アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日2022

あるいは…。

そこからの過渡期について

手数料書類番号001-38582

アラコス社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号、市外局番を含む：(650) 597-5002

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してくださいはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示すはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告を提出する必要があるより短い期間)に1934年の証券取引法第13条または15(D)条に提出されたすべての報告書を再選択マークで示すかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたはい、そうです ☒ 違います。 ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒ 違います。 ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意のエンタルピーCER幹部が相関回復期間内に§240.10 D−1(B)に基づいて受信したインセンティブベースの補償に基づいて回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)はい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者の普通株が2022年6月30日までのナスダック全世界精選市場での終値によると、登録者の非関連会社が保有する普通株の総時価は$である121.0百万ドルです。

2023年2月27日現在、登録者の発行済み普通株式数は85,682,133.

カタログ表

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前向き陳述に関する特別説明

本年度報告は，1995年の個人証券訴訟改革法に適合した前向き陳述をForm 10−Kまたは年次報告の形で含む。本Form 10-K年度報告に含まれる歴史的事実に関する陳述を除いて、本プレスリリースに含まれるすべての陳述は、会社の将来の経営業績と財務状況、業務戦略、発展計画、計画中の未来の臨床前研究と臨床試験、計画中の臨床試験の将来結果、予想研究開発コスト、監督戦略、成功の時間と可能性及び未来運営の管理計画と目標に関する声明を含み、すべて前向き声明に属する。場合によっては、投資家は、“可能”、“将”、“すべき”、“将”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じる”、“推定”、“予測”、“潜在的”または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現によって、前向きな陳述を識別することができる。本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向きな陳述は、以下に限定されるものではない

私たちのこれらの展望的な陳述は、主に、私たちの現在の私たちの業務、私たちのいる業界、および私たちの業務、財務、金融の財務傾向に影響を与える可能性があると考えられる予想と予測に基づいている

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このような展望的な陳述は未来の業績や発展の保証ではない。これらの前向き陳述は，本年度報告の発表日までの状況のみを代表しており，本年度報告第I部第1 A項“リスク要因”の節および本年度報告の他の部分で述べた一連のリスク，不確実性，仮説の影響を受ける可能性がある。展望性陳述は固有にリスクと不確定性の影響を受けるため、その中のいくつかのリスクと不確定性は予測或いは定量化できず、投資家はこれらの展望性陳述に依存して未来の事件の予測としてはいけない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの陳述は，本年度報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報がこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，これらの情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や検討が行われていることを示していると解釈されてはならない.これらの陳述は本質的に不確実であり、投資家にこのような陳述に過度に依存しないように注意する。

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第1部

項目1.B役に立つ。

概要

著者らは臨床段階の生物技術会社であり、免疫効果細胞上に存在する免疫調節受容体に対する治療法を開発し、アレルギー、炎症と増殖性疾患に関連している。抑制性受容体の活性化は，疾患の発症機序に関与する細胞を直接標的にすることができ，アレルギーや炎症を背景に炎症細胞の広範な抑制を引き起こす可能性がある。増殖性疾患を背景に、受容体の抑制機能を遮断することは免疫細胞が増殖細胞を認識し、殺す能力を回復することができる。我々の最先端の抗体はlirentlimab(AK 002)とAK 006である。

LirentlimabはSiglec−8に対して肥満細胞と好酸球に選択的に発現する抑制性受容体であり，この2種類の白血球は体内に広く分布し，炎症反応において中心的な役割を果たしている。Lirentlimab(AK 002)はSiglec−8に結合し，抗体依存性細胞毒作用(ADCC)により好酸球の迅速かつ持続的な枯渇を招き，IgE，IL−33，TSLP，MRGPRX−2，TLRなどを含む複数の刺激により肥満細胞の活性化を抑制する。不適切に活性化された肥満細胞および好酸球は、慢性自発性蕁麻疹およびアトピー性皮膚炎、ならびに皮膚、肺、胃腸、眼および他の器官に影響するいくつかの深刻な疾患の重要な駆動因子として決定されている。アトピー性皮膚炎，慢性自発性蕁麻疹，その他の潜在的適応の治療に用いられるlirentlimabを開発している。

Lirentlimabはすでに1つの開放ラベルの2 a期慢性蕁麻疹を完成し、慢性自発性蕁麻疹患者とオマ珠単抗難治性蕁麻疹患者を含む。慢性自発性蕁麻疹は衰弱させる皮膚疾患であり、その特徴は頻繁かつ予測できない麻疹発作、深刻な掻痒と腫脹である。慢性自発性蕁麻疹はアメリカで300万人もの患者に影響し、抗ヒスタミン薬と/或いはオマ珠モノクロナル治療を受けたにもかかわらず、かなりの数の患者が引き続き症状が出現した。2 a期研究で報告された有望な症状改善に基づいて、著者らはランダム、二重盲検、プラセボ対照の2 b期試験を開始し、lirentlimab皮下(“SC”)を慢性自発性蕁麻疹患者に応用した。この研究の結果は2023年下半期に発表される予定だ。

Lirentlimabは，重篤なアレルギー性結膜炎，不活性全身性肥満細胞増加症，好酸胃炎(EG)および/または好酸十二指腸炎(EOD)と好酸食道炎(EoE)の臨床研究も完了している。これらの研究の共病アトピー性皮膚炎患者における有望な観察に基づき，成人中重度アトピー性皮膚炎患者におけるSC lirentlimabの無作為，二重盲検，プラセボ対照の第二段階臨床試験を開始した。この研究の結果は2023年下半期に発表される予定だ。アトピー性皮膚炎は慢性掻痒性炎症であり，皮膚に乾燥，赤色，掻痒のプラークが出現することが特徴である。米国ではアトピー性皮膚炎が約1650万(7.3%)の成人に影響を与え，そのうち550万人を超える人が専門家によって管理されている。

これまで、著者らが完成した臨床治療効果の研究において、lirentlimabはすでに静脈注射された。静脈内注射(“IV”)lirentlimabは750人以上の患者で使用されており、300人以上の患者が1年以上曝露されている。われわれの各臨床試験において，Lirentlimabは全体的に耐性が良好であった。Lirentlimab静注で最もよく見られる不良イベントは軽度から中等度の輸液関連反応(IRR)の発生であり、紅潮、感じ暖かい、頭痛、吐き気或いは眩暈を含み、これらの反応の多くは第一回の輸液期間中に発生し、その後の輸液中に減少或いは発生しない。IRRSは通常ADCC抗体の静脈内投与に関与している。これまでlirentlimab静注の長期安全性については検討されていない。

SC投与のためのlirentlimab製剤も開発され，現在検討中である。SC lirentlimabはすでに健康ボランティアの中で第1段階の研究を完成し、SC lirentlimabの安全性、耐性および薬物動態を評価した(より多くの情報については、“Lirentlimab臨床開発”を参照されたい)。SC lirentlimabは長期の好酸球枯渇を提供でき、しかも耐性は良好である；深刻な副作用がなく、注射部位反応もなく、注射関連反応もない。

著者らのlirentlimabの臨床開発以外に、著者らは新型免疫調節受容体に対する抗体を産生することを目的とした強力な臨床前研究を行った。その中で最も進んでいるのはAK 006とAK 007である。AK 006はSiglec−6に対して肥満細胞に選択的に発現する抑制性受容体である。AK 006とSiglec−6の結合は受容体の天然抑制機能を活性化し，肥満細胞の活性化を減少させた。臨床前研究において、AK 006はIgE、IL-33、KIT、C 5 aとMRGPRX 2を含む多種の肥満細胞活性化モードを抑制した

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肥満細胞の活性化の深さ抑制を引き起こす。AK 006は肥満細胞の抑制に加え，抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)によりヒト組織肥満細胞を減少させる。AK 006はlirentlimabと比較して，より広範かつ深いレベルの肥満細胞抑制作用を提供する潜在力を有しているようであり，活性抑制に加えて肥満細胞数を減少させることができる。2023年上半期から健常ボランティアでAK 006を用いたヒト研究を開始し，その後肥満細胞駆動疾患患者で検討する予定である。

AK 007はSiglec−10を標的とし，Siglec−10は髄系抑制チェックポイント受容体であり，腫瘍関連マクロファージ(TAM)と樹状細胞(DC)に選択的に発現する。AK 007は、“私を食べないで”シグナルCD 24を含む、既知のすべてのリガンドとSiglec−10との相互作用を阻止することを意図している。CD 47やCD 24などの“私を食べないで”シグナルは腫瘍に過剰発現することが確認されており，癌細胞がマクロファージや他の髄系細胞による天然免疫系の破壊を回避できるようにしている。臨床前研究では，AK 007分極腫瘍に関連する髄系細胞は，抗腫瘍免疫を促進する。Allakosは現在AK 007の臨床前研究を行っている。

図1.Allakosパイプ

私たちの方法の基礎を知っています

肥満細胞，好酸球，Siglec−8とSiglec−6の背景

肥満細胞や好酸球は多くの炎症条件に関与しているため，魅力的な薬物標的である。肥満細胞や好酸球はアレルゲン，組織，細菌，ウイルスおよび先天性および後天性免疫系からの細胞のシグナルに反応する。それに応答して、それらは組織損傷、繊維化、および他の先天性および後天性免疫細胞の募集および活性化をもたらす可能性がある大量のメディエーターを放出する。多様な細胞タイプのシグナルとそれによって産生される様々なメディエーターに対する反応能は，肥満細胞や好酸球を炎症反応の多岐にわたる中心に置く。

好酸球は通常血液や組織に存在し，特に気道や下胃腸の粘膜ライナーに存在する。しかし，炎症を背景に身体のどの部位にも募集されることができる。肥満細胞は組織やすべての血管を有する器官に存在し，通常血管，神経，リンパ管付近に位置する。部位は真皮，腸管粘膜と粘膜下層，結膜，肺胞，気道である。肥満細胞と好酸球の広範な分布と強い炎症活性のため、それらはいくつかの深刻な胃腸、目、皮膚と肺疾患及び多数の器官系を影響する疾病の重要な駆動要素と考えられている。

Siglec−8は好酸球や肥満細胞に選択的に発現する抑制性受容体である。Siglec−8は肥満細胞や好酸球にのみ大量に発現するため，これらの重要な免疫細胞に対して選択的に新たな方法を提供する。Siglec−6は抑制性受容体であり，肥満細胞に選択的に発現することが示唆されている。抑制性受容体としてSiglec−8やSiglec−6の自然機能は肥満細胞や好酸球内を中和し炎症反応を引き起こす活性化シグナルである。

肥満細胞と好酸球は炎症反応を開始·維持する中心エフェクター細胞である

肥満細胞および/または好酸球は、細胞-細胞接触からのシグナル、IgEに結合するアレルゲン、神経ペプチド(例えば、P物質)、IL-33、胸腺マトリックスリンポエチン(TSLP)、IL-5、IL-4およびIL-13を含むサイトカイン、およびToll様受容体を介したウイルスを含む複数の活性化シグナルに反応する。肥満細胞と好酸球はこれらと他の活性化シグナルに反応し、広範な炎症メディエーターを産生し、組織損傷を招き、急性と慢性炎症を引き起こす。これらのメディエーターには血管活性アミン生物活性脂質プロテアーゼ

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ケモカインやサイトカインですこれらのメディエーター、それらの機能、および疾患発症機序におけるそれらの寄与は、以下でより詳細に説明される。

図2.肥満細胞と好酸球機能

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肥満細胞と好酸球は多種の細胞タイプのシグナルに反応し、そして他の細胞の反応を引き起こすことができるため、それらはアレルギーと多くの先天性と獲得性免疫反応の即時過敏反応と末期反応を引き起こすことができる。

Siglec−8は肥満細胞と好酸球による疾患の魅力的な標的である

Siglec-8(シアル酸免疫グロブリン様レクチン8)は、好酸球、肥満細胞および少量の好塩基球(肥満細胞と好酸球レベルの約1/100)に限定される構造的に発現する抑制性受容体である。Siglec−8の生理機能は肥満細胞や好酸球に抑制シグナルを提供することである。Siglec−8は細胞内チロシンに基づく免疫受容体阻害モチーフ(“ITIM”)やITIMモチーフを介してこれらの役割を果たしている。単一活性化サイトカインまたは受容体を遮断する方法とは異なり、ITIMシグナルの低下(Siglec-8による)を標的とすることは、多くの疾患の治療を可能にする可能性がある中和広範な活性化シグナルの潜在力を有する。Siglec−8に対する抗体は，血液中の好酸球に対する抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)や組織中の好酸球のアポトーシスを誘発し，肥満細胞の炎症メディエーターの放出を抑制することが証明されている。

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図3.Siglec−8は好酸球アポトーシスを誘発し，肥満細胞を抑制する

Lirentlimab(AK 002)とSiglec−8の結合

LirentlimabはSiglec−8の選択的発現パターンと抑制機能を利用することを目的としており，Siglec−8は好酸球や肥満細胞に発現する抑制性受容体である。Lirentlimabは、高い親和性でSiglec-8に結合するヒト化抗体である(表面プラズモン共鳴分析によって二価結合親和性Kd=17 pmを決定する)。Lirentlimabの肥満細胞や好酸球上のSiglec−8への結合は好酸球のアポトーシスや肥満細胞の抑制を誘発する。Lirentlimabは非フコシル化IgG 1抗体であり、改造後に強力なADCCを有する。ADCCは，lirentlimabのような抗体が血液中の標的細胞(例えば好酸球)に結合し，ナチュラルキラー(NK)細胞が標的細胞に結合する抗体のFc部分への結合をトリガし，抗体結合細胞を破壊する機序である。これは、血液中に存在する好酸球を消費するための追加の機序をlirentlimabに提供する。この2つの作用パターンの結果として，lirentlimabは血液や組織中の好酸球を枯渇させ，肥満細胞の炎症メディエーターの放出を抑制することが証明されている。

Siglec−6は肥満細胞駆動疾患の魅力的な標的である

Siglec−6(シアル酸免疫グロブリン様レクチン6)は構造的に発現する抑制性受容体であり，肥満細胞に選択的に発現する。Siglec−6の生理機能は肥満細胞に抑制シグナルを与えることである。Siglec−6は細胞内免疫受容体チロシン抑制モチーフ(ITIM)やITIM様モチーフを介してこれらの役割を果たす。AK 006は深層肥満細胞抑制に対して設計されており，肥満細胞活性を抑制する能力を有している。臨床前研究において、AK 006はIgE、IL-33、KIT、C 5 aとMRGPRX 2を含む多種の肥満細胞活性化モードを抑制し、それによって広範な炎症抑制を招く。AK 006は肥満細胞を抑制するほか，抗体依存性細胞貪食作用(“ADCP”)によりヒト組織の肥満細胞を減少させる。

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図4.AK 006トリガー肥満細胞への有効な阻害

私たちの戦略

Lirentlimabはすでにヒト臨床研究において活性を示し，肥満細胞や好酸球による疾患の広範な動物疾患モデルにおいて活性を示している。著者らは臨床と監督管理の成功の可能性、満たされていない医療需要と潜在的な市場機会の評価に基づいて、lirentlimabの開発を優先順位付けした。著者らは抗体発見及び臨床開発、運営と財務の面で成熟記録と豊富な経験を持つチームを結成した。

私たちの戦略の主な内容は

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Lirentlimabの臨床開発

慢性自発性蕁麻疹，アトピー性皮膚炎，その他の潜在的適応の治療に用いられるlirentlimabを開発している。Lirentlimabはすでに1つの開放ラベルの2 a期慢性蕁麻疹を完成し、慢性自発性蕁麻疹患者とオマ珠単抗難治性蕁麻疹患者を含む。2 a期研究で報告された有望な症状改善に基づいて、著者らはランダム、二重盲検、プラセボ対照の2 b期皮下lirentlimabによる慢性自発性蕁麻疹患者の治療試験を開始した。この研究の結果は2023年下半期に発表される予定だ。

Lirentlimabは，重篤なアレルギー性結膜炎，不活性全身性肥満細胞増加症，好酸胃炎(EG)および/または好酸十二指腸炎(EOD)と好酸食道炎(EoE)の臨床研究も完了している。これらの研究の共病アトピー性皮膚炎患者における有望な観察に基づき，成人中重度アトピー性皮膚炎患者におけるSC lirentlimabの無作為，二重盲検，プラセボ対照の第二段階臨床試験を開始した。この研究の結果は2023年下半期に発表される予定だ。

静脈内注射(“IV”)lirentlimabは750人以上の患者で使用されており、300人以上の患者が1年以上曝露されている。われわれの各臨床試験において，Lirentlimabは全体的に耐性が良好であった。Lirentlimab静注で最もよく見られる不良イベントは軽度から中等度の輸液関連反応(IRR)の発生であり、紅潮、感じ暖かい、頭痛、吐き気或いは眩暈を含み、これらの反応の多くは第一回の輸液期間中に発生し、その後の輸液中に減少或いは発生しない。IRRSは通常ADCC抗体の静脈内投与に関与している。これまでlirentlimab静注の長期安全性については検討されていない。

我々はSC投与のためのlirentlimab製剤を開発し，現在検討中である。SC lirentlimabは健康ボランティアにおいてランダム、二重盲検、プラセボ対照、単用量、用量範囲が1の研究を完成し、SC lirentlimabの安全性、耐性と薬物動態を評価した。SC lirentlimabの投与は、すべての用量レベルでの好酸球阻害の延長をもたらす。SC lirentlimabは、3.0および5.0 mg/kgの用量レベルおよび300 mgの固定用量で85日目にすべての対象の好酸球に対して抑制された。薬物動態学と薬効学的結果により、SC lirentlimabは毎月投与される可能性があり、よく投与されない可能性があることが示唆された。SC lirentlimab耐性は良好であり，重篤な副作用はなく，注射部位反応もなく，注射関連反応もなかった。

慢性蕁麻疹

病気の概要

慢性蕁麻疹(CU)は肥満細胞駆動の皮膚疾患であり、その特徴は繰り返し発作する一過性掻痒風塊と紅斑型皮膚反応であり、約40%の患者に血管水腫が出現する。症状は麻疹、掻痒、発赤、灼熱、発熱、痛みと皮膚刺激性を含む。慢性萎縮性胃炎患者の生活の質はよく深刻に損傷し、睡眠、日常活動、学校/仕事生活と社交活動に負の影響がある。蕁麻疹症状は真皮肥満細胞脱顆粒によるものであり，IgEシグナルが肥満細胞の活性化に寄与することが多い。CUの最もよく見られる形式は慢性自発性蕁麻疹(CSU)、コリン性蕁麻疹と症候性皮膚病である。

類似した炎症病態があるにもかかわらず，様々な形式の蕁麻疹は炎症反応や症状を引き起こすトリガー因子が異なる。コリン性蕁麻疹患者は通常，運動後数分あるいは入浴やシャワー時に受動加温後に症状が出現する。一部のコリン作動性患者では、情緒ストレスや辛い食べ物や飲み物も症状を引き起こす。症候性皮膚病の特徴は，軽微な撫撫，摩擦あるいは掻爬後に麻疹と掻痒が出現することである。CSUでは，かゆみ風塊と紅斑型皮膚反応は昼や夜のいつでも自発的に皮膚に出現する。多くのCSU患者では，CSUの潜在的な原因は特定できないため，因果や/あるいは根治的治療は困難である。CSUは米国で300万人もの成人に影響を与え，そのうち約200万は専門家が管理している。抗ヒスタミン薬を使用しても80万人の成人が中重度疾患を有しているにもかかわらず，現在10%の患者しか生物治療を受けていないと推定されている。

現在の治療法と限界は

現在、すべての形式の蕁麻疹を治療する治療ガイドラインは非鎮静剤によるH 1-抗ヒスタミン薬の経口投与を第一線の治療として提案している。標準投与量の

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H 1-抗ヒスタミン薬は、標準用量の4倍に用量が増加する。これは応答率を向上させることができるが，鎮静や抗コリン作用，例えば口乾，視力不明瞭，尿貯留，便秘などの副作用も増加する。高用量の抗ヒスタミン薬に反応しない患者や耐えられない患者はほとんど選択されていない。コリン性蕁麻疹や症状のある皮膚疾患患者では，過熱空間，温水浴/シャワー，運動，特定の食物アレルゲン，過接触などの標的トリガー因子を避けることを推奨している。抗ヒスタミン治療にもかかわらず症状があるCSU患者に対して、現在唯一承認された治療方法はXolair(オマ珠モノクロナル抗体)、抗IgEのモノクロナル抗体である。残念ながら，Xolair治療にもかかわらず，CSU患者の約60%に症状がある。

2 a期の研究設計と結果

われわれは，高ラベル投与量の4倍のH 1抗ヒスタミン薬を使用しているにもかかわらず，開口ラベルの2 a期研究を行い，lirentlimabを用いてコントロールされていない慢性蕁麻疹患者を治療した。この研究では，CSUを有するXolairナイーブ患者13名，CSUを有するXolair難治性患者11名(Xolair治療平均持続期間10カ月，月額600 mg)，コリン性蕁麻疹患者11名，症状のある皮膚病変患者10名を含む4つのコホートを募集した。4週間のスクリーニング期間中に基礎症状スコアを収集し，蕁麻疹制御試験(UCT)と蕁麻疹活動度スコア(UAS 7)により測定した。ベースラインUCT採点が12点以下の患者はコントロールが良くないことを示し、彼らはこの研究に参加し、毎月1回最大6剤のlirentlimab治療を受けた。患者はベースライン時に0.3 mg/kgの初期用量を受け、その後28日目に1.0 mg/kgの用量を受け、その後毎月1.0または3.0 mg/kgの用量を合計6回受けた。試験の主な終点はUCTで測定した患者が報告した症状である。副次的終点は，安全性と耐性，および患者から報告された症状を含み，UAS 7(CSU患者にのみ適用)，脈拍制御エルゴメータ(コリン作動性蕁麻疹患者のみ)およびFRICテスト(症状のある皮膚紋症患者にのみ適用)による。

図15は各キューの結果を示している。すべてのキューの患者は高いレベルの疾患コントロールを報告しており、一部の患者はlirentlimab治療を受けたときに症状が完全に消失している。重要なことは，lirentlimabもXolairに無効な患者で高いレベルの反応を示していることである。

図5.2 a期CU臨床試験のデータ

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2 a期CU研究において、Lirentlimab静脈内投与は全体的に耐性が良好であった。最もよく見られる副作用は軽微から中度の副作用であり、例えば紅潮、発熱、頭痛、吐き気或いは眩暈であり、これらの副作用は34%の初回輸液と4%の後続輸液に発生する。

当面の研究

2 a期CU研究の結果に基づいて、著者らは2022年第3四半期に慢性自発性蕁麻疹患者に対する2 b期研究を開始した。2 b期試験は、12週間のマルチセンター、ランダム、二重盲検、プラセボ対照試験であり、抗ヒスタミン難治性慢性自発性蕁麻疹を有する成人患者約110名(以前生物製剤治療を受けた患者を含む)に組み込まれる。患者はリレンタモノクロナル抗体300 mgまたはプラセボを1：1の割合でランダムに皮下注射し、2週間に1回(Q 2 W)を受ける。実験の主な終点は12週目のUAS 7におけるベースラインの変化である。

図6.Lirentlimab 2 b期CSU臨床研究を行っている

アトピー性皮膚炎

病気の概要

アトピー性皮膚炎(AD)は皮膚乾燥，赤色，掻痒を特徴とする慢性掻痒炎症性疾患である。多種の機序はこの病気の発生に参与し、上皮バリア損傷、全身免疫失調、神経炎症、線維性再構築と皮膚微生物区系失調を含む。好酸球，肥満細胞と感覚ニューロンとのクロストークはIgE，IL−4，IL−13，IL−33，MRGPRX 2を介してアトピー性皮膚炎の炎症や慢性掻痒を促進することが証明されている。米国ではアトピー性皮膚炎が約1650万(7.3%)の成人に影響を与え，そのうち550万人を超える人が専門家によって管理されている。200万成人アトピー性皮膚炎患者は中から重度の疾患を有しており，生物学的条件に適合していると推定されているが，現在10%の患者のみが生物学的治療を受けている。

現在の治療法と限界は

アトピー性皮膚炎の治療法は，抗ヒスタミン薬，局所保湿，保湿剤，局所ステロイドの経口投与である。不幸にも，これらの治療を行ったにもかかわらず，多くの患者は皮膚損傷と症状があり，不良副作用のため，多くの薬物は長期治療に適していない。これらの選択に反応しない患者や病態の重い患者では，FDAが承認した治療としては，Dupiumab(抗IL−4およびIL−13抗体)，tralokinumab(抗IL−13抗体)，ruxolitinib(外用Jaki)，abrocitinib(Jaki小分子)，upadacitinib(Jaki小分子)がある。IL−4とIL−13類は2017年に中重度AD患者への使用が最初に承認されたが，すべての患者が治療に反応しているわけではない。しかし、Jaki類は最初に2021年にAD用に承認された

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これらの薬物は深刻な感染、死亡率、悪性腫瘍、重大な不良心血管イベント(MACE)と血栓形成に関するブロック警告を付随する。アルツハイマー病患者を治療するためには依然として新しい作用機序が必要である。

アトピー性皮膚炎皮膚損傷における肥満細胞と好酸球の臨床前データ

アトピー性皮膚炎皮膚損傷では，好酸球と肥満細胞数が増加し，肥満細胞が活性化し，表面結合のIgEレベルが高い。これらの細胞は、その細胞表面に発現する広範な活性化受容体および感覚ニューロンおよび他のタイプの細胞とのクロストークによって慢性炎症および掻痒を誘導することが証明されている。

また，肥満細胞と好酸球はIL−4とIL−13の主要な源であり，この2つのサイトカインは臨床的に炎症や線維化に関連するメディエーターであることが証明されている。

図7.アトピー性皮膚炎皮膚損傷における肥満細胞と好酸球増加

1 b期重症アレルギー性結膜炎研究のバイオマーカーデータ

1 b期研究において、重症アレルギー性結膜炎患者のlirentlimab治療前後の涙液サイトカインレベルを評価した。服用後の病状は明らかに改善し、IL-4、IL-13、CCL 26/eoaxin-3、CCl/MIP-αなどのサイトカインレベルは明らかに低下した。また，これらのサイトカインは研究終了後にベースラインレベルに反発した。観察された変化は，lirentlimabがアトピー性皮膚炎の臨床関連が証明されたサイトカインを減少させることを示している。

図8：Lirentlimab減少1期重症アレルギー性結膜炎臨床関連サイトカイン研究

Lirentlimabによるアトピー性皮膚炎治療の臨床研究

両単独の臨床研究では，共病アトピー性皮膚炎患者におけるlirentlimabの治療活性が認められた。EG/EOD第3段階研究(パズル2)では，アトピー性皮膚炎に共通する患者が毎日の全世界疾患重症度アンケートを用いて評価し，疾患減少を報告している

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重症度は63%であったが，プラセボ群では12%(n=9)であった。単一腕1 b期の重症アレルギー性結膜炎研究では，アトピー性皮膚炎に共通した患者は疾患の重症度が56%(n=11)低下したことを報告した。

図9.随伴性アトピー性皮膚炎の改善

当面の研究

中から重度のアトピー性皮膚炎患者に対する第二段階研究を開始した。第二段階研究は、14週間のマルチセンター、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、局所治療(以前に生物製剤治療を受けた患者を含む)によって十分に制御されていない中重度アトピー性皮膚炎を有する成人患者約130名を募集する。患者はランダムに1：1群に分けられ、2週間ごとに300ミリクリネミズマブまたはプラセボを皮下注射した。主な終点は14週目に湿疹面積と重症度指数(EASI)-75に達した患者の割合である。

図10.Lirentlimab 2期アトピー性皮膚炎臨床研究を行っている

他適応症

これまで，lirentlimabは好酸胃炎および/または好酸十二指腸炎患者に対する2期研究(Enigma 1)と3期研究(Enigma 2)，好酸食道炎(Kyptos)患者に対する2/3期研究，好酸十二指腸炎(EoDyssey)患者に対する3期研究を完成させてきた。プラセボと比較して、lirentlimab(謎1)を用いた2期EGおよび/またはEOD研究は、予め指定されたすべての主要および副次的終点に適合し、結果は“新イングランド医学雑誌”に発表された。最近，パズル2，オスミウム，EoDyssey研究はプラセボと比較してこれらの研究の組織学的共通一次終点に達しているが，症候性共通一次終点には達していない。

Lirentlimabは慢性蕁麻疹，重篤なアレルギー性結膜炎，不活性全身性肥満細胞増加症，肥満細胞胃腸疾患の開放ラベル臨床研究においても活性を示している。また，臨床研究では，喘息，アトピー性皮膚炎，アレルギー性鼻炎などのアトピー性共病を有する患者はこれらの場合に改善している。これらの研究で観察された活性は、lirentlimabが患者に利点を提供することを示している

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異なる疾患環境において、lirentlimabは肥満細胞を広範に抑制し、好酸球を消費する潜在力を有する。

AK 006臨床前データ

AK 006はSiglec−6に対して肥満細胞に選択的に発現する抑制性受容体である。AK 006とSiglec−6の結合は受容体の天然抑制機能を活性化し，肥満細胞の活性化を減少させた。臨床前研究において、AK 006はIgE、IL-33、KIT、C 5 aとMRGPRX 2を含む多種の肥満細胞活性化モードを抑制し、それによって広範な炎症抑制を招く。AK 006は肥満細胞の抑制に加え，抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)によりヒト組織肥満細胞を減少させる。AK 006はlirentlimabよりも深い肥満細胞抑制作用を有するようであり，阻害活性に加えて肥満細胞数を減少させることができる。

In vitroヒト組織肥満細胞に対するAK 006の抑制作用

ヒト組織におけるIgEを介した肥満細胞活性化試験を確立した。本実験では，肥満細胞は高親和性のIgE受容体Fcにより活性化されたeRI、カイニン型抗Fcを用いてeRI抗体および肥満細胞の活性化は，フローサイトメトリーによるCD 63の発現検出により評価された。CD 63は肥満細胞顆粒に認められる活性化マーカーであり，肥満細胞が積極的に脱顆粒していることが高いレベルで示唆されている。AK 002は強い肥満細胞抑制作用を示したが，AK 006はより深い抑制を提供した。

図11.免疫グロブリンを介したヒト組織肥満細胞活性化

AK 006体内で全身アレルギー反応を抑制

AK 006は全身アレルギー反応マウスモデルにおいて体内肥満細胞の活性化を抑制することが証明されている。抗Fc抗体の管理eRI抗体は肥満細胞を活性化し，ヒト化マウス全身アレルギー反応を誘導する。AK 006+抗Fc抗体eRI処置マウスは同型対照と比較してアレルギー反応の抑制を示した

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抗FCeRIはアレルギー反応を認めたマウスを治療した。また，AK 006処理マウスは，活性系トリプシン，乳キマーゼ，ヒスタミンを含む肥満細胞由来メディエーターレベルの低下を示した。

図12.AK 006のヒト化マウス全身アレルギー反応に対する保護作用

AK 006はKITを介した肥満細胞活性化をインビボで抑制する

AK 006は肥満細胞のKIT活性化を体内で抑制することも証明されている。幹細胞因子(“SCF”)は有効なKIT活性化剤であり、Siglec-6トランスジェニックマウスに注射することは肥満細胞の活性化と炎症を誘導できる。AK 006は，偽治療群(幹細胞移植を受けていないマウス)と比較してCD 63発現評価のKITを介した肥満細胞活性化を低下させた。また，AK 006処置群では同型対照マウスと比較して炎症メディエーター(腫瘍壊死因子とインターロイキン6)レベルが低下した。

図13.Siglec−6トランスジェニックマウスにおけるKitを介した肥満細胞活性化と炎症

AK 006体外ヒト組織における肥満細胞の減少

単細胞懸濁液に処理されたヒト組織において、インターフェロンで活性化されたヒトマクロファージの有無で一晩培養するgAK 006は，ホモ対照モノクロナル抗体(“ISO”)と比較して，活性化マクロファージ存在下でヒト組織肥満細胞を有意に減少させた。逆に，AK 002は活性化マクロファージの存在または非存在下で肥満細胞を減少させず，AK 006がユニークな活性を有し，活性化エフェクター細胞(例えばマクロファージ)の存在下で肥満細胞を減少させることを示している。

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図14.のマスターセル番号前の生きた人培養した人体組織

これらのデータは，AK 006が肥満細胞に対して選択的に，肥満細胞の活性化の広範な抑制と肥満細胞数の減少を誘導する潜在力を有していることを示している。この特徴はAK 006により高い治療活性を持たせるとともに，選択性の低い肥満細胞標的薬に関連する毒性を回避する可能性がある。

2023年上半期に健康ボランティアでAK 006のヒト研究を開始し，その後肥満細胞駆動疾患患者で検討する予定である。

AK 007臨床前データ

癌などの増殖性疾患では，免疫抑制チェックポイント受容体を遮断することで免疫系が腫瘍細胞を認識·死滅させる能力を回復することができる。T細胞チェックポイント受容体を標的とする治療薬、例えばPD-1およびCTLA-4、またはそれらのリガンドは、免疫細胞阻害を遮断する(すなわち、ブレーキを除去する)ことによって有意な抗腫瘍活性を示す最初の治療薬である。最近，CD 47やCD 24などの“私を食べないで”というシグナルが認識され，マクロファージや他の髄系細胞による天然免疫系の破壊を回避することができるようになった。髄系細胞機能の回復は天然免疫細胞と獲得性免疫細胞を活性化することによって抗腫瘍免疫を増強する可能性がある。

Siglec-10はチェックポイント受容体であり、腫瘍関連マクロファージ(TAMs)と樹状細胞(DCs)に選択的に発現する。これは、“私を食べないで”シグナルCD 24およびCD 52およびVAP-1を含む、複数のリガンドとの相互作用によって抑制性受容体の役割を果たす。Siglec−10はCD 24と相互作用することにより，免疫抑制を誘導し，腫瘍免疫脱出を促進する。同様に，CD 52もSiglec−10誘導による抑制が証明されており，Siglec−10は複数のリガンドを介して抑制性受容体として機能することが示唆されている。Siglec-10は多種の腫瘍タイプで発現が上昇し、しかも多種の固形腫瘍における発現増加は患者の生存と負の相関を呈し、Siglec-10は腫瘍脱出に作用する可能性が示唆された。

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図15.AK 007マクロファージと樹状細胞の抗腫瘍活性の回復

AK 007は、Siglec-10とすべての既知のリガンド(CD 24、CD 52およびVAP-1)との相互作用を遮断することを目的としたヒト化Siglec-10アンタゴニスト抗体である。臨床前研究により，Siglec−10トランスジェニックマウスでは，Siglec−10アンタゴニスト抗体の単一治療がSiglec−10トランスジェニックマウス同遺伝子結腸腺癌モデルにおける腫瘍成長を抑制することが示唆された。重要なことは，腫瘍成長の減少は腫瘍におけるTAMs，DCとTリンパ球の拡張と活性化に関与していることである。Siglec−10を標的とすることにより，AK 007は髄系抑制を逆転させる可能性があり，単リガンドの相互作用を考慮することなく，チェックポイント受容体を直接遮断することで抗腫瘍免疫を促進する。

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図16.Siglec−10モノクロナル抗体治療による腫瘍進行の遅延

Siglec−10トランスジェニックマウスモデルでは，MC 38腫瘍細胞を用いてマウスを攻撃し，週2回腫瘍体積をモニタリングした。腫瘍が樹立されると、マウスはSiglec-10モノクロナル抗体(青色)或いは同型対照(灰色)治療を受け、2日に1回、計8回であった。Siglec−10モノクロナル抗体治療を受けたマウスは，同型対照を受けたマウスに比べて腫瘍進展速度が低下した。

Allakosは現在AK 007の臨床前研究を行っている。

他の配管プロジェクト

我々は，重要な疾患に対して免疫細胞に発現する新規抑制性受容体を駆動するより多くの抗体を開発している。これらの抗体はマウスモデルにおいて体外と体内の活性が証明されており，さらなる開発のための評価が行われている。

競争

生物技術と製薬業界の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、知的財産権を強調することである。私たちは大型と専門製薬と生物技術会社、学術研究機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。私たちが開発と商業化に成功したどの候補製品も、現在の治療法と将来出現する可能性のある新しい療法と競争するだろう。私たちのすべての候補製品の成功に影響を与える重要な競争要素は、有効性、安全性、利便性、コスト、これらの製品に対する販売促進活動レベル、および知的財産権保護を含むと信じている。

我々の知る限り，肥満細胞と好酸球を同時に対象とした候補製品の臨床試験を行っている他の会社や組織はなく，Siglec−8に特化した任意の候補品を含む。私たちがlirentlimabを使用する各適応について、私たちが直面している可能性のある競争は、

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私たちと比べて、私たちが競争する可能性のある多くの会社は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理の許可とマーケティング承認製品を獲得する方面でより多くの財務資源と専門知識を持っている。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある製品よりも安全または効率的で、有害事象がより少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス潜在力は減少または解消されるかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を得ることができるかもしれません。これは、私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができ、そうでなければ、私たちの開発をより複雑にするかもしれません。

販売とマーケティング

私たちの発展段階を考慮して、私たちの現在のマーケティングと販売能力は限られている。私たちはすべての候補製品の世界的な商業化の権利を持っている。私たちは重要な地理市場での化合物の権利を一時的に保留し、私たち自身の集中的で専門的な販売チームを構築し、承認された製品をアメリカで商業化する計画だ。私たちの候補製品のさらなる発展に伴い、私たちは時間の経過とともにアメリカや可能な他の地域に必要なインフラと能力を構築するつもりです。臨床データ、アドレス指定可能な患者集団の規模、商業インフラと製造需要の規模は、私たちの商業化計画に影響或いは変更する可能性がある。マーケティング·販売組織の役割は、承認された製品に関する教育イニシアティブを策定し、関連医学分野の研究者や事業者と関係を築くことを含む。

製造業

CGMP規定に従って臨床試験用薬品を生産しなければならない。CGMP条例には、人員、建物および施設、設備、アセンブリおよび薬品容器および閉鎖的な制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに返品または回収された製品に関する要件が含まれる。私たちの候補製品の製造施設は、cGMP要求とFDAなどの外国規制機関の満足を満たさなければならず、任意の製品と私たちの商業製品が生産できることを承認することができる。当社の第三者メーカーはまた、当社の製品を試験·製造する際に使用されるプログラムや操作を含むFDAや他の外国当局による施設の定期検査を受け、適用される法規に適合しているかどうかを評価します。

私たちは現在、臨床開発と商業化のための候補製品を生産するためのインフラや内部能力がなく、現在も製造施設を設立する計画はありません。私たちは依存し、引き続き第三者メーカーの生産、包装、ラベル、保存、流通に依存して、臨床前試験を行い、私たちの指導の下で臨床試験のcGMP要求を遵守することが予想される。Lirentlimabについては，これまで単一の第三者メーカーに依存しており，現在代替製造能力を開発している。もし私たちの任意の候補製品が市場の承認を得たら、私たちは引き続き第三者メーカーに依存して私たちの任意の候補製品に商業供給を提供すると予想される。私たちは豊富な技術、製造、分析、品質、監督、cGMPとプロジェクト管理経験を持っている人員が私たちの第三者メーカーを監督し、製造と品質データと情報を管理して、法規遵守の目的を達成します。

法律と法規の要求を守らない場合、メーカーは警告状、製品の差し押さえまたはリコール、禁止、同意法令を含む可能な法律または法規行動に直面するだろう

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生産作業に重大な制限または一時停止を実施し、民事と刑事処罰を科す。契約メーカーは生産生産量、品質管理と品質保証面の困難に直面し、合格者が不足している。このような行動または事件のいずれかは私たちの製品の供給に実質的な影響を及ぼす可能性がある。

許可内合意

私たちは、lirentlimabを含む当社の製品を開発、製造、商業化するために、第三者と2つの内部許可協定を締結しました。以下では、個別合意の具体的な条項についてさらに詳細に検討する。

ジョン·ホプキンス大学との独占ライセンス契約です

我々は、2013年12月20日、2016年9月30日に改訂·再記載されたライセンス契約で、ジョンホプキンス大学(JHU)の知的財産権を独占的に許可した。2013年12月、JHUと独占的なグローバルライセンスを取得し、JHUライセンス特許権にカバーされている、またはJHUから提供された材料からの疾患治療·予防製品の開発·商業化協定を締結した。2016年9月、私たちはJHUと独占的なグローバルライセンス、ライセンス特許権がカバーするすべての分野で製品の開発および商業化、またはJHUから提供された材料を取得するためのライセンス契約を修正し、再記載した。

ライセンス契約により，特定の開発と規制承認マイルストーンを達成することにより，JHUに合計400万ドルの治療製品費用を支払う義務がある。また，我々とその付属会社と分被許可者による許可治療製品ごとの純売上高に基づいてJHUに1桁の印税を支払い，最高6桁の最低年間印税を支払うことができる。また、JHU知的財産権を再許可する場合には、再許可から得られた収入の特定の部分をJHUに支払う義務がある。

一国·地域の各ライセンス製品については、当該国のライセンス製品をカバーするJHUライセンスの最後の満了特許が満了したとき、又は任意のライセンス製品が任意の国/地域で初めて商業販売された後に指定年限が満了した日まで印税義務を延長する。この合意に基づいて許可された特許の最終期限は2021年であり，すべての適用国/地域において，そのような特許に適用可能な特許は何も適用されない場合は延期される。

BioWa Inc.およびLonza Sales AGと締結された非独占ライセンス契約

2013年10月31日のライセンス契約に基づき、BioWa Inc.(“BioWa”)とLonzaの知的財産権を非独占的に許可した。このプロトコルはAllakosに非独占グローバルライセンスを付与し、特定の哺乳動物宿主細胞株が生産したいくつかの製品を開発し、それを商業化し、ヒト疾患の予防、診断或いは治療に用いることができる。

ライセンス契約によると、私たちはBioWaが印税支払いを受けるまで、年間40，000ドルの商業許可料をBioWaに支払う義務がある。我々はまた、特定のマイルストーンを実現するために、BioWaに総額4100万ドルの支払いを義務化し、私たちとその付属会社と許可された製品の純売上高に基づいてBioWaに低い1桁の印税を支払う義務があるかもしれない。我々は、BioWaの1つの国/地域における各ライセンス製品に対する印税義務を、その国のライセンス製品の最後の満了をカバーするライセンス特許の満了または排他的な満了またはその国の初の商業販売ライセンス製品の指定年数の後(遅いものを基準とする)まで延長する。

私たちはまた、私たちとその付属会社と許可者ごとの許可製品の純売上高に基づいて龍砂に低い一桁の印税を支払うことができます。もし私たち(または私たちの戦略パートナー)が特定の細胞株を使用して特定の製品を製造する場合、または第三者CMOを用いてこのシステムを使用する製品を製造する場合、私たちはLonzaに毎年の許可料を支払うことを要求される。我々は，一国·地域における各ライセンス製品の印税義務を，その国のライセンス製品の最後の満了をカバーするライセンス特許の期限が遅くなるまで延長し，又はその国で初めて商業ライセンス製品を販売した後の指定年数を遅いものを基準とする。♪the the the

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この合意に基づいて付与された特許の最終期限は2021年または2023年であり、具体的には、そのような特許が利用可能な特許が延期されていなければ国に依存する。

印税総負担

全体的に、私たちが内部ライセンス契約から得た著作権使用料義務総額は、当社とその付属会社と分割許可者の純売上高の中央値から一桁パーセントになると予想されます。

政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方各級及びその他の国の政府当局はその他の以外に、薬品と生物製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、普及、広告、流通、承認後のモニタリングと報告、マーケティングと輸出入などの方面に対して監督管理を行う。一般的に、新薬や生物製剤が発売される前に、その品質、安全性、有効性を証明するデータを大量に取得し、各規制機関特有のフォーマットに組織し、審査を提出し、監督機関の承認を得なければならない。

アメリカの薬物開発

アメリカでは、FDAは“連邦食品、薬物と化粧品法”(FDCA)及びその実施条例に基づいて薬品を監督し、FDCA、公衆衛生サービス法(PHSA)及びその実施条例に基づいて生物製品を監督する。医薬品と生物製品はまた他の連邦、州、そして地方法規によって制限されている。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程，承認過程又は承認後のいずれかの場合，出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合には，行政又は司法制裁を受ける可能性がある。他の行動に加えて、これらの制裁は、FDAが未解決の申請の承認の拒否、承認の撤回、臨床棚上げ、無見出しまたは警告状、製品のリコールまたは市場撤回、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、および民事または刑事罰を含むことができる。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

どの将来の候補製品もBLAや新薬申請(NDA)プログラムを通じてFDAの承認を得なければならず，その後米国で合法的に発売されることができる。このプロセスは、一般に以下のことを含む

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NDAまたはBLAを支持するために必要なデータは、2つの異なる発展段階で生成される：臨床前および臨床。臨床前と臨床テストと承認過程は大量の時間、精力と財力を必要とし、私たちは未来のいかなる候補製品のいかなる承認も適時に或いは根本的に承認されないかどうかを確定することができない。

臨床前研究とIND

臨床前開発段階は通常、薬物化学、製剤と安定性の実験室評価、および毒性を評価し、潜在的な安全性と有効性を評価し、潜在的な有害事象を評価し、その後の臨床試験を支持し、場合によっては治療使用の理由を確立するための体外および動物研究を含む。臨床前研究の進行はGLPの安全/毒理学研究に関する法規を含む連邦法規と要求の制約を受けている。スポンサーは，臨床前研究の結果を，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，提案された臨床案とともにINDの一部としてFDAに提出しなければならない。いくつかの長期的な臨床前試験、例えば生殖不良事象や発ガン性の動物試験は、IND提出後も継続する可能性がある。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。INDはFDAが受領してから30日後に自動的に発効し、それ以前に、FDAは1つまたは複数の提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起し、試験を臨床保留状態に置かなければならない。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある。

臨床試験

臨床開発段階は、GCP要求に適合する合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することであり、その中には すべての研究対象に任意の臨床試験に参加するインフォームドコンセントを提供することが求められている。調査者はまた臨床試験スポンサーに情報を提供し、スポンサーが提出データの信頼性或いは完全性に影響を与える可能性のある任意の財務利益と手配をFDAに開示することを可能にしなければならない。臨床試験は，臨床試験の目標，用量プログラム，被験者の選択と排除基準，および被験者の安全性をモニタリングし，治療効果を評価するためのパラメータを詳細に説明した場合に行われる。INDの一部として、すべての議定書とその後の議定書のいかなる修正もFDAに提出されなければならない。また，各臨床試験は，臨床試験を行う各機関の内部審査委員会によって審査·承認されなければならず，臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に減少することを保証し，期待される利益については合理的である。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない。行っている臨床試験や完成した臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。ヒト臨床試験のための研究薬物の製造はcGMPに要求される制約を受けている。

米国国外で臨床試験を行うスポンサーはFDAの認可を得ることができるが，INDによる臨床試験を希望している。海外の臨床試験がINDに基づいて行われていなければ，スポンサーはNDAやBLAを支援するために臨床試験のデータをFDAに提出することができる。試験がGCP要求に基づいて行われ，FDAが必要と考えた場合に現場検査でデータを検証できれば，FDAはINDではない工夫と良好な外国臨床試験を受ける。

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アメリカの臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、第1段階、第2段階と第3段階と呼ばれ、合併或いは重複することができる。

承認後試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては，FDAはNDAまたはBLAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。4期試験の結果、候補製品の有効性が確認され、重要なセキュリティ情報が提供される可能性があります。

その他の情報に加えて，臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出されなければならず，書面のIND安全報告はFDAや調査者に提出されなければならず，深刻かつ意外な疑わしい有害事象を発見するためには，他の研究からの結果は薬物や生物に曝露されたヒトに重大なリスクがあり，動物や生物からの発見であることが示唆された体外培養方案或いは研究者マニュアルに記載されたテストと比べ、人類被験者に重大なリスクがあるテスト、及び任意の臨床上重要な深刻な疑似副作用の発生率の増加を表明した。

第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、もしあれば、任意の指定された時間で成功しない可能性がある。FDAやスポンサーはいつでも臨床試験を一時停止または中止することができます 様々な理由から，対象者や患者が受け入れられない健康リスクに曝露されていることが発見されている。同様に、臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または薬物または生物が患者に予期せぬ深刻な傷害を受けることに関連している場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。さらに、いくつかの臨床試験は、データ安全監視委員会または委員会と呼ばれる臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督される。このグループは，実験のあるデータへのアクセスにより，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定する.臨床試験と同時に，会社は通常追加の動物研究を完成させ，薬物や生物の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し，cGMP要求に基づいて商業量産製品のプロセスを最終的に決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の製品ロットを生産できる必要があり、他の以外にも、会社は最終製品の特性、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，我々の候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。新冠肺炎疫病が発生して以来、アメリカ食品薬品監督管理局はすでにスポンサーとメーカーのために各種の新冠肺炎と関連する指導文書を発表した。最近、バイデン総裁は政府が5月11日に新冠肺炎国家と公衆衛生突発事件を終了する予定だと発表した, 2023年。突発公共衛生事件の終了がFDAとその他の監督管理政策と運営に与える全面的な影響はまだ不明である。

NDA/BLAレビュープロセス

臨床試験および臨床試験を完了した後、研究製品が提案された1つまたは複数の指示用途に対して安全かつ有効であるかどうかを評価するために、データを分析する。臨床前研究の結果

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その後、臨床試験は、製品品質および他の関連データを確保するために、NDAまたはBLAの一部としてFDA、および提案されたラベル、化学および製造情報を提出する。簡単に言うと、NDAまたはBLAは、1つまたは複数の適応を指定するための薬物または生物学的薬物の承認要求であり、薬物の安全性および有効性または生物学的薬物の安全性、純度および有効性の証拠を含まなければならない。応用は臨床前研究と臨床試験の陰性とファジィ結果、及び陽性結果を含む可能性がある。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するために、または研究者によって開始された研究を含む多くの代替源からの臨床試験からのものである可能性がある。上場承認を支持するためには、提出されたデータは研究製品の安全性と有効性を確定し、FDAを満足させるために、品質と数量で十分でなければならない。薬物や生物製剤が米国で発売される前に，NDAやBLAに対するFDAの承認を得なければならない。

秘密協定の提出は、孤児薬物名を有する薬物のような他の免除がない限り、FDAに大量の使用料を支払う必要がある。改正された“処方薬使用料法案”(PDUFA)によると，NDAまたはBLAごとに使用料が付加されなければならない。FDAは毎年PDUFAユーザ料金を調整する。FDAの課金スケジュールによると、FDAの2023年度には、NDAやBLAのような臨床データのアプリケーションが必要であり、ユーザ料金は約324万ドルである。PDUFAはヒト薬物や生物製品にも約39万ドルの年間計画費を徴収している。場合によっては、小企業が初めて出願した出願料を免除することを含む、費用を免除または減免することができる。さらに，孤児薬として指定された製品については，この製品が孤児適応も含まれていない限り，NDAまたはBLAに対して使用料を評価しない。

FDAは、提出されたすべてのNDAおよびBLAを受け入れる前にそれらを検討し、NDAまたはBLAの提出を受け入れるのではなく、追加の情報の提供を要求する可能性がある。FDAは、受信後60日以内にNDAまたはBLA提出申請を受け入れるか否かを決定しなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAはNDAまたはBLAの深い審査を開始する。FDAがPDUFAで合意した目標および政策によれば、FDAは、新しい分子実体NDAまたは元のBLAの予備審査を完了し、出願人に応答し、優先審査のために指定された新しい分子実体NDAまたは元のBLAの提出日から6ヶ月間、FDAが10ヶ月の時間を有する。FDAは、そのPDUFA規格および優先NDAまたはBLAの目標日を常に満たすわけではなく、審査プロセスは、FDAがより多くの情報を提供または明確にすることを要求することによって延長されることが多い。

NDAまたはBLAを承認する前に、FDAは、それらがcGMP要件に適合しているかどうかを決定するために、新製品の製造施設を承認前に検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。FDAはまた、GCP要求に適合することを確保するために、臨床試験のデータを監査することが可能である。さらに、FDAは、新薬または医薬製品の出願を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請が承認されるべきかどうか、およびどのような条件下で(ある場合)かを審査、評価、および提案するために、臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、承認決定を下す際にこれらの提案を考慮する。FDAは臨床試験データを再分析する可能性があり，FDAや出願人の審査過程で広く議論される可能性がある。FDAがNDAまたはBLAを評価した後、それは承認書または完全な返信を発行する。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、申請の審査期間が終了し、申請が現在の形で承認されないことを示している。完全な応答文は、一般に、FDAによって決定されたNDAまたはBLA内のすべての特定の欠陥を記述する。完全な返信は、追加の臨床データ、追加の重要な段階3期の臨床試験、および/または臨床試験に関連する他の重要で時間のかかる要件を必要とする可能性がある, 臨床前研究や生産。完全な返信が発行された場合、出願人は、手紙で決定されたすべての不足点を解決するために、または出願を撤回するために、秘密保持プロトコルまたはBLAを再提出することができる。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAやBLAが承認基準を満たしていないと決定する可能性がある.臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAのデータ解釈は我々の同じデータに対する解釈とは異なる可能性がある。

孤児薬

孤児医薬品法によれば、FDAは、まれな疾患または疾患を治療するための医薬または生物製品を孤児の称号を付与することができ、この疾患または疾患は通常20万人未満に影響を与える

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米国では、または米国では200，000人を超え、合理的な期待はなく、米国でこのような疾患や疾患を治療する製品を開発·提供するコストは、製品の販売から回収される。

NDAやBLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児として指定された製品が、その後、このような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を得た場合、またはまれな疾患または条件のための特定の適応または使用として指定された場合、このような承認の日から7年以内に、限定された場合、例えば、より効果的、より安全、または患者ケアまたは医薬品供給問題に大きな貢献を提供することによって、孤児を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、FDAが、このような指定された疾患または条件を有する第1の承認を得るか、またはまれな疾患または条件のための特定の適応または使用のために指定された任意の他の他の同じ薬物の出願を承認しないことを意味する。しかしながら，競争相手は同一適応の異なる製品や異なる適応の同じ製品の承認を得る可能性があるが，これはラベル外で孤立した適応に用いられる可能性がある。もし競争相手が我々の前にFDAで定義された同じ製品の承認を得た場合、すなわち私たちが承認を求めている同じ適応、またはある候補製品が競争相手の製品範囲に含まれていると決定された場合、孤立薬物独占も7年以内に私たちの製品の承認を阻止する可能性がある。もし私たちの孤児薬に指定された製品が発売承認された場合、その適応範囲は指定されたものよりも広く、孤児薬の独占経営権を得る資格がない可能性がある。EUの孤児薬の地位は似たような要求と利益を持っているが、同じではない。

はいCatalyst Pharms，Inc.Becera事件を訴える、1299“連邦判例編”第14巻(第11巡回法廷)2021年)には，裁判所はFDAの長期的な立場，すなわち孤児薬物排他性が条件を満たす疾患内の承認用途または適応にのみ適用されることに同意しない。特に，巡回裁判所は，Catalyst薬物の孤児薬物排他性は，Catalystの薬物が成人LEMSの治療に許可されていても，Catalystの薬物が同一孤児指定疾患またはLambert−Eaton筋無力症候群(LEMS)のすべての用途または適応に使用されることをFDAが承認したことを排他的に阻止していると考えている。したがって、裁判所はFDAに児童LEMSのための薬物の承認を保留するように命令した。この決定は孤児薬の独占権の適用に不確実性をもたらす。FDAは2023年1月24日に連邦紀要紙に通知を発表し、機関が裁判所を遵守しているにもかかわらず、触媒.触媒FDAは、この条例の長期的な解釈をこの条例の範囲外に適用し続けることを意図している触媒.触媒命令-すなわち、機関は、孤児薬物の排他的範囲を、薬物が承認された用途または適応と一緒にバンドルし続け、これにより、他のスポンサーが、同じ孤児指定疾患または条件下で、承認されていない薬物の新しい用途または適応の承認を得ることを可能にする。未来の訴訟、立法、機関決定と行政行動がどのように孤児薬物の独占経営の範囲に影響するかはまだ不明である。

開発と審査計画を加速する

FDAには、迅速チャネル指定、突破的治療指定、加速承認および優先審査指定を含む様々な計画があり、これらの計画は、いくつかの基準に適合する新薬および生物製品の審査プロセスを加速または促進することを目的としている。

これらの計画の目的は，重篤な疾患に対する治療が承認されることを確保し，治療のメリットがそのリスクが合理的であることを証明した直後に患者に提供することである。Fast Track計画によると，新薬候補のスポンサーは，薬剤候補のIND提出と同時にあるいはその後，特定適応の候補薬をFast Track薬として指定することをFDAに要求することができるが，NDA前会議に遅れないことが望ましいが，Fast Trackを指定する多くの機能はその後適用されないためである。迅速なチャネル認証を取得する資格があるために、FDAはスポンサーの要求に基づいて、深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患或いは状況を治療することを目的とした製品を決定しなければならず、非臨床或いは臨床データは満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示している。FDAは、製品が存在しない治療方法を提供するか、または現在利用可能な治療方法がこのような状況を十分に解決できない場合、医療需要を満たす潜在力を有すると判断するであろう。高速チャネル指定は、完全な出願を提出する前にFDA審査チームと相互作用し、NDAコンポーネントのスクロール審査に追加の機会を提供する。スクロール提出の場合、スポンサーはNDA部分を提出するスケジュールを提供し、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、このスケジュールは許容可能であると判断し、スポンサーは最初の提出時に任意の必要な使用料を支払う

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秘密保持協定の一部です。しかしながら、FDA審査申請の期間目標は、NDAの最後の部分が提出されてから開始される。FDAが資格基準が適用されなくなれば，FDAはFast Track指定を取り消すことを決定する可能性があり，新たに出現したデータが指定を支持しなくなったり，薬物開発計画が行われなくなれば，スポンサーもFast Track指定を撤回することができる。

迅速チャネル計画に従って、優先審査および承認の加速など、FDAの開発および審査を加速するための他のタイプの計画に参加する資格がある可能性があるFDA上場製品を提出する任意のもの。重篤または生命に危険な疾患を治療する製品は、優先審査を受ける資格があり、承認されれば、既存の療法と比較して、安全性および有効性の面で有意な改善を提供するであろう。スポンサーは，最初にNDA(または効能補充)を提出する際に，重篤な疾患を治療しようとする薬物申請のために指定されたNDAを優先的に審査することができる。FDAが、製品が承認された場合、安全性または有効性の点で有意な改善を提供するか、または小児科研究報告書に従ってラベル変更の任意のサプリメントを提示すると判断した場合、FDAは、優先審査指定を指定することができる。優先審査指定は，FDA審査申請の目標が6カ月であり，処方薬使用料法案(PDUFA)の目標ではなく，標準審査が10カ月であることを意味する。現在のPDUFA業績目標によれば、この6ヶ月および10ヶ月の審査期間は、新しい分子エンティティ(“NME”)のNDAの受信日ではなく、60日の提出日から計算され、これは、通常、提出日から検討するために約2ヶ月のタイムラインを増加させる。

製品が重篤または生命に危険な疾患を治療し、通常、既存の療法よりも有意な利点を提供する場合、加速承認を得る資格もある。さらに、それは合理的に臨床利益を予測する可能性のある代替終点への影響、あるいは不可逆的な発病率或いは死亡率(“IMM”)より早く測定できる臨床終点への影響を証明しなければならず、合理的にIMMの不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益(即ち、中間臨床終点)への影響を予測する可能性が高く、同時に病状の重症度、希少性或いは流行率及び代替治療の使用可能或いは不足を考慮する。承認の一つの条件として，FDAは承認を加速させた薬物や生物のスポンサーに十分かつ良好に制御された上場後臨床試験を要求する可能性がある。市販後の研究期間中に必要な承認後の研究や臨床利益の確認ができなければ、FDAがこの薬物を市場から撤回する可能性がある。加速承認条例により承認された候補薬物のすべての宣伝材料はFDAの事前審査を経なければならない。FDAが有効であることが証明された薬物や生物が流通や使用が制限された場合にのみ安全に使用できると結論すれば，製品の安全な使用を確保するために必要であると考えられるため，市販後の制限が必要となる可能性がある。また、2022年12月には“食品·薬品総合改革法”(FDORA)を含む“2023年総合支出法”が署名された。FDORAはFDAの当局とその規制枠組みをいくつか修正し、承認経路の改革を加速させることを含む, 例えば，FDAに承認後の研究要求の条件を明確にすることを求め，FDAが承認後の要求を満たしていないために迅速に製品をリコールするプログラムを規定する。

さらに、1つの医薬または生物学的製剤が、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と共に、深刻または生命に危険な疾患の治療のために使用され、初期臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的に重要な終点において現在承認されている療法よりも実質的に改善されている可能性があることを示している場合、医薬または生物学的製剤は、突破的療法として指定される資格がある可能性がある。画期的な治療指定の利点は、迅速チャネル指定と同じ利点と、効率的な薬物開発計画を確保するためのFDAの密集指導と、高度管理者の参加を含む製品開発および審査の組織約束を含む。Fast Track製品と同様に，突破療法製品もNDAのスクロール審査を行う資格がある。候補製品が画期的な治療の資格基準を満たさなくなった場合、資格は撤回される可能性がある。画期的な治療指定が新興データの支持を得なくなったり，薬物開発計画が行われなくなったりすれば，スポンサーもその指定を撤回することができる。

迅速チャネル指定、優先審査、加速承認、および画期的な治療指定は、承認の基準を変更することはありませんが、開発または承認プロセスを加速させる可能性があります。

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生物類似または交換可能な生物製品の簡明な許可経路

患者保護および平価医療法案、または平価医療法案(ACA)は、2010年に法律に署名され、2009年の生物製品価格競争と革新法案(BPCIA)と呼ばれる副題を含み、FDA許可の参考生物製品と高度に類似していることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成した。BPCIAは重複テストを最大限に減少させ，開発コストを低減し，患者が負担できる治療を得る機会を増加させることを試みている。FDAが別途決定しない限り、生物学的類似製品の許可申請は、以下の内容に基づいて生物学的類似性を証明する情報を含まなければならない

さらに、出願は、以下の情報を含む必要がある

生物類似性は生物製品と参照製品が高度に類似していることであり、臨床では活性成分の微小な差異がないにもかかわらず、製品の安全性、純度と効力について言えば、生物製品と参照製品の間に臨床上意義のある差異がない。さらに、法律は、基準製品と生物類似製品との間の“互換性”を規定し、それにより、処方参照製品の保健提供者の介入を必要とすることなく、生物類似製品を参照製品の代わりに使用することができる。より高い互換性基準は、示すために十分な情報によって証明されなければならない

生物類似体が米国で発売される前に，FDAの承認が必要である。しかし，生物製品の膨大で複雑な構造やこのような製品を製造するプロセスに関する複雑さは，FDAがこのような制定中の法律を実施することに大きな障害となっている。例えば、FDAは、特許生物製品の生物と類似していることを証明するために必要な科学的証拠の種類および数--実験室、臨床前および/または臨床--に対して裁量権を有する。

FDAはスポンサーが提供するすべての証拠を考慮して生物学的類似性の証明を支援し，スポンサーがその生物類似製品を開発する際に漸進的な方法を用いることを提案する予定である。したがって、生物類似製品の応用は、参考製品の潜在的な安全性と有効性を決定するための全臨床前と臨床試験を繰り返す必要がないかもしれない。しかしながら、有効成分が同じであるか、または有効成分中の任意の不純物または差異が生物学的類似出願の安全性、純度、または効力に影響を与えないことを証明するのに十分な情報がない場合、FDAは、生物学的類似出願の承認を拒否することができる

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生物学的類似製品ですまた、BLASと同様に、生物類似製品の出願は、生物製品の安全性、純度および効力を確保および維持するための施設で生産されない限り、承認されないであろう。

生物学的類似出願の提出は、FDAが十分ではないと考えられる出願を受け入れることを拒否する可能性があるので、FDAが申請の届出および審査を受けることを保証しない。他の理由を除いて、2012年の“生物類似使用者費用法案”に基づいて評価された任意の適用可能な使用料が支払われていない場合、FDAは、生物類似申請またはサプリメントを不完全とみなす。また，FDAは申請を受け入れることができるが，スポンサーが生体類似性を証明していないことを理由に承認を拒否した場合，スポンサーはさらなる分析，臨床前あるいは臨床研究を行い，新たな生物製品としてBLAを提出して許可を得ることができる。

FDAが生物類似製品の商業流通のために最終的に承認する時間は、ブランド製品の製造業者が1つ以上の法定排出期間を有する権利があるかどうかを含む様々な要因に依存し、その間、FDAはブランド製品生物に類似した任意の製品の承認を禁止される。FDAは参考製品が初めて許可を得た日から12年以内に生物類似の申請を承認することができない。また，生物類似製品スポンサーは，参考製品が初めて許可を得た日から4年以内に申請を提出してはならない。他の法律規定によると、参考製品も排他性を有する権利がある。例えば、稀な疾患または疾患のための参照製品(“孤児薬物”)を指定することは、7年間の排他性を有する権利がある可能性があり、この場合、生物学的類似性法規に規定されている12年の期限が終了するか、または7年の孤児薬物排出期間が終了する前に、その参照製品に生物学的に類似した製品は承認されず、両者のうち、より後に発生するものを基準とする。場合によっては、規制排他期間は、特許満了日または後に生物類似性出願が承認されることを阻止するために、特許の有効期限を超える可能性がある。また、場合によっては、FDAがメーカーにその製品の児童への影響の研究、すなわちいわゆる小児科延長を要求すれば、FDAは参考製品の専門期間をさらに6ケ月延長することができる。

任意の使用条件下でブランド製品と交換可能であると決定された第1の生物学的製品も、排他的期間を有する権利があり、その間、FDAは、別の製品が任意の使用条件下で基準製品と交換可能であることを決定することができない。この特許期間は、(1)最初の交換可能製品の最初の商業マーケティング後1年に延長される。(2)訴訟中のすべての特許に対する裁判所の最終裁決に基づいて、または訴訟を損なうことなく、または訴訟を損なうことなく、最初の交換可能製品出願を提出した出願人の特許侵害行為を解決した後18ヶ月。(3)第1の交換可能製品の承認後42ヶ月間、第1の交換可能製品出願を提出した出願人の特許侵害訴訟がまだ行われているか、または(4)第1の交換可能製品出願を提出した出願人が起訴されていないのは、第1の交換製品の承認後18ヶ月以内である。

承認後に要求する

新製品が承認された後、製造業者および承認された製品は、監視および記録保存要件、不良体験を報告する要求、および承認されていない用途または患者集団のための薬剤(“非ラベル使用”と呼ばれる)の普及を制限すること、および業界支援の科学的および教育活動の制限を含むFDAによって継続的に規制されるであろう。医師はラベル外の用途のために合法的な薬品を処方するかもしれないが、製造業者はこのような用途を販売または普及させない可能性がある。処方薬宣伝材料は初回使用時にFDAに提出されなければならない。さらに、適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変化を含む医薬または生物学的に何らかの修正がある場合、出願人は、新しいNDA/BLAまたはNDA/BLAサプリメントの承認を得るために提出および提出を要求される可能性があり、これは、追加のデータまたは臨床前研究および臨床試験を開発する必要があるかもしれない。

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FDAはまた、製品の安全な使用を保証するためにREMSを要求することを含む承認時に他の条件を追加することができる。REMSは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。製品承認は、規制基準を満たしていないことや、初期マーケティング後に問題が発生したことで撤回される可能性があります。

規制要件や基準が守られていない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂につながる可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床研究を実施するか、または流通制限またはREMS計画下の他の制限を実施することができる。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。薬品や生物製品は承認の適応と承認されたラベルの規定に基づいてしか普及できない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

他のアメリカの規制事項

FDA以外に、製品承認後の製造、販売、販売促進とその他の活動もアメリカの多くの監督管理機関によって監督され、医療保険と医療補助サービスセンター、衛生と公衆サービス部の他の部門、司法省、薬品監督管理局、消費財安全委員会、連邦貿易委員会、職業安全と健康管理局、環境保護局及び州と地方政府を含む。

例えば、アメリカでは、販売、マーケティング、科学と教育プロジェクトも州と連邦の詐欺や乱用法律を守らなければならない。これらの法律には、処方薬製造業者(またはそれを代表する側)を含む任意の人が、インフォームドコンセントおよび意図的な場合には、連邦医療保険または医療補助などの連邦医療計画に基づいて支払われる可能性がある代替薬の購入、推薦、注文または処方を含む任意の報酬を請求、受け入れ、提供、または支払いすることが規定されている連邦反リベート法規が含まれている。この法律に違反した人は最高5年の禁錮刑、刑事罰金、行政民事罰金、連邦医療計画から除外されることができる。また、“反リベート法”では、政府は、“虚偽申告法”の規定により、連邦“反リベート条例”違反による物品又はサービスのクレームが虚偽又は詐欺的クレームを構成することを含むと主張することができる。

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定価と返却計画は，米国の1990年の“総合予算調節法”の医療補助帰点要求およびACAの最近の要求に適合しなければならない。総務省連邦供給スケジュールの許可されたユーザに製品を提供する場合は、他の法律および要求が適用される。製品はアメリカの“毒物防止包装法”に適用される児童保護包装要求に適合しなければならない。製造、販売、販売促進、その他の活動はまた、連邦と州消費者保護および不正競争法によって制限される可能性がある。

生物と医薬製品の流通は広範な記録保存、許可、貯蔵と安全要求を含む追加の要求と条例を遵守し、許可されていない医薬製品の販売を防止しなければならない。

これらの法律または規制要件のいずれかを守らない場合、会社は可能な法律または規制行動に直面するだろう。状況に応じて、適用される規制要件に適合しないことは、刑事起訴、罰金またはその他の処罰、禁止、リコールの要求、製品の差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止、製品の承認の拒否または撤回、または政府契約を含む会社の供給契約の締結の許可を拒否する可能性がある。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。私たちが販売している未来の製品の販売を禁止または制限または撤回することは、不利な方法で私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれません。

規制、法規、または既存の規制の解釈の変化は、(I)私たちの製造スケジュールを変更すること、(Ii)製品ラベルを追加または修正すること、(Iii)私たちの製品をリコールまたは停止すること、または(Iv)追加の記録保存要件を要求することなど、私たちの将来の業務に影響を与える可能性がある。このような変化を強制的に実施すれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

アメリカの特許期限回復と市場排他性

FDAが将来の候補製品を承認する時間、期限、および詳細によれば、私たちのいくつかの米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”(“Hatch-Waxman Act”)に従って限られた特許期間を延長する資格があるかもしれない。ハッジ·ワックスマン法は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、最長5年間の特許期間の回復を可能にする。しかしながら、特許期限の回復は、特許の残り期間を製品承認日から合計14年間延長することはできない。特許期間回復期は、一般にINDの発効日とNDAまたはBLAの提出日との間の時間の半分であり、NDAまたはBLAの提出日とその出願の承認との間の時間の半分を加えるが、出願人が職務調査を行っていない間に審査期限が短縮される。承認された薬物に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満期になる前に提出されなければならない。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。将来的には、臨床試験の期待長および関連秘密協定またはBLAの提出に関連する他の要因に依存する現在の満期日後の特許寿命を延長するために、現在所有または許可されている特許の特許期間を回復することを申請することができる。

FDCAにおける市場排他性条項はまた、いくつかの申請の提出や承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。.の間に 排他期間内に、FDAは、出願人が承認に必要なすべてのデータを参照するために合法的な権利を有していない場合、FDAは、薬剤の別のバージョンのために別の会社によって提出された簡略化された新薬出願(“ANDA”)または505(B)(2)NDAを受け入れない可能性がある。しかしながら、出願が特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充のために、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性には，新たな臨床研究に関する使用条件のみが含まれており，FDAが原始活性物質を含む薬物のANDAを承認することは禁止されていない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、必要なすべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

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参照生物製品は、製品が初めて許可を得た日から12年間のデータ独占権を付与され、FDAは、参照製品が初めて許可された日から4年まで、参照生物製品に基づく生物類似または交換可能製品の申請を受け入れないであろう。“初許可”とは、一般に、米国で特定の製品が許可された初期日を意味する。最初に許可を得た日は、生物製品が許可された日を含まず(および新しい特定期間は適用されない)、許可がバイオ製品を補充するためである場合、またはバイオ製品の同じスポンサーまたは製造業者(おそらく人、利害関係者または他の関連エンティティ)のために変更を申請し(バイオ製品の構造を変更することを含まない)、それにより、新しい適応、投与経路、投与スケジュール、剤形、投与システム、投与装置または強度、または生物製品の構造を変更するために安全性、純度または効力の変化を引き起こさない。したがって、新製品が以前の許可製品の構造の修正を含むかどうかを決定し、それにより、安全性、純度、または効力の変化をもたらし、新製品の許可がそれ自身の排他期間をトリガする最初の許可であるかどうかを評価する必要がある。その後の出願は、承認された場合には、生物製品としての“第一次許可”の排他性が保証されるか否かは、具体的な状況やスポンサーが提出したデータに依存する。

EU薬物開発

アメリカと同様に、医薬製品は主管監督機関のマーケティング許可を得た後にのみ発売されることができる。

アメリカと類似して、EUの臨床前と臨床研究の各段階は重要な監督管理によって制御されている。EU臨床試験指令2001/20/ECはEU臨床試験監督管理枠組みを調整し、EU臨床試験の制御と許可のために共通規則を制定したが、EU加盟国は異なる方法でこの指令の条項を交換と応用した。これは会員国制度の大きな変化を招いた。現在の制度の下で、臨床試験は開始前に各EU諸国で承認されなければならず、これらの国では、試験は2つの異なる機関によって行われる：国家主管機関(NCA)と1つ以上の道徳委員会(ECs)。現行制度によると，臨床試験期間中に調査された薬物に対して発生するすべての疑わしい意外重篤な副作用は，これらの反応が発生した加盟国の国家薬品管理局と欧州薬品監督管理局に報告しなければならない。

2022年1月31日、EUの臨床試験の提出、評価と監督プロセスを調整するために、“臨床試験条例”(CTR)が実施され始めた。CTRはまた新しい臨床試験情報システム(CTIS)を提供し、このシステムは臨床試験の発起人と監督機関に単一の切り口を提供し、そしてある臨床試験情報に公衆検索可能なデータベースを提供した。

EUの薬品審査と承認

欧州連合27加盟国(ノルウェーを含み、クロアチアを含まない)、アイスランド、リヒテンシュタインからなる欧州経済地域(“EEA”)では、医薬製品はマーケティング許可(MA)を得た後にのみ商業化できる。二つの種類のマーケティング許可があります。

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上記の手順により，MAを付与する前に，欧州環境管理局または欧州経済区加盟国主管当局は，製品の品質，安全性，有効性に関する科学的基準に基づいて，製品のリスク−利益バランスを評価する。

保証と精算を請け負う

私たちの製品の販売は、政府医療計画、商業保険、管理医療組織のような第三者支払者のカバーをどの程度受けるかにある程度依存します。アメリカでは、統一された薬品や生物製品保険や精算政策はない。したがって、私たちのどの製品の保険範囲や精算金額に関する決定は支払者ごとに決定されます。したがって、カバレッジ範囲決定プロセスは、一般に、時間がかかり、高価なプロセスである 私たちはすべての支払者に私たちの製品を使用する科学的かつ臨床的支援を単独で提供することを要求しますが、保険と十分な補償を受ける保証はありません。

米国政府、州立法機関、外国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、これらの計画は政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限、ブランド処方薬の代わりに模造薬を要求することを目的としている。例えば，ACAに含まれる条項は，医療補助計画で精算された薬品のリベートを増やすこと，医療補助リベートを医療補助管理保健計画に拡大すること，ある連邦医療保険Dの一部の受益者を強制的に割引すること，製薬会社の連邦ヘルスケア計画における販売シェアに応じて年会費を徴収することで薬品の収益性を低下させる可能性がある。一般的な制御と措置を採用し、既存の制御と措置の司法管轄区で制限的な政策を強化することに加え、薬品への支払いを制限する可能性がある。

医療補助薬品還付計画は製薬業者が衛生と公衆サービス部部長と締結し、全国的な税金還付協定を発効することを要求し、各州がメーカーが医療補助患者に提供する外来薬物の連邦マッチング資金を獲得する条件とする。ACAは医療補助薬品還付計画に対していくつかの変更を行い、製薬業者の税金還付責任を増加させ、大多数のブランド処方薬の最低基本医療補助税金還付をメーカーの平均価格の15.1%からAMPの23.1%に高め、そしてブランド製品の固体経口剤形の“シリーズ延長”(即ち徐放製剤のような新しい調合)の新しい税金還付計算を増加させ、AMPの法定定義を修正することによってその税金還付責任に影響を与える可能性がある。ACAはまた，製薬業者に医療補助管理の医療使用に税金還付の支払いを要求することにより，医療補助薬物福祉を受ける資格のある潜在人口を拡大することにより，薬品還付の影響を受ける医療補助使用範囲を拡大した。医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)も医療補助税還付責任を米国領に拡大することを提案している。

2003年の“連邦医療保険処方薬、改善と現代化法案”(MMA)は連邦医療保険D部分計画を創立し、連邦医療保険受益者に自発的な処方薬の福祉を提供した。D部によると、連邦医療保険受益者は、個人実体が提供する処方薬計画に参加することができ、これらの計画は外来処方薬の保険を提供する。連邦医療保険A部やB部と異なり，D部のカバー範囲は標準化されていない。すべての連邦医療保険薬物計画は少なくとも連邦医療保険が設定した標準保険レベルを提供しなければならないが、D部分の処方薬計画発起人はすべての保険を受けたD部分の薬物に費用を支払う必要はなく、各薬物計画は自分の薬物処方を開発し、それがどの薬物および被覆のレベルまたはレベルをカバーするかを決定することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤を含むとは限らないにもかかわらず、各治療カテゴリおよびカバーされたD部分薬剤カテゴリの薬剤を含む必要がある。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬の費用の一部を支払うことは、私たちが発売許可を得た製品に対する需要を増加させる可能性がある。しかし、D部分の処方薬計画がカバーしている私たちの製品のいかなる交渉価格も私たちが獲得する可能性のある価格を下回るかもしれません。また、

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MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策と支払制限に従うことが多い。MMAによる任意の支払い減少は、非政府支払者支払いの同様の減少をもたらす可能性がある。

MedicaidまたはMedicare Part B計画に従って連邦補償を獲得するか、または米国政府機関に直接販売する薬品の場合、製造業者は割引を340 B薬品定価計画に参加する資格のあるエンティティに拡大しなければならない。製品を与えるのに必要な340 B割引は，メーカーから報告されたAMPと医療補助返金金額から計算される。ACAは2010年現在、割引340 Bを取得する資格のあるエンティティタイプを拡大している 現在の法律状態では、児童病院を除いて、これらの新たに資格を獲得した実体は、孤児薬の割引340 B定価を得る資格がない。また，340 B薬品価格はAMPと医療補助返却点データに基づいて決定されるため，上記の医療補助返却式とAMP定義の改訂により必要な340 B割引が増加する可能性がある。

そのほか、政府は最近薬品メーカーがその上場製品の価格設定の方式に対して更に厳格な審査を行い、国会が数回の調査を行い、そして連邦と州立法を提出し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品に対する計画精算方法を改革することを提出し、公布した。2021年1月1日に施行される“2021年米国救援計画法案”によると、メーカーが州医療補助計画に支払う医療補助薬品還付計画還付の法定上限が撤廃される。この上限を廃止することは、販売製品よりも多くのリベートの支払いを製薬業者に要求する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。2022年8月、国会は“2022年インフレ低減法案”を可決し、その中には製薬業と連邦医療保険受益者に重大な影響を与える処方薬条項を含み、連邦政府がある高価な単一源連邦医療保険薬物の最高公平価格について交渉することを許可し、薬品価格交渉要求を守らないメーカーに罰と消費税を加え、すべての連邦医療保険B部分とD部分の薬物がインフレリベートを獲得することを要求し、もしその薬品価格の増加がインフレより速い場合、限られた例外、及び連邦医療保険D部分を再設計して受益者の自己払い処方薬コストを下げるなどの変化を含む。これらの立法，行政，行政行動，政府が将来実施する任意の医療措置や機関規則がわれわれや製薬業全体に及ぼす影響は不明である。コスト抑制措置を実施する, “インフレ低減法案”を含む処方薬条項や他の医療改革は、収入を創出し、利益を達成することができ、または候補製品を商業化することができることを阻止するかもしれない(承認されれば)。どんな新しい法律と法規の変化を遵守することは時間がかかり、費用がかかる可能性があり、それによって私たちの業務に実質的な悪影響を与える可能性がある。

上述したように、政府や第三者支払者が十分な保険や補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。米国のコスト抑制措置への重視が増しており、薬品価格の圧力を増加させ続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

また、大多数の外国の国では、薬品の提案価格は許可されなければならず、合法的に発売されることができる。各国の薬品定価と精算に対する要求は大きく異なる。例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。歴史的に見て発売された製品は

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欧州連合では、アメリカの価格構造に従わず、通常価格ははるかに低いことが多い。

人力資本

私たちは私たちの目標を達成するために、優秀な従業員を誘致、発展、激励、維持しなければならないと信じている。この目標を達成するために、私たちは競争力のある報酬を提供し、多様性と包容性を促進し、従業員の健康、安全、福祉に注目している。私たちの取締役会は定期的に経営陣と人的資本問題について接触している。2022年12月31日現在、私たちは123人のフルタイム従業員を持ち、そのうち91人が研究開発活動に従事している。私たちの職員たちは労働組合代表者もなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。敬業度スコア，従業員コメント，流動率により，我々と従業員との関係は強固であり，我々の業界における経験に相当すると考えられる。

2021年12月に発表された臨床研究結果によると、私たちの取締役会は2022年2月に運営コストを下げ、私たちの従業員チームが私たちの業務の新しい臨床発展計画と一致するように再編計画(“再編計画”)を承認した。再編計画によると、私たちは2022年第1四半期に約35%の人員削減を行う。

管理チーム、取締役会、会社は、似たような状況や会社の市場条件に適した解散費プランを作成するために、外部報酬コンサルタントに相談した。会社を出る際には、影響を受けた従業員は解散費福祉と会社が援助したコブラ保険料を得る資格がある。また、会社は移行従業員を支援するために雇用支援や他のサービスを提供している。

また、取締役会は、現金支払いおよびリストラの影響を受けない会社員に時間ベースのRSUと業績ベースのRSUを発行する計画を2022年に実施する従業員保留計画を承認した。

企業文化と従業員の発展

私たちは高い業績と個人的な見返りのある文化を建設し続けている。これをするために、私たちは私たち一人一人を指導する価値観を明確に構築した。私たちはまた、このような行動を強化する一つの方法として、従業員の育成という文化を認める機会を探している。従業員の貢献が見られて鑑賞されることを確保する上で、承認は重要な構成要素だ。私たちはこの目標を支援するために何人かの従業員表彰計画を開発した。

私たちは技術スキルとリーダーシップを向上させる教育計画を通じて従業員の成長を支援しています。私たちは現在の環境でチームが盛んに発展するために必要なスキルを磨くために、すべてのレベルのリーダーのための授業を開発してきました。このような計画は実際にすべての場所の職員たちが平等に参加できるようにするためのものだ。私たちはまた、アラコスでの彼らの仕事に関連したスキルの発展を支援する教育補助政策を制定した。

健康、安全、健康

従業員たちの健康、安全、そして健康は私たちが投資してきた優先順位だ。新冠肺炎によると、これらの投資及び従業員の健康、安全と健康に対する優先順位は2020年と2021年に特に重要な意義を持っている。私たちは私たちの従業員とその家族に様々な革新的で柔軟で便利な健康と健康計画を提供します。計画福祉は、保護と安全を提供することを目的としているため、従業員は労働時間を離れる必要があるか、あるいはその財務的健康に影響を与える可能性のある事件に安心して対応できる。また、ツールや資源を提供することにより、従業員の健康状態の改善または維持を支援し、健康行動への参加を奨励し、可能な場合には彼らのニーズや家族のニーズを満たすための選択を提供し、従業員の心身健康の支援を支援する。

新冠肺炎疫病に対応するため、著者らは政府法規に従って、従業員と私たちのコミュニティの最適な利益に最も符合すると考えられる重大な改革を実施した。これには、私たちのほとんどの従業員が在宅で働くようにしながら、現場で仕事を続ける従業員のための追加的な安全措置を実施することが含まれている。私たちの基本的なチームメンバーを保護し、支援するために、個人保護装備(PPE)を提供し、構築することを含む健康と安全対策を実施しました

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建物に入る前に強制的なスクリーニングを行い，実際と新冠肺炎が疑われる症例および潜在曝露への対応を実施した。2022年に、私たちは内部と外部洞察を収集することに集中して、現在の環境における従業員の仕事様式と一致した仕事モード決定に情報を提供し、在宅勤務、完全現場作業、或いは新冠肺炎疫病によって変化した混合作業方式を含む。私たちが2023年に入るにつれて、私たちは新しい仕事モードの実施と持続的な成功に重点を置き、私たちの差別化文化を強化し、チームネットワーク、協力と革新の現場参加活動を促進することを含む。私たちは地域と国家衛生当局の提案を引き続き監視し、それに応じて反応するつもりだ。

報酬と福祉

私たちは従業員のニーズを満たすために報酬と福祉を提供する。私たちは地域市場条件と比較して公平であることを確実にするために毎年賃金基準を制定する。基本的な給与に加えて、私たちの従業員計画には、年間ボーナス、株式インセンティブ奨励、従業員株式購入計画、401(K)マッチング、医療保険福祉、健康貯蓄、柔軟な支出口座、有給休暇、帰省休暇が含まれています。

公正で公正な賃金を保障することは私たちが従業員たちに約束するために不可欠な部分だ。私たちの実行チームと取締役会はこの約束を強く支持する。

施設

私たちの会社の本社はカリフォルニア州サンカルロスにあります。そこで私たちは約98，000平方フィートのオフィス、研究開発と実験室空間を借りました。レンタル期間は2031年10月31日に満了します。この賃貸契約には、レンタル期間をさらに5年間延長する選択権が含まれており、いくつかの追加オフィス空間の優先購入権を提供してくれます。私たちはこのような施設が私たちの最近の必要性を満たすのに十分だと信じている。必要があれば、私たちは後日商業的に合理的な条項で、適切な追加または別の用地を提供すると信じています。

法律訴訟

私たちの法律手続きに関する情報は“第3項”を参照してください法律訴訟“この表の10-K年度報告書では。

知的財産権

私たちの成功は、私たちの候補製品、技術、およびノウハウのために独自の保護を獲得し、維持し、他人の固有の権利を侵害することなく運営し、他の人が私たちの固有の権利を侵害することを防止する能力があるかどうかにある程度依存する。私たちの政策は、米国および米国以外の司法管轄地域で、当社のノウハウ、発明、改善および候補製品に関する特許保護を求め、獲得することを求めることであり、これらの特許技術、発明、改善、および製品候補は、私たちの業務の発展と実施に非常に重要である。私たちの特許の組み合わせは、私たちの候補製品とその構成要素、それらの使用方法および製造プロセス、私たちの分析、および私たちの業務に重要なビジネス的意義を有する任意の他の発明をカバーすることを目的としています。私たちはまた、当社のノウハウ、プラットフォーム、および候補製品に関連する機密情報およびノウハウのビジネス秘密保護に依存しています。

私たちは私たちの候補技術と製品に関する多くの技術的ノウハウと商業秘密を持っていると信じている。2022年12月31日現在、抗Siglec−8抗体およびその用途をカバーする特許の組み合わせは、発行および未満了の5つの米国特許を含み、12個の特許ファミリーの他の米国特許出願が行われており、これらの特許および特許出願の多くの外国人同業者、および4つの進行中のPCT出願が行われている。

私たちは、lirentlimabの活性成分、lirentlimabを含む抗Siglec-8抗体、およびSiglec-8抗体を使用して特定の疾患を治療する方法を主張するライセンス米国特許を有するファミリーを有し、特許延期がなければ、有効期間は2035年と予想される。欧州，日本，その他の地域でも同様の特許が発行されており，特許延期なしに各特許の予想期限は2034年である。

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また，特定の疾患をSiglec−8抗体を用いて治療する方法，Siglec−8抗体を伝達する方法，Siglec−8抗体製剤に関する米国や外国出願を含む15件の特許出願シリーズがあり，特許延期なしに2035~2043年の有効期間が予想される。この家族たちはまた4つの許可されたアメリカ特許を含む。同様の特許はヨーロッパ、日本、そして他の地域でも発行されている。

Siglec−6，Siglec−10および他の標的に対する抗体の様々な特許出願および仮出願を含む，臨床前開発における抗体およびこれらの抗体を用いた癌や免疫疾患の治療方法に関する係属中の特許出願も提出した。我々はまたBioWaとLonzaのモノクロナル抗体の発現と製造における非独占的な知的財産権許可、特に哺乳動物宿主細胞系を獲得した。

個別特許の期限は，特許を付与した国の特許法的期限に依存する。米国を含む多くの国では，特許期間は一般に適用国の非臨時特許出願の最初に出願された日から20年である。米国では、場合によっては、特許の期限を特許期限調整によって延長することができ、これは、特許権者が米国特許商標局の審査および特許付与時の行政遅延による損失を補償することができ、または1つの特許が共通所有特許または共通発明者と命名された特許によって最終的に放棄され、満期日が早い場合には、特許期限が短縮される可能性がある。ハッジ·ワックスマン法は、特許期間が米国特許満了後最大5年間延長され、特許発効期間中に薬物が規制審査を受ける期間の長さの一部補償として特許期間を延長することを許可する。特許期間の延長は特許の残存期間を延長することはできません 製品が承認された日から合計14年以内に、各規制審査期間は、規制審査期間に適用される特許を延長することしかできず、承認された薬物、その使用方法、または製造方法に関する権利要件を延長することしかできない。

EUおよび他のいくつかの外国司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。将来、私たちの候補製品(lirentlimabを含む)がFDAまたは外国規制機関の承認を得たら、私たちは各薬剤の臨床試験時間および他の要素に基づいて、これらの製品をカバーする発行された特許出願のために特許期間を延長する予定である。以上言及した満期日は，我々が入手可能な潜在的特許期間の延長や他の市場排他性とは無関係である。

場合によっては、私たちはまた私たちの技術を保護するために商業秘密に依存する。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者と秘密保持協定を締結することで、私たちのノウハウやプロセスを保護することを求めています。また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。

企業情報

私たちは2012年3月にデラウェア州で登録設立された。私たちのサイトはwww.allakos.comです。私たちは当社の情報の配信ルートとして当社のサイトを使用しており、わが社の財務やその他の材料に関する情報は通常、当社のサイトで公開され、アクセスされます。

当サイトの投資家関係欄では、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)の文書を電子的に提出または提出した後、合理的で実行可能な範囲で、我々の年間報告Form 10-K(“年次報告”)、添付表14 Aに提出された本、我々の四半期報告Form 10-Q、我々の現在のForm 8-K報告、および1934年証券取引法第13(A)または15(D)節に提出または提出された報告書の任意の改訂を行う。

私たちの投資家関係ホームページのすべての情報は無料で見ることができます。私たちのサイトに含まれている情報は、本年度報告または私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した他の文書の一部ではありません。私たちは、法律が私たちにそうすることを要求されない限り、新しい情報、未来のイベント、または他の理由で本年度報告書の任意の前向きな陳述を更新または修正する義務を負いません。

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米国証券取引委員会には、米国証券取引委員会に電子的に提出された報告書、依頼書、情報声明、その他の発行者に関する情報が含まれたサイト(www.sec.gov)も設けられている。

第1 A項。RISK因子です。

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。リスク要因に関する以下の議論には前向きな陳述が含まれている。以下に述べるリスクと、当社の財務諸表および関連説明を含む本Form 10-K年次報告書の他の情報、および“経営陣の財務状況および経営結果の議論と分析”と題する節をよく考慮しなければなりません。次のいずれの事件や事態の発展が発生しても、私たちの業務、財務状況、経営結果、成長の見通しに重大な損害を与える可能性があります。この場合、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれない。私たちは今知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確定要素はまた、私たちの業務、財務状況、経営結果、成長の見通しを損なう可能性があります。

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リスク要因の概要

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちの候補製品の発見、開発、商業化に関するリスク

規制承認およびその他の法律コンプライアンス事項に関するリスク

従業員事務に関するリスク、私たちの成長を管理し、私たちの業務に関連する他のリスク

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知的財産権に関するリスク

私たちの第三者への依存に関するリスク

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

一般業務リスク

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私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

臨床薬物開発に従事しており、経営歴史が限られており、商業販売が許可されていない製品は、現在の業務を評価し、将来の成功と生存能力を予測することが困難になる可能性があります。

私たちは臨床段階の生物製薬会社で、運営の歴史は限られている。私たちは二零一二年に登録して設立して運営を開始しました。いかなる製品も商業販売を許可されていませんし、何の収入も生じていません。今まで、私たちの業務は組織と会社のための人員、業務計画、資金の調達、潜在的な候補製品の確定と開発、著者らの候補製品に対して臨床前と臨床研究を行い、著者らの先導化合物の一つであるlirentlimabの第一段階と第二段階の臨床試験を含むに限られている。Lirentlimabを除いて，我々が現在開発しているすべての候補製品は臨床前開発段階にある。私たちはまだ私たちがどんな重要な臨床試験を成功させ、上場許可を得て、大規模な薬物製造を完成し、あるいは第三者代表が私たちを手配して、あるいは販売とマーケティング活動を行うことができることを証明していません。例えば，2021年12月には，我々のEnigma研究もKyptos研究も，患者が報告した症状の共通の一次終点を満たしていないことを発表した。したがって、私たちがより長い運営歴史を持っているよりも、私たちの未来の成功や生存能力を正確に予測することは難しいかもしれません。

また、経営歴史が限られている企業として、著者らは臨床段階の生物製薬会社が急速に発展している領域でよく遭遇する予見できない費用、困難、合併症、遅延などの既知と未知の要素とリスクに遭遇する可能性がある。私たちはまた、研究に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があるかもしれない。私たちはこのような危険と困難を成功的に克服したり、そのような移行を達成する能力があるということを見せていない。これらのリスクや困難に十分に対応できなかったり、そのような転換を成功させたりすることができなければ、私たちの業務は影響を受けるだろう。

成立以来、重大な純損失が発生しており、予測可能な未来に重大な純損失が続くことが予想される。

私たちは設立以来、各報告期間中に純損失を出しており、これまで何の収入も生じておらず、主に普通株と優先株の売却と発行を通じて私たちの運営に資金を提供してきた。2022年、2021年、2020年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ3.2億ドル、2.699億ドル、1兆535億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は9.328億ドル。私たちはほとんどの資源と努力を研究と開発に投入した。われわれの先導化合物の一つであるlirentlimabは臨床開発中であり，われわれの他の候補製品は臨床前開発中である。したがって、私たちは製品販売から収入を得るのにあと数年かかると予想される。1つ以上の候補製品のマーケティング承認を得て商業化することに成功しても、より多くの潜在的製品を開発·マーケティングするためには、大量の研究開発や他の費用が発生し続けることが予想される。

予測可能な未来には、巨額の費用と増加する運営損失が引き続き発生する見通しだ。我々が発生した純損失は四半期ごとに大きく変動する可能性があるため，我々の運営結果を期ごとに比較することは将来の業績の良い指示ではない可能性がある。私たちの未来の純損失の規模は私たちの製造と臨床活動、私たちの未来の支出の成長率、そして私たちの収入を作る能力にある程度依存するだろう。私たちの以前の損失と予想された将来の損失は、私たちの運営資本および私たちが利益を達成し、維持する能力に悪影響を与え続けるだろう。

私たちが収入を創出し利益を達成する能力は私たちが一連の目標を達成する能力に大きく依存する。

私たちの業務は私たちの候補製品の成功的な開発と商業化に完全に依存している。私たちがlirentlimabと他の候補製品を開発する能力はまだ確定していない。例えば，2021年12月には，我々のEnigma研究もKyptos研究も，患者が報告した症状の共通の一次終点を満たしていないことを発表した。私たちは現在どの製品の販売からも何の収入も得ていません。私たちは製品が商業販売に許可されていません。臨床開発を成功させ、商業販売の市場承認を得るまで、製品販売から何の収入も得られないと予想されます

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製品候補者の身分があれば。私たちが収入を創出し利益を達成する能力は一連の目標を達成する能力に大きく依存しています

私たちは私たちの目標を達成することに決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な大きさや十分な収入が生まれないかもしれない。もし私たちが確実に利益を達成したら、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。私たちが達成できず、利益を維持することは、会社の価値を低下させ、私たちが研究開発努力を維持またはさらに努力し、追加の必要な資本を調達し、業務を成長させ、および/または運営を継続する能力を損なう可能性がある。

私たちは私たちの運営に資金を提供するために多くの追加資本が必要になるだろう。必要に応じて、または許容可能な条件下でそのような資金を集めることができない場合、私たちは、私たちの1つまたは複数の研究および薬物開発計画または将来の商業化努力を延期、減少および/または廃止することを余儀なくされる可能性がある。

臨床前研究と臨床試験を含む薬物製品を開発することは、非常に時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、完成するのに数年かかる。我々が行っている活動に関連する費用が増加することが予想され，特にlirentlimabと我々の他の候補製品の臨床試験を行い，上場承認を求めた場合である。また、私たちの任意の候補製品が市場の承認を得たら、薬品販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。上場企業としても、運営に関連した巨額のコストを負担し続ける予定である。したがって、私たちは私たちの持続的な業務を維持するために多くの追加資金を得る必要があるだろう。もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件下で資金を調達できない場合、私たちは私たちの運営計画を再評価する必要があり、私たちの1つまたは複数の研究および薬物開発計画または将来の商業化努力の延期、減少、および/またはキャンセルを余儀なくされる可能性がある。

2022年12月31日現在、私たちは2億798億ドルの現金、現金等価物、投資を持っている。私たちは2022年8月4日に提出した：(I)入札説明書は、時々市場計画を通じて7500万ドルまでの普通株式を発行、発行、販売することを含むこの棚登録声明を補充した

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(Ii)2022年9月19日、S-3表(第333-265085号文書)で提出された目論見書で、1株5.02ドルの公開発行価格で29，882，000株の普通株式を発行、発行、販売することを含む棚登録声明を補足しました。2022年9月19日の後続発行から引受手数料と発行費用を差し引いた純収益総額は1兆406億ドルで、2023年3月6日現在、“市場で”計画によると、純収益総額は100万ドルである。私たちは私たちの既存の現金、現金等価物、そして投資が私たちの運営費用と資本支出需要に少なくとも今後12ヶ月以内に資金を提供できるようにすると信じている。私たちは、既存の現金、現金等価物、および投資がどのくらいの間、私たちの運営に資金を提供し続けることが予想され、これは、間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいて、私たちは現在予想されているよりも早く利用可能な資本資源を使用することができる。変化する状況-その中のいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。

私たちは私たちの既存の現金、現金等価物と投資を使用して、私たちのlirentlimab、AK 006の開発に資金を提供し、他の研究開発活動、運営資本、その他の一般会社の用途に使用する予定です。これには追加的な研究、より多くの人員の雇用、資本支出、上場企業の運営コストが含まれるかもしれない。Lirentlimab、AK 006、および任意の他の候補製品の開発を推進するには大量の資金が必要となる。私たちの既存の現金、現金等価物、および投資は、lirentlimab、AK 006、または私たちの任意の他の候補製品の開発および商業承認を達成するために必要なすべての行動を支援するのに十分ではありません。私たちは公開または私募株式発行、債務融資、協力および許可手配、または他の出所を通じてさらなる資金を得ることを要求され、これは私たちの株主を希釈したり、私たちの経営活動を制限したりするかもしれない。私たちは約束された外部資金源を持っていない。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。また、追加資本を調達する能力は、世界経済状況の潜在的な悪化や米国や世界の金融市場の変動の悪影響を受ける可能性がある。私たちが必要な時に資金を調達できなかったことは、私たちの財務状況と私たちの業務戦略を実施する能力にマイナス影響を与えるだろう。

私たちの候補製品の発見、開発、商業化に関するリスク

私たちの業務はコロナウイルスの爆発を含む衛生流行病の悪影響を受けるかもしれない。

新冠肺炎は私たちの運営とサプライチェーンに悪影響を与え、新冠肺炎あるいは他の健康流行病は私たちの運営、サプライチェーン、あるいは私たちの請負業者のサプライチェーンをさらに混乱させ、私たちの費用を増加させるかもしれない。私たちと私たちの請負業者は、例えば、私たちの候補製品を製造するための原材料および他の消耗品、または私たちの臨床試験または臨床前研究のための医療および実験室用品を含む、私たちの研究および開発活動に重要な物品の供給中断を経験し、継続的に努力するために、これらの物品が存在または不足する可能性がある。特に，米国国防生産法案によると，米国連邦政府は国内工業に国防に必要な基本商品やサービスを提供することを要求し，新冠肺炎を背景に国防生産法案を利用して物資や材料をワクチン生産者に移転することができる。例えば、私たちのサプライヤーは、国防生産法に基づいて、他の製品や顧客を優先する義務があるので、彼らは私たちが以前に注文したいくつかの材料の注文を履行できません。これらの材料は私たちの製造過程に使用されます。このような材料遅延はまだ私たちの臨床試験や監督申告の全体的なスケジュールを遅延させていないが、このような或いは他のこのような遅延は未来に発生する可能性が高く、“国防生産法”による行動によるものであっても、全世界の新冠肺炎或いは他の衛生流行病に対する攻撃による材料の普遍的な不足であっても、これは私たちが提案した開発と商業化Lirentlimab、AK 006のスケジュールに影響を与え、私たちの業務、財務状況、運営結果に不利な影響を与える可能性がある。

また、新冠肺炎の伝播はアメリカの医療保健と医療管理システムを混乱させた；そのため、新冠肺炎或いは健康疫病は医療資源を移転し、アメリカ食品と薬物管理局(FDA)の許可或いは任意の適用された外国監督管理機関の私たちの候補製品に対する承認を得ることができないか、あるいは重大な遅延をもたらす可能性がある。また、著者らの臨床試験は新冠肺炎疫病の負の影響を受ける可能性がある。例えば，病院資源が新冠肺炎爆発の優先順位，旅行制限，サイトへのアクセスができないこと，および著者らが行っていると計画されている臨床試験で患者を募集または維持することが困難であるため，サイト起動や患者登録が延期される可能性がある。さらに臨床試験参加者が参加していることを確認すれば

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臨床研究を行う際には，安全対策として，曝露の可能性が消退したと合理的に信じるまで，何らかの臨床場所を自発的に中止することができる。したがって、私たちは予想された時間内に臨床試験を終えることができないかもしれません。もしあれば、規制機関が私たちの候補製品を承認する能力を求めることに実質的で不利な影響を与えるかもしれません。衛生流行病はまた、私たちの将来の販売努力の有効性を低下させ、および/または私たちがこのような候補製品を発売し、商業化する能力に影響を与える可能性があり、私たちは流行病の場合に製品を発売または販売した経験がない。衛生流行病はまた、米国を含む多くの国の経済·金融市場に悪影響を及ぼす可能性があり、経済低迷を招く可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品の需要に影響を与え、必要な時に資金を調達する能力を弱めるか、あるいは他の方法で私たちの業務、運営結果、キャッシュフロー、財務状況に影響を与える可能性がある。また、私たちの業務が新冠肺炎や健康流行病の影響を受けた場合、私たちは不可抗力によって遅延、違約、および/または既存の合意によって履行できない可能性があります。上記のいずれの状況も私たちの業務を損なう可能性があり、私たちは新冠肺炎を含む健康流行病がどのような方法で私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があるか予測できません。公衆衛生状況が我々の業務に及ぼす影響を監視·評価し続けているが，衛生流行病の最終的な影響は高度に不確実であり，変化する可能性がある。

著者らは著者らの先導化合物lirentlimabの成功に依存し、この薬剤は現在多くの臨床試験を行っている。もし私たちが1つ以上の適応の承認をタイムリーに得られず、lirentlimabを商業化できなければ、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちの未来の成功は著者らが適時に臨床試験を完成し、市場の許可を得て、それから著者らの先導化合物の一つであるlirentlimabを商業化し、1つ或いは複数の適応に応用することに成功した。Lirentlimabは臨床開発段階にあり，我々の大部分の努力と財政資源に投資して多様な適応のためのlirentlimabを研究·開発している。私たちがlirentlimabを開発する能力はまだ不確実だ。例えば，2021年12月には，我々のEnigma研究もKyptos研究も，患者が報告した症状の共通の一次終点を満たしていないことを発表した。私たちが製品販売から任意の収入を得る前に、Lirentlimabは追加の臨床開発、臨床、臨床前と製造活動の評価、政府監督機関のマーケティング許可、大量投資と重大なマーケティング努力が必要になる。FDAや同様の外国規制機関の上場承認を得るまで、lirentlimabや他の任意の候補製品のマーケティングや普及は許可されておらず、そのようなマーケティング承認は決して得られないかもしれません。

Lirentlimabの成功は以下のような要因に依存する

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私たちは臨床開発と監督提出過程のいくつかの側面、私たちの知的財産権に対する潜在的な脅威、および任意の未来の協力者の製造、マーケティング、流通と販売努力を含むその多くの要素を完全に制御することができない。もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数の側面でタイムリーまたは根本的に成功できなければ、私たちは私たちの主導計画中の任意の候補製品を商業化することに成功したり、私たちの業務に実質的な損害を与えるかもしれない重大な遅延に遭遇するかもしれない。もし私たちがこの候補製品のマーケティング承認を受けなければ、私たちは運営を続けることができないかもしれない。

もし私たちが臨床試験の患者登録過程中に遅延或いは困難に遭遇すれば、私たちは必要な上場承認を受けることは延期或いは阻止される可能性がある。

FDAや同様の外国規制機関の要求に応じて十分な数の合格患者を見つけて募集することができなければ、これらの試験に参加するのに十分な数の合格者を募集できなければ、私たちの候補製品の臨床試験を開始または継続することができないかもしれない。患者の入選は臨床試験時間の重要な要素である。特に，合格者を募集する能力は限られている可能性があり，あるいは予想以上に遅い募集につながる可能性がある。

我々の競争相手が我々の候補製品と同じ適応で開発中の候補製品の臨床試験を行っており，本来我々の臨床試験に参加する資格のある患者が競争相手の候補製品の臨床試験に転じて登録すれば，患者登録が影響を受ける可能性がある。患者登録は、他の要因の影響を受ける可能性もある

私たちは十分な数の患者を私たちの臨床試験に参加することができません。これは重大な遅延を招きます。あるいは1つ以上の臨床試験を完全に放棄する必要があるかもしれません。私たちの臨床試験で登録を遅延させることは、私たちの候補製品の開発コストを増加させ、候補製品を販売する市場の承認を得る能力を脅かす可能性があります。

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私たちの候補製品の臨床試験は、規制機関が満足できる安全性と有効性を十分に示すことができないかもしれないし、積極的な結果を生む可能性があり、これは開発、監督管理の承認と商業化を阻害または延期する。

規制機関の承認を得て候補製品を販売する前に、臨床前開発を完了し、広範な臨床試験を行い、各目標適応における候補製品の安全性と有効性を証明しなければならない。臨床試験は費用が高く，設計や実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，その最終結果も確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、そのプロセスの任意の段階で発生する可能性がある。臨床前研究と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の成功を予測できないかもしれない。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその薬物の発売許可を得られなかった。私たちの候補製品は開発の初期段階にあり、失敗のリスクが高く、私たちは決して適切な製品の開発に成功しないかもしれません。

われわれの将来の臨床試験が時間どおりに開始されるかどうか，あるいは時間どおりに患者を募集するかどうかは分からないし，われわれが行っていることや/あるいは将来の臨床試験が予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。臨床試験は様々な原因で遅延する可能性があり、以下の方面に関連する遅延を含む

臨床試験中または臨床試験の結果では、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は、上場承認を得ることを遅延または阻止することができ、あるいは候補製品を商業化する能力を含むかもしれない

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これらの事件のいずれかが発生した場合、私たちは計画外コスト、上場承認の遅延、より限られたまたはより限定的な上場承認の獲得、追加の上場後のテスト要求を受ける、または上場承認を得た後に薬物を市場から除去する可能性がある。

臨床前試験と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の成功を予測できない可能性があり、著者らの臨床試験結果はFDA或いは類似の外国監督管理機関の要求に符合しない可能性がある。

私たちは今販売が許可されている薬がありません。私たちは私たちが永遠に適切な薬を持っているという保証はありません。臨床失敗は臨床開発のどの段階でも起こる可能性があり，我々が開発を考えている適応の中で承認を求めている会社は経験している。臨床試験は陰性または不確定な結果をもたらす可能性があり、私たちまたは任意の未来の協力者は決定または監督機関が追加の臨床試験または臨床前研究を行うことを要求するかもしれない。私たちは厳格に制御された臨床試験を通じて、私たちの候補製品が異なる人々の中で使用されていることが安全で有効であることを大量の証拠で証明することを要求され、その後、私たちはその商業販売の市場承認を求めることができる。臨床前研究と早期臨床試験の成功は未来のもっと大規模な登録臨床試験が成功することを意味しない。これは，臨床前研究と早期臨床試験で進展が得られたにもかかわらず，後期臨床試験中の候補製品は十分な安全性と有効性を証明できず，FDAと非米国監督機関を満足させる可能性があるからである。特に，lirentlimabの作用機序を有する化合物は何も商業化されておらず，臨床前研究や早期臨床試験の結果は後期臨床試験の成功を予測できない可能性がある。

私たちは時々私たちの臨床試験の中期または初歩的なデータを公表したり報告したりするかもしれない。私たちが行う可能性のある臨床試験の中期または予備データは、試験の最終結果を示すことができない可能性があり、患者登録の継続およびより多くの患者データの取得に伴い、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性のあるリスクに直面する可能性がある。一時データまたは予備データは依然として監査とチェック手続きを遵守しなければならず、これは最終データが一時データまたは予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期または予備データを慎重に見なければならない。

ある場合、多くの要素のため、同じ候補製品の異なる臨床試験間の安全性と有効性結果は有意差が存在する可能性があり、試験方案の変化、患者群の大きさとタイプの差異、投与方案と他の試験方案の差異と遵守及び臨床試験参加者の退学率を含む。また，われわれは臨床試験において患者報告の結果評価を用いており，試験中に受けた治療の効果に対する患者の主観的評価に関与している。特定の患者では，この評価は毎日大きく異なる可能性があり，臨床試験でも患者や場所によって異なる。この主観性は著者らの臨床試験結果の不確実性を増加させ、それに不利な影響を与える。

私たちが行う可能性のある任意の臨床試験が一致または十分な有効性と安全性を証明するかどうか、マーケティング承認を得て私たちの候補製品を販売するのに十分であるかどうかはわかりません。

私たちの候補製品は医師、病院、患者、医療保険支払人と医学界の他の商業成功に必要な人の中で十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。

私たちの候補製品が監督部門の許可を得ても、それらは医者、病院、患者、医療支払者、医学界の他の人の中で十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。私たちが承認した候補製品の市場受容度は多くの要素に依存するだろう

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任意の候補製品が承認されたが、医師、病院、医療支払者、および患者の十分な程度の受け入れが得られなければ、候補製品から十分な収入を得ることができないか、または十分な収入を得ることができず、私たちの財務業績が損なわれる可能性がある。われわれのLead 3期と2/3期の研究ではLirentlimabが静注されており，将来の研究ではlirentlimabの皮下投与も予定されている。静脈投与と皮下投与は他の投与方式よりも経口投与であり，患者にとってはあまり不便である。

私たちが対象としているいくつかの疾患の患者集団の規模は小さく、ベースの推定は正確ではないかもしれない。

私たちは、私たちが狙っているいくつかの疾患を有する人数と、lirentlimabおよび任意の他の将来の候補製品から利益を得る可能性があるこれらの疾患患者のサブセットとの予測を推定している。これらの推定は各種の出所から来ており、科学文献、診療所調査、医師インタビュー、患者基金会と市場研究を含み、不正確であることが証明されている可能性がある。また、新しい研究はこれらの疾病の推定発病率或いは流行率を変える可能性がある。患者数は予想より少ないかもしれない。さらに、承認された場合、lirentlimabおよび任意の他の将来の候補製品の潜在的にアドレス指定可能な患者集団は制限される可能性があり、またはlirentlimabおよび任意の他の製品の治療を受けることができない可能性がある。たとえ私たちがlirentlimabおよび他の製品のためにかなりの市場シェアを獲得しても(それらが承認された場合)、いくつかの適応の潜在的なターゲット群は少なく、これは、より多くの適応の市場承認が得られなければ、永遠に利益を達成しない可能性があることを意味する。

私たちの業務は、より多くの候補製品をlirentlimabから臨床開発へと推進し、規制を通じて承認と商業化する能力の影響を受けるだろう。我々の他の候補製品はlirentlimabよりも早い開発段階にあり，開発に失敗したり遅延に遭遇したりし，その商業実行可能性に悪影響を与える可能性がある.

私たちの二つの候補製品AK 006とAK 007は私たちの臨床前と臨床プロセスにあります。AK 006はlirentlimabよりも深い肥満細胞抑制作用を有するようであり，阻害活性に加えて肥満細胞数を減少させることができる。我々は2023年上半期にAK 006を用いた人体研究を開始する予定である。臨床前研究では，AK 007分極腫瘍に関連する髄系細胞は，抗腫瘍免疫を促進する。Allakosは現在AK 007の臨床前研究を行っている。

我々の他の候補製品は開発の初期段階にあり，開発に失敗したり遅延に遭遇したりし，その商業生存能力に悪影響を及ぼす可能性がある。候補製品は臨床前と臨床開発のどの段階でも意外に失敗する可能性がある。安全性，有効性，臨床実行，変化する医療看護基準や他の予測不可能な変数に関するリスクにより，候補製品の歴史的失敗率が高い。候補製品の臨床前試験または早期臨床試験の結果は、候補製品の後期臨床試験で得られる結果を予測できない可能性がある。

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私たちの将来の経営業績は、私たちが開発に成功し、監督部門の承認を得て、lirentlimab以外の他の候補製品を商業化する能力に成功することにかかっている。私たちが開発する可能性のある候補製品の成功は多くの要素にかかっています

たとえ私たちが任意の他の候補製品を臨床開発に推進することに成功しても、それらの成功は本“リスク要素”の節で他の場所で説明したすべての臨床、監督と商業リスクの影響を受ける。したがって、私たちはあなたに保証することはできません。私たちは規制機関の承認を得て、任意の他の候補製品を商業化したり、相当な収入を生成することができます。

私たちが開発したどんな薬も不利な第三者清算慣行と定価規制によって制限される可能性がある。

政府と個人支払い者の獲得可能性とカバー範囲および適切な補償は、大多数の患者に高価な治療費用を支払うために重要である。私たちの任意の候補製品がマーケティング承認を得た販売は、私たちの候補製品のコストがどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によって支払われるか、または政府の健康管理機関、個人健康保険会社、および他の第三者支払者によってどの程度精算されるかに大きく依存する。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。保証範囲と精算は、マーケティングの承認を得た任意の候補製品の需要や価格に影響を与える可能性があります。保険や精算が得られない場合や、精算が限られたレベルに限られている場合には、マーケティング承認を受けた任意の候補製品を商業化することに成功しない可能性があります。

新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。米国では、新製品の精算に関する主な決定は通常CMSによって行われる。CMSは新製品がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定するが、個人支払者は通常CMSのカバーと精算に関する決定に大きく従う。しかし、支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定することは、他の支払者がその薬品に保険を提供することを保証することはできない。したがって、カバー範囲を決定するプロセスは、しばしば時間がかかり、高価である。この過程は、各支払者にそれぞれ私たちの製品を使用する科学的および臨床的支援を提供することを要求するが、保険と適切な補償を一貫的に適用すること、または最初に十分な補償を得ることを保証することはできない。

ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。また，これらの支払者は価格に挑戦し，医療の必要性を審査し，医療薬品の費用対効果を審査することが増えている。新たに承認された薬物の保険や補償には，特に重大な遅延が生じる可能性がある。第三者支払者は、承認されたリスト上の特定の医薬製品、いわゆる処方表にカバー範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての薬剤を含まない可能性がある。私たちは私たちの製品の医療の必要性と費用効果を証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果的だと思われないかもしれない。私たちが商業化したどの製品も保険と精算を受けることができることを確実にすることはできません。もし精算できるなら、清算レベルはいくらですか。

米国以外では，国際業務は通常広範な政府価格規制や他の市場規制を受けており，米国以外ではコスト制御の取り組みがますます重要視されていると考えられる

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ヨーロッパ、カナダ、その他の国はすでに私たちの候補製品などの治療薬の価格設定と使用に圧力をかけ続けている。多くの国、特に欧州連合国では、国家衛生システムの一部として、医療製品価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。これらの国では、製品が発売承認された後、政府当局との定価交渉にはかなりの時間がかかるかもしれない。一部の国で精算或いは定価の承認を得るためには、私たちの候補製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない。一般的に、この制度での製品価格はアメリカよりずっと低い。他の国は会社が自ら価格を設定することを許可しているが、会社の利益を監視する。追加の外国価格規制や定価規制の他の変化は、私たちの候補製品に受け取ることができる費用を制限するかもしれません。そのため、米国以外の市場では、米国に比べてわが製品の精算が減少する可能性があり、商業的に合理的な収入や利益を生み出すには不十分である可能性がある。

もし私たちが第三者支払者から任意の未来の候補製品のために保証範囲を確立または維持し、十分な精算を行うことができない場合、これらの製品の採用および販売収入は悪影響を受け、承認されれば、これは逆にこれらの候補製品をマーケティングまたは販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちの候補製品よりも効果的で、安全で、あるいはもっと安い製品を開発して販売すれば、私たちのビジネス機会は否定的な影響を受けるだろう。

バイオテクノロジー産業の競争は激しく、迅速で重大な技術変革の影響を受けている。私たちが将来開発する可能性のある製品は他の薬物や療法からの競争に直面する可能性があり、その中のいくつかはまだ意識されていないかもしれない。また、私たちの製品は、私たちが承認を求める適応を治療するための医師のラベル外薬物と競争する必要があるかもしれない。これは私たちが既存の治療法の代わりに私たちの製品を使用することを難しくするかもしれない。

我々の知る限り，好酸球と肥満細胞を同時に対象とした候補品の臨床試験を行っている他の会社や組織はなく，Siglec−8に特化した候補品を含む。われわれのlirentlimabに対する適応については，EGIDのRegeneron，AstraZeneca，Bristol Meyers Squibb，ShireとDr.Falk Pharma，ISMのBlueprint Medicines，ロ氏，ノワール，Regeneron，CUのCelldexとGossamer BioおよびSACのAldeyraがあるかもしれない。また，我々は現在，一連の他の適応を評価しており，このような適応の実験を開始すると，他のいくつかの競争相手からの激しい競争に直面する可能性がある.これらの会社や他の大手多国籍製薬·バイオテクノロジー会社、新興·スタートアップ企業、大学および他の研究機関は、現在照準を合わせているか、未来に照準を合わせる可能性のある任意の適応に集中して競争療法や治療法を開発することができる。私たちと比較して、多くの既存と潜在的な競争相手は、より多くの財務、製造、マーケティング、薬物開発、技術と人的資源、および商業専門知識を持っている。特に大手製薬とバイオテクノロジー会社は、臨床テスト、監督管理の許可を得、患者の募集とバイオテクノロジー製品の製造において豊富な経験を持っている。これらの会社の研究やマーケティング能力も私たちよりずっと強くて、承認されたり、開発後期の段階にある製品もあるかもしれません, 私たちの目標市場で有力な会社や研究機関と協力しています。古い製薬会社やバイオテクノロジー会社も、新しい化合物の発見と開発を加速させたり、私たちが開発した候補製品を時代遅れにする可能性のある新しい化合物の使用を許可したりするために投資する可能性がある。これらのすべての要因により、私たちの競争相手は、私たちの前にFDAや外国の規制機関の承認を得ることに成功したり、私たちの前に私たちの分野の製品を発見、開発、商業化したりするかもしれない。

規模の小さいものや他の臨床段階の会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり，特に大型·成熟会社との連携により手配されている。これらの会社は合格した科学と管理者を募集と維持し、計画中の臨床試験のために臨床試験場と患者登録を確立し、著者らの計画と相互補完或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。しかも、バイオテクノロジー産業の特徴は迅速な技術変化だ。もし私たちが技術変革の最前線にいられなければ、私たちは効果的に競争できないかもしれない。私たちの競争相手が開発した技術の進歩や製品は、私たちの技術や候補製品を時代遅れにし、競争力に欠けたり、経済的ではないかもしれません。

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我々は資源が限られており，特定の適応のためのlirentlimabの開発に集中している。したがって、私たちは最終的により利益が証明される可能性のある他の候補製品や適応を利用できないかもしれない。

私たちは現在私たちの努力を少数の兆候に集中している。したがって、私たちは、他の適応またはより大きなビジネス潜在力を持つ可能性のある他の候補製品を探す機会を放棄または延期するかもしれない。私たちの資源分配決定は私たちが実行可能な商業薬や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の特定の適応に対する研究と開発活動への支出はいかなる商業的に実行可能な薬物も発生しないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の戦略計画を通じて候補製品に価値のある権利を放棄するかもしれないが、この場合、候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することは私たちに有利だ。

私たちの業務には製品責任の重大なリスクがあり、十分な保険範囲を得ることができなければ、このような保証ができなければ、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務は治療療法の開発、テスト、製造、マーケティングの過程に固有の重大な製品責任リスクに直面しています。製品責任クレームは私たちの開発計画の完了を延期または阻止する可能性があります。私たちが製品のマーケティングに成功すれば、そのような声明は、FDAが私たちの製品、私たちの製造プロセス、および施設、または私たちのマーケティング計画の安全性と有効性を調査することをもたらす可能性があります。FDAの調査は、これらの製品が使用可能な承認適応を制限するか、または承認を一時停止または撤回するために、私たちの製品をリコールするか、またはより深刻な法執行行動をとることをもたらす可能性がある。是非曲直あるいは最終結果にかかわらず、責任クレームは私たちの製品に対する需要の減少、私たちの名声に対する損害、関連訴訟の弁護コスト、管理層の時間と資源の分流及び試験参加者或いは患者への巨額の金銭奨励を招く可能性がある。私たちは現在製品責任保険があります。この保険は私たちの開発段階に適していると思います。承認されれば、私たちの任意の候補商品をマーケティングする前にもっと高いレベルを得る必要があるかもしれません。私たちが持っているか得ることができるどんな保険も潜在的な責任に十分な保険を提供できないかもしれない。しかも、臨床試験と製品責任保険はますます高くなっている。したがって、私たちは製品責任クレームによる損失から私たちを保護するために合理的なコストで十分な保険を得ることができないかもしれません。これらの損失は私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

規制承認およびその他の法律コンプライアンス事項に関するリスク

FDA、欧州薬品管理局(EMA)と類似の外国監督管理機関の監督管理審査過程は長く、時間がかかり、しかも本質的に予測できない。もし私たちが最終的に規制部門の候補製品の承認を得ることができなければ、私たちは製品収入を生むことができなくなり、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

FDA、EMA、および類似の外国規制機関の承認を得るのに要する時間は予測不可能であり、通常、臨床試験開始後数年後に必要であり、関連する候補製品のタイプ、複雑性、および新規性を含む多くの要素に依存する。さらに、候補製品の臨床開発過程において、承認政策、法規、または承認を得るために必要な臨床データのタイプおよび数が変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性があり、承認の遅延または承認申請の不承認の決定を招く可能性がある。監督管理機関は審査過程中にかなりの自由裁量権を持っており、いかなる申請を受け入れることを拒否することができ、著者らのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床或いはその他のデータが必要であることを決定することもできる。私たちが最終的に臨床試験を完了し、私たちの候補製品に対する任意の規制申請の承認を得たとしても、FDA、EMA、および同様の外国の規制機関は、それらの適応や患者数が私たちが最初に要求したものよりも限られているかもしれないので、私たちの候補製品を承認するかもしれない。私たちはまだどの候補製品にも提出したり、規制部門の承認を得たりしていません。私たちの既存の製品候補製品や私たちが将来開発を求める可能性のあるどの製品候補製品も、規制部門の承認を得られないかもしれません。

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私たちの候補製品の申請は、多くの理由で、初期または後続の指示で規制部門の承認を得ることができないかもしれませんが、以下の理由に限定されません

われわれの研究項目には，好酸胃炎(EG)および/または好酸十二指腸炎(EOD)患者の研究がある。文献では，胃と十二指腸の粘膜好酸球増加症(好酸胃炎，好酸十二指腸炎，好酸胃腸炎，好酸腸炎を含む)や，医療業界や関連規制機関内の非食道好酸球胃腸病群の命名，lirentlimabの最終適応やラベルは決定/合意されていないという異なる用語を用いて記述されている。例えば、最近のFDAとのコミュニケーションでは、彼らは、このような状況がEGのサブタイプであるかどうか、または明らかな適応とみなされるべきかどうかを決定するために、孤立したEODをさらに記述する必要があるとコメントしている。FDAは，彼らがこの立場をとっているのは，好酸胃腸疾患領域が急速に発展しており，発表された文献，学術界，我々の開発計画からのデータが情報的であるためであると述べている。我々のコミュニケーションによれば、FDAは、EODまたは任意の他のEGIDサブセットが別個の疾患プロセスではないことを決定するかもしれない。FDAがEODが個々の疾患プロセスではないと判断した場合、EOD人口が承認条件のサブセットとして承認に含まれる場合、そのような決定は混乱を招き、医師が私たちの薬物を処方する能力または意思に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、EGID集団内の任意の特定のサブセットがラベルの範囲内にない場合、私たちのマーケティング許可はその集団に拡張されず、これは私たちの薬物の潜在的な市場に影響を与えるだろう。最終的には, LirentlimabがEGIDまたは他の適応を有する任意の患者の治療に使用されるかどうかは、この機関のlirentlimabの有効性と安全性に対する見方、および我々の全体的な臨床開発計画に依存する。

長い規制審査過程、および臨床試験結果の予測不可能性は、私たちが監督部門の承認を得ることができず、私たちのすべての候補製品を市場に出すことができなくなり、これは私たちの業務、運営結果、将来性を深刻に損なうことになるかもしれない。

私たちはアメリカや外国の規制機関の承認を得ることができないかもしれないので、私たちの候補製品を商業化することはできません。

私たちの候補製品は広範な政府法規を遵守しなければならない。これらの法規は薬品と治療性生物製剤の研究、テスト、開発、製造、安全性、有効性、承認、記録保存、報告、ラベル、貯蔵、包装、広告と販売促進、定価、マーケティングと流通などに関連する。

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新薬或いは治療性生物製剤が発売される前に、アメリカと多くの外国司法管轄区で厳格な臨床前テストと臨床試験及び広範な監督管理許可手続きを成功に完成しなければならない。これらと他の規制要件を満たすことは高価で、時間がかかり、不確定であり、予期しない遅延が生じる可能性がある。Lirentlimabがアメリカの監督管理部門の許可を得る前に、短期と長期には依然として重大な監督管理障害が存在する。私たちがこれらの約束をタイムリーに成功させることができる保証はなく、私たちが開発する可能性のある候補製品は、私たちがそれらの販売を開始するために必要な規制承認を得ることができない。

わが社はまだFDAの承認を含めて規制部門の承認によって臨床試験を行ったり管理したりしていない。FDAおよび他の承認を得るのに要する時間は予測不可能であるが、一般に、候補製品のタイプ、複雑性、および新規性に依存する臨床試験の開始後数年後に必要である。FDAとその外国の同業者が私たちを監督する時に使用する基準は判断する必要があり、しかも変化する可能性があり、これはこれらの標準がどのように適用されるかを確定的に予測することを困難にする。著者らは臨床前と臨床活動データに対するいかなる分析も監督管理機関の確認と解釈を得る必要があり、これは監督部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。私たちはまた、新しい政府法規あるいは新冠肺炎の爆発によるFDA監督審査のいかなる遅延であるため、予期しない遅延やコスト増加に遭遇する可能性がある。このような規制の例は、将来の立法または行政行動、または製品開発、臨床試験、およびFDA規制審査中のFDA政策の変化を含む。立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、指導や解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何であるかは予測できない。

必要な承認を得る上でのどんな遅延や失敗も、私たちが承認を求めている特定の候補製品から収入を創出する能力に重大で不利な影響を与える可能性があります。さらに、任意の販売製品の規制承認は、私たちがその製品を販売する承認用途の制限、またはラベルまたは他の制限を受ける可能性があります。さらに、FDAは、BLAまたはNDAの一部としてREMSを要求する権利があり、または承認後、承認された薬物または生物学的流通または使用にさらなる要求または制限を加える可能性がある。これらの要件または制限は、いくつかの専門的に訓練された医師または医療センターに処方を制限すること、治療をいくつかの安全な使用基準に適合する患者に制限すること、および治療を受けることを要求する患者の登録登録を含むことができる。これらの制限や制限は、製品の市場規模を制限し、第三者支払人の精算に影響を与える可能性がある。

私たちはまた多くの外国の監督管理要求の制約を受けて、その中には臨床試験の進行、製造とマーケティング許可、定価と第三者精算を含む。外国監督審査手続きは国/地域によって異なり、上述したFDA承認に関連するすべてのリスクと、外国司法管轄区の現地法規を満たすことによるリスクが含まれる可能性がある。さらに、承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。FDAの承認は米国以外の規制機関の承認を確保しておらず、その逆も同様である。

著者らの臨床試験は深刻な不良事件、毒性或いはその他の副作用を示す可能性があり、そして安全状況を招く可能性があり、監督管理部門の許可或いは市場が私たちの任意の候補製品を受け入れることを阻害する可能性がある。

我々の任意の候補製品が市場承認を得るためには，臨床前研究と臨床試験およびその他の支援データから，関連する臨床適応の候補製品の安全性と有効性を証明しなければならない。私たちの候補製品が臨床前研究または臨床試験において副作用に関連している場合、または予期しない特徴を有する場合、それらの開発を中断、延期または放棄するか、またはその開発をより狭い用途または集団に制限する必要がある可能性があり、リスク-収益の観点から、これらの副作用または他の特徴は、それほど一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより容易に受け入れられるかもしれない。

われわれはすでに健常ボランティアおよびEG，EOD，CU，ISM，SAC患者において1期と2期の臨床試験を行っている。しかし、著者らはこれらの試験が著者らの未来の臨床試験に対する予測価値を知らず、著者らは臨床前研究或いは以前の臨床試験中のいかなる積極的な結果が著者らの未来の臨床試験で成功に患者に転化することを保証することができない。臨床試験では前臨床試験に基づく予期せぬ結果が観察されることは少なくなく、多くの候補製品は臨床試験で失敗し、臨床前結果は有望であるにもかかわらず。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、彼らの製品はまだ発売許可を得られなかった。Siglec-8は自然だからです

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ヒトやある他の霊長類動物に発現する遺伝子は，現在のところ抗Siglec−8療法のための標準動物毒理学モデルはなく，われわれのLirentlimab臨床前安全性データが受け入れられるかどうかはFDAとEMAが継続して受け入れているかどうか，他の規制機関が我々独自のトランスジェニックマウスモデルを用いた毒理学研究を受け入れているかどうかに依存する。

われわれの臨床試験では，Lirentlimabは全体的に耐性が良好であった。最もよく見られる有害事象は，軽度から中等度の輸液関連反応(IRR)(紅潮，感覚温暖，頭痛，嘔気やめまいを含む)が発生することであり，主に第1回輸液期間中に発生するが，完全ではない。Lirentlimab注入の一時中断と最小限の介入は通常症状の迅速な緩和を招き、さらなる合併症はなく、IRRによる被験者の試験中止もあるにもかかわらず、注入を回復することができる。われわれが計画中の臨床試験を行っている被験者は，将来的には他の重大な有害事象や他の副作用を受ける可能性があり，これらの副作用はわれわれの前臨床研究や以前の臨床試験では観察されなかった。もし私たちの候補製品の臨床試験が監督管理機関の満足できる治療効果を証明できなかった場合、あるいは積極的な結果が生じなければ、私たちの候補製品の開発と商業化を完成させる過程で追加コストが発生したり、遅延があったり、最終的には完成できない可能性がある。

私たちの現在または未来の任意の臨床試験においてさらなる重大な有害事象または他の副作用が観察された場合、私たちは患者を臨床試験に参加することが困難になる可能性があり、患者は私たちの試験から撤退するかもしれないし、あるいは候補製品の試験または私たちの開発を完全に放棄することを要求されるかもしれない。我々、FDA、EMA、他の適用可能な規制機関または機関審査委員会は、そのような試験の対象が許容できない健康リスクまたは副作用に直面していると考えることを含む、様々な理由で候補製品の臨床試験を随時一時停止することができる。生物技術業界で開発されたいくつかの潜在療法は最初に早期研究で治療の将来性を示したが、その後それらが副作用を産生し、それらの更なる発展を阻害することを発見した。副作用が薬物の発売承認や保持を妨げていなくても，他の療法に対する耐性により，副作用は承認製品への市場の受け入れを阻害する可能性がある。このような事態のどのような発展も、私たちの業務、財務状況、そして見通しに実質的な損害を与える可能性がある。

また、もし私たちの候補製品が発売承認された場合、私たちの候補製品に関連する毒性も承認された後に発展し、追加の臨床安全試験を要求し、ラベルに追加の警告を追加し、製品の使用に重大な制限を加えたり、製品を市場からリコールしたりする可能性がある。私たちの候補製品が人体に毒性を与えるかどうかを予測することはできません。それによって、臨床前研究或いは早期臨床テストに基づく規制承認が撤回されることを排除或いは招くことができません。

FDA，EMA，適用外国規制機関は，その管轄外の地点で行われた試験データを受け入れない可能性がある。

私たちは現在アメリカと他の国で臨床試験を行っている。私たちは将来、ヨーロッパを含めて、アメリカ以外の国でより多くの臨床試験を行うことを選択するかもしれない。FDA，EMAあるいは適用された外国規制機関がそれぞれの管轄外で行われた臨床試験を受けた研究データは何らかの条件によって制限される可能性がある。もし外国の臨床試験のデータがアメリカでの発売承認の基礎としようとする場合、FDAは通常外国のデータのみに基づいて申請を許可することはなく、(I)データがアメリカの人口とアメリカの医療実践に適用されない限り、及び(Ii)試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われ、現在の良好な臨床実践法規に符合する。そのほか、十分な患者群と統計能力を含むFDAの臨床試験要求を満たさなければならない。多くの外国の規制機関もまた似たような承認要求を持っている。また、このような外国裁判は、裁判を行う外国司法管轄区域に適用される現地法によって管轄される。FDA、EMA、または任意の適用された外国規制機関がその適用管轄権以外で行われた試験のデータを受け入れることは保証されない。FDA、EMA、または任意の適用可能な外国規制機関がこのようなデータを受け入れない場合、追加の試験が必要となり、これは高価で時間がかかり、私たちの業務計画の様々な側面を遅延させ、適用司法管轄地域で製品候補が商業化承認や許可を得られない可能性があります。

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一つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、私たちが他の管轄区域で私たちの候補製品の規制承認を得ることに成功するという意味ではない。

一つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、私たちが他の任意の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持することができるという保証はない。例えば、FDAまたはEMAが候補製品の発売を承認したとしても、外国司法管轄区の比較可能な規制機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、および普及を承認しなければならない。しかし、1つの管轄区域で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の管轄区域の監督管理承認過程にマイナス影響を与える可能性がある。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関に受け入れられない可能性があるため、米国とは異なる要求と行政審査期限に関連する可能性がある。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。

外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちまたは私たちと協力している任意のパートナーが国際市場の規制要求を遵守できなかったり、適用されたマーケティング承認を得られなかったりすれば、私たちの目標市場は減少し、候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

私たちの候補製品が規制部門の承認を得ても、それらは重大な上場後の規制要求の制約を受けるだろう。

私たちが入手可能な任意の候補製品の規制承認は、候補製品の安全性および有効性を監視するための監視を要求し、特定の年齢層の使用制限、警告、予防措置または禁忌症に関連する重大な制限を含む可能性があり、承認後の研究またはリスク管理要件を重く含む可能性がある。例えば、FDAは、私たちの候補製品を承認するためにREMSを必要とすることができ、これは、制限された配布方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような安全な使用を保証するために、薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または他の要素(例えば、パッケージ上のブロック警告)を必要とする可能性がある。さらに、FDAまたは外国規制機関が私たちの候補製品を承認した場合、私たちの候補製品の製造過程、ラベル、包装、流通、有害事象報告、貯蔵、広告、販売促進、輸入、輸出、記録保存は広範で持続的な規制要求を受けるだろう。これらの要求は安全と他の発売後の情報と報告、登録の提出、及び著者らが承認後に行った任意の臨床試験に対して、現在の良好な製造規範(CGMP)と良好な臨床規範(GCP)を引き続き遵守することを含む。また、医薬品メーカーとその施設はFDAと他の規制機関の持続的な審査と定期検査を受けて、cGMP法規と標準に適合することを確保しなければならない。もし私たちまたは監督機関が製品に以前に未知の問題、例えば意外な深刻性や頻度の不良事件があることを発見した場合、あるいはその製品を製造する施設に問題がある場合、監督管理機関はその製品、製造施設、または私たちに制限を加える可能性がある, 市場から製品を回収したり撤回したり、生産を一時停止することを要求することが含まれている。さらに、製品承認前または後(ある場合)、FDAおよび外国規制要件を遵守しなければ、当社は行政または司法制裁を受ける可能性があります

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上記のいずれの事件や処罰の発生も、候補製品を商業化し、収入を創出する能力を抑制することができる。

我々の候補製品については，孤児薬の指定や孤児薬の独占経営権を獲得したり維持したりすることができない可能性があり，たとえそうしても，この排他性はFDAやEMAが競合製品を承認することを阻止しない可能性がある。

米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの製品がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患は、通常、年間患者数が20万人未満であるか、または米国では患者数が20万人を超えると定義されているが、米国では、米国での販売によって薬を開発するコストを回収することは合理的に期待されていない。私たちはすでにアメリカでEG、EOD、EoEの孤児薬物の称号を獲得し、アメリカとEUでISMの孤児薬物の称号を獲得し、私たちは他の適応や私たちの他の候補製品に孤児薬物の称号を求めるかもしれない。私たちがそのような称号を得ることができるという保証はない。

米国では，孤児薬物指定は，臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金の機会を提供するなど，一方が財政的インセンティブを得る権利がある。さらに、孤児薬物名を有する製品がその後、そのような名称を有する疾患に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利がある。米国の孤児薬物排他性規定では，FDAは完全なBLAまたはNDAを含む他のいかなる出願も承認してはならず，限られた場合を除いて7年以内に同一の薬物の同一の適応を販売している。ヨーロッパで適用される専門期間は10年だ。薬物が孤児薬物指定の基準に適合しなくなった場合、またはその薬剤の利益が十分に高く、市場排他性を得る理由がなくなった場合、ヨーロッパの排他的期間は6年に短縮されることができる。

私たちが候補製品の孤児薬物指定を獲得しても、私たちはその候補製品の孤児薬物排他性を獲得したり維持できない可能性がある。医薬品開発に関連する不確実性により、孤児指定適応孤児薬物指定を受けたため、発売許可を得た最初の製品候補品ではないかもしれない。さらに、孤児が指定した適応よりも広い適応を承認することを求める場合、米国での独占営業権が制限される可能性があり、またはFDAが指定要求に重大な欠陥があると後に決定した場合、またはこのようなまれな疾患や疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品が保証されない場合、独占営業権を失う可能性がある。また，異なる活性部分を有する異なる薬剤が同じ条件で承認される可能性があるため，製品の孤児薬物排他性を獲得しても，この排他性は競合から製品を効率的に保護できない可能性がある。孤児薬物が承認された後であっても、FDAが後の薬剤が臨床的により安全で、より有効であると結論した場合、または患者ケアに大きな貢献をした場合、または孤児排他性を有する製品の製造業者が十分な製品数を維持できないと結論した場合、FDAはその後、同じ状況に対して同じ活性部分を有する同じ薬剤を承認することができる。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

FDA宣言のEGID疾患をめぐる不確実性を考慮すると、FDAはEGID全体またはEGID集団の任意のサブセットをより大きな市場であることを決定する可能性があり、したがって、孤児薬物地位を得る資格がない。我々はすでに米国でEG，EOD，EoEの孤児薬物名を獲得しているが，FDAのEGID疾患のさらなる再定義はこの地位を失う可能性がある。もしこのような状況が発生すれば、私たちは孤児に薬物を与える財務激励と独占経営権を失うだけでなく、より大規模あるいはそれ以上の臨床試験を余儀なくされる可能性があり、これは私たちがlirentlimabの提案スケジュールを発売し、私たちの業務、財務状況と運営結果に影響を与える可能性がある。

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はいCatalyst Pharms，Inc.Becera事件を訴える、1299“連邦判例編”第14巻(第11巡回法廷)2021年)には，裁判所はFDAの長期的な立場，すなわち孤児薬物排他性が条件を満たす疾患内の承認用途または適応にのみ適用されることに同意しない。この決定は孤児薬の独占権の適用に不確実性をもたらす。FDAは2023年1月24日に連邦紀要紙に通知を発表し、機関が裁判所を遵守しているにもかかわらず、触媒.触媒FDAは、この条例の長期的な解釈をこの条例の範囲外に適用し続けることを意図している触媒.触媒命令-すなわち、機関は、孤児薬物の排他的範囲を、薬物が承認された用途または適応と一緒にバンドルし続け、これにより、他のスポンサーが、同じ孤児指定疾患または条件下で、承認されていない薬物の新しい用途または適応の承認を得ることを可能にする。未来の訴訟、立法、機関決定と行政行動がどのように孤児薬物の独占経営の範囲に影響するかはまだ不明である。

Lirentlimabまたは私たちの1つまたは複数の他の候補製品のための画期的な治療指定を求める可能性があるにもかかわらず、私たちは、そのような指定を受けなくても、そのような指定は、より速い開発または規制審査または承認プロセスをもたらすことができないかもしれない。

私たちは、lirentlimabの1つまたは複数の適応または他の候補製品のための画期的な治療指定を求める可能性がある。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて重篤な疾患を治療することを意図した薬剤として定義され、初歩的な臨床的証拠は、1つまたは複数の臨床的重要終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも実質的な改善効果を示す可能性があることを示している。画期的な治療法として指定された薬物や生物製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用とコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法の決定を助けることができ，同時に無効なコントロールレジメン中の患者数を最小限に抑えることができる。FDAから画期的な治療法に指定されている薬剤は，NDAがFDAに提出された際に臨床データの支持を得ていれば，優先審査を受ける資格もある。

画期的療法に指定されたのはFDAの裁量権である。したがって，我々の候補製品の1つが画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。我々が画期的な治療指定を得ても，FDAの従来の手順に従って承認を考慮した薬物と比較して，候補製品のこのような指定を受けることは，より速い開発や規制審査や承認過程につながらない可能性があり，FDAの最終承認を確保することはできない。さらに、我々の1つまたは複数の候補製品が画期的な療法の条件に適合していても、FDAは、これらの候補製品が資格条件を満たしていないことを後で決定するか、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されない可能性がある。

私たちは現在の規制と未来の立法の変化がもたらす困難に直面するかもしれない。

既存の規制政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、または規制適合性を維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、利益を達成したり維持することができないかもしれない。

2010年の患者保護·平価医療法案は、2010年の医療·教育調整法案(総称してACAと呼ぶ)によって改正され、政府と民間保険会社が医療保健に資金を提供する方式を大きく変え、米国の製薬業に重大な影響を与え続けた。2013年1月、オバマ総裁は、いくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長する2012年の米国納税者救済法に署名した。ACAが公布されて以来、ACAのいくつかの側面は司法と国会の挑戦を受けてきた。2021年6月、米最高裁はテキサス州と他の挑戦者がACAの法的地位に挑戦していないと判断し、この事件を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、2013年4月1日から、各年度に提供者に支払われる医療保険総額が最大2%減少することが含まれているが、この削減は2031年まで続くが、様々な新冠肺炎救済立法に基づいて2020年5月1日から2022年3月31日までの支払い停止は除外されている

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国会は行動した。現在の立法によると、2022年4月1日から、医療保険支出の実質減少幅は2022年の1%から自動減額最終年度の最高4%まで様々だ。

最近、政府は薬品メーカーがその上場製品の価格設定の方式に対して更に厳格な審査を行い、国会が数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、公布し、これらの立法は製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品に対する精算方法を改革することを目的としている。2021年1月1日に施行される“2021年米国救援計画法案”によると、メーカーが州医療補助計画に支払う医療補助薬品還付計画還付の法定上限が撤廃される。この上限を廃止することは、販売製品よりも多くのリベートの支払いを製薬業者に要求する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。2022年8月、国会は“2022年インフレ低減法案”を可決し、その中には製薬業と連邦医療保険受益者に重大な影響を与える処方薬条項を含み、連邦政府がある高価な単一源連邦医療保険薬物の最高公平価格について交渉することを許可し、薬品価格交渉要求を守らないメーカーに罰と消費税を加え、すべての連邦医療保険B部分とD部分の薬物がインフレリベートを獲得することを要求し、もしその薬品価格の増加がインフレより速い場合、限られた例外、及び連邦医療保険D部分を再設計して受益者の自己払い処方薬コストを下げるなどの変化を含む。これらの立法、行政と行政行動、バイデン政府が将来実施する任意の医療措置と機関規則が私たちと製薬業全体に与える影響はまだ不明である。コスト抑制措置を実施する, “インフレ低減法案”を含む処方薬条項および/または他の医療改革は、収入を創出すること、利益を達成すること、または候補製品を商業化することを阻止することができるかもしれない。

承認後の要求を拡大し、バイオテクノロジー製品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかを決定することはできない。また、米国議会のFDA承認過程に対するより厳格な審査は上場承認を著しく延期または阻止する可能性があり、より厳格な製品ラベルと上場後のテストとその他の要求の影響を受ける可能性がある。

もし私たちが適用されるアメリカと外国のプライバシーやデータ保護法律法規を遵守できなければ、私たちは私たちの業務、運営、財務業績に悪影響を及ぼす責任を負うかもしれません。

私たちは連邦と州の法律法規の制約を受けて、私たちが業務で使用し、他の方法で処理しているいくつかの情報のプライバシーと安全を保護する措置を取ることを要求します。例えば、連邦および州安全違反通知法、州健康情報プライバシー法、および連邦および州消費者保護法は、個人情報の収集、使用、開示および記憶に要求を提出する。また、2018年6月、カリフォルニア州では“カリフォルニア消費者プライバシー法”(“カリフォルニア消費者プライバシー法”)が公布され、2020年1月1日に施行された。CCPAはカリフォルニア住民により大きな権利を与え，彼らの個人情報にアクセスし，削除し，特定の個人情報を共有しないことを選択し，彼らの個人情報がどのように使用されるかに関する詳細な情報を取得することができる.CCPAは，違反行為に対する民事処罰と，データ漏洩訴訟のデータ漏洩を増加させる可能性のある個人訴権を規定している。CCPAには、いくつかの臨床試験データの免除と、1996年の連邦健康保険携帯および責任法案(HIPAA)によって管轄された保護された健康情報とが含まれているが、この法律は、私たちのコンプライアンスコストを増加させ、カリフォルニア住民に関する他の個人情報を収集する上での私たちの潜在的な責任を増加させる可能性がある。また、“カリフォルニアプライバシー権·執行法”(CPRA)はCCPAを改正·拡張し、2020年11月に投票で可決され、2023年1月1日に実質的な大部分で施行された新たなカリフォルニアプライバシー規制機関を作成した。また、バージニア州、コロラド州、ユタ州、コネチカット州を含む他の州でもプライバシーと安全に関する法律が公布されており、これらの法律はCCPAとCPRAのような義務を課し、バージニア州は2021年3月2日にバージニア州消費者データ保護法を公布した, 2023年1月1日に施行された包括プライバシー法、2021年6月8日、コロラド州で公布された“コロラド州プライバシー法”、2023年7月1日に施行され、2022年3月24日、ユタ州で公布された“ユタ州消費者プライバシー法”、2023年12月31日に施行され、2022年5月10日にコネチカット州で個人データのプライバシーとオンライン監視に関する法案が公布され、2023年7月1日に施行される。より広く言えば、CCPAとCPRAは新しい連邦と州プライバシー立法の提出を促しており、採択されれば、私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちのコンプライアンスコストを増加させ、私たちの政策とやり方を修正し、私たちの業務に悪影響を与えることを要求している。

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私たちはまた、個人データの収集、使用、開示、安全、転送、記憶、および他の処理、例えば、臨床試験および米国および海外での私たちの他の業務に関連する患者および医療提供者の情報など、外国の法律、法規、および規制指導の制約または影響を受ける可能性がある。私たちはまた、産業基準を含む、これらの事項に関連する追加的な義務によって制約されていると断言されるかもしれない。プライバシー、データ保護、情報セキュリティ事項の世界的な立法と規制構造は引き続き発展しており、予測可能な未来には、執行基準と法執行のやり方はまだ確定していない可能性がある。このような変化は私たちの業務に不確実性をもたらし、追加的なコストを増加させ、私たちの政策ややり方を必要または適切に修正することができ、私たちは商業的に合理的な条項や根本的にそうすることができないかもしれない。このような法律、法規、そして基準を遵守する費用は高く、未来に増加するかもしれない。例えば，EUでは“一般データ保護条例”(EU 2016/679)(以下“一般データ保護条例”)が可決され，イギリスでは“一般データ保護条例”(以下“イギリス一般データ保護条例”)が可決され，個人データの処理に厳しい要求が出されている。GDPRおよび英国GDPRは、データ保護における我々のコンプライアンス負担を増加させ、面倒な可能性のあるファイル要件を強制的に実行し、彼らに関する情報をどのように収集、使用、開示、保持、および他の方法で処理するかを制御するために、個人に特定の権利を付与する。敏感な個人データを扱うことは，健康状態に関する情報のように，GDPRやイギリスGDPRのコンプライアンス負担を増加させ，外国の規制機関が積極的に興味を持つ話題である。また、, GDPRとイギリスGDPRは、違反報告要件、より強力な規制法、およびGDPRによって規定されている2000万ユーロまたは世界年収4%までの罰金(またはイギリスGDPR規定の1750万GB)を規定している。他の多くの管轄区域でもGDPRやイギリスGDPRと同様の立法が提案または公布されている。GDPRとイギリスGDPRの制限と義務を解決するためには，多大な努力と費用が必要である。さらに、GDPRおよび英国GDPRでの要求および異なるEU加盟国が発表した指導意見は、コンプライアンスコストが大幅に上昇したり、負担が現在の要求よりも重い場合、このような変更や修正は、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性があります。たとえば，2020年7月，欧州連合裁判所はEU-米国プライバシー盾枠組みが無効であることを宣言し，この枠組みにより，個人データは欧州経済局からプライバシー盾計画に基づいて自己認証を行う米国エンティティに移行することができる.これは国境を越えた個人データの転送の複雑さを増加させ、国境を越えたデータ転送に関連するメカニズムを検討し、修正する必要があるかもしれない。プライバシー、データ保護、または情報セキュリティに関連する法律、法規、および他の実際的または主張された義務も、解釈および適用される可能性があり、私たちのやり方と一致しない、または非難されています。私たちが連邦、州または外国の法律、自律基準、契約義務、またはプライバシー、データ保護またはネットワークセキュリティに関連する他の実際または主張する義務を遵守できなかったか、または遵守できなかった場合、負の宣伝、私たちの名声の損害、管理時間とエネルギーの移転、政府の実体または他の人が私たちに訴訟を提起し、罰金を科す可能性がある, 処罰と他の責任。多くの司法管轄区域で、法執行行動と規定を守らない結果が上昇している。私たちが他の国や司法管轄区域に拡張し続けるにつれて、私たちは追加の法律と法規の制約を受けるかもしれません。これらの法律と法規は私たちが業務を展開する方法に影響を与えるかもしれません。

顧客や第三者支払者との関係は、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、行政負担、利益および将来の収入減少などの問題に直面する可能性がある反リベート、詐欺、乱用、透明性、その他の医療法律法規の制約を受けることになります。

医療提供者と第三者支払者は，我々が市場の承認を得た任意の候補製品を推薦·処方する上で主な役割を果たしている。私たちの将来の第三者支払者や顧客との手配は、私たちがマーケティング、販売、流通を制限する可能性があり、マーケティングによって承認された製品の業務または財務スケジュールと関係を制限する可能性があり、広範に適用される詐欺や乱用、他の医療法令に直面する可能性があります。連邦と州の医療法律や規制には

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いくつかの州法律は、生物技術会社が生物技術業界の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、医師および他の医療保健提供者への支払いと他の価値移転またはマーケティング支出に関する情報を報告することを製薬業者に要求する可能性がある。州法や外国法は健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、多くの法律は互いに大きく異なり、HIPAAに先を越されず、コンプライアンス作業を複雑化させることが多い。

我々の現在と将来の第三者の業務配置が適用される医療法令に適合していることを確保するために努力しており、これは多くのコストに関連する。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、政府援助から除外された医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、契約損害、名声損害、利益減少、および将来の収益減少、ならびに私たちの業務の削減または再編を含む重大な処罰を受ける可能性がある。このような行動を防御するには費用がかかり、時間がかかる可能性があり、大量の財政と人的資源が必要かもしれない。したがって、私たちが私たちに提起される可能性のあるいかなる訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。さらに、私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の医療提供者またはエンティティが、適用された法律に適合していないことが発見された場合、彼らは、政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

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私たちの業務は国際業務に関連する経済、政治、規制、その他のリスクの影響を直接または間接的に受ける可能性がある。私たちの候補製品を国際的にマーケティングすることに関連する様々なリスクは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務は、私たちが国際的に展開している業務運営に関するリスクの影響と、国際的に業務を展開している協力者、パートナー、または請負業者との関係の間接的な影響を受けています。私たちはアメリカ以外の規制機関が私たちの候補製品を承認することを求めるかもしれないので、私たちは必要な承認を得たら、外国での運営に関連する追加のリスクに直面すると予想しています

私たちの国際業務に関連するこれらのリスクや他のリスクは、収益性ビジネスの能力を実現または維持することに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

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従業員事務に関するリスク、私たちの成長を管理し、私たちの業務に関連する他のリスク

私たちの成功は最高経営責任者ロバート·アレクサンダー博士と社長のアダム·トーマス博士のサービスに大きく依存し、私たちは高い技能幹部と従業員を引き付ける能力に依存しています。

成功するために、私たちは合格した臨床、科学、技術と管理者を募集、維持、管理と激励しなければならないが、私たちは経験豊富な人員に対する激しい競争に直面している。私たちは私たちの経営陣と科学研究者の主要なメンバー、特に最高経営責任者Robert Alexander博士と私たちの総裁Adam Tomasi博士に非常に依存している。適格な人材、特に経営陣を誘致·維持することに成功しなければ、業務計画を実行する能力に悪影響を与え、経営実績を損なう可能性がある。特に、適切な後継者を速やかに募集できなければ、アレキサンダー博士やトマシー博士を含む1人以上の執行幹事を失って、私たちに不利になるかもしれません。バイオテクノロジー分野の合格人材に対する競争は非常に激しいため、私たちは引き続き私たちの業務の将来の成功に必要な合格者を吸引し、維持することができないかもしれない。人材競争を除いて、旧金山湾区の特徴は生活コストが高いことだ。私たちは将来的に経験者を私たちの会社に引き付けることが困難かもしれませんし、私たちの従業員を募集して維持するために多くの財政資源が必要かもしれません。

私たちと適格な人材を競争している多くの他のバイオテクノロジー会社は、より多くの財務と他の資源、異なるリスク状況、そして私たちよりも長い業界の歴史を持っている。それらはまた職業発展にもっと多様な機会とより良い将来性を提供するかもしれない。このような特徴の中のいくつかは私たちが提供したより高い素質の応募者を引き付けるかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちの候補製品の速度と成功は制限され、私たちの業務を成功的に発展させる潜在力は損なわれることを発見し、開発し、商業化することができる。

販売またはマーケティング能力を確立することができない場合、または当社の候補製品を販売またはマーケティングするために第三者と合意できない場合、規制部門によって承認された候補製品の販売またはマーケティングに成功することができない可能性があります。

私たちは現在、規制部門の承認を得る可能性のある候補製品のマーケティング、販売、流通を支援するために、大幅な拡大が必要な小型ビジネスチームを持っている。任意の候補製品を商業化するためには、マーケティング、販売、流通、管理、および他の非技術的能力を確立し、または第三者と手配を達成し、候補製品の販売またはマーケティングが許可される可能性のある各地域でこれらのサービスを実行しなければならない。私たちはこのような必要な任務を成功的に達成できないかもしれない。

技術的な専門性と流通能力を持つ内部販売やマーケティングチームを構築して、私たちの候補製品を商業化するのは高価で時間がかかり、私たちの幹部が大量の精力を投入して管理する必要がある。もし私たちが第三者と合意しなければ、私たちに代わってこのようなサービスを提供し、私たちの内部販売、マーケティング、流通能力の開発におけるいかなる失敗や遅延も、私たちが市場で承認された任意の製品の商業化に悪影響を及ぼす可能性がある。あるいは、世界的にまたは地域ごとに直接販売チームおよび構築された流通システムを有する第三者と協力して、自分たちの販売チームおよび流通システムを強化するか、または私たち自身の販売チームおよび流通システムの代わりに、これらの第三者と提案された協力について交渉して手配することを要求される。もし私たちが必要な時に受け入れ可能な条項でそのような計画を達成できない場合、あるいは根本的にできない場合、私たちは規制部門の承認を得た候補製品を商業化することに成功できないかもしれないし、そのような商業化は遅延や制限に遭遇する可能性がある。もし私たちが私たちが承認した候補製品を商業化することに成功できなければ、私たち自身も1つ以上の第三者と協力することで、私たちの未来の製品収入は影響を受け、私たちは重大な追加損失を受けるかもしれない。

私たちの計画と戦略を成功的に実施するためには、私たちの組織の規模を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する上で困難に直面するかもしれない。

2022年12月31日現在、私たちは123人のフルタイム従業員を持ち、そのうち91人の従業員が研究開発に従事している。私たちの開発と商業化計画と戦略を成功させるためには

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追加的な管理、運営、販売、マーケティング、財務、その他の人員が必要と予想される。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と、私たちがlirentlimabおよび任意の他の未来の候補製品を開発することに成功する能力(承認されれば)は、私たちが将来のどんな成長を効果的に管理する能力にある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を大量の時間を投入して管理するために、比例しない注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。また、2022年初めのように従業員を減らし、運営コストやその他の理由を低減すれば、私たちの候補製品を開発、開発、商業化する速度と成功率が制限される可能性があり、私たちの業務を成功させる潜在力が損なわれる可能性があることが分かった。

現在、予測可能な未来に、私たちはいくつかの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントに大きく依存して、臨床管理と製造の大部分の側面を含むいくつかのサービスを提供する。必要な時に、独立した組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスが適時に提供されるか、あるいは合格した代替者を見つけることができるということを保証することはできません。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、または第三者サービスプロバイダが提供するサービスの品質または正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちはlirentlimabおよび任意の他の将来の候補製品の上場承認を得ることができないか、または他の方法で私たちの業務を促進することができないかもしれない。私たちは私たちの既存の第三者サービスプロバイダを管理したり、経済的に合理的な条件で他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができる、あるいは全くできないという保証はできません。

もし私たちが新入社員を雇用し、および/またはより多くの第三者サービスプロバイダを採用することで、私たちの組織を効果的に拡大することができなければ、私たちは、lirentlimabおよび他の未来の候補製品のさらなる開発および商業化に必要な任務を実行することに成功できない可能性があり、したがって、私たちの研究、開発、商業化目標を達成できないかもしれない。

知的財産権に関するリスク

もし私たちが知的財産権を獲得したり保護したりできなければ、私たちは私たちの市場で効果的に競争できないかもしれない。

私たちの成功は、私たちと現在または未来のライセンシーと特許および他の知的財産権を確立、維持、保護し、他人の知的財産権を侵害することなく運営する能力に大きく依存する。私たちは、私たちが開発した発明の特許権を得るために、アメリカと外国の司法管轄区に大量の特許出願を提出しました。私たちはまた第三者から特許組合の許可を得た。その中のいくつかの許可は、私たちが許可した特許を準備、提出、起訴し、私たちが許可した特許を維持して実行する権利を与え、他の許可は私たちにこのような権利を与えないかもしれない。

特許訴訟過程は高価で時間がかかり、私たちと私たちの現在または未来の許可者は、すべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストで、または適時に準備、提出、起訴することができないかもしれない。私たちまたは私たちの現在および未来のライセンシーも、特許保護を受ける前に、開発および商業化活動中に行われた発明の特許可能な態様を識別できない可能性がある。さらに、場合によっては、私たちは、第三者から許可され、私たちの現在および未来の許可者の技術に依存することを含む、特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないかもしれない。したがって、このような特許および出願は、私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴され、強制されてはならない。私たちの現在または未来の許可者がそのような特許および他の知的財産権を確立、維持、または保護できない場合、そのような権利は減少するかもしれないまたは

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淘汰された。もし私たちの現在と未来の許可者がいかなる特許権の起訴、保守、または強制執行について完全に協力していないか、または私たちの意見に同意しない場合、これらの特許権は損害を受ける可能性がある。

バイオテクノロジー会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年ずっと多くの訴訟のテーマである。したがって、私たちと私たちの現在または未来のライセンシーの特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性、および商業的価値は非常に不確実である。私たちと私たちの現在または未来のライセンシーとの係属中および将来の特許出願は、私たちの技術または製品の全部または一部を保護するために、または他社が競争技術および製品を商業化することを効果的に阻止するために、特許の発行を招くことができないかもしれない。特許審査プロセスは、私たちまたは私たちの現在および未来のライセンシーに、私たちまたは私たちの現在および未来のライセンス者が未解決および未来の特許出願の特許請求範囲を縮小することを要求することができ、これは、入手可能な特許保護範囲を制限する可能性がある。

私たちの特許と特許出願に関連する可能性のあるすべての既存技術が見つかったことを保証することはできません。そのような従来技術が存在する場合、それは、特許を無効にするか、または係属中の特許出願から特許を発行することを阻止することができる。たとえ特許が確実に発行されても、これらの特許が私たちの候補製品をカバーしていても、第三者は反対、妨害、再審査、許可後の審査を開始する可能性がある各方面間法廷または特許庁によって提起された審査、廃止または派生訴訟、またはこのような特許の有効性、実行可能性または範囲に疑問を提起する同様の訴訟は、特許請求の縮小または無効をもたらす可能性がある。私たちおよび私たちの現在または未来のライセンシーの特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、および発行された特許要件がその技術の範囲をカバーしない限り、そのような出願で要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。

米国および他のほとんどの国/地域の特許出願は、出願後しばらくは秘密であり、一部の特許出願は発行前に秘密であるため、私たちまたは私たちの現在および未来の許可者が候補品に関連する特許出願を最初に提出した会社であることを確認することはできない。さらに、第三者が2013年3月15日またはそれ以前にそのような特許出願を提出した場合、そのような第三者は、誰が私たちが出願した特許請求の範囲によってカバーされる任意の主題を最初に発明したかを決定するために、米国で介入手順を開始することができる。第三者が2013年3月15日以降にこのような出願を提出した場合、そのような第三者は、私たちの発明が彼らの発明から来たかどうかを決定するために、米国で派生プログラムを開始することができる。私たちが効果的で強制的に実行可能な特許を持っている場合であっても、他の当事者が彼らが私たちの出願日前にその発明を商業に使用していることを証明することができれば、または他方が強制許可から利益を得ることができれば、他の人が私たちの発明を実践することを排除することはできない。しかも、特許の寿命は限られている。アメリカでは、すべての維持費が適時に支払われれば、特許の自然失効時間は通常、米国で最初の出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。私たちの候補製品をカバーする特許を取得しても、製品の特許有効期限が満了すると、生物学的類似薬や模倣薬を含む競争薬物からの競争に直面する可能性がある。例えば、私たちが持っている特許家族は、候補製品の一つが2035年にアメリカで満期になると主張しており、同様の特許出願は外国司法管轄区で決定されており、満期日は2034年と予想されている, その際、このような特許によってカバーされる基礎技術は、競争相手を含む任意の第三者によって使用されることができる。米国“ハッジ·ワックスマン法”下の特許期間延長は特許期間の延長に用いることができるが，このような特許期間延長が得られる保証はなく，できればどのくらい延長されるか。

新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間のため、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。私たちは私たちが特許を起訴したどの国/地域でも特許期間の延長を受けることを望んでいる。これには、特許期限が特許満了後最大5年間延長されることを可能にする1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”に基づいて米国でも含まれている。しかし、FDAと米国特許商標局(“USPTO”)を含む適用当局および任意の同等の外国規制機関は、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求したよりも限られた延期を承認する可能性があるかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの開発と臨床試験への投資を利用して、私たちの臨床と臨床前データを参考にして、他の場合よりも早く彼らの製品を発売するかもしれない。

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私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界のすべての国/地域で候補製品の申請、起訴、強制執行、特許保護の費用は目を引くほど高く、私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーの知的財産権はアメリカ以外のいくつかの国には存在しないかもしれないし、いくつかの国ではアメリカほど広くないかもしれない。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。したがって、私たちおよび私たちの現在および未来の許可者は、米国以外のすべての国/地域で私たちと私たちの現在または未来の許可者の発明を実施することを阻止することができないかもしれません、または私たちと私たちの現在または未来の許可者が発明して製造した製品を使用して、アメリカまたは他の管轄地域で販売または輸入することができません。競争相手は、私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で、私たちと私たちの現在または未来のライセンシーの技術を使用して彼ら自身の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちと私たちの現在と未来のライセンシーが特許保護を持っている地域に輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの候補製品と競争する可能性があり、私たちと私たちと現在または未来の許可者の特許または他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれない。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許および他の知的財産権保護の実行、特にバイオテクノロジーに関連する特許保護を支持しておらず、これは、私たちおよび私たちの現在または未来のライセンシーが、私たちと私たちの現在または未来のライセンシーの特許またはマーケティング競争製品を侵害することを阻止しにくくし、全体的に私たちおよび私たちの現在または未来のライセンシーの独占権を侵害する可能性がある。私たちと現在または未来のライセンシーの特許権を外国の管轄区域で強制的に執行することは、巨額のコストを招く可能性があり、私たちと私たちの現在または未来のライセンス者の努力と注意を移して、私たちと私たちの現在または未来のライセンシーの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面し、私たちと私たちの現在または未来のライセンシーの特許出願は発行できない可能性があり、第三者が私たちまたは現在と未来のライセンシーにクレームを出す可能性がある。私たちまたは私たちの現在と未来の許可者は、私たちまたは私たちの現在と未来の許可者が起こしたいかなる訴訟でも勝利しないかもしれませんし、判決された損害賠償または他の救済措置(あれば)は商業的な意味がないかもしれません。

多くの国に強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に強制的に許可を付与される可能性がある。また、多くの国は政府機関や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置は限られている可能性があり，このような特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。もし私たちまたは私たちの現在と未来の許可者が第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を与えることを余儀なくされた場合、私たちの競争地位は損なわれる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは不利な影響を受ける可能性がある。

特許法の変更は特許の全体的な価値を低下させ、候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。米国特許法または特許法解釈の変化は不確実性とコストを増加させる可能性がある。2011年9月16日に法律となった“Leahy-Smith America発明法”(“Leahy-Smith Act”)に署名することを含む米国と他の国の特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴や、私たちが発表した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項は、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含み、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性に挑戦するために、より効果的かつ費用効果的な方法を提供する。これらの措置には、特許訴訟中に米国特許商標局に以前の技術を第三者に提出することを可能にすることと、特許の有効性を攻撃するために、ライセンス後審査を含む米国特許商標局によって管理される認可後手続きとが含まれる各方面間審査と派生手続き。2013年3月15日以降、“ライシー·スミス法案”によれば、米国は、第1の発明者提出出願制度に移行し、この制度の下で、他の法定要求が満たされたと仮定すると、第1の特許出願を提出した発明者は、第三者が第1の発明によって要求された発明であるか否かにかかわらず、発明の特許を取得する権利がある。しかし、Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発行した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

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近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかを決定している。米国議会、米国裁判所、米国特許商標局、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それによって、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

発行された特許の定期維持費および年会費は、特許有効期間内にいくつかの段階に分けて米国特許商標局および外国特許代理機関に支払われなければならない。米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、およびその他の同様の規定を遵守することを要求する。多くの場合、適用規則に従って滞納金を支払うか、または他の方法で不注意を是正することによって失効を是正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効され、関連法ドメインの特許権の一部または全部の喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願が放棄または失効される可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式行動に応答することができなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することを含む。もし私たちまたは私たちの現在と未来の許可者が私たちの候補製品をカバーする特許と特許出願を保持できなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性があり、私たちの競争相手は競争製品市場にもっとよく入るかもしれない。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは私たちの市場で知名度を確立することができず、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない。

私たちは競争相手が私たちの商標を侵害しないことを保証することもできませんし、私たちが私たちの商標を実行するのに十分な資源を持っているという保証もありません。また、私たちは“ALLAKOS”商標の登録商標を持っていません。私たちは私たちが未来に提出するどんな商標申請も承認されるということをあなたに保証することはできない。商標登録過程で、私たちは拒否を受けるかもしれないが、私たちはこのような拒否に答える機会があるにもかかわらず、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局の訴訟手続や，多くの外国司法管轄区域の類似機関の訴訟手続では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の抹消を求める機会がある。私たちの商標に反対したり取り消したりするかもしれませんが、私たちの商標は存在し続けることができないかもしれません。これは私たちの商標を再命名することを強要するかもしれません。

もし私たちが私たちの候補製品に関する許可協定に違反すれば、私たちは私たちの候補製品を開発し、商業化し続ける能力を失うかもしれない。

私たちのビジネス成功は、私たちの現在と未来のライセンス側が私たちの候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力と、第三者の固有の権利を侵害することなく、私たちと私たちの現在または未来のライセンス側が所有する技術を使用する能力に依存します。第三者は、私たちの製品開発に非常に重要または必要な特許権を含む知的財産権を持つ可能性がある。したがって、私たちは私たちの業務に非常に重要な技術的許可を得た。例えば，Siglec−8に関連するいくつかの知的財産権の下で，ジョン·ホプキンス大学からある製品開発の独占的許可を得，BioWaやLonzaから特定の哺乳動物宿主細胞株製製品を開発し商業化する非独占的許可を得た。私たちが支払いおよび職務遂行条項を含むこれらの合意の義務を履行できない場合、私たちの現在および未来の許可者は、これらの合意を終了する権利がある可能性があり、この場合、私たちは、これらの合意に含まれる任意の製品を開発、製造、販売、または販売することができないか、または合意下の他の処罰に直面する可能性がある。このような状況は，任意のこのようなプロトコルによって開発された候補製品の価値に悪影響を与える可能性がある.これらの合意を終了したり、これらの合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルすることは、私たちが知的財産権や私たちの開発計画に重要な技術の権利を含む、同じ有利な条項で私たちに提供できないかもしれない、または知的財産権または私たちの開発計画に重要な技術の権利を含む、私たちの新しい合意または回復された合意を交渉しなければならないかもしれない。

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ライセンス契約によると、知的財産権に関する論争が発生する可能性があります

私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が許容可能な条項で現在の許可手配の能力を維持していることを阻害したり、損害を与えたりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。

第三者が私たちに訴訟を起こし、私たちが彼らの知的財産権を侵害していることを告発するか、または第三者に対して訴訟を提起し、第三者がコントロールする知的財産権の有効性または範囲に挑戦する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務の成功に悪影響を及ぼす可能性がある。

第三者は、私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーに訴訟を提起することができ、私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーが彼らの知的財産権を侵害したと主張することができ、または私たちまたは私たちの現在と未来のライセンス者は、異議、妨害、再審、第三者制御の知的財産権の有効性または範囲に疑問を提起するために、第三者に対して訴訟を提起する可能性がある各方面間アメリカや他の管轄区域の審査や派生手続き。これらの訴訟は高価で時間がかかるかもしれないが、私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーは、これらの訴訟の多くの相手に、私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーよりも多くの資源を投入して、このような法的行動を起訴することができるかもしれない。

我々にクレームをつけた当事者は、禁止または他の公平な救済を受ける可能性があり、これは、私たちの1つまたは複数の候補製品のさらなる開発と商業化を効果的に阻止することができる。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、私たちの業務における経営陣と従業員資源を大量に分流させる。不利な結果は、私たちまたは私たちの現在および未来の許可者に関連技術の使用を停止すること、または私たちの候補製品の開発を停止すること、またはそれを商業化すること、または勝利者から許可権利を得ようと試みることを要求するかもしれない。もし勝利者が商業的に合理的な条項でない場合、あるいは私たちまたは私たちの現在と未来のライセンシーに許可を提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。私たちまたは私たちの現在と未来の許可者が許可を得ても、それは非排他的で、私たちの競争相手が私たちまたは私たちの現在と未来の許可者に許可された同じ技術にアクセスできるようにすることができる。さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちは、私たちの従業員や私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権を要求したりする第三者のクレームを受けるかもしれない。

私たちの高級管理職を含め、私たちの多くの従業員は、以前、潜在的な競争相手を含む他の生物製薬会社に雇われていた。その中のいくつかの従業員は、以前の仕事に関連する所有権、秘密、および/またはスポーツ禁止協定に署名した。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちまたはこれらの従業員は、商業秘密または他の固有情報を含む任意のそのような従業員の前雇用主の機密情報または知的財産を使用または開示している疑いを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。

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もし私たちがこのようなクレームを起訴または弁護しなければ、金銭損害賠償の支払いに加えて、私たちは貴重な知的財産権や人員を失ったり、損害を受けたりする可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

私たちは私たちの機密情報と商業秘密を保護することができず、これは私たちの業務と競争地位を損なうだろう。

私たちのいくつかの技術や製品のための特許を求める以外に、私たちは、特許を取得していないノウハウ、技術、および他の独自の情報を含む商業秘密に依存して、私たちの競争地位を維持している。商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。私たちは、これらの商業秘密を保護することを求めています。一部は、これらの商業秘密に触れることができる当事者と秘密保護協定を締結することによって、例えば、私たちの従業員、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者です。私たちはまた私たちの従業員とコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結します。このような努力にもかかわらず、どちらも合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちは十分な救済措置を得ることができないかもしれない。私たちのビジネス秘密の流用や不正開示は、私たちの競争地位に深刻な影響を与え、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。アメリカ国内外のいくつかの裁判所は商業秘密を保護することをあまり望んでいないかもしれない。また，ビジネス秘密保護は競争相手が基本的に同じ情報や技術を独立して開発することを阻止するものではなく，我々のライバルがほぼ同じ情報や技術を独立に開発しない保証もない.もし競争相手が私たちの任意の商業秘密を合法的に取得または独立して開発した場合、私たちはその競争相手がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちが私たちの商業秘密と機密情報を十分に保護できなかったら、私たちの業務と私たちの競争地位を損なうだろう。

私たちの第三者への依存に関するリスク

著者らは第三者に依存して臨床試験を行っているが、これらの第三者の表現は満足できない可能性があり、締め切り前にこのような試験、研究と研究を完成できなかったことを含む。

私たちは独立して臨床試験を行うことができない。著者らは現在CRO、臨床データ管理組織、医療機関と臨床研究者のような第三者によるlirentlimabの臨床試験を行い、そして引き続き第三者によるlirentlimabと著者らの他の候補製品の追加の臨床試験を行う予定である。第三者は著者らの臨床試験及びその後のデータ収集と分析において重要な役割を果たしている。これらの第三者は私たちの従業員ではなく、私たちの合意に基づいて私たちに提供される救済措置を除いて、このような第三者が私たちの臨床試験の資源数や時間に投入される能力が限られているように制御します。その中のいくつかの第三者はいつでも私たちとの契約を終わらせることができる。もし私たちが代替計画に到達しなければならないなら、これは私たちの薬物開発活動を延期するだろう。

私たちのこれらの第三者研究開発活動への依存は、これらの活動に対する私たちの統制を減少させるだろうが、私たちの規制責任は免除されないだろう。例えば，我々のすべての臨床試験が試験の全体的な調査計画や案に沿って行われることを確保していきたい。さらに、FDAは、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、GCP基準、進行、記録、および臨床試験結果の規定を遵守することを要求する。EMAはまた私たちに似たような基準を遵守することを要求する。規制機関は，試験スポンサー，主要調査者，試験地点を定期的に検査することでこれらのGCP要求を実行する。もし私たちまたは私たちの任意のCROが適用されたGCP要件を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれません。FDA、EMAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された製品を用いて行わなければならない。私たちがこれらの規定を守らないには、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは上場承認過程を延期します。私たちはまた進行中のいくつかのものを登録することを要求されました

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政府が援助したデータベースClinicalTrials.gov上で一定の時間範囲でいくつかの完了した臨床試験の結果を公表した。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。

私たちがこれらのサービスに依存している第三者もまた他のエンティティと関係があるかもしれませんが、その中のいくつかは私たちの競争相手かもしれません。これらの第三者が規制要件や私たちが規定した規程に従ってその契約責任を成功的に履行し、期待された期限内に私たちの臨床試験を完了または行うことができない場合、私たちは候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、遅延する可能性があり、候補製品を商業化する努力を成功させることができないか、遅延する可能性がある。

我々は第三者と契約を結び，臨床前研究のために候補製品を生産し，lirentlimabについては臨床試験を行っており，より多くの臨床試験を行い，最終的に商業化する予定である。このような第三者への依存は、許容可能なコストで十分な数の候補製品または薬物またはそのような数を得ることができないリスクを増加させ、これは、私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちは現在、開発と商業化のために私たちの候補製品を生産するためのインフラや内部能力を持っていない。私たちの組織メンバーの指導の下で、私たちは依存し、引き続き第三者メーカーに依存して、臨床前研究と臨床試験のための候補製品を生産していきます。Lirentlimabのケースでは，我々は従来単一の第三者メーカーに依存していたが，現在代替製造能力を開発している.もし私たちのlirentlimabまたは私たちの任意の他の候補製品が任意の原因(製造、供給または貯蔵問題、または他の原因にかかわらず、新冠肺炎の全世界流行に関連する問題を含む)によって意外に供給を失った場合、私たちは、任意の未解決または行われている臨床試験の遅延、中断、一時停止または終了、またはこれらの試験を再起動または反復する必要があるかもしれない。

私たちは引き続き第三者メーカーに依存して、上場承認を得る可能性のある任意の候補製品に商業供給を提供する予定です。私たちは第三者製造業者との必要な合意を維持できないかもしれないし、受け入れ可能な条項でそうすることができないかもしれない。第三者製造業者に依存することは追加的なリスクをもたらします

活性薬物物質や完成品を生産するcGMP規制については，生産過程のすべてを完全に制御することはできず，我々の契約製造パートナーに依存してcGMP規定を遵守している。第三者メーカーは、cGMP法規や米国以外の類似した法規要件を遵守できない可能性がある。もし私たちの契約メーカーが成功的に製造できなければ

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生産された材料が当社の規格およびFDAまたは他の機関の厳格な規制要件に適合している場合、彼らはその製造施設の上場承認を確保および/または維持することができないだろう。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDAや同様の外国規制機関が私たちの候補製品を生産するためにこれらの施設を承認しない場合、または将来的にそのような承認を撤回すれば、代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちの候補製品を開発、獲得、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます(承認されれば)。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、罰金、禁止、民事処罰、遅延、一時停止または承認の撤回、許可証の取り消し、候補製品または薬物の差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、これらはいずれも私たちの薬品供給に重大な悪影響を与え、私たちの業務と運営結果を損なう可能性があります。

私たちは現在、将来的に他人が私たちの候補製品や薬物を生産することへの依存が、私たちの将来の利益率と、私たちが適時かつ競争力のある上場で承認された薬物商業化の能力に悪影響を及ぼす可能性があることを期待している。

私たちはlirentlimabの大規模生産から期待される効率を得ることができないかもしれません。私たちの第三者メーカーはlirentlimabまたは私たちの他の候補製品に対して十分な品質と数量での大規模生産に成功することができないかもしれません。これは、臨床試験または他の候補製品の開発または商業化を延期または阻止する可能性があります。

我々の第三者メーカーは現在，計画中の臨床試験を完成させるのに十分な規模でlirentlimabを生産している。しかし、私たちは費用効果を得るためにlirentlimabのバッチ規模を増加させている。我々のメーカーがlirentlimabの生産規模を拡大できなければ，このようなコスト効果が得られない可能性があり，lirentlimab製造の通常予想される利点を拡大することもできない可能性がある.

また，lirentlimabや我々の他の任意の候補製品を用いてより大規模な臨床試験を行うためには，それらを大量に生産する必要があるかもしれない。私たちの第三者製造業者は、これらの候補製品の製造能力をタイムリーに、または経済的に効率的に向上させることに成功できないかもしれない、または全くできないかもしれない。また，拡張活動中に品質の問題が生じる可能性がある.もし私たちの第三者メーカーが私たちの他の候補製品の生産規模を十分な品質と数量で成功的に拡大できない場合、その候補製品の開発、テスト、臨床試験は延期または不可能になる可能性があり、いかなる最終製品の発売承認や商業発表が遅延または獲得できない可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

候補製品の製造や調合方法の変更は、追加のコスト、遅延、または私たちの候補製品の開発に意外な影響を与える可能性があります。

候補製品が臨床前と臨床試験段階から発売承認と商業化まで発展することに伴い、開発計画の各方面、例えば製造方法と調合は、この過程でよく変化し、生産量の最適化、生産ロットの最適化、最大限にコストを下げ、そして一致した品質と結果を実現する。このような変更は、これらの予期される目標を達成できないリスクがあるか、または候補製品の表現が異なり、計画中の臨床試験または変更された材料を用いて行われる他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補製品の承認を延期し、候補製品を商業化(承認されれば)と収入を創造する能力を脅かす。

生物製品の製造は複雑で、私たちの第三者メーカーは生産中に困難に直面するかもしれない。もし私たちの任意の第三者メーカーがこのような困難に遭遇した場合、私たちは臨床試験に十分な候補製品を提供したり、患者に製品を提供する能力を提供し、承認されれば延期または阻止される可能性がある。

生物製品の製造、特に大量生産は複雑であり、革新的な技術を用いて生細胞を処理する必要があるかもしれない。許可された全ての生物は徹底的な身分テストを受けなければなりません

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力、質量、純度、効力。生物製品の生産にはこの目的のために設計·検証する施設が必要であり，複雑な品質保証と品質制御プログラムが必要である。製造過程中の任意の場所の微小な偏差は、充填、ラベル、包装、貯蔵と輸送及び品質管理とテストを含み、すべてロット故障、製品のリコール或いは変質を招く可能性がある。もし私たちの現在の製造場所が予想される生産能力を達成できない場合、あるいはlirentlimab、AK 006、あるいは私たちの他の候補製品の製造場所が任意の理由で変化し、製造プロセスの遅延または中断を招く可能性があり、あるいは元の製造場所で経験したことのない困難を招く可能性がある。生産過程が変化した時、著者らは臨床前と臨床データを提供することを要求される可能性があり、このような変化前後の製品の比較性、強度、品質、純度或いは効力を示す。我々のメーカーの施設で微生物、ウイルス、または他の汚染が発見された場合、これらの施設は汚染を調査および修復するために長い時間閉鎖する必要がある可能性があり、臨床試験を延期し、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。バイオ由来成分の使用はまた、感染またはアレルギー反応、または可能な汚染のために製品施設を閉鎖することを含む危害疑惑を引き起こす可能性がある。もし私たちのメーカーがこれらの挑戦のために十分な数の臨床試験や商業化製品を生産できなければ、私たちの開発と商業化努力は損害を受け、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに悪影響を及ぼすだろう。

もし私たちが協力を確立することにしたが、これらの協力を作ることができなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない。

私たちの薬物開発計画と私たちの候補製品の潜在的な商業化は費用を支払うために多くの追加の現金が必要になるだろう。私たちは、私たちの能力を拡大し、潜在的に研究開発活動を加速させ、第三者の商業化活動を支援するために、選択的に協力を形成することを求めることができる。

適切な協力者を探すことで、私たちは激しい競争に直面するだろう。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは同様の外国規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造および患者への提供のコストおよび複雑性、競争薬物の潜在性、知的財産権の所有権および業界および市場状況に関する不確実性の存在を含むことができる。潜在的なパートナーはまた、同様の協力可能な兆候を得るために候補製品または技術を代替することを考慮することができ、そのような協力が、私たちと協力する協力よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。

協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。たとえ私たちが協力に成功したとしても、その協力の条項と条件は、私たちが潜在的な協力者といくつかの条項について未来の合意に到達することを制限するかもしれない。

もし私たちが協力を求めるなら、私たちはタイムリーで受け入れ可能な条件で協力を交渉することができず、交渉することさえできないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、候補製品の開発を減らし、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。

私たちの従業員は規制基準と要求を遵守しないことを含む、不適切な行為や他の不正活動に従事する可能性がある。

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員の不正行為は、FDAの規定を遵守できなかったこと、FDAに正確な情報を提供すること、連邦および州医療詐欺および法律法規を遵守すること、財務情報またはデータを正確に報告すること、または不正な活動を私たちに開示することを含む可能性がある。特に、保健業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の行為を防止するための広範な法律·法規によって制約されている

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職権乱用のやり方。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。従業員の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちは行動基準を採択しましたが、常に従業員の不適切な行為を識別し、阻止できるわけではありません。このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できないか、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができない可能性があります。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

私たちの株の市場価格は引き続き変動する可能性があり、これは投資家に大きな損失をもたらす可能性がある。

私たちの普通株の取引価格は常に高く変動している可能性があり、様々な要素の広範な変動を受けており、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。2018年7月19日、初公募株(IPO)の定価を1株18ドルとし、私たちの普通株は2021年第4四半期に1株112.87ドルの高値に達した。2023年2月28日まで、私たちの普通株の終値は5.95ドルです。我々の普通株の取引価格は、様々な要因によって大幅に変動する可能性があり、これらの要因には、“リスク要因”の節と本年度報告Form 10-Kで他の部分的に議論された要因のほかに、以下のような要因が含まれる

また、株式市場、特に製薬と生物技術会社は、極端な価格と出来高の変動を経験し、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績と比例せず、新冠肺炎の疫病と持続的な経済不確定性への対応を含む

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ウクライナ戦争、インフレ圧力、そして金利上昇によるものだ。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。本“リスク要因”部分に記載されたリスクを含む、上記の任意のリスクまたは任意の広範な他のリスクを達成することは、私たちの普通株の市場価格に重大かつ不利な影響を与える可能性がある。

私たちの経営業績は大幅に変動する可能性があり、これは私たちの将来の経営業績を予測しにくくし、私たちの経営業績が予想を下回ったり、私たちの指導を招いたりする可能性があります。

私たちの四半期と年間経営業績は将来的に大きく変動する可能性があり、将来の経営業績を予測することは困難です。私たちは時々他の会社と許可または協力協定または戦略的パートナーシップを締結する可能性があり、開発資金および重要な前払いおよびマイルストーン支払いおよび/または特許権使用料を含むことができ、これは私たちの収入の重要な源となる可能性がある。これらの前金とマイルストーン支払いは時期によって大きく異なる可能性があり、このような違いは、私たちの経営業績が異なる時期の間に大きな変動をもたらす可能性があります。

また、報酬の公正価値に基づいて、報酬が付与された日に従業員に与えられる株式奨励の報酬コストを測定し、そのコストを従業員に必要なサービス期間内の費用として確認する。これらの報酬を評価するための変数が時間とともに変化するにつれて、我々の基礎株価や株価変動を含めて、費用の大きさが大きく変化する可能性があることを認めなければならない。

また、私たちの経営業績は様々な他の要素によって変動する可能性があり、その中の多くの要素は私たちがコントロールできないもので、以下の要素を含む予測が困難かもしれません

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これらの要因の累積影響は我々の四半期や年度経営業績に大きな変動と予測不可能を招く可能性がある。したがって、異なる時期に私たちの経営業績を比較することは意味がないかもしれない。投資家たちは私たちの過去の業績を私たちの未来表現の指標として依存してはいけない。このような変化性および予測不可能性はまた、業界や金融アナリスト、または投資家の任意の時期に対する期待を満たすことができない可能性がある。もし私たちの収入や経営業績がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、または私たちが市場に提供するいかなる予測よりも低い場合、または私たちが市場に提供する予測がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、私たちの普通株の価格は大幅に下落する可能性がある。私たちが提供する可能性のある以前の公開声明の指導を満たしていても、このような株価下落は起こる可能性がある。

追加資本の調達は、私たちの運営を制限したり、将来の融資で普通株を売却すれば、株主がすぐに希釈される可能性があり、したがって、私たちの株価は下落する可能性があります。

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行を含む様々な方法で現金需要に融資し、債務融資、パートナー関係、マーケティング、流通、または許可手配を行う可能性があると予想されています。私たちは約束された外部資金源を持っていない。私たちはまた時々私たちの普通株の当時の取引価格より低い価格で追加の普通株を発行するかもしれない。したがって、我々の株主は、このような割引価格で販売されている普通株のいずれかの株式を購入する際に、直ちに希釈を受けることになる。さらに、機会が発生した場合、私たちは債務証券、優先株、または普通株の発行を含む将来的に融資または同様の手配を行うことができる。もし私たちが普通株または普通株に変換可能な証券を発行すれば、私たちの株主は追加的な希釈を経験するので、私たちの株価は下落する可能性がある。債務融資が可能であれば、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含むいくつかの合意が含まれる可能性がある。

もし私たちが第三者との協力やマーケティング、流通、または許可手配を通じてより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれません。または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければなりません。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちは自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品の権利を与えます。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな制御を加えることができるだろう。

2022年12月31日現在、我々の役員、取締役、5%以上の株式の保有者とそのそれぞれの関連会社実益は、私たちの約47.9%の発行済み議決権株を持っています。したがって、この株主たちは、取締役の選挙、私たちの組織文書の修正、または任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を含む、株主の承認を必要とするすべての事項に著しく影響を与える能力があります。これは、私たちの株主の一つとして、あなたの最適な利益に合致すると思うかもしれませんので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止することができます。このような株主の利益は常にあなたの利益や他の株主の利益と一致しているわけではないかもしれません。彼らの行動は彼らの最適な利益を促進するかもしれません。必ずしも他の株主の利益ではなく、彼らの普通株のためのプレミアムを求め、私たちの普通株の現行の市場価格に影響を与える可能性があります。

私たちは将来的に証券訴訟の影響を受ける可能性があり、この訴訟は費用が高く、経営陣の注意をそらす可能性がある。

我々普通株の市場価格は変動する可能性があり、過去に株式市場価格の変動を経験した会社は証券集団訴訟の影響を受ける。私たちは過去に、未来にもこのような訴訟の目標になるかもしれない。例えば2020年3月10日には仮想証券クラスが

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訴訟訴状のタイトルはKim訴求Allakosら、番号20-cv-01720(北カリフォルニア)カリフォルニア州北区の裁判所では、私たちのCEO Robert Alexander博士と私たちの元財務責任者Leo Redmondさんを提訴しました。起訴状は1934年の証券取引法第10(B)と20(A)節及びその公布された規則10 b-5に違反し、賠償を要求したと主張し、その理由は著者らのlirentlimab第2段階臨床試験に関する重大な失実陳述と漏れであると言われている。授業時間は2019年8月5日から2019年12月17日まで(含む)ことを推奨している。2022年3月31日、裁判所は被告の却下動議を承認し、修正を許可した。2022年4月29日，原告は，提案されたカテゴリ期間を2019年12月17日から2021年12月21日に延長し，我々の第3段階臨床試験に関する追加クレームを追加した2つ目の改正起訴状を提出した。2022年6月13日、被告は動議を提出し、第二次改正後の起訴状を却下した。2022年12月6日、裁判所は被告が無許可で修正して却下した動議を承認し、被告に有利な判決を下した。原告は判決に上訴せず、会社はこの件は終了したと考えている。それにもかかわらず、私たちに対する他の証券訴訟は巨額の費用を招く可能性があり、私たちの経営陣の注意を他の業務から移すことは、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりもないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう。

私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している。したがって、株主へのいかなる見返りも、その株式価値のいかなる付加価値にも限定されるだろう。

わが社の登録証明書の改正と再記載、改正と再記述の法律とデラウェア州法律の条項は、わが社の支配権の変更や私たちの経営陣の変更を阻止、延期、阻止する可能性があり、それによって私たちの普通株の市場価格を下げることができます。

私たちが改訂して再記述した会社の登録証明書および改正と再記述された定款に含まれる条項は、これらの条項がわが社の支配権の変更を阻止、延期、または阻止する可能性があり、あるいはわが社の株主が有利と思う経営陣の変更を阻止、遅延または阻止する可能性があるので、私たちの普通株の市場価格を下げる可能性があります。他にも、これらの規定には、

また、デラウェア州一般会社法(“DGCL”)第203条は、デラウェア州上場企業と利害関係のある株主(通常、その関連会社と所有しているか、または過去3年以内に議決権株を有する者の15%を有する者)が、取引日後3年以内に業務合併に従事することを禁止し、当該業務合併が所定の方法で承認されない限り。

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当社の会社登録証明書の改訂と再記載、改訂と再記載の会社定款やデラウェア州法律の遅延または制御権の変更を防止する条項は、私たちの株主が彼らが保有する私たちの株式の株式から割増の機会を得ることを制限する可能性があり、一部の投資家が私たちの普通株に支払う価格に影響を与える可能性もあります。

私たちが改訂し、再記載した会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ合衆国連邦地域裁判所は、私たちと私たちの株主とのほとんどの紛争の独占的なフォーラムとなり、これは、私たちの株主が有利な司法フォーラムを得ることを制限し、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争を処理することを制限するかもしれない。

私たちが改訂し、再記述した会社登録証明書の規定によると、デラウェア州衡平裁判所は以下の方面の独占フォーラムである

私たちが改正して再発行した会社登録証明書はさらに規定されており、アメリカ合衆国の連邦地域裁判所は、証券法(この条項、すなわち“連邦フォーラム条項”)に基づいて提出された訴因を解決するための任意のクレームを解決するための独占的なフォーラムである。しかし、2018年12月19日、デラウェア州衡平裁判所はMatthew SciabacucchiがMatthew B.Salzbergらの事件を訴える判決を発表し、C.A.No.2017-0931-JTL(Dele.Ch.)は、連邦フォーラム条項のような条項を認定し、デラウェア州法律の下で無効とする。デラウェア州衡平裁判所のこの決定を考慮して、私たちは、デラウェア州最高裁判所がこのような条項の有効性について最終裁決を下さない限り、私たちが改訂して再記載した会社証明書の連邦裁判所条項を実行するつもりはない。もしこの決定が上訴されていない場合、またはデラウェア州最高裁判所がデラウェア州衡平裁判所の決定を確認した場合、連邦フォーラムの規定を削除するために、私たちの株主の承認を求めて、次の定期株主総会で私たちの会社証明書を修正します。

これらの排他的フォーラム条項は、司法フォーラムにおいて、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員との紛争に有利であると考える株主のクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および他の従業員に対する訴訟を阻止するかもしれない。もし裁判所が私たちが改正して再記載した会社登録証明書のいずれかの独占法廷条項が訴訟で適用されないか、実行できないことが発見された場合、私たちは他の管轄区域での紛争解決に関連する追加費用が発生する可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

一般業務リスク

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金や処罰を受けるか、あるいは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性のあるコストが生じるかもしれない。

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源の範囲を超える可能性がある。私たちはまた民事や刑事罰金と処罰に関連した巨額の費用を発生させるかもしれない。

危険材料の使用による従業員の負傷により生じる可能性のあるコストや支出を支払うために労働者補償保険を維持しているが、潜在的な責任を支払うのに十分ではない可能性がある。私たちは環境責任や有毒侵害請求に保険をかけません

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私たちが化学品と生物学的材料を含めて危険で燃えやすい材料を貯蔵したり処分したりすることで私たちに告発されるかもしれない。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または商業化努力を損なうかもしれない。このような法律法規を遵守しないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

もし賄賂と反腐敗法、反マネーロンダリング法、そして似たような法律を守らなければ、私たちは罰と他の不利な結果を受けるかもしれない。

私たちはすでに国際的な場所で研究を行っており、将来的にはアメリカ以外の国で他の研究や他の活動を開始する可能性があります。私たちの業務活動は“海外腐敗防止法”、アメリカ連邦法典第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、および私たちが業務を展開している他の国の反賄賂または反腐敗法律、反マネーロンダリング法律、法規または規則のような制約を受けています。反腐敗および反賄賂法は、一般に、会社、その従業員、代理人、代表、商業パートナー、および第三者中間者が、公共または民間部門の受取人に提供、承諾、他人に不正な支払いまたは福祉を与えること、または許可することを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、上場企業に、会社の取引を正確かつ公平に反映した帳簿と記録を作成し、保存し、適切な内部会計制御制度とコンプライアンス手続きを制定し、維持し、反腐敗と反賄賂法律の違反を防止することを要求している。

私たちの業務は厳しく規制されているため、非米国政府関係者を含む公職者との大きな相互作用に関連している。また、多くの他の国では、薬を処方した医療提供者はその政府に雇われているが、薬品の購入者は政府の実体であり、そのため、私たちはこれらの処方者や購入者との取引は“反海外腐敗法”によって規制されている。最近，米国証券取引委員会と司法省はバイオテクノロジーや製薬会社に対する“反海外腐敗法”の法執行活動を増加させた。私たちは時々第三者を利用して私たちの業務を展開し、私たちを代表してアメリカ国外で行動する。私たち、私たちの従業員、代理、代表、業務パートナー、および第三者仲介は、政府機関または国有または付属実体の官僚および従業員と直接的または間接的な相互作用がある可能性があり、私たちがこれらの活動を明確に許可していなくても、これらの従業員、代理、代表、業務パートナー、または第三者仲介の腐敗または他の不正活動に責任を負うことを要求される可能性がある。

このような法律のコンプライアンス問題を解決するための政策と手続きがありますが、私たちのすべての従業員、代理人、代表、業務当事者、第三者仲介機関が、特にこれらの法律の高度な複雑さを考慮して、私たちの政策と手続き、適用された法律と法規を遵守することを保証することはできません。

これらの法律法規に対するいかなる告発や違反も、告発者の苦情、調査、起訴、和解、法執行行動、罰金、厳しい刑事と民事制裁、損害、不利なメディア報道、輸出特権を失ったり、政府契約を一時停止またはキャンセルしたりする可能性があり、これらはすべて私たちの名声、私たちのブランド、私たちの国際拡張努力、私たちの従業員を引き付け、維持する能力、および私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況を深刻に損なう可能性がある。任意の調査または行動への対応は、経営陣の関心や資源の重大な移転、巨額の国防費および他の専門費を招く可能性がある。

私たちは様々な政府の輸出規制や貿易制裁の法律や法規によって制約されており、これらの法規は国際市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれないし、もし私たちがこれらの規制に違反すれば、私たちは責任を負うだろう。

場合によっては、我々の製品は、米国商務省によって施行された“輸出管理条例”を含む輸出規制法令によって制約され、私たちの活動は、米国財務省外国資産規制弁公室(OFAC)(総称して“貿易制御”と呼ぶ)による制裁を含む貿易·経済制裁を受ける可能性がある。したがって、特定の国/地域およびエンドユーザ、ならびに特定のエンドユーザに私たちの製品を輸出または再輸出するか、または関連サービスを提供するためにライセンスが必要となる可能性がある。♪the the the

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必要なライセンスを取得するプロセスは、時間がかかるか、または成功しない可能性があり、販売遅延または販売機会を失う可能性があり、これらのライセンスは発行できない可能性がある。

貿易規制は複雑で動的な制度であり、監視と遵守を確保することは挑戦的かもしれない。規定を遵守しないいかなる行為も、巨額の罰金、故意違反のために責任者を監禁する可能性、私たちの輸出または輸入特権を失う可能性があり、名声被害を含む民事と刑事処罰を受ける可能性がある。私たちは私たちの活動が貿易規制違反を招いたことを知らないが、私たちまたは私たちのパートナーが適用される法律や法規を守らなければ、名声損害、政府調査、処罰を含む負の結果をもたらすだろう。

システム障害やセキュリティホールやイベントのため、私たちは中断と遅延に遭遇したり、経済的損失をもたらす可能性があります。

我々は，内部情報技術システムやネットワーク，および第三者のシステムやネットワークに依存して，我々の業務活動に関する情報を転送，蓄積，処理する.私たちはますます私たちの技術システムに依存して私たちの業務を運営しています。私たちが業務を効率的に管理する能力は、私たちのシステム、ネットワークとデータ、ならびに私たちのCROおよび他の第三者サービスプロバイダのシステム、ネットワークおよびデータの安全性、信頼性、および十分性に依存します。セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、我々または我々の第三者サービスプロバイダが使用するコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、恐喝ソフトウェアおよび他の悪意のコード、サービス拒否および他のネットワーク攻撃、サプライチェーン攻撃、ハッカー攻撃、および許可されていないアクセスを得る他の手段、従業員およびサービスプロバイダのエラーまたは違反、自然災害、テロ、戦争および電気通信、および電気故障などの他の手段の破壊、中断および中断を受けやすく、サービス信頼性に影響を与え、データの機密性、完全性および可用性を脅かす。私たち自身または第三者サービスプロバイダの運営中断をもたらすシステム障害、事故、またはセキュリティホール、またはイベントは、私たちの薬物発見および開発計画を実質的に破壊する可能性があります。システムの故障、セキュリティホール或いは完成或いは未来の臨床試験の臨床試験データの紛失、利用不可能或いは破損を招く事件は著者らの監督管理の審査作業の遅延を招く可能性があり、そして著者らの影響を受けたデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる。さらに、任意の中断またはセキュリティホールまたはイベントは、私たちのデータまたはアプリケーションを利用できない、紛失、または破損、または不適切に使用、取得する可能性があります, 機密または固有の情報および知的財産権の損失は、漏洩または他の方法で処理される。これらの状況が発生すれば、私たちはそのために責任を負うかもしれません。私たちの薬物発見計画と競争地位は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発は延期されるかもしれません。そのような中断、障害、またはセキュリティホール、またはイベントは、中断、障害、脆弱性またはイベントを処理し、そのような中断、障害、またはセキュリティホールまたはイベントによって引き起こされる損害を修復するために、追加の費用を招く可能性があります。私たちおよび第三者サービスプロバイダは、任意の中断、障害、セキュリティホール、またはイベントを識別または応答する際に困難または遅延に遭遇する可能性があり、実際または擬似的なセキュリティホールまたはイベントまたは他の状況に対応するためにも、必要または適切に巨額のコストを発生させるために、我々のデータおよび情報技術インフラの保護を改善するために発見される可能性がある。私たちの多くの従業員が遠隔作業とシステムにアクセスし、これはセキュリティホールと事故のリスクを増加させる。進行中のロシアとウクライナ戦争はまたサイバー攻撃と他の事件のリスクを増加させる可能性がある。

私たちは、私たちのデータおよび情報技術インフラストラクチャを保護するために投資し続けていますが、私たちの努力は、サービス中断を防止し、私たちまたは私たちの第三者サービスプロバイダのシステムに影響を与える脆弱性またはセキュリティホールまたはイベントを防止または識別すること、または、私たちまたは私たちのサービスプロバイダが処理または維持するデータの損失または破壊、または許可されていないアクセス、使用、開示または他の処理データをもたらす他のセキュリティホール、イベントまたは他の被害またはイベントを防止または識別することを保証することはできません。いかなる実際または考えられているセキュリティホールまたは事件は、政府行為者または他の人にクレーム、要求、および訴訟を引き起こし、潜在的な罰金、処罰、および他の損害および責任を含む財務、法律、商業および名声の損害をもたらす可能性がある。どのような事件も、私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちの保険証書は、このような中断、故障、またはセキュリティホール、またはイベントによって生じる私たちの潜在的な損失を補償するのに十分ではないかもしれません。しかも、私たちは未来に経済的に合理的な条項でこのような保険を受けないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。さらに、私たちの保険には、私たちに対するすべてのクレームが含まれていない可能性があり、どんな場合でも高い免責額がある可能性があり、訴訟を弁護することは、その是非にかかわらず、費用が高く、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

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もし私たちが将来の買収や戦略協力に従事すれば、これは私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を負担したり、他のリスクに直面させたりする可能性がある。

相互補完製品、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収機会および戦略的パートナーシップを評価することができます。潜在的な買収や戦略的パートナーシップは、多くのリスクをもたらす可能性がある

また、買収を行えば、希釈証券を発行し、債務を負担または発生させ、巨額の一次費用を発生させ、重大な将来の償却費用を招く可能性のある無形資産を買収することができる。また、適切な買収機会を見つけることができない可能性があり、これは、私たちの業務発展に重要な可能性のある技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱める可能性がある。

証券や業界アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表しない場合、または彼らが私たちの株に不利または誤った意見を発表した場合、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、業界や証券アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告の影響を受けています。もし私たちのどのアナリストが私たち、私たちのビジネスモデル、私たちの知的財産権、あるいは私たちの株式表現に否定的または誤った意見を発表した場合、あるいは私たちの経営業績がアナリストの期待に達していなければ、私たちの株価は下落するかもしれない。さらに、1人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、金融市場での可視度を失う可能性があり、これは逆に私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない。

我々は、1934年に改正された証券取引法(“取引法”)の定期報告要求を遵守しなければならない。我々の開示制御および手続きは、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書に開示されなければならない情報が蓄積され、管理層に伝達され、米国証券取引委員会規則および表に指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されなければならないことを合理的に確保するために設計されている。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および動作がどのように完全であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することしかできないと信じている。

これらの固有の制約は，意思決定における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという事実を含む.さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤り陳述が発生し，発見されない可能性がある.

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私たちの業務は火災、地震、停電、電気通信故障、テロ、他の私たちがコントロールできない事件の妨害を受けやすく、これらの事件は私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちの施設は地震の活発な地域に位置し、時々大規模な野火が発生する状態にある。私たちは重大な地震、火災、停電、テロ、あるいは他の災害が私たちの業務と財務業績の潜在的な結果を系統的に分析していないし、これらの災害のための回復計画も立てていない。

また、発生する可能性のある業務中断による実際の損失を補償するのに十分な保険を提供していません。私たちによるいかなる損失や損害も私たちの業務を損なう可能性があります。私たちは各抗体配列と電子データ記録の複数のコピーを保存しており、その大部分は私たちの本部に保存されている。もし私たちの設備が地震事件の影響を受けたら、私たちはすべての抗体配列を失う可能性があり、これは私たちが新しい目標を発見する能力に悪影響を及ぼすだろう。

私たちの純営業損失の繰越といくつかの他の税務属性を利用する能力は限られているかもしれません。

2022年12月31日現在、米国連邦と州における純営業損失総額はそれぞれ8.471億ドルと6.827億ドルだった。連邦純営業損失7.853億ドルは2017年12月31日以降に発生し、満期にはならない。残りの6180万ドルの連邦純営業損失の繰越は2032年に満期になる。私たちはすぐに課税収入を発生させて私たちの純営業損失の繰越満期まで(適用すれば)ないか全くないかもしれません。改正後の1986年の国税法第382条及び383条によると、ある会社が“所有権変更”(一般に3年間のスクロール期間中、ある株主の株式に対する所有権(価値で計算する)の変化が50ポイントを超えると定義されている)を経験した場合、同社は変更前の純営業損失の繰越と他の変更前の税収属性を利用して変更後の収入と税項を相殺する能力は限られている可能性がある。私たちは過去に一度か何度も所有権の変化があったかもしれませんが、将来私たちは株式所有権の変化によって所有権の変化を経験するかもしれません。その中のいくつかの変化は私たちの制御範囲内ではありません。したがって、私たちの純営業損失の繰越や他の税務属性を利用する能力は、上述したような“所有権変更”の深刻な制限または除去を受ける可能性があり、これはわが社への納税義務の増加や私たちの繰延税金資産の価値の減少を招く可能性がある。

税法またはその実施または解釈の変化は、私たちの財務状況、経営結果、およびキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは他の管轄区域で所得税と非所得税を払わなければならない。これらの管轄区域の税務法律、法規、行政慣行は、事前に通知されたり、事前に通知されない場合に大きな変化が生じる可能性がある。例えば、米国では2017年の減税と雇用法案が公布され、2022年1月1日から現在の研究開発支出を差し引く選択肢が廃止され、納税者に5年または15年以内に研究開発支出の償却が求められている。最近、米国では2022年のインフレ削減法案が公布され、米国上場企業が2023年1月1日以降に行うある株の買い戻しに1%の消費税を課すことが含まれている。また、経済協力開発機構は15%の世界最低税率を提案し、多くの司法管区がこの提案を採択したり考慮したりしている。税収法律、法規又は裁決の変化、既存の法律法規解釈の変化或いは会計原則の変化は私たちの財務状況、キャッシュフローと経営業績にマイナスと実質的な影響を与える可能性がある。

項目1 B。未解決従業員コメント。

ない。

プロジェクト2.ニュースオペラです。

私たちの会社の本社は現在カリフォルニア州サンカルロスにあります。2031年10月31日に満期になる賃貸契約に基づいて、私たちはそこで約98，000平方フィートのオフィス、研究開発と実験室空間を借りました。

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私たちは私たちの施設が私たちの今後12ヶ月の必要性を満たすのに十分だと信じている。私たちは業務を拡大する際に追加的な空間を必要とする可能性があり、必要な時には、商業的に合理的な条項で追加的な空間を提供すると信じている。

項目3.法律法律手続き。

時々、私たちは訴訟や他の法的手続きに巻き込まれるかもしれない。例えば，2020年3月10日，推定された証券集団訴訟訴状のタイトルはKim訴Allakosらであり，番号20-cv-01720(N.D.Cala.)カリフォルニア州北区の裁判所では、私たちのCEO Robert Alexander博士と私たちの元財務責任者Leo Redmondさんを提訴しました。起訴状は1934年の証券取引法第10(B)と20(A)節及びその公布された第10 b-5条に違反し、賠償を要求したと主張し、理由はlirentlimab第2段階の臨床試験に関する重大な失実陳述と漏れであると言われている。授業時間は2019年8月5日から2019年12月17日まで(含む)ことを推奨している。2020年8月28日，原告は改正起訴状を提出し，アダム·トマシー博士，当時の首席運営官兼首席財務官総裁博士，当時の首席医療官ヘンリック·ラスムソン博士を被告に追加した。2022年3月31日、裁判所は被告の却下動議を承認し、修正を許可した。原告は2022年4月29日，提案された分類期間を2019年12月17日から2021年12月21日に延長し，会社のEnigma 3期臨床試験に関する追加クレームを追加した2番目の改訂された起訴状を提出した。2022年6月13日、被告は動議を提出し、第二次改正後の起訴状を却下した。2022年12月6日、裁判所は被告が無許可で修正して却下した動議を承認し、被告に有利な判決を下した。原告は判決に上訴せず、会社はこの件は終了したと考えている。

プロジェクト4.地雷安全安全に開示する。

適用されません。

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第II部

項目5.登録者普通株·関連株の市場保有者は重要であり，発行者は株式証券を購入する.

私たちの普通株はすでにナスダック世界の精選市場で発売されています。コードはALLKです。

普通株保有者

2023年2月27日現在、私たちの普通株は19人の保有者がいます。私たちの多くの普通株はマネージャーや他の機関が株主を代表して保有しているため、これらの記録保有者が代表する私たちの普通株の利益所有者総数を見積もることはできません。

配当政策

私たちは私たちの普通株式または任意の他の証券の任意の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは、私たちの業務運営のために、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。しかも、未来の債務手段は私たちが普通配当金を支払う能力を実質的に制限するかもしれない。未来に現金配当金を派遣する(あれば)は取締役会が各種の要素を考慮した後に適宜決定し、これらの要素は私たちの財務状況、経営業績、現在と予想される現金需要、既存或いは当時に存在する債務ツールの要求及び取締役会が関連すると考えている他の要素を含む。

[パフォーマンスチャート]

証券取引法第18節の場合、次の図は、“募集材料”または“提出された”とみなされる米国証券取引委員会の文書ではなく、この条項に基づいて法的責任を担っていると見なすべきでもなく、本10−K表年報またはAllakos Inc.が証券法(改正)に従って提出された任意の他の文書に引用的に組み込まれていると見なすべきでもなく、これらの情報を特に引用的に組み込まない限り、これらの情報をこれらの文書中の任意の一般的な合併言語にかかわらず組み込むべきである。

次の図はナスダック総合指数とナスダック生物技術指数に対する私たちの普通株の累積株主リターンの累積総リターンを比較した。2018年7月19日(私たちの普通株取引の初日)に私たちの普通株と各指数に100ドルの投資が行われたと仮定し、2022年12月31日までその相対的な表現を追跡した。米国証券取引委員会が適用する規則によると、すべての価値はすべての配当金に全額再投資すると仮定しているが、これまで私たちの普通株は配当を発表していない。株主申告表は以下のとおりである

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以下のグラフは歴史的結果に基づいており、将来の業績を表すものではなく、将来の株主報酬についていかなる予測も認めません。

累積総リターン比較

アラコス社ではナスダック総合指数は

ナスダックバイオテクノロジー指数は

最近売られている未登録証券

適用されない

登録証券を使って収益を得る

適用されない

発行人が株式証券を購入する

適用されない

第六項です[保留されている]

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項目7.経営陣の以下の問題の議論と分析財務状況と経営実績。

私たちの財務状況と経営結果の以下の議論と分析、そして私たちの財務諸表と本年度報告書の他の場所にForm 10-K形式で出現した他の財務情報を読むべきです。これらの表現は一般に未来の事件または私たちの未来の財務表現と関係があり、既知と未知のリスク、不確定要素および他の要素に関連し、これらのリスク、不確定性およびその他の要素は、私たちの実際の結果、業績または業績をもたらす可能性があり、展望性表現が明示的または暗示する任意の未来の結果、業績または業績とは大きく異なる。様々な要因の影響により、私たちの実際の結果と事件の発生時間は、私たちの前向き陳述で議論されたものと大きく異なる可能性があり、これらの要素は、以下に議論する要素と、本10-K表年次報告で“リスク要因”と題する章で議論した要素を含む。また、“前向きな陳述に関する特別な説明”というタイトルの章を参照してください

私たちの次の議論と分析は、我々の2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の財務業績および流動性と資本資源に集中しており、私たちのここ数年の財務業績と状況の同比比較を含む。2020年12月31日までの年度の検討と分析、および2021年12月31日現在と2020年12月31日までの年度の財務業績と条件の前年比比較は、第2部に位置し、第7項−管理層は、2021年12月31日までの年次報告における財務状況と経営成果の検討と分析を行い、この報告は、2022年3月1日に米国証券取引委員会に提出される。

概要

著者らは臨床段階の生物技術会社であり、免疫効果細胞上に存在する免疫調節受容体に対する治療法を開発し、アレルギー、炎症と増殖性疾患に関連している。これらの免疫調節受容体を活性化することにより，疾患の発症機序に関与する細胞を直接対象とすることができ，アレルギーや炎症を背景に炎症細胞の広範な抑制を引き起こす可能性がある。増殖性疾患を背景に、受容体の抑制機能を遮断することは免疫細胞が増殖細胞を認識し、殺す能力を回復することができる。我々の最先端の抗体はlirentlimab(AK 002)とAK 006である。

LirentlimabはSiglec−8に対して肥満細胞と好酸球に選択的に発現する抑制性受容体であり，この2種類の白血球は体内に広く分布し，炎症反応において中心的な役割を果たしている。Lirentlimab(AK 002)がSiglec−8に結合した後，抗体依存性細胞毒性(ADCC)や複数の刺激(IL−33，TSLP，IgE，MRGPRX−2，TLRなどを含む)により肥満細胞を抑制し，好酸球の急速かつ持続的な枯渇を招く。不適切に活性化された肥満細胞および好酸球はいくつかの深刻な疾患の重要な駆動因子として決定されており、これらの疾患は皮膚、肺、胃腸、眼および他の器官に影響を与える。アトピー性皮膚炎，慢性自発性蕁麻疹，その他の潜在的適応の治療に用いられるlirentlimabを開発している。

AK 006はSiglec−6に対して肥満細胞に選択的に発現する抑制性受容体である。AK 006とSiglec−6の結合は受容体の天然抑制機能を活性化し，肥満細胞の活性化を減少させた。臨床前研究において、AK 006はIgE、IL-33、KIT、C 5 aとMRGPRX 2を含む多種の肥満細胞活性化モードを抑制し、それによって広範な炎症抑制を招く。AK 006は肥満細胞の抑制に加え，抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)によりヒト組織肥満細胞を減少させる。AK 006はlirentlimabよりも深い肥満細胞抑制作用を有するようであり，阻害活性に加えて肥満細胞数を減少させることができる。2023年上半期から健常ボランティアでAK 006を用いたヒト研究を開始し，その後肥満細胞駆動疾患患者で検討する予定である。

AK 007はSiglec−10に対して，髄系チェックポイント受容体を抑制し，腫瘍関連マクロファージ(TAMs)と樹状細胞(DCs)に選択的に発現する。AK 007は、“私を食べないで”シグナルCD 24を含む、既知のすべてのリガンドとSiglec−10との相互作用を阻止することを意図している。最近，CD 47やCD 24などの“私を食べないで”のシグナルが腫瘍に過剰発現することが発見され，マクロファージや他の髄系細胞による天然免疫系の破壊を回避できるようになった。臨床前研究では，AK 007分極腫瘍に関連する髄系細胞は，抗腫瘍免疫を促進する。Allakosは現在AK 007の臨床前研究を行っている。

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これまで，lirentlimabは好酸胃炎(EG)および/または好酸十二指腸炎(EOD)患者に対する2期研究(Enigma 1)と3期研究(Enigma 2)，好酸食道炎(EoE)患者に対する2/3期研究(Kyptos)，EOD(EoDyssey)患者に対する3期研究，慢性蕁麻疹，重篤なアレルギー性結膜炎，全身性不活性肥満細胞増多症と肥満細胞胃腸疾患に対する概念検証研究を完成してきた。

追加のlirentlimab臨床試験が行われている。著者らはランダム、二重盲検、プラセボ対照の2期臨床試験を開始し、lirentlimabを成人中重度アトピー性皮膚炎患者に応用した。著者らはまたランダム、二重盲検、プラセボ対照の2 b期SC lirentlimabによる慢性自発性蕁麻疹患者の治療試験を開始した。両疾患とも複雑な慢性炎症性皮膚疾患であり，不適切に活性化された好酸球と肥満細胞によるものと考えられている。

アトピー性皮膚炎は慢性掻痒性炎症であり，皮膚に乾燥，赤色，掻痒のプラークが出現することが特徴である。米国ではアトピー性皮膚炎が成人約1650万(7.3%)に影響し，550万人を超えている。百万ドルは専門家が管理しています。慢性自発性蕁麻疹はよく人を虚弱にする皮膚疾患であり、その特徴は頻繁かつ予測できない麻疹発作、深刻な掻痒と腫脹である。慢性自発性蕁麻疹はアメリカで300万人もの患者に影響を与え、その中の約200万は専門家によって治療されている。

図1：Allakosパイプ

これまで、著者らが完成した臨床治療効果の研究において、lirentlimabはすでに静脈注射された。静脈内注射(IV)lirentlimabは750人以上の患者で使用されており、300人以上の患者が1年以上曝露されている。われわれの各臨床試験において，Lirentlimabは全体的に耐性が良好であった。Lirentlimab静注で最もよく見られる不良イベントは軽度から中等度の輸液関連反応(IRR)の発生であり、紅潮、感じ暖かい、頭痛、吐き気或いは眩暈を含み、これらの反応の多くは第一回の輸液期間中に発生し、その後の輸液中に減少或いは発生しない。IRRSは通常ADCC抗体の静脈内投与に関与している。これまでlirentlimab静注の長期安全性については検討されていない。

SC投与のためのlirentlimab製剤も開発され，現在検討中である。SC lirentlimabはすでに健康ボランティアの中で第1段階の研究を完成し、SC lirentlimabの安全性、耐性および薬物動態を評価した(より多くの情報については、“Lirentlimab臨床開発”を参照されたい)。SC lirentlimabは長期の好酸球枯渇を提供でき、しかも耐性は良好である；深刻な副作用がなく、注射部位反応もなく、注射関連反応もない。

2012年の設立以来、私たちはほとんどの資源と努力を候補製品の研究と開発に投入してきた。著者らの主要な候補製品lirentlimabはSiglec-8に対するモノクロナル抗体であり、2016年に臨床試験に入った。私たちの施設内で行われている活動のほかに、大量の財務資源を利用して、請負業者、コンサルタント、その他の第三者代表を招いて、様々な臨床前と臨床開発活動を展開しています。

今まで、私たちはまだ何の製品も販売を許可されていないし、何の収入も生まれていないし、利益も得られていない。また、候補製品の1つの開発を成功させ、市場承認を得ることができるまで、製品販売から収入を得ることはないと予想される。私たちは引き続き私たちの候補製品を開発し、予測可能な未来に運営に資金を提供するために追加の資金を必要とするだろう。これまでに重大な運営損失が発生しており、重大な運営損失が予想されています

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予見可能な未来。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ3.2億ドルと2.699億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は9.328億ドル。

2022年2月、私たちは運営コストを下げ、契約約束を履行し、私たちの従業員チームが私たちの業務の臨床発展計画とよりよく一致するように再構成計画を実施した(“再編計画”)。そこで，龍沙株式会社，龍沙販売有限会社および竜砂販売株式会社(総称して“龍沙株式会社”)と，未完成の製造サービス契約について終了合意(“終了合意”)を締結し，従業員約35%を削減した。これにより2022年第1四半期と第2四半期のコストが増加したが、その後の数四半期の全体支出は大幅に減少した。将来の費用は周期的変動の影響を受け、特に進行中の製造業発展努力のスケジュールによるものである。

2022年12月31日現在、私たちは2.798億ドルの現金、現金等価物、および有価証券を持っています。これらの資金は、少なくとも財務諸表発表後12ヶ月以内に、私たちの計画中の業務に資金を提供するのに十分であると信じています。

サプライヤーが合意を終了する

2021年12月31日現在，2.848億ドルの取消不可購入義務総額のうち，約2.312億ドルが竜沙株式会社や付属会社の各種製造サービス協定(このような合意，すなわちMSA)に関係している。2022年2月14日(“発効日”)、吾らは龍沙株式会社とすべての未返済MSAについて終了合意を締結した。龍沙株式会社は、当時行われていたcGMPロットの完了を含め、2022年第3四半期までに完了し、終了後の移行を支援するために、いくつかの他の指定されたサービスを提供していきます。終了合意は，合意終了の結果として，龍沙株式会社に1.26億スイスフラン，約1.365億ドル(“終了金額”)を支払うことになっている。終了条項によると、私は2022年第1四半期に終了金額の95%(約1億3千万ドル)を支払ったに等しい。残りの5%(約650万ドル)は2022年第3四半期に支払われる。終了プロトコルは、MSAおよびその主題に関連する既知および未知のすべてのクレームに対する相互免除を含むが、いくつかの例外は除外される。

合意は2022年2月14日に終了したため，吾らはASC 420により2022年第1四半期に合意終了に関するコストを確認したが，竜沙株式会社がサービスを提供していない約600万ドルを除くため，将来的にサービスを提供する際に支出する。

また、龍沙株式会社は、龍沙株式会社が提供してくれたサービスの際に使用するための原材料を持っているか、または注文しています。終了協定によると、このような原材料の費用は終了金額に含まれている。私たちはこれらの物品の用途を変えて、他の場所で使用して、転売したり、他の方法で可能な限り返品しようと努力してきました。これらの原材料は研究と開発に使用されているので、それらのコストは高い。2022年第3四半期には、研究開発費には1220万ドルの収益が含まれており、これらの収益は、以前に消費された原材料の処分返金に関連している。

再編成計画

再編計画によると、私たちは約35%の人員削減をする。影響を受けた従業員は2022年2月16日に通知を受けた。退職時には、影響を受けた従業員が解散費給付を受ける資格があり、影響を受けた従業員に補償金を提供する資格があり、影響を受けた従業員が私たちへのクレームの全面釈放を含む慣例的な離職協定を実行する(撤回しない)ことに依存します。

再編計画については，解散費や他の従業員に関する離職コストについて，2022年第1四半期に約520万ドルの再編費用を確認した。

また、取締役会は、これらの従業員(管理者を含む)の持続的な敬業精神と約束を促進するための手配を行うことは、私たちおよび私たちの株主の最適な利益に合致し、これらの従業員は、計画中の将来の運営の鍵となると判断した。取締役会は、ある留任従業員に合計310万ドルの現金留任ボーナスを支給することと、全従業員に合計820万ポンドのRSU奨励金を支給することを含む留任従業員の留任計画を承認し、実施した。

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これらのRSUの半分は時間ベースのRSUであり，4年間，もう半分は性能に基づくRSUであり，我々の任意の2/3期臨床研究(2022年第3四半期に完成した3期好酸性十二指腸炎研究を除く)ですべての主要終点を達成した場合にのみ完全帰属が発生する。従業員が2023年12月31日までに退職した場合、現金留保ボーナスを全額返済する必要がある。そのため、これらの現金留保ボーナスは必要なサービス期間内に償却され、2022年12月31日現在、前払い費用と他の流動資産は150万ドル残っている。

許可内合意

私たちはいくつかの知的財産権について第三者と多くの独占的で非独占的で、印税を徴収する許可協定を締結した。以下に述べるライセンス契約の条項によれば、指定された臨床、規制、およびビジネスマイルストーンに達したときにマイルストーン支払いを支払う義務があります。会社のマイルストーン支払いに関する研究と開発費用はマイルストーンを実現する際に確認します。ライセンス契約によって支払われるべき実際の金額は様々な要因によって異なりますが、これらの要因には、我々が開発した候補製品の数と、それぞれのプロトコルがカバーする候補製品の開発と商業化に成功する能力が含まれています。マイルストーン支払いに加えて、合意でカバーされた候補製品の販売状況に応じて将来の特許権使用料と、特定の最低年間特許権使用料および商業予約料を支払う必要があります。マイルストーンおよび将来の特許使用料の時間および幅を達成することはあまり不可能であるため、これらの金額は、私たちの貸借対照表に含まれていないし、以下に説明する契約義務および約束の一部としてもない。

2022年12月31日と2021年12月31日までの年間で、記念碑的な費用は発生していません。2022年12月31日現在、製品販売が開始されていないため、ライセンス契約に関する印税責任は発生していません。

ジョン·ホプキンス大学との独占ライセンス契約です

2013年12月、2016年9月に改訂されたlirentlimabを含む候補製品を開発、使用、製造、商業化するためのグローバル独占ライセンス協定をJHUと締結した。合意条項によると、2022年12月31日までに、70万ドルの前金とマイルストーン支払いを支払いました。合計180万ドルの追加マイルストーン支払いが必要かもしれません。JHU許可協定によると、私たちは対価として88，887株の普通株を発行した。記念碑的な支払いのほか、JHUに低い1桁の印税を支払う必要があります。これは、私たちとその付属会社と分許可者の将来の候補治療製品ごとの純売上高に基づいて、最高6桁の最低年間印税支払いです。

BioWa Inc.およびLonza Sales AGと締結された非独占ライセンス契約

2013年10月、BioWaおよびLonzaとBioWaとLonzaが共同開発および所有する技術を用いて製造されたlirentlimabを含む3者合意を達成し、候補製品の開発および商業化の非独占的な世界的許可を得た。合意条項によると、2022年12月31日までに340万ドルのマイルストーン支払いを支払いました。合計3800万ドルの追加マイルストーン支払いが必要かもしれません。マイルストーン支払いに加えて、BioWaが特許使用料を受け取り、BioWaとLonzaに低い一桁の特許使用料を支払う前に、私たちは毎年BioWaに40，000ドルの最低商業許可料を支払わなければならない。特許使用料は私たちと私たちの付属会社と約束者の将来の純売上高に基づいています。

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経営成果

次の表は，我々の示した期間の業務成果(千計)をまとめたものである

2022年と2021年12月31日終了年度比較

研究と開発費

研究開発費用は主に非商業製品の発見、開発と製造、臨床試験コスト(CROに支払う費用を含む)、給料と他の人員コスト、臨床前研究費用、研究供給コスト、施設と設備コスト、施設分配とその他の管理費用を含む。ライセンス契約に関連する金額は、マイルストーン支払いを含め、研究開発費にも含まれています。

私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。私たちは、特定の任務を達成する進捗の評価に基づいて、いくつかの開発活動のコストを確認し、これらの評価に使用されるデータは、臨床サイトの活性化、患者登録、あるいは私たちの臨床CROと臨床研究サイトが私たちに提供してくれた情報、および私たちの内部臨床運営者の分析を含む。将来的に受信される研究·開発活動のための貨物またはサービスの前払いは延期され、研究·開発が将来的に他の用途になくても前払い費用として資本化される。資本化金額は関連貨物の納入またはサービス提供時に費用を計上する。

我々の候補製品が規制部門の承認を得る前に、候補製品を生産するためのCDMOによって発生する費用を確認し、承認されれば、これらの費用は、製品発生中に将来の商業販売をサポートするために使用される可能性がある。今まで、私たちはまだ在庫コストを資本化していません。私たちの候補製品の未承認の性質を考慮して、これらのコストが将来の経済効果を提供するかどうかを確定できません。

私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。そのため，我々の候補製品の余剰開発を完了するのに要するコストの性質，時間，程度を見積もることは困難である.私たちもいつ(あれば)私たちの候補製品から収入を得ることができるか予測できない。これは，薬物開発に関連する多くのリスクや不確実性が原因であり，以下をめぐる不確実性が含まれている

これらの変数のいずれかに関する変化は，我々の候補製品の開発や商業化によるコストのタイミングや程度に大きな影響を与える.

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設立以来、CDMO、臨床CROと臨床研究サイトが発生した外部コストはずっと著者らの研究開発費用の重要な構成部分である。候補製品が臨床開発段階に入るにつれて、私たちはプロジェクトごとにこれらのコストを追跡した。内部研究を行うためのコンサルティングおよび人員関連コスト、実験室用品および非資本設備、内部許可料および一般管理費用は、通常、準備中の項目を含む複数の項目に有利であるため、計画的に追跡されず、分配されない。

次の表は、指定された時期における研究開発費(千単位)をまとめています

2022年12月31日までの年間研究·開発費は2兆651億ドルだったが、2021年12月31日までの年間は1兆963億ドルと6880万ドル増加した。研究開発費の期間増加は主に契約研究開発コストの6720万ドルの増加によるものであり、これは竜沙終了協定に関連する2022年度に確認された1.345億ドルのコストが他の製造支出の5130万ドルの減少によって相殺され、臨床関連コストが約1600万ドル減少したのは、主にEnigma 2とKrytos研究が2021年第4四半期に完成し、EoDysseyが2022年第3四半期に完成したためである。

2022年度の諮問·人事関連コストは、再編計画の一部としてリストラを含め、株式ベースの給与支出が250万ドル減少したことを含むコスト節約措置が実施されたため、前期と比較して520万ドル減少した。

施設や管理費の増加により、2022年度の他の未分配の研究開発コストは前年比670万ドル増加した。

竜沙との2022年の締結終了後，我々の研究開発費は2023年に大幅に削減され，再編計画に関する解散費コストが大幅に削減されることが予想される。再編計画は、株式ベースの報酬を含まず、進行中の製造業発展努力のスケジュールによる周期的な変動の影響を受けて、その後の数四半期における私たちの全体支出を減少させると信じている。

一般と行政費用

一般費用および行政費用には、コンサルタントに支払われる費用、賃金、福祉、およびその他の関係者に関連する費用が含まれ、執行、財務、会計および他の行政機能の人員の株式報酬、法律費用、会計および税務サービス費用、商業化前の活動に関連する費用、および研究開発費に含まれていない施設費用が含まれる。法律費用には一般会社と特許法律費用と関連費用が含まれています。

2022年12月31日までの年度の一般·行政費は5730万ドルだったが、2021年12月31日までの年度は7510万ドルと1780万ドル減少した。期間中の一般と行政支出の減少は主に再編計画に関連するコスト削減努力によるものであり、専門コストの850万ドルの減少、主に市場参入支出の減少と関係があり、従業員の給与関連コストは520万ドルの減少を含む600万ドルの減少を含む。最後に、私たちは330万ドルの他の行政と管理費用を減らしました。そうでなければ、研究開発費は割り当てられていません。

再編計画に関する2022年の雇用解散費に関するコストの後，我々の一般·行政費は2023年に減少すると予想される。私たちは再構成計画が株ベースの報酬を含まない後の数四半期の全体的な支出を減らすと信じている。また、米国証券取引委員会の規則を遵守することに関する費用や、どの国の証券取引所との間でも、上場企業の運営に関するコストが引き続き発生する見通しだ

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私たちの証券取引、追加保険料、情報技術と施設活動、その他の補助行政と専門サービス。

利子収入

2022年12月31日までの年度の利息収入は370万ドルだったが、2021年12月31日までの年度の利息収入は40万ドルで330万ドル増加した。この前年比増加は主に金利上昇、特に2022年度の後半に起因する。

その他の収入，純額

2022年12月31日までの1年間で、その他の収入(支出)純額は120万ドルだったが、2021年12月31日までの1年間で、その他の収入(支出)純額は120万ドルだった。2021年12月31日までの年度別収入(支出)純額には、2021年11月に締結されたリース改定による190万ドルの収益が含まれており、残りの変動は、主に外貨金額(龍砂終了協定に関連する金額を含む)に適用される外貨為替レート変動によるものである。

流動性と資本資源

流動資金源

2022年12月31日現在、私たちは2.798億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っている。私たちの既存の業務計画によると、私たちの現在の現金、現金等価物、および有価証券は、少なくとも私たちの財務諸表発表後の今後12ヶ月以内に、私たちの予想される運営レベルに資金を提供するのに十分であると信じています。

私たちは臨床段階のバイオテクノロジー会社で、運営の歴史は限られている。私たちの巨額の研究開発支出のため、私たちは設立以来純損失が生じた。私たちは主に株式発行を通じて私たちの業務に資金を調達します。

2018年7月初公募株

2018年7月23日、我々はIPOを完了し、1株18.00ドルで8，203，332株の普通株(2018年7月IPOと略す)を売却した。2018年7月のIPOの収益は、引受割引と手数料を差し引いて1.373億ドルです。2018年7月の初公募と同時に、既存株主に1株18.00ドルで250，000株の普通株を私募した。今回の方向性増発の収益は450万ドルだった。

2018年7月のIPOの完了に伴い、当時発行されたすべての転換可能な優先株は30，971，627株普通株に変換された。

2019年8月に後続サービスを提供いたします

2019年8月9日，S-3表(文書番号333-233018)の棚上げ登録声明に基づいて引受の公開発行(“2019年8月発行”)を完了し，これにより，1株77ドルの公開発行価格で合計5，227，272株の普通株を売却した.引受割引と手数料および発行費用を差し引いた純収益総額は3.775億ドルです。

2020年11月後続サービス

2020年11月2日、S-3表(番号333-233018)の棚登録声明に基づき、当社は引受販売の公開発売(“2020年11月発売”)を完了し、これにより、1株82ドルの公開発行価格で合計3，506，098株の普通株を売却した。保証割引と手数料を差し引いて、私たちは全部で2.717億ドルの純収益を得ました。

2022年9月にサービス提供

2022年9月21日、S-3表の棚登録声明(文書番号333-265085)の下で引受販売の登録直接発行(“2022年9月発行”)を完了し、この声明に基づいて、全部で販売しました

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二十九，882，000株私たちの普通株で、発行価格は一株五.02ドルです。引受手数料と発行費用を差し引いて、私たちは全部で1兆406億ドルの純収益を得ました。

“場内”株式発行

2021年5月10日、Cowen and Company，LLC(“Cowen”)と販売契約(“2021年販売協定”)を締結した。販売契約の条項によると、吾らは時おり“市場で”発売(“ATM発売”)を通じて合計4，000，000，000ドルに達する普通株を販売することができ、この発売方式は改正された1933年証券法第415条で定義されている。私たちは、2021年の販売協定に従って私たちの普通株を売却して得られた毛収入の3.0%に相当する手数料をコーエンに支払い、コーエンによる最高60，000ドルの法的費用を返済することに同意した。

当社は2021年の販売契約に基づいていかなる普通株式も売却していませんが、2021年の販売協定は2022年2月24日に終了しました。

2022年8月4日、コーエンと販売協定(“2022年販売協定”)を締結した。販売契約によると、私たちは時々ATM機で私たちの普通株を発売することができ、総販売収入は7500万ドルに達します。販売契約によると、私たちは普通株の株式を売却して得た毛収入の3.0%に相当する手数料をコーエンに支払う。ATM機の発売中に発売、発行、販売可能な7，500万ドルの普通株は、S-3表登録声明(ファイル番号333-265085)によって発売、発行、販売可能な2億5千万ドルの証券に含まれています。2022年の販売契約での販売純収益を一般会社用途に用いる予定です。

2022年12月31日現在、2022年の販売契約により、普通株は何も販売していません。2023年1月1日から2023年3月6日まで、ATMを通じて1株当たり7.20ドルの平均価格で10万株の普通株を売却し、手数料を差し引いた収益は100万ドルだった。現在のATM機の発売計画によると、7，400万ドルの普通株が将来の販売に使用できるが、この計画の下で何も販売する義務はない。

現金流をまとめる

次の表は、示された期間における私たちの現金、現金等価物、および制限された現金の主な供給源および用途(千計)をまとめています

2022年と2021年12月31日終了年度比較

経営活動用の現金

2022年12月31日現在の年度、経営活動で使用されている現金純額は2.78億ドルであり、これは主に私たちの純損失3.2億ドル、5370万ドルの非現金費用純額と1380万ドルの営業資産と負債純変化を調整したためである。非現金費用には、4320万ドルの株式ベースの給与支出、710万ドルの減価償却と償却費用、290万ドルの非現金レンタル費用、60万ドルの割増と有価証券割引純償却が含まれる。

2021年12月31日までの年度，経営活動で使用されている現金純額は2.079億ドルであり，これは主に我々の純損失2.699億ドル，5730万ドルの非現金費用純額と470万ドルの営業資産と負債純変動調整によるものである。非現金費用には5080万ドルの株式給与支出、340万ドルの割増と有価証券割引純償却、230万ドルが含まれている

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減価償却と償却費用は100万ドル、非現金レンタル費用は260万ドル、レンタル修正収益は190万ドル。

投資活動が提供する現金

2022年12月31日までの1年間に、投資活動が提供する現金純額は7170万ドルで、その中には2.87億ドルの有価証券満期収益、2000万ドルの有価証券販売収益、120万ドルの財産·設備販売収益が含まれ、一部は2.281億ドルの有価証券購入と830万ドルの不動産·設備購入によって相殺された。

2021年12月31日までの年間、投資活動が提供する現金純額は1兆432億ドルで、その中には5.64億ドルの有価証券満期収益が含まれており、うち3.875億ドルは有価証券の購入、3320万ドルは財産や設備の購入に使用されている。

融資活動で提供された現金

2022年12月31日までの年度、融資活動が提供する現金純額は1兆419億ドルで、主に2022年9月に普通株を発行する1兆406億ドルの収益、従業員が株式オプションを行使する収益90万ドル、2018年のESPPによる普通株発行収益40万ドルを含む。

2021年12月31日までの年度、融資活動が提供する現金純額は1，030万ドルで、主に2018年ESPPによって従業員から得られた株式オプション行使収益850万ドルと普通株発行収益180万ドルが含まれている。

資金需要

私たちは引き続き私たちの候補製品を開発し、予測可能な未来に運営に資金を提供するために追加の資金を必要とするだろう。私たちは、私募や株式公開や債務融資、または戦略協力のような他の出所を通じて資金を調達することを求めることができる。私たちは受け入れ可能な条件で十分な追加資金を得ることができないかもしれないし、全くないかもしれない。私たちは必要な時に資金を集めることができず、私たちの財務状況と私たちの業務戦略を実施する能力にマイナス影響を与えるかもしれません。

私たちの非経常支出の時間と金額は、多くの要素に依存します

もし私たちが必要な時にもっと多くの資金を集めることができなければ、私たちは私たちの開発努力の一部または全部を延期、減少、または終了することを要求されるかもしれない。私たちはまた、他の人がいくつかの地域で、あるいは私たちが私たちの候補製品を開発して商業化したいと指示してもよいかもしれない権利を販売することを要求されるかもしれない。

株式増発証券は私たちの株主持分を希釈させる可能性がある。将来の持分または債務融資には、私たちまたは私たちの株主に不利な条項が含まれている可能性があり、契約を適用する債務ツールを含み、これらの契約は私たちの運営を制限し、私たちの留置権の発生を制限し、追加債務を発行し、配当金を支払う

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私たちの普通株を買い戻し、ある投資を行い、あるいはある合併、合併、許可または資産売却取引に従事します。

契約義務と約束

次の表は、2022年12月31日以降に締結されたいかなるキャンセルまたは終了合意も含まれていない2022年12月31日の契約義務と約束(百万単位)について概説します

2021年12月31日現在、キャンセル不可購入債務総額は2兆848億ドルであり、そのうち約2.312億ドルは龍沙株式会社または付属会社が達成した製造サービス協定と関係がある。2022年2月、再編計画の一部として、運営コストと契約承諾を低減するために、龍砂終了協定を締結し、龍砂が提供するサービスと将来の購入承諾を大幅に削減した。これらの措置により、私たちの購入義務を取り消すことはできない2021年12月31日の2兆848億ドルから2022年12月31日の3740万ドルに減少した。

そのほか、著者らは正常業務過程中に臨床CRO、臨床研究サイトと他の取引相手と契約を締結し、著者らの臨床前研究と臨床試験に協力した。このような契約は一般的にキャンセル可能ですが、終了に関する規定はそれぞれ違います。契約が終了した場合は、終了発効日から受信したサービス及び適用されるキャンセル費用についてのみ義務を負います。

表外手配

設立以来、私たちは米国証券取引委員会の規則と規定で定義された表外手配を達成したことがない。

重要な会計政策と試算の使用

我々の経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析は、米国公認会計原則(“米国公認会計原則”)に従って作成された我々の財務諸表に基づいている。財務諸表を作成する際には、財務諸表の日付の報告済み資産および負債額、または有資産および負債の開示、および報告期間内に発生した報告済み費用に影響を与える推定および仮定を行う必要がある。我々の見積もりは，我々の歴史的経験と，当時の状況では合理的な様々な他の要因に基づいており，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源からは明らかではないように見える。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。

以下で議論する会計政策は、これらの政策がより重要な分野に関連しているため、経営陣の判断と見積もりに関連しているため、我々の歴史や将来の業績を知るために重要であると考えられる。

契約に応じて研究と開発費用を計算する

財務諸表の作成の一部として、貸借対照表ごとの日付までの計上費用を見積もる必要があります。この過程は、未締結契約および注文書の審査、および我々が提供する請求書が発行されていないサービスの存在および程度を決定するために、内部者と協力することに関する。われわれは事実と事実に基づいて各貸借対照表の日付までの当算費用を推定する

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当時私たちが知っていたことです私たちは必要であれば、調整を記録するために、私たちの推定の正確性を定期的に確認する。

契約に応じた研究開発費の見積もりは，主にCDMOによる開発と製造サービスの時間と範囲の評価，CROによる研究活動と我々の臨床研究地点を代表する活動に関与している。このようなサプライヤーとのサービス契約に含まれる財務条項は契約によって異なり，不均衡な支払いプロセスが含まれることが多いため，我々の評価は努力の程度とかかる資源に重点を置いている.したがって，計算すべき契約研究開発費を計算する際には，臨床運営や技術運営者とのコミュニケーションの情報を含む複数の内部·外部源からの大量の入力やデータを分析する必要がある。

実際に発生した金額と実質的に差がないと予想されているにもかかわらず、提供されたサービスの状態および時間の推定が提供されたサービスの実際の状態および時間と異なる場合、これは、私たちが報告した金額が任意の特定の時期により高くまたは低いことをもたらす可能性がある。これまで，このような費用の見積もりと報告期間中に実際に発生した金額との間に実質的な差はなかった。

賃貸借契約を経営する

財務会計基準委員会(“FASB”)会計基準編纂(“ASC”)842に基づいて、“リース”(“ASC 842”)に基づいてリースを会計処理する。使用権資産は、リース開始日前に支払われた任意のリース支払いを含むリース期間内に対象資産を使用する権利を表し、リースインセンティブにより減少する。賃貸負債とは、私たちがレンタル期間内に支払ったすべてのレンタル金の現在値であり、私たちの逓増借入金金利を用いて計算されます。私たちの逓増借款金利を確定する時、私たちはレンタル期間と私たちの信用リスクを考慮しました。私たちがレンタル期間を延長することを合理的に確定する時、私たちはレンタル契約を延長する選択を考慮します。私たちがこのような早期終了選択権を行使しないと合理的に判断した場合、私たちは賃貸契約を終了する選択を認めない。

株に基づく報酬

我々は、ASC 718に基づいて、報酬−株式報酬(“ASC 718”)に従って、従業員および非従業員に付与された株式ベースの報酬による株式ベースの報酬支出を会計処理する。ASC 718によれば、付与された日に株式に基づく報酬の公正価値を測定し、必要なサービス期間内に関連補償費用(推定没収の影響を差し引く)を直線的に確認する。株式奨励の授権期間は従来、私たちの従業員、非従業員取締役と顧問に相応の奨励を支給するために必要なサービス期間である。その後の各報告日において、私らは、任意の関連する帰属条件を達成する可能性があるかどうか、および帰属加速をもたらすイベントが発生したかどうかを評価しなければならない。

記録する株式による補償費用の額を決定するには，付与された日までの株式オプションの公正価値を推定する必要がある.私たちはブラック-スコアーズオプション価格モデルを使用して各株式報酬の公正価値を推定する。ブラック·スコアーズオプション定価モデルは、普通株の予想変動率、株式ベースの報酬の期待期限、推定されている株式ベースの報酬の期待期限に近似する期間の無リスク金利、および予想期間内の普通株の予想配当収益率を含む他の仮定のような高度な主観的入力を使用する。

予想変動率それは.私たちの普通株は十分な取引履歴がないので、代表的な公共生命科学会社の歴史変動率から期待変動率を計算します。これらの会社は会社の年齢と製品開発段階を含む私たちと似た特徴を持っています。履歴変動性データは、推定された株式ベースの報酬の期待期限に応じた一定期間に基づいて算出される。私たちは、私たち自身の株価変動に関する十分な数の履歴情報が利用可能になるまで、または他の関連状況が変化するまで、例えば、私たちが決定したエンティティが代表的な会社として使用するのに適していないと評価するまで、この方法を使用し続ける。後者の場合、より適切な公開株価を有する類似エンティティが計算に組み込まれるであろう。

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所期期限それは.株式奨励金の予想期間を推定するために、米国証券取引委員会従業員会計公告第107号に規定されている簡略化方法を用いた株式支払なぜなら、私たちは予想される期限を推定するための合理的な基礎を提供するのに十分な歴史的演習データがないからだ。この方法によれば、予想期限は、株式奨励の契約期間(10年)と帰属期限(一般に4年)の平均値と推定される。歴史的には、私たちは経験したこともなく、私たちの従業員と役員の間に著しい異なる行使や許可後に行動を中止することを望んでいません。

無リスク金利それは.無リスク金利は、公開獲得可能な米国債収益率に基づいており、その満期日は株式に基づく報酬の期待期限と一致する。

期待配当収益率それは.期待配当収益率はゼロと仮定しています。私たちは配当金を支払ったことがないので、今のところ私たちの普通株に何の配当も支払う計画もありません。

所得税

私たちは貸借対照法で所得税を計算します。当期所得税支出または福祉代表者は、今年度中に支払われるか、または返金された所得税の金額を予定しています。私たちの繰延所得税資産と負債は、資産と負債の財務諸表報告書と税ベース会計、純営業損失と信用繰越との差に基づいて決定され、公布された税率と、これらの項目の予想が逆転した場合に発効する法律を用いて計量します。私たちは必要に応じて推定手当を適用することで繰延所得税資産を減少させ、私たちの一部または全部の税金優遇が実現できない可能性があると思う限り。

我々はASC 740-10に基づいて不確定な税収を計算した所得税における不確実性会計それは.私たちは私たちの所得税申告書に反映されたすべての重大な頭寸を評価します。関連税務機関の評価或いは疑問を受ける可能性のあるすべての納税年度の重大な不確定頭寸を含みます。私たちの持続可能性を決定する際に、私たちは最終和解後に50%を超える可能性を達成する最大の利益を測定する。このようなポジションを資産負債表ごとに再評価し，持続可能性断言の背後にある何らかの要因が変更されたかどうか，確認された税額割引額が適切であるかどうかを決定する。

2022年12月31日現在、私たちの繰延税純資産は3兆286億ドルです。私たちには利益の歴史がなく、私たちの将来の課税収入能力をめぐる不確実性があるため、私たちは全額推定準備金で繰延税金資産の純額を相殺した。繰延税項資産は主に連邦と州税純営業損失(“NOL”)から構成されており、これは1986年に改正された“アメリカ国税法”第382節で定義されたある所有権変更規則の制限を受ける可能性がある。似たような規則は州税法に適用されるかもしれない。私たちは過去に1回または複数回の所有権変更を経験したかもしれないし、未来に所有権変更を経験するかもしれない。したがって、NOLといくつかの他の税金属性を利用する能力は深刻に制限されたり、キャンセルされたりする可能性がある。

我々の税収割引を確認·評価する判断や，その現金化能力をめぐる制限は，新たな情報の獲得によって変化する可能性がある。

最近の会計公告

最近発表された会計声明については、それぞれの発効日および当社の経営業績や財務状況への影響を含む財務諸表付記2を参照されたい。

第七A項。数量化と高質市場リスクの開示について。

金利感度

私たちは金利の変化と関連した市場リスクに直面している。私たちの市場リスクに対する主な開口は金利敏感性であり、金利敏感性はアメリカ金利全体レベルの変化の影響を受け、特に私たちの投資は現金等価物を含み、アメリカ国債に投資する通貨市場基金に投資するからである。私たちの投資活動の主な目標は資本を保存し、私たちの運営に資金を提供することだ。私たちはまた大きなリスクを負うことなく投資から最大の収益を得ることを求めている。期限が短いので信用リスクが低い

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我々が通貨市場基金に保有している残高状況を見ると、金利10%の変化が私たちの現金等価物や有価証券の公平な市場価値に実質的な影響を与えないと仮定する。

外国為替感度

私たちの主な業務はドルで取引されますが、第三者とのいくつかのサービス協定はドル以外の通貨で価格されていて、主にポンドとユーロです。したがって、我々は外国為替リスクの影響を受けるため、ドルのポンドやユーロに対する価値変動は、当該等の合意に基づいて生じる費用や債務の報告額に影響を与える可能性がある。私たちは現在、私たちが未来にそうするかもしれないにもかかわらず、為替変動に対する潜在的な開放を減らすためにヘッジ活動をしていない。外国為替レートが上記のいずれの期間に10%変動しても、我々の財務状況や経営業績に実質的な影響を与えないと仮定する。

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プロジェクト8.財務諸表Sと補足データ。

ALLAKOS Inc.

財務諸表索引

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“独立公認会計士報告書”アイレード会計士事務所

Allakos Inc.の株主と取締役会へ

財務諸表のいくつかの見方

Allakos Inc.(当社)2022年12月31日現在と2021年12月31日現在の貸借対照表、2022年12月31日までの3年度の関連運営と全面損失表、株主権益表とキャッシュフロー表および関連付記(総称して“財務諸表”と呼ぶ)を監査した。財務諸表は、すべての重要な面で、2022年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日までの会社の財務状況、および2022年12月31日までの3年度の経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており、米国公認会計原則に適合していると考えられる。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

重要な監査事項

以下に述べる重要な監査事項とは、監査委員会に伝達または要求が監査委員会に伝達された当期財務諸表監査によって生じる事項である：(1)財務諸表に対して重大な意義を有する勘定または開示に関するものであり、(2)特に挑戦的で主観的または複雑な判断に関するものである。重要監査事項の伝達は、財務諸表に対する私たちの全体的な意見をいかなる方法でも変えることはなく、次の重要な監査事項を伝達することによって、重要な監査事項又はそれに関連する勘定又は開示について個別の意見を提供することもない。

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/s/ 安永法律事務所

2016年以来、当社の監査役を務めてきました。

カリフォルニア州サンマテオ

March 6, 2023

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ALLAKOS Inc.

残高シーツ

(単位は千、1株当たりのデータは除く)