前向き陳述に関する特別説明

この表格10-Kの年報は、タイトルを含めて“経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析“将来の事件と私たちの将来の結果に関する前向きな陳述が含まれており、これらの陳述は、改正された1933年証券法または証券法、1934年証券取引法または取引法に規定された安全港の制約を受けている。展望的な陳述は未来の事件や私たちの未来の財政的表現と関連がある。我々は、一般に、“可能”、“将”、“将”、“すべき”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じ”、“推定”、“予測”、“仮定”、“意図”、“潜在的”などの用語によって識別される。“継続”または他の同様の言葉またはこれらの用語の否定。私たちのこれらの展望的な陳述は主に私たちの現在の未来の事件と財務傾向の予想に基づいており、これらの事件と財務傾向は私たちの業務、財務状況、運営結果に影響を与える可能性があると考えられます。これらの前向き陳述に記載されたイベントの結果は、“リスク要因”および本報告の他の部分に記載されたリスク、不確定要因、および他の要因の影響を受ける。したがって、あなたはこのような前向きな陳述に過度に依存してはいけない。前向き表現に反映されたイベントや状況が実現または発生することは保証できませんが、イベントや状況のタイミングや実際の結果は、前向き表現で予想されているものとは大きく異なる可能性があります。本報告書に含まれる前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

この報告書で行われた前向きな陳述は、陳述が行われた日までの事件のみに関連している。私たちはこの報告書の警告声明に重要な要素を含んでいる特に“リスク要因”と題する章では，これらの要因が実際の結果や事件を招く可能性があり，我々が行った前向きな陳述とは大きく異なると考えられる.私たちの展望的な陳述は、私たちが未来に行う可能性のあるいかなる買収、合併、処置、合弁企業、あるいは投資の潜在的な影響を反映していない。法律に別の要求がない限り、私たちは、新しい情報、未来のイベント、または状況、または他の理由によっても、陳述の日後に任意の前向きな陳述を更新する意図があると仮定しない。

リスク要因の概要

以下に概説するリスク要因は、私たちの業務、経営業績および/または財務状況に実質的な損害を与え、私たちの将来の見通しを損なう可能性があり、および/または私たちの普通株価格の下落をもたらす可能性があります。これらのリスクは“リスク要因”と題する節でより包括的な議論がある。当社の業務、財務状況、経営業績、普通株取引価格に影響を及ぼす可能性のある重大なリスクは、以下の通りです

会社の参考についての説明

文脈が他に要求されない限り、用語“Zevra”を使います本10−K表年次報告では，“会社”，“私たち”はZevra治療会社を指し，2023年2月21日までをKemPharm，Inc.と呼ぶ。我々は，本年度報告でForm 10−K形式で使用される複数の商標の独占権を有しており，これらの商標はLATを含む我々の業務にとって非常に重要である® Zevraのロゴもあります本年度報告でForm 10−K形式で出現したすべての他の商標，商号，サービスマークは，それぞれの所有者の財産である。便宜上、本年度報告で言及された10−Kテーブル中の商標および商号は使用および記号を使用していないが、このような言及は、そのそれぞれの所有者が適用法に従ってその権利を最大限に主張しないいかなる指示も解釈されないと解釈されるべきではない。

市場と業界データについての説明

このForm 10−K年次報告書は、独立した業界出版物または他の公開情報に基づく統計データ、推定および予測、および私たちの内部ソースに基づく他の情報を含む。このForm 10-K年次報告に含まれる業界や市場データは信頼でき、合理的な仮定に基づいていると信じていますが、これらのデータは多くの仮説や制限に関連していますので、これらの見積もりを過度に重視しないでください。私たちは、これらの業界の出版物および他の公開情報に含まれるデータの正確性または完全性を独立して確認していない。様々な要素のため、私たちが業務を展開している業界は高度な不確実性とリスクに直面しており、その中には、本10-K表年次報告書の“リスク要因”と“前向き陳述に関する特別な説明”の節で述べた要素が含まれている。

第1部

概要

我々はまれな疾患会社であり，科学，データと患者のニーズを融合させ，治療選択が限られているか治療選択がない疾患のための変革的療法を創出している。独特な、データ駆動の臨床、監督と商業化戦略により、著者らは複雑な薬物開発挑戦を克服し、患者に早急な治療法をもたらしている。私たちは臨床段階パイプラインと商業段階資産の組み合わせを含む多様な製品の組み合わせと候補製品を持っている。同社が開発している製品は、Arimoclomol、経口投与されたC型ニーマン·ピコ病(NPC)の最初の同種研究候補製品であり、米国食品医薬品局(FDA)からNPC治療の孤児薬物称号、高速チャネル称号、突破療法称号、まれな小児科疾患称号、欧州医薬品管理局(EMA)がNPCを治療する孤児薬品称号を授与されている。KP 1077は我々がリードする臨床開発候補製品であり、特発性高睡眠(IH)や睡眠発作性疾患を治療するための薬剤を開発している。KP 1077は完全に我々の特許プロドラッグd−メチルフェニデートまたはd−MPHからなる。FDAはIHを治療する孤児薬としてKP 1077を許可しており，米国麻薬取締局(DEA)はSDXを附表IV制御物質に分類しており，別表II制御物質d−mphと比較してSDXの乱用の可能性が低いことが証明されているからである

著者らは専門的な専門知識と成功の記録を持ち、科学とデータと患者の需要をバランスさせる方法を通じて、将来性の高い治療法を推進し、これらの治療法は複雑な臨床と監督管理の挑戦に直面している。Fdaはすでにazarysを承認しており，以前はkp 415と呼ばれ，1日1回の注意欠陥多動障害(Adhd)を治療する薬剤であり，6歳以上の患者に適しており，われわれのプロドラッグsdxとd−mphを含む。2019年9月、私たちはCommave Treateutics SA(Boston Pharmtics S.A.)やGurnet Point Capital、L.P.の付属会社Commaveと協力およびライセンス契約、またはAZSTARYSライセンス契約を締結しました。AZSTARYSライセンス協定に基づいて、AZSTARYSライセンス契約に基づいて、AZSTARYSおよびADHDまたは任意の他のCNS疾患の治療に使用するための任意の候補製品を開発、製造、商業化することができます。AZSTARYSライセンスプロトコルによると，Commaveはコレム社やGurnet Point Capital，L.P.の付属会社コレムにAZSTARYSの米国でのすべての商業化活動を指導することを依頼している。ゴムは2021年第3四半期に米国商業でAZSTARYSを発売した。2021年12月、CommaveはAZSTARYSの大中国での商業化権利を上海箱舟生物製薬有限会社に転任した。FDAはまた、我々のヒドロコドンプロドラッグであるヒドロコドンとアセトアミノフェンを含む即時放出組み合わせ製品であり、短期(14日以下)の急性疼痛に使用され、オピオイド鎮痛剤が必要とされ、代替療法が不足している。2018年10月、我々は、KVK-Tech、Inc.またはKVKとAPADAZライセンス契約、すなわちAPADAZライセンス契約を締結し、この合意に基づいて、KVKに米国でAPADAZを製造し、商業化する独占ライセンスを付与した。

私たちの主な使命は、珍しい病気を患っている人、彼らの家族、そしてより良い選択を切実に必要とする介護者に生活を変える治療を提供することです。この使命は、内部開発と私たちの業務発展活動を通じて、協力、協力を行い、より多くの資産を得ることができるように、私たちのチャネルを拡大するように努力することを指導しています。私たちは、リスクを低減し、私たちの成功の可能性を高めるために、私たちが成功した専門知識やインフラを利用できる資産を狙うつもりだ。また，神経学的および神経変性疾患，精神障害や他のまれな疾患，隣接あるいは関連治療種別の外部機会を考慮している。私たちは第二段階臨床試験または第三段階臨床試験を行っている資産を探していますが、これは私たちの特定の評価基準に応じて、許可を得たり、これらの資産を得ることができます。私たちが成功すれば、私たちの開発ルートを拡大することは、新しい臨床データ触媒を潜在的に増加させることによって、私たちの価値主張を増加させ、株主のために増分的な長期価値を創造する可能性がある。また，様々なまれな疾患適応に対するいくつかの候補製品を含む多チャンネル開発計画は，リスクを分散させ，将来的に影響力のあるビジネス段階の製品組合せを創出する可能性があると考えられる。

例えば、2022年5月、我々が新たに設立した完全子会社ZevraデンマークA/S(2023年2月21日までの名称はKemPharmデンマークA/S)、またはZevra DKを通じて、デンマーク上場有限責任会社Orphazyme A/S再編におけるOrphazyme A/Sと資産購入契約またはArimoclomol購入契約を締結した。Arimoclomol購入合意による取引は2022年5月31日に完了した。Arimoclomol購入契約の条項によると、Zevra DKはOrphazyme Arimoclomolに関連するすべての資産と業務を購入し、Orphazymeは債権者に対するすべての実際の未済債務を1，280万ドルの現金で支払いました。さらに、Zevra DKは、フランスにおけるOrphazymeの早期訪問計画(Arimoclomol EAP)によって生成された収入に関連する推定520万ドルの準備金負債を負担することに同意した。

我々の最先端の候補製品Arimoclomolは，NPC，リソソーム貯蔵疾患，あるいはLSDの治療に開発されている。鼻咽頭癌は稀な神経変性疾患であり、その特徴は身体がコレステロールと脂肪を細胞内に輸送できないことである。鼻咽頭癌の症状は行動能力、認知、言語と嚥下の進行性損害を含み、通常最終的に早期死亡を招く。鼻咽頭癌の発病率は10万人の生児に1名であると推定されている。約1500人が確定診断され，そのうち約300人が米国，約1200人がヨーロッパにいると推定されている。しかし，診断挑戦は潜在患者数に影響する可能性があり，利用可能な治療案はこの疾患に対する認識を高め，より多くの症例の識別に役立つと考えられる。鼻咽頭癌の治療法が切実に必要とされているため、アメリカ、フランス、ドイツ、その他のEU諸国の鼻咽頭癌患者は現在、各種早期獲得計画(EAP)を通じてアリモロールを提供している。

2020年9月16日、Arimoclomol計画の前発起人Orphazymeは1つの新薬申請、即ちNDAを提出し、Arimoclomolによる鼻咽頭癌治療の許可を求めた。2021年6月、FDAは完全な返信、すなわちCRLを発行し、これは、FDAが現在の形態のNDAを承認できないと決定したことを意味する。私たちの目的は、その予期される用途のために、アリモロールの安全性および有効性を証明する有意義な証拠を提供するために、新しい秘密保持プロトコルを準備し、再提出することである。そのため、我々は最近完成した4年間のオープンタグセキュリティ試験を含むCRL以来生成された大量のデータの特徴を決定するために勤勉に働き続けている。この実験は最近第19回世界シンポジウム^ＴＭ2023年2月. この4年間にわたる連続治療に基づく分析結果は，アリモロールが鼻咽頭癌の長期的な進展を減少させる可能性が示唆された。2/3期臨床試験の無作為二重盲検部分を完了した後、プラセボおよびアモクロロモアを服用した患者は、4年(48カ月)の開放ラベル延長またはOLE研究段階を継続することを選択することができ、彼らの現在の治療基準の外にアリモロール治療を提供することができる。五域NPC臨床重症度尺度(5 DNPCCS)を用いてDBとOLE段階における鼻咽頭癌疾患の進展を評価し、NPC-001観察性試験で治療していない患者とNPC-002期2/3試験中のプラセボ患者を結合して計算した推定進展と比較した。著者らはまた、5 DNPCCS関連領域と対応する運動失調評価と評価尺度(またはSara)との間の相関を調査し、潜在的に5 DNPCCSの鼻咽頭癌進展を評価するツールとしての有効性にさらなる支持証拠を提供する。Sara試験は小脳性運動失調と関連する損害を評価し、小脳性運動失調はArimoclomolによる鼻咽頭癌2/3期臨床試験の副次的な終点である(主要な終点は5 DNPCCSに基づく鼻咽頭癌の進展である)。これら2つの測定の比較分析に基づき，使用したすべての分析方法について，単独の5 DNPCCSSドメインと関連するパフォーマンスベースのSaraテスト項目が両ツール間で強い関連性と一致を示すことを確認した.これらの結果は、信頼性と再現性のある鼻咽頭癌疾患の重症度採点を可能にするために、評価された5 DNPCCSドメインが適切に標準化されることをさらに支持した。我々はこれらのデータを最新のアモクロロモアのNDAの一部とし，早ければ2023年第3四半期にFDAに再提出する予定である。

IHを治療するための前薬物候補製品のパイプラインを推進するつもりです他のCNS/まれな疾患と，2021年第4四半期SDX第1段階概念検証研究の主なデータと，2022年第1四半期SDX第1段階概念検証研究の最終データを報告した。この概念検証研究は用量増加研究であり、高用量刺激剤の使用歴のある被験者の単用量SDX経口投与の薬物動態学、薬効刺激効果と安全性を評価することを目的としている。試験では，240 mgと360 mg用量のSDXは耐性が良好に観察され，d−mph曝露が生じ，用量の増加に比例して増加したようであった。平均d−mph血中濃度は投与後徐々に上昇し，投与後8−12時間で広いピークに達し，その後やや低下した。研究参加者は更に多くの覚醒、警戒、高度警戒と不眠効果を報告し、著者らはSDXが的確な薬効学効果を産生し、IHと他の睡眠障害患者に利益をもたらす可能性があることを表明したと考えられる。2022年11月18日、FDAがSDXによるIH治療の孤児薬名を承認したことを発表した。

2022年1月、我々はIHおよび発作性睡眠病の治療のためのKP 1077を主要な臨床開発候補薬として選択したと発表した。KP 1077は、私たちのd-mphプロドラッグSDXをその活性医薬成分として利用した。2022年第1四半期に、著者らは1つの第1段階の臨床試験を開始し、SDXの心血管安全性をリタリン(1種の常用中枢神経系覚せい剤)の即時放出と長時間作用製剤と比較した。2022年9月、我々は、より大きな心血管安全リスクを回避しながら、より大量のSDX製剤が安全かつ耐性が良好である可能性があることを示す探索的第1段階臨床試験のTOPLINEデータを公表した比較する．リタリンの即時放出と長時間作用製剤。これらのデータに基づいて、計画中のKP 1077第2段階臨床試験の初期用量強度が決定されており、KP 1077は、IHの治療によくラベル外で使用される他の製品と比較して良好な耐性を有し、より高いd−mph全体曝露を提供すると信じられている。また，2022年12月21日にKP 1077を評価する第2段階臨床試験を開始することを発表した。第二段階の臨床試験は二重盲検、プラセボ対照、無作為投与、投与量最適化の多中心研究であり、KP 1077によるIH治療の有効性と安全性を評価する。米国の30以上のセンターで約48名の成人IH患者を募集したい。試験の第1の部分は、5週間の開放ラベル滴定段階を含み、その間、患者は、4つの用量のSDXのうちの1つ(1日80、160、240または320 mg)に最適化されるであろう。試験の第2の部分は、2週間の無作為、二重盲検、薬剤停止段階を含み、その間、試験参加者の3分の2はそれらの最適化用量を受け入れ続け、残りの3分の1の参加者はプラセボを受けるであろう。参加者はさらに2つの平均的に割り当てられたキューに割り当てられるだろう.第1のグループは寝る前に1回の毎日用量を受け、第2のグループは覚醒直後に1日用量の半分を受け、寝る前に1日用量の半分を受ける。第二段階試験の中期治療効果と安全性データは早ければ2023年第3四半期に発表されると予想される。最初に2023年第2四半期に発作性睡眠病治療のためのTP 1077のINDを提出し，第2段階IH臨床試験の中期データが利用可能になった直後に発作性睡眠病の試験を開始する予定である。

2021年5月、我々の特許プロドラッグd-mphおよびAZSTARYS中の主要活性医薬成分またはAPI SDXがDEAによって表IV制御物質に分類されることが発表された。AZSTARYSは、それぞれSDX(別表4)およびd-mph(別表2)の70：30混合物を含むので、表2制御物質に分類される。

私たち独自のリガンド活性化治療プラットフォーム技術

我々は、増強されたバイオアベイラビリティ、より長い作用時間、より高い安全性、および乱用の感受性を低下させるような、承認された薬剤の1つまたは複数の属性を潜在的に改善することができる新しい分子であるプロドラッグを発見および開発するために、我々の独自リガンド活性化療法またはLATプラットフォーム技術を使用する。プロドラッグは、無効または不完全に有効な薬物であり、その後、体内で正常な代謝過程によって薬物の活性形態に変換される薬物の前駆体化合物である。可能な場合、連邦食品、薬物および化粧品法案またはFFDCA第505(B)(2)条またはFFDCA(505(B)(2)NDAとも呼ばれる)の承認条件に適合するプロドラッグの開発を求め、このような依存が科学的に適切であることが証明されれば、FDAの以前の1つ以上の承認された製品の安全性および有効性の調査結果に依存するNDAを提出することを可能にする。

私たちの独自のLATプラットフォーム技術は、以下の潜在的な利点を提供すると信じています

我々は引き続き機会を求め，我々の業務開発努力により我々の候補製品ラインを拡大し，我々のLATプラットフォーム技術と専門知識を利用してより多くの候補製品を開発し，既存製品選択の少ない治療適応では満たされていない重大な医療ニーズを満たしている。我々の前薬物候補品は物質組成特許保護を得る資格がある可能性があると信じており，利用可能な場合に505(B)(2)NDA経路を使用する予定であり，薬物開発時間や費用を削減する可能性があると信じている。

候補製品と承認された製品

我々は独自のLATプラットフォーム技術を用いて、提供されると考えられる承認された製品の組み合わせと、提供可能性があると考えられる候補製品の組み合わせを作成しました現在FDAによって承認されている薬物と比較して、顕著な改善がある

次の表は、私たちの候補製品と承認された製品をまとめました

Zevraパートナーと他の開発資産を選定しました

アリモロモ

アリモロールは経口的で一流の研究候補品であり、鼻咽頭癌の治療のために開発されている。鼻咽頭癌は稀な神経変性疾患であり、その特徴は身体がコレステロールと脂肪を細胞内に輸送できないことである。鼻咽頭癌の症状は行動能力、認知、言語と嚥下の進行性損害を含み、通常最終的に早期死亡を招く。鼻咽頭癌の発病率は10万人の生児に1名であると推定されている。これらの発病率から、アメリカ、フランス、ドイツと他のEU諸国の鼻咽頭癌患者数は約1800人と推定されている。これらの人のうち，約1500人が確定診断されていると推定され，そのうち約300人が米国，約1200人がヨーロッパにいる。しかし，診断挑戦は潜在患者数に影響する可能性があり，利用可能な治療案はこの疾患に対する認識を高め，より多くの症例の識別に役立つと考えられる。鼻咽頭癌の治療法が切実に必要とされているため、アメリカ、フランス、ドイツ、その他のEU諸国の鼻咽頭癌患者は現在、各種早期獲得計画(EAP)を通じてアリモロールを提供している。

2020年9月16日Arimoclomol計画の元スポンサーAM，Orphazymeは，NPCの治療のためのArimoclomolの承認を求めるNDAを提出した。2021年6月，FDAがCRLを発行したことは，FDAが現在の形式のNDAを承認できないことを決定したことを意味する.私たちの目的は、その予期される用途のために、アリモロールの安全性および有効性を証明する有意義な証拠を提供するために、新しい秘密保持プロトコルを準備し、再提出することである。そのため、我々は、最近完了した4年間のオープンタグセキュリティ試験を含むCRL以来生成された大量のデータを決定するために勤勉に働き続けている。われわれは早ければ2023年第3四半期にアリモロールNDAをFDAに再提出する予定である。

アリモロールは、FDA指定鼻咽頭癌治療孤児薬および欧州医薬品協会の孤児薬指定を受けている鼻咽頭癌を治療する効率とFDAの快速チャンネル指定、突破性治療指定と稀な小児科疾患指定は、それぞれ鼻咽頭癌の治療に応用されている。

KP1077

KP 1077はSDXベースであり、私たちがIHを治療するための主要なプロドラッグ候補製品であり、これはサービス不足の適応である。脳出血はまれな神経睡眠障害であり，米国では約3.7万人の患者が影響を受けている。IHの基本的な特徴は，日中は過傾眠であり，昼間に睡眠状態に入ったり，抑制できない睡眠需要が特徴であり，夜間睡眠が十分あるいは延長した場合でも継続して存在することである。また，IHを有する人は覚醒が極めて困難であること，すなわちよく知られている“睡眠不活性”は，重篤で衰弱した脳霧を有しており，無意識あるいは不適切な時間に入眠する可能性があり，発作性睡眠病とも呼ばれている。これらの症状は通常，報告された記憶問題をさらに招き，注意力の保持や抑うつを困難にする。2022年第4四半期、私たちは米国で第2段階臨床試験を開始し、IHを治療する方法としてKP 1077を調査した。中期安全性と有効性データは2023年第3四半期に発表される予定で、トップラインデータは2023年末に発表される予定だ。われわれは，進行中の第二段階試験から得られた経験を用いてSDXの第三段階臨床研究を設計する予定であり，SDXはKP 1077の中で唯一の薬物であり，IHや発作性睡眠病では転倒があるかないかである。最初に2023年第2四半期に発作性睡眠病を治療するためのTP 1077のINDを提出し，第2段階IH臨床試験の中期データが利用可能になった直後に発作性睡眠病の試験を開始する予定である。

現在，IH治療に許可されている製品は1つのみであり，XYWAVは，Jazz PharmPharmticalsによって開発されている。第二の製品はWAKIXであり，調和生物科学社によって開発され，最初に成人発作性睡眠病患者のEDSや消光の治療に許可され，IH患者で第三段階試験を行う予定である。処方医はまた，発作性睡眠薬や各種覚せい剤製品を用いてIH症状を治療しており，メチルフェニデートはIH治療に最もよく用いられる覚せい剤の一つであり，表IV制御物質である。これらの薬剤の各々は、いくつかのIH症状の解決を助けることができるが、血圧および心拍数上昇などの投与不便、深刻な有害事象、および避妊および抑うつを管理するための薬剤を含むDDISを含む潜在的な欠点も存在する。また，患者は現在の薬物効果が悪いと述べている。

発作性睡眠病は1種の稀な、慢性的、衰弱させた睡眠-覚醒状態が不安定な神経系疾患であり、20万人ものアメリカ人に影響し、主な特徴はEDSと消光(一人が目が覚めた時の筋肉張力の突然の喪失)及びその他の快速眼動或いはREM睡眠失調の表現であり、これは覚醒状態を妨害する。多くの患者において，発作性睡眠病は，脳における睡眠−覚醒状態の安定を支持する神経ペプチドである視床下部の喪失によるものである。典型的な症状は思春期や青年期に出現するが，正確な診断には10年もかかる可能性がある。発作性睡眠病を治療するためのいくつかの承認された薬剤があるが、SDXベースの治療レジメンは有益である可能性が考えられ、SDXは私たちの特許プロドラッグd-mphであり、より良い暴露/持続時間特性および低乱用の可能性を有する。

私たちの臨床前および臨床データによると、FDAが承認すれば、KP 1077は貴重な製品機能を有する可能性があり、患者および医師に顕著な利点を提供する可能性があると信じている

KP 879

KP 879はSDXに基づいており、コカイン、メチルフェニルプロピルアミン、処方覚せい剤などの薬物使用障害(SUD)を治療するために開発されている候補製品である。現在，米国ではSUD治療薬が承認されていない。私たちは2020年12月にKP 879のINDをFDAに提出した。FDAは2021年1月にKP 879 INDの審査を完了し，候補製品の計画の臨床調査を継続できると結論した。著者らは2021年10月にこの臨床計画を開始し、2021年第4四半期にKP 879の第1段階概念検証研究の主要なデータを報告し、2022年第1四半期にKP 879の第1段階概念検証研究の最終データを報告した。

2022年第2四半期に、健康ボランティアにおけるKP 879と速放リタリンおよびリタリンLAの心血管安全性を評価するための第2段階第1試験を行い、2022年第3四半期の主要データを報告した。この研究では，SDX評価の用量耐性が良好であることが観察された。D−MPHは設計どおりの放出が認められ，SUD患者およびEDSを特徴とする睡眠障害患者のさらなる検討に非常に適していると考えられる方法で放出された(上記KP 1077参照)。

2023年1月、我々は、KP 879とコカインの同時服用の安全性を評価し、その後の第3段階試験のための第1段階研究を行うための贈与提案を国家薬物乱用研究所(NIDA)に提出した。もし支出が承認されたら、計画はその後最初の段階の研究を行う。

AZSTARYS

概要

AZSTARYSは酢酸デキサメタニルと我々のプロドラッグSDXを含む。FDAは2021年3月2日，6歳以上の患者のためのAZSTARYSのNDAを承認した。2021年5月、我々の特許プロドラッグd-mphおよびAZSTARYSの主要原料薬SDXがDEAによって表IV制御物質に分類されることが発表された。AZSTARYSは、それぞれSDX(別表4)およびd-mph(別表2)の70：30混合物を含むので、表2制御物質に分類される。

2019年9月、CommaveとAZSTARYSライセンス契約を締結しました。AZSTARYSライセンスプロトコルによると，Commaveに独占的なグローバルライセンスを付与し，AZSTARYSとADHD治療のためのSDXを含む任意の候補製品を開発，製造，商業化することができる。AZSTARYSライセンスプロトコルによると，Commaveはコレム主導AZSTARYSの米国でのすべての商業化活動を依頼している。ゴムは2021年第3四半期に米国商業でAZSTARYSを発売した。

AZSTARYSライセンスプロトコルによれば、Commaveは、AZSTARYSに関連する特定の規制マイルストーンイベントが発生したときに、FDA承認および最終承認ラベルに関する特定の条件を含む6，300万ドルまでのマイルストーン支払いを支払うことに同意する。また、ゴム会社は、規定された米国販売マイルストーンに達した後に追加金を支払うことに同意し、総額は最高4.2億ドルに達する。また，Commaveは製品ごとの純売上高の割合に応じて，階層的特許権使用料を四半期ごとに支払う.ゴムはまた、AZSTARYSライセンス契約に規定されているいくつかの制限を遵守する場合に、このような活動を行うためにゴムに提供されるサービスを実行するために支払われる相談費を含めて、SDXを含む製品または候補製品のすべての開発、商業化、規制費用を担当して補償することにも同意している。

2021年4月、私たちはAZSTARYS修正案に署名した。AZSTARYS修正案によると、私たちとコムはAZSTARYSライセンス契約の補償条項を修正することに同意した。FDAがAZSTARYSの米国における地位を承認したため、コレム社はAZSTARYS改正案の参入として1000万ドルを支払った。DEAが2021年5月7日にDEAの化合物SDXに対するスケジュール決定を受けた後，Cterumは1，000万ドルを支払った。また、AZSTARYS改正案は、AZSTARYSに関する将来の規制と販売マイルストーンの支払い総額を5億9千万ドルに増加させる。

AZSTARYSライセンスプロトコルは、適用される米国の候補製品の印税期限が満了するまで、(I)適用される米国の候補製品の印税期限が満了するまで、および(Ii)他のすべての国/地域の永久ライセンスプロトコルを継続する。

APADAZ

概要

APADAZはFDAにより短期(14日以下)の急性疼痛治療が承認され，オピオイド鎮痛剤が必要となり，代替治療法が不足している。APADAZは我々のプロドラッグであるヒドロコドンとアセトアミノフェンまたはAPAPのIRの組み合わせである。APADAZはヒドロコドンを含有し、表2規制物質を付属している。ヒドロコドンは我々独自のLATプラットフォーム技術を用いて開発された。

2018年10月、KVKとAPADAZライセンス契約を締結し、これにより、米国でAPADAZ製造および商業化の規制活動を展開するために、KVKに独占ライセンスを付与しました。我々は、APADAZの国際ビジネス権利を米国以外の1つまたは複数のパートナーにライセンスする権利を保持しています。私たちは独自にすべての開発活動を担当しますが、米国APADAZに関連する規制活動は除外します。

APADAZ許可協定によると、KVKは吾などにいくつかの支払いやコスト補償を支払うことに同意し、総額340万ドルと推定され、APADAZ初処方採用に関する指定マイルストーンや初採用マイルストーンに達してから10日以内に支払われる200万ドルが含まれている。また、KVKは指定された販売マイルストーンを実現する際に追加金を支払うことに同意しており、総額は最大5，300万ドルに達する。また、KVKとKVKは、米国のAPADAZにおけるKVKの四半期純利益を特定の階層百分率で共有し、4四半期連続の純売上に基づいて純利益の30%から50%を獲得する。私たちはAPADAZの商業化と規制費用の一部を担当し、最初の採用マイルストーンが実現するまで、その後KVKは米国の規制承認の商業化と維持に関するすべての費用を担当する。

2019年11月、APADAZとその許可された模造薬が全国的に発売された。これまで、KVKは的確な非伝統的な努力を利用して、APADAZのために製品意識を確立し、それを現在利用可能なヒドロコドン/アセトアミノフェン製品の責任ある代替品とし、しかも処方医師のこの製品に対する採用は限られている。

我々の知的財産権は

私たちの知的財産戦略は、私たちのプロドラッグおよび私たちのプロドラッグの候補製品および結合体のための物質組成特許を求めることを含み、同時に、適切な場合には商業秘密として私たちの独自のLATプラットフォーム技術、すなわち私たちがプロドラッグを生成するために親薬に結合するリガンドを識別、スクリーニング、評価、および選択するプロセスを含む。私たちの現在のプロドラッグは、承認されたプロドラッグと、私たちの独自のLATプラットフォーム技術を使用して選択された1つ以上のリガンドとからなる。母体薬物は、1つまたは複数のリガンドと共に1つの新しい分子を構成することができるので、物質構成特許保護、および米国および海外の他の特許保護を得る資格がある可能性がある。

2022年12月31日から付与されメンテナンスされています第六十二号法令IVEの米国における特許、および他の241件の有効な外国特許は、私たちが選択したプロドラッグおよび候補製品をカバーしている。本契約の条項62の質問ED米国特許の有効期限はそれぞれ異なり、例えば、2029年から2040年までである。選択されたプロドラッグおよび候補製品に関連する全体的な国内および海外特許の組み合わせの有効期間は、特許期限調整を含むが、可能な特許期間延長は含まれていないが、例えば、各特許シリーズ中の係属中の特許出願が特許として発行されている場合、異なる日、例えば2029~2042年まで延長される。2022年12月31日までにD 19 PE米国で積極的に起訴されている特許出願と他の11件7つの保留ING海外特許出願は、私たちが選択したプロドラッグおよび候補製品をカバーすることができる。我々が発行し付与した特許は，米国，オーストラリア，カナダ，チリ，中国，ヨーロッパ諸国，香港，インド，インドネシア，イスラエル，日本，カザフスタン，マレーシア，メキシコ，ニュージーランド，フィリピン，ルーマニア，ロシア，シンガポール，南アフリカ，韓国，ベトナムの司法管轄区域で保護されている。

我々はすでに物質組成特許を取得し，米国とアルゼンチン，オーストラリア，ブラジル，カナダ，チリ，中国，エジプト，香港，ヨーロッパ諸国，インド，イスラエル，インドネシア，日本，韓国，カザフスタン，メキシコ，マレーシア，ニュージーランド，ロシア，シンガポール，南アフリカ，タイ，ウクライナ，ベトナムにAZSTARYSファミリーに関連する物質組成および治療法特許出願を提出した。私たちは私たちのプロドラッグと候補品のためにより多くの特許出願を提出する予定だ。

2013年以降、米国特許商標局(USPTO)は、すべての適切な特許期限を用いて調整されたが可能な特許期間を除外した後、2030年に満了することなく、ヒドロコドンを含む14件の物質成分または治療方法特許を発行している。さらに、オーストラリア、カナダ、チリ、中国、イスラエル、メキシコ、南アフリカおよび韓国では、ヒドロコドンをカバーすることが許可されているか、または最近許可されている物質組成物特許が付与されている。2022年12月31日現在、タイとベトナムのヒドロコドン特許出願が審理中である。

また，使用方法および治療法特許を受け取り，米国，ヨーロッパ諸国，イスラエル，日本，韓国，カナダ，中国，ブラジル，ロシア，トルコを含む複数の管轄区でArimoclomolファミリーに関連する特許出願(最近のOrphazyme買収の規定による)が提出されており，特許満期日は2029年であり，潜在的な特許期限調整や延長は含まれていないと予想される。私たちはArimoclomolファミリーに関連したより多くの特許出願を提出する予定だ。

私たちはまた、私たちの科学と技術者、そして私たちのコンサルタント、コンサルタント、他の請負業者のスキル、知識、経験に依存しています。私たちは、私たちのLATプラットフォーム技術、および出願可能な特許以外の任意のノウハウおよび展示方法を保護するのを助けるために、ビジネス秘密保護および秘密保護プロトコルによって私たちの利益を保護します。そのため、私たちは一般に、私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタントに機密情報の開示を禁止する機密協定を締結することを要求し、場合によっては、私たちの業務に重要な考え、発展、発見、発明、および改善を開示し、それを私たちに割り当てることを要求します。

商業化する

2021年3月，FDAがAZSTARYSのNDAを承認したことを発表し，6歳以上の患者のADHDの治療に1日1回の製品である。AZSTARYSライセンス契約によると，ゴムはAZSTARYSの商業化をリードしている。ゴムは2021年第3四半期に米国商業でAZSTARYSを発売した。

2018年2月，FDAはオピオイド鎮痛剤が必要となるほどAPADAZの短期(14日以下)の急性疼痛治療を承認し，代替治療法が不足していることを発表した。2018年10月、我々はKVKとAPADAZライセンス契約を締結し、これにより、米国でAPADAZの規制活動を展開し、APADAZを製造し、商業化するためにKVKに独占許可を付与した。2019年11月、APADAZ及びその許可模造薬(AG-APADAZ)が全国的に発売された。これまで、KVKは的確な非伝統的な努力を利用して、APADAZのために製品意識を確立し、それを現在利用可能なヒドロコドン/アセトアミノフェン製品の責任ある代替品とし、しかも処方医師のこの製品に対する採用は限られている。

AZSTARYSやAPADAZを除いて，我々が積極的に開発している候補製品の商業化活動は始まっていない。私たちの意図は小型で柔軟なビジネスチームを構築し、私たちが製品候補の承認を得ることに成功した稀な疾病適応範囲内で患者と処方者に全面的なサービスを提供することである。しかし、私たちの候補製品が巨大な潜在的な市場機会を持っていれば、大量のマーケティング資源が必要であり、規制部門の承認を得ていれば、最適な商業化方法は、コレムやKVKとのビジネス協力や戦略的関係、あるいはより大きな製薬や他のマーケティング組織と何らかの種類の戦略的取引を完了することを含むだろうと結論するかもしれない。現在AZSTARYSライセンス契約に拘束されていない候補製品の承認に伴い，特定の候補製品に対して最も望ましいと考えられる商業化戦略の決定と実施に努めていきたい。

競争

私たちの業界の特徴は技術が急速に進歩し、競争が激しく、独自製品を高度に重視していることだ。私たちは製薬と生物技術会社、専門製薬会社、模倣薬会社、薬物輸送会社及び学術と研究機関を含む、複数の源からの競争と潜在的な競争に直面する。私たちの競争相手は私たちの製品や候補製品よりも効果的で、便利で、より広く使用され、より低コストの薬物を開発または販売するかもしれません。あるいはより良い安全性を持っているかもしれません。これらの競争相手も私たちよりも多くの資源を持っていて、彼らの製品を製造し、マーケティングする上で私たちよりも成功しているかもしれません。

現在米国では鼻咽頭癌治療のための製品は承認されていないが，承認されれば，アモクロロモアの最も直接的な競争相手はZavesca(ミルスター)であり，最初はActelion製薬会社によって開発され，現在はジョンソンが所有していると予想される。ミルスターは米国を含むいくつかの国で後発薬として提供されており，現在米国では別のLSD−高謝病の治療に許可されている。ミルスターは現在ヨーロッパ、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドおよびアジアと南アメリカのいくつかの国と地域で鼻咽頭癌の治療に許可されており、これらの国と地域ではZavescaの名前で販売され、日本ではBRAZAVESの名前で販売されている。

承認されれば，KP 1077をJazz PharmPharmticalsのXYWAVと競合させ，Harmony BiosciencesのWAKIXを含む現在開発中の他のIH治療製品と競合させる予定である。KP 1077は、現在臨床開発に入っているか、または臨床開発に入る可能性がある任意のIH治療からの製品の潜在的競争に直面する可能性がある。

現在，米国ではSUD治療薬が承認されていない。承認された場合、KP 879は、現在、臨床開発段階に入っているか、または可能性がある任意の治療SUDからの製品の潜在的競争に直面するであろう。

AZSTARYSは現在市販されている，ブランドと非特許のADHD治療のメチルフェニデート製品と競争している。その中のいくつかの現在発売されている製品は，Janssen社のConcerta，Supernus社のQUELBREE，Tris Pharma社のQuillivant XRとQUILLICHEW ER，ノワール社のリタリン，フォカリンとFocalin XR，UCB社のMetadate CD，Noven社のDaytra，Neos Treeutics社のCONTEMPLAXR−ODT，Ironshore製薬会社のJORNAY PMとAdlon Treeutics社のADHANSIA XR，その他多くのブランドや模造薬である。さらに、AZSTARYSは、現在、臨床開発段階に入っているか、または可能性がある任意の他のADHD治療製品からの潜在的な競争に直面するであろう。

APADAZは現在市販されている，ブランドや非特許のヒドロコドン/APAP製品と競合しており，オピオイド鎮痛剤を必要とし代替療法が不足している急性疼痛の短期(14日以下)治療に用いられている。そのほか、APADAZは任意の他のヒドロコドン/APAP製品からの潜在的な競争に直面する可能性があり、これらの製品は短期(14日を超えない)の急性疼痛治療に応用され、オピオイド鎮痛剤が必要となるほど深刻であり、しかも現在臨床開発段階にある或いは臨床開発段階に入る可能性のある代替治療方法が不足している。

製造業

我々の製造戦略は，契約メーカーによる我々の臨床試験候補製品の生産であり，承認されれば，商業販売のための医薬製品も生産される。私たちは現在製造施設がなく、製造経験のある人員が限られている。我々はすでに第三者メーカーとArimoclomolとSDXを供給する契約を締結しており、SDXはKP 1077とKP 879の主要な原料薬であり、NDA提出を支援するために、我々の非臨床、臨床、製剤開発計画に使用される。もし私たちがアメリカの海外監督機関の許可を得たら、第三者メーカーと契約を結び、アメリカ以外のすべての原料薬の供給需要を生産する予定です。

私たちの現在と未来のいかなる第三者メーカー、彼らの施設、そして私たちの臨床試験で使用されているすべての大量の薬物と薬物製品は、現在の良好な製造規範、すなわちcGMPに適合しなければならない。CGMP条例には、人員、建物および施設、設備、アセンブリおよび薬品容器および閉鎖的な制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに返品または回収された製品に関する要件が含まれる。私たちの製品の製造施設はcGMP要求とFDAの満足を満たさなければ、すべての製品を承認することができて、私たちは商業製品を生産することができます。私たちの現在および未来のどの第三者メーカーもまた、当社の製品をテストして製造する際に使用するプログラムや操作を含むFDAや他の機関の施設の定期検査を受けて、私たちが適用される法規に適合しているかどうかを評価します。

法律および法規の要件を遵守しない場合、製造業者は、係属中の申請の承認、販売または免許の取り消しの拒否、承認の撤回、臨床試験の一時停止または終了、警告状、見出しのない手紙、ネットレター、宣伝材料またはラベルの修正、製品のリコール、製品の押収または拘束、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、生産または流通の禁止、罰金、同意法令、追加の報告要求および監督を含む法律または規制行動に直面する可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律を遵守しない疑いを解決する場合、政府契約と既存契約の下での新しい命令を拒否し、連邦及び州医療保健計画から除外され、原状回復、罰金及び個人禁固を含む民事又は刑事罰を返還又は刑事罰する。

第三者支払者は保証と精算を請け負う

医薬製品の販売は、州や連邦政府当局、連邦医療保険や医療補助計画を管理する機関、保健組織や健康保険会社を管理する民間管理機関など、第三者支払者の保証範囲と十分な補償に大きく依存する。私たちの個々の製品と候補製品に関する保険範囲と精算金額の決定は計画に基づいて行われます。支払者は、1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその製品に保険と十分な補償を提供することを保証することはできない。各第三者支払者は，薬物に保険を提供するか否か，薬物の提供者にどの程度の金額を支払うか，薬物がその処方のどの層に置かれるかを決定する。これらの決定は，治療種別における複数の薬物製品の存在や計画の純コストの影響を受け，薬物メーカーが返却した処方薬価格(ある場合)の金額を含む。一般的に、模倣薬は第一選択のレベルに置かれる。薬物の処方中の位置は通常，患者が薬物獲得に要する共同費用を決定し，患者や医師の薬物採用に強く影響する可能性がある。処方治療を受けた患者と所定のサービスを提供する患者は、通常、第三者支払者に依存して、関連する医療費の全部または一部を精算する。患者は保険を提供しない限り、私たちの製品を使用することはあまりできません。そして、私たちの製品の大きなコストを支払うのに十分な費用を精算します。また、第三者支払者が薬品に保険を提供することを決定することは、十分な販売率を承認することを意味するものではない。そして…, 第三者支払者は医療コストを抑えるためのますます複雑な方法を開発している。そのため、保証範囲、補償と配置決定は複雑であり、よく支払人と薬物所有者の間の広範な交渉のテーマである。

私たちが戦略的協力を達成し、私たちの協力者が特定の製品のための保証範囲と精算を求める責任を負わない限り、私たちは私たちの候補製品のために保証範囲、精算、配置決定を交渉する責任があります(承認されれば)。新製品のカバー範囲、精算と配置決定は多くの要素に基づいており、同じ或いは類似の適応のためのすでに発売されたブランド薬物のカバー範囲、精算と配置、新製品の安全性と有効性、類似適応の後発薬の可用性、新製品の臨床需要及び製品のコスト効果を含む。ますます多く、購入者と支払人は患者の結果に関するデータを含む応用メーカーが提供した指標を含む臨床と費用効果の比較分析を行っている。

連邦医療保険計画では、自己投与薬として、我々の製品や候補製品は、拡張された処方薬福祉(連邦医療保険D部分と呼ばれる)によって精算される。この計画は、連邦政府と契約を締結した個人計画によって管理される自発的な医療保険福祉である。これらの計画が制定した処方はどの製品が保険範囲に属し、どの自己支払い費用が保険薬品に適用されるかを確定した。これらの計画は，処方と分級共同支払い構造の構築，メーカーとのリベート交渉，特定製品の使用への事前許可やその他の制限の適用においてかなりの自由裁量権を持ち，医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)の審査を受け，差別的なやり方が存在するかどうかを決定する。これらのD部分計画は、保険料を下げることによって、割引をその計画の各参加者に全部または部分的に転嫁するために、医薬品製造業者と割引を交渉する。歴史的に見ると、Dの一部の受益者は年間保険限度額を超えた後、壊滅的な保険ハードルに達するまで、巨額の自己負担費用に直面する。しかし，最近の立法による変化は，患者責任を2010年の100%から現在の25%に移行させることで，この患者カバー格差，いわゆる“ドーナツ穴”を縮小することになる。この削減を支援するために、製薬業者は70%の四半期割引を要求され、2019年1月1日から開始された。2020年、壊滅的な敷居の向上により、薬品メーカーは薬品総コストの中でより大きなシェアを占めた。このような増加はまたDの一部の受益者の自己負担のハードルをもっと高くするだろう。

薬品が連邦医療保険または医療補助によって精算できる場合、そのメーカーは様々な衛生法規の要求と価格報告指標を遵守しなければならず、その中には、適用された2003年の“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”、1990年の“総合予算調節法”の医療補助還付要求、またはObra、1992年の“退役軍人医療法案”やVHCAが含まれる可能性があり、それぞれが改正された。Obraは他の事項に加えて，医療補助カバー範囲内のある薬物を持つ製薬業者に州医療補助計画に処方薬のリベートを支払うことを求めている。各州では，医療補助制度に基づいて配布されている薬品の“補充”医療補助税還付についても交渉することができる。医療補助計画に参加するメーカーは、通常、ある顧客の購入に対して強制的に割引を実施する公衆衛生サービス340 B薬品割引計画にも参加しなければならない。医療補助計画に参加する革新的な薬剤(505(B)(2)薬剤を含む)の製造業者はまた、退役軍人事務部、国防総省、および他の許可されたユーザが強制割引で購入するための連邦供給スケジュール調達計画中の薬剤を提供しなければならない。他の法律と要求はこのような契約に適用される。このような連邦計画に参加することは私たちの未来の製品の価格が私たちが本来獲得する可能性のある価格を下回るかもしれない。

米国政府を含む第三者支払者は医薬製品の精算に下り圧力をかけ続けている。また，米国の管理式医療の傾向や健康維持組織などの組織の同時増加は薬品精算が低い可能性がある。これらの支払者が最近の医療改革立法でこれらの製品の精算に影響を与える様々な条項を含む様々な提案や規制政策を実行するに伴い，これらの傾向は続くと予想される。現在、私たちは引き続きいくつかの連邦と州政府が精算と定価の制御を直接または間接的に実施することを提案する予定だ。

政府の監督管理

FDAと州と地方司法管轄区及び外国の類似監督機構は薬品の臨床開発、製造とマーケティングに対して大量の要求を提出した。これらの機関と他の連邦、州と地方実体は研究開発活動を規制し、私たちの製品と候補製品のテスト、製造、品質管理、安全、有効性、ラベル、貯蔵、包装、記録保存、追跡、承認、輸入、輸出、流通、広告、普及。新薬はNDAプログラムを通じてFDAの承認を得なければ，米国で合法的に発売されることができない。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。

FDAが候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

臨床試験

承認過程をテストして監督するには多くの時間、エネルギー、そして財力が必要だ。臨床前研究は薬物化学、薬理学、毒性と薬物製剤の実験室評価、及び潜在的安全性と有効性を評価する動物研究を含む。候補製品の第1回ヒト臨床試験を開始する前に，臨床前試験や前臨床文献の結果，製造情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献などをINDの一部としてFDAに提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案である。

INDはFDAが30日以内に臨床試験の実施を強制的に保留することによって安全懸念または問題が提起されない限り、FDAが受領してから30日後に発効する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。INDの提出はFDA認可の臨床試験開始につながらないかもしれない。

臨床試験は、GCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床研究への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，研究目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。製品開発期間中に行われた後続臨床試験ごと，従来提出されていた臨床試験の改正は，既存のINDに単独で提出しなければならない。また，臨床試験を行う各研究地点の独立IRBは，その地点の臨床試験開始前に任意の臨床試験の計画，そのインフォームドコンセント，その他の研究対象との通信を審査·承認しなければならない。臨床試験が行われている間、IRBは研究計画のいかなる変化も含めてそれを監視し続けなければならない。規制機関、IRBまたはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、臨床試験がFDAまたはIRBの要求に従って行われていないこと、薬物が対象が予期せぬ深刻な被害を受ける場合、または変化する商業目標または競争環境に基づくことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止または中止することができる。いくつかの研究はまた、臨床試験中に非盲目的データへの特別なアクセスを受けるデータ安全監視委員会を含み、それが被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判断した場合、治療効果証明がなければ、臨床試験を中止することを提案するかもしれない。その憲章によると, このグループは，実験のあるデータへのアクセスによって，実験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定することができる.FDAあるいはスポンサーは研究対象や患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を一時停止することができる。同様に、1つの臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が患者に予期せぬ深刻な傷害を与えた場合、IRBは、その所在機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。現在行われている臨床研究や臨床研究結果を公的登録機関に報告することに関する要求もある。

一般に、NDA承認の目的で、人体臨床試験は通常3つの重なる可能性のある連続段階に分けて行われる。

505(B)(2)NDAの場合、上記のいくつかの研究および臨床前研究は必要ではないか、または短縮される可能性がある。しかし，従来の他のスポンサーによる研究とNDAのテーマである薬物との関連性を証明するために，薬物動態や他の移行研究が必要である可能性がある。

FDAは要求するかもしれないし、会社は製品が承認された後に追加の臨床試験を行うかもしれない。これらのいわゆる4期または発売後の研究は、治療適応が予想される患者の治療から追加の経験を得るために使用される可能性がある。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

ヒト臨床試験のための研究薬物の製造はcGMPに要求される制約を受けている。米国に輸入された研究薬や活性薬物成分もFDAのラベルや流通に関する規制を受けている。また，研究用薬物製品の米国以外への輸出は，受け入れ国の規制要求や，米国の“食品·薬物規制法”による輸出要求を遵守しなければならない。また、INDが活動状態にあり、承認を得る前に、少なくとも毎年、前回の進展報告以来行われた臨床試験と非臨床研究結果をまとめた進展報告をFDAに提出しなければならず、深刻かつ意外な疑わしい有害事象を含むIND安全報告書をFDAと調査者に提出しなければならない。他の研究結果は、同じ或いは類似の薬物に暴露された人体に重大なリスクがあることを示し、動物試験或いは体外試験結果は人類に重大なリスクがあること、及び任意の臨床に重要な疑わしい副作用の発生率が方案或いは研究者マニュアルに列挙された発生率よりも高いことを示している。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、候補製品の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、特に最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

食品医薬品局が提出した秘密保持協定と審査

必要な臨床や前臨床試験などのプロジェクトに成功したと仮定すると，製品開発の結果，化学，製造と制御，非臨床研究と臨床試験を含み，提案されたラベルとともにFDAに提出され，NDAとしてこの製品の発売承認の一部を承認することが求められている。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するための会社によって支援された臨床研究から来ることができ、独立した調査者によって開始された研究を含む多くの代替源から来てもよい。セキュリティプロトコルを提出するには、FDAに大量のアプリケーション使用料を支払う必要がある。これらの使用料は、申請がスクロールして提出されていても、初めて申請を提出する時に提出されなければならない。場合によっては、費用を免除または減少させることができる。

さらに、“小児科研究公平法”によれば、新しい活性成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路のNDAまたは補充NDAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、各小児科亜群に対して安全かつ有効な用量および投与をサポートするための十分なデータを含まなければならない。FDAは、成人のために使用されるか、または小児科データの要求を完全にまたは部分的に免除するために製品が使用されることが承認されるまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することができる。

FDAは安全性や有効性の問題が発生した薬物を諮問委員会に提出する可能性がある。諮問委員会は、通常、臨床医や他の専門家を含むグループであり、申請を審査、評価し、申請を承認すべきかどうか、どのような条件で提案すべきかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

FDAが申請を受けると、申請を受ける前に、NDAを審査して、実質的な審査が可能になったかどうかを決定するために60日間の時間がある。提出された申請が受け入れられると、FDAはNDAの深い審査を開始する。FDAがNDA審査を完了するスケジュールは、申請が標準審査申請か優先審査申請かによって異なる可能性があります。FDAは、重篤な疾患を治療するための薬物申請を優先的に審査することができ、承認されれば、このような重篤な疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性の面で重大な改善を提供する。FDAが“処方薬使用料法案”(PDUFA)に基づいて達成した目標と政策に基づき，FDAは60日提出日から10カ月の審査目標を設定し，新分子実体(NME)標準NDAの予備審査を完了し，申請について決定した。非NME標準出願については，FDAは提出日から10カ月以内に予備審査を完了し，申請について決定する審査目標を設定している。優先審査申請については、FDAは、60日申請日から6ヶ月以内にNME新開発区を審査し、申請を受けた日から6ヶ月以内に非NME出願を審査する審査目標を設定している。このようなデッドラインをPDUFA日付と呼ぶ.FDA要求またはNDAスポンサーが提出に関する補足情報を提供または明確にすることを他の方法で提供する場合、審査プロセスおよびPDUFA日も延長することができる。

FDAは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、製造制御が製品の特性、強度、品質、および純度を確保および維持するのに十分であるかどうかを決定するために出願を審査する。秘密協定を承認する前に、FDAは製品を生産する1つまたは複数の施設を検査するだろう。FDAは、cGMP要件に適合し、要求された仕様で製品が一貫して生産されることを確実にするのに十分な製造プロセスおよび施設を決定しない限り、契約製造業者および下請け契約を含む申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する。

FDAが申請の審査を完了すると、FDAはCRLまたは承認書を発行する。CRLは，申請の審査周期が完了したことを示しており，その申請を現在の形で承認することはできない.CRLは、NDAでFDAによって発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが、申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、最初に必要な検査および/または提案されたタグを審査することなくCRLを発行することができる。CRLを発行する際に、FDAは、NDAがより多くの情報を提供することを要求すること、または明確にすることを含む、NDAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案することができる。追加の情報が提出されても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは承認書を発行するかもしれない。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報および/または上場後の試験および監視を要求するために、NDAの承認を延期または拒否することができ、または流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することができる。例えば、FDAは、承認または承認後の条件として、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを要求することができる。REMSは、既知または潜在的な薬物に関連する深刻なリスクを管理し、薬物の安全な使用を管理することによって、患者がそのような薬物を継続的に得ることができるようにするための安全戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を保証する要素を含むことができる

製品が規制された承認を受けた場合、このような承認は、製品が発売される可能性のある指定された用途を制限することができ、またはブロック警告を含む製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含む可能性がある。FDAがブロック警告を要求する場合、スポンサーはまた、警告広告を禁止するような特定の販売促進制限を受ける可能性がある。FDAはまた成功的なマーケティングに必要なラベル宣言を含めることを承認しないかもしれない。承認されると、発売前と発売後の規制基準の遵守が維持されていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。また、FDAは、承認製品の効果をモニタリングするために、第4段階の上場後研究を要求する可能性があり、これらの発売後の研究結果に基づいて、この製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された任意の製品は、製造、定期報告、製品サンプルと流通、広告、販売促進、薬品不足報告、不良反応を含む4期臨床試験、REMSと監視、記録保存と報告要件など、承認条件として適用される任意の承認後要求を遵守することを含む。

承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの審査および承認を事前に受けなければならない。承認された製品については，継続的な年間ヒト処方薬計画費用要求もある。医薬品製造業者およびその下請け業者は、FDAおよびいくつかの州機関に彼らの機関を登録し、彼らの薬品をリストし、FDAとこれらの州機関の定期的な発表と抜き打ち検査を受けて、cGMPおよび他の要求に適合することを確実にしなければならず、これらの要求は私たちと私たちの第三者製造業者に手続きと文書要求を加えた。私たちは私たちまたは私たちの現在または未来のサプライヤーがcGMP規制およびFDAの他の規制要件を遵守できるかどうかを確認することができない。

製造プロセスの変更は厳しく規制されており，実施前にはFDAの承認，またはFDAの通知が一般的に必要である。FDAの規定はまた、cGMPや規範から外れた状況を調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

製品はその後、予期しない深刻度や頻度の不良事件、または製造技術、あるいは規制要求を遵守できなかったことを含む以前の未知の問題を発見し、新しいセキュリティ情報または他の制限を追加するために上場承認の撤回、強制改訂のラベルを招く可能性があり、新しい安全リスクを評価するために発売後研究或いは臨床試験を実施するか、あるいはREMS計画に従って流通或いはその他の制限を実施するなどの結果を招く可能性がある。

FDAは薬品のマーケティングと普及を厳格に規制している。1社はFDA承認の安全性と有効性、純度、効力に関する声明しか提出できない。医師はその独立した専門医療判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途と、著者らがテストし、FDAによって承認された用途とは異なる合法的に利用可能な製品の処方を発行する可能性がある。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。しかしながら、会社は、FDAによって承認された製品ラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。

また、サンプルを含む処方薬製品の流通は“処方薬販売法”(PDMA)の制約を受け、この法案は連邦レベルで薬品と薬品サンプルの流通を管理し、各州の薬品流通業者の登録と監督管理のために最低基準を設定した。PDMA，州法ともに処方薬製品サンプルの配布を制限し，配布中の責任の確保を求めている。“薬品サプライチェーン安全法”はまた、薬品メーカーに対して製品追跡と追跡に関する義務を規定している。

FDAのいかなる要求も遵守しないことは重大な不利な法執行行動を招く可能性がある。これらの制裁には、承認待ち申請の拒否、承認の撤回、臨床試験の棚上げまたは終了、警告状、見出しなし手紙、宣伝材料またはラベルの修正、製品リコール、製品差し押さえまたは拘束、輸入または輸出の許可の拒否、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、禁止、罰金、同意法令、追加の報告要求および監督などの様々な行政または司法制裁が含まれており、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律に違反した疑いを解決し、政府契約および既存の契約下の新しい命令を拒否し、連邦および州医療保健計画に参加することを排除し、元に戻す。罰金と個人監禁を含む民事または刑事罰を返還するか。このような制裁のいずれかは否定的な宣伝と他の不利な結果をもたらす可能性がある。

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、まれな疾患または状態を治療するための薬剤を孤児として指定することができ、このような疾患または状態は、患者数が米国で20万人未満であるか、または患者数が米国で20万人を超え、米国での薬剤の開発および提供が合理的に期待されていないコストが、米国での販売から回収されると定義されている。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。

孤児の薬物名を有する製品が、その後、そのような名称を有する疾患の特定の有効成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが完全なNDAを含む他の出願を許可することができないことを意味し、限られた場合を除いて、同じ適応の同じ薬剤を7年以内に販売することを意味する。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物、または異なる疾患または状態に対する同じ薬物を承認することを阻止しない。孤児薬を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金控除とNDA申請使用料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または上述したように、第2の出願人が、その製品が孤児排他性を有する承認製品よりも臨床的に優れていることを証明する場合、または製品を承認する製造業者が、まれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

“ハッジ·ワックスマン法案”

FFDCAの505節には、新薬の発売許可を要求するためにFDAに提出することができる3つのタイプのマーケティング申請が記載されている。第505条(B)(1)セキュリティプロトコルは、セキュリティ及び有効性調査の完全な報告を含むアプリケーションである。A 505(B)(2)セキュリティ協定は、セキュリティおよび有効性に関する調査の完全な報告を記載した出願であるが、少なくとも承認を必要とする情報の一部は、出願人または出願人のための調査ではなく、出願人は、調査した者またはそれのために調査を行う者から転介または使用する権利を得ていない。この規制方法は、出願人が、その適用を支援するために、以前のFDAの既存製品の安全性および有効性の発見、または出版された文献に部分的に依存することを可能にする。FDAはまた、参照市販薬の任意の変化をサポートするために、505(B)(2)申請者に追加の研究または測定を要求する可能性がある。次いで、FDAは、参照製品のラベル適応のすべてまたは一部を承認した新製品候補と、505(B)(2)出願人が求める任意の新しい適応とを承認することができる。第505条(J)条は、簡略化された新薬出願又はANDAを提出することにより、承認された薬品の後発薬のための簡略化された承認プロセスを確立する。ANDAは、以前に承認された製品と同じ有効成分、剤形、強度、投与経路、ラベル、性能特徴、および所望の用途を有する後発薬製品のマーケティングを規定する。ANDAは、通常、安全性および有効性を決定するために、臨床前および臨床データを含む必要がないので、“略語”と呼ばれる。代わりに後発薬申請者は彼らの製品と, あるいは体外、体内、または他の試験によってイノベーターの薬と同じ方法で作用する。後発薬は革新薬と同じ時間で同量の有効成分を被験者の血液に送達しなければならず，通常は市販薬を参考に処方された処方に基づいて薬剤師が代替することができる。

薬物承認がセキュリティプロトコル(505(B)(2)セキュリティプロトコルを含む)によって求められる場合、出願人は、その権利要件が出願人製品をカバーする特許をFDAにリストすることを要求される。秘密協定の承認が得られると、薬物出願に記載されている各特許はオレンジ書に発表される。潜在的競争相手は、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認をサポートするために、これらの製品を参照する可能性がある。

任意の出願人がOrange Bookに記載されている薬物の模倣薬等価バージョンまたはOrange Bookに記載されている薬物に関する505(B)(2)NDAを承認するためにANDAを提出する場合には、(1)出願の対象となる薬物または使用方法の特許情報がFDAに提出されていないこと、(2)そのような特許が満了していること、(3)そのような特許の満了日、または(4)そのような特許が無効であるか、または出願に関連する薬品の製造、使用または販売によって侵害されることがないことをFDAに証明しなければならない。最後の認証を第4項認証と呼ぶ。一般に、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が第4段落の認証によって列挙された特許に疑問を提起しない限り、ANDAまたは505(B)(2)NDAは、すべてのリストされた特許が満了する前に承認を得ることができない。出願人が列挙された特許に異議を唱えていない場合、または特許使用方法の承認を求めていないことが示されていない場合、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願は、参照製品を必要とするすべての特許が期限切れになるまで、または分割されているまで承認されないであろう。

ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が第4段落の認証をFDAに提供している場合、FDAが出願を受理すると、出願人はまた、第4段落の認証の通知を上場薬を参照するNDA所有者および特許所有者に送信しなければならない。そして、秘密保持者又は特許権者は、第4項の証明の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の証明を受けてから45日以内に特許侵害訴訟が提起されると、FDAが訴訟日、特許満了、訴訟和解、侵害事件において出願人に有利な裁決、または裁判所が命令する可能性のあるより短いまたはより長い期間前の30ヶ月以内に出願を承認することが阻止される。この禁止は一般的に30ヶ月の滞在と呼ばれる。ANDA又は505(B)(2)NDA出願人が第4項の証明書を提出した場合、NDA所持者又は特許権者が定期的に行動を起こして30ヶ月の執行を猶予することは、関連する特許訴訟が解決するのに数ヶ月又は数年かかる可能性があることを認識しているからである。したがって、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認は、出願人が行った特許認証および医薬品スポンサーを参照して特許訴訟を開始する決定に応じて、長い間延期される可能性がある。出願人はまた、記載された使用方法特許を証明するのではなく、その提案されたラベルが特許使用方法に関連するいかなる言語も含まないか、または彫ることを証明する声明を提出することを選択することができる。

FDAは規制排他期間を規定し、FDAがNDAを承認してから3~5年以内に、承認されたNDAの保有者に限られた保護を提供し、その承認された薬物に代表される革新的な新しい競争から市場で保護する。新しい化学実体やNCEは5年間の排他性を得ることができる。NCEは，FDAが任意の他のNDAで承認した活性部分を含まない薬物である。活性部分は、薬物をエステル、塩(水素結合または配位結合を有する塩を含む)または分子にする他の非共有結合誘導体、例えば、錯体、キレートまたはケージ、医薬物質の治療活性に責任を有する分子の追加部分を含まない分子またはイオンを意味する。専門期間内に、FDAは、以前に承認された活性部分を含む他の会社によって提出されたANDAまたは505(B)(2)NDAを受け入れまたは承認してはならない。しかしながら、第4項の認証が提出された場合、ANDAまたは505(B)(2)の出願は、NCE排他的満了の1年前に提出することができる。申請者たちはまたいくつかの排他的に保護された薬物ラベルを開拓することを求めることができる。

製品がNCE独占経営権を取得する資格がなければ、3年間の独占経営権を得る資格があるかもしれない。バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性試験以外の1つまたは複数の新しい臨床試験が承認申請に重要であり、出願人によって行われまたは賛助されている場合、505(B)(2)NDAを含むNDAの所有者は、特定の承認条件のための3年間の独占経営権を得ることができ、または以前に承認された製品の新しい処方のような上場製品の変更を行うことができる。この3年間の専門期間は，FDAがANDAと505(B)(2)NDAを新薬承認の条件として承認することを防止している。5年および3年の排他性は、完全な秘密協定の提出または承認を延期または承認することはないが、包括的秘密協定を提出する申請者は、安全性および有効性を証明するために、すべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

DEA法規

私たちの製品と私たちのいくつかの候補製品は、または承認された場合、1970年の“制御対象物質法”(CSA)およびDEA実施条例で定義された“制御物質”として規制されるであろう。これらの条例は、DEAによって管理されている登録、安全、記録保存、報告、貯蔵、流通、輸入、輸出、在庫、割当、およびその他の要求を確立する。これらの要求は私たちに直接適用され、私たちの契約製造業者と私たちの候補製品の流通業者、処方者、調剤者にも適用される。DEAは規制対象物質の処理を閉じた流通チェーンで管理している。この規制は、不正な商業ルートへの損失や移転を防止するために、製造および包装のための設備や原材料に拡張されている。

DEAは制御物質を付表I，II，III，IVまたはV物質として管理している。定義によると，別表一物質は既定の医療用途がなく，米国で販売または販売してはならない。薬品は付表2，3，4あるいは5とすることができ，その中で付表2物質は乱用リスクが最も高い物質と考えられ，付表5物質はこのような物質の中で相対的に濫用リスクが最も低い物質と考えられている。付表二薬物とは以下の基準を満たす薬物である

APADAZとAZSTARYSは条約別表二規制物質として登録されている。別表II規制物質については，我々の候補製品原料薬の輸入，および製品の製造，輸送，貯蔵，販売，使用が高度に規制されている。輸入業者および/または輸出業者の登録を維持するほか、制御対象物質の輸入業者および輸出業者は、表1または表2に記載された物質および表3、4および5に記載された麻酔物質を輸入するために許可証を取得しなければならない。輸出業者は、輸出入申告書を提出しなければならない。表3、表4および表5に記載されたすべての他の薬物については、輸出業者は輸出入申告書を提出しなければならない。付表二薬品は登録、安全、記録保存と報告の面で最も厳しい要求を受けている。しかも、このような薬の配布と配布はまた厳格に規制されている。例えば，表2付きのすべての薬物処方は医師が署名し，自ら薬剤師に提出しなければならず，新たな処方がない場合には再調剤してはならない。各州の場合，電子処方はDEAの電子処方に対する要求に合致すれば許容される可能性もある。

SDXはKP 1077とKP 879の中で唯一の原料薬であり，委員会審議段階改正案付表IVの規制物質とされている。別表III，IVとVで分類された制御物質は，登録，記録保存，報告，安全要求を遵守する必要がある。例えば、別表3の薬物処方は医師の許可を得なければならず、元の処方日後に6ヶ月以上または5回以上再調剤してはならない。医師が発行した付表III，IVとVに記載された制御物質処方は，口頭，書面またはファクシミリで薬局に伝えることができる。ヒドロコドン、オキシコドン、水素化モルホンなどの麻酔薬の制御物質にも分類され、麻酔原料の輸入をメーカーが報告するようなDEAの追加的な要求にも従わなければならない。

規制された物質を製造、流通、配布、輸入または輸出するいかなる施設も年次登録を行わなければならない。登録は特定の場所、活動、そして制御物質スケジュールに対して行われる。例えば、輸入と製造は個別に登録する必要があり、登録ごとにどのような制御物質の付表が許可されているかを明確にする。同様に、異なる施設についても個別に登録する必要がある。別表1と付表二規制物質および別表三麻酔物質の購入と流通取引も報告しなければならない。

麻薬·犯罪問題事務室は通常、登録を発行する前に施設を定期的に検査し、その安全措置を検討する。安全要求は制御物質別表によって異なり，最も厳しい要求は付表1と付表2に適用される。必要な安全対策には，従業員の背景調査，ケージ，監視カメラ，在庫台帳などによる在庫の実物制御がある。すべての制御物質を処理した記録と禁毒庁に提出された定期報告，例えば付表1と表二制御物質，付表三麻酔物質，その他の指定物質の分配報告を保存しなければならない。また、どんな制御物質が盗まれたり、紛失されたかを報告し、任意の制御物質を廃棄する許可を得なければならない。また，特別許可と通知は麻酔薬の輸出入への適用が要求されている。これらの要求を実行するために，DEAは規制対象物質を処理する登録場所を定期的に検査する。適用される要求、特に損失または移転を遵守できないことは、行政、民事または刑事法執行行動を招く可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、行政訴訟を提起してこれらの登録を撤回することができる。場合によっては、違反は刑事訴訟を引き起こす可能性がある。

また，DEA割当制度は，別表IやIIにおける制御物質の供給と生産を制御·制限し，いずれの付表IやII制御物質や付表III麻酔薬の配布にも特別注文表を添付し，DEAにコピーを提供しなければならない。AZSTARYS、APADAZ、および私たちの候補製品は付表II制御物質として規制される可能性があるため、DEAの生産と調達割当計画の制約を受ける可能性がある。DEAはDEAの合法的な科学と医薬需要を満たすために必要な数量の推定に基づいて、毎年アメリカで生産可能な制御物質の総量に総割当量を設定する。DEAは毎年米国で生産された限られた総量の覚せい剤の各社への分配を許可しており，これらの会社は毎年DEAに個人生産と調達割当の申請を提出しなければならない。私たちと私たちの契約製造業者はDEAから年間割当量を取得しなければなりません。私たちの候補製品を生産するために、任意の付表Iまたは付属表II物質を生産または調達することができます。DEAは一年以内に時々総生産割当量と個別生産と調達割当量を調整することができ、DEAはこのような調整を行うかどうかについてかなりの自由裁量権を持っているにもかかわらず。私たちまたは私たちの契約製造業者の有効成分割当量は商業的需要を満たすのに十分ではないかもしれないし、臨床試験を完成させるのに十分ではないかもしれない。DEAは、私たちまたは私たちの契約メーカーの制御物質割当を確立する上で、任意の遅延、制限または拒否は、私たちの臨床試験または製品発表を延期または停止する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

各州もまた独立して制御された物質を規制している。私たちと私たちの契約製造業者は、例えば、国のライセンスや登録の要求を含む、これらの製品の流通に対する国の規制を受けるだろう。

他の医療規制の枠組み

我々の商業活動は、研究、販売、普及、流通、医療教育とその他の活動を含むが、FDAの監督を受ける以外に、アメリカの多くの監督と法執行機関の監督を受けており、CMSと衛生資源とサービス管理局、退役軍人事務部、国防部、州と地方政府を含むかもしれない。我々の業務活動は，以下に述べる法律を含む多くの医療保険法を遵守しなければならない。政府の規定を守るには多くの時間と財力が必要だ。

他の事項に加えて、連邦反リベート法規は、任意の個人または実体が、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求、または見返りとして、個人購入、レンタル、注文または購入の手配、レンタルまたは購入の手配、レンタルまたは発注、連邦医療保険、医療補助、または他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の商品、施設、物品またはサービスを注文することを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。いくつかの法的例外と規制避難所がいくつかの一般的な活動を保護することは起訴されない。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たすことができなかったことは、連邦反リベート法規に基づいて、このような行為自体が不法であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。また，個人や実体は連邦反リベート法規を実際に知る必要はなく，この法規に違反する具体的な意図を持つ必要もなく違反を実施することができる.

連邦民事及び刑事虚偽請求法、連邦虚偽請求法案を含む、一般市民が民事告発者を通過することができるりっぱな担い手他の事項に加えて、任意の個人または実体が連邦政府(連邦医療保険および医療補助計画を含む)に意図的に提出するか、または虚偽支払いまたは承認の虚偽申請の提出をもたらすか、または虚偽または詐欺的クレームに関連する虚偽記録または声明を作成、使用するか、または連邦政府への支払いの義務を回避、低減、または隠蔽することを禁止する。また，“虚偽申告法”については，連邦“反リベート条例”違反による支払物品やサービスのクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成している。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、その個人またはエンティティは、連邦健康計画へのクレームを出したか、または結果として判断され、そのクレームがクレームに従って提供されていないプロジェクトまたはサービス、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または知るべきである。

連邦1996年“健康保険携帯性と責任法案”(HIPAA)は追加の連邦刑法を制定し、詐欺の任意の医療福祉計画の計画を故意かつ故意に実行または実行しようとすることを禁止し、あるいは虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または約束を通じて、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御する任意の金銭または財産を獲得し、支払者が公共であっても私人であっても、故意に医療福祉計画を流用または盗み取り、医療保健犯罪の刑事調査を故意に阻害し、故意に偽造した。医療事項の提供または支払いに関連する医療福祉、プロジェクトまたはサービスに関連する重要な事実を任意のトリックまたは手段で隠蔽または隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。連邦反リベート法規と同様に、個人や実体はこの法規を実際に知る必要がなく、この法規に違反する具体的な意図を持つ必要もなく、違反を実施することができる。

さらに、“連邦医師支払陽光法案”およびその実施条例は、Medicare、Medicaidまたは小児健康保険計画(指定された例外)に従って支払うことができるいくつかの薬品、器具、バイオ製品および医療用品の製造業者に、医師(医師、歯科医、光線師、足科医および脊椎マッサージ師を含むと定義される)、いくつかの他の医療保健提供者(医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護師専門家、登録看護師麻酔科医、麻酔科医アシスタントおよび登録看護師-助産師を含むと定義される)および教育病院、またはその指定された実体または個人によって提供される特定の支払いまたは他の価値移転に関する情報を毎年報告し、必要とする。このような提供者と教育病院は、毎年医者とその直系親族が持つ具体的な所有権と投資権益を報告する。

状況に応じて、これらの法律を遵守しないことは、刑事、民事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返却、政府契約の剥奪、個人監禁、追加の報告要件および監督を含む重大な処罰を招く可能性があり、これらの法律を遵守しない疑惑、政府計画から除外された、政府契約、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務の縮小または再編を含む、政府契約、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務の縮小または再編を含む供給契約の締結を許可することを拒否することは、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

データプライバシーとセキュリティ法

私たちは、外国、連邦、州、地方政府のデータプライバシーとセキュリティ法律、法規、標準によって制限される可能性があり、これらの法律、法規、標準は、健康に関連する個人情報および他の個人情報の収集、使用、アクセス、秘密、およびセキュリティを管理している。アメリカでは、データ漏洩通知法、健康情報プライバシーと安全法、および消費者保護法律と法規を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。また、いくつかの外国法は、健康に関するデータを含む個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理する。プライバシーとセキュリティ法律、法規、その他の義務は絶えず変化し、互いに衝突し、コンプライアンス作業を複雑化させ、調査、訴訟あるいは行動を招き、重大な民事および/または刑事罰およびデータ処理の制限を招く可能性がある。

医療改革措置

米国や一部の外国司法管区は、製品の販売収益性に影響を与える可能性のある方法で医療システムを変更することを目的とした一連の立法·規制提案を検討または公布している。米国や他の地方の政策立案者や支払者の中で，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定の目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。

例えば，2010年3月，ACAが採択され，政府や民間保険会社の医療融資を大きく変え，米国製薬業に大きな影響を与えた。その他の事項以外にも，ACAはメーカーに指定ブランドの処方薬に対して新たな年間費用と税収を徴収することを求め，大多数のメーカーが医療補助薬品リベート計画で借りた最低医療補助リベートを高め，医療詐欺や乱用法を拡大し，メーカーが医療補助薬品リベート計画の下で州や連邦政府の外来薬品リベートの計算方法を改訂し，新薬剤配合にインフレ罰を加え，医療補助薬品リベート計画を医療補助管理の介護機関に登録した個人処方に拡大し，メーカーが指定病院，診療所，コミュニティ衛生センターに販売する外来薬品の価格上限を制限する340 B計画を拡大した。連邦政府の比較有効性研究のプロジェクトを増加させるためのインセンティブを提供した。

ACAのいくつかの側面は公布以来、行政、司法、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する。

ACAが公布されて以来、アメリカはまた他の立法改正を提案し、採択した。2011年8月、他の事項を除いて、2011年の予算制御法には、2013年4月に施行された医療保険提供者への支払いの全体的な削減が含まれており、その後の立法改正案により、国会が追加的な行動を取らない限り、2020年5月1日から2022年3月31日まで一時的に一時停止する2032年まで有効となる。また、2013年1月、2012年に米国の納税者救済法が法律に署名し、いくつかの医療保健提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。2021年3月11日、“2021年米国救援計画法案”が法律に調印され、2024年1月1日から法定の医療補助薬品還付上限が撤廃され、現在の上限は薬品メーカーの平均価格の100%となっている。

また、米国は特殊薬品の価格設定に対する立法と法執行への興味もますます大きくなっている。具体的には、アメリカ議会は最近数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険下の薬品コストを下げ、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。2022年8月16日、2022年インフレ削減法案(IRA)が署名され法律となった。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉を要求し(2026年から)、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを徴収し、インフレを超える価格上昇を罰し(初めて2023年に満期)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を採用する(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。このような理由と他の理由で、アイルランド共和軍がどのように実施されるのかは不明だ。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。政府はまた新冠肺炎の流行に対応するためにもっと多くの行動をとる可能性がある。

私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも、連邦と州政府が医療製品の候補とサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの製品に対する需要の減少や追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

“反海外腐敗法”

“反海外腐敗法”(FCPA)は、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、任意の米国人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供または許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、個人または企業が業務を獲得または保持することを目的とする。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場している会社に会計規定を遵守し、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御制度を制定·維持することを要求している。

外国監督管理

アメリカの法規のほかに、私たちがアメリカ以外のところで任意の製品を開発または販売することを選択すれば、私たちの製品の臨床試験と商業販売と流通に関する様々な外国法規の制約を受けます。承認手続きは国によって異なり、時間はFDAの承認を得るのに要する時間よりも長いか短い可能性がある。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。

従業員

2022年12月31日現在、36人の従業員を雇用しており、そのうち32人が常勤社員である。

企業情報

私たちは2006年10月にアイオワ州の法律に基づいて登録が成立し、2014年5月にデラウェア州の法律に基づいて再登録された。2月からKemPharm，Inc.からZevra Treeutics，Inc.に名称を変更した21, 2023.

私たちの普通株に投資する前に、この10-K表の年次報告書に含まれる他の情報に加えて、本報告書の“経営陣の財務状況と運営結果の議論と分析”と題する部分、および私たちの財務諸表および関連説明を含む以下に説明するすべてのリスク要因および不確定要素を慎重に考慮しなければなりません。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績は深刻な損害を受ける可能性があります。このForm 10-K年次報告書には、リスクと不確実性要因に関する前向きな陳述も含まれている。本年度報告Form 10−Kで述べた要因により，我々の実際の結果は前向き陳述で予想された結果と大きく異なる可能性がある。

私たちの候補製品開発に関するリスク

私たちは現在私たちが許可した製品を販売することから生じる商業収入はわずかで、私たちは永遠に候補製品を商業化することに成功できないかもしれない。私たちは、私たち、コレム、または他の任意の協力者が、私たちが承認した製品や候補製品の開発、製造、商業化に成功することを保証することはできませんし、私たちが将来AZSTARYSライセンス契約またはAPADAZライセンス契約の下でいかなる支払いを受けるかを保証することもできません

我々は、ほとんどの内部発見と開発作業、大量の財務資源を、当社独自のLATプラットフォーム技術の開発、潜在的候補製品の決定、候補製品の開発に投入している。私たちが承認した製品と私たちの任意の候補製品から収入を作ることができるかどうかは、承認されれば、それらの成功した開発と最終商業化に大きく依存するだろう。私たちが承認した製品と私たちの候補製品の成功はいくつかの要素に依存します

規制承認を受けるかどうかは予測不可能であり、規制当局のかなりの自由裁量を含む多くの要因に依存する。提出後、候補製品に対するセキュリティ協定が実質的な審査または承認を受けない場合、FDAまたは他の同様の外国規制機関は、追加的な研究または臨床試験を行い、追加のデータを提供し、追加の製造ステップまたは他の条件を要求し、その後、彼らは私たちの申請を再検討することを要求するかもしれない。FDAや他の同様の外国の規制機関が追加的な研究、臨床試験、またはデータを必要とする場合、私たちは上場承認過程でより多くのコストと遅延を招くことになり、利用可能な資源よりも多くの資源を必要とするかもしれない。さらに、FDAまたは他の同様の外国の規制機関は、私たちが行って完成または生成した任意の追加的な必要な研究、臨床試験、データ、または情報が不十分であると考えるか、または計画を放棄することを決定するかもしれない。

私たちの臨床開発における候補製品や私たちの未来のどの候補製品も、私たちがそのような承認を求めるのに時間と資源を費やしても、規制部門の承認を永遠に得られないかもしれない。

これらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーに達成できない場合、または全く実現できない場合、私たちは重大な遅延に遭遇する可能性があり、私たちは私たちが承認した任意の製品や候補製品(承認された場合)を商業化することに成功できないかもしれません。あるいは、私たちが将来マーケティングを承認する任意の候補製品(あれば)を商業化することに成功できないかもしれません。これは私たちの業務を損なうことになります。

私たちの研究開発活動は、プロドラッグの発見および開発に集中しており、プロドラッグを発見および開発するための革新的な方法をとっており、これは決して適切なプロドラッグ製品をもたらすことはないかもしれない。

著者らの戦略の重要な要素の1つは著者らの独自のLATプラットフォーム技術を用いて前薬物導管を構築し、臨床開発を通じてこれらの前薬物に基づいて候補製品を開発し、各種の疾病と疾病の治療に用いることである。我々の努力による発見と開発前の薬物の基礎を形成する科学的発見は比較的新しい。著者らの科学的努力は主に新しい分子構造を有する新しいプロドラッグの発見に集中しているため、これらの発見に基づく候補製品の開発の実行可能性を支持する証拠は初歩的であり、限られている。これまで，我々の研究·開発は一連の候補プロドラッグ製品を生成してきたが，これらの候補製品を生物学的等価，安全および/または有効なプロドラッグに開発することができないか，あるいはすでに承認された薬剤よりも商業的に大きな改善がある可能性がある。私たちが私たちのパイプラインを確立することに成功しても、私たちが決定した潜在的候補製品は、有害な副作用が証明されていること、治療効果の欠如、または上場承認を得て市場で受け入れられるプロドラッグである可能性が低いことを示す特徴を含む、臨床開発に適していない可能性がある。私たちが承認した製品が商業化に成功しておらず、当社独自のLATプラットフォーム技術に基づいて当社の候補製品の開発や商業化に成功していなければ、将来的に製品収入を得ることができなくなり、財務状況に大きな被害を与え、株価に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちの候補製品のために必要な規制承認を得ることができない場合、あるいは承認されたラベルが他の競争製品と十分に区別されなければ、私たちはそれらを商業化することができず、私たちが収入や利益を創出したり、将来の資本を調達する能力が制限されるかもしれない。

薬品の研究、テスト、製造、ラベル、包装、貯蔵、承認、販売、マーケティング、広告と販売促進、定価、輸出、輸入と流通はすべてFDAとアメリカと他の国の他の監督管理機関によって広く規制されており、これらの規制規定は国によって異なり、時間の経過とともに変化する。私たちは、私たちがFDAのNDA承認を得るまで、または私たちがこれらの国で必要な承認を得るまで、アメリカで私たちの候補製品を販売することを許可しない。米国では、FDAは通常、各薬物の非臨床試験と臨床試験を完成させ、その安全性と有効性を決定し、広範な薬物開発を行い、その品質と他の要素を確保し、その後NDAを承認することができる。他の管轄区域の規制当局もまた似たような要求を持っている。大量に開発されている薬物のうち，一部の薬物のみがFDAに秘密保持協定を提出し，より少ない薬物が商業的に承認されている。

規制部門の承認を得ても、その後の安全性、有効性、品質、または他の問題は、製品承認が一時停止または撤回される可能性があり、または任意の承認された製品の承認ラベルは、他の競合製品と十分に区別できず、その市場採用を支持できない可能性がある。FDAは2021年3月にAZSTARYSのNDAを承認し，6歳以上の患者のADHDの治療に1日1回の製品である。2018年2月，FDAは短期(14日以下)の急性疼痛管理のためのAPADAZのNDAを承認し，オピオイド鎮痛剤が必要となるほど深刻であり，代替治療法が不足していることを発表した。AZSTARYSおよびAPADAZがFDAの規制承認を得ても、FDAが商業販売のために私たちの候補製品を承認するか、またはそのような候補製品に対して提示される可能性のあるいかなるラベルも承認する保証はありません。もし私たちが規制部門の承認を得るための努力を含めて候補製品の開発に努力すれば、その計画の適応を達成できなかったり、延期されたり、あるいは上場が許可された候補製品に十分な需要が生じなければ、私たちの業務は損害を受けるだろう。

私たちの候補製品の成功は規制部門の承認と維持にかかっていますが、このような承認の発行と保守は不確定であり、いくつかのリスクの影響を受けています

我々は，規制部門の承認を得るために必要な申請の提出には経験が限られており，この分野で専門知識を持つコンサルタントや第三者契約研究機関(CRO)に依存して協力していく予定である。FDAの承認を得るためには，幅広い非臨床·臨床データ，製品製造過程に関する情報，および治療適応ごとの施設や支援情報の検査をFDAに提出し，適応や製造品質ごとの候補製品の安全性と有効性を決定する必要がある。また、規制当局が私たちが行った臨床試験結果の評価に同意する保証はありませんし、将来のどの試験も成功する保証はありません。

私たちが開発した任意の候補製品は、不良または予期しない副作用、毒性、または他の特徴を有することが証明される可能性があり、これらの副作用、毒性または他の特徴は、規制部門の承認を得ることを阻止するか、または1つまたはすべての予想される適応に対する商業的使用を阻止または制限する可能性がある。

監督管理承認を得る過程は費用が高く、承認を獲得するには、しばしば数年の時間を必要とし、しかも関連する候補製品のタイプ、複雑性と新規性、監督管理許可を求める司法管轄区及び監督管理当局の重大な自由裁量権などの要素によって大きく異なる可能性がある。開発期間中の規制承認政策の変化、追加法規または法規の変更、または提出された製品申請に対する規制審査の変更は、承認の遅延または申請の拒否を招く可能性があり、または将来の承認撤回につながる可能性がある。1つの管轄区域で規制承認を得ることは、必ずしも製品候補製品が私たちが承認を求める可能性のあるすべての管轄区域で規制承認を得ることを意味するわけではないが、1つの管轄区で承認されなかったことは、異なる管轄区で承認を求める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちの候補製品がどの適応でも規制機関のマーケティング承認を得られなければ、私たちはこの適応の候補製品を商業化することができず、私たちの収益能力は損なわれるだろう。

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査および/または承認する能力は、政府予算および資金レベル、法律、法規および政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用および保留、およびユーザ費用支払いを受け入れる能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他のイベントを含む様々な要因の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。FDAや他の機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAのキー従業員を休暇にし、キー活動を停止しなければならない。

新冠肺炎疫病に対応するため、アメリカ食品薬品監督管理局は国内外の異なる場所の製造施設の大部分の検査を延期するつもりであると発表した。FDAはすでに実行可能な情況下で国内施設に対する標準検査操作を回復したが、FDAは依然としてその検査活動の変化を監視と実施し、その従業員及び監督会社の安全を確保し、絶えず変化する新冠肺炎疫病に適応し、ウイルスの灰再発或いは新変種の出現は更なる検査遅延を招く可能性がある。新冠肺炎疫病に対して、アメリカ以外の規制機関は類似した制限或いは他の政策措置をとる可能性がある。政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期検査、審査または他の規制活動を阻害し続けている場合、FDAまたは他の監督管理機関が私たちの規制提出を適時に審査し、処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

FDAが予想されるように我々の候補製品が505(B)(2)NDA経路の要求を満たしていると結論していない場合、我々の候補製品の承認経路は、予想よりも時間がかかり、より多くのコスト、およびより大きな複雑性およびリスクがかかる可能性があり、FDAは最終的に私たちの候補製品を承認しない可能性がある。

我々の戦略の重要な要素の1つは、FFDCA第505(B)(2)条に基づいて、私たちの候補製品の多くのためにFDA承認を求めるか、または可能な場合には、505(B)(2)NDAに従って任意のNDAを提出することである。505(B)(2)セキュリティプロトコル経路は、出願人または出願人のための研究からのものではなく、出願人が参照権を取得していない場合に、セキュリティプロトコルを提出することを可能にする。FFDCAによれば、第505条(B)(2)条が適用されれば、FDAに提出されたNDAは、公的分野のデータまたはFDAが承認された化合物の安全性および有効性に関する以前の結論に部分的に依存することを可能にし、これは、FDAの承認を得るために生成される必要がある非臨床的および/または臨床的データ量を潜在的に減少させることによって、将来の候補製品の開発計画を加速させることができる。このような依存は、一般に、承認された薬物との生物学的同等性を示すか、または比較可能なバイオアベイラビリティに基づく。AZSTARYSは2021年3月2日に505(B)(2)NDA経路で承認され，APADAZは2018年2月23日に505(B)(2)NDA経路で承認された。

FDAが予想505(B)(2)NDA経路に従うことを許可しない場合、または候補製品が承認された製品と生物学的同等性または比較可能なバイオアベイラビリティを有することを証明できない場合、より多くの臨床試験を行い、より多くのデータおよび情報を提供し、規制によって承認されたより多くの基準を満たす必要があるかもしれない。さらに、FDAが505(B)(2)NDA経路に従うことを可能にしても、これは候補製品に応じて、製品の安全性または有効性を評価する臨床試験を含む追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。このような状況が発生すれば，我々の候補製品のFDA承認に要する時間と財源，および我々の候補製品に関する複雑な状況やリスクが大幅に増加する可能性がある。

さらに、505(B)(2)守秘協定経路に従うことができず、新たな競争力のある製品が私たちの候補製品よりも早く市場に参入する可能性があり、これは私たちの競争的地位と業務の将来性を損なう可能性があります。505(B)(2)セキュリティプロトコル経路に従うことが許可されても、候補製品が商業化に必要な承認をタイムリーに得ることを保証することはできません(あれば)。他の会社は私たちの前に類似製品の製品承認を得るかもしれません。これは私たちが製品承認を得る能力を延期し、私たちをより激しい競争に直面させ、代替ルートで承認を求めることを要求します。

また，FDAは過去数年間で505(B)(2)条に基づいていくつかの製品を承認しているにもかかわらず，製薬会社や他社は505(B)(2)条に対するFDAの解釈に反対している。第505条(B)(2)条の解釈にFDAの挑戦が成功した場合、FDAは505(B)(2)条の規制承認に関する政策およびやり方を変更する可能性があり、これは、FDAが505(B)(2)条に従って提出した任意の秘密協定を承認することを延期し、さらには阻止する可能性がある。また、製薬業の競争は激しく、第505条(B)(2)条国家薬品監督管理局は、第505条(B)(2)条に記載されている以前に承認された薬品の発起人の特許権を保護するために、何らかの要求を遵守しなければならない。これらの要求は特許訴訟を引き起こす可能性があり、任意の訴訟の結果に基づいて、30ヶ月以上にわたって我々の新しい開発区の承認を強制的に延期する可能性がある。承認された製品のメーカーがFDAに市民請願書を提出し，承認待ち競争製品の延期や追加的な承認要求を求めることは珍しくない。成功すれば、このような請願は新製品の承認を大幅に延期したり阻止したりするかもしれない。FDAが最終的にこのような請願書を拒否したとしても，FDAは請願書を考慮して応答する際に承認を大幅に延期する可能性がある.また、第505条(B)(2)条の規制経路を利用することができても、最終的に簡略化された製品開発またはより早い承認につながる保証はない。

臨床薬物開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定である。私たちは私たちの候補製品の開発と商業化を完了したり、最終的に完成できなかったりする過程で追加のコストが発生したり、遅延が生じる可能性があります。

私たちの候補製品には、失敗のリスクが高い。私たちの現在の候補製品がいつ、あるいは人体に有効または安全であることが証明されるかどうかを予測することはできず、規制部門の承認を得るだろう。監督部門の許可を得て任意の候補製品を販売する前に、私たちは臨床前開発を完成し、それから臨床試験を行い、私たちの候補製品の人体における安全性と有効性を証明しなければならない。臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験の任意の段階で発生する可能性がある。臨床前研究と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の成功を予測できない可能性があり、臨床試験の中期結果も必ずしも最終結果を予測できるとは限らない。早期研究の結果を説明するには慎重が必要であり，これらの研究は通常規模が小さく，ある被験者が積極的な傾向が現れていることを示している。より多くの被験者を募集した臨床試験後期段階の結果は，期待される安全性や有効性結果を示すことができないか，あるいは同一候補製品の早期試験結果と一致しない可能性がある。その後の臨床試験結果は早期の臨床試験を複製しない可能性があり、原因は多種あり、試験設計の差異、異なる試験終点、或いは探索性研究中の試験終点の不足、被験者群、被験者数、被験者選択標準、試験持続時間、薬物投与量と調合及び早期研究は統計能力が不足している。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。

臨床試験中や臨床試験の結果では、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は、私たちの上場承認を延期したり、私たちの候補製品を商業化することを阻止したりする可能性があります

もし私たちが現在考えているものではなく、私たちの候補製品に対して追加の臨床試験や他のテストをすることを要求されたら、私たちの候補製品の臨床試験または他の試験を成功させるために、これらの試験または試験の結果が陽性でないか、またはわずかな陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちは：

また，新冠肺炎の大流行による中断は，開始，募集，計画中や進行中の臨床試験を開始する際にこのような困難や遅延に遭遇する可能性が増加する可能性がある。臨床試験の開始や完了に成功できない場合は、私たちの追加コストをもたらしたり、製品販売から収入を創出する能力を弱める可能性があります。さらに、私たちが私たちの候補製品を製造したり、調合を変更したりすれば、私たちは修正された候補製品を以前のバージョンに関連付けるために追加的な研究を行うことを要求されるかもしれません。臨床試験遅延はまた、私たちの製品が特許保護されている任意の期限を短縮することができ、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にする可能性があり、これは候補製品を商業化することに成功する能力を弱める可能性があり、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

臨床試験はFDAや他の適用規制機関の法的要求，法規やガイドラインに基づいて行われ，これらの政府機関や臨床試験を行う医療機関の道徳委員会やIRBsの監督を受けなければならない。臨床試験が、私たち、データ安全監視委員会またはFDAまたは任意の他の規制機関によって一時停止または終了された場合、またはそのような試験を行った機関のIRBsが、その臨床研究者およびその審査を受けた場所の参加を一時停止または終了する場合、遅延に遭遇する可能性がある。このような機関は、様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査の実施による臨床休止、予見できない安全問題または副作用、候補製品の使用のメリット、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む。

また、海外で臨床試験を行うことは、私たちの候補製品のために行われているかもしれないように、追加のリスクをもたらし、私たちの臨床試験の完成を遅らせるかもしれない。これらのリスクには，外国に登録された患者が医療サービスや文化的慣習の違いにより臨床案を遵守できなかったこと，外国規制計画に関する追加行政負担を管理すること，およびこのような外国に関連する政治的·経済的リスクがある。

また，われわれの臨床試験の首席研究員は時々私たちの科学コンサルタントやコンサルタントを務め，このようなサービスに関する報酬を得る可能性がある。場合によっては、私たちはFDAまたは同様の外国規制機関にいくつかの関係を報告することを要求されるかもしれない。FDAや同様の外国の規制機関は結論を出す可能性があり、私たちと主要な研究者との財務関係は利益の衝突をもたらしたり、他の方法でこの研究の解釈に影響を与えたりする。したがって，FDAや同様の外国の規制機関は，適用された臨床試験地点で発生するデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これは、FDAまたは同様の外国規制機関が私たちの上場申請の承認を遅延または拒否することを招き、最終的に私たちの1つ以上の候補製品が上場承認を拒否することにつながる可能性がある。

私たちの候補製品のすべての臨床試験の完成を遅延させることは私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と監督管理の審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と製品収入を創造する能力を遅延あるいは危険にさらす可能性があります。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の中期、背線或いは初歩データはより多くの患者データの獲得に伴い変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々私たちの臨床前研究および臨床試験の裏線または予備データを公開するかもしれない。これらのデータは、当時利用可能なデータの予備分析に基づいており、結果および関連する発見および結論は、特定の研究または試験に関連するデータをより全面的に検討した後に変化する可能性がある。データ分析の一部として、私たちはまた仮定、推定、計算、および結論を下すだろうが、私たちはすべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または機会がないかもしれない。したがって、私たちの報告書の初期結果またはバックライン結果は、同じ研究の将来の結果とは異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。バックラインデータはまだ監査と確認手続きを受ける必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、予備データまたはバックラインデータは慎重に表示されなければならない。

私たちはまた時々私たちの臨床前研究と臨床試験の中期データを開示することができる。私たちが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、あるいは私たちの臨床試験の患者が彼らの疾患の他の治療を継続するにつれて、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または中期データと最終データとの間の不利な違いは、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。

しかも、私たちまたは私たちの競争相手が中間データを開示することは私たちの普通株の価格変動を招くかもしれない。さらに、他の人は、規制機関を含み、私たちの仮説、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品の承認または商業化、およびわが社全体に影響を与える可能性がある。もし私たちが報告した中期、バックライン、または予備データが実際の結果と異なる場合、または規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちが任意の潜在的候補製品のために承認され、それを商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、将来性、または財務状況を損なう可能性がある。

私たちは私たちが任意の候補製品のために求めている孤児薬物指定を獲得または維持することができない可能性があり、私たちは潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関する利点を維持できないかもしれない。

米国を含むいくつかの管轄区域の規制機関は、患者数が相対的に少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。1983年の“孤児医薬品法”によると、1つの薬剤がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは孤児製品に指定することができる。このような疾患または疾患は、通常、米国での患者数が20万人未満であると定義されるか、または米国での患者数が20万人を超えると定義されているが、薬剤の開発コストが米国の販売から回収されるとの合理的な期待はない。私たちはまだ候補製品の孤児薬物の称号を受け取っていない。私たちは製品の孤児薬物指定を得ることを求めることができるが、FDAが私たちが申請した任意の適応に孤児指定を付与する保証はない、あるいはそのような指定を維持することができる。

米国では，孤児は一方に臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金を提供する機会など，財政的インセンティブを得る権利があることを指定している。さらに、孤児として指定された候補製品がその後、このような指定された疾患を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAがNDAを含む他のいかなる出願も承認しない可能性があり、限定された場合、例えば孤児薬物に対する排他性を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、または製造業者が十分な製品数を保証することができない限り、7年以内に同じ適応を有する同一の製品を販売することを意味する。

私たちが製品の孤児薬物排他性を獲得しても、この排他性は、異なる薬物が同じ条件で承認される可能性があるため、競争から製品を効果的に保護することができない可能性がある。孤児薬物が承認された後であっても、FDAまたは同様の外国の規制機関は、その後、同じ薬物が同じ疾患を治療することを許可することができ、監督機関が、より安全で、より効果的であることが証明され、または患者の看護に大きな貢献を果たしていることが証明されているため、後の薬物が臨床的により良いと結論付けられた場合である。

FDAが最初の指定要求に実質的な欠陥があると後に決定すれば，孤児薬の排他性も失われる可能性がある。また，孤児薬の排他性は，FDAが異なる活性成分を含む同じまたは類似した適応の競合薬を承認することを阻止しない。また、その後の薬物の発売が承認された場合、その適応は、私たちが発売承認された任意の候補製品の適応と同じか類似しており、孤立薬物の排他性を考慮することなく、より激しい競争に直面し、市場シェアを失う可能性がある。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

私たちが承認した製品といくつかは 私たちの候補製品 規制された物質を含み、その製造、使用、販売、輸入、輸出、処方と流通はすべてDEAとその他の監督管理機関によって監督されている。

私たちが承認した製品と私たちのいくつかの候補製品は、州、連邦、外国の製造、使用、販売、輸入、輸出、流通に関する法律と法規によって規制されています。他の事項を除いて、制御物質は1970年の連邦制御物質法案(CSA)とDEA法規によって規制されている。私たちの任意の製品または候補製品を商業化することができる前に、承認されれば、DEAはFDAの提案を考慮して制御物質スケジュールを決定する必要があるだろう。これは長い過程である可能性があり、候補製品のマーケティングを延期する可能性があり、私たちが資格を得る可能性のある任意の規制排他期間を短縮することができるかもしれない。

DEAは制御物質を付表I，II，III，IVまたはV物質として管理している。定義によると，別表一物質は既定の医療用途がなく，米国で販売または販売してはならない。薬品は付表2，3，4あるいは5とすることができ，その中で付表2物質は乱用リスクが最も高い物質と考えられ，付表5物質はこのような物質の中で相対的に濫用リスクが最も低い物質と考えられている。DEAはAPADAZとAZSTARYSが別表二規制物質であることを確認した。また，DEAはSDXを別表4物質とした。私たちの候補製品の多くは、KP 879とKP 1077を含み、承認されれば、DEAによっても“制御物質”として規制されることが予想され、これは、AZSTARYS、APADAZ、およびこれらの候補製品が製造、輸送、貯蔵、販売、および使用において追加的に制限されることになり、これは有効成分のスケジュールに依存し、承認されれば、私たちの製品と任意の候補製品のビジネス潜在力を制限するかもしれない。

各州はまた制御物質を独立して管理している。州制御物質法律はよく連邦法律を反映しているが、各州は単独の司法管轄区であるため、それらも単独で薬品を手配する可能性がある。DEAがそうする際に自動的に薬物のスケジュールを手配する州もあるが，他の州ではルールを制定したり立法行動をとらなければならない。州スケジュールは、連邦規制によって承認された任意の制御物質医薬製品の商業販売を延期する可能性があり、不利なスケジュールは、そのような製品の商業的魅力を損なう可能性がある。私たちまたは私たちの協力者はまた、臨床試験または商業販売のための制御された物質を取得、処理、配布するために、単独の州登録を取得しなければならず、適用された法規の要求に適合しない場合、DEAの強制執行および制裁に加えて、各州は強制執行および制裁、または連邦法の他の規定に基づいても結果をもたらす可能性がある。

私たちの任意の製品または制御対象物質に分類された候補製品については、私たちと私たちのサプライヤー、メーカー、請負業者、顧客および流通業者は、州、連邦、および外国の法執行および規制機関から適用される登録を取得し、維持し、制御された物質の製造、使用、販売、輸入、輸出、流通に関する州、連邦、および外国の法律および法規を遵守しなければならない。DEA規制は、私たちの候補製品の臨床試験で使用される化合物の供給を制限し、将来的に商業需要を満たすために必要な数量を制限し、私たちの製品を生産と流通する能力を制限するかもしれない。例えば、DEA割当制度は、別表IまたはIIにおける制御物質の獲得性および生産を制御し、制限する。私たちの製品および私たちの候補製品の多くは、別表II制御物質として規制されているか、または規制されている可能性があるため、DEAの生産および調達割当計画によって制約される可能性がある。DEAはDEAの合法的な科学と医薬需要を満たすために必要な数量の推定に基づいて、毎年アメリカで生産可能な制御物質の総量に総割当量を設定する。表1と表2の規制物質を添付する製造業者は毎年割当量を申請しなければならない。もし私たちまたは私たちの契約製造業者またはサプライヤーがDEAから十分な割当量を得ていない場合、私たちは、私たちの臨床試験を達成するために、または私たちの任意の製品または付表II分類の候補製品の商業的需要を満たすのに十分な量のこれらの制御物質を得ることができないかもしれません。

制御された物質に関連する法規管理製造、ラベル、包装、テスト、分配、生産と調達割当、記録保存、報告、運搬、輸送と処置。これらの条例は，人員需要や制御物質を含む候補製品の開発や商業化に関する費用を増加させている。DEAといくつかの州は制御物質を処理する登録機関を定期的に検査している。必要な登録を取得し、維持することができなかったり、適用された法規を遵守したりすることは、制御物質を含む候補製品の開発や商業化が遅延または阻止され、法執行行動の影響を受ける可能性がある。DEAは民事処罰を求め、必要な登録の更新を拒否したり、手続きを開始してこれらの登録を撤回することができる。場合によっては、違反は刑事訴訟を引き起こす可能性がある。その制限のため、これらの規制は、私たちの任意の製品または制御物質に分類された候補製品の商業化を制限するかもしれない。

私たちの製品と候補製品は深刻な不良事件、不良副作用或いはその臨床開発を阻止し、その監督管理の承認を阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは重大な負の結果を招く可能性のある他の特性と関係があるかもしれない

我々の製品または候補製品によって引き起こされる有害事象または他の副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止をもたらす可能性があり、より厳格なラベルまたはFDAまたは他の同様の外国規制機関の規制承認遅延または拒否をもたらす可能性がある。

臨床試験を行っている間、患者は彼らの研究医に疾病、傷害、不快感を含む彼らの健康変化を報告した。一般に、研究されている候補製品がこれらの状況をもたらしているかどうかを決定することは不可能だ。私たちがより大きく、より長く、より広い臨床試験で私たちの候補製品を試験するとき、またはこれらの候補製品の使用がより広くなるにつれて(規制部門の許可を得た場合)、患者は、以前の試験で観察された疾患、傷害、不快感、および他の有害事象、および以前の試験で発生しなかったか、または検出されなかったことを報告する。多くの場合，研究製品が大規模臨床試験で試験を行った後，あるいは承認後に患者にビジネス規模の製品を提供した後にのみ，副作用を検出することができる場合がある。

もしどんな深刻な不良事件が発生した場合、私たちが開発した任意の候補製品または製品の臨床試験または商業流通は一時停止または終了される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。治療に関連する副作用はまた、患者の募集と患者の試験完了或いは潜在的責任クレームを招く能力に影響を与える可能性がある。規制当局は、任意またはすべての目標適応のさらなる開発を停止し、承認を拒否し、および/または任意またはすべての目標適応の製品または候補製品の販売を停止するように要求することができる。もし私たちがどんな臨床試験または商業化努力を延期、一時停止、または終了することを要求された場合、私たちの製品または候補製品の商業的見通しが損なわれる可能性があり、私たちがそれらまたは私たちが開発した他の候補製品から製品収入を創出する能力は延期またはキャンセルされる可能性がある。さらに、もし私たちの1つまたは複数の候補製品が発売承認され、私たちまたは他の人が後にこのような製品によって引き起こされる不良副作用または有害事象を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果をもたらす可能性があるが、これらに限定されない

これらのすべての事件は、私たちの製品または私たちの任意の候補製品が市場受容度を獲得または維持することを阻止する可能性があり、承認されれば、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちは、より利益的または成功可能性の高い候補製品または適応を利用することなく、特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースを費やす可能性がある。

私たちの財務と管理資源が限られているため、特定の適応のための研究計画と製品候補に重点を置いています。したがって、私たちは他の候補製品を探す機会を放棄または延期するか、または後により大きな商業潜在力を有することが証明された他の兆候を探す機会を放棄または延期するかもしれない。私たちの資源分配決定は私たちが実行可能な商業薬や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の研究開発計画および特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も発生しないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の印税手配によって候補製品に価値のある権利を放棄するかもしれないが、この場合、候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することは私たちに有利だ。

オピオイドや覚せい剤乱用をめぐる社会問題は，法執行部門の転用への懸念や乱用撲滅への規制努力を含めて，我々が承認した製品の潜在市場を低下させる可能性がある どんなものでも 我々の他の適用範囲は 候補製品です。

処方薬の乱用やオピオイド，覚せい剤，その他の規制物質転移に関するメディア報道はありふれている。法執行と規制機関はオピオイドと覚せい剤の供給を制限するための政策をとるかもしれない。このような努力は、私たちが承認した製品または任意の他の適用可能な候補製品の商業化能力を抑制するかもしれない。例えば、ヒドロコドンや他のオピオイドや覚せい剤の使用や乱用、抑止製剤の乱用に関する限界、処方薬の乱用に関する公衆調査と調査、訴訟や規制活動、販売、マーケティング、流通、または私たちの製品の貯蔵などに関する急進的な法執行および不利な宣伝は、私たちの名声を損なう可能性がある。このような負の宣伝は、私たちが承認した製品または任意の他の適用可能な製品候補製品の潜在的な市場規模を縮小し、これらの製品を販売することから得られる収入を減少させる可能性がある(承認されれば)。同様に、処方薬の乱用がそれほど一般的ではないか、またはそれほど緊急ではない公衆衛生問題となる程度では、規制機関および第三者支払者は、オピオイドや覚せい剤の属性を改善する処方にプレミアムを支払うことを望まない可能性がある。

また、FDAや他の規制機関がオピオイドや覚せい剤乱用と戦う努力は、私たちが承認した製品や任意の他の適用候補製品の市場に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，FDAは2014年4月，ER/LAオピオイドの使用適応をすべて承認し，ER/LAオピオイドが1日24時間の長期オピオイド治療を必要とするほど痛みが深刻な場合や，代替治療選択が不足している場合にのみ適用できるように全ラベル変更を許可した。これらの変化は医師が処方したオピオイド処方数を減少させ，APADAZや我々の他の適用候補製品の潜在市場に悪影響を与えている。FDAは2014年10月に公開会議を開催し，オピオイド乱用抑止製剤の開発と規制について検討した。また，疾患コントロール·予防センターはこれまでに慢性疼痛を治療するオピオイド処方ガイドライン草案を発表し，いつオピオイド，オピオイドの選択と中止，オピオイドのリスク評価やオピオイド使用の被害解決などの分野について一次保健提供者に提案してきた。FDAまたは他の規制機関は、いつでも新しい規制措置を発表する可能性があり、これは、私たちが承認した製品または任意の他の適用可能な製品候補製品の規制負担を増加させ、またはビジネス機会を減少させる可能性がある。

Arimoclomol EAPがArimoclomolの商業化の前に終了した場合、承認された場合、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状態、および/または将来性に大きな悪影響を及ぼす。

現在、アメリカ、フランス、ドイツと他のEU諸国の鼻咽頭癌患者はArimoclomol EAPを通じてArimoclomolを獲得することができる。現在のEAP市場ごとにArimoclomolが買えるまでEAPは存在すると予想される。Arimoclomol EAPがArimoclomolの商業化前に終了した場合、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状況、および/または将来性に重大な悪影響を及ぼす。

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私たちの第三者への依存に関するリスク

我々は引き続き第三者に依存して候補製品の臨床試験を行う予定であるが，これらの第三者の表現は締め切り前に完了できないことを含めて満足できない可能性がある。

我々はすでにCROを招いて我々の計画中の候補製品の臨床試験を継続する予定である。我々は引き続きCROや他の第三者，例えば臨床データ管理組織，医療機関，臨床研究者に依存してこれらの臨床試験を行う予定である。このような第三者とのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替計画を達成する必要があれば、私たちの薬物開発活動は延期されるだろう。

これらの第三者研究開発活動への依存は，これらの活動に対する我々の制御を減少させたが，我々の責任を軽減していない.例えば、私たちは私たちのすべての臨床試験が試験の全体的な研究計画と方案に従って行われることを確実にする責任がある。さらに、FDAは、データと報告の結果が信頼性と正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性および機密性を保護するために、良好な臨床実践またはGCPと呼ばれる臨床試験結果を行い、記録し、報告する監督基準を遵守することを要求する。規制当局は，試験スポンサー，調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。指定された臨床試験を指定された時間範囲に登録し，政府助成のデータベースClinicalTrials.gov上で完了した臨床試験の結果を公表することも求められている。また，cGMP要求で生産された製品を用いて臨床試験を行わなければならない。これらの規定を守らなければ、私たちは臨床前研究と臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは監督部門の承認過程を延期する。もし私たち、著者らのCRO或いは臨床試験場所が臨床研究に関連する適用要求を遵守できなかった場合、また臨床一時停止と臨床試験の中止、資格取り消し、FDAが臨床データに基づく申請、警告状の承認を拒否し、製品が承認された場合、上場許可を撤回し、罰金とその他の金銭処罰、遅延、不利な宣伝と民事と刑事制裁などの結果を招く可能性がある。

さらに、これらの第三者は、他のエンティティと関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性がある。これらの第三者が規制要件や私たちが規定した規程に従って契約責任を成功的に履行し、予想される期限内に私たちの臨床試験を完了または行うことができない場合、私たちは候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、遅延する可能性があり、候補製品の商業化に成功する努力を遅らせることができないか、または遅延する可能性がある。

さらに、私たちの臨床試験の研究者は時々私たちの科学顧問やコンサルタントを担当し、そのようなサービスに関連する現金または株式補償を得ることができるかもしれない。これらの関係と任意の関連する賠償が知覚または実際の利益の衝突をもたらし、またはFDAが財務関係が研究の解釈に影響を及ぼす可能性があると結論した場合、適用される臨床試験場所で生成されたデータの完全性が疑問視される可能性があり、臨床試験自体の効用が脅かされる可能性があり、これにより、私たちが提出したFDA提出の任意のNDAが延期または拒否される可能性がある。そのような遅延や拒否は私たちが候補製品を商業化することを防ぐことができる。また，調査者との手配も，反リベート法規のような他の医療規制法の審査を受けている。

私たちはまた、他の第三者に依存して、私たちの臨床試験の貯蔵と配布製品の供給に依存し続けると予想されています。私たちのディーラーのどんな業績ミスも、私たちの候補製品の臨床開発やマーケティング承認、あるいは私たちの製品の商業化を延期し、追加の損失を生じ、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性があります。

私たちと契約した第三者がその契約責任や義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想された最終期限内に完了できなかった場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が、私たちの臨床計画や規制要件または他の理由を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、追加の試験が必要となる可能性があり、規制部門の候補製品の承認や商業化に成功することができないかもしれない。したがって、私たちの候補製品のビジネス見通しは損なわれ、私たちのコストは増加するかもしれないし、私たちの収入を作る能力は延期されるかもしれない。もし私たちが将来第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちは第三者と契約を結び、私たちの協力製品と候補製品を生産し、これらの製品と候補製品は私たちの臨床試験で使用する原料薬としてフェニルヒドロコドンとSDXを使用し、独占的な供給者と契約を結び、大量のヒドロコドンとSDXを生産し、これらの製品と候補製品はこれらの部分を原料薬として使用し、引き続きこのようにする予定である。このような第三者製造業者への依存は、私たちが十分な数のヒドロコドンおよびSDXを有さないか、または許容可能なコストでこのような数のリスクを得ることを増加させ、私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちには何の生産施設もありません。我々は，独占源，第三者メーカー，およびこれらの部分を我々の臨床試験で使用した原料薬として使用した協力製品と候補製品を他の第三者から承認した製品および候補製品の原料薬を調達した。私たちは予測可能な未来に、私たちはそうし続けると予想している。私たちはまた、第三者に依存して、私たちの候補製品の臨床前と臨床試験、そして私たちが承認した製品の商業生産に引き続き依存して、あるいは私たちの候補製品がマーケティングの承認を得たら、私たちはこれらの候補製品に依存し続ける。このような第三者への依存は、私たちが十分な数のヒドロコドン、SDX、他の原料薬、または私たちの協力製品または候補製品を持っていない、または許容可能なコストまたは品質でそのような数のリスクを得ることを増加させ、臨床試験または他の開発または商業化努力をタイムリーに行う能力を遅延、阻止または弱める可能性がある。

私たちは第三者製造業者と未来の合意を作ることができないかもしれないし、受け入れられる条項でそうすることもできないかもしれない。既存の第三者関係を維持したり、他の第三者製造業者とこのようなプロトコルを確立したりすることができても、第三者製造業者に依存することは、追加的なリスクをもたらす

これらの事件のいずれも臨床試験の遅延を招き、規制部門の承認を得ることができない、あるいは商業化に成功する能力に影響を与える可能性があるもし私たちの製品が承認されれば。いくつかの事件は、禁止、リコール、差し押さえ、または生産の完全な一時停止、または部分的な一時停止を含むFDAの行動の基礎となる可能性がある。

私たちの契約メーカーは私たちが承認した製品を生産するための施設と、私たちのどの候補製品もfdaの審査を受けなければなりません。検査はfdaにマーケティング申請を提出した後に行われます。この検査は不合格を発見する可能性があります このようなマーケティング申請に対するFDAの承認を得るために。

私たちの契約手配以外に、私たちは私たちが承認した製品または他の候補製品の製造過程を制御しません。私たちは私たちの契約製造パートナーがcGMP要求を遵守し、活性医薬物質と完成薬を生産することに完全に依存します。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDAや他の規制機関の厳格な規制要求に合った材料を生産することに成功しなければ、私たちは彼らの製造施設を使用して私たちの製品を生産するために、規制部門のマーケティング申請に対する規制承認を確保し、維持することができないだろう。また、私たちの契約契約を通過する以外に、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDAまたは同様の外国規制機関が、私たちが承認した製品または私たちの他の候補製品を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来的にそのような承認を撤回する場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちが承認された製品または任意の他の候補製品を開発、マーケティング承認、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます。

さらに、私たちが承認した製品および私たちの任意の候補製品について、承認された場合、私たちのサプライヤーは、承認された製品または私たちの任意の候補製品(承認された場合)に関する製造、テスト、品質管理、記録保存を含む規制要件の制約を受け、規制機関の持続的な検査を受ける。私たちのどのサプライヤーも適用された法規を遵守できなかったことは、私たちの製造能力の長時間の遅延と中断を招く可能性があり、同時に、他のサプライヤーがすべての法規要件を満たすことと、任意の必要なリコールや他の是正措置に関連する市場中断を保証することを試みています。

第三者メーカーは、米国以外のcGMP法規や同様の規制要件を遵守できない可能性がある。私たちまたは私たちの第三者メーカーが適用された法規を遵守できなかったことは、警告状、臨床試験の一時停止または終了、罰金、禁止、原状回復、返還、民事処罰、遅延、一時停止または承認またはその他の許可の撤回、FDAの承認保留申請の拒否、製品拘束、FDAまたはDEA同意法令が生産および流通業務に重大な制限または一時停止、禁止、輸出入の許可の拒否、製品の抑留、不良宣伝、親愛なる医療提供者の手紙または他の警告、免許取り消し、差し押さえまたは候補製品のリコール、操作制限、既存の契約に基づいて政府契約または将来の注文および民事および刑事責任を拒否し、虚偽請求法案の責任、連邦医療保健計画から除外され、会社の誠実な合意などの結果を含み、これらの結果はいずれも私たちのプロドラッグ供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの候補製品および私たちが開発する可能性のある任意のプロドラッグは、他の候補製品および薬物と生産施設を競争する可能性があり、私たちはこれらの施設の使用権を割引条項で得ることができないかもしれない。

CGMP法規の下で運営されているメーカーの数は限られており、私たちのために製品を製造する能力があるかもしれない。私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある。私たちは現在、私たちが承認した製品や候補製品のバルク薬物に余分な供給源や第2の供給源を提供するように手配されていない。私たちが承認した製品または候補製品原料薬の現在の契約製造業者が合意に従って実行できない場合、私たちは製造業者の交換を要求される可能性があり、そのような代替製品のいずれかを決定して同定する際に追加のコストおよび遅延が生じる可能性がある。どんな業績失敗や重大な遅延も、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはCommaveと協力してAZSTARYSを開発、製造、商業化しました 世界、そしてKVKは、米国でのAPADAZの商業化に資金を提供している。さらに私たちは 第三者と協力してAPADAZまたは私たちの他の候補製品を開発または商業化すること、または他の地域での開発が求められる可能性がある。もしこれらの協力が成功しなければ、AZSTARYS、APADAZ、あるいは私たちの他の会社の市場潜在力を利用できないかもしれません 製品候補は、承認されれば。

我々はCommaveとAZSTARYSライセンスプロトコルを締結し，このプロトコルによりCommaveに開発，製造，商業化AZSTARYSのグローバル独占ライセンスを付与した.AZSTARYSライセンスプロトコルにより，コムはCommaveによってAZSTARYSのすべての商業化活動をリードするように依頼されている.AZSTARYSライセンス協議会の成功を保証することもできませんし、AZSTARYSライセンス契約下のいかなる未来の支払いも受ける保証はありません。例えば、Commaveは、便利な場合に、AZSTARYSライセンスプロトコルの全部または個々の製品および国/地域を終了することを選択することができ、(I)製品が60日前に書面で通知された最初の規制承認の前に、または(Ii)製品が120日前に第1の規制承認を書面で通知する前に、または(Ii)製品が120日前に第1の規制承認を書面で通知する前に選択することができる。また，CommaveがAZSTARYSライセンスプロトコルを終了しなくても，AZSTARYSライセンスプロトコルによって任意の追加のマイルストーンや特許使用料支払いを得る保証はない.また，AZSTARYSライセンスプロトコルの下で，我々はAZSTARYSの開発，製造，商業化のための資源の数や時間の制御が限られており，コレムの努力に常に同意しているわけではないかもしれない。我々がAZSTARYSライセンスプロトコルにより収入を創出する能力は，ゴムがAZSTARYSライセンスプロトコルの下でそれに割り当てられた機能を成功させる能力にある程度依存する。

また，KVKとAPADAZライセンス契約を締結し，この合意に基づき，米国でAPADAZを商業化する独占ライセンスをKVKに付与した.私たちは私たちがKVKとの協力が成功することを保証することもできないし、APADAZ許可協定の下でどんな支払いも受ける保証はない。例えば、APADAZ許可プロトコルでの最初の採用マイルストーンに達していない場合、KVKは、何のお金も支払うことなく、APADAZ許可プロトコルを終了することができる。また，APADAZライセンスプロトコルでの最初の採用マイルストーンを実現しても，APADAZライセンスプロトコルによって追加的なマイルストーンを得ることで使用料支払いが可能であることは保証されない.また、APADAZ許可プロトコルによれば、KVKがAPADAZの商業化に使用するリソースの数や時間の制御が限られており、KVKの商業化努力に常に同意しているわけではないかもしれない。我々がAPADAZライセンスプロトコルに従って収入を創出する能力は、KVKがAPADAZライセンスプロトコルの下でそれに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存する。APADAZライセンスプロトコル下の商業化戦略は新規であり、テストされておらず、成功しても、APADAZの任意の販売価格は既存の模倣薬の価格に等しいか、またはそれに近いと予想される。したがって，KVKがAPADAZライセンスプロトコルでの機能を確実に履行したとしても，APADAZが十分な市場需要を持つことを保証することはできず，APADAZライセンスプロトコルでの任意の収入を得ることができる.

私たちはまた、AZSTARYSライセンスプロトコルの制約を受けない、またはAZSTARYSライセンスプロトコルによって制限されない、またはAZSTARYSライセンスプロトコルによって制限される、APADAZの商業化または私たちの任意の他の候補製品の開発または商業化のために、より多くの第三者パートナーを探すことも可能であるが、Commaveは選択権を行使しない。この場合、私たちの可能なパートナーは大中型製薬会社、地域、国と国際製薬会社、およびバイオテクノロジー会社を含むだろう。もし私たちが任意の第三者とこのような協力計画を達成すれば、私たちの協力者が私たちが承認した製品または任意の他の候補製品の開発または商業化に投入される資源の数量と時間を制限することができるかもしれない。私たちがこのような計画から収入を創出する能力は、私たちの協力者がこれらの手配の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存するだろう。

CommaveやKVKとの連携や協力者の組み合わせは、以下のようなリスクを与えてくれます

もし私たちがどんな未来の協力に参加すれば、私たちはどんな未来の協力者とも似たようなリスクに直面するだろう。

AZSTARYSライセンスプロトコル、APADAZライセンスプロトコル、および私たちが達成する可能性のある任意の他のライセンスまたは協働合意は、AZSTARYSの商業化、APADAZの商業化、または最も効率的な方法で、またはKP 1077、KP 879、または当社の任意の他の候補製品を開発しない可能性があります。もしコレムやKVKまたは私たちの将来のパートナーが業務合併に参加すれば、私たちの薬物開発または商業化計画の持続的な追求と重視は延期、減少、または終了される可能性がある。

もし私たちが候補製品のために協力関係を築くことができなければ、私たちは私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない。

私たちの前薬物開発計画と私たちの候補製品の潜在的な商業化は、承認されれば、大量の追加資金が必要になるだろう。我々の候補製品については，AZSTARYSライセンス契約やAPADAZライセンス契約条項の制約を受けず，製薬やバイオテクノロジー会社と協力してこれらの候補製品を開発し，商業化する必要があるかもしれない。

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への送達のコストおよび複雑性、競争製品の潜在性、私たちの技術所有権の不確実性、挑戦の利点を考慮せずにこのような所有権に挑戦する場合、存在する可能性のある不確実性、および一般的な業界および市場状況を含むことができる。

協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るための代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような連携が、私たちと私たちとの連携よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。

協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。

私たちはタイムリーに基づいて受け入れ可能な条項で協力することができないかもしれないし、交渉することさえできないかもしれない。これができなければ、候補製品の開発を減らし、私たちの1つ以上の開発計画を減らしたり、候補製品の潜在的な商業化を延期したり、候補製品の任意の販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増加させ、候補製品の開発または商業化活動を自費で行わなければならないかもしれない。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれないし、これらの資本は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちは私たちの候補製品をさらに開発したり、私たちの候補製品を市場に出して製品収入を作ることができないかもしれない。

我々とAqutiveやCommaveプロトコルにおける条項は，将来的に第三者と連携する能力を抑制する可能性がある.

我々はAQUEATIOTICSやAQUENTIALとの終了プロトコルの一方であり，このプロトコルはAZSTARYS，KP 879またはKP 1077の任意の販売，許可または商業化の価値を制限する可能性がある.本終了プロトコルによれば、Aquictiveは、AZSTARYS、KP 879またはKP 1077によって生成された任意の価値の10%に相当する特許使用料を得る権利があり、AZSTARYS、KP 879またはKP 1077の任意のライセンスの特許使用料を支払うこと、AZSTARYS、KP 879またはKP 1077を第三者に販売すること、またはAZSTARYS、KP 879またはKP 1077を商業化することを含むSDXを含む任意の候補製品を得る権利がある。AZSTARYSライセンス契約の一部として，2021年にAZSTARYSから受け取った規制マイルストーンと特許使用料支払いの10%に相当する特許権使用料をAqutiveに支払った。

私たちはまた、ADHDまたは任意の他の中枢神経系疾患の治療を目的としたSDXを含む追加の候補製品の任意の優先購入権をCommaveに付与し、優先購入権は、候補製品の新薬申請が受け入れられた後に満了する。AZSTARYSライセンスプロトコルでの任意の権利譲渡の優先交渉権と優先拒否権もCommaveに付与されているが，具体的な例外は除外する.これらの義務が将来どんな他の候補製品の販売から得られるかもしれない価値を制限するかどうかは予測できません。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの技術、私たちの承認製品、または私たちの候補製品のために商業秘密保護または特許保護を獲得し、維持することができない場合、または得られた特許保護範囲が十分に広くなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ技術および薬物を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術、私たちの承認製品、または私たちの候補製品を商業化することに成功する能力は損なわれる可能性がある。

私たちの成功は、私たちの独自のLATプラットフォーム技術の商業秘密保護を獲得し、維持する能力と、私たちが承認した製品および私たちの任意の候補製品に関する米国および他の国/地域における特許保護に大きく依存します。私たちは、私たちの製品技術や候補製品に関する特許出願を米国と海外に提出することで、私たちの独自の地位を保護することを求めています。CommaveはAZSTARYSライセンスプロトコルの一部として，AZSTARYSのある特許をカバーする独自のグローバルライセンスを我々から得ている.また，KVKはAPADAZ許可プロトコルの一部として，APADAZをカバーするいくつかの特許の独占的許可を得ている

特許起訴過程は高価で時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストでまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.私たちは、特許出願の準備、提出、起訴を制御する権利がないか、または第三者に許可された特許権利を維持する権利がないかもしれない。

さらに、私たちはまた、特許出願の準備、提出、起訴を制御する権利がないか、または第三者から付与された特許の権利を維持する権利がないかもしれない。したがって、このような特許および出願は、私たちの業務の最良の利益に適合した方法で起訴され、強制されてはならない。これらのライセンス者またはライセンス者がこれらの特許を維持できなかった場合、またはこれらの特許の権利を失った場合、私たちが所有するライセンス内またはライセンス外の権利は減少またはキャンセルされる可能性がある。

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年多くの訴訟のテーマとなってきた。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれないし、その逆も同様である。例えば，欧州特許法は米国法よりも人体治療法に対する特許性制限が多い。科学文献で発表された発見は、例えば、米国および他の管轄地域の実用的または同等の特許出願は、通常、これらの特許出願の出願日の18ヶ月後に発表されるか、または場合によっては全く発表されないなど、実際の発見よりも遅れがちである。したがって、私たちは、私たちが私たちが所有または許可している特許または出願中の特許出願で主張されている発明を最初に製造および/または使用しているかどうか、または私たちがそのような発明のために特許保護を申請した最初の会社であるかどうかを正確に知ることはできない。したがって，我々の特許権の発行，範囲，優先権，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.私たちの未解決および未来の特許出願は、私たちの候補製品の全部または一部を保護するために、または他社が競争相手の技術および薬物を商業化することを効果的に阻止するために、特許の発行を招くことができないかもしれない。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の特許の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。

私たちの特許地位は以下のリスクを含む多くの追加的なリスクに直面している

このような要素のいずれも私たちが製品のために全面的な特許保護を受ける能力を損なう可能性がある。以下のリスクに加えて、米国や他の国·地域の登録商標·商標出願は、上述した特許や特許出願と同様のリスクに直面している。

さらに、サードパーティは、私たちのLAT独自プラットフォーム技術を盗用または逆設計する可能性があり、これは、他人が同様または同じ技術および最終候補製品、製品技術、またはプロドラッグを使用または商業化することを阻止する能力を制限するか、または当社独自のLATプラットフォーム技術の商業秘密保護期間を制限する可能性がある。

さらに、我々は、第3の方向の米国特許商標局が既存技術の発行前に提出したか、または反対、訴訟、無効、派生、再審査、当事者間の審査、付与後審査または妨害手続きに巻き込まれ、私たちの特許権または他の人の特許権に挑戦する可能性がある。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたりして、第三者が私たちに支払うことなく、私たちの技術または薬物を商業化し、私たちと直接競争することを可能にしたり、第三者の特許権を侵害することなく薬物を製造または商業化することができなくなる可能性があります。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力して特許保護を求めること、または現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止する可能性がある。

さらに、特許の発行は、その発明性、所有権、範囲、優先権、有効性、または実行可能性に対して決定的ではなく、私たちが所有し、許可している特許は、米国および海外の裁判所、特許庁、および裁判所で挑戦される可能性がある。このような挑戦は、排他性喪失、または特許主張の全部または部分的な縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、これは、他人が類似または同じ技術および薬物を使用することを阻止するか、またはそれを商業化する能力を制限するか、または私たちの製品技術、候補製品、および前の薬剤の特許保護期間を制限する可能性がある。

米国や他の管轄区特許法の変化は、特許の全体的な価値を変化または低下させ、製品や技術を保護する能力を弱める可能性がある

米国特許商標局や他国の特許庁が特許を付与するための基準は，常に予測的または統一的に適用できるわけではなく，変更される可能性がある。米国および他の国の特許法または特許法解釈の変化は、不確実性およびコストを増加させる可能性があり、私たちの発明、取得、保守、および私たちの知的財産権を保護する能力を低下させる可能性があり、より広く言えば、私たちの知的財産権の価値に影響を与えたり、私たちが所有し許可している特許の範囲を縮小したりする可能性がある。

また、薬品研究開発と商業化における企業の特許地位は特に不確定である。近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許権者の権利を弱めるかを決定している。米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。例えば2013年の事件ではアソークです。分子病理学V。 万得遺伝株式会社しかし、米国最高裁判所は、DNA分子に対するいくつかの主張は特許を申請できないと判断した。私たちが所有または許可しているいかなる特許もこの決定によって無効と認定されるとは思いませんが、裁判所、米国議会、または米国特許商標局の将来の裁決は私たちの特許の価値に影響を与える可能性があります。

もう一つの例は、2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名されたことである。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項には，米国で特許出願を起訴する方法に影響を与える条項が含まれており，既存技術を再定義し，特許訴訟に影響を与える可能性がある。米国特許商標局は最近、“ライシー·スミス法案”の管理を管理するための新たな法規やプログラムを制定し、“ライシー·スミス法案”に関連する特許法の多くの実質的な改正、特に初めて出願を提出した条項は、2013年3月16日に発効した。

Leahy-Smith法案とその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させるかもしれない。例えば“ライシー·スミス法案”は各方面間審査·認可後の審査手続きは、発行された特許の無効質疑に対する立証責任を低減し、このような疑問に対して特許請求権を修正する能力を制限する。さらに、将来的には特許改革立法を通過する可能性があり、これは、私たちの所有および許可をめぐる特許および/または特許出願の起訴、実行および弁護の追加的な不確実性および増加したコストをもたらす可能性がある。

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手または他の第三者は、私たちの特許、商標、著作権、または他の知的財産権を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちの係属中の特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。私たちが認定された侵害者に対するいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害したと主張し、また、私たちの特許が無効または強制執行できない、または両方を持っていると主張するように、これらの当事者に反クレームを促す可能性がある。米国の特許訴訟では，被告が無効および/または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、実施できない、または書面記述の不足を含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たしていないと言われているからかもしれない。主張を実行できない理由は，特許訴訟に関連する者が米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，起訴中に誤った陳述をしたりすることである可能性がある.法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。いかなる特許侵害訴訟においても、裁判所は私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に執行できないと判断する可能性があり、私たちは他の当事者が論争のある発明を使用することを阻止する権利がない。もう一つのリスクはこの特許の有効性が支持されても, 裁判所は，米国法第35編271(E)(1)条に基づいて特許請求を狭義に解釈するか，または我々の特許権利請求が発明を含まないことを理由に，相手の使用に関与する発明を阻止する権利がないと判断するか，または相手が我々の特許技術を使用することが特許侵害の安全港に属すると裁定する.我々の特許に関連する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品および技術を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされる可能性がある

第三者は私たちが彼らの知的財産権を侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちのビジネス成功は、当社および任意のパートナーが、当社の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売し、第三者の独自の権利を侵害することなく、当社の独自技術を使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬産業では、かなり多くの知的財産権訴訟がある。特に、広く使用されている治療薬または薬物に基づく候補製品の開発に焦点を当て、その多くは第三者の固有の権利によって保護されている可能性がある。

私たちは、他人の知的財産権を侵害しない独自のプロドラッグ製剤の開発を求めているが、私たちは、例えば、米国特許商標局の干渉または派生訴訟を含む、私たちのプロドラッグまたは私たちの技術の他の側面の知的財産権に関する将来の知的財産権に関する国内または海外対抗訴訟または訴訟に参加または脅威する可能性がある。第三者は既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて私たちに侵害請求をするかもしれない。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは第三者からライセンスを取得して、私たちの技術や薬物の開発とマーケティングを継続することを要求されるかもしれません。しかし、私たちは商業的に合理的な条項で必要な許可証を得ることができないかもしれないし、全く得られないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.私たちは裁判所の命令を含めて権利侵害技術や製品の商業化を停止させることを余儀なくされるかもしれない。さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、業務運営の一部または全部を停止させたりする可能性がある。

競合製品はまた、私たちの特許カバー範囲に存在しないか、または同様に強力な他の国/地域で販売される可能性がある。もし私たちが外国特許訴訟で敗訴したら、私たちが競争相手の特許を侵害したと告発すれば、私たちは1つ以上の外国で私たちの製品を販売することを阻止されるかもしれない。したがって、私たちが事業を発展させ、市場で競争する能力が損なわれる可能性がある。

知的財産権訴訟は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させ、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。

さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果が否定的だと思うなら、私たちの普通株の価格を損なうかもしれない。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効率的に負担するかもしれない。特許訴訟や他の訴訟の開始と継続による不確実性は、市場での私たちの競争能力を損なう可能性がある。

第三者から知的財産権の許可を得る必要があるかもしれませんが、このような許可は得られないかもしれませんし、商業的に合理的な条項では得られない可能性もあります。

第三者は特許権を含む知的財産権を有する可能性があり、これは私たちの候補製品の開発に重要または必要である。第三者の特許やノウハウを用いて候補製品を商業化する必要があるかもしれませんが、この場合、これらの第三者から許可を得ることが求められます。このようなライセンスは商業的に合理的な条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれないし、不利な契約条項を受け入れざるを得ないかもしれない。もし私たちが商業的に合理的な条項でそのようなライセンスを得ることができなければ、私たちの業務は損害を受けるかもしれない。

もし私たちまたは私たちの第三者許可者が知的財産権許可と第三者との融資計画における私たちの義務を履行できなかったら、私たちは私たちの業務に重要な権利を失うかもしれません。

私たちは現在、製品開発活動で使用されることが予想される技術のライセンス契約に署名しています。将来的には、製品開発や商業化に重要なライセンスの締約国になる可能性がある。もし私たちまたは私たちの第三者許可者が現在または未来の許可および融資プロトコルの義務を履行できなかった場合、私たちの取引相手はこれらの合意を終了する権利がある可能性があり、私たちはこれらのプロトコルの下で私たちに提供されたいかなる許可にも効果的に依存しなくなる可能性があり、この場合、私たちはいかなる製品を開発、製造、販売することができないか、またはこれらのプロトコルがカバーする任意の技術を使用することができないか、または合意下の他の処罰に直面する可能性がある。このような状況は，任意のこのようなプロトコルによって開発された候補製品の価値に実質的な悪影響を与える可能性があり，あるいは我々の薬物発見活動を制限する可能性がある。これらの合意を終了したり、これらの合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルすることは、私たちがあまり有利ではない条項で新しい合意または回復された合意を交渉しなければならないことを招き、または重要な知的財産権や技術に対する私たちの権利を含むこれらの合意の下の権利を失うことになるかもしれない。

第三者知的財産権クレームのため、私たちの知的財産権範囲は縮小されるか、縮小する必要があるかもしれません。

私たちの競争相手は特許出願を提出したかもしれないし、未来に提出されるかもしれません。私たちと似たような技術に関連しています。このような特許出願のいずれかは、我々の特許出願よりも優先される可能性があり、これは、そのような技術をカバーする発行された特許を取得する権利をさらに要求することができる。他方が我々の発明と同様の米国特許出願を提出し、2013年3月16日までに提出された出願を優先することを要求した場合、米国特許商標局が発表した干渉プログラムに参加して、米国における発明の優先権を決定しなければならない可能性がある。これらの訴訟のコストは巨大である可能性があり、もし私たちが知らずに、相手が私たち自身の発明の前に独立して同じまたは類似の発明を達成し、私たちがこのような発明の面で米国の特許地位を失った場合、これらの努力は成功しないかもしれない。また、2013年3月16日、“ライシー·スミス法案”に基づいて米国特許法が改正され、米国は“最初に発明”された国から“最初に申請”された国になった。したがって、他方が最初に米国特許商標局に出願した場合、特許を取得する能力を失う可能性があり、発明権に関する紛争を解決するために、米国特許商標局の訴訟手続きに参加する可能性がある。私たちはまた他の管轄区域で似たような訴訟手続きに巻き込まれるかもしれない。

また、米国特許法は最近、一方的な再審査を含む米国特許の発行後の挑戦を許可する“ライシー·スミス法案”に基づいて改正された各方面間レビューと支出後のレビュー。新しい法律がどのように施行されるのかにはまだ大きな不確実性がある。もし私たちのアメリカ特許がこのようなプログラムを使用して挑戦された場合、私たちは勝つことができず、特許請求の範囲を変更したり縮小したり、または特許権を完全に失う可能性があります。同様に、いくつかの国、特にヨーロッパでは、許可後に手続きに反対するプログラムや無効な手続きもあり、これらのプログラムは、範囲の変更または特許請求のキャンセルをもたらす可能性がある。

私たちは、私たちまたは私たちの従業員が彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したりする第三者のクレームを受けるかもしれない。

私たちの多くの従業員たちは以前他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報、提示技術、またはノウハウを使用しないことを確実にするために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む、そのような従業員の前雇用主の知的財産権を、これらの従業員または私たちが意図していない、または他の方法で使用または漏洩している疑いを受ける可能性がある。例えば、2012年3月、私たちはShire plcと似たような問題について和解した。将来的には、従業員がその競業禁止または競業禁止協定条項に違反することに関するクレームを受ける可能性もあります。このような潜在的なクレームを弁護するためには、訴訟を提起する必要があるかもしれない。

また、私たちの政策は、知的財産権開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が、このような知的財産権を私たちに譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分たちの知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができないかもしれません。私たちと彼らの譲渡協定は自動的に実行されないかもしれないし、違反される可能性があります。私たちは第三者にクレームをつけさせられたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権とみなされていることを確認するために、私たちが提起するかもしれないクレームを弁護したりすることができます。

もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。裁判所は、これらの技術または機能が、以前の雇用主の商業秘密または他の固有情報を含むことが発見された場合、私たちの製品に重要な技術または機能の使用を禁止することができる。このようなクレームの起訴や抗弁に成功したとしても、訴訟は巨額の費用を招く可能性があり、経営陣の注意を分散させる可能性がある。さらに、どんな訴訟や脅威も、私たちが従業員を雇ったり、独立したサービスプロバイダと契約を結ぶ能力に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、キーパーソンや彼らの仕事の成果の損失は、製品を商業化する能力を阻害したり阻止したりする可能性がある。

私たちが獲得する可能性のあるどの商標も侵害されたり、成功的に挑戦されたりして、私たちの業務に損害を与える可能性があります。

私たちは商標を手段として、私たちが発売を許可された候補製品を私たちの競争相手の製品と区別したい。LAT ANの登録商標を持っていますdゼヴラ. Iさらに、私たちは未来の候補製品のためにZevraマークといくつかの潜在的な商品名とマークの商標を募集して申請しました。第三者は、私たちの商標出願または商標をキャンセルしようとしたり、他の方法で商標の使用に挑戦しようとしたりすることができる。もし私たちの商標が成功的に挑戦されれば、私たちは私たちの製品ブランドを再形成することを余儀なくされるかもしれません。これはブランド認知度の喪失を招き、広告と新しいブランドをマーケティングするために資源を投入する必要があるかもしれません。私たちの競争相手は私たちの商標を侵害するかもしれないが、私たちは私たちの商標を実行するのに十分な資源がないかもしれない。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。

私たちの候補製品のために特許や商標保護を求めるほか、非特許の展示ノウハウ、ノウハウ、技術、その他の独自の情報を含む商業秘密に依存して、私たちの競争地位を維持しています。私たちは、従業員、会社協力者、外部科学協力者、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者のような、これらの秘密にアクセスする権利のある当事者と秘密協定を締結することによって、私たちのビジネス秘密を保護することを求めています。私たちはまた私たちの従業員とコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結します。このような努力にもかかわらず、どちらも合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性がある。さらに、私たちは、将来のビジネスパートナー、協力者、請負業者、および商業秘密が盗まれるリスクの高い他の国に位置する他の人と、他の国の個人当事者または行為者を介した直接侵入、および国家行為者に関連しているか、または国家行為者によって制御される人を含む、私たちの商業秘密および機密技術を共有する必要があるかもしれない。

私たちのビジネス秘密を含めて私たちの知的財産権を無許可に使用して開示することは困難であり、私たちの知的財産権を保護するための私たちの手順が有効かどうかも分からない。しかも、私たちはこのような違反のすべてについて十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。

また、私たちの競争相手は、私たちのビジネス秘密に相当する知識、方法、展示テクニック、ノウハウを独立して開発または逆設計する可能性があります。競争相手は私たちの製品を購入し、特許保護のない技術を開発する際に得られた競争優位性の一部または全部をコピーすることができる。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らがそのような商業秘密を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密が競争相手に漏れたり、競争相手によって独立して開発されたりすれば、私たちの競争地位は損なわれるだろう。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない

特許は国や地域に影響を与え、世界各地で私たちのすべての製品と技術を申請、起訴、擁護する特許は目を引くほど高価になるだろう。したがって、私たちはアメリカ以外のいくつかの国の知的財産権に米国の知的財産権が広くないかもしれません。私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれません。あるいは第三者がアメリカや他の司法管轄区で私たちの発明を使用して製造した製品を販売または輸入することを阻止できないかもしれません。競争者は、私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品または技術を開発することができ、私たちが特許保護を持っている地域に他の侵害された製品または技術を輸出することができるが、法執行能力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品や技術と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。さらに、特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許および他の知的財産権保護、特に薬品または生物製品に関連する特許保護の強制執行を支持しておらず、これにより、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品を販売することを困難にする可能性がある。他の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟は巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面に移します, 私たちの特許は無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願は発行されないリスクに直面し、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが始めたどのような訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。同様に、私たちのビジネス秘密が別の管轄区域で漏洩されれば、世界各地の競争相手は私たちの独自の情報を得ることができ、私たちは満足できる追跡権を持っていないかもしれない。そのような開示は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、他の国の知的財産権法律の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また，中国やインドを含むいくつかの発展途上国には強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に許可を強制的に付与される可能性がある。これらの国/地域では、特許が侵害された場合、または私たちまたは私たちのライセンシーが第三者にライセンスを付与することを余儀なくされた場合、私たちおよび私たちのライセンス者は限られた救済措置を受ける可能性があり、これらの特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。また、多くの国は政府機関や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これは私たちの潜在的な収入機会を制限するかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

2012年、欧州特許パッケージまたはEU特許パッケージ法規が採択され、欧州特許に関連する訴訟に単一の汎欧州統一特許と新しい欧州統一特許裁判所(UPC)を提供することを目標とした。EU特許一括計画の実施は2023年上半期に行われるかもしれない。UPCによれば、すべての欧州特許は、欧州特許パッケージを承認する前に発表された特許を含み、デフォルトでは自動的にUPCの管轄に分類される。UPCは私たちの競争相手に新しいフォーラムを提供し、私たちの欧州特許を集中的に撤回し、競争相手が汎ヨーロッパ禁止を獲得する可能性を可能にするだろう。UPCが認める特許権の範囲と提供される特許救済措置の力を知るのに数年かかるだろう。現在提案されているEU特許セットによると、私たちは裁判所が存在する7年前に私たちの特許をUPCから離脱することを選択する権利があるが、そうすることは私たちが新しい統一裁判所の利点を達成することを阻止するかもしれない。

505(B)(2)秘密協定経路に基づいて候補製品の承認を求めることにしました 特許侵害訴訟を起こすリスクが高まるかもしれませんFDAは延期されます’Sはこれらの候補製品に対する承認を行う。

505(B)(2)NDA経路に従って提出される可能性のある任意のNDAについて、我々の候補製品に含まれ、505(2)NDAに参照される承認薬物が存在すると主張する特許が存在する場合、特許所有者FDAオレンジブックの出版物に記載されている承認薬物のためのいかなる特許も無効で、強制的に実行できないか、または私たちのプロドラッグの製造、使用または販売によって侵害されないことをFDAに証明し、通知しなければならない。私たちの認証通知を受けてから45日以内に私たちに特許侵害訴訟を提起した場合、FDAは、早ければ30ヶ月、特許満了、訴訟和解、または侵害事件において私たちに有利な裁判所判決まで、または裁判所が命じたより短いまたはより長い期間まで、505(B)(2)秘密協定の承認を自動的に阻止する。このような訴訟は一般的に特許所有者によって提起される。したがって、私たちは候補製品の開発に多くの時間と費用を投入するかもしれませんが、私たちの候補製品が商業化される可能性がある前に、私たちは重大な遅延と特許訴訟を受ける可能性があります。私たちはどんな特許侵害容疑を正当化することにも成功しないかもしれない。私たちが権利侵害がないことが発見された場合や、原告の特許主張が無効または実行不可能であることが発見されても、そのような侵害クレームを弁護することは高価で時間がかかり、候補製品の発表を延期し、管理職の正常な責任に対する注意を分散させるだろう。

私たちの協力製品や候補製品の商業化に関するリスク

販売、マーケティング、流通能力を確立できなければ 我々の 候補製品は，承認されれば，承認された製品を商業化することに成功しない可能性がある アメリカの候補者です。

私たちは限られた販売とマーケティングインフラだけで、医薬製品の販売、マーケティングあるいは流通の面で経験がありません。私たちが米国で市場承認を得る可能性のある任意の候補製品をビジネスに成功させるためには、1つまたは複数の当事者と協力したり、私たち自身の販売やマーケティング組織を構築する必要があります。AZSTARYSとこの合意に制約された任意の候補製品の商業化協力を確立するためにAZSTARYSライセンス契約を締結し、APADAZ商業化の協力を確立するためにAPADAZライセンス協定を締結しましたが、将来承認された製品について協力することを選択することはできません。もし私たちが自分の販売、マーケティング、そして流通能力を確立することに決めたら、私たちはいくつかのリスクに直面するだろう。例えば、販売チームの採用と訓練は高価で時間がかかり、どんな製品の発表も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する候補製品の商業発表が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

候補製品の商業化を阻害する可能性がある要素は

もし私たちが私たち自身の販売、マーケティング、流通能力を確立しないか、または確立できないと決定すれば、第三者と合意してこれらのサービスを実行することにすれば、私たちの製品収入と私たちの収益力(あれば)は、私たち自身が開発した任意の候補製品を販売、マーケティング、流通する場合よりも低くなるかもしれない。さらに、私たちは第三者との合意に成功することができないかもしれません。将来的に私たちの候補製品を販売、マーケティング、流通するか、または私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。私たちはこれらの第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、どちらか一方は私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品を販売してマーケティングするために必要な資源と注意を投入することができないかもしれません(承認されたら)。さらに、私たちは、私たちの製品または候補製品の販売およびマーケティングに適用される法的要件を遵守できないこと(承認された場合)を含む、私たちを代表する第三者の行動に責任を負うことができる。もし私たちが販売、マーケティング、流通能力を確立することに成功しなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちが承認した製品や私たちのどの候補製品も商業化することに成功しないだろう。

私たちが承認した製品、あるいは私たちの任意の候補製品 これは市場承認を得る可能性があるが，医師，患者，第三者支払人，医学界の他の人がビジネス成功に必要な市場受容度を達成できない可能性がある。

私たちが承認した製品または市場承認を得る可能性のある任意の候補製品は、医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。もし私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品が、商業販売のために承認された場合、十分な市場受容度に達していなければ、それらは著しい製品収入を生じない可能性があり、私たちは利益を上げることができないかもしれない。例えば、APADAZ許可プロトコルによると、APADAZの米国での売上高が指定された水準を超えた場合にのみ、マイルストーンと特許使用料支払いを受ける権利がある。もしAPADAZが十分な市場受容度に達していなければ、販売はこれらのハードルに達する可能性が高く、APADAZ許可プロトコルに従っていかなる支払いも受ける資格がないかもしれません。さらに、APADAZ許可プロトコル下の商業化戦略は新規であり、試験されておらず、成功しても、APADAZの任意の販売価格は、現在利用可能な同等の模倣薬の価格と同じか近いものになると予想される。そのため、アジア太平洋防空識別区は広範な市場受け入れを得る必要があり、この戦略を成功させることができると予想している。私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品(商業販売のために承認された場合)がどの程度市場に受け入れられているかは、多くの要素に依存する

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の発見、開発、商業化に成功する可能性がある。

私たちの業界の特徴は技術が急速に進歩し、競争が激しく、独自製品を高度に重視していることだ。私たちは製薬と生物技術会社、専門製薬会社、模倣薬会社、薬物輸送会社及び学術と研究機関を含む、複数の源からの競争と潜在的な競争に直面する。私たちの競争相手は私たちの製品や候補製品よりも効果的で、便利で、より広く使用され、より低コストの薬物を開発または販売するかもしれません。あるいはより良い安全性を持っているかもしれません。これらの競争相手も私たちよりも多くの資源を持っていて、彼らの製品を製造し、マーケティングする上で私たちよりも成功しているかもしれません。

現在、アメリカでは鼻咽頭癌治療のための薬はまだ承認されていない。我々のアモクロロモアにおける最も直接的な競争相手はZavesca(ミルスター)であり，最初はActelion製薬会社によって開発され，現在はジョンソンが所有していると考えられる。ミルスターは現在ヨーロッパ，カナダ，オーストラリア，ニュージーランドおよびアジアと南アメリカのいくつかの国でZavescaとして鼻咽頭癌の治療を許可され，日本ではBraavavesとして治療されている。

承認されれば，KP 1077をJazz PharmPharmticalsのXYWAVと競合させ，Harmony BiosciencesのWAKIXを含む現在開発中の他のIH治療製品と競合させる予定である。KP 1077は、現在臨床開発に入っているか、または臨床開発に入る可能性がある任意のIH治療からの製品の潜在的競争に直面する可能性がある。

現在，米国ではSUD治療薬が承認されていない。承認された場合、KP 879は、現在、臨床開発段階に入っているか、または可能性がある任意の治療sudからの製品の潜在的競争に直面するであろう.

AZSTARYSは現在ADHDの治療において現在市場で販売されている、ブランドと非特許のメチルフェニデート製品と競争を展開している。その中のいくつかの現在発売されている製品は，Janssen社のConcerta，Supernus社のQUELBREE，Tris Pharma社のQuillivant XRとQUILLICHEW ER，ノワール社のリタリン，フォカリンとFocalin XR，UCB社のMetadate CD，Noven社のDaytra，Neos Treeutics社のCONTEMPLAXR−ODT，Ironshore製薬会社のJORNAY PMとAdlon Treeutics社のADHANSIA XR，その他多くのブランドや模造薬である。さらに、AZSTARYSは、現在、臨床開発段階に入っているか、または可能性がある任意の他のADHD治療製品からの潜在的な競争に直面するであろう。

APADAZは現在市販されている，ブランドや非特許のヒドロコドン/APAP製品と競合しており，オピオイド鎮痛剤を必要とし代替療法が不足している急性疼痛の短期(14日以下)治療に用いられている。そのほか、APADAZは任意の他のヒドロコドン/APAP製品からの潜在的な競争に直面する可能性があり、これらの製品は短期(14日を超えない)の急性疼痛治療に応用され、オピオイド鎮痛剤が必要となるほど深刻であり、しかも現在臨床開発段階にある或いは臨床開発段階に入る可能性のある代替治療方法が不足している。

私たちの多くの潜在的な競争相手は私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っており、候補製品の開発、FDAと他の監督管理機関の製品の承認を獲得し、これらの製品の商業化についてより多くの経験を持っている。したがって、私たちの競争相手は私たちが追求しているあるいは将来追求される可能性のある適応に基づいて製品を開発することができます。これらの競争相手の製品は私たちの候補製品よりも効果的で、容認しやすく、コストが低いかもしれません。私たちの競争相手は彼らの製品を製造してマーケティングする上で私たちよりも成功するかもしれません。人材の導入と維持、臨床試験場の構築と臨床試験患者の募集においても競争に直面する。

私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその候補製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。もし競争相手の製品が私たちの候補製品と似ている場合、私たちは代替経路を通じて承認、例えば後発薬製品を開発するためのANDAを求める必要があるかもしれない。私たちはまた特許保護期間や規制排出期間によって製品の販売を阻止されるかもしれない。

さらに、多くの場合、私たちの競争能力は、模倣薬の使用を奨励しようと試みる保険会社または他の第三者支払人の影響を受ける可能性があり、または比較臨床費用対効果分析において属性を改善する薬剤に十分な重みを与えることができる。私たちが求めているいくつかの適応に対して、非ラベルで使用されている薬物は私たちの候補製品のより安い代替品とすることができる。それらの低価格は、私たちの候補製品が他の面でより良い治療法とされていても、巨大な価格設定圧力を招く可能性がある。今後数年、より多くの薬物が模倣薬に基づいて発売されるかもしれない。

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他のスタートアップ会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配されている。

したがって、私たちの競争相手は、ADHD、痛み、または将来追求される可能性のある他の適応を治療するための製品を開発するかもしれません。これらの競争相手の製品は、私たちの候補製品よりも効果的で、耐性が良く、コストが低いかもしれません。私たちの競争相手は彼らの製品を製造してマーケティングする上で私たちよりも成功するかもしれません。人材の導入と維持、臨床試験場の構築と臨床試験学科の学生募集においても競争に直面する。

新しい化学実体として、私たちは5年間のFDA規制排他性を得ることができないかもしれないし、3年間のFDA規制排他性を得ることもできないかもしれない。

FDAはNDAを承認した後に規制排他期を提供し、これは承認されたNDAの保有者に限られた保護を提供し、市場でその承認された薬物に代表される革新的な新しい競争から守ることができる。5年間の排他性は、出願の提出または承認を延期することにより505(B)(2)の申請またはANDAを承認することができず、3年間の排他性は申請を承認することができない。私たちは私たちの任意のプロドラッグ候補製品のために新しい化学物質またはNCEの地位を適切に求めるつもりだ。FDAが秘密保持協定を承認した後，NCEは5年間の排他性を得ることができる.NCEは，FDAが任意の他のNDAで承認した活性部分を含まない薬物である。製品がNCE独占経営権を取得する資格がなければ、3年間の独占経営権を得る資格があるかもしれない。バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性試験以外の1つまたは複数の新しい臨床試験が承認申請に必要であり、出願人によって行われるか、または後援される場合、特定の承認条件に対するセキュリティプロトコル(505(B)(2)セキュリティプロトコルを含む)の保持者は、特定の承認条件のための3年間の排他性、または以前に承認された製品の新しい処方のような市販製品の変更を得ることができる。

FDAが私たちが提案する可能性のあるいかなる主張、すなわち私たちの任意のプロドラッグ候補製品がNCEであることに同意しない可能性があり、したがって、5年間の排他性を得る権利があるというリスクがある。FDAは，我々が行っている研究は臨床試験ではなく，バイオアベイラビリティや生物学的同等性の研究を行っており，これらの研究は承認に不可欠であるため，3年間の排他性を支持していないと考えられるかもしれない。また，排他的な基礎が明確でない場合，FDAは決定が必要な申請を受けるまで決定を遅らせることを決定することができる.

もし私たちが5年か3年の独占経営権を獲得すれば、この独占経営権はすべての潜在的な競争相手の市場進出を阻止しないだろう。競争者は、異なる形態の競争差別化メカニズムによって類似製品の承認を得ることができ、競争差別化メカニズムなしに類似製品の承認を得ることができる。

私たちや協力者が承認した製品を商業化することができても 私たちのどの候補製品も、承認されれば、不利な価格設定法規、第三者保険、清算政策の制約を受ける可能性がある。

私たちが承認した製品の商業化の成功と、私たちの任意の候補製品がマーケティング承認を得ることは、AZSTARYS、APADAZ、あるいは私たちのマーケティング許可を得た任意の候補製品の保証範囲と十分な精算範囲にある程度依存し、MedicareとMedicaid、個人健康保険会社と管理保健計画、その他の第三者支払人を含む連邦および州レベルの政府支払人計画からどの程度獲得されるだろうか。政府当局と他の第三者支払人は、彼らがどの医療製品のために支払うかを決定し、自己払いを含む精算レベルを確立する。アメリカの医療産業と他の地域の傾向の一つはコスト統制だ。政府当局や他の第三者支払者は，特定の医療製品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社が価格に基づいて所定の割引を提供し、薬品と製品の定価に挑戦することを要求している。私たちが商業化しているどの製品も保険や精算を受けることができないかもしれません。あっても、精算レベルは満足できないかもしれません。不十分な清算水準は、私たちが承認した製品や市場で承認された任意の候補製品の需要や価格に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちのプロドラッグ製品のために十分な精算を得ることは難しいかもしれない。私たちは、カバー範囲と精算または他の治療法に対する精算レベルを証明するために、高価な薬物経済学的研究を要求されるかもしれない。また，政府や商業健康計画とその薬局福祉マネージャーは治療同等性の決定により薬品を商品化する傾向にある, コストに応じて定式化された意思決定を行う.カバー範囲や十分な精算がない場合や、精算が限られたレベルに限られている場合には、承認された製品を商業化したり、任意の候補製品を商業化したりして、マーケティング承認を得ることができない可能性があります。

新たに承認されたプロドラッグ製品は、保険および精算を得る上で重大な遅延がある可能性があり、保険範囲は、この製品が米国国外でFDAまたは同様の規制機関によって承認された適応よりも限られている可能性がある。さらに、保険および精算を受ける資格があることは、製品がすべての場合に支払いを受けることを意味するのではなく、研究、開発、製造、販売、および流通費用を含む、私たちのコストをカバーするレートで支払うことを意味するわけではない。適用すれば、新しいプロドラッグ製品の一時精算レベルも、私たちのコストを支払うのに十分ではなく、永久的にならない可能性がある。販売率は製品の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。前医薬製品の正味価格は、政府の医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来の法律の任意の緩和によって低下する可能性があり、これらの法律は、現在、米国より低い価格で販売される可能性のある国からの薬物の輸入を制限している。個人第三者支払者が自分の精算政策を設定する際には，通常連邦医療保険カバー政策と支払制限に依存する。国防総省のTRICARE統一式のようないくつかの政府医療計画を除いて、米国の第三者支払者では、薬品の保険や精算に統一的な政策要求がない。州医療補助計画でも自分の第一選択薬リストがあり，非第一選択ブランドの薬物を不利にする可能性がある。そのため、保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。その結果は, 保証範囲の決定過程は通常、時間がかかり、高価な過程であり、保証範囲と十分な補償が一致した応用または根本的に得られない保証範囲と十分な補償が得られることを保証することができないため、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学的かつ臨床的な支持を提供する必要がある。私たちは政府援助および個人支払者から私たちのために開発された任意の承認されたプロドラッグ製品から保険および十分な販売率を得ることができません。これは私たちの経営業績、プロドラッグ商業化に必要な資金を調達する能力、および私たちの全体的な財務状況を深刻に損なう可能性があります。

新薬の発売審査、定価、カバー範囲と精算を管理する規定は国によって異なる。現在と未来の立法は承認要求を大幅に変更する可能性があり、これは追加のコストに関連し、承認の遅延を招く可能性がある。一部の国は製品の販売価格が発売前に承認されることを要求しています。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国/地域における製品のマーケティング承認を得ることができるが、その後、価格法規の制約を受けることができ、これらの法規は、製品の商業発表を延期し、長い間遅延し、その製品の国/地域での販売によって生じる収入に悪影響を及ぼす可能性がある。不利な価格設定制限は、私たちの候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

私たちが承認した製品または私たちの任意の候補製品(米国または他の国/地域での販売が承認された場合)が医学的に合理的であることは保証されず、特定の適応が必要であり、第三者支払者によって費用対効果があるとみなされる保証はなく、カバー範囲または十分な精算レベルを保証することができないか、または第三者支払者の精算政策は、私たちの承認製品を販売する能力や私たちの任意の候補製品が販売されたときの収益性に悪影響を与えない。

もし私たちが不正な製品マーケティングや販売促進活動に従事すれば、私たちは法執行行動の影響を受けるかもしれない。

FDAは宣伝材料と他の宣伝活動を厳格に規制する。FDAが最初に承認した製品ラベルに我々の改善された属性宣言の記述が含まれていても、FDAは私たちのマーケティング声明および製品広告活動に反対する可能性がある。FDAの販促、マーケティング、広告法律法規の違反は、虚偽請求法案の責任、同意法令または会社誠実協定による私たちの運営および他の運営要件の制限、資格取り消し、連邦医療保健計画から除外された、政府契約または既存の契約下の将来の命令の拒否など、警告状、ネットワーク手紙または無見出し手紙、不良宣伝、高価な医療提供者の手紙または他の是正情報の要求、罰金およびその他の罰金、民事または刑事起訴を引き起こす可能性がある。このような結果のいずれも私たちの製品の商業的成功を損なうだろう。

さらに、私たちの宣伝材料、声明、そして訓練方法は、FDAが許可されていない、またはラベル外で使用されることを禁止する宣伝に適合しなければならない。FDAが付与したいかなる規制承認も，FDAが製品の安全かつ有効であると考えている特定の疾患や適応に限られている。例えば，FDAが承認したAZSTARYSタグは6歳および6歳以上の患者のADHDに対する急性治療に限られており，FDAが承認したAPADAZタグは急性疼痛に対する短期(14日以下)治療に限られており，オピオイド鎮痛剤が必要となり，代替療法が不足している。FDAが医療実践において医師が自主的に治療を選択する権利を制限または規範化しないので、医師はラベルの外で私たちの製品を使用することができる。しかし、FDAが私たちの宣伝材料、声明または訓練が非ラベル使用の宣伝を構成していると認定した場合、それは、私たちの宣伝材料、声明または訓練方法を修正することを要求することができ、または無タイトル書簡、警告状、禁止、差し押さえ、民事罰金、資金返還、経営制限、または刑事罰のような規制または法執行行動を要求することができる。虚偽申告法、民事告発者、または“Qui Tam”行動のような他の政府実体や個人当事者の行動の影響を受ける可能性もある。他の連邦、州、または外国の法執行機関が、私たちの宣伝や訓練材料がラベル外使用の宣伝を構成していると考えている場合、虚偽精算を禁止する法律のような他の法定機関の巨額の罰金や処罰を招く可能性もある。この場合、私たちの名声は損なわれる可能性があり、製品の採用は影響を受ける可能性がある。また、, 私どもの製品のラベル外使用は製品責任クレームのリスクを増加させる可能性があります。製品責任クレームの弁護コストが高く、私たちの経営陣の注意を分散させ、巨額の損害賠償を招き、私たちの名声を損なう可能性があります。

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負い、私たちが承認した製品または私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは、私たちの候補製品が人体臨床試験でテストすることに関連する固有の製品責任リスクに直面しており、私たちが承認された製品および将来承認される可能性のあるどの候補製品も商業化されているので、より大きなリスクに直面するだろう。これは私たちの製品が乱用される可能性のある危険を含む。例えば、私たちが承認した製品は確かにそうであり、私たちは将来開発された任意の候補製品を選択する可能性があり、承認されれば、私たちの経口錠剤またはカプセルが注射および肝臓毒性を準備する場合に関するブロック警告を持つことができるかもしれない。もし私たちが私たちの候補製品や製品に被害を与えるクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは自分を代表して重大な責任を負うだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

私たちは現在全部で1，000万ドルの製品責任保険を持っています。各事故の上限は1，000万ドルで、これは私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれません。私たちが臨床試験を拡大したり、未来に承認された製品が商業化されるにつれて、私たちは保険カバー範囲を増やす必要があるかもしれません。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。

国際業務に関連する様々なリスクは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは重大な国境を越えた活動に従事する予定で、私たちは国際業務に関連するリスクに直面します

関連リスク私たちの候補製品に対する規制承認と他の法律適合性の問題

国際司法管轄区でマーケティング許可を得ることができなかった場合、私たちが承認された製品および他の任意の候補製品の海外販売を阻止します。

EUや他の任意の管轄地域で当社の製品をマーケティング·販売するためには、単独のマーケティング承認を得、多くの異なる規制要件を遵守しなければなりません。承認手続きは国によって異なり、追加的なテストが含まれるかもしれない。承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得る時間とは大きく異なる可能性がある。米国以外の規制承認手続きには、通常、FDA承認の取得に関するすべてのリスクが含まれる。また、米国以外の多くの国では、製品がその国での販売を許可される前に、精算承認を受けなければならないことが求められている。もしあれば、私たちはアメリカ以外の規制機関から直ちに承認されないかもしれない。FDAの承認は、他国又は管轄区域の規制機関の承認を確保するものではなく、米国以外の1つの規制機関の承認も、他の国又は司法管区の規制機関又はFDAの承認を確保することができない。しかし、一つの管轄区域で承認を得ることができなかったことは、他の場所で承認を得る能力に影響を与える可能性がある。私たちはマーケティング承認を申請できないかもしれないし、どの市場でも私たちの製品を商業化するために必要な承認を得ることができないかもしれない。

マーケティングで承認された製品に関する様々なリスク 私たちのどの候補製品も、国際的に承認されれば、私たちの業務に影響を及ぼす可能性がある。

私たちは私たちが承認した製品とアメリカ以外の任意の候補製品のために規制承認を求めるかもしれませんので、もし私たちが必要な承認を得たら、私たちは外国での運営に関連する追加のリスクに直面することが予想されます

私たちの国際業務に関連するこれらのリスクや他のリスクは、私たちが利益を達成したり維持したりする能力を損なう可能性があります。

私たちが承認した製品と私たちのどの候補製品も市場の承認を得ました まだ重要な上場後の規制要求と監督を受けるだろう。

私たちが承認した製品、および私たちが発売許可を得た任意の候補製品は、規制機関に報告書を提出し、製品の安全性と有効性を監視すること、特定の年齢層の使用制限、警告、予防措置または禁忌症に関連する重大な制限、および重い承認後の研究またはリスク管理要件を含む重大な上場後の監督要求と監督を守らなければならない。

例えば，小児科患者で主張される適応の安全性と有効性を評価するために，AZSTARYSに関連する小児科研究が求められている。AZSTARYSライセンス契約によると，ゴムは将来のこれらの規制活動を担当し，遵守される保証はない。また，小児科患者で主張されている適応の安全性と有効性を評価するために，APADAZに関する小児科研究を行う必要がある。APADAZ許可協定によると、KVKは将来のこれらの規制活動を担当し、これらの活動が遵守されることを保証することはできない

さらに、承認された医薬品の製造過程、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、宣伝、輸入、輸出、および記録保存は、広範かつ持続的な法規要件によって制限されている。これらの要件には、セキュリティおよび他の発売後の情報および報告の提出、登録および発売要件、相当な年間製品および確立費用の支払い、ラベル要件、販売促進、マーケティングおよび広告要件、さらなる開発、パッケージ、貯蔵および流通に関連する要件、製造、品質管理、品質保証、およびそれに応じた記録およびファイルメンテナンスに関するcGMP要件、医師へのサンプルの配布および記録の保存に関する要件が含まれる。薬物に適応、ラベル、生産プロセスまたは施設の変化を含む何らかの修正がある場合、または新しいセキュリティ問題が発生した場合、追加のデータまたは追加の臨床前研究および臨床試験を必要とするか、または変化に応じて新しいまたは追加のNDA、実施後通知、または他の報告を提出することが必要または要求される可能性がある。

私たちが承認した製品は、私たちの任意の候補製品が発売承認された場合、これらの候補製品は、REMSの実施要件を含む製品が発売される可能性のある指定用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、その中には、薬物ガイドライン、処方および調剤者に対する特殊な訓練、および患者登録などの要求が含まれている可能性がある。例えば，2018年9月，FDAはER/LAとIRオピオイドのオピオイド鎮痛剤REMSを承認し，国や州がオピオイド鎮痛剤の乱用，誤用，嗜癖，過剰，死亡リスクを低減するための多くの努力の1つとして処方した。APADAZはこのREMSに拘束されており，FDAが承認すれば，将来開発された任意の他のオピオイド候補製品を選択することもREMS要求によって制約される可能性が予想される。さらに、FDAは製品の安全性或いは有効性を監視するために、高価な発売後の研究或いは臨床試験とモニタリングを要求する可能性がある。

FDAはまた、製品の安全性或いは有効性を監視するために、高価な発売後の研究或いは臨床試験とモニタリングを要求する可能性がある。APADAZは4つの延期された小児科評価の発売後の要求を守らなければならず、これらの評価はFDAの2018年2月の承認書に基づいて完成しなければならない。

承認された製品は、私たちが要求したよりも限られた被験者集団を含むその承認用途を制限するラベルを有することができ、規制機関は、パッケージ警告を含む禁禁症、警告または予防措置を製品ラベルに含めることを要求することができ、または候補製品の商業化に成功するために必要または必要なラベル宣言を含まない可能性があり、これは、製品の販売を制限する可能性がある。例えば，AZSTARYSやAPADAZのラベルには乱用や依存リスクに関するブラックボックス警告が含まれており，APADAZのラベルには肝臓毒性や呼吸抑制などのリスクに関する警告も含まれている。

FFDCA違反処方薬の普及に関連する行為は、警告状、ネットワーク手紙または無見出し手紙、不利な宣伝、高価な医療提供者を要求する手紙または他の是正情報、罰金および他の罰金、民事または刑事起訴を含む多くの行動および処罰をもたらす可能性があり、虚偽請求法の責任、同意法令または会社の誠実な合意による私たちの運営および他の運営要件の制限、連邦医療保健計画への参加の禁止、政府契約または既存の契約下の未来の命令の拒否、その他の結果を含む。

さらに、製造業者または製造プロセスに関連する問題を含む、または遵守できなかった以前に知られていなかった有害事象または他の問題が、後に発見された規制要件の下で、否定的な結果が生じる可能性がある

私たちの従業員、独立請負業者、主要な調査者、CRO、コンサルタント、商業協力者、契約メーカー、サービスプロバイダ、および他のサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、首席調査者、CRO、コンサルタント、商業協力者、契約メーカー、サービスプロバイダ、その他のサプライヤーのような従業員と独立請負業者の不適切な行為のリスクに直面しています。このような不正行為には、FDAの規定を遵守できなかったこと、FDAに正確な情報を提供できなかったこと、私たちが確立したまたは法規によって確立された製造基準を遵守できなかったこと、連邦と州契約および医療詐欺および乱用法律を遵守できなかったこと、薬品定価、財務情報またはデータを正確に報告できなかったこと、または許可されていない活動を開示することができなかったことが含まれる可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、その他のビジネス配置は、詐欺、リベート、自己取引、その他の乱用を防止するための広範な法的制約を受けている。これらの法律は、研究、製造、流通、定価、割引、マーケティング、広告および販売手数料、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他の商業計画を含むが、広範な商業活動を制限または禁止することができる。従業員と独立請負業者の不当な行為はまた、臨床試験中に得られた情報を含むが、これらに限定されない個人識別可能な情報の不適切な使用に関連する可能性があり、これは規制制裁と私たちの名声に深刻な損害をもたらす可能性がある。また、連邦調達法は政府契約に関連する不当行為に実質的な処罰を加え、ある請負業者に商業道徳と行為準則を維持し、虚偽請求法に違反する信頼できる証拠を自己開示することを要求した。従業員と独立請負業者の不正行為を識別して阻止することは常に可能ではない, 不正活動を発見し防止するための任意の予防措置は、未知または管理不可能なリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはそのような法律を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。もし私たちにこのような行動を取った場合、これらの行動は、警告状、無タイトル手紙、ネットレター、製品の差し押さえまたはリコール、禁止、製品の承認または他の許可の撤回、臨床的棚上げと臨床試験の終了、FDAの未解決申請の承認拒否、製品拘束、FDAまたはDEA同意法令、製造および流通の制限または一時停止、禁止、製品の輸出入の許可、不良宣伝の拒否、政府契約または既存の契約下の未来の注文の拒否など、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。親愛なるヘルスケア提供者の手紙または他の警告または訂正情報、リコール、遅延、重大な民事、刑事および行政処罰、虚偽請求法案の責任、損害賠償、罰金、返還、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性がある、会社の誠実な合意、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益の減少、ならびに私たちの業務の削減または再編、およびその他の結果は、いずれも私たちの運営能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちと未来のアメリカや他の地域の医療専門家、主要な研究者、コンサルタント、顧客と第三者支払者との関係は直接あるいは間接的に受ける可能性があります適用される反リベート、詐欺と乱用、虚偽請求、医師の支払い透明性、および他の医療保険の法律と法規は、私たちを処罰させるかもしれない。

医療提供者と第三者標準ロッドアメリカや他の地方のTY支払人は私たちの製品を推薦し処方することと私たちが市場の承認を得た任意の候補製品を推薦する上で主な役割を果たしています。私たちと私たちのビジネスパートナーと現在と未来の医療専門家、主要な調査者、コンサルタント、顧客、および第三者支払者の手配は、私たちと私たちのビジネスパートナーとの販売、マーケティング、流通、マーケティングによって承認された任意の候補製品の業務または財務と関係を制限するかもしれませんが、これらの法律は、私たちと私たちのビジネスパートナーとの販売、マーケティング、流通を制限する可能性があります。また，医薬品の価格設定や医師や他の医療専門家への価値移転については透明性の法的制約を受ける可能性がある。私たちの運営能力に影響を与える可能性のある連邦、州、外国医療保健法は

これらの法律は、私たちと私たちのビジネスパートナーに行政とコンプライアンスの負担をかけ、私たちと私たちのビジネスパートナーの販売、マーケティング、その他の販売促進活動に影響を与えるかもしれません。 

我々の現在と将来の第三者の業務配置が適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、巨額のコストがかかる可能性がある。政府当局は私たちの業務が実際は、現在または将来の詐欺および乱用または他の医療保健法律の適用に関する現行または将来の法規、法規またはケース法に適合していないかもしれない、または私たちのコンプライアンスシステムは、そのような行為を検出して報告するのに十分ではないか、または正確な価格設定情報を政府に報告するのに十分ではない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるすべての政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、損害賠償、罰金、監禁、MedicareおよびMedicaidなどの政府医療計画への参加から除外され、企業誠実協定または同様の合意を含む重大な民事、刑事、行政処罰を受ける可能性があり、これらの法律違反に関する告発を解決し、私たちの業務を削減または再構成することは、私たちの業務を深刻に損害する可能性があります。私たちが現在、またはそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の医療提供者または実体が、将来の協力者を含めて、適用される法律を遵守していないことが発見された場合、彼らおよび私たちは、法律を遵守しないために重大な処罰を受け、医療計画から除外される可能性がある。

最近公布された立法と未来の立法は候補製品の上場承認を得る難しさとコストを増加させるかもしれません コストを増やして 商業化する 私たちが承認した製品、そして未来に承認される可能性のある任意の候補製品 価格に影響を与えています

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制変更、提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期する可能性があり、承認後の活動を制限または規範化し、承認された製品を収益的に販売する能力、およびマーケティングの承認を得た任意の候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

アメリカや他の地域の政策立案者や支払人の中には医療保健システムの変革を促進する重大な興味は、その既定の目標は医療保健コストを制御し、品質を高め、及び/或いはサービスカバー面を拡大することである。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。例えば、2010年3月、ACAは、医療保険を取得する機会を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療·医療保険業界の新たな透明性要件を増加させ、医療業界に新たな税費を徴収し、追加の医療政策改革を実施するための法律となっている。

ACAの条項では私たちの潜在的な候補製品は以下の通りです

ACAのいくつかの側面は公布以来、行政、司法、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。したがって、ACAは現在の形態で継続的に有効であるだろう。また，米国最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する

さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年8月には、他の事項を除いて、2011年の予算制御法には、2013年4月に施行された医療保険提供者への医療保険支払いの全体的な削減が含まれており、その後の立法改正案により2032年まで有効となるが、新冠肺炎の流行により2020年5月1日から2022年3月31日までの一時停止は除外され、国会がさらに行動しない限り除外される。2013年1月、2012年に“米国納税者救済法”が署名され、いくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険をさらに減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効が3年から5年に延長された。また、2021年3月11日には、2024年1月1日から法定の医療補助薬品還付上限が撤廃され、現在の上限は薬品メーカーの平均価格の100%となる“2021年米国救援計画法案”が署名された。

また、米国は特殊薬品の価格設定に対する立法と法執行への興味もますます大きくなっている。具体的には、アメリカ議会は最近数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険下の薬品コストを下げ、政府計画の薬品精算方法を改革することを目的とした。2022年8月16日、2022年インフレ削減法案(IRA)が署名され法律となった。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉を要求し(2026年から)、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを徴収し、インフレを超える価格上昇を罰し(初めて2023年に満期)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を採用する(2025年から)。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。このような理由と他の理由で、アイルランド共和軍がどのように実施されるのかは不明だ。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。これらの新しい法律は、医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品の顧客にマイナスの影響を与える可能性があります, 私たちの財務運営。政府はまた新冠肺炎の流行に対応するためにもっと多くの行動をとる可能性がある。

今後講じられる可能性のある医療改革措置は，より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり，承認された任意の製品の価格に追加的な下振れ圧力を与える可能性が予想される。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、収入を創出し、利益を達成することができ、あるいは私たちの前の薬物候補製品を商業化することを阻止することができるかもしれない。

立法と監督管理の提案が提出され、承認後の要求を拡大し、薬品の販売や販売促進活動を制限するための法規が公布された。例えば、薬品サプライチェーン安全法では、薬品メーカーなどの製品追跡や追跡に関する義務が規定されている。この新しい立法の要求では，メーカーは製品所有権譲渡の個人や実体にその生産に関する薬品の特定情報を提供し，薬品に製品標識を貼り，薬品に関する特定の記録を保存することを要求されている。製造業者がその後の製品所有者に情報を伝達することは、最終的に電子的に完了することが要求されるだろう。メーカーはまた、製品の購入者が適切な許可を得たかどうかを確認するように要求されている。さらに、この立法によると、製造業者には、偽造、移転、盗難、故意に混合された製品、および詐欺取引された製品または他の理由で販売に適さない製品に関する医薬品製品調査、検疫、処置および食品および医薬品管理局および貿易パートナーの通知責任があり、これらの製品は合理的に深刻な健康結果または死亡を招く可能性がある。

アメリカ以外の政府アメリカは厳しい価格コントロールを実行する傾向があります。これは私たちの収入に影響を与えるかもしれません。もしあれば。

一部の国、特に欧州連合国では、処方薬の価格設定は政府によって統制されている。これらの中で多くの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかるかもしれない。いくつかの国で保険と精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床試験を行う必要があるかもしれません。私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な療法と比較します。私たちのプロドラッグ製品が精算を得ることができない場合、または範囲または金額に制限されている場合、または定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務は実質的に損なわれる可能性がある。

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストが発生するかもしれません。

私たちは無数の環境や健康に支配されています実験室プログラムおよび危険材料および廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理および処理を管理する法律および法規を含む安全な法律および法規。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務には危険な廃棄物も発生します製品です。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。これらの材料による汚染や傷害のリスクをなくすことはできませんLS.もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源の範囲を超える可能性がある。民事や刑事罰金やこのような法律や法規を遵守しない罰に関する巨額の費用を招く可能性もある。

私たちは労働者を維持していますが賠償保険は、危険材料の使用による従業員の負傷によって生じる可能性のあるコストおよび支出を補償するためのものであり、潜在的な責任に十分な保険を提供できない可能性がある。私たちは私たちが生物、危険または放射性物質を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちが提起した環境責任や有毒侵害に対して保険を維持することはできません。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。これらの現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、開発や生産の努力。私たちがこのような法律を守らないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながるかもしれない。

もし私たちのセキュリティ対策が現在または将来損害を受けた場合、または私たちの情報技術、ソフトウェア、サービス、通信またはデータのセキュリティ、セキュリティ、完全性または利用可能性が損なわれ、限られたまたは失敗した場合、これは、私たちの運営が実質的に中断されているが、私たちの名声が損なわれていること、巨額の罰金、処罰および責任、データ保護法の違反またはトリガ、プライバシーポリシーおよびデータ保護義務、顧客または販売流失、または私たちの臨床試験または他の業務活動が実質的に妨害されていることを含む実質的な悪影響をもたらす可能性がある。

私たちの通常のビジネスプロセスでは、当社または他の当事者によって所有または制御される個人情報(鍵符号化データおよび健康情報を含む)、知的財産権、商業秘密、および独自の商業情報を含む独自、機密および敏感な情報を収集し、処理し、格納することができる。

我々の情報技術システムおよびデータ、ならびに私たちのCROおよび私たちが依存する他の第三者のシステムおよびデータは、依然として、いくつかのソースからのシステム障害、中断、危害、攻撃または破損の攻撃または破損、例えば、データ破損、障害、悪意のある人為的行動、マルウェア(例えば、恐喝ソフトウェア)、悪意のコード(例えば、コンピュータウイルスまたはワーム)、詐欺活動、従業員不正行為、窃盗または誤り、サービス拒否攻撃、公衆衛生流行病(例えば、新冠肺炎大流行)、複雑民族国家および民族国家が支持する行動者のネットワーク攻撃、自然災害、テロ、戦争(ウクライナとロシアとの現在の状況のような)；電気通信と電力故障。私たちの回復システム(そして私たちが依存している第三者の回復システム)も同じように脆弱だ。これらのイベントのいずれも、個人情報のような不正アクセス、開示、および使用をもたらす可能性がある。犯罪者がコンピュータシステムを攻撃するための技術は複雑で、変化が頻繁で、世界で規制の少ない遠隔地に由来する可能性がある。したがって、私たちはこのような技術を自発的に解決したり、十分な予防措置を施行することができないかもしれない。情報技術システムへの攻撃の持続性や強度も増加しており，動機や特技の異なる複雑で組織的な団体や個人によって実施されている.新型肺炎の流行と持続的な混合作業環境により、インターネット技術への依存や遠隔作業の従業員数によって、より大きなネットワークセキュリティリスクに直面する可能性もある, これはサイバー犯罪者たちが抜け穴を利用するためにもっと多くの機会を作るかもしれない。私たちはまたセキュリティホールに遭遇する可能性があり、このような抜け穴は長い間発見されないかもしれない。私たちは大量の資源を使って、私たちの業務活動とやり方を根本的に変えたり、私たちの臨床試験活動や情報技術を修正したりして、セキュリティホールを防止し、実際と潜在的な脆弱性を緩和、検査、修復するために努力する必要があるかもしれない。その中のいくつかの脅威の性質のため、私たちは脅威を予測できない可能性があり、一定期間検出されていない危険を維持する可能性がある。私たちのネットワークセキュリティシステムをビジネス上の合理的なレベルに維持またはアップグレードして、拡大している業務についてきて、潜在的な攻撃を防止し、コストが増加していますが、私たちとサプライヤーのネットワークセキュリティとデータ回復措置は、このようなセキュリティホールや中断を防ぐのに十分ではないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果に損害を与える可能性があります。

私たちと私たちの特定のサービス提供者たちは時々ネットワーク攻撃とセキュリティ事件の影響を受ける。私たちは、私たちがこれまでどんな重大なシステム障害、事故、またはセキュリティホールを経験したとは思いませんが、私たち、サービスプロバイダ、パートナー、または他の関連第三者が任意のこのようなイベントを経験し、任意のデータ損失、削除または破壊、許可されていないアクセス、損失、取得または開示、敏感な情報の暴露または開示、または私たち(または彼ら)の情報技術、ソフトウェア、サービス、通信またはデータのセキュリティ、セキュリティ、完全性または可用性に関連する損害をもたらす場合、罰金、罰金、限定されないなど、重大な悪影響をもたらす可能性があります。損害、訴訟、法執行行動、商業秘密の損失、私たちの薬物開発計画の実質的な中断、あるいは私たちの業務に対する他の損害。例えば、完了または進行中または計画中の臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。もしどんな中断やセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、あるいは機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発は延期される可能性があります。また、適用されるデータ保護法、プライバシーポリシー、データ保護義務(契約義務など)は、影響を受けた個人、顧客、規制機関を含む関係者の安全違反行為を通知することを要求する可能性があります。このような開示は費用が高く、開示またはそのような要件を遵守しないことは、否定的な宣伝を含むが、これらに限定されない実質的な悪影響をもたらす可能性がある, 私たちの製品や運営に自信を失ったり、契約違反請求をしたりします。私たちが適用されるデータ保護法、プライバシーポリシー、または情報セキュリティやセキュリティ違反に関連するデータ保護義務を遵守できない場合、私たちの契約における責任制限が強制的に実行可能または十分であるか、または他の方法で私たちを責任や損害から保護することが保証されない。

さらに、私たちの情報技術または電気通信システムまたは私たちの第三者サービスプロバイダが使用するシステムの故障または深刻な停止は、私たちの運営を深刻に中断させ、私たちの臨床試験、テスト、または研究開発活動を阻止し、私たちの管理業務の行政的側面を阻止することを含む、敏感または機密情報のセキュリティ、完全性および利用可能性に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、私たちの保険カバー範囲が十分であるかどうか、または他の方法で私たちを、私たちが経験する可能性のあるプライバシーおよびネットワークセキュリティ実践、処理またはセキュリティホールによって生じるクレーム、コスト、費用、訴訟、罰金、業務損失、データ損失、規制行動、または実質的な悪影響の責任または損害から保護するか、またはそのような保険を許容可能な条項で提供し続けることができるかどうかを決定することはできません。私たちが利用可能な保険範囲を超えた1つ以上の多額のクレームが成功したり、私たちの保険証書が変化したり(保険料の増加や多額の賠償請求または共同保険要件の実施を含む)場合、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。また、私たちの既存の保険とミスと漏れ保険が受け入れ可能な条項で提供され続けるか、あるいは私たちの保険会社は未来のクレームの保険を拒否しないと確信できません。

既存または将来のデータプライバシーまたはセキュリティに関連する法律、法規、契約、自律計画、政策、基準および他の義務を遵守できないか、または遵守できないと考えられることは、政府の法執行行動(民事または刑事罰金または処罰を含む可能性がある)、私たちの臨床試験または製品の商業化、個人訴訟、他の責任および/または負の宣伝を妨げる可能性がある。このような義務を遵守したり守らないと私たちの製品のコストが増加し、製品の使用や採用を制限する可能性があり、そうでなければ、私たちの経営業績や業務にマイナス影響を与える可能性があります。

連邦、州、外国政府が既存の法律や法規を新たに採用したり、修正したりすることに伴い、データのプライバシーとセキュリティ、およびデータの収集、処理、記憶、送信、使用に関連して、データ(個人データを含む)の規制が進化している。私たちと私たちの協力者たちは現在、新しい、または修正された連邦、州、そして外国のデータ保護の法律と法規によって制限されるかもしれない。これらの新しいまたは提案された法律および法規は、異なる解釈の影響を受け、異なる司法管轄区域間で一致しない可能性があり、実施およびコンプライアンスに関する指導意見は、個人データを処理する複雑さを増加させるために、しばしば更新または他の方法で改正される。さらに、私たちは、私たちのプライバシーおよびセキュリティ政策、陳述、認証、基準、出版物、契約、およびデータプライバシー、セキュリティおよび処理に関連する第三者義務の条項から制限されています。これらおよび他の要求は、コンプライアンスを達成し、私たちの競争力を制限し、契約におけるより重い義務を受け入れる必要があるように、私たちまたはパートナーに追加コストを発生させることを要求するかもしれません。私たちの使用、保存、送信、およびデータ処理の能力を制限し、製品提供を支援するために私たちまたは私たちのパートナーがデータを処理または使用する能力に影響を与え、私たちまたは私たちのパートナーが私たちの製品またはいくつかの場所で運営する能力に影響を与え、規制機関が私たちの臨床試験活動を拒否、制限、または混乱させ、費用の増加をもたらし、私たちの製品およびサービスに対する全体的な需要を減少させ、顧客またはパートナーへの期待または約束を満たすことを困難にします。

米国では，多くの連邦や州の法律·法規が健康に関する個人情報や他の個人情報の収集，使用，開示，保護を管理している。これらの法律と法規は、私たちの運営、私たちの協力者、または私たちが依存している他の関連利害関係者の運営に適用されるかもしれない。また，HIPAAのプライバシーやセキュリティ要求に拘束された第三者(臨床試験データを取得できる研究機関を含む)から健康情報を取得する可能性がある。我々は現在HIPAA下の保証実体やビジネスパートナーとして行動しているとは思わないため，HIPAAの要求や処罰を直接受けることはない.しかし、誰でもHIPAAの刑事条項に基づいて、直接、または協力および教唆または共謀の原則に従って起訴されることができる。したがって、事実および状況に応じて、私たちは、HIPAAによってカバーされているエンティティがHIPAAによって許可されていないまたは許可されていない方法で維持されている個別に識別可能な健康情報を意図的に取得、使用、または開示することを含む民事および刑事罰を受ける可能性がある。

いくつかの州でも同様のプライバシーおよびセキュリティ法律が採択されており、その中のいくつかはHIPAAよりも厳しい可能性がある。例えば、2018年カリフォルニア消費者プライバシー法案、またはCCPAは、2020年1月1日に施行される。CCPAは、カリフォルニア州住民に個人プライバシー権を与え、彼らの個人情報をアクセスおよび削除すること、特定の個人情報を共有しないこと、および彼らの個人情報がどのように使用されるかに関する詳細な情報を受信する権利を選択することを含む。また、違反行為に対する民事処罰と、個人訴権とデータ漏洩に対する法定損害賠償を規定しており、集団訴訟データ漏洩訴訟の可能性と関連リスクを増加させている。臨床試験データは限られた免除があるにもかかわらず、予測可能な未来に、CCPAの実施標準と法執行やり方は依然として不確定である可能性がある。CCPAは私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させるかもしれない。また，カリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)は2023年1月1日に施行され，CCPAの重大な改正が行われた。その中で、CPRAはカリフォルニア住民にある敏感な情報の使用を制限する能力を与え、個人情報を保留する制限を確立し、CCPA個人訴訟権利に制約されたデータ漏洩タイプを拡大し、新しいカリフォルニアプライバシー保護局を構築して新しい法律を実施し、実行する。バージニア州、コロラド州、コネチカット州、ユタ州でも同様の法律が可決され、他の州や連邦政府も同様の法律を提出しており、これは米国がより厳しいプライバシー立法に傾いている傾向を反映している。私たちが事業を拡大するにつれて、これらと似たような法律は私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させるかもしれない。

GDPRや加盟国データ保護法のような外国データ保護法は，臨床試験参加者に関する個人データを含む健康関連や他の個人データにも適用可能である。欧州データ保護法は，欧州データ主体が健康に関するデータや他の個人データを処理する能力に厳しい義務を課しており，個人データのプライバシーやセキュリティに関する基準を含む。例えば，GDPRは2018年5月に発効し，欧州経済域内の個人データの処理に厳しい要求をしている。GDPRを遵守しなければならない企業は、より強力なデータ保護要件の規制法執行、および不正があれば2000万ユーロまたは不適合会社の世界年収の4%までの罰金が科される可能性があるコンプライアンス義務およびリスクに直面しなければならない。他の要件では、GDPR規制は、GDPRによって制約された個人データを、このような個人データに対して十分な保護を提供することが発見されていない第3国に移行し、現在のEUと米国との間の移動機構の有効性および永続性はまだ不確定である。EU裁判所の裁決は、EU-米国プライバシー遮蔽枠組みを無効にすることによって、組織がどのように合法的に個人データをEU/欧州経済区から米国に移転するかを制限し、欧州委員会の標準契約条項、すなわちSCC、プライバシーの盾としての主要な代替案の一つであり、欧州から米国または大多数の他の国への個人情報の移転に合法的に使用できるかどうかという疑問を引き起こした。類似, スイス連邦データ保護·情報専門家は最近、スイス-米国のプライバシー盾は、個人データをスイスから米国に移すのに十分ではないとしている。2022年3月、米国とEUは無効な法規に代わる新たな規制制度を発表したが、バイデン·バイデン総裁が2022年10月7日に署名した米国の信号情報活動の保障を強化するための行政命令を除いて、この新しいEU-米国データプライバシー枠組みは実施されていない。2020年7月16日のCJEU裁決の後、欧州裁判所と規制機関の裁決は国際データ転送に制限的な方法をとった。規制当局が個人資料出力メカニズムについてさらなる指針を出すのに伴い、SCCが使用できない場合、および/または法執行行動を開始すると、追加コスト、クレームおよび/または規制調査または罰金を受ける可能性があり、および/または他の方法で私たちが業務を展開している国と地域の間で個人資料を移転できない場合、これは私たちがサービスを提供する方法、地理的位置、または私たちの関連システムと業務の隔離に影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、他の国は、ローカルデータの常駐および/またはデータの国際転送を制限することを要求する法律によって、または考慮されている。

また，会社は2021年1月1日からGDPRとイギリスデータ保護制度を遵守しなければならず，イギリス国内法におけるGDPRで規定されている義務とは異なるが類似した義務を規定している。イギリスのGDPRはGDPRでの罰金、すなわち最高2000万ユーロ(1750万ポンド)または世界売上高の4%の罰金を反映している。私たちが他の国や司法管轄区域に拡張し続けるにつれて、私たちは追加の法律と法規の制約を受けるかもしれません。これらの法律と法規は私たちが業務を展開する方法に影響を与えるかもしれません。

連邦、州、外国データ保護法律法規、プライバシー政策、契約およびその他のデータ保護義務を遵守できなかったか、または遵守できなかったと考えられることは、政府の調査および法執行行動(民事または刑事罰、罰金または制裁を含む可能性がある)、個人訴訟、経営陣の注意の移転、負の宣伝、および私たちの経営結果および業務に対する他の負の影響をもたらす可能性がある。私たちが適用されるデータ保護法、プライバシーポリシー、または情報セキュリティやセキュリティ違反に関連するデータ保護義務を遵守できない場合、私たちの契約における責任制限が強制的に実行可能または十分であるか、または他の方法で私たちを責任や損害から保護することが保証されない。さらに、我々または我々の協力者が情報を取得する臨床試験参加者または被験者、およびこれらの情報を共有する提供者は、契約上、情報の使用および開示能力を制限する可能性がある。私たちがプライバシー権を侵害していると主張したり、私たちが責任を負わなくても、データ保護法、契約、プライバシー通知、または他の義務を守ることができません。これは高価で時間のかかる弁護であり、負の宣伝を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。

これらの事項のいずれも、私たちの業務、財務状況、または経営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

従業員の事務と私たちの成長に関するリスク

私たちの未来の成功の道私たちが肝心な管理者を維持し、合格者を吸引、維持、激励する能力に依存する。

私たちは最高経営責任者Richard W.Pascoe、最高経営責任者R.LaDuane Clifton、CPA、最高財務官Sven Guenther博士、首席科学者Christal Mickle、M.A.、最高製品開発官Joshua Schafer、CEO兼執行副総裁、業務開発部及び私たちの他の科学と臨床チームメンバーの管理、研究開発、臨床、財務と業務発展専門知識に高度に依存している。私たちは私たちのすべての幹部と雇用協定を持っているにもかかわらず、これらの合意は彼らが私たちの会社のために働き続けなければならないという規定ではなく、彼らはいつでも私たちとの雇用関係を終わらせることができる。

合格した科学と臨床人員を募集と維持し、もし私たちが製品候補パイプの開発に進展を得て、商業化、製造と販売とマーケティング人員の規模を拡大すれば、私たちの成功の鍵にもなる。幹部や他の重要な従業員を失ったサービスは、私たちの研究開発と商業化目標の実現を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。また、幹部や肝心な従業員を交換することは困難かもしれませんが、私たちの業界では開発に成功し、監督部門の承認を得て、私たちの前の薬物候補製品を商業化するために必要な技能と経験を持っている個人数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。また、私たちは、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントとコンサルタントは、他のエンティティとの相談やコンサルティング契約で約束があるかもしれません。これは、彼らの私たちに対する利用可能性を制限するかもしれません。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう。

私たちの普通株式所有権と上場企業の地位に関するリスク

私たちの普通株の取引価格は変動する可能性があり、私たちの普通株を購入した人は大きな損失を受ける可能性があります。

私たちの株価はずっと変動していて、変動し続ける可能性が高い。2015年4月に我々の普通株が初公募株(IPO)で1株176.00ドルで売却されて以来(16株1株の逆分割により調整された)、2023年3月1日まで1.94ドルの安値から418.40ドルの高値まで様々であった。また、一般的な株式市場、特に製薬会社の市場は極端な変動を経験しており、この変動は特定の会社の経営業績とは無関係であることが多い。このような変動により、投資家は普通株を購入したかそれ以上の価格で普通株を売ることができない可能性がある。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

上記の多くの要素は私たちの統制範囲内ではない。例えば私は2016年5月、FDAの麻酔·鎮痛薬製品相談委員会と薬物安全·リスク管理諮問委員会が賛成16票、反対4票の結果でAPADAZを承認したが、賛成18票、反対2票の結果でAPADAZの乱用抑止ラベルに組み込まれたことを発表した。情報発表後、ナスダックでの普通株取引価格は大幅に下落した。また、2016年6月にFDAがAPADAZ NDAのCRLを発表したことを発表すると、ナスダックでの普通株取引価格が再び大幅に下落した。私たちは未来の公告が私たちの普通株の取引価格に似たような影響を与えないということを保証できない。

はいまた、過去には、製薬やバイオテクノロジー会社株の市場価格が変動した後、これらの会社の株主がこれらの会社に対して集団訴訟を起こしていた例えば、2016年12月、私たちは、私たちの初公募に関連する登録声明に署名した私たちのいくつかの幹部と取締役、および今回の発行引受業者である各投資銀行が重大な事実に関する不真実な陳述を不注意に発表し、登録声明に記載されなければならない重大な事実を見落とし、今回の発行を支援するために米国証券取引委員会またはアメリカ証券取引委員会に提出された上場材料を告発する株主から、ジョンソン県アイオワ州地域裁判所に集団訴訟を提起した通知を受けた。2018年6月、この事件は仮定階級メンバーを損なうことなく却下された。未来.未来訴訟は私たちに巨額のコストを発生させ、経営陣の注意と資源を私たちの業務から移す可能性がある。また、バイオテクノロジーと製薬会社は特に極端な価格と数量変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績に関係なく、あるいは比例しない。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。

私たちの一部の未弁済株式証はいくつかの逆希釈保護を受ける権利があり、トリガすれば、あなたの投資が希釈される可能性があります。

OTA LLCまたはOTA承認株式証が保有する引受権証は、(I)1株当たり38.34ドル(OTA株式証の行使価格を表す)または(Ii)発行直前の最終取引日の普通株式市場価格、または(Ii)自社普通株の発行直前の最終取引日の市価、または(I)発行直前の最終取引日の株式取得価格よりも低い(Ii)自社普通株の発行直前の最終取引日の市価を、(I)株式当たり38.34ドル(OTA株式証の行使を表す)の売却または転換可能な株式証券、株式権または株式権に基づく株式保証証を含む。当社が引受業者と引受契約を締結した日。また，証券法第415条の定義に従って我々の普通株を“市場発売”すると，このような売却価格が1株あたり38.34ドルを下回った場合にのみ，OTA株式証の発行価格はこの逆希釈調整に基づいて引き下げられ，この逆希釈調整が特定の販売には適用されないことを前提としている

将来的に株と債券を売却して発行することは私たちの株主のさらなる希釈につながるかもしれない。

私たちは将来、私たちの候補製品のための潜在的な臨床試験を完成させることを含む、私たちの計画中の将来の業務を支援するために追加の資金が必要かもしれない。資本を調達するために、私たちは1回または複数回の取引で時々決定された価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。

例えば、2021年1月に、私たちは6，765，463株の私たちの普通株を発行·売却し、926，844株の私たちの普通株の予融資権証と、公開発行で7，692，307株を購入した私たちの普通株の権証を購入しました(定義は本稿参照)。同じく2021年1月に、引受業者は一部の超過配給選択権を行使し、754，035株の私たちの普通株を購入した。また、2021年2月、引受業者は再び超過配給選択権を行使し、374，035株の私たちの普通株を部分的に購入した。

同様に2021年1月に、吾らは既存の引受権証のいくつかの所有者と2021年1月の誘因手紙を締結し、これにより、当該等所有者は、その既存株式証明書を現金で6，620，358株を購入し、2021年1月の誘因引権証と引き換えに、条項は既存株式証明書とほぼ同じであり、最大7，944，430株を購入することで、既存株式証を行使して発行された普通株株式数の120%に相当する。2021年1月の誘導権証の購入価格は1株0.125ドルであるのに対し、2021年1月の誘導権証の行使価格は1株6.36ドルである。

また、2021年6月に、吾らは2021年1月に株式証の承認を誘導したいくつかの所有者と2021年6月に株式引受を誘導し、これにより、当該等所有者は、2021年1月の誘導株式証を現金と交換して、6，117，509株自社普通株を購入し、2021年6月の誘導株式証と引き換えに、2021年1月の誘導株式証条項とほぼ同じであり、最大1，529，379株式を購入することで、当社が2021年1月に誘導株式証を行使する際に発行される普通株式数の25%に相当する。2021年6月の誘導権証の買い取り価格は1株0.125ドル、2021年6月の誘導権証の行使価格は1株16.5ドルである。

もしこれらの株式承認証の所有者がこのような株式承認証を行使して普通株式を受け取ることを選択した場合、あなたの所有権権益は希釈され、私たちの普通株の市場価格は重大な悪影響を受ける可能性がある。

2021年6月、株主総会で、株主たちは、株式計画プールに4，900，000株を増加させることと、その計画によって最大150万株の株式を購入することを可能にする従業員株式購入計画、または2021年ESPPを含む改訂された2014年持分インセンティブ計画を承認した。また、2021年7月に、当社はJMP Securities LLC及びRBC Capital Markets LLC又はRBCCMと株式割当契約を締結し、この合意により、当社は時々JMP及びRBCCMを介してその販売代理として最大75，000，000ドルの普通株式を発売することができる。

私たちの持分インセンティブ計画によると、従業員、役員、コンサルタントに株式奨励を付与し、追加の普通株式を発行することができ、本計画に基づいて将来の発行のために予約された普通株式の数は計画の条項に応じて毎年自動的に増加する。2023年1月、私たちの取締役会は2023年雇用インセンティブ計画、すなわち2023年計画を承認し、この計画によると、ある新入社員に株式奨励を支給することができます。2023年計画によると、普通株発行の最高数は150万株。新たなオプションを付与して行使する場合、または今後2021年のESPP、株式分配協定、2023年計画、または他の方法で追加的な普通株を発行すれば、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある。

OTA株式承認証とある発行された他の株式承認証の会計方法は著者らが報告した財務業績に重大な影響を与える可能性がある

著者らが発行したOTA承認株式証とある他の株式承認証は組み込み式デリバティブを含み、これらの派生商品は時価計算会計処理が必要であり、そしてこの機能の時価建ての四半期損益を招く可能性がある。このような会計処理は我々の運営結果に実質的な影響を与え、大幅な変動を招く可能性がある。

当社の相当数の普通株を売却する公開市場は私たちの業務が良好であっても、私たちの普通株の市場価格を大幅に下落させるかもしれない。

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることはいつでも起こる可能性がある。もし私たちの株主や市場が私たちの株主が公開市場で私たちの普通株を大量に販売しようとしていると思うなら、私たちの普通株の市場価格は大幅に低下する可能性があります。

株式買い戻し計画が完全に完了したり、長期株主価値が向上する保証はありません。株式買い戻しは私たちの株価の変動性を増加させ、私たちの現金備蓄を減少させる可能性があります。

2021年12月20日、2023年12月31日までに最大5000万ドルの普通株を買い戻すことができる株式買い戻し計画を開始した。株式買い戻し計画の資本配分は、当社の業務業績、AZSTARYSライセンス契約に基づいて受信された特許権使用料と販売マイルストーン、会社が獲得可能な他の非償却資本源を含む様々な要因に基づいています。私たちは株の正確な数量を保証しません。本計画は予告なくいつでも一時停止、修正、または終了することができます。2022年12月31日現在、株式買い戻し計画によると、909，953株の普通株を買い戻し、買い戻し額は約750万ドルとなっている。私たちの株の買い戻しは私たちの株式取引価格に影響を与え、その変動性を増加させ、私たちの現金備蓄を減少させ、いつでも一時停止または終了される可能性があり、これは私たちの株式の取引価格を低下させる可能性がある。

私たちの会社の証明書と定款の反買収条項、そしてデラウェア州の法律の条項といくつかのあるいは私たちの契約条項は私たちを阻害するかもしれません、デルわが社の支配権の変更や取締役会や経営陣の変更を阻止したり、普通株の価格を下げたりすることができます。

わが社の登録証明書と附則及びデラウェア州法律に含まれる条項は阻害される可能性があります株主が有利と考える可能性のある合併、買収、または他の制御権変更を遅延または阻止することは、私たちの普通株を保有することによって割増される可能性のある取引を含むか、または私たちの株主がその最適な利益に適合していると考えられる取引を含む。これらの規定はまた、私たちの株主が私たちの取締役会や経営陣のメンバーを交代または罷免しようとしていることを阻止または挫折させる可能性がある。したがって、このような規定は私たちの株価に悪影響を及ぼすかもしれない。当社のコーポレート·ガバナンス文書には、以下の条項が含まれています

デラウェア州会社として、デラウェア州会社法第203条を含むデラウェア州法律の条項を遵守しなければならない。この条項は、デラウェア州会社が株主が“利害関係のある”株主になった日から3年以内に任意の“利害関係のある”株主と広範な業務統合を行うことを禁止している。

私たちは私たちが繰り越した純営業損失の大きな部分を利用できないかもしれません。これは私たちの収益性に悪影響を及ぼすかもしれません。

2022年12月31日現在、前期損失のため、我々が繰り越した連邦純運営損失は約2.36億ドルで、そのうち1.381億ドルが使用しなければ、2027年に満期になる。これらの繰り越し純営業損失は満期時に未使用となる可能性があり、将来の所得税負債を相殺することができず、収益力に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの連邦純営業損失は、2022年12月31日現在、連結貸借対照表の評価準備金で全額準備金に繰り越されている。米国政府は2017年12月22日、H.R.1“同時に発表された2018年度予算決議第2章と第5章に基づいて協調する法案”(非公式名称は“減税と雇用法案”)を公布した。減税と雇用法案によると、2018年と今後数年に発生する米国連邦純営業損失は無期限に繰り越す可能性があるが、このような連邦純営業損失の控除は限られている。各州が減税や雇用法案をどの程度遵守するかは定かではない。米国で課税損失が生じ続けている場合、未使用の損失は将来の課税収入を相殺するために繰り越される(いかなる適用制限も受けている)。また、規則第382節と第383節の規定によると、1社が3年以内に“所有権変更”を経験した場合、これは通常、その持分の価値の変化が50%を超えると定義されていれば、同社は変更前の純営業損失繰越と他の変更前税収属性を用いて変更後の収入を相殺する能力が制限される可能性がある。私たちは2017年に第382条所有権変更分析を実行し、2010年に所有権変更を経験したことを確認しました, これにより、私たちが繰り越した一部の純営業損失は、2012年まで382節に規定された年度制限を受けた。二零一七年十二月三十一日まで、当社は他の所有権変動や歴史営業損失繰越純額制限はありません。さらに、私たちは所有権の変化を経験しているかもしれないし、将来的に所有権の変化を経験するかもしれませんが、これは私たちの株式所有権の変化の結果であり、私たちが返済していない転換可能な債務の転換や私たちの株式所有権の変化を含む。もし私たちが所有権変更が発生したことを確定し、私たちが歴史純営業損失の繰越能力を利用して実質的に制限されれば、私たちの未来の納税義務を増加させ、私たちの未来の経営業績を損なうことになります。2022年12月31日現在、私たちは財務報告の目的で私たちの繰延税金資産に対して全額評価準備金を維持しています。

私たちに不利な税金法律または法規の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または経営結果に大きな悪影響を及ぼすかもしれません。

新しい収入、販売、使用、または他の税金法律、法規、規則、法規または条例はいつでも公布される可能性があり、これは私たちの国内収入の税金処理に影響を与える可能性がある(あれば)。どんな新しい税金も私たちの業務運営と私たちの業務と財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、既存の税金法律、法規、規則、法規または条例は、私たちに解釈、変更、修正、または適用される可能性がある。例えば、2017年に公布された非公式名称は“減税·雇用法案”の立法であり、改正後の1986年の“国税法”が大きく改正された。米国国税局や他の税務機関が将来的に減税や雇用法案についての指導を提供することは私たちに影響を与える可能性があり、減税や雇用法案のいくつかの側面は将来の立法で廃止または改正される可能性がある。また、米国が最近公布した“インフレ低減法”は、他の変化に加えて、ある米国会社に15%の会社最低税を徴収し、米国会社のある株償還に1%の消費税を徴収する。また、各州が減税や雇用法案、あるいは新たに公布された連邦税収立法をどの程度遵守するかは現在のところ確定されていない。会社の税率の変化、私たちの業務に関連する繰延税項純資産の現金化、外国収益の課税、減税と雇用法案または将来の改革立法による費用の控除は、私たちの繰延税金資産の価値に実質的な影響を与える可能性があり、重大な一次費用を招き、私たちの将来のアメリカ税費を増加させる可能性があります

適切かつ効果的な内部統制を維持できなければ、正確な財務諸表を適時に作成することができませんSISは被害を受ける可能性がある。

私たちは“取引所法案”、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”、または“サバンズ-オキシリー法案”の報告要件、および私たちの普通株式上場の株式市場の規則と規定を守らなければならない。サバンズ·オックスリー法案は他のものを除いて私たちは財務報告書に対して効果的な開示統制と手続きと内部統制を維持する。私たちが終わった財政年度中に2022年12月31日“サバンズ-オキシリー法”第404節の要求に基づき、我々は、経営陣が我々のForm 10-K年次報告において財務報告の内部統制に対する我々の有効性を報告できるように、我々の財務報告の内部統制のシステムおよびプロセス評価およびテストを行った経営陣が財務報告の内部統制の有効性を毎年報告できるように、財務報告の内部統制の評価とテストを要求されるこれは私たちが多くの追加的な専門費用と内部費用を発生させることを要求し、私たちは毎年多くの管理努力を払わなければならない。私たちはすでに指定された期限内に私たちの内部統制をテストすることを要求され、したがって、私たちはこれらの報告書の要求を満たすことが困難になるかもしれない。

私たちは内部財務と会計制御とプログラムシステムの弱点を発見し、私たちの財務状況に対する重大な誤報を招く可能性があります財務諸表。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり発見したりしないだろう。設計および動作がどんなに良好であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証しか提供できず、保証制御システムの目標が実現される制御システム。すべての制御システムの固有の限界により，どの制御評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正が発見されることは絶対に保証されない.

もし私たちがサバンズ-オキシリー法404条の要求を守ることができなければ、あるいは適切で効果的な内部統制を維持できなければ、私たちは財務報告書をタイムリーかつ正確に作成できないかもしれない発言する。このような状況が発生すれば、私たちの株式の市場価格は下落する可能性があり、私たちは普通株のある証券取引所、米国証券取引委員会、または他の規制機関の制裁や調査を受ける可能性がある。

一般リスク因子

私たちの普通株の活発な取引市場は持続できないかもしれません。もし利益があれば、私たちの普通株の株を転売して利益を稼ぐことができないかもしれません。

私たちの株の活発な取引市場は持続できないかもしれない。もし私たちの普通株の活発な市場が持続できなければ、あなたは私たちの株を魅力的な価格で売ることができないかもしれません。あるいは根本的に難しいです。

株式研究アナリストが我々、我々の業務又は我々の市場に関する研究又は報告を発表しない場合、又は不利な研究又は報告を発表しなければ、我々の株価及び取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務、私たちの市場、私たちの競争相手に関する研究と報告の影響を受けています。私たちはこのアナリストたちに何の統制権も持っていない。私たちの一人以上のアナリストを追跡して私たちの株の格付けを下げたり、私たちの株に対する彼らの見方を変えたりすれば、私たちの株価は下落するかもしれません。これらのアナリストのうちの1人以上がわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、金融市場で知名度を失う可能性があり、株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想されているので、資本付加価値(あれば)があなたの唯一の収益源になり、あなたの投資は永遠に報われないかもしれない。

あなたは私たちの普通株への投資に依存して配当収入を提供してはいけない。今まで、私たちは普通株の現金配当金を発表したり支払ったりしなかった。私たちは現在、私たちの未来の収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の発展と成長に資金を提供します。しかも、未来のどんな債務協定の条項も私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。現金配当金を求める投資家は私たちの普通株を購入してはいけない。

上場企業として、より高いコストと経営陣への要求を招いた。

米国に上場する上場企業として、多くの追加法律、会計、その他のコストを負担している。このような追加的な費用は私たちの財政的業績に否定的な影響を及ぼすかもしれない。また、米国証券取引委員会が実施した規定を含む、会社のガバナンスと開示に関連する法律、法規、標準の変化は、法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間をかける可能性がある。これらの法律，条例，基準には異なる解釈があるため，規制機関や理事機関が新たな指導を提供するにつれて，実践における適用は時間とともに変化する可能性がある。変化する法律、法規、基準を遵守するために資源を投入する予定であり、この投資は一般的かつ行政費用の増加を招き、経営陣の時間と注意を創設活動からコンプライアンス活動に移す可能性がある。私たちは新しい法律、法規、そして基準を守るために努力しているにもかかわらず、私たちが守らなければ、規制機関は私たちに法的訴訟を提起するかもしれない。

これらの規則を守らないことは、取締役や上級者責任保険を含むいくつかのタイプの保険を得ることを難しくする可能性もあります。私たちは、同じまたは類似した保険を得るために、減少した保険限度額や保険範囲を受け入れさせられたり、同じまたは類似した保険を得るためにより高い費用を発生させたりする可能性があります。これらの事件の影響はまた、私たちの取締役会、取締役会委員会、または上級管理職メンバーに合格した人を引き付け、維持することを難しくするかもしれない。

グローバル経済の不確実性および他のグローバル経済または政治的および規制的発展は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況および/または将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。世界医薬市場の成長は、経済低迷(例えば、新冠肺炎の大流行による経済活動への麻痺影響)が医薬業界全体または私たちの特定の疾患に対する援助金額を減少させる可能性があるため、(I)グローバル経済成長とますます関連しており、(Ii)政治的条件、緊張および不確実性、例えば、私たちの法規に適用される可能性がある。世界各地には現在、ロシアとウクライナの間で持続的な衝突など、不確定な政治的·地政学的情勢が存在している。したがって、アメリカと他の国家政府はロシアに対するいくつかの制裁を発表した。ウクライナ紛争や米国や他の国政府が講じたいかなる報復措置も、世界の安全を脅かし、さらなる地域紛争を招く可能性があり、そうでなければ地域と世界経済に持続的な影響を与え、いずれも私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。また、英国の2020年1月のEU離脱の全面的な影響は予測できないが、市場の大幅な変動やずれを招き、英国、欧州、世界経済に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが現在運営している司法管轄区または将来運営を選択する可能性のある司法管轄区では、将来の法律または法規の変化は、私たちの業務に規制と運営制限およびコンプライアンス義務を適用し、それによって私たちの収入を減らしたり、支出を増加させたりすることを含む、私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状況および/または見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

上記の状況は、個別状況であっても全体的な状況であっても、我々の業務、キャッシュフロー、財務状況、および/または見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

環境持続可能性と社会的イニシアティブへの日々の関心は、私たちのコストを増加させ、私たちの名声を損ない、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

投資家、患者、環境保護活動家、メディア、政府と非政府組織は、様々な環境、社会、その他の持続可能な発展問題に対する国民の関心が高まっている。私たちは圧力に直面する可能性があり、持続可能性に関連する具体的なリスク緩和戦略の設計と実施を含む、私たちの持続可能性に影響を与える事項に関する約束を行うことが求められる。私たちの業務に影響を与える環境、社会、その他の持続可能な開発問題を効果的に解決したり、関連する持続可能な開発目標を策定して実現できなければ、私たちの名声や財務業績は影響を受ける可能性があります。また、私たちがこれらの懸念を効果的に解決しても、私たちの持続可能な開発目標を実行することによってコストが増加する可能性があり、これらのコストは私たちの名声のいかなるメリットによっても相殺できない可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

また，環境，社会，その他の持続可能な問題への重視は，新たな報告要件を含む新たな法律や条例の採択につながる可能性がある。もし私たちが新しい法律、法規、または報告要件を遵守できなければ、私たちの名声と業務は不利な影響を受けるかもしれない。

適用されません。

2022年12月31日までに約17，000をレンタルしました2025年8月と2026年2月にそれぞれ満期となる賃貸契約によると、フロリダ州にある本部オフィススペースは、2つの連結されたオフィススイートで構成されている。そのうちの1セットは約6300平方フィート，満期日は2026年2月であり，第三者に転貸した。私たちはレンタル期間が満了した後、レンタル期間を連続して2回延長する権利があります。毎回5年です。また，アイオワ州のコラルビルとバージニア州のブラックスバーグで実験室空間を借り，ノースカロライナ州の教堂山とデンマークでオフィススペースを借りた。私たちは私たちの施設が私たちの現在の必要性を満たすのに十分だと信じている。

時々、私たちは通常の法的手続きと、私たちの正常な業務過程で発生した請求、クレーム、そして脅威訴訟に巻き込まれるかもしれない。個々の訴訟でも全体的な訴訟でも未解決の訴訟は存在しないと信じています私たちの経営結果や財務状況に実質的な悪影響を及ぼす。

適用されません。

私たちの執行担当者と役員に関する情報

次の表に本年度報告までForm 10−K形式で提出した我々の役員と役員に関する情報を示す。