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前向き陳述に関する注意事項

本年度報告における10-K表は、1933年証券法(改正)第27 A節及び1934年証券取引法(“取引法”)第21 E節の意味に適合する前向き陳述を含む。

場合によっては、“予想”、“仮説”、“信じ”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“可能”、“進行中”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“すべき”、“将”、“将”、またはこれらの用語または他の同様の用語の否定によって、前向き陳述を識別することができる。すべての展望的声明書がこのような単語を含んでいるわけではないにもかかわらず。前向き陳述は将来の業績や結果の保証ではなく、必ずしもこのような業績や結果を実現する時間や方式を正確に説明するとは限らない。展望性陳述は、陳述を行う際に得られる情報に基づいて、既知および未知のリスク、不確実性および他の要素に関連し、これらのリスク、不確実性および他の要素は、本報告における前向き陳述明示または示唆の情報とは大きく異なる結果、活動レベル、業績または成果をもたらす可能性がある。これらの要素には

“リスク要因”に記載されている事項および本報告書に記載されている他の警告説明を読むべきであり、これらの説明は、本報告書に出現するすべての関連する前向きな陳述に適用される。私たちはあなたに、この報告書の展望的陳述が正確であることが証明されることを保証することはできません。したがって、前向き陳述に過度に依存しないように奨励します。あなたはこの報告書を完全に読まなければならない。法的要件を除いて、私たちの状況が未来に変化する可能性があっても、このような前向きな陳述を更新したり修正したりする義務はない。

発表の日だけに意見を発表する前向きな陳述に過度に依存しないように読者に戒め，前向き陳述が将来の結果の予測であることを認識し，予想通りには起こらない可能性がある。本年度報告第I部第1 A項に記載されているリスクおよび不確実性、および我々が重要ではないと考えられているか、または現在予想されていない他の要因により、実際の結果は、前向き陳述で予想されているものおよび歴史的結果とは大きく異なる可能性がある。私たちは展望的な陳述に反映された予想が合理的だと信じているが、私たちは私たちの予想が正しいことが証明されるかどうか分からない。展望的陳述に反映される予想は、本年度報告の第1部1 A項に記載されたリスクおよび不確実性を含む、我々が行う可能性のある不正確な仮定の影響を受けるか、または既知または未知のリスクおよび不確実性の影響を受ける可能性がある。本年度報告第I部第1 A項に記載されているリスク·不確定要因は排他的ではなく、当社の財務業績や状況に大きな影響を与える可能性のある要因を含む、当社の業務に関するさらなる情報が時々出現する可能性がある。実際の結果を反映して、またはそのような前向き陳述に影響を与える要素または仮説の変化を反映するために、前向き陳述を更新する義務はない。我々は、株主および投資家が、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に提出または提出された後続の10-Kフォーム年次報告、10-Qフォーム四半期報告、および現在の8-Kフォーム報告で作成される可能性のある関連テーマの任意のさらなる開示を参照することを提案する。

第1部

本報告書で使用されているように、特に説明されていない限り、用語“Panbela”、“会社”、“私たち”と類似した引用とは、Panbela治療会社とその直接完全子会社、癌予防製薬会社(“CPP”)とPanbela Research、Inc.とそのそれぞれの子会社であり、これらのすべての会社が完全に所有していることを意味する。当社の前身業務実体は二零一一年にデラウェア州法律に基づいて登録設立されました。“普通株”という用語は私たちの普通株を意味し、1株当たり0.001ドルの価値がある。

がん予防製薬会社(“CPP”)買収

2022年6月15日、Panbelaは個人臨床段階会社であり、癌およびまれな疾患のリスクおよび再発を低減するための治療方法を開発し、合併の対価には、(A)164，689株の普通株、(B)18，298株が制限されている(合併協議参照)普通株を購入し、(C)加重平均発行価格で1株当たり14.00ドルで最大39，918株の普通株を購入する代替オプション、および(D)加重平均執行価格で1株当たり165.80ドルで最大8，451株の代替株式を購入する代替株式証明である。決済後や支払いがあれば、最高6000万ドルに達しますが、マイルストーンの要求を満たす必要があります。

持株会社再編

2022年6月15日からPanbelaはPanbela Research，Inc.(前身はPanbela Treateutics，Inc.，“前身”)の後継者となり，ホールディングス再編により前身はPanbelaの直接完全子会社となった。Panbelaは改正された1934年の証券取引法(“取引法”)により公布された第12 G-3(A)条規則により前身の後継者となった。

業務の概要

Panbelaは臨床段階の生物製薬会社であり，破壊的療法を開発し，緊急医療ニーズのある患者の治療に用いられている。我々は現在，我々が膵癌を治療する無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験に参加する患者を募集しており，我々は北米パートナーOne−Two Treateutics Assets Limited(“One−Two”)と規制·商業協力を行い，米国国立癌研究所(NCI)による第3段階臨床試験を行い，結腸癌リスク低減と結腸腺腫治療(“CAT”)を研究しており，結腸癌生存者あるいはハイリスク結腸ポリープを有する患者に対する予防的治療法である。また，One−Twoと密接に協力し，家族性腺腫性ポリープ症(FAP)のためのIII期登録試験を設計しており，FAPはまれな遺伝性疾患であり，数千例の結腸直腸腺腫(すなわち腺腫性ポリープ)の成長を引き起こすことができ，後者は結腸癌の重要なリスク因子と考えられている。我々はまた、(1)非営利組織によって援助された神経芽細胞腫(“神経芽細胞腫”または“NB”)を治療するI期およびII期臨床試験、(2)若年性糖尿病研究財団によって支援された早期発症1型糖尿病治療のI期およびII期臨床試験、(3)NCIによって援助された胃癌治療のII期臨床試験、(4)STK 11変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)のI/II期臨床試験、を含む、一部の研究者による試験および会社後援の臨床試験を支持する。そして(5)私たちが援助した孤児疾患や癌分野の臨床前研究。

同社の主な資産はアスピリン(SBP−101)，フリリンポヴィである^ＴＭEflornithine(CPP-1 x)およびeflornithine(CPP-1 x)は、癌および自己免疫のような多くのタイプの疾患に存在する障害の生物学をリセットするための多標的の方法を提供する。多くの腫瘍はそれらの成長と生存を支持するために大量の上昇したポリアミンを必要とする。これらの薬剤は相補的なリンカーであるポリアミン経路を標的としており，これらの結合が疾患で変化することが証明されている。特に、我々の鉛資産は腫瘍の成長を抑制と防止し、他の抗癌薬の抗腫瘍活性を増強し、免疫系を調節する潜在力がある。

エピピミンはポリアミン代謝抑制を誘導することを目的とした独自のポリアミン類似体である。アスピリンは膵癌患者の臨床試験で鼓舞的な抗転移疾患活性を示す。著者らが完成したI期臨床試験において、エビスタチンはゲシタビンとNAB-パクリタキセルを併用して転移性膵臓癌を治療する有効性と安全性結果は現在の無作為、二重盲検、プラセボ対照研究に支持を提供し、この研究は以前治療を受けていない転移性膵臓癌患者に伊司アスピリンとゲムシタビンとNAB-パクリタキセルの併用に支持を提供した。開発が成功すれば，伊司アスピリンは膵癌患者を有効に治療する新しい方法を代表し，この市場の主導的な製品になる可能性があると信じている。過去25年間に、アメリカ食品と薬物管理局(FDA)は3種類の第一線の治療組み合わせ、一部の患者(3%-7%)に対する単一維持治療及び1種の二線薬物のみを許可し、膵臓癌の治療に用いた。アスピリンは米国で膵癌治療の急速チャネル状態と孤児薬物指定状態を獲得し，ヨーロッパでも孤児薬物指定を受けている。

私たちは2022年6月にCPPを買収し、様々な形で会社の第二の主要資産であるエフルオロオルニチンを増加させた。まず研究中の新薬Flynpoviであり，ポリアミン合成阻害剤であるエフルオロオルニチンと非ステロイド抗炎症薬であるスリン酸の組み合わせであり，次いで単一薬物であるエフルオロオルニチンである。エフルオロオルニチンは酵素活性化の不可逆的オルニチン脱炭酸酵素(ODC)阻害剤であり、ODCはポリアミン生合成における最初の律速酵素である。スリン酸は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の一種であり、ポリアミンの出口と分解代謝を促進する。Flynpoviは独特な二重作用機序を有し，新しいポリアミンの合成を抑制し，食事や微生物群におけるポリアミンの出口と分解代謝を増加させる。Flynpoviは家族性腺腫性ポリープ症(FAP)手術や結腸癌のリスク因子(例えばポリープ)を治療するために設計されているため，様々なタイプの結腸癌を予防する能力がある可能性があると信じている。FAP−310第3段階試験では，成人FAP患者におけるFlynpovi(エフルオロオルニチン(CPP−1 X)とスルリン酸)の治療効果と安全性を行い，いずれかの薬剤単独使用と比較した。この研究は期待に達していないが，主な複合終点(Burkeら)である。2020年)，ある専門的な分析では，併用群の患者は48カ月に及ぶ胃腸管(LGI)手術が必要となっていないのに対し，シュリン酸とエフロン群の患者はそれぞれ13.2%と15.7%(Balaguerら)であった。2022年)。これらのデータは，併用療法と単一治療の間でLGI手術が必要なリスクが100%近く低下していることに対応している。LGI群の統計学的意義を考慮して新薬申請(NDA)をFDAに提出したが，探索的分析に基づく結果であったため，完全な返信(CRL)を発表した。CRL問題を解決するために，同社は既存の北米許可パートナーとともに，第3段階登録試験を設計しており，2023年下半期に開始する予定である.FAPに対する薬物療法は現在のところ承認されていない。

その他の計画では、胃癌の予防、高リスク難治性神経芽細胞腫の治療、最近発病した1型糖尿病とSTK-11変異の非小細胞肺癌を含む単剤錠剤エフルオロオルニチン或いは高用量粉末エフルオロオルニチンカプセルのいくつかの適応を評価している。臨床前研究及び第一段階或いは第二段階の研究者が開始した試験により、エフルオロオルニチンの治療耐性は良好であり、潜在的な活性を有することを表明した。

Flynpoviは米国でFast Track称号を獲得し，米国とヨーロッパでFAPの孤児薬物称号を獲得した。また，エフロンは米国やヨーロッパで神経芽細胞腫治療の単一薬剤として，米国で胃癌を治療する孤児薬として指定されている。

臨床試験

アスピリン(SBP−101)

FDAは2015年8月，我々のIVOSPEMEN(SBP−101)候補製品の研究新薬(IND)の申請を受けた。著者らはすでに過去に治療した局部末期或いは転移性膵臓癌患者に対する初歩的な臨床試験を完成した。これは第1段階の人類初の用量逓増安全性研究である。2016年1月から2017年9月まで，I期試験の用量増加段階で，29名の患者を6つのキューあるいはグループに組み入れた。いずれの用量レベルでも薬物に関連する骨髄毒性あるいは末梢神経病変は認められなかった。安全性評価を受ける以外に、29名の患者の中の23人は第1の治療周期の終了前或いは8週間の終了時に固形腫瘍反応評価標準(RECIST)を用いて初歩的な治療効果信号を評価することができ、RECISTは現在公認されている腫瘍の大きさの変化を評価する標準である。この完成した臨床試験の安全性と初歩的な治療効果信号の要約は、本報告の後のI項の下に含まれるボルスミン(SBP-101)の臨床研究進展–膵臓癌、第一段階臨床試験設計と完成(伊維司明単一療法)。

2018年，われわれの第2の臨床試験に参加する患者を募集し始めたのはIa/Ib期研究であり，アスピリンと2種類の標準看護化学療法薬ゲムシタビンとNAB−パクリタキセルの併用の安全性，有効性，薬物動態を検討することを目的とした。計25名の被験者が4つのキューに参加し，用量レベルとスケジュールを評価した。また25名の被験者が試験の拡張段階に参加した。中間結果は2022年1月に発表された。評価可能な被験者(キュー4とIBN=29)では，最適反応は完全緩解(CR)1例(3%)，部分緩解(PR)13例(45%)，安定期(SD)10例(34%)，進行性疾患(PD)5例(17%)であった。1人の被験者はRECIST腫瘍評価のベースライン後スキャンを受けなかった。中位無進展生存期間(PFS)は現在最終的に6.5ケ月であり、すでに薬物投与量中断の負の影響を受けた可能性があり、潜在的な毒性を評価する。2022年1月にデータを公表したところ，キュー4+Ib期患者の平均総生存期間は12.0カ月であり，現在最終的には14.6カ月であった。列2の2人の患者は、1人の患者が30.3カ月(最終データ)であり、もう1人の患者が33.0カ月であり、2022年3月18日まで生存していることを証明している。2022年3月18日までのデータ遮断日には7名の被験者が生存しており，そのうち1名は第2群，6名は第4群プラスIbからであった。研究設計、安全性と一時的治療効果信号に関するより多くの詳細は本報告の後に記載されているプロポフォール(SBP−101)の臨床応用進展–膵癌、Ia/Ib期臨床試験中期結果(第一線併用治療).

著者らのIa/b期研究が示した安全性結果と腫瘍成長の抑制は2022年1月に開始したSBP-101ランダム研究に支持を提供した。この試験はASPIRE試験と呼ばれ、ランダム、二重盲検、プラセボ対照試験であり、ゲムシタビンとNAB-パクリタキセルを併用し、以前治療を受けていなかった転移性膵臓癌患者に応用されている。この実験は世界的にアメリカ、ヨーロッパ、アジア太平洋地域の約95地点で行われている。ASPIRE試験は2022年に開始され、アメリカと世界の他の地域の臨床サイトの開放速度は最初の予想より遅く、一部の原因は医学界の資源が疲弊しているが、同社はすべての国とサイトが2023年に開放されると予想している。

この実験は，最初にII/III段階として設計され，無進行生存(PFS)と全体生存の主要終点に基づく中期分析に必要なイベントを支援するためにサンプル量が小さい(150)。この研究は，ヨーロッパやFDA規制フィードバックへの応答として，総試験サンプル量(600)と修正された設計を含むように修正され，総生存率を主な終点とし，中期分析で検査を行っている。またPFSを分析し、追加の治療効果証拠を提供する。この改訂はIa/Ib期の一線転移性膵癌試験の最終データの支持を得ており，2020年12月に登録を完了した。この研究は600名の被験者を募集し，登録まで36カ月かかる予定であり，中期分析は2024年初めに完了する。研究設計と期待時間に関するさらなる詳細は本報告の後の部分に掲載されているプロポフォール(SBP−101)の臨床応用進展–膵臓癌、無作為臨床試験設計と期待時間(ASPIRE試験)。

FDAが推奨するすべての臨床研究を成功させることができれば，FDA，欧州医薬品局(EMA)(EU)，TGA(オーストラリア)の上場許可を求める予定である。アスピリンが地理的地域ごとに孤児薬に指定されている場合には，提出費用を免除することができる。

同社は2022年4月初め、米国癌研究協会年次総会で、卵巣癌ポリアミン代謝調節剤であるアスピリンの研究結果を重点的に紹介したポスタープレゼンテーションを発表し、その後、2022年6月に“国際分子科学誌”(Holbertら)に発表した。2022年)。ポスターや出版物では，VDID 8+卵巣癌細胞を投与したC 57 BL/6マウスはアスピリン治療を受け，生存期間を有意に延長し，全体の腫瘍負担を低下させたと結論している。これらの結果は，エビスタチンが卵巣癌の臨床治療に機能している可能性を示唆しており，同社は卵巣癌の臨床前と臨床研究を継続しようとしている。

フリリンポヴィ

2009年12月、FDAは私たちの共同製品FlynpoviのIND申請を受け入れた。Flynpoviは、再発した結腸腺腫、特にハイリスク癌前ポリープを予防するために、NCIが支持する無作為、プラセボ対照のIIb/III期臨床試験で有望な結果を示した。この試験では、散発性腺腫を切除した375名の患者がエフルオロオルニチン(500 mg/d)+舒林酸(150 mg/d)の3年間の治療を受けた[N = 191])または一致するプラセボ/プラセボ(N=184)。その結果，プラセボと比較してプラセボと比較して能動併用療法は異時性腺腫発生リスク(70%)，進行腺腫発生リスクは92%，多発性腺腫発生リスクは95%(Meyskensら)と有意に低下した。2008年)。この併用療法は全体的に耐性が良好であった。

散発性とFAP関連性腺腫性ポリープ症の発病機序が類似していること、及びFlynpoviが散発性腺腫とFAP患者の進行性ポリープの予防における作用機序を考慮して、FAPは第三段階計画を開始し、そして西南腫瘍学グループ(“SWOG”)とアメリカ国家癌研究所と協力して第三段階計画を開始し、結腸癌リスクの低減を研究した。

2019年に完成したFAP−310第3段階研究では，いずれかの薬剤単独と比較して，エフロンとスルリン酸の併用による家族性腺腫性ポリープ症を有する成人の治療効果と安全性を検討した(Burkeら)。2020)。患者は1：1：1の割合でランダムに分配し、エフルオロオルニチンと/またはスリン酸を毎日1回服用し、最長48ケ月間持続した。事件発生時間分析における評価の主要な終点は疾病進展であり、大手術、内視鏡下末期腺腫切除、直腸或いは直腸袋高度非典型的増殖の診断、或いは十二指腸疾患の進展と定義される。計171名の患者がランダムにグループ分けを受けた。エフロン−スルリン酸群56名中18名(32%)に疾患進展が認められ，舒林酸群58名中22名(38%)，エフロン酸群57名中23名(40%)が悪化し，危険比は0.71(95%信頼区間)であった[語彙表]スリン酸と比較してエフロン−スリン酸は0.39~1.32(P=0.29)であり，エフロン酸と比較して0.66(95%CI，0.36~1.23)(Burkeら)であった。2020)。各治療群の副作用と深刻な副作用は類似している。ある事件後分析では，併用群の患者は48カ月に及ぶ下胃腸(LGI)手術が必要に進展しなかったのに対し，シュリン酸とエフルニチン群の患者はそれぞれ7名(13.2%)と8名(15.7%)であった(Balaguerら)。2022年)。これらのデータは，併用投与と単一投与と比較してスリン酸およびエフルオロオルニチンのHR=0.00(95%信頼区間，0.00−0.48；p=0.005)およびHR=0.00(95%信頼区間，0.00−0.44；p=0.003)の併用投与が単一投与と比較して胃腸損傷手術のリスクが100%近く低下していることを示している。LGIグループの統計学的意義を考慮して、FDAは秘密保持プロトコルを提出した。研究は主な終点に到達できなかったが，秘密保持プロトコルは探索的分析の結果に基づいているため，完全な返信を送信した.この欠陥問題を解決するためには，同社は臨床終点への影響を証明するために，1つまたは複数の十分かつ良好に制御された臨床試験の結果を提出しなければならない。

NCIとSWOGの協力のもと，結腸癌生存者としてFlynpoviが使用する治療法の利点を検討するための第3段階臨床試験が開始されている。この試験は“エフルオロオルニチンとシュリン酸による腺腫や癌予防”と命名された。PACE試験はNCIが援助し，SWOGが管理している。0-III期結腸癌または直腸癌患者の高リスク腺腫および第2原発結腸直腸癌の再発を予防するために行われている第3段階二重盲検プラセボ対照試験である。この研究の目的は、Flynpovi(対応するプラセボと比較して)が1日用量3年後に対照群ARMの癌または高リスク腺腫よりも再発率が低下しているかどうかを評価することである。規制と商業目的のために、私たちは実験からのデータの独占的な権利を持っている。同社はEUとアジアにおける結腸直腸腺腫療法(CAT)の選択を評価している。

2021年7月16日、CPPはOne-Twoとライセンス契約を締結した。ライセンスプロトコルによると、One-TwoはFynpoviの北米での開発と商業化の権利を獲得している。このライセンス契約の結果，FAP登録試験は全額資金を獲得し，2023年下半期に開始する予定である。

エフルオロオルニチン(CPP−1 X)とエフルオロオルニチン(CPP−1 X−S)

上には 単一薬物であるエフルオロオルニチンとして，小児腫瘍学グループ(COG)とNCI支持の再発難治性神経芽細胞腫におけるエフルオロオルニチン香包(CPP−1 X−S)の役割を評価している試験がある。また，STK 11変異非小細胞肺癌患者のI/II期試験と最近発症したI型糖尿病用エフルオロオルニチンのII期試験は今年開始予定である。最後に，エフルオロオルニチンによる胃癌予防を評価する第2段階試験は2021年に完了し，データ解析が行われている。

2022年12月31日までに私たちは

すい臓がん

ヨーロッパでは毎年約140，000人が膵臓癌(GLOBOCAN 2020、全世界癌観察所/世界保健機関)に罹患しており、アメリカは毎年約60，000人(https：//seer.ancer.gov/statfacts/html/creas.html)、世界293，000人--ヨーロッパとアメリカ(GLOBOCAN 2020)を含まない。ヨーロッパ第4位の癌死亡原因(GLOBOCAN 2020)と米国第3位の癌死亡原因(SEER癌統計概況2021)として決定されている。平均的には，膵管腺癌(“PDA”)は所与の例年診断されたすべての膵癌の約95%を占めている。2つの最もよく用いられる治療案を考慮すると，以前治療を受けておらず状態が良好であった患者の総生存期間の中央値は8.5カ月(Von Hoff 2013)から11.1カ月(Conroy 2011)の間であり，有効なPDA治療は依然として主要な未満足医療需要である。

膵臓癌は通常早期診断ができず、最初の臨床バイタルサインと症状は曖昧で非特異的であるため。最もよく見られる症状は体重減少、上腹部(腹部中央上部)および/または背部痛と黄疸を含む。背部痛は上腹痛に比べて通常鈍感で持続的，内臓起源であり，背部に放射され，上腹痛はぼやけて間欠的である。あまり一般的でない症状は、吐き気、嘔吐、下痢、拒食および新たな糖尿病(これは早期シグナルである可能性がある)またはグルコース不耐性(Hidalgo 2010)を含む。

手術は，約20%の患者のみが診断時に手術切除に適しているにもかかわらず，唯一の治療意図を有する治療選択である。根治性手術を受けた患者の生存率は依然として限られており，平均23カ月(Macarulla T，et al Clin Transl Onol 2017)であった。

切除可能な疾患を有する少数の患者にとって、手術は治療の選択である。腫瘍の位置によって、手術過程は頭部膵臓十二指腸切除術に関連する可能性があり、“ホイップル手術”と呼ばれ、即ち遠位膵臓切除術或いは全膵臓切除術である。膵臓酵素欠乏症と糖尿病はこの病気とこれらの外科手術のよく見られる合併症である。70%に達する膵臓癌患者は胆道閉塞が存在し、経皮或いは内視鏡ステント留置術によって緩和できる。しかし，腫瘍が完全に切除されても膵癌患者の結果は失望的であった(Hidalgo 2010，Seufferlein 2012)。3つの大型無作為臨床試験(Hidalgo 2010)では，術後化学療法は無進展と総生存率を改善したが，すべての3試験で治療を受けた患者の術後生存率中央値は20−22カ月と類似していた。術前(新補助)化学療法はますます人々の注目を集め、その目的は手術切除率と長期治療効果を高めることである。

切除不能、局部末期或いは転移性疾患を有する患者では、これらの患者は大多数のPDA患者の割合を占め、治療選択範囲は単純化学療法から放射線治療と化学療法を結合する治療形式までである。しかし，併用療法の毒性が増加し，このような併用レジメンの無作為試験の登録者数が低いため，化学療法に放射線治療を増加させるいかなる利点についても確実な結論は得られない(Hidalgo 2010)。

ゲムシタビンは現代管理時代に初めてPDA患者の治療に許可された化学療法薬であり、5.65ケ月の中位生存期間(Burris 1997)を提供した。ゲムシタビン単一療法はずっと転移性膵臓癌患者の標準治療方案であり、ゲムシタビンとエルロチニブ(Tarceva)の併用は中位生存期間を2週間延長できることが証明されるまでである。この適度な利点は顕著な副作用と高いコストで緩和され，標準治療案としての採用が制限されている。その後、多剤化学療法とFOLFIRINOXの併用はゲムシタビン単独投与より4.3ケ月(OS=11.1ケ月)の中位生存期間のメリットを提供することが証明されたが、その顕著な副作用はこの方案の選択が良好な患者を制限し、常に白血球増殖因子治療が必要である。NAB−パクリタキセル(Abraxane)は，ゲムシタビンとの併用による市販認可(FDA承認，2013年)を得ており，ゲムシタビン単独使用と比較して全体的な生存期間が7週間増加していることを示している(Von Hoff，2013年)。したがって，次表にまとめたゲムシタビンと比較して，併用療法は適度な生存益を示した(Thota 2014)。

現在の第一線の治療方法：三つの主要な陽性臨床試験の生存と毒性概況

出典Thota Rら、腫瘍学、2014；1月28日(1)：70–74

他の薬物は現在調査を受けているが、Abraxane、Lynparzaが許可して以来、PDAを治療する第一線の薬物として発売許可を得た薬物は一つもない^®(Olaparib)2019年12月に、一線白金および化学療法レジメンが少なくとも16週間以内に進行しない悪性または有害胚系BRCA変異(GBR CAm)転移性膵臓癌患者の維持治療のための使用が承認された。

家族性腺腫性ポリープ症

家族性腺腫性ポリープ症(FAP)は稀で生命に危害を及ぼす可能性のある遺伝疾患であり、アメリカでは約10，000人に1例が発生する。FAPは主に結腸腺腫性ポリープ症(装甲運搬車)腫瘍抑制遺伝子装甲運搬車突然変異は通常常染色体優性遺伝性状として遺伝するが，25%ものFAP患者は同じ種系変異を有し，家族歴はない。10，000人に1人だけがFAPにかかっています米国の年間流行率は約30，000，ヨーロッパでは約50，000と推定されている。治療しなければ，患者は結腸と直腸全体に数百から数千個のポリープを形成する。FAPは通常青少年早期に発生し、治療しなければ、40歳になると、ほぼ100%の生涯リスクが結腸直腸癌に罹患する。市場で承認されていないFAP薬。

多くの患者は腺腫が大きくなり、多くなるまで症状がなく、直腸出血、甚だしきに至っては貧血、あるいは癌が進展するまで症状がない。一般的に、癌はポリープが出現して10年後に発展し始める。非特異的症状は便秘或いは下痢、腹痛、触知可能な腹部腫瘍と体重減少を含む可能性がある。

癌の予防と良好な生活の質を維持することはFAP患者管理の主要な目標である。10代や20代前半には結腸直腸癌の予防的手術が提唱されている。予防性手術は通常全腹結腸切除回腸-直腸吻合術(IRA)とその後の頻繁な内視鏡モニタリングが必要であり、そして必要に応じてポリープ切除と焼灼/レーザーアブレーションを行う。広範な直腸病変の患者は全直腸切除回腸袋肛門管再建術を受けなければならない。それにもかかわらず，全直腸切除回腸袋肛門再建術を受けた患者の約50%が新直腸(回腸パウチ)に腺腫性ポリープを発症する。十二指腸癌と硬線維腫は全結腸切除術後に死亡する2つの主要な原因であり、早期発見と治療が必要である。高位内視鏡検査が必要であり，壷腹と十二指腸癌のリスクを減少させる。進行期腫瘍と切除不能疾患の患者は，細胞毒性化学療法と手術(可能であれば手術)の組み合わせで緩和あるいは安定することができる。FAP患者は100%CRCに罹患するリスクがある；しかし、患者がスクリーニング治療計画に入る時、このリスクは明らかに低下する。

FAP患者の治療において、まだ満たされていない主要な需要は1種の治療手段であり、それは重大な手術干与の需要、特に結腸切除術とIRA或いは直腸切除術と回腸外科袋(IPAA)を延期或いは回避することができる。このような干与措置はよく一時或いは永久性回腸造口術が必要であり、そしてそれに伴い長期或いは永久性の生活の質の欠陥、例えば頻繁な排便(1日平均6回)、夜間便失禁、及び女性患者の生殖潜在力が低下する。重要なのは非手術代替方案を発見し、重複した内視鏡と外科手術を遅延或いは回避して患者の生活の質を維持することである。それらの結腸の特に完全な患者に対して、薬物治療は有意義にポリープの進展を制御或いは遅延する機会を提供し、そして彼らにもっと多くの選択を提供し、いつ或いは予防性結腸切除術/直腸切除術を受けるかどうかを選択し、生活の質を最適化する。

この潜在的な利点は、FAPの長期経過がほとんどの患者に最終的な結腸切除術を受けることを基本的に要求するので、実際には最も強力な潜在的利点である可能性がある。このような急進的な手術を安全に数年遅らせることは若い患者の価値をどのように強調しても過言ではない。

現在、FAP患者の治療は承認され、市販されていない。1999年、セレキシブは、FAP患者において行われた無作為二重盲検プラセボ対照研究において観察されたポリープ数の減少に基づいて、FAPの治療のためのFDAによって条件的に許可されたが、保持者ファイザー社が追加のデータを提供することを市場に許可する必要がある。2011年、FDAは、臨床的利益を検証するための発売後の研究が完了しておらず、H支部によって要求された承認条件として、Celebrex(セレキシブ)カプセルのFAP適応を自発的に市場から撤回することを要求した。2011年の手紙で、ファイザーはFDAにCelebrex(セレキシブ)カプセルのFAP適応を市場から撤回することを要求した。2012年からCelebrex(セレキシブ)カプセルのFAP適応の承認が撤回された。2003年10月にヨーロッパ薬品管理局が科学審査を行った後、セレキシブは欧州委員会に“特殊な状況”でFAP集中治療を許可された。ライセンスは、製品ライフサイクルにおける特定の義務に基づいて付与され、主に、その有効性および安全性に関するさらなるデータを提供するためのものであるが、出願人/ライセンス保持者は、この中央ライセンス後の義務を履行することができない。公開提供された情報によると、ライセンス後の研究は2004年第1四半期に開始され、EU集中マーケティング許可は所有者が必要なデータを提供できないため撤回された。

卵巣癌

世界的に卵巣癌の年間発症率は約314，000人，年間死亡者数は約207，000人(Globocan 2020)である。米国では，卵巣癌は全新癌症例の約1%を占め，約21，000例であり，転移性疾患の5年生存率は約29%(SEER状況説明書“卵巣2022”)である。米国癌協会のデータによると、卵巣癌は女性の癌死亡の5番目の原因であり、死亡者数は女性生殖系の他の任意の癌を上回っている。

早期疾患のスクリーニング法の検出に失敗したため，70%近くの患者が末期と診断された(Giornelli 2016；Partridgeら，2009；Bastら，2007；Gohaganら，2000；Chudecka−G≡az，2015)。したがって，多くの患者は確定診断後の最初の2年以内に再発し，最適な初回細胞減少術や標準的なカルボプラチン/パクリタキセル補助化学療法6周期を行った後も同様である。

二線化学療法は主に無病間隔(DFI)(一線化学療法の完成と臨床再発の間の時間)或いは無進展間隔(PFI)(最後の化学療法は再発と進展の間の時間)に依存する。白金難治/薬剤耐性/薬剤耐性、白金治療期間中の再発(難治)、あるいは最後の白金系化学療法後DFI/PFIは12ケ月、あるいは最後の白金ベースの化学療法後6~12ケ月は白金部分に敏感であり、無病生存期間(DFS)/無進展生存期間(PFS)の3種類の分類がある。

Pignataらによると。2017年，白金感受性患者では，単一薬物や非白金組み合わせと比較して，白金ベースの組み合わせ治療がPFS優位に関与していた。一部の敏感な再発患者(PFIは6ケ月から12ケ月の間)に対して、2つの選択がある：白金系薬物或いは非白金系薬物治療(単一薬物或いは連合治療)。最後に，薬剤耐性や難治性再発の患者(PFI

結腸直腸癌

米国癌学会が発表した米国癌統計データによると，2022年に米国では結腸直腸癌が男性や女性に最もよく見られる第3の癌となり，癌に関連する死亡の第3の要因となると推定されている。高危険腺腫性ポリープは結腸直腸癌の重要な危険因子と考えられている。2015年に米国では5.2万人がこの病気で死亡すると推定されている。EUの発病率は更に高く、Globocan 2020概況によると、そこでは毎年約25.5万人がCRCで死亡している。

全世界で年間約1，931，000例の新診断例がある(2020年北米では約180，000例予定)。提示速度はアジアでも重要になっている(中国と日本)。結腸直腸腺腫(あるいは“ポリープ”)は結腸直腸癌の重要な危険因子と考えられている。医学界と科学界の一般的な共通認識は、これらのポリープは90%以上の結腸直腸癌の前兆であることである。

結腸癌はアメリカのすべての結腸直腸癌の4分の3近くを占めている。手術(補助化学療法を含むか、または含まない)によって治癒する可能性があるが、局部と局部末期結腸癌患者は依然として結腸腺腫、遠隔再発、続発性結腸癌形成と結腸直腸癌関連死亡に罹患するリスクがかなり大きい。ポリープ切除術は大腸癌死亡率を低下させる有効な方法のようであるが，コストや患者受容性に制限されている(Newcombら)。1992年；Selbyら。(1992年)。あるタイプの大腸ポリープは結腸直腸癌に進展するリスクを増加させる。ハイリスクポリープ(絨毛組織学的ポリープ，大きさ1 cm，高度非典型的増生，あるいは3または3以上と定義された多発性腺腫)が結腸直腸腫瘍発生研究の重点となっており，これらの病変の悪性の可能性が高い(Lotfiら)。1986年、スペンサーら。1984年Winawerら。1993年Martinezら。2009年)。現在、切除した結腸癌患者の看護標準は臨床検査、実験室分析と結腸鏡評価によるモニタリングである。しかし、データにより、結腸鏡検査は結腸全体の範囲内で結腸直腸癌の死亡を一致的に予測することはできない--事実、右側結腸直腸癌は結腸鏡検査からいかなる死亡益も得られなかった(Baxterら)。2009年)。結腸鏡検査の他の潜在的な問題は(非常に少ない)穿孔、感染、出血と現在の提案を守らないことを含む。そのため、安全と有効な化学予防干与は現在の結腸癌モニタリング例を補充と改善するために巨大な潜在力を提供した。 CATを治療するための他の治療法と異なり、Flynpoviは非手術と非侵襲的選択であり、患者の生活の質を高め、更に高い医療保健システムの費用負担を減少する可能性がある。

神経芽細胞腫

米国では毎年約700~800個の新しい神経芽細胞腫(NB)症例があり，米国の罹患率は5，000−6，000であり，この疾患は世界各地で類似した速度で発見されている(子供の頃NBを患っている成人を含む)。約50%の症例はハイリスク神経芽細胞腫(HR-NB)(Maris 2010)と診断される。これらの人たちの生存予後は最も悪い。初回再発時間(TTFR)は初期治療に対して客観的に完全或いは部分的に反応したHR-NB患者の総生存期間(OS)と関連している(Londonら。2011年)。HR−NB患者の約50%が再発し，この治療法を受ける資格がある。

独自の技術

ポリアミンの機能と特性

ポリアミンは人体細胞内の代謝の異なる実体であり、DNA複製、RNA転写と加工及び蛋白質(例えば膵臓酵素)の合成を結合し、促進する。ヒト細胞は3種類の必要な天然に存在するポリアミンであるフミン，イミノアミン，スペルミンを含む。ポリアミンは多くの細胞増殖、アポトーシスと蛋白質合成に必要な機能を有する。細胞内ポリアミンの臨界平衡は、オルニチン脱炭酸酵素(ODC)とイミノアミン/スペルミンN 1アセチルトランスフェラーゼ(SSAT)などの多種の酵素によって維持される。これらのすべての動態酵素は、天然ポリアミンライブラリーを緊密かつ持続的に調節するために、一時的で迅速に誘導可能な細胞内タンパク質である。これらの酵素は細胞内でポリアミンを非常に狭い濃度範囲に維持し続けている。

ポリアミン代謝と癌

ポリアミンは細胞増殖に必要である。多くの癌，特に癌遺伝子が駆動する癌は，ポリアミン代謝の妨害に敏感である可能性が考えられている。天然ポリアミン腐アミン、イミノアミンとスペルミンは成長に関連する過程、傷口癒合と癌の発展と密接に関連している。通常，ポリアミンライブラリーは合成，分解代謝，輸送機構による調節が厳しく制御されている(GernerとMeyskens 2004)。このような厳密な制御を失うことはポリアミンの過剰蓄積を招き，細胞の悪性形質転換に有利である可能性がある。したがって，癌細胞の成長制御の喪失に伴い，形質転換した細胞は正常細胞のポリアミン枯渇よりも敏感である可能性がある。したがって、ポリアミン代謝経路は治療介入の合理的な目標である(Casero 2018)。

免疫系は多種の可溶性と細胞成分が必要であり、ポリアミンを含めて、正常な免疫機能を発揮することができる。したがって，ポリアミンは免疫反応の重要な調節剤であり，特に腫瘍微小環境では濃度が高い。自己免疫疾患において、腫瘍細胞および自己反応性B細胞およびT細胞には、高いレベルのポリアミンが存在する。ポリアミンの調節失調は、腫瘍免疫逃避、細胞圧力の増加、および自己免疫増強をもたらすことができる。治療干与によるポリアミン経路のリセットにより、正常な免疫機能を回復する可能性がある。

ポリアミン経路をリセットする薬物治療方法

同社の主要資産はエビ司普明とフリンポヴィであり、この2種類の薬物は癌と自己免疫などの多種の疾病に存在する失調生物学をリセットするための多標的の方法を提供した。例えば、多くの腫瘍はそれらの成長と生存を支持するために極めて高いレベルのポリアミンを必要とする。これらの薬物は相補的接合部のポリアミン経路を標的としており，これらの結合は疾患の変化であることが証明されている。特に、これらの薬物は腫瘍の成長を抑制と防止し、他の抗癌薬の抗腫瘍活性を増強し、免疫系を調節する潜在力がある。

ポリアミン類似体−イビアスピリン(SBP−101)

多くの腫瘍は膵癌を含み，ポリアミンの摂取率が増加している。ポリアミン類似体，例えばアスピリンは，自然に産生されるポリアミンに構造的に類似しており，細胞のポリアミン摂取系によって認識され，これらの化合物が随時細胞に入ることができる。膵腺房細胞は，その非凡なタンパク質合成能により，ポリアミンやポリアミン類似体の増強摂取を示すと考えられる。膵臓腺房細胞のこのような優先摂取のため、ポリアミン類似物、例えばアスピリンは細胞のポリアミン平衡と生合成ネットワークを破壊し、そしてcaspase 3活性化とポリADPリボポリメラーゼ(PARP)切断などの過程を通じて細胞プログラム性死亡或いはアポトーシスを誘導する。概念検証は複数のヒト膵癌モデルで確認されており，両者は体内にあるそして体外培養膵管腺癌はアスピリンに敏感である。

エピピミンは特許のポリアミン類似体であり，その独特の化学構造により膵外分泌腺房細胞に蓄積していると考えられる。フロリダ大学薬学部のRaymond J.Bergeron教授はアスピリンを発見し，広く研究している。

実験室研究所が示したように，アスピリンの主要な作用機序には，この化合物の膵外分泌の摂取促進が含まれていることが証明されており，膵癌はこの化合物の最初の発展の論理的な原因である。動物モデルでは，十分に高い用量で対応する天然ポリアミンレベルの低下，caspase 3活性化，PARP開裂，外分泌腺胞とカテーテル細胞のアポトーシス破壊(プログラム細胞死)を招き，炎症反応がない。重要なことは，インスリンを分泌する膵島細胞は構造や機能的に腺房細胞と異なり，プロポフォールの影響を受けないことである。2つの独立した実験室の動物モデルでは，エビスタチンは転移性膵癌の成長を含めて移植されたヒト膵癌細胞の有意な抑制を示した。

伊司アスピリンは膵外分泌，肝と腎および膵管腺癌細胞の天然親和性を利用しており，インスリンを産生する膵島細胞を損なうことはないと考えられている。現在の多くの癌治療方法は、化学療法、放射線治療と手術を含み、すべて深刻な副作用を伴い、更に患者の生活の質を低下させた。しかし，これまでの臨床研究で評価されたデータから，骨髄抑制や末梢神経病変をきたす場合，アスピリンの副作用は典型的な化学療法レジメンの副作用と重なったり進行したりしないと考えられる。以下に述べるように，われわれの第1段階研究の第5列で観察された用量制限毒性は低用量では観察されず，標準化学療法に通常関連する骨髄抑制や末梢神経病変の有害事象と重複しないことが予想される。最近完成したIa/Ib期拡張段階で評価された用量と投与計画は最大耐容量(MTD)より低く，この用量レベルではヒト膵の外分泌も内分泌もアスピリンの影響を受けないことが予想されるため，治療は膵酵素やインスリンレベルに影響を与えない。新しいASPIRE試験における用量レベルと用量計画はIa/Ib研究拡張段階で評価された用量レベルと用量計画と同じである。

オルニチン脱炭酸酵素阻害剤エフルオロオルニチン(CPP−1 X)

オルニチン脱炭酸酵素はポリアミン生合成における最初の律速酵素であり、それはオルニチンのフミンへの変換を触媒し、哺乳動物と多くの真核細胞中のポリアミンの生合成を調節する。エフルオロオルニチンは、α-ジフルオロメチルオルニチンとも呼ばれ、オルニチン類似体である。エフルオロオルニチンは不可逆的にODC 1に結合し、天然ODC 1基質オルニチンの酵素活性部位へのアクセスを阻止した(MeyskensとGerner 1999)。エフルオロオルニチンの投与はODC活性とポリアミン濃度を低下させる。APC遺伝子変異を有する遺伝子マウスモデルでは，エフルオロオルニチン投与は腸管癌化を減少させ，輸送や分解代謝によりポリアミン濃度を低下させ，腫瘍進展を抑制する(Babbarら)。2003年)。

エフルオロオルニチンによる動物の治療はODC活性を抑制し，特に細胞分裂の迅速な組織や器官である。ポリアミン生合成は真核細胞の成長と分化に重要であることが証明されており，ポリアミン生合成の抑制は細胞分化を刺激あるいは抑制することができ，具体的には研究したモデルに依存する(GernerとMeyskens 2004)。そのため，エフルオロオルニチンは様々なモデルにおいて細胞分化を促進あるいは抑制する。

ポリアミンの生物合成も化学発癌、細胞転化と腫瘍細胞増殖の重要なステップであり、ますます多くの証拠により、エフルオロオルニチンの細胞増殖と腫瘍発生に対する抑制作用は癌遺伝子、ポリアミン代謝とODC活性の間の複雑な相互関係に関与する可能性があることを表明した。MYCは正常細胞増殖に必要な転写因子をコードする癌遺伝子であるが，過剰発現すると細胞異常成長を引き起こす(GernerとMeyskens 2004)。また，c−MycはODC遺伝子の転写活性子(Penaら)である。1993年)(ベロ·フェルナンデス、パーカム、クリーブランド1993年)。また，エフルオロオルニチンは神経芽細胞腫細胞中のN−Myc mRNAやヒト結腸癌細胞におけるc−Myc mRNA(Celanoら)を減少させることが証明されている。イミノアミンはc-Mycの転写と発現を優先的に刺激するが、c-Fosの転写と発現を刺激しない(TabibとBachrach 1999)。以上より，これらの結果は，ポリアミンが転写レベルである癌遺伝子の発現にフィードバック作用を果たしていることを示している。

大腸腺腫性ポリープ症突然変異を持つマウス(APC)腫瘍阻害遺伝子発生腸管腫瘍の数は、FAP患者において発見された数と類似している。遺伝子の変異APC遺伝子はODC活性を増加させ，腸管ポリアミンレベルの増加を招く。FAP動物モデルにおける研究では，エフルオロオルニチンのみで腸管腫瘍数を有効に減少させることが示唆されている(Erdmanら)。1999年b)と結腸腫瘍負担(Yerushalmiら)。2006)。エフルオロオルニチンは大腸粘膜や皮膚細胞におけるポリアミンレベルを低下させる(GernerとMeyskens 2004)。

エフルオロオルニチン治療効果の主要な臨床証拠は展望性、ランダム、プラセボ対照の臨床研究から来ており、これらの研究はエフルオロオルニチン単薬によるあるタイプの癌(前立腺癌と基底細胞皮膚癌)を治療するリスクが比較的に高いことを表明した。無作為，プラセボ対照の臨床研究では，結腸ポリープ切除歴のある被験者では，エフロンが直腸粘膜組織中のポリアミンを減少させた。このマーカー研究はFAP患者に特に関連しており，FAP患者では標的組織には腸管や結腸粘膜(Meyskensら)がある。1998年)。

エフルオロオルニチンはすでに監督部門の許可を得ており、大量の静脈投与として、アフリカ昏睡病の治療、および局所薬物として多毛症を治療する(身体部位の毛髪が過度に成長し、毛髪は通常成長していない或いは極めて少ない)。いかなる経口剤形のエフルオロオルニチンもいかなる適応においても規制部門の承認を得たことはない。

イミノアミン/アルミンN−アセチルトランスフェラーゼ活性化剤(SSAT 1)–シュリン酸

ポリアミンの輸送はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−g(PPARg)によって維持される。この受容体はSSAT転写を順方向に調節し，ポリアミンアセチル化とポリアミンの細胞外への輸送を促進する。正常条件下では、K-RAS分子はPPARgに対して活性がなかった。しかし、K-RAS遺伝子の突然変異は1種の産物を産生し、PPARgのSSAT翻訳への影響を抑制し、それによってポリアミンバンクの増加と腫瘍発生(Babbarら)を招く。2003年)。シュリン酸などの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、PPARgによってSSATの転写を増強し、ポリアミンの分解代謝と出力を増加させる。

シュリン酸は非ステロイド性抗炎症薬中のアリールアルキル酸類薬物の一員であり、プロスタグランジン合成過程におけるシクロオキシゲナーゼの非選択性阻害剤である。舒林酸の潜在的な作用機序を理解するために、著者らは舒林酸スルホン(シクロオキシゲナーゼ阻害活性に乏しい舒林酸代謝物)がヒト結腸腫瘍由来細胞を処理した後の遺伝子発現パターン(Babbarら)を測定した。2003年)。スルリン酸スルホン酸は細胞成長を抑制し，アポトーシスとイミノアミン/アルミンN−アセチルトランスフェラーゼ(SSAT 1)の発現を誘導し，ポリアミン出口に関連するポリアミン分解代謝酵素である(Xie，GillieとGerner 1997)。スリン酸スルホン酸は，シクロオキシゲナーゼ非依存性転写活性化SAT 1遺伝子中の特定の過酸化体増殖物活性化受容体γ(PPARγ)反応素子(PPRE)によりその発現を誘導する。スルリム酸で処理した細胞はSAT 1発現を誘導し，ポリアミン出力を刺激することができる。

ヒト細胞とマウスモデルにおける実験結果は、シュリン酸と他の非ステロイド性抗炎症薬がポリアミン分解代謝を活性化することを示した(GernerとMeyskens，2009)。したがって、非ステロイド性抗炎症薬は、組織中のポリアミンレベルを低下させるために、エフルオロオルニチンなどのポリアミン合成の阻害剤を補充することができる。細胞培養では，シュリン酸代謝物は用量依存的に体外細胞生存を減少させ，24時間曝露時間が150ミクロンを超えた場合(Lawsonら)。2000)。

マウス，ラット大腸癌モデルにおける実験はいずれもスリン酸の予防作用(Babbarら)を証明している。2003年)。シュリン酸は多発性腸管腫瘍(Min)マウスの腫瘍形成を阻止し，MinはFAPのAPC変異関連腸管癌化を模倣したマウスモデルである。Minマウスでは，腫瘍予防用量のシュリン酸は組織中のプロスタグランジンE 2やシクロオキシゲナーゼ−2のレベルを抑制した(Boolbolら)。1996年)。他の非臨床研究において、舒林酸はラットとマウスモデル中の膀胱、肺と前胃腫瘍の形成を抑制する作用がある(Kelloff、Booneなど。1994年Kelloff Crowellらです(1994年)。

二重目標であるFlynpovi

二重作用機序を通じてポリアミンバンクの能力を減少させ、即ち合成を抑制し、分解代謝と出力を増強し、Flynpoviが腫瘍発展を予防する方面で相互に補充し、ポリアミンバンクの増加による腫瘍形成増強を招く患者群の中で仮説を招く。エフルオロオルニチンはODCの不可逆阻害剤であり，ポリアミンの一から合成を担当しているが，スリン酸はSSATを調節し，SSATはポリアミンの出力と分解代謝に作用する。したがって，このFlynpoviという組み合わせは新たなポリアミンの産生を抑制し，食事や微生物群から得られるポリアミンも除去した。

Flynpoviは臨床前，臨床環境ともに胃腸中のポリアミンを減少させる能力がある。Igantenkoらの研究では，Eflornithine単独および非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)スルリン酸またはセレキシブとの併用による腸管腫瘍の数，分画およびポリアミン含有量への影響が評価されているAPCMin/+マウス(Ignatenkoら)2008年)。エフルオロオルニチンとスリン酸の併用投与は単独投与より明らかに優れた(PApcMin/+マウス。また，本研究では，0.5%エフルオロオルニチン治療群を除いて，すべての治療群で有意な進展(PApcMin/+マウス)が認められ，高レベル腺腫のパーセンテージを低下させなかった。エフルオロオルニチンとスリン酸の併用群は有意差があった(P

エフロン酸とシュリン酸治療群が高レベル腺腫を抑制する能力は重要な発見であり、このモデル中の高レベル腺腫はFAP患者に見られる高レベル腺腫と関連しているため、臨床上切除と手術イベントの指標である。これらのデータはエフルオロオルニチンとシュリン酸の併用によるFAP患者治療の理論基礎を支持し、腸管ポリアミン含有量と高レベル腸腺腫の発生率を減少させる。

さらに重要なことに，Flynpoviとの併用治療は，以前散発性腺腫を有する患者の異時性結腸腺腫の発生率(Meyskensら)を有意に低下させた。2008年)。Meyskensと同僚はIIb/III期，散発性結腸腺腫の二重盲検薬物予防研究(PSCA研究)を行い，散発性腺腫を切除した375名の被験者が3年間のエフルオロオルニチン(1日500 mg)+スリン酸(1日150 mg)の治療を受けた[N = 191])または一致するプラセボ/プラセボ(N=184)。その結果，プラセボと比較してプラセボと比較して能動併用療法は異時性腺腫のリスク(70%)，進行腺腫のリスク92%，多発性腺腫のリスク95%を有意に低下させた。この併用療法は全体的に耐性が良好であった。

散発性とFAP関連腺腫性ポリープ症の発病機序、及び散発性腺腫とFAP患者の進行性ポリープの予防におけるエフロンと非ステロイド性抗炎症薬の作用機序は、FAP関連患者におけるFAP-310試験の発展を招いた装甲運搬車生殖系突然変異。

FAP−310第三段階研究は，いずれかの薬物単独と比較して，エフルオロオルニチンと舒林酸の併用による家族性腺腫性ポリープ症の治療効果と安全性を評価した(Burkeら)。2020)。患者は1：1：1の割合でランダムに分配し、エフルオロオルニチンと/またはスリン酸を毎日1回服用し、最長48ケ月間持続した。ある事件後分析では，併用群の患者は48カ月に及ぶ下胃腸(LGI)手術が必要に進展しなかったのに対し，シュリン酸とエフルニチン群の患者はそれぞれ7名(13.2%)と8名(15.7%)であった(Balaguerら)。2022年)。これらのデータは，併用投与と単一投与と比較してスリン酸のHR=0.00(95%CI，0.00−0.48；P=0.005)および併用投与のHR=0.00(95%CI，0.00−0.44；P=0.003)が，いずれも100%に近い胃腸損傷手術のリスクを低下させることを示している。

エピミン(SBP-101)の発展計画

アスピリンの膵癌適応への開発には，臨床前段階と臨床段階がある。臨床前段階は2015年に基本的に完成し、4つの主要な構成部分から構成されている：化学、製造と制御(CMC)、臨床前(実験室と動物)薬理学研究、臨床前毒理学研究及びオーストラリアとアメリカの監督管理提出。

膵臓癌の治療を準備するエスピミンIndは著者らの製造、臨床前毒理学、薬物動態学と代謝専門家、著者らの監督管理事務プロジェクト管理と著者らの内部の臨床専門知識の協力が必要である。2015年8月、FDAは私たちの申請を受け入れた。

オーストラリアでは，ヒト研究倫理委員会(HREC)の申請がその後の臨床試験通知(CTN)とともに治療商品管理局(TGA)に提出されている。

著者らが以前治療した局部末期或いは転移性膵臓癌患者で行った初歩的な臨床試験はオーストラリアとアメリカの臨床地点で行われたI期臨床試験であり、これは初めての人類用量増加安全性研究である。オーストラリアメルボルンとアデレードの主要癌治療センターおよびアリゾナ州スコッツデールのMayo Clinic ScotsdaleとHonorHealthで膵癌を治療する専門臨床医を招聘した。これらの重要なオピニオンリーダーは，膵癌研究で良好であり，研究者としてわれわれの第一段階ヒト第一研究に参加することに同意した。

われわれが過去に治療した膵癌患者に対する第1段階安全性試験は2016年1月に開始し，2017年9月に完了した。この実験の結果はプロポフォール(SBP−101)の臨床応用進展–膵臓癌は I期臨床試験設計と完成(イヴィ司明単一療法)下です。

我々は2020年12月に第2回臨床試験の患者募集を完了した。この第二項の臨床試験はIa/Ib期研究であり、エスプミンと2種類の標準看護化学療法薬物ゲムシタビンとNAB-パクリタキセルの併用の安全性、有効性と薬物動態学を研究した。2020年12月までに25名の被験者がIa段階の4つの列に入り，他の25名の被験者が拡張Ib段階に入った。この実験の安全性と中期的な治療効果はアスピリン(SBP−101) 臨床発展-膵癌、Ia/Ib期臨床試験中期結果(第一線併用治療)下です。

2022年1月に3回目の臨床試験を開始しましたこの新しい試験は無作為、二重盲検、プラセボ対照の研究であり、エスプミンと2種類の標準看護化学療法薬物ゲムシタビンとネブ-パクリタキセルの併用の安全性と有効性を研究した。試験設計と予想時間は中で検討する臨床発展-膵臓癌、無作為臨床試験設計と期待時間(ASPIRE試験)。

また，適切な膵癌患者に対する新たな補助治療が模索されている。アスピリンは膵癌以外の癌に対して潜在的な治療用途を有している可能性が示唆されている臨床前データもある。2021年2月、私たちはジョンホプキンス大学医学部と研究合意に達した。協力の重点はPanbelaの研究試薬エビスタットのさらなる開発であり，膵癌以外の細胞系の活性，診断に情報を提供するバイオマーカー，検査点阻害剤との潜在的な結合である。同社は2021年12月，卵巣癌細胞系におけるイビサプミンの活性を支持する積極的な臨床前データを発表し，2022年に提出し発表した(Holbertら)。2022年)。ジョン·ホプキンス大学医学部との持続的な関係にはさらなるデータが生じることが予想される。

エピミン(SBP−101)の臨床研究進展–すい臓がん

これまでの膵癌の臨床的進展には

これらの計画の詳細は以下のとおりである.

I期臨床試験設計と完成(イヴィ司明単一療法)

著者らはすでに過去に治療した局部末期或いは転移性膵臓癌患者に対する初歩的な臨床試験を完成した。これは第1段階の人類初の用量逓増安全性研究である。2016年1月から2017年9月まで，I期試験の用量増加段階で，29名の患者を6つのキューあるいはグループに組み入れた。いずれの用量レベルでも薬物に関連する骨髄毒性あるいは末梢神経病変は認められなかった。安全性評価を受ける以外に、29名の患者の中の23人は第1の治療周期の終了前或いは8週間の終了時に固形腫瘍反応評価標準(RECIST)を用いて初歩的な治療効果信号を評価することができ、RECISTは現在公認されている腫瘍の大きさの変化を評価する標準である。

従来の化学療法薬の使用中によく見られる有害事象と重複する可能性のない有害事象の存在は、ゲムシタビン、NAB-パクリタキセル、さらにはFOLFIRINOXのようなイスプラミンと従来の化学療法薬の併用を支持する。

Ia/Ib期臨床試験中期結果(第一線併用治療)

2018年，われわれの第2の臨床試験に参加する患者を募集し始めたのはIa/Ib期研究であり，アスピリンと2種類の標準看護化学療法薬ゲムシタビンとNAB−パクリタキセルの併用の安全性，有効性，薬物動態を検討することを目的とした。計25名の被験者が4つのキューに参加し，用量レベルとスケジュールを評価した。また25名の被験者が試験の拡張段階に参加した。中間結果は2022年1月に発表された。評価可能被験者(4列，IBN=29個)では，最適反応はCR 1(3%)，PR 13(45%)，SD 10(34%)，PD 5(17%)であった。1人の被験者はRECIST腫瘍評価のベースライン後スキャンを受けなかった。中間PFSは、現在6.5ケ月であり、潜在的な毒性を評価するために、薬物投与量中断の負の影響を受けている可能性がある。2022年1月にデータを公表したところ，キュー4+Ib期患者の平均総生存期間は12.0カ月であり，現在最終的には14.6カ月であった。列2の2人の患者は、1人の患者が30.3カ月(最終データ)であり、もう1人の患者が33.0カ月で生きていることを証明している。本報告の日までに7名の被験者が生存しており，そのうち1名は第2群，6名は第4群プラスIbからであった。

図4. SBP 101期Ib一線併用治療安全性試験評価-  最適な全体的な応答

ソース：Singhal，N.，ポスタープレゼンテーション，ASCO GI 2022

無作為臨床試験設計と期待時間(ASPIRE試験)

2022年1月、同社は新しい臨床試験を開始することを発表した。この試験はASPIREと呼ばれ、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、ゲムシタビンとNAB-パクリタキセルと併用し、これは標準的な膵臓癌治療方案であり、以前転移性膵臓癌を治療したことがない患者に適している。この実験はアメリカ、ヨーロッパ、アジア太平洋地域の約95地点で行われる。

米国や世界の他地域に臨床診療所を開設する速度は当初の予想より遅く，一部の原因は医学界の資源が逼迫していることであるが，同社は2023年までにすべての国や診療所が開放されると予想している。

この試験は最初にII/III期試験として設計され，サンプル量が小さく(150)，無進展生存(PFS)と全生存(OS)の主要終点に基づく中期分析に必要なイベントを支援した。この研究は，ヨーロッパやFDA規制フィードバックへの応答として，総試験サンプル量(600)と修正された設計を含むように修正され，総生存率を主な終点とし，中期分析で検査を行っている。またPFSを分析し、追加の治療効果証拠を提供する。この改訂はIa/Ib期の一線転移性膵癌試験の最終データの支持を得ており，2020年12月に登録を完了した。この研究は600名の被験者を募集し，登録まで36カ月かかる予定であり，中期分析は2024年初めに完了する

FDAが推奨するすべての臨床研究を成功させることができれば，FDA，EMA(EU)，厚生労働省(日本)，TGA(オーストラリア)の上場認可を求める予定である。エビサミン(SBP-101)が各地理的領域の孤児薬物として指定されている場合、提出費用は、“孤児薬物状態”に記載されているように免除されることができる

フルオロボイルとエフルオロオルニチンの発展計画(CPP−1 X)

FDAは2009年12月、連合製品Flynpoviに関するCPPのIND申請を受け、Flynpoviは候補製品であり、2009年11月および2018年8月にINDのエフルオロオルニチンに対する申請を受けた。

FlynpoviのCPPが実行するFAPと結腸癌予防の開発計画には，臨床前/非臨床と臨床段階がある。非臨床段階は四つの主要な部分から構成されている：CMC、臨床前(実験室と動物)の薬理学研究、臨床前毒理学研究及びアメリカとヨーロッパの監督管理提出。同様に，いくつかの異なる適応のエフロンとエフルオロオルニチン香包の開発計画には，米国規制機関が提出したほとんどの同じ主成分が含まれている。

臨床発展–フリリンポヴィ

これまでFlynpoviの臨床開発には

FAP−310第3段階試験

FAP-310の第三段階研究において、Flynpovi(ES併用薬)の成人FAPに対する治療効果と安全性について、エフルオロオルニチン或いはシュリン酸単独投与と比較して研究を行った。計171名の患者がランダムにグループ分けを受けた。Flynpovi群では18例(32%)，舒林酸群58例中22例(38%)，エフルオロオルニチン群57例中23例(40%)に疾患進展があり，Flynpovi群のリスク比はシュリン酸とEflornithine群と比較して0.71(95%CI，0.39~1.32)，Flynpovi群のリスク比は0.66(95%CI，0.36~1.23)であった。1つの事後分析では，併用群の患者は48カ月以内にLGI手術が必要に進展しなかったのに対し，シュリン酸とエフロン群ではそれぞれ7名(13.2%)と8名(15.7%)の患者がLGI手術を必要とした。これらのデータは、HR=0.00(95%CI、0.00-0.48；Pに対応する =0.005)スリン酸およびHR=0.00(95%CI、0.00~0.44；P エフルオロオルニチンと組み合わせて使用するための0.003)。

LGIグループの統計学的意義を考慮して、FDAは秘密保持プロトコルを提出した。研究は主な終点に到達できなかったが，秘密保持プロトコルは探索的分析の結果に基づいているため，完全な返信を送信した.この欠陥問題を解決するためには，同社は臨床終点への影響を証明するために，1つまたは複数の十分かつ良好に制御された臨床試験の結果を提出しなければならない。私たちは北米許可機関One-Twoと密接に協力して、CRL問題を解決するために、家族性腺腫性ポリープ症(FAP)に対する第3段階登録試験を設計している。1-2試験およびNDAプロセスは、FDAと共に管理されます。当社は連続的な承認を担当します。

結腸癌生存者のIII期臨床試験

NCIとSWOGの協力のもと，結腸癌生存者としてFlynpoviが使用する治療法の利点を検討するための第3段階臨床試験が開始されている。この試験は“エフルオロオルニチンとシュリン酸による腺腫や癌予防”と命名された。PACE試験はNCIが援助し，SWOGが管理している。0−III期結腸癌または直腸癌患者の高危険腺腫および第2原発結腸直腸癌の再発を予防するためのFlynpoviの二重盲検プラセボ対照試験である。この研究の目的は，フルボイル，エプタフルオロオルニチンとスリン酸の組み合わせ，(対応するプラセボと比較して)毎日投与3年後に，対照ARMと比較して癌または高リスク腺腫の再発率が低下しているかどうかを評価することである。規制と商業目的のために、私たちは実験からのデータの独占的な権利を持っている。One-Two社は北米で実施することを許可しており、同社はEUとアジアでCATを実施する選択を評価している。

臨床発展–エフルオロオルニチン(CPP)– 1X)

これまでのエフロン酸の臨床開発には

神経芽細胞腫(NB)II期試験

神経芽細胞腫は1種の癌であり、乳児や幼児に発生し、末梢神経系に影響を与える。

オルニチン脱炭酸酵素(Odc 1)は哺乳動物体内でポリアミンを合成する第一の酵素をコードし、直接の転写標的であるMYC(ベロ·フェルナンデス、パーカム、クリーブランド、1993；Penaら)。1993年)。ODC 1とポリアミン経路の他の遺伝子はMYCN神経芽細胞腫の発癌作用(Hogartyら)。2008年Rounbehlerら。2009年；Geertsら。2010)である。ODC 1とMYCN2番染色体の近くにもありますMYCN増幅した腫瘍もODC 1(Hogartyら)を共増幅できることが証明されている。2008年)。存在または非存在の場合、高ODC 1MYCN増幅は無事象生存率(EFS)と総生存率(OS)を低下させる不良臨床結果と相関している(Hogartyら)。2008年)。ポリアミン経路中のいくつかの遺伝子は，ODC 1を含み，神経芽細胞腫の独立した負の予後因子であることが証明されている(Hogartyら。2008年Rounbehlerら。2009年；Geertsら。2010)である。NBで最も一般的な遺伝子変化はMYCNその中で増幅は全例で約20%−25%に発生し，ハイリスク表現型に関連している(Seegerら)。1985年Brodeurら。1984年)。また，高リスク-NBの欠如MYCN増幅は他のメカニズムでMYCNの規制を解除したMYCN神経芽細胞腫児の予後不良の危険因子である(Schwab，1993)。

Panbelaはアメリカとイギリスの有力な小児科腫瘍研究協同組合と協力し、著者らのCPP-1 XSによる神経芽細胞腫治療の実行可能性を探索しており、CPP-1 XSは1種の高用量のエフルオロオルニチン粉末剤形である。児童腫瘍学グループとNCIはCPP-1 X-S 6.75 g/mを評価する第2段階研究を行っている²毎日再発、難治性或いは進行性神経芽細胞腫を治療し、そして標準看護、免疫治療と化学療法を結合する。裁判は無駄な分析を通過し、進行中だ。同社は米国やヨーロッパでエフルオロオルニチンを用いた神経芽細胞腫治療の孤児薬物の称号を取得している。

第二段階胃癌予防試験

ヘリコバクター·ピロリ人類で最もよく見られる細菌感染であり、すべての人が胃炎を引き起こす。胃炎は下落胃域に沿って進展し，胃炎から癌前段階にかけて萎縮性胃炎(特殊胃上皮喪失)と腸化生(IM)，胃腺癌に至る(Correa 1992)。対.の応答としてヘリコバクター·ピロリ感染宿主は強力な先天性と獲得性免疫反応を引き起こし、粘膜炎症を招くが、生物を根絶することはできない。いくつかの研究により、免疫反応の失敗はL-アルギニン代謝とポリアミンの失調と関係がある可能性があり、マクロファージがオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)(Chaturvediら)を上方制御することを含む。2010年Chaturvedi、de Sablet、Coburnら。2012年)(Chaturvedi、de Sablet、Peekら。2012年(Chaturvediら)2011)(Xu et al.2004年)(Chaturvediら。2014年(Chaturvediら)。2004年)。体内のポリアミンレベルが増加するピロリ菌-マウス胃炎の誘導とDFMO内服治療は胃ポリアミンレベルと重症度を低下させることができるヘリコバクター·ピロリ定住と胃炎(Chaturvediら)2010)である。スナネズミのモデルではヘリコバクター·ピロリポリアミンレベルは胃炎、DNA損傷と異型増殖/癌に発展する程度と関係がある。このモデルでは，エフルオロオルニチンはポリアミンレベルとDNA損傷を低下させ，異型増殖や癌の発生率を50%以上低下させた(Chaturvediら)。2014年)。

ファンデルビルト大学の研究者とNCIの援助の下で、この研究者による第二段階試験はホンジュラスとプエルトリコで行われ、ランダム、二重盲検研究であり、毎日一回のエフロン酸とプラセボの胃癌前病変患者の18ケ月に及ぶ治療期を比較した。この実験は完了し、データ分析が行われている。同社はすでに米国でエフルオロオルニチンを用いて胃癌を治療する孤児薬の称号を得ている。

I期とII期に新しく発症した1型糖尿病(T 1 D)試験

T 1 Dは臓器特異的自己免疫疾患であり、慢性免疫媒介膵臓β細胞破壊であり、部分的またはほとんどの場合絶対インスリン欠乏をもたらすことを特徴とする。多くの症例は自己免疫を介した膵β細胞破壊によるものであり，この破壊は異なる速度で発生している。膵β細胞の約90%が破壊された場合，臨床症状が出現する。したがって，β細胞を保護する機能は有望な治療の目標である(Couperら)。2014年)。早期糖尿病腎症ではODCの活性が上昇し，腎臓肥大や高ろ過(Pedersenら)をきたす。1992年、トウら。2003年)生体内最近発病したT 1 Dの実験モデルにおいてエフルオロオルニチンを評価する研究により、エフルオロオルニチンは腎臓肥大と増殖の発展を抑制し、糖尿病の発生率を低下させ、β細胞集団の生存と再生を増強し、ランゲルハンス島炎を減少させ、及びT細胞亜群の免疫寛容バランスを維持する上で作用があることを表明した。

同社はインディアナ大学の研究者と協力して、最近発病した1型糖尿病患者におけるエフルオロオルニチンの投与量を増加させる安全性と有効性を評価するために、JDRFによって援助された第一段階の研究を行った。完成した第一段階試験により、エフルオロオルニチン内服3ケ月の治療コースは最近発病したT 1 D児童と成人において良好な副作用特徴があることを表明した。尿ポリアミンデータは，エフルオロオルニチン治療がオルニチンデカルボキシラーゼ活性を有効に抑制し，用量の増加とともに尿フミン値が低下することを反映していることを示している。また，代謝効率は検出できなかったにもかかわらず，750 mg/mの治療を受けた被験者は²/日および1000 mg/m²エプタフルオロオルニチンはプラセボと比較して治療6カ月後により高いCペプチドAUCを示し，β細胞機能の改善が示唆された。これらのデータは、エフルオロオルニチンが、単独で、または免疫治療を含む1型糖尿病の治療または予防の組み合わせレジメンと共にβ細胞の機能を改善することができることを示している。より大きな第2段階研究が計画されており，エフルオロオルニチン治療がCペプチドの維持に及ぼす影響を検出するために，2023年初めに開始することを目標としている。

I/II期STK−11変異型非小細胞肺癌試験

STK 11は肺腺癌の中で4番目によく見られる変異遺伝子であり，30%と高い症例で機能喪失(Laderianら)が発生している。2020)。LKB 1欠損患者の細胞毒性T細胞の浸透は減少し、PDL-1状態にかかわらず、PD 1或いは抗PDL-1治療に対する反応は比較的に悪い。CHECKMate-057試験肺腫瘍はKRASとSTK 11に共通突然変異が存在し、PD-1軸阻害剤に対する反応は比較的に悪かった(Skoulidisら。2018年)。これらの結果は，KRAS状態にかかわらず，STK 11変異の腫瘍が寒冷な免疫微小環境を有することを示唆している。

2つの注釈の良好な肺腺癌データセットを用いたバイオインフォマティクス解析では，オルニチン脱炭酸酵素(エフルオロオルニチンの標的)が上昇した。また、LKB 1欠損腫瘍はいくつかの溶質輸送体の顕著な上昇を示した(SLC 7 A 2, SLC 14 A 2そして、そしてSLC 16 A 4). SLC 7 A 2カチオン性アミノ酸アルギニン，リジン，オルニチンの膜輸送を担うことが知られている。また，LKB 1はアルギニンがオルニチンと尿素(アルギナーゼを介して)とオルニチンからフミン(ODC 1を介して)に変換するアルギニン経路を失った。以上より，これらの結果はODC 1がLKB 1欠損肺癌の重要な代謝駆動因子である可能性を示唆している。

他のモデルシステムにおいて、エフルオロオルニチン治療は腫瘍微小環境を調節できることが証明された。先行研究のキューは、ODC 1が免疫抑制(Chamaillardら)に寄与する可能性があることを示している。1997年)。エフルオロオルニチンはODC 1阻害剤であることから，エフルオロオルニチンによる代謝酵素ODC 1の抑制はLKB 1欠損腫瘍中の腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)の数を増加させ，PD(L)−1を回復してこれらの患者への利益を遮断すると推察される。

同社は現在，STK−11変異非小細胞肺癌患者のエフルオロオルニチンを評価するための研究者によるI/II段階試験を計画しており，2023年初めの開始を目指している。

総開発コスト

アスピリンの開発には臨床前と臨床開発の2段階がある。著者らはすでに膵臓癌に対する初歩的な臨床前開発と2つのI期臨床試験を完成した。第2段階/第3段階試験は始まったばかりである。もし我々のIVOSPEMEN候補製品の第一線の臨床試験の結果が開発を継続することが合理的であることが証明された場合、外国の司法管轄区でFDAまたは他の承認された追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。追加臨床試験のコストと時間は試験の性質と規模に大きく依存する。

Flynpoviの開発はFAPや結腸癌予防の臨床前と臨床開発にも関与している。CPPは北米でFynpoviを商業化·開発する独占的権利を付与するライセンス·開発協定の締約国である。ライセンスと開発協定は、北米での開発と承認を受ける費用をライセンスパートナーが負担することを要求する。FAPの登録試験は2023年中に開始される予定だ。

孤児薬状況

孤児薬品法は、まれな疾患を安全かつ有効に治療、診断または予防することを目的とした薬物は特殊な地位を有し、これらの疾患はアメリカでは20万人未満、あるいは20万人を超える影響を与えると規定されているが、メーカーはこのような薬物の開発と販売のコストを回収すべきではない。孤児薬物を指定する利点は，(I)FDAの承認手続きの簡略化，(Ii)薬物開発に関連する費用の税収減免，(Iii)孤児薬物メーカーのFDAの援助の許可，孤児薬物の承認に必要な臨床試験の助成，(Iv)薬物開発の促進である。さらに重要なことに，FDAは承認後7年間の米国独占営業権を付与し，この孤児薬物メーカーが薬物開発投資を回収する能力を大幅に向上させた。そのため、候補製品を孤児薬物に指定することは、そのスポンサーがより速く、より安価な方法でその製品を商業化する機会を与える可能性がある。

2014年，米国のアスピリン孤児薬の地位を獲得した。2022年12月14日，EMA孤児薬物製品委員会はPanbela申請エトプミン(SBP−101)とゲムシタビンとNABパクリタキセルを併用して転移性膵管腺癌患者の孤児指定に積極的な意見を発表した。

私たちはすでに米国(それぞれ2013年と2011年)とヨーロッパ(それぞれ2013年と2011年)でFAPのFlynpoviとEflornithineの孤児薬物指定資格を取得した。また，米国(2010年)とヨーロッパ(2011年)で神経芽細胞腫単一薬物の孤児薬物指定資格を取得し，米国で胃癌治療(2015年)の孤児薬物指定資格を取得した。

快速通路

2020年6月，ゲムシタビンとNAB−パクリタキセルとの併用時に転移性PDAの第一線患者の治療に用いられるエビスタチンの開発に用いられたFDAの迅速チャネル指定を得た。

また，2017年9月にFDAの高速チャネル指定を取得し，FAPを治療するFlynpoviの開発に用いた。

高速チャネル指定があれば、私たちまたは北米パートナーはFDAとより頻繁に相互作用する可能性があり、FDAは申請が完了する前に新薬申請(“NDA”)の部分を審査するかもしれない。残りの情報を提出するスケジュールを提供し、申請者が適用された使用料を支払っていれば、スクロール審査を行うことができる。しかしながら、FDA審査申請の期間目標は、NDAの最後の部分が提出されてから開始される。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えた場合，FDAはその指定を撤回する可能性がある。

知的財産権

我々の契約メーカーSyngene International Ltdが合成プロセスの改善に努めているため，特許(US 11，098，005 B 2)“生産(65，155)−3，8，13，18−TETRAAAAICOSANE−6，15−diolの方法”が2021年8月24日にPanbelaに発行された新たな短い合成プロセスが開発された。特許請求項は、エフズミンを製造する新しい方法をカバーし、合成ステップを19ステップから6ステップに減少させる。

Flynpoviでは，エフラニチンとスリン酸の固定用量の組み合わせである物質特許の成分が広く国有化され，2037年までの潜在的保護を提供している。また，家族性腺腫性ポリープ症，神経芽細胞腫，および最近発症した1型糖尿病の治療のためのFlynpoviおよび/またはEflornithineのいくつかの使用方法特許を有している。

私たちは追加的な知的財産権を提供する他の機会を評価している。

人的資本管理

2022年12月31日現在、私たちは7人の従業員がいて、そのうち6人はフルタイム社員です。私たちの職員たちは労働組合代表もなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは私たちが職員たちとの関係が良いと信じている。

私たちの人的資本目標には、私たちの既存と新しい従業員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株と現金に基づく報酬奨励を付与することによって、これらの人員を誘致、維持、奨励し、これらの人員を激励して、私たちの目標を実現し、会社の成功を招き、私たちの株主のために価値を増加させることである。

私たちは労働力の背景と視点の多様性を重視し、私たちの政策は、人種、宗教、信仰、肌の色、民族の血統、血統、身体障害、精神障害、医療条件、遺伝情報、結婚状況、性別表現、年齢、軍人と退役軍人身分、性指向または連邦、州あるいは地方法律が確立された他の保護された特徴に基づいて差別を行わないことである。

私たちは運営責任が私たちの既存の従業員、独立コンサルタント、そして私たちのグローバルCROによって処理できると信じている。我々は従来，独立コンサルタントや請負業者のサービスを用いて様々な専門サービスを提供してきた.私たちは、第三者サービス提供者のこのような使用が、一般的で管理費用を最小限に抑える能力を強化したと信じている。私たちは、私たちの人員や人材ニーズを定期的に評価するつもりで、これがより適切な資源選択になれば、従業員が増えることが予想されます。

競争

癌治療の新製品の開発と商業化競争は激しく、迅速かつ重大な技術変化の影響を受けている。私たちの知識、経験、科学資源は私たちに競争優位を提供してくれると信じていますが、私たちは世界各地の主要な製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社からの激しい競争に直面しています。私たちの多くの競争相手は明らかにもっと多くの財力、技術、そして人的資源を持っている。規模の小さいスタートアップ企業も重要なライバルとなる可能性があり、特に大手や成熟会社との連携で手配されている。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも早く、または成功的に製品を発見、開発、許可、または商業化することができるかもしれない。

私たちは現在の候補製品の面で競争に直面し、未来の候補製品の面でも競争に直面し、これらの競争は製薬、生物技術と他の関連市場の細分化市場から来ており、これらの市場は癌に関連する分子変化とシグナル経路に対する方法を求めている。私たちの競争相手は、私たちよりも早く規制機関のその製品の承認を得ることができ、あるいは特許保護や他の知的財産権を得る可能性があり、これは私たちの候補製品を開発または商業化する能力を制限する。私たちの競争相手はまた、私たちの製品よりも効果的で、便利で、より安価で、あるいはより安全性の高い薬物を開発することができます。これらの競争相手は、彼らの製品を製造し、マーケティングする上で、私たちよりも成功するかもしれません。

また、診断会社と協力して私たちの候補製品を開発する必要があるかもしれませんが、これらの協力を構築する際には、他社からの競争に直面します。私たちの競争相手はまた合格した科学、管理と商業人員を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、著者らの計画を補充し、あるいは必要な技術を提供する方面で私たちと競争を展開する。

また、コスト効果と精算可能な癌治療を得るために、より広範な市場競争に直面している。癌患者を治療する最も一般的な方法は、化学療法、免疫治療、ホルモン治療および標的薬物治療またはこれらの方法の組み合わせを含む手術、放射線および薬物治療である。市販されている癌薬物療法は多種多様である。多くの場合、これらの薬物は治療効果を向上させるために併用される。我々の候補製品(承認されれば)は，これらの既存の薬物や他の療法と競合する可能性があるが，それらが最終的にこれらの療法と組み合わせて使用されるか，またはこれらの療法の添付ファイルとして使用される限り，我々の候補製品は，現在の療法と競合するのではなく，随伴療法として承認される可能性がある。その中のいくつかの薬物はブランド薬物であり、特許保護され、他の薬物は模倣薬である。保険会社および他の第三者支払者は、非特許製品または特定のブランド製品の使用を奨励することも可能である。もし私たちの候補製品が承認されれば、それらの価格はブランド模造薬を含む競争相手の模造薬より高くなると予想しています。したがって、私たちが市場に進出することに成功したどの候補製品も市場の承認を得て、かなりの市場シェアを得ることが課題となる。また，多くの会社が新たな治療法を開発しており，我々の候補製品の臨床開発における進歩に伴い，看護基準が何になるかは予測できない。

商業化する

私たちはまだ販売、マーケティング、あるいは製品流通インフラを構築しておらず、大量の管理資源を投入してこのようなインフラを計画していません。私たちの主要な候補製品はまだ早期臨床開発段階にあるからです。私たちは現在、これらの機能を果たす専門知識と能力を持つより大きな製薬機関と協力することを予想している。

承認されれば、Flynpoviは北米で1：2の速度で商業化されるだろう。

製造業とサプライヤー

私たちは所有したり経営したりしないし、現在は製造施設を設立する計画もない。私たちは現在、臨床前および臨床試験、および商業化される可能性のある任意の製品の商業生産のために、第三者に依存して、私たちの候補製品を生産し続けると予想されている。必要であれば、私たちは供給協定を締結することによって、あるいは他の手配を通じて、第三者製造業者と交渉し、追加のSBP-101臨床供給を提供するつもりだ。FDAにセキュリティプロトコルを提出する前に、私たちは、資格のある製造業者が、私たちの初期候補製品に活性医薬成分および充填および完了サービスを提供することを決定し、将来の任意の候補製品においてこの方法を継続して使用したいと考えている。

Flynpoviの生産がさらなる臨床研究や北米の商業化に使用されることを確保し，この製品が承認されればOne−Twoが担当し，同社は北米生産のための非独占ライセンスを取得した。

材料協定

我々がUFRFと2011年12月22日に締結した“標準独占ライセンス協定”(“ライセンス契約”)は、発行された米国特許番号US 5，962，533(2016年2月満了)およびUS 6，160，022(2020年7月満了)に含まれるノウハウの独占ライセンス、およびライセンス契約によって定義されたノウハウを付与し、UFRFは学術または政府用途のために保持している。この合意に基づいて、私たちはUFRFに様々な特許使用料、費用、そしてマイルストーン支払いを支払うことに同意する。ライセンス協定は2016年12月に改正(“第1改正案”)され、2019年10月に再改正される(“第2改正案”)。第二改正案によると、ライセンス契約で定義されているすべての最低特許権使用料とマイルストーン支払いは廃止される。また、特許権使用料の支払期限は、(I)第1回商業販売日から10(10)年又は(Ii)各国市場排他期間のうち短いものに変更される。UFRFはまた、重大な合意違反、破産、特許権使用料および他の習慣的条件の支払いができなかったなど、標準および同様の理由で本ライセンスを終了することができる。この協定は、2025年12月31日までに最初の商業販売が行われていなければ、UFRFは終了することを可能にする。

CPPはOne-Twoと2021年7月16日に署名したライセンス契約の一方である。合意によると、One-TwoはCPP社が北米でFlynpoviを開発し商業化することを許可した。この協定はまた，CPPが規制部門がFlynpoviを承認した後に記念碑的な支払いと，Flynpoviの許可地域での純売上の特許権使用料を取得することを要求している。マイルストーン支払いおよび純販売特許権使用料は、1-2がFDA承認を確保するために必要な任意の開発活動に関連する直接従業員、臨床、および規制コストのために、ドル対ドルに基づいて1-2の金額を減少させなければならない。同社は北米でのFlynpoviの開発や規制承認に関するいかなる費用も負担していない。

政府の監督管理

FDA承認プロセス

アメリカでは、医薬品はFDAによって広く規制されている。その他の事項以外に、“連邦食品、薬品と化粧品法”及びその他の連邦と州法規と条例は薬品の研究、開発、テスト、製造、貯蔵、記録保存、承認、ラベル、販売促進とマーケティング、流通、承認後のモニタリングと報告、サンプリング及び輸出入に対して管理を行う。適用された米国の要求を遵守しないことは、FDAが未解決のNDAの承認を拒否し、警告または無見出し手紙、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、民事罰、および刑事起訴のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

米国では、新製品または承認製品のいくつかの変更に対する医薬製品の開発は、通常、臨床前実験室および動物試験に関連し、臨床試験が開始される前に発効しなければならないINDと、FDA承認を求める各適応に対する薬物の安全性および有効性を決定するために、十分かつ制御された臨床試験とをFDAに提出する。FDA上場前の審査要求を満たすには通常長年の時間を要し、実際の所要時間は製品或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。

臨床前試験は製品の化学、調合と毒性に対する実験室評価、及び製品特性と潜在安全性と有効性を評価する動物試験を含む。臨床前試験の進行は必ず良好な実験室実践を含む連邦法規と要求に符合しなければならない。臨床前試験の結果はINDの一部として他の情報とともにFDAに提出され，研究者のマニュアル，製品化学，製造と制御に関する情報，潜在的な副作用とリスク，提案された臨床試験案が含まれている。IND提出後，生殖毒性や発ガン性の動物試験など，長期的な臨床前試験を継続する可能性がある。

ヒト臨床試験を開始する前に，各INDの提出後30日間の待機期間が求められている。FDAがこの30日間INDにコメントもINDにも疑問を提起しなければ，INDで提案された臨床試験が開始される可能性がある。

臨床試験は合格した研究者の監督の下で、健康ボランティア或いは患者に研究用新薬を提供することに関連する。臨床試験は：(I)連邦法規に適合する；(Ii)良好な臨床実践(GCP)に適合し、患者の権利と健康を保護し、臨床試験発起人、管理者および監督者の役割を定義するための国際基準であり、(Iii)試験目標を詳細に説明し、安全性を監視するためのパラメータと評価すべき有効性基準のプロトコルに従って行われなければならない。米国患者のテストに関する各々のプログラムおよび後続のプログラム修正案は、INDの一部としてFDAに提出されなければならない。

FDAが臨床試験がFDAの要求に沿って行われていないと考えている場合，あるいは臨床試験患者に受け入れられないリスクとなっている場合，FDAはいつでも臨床試験の一時的または永久的な停止を命じたり，他の制裁を加えたりすることができる。臨床試験における患者の研究案やインフォームドコンセント情報も機関審査委員会(“IRB”)に提出して承認しなければならない。IRBはまた、IRBの要求を遵守できなかったために、現場の臨床試験を一時的または永久的に停止することを要求することができ、または他の条件を適用することができる。

ニューノミンの発売承認を支持する臨床試験は通常3つの連続段階で行われるが、これらの段階は重なる可能性がある。第1段階、すなわち最初に健康なヒト対象/患者に薬剤を導入し、新陳代謝、薬物動態、薬理作用、用量増加に関連する副作用、および可能であれば有効性を評価するための早期証拠を評価するために試験を行った。第2段階は、一般に、特定の適応、用量耐性、および最適用量での薬剤の有効性を決定し、よく見られる副作用および安全リスクを決定するために、限られた患者集団で試験を行うことに関連する。化合物が第2段階評価において有効性および許容可能な安全性を証明する場合、重要または第3段階試験は、多くの患者の臨床治療効果および安全性に関する追加の情報を得るために行われ、一般に地理的に分散された臨床試験場所であり、FDAが薬物の全体的な利益-リスク関係を評価し、薬物のラベルに十分な情報を提供することを可能にする。多くの場合、FDAはこの薬物の治療効果を証明するために、2つの十分かつ良好なコントロールの第三段階臨床試験を必要とする。研究が大規模な多中心試験であり，内部一致性が証明され，統計学的に非常に説得力があり，死亡率，不可逆的な発症率や疾患の予防に臨床的意義のある影響が発見され，潜在的な重篤な結果があり，第2回試験で結果を確認することは実際あるいは倫理的に不可能であれば，他の確認性の証拠を持つ単一第3段階試験で十分である可能性がある。NDAが承認された後、長期安全性、生活の質、またはコスト効果を評価するために、第4段階試験が行われる可能性がある。

必要な臨床試験が完了した後，NDAを用意してFDAに提出する。この製品が米国で発売される前に、FDAがNDAを承認する必要がある。NDAは、すべての臨床前、臨床および他の試験の結果、ならびに製品の薬理、化学、毒理学、製造、制御、および任意の提案されたラベルに関連するデータアセンブリを含まなければならない。機密協定の準備と提出のコストは高く、費用は通常毎年増加する。

FDAはNDAを受信した日から60日の時間があり，当該機関の敷居に基づいて申請が届出を受けているかどうかを決定し，申請が十分完全であると考え，実質的な審査を行うことができる。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い検討を始めた。FDAはNDAを審査する際にいくつかの業績目標を設定し、即時性を奨励することに同意した。多くの標準審査薬品申請は提出後12カ月以内に審査を行い，多くの優先審査薬申請は提出後8カ月以内に審査を行う。優先審査は、FDAが治療において大きな進展を得るか、または適切な治療方法がない場合に治療を提供する薬剤を決定するのに適用することができる。優先審査を受ける場合、FDAの目標は6ヶ月以内に申請に行動することだ。FDAは、いくつかの遅延された情報を考慮するために、または提出中に提供された情報の情報を明確にするために、標準審査および優先審査の審査手続きをさらに3ヶ月延長することができる。FDAはまた、新薬製品の申請、または安全性または有効性の問題を有する医薬製品の申請を外部諮問委員会に提出することができる−通常、臨床医および他の専門家を含むグループである−審査、評価を行い、申請を承認すべきかどうかについて提案することができる。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、それは一般的にそのような提案に従っている。

NDAを承認する前に、FDAは、通常、GCPに適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。さらに、FDAは薬物を製造する1つ以上の施設を検査するだろう。FDAは、現在の良好な生産実践(“cGMP”)に適合しない限り、製品を承認しないであろう(“cGMP”)、これは、標準生産の品質システムであり、NDAに含まれるデータは、研究された適応において安全かつ有効であることを証明する大量の証拠を提供する。

FDAがNDAと製造施設を評価した後、それは承認状または完全な返信を発行するだろう。完全な応答文は、一般に、提出中の不足点を概説し、FDAが出願を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。NDAが再提出されたとき、またはいつ、これらの欠陥がFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行するであろう。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。

この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。NDA承認の条件として、FDAは、薬物の利点が潜在的なリスクよりも大きいことを確実にするために、リスク評価および緩和戦略(“REMS”)を要求する可能性がある。REMSは，薬物ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，安全使用を確保する要素(“ETASU”)を含むことができる。ETASUは、処方または調剤のための特別なトレーニングまたは認証、場合によっては調剤、特殊な監視、および患者登録簿の使用を含むことができるが、これらに限定されない。REMSに対する要求はこの薬物の潜在的な市場と収益力に重大な影響を与える可能性がある。さらに、製品承認には、薬物の安全性または有効性を監視するために、大量の承認後の試験および監視が必要となる可能性がある。承認されると、規制基準が守られていない場合、または最初のマーケティング後に問題が発見された場合、製品承認は撤回される可能性がある。

承認された出願において確立されたいくつかの条件の変更は、適応、ラベルまたは生産プロセスまたは施設の変更を含み、変更を実施するためには、新しいNDAまたはNDA付録を提出し、FDAの承認を得る必要がある。新適応のNDAサプリメントは通常，オリジナル申請と類似した臨床データが必要であり，FDAがNDAサプリメントを審査する際に使用するプログラムや行動は，NDAを審査する際に使用するプログラムや行動と同じである。

迅速な承認指定と承認の加速

FDAは、以下の薬剤の開発に利便性を提供し、審査を加速させることが求められている：(1)深刻または生命に危険な疾患を治療するための薬剤、または(2)有効な治療方法がなく、このような疾患が満たされていない医療需要を満たす可能性があることを証明する薬剤。高速チャネル計画によれば，新候補製品のスポンサーは，候補製品のIND届出と同時にまたはその後，特定の適応の候補製品を迅速チャネル薬として指定することをFDAに要求することができる。FDAは、スポンサーの申請を受けてから60日以内に、候補製品が高速チャネル認証を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。

迅速チャネル計画およびFDAの加速承認規定によれば、FDAは、患者に既存の治療よりも意義のある治療利益を提供する深刻または生命に危険な疾患に対する薬物を承認することができ、その基礎は、臨床利益の代替終点を合理的に予測することができるか、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定することができる臨床終点であり、この臨床終点は、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床的利益への影響を合理的に予測することができ、同時に、病状の深刻性、希少性または流行率、および代替療法の利用可能性または不足を考慮することである。

臨床試験において、代替終点は1種の疾病或いは状況の実験室或いは臨床症状の測定であり、それは患者の感覚、機能或いは生存方式の直接測定の代わりになる。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。この基礎の上で承認された候補製品は厳格な発売後のコンプライアンス要求を遵守しなければならず、IV期の完成或いは承認後の臨床試験を含めて、臨床終点への影響を確認する。必要な承認後研究を行わない場合や，発売後の研究期間中に臨床的利益が確認できなければ，FDAが市場からのリコールを加速させることが可能である。加速規制によって承認された候補製品のすべての宣伝材料はFDAの優先審査を経なければならない。

提出された申請が高速チャネル指定を受けた場合、スポンサーはFDAとより頻繁に相互作用することができ、FDAは申請が完了する前にNDAの内容の一部を審査する可能性がある。申請者が余剰情報を提出するスケジュールを提供し、申請者が適用された使用料を支払うことができれば、スクロール審査を行うことができる。しかしながら、FDA審査申請の期間目標は、NDAの最後の部分が提出されてから開始される。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えた場合，FDAはその指定を撤回する可能性がある。

突破的治療指定

FDAはまた、重症または生命に危険な疾患または状態を治療するための薬物承認申請の開発および検討を加速することを要求されており、初歩的な臨床証拠が示されている場合、薬剤は1つまたは複数の臨床的に重要な終点で既存の治療法よりも実質的に改善されている可能性がある。画期的な治療法計画により，新製品候補のスポンサーは，特定の適応の候補品を画期的な治療法として指定することをFDAに求めることができる。FDAはスポンサーの申請を受けてから60日以内に候補品が突破療法指定を受ける資格があるかどうかを決定しなければならない。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法は、まれな疾患または疾患の治療のための製品の開発にインセンティブを提供する。孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では通常20万人未満に影響を与え、米国では20万人を超える影響を与え、米国ではこのような疾患または疾患を治療する薬剤の開発および生産のコストが製品の販売から回収されることが合理的に予想されていない稀な疾患または疾患を治療するための薬剤を孤児の称号を与えることができる。スポンサーが稀な疾患または疾患の治療を目的としていることをスポンサーが証明した場合、FDAは、同じ薬剤がスポンサーが孤児指定の適応を求めていることを前提として、当該製品を承認した孤児を孤児疾患適応として指定する。同じ薬物がスポンサーが孤児指定の適応を求めるために承認されていれば，スポンサーは合理的に見える臨床的優位仮説を提出しなければならず，孤児指定を得ることができる。秘密保護協定を提出する前に、孤児としての指定を要請しなければならない。FDAが孤児の称号を承認した後、FDAは治療剤のアイデンティティおよびその潜在的な孤児の使用を開示する。

孤児指定は、研究支出、税収控除、“処方薬使用料法案”(PDUFA)が費用減免を申請し、孤児薬物専門権を取得する資格など、製造業者に福祉を提供することができる。孤児として指定された製品が、その後、このような指定された疾患または疾患の活性部分を有するFDAの最初の承認を得た場合、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、限られた場合でなければ、FDAが同じ活性成分を含む別の製品を同じ適応のために承認することを7年以内に禁止する。場合によっては、孤児薬物独占性は、同じ適応を有する同じ活性成分を有する後続製品が、より良い治療効果または安全性に基づいて臨床的に承認された製品よりも優れていることが証明された場合、または患者ケアに重大な貢献をする場合、または孤児薬独占性を有する会社が市場ニーズを満たすことができない場合を含む別の製品の承認を阻止しない。また、FDAは、これらの製品が異なる有効成分を含む限り、1つ以上の製品を同一の孤児適応または疾患に使用することを許可することができる。また，競争相手は孤児薬に対して排他的な適応を持つ異なる製品の承認を得たり，同一製品に対して排他的であるが孤児薬物に対して排他的な異なる適応を承認したりする可能性がある。

欧州連合では，孤児薬物指定はまた，締約国に費用の削減や費用の免除などの財政的奨励を受け，薬物や生物製品の承認後10年間の市場排他性を付与する権利がある。孤児薬物指定基準が満たされなくなり、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに不十分であれば、この期間は6年に短縮される。

上場承認申請を提出する前に、孤児薬の指定を申請しなければならない。孤児薬物の指定は、監督審査と承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

承認後に要求する

機密協定が承認されると、製品はいくつかの承認後に要求される制約を受けるだろう。例えば、FDAは薬品の承認後のマーケティングと販売促進を密接に監督し、消費者向けの広告、ラベル外販売促進、業界賛助の科学と教育活動及びインターネットに関連する販売促進活動の基準と法規を含む。薬品は承認の適応と承認されたラベルの規定でしか販売できない。

FDAがNDAを承認した後，有害事象報告と定期報告を提出する必要がある。FDAはまた、上場後試験、いわゆる第4段階試験、リスク評価および緩和策、またはREMS、ならびに承認製品の効果を監視することを要求することができ、またはFDAは、承認時に条件を追加して、製品の流通または使用を制限する可能性がある。また、品質管理、薬品製造、包装とラベルプログラムは承認された後、現在の良好な生産実践或いはcGMPに引き続き適合しなければならない。医薬品製造業者と彼らのいくつかの下請け業者はFDAといくつかの州機関に彼らの工場を登録することを要求された。FDAの登録要求エンティティはFDAの定期抜き打ち検査を受け，その間，FDAは製造施設を検査し，cGMPの遵守状況を評価する。そのため，メーカーはcGMPの遵守を維持するために，生産や品質管理の分野で時間，お金，精力をかけ続けなければならない。ある企業が規制基準を遵守できなかった場合、初期マーケティング後に問題に遭遇した場合、または後に以前に意識されていなかった問題が発見された場合、監督管理機関は製品の承認を撤回したり、製品のリコールを要求したりすることができる。

規則および環境事項を付加する

米国では、FDAに加えて、私たちの活動は、連邦医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)、米国衛生·公衆サービス部の他の部門(例えば、監察長事務室)、米司法省(DoJ)、司法省内の個別連邦検事室、州や地方政府を含む様々な連邦、州、地方当局によって規制される可能性がある。例えば、販売、マーケティング、科学/教育支援プロジェクトは、“社会保障法”、“虚偽申告法”における反詐欺および反乱用条項を遵守しなければならず、私たちの活動は、“健康保険携行性と責任法案”(HIPAA)や同様の州法におけるプライバシー条項に関連しており、各法律が改正されている可能性がある。

他の事項に加えて、連邦反リベート法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文または購入の手配、レンタルまたは購入の手配、レンタルまたは注文として、Medicare、Medicaid、または他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスの見返りとして、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求または任意の報酬を受けることを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆リベート法規は、一方では薬品メーカーであり、他方では処方者、購入者、処方マネージャーの間の手配に適用されると解釈される。法的な例外と規制された避難所があり、いくつかの一般的な活動を起訴されないように保護する。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、このような行為自体が“反リベート条例”に規定された不法行為であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。私たちのやり方が“反リベート規制”に適合していると信じる理由があるが、私たちのやり方はすべての場合、法定例外や安全港保護を規制するすべての基準に適合していないかもしれない。

また、“平価医療法案”は“反リベート法規”下の意図標準を改正し、更に厳格な標準にし、個人或いは実体がこの法規或いはこの法規に違反する具体的な意図を実際に理解する必要がなく、違反を実施することができる。また，ACAは連邦“虚偽申告法”(以下さらに議論)に基づき，連邦“反リベート法令”違反による物品やサービスのクレームを含めて虚偽や詐欺的クレームを構成する判例法を編纂している。

民事金融処罰条例は、任意の個人またはエンティティに厳しい経済的処罰を科すことを許可しており、他にも、その個人またはエンティティは、連邦医療計画へのクレームを提起したか、またはそのクレームがクレームに従って提供されていないプロジェクトまたはサービス、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または認識すべきである。

他の事項に加えて、連邦虚偽申告法は、連邦政府の支払いまたは承認を要求するために、または虚偽または詐欺的クレームに関連する虚偽記録または陳述の作成、使用、または作成または使用を引き起こすために、任意の個人または実体が連邦政府に意図的に提出するか、または虚偽請求の提出を引き起こすことを禁止する。2009年の“詐欺法執行·回収法案”の改正により、クレームには、米国政府に提出された金銭又は財産に対する“任意の請求又は要求”が含まれている。最近，いくつかの製薬や他のヘルスケア会社がこれらの法律により起訴されており，顧客に無料製品を提供し，顧客がその製品の連邦計画に課金することを期待しているといわれている。他社も起訴され、これらの会社は未承認の用途に製品を販売し、虚偽の声明を提出したため、精算できなかった。

HIPAAは、計画を故意かつ故意に実行または実行しようとすることを禁止し、虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または承諾の方法で任意の医療福祉計画(個人第三者支払者を含む)が所有または制御または保管している任意の金銭または財産を詐欺または取得し、悪巧み、計画または装置によって重大な事実を偽造、隠蔽または隠蔽すること、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する任意の重大な虚偽、架空または詐欺的陳述を行うことを知りながら、新しい連邦刑法を制定する。

また、多くの州で同様の詐欺や法律や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用されたり、いくつかの州では支払者にかかわらず適用されている。

私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全規制によって制限されるかもしれない。HIPAAは“経済と臨床健康を促進する健康情報技術法”(“HITECH”)及びその実施条例の改正により、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に対して要求を提出した。他の事項に加えて、HITECHは、保護された健康情報を受信または取得するために、カバーエンティティに代わってサービスを提供する商業パートナー、独立請負業者、またはエージェントに、HIPAAのプライバシーおよびセキュリティ基準を直接適用させる。HITECHはまた4つの新しい民事罰金等級を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁止令を要求して連邦HIPAA法を執行し、連邦民事訴訟に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また，州法は特定の場合に健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くの法律は互いに大きく異なり，同様の効果が生じず，コンプライアンス作業を複雑にする可能性がある。

さらに、ACAの範囲内の連邦医師は、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外を除く)に支払うことができるいくつかの医薬品、器具、生物および医療用品の製造業者に、医師、他の指定された保健専門家および教育病院または医師、他の指定された保健専門家および教育病院への要求、またはその指定された実体または個人を代表して行われる特定の支払いまたは他の価値移転に関する情報を報告し、医師および他の指定された保健専門家およびその直系親族によって所有されるいくつかの所有権および投資権益を毎年報告する。一部の州でも同様の法律があり、製造業者にカバーされた個人および実体への移転のいくつかの価値を報告することを要求している。製品を商業的に流通させるためには、州の法律を遵守しなければならない。これらのメーカーまたは流通業者が州に営業場所がなくても、ある州で製品をその州に搬送するメーカーおよび流通業者を含む州に薬品および生物製品の製造業者および卸売業者を登録することを要求しなければならない。一部の州はまた、メーカーと流通業者が流通チェーン中で製品の系統を確立することを要求しており、いくつかの州はメーカーと他の州に流通チェーン中の製品の流れを追跡し追跡できる新しい技術を採用することを要求している。いくつかの州はすでに立法を公布し、製薬と生物技術会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、州政府に定期報告を提出し、販売、マーケティング、定価、臨床試験およびその他の活動を定期的に公開し、および/またはその販売代表を登録し、薬局および他の医療保健実体が製薬および生物技術会社にいくつかの医師処方データを販売およびマーケティングのために提供することを禁止し、いくつかの他の販売およびマーケティング行為を禁止する。私たちのすべての活動は連邦と州消費者保護と不正競争法によって制限されるかもしれない。

もし私たちの運営が上記のいずれかの連邦および州医療保健法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、MedicareとMedicaid、禁止、個人通報者が政府の名義で提起した個人訴訟、または政府契約、契約損害、名声損害、名声損害、行政負担、利益減少と将来の収入減少、および私たちの業務の削減と再編を含む、民事、刑事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、MedicareおよびMedicaid、禁止、個人通報者が政府名義で提起された個人訴訟を含むが、処罰を受ける可能性がある。いずれも私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

保証と精算を請け負う

私たちが規制部門の承認を得た任意の候補製品のカバー範囲と精算状態には、重大な不確実性がある。米国や他の国·地域の市場では、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の販売は、第三者支払者がそのような製品に保険を提供する程度に依存し、十分な補償レベルを確立することになる。米国では，第三者支払者には連邦や州医療計画，個人管理のヘルスケア提供者，医療保険会社，その他の組織が含まれている。第三者支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、製品価格を決定するプロセス、または第三者支払者が製品のために支払うべき支払率を決定するプロセスから分離することができる。第三者支払者は、承認されたリスト上の特定の製品にカバー範囲を制限することができ、処方表とも呼ばれ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。第三者決済者は、価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品、療法、サービスの費用対効果を審査するとともに、それらの安全性と有効性を疑問視するようになっている。私たちは、私たちの製品の医療の必要性と費用効果、FDAの承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、支払者が1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその商品に保険を提供することを保証することはできない。連邦医療保険精算も同様であり、異なるサプライヤーが支払いを処理するため、1つのサプライヤーの保険は他のすべてのサプライヤーが保険を提供することを保証することはできない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。また、アメリカ連邦政府の薬品定価関連問題における立場は変化しており、不確定であり、いかなる変化もアメリカの薬品定価に実質的な影響を与える可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品に実質的な影響を与える可能性もある。

他の国もまた違う価格設定と精算プログラムを持っている。EUでは，各国政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により薬品の価格に影響を与え，これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。イギリスの国家健康·看護卓越研究所(NICE)も費用便益分析を考慮する必要がある。医療コストの下振れ圧力は非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の候補製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国では管理型医療への重視度が増加しており，医療定価の圧力が増加し続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

利用可能な情報

ウェブサイトはwww.Panbela.comにあります。私たちのウェブサイトに含まれているまたはそれに関連する情報はこの報告書の一部ではない。我々はすでに我々のサイトアドレスを事実として参考にしており，我々のサイトへのアクティブなリンクとするつもりはない.

私たちは、我々の10-K表年次報告、10-Q表四半期報告、現在の8-K表報告、およびこれらの報告の修正を含む、取引法第13(A)または15(D)節に従って米国証券取引委員会に提出または提供された資料を、当社のウェブサイトを通じて無料で提供します。これらの材料は、私たちがアメリカ証券取引委員会に電子的に保存または提供した後、合理的で実行可能な状況でできるだけ早く私たちのサイトに公開されます。

公衆はアメリカ証券取引委員会の公共資料室で私たちが提出した任意の資料を読むことができます。公共資料室はワシントンD.C.20549、第五街450号に位置しています。公共資料室の運営状況については、米国証券取引委員会1-800-米国証券取引委員会-0330に請求することができる。米国証券取引委員会には、我々及び他の発行者に関する報告書、依頼書及び情報声明、その他の情報が含まれたウェブサイトが設けられており、これらの情報は電子的に提出されているHttp：//www.sec.gov.

私たちの普通株に投資する前に、あなたは以下のリスクに関する情報と、本報告書に含まれている他の情報をよく考慮しなければならない。次のいずれかの状況または事件が実際に発生または発生した場合、私たちの業務、経営結果、キャッシュフロー、および財務状況は損害を受ける可能性があります。

私たちの業務や財務状況に関連するリスク

私たちは営業前の会社で、キャッシュフローを責任を持って運営していた歴史があります。

設立以来，我々の経営活動のキャッシュフローは負であったが，これは主に我々の主要候補薬物の商業化に必要な投資によるものであった。株式証券の売却と本票発行の収益により、我々の融資キャッシュフローは歴史的に正視されてきた。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度，我々が経営活動に使用した純現金はそれぞれ1530万ドルと720万ドル，2022年12月31日の運営資本はマイナス600万ドル，2021年12月31日現在の運営資本は960万ドルである。運営資本の定義は流動資産から流動負債を差し引くことである。

私たちの業務は新製品開発過程でよく遭遇するすべてのリスク、困難、合併症、遅延の影響を受け、私たちが競争に参加する製薬とバイオテクノロジー業界特有のリスクを受ける。投資家は新製品、サービスと技術開発市場の会社のためによく遭遇する遅延、費用、問題と不確定要素を考慮して、私たちに対して評価を行うべきである。私たちはこのような障害物を永遠に克服できないかもしれない。

私たちの現在の財務的流動性が限られているので、私たちと監査人は私たちに引き続き“経営を続ける企業。”

我々の現在の財務流動性が限られているため、2022年の財務諸表に対する我々の監査人の報告書(本報告の一部として)には、私たちが“持続的な経営企業”として経営を継続する能力に関する声明が含まれている。私たちの限られた流動資金は、私たちが受け入れられる条項に従って追加融資を獲得したり、戦略関係を構築したりすることを難しくし、私たちが獲得する可能性のある任意の融資の条項と私たちの公開株価に重大で不利な影響を与えるかもしれない。

我々の“持続経営企業”としての継続経営は，運営から正のキャッシュフローを獲得し，必要に応じて外部資源を利用してキャッシュフローを増加させ，我々の現金需要を満たすことに依存している。私たちが正のキャッシュフローを達成する計画は主に証券の発行を含む。他の潜在的な資金源には、私たちの現在および潜在的な将来の候補製品の事前支払いおよびマイルストーン支払いの交渉、または私たちの製品を販売することによって規制された承認された特許権使用料、およびそのような承認された製品に関連する任意のマイルストーン支払いが含まれる。このような現金源は資金調達や他の戦略的合意によって補完されるかもしれない。しかし、私たちはこれらの目標を達成できないかもしれないし、商業的に合理的な条件で必要な資金を得ることができないかもしれないし、これらの目標を実現できないかもしれないので、経営を続けることができないかもしれません。

私たちは事業計画を実行するために必要な追加資本を得ることができないかもしれないが、これは私たちの成長能力を制限するかもしれない。

私たちの既存資本および他の既存資源は、限られた運営資本を提供するのに十分であり、私たちが予想している持続可能な機会に資金を提供するのに十分ではないだろう。私たちの既存の資本資源は、2023年第3四半期までの臨床試験コストの増加を含めて、私たちの運営に資金を提供することが予想されますが、私たちの業務を継続し、私たちの臨床開発計画を完成させるために追加の資本が必要になります。

将来の研究開発は、臨床試験コスト、資本支出と可能な買収、そして私たちの行政要求、例えば給料、保険費用と一般管理費用、そして法律コンプライアンスコストと会計費用を含み、大量の追加資本とキャッシュフローが必要になる。私たちが商業的に合理的な条項で必要な追加資本を調達し、私たちの持続的な業務に資金を提供することができるか、あるいは根本的にできないという保証はない。

私たちは、協力手配、債務融資、株式融資、または他の方法を含めて、様々な融資取引や手配を通じて、追加資金源を求めるつもりだ。私たちは商業的に合理的な条項、必要な時間内、あるいは適切な融資取引を見つけることができないかもしれないし、他の方法で私たちに必要な資本を得ることができないかもしれない。もし私たちがもっと多くの資本を集めることに成功できなければ、私たちの資源は私たちの未来の行動が資金を提供すると思って足りないだろう。

株式を売却することで調達されたいかなる追加資本も、私たちの株主の所有権比率を希釈することができる。これはまた、私たちの資産がより大きな未償還株式プールによって所有されるので、私たちの株式証券の公平な市場価値を低下させる可能性がある。私たちが将来の資本取引で証券を発行する条項は、私たちの新しい投資家により有利になる可能性があり、割引、より高い投票権、および発行権、またはさらなる希釈効果を有する可能性のある他の派生証券を含むかもしれない。

私たちが必要な資金を得る能力は、資本市場、特に製薬と他の薬物開発業界の資本市場、私たちの活動の限られた多様性および/またはキーパーソンの流失などの要素の影響を受ける可能性がある。もし私たちが融資活動から集めた資金が私たちの資本需要を満たすのに十分でなければ、事業を減らしても、業務を停止することを要求されるかもしれません。

私たちは将来の資本融資を求める際に大量のコストが発生する可能性があり、投資銀行費、弁護士費、会課金、証券法適合費、印刷、流通費用、その他のコストを含み、これは私たちの財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務は2020年に発生する新冠肺炎のような疫病リスクの影響を受ける。

2023年3月は世界保健機関が新冠肺炎の流行を大流行3周年と発表した。新冠肺炎を含む大流行または他の公衆衛生流行病は、これらの組織内での疾患の伝播または政府当局の要求または強制閉鎖を含む、我々または私たちの従業員、請負業者、サプライヤー、および他のサプライヤーが無期限に業務活動を行うことができない可能性がある。大流行早期に、著者らは著者らのIa/Ib期臨床試験の登録を6週間休止し、試験に参加した衛生保健システムが大流行への対応に資源を集中させる時間を持たせた。2020年5月に登録が再開された後、私たちはこれ以上の遅延に遭遇しなかった。この遅延は臨床試験の登録完了や費用に実質的な影響を与えない。大流行期間中，衛生保健機関は臨床試験のための現場患者データモニタリングの能力を制限し，これらのアクセスは現在必要に応じて遠隔で行うことに成功している。大流行初期には、私たちはまた、私たちの有効成分の生産、および2021年の薬物製品の製造におけるもう一つの軽微な遅延を経験し、私たちの薬物供給は十分であると信じており、これらの遅延は、2022年1月に開始された新しいII/III期臨床試験の開始に何の妨害も与えなかった。この新しい試験は新冠肺炎がウェブサイトの活性化或いはテーマ登録に与えるいかなる潜在的な影響を緩和することを目的としている。

今まで、私たちは今回の疫病によるいかなる重大な中断も経験したことがありませんが、私たちは新冠肺炎が未来に私たちの運営に与える影響を推定することができません。最近の感染や死亡の減少傾向や，ワクチン接種レベルの増加は，大流行が臨床試験の潜在登録のリスクを遅らせる可能性を低下させ，われわれの臨床試験条件に適合する患者数を減少させるのに役立つはずである。大流行はサプライチェーンを乱す可能性があり，臨床前試験や臨床試験の候補製品の薬品物質や完成品の製造や輸送に用いられる可能性があるが，2021年に得られた製品は新たな臨床試験の進行に十分であると信じている。われわれは常に各種医療や投資家会議に参加し，通年の会議で臨床最新状況を紹介している。新冠肺炎の発生はすでにこれらの会議のキャンセル或いは出席人数の減少を招く可能性があり、著者らは代替方法を探して臨床最新の情況を呈し、そして医学界と投資界と接触する必要があるかもしれない。新冠肺炎の発生は、ウイルスの新しい変種や、将来の緩和措置も含めて世界経済状況に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務や財務状況、私たちが受け入れられる条項で融資を行う潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある(あれば)。新冠肺炎の流行が我々の業績に与える影響の程度は将来の事態の発展に依存し，これらの事態の発展は依然として不確定であり，出現する可能性のあるウイルスの重症度に関する新たな情報や，その影響を抑制する行動を含む予測もできない。

私たちの候補製品の市場競争は激しく、迅速な科学的変化の影響を受けており、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが競争する製薬とバイオテクノロジー業界は競争が激しく、迅速で重大な技術変革を特徴としている。製薬やバイオテクノロジー会社や学術や研究機関，政府機関などからの激しい競争に直面している。その中のいくつかの組織は私たちの技術と似たような技術に基づく製品を追求している。これらの組織の他の組織は、製品を開発し、マーケティングしているか、またはこれらの競合製品が私たちの候補製品に対する疾患の治療効果において私たちの候補製品と競争力を有する製品を生産することを目的としている他の技術的方法を求めている。私たちの競争相手は、私たちが開発する可能性のある任意の製品や新技術よりも効率的で、より安全またはコストの低い製品または新技術を発見、開発、または商業化するかもしれない。私たちの競争相手はまた私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、私たちが候補製品のために承認する速度ではないかもしれない。

私たちの多くの競争相手は私たちよりずっと大きくて、私たちよりも多くの資本資源、研究開発者、そして施設を持っています。また、私たちの多くの競争相手は薬物の発見、開発と商業化、監督管理の承認及び薬物製造とマーケティングの方面でもっと経験がある。

私たちは、私たちの候補製品と技術との競争は、製品効率、安全性、可用性、価格を含む一連の要素に基づくと予想される。私たちが計画している将来の候補製品と競争製品の発売タイミングは製品間の競争にも影響を与えるだろう。必要であれば，我々の候補製品を開発し，必要な臨床試験を完了し，戦略的パートナーを構築し，後期試験に適切な数の候補製品の相対速度を提供することが重要な競争要因となると予想される。私たちの競争的地位はまた、私たちが現在持っていない非米国市場で特許保護を受ける能力があるかどうか、または他の方法で独自製品またはプロセスを開発し、技術構想から商業販売まで、または製薬パートナーへの許可証の発行中に十分な資本資源を有することを保証する能力があるかどうかにかかっている。もし私たちが提案された候補製品を成功的でタイムリーな方法で開発して配置できなければ、私たちは競争力がない可能性が高い。

私たちの多様性の不足はわが社への投資リスクを増加させ、私たちが多元化しなければ、私たちの財務状況と運営結果は悪化する可能性がある。

私たちの取締役会は私たちの薬物開発活動に集中しています。これらの活動は現在限られた数の候補製品に集中しています。私たちが私たちの投資を多様化できるかどうかは、私たちがより多くの資本と資金源を得ることができるかどうか、そして適切な機会を得ることができるかどうかにかかっている。

規模の大きい会社は多様な経営を通じてリスクを管理する能力がある。しかし、私たちの業務の性質と地理的範囲については、私たちは不足しており、多様性が不足し続けると予想される。したがって、私たちは、私たちの業務がより多様化し、私たちのリスク状況を向上させるために、私たちの競争に影響を与える製薬やバイオテクノロジー産業に影響を与える要素の影響を受けるかもしれない。もし私たちが私たちの業務を多様化できなければ、私たちの財務状況と運営結果は悪化するかもしれない。

もし私たちが人材を誘致して維持しなければ、私たちの業務は影響を受けるかもしれない。

私たちの成功は、私たちの経営陣や他の人たちの業務を展開する際の能力、専門知識、判断力、判断力、誠実さ、誠意に大きく依存します。私たちの管理チームは規模が小さく、キーパーソンを失ったり、適切な適格社員を引き付けることができず、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの成功は、適切な投資機会を見つけ、採用し、そのような投資を監視し、最終的に必要な時にそのような投資を剥離することに成功するために、私たちの経営陣、従業員、コンサルタント、戦略パートナー(できれば)が市場データを正確に解読し、対応することにかかっている。また、私たちの主要な人員が引き続き私たちに連絡したり雇用したりする保証はなく、似たような技能を持つ代替者を見つけることも保証されない。私たちは管理職とすべての重要な職員たちが適切に補償されることを確実にするために努力するつもりだが、彼らのサービスは保証されない。もし私たちが重要な人材を引きつけて維持できなければ、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。

私たちは訴訟の弁護や製品責任クレームのための損害賠償金を支払うように要求されるかもしれない。

製品責任はバイオテクノロジーと医薬製品テストとマーケティングの大きなリスクだ。人体臨床試験と監督管理許可後の製品販売において、著者らは大量の製品責任の開放に直面する可能性がある。製品責任クレームは、その是非曲直にかかわらず、保険制限を超え、経営陣の注意を移し、私たちの名声と私たちの製品の需要に悪影響を及ぼす可能性がある。このような場合でも、あなたの私たちの証券への投資は実質的な悪影響を受ける可能性があります。

買収と統合に関するリスク

CPPの買収とその後の統合作業に関する大量のコストが発生することが予想されている。

CPPの買収や関連取引に関するいくつかの非日常的なコストが発生し、予想されている。これらのコストには、法律、財務相談、会計、コンサルティングおよびその他の相談費、留任、解散費、従業員福祉関連コスト、規制費用、結審、統合、その他の関連コストが含まれています。

CPPの合法的な買収は完了したが、統合は予想よりも困難で、より高価で、あるいは時間がかかる可能性があり、基礎買収の期待的なメリットを実現できない可能性がある。

合併後の会社の予想収益は、候補製品の多様化と成長を含み、完全に実現できないか、または完全に実現できない可能性があり、または商業化には予想よりも長い時間が必要となる可能性があり、統合は追加的で予測不可能な費用をもたらす可能性がある。期待収益を十分に実現できないことや、統合過程で遭遇したいかなる遅延も、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、買収が完了する前に、私たちとCPPは独立して運営されていた。現在の積極的な統合プロセスは、CPPの従業員、各会社が行っている業務中断、または基準、制御、手順、政策の不一致を含む1人以上のキー従業員の流失を招く可能性があり、それにより、各会社が顧客、顧客、預金者、従業員との関係を維持したり、買収の予想される利益を達成する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。両社間の統合努力はまた、経営陣の注意力と資源を移す可能性がある。このような統合問題はこの過渡期内と不確定な期間内に会社に悪影響を及ぼすかもしれない。

CPPに関連するいくつかの負債や他の事項は発見されていないかもしれませんが、これらの負債または他の事項は、合併後の会社の将来の財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

合併契約を実行する前に行われた職務審査中に、私などは、CPPのいくつかの負債を適切に定量化することができないか、または合併完了後の合併会社の業務、経営業績、財務状態、およびキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性のある他の要因を発見または適切に定量化できない可能性がある。

新薬開発と承認に関するリスク

我々の候補製品に必要な臨床試験は高価で時間がかかり，その結果も非常に不確実である。もし私たちの任意の薬物試験が延期されたり、不利な結果が生じたりすれば、私たちは規制部門の候補製品の承認を得ることができないかもしれない。

私たちはすべての候補製品に対して広範なテストをしなければならないし、それから監督部門の承認を得て、それを市場に出して販売することができる。私たちは前臨床動物試験と人体臨床試験を行う必要がある。このような実験を行うことは長く、時間がかかり、費用がかかる過程だ。これらのテストと試験は良好な結果が得られない可能性があり、原因は非常に多く、その中には候補製品が安全性或いは有効性を証明できなかったこと、候補製品に接触することによる深刻な或いは生命に危害を及ぼす有害事象或いは副作用が発生したこと、臨床試験中に被験者を登録と維持することの困難、候補製品或いは対照薬物の供給不足、及び臨床研究者、試験監督者、請負業者、コンサルタント又は試験被験者が試験方案を遵守できなかったことを含む。測定された終点を検出するのに十分な数の患者が含まれていないため、臨床試験は失敗する可能性がある。臨床試験も失敗する可能性があり，試験に含まれる研究薬物の投与量が低すぎるか高すぎるため，疾患環境における薬物の最適な効果を決定することができない。多くの臨床試験は独立データモニタリング委員会(“IDMC”)の監督下で行われ、これらの独立監督機構は外部の専門家から構成され、彼らは行っている臨床試験の進展状況を審査し、現有の安全性と有効性データを含み、そして一時的、非盲目的なデータに基づいて試験の継続、修正或いは中止について提案を提出する。我々が行っているどの臨床試験も中断または修正可能であり，担当IDMCがこのような中期試験結果の審査に基づいて提案した提案に応答する。

もし私たちの候補製品のテストが良くなければ、私たちはそれらを再評価するか、高価で時間のかかる新しい試験を行うか、私たちの薬物開発計画を放棄する必要があります。われわれが前臨床試験や臨床試験から積極的な結果を得ても，将来の試験で同様の成功は得られない可能性がある。バイオ製薬業界の多くの会社は臨床試験で大きな挫折を経験し，早期の試験でも奮い立つ結果を得た。臨床試験は必要な適応の安全性と有効性を証明できず、私たちの候補製品の発展を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果は実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちは製品候補開発で重大な危険に直面している。

私たちの業務は私たちの候補製品の成功的な開発と商業化に依存する。我々は現在，PDA治療のための最初の候補製品SBP−101の開発に焦点を当てており，FDAのNDA承認を得る前に，あるいはいかなる外国司法管轄区域でも必要な承認を得るまで，米国での販売は許可されていない。新薬および/または治療製品を開発するプロセスは、本質的に複雑で予測不可能であり、時間的、高価かつ不確実である。私たちの開発計画が薬物が規制部門の承認を得て市場に受け入れられるかどうかを知るためには、長期投資を行い、大量の資源を投入しなければならない。一つは，すべての開発段階で有望に見える候補製品が出荷できない可能性があり，原因が多く，臨床計画の結果やデータからは予測できない可能性がある。候補製品は臨床試験中に無効或いは有害な副作用を招く可能性が発見される可能性があり、予想よりも長い臨床試験の進展時間を必要とする可能性があり、所定の臨床終点を実現できない可能性があり、すでに臨床利益を得ている可能性があっても、必要な監督管理の承認を得ることができない可能性があり、合理的なコストと許容可能な品質で商業量産を行うことは不可能であることが証明される可能性があり、あるいは市場の受け入れを得ることができない可能性がある。

規制部門の承認を得て私たちの候補製品を商業化するかどうかは予測できませんので、その製品や他の候補製品の将来の任意の収入時間(あれば)を予測することはできません。FDAは薬品の審査過程においてかなりの自由裁量権を持っており、多種の原因で承認候補製品を延期、制限、或いは拒否する権利があることを含む。例えばFDA：

もし私たちが開発した初期候補製品または未来の候補製品(あれば)が規制部門の承認を得られなければ、私たちが収入を創出する能力を大幅に制限し、適切なすべての適応とラベル宣言がこのような承認を得られなければ、私たちの潜在収入を減少させる可能性があると考えられる。

私たちの候補製品は、いかなる癌の治療のために許可されていないので、固有のリスクに基づく既存技術の新しい処方に基づいている。私たちの候補製品の安全性と有効性に対する懸念は私たちの未来の成功を制限するかもしれない。

新技術に基づく候補製品の開発では、我々は固有の失敗リスクに直面している。これらのリスクは、私たちが作成したどの候補製品も無効になる可能性があり、私たちの現在の候補製品は安全ではない、無効であるか、必要な規制承認を得ることができないか、あるいは私たちの候補製品は大規模な生産が困難になるか、市場に割に合わないだろう。

多くの薬品は多種の潜在的な合併症と副作用を招き、すべてのものが正確に予測できるわけではなく、しかも多くの副作用は患者によって異なる可能性がある。長期的な追跡データは、私たちの候補製品に関連する追加的な合併症を明らかにするかもしれない。潜在医師や他の人の合併症に関する情報に対する反応は，市場の我々候補製品に対する受容度に実質的に影響する可能性があり，逆に我々の業務に実質的な損害を与える可能性がある。

我々が計画中のFAP登録試験を開始·完了する能力があるかどうかは，第三者とその資源に大きく依存する.

CPPは米国とカナダのFlynpoviをOne-Twoに許可しており，胃腸や孤児疾患に集中した個人的なビジネス段階の専門製薬会社である。ライセンス条項によると、1-2社は北米でFlynpoviの開発と承認のすべての費用を担当している。したがって、Flynpoviに対するFDAの承認を得ることができる能力は、one-Two社の資金援助と登録試験を完了する能力に依存する。この場合、規制機関の承認を得られなかったFlynpoviは、私たちが記念碑的支払いまたはFlynpoviから収入を得る能力を大きく制限する可能性がある。

著者らは第三者に依存して臨床試験を行うため、著者らは臨床試験の時間、進行、費用と品質を直接制御することができず、これは著者らの臨床データと結果及び関連する監督管理の承認に不利な影響を与える可能性がある。

われわれはわれわれの臨床試験活動を広く外注し，計画試験準備段階のごく一部のみを直接実行する予定である。著者らは独立した第三者CROに依存して、文書準備、場所識別、スクリーニングと準備、研究前訪問、訓練、プロジェクト管理と生物分析を含む著者らの大部分の臨床試験を実行する。CROが私たちに提供してくれた多くの重要なサービスは私たちが直接統制しているものではない。もし私たちとCROの関係に何か論争や中断があれば、私たちの臨床試験は延期されるかもしれない。また，我々が提出した規制文書では，第三者CROが行っている臨床作業の質と有効性に依存している。CROの流れ、方法、または結果が無効または不十分であると判定された場合、私たち自身の臨床データおよび結果、ならびに関連する規制承認は悪影響または無効を受ける可能性がある。

私たちは第三者サプライヤーと他の第三者に依存して私たちの候補製品を生産しますが、これらの第三者への依存は私たちの研究開発計画の進歩と私たちの候補製品の開発を損なう可能性があります。

我々は，臨床前研究や臨床試験に必要な原材料や薬品供給を第三者に依存して提供し続ける予定である。2021年の間，同社は我々の製造パートナーと協力し，新たなより短く，より安価な活性医薬物質の合成を確認した。しかし、第三者の生産遅延は、私たちの臨床試験を延期したり、任意の商業活動に悪影響を及ぼす可能性があります。また、私たちは第三者に依存して私たちの候補製品を製造し、調合することは、私たちが製品に製造欠陥が存在する可能性があるリスクに直面していることを意味し、私たちはこれらの欠陥を予防または制御する能力が限られている。私たちはこれらの活動を監視して、私たちの品質基準、予算、スケジュールに適合することを保証しているにもかかわらず、私たちは私たちの候補製品を生産するのではなく、私たちの候補製品の製造をもっと少なく制御し続けるつもりだ。また、私たちと付き合っている第三者は、人員配置が困難で、優先順位が変化したり、財務的苦境に陥ったりする可能性があり、これは私たちの候補製品の製造と生産に悪影響を及ぼす可能性があります。

臨床前研究と完成した臨床試験の結果が必ずしも将来の結果を予測できるとは限らず，我々の現在の候補製品は今後の研究や試験で有利な結果が得られない可能性がある。

臨床前研究と第一段階の臨床試験は主に普通の人群における候補製品の治療効果をテストするためではなく、初歩的な安全性をテストし、薬物動態学と薬効学を研究し、疾病群の中の少数の研究患者の限られた治療効果を研究し、及び候補製品の異なる用量と用量計画下の副作用を識別と理解することを試みた。臨床前研究或いは完成した臨床試験の成功は今後の研究或いは試験を確保することができず、持続的な臨床前研究と大規模な臨床試験が成功することを含み、必ずしも未来の結果を予測できるとは限らない。早期研究または試験における有利な結果は、後の研究または試験で重複しない可能性があるが、後期試験における候補製品は、早期試験に合格したにもかかわらず、許容可能な安全性および有効性を示すことができない可能性がある。

私たちの業務規制に関するリスク

連邦と州薬品マーケティングのコンプライアンスと報告要求は、私たちを州政府または他の政府当局の規制と法律行動に直面させるかもしれない。

食品と薬物管理局現代化法案(“FDMA”)は公開された臨床試験公開登録を確立し、深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは病状を治療することを目的とした薬物に関連し、これらの臨床試験に対する公衆の認識を高め、これらの臨床試験の機会を獲得する。FDMAにより，医薬品メーカーや他の試験スポンサーは，これらの試験の一般的な目的，および試験の資格基準，場所，連絡情報を公表しなければならない。いかなる臨床試験の掲示要求を守らなければ、私たちはマイナスの宣伝、罰金とその他の処罰に直面する可能性があり、これらはすべて私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。

近年、カリフォルニア州、バーモント州、メイン州、ミネソタ州、ニューメキシコ州、ウェストバージニア州を含むいくつかの州は立法を公布し、製薬会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、販売、マーケティング、定価とその他の活動に関する報告を定期的に提出することを要求している。他の州も似たような立法を考慮している。その中の多くの要求事項は新しくて不確実であり、利用可能な指針は限られている。私たちがこのような法律を完全に遵守しない限り、私たちは法執行行動、罰金、その他の処罰に直面し、否定的な宣伝を受ける可能性があり、これらはすべて私たちの業務を損なう可能性がある。

もし私たちが開発した候補製品が不利な価格設定法規、第三者精算やり方、あるいは医療改革措置の制約を受けていれば、候補製品を商業化することに成功する能力が損なわれる可能性がある。

私たちの将来の収入、収益力、資本獲得の機会は、政府や個人第三者支払人が様々な手段で医療コストをコントロールしたり、低減したりする持続的な努力の影響を受けるだろう。私たちはいくつかの連邦、州、外国の提案が政府規制を通じて薬品コストを抑えることを予想している。最近の医療改革立法が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかは定かではありませんし、連邦、州、外国、個人支払者が最近の改革に対応するためにどのような行動をとるかもしれません。したがって、実施されたどんな改革が私たちの業務に与える影響を予測することは難しい。私たちが成功に私たちの候補製品を商業化できるかどうかは、ある程度政府衛生行政当局(例えばアメリカのMedicareとMedicaid)、個人健康保険会社と他の組織によるこのような候補製品と関連治療費用の精算程度に依存する。新たに承認された保健製品の精算状況には大きな不確実性があり，特に現在有効な治療がないか，あるいは通常医療看護の適応が求められていない。製品研究開発への投資の適切なリターンを実現するために、十分な第三者保険がないかもしれません。もし政府と第三者支払者が私たちの候補製品を使用するために十分な保険と精算レベルを提供しなければ、私たちの候補製品は市場の承認を得られない可能性があり、私たちの運営結果は損害を受けるだろう。

医療立法改革措置は私たちの業務と運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

政府の処方薬調達や精算計画に影響を与える立法や規制行動が頻繁に発生している。米国では，ACAは2010年に公布され，医療保険のカバー範囲を拡大している。その時以来、人々は腐敗防止法の全部または一部を廃止、改正、または行政制限するために多くの努力をしてきた。例えば、トランプ総裁が2017年に法律となった減税·雇用法案に署名して個人医療保険認可を廃止したことは、ACAの重要な構成要素と考えられている。2018年12月、テキサス州の連邦地域裁判所は、この判決が保留されて控訴を待っていたにもかかわらず、個人医療保険のライセンス違憲を理由にACAを覆した。ACAが直面している持続的な挑戦と新たな立法提案はACAの将来の生存能力と医療保険市場の不安定な不確実性を招いた。これによる私たちの業務への影響は不確実であり、実質的かもしれない。

処方薬の価格を統制する努力はまた私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、2018年、トランプ総裁と米国衛生·公衆サービス部長官は“米国患者優先青写真”を発表し、いくつかの部分の実施を開始した。このイニシアティブには，後発薬と生物類似薬の競争を増加させ，医療保険計画が薬品価格をより直接交渉できるようにし，薬品価格の透明性を向上させ，消費者の自腹コストを低減する方法がある。トランプ政権はまた、コストを決定する基準として“国際価格設定指数”を構築することを提案し、連邦医療保険B部での薬品の精算を制限する可能性がある。他の製薬メーカー業界に関する提案では、連邦医療保険D部分の福祉を変更し、連邦医療保険D部分でインフレに基づくリベートを実施し、福祉構造を変更し、メーカーの破滅的な段階での支払いを増加させる法案が提案されている。今国会の指導の下で，薬品定価に関する法案数が急激に増加していることから，我々の業務への影響は不確実であり，実質的である可能性がある。

また、多くの州は立法を提出或いは公布し、間接的或いは直接に薬品定価を監督することを求め、例えば生物製薬メーカーに報告独自の価格情報を公開することを要求したり、国家機関が購入した薬品に対して最高価格上限を設定することを要求したりする。例えば、2017年、カリフォルニア州知事は、指定された敷居を超えるいくつかの薬品の値上げに対する処方薬メーカーの事前通知および解釈を要求する処方薬価格透明性州法案に署名した。国会や州立法機関は様々な法案を考慮しており，これらの法案は薬品調達と価格交渉を改革し，管理ツールをより多く利用して連邦医療保険D部分のカバー範囲を制限することを許可し，米国以外からの価格の低い薬品の輸入を促進し，模造薬の使用を奨励している。このような計画と立法は私たちの製品に追加的な価格設定圧力をもたらすかもしれない。

連邦や州レベルの医療補助計画の変化も我々の業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。我々の製品のカバー範囲や精算範囲に影響を与える可能性のある提案は，各州により大きな柔軟性を与えて医療補助計画でカバーされている薬品の管理や，カナダや他の国からの処方薬の再輸入を許可することで，我々の製品の使用やカバーを制限することで実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また，連邦基本医療補助税還付の増加により，州医療補助計画は我々の製品に対する追加的な補充還付を要求する可能性がある。ある程度、民間保険会社あるいは管理保健計画は医療補助カバー範囲と支払い状況を追跡し、彼らはこれらの増加したリベートの公布を利用して私たちの製品に定価圧力をかけることができ、彼らはより低い支払いスケジュールを採用することは不利な影響を拡大する可能性がある。

他の提案された影響メーカーの規制行動は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。このような提案された立法や規制行動やそれによって生じる州行動が米国での製品の使用や精算に及ぼす影響を予測することは困難であるが，我々の運営結果は悪影響を受ける可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの所有権を獲得し、維持し、実行できなければ、私たちは効果的な競争や利益運営ができないかもしれない。

エビサミンについては，フロリダ大学研究財団(UFRF)とライセンス契約を結び，Flynpoviについてはアリゾナ大学取締役会とライセンス契約を結んだ。許可された知的財産権や他の生物製薬会社の特許は通常不確定であり、複雑な法律、科学、事実の問題に関連している。

私たちが薬物を開発および商業化する能力は、(I)広範で保護可能な知的財産権を取得および/または開発すること、(Ii)必要に応じて商業的に合理的な条項で他の人の固有の権利の追加的な許可を得ること、(Iii)他人の固有の権利を侵害することなく運営すること、(Iv)他人が私たちの固有の権利を侵害することを防止すること、および(V)私たちの会社のノウハウおよび商業秘密を保護することに大きく依存する。

私たちが獲得する可能性のある特許および将来発行される可能性のある特許は、挑戦、無効、または回避される可能性があり、これらの特許によって付与される権利は、独自の保護または同様の技術を有する競争相手に対する競争優位性を提供してくれない可能性がある。また，我々の競争相手は類似した技術を独立して開発したり，我々が開発した任意の技術を複製したりする可能性がある.潜在的候補製品の開発、テスト、規制審査には多くの時間がかかるため、私たちの任意の候補製品が商業化できる前に、どの関連特許も商業化後の短い期間で有効に期限が切れるか、または有効に維持され、それによってこの特許の任意の利点を弱める可能性がある。

米国および多くの外国司法管轄区の特許出願は、通常、出願後少なくとも12ヶ月後に発表されるか、または場合によっては全く発表されないため、科学文献で発見された出版物は、実際の発見よりも遅れていることが多いので、私たちも私たちの許可者も、私たちまたは私たちの許可者が、発行された特許または係属中の特許出願で主張された最初の発明を提出した人であるか、またはこれらの特許出願に規定されている発明を保護する最初の人であることを決定することはできない。

さらに、UFRFはこれまで、米国でのみライセンス技術のいくつかの要素のために保護を求めることを選択しており、国際特許保護を出願する時間が経過している。これはある市場における会社の知的財産権の地位を制限し、潜在的な企業パートナーに対する会社の全体的な価値に影響を与える可能性がある。

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある

米国特許商標局と各種外国政府特許機関は，特許過程においていくつかのプログラム，文書，費用支払いなどの規定を遵守することを要求している。場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性があり、それにより、関連する管轄区域の特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、競争相手は他の場合よりも早く市場に参入するかもしれない。

私たちは第三者の権利侵害や流用クレームに直面する可能性があり、私たちに不利と判定されれば、重大な損害賠償金を支払うことになる可能性があります。

製薬やバイオテクノロジー産業では、特許や他の知的財産権に関する訴訟や他の訴訟が数多く発生している。私たちは時々様々な特許訴訟や他の知的財産権に関する訴訟の側になるかもしれませんが、私たちが訴訟に関連するいかなる知的財産権も使用しようとしない場合でもそうです。

特許訴訟や他の訴訟の費用は、私たちに有利な問題を解決しても、巨大である可能性がある。私たちの競争相手のいくつかは、私たちの競争相手がより多くの財政資源を持っているかもしれないので、このような訴訟や訴訟の費用を私たちよりも効果的に受けることができるかもしれない。もし私たちに対する任意の特許訴訟または他の訴訟が解決された場合、私たちまたは私たちの協力者は、相手の許可を得ずに私たちの薬物を開発、製造、販売、または輸入することを禁止され、重大な損害賠償責任を請求される可能性がある。私たちは商業的に許容できる条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。

特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。特許訴訟と他の訴訟もまた多くの管理時間を取るかもしれない。

従業員や他の人と締結された秘密保持協定は、当社のノウハウ、ビジネス秘密、その他の独自情報の漏洩を十分に防止できない可能性があり、知的財産権を十分に保護できない可能性があり、競争能力を阻害する可能性があります。

私たちは医療技術開発のハイテク分野で業務を展開しているため、私たちは私たちの独自の商業秘密と非特許技術を保護するために、商業秘密保護にある程度依存している。しかし、ビジネス秘密は保護することが難しく、他の人が同じまたは似たような技術を自ら開発しないと確信できない。私たちは、私たちのビジネス秘密および非特許技術を保護するために、私たちのすべての従業員、コンサルタント、会社のパートナーと秘密保護協定を締結することを含む措置を取っています。これらの合意は、一般に、その当事者によって開発されたもの、または私たちとの関係中に第三者に開示されたいかなる機密情報も第三者に開示しないことを相手に秘密にすることを要求する。私たちは一般に、当事者が私たちにサービスを提供する過程で構想された発明が私たちの独自の財産になることを規定するこれらの当事者からも合意を得る。しかし、このような合意は遵守されないかもしれないし、知的財産権を効果的に私たちに割り当てられないかもしれない。我々の商業秘密やノウハウを不正に取得して使用することを強制する側の告発は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国以外の裁判所は商業秘密やノウハウを保護することをあまり望んでいないかもしれない。商業秘密保護を獲得または維持できなければ、私たちの競争的地位に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちの従業員がその前の雇用主によって言われた商業機密を間違って使用したり開示したりしたと告発されるかもしれない

バイオテクノロジー業界でよく見られるように、私たちが雇った個人は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む他のバイオテクノロジー会社に雇われていた。現在、私たちに対するクレームが解決されていないにもかかわらず、私たちは、これらの従業員または私たちが意図していない、または他の方法でその前の雇用主の商業秘密または他の固有情報を使用または漏洩するというクレームを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

私たちの普通株に関するリスクは

追加資本を調達することは私たちの株主を希釈したり、私たちの運営を制限するかもしれない

もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、株主の所有権権益は希釈され、条項は清算または株主としての権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性がある。債務融資が可能であれば、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含むいくつかの合意が含まれる可能性がある。これらの事件のいずれも、製品開発および商業化目標を達成する能力に悪影響を与え、私たちの業務を損なう可能性がある。私たちは現在利用可能な信用配置の不足によって何の悪影響も生じないと予想する。

普通株の発行や株式購入権の行使に応じて普通株を発行することは、私たちの普通株の価格下落を招き、投資家の大部分の投資損失を招く可能性があります。

我々の株主が公開市場で我々の普通株を大量に売却したり、第144条に規定する任意の法定保有期間が満了した場合、または流通株のロック期間満了に適用された場合、または未償還オプションまたは株式承認証を行使する際に発行されるロック期間が満了した場合、通常“宙に浮いている”と呼ばれる場合があり、私たち普通株の市場価格が下落する可能性が予想される。未解決の状況が存在し、発生しているかどうかにかかわらず、将来的に合理的または適切な時間および価格で株式または株式関連証券を売却することで追加融資を調達する能力をより困難にする可能性がある。2022年12月31日現在、加重平均発行価格で1株145.485ドルで100，556株の普通株を購入した未償還オプション、残り契約期間は6.2年、および加重平均発行価格で1株38.05ドルで889，910株の普通株を購入した未償還承認証を有し、残りの株式期間は4.33年である。

証券アナリストは私たちの普通株を自発的に報道したり、引き続き報道したりしない可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。

普通株価格は証券アナリストが発表した会社とその業務に関する研究と報告の重大な影響を受けることが多い。私たちはこのアナリストたちに何の統制権も持っていない。証券アナリストが私たちの普通株をカバーしたり継続したりする保証はない。もし証券アナリストが私たちの普通株をカバーしなければ、研究カバーの不足は私たちの普通株の市場価格に不利な影響を与えるかもしれない。もし私たちの普通株が証券アナリストにカバーされ、私たちの株の格付けが引き下げられたら、私たちの株価は下落するかもしれない。もしこれらのアナリストのうちの1人以上が私たちを追跡しなくなったり、私たちに関する定期的な報告書を発表できなかった場合、私たちは金融市場での可視性を失う可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちの定款とデラウェア州法律は株主が有利だと思う買収を阻止するかもしれない。

わが社の登録証明書と定款の規定およびデラウェア州法律の適用規定は、当社の取締役会の承認なしに第三者が私たちの統制を得ることをより難しくまたは困難にする可能性があります。これらの規定には

さらに、デラウェア州一般会社法第203条一般的には、私たちが発行した議決権株の15%以上を保有している者、または私たちの任意の共同会社または付属会社が過去3年間に議決権を有する株式の15%以上を発行している任意の業務と合併することを制限しています。このような所有権の買収を招くことを取締役会が事前に承認していない限り、これらの規定は、我々の管理チームを強化し、現行価格よりも高い割増でその株を潜在的な買収者に売却する機会を株主に奪う可能性がある。このような制御権プレミアムが得られない可能性がある場合は、私たちの普通株の価格を下げるかもしれない。

もし私たちが優先株を発行すれば、私たちの普通株保有者の権利と普通株の価値は不利な影響を受けるかもしれない。

当社の取締役会は様々な種類や系列優先株を発行する権利があり、株主は何の行動もする必要がありません。取締役会も株主の承認なしに、投票権、配当権及び配当又は当社業務の清算、解散又は清算時の普通株に対する割引権及びその他の条項を含む任意の種類又はシリーズ優先株の条項を特定する権利がある。もし私たちが未来に優先株を発行する場合、配当金の支払いにおいて、または清算、解散または清算時に普通株より優先するか、または投票権を有する優先株を発行する場合、普通株の投票権を希釈し、普通株式保有者の権利または普通株の価値は不利な影響を受けるだろう。

もし私たちが財務報告書に対して効果的な内部統制を維持できなければ、私たちの普通株の価格は不利な影響を受けるかもしれない

私たちは財政報告書に対する適切な内部統制を確立して維持することを要求された。これらの制御が確立されていないか、またはこれらの制御が確立されると、業務、財務状態、または運営結果に関する開示に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの統制のいかなるミスも、私たちが正確な会計記録を維持し、会計ミスと財務不正を発見することを阻止する可能性がある。

経営陣の財務報告内部統制の評価は、解決すべき弱点や投資家の懸念を引き起こす可能性のある他の潜在的事項を見つける可能性がある。財務報告の内部統制または経営陣の財務報告の内部統制に対する我々の評価において解決すべき任意の実際または予想される弱点は、私たちの普通株式価格に悪影響を及ぼす可能性がある

私たちは未来に私たちの運営に資金を提供するためにもっと多くの資金を集める必要があるだろう。これらの資金は受け入れられる条項で提供できないかもしれない。必要な時にこの必要な資金を得ることができなければ、私たちは私たちの製品開発努力や他の業務を延期、制限、または中止させられるかもしれません。

我々は経常的な運営損失があり，運営キャッシュフローは負であり，累積的な赤字がある。私たちは私たちの行動に資金を提供し続けるためにもっと多くの資金を集めなければならない。もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件で追加の資本を得ることができなければ、私たちは私たちの業務計画に従って私たちの業務を継続できないかもしれません。あるいは私たちは私たちの業務を完全に停止しなければならないかもしれません。株式や持分支援証券を売却することで調達された任意の追加資本は、私たちの株主の持株比率を希釈することが可能であり、私たちの株式証券の時価低下を招く可能性もある。私たちが将来の資本取引で発行する任意の証券の条項は、新しい投資家に有利になる可能性があり、割引、より高い投票権、および発行権証または他の派生証券を含む可能性があり、これは、当時返済されていなかった証券の保有者にさらなる希薄化効果をもたらす可能性がある。

もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件で追加資金を得ることができない場合、私たちは重大な計画支出の延期、減少、または廃止、一部または全部の業務の再編、削減または廃止、技術または資産を処分し、第三者が私たちの株主の投資損失を招く可能性のある価格で私たちの会社を買収し、破産または完全な運営停止を申請することを求められるかもしれない。これらの事件のいずれも、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、もし私たちがタイムリーに多くの資金を得ることができなければ、私たちは経営を続ける企業として経営を続ける能力が大きく疑われ、倒産リスクが増加し、私たちの株主の投資は最高で完全な損失に達することができる。

私たちはナスダックから撤退するかもしれないが、これは私たちの株の流動性と私たちの融資能力を深刻に損なうだろう。

我々は最近、これまでに発見された最低入札価格と最低株主権益欠陥を是正し、ナスダック証券市場(“ナスダック”)のすべての適用された上場基準に再適合したが、過去にその上場資産部から書簡を受け取り、基準を満たしていないことを通知した。もしどんな理由でも、ナスダックは私たちに不足点を通知し、私たちの証券をナスダック資本市場の取引から撤退させ、私たちは別の評判の良い国家証券取引所に上場できない場合、以下の部分または全部の減記が発生する可能性があり、その中のどれも私たちの株主に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

また、もし私たちがナスダック資本市場で取引する資格がなくなった場合、私たちは認知度や認知度の低い市場で取引しなければならなくなるかもしれません。例えば場外取引市場では、私たちの株は“細価格株”として取引される可能性があり、これは私たちの株式取引をより困難かつ煩雑にし、別の市場で取引されている会社が魅力の低い投資とみなされる可能性があり、関連リスクが高く、既存または潜在的な機関投資家が私たちの普通株に投資することにあまり興味がない、あるいは投資を禁止される可能性があります。これはまた私たちの普通株の市場価格をさらに下落させる可能性がある。

プロジェクト1 B-従業員意見

ない。

プロジェクト2.中国政府、中国政府、中国不動産

私たちの主な業務機能は、私たちの従業員と独立請負業者によって分散された上で実行される。したがって、私たちはどんな不動産も賃貸したり所有していません。現在、すべての従業員は家で働いています。私たちの主な郵送先はミネソタ州ワコニアVista通り712号のSuite 305です。

3つ目：訴訟手続き：訴訟手続き

私たちは現在、実質的な法的手続きに参加していない。私たちの正常な業務活動によって引き起こされた法的訴訟で、私たちは時々被告にされるかもしれない。私たちは、私たちが発生する可能性のある法的訴訟に関連した補償権を得るのに十分な保険範囲を得たと信じている。

プロジェクト4.炭鉱の安全状況の報告書の開示

ない。

第II部

第五項：登録者普通株市場の設立、関連株主事項及び発行者による株式証券市場の購入

市場情報

私たちの普通株はナスダック資本市場に発売され、コードは“PBLA”です。2023年3月13日現在、277名の普通株式保有者が登録されている。

配当をする

私たちは私たちのどんな証券にも現金配当金を支払ったことがない。私たちは現在運営のための収益を維持するつもりで、予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想されている。

最近売却された未登録持分証券

ない。

会社が株式証券を購入する

ない。

プロジェクト6.中国政府、中国政府、中国政府[保留されている]

適用されません。

プロジェクト7.財務総監管理職の財務状況と経営成果の検討と分析

我々の財務状況と経営結果に関する以下の議論は，我々の財務諸表および本年度報告の他の部分に掲げる財務諸表の付記とともに読まなければならない。この議論には展望的な陳述が含まれており、これらの陳述は業務の将来に対する私たちの仮定に基づいている。私たちの実際の結果は展望的陳述に含まれている結果とは大きく違うかもしれない。どうぞお読みください“前向き陳述に関する注意事項”より多くの情報を得るために、本年度報告書の冒頭に含まれる。

概要

Panbela治療会社(“Panbela”とその直接·間接子会社“私たち”，“私たち”，“当社”，“会社”)は臨床段階の生物製薬会社であり，破壊的療法を開発し，緊急に満たされていない医療ニーズの患者の治療に用いられている。

2022年6月15日、PanbelaはPanbela、CPP、Panbela Research，Inc.(前身はPanbela Treateutics，Inc.，“Panbela Research”)間の合併協定と計画に基づき、2022年2月21日に先に発表された戦略業務再編と癌予防製薬会社(CPP)の買収(“合併協定”)を完了した。合併協議の条項によると、(I)Canary Merge付属会社I，Inc.(“合併付属会社I”)(当時はPanbela Researchの完全子会社であった)がPanbela Researchと合併してPanbela Research(“第1回合併”)に合併し、Panbela Researchは1回目の合併で生存し、(Ii)Canary Merge付属会社II，Inc.(当時Panbelaの全額付属会社)はCPPと合併してCPP(“第2回合併”に編入し、1回目の合併とともに“合併”)され、CPPは2回目の合併で生き残った。合併の結果，Panbela ResearchとCPPはそれぞれPanbelaの完全子会社となった。また、合併の完了と関連して、“Panbela治療会社”。“Panbela Research，Inc.”と改名しました“カナリアホールディングス”と合併。“Panbela治療会社”と改名した

我々の主な候補薬はエビサミン(SBP−101)であり，フロリダ大学研究財団社とFlynpovi(エフルオロオルニチン(CPP−1 X)とシュリン酸)から独占的に許可されている。Flynpoviは口頭で提供される。同社はアリゾナ大学取締役会のFlynpoviを商業化する独占ライセンスを持っている。

アスピリン(SBP−101)

2015年、FDAは私たちのエフ司明(SBP-101)の候補製品の研究新薬(IND)の申請を受けた。2022年5月，USANはSBP−101のUSANとしてプロポフォールを採用しているとの通知を受けた。アンフェタミンの薬の情報 USANサイト(www.ama-assn.org/go/usan)に公開されています。

著者らはすでに過去に治療した局部末期或いは転移性膵臓癌患者に対するイビサミン(SBP-101)の初歩的な臨床試験を完成した。これは第1段階の人類初の用量逓増安全性研究である。2016年1月から2017年9月まで，I期試験の用量増加段階で，29名の患者を6つのキューあるいはグループに組み入れた。いずれの用量レベルでも薬物に関連する骨髄毒性あるいは末梢神経病変は認められなかった。安全性評価を受ける以外に、29名の患者の中の23人は第1の治療周期の終了前或いは8週間の終了時に固形腫瘍反応評価標準(RECIST)を用いて初歩的な治療効果信号を評価することができ、RECISTは現在公認されている腫瘍の大きさの変化を評価する標準である。

2018年、著者らは患者を募集し、著者らの第二の臨床試験、すなわちIa/Ib期研究に参加し、イヴスピミン(SBP-101)と2種類の標準看護化学療法薬ゲムシタビンとNAB-パクリタキセルの併用の安全性、有効性と薬物動態を研究した。投与量レベルとスケジュールを評価するために、25人の被験者が4つのキューに参加した。また25名の被験者が試験の拡張段階に参加した。中間結果は2022年1月に発表された。評価可能被験者(4列，IBN=29個)では，最適反応はCR 1(3%)，PR 13(45%)，SD 10(34%)，PD 5(17%)であった。1人の被験者はRECIST腫瘍評価のベースライン後スキャンを受けなかった。中間PFSは、現在6.5ケ月であり、潜在的な毒性を評価するために、薬物投与量中断の負の影響を受けている可能性がある。2022年1月にデータを公表したところ，キュー4+Ib期患者の平均総生存期間は12.0カ月であり，現在最終的には14.6カ月であった。キュー2の2人の患者は、長期生存を証明している。1つは30.3カ月(最終データ)であり，もう1つは33.0カ月であり，2022年3月18日のデータベースロックでも生きている.7人の被験者はデータベースロック時に生きており、1名は2番キューから、6名は4番キュープラスIbからであった。

2022年1月、同社は新しい臨床試験を開始することを発表した。この試験はASPIREと呼ばれ、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、ゲムシタビンとNAB-パクリタキセルと併用し、これは標準的な膵臓癌治療方案であり、以前転移性膵臓癌を治療したことがない患者に適している。この実験はアメリカ、ヨーロッパ、アジア太平洋地域の約95地点で行われる。同社は2022年8月にオーストラリアで試験に参加した1人目の患者を発表した。同社は今年9月、スペイン、フランス、イタリアに支店を開設できる規制部門の承認を得たと発表した。2022年12月31日現在、29サイトが6カ国でオープンしている。

米国や世界の他地域に臨床診療所を開設する速度は当初の予想より遅く，一部の原因は医療界の資源が疲弊していることであるが，同社はすべての国や場所が2023年までに開放されると予想している。

この実験は，最初にII/III段階として設計され，PFSによる中期分析に必要なイベントと全体生存の主要な終点をサポートするために初期サンプル量が小さい(150)。この研究は，ヨーロッパやFDA規制フィードバックへの応答として，総試験サンプル量(600)と修正された設計を含むように修正され，総生存率を主な終点とし，中期分析で検査を行っている。またPFSを分析し、追加の治療効果証拠を提供する。この改訂はIa/I 9 b期の第一線膵臓転移試験の最終データの支持を得て、この試験は2020年12月に登録を完了した。この研究は600名の被験者を募集し，登録まで36カ月かかる予定であり，中期分析は2024年初めに完了する

2022年4月初め、同社は米国癌研究協会年次総会で、卵巣癌ポリアミン代謝調節剤としてアスピリン(SBP-101)の研究結果を重点的に紹介したポスタープレゼンテーションを発表した。ポスターは、VDID 8+卵巣癌細胞を投与したC 57 BL/6マウスの治療は生存期間を著しく延長し、全体の腫瘍負担を低下させたと結論した。これらの結果は，イビサミン(SBP−101)が卵巣癌の臨床治療に機能している可能性を示唆しており，同社は卵巣癌の臨床前と臨床研究を継続しようとしている。

FDAや他の国の承認を得るためには追加の臨床試験が必要かもしれない。追加臨床試験のコストと時間は試験の性質と規模に大きく依存する。

フルボイル(エフルオロオルニチン(CPP−1 X)とシュリン酸)

2009年、FDAは候補製品である私たちの共同製品FlynpoviのIND申請を受けた。

第三段階研究において、薬物エフルオロオルニチン(CPP-IX)或いはシュリン酸単独と比較して、エフラニチンと舒林酸の併用による家族性腺腫性ポリープ症(FAP)の治療効果と安全性はFlynpoviと呼ばれている。計171名の患者がランダムにグループ分けを受けた。Flynpovi群56名中18名(32%)に疾患進展が出現し，舒林酸群58名中22名(38%)，エフルオロオルニチン(CPP−1 X)群57名中23名(40%)が疾患進展を認め，危険比は0.71(95%信頼区間)であった[語彙表]シュリン酸と比較して(P=0.29)，エフルオロオルニチン(CPP−1 X)と比較してフルボビルは0.66(95%CI，0.36~1.23)であった。一件後の分析では，Flynpovi群の患者は48カ月に及ぶ下胃腸(LGI)手術が必要に進展しなかったのに対し，シュリン酸とエフロン(CPP−1 X)群の患者はそれぞれ7名(13.2%)と8名(15.7%)であった。これらのデータは、FlynpoviおよびHR=0.00(95%CI、0.00~0.48に対応するp =0.005)、HR=0.00(95%CI、0.00-0.44；p =0.003)フルオロボイルおよびエフルオロオルニチン。LGI群の統計学的意義を考慮して，新薬申請(“NDA”)をFDAに提出した。研究は主な終点に到達できなかったが，秘密保持プロトコルは探索的分析の結果に基づいているため，完全な返信を送信した.この欠陥問題を解決するためには，同社は臨床終点への影響を証明するために，1つまたは複数の十分かつ良好に制御された臨床試験の結果を提出しなければならない。

2021年7月、1-2は、同社のIND出願に記載されているように、CPPからFynpoviの北米での開発および商業化権利を取得した。合意締結日からCPPはその製品のINDを被許可者に譲渡した。この協定は前金を提供し、CPPは2021年12月31日までの1年間でこれを確認した。この協定はまた，CPPが規制部門がFlynpoviを承認した後に記念碑的な支払いと，Flynpoviの許可地域での純売上の特許権使用料を取得することを要求している。マイルストーン支払いおよび純販売特許権使用料は、FDA承認を確保するために必要な任意の開発活動に関連する1-2の直接コストのために、ドル対ドルに基づいて1-2の資金を差し引かなければならない。

0−III期結腸癌または直腸癌患者の高危険腺腫および第二原発結腸直腸癌の再発を予防するためのFlynpovi二重盲検プラセボ対照試験が行われており、III期−エフルオロオルニチンおよびスリン酸を用いた結腸腺腫(“PACE”)の予防が行われている。この研究の目的は、エフルオロオルニチン(CPP-1 X)およびシュリン酸(対応するプラセボと比較して)が、高度非典型的増殖、絨毛特徴を有する腺腫、1 cm以上の腺腫、多発性腺腫、任意>/=0.3 cmの腺腫、全進行性結腸直腸事象、または全結腸直腸事象に対して治療効果があるかどうかを評価することである。PACE試験はNCIとSWOGが協力して資金を提供した。

エフルオロオルニチン(CPP−1 X)/エフルオロオルニチン(CPP−1 X−S)

FDAは2009年と2018年にエフルオロオルニチン(CPP-1 X)のIND申請を受けた。

エフルオロオルニチン香包(CPP−1 X−S)による再発難治性神経芽細胞腫の治療を評価する試験があり，児童腫瘍学グループ(“COG”)/NCI(進行中)とSTK 11変異非小細胞肺癌患者に支持され，今年から開始する予定である。エフロン錠(CPP−1 X)については，インディアナ大学や青少年糖尿病研究財団(“JDRF”)と協力し，2023年1月11日に早発性I型糖尿病のII期試験を開始した。

財務概要

2023年1月13日、会社取締役会は逆株式分割の実施を許可し、割合は会社普通株の40株(1：40)であった。逆株分割は2023年1月13日に施行された。私たちの普通株のすべての株式と1株当たりの金額は最初の40株の逆株式分割を反映するために遡及的に調整された。

2022年6月15日、Panbelaは合併によってCPPを買収し、癌およびまれな疾患のリスクおよび再発を低減するための治療法を開発したプライベート臨床段階会社であり、(A)164，684株の普通株、(B)18，294株が依然として保留されている普通株、(C)加重平均購入価格で1株14.01ドルで最大39，904株の普通株の代替オプションを購入し、(D)加重平均購入価格で1株164.07ドルで最大8，452株の代替株式を購入する代替株式証券である。決済後あるいは支払いがあれば、最高6000万ドルに達しますが、いくつかのマイルストーンを満たさなければなりません。

合併によりPanbela ResearchとCPPはPanbelaの完全子会社となり、資産買収とされている。ほとんどの購入対価格は，進行中の研究開発(“IPR&D”)の単一資産の買収に用いられている.買収時の知的財産権研究開発の価値は約1710万ドルだった。合併後、知的財産権研究開発は60万ドルの買収関連支出が増加し、その後約1770万ドルの全金額がログアウトされ、今期の研究と開発コストに計上された。

2011年以来、私たちは9110万ドルの損失を受けた。2022年12月31日までの1年間に3490万ドルの純損失が発生した。2022年12月31日までの年度純損失には、合併で得られた知的財産権研究·開発約1770万ドルの非現金ログアウトが含まれている。2022年12月31日までの1年間、私たちの経営活動は約1530万ドルのマイナスキャッシュフローを生み出した。我々が研究開発活動と商業化を継続することに伴い，引き続き重大な損失を招くことが予想され，経営活動からの負の純キャッシュフローが生じる。

2022年12月31日と2021年12月31日まで、私たちの現金はそれぞれ約130万ドルと1190万ドルです。2022年12月30日までの年間で現金が1，060万ドル減少したのは，運営のキャッシュフローが負であり，260万ドルを含み，われわれを指導する無作為アスピリン試験のCROが持つ長期預金を援助するためである。2022年6月15日から2022年12月31日までのCPP業務の現金需要はそれほど大きくない。2023年1月、この期間終了後、同社は普通株と引受権証の登録公開を完了し、約1500万ドルの毛収入を生み出した。同社は市場施設で普通株も販売しており、総収益は約160万ドル。コスト削減と現金保存の動きに加え、今回発行された純収益は約1370万ドルと160万ドルと予想され、2023年第3四半期の運営に資金を提供する予定だ。

私たちは、2023年第3四半期以降に必要な将来の試験を完了し、米国、EU、その他の国際市場で規制承認を求めることを含む、私たちのビジネス計画を運営し、実行するために、より多くの資金を集める必要があるだろう。歴史的に見ると、私たちの運営資金は主に株式、証券、債務の売却から来ている。私たちは過去に必要な資本を獲得して私たちの運営を支援することに成功したにもかかわらず、私たちは似たような方法で追加的な融資を求めるかもしれないが、私たちが商業的に合理的な条項と条件で追加的な融資を得ることができるか、または根本的にできないという保証はない。もし私たちの臨床データが積極的でなければ、あるいは経済や市場状況が悪化すれば、このリスクは増加するだろう。

もし私たちが必要な時に追加的な融資を得ることができない場合、私たちは私たちの業務を削減し、行動する必要があります。その中には、外部専門サービス提供者の使用を減らすこと、従業員や従業員の報酬を減らすこと、私たちの候補製品開発を大幅に修正または延期し、私たちの候補製品を商業化する権利を第三者に許可することが含まれている可能性があります。そうでなければ、他のアプリケーションを求めたり、運営を停止したりします。

当社は新冠肺炎の流行で私たちの業務に重大な中断をもたらしていません。私たちIa/Ib段階試験の募集と登録は2020年上半期に一時的に一時停止された。薬物製品は2022年初めに延期されたが、私たちは私たちの無作為臨床試験を開始するのに十分な供給があり、私たちの臨床試験は製品に関連する中断に遭遇しなかった。同社は，我々の現在の無作為試験では，臨床サイトの起動速度が期待より遅く，医学界の大流行に関する疲労による可能性があると考えているが，サイト数を調整し，われわれが計画したスケジュールで試験を完了するようにしている。同社は新冠肺炎が大流行する前に分散していたため、管理方法の変更を求められなかった。

私たちの運営結果の重要な構成要素は

一般と行政費用

私たちの販売、一般、および行政費用は主に給料、福祉、および他のコストを含み、役員および行政員の株式報酬、法律および他の専門費用、出張、保険、および他の会社のコストを含む。

研究と開発費

研究開発コストには、人体臨床試験を行う際に生じる費用が含まれており、第三者サービスプロバイダが様々な試験を実行し、当社の臨床前研究に関連するデータを蓄積する費用は、当社の臨床前研究および人体臨床試験に使用される十分な数のSBP-101、FlynpoviおよびCPP-1 X化合物を生産するのに十分な数のSBP-101、FlynpoviおよびCPP-1 X化合物を生産するのに必要な費用を提供するための研究プロトコルであり、私たちの候補製品開発計画の実行に関連する専門知識のコンサルティングリソーススタッフコストを有しており、給与、福祉および株式ベースの給与および私たちの許可された知的財産権の許可および維持のコストを含む。

臨床試験の完成には数年或いはそれ以上の時間を要する可能性があり、時間の長さは通常候補製品のタイプ、複雑性、意外性と期待用途によって異なる。臨床開発過程の違いにより、臨床試験のコストはプロジェクトのライフサイクル全体で大きく異なる可能性がある

臨床試験費用を含めて研究開発費を徴収し、発生時に費用を計上します。われわれのヒト臨床試験は臨床試験現場で行われ，われわれがCROの協力の下で共同管理した。臨床試験地点を確立する費用は研究協定調印後に計算しなければならない。臨床試験業績に関連する費用は通常契約金額と合意マイルストーンの実現によって累積し、例えばサイト開放、患者登録、患者フォローアップなどである。著者らは臨床試験サイトとCROとのコミュニケーションを通じて、患者登録とその他の活動の程度を含む各重要な契約下の業績レベルを監視し、そして必要に応じて四半期ごとに推定数を調整し、臨床費用に各臨床試験サイトと各CROの実際の仕事支出を反映させる。

研究と発展コストも知的財産権の研究と発展を含む。この資産はCPPの証券所有者から購入し、資産を買収した後すぐに研究と発展のためにログアウトする。

ライセンス制約された知的財産権に将来他の用途がないと判断された場合、特許技術許可の取得に関連するコストを支払う。

その他の収入(費用)

その他の収入(支出)には、利息収入、現金及び非現金利息支出及び我々の機能通貨以外の通貨建ての取引による取引損益が含まれる。

肝心な会計見積もり

我々の経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析は、米国公認の会計原則(“GAAP”)に従って作成された我々の財務諸表に基づいている。これらの財務諸表を作成する際には、資産、負債、費用報告金額に影響を与える見積もりと判断を行う必要があります。継続的に基づいて、以下に説明するものを含む、これらの推定および判断を評価する。私たちの見積もりは私たちの歴史的経験と私たちがこのような状況で合理的だと思う様々な他の仮定に基づいています。これらの見積りと仮定は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しており，これらの資産や負債の帳簿価値は他のソースからは明らかに見えない.実際の結果と経験はこれらの推定とは大きく異なるかもしれない。

我々の重要な会計政策は、F−1ページからの総合財務諸表付記4により包括的に記述されているが、以下の重要な会計推定の記述は、我々の報告書の財務結果を十分に理解し評価するために最も重要であり、財務諸表を作成する際に使用するより重要な判断·推定に影響を与えると考えられる。

株に基づく報酬

株式に基づく奨励の会計計算では、付与日とこれらの奨励の公正価値に基づいて、従業員と非従業員サービスのコストを計量し、確認し、持分ツールの奨励と交換する。株式に基づく報酬費用の計算には、我々の最適な推定を代表する高度な主観的仮定を入力する必要があり、内在的な不確実性と経営陣判断の応用に関するものである。補償コストは帰属期間内に直線分配法を用いて比例的に確認され，帰属期間は必要なサービス期間と考えられる。

株式奨励の公正価値は付与された日にBlack-Scholesオプション定価モデルを用いて推定される。株式報酬の公正価値の決定は、私たちの株価といくつかの複雑かつ主観変数に関する仮定の影響を受ける。無リスク金利は米国債金利をもとに、個々の奨励の期待期限に適用される。予想変動率は主に一連の指導会社の変動率に基づいており、これらの会社は上場会社と最近上場した生物技術会社から構成されている。予想される未来には何の配当も発表されないと予想されるので、配当収益率をゼロとする。付与されたオプションの予想期限は、“簡略化”方法を使用して決定される。この方法によれば、予想期限は、平均帰属日と契約期限終了との間の中間点として推定される。

私たちは私たちの役員を含めて従業員と非職員たちに選択権を付与する。新入社員に支給される補助金は具体的な状況に応じて支給される。従業員に対するオプション付与は、通常、付与された日から3年間毎年付与される。私たちの非従業員取締役に付与されるオプションは、一般に授与日から一年以内に授与されます。他の非従業員に付与されたオプションは通常3年以内に付与される。従業員と非従業員に支給されるオプションは通常最長10年である。

非従業員に対するオプション付与は、彼らの私たちの顧問としてのサービスと結合されている。これらのコンサルタントの中には私募で株を購入した人もいるが、私たちが発行した普通株の5%以上の実益を持っている人はいないことが分かった。

合併買収会計

ASC 805は、企業合併、買収が企業合併を代表するか否かを判定するモデルを提供する。一企業になるためには、買収された実体の一連の活動は投入と実質的な過程が必要であり、これらの投入と実質的な過程は共に創造産出を大きく促進する能力を有する。買収されたエンティティはまた、買収された総資産の公正価値に基づいて“実質的にすべて”が単一資産または1組の類似資産に集中しているかどうかに基づいて、買収が実質資産買収を代表するかどうかを決定することに関連する“スクリーニングテスト”に合格しなければならない。この評価は、現金、繰延税項目、および繰延税項目に関連する営業権のようないくつかの取得された資産を含まないが、確認された資産以外の任意の移転対価格を含む他のすべての総資産を含む。

同社は取引が業務合併の基準を満たしていないことを確定した後、買収CPPを資産買収として入金している。当社は、買収された総資産の公正価値は基本的に1つまたは1組の類似した識別可能な資産に集中しており、その中で最も重要なのはCPPの製品候補製品に関連する知的財産権研究開発資産であることを決定した。

経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度業務成果比較(千計)

一般および行政(“G&A”)および研究開発(“R&D”)支出には，株式オプションの発行による非現金株報酬支出が含まれる.株式に基づく報酬の条項や授与スケジュールは、贈与タイプや被贈与者の就職状況によって異なる。2022年12月31日現在、授与された賞は時間と業績条件に基づいている。私たちは未来に追加的な非現金補償費用を記録すると予想しているが、これは相当なものかもしれない。下表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の総合経営報告書と全面赤字における株式ベースの補償費用(千単位)をまとめたものである

一般と行政費用

2022年のM&A支出は31.8%増の600万ドルに達し、2021年の460万ドルを上回った。M&A費用の増加は主に法律と財務顧問費用の増加の結果だ。

研究と製品開発費用

我々の研究開発費は2021年の540万ドルから2022年の2800万ドルに増加し、417.2%に増加した。約1，770万ドルの非現金によるIPR&Dのログアウトを考慮したところ，残りの増加は主にわれわれのイビサミン(SBP−101)無作為試験に関する臨床試験コストの増加によるものであった。われわれの臨床研究の拡大に伴い，研究開発費は引き続き増加することが予想される。知的財産権の研究と開発のログアウトは使い捨てだ。

その他の収入，純額

2022年12月31日と2021年12月31日までの年度、その他の費用純額はそれぞれ100万ドルと60万ドルで、主に外貨取引損失からなる。

所得税割引

所得税優遇は2021年の48.8万ドルから2022年の11.6万ドルに引き下げられた。我々の所得税優遇は，主にオーストラリアで行われている研究開発活動に関する払戻可能な税収割引に由来しており，Ia/Ib段階試験の完了や，ASPIRE試験がオーストラリアにすべての計画地点を開設していないことに伴い，2022年に大幅に減少している。

流動資金と資本資源は引き続き増加の勢いを維持するだろう

次の表は、2022年と2021年12月31日までの我々の流動性と資本資源、および2022年と2021年12月31日までの各財政年度の流動性と資本資源をまとめ、以下のより詳細な議論(千単位)を補完することを目的としている

運営資金

2022年12月31日現在、私たちの現金と現金等価物の総額は130万ドルですが、2021年12月31日までの現金および現金等価物の総額は1190万ドルです。2022年12月31日現在、780万ドルの流動負債と600万ドルの負の運営資本があります。2021年12月31日現在、270万ドルの流動負債と960万ドルの運営資本があります。運営資本の計算方法は，流動資産から流動負債を差し引くことである。

キャッシュフロー

経営活動に使われている現金純額

2022年には、経営活動のための現金純額は1530万ドルだったが、2021年には720万ドルだった。これらの期間に使用された現金純額は主にこれらの期間の純損失を反映しており、経営資産や負債変化の影響部分によって相殺されている。

投資活動のための現金純額

2022年の間、投資活動のための現金純額は70万ドル。2022年に使用される現金純額は、主にCPPプロセス終了時に発生する法律·財務顧問費用の現金支出を買収するためのものだ。

融資活動が提供する現金純額

2022年、融資活動が提供する現金純額は540万ドルで、主に10月に終了した普通株と引受権証の公募に尽力した純収益である。2021年の融資活動で提供される現金純額は約1，010万ドルであり、これは2021年7月に完成した包売公開発行の純収益約9.1ドル、および2021年第1四半期に行使された約100万ドルの現金株式承認証である。

融資活動が提供する現金純額2022年12月31日以降

2023年1月の間、会社はATM計画に基づいて普通株を売却した。純収益は約160万ドル。

2023年1月30日、会社は普通株式と引受権証の登録公開を完了した。これらの証券の発行価格は、普通株式と2つの株式承認証1株当たり2.25ドル、または各事前融資の引受証と2つの株式承認証2.249ドルである。今回発行された純収益総額は約1370万ドル。

資本要求

私たちの業務の継続と私たちの業務計画の実行に伴い、私たちの最初の候補製品SBP-101による膵臓癌治療の臨床開発計画の完成と、アメリカ、EUと他の国際市場の監督管理の承認を求めて、私たちは引き続き大量かつ増加した損失を招くことが予想され、これは引き続き経営活動から負の純現金流を産生する。

私たちの未来の資本使用と需要は多くの現在と未来の要素にかかっている。これらの要素にはこれらに限定されない

2022年12月31日まで、私たちは資金を借りることができる既存の信用計画を持っていない。歴史的に見ると、私たちの運営資金は主に株式、証券、債務の売却から来ている。私たちは過去に必要な資本を獲得して私たちの運営を支援することに成功したにもかかわらず、私たちは似たような方法で追加的な融資を求めるかもしれないが、私たちが商業的に合理的な条項と条件で追加的な融資を得ることができるか、または根本的にできないという保証はない。

負債.負債

CPPは2022年6月15日にSucampo GmbH(“貸金人”)に改訂及び再予約された引受票(“本票”)を発行し、元金金額は約620万ドル(“元本”)である。この手形はいずれの未返済元金を単利とし、年利率は5%である。すべての未払い元金は、当時のいかなる未払いおよび応算利息とともに以下のように支払わなければならない：(I)100万元、さらに2023年1月31日、2024年1月31日、2025年1月31日および2026年1月31日またはそれまでのすべての課税利息に加算される；(Ii)すべての残り元金は、2027年1月31日またはそれまでのすべての未払い利息に加算される。CPPまたはその親会社Panbelaが2023年1月31日までに任意の債券または株式の発行または発売から現金収益を得る場合、CPPは、これらの現金収益から本手形を同時に強制前払いすることを要求されなければならない。金額は、(I)100万ドルと、支払日までのすべての未払い利息と、(Ii)このような現金収益の10%とに等しい。CPPが2023年1月31日に支払うべき金額は、ドル対ドルに基づいて前金の金額を減算する。会社は2022年10月4日に株式募集を完了し、その後、600万ドルの総収益の10%または2022年11月4日までに満期となる60万ドルを支払う義務が生じた。2022年12月31日以降、会社は計画通り2023年1月31日に100万ドルと利息を支払った。

Panbelaは貸主に発行された手形の全金額に貸主を受益者とする支払い保証を提供している。

CPPと元開発パートナーのTillotts Pharma AG(“Tillotts”)は2022年12月31日現在、未返済と修正の約束票を持っている。この紙幣の元金は65万ドルです。利息は毎年5%の簡単な金利で計算されます。この手形と計算すべきですが未払いの利息は2023年1月31日に全額支払われました。

2022年と2021年の普通株式と引受権証の発行

2022年10月4日、同社は登録公開を完了し、合計177，175株の普通株、予備融資権証を発行し、1株0.001ドルの使用価格で合計325，325株の普通株、および引受権証を購入し、合計753，749株の普通株を購入した。2023年1月30日に希釈公開を終了した後、これらの権利証の行使価格は1株1.51ドルに再定価された。これらの証券の発行価格は普通株と1.5権証1株当たり12ドル、または1株当たり事前融資の権証と1.5権証11.999ドルである。今回発行された純収益総額は約530万ドル。2022年12月31日現在、すべての事前出資の引受権証が行使されている。これらの証券は，表S-1の有効登録宣言に基づいて発行される.

2022年7月19日、Panbela治療会社(“会社”)は、Roth Capital Partners，LLC(“代理店”)と販売契約を締結し、総販売総価格が8，400，000ドルに達する会社普通株を時々“市場”株式発行計画(“ATM計画”)で売却する。2022年12月31日までの最終月に、会社はATM発売により28，3.43億株の普通株を売却し、約93，000ドルの毛収入を生み出した。会社は約44，000ドルの融資コストを発生させ、これらのコストは2022年12月に会社がATMに基づいて株を発売する際に追加の実収資本を計上し始めた。ATM ATM計画によると、会社が代理店に支払う手数料は、ATM計画に基づいて普通株を売却する総毛収入の3.0%に相当する。2022年12月31日までの1年間の純収益は約4.6万ドル。

2021年7月2日、同社は83，333株の普通株の貸切公開を完了し、購入価格は1株120.00ドルであった。今回発行された総収益は約1000万ドル。引受業者の割引や他の発行コストを差し引いた純収益は約910万ドル。

将来の資本需要

私たちは、必要な将来の試験を完了し、アメリカ、EU、その他の国際市場で規制承認を求めることを含む、私たちの業務を継続し、私たちの業務計画を実行するためにより多くの資金が必要です。歴史的に見ると、私たちの運営資金は主に株式、証券、債務の売却から来ている。私たちは過去に必要な資本を獲得して私たちの運営を支援することに成功したにもかかわらず、私たちは似たような方法で追加的な融資を求めるかもしれないが、私たちが商業的に合理的な条項と条件で追加的な融資を得ることができるか、または根本的にできないという保証はない。私たちの既存の現金と2023年1月に公募株で集めた現金は2023年第3四半期までの運営費用を支払うのに十分だと信じています。

もし私たちが必要な時に追加的な融資を得ることができない場合、私たちは私たちの業務を削減し、行動する必要があります。その中には、外部専門サービス提供者の使用を減らすこと、従業員や従業員の報酬を減らすこと、私たちの候補製品開発を大幅に修正または延期し、私たちの候補製品を商業化する権利を第三者に許可することが含まれている可能性があります。そうでなければ、他のアプリケーションを求めたり、運営を一時停止したりします。

もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達すれば、私たちの既存株主の利益は希釈され、条項は清算または他の既存株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。もし私たちが優先株を発行すれば、私たちの株主の権利に影響を与えたり、私たちの普通株の価値を下げたりするかもしれない。特に、将来の優先株保有者に付与される具体的な権利には、投票権、配当金および清算の優先権、転換および償還権、債務返済基金条項、および第三者との合併または第三者への資産売却能力の制限が含まれる可能性がある。債務融資が可能であれば、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含むいくつかの合意が含まれる可能性がある。これらのすべての事件は、規制承認と商業化目標を達成する能力に悪影響を与え、私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちの将来の成功は、追加資金、第2/第3段階臨床試験、および必要な将来の試験を得る能力、および私たちの候補製品のために米国、EU、および他の国際市場でマーケティング承認を得る能力にかかっている。もし私たちが必要な時に追加の資金を得ることができなければ、もし私たちの第2段階/第3段階の臨床試験が成功しなければ、もし私たちが未来の試験に必要な規制の承認を得なければ、あるいはこれらの研究が終了すると、私たちのSBP-101候補製品がマーケティング承認を得られなければ、私たちは経営を続けることができず、運営を停止させることになるだろう。本報告に含まれる財務諸表の作成仮説は、資産の回収可能性や分類に関するいかなる調整も含まれておらず、これらの不確実性の結果に起因する可能性のある負債額も含まれていない継続的な経営企業として継続すると仮定している。

許可協定

UFRFとの独占ライセンス契約によると、前回の改訂は2019年10月4日であり、ライセンス技術開発のライセンス製品の純売上高の2.5%から5%の特許権使用料の支払いが要求され、期間は短い：ライセンス製品の初商業販売から10(10)年、または各国ベースの市場独占期間。最新の修正案は未来のすべてのマイルストーン支払いをキャンセルした。その会社はまだ年間10，000ドルのライセンス維持費を支払うことを約束した。

最近の会計公告

最近の会計声明に関する議論は、以下8項に記載されている連結財務諸表付記4を参照されたい。

小さな報告会社として、私たちはこれに基づいて情報を提供する必要がない。

本プロジェクトの要求に基づいて作成された財務諸表とその付記は，本年度報告シート10−KのF−1ページから始まる。

ない。

情報開示制御とプログラムの評価

私たちの経営陣は、CEOと財務責任者の参加の下、私たちの開示制御と手続きを評価しました。このような評価に基づき、我々の最高経営責任者およびCEOは、2022年12月31日現在、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書で開示を要求している会社に関する情報が、米国証券取引委員会規則および表で指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されることを効果的に確保し、そのような情報が蓄積されて私たちの経営層に伝達されることを保証することを含み、必要な開示に関する決定をタイムリーに行うために、我々のCEOおよび最高財務官を含むと結論した。

財務報告の内部統制の変化

最近完了した財政四半期内に、私たちの財務報告の内部統制に重大な影響があることは発見されていません。あるいは合理的に私たちの財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性があります。

経営陣財務報告内部統制年次報告書

私たちの経営陣は、“取引法”ルール13 a-15(F)および15 d-15(F)で定義されている財務報告の十分な内部統制の確立と維持を担当している。財務報告の内部統制とは、公認された会計原則に基づいて財務報告の信頼性と外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供し、以下の政策とプログラムを含む、我々のCEOと最高財務責任者が設計または監督し、私たちの取締役会、管理層、その他の人員によって実施されるプログラムである

その固有の局限性のため、財務報告の内部統制は適時な誤報防止と発見の絶対保証を提供することができない。エラー陳述がタイムリーに予防または発見されないリスクを低減するために、除去ではないにもかかわらず、保障措置をプログラム中に設計することができる。

我々の経営陣は，報告書で提案された枠組みに基づいて，財務報告の内部統制の有効性を評価した内部制御—フレームワークを統合するCOSO(2013年の枠組み)と呼ばれるテレデビル委員会の後援組織委員会が発表した。この評価に基づき、経営陣は、2022年12月31日現在、財務報告の内部統制に有効であると結論した。

本報告書には，財務報告内部統制に関する我々の独立公認会計士事務所の認証報告は含まれていない。“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法案”第989 G節によると、経営陣の報告は、当社の独立公認会計士事務所の認証を受けず、この条項は、より小さい報告会社の監査役認証要件を免除している。

プロジェクト9 B：レポート、その他の情報

ない。

プロジェクト9 C.検査を阻止する外国司法管轄区の情報開示に関する問題

ない。

第三部

項目10：取締役会、役員、役員、および会社管理

私たちの執行官に関する情報は

ジェニファー·K·シンプソン、博士、MSN、CRNP、現在54歳で、2020年7月以来総裁兼CEOと取締役を務めてきた。当社に入社する前に、シンプソン博士は2015年から2020年6月までナスダックシステム会社(デルカス：CTTH)の総裁兼最高経営責任者および取締役会メンバーを務めていた。2012年以来、彼女はDelcathで様々な他の指導者を務めてきた。2011年から2012年まで、Simpson博士はImClone Systems，Inc.(礼来社の完全子会社)でグローバルマーケティング、腫瘍学ブランド主管総裁副総裁を務め、すべての製品の商業化活動を担当し、その中の1つの後期資産の発売に準備した。2009年から2011年まで、シンプソン博士は製品チャンピオン総裁副主任を務め、2008年から2009年まで、ImClone社製品Ramucirumab副主任総裁製品チャンピオンを務めた。2006年から2008年まで、シンプソン博士はペンシルバニア州に本部を置く生物技術会社Ortho Biotech(現在ヤンソン生物技術会社)で製品取締役腫瘍学治療マーケティング専門員を務め、免疫学、腫瘍学と腎臓病領域の革新的な解決方案に専念した。彼女のキャリアの初期には，シンプソン博士は10年以上血液学/腫瘍学看護師従事者と教育家を務めていた。シンプソン博士は2019年8月からずっとEagle PharmPharmticals，Inc.の取締役会、指名と会社管理委員会のメンバーを務め、2021年7月以来CytRx Corporationの取締役会メンバーを務めている。シンプソン博士はピッツバーグ大学の疫学博士号，ロチェスター大学の看護学修士号，ニューヨーク州立大学バッファロー校の看護学学士号を有している。

スーザン·ホーヴァスは現在63歳で、2018年4月から副総裁兼最高財務官を務めてきた。ホーガスは製薬、医療、消費者組織で財務と運営職を務めていた。Horvathさんは同社のポストのほか、取締役会のメンバーを務め、Photonic Pharma，LLCに財務コンサルティングサービスを提供している。Photonic Pharma，LLCは個人持株会社であり、早期薬物発見の効率向上に集中している。Panbelaチームに加入する前に、Horvathさんは2016年から2018年1月までEnobobs，LLCの首席財務官を務め、視力矯正眼鏡に専念するプライベート企業であり、2014年から2016年までプライベート持株を担当した安全製品会社Tensiious Holdings，Inc.(d/b/a Ergodyne)の首席財務官兼最高財務官、2011年から2014年まで、HealthSense，Inc.の首席財務官兼副社長を務め、HealthSense，Inc.は新世代技術(SaaS)と遠隔監視会社であり、高齢者と脆弱な成人のための安全と生活の質の改善を提供し、全体的に医療コストを下げることに専念した。彼は2008年から2010年まで首席財務官を務め、運営と人力資源部の副総裁を担当し、2008年から2010年まで商業化初期にある医療機器会社血球会社の運営と人力資源部副総監を務め、2004年から2007年まで強力な消費ブランドの開発とマーケティングに専念した上場消費保健品会社の中星国際の副総裁とチーム責任者を務めた。Horvathさんはイリノイ大学シャンパン校の会計学学士号を持ち、公認会計士と公認会計士で、活躍していない。

私たちの取締役会に関する情報

我々の業務は、できるだけ多くの3つのレベルに分けられた取締役会によって監督され、取締役は通常、指定されたレベルに選ばれ、任期は3年である。以下は取締役会の現在のメンバーに関するいくつかの情報です

第I類取締役-任期は2023年に満了する

Daniel·J·ドノワン，58歳，2022年6月以来取締役を務めている。2011年から2022年6月までパンベラがCPPの買収を完了するまで、CPPの取締役と首席商務官(非従業員職)を務めてきた。2014年の創業以来、民間会社RreLife Solutions，Inc.のCEOを務めてきた。彼は2023年1月以来強度治療会社の取締役会メンバーを務めており、監査委員会のメンバーでもある。Rare Lifeに入社する前、ドノヴァンは2001年にオンコウェイ医薬会社を設立し、2011年まで取締役と社長の社長を務めていた。EnVision Pharmaは2008年に連合生物資源会社に買収され、ドノワンさんは連合生物源会社で高級副社長戦略と市場開発部のメンバーを務め、指導チームのメンバーになりました。ドノヴァンはファイザーでキャリアを開始し、様々な責任がますます大きくなってきた職を務め、販売から米国や国際市場の市場研究やマーケティングまで、最終的に取締役やヨーロッパチームの責任者を務めた。ファイザー在任中、彼は製薬業のいくつかの最も成功した製品発表の商業化過程において重要な役割を果たした。

現在61歳のジェフリー·E·ジェイコブは2022年6月以来取締役を務めている。彼は2009年からCPPの最高経営責任者を務め、2022年6月までPanbelaがCPPの買収を完了した。アリゾナ州バイオ製薬コンサルティング·投資会社Tucson Pharma Ventures LLCの担当者でもあり，2004年からこの職務を担当してきた。2004年、ジェイコブはシステム生物学、予測性薬物ゲノム学、臨床試験設計革新を抗癌新薬の開発に応用したスタートアップ会社であるSystems Medicine Inc.を設立した。ジェイコブは2007年まで同社の最高経営責任者を務め、2008年末まで部門最高経営責任者を務めた。1987年から2004年にかけて、ジェイコブはResearch Corporation Technologiesに雇われ、最近の職務は上級副社長。その間、彼はResearch Corporation Technologiesを率いて特許開発と許可組織から初期段階の技術孵化とリスク展開会社に転換した。彼は研究会社の技術会社の取締役会のメンバーを務め、現在取締役会の議長を務めている。彼は創設取締役会のメンバーでもあり、これまでクリティカルパス研究所の首席プロジェクト官を務めていた。ジェイコブさんは、マサチューセッツ工科大学で工学の修士号、技術および政策の修士号、アリゾナ大学で工学の学士号を取得しています。

ジェニファー·K·シンプソン博士、マイクロソフト新聞網、CRNPは、2020年7月以来、わが社の総裁兼最高経営責任者と取締役を務めてきた。参照してください“私たちの執行官に関する情報は“以上はシンプソン博士の背景と経験に関するさらなる情報です。

第II類取締役-任期は2024年に満了する

マイケル·T·カレン、M.D.，M.B.A.、現在77歳で、2021年5月に当社従業員として退職して以来、当社の取締役会議長と非従業員取締役を務めてきた。クーロン博士は2011年11月の共同創業以来、会社の執行議長と取締役を務めてきた。クーロン博士は開発段階の会社と協力して候補薬物の臨床前から臨床開発までの専門知識を計画、設計、推進することを含む33年間の製薬経験をわが社にもたらした。クーロン博士は2018年10月から2020年7月までの間に私たちの総裁兼最高経営責任者を務めました。彼は2011年11月から2015年6月まで私たちの首席医療官と総裁を務めた。カレン博士は2009年から2011年まで製薬業界に職務調査相談を提供し、これまで衛材製薬で1年間の移行相談サービスを提供してきた。2000年から2008年まで、彼はMGI Pharma Inc.で首席医療官を務め、以前SunPharm社でG.D.Searle社の首席医療官を務め、そして世界第5位の契約研究機構IBAH Inc.で臨床コンサルティング副主任総裁を務め、そこで彼は商業戦略コンサルティングサービスを提供し、製薬業界のいくつかの発展段階にある会社のために発展計画、監督事項と臨床試験を設計した。クーロン博士はIDD医療会社の共同創業者とCEOでもあり、製薬スタートアップ企業である。カレン博士は1988年に3 M製薬会社に入社し、心血管、肺、リューマチと免疫反応調節薬の開発に取り組んだ。彼のキャリアの中で、クーロン博士は2004年以来の3種類のALOXI、Dacogen、Lusedraを含む10種類の薬物の承認を得た。クーロン博士は内科委員会認証を持ち，1977年から1988年までミネソタ州オワトナ診療所で勤務し，そこで総裁を務めた。カレン博士はミネソタ大学で医学博士と理学学士号を取得し、聖トーマス大学で工商管理修士号を取得し、ノースカロライナ大学教会山校とノースカロライナ大学ウィルミントン校で内科入院医師と取締役会認証を完了した。

D.ロバート·スペールは現在67歳で、2015年9月以来取締役の一員を務めている。スチュアートさんは2012年3月以来、太陽生物製薬研究会社の取締役を務めてきた。スペールさんは、農業部門で39年以上の経験を持っています。1973年から2005年まで、スペールはミネソタ州カンディヨシー県に農場を所有し、5000エーカーを経営し、トウモロコシ、大豆、テンサイを生産した。スペールさんは取締役会に勤めている間に豊富な経験を持っています。1992年から1996年までValAdCoの取締役会長を務め，1996年から2003年までフェニックスバイオ複合材料会社の取締役会長を務めた。

第3種役員-任期は2025年に満了する

アーサー·J·フラタミコは57歳で、2019年12月からわが社の取締役を務めている。登録薬剤師であり，製薬業界で30年以上の経験を持ち，Radiant BioTreateuticsの最高経営責任者を務めており，Radiant BioTreateuticsは2021年5月から多抗体開発に焦点を当てた新しい抗体プラットフォームを進めており，多価と多重特異性抗体である。Radiantに加入する前に、Fratamicoさんは、2017年1月からGalera Treateutics，Inc.の首席ビジネス官を務めてきました。同社は、癌放射線治療の発見と開発に取り組む新しいジスムターゼ模倣薬の発見と開発に取り組んでいます。Galeraに加入する前に、Fratamicoさんは、2016年12月までナスダックに上場されている臨床段階バイオテクノロジー企業であるVitae PharmPharmticals，Inc.のチーフビジネス担当を2014年5月からエルビエに販売しています。Vitae製薬会社に入社する前、複数のバイオテクノロジー会社で同様の行政職を務め、GMinin X製薬会社やMGI製薬会社の販売促進を含む業務開発を指導していた。大量のライセンス取引や買収を担当したほか、外部会社の戦略や管理のコミュニケーションを指導していた。彼はまたいくつかの高級マーケティング、製品計画、新製品開発職を務めた。フラタミコさんは、フィラデルフィア薬学科学アカデミーの薬学学士号、ドレイクセル大学の工商管理修士号を取得しています。

ジェフリー·S·マティソンは、62歳で、2015年9月からわが社の取締役を務めてきた。マティソンは取締役や上場医療機器会社NeuroOne Medical Technologies Corporationの監査委員会議長も務めている。Mathiesenさんは2021年6月以来、上場医療機器会社Helius Medical Technologies，Inc.(ナスダック株式コード：HSDT)の財務責任者、財務担当者兼秘書を務めており、神経健康に焦点を当てた非侵襲的プラットフォーム技術の開発に取り組んでおり、2022年5月から取締役を務め、2020年6月から2021年6月まで取締役兼監査委員会議長を務めている。また、Mathiesenさんは、2022年3月~2022年12月に、ヘルスケア·ライフサイエンス·データ変換プラットフォーム·ソリューションの上場プロバイダHealthcare Triangle，Inc.(ナスダック·コード：HCTI)の取締役·監査委員長を務め、2018年7月~2020年2月にeNeura、Inc.の取締役·監査委員会議長を務め、eNeuraは個人所有の医療技術企業であり、片頭痛の急性治療·予防治療を提供する。Mathiesenさんは、民間のバイオ製薬会社Teewinot Life SciencesのCEOとして2019年10月から2019年12月までの間に、純粋な医薬品レベルの大麻化合物の生合成生産に専念し、2019年3月から2019年10月までの間にCEOを務めます。2020年8月、ティビノ生命科学社は米国破産法第11章に基づいて自発的な要望書を提出した。これまで、2015年9月から2018年9月までの間に上場生物製薬会社Gphire治療会社の首席財務官を務めていた。2015年8月から2015年9月まで、彼はゲフィルの顧問だった。2011年3月から2015年1月まで、上場医療機器会社サンシャイン心臓会社の首席財務官を務めた。マティソンは1993年以来、副会長総裁と首席財務長を含む上場企業の役員職を務めてきた。さん·マティソンはナンダコタ州大学の会計学の学士号を持ち、公認会計士でもあります。

延滞金第16条報告

1934年証券取引法第16条(A)条では、10%を超える普通株を保有する役員、役員及び実益所有者は、米国証券取引委員会に初期所有権報告及び所有権変更報告を提出しなければならないと規定されている。私たちの普通株式の10%以上を持っている役員、役員、および実益所有者は、彼らが提出したすべての第16(A)条の表のコピーを提供しなければなりません。我々に提供されたこのような表の写しの審査及びわが役員及び役員の書面による陳述のみにより、2022年12月31日の会計年度までに、すべての第16条(A)条の届出要求が満たされた。

道徳的基準と商業的行動規範

当社は、当社の主要行政職、主要財務者、主要会計者又は財務総監又は類似の機能を実行する者、及び他の従業員及び取締役に適用される道徳及び商業行為規則(“規則”)を採用した。この規則は私たちのウェブサイトwww.panbela.comの投資家関係である会社管理部分に掲示されている。当社のウェブサイトでは、Form 8-Kに要求される時間内に、当社の最高経営責任者、最高財務官、首席会計官、主計長、または同様の機能を実行する者に適用される“規則”において、当社の任意の条項、および“米国証券取引委員会規則S-K”第406(B)項に列挙された道徳的規則に定義された任意の要素に適用される任意の条項を修正または放棄する予定である。

董事局委員会に関するある資料

監査委員会

監査委員会は3人のメンバーで構成されている：議長はマティソンさん、ドノバンさん、スペールさん。その他を除いて、委員会の主な機能は、(A)監査当社の帳簿及び記録を履行し、その会計及び財務報告の慣行を監督する上での取締役会の法定及び受託責任の履行を支援すること、(B)当社及びその子会社が十分な行政及び内部会計制御を有し、規定された手順及び行動基準に従って動作することを決定するために適切な監督を行うこと、及び(C)自社が株主及び公衆に配布された財務情報を独立して審査することである。

監査委員会のすべてのメンバーは、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)が適用する規則制度の金融知識に対する要求に適合している。我々の取締役会は、Jeffrey S.Mathiesenが米国証券取引委員会の適用規則によって定義されているので、監査委員会の財務専門家として資格があることを決定した。監査委員会の各メンバーは、証券取引法第10 A-3(B)(1)条の独立性要件に適合している。

第11項：役員報酬

指名された行政員の報酬

次の開示の要点は私たちが任命された幹部たちだ。2022年度には、私たちの“指定幹部”には、私たちだけの二人の幹部、シンプソン博士、ホヴァスさんが含まれています。

私たちが任命した各幹部の基本給は、最初は適用幹部との公平な交渉に基づいて決定された。私たちの取締役会の報酬委員会は毎年私たちの役員の給与を検討するだろう。基本給を交渉または審査する際には、報酬委員会は、そのメンバーの経験、役員の将来の成功への期待貢献、および他の役員の相対的な報酬および責任に基づいて市場競争力を考慮する。

報酬総額表

次の表は、2022年度における当社指定実行幹事の報酬(総称して“と呼ぶ)を提供します幹部.幹部”):

2022年12月31日までの未償還持分賞

現金奨励的報酬

2022年と2021年には、報酬委員会は臨床発展と財務マイルストーンに基づいて各幹部の業績目標を策定した。各実行者の目標達成後の潜在的報酬は、以下にさらに説明する実行者雇用プロトコルに規定された目標に等しい。2023年第1四半期、給与委員会は、シンプソン博士の2022年のボーナス承認支払い目標の74.44%、ホガスさんのボーナス承認支払い目標の80.83%を決定した。2022年の奨励金は2023年第1四半期に支払われた。2022年第1四半期、給与委員会は、シンプソン博士の2021年のボーナス承認支払い目標の76.55%、ホガスのボーナス承認支払い目標の82.41%を決定した。2021年の奨励金は2022年第1四半期に支払われた。2022年にクーロン博士に支払われていないか、またはクーロン博士に現金ボーナスが支払われていません。会社の計画は年末までに就職して初めてボーナスを得る資格があるからです。

雇用協定

私たちはすべての幹部たちと雇用協定を締結した。以下に概説する具体的な条項を除いて、各役員は、私たちの他の役員(あれば)を含む、私たちの従業員が一般的に得ることができる他の報酬や福祉計画に参加する資格があります。このような雇用協定には、従来のeスポーツ禁止契約とeスポーツ禁止契約も含まれており、知的財産権の秘密保持と譲渡に関する補足協定の実行を実行機関に要求している。

雇用協定によると、私たちの取締役会の給与委員会は毎年各幹部の基本給を審査しています。雇用協定によると、委員会は適用年度の昇給を承認することができるが、役員の同意を得ない限り、役員の基本給を当時の水準以下にしてはならない。上述したように、給与委員会は2022年の業績基準を決定し、これらの目標を達成した上で、2023年第1四半期に現金を支払うことを承認した。

社長と最高経営責任者

彼女の雇用契約によると、シンプソンは年間業績現金ボーナスを得る資格があり、目標金額は彼女の基本給の50%を下回らない。配当額の支払いは、我々の取締役会が策定する指標の完成状況と、適用された現金配当期間が終了したときに会社に雇用され続けていることに依存します。

財務副総裁兼首席財務官総裁

彼女の雇用協定によると、ホガスは年間業績現金ボーナスを得る資格があり、目標金額は彼女の基本給の40%を下回らない。配当額の支払いは、我々の取締役会が策定する指標の完成状況と、適用された現金配当期間が終了したときに会社に雇用され続けていることに依存します。

終了または制御権変更時の潜在的支払い

彼らそれぞれの雇用合意によれば、任意の役員の雇用が“理由”以外の任意の理由(適用される雇用協定の定義を参照)または彼または彼女の“十分な理由”(適用される雇用協定の定義参照)で終了した場合、彼または彼女は、それぞれの年収追加終了が発生した年間現金ボーナス目標(ある場合)に相当する割合で計算された金額と、終了日または前に蓄積された他の金額とを得る資格がある。“支配権変更”の前の6ヶ月以内または“支配権変更”から2年以内(適用される雇用協定で定義されているように)にこのような解雇が発生した場合、実行者は、それぞれの年収に相当する額を獲得し、終了発生当時の全額現金ボーナス目標に相当する額を得る。

役員報酬

次の表には、最近終了した財政年度に非従業員役員を務めた者のいくつかの報酬情報が示されている。

2022年の間、わが社は取締役会とその委員会会議に参加することによる自己負担費用を非従業員取締役に精算した。

2022年2月、給与委員会は非従業員役員の現金給与の更新を承認した。次に改訂された年間金額は2022年1月1日から発効し、2023年1月1日からの1年間は変更されていない。これらの毎年の金額は月ごとに支払います。

株式報酬計画情報

次の表には、2022年12月31日までに会社持分補償計画に基づいて発行された普通株式数を示す

特定の実益所有者と経営陣の保証所有権

次の表は、(I)以下の報酬要約表に記載されているすべての私たちが指名された役員、(Ii)私たちのすべての取締役、(Iii)私たちのすべての役員、取締役、および取締役の指名者、および(Iv)私たちが発行した普通株式の5%以上の他の実益所有者を含む、2023年3月13日までの私たちの発行された普通株式の実益所有権に関するいくつかの情報を示しています。所有権パーセンテージは同日終値時点で発行された14，595，873株普通株をベースとしている。米国証券取引委員会規則に基づいて実益権属を決定する。私たちが知っている限り、別の説明があり、適用されるコミュニティ財産法の制約を受けない限り、以下に掲げる株の保有者は、所有する株式に対して唯一の投票権および投資権を有する。次の表には、2023年3月13日から60日以内に行使可能な普通株式基礎権利の株式数が含まれている。以下に別途説明されない限り、表に記載されている各役員または役員の住所は、C/o Panbela Treateutics，Inc.，712 Vista Blvd#305，Waconia，Minneota 55387である。

特定の関係や関係者が取引する

以下は、当社が2021年1月1日以降に参加した取引概要であり、関連金額は89，000ドルを超え、前の2つの完全会計年度終了までの総資産平均値の約1%を占め、その中の任意の取締役、役員、または10%を超える株式を保有する実益所有者は、直接的または間接的な重大な利益を有することになるが、タイトルに記載された補償スケジュールは除外される役員報酬：雇用契約“第11項にあります。

2022年6月15日、CPPはPanbela取締役のJacobさんと離職契約(“離職契約”)を締結し、CPPの買収が完了する直前にジェイコブ·さんはCEO、従業員、その他すべてのポストを辞任した。Jacobさんが別居協議で提出した確認、陳述、保証、チェーノ、解放、プロトコルを考慮すると、CPPはJacobさんに合計350，000ドルを支払うことに同意し、辞任時の基本給の倍に相当します。この金額は、(I)CPPまたはその親会社が重大な融資を完了し、(Ii)成約日の2年記念日または2024年6月15日の早い日に満期となる。さらに考慮として、CPPはまた、12ヶ月以内に現在の医療保険を継続するために、Jacobさんによって、雇用主に支払われた保険料の一部を、“総合包括予算調整法”によって返済することに同意する。

Suzanne Gagnon博士は2021年7月に退職するまで同社の首席医療官を務めてきた。Gagnon博士は2022年6月15日まで私たちの取締役会のメンバーでした。私たちはGagnon博士と雇用協定を締結しました。その形態は、上記のタイトルで説明した幹部との雇用協定とほぼ同じです役員報酬：雇用契約第11項では、Gagnon博士は、私たちの従業員が一般的に受けることができる他の補償および福祉計画に参加する資格がある。彼女の雇用協定には、常習的な秘密、競業禁止、競業禁止契約も含まれている。自発的退職により発効した雇用協定によると、ガニョンは36万ドルの年間化基本給を得る権利がある。2021年にGagnon博士は会社から合計197800ドルの補償を受けた。また、2021年2月、2020年の既定指標の完成状況に基づいて、ガグノン博士は11.7万ドルの現金ボーナスを獲得した。2022年にはGagnon博士に現金ボーナスを支払わなかった。会社の計画は従業員に年末までの就職を要求してこそボーナスを得る資格があるからだ。

2021年7月、監査委員会の承認を経て、Gagnon博士と諮問契約を締結しました。Gagnon博士が提供するサービスには，Ia/Ib期臨床試験の最終研究報告を完成させるための専門的な支援と，臨床·管理チームの医療コンサルタントとしての追加的な支援がある。契約は2023年7月に満了するが、いずれか一方が早期に終了するか、双方の同意を得て延期することができる。ガグノンは2022年と2021年12月31日までの会計年度でそれぞれ約7.2万ドルと5.46万ドルの専門相談費を獲得した。

役員及び上級職員の責任制限及び賠償

わが社の証明書はデラウェア州の法律で許可されている最高限度で役員の責任を制限しています。

私たちの定款は、法律で許容される最大程度、または賠償協定(適用される場合)に基づいて取締役および上級管理者に費用を賠償し、立て替えることを規定している。それらはまた、私たちが時々会社の他の従業員や代理人に賠償することを選択できると規定している。また、“デラウェア州会社法”と会社細則は、いかなる高級職員、取締役、従業員、あるいは他の代理人を代表して、当社にサービスを提供する際にその行為によって発生したいかなる責任も保険に加入することを許可して、会社の細則が賠償を許可するかどうかにかかわらず。私たちは役員と上級職員責任保険書を持っています。

現在、現在、現職または元役員または上級職員に関する係属中の訴訟または法的手続きは、賠償が必要または許可されていることに関連しているものではなく、任意の訴訟または法的手続きが請求の脅威を引き起こす可能性があることを知っている。

証券法による責任の賠償は、前述の条項により登録者の取締役、上級管理者、統制者が許可される可能性があり、登録者は、米国証券取引委員会が、このような賠償は証券法で表現された公共政策に違反すると考えているため、実行できないと言われている。

関連者取引承認政策

私たちの取締役会は、関連者との取引に関する書面政策を採択しており、私たちは関連側取引承認政策と呼んでいます。我々の関連側取引承認政策は、“関連側”と取引しようとするいかなる幹部も、通常、行われる取引およびそれに関連するすべての重大な事実を迅速に我々の監査委員会に開示しなければならない。取引を審査する際には，我々の監査委員会は，(1)条項の商業合理性，(2)我々に対する利益と期待利益，(3)代替取引の機会コスト，(4)関連側利益の重要性と性質，および関連側の実際または表面的利益衝突を含むすべての関連事実や状況を考慮する.

私たちの監査委員会は、すべての関連情報を考慮した後、その取引が当社および株主に有利であると判断し、取引の条項が当社の会社に公平でない限り、関連側取引を承認または承認しません。私たちの監査委員会の承認や承認がなければ、どんな関連側の取引も完了しないだろう。我々の政策は，役員のメンバーが彼らと利害関係のある提案や実際の関連者取引に関する任意の投票を回避することになるだろう.私たちの関連側取引承認政策によると、“関連側”には、我々の取締役、取締役被著名人、役員、5%以上の普通株を持つ実益所有者、および上記のいずれかの直系親族が含まれています。私たちの政策に制約されない関連側取引には、同じ条項で私たちのすべての従業員と株主に提供される取引と、私たちと関連側との間の取引が含まれています。関連先またはその関連会社との間のすべての他の取引金額と合計した場合、関連する金額は、過去2つの完全会計年度末のわが社の平均総資産の1%未満です。

役員は自主独立している

“ナスダック株式市場継続上場規則”(以下、“ナスダック規則”と略す)の規定によると、取締役会の多くのメンバーは“ナスダック”で定義されている“独立取締役”でなければならない。我々の取締役会では、ドノヴァン·さん、フラタミコ·さん、マティソン·さん、スメルさんがいずれも“独立役員”であることをすでに決定しています

料金を審査する

Cherry Bekairt LLP(PCAOB ID 00677)は，2022年と2021年12月31日までの年間で独立公認会計士事務所を務めている。次の表に、Cherry Bekairt LLPが提供するこの会計年度に関連する専門サービスの総費用を示す：

前置承認政策

監査委員会は私たちが独立公認会計士を使用するサービスを規範化する政策を制定した。この政策によれば、監査委員会は、当該等のサービスの提供が当該会計士の独立性を損なわないようにするために、我々の独立した公認会計士が提供するすべての監査及び許可された非監査サービスを予め承認しなければならない。2022年と2021年には、さくらんぼベカルテ有限責任会社が米国証券取引委員会の要求に基づき、“監査費用”の項で決定された上記すべての費用が監査委員会の承認を得た。

パンバラ治療会社は合併貸借対照表

(単位は千で、シェアは含まれていない)

全期間の株式と1株当たりのデータは、2023年1月13日に発効した40株の逆株分割を反映するように調整されている。

連結財務諸表付記はこれらの報告書の構成要素である。

パンバラ治療会社は

連結経営報告書と全面損失(千元、1株当たりおよび1株当たりの金額を除く)

全期間の株式と1株当たりのデータは、2023年1月13日に発効した40株の逆株分割を反映するように調整されている。

連結財務諸表付記はこれらの報告書の構成要素である。

パンバラ治療会社は

合併株主権益報告書(損失)

(単位は千で、シェアは含まれていない)