カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

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本財政年度末まで十二月三十一日, 2022

あるいは…。

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そこからの過渡期について

依頼書類番号：001-38501

学者ロックホールディングス講演する

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

ビンニー通り301番地3^研究開発フロア.フロア

ケンブリッジ大学, 体積量02142

(857) 259-3860

(登録者の主な行政事務室の住所、郵便番号と電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

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同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、そうです☐ 違います。 ☒

登録者が当該法第13条又は第15条(D)に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。 ☒

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引法第13(A)節に提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守する☒

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる。 ☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する。 ☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す。 ☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐違います☒

2022年6月30日現在，すなわち登録者が最近完成した第2財期の最終日，登録者の非関連会社が保有する普通株総時価は約$である109.5登録者普通株の2022年6月30日の終値に基づく。この計算には，登録者が保有する現役員，役員，株主が保有する普通株は含まれておらず，登録者はこれらの株式を登録者の関連会社と考えている.付属会社の地位を確定するのは他の目的ではない。

2023年3月2日までに51,985,072普通株式の株式を発行しました。

引用で編入された書類

登録者は，登録者が2022年12月31日までの財政年度後120日以内に第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出した2023年株主年次総会の最終依頼書の一部の内容を，本年度報告の第3部Form 10−Kに引用して組み込む予定である。

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カタログ

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前向き陳述に関する特別説明

このForm 10-K年次報告(“年次報告”)には、引用合併による文書が含まれており、連邦証券法、改正された1933年証券法第27 A条、改正された1934年証券取引法第21 E条の前向きな陳述が含まれている。我々は、これらの展望的陳述を“1995年個人証券訴訟改革法”の前向き陳述に関する安全港条項に組み入れ、これらの安全港条項を遵守するために本声明を含めるつもりである。本年度報告10-K表では，歴史的事実に関する陳述を除いて，他のすべての陳述は前向き陳述である.場合によっては、前向き陳述は、“可能”、“将”、“すべき”、“予想”、“意図”、“計画”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在”、“継続”などの用語、またはこれらの用語または他の同様の用語の否定語によって識別されることができる。私たちの実際の結果、業績または業績と展望性陳述の中で明示的または暗示的な結果、業績または業績が大きく異なるいくつかのリスクおよび不確定要素を招く可能性がある：

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このような危険は万象的ではない。本報告書の他の部分には、私たちの業務および財務業績に悪影響を及ぼす可能性のある他の要素が含まれている可能性がある。しかも、私たちの運営環境は競争が激しく、変化が迅速だ。新しいリスク要素が時々出現し、管理層はすべてのリスク要素を予測することができず、私たちはすべてのリスク要素が私たちの業務に与える影響を評価することができず、あるいは任意の要素あるいは要素の組み合わせは実際の結果がいかなる前向き陳述に含まれる結果と大きく異なる程度を招く可能性がある。これらのリスクと不確定性を考慮して、投資家は実際の結果の予測として前向き陳述に過度に依存してはならない。投資家はまた、米国証券取引委員会に提出された最新の10-K年報、10-Q表季報、および現在の8-K表季報を参照すべきであり、実際の結果、業績または業績と展望性表現に明示または示唆される結果、業績または業績に実質的な差があるリスクおよび不確実性要因を議論するために、現在の8-K表紙または他の報告書を介して公衆に提供する可能性のある他の材料を検討すべきである。我々は、潜在的な仮説または要因、新しい情報、未来のイベント、または他の態様の変化を反映するために、いかなる前向きな陳述も更新するためにいかなる責任も負わないことを明確に示しており、あなたは本報告の発行日後にこれらの前向きな陳述に依存してはならない。

私たちは時々、これらの市場の潜在規模および特定の疾患の推定発病率および流行率の推定を含む、私たちの業界、一般的な商業環境、および特定の疾患に関する市場の推定、予測、および他の情報を提供するかもしれない。推定、予測、予測、市場研究或いは類似方法に基づく情報自体は不確定要素の影響を受け、実際の事件、状況或いは数字は、実際の疾病罹患率と市場規模を含み、本年度報告に反映された情報とは大きく異なる可能性がある。他に明確な説明がない限り、我々は、市場研究会社および他の第三者、業界、医療および一般出版物、政府データおよび同様のソースによって準備された報告、研究調査、研究および類似データから、これらの業界データ、業務情報、市場データ、流行情報および他のデータを取得し、場合によっては、将来的に不正確であることが証明される可能性がある私たち自身の仮説および分析を適用する。

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第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

著者らは生物製薬会社であり、深刻な疾病の発見と開発に専念し、その中で蛋白質成長因子を通じてシグナルを伝達することは基礎的な役割を果たしている。形質転換成長因子β(“形質転換成長因子β”)スーパーファミリー生物学分野のグローバルリーダーとして、著者らは成長因子活性化の分子機構の新しい理解により、局所的かつ選択的に成長因子前駆体または潜在形態に対するモノクロナル抗体を発見および開発するための独自のプラットフォームを開発することができる。細胞レベルを標的としたシグナル蛋白と疾患微小環境に作用することにより，増殖因子治療効果の抑制に関する歴史的用量制限安全挑戦を回避できると信じられている。私たちは生物検証の成長要因に対する私たちの関心がより効果的な発展の道を促進するかもしれないと信じている

この独自かつ拡張可能な技術プラットフォームに基づいて、我々は神経筋疾患、癌、繊維化、および鉄制限貧血を含む様々な重篤な疾患を有する患者の生活を変化させるために、ますます多くの新製品候補製品の組み合わせを構築している。私たちは次のような発展を発見し、推進した

著者らの最初の候補製品apitegromabは1種の高度選択性、完全ヒトのモノクロナル抗体であり、独特な作用機序を有し、骨格筋中の成長因子であるミオスタチンの活性化を抑制できる。ApitegromabはSMAを治療する潜在的な最初の筋標的療法として開発されている。我々は、非臥床型2型および3型SMA患者におけるapitegromabの治療効果および安全性を評価するための重要な3期臨床試験であるSAPPHIREを行っている(これらの患者は、米国およびヨーロッパで現在流行しているSMA患者の大多数を代表していると推定される)。2023年にサファイアの登録を完了し，2024年にトップラインデータ読み出しを完了する予定である。成功すれば、apitegromabが承認されれば、2025年に商業製品発表を開始する予定だ

Apitegromabは著者らの第二段階黄玉概念検証臨床試験において2型と3型SMA患者の治療に用いられた。積極的な12カ月営業は最初は2021年4月に発表された2022年6月には、トパズ社のapitegromabの24カ月間の治療効果と安全性拡張データを公表した。これらのデータはSMN治療を受けた2型および3型SMAの非臥床患者では，apitegromabは持続的かつ持続的な改善を示した(以下“第2段階黄玉試験分析”参照)。我々は2023年に黄玉36カ月の延期データを報告する予定である。FDAはそれぞれ2021年5月、2020年8月と2018年3月にapitegromab治療SMAの迅速チャネル指定、稀な小児科疾患指定と孤児薬物指定を授与した。欧州薬品管理局(EMA)は2021年3月に優先薬物(Prime)の称号を授与し、欧州委員会(EC)は2018年12月にSMAを治療するapitegromab孤児薬品の称号を授与した。

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我々の第2の候補製品SRK−181は、検査点抑制療法(“CPI療法”)に耐性を有する癌、例えば抗PD−1または抗PD−L 1(“抗PD−(L)1”)抗体療法を治療するために開発されている。SRK 181は高度選択性の潜伏転化成長因子β1活性化阻害剤であり、著者らの第一段階Dragon概念検証臨床試験はPD-(L)1抗体に対して耐性を示す局部末期或いは転移性固形腫瘍患者に対して研究を行っている。この2つの部分からなる臨床試験は、用量増加部分(A部分)と、承認された抗PD-(L)1抗体療法に結合したSRK-181を評価する用量拡張部分(B部分)とを含む。B部分は2021年に始まり、以下の活発な行列：尿路上皮癌、皮膚黒色腫、非小細胞肺癌、透明細胞腎細胞癌および頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)を含む。 A部分の予備臨床データは2021年11月に癌免疫治療学会(SITC)36で公表された^{これは…。}年次総会2022年11月に開催された2022年SITC年会でより多くの臨床データを提出したそれは.Dragon一期試験は引き続き推進され，2023年にバイオマーカーと臨床更新が提供される予定である。

これらの計画に加えて，成長因子シグナルを選択的に調節するために，高度に特異的なモノクロナル抗体を発見·開発し続けた。増殖因子は天然に存在するタンパク質であり，通常細胞間のシグナル分子として，細胞成長や分化を含む様々な正常細胞を調節する過程で基礎的な役割を果たしている。現在、成長因子が基礎的に作用する疾患を治療する治療方法は、成長因子の活性形態またはその受容体を直接全身系で標的化することを含む。これらの方法は多くの欠点があり、経路選択性の欠如、標的選択性の欠如と非局部標的抑制を含む。

著者らの革新方法は、ある成長因子が細胞表面に近づいた時に活性化される機序に対する構造生物学的洞察力に根付いている。我々は，これらの洞察力を複雑なタンパク質発現，解析開発，モノクロナル抗体発現能と組み合わせた。私たちの独自のプラットフォームは、成長因子が根本的に作用する疾患の治療における挑戦に以下のように対応できると信じている

我々の構造洞察力と独自の抗体発現能力は、細胞表面受容体に対する差別化候補、例えば免疫細胞受容体またはGタンパク質共役受容体を産生することを目的として、増殖因子以外の他のタンパク質クラスに適用することができ、これらの受容体の選択性は依然として挑戦的である。

私たちの方法と独自のプラットフォーム

著者らの革新方法は成長因子の活性化とシグナル伝達の分子機序に対する著者らの新しい理解に根ざし、これまでにない選択的に成長因子の活性化を抑制できる候補モノクロナル抗体製品を発見と開発することを目的とした。私たちの特許プラットフォームは、成長因子の潜在的前駆体形態の候補製品を生成し、次いで疾患微小環境またはその位置に配置された組織において活性化することを意図している。

増殖因子は天然に存在するタンパク質であり，通常細胞間のシグナル分子として，様々な正常な細胞を調節する過程で基礎的な役割を果たしている。例えば、形質転換増殖因子βスーパーファミリーのメンバーは細胞成長と分化、組織動態バランス、免疫調節と細胞外基質再構築を含む多種の生物学的機能を調節することができる。成長因子も様々な疾患過程において基礎的な役割を果たしていることが証明されている。様々な疾患における成長因子の重要性から，製薬業はすでに様々な治療環境において成長因子を抑制するための多くの試みが行われている。しかし、伝統的な方法を使用した製品は限られた成功しか得られなかった。現在の治療法

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成長因子が基本的な役割を果たす疾患では，活性化された成長因子やその受容体を標的として全身系で行われ，様々な欠陥を受けている

成長因子標的薬を発見·開発する方法は根本的に新たであり，従来法とは異なる。著者らの成長因子の前駆体或いは潜在形式に対する方法は著者らの共同創立者、ハーバード医学院とボストン児童病院の博士ティモシー·A·スプリンガーの実験室で得られた画期的な発見に基づいている。

成熟あるいは活発な細胞から産生され分泌される他の多くのタンパク質とは異なり、多くの増殖因子は細胞によって潜伏の形で発現される。例えば、形質転換増殖因子β1は、細胞から産生される単一タンパク質であり、その後、細胞酵素によって2つの異なる物理的に分離されたドメインである成熟増殖因子および原始タンパク質の残りの部分に処理され、原ドメインと呼ばれ、それらは依然として複合体の一部である。この分泌複合体は潜伏または不活発であり，まず活性化されなければならず，高度に局在化した組織や疾患微小環境でその正常な機能を実行することができる。2011年に発表された先駆的な同業者評議文章の中で、スプリンガー博士は転化成長因子β1という潜在形式の高分解能X線結晶構造(以下の図に示す)を解決することを通じて、転化成長因子βスーパーファミリーメンバー中の潜在成長因子複合体活性化機構に対する新しい理解を解明した。

トランスフォーミング成長因子β潜伏期の構造表現1 その中で前ドメインは活性成長因子を被覆している

この研究は，なぜ分泌型形質転換成長因子β1が活性でないのかを分子レベルで説明している。原ドメインは成熟した成長因子ドメインから物理的に分離されているが，形質転換成長因子β1の活性形態の周囲にケージが形成され，遮断されている

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成長因子はその受容体を介してシグナルを発する。ケージが前駆体活性化イベントによってロック解除された場合にのみ、成長因子は放出され、局所微小環境においてその作用を調節することができる。スプリンガー博士はさらに、この現象は形質転換成長因子βスーパーファミリーの大多数のメンバーに適用可能であり、イベントの適切な性質、例えばインテグリン結合或いは酵素切断を活性化するにもかかわらず、スーパーファミリーメンバーの中で異なる可能性があると仮定した。重要なことは，多くの成長要因が構造的に非常に類似しているが，それらのケージは構造的に異なることであり，選択的な方法の改善に基礎を提供している。

伝統的な治療法と比較して、成長因子の前駆体或いは潜在的な形式を標的とする方法はいくつかの重要な利点があり、伝統的な治療方法は全身系で成熟した成長因子或いはその受容体を抑制すると考えられる

我々の新しい方法を実現するために、著者らは潜在成長因子前駆体の活性化に対する構造生物学的知見に根ざした独自のプラットフォームを構築した。我々は，これらの洞察力を複雑なタンパク質発現，解析開発，モノクロナル抗体発現能と組み合わせた。このような専門知識に加えて、私たちの独自プラットフォームは、2つの特許家族を含み、発行された特許は、特許期間の調整または延長を含まず、今世紀30年代に満了すると予想される。私たちの独自のプラットフォームの重要な要素は

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私たちの革新的な方法と独自のプラットフォームを使用して、私たちは一連の新しい候補製品を作成して、各種の深刻な疾病に関連する成長因子の活性化を選択的に調節している。我々の構造洞察力と独自の抗体発現能力は、増殖因子以外の他のタンパク質クラスにも適用可能であり、免疫細胞受容体またはGタンパク質共役受容体のような細胞表面受容体に対する差別化候補を産生することを目的としており、これらの受容体の選択性は依然として挑戦的である。

私たちの専門知識は

私たちは経験豊富な管理チーム、取締役会、科学技術創業者と顧問委員会を集めて、会社に豊富な業界経験をもたらした。我々のチームのメンバーは，Acceleron Pharma，Inc.，Alnylam PharmPharmticals，Inc.，AMAG PharmPharmticals，Inc.，Celgene Corporation，Foundation Medicine，Inc.，Krystore Biotech，Inc.，Notis varPharmPharmticalsとOcata Treateutics，Inc.で働いている。我々は国際的に有名な科学者，ハーバード医学院とボストン児童病院のTimothy A.Springer博士とLeonard.IZon博士によって創設された。

私たちの戦略

我々の独自のプラットフォームを利用して、疾患微小環境において成長因子シグナルを標的とする治療潜在力を放出し、様々な重篤な疾患(神経筋疾患、癌、線維化、および鉄制限貧血を含む)を有する十分なサービスが得られていない患者に新しい治療方法を提供することを目標とする。この目標を達成するために私たちは

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著者らは、転化成長因子β製品の組み合わせ中の他の候補製品は、組織と器官繊維化を含む形質転換成長因子βシグナルの増加に関連する他の疾患を解決する潜在力があると信じている。我々の形質転換増殖因子β計画からの特定の阻害剤の発見と開発を促進するために，これらの阻害剤は非腫瘍適応では満たされていない医療ニーズを解決する可能性があると信じ，ジリッド科学社(“ジリッド”)と3年間の線維化に重点を置いた協力を達成した。2022年1月に合意が終了した時、私たちはそれぞれの抗体に対する権利を回復した。結合組織における形質転換成長因子β1の機能を阻害することにより、免疫系における形質転換成長因子β1の活性化やシグナル伝達に影響を与えることなく、器官線維化を治療する可能性のある抗体を含む、一連の新たな選択性を有する抗線維化抗体が決定されている。我々は，我々が増加している臨床前パイプラインの一部として，これらの資産の発展を進めていく予定である。

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また，我々の構造洞察力を用いて，BMP 6(形質転換成長因子βスーパーファミリー増殖因子)の補助受容体RGMcまたは活性化に必要な赤血球凝集素を選択的に抑制することにより，BMP 6の調節剤を決定した。BMP 6はハイプシジンを調節することにより鉄調節において重要な制御点の役割を果たす。伝統的な系統的にBmp 6信号を抑制する方法はBmp 6が参与する多くの異なる生理過程を乱す可能性がある。我々の方法はBMPシグナルの組織特異性調節と鉄調節に潜在的な可能性を提供することができる。

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私たちのパイプは

私たちの革新的な方法と独自のプラットフォームを使用して、私たちは新しい候補製品の差別化導管を作成しており、これらの候補製品は潜在成長因子の活性化を選択的に抑制し、これらの潜在成長因子は神経筋肉疾患、癌、繊維化と鉄制限貧血を含む様々な疾患の重要な駆動要素と考えられている。我々の特許プラットフォームは、(I)抗体を発見するのに十分な潜在タンパク質増殖因子複合体を数量および質量で発現および精製することができる当社の独自の技術、(Ii)潜伏タンパク質増殖因子複合体を標的とする希少抗体を選択的に結合する戦略を我々独自の抗体バンクを用いて識別する方法、および(Iii)特定の潜伏成長因子活性化能を調節する高選択性抗体を試験する方法を含む。私たちは私たちの独自のプラットフォームと私たちのすべての候補製品の世界的な権利を持っている

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次に私たちのパイプライン計画をまとめます

私たちの候補製品と他の計画は

Apitegromab-我々はSMAの潜在的Myostatin活性化阻害剤

我々は，SMA治療の潜在的な第1の筋標的療法として，新たな高度選択性成長因子myostatin活性化阻害剤としてapitegromabを開発している。Myostatinは形質転換成長因子βスーパーファミリーの一員であり、主に骨格筋細胞に発現し、その遺伝子の欠損は多種の動物の筋肉品質と力の増加と関係がある。ミオスタチンの活性化抑制は臨床的に意義のある運動機能の増加を促進する可能性が考えられる。

臨床前研究では，apitegromabは他の異なる生理作用を発揮する密接に関連する成長因子相互作用を選択的に回避することが証明されている。早期および末期SMN修復マウスモデルでは，血清潜在的なミオスタチンレベルの数倍の増加が観察されたが，apitegromabはSMN欠損マウスの力増加を促進した(トルク発生による測定)。成人健康ボランティアの安全性、耐性および薬物動態(“PK”)/薬効学(“PD”)曲線を評価することを目的とした第1段階の臨床試験では、用量制限性毒性はなく、投与後に強力かつ持続的な標的結合が観察された。Apitegromabはわれわれの第二段階黄玉概念検証臨床試験で評価を行い，2型と3型SMA患者の治療に用い，2021年4月に陽性の12カ月頂線結果を発表した。以下の“第二段階黄玉試験分析”を参照。われわれは現在，SMN治療を受けた2型および3型非臥床型SMA患者におけるapitegromabの有効性と安全性を評価するための重要な3期臨床試験であるSapphireを行っている。2023年にサファイアの登録を完了し，2024年にトップラインデータ読み出しを完了する予定である。成功すれば、apitegromabが承認されれば、2025年に商業製品発表を開始する予定だ。

ApitegromabはSMA患者の運動機能を改善するための最初の筋標的療法となり，SMN療法と併用可能であり，単一療法としても使用可能であると信じられている。我々は、myostatinの活性化を選択的に阻害することが、SMAにおけるより多くの患者集団(例えば、1型SMAおよび動的SMA)およびSMA以外の適応を含む治療利益を提供する可能性がある複数の他の疾患を決定した

SMAの背景について

SMAはまれであり，通常致命的な遺伝病であり，通常幼児に現れる。運動ニューロンの喪失，四肢と体幹の随意筋萎縮と進行性筋無力が特徴である。SMAの疾病の重症度は出生直後に死亡した患者から成人後の発病率の異なる患者まで様々である。SMAの潜在的な病理は

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“運動ニューロンの生存”、またはSMN。SMN蛋白は運動ニューロンの生存に必要であり，SMN 1とSMN 2の2つの遺伝子によってコードされる。

SMA自然歴史と疫学

SMAは乳児に最もよく見られる単遺伝子死亡原因であり、1種の稀な神経筋肉疾患である。米国やヨーロッパだけで3万~3.5万人の患者がSMAを患っていると推定されている。SMA患者は、タイプ1~タイプ4の4つのタイプに分類されることができる。現在米国およびヨーロッパに生活しているSMA患者の多くは、時間とともにこの割合が変化する可能性があることに注意すべきであるが、2型または3型疾患を有すると推定されている。開発計画では，非臥床の2型と3型SMAが最初の研究重点となる。

SMAで満たされていない医療ニーズ

SMAのための新薬開発の新たな将来性は，1)SMN療法(SMN矯正器療法やSMNガイド療法とも呼ばれる)と2)筋標的療法の2つの異なるが補完的な治療戦略に分類されると考えられる。SMN療法の発展が進んでいるにもかかわらず，運動機能改善の医療ニーズは高度に満たされていない。筋標的治療の進歩は，この重要な差を解決するために必要な手段であると考えられる。

SMN療法はSMN欠乏症を解決し，運動ニューロンのさらなる悪化を防ぐことを目的としている。この種類はSMN 2発現を増加させるアンチセンスオリゴヌクレオチドと小分子方法、及びSMN 1遺伝子を伝達する遺伝子治療を含む。この方法の主な利点は，SMN欠陥を解決し，病気経過を変化させることであるようである。したがって，非常に小さい年齢で早期介入を行うことが著明な運動機能の悪化を防ぐ鍵と考えられる。しかし，今日生活しているほとんどのSMA患者にとって，この早期介入ウィンドウは予想を逃しており，これらの人々は重篤な機能障害を有している。したがって，いずれの特定のSMN治療の確実な性質や作用機序にもかかわらず，多くのSMA患者は臨床上顕著な機能不全を経験し続けると考えられる

このニーズを満たすために，apitegromabはSMAを治療する潜在的な最初の筋標的療法として開発されている。Apitegromabは2型と3型SMA患者の任意のSMN治療の重要な補充となる可能性が予想される

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ベースラインでの機能性能の絶対的な向上を推進していますApitegromabは1型SMAの治療やSMNとの併用による症状前SMAの治療に潜在力があると考えられる。

SMAにおけるミオスタチンの応用及び従来の治療方法への挑戦

Apitegromabは潜在性ミオスタチンを高度に選択的に活性化する阻害剤であり，骨格筋に局所的に作用する。ミオスタチンは成長分化因子8(GDF 8)とも呼ばれ、転化成長因子βスーパーファミリーの一員であり、骨格筋細胞から産生される。ヒトの他の組織や器官と同様に，健康な筋動態バランスは，成長シグナルや合成代謝刺激とシグナル分解や代謝刺激を分解する適切なバランスによって維持される。ヒトでは、筋肉成長を推進する合成代謝刺激物質は、ヒト成長ホルモンやインスリン様成長因子1のようなタンパク質であるのに対し、ミオスタチンは分解代謝剤であり、筋質量の負の調節の役割を果たしている。

骨格筋線維は通常、高速痙攣または徐痙攣に分類される。急速痙攣繊維は運動活動において重要な役割を果たしており、例えば急速爆発力に関連する活動である。対照的に、遅い痙攣繊維は持久力活動に重要だ。正常動物と比較して、機能性ミオスタチン遺伝子或いはその受容体を欠く動物は筋肉が大きく、力が大きい。ミオスタチンの欠乏は確かに筋質の全体的な増加を招くが，動物では急速な痙攣筋線維に富む筋への優先効果が観察された。この動物たちは他の側面で健康で正常な寿命を送っている。

筋肉の質を調節する作用のため、ミオスタチンはすでに各種の薬物開発計画のホットな標的になっている。ヒトのミオスタチンのシグナルを抑制しようとする一般的な2つの方法がある。まず，循環中に成熟したミオスタチンに結合し，その受容体ActRIIb受容体を介してシグナルを発する能力を阻止する抗体，あるいは抗体に類似した分子を開発することである。第二の目標は，その受容体を介したミオスタチンシグナルの伝達を阻止することを目的としたActRIIb受容体自体に対する抗体，あるいはActRIIb受容体に対する可溶性餌の開発である。しかし、この二つの方法には大きな限界がある。

形質転換成長因子βスーパーファミリーの一員として，成熟したミオスタチンは他の家族メンバーと構造的に大きな類似性がある。例えば、myostatinの活性形態は、それに最も近いファミリーメンバーGDF 11と成長因子ドメイン上で90%同じであり、これにより、myostatinに対して真に他の標的を妨害しない抗体を識別することは極めて挑戦的である。また，ActRIIb受容体はmyostatinの受容体に加えて，GDF 11，アクチビン，その他の増殖因子を含む一連の関連ファミリーメンバーの受容体であり，その受容体を介してmyostatinシグナルを遮断する試みが複雑になっている。そのため、その受容体を標的にすることによってミオスタチンシグナルを遮断しようとする試みは避けられず、これらの他の成長因子のシグナル伝達を妨害し、その中の多くの成長因子は筋肉とは無関係な正常な生物過程に関与している。

複数の臨床試験の例から，非選択的にミオスタチンを抑制するリスクが証明されている。例えば，2017年に報告されたDuchenne筋ジストロフィーの2期臨床試験では，ActRIIb受容体の可溶性餌による出血副作用があり，スポンサーはミオスタチンシグナルの抑制に関係なく，形質転換成長因子βスーパーファミリーの他に血管完全性を維持する上で重要であることが知られているメンバーのシグナル抑制に関与していると考えている。これらの副作用は臨床計画の終了を招いた。最近，ある臨床試験の結果，ActRIIb受容体抗体患者に対する治療は卵胞刺激ホルモンレベルを抑制し，卵胞刺激ホルモンは重要な生殖ホルモンであることが報告されている。この臨床試験では，これらの効果がActRIIb受容体によるシグナル抑制に関与している可能性が考えられた。

私たちの解決策は

我々の特許プラットフォームを用いて，myostatinの前駆体形態を狙い，骨格筋中の不活性前駆体に存在し，活性化時にシグナルを発する新規なmyostatin活性化を高度に選択的に抑制する阻害剤であるapitegromabを産生した。成熟したMyostatinは成長因子ドメイン上でその最も密接な類縁関係に最も近い転化成長因子βスーパーファミリーメンバーのGDF 11は90%の相同性があるが、成熟したMyostatinをその潜在前駆体形式の前ドメインに保持する前ドメインとGDF 11の相同性は52%しかない。臨床前研究において、著者らはapitegromabと潜在的なミオスタチンとの高度な選択的結合を観察し、関連する形質転換成長因子βファミリーのメンバーに結合せず、その活性化にも影響しない。

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特定の疾患に何らかの特徴がある場合，apitegromabの運動機能改善における治療潜在力の方が理想的であると考えられる。われわれの翻訳と臨床前努力に基づき，神経筋疾患種別の適応選択に情報を提供するガイドラインを策定した。以下の表に示すように，SMAの病理生物学的および臨床的特徴はこれらのガイドラインとよく一致していると考えられる。ミオスタチンは合成代謝ではなく筋分解代謝を調節するため，筋成長を抑制する場合には，合成代謝能を有する背景が筋成長を推進するために重要であると考えられる。若い個体の合成代謝能が最も強く，加齢に伴い合成代謝能が減弱した。SMAは遺伝性疾患であり，通常小児期に発症し，発展計画の最初の重点は児童と若年者である。また，SMAでは，運動ニューロンは有意ではあるが不完全な損失があり，骨格筋と神経の間に少なくともいくつかの完全なシグナル伝達が確保されている。また，一般に骨格筋にも明らかな構造異常はなかった。運動ニューロンの部分喪失は急速な痙攣筋線維の大量萎縮を招き，さらに多くの運動機能障害をきたす。急速痙攣線維活動に関するSMA臨床試験については，検証された結果の測定基準がある。これらの結果指標，例えばHFMSE，急速痙攣筋線維による短期力爆発に関与する運動活動を評価した。したがって，これらの終点測定の結果は，apitegromabの直接的な影響を受ける可能性が高い可能性がある。

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SMAの主な疾患特徴はScholar Rockの神経筋適応選択指導原則と一致している

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臨床発展の概要

われわれは現在，SMN治療を受けている非臥床2型および3型SMA患者のapitegromab使用の有効性と安全性を評価するための重要な3期臨床試験であるSapphireを行っている。

2型および3型SMAに加えて，apitegromabは，多かれ少なかれ重篤なSMA患者およびSMN治療の早期介入を受ける症状前患者に重要な治療利益に貢献している可能性が信じられている。

われわれの目標は，最も広範なSMA患者群のためのapitegromabの開発である。FDAはそれぞれ2021年5月、2020年8月と2018年3月にapitegromab治療SMAの迅速チャネル指定、稀な小児科疾患指定と孤児薬物指定を授与した。EMAは2021年3月にPrimeの称号を与え、ヨーロッパ共同体は2018年12月にSMAを治療するためのapitegromab孤児薬品の称号を授与した。

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カタログ表

3期サファイア枢軸試験設計

Sapphireは無作為、二重盲検、プラセボ対照の3期臨床試験である。約156名の2-12歳の非臥床2型或いは3型SMA患者はSMN治療を受け、主要な有効群に組み入れられると予想される。患者は1：1：1の割合でapitegromab 10 mg/kg、apitegromab 20 mg/kgまたはプラセボ静注をランダムに受け、4週間に1回、12ヶ月間静脈内注射を受けた。NusinesenとrisplamのSMN療法を受けた患者はいずれも参加登録資格がある。

研究設計の他の重要な要素は

また、主要な治療効果群(2-12歳)の少なくとも50%の患者が12ケ月の治療を完了した時、この臨床試験は中期分析を行う機会を提供した。

主な治療効果群に加え，年齢13−21歳の非臥床2型あるいは3型SMAを有するSMN療法(NusinesenまたはRisplam)を受けている探索群48名を評価した。これらの患者はランダムに2：1に分けられ、それぞれapitegromab 20 mg/kgまたはプラセボ治療を受けるであろう。この群のSMAを有する老年患者の中で、apitegromabの安全性と耐性を表現し、そして探索性、無動力の方式で治療効果を評価する。

第二段階黄玉概念検証試験

著者らは2020年1月にSMAで58名の患者のAitegromab黄玉概念検証試験を完成した。1人の患者はapitegromab治療とは無関係であることが判明したため，12カ月間の治療を中止した。残りの57名の患者はすべて12カ月の治療期を完了し，延長期に入ることを選択した24ケ月の黄玉延長期を完成した55名の患者のうち、54人は36ケ月の延長期間内に治療を継続することを選択した2022年12月31日までに51人の患者が入選した

この臨床試験は3つの異なる2型または3型SMA患者列を含み、12カ月の治療期間内にapitegromabの安全性と有効性を評価した。臨床試験中のすべての患者は4週間に1回のapitegromab(Q 4 W)を受け，単一治療としてあるいは承認されたSMN治療と組み合わせている

私たちの考えでは、このような複数の異なるキューを評価する方法は、複数の患者亜群における臨床的意義を有する運動機能測定に対するapitegromabの影響を識別するためのより多くの機会を提供する。2型あるいは3型SMA患者は患者総数の85%以上を占めると推定されている。トパズ試験で評価された各キューはかなりの割合のSMA患者を表していると考えられる。

黄玉試験における評価の主要な治療効果目標、HFMSEと改訂したHammersmith尺度(“RHS”)は、SMA検証に対する臨床意義のある結果評価標準である。これらの終点評価は短期力爆発の運動任務に関連するため、迅速な痙攣繊維機能に関連する。検討中のミオスタチン遮断の仮定作用は速収縮線維を駆動する機能の増加であることから，これらの終点はapitegromabの臨床効果を評価する際に直接的な相関があると考えられる。

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カタログ表

著者らの治療効果分析の全体的な方法はSMA疾患生物学、apitegromabの期待作用機序、SMN治療の効果と現有のSMA臨床データに基づいて確定した。SMN治療の主な効果はSMNの欠乏と経過変化の解決であるようであり，したがって，著明な運動機能の悪化を防ぐ鍵は非常に若い頃に介入することである。しかしながら、ほとんどのSMA患者にとって、この早期介入のウィンドウはもはや利用可能ではない。したがって、この人たちはかなりの萎縮と運動機能障害を受けている。自然病歴データでは，非常に若い個体を除いて，多くの2型あるいは3型SMA患者が通常12カ月以内に安定した機能ベースラインを有していることがHFMSEスコアから証明されている。Hammersmith尺度での1点の改善は個人レベルで有意と考えられる可能性があるが，多くの患者にとって自発的にベースラインから3点または3点以上改善することは，他の予想経過との有意な乖離となる。

黄玉24ヶ月分析

2022年6月，Cure SMA研究と臨床看護会議において，トパズ社のapitegromabの24カ月の治療効果と安全性拡張データを公表した。これらのデータはSMN治療を受けた2型と3型SMAの非臥床患者では，apitegromabは持続的かつ持続的な改善を示した。

トパズは幅広い年齢範囲(2−21歳)の2型と3型SMA患者のapitegromabを評価した。全35名の非臥床患者(プラトゥーン2および3)および23名の臥床患者のうち12名(プラトゥーン1)はヌシナソン維持治療を受けている。非臥床群の主要な治療効果の終点はHFMSEのベースラインに対する平均変化である。他の終点は改訂された上肢モジュール(“RULM”)のベースラインよりの平均変化を含み、これはSMA患者の上肢機能設計に特化した評価である。HFMSEはSMA患者の粗大運動機能を評価する有効なツールであり，RULMは手や腕で様々な日常活動を実行する能力に対応するタスクを評価することで上肢運動能力を評価する。

この24カ月間の評価では，すべての非外来患者(キュー2および3)を集約し，所与の時点で利用可能なデータに基づく観察症例分析が行われた。この分析集団は、新冠肺炎研究サイトアクセス制限のために予想されるapitegromab用量に到達できなかった患者を排除しない低用量(2 mg/kg)または高用量(20 mg/kg)apitegromabを受ける患者(キュー3の翌年に2 mg/kgから20 mg/kgに変更された患者を含む)を含む。

有効なHFMSE評価を受けた非臥床患者(年齢2−21歳)は24カ月後にHFMSEスコアがかなり大きく持続的に増加し(apitegromabの初回使用前)，RULMスコアは24カ月で増加し続けた。ベースライン結果と比較した非外来患者の平均変化は，

*非活動群のうち3人の患者は翌年に脊柱側弯手術を受け、これはその後かなりの期間にわたってHFMSEスコアに負の影響を与えたと報告されている。この分析は，これらの患者の術後データを除外した。

HFMSEスコアとPDデータ(血清潜在的筋ソマトスタチン濃度による標的関与を測定)によると，apitegromab治療の24カ月間に用量反応が観察され続け，最初に低用量治療を受けた非臥床患者が高用量治療に移行するにつれて，HFMSEはさらに増加する可能性が示唆された。

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3型SMAの24カ月の非臥床患者のデータ(キュー1)は、20 mg/kgのapitegromabおよびnusinesen治療を受けた患者のRHSスコアが安定していることを示している。24カ月時の平均RHSはベースラインより変化し，アチグロブとヌシンナセン群(n=10)は−0.7点(95%CI：−3.1，1.7)，単用群(n=11)は−2.8点(95%CI：−8.4，2.8)であった。コホート1の1群個体(n=21)RHSは改善し，42.9%(9/21)と23.8%(5/21)の患者であった≥1時と≥3点RHSは24ケ月時にベースラインよりそれぞれ増加した。 

12カ月のセキュリティデータと一致し，24カ月の累積データを分析したところ，深刻なセキュリティリスクは認められなかった。有害事象の発生率と重症度は潜在的な患者群とSMN治療と一致している。最もよく見られる5種類の緊急副作用(“TEAE”)は頭痛、発熱、上気道感染、咳と鼻咽頭炎である。これまでapitegromabを用いた死亡や重篤な副作用は認められなかった。24カ月の治療期間中に重篤なTEAEが14例報告され，いずれもそれぞれの試験調査員によってapitegromabとは無関係と評価された。

黄玉実験からの第3の終点データは27である^{これは…。}2022年世界筋肉協会国際年次総会および第3回^研究開発2022年10月にSMAに関する国際科学大会、会議によると、生活の質の指標、例えば日常生活活動、疲労と持久力は、過去24ヶ月の間に絶えず向上する傾向にある

黄玉12ヶ月分析

2021年4月6日，米国とヨーロッパの16研究地点で2型および3型SMAを有する58名の患者を募集した第2段階黄玉概念検証試験12カ月の治療期の正面頂線データを発表した。この臨床試験は，12カ月の治療期間中にエピグロブ(Q 4 W)を4週間ごとに静脈内投与する安全性と有効性を評価した。4人の患者(1名はキュー2、3名はキュー3)の12ヶ月の治療中、新冠肺炎関連サイトアクセス制限のため、各患者は予想される連続3剤apitegromabを逃し、予め指定された意図治療予備分析から除外された。

キュー1：この開放ラベルの片腕キューには3型非臥床SMA患者23名が組み込まれていた。20 mg/kgのapitegromab治療を受け，単一療法としてあるいは承認されたSMN療法(Nusinesen)と併用した。コホート1の主な目標は、安全性および治療12カ月後のベースラインに対するRHSの平均変化を評価することである。

キュー2：この開放ラベルの単一アームキューは、5歳以上からの承認されたSMN療法(Nusinesen)の治療を受けている15人の2型または非臥床3型SMA患者に組み込まれている。1人の患者は新冠肺炎に関するサイトアクセス制限により三剤愛必佳を連続服用できなかったため，あらかじめ指定された意図治療の予備分析から除外された。このキューの主な目標は安全性と治療12ケ月後のHFMSEのベースラインに対する平均変化を評価することである。

コホート2の患者の1人は，試験前および試験中にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の同時治療を受けていることが確認されており，試験レジメンは許されていない。この患者は7ポイントの減少を経験しました

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カタログ表

HFMSEスコアは12カ月後に実施した。あらかじめ指定された方法によるレジメン分析では，この患者および新冠肺炎関連サイトアクセス制限により3回連続して期待用量に到達できなかった患者を除外し，キュー2のHFMSEスコアはベースラインの平均変化より1.2点であった。

コホート3：この臨床試験の無作為，二重盲検，平行群部分は，5歳前から承認されたSMN療法(Nusinesen)を用いて治療を開始した2型SMA患者に組み込まれている。20人の患者は、1：1の割合でランダムに低用量(apitegromab 2 mg/kg q 4 w)または高用量(apitegromab 20 mg/kg q 4 w)治療を受け、両方の治療群の患者は、承認されたSMN療法(Nusinesen)を受けた。3人の患者(2名は高用量グループ、1名は低用量グループ)は、新冠肺炎に関連するサイトアクセス制限のため、各患者は予想される連続三剤apitegromabを逃し、予め指定された意図的な治療予備分析から除外された。このキューの主な目標は安全性と治療12ケ月後のHFMSEのベースラインに対する平均変化を評価することである。

用量反応が認められ，12カ月の治療期間中，すべての評価時点において，HFMSEスコアでは20 mg/kg用量比2 mg/kg用量でベースラインよりも大きな平均改善が得られた。臨床で観察された用量反応は標的接合(PD)結果と一致した。20 mg/kgおよび2 mg/kgの用量の両方は、高いレベルの目標参加(ベースラインより100倍以上増加)をもたらすが、20 mg/kg用量は、相対的に高い目標参加絶対レベルをもたらす。

全体的な安全性と耐性の概要：

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第1段階健康ボランティアの臨床試験結果

この無作為、二重盲検、プラセボ対照のヒト第一段階臨床試験は、静注の安全性と耐性、免疫原性、PK、およびPDを評価することを目的としているAPITEGROMAb成人健康ボランティアの中で。40人の単回漸増用量(SAD)被験者と26人の複数の漸増用量部分に参加した被験者を含む66人の被験者が入選した。1期臨床試験のすべての結果はすでに2019年6月にCure SMA年会で発表された。

安全性と免疫原性の結果ですApitegromabは耐性が良好であり，明らかな安全シグナルはないことが証明されている。最高試験投与量30 mg/kg以下では、用量制限毒性、治療に関連する深刻な副作用(“SAE”)或いはアレルギー反応は認められなかった。免疫原性は抗薬物抗体検出により評価され，すべての被験者で陰性であった。

薬物動態学と薬効学的結果Apitegromabが示したPKスペクトルは，通常モノクロナル抗体で観察されたPKスペクトルとほぼ一致していた。薬物曝露は用量に比例し、すべてのapitegromab用量群において、血清半減期は約23~33日であった。この発見は，黄玉第二段階臨床試験における4週間に1回の投与レジメンの研究を支持している。

SAD患者の潜伏期ソマトスタチンの平均血清濃度は

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Apitegromabは1期臨床試験被験者に潜在性ミオスタチンを使用した

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Myostatinが有益である可能性のある他の疾患を阻害するためのApitegromabの使用

ApitegromabがSMA(すなわち1型SMAと非臥床SMA)に広く応用されている可能性が見られ，この潜在力をさらに検討する予定である。また、apitegromabは1種の筋肉標的治療として広範な潜在力があり、SMAを超え、多くの筋肉疾患をカバーし、その中で迅速な痙攣繊維は運動機能において重要な役割を果たしている可能性があると考えられている。場合によっては、潜在的な欠陥を解決し、その後、潜在的な運動機能を補完して利点のapitegromabを確立することができる安定した疾患の治療が必要である可能性があると考えられる。欠陥がそれほど深刻でない可能性があり、および/または疾患の進行速度が遅い可能性がある場合、apitegromabは単一療法としての潜在力を有する可能性がある。

多くの人も骨格筋が代謝生理を調節する中で重要な作用を認識し、ミオスタチン遮断の潜在的な治療機会を強調した。例えば，われわれの臨床前実験で出現したデータは，ミオスタチン経路を遮断することが内臓脂肪の質を減少させる可能性があり，内臓脂肪は心臓代謝病理生理の重要な駆動因子であるという仮定を支持している。SMAや脊髄損傷のような多くの筋萎縮状態では，過剰な脂肪や代謝異常が認められる。より広く言えば、内臓脂肪の質を減少させるか、または身体成分を改善する(例えば、筋肉と脂肪の比率を増加させる)ことは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病および肥満のような一連の疾患を治療する潜在的な治療戦略である可能性がある。

この証拠に基づいて、著者らはapitegromabは広範な潜在的治療応用の将来性があると信じている。我々は，SMA以外の複数の適応においてapitegromabを調査することを考え，これらの機会(臨床前·翻訳研究，臨床開発と規制経路評価および商業評価を含む)の評価に努めている。

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腫瘍免疫治療におけるSRK−181の使用−潜在的形質転換増殖因子β1活性化阻害因子

著者らの第二の候補抗体製品SRK-181は高度選択性の潜伏形質転換増殖因子β1活性化阻害剤であり、現在臨床開発中であり、PD-(L)1療法に対する耐性を産生する局部末期或いは転移性固形腫瘍の治療に用いられている。米国では毎年少なくとも75万人の癌患者が検査点抑制療法の治療を受ける資格があり，その多くの患者が治療進展に発展すると推定されている

増殖因子β1を転化するシグナル増強は多くの疾病関連過程の重要な駆動要素であり、癌細胞の免疫系からの逃避、血液疾患に関連する骨髄繊維化及び組織と器官繊維化を含む。歴史的に見ると、選択的標的転化成長因子β-1シグナル経路はずっと挑戦的であり、小分子阻害剤或いは抗体は他の密接に関連する成長因子-転化成長因子β-2と転化成長因子β-3の標的外抑制を避けることができないため、これらの非選択的転化成長因子β阻害剤による動物の治療は一連の毒性、特に心臓毒性を産生する。また、これらの成長因子の各々は同じ形質転換増殖因子β受容体ALK 5を介してシグナルを伝達するため、形質転換増殖因子β受容体キナーゼの阻害剤は類似の用量制限毒性を受ける。われわれの抗体の臨床前研究では，形質転換成長因子β1の活性化を選択的に抑制することが観察された体外培養多くの疾患モデルの中で免疫調節と抗繊維化活性を有する体内にあるそれは.われわれの先行抗体はラットで28日間の試験的非臨床毒理学研究を行い，研究で測定した最高用量(週100 mg/kg)以下では，薬物に関する毒性は何も認められなかった。同じ研究において、著者らは非選択的転化成長因子β阻害剤を測定し、心臓毒性と死亡を含むすでに発表された毒性を観察した。4週間のラットと非ヒト霊長類動物のGLP毒理学的研究も完了しており，最高評価用量がそれぞれ週200 mg/kgおよび300 mg/kgまでSRK−181に関連する副作用は認められなかった。

多くのヒト癌において、形質転換増殖因子βシグナルはPD-(L)1遮断に対する欠乏反応と関係があり、特に免疫拒絶表現型(すなわち、CD 8+T細胞は間質に隣接するが腫瘍実質によって排除されている)を有する腫瘍患者に存在する。免疫を要約して表現型を排除し、PD−1遮断に抵抗性のある複数のマウスモデルが、SRK−181−mIgG 1、SRK−181のマウス類似体と抗PD−1抗体との組み合わせに反応することが観察された。これらのモデルはMBT-2膀胱癌モデル、Cloudman S 91黒色腫モデルとEMT 6乳癌モデルを含み、抗PD-1或いはSRK-181-mIgG 1を用いた単一薬物治療に対する反応は比較的に悪い或いは無反応であり、腫瘍成長にほとんど影響を与えない。しかし，代表的な実験では，SRK−181−mIgG 1と抗PD−1を併用して，これら3種類のマウスモデルでそれぞれ72%，57%，70%の腫瘍消退をきたした。また，併用治療はすべての3つのモデルにおいて統計的に有意な生存収益が生じた(“検査点抑制抵抗を克服する臨床前証拠”参照)。

著者らの第一段階Dragon臨床試験は著者らの治療仮説、即ちSRK-181と抗PD-(L)1治療を結合することはPD-(L)1治療に対する耐性を克服でき、そして抗腫瘍反応を引き起こすことを初歩的に評価することを目的とした。この局所末期あるいは転移性固形腫瘍患者に対する臨床試験が行われており，SRK−181の安全性，PK，有効性が検討されている。Dragon試験は、A部分(SRK-181を単剤として、または承認された抗PD-(L)1治療と組み合わせて使用する)およびB部分(用量拡張評価SRK-181と承認された抗PD-(L)1抗体治療との併用)からなる。B部分は尿路上皮癌、皮膚黒色腫、非小細胞肺癌、透明細胞腎細胞癌、および頭頸部扁平上皮癌を含む5つの活発な列を含み、2021年から始まる。A部分の初歩的な臨床データは2021年11月にSITC第36回年会で提出され、その他の臨床データは2022年11月のSITC年会で提出された。Dragon 1期試験は引き続き推進されており，2023年にバイオマーカーと臨床更新を提供する予定である。

高効率·高選択的形質転換成長因子β−1活性化阻害剤のスクリーニング

形質転換増殖因子β1は、細胞によって産生された単一タンパク質鎖であり、その後、細胞酵素によって2つの異なる物理的に単離されたドメイン-成熟活性増殖因子および原始タンパク質の残りの部分に処理され、前ドメインまたは潜伏期関連ペプチドと呼ばれる-増殖因子に依然として関連し、不活性状態にされる。この複合体は，多くの“提示分子”の1つにも関連しており，これらの伝達分子が分泌されると，潜在的な前駆体を身体の特定の位置につなぐために用いられる。形質転換増殖因子β1は複数の細胞から産生される

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結合組織に潜伏している形質転換増殖因子β1と、細胞表面に潜伏している形質転換増殖因子β1を発現する制御性T細胞、癌細胞およびマクロファージとを含む線維芽細胞

2011年に発表された先駆的な同業者評議論文の中で、著者らの創始者スプリンガー博士は転化成長因子β1潜伏形式の高分解能X線結晶構造を解決することを通じて、転化成長因子β蛋白成長因子スーパーファミリーメンバーの潜在前駆体形式の活性化機序に対する新しい理解を解明した。この研究は，なぜ分泌型形質転換成長因子β1が活性でないのかを分子レベルで説明している。元のドメインは成熟した成長因子ドメインから物理的に分離されているが、それは成長因子β1を転化する活性形式の周囲に1つの“ケージ”を形成し、成長因子がその受容体を介してシグナルを伝達する能力を阻止した。インテグリン蛋白は，潜在的な形質転換成長因子β1複合体の前ドメインに結合し，付勢することで複合体を引き離すことにより，成熟した成長因子を放出し，その微小環境中でシグナルを発し，“ケージ”をロック解除することができる。成熟した形質転換成長因子β1とその類縁関係が密接な家族メンバー転化成長因子β2と転化成長因子β3は高度な構造類似性を有するが、それらのそれぞれのケージは構造的に異なる。前駆ドメイン間の違いを利用することで，活性化機構の理解と活性化機構を要約する能力体外培養複数の高選択性潜在性形質転換成長因子β−1活性化阻害剤を同定することができた

転化成長因子β1亜型に特化することにより、著者らは重要な検査点阻害剤をロック解除する力があり、意義があり、多種の固形腫瘍タイプの応答率を高めることができると信じている。2019年3月、我々は臨床前データとヒト翻訳の洞察力に基づいて、形質転換増殖因子β1癌免疫治療計画の候補製品としてSRK-181を選択した離体するそして体内にある研究により、SRK 181は高親和性と高選択性で潜伏の転化成長因子β1と結合し、潜伏の転化成長因子β2或いは潜伏の転化成長因子β3亜型と結合することは極めて少ない或いは結合しない。インテグリン類、例えばαVβ6とαVβ8は形質転換成長因子β1と形質転換成長因子β3を活性化することができる。また、生化学的証拠はあるプロテアーゼ(例えばプラスミンとキニン放出酵素)も形質転換成長因子βの活性化を誘導できることを示している。注目すべきは，これらのインテグリンや蛋白加水分解酵素が多くのヒト癌の腫瘍生物学に関与していることである。SRK 181はインテグリン依存性形質転換成長因子β1の活性化を抑制することもできるし、プロテアーゼ誘導の形質転換成長因子BMP 1の活性化も抑制できる

SRK 181は選択的に原形質転換成長因子β1複合体と結合し、原形質転換成長因子β2或いは原形質転換成長因子β3複合体と結合することは極めて少ない或いは結合しない。

腫瘍治療における形質転換増殖因子β−1の使用

ある腫瘍環境において、転化成長因子β1を特異的に抑制することは患者の治療に重大な影響を与える可能性が考えられる。

免疫検査点は免疫系にブレーキ作用を果たす細胞機序であり、これらの蛋白質の腫瘍微小環境における発現は免疫抑制環境を創造し、腫瘍細胞が殺されることから逃れることができる

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カタログ表

免疫系を介して。そのため、免疫検査点蛋白、例えばPD-1/PD-L 1は、すでに腫瘍微小環境中の重要な治療標的になっている。これらのタンパク質を抑制することにより，免疫系のブレーキが放出され，T細胞が癌細胞を死滅させることが可能となる。現在，PD−1/PD−L 1経路に対するチェックポイント阻害剤療法が多く承認されている

大部分の患者では，免疫療法にあらかじめ存在しているか一次的な抵抗力を持っているようであるため，これらのチェックポイント阻害剤療法に反応しない場合が多い。他の患者の癌は最初は反応していたようであったが，その後進展した。多くのヒト癌において、形質転換増殖因子βシグナルはPD(L)-1遮断に対する欠乏反応に関連しており、特に免疫拒絶表現型(すなわち、CD 8+T細胞は間質に隣接するが腫瘍実質によって排除されている)を有する腫瘍患者に存在する。治療前黒色腫の遺伝子発現分析により、形質転換増殖因子βに関連する複数のシグナル特徴は、予め存在するか、または最初の抗PD-(L)1抗体治療の抵抗と関係があることが分かった。同様に，アジゾシン抗膀胱癌試験からの腫瘍試料のバックトラック経路解析では，形質転換成長因子β経路がアチゾールモノクロナル抗体に対する原発耐性の主要な決定因子であることも報告されている

著者らは公開されたヒト腫瘍データの分析により、形質転換成長因子β1は多くの固形腫瘍に発現する主要な形質転換成長因子β亜型であることを発見した

国家癌研究所-癌ゲノムマップ計画による33種類の腫瘍タイプの10，000以上のサンプルのRNAseq分析により、転化増殖因子β1亜型は多くの腫瘍タイプに高発現していることが示された

検査点抑制抵抗を克服する臨床前証拠

免疫排除表現型を要約した複数のマウスモデルを用いて，SRK−181−mIgG 1(マウスバージョンのSRK−181)と抗PD−1抗体の併用投与は，これらの腫瘍モデルを併用治療に敏感にすることが観察された。これらのモデルはMBT-2膀胱癌モデル、Cloudman S 91黒色腫モデルとEMT 6乳癌モデルを含み、PD-1或いはSRK-181-mIgG 1に対する単一薬物治療反応は比較的に悪い或いは反応がなく、腫瘍成長にほとんど影響を与えない。しかし、SRK-181-mIgG 1と抗PD-1の併用は腫瘍の消退を招くことができる。また、連合治療は両モデルとも顕著な生存利益をもたらした。

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カタログ表

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SRK-181-mIgG 1は同遺伝子Cloudman S 91黒色腫モデルをPD-1 CPI治療に敏感にし、腫瘍の消退と成長制御及び生存利益によって測定した

形質転換成長因子β1と形質転換成長因子β3を同時に発現するEMT 6乳癌モデルにおいてもこのような腫瘍消退と生存利益への影響が観察され、これは転化成長因子β1を有効に抑制するだけで抗PD-1抗体治療と同時に協同抗腫瘍反応を実現するのに十分であることを示した。

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カタログ表

SRK-181-mIgG 1は同遺伝子EMT 6乳癌モデルをPD-1 CPI治療に敏感にし、腫瘍の消退と成長制御及び生存利益によって測定した

さらにここでは体内にある同じ腫瘍モデルの機序研究により、著者らは対照群或いは単一薬物治療と比較して、SRK-181-mIgG 1/抗PD-1併用治療マウス腫瘍における効果性T細胞数の増加を観察し、固有のCPI耐性の克服がキラーT細胞の存在と活性の増強に関与していることを示した。腫瘍免疫細胞におけるCD 8+集団の割合は対照の平均3.5%から平均34%に拡大した。腫瘍内免疫抑制髄系細胞の減少である腫瘍関連マクロファージ(TAM)/髄系誘導抑制細胞(MDSC)の腫瘍免疫細胞における割合は対照平均47%から14%に低下した。

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カタログ表

SRK−181−mIgG 1併用MBT−2腫瘍マウスの実験研究抗PD−1抗体により腫瘍内エフェクターT細胞が増加し，腫瘍内免疫抑制髄系細胞が減少する

われわれはすでに臨床前にSRK 181の毒性低下の潜在力を証明しており、この毒性は従来から非選択的な形質転換成長因子β抑制によって薬物暴露を制限してきた。28日間の成人ラット非臨床毒理学試験的研究では、最高試験用量(週100 mg/kg)のSRK-181まで、薬物に関連する毒性は認められなかった。同じ研究において、著者らは非選択的転化成長因子β阻害剤を測定し、心臓毒性と死亡を含むすでに発表された毒性を観察した。4週間にわたるラットおよび非ヒト霊長類のGLP毒理学的研究も完了しており，最高評価用量がそれぞれ週200 mg/kgおよび300 mg/kgまでSRK−181に関連する副作用は認められなかった。

テキーラ1期臨床試験

Dragonは著者らの第一段階開放ラベル概念検証試験であり、3週間ごとにSRK-181(Q 3 W)の静脈注射による局部末期或いは転移性固形腫瘍患者に対する安全性、耐性、PK/PDと治療効果を評価することを目的とした。この臨床試験はSRK-181連合抗PD-(L)1治療が抗PD-(L)1治療の薬剤耐性を克服でき、そして抗腫瘍反応を引き起こすかどうかを調べる。

この2つの部分からなる臨床試験は、単一薬剤としてSRK-181を含み、承認された抗PD-(L)1抗体治療に結合する用量増加部分(A部分)と、その後、複数の腫瘍特異的キューにおいて、SRK-181が承認された抗PD-(L)1抗体治療に結合する用量拡張部分(B部分)を評価することを含む。患者はPD-(L)1抗体に対する抵抗力のある局部末期或いは転移性固形腫瘍を治療しなければならない。

第1段階Dragon試験A部分の安全性とPKデータに基づき，臨床試験のB部分用量拡張部を開始し，SRK−181の承認された抗PD−(L)1療法Q 3 Wの患者では1500 mgが3週間(Q 3 W)，承認された抗PD−(L)1療法Q 2 Wの患者では1000 mgが2週間(Q 2 W)であることを評価した。B部は，並行して行われる複数の概念検証キューで患者を募集し，患者に調剤する。各コホートは40名までの様々な局所末期あるいは転移性固形腫瘍を有する患者を募集する予定であり、これらの患者はPD-(L)1療法に対して耐性を示す

A部分の初歩的な臨床データは2021年11月にSITC 36で公表された^{これは…。}年次総会とその他の臨床データは2022年11月に開催される2022年SITC年会で発表されたそれは.これまで，第1段階Dragon試験からのデータでは，SRK−181は全体的に耐性が良好であり，臨床活性の早期徴候は用量制限の毒性がないことが示唆されている。Dragon 1期試験は引き続き推進されており，2023年にバイオマーカーと臨床更新を提供する予定である

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カタログ表

他の腫瘍学的設定におけるSRK−181の潜在的応用

癌免疫治療に加えて、SRK−181は、免疫治療−ナイーブ患者のような他の腫瘍学的環境にも応用され、検査点阻害剤以外の他の治療法や骨髄線維化と結合する可能性があると信じられている。

発見と臨床前計画

私たちの独自のプラットフォームを利用して、著者らは深刻な疾患において重要な標的が知られている早期と臨床前計画を複数持っている。我々は，1)我々の構造洞察力と抗体発見の専門知識を応用すること，2)ヒト生物学を優先すること，および3)研究·開発過程に翻訳思考を早期に埋め込むことにより，困難な標的に対する高選択性と差別化されたモノクロナル抗体を発見·産生している

LTBP-49247

繊維化は多くの疾病の病理特徴であり、ほとんどすべての器官に発生することができる。その特徴は細胞外基質が影響を受けた組織に過剰に蓄積し、そしてかなり大きな発病率と死亡率を招くことである。転化成長因子βシグナル経路は繊維化疾患の発病機序において重要な役割を果たし、この経路を抑制することは肝、腎臓、肺とその他の繊維化疾患の関連動物モデルの予後を改善できる。また，形質転換成長因子βシグナル阻害剤は，形質転換成長因子βのすべての3種類の異性体(異性体1，2及び3)を抑制し，全身性硬化症(線維結合組織病)患者において臨床的改善を示す。しかし、すべての形質転換成長因子βサブタイプを非選択的に抑制することは深刻な安全発現と関係があると考えられ、最も顕著なのは出血イベントと心臓毒性である。これらの安全発現は，ノックアウト動物モデル(既存遺伝子の置換や人工DNA断片で既存遺伝子を撹乱することにより不活化あるいは“ノックアウト”する)に基づいており，これらの安全発現は，形質転換増殖因子β2や形質転換増殖因子β3サブタイプの抑制に関与していると考えられる。これらのデータは、形質転換成長因子βシグナル伝達を標的とする新しい方法は繊維化疾患の治療に広範な適用性がある可能性があり、その中でより選択的な方法はより良い安全性を提供する可能性があることを表明した。事実、著者らはすでにラットと非ヒト霊長類動物において、転化成長因子β1亜型を選択的に抑制することは非選択的標的治療方法の安全な危険を除去し、この分子は臨床応用中で、転化成長因子β1の免疫細胞源を抑制して初めて最大の治療効果を達成する必要があることを表明した。免疫細胞活性化は繊維化疾患の発展に重要な役割を果たす可能性があるため、選択的標的は繊維化表現の主要な部位だけが基質に関連する転化成長因子β1を選択的に標的とする, 免疫細胞に関連する形質転換増殖因子β1を避けることは治療効果を維持するキーポイントであり、同時に潜在的な免疫細胞活性化の長期責任を回避する。

この科学原理に基づいて、著者らは著者らのプラットフォームを用いて抗体を発見と開発し、この抗体は繊維化細胞外基質中に潜伏する形質転換増殖因子β1の活性化を選択的に抑制し、免疫系細胞が提案した形質転換増殖因子β1の妨害を避けることができる。著者らは1種の高効率の抗潜伏形質転換増殖因子β1抗体を選択し、潜伏形質転換成長因子β結合蛋白(LTBP)に関連する潜伏形質転換成長因子β1を標的とすることにより、細胞外基質中の形質転換成長因子β1の活性化を選択的に抑制し、それによって繊維化組織中の形質転換増殖因子β1に対する特異性抑制を実現した。この抗体は多種の臨床前げっ歯動物モデルにおいて顕著な抗繊維化活性を示した。非GLPマウスの安全性研究では、すべての用量で強力な治療指数を示した。我々はこの計画をINDを支援する研究に進める予定である

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潜伏している形質転換増殖因子β1が細胞(上)から分泌されると，さらに提示分子と呼ばれるもう1つのタンパク質につながっている(いずれの図にもこれらの分子の例が示されている)。提示された分子は原ドメインに共有結合し，特定のマイクロ環境において潜在的な形質転換成長因子β1複合体を連結するために用いられる。形質転換増殖因子β1と異なり，特定の伝達分子の発現パターンは特定の細胞や組織環境に限られている。例えば、提示分子GARP(右)は主に制御性T細胞に発見され、提示分子LTBP 1とLTBP 3(下中)は細胞外基質中の結合組織に定位し、提示分子LRRC 33(左)は主にマクロファージなどのいくつかの髄系細胞に発見される。

HJV−35202：HJV/RGMcを選択的に阻害する高親和性抗体

多くの疾病状態及び稀な遺伝子突然変異は鉄安定性の破壊を招く可能性があり、そして鉄欠乏或いは過負荷を招く可能性がある。鉄レベルのこれらのアンバランスは有害な合併症を招く可能性があり、多くの疾病の致死と発病の基礎である。ヘプシジンは肝臓で産生されるポリペプチドホルモンであり、全身鉄恒常性の調節に重要な役割を果たしている。ヘプシチン発現の異常増加はいくつかの慢性と破壊性疾病のマーカーであり、これらの疾病の中で、それは鉄制限性貧血を招き、それによってこれらの疾病の発病率と死亡率を招く。ハイプシジンの発現は骨形態発生蛋白(BMP)シグナル経路によって制御され，その中でBMP 2/6は主要なリガンドであり，BMP受容体(BMPR)とBMP共通受容体の拒絶誘導分子c/HJV(RGMc/HJV)を含む大型タンパク質受容体複合体を介してシグナル伝達を行う。RGMファミリーはRGMa、RGMbとRGMc/HJVの3つのメンバーから構成され、BMP補助受容体としての作用により、すでに体内の多くの組織と器官の発育と維持に参与することが証明された。ヒト突然変異とノックアウト動物の研究により、RGMc/HJVは鉄安定調節に主要な役割を果たしていることが示唆された。これらのデータは，肝臓にBMP経路を特異的に標的とする新しい方法が貧血の治療に広範な適応性があり，特にハイプシチンが上昇した慢性疾患にある可能性を示唆している

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BMP-BMPRの体内での深い作用とは異なり、RGMc/HJV亜型の鉄安定における特殊な作用は、著者らのプラットフォームを利用してRGMcを選択的に結合と抑制する抗体を発見と開発するために機会を提供した。HJV−35202，効率的かつ選択的なRGMc/HJV阻害剤を選択し，マウス，ラット，非ヒト霊長類動物においてヘプシジンの発現を有意に抑制し，体内に蓄積された鉄を動員したことが証明された。HJV-35202は、ハイプシチンの過剰発現によって引き起こされる慢性疾患患者の鉄制限性貧血の治療に新しい方法を提供する可能性がある。我々はこの計画をINDを支援する研究に進める予定である.

他の潜在的な探査分野は

私たちの科学的プラットフォームと専門知識を応用することができる他の治療分野と目標は

私たちはヒト化遺伝子組換え齧歯動物と単域抗体バンクの使用を含む、私たちの内部生物製品の発見能力を強化し続けた。これらの新機能は，抗体をより効率的に発見することができ，さらに差別化された候補製品の組み合わせを確立することを約束した。

許可協定

ギレドが協力する

2018年12月19日(“施行日”)では、形質転換成長因子β駆動に対するシグナル伝達の療法(“協力協定”)を発見·開発するために、ジリッドと3年間の協力を達成した。協力協定については、5，000万ドルの前金と3，000万ドルの株式投資を受けました。

2019年12月，ギレーダー協力協定により，2500万ドルの臨床前マイルストーンを実現し，臨床前体内概念検証研究の有効性を示すことに成功した

2022年1月6日、我々は、協力協定項目の下の協力期間が2021年12月19日に満了したことを確認する書面協定をGileadと締結し、(Ii)協力協定項目の下のすべての計画のオプション期間が2022年1月6日に終了したことに同意した。

Janssenとのライセンス契約

二零一三年十二月十七日、吾らはヤンソンとオプション及び許可協定(“ヤンソン合意”)を締結した。ヤンソン協定によると、ヤンソンは、2013年12月17日から2年間(“協作期”)の1つまたは2つの薬理学的特徴を有する分子を決定するために、私たちの薬物発見研究を援助した。

楊森は2015年12月にこの合意に基づいて、ある協力分子が薬理特性のために独占的に許可し、制御性T細胞の場合に成長因子β1の転化を選択的に抑制する権利を行使し、そして私たちはこの分子と関連する薬理特性の計画下での義務を停止し、楊森はさらに分子を開発するすべての責任を負い、費用はヤンソンが負担した

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2022年7月、楊森協定は終了し、分子の権利は私たちの手に戻った。

児童医療会社とのライセンス契約

2013年12月17日、我々は、我々のプラットフォーム技術に関する共通所有特許権の独占制御権を得るために、児童医療センター会社(“CMCC”)と独占許可協定(“CMCC協定”)を締結した。中国移動通信プロトコルによると、中国移動が中国移動と共同で所有する特定の特許権のうち、任意の製品または方法を開発·商業化するために、中国移動が我々と共同で所有している特許権を取得し、中国移動協定によって我々に付与された許可がなければ、そのような特許権を侵害し、それぞれ許可製品および許可方法であり、任意の用途に使用される。中国移動の協定は2022年6月に終了した。

終了前に中国移動に年間ライセンス維持費10，000ドルを支払い，2022年に終了する前に3期臨床試験で患者投与量のマイルストーンを実現し，400，000ドルの記念碑的支払いを行った。

Adimabプロトコル

2019年3月12日、私たちはAdimab、LLC(“Adimab”)と改訂され、再説明された協力協定(“Adimabプロトコル”)を締結しました。修正されたAdimabプロトコルに基づいて、いくつかの生物学的標的を選択し、Adimabは、その独自のプラットフォーム技術を使用して、双方が合意した研究計画に従って抗体を発見および/または最適化し、私たちは特定の数の追加の生物学的標的を選択することができ、Adimabはこれらの標的に対して追加の抗体発見および最適化サービスを提供する。Adimabを用いた特定の研究計画(“研究計画”)の研究期間と評価期間内に，Adimab技術下の非排他的グローバルライセンスを持ち，何らかの研究活動を実行し，計画抗体を評価して，このような抗体を利用した独占的許可(“開発と商業化オプション”)を得るために選択権を行使したいかどうかを決定することができる。

Adimabプロトコルによれば，我々は以前，一度に計上できず返却できない技術アクセス料をAdimabに支払っていた.私たちはまた個別的な研究計画に基づいてAdimabにいくつかの技術的マイルストーン支払いを支払う義務がある。開発および商業化オプションを行使する際には、Adimabに入金不可、払戻不可能なオプション行権料、金額が(I)より低い7桁ドルの金額または(Ii)中央6桁の金額であり、所与の研究計画中の抗体に基づいて、いずれの場合も、その研究計画について以前に支払われていなかった任意の技術的マイルストーン支払いに相当する金額、および(いずれの場合も)その研究計画について支払われた任意のオプション延期費用を加える義務がある。製品(Adimabプロトコルの定義による)に基づいて、様々な臨床および規制マイルストーン事件を実現する際に、特定の製品をAdimabに支払うマイルストーン支払い総額は1.5億ドル以下となる。どのような商業化された製品についても、国/地域および製品に基づいて、各国/地域で適用される印税期間中に、このような製品の世界的な年間純売上高の中央値までの割合をAdimabに支払う義務がある。

SRK-181はAdimabプロトコル条項に制約されており，2019年3月にSRK-181の研究計画に対して開発と商業化オプションを行使した.2020年1月と2020年12月には，他の研究プロジェクトに対して開発と商業化の選択肢を行使した

知的財産権

私たちのビジネス成功は、私たちの候補製品(apitegromabおよびSRK-181を含む)および関連方法の知的財産権を保護する能力があるかどうか、および私たちが単一抗体の新しい方法および独自のプラットフォームを生産する能力があるかどうかにある程度依存し、私たちの候補製品を商業化することができるように操作の自由を確保し、他社が私たちの特許権を侵害することを防止する。私たちの政策は主な司法管轄区で特許出願を提出することによって、アメリカ、ヨーロッパ、カナダ、日本を含む知的財産権の地位を保護することです

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オーストラリアは、私たちのノウハウ、発明、改善をカバーしており、これらは、私たちの業務を革新、発展、維持、実施するために非常に重要です。

我々は，我々の抗体を含む組成物，我々の候補製品を被覆する抗体種別，疾患治療のためのこのような抗体，および関連する製造方法について特許出願を提出した。2022年12月31日現在、私たちは複数のプロジェクトのうち27件の特許家族を申請している。未解決の家庭では、19個が国有化され、そのうち18個の出願が米国から発行された特許に成熟し、世界の複数の司法管轄区域で追加発行された特許を取得した。全体的に、252の国または直接公共事業の申請が保留されているか、または発行されている。さらに、三つの特許シリーズ出願が優先年にある。私たちは新しい特許出願のために新しい発明を検討し、収穫し続けている

付与された2つの特許、EP 2981822およびEP 3368069は、現在、欧州特許庁(“EPO”)が行っている反対訴訟の対象である。現在、私たちはいかなる特許に関連した他の論争のある訴訟手続きも持っていないが、私たちはこれからこのような訴訟を行わないという保証はない。 私たちの知的財産権に関連するリスクに関するより多くの情報は、“リスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク”を参照してください

所有権と知的財産権

当社の最初の特許シリーズPCT/US 2013/068613(WO 2014/074532)は、中国移動と共同で所有しています。CMCCは我々の2人の共同創業者Timothy A.Springer博士とLeonard I.Zon博士から譲渡された知的財産権の譲渡者である.今まで、私たちはすべての後続特許家族の唯一の合法的な所有者だった。

以下は、私たちの特許シリーズの簡単な説明と、可能な特許期限の調整または延長を含まない予想される特許期限とを提供する。

ホーム.ホーム

我々が増殖因子超細胞活性化の選択的調節剤を産生する新しい方法は、我々の最初の2つの“フラット”特許ファミリーであるPCT/US 2013/068613(WO 2014/074532として発表)およびPCT/US 2014/036933(WO 2014/182676に発表)に広く現れている。これらの特許ファミリーは、成熟成長因子の活性化(例えば、放出)を防止するために、成長因子の形質転換成長因子βスーパーファミリーの活性化を調節する方法および不活性形態の増殖因子を標的とする特定のモノクロナル抗体をスクリーニングする方法である。転化成長因子βスーパーファミリーは30種類以上の関連する成長因子/サイトカインであり、転化成長因子β1とミオスタチン(GDF-8とも呼ばれる)を含む多種の生物学的過程を調節する。プラットフォームファミリーで発行された米国特許は，米国特許番号9，573，995(2017年2月21日発行)，9，758，576(2017年9月12日発行)，9，580，500(2017年2月28日発行)，9，399，676(2016年7月26日発行)，9，758，577(2017年9月12日発行)，10，597，443(2020年3月24日発行)，および10，981，981(2021年4月20日発行)である。EP 2981822(ライセンス日は2020年9月2日)で37州で検証された欧州(EP)プラットフォーム特許もある。これらのアメリカとEP特許は2034年に満期になると予想される。

具体的には、EP 2981822は、形質転換増殖因子β1原を含む組換え抗原に結合することができる抗体または形質転換増殖因子β1 LAP複合体を含む増殖因子-原ドメイン複合体に対する物質組成物、およびそのような抗体の製造方法に対する請求項を許可している。EP 2981822は現在欧州特許庁が行っている反対手続きのテーマである。

ヒト形質転換増殖因子β1 LAP複合体に関連するGARPに特異的に結合する抗体に対する物質組成物の請求項9，573，995号が発行されている。

米国特許第9，758，576号は、前/潜伏GDF-8/myostatin複合体の前ドメインに特異的に結合して、GDF-8/myostatin前ドメインのArg 75とAsp 76残基との間のタンパク質加水分解性切断を防止し、成熟GDF-8/myostatin増殖因子の複合体からの放出を阻害する単離されたモノクロナル抗体またはその断片に対する物質組成物を発表している。

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米国特許番号9，580，500は、GARP/原形質転換増殖因子β1複合体に結合する抗体を同定するためのファージディスプレイライブラリーに基づく抗体の製造方法に対する請求項を発表している。

米国特許番号9，399，676は、酵素切断された前/潜伏GDF-8複合体に結合する抗体を同定するためのファージディスプレイライブラリーに基づく抗体の製造方法に対する請求項を発表している。発行された米国特許第9，758，577号には、関連製品の個々のプロセスの請求項が含まれている。

米国特許第10，597，443号に発行された請求項は、形質転換増殖因子βシグナルを調節するために、形質転換増殖因子βの大きな潜在的複合体に結合する抗体を含む医薬組成物の製造方法を広く含む、請求項10、597、443号に記載の医薬組成物の製造方法。

さらに、米国特許第10，981号は、前方/潜伏GDF-8に結合するが、成熟GDF-8に結合せず、GDF-8シグナルを阻害する抗体を含む医薬組成物の製造方法を広く含む、請求項10，981号に開示されている。

ミオスタチン活性化阻害剤

これまでに、独自のミオスタチン阻害剤および様々な筋肉および代謝性疾患の治療におけるそれらの使用をカバーする9つの特許ファミリーが提出されている。このような係属中の特許家族に対する特許訴訟は行われているが、比較的早い

二つの家族は私たちの特許抗体を扱っている物質の成分宣言書を対象としている。PCT/US 2015/059468(WO 2016/073853と発表)は、ミオスタチンの活性化を防止するために不活性前駆体に特異的に結合することができるモノクロナル抗体を広くカバーしている。この一連の特許は2035年11月に満了する予定だ。2019年6月および2021年10月にそれぞれ発行された米国特許第10，307，480および11，135，291であって、発行された請求項は、29 H 4，apitegromabの親クローンおよび変異体を含む前/潜伏期ミオスタチンに結合する学者岩石特許抗体、ならびに前/潜伏期ミオスタチンに結合するpH感受性を有する抗体の製造方法に関する。第2ファミリーPCT/US 2016/052014(WO 2017/049011発表)は、apitegromabの特定アミノ酸配列を開示し、2036年9月に満了する予定である。2020年8月に発行された米国特許第10，751，413号は、apitegromabの重鎖および軽鎖配列を含む抗体および医薬組成物を対象としており、2022年9月に許可された米国特許第11，439，704号は、apitegromabの重鎖および軽鎖配列を有する抗体を投与することによって筋肉損失を防止し、および/または筋萎縮を減少させるか、またはSMAを治療する方法を対象としている。ヨーロッパの同業者も2021年5月にEP 3350220 B 1を授与された。承認された請求項は、apitegromabの重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体および前記抗体の医薬組成物に関する。

以下の特許シリーズは、治療用途/方法について：

PCT/US 2017/012606(WO 2017/120523として公開)は、いくつかの筋肉および神経筋疾患の治療方法、およびミオスタチン活性化ステップを特異的に遮断する抗体を使用する疾患を広くカバーしている。2019年5月に発表された最初の米国特許出願は米国特許10，287，345であり、2036年9月に満了する予定である。発行された請求項は、筋肉および代謝障害を含む様々な疾患を治療するために、特定の薬理作用を産生するために、我々の特許活性化阻害剤(例えば、apitegromab)を使用してミオスタチン活性化を阻害する方法に関する。2021年1月に米国特許10，882，904として発行された第2の米国特許出願。開示された特許請求の範囲は、ミオスタチン活性化を阻害するために、apitegromabの重鎖および軽鎖配列を含む抗体を使用する様々な適応のための方法を列挙する。

神経筋疾患の治療およびミオスタチン阻害に反応する可能性のある患者集団を選択するためのPCT/US 2017/037332(WO 2017/218592として発表)の方法。この文書は、SMN療法(例えば、SMN補正器/上部調整器)を受けている患者のSMA治療を含む。この一連の特許は2037年6月に満了する予定だ。PCTの申請は11の司法管轄区で国有化され、3つの重要な司法管轄区(すなわち米国、欧州、日本)での申請が承認された。具体的には、2021年3月に承認された米国申請。承認されたクレームは、脊髄性筋萎縮症の添加または併用治療、ミオスタチン阻害剤の使用および

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ニューロン矯正器(例えばSMN上方制御療法)。他の国も同様の特許請求を承認しており、日本(JP特許番号6823167およびJP特許番号7161554)を含む。同様に、ヨーロッパの同業者はEP 3368069 B 1を授与され、37州で検証された。承認されたヨーロッパクレームは，ミオスタチン選択的阻害剤とSMN矯正器療法によるSMA治療に対する付加療法と併用療法である。EP 3368069 B 1は現在欧州特許庁が行っている反対手続きのテーマである。

PCT/US 2018/012686(WO 2018/129395と発表)は，ミオスタチン活性化阻害剤を用いた代謝性疾患の治療に関連しており，2038年1月に満了する予定である。PCTは2019年に国有化され、現在起訴の初期段階にある。ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4(PDK 4)の発現を低下させ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ1(PDP 1)の発現を増加させることができる抗体をスクリーニングすることを含む、2021年10月に米国特許第11，155，611号に付与された米国特許第11，155，611号に付与された米国特許第11，155，611号に付与された米国特許第11，155，611号に付与された米国特許第11，155，611号に付与された米国特許第11，155，611号に記載の米国特許。カロリー制限食対象の肥満または代謝障害を治療または予防するための、2022年12月に発行される日本特許(JP 7198757)の請求項は、カロリー制限食対象における肥満または代謝障害の治療または予防のためのフロント/潜在性ミオソマトスタチン特異的阻害剤である。

上述した5つの出願されている特許シリーズに加えて、最近提出されたPCT出願PCT出願PCT/US 2021/056517(WO 2022/093724として発表)は、apitegromab第2段階臨床試験からの発明に関するものである。承認された場合、このPCTからの特許は2041年に満了する。別のPCT出願PCT/US 2022/034588(WO 2022/2271867として発表)の請求項は、代謝障害を治療するためのミオスタチン経路阻害剤を指す。承認された場合、このPCTからの特許は2042年に満了する。さらに、上記で詳細に説明したプラットフォーム特許が発表された米国特許第9，758，576号は、潜在的なミオスタチンのタンパク質加水分解性活性化を遮断することによって、ミオスタチンシグナルを選択的に阻害するモノマブを含む。これらの物質組成宣言は私たちの最初の抗体を保護しましたApitegromabや，このような独自の作用機序を介して作用する他のいかなるモノクロナル抗体でもある。この特許は2034年5月に満了し，潜在的な特許期間の延長は含まれていない。

最後に、ミオスタチンに関連する他の2つの特許ファミリーが提出され、優先年にある。

形質転換成長因子β1活性化阻害剤

先に説明した特許シリーズを除いて知的財産権--プラットフォーム”一部は形質転換成長因子β1計画のいくつかの態様を一般的にカバーし、これまでに14個の特許シリーズが提出され、著者らの転化成長因子β1計画の各具体的な方面をカバーしている

PCT/US 2017/021972(WO 2017/156500と発表)には，安全性を改善できる形質転換成長因子β1の異性体特異的阻害剤および関連方法が記載されている。この家族は2037年3月に満期になる予定だ。形質転換成長因子βでは1阻害剤、我々の文脈独立抗体単独で要求され、関連する臨床前データがPCT/US 2018/012601(WO 2018/129329として発表)に記載されている。この特許出願は2038年1月に満期になる予定だ次の家族には特定の同型選択性、文脈依存性抗体をカバーすることを必要とする2022年10月に発行される日本特許(日本特許7157744号)は、線維症疾患の治療におけるそれらの使用

また、高親和性、異性体選択的形質転換成長因子β1阻害剤は、PCT/2019/041373(WO US 2020/014460として発表)に開示されている。この家族の特許は2039年に満期になる予定だ。また、米国、欧州、香港で関連テーマに関連する3つの直接国·地域申請が提出されており、2039年に満期になる予定だ。2021年9月に発行された米国特許第11，130，803号は、SRK-181臨床候補薬剤およびそれらの医薬組成物をカバーし、2021年11月に発行された欧州特許EP 3677278であり、請求項は、SRK-181臨床候補薬剤、医薬組成物、癌および骨髄線維症の治療のための医薬および製造方法を含む。さらに、PCT/US 2021/012969(WO 2021/142448として発表)は、高い親和性、異性体選択的形質転換増殖因子β1阻害剤のバイオマーカーに関連するデータを開示し、承認された場合、PCT出願からの特許は2041年に満了する予定である。他のバイオマーカーは、PCT/US 2022/022063(WO 2022/204581として発表)およびPCT/US 2022/032278(WO 2022256723として公表)に開示されている。承認された場合、これらのPCT出願によって生成された特許は2042年に満了する。これらの特許ファミリーが主張する抗体は私たちのSRK-181臨床候補薬を保護する。

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また，PCT/US 2019/041390(WO 2020/014473と発表)には，他の改良された形質転換成長因子β1の異性体選択性，文脈に依存しない阻害剤が開示されている。この家族は2039年に満期になる予定だ。PCT/US 2021/12930(WO 2021/142427として発行)は、形質転換成長因子β1に対する最適化異性体選択的、文脈依存性の阻害剤であり、2041年に満了する予定である

3つの特許ファミリーは、2038年7月に満了する予定であるLTBP複合体特異的形質転換増殖因子β1阻害剤：PCT/US 2018/44216(出版名WO 2019/023661)を記載しており、PCT/US 2020/15915(出版名WO 2020/160291)は、2040年に満了する予定であり、PCT/US 2022/73740(未公表)は、2042年に満了する予定である。2つのアメリカ特許(アメリカ特許11，214，614および11，365，245号)は、抗体および医薬組成物に関する第2の特許ファミリーにおいて請求項が付与されている

LRRC 33特定の阻害剤は、別の特許ファミリーに記載されている：PCT/US 2018/031759(WO 2018/208888と発表)は、2038年5月に満了する予定である。EP 3621694は許可されており、様々な適応に対する治療のLRRC 33阻害剤の使用が主張されているPCT/US 2017/042162(WO 2018/013939発行)はJanssenに独占許可されていますが、上述したように、ライセンス契約は2022年7月に終了しました。学者ロックは今起訴を控えている。この特許シリーズは、GARPに関連する形質転換増殖因子βを特異的に抑制する抗体をカバーしており、2037年7月に満了する予定である。2022年8月に発表された日本特許(JP特許番号7128801)は、ヒト形質転換増殖因子に特異的に結合する抗体および抗原結合断片の保護を要求しているβ1複合体、それらの製造方法及び関連組成物。

RGMc選択的阻害剤

PCT/US 2019/57687(WO 2020/86736と発表)はRGMC選択性阻害剤に対して2039年に満期となる。第2シリーズは提出され、優先年にあり、2023年10月に国際特許出願(PCT)に変換される予定である。

知的財産権保護

我々が追求している特許出願が任意の特定の管轄区域で特許として発行されるかどうか、または発行された特許の権利主張が競合相手に対する特許保護を提供するかどうかを予測することはできない。私たちの未解決特許出願が発行された特許として付与されても、これらの特許および第三者から許可された任意の特許は、第三者によって挑戦、回避、または無効にされる可能性がある。上述したように、2つの付与された特許は、EP 2981822およびEP 3368069であり、現在欧州特許庁が行っている反対手続の主題である。上記のいずれかの他の特許に関連する論争のある訴訟や第三者クレームは現在のところないが、今後このような訴訟や第三者クレームがない保証はない。

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが出願したほとんどの国では，特許期間は非臨時特許出願が提出された最初の日から20年である。米国では、FDAによって承認された薬物または生物をカバーする特許期限も延長する資格があり、これは、FDA規制審査中に失われた特許期間の補償として特許期限の回復を可能にする。ハッジ-ワックスマン修正案は特許期間を特許満了後最大5年間延長することを許可している。特許期間の延長の長さは，薬物又は生物が規制審査を受ける時間の長さと関係がある。特許期間の延長は、製品が承認された日から14年を超えることはできず、承認された薬物または生物に適用される特許を延長することしかできない。ヨーロッパおよび他の外国司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物または生物をカバーする特許の期限を延長するため、または特許が満了した後に承認された医薬品に追加の保護期間を提供する。将来、私たちの製品がFDAの承認を得たら、私たちはこれらの製品をカバーする特許出願のために特許期間を延長する予定です。私たちは、特許を得ることができる任意の管轄区域で、私たちが発行した任意の特許のために特許期間の延長を求めることを計画しているが、米国特許商標局および欧州国家特許庁を含む適用当局は、このような延長を承認すべきかどうか、および承認された場合、このような延長の期間の評価に同意する。

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カタログ表

私たちの発明、候補製品、および研究プロジェクトが特許保護に依存することに加えて、私たちの機密および独自の情報は商業秘密保護にも依存する。例えば、私たちの独自プラットフォームのいくつかの要素は、開示されていない非特許商業秘密に基づくことができる。私たちは、当社の従業員やコンサルタントと契約を締結することを含む、当社の独自情報およびビジネス秘密を保護する措置をとっていますが、第三者は、実質的に同じ独自の情報および技術を独立して開発したり、他の方法で私たちのビジネス秘密を取得したり、当社の技術を開示したりすることができます。したがって、私たちは私たちの商業秘密を意味的に保護することができないかもしれない。私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、外部科学協力者、協賛研究者、および他のコンサルタントに、私たちとの雇用や相談関係を開始する際に秘密協定を実行することを要求します。これらの合意は、当方との関係過程において、関係個人又は実体に開示されたすべての当方の業務又は財務に関連する機密情報を秘密にしなければならず、特定の場合を除き、第三者に開示してはならないと規定している。従業員の場合、合意は、個人的に構想された、私たちの現在または計画中の業務または研究開発に関連するもの、または通常の勤務時間内、私たちのオフィス内で行われる、または私たちの設備または独自の情報を使用するすべての発明が、私たちの固有財産であることを規定している。また、第三者が私たちのノウハウを盗用することを防止するために、物理的および技術的セキュリティ対策のような他の適切な予防措置を講じている。私たちはまた政策を制定し、訓練を行い、私たちの期待に指導を提供し、最良のやり方にアドバイスを提供した, 私たちのビジネス秘密を守る。

製造業

私たちは臨床薬物の製造、貯蔵、流通、あるいは品質検査施設を所有したり経営したりしない。現在、私たちのすべての臨床製造は第三者製造業者にアウトソーシングされている。我々の開発計画の拡張と新たなプロセス効率の構築に伴い，登録試験の需要を満たし，承認されれば，商業製品の製造，販売，流通を満たすことを目指してこの戦略を評価し続ける予定である。

抗体発見

私たちはすでに抗体の展示と発見能力を確立し、内化しているが、時々私たちは第三者に依存して私たちが提供した標準と規範に基づいて抗体発見と最適化を行う可能性がある。いくつかの抗体発見および最適化仕入先は、人間に発見された抗体または商業目的のための権利を得るために、彼らとライセンスを締結することを要求する。この許可には、私たちがこのサプライヤーによって発見された抗体を使用することを選択すれば、大量の記念碑的支払いと印税が含まれるかもしれない。2019年3月12日、私たちはAdimab協定に基づいて、Adimabからこのようなライセンスを取得する選択権を行使しました。本プロトコル条項の詳細については、“ライセンスプロトコル−Adimabプロトコル”における上記の説明を参照されたい。

競争

生物技術と医薬業界は技術進歩が速く、競争が激しく、知的財産権保護が有力な特徴がある。私たちの候補製品、発見計画、技術、知識、経験、科学資源は私たちに競争優位を提供してくれると信じていますが、私たちは主要な製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関、政府機関、公共と個人研究機関などからの競争に直面しています。

私たちが開発と商業化に成功した任意の候補製品は、現在承認されている療法と将来発売される可能性のある新しい療法と競争する可能性がある。私たちが他の療法と効果的に競争する能力に影響を与える重要な製品機能には、私たちの製品の有効性、安全性、利便性があります。

私たちが競争する可能性のある多くの会社は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング許可を得た製品の面で私たちより多くの財務資源と専門知識を持っている。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

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カタログ表

政府や他の第三者支払者の精算も私たちの製品の定価と競争力に大きな影響を与えるだろう。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。

競争Apitegromab

SMA市場では，これまでに3種類のSMN療法が承認されており，SMAに対する筋標的治療は承認されていない。SMAを全体的に治療するためには，様々な治療法が必要であると考えられる。SMA薬物開発パイプラインはSMA治療モードの変化を反映し、著者らはSMAの致命的な筋肉無力と生活の質の影響を解決する新しい方法を開拓している。

SMA患者の治療のための高度選択性潜在性ミオスタチン活性化阻害剤であるapitegromabを開発している。Apitegromabが上場承認された場合、我々は他社からの競争に直面する可能性があり、これらの会社は、羅氏、Bioaven Ltdを含む抗ミオスタチン阻害剤またはSMAに対する他の筋標的療法を開発するための臨床試験を行っている さらに、私たちは、現在および将来の抗ミオスタチン阻害剤またはSMAに対する他の筋標的療法を開発している、または開発している、または将来の抗ミオスタチン阻害剤または他の研究機関と競合している可能性がある

また、ノワール、ロ氏、生物遺伝は、彼らが承認したSMN療法の代替処方を開発している ノワール社はその遺伝子治療に用いられ、onasemnogene beparvovec、羅氏社はrisplam、Biogen社はそのアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、nusinesenに用いられている。これらの療法はapitegromabが疾患病態のもう一方の側面を解決しているため，apitegromabと競合しているとは考えられず，apitegromabはSMN治療を受ける患者に使用される予定である。

SRK-181試合

われわれSRK−181のライバルには，他の癌免疫療法を開発している会社が含まれている可能性があり，これらの会社はCPI療法と組み合わせて使用する。ノワール社のNIIS 793はXOMAから許可を得た抗形質転換増殖因子-β免疫グロブリンG 2モノクロナル抗体であり、現在化学療法と結合して転移性膵管癌を治療する第三段階の臨床試験、及び各種の固形腫瘍タイプと骨髄繊維化に対する多くの早期臨床研究にある

他社は，メルクKGaA社，メルク社(Tilos治療会社買収)，羅氏社，百時米施貴宝社(Forbius社買収)，エバーヴィ社がCPI療法と組み合わせた癌免疫療法を開発しており，これらの療法は，形質転換増殖因子βシグナル経路を少なくとも部分的に抑制することで機能することを目的としている。

私たちの競争相手には、他の神経筋疾患、癌、線維化、鉄制限貧血を含む、私たちの早期計画中の同じ治療領域のために治療法を開発している会社も含まれているかもしれません。

私たちが競争する可能性のある多くの会社は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング許可を得た製品の面で私たちより多くの財務資源と専門知識を持っている。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

政府や他の第三者支払者の精算も私たちの製品の定価と競争力に大きな影響を与えるだろう。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。

政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方の各レベル及びその他の国の政府当局は薬品と生物製品(例えばapitegromab、SRK-181と任意の未来の候補製品)の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、承認後の監視と報告、マーケティングと輸出入などを監督する。一般に，新薬や生物製剤が発売される前に，その品質，安全性，有効性を証明する大量のデータが必要である

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各規制機関の特定のフォーマットに取得し、組織し、審査を提出し、監督機関によって承認される。

アメリカの生物製品開発

アメリカでは、FDAは“連邦食品、薬物と化粧品法”(FDCA)に基づいて薬品を監督し、FDCA、公衆衛生サービス法(PHSA)及びその実施条例に基づいて薬品と生物製品を監督管理する。医薬品と生物製品はまた他の連邦、州、そして地方法規によって制限されている。規制の承認を得て、その後適切な連邦、州、地方法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は上場後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守しなければ，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。他の行動に加えて、これらの制裁は、FDAが未解決の申請の承認の拒否、承認の撤回、臨床棚上げ、無見出しまたは警告状、製品のリコールまたは市場撤回、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、および民事または刑事罰を含むことができる。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

Apitegromab、SRK-181、および将来バイオ製品として規制される任意の候補製品は、生物製品ライセンス申請(BLA)プログラムによってFDAの承認を得なければならず、その後、米国で合法的に発売されることができる

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カタログ表

臨床前と臨床テストと承認過程は大量の時間、精力と財力を必要とし、私たちはapitegromab、SRK-181と任意の未来の候補製品を適時に承認するかどうか、あるいは全く承認しないかどうかを確定することができない。

臨床前研究とIND

臨床前研究には製品化学と処方の実験室評価があります体外培養動物研究と、有害事象の可能性を評価し、場合によっては治療使用の理由を確立する。臨床前研究の進行はGLPの安全/毒理学研究に関する法規を含む連邦法規と要求の制約を受けている。

INDスポンサーは，臨床前試験の結果を生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床研究計画などとともにFDAに提出し，INDの一部としなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。IND提出後，いくつかの長期臨床前試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受領してから30日後に自動的に発効し、それ以前に、FDAは1つまたは複数の提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起し、試験を臨床保留状態に置かなければならない。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

臨床試験

臨床開発段階は、合格した研究者の監督の下で、GCP要求に基づいて健康ボランティアまたは患者に研究製品を提供することに関連し、通常は試験スポンサーに雇用されないか、または試験スポンサーの制御下にある医師であり、すべての患者に任意の臨床試験への参加を要求するインフォームドコンセントを含む。臨床試験は，臨床試験の目標，用量プログラム，被験者の選択と排除基準，および被験者の安全性をモニタリングし，治療効果を評価するためのパラメータを詳細に説明した場合に行われる。INDの一部として、すべての議定書とその後の議定書のいかなる修正もFDAに提出されなければならない。また，各臨床試験は，臨床試験を行う各機関の内部審査委員会によって審査·承認されなければならず，臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に減少することを保証し，期待される利益については合理的である。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。行っている臨床試験や完成した臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。

米国国外で臨床試験を行うスポンサーはFDAの認可を得ることができるが，INDによる臨床試験を希望している。海外の臨床試験がINDで行われていなければ，スポンサーはBLAを支援するために臨床試験のデータをFDAに提出することができる。研究がGCP要求に基づいて行われれば，FDAはINDではない設計良好で良好な外国臨床研究を受け，必要であればFDAは現場検査でデータを検証することができる

臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、第1段階、第2段階と第3段階と呼ばれ、合併或いは重複することができる。

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承認後試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては，FDAはBLAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

その他の情報以外にも，臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，書面IND安全報告はFDAや調査者に提出しなければならず，疑わしい意外重篤な副作用(SUSAR)，他の研究や動物あるいは体外培養方案或いは研究者マニュアルに記載されたテストと比べ、人類被験者に重大なリスクがあるテスト、及び任意の臨床上重要な深刻な疑似副作用の発生率の増加を表明した。

第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、もしあれば、任意の指定された時間で成功しない可能性がある。FDAまたはスポンサーは、患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、いつでも様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる。同様に、臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または薬物または生物が患者に予期せぬ深刻な傷害を受けることに関連している場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。さらに、いくつかの臨床試験は、データ安全監視委員会(“DSMB”)または委員会と呼ばれる臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督される。Dsmbは，実験中のあるデータへのアクセスにより，指定されたチェックポイントで実験が可能かどうかをアドバイスする.臨床試験と同時に，会社は通常追加の動物研究を完成させ，薬物や生物の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し，cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の製品ロットを生産できる必要があり、他の以外にも、会社は最終製品の特性、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

FDA審査プログラム

臨床試験が完了した後、研究製品が提案された1つまたは複数の指示用途に対して安全に有効であるかどうかを評価するために、データを分析する。化学，製造·制御(CMC)情報，臨床前研究と臨床試験結果および提案されたラベルはBLAの一部としてFDAに提出された。BLAは1つまたは複数の特定の適応の生物製品の発売に対する承認要求であり、生物製品の安全性、純度と効力の証明を含まなければならない。応用は臨床前研究と臨床試験の陰性とファジィ結果、及び陽性結果を含む可能性がある。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するために、または研究者によって開始された研究を含む多くの代替源からの臨床試験からのものである可能性がある。上場承認を支持するためには、提出されたデータは研究製品の安全性と有効性を確定し、FDAを満足させるために、品質と数量で十分でなければならない。生物製剤は米国で発売される前に，FDAによるBLAの承認を得なければならない。

改正された“処方薬使用料法案”(PDUFA)によると，BLAごとに使用料が付加されなければならない。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。場合によっては、小企業が初めて出願した出願料を免除することを含む、費用を免除または減免することができる。また，孤児薬として指定された製品については，この製品が孤児適応も含まれていない限り，BLASに対して使用料を評価しない。

FDAは、提出されたBLAを受け取る前に、すべての提出されたBLAを審査し、BLAの提出を受け入れるのではなく、より多くの情報の提供を要求する可能性がある。FDAは、BLAを受信してから60日以内にBLA届出を受け入れるか否かの決定を行わなければならず、この決定には、FDAが届出を拒否する(“RTF”)が含まれる可能性がある。提出された申請が受け入れられると、FDAはBLAの深い審査を開始する。FDAがPDUFAで合意した目標と政策によると、FDAは10ヶ月の間に原始BLAの予備審査を完了し、

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出願人は，優先審査のオリジナルBLAを指定して提出した日から6ヶ月以内である。FDAは常にそのPDUFA標準と優先BLASの目標日を達成するわけではなく、審査過程はFDAがより多くの情報を提供することを要求したり、明確にしたりすることによって延長されることが多い。

BLAを承認する前に、FDAは、それらがcGMP要件に適合しているかどうかを決定するために、新製品の製造施設を承認前に検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。FDAはまた、GCP要求に適合することを確保するために、臨床試験のデータを監査することが可能である。さらに、FDAは、新製品の申請または安全性または有効性の問題を提起する製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請が承認されるべきかどうか、およびどのような条件下であるか(ある場合)を審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、承認決定を下す際にこれらの提案を考慮する。FDAは臨床試験データを再分析する可能性があり，FDAや出願人の審査過程で広く議論される可能性がある。FDAがBLAを評価した後、それは承認書または完全な返信を発行するだろう。この生物学的薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。承認状はまた、追加の臨床試験またはCMC研究を行うような、上場後の要求または承諾を含むことができる。完全な返信は、申請の審査期間が終了し、申請が現在の形で承認されないことを示している。完全な応答文は、一般に、FDAによって決定されたBLA内のすべての特定の欠陥を記述する。完全な返信にはより多くの臨床データが必要かもしれません, その他の重要な段階3臨床試験及び/或いは臨床試験、臨床前研究或いは生産に関連する他の重要かつ時間の要求。完全な返信が発行された場合、出願人は、BLAを再提出し、手紙で決定されたすべての不足点を解決するか、または出願を撤回することができる。このようなデータや情報を提出しても，FDAはBLAが承認基準を満たしていないと決定する可能性がある.臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、通常、米国で20万人未満または米国で20万人を超える疾患または疾患に影響を与える疾患または疾患であり、米国でそのような疾患または疾患のための製品を開発および提供することが合理的に予想されていないコストが、製品の販売から回収される稀な疾患または疾患を治療するための医薬または生物製品のための孤児の称号を付与することができる。

FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児として指定された製品がその後、このような指定された疾患または状況を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが承認日から7年以内に、限定された場合、例えば、より効果的、より安全、または患者ケアまたは医薬品供給問題に大きな貢献を提供することによって、孤児に対して排他的な製品に対する臨床的利点を示すことができない限り、同じ適応を有するそのような指定された疾患または状況に対するFDAの最初の承認を得ることができないことを意味する。しかしながら，競争相手は同一適応の異なる製品や異なる適応の同じ製品の承認を得る可能性があるが，これはラベル外で孤立した適応に用いられる可能性がある。もし競争相手が私たちの前にFDAで定義された同じ製品の承認を得た場合、あるいは私たちが承認を求めている同じ適応、または私たちの製品が競争相手の製品の範囲に含まれていると決定された場合、孤立薬物排他性もまた7年以内に私たちの製品の承認を阻止する可能性がある。もし私たちの孤児薬に指定された製品が発売承認された場合、その適応範囲は指定されたものよりも広く、孤児薬の独占経営権を得る資格がない可能性がある。欧州連合(“EU”)の孤児薬の地位は類似しているが完全に同じではない要求と利益を持っている

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まれな小児科疾患名

FDAは稀な小児科疾患を深刻かつ生命に危害を及ぼす疾患として指定することを許可し、これらの疾病は主にアメリカの18歳或いは以下の20万人未満の児童に影響を与える。このようなまれな小児科疾患の治療のために開発された療法のBLAや新薬申請が承認された後，優先審査証明書を得ることができる。優先審査クーポン券は、任意の後続マーケティング申請に交換して優先審査を受けることができ、販売や譲渡も可能です。

開発と審査計画を加速する

FDAは特定の基準に適合する新薬と生物製品の審査過程を加速または促進するための迅速なチャネル計画を持っている。具体的には、新薬および生物製品が深刻または生命に危害を及ぼす疾患を治療することを目的とし、臨床前または臨床データが、このような疾患が満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、迅速なチャネル指定を得る資格がある。高速チャネル指定は製品にも，検討中の特定の適応にも適用可能である。スポンサーは、BLAの承認を得る前の任意の時間に製品を高速チャネル状態に指定することをFDAに要求することができるが、BLA前の会議よりも遅くないことが好ましい。迅速なチャネル計画に従って、優先審査および承認の加速など、FDAの開発および審査を加速するための他のタイプの計画に参加する資格がある可能性があるFDA上場製品を提出する任意のもの。重篤または生命に危険な疾患を治療する製品は、優先審査を受ける資格があり、承認されれば、既存の療法と比較して、安全性および有効性の面で有意な改善を提供するであろう。FDAは、審査を促進するために、優先審査として指定された新薬または生物学的出願を評価するために追加のリソースを使用しようと試みるであろう。

製品が重篤または生命に危険な疾患を治療し、通常、既存の療法よりも有意な利点を提供する場合、加速承認を得る資格もある。代替治療が利用可能でない場合にも、承認の加速を承認することができる。さらに、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点への影響、または不可逆的な発病率または死亡率(“IMM”)よりも早く測定可能な臨床終点への影響を証明しなければならず、IMMまたは他の臨床的利益の効果を合理的に予測することができる。承認の条件として，FDAは承認を加速させた薬物や生物のスポンサーが十分かつ制御された上場後臨床試験を行うことを要求することができ，2022年の食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると，FDAは現在，このような試験を承認前または承認加速日後の特定の期間で行うことを適宜要求することが許されている。さらに、承認の加速を検討している製品については、FDAは現在、機関から別の通知がない限り、上場承認後120日以内に伝播または出版しようとしているすべての広告および販売促進材料を承認前の審査中に機関に提出しなければならないことを要求している。FDAが結論を出した場合、有効であることが証明された薬物または生物は、流通または使用が制限された場合にのみ安全に使用することができ、その製品の安全な使用を確保するために、必要と考えられる市販後の制限をとることが要求される。FDORAによれば、FDAは、例えば、検証試験が製品の予期される臨床的利益を検証することができない場合、承認下で承認された製品または適応の承認を加速することを撤回することができるように、手続きを加速する権限を増加させる

さらに、1つの医薬または生物学的製剤が、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と共に、深刻または生命に危険な疾患の治療のために単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と共に使用されることが意図されている場合、予備的な臨床的証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的に重要な終点で現在承認されている療法よりも実質的に改善されている可能性があることを示している場合、医薬または生物学的製剤は、突破的療法として指定される資格がある可能性がある。画期的な治療指定の利点には，迅速チャネル指定と同様の利点と，有効な薬物開発計画を確保するためのFDAの密な指導がある。

迅速チャネル指定、優先審査、加速承認、および画期的な治療指定は、承認の基準を変更することはありませんが、開発または承認プロセスを加速させる可能性があります。

小児科情報

改正された“小児科研究公平法”(“PREA”)によれば、BLAまたはBLAの補充は、すべての関連する小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、安全かつ有効な各小児科亜群に対する薬剤の投与および投与をサポートするためのデータを含まなければならない。FDAは小児科データの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与える可能性がある。規制が別に要求されない限り

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PREAは孤児の称号が付与されたどんな生物製品にも適用されない。スポンサーは、新しい有効成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与レジメン、または新しい投与経路を含む薬剤の販売申請を提出することを計画しており、スポンサーは、第2段階の会議終了後60日以内に予備小児科研究計画を提出し、そのような会議がない場合、第3段階または第2/3段階研究が開始される前に、可能な限り早く予備小児科研究計画を提出する。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、ならびに小児科研究データおよび支援情報の提供を延期または完全または部分的に免除することを要求する任意の要件を含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる。

発売後要求

新製品が承認された後、製造業者および承認された製品は、監視および記録保存活動、不良体験報告、宣伝および広告要件の遵守を含むFDAによって規制され続けるであろう。これには、未承認の用途または患者集団(“非ラベル使用”と呼ばれる)への製品の普及を制限すること、および業界スポンサーの科学的および教育活動を制限することが含まれる。医師はラベル外の用途のために合法的な製品を処方する可能性があるが、メーカーはこのような用途を販売したり普及させたりしてはならない。処方薬と生物宣伝材料は初回使用時にFDAに提出されなければならない。さらに、適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変化を含む薬物または生物学的に何らかの修正がある場合、出願人は、新しいBLAまたはBLAサプリメントに対するFDAの承認を得ることを要求される可能性があり、追加のデータまたは臨床前研究および臨床試験を開発する必要があるかもしれない。

FDAはまた、製品の安全な使用を保証するために、リスク評価および緩和策(“REMS”)を要求することを含む承認時に他の条件を追加することができる。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAは承認されていないREMSでBLAを承認しないだろう。REMSは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。新規発見または開発の安全性または有効性データは、新たな警告および禁忌症を増加させることを含む薬物の承認ラベルを変更する必要がある可能性があり、REMSの実施または発売後の研究を行って、新たに発見された安全問題を評価することを含む他のリスク管理措置を実施する必要がある可能性がある。製品承認は、規制基準を満たしていないことや、初期マーケティング後に問題が発生したことで撤回される可能性があります。

FDAの規定は，製品は特定の承認された施設で生産され，cGMP規定に適合しなければならないことを要求している。これらのメーカーはcGMP法規、これらの法規要求、他の事項を除いて、品質管理と品質保証、記録とファイルの維持、cGMPからの逸脱を調査し、是正する義務を守らなければならない。承認された医薬品または生物製品の生産および流通に参加する製造業者および他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその工場を登録し、cGMP要件および他の法律および適用された追跡および追跡要件を遵守することを保証するために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。CGMP規定に適合しないことを含む違反条件が発見されると、法執行行動を引き起こす可能性があり、承認後に製品問題が発見されると、リコールを含む製品、製造業者、または承認されたBLA所有者への制限を招く可能性がある。

その他の規制事項

製品承認後の製造、販売、販売促進、その他の活動も米国の多くの監督管理機関によって監督されており、FDAのほか、医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)、衛生·公衆サービス部(HHS)の他の部門、

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司法省、消費財安全委員会、連邦貿易委員会、職業安全·健康管理局、環境保護局、州と地方政府。

他の医療保険法

医療提供者、医師、第三者支払者は、私たちが市場で承認された任意の製品の推薦と処方において主な役割を果たすだろう。私たちの将来の第三者支払者、医療提供者、医師との手配は、私たちが市場で承認された任意の薬物の業務または財務的配置と関係を制限するかもしれない幅広い適用された詐欺と乱用、および他の医療法律と法規に直面するかもしれません。特に、私たちの候補製品の研究、および医療製品やサービスの普及、販売とマーケティング、および医療業界のいくつかのビジネス配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用を防止するための広範な法的制約を受けている。これらの法律および法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的拘束を受けた活動は，患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報の不正使用に関するものである。米国では、これらの法律は、州および連邦反リベート、虚偽声明、医師透明性、および患者データプライバシーおよびセキュリティ法律法規を含むが、これらに限定されないが、これらに限定されない。

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これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または未来の法規、法規または判例法に関連している。もし私たちの業務がこれらの法律または他の任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、個人監禁、返却、医薬品を州および連邦医療保健計画から除外する(MedicareとMedicaidのような)、名声損害、追加の監督と報告義務(もし私たちが会社の誠実な合意または同様の和解の制約を受けた場合)に直面して、これらの法律および法律の違反を解決することができる

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私たちの業務を削減したり再編したりします。もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは類似した行動、処罰、そして制裁を受けるかもしれない。ビジネス手配が適用される医療保険法に適合することを確保することや，政府当局が行う可能性のある調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，会社の業務への関心を分散させる可能性がある。

現在と未来の医療改革立法

米国や他の管轄地域では、医療システムに関する立法や法規の変更および提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、上場承認された候補製品を収益性のある方法で販売する能力に影響を与える可能性がある。私たちは、現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは任意の協力者が受ける可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性があると予想している。

例えば、アメリカでは、ACAは2010年3月に公布された。他の事項を除いて、ACA：

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反腐敗条約のいくつかの条項は司法的挑戦を受け、その解釈または実行を廃止、置換、または他の方法で修正または変更する努力を受けている。例えば：

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また、米国の薬品定価実践における立法、監督と法執行方面の興味もますます大きくなっている。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。

いくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は薬品コストを制御するための新しい立法措置を求め続けると表明している

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また，340 B薬品定価計画で購入した薬品の連邦医療保険B部分精算にも若干の変化があった。2018年，CMSは340 B計画により得られたMedicare B部分薬の精算額を平均販売価格(ASP)+6%からASP−22.5%に低下させることを実施した。この減税は連邦裁判所で挑戦され、2021年7月、最高裁はこの事件の審理に同意した。2022年6月15日、最高裁はHHS 2018年と2019年の340 B級病院の精算料率が法規に違反し、不法であるとする控訴裁判所の裁決を全会一致で覆した。

米国の個別州も、価格または患者援助に制限を加え、特定の製品の進入を制限すること、マーケティングコストおよび他の透明性措置を開示することなど、医薬品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの薬品の輸入や大量購入を奨励するための措置も取られている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。

アメリカの包装と流通です。

もし私たちの製品が総務庁連邦供給スケジュールの許可ユーザーに提供された場合、他の法律と要求が適用されます。製品はアメリカの“毒物防止包装法”に適用される児童保護包装要求に適合しなければならない。製造、販売、販売促進、その他の活動はまた、連邦と州消費者保護および不正競争法によって制限される可能性がある。

医薬製品の流通は広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を含む追加の規定と条例を遵守し、許可されていない医薬製品の販売を防止しなければならない。

これらの法律または規制要件のいずれかを守らない場合、会社は可能な法律または規制行動に直面するだろう。場合によっては、適用される規制要件を満たさないことは、刑事起訴、罰金またはその他の処罰、禁止、連邦医療計画から除外されること、リコールの要求、製品の差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止、製品の承認の拒否または撤回、または政府契約を含む会社の供給契約の締結を拒否する可能性がある。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。私たちが販売している未来の製品の販売を禁止または制限または撤回することは、不利な方法で私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれません。

規制、法規、または既存の規制の解釈の変化は、(I)私たちの製造スケジュールを変更すること、(Ii)製品ラベルを追加または修正すること、(Iii)私たちの製品をリコールまたは停止すること、または(Iv)追加の記録保存要件を要求することなど、私たちの将来の業務に影響を与える可能性がある。このような変化を強制的に実施すれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

他のアメリカの環境、健康、安全の法律法規

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規によって制約される可能性があり、それらの管理実験室手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理の法律と法規を含むかもしれない。時々、将来、私たちの業務は、化学品および生物学的材料を含む危険かつ可燃性材料の使用に関連する可能性があり、危険な廃棄物製品を生成する可能性もある。これらの材料や廃品を処分する契約を第三者と締結しても、これらの材料による汚染や傷害のリスクを完全に解消することはできません。私たちの危険な材料を使用または処分して汚染または損傷をもたらす場合、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負う可能性があり、いかなる責任も私たちの資源範囲を超える可能性がある。民事や刑事罰金やこのような法律や法規を遵守しない罰に関する巨額の費用を招く可能性もある。

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私たちは従業員の負傷によって生じる可能性のある費用と費用を支払うために労働者補償保険を維持していますが、この保険は潜在的な責任に対応するのに十分ではないかもしれません。しかし、私たちは私たちが提起した環境責任や有毒侵害請求に保険を提供することはできない。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。現在または未来の環境法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。しかも、このような法律法規を遵守しないことは巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

米国特許期限は市場との排他性を回復する

FDAがapitegromab、SRK−181、および任意の将来の候補製品の時間、期限、および詳細を承認することによれば、我々のいくつかの米国特許は、1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にHatch Waxman修正案と呼ばれる)に従って限られた特許期間延長を得る資格がある可能性がある。Hatch Waxman修正案は、製品開発及びFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許期間の回復を可能にする。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日からBLAの提出日までの時間の半分にBLAの提出日からその出願の承認までの時間の半分を加えたものであるが、出願人が職務調査を行っていない任意の時間内に審査期間が短縮される。承認された薬物に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満期になる前に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。将来、私たちは、臨床試験の期待長および関連BLAの提出に関連する他の要因に依存して、現在満期日後の特許寿命を延長するために、現在所有または許可されている特許の特許期間を回復することを申請するかもしれない。

2009年の“生物製品価格競争と革新法案”(以下は“BPCI法”と略称する)はFDA許可の参考生物製品と類似している或いは交換可能な生物製品のために短い承認ルートを設立した。PHSAのこの修正案は繰り返し検出を最小限にしようとある程度努力している。生物類似性は分析研究、動物研究と1つ或いは複数の臨床試験を通じて証明することができ、それは生物製品が参考製品と高度に類似していることを要求し、臨床では活性成分の微小な差異がないにもかかわらず、しかも安全性、純度と効力の面で、この製品と参考製品の間に臨床上意義のある差異がない。互換性は、生物学的製品と参照製品とが生物学的に類似していることを必要とし、任意の所与の患者において、参照製品と同じ臨床結果を生成することが期待でき、複数回投与された製品の場合、以前の投与後、製品および参照製品は、安全リスクを増加させることなく、またはこのような代替または切り替えを行うことなく、安全リスクを増加させることなく、または参照生物製品の独占的使用に対して治療効果のリスクを低減することができる。

参照生物製品は、製品が初めて許可を得た日から12年間のデータ独占権を付与され、FDAは、参照製品が初めて許可された日から4年まで、参照生物製品に基づく生物類似または交換可能製品の申請を受け入れないであろう。最初の許可“とは、一般に、米国で特定の製品が許可された最初の日を意味する。最初の許可日は、生物製品の許可日を含まず(かつ、新しい特定期間は適用されない)、許可が生物製品のサプリメントまたは生物製品の同じスポンサーまたは製造業者(おそらく当事者、利害関係者または他の関連エンティティ)の後続の出願である場合、新たな適応、投与経路、投与スケジュール、剤形、送達システム、送達デバイスまたは強度の変化(バイオ製品構造の修正を含まない)をもたらすために、または生物製品の構造を安全性、純度または効力の変化を引き起こさない修飾を行う。

小児科排他性は米国が市場排他性を規制するもう一つのタイプであり，小児科排他性が得られれば，既存の規制排他性期間を6カ月増加させる。この6ヶ月間の専門権は、FDAが発表したこのような試験の“書面請求”に基づいて行われる小児科試験を自発的に完成させた上で付与することができる。

EU薬物開発

EUでは、私たちの未来の製品もまた広範囲な規制要求を受けるかもしれない。アメリカと同様に、医薬製品は主管監督機関のマーケティング許可を得た後にのみ発売されることができる。

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アメリカと類似して、EUの臨床前と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている。

2014年4月、EUはEU第536/2014号臨床試験条例を採択し、この条例は2022年1月31日に臨床試験指令2001/20/ECに代わった。新しい臨床試験条例の主な特徴は、臨床試験情報システム(“CTIS”)による単一入口点による申請プログラムの簡略化、申請のための準備と提出のための単一文書及び簡略化された臨床試験スポンサー報告プログラム、及び統一的な臨床試験申請評価プログラムは、2つの部分に分けられる(第1部分は科学と医薬製品文書を含み、第2部分は国と患者レベルの文書を含む)。第1部は、加盟国が作成した報告書を参照して臨床試験許可申請(関係加盟国)が提出されたすべてのEU加盟国主管当局の協調審査によって評価される。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。評価手続きにおける道徳管理委員会の役割は、EU加盟国に関する国家法律によって引き続き管轄されるだろう。しかし、全体的に関連するスケジュールは臨床試験条例によって定義されるだろう。“臨床試験条例”は施行日から3年間の過渡期がある。

EUでは、EMAの小児科委員会(“PDCO”)は、EMAが(1)特定の製品免除または(2)カテゴリ免除を承認しない限り、出願人がマーケティング許可申請(“MAA”)を提出する前に小児科調査計画(“PIP”)を承認しなければならない。PIPは製薬会社が小児科群の中で新医薬製品を調査する戦略について概説した。MAAを提出するか、または既存のマーケティング許可を修正する前に、EMAは、会社が各関連PIPに列挙された合意された研究および措置を確実に遵守しているかどうかを判断する。出願人がEUのすべての加盟国の上場許可を取得した場合、または欧州共同体が集中手続きで付与されたマーケティング許可を取得し、小児科集団に対する研究結果が製品情報に含まれている場合、否定的な場合であっても、任意の補充保護証明書(“SPC”)の期間を延長することによって6ヶ月の合格特許保護を追加的に取得する資格があり、製品のSPC出願を提出しながら、またはSPCが満了する前のいつでも延長出願を提出することを前提としている。孤児薬品の場合、孤児市場の独占権を2年間延長することができる。この小児科奨励は特定の条件の制約を受け，PIPに適合したデータを開発·提出する際に自動的に獲得されない。

欧州連合は審査と発展を加速させる

PRIMEまたは優先医学は、満たされていない医療需要に対する薬物開発の支援を強化し、重大な革新を代表する製品に加速評価を提供することを目的としたEMAによって提供される計画であり、MAAは集中手順によって行われる。Primeの資格を得るためには，候補製品は早期臨床証拠が必要であり，この療法が既存療法よりも大きな治療優位を提供し，あるいは治療選択のない患者に利益を与える可能性があることを証明した。中小企業(“中小企業”)の製品が比較的大きな会社よりも早くPrime計画に参入する資格がある可能性がある。Primeの利点は、MAAの前に継続的な支援を提供し、知識の蓄積を支援する調査委員を任命することと、重要な発展マイルストーンで早期対話と科学的提案を行うことと、申請中に製品の資格鑑定をより早く行うことが可能であり、審査を加速させることを含む。Prime指定を受けると承認基準は変更されませんが、開発や承認過程が加速する可能性があります。製品が開発過程で資格基準を満たしていなければ、Prime計画下の支援を撤回する可能性がある。

EU医薬品マーケティング

米国の反リベート法令が禁止されているように，医師に福祉や利点を提供し，処方，推奨，裏書き，購入，供給，注文または医療製品の使用を誘導または奨励することは，EUでも禁止されている。不当な行為を誘導または奨励するために医師に福祉または利益を提供することは、一般に、EU加盟国の国家反賄賂法およびイギリス2010年の“収賄法”によって管轄されている。このような法律に違反することは巨額の罰金と監禁につながるかもしれない。EU指令2001/83/ECは、人が薬品を使用することに関するEUの指令であり、それはさらに、処方または薬品を供給する資格のある人に薬品を普及させる場合、これらの人にいかなるプレゼント、金銭的利益または実物利益を提供、提供または承諾してはならず、これらのプレゼント、金銭的利益または実物利益が安価でない限り、

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医者や薬局をして医者をするこの条項は2012年の人間薬物規制に移されたので、EUから離脱したにもかかわらず、イギリスに適用された。

いくつかの連合会員国で医者に支払われた費用は公開されなければならない。また、医師との合意は、通常、医師の雇用主、医師の主管専門組織、および/またはEU加盟国の監督当局に事前に通知し、承認しなければならない。これらの要件は、EU加盟国に適用される国家法律、業界規則、または専門行為規則に規定されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。

EUの薬品審査と承認

EUでは、医薬製品はマーケティング許可(MA)を得た後にのみ商業化できる。二つのタイプのMAがあります。

ヨーロッパ共同体による欧州薬品管理局人用薬品委員会(“CHMP”)の意見によると，集中プログラムによる集中式MAは，EU全体および欧州経済圏の他の加盟国(アイスランド，リヒテンシュタイン，ノルウェー)で有効である。特定のバイオテクノロジーによって生産された医薬品、孤児薬として指定された製品、高度な治療薬(すなわち、遺伝子療法、体細胞療法または組織工学薬)、およびHIV、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害およびウイルス疾患を治療するための新しい活性物質を含む薬剤のようないくつかのタイプの製品については、集中プログラムが実行されなければならない。EUで許可されていない新しい活性物質を含む製品、または重大な治療、科学的または技術革新、またはEUの公衆衛生上の利益に適合する製品については、集中手順がオプションである。

国家MAはEU加盟国の主管当局によって発行され、それぞれの領土のみをカバーし、集中プログラムの強制範囲に属さない製品に適用される。1つの製品がEU加盟国で販売されることが許可されている場合、その国MAは、相互認識手順によって別の加盟国で承認を得ることができる。この製品が申請時にどの加盟国でも国MAを取得していない場合は、分散手続きによって各加盟国で同時に承認を得ることができる。分権手続きに従って、MAを求める各加盟国の主管当局に同じ書類を提出し、出願人はそのうちの1つを参照加盟国(“RMS”)として選択する。RMS主管当局は、評価報告草案、製品特性概要草案(“SmPC”)およびラベルおよび包装チラシ草案を作成し、他の加盟国(関連加盟国と呼ぶ)に承認を送付した。関連加盟国が公衆健康に対する潜在的に深刻な危害に基づいて、RMSによって提案された評価、SmPC、ラベル、またはパッケージに異議を唱えなかった場合、製品はその後、すべての加盟国(すなわち、RMSおよび関連加盟国)で国MAを取得する。

上記の手順により、MAを付与する前に、EMA又はEU加盟国主管当局は、製品の品質、安全性及び有効性に関する科学的基準に基づいて、製品のリスク効果バランスを評価する。

小児科使用市場許可(“PUMA”)は、すでに許可されており、SPCまたはSPC資格に適合しない特許によってカバーされている、児童開発に特化した薬剤に適している。PUMAは小児科群に特化して開発された医薬製品の適応と配合をカバーする専門MAであり，この開発が承認されたPIPに基づいて行われる場合である。申請PUMAには，製品が本来そのプログラムの強制範囲に属していなくても，集中プロセスに入ることを含む様々なインセンティブがある

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EUデータと市場排他性

EUでは、発売を許可された新製品(すなわち参考製品)は、マーケティング許可を得た後、8年間のデータ独占と追加2年間の市場独占を得る資格がある。データ排他性が付与された場合、参照製品がEUで初めて許可された日から8年以内に、これらの革新的製品の模倣薬または生物模倣薬の許可が付与された場合、EUが模倣薬または生物類似MAを申請するとき、参照製品プロファイルに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することができない。追加の2年間の市場排他期間内に、模倣薬または生物類似MAAを提出することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、市場排他性が満期になるまで、いかなる模倣薬や生物類似の薬品もEU市場に投入することができない。この10年の最初の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、これらの新しい治療適応は、許可を得る前の科学的評価において、現在承認されている治療法と比較して有意な臨床的利益を有すると決定される。1つの製品がEMAによって革新的な医薬製品とみなされることは保証されず、しかも製品はデータ独占性を得る資格がない可能性がある。1つの製品が革新的な医薬製品であると考えられていても、革新者は所定のデータ独占期間を取得したが、別の会社がMAAベースのMAを取得し、薬物試験、臨床前試験、および臨床試験の完全な独立パケットを有する場合、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。

EU孤児指定と排他性

EUでは、EMAの孤児医薬製品委員会(“COMP”)は、(1)生命または慢性衰弱にかかわる疾患の診断、予防または治療を目的とした製品孤児の称号を与えることができる。(2)申請したとき、そのような疾患は、EUで10，000人中5人以下の影響を与えるか、または(B)孤児の身分によるメリットがなければ、その開発に必要な投資が合理的であることを証明するために、EUで十分な見返りを生じる可能性が低い。および(3)このような疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がEUに市販されていないか、または、方法があれば、その製品は、その疾患の影響を受けている人に大きな利益をもたらすであろう

EUでは，孤児指定は一方が経済的インセンティブを得る権利があり，費用を下げたり費用を免除したりし，医薬製品が承認された後に10年間の市場排他性を付与し，その間に“類似した医薬製品”を市場に投入してはならない。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。これ以上孤児指定基準を満たしていない場合、製品が十分な利益を有することを証明し、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに不十分である場合、この期間は6年に短縮されることができる。上場承認申請を提出する前に、孤児としての指定を要求しなければならない。私たちは、MAを申請する際に、apitegromabによるSMA治療の孤児の称号の維持を申請することを要求される。孤児指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の継続時間を短縮することもない。

上記のEU規則は、EU加盟国にノルウェー、リヒテンシュタイン、アイスランドを加えた欧州経済圏(“EEA”)に一般的に適用されている。

ヨーロッパ一般データ保護条例

私たちはヨーロッパ経済地域で臨床試験を行っているため、私たちは追加的なヨーロッパデータプライバシー法の制約を受けている。一般データ保護条例(EU)2016/679号(“GDPR”)が2018年5月25日に施行され、個人データの処理とそのようなデータの自由な流れに関連している。GDPRは、GDPRに拘束されている会社に対して、個人を識別可能な個人に関する個人データ(例えば健康や他の敏感なデータ)を処理することを要求する法的基盤を有し、このような情報を欧州経済地域以外に移し、米国を含め、これらの個人にその個人情報を処理する詳細を提供し、個人情報のセキュリティを確保し、個人データに関する個人の同意を得、個人情報を処理する第三者とデータ処理プロトコルを締結し、個人がその個人情報に対して権利を行使する要求に応答することを含む厳しい要求を行っている。主管する国家データ保護機関や影響を受けた個人報告に個人データのセキュリティホールに関連し，データ保護官を任命し，データ保護影響評価を行い，記録を保存する。GDPRは、1000万ユーロまたは総罰金の2%までの罰金を含む、不遵守行為が発生したときに受ける可能性のある罰を大幅に増加させます

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いくつかの比較的軽い犯罪行為については、世界の年商は最大20，000，000ユーロに達するか、あるいはより深刻な犯罪行為に対しては、世界の総売上の最大4%に達することができ、両者は大きい者を基準とする。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。さらに、GDPRは、国境を越えたデータ転送の制限を含む。GDPRは、GDPRに拘束された個人データの処理における私たちの責任と責任を増加させる可能性があり、個別の国で実施されるメカニズムを含むGDPRの遵守を確保するための追加的なメカニズムを確立する必要があるかもしれません。これまでのGDPRの実行が限られていることから、私たちは、私たちの裁判の新しい要求に対する正確な解釈の不確実性に直面しており、データ保護当局や裁判所が新しい法律を解釈する際に要求されるすべての措置を成功させることができないかもしれない。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかる過程となり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちに業務やり方の変更を要求したりする可能性があり、私たちはこれらの努力をしたにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパ活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面するかもしれない。

EU加盟国の国家法律は，GDPRの要求に応じてGDPRから部分的に逸脱する可能性のある国家法律を実施し，異なる国に異なる義務を課すように調整されているため，欧州経済圏は統一された法的環境では動作しないと予想される。また、遺伝子データの処理と譲渡に関連するため、GDPRは特に国家法律がより多く、より具体的な要求や制限を加えることを許可しているが、ヨーロッパの法律はこの分野で従来から大きな違いがあり、追加的な不確実性を招いている。また、英国が2020年1月31日にEUを離脱したのに続き、GDPRは2020年12月31日の過渡期終了時に英国での適用を停止した。しかし、2021年1月1日現在、イギリスの2018年“EU(離脱)法案”は、GDPR(2020年12月31日に存在するGDPRと同じだが、イギリスの何らかの具体的な改正が必要)をイギリスの法律、すなわちイギリスGDPRに組み入れている。英国GDPRと2018年の英国データ保護法は，EUのデータ保護制度から独立した英国のデータ保護制度を規定しているが，EUのデータ保護制度と一致している。英国はそのデータ改革法案でその国のデータ保護法の枠組みを改革する計画を発表したが，これらの計画は棚上げされている。イギリスのGDPR違反は、金額が高い者を基準に、1750万GBまたは世界収入4%の罰金を招く可能性があります。英国はEU GDPR下の第3の国とされているにもかかわらず、EUは現在、英国がEU GDPRで十分な保護を提供していることを認める決定を発表しているため、EU由来の個人データの英国への移行は依然として制限されていない。EU GDPRのように, イギリスGDPRは個人データをイギリス以外の国に移すことを制限しており、これらの国はイギリスが十分な保護を提供しているとはみなされていない。イギリス政府は、イギリスからヨーロッパ経済圏への個人データ転送が依然として自由に流動していることを確認した。

欧州経済地域で臨床試験を継続すれば，欧州データ保護法に従って個人データをヨーロッパ経済区以外，特に米国に移行できるように十分な保障措置を維持しなければならない。過去、米国の会社はEU-米国プライバシー盾の枠組みによってEUと米国からのデータ転送を合法化することができた。2020年7月、欧州連合裁判所(CJEU)はC-311/18事件(データ保護専門家がFacebookとMaximillian Schremsを訴えた)で[“シュレムスII”])EU-米国プライバシーシールドの無効を宣言したのは、プライバシー盾が米国に移転したEU個人データを十分に保護できなかったことが理由である。同決定では、CJEUは欧州委員会が公表した標準契約条項(SCCs)が有効であると考えている。しかし、CJEUは、SCCによる移転は、受入国の法律がEUと“ほぼ同じ”保護を提供することを確保し、移転した個人データを保護するためにケースベースで評価する必要があると判断し、企業にこのような基準を満たしていない場合に補完的な措置をとることを求めている。欧州データ保護委員会が2021年6月に発表したガイドラインは、このような補完措置が何でなければならないかを述べ、補完措置がない場合には、同等の保護を提供できない場合には、企業は個人データの移転を回避または停止すべきであると指摘している。2021年6月4日、欧州連合/欧州経済領域(または他の方法でGDPRによって制約されている)のコントローラまたはプロセッサからEU/欧州経済領域外(GDPR制約を受けない)のコントローラまたはプロセッサにデータを送信するための新しい形態の標準契約条項が欧州連合(EU)に発行された。新しい標準契約条項は以前EUデータ保護指令に基づいて採用されていた標準契約条項に取って代わった。英国はEUの新標準契約条項の制約を受けないが、英国に特化した移転メカニズム草案が公表されており、決定すれば英国からの移転が許可される。EUやイギリスのGDPRで制限されたデータ転送を行う際には，これらの新たな保障措置の実施が要求され，多大な努力とコストが必要となる。2022年3月25日、欧州共同体と米国は新たな“大西洋横断データプライバシー枠組み”の政治合意を発表した, これは失効したプライバシーの盾に代わることになり、2022年12月13日、欧州委員会は大西洋横断データプライバシーの枠組みに関する十分性決定草案を発表した。

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私たちは、欧州プライバシー法で規定されている義務を履行するための私たちの努力が十分かどうかという不確実性に直面し続けると予想される。もし私たちがヨーロッパデータ保護機関の調査を受けたら、私たちは罰金と他の処罰に直面するかもしれない。欧州データ保護当局のこのような調査または告発は、私たちの既存の業務および新しい顧客または製薬パートナーを引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性がある。私たちはまた、いくつかのデータ保護機関が現行の法律(GDPRを含む)を説明する際に彼らに適用される現在(特に未来)のデータ保護義務による潜在的なリスクを開放するために、ヨーロッパまたは多国籍顧客または製薬パートナーが、私たちの製品および解決策を使用し続ける際の躊躇、不本意または拒否に遭遇する可能性がある。これらの顧客や医薬パートナーも，任意の他のコンプライアンス方法はコストが高すぎ，負担が重すぎ，法的に不確実すぎたり反感を抱いたりする可能性があるため，我々と商売をしないことにした。上記のいずれも、私たちの業務、見通し、財務状況、経営結果に重大な損害を与える可能性があります。

イギリスの規制制度

2016年6月23日、イギリスの有権者はEU離脱、いわゆる離脱に賛成票を投じ、イギリスは2020年1月31日にEUから正式に離脱した。EU製薬法は2020年12月31日に満了する英国に適用され続ける過渡期がある。しかし、EUとイギリスは、2021年1月1日から暫定的に適用され、2021年5月1日から正式に適用される貿易·協力協定(TCA)を締結している。TCAには薬品に関する具体的な条項が含まれており，その中にはGMP相互承認，医薬製品の製造施設の検査，発表されたGMP文書が含まれているが，イギリスとEUの薬品法規の大規模な相互承認は予想されていない。現在、イギリスは“2012年人類薬品条例”(改正)(北アイルランド議定書によると、EU規制枠組みは引き続き北アイルランドに適用される)を採択し、医薬製品のマーケティング、普及、販売に関するEUの立法を実施している。そのため、現在イギリスの規制制度は多くの点でEUの規制制度と一致しているが、イギリスの規制制度はEUから独立しており、TCAはイギリスとEUの薬品立法を相互に認めることを規定していないため、これらの制度は将来的に異なるかもしれない

臨床試験

イギリスはすでに2004年の薬物(臨床試験)条例(改正された)を通じて現在廃止された臨床試験指令2001/20/ECを国家法律として実施した。現在、イギリスの臨床試験に対する監督管理が現在発効した新しい臨床試験法規をどの程度反映するかはまだ不明であるが、イギリスの薬品監督機構の薬品と医療保健製品監督管理機構(MHRA)はイギリスの臨床試験立法の改善と強化を目的とした一連の提案について相談を展開した。このような相談は2022年1月17日から2022年3月14日まで続き，MHRAは現在フィードバック意見を分析している。

孤児の称号

孤児薬をEUプログラムに指定する単独プログラムは2021年1月1日からイギリスに適用されている。英国には現在発売前の孤児指定(EUのような)はなく，孤児指定の申請はイギリスまたは英国MAを申請する際にMHRAによって審査される。孤児を指定する基準はEUと同様であり，イギリスにのみ適用される(例えば，EUとは逆に，イギリスではこのような疾患を満足できる診断，予防または治療方法がなければならない)。

世界の他の地域の規制

英国，EU，米国以外の他の国，例えば東欧，ラテンアメリカあるいはアジアの国では，臨床試験，製品許可，定価，精算の要求は国によって異なる。また，臨床試験はGCP要求および“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行わなければならない。

もし私たちが適用される外国監督管理要求を遵守できない場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

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国際業務を管理するその他の法律·法規

私たちがアメリカ以外での業務をさらに拡大すれば、私たちは各管轄区域で事業を展開することを計画している多くの法律と法規を遵守するために追加の資源を投入しなければならない。“海外腐敗防止法”は、いかなる米国人個人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供、許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、その個人または企業が業務を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社にある会計条項を遵守することを要求し、これらの条項は、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿と記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求する。

“反海外腐敗法”を遵守することは高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。また、海外腐敗防止法は製薬業に特別な挑戦をもたらしており、多くの国では病院が政府によって運営されているため、医師や他の病院従業員は外国人官僚とされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった。

様々な法律、法規、および行政命令はまた、国家安全目的のために秘密にされた情報および特定の製品およびこれらの製品に関連する技術データ、またはいくつかの非米国国民との共有を米国国外で使用および伝播することを制限する。もし私たちがアメリカ以外での業務を拡大すれば、これらの法律を遵守するためにもっと多くの資源を投入する必要があります。これらの法律は、私たちがアメリカ以外で特定の製品や候補製品を開発、製造、販売することを阻止するかもしれません。これは、私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません。

国際ビジネス慣行に関する法律を遵守しなければ、重大な民事·刑事罰を受け、政府契約の資格を一時停止または廃止する可能性がある。米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)は、発行者が“海外腐敗防止法”の会計規定に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性もある。

保証と精算を請け負う

政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬物や治療および精算金額をカバーするかを決定する。アメリカでは、新薬精算に関する主な決定は通常CMSによって行われ、CMSはアメリカ衛生と公衆サービス部の一つの機構である。CMSは新薬がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う

第三者支払者が製品の使用を決定することは、(I)その健康計画下での保証福祉であること、(Ii)安全、有効、および医学的に必要であること、(Iii)特定の患者に適していること、(Iv)費用効果、および(V)試験的でも研究的でもないことを含む、第三者支払者の保証範囲および精算は、多くの要素に依存する可能性がある。製品が承認されると、第三者支払者が製品を保証しない決定は医師の使用率を減少させ、販売、私たちの運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国では、薬品又は生物製品に対して統一的な保証及び補償政策がなく、1人の支払人が製品に保証及び十分な補償を提供することを決定し、他の支払者も同様の決定を行うことが保証されていない。したがって、私たちの任意の候補製品が承認されれば、保証範囲と精算金額に関する決定は支払人に基づいて決定される。製品の保証水準と精算水準は支払人によって違います。1つの支払人は、ある特定の医療製品又はサービスを保証することを決定し、他の支払者も当該医療製品又はサービスに保険を提供することを確保することができず、又は適切な販売率で保険を提供することができる。もし私たちの任意の候補製品が承認されれば、保証範囲と精算金額に関する決定は支払人に基づいています。保証範囲の確定過程は時間がかかって高価な過程である可能性があり、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学と臨床支持を提供する必要があるが、保証と十分な補償を得ることは保証されない。どんな製品の保証範囲と精算を確保するために

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販売が許可される可能性のある薬物については、会社は、製品の医療必要性および費用効果を証明し、FDAまたは他の同様の規制承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。また、会社は購入者、個人健康計画、または政府医療計画に割引を提供する必要があるかもしれない

第三者支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。医療コストの抑制は連邦、州と外国政府と支払人の優先事項となっており、製品価格はこの努力の重点である。各国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と代替後発薬の要求を含む。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の統制及び措置を講じている司法管区においてより厳しい政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。

保証政策と第三者支払人の販売率はいつでも変化する可能性があります。1社またはその協力者が規制承認を受けた1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策や精算料率が実施される可能性がある。いかなる製品の第三者精算または第三者支払者が製品を保証しないことを決定することは、医師の使用量や患者の製品に対する需要を減少させ、販売に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

追加的な連邦計画は薬品のカバーと精算に影響を与える製薬会社に適用される。例えば、医療補助薬品還付計画は、製薬業者に衛生と公衆サービス部部長との締結を要求し、実際に全国的な税金還付協定があり、各州が医療補助患者に提供する外来薬物の連邦マッチング資金を獲得する条件としている。ACAは医療補助薬品還付計画に対していくつかの修正を行い、製薬業者の税金還付責任を増加させ、大多数のブランド処方薬の最低基本医療補助税金還付をメーカーの平均価格(AMP)の15.1%からAMPの23.1%に高め、そしてブランド製品の固体経口剤形の“シリーズ延長”(即ち徐放製剤などの新しい処方)の新しい税金還付計算方法を増加させ、吸入、注入、点滴、移植或いは注射した薬品の当然税金還付を計算し、及びAMPの法定定義を修正することによってその税金還付責任に影響する可能性がある新しい方法を作成した。ACAはまた，製薬業者に医療補助管理の医療使用に税金還付の支払いを要求することにより，医療補助薬物福祉を受ける資格のある潜在人口を拡大することにより，薬品還付の影響を受ける医療補助使用範囲を拡大した。定価とリベート計画はまた、米国の1990年の“総合予算調節法”の医療補助リベート要求に適合しなければならない。

2003年に“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”(以下は“MMA”と略称する)は連邦医療保険D部分計画を設立し、連邦医療保険受益者に自発的な処方薬の福祉を提供した。D部によると、連邦医療保険受益者は、個人実体が提供する処方薬計画に参加することができ、これらの計画は外来処方薬の保険を提供する。連邦医療保険A部やB部と異なり，D部のカバー範囲は標準化されていない。すべての連邦医療保険薬物計画は少なくとも連邦医療保険が設定した標準保険レベルを提供しなければならないが、D部分の処方薬計画発起人はすべての保険を受けたD部分の薬物に費用を支払う必要はなく、各薬物計画は自分の薬物処方を開発し、それがどの薬物および被覆のレベルまたはレベルをカバーするかを決定することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤を含むとは限らないにもかかわらず、各治療カテゴリおよびカバーされたD部分薬剤カテゴリの薬剤を含む必要がある。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬の費用の一部を支払うことは、私たちが発売許可を得た製品に対する需要を増加させる可能性がある。しかし、D部分の処方薬計画がカバーしている私たちの製品のいかなる交渉価格も私たちが獲得する可能性のある価格を下回るかもしれません。また，MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策や支払制限に従うことが多い。MMAによる任意の支払い減少は、非政府支払者支払いの同様の減少をもたらす可能性がある。

MedicaidまたはMedicare Part B計画に従って連邦補償を獲得するか、または米国政府機関に直接販売する薬品の場合、製造業者は割引を340 B薬品定価計画に参加する資格のあるエンティティに拡大しなければならない。製品を与えるのに必要な340 B割引は，メーカーから報告されたAMPと医療補助返金金額から計算される。ACAは2010年現在、以下の条件を満たすエンティティタイプを拡大している

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現行法律によると、児童病院を除いて、これらの新しい資格を満たす実体は孤児薬品の340 B割引定価を得る資格がない。また，340 B薬品定価はAMPと医療補助返却点データに基づいて決定されるため，上記の医療補助返却式やAMP定義の改訂により必要な340 B割引が増加する可能性がある。

これらの法律および将来の州および連邦医療改革措置は将来的に採択される可能性があり、いずれも連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で規制の承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

また、大多数の外国の国では、薬品の提案価格は許可されなければならず、合法的に発売されることができる。各国の薬品定価と精算に対する要求は大きく異なる。例えば、EUは、その加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。EU加盟国が使用する参考価格と平行分配、あるいは低価格と高価な会員国の間の裁定は、価格をさらに下げる可能性がある。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。ある国では、私たちは臨床研究や他の研究を行う必要があるかもしれません。私たちの任意の候補製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較して、精算または価格設定の承認を得たり維持したりする必要があります。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。歴史的に見ると、EUで発売された製品はアメリカの価格構造に従わず、通常価格ははるかに低くなることが多い。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。

人力資本

著者らの従業員は革新薬物の発見と開発にたゆまず努力し、その中で蛋白質成長因子を通じてシグナルを伝達することは重要な役割を果たしている。私たちの従業員は私たちの最も重要な資産であり、科学、協力、患者、家族、コミュニティの生活の中でjoyを発見するなど、私たちの価値観を体現している。私たちは私たちの中心的な価値観を指導として、壊滅的な疾患を有する患者に迅速かつ緊急に影響力の高い薬を提供することができるように、協力、柔軟、機敏、エンパワーメント、離島のない文化を作ります。

従業員2023年3月1日現在、114人のフルタイム従業員がおり、そのうち83人が研究開発活動に従事し、31人の従業員が一般と行政活動に従事している。私たちのすべての従業員はアメリカにいて、大部分はマサチューセッツ州にあります。2022年5月、私たちは労働力の減少を経験し、そのうち39のポストが影響を受けた。2022年のリストラ後、私たちは私たちの能力を強化するために指向性求人を続けている。これらの新入社員は、私たちの臨床開発を強化し、臨床開発と運営の各分野で従業員を募集することを含む、様々な機能と重要な措置を支援するために採用された。私たちは私たちの重要な業務分野で深さと新しい能力を増加させ続けると予想される。私たちの従業員は労働組合代表もなく、集団交渉合意のカバー範囲もなく、私たちは従業員との関係が良いと信じている。

職業の発展と成長私たちは職員たちの発展と訓練を重視する。従業員が個人やチームで彼らの潜在力を解放できるようにするためには、コーチ、管理、リーダーシップ訓練、プレゼンテーションセミナー、有料会議出席など、従業員に発展機会と必要な資源を提供することで、従業員に投資を行う。私たちの従業員とそのスキルの多様性はまた私たちに相互学習経験の独特な機会を提供してくれる。

報酬と福祉それは.私たちの競争力のある給与計画は、従業員の報酬を私たちの業績と一致させ、従業員の優れた業績を誘致、維持、激励するための適切な激励措置を提供することを目的としている。私たちの給与計画の構造は短期的で長期的な業績のインセンティブ収入のバランスを取っている。私たちは職位に応じて競争力のある従業員の給料を提供しています

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技能レベル、経験、知識。また、従業員ごとに持分を提供し、従業員の利益が会社の使命と一致するようにしています。

私たちは包括的な福祉選択を提供することに取り組んでいます。私たちの意図は福祉を提供して、私たちの従業員とその家族がより健康で安全な生活を送ることです。私たちが提供する福祉には、処方薬福祉、歯科保険、視力保険、意外保険、生命保険、障害保険、健康貯蓄口座、柔軟支出口座、健康計画、精神健康支援と福祉、身分窃盗保険、ペット保険が含まれています。

従業員敬業度それは.私たちは、文化、価値観、多様性、包摂性、職業発展、従業員満足度、任期、わが社戦略の実行を含む様々なテーマに関するフィードバックを得るために、秘密保持の従業員敬業度調査をよく行っています。私たちの役員チームは、従業員満足度を高め、従業員の福祉を改善できるように、これらの調査結果を審査します。 私たちは双方向対話を促進するメカニズムと機会を重視して奨励する。私たちは職員たちが提供したフィードバックを私たちの業務と文化に合った方法で実行するために積極的に努力している。私たちはまた、コミュニケーションと透明性に取り組み、複数のフォーラムやチャネルを利用して、すべての従業員に適切でタイムリーな情報を共有することを可能にしています。

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健康と安全それは.職員たちと地域社会の安全と福祉を保障することは、特に新冠肺炎を背景に私たちに必須的だ。私たちが見た大流行の結果は、柔軟性が最も重要であり、重要な考慮要素でもある。大流行が始まった時、私たちは直ちに特別ワーキンググループを設立して、連邦、州、地方の最新の許可と絶えず発展している科学を理解し、定期的に私たちの従業員とコミュニケーションを取りました。私たちは毎日現場テストを提供し、マスクは私たちの従業員と訪問者に無料で提供し、必要に応じて内部契約追跡を行います

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在宅勤務の必要性に転じて、私たちの仕事パターンに再焦点を当てた。我々は，従業員の家庭オフィスの構築を支援し，遠隔作業を行うツールを提供し，その作業環境の人間工学的評価を提供し，IT接続問題の解決を支援した。私たちはまた、仮想雑事の夜、ゴミ拾い、コーヒーチャット、慈善寄付、昼食学習などの活動を通じて協力やコミュニティを促進し続ける方法を見つけました。これは私たちが実際に行うことです。

多様性と包摂性(D&I)：私たちは、多様性と包括性を促進することがビジネス上の急務であり、個人が自分の完全な自己をアピールすることを支持し、奨励すると考えている。有意義なD&Iに投資することで企業文化や従業員体験を向上させることができます。私たちは多様で包容的で安全な作業環境を作って維持するために努力している。私たちの成長と成熟に伴い、業務にD&Iを注入する計画を構築し、採用、発展、在任人数不足の従業員を影響する障害を探し出し、教育内容を確定し、D&Iの価値と目標への影響を伝えるとともに、会社の各レベルで異なる人材を募集することに集中し続けることを期待している。すべての声が聞かれて重要視される時、私たちは人々の需要を革新し、満足する能力が最も強い。

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新冠肺炎が大流行する

2020年3月、世界保健機関は1種の新型コロナウイルス或いは新冠肺炎の爆発を1種の大流行(“新冠肺炎大流行”)と発表した。新冠肺炎の大流行或いは任意の他の流行病、大流行、爆発或いは公衆衛生危機の私たちの業務、財務状況と運営結果に対する最終的な影響の程度は未来の発展に依存し、出現する可能性のあるこのような流行病、大流行、爆発或いは公衆衛生危機の重症度に関する新しい情報、及び新たな冠肺炎の新しい変種の開発、及び新冠肺炎と任意の新しい変種を有効に治療するワクチンの開発と配置を含む、新たな肺炎の新しい変種の開発及び展開を含む。新冠肺炎疫病は著者らの業務に負の影響を与え、新冠肺炎疫病期間の異なる時期に、著者らの臨床前研究、著者らはある臨床試験サイトを訪問と監視する能力、臨床試験参加者が著者らの臨床試験サイトに訪問する能力は制限され、及び登録遅延を受けた。いくつかの臨床試験参加者は研究薬物の投与量の研究を受け、臨床試験の評価を完成する方面で期待に達しなかった或いは遅延を経験した。私たちの実験室は正常に動作していますが、サプライヤーからの材料と用品の調達、研究サービスの面で、私たちは引き続き挑戦に直面する可能性があります

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新冠肺炎に関連するサプライチェーン問題のため、ずっと適時を維持してきた。我々は新冠肺炎の大流行に関連する妨害と不確定性に適応すると同時に、引き続き事態の発展をモニタリングする.

施設

私たちの会社の本社と運営機関はマサチューセッツ州ケンブリッジ市にあります

2015年3月、マサチューセッツ州ケンブリッジ市記念道620号にある実験室とオフィススペースを借りた。私たちが改訂したレンタル契約は2023年9月に満期になります。私たちはレンタル期間をさらに5年延長することを選択することができます。2020年10月、私たちはOrna Treeutics，Inc.と事前に終了しない限り、2021年2月1日から2023年8月31日までこのスペースをレンタルする転貸契約を締結しました

2019年11月、マサチューセッツ州ケンブリッジ市ビンニー通り301号にある実験室とオフィススペースを借り、当社の新会社本社として使用しました。期日は2025年8月で、私たちは期限を2年間延長することを選択することができる。2021年、私たちは本部をビンニー街301号に移した。

私たちはビンリー街301号の施設は現在の需要に対応し、必要な時に適切な追加空間を提供すると信じています。

法律訴訟

私たちは時々様々な請求と、私たちの業務に関連した請求の法的手続きを扱うかもしれない。私たちは現在どんな実質的な法的手続きの当事者でもない。

レポートのサイトアクセス権限

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我々は取引法の情報要求に制約され、年度、四半期、現在の報告、依頼書、その他の情報を米国証券取引委員会に提出することを要求されている。アメリカ証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govで、私たちのアメリカ証券取引委員会の届出書類を読んで、登録声明を含むことができます。ウェブサイトを維持していますhttp：//www.ard rock.comですあなたは私たちの10-Kフォームの年次報告、10-Qフォームの四半期報告、8-Kフォームの現在の報告、およびこれらの報告の任意の修正を無料で閲覧することができ、これらの材料が米国証券取引委員会に電子的に提出された後、または微博に電子的に提供された後、合理的で実行可能な範囲内でこれらの材料をできるだけ早く調べることができます。当ウェブサイト上で公開されているか、または当社のウェブサイトを介してアクセス可能な情報は、参照によって本10−K表年次報告に組み込まれることはないので、本報告または米国証券取引委員会に提出された任意の他の報告の一部とみなされてはならない

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第1 A項。リスク要因

我々の普通株に投資する前に、以下のリスク要因と、本Form 10-K年次報告(“年報”)に記載されている他のすべての情報、我々の合併財務諸表および関連説明、“経営陣の財務状況および経営結果の議論および分析”および我々が米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に提出した他の文書のうち、Searar Rock Holding Corporationおよびその子会社(“会社”、“私たち”または“私たち”)と総称される業務を評価する文書を詳細に考慮すべきである。私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。もし実際に以下のいかなるリスクと不確定要素が発生すれば、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果は重大な不利な影響を受ける可能性がある。そのうちの1つ以上のリスクや不確実性が発生した場合、私たちの普通株の市場価格が下落する可能性があり、これは私たちの普通株を購入する資金の全部または一部を損失させる可能性があります。以下に述べるリスク要因は、重大なリスクやその他のリスクを開示しており、詳細ではなく、会社が直面している唯一のリスクでもない。新しいリスク要素は時々出現する可能性があり、いかなる要素或いは要素の組み合わせが私たちの業務、将来性、財務状況と運営結果に与える影響を予測できない。以下のいくつかの陳述は展望的な陳述だ。本年度報告書の“前向き陳述に関する特別な説明”を参照されたい。

私たちの業務に関する重大なリスクの概要

私たちの業務は多くのリスクと不確実性の影響を受けています。あなたは投資決定を下す前に、“リスク要因”の節で強調されたリスクと不確定要素を含むこれらのリスクと不確定要素を認識すべきです。これらのリスクは以下のリスクを含むが、これらに限定されない

製品開発，規制承認，商業化に関するリスク

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製造と供給に関するリスク

私たちの業務と運営に関するリスク

知的財産権に関するリスク

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私たちの財務状況と資本要求に関連するリスク

私たちの普通株に関するリスクは

製品開発と規制承認に関するリスク

製品開発は長くて高価な過程と関連があり、結果は不確実だ。私たちは、apitegromab、SRK-181、または任意の将来の候補製品の開発および商業化を完了する過程で追加のコストを生成したり、遅延に遭遇したり、最終的には達成できないかもしれません。

任意の候補製品を商業化するために必要な監督管理許可を得るためには、広範な臨床試験を通じて、私たちの候補製品が人体で安全かつ有効であることを証明しなければならない。臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。著者らは適用された監督管理機関が臨床意義があると考える臨床終点を構築できない可能性があり、臨床試験はテストのどの段階でも失敗する可能性がある。早期臨床試験と後期臨床試験の試験設計上の差異は早期臨床試験の結果を後期臨床試験に外挿することが困難である。臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品の発売許可を得られなかった。

各候補製品について、臨床試験の成功は、バイオ製品ライセンス申請(“BLA”)をFDAに提出し、EMA、MHRAにマーケティング許可申請(“MAA”)を提出し、比較可能な外国規制機関に同様のマーケティング申請を提出し、それにより、任意の候補製品を最終的に承認し、商業マーケティングを行うための前提条件である

私たちは起動、進行、あるいは臨床試験を完了する時に遅延に遭遇するかもしれない。私たちはまた、進行中の任意の臨床試験または私たちが行っている任意の未来の臨床試験中またはそのために、上場承認を得るか、またはapitegromab、SRK-181または任意の将来の候補製品を商業化する能力を延期または阻止する可能性がある多くの予測不可能な事象を経験する可能性がある

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臨床試験が一時停止、一時停止または終了された場合、臨床試験が私たち、そのような試験を行う機関のIRBsまたはFDA、EU加盟国の主管部門および/または道徳委員会または他の規制機関によって一時停止または終了を提案された場合、臨床試験がそのような試験のデータ安全監視委員会(“DSMB”)または同様の機関によって一時停止または終了を提案された場合、または連邦、州、または現地の法律の変化により、遅延に遭遇する可能性もある。一時停止または終了は、規制要件または私たちの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDA、EMA、EU加盟国の主管機関および/または道徳委員会または他の監督機関による臨床試験操作または試験場所の検査による臨床休止、予見できない安全問題または副作用の実施、製品または治療のメリットの証明ができなかったこと、臨床的意義のある試験終点を確立または実現できなかったこと、政府法規または行政措置の変化、または臨床試験を継続するのに十分な資金が不足することを含む様々な要因による可能性がある

臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。また，FDA，EMA，あるいは他の規制機関は，われわれの臨床試験設計や臨床試験データの解釈に同意しない可能性があり，あるいは彼らがわれわれの臨床試験設計を審査しレビューした後であっても，承認要求を変更する可能性がある。例えば，将来のいくつかの試験は開放ラベル試験設計を部分的に利用する予定であり，我々が行っているSRK−181の癌免疫治療における第1段階Dragon臨床試験と，われわれが行っているapitegromabの2型と3型SMAにおける黄玉臨床試験の拡張段階，部分的に開放ラベル試験設計を利用している。開放ラベル試験とは、患者および研究者が、患者が試験品または既存の承認薬物またはプラセボを受けているかどうかを知っていることを意味する。開放ラベル試験は様々な制限を受けており，いずれの治療効果も誇張される可能性があり，開放ラベル研究中の患者は治療を受けていることを認識しているからである。オープンラベル試験は、例えば、患者が実験的治療を受けることを意識しただけで症状が改善したと考えられる場合、患者の偏見の影響を受ける可能性がある。オープンラベル試験は研究者の偏見の影響を受ける可能性もあり，この場合，臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に説明することが可能である。開放ラベル設計のため、臨床試験中の潜在的なバイアス源は十分に緩和されていない可能性があり、そして私たちがこのような設計のいかなる試験に失敗することを招く可能性があり、将来のマーケティング応用をサポートするために追加の試験が必要かもしれない。また、, 他のタイプの試験(ランダム、二重盲検、平行試験を含む)、特に規模が小さい或いは1つの研究に限られていれば、任意の治療効果或いは誤識別積極的な治療効果信号を誇張する可能性のある潜在的偏見と局限性の影響を受ける, あるいは逆に，治療効果信号は検出されず，実際には積極的な治療効果がある可能性がある。 また、FDA、EMA、または他の規制機関は、たとえ彼らが私たちの臨床試験の設計を審査し、コメントしたとしても、承認要求を変更する可能性がある。 FDA、EMA、または他の規制機関の売上による予測不可能性は、承認要求がこのように変化するリスクを増加させる可能性があり、これは、承認された能力に影響を与える可能性があり、または私たちの臨床開発計画を延期し、私たちの業務、財務状況、および運営結果を損なう可能性があります。

もし私たちが臨床テストやマーケティング審査の面で遅延に遭遇したら、私たちの製品開発コストは増加します。われわれのいずれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。重大な臨床試験遅延は、候補製品を商業化する独占的な権利を持つ可能性のある任意の期限を短縮することも可能であり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることができ、これは候補製品を商業化することに成功する能力を弱化させ、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある。著者らの臨床開発計画のいかなる遅延も著者らの業務、財務状況と運営結果を深刻に損害する可能性がある。

私たちの業務は公衆衛生の大流行の実質的で不利な影響を受けるかもしれません 流行病や感染症の発生、例えば進行中の新冠肺炎が大流行している。新冠肺炎の疫病とそれによる労働力不足はすでに私たちの業務と運営に不利な影響を与え続ける可能性がある。

新冠肺炎疫病の結果は引き続き企業と商業に直接と間接的な影響を与え、労働力不足が発生したため、サプライチェーンの中断；施設と生産の一時停止；ある商品とサービスに対する需要に重大な変化が発生した。新冠肺炎に対応するために、私たちの多くの従業員はオフィスの外で遠隔作業を続けている。また私たちの研究室では

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業務は正常に回復しているが、第三者とのグローバル·サプライチェーンの問題により、材料や用品の継続的なタイムリーな調達に挑戦し続ける可能性がある

この大流行や各国政府がこの大流行に対応するために実施した政策や条例は，その大部分が解除されている--企業や商業に直接的かつ間接的な大きな影響を与えている。著者らの臨床試験は新冠肺炎の大流行の影響を受け、多くのサイトは新冠肺炎の大流行期間の異なる時間に操作政策を制定した。多くの臨床試験地点はすでに新冠肺炎の大流行期間中に実施する制限を取り消したが、それらは依然として研究地点の人員不足と人員流動の問題に直面し、これは遅延を招いた。新冠肺炎の大流行は著者らの臨床試験の登録及び起動、進行、進展、継続と完成に不利な影響を与える可能性のあるいくつかの要素を含む：

新冠肺炎疫病による中断と遅延は、著者らの臨床試験の遅延或いはデータ読み取りに不利な影響(例えば、不良治療効果結果、不良安全信号、利用可能なデータ量の減少或いはデータ混乱)を含む、著者らが行っている及び未来の臨床試験に追加的な影響を与える可能性があり、著者らは患者を現在或いは未来の臨床試験に参加する能力の遅延を識別し、募集する。新冠肺炎の大流行は、我々のAitegromab 3期サファイアキー臨床試験または私たちのSRK-181 Dragon臨床試験のB部分の入選を予想より遅くする可能性があり、それによってこれらの臨床試験結果の負または悪い結果を招く可能性があり、監督当局が任意の製品の承認を延期または拒否する可能性があること、または現在計画されている計画外で追加の臨床試験を行うことを要求することを含む(例えば、監督当局が新冠肺炎の影響による私たちのサファイア3期臨床試験データ量の不足または混同を招く場合)、あるいは他の不良結果。

さらに、我々の臨床試験に参加した患者が新冠肺炎に感染した場合(検出または診断されていない場合に発生する可能性がある)、これは、これらの試験のデータ読み取りに負の影響を与える可能性がある；例えば、患者は、私たちの臨床試験への参加を制限しなければならない可能性がある(または、患者が感染していない場合とは異なる治療効果評価を示すかもしれない)、または患者は、私たちの医薬製品による有害事象を経験する可能性がある。もし私たちの臨床試験に参加した患者が新冠肺炎を服用すれば

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ワクチン接種に対して、ワクチン接種が著者らの臨床試験のデータ読み取り値、例えば有効性と安全性にどのように影響するかはまだ不明である。

新冠肺炎疫病及びいかなる関連する労働者不足はどの程度引き続き著者らの業務、臨床前研究と臨床試験に影響し、これは未来の発展に依存し、これらの発展は高度な不確定性があり、予測もできない。このような影響の軽減に努力しているにもかかわらず、新冠肺炎の大流行は依然として発展しており、著者らの実験は不利な影響を受ける可能性がある。他の世界的な健康問題はまた、私たちまたは私たちと接触している第三者のいる国の社会、経済、労働力の不安定を招く可能性がある。

われわれの臨床開発戦略は，ある第三者が承認した薬物療法の持続的な使用と供給に依存している

ApitegromabとSRK-181は私たちの2つの臨床段階の候補製品である。われわれのSapphire 3期臨床試験における患者と，まだわれわれの2期黄玉臨床試験の開放ラベル拡張部分にいる一部の患者は，apitegromabと承認されたSMN療法との併用治療を受けている。これらの患者はこのような療法の持続的な使用と獲得性に依存する。 Nusinesenやrisplamのような承認されたSMN療法が限られているか、使用できなくなった場合、私たちは黄玉伸長やサファイア試験の一時停止または停止を余儀なくされる可能性があり、あるいは患者の医療条件が影響を受ける可能性があり、これは試験中のapitegromabの治療効果や安全性結果に悪影響を与え、あるいはデータ量を減少させたり、本試験のデータを混同したりする可能性がある。著者らはまたSRK-181の第一段階Dragon臨床試験のB部分を開始し、局部末期或いは転移性固形腫瘍患者に使用し、これらの患者はPD-(L)1抗体治療に対して抵抗を示した。この臨床試験では、患者はPembrolizumabのようなSRK-181と承認された抗PD-(L)1治療を受けている。承認された抗PD−(L)1療法が限られているか，利用できなくなった場合，登録できない可能性があり，患者の募集を延期したり，Dragon臨床試験の一時停止や中止を余儀なくされたりする可能性があり，あるいは患者の医療条件が影響を受ける可能性があり，試験におけるSRK−181の治療効果や安全性結果に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの臨床試験のいかなる遅延あるいは一時停止は私たちの業務の将来性に重大で不利な影響を与えるだろう。

臨床前研究と早期臨床試験の結果は未来の結果を予測できないかもしれない。候補製品の早期臨床試験での成功は後期試験で複製されない可能性がある。

臨床前研究と早期臨床試験の結果は未来後期臨床試験の結果を予測できないかもしれない。臨床前研究と早期臨床試験は主にPKとPDを研究し、候補製品の副作用を理解し、そして各種の投与量と投与量計画を評価するためである。我々の現在あるいは未来の候補製品は患者において実験室研究とは異なる化学、生物および薬理学的特性を示すか、あるいは予測不可能または有害な方法でヒト生物システムと相互作用する可能性がある。臨床前研究と早期臨床試験で進展が得られたにもかかわらず、臨床試験後期段階の候補製品は必要な薬理特性を示すことができない或いは積極的な安全性と有効性結果を産生する可能性がある。著者らは健康な成人ボランティアにapitegromabの第一段階臨床試験を完成し、著者らは2型と3型SMA患者を治療する第二段階黄玉臨床試験の治療期を完成した。2021年4月，黄玉第二段階臨床試験12カ月の正面結果を発表し，2021年6月から2022年6月まで，様々な医学大会で他の探索的分析の支持的データを発表した。2022年6月、著者らはトパズ第二段階臨床試験におけるAitegromabの2型および3型SMA患者に対する24ケ月の治療効果と安全性拡張データを発表し、Cure SMA研究と臨床看護会議で公表した。 2022年10月には積極的な新しい生活の質のデータを発表しました 著者らの第二段階黄玉試験延長期から、患者の治療24ケ月後の結果を評価した。2022年1月、2型および3型SMA患者の治療に用いられるapitegromabの3期サファイア臨床試験を開始した。2021年11月と2022年11月に、我々の癌免疫治療Dragon試験第1段階A部分およびB部分の中期臨床データを癌免疫治療学会年次総会で公表した。SRK−181またはapitegromabの3期サファイア臨床試験、1期Dragon試験、または任意の他の将来の臨床試験が積極的な結果を示すことを保証することはできません。著者らは現在のいかなる臨床試験も最終的に成功することを保証することができず、著者らのいかなる候補製品の更なる臨床開発を保証することもできない。私たちはまた、私たちの未来のいかなる臨床試験も私たちの以前の臨床試験と類似した結果を示すか、あるいは私たちの任意の候補製品のさらなる開発または登録を支持することを保証することはできない。 臨床試験中の薬物や生物製品の失敗率が高かった。製薬とバイオテクノロジー業界のいくつかの会社は臨床末期に大きな挫折を経験した

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早期研究でエキサイティングな結果が得られても，われわれの臨床開発におけるどのような挫折もわれわれの業務と運営業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが時々発表あるいは公表した臨床試験の中期、初期或いは初歩的な結果はより多くの患者データの出現に従って変化する可能性があり、追加の監査、検証と検証プログラムの影響を受け、これらのプログラムは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々中期、初歩的あるいは初歩的なデータを公表するかもしれないが、著者らの臨床試験の中期の主要な結果あるいは初歩的な結果を含む。より多くの患者データの出現に伴い、著者らの臨床試験の任意の中期、初期或いは初歩データとその他の結果は実質的な変化が発生する可能性がある。初期、初期、中期、またはトップライン結果もまだ監査、検証、および確認手続きを受ける必要があり、これらのプログラムは、最終データが私たちが以前に公表した中期、初期、または予備データと大きく異なることをもたらす可能性がある。したがって、中期、予備、または予備データは、最終結果を予測することができない可能性があり、最終データが利用可能になる前に慎重に扱われるべきである。私たちが追加的なデータを受け取って十分に評価すると、私たちはまた異なる結論を出すかもしれないし、これらの結果を限定する可能性があると考えられる。例えば、SRK−181の第1段階Dragon試験A部分およびB部分の予備的および初期臨床データを提供し、試験中に引き続き第1段階Dragon試験のデータを提供し、腫瘍反応データは現場調査者の評価に基づく。腫瘍反応の中心読み取りも行われており、キュー内および/または列を越えて完了すると、中央読み取りが全面的に検討される。予備、初期、または中間データと最終データとの間の差は、私たちのトラフィックに悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの臨床試験のデータは、私たちまたは私たちの任意の協力者が行った任意の未来の臨床試験のデータを含み、私たちの臨床前研究或いは早期臨床試験に見られない重大な不良事件を掲示し、そして安全状況或いは副作用を招く可能性があり、それによって監督部門が私たちの任意の候補製品の市場受容度を抑制或いは制限することができる。

私たちの任意の臨床試験において重大な有害事象または他の副作用が観察された場合、私たちは患者を私たちの臨床試験に参加することが困難になる可能性があり、患者は私たちの試験から撤退するかもしれない、または1つ以上の候補製品の試験または開発作業を完全に放棄することが要求される可能性がある。著者らの臨床試験において、患者は抗薬抗体レベルを産生する可能性があり、これは著者らの候補製品の潜在的な治療効果を制限し、或いはアレルギー反応或いはその他の副作用を引き起こす可能性がある。我々、FDA、EU加盟国の主管当局および/または道徳委員会またはその管轄区域の他の適用可能な規制機関、またはそのウェブサイトのIRBは、そのような試験中の対象または患者が許容できない健康リスクまたは副作用に直面していると考えることを含む、様々な理由で候補製品の臨床試験を随時一時停止することができる

生物技術業界で開発されたいくつかの潜在療法は最初に早期試験で治療の将来性を示したが、その後副作用が発生することが発見され、それらの更なる発展を阻害した。副作用はいくつかの潜在的な否定的な結果をもたらすかもしれません

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これらの開発のいずれも、私たちの候補製品の承認の見通しを獲得または維持することに悪影響を及ぼす可能性があり、および/または、任意の承認された製品に対する市場の受け入れを阻害し、私たちの業務、財務状況、および見通しに大きな損害を与える可能性がある。

われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

著者らは各種の原因で臨床試験中に患者募集困難に遭遇する可能性があり、現在のマクロ経済と地政学事件の影響を含み、新冠肺炎の大流行と2022年のロシアのウクライナ侵入の絶えず変化する状況を含む。臨床試験方案に基づいて適時に臨床試験を完成し、他の事項以外に、試験が終了するまで十分な数の患者を募集する能力があるかどうかに依存する。患者の登録は多くの要素に依存している

例えば，SMA治療のためのapitegromabが初歩的に開発されており，米国やヨーロッパでは30，000~35，000人の患者が影響を受けていると推定されるまれな疾患である。したがって，apitegromabの臨床試験に参加する患者を募集する際に困難になる可能性があり，これらの患者数が少ないことが原因である。また，我々の臨床試験は，我々の試験に参加することを選択する可能性のある患者が我々の競争相手による試験に参加することを選択する可能性があるため，他の臨床試験と同じ治療分野での製品の候補を争うであろう。合格した臨床研究者の数は限られているため、著者らはいくつかの競争相手が使用している同じ臨床試験地点で著者らのいくつかの臨床試験を行い、このような臨床試験地点で臨床試験を行うことができる患者数を減少させることが予想される。さらに、患者は、臨床試験に参加せず、FDA承認療法またはEUまたは他の外国司法管轄区域で承認された療法に移ることを選択することができる。

患者募集の遅延はコスト増加を招く可能性があり，あるいは将来の臨床試験の時間や結果に影響を与える可能性があり，これらの試験の完了を阻止し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

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著者らは第三者に依存して臨床試験とある方面の臨床前研究を行う。これらの第三者がその契約義務を成功裏に履行できなかった場合、または予想される期限内に法律および規制要件を完了または遵守できなかった場合、私たちの業務は、apitegromab、SRK-181、または任意の将来の候補製品の承認または商業化を遅延または獲得できない可能性があり、私たちの業務は実質的に損害を受ける可能性がある。

大学、医療機関、CRO、戦略パートナーと他の機関との合意に基づいて、著者らは第三者に依存して著者らの臨床前研究のいくつかの方面と臨床試験を行った。私たちはしばしばそのような第三者と予算や契約を交渉しなければなりません。もし私たちが成功しなかった場合、あるいは交渉にかかる時間が予想より長くなり、これは私たちの開発スケジュールが遅れ、コストが増加する可能性があります。

われわれの臨床試験過程では，われわれは特に第三者に強く依存しているため，われわれの臨床研究者に対するコントロールは限られており，彼らの個人雇用政策や承認された臨床案の遵守を含めて彼らの日常活動への可視性も限られている。しかし、私たちは私たちのすべての実験が適用された合意、法律と法規の要求、そして科学的な基準に従って行われ、私たちの第三者への依存が私たちの規制責任を免除しないことを確実にする責任がある。私たちおよびこれらの第三者は、データおよび報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性および機密性を保護するために、FDAおよび同様の外国の規制機関によって実行され、臨床試験結果を記録し、報告する法規およびガイドラインである良好な臨床実践(GCP)要件を遵守しなければならない。規制機関は，試験スポンサー，臨床研究者，試験地点の定期検査によりこれらのGCP要求を実行する。私たちまたはこれらの第三者のいずれかが適用されたGCP要件を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は、これらの試験の一時停止または終了を要求するか、または私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求するかもしれない。検査後、これらの規制機関が私たちの臨床試験がGCP要求に適合しているかどうかを確認することはできません。現在行われている臨床試験を登録し、完成した臨床試験結果を政府が支援しているデータベースClinicalTrials.govに発表することも求められています, 決められた時間の範囲内です。そうしないことは民事罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。FDAと国立衛生研究院は最近、政府が規定に適合しない臨床試験スポンサーに対してこれらの登録と報告要求を実行することを望んでいると表明した。

私たちまたはこれらの第三者がこれらの規定を遵守できなかったか、または十分な数の患者を募集できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制承認過程を延期します。さらに、これらの第三者が連邦または州詐欺および乱用または虚偽クレーム法律法規またはヘルスケアプライバシーおよび安全法律に違反した場合、私たちの業務は巻き込まれる可能性がある。

我々の前臨床研究または臨床試験を実行するいかなる第三者も私たちの従業員ではなく、そして、私たちとこのような第三者との合意によって私たちに提供される可能性のある救済措置を除いて、私たちは彼らが私たちの臨床前研究と臨床試験に十分な時間と資源を投入したかどうかを制御することができない。これらの第三者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係があるかもしれません。彼らはまた、これらの実体のための臨床試験や他の製品開発活動を行っているかもしれません。これは、彼らが私たちを代表する表現に影響を与えるかもしれません。これらの第三者がその契約義務または義務を成功裏に実行できなかった場合、または予想される最終期限内に、これらの第三者が新冠肺炎の大流行によるその運営または規制された場所への影響によってその契約義務または義務を履行できない場合、交換が必要である場合、または彼らが取得した臨床前または臨床データの品質または正確性が、私たちの規程または規制要件または他の理由を遵守できずに損害を受けた場合、臨床開発スケジュールを含む我々の開発スケジュールは、延長、延期または終了される可能性があり、候補製品の開発を完了し、規制部門の承認を得ることができないか、または商業化に成功する可能性がある。したがって、私たちの財務業績と候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。

もし私たちがこれらの第三者CROまたは他の人との任意の関係が終了した場合、私たちはCROまたは他の第三者と合意することができないか、または商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。そのため，遅延が生じる可能性があり，期待される開発スケジュールを満たす能力に大きな影響を与える可能性がある.CROとの関係を慎重に管理していますが

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私たちが未来に似たような挑戦や遅延に遭遇しないことを保証することはできないし、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに重大な悪影響を与えないという保証もない。

私たちは製品を商業化することはなく、apitegromabの潜在的な商業化のために私たちの業務を確立し、拡張する必要があります。私たちのコンプライアンス、医療事務、ビジネス組織の構築を含めて、私たちがこれを成功させることができなければ、apitegromabの商業化に成功する可能性を含めて、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはapitegromabの潜在的な承認と商業発売のために私たちの商業化能力を準備していますが、私たちは以前販売や流通経験がなく、マーケティングと市場参入能力は限られています。時間が経つにつれて、これらの能力やインフラを構築し、ビジネス運営を支援するために、大量の財務·管理資源が投入される見通しだ。これらのビジネス能力およびインフラをタイムリーに確立できない場合、または当社の製品または任意の未来の製品をマーケティングおよび販売するために第三者と合意できない場合、apitegromabが承認された場合、成功したビジネススタートを達成できない可能性があります。

承認されれば、私たちはapitegromabを世界的に商業化するつもりだ。承認されれば、apitegromabのマーケティング、販売、流通のためのコンプライアンス、医療、ビジネス組織を構築する予定です。SMAを治療するためのapitegromabを商業化するためには、承認された場合、領土ごとにマーケティング、販売、流通、管理および他の能力を確立し、または第三者とこれらのサービスを提供するように手配しなければならないが、そうすることは成功しないかもしれない。

私たちはアメリカ、EU、その他の司法管轄区域で私たちの候補製品に対する監督管理審査過程は長く、時間がかかり、しかも本質的に予測不可能であり、私たちは私たちの候補製品の臨床開発と監督管理審査(もしあれば)の方面で重大な遅延に遭遇するかもしれない。

生物製品を含む薬品の研究、テスト、製造、ラベル、承認、販売、輸入、輸出、マーケティング、普及、流通は、米国FDAとアメリカ以外の他の規制機関によって広く規制されている。私たちがFDAの生物製品許可証を取得するまで、私たちはアメリカでいかなる生物製品の販売も許可していない。私たちはこれまでFDAにBLAを提出したこともなく、類似した外国当局に類似したマーケティング申請を提出したこともない。BLAは、候補製品が各必要な適応に対して安全、純粋かつ有効であることを決定するために、広範な臨床前および臨床データおよび支持情報を含まなければならない。BLAは製品CMCに関する重要な情報も含めなければならず，製造施設は成功した許可前検査および臨床試験を行ういくつかの重要な臨床地点を達成しなければならない。

FDAは、承認されたセキュリティおよび有効性データの十分性を支援することに関する問題を含む、申請中に提示される可能性のある複雑または新しい問題について、専門家グループ(諮問委員会と呼ばれる)の独立した提案を求めることができる。諮問委員会の意見には拘束力はないが，完成した臨床試験によって開発された任意の候補製品が承認される能力に大きな影響を与える可能性がある。

さらに、臨床試験は、我々、そのような試験を行っている機関のIRBs、FDA、EU加盟国の主管当局および/または倫理委員会または他の規制機関によって一時停止または終了することができ、または法規の要求または私たちの臨床規程に基づいて臨床試験を行うことができないこと、FDA、EMA、EU加盟国の主管部門または他の規制機関による臨床試験操作または試験場所の検査の実施により、臨床休止、予測不可能な安全問題または副作用を実施することを含む一連の要因により、候補製品の使用の利点、政府法規や行政行動の変化、あるいは臨床試験を継続するのに十分な資金が不足していることを証明できなかった。もし私たちが任意の候補製品の臨床試験の終了または完成を遅延させる状況に遭遇すれば、私たちの候補製品の規制承認の見通しとビジネスの見通しが損なわれ、製品収入を創出する能力が延期されるだろう。また、どんな臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。

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FDA、EMA、または他の管轄地域の規制機関は、私たちの開発計画に同意しない可能性があり、apitegromab、SRK-181、および将来の候補製品の規制承認を得ることができないか、または遅延する可能性があります。

FDAが新しい生物または薬物を承認することは、通常、2つ(場合によっては、1つ)の関連患者集団における生物または薬物の十分かつ良好な制御のための重要な第3段階臨床試験からの信頼できるデータを必要とする。3期の臨床試験は通常数百人の患者に関連し、コストが高く、完成するまで数年かかる。

私たちの臨床試験結果は承認を支持しないかもしれない。私たちの候補製品は多くの理由で規制部門の承認を得ることができないかもしれません。その中には以下の理由が含まれています

臨床試験データがそうすることを支持していると考えると、私たちの重要な試験の中期分析結果に基づいて、関連する重要な試験が完了した後にこのような申請を提出するのではなく、米国でBLAの承認を得るか、米国以外の司法管轄区域で私たちの1つまたは複数の候補製品のためのマーケティング許可を求めることができるかもしれない。FDA、EMA、または他の規制機関がこの方法に同意することを保証することはできない、またはこれらの監督管理機関は、単一のキー試験または中間分析(例えば、単一のキー試験または複数の試験の結果)の結果が承認またはマーケティング許可の基準を満たすのに十分であると考えるだろう；彼らが同意しない場合、私たちの候補製品の規制承認および商業化の見通しは延期または損害される可能性がある。

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カタログ表

我々はSMAを治療するためのapitegromabの孤児薬物名をFDAから取得し，ECはSMAを治療するためのapitegromabの孤児薬物製品名を承認した。私たちの将来の候補製品については、apitegromabの孤児薬物指定と、FDA、EC、または他の管轄区の規制機関の孤児薬物指定を他の管轄区の規制機関に求めることができるかもしれない。これらの場合、私たちは要求された指定を受けることができないかもしれないし、潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関する利点を実現できないかもしれない

孤児医薬品法によれば、FDAは、まれな疾患または疾患の治療を目的とした製品を孤児薬として指定することができ、米国では患者数が20万人未満と定義されているか、または米国では患者数が20万人を超えているが、米国では、薬物開発のコストは米国の販売から回収できない。EUでは、EMAの孤児薬物製品委員会(COMP)の提案に基づき、欧州委員会は、以下の製品の開発を促進するために孤児の称号を付与している：(A)診断を目的としている。生命または慢性衰弱を脅かす疾患を予防または治療し、その影響はEU 10，000人中5%以下である；または(B)生命を脅かす、深刻な虚弱または深刻かつ慢性的な疾患を診断、予防または治療するが、インセンティブなしにEUで医薬製品を販売することは、医薬製品を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するために十分な見返りをもたらす可能性が低い。さらに、孤児として指定されていることは、EUに上場することが許可されている疾患を診断、予防または治療するための満足できる方法が要求されていないこと、または、そのような方法が存在する場合、医薬製品は、疾患の影響を受けている人に大きな利益を与えなければならない。私たちがアメリカやEUで私たちの候補製品に与えたいかなる孤児の称号も、これらの製品候補製品が他の任意の司法管轄区で孤児の称号を受けることを保証することはできない。孤児指定は、候補製品の開発時間や規制審査時間を短縮することも、規制審査または承認過程において製品候補にいかなる利点をもたらすこともない(以下の議論を除く)。

米国では，孤児薬物指定は，臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金の機会を提供するなど，一方が財政的インセンティブを得る権利がある。また，候補製品がFDAによる孤児称号の適応の最初の承認を得た場合，この製品はこの適応の孤児薬物排他性を獲得する権利がある。孤児薬物排他性とは、FDAが、限定された場合、例えば、孤児薬物に対する排他的製品の臨床的優位性を示すか、または製造業者が十分な製品数を保証できない限り、同じ適応で同じ薬物を販売するために、7年以内に別の出願を承認しない可能性があることを意味する。EUでは、上場承認前に孤児指定の基準を満たし続けている場合、孤児を指定する側は、必要な試験や試験において科学的援助を受ける権利があり、費用の削減や費用の免除、販売許可の承認後10年間の市場排他性などの財政的奨励を受ける権利がある。5年目の終了時に孤児指定基準に適合しないことが決定された場合、製品の利益が市場排他性の維持が合理的であることを証明するのに十分でないことを含む場合、この期間は6年に短縮されることができる。

われわれはすでにFDAからSMA治療のapitegromabの孤児薬物名を得ており，EMA Compの積極的な意見によると，ECはapitegromabをSMA治療孤児薬に指定している。孤児薬の排他性を得ても、孤児によって指定された適応よりも広い適応の承認を求める場合、または場合によっては撤回される可能性がある場合、このような排他的な利点は限られている可能性があり、例えば、FDAが指定要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、またはまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証することができない。さらに、私たちが製品の孤立薬物排他性を得ても、この排他性は、異なる活性部分を有する異なる薬剤が同じ条件のために承認されることができ、同じ製品が異なる用途のために承認されることができるので、排他的期間中に製品を競合から効果的に保護することができない可能性がある。また、米国では、孤児薬物が承認され、孤児薬物排他性を得た後であっても、FDAが別の薬物が同一の薬剤ではないと結論した場合、FDAはその後、より安全で、より効率的で、または患者ケアに大きく貢献しているため、他の薬物が同じ疾患を治療することを承認することができる。EUでは、以下の場合、許可された孤児製品と類似した医薬製品にマーケティング許可を付与することができ、同じ孤児適応に使用することができる

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カタログ表

SMAのまれな小児科疾患の治療のための指定薬apitegromabを受けた。しかし、apitegromabのマーケティング申請が承認されれば、まれな小児科疾患優先審査券の資格基準を満たしていない可能性がある

SMAのまれな小児科疾患の治療のための指定薬apitegromabを受けた。1種の生物製品を稀な小児科疾患の製品として指定することは、生物製品のBLAが申請が承認されたときに小児科稀疾患優先審査証明書の資格基準に適合することを保証することができない。連邦食品、薬物、化粧品法案(“FDCA”)によると、私たちは私たちの元のBLAでapitegromabのための珍しい小児科疾患の優先審査証明書を申請する必要があるだろう。FDAは、承認された場合、apitegromabのBLAが稀な小児科疾患優先審査証明書の資格基準に適合していないことを確認することができる

FDAが2024年9月30日以降に生物製品まれな小児科疾患優先審査券を付与する権限は現在、2024年9月30日または以前に稀な小児科疾患指定を獲得した生物製品に限られており、FDAは2026年9月30日までの稀な小児科疾患優先審査券しか授与できない。ApitegromabのBLAが何らかの理由で2026年9月30日までに承認されなかった場合、優先審査クーポン券を取得する資格がありません。しかし、議会はFDAが稀な小児科疾患に資格証明書を優先的に審査する権限をさらに延長する可能性がある

我々はSMAのapitegromabを治療するために、FDAのFast Track称号とEMAのPrime称号を獲得した。現在および将来のいくつかの候補製品については、FDAの画期的な治療指定、またはFDAの迅速チャネル指定、またはEMAのPrime指定を求めることができ、そのような指定を成功させることができない可能性があり、またはそのような指定を受けても、そのような指定は、実際にはより速い開発または規制審査または承認プロセスをもたらすことができない可能性がある。

私たちは私たちのいくつかの候補製品のために突破的な治療認証または迅速なチャネル認証または良質な認証を求めるかもしれない。

画期的な治療法は、重篤または生命に危険な疾患または状態を治療するために、単独でまたは1つまたは複数の他の製品と組み合わせることを目的とした製品として定義され、初期臨床証拠は、製品が、1つまたは複数の臨床的重要終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。画期的な治療法に指定された製品は，FDAとスポンサーの間でより頻繁なインタラクションやコミュニケーションを行う資格があり，臨床開発の最も有効な方法の決定に役立つ。FDAによって画期的な治療法に指定された製品には，スクロール審査，優先審査および/または加速承認を行う資格がある可能性もある。

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カタログ表

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々の候補製品の1つが画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定をしないことにする可能性がある。いずれの場合も，FDAの従来のプログラムによる承認を考慮した製品と比較して，候補製品の突破療法指定を受けることは，より速い開発過程，審査または承認を招くことはなく，FDAの最終承認も確保できない可能性がある。また，我々の1つまたは複数の候補製品が画期的療法の資格に適合していても，FDAは後でこれらの製品が資格条件を満たしていないことを決定し，画期的な指定を取り消すことが可能である。

1つの製品が深刻なまたは生命に危険な疾患を治療することを意図しており、そのような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示す場合、製品スポンサーは迅速なチャネル認証を申請することができる。高速チャネル認証を取得した製品はFDAとスクロール審査とより頻繁な相互作用とコミュニケーションを行う資格がある。FDAは幅広い裁量権を有しており，この称号が付与されているかどうか，したがって，ある特定の候補製品がこの称号を得る資格があると考えても，FDAがそれを付与することを決定することを保証することはできない。私たちが高速チャネル認証を受けたとしても、私たちは従来のFDAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考える場合，その指定を撤回する可能性がある。2021年5月、FDAは、SMAを治療するためのapitegromabの迅速チャネル指定を承認した。

2021年3月、EMAはSMA治療のためのapitegromabのPrimeの称号を付与した。PRIMEまたは優先薬物は、満たされていない医療ニーズに対する薬物開発の支援を強化するためのEMAによって提供される計画である。Primeの資格を得るためには，候補製品は早期臨床証拠が必要であり，この療法が既存療法よりも大きな治療優位を提供し，あるいは治療選択のない患者に利益を与える可能性があることを証明した。Primeの利点は、マーケティング許可申請の前に継続的な支援を提供し、知識の蓄積を支援する調査委員を任命すること、重要な開発マイルストーンでの早期対話および科学的提案を行うこと、および申請過程がより早い時期に製品の資格鑑定を加速的に検討することが可能であることを含む。SMAを治療するためのapitegromabのPrime指定を受けることは、従来の規制機関プログラムに従って承認を考慮した製品と比較して、より速い開発過程、審査または承認をもたらすことができず、EMAの最終承認を確保することもできない可能性がある。

1つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、他の管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得または維持することを意味するわけではない。

1つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、他の任意の管轄区で規制承認を得ることができるか、維持できる保証はありませんが、1つの管轄区域で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の管轄区の監督管理承認の流れに悪影響を及ぼす可能性があります。FDAが候補製品の上場を承認したとしても、欧州委員会、EU加盟国の主管当局または外国司法管轄区の同様の規制機関は、その候補製品の他国での製造、マーケティング、普及を許可してはならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。

私たちはまた他の国でマーケティング申請を提出することができる。米国以外の管轄区域の監督管理機関は候補製品の承認に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得られなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちの候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

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私たちがどんな候補製品の規制承認を得ても、私たちは持続的な規制義務と持続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守できなかったり、私たちの候補製品が予期しない問題に遭遇したら、私たちは処罰を受けるかもしれない。

もし私たちの任意の候補製品が承認された場合、それらは製造、ラベル、包装、貯蔵、広告、販売促進、サンプリング、記録保存、輸入、輸出、発売後の研究と提出、安全、治療効果、その他の発売後の情報に関する要求を含む持続的な法規要求の制約を受けるだろう。また，われわれが承認後に行ったいずれの臨床試験についても，現行の良好な製造規範(“cGMP”)とGCP要求を遵守していく。

メーカーとメーカーの工場は、品質管理と製造手順がcGMP法規に適合することを確保することを含む、FDA、EU、および同様の外国規制機関の広範な要求に適合しなければならない。したがって、私たちと私たちの契約製造業者は、cGMPの遵守状況、および任意のBLAまたは他のマーケティング申請で行われた約束および以前の検査意見に対する応答の遵守状況を評価するために、定期的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちと協力している他の人たちは、製造、生産、品質管理を含む規制コンプライアンスのすべての分野に時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。

私たちが候補製品のために獲得した任意の規制承認は、製品の上場承認用途によって制限される可能性があり、あるいは第4段階の臨床試験と候補製品の安全性と有効性を監視するモニタリングを含む可能性の高い発売後のテスト要求を含む可能性がある。FDAはまた、REMS計画を私たちの候補製品を承認する条件として要求することができ、これは、患者の長期フォローアップ、薬物使用ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または安全な使用を確保する他の要素の要求、例えば、分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールを制限する必要があるかもしれない

その後、私たちの候補製品には、予期されない深刻度または頻度の有害事象、または私たちの第三者製造業者または製造プロセス、または規制要件を遵守できなかったことが、新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂につながる可能性があることが発見された；発売後の研究または臨床試験を実施して新しいセキュリティリスクを評価するため、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施する。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。製品はその承認された適応とFDAが承認したラベルと一致するように販売促進しかできない。FDAや他の機関は、許可されていない用途の普及を禁止する法律や法規を積極的に実行しており、未承認の用途を不当に普及させていないことが発覚した企業は重大な責任を負う可能性がある

米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができなければ、あるいは私たちが規制適合性を維持できなければ、私たちは法執行行動に直面する可能性があり、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。

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カタログ表

我々が開発した候補製品が市場承認を得ても，医師，患者，第三者支払人，医学界の他の人がビジネス成功に必要な市場受容度を達成できない可能性がある。

もし私たちが開発したapitegromab、SRK-181、または任意の未来の候補製品が市場の承認を得た場合、単一薬物としても他の療法と併用しても、医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。例えば，医師はニューザソンなどのSMN療法でSMA患者を治療すれば十分であると考えている可能性があり，apitegromabとこのSMN療法を併用したくない。もし私たちが開発した候補製品が十分な受容度に達していなければ、著しい製品収入が生じないかもしれませんし、利益を上げることができないかもしれません。すべての候補製品が商業販売のために承認された場合、市場の受け入れ度は多くの要素に依存する

臨床前の発展は不確定である。私たちの臨床前計画は遅延したり、決して臨床試験に入らない可能性があり、これは私たちが製品ラインを開発し、規制の承認を得たり、これらの計画をタイムリーに、あるいは根本的に商業化する能力に悪影響を与え、これは私たちの業務に悪影響を与えるだろう。

私たちは二つの候補製品、apitegromabとSRK-181があります。私たちのいかなる計画にも他の候補製品を指名しないかもしれません。任意の候補製品の臨床試験を開始する前に、米国で計画されているINDまたは他の管轄区での同様の応用を支援するために、広範な臨床前研究を完成させなければならない。著者らは著者らの臨床前研究の適時な完成或いは結果を確定することができず、FDA、EMA或いは他の監督機関が著者らが提出した臨床計画を受け入れるかどうか、或いは著者らの臨床前研究結果が最終的に著者らの計画の更なる発展を支持するかどうかを予測することもできない。したがって、私たちは私たちが予想しているスケジュールでINDまたは同様の臨床前計画申請を提出できることを保証することができず、INDまたは同様の申請の提出がFDA、EU加盟国の主管部門および/または道徳委員会または他の規制機関が臨床試験の開始を許可することを保証することもできない。

臨床試験を行う前は長く、時間がかかり、高価な過程かもしれない。このようなテストに要する時間は、プログラムのタイプ、複雑さ、および新規性によって大きく異なる可能性があり、各プログラムは数年以上かかる可能性がある。私たちが臨床前テストと研究を行っているプロジェクトに関連する遅延、例えば新冠肺炎の疫病による実験室或いは他の機関の臨床前研究の中断或いは遅延は、私たちに追加の運営費用を発生させる可能性がある。私たちはまた、いくつかのプロジェクトの臨床前テストや研究に関連する遅延の影響を受ける可能性があり、これらのプロジェクトは私たちの協力者または私たちの未来の潜在的な協力者の責任であり、これらのプロジェクトに対する私たちの制御は限られているか、または制御できない。候補製品の臨床前研究の開始および完成速度は、多くの要因によって延期される可能性があり、例えば、

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規制機関は必要な臨床前研究計画及び/又は適切な臨床前研究設計の範囲について。

製造と供給に関するリスク

私たちは第三者の製造と供給パートナーに依存しているため、私たちの研究開発、臨床前および臨床開発材料、および商業材料(承認された場合)の供給は限られたり、中断されたり、数量や品質が満足できない可能性がある。

私たちは第三者契約メーカーに依存して、私たちのいくつかの臨床前候補製品供給を生産し、第三者契約メーカーに依存して、私たちのすべての臨床試験製品供給を生産して、もし承認されれば、私たちはすべての薬物物質、瓶、ラベル、包装を含む第三者契約メーカーに依存して、私たちのすべての商業製品供給を生産します。私たちは臨床試験や商業製品供給の製造施設を生産していない。現在のマクロ経済と地政学的事件の影響を含む、現在のマクロ経済と地政学的事件の影響を含む、著者らの臨床前、臨床開発及び承認が得られた場合、商業製品の供給は制限或いは中断されないことは保証されず、2022年のロシアのウクライナ侵攻、上昇し続けるインフレ率、上昇している金利、あるいは私たちの製品供給の品質が満足できるか、あるいは受け入れ可能な価格で供給を継続する。例えば，我々は単一由来の供給者に依存してapitegromabおよびSRK−181のための医薬物質を生産している。また、現在のマクロ経済と地政学的事件は、新冠肺炎の大流行による絶えずの変化の状況を含み、どの程度私たちが愛彼方迎、SRK-181或いは未来の候補製品を開発する能力に十分な供給を得ることに影響するかは、新冠肺炎の蔓延の深刻さと持続時間に依存し、“新冠肺炎”疫病を抑制するための行動或いはその影響を処理する行動、及びインフレ率と金利の変化、2022年のロシアのウクライナ侵入、及び私たちがコントロールできない他の要素である。現在の薬品契約メーカーを交換するには大量の資源が必要です, 合格した代替者の数が限られているので、納期と専門知識がある。もし私たちの任意の第三者メーカーが新冠肺炎ワクチンの開発或いは製造に適応するために資源或いは生産能力を移転すれば、私たちのサプライチェーンは中断する可能性があり、それによって私たちが臨床試験にAPITEGROMAb或いはSRK-181を供給する能力を制限する。

候補製品の製造過程はFDAと外国規制機関の審査を受けなければならない。サプライヤーと製造業者は、適用された製造要求を満たし、cGMPのような規制基準に適合するために、監督機関の要求された厳格な施設とプロセス検証テストを受けなければならない。もし私たちのどの製造業者もこのような要求を遵守できなかった場合、または品質、時間、または他の側面での私たちの義務を履行できなかった場合、または私たちのコンポーネントまたは他の材料の供給が他の原因(例えば、新冠肺炎流行)によって限られたり中断されたりした場合、私たちは自分で材料を生産することを余儀なくされるかもしれませんが、私たちは現在能力や資源がない、あるいは他の第三者と合意していますが、私たちは合理的な条項でこれをすることができないかもしれません。場合によっては、我々の候補製品を製造するために必要な技術的スキルまたは技術は、元の製造業者固有または独自である可能性があり、そのようなスキルまたは技術を他の第三者に譲渡することは困難である可能性があり、実行可能な代替案が存在しない可能性がある。これらの要素は、私たちの元の製造業者への依存を増加させ、あるいは他の第三者が私たちの候補製品を生産するために、その製造業者からライセンスを取得することを要求するだろう。もし私たちが何らかの理由でメーカーを交換しなければならない場合、私たちは新しいメーカーの施設とプログラムが品質基準とすべての適用された法規とガイドラインに適合しているかどうかを確認するように要求されます。例えば比較可能な研究を作ることで, どの新しい製造プロセスも、以前FDAまたは他の規制機関に提出された仕様に基づいて、私たちの候補製品を生産するだろう。新メーカーの検証に関する遅延は、タイムリーまたは予算内で候補製品を開発する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちがapitegromab、SRK-181、または任意の未来の候補製品に対する規制部門の承認を得たら、引き続き第三者メーカーに依存する見通しだ。私たちが既存または将来的に第三者と製造手配を達成する限り、私たちはこれらの第三者がその義務を適時に履行し、品質管理と保証に関連する要求を含む契約と監督管理要求に適合する。もし私たちが候補製品の第三者製造を獲得したり維持したり、商業的に合理的な条項でそうすることができなければ、私たちは候補製品の開発と商業化に成功できないかもしれない。私たちの3分の1は

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一方が私たちの製造要求を実行できず、cGMPを遵守することができないことは、様々な点で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります

また、私たちのニーズを満たすために適切な専門知識、施設、規模を持っていると考えられる充填および塗装サプライヤーと契約を締結します。CGMPを守らないことは，請負業者がFDAの制裁を受ける可能性があり，これは我々の運営能力に影響を与えたり，任意の臨床開発計画の遅延を招いたりする可能性がある。私たちの現在の充填物と装飾請負業者はcGMPに従って運営されていると信じているが、FDA、EMA、EU加盟国の主管当局や他の規制機関が規定に適合していないと結論を出さない保証はない。さらに、充填および完成サービス契約の任意の遅延、または契約製造業者が必要に応じてサービスを履行できなかった場合、任意の臨床試験、登録、および発表を延期する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

製造業者や抗体発見サプライヤーのような第三者への依存は、生産拡大に関連するリスクに直面する可能性があり、財務義務を含む多くの義務を負うことになる可能性があります。

Apitegromab、SRK−181、または将来の任意の候補製品の後期臨床試験を継続するためには、または、承認され、商業製品を生産する場合には、このような候補製品を大量に生産する必要がある。私たちまたはどんな製造パートナーも、私たちの任意の候補製品の製造能力をタイムリーに、または費用効果的に向上させることに成功できないかもしれない、または全くできないかもしれない。また，活動拡大期間中に品質管理の問題が生じる可能性がある.もし私たちまたは任意の製造パートナーが新冠肺炎の疫病の原因を含む、十分な品質と数量で私たちの候補製品の生産を成功的に拡大できない場合、その候補製品の開発、テスト、臨床試験は延期または不可能になる可能性があり、いかなる最終製品の規制承認や商業発表は延期または受信できない可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

また，我々は第三者エンティティに依存して継続して我々が提供する標準や仕様に基づいて何らかの抗体発見作業を行う予定である.私たちのいくつかの抗体発見業者は、彼らが人間に発見した抗体を使用するために、または商業目的のために、許可協定を締結することを要求するか、または既存のプロトコルにおいて選択権を行使することを要求するかもしれない。このような許可または他の合意は、このようなサプライヤーによって発見された抗体を使用することを選択すれば、多くの記念碑的な支払いおよび印税を含むことができる。例えば、私たちのAdimabプロトコルによれば、SRK-181を生成する研究計画の開発およびオプションの行使時に、私たちはAdimabに計算不可能で返却できないオプション使用料を支払い、製品(Adimabプロトコルの定義のような)に基づいて、様々な臨床および規制マイルストーン事件を達成したときに、所与の製品の総マイルストーン支払いを1500万ドル以下Adimabに支払う。どのような商業化された製品についても、国ごとおよび個々の製品に基づいて、このような製品の年間世界純売上高の中央値までの割合をAdimabに支払う義務がある

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それぞれの国·地域で適用される特許使用料の期間。さらに、このような許可または他のプロトコルの義務を履行しない場合、取引相手は、許可または他のプロトコルを終了する権利がある可能性があり、発見された抗体を使用する権利を失う可能性があり、これは、私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの業務と運営に関するリスク

私たちが2022年5月に発表した再編と関連リストラは予想の節約をもたらさない可能性があり、総コストと支出が予想以上に増加し、私たちの業務を混乱させる可能性があります。

2022年5月、業務再編のため、臨床段階資産を優先し、集中するために約25%のリストラを発表しました。私たちはまた私たちが今後もっと多くのリストラや再編成活動をしなければならないという保証はない。しかも、私たちの戦略的再構成計画は私たちの運営を混乱させるかもしれない。例えば、私たちのリストラは、計画を超えたリストラの自然減員、日常運営における困難の増加、従業員の士気低下など、予期せぬ結果をもたらす可能性がある。さらに、我々の業務戦略にこのような調整に関連する予見不可能な費用が存在し、予期しない費用または負債が生じた場合、予想されるコスト節約またはそのような行動の他の利点を効果的に実現できない可能性があり、これは、私たちの業務、経営業績、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。リストラの影響を受けていない従業員が代替作業を求めると、計画外の追加費用で契約支援を求めたり、生産性を損なうことになる可能性があります。私たちのリストラはまた、私たちの業務に重要な合格管理、科学、臨床、製造人員を吸引し、維持する能力を損なう可能性がある。合格者を引き付けたり引き留められなかった場合は、私たちが将来私たちの候補製品の開発に成功するのを阻害するかもしれません。

私たちはいくつかの分野で私たちの組織の規模を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理することに困難に直面するかもしれない。

著者らの臨床発展計画と戦略の継続的な発展と拡大に伴い、私たちはもっと多くの管理、臨床開発、科学、監督と行政人員を募集する必要があると予想している。競争の激しい腫瘍学と免疫腫瘍学領域における著者らの競争能力は私たちの高い素質の専門者を吸引と維持する能力に依存する。ApitegromabおよびSRK-181が商業化に近づいている場合、販売、マーケティング、および他のビジネススタッフも募集する必要があります。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と、apitegromab、SRK-181、および将来の候補製品を商業化する能力(承認されれば)は、私たちが将来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。

現在、予測可能な未来において、私たちは引き続き主に第三者、コンサルタント、コンサルタントに依存して、臨床研究組織、契約メーカー、抗体開発と発見活動に専念する会社を含むいくつかのサービスを提供する。必要なときに第三者、コンサルタント、コンサルタントのサービスがタイムリーに提供される保証はなく、合格した代替者を見つけることも保証されません。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、または提供されるサービスの品質、正確性、または数が任意の理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長され、延期され、または終了される可能性があり、私たちは、規制部門によって承認されたAPITegromab、SRK−181または将来の候補製品、または他の方法で私たちの業務を促進する際に大きな遅延が発生することができないかもしれない。保証できない

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私たちは私たちの既存のコンサルタントを管理したり、経済的に合理的な条件で他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができたり、全くできないだろう。

生物製薬領域の限られた数量の合格者に対する激しい競争のため、特に腫瘍学と免疫腫瘍学に従事する人員は、著者らは未来に合格した管理と科学者を引き付けることができないかもしれない。この競争の激しい市場では、人材を誘致し、引き留めるコストが増加する可能性がある。私たちと合格人材を競争している多くの他の製薬会社は私たちよりも多くの財務資源、異なるリスク状況、そしてより長い業界の歴史を持っている。それらはまた職業発展にもっと多様な機会とより良い機会を提供するかもしれない。このような特徴の中のいくつかは私たちが提供したより高い素質の応募者を引き付けるかもしれない。もし私たちが高い素質の応募者に競争力のある報酬や魅力的な機会を提供できなければ、私たちは合格した応募者や人員を引き付けることができないかもしれない。 新入社員を雇用し、コンサルタントや請負業者チームを拡大することで、私たちの組織を効果的に拡大することができなければ、apitegromab、SRK-181、または将来の候補製品のさらなる開発および商業化に必要な任務を実行することに成功しない可能性があり、私たちの研究、開発、商業化目標を達成できないかもしれません。

私たちの管理者と高度な技術と管理者は私たちの業務に重要です。もし私たちが経営陣の交代を行い、キーパーソンを失ったり、より多くの高スキル者を募集できない場合、さらにapitegromab、SRK-181を開発し、新しいまたは次世代の候補製品を識別して開発する能力が損なわれる可能性があります。

私たちの業績は私たちの管理チームの業績に大きくかかっています。我々は2022年10月にCEO交代を行い，2022年11月に新たな首席医療官を任命した。私たちのどんな幹部や高度技術者や管理者のサービスのいかなる移行や損失も、私たちの戦略を実施する能力に破壊的な影響を与え、私たちの研究、開発、商業化目標の実現を阻害する可能性があります。さらに、これらの移行や離職は、私たちの運営費用を増加させ、上級管理者が後継者の資源を探すこと、または他の方法で私たちの業務、内部統制、財務状況、および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。管理転換自体がいくつかの機関知識の損失を招き、この段階の戦略や業務実行に負の影響を与える可能性がある。もし私たちの役員や高度な技術や管理者に追加的な変動が発生すれば、私たちは私たちの業務を管理し、発展させることができないかもしれません。私たちの運営結果、会社の目標の実行、内部統制、財務状況はそのために影響を受ける可能性があります。私たちの幹部や他の職員たちのサービスの意外な損失はまた私たちの名声を損なうかもしれない。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちの契約研究組織または他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性がある。

ITや業務インフラの重要な部分を第三者プロバイダにアウトソーシングしており，現在ではこれらのプロバイダを用いて重要な業務ITや業務サービスを提供している. セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、我々のコンピュータシステムは、私たちが直接管理しても、私たちと契約した第三者によって管理されていても、私たちの既存および将来のCROのコンピュータシステム、および他の請負者およびコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルスおよび不正アクセスの破壊を受けやすい。これまで，このような重大なシステム障害やセキュリティホールは経験していないが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の開発計画や業務運営に大きな中断を招く可能性がある.私たちの在宅スタッフへのより多くの依存は、私たちのネットワークセキュリティリスクを増加させ、データアクセス可能性の問題をもたらし、労働力と通信中断の影響を受けやすくし、そのいずれも私たちの業務運営に不利な影響を与える可能性があり、あるいは現地と連邦監督機関、道徳委員会、製造場所、研究或いは臨床試験場所、その他の機関と請負業者との必要な相互作用を延期する可能性がある。例えば、臨床前や臨床データの紛失は、私たちの監督管理の承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。同様に，我々は第三者に依存してapitegromabおよびSRK−181を生産して臨床試験を行い，彼らのコンピュータシステムに関連する類似イベントも我々の業務に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはアプリケーションの損失または破損をもたらし、または機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、apitegromab、SRK-181、および将来の候補製品のさらなる開発および商業化は延期される可能性がある。

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ITシステムを利用する会社として、私たちのシステムはネットワーク攻撃を受ける可能性があります。いくつかの攻撃の性質のため、それらは一定期間検出されないリスクを維持する可能性がある。データや情報技術の保護に投資しているが，サービス中断やセキュリティホール(例えば，恐喝ソフトウェア攻撃)を防ぐことができない可能性がある.私たちはネットワーク責任保険を維持している；しかし、この保険は、私たちのシステムの中断または破壊によって引き起こされる可能性のある財務、法律、業務、または名声損失をカバーするのに十分ではないかもしれない。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤーが従業員詐欺や他の不正活動を行うリスクに直面している。これらの当事者の不正行為には、FDA、EU加盟国、EMA、および他の同様の外国規制機関の法律および法規に準拠できなかった故意、無謀、および/または不注意な行為が含まれる可能性がある；FDA、EMAおよび他の同様の外国規制機関に真実、完全かつ正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準を遵守すること、米国の医療詐欺および乱用法律および同様の外国詐欺的不正行為法律を遵守すること、または財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を私たちに開示すること。Apitegromab、SRK−181、または任意の将来の候補製品に対するFDAの承認を得て、米国でこれらの製品の商業化を開始すれば、このような法律の下での潜在的リスクは著しく増加し、このような法的コンプライアンスに関連するコストも増加する可能性がある。これらの法律は私たちの現在の主要な研究者と患者の活動、提案と未来の販売、マーケティングと教育計画に影響を与える可能性がある。私たちは商業行為と道徳的規範を通過しましたが、私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、商業パートナー、サプライヤーの不当な行為を常に識別して阻止できるわけではありません。私たちがこのような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できないかもしれませんし、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動や訴訟から私たちを保護することができません。もし私たちにどんな訴訟を起こしても、私たちは自分の権利を弁護したり、維持したりすることに成功しなかったら、これらの行動は私たちに民事訴訟を適用することにつながるかもしれません, 刑事·行政処罰、損害賠償、罰金、個人監禁、返還、政府医療計画への参加から除外される可能性があり、追加の報告義務および監督が、これらの法律を遵守しない疑惑、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務の削減を解決するために、会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けていれば、これらのいずれも、私たちの業務運営能力、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

行われている医療立法や規制改革措置は、私たちの業務や運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

規制の変化または既存の法規または法規の解釈は、(I)私たちの製造スケジュールの変更、(Ii)製品ラベルの追加または修正、(Iii)私たちの製品のリコールまたは生産停止、(Iv)追加の記録保存要件、または(V)私たちの価格設定の変更、または製品の保証範囲または精算など、私たちの将来の業務に影響を与える可能性があります。このような変化を強制的に実施すれば、我々の業務の収益性や運営に悪影響を及ぼす可能性がある。2022年12月31日までの財政年度のForm 10−K年度報告書の“企業−政府規制−現在と将来の医療改革立法”と“企業−政府規制−保険·補償”と題する章を参照されたい

現在公布または将来修正または修正される可能性のあるACA、および将来採用される可能性のある他の医療改革措置は、連邦医療保険または他の医療保険資金のさらなる減少、より厳しい保険基準または新しい支払い方法、または他の方法で規制承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格に影響を与える可能性がある。連邦医療保険や他の政府計画精算のいずれの減少も、商業支払者支払いの同様の減少を招く可能性がある。私たちは将来取られる可能性のある改革措置を予測することができず、採択された措置が修正されたり無効になったりするかどうかを予測することもできない。政府、保険会社、管理医療組織および他の医療サービス支払者が医療コストを制御または低減するための持続的な医療改革措置は、規制の承認を得る可能性のある任意の候補製品の需要、私たちが製品のために公平だと思う価格を設定する能力、私たちが保険を受けることができるかもしれない

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製品の清算承認、私たちは収入を作って、利益を達成したり、維持したりする；そして私たちは支払いを要求された税金レベル。

医療保健提供者、医師、第三者支払者との関係は、適用される反リベート、詐欺および乱用、および他の医療法律法規の制約を受けることになり、これは、私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、および利益と将来の収入の減少に直面させる可能性がある。

米国や他の地域の医療提供者，医師，第三者支払者は薬品の推奨と処方に主な役割を果たしている。第三者支払者および顧客との合意は、連邦反リベート法規および連邦虚偽クレーム法案(FCA)を含むが、これらの法律および法規は、このような会社の販売、マーケティングおよび流通薬品の業務または財務配置および関係を制限する可能性がある、広範に適用される詐欺および乱用、ならびに他の医療法律および法規に直面する可能性がある。特に、私たちの候補製品の研究、および医療製品やサービスの普及、販売とマーケティング、および医療業界のいくつかのビジネス配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用を防止するための広範な法的制約を受けている。これらの法律および法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的制約を受けた活動は，患者を募集して臨床試験を行う過程で受信された情報を不適切に使用することにも関連する。 2022年12月31日現在の財政年度Form 10−Kの“企業−政府規制−その他医療保健法”と題する年次報告部分を参照されたい

医薬製品の流通は広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を含む追加の規定と条例を遵守し、許可されていない医薬製品の販売を防止しなければならない。また、国が医師に支払うマーケティング費用をより多く規制している傾向がある。一部の州は会社コンプライアンス計画を強制的に実施し、同時に医師に支払われたプレゼント、補償、その他の報酬を追跡し、報告する。

これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。ビジネス手配が適用される医療保険法に適合することを確保することや，政府当局が行う可能性のある調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，会社の業務への関心を分散させる可能性がある。

政府および法執行当局は、私たちの業務実践が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しなかった場合、これらの行動は、民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、連邦と州政府が援助する医療計画から除外される可能性があり、契約損害と削減または私たちの業務を制限し、もし私たちが会社の誠実な合意や他の合意の制約を受けた場合、これらの法律違反に関する告発、および追加の報告義務と監督を解決することを含む、私たちの業務に重大な影響を与えるかもしれない。これらの法律に違反するいかなる行為も、成功して弁護されても、製薬業者が巨額の法的費用を招き、経営陣の業務運営への注意をそらす可能性がある。今後発売される製品の販売を禁止または制限または撤回することは、不利な方法で業務に大きな影響を与える可能性がある。

健康およびデータ保護法律法規を遵守しないことは、政府の法執行行動(民事または刑事罰を含む可能性がある)、個人訴訟および/または負の宣伝をもたらす可能性があり、私たちの経営業績および業務に負の影響を与える可能性がある。

私たち、私たちのCROおよび任意の潜在的な協力者は、厳格かつ変化する連邦、州および外国のデータ保護法律(すなわち、プライバシーおよびデータセキュリティに関する法律法規)、およびデータプライバシーおよびセキュリティに関連する政策および契約義務の制約を受ける可能性があります。アメリカでは、連邦健康情報プライバシー法、州データ漏洩通知法、州健康情報プライバシー法を含む多くの連邦と州法律法規

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健康関連情報及びその他の個人情報の収集、使用、開示及び保護を管理する法律、連邦及び州消費者保護法(例えば、連邦貿易委員会法第5条)は、我々の業務又は我々のCRO及び協力者の業務に適用されることができる。また，HIPAA(HITECH改訂)のプライバシーやセキュリティ要件に制約された第三者(臨床試験データを取得した研究機関を含む)から健康情報を取得することが可能である。事実および状況によると、もし私たちがHIPAAによって許可されていないまたは許可されていない方法でHIPAAによってカバーされているエンティティによって維持されている個別に識別可能な健康情報を取得、使用、または開示する場合、私たちは民事、刑事、および行政処罰を受ける可能性がある。

米国と国際データ保護法律法規を遵守することは、私たちがデータを収集、使用、開示する能力を制限し、または場合によってはいくつかの司法管轄区域で運営する能力に影響を与える契約でより重い義務を負うことを要求するかもしれない。これらの法律法規を遵守しないことは、政府の法執行行動(民事、刑事および行政処罰を含む可能性がある)、個人訴訟および/または負の宣伝をもたらす可能性があり、私たちの経営業績および業務に負の影響を与える可能性がある。さらに、私たちまたは私たちの潜在的な協力者が個人情報を取得する臨床試験被験者、従業員および他の個人、およびこの情報を共有する提供者は、情報を収集、使用、および開示する能力を制限する可能性がある。私たちがプライバシー権を侵害していると主張し、データ保護法を遵守できなかったり、私たちの契約義務に違反したりして、私たちが責任を負わなくても、弁護の費用が高く、時間がかかり、否定的な宣伝を招き、私たちの業務を損なう可能性があります。

我々はすでにヨーロッパ経済区(EEA)でapitegromabの第2期黄玉臨床試験を行い，ヨーロッパ経済区とイギリスでapitegromabの第3期サファイア臨床試験を行っており，欧州経済区やイギリスで将来の臨床試験を行う可能性があるため，追加のプライバシー法の制約を受ける可能性がある。GDPRは、GDPRに拘束されている会社に対して、個人を識別可能な個人情報を処理する法的基盤を有し、このような情報を欧州経済地域やイギリス以外に移し、これらの個人にその個人情報を処理する詳細を提供し、個人情報のセキュリティを確保し、個人情報を処理する第三者とデータ処理プロトコルを締結し、個人がその個人情報に対して権利を行使する要求に応答し、必要な場合には、主管国家データ保護機関や影響を受けた個人報告に個人データに関するセキュリティ違反行為を提供し、必要に応じてデータ保護官を任命し、必要な場合にデータ保護影響評価を行い、必要に応じてデータ保護官を任命し、必要な場合にはデータ保護影響評価を行うという要求を含む広範な厳しい要求を課している。記録保存していますGDPRは、いくつかの比較的軽い犯罪に対して1000万ユーロまたは私たちの世界の年商総額の2%の罰金、より深刻な犯罪には2000万ユーロまたは私たちの世界の年商総額の4%の罰金を含む、規定を守らずに受ける可能性のある処罰を大幅に増加させます。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。さらに、GDPRは、国境を越えたデータ転送の制限を含む(以下参照)。

英国が2020年1月31日にEUを離脱したのに続き、GDPRは2020年12月31日の過渡期終了時に英国での適用を停止した。しかし、2021年1月1日現在、イギリスの2018年“EU(離脱)法案”は、GDPR(2020年12月31日に存在するGDPRと同じだが、イギリスの何らかの具体的な改正が必要)をイギリスの法律、すなわちイギリスGDPRに組み入れている。英国GDPRと2018年の英国データ保護法は，EUのデータ保護制度から独立した英国のデータ保護制度を規定しているが，EUのデータ保護制度と一致している。イギリスのGDPR違反は、金額が高い者を基準に、1750万GBまたは世界収入4%の罰金を招く可能性があります。英国はEU GDPR下の第3の国とされているにもかかわらず、EUは現在、英国がEU GDPRで十分な保護を提供していることを認める決定を発表しているため、EU由来の個人データの英国への移行は依然として制限されていない。EU GDPRと同様に，イギリスGDPRは個人データをイギリス以外の国に移しており，これらの国はイギリスが十分な保護を提供しているとはみなされていない。イギリス政府は、イギリスからヨーロッパ経済圏への個人データ転送が依然として自由に流動していることを確認した。

個人データがヨーロッパとイギリスのデータ保護法に従ってヨーロッパ経済区やイギリス以外の地域に移行できるように十分な保障措置を実施しなければならない。2021年6月4日、欧州委員会(EC)は、欧州経済地域内のコントローラまたはプロセッサ(または他の方法でEU GDPRによって拘束されている)から欧州経済領域外に設立されたコントローラまたはプロセッサ(EU GDPR制約を受けない)からデータを送信するための新しい形態の標準契約条項を発表した。新しい標準契約条項は以前データ項目の下で採用されていた標準契約条項に取って代わる

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指示を保護する。イギリスはEUの新しい標準契約条項の制約を受けないが、イギリスからの移転を許可する独自の標準条項である国際データ転送協定を発表した。GDPRによる制限されたデータ転送時にこれらの新たな保障措置を実施することが要求され，多大な努力とコストが必要となる。

過去、米国の会社はEU-米国とスイス-米国プライバシー盾の枠組みに依存してEUから米国へのデータ転送を合法化することができたが、2020年7月、EU裁判所(CJEU)はC-311/18(データ保護専門家がFacebookとMaximillian Schrems、略称Schrems IIを訴える)事件でEU-米国プライバシー盾の無効を宣言した。理由は、プライバシー盾が2022年3月25日に米国に送信されたEU個人データに十分な保護を提供できなかったからである。EUと米国は、失効したプライバシーの盾に代わる新たな“大西洋横断データプライバシー枠組み”について政治的合意に達したと発表し、2022年12月13日、欧州委員会はこの枠組みに関する十分性決定案を公表した。

GDPRは、GDPRに拘束された個人データの処理における私たちの責任と責任を増加させる可能性があり、個別の国で実施されるメカニズムを含むGDPRの遵守を確保するための追加的なメカニズムを確立する必要があるかもしれません。新しい法律を考慮して、私たちは新しい要求の正確な解釈の不確実性に直面しており、私たちはデータ保護当局や裁判所が法律を解釈する際に要求されるすべての措置を成功させることができないかもしれない。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかる過程となり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちに業務やり方の変更を要求したりする可能性があり、私たちはこれらの努力をしたにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパ活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面するかもしれない

EU加盟国は、EU GDPRから部分的にずれている可能性のあるEU GDPRを実施するために国家法律を実施しており、EU加盟国の主管当局のGDPR義務の解釈は国によってやや異なる可能性があるため、EUは統一された法的環境では動作しないと予想される。また、遺伝子データの処理と譲渡に関連するため、GDPRは特に国家法律がより多く、より具体的な要求や制限を加えることを許可しているが、ヨーロッパの法律はこの分野で従来から大きな違いがあり、追加的な不確実性を招いている。また、英国はそのデータ改革法案でその国のデータ保護の法的枠組みを改革する計画を発表したが、これらの計画は棚上げされている。

私たちは、欧州プライバシー法で規定されている義務を履行するための私たちの努力が十分かどうかという不確実性に直面し続けると予想される。もし私たちがヨーロッパやイギリスのデータ保護当局の調査を受けたら、私たちは罰金と他の処罰に直面するかもしれない。ヨーロッパやイギリスのデータ保護当局のこのような調査または告発は、私たちの既存の業務および新しい顧客や製薬パートナーを引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性がある。私たちはまた、いくつかのデータ保護機関が現行の法律(GDPRを含む)を説明する際に彼らに適用される現在(特に未来)のデータ保護義務による潜在的なリスクを開放するために、ヨーロッパまたは多国籍顧客または製薬パートナーが、私たちの製品および解決策を使用し続ける際の躊躇、不本意または拒否に遭遇する可能性がある。これらの顧客や医薬パートナーも，任意の他のコンプライアンス方法はコストが高すぎ，負担が重すぎ，法的に不確実すぎたり反感を抱いたりする可能性があるため，我々と商売をしないことにした。上記のいずれも、私たちの業務、見通し、財務状況、経営結果に重大な損害を与える可能性があります。

しかも、私たちが運営している多くの州は敏感で個人情報のプライバシーと安全を保護する法律を持っている。いくつかの州の法律は、敏感かつ個人情報の面で、連邦、国際、または他の州の法律よりも厳格または範囲が広いか、またはより大きな個人権利を提供する可能性があり、これらの法律は互いに異なる可能性があり、これはコンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。州法がHIPAAよりも保護的なところでは，HIPAAに加えて，我々が受けている州法を守らなければならない。場合によっては、このようなより厳しい州法に適合するために、私たちが計画した操作と手続きを修正する必要があるかもしれない。また，複数の州からの個人の敏感さや個人情報を扱う場合には，任意の情報に適用される最も厳しい州法を遵守する必要があることが分かるかもしれない.例えば、カリフォルニアは“カリフォルニア消費者プライバシー法”(CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創出し、消費者または家庭の個人データを処理するエンティティにより多くのプライバシーおよびセキュリティ義務を課す。現在HIPAAや臨床試験法規に拘束されている保護された健康情報には例外があるが，

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現在、CCPAは私たちの商業活動に影響を及ぼすかもしれない。CCPAのような州消費者プライバシー保護法を引き続き監視し、私たちのビジネス活動に影響を与える可能性があります。2022年12月31日現在の財政年度Form 10−K年度報告書の“企業−政府規制−欧州データ収集と国家プライバシー法”と題する章を参照されたい

国際業務を管理する他の法律および法規は、いくつかの米国および外国の反腐敗、反マネーロンダリング、輸出規制、制裁および他の貿易法律および法規を含み、私たちの業務に負の影響や制限を与える可能性がある。

私たちがアメリカ以外での業務をさらに拡大すれば、私たちは各管轄区域で事業を展開することを計画している多くの法律と法規を遵守するために追加の資源を投入しなければならない。“海外腐敗防止法”は、いかなる米国人個人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供、許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、その個人または企業が業務を獲得または保持することを支援するために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社にある会計条項を遵守することを要求し、これらの条項は、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿と記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求する。

“反海外腐敗法”を遵守することは高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。また、海外腐敗防止法は製薬業に特別な挑戦をもたらしており、多くの国では病院が政府によって運営されているため、医師や他の病院従業員は外国人官僚とされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった。

様々な法律、法規、および行政命令はまた、国家安全目的のために秘密にされた情報および特定の製品およびこれらの製品に関連する技術データ、またはいくつかの非米国国民との共有を米国国外で使用および伝播することを制限する。もし私たちがアメリカ以外での業務を拡大すれば、これらの法律を遵守するためにもっと多くの資源を投入する必要があります。これらの法律は、私たちがアメリカ以外で特定の製品や候補製品を開発、製造、販売することを阻止するかもしれません。これは、私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません。

国際ビジネス慣行に関する法律を遵守しなければ、重大な民事·刑事罰を受け、政府契約の資格を一時停止または廃止する可能性がある。米国証券取引委員会は、発行者が海外腐敗防止法の会計規定に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性もある。

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金や罰金を科されたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。我々の研究·開発活動は，生物や危険材料を使用し，危険廃棄物製品を生成することに関するものである。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。これらの材料の汚染や傷害リスクを除去することはできません。これは、私たちの商業化努力、研究開発努力、業務運営の中断、高価な清掃作業の環境破壊を招き、これらの材料と指定廃棄物の使用、貯蔵、処理、処理を管理する適用法律と法規に規定された責任を招く可能性があります。我々の第三者メーカーがこれらの材料を処理·処分する際に使用するセキュリティプログラムは，全体的にこれらの法律法規に規定されている基準に適合していると信じているが，状況が確かにそうである保証はなく，これらの材料の意外な汚染や傷害のリスクを解消することもできない。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害に対しても責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性があり、州、連邦、または他の適用機関は、いくつかの材料の使用を制限し、および/または私たちの業務運営を中断するかもしれない。また，環境法律法規は複雑で変化が頻繁であり，より厳しくなる傾向にある。私たちはこのような変化の影響を予測することもできないし、私たちの未来のコンプライアンス状況を決定することもできない。さらに、私たちは現在または未来の環境、健康、安全法律を遵守するために

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規則制度。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。このような法律法規を遵守しないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

危険材料や他の労災の使用により従業員が負傷した費用や支出を支払うために労災賠償保険を維持しているが、この保険は潜在的な責任に対応するのに十分ではない可能性があるため、長く高価な訴訟や過度の損害賠償を受ける可能性があり、その金額を支払うのに十分な資本がないか、獲得できない可能性がある。私たちは生物学的または危険な廃棄物の暴露または汚染による損害と罰金を含む特定の生物廃棄物または危険廃棄物保険、労働者補償または財産と死傷者および一般責任保険を保証しない。

私たちに製品責任訴訟を提起すれば、私たちは多くの責任を負い、候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

臨床試験でapitegromab、SRK−181、および将来の任意の候補製品をテストするため、私たちは固有の製品責任リスクに直面しており、任意の製品を商業化すれば、承認されれば、より大きなリスクに直面する。例えば、私たちの候補製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に傷害をもたらすと思われるか、または他の態様では不適切であることが発見された場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険について警告、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独またはパートナーと開発した製品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。私たちは得られないかもしれないし、不利な条項で十分な金額の追加臨床試験保険を受けることができるかもしれない

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私たちのどんな臨床試験の責任も負う。私たちの保険証書にも様々な例外があるかもしれません。私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは保険範囲を持っていません。私たちは私たちの保険範囲の制限を超えたり、私たちの保険カバー範囲内でない裁判所の裁決または和解合意で達成された任意の金額を支払う必要があるかもしれません。私たちはこれらの金額を支払うために十分な資本を持っていないか、または得ることができません。私たちが未来の会社のパートナーと合意しても、私たちは損害賠償を受ける権利があります。何かクレームがあれば、この賠償は利用できないか十分かもしれません。

米国食品医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関の資金不足は、政府閉鎖やこれらの機関の運営の他の中断を含み、新製品やサービスの適時な開発や商業化を阻止するか、またはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査·承認する能力は、政府予算と資金レベル、法律、法規、政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また、私たちの行動に依存する可能性のある他の機関への政府の援助は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受け、このプロセスは本質的に不安定で予測不可能である。

2020年3月以来、アメリカ食品薬品監督管理局は常規のモニタリング、生物研究モニタリングと事前審査を含む疫病発生前の検査活動の回復に努力している。2020年3月、新冠肺炎の疫病のため、国内外の施設に対する検査は基本的に保留された。FDAが検査を承認するために必要であり、旅行制限のために審査期間内に検査を完了できないと判断した場合、FDAは、遠隔相互作用評価が不十分であると考えており、機関は、通常、状況に応じて完全な返信を送信することを意図しているか、または検査が完了するまで申請に対する行動を延期する可能性があると表明している。新冠肺炎の大流行期間中、一部の会社は完全な返信を受けたことを発表した。原因はアメリカ食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。また、アメリカ以外の監督管理機関は類似した制限或いは他の政策措置を取って新冠肺炎疫病に対応し、監督活動に遅延に遭遇する可能性がある。政府が長期的に停止したり、他の中断が発生したりすれば、FDAが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。今後の停止や他の中断は、米国証券取引委員会のような他の政府機関にも影響を与える可能性があり、これは、私たちの公開届出文書の審査(必要があれば)を延期し、私たちが公開市場に入る能力によって、私たちの業務に影響を与える可能性もあります。

私たちの現在の実験室運営は1つの場所に集中しており、私たちまたは私たちが依存している第三者は、私たちの臨床試験場所と私たちの第三者契約メーカーの製造施設を含めて、業務中断に遭遇する可能性があり、私たちの業務連続性および災害復旧計画は、地震、病気の発生、または他の自然災害を含む深刻な災害の影響から十分に保護できないかもしれません。

私たちのオフィスと実験室施設はマサチューセッツ州ケンブリッジにあります。洪水、火災、爆発、地震、極端な天気条件、医療流行病、電力不足、電気通信故障または他の自然または人為的事故または事件のような計画外の事件は、私たちの施設、任意の臨床試験場所の施設、または私たちの第三者契約製造業者の製造施設を十分に利用できなくなり、特に日常生活において、私たちの業務運営能力に重大かつ不利な影響を与える可能性があり、特に私たちの財務および運営状況に重大なマイナス影響を与える可能性がある。これらの施設を使用できないことは、コスト増加、apitegromab、SRK-181、および将来の候補製品の開発遅延、または当社の業務運営中断をもたらす可能性があります。自然災害、病気の発生、停電、または他の事件が発生した場合、本部の全部または大部分を使用することができず、私たちの研究施設、臨床試験場所、または私たちの第三者契約メーカーの製造施設のような重要なインフラを損傷させるか、または他の方法で運営を中断することは難しいかもしれません。場合によっては、かなり長い間私たちの業務を継続することはできません。例えば、新冠肺炎の疫病はある企業の長時間の閉鎖を招き、世界各地の企業に連鎖反応を起こした。疫病の発生と政府が取った対応措置は企業と商業に直接と間接的な重大な影響を与えた。労働者不足が発生したため、サプライチェーンの中断；施設と生産の一時停止；ある商品とサービスに対する需要は大流行前のレベルまで徐々に回復する可能性がある。

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世界的な健康懸念を含む世界的な事件、例えば新冠肺炎が大流行し、私たちが業務を展開している国や私たちと業務を展開している第三者(私たちの臨床試験場所や第三者契約メーカーの製造施設を含む)に社会、経済、労働力が不安定になる可能性もある。予測不可能な世界的な出来事は上昇するインフレと金利と関連するアメリカと世界経済の影響 あるいは2022年にロシアがウクライナに侵入すると、私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。例えば，我々はサファイアを行っており，米国とEUで行われているapitegromabの3期臨床試験や，2022年のロシアのウクライナ侵攻による地域不安定がわれわれの臨床試験の進行に悪影響を及ぼす可能性がある。このような紛争は、制裁、禁輸、供給不足、地域不安定、地政学的転換、サイバー攻撃、その他の報復行動、およびマクロ経済状況、通貨レートおよび金融市場への悪影響をもたらす可能性があり、これは、私たちの運営および財務業績、および私たちと業務往来のある第三者の業務および財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

深刻な災害や同様の事件が発生した場合、我々の既存の災害復旧および業務連続計画は十分ではないことが証明される可能性がある。私たちの災害復旧と業務連続計画の限られた性質のため、私たちは大量の費用を発生する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちのリスク管理政策の一部として、私たちは私たちの業務に適していると思うレベルに保険範囲を維持します。しかし、もし私たちの施設で事故や事件が発生した場合、私たちはあなたに保険金額がどんな損害と損失を補うのに十分な保証ができません。もし我々の施設，我々の第三者契約メーカーの製造施設，あるいは我々が臨床試験や臨床前研究を行っている場所では，事故や事件や何らかの他の理由で運転できず，短い時間であっても，我々の研究開発計画は損なわれる可能性がある。どの業務中断も、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

承認されれば、いくつかの細分化された市場における私たちの候補製品のカバー範囲と精算範囲が限られているか、利用できないかもしれません。これは、任意の候補製品を利益的に販売することを困難にするかもしれません。

我々の候補製品apitegromab、SRK−181、および将来の候補製品(承認された場合)の成功は、保証範囲の利用可能性および第三者支払者の十分な補償に依存する。Apitegromab、SRK-181、または将来の候補製品が保険および精算を得ることができることを保証することはできませんし、これらの製品からの潜在的な収入を正確に推定することもできませんし、私たちが開発可能などの製品も保険および精算を得ることができる保証はありません。 2022年12月31日現在の財政年度Form 10−K年度報告書の“企業−政府規制−保険·補償”と“企業−政府規制−現在と将来の医療改革立法”と題する章を参照されたい

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。カバー範囲および政府医療計画(例えば、MedicareおよびMedicaid)または国家支払人機関(例えば、ヨーロッパ諸国)および商業支払者からの十分な補償は、新製品の受容度に重要である。

政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬物や治療および精算金額をカバーするかを決定する。第三者支払者の製品使用状況の決定を含む第三者支払人の保証範囲と精算は多くの要素に依存する可能性がある

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アメリカでは、統一された製品保険と精算政策はありません 第三者支払者では、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。1つの支払人は、ある特定の医療製品又はサービスを保証することを決定し、他の支払者も当該医療製品又はサービスに保険を提供することを確保することができず、又は適切な販売率で保険を提供することができる。製品のカバー範囲や精算範囲は国/地域によって大きく異なる可能性があります。

支払者は、価格、医療製品およびサービスの医療必要性および費用効果、ならびにそれらの安全性および有効性を検討することにますます挑戦している。任意の製品の保険や精算を獲得し維持するためには，このような製品の医療必要性とコスト効果，規制承認に要するコストを証明するために高価な証拠生成研究を行う必要があるかもしれない。支払者が、1つの製品が現在の介護基準と比較して費用効果があると思わない場合、彼らは、彼らの計画に基づいて製品を福祉としてカバーしないかもしれない、または、彼らがそうした場合、支払いレベルは、会社にそのコストまたは利益を補うのに十分ではないかもしれない。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率は利益を実現したり維持したりするのに不十分である可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考える高い共済額が必要となる可能性がある。さらに、第三者支払者は、候補製品を使用した後に必要な長期的な後続評価をカバーしない可能性があり、十分な補償を提供しない可能性がある。患者は保険を提供しない限り、私たちの候補製品を使用することはできません。そして、私たちの候補製品の費用の大部分を支払うのに十分な費用を精算します。新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。第三者決済者が私たちの候補製品の保証範囲と精算についてどのように決定するか予測するのは難しいです。

支払い方法は医療立法と規制措置の影響を受けるかもしれない。将来的にはより多くの州および連邦医療改革措置が取られることが予想され、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これはいくつかの薬品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

また，米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れており，これらの組織が新承認製品のカバー範囲や精算レベルを制限する可能性があるため，候補製品の支払いや十分な支払いを提供できない可能性がある。アメリカでは、特殊薬物の価格決定に関する立法と法執行の関心が増加している。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。私たちは、管理型ヘルスケアの傾向、ヘルスケア組織のますます増加する影響力、コスト制御措置、追加の立法変化により、私たちの任意の候補製品の販売に関連する価格設定圧力に直面すると予想される。

EUの薬品マーケティングと精算規定は私たちがヨーロッパ加盟国で私たちの製品を販売し、保証する能力に重大な影響を与えるかもしれない。

私たちはアメリカと選定された外国司法管轄区で私たちの候補製品を販売することを承認することを求めるつもりです。もし私たちが1つ以上の外国司法管轄区域でapitegromab、SRK-181、または未来の候補製品の承認を得た場合、私たちはこれらの管轄区域の規制によって制限されるだろう。一部の外国国家、特にEU諸国では、医薬製品の価格設定は政府のコントロールと他の市場の監督管理を受けており、これは私たちの候補製品の定価と使用に圧力をかける可能性がある。これらの国では、候補製品の上場承認を得た後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。また、私たちの候補製品に対する市場の受け入れと販売は、私たちの候補製品が十分な保証範囲と第三者支払者の精算を持っているかどうかに大きく依存し、既存と将来の医療改革措置の影響を受ける可能性がある。

米国連邦反減税法令で禁止されているように、医師に福祉や利点を提供して処方、推薦、裏書き、購入、供給、注文または医療製品の使用を誘導または奨励する行為はEUでも禁止されている。医者に福祉や利益を提供する

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連合加盟国の国家は反詐欺、広告、そして反賄賂法だ。このような法律に違反することは巨額の罰金と監禁につながるかもしれない。

いくつかの連合会員国で医者に支払われた費用は公開されなければならない。また、医師との合意は、通常、医師の雇用主、医師の主管専門組織、および/またはEU加盟国の監督当局に事前に通知し、承認しなければならない。これらの要件は、EU加盟国に適用される国家法律、業界規則、または専門行為規則に規定されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。

また、ほとんどの外国国では、いくつかのEU加盟国を含め、薬物の提案価格は合法的に発売されるために承認されなければならない。各国の薬品定価と精算に対する要求は大きく異なる。例えば、EUは、その加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。EUの各加盟国が使用する参考価格と平行分配、あるいは低価格と高価な会員国の間の裁定は、価格をさらに下げることができる。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。ある国では、私たちは臨床研究や他の研究を行う必要があるかもしれません。私たちの任意の候補製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較して、精算または価格設定の承認を得たり維持したりする必要があります。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。歴史的に見ると、EUで発売された製品はアメリカの価格構造に従わず、通常価格ははるかに低くなることが多い。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。定価のレベルが満足できない場合、あるいは私たちの製品が精算を受けることができない場合、あるいは範囲や金額に制限されます, 私たちまたは私たちの戦略的パートナーの販売収入と私たちの任意の候補製品のこれらの国での潜在的な収益性は否定的な影響を受けるだろう。

私たちは将来的にapitegromab、SRK-181、または潜在的な候補製品を含む第三者との協力を求めるかもしれない。もし私たちがそのような協力を行うことができなければ、あるいはこれらの協力が成功しなければ、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない

私たちの戦略の一部は評価であり、適切と考えられる場合には、将来的に戦略的魅力を有する場合には、バイオテクノロジーや製薬会社との連携を含むより多くの協力またはパートナーシップを行う。私たちの製品開発能力は限られていて、まだ商業化する能力がありません。そのため、私たちは他社と協力して、私たちの計画や基礎技術に重要な技術、能力、資金を提供するかもしれません

私たちが未来に行うどんな協力も多くのリスクをもたらすかもしれません

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もし私たちの未来の協力が候補製品の発見、開発、商業化に成功しなかった場合、または私たちの協力者が私たちとの合意を終了した場合、私たちは未来の研究資金を受け取ることもなく、このような協力によってマイルストーンや特許使用料を得ることもできないかもしれない。本年度報告Form 10−Kに記載されている製品開発，規制承認，商業化に関するすべてのリスクは，我々の治療協力者の活動にも適用される

さらに、私たちの協力者が私たちとの合意を終了すれば、私たちはより新しい協力者を誘致することが難しくなるかもしれませんが、私たちのバイオテクノロジーや製薬業界での見方は、商業や金融界を含めて、悪影響を受ける可能性があります

私たちは私たちの候補製品のために適切なパートナーを探す上で激しい競争に直面しており、交渉過程は時間がかかり複雑である。私たちの候補製品との協力に成功するためには、潜在的なパートナーはこれらの候補製品を条項によって決定された魅力的な市場において経済的価値があるとみなさなければならない

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私たちは他の会社と許可できる製品を探しています。協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。我々が協力について最終的な合意を達成できるかどうかは，他の事項に加えて，協力者の資源や専門知識の評価，協調の条項や条件，提案された協力者のいくつかの要因の評価に依存する.もし私たちが適時に、受け入れ可能な条項によって、または適切なパートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちはより多くの専門知識と追加の資本を得る必要があるかもしれないが、これらは私たちが受け入れられない条件であるか、あるいは全く得られないかもしれない。もし私たちが必要な開発と商業化活動を展開するための協力や十分な資金や専門知識がなければ、私たちの候補製品をさらに開発し、それらを市場に出し、薬品販売から収入を得たり、私たちの技術を開発し続けることができないかもしれません。私たちの業務は実質的で不利な影響を受ける可能性があります。私たちが新しい戦略的協力関係を構築することに成功したとしても、私たちが合意した条項は私たちに不利かもしれない, 例えば、候補製品の開発や承認が延期されたり、承認された製品販売が失望したりする場合、私たちはそのような戦略的協力を維持できない可能性がある。私たちの候補製品に関連する任意の新しい戦略協力協定の任意の遅延は、私たちの候補製品の開発と商業化を延期し、市場に進出してもそれらの競争力を低下させる可能性がある。

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちの成功は私たちの知的財産権を保護する能力にある程度かかっている。私たちの固有の権利と技術を保護することは難しくて高価で、私たちはそれらの保護を保障できないかもしれない。

私たちのビジネスの成功は、私たちの特許技術および私たちの候補製品、それらのそれぞれの成分、処方、共同療法、それらを製造するための方法および治療方法のための特許、商標および商業秘密保護の獲得と維持、およびこれらの特許を第三者の挑戦から保護することに大きく依存するだろう。私たちが許可されていない第三者が私たちの候補製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする有効かつ実行可能な特許の下で私たちが所有する権利の程度に依存する。もし私たちが開発したいかなる製品や技術のために特許保護を獲得して維持することができない場合、あるいは獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ製品や技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化の能力は不利な影響を受ける可能性がある

特許出願プロセスは高価で時間がかかり、私たちはすべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。しかも、私たちはすべての関連市場で特許保護を求めたり、獲得しないかもしれない。2022年にロシアがウクライナに侵入し、そのような事件に関連した制裁のような予測できない世界的な事件は、これらの市場での私たちの特許の提出、起訴、維持、および/または保護能力に影響を与える可能性がある。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.さらに、場合によっては、私たちは、第三者から許可を得て、第三者に与えられ、私たちのライセンシーまたはライセンシーの技術に依存することができるかもしれないことを含む、特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないかもしれない

バイオテクノロジーや製薬分野の特許実力は複雑な法律や科学問題に関連しており，不確定である可能性がある。私たちが所有しているまたは許可されている特許出願は、発行された特許を生成することができない可能性があり、その宣言は、私たちの候補製品または米国および/または他の国/地域におけるその使用をカバーする。特許が確実に発行されたとしても、第三者はその有効性、実行可能性、または範囲に疑問を提起する可能性があり、これは、このような特許が縮小され、無効にされ、または強制的に実行されない可能性がある。例えば、ロシアは2022年3月にロシアに友好的でない国に住む特許権者が特許侵害が発生した場合に賠償を受ける権利がないことを規定する法令を公布した。さらに、それらが挑戦されていなくても、私たちの特許および特許出願は、私たちの知的財産権を十分に保護することができず、および/または、私たちの主張をめぐる他の人の設計を阻止することができないかもしれない。もし私たちが持っている特許出願が私たちの候補製品に提供する保護の広さや強度が脅かされていれば、それは

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会社が私たちと協力して私たちの候補製品を開発することを勧め、私たちの商業化能力を脅かす。また、臨床試験で遅延に遭遇すれば、特許保護の下で候補製品を販売できる時間が短縮されるだろう

私たちは私たちが最初の発明未解決特許出願でカバーされた発明者であることを確認することができません。もし私たちがそうでなければ、私たちは優先権紛争の影響を受けるかもしれません。私たちは、特定の特許の一部または全期間または特定の特許出願の全期間を放棄することを要求されるかもしれない。私たちが知らないいくつかの既存技術は、特許請求の範囲の有効性または実行可能性に影響を及ぼす可能性があるかもしれない。我々が知っているかもしれないが，クレームの有効性や実行可能性に影響を与えるとは考えられない既存技術があるが，最終的にはクレームの有効性や実行可能性に影響を与えることが発見される可能性がある。もし挑戦されれば、私たちの特許は裁判所によって有効または強制執行可能であると宣言されるか、または有効かつ強制的な執行が発見されても、競争相手の技術または製品は裁判所によって私たちの特許を侵害したと認定されることを保証することはできない。私たちは、私たちの活動に関連すると考えられる競争相手の特許または特許出願を分析し、私たちの候補製品に対して自由に運営できると考えているかもしれませんが、私たちの競争相手は、私たちが関係ないと思う特許を含むクレームを出すかもしれません。これは、私たちの努力を阻害したり、私たちの製品候補や私たちの活動がこのようなクレームを侵害したりする可能性があります。他社が私たちの特許や他の知的財産権を侵害しない独立した上で、私たちの製品と同じ効果を持つ製品を開発するか、または私たちが発表した私たちの製品をカバーする特許の権利要件を中心に設計される可能性がある

また，発行された特許の定期維持費は，特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許庁(USPTO)および外国特許代理機関に支払われなければならない。米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願中および特許発行後に、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、およびその他の規定を遵守することを要求する。多くの場合、適用される規則に基づいて、滞納金の支払いまたは他の方法で不注意を救済することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連法ドメインの特許権の一部または全部の喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。さらに、新冠肺炎または他の流行病によって引き起こされる複雑な状況は、意外なミスを引き起こす可能性があり、例えば、米国特許商標局または外国特許庁の予期せぬ閉鎖、締め切りに関連する通知の遅延交付、または必要な文書上で署名をタイムリーかつ/または正確に取得することができない。また，2022年にロシアがウクライナに侵入したため，ロシア特許庁や他のエンティティへの支払いが何らかの制裁措置に違反するかどうかは不明である。この場合、私たちの競争相手が市場に参入する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

法的手段は限られた保護しか提供できず、私たちの権利を十分に保護できないか、あるいは私たちの競争優位性を獲得または維持することができるかもしれないので、未来の私たちの所有権の保護の程度は不確定だ。例えば：

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私たちが現在持っている特許と共同所有の特許は、私たちの独自技術と私たちの候補製品をカバーしており、可能な特許期限の調整や延長は考慮せずに、それぞれ2034年(所有)と2033年11月(共同所有)から満了する予定です。私たちの最初の特許は私たちの最初の製品がアメリカや外国の管轄区域で発売承認される前か近いうちに満期になるかもしれません。私たちの既存の特許が満期になると、私たちは他の人たちを排除してこのような発明を実施する権利を失うかもしれない。これらの特許の満期は、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性もあります。私たちは、特許として発行された場合、可能な特許期間の調整または延長を考慮することなく、2033年11月から2043年までの期限が予想される、当社の独自技術または私たちの候補製品をカバーする係属中の特許出願を有し、共同所有する。しかし、私たちは米国特許商標局または関連する外国特許庁がそのいずれかの特許出願を承認することを保証することはできない。

私たちは第三者が許可した知的財産権に依存している。もし私たちがこのようなライセンスの義務を履行しない場合、またはこれらのライセンスを終了しなければ、重大な権利の喪失を招く可能性があり、これは私たちの業務を損なうだろう。

私たちは他人から許可を得る知的財産権を含む特許、ノウハウ、そしてノウハウに依存している。私たちはライセンス契約の側かもしれません。これらの合意に基づいて、私たちは私たちの候補製品に重要な特許と特許出願を付与します。これらの許可証は各種の勤勉、マイルストーン支払い、特許権使用料、保険、その他を規定しています

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これは私たちの責任です。もし私たちがこのような義務を守らなければ、私たちの許可者は許可証を終了する権利があるかもしれない。第三者のいかなる許可終了も、私たちが重要な知的財産権を失うことを招き、候補製品を商業化する能力を損なう可能性がある。

私たちは、これらの許可内の特許および特許出願、活動、または私たちの許可内の知的財産権に関連する可能性のある任意の他の知的財産権の維持および起訴に対して限られた制御を持っている可能性がある。例えば、私たちは、これらのライセンシーのこのような活動が適用された法律および法規に準拠しているか、または効果的かつ強制的に実行可能な特許および他の知的財産権が生成されるだろうと判断することはできない。私たちは、私たちのライセンシーが第三者の知的財産権侵害者に対して侵害訴訟を提起する方法に限られた制御があるか、または私たちが許可されたいくつかの知的財産権を弁護するかもしれない。ライセンシーの権利侵害訴訟や弁護活動は私たち自身が行うほど激しくないかもしれない。

ライセンス契約によると、私たちとライセンシーとの間で知的財産権紛争が発生する可能性もあります

私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が許容可能な条項で現在の許可手配の能力を維持していることを阻害したり、損害を与えたりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。

私たちは許容可能な条項で任意の未来の候補製品を開発するために必要な権利を獲得または維持することができないかもしれない。

私たちの計画は他の候補製品に関連する可能性があり、第三者が持っている他の独占権を使用する必要があるかもしれないので、私たちの業務の成長は、私たちがこれらの独占権を取得、許可、または使用する能力にある程度依存するかもしれない。

私たちの候補製品はまた、効率的かつ効率的に動作するために特定の処方が必要である可能性があり、これらの権利は他の人によって保持されている可能性がある。私たちは私たちの化合物と既存の医薬化合物を含む製品を開発するかもしれない。FDAまたは同様の外国規制機関は、私たちの候補製品と組み合わせた1つ以上の診断テストを提供することを要求するかもしれない。このような診断テストまたはテストは他の人たちが持っている知的財産権によってカバーされるかもしれない。私たちは、当社の業務運営に必要または重要であると考えられる任意の成分、使用方法、プロセス、または他の第三者知的財産権を第三者から得ることができないかもしれません。私たちは合理的な費用または合理的な条項でこれらのライセンスのいずれかを得ることができないかもしれないが、もしあれば、これは私たちの業務を損なうだろう。私たちは、このような第三者知的財産権がカバーする成分や方法の使用を停止する必要があるかもしれませんし、このような知的財産権を侵害しない代替方法の開発を求める必要があるかもしれません。たとえこのような不可能な代替方法を開発することができても、追加のコストと開発遅延を招く可能性があります。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.この場合、私たちは代替技術を開発または許可するために多くの時間と資源を必要とするかもしれない。

また，学術機関と協力し，これらの機関と合意した書面により，われわれの臨床前研究や開発を加速する場合がある。場合によっては、これらの機関は、協力によって生成された機関の技術的な任意の権利について交渉することができるオプションを提供してくれる。このような選択にかかわらず

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許可証は指定された時間範囲内でまたは私たちが受け入れられる条項の下で交渉できないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、その機関は他の人たちに知的財産権を提供するかもしれないし、私たちの計画を実行し続けることを阻止するかもしれない。必要な第三者知的財産権を成功させたり、既存の知的財産権を維持したりすることができなければ、このようなプロジェクトの開発を放棄しなければならない可能性があり、私たちの業務や財務状況が影響を受ける可能性がある。

第三者知的財産権の許可や買収は競争分野であり、私たちよりも成熟したり、より多くの資源を持っている企業も、私たちの候補製品を商業化するために必要または魅力的だと思う第三者知的財産権許可または買収戦略をとることができるかもしれない。より成熟した会社は私たちより競争優位にあるかもしれません。それらの規模、現金資源、そしてより強い臨床開発と商業化能力のためです。このような交渉を成功させ、最終的に買収を求める可能性のある他の候補製品をめぐる知的財産権を得ることができる保証はない。

米国と旧米国司法管区特許法の変化は、特許の全体的な価値を低下させ、製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている

さらに、最近または将来の特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させる可能性がある。2013年に公布された“ライシー·スミス米国発明法”(略称“米国発明法”)によると、米国は最初の発明から先出願に変わった。“先行出願”制度の下で、他の特許可能性の要求が満たされていると仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、他の発明者が以前に提出したか否かにかかわらず、通常、その発明の特許を取得する権利がある。米国発明法には、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含む米国特許法の他のいくつかの重大な変化が含まれており、既存技術を再定義し、新たなライセンス後審査制度を確立する。これらの変化の影響は不明であるが，米国特許商標局は最近米国発明法に関する新しい法規やプログラムを制定し，多くの実質的な変化を遂げているからである

特許法は，“第1次出願”の条項を含み，2013年3月まで施行されなかった。また，裁判所はこれらの条項の多くを扱っておらず，この法案や本明細書で議論されている特定特許に関する新条例の適用性はまだ決定されておらず，審査が必要である。しかしながら、米国発明法およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらすべては、私たちの業務および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

米国最高裁の最近の裁決も、場合によっては特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱体化させている。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.したがって、新たに改正された資格および有効性基準に基づいて、発行された特許は、無効な権利要件を含むことが発見される可能性がある。さらに、改正された基準によれば、私たちが所有しているまたは許可されているいくつかの特許は、USPTOの訴訟手続き中または訴訟中に挑戦に直面し、その後の無効またはクレーム範囲を大幅に縮小する可能性があり、特許取得をより困難にする可能性もある。

米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を実施する能力を弱める可能性がある。例えば、安訴セノフェイ事件では、連邦巡回裁判所は、特徴の良い抗原は、機能のみによって定義された抗体クラスに対するいくつかの権利要件に対する書面記述要件を満たすのに十分ではないと考えている。論争のある特許サブセットの有効性は、その後、地域裁判所陪審員の支持を得たが、USC第35章112条下の書面記述要件に関連する法的問題は、機能性抗体に関連しているため、不確実性が残っている。Assocの場合.分子病理学がMyriad Genetics，Inc.を訴えた事件では，米国最高裁判所はDNA分子に対するいくつかのクレームは

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特許の申請はできません。これらの裁決や裁判所、米国議会、または米国特許商標局の将来の任意の裁決が私たちの特許価値にどのように影響するかを予測することはできません。同様に、他の管轄区域特許法のいかなる不利な変化も、私たちの業務や財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、ロシアは2022年3月にロシアに友好的でない国に住む特許権者が特許侵害が発生した場合に賠償を受ける権利がないことを規定する法令を公布した。

知的財産権侵害に対する第三者のクレームは、私たちの製品発見と開発を阻害または延期する可能性があります。

私たちのビジネス成功は、私たちの候補製品を開発、製造、マーケティング、販売し、第三者の固有の権利を侵害することなく、当社の独自技術を使用する能力にある程度依存します。バイオテクノロジーおよび製薬業界には、干渉、派生、当事者間の再審、特許付与後の再審、米国特許商標局における再審手続き、または外国法ドメインにおける異議および他の同様の手続きを含む特許および他の知的財産権に関する訴訟、および特許に挑戦する行政訴訟が多くある。私たちは、私たちの候補製品および/またはノウハウが彼らの知的財産権を侵害していると主張する特許または他の知的財産権を持つ第三者の将来の訴訟の脅威に直面するか、または受ける可能性がある。我々が我々の候補製品を開発している分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張や特許の発行に伴い，我々の候補製品は他人の特許権侵害のクレームを引き起こすリスクが増加する可能性がある。さらに、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの薬剤、製品、またはそれらの使用または製造方法をカバーしているかを常に明確にしているわけではない。したがって，我々の分野で発行される特許や提出された特許出願数が多いため，第三者は我々の候補製品，技術または方法を含む特許権を持っていると主張する可能性がある.

もし第三者が私たちが知的財産権を侵害していると主張すれば、私たちはいくつかの問題に直面するかもしれませんが、これらに限定されません

私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。さらに、いかなる訴訟の開始および継続に生じるいかなる不確実性も、運営を継続するために必要な資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、または私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

第三者は私たちが許可されていない状況で彼らのノウハウを使用していると主張するかもしれない。一般に，米国で行われている臨床試験やその他の開発活動は，“米国法典”第35編271節に規定されている安全港の免除によって保護されている。Apitegromab、SRK−181、または我々の他の候補製品がFDAの承認を得た場合、第三者は、特許侵害訴訟を提起することによって、その特許の強制実行を求めることができるかもしれない。私たちがいると

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もし私たちがこのような特許のいかなる主張も私たちの候補製品の商業化に実質的な悪影響を及ぼす可能性があることを知らなければ、私たちはこれを誤って信じて、あるいは私たちは訴訟でこれを証明できないかもしれない。この点で，米国で法に基づいて発行された特許は有効性推定を有しており，証拠が“明確で納得できる”場合にのみ，この推定を覆すことができる，より高い証明基準である.我々が現在知らない第三者特許、すなわち、私たちの候補製品の使用または製造に関連する材料、製剤、製造方法、または治療方法の請求項が存在する可能性がある。特許出願が発行されるまでに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、我々の候補製品が発行された特許を侵害する可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。管轄権のある裁判所が任意の第三者特許を保有し、私たちの候補製品、製造過程で使用または形成された構造または分子の製造プロセス、または任意の最終製品自体をカバーする場合、任意のそのような特許の所有者は、適用特許に基づいて許可を得るか、またはそのような特許が満了するまで、無効または強制的に実行されない限り、候補製品を商業化する能力を阻止することができるかもしれない。同様に、管轄権のある裁判所が任意の第三者特許を保有し、私たちの処方、製造プロセス、または使用方法の様々な態様をカバーする場合、任意のそのような特許の所有者は、許可証を取得しない限り、または特許が満期になるまで、または最終的に無効または実行不可能と判定されない限り、私たちが候補製品を開発および商業化する能力を阻止することができるかもしれない。いずれの場合も, そのような許可は商業的に合理的な条項で提供されないかもしれないし、全くそうではないかもしれない。もし私たちが商業的に合理的な条項で第三者特許の必要な許可を得ることができない場合、あるいは根本的にできなければ、候補製品を商業化する能力が損なわれたり、延期されたりする可能性があり、逆に私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。我々が許可を得ても，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるように非排他的である可能性がある.さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない。

私たちにクレームを出した当事者は、禁止令や他の公平な救済を求めて獲得する可能性があり、これは、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化を効果的に阻止することができるかもしれない。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。私たちに対する侵害請求が成功した場合、故意に侵害した3倍の損害賠償と弁護士費を含む大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれないし、第三者から1つ以上のライセンスを取得し、および/または印税を支払ったり、私たちの侵害製品を再設計したりすることは不可能かもしれないし、多くの時間とお金の支出を必要とするかもしれない。私たちはそのようなライセンスがあるかどうか、あるいは商業的に合理的な条項で提供されるかどうかを予測できない。また、訴訟がない場合であっても、第三者からライセンスを取得して、私たちの研究を進めたり、候補製品の商業化を許可したりする必要があるかもしれません。私たちはもしあれば、合理的な費用または合理的な条項でこのような許可証のいずれかを得ることができないかもしれない。この場合、私たちは私たちの候補製品をさらに開発して商業化することができなくなり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

私たちはまた、米国特許商標局に一方的な再審、当事者間審査または許可後の審査手順において特許権利要件を審査することを要求することによって、第三者の米国特許における特許請求の可能性に挑戦することを選択することができる。このような手続きは高価で、私たちの時間や他の資源を消費するかもしれない。欧州特許庁(“EPO”)または他の外国特許庁の反対手続において第三者の特許付与に挑戦することを選択することができる。このような訴訟に反対する費用は巨大かもしれないし、私たちの時間や他の資源を消費するかもしれない。もし私たちが米国特許商標局、欧州特許庁、または他の特許庁で有利な結果を得ることができなかった場合、私たちの候補製品または独自技術が私たちの特許を侵害している可能性があると非難する第三者の訴訟に直面する可能性がある。

承認手続きが完了すると，ヨーロッパの統一特許/統一特許裁判所システムは全面的に動作することができる。

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私たちは私たちの特許が人かもしれない特許に関する訴訟や他の訴訟によって巨額の費用が発生する可能性があり、私たちは私たちの製品と技術の権利を保護できないかもしれない。

競争相手は私たちの特許や私たちの許可側の特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり時間がかかる可能性がある第三者に侵害クレームを要求される可能性があります。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちの1つまたは複数の特許が無効または強制執行できないと判断するか、または私たちの特許が関連技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。もう一つのリスクは、私たちの特許または私たちのライセンシーの特許の有効性が支持されても、裁判所は第三者の活動が私たちの所有または許可内の特許を侵害していないことを理由に第三者を阻止することを拒否することである。任意の訴訟または弁護手続きにおける不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許が無効であることが宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭義の解釈に直面するリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続き、または事態の発展の結果が発表される可能性がある。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある

場合によっては、私たちまたは私たちの許可者は、私たちが所有しているまたは許可中の特許への侵害を検出できない可能性があり、これは、製造プロセスまたは処方特許に特に困難である可能性がある。私たちまたは私たちの許可者が第三者が私たちの所有または許可中の特許を侵害していることを発見したとしても、私たちまたは私たちの許可者は、第三者に対して訴訟を提起しないか、または第三者と和解することを選択することができる。もし私たちまたは私たちの許可者が後に特許侵害を理由にそのような第三者を起訴すれば、第三者はいくつかの法律を弁護することができるかもしれないが、そうでなければ、侵害行為と訴訟提起との間の遅延を初めて検出する以外に、これらの弁護は利用できない。このような法律の弁護は、私たちまたは私たちのライセンシーが、その第三者に対して、私たちが所有しているまたは許可内の特許を強制的に実行することができない可能性があります(場合によっては)。

法廷または米国特許商標局で疑問が提起された場合、私たちの候補製品に関連する発行された特許は、無効または実行不可能と認定される可能性がある。

もし私たちまたは私たちの許可パートナーのうちの1つが第三者に対して訴訟を起こして、私たちの候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は私たちの候補製品をカバーする特許が無効であり、および/または実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許の無効および/または強制執行不可能と主張する反訴が一般的であり、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制的に実行できないと断言することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには，当事者間の再審，一方的再審，付与後再審，および外国法域で行われる同等の手続き(例えば反対手続き)がある.例えば、EP 3368069およびEP 2981822は、現在、反対手続きを受け入れている。このような訴訟は費用が高く、私たちの特許がこれ以上私たちの候補製品をカバーしないように撤回または修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題について、私たちは無効な以前の技術がないことを確認することはできないが、私たち、私たちの特許弁護士、特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告が無効および/または強制できない法的主張で勝った場合、または私たちが他の方法で私たちの権利を十分に保護できなかった場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は、私たちの業務および私たちの技術および候補製品を商業化または許可を得る能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、米国のいくつかの特許出願は、特許発行前に秘密にされている可能性があるため、PCTメンバー司法管轄区の特許出願は、通常、最初の出願から18ヶ月後に発行され、科学文献の出版物は、実際の発見よりも遅れており、他の人が、私たちが所有して許可されている発行特許または私たちが審理している出願に含まれている技術について特許出願を提出していないか、または我々または許可者が最初にこの技術を発明した者であることは確認できない。私たちの競争相手は特許出願を提出したかもしれません。未来に提出するかもしれません。私たちの製品、成分、使用方法、または

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私たちの技術のようなものですこのような任意の特許出願は、私たちが所有している特許出願または特許よりも優先される可能性があり、これは、そのような技術をカバーする発行された特許を取得する権利を要求することができる。もし他方が私たちに与えることができるかもしれない発明と同様のアメリカ特許出願を提出した場合、私たちはUSPTOが発表した妨害手続きに参加して、アメリカでの発明の優先権を決定しなければならないかもしれません。もし私たちまたは私たちの許可者が妨害手続きの一方であれば、私たちは私たちに与えることができるかもしれない発明を持つアメリカ特許出願に関連して、私たちが成功しても、私たちは巨額のコストを招き、管理職を移転する時間と他の資源を消費する可能性があります。

Pre−AIAに従って提出された出願の場合、米国特許商標局が発表した干渉プログラムは、我々の特許または特許出願または我々の許可者の発明に対する優先権を決定するために必要である可能性がある。不利な結果は、現在の特許権の喪失を招く可能性があり、関連技術の使用を停止したり、勝利者から許可権を得ようとしたりすることが要求される可能性があります。もし勝利者が商業的に合理的な条件で私たちにライセンスを提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。訴訟や介入手続きは、私たちの利益に不利な決定を招く可能性があり、私たちが成功しても、巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。私たちは私たちの商業秘密や機密情報の盗用を単独でまたは許可者と一緒に防ぐことができないかもしれません。特に法律では米国のようにこれらの権利を十分に保護していないかもしれません。

私たちの外国の知的財産権は限られていて、世界的に私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちはアメリカ以外に限られた知的財産権を持っています。世界のすべての国/地域で候補製品特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高くなり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国の知的財産権はアメリカの知的財産権が広くないかもしれません。また、いくつかの外国の国の法律はアメリカの連邦や州法律のように知的財産権を保護していません。そのため、私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれません。または私たちの発明を使用して製造された製品を米国または他の管轄区域で販売または輸入する。実際、ロシアは2022年3月にロシアに友好的でない国に住む特許権者が特許侵害が発生した場合に賠償を受ける権利がないことを規定する法令を公布した。競争相手は特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品を開発することができ、さらに他の侵害製品を輸出することができます

私たちが特許保護を持っているが、法執行力がアメリカに及ばない地域では。これらの製品は、私たちが特許を発行していない司法管轄区域で私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許主張や他の知的財産権は、それらの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護の強制執行、特に生物製薬製品および/または医療方法に関する保護を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害や第三者の競争製品の販売に対する行為を阻止することを困難にする可能性があり、これらの行為は、私たちの専有権を普遍的に侵害する。第三者が外国の管轄区域で訴訟を起こし、私たちの特許権の範囲または有効性に挑戦し、巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移すことができます。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

もう一つの例は、欧州では、このような制度が導入される前に付与された特許を含む欧州特許に大きな影響を与える可能性がある2023年6月に新しい統一特許制度が発効することである。単一特許制度の下で、特許が付与されると、欧州の出願は、単一特許裁判所(“UPC”)によって管轄される単一特許にすぐに選択することができる。UPCは新しい裁判所制度であるため、裁判所には前例がなく、いかなる訴訟の不確実性も増加している。UPC実施前に付与された特許は，UPCの管轄から脱退することを選択することができ，国家特許としてUPCに保持される

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国です。まだUPC管内にある特許は，UPCによる単一撤回挑戦を受けやすい可能性があり，成功すれば，UPC署名国のすべての国の特許を無効にする可能性がある.私たちはどんな潜在的な変化の長期的な影響も確実に予測できない。

特許条項は私たちの候補製品の保護不足を招く可能性があり、私たちは私たちの候補製品の特許期間延長とデータ独占を得ることができず、私たちの業務に実質的な損害を与えるかもしれません。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。特許期限調整および/または延長などの様々な延長は利用可能である可能性があるが、特許の有効期間およびその提供される保護は限られている

FDAが私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の上場承認の時間、持続時間、および詳細によれば、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の薬品価格競争および特許期限回復行動(Hatch Waxman修正案とも呼ばれる)に従って限られた特許期間を延長する資格があるかもしれない。Hatch Waxman修正案は、FDA規制審査過程で失われた特許期間の補償として、特許展期間を最長5年とすることを許可している。特許期間回復期は、通常、IND発効日または特許付与日(遅いものを基準とする)とBLAを提出した日との間の時間の半分であり、BLAを提出した日とFDAがその製品を承認した日との間の時間である。特許権者は，承認日から60日以内に特許の回復を申請しなければならない。1つの特許期間の延長は、製品が承認された日から計14年の期間を超えてはならず、1つの特許を延長することしかできず、承認された薬物、その使用方法又はその製造方法に関する請求項を延長することしかできない。私たちは、テスト段階や監督審査過程で職務調査を行うことができなかったこと、適用された最終期限内に出願を提出できなかったこと、関連特許の満了前に出願を提出できなかったこと、または適用の要求を満たしていなかったことなどの理由で延期を得ることができなかった可能性がある。しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない

新製品候補製品の開発、テスト、規制審査に要する時間を考慮すると、候補製品を保護する特許は、候補製品の商業化前または直後に満期になる可能性がある。もし私たちが特許期間の延長やどのような延長の期限も私たちが要求したより短いことができなければ、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後に競争製品の承認を得ることができるかもしれない。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他の会社が私たちと似ているまたは同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な損害を与える可能性があります。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。

特許保護に加えて、私たちは、特に特許保護が不適切であると考えられている場合に、当社の機密および独自の情報を保護するために、当社の従業員、コンサルタント、および第三者と締結された秘密協定および発明譲渡協定に深刻に依存している。契約措置に加えて、私たちは物理的および技術的セキュリティ措置を使用して、私たちの固有の情報の機密性を保護しようと努力している。例えば、従業員またはアクセス許可権限を有する第三者が商業秘密を盗用する場合、このような措置は、私たちの独自の情報に十分な保護を提供しない可能性がある。私たちの安全対策は、従業員やコンサルタントが私たちのビジネス秘密を盗用して競争相手に提供することを阻止できないかもしれませんが、このような不正行為に対する追跡権は、私たちの利益を十分に保護するための十分な救済措置を提供できないかもしれません。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかる可能性があり、結果は予測できない。また，ビジネス秘密は，我々の法的追跡を阻止するように他の人によって独立して開発されている可能性がある.もし私たちのビジネス秘密のような私たちの任意の機密または独自の情報が漏洩または流用された場合、またはそのような情報が競争相手によって独立して開発された場合、私たちの競争地位は損なわれる可能性がある。

しかも、アメリカ以外の裁判所は商業秘密を保護することをあまり望まないことがある。もし私たちが第三者が私たちのどんな商業秘密を使用するのを阻止するために法廷に訴えることを選択すれば、私たちは巨額の費用を生むかもしれない。私たちが勝訴しても、このような訴訟は私たちの時間と他の資源を消費するかもしれない。従業員やコンサルタントとの契約を含む当社の独自の情報やビジネス秘密を保護する措置をとっていますが、第三者は独立することができます

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実質的に同等の独自の情報および技術を開発するか、または他の方法で私たちのビジネス秘密を取得するか、または私たちの技術を開示する。

したがって、私たちは私たちの商業秘密を意味的に保護することができないかもしれない。私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、外部科学協力者、協賛研究者、および他のコンサルタントに、私たちとの雇用や相談関係を開始する際に秘密協定を実行することを要求します。これらの合意は、当方との関係過程において、関係個人又は実体に開示されたすべての当方の業務又は財務に関連する機密情報を秘密にしなければならず、特定の場合を除き、第三者に開示してはならないと規定している。従業員の場合、合意は、個人的に構想された、私たちの現在または計画中の業務または研究開発に関連するもの、または通常の勤務時間内、私たちのオフィス内で行われる、または私たちの設備または独自の情報を使用するすべての発明が、私たちの固有財産であることを規定している。また、第三者が私たちのノウハウを盗用することを防止するために、物理的および技術的セキュリティ対策のような他の適切な予防措置を講じている。また、政策を策定し、訓練を行い、ビジネス秘密保護への期待を指導し、最良のやり方についてアドバイスを提供した。

第三者は、私たちの従業員またはコンサルタントが彼らの機密情報または商業秘密を誤って使用、開示、または流用したと主張するかもしれない。

バイオテクノロジーや製薬業界でよく見られるように、私たちが雇った個人は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他の生物製薬や製薬会社に雇われていた。現在、私たちに対するクレームが解決されていないにもかかわらず、私たちの従業員およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを確実にするために努力しているにもかかわらず、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタントまたは独立請負業者は、商業秘密または他の独自情報を含む、以前の雇用主または他の第三者の知的財産権を不注意または他の方法で使用または開示する可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームに対抗することに成功しても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を招く可能性があり、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。また、公聴会、動議、その他の一時的な手続きや事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果をマイナスと考える場合、, これは私たちの普通株の価格に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。このような種類の訴訟や訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動に利用できる資源を減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や法的手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らの財政資源がはるかに大きいので、私たちよりもこのような訴訟や訴訟の費用を効果的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の知的財産権関連訴訟の開始および継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。

私たちの商標または商号は、挑戦、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると判断される可能性がある。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれないし、これらの名前の使用を停止させることができないかもしれません。私たちは関心のある市場で潜在的なパートナーや顧客の名前の承認を得るために必要です。もし私たちが私たちの商標と商号に基づいて名称を確立することができなければ、私たちは効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。

私たちの財務状況と資本要求に関連するリスク

設立以来、私たちは毎年純損失を出しており、将来も純損失が続くと予想されている。

私たちは2012年に設立されたバイオ製薬会社で、これまで私たちの業務は、治療効果を達成するために成長因子の活性化を選択的に抑制するモノクロナル抗体の研究と開発に専念してきた。私たちは

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私たちはまだ私たちの候補製品が臨床試験を通じて能力があることを証明していません。私たちは製品が商業販売に使用されることを許可されていません。今まで、私たちは製品販売から何の収入も得ていません。私たちは私たちの持続的な運営に関連した巨額の研究開発と他の費用を発生させ続けている。したがって、私たちは利益を上げず、設立以来各時期に損失を出した。2022年12月31日と2021年12月31日までの12カ月間、それぞれ1兆345億ドルと1兆318億ドルの純損失を報告した。2022年12月31日までの累計赤字は5.106億ドル。私たちは予測可能な未来に引き続き大きな損失を受けることが予想され、私たちが私たちの候補製品apitegromabとSRK-181および任意の未来の候補製品を研究·開発し、規制部門の承認を求めるにつれて、これらの損失は増加するだろう。

利益を維持し、利益を維持するために、私たちまたは任意の現在または潜在的な未来のパートナーは、巨大な市場潜在力と割引価格を持つ製品を開発し、最終的に商業化しなければならない。これは著者らが一連の挑戦的な活動の中で成功を得ることを要求し、臨床前研究と臨床試験を完成し、候補製品の発売許可を獲得し、製造、マーケティングと販売を獲得する可能性のある製品を含み、そして任意の発売後の要求を満たす。私たちは決してこのような活動やすべての活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは利益を達成するために十分な大きさまたは十分な収入を生むことができないかもしれない。もし私たちが確実に利益を達成したら、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。私たちは実現して利益を維持することができず、会社の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性があります

私たちが1つ以上の候補製品を商業化することに成功しても、より多くの候補製品を開発·マーケティングするために、大量の研究開発や他の支出を生み出し続けていく。私たちは予測できない費用、困難、合併症、遅延、および私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のある他の未知の要素に直面するかもしれない。私たちの未来の純損失の規模は私たちの未来の支出の成長率と私たちが収入を作る能力にある程度依存するだろう。私たちの以前の損失と予想された未来の損失はすでに私たちの株主権益と運営資本に悪影響を与え続けるだろう。

私たちは私たちの運営を支援するための追加の資金が必要になり、必要な資金が得られなければ、apitegromab、SRK-181、および任意の未来の候補製品の開発と商業化を達成できないだろう。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。我々は、apitegromabおよびSRK-181の臨床試験、および将来の任意の候補製品の臨床前研究および臨床試験を含むさらなる研究と開発を継続して、規制部門の候補製品の承認を求め、規制部門の承認を得た任意の製品を発売し、商業化する予定である。2022年12月31日現在、私たちは約3.154億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っている。2022年6月、配給代理費と発売費用を差し引いた後、普通株、普通株株式を購入するための事前融資権証と、登録により直接発売して普通株を購入する権利証を売却し、純収益は1.953億ドルだった。私たちの現在の運営計画によると、2022年12月31日まで、私たちの既存の現金、現金等価物、有価証券は、2025年までの運営費用と資本支出要求を満たすのに十分であると信じている。しかし、私たちの将来の資本需要と私たちの既存の資源が私たちの運営を支持する時間は、私たちが予想しているのとは大きく違うかもしれませんが、いずれにしても、私たちは現在の任意のプロジェクトの臨床開発を達成するために追加の資本が必要になります。私たちの毎月の支出水準は新しいものと進行中の開発や会社活動によって異なります。我々の候補製品開発に関連する時間や活動の長さは非常に不確定であるため、開発および承認されたマーケティングおよび商業化活動のためにどれだけの実際の資金が必要かを見積もることはできない。また…, 現在のマクロ経済と地政学事件の影響は連邦或いは州法律或いは臨床サイト或いは臨床サプライヤー政策の変化を招き、任意の計画の挫折或いは遅延を招き、これらの事件は新冠肺炎の流行、2022年のロシアのウクライナ侵入、絶えず上昇したインフレ率と絶えず上昇した金利は私たちの計画に影響を与え、私たちの支出を増加させる可能性がある。私たちの将来の短期的かつ長期的な資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

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私たちは私たちの開発努力を支持する外部資金源や他の約束をしていない。私たちが十分な製品または特許使用料収入を生成して私たちの現金需要を満たすことができる前に、私たちは公開または私募株式発行、債務融資、協力、戦略連合、許可手配、および他のマーケティングまたは流通手配を通じて、将来の現金需要に資金を提供する予定です。公開または私募株式発行によってより多くの資金を調達する場合、これらの証券の条項には、清算または他の株主権利に悪影響を及ぼす特典が含まれている可能性があります。さらに、私たちが普通株式または転換可能な証券または普通株に交換可能な証券を販売することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈されます。さらに、いかなる債務融資も、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を発表するなど、私たちが具体的な行動を取る能力を制限または制限する固定支払義務と契約を負担させる可能性がある。もし私たちがマーケティングおよび流通手配、または第三者との他の協力、戦略連合、または許可手配によって追加の資本を調達する場合、私たちは、私たちの候補製品、技術、将来の収入フロー、または研究計画のいくつかの価値のある権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項で許可を付与しなければならないかもしれない。私たちはまた、より早い段階でapitegromab、SRK-181、または任意の未来の候補製品のためのパートナーを探すことを要求される可能性があり、そうでなければ、候補製品または技術に対する私たちの権利を放棄し、そうでなければ、私たちは自分自身の開発または商業化を求めるだろう。もし私たちが受け入れられる条件や十分な金額で追加的な資本を調達できなければ、私たちは大幅に延期しなければならないかもしれない, Apitegromab、SRK−181、または将来の1つまたは複数の候補製品または他の研究開発計画の開発または商業化を削減または停止する。上記のどの事件も、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります。

税法の変化は私たちの業務と財政状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

米国連邦、州、地方所得税に関する規則は立法過程に参加する人員およびアメリカ国税局とアメリカ財務省の審査を受け続けている。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。例えば、守則第174条によれば、2021年12月31日以降の納税年度には、米国で発生した研究開発費が資本化·償却され、我々のキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。近年、このような変化は多く発生しており、未来も変化し続けるかもしれない。将来の税法の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。税務法律、法規、および裁決がいつ、どのような形態、または発効日に公布、公布または発表されるかどうかは予測できません。これは、私たちまたは私たちの株主の納税責任を増加させるか、または税法の変化のいかなる悪影響を最大限に減少または軽減するために、経営方式を変更することを要求する可能性があります。私たちは投資家に税法の潜在的な変化が私たちの普通株に投資する影響について彼らの法律と税務顧問に相談することを促します。

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私たちが純営業損失の繰越と特定の税収控除を使う能力は制限される可能性があります。

2022年12月31日現在、私たちの連邦と州所得税の純営業損失はそれぞれ3.43億ドルと3.398億ドルに転換し、2032年に満期になりますが、私たちの2017年後の連邦純営業損失は未満期の2.925億ドルを除いています。2022年12月31日までに、連邦と州所得税の目的に使える税収控除もあり、それぞれ3260万ドルと530万ドルで、それぞれ2034年と2023年に満期になる。また、2017年12月31日以降の課税年度については、限りなく連邦純営業損失の控除額は、今後のいずれの課税年度の課税所得額の80%に制限されています。1986年に改正された国内税法(以下、税法)第382条によると、私たちの所有権の変更は、将来の課税所得額を相殺するために毎年使用できる純営業損失の繰越と税収控除の金額を制限する可能性があります。この制限は一般的にわが社の所有権が三年間で累積的に50%を超える場合に適用されます。このような制限は、純営業損失の繰越と税収控除の満期までにそれらを利用する能力を大幅に低下させる可能性がある。守則第382条によると、当社設立以来行われている個人配給その他の取引、及び当社の初公開発売(“IPO”)により、このような所有権変更がトリガされる可能性があります。このような制限は、私たちの初公募株、以前の私募、私たちの既存株主が私たちの普通株を売却したこと、または私たちが追加的に私たちの普通株を売却したことによっても、今後数年間の経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの株価の変動は大きくて、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれません。

他の生物製薬会社の普通株の取引価格と同様に、私たちの普通株の取引価格は様々な要素によって大幅に変動し、その中のいくつかの要素は取引量が限られていることを含む制御できない。“リスク要因”の節と本10-K表年次報告の他の部分で議論された要因に加えて、これらの要因には、以下のような要因が含まれる

また，株式市場，特にバイオ製薬会社の市場は，極端な価格や取引量の変動を経験しており，これらの変動はこれらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しないことが多い。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。従来、証券集団訴訟は、会社証券の市場価格が変動した後に会社に提起されることが多かった。このような訴訟を提起すれば、巨額の費用と経営陣の注意と資源の移転を招く可能性があり、これは私たちの業務、経営業績、あるいは財務状況を損なうことになる。

私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう。

私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している。さらに私たちの支払い能力は

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現金配当金は現在、オックスフォードとSVBとの債務調整条項によって制限されており、将来の債務または他の融資計画には、私たちの普通株が発表または支払い可能な配当金の金額を禁止または制限する条項が含まれている可能性がある。したがって、株主のどんな見返りもその株の増価に限定されるだろう。

私たちの取締役会のメンバー、経営陣、およびその付属会社は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が必要な事項に大きな制御を加えることができるだろう。

2022年12月31日現在、我々の役員、取締役及びその関連会社は合計約22.0%の発行済み議決権株を保有している。これらの株主が共同で行動することは、株主の承認を必要とするすべての事項に大きな影響を与えることができる。例えば、これらの株主は、取締役選挙に著しく影響を与え、私たちの組織文書を修正し、任意の合併、資産売却、または他の重大な会社取引を承認することができる。これは、私たちの株主の一つとして、あなたの最適な利益に合致すると思うかもしれませんので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止することができます。

私たちは“新興成長型企業”と“小さな報告会社”であり、新興成長型企業やより小さい報告会社に適用される報告要件を下げることが投資家に対する私たちの普通株の魅力を低下させるかどうかを判断することはできません。

我々は新興成長型会社(“EGC”)で、2012年4月に公布されたJumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)を定義している。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、他の非新興成長型企業に適用される上場企業の様々な報告要求の免除を利用することができる。これらの免除には

我々は、(1)2023年12月31日(2)本年度の総収入が少なくとも12.35億ドルに達する前期の最終日まで、または(3)大規模加速申告会社の会計年度の最終日とみなされ、最近完成した第2四半期の最終営業日までに、非関連会社が保有する普通株の時価が7億ドルを超えなければならず、(4)前3年間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

雇用法案によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな会計基準の採用や改正された会計基準の採用を延期することもできる。我々は、遅延を利用せずに新たなまたは改訂された会計基準を採用することを撤回不可能に選択したので、他の非新興成長型企業の上場企業と同様の要求に応じて新たな会計基準または改正会計基準を採用する。

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我々も取引法で定義されている“小さな報告会社”であり、より小さい報告会社が得ることができるいくつかの規模開示の利点を利用することを選択している。

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上場企業としては、より高いコストが発生し続けることが予想され、我々の経営陣は新たなコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入する必要がある

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上場企業として、私たちは多くの法律、会計、その他の費用を負担していますが、これは私たちが民間会社として起きていないことです。また、サバンズ-オキシリー法案およびその後、米国証券取引委員会とナスダックが実施した規則は、有効な情報開示、財務制御、会社管理の確立と維持など、上場企業に対して様々な要求を提出した。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画に多くの時間を投じた。このような規則と規制は私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、私たちは時間が経つにつれて、これらの活動はもっと時間がかかって高価になると予想する。

第404条によれば、我々は、我々の財務報告書の内部統制に関する経営陣の報告書を提出しなければならず、一旦EGC又は“より小さい報告会社”でなくなると、独立公認会計士事務所が発行する財務報告内部統制の認証報告の提供を要求される。規定された時間内に第404条を遵守するために、私たちは費用が高く挑戦的な財務報告書に対する私たちの内部統制を記録して評価する過程を行っている。この点では、引き続き内部資源を引き出し、外部コンサルタントを招聘し、財務報告内部制御の十分性を評価·記録するための詳細な作業計画により、適宜手順を講じて制御プログラムを改善し、テストにより制御がファイルのように機能しているかどうかを検証し、財務報告内部制御の継続報告及び改善手順を実施する必要がある。我々は努力したにもかかわらず，我々も我々の独立公認会計士事務所も，規定された時間枠内で結論を出すことが可能であり，財務報告の内部統制に有効であり，第404条の要件に適合していることを証明している。これは、財務諸表の信頼性に自信を失っているため、私たちの普通株の金融市場での取引価格に対する不利な反応を招く可能性がある

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうだろう

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。さらに、第404条に基づいて実施される任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行う任意のテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は、重大な弱点と考えられるか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要がある場合があり、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見することができる。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの株式の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある

私たちは四半期ごとに内部統制と手続きの変化を開示することを要求され、私たちの経営陣は毎年これらの統制の有効性を評価することを要求されるだろう。しかし、私たちがEGCまたは“より小さい報告会社”である限り、私たちの独立公認会計士事務所は、第404条に基づいて財務報告の内部統制に対する私たちの有効性を証明する必要はありません。私たちは初公募が完了してから5年以内にEGCになることができ、いずれの年の6月30日にも、非関連会社が保有する私たちの普通株の時価が2.5億ドル(年収が1億ドル未満であれば7億ドル未満)を下回っていれば、“小さな報告会社”になる資格がある。私たちの財務報告の内部統制の有効性の独立した評価は、私たちの経営陣の評価が発見できないかもしれない問題を発見するかもしれません。財務報告書の内部統制には、発見されていない重大な欠陥があり、財務諸表の再記述を招く可能性があり、救済費用が発生することを要求しています。

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我々は既存の現金，現金等価物，有価証券の使用に広範な自由裁量権を有しており，それらを有効に使用できない可能性がある

私たちの経営陣は既存の現金、現金等価物、有価証券を運用する上で幅広い裁量権を持っています。既存の現金および現金等価物を使用することを決定する要素の数および可変性のため、それらの最終的な用途は、現在の予想される用途とは大きく異なる可能性がある。私たちの経営陣は私たちの既存の現金と現金等価物を最終的にあなたの投資価値を増加させる方法に使用しないかもしれません。もし私たちの経営陣がこのような資金を有効に運用できなかったら、私たちの業務を損なうかもしれない

私たちの定款文書とデラウェア州法律における反買収条項は、制御権の変更を延期または阻止する可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格を制限し、私たちの株主の現在の経営陣の変更を阻止または罷免する試みを阻止または挫折させる可能性がある。

当社の会社登録証明書の改訂及び再記載の定款に含まれる条項は、わが社の支配権変更を延期または阻止することができ、または当社の株主が有利と考える取締役会変更を延期または阻止する可能性があります。いくつかの規定には

また、私たちはデラウェア州で登録されているので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、株主が議決権を持って発行された株の15%以上のいくつかの業務統合を禁止する可能性があります。これらの逆買収条項および私たちが改訂して再記載した会社登録証明書および改訂および再記載された会社定款の他の条項は、株主または潜在的な買収者が私たちの取締役会の支配権を得ることを困難にするか、あるいは当時の取締役会が反対する行動を開始し、わが社の合併、要約買収または代理権競争に関連することを延期または阻害する可能性がある。これらの規定はまた、代理権競争を阻止し、あなたと他の株主があなたが選択した取締役を選ぶことを難しくしたり、あなたが希望する他の会社の行動を取らせたりすることができます。制御権の変更、取引、取締役会の変動を遅延または阻止することは、私たちの普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。

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証券や業界アナリストが私たちの業務に不正確または不利な研究報告を発表すれば、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。私たちの1人以上のアナリストを追跡して私たちの株式格付けを引き下げたり、私たちの業務に関する不正確または不利な研究報告を発表したりすれば、私たちの株価は下落するかもしれない。これらのアナリストのうちの1人以上がわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちの株に対する需要が減少する可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちは証券訴訟を受けるかもしれません。これは高価で、経営陣の注意をそらすかもしれません.

私たちの普通株の市場価格は変動するかもしれない。株式市場全体、特にナスダックとバイオ製薬会社は、極端な価格と出来高変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績に関係なく、あるいは比例しない。過去に、株式市場の価格変動を経験した会社は証券集団訴訟の影響を受ける。私たちは未来にこのような訴訟の目標になるかもしれない。私たちに対する証券訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を他の業務から移す可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

私たちの改正と再記述された定款には、私たちと株主との間の基本的なすべての紛争が特定の司法フォーラムで解決されることを要求するいくつかの排他的裁判所条項が含まれており、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得る私たちの株主の能力を制限するかもしれない。

私たちが改正して再説明した定款によると、デラウェア州衡平裁判所は、私たちが提起した任意の派生訴訟または訴訟、受託責任に違反した任意の訴訟、デラウェア州一般会社法、私たちの会社登録証明書、または私たちの定款に基づいて私たちにクレームを提起した任意の訴訟、解釈、適用、強制執行または当社の会社登録証明書または定款の有効性を決定する任意の訴訟、または内部事務原則によって管轄されている私たちのクレームに対する訴訟を主張する任意の独占法廷となる。さらに、私たちが改正して再記述した定款には、この条項に基づいて、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、米国マサチューセッツ州地域裁判所は、証券法に基づいて訴因を提起する任意のクレームの独占的裁判所となるだろう。また、私たちが改正して再記載した定款では、普通株式の権益を購入または他の方法で取得した個人または実体は、上記の条項を通知し、同意したとみなされるが、株主は、連邦証券法およびその下の規則および条例の遵守を放棄するものと見なすこともできない。私たちの主な執行オフィスはケンブリッジにあるので、私たちはこのような訴訟理由の独占フォーラムとしてアメリカマサチューセッツ州地方裁判所を選びました, マサチューセッツ州です。連邦地域裁判所フォーラムの選択規定のような会社は現在、デラウェア州衡平裁判所で株主から訴訟を受けており、連邦地域裁判所フォーラムの選択規定は実行できないと主張している。デラウェア州最高裁判所は2020年3月に、デラウェア州の法律によると、証券法によるクレームを求めるための連邦裁判所選択条項は表面的に有効であると判断したが、他の裁判所が我々の連邦裁判所選択条項を実行するかどうかには不確実性があり、このような実行可能性が疑問視されれば、追加の訴訟費用を招く可能性がある。連邦裁判所選択条項が他の側面で1つまたは複数の指定された訴訟または手続きを強制的に実行することに適用されない場合、私たちは追加の費用を発生させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、または運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは、連邦地域裁判所選択条項が、その条項が実行できないと主張する株主に追加の訴訟費用を適用する可能性があり、特に株主がマサチューセッツ州連邦または近くに住んでいない場合、そのようなクレームを求める際に、より一般的な追加訴訟費用を適用する可能性があることを認識している。さらに、裁判所条項の選択は、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員とのトラブルに有利だと思うクレームを司法裁判所で株主が提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および他の従業員に対するこのような訴訟を阻止することができるかもしれない。あるいは、裁判所が、私たちの改正および再記載された法律に含まれる裁判所条項の選択が訴訟において適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは、他の管轄区域で、そのような訴訟の解決に関連する追加費用を発生させる可能性がある, これは私たちの業務と財政状況に悪影響を及ぼすかもしれない。

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私たちはすでに私たちの株式計画から大量の株式承認証と株式奨励を発行して、私たちの普通株の株式として行使することができて、これは私たちの既存株主の所有権権益を大幅に希釈する可能性があります。

2022年12月31日まで、発行された株式証の行使または転換時に発行するために、約10，459，181株の普通株を保留した。また、発行済み株式オプションおよび既存制限株式単位を行使する際に発行するために、7，910，306株の普通株式を予約した。これらの証券の行使や転換は、流通株数の大幅な増加をもたらし、我々の既存株主の所有権利益を大幅に希釈する。私たちの株式計画中の持分奨励の基礎株式はS-8表レジストリに登録されています。したがって、一旦帰属すると、これらの株式は発行時に自由に行使し、公開市場で販売することができるが、関連会社に適用される数量に制限される。オプションの行使とその後の標的普通株の売却は私たちの株価を下落させる可能性がある。私たちはまた、私たちの加重平均発行普通株の計算に含まれている予備融資権証を行使する際に発行するために、27，689，692株の普通株式を保持している

2022年6月に直接発行を登録した後、公開市場で私たちの普通株を大量に販売することは私たちの株価を下落させる可能性がある。

2022年6月の登録直接発行では、16，326，530株の普通株と予備融資権証を売却し、25，510，205株の普通株を購入した。公開市場で大量の株式を売却すること、および/または大量の予融資権証を行使·売却すること、またはこれらの売却が発生する可能性があると考え、我々の普通株の市場価格を低下させ、追加株式証券を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性がある。私たちは売却が私たちの普通株の現在の市場価格に及ぼす影響を予測できない。しかも、私たちの普通株を大量に販売することは私たちの普通株価格に悪影響を及ぼすかもしれない。私たちの普通株の大量株式を公開市場で販売したり売却したりすることは私たちの普通株の価格を下落させる可能性があります。

ジェフリーやジェフリーを通じて私たちの普通株を売却または発行することは深刻な希釈を招く可能性があり、ジェフリーが買収した普通株を売却したり、このような売却が発生する可能性があると考えられ、私たちの普通株の価格を下落させる可能性がある。

2022年11月14日、私たちはJefferies LLC(“Jefferies”)と販売契約を締結しました。この協定によると、販売契約期間内のいつでも私たちの普通株を提供して販売することができますが、販売協定のいくつかの制限を遵守し、適用法を遵守しなければなりません。配給通知を出した後、ジェフリーが販売する株式数は、販売期間内の普通株の市場価格と私たちがジェフリーと設定した制限によって変動する。販売株あたりの1株あたりの価格は販売期間内に我々の普通株の市場価格によって変動するため、現段階では最終的に発行される株式数を予測することはできない。私たちがジェフリーに売却するかジェフリーを通じて売ることで私たちの普通株の他の保有者の利益が大幅に希釈される可能性があります。また、私たちの普通株の大量の株式を売却したり、そのような株を売却することを期待したりすることは、将来的には株式や株式関連の証券を売却することを難しくする可能性があり、売却の時間および価格は、私たちが本来販売を実現したいと思っていたものである可能性がある。

2022年11月14日から連結財務諸表期日2022年12月31日まで、ジェフリー販売協定を通じて普通株を売却していません。

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項目1 B。未解決従業員意見

ない。

項目2.財産

私たちの会社の本社と運営機関はマサチューセッツ州ケンブリッジ市にあります。2015年3月、マサチューセッツ州ケンブリッジ市記念道620号にある実験室とオフィススペースを借りた。私たちが修正した賃貸契約は#年に満了します

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カタログ表

2023年9月、私たちはレンタル期間をさらに5年間延長することを選択することができます。この空間は2021年2月1日に転貸を開始した。

2019年11月、マサチューセッツ州ケンブリッジ市ビンニー通り301号にある実験室とオフィススペースを借り、当社の新会社本社として使用しました。私たちは空間の建設と設計に参加した。期日は2025年8月で、私たちは期限を2年間延長することを選択することができる。私たちは既存の施設が現在の需要に対応するのに十分であり、必要な時に適切な追加空間を提供すると信じている。

項目3.法的訴訟

私たちは時々様々な法的手続きとクレームの影響を受けます。これらの訴訟とクレームは私たちの正常な業務活動に現れます。訴訟や請求の結果は正確には予測できないが，本年報日までは，本行がいかなる請求や訴訟の一方であるとは信じておらず，当該等の請求や訴訟の結果が吾等に不利であると判断されれば，個別あるいは全体が吾等の業務に重大な悪影響を及ぼすことが合理的に予想される。結果にかかわらず，弁護や和解コスト，管理資源分流などにより，訴訟は我々に悪影響を与える可能性がある。

プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません。

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カタログ表

第II部

項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入

市場情報

私たちの普通株はナスダック世界の精選市場で取引されています。コードはSRRKです。初公募株の完成に伴い、我々の普通株は2018年5月24日に取引を開始した。これまで、私たちの普通株はまだ公開取引市場を設立していなかった。

株主.株主

2023年3月2日現在、私たちの普通株には約8人の登録株主がいます。この数値には、その株式が街の名義で保有されている利益所有者は含まれていない。

配当をする

設立以来、私たちは株主に何の配当金も発表したり、支払ったりしたことはなく、予測可能な未来に、私たちは現金配当金を発表したり支払うつもりもない。私たちは現在、私たちの業務運営と拡張のために、すべての利用可能な資金と未来の任意の収益を維持すると予想している。しかも、私たちが現金配当金を支払う能力は現在、オックスフォードとSVB債務規制条項によって制限されている。将来の任意の配当政策に関連する決定は私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの経営結果、財務状況、資本要求、契約制限、業務見通しと取締役会が関連する他の要素に依存するだろう。投資家は現金配当金を得ることを期待して私たちの普通株を購入してはいけない。

持分補償計画

表格10-K第5項に要求される株式報酬計画に関する資料は、本年度報告第3部第12項に組み込まれる。

未登録証券販売

適用されません。

発行人が株式証券を購入する

ない。

プロジェクト6.保留

適用されません。

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カタログ表

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

本節で掲載した情報は，我々の総合財務諸表に由来しており，我々の総合財務諸表および本年度報告10−K表の他の場所に関する付記とともに読まなければならない。このForm 10-K年次報告書は、1933年証券法第27 A条(改正された)及び1934年証券取引法第21 E条(改正された)に適合する前向きな陳述を含み、これらの条項によって作られた“安全港”の制約を受ける。特に、本Form 10−K年次報告に含まれる非歴史的事実の陳述は、我々の将来の予想、計画、および将来性に関する陳述を含むが、これらに限定されないが、SMA治療としてのApitegromabの可能性、およびApiegromabの開発のスケジュールおよび進展、SRK−181の癌免疫療法としての潜在力およびSRK−181の開発のスケジュールおよび流動性の陳述を含むが、これらの安全港条項に基づいて行われている。いくつかの前向き表現は、“信じる”、“予想”、“可能”、“将”、“すべき”、“可能”、“求める”、“意図”、“計画”、“推定”、“予想”または他の同様の用語を使用することによって識別することができる。展望性陳述は固有のリスクと不確定性に関連し、これは実際の結果と展望性陳述中の結果とは大きく異なる可能性がある。私たちは読者にこのような前向きな陳述に過度に依存しないように注意する, これは作成日までの情報にすぎない。私たちの前向きな陳述を評価する際に、本年度報告書(Form 10-K)の“リスク要因”というタイトルで議論されているリスクと不確実性をより詳細に考慮することを促します。私たちはこの報告書の日付の後の事件や状況を反映するために私たちの前向きな陳述を更新する計画がない。多くの要因の影響により、本年度報告10-K表の他の部分“リスク要因”の項目で以下に示す要素を含むため、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。

概要

著者らは生物製薬会社であり、深刻な疾病の発見と開発に専念し、その中で蛋白質成長因子を通じてシグナルを伝達することは基礎的な役割を果たしている。形質転換成長因子βスーパーファミリー生物学分野のグローバルリーダーとして、著者らは成長因子活性化の分子機構の新しい理解により、局所的かつ選択的に成長因子前駆体または潜在形態に対するモノクロナル抗体を発見し、開発するための独自のプラットフォームを開発することができる。細胞レベルを標的としたシグナル蛋白と疾患微小環境に作用することにより，増殖因子治療効果の抑制に関する歴史的用量制限安全挑戦を回避できると信じられている。私たちは生物検証の成長要因に対する私たちの関心がより効果的な発展の道を促進するかもしれないと信じている

この独自かつ拡張可能な技術プラットフォームに基づいて、我々は神経筋疾患、癌、繊維化、および鉄制限貧血を含む様々な重篤な疾患を有する患者の生活を変化させるために、ますます多くの新製品候補製品の組み合わせを構築している。私たちは次のような発展を発見し、推進した

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カタログ表

著者らの最初の候補製品apitegromabは1種の高度選択性、完全ヒトのモノクロナル抗体であり、独特な作用機序を有し、骨格筋中の成長因子であるミオスタチンの活性化を抑制できる。ApitegromabはSMAを治療する潜在的な最初の筋標的療法として開発されている。我々は、非臥床型2型および3型SMA患者におけるapitegromabの治療効果および安全性を評価するための重要な3期臨床試験であるSAPPHIREを行っている(これらの患者は、米国およびヨーロッパで現在流行しているSMA患者の大多数を代表していると推定される)。2023年にサファイアの登録を完了し，2024年にトップラインデータ読み出しを完了する予定である。成功すれば、apitegromabが承認されれば、2025年に商業製品発表を開始する予定だ。Apitegromabは同社が2型と3型SMA患者を治療する第二段階黄玉概念検証臨床試験で評価を行った。2021年4月に積極的な12カ月営業結果を発表し、2021年6月のCure SMA仮想会議でこの結果を発表した2022年6月のSMA治療研究と臨床看護会議で，トパズ社のApitegromabの24カ月間の治療効果と安全性拡張データを公表した。これらのデータは，SMN治療を受けた2型と3型SMAの非臥床患者に対して，apitegromabを用いた持続的な改善を示している(“2期トパズ試験分析”参照)。2023年に黄玉からの36ヶ月延期データを報告する予定ですそれは.FDAはそれぞれ2021年5月、2020年8月と2018年3月にapitegromab治療SMAの迅速チャネル指定、稀な小児科疾患指定と孤児薬物指定を授与した。EMAは2021年3月にPrimeの称号を与え、ECは2018年12月にapitegromabによるSMA治療の孤児薬物製品の称号を授与した

我々は、myostatinの活性化を選択的に阻害することが、SMAにおけるより多くの患者集団(例えば、1型SMAおよび動的SMA)およびSMA以外の適応を含む治療利益を提供する可能性がある複数の他の疾患を決定した。

我々の第2の候補製品SRK−181は、抗PD−1または抗PD−L 1抗体療法などのCPI療法に耐性のある癌を治療するために開発されている。SRK 181は高度選択性の潜伏転化成長因子β1活性化阻害剤であり、著者らの第一段階Dragon概念検証臨床試験はPD-(L)1抗体に対して耐性を示す局部末期或いは転移性固形腫瘍患者に対して研究を行っている。この2つの部分からなる臨床試験は、用量増加部分(A部分)と、承認された抗PD-(L)1抗体療法に結合したSRK-181を評価する用量拡張部分(B部分)とを含む。B部分は2021年に始まり、以下の活性行列：尿路上皮癌、皮膚黒色腫、非小細胞肺癌、透明細胞腎細胞癌および頭頸部扁平上皮癌を含む。A部分の初歩的な臨床データは2021年11月にSITC 36で公表された^{これは…。}年会とその他の臨床データは2022年11月に開催された2022年SITC年会で提出された。

著者らの革新方法と独自のプラットフォームを利用して、著者らは深刻な疾病において重要であることが知られている標的に対する早期と臨床前計画が複数ある。我々は，1)我々の構造洞察力と抗体発見の専門知識を応用すること，2)ヒト生物学を優先すること，および3)研究·開発過程に翻訳思考を早期に埋め込むことにより，困難な標的に対する高選択性と差別化されたモノクロナル抗体を発見·産生している。

設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。2022年12月31日までの1年間の純損失は1兆345億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は5.106億ドル。私たちは予測可能な未来に、持続的な活動を展開する時に巨額の費用と運営損失が発生すると予想している

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カタログ表

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これまで、私たちは製品販売から何の収入も得ておらず、近い将来も製品販売から何の収入も得られないと予想されています。もし私たちが臨床開発に成功し、監督部門のapitegromab、SRK-181、あるいは私たちの未来の任意の候補製品の承認を得たら、私たちは将来製品販売から収入を得ることができるかもしれない。また、apitegromab、SRK-181、または将来の任意の候補製品に対する規制部門の承認を得た場合、製品販売、マーケティング、流通活動を支援するために当社の商業化能力の開発に関連する巨額の費用が発生することが予想されます。

再編成する

2022年5月には、私たちの臨床段階資産を優先し、集中するために、業務再編に関連したリストラを発表しました。再編により私たちの従業員は39職減少し、約25%を占め、2022年第2四半期に発生した。そのため、2022年第2四半期に190万ドルの再編コストを記録し、影響を受けた従業員の解散費福祉に関連し、昇給、医療保険料カバー範囲、再就職サービスを含む。私たちはまた、影響を受けた従業員の未返済株式オプションの既得部分の終了後期権利期間の延長に関する持分修正と、特定の制限株式単位の修正に関連する10万ドルの非現金支出を発生させた。再編計画の影響を受けたすべての従業員は、2022年第2四半期に再編成計画に関する解散費が2022年末まで続いているにもかかわらず、通知を受けて解散費を獲得した。影響を受けた従業員が解散費福祉を受ける資格があるかどうかは、当該従業員が離職協定に署名したかどうか(適用されなければ、撤回してはならない)離職協定に署名しているかどうかに依存し、この協定は吾など及び関連者及び実体に対する請求を全面的に解除することを含む。再構成計画の影響を受けたすべての職員たちはそのような釈放を提供する。

新冠肺炎が大流行する

2020年3月、世界保健機関は1種の新型コロナウイルス或いは新冠肺炎の爆発を1種の大流行(“新冠肺炎大流行”)と発表した。新冠肺炎の大流行或いは任意の他の流行病、大流行、爆発或いは公衆衛生危機の私たちの業務、財務状況と運営結果に対する最終的な影響の程度は未来の発展に依存し、出現する可能性のあるこのような流行病、大流行、爆発或いは公衆衛生危機の重症度に関する新しい情報、及び新たな冠肺炎の新しい変種の開発、及び新冠肺炎と任意の新しい変種を有効に治療するワクチンの開発と配置を含む、新たな肺炎の新しい変種の開発及び展開を含む。新冠肺炎疫病は著者らの業務に負の影響を与え、新冠肺炎疫病期間の異なる時期に、著者らの臨床前研究、著者らはある臨床試験サイトを訪問と監視する能力、臨床試験参加者が著者らの臨床試験サイトに訪問する能力は制限され、及び登録遅延を受けた。いくつかの臨床試験参加者は研究薬物の投与量の研究を受け、臨床試験の評価を完成する方面で期待に達しなかった或いは遅延を経験した。我々の実験室運営は正常に回復したが、新冠肺炎に関連するサプライチェーン問題のため、私たちはサプライヤーから材料と用品の調達及び研究サービスの面で引き続き挑戦に直面する可能性がある。著者らは新冠肺炎の大流行に関連する妨害と不確定性に適応すると同時に、引き続き事態の発展をモニタリングした。

財務運営の概要

収入.収入

どんな商業製品の販売も何の収入も記録されていない。創設活動は、研究サービスとライセンス発行を含む協力に限定される。ジリッド協力協定は2018年12月19日(“発効日”)に署名され、年間で関連収入の確認を開始しました

2019年です。ジリッド協力協定によると、ジリッドは独占的な選択権を持ち、私たちの3つの転化成長因子β計画(それぞれジリッド計画)によって生成された候補製品を世界的に使用することを許可した。各オプションは、発効日から特定のGIlead計画までの研究協力期間が満了した90日後(2022年3月19日まで)の任意の時間にGileadによって行使されるか、またはより早い者を基準にGilead計画が終了するまで(“オプション実行期間”)とすることができる。2022年1月6日、ギレドはすべてのプロジェクトのオプション権期間を終了することに同意した。

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カタログ表

ジリッドプロジェクトに関する研究開発·許可義務履行に関する収入は、研究開発サービスが2019年1月から2021年12月までの間に提供されているため、入力法を用いて収入として確認されている。入力法は，ギレードプランごとに発生する費用と，将来履行義務を履行するために発生すると予想される費用から計算される.統制権の移転は時間の経過とともに起こる。経営陣から見れば、この入力法は業績義務を果たす上で進展する最良の尺度である。我々は報告期間ごとに進捗指標を評価し，必要に応じて業績指標と関連収入確認を調整した。残存コストの見積りは主観的であり，この研究は新しいため，成功した努力は貸借対照表ごとの日付の見積りコストと大きく異なる可能性がある.オプションによって提供される3つの重要な権利に割り当てられた収入金額は、それぞれのオプションの行使または終了まで、私たちの総合貸借対照表上で延期されます。2022年1月、ジリッドは、すべてのプログラムのオプション期間が終了したことに同意した。オプションによって提供された材料の権利に関連する残りの3320万ドルの繰延収入は、2022年1月に収入として確認された。したがって，2022年1月31日までにギレド協力協定に関するすべての収入が確認された。

運営費

研究と開発

研究開発費は主に著者らの研究開発活動によるコストを含み、著者らの研究計画下の製品候補発見努力、臨床前研究、製造と臨床試験を含み、その中には：

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研究·開発コストは発生時に費用を計上する。あるイベントの費用は，具体的なタスク達成の進捗の評価によって確認される.将来的に第三者から受け取った研究開発商品やサービスの払戻不可能な前払いは延期され資本化される。資本化金額は関連サービスを実行する際に費用を計上する。

われわれの研究開発コストの大部分は外部コストであり，臨床候補製品を決定した後，項目ごとに追跡する。しかし，これらの費用は複数の項目に配置されており，主に従業員に関するコスト，減価償却，その他の間接コストが含まれているため，内部研究開発費は計画的に割り当てられていない。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補製品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間の増加，関連する臨床試験材料の要求によるものである。開発計画の進展に伴い，予見可能な未来には，我々候補製品の研究や開発コストが大幅に上昇し続けることが予想される。しかし今のところ不可能だと思います

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カタログ表

商業化を通じて、特定のプロジェクトの総支出を正確に予測する。私たちの任意の候補製品の商業化成功に関連する要素はたくさんあり、未来の試験設計と各種法規要求を含み、その中の多くの要素は現在私たちの開発段階に基づいて正確に確定できない。また、私たちがコントロールできない未来のビジネスと規制要因は、私たちの臨床開発計画と計画に影響を及ぼすだろう

Apitegromab、SRK-181、および未来の候補製品の開発成功は確実ではありません。したがって、現在、apitegromab、SRK−181、および任意の将来の候補製品開発を完了するために必要な努力の性質、時間、および推定コストを合理的に推定または知ることはできない。承認されれば，我々の候補製品を販売してから，いつ(あれば)大量の現金純流入が開始されるかも予測できない.これは、以下のような不確実性を含む、候補製品の開発に関連する多くのリスクと不確実性のためである

Apitegromab、SRK−181、または将来の任意の候補製品の開発に関連するこれらの変数のいずれかの結果は変化し、候補製品開発に関連するコストおよび時間を著しく変化させる可能性がある。

一般と行政

一般費用と行政費用は主に従業員に関連する費用を含み、行政、財務、業務発展、投資家関係、法律、情報技術と人力資源職能者の賃金、福祉、株式ベースの給与費用を含む。その他の重大な一般及び行政費用には、研究開発費に含まれていない施設コスト、特許及び会社事務に関する法律費用及び会計、コンサルティングサービス及び会社費用が含まれる。

その他の収入，純額

その他の収入(支出)、純額は主に私たちの債務融資による利息支出を含み、債務割引と債務発行コストの償却を含み、一部は私たちの現金、現金等価物と有価証券の利息収入によって相殺される.

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カタログ表

経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間業務結果(百分率を除く千計)をまとめています

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収入.収入

2022年12月31日までの年間収入は3320万ドルだったが、2021年12月31日までの年間収入は1880万ドルで1440万ドル増加し、76.4%増加した。この2つの時期の収入は2018年12月に署名されたジリッド協力協定と関係がある。2022年12月31日までの年間で確認された収入は、2022年1月にジリッドがそのすべての計画のオプション発行期間を終了したときに確認されたオプションによって提供される実質的な権利に起因することができる。2021年12月31日までの年度内に確認された収入は，研究開発·ライセンス履行義務に関連しており，研究開発サービスを提供する際にコスト入力法を用いて確認した。この収入は2021年12月31日まで完全に確認された。2022年1月31日現在、ジリッド協力協定に関するすべての収入が完全に確認されている。

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運営費

研究と開発

2022年12月31日までの年度の研究開発支出は1兆244億ドルだったが、2021年12月31日までの年度の研究開発支出は1.085億ドルで1600万ドル増加し、14.7%増加した。次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間研究開発費(百分率を除く千単位)をまとめています

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カタログ表

研究と開発費が増加した要因は以下のとおりである

我々のサファイア臨床試験による第三段階臨床試験のapitegromab、SMAの第二段階黄玉臨床試験の拡張段階、および私たちのapitegromabとSRK-181の開放ラベル拡張研究を引き続き推進するにつれて、私たちの第一段階Dragon臨床試験では、従業員の報酬コストと私たちの臨床段階計画に関連する開発コストは引き続き高額を維持することが予想される。

一般と行政

2022年12月31日までの年度の一般·行政費は4310万ドルであるのに対し、2021年12月31日までの年度は4030万ドルで290万ドルか7.1%増加している。一般と行政費用が増加した主な原因は、従業員の給与と福祉が190万ドル増加し、主に非現金持分報酬と専門費用が90万ドル増加したことだ。私たちは、私たちが商業準備活動に投資し続けるにつれて、一般的で行政費用が増加すると予想している。

その他の収入，純額

その他の収入(支出)純額の変化は，主に平均金利上昇と我々の現金，現金等価物，有価証券残高の増加により稼いだ利息収入の増加であるが，融資や保証協定に関連する利息支出増加分によって相殺されるのは，金利上昇と2021年12月に第2回融資を受けた場合の元本残高の増加によるものである.

流動性と資本資源

流動資金源

設立以来、私たちは何の製品収入も発生せず、私たちの運営によって重大な運営損失と負のキャッシュフローが発生した。これまで、私たちの運営資金は、主に初公募株の前に私たちの転換可能な優先株と単位を私募で売却し、私たちの初公募株を通じて私募を免除して私たちの普通株をGileadに売却し、複数回の公開と市場(“ATM”)で販売し、私たちの研究協力と2020年10月に締結し、2022年11月に改正された融資·保証協定の支払いに由来しています(付記12参照)。

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カタログ表

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日の現金、現金等価物、有価証券総額の情報(千単位)を提供します

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2022年12月31日までの年間で、私たちの現金、現金等価物、有価証券残高は6240万ドル増加しました。この変化は主に2022年6月に完了した株式発行の純収益の結果であるが、一部は研究開発および一般および行政費用に関する支払いが含まれている事業を運営するための現金によって相殺されている。私たちは引き続き私たちの候補製品に投資し、私たちの内部研究開発努力、資本購入、債務利息支払いを支持しているからだ

2022年6月、私たちは合計16，326，530株の私たちの普通株の発行と売却、25，510，205株の私たちの普通株の予融資権証、および10，459，181株の私たちの普通株を購入する関連普通権証に関する証券購入協定を締結した。1株及び関連普通権証の発行価格は4.9ドルであり、1部当たりの資本資本権証及び関連普通権証の発行価格は4.8999ドルであり、普通株1株当たりの公開発行価格から当該等の予資権証及び関連普通権証の行使価格を引いた0.0001ドルに相当する。1株当たりの普通権証の発行権価格は7.35ドル(普通株発行価格の150%に相当)である。この取引の総収益は2.05億ドルだった。発売終了時には、配給代理費と支出および発売費を差し引いた後、1.953億ドルの純収益を受けた。

2021年10月、Jefferies，LLCとのATM計画により50万株の普通株を売却し、手数料と費用を差し引いて1310万ドルの純収益を得た。

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2020年10月、私たちは1株39.00ドルで合計3，717，948株の普通株を発行し、販売することと、私たちの普通株2，179，487株を購入することに関する引受契約を締結した。1部当たりの事前資金権証の価格は38.9999ドルで、普通株1株当たりの公開発行価格から1株あたりのこのような事前資金権証の行使価格を引いた0.0001ドルに相当する。この取引の総収益は2.3億ドルだった。今回の発行は2020年11月に完了し、引受割引と手数料および発行費用を差し引いて2兆159億ドルの純収益を得た。

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2020年10月、私たちはオックスフォードとSVBと2022年11月に改正された融資と保証協定を締結し、第1弾から2，500万ドルが2020年10月に受信され、第2弾から2，500万ドルが2021年12月に受信された(付記12)。

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2019年6月と7月、我々は引受の公開発行により345万株の普通株を売却した。今回の発行の結果，引受割引，手数料，その他の発行費用を差し引いた純収益総額は4830万ドルであった。

2018年12月にジリッド協力協定を締結し，合意に基づき，あらかじめ定められた研究計画に基づき，疾患，障害あるいは疾患の診断，治療，治癒，緩解あるいは予防に関する研究と臨床前開発活動を行ったが，腫瘍学分野は除外した。ジリッド協力協定によると、ジリッドは前払金や株式投資を含む8，000万ドルの払い戻しができない金を支払った。2019年12月、私たちは2500万ドルの臨床前マイルストーンを実現し、臨床前の治療効果を示すことに成功しました体内にある概念検証研究を行い，その後2020年1月に関連支払いを受けた。

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カタログ表

キャッシュフロー

次の表は、2022年12月31日と2021年12月31日までの年間のキャッシュフロー情報(単位：千)を提供しています

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経営活動に使われている現金純額

2022年12月31日現在の年度、経営活動で使用されている現金純額は1兆327億ドルで、その中には1兆345億ドルの純損失、3440万ドルの資産と負債変動が含まれており、一部は3620万ドルの非現金調整によって相殺されている。私たちの資産と負債の変化には、ジリッド協力に関する3320万ドルの繰延収入の変化が含まれていますこれは、オプション提供の実質的な権利に関連する収入の確認に関するものであるそれは.非現金調整は主に株式ベースの給与から来ている。

2021年12月31日現在の年度、経営活動で使用されている現金純額は1.268億ドルで、その中には1.318億ドルの純損失、2840万ドルの資産と負債変動が含まれており、一部は3350万ドルの非現金調整によって相殺されている。私たちの資産と負債の変化はジリッド協力に関連した1880万ドルの繰延収入の変化を含む。非現金調整は主に株式ベースの給与から来ている。

投資活動が提供する現金純額

2022年12月31日までの年度の投資活動用現金純額は1兆717億ドルだったが、2021年12月31日までの年度、投資活動が提供した現金純額は1兆343億ドルだった。この2つの時期の投資活動の使用と提供される現金純額は，主に我々の有価証券の日常管理に係る取引に関係している。

融資活動が提供する現金純額

2022年12月31日までの1年間で、融資活動が提供した純現金は1兆948億ドルだったが、2021年12月31日までの年間は4500万ドルだった。2022年12月31日までの年間融資活動で提供される現金純額主に2022年6月に完成した株式発行の純収益によるものそれは.2021年12月31日までの1年間に、融資活動が提供する純現金には、主に、私たちの融資とセキュリティ協定から抽出された第2の2500万ドル、2021年10月に完了したATM販売で当社の普通株を売却した1310万ドルの純収益、株式オプションを行使する690万ドルの収益が含まれています。

資金需要

私たちは、私たちの候補製品(apitegromabおよびSRK-181を含む)および私たちの将来の任意の候補製品の研究開発、継続と後期臨床試験の開始、私たちの製造プロセスの開発と最適化を継続し、マーケティング承認を求めるにつれて、私たちの費用は引き続き大幅に増加すると予想される。さらに、apitegromab、SRK-181、または将来の任意の候補製品のマーケティング承認を得た場合、製品販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生することが予想されます。また、上場企業として、運営に関連したコストが引き続き発生すると予想される。

私たちの既存の現金、現金等価物、有価証券は、2025年までの運営費と資本支出需要に資金を提供できるようになると予想しています。しかし、私たちは現在の各プロジェクトの臨床開発と商業化を達成するために追加の資金が必要になるだろう。私たちのこの推定は

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カタログ表

このような仮定は間違っていることが証明されるかもしれないし、私たちは今予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用するかもしれない。私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

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潜在的な候補製品を決定し、臨床前研究と臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、完成するのに数年かかり、しかも私たちは永遠に市場の許可を得て製品販売を実現するために必要なデータ或いは結果を生成できないかもしれない。しかも、私たちの候補製品が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。私たちの商業収入は、もしあれば、何年も商業用途がないと予想される製品を販売します。もしなければ。したがって、私たちは追加的な資金調達に依存して私たちの業務目標を達成し続ける必要があるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合、許可手配の組み合わせで現金需要を満たす予定です。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、普通株主の所有権権益は希釈される可能性があり、これらの証券の条項は、清算または普通株主の権利に悪影響を及ぼす可能性のある他の特典を含む可能性がある。追加の債務融資がある場合、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限する制限的な契約を含むいくつかの合意に関連する可能性があり、これらは私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが第三者との協力、戦略連合、または許可手配を通じて資金を調達すれば、私たちは私たちの技術、未来の収入源、研究計画または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれない

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カタログ表

許可を与える条項は私たちに不利かもしれない。市場変動や他の要素はまた私たちが必要な時に資本を得る能力に悪影響を及ぼすかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちは自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品の権利を与えます。

肝心な会計見積もり

経営陣の議論と分析は、米国公認会計原則に従って作成された我々の連結財務諸表に基づいている。これらの連結財務諸表を作成するには、私たちの合併財務諸表における資産、負債、収入および費用の報告金額、または資産および負債の開示に影響を与える判断と推定を行う必要があります。我々は歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時の状況では合理的と考えられる様々な他の要因に基づいて推定し，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源からは明らかではないように見える。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。持続的な基礎の上で、私たちは状況、事実、経験の変化に基づいて私たちの判断と推定を評価する。重大な改訂が予想される場合、その影響は推定変動の日から連結財務諸表に反映されることになる。異なる仮定や条件の下で、私たちの実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。

我々の主な会計政策は、本報告の他の地方の総合財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計見積もりは、我々の総合財務諸表の作成に用いる判断に最も重要なものであると考えられる。それらは大きく推定された不確実性に関連しており、すでにまたは合理的に私たちの財務状況または運営結果に大きな影響を与える可能性がある。

研究と開発費用を計算すべきである

連結財務諸表作成過程の一部として、貸借対照表毎の日付までの計上費用を見積もる必要がある。このプロセスは、未締結契約および調達注文を審査し、私たちの担当者とコミュニケーションして、私たちに代わって実行されるサービスを決定し、インボイスを受け取っていない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、実行されたサービスレベルおよびサービスによって生じる関連コストを推定することを含む。私たちのほとんどのサービスプロバイダは毎月私たちが提供してくれるサービスや契約マイルストーンに達した時に私たちに借金の領収書を発行してくれます。私たちは、私たちが当時知っていた事実と状況に基づいて、各貸借対照表の日付までの課税費用を推定した。私たちは定期的にサービスプロバイダと私たちの推定の正確性を確認し、必要に応じて調整します。私たちの計算すべき研究開発費用の大きな見積もりには、私たちのサプライヤーが提供する研究開発活動に関連するサービスによるコストが含まれていますが、領収書は受け取っていません。場合によっては、私たちは将来提供されるサービスのために前払い費用を支払うつもりだ。これらの金額はサービス実行時に料金を計上します。

我々は、我々を代表して研究·開発を行っているサプライヤーとのオファーや契約に基づいて、受信したサービスや費用の見積もりに基づいて、研究·開発活動に関する費用を計算する。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、研究開発費の前払いにつながる可能性があります。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービス実行の実際の時間または努力の程度が私たちの推定と異なる場合、私たちはそれに応じて計算すべきまたは前払い残高を調整します。将来の研究および開発活動のための貨物およびサービスの払い戻し不可能な前金は、支払い時に支出するのではなく、活動が行われたときまたは貨物を受信したときに支出される。

私たちの推定は発生した金額と実質的な差がないと予想されていますが、提供されたサービスの状態と時間の推定が提供されたサービスの実際の状態や時間と異なる場合、これは私たちを招く可能性があります

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任意の特定の時期に高すぎるまたは低すぎる金額が報告される。今まで、このような費用の見積もりと発生した金額の間に実質的な差はありませんでした

毎年年末の応算研究や開発費用は一般に来年度に支払われるため，毎年同じ見積りや仮説が存在し続けることはないが，上述したように，これらの見積りや仮説を作成する方法やプログラムはほぼ一致している

収入確認

どんな商業製品の販売も何の収入も記録されていない。創設活動は、研究サービスとライセンス発行を含む協力に限定される。2022年1月までに、2018年12月に署名されたジリッド協力協定に関する収入が確認された。2019年から2021年までの協力で行われた研究期間の関連収入を確認し，2022年1月にオプション提供による実質的な権利の収入を確認した。我々は、ASC主題606“顧客との契約収入”(“ASC 606”)の下で収入を課金する。

ASC 606によれば、私たちの顧客が約束された商品またはサービスの制御権を獲得すると、私たちは収入を確認し、金額はこれらの商品またはサービスと交換することが予想される対価格を反映している。ASC 606の範囲内で確認すべき適切な収入金額が決定されたことを決定するために、(I)顧客との契約を識別するステップ、(Ii)契約で約束された商品またはサービスを識別し、約束された商品またはサービスが義務を履行しているかどうかを決定するステップ、(Iii)取引価格を測定するステップ、(Iv)取引価格を履行義務に割り当てるステップ、および(V)各履行義務を履行するときに収入を確認するステップの5つのステップを実行する。私たちが顧客に転送する商品やサービスと交換するために、私たちが獲得する権利のある価格を受け取る可能性がある場合にのみ、5段階モデルを契約に適用します。

顧客との契約表示

以下のすべての基準に適合する場合、私たちが顧客と締結した契約は、ASC 606の範囲に属する：(I)手配は当事者の承認を得ており、各当事者はそれぞれの義務を履行することを約束し、(Ii)譲渡されるべき商品またはサービスに関する各当事者の権利は決定することができ、(Iii)譲渡される商品またはサービスの支払い条項を決定することができ、(Iv)商業的実質を有するように配置することができ、(V)顧客に移転する商品またはサービスと交換するために、獲得する権利のほぼすべての対価格が可能である。

義務を果たすことを確定する

履行義務は、契約において約束された独自の商品又はサービスを顧客に移転する義務である。約束された貨物またはサービスは、(1)顧客が単独でまたは他の既製の資源と共に貨物またはサービスから利益を得ることができ、(2)約束された貨物またはサービスを契約内の他の約束とは別に識別することができる場合とは異なると考えられる。約束された商品やサービスが独特であるかどうかを評価する際には，関連知的財産権の発展段階，我々の顧客が自ら知的財産権を開発する能力，必要な専門知識がいつでも利用可能であるかどうかなどを考慮する.顧客によって適宜行使可能な追加の商品またはサービスを含む権利の配置は、一般に代替方法と考えられる。これらのオプションがお客様に実質的な権利を提供しているかどうかを評価し、そうであればパフォーマンス義務と見なします。重大な権利の確認には，技術的実行可能性や開発オプション制約の候補の可能性に関する仮定を含む，オプション行使価格に対する基礎許可の価値の決定に関する判断が必要である.

成約価格の決定

私たちは譲渡契約で約束された貨物またはサービスが予想される対価格金額に基づいて取引価格を推定します。対価は固定対価格と変動対価を含むことができます。可変価格を含むすべての手配の開始時に評価します

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カタログ表

潜在的な支払いと支払いを受ける可能性。我々は，最も可能な金額法や期待値法を用いて取引価格を推定し，どの方法によって予想される対価格金額をより良く予測するか.大きな収入逆転が起こらない可能性が高い場合、可変対価は取引価格に含まれる。

開発、規制、ビジネスマイルストーン支払いが達成可能であると考えられているかどうかを評価し、可能な金額方法を用いて取引価格に含まれる金額を推定します。大きな収入逆転が起こらない可能性が高い場合、関連するマイルストーン価値は取引価格に含まれるだろう。規制承認のような我々または被許可者の制御範囲内でのマイルストーン支払いは、これらの承認を受ける前に実現可能であるとは考えられない。各報告期間の終了時に、これらのマイルストーンを実現する可能性と任意の関連制限を再評価し、必要に応じて全体の取引価格の推定値を調整します。いずれの調整も累積追跡に基づいて記録されており，これは調整期間中の協調収入や報酬に影響を与える

販売ベースの印税については、販売レベルに基づくマイルストーン支払いを含めて、印税に関連する唯一または主要な項目がライセンスであることを決定します。許可が販売に基づく特許使用料に関連する唯一または主要項目である場合、以下の遅い時間に収入を確認する：(I)関連販売が発生した場合、または(Ii)特許権使用料の一部または全部が割り当てられた履行義務が履行された(または部分的に履行されている)。今まで、私たちは私たちの手配から発生した販売ベースの特許使用料収入を確認していません。

出来高払いの分配

私たちは推定された独立販売価格に基づいて取引価格を分配する。契約で決定された履行義務ごとの独立販売価格を決定するための判断が必要であるという仮説を立てなければならない。私たちは、他の比較可能な取引、取引交渉で考慮される価格設定、および推定コストを含む可能性がある独立販売価格を決定するためにキー仮説を使用する。研究開発プロジェクトのコストを見積もるのは主観的であり、著者らは研究業績義務の達成に成功するために期待されるコストを試算したからである。この研究は新しいため、成功した努力は契約開始時の見積もりコストと大きく異なる可能性がある。可変対価格の条項が義務の履行状況に関連し、各履行義務に割り当てられた結果金額が、各履行義務を履行するために期待される金額と一致する場合、いくつかの可変対価格は、契約のうちの1つ以上の履行義務に専用的に割り当てられる。

収入の確認

我々は，義務が一定期間内に履行されているか，ある時点で履行されているかを判断を用いて決定する.収入を確認するために、一定期間に履行される進捗業績義務を適切な方法で測定することにした。例えば、発生したコストと将来の業績義務履行の期待コストとの比較に基づく入力法を用いることにした。私たちは報告期間ごとに進捗指標を評価し、必要に応じて業績指標と関連収入確認を調整する。見積りの残存コストは主観的であり，この研究は新たであるため，成功した努力は貸借対照表日の見積りコストと大きく異なる可能性がある.私たちの知的財産権許可が合意で決定された他の履行義務とは異なると判断された場合、許可が顧客に譲渡され、顧客が許可を使用して利益を得ることができるときに許可に割り当てられた払戻不可能な前払い費用の収入を確認する。

私たちは各契約で作成された請求書スケジュールに基づいて顧客から支払いを受けます。前金と費用は、これらの手配の義務を履行するまで、受領または満了時に繰延収入と表記されています。私たちの価格権が無条件の時、金額は売掛金として記録されます。

ギリッド協力協定に関連しているため，会社はジリッドプロジェクトごとの研究期限内のコスト入力法により研究開発サービスに関する収入を確認した。私たちは各報告期間に進展測定基準を評価し、必要に応じて業績測定基準を調整し、

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カタログ表

関連収入確認。この研究は新しいので、残りコストの推定は非常に主観的であり、成功した努力は、各貸借対照表の日付の推定コストと大きく異なる可能性がある。

最近の会計公告

吾らは、最近発表されたすべての基準を検討し、本年度報告10-K表内の他の場所の審査総合財務諸表付記2に開示された最近発表された会計声明を除いて、当社の財務諸表に大きな影響を与えないか、又は当社の業務に適用されないことを決定した。

第七A項. 市場リスクに関する定量的で定性的な開示。

我々は規模の小さい報告会社であり、改正された1934年の“取引法”(以下、“取引法”と略す)第12 b-2条の規定により、本条項が要求する情報を提供する必要はない。

項目8.財務諸表と補足データ

私たちの財務諸表は、私たちの独立公認会計士事務所の報告とともに、F-1ページから本年度報告に掲載されています。

項目9.会計·財務開示面の変更と会計士との相違

ない。

第9条。制御とプログラムです

経営陣の私たちの開示制御と手続きの評価

我々は、取引法第13 a-15(E)および15 d-15(E)条に規定されている“開示制御および手順”を維持し、取引法に基づいて提出または提出された報告書に開示すべき情報を確保するために、(1)米国証券取引委員会の規則および表に規定されている時間内に報告を記録、処理、まとめ、報告すること、(2)必要な開示に関する決定をタイムリーに行うために、我々の最高経営者および最高財務官を含む私たちの管理職に適宜伝達することを目的とする。私たちの経営陣は、どんな制御やプログラムも、どんなに設計や操作が良くても、その目標を達成するために合理的な保証を提供するしかないことを認識しており、私たちの経営陣は、可能な制御とプログラムの費用対効果関係を評価する際にその判断を適用しなければならない。私たちの開示制御と手続きはその制御目標を達成するための合理的な保証を提供することを目的としている。

我々の経営陣は、CEO(最高経営責任者)と財務責任者(最高財務責任者)の参加の下、2022年12月31日現在、すなわち本年度報告Form 10−Kがカバーする期間が終了した場合の制御プログラム及びプログラムの有効性を評価した。この評価に基づき、我々のCEOおよび最高財務官は、我々の開示制御および手続きがその日の合理的な保証レベルで有効であると結論した。私たちは、私たちの内部統制および財務報告手続きを含む私たちの開示制御および手順を検討して記録し続け、その有効性の向上と、私たちのシステムが私たちの業務と同期して発展することを確実にするための変更を時々行うことができます。

経営陣財務報告内部統制年次報告書

取引法第13 a-15(F)及び15 d-15(D)条の財務報告の定義によると、我々の経営陣は、財務報告の十分な内部統制を確立し、維持する責任がある。私たちの内部統制システムは、財務諸表の作成と公正な列報に関する合理的な保証を私たちの経営陣と取締役会に提供することを目的としています。すべての内部制御システムには，どんなに良く設計されていても，固有の限界がある.したがって，有効と判断されたシステムであっても合理的な保証しか提供できない

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カタログ表

財務諸表の作成と列報について。私たちの経営陣は、2022年12月31日までの財務報告書の内部統制に対する我々の有効性を評価した。この評価を行う際には、我々の経営陣は、トレデビル委員会後援組織委員会が2013年に発表した内部統制-総合枠組みに規定されている基準(“COSO基準”)を使用した。この評価に基づき、経営陣は、財務報告書に対する内部統制は2022年12月31日から有効であると結論した。“米国証券取引委員会”規則は“新興成長型会社”に移行期間を設定しているため、今年度の10−K表には独立公認会計士事務所の認証報告は含まれていない。

財務報告の内部統制の変化

2022年12月31日までの1年間、財務報告の内部統制(取引法第13 a-15(F)および15 d-15(F)条の定義による)に大きな影響を与えなかったか、または合理的に財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性のある変化はなかった。

プロジェクト9 B。他の情報。

ない。

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プロジェクト9 Cです。検査を阻止した外国司法管区

適用されません。

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カタログ表

第三部

プロジェクト10.取締役、上級管理者、および企業管理

本プロジェクトに要求される情報は、会社が第14 A条に規定する最終委託書を参照するように本明細書に組み込まれ、当該依頼書は、会社が2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される。

プロジェクト11.役員報酬

本プロジェクトに要求される情報は、会社が第14 A条に規定する最終委託書を参照するように本明細書に組み込まれ、当該依頼書は、会社が2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される。

プロジェクト12.特定の実益所有者の保証所有権及び管理職及び株主に関する事項

本プロジェクトに要求される情報は、会社が第14 A条に規定する最終委託書を参照するように本明細書に組み込まれ、当該依頼書は、会社が2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される。

第十三項特定関係及び関連取引及び取締役独立性

本プロジェクトに要求される情報は、会社が第14 A条に規定する最終委託書を参照するように本明細書に組み込まれ、当該依頼書は、会社が2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される。

プロジェクト14.チーフ会計士費用とサービス

本プロジェクトに要求される情報は、会社が第14 A条に規定する最終委託書を参照するように本明細書に組み込まれ、当該依頼書は、会社が2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出される。

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カタログ表

第4部

プロジェクト15.証拠品、財務諸表、および付表

(A)(1)財務諸表。

当社の総合財務諸表とその付記は，独立公認会計士事務所の報告とともに本年度報告の第8項に掲載されており，表10−KはF−1ページから始まる。

(A)(2)財務諸表付表。

必要な資料は、連結財務諸表またはその付記に記載されているか、適用されないか、または必要ではないので、すべての財務添付表は省略される。

(A)(3)展示品。

本年度報告には、2022年12月31日現在の10-K表年次報告書の次の展示品が記載されている(S-K条例第601項に基づいて番号付け)