trda-2022123100016893752022会計年度誤り1つは00016893752022-01-012022-12-3100016893752022-06-30ISO 4217：ドル00016893752023-02-28Xbrli：共有00016893752022-12-3100016893752021-12-31ISO 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アメリカ証券取引委員会
ワシントンD.C.，20549
表10-K
| | | | | |
| (マーク1) |
| ☒ | 1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された年次報告 |
本財政年度末まで十二月三十一日, 2022
あるいは…。
| | | | | |
| ☐ | 1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された移行報告 |
そこからの過渡期について
依頼書類番号：001-40969
Entrada治療会社
(登録者の正確な氏名はその定款に記載)
| | | | | | | | | | | |
| デラウェア州 | 81-3983399 |
(明またはその他の司法管轄権 会社や組織) | (税務署の雇用主 識別コード) |
| | | |
| 潮汐通り6号 | |
| ボストンです | , | 体積量 | 02210 |
| (主な行政事務室住所) | (郵便番号) |
登録者の電話番号、市外局番を含む：(857) 520-9158
同法第12条(B)に基づいて登録された証券：
| | | | | | | | |
| クラスごとのタイトル | 取引コード | 登録された各取引所の名称 |
| 普通株は、1株当たり0.0001ドルの価値があります | TRDA | ナスダック世界市場 |
同法第12条(G)により登録された証券：なし
登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、そうです☐ 違います。☒
登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。☒
再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです☒違います☐
再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです☒違います☐
登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速ファイルサーバ | ¨ | ファイルマネージャを加速する | ¨ | | |
| | | | | |
| 非加速ファイルサーバ | ☒ | 規模の小さい報告会社 | ☒ | 新興成長型会社 | ☒ |
新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐
登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる。 ¨
証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する。 ¨
これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す ¨
登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐違います☒
2022年6月30日現在，登録者の非関連会社が保有する登録者普通株権益の総時価は約$である274.4ナスダック世界市場のこの日までの普通株の終値に基づく。非関連会社普通株の市場価値を決定する際には、登録者が高級管理者、取締役、関連会社実益が所有する普通株の株式は除外されている。他の目的に対して，このような関連地位の決定は必ずしも決定的な決定であるとは限らない.
2023年2月28日現在登録者は33,076,359普通株は、1株当たり額面0.0001ドル、発行された。
引用で編入された書類
登録者は，登録者が2022年12月31日までの財政年度後120日以内に第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出した2023年株主年次総会の最終依頼書の一部の内容を，本年度報告の第3部Form 10−Kに引用して組み込む予定である。
カタログ
| | | | | | | | | | | |
| | ページ |
第1部 |
| | |
第1項。 | 業務.業務 | | 9 |
第1 A項。 | リスク要因 | | 61 |
項目1 B。 | 未解決従業員意見 | | 119 |
第二項です。 | 属性 | | 119 |
第三項です。 | 法律訴訟 | | 120 |
第四項です。 | 炭鉱安全情報開示 | | 120 |
| | |
第II部 |
| | |
五番目です。 | 登録者普通株市場、関連株主事項及び発行者による株式証券の購入 | | 121 |
第六項です。 | 保留されている | | 122 |
第七項。 | 経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析 | | 122 |
第七A項。 | 市場リスクの定量的·定性的開示について | | 133 |
第八項です。 | 財務諸表と補足データ | | 135 |
第九項です。 | 会計と財務情報開示の変更と相違 | | 161 |
第9条 | 制御とプログラム | | 161 |
プロジェクト9 B | その他の情報 | | 161 |
プロジェクト9 Cです。 | 検査妨害に関する外国司法管区の開示 | | 161 |
| | |
第三部 |
| | |
第10項 | 役員·幹部と会社の管理 | | 162 |
第十一項 | 役員報酬 | | 162 |
第十二項 | 特定の実益所有者の担保所有権及び経営陣及び関連株主の事項 | | 162 |
十三項 | 特定の関係や関連取引、取締役の独立性 | | 162 |
14項です | 最高料金とサービス | | 162 |
| | |
第4部 |
| | |
第十五項 | 展示品と財務諸表の付表 | | 163 |
第十六項。 | 表格10-Kの概要 | | 164 |
| サイン | | 165 |
前向き陳述に関する警告説明
本年度報告におけるForm 10-K(年次報告書)には、1995年の“個人証券訴訟改革法”、1933年“証券法”(改正)第27 A条及び1934年の“証券取引法”(改正)第21 E条に定義された明示的または暗示的な前向き表現が含まれている。これらの表現は、我々の経営陣の信念と仮定と、我々の経営陣が現在得ることができる情報に基づいている。これらの陳述は未来の事件或いは私たちの未来の経営或いは財務表現と関係があり、既知と未知のリスク、不確定要素及びその他の要素に関連し、私たちの実際の結果、表現或いは成果はこれらの前向き陳述と明示的或いは暗示的な任意の未来の結果、表現或いは成果とは大きく異なる可能性がある。本年度報告書に含まれる展望的陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない
•私たちの研究と開発計画を実施し、研究または試験および関連準備作業の開始と完了時間に関する声明を含む、現在および未来の臨床前研究および予想される臨床試験の開始、時間、進捗、結果およびコストを実施し、試験結果がどのくらいの時間で得られるか、および私たちの現在と未来の計画を含む
•私たちの臨床前研究と臨床試験は私たちの候補治療方案の安全性と有効性、その他の積極的な結果を証明する能力である
•私たちの候補治療薬の有益な特徴、そして潜在的な安全性、有効性と治療効果
•新薬(IND)申請の研究時間と米国食品·薬物管理局(FDA)の現在または任意の未来の候補治療方案に対する最終承認を含む、届出と承認の時間、範囲、可能性を監督する
•外国の規制機関が申請と承認の時間、範囲、または可能性；
•1つの項目から学んだ知識を他の項目に適用し、1つの適応を他の適応に適用することを含む、我々独自のEBVプラットフォームを用いて、1つの項目から学んだ知識を他の項目に適用することを含む追加の治療案を効率的に開発することができる
•私たちが募集する患者数の見積もりと、患者を開始し、募集し、私たちが計画した速度で臨床試験を成功させる能力を提供します
•製造コストと私たちが予想するビジネスニーズを適切に満たすための製造および加工方法の能力を拡大することは、大量の資源を必要とするだろう
•私たちの協力または戦略的関係を構築または維持する能力と、私たちの第三者戦略パートナーは、私たちの現在または未来の候補治療および発見計画に関連する研究および開発活動の能力と意志を負担する
•私たちが達成したか、または将来達成される可能性のあるパートナーシップ、許可および/または協力計画、ならびに他の戦略的配置および取引の潜在的な利益への期待
•私たちの技術と計画の潜在的な利点は、戦略パートナーとの技術と計画を含む
•私たちは候補治療薬のさらなる開発と商業化を達成するために手術のために必要な資金を得ることができます
•私たちは候補治療薬のために迅速な制御経路を利用することができます
•私たちは候補治療プログラムの規制承認を獲得し維持する能力を持っています
•私たちのビジネスモデルと私たちの業務、候補者、技術を治療する戦略計画を実施します
•私たちは、既存の特許条項の延長、知的財産権の有効性を含む、私たちの候補治療案と、私たちが開発する可能性のある他の候補治療案を含む知的財産権の保護範囲を確立することができる
•第三者が所有する権利と、第三者の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害しない能力
•私たちの既存の現金と現金等価物は、私たちの将来の運営費用と資本支出需要の期間を支払うのに十分であると予想される
•私たちの財務業績と将来の支出、収入、資本需要、現金備蓄の使用、および追加融資需要の推定
•将来的には、私たちの候補治療薬や他の承認された製品の開発と商業化について第三者と合意します
•私たちの候補治療薬の市場受容度と市場受容度、市場規模と成長潜在力、そして私たちがこれらの市場にサービスを提供する能力
•私たちは第三者サプライヤーと製造業者と契約を締結する能力と彼らが契約を十分に履行する能力
•回転時間や製造コストに優れた候補薬を生産することができます
•私たちの競争的地位と既存または可能な競争療法の成功
•私たちは重要な科学、管理、その他の人員を誘致し、維持する能力が必要であり、より多くの合格した専門家を確定、採用、維持する必要がある
•2012年にJumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)が規定した新興成長型会社への期待値
•既存の資源の使用が期待されています
•私たちがVertexと協力する予想される時間、進展、成功は、私たちの協力および許可協定に従って受け取る可能性のある任意の未来の支払いと、私たちが将来のライセンス契約と協力を識別し、締結する能力を含む
•マイルストーン、特許使用料、または既存の合意に従って第三者に支払われる可能性のある他の支払いに対する信念および期待
•インフレ上昇と資本市場の混乱、ウクライナの現在の衝突、経済制裁と経済減速や衰退など、世界経済と政治発展が私たちの業務に与える影響は、私たちの研究開発努力と私たちの普通株の価値と私たちの資本市場に入る能力を損なう可能性があります
•他のリスクおよび不確実性は、“リスク要因”のタイトルに次のようなリスクおよび不確実性を含む
場合によっては、前向き陳述は、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“すべき”、“予想”、“計画”、“予想”、“意図”、“信じ”、“予想”、“推定”、“求める”、“予測”、“未来”、“プロジェクト”、“潜在”、“継続”、“目標”などの用語によって識別することができる。“思考”、またはこれらの用語または他の類似用語の否定、および同様の表現は、すべての前向き表現がこれらの識別語を含むわけではないが、同様の表現である。これらの声明はただ予測に過ぎない。あなたは展望的な陳述に過度に依存してはいけません。それらは既知と未知のリスク、不確実性、および他の要素に関連しているので、これらの要素は場合によっては私たちがコントロールできず、結果に大きな影響を与えるかもしれません。実際の結果が現在の予想と大きく異なる可能性がある要因は、“リスク要因”の節および本年度報告の他の部分に列挙された要因を含むが、これらに限定されない。これらのリスクまたは不確実性のうちの1つまたは複数が発生した場合、または私たちの基本的な仮定が正しくないことが証明された場合、実際のイベントまたは結果は、前向き陳述における示唆または予測と大きく異なる可能性がある。どんな展望的声明も未来の業績に対する保証ではない。あなたは、本年度報告書および本年度報告書において引用され、完全に米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された文書を読み、私たちの将来の実際の結果が、これらの前向き表現に明示的または示唆された任意の未来の結果と実質的に異なる可能性があることを理解しなければならない。
本年度報告書の前向き陳述は、本年度報告日までの私たちの観点を代表します。法的要求が適用されない限り、私たちはいかなる前向きな陳述を公開的に更新する義務を負わない。したがって、あなたはこのような前向きな陳述に依存して、私たちの今年度の報告日以降の任意の日付の観点を代表してはいけません。
この年間報告書にはまた、私たちの業界、私たちの業務、および私たちの候補製品の市場に関する推定、予測、および他の情報が含まれている。見積り，予測，予測，市場研究や類似手法に基づく情報自体が不確定要因の影響を受け，実際のイベントや状況は本情報で想定しているイベントや状況とは大きく異なる可能性がある.他に明確な説明がない限り、私たちは、私たち自身の内部推定および研究、ならびに市場研究会社および他の第三者によって準備された報告、研究調査、研究および類似データ、業界、医療および一般出版物、政府データおよび同様のソースから、これらの産業、業務、市場、および他のデータを取得する。本年度報告で使用したすべての市場データはいくつかの仮定や制限に触れているので、このようなデータを過度に重視しないでください。業界出版物および第三者研究、調査および研究は一般に、彼らの情報はこのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できると考えられるソースから得られたものであることを示している。候補製品の潜在的な市場機会の推定は、私たちの業界知識、業界出版物、第三者研究、および他の調査に基づくいくつかの重要な仮定を含み、これらの調査は小サンプルに基づく可能性がある
規模が大きく、市場機会を正確に反映できないかもしれない。私たちは私たちの内部仮定が合理的だと信じているが、これらの仮定を証明する独立したメッセージ源はない。
我々の業務に関連する重大なリスクとその他のリスクの概要
我々の業務は，多くのリスクや不確定要因の影響を受け，“リスク要因”節で強調した要因や本年度報告Form 10−K(年次報告)の他の部分を含む様々な要因によって変化する可能性がある。これらのリスクは以下のリスクを含むが、これらに限定されない
•私たちの経営の歴史は限られており、設立以来ずっと重大な運営損失を受けており、予測可能な未来に重大な損失が予想されている。私たちはどんな収入も利益を達成しないかもしれないし、あるいは、もし私たちが利益を達成すれば、私たちは持続できないかもしれない。
•私たちは私たちの目標を達成するために追加の資金が必要になるだろうし、必要な時に受け入れ可能な条件で必要な資本を得ることができない場合、あるいは必要な資金を全く得ることができない場合、私たちの開発計画、商業化努力、または他の運営を延期、制限、減少、または終了させることができるかもしれない。
•私たちの開発はまだ初期段階にあります。われわれはまだ臨床研究を開始していないため，治療候補薬を商業化するにも数年を要する。もし私たちが臨床前研究と臨床試験を通じて治療候補薬物を確定し、推進することができなければ、市場の承認を得られず、最終的にそれを商業化することができない、あるいはこのような方面で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける。
•FDAはDuchenne筋ジストロフィーの潜在的治療のためのENTR-601-44のIND申請を臨床的に保留した。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。
•私たちの業務は私たちの計画とモデルの臨床進展に高度に依存し、特に私たちのリードするEBV候補薬物ENTR-601-44、ENTR-601-45、およびENTR-701の成功に依存する。ENTR−601−44、ENTR−601−45、およびENTR−701を含む計画またはモードを延期または進めることができず、我々のトラフィックに悪影響を及ぼす可能性がある。
•我々のEEV候補治療は新しい治療法に基づいており、これにより、開発およびその後に規制承認を得る時間およびコスト(あれば)を予測することは困難である。
•臨床前と臨床開発は1つの長く高価な過程に関連し、結果は不確定であり、臨床前研究の結果は必ずしも後の臨床前研究と著者らの候補治療薬物のいかなる臨床試験の結果を予測するとは限らない。私たちはまだ臨床試験で私たちの候補治療薬をテストしていません。私たちの候補治療薬は臨床試験で良好な結果がないかもしれません(あれば)、あるいは適時に監督部門の承認を得ることができます(あれば)。
•著者らが計画した臨床試験の開始、登録或いは完成時間の大幅な遅延、あるいは適用規制機関を満足させる安全性と有効性を証明できなかったことは、適時に開発すべき任意の候補治療薬を商業化することができない可能性がある。
•EBVプラットフォームに基づいて候補治療薬を発見し開発する方法は検証されておらず、商業的価値のある製品を開発できるかどうか、あるいは競合する技術的方法が候補治療薬の商業的価値を制限したり、私たちのEEVプラットフォームを時代遅れにしたりすることができるかどうかは分からない。
•私たちは依存し、引き続き第三者に依存して、私たちの製品製造、研究、および臨床前および臨床試験の一部またはすべての態様を行うことが予想され、これらの第三者は満足できないことを示したり、私たちの需要を満たすために十分な資源を投入したり、成功した運行に必要な供給を得ることができないかもしれない。
•私たちは将来的に私たちが開発する可能性のある候補治療薬の研究、開発、商業化について、私たちがVertex製薬会社(Vertex)との協力を含めて、将来的に第三者と協力することが可能になった。もしそのような計画が成功しなければ、私たちはこれらの候補治療薬の市場潜在力を利用できないかもしれない。
•私たちは激しい競争に直面しており、もし私たちの競争相手が私たちよりも早く技術や治療候補薬を開発し、あるいは彼らの技術がより効果的であれば、私たちの業務および私たちが製品を開発し、成功させる能力は不利な影響を受ける可能性がある。
•私たちは私たちの開発と規制能力を拡大することを望んでいますので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれません。これは私たちの運営を乱すかもしれません。
•各医療モデルに1つまたは複数のプロジェクトを開発することでリスクを分散させることを試みるが，各医療モデルには独自のリスクがあり，リスクはすべての医療モデルに適用される。これらのリスクは、私たちが1つ以上の臨床開発計画を推進し、規制の承認を得たり、最終的に私たちの計画を商業化する能力を弱めるかもしれないし、そうする過程で私たちが大きな遅延に遭遇する可能性があり、いずれも私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある
•私たちまたは私たちの協力者が私たちのEBVプラットフォーム、治療開発プログラム、および私たちが開発した他のノウハウのために特許保護を獲得し、維持することができない場合、または取得された特許保護範囲が十分でない場合、私たちの競争相手は、私たちと同様または同じ製品および技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちの治療プログラムおよび私たちが開発した他のノウハウを商業化することに成功した能力は、悪影響を受ける可能性がある。
•私たちの未来の成功は私たちが肝心な従業員を維持し、合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている
•私たちの普通株の市場価格は変動する可能性があり、投資家は彼らの全部または一部の投資を損失するかもしれない。
•資本市場の変動は、私たちが新たな資本を獲得する能力に影響を与える可能性があり、これは私たちの流動性を損なう可能性があり、私たちの業務を発展させる能力を制限し、私たちの運営インフラを買収または改善し、市場で競争する能力を制限することを求めている。
•不安定な市場と経済状況は私たちの業務、財務状況、株価に悪影響を及ぼす可能性がある。
以上まとめられた重大なリスク及びその他のリスクは、完全なリスク要因テキストと共に読み、本年度報告書に列挙された他の情報の中で、我々の総合財務諸表及び関連説明、並びに米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された他の文書に提出されるべきである。もし実際にこのような重大かつ他のリスクと不確定要素が発生した場合、私たちの業務、将来性、財務状況、経営結果は重大な悪影響を受ける可能性がある。以上のようにまとめられたり全面的に説明された危険は私たちが直面している唯一の危険ではない。私たちは今知らないか、あるいは現在どうでもいいと思っている他のリスクや不確定要素は、私たちの業務、将来性、財務状況、経営結果にも重大な悪影響を及ぼす可能性があります。
第1部
プロジェクト1.ビジネス
概要
我々の目標は，Endosomal Escape Vehicle(EBV)療法を新たな薬物種別として構築することで患者の生活を変え，世界有数の細胞内療法会社となることである。EBV療法は小環状ペプチドからなり，これらの環ペプチドは広範な特定および活性生物療法に化学結合している。われわれのEBV療法は，長い間得られなかったと考えられてきた細胞内標的を吸引することを目的としている。著者らの独自の、高度に汎用的なモジュール化EEVプラットフォーム(EEVプラットフォーム)を通じて、著者らは各種の器官と組織中の高効率な治療薬物輸送を実現し、治療指数を高めるために、強力なEBV候補治療製品開発組み合わせを構築している。私たちの早期計画の潜在的な成功は、より多くのEBV治療候補薬の有効な開発に転化でき、神経筋疾患と他の分野でポートフォリオを構築できると信じている。
われわれは最初，Duchenne筋ジストロフィー(DMD)や強直性筋ジストロフィー1型(DM 1)を含むEBV療法の開発に専念した。DMDは遺伝子突然変異によるものであり，これらの遺伝子変異は機能性筋ジストロフィー蛋白の産生を阻止し，筋ジストロフィー蛋白は筋細胞構造の完全性を維持するために必要な蛋白質である。われわれの神経筋疾患項目では，ホスホジアシルモルホリンオリゴマー(PMO)を含むオリゴヌクレオチドと呼ばれる小核酸鎖にEEVを関連付けた。我々は，DMDに関連するこれらの変異のスキップを促進するためにEBV−PMOを開発している。われわれのEBV−PMOエクソンスキップ療法は，機能性筋ジストロフィー蛋白の産生を緩和させ，疾患の進展を阻止あるいは阻止すると信じている。我々の最先端の候補治療薬であるENTR−601−44は，エクソン44がスキップしたDMD患者のために開発されている。2022年12月19日、IND申請ENTR-601-44に関するFDAの臨床保留通知を受信することを発表した。FDAはENTR-601-44に関するより多くの情報を収集し、提出することを要求しており、私たちは米国の臨床保留問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。また，特殊な満たされていない需要を考慮して，2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して，世界的に一連の選択を探索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある。2023年1月9日、私たちはDuchenne専門権の中で2人目の臨床候補を選択することを発表しました。ENTR-601-45, エクソン45がスキップしたDuchenneキャリアに対する潜在的治療。同社は2024年第4四半期にENTR-601-45のIND申請を提出する予定だ。
Vertex製薬会社との協力の一部として，DM 1患者のための第3の計画の開発を支援している。DM 1患者は追加のシトシン-ウラシル-グアニン(CUG)三連結体の重複を携帯し、いくつかの蛋白質の誤った処理と多系統の臨床表現を招く。DM 1に対するENTR-701は、メッセンジャーRNA(MRNA)中の三連結体重複を阻止するように設計され、メッセンジャーRNA(MRNA)はこれらの重要なタンパク質を分離し、筋肉機能を回復する。EntradaとVertex製薬会社(Vertex)は2022年12月7日、Vertexグローバル独占許可、ENTR-701の研究、開発、製造、および双方の4年間のグローバル研究協力においてDM 1を潜在的に治療するための他のEBVベースの候補薬剤を決定し、商業化することができる戦略的協力および許可協定(Vertexプロトコル)を締結した。2023年2月8日、1976年にハート-スコット-ロディノ反独占改善法案が規定した待機期間が終了した後、EntradaとVertexはVertex協定を終了した。INDを支援する研究が行われている。
病原性標的の約75%が細胞内に位置している。細胞内療法は細胞内の発病機能障害を是正し、DNA、RNA或いは蛋白質レベルで標的を解決することを目的としている。そのためには，これらの治療薬は，まず細胞膜を通過し，リン脂質二重層であり，その後，所望の標的に到達して接触するために，細胞の輸送や選別ツール，いわゆる早期内呑体から脱出する必要がある。小分子は細胞膜を透過することができるが，予定組織に到達する前に身体によって迅速に除去され，脱標的効果に関与している可能性がある。これらの局限性はよく高い治療量が必要であり、あまり理想的ではない治療活動と関係があるかもしれない。生物療法は通常，その興味のある細胞内標的に対して有効かつ特異的であるが，それらがこれらの標的に到達する能力は限られており，細胞膜を効率的に貫通して早期内貪食体から脱出する能力が乏しいことが多い。
我々のEBVプラットフォームは細胞内で特定かつ有効な治療薬を効率的に伝達できると信じている。私たちのEBVプラットフォームの以下の重要な属性は、広く分布するEBV療法を開発することができます
薬理または生物活性を有する候補が観察され、所望の細胞内の関心標的との接触または関与が観察された。
•血清安定性と延長半減期：臨床前研究に基づいて、著者らはEEVSがその独特な循環構造によって安定性を高め、半減期を延長することを観察し、これはプロテアーゼを介した分解を制限した。私たちはこれが体系的な危険を増加させるかもしれないと思う。
•広範な生物分布：EEVSはリン脂質二重層を標的としており，投与経路にかかわらず体内のどの細胞にも伝達できると信じている。われわれの臨床前研究では，心筋，小脳，マクロファージなど，広範な臓器，組織，細胞の生物分布が示されている。
•能動的な摂取と薬物放出：EBVは通常細胞膜に閉じ込められることを避けるのではなく，早期の内体に細胞に吸収される。EEVSはその後早期内体中の小胞を発芽させ，細胞内の予定標的に到達する治療レベルを大きく増加させたと考えられる。
既存の治療法と比較してEBVプラットフォームは意味のある利点を提供することができると信じています
•広範な潜在的治療指標臨床前研究における観察に基づいている。著者らはEBV治療候補方案は異なる器官と組織の標的を吸引でき、類似用量の非結合治療方案と比べ、細胞内標的暴露は50倍に達すると信じている。
•複数の医療機器にまたがる潜在的な効用EEVSは、オリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、およびより大きな多量体タンパク質を含む、1 kDa~600 kDaのサイズの固有候補治療薬の細胞内取り込みを促進することができるからである。
•多様な病気への潜在的適用性EEVSはリン脂質二重層と結合することで細胞に入り，リン脂質二重層は人体のすべての細胞，組織，器官に共通していると考えられる。これは、複数の疾患に対する潜在的な治療候補薬のシステムおよび具体的な送達を達成する能力があることを意味するかもしれない。
•複数の配達ルート我々のEBV候補治療レジメンを提供し、機能的結果を生成するために、静脈(IV)、筋肉(IM)、皮下(SQ)、および鞘内(IT)注射を含むことができる。
•モジュール化手法は複数の治療分野に効率的に開発を拡張することを支援しています神経筋および非神経筋応用におけるオリゴヌクレオチド療法を含む
•臨床前開発を臨床開発に変換することを目的とした簡単かつ拡張可能な構造EEVSは臨床規模で効果的に製造されているので、EEVSの小さいサイズは免疫原性のリスクを制限する可能性がある。また、ENTR-501計画における急性と慢性毒理学研究は、耐性の良好な非ヒト霊長類動物(NHP)において臨床関連用量の潜在力を提供することを表明した。
我々のEBVプラットフォームを通して，以下の図に示すように，多様で拡大していくRNA，抗体，酵素に基づくプログラムの開発組合せを作成することを目標としている.
神経筋疾患
神経筋疾患では，最初にDMDの疾患修正治療法の開発に専念した。DMDは1種の単遺伝子X連鎖疾患であり、DMD遺伝子突然変異による引き起こし、DMD遺伝子はDstrophin蛋白をコードする。米国やヨーロッパでは，3，500から5，000人の男児あたり約1名にDMDが発生し，患者総数は約30，000人と推定されている。約80%の患者が有核内でエクソンの変異をスキップすることができる。我々は，エクソン特異的レベルでのDMDの遺伝的基礎を解決するための治療候補薬を開発している。EBVオリゴヌクレオチドはDMDに関連するエクソン変異をスキップすることを促進し、筋肉細胞がDMD進展を緩和、阻止あるいは逆転する可能性があると考えられるレベルで機能性Dstrophinを産生することを目的としている。われわれは最初に7.6%のエクソン44スキップのDMD患者にEBV−PMO，ENTR−601−44，8%のエクソン45スキップのDMD患者に集中してENTR−601−45を開発した。各プログラムにおいて患者由来細胞には大量のエクソンジャンプ(100%まで)と抗筋ジストロフィー蛋白の産生(60%以上)が観察された。マウスでは有意なエクソンジャンプ(50%~100%)と約70%の野生型レベルまでの抗筋ジストロフィー蛋白の産生が認められ，ENTR−601−44の8週間で持続した。同じモデルでは、ENTR−601−45を使用して、エクソンスキップレベルが90%を超え、より重要なことに、PMO結合を最適化し、EBVに接続されていても、商業的に利用可能なシーケンスのエクソンをスキップする点で数倍向上することが証明されている。われわれの臨床前研究により、血清クレアチンキナーゼ(CK)レベルが低下し、これは筋肉崩壊の常用バイオマーカーであることが示唆された, 野性のレベルに達した。CKの補正は、身体全体の薬効学的活性の強力な指標と考えられ、医学文献では筋肉完全性のマーカーとして記述されている。D 2−MDXマウスでは対応と著明な機能結果の改善が認められた。特に，D 2−MDXマウスでは有意な組織摂取とエクソンジャンプが認められ，組織によっては約60%から95%を超えるまで様々であった。このモデルでは，EBV−PMOで処理した組織では，筋ジストロフィー蛋白とα−ミオシンの実質的な回復が認められた。横紋筋では，筋ポリ糖はdystrophinと他のdystrophin関連蛋白と相互作用し，dystrophin関連糖タンパク質複合体を形成し，収縮誘導の損傷から筋膜を保護する。最後に，ENTR−601−44を有するNHPモデルでは，拡張したPKと高レベルのエクソンジャンプ(ほぼ90%が二頭筋中)が観察された。
2022年12月16日、米国FDA孤児製品開発オフィス(OOPD)は、デュース筋ジストロフィー症の治療のためのENTR-601-44の孤児薬物名を承認した。FDAのOOPDは，開発中の候補薬物を支援し，サービス不足の患者集団や米国20万人未満のまれな疾患の治療に用いられる孤児薬物の地位を付与している。孤児薬物指定は、FDA承認後の市場排他性、FDAの申請料の免除、および合格した臨床試験に対する税収免除を含む一定の利点を提供する。2022年12月19日、IND申請ENTR-601-44に関するFDAの臨床保留通知を受信することを発表した。FDAはENTR-601-44に関するより多くの情報を収集し、提出することを要求しており、私たちは米国の臨床保留問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。また，特殊な満たされていない需要を考慮して，2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して，世界的に一連の選択を探索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある
2023年1月9日、私たちは、エクソン45がスキップしたDuchenne患者の潜在的治療のために、私たちのDuchenne特許権の中から第2の臨床候補ENTR-601-45を選択することを発表した。同社は2024年第4四半期にENTR-601-45のIND申請を提出する予定だ。
現有の看護標準を考慮して、杜興地区全体に巨大な満足されていない需要が存在する。エクソン44およびエクソン45をスキップ可能な候補遺伝子を探索することに加えて、エクソン51およびエクソン50のEBV−PMOを開発する研究を開始し、スキップ可能な集団をスキップする。51番エクソンジャンプコンプライアンス群は最大の単一Duchenne亜群を代表し、患者総数の約14%を占めた。エクソン50スキップのコンプライアンス群は患者の約4%を占めており，現時点ではエクソンスキップ療法の承認や臨床開発が行われていないことがポイントである。我々の目標は，2023年末から2024年初めまでスキップ可能な第50および51エクソンの各エクソンの治療候補を決定することである
Vertexとの連携を支援し，DM 1患者のための第3プロジェクトEntR−701の開発を支援している。DM 1は稀な疾患であり、突然変異による正常RNA構造の変化によるものであり、DM 1プロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子の3‘非コード領域にCTG三連結体重複数の増加を発見することを表現する。これにより生成された転写産物であって、糖尿病患者の核内の離散病巣に集積された拡大CUG領域を含む。過剰なCUGは繰り返し有毒活性を与え，毒性機能獲得と呼ばれる。多数の重要な蛋白は誤って処理され、これは疾病の多系統性質を招き、全身肢体無力、呼吸筋損傷、心臓異常、疲労、胃腸を含む合併症.合併症白内障、大小便失禁、昼間は過眠。DM 1は米国では4万人を超え，ヨーロッパでは5万人を超えると推定されている。ENTR−701は解決を目指している病気追加のCUG三結合体反復配列を標的とすることにより、細胞成長、新陳代謝と機能に重要なタンパク質の下流誤加工を招く
ENTR-701の設計目的は三連体の重複を遮断し、下流転写産物の誤ったスプライシングと異常発現を是正し、組織機能を回復することである。私たちの臨床前の研究結果は体外培養そして体内にあるDM 1マウスモデルでは，複数の転写本にわたるスプライシング補正，持続的なDMPK mRNAノックアウト，病巣減少，高速表現型補正，耐性が観察され，その中で拡大したCTGとCUG重複を示した
Vertexプロトコルの条項によると、EntradaはVertexプロトコルから2.237億ドルの前払いと、1株当たり16.26ドルで会社の普通株への2630万ドルの株式投資を含む2.5億ドルを獲得した。Entradaは、いくつかの研究、開発、規制、およびビジネスマイルストーンの実現に成功したことで4.85億ドルの収入を得る資格があり、このような協力によって生じる可能性のある任意の製品の将来の潜在的純売上高に対して等級別特許権使用料を徴収する資格がある。
Vertexプロトコルは、EntR−701に関連するいくつかの研究活動およびDM 1に関連する追加の研究活動のための前払いおよび支払いを継続する4年間のグローバル研究協力を含む。Vertexは，ENTR−701のグローバル開発，製造，商業化，EntradaのDM 1研究により生じた他の項目を担当する。
我々のEBVプラットフォームは多種の神経筋疾患に対して広範な適用性があると信じている。DMDとDM 1に加えて，このプラットフォームを用いてEBVオリゴヌクレオチドを探索し，潜在的なポンペイ病治療に用いている。Pompe病は稀な常染色体劣性遺伝性リソソーム貯蔵疾患であり、グルコシダーゼα酸(GAA)をコードする遺伝子突然変異によって引き起こされ、GAA蛋白の欠損或いは欠損を招き、GAA蛋白は複雑な糖とグリコーゲンを分解するために必要である。筋肉細胞に過剰なグリコーゲンは組織損傷と機能喪失を招く。アメリカとヨーロッパでは、ポンペイ病は通常5000人から1万人の患者に影響を与えるが、新生児スクリーニングの出現はこの疾患が過小評価されていることを示している。我々のポンポン病は，グリコーゲン合成に必要なmRNAを標的として分解することによりコードされるグリコーゲン合成酵素1(GYS 1)タンパク質を標的化して分解し，グリコーゲンを分解する能力を増強する潜在的な疾患修正治療法の開発に専念する予定である。われわれの臨床前データでは，PMO単独よりもEBV−PMOの方が骨格筋や心筋におけるGYS 1遺伝子発現(約95%)やタンパク質産生抑制効果が良く，用量依存性であることが示されている。また，13.5 mg/キログラムEBV−PMO静注後，タンパク質レベルの低下は8週間まで持続した
神経筋疾患を超えて
免疫学
免疫学的には，種々のオリゴヌクレオチド戦略を用いてインターフェロン調節因子5(IRF 5)の発現を低下させている。IRF 5活性化は1つの主なスイッチであり、非アルコール性脂肪性肝炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、関節リウマチ、2型糖尿病、喘息と神経病理性疼痛などの炎症と繊維化過程と関係がある。マクロファージに問題のあるIRF 5遺伝子と蛋白がノックアウトされていることが観察された体外培養そして体内にある(野生型および疾患モデルで)。著者らは現在EBV-PMO構造を最適化し、実験を行い、複数のIRF 5標的構造の疾病モデルにおける伝達を評価している。これらの実験の結果は，より多くの概念検証データを含め，2023年に公表される予定である
眼科疾患
各種の眼科疾患はまだ大量の未満足の需要があり、黄斑栄養不良、光受容体疾患、視神経疾患などを含む。その多くは遺伝起源であり，エクソンスキップ法を含めたRNAによる療法により解決される可能性がある。現地の交付と免疫特権はすべてメリットがあるにもかかわらず、いくつかの臨床失敗が証明したように、これらの疾病の多くは治療が困難であることが証明された。網膜は複雑な構造であり、多層組織と一連の異なるタイプの細胞から構成されている。開発者にとって、一貫した挑戦は治療候補薬物を広く分布し、吸収し、網膜の異なる層と細胞タイプを横断することである。われわれのEBV療法は，これらの組織層における疾患特異的標的をより有効に利用し，新たな候補療法の開発に門を開くことができると信じている。そこで，EBV結合の利点をさらに明らかにすることを目的とした発見作業を行っている。
代謝性疾患
われわれのENTR−501は細胞内チミジンホスファターゼ(TP)酵素代替療法(ERT)であり，ミトコンドリア神経胃腸脳筋症(MNGIE)の治療に開発されている。MNGIEは進行が遅い稀な疾患であり、チミン·ヌクレオシドレベルの上昇を特徴とする。初歩的な臨床前研究によると
Entr-501は、野生型マウスで観察されたレベルよりも低い毒性胸腺ピリミジンヌクレオシドレベルを低下させた。我々は，マウスにおける薬効学と薬物動態学的研究，NHPにおける薬物動態学と慢性毒理学研究を含むMNGIE計画のINDイネーブル研究を完成した。2020年、我々は戦略決定を行い、現在の大部分の努力をEBV-オリゴヌクレオチド機会に集中させた。RNTR−501の進展を支援するために，リソースや専門知識を持つ組織とのパートナーシップ機会を探索し，RNTR−501を臨床開発に開発し，臨床開発を継続する。この計画は将来のMNGIE患者の治療に重要な役割を果たすと信じている。
他の発見計画
我々は、遺伝子編集のためのEBV-CRISPR-CAS伝達、EBVベースのmRNA伝達、EBV抗体およびポリペプチド薬物結合体、中枢神経系(CNS)および末梢神経系(PNS)疾患のためのEBV治療機会、組織走性および血液脳関門輸送を増強するためのEEV抗体オリゴヌクレオチド結合体、眼適応のための網膜組織分布を増強するためのEBV治療方法、および新規なEBV-ERT治療方法を含むEBVプラットフォームのモジュール化を利用して様々な機会を開発している。私たちは定期的に戦略的機会を探索して、私たちのEBVプラットフォームが壊滅的な疾患を有する患者に変化をもたらすと信じている治療法を開発する.
私たちの戦略
我々の目標は，EBV治療を新たな薬物種別として確立することで患者の生活を変えることであり，世界で最もリードしている細胞内治療会社になることを目標としている。この目標を達成するために、私たちの戦略の主な柱は：
•EBV-PMO治療候補薬物の神経筋疾患患者への臨床開発を迅速に推進する。 我々のDMD製品の組み合わせは，ジストロフィー蛋白の機能的生産を回復するためにエクソンをスキップするEBV−PMO療法を含む。我々は最初にDMDの開発をエクソン44と45をスキップする順応性変異に優先したが，これらの患者集団には深刻な満たされていない需要が存在するため，2023年末から2024年までの間にエクソン51およびエクソン50をスキップする候補集団を決定する予定である。Vertexと協力してDM 1患者のためのEntR−701という計画を開発しており，この計画のIND有効化研究が行われている。私たちは、私たちのEBV、リンカー、およびオリゴヌクレオチド最適化プロセスを利用して、各エクソンが候補治療の潜在的成功をスキップすることに基づいて確立できると信じている。例えば，DM 1の潜在技術は有毒な機能獲得を是正することを含め，神経筋疾患内外に広く応用できると考えられる.
•我々のプラットフォームのモジュール化を利用して，多様な破壊性疾患のEBV候補治療案の広範な開発組合せを推進する. 私たちのモジュール化EEVプラットフォームは私たちが他の神経筋肉疾患の治療候補薬物を推進することができ、これらの疾病の生物物理特性、治療方法と開発策略はDMDとDM 1に類似し、DMDは遺伝子と蛋白質発現の上昇に関連し、DM 1は交互スプライシング正常化による蛋白質発現の低下に関連すると信じている。ポンペイ病の治療を目指した新しい構造を検討するとともに，多様なグリコーゲン貯蔵障害に類似した治療候補構造を用いる可能性を評価した。我々は様々なEBV−PMO戦略を利用して，神経筋疾患以外にも多くの計画を進め，遺伝子発現を低下させ，広く適用される細胞内標的に重点を置く予定であり，これらの標的は様々な適応の核心である.
•EBVベースの新しい治療候補薬の開発における私たちのリードを拡大するために、私たちのEBVプラットフォームに投資し続け、それに基づいて発展していきます私たちは引き続き私たちのプラットフォームに投資し、特定のモードのEBV化学を最適化することによって、オリゴヌクレオチド、抗体、および酵素ベースの治療候補薬を含むEEVライブラリーを拡大する予定です。我々はまた、EBV-タンパク質-オリゴヌクレオチド構造のような異なる元素に結合するためにプラットフォームのモジュール化を利用して、治療指数および半減期、ならびにEEV結合酵素を向上させ、遺伝子編集を達成するためにRNA関連を誘導する。我々は，EBVに基づく構築物を用いてmRNAやEBVタンパク質構築物を伝達し，標的細胞内細胞毒物を伝達している。我々はさらに、プラットフォームの柔軟性を探索し、同じ基本的な挑戦に対する代替治療方法を求めることを計画している；例えば、EBV療法を使用して、産生を増強または防止し、シグナル伝達を増強または阻害するか、またはタンパク質の存在を低下または増強する。
•われわれのEBVプラットフォームの治療潜在力を最大限に発揮するために、戦略的協力パートナーシップを選択的に評価するそれは.我々の目標は，患者の生活を改善し，我々のEEVSライブラリを利用して戦略的パートナーシップを実現することを計画し，われわれの治療足跡を拡大し，あるプロジェクトの開発を加速することである。
私たちのチームと文化は
私たちの患者を中心とした文化は，壊滅的な疾患を有する患者のための細胞内療法の開発という共通の使命を推進している。私たちは私たちのサービスの患者、看護者、研究コミュニティと医者と密接な関係を構築し、維持することに取り組んでいる。
著者らの管理チームはプラットフォーム研究、薬物発見と開発及び商業化の面で深い経験と知識基礎を持っている。このチームは私たちの総裁兼最高経営責任者Dipal Doshiが指導し、彼は生命科学会社で20年以上の指導経験を持っている；私たちの首席科学官Natarajan Sthuraman博士は巨大な治療開発と送達プラットフォームの専門家であり、30年以上の製薬と生物技術会社の経験を持っている；Nerissa Kreher医学博士は私たちの首席医療官であり、彼は内科幹部であり、スタートアップ企業と比較的に大きいバイオテクノロジー/製薬会社で成長を推進した記録は17年であり、稀な疾病研究において豊富な経験を持っている。私たちの最高経営責任者Nathan Dowdenは30年以上の会社戦略、ポートフォリオ管理、業務計画、運営の経験を持っています。私たちのチーフ財務官Kory Wentworthは20年以上の公共会計と世界のバイオ製薬経験を持っていますそして私たちの総法律顧問Jared Cohen Ph.D.，J.D.，彼は一連の成熟し早期の生物製薬会社で20年間の外部と内部経験を持っている。私たちのリーダーチームにはチーフ企業事務官カーラ·マクドナと私たちの上級副社長M.S.ケリー·ロバートも含まれています2022年12月31日まで、私たちの組織は122人の才能のある人員で構成されており、彼らは発見、臨床前研究、製造、臨床開発と運営の面で豊富な経験を持っている著者らはポリペプチド化学、オリゴヌクレオチドと蛋白質最適化、疾病特定病理生理学と臨床開発領域におけるリード科学と臨床専門家の支持を得た。
私たちのプラットフォームは
細胞内輸送生物学
個々の遺伝物質やゲノムはDNAからなり，これらのDNAは遺伝子と呼ばれる遺伝子暗号配列からなる。健康な人と比較して、多くの疾病は、稀な遺伝病、免疫調節疾患と癌を含み、すべて個人のDNA配列の突然変異によるものである。これらの変異は単一の遺伝子に発生し、単一遺伝子疾患や複数の遺伝子を引き起こすことができる。この遺伝的失調は遺伝的である可能性があり，DNA損傷による可能性もある。いずれの場合も，変異はDNAが細胞タンパク質の製造や処理機能に提供する情報を変化させ，逆に有用タンパク質の欠乏，有毒タンパク質の過剰あるいは細胞シグナル機構の失調を招く。これらの変化は細胞、組織、器官と潜在的な全身レベルの病理機能障害として表現される。
病理機能障害は細胞内に発生するため、細胞内療法はDNA、RNA或いは蛋白質レベルでの発病機能障害を是正することを目的としている。タンパク質産生を阻止または増強する治療方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)および小干渉RNA(SiRNAs)を含む小分子、ウイルス遺伝子治療およびオリゴヌクレオチド治療を含む。異常タンパク質に対する治療手段は、小分子、酵素、抗体、およびポリペプチドを含む。
疾病駆動要素の理解において重大な進展を得たにもかかわらず、有効な治療の障害は依然として存在し、一部の原因は約75%の発病標的が細胞内に位置している。小分子は細胞膜を透過することができるが，予定組織に到達する前に身体によって迅速に除去され，脱標的効果に関与している可能性がある。これらの局限性はよく高い治療量が必要であり、あまり理想的ではない治療活動と関係があるかもしれない。
一方，生物療法は高い標的性と効力を有するが，興味のある細胞内標的に到達する能力は限られている。第1の課題は，タンパク質や核酸などのリン脂質二重層による生物治療薬の獲得である。タンパク質や核酸はエンドサイトーシス作用によりエンドサイトーシスすることができ，細胞に物質を持ち込む自然な過程である。エンドサイトーシスが開始されると，細胞膜は生物治療薬の周囲に折り畳まれ，それを内化し，融合し，早期エンドサイトーシスと呼ばれる構造に閉じ込められる。早期内分泌体
選別ツールとしては，その内容物を細胞膜に戻すか，末期の内体で輸送して徐々に分解し，最終的にリソソーム中にある。
第二の課題は，内体脱出を実現すること，すなわち生物治療薬が早期の内体から機能的に放出されることである。治療薬が細胞を透過することに成功しても，約1%の薬物のみが早期の内呑体内から脱出し，予定の細胞内標的に到達する。そのため、よく高用量の薬物製品が治療効果を産生する必要があり、これは全身投与量の関連毒性を招く可能性がある。脂質顆粒、ウイルスベクター、抗体と前世代の細胞透過性ポリペプチドを用いて生物療法を伝達することはすでに科学的な進展を得たが、これらのベクターはよく相対的に有毒であり、適用性が限られ、及び/或いは製造が困難である。
既知の生物学的および将来的な発見を有効に利用するためには，細胞内治療薬送達をより良い方向性に向ける方法が必要である。私たちは私たちが潜在的な解決策を発見したと信じている。
私たちの方法は
1つの理想的な治療プラットフォームは、細胞内で高標的かつ有効な治療薬を効率的に全身に送達することができる。私たちのプラットフォームの基盤として、私たちの独自のEEVSは、約10個のアミノ酸残基以下の小環状ペプチドに基づく。正常な血清pHレベルで、EEVSは低親和性ですべての細胞のリン脂質と直接二重結合し、自然なエンドサイトーシス過程をトリガする。EBVは、EBV治療候補薬剤を産生するために、例えば治療用RNA(ASO)の小断片、抗体、および大きな酵素を含む広範な特定および有効な生物学的治療薬と化学的に結合する。
EBVカップリング材料がリン脂質二重層に結合すると，細胞はコンジュゲートを貪食して体内に持ち込む。EBVは細胞が体内の個々の組織を吸収できるように設計されている。潜在的な
広範な細胞分布において、いくつかのEBV化学成分が特定の細胞タイプに傾いていることが証明されており、必要であれば、高親和性細胞受容体抗体の結合によって特定の細胞タイプまたは組織に対してEEVをカスタマイズすることも可能であり、皮モルからナノモルレベルまでの受容体結合親和性は、EEVの低親和性リン脂質結合活性を容易に打破することが期待できると信じている。我々は，必要に応じて治療が細胞内の正確な区画に到達することを確保するために，様々な細胞器を用いて部分を標的とした。
われわれの臨床前研究では，質量バランス分析により，EBV結合物質の90%以上が身体組織に吸収されることが観察された。細胞に入ると，これらの研究はEBV結合物質が早期のエンドサイトーシスからすぐに脱出することを示唆している。早期内体の低pH条件により、EBVと内体内壁の結合親和性が増加し、不安定小胞の形成と発芽に成功し、小胞が崩壊し、その内容物を細胞質に放出する。前臨床研究ではEBV共役物質の約50%が内体から脱出して細胞内疾患の目標を達成することが観察されました
EBVプラットフォームの主な属性は
•血清安定性と延長半減期：EEVSの循環構造はプロテアーゼを介した分解を制限し、それによって安定性を高め、半減期を延長することを目的としている。対照的に，線状細胞透過性ポリペプチドはヒト血清中で急速に分解する。
•広範な生物分布：EEVSはリン脂質二重層を標的としているため，投与経路にかかわらず体内のどの細胞にも輸送される可能性がある。また，環化はEEVS独特の生物物理化学的性質を与え，側鎖の位置を最適化して膜結合を容易にし，より少ない正電荷陽イオン残基を使用することが重要であり，高正電荷化学に依存する線形ポリペプチドに対するEEVSの潜在毒性を減少させることができると考えられる。
•能動的な摂取と薬物放出：EEVSは膜リン脂質に結合するが，蛋白多糖に結合せず，細胞膜上に閉じ込められることを避ける。細胞表面との低親和性結合はエンドサイトーシス作用を誘発し，われわれの臨床前研究ではEBV結合材料の90%が組織に摂取されていることが観察された。低pHが増強したEEVS親和性は早期内バクテリオファージ小胞の発芽を誘発し、著者らの臨床前研究において、著者らはその後約50%のこの物質が細胞質に放出されることを観察した
我々は、以前に得られなかった薬物治療の病原性標的に治療薬が細胞内で関与することができるように、独自のEEVSライブラリーを開発した。EEVSは広く分布し、標的性が強く、広範な治療指数を有し、長期投与が可能である。
私たちのプラットフォームの主な利点は
•広範な潜在的治療指標：我々のEBVプラットフォームは，特定の生物療法が体内の各細胞で標的治療を行うことを可能にすることを目的としている。前臨床研究ではEBV共役物質の約50%が内体から脱出して細胞内疾患の目標を達成することが観察されました
•複数の医療機器にまたがる潜在力：著者らのEBVプラットフォームは細胞内治療候補薬物の開発を支持することを目的とし、これらの候補薬物は細胞内標的を調節、抑制、分解或いは置換し、潜在的な疾病病理生理を是正することができる。EEVSの臨床前研究では，オリゴヌクレオチド，抗体，より大きな多量体タンパク質を含む大きさ1 kDaから600 kDaのユニークな治療候補薬の細胞内取り込みが観察された。ウイルスベクターまたはいくつかの脂質およびナノ粒子構造とは異なり、EEVSは“包装制限”によって阻害されないように見える。例えば，腺関連ウイルス構造の長さは5 kb以内に制限されており，これは遺伝子の大きさや伝達可能な制御配列の複雑さを大きく制限している。重要なのは、ポートフォリオ全体で類似したEBV構造を使用することができるので、私たちの臨床前研究はモジュール化の概念を支持することだ。次いで、EEVは、関心のある特定のアプリケーションに対してさらに最適化される。すべての先進的な計画は私たちの開発グループの継続的な拡張のための基礎を築くのに役立つ
•組織間の潜在力： 私たちのEBVプラットフォームは特定の組織タイプに限定されない。ヒト内の各細胞はリン脂質二重で囲まれているため，様々な疾患の潜在的治療候補薬を系統的に輸送することができる。著者らはすでに、骨格筋と心筋、単球とマクロファージ、眼組織(例えば網膜)および中枢と末梢神経系における組織を含む、広範な器官、組織および細胞タイプにおけるEBV-PMOSの潜在的な臨床関連摂取を見た。また、臨床前研究では、必要であれば、細胞核、ミトコンドリア、およびペルオキシダーゼを含む組織標的部分または細胞器官標的配列を添加することによって、私たちのEBV結合ヌクレオチドを標的化することができることを示している.
•複数の配送ルート：われわれの前臨床研究では，われわれは静注とSQ注射を系統的に用いて機能結果を得た。臨床前研究でも，ITとIVTによりそれぞれCNSと網膜に摂取された製品に治療関連濃度があると考えられることが証明された。
•複数の治療領域への効率的な拡張を支援するモジュール化手法です 我々は，神経筋疾患や他の疾患の核酸やタンパク質治療を含め，発見や臨床前開発に様々な計画がある。EBVプラットフォームはチャネルの有効性を促進し，これは逆に翻訳出力を生成する.
•オリゴヌクレオチド計画：神経筋プログラムではEBVをオリゴヌクレオチドと化学的に関連付けていますEBV-PMOは高度にプログラム可能であり、遺伝子発現を上方制御または下方制御することができる。私たちはDMD患者のために潜在的な治療法を開発しており、私たちの最先端の資本プロジェクトとしている。DMD患者では，Dstrophin産生を担当する遺伝子コード領域に変異あるいは欠損が存在する。これらの突然変異或いは欠損は不完全なRNA配列を産生し、機能性筋ジストロフィー蛋白を産生することができない。我々のEBV−PMOを用いることにより，変異配列をスキップし，細胞の機能的栄養不良蛋白の産生を可能にすることを動物モデルで証明した。ENTR−701やGYS 1およびIRF 5上での我々の作業は、遺伝子の発現を低下させるか、立体障害関連mRNAコード領域によって翻訳を阻止するか、エクソンを用いてコドンをスキップすることによってコドンの早期停止を停止し、ナンセンス媒介分解を開始することを目的としている主幹EBVとオリゴヌクレオチド化学は異なる応用で同じであり，成功すれば，遺伝子発現に影響を与える配列を簡単にコードすることで，我々の方法を利用して広範な疾患に対応できることが予想される.
•抗体とポリペプチドに基づくプログラム：治療指数を拡大するために、EBVの内体脱出増強効率は、受容体を介した結合に関連する増強された組織走性に結合し、特定のタイプの細胞をより選択的に標的化または回避し、様々な活性ペイロードを効率的に伝達することができると考えられる臨床前研究はすでに各種の全域と一部のドメイン抗体の細胞内送達を証明し、著者らは標的の関与と下流シグナルの意義のある調節を観察した
•酵素/タンパク質に関する授業：EEVSは、細胞代謝プロセスにおける特定のステップを維持するために重要な酵素に関連することができる。特定の酵素が乏しい患者では，体内の細胞活力を維持するために必要なタンパク質を産生できないか，あるいは有毒副産物の蓄積を受けることになり，いずれも疾患や潜在的な死亡を招く可能性がある。MNGIEに対するEntR-501，aを含むEBV-酵素結合体をいくつか生成した
致命的なミトコンドリア疾患はINDを可能にする研究を終えましたNHP薬物動態学と急性と慢性毒理学研究により、この薬は比較的に長い循環半減期と良好な耐性を有し、これは著者らが今後ERT計画を展開する基礎である可能性がある
•組み合わせ計画：我々はまた、mRNAおよび遺伝子編集のための新規な非ウイルスベクター送達システムとして、EEVSを他のベクターと組み合わせて使用することを探索している
•簡単かつ拡張可能な構造であり、著者らの治療計画を通じて臨床前開発を臨床開発に転化することを目的としているEEVSは小さな血清安定性環状ペプチドからなり、約10個以下のアミノ酸残基が合成化学によって生成される。
•EEVは臨床規模まで効率的に生産されており，我々はよく知られている化学結合法を用いてEEVを興味のあるオリゴヌクレオチド，抗体，酵素と関連づけているため，最終的な薬物製品の生産は最適化できると信じている。良好な製造規範(GMP)に基づいて複数のEBV治療候補薬を製造した経験がある。
•EBVの大きさは，免疫細胞の表面に出現する可能性が低いことを意味するため，免疫原性のリスクは低く，EBV治療候補薬の結合体に限られていると考えられる。
最終的に、EBV結合による細胞内標的暴露の著しい増加は未来の薬物の有効性、安全性、耐性、製造可能性とコストの実質的な改善に転化する可能性があると信じている。
私たちの開発グループは
我々は，我々のEEVプラットフォームを利用して，多様で拡大していくRNA，抗体，酵素に基づくプログラムの開発組合せを作成している。この開発組み合わせは、DMD、DM 1および他の臨床前および発見計画を含む、多種の神経筋疾患を治療するためのいくつかのオリゴヌクレオチド計画を含む。また，神経筋，免疫，眼科，代謝性疾患などにおけるオリゴヌクレオチド機会を探索している。研究は酵素代替療法、標的部分と遺伝子編集を含む。以下のグラフは，我々の最初の開発計画の要約であり，完全所有の計画とVertexと連携したEntR-701計画を含む.
神経筋疾患
杜氏筋ジストロフィー症
我々は最初にDMD患者のための疾患修正治療法の開発に専念した。我々は，エクソン特異的レベルでのDMDの遺伝的基礎を解決するための治療候補薬を開発している。EBVオリゴヌクレオチドはDMDに関連するエクソン変異をスキップすることを促進し、筋肉細胞がDMD進展を緩和、阻止あるいは逆転する可能性があると考えられるレベルで機能性Dstrophinを産生することを目的としている。
われわれは最初にEBV−PMOの開発に専念し，ENTR−601−44は，7.6%のエクソン44がスキップしたDMD患者では，承認されていない疾患修正療法のため，このような変異に関連する多くの医療ニーズは満たされていない。また，DMD患者に対する臨床試験はエクソン44をスキップすることは少なく，最初の上場企業になる可能性があると信じている。高度に満たされていない需要に加え，代替療法の不足に加え，迅速な臨床試験登録を支持すると信じている
2022年12月16日、米国FDA孤児製品開発オフィス(OOPD)は、デュース筋ジストロフィー症の治療のためのENTR-601-44の孤児薬物名を承認した。FDAのOOPDは，開発中の候補薬物を支援し，サービス不足の患者集団や米国20万人未満のまれな疾患の治療に用いられる孤児薬物の地位を付与している。孤児薬物指定は、FDA承認後の市場排他性、FDAの申請料の免除、および合格した臨床試験に対する税収免除を含む一定の利点を提供する。2022年12月19日、IND申請ENTR-601-44に関するFDAの臨床保留通知を受信することを発表した。FDAはENTR-601-44に関するより多くの情報を収集し、提出することを要求しており、私たちは米国の臨床保留問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。また，特殊な満たされていない需要を考慮して，2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して，世界的に一連の選択を探索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある。
我々はまたエクソン45をスキップしたDMD患者のためにENTR-601-45を開発しており、彼らはDMD患者の約8%を占めている。米国では，現在1つの製品のみがエクソン45スキップに適合する患者のために許可されており，臨床試験ではdystrophinの増加が2%未満であることが証明されている。この製品は進行中の確認性試験で臨床的メリットを示していない。われわれはENTR−601−44計画におけるわれわれの臨床前と規制経験を利用してENTR−601−45を開発する予定であり，これらの候補治療薬の臨床前と計画中の臨床開発経路はほぼ類似しているため，この計画を効率的に推進することを目標としている。2023年1月9日、私たちは、エクソン45がスキップしたDuchenne患者の潜在的治療のために、私たちのDuchenne特許権の中から第2の臨床候補ENTR-601-45を選択することを発表した。2024年第4四半期にENTR-601-45のIND申請を提出する予定です。
現有の看護標準を考慮して、杜興地区全体に巨大な満足されていない需要が存在する。エクソン44およびエクソン45をスキップ可能な候補遺伝子を探索することに加えて、スキップ可能な集団をスキップするために、エクソン51およびエクソン50を開発するEBV−PMOの研究を開始した。51番エクソンジャンプコンプライアンス群は最大の単一Duchenne亜群を代表し、患者総数の約14%を占めた。エクソン50をスキップしたコンプライアンス群は患者の約4%を占めており，現在市場でも臨床的にもこれらの患者に対するエクソンスキップ療法はないことがポイントである。目標は2023年末から2024年初めまでに各群の治療候補薬を決定することである
DMD背景と市場チャンス
DMDは，通常Duchenneとも呼ばれ，1種の単遺伝子X連鎖疾患であり，DMD遺伝子変異によるものであり，DMD遺伝子はDstrophin蛋白をコードする。筋ジストロフィー蛋白は歩行，呼吸，心臓機能を維持する筋細胞の構造完全性と正常機能に不可欠である。Duchenne患者において、DMD遺伝子の突然変異はあるエクソンが誤読され、十分な機能性栄養不良蛋白を産生できない可能性がある。機能性筋ジストロフィー蛋白の減少或いは欠損は筋肉細胞膜の損傷を招き、筋肉細胞死亡と筋肉機能の進行性喪失を招く。
杜興の症状は通常生命の最初の数年に現れる。患者は進行性筋肉無力と筋肉萎縮が出現し、立位、階段登り、ランニング、呼吸と日常機能の実行はすべて困難であった。疾病の発展に伴い、骨格筋と心筋損傷の重症度は大多数の患者が10代前或いは10代早期に完全に歩行能力を失った。上肢機能の進行性喪失は通常青少年の中後期に発生し、その後麻痺、呼吸及び/或いは心不全が出現し、生命の第三或いは第四の十年早期に死亡する。
米国やヨーロッパでは3，500人から5，000人あたり約1名にDMDが発生し，患者総数は約30，000人と推定されている。約80%の患者が有核内でエクソンの変異をスキップすることができる。以下の図に示すように，Duchenne患者の約43%がエクソン44，45，50，51，53エクソンをスキップできる変異を有している。
現在の治療の現状と限界
コルチコステロイドは現在の看護基準である。しかし，コルチコステロイドの長期使用，特に小児科群では，副作用により成長障害，免疫抑制，肥満，その他の内分泌関連疾患を含めて挑戦的である。FDAは4種類のPMOによるオリゴヌクレオチドスキップ療法を承認しており，いずれの療法も特定の変異：casimersen(エクソン45)，eteplirsen(エクソン51)，golodirsen(エクソン53)，viltolarsen(エクソン53)に対応している。これらの製品は，Dystrophin生産に基づいて加速承認経路を用いて承認された.現在承認されているエクソンスキップ療法は，抗筋ジストロフィー蛋白レベルの軽微な改善を示し，約1−6%の範囲である。しかしながら、FDAによって承認されたすべての4つの薬物のラベルは、承認を継続することは、検証性臨床試験における臨床的利益の検証に依存する可能性がある。臨床治療効果の証拠不足のため、これらの製品はすべてヨーロッパ薬品管理局(EMA)の承認を得ていない。第五の薬物アタルレン(Ataluren)はアメリカ以外のいくつかの地域でのみ条件付きの承認を得て、5歳以上のDMD患者のナンセンス変異の治療に用いられる。最後に，これらの療法は毎週静脈輸液が必要であり，患者の立場から最適である。以上より，これらの承認された製品のいずれもエクソンをスキップすることでDMDを解決しようとしているが，これまでこれらの製品の臨床的利益は確認されていない。
私たちの解決策は
我々のDMD計画は、細胞核中の特定のDMDエクソンのジャンプを促進することによってDuchenneの遺伝的基礎を解決し、筋肉細胞が機能的Dstrophinタンパク質を産生することを可能にすることを目的としている。我々のEEVプラットフォームは、EBV治療候補薬物の高細胞取り込みと強力な細胞液送達を実現し、それにより、より多くのオリゴヌクレオチドが核中の予期される標的に到達することを可能にすることを目的としている。臨床前データに基づき，われわれの独自オリゴヌクレオチドは増強したエクソンジャンプや抗筋ジストロフィー蛋白の産生を促進することが証明された。
臨床前モデルでは，オリゴヌクレオチド単独と比較してオリゴヌクレオチドをEBVに連結するとエクソンジャンプや抗筋ジストロフィー蛋白の産生が数倍増加することが観察され，ある組織では抗筋ジストロフィー蛋白の産生が野生型レベルに相当することが示唆された。骨格筋と心筋におけるdystrophin産生の著明な改善と，組織中の均一なdystrophin産生が観察され，これはわれわれのEBVプラットフォームの独自の作用機序とわれわれのオリゴヌクレオチド結合体の広範な生物分布による可能性が考えられる。われわれの前臨床モデルでは，未結合オリゴヌクレオチドと比較してEBV−PMOの深さと均一浸透が認められ，以下のようになった。
重要なことは，心臓における筋ジストロフィー蛋白産生レベルの増加がDMD患者の心機能の改善に転化する可能性が考えられることである。
われわれの臨床前データでは，ヒト疾患を模擬したD 2−MDXモデルとヒトDstrophinマウスモデルでは，エクソンスキップの精度は50%から100%であり，我々の先導配列を直接評価することができることが示された。最初のNHPモデルでは，骨格筋ではほぼ90%の目標エクソンジャンプが観察された。私たちはすでに希望を持っています体内にある一連の疾患および野生型モデル(マウスおよびNHPを含む)における心筋および骨格筋(横隔膜を含む)のデータ。観察されたdystrophin収量の増加は，治療を受けたマウスの筋を進行性機能低下から保護するのに十分であり，D 2−MDXモデルで観察された対照群と比較した機能結果の改善がこの信念を支持していると信じている。
臨床前データ概要
マウスとNHPモデルにおける早期データは一貫してロバストであった。Mdxマウスの異なる組織に大量のエクソンジャンプとdystrophinの産生が観察された。MDXマウスはDMD研究に用いられている典型的なモデルであり、DMD遺伝子エクソン23の自発的無義突然変異を携帯している。これはヒト突然変異特異的オリゴヌクレオチドのテストを許可しないが、それは確かに組織中のオリゴヌクレオチド濃度、エクソン23のジャンプレベルと対応する抗筋ジストロフィー蛋白の産生を測定することができる。これにより，NHPモデルに移行したため，エクソンをスキップした観察から期待される抗筋ジストロフィー蛋白の収量を推定することができた。単用量および多用量実験では，EBV−PMOは結合していないPMOよりも大きな活性を有することが示唆された同様に，われわれの臨床前研究では，EBV−PMOSは代替細胞透過性ポリペプチド結合体よりも大きな活性を有していた。エクソン23特定のD 2−MDXマウスでも機能結果に応じて有意な改善が認められた。特に，有意な組織取り込みとエクソンジャンプが観察され，範囲は約60%から95%であり，このモデル中の組織に依存してEBV−PMOが処理した組織は筋ジストロフィー蛋白とα−筋糖タンパク質を実質的に回復した。われわれの臨床前研究では，D 2−MDXモデルでは血清CKレベルが野生型レベルまで低下することが示唆された。血清CKは全身筋肉不全の常用バイオマーカーである。CKの補正は薬効学的活性の強力な指標と考えられ、筋完全性回復のマーカーでもある。ENTR−601−44を有するNHPで延長された半減期および高レベルのエクソンジャンプが観察された(二頭筋ではほぼ90%)それは.最後に，同一モデルでは，ENTR−601−45を用いて，エクソンスキップレベルが90%を超え，より重要なことに，PMO結合を最適化し，EBVに接続しても商業的に利用可能なシーケンスのエクソンをスキップする点で数倍向上することが証明された。
以下のデータでは、別の説明がない限り、エクソンジャンプを評価するために逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を使用し、dystrophinの産生をWestern Blotを用いて評価する。われわれの臨床前研究では，抗筋ジストロフィー蛋白の産生持続時間は8週間と長く，あまり投与されていない可能性が示唆された。免疫組織化学や形態計測学的解析では，この蛋白が組織に広く分布しており，筋維持機能に必要であることが明らかにされている。
われわれのいずれも統計学的に有意な臨床前研究について，提供したpまたはp値で示した。以下および本募集説明書における我々の臨床前研究の説明において、pまたはp値は、ランダム機会が結果をもたらす確率を表す。例えば，p値が0.001であることは，プラセボ群と治療群との差が0.1%の確率が純粋にランダム要因によるものであることを意味する。P値が0.05以下であることは、統計学的に有意な結果を識別するための常用閾値である。除
ENTR−501については，これまでわれわれの臨床前研究は毒理学研究として設計されていなかったため，このような研究の安全性データは収集されていない。私たちは私たちの任意の治療候補にINDを提出する前に、良好な実験室実践に従って毒理学研究を行う予定である。
免疫蛍光法10 mg/kg EBV−PMOを4回投与したMDXマウスの抗筋ジストロフィー蛋白の分布を分析した
上記の実験では，MDXマウスは毎週用量の生理食塩水，PMOの未結合エクソン23または同じエクソン23に連結されたEBVをスキップして4週間持続した。4回目の接種後1週間にサンプルを採取した。EBV−PMO−DMDはdystrophinの心臓における産生と蓄積を有意に増加させ，約40%の心臓組織染色でdystrophin陽性(赤色)を呈した。これはPMO自体に比べて有利であり，PMOでは用量の2倍であっても実際には抗筋ジストロフィー蛋白は見られない。血管内皮細胞は緑色に染色され，図に示すように筋ジストロフィー蛋白が心臓組織に広く深く分布している。この実験により，低用量ではEBVオリゴヌクレオチドが非結合オリゴヌクレオチドの治療効果を有意に改善する可能性が示唆されたと考えられる。これらの心臓結果は，EBV−PMOSがDMD患者の心筋症を治療する可能性を示唆しており，DMDに関連する主要な合併症や主要な死亡原因であると考えられる。したがって，生存率が向上する可能性があると考えられる。
抗筋ジストロフィー蛋白収量の10 mg/kgでのこの改善は，観察された血清クレアチンキナーゼ(CK)レベルの改善にも関与している。血清CKは全身筋肉不全の常用バイオマーカーである。CKは筋膜障害や疎な筋から放出されるが，DMDの場合，これは機能性筋ジストロフィー蛋白の欠乏によるものである。血清CK正常化は栄養不良蛋白の広範な是正と全身筋膜の保護を意味し、これは更に機能の潜在的な回復を意味するかもしれない
MDXと野生型(BL 10)マウス血清CKレベルの正常化
上記の実験では，MDXマウスは生理食塩水を毎週投与し，PMOの未結合エクソン23，あるいは同じエクソン23に連結したEBVをスキップし，PMOをスキップして4週間持続した。4回目の接種後1週間にサンプルを採取した。
細胞中のEBV−PMOの組織濃度はエクソンジャンプレベルと相関し，エクソンジャンプレベルはDystrophin産生と相関が認められた。
Mdxマウスの異なる筋肉組織中外顕子23の高レベルジャンプと組織濃度に対する異なる用量のEBV-PMOの影響
上に示したMDXマウスモデルでは，MDXマウスは，20，30または40 mg/kgのEBVとエクソン23をスキップしたPMOの単回用量(IV)を静脈内投与した1週間後に，異なる筋群のエクソンジャンプと組織濃度が定量化された。組織濃度とエクソン23スキップレベルでは，いずれも用量依存効果が見られ，40 mg/kgの最高静脈用量では，その範囲は約80%−100%であり，サンプリングした組織に依存した。これらの用量依存組織濃度とエクソンジャンプとの相関は，心臓，横隔膜，他の骨格筋に積極的な標的関与が存在することを示している
EBV−PMO単回静注8週間後mdxマウス高レベルのエクソン23ジャンプとdystrophin是正
用量範囲実験後，mdxマウスに40 mg/kg単回静注後1週間，2週間，4週間，8週間後の各筋群のエクソン23ジャンプとdystrophinの産生を定量化した。観察されたエクソンジャンプの大きさに応じて最高用量を選択した。
MDXと野生型(BL 10)マウス血清CKレベルの正常化
この実験では，未処理の野生型(BL 10)マウスをEBV−PMOで処理したMDXマウスとリン酸塩緩衝食塩水(PBS)で処理したMDXマウスと比較した。EBV−PMO 40 mg/kgを単回静脈内投与し，エクソン23あるいはPBSをスキップした1週間後，mdxマウス血清CKを検出した。EBV-PMO治療はMDXマウスの血清CKレベルを正常に回復させ、筋肉の完全性の回復を示唆した。これに対し，PBS対照群では血清CKは有意な是正は認められなかった
EBV−PMOはR 6−PMOと比較してmdxマウス3日後のエクソン23のジャンプを有意に改善した
EBVのエクソン23がすでに発表された代替線状ペプチドをスキップすることを比較するために、6アルギニン(R 6)細胞透過ペプチドを合成し、エクソン23がスキップしたオリゴヌクレオチドに連結した。次に，同じオリゴヌクレオチドを我々の1つのEBVに連結することにより，この分子の活性をEBV−PMOと比較した。EBV−PMOあるいはR 6−PMOを40 mg/kg静脈内投与したところ，EBV−PMOは深刻な効果を示し，隔壁と大腿四頭筋ではエクソンをほぼ完全にスキップし，心臓では約60%のエクソンがスキップした。R 6−PMOの結果は骨格筋では非常に限られており，心臓に薬効学的効果はほとんど認められなかった。
D 2−MDXモデルにおけるエクソン23をスキップした補正は，非共役PMOよりも優れている
著者らは1種の系統立てと穏健な方法を採用し、規範化されたMDXマウス及びより深刻な表現型を有するD 2-MDXマウスモデルでデータを生成することによって候補者資格を決定した。そして当を受ける
この方法は依然としてエクソン23のスキップに集中しており，D 2−MDXマウスモデルはMDXモデルと比較して時間の経過とともにより多くの炎症，線維化，少ない筋再生に進展するため，ヒト疾患に近い。以上の研究では，EBV−PMOがエクソン23をスキップし，PMOがエクソン23を単独でスキップすることによる大腿四頭筋，横隔膜，心臓のエクソンジャンプを比較した。非結合PMOからの反応の欠如は，D 2−MDXモデルにおける薬効反応の困難さを示し，EBV結合をさらに強化することの重要性を示した。実験動物はPMO或いはEBV-PMOを静脈注射し、投与量はすべて40 mg/kgであった。EBV−PMOを投与したマウスの約50%から95%のエクソンがスキップされていることが証明され，採取した組織に依存する。
上記の単回量検討の後，以下に示す単独反復用量検討を行った。D 2-mdxマウスは3回の静注を受け、毎回20 mg/kgの生理食塩水、PMO-23あるいはEBV-PMO-23(各群6匹)を間隔を置いて投与した。EBV−PMO−23とPMO−23単独でエクソン23の心臓，横隔膜，脛骨前筋，三頭筋におけるエクソンジャンプを一段階逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応で比較した。低用量では，D 2−MDXモデルで観察されたEBV−PMO−23とPMO−23との間のエクソンスキップにおける有意差がEBV結合の潜在的重要性をさらに強化したと考えられる。採取した組織により，EBV−PMO−23を投与したマウスでは約60%から95%以上のエクソンがスキップされていることが証明された。
D 2−MDXモデルにおけるEBV−PMOを用いた22週スキップエクソン23の是正は，20 mg/kgの非結合PMOよりも優れていた
EBV−PMO−23処理マウスでは持続的なCK反応が観察され，車両およびPMO−23処理マウスでは持続的なCK反応が観察された。本実験では，D 2−mdxマウスをそれぞれ20 mg/kg PMOまたはEBV−PMOに相当する20 mg/kg PMOで月4回投与し，最終投与後4週間にデータを収集した。野生型対照マウスとEBV−PMO−23処理マウスで測定したCKレベルに有意差は認められなかった。このような骨格筋分解を減少させた観察結果がEBV−PMO−23治療のマウス機能結果の改善をもたらしたことは，鋼線吊り下げ時間の測定と握力の正常化から証明されたと信じている。いずれの場合も有意差が認められた(p
EBV−PMO−23治療を繰り返し血清CKレベルを正常化し，D 2−mdxマウス静注4カ月後にPMO単独と比較して筋機能が有意に改善した
同実験では，最終投与後4週間，dystrophinの発現を免疫蛍光染色により評価し，下明るい緑色の代表的な腓腹筋切片に示した。未処理の野生型マウスとEBV−PMO−23で処理されたD 2−mdxマウスは広範かつ適切なdystrophin発現を示したが，賦形剤対照群のD 2−mdxマウスとpmo−23で処理したD 2−mdxマウスはほとんど発現しなかった。
EBV−PMO 20 mg/kg静脈内投与はPMO単独投与と比較して免疫蛍光分析D 2−MDXマウスdystrophin発現が増強した
最後に4週間投与した後，筋組織病理学的評価も行った。車両制御とPMO−23で処理したD 2−MDX動物は著明な線維化と筋損傷を示した。これは，正常な野生型マウスとEBV−PMO−23で処理したD 2−MDXマウスの健康試料とは対照的であり，下の最左と最右のパネルに表示されている。
EBV−PMO 20 mg/kgの静脈内投与はPMO単独投与と比較してD 2−MDXマウス組織病理学的是正作用が増強した
同様の実験では類似した劇的な結果も認められ，心臓におけるDstrophinの野生型，対照，処理画像と組織学的画像を比較したところ，以下のようになった
EBV−PMO−23治療を繰り返し，D 2−mdxマウスの静脈内投与4カ月後の心臓におけるdystrophinの発現と病理変化を是正した
先の実験のさらなる分析により，EBV−PMOで処理された組織はdystrophinとα−筋グリカンのレベルと定位をほぼ回復したことが分かった。横紋筋では，筋ポリ糖はdystrophinと他のdystrophin関連蛋白と相互作用し，dystrophin関連糖タンパク質複合体を形成し，収縮誘導の損傷から筋膜を保護する。Dystrophinがない場合，α−筋グリカンはdystrophin−糖タンパク質複合体上に正確に局在できず，質膜が弱くなる。筋ジストロフィー蛋白の喪失によるD 2領域α−ミオシンの喪失MDX組織します。次の図において，PMO処理マウスには限られたDstrophin回復およびa--筋グリカン。対照的に，EBV−PMOで処理した組織は筋ジストロフィー蛋白とα−ミオグリカンをほぼ完全に回復した。
EBV−PMO−23治療を繰り返すことによりD 2−mdxマウスの静脈内投与4カ月後に抗筋ジストロフィー蛋白とDGC蛋白α−筋グリカンの機能回復をもたらした
MDXマウスモデルは最もよく使われるDMDマウスモデルであり、それはDMD遺伝子エクソン23の自発的無義突然変異を携帯する。このモデルはエクソンスキップ手法を示す概念検証に有用であるが体内にあるヒト特異的オリゴヌクレオチドの試験は許されない。そこで，全長ヒトDMD遺伝子の完全コピーを持つトランスジェニックマウスも用い，この遺伝子エクソン44は従順な変異をスキップした。これらのマウスはDMD表現型を示さなかったが，このモデルは確かにエクソンジャンプレベルの評価を許可していた。エクソン44に結合したEBVをマウスに静脈内投与し，PMO(その組み合わせはEBV−PMO−44と定義される)を15 mg/kgの用量でスキップし，エクソンのスキッピングがほぼ100%観察された。この結果は，このモデル中のマウスは完全な筋細胞を有しているため，歴史的にはMDXモデルで見られた損傷細胞よりもこれらの細胞に接触しにくいことに注意されたい。これらの穏健なエクソンジャンプ結果は，われわれのEBV−PMOが他の神経筋疾患に拡張する可能性を示唆しており，これらの疾患では，完全筋の摂取が臨床活動を示すために重要であると考えられる。
EBV−PMO−44エクソン44とR 6結合エクソン44とのPMOスキップ活性の比較(hDystrophinマウス15 mg/kg静注)
上述したように、我々のプリアンブルエクソン44は、EBV−PMO−44と呼ばれる候補ライブラリー内のEBVにシーケンスをスキップして接続される。ヒト低栄養マウスにEBV−PMO−44または同じエクソン44に結合したR 6線状ポリペプチド15 mg/kgを静脈内投与し，PMOをスキップした。EBV−PMO−DMD−44マウスのエクソンジャンプは60%から約95%であったが，R 6−PMO−44用量のマウスではエクソンジャンプは20%未満で認められた。
ENTR-601-44
上記エクソン44の臨床前作業をスキップした後、ENTR-601-44の先導最適化作業を完了し、患者由来細胞、ヒト化マウス、およびNHPにおける実験を開始した。これらの研究の結果は以下のとおりである.
ENTR-601-44処置患者由来細胞内外エクソンジャンプとDystrophinの顕著な回復の用量依存性レベル観察
上述した実験では、患者由来細胞は、EBV−PMO−44またはENTR−601−44で処理される。DMD患者由来筋細胞において、ENTR−601−44処理DMD患者由来筋細胞は、未処置患者由来細胞と比較して、用量依存エクソン44ジャンプおよびdystrophinタンパク質回復が観察された(それぞれ100%および43.7%まで)
健康な細胞です次に、組織における取り込みおよびエクソンジャンプの可能性を評価するために、ヒト化マウスモデルにおいてENTR-601-44を検討した
ENTR-601-44関連用量(IV)依存性組織暴露と全長ヒトDMD遺伝子トランスジェニックマウスを持つエクソンジャンプ
本実験では、全長ヒトDMD遺伝子を持つトランスジェニックマウスは異なる用量のENTR-601-44を投与され、投与量は10 mg/kgから80 mg/kgまで様々であった。エクソンジャンプと組織曝露はそれぞれ投与後5日で評価した。翻訳関連用量では，組織曝露の用量依存レベルは80%，エクソンジャンプは100%と高いことが観察された。このエクソンは60 mg/kgの単回用量で12週間スキップし，以下のように持続した。
EntR−601−44を60 mg/kgの単回静注後，エクソンジャンプを12週間持続させた
我々のトランスジェニックマウスの研究結果から，NHPSの研究を開始した。
非ヒト霊長類モデルにおけるENTR−601−44延長された循環半減期
上記の研究では、静脈内投与量は30 mg/kgであり、1時間持続する。NHPを定期的に評価し，延長した循環半減期が観察された。50時間後、ENTR-601-44は血漿中で検出された。この薬物動態学特徴は予想される組織暴露、標的参加と薬効学的効果を獲得する機会があることを表明した
30 mg/kg ENTR−601−44を静脈内投与した7日後のNHPにおける有意なエクソンジャンプレベル
そのうえで，別の単独実験では，EntR−601−44はNHP二頭筋が単回静注(IV)後12週間以内に強力なエクソン44をスキップすることをさらに証明し，反応の持続性を証明した。この場合、両群のNHPは35 mg/kgの用量で投与され、ENTR-601-44で治療されたNHP(n=3各行列)の少なくとも12週間において、たくましいエクソン44が二頭筋をスキップすることが観察された。
35 mg/kg単回静注後，ENTR−601−44で治療したNHPでは，壮健なエクソン44が二頭筋を少なくとも12週間スキップすることが認められた
つまり，30 mg/kgのENTR−601−44の単回静脈内投与は骨格筋および心筋における有意なエクソンジャンプレベルをもたらし，35 mg/kgの単回投与は12週間持続したエクソンジャンプを引き起こすことができる。これらのエクソンジャンプレベルは，ENTR−601−44がトランスジェニックマウスで観察されたエクソンジャンプおよびMDXおよびD 2−MDXマウスで観察されたエクソン23のスキップに関連しているようである。これらのデータ，およびPPMO臨床試験中外顕子ジャンプとdystrophin産生との相関は，ENTR−601−44の翻訳潜在力に鼓舞的であると考えられる。さらに，これらのデータはEBVプラットフォームがより多くのDMD群を解決する可能性を支持していると考えられる
臨床発展計画
著者らはまず健康な成年ボランティアの中で著者らのENTR-601-44を研究し、臨床とすでに発売許可を得たエクソンを利用して計画で設定した制御前例をスキップする予定である。著者らは漸増用量研究を開始し、健康ボランティアの単一漸増用量から始め、安全性と耐性を評価する予定である
薬物動態(PK)を評価し、試験の最高用量で潜在的なエクソンジャンプを評価する。これらの研究の結果とその後の監督フィードバックを待つ前に、エクソン44の修正可能なDuchenne患者でMAD/2 b期研究を開始する予定であり、この研究では、研究における漸増用量部分の耐性、安全性、およびPKを評価する予定である。著者らはMAD/2 b期研究が主要な治療効果の終点としてDystrophinレベルの変化を評価し、各種の臨床措置を副次的な終点とすることを予想した。
ENTR-601-45
ENTR−601−45はEntradaが増加しているEBV療法パイプラインにおける3つ目の新しい臨床候補薬であり，Duchenne患者に対する第2の候補薬でもある。ENTR-601-45ロバストベースの選択体外培養患者由来の骨格筋と心筋細胞にエクソンジャンプと筋ジストロフィー蛋白修復が認められた体内にある臨床前データにより、hDMDマウスモデルにおいて、骨格筋中外顕子ジャンプレベルは90%を超えた。Entradaは，ENTR−601−45を支援するために，2023年3月に開催される筋ジストロフィー協会(MDA)臨床·科学会議でより多くのデータを提出する予定である。
ENTR-601-45は患者由来の骨格筋と心筋細胞が体外で強いエクソンジャンプと抗筋ジストロフィー蛋白の産生があることを示した
Entradaが絶えず増加する神経筋専門権の中で、各EBV-PMO候補治療薬は特定の興味のある亜群に対して設計と最適化されたオリゴヌクレオチド配列を有する。次の図では、同じEBVと組み合わせた場合、我々の特許エクソン45スキップ配列の単一用量によるエクソンスキップレベルが、現在承認されているカルバゼマーソン療法に基づく対照配列よりも有意に高いことが証明されている。同社は2024年第4四半期にENTR-601-45のIND申請を提出する予定だ。
EBV結合対照エクソンスキップ配列と比較して、1週間後にEntR−601−45を単回静脈内投与すると、hDMDマウス骨格および心筋において高いレベルのエクソンジャンプを示した
臨床発展計画
著者らはDuchenne患者の中でENTR-601-45を研究する予定であり、これらの患者はエクソン45をスキップし、アメリカの臨床と市場でエクソン計画が創始した制御前例をスキップすることができる。著者らはMAD/2 b期研究を開始し、安全性と耐性を評価し、薬物動態学(PK)を評価する予定である。著者らはMAD/2 b期研究が主要な治療効果の終点としてDystrophinレベルの変化を評価し、各種の臨床措置を副次的な終点とすることを予想した
つまり，これらのデータ，およびPPMO臨床試験中外顕子ジャンプとDystrophin産生との相関は鼓舞的であると考えられる。さらに、これらのデータは、エクソン50およびエクソン51をスキップする患者を含む、EBVプラットフォームがより多くのDMD集団の潜在力を解決するためのサポートを提供すると考えられる。
DM 1
DM 1はまれな疾患であり，米国では4万人以上が影響を受け，ヨーロッパでは5万人を超えると推定されている。この疾患は変異による正常RNA構造の変化によるものであり，DM 1プロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子の3‘非コード領域に認められるCTG三連結体重複数の増加を示す。重複配列の数は，健常者の約35コピーからDM 1患者の数千コピーまで様々である。これにより生成された転写産物であって、糖尿病患者の核内の離散病巣に集積された拡大CUG領域を含む。過剰なCUGは繰り返し大きなクリップリングを形成し，DMPK前−mRNAを核に閉じ込め，毒性活性を与え，毒性機能獲得と呼ばれる。具体的には，変異したDMPK前−mRNAは重要なCUG結合蛋白である筋盲様蛋白1(MBNL 1)を分離し，核焦点を形成し，他の多くの遺伝子転写を指導する前−mRNA処理の正常機能を抑制した。これらの遺伝子はインスリン受容体シグナル(INSR)、細胞成長に関連するRAS受容体シグナル(SOS 1)、心臓発育に関連する架橋インテグロン-1(BIN 1)と収縮過程中に安定な筋節(筋肉の基本単位)の作用を果たすLIMドメイン結合3(LDB 3)を含む。その結果、キー蛋白をコードする複数の前-mRNA sは誤って処理され、これはこの疾病の多系統性質を招いた。これらの異常タンパク質は最終的にDM 1を引き起こす。DM 1の進展は、反復配列の経時的増加に依存する可能性があり、これは、反復配列の安定が発症を遅らせるか、または進行を遅らせる手段であることを示している。
DM 1は通常発病年齢と症状の重症度によって各種の表現型に分けられる：75%は典型的(成人が生命の第二から第四の十年に発病する)；10%は児童期；15%は先天性である。遅発性を除くすべての形式のDM 1は高レベルの疾患負担に関与しており，最も重篤な場合には早期死に関与している可能性がある。平均寿命は45歳から60歳まで様々である。早期死亡の70%は心肺合併症によるものである。筋無力(特に横隔筋無力)による呼吸不全は少なくとも早期死亡率の40%を占め，心臓異常は約30%を占める。DM 1の臨床経過は
通常は進行が遅いが，極度の障害になる可能性があり，特により広範な肢体無力や呼吸筋損傷が出現した場合。全身症状、例えば疲労、胃腸(GI)合併症、白内障、大小便失禁と昼間の過度な傾眠は、患者の生活の質を大きく影響する。そのため、DM 1は身体損傷、活動制限を招き、社会活動と仕事への参加を減少させた。
現在の治療の現状と限界
現在承認されていないDM 1を治療する方法は，治療は主に症状管理に集中しており，これは影響を受けたシステムに応じてオーダーメイドされているため，食事修正や理学療法から手術や呼吸器支援まで範囲がある。以前に非結合アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてDM 1患者を治療する試みは治療効果の欠如によって中止された。したがって，新たな疾患修正療法に対する医学的ニーズは依然として高く，満足されていない。
私たちの解決策は
著者らの方法は、DMPK mRNAに発生する追加のCUG三結合体反復を標的と遮断することによって、疾患の根本的な原因を解決することを目的としている。CAG-RepeatアンチセンスオリゴヌクレオチドはCUG反復RNAを結合するように設計され、RNAと蛋白質の相互作用を遮断でき、そしてCUG転写レベルを低下させることが証明された。PMOを使用しており，CUG重複を立体的に遮断し，DMPK mRNAの影響を受けずに健康なDMPKレベルを維持しながら隔離されたMBNL 1を緩和または阻止することが予想される。
Entrada社とVertex社は2022年12月7日、Vertex社にVertex社のグローバル独占ライセンス、研究、開発、製造および商業化ENTR-701、および双方の4年間のグローバル研究協力の過程で決定される可能性がある潜在的にDM 1を治療するための任意の他のEBVベースの候補薬剤を付与するVertexプロトコルを締結した。INDを支援する研究が行われている。2023年2月8日、1976年にハート-スコット-ロディノ反独占改善法案が規定した待機期間が終了した後、EntradaとVertexはVertex協定を終了した
より多くの臨床前プロジェクトは
神経筋疾患
Pompe病は稀な常染色体劣性遺伝性リソソーム貯蔵疾患であり、グルコシダーゼα酸(GAA)をコードする遺伝子突然変異によって引き起こされ、GAA蛋白の欠損或いは欠損を招く。正常な場合、人体はGAAを用いて複雑な炭水化物グリコーゲンを分解し、それをグルコースに変換する。グリコーゲン代謝は適切な分解と異常を得ることができず、グリコーゲンが体内細胞、特に心筋、平滑筋と骨格筋細胞に過度に蓄積し、それによって正常組織と器官機能の損害と退化を招く。ポンポン病患者は全身進行性筋無力，特に脚部，体幹，横隔膜を含む深刻な筋関連問題を経験した。疾患の進行に伴い，呼吸問題は呼吸不全をきたす可能性がある。
GAAではこれまでに300以上の原因変異が発見されている。アメリカとヨーロッパでは、ポンペイ病は通常5000人から1万人の患者に影響を与えるが、新生児スクリーニングの出現はこの疾患が過小評価されていることを示している。
ポンペイ病は，発症年齢や症状の重症度に応じて，通常乳児起病(IOPD)や遅発型ポンペイ病(LOPD)に分類される。IOPDの特徴は，重篤な筋無力と異常な筋張力低下であり，通常生命の最初の数カ月に現れる。もし治療を行わなければ、IOPDはよく致命的であり、原因は進行性心不全、呼吸窮迫或いは飼育困難による栄養不良である。LOPDは小児期，思春期あるいは成人期に出現する。LOPDを有する患者は通常、行動能力の低下と呼吸問題などの症状が比較的に軽い。LOPD患者は進行性歩行困難と呼吸不全を経験した。LOPDの最初の症状は軽微である可能性があり，数年以内には発見されなかった。
現在の治療の現状と限界
現在唯一承認されているポンペイ病の治療方法はアルファグルコシダーゼ(米国のLumizyme，他地域のMyozyme)とアバシダーゼAlfa−ngpt(米国のNexviazyme)であり，両形態のERTは静脈注入により提供されている。ERTによるポンペイ病治療を受けた乳児患者の生存率は向上しているにもかかわらず，ERTは根治的ではなく，多くの長期観察研究における患者の心筋症や心不全のリスクが増加し続けている。これらの患者は，嚥下困難やそれに伴う吸入リスクの増加を含めて残存した筋無力を経験する。ERTが骨格筋症と呼吸機能障害を改善する能力は特に限られており、主に疾病の影響を受ける重要な組織、細胞質の活性不足、及び潜在的な免疫原性を貫通できないためである。ERTが利用可能であるにもかかわらず、IOPD或いはLOPD患者の医療需要はまだ満たされていない。
私たちの解決策は
我々のPompe病計画は、細胞質中のグリコーゲン産生を減少させることができる潜在的な疾患修正治療法の開発に専念する。我々のEBVプラットフォームのモジュール化を利用して，グリコーゲン合成酵素1(GYS 1)をコードするmRNAに対するEBV−PMOSを利用しており，GYS 1は筋細胞がグリコーゲンを合成するために必要なタンパク質である。我々のEBV−PMOはGAA代替に補充的な作用機序を提供することが期待され，GAA代替はリソソームにおけるグリコーゲンの処理を増加させる。GYS 1ノックアウトとERTを組み合わせたEBV−共役機構も開発している。これらの療法を組み合わせると治療結果が改善する可能性がある。
EBV療法による方法はIOPDやLOPD患者の治療に非常に適していると考えられる。
臨床前データ概要
われわれの治療戦略にはEBV−PMO誘導エクソンジャンプが含まれており，これはわれわれのDMD戦略と類似している。著者らは、もっと先進的なDMD計画は著者らのポンペイ病計画の潜在的な臨床成功に基礎を築いたと信じている。Pompe病の方法は、エクソンジャンプを誘導することによって読書フレームを移動させ、早期停止コドンの読み取りを誘導し、それによってGYS 1の発現を低下させ、以下に示すように、その後のナンセンス媒介mRNA衰退(NMD)を引き起こすことを含む。NMDはタンパク質生産の翻訳を阻止する。
GYS 1はエクソンジャンプノックアウトにより，早期停止コドン伝達とmRNA衰退を招く
GAA単ノックアウトマウスと比較して，GYS 1/GAAダブルノックアウトマウスの心臓と骨格筋グリコーゲン含量は有意に減少し，リソソーム腫脹と自食蓄積は有意に減少した。これらの細胞レベルの変化は心臓増大是正、グルコース代謝正常化、筋肉萎縮是正を招く。医学文献は，GAAがないにもかかわらず，GYS 1の除去がグリコーゲン代謝に重要な役割を果たしていることを示唆していると信じている。さらに、このマウスモデルは、NMDのより一般的な使用とEBV-PMOによるGYS 1ノックダウンのより具体的な目標をテストすることを可能にします体内にある.
EBV−PMOの骨格筋と心筋GYS 1遺伝子発現と蛋白合成に対する抑制作用
これらの実験では，GAAノックアウトマウス(GAA−/−)にEBV−PMO 13.5 mg/kg，EBV−PMO 27 mg/kg，PMO 27 mg/kgまたは陰性対照(賦形剤)を静脈内投与した。注射後1週間でGS 1 mRNAと蛋白レベルを測定し，EBV−PMOアームで両者の有意な低下を認めたが，結合していないPMOアームでは有意な低下は認められなかった。この薬効学的結果は注目に値するが、これは単用量実験であるため、投与用量は非常に低く、これはGYS 1がアドレス指定可能な標的であることを示している。さらに，これらのタンパク質レベルの低下は，EBV−PMO 13.5 mg/kg静注後8週間まで持続することが証明された。
この結果は，エクソンを用いてジャンプしてNMDを駆動する可能性を証明していると信じており，遺伝子発現を低下させる必要がある広範な治療適応を開いている可能性がある。
GYS 1(ポンペイ病やその他の疾患)の発展を考える
GYS 1ノックアウトおよびGYS 1遺伝子ノックアウトと酵素代替のポンペイ病への併用を検討していく予定である。ERTは一部の患者にとって有効な治療法であるが，多くの患者は十分に反応できないか，あるいは時間の経過とともに反応を失っているようである。源にかかわらず、過剰グリコーゲン貯蔵を遅らせる能力は、より広範な患者により有効かつ持続的な治療選択をもたらす可能性が期待されている
ポンペイ病に加えて，GYS 1遺伝子ノックアウトに関連する他の疾患を探索し続けているさらに他の神経筋疾患の評価を続けています.
神経筋疾患を超えて
免疫学
インターフェロン調節因子はインターフェロン転写を調節する転写因子であり、先天性免疫と獲得性免疫経路と関係がある。特にIRF 5はマクロファージにおいて主スイッチの役割を果たしており、炎症性サイトカインの放出と一連の高レベルの未反応蛋白の繊維化形成に参与している
病気は魅力的な潜在的な“製品パイプライン”になる必要がある高発現に関連するIRF 5遺伝子多型は炎症性疾患や自己免疫疾患の感受性に関与している。IRF 5遺伝子発現レベルの上昇は疾病病理と密接に関連している非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)，全身性エリテマトーデス(SLE)，炎症性腸疾患(IBD)，関節リウマチ(RA)，喘息や神経病的疼痛など多くの疾患モデルにおいて，IRF 5ノックアウトマウスの炎症表現型や関連線維化が有効であることが証明されている。
引き下げIRF 5は多種の免疫介在性と炎症性疾患を治療する将来性のある治療策略である。我々は現在，多くのオリゴヌクレオチド戦略を利用してIRF 5を下方制御している。臨床前研究では，IRF 5蛋白レベルの低下および炎症促進サイトカインの下流発現が証明されている。
エクソンジャンプによりIRF 5を下方制御し，早期停止コドン呈示とmRNA崩壊を駆動する
初歩的な結果により、EBV-PMOを介した異なる組織常駐マクロファージ中のIRF 5 mRNA発現の低下は多数の疾病区域、例えばNASH、IBD、SLEとRAを標的とする可能性がある。
体内IRF 5ノックアウト(WTモデル)
上記の実験では、野生型マウスは0日目と3日目にEBV#1-PMOを2用量ずつ注射し、7日目に試料を採取して定量ポリメラーゼ連鎖反応(QPCR)を行ってmRNAレベルを検出した。評価された組織ごとに，IRF 5の相対mRNAは陰性対照と比較して有意に低下し，用量依存関係を示した。スクリーニング過程の後、いくつかの潜在力のある構築物をテストしました体外培養.
さらに重要なことは，IRF 5レベルを正常化するだけでなく，疾患指数の表示効果に結びつけることができるかもしれない。DSS誘導1週間大腸炎モデルにおいて，80 mg/kgを2個静脈内投与した検討にはEBV#1−PMO，1日シクロスポリンAまたは賦形剤を用いた。EBV#1-PMOは結腸組織中のIRF 5の上昇を減少させ、EBV-PMO治療は体重減少(5-8日目)、糞便粘度と出血などの疾病の進展を改善した(毎日シクロスポリンAの経口投与は陽性対照)。IRF 5ノックアウトは，多様な自己免疫疾患の補充と標的代替治療の既存の基準としての潜在力を有していると信じている。
体内IRF 5ノックアウトと表現型変化の比較(WTモデル)
私たちは潜在的な臨床候補薬を決定するためにこの構造を最適化するために努力している
IRF 5に対するEBV−PMOの最適化
上の左図では，EBV#1−PMOで処理したマウスマクロファージは30，10および3 umでIRF 5蛋白レベルが統計学的に有意に低下していた。右側マウスマクロファージにおいて、2μMのEBV−PMOS#1−4で4時間前処理した後、Toll様受容体7/8の特異的活性化剤であるイミダゾリキノリン化合物R 848で一晩刺激した。処理後24時間細胞を収集し，Western Blotで同定した。先に説明した初期EBV#1−PMOと比較して体内にあるモデルは体外培養これらのデータでは，IRF 5蛋白発現による相対効力の有意な改善が観察された
われわれは現在臨床前研究を行っており，IRF 5標的EBV−PMOの疾患マウスモデルにおける伝達状況を評価し，より多くのことが期待される体内にある2023年の概念検証データ。
眼科疾患
黄斑ジストロフィー，光受容器疾患，視神経疾患を含む様々な眼科疾患にはまだ満足されていない需要が多く存在するC神経性疾患などです。その多くは遺伝起源であり，エクソンスキップ法を含めたRNAによる療法により解決される可能性がある。現地の交付と免疫特権はすべてメリットがあるにもかかわらず、いくつかの臨床失敗が証明したように、これらの疾病の多くは治療が困難であることが証明された。網膜は複雑な構造であり、多層組織と一連の異なるタイプの細胞から構成されている。開発者にとって、一貫した挑戦は治療候補薬物を広く分布し、吸収し、網膜の異なる層と細胞タイプを横断することである。われわれのEBV療法は，これらの組織層における疾患特異的標的をより有効に利用し，新たな候補療法の開発に門を開くことができると信じている。そこで，EBV結合の利点をさらに明らかにすることを目的とした発見作業を行っている。
他のプラットフォームアプリケーション
私たちはまだいくつかの追加的なEBV結合体が発見されている。治療指数を潜在的に向上させるために、EBVの内体脱出増強効率は、特定のタイプの細胞をより選択的に標的化または回避し、様々な活性ペイロードを効率的に伝達するために、受容体媒介結合に関連する増強された組織走性に結合することができる臨床前研究はすでに各種の全域と一部のドメイン抗体の細胞内送達を証明し、著者らは標的の関与と下流シグナルの意義のある調節を観察した
我々はまた、このプラットフォームのモジュール化を使用して、mRNAを伝達するためのEBVオリゴヌクレオチドベクター構築、および遺伝子編集を可能にするためのEEV結合酵素および誘導RNA関連などの異なる元素を探索する。我々はEBV抗体薬物結合体を用いて標的細胞内細胞毒物を伝達している。最後に，EBV共役オリゴヌクレオチドと抗体断片の組み合わせを用いて免疫反応をより効率的に調節している。我々はさらに、プラットフォームの柔軟性を探索し、同じ基本的な挑戦に対する代替治療法を求める予定である；EBV療法を使用して、産生を増強または防止し、シグナル伝達を増強または阻害するか、またはタンパク質の存在を低下または増強するそれは.局所注射(例えば，網膜，中枢神経系)を用いた場合でも，有意に増強した内体脱出(50%比1−2%)がより大きな分布や標的関与を実現することは，治療改善に重要であると考えられる。我々は戦略的機会を探索し続け，EBVプラットフォームで壊滅的な疾患を有する患者に変化をもたらす場所で治療法を開発してくれた。
競争
生物技術と生物製薬業界、特に神経筋肉疾患領域は、その特徴は技術が迅速に進歩し、競争が激しいことと独自製品に対する高度な重視である。私たちの技術、私たちのチームの専門知識及び筋肉疾患、オリゴヌクレオチド療法と製造領域における著者らの開発経験と科学知識は私たちに競争優位を提供したと信じているが、私たちは主要な製薬、専門製薬と生物技術会社、学術機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発と商業化に成功したどの候補療法も，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競合する可能性がある。
現在，DMD患者はコルチコステロイド治療を受け，疾患の炎症成分を制御している。EMFLAZAはFDAが承認したコルチコステロイドであり，PTC治療社(PTC)によって販売されている。また，EXONDYS 51(Eteplirsen)，VYONDYS 53(Golodirsen)，AMONDYS 45(Casimersen)の4種類のFDAが承認されており，エクソン51，エクソン53，エクソン45がエクソンをスキップしたDMD患者の治療に許可されているPMOは，Sarepta治療社(Sarepta)とVILEPSO(Vitolarsen)が販売されており，Sarepta治療社(Sarepta)とVILEPSO(Vitolarsen)はPMOであり，DMD患者の治療に承認されている。第2段階臨床試験の後、エクソン51スキップに適合する患者と、臨床前開発におけるSRP−5053、SRP−5045、SRP−5050、SRP−5044とを対象としたポリペプチド結合PMOが評価されている最近患者の1/2期臨床試験を終えた日本新屋株式会社 日本では44番エクソンをスキップすることができます第3段階臨床試験にはアトロリンのPTC，無意味変異に対する小分子Avidity Biosciencesを用いた 第44号エクソン抗体オリゴヌクレオチド結合体(AOC−1044)の1/2期臨床試験の開始を発表し、第45号エクソンと51号エクソンに適合する患者に同様の計画を提供し、臨床前開発で51号エクソンをスキップすることを発表した。波生命科学株式会社は、dystrophin遺伝子内の53番エクソンに対して、Dyne治療会社(Dye)が44、45、51番エクソンの抗体断片−オリゴヌクレオチドリンカー(臨床候補)、および53，PepGen，Inc.とPGN−EDO 51，51号エクソンの抗体断片−オリゴヌクレオチドリンカー(臨床候補)を臨床評価している。エクソン51を解決するための臨床候補レジメンと、エクソン53、44および45に対する発見計画と、BMN 351の臨床前開発を行っているBioMarin製薬会社であって、BMN 351はエクソン51に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド療法である。また，いくつかの会社はファイザー(PF−06939926)，サイレプタ(SRP−9001)，GART 2遺伝子療法を含むびまん性糖尿病の治療に遺伝子療法を開発している
計画)、Solid Biosciences Inc.(SGT-003)、およびRegenxbio(RGX-202)。VertexやSareptaも臨床前開発段階にある遺伝子編集治療を研究している。DMD治療の非筋ジストロフィー蛋白機序を狙った会社もいくつか知られている。
我々が完全に所有·協力している候補治療薬については，既存製品と開発中の製品からの競争に直面することが予想される。DM 1の根本的な原因を治療するための治療法はまだ承認されていない。現在開発中のDM 1治療の候補薬は，AMO製薬株式会社がDM 1先天性表現型に対して臨床末期に開発したGSK 3？？阻害剤tidelusib；Avidity社が臨床開発において抗体に結合したsiRNA抗体AOC−1001；Dye−101，臨床開発においてDM 1プロテインキナーゼに対するノックダウンのASOに結合する抗体断片，EDODM 1はPepGen社が臨床前開発中にCUG重複に対するPMOに結合する線形ポリペプチド，設計治療会社が臨床前開発で繰り返したGTGに対する小分子，Vertex社が臨床前に開発した遺伝子編集治療，Locana，Inc.臨床前開発で開発された遺伝子療法である。また，臨床前開発においてRNAと相互作用する小分子は，Expansion Treeutics社によって開発された。
現在承認されているポンペイ病を治療する唯一の方法はアルファグルコシダーゼ(米国のLumizyme，他地域のMyozyme)とアバシダーゼAlfa−ngpt(米国のNexviazyme)であり，両形態のERTは静脈注入により提供されている。Amicus治療会社(Amicus)は新世代GAA酵素を登録し，Astellas Pharma Inc.，バイエル社，ロ氏ホールディングス，Lacerta治療会社は4種類の遺伝子療法が臨床開発の初期段階にあり，AVROBIO社，Amicus，Proventive Bio Inc.，Selecta Biosciences，Inc.とSarepta社は5種類の遺伝子療法が臨床前開発段階にある。迷路治療会社からのGYS 1阻害剤の1つが第1段階の開発中であり，2種類の臨床前療法はそれぞれAro BioTreateuticsとAvidityに対するGYS 1の抑制である
私たちの多くの競争相手は、独立しても戦略的パートナーと協力しても、私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っている。そのため、著者らの競争相手は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、治療の監督管理の許可を得、広範な市場受け入れを獲得する方面で私たちよりもっと成功する可能性がある。これらの会社はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験のために臨床試験場と患者登録を確立し、著者らの計画と相互補完或いは必要な技術を獲得する方面で私たちと競争している。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。
もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも効果的で、安全で、毒性が低く、より便利で、より安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス潜在力は大きく制限されるかもしれない。私たちのビジネス成功に重要な地域では、競争相手も私たちの前に規制部門の承認を得て、私たちの競争相手が私たちの製品が入る前に強力な市場地位を築くことができるかもしれません。さらに、多くの場合、私たちの競争能力は、保険会社または他の第三者支払人が他の薬剤の使用を奨励する影響を受ける可能性がある。私たちが開発する可能性のあるすべての製品の成功に影響を与える重要な競争要素は、それらの有効性、安全性、利便性、価格と精算の可用性である可能性がある。
知的財産権
私たちは、米国および他の司法管轄区域で上述した特許および他の知的財産権を取得、維持、保護、および実行することを含む、当社の独自技術、発明、改善、プラットフォーム、候補プログラム、候補療法およびその構成要素、それらの使用方法および製造プロセスを保護するために取り組んでいる。私たちはまた、私たちの機密情報およびノウハウ、ならびに私たちの業務の他の側面を保護するために商業秘密および秘密協定に依存しています。これらの側面は、適合していないか、または特許保護には適していないと思います。
私たちの将来のビジネス成功は私たちの能力にかかっています
•私たちの重要な技術、発明およびノウハウの特許および他の知的財産権を取得、維持、実行、保護し、私たちの商業秘密および他の機密情報の機密性を保護する
•第三者が所有または制御している知的財産権の使用および使用および利用のライセンスを取得し、維持し、利用すること
•第三者の有効かつ強制的に実行可能な特許および他の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく運営されること；および
•第三者が私たちの知的財産権または知的財産権における私たちの権利の有効性または実行可能な挑戦と主張に疑問を提起したり、私たちの業務運営の侵害、流用、または他の方法で彼らの知的財産権を侵害したりすることを主張することを防ぐ。
私たちの製品の組み合わせは所有して独占的に許可された特許とアプリケーションを含む。2023年2月28日までに，52の異なる特許シリーズ(33個の非仮出願シリーズと19個の未定仮出願シリーズ)があり，我々の業務に関連する物質組成，製造，用途をカバーしている。これらの特許ファミリーには、米国、欧州特許条約、中国、カナダ、香港、日本および台湾で104件の特許出願(PCT、仮および非仮出願を含む)があり、米国、欧州特許条約、インド、日本、香港で66件の特許が付与されている(合計45の加盟国による3つの欧州特許の検証を含む)。これらの出願·付与されている特許のうち、ライセンス特許出願は、米国、欧州特許条約、中国、カナダ、香港、日本、台湾で出願されており、ライセンス特許は米国、欧州特許条約、中国、インド、日本、台湾、香港で許可されている。
私たちが所有し許可している特許権は、私たちのEBVプラットフォームの様々な実施、酵素、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよびCRISPR結合体、治療方法、および製造態様を含む、私たちの計画および技術の様々な態様をカバーしている。この製品の組み合わせは、EBVプラットフォームのいくつかの実施形態をカバーする特許を含み、これらの特許は、米国(3)、インド、日本、中国、中国香港特区、および欧州(37の欧州認証国を含む)で許可された特許を取得した先行候補治療薬とは無関係である。いずれの特許も、付与された場合、私たちの候補治療薬をどの程度カバーするかはまだ定かではない。私たちのPCT特許出願の国家段階出願から発行される任意の米国または外国特許、および私たちが提出または提出可能な私たちの仮特許出願に関連する非一時的出願から発行される任意の米国特許は、2036年から2043年までの異なる日に満了し、可能な特許期間の調整または延長を考慮することなく、すべての適切な保守、更新、年金、および他の政府費用が支払われると仮定する。
特許訴訟
PCT特許出願は、特許保護を求める司法管轄区域において1つ以上の国家段階特許出願を提出し、PCT特許出願の優先日の所定時間内に提出した後にのみ、発行された特許となる資格がある。これらの規定の期限は一般的に30ヶ月、31ヶ月、あるいは32ヶ月であり、司法管轄区域によって決定される。もし私たちがどの国の段階の特許出願をタイムリーに提出しない場合、私たちはPCT特許出願に開示された発明の優先日および任意の潜在的な特許保護を失う可能性がある。
また、臨時特許出願は発行された特許になる資格がない。仮特許出願は、仮特許出願後12ヶ月以内に提出された非仮特許出願の優先出願とすることができる。もし私たちが直ちに非臨時特許出願を提出しなければ、私たちは私たちの既存の臨時特許出願の優先日と、私たちの臨時特許出願に開示された発明に関する任意の潜在的な特許保護を失うかもしれない。
私たちは追加の臨時特許出願と、私たちの臨時出願またはPCT特許出願に関連する国家段階および非臨時特許出願をタイムリーに提出するつもりですが、私たちのどの特許出願が特許発行につながるかどうかは予測できません。もし私たちが特許保護に成功しなかった場合、または私たちまたは私たちの許可者が私たちの候補療法または技術について獲得した特許保護範囲が不足している場合、私たちは、特許保護を利用して、他の人が私たちの技術を使用することを阻止したり、私たちまたは他の同様の競争製品や技術と類似または同じ技術および製品を開発または商業化することができないだろう。私たちは、第三者が直接または間接的に製造、使用、販売、提供、販売、輸入、または他の方法で私たちの任意の技術、発明、および改善を商業化することを阻止する能力があるかどうかは、私たちが私たちの技術、発明、および改善をカバーする特許主張を成功的に獲得、維持、弁護、実行できるかどうかにある程度かかっている。
私たちのような会社の特許地位は通常不確実であり、複雑な法律と事実の問題に関連している。特許提供の保護は製品によって異なり、管轄範囲によって異なり、特許のタイプ、そのカバー範囲、特許期間調整および管理に関連する特許期間延長の利用可能性、特定管轄区域の法的救済措置の可用性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する。米国以外の異なる司法管轄区域の特許法や関連法は不確定であり，米国法のように我々の権利を保護できない可能性がある。米国や他の管轄地域の特許法律や規則の変化は、立法、司法裁決、規制解釈によっても、不確実な影響を与える可能性があり、私たちの発明を保護し、私たちの特許権を獲得、維持、擁護、実行する能力を向上または低下させる可能性があるため、不確実な方法で私たちの業務価値に影響を与える可能性がある。
バイオテクノロジーにおける特許や他の知的財産権分野は発展しており，多くのリスクや不確実性が存在し，第三者は我々のプラットフォームや候補治療薬を商業化し，我々の独自技術を実践することを阻止する特許や他の知的財産権を持っている可能性がある。私たちの特許権は、挑戦、縮小、回避、無効、または実行不可能と判断される可能性があり、これは、第三者マーケティングおよび商業化関連プラットフォームまたは候補治療薬を阻止する能力を制限するか、または私たちのプラットフォームおよび任意の治療候補薬をカバーする特許の期限を制限する可能性があります。さらに、発行された任意の特許によって付与された権利は、同様の技術を有する第三者のための保護または競争優位性を提供してくれない可能性があり、第三者は、同様の技術を独立して開発することができる。
さらに、潜在的製品の開発、テスト、および規制審査には多くの時間が必要であるため、私たちの任意の候補治療薬が商業化される前に、任意の関連特許は、商業化後非常に短い期間で満了または有効に維持される可能性があり、それにより、特許提供の任意の競争優位性を弱める可能性がある。我々のノウハウ、発明、改善、プラットフォームおよび候補療法および知的財産権に関連する上記のリスクおよびその他のリスクについては、“リスク要因-私たちの知的財産権に関連するリスク”というタイトルの節を参照されたい
特許期間
個別特許の期限は、これらの特許を取得した司法管轄区域の法律に依存する。我々が出願を提出したほとんどの司法管轄区では，特許期間はPCT特許出願の提出日から20年であり，PCT出願が提出されていない場合は，特許要求優先の第1の非仮特許出願の最初の提出日である。しかし、FDA要求を遵守したり、米国特許商標局(USPTO)が起訴中に遭遇した遅延による遅延により、米国特許の有効期限が延長または調整される可能性がある。例えば、米国では、1984年の“薬品価格競争及び特許期間回復法”(“ハッジ−ワックスマン法”)によれば、新たな化学実体又は生物製品、その使用方法又はその製造方法が要求される特許は、限られた特許期間延長を得る資格があり、最長で特許の正常期限日を5年超えることができる。特許期間の延長は特許の残存期間を延長するためには使用できず，製品が米国で承認された日から合計14年を超える。承認された製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は延期された特許が満期になる前に提出され，FDAがその製品を承認してから60日以内に提出しなければならない。複数の製品をカバーする特許は、そのうちの1つの承認に関連して延期することしかできない。延期中に、承認された場合、専有権の範囲は、承認された用途のための承認された製品に限定される。ヨーロッパと日本を含むいくつかの外国司法管轄区域にも似たような特許期間延長条項があります, それは適用された外国規制機関によって承認された薬物をカバーする特許の期限を延長することを可能にする。特許期間の延長に関するより多くの情報は、“商業-政府法規-特許期間の回復および延長およびマーケティング排他性”を参照されたい。将来，我々が開発可能な任意の候補治療薬がFDAの承認を得られれば，これらの候補治療薬をカバーする発行された特許の特許期間の延長を申請する予定である。また、私たちは、このような調整と延長があれば、任意の司法管轄区域で発行された任意の特許に特許期間の調整と延長を求める予定です。しかし、米国特許商標局およびFDAを含む適用当局が、このような調整および延期を承認すべきかどうか、そのような調整および延期の期限を承認すべきかどうかの評価に同意する保証はない。
商業秘密
特許保護に加えて、私たちは、ビジネス秘密、ノウハウ、非特許技術などの独自の情報に基づいて、私たちの競争地位を強化します。私たちは現在、未来に引き続き第三者に依存して私たちの製品の開発と製造を助けてくれるかもしれない。したがって、私たちは、私たちのプラットフォームに関連する情報を含む、ビジネス秘密、技術的ノウハウ、非特許技術、および他の独自の情報を彼らと共有しなければならない場合がある。私たちは将来的に第三者と研究開発協力することも可能であり、これは、研究開発パートナーシップまたは同様の合意の条項に基づいて、商業秘密、技術的ノウハウ、非特許技術、および他の独自の情報を共有する必要があるかもしれない。しかしながら、我々は、従業員、コンサルタント、外部科学協力者、契約研究および製造組織、スポンサー研究者および他のコンサルタントとの雇用、相談、または他の関係から開始されたときに、従業員、コンサルタント、外部科学協力者、契約研究および製造組織、スポンサー研究者および他のコンサルタントなど、私たちの商業秘密および他の機密および独自の情報を保護し、保存するための措置を講じ、これらの情報の不正開示を防止する。さらに、私たちはまた、第三者が私たちの商業秘密および他の機密および独自の資料を盗用または不正に開示することを防止するために、私たちの不動産の実体安全を維持し、私たちの情報技術システムの実体および電子セキュリティを維持するなど、他の適切な予防措置を取っている。
これらの努力にもかかわらず、サード·パーティは、実質的に同等の固有情報および技術を独立して開発することができ、または他の方法で私たちの商業秘密または他の機密または固有情報を取得することができる。さらに、上述したすべてのセキュリティプロトコルおよび発明譲渡プロトコルが正式に実行されていることを保証することはできず、このようなプロトコルのいずれの当事者も、これらのプロトコルに違反し、私たちのビジネス秘密および他の機密および独自の情報を漏洩する可能性がある。私たちは私たちの商業秘密や他の機密や独自の情報を保護して保存するための私たちの措置に自信があるにもかかわらず、これらの措置は十分ではないかもしれないし、私たちの合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはこのような違反に対応するための十分な救済策がないかもしれない。さらに、私たちの従業員、請負業者、コンサルタント、協力者、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、私たちがそのような仕事で生じる任意のノウハウまたは発明の権利について議論される可能性がある。詳細については、“リスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク”の節を参照されたい
オハイオ州立大学とのライセンス契約
2017年5月12日、オハイオ州立大学(OSU)付属会社オハイオ州立革新財団(OSF)とオプション協定を締結し、OSIFは、特定の発明による開示または指定された発明開示に関連する技術に関するすべての特許および特許出願を許可するためのオプション(OSIFオプション協定)を取得し、特定の発明による開示または指定された発明開示に関連する技術、またはオハイオ州立大学と同じ日に署名された賛助研究協定(OSU SRA)を取得した。2018年9月26日、我々はOSIFオプション協定の条項に従ってオプションを行使し、2018年12月14日にライセンス契約(OSIFライセンス契約)を締結し、これらの特許および特許権に基づいて、独占的、世界的に再許可可能な許可、およびいくつかの関連技術の下で非独占的、世界的に再許可可能な許可を取得し、これらの細胞透過技術に基づく製品を開発、商業化、または他の方法で開発し、任意およびすべての疾患または疾患の治療、予防および診断のために開発した。さらに、Osifライセンスプロトコルは、特定の細胞透過プラットフォーム技術をカバーする、Osif、OSU、またはその付属会社が所有する任意の権利に、世界的に、永久的、撤回不可能、全額支払い、印税免除、再許可可能な独占的許可を付与する。
OSIFライセンス契約の期限は、(A)特許権の最終期限が満了するまで継続されるか、または(B)OSIFライセンス契約に従って使用料を支払う義務が終了したときまで継続される。このような義務は、(1)ライセンス製品に関連する独占ライセンス特許権の有効な権利主張がその国で終了するか、または(2)当該ライセンス製品が同国で初めて商業販売された後10(10)年に終了することを基準として、個々のライセンス製品および国/地域に基づいて終了する。最後に満期になった独占ライセンス特許権とそのような独占ライセンス特許権の有効権利主張は、特許期間の調整または延長を含まずに2042年に満了すると推定される。特許使用料期限が終了した場合，OSIFライセンス契約が満了した後，会社はすべてのライセンスを保持し，永久と全額支払いの許可とする。いくつかの列挙された場合、両方とも契約を終了する権利がある。私たちの選択によると、30日(30)日の終了通知を提供した後、90日(90)の書面通知でOSIF許可プロトコルを任意の理由で終了することができ、またはOSIFに重大な違約行為がある場合。任意の特定のイベントが発生した場合、会社が合意によって満期になったお金を支払うことができなかった場合、および会社に重大な違約が発生した場合、OSIFは、書面通知を受けた直後に合意終了を選択することができ、いずれの場合も、指定された治癒期間に応じて選択することができる。
OSIFライセンス契約によれば、ビジネス的に合理的な努力を使用して少なくとも1つのライセンス製品を開発し、商業化する義務を含む典型的な職務遂行義務があります。合計7，950，000ドルまでのマイルストーン支払い、低い桁数パーセントで販売される等級版税、2021年から開始され、合意に従って製品の商業販売を開始する初年度までの年間25，000ドルのライセンス維持費を支払う義務があるかもしれません。このような商業化の後、私たちは毎年少なくとも12.5万ドルを支払うことを要求された。さらに、再許可の場合、場合によっては、非特許権使用料再許可対価格の15%までの支払いを要求される可能性があります。
商業化する
ENTR-501およびENTR-701は含まれておらず、私たちは、潜在的な候補治療薬に対して重要な開発および商業的権利を保持するつもりであり、マーケティングの承認が得られれば、私たちの候補治療薬を米国および他の地域で単独で、またはパートナーと商業化することができる。私たちは現在販売、マーケティング、または商業製品の流通能力を持っていない。われわれの治療候補薬のさらなる進歩に伴い，時間の経過とともに米国や可能な他の地域に必要なインフラや能力を構築する予定である。このような販売やマーケティングに集中した組織は，我々が開発している治療候補薬の患者集団における重要な専門家を解決することができると信じている。臨床データ、アドレス指定可能な患者集団の規模、商業インフラと製造需要の規模は、私たちの商業化計画に影響或いは変更する可能性がある。マーケティング組織の責任には，承認された製品に関する教育イニシアティブを策定し，関連医学分野の研究者や従事者との関係を構築することが含まれる。
製造業
私たちは製造施設を所有したり運営したりしない。私たちは現在第三者契約製造組織(CMO)と供給者にEBV、リンカーとヌクレオチドを提供し、ENTR-601-44、RNTR-701とENTR 601-45、および私たちの潜在的な候補治療薬とこれらのコンポーネントの結合を含むETR、リンカーとヌクレオチドを提供し、私たちのINDイネーブル研究、臨床試験、商業活動を支持する予定であるが、しかし、私たちは自分のIND能力研究、臨床研究、長期商業供給の製造施設の確立を求めることができるかもしれない。私たちが製造規模を拡大するにつれて、私たちは引き続き私たちのCMOネットワークを拡大して強化するつもりだ。我々の候補治療薬を製造するために必要なすべての材料には複数の源と，複数のCMOがあり，我々の潜在的な治療候補薬を構成する前述のコンポーネントを組み立てることができると信じている。
製造は手続きと文書要求を強制的に執行する幅広い規制によって制限されている。これらの規定は記録保存、製造過程と制御、人員、品質管理と品質保証を管理する。私たちのCMOはこのような規定を遵守し、定期的な監視と正式な監査によって評価されなければならない。私たちの第三者メーカーは、現在の良好な製造規範(CGMP)、要求、および他の適用された法律法規に基づいて、私たちが開発した任意の候補治療薬を生産しなければならない。
私たちはすべての契約製造とテスト活動を監督する豊富な技術、製造、分析と品質経験のある人員がいます。
政府の監督管理
米国連邦、州と地方の各レベル及び他の国と司法管轄区(欧州連合を含む)の政府当局は、その他のほか、私たちが開発している薬物と生物製品の研究、開発、テスト、製造、定価、精算、販売、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録保存、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後の監視と報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行っている。米国や他の国や司法管轄区で上場承認を得る過程、その後適用される法規や法規、その他の規制機関の遵守には、多大な時間と財力が必要である。
アメリカの医薬品と生物製品の許可と規制
米国では，我々は最初に製品開発に集中し，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)に基づいて薬品を規制し，FDCAと公衆衛生サービス法(PHSA)とその実施条例に基づいて生物製品を規制している。医薬品と生物製品はまた他の連邦、州、そして地方法規によって制限されている。我々の候補治療薬はまだ初期段階であり，FDAの米国上場の承認を得ていない。我々の新しい治療法と我々のEBVプラットフォームに基づいて細胞に様々な治療法の広範な潜在的適用性を提供し，薬物やバイオ製品としてFDCAおよび/またはPHSAとその実施規則によって規制される候補治療法を開発しており，具体的には個々の候補製品のパターンに依存している。製品開発過程のいずれかにおいて、臨床前試験、臨床試験、承認過程または承認後過程を含む場合、適用される米国の要求を遵守することができず、出願人が研究、監督審査および承認および/または行政または司法制裁を行う上で遅延を受ける可能性がある。これらの制裁は、これらに限定されるものではないが、FDAは、出願人が臨床試験を継続することを許可することを拒否し、未解決の出願の承認、免許の取り消しまたは免許の取り消し、承認の撤回、警告状を拒否することが可能である
FDAまたは司法省(DoJ)および国家機関を含む他の政府エンティティによって提起された不利な宣伝、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、および民事または刑事調査および処罰。
米国における新薬または生物製品の販売および流通の承認を求める出願人は、通常、臨床前実験室試験、動物研究および製剤研究は、FDAの良好な実験室規範(GLP)規定に基づいて行われ、現在の良好な製造規範(CGMP)条件下で、スポンサーが人体臨床試験のために使用しようとしている薬物および医薬製品の製造および必要な分析および安定性試験を完了し、ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない人体臨床試験INDをFDAに提出しなければならない。各臨床試験地点を代表し、各臨床試験地点が開始される前に、現在の良好な臨床実践(GCP)に従って、十分かつ制御されたヒト臨床試験を実行し、各提案適応の候補製品の安全性、有効性、効力および純度を決定するために必要な任意の追加の非臨床研究；独立機関審査委員会(IRB)の承認。臨床開発および推奨ラベル中の製品の製造および成分に関する詳細な情報を提出することを含む1つまたは複数の推奨の適応をマーケティングすることを要求するバイオ製品の新薬申請(NDA)または生物製品ライセンス申請(BLA)をFDAに準備して提出し、FDA諮問委員会は、適切または適用された場合に製品を審査することを要求する。FDAによる製品またはその構成要素を製造する1つまたは複数の製造施設(第三者の施設を含む)の1回または複数回の検査を満足的に完了させて、cGMPに適合するかどうかを評価し、施設、方法、および製品の特性、強度を維持するのに十分な制御を保証する, これらの要件は、品質および純度、NDAまたはBLAをサポートするために臨床データの完全性を確保するために、GLP(状況に応じて適用される)およびGCPに適合することを保証するために、前臨床研究および臨床試験場所に対するFDAの任意の監査を満足的に完了させること、“処方薬ユーザ費法”(PDUFA)に従って使用者費用を支払うこと、NDAまたはBLAがFDA承認を得ることを保証すること、およびリスク評価および緩和策(REMS)を実施することを含む任意の承認後要求を遵守すること、およびFDAが要求する任意の承認後研究または他の上場後約束を含む。
臨床前研究とIND応用
人体で任意の候補治療製品をテストする前に、候補製品は臨床前テストを経なければならない。臨床前試験は製品の化学、調合と安定性の実験室評価、及び動物実験において治療効果と毒性潜在力を評価する研究を含む。臨床前試験の進行と試験に用いる化合物調合は必ず連邦法規と要求に符合しなければならない。臨床前試験の結果および生産情報と分析データはIND申請の一部としてFDAに提出された。
INDはFDCAの免除であり、未承認候補製品が州間商業で臨床試験のために輸送されることを許可し、FDAにこのような研究製品をヒトに使用することを許可することを要求する。INDはFDAが受領した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが提案された臨床試験の製品または懸念または問題を提起しなければ、人体研究対象が不合理な健康リスクに直面することを懸念することを含む。この場合、INDスポンサーおよびFDAは、臨床試験が開始または再開される前に、FDAの任意の未解決の問題を解決しなければならない。
したがって、INDの提出は、FDAが試験開始を許可しないか、または開始者がINDにおいて最初に指定された条項に従って試験を開始することを許可する可能性がある。FDAが最初の30日以内に、またはIND審査中のいつでも懸念または問題を提起する場合、それは、臨床的保留の一部または全部を実施することを選択することができる。FDAは患者の安全を懸念した場合に臨床休止を実施することができ、臨床、臨床前および/または化学、製造と制御に関する新しいデータ、発見或いは発展、あるいは法規の要求に適合しない場合がある可能性がある。FDAが発表したこの命令は，提案された臨床試験の延期や進行中の試験の一時停止を招き，すべての懸案問題が十分に解決されるまで，FDAは調査が継続可能であることを通知した。薬物開発中に行われる各後続の臨床試験も既存のINDに個別に提出されなければならず、FDAは各臨床試験が開始される前に反対しない方法で明確にまたは暗黙的に許可を与えなければならない。
NDAやBLAを支持するヒト臨床試験
臨床試験はGCP要求に基づいて、合格した研究者の監督の下で、研究製品候補を健康ボランティア或いは疾病或いは状況を有する患者に治療することに関連している。臨床試験は，試験目標を詳細に説明し，基準の組み入れと排除，安全性をモニタリングするためのパラメータと有効性基準のプロトコルの下で行った
評価されました。INDの一部として，各臨床試験の案と任意の後続の案修正案をFDAに提出しなければならない。
米国国外での臨床試験のスポンサーが望ましいが，必要なくFDAの認可を得，INDによる臨床試験を行っている。IND下で外国臨床試験を行う場合，放棄しない限り，FDAのすべてのIND要求を満たさなければならない。研究がGCP要求に基づいて行われれば，FDAはINDではない設計良好で良好な外国臨床研究を受け，必要であればFDAは現場検査でデータを検証することができる。GCPは臨床試験の倫理とデータ完全性基準を含むことが要求される。FDAの規定は非IND外国臨床試験に参加した人体被験者の保護、及び結果データの品質と完全性の確保を助けることを目的としている。これらは，非IND外国試験の進め方の確保にも寄与しており，米国の臨床試験に必要な方式と同等である。
また，各臨床試験は，臨床試験を行う各機関のIRBが集中的または単独で審査·承認されなければならない。委員会が考慮する事項は，臨床試験設計，患者インフォームドコンセント，倫理的要因，被験者の安全，および機関が担う可能性のある責任である。IRBの運営はFDAの規定に適合しなければならない。FDA、IRB或いは臨床試験スポンサーはいつでも様々な原因で臨床試験を一時停止或いは中止することができ、臨床試験がGCP要求に従って行われていないことを発見すること、或いは参加者が受け入れられない健康リスクに直面していることを含む。臨床検査はまた広範なGCP規則とインフォームドコンセントの要求を満たさなければならない。
そのほか、いくつかの臨床試験は臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督され、このグループはデータ安全監視委員会(DSMB)或いはデータ監視委員会(DMC)と呼ばれる。このグループは，計画的に実験を継続し，実験を変更して行ったり，実験のある既存データに基づいて指定されたチェックポイントで試験を停止したりすることが提案されており，これらのデータはdsmb/dmcのみで得られる.最後に、組換えまたは合成核酸分子に関するNIHの研究ガイドライン(NIHガイドライン)によれば、組換えまたは合成核酸分子に関するいくつかの臨床試験は、機関生物安全委員会(IBC)の審査および承認を受ける必要がある可能性がある。IBCは，組換えあるいは合成核酸分子を用いた研究の審査·監督を担当する地方機関委員会である。IBCは、研究の安全性を評価し、公衆の健康または環境に対する任意の潜在的リスクを決定し、このような審査は、臨床試験開始前のいくつかの遅延をもたらす可能性がある。NIHガイドラインは強制的ではないが，関連研究がNIH組換えや合成核酸分子研究資金を受ける機関で行われているか，あるいはその助成によって行われていない限り，多くの会社や他のNIHガイドラインに拘束されていない機関は自発的にこれらのガイドラインに従っている。
臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複或いは合併する可能性がある。承認された後に追加的な研究が必要かもしれない。
•第一段階の臨床試験は、不良反応、用量耐性、吸収、代謝、分布、排泄、および健康対象または患者における薬効学を含む候補製品の安全性を試験するために、最初に限られた集団で行われた。
•第二段階臨床試験は通常、可能な副作用と安全リスクを決定し、特定の標的適応に対する候補製品の治療効果を評価し、用量耐性と最適用量を決定するために、限られた患者集団で行われる。スポンサーは、より規模が大きく、コストの高い3期臨床試験を開始する前に情報を得るために、複数の2期臨床試験を行うことができる
•第2段階臨床試験が候補製品のある用量範囲が潜在的に有効であり、許容可能な安全性を有することが証明された場合、通常、第3段階臨床試験が行われる。第三段階の臨床試験は通常拡大した患者群で行われ、用量を更に評価し、臨床治療効果の実質的な証拠を提供し、そして複数の地理的に分散した臨床試験地点で拡大と多様化した患者群に対して更なる安全性テストを行う。コントロールが良好で、統計的に穏健な3期試験を設計することができ、規制機関が承認するかどうかを決定し、承認された場合、どのように治療薬のデータを適切に標識するかを提供することができる。
場合によっては、FDAは、製品のNDAまたはBLAを承認する可能性があるが、承認後に製品の安全性および有効性をさらに評価するために、スポンサーに追加の臨床試験を行うことを要求する。この承認後の試験は通常4期臨床試験と呼ばれる。これらの研究は、予期される治療適応患者の治療から追加の経験を得るために使用され、承認を加速させる製品の臨床的利益を記録するために使用される
規則制度。FDAが製品を承認し、ある会社が承認を必要としない臨床試験を行っている場合、会社は、これらの臨床試験のデータを使用して、任意の4期の臨床試験のすべてまたは一部の要件を満たすか、または製品ラベルの変更を要求することができる。4期臨床試験を行った職務調査を行わなければ，製品の承認撤回につながる可能性がある。
適用される臨床試験に関する情報は，そのClinicalTrials.govサイト上で公開伝播するために，特定の時間枠内でNIHに提出されなければならない。
2003年の“小児科研究公平法”によれば、NDA、BLAまたはその補充物は、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価するのに十分なデータを含み、安全で有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。FDCA要求計画は、新しい活性成分、新適応、新剤形、新投与レジメンまたは新投与経路を含む製品がマーケティング申請を提出するスポンサーが、第2段階会議終了後60日以内に、またはスポンサーとFDAとの間で合意した場合に、予備小児科研究計画(PSP)を提出しなければならない。これらの計画は、提案された1つまたは複数の小児科研究の大綱、出願人が実施する研究、研究目標および設計、任意の延期または免除請求、および法規要件の他の情報を含む計画を含まなければならない。スポンサーとFDAはPSPについて合意しなければならない。FDAまたは出願人はいつでも計画の修正を要求することができる。
FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。延期請求および延期請求に関する他の要求および手順は、“食品·薬物管理局安全·革新法”に記載されている。法規が別途要求されない限り、小児科データ要求は孤児の称号を有する製品には適用されない。
治療のための薬を研究する機会を広げる
使用を拡大することは、“同情的使用”と呼ばれることがあり、臨床試験以外に研究製品を使用し、比較可能または満足できる代替治療案がない場合には、重篤または直ちに生命を脅かす疾患または条件を有する患者を治療する。参入拡大に関する規則や条例は，研究療法の恩恵を受ける可能性のある患者が研究製品を獲得する機会を改善することを目的としている。FDAの法規は、個別患者(緊急時および非緊急時に治療された単一患者IND申請)、中規模の患者集団、および治療レジメンまたは治療INDに従って研究製品の使用を申請したより大きな集団のために、会社または治療医がINDの研究製品を治療目的で使用することを可能にする。
以下のすべての基準が適用される場合、アクセスを拡大することは適切である可能性がある：患者は、深刻または直ちに生命を脅かす疾患または状態を有しており、その疾患または状態を診断、監視または治療するための類似または満足な代替療法がない；患者が臨床試験に参加することは不可能である；潜在的な患者の利益は、治療の潜在的リスクを証明し、潜在的リスクは、治療すべき背景または場合に不合理ではなく、要求された治療のために研究薬物を拡大することは、製品の発売承認をサポートすること、または他の方法で製品の潜在的開発を損害する臨床研究の開始、進行または完了をサポートすることを妨げることはない。スポンサーはその薬品をより広範な獲得に提供する義務はない；しかし、21世紀の要求に従ってST“世紀治療法案”(“治療法案”)によると、スポンサーは、訪問拡大要請に対する評価と応答に関する政策を公開しなければならない。
また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項に加えて、この法律は、ある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らが第1段階の臨床試験を完了し、FDAの承認を得るために調査を行っているいくつかの研究製品を使用することを可能にする。場合によっては、条件を満たす患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，メーカーはその研究製品を条件に適合した患者に提供する義務はない。
CGMPの要件に合致する
NDAまたはBLAを承認する前に、FDAは、通常、製品を製造する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していると判断しない限り、申請を承認せず、製品が要求された範囲で一貫して生産されることを保証するのに十分である
規格です。PHSAは，生物製品などの属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調している。
製造業者および他の承認された薬品および生物製品の製造および流通に関連する人、および製品、成分および成分を提供する人は、FDAおよび特定の州機関にも彼らの工場を登録しなければならない。国内でも海外の製造企業でも，最初に生産過程に参加する際には，FDAに登録して追加的な情報を提供しなければならない。登録されていない工場で製造または輸入されたどの製品も、外国でも国内でも、FDCAの下に誤ったブランドが貼られているとみなされている。機関はcGMPや他の法律の遵守を確保するために、政府当局の定期的な抜き打ち検査を受ける可能性がある。このような要件を遵守しないことは、FDAがこれらの検査中に不利な結果を発見することをもたらす可能性があり、深刻または継続的に遵守されていない場合、そのような不利な発見は、警告および“タイトルなし”手紙を含むが、これらに限定されないFDAが追加の規制行動をとるための基礎とすることができる。
機密協定またはBLAの審査と承認
候補製品開発，臨床前試験，臨床試験の結果，否定的あるいは不明な結果および陽性発現を含め，NDAやBLAの一部としてFDAに提出し，その製品の発売承認を要請した。セキュリティプロトコルやBLAには，広範な製造情報と製品組成に関する詳細な情報，提案されたラベル，および使用料の支払いが含まれていなければならない.連邦法によると、ほとんどのNDAとBLASの提出には申請使用料を支払う必要があります。承認された守秘契約やBLAのスポンサーは年間計画費を支払う必要がある。いくつかの費用は、孤児によって指定された製品を有する申請料例外、および特定の小企業の免除のようないくつかの例外および免除を得ることができる。
FDAは、その届出を受け入れるか否かを決定するために、出願提出後60日の間、予備審査を行い、これは、機関が実質的な審査を可能にするために十分に完全であると判断したことに基づく敷居である。提出された申請が受け入れられると、FDAは申請の深い審査を開始する。FDAがPDUFAで合意した目標と政策によると、FDAは10ヶ月間、標準出願の予備審査を完了し、出願人に応答し、6ヶ月間出願を優先的に審査する。FDAは、そのPDUFA規格および優先NDAおよびBLAの目標日を常に満たすわけではない。FDAはより多くの情報を提供したり、明確にすることを要求し、審査過程を大幅に延長するかもしれない。FDAが要求する場合、または出願人がPDUFA目標日の前の最後の3ヶ月以内に提出書類に提供された情報に関する補足情報または明確化を提供した場合、審査プロセスおよびPDUFA目標日を3ヶ月延長することができる。
FDAは、製品が安全で有効であるかどうかを決定するためにNDAまたはBLAを審査し、その製造、加工、包装、または保有施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を保証するための基準に適合しているかどうかを決定する。FDAによる申請の評価および関連情報によれば、製造施設の検査結果およびGCPに適合することを確保するために臨床前および臨床試験地点を監査するためのFDAの任意の監査の結果を含み、FDAは承認状または完全な返信を発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。申請が承認されない場合、FDAは、申請が最終的に承認されることを確実にするために満たされなければならない条件を含む完全な返信を発行し、可能な場合には、スポンサーがとりうる提案行動を概説して、出願の承認を得る。完全な返信を受信したスポンサーは、FDAによって決定された問題に対する完全な応答を表す情報をFDAに提出する1年の間がある。FDAはその後、申請を再検討し、応答を考慮するだろう。完全な返信に返信できなかったことは、申請を撤回するとみなされるだろう。完全な返信で決定された問題が解決されるまで、FDAは申請を承認しない。
FDAはまた、申請を承認すべきかどうかを決定するために、審査、評価、および提案のために諮問委員会に申請を提出することができる。特に、FDAは、新製品または安全性または有効性の問題を提起した製品の申請を諮問委員会に提出する可能性がある。
通常，諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。
FDAが新製品を承認した場合、それはその製品の承認適応を制限するかもしれない。それはまた製品ラベルに禁忌症、警告、または予防措置を含むことを要求するかもしれない。またFDAは呼び出してしまうかもしれません
承認後に製品の有効性および/または安全性をさらに評価するための第4段階臨床試験を含む承認後研究のための使用。この機関はまた、製品が商業化された後にそれを監視するために、またはREMS計画を含む流通制限または他のリスク管理機構を含む他の条件を適用して、製品の利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するために、計画を試験および監視することを要求する可能性がある。REMSは，薬物ガイドライン，医療専門家のコミュニケーション計画，安全使用を確保する要素(ETASU)を含むことができる。ETASUは、処方または調剤に関する特別なトレーニングまたは認証、場合によっては調剤、特殊監視、および特許登録所の使用を含むことができるが、これらに限定されない。FDAは発売後の研究或いはモニタリングプロジェクトの結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認製品の多くのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けなければなりません。
高速道路、画期的な治療法、優先審査
FDAが提供する計画は新製品の開発と審査を促進し、加速することを目的としており、これらの新製品は深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況の治療中に満足されていない医療需要を解決することを目的としている。これらの計画は，迅速チャネル指定，画期的治療指定，優先審査指定と呼ばれる。これらの指定は相互排他的ではなく、候補製品はそのうちの1つまたは複数の計画の資格に適合する可能性がある。これらの計画は製品開発と承認を加速させることを目的としているが、FDA承認の基準を変えることはない。
1つの製品が単独で、または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療するために使用され、そのような疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す場合、FDAは、製品を迅速チャネル指定製品として指定することができる。高速チャネル指定を有する製品の場合、スポンサーはFDAとより多くの相互作用を有する可能性があり、関連基準が満たされる場合、製品は加速承認および優先審査を受ける資格がある可能性があり、FDAは、申請が完了する前に、高速チャネル指定申請を有する製品部分の審査を開始する可能性がある。FDAがスポンサーから提出された臨床データを初歩的に評価した後、迅速なチャネル指定を有する製品が有効である可能性があると判断した場合、スクロール審査を行うことができる。スポンサーはまた、残りの情報を提出するスケジュールを提供しなければならず、FDAの承認を得なければならず、スポンサーは適用された使用料を支払わなければならない。しかしながら、FDAが高速チャネル申請の期間目標を検討することは、申請の最後の部分が提出されるまで開始される。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えると，FDAはその指定を撤回する可能性がある。
1つの製品が、1つまたは複数の他の製品と単独で、または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療するために使用されることが意図されている場合、予備臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的重要終点において既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示しており、例えば、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果がある場合、製品は突破的療法として指定することができる。画期的な治療法の場合、FDAは、開発過程全体でスポンサーと会議を開催すること、製品スポンサーに開発と承認に関する提案をタイムリーに提供すること、高度な管理者を審査過程に参加させること、審査チームのために学際的な指導者を指定すること、および他のステップを取って効率的な方法で臨床試験を設計することを含むいくつかの行動をとることができる。製品がこれ以上資格基準を満たしていなければ、画期的な指定が撤回される可能性がある。
FDAは、重篤な疾患を治療する製品である場合、承認されれば、安全性または有効性の面で顕著な改善を提供する優先審査製品を指定することができる。FDAは具体的な状況から，他の利用可能な療法と比較して，提案された製品が有意な改善を表すかどうかを決定している。著明な改善は，ある疾患の治療の有効性の向上，制限治療の副作用の除去あるいは大幅な減少，記録のある患者のコンプライアンスの向上が重篤な結果の改善を招く可能性があること，新亜群の安全性と有効性の証拠である可能性が示唆された。優先審査を指定する目的は、全体的な関心とリソースをこのような申請の評価に誘導し、FDAがマーケティング申請に行動する目標を10ヶ月から6ヶ月に短縮することである。製品がこれ以上資格基準を満たしていなければ、優先審査指定が撤回される可能性がある。
承認ルートを加速する
FDAは、患者に既存の治療よりも意義のある治療利点を提供する深刻または生命に危険な疾患の承認を加速する可能性があり、これは、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を及ぼすことを決定することに基づく。承認を加速するために、代替終点は、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン、または他の臨床的利益を予測することができると考えられるが、それ自体は臨床的利益の測定基準ではない標識である。FDAは加速を許可する可能性もあります
中間臨床終点に対する製品の影響が不可逆的な発病率或いは死亡率(IMM)への影響よりも早く、そして疾病の重症度、希少性或いは流行率及び使用可能或いは代替治療の不足を考慮して、IMM或いは他の臨床利益への影響を合理的に予測する可能性がある場合、この状況を承認する。FDAは中間臨床終点に基づく加速審査の経験は限られているが、終点で測定した治療効果自体が臨床利益と伝統的な審査の基礎でなければ、このような終点は通常加速承認を支持することができ、前提は基礎が結論を出すことであり、治療効果は合理的に製品の最終臨床利益を予測することができる。加速された承認を受けた製品は、従来承認された製品と同じ安全性と有効性法定基準に適合しなければならない。
加速承認経路は病気経過が比較的に長く、製品の期待される臨床利益を測定するために時間を延長する必要がある環境に最もよく用いられ、代用或いは中間臨床終点への影響は非常に速い。したがって、加速承認は様々な癌を治療するための製品の開発と承認に広く使用されており、その中で治療の目標は通常、生存率を向上させること、または発病率を低下させることであり、典型的な病気経過の持続時間は長く、時には大型の試験を必要とし、臨床または生存利益を証明することである
承認を加速する方法は、一般に、製品の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。そのため、この基礎の上で承認された候補製品は必ず厳格な発売後のコンプライアンス要求を守らなければならず、4期或いは承認後の臨床試験を完成し、臨床終点への影響を確認することを含む。2022年食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると、FDAは現在、このような試験を承認前または承認を加速させた製品の承認日後の特定の期間で行うことを適宜要求されている。スポンサーはこのような研究の最新状態を180日ごとにFDAに送信することも求められており，募集目標の達成を含め，FDAはこれらの情報を迅速に公開しなければならない。FDORAによれば、FDAは、例えば、スポンサーがそのような研究をタイムリーに行い、必要な更新をFDAに送信することができなかった場合、または検証的試験が製品の予期される臨床的利益を検証できなかった場合、迅速な承認の下で承認された薬物または適応の承認を撤回することができる。さらに、承認の加速を検討している製品については、FDAは、一般に、機関が別の通知がない限り、上場承認後120日以内に伝播または出版しようとするすべての広告および販売促進材料を、承認前の審査中に機関に提出しなければならないことを要求する。
孤児薬名
米国の孤児薬物指定は，スポンサーにまれな疾患や疾患の治療のための製品の開発を奨励することを目的としている。米国では、法律は、まれな疾患または疾患を、米国で20万人未満または米国で20万人以上に影響する疾患と定義しており、米国での製品の販売からその疾患または疾患に対する生物製剤の開発および提供のコストを回収することができるとの合理的な期待はない。
FDAが承認すれば、孤児薬物指定は会社が製品発売許可日から7年以内に税収控除と市場排他性を得る資格を持つことになる。孤児製品に指定された出願は、当該製品の発売を承認する申請を提出する前のいつでも提出することができる。FDAが孤児の称号を承認した後、その製品は他のどんな製品のように審査と承認手続きを経なければならない。
スポンサーは、以前承認されていなかった製品を孤児薬として指定したり、すでに発売されている製品のために新たな孤児適応を申請することを要求することができる。さらに、1つの製品が他の態様で承認された孤児薬物と同じ製品である場合、製品が信頼できる仮定を提示することができる場合、すなわち、その製品が第1の薬剤よりも臨床的に優れている可能性がある場合、製品の発起人は、同じ稀な疾患または疾患の後続製品に対する孤児薬物名を求めることができ、取得することができる。複数のスポンサーは、同じ製品のために同じまれな疾患または疾患の孤児薬物指定を得ることができるが、孤児薬物指定を求める各スポンサーは、完全な指定申請を提出しなければならない。
孤児として指定された製品が、このような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を受けた場合、またはまれな疾患または条件下での特定の適応または使用として指定された場合、製品は、通常、孤児薬物排他性を得る。孤児薬の排他性はFDAが承認しない可能性があることを意味します
もう1つのスポンサーが同一製品に対して提出した7年以内に同じ適応のマーケティング申請を行うが、ある限られた場合は除外する。孤児薬として指定された製品が最終的に発売承認された場合，その適応範囲は孤児薬物申請で指定された範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある。
専門期間はFDAが上場申請を承認した日から，この製品が指定した適応にのみ適用される。FDAは、同じ製品の第2の出願を異なる使用のために承認することができ、または同じ使用のために製品の臨床的により優れたバージョンを申請することができる。しかしながら、スポンサーの同意を得ない限り、またはスポンサーが十分な数を提供できない限り、FDAは、同じ適応のために別の製造業者によって生産された同じ製品を市場独占期間内に承認することはできない。
小児科排他性
小児科排他性は、米国の別の非特許マーケティング排他性であり、承認された場合、任意の既存の規制排他性条項(孤児排他性を含む)に基づいて6ヶ月間のマーケティング保護を追加的に提供する。NDAまたはBLAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAの受け入れを受ける場合、製品をカバーする任意の法定または規制排他的期間は6ヶ月延長される。
米国特許期間の回復と延長は市場と排他的である
米国では，ハッジ·ワックスマン法によれば，新生物製品，その使用方法または製造方法を有する特許は，製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の最大5年間の延長を可能にする限られた特許期間延長を得る資格がある可能性が主張されている。出願が延長された特許が承認されたと仮定すると、ある製品をカバーする特許の回復期は、通常、INDの発効日とNDAまたはBLAの提出日との間の時間の半分であり、NDAまたはBLAの提出日と最終承認日との間の時間が加えられるが、審査期限は、出願人が職務調査を行っていない時間を短縮しなければならない。特許期限回復は特許の残存期間を延長するために使用できず，製品が米国で承認された日から合計14年を超える。承認された製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は延期された特許が満了する前に提出されなければならない。複数の製品をカバーする特許は、そのうちの1つの承認に関連して延期することしかできない。米国特許商標局は，FDAと協議した後，任意の特許期限延長の出願を審査·承認する。
FDCAにおけるマーケティング排他的条項はまた、いくつかの申請の提出または承認を延期する可能性がある。FDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物は新しい化学実体であり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、FDAは、出願人が承認のために必要なすべてのデータを合法的に参照する権利を有していない場合、FDAは、薬剤の別のバージョンのために別の会社に提出された簡略化された新薬出願(ANDA)または505(B)(2)NDAを受け入れない可能性がある。しかしながら、出願が特許無効または非侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる。FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が承認申請に不可欠であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充のために、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性には，新たな臨床研究に関する使用条件のみが含まれており，FDAが原始活性物質を含む薬物のANDAを承認することは禁止されていない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、必要なすべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。
生物模倣薬と排他性
2010年3月に法律となった2010年の“保健·教育和解法案”(総称して“ACA”)が改正された“患者保護·平価医療法案”には、“2009年バイオ製品価格競争·革新法案”(BPCIA)という副題が含まれている。BPCIAは、FDAが生体模倣薬と交換可能な生物模倣薬を許可することを許可する規制方案を確立した。生物類似とは，既存のFDAが許可している“参考製品”と高度に類似した生物製品である。FDAは複数の指導文書を発表し，生体模倣薬の審査·承認方法について概説した。BPCIAによれば、製造業者は、以前に承認された生物製品または“参照製品”“生物学的に類似している”または“交換可能”と一致する生物製品のライセンス申請を提出することができる
FDAに生物類似製品を承認させるためには、参考製品と提案された生物類似製品が安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差がないことを発見しなければならない。FDAが生物類似製品を参照製品と交換することができるようにするために、この機関は、生物学的類似製品が参照製品と同じ臨床結果を生成することが期待でき、(複数回投与された製品のための)生物学的製剤および参照生物製剤は、安全リスクを増加させることなく、または参照生物製剤の独占的使用と比較して治療効果のリスクを低下させることなく、以前の投与後に交換可能であることを発見しなければならない。
BPCIAによると，生物類似製品の申請は参考製品が承認された日から4年後にFDAに提出される。FDAは参考製品が承認された日から12年以内に生物類似製品を承認することができるかもしれない。1つの製品が独占特許を取得する資格がある参考製品と考えられていても、FDAが製品の完全なBLAを承認した場合、スポンサー自身の臨床前データと十分かつ制御された臨床試験データとを含み、その製品の安全性、純度、および有効性を証明するために、別の会社も製品の競合バージョンを販売することができる。BPCIAはまた、交換可能な製品として承認された生物模倣薬のためのいくつかの排他的期限を設けている。この節では，FDAが“交換可能”と考えている製品が本当に州薬剤法に管轄されている薬局に取って代わられるかどうかは不明である。BPCIAが成立して以来、多くの州では、生物模倣薬の使用を規範化するために州政府によって規制されている薬局のやり方を管理する法律を含む法律が改正された。
承認後の規則
製品発売の規制承認または既存製品の新しい適応が得られた場合、スポンサーは、すべての通常の承認後の規制要件、およびFDAが承認プロセスの一部として適用される任意の承認後要求を遵守することを要求されるであろう。スポンサーは、いくつかの不良反応や生産問題をFDAに報告し、最新の安全性および有効性情報を提供し、広告や販売促進ラベル要求に関する要求を遵守することを要求される。製造業者およびそのいくつかの下請け業者は、FDAおよびある州機関に彼らの工場を登録し、製造業者に特定のプログラムおよび文書要件を適用するcGMP法規、および適用される製品追跡および追跡要求を含む現行の法規要件に適合しているかどうかを理解するために、FDAおよびいくつかの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。したがって、スポンサーおよびその第三者メーカーは、cGMP法規や他の法規要件の遵守を維持するために、生産および品質管理の分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。
生物製品も正式なロット放出が必要である可能性があり、これはメーカーが製品の各ロットに対して一定のテストを行い、それから流通を放出する必要があることを意味する。製品が正式なバッチ発行を必要とする場合、製造業者は、各バッチのサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴要約および製造業者がバッチに対して行ったすべての試験結果を示す放出スキームを提示しなければならない。さらに、FDAは、いくつかの製品のバッチに対していくつかの検証的試験を行い、その後、これらのロットを流通させるかもしれない。最後に、FDAは薬品の安全性、純度、効力と有効性に関する実験室研究を行う。
承認された場合、規制要求や基準の遵守が維持されていない場合、または製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床試験を実施すること、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には
•製品の販売や製造の制限
•製品を完全に市場から引き揚げたりリコールしたりします
•承認後の臨床試験には罰金、警告状、一時停止を科す
•FDAは、承認されるべき出願または承認された出願の追加申請を拒否するか、または製品ライセンスの承認を一時停止または撤回する
•製品のリコール、差し押さえ、差し押さえ、または製品の輸出入の許可を拒否すること
•民事または刑事処罰を禁令または適用する
FDAは市場に投入された処方薬製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。他にも、この規定には、消費者向け直接広告、未承認用途に関する通信、業界スポンサーに関する科学的および教育活動、ならびにインターネットおよびソーシャルメディアに関連する販促活動の基準および規定が含まれる。薬物が承認されるまで，薬物の安全性や有効性の宣伝は禁止されている。承認された後、医薬品は、一般にFDAによって承認されていない使用または患者集団に使用されてはならず、これは、製品の処方情報(“ラベル外”使用と呼ばれる)に反映される。米国では、FDAが医薬品実践を規制していないので、医療専門家は、一般に、このようなラベル外用途のための医薬の開発を許可されている。しかし、FDAの規定はメーカーのコミュニケーションに厳しい制限を加え、ラベル外の使用を禁止している。
ある会社が、その会社の任意の代理または同社を代表して発言する誰もを含む場合、ラベル外の使用を促進することが発見された場合、同社は、FDA、米国司法省、または衛生·公衆サービス·監察長事務室、および州当局の不利な広報および行政および司法執行を受ける可能性がある。これは、民事および刑事罰金、および会社の薬品の宣伝または流通を実質的に制限する方法の合意を含む一連の重大な商業的影響を及ぼす可能性のある一連の処罰を企業に受ける可能性がある。連邦政府は、不当な販売促進の疑いのある会社に対して巨額の民事と刑事罰金を科し、企業に同意法令または永久禁止令を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。
連邦と州のデータプライバシーとセキュリティ法
米国衛生·公衆サービス部(HHS)は、1996年の連邦“健康保険携帯性と責任法案”(HIPAA)に基づいて、保護された健康情報(PHI)のプライバシーおよび安全を保護するための法規を発表し、これらの情報は、特定の医療保健提供者、健康計画および医療保健情報交換所を含むカバーされたエンティティによって使用または開示される。HIPAAはまた，医療取引で使用されるデータ内容，コードとフォーマットの標準化，医療計画と提供者の識別子の標準化を規範化している。2009年に発表された“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”またはHITECHによって改正されたHIPAAおよびその条例は、2013年1月25日に公表された最終総合規則を含み、保護された健康情報を取得した保証エンティティの商業パートナーに対しても、保証エンティティまたは代表的な保証エンティティにサービスを提供する際に何らかの義務を課している。連邦プライバシー法規以外にも，我々の業務に適した州法が健康情報のセキュリティや安全性を管理していることが多い.州総検察長は、HIPAA違反行為に対して連邦行政、民事、刑事罰を行う可能性があるほか、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償や禁令を求めてHIPAAを執行し、連邦民事訴訟に関連する弁護士費と費用を求める権利がある。そのため、州総検察長はすでに民事訴訟を起こし、禁止令とHIPAAプライバシーや安全規則違反の疑いによる損害賠償を求めている。未来にはまたプライバシーと安全に関する新しい法律と規制が採択されるかもしれない。
さらに、カリフォルニア州、バージニア州、コロラド州、ユタ州、コネチカット州などの州は最近、消費者プライバシー法を公布し、データ主体に権利を与え、消費者や家庭個人データを処理するエンティティにより多くのプライバシーとセキュリティ義務を課すことは、米国のより厳格なプライバシー立法傾向の開始を示し、私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。
これらの法律の広さとこれらの法律下の法定例外状況の狭さのため、私たちの現在または未来のいくつかのビジネス活動は、いくつかの臨床研究、販売およびマーケティング実践、およびいくつかのプロジェクトおよびサービスを私たちの顧客に提供することを含み、1つまたは複数のこのようなプライバシーおよびデータセキュリティ法律の挑戦を受ける可能性がある。強化され続けるコンプライアンス環境と、複数の司法管轄区域の異なるプライバシーコンプライアンスおよび/または報告要件に適合するために、穏健かつ安全なシステムを確立し、維持する必要があり、1つまたは複数の要件を完全に遵守できない可能性が高まる可能性がある。私たちの運営が適用可能なプライバシーまたはデータセキュリティ法律または法規に違反していることが発見された場合、潜在的な重大な刑事、民事および行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益、追加の報告要件および/または規制を含む罰を受ける可能性があり、これらの法律違反に関する告発を解決するために法令または同様の合意に同意した場合、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。私たちが個人情報を収集または他の方法で処理する範囲では、私たちはこのような第三国の効果的なプライバシーやデータ保護法律の制約を受ける可能性がある。
アメリカ国外の薬品承認の法規と手続きを管理する
アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするために、会社はまた他の国と司法管轄区域の品質、安全性と有効性及び製品に対する臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通などの方面の多くの異なる監督管理要求を守らなければならない。FDAによる製品の承認を得るか否かにかかわらず、出願人は、これらの国または司法管轄区で当該製品の臨床試験またはマーケティングを開始するために、外国の監督管理機関のような必要な承認を得る必要がある。例えば、EUの医薬製品に対する承認の流れはアメリカとほぼ同じだ。製品の安全性と有効性の各提案の適応を決定するために、臨床前研究と十分かつ良好に制御された臨床試験を満足できるように完成させる必要がある。また、製品が欧州連合で販売·販売できる前に、関係主管当局に販売許可申請を提出し、これらの主管部門から販売許可を付与することを要求している。
臨床試験許可
2014年4月，EUは2022年1月31日に施行され，臨床試験指令2001/20/ECを廃止した新しい臨床試験条例(EU)第536/2014号を採択した。“臨床試験条例”はEUの現在の臨床試験審査制度を徹底的に改革した。具体的には、すべてのEU加盟国に直接適用されるこの新しい立法(各加盟国の国家が立法を実行する必要がないことを意味する)は、EUの臨床試験の承認を簡略化し、有害事象報告手続きを簡略化し、臨床試験の監督を改善し、その透明性を向上させることを目的としている。この条例の主な特徴は，臨床試験情報システム(CTIS)の単一入口点による申請プログラムの簡略化，申請準備と提出のための単一文書および臨床試験スポンサーの簡略化報告プログラム，臨床試験申請評価の統一プログラムは，2つの部分に分けられる(第1部分は科学と医薬製品文書を含み，第2部分は国と患者レベルの文書を含む)。第1部は、加盟国が作成した報告書を参照して臨床試験許可申請(関係加盟国)が提出されたすべてのEU加盟国主管当局の協調審査によって評価される。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。評価手続きにおける道徳管理委員会の役割は、加盟国に適用される国家法律によって引き続き管轄されるだろう。しかし、, 全体的な関連スケジュールは“臨床試験条例”によって決定されるだろう。米国と同様に，ある臨床試験を行う締約国はCTISを介してEUで臨床試験情報を公表しなければならない。
EUのトップクラスの呼称
2016年3月，EMAは治療候補薬の適応開発を促進するイニシアティブを開始し，これらの適応はまれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先薬物(Prime)計画は、満たされていない医療需要分野の薬物開発を奨励し、中央プログラムの下で審査された重大な革新を代表する製品に対して加速評価を提供することを目的としている。条件に適合する製品は、満たされていない医療需要が存在する条件(EUには満足できる診断、予防または治療方法がない、または、ある場合、新薬は重大な治療優位性をもたらす)でなければならず、それらは、新しい治療方法を導入することによって、または既存の方法を改善することによって、満たされていない医療需要を満たす潜在力を示さなければならない。中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補治療薬物のスポンサーは多くのメリットを獲得し、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にMAA評価を加速する。EMA専任連絡先およびヒト医薬品委員会(CHMP)または高度治療委員会の調査委員は、EMA委員会レベルでの製品のより多くの理解を促進するために、Prime計画の早期に任命されることが重要である。会議を開始してこれらの関係を開始し、EMAを含む1つの多学科専門家チームは、全体発展と監督戦略に関する指導を提供する。研究開発過程において、もし1種の薬物が資格標準に符合しなくなったら、Prime計画下の援助を取り消すことができる。
マーケティング許可
EU規制制度下の製品マーケティング許可を得るためには、申請者はMAAを提出しなければならないか、EMAによって管理されている中央手続きか、EU加盟国主管当局が管理する手続きのうちの1つ(分散手続き、国家手続き、または相互承認手続き)でなければならない。マーケティング許可は連合に設立された申請者にのみ付与されることができる。(EC)第1901/2006号には、EUのマーケティング許可を得る前に、
出願人は、EMAが特定の製品の免除、カテゴリ免除、またはPIPに含まれる1つまたは複数の措置を承認しない限り、小児科人口のすべてのサブセットをカバーするEMAによって承認された小児科調査計画(PIP)に含まれるすべての措置を証明しなければならない。EMA小児科委員会(PDCO)はある薬物の開発を延期することを許可する可能性があり、会社が成人に対する有効性と安全性を証明する十分な情報があるまで、会社が児童薬物の開発を延期することを許可する。小児薬の開発を必要としない場合、または適切でない場合、PDCOは、高齢者人口のみに影響を与える疾患のような免除を与えることもできる。会社が認可された薬物のために新たな適応，薬物形式あるいは投与経路を増加させようとした場合にも，この要求は適用される。PIPによる小児科臨床試験結果(結果陰性であっても)により販売許可を得た製品は，6カ月の補充保護証明書の取得を延期する資格がある。孤児薬品の場合、孤児市場の独占権を2年間延長することができる。この小児科奨励は特定の条件の制約を受け，PIPに適合したデータを開発·提出する際に自動的に獲得されない。
中央手続きは、欧州連合加盟国と欧州経済圏の他の加盟国(すなわちアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)に対して有効な単一マーケティング許可を欧州委員会によって付与することを規定している。(EC)第726/2004号条例によれば、特定の製品、特定のバイオテクノロジーによって生産された薬剤、孤児医療製品として指定された製品、高度な治療医療製品、およびHIV、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害、ならびにウイルス性疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品については、集中手順を強制的に実行しなければならない。EUでまだ承認されていない新しい活性物質を含む製品、または重大な治療、科学的あるいは技術革新、またはEUの公衆衛生利益に符合する製品については、集中プログラムが選択可能である
欧州連合の集中化プログラムに基づき、欧州市場管理局に設立されたCHMPが製品の初歩的な評価を担当している。中央手続きによると、重大な影響評価を評価する最長期限は210日であり、申請者が気候変動枠組み条約の質問に答えるために補足情報や書面または口頭解釈を提供する必要があることは含まれていない。タイミングを停止することは、MAAを評価する時間フレームを210日を超えるように大幅に延長する可能性がある。CHMPが肯定的な意見を与えた場合、EMAは、EMAの提案を受けて67日以内にマーケティング許可を付与する最終決定を下す支援ファイルと共にEU委員会に提供する。特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から見ると、1種の医薬製品が重大な意義を持っている場合、CHMPは加速評価を承認することができる。CHMPがそのような要求を受けた場合、210日間の制限時間は150日に減少するが、CHMPが加速評価にもはや適していないと判断した場合、集中手順の標準時限に回復する可能性がある。
欧州経済圏加盟国主管当局によって発行された、それぞれの領土のみをカバーする国MAは、集中プログラムの強制的な範囲に属さない製品に使用することができる。製品が欧州経済地域の加盟国で販売されることが許可されている場合、その国のMAは、相互承認手続きによって他の加盟国で認められることができる。この製品が申請時にどの加盟国でも国MAを取得していない場合は、分散手続きによって各加盟国で同時に承認を得ることができる。分権手続きに従って、MAを求める各加盟国の主管当局に同じ書類を提出し、出願人はそのうちの1つを参照加盟国(RMS)として選択する。RMSの主管当局は、評価報告草案、製品特性概要草案(SMPC)、およびラベルおよび包装チラシ草案を作成し、他の加盟国(関連加盟国と呼ぶ)に承認を送付する。CMSSが公衆健康に対する潜在的に深刻な被害に基づいて、RMSによって提案された評価、SmPC、ラベル、またはパッケージに異議が提起されなかった場合、製品はその後、すべての加盟国(すなわち、RMSおよびCMSS)で国MAを取得する。
現在，イギリス(大ブリテンおよび北アイルランド連合王国を含む)はEUを離脱しており，イギリスは中央集権のMAに覆われなくなっている(北アイルランド議定書によると，中央集権のMAは北アイルランドで引き続き認められている)。現在集中しているMAを有するすべての医療製品は、2021年1月1日にイギリスMAに自動的に変換される。2021年1月1日からの3年間、イギリスの薬品監督機関医薬品·保健製品監督管理機関(MHRA)は、欧州委員会が集中的な手続きで新しいマーケティング許可を承認する決定に依存し、新しいイギリスMAをより迅速に承認する可能性がある。しかし、まだ個別的な申請が必要になるだろう。2023年1月24日 MHRAは，2024年1月1日から新たな国際認可枠組みを構築すると発表し，新たな英国MAの申請を決定する際には，EMAと何らかの他の規制機関によるMAの承認決定を考慮すると発表した。
EUの規制データ保護
EUでは、改正された(EC)第726/2004号条例と改正された2001/83/EC指令に基づいて、完全かつ独立したデータパケットによって承認された革新医薬製品は、8年間のデータ独占権と追加2年間の市場独占経営権を得る資格がある。データ排他性が付与された場合、EUが初めて模倣薬または生物模倣薬を承認した日から8年以内に、これらの革新的製品の模倣薬または生体模倣薬の許可を申請する出願人は、模倣薬(MAAと略称する)または生物類似薬を申請する際に、製品アーカイブに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することができない。追加の2年間の市場排他期間内に、認可模倣薬または生物に類似したMAAを提出することができ、革新者のデータを参照することができるが、市場排他性が満了する前に、いかなる模倣薬または生物に類似した薬品も発売できない。この10年の最初の8年間に、マーケティング許可所有者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。1つの化合物が革新的な医薬製品であると考えられていても、革新者が所定のデータ独占期間を得ることができ、別の会社がMAAベースのマーケティング許可を得た場合、同社は完全かつ独立した薬物試験、臨床前試験、および臨床試験パケットを有し、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。
EUおよびその他の管轄区域の特許期間の延長
欧州連合はまた，補完保護証明書(SPC)による特許期間の延長を規定している。SPC獲得のルールと要求は米国と類似している。SPCは当初の満期日以降に特許の有効期限を最大5年間延長することができ、製品に最大15年間の市場独占経営権を提供することができる。場合によっては、小児科専門権を獲得すれば、これらの期間はさらに6ヶ月延長することができる；孤児薬品については、孤児市場の専門権を2年間延長することができる。SPCはEU全体で入手できるにもかかわらず、スポンサーは各国に基づいて申請しなければならない。EU以外のいくつかの他の外国司法管轄区域にも同様の特許期間延長権が存在する。
授権期間と継続期間
マーケティング許可の初期有効期間は原則として5年であり、5年後には、リスク·収益バランスの再評価に応じて、EMA(中央許可製品のため)または認可加盟国の主管当局(国家許可製品に対する)のリスク·収益バランスの再評価に応じて更新することができる。そのため、販売許可保持者は、販売許可が失効する少なくとも9ヶ月前に、販売許可が付与されてから導入されたすべての変化を含む、品質、安全、および効力に関する文書の総合バージョンをEMAまたは主管当局に提供しなければならない。一旦更新されると、上場許可の有効期限は無期限であり、欧州委員会または主管当局が薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、追加の5年間の継続を決定しない限り。いかなる許可の後も、許可後3年以内に欧州連合市場(中央許可製品のため)に製品が投入されていない場合、または許可された加盟国の市場(国家許可製品のため)、または製品が3年連続で市場から除去されていない場合、製品はもはや有効ではない(いわゆる日没条項)。
営業許可後の規制要件
承認後、上場許可所有者は医薬製品の製造、マーケティング、販売促進と販売に適用される一連の要求を遵守しなければならず、そして指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004号条例とEU委員会の良好な製造規範ガイドラインを含む適用されたEUの法律、法規とガイドラインを厳格に遵守しなければならない。これらの措置には，欧州連合の厳格な薬物警戒や安全報告規則の遵守が含まれており，これらの規則により，認可後の研究や追加的なモニタリング義務を実施することができる。さらに、ライセンス製品の製造は、EMAのGMP要件およびEUの他の規制機関の同様の要件を厳格に遵守しなければならず、これらの要件は、その安全性およびアイデンティティを確保するために、医療製品の製造、加工および包装使用の方法、施設、および制御措置を要求する。
米国の“反リベート法案”のように、EUもまた、処方、推薦、裏書き、購入、供給、注文、または医療製品の使用を誘導または奨励するために、医師に福祉または利益を提供することを禁止している。利益や利益を提供して誘導や報酬を提供する
不正行為は通常、EU加盟国の国家反賄賂法とイギリス2010年の“収賄法”によって管轄される。このような法律に違反することは巨額の罰金と監禁につながるかもしれない。EU指令2001/83/ECは人用薬品に関するEUの指令であり、それは更に、処方或いは薬品を供給する資格のある人に薬品を販売する場合、これらの人にいかなるプレゼント、金銭利益或いは実物利益を提供、提供或いは承諾してはならず、これらのプレゼント、金銭利益或いは実物利益が高くなく、しかも医薬或いは薬局の実践と関係がない限り、規定している。この条項は2012年の人間薬物規制に移されたので、イギリスがEUを離脱したにもかかわらず、この条項はイギリスに適用される。
いくつかの連合会員国で医者に支払われた費用は公開されなければならない。また、医師との合意は、通常、医師の雇用主、医師の主管専門組織、および/またはEU加盟国の監督当局に事前に通知し、承認しなければならない。これらの要件は、EU加盟国に適用される国家法律、業界規則、または専門行為規則に規定されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。
孤児薬の指定と排他性
条例(EC)第141/2000号及び条例(EC)第847/2000号によると、製品は、そのスポンサーが診断、予防又は治療を目的としていることを前提として、欧州委員会によって孤児薬として指定することができ、(1)申請時にEUの影響が万分の5を超えない生命又は慢性衰弱に危害を及ぼす疾患、又は(2)欧州連合において生命、深刻な虚弱又は深刻かつ慢性的な疾患を危険にさらすことができ、インセンティブ措置がなければ、欧州連合における販売に十分な見返りを与えることができず、その開発に必要な投資が合理的であることを証明することができる。上記2つの場合のいずれについても、申請者は、欧州連合が関連疾患の診断、予防または治療に満足できる方法を許可していないこと、または、そのような方法が存在する場合、医薬製品がその疾患の影響を受けている人に大きな利益を有することを証明しなければならない。
孤児に指定されたことは、費用減免、規制援助、EU集中マーケティング許可の申請の可能性を含む一連のメリットを提供する。孤児医療製品に対するマーケティング許可は、孤児医療製品のマーケティング許可の後に10年間の市場独占期間を与えることにつながる。この市場独占期間内に、欧州医薬品局、欧州委員会または加盟国は、同じ治療適応の“類似薬”にマーケティング許可を付与することができる：(I)第2の出願人は、その製品がライセンス製品と類似しているが、より安全で、より効果的で、または臨床的により良いことを証明することができる；(Ii)ライセンス製品のマーケティング許可保持者は、2回目の孤児医薬製品の申請に同意することができる、または(Iii)ライセンス製品のマーケティング許可保持者は、十分な孤児医薬製品を供給することができない。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。しかし、5年目の終了時に当該製品が孤児指定基準に適合していないと判定された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場固有性が合理的であることを証明するのに十分ではないので、適応の治療を許可する市場専門期間を6年に短縮することができる。上場承認申請を提出する前に、孤児としての指定を要求しなければならない。孤児指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の継続時間を短縮することもない。
上記の連合規則は一般的にヨーロッパ経済地域に適用される。
イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み
英国は2020年1月31日にEUを正式に離脱し、EUは2021年1月1日から暫定的に適用され、2021年5月1日から正式に適用される貿易·協力協定(TCA)を英国と締結した。TCAには薬品に関する具体的な条項が含まれており，その中にはGMP相互承認，薬品の製造施設の検査，発表されたGMP文書が含まれているが，イギリスとEUを大規模に相互承認する薬品法規は規定されていない。現在、イギリスは“2012年人類薬品条例”(改正された)(北アイルランド議定書に基づき、EU規制枠組みは引き続き北アイルランドに適用されている)を採択し、医薬製品のマーケティング、普及、販売に関するEUの立法を実施している。そのため，新たなEU臨床試験規制を除いて，イギリスの規制制度はEUの規制制度とほぼ一致しているが，イギリスの規制制度はEUから独立しており，“薬物規制法”もイギリスとEUの薬剤業立法について相互に認める規定がないため，これらの制度は後日より大きく異なる可能性がある。
イギリスの薬品に対する監督管理の枠組みは薬品の品質、安全性と有効性、臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通をカバーしているため、EUからの指令と法規はイギリスの離脱はイギリスの未来の製品と治療候補薬物に適用する監督管理制度に重大な影響を与える可能性がある。イギリスの離脱やその他の理由により、いかなるマーケティング承認を得ることもできない点でのいかなる遅延も、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬のために規制承認を求めるイギリスでの努力を制限または延期させる可能性があり、これは私たちの業務に重大で実質的な損害を与える可能性がある。
また、私たちがイギリスで業務を開始すると、私たちはイギリスの現行の厳格なデータ保護法律の制約を受けるだろう。英国の2018年“EU離脱(離脱)法案”は、2021年1月1日現在、GDPR(2020年12月31日に存在するGDPRと同様であるが、イギリスの何らかの具体的な改正が必要)をイギリスの法律、すなわちイギリスGDPRに組み入れている。英国GDPRと2018年の英国データ保護法は，EUのデータ保護制度から独立した連合王国のデータ保護制度を規定しているが，EUのデータ保護制度と一致している。イギリスのGDPR違反は、金額が高い者を基準に、1750万GBまたは世界収入4%の罰金を招く可能性があります。
一般資料保障規程
私たちがEU個人に関する個人データ、個人健康データを処理し始めると、私たちの活動はGDPRによって制限されるだろう。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRは，米国を含むEU以外の国への個人データの移行にも厳しいルールを実施している。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかる過程となり、ビジネスコストを増加させたり、完全な遵守を確保するために私たちの業務やり方を変更したりすることが要求される可能性があります。
保証範囲·定価·精算
FDAや他の政府当局が規制承認する可能性のある任意の候補治療案のカバー範囲や精算状態を求めることが可能であり，大きな不確実性がある。米国や他の国の市場では，病状により処方治療を受けた患者や処方サービスを提供する提供者は，通常，第三者支払者に依存して関連する医療費の全部または一部を精算する。患者は，保険を提供しない限り，我々が開発可能な任意の候補療法を使用することは不可能であり，そのような候補療法を支払うのに十分な大部分の費用を精算する。我々が開発可能な任意の候補療法が承認されても，このような候補療法の販売は，米国の政府医療計画，例えばMedicareやMedicaid，商業健康保険会社，管理型医療保健組織などの第三者支払者にある程度依存し，これらの候補療法に保険を提供し，十分な精算レベルを確立するであろう。支払者が製品に保険を提供するか否かを決定するプロセスは、保険が承認された後に支払者が製品に支払う価格または販売率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品およびサービスの費用対効果を審査し、コストを管理するために制御を実施することが増えている。第三者支払者は、承認リスト上の特定の製品に保証範囲を制限することができ、特定の適応のすべての承認製品を含まない可能性があるレシピ表とも呼ばれる。より多くの情報については、“私たちの候補治療薬の商業化に関連するリスク”を参照されたい。
販売が許可される可能性のある任意の製品の保険·精算を確保するためには、企業は、製品の医療必要性および費用効果、およびFDAまたは他の同様の市場承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、候補治療薬は医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。第三者支払者が我々が開発可能ないかなる候補療法も保証しないと決定すれば，承認されると，医師のこのような候補療法の使用を減少させ，我々の販売，運営結果，財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。また、支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、1つの支払者が1つの製品に保険を提供する決意は、他の支払者も当該製品に保険·精算を提供することが保証されておらず、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある。第三者精算や保険は、製品開発への投資の適切なリターンを実現するために、十分な価格レベルを維持することができないかもしれません。また、どのペア診断テストも単独で保証と精算を受ける必要があり、ペアリング製品の保証と精算は含まれていません
薬品や生物製品です医薬品や生物製品に適用される保険や精算に適用される類似の挑戦は、任意の付随的な診断に適用される。
医療コストの抑制も連邦、州と外国政府の優先事項となっており、薬品価格はずっとこの努力の重点である。各国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と代替後発薬の要求を含む。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の制御及び措置を有する司法管区においてより限定的な政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。1つの会社またはその協力者がマーケティング承認を得た1つまたは複数の製品が有利な保証·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策および精算料率を実施することが可能である。
アメリカ以外では、私たちが開発可能な任意の治療候補薬に十分なカバー範囲と費用を提供することを確保することは挑戦に直面する。多くの国で、処方薬の価格設定は政府によって規制されている。政府当局との価格交渉は製品の規制マーケティング承認をはるかに超えている可能性があり、臨床試験を要求し、私たちが開発する可能性のある任意の候補療法の費用効果を他の利用可能な療法と比較することができるかもしれない。このような臨床試験を行うことはコストが高く、私たちの商業化努力の遅延を招く可能性がある。
連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。いくつかの国は、精算または価格設定の承認を得るために、特定の候補製品の費用対効果を現在利用可能な治療法(いわゆる衛生技術評価)と比較することを追加的な研究の完了を要求するかもしれない。例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。欧州連合加盟国は、製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益性を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。他の会員国は会社が自分の製品価格を決定することを許可しているが、処方数を監視·制御し、処方を制限するために医師に指導意見を発表した。最近、EUの多くの国が薬品割引要求を高め、各国が医療支出を管理しようとしていることに伴い、これらの努力は継続される可能性があり、特にEUの多くの国が深刻な財政危機と債務危機を経験した場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉は継続される可能性がある。欧州連合の各加盟国が使用する参考価格と平行貿易(低価格と高価な加盟国間の裁定), さらに値引きできます。薬品に対して価格制御や精算制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、私たちのいかなる製品に対しても有利な精算と定価手配を許可する。
医療保健法律法規
製薬会社は、連邦政府およびそれらが業務を展開している州と外国の司法管轄区域当局の追加的な医療監督管理と法執行を受けており、これは、私たちが研究、販売、マーケティング、流通し、マーケティングの許可を得た任意の製品の財務的配置と関係を制限するかもしれない。このような法律には、州および連邦反リベート、詐欺および乱用、虚偽声明、ならびに薬品の価格設定および支払い、ならびに医師および他の医療提供者への他の価値移転に関連する透明性のある法律および法規が含まれているが、これらに限定されない。もし私たちの業務がこのような法律または任意の他の適用可能な政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは行政、民事と刑事処罰、損害、罰金、返還、削減または再構成業務、誠実な監督と報告義務、連邦および州医療計画から除外され、責任個人が監禁される可能性があるが、処罰を受ける可能性がある。より多くの情報については、“当社の業務運営や業界に関連するリスク”を参照されたい。
医療改革
アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。過去数年間、多くの連邦と州の提案があり、薬品と生物製薬製品の定価、薬品と他の医療製品のカバー範囲と補償、政府統制とその他の制限に関連している
アメリカの医療システムの変化ですより多くの情報については、“当社の業務運営や業界に関連するリスク”を参照されたい。
私たちは将来的により多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも米国連邦政府が医療薬やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補薬物に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。アメリカの個別州もますます積極的に立法と実施を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある薬品への参入の制限、マーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施し、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。
人的資本資源
2023年2月28日現在、博士号を持つ64人の従業員を含む130人の常勤従業員を抱えている。これらの常勤社員のうち、102人の従業員が研究開発に従事している。私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。
私たちの人的資本資源目標には、私たちの既存と新しい従業員の識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株式と現金に基づく報酬奨励を与えることで、既存従業員でも新入社員でも従業員を誘致、維持、奨励することである。私たちは、この人たちを激励して最善を尽くし、私たちの目標を達成することで、私たちの株主の価値と会社の成功を増加させると信じています。
設立以来、私たちは高い業績、包容と多様な従業員チームを構築することに力を入れてきました。これは私たちの運営文化の核心要素です。著者らはわざと異なる思想、経験と背景を持つトップレベルの人材を求め、彼らは神経科学疾患患者の生活を変えることに力を入れている。差異を抱擁することにより，我々は現状に挑戦する上で独自の優位性を持ち，革新的な思考を長期的に存在する医療挑戦に応用すると信じている。2023年2月28日現在、我々の従業員チームの自己報告は約53%が女性であり、約54%がアジア系、スペイン系、ラテン系、黒人またはアフリカ系アメリカ人であり、女性または少数族が私たちの上級指導部の60%以上を占めており、会社全体で作成しようと努力している従業員チームを反映している。
私たちの業務の成功は私たちの従業員の福祉と根本的に関連しているので、私たちは彼らの健康、安全、健康に取り組んでいます。私たちは、労働時間を離れる必要があるか、または彼らの財務的健康に影響を与える可能性のある事件で安心するように、保護および保障された福祉を提供することを含む、従業員およびその家族に便利な健康および健康計画を提供し、可能な場合には、彼らのニーズおよび家族のニーズを満たすために福祉をカスタマイズできるように選択を提供する。持続的な新冠肺炎流行に対応するために、適切または必要な場合に遠隔環境で働くことを含む政府の規定に適合した、従業員と私たちのコミュニティの最適な利益に最も適合すると考えられる重大な改革を実施した。
利用可能な情報
Www.entradatx.comにはインターネットサイトがあり、1934年の取引法第13(A)および15(D)節または取引法に従って提出または提出された報告書の証拠物および修正案を含む、当社のウェブサイトを介してForm 10-K年間報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告を無料で提供しています。私たちがアメリカ証券取引委員会に電子的に提出したり、このような報告書を提出したりした後、私たちは合理的で実行可能な範囲でできるだけ早く私たちのウェブサイトを通じてこれらの報告を提供します。アメリカ証券取引委員会のウェブサイトで、アメリカ証券取引委員会に電子的に提出された報告書やその他の情報を見ることができます。私たちも執行者、取締役、および10%株主が私たちに書類のコピーを提供した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く合理的で実行可能な範囲内で、私たちの行政者、取締役および10%株主が取引所法案第16条に基づいてアメリカ証券取引委員会に提出した報告を無料で提供します。また、私たちは、私たちのサイトを使用して、私たちの業務、製品開発計画、ガバナンスに関する情報を発表し、投資家が私たちのサイト、特に“投資家関係”というタイトルの部分の情報を私たちの情報源として使用することを奨励します。
我々のサイト上の情報は本Form 10-K年次報告に引用的に組み込まれていないため，本Form 10-K年次報告の一部と見なすべきではない.我々のサイトアドレスは本年度報告のForm 10-Kに含まれており，非アクティブな技術参考のみとしている
商標に関する説明
私たちは私たちの業務運営に関連する様々な商標を申請した。本年度報告書には，第三者の商標，サービスマーク，商号も含まれる可能性があり，これらはそれぞれの所有者の財産である。私たちは、本年度報告書で第三者の商標、サービスマーク、商標名または製品を使用または展示しており、私たちと私たちとの関係、または私たちの裏書きや賛助のためでもありません。便宜上、本年度報告で言及された商標、サービスマーク、および商号は、商標、TMまたはSM記号を有さない可能性があるが、このような参照を見落としていることは、適用法に従って私たちの権利を最大限に主張しないこと、またはこれらの商標、サービスマーク、および商号の適用すべての人が、適用法律に基づいてその権利を最大限に主張しないことを意味するわけではない。
第1 A項。リスク要因
会社と我々の業務を評価する際には、本年度報告Form 10−K(年次報告)と、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)に提出された他の文書に記載されている他の情報に加えて、以下のリスク要因を慎重に考慮すべきである。私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。以下のいずれかのリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績、見通しは重大な悪影響を受ける可能性があります。この場合、私たちの普通株の取引価格は下がるかもしれません。あなたは投資の一部または全部を失うかもしれません。別の説明がない限り、本節および本年度報告の他の部分で、私たちの業務が悪影響、負の影響、または損害を受けることが言及された場合には、業務、名声、財務状態、運営結果、収入、および私たちの将来の見通しへの悪影響または負の影響または損害が含まれる。上述した概要と以下に説明する重大かつ他のリスクおよび不確実性は、詳細ではなく、私たちが直面している唯一のリスクおよび不確実性でもない。私たちは今知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性はまた私たちの業務運営を損なう可能性がある。本年度報告書にはまた、リスクと不確定要素に関する前向きな陳述が含まれている。以下に説明するリスクを含む様々な要因のため、私たちの実際の結果は、前向き陳述で予想される結果とは大きく異なる可能性がある。“前向きな陳述に関する戒め”というタイトルの節を参照してください
私たちの限られた経営歴史、財務状況、資本要求に関するリスク
私たちの経営の歴史は限られており、設立以来ずっと重大な運営損失を受けており、予測可能な未来に重大な損失が予想されている。私たちは製品販売からどんな収入も得られないかもしれませんし、永遠に利益を上げないかもしれません。あるいは、もし私たちが利益を達成すれば、私たちは維持できないかもしれません。
バイオ製薬製品開発は投機性の強い仕事であり、大きなリスクに関連している。私たちは臨床前段階の生物製薬会社で、運営歴史は限られていて、私たちの株主はこれらの歴史に基づいて私たちの業務と将来性を評価することができます。私たちのすべての開発プロジェクトは、私たちの主要な候補治療レジメンENTR-601-44、ENTR-601-45、および私たちの協力候補レジメンENTR-701を含み、臨床前開発または薬物発見段階にある。私たちは2016年に運営を開始し、これまで、私たちは主に私たちの会社、業務計画、資金調達、私たちの独自の、高度に汎用的でモジュール化されたEBVプラットフォーム(EBVプラットフォーム)の開発、EBV治療候補の決定、私たちの知的財産権の組み合わせの構築、研究と臨床前研究に集中してきた。我々はEBVプラットフォームに基づいて候補治療薬を発見と開発する方法は検証されておらず、著者らは私たちの候補治療薬の臨床研究を行うことができるかどうか、臨床開発に成功した候補薬物を開発したり、商業価値のある製品を生産したりすることができるかどうかを知らない。組織として、私たちはまだどんな臨床試験を開始または完了していないか、規制の承認を得たり、臨床または商業規模の製品を生産したり、第三者代表が私たちにそうするように手配したり、成功した製品の商業化に必要な販売およびマーケティング活動を行っています。したがって、もし私たちがバイオ製薬製品の開発と商業化に成功した歴史があれば、私たちの将来の成功や生存能力のいかなる予測もそれほど正確ではないかもしれない
設立以来、私たちは深刻な運営損失が発生した。私たちは販売を許可された製品は何もなく、設立以来何の製品収入も発生していない。もし私たちの候補治療薬が成功的に開発され、承認されなければ、私たちは製品販売から相当な収入を得られないかもしれない。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ9460万ドルと5120万ドルだった。2022年12月31日現在、私たちの累計赤字は1兆883億ドルです。私たちのほとんどの損失は私たちの研究と開発計画に関する費用と私たちの
行動する。私たちのすべての治療薬候補は、多くの追加の開発時間と資源を必要とし、その後、規制部門の承認を申請したり、製品販売から収入を得ることができます。私たちは予測可能な未来に損失を被ることが予想され、私たちが開発を続け、規制機関に私たちの治療薬候補の承認を求め、商業化する可能性があることに伴い、これらの損失は大幅に増加すると予想される
利益を実現し、維持するためには、大量の収入を生む製品を開発し、最終的に商業化しなければならない。これは、私たちの候補治療薬の臨床前研究と臨床試験を完成させ、候補治療薬を決定し、他の候補治療薬を発見し、IND申請を提出する前に臨床前研究を行い、INDの許可を得て、これらの候補治療薬の監督許可を得ること、および規制承認を得る可能性のある任意の製品を製造、マーケティング、販売することを含む一連の挑戦的な活動で成功することを要求するであろう。私たちはただこのような活動の大多数の初期段階にいるだけだ。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入が生まれないかもしれない。また，我々は，企業が新たかつ急速に発展する分野でしばしば遭遇する多くのリスクや不確実な要因を克服することに成功する能力，特に生物製薬業界ではまだ示されていない。バイオ製薬製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用を増加させる時間や金額、あるいはいつ、または利益を達成できるかどうかを正確に予測することはできない。たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。私たちが達成できず利益を維持していることは、わが社の価値に悪影響を及ぼす可能性があり、資金調達、業務拡大、研究開発努力の維持、治療案の多様化、さらには私たちの運営を継続する能力を弱める可能性があります。わが社の価値の低下は私たちの株主に彼らの投資の全部または一部を損失させる可能性もあります
私たちの限られた運営の歴史は、私たちの技術や産業を評価し、私たちの未来の表現を予測することを難しくするかもしれない。いくつかのグループが治療分子細胞内送達に関する研究を行っているにもかかわらず，これらの研究と我々のEBVプラットフォームを用いて開発された候補治療薬の評価との決定は困難である可能性がある。私たちは運営会社としての短い歴史と斬新な治療方法は私たちの未来の成功或いは生存能力のいかなる評価も重大な不確定性の影響を受けさせた。私たちは急速に発展する分野でスタートアップ企業がよく直面するリスクと困難に直面するだろう。もしこのような危険にうまく対応できなければ、私たちの業務は影響を受けるだろう。同様に、様々な要因により、私たちの財務状況と経営業績は四半期ごとに毎年大幅に変動し、その多くの要素は私たちがコントロールできないと予想しています。したがって、我々の株主は、将来の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存すべきではない
また，スタートアップ企業としては，予見できない費用，困難，合併症，遅延などの既知と未知の状況に遭遇した。EBV治療候補薬の推進に伴い，研究に専念する会社から臨床開発やビジネス活動(成功すれば)を支援できる会社に移行する必要がある。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない
私たちは私たちの目標を達成するために追加の資金が必要になるだろうし、必要な時に受け入れ可能な条件で必要な資本を得ることができない場合、あるいは必要な資金を全く得ることができない場合、私たちの開発計画、商業化努力、または他の運営を延期、制限、減少、または終了させることができるかもしれない。
生物製薬治療候補薬の開発は資本集約型である。私たちが行っている活動に関連する費用が増加することが予想され、特に私たちの開発計画に対して行われている臨床前研究、私たちの候補治療薬の臨床試験の開始、および規制機関に現在の候補治療薬と私たちが開発可能な任意の候補治療薬の承認を求めるときに。もし私たちの任意の候補治療薬が規制部門の承認を得たら、製品の製造、マーケティング、販売、流通に関連した巨額の商業化費用が発生することも予想される。いかなる臨床前研究或いは臨床試験の結果はすべて高度に不確定であるため、著者らは著者らの候補治療薬物の開発と商業化に成功するために必要な実際の数量を合理的に推定することができない。また、私たちは上場企業の運営に関連した追加コストが発生すると予想される。したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう。必要なときや魅力的な条件で資金を集めることができない場合、私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または廃止させる可能性があります
2022年12月31日現在，我々の既存の現金，現金等価物，有価証券は1.887億ドルであり，Vertexプロトコルによる収益，持続的な研究支援，Vertexプロトコルのいくつかの近未来マイルストーンの期待に加えて，我々の現金滑走路を2025年下半期に延長するのに十分であり，支援会社はDuchenne筋ジストロフィーに対するEBV治療候補薬の拡大と開発を継続し，神経筋疾患以外の適応においてEEV治療候補薬を推進していくと信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは現在予想されているよりも早く私たちの資本資源を使用することができる。多くの現在知られていない要素のため、私たちの運営計画と現金資源に対する他の需要は変化する可能性があり、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれません。公共あるいはを通じて
潜在的な追加協力、ライセンス、および他の同様の手配を含む、プライベートエクイティまたは債務融資または他の資本源。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画のために十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる。追加資金を得ようとすることは、私たちの経営陣の日常活動に対する注意をそらす可能性があり、これは候補治療薬を開発する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの未来の資本需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない
•私たちの臨床前研究のタイプ、数量、範囲、進展、拡張、結果、コストと時間、ならびに私たちは未来に行われる候補治療薬を選択する任意の臨床試験を行っているか、または選択することができる
•私たちはEBV治療候補のための臨床開発計画を立てました
•候補治療薬が承認された場合、私たちの候補治療薬の製造および商業製造のコストと時間
•私たちの候補治療薬の開発と製造のための臨床と商業供給のコストを確立し、維持する
•私たちの候補治療薬の規制審査のコスト、時間、結果
•協力、許可、および他の同様の計画の条項と時間を確立し、維持する
•私たちの特許と他の知的財産権を取得し、維持し、実行するコスト
•財務報告の内部統制を強化することを含む上場企業としての義務を履行するために、運営システムの強化と増任者の強化に努めている
•私たちの臨床前と臨床活動の増加に伴い、より多くの人員とコンサルタントの雇用に関連するコスト
•マイルストーンに到達するか、または任意の協力協定による支払いをトリガする他の事態が発生する(あれば)
•任意の治療候補薬が承認された場合、販売およびマーケティング能力のコストおよび時間を確立または確保する
•規制の承認を受けた後、私たちの候補治療薬の商業販売から得られた収入(ある場合)
•私たちは第三者支払者から十分な市場受容度、カバー率、および十分な補償を得ることができ、任意の承認された製品のために十分な市場シェアと収入を得ることができる
•協力、許可、および他の同様の計画の条項と時間を確立し、維持する
•特許出願を準備し、提出し、起訴し、知的財産権に関するクレームを実行し、擁護することを含む、私たちの知的財産権を維持し、保護するコスト；
•上場企業としての持続的な運営コスト
潜在的な候補治療薬物を確定し、臨床前研究と臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、数年の時間をかけて完成する必要があり、しかも著者らは永遠に監督管理の許可を得て、著者らの候補治療薬物を商業化するために必要なデータ或いは結果を生成できないかもしれない。しかも、私たちの候補治療薬が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。私たちの商業収入は、もしあれば、何年も商業用途がないと予想される製品を販売します。もしなければ
したがって、私たちは追加的な資金調達に依存して私たちの業務目標を達成し続ける必要があるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない
私たちの経営業績は大幅に変動する可能性があり、これは私たちの将来の経営業績を予測しにくくし、私たちの経営業績が予想を下回ったり、私たちの指導を招いたりする可能性があります。
私たちの四半期と年間経営業績は将来的に大きく変動する可能性があり、将来の経営業績を予測することは困難です。私たちは時々他の会社と許可または協力協定または戦略的パートナーシップを締結する可能性があり、開発資金および重要な前払いおよびマイルストーン支払いおよび/または特許権使用料を含むことができ、これは私たちの収入の重要な源となる可能性がある。これらの前金とマイルストーン支払いは時期によって大きく異なる可能性があり、このような違いは、私たちの経営業績が異なる時期の間に大きな変動をもたらす可能性があります
また、取締役会が決定した報酬の公正価値に基づいて、報酬が付与された日に従業員に与えられる株式奨励の報酬コストを測定し、そのコストを従業員に必要なサービス期間内の支出として確認する。これらの報酬を評価するための変数が時間とともに変化するにつれて、我々の基礎株価や株価変動を含めて、費用の大きさが大きく変化する可能性があることを認めなければならない
また、私たちの経営業績は様々な他の要素によって変動する可能性があり、その中の多くの要素は私たちがコントロールできないもので、以下の要素を含む予測が困難かもしれません
•私たちのプロジェクトに関する研究と開発活動の時間、コスト、投資レベルは時々変化するだろう
•患者の臨床試験に参加する能力と募集時間を募集します
•FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関のガイドラインおよび要求、生産数量、および製造業者との合意条項に依存する可能性がある、現在の候補薬剤および任意の未来の候補薬剤を製造するコスト
•私たちは、より多くの治療候補薬および技術または他の資産を獲得または開発するための支出を得るか、または生成することができる
•ENTR−601−44、ENTR−601−45、ENTR−701、およびわれわれの計画における任意の候補療法または競合候補療法の臨床前研究および臨床試験の時間および結果を発見した
•予期せぬ臨床試験や予想以上の複雑な試験が必要です
•ENTR-601-44、ENTR-601-45、ENTR-701、または私たちの任意の発見計画との競争、および私たちの競争相手またはパートナー間の統合を含む当社の業界競争構造の変化、既存および潜在的な未来製品からの競争
•ENTR−601−44、ENTR−601−45、ENTR−701、または私たちの任意の発見計画の候補治療薬に関する任意の遅延を規制または承認する；
•私たちのどの候補治療薬の需要レベルも、承認されれば大きく変動する可能性があり、予測が難しい
•候補治療薬(承認された場合)およびENTR−601−44、ENTR−601−45、RNTR−701、または我々の任意の発見計画と競合する既存および潜在的な将来製品のリスク/収益プロファイル、コストおよび精算政策について；
•私たちまたは私たちのパートナーは、承認された場合、米国国内でも海外でも、独立しても第三者と協力しても、私たちの任意の発見計画のENTR-601-44、ENTR-601-45、RNTR-701、または治療候補プログラムを商業化する能力を有する
•私たちは協力、許可、または他の手配の能力を確立し、維持する
•私たちは未来の成長能力を十分に支持しています
•潜在的な予測不可能な業務中断は、私たちのコストや支出を増加させる
•未来の会計宣言や私たちの会計政策の変化；
•変化して動揺しているアメリカと世界の経済と政治環境
これらの要因の累積影響は我々の四半期や年度経営業績に大きな変動と予測不可能を招く可能性がある。したがって、異なる時期に私たちの経営業績を比較することは意味がないかもしれない。投資家たちは私たちの過去の業績を私たちの未来表現の指標として依存してはいけない。このような変化性および予測不可能性はまた、業界や金融アナリスト、または投資家の任意の時期に対する期待を満たすことができない可能性がある。もし私たちの収入や経営業績がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、または私たちが市場に提供するいかなる予測よりも低い場合、または私たちが市場に提供する予測がアナリストや投資家の予想よりも低い場合、私たちの普通株の価格は大幅に下落する可能性がある。私たちが提供する可能性のある以前の公開声明の指導を満たしていても、このような株価下落は起こる可能性がある
私たちの候補薬物の発見、開発、規制承認に関するリスク
私たちの開発はまだ初期段階にあります。われわれはまだ臨床研究を開始していないため，治療候補薬を商業化するにも数年を要する。もし私たちが臨床前研究と臨床試験を通じて治療候補薬物を確定し、推進することができなければ、市場の承認を得られず、最終的にそれを商業化することができない、あるいはこのような方面で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける。
私たちの開発は初期段階にあり、私たちのすべての開発計画は、私たちの主要な候補治療方案ENTR-601-44、ENTR-601-45、および私たちの協力候補案ENTR-701を含み、臨床前または薬物発見段階にある。我々はこれまで，我々のEBVプラットフォームを開発し，潜在的な候補治療案を決定し，臨床前研究を行うためのほとんどの研究努力を投入してきた。組織として、私たちはいかなる臨床試験を行ったことがなく、あるいは規制承認申請を提出したことがなく、私たちの候補治療薬のためにそうすることができないかもしれない。ENTR-601-44 INDはまだ継続が許可されていませんが、私たちはまだ他の受験生のIND学習を終えていません。ENTR−601−44、ENTR−601−45、およびENTR−701の進入および臨床研究を支援するために、これらのステップを完了する必要がある。また，開発の初期段階にあり，INDを支援する研究が開始または完了していない開発プロジェクトの組合せがある.我々はINDによっていかなる治療候補の研究を進めることができ，FDAの許可を得て，その臨床段階開発を開始する前にINDを継続することは決してないかもしれない。私たちが製品収入を作る能力は、私たちの候補治療薬の成功と最終的な商業化に大きく依存し、これは決して起こらないかもしれない。私たちは現在どんな製品の販売からも収入を得ていません。私たちは永遠に適切な製品を開発したり商業化することができないかもしれません
アメリカで臨床試験を開始することはFDAのINDに対する受け入れに依存し、FDAと他の監督機関との討論に基づいて最終的に試験設計を確定する。FDAがINDを受け入れるためには、成功しないかもしれない、または私たちが予想しているよりも長い時間を必要とするかもしれない良好な実験室実践(GLP)研究を完成させなければならない。FDAは、追加の臨床前研究の完了を要求するか、または臨床試験を開始する前にFDAの他の要求を満たすことを要求されるかもしれませんが、これらの要求は現在未知または予想されている可能性があり、これは、私たちの最初の臨床試験の開始が延期されたり、臨床試験が阻止されたりする可能性があります。例えば、FDAは、ENTR−601−44を臨床的に放置しており、ENTR−601−44に関するより多くの情報を収集して提出することを要求している。私たちがこれらの規制機関の指導意見を受け取り、組み入れても、FDAまたは他の規制機関は、任意の臨床試験を開始するために彼らの要求を満たすことに同意しないかもしれないし、ENTR-601-44に関する立場を含む、私たちの試験設計または選択された臨床終点に対する受容可能な立場を変更することは、追加の臨床前研究または臨床試験を完成させ、現在予想されているよりも厳しい承認条件を適用すること、または臨床試験を阻止することを要求するかもしれない。他の国では，欧州連合(EU)を含む国でも，同様の手順やリスクが臨床試験申請に適用されている
私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の商業化は、臨床前と臨床開発；FDAとEMAを含む複数の司法管轄区域の監督とマーケティング承認、製造供給、能力と専門知識、商業組織、および重大なマーケティング努力を必要とする。私たちが決定し開発した治療候補薬の成功は多くの要素に依存するかもしれません
•毒理学研究、生物分布研究と動物最低有効用量研究を含む臨床前研究を適時と成功に完成した
•必要な臨床前研究と臨床試験を完成させるために十分な財政と他の資源があります
•私たちが計画した臨床試験または私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の将来の臨床試験の開始を可能にする有効なINDまたは同様の海外応用
•FDAのcGCP、GLP、および外国規制機関による任意の追加の規制要件を含む臨床試験の登録および完了に成功した
•我々の将来の臨床試験の積極的な結果は、ターゲット群における安全性と有効性および許容可能なリスク−収益プロファイルの発見を支持する
•関連する規制機関から規制マーケティングの承認を受けた
•第三者メーカーと臨床供給手配を確立し、適用された場合に商業製造能力を確立する
•私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬のための特許、商標、商業秘密、および他の知的財産権保護または規制排他性を確立、維持、弁護、実行する
•患者は募集して募集します
•承認されれば、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬の商業的発売は、単独開発でも他人との協力でも
•患者、医学界、および第三者支払者が承認された場合、投与方法を含む、私たちが開発可能な候補治療薬の利点および使用を受け入れる
•他の治療法や治療選択と効果的に競争する能力は
•承認後に開発可能な任意の候補治療レジメンの持続可能な安全性、耐性、および治療効果の概要を維持する；
•医療保険を確立·維持し，支払者が適切な精算を行う
もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数でタイムリーにまたは根本的に成功できなければ、私たちは私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬を商業化することに成功したり、私たちの業務に実質的な損害を与えるかもしれない重大な遅延に遭遇するかもしれない。もし私たちの候補治療薬を臨床開発に進めることができなければ、監督部門の許可を得られず、最終的に私たちの候補治療薬を商業化し、あるいはこの点で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう
FDAはDuchenne筋ジストロフィーの潜在的治療のためのENTR-601-44のIND申請を臨床的に保留した。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。
FDAは、ENTR-601-44に対するINDの臨床申請を一時停止しており、この出願は、デュース筋ジストロフィーの治療に使用される可能性があり、ENTR-601-44に関するより多くの情報を収集して提出することを要求する。私たちは米国の臨床棚上げ問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある
私たちは2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して、世界的に一連の選択を模索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある。
私たちの業務は私たちの計画とモデルの臨床進展に高度に依存し、特に私たちのリードするEBV候補治療薬ENTR-601-44の成功に依存する。ENTR−601−44を含む計画またはモードを遅延または進めることができないことは、我々のトラフィックに悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちのプラットフォームを利用して、EEVSに基づく薬品製品機能を開発しています。時間の経過とともに、我々のプラットフォーム動作は、EBV技術、伝達技術、および製造プロセスの特定の組み合わせが、オリゴヌクレオチド結合EEVSおよび抗体結合EEVSのような複数のプログラムによって共有される製品特徴のセットを生成する共通性をもたらす。これが私たちが言っている“様相”です我々は、製造および薬物特性を含むモデルにおける技術的リスクを理解するために、EBVにオリゴヌクレオチド結合のためのENTR-601-44のようなモードの初期プログラムを利用している。著者らの主要な候補治療薬ENTR-601-44は開発中であり、Duchenne筋ジストロフィー(DMD)を解決するために、著者らは将来のENTR-601-44臨床試験の成功に高度に依存し、その結果はまだ確定しておらず、ENTR-601-45をさらに開発し、エクソン45がコンプライアンス変異をスキップしたDMD患者に先行治療候補薬を提供する。ENTR-601-44は私たちの最初の候補EBV治療薬であるため、ENTR-601-44が安全性、有効性、供給または製造問題、開発遅延、規制または商業化の問題、または他の問題に遭遇した場合、私たちのEBVプラットフォームは、ENTR-601-45と私たちの協力候補ENTR-701のような他の候補治療薬を含む場合、その価値は大幅に低下する可能性があり、私たちの開発計画および業務は深刻な損害を受けるだろう
私たちがある医療モデルにおける早期計画が開発のどの段階でも成功していても、どのような早期計画も開発の後の段階で失敗する可能性があり、同じ医療モデルにおける他の計画は、その医療モデルにおける早期計画が成功する段階を含む任意の開発段階で失敗する可能性がある。これはこのプロジェクト独自の技術的挑戦によるものかもしれないし，生物リスクによるものかもしれないが，これは各プロジェクトにとってユニークである。われわれの臨床開発によるわれわれの計画の推進に伴い，新たな技術的挑戦が出現し，医療モデル全体の失敗を招く可能性がある
我々のEEV候補治療は新しい治療法に基づいており、これにより、開発およびその後に規制承認を得る時間およびコスト(あれば)を予測することは困難である。
EBV技術を用いて候補治療薬を開発することは新しい治療法であり，これまでEEVSに基づく製品は米国，イギリスあるいはEUで承認されていない。そのため、我々のEBV治療候補が開発過程で直面する可能性のある発展挑戦を正確に予測することは困難である。また，われわれのEBV候補薬に対するいかなる臨床試験も開始されていないため，ヒトへの安全性を評価することはできず，我々が開発した任意の候補薬の治療は現在予測できない短期的あるいは長期的な影響を与える可能性がある。さらに、私たちが計画の中で追求しているいくつかの疾患を選択するためには、動物モデルは存在しないかもしれない。これらの要因のため、候補治療開発の時間とコストを予測することはより困難であり、私たちのEBVプラットフォームまたは任意の類似または競争力のある細胞内投与技術が任意の製品の識別、開発、および規制承認を実現できるかどうかを予測することもできない。私たちが未来に遭遇した私たちのEBVプラットフォームや私たちのいかなる研究計画に関連するいかなる開発問題も重大な遅延や意外なコストを招くことは保証されず、このような開発がないことを保証することもできません
問題は解決できる。これらの因子のいずれも、臨床前研究または開始可能な任意の臨床試験を完了することを阻止するか、またはタイムリーまたは利益に基づいて開発される可能性のある任意の候補治療薬を商業化することができる
FDAとその他の監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督機関は候補治療薬物の安全性と有効性を確定するための標準は、候補治療薬物のタイプ、複雑性、意外性及び期待用途と市場によって大きく異なる。これまで、EEVSに基づく製品は規制機関の承認を得ていない。したがって，我々のような候補治療薬の規制承認過程は不確実であり，他のより有名あるいはより広く研究されている技術に基づく治療候補薬の承認過程よりも高価であり，時間がかかる可能性がある。例えば、FDAが新しい生物学的または薬物を承認する一般的な方法は、スポンサーが、関連する患者集団における関連する候補治療薬の制御された良好な第3段階臨床試験の処置データに基づいて許可または承認を求めることである。3期の臨床試験は通常数百人の患者に関連し、コストが高く、完成するまで数年かかる。私たちの候補薬物がアメリカ、イギリス、EU、あるいは世界の他の地域で規制部門の承認を得るのにどのくらいの時間あるいはどのくらいのコストがかかるかを決定することは困難であり、私たちの候補薬物の商業化にどのくらいの時間がかかるかを決定することも難しい。潜在的な治療候補薬を市場に投入するために必要な規制承認の遅延または失敗または意外なコストを得ることは、私たちが十分な製品収入を生成する能力を低下させる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性が損なわれる可能性がある
臨床前と臨床開発は1つの長く高価な過程に関連し、結果は不確定であり、臨床前研究の結果は必ずしも後の臨床前研究と著者らの候補治療薬物のいかなる臨床試験の結果を予測するとは限らない。私たちはまだ臨床試験で私たちの候補治療薬をテストしていません。私たちの候補治療薬は臨床試験で良好な結果がないかもしれません(あれば)、あるいは適時に監督部門の承認を得ることができます(あれば)。
臨床前や臨床開発費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。著者らはいかなる臨床前研究或いは臨床試験が計画通り或いは予定通りに完成することを保証できず、しかも臨床前研究或いは臨床試験過程中のいかなる時間でも失敗する可能性がある。著者らはEBV候補薬物の臨床前研究で得られたいかなる積極的な結果も必ずしも今後の臨床前研究と臨床試験で結果を予測できるとは限らない。同様に、著者らが現在の開発スケジュールに基づいて、著者らが計画した候補治療薬の臨床前研究或いは臨床試験を完成することができても、このような臨床前研究と臨床試験の積極的な結果は著者らのその後の臨床前研究或いは後期臨床試験で複製できない可能性がある。臨床前或いは臨床結果は非常に有望であるが、任意の候補治療方法は臨床前或いは臨床発展の任意の段階で意外に失敗する可能性がある。私たちの産業では、治療候補薬の歴史的失敗率が高い
候補治療薬物の臨床前研究或いは臨床試験の結果は候補治療薬物の後続の臨床試験の結果を予測できない可能性があり、臨床試験の中期、背線或いは初歩的な結果は必ずしも最終結果を代表するとは限らない。臨床前研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験の後期段階では、候補治療薬物は期待される安全性と有効性特徴を示すことができない可能性がある。特に，ENTR−601−44，ENTR−601−45，ENTR−701，その他の潜在的候補治療薬についていくつかの臨床前研究が行われているが，RNTR−601−44，ENTR−601−45，ENTR−701あるいは他の潜在的候補治療薬が従来研究のように将来の臨床試験に機能するかどうかは知られていない。著者らが早期、非GLP臨床前研究と動物モデルにおいて著者らの候補治療のために観察した積極的な結果は、私たちの未来のヒト臨床試験を予測できないかもしれない。また，我々が探しているいくつかの兆候については，ヒト疾患を十分に反映し，どのレベルの積極的な結果も予測できる動物モデルはない。臨床試験では前臨床研究と早期臨床試験に基づく予期せぬ結果が観察されることは珍しくなく，多くの候補治療薬は臨床試験で失敗しており，早期結果は非常に有望であるにもかかわらず。例えば、我々のINDイネーブル研究で観察された意外な観察または毒性は、ENTR−601−44、ENTR−601−45、ENTR−701、または我々の他の開発計画の臨床試験を遅らせる可能性がある。そのほか、臨床前と臨床データは異なる解釈と分析の影響を受ける可能性がある。バイオ製薬やバイオテクノロジー業界のいくつかの会社は臨床開発に大きな挫折を経験し，早期の研究でも奮い立つ結果を得ている, 彼らの候補治療薬が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えている会社は、依然としてFDAの承認を得られなかった。また，“オープンラベル”試験設計を用いて臨床試験を行う可能性がある。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究治療候補薬を受けているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。最も典型的なのは、開放ラベル臨床試験は治療候補薬物のみをテスト研究し、異なる用量レベルでテストを行うことがある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。オープンラベル試験の結果は、制御された環境においてプラセボまたは能動対照を用いて研究された開放ラベル臨床試験を含む、我々の任意の候補治療レジメンの将来の臨床試験結果を予測できないかもしれない。
これらの理由から，われわれが行っていることや計画中の臨床前研究や計画中の臨床試験が成功するかどうかは確認できない。我々の目標適応のいずれの臨床試験で観察される任意の安全問題も、これらおよび他の適応において規制部門の承認を得るための候補治療薬の将来性を制限する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、および運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある
著者らが計画した臨床試験の開始、登録或いは完成時間の大幅な遅延、あるいは適用規制機関を満足させる安全性と有効性を証明できなかったことは、適時に開発すべき任意の候補治療薬を商業化することができない可能性がある。
治療候補薬の開発に失敗するリスクが高い。治療候補薬がいつまたはどのような治療候補薬がヒトに有効または安全であることが証明されるか、または規制部門の承認を得ることは不可能である。監督管理部門の任意の候補治療薬物販売に対する市場許可を得る前に、著者らは臨床前開発を完成し、IND或いは国外等価物を提出して臨床研究の開始を許可し、その後広範な臨床試験を行い、治療候補薬物の人体上の安全性と有効性を証明しなければならない。組織として、2022年第4四半期にENTR-601-44のINDを提出し、その後臨床的に保留された。2024年第4四半期にエクソン45に対するEBV候補治療薬ENTR−601−45をINDに提出する予定である。著者らは以前にいかなる候補治療薬に対してもいかなる臨床試験を行ったことがなく、1つの会社として、監督管理書類の準備、提出と起訴の経験が限られており、以前もいかなる治療候補薬物のためにIND、NDA或いはBLA或いは他の類似した外国監督文書を提出したこともなかった。また，FDAとのインタラクションは限られており，どれだけのENTR−601−44，ENTR−601−45，RNTR−701，あるいは任意の他の候補治療薬が必要な臨床試験が必要か，あるいはこれらの試験がどのように設計されるべきかは決定できない。したがって、私たちは必要な臨床試験を成功的かつ効率的に実行し、完成することができず、規制機関が私たちの任意の候補治療案を提出し、承認することにつながる可能性がある。臨床試験は著者らの候補治療方案が人類にとって安全であり、特定の用途に有効であることを証明できないかもしれない。臨床試験が成功しても、開発期間中の上場承認政策の変化、付加法規の変化或いは公布, 各提出された製品申請について、法規または指導意見または規制審査の変化は、申請の承認または拒否の遅延をもたらす可能性がある。
候補治療薬の臨床試験を開始する前に、私たちは広範な臨床前テストと研究を完成して、私たちのINDSと他の監督文書を支持しなければならない。著者らは候補治療方案の適時な確定或いは臨床前テストと研究の完成或いは結果を確定することができず、FDAが著者らの提案した臨床計画を受け入れるかどうか、或いは著者らの臨床前テストと研究結果が最終的に任意の候補治療方案の更なる発展を支持するかどうかを予測することもできない。臨床試験を行う前は長く、時間がかかり、高価な過程である。時間長は、プログラムのタイプ、複雑さ、および新規性によって大きく異なることができ、各プログラムは、一般に数年またはそれ以上の時間であってもよい。したがって，予定されているスケジュールに臨床前計画のINDを提出できるかどうかは確認できず，できればINDの提出がFDAに臨床試験開始を許可することも確保できない。例えば、FDAは、デュース筋ジストロフィーの治療のためのIND申請ENTR−601−44の臨床申請を保留し、ENTR−601−44に関するより多くの情報を収集して提出することを要求している。私たちは米国の臨床棚上げ問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。また，特殊な満たされていない需要を考慮して，2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して，世界的に一連の選択を探索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある。
また，候補治療薬は臨床前安全性研究を継続する必要があり，これらの研究はわれわれの臨床試験と同時に行われる可能性がある。これらの安全性研究の結果は，将来の臨床試験の開始や登録を遅らせる可能性があり，臨床試験を継続する能力に影響する可能性がある
臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成まで数年かかる可能性があり，結果はまだ確定していない。いかなる臨床試験が計画通りに行われるか，あるいは計画通りに完了するか，あるいは全く保証されない保証はない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験設計における欠陥、用量選択問題、患者登録基準、および良好な安全性または有効性特徴を証明できなかったが、これらに限定されないが、試験の任意の段階で発生する可能性がある
成功した登録、起動、または臨床開発の即時完了を妨げる可能性がある他のイベントには、：
•十分な臨床前毒理学や他のものは生まれないかもしれません体内にあるあるいは…体外培養臨床試験を開始するデータをサポートします
•遅延と規制当局は試験設計について合意した
•遅延と予想される臨床研究組織(CRO)と臨床試験場所は受け入れられる条項について合意した
•各臨床試験地点で臨床試験場所の開放を遅延させるか、または必要な機関審査委員会(IRB)または独立倫理委員会の承認を得るか、または米国以外の場所の同等の審査グループを得ること
•新しい臨床試験場所を増やす必要があるかもしれません
•深刻な不良事件が発生したため、或いは著者らの臨床試験操作或いは試験場所を検査した後、監督部門は強制的に臨床一時停止を実施した
•臨床試験で観察された陰性または不確定な結果は、統計的意味、安全性、純度または効力を証明できなかったことを含み、これは、私たちまたは監督機関が追加の臨床試験を要求したり、製品開発計画を放棄したりすることを招く可能性がある
•著者らは候補治療薬に対する臨床前研究の陽性結果は必ずしも後に必要な臨床前研究と臨床試験の結果を予測できるとは限らず、しかも著者らの候補治療薬物のこのような臨床前研究と臨床試験の陽性結果は後続の臨床前研究或いは臨床試験結果の中で重複しないかもしれない
•私たちが招いたCROや他の第三者は臨床試験の要求を守ることができませんでした
•適用されたGCPに従って責務を果たすことができなかった
•研究者が臨床試験案を遵守できなかったことは異なる結果を招いた
•私たちが契約していくつかの機能を実行する第三者の遅延を含む、臨床現場に開発される可能性のある任意の候補治療薬のテスト、検証、製造、および交付中の遅延
•私たちの第三者請負業者は、法規の要求を遵守できなかったか、または私たちに対する契約義務をタイムリーに履行できなかったか、または全く遵守しなかった
•患者を完全に試験或いは治療後のフォローアップに参加させることを遅延させた
•臨床試験場所や患者が試験を脱退した者
•より長い時間を要する臨床観察または結果データ分析の臨床終点を選択する
•候補治療に関連する深刻な有害事象の発生は、その潜在的な利益を超えると考えられている
•他の会社が開発している候補治療薬に関連する深刻な有害事象が発生し、これらのイベントは、その潜在的な利点を超え、技術的または方法的類似によって私たちの製品の認知に悪影響を及ぼす可能性がある
•新しい臨床プログラムの規制要件およびガイドラインの変更を修正または提出する必要がある
•FDAまたは他の規制機関は、長期毒理学研究や他の要求を加えて、その後、臨床試験を開始することを可能にするように追加のデータを提出することを要求するかもしれない
•国内または国際的に患者の権利およびプライバシーに関する法律または規制制度の変化；
•臨床試験を継続するのに十分な資金が足りない
臨床試験を開始した後、臨床試験が一時停止され、臨床的に保留または終了された場合、私たちも遅延に遭遇する可能性があり、もし臨床試験が私たち、そのような試験を行っている機関のIRBs、FDA、または他の規制機関またはデータ安全監視委員会(DSMB)が一時停止または終了を提案した機関が一時停止または終了することを提案する。臨床試験の一時停止或いは中止の原因は多くあり、監督管理要求或いは著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかった、FDA或いは他の監督機関による臨床試験操作或いは試験場所の検査による臨床休止、予見できない安全問題或いは副作用、使用製品或いは治療のメリットを証明できなかった、臨床意義のある試験終点、政府法規或いは行政措置の変化或いは十分な資金が不足して臨床試験を継続することができなかったことを含む。臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要素は、最終的に私たちの候補治療薬が規制承認を拒否される可能性もある。また、FDAまたは他の監督機関は、私たちの臨床試験設計と私たちの臨床前研究、臨床試験データの解釈に同意しないかもしれない、あるいは彼らが私たちの臨床試験設計を審査してコメントした後であっても、承認要求を変更する可能性がある。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補治療方案は臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてFDAの承認を得られなかった
臨床前研究と臨床試験を成功させることができないいかなる状況も、私たちの追加コストを招くことができ、あるいは製品販売、監督管理と商業化マイルストーン、特許権使用料から収入を得る能力を弱める可能性がある。さらに、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の製造または処方変更は、私たちの修正された候補治療薬を早期バージョンに接続するために、追加の研究または試験を行う必要があるかもしれない。臨床試験の遅延は、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬を独占的に商業化する可能性のある任意の期限を短縮することもできますし、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることは、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬を商業化する能力を弱める可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります
さらに、将来の臨床試験の結果が確定していない場合、または私たちが開発可能な任意の候補治療案に安全問題や深刻な有害事象が存在する場合、私たちは以下のようになるかもしれない
•候補治療薬の発売承認を遅延させる(あれば)
•承認された適応や患者集団は期待や期待ほど広くない
•重大な使用または流通制限または安全警告を含むラベルの承認を得ること；
•製品の使い方の変化に支配されています
•追加の臨床試験を行うことを要求され、追加の上場後の試験要求を承認または受け入れることを支持する
•規制当局に製品の承認を撤回または一時停止させるか、または修正されたリスク評価および緩和戦略の形態でその流通に制限を加える
•警告や禁忌症のようなタグ付け説明
•起訴される
•私たちの名声は損なわれた
臨床試験中の患者登録の遅延或いは困難は著者らが必要な監督管理許可を得ることを延期或いは阻止する可能性がある。
FDAや米国以外の同様の規制機関の要求に従ってこれらの試験に参加するのに十分な数の合格患者を見つけ、募集できなかった場合、私たちの候補治療方案に対する臨床試験の開始または継続を遅延または阻止する可能性がある。著者らのいくつかの候補治療方案の目標患者群は比較的に少ないため、患者の識別に成功することは難しいかもしれない。私たちは、いくつかの適応に適合する患者の識別を支援するために、将来のいくつかの臨床試験で使用するために、第三者と合意し、セット診断テストを開発することができるかもしれないが、このようなセットの診断テストを開発するために許容可能な条項を達成する上で、遅延または合意に到達できない可能性がある。著者らが招聘したいかなる第三者開発セットの診断テストは遅延に遭遇する可能性があり、或いはこのようなセットの診断テストの開発に成功できない可能性があり、それによって更に著者らの臨床試験のために患者を識別する難度を増加させる。さらに、現在商業化されている診断テストは、私たちの臨床試験のために適切な患者または任意の承認された候補治療方法を決定することが将来利用できなくなる可能性がある
また，我々の競争相手の中には候補治療薬の臨床試験を行っており，これらの候補治療薬治療は我々の候補治療薬と同様の適応を有しており，本来われわれの臨床試験に参加する資格のある患者は競争相手候補治療薬の臨床試験に参加することができる
そのほか、小児科群はDMDを含むある適応の重要な患者群であり、著者らのアドレス可能な患者群は小児科群を含むと推定される。しかし、この人群の中で研究を行い、小児科患者を定位と募集することはもっと挑戦的であるかもしれない。そのほか、児童或いは青少年患者が臨床試験方案を遵守することを確保することは挑戦的であるかもしれない。患者登録と試験競争は他の要素の影響を受ける可能性がある
•臨床医および患者は、試験中の候補治療薬に対するリスクおよび利益を感知し、特に、我々のEBV治療候補薬のような新しいおよび実証されていない治療方法を使用して開発された候補治療薬は、利用可能または研究されている薬剤に関連する
•患者群の規模、特にまれな疾患、例えば、私たちが最初に注目した疾患、および患者を識別するプログラム
•実験案の設計
•臨床試験への参加を促進するために努力しています
•資格と排除基準
•競争療法と臨床試験の有用性
•調査された病気や障害の重症度
•潜在患者に臨床試験場所の近似性と可用性を提供する
•患者の同意を得て維持する能力
•試験に参加した患者が試験終了前に退出するリスク；
•医師の患者への転職方法と
•治療期間と治療後に患者を十分にモニタリングする能力がある
臨床試験に適した患者を決定できないか、臨床試験で十分な数の患者を募集できないことは、重大な遅延を招き、1つ以上の臨床試験を完全に放棄することが要求される可能性がある。私たちの臨床試験の登録遅延は候補治療薬の開発コストを増加させる可能性があり、これはわが社の価値を低下させ、追加融資を受ける能力を制限する。疾患駆動因子を有する患者を含めることができなければ、ゲノム定義された患者集団に適用される疾患ゲノム変化を含めることができなければ、画期的な治療指定および迅速チャネル指定を含むFDAの迅速な開発計画への参加を求める能力を制限するか、または他の方法で臨床開発および規制スケジュールの加速を求めることを制限する可能性がある
われわれの臨床試験のために十分な数の患者を募集することができても，われわれの臨床試験における患者を維持することは困難である可能性がある。私たちが計画したプラセボ群を含む臨床試験では、最終的にプラセボ治療を受けた患者の中には、試験を受けていない候補治療薬を意識する可能性があり、彼らは、試験を継続するのではなく、他の代替療法を求めるために、私たちの臨床試験から撤退することを決定するかもしれない。十分な数の患者を募集或いは維持することは困難であり、私たちの臨床試験を行うことは、私たちが臨床試験を延期、制限或いは中止する必要があるかもしれないが、その中のいずれも私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性を損なう
私たちの候補治療薬の使用は、副作用、有害事象または他の性質または安全リスクに関連する可能性があり、これは承認を延期または阻止する可能性があり、私たちの臨床試験の一時停止または停止、候補治療薬の放棄、承認されたラベルの商業イメージを制限すること、または私たちの業務、将来性、経営業績、財務状態を深刻に損なう可能性のある他の重大な負の結果を招く可能性がある。
私たちはまだ人体臨床試験で任意の候補治療法を評価していない。他のオリゴヌクレオチド療法、酵素代替療法、および遺伝子療法は規制部門の承認を得ているにもかかわらず、我々のEBVベース療法は、より成熟した治療カテゴリと比較して、ENTR−601−44、ENTR−601−45、ENTR−701、および他のEBVベース療法の安全性に関連するより大きな不確実性をもたらす可能性がある生物療法を提供する新しい方法である。また，我々が開発可能な任意の治療候補薬がいつ，あるいはヒトで安全であることが証明されているかは予測できない。バイオ製薬の一般的な状況のように，我々の候補治療薬の使用に関連する副作用や有害事象がある可能性が高い。われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。私たちの候補治療薬による副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳しいラベルをもたらすか、またはFDAまたは同様の外国の規制機関の規制承認を延期または拒否する可能性がある。薬物に関連する副作用は、患者の募集または患者の試験完了能力に影響を与える可能性があり、あるいは潜在的な製品責任クレームを招く可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある
また，臨床試験の本質は潜在的な患者集団のサンプルを利用することである。患者数と暴露時間が限られているため、私たちの候補治療方案の希さと深刻な副作用は、より多くの患者が候補治療方案に暴露された時にのみ発見される可能性がある。臨床試験における我々の候補治療薬に関連する任意の不良副作用または意外な特徴は、それらの開発を放棄することを選択することをもたらす可能性があり、またはそれらの開発をより狭い用途または集団に制限することができ、リスク-利益の観点から、これらの不良副作用または他の特徴は、それほど一般的ではなく、それほど深刻ではなく、またはより容易に受け入れられ、これは、候補治療薬の商業的期待を制限する可能性がある。われわれが臨床試験を開始した後，研究結果に応じてわれわれの研究計画の修正が求められる可能性もある。早期試験で最初に希望を示した化合物の多くは後に副作用が認められ，化合物のさらなる発展を阻害した。さらに、規制当局は異なる結論を出すか、またはこれらの決定を確認するための追加的なテストを要求するかもしれない
より大きく、より長く、より広い臨床試験で私たちの候補療法を試験する場合、またはこれらの候補療法の使用がより広くなると(規制部門の承認を得た場合)、早期試験で観察される疾患、傷害、不快感、および他の有害事象、および発生または消失しない場合が生じる可能性がある
従来の試験では検出されなかったのは，被験者が報告した可能性がある。開発後期または承認後(ある場合)にそのような副作用が発見された場合、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性があります
われわれの治療法を用いて治療している患者は，承認されれば，以前に報告されていない副作用を経験する可能性があり，FDAまたは他の規制機関は，治療候補薬の承認を得るための条件または関連するための追加の安全データを要求する可能性がある。もし私たちの治療薬が発売された後に安全問題が発生したり、発見されたりすれば、私たちは決定を下したり、規制機関に私たちの治療薬のラベルの修正を要求されたり、私たちの治療薬をリコールしたり、私たちの治療薬の承認を撤回したりする可能性がある
私たちの候補治療薬は広範な規制とコンプライアンスを受けており、これは高価で時間がかかり、このような規制は予期せぬ遅延を招き、或いは私たちの候補治療薬を商業化するために必要な承認を得ることを阻止する可能性がある。
著者らの候補治療薬物の臨床開発、製造、ラベル、包装、保存、記録保存、広告、販売促進、輸出入、マーケティング、流通と不良事件報告は、安全とその他の情報の提出を含み、すべてアメリカFDAと国外市場の類似外国監督機関の広範な監督管理を受けている。アメリカでは、FDAの規制承認を得るまで、私たちの候補治療薬の販売は許可されていません。監督管理の承認を得る過程は費用が高く、通常臨床試験開始後数年後に必要であり、しかも関連する候補治療方案のタイプ、複雑性と意外性及び目標適応と患者群によって大きく異なる可能性がある。承認政策または法規は変化する可能性があり、FDAは薬物承認過程においてかなりの自由裁量権を有し、様々な原因で治療候補薬物の承認を延期、制限、または拒否する権利がある。候補治療薬の臨床開発に大量の時間と費用が投入されているにもかかわらず、監督管理部門の承認は永遠に保証されない。私たちがFDAの承認を得るまで、私たちおよび現在または未来のどのパートナーも、私たちの任意の候補治療薬をアメリカで販売することを許可しない
承認された候補薬剤を米国または海外で商業化する前に、私たちまたは私たちの協力者は、十分かつ良好に制御された臨床試験によって大量の証拠を提供し、FDAまたは同様の外国の規制機関に、これらの候補薬剤がその予期される用途に対して安全かつ有効であることを満足的に証明しなければならない。臨床前研究と臨床試験の結果は異なる方法で解釈できる。私たちが候補治療薬の臨床前または臨床データが有望であると信じていても、これらのデータはFDAや同様の外国規制機関の承認を支持するのに十分ではないかもしれない。FDAまたは同様の外国の規制機関は、状況に応じて、承認前または後に私たちの候補治療案のための追加の臨床前研究または臨床試験を行うこと、または私たちの臨床開発計画の要素に反対することを要求する可能性もある
FDAまたは同様の外国の規制機関は、多くの理由で候補治療薬の承認を延期、制限、または拒否することができる
•これらの機関は、私たちまたは私たちの現在または未来の協力者の臨床試験の設計または実施に同意しないかもしれない
•我々の臨床試験または結果の陰性または不明確な結果は、FDAまたは同様の外国規制機関によって承認された統計的意味レベルに適合しない可能性がある
•私たちの臨床試験の参加者または候補治療薬に類似した薬剤を使用する個人は、深刻かつ予期しない薬物関連副作用を経験する可能性がある
•これらの当局は、臨床施設または看護基準が米国とは異なる国で行われる可能性のある試験の臨床データを受け入れない可能性がある
•私たちまたは私たちの現在または未来の任意の協力者は、候補療法が安全かつ有効であることを証明できず、候補療法の臨床的および他の利益がその安全リスクを超える可能性がある
•これらの機関は前臨床研究や臨床試験データの説明に同意しないかもしれません
•これらの機関は、私たちの候補治療薬の臨床試験から収集されたデータが受け入れ可能であるか、NDAまたはBLAまたは他の提出の提出を支持するのに十分であるか、または米国または他の場所の規制の承認を得ることに同意しない可能性があり、これらの機関は、追加の臨床前研究または臨床試験を要求するかもしれない
•これらの機関は私たちの候補治療薬の処方、ラベル、および/または仕様に同意しないかもしれない
•私たちが申請したよりも限られた適応および/または配布および使用において他の重大な制限がある適応のみが承認される
•これらの機関は、私たちの第三者製造業者の製造プロセス、承認政策、または施設に欠陥があることを発見するかもしれません。私たちまたは私たちの現在または未来の任意のパートナーは、これらのメーカーと臨床および商業供給契約を締結しました
•これらの機関の規制は、私たちまたは未来の潜在的協力者の臨床データが承認されるのに十分ではないかもしれません
•その他の理由を除いて、このような主管機関は提出書の内容やフォーマットを受け入れない可能性がある
海外市場については、審査手続きは国によって異なり、上記のリスクに加え、追加の製品テスト、行政審査期限、価格主管部門との合意に及ぶ可能性がある。また、ある上場生物薬物の安全性に対する疑問を引き起こす事件はFDAと類似の外国の監督管理機関が安全性、有効性或いはその他の監督管理に基づいて新薬を審査する時にもっと慎重であり、そして監督管理の許可を得る重大な遅延を招く可能性がある。適用可能な規制承認を得るか得られないかのいずれの遅延も、私たちまたは未来の任意の潜在的パートナーが私たちの候補治療薬を商業化することを阻止するだろう
EBVプラットフォームに基づいて候補治療薬を発見し開発する方法は検証されておらず、商業的価値のある製品を開発できるかどうか、あるいは競合する技術的方法が候補治療薬の商業的価値を制限したり、私たちのEEVプラットフォームを時代遅れにしたりすることができるかどうかは分からない。
当社の業務の成功は、主に、新規かつ検証されていない方法を利用した当社の独自のEBVプラットフォームに基づく製品を識別、開発、商業化する能力に依存します。著者らはEBVプラットフォームに基づいて良好な臨床前研究結果を観察したが、著者らはまだ、臨床試験において任意の候補治療薬物の有効性と安全性を証明することに成功しないかもしれない、あるいはその後に発売許可を得る可能性がある。著者らの主要な候補治療薬ENTR-601-44、ENTR-601-45と著者らの協力候補薬物ENTR-701は臨床前開発段階にあり、著者らはまだいかなる候補治療薬の臨床試験を開始していない。著者らの細胞内治療研究方法と新しい方法は他の候補治療方案の決定に成功しない可能性があり、任意の著者らのEBVプラットフォームに基づく候補治療方案は有害な副作用を有することが証明される可能性があり、あるいは他の特徴がある可能性があり、追加の臨床テストを行う必要があるかもしれない、あるいは候補治療方案が発売できない、あるいは上場許可を得ることができないかもしれない。また、私たちのすべての候補治療と開発計画は私たちのEBVプラットフォームに基づいているため、私たちの計画の1つに関連する不良発展は、私たちの他の計画の実際または予想される成功可能性と価値に大きな悪影響を及ぼす可能性がある
しかも、バイオテクノロジーと生物製薬産業の特徴は技術が急速に進歩していることだ。私たちの未来の成功は私たちが私たちのEBV方法を通じて競争地位を維持する能力があるかどうかにある程度依存するだろう。われわれのEBVプラットフォームを利用した治療候補薬の創出と開発において技術変革の最前線を保つことができず，効率的な競争を阻害する可能性がある。我々の競争相手は，従来技術の進歩や新しい方法や異なる方法の開発により，我々のEEV法を時代遅れにしたり，候補治療法の商業的価値を制限したりして，我々の研究方法や特許技術から得られたと考えられる薬物発見過程における利点を潜在的に解消する可能性がある。対照的に、同様の方法を使用しようとする他の会社に関連する不利な発展は、私たちのEBVプラットフォームの実際または予想される価値、および私たちの候補治療レジメンの潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある
これらの事件の発生は、1つ以上の計画のための開発努力を放棄させる可能性があり、これは、私たちの業務に実質的な悪影響を与え、運営を停止させる可能性があります
著者らは時々発表或いは公表した臨床前研究と計画臨床試験の中期、主要と初歩データは更に多くの患者データの獲得に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの制限を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。
私たちは時々私たちの臨床前研究および計画の臨床試験の中期、予備または主要なデータを公開するかもしれないが、これらのデータは当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいており、結果および関連する発見と結論は特定の試験に関連するデータをより全面的に検討した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。バックラインデータはまだ監査と確認手続きを受ける必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、バックラインデータは慎重に表示されなければならない。時々、私たちはまた私たちの臨床研究の中期、初歩的、または背線データを開示することができる。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期、ベースライン或いは初歩的なデータは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化する可能性のあるリスクに直面する可能性がある。予備、バックライン、または中間データと最終データとの間の不利な差は、私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります
さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮説、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補療法または製品の承認または商業化、およびわが社の全体的な価値に影響を与える可能性がある。さらに、開示された特定の研究または臨床試験に関する情報を選択することは、一般的に広範な情報に基づいており、私たちの株主または他の人は、私たちが決定した重大な情報または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性があり、私たちが開示しないことを決定した任意の情報は、最終的には、特定の製品、候補治療薬、または私たちの業務に関する将来の決定、結論、観点、活動、または他の側面に対して大きな意味を持つと考えられるかもしれない。もし私たちが報告したバックラインデータが実際の結果と異なる場合、あるいは規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちが承認を得て私たちの候補薬物を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、将来性、または財務状況を損なう可能性がある
特定の候補治療または適応を追求するために限られたリソースがかかるかもしれないが、例えば、我々は最初にENTR−601−44の開発に集中しており、より有利または成功する可能性の高い可能性の高い候補治療または適応を利用することができない。
私たちの人的資本と財政資源が限られているため、私たちは私たちが決定した特定の適応の研究計画と治療候補薬に集中している。したがって、私たちは、他の候補治療薬を探す機会を放棄または延期するか、またはその後、より大きな商業的潜在力を有することが証明された他の適応の機会を放棄または延期する可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。現在と将来の研究·開発計画や特定適応の候補療法への支出は，いかなる商業的に可能な候補療法も生じない可能性がある。特定の候補治療薬の商業的潜在力や目標市場を正確に評価していなければ、協力、許可、または他の特許権使用料の手配によって、候補治療薬に貴重な権利を放棄する可能性があり、この場合、候補治療薬の独占的開発および商業化権利を保持することがより有利になる
任意の理由で、私たちは、任意の理由で、私たちの1つまたは複数の発見計画または臨床前または臨床候補治療計画が、その計画または候補治療計画にリソースを割り当てることを保証するのに十分な潜在力がないことを決定するかもしれない。したがって、私たちは、潜在的な候補治療レジメンを開発しないか、または私たちの1つまたは複数の発見計画または臨床前または臨床候補治療レジメンを一時停止、剥奪または終了することを選択することができる。私たちが大量のリソースを投入した計画または候補治療レジメンを一時停止、剥奪または終了し、すべての投資リターンを提供できない計画にリソースを費やし、既存または将来のレジメンまたは候補治療レジメンを含む、これらのリソースを潜在的に効果的な用途に割り当てる機会を逃す可能性がある。例えば，2020年には，我々の現在の努力の大部分をEBV−オリゴヌクレオチド機会に集中させる戦略決定を行った。RNTR−501の進展を支援するために，資源や専門知識を持つ組織との連携機会を模索し，RNTR−501を臨床開発に開発し，臨床開発を通じて継続している。この計画は将来のMNGIE患者の治療に重要な役割を果たすと信じている
私たちが候補治療薬開発組合を拡大する努力は成功しないかもしれない。
著者らの戦略の1つの重要な要素は著者らの新しいEBVプラットフォームを用いて細胞内標的を解決することであり、これらの標的は遺伝子定義の高度な医療需要を満たしていない患者群中の疾病の駆動要素であり、候補治療の開発組み合わせを確立する。これまで、著者らの研究と開発はすでに一連の潜在的な計画と候補治療方案を産生してきたが、著者らは引き続き細胞内疾病の標的を識別し、候補治療方案を開発することができないかもしれない。私たちはまた、より多くの業務、技術、または製品を買収し、第三者と戦略的連盟を構成したり、合弁企業を設立したりして、私たちの既存の業務を補完または拡大する機会を求めることができるかもしれない。しかし、このような買収や許可によって、私たちの開発組み合わせのための任意の治療候補を決定することができないかもしれません
我々の開発組み合わせの確立と拡大に成功しても，我々が決定した潜在的候補治療は臨床開発に適していない可能性がある。例えば、それらは、有害な副作用または他の特徴を有することが証明される可能性があり、臨床試験で成功したか、または発売承認を得て市場で受け入れられた薬剤である可能性が低いことを示している。もし私たちが候補薬の開発に成功して商業化しなければ、将来的に薬物収入を得ることができなくなり、私たちの財務状況に大きな損害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある
適切な場合には、加速承認経路を使用することにより、FDA、EMAなどの外国規制機関の承認を確保する予定です。もし私たちがそのような承認を得ることができなければ、私たちは私たちの予想を超える追加の臨床前研究や臨床試験を要求される可能性があり、これは必要な市場承認を得る費用を増加させ、必要な市場承認を受けることを延期するかもしれない。FDA、EMA、または同様の規制機関の加速承認を得ても、もし私たちの検証試験が臨床的利益を証明していなければ、あるいは
もし私たちが厳格な上場後の要求を守らなければ、FDA、EMA、または他の規制機関は承認の撤回を求める可能性がある。
可能な場合には、需要の高さが満たされていない地域で加速発展戦略を推進する予定です。私たちはFDA、EMA、または同様の外国の規制機関から私たちの1つまたは複数の候補治療薬のための承認加速経路を求めるかもしれない。“連邦食品、薬物および化粧品法”中の加速承認条項およびFDAの実施条例によると、FDAは、候補治療方案が臨床利益を合理的に予測する可能性のある代替終点または中間臨床終点に影響を与えることを決定した後、深刻なまたは生命に危害を及ぼす疾患の治療を加速し、既存の治療法よりも意義のある治療利益を提供するための候補療法の承認を加速することができる。FDAは臨床利益は特定の疾病の背景下で臨床意義のある積極的な治療効果であり、例えば不可逆的な発病率或いは死亡率であると考えている。承認を加速するために、代替終点は1つの標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられる指標であるが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。中間臨床終点は不可逆的発病率或いは死亡率への影響の前に測定できる臨床終点であり、それは不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する影響を合理的に予測する可能性がある。加速承認経路は既存療法に対する新薬の優位性は直接の治療優位ではないかもしれないが、患者と公衆衛生の観点から見ると臨床上重要な改善状況である。承認された場合、承認を加速することは、一般に、薬物の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加の承認後の検証的研究を行うことに同意するかどうかに依存する, FDAは、適切な場合には、そのような研究を承認前または承認日後の特定の時間内に行うことを要求することを許可される。スポンサーはまた，これらの研究の最新状況をFDAに通報しなければならず，FDORAによると，スポンサーがこのような研究をタイムリーに行わなかった場合，あるいはそのような承認後の研究が薬物の期待される臨床的利益を検証できなかった場合，FDAは承認を加速させた薬物の承認を撤回するより大きな権力を持っている。
加速承認を求める前に、FDA、EMA、または同様の外国規制機関からのフィードバックを求め、このような加速承認を求めて獲得する能力を他の方法で評価する。フィードバックおよび他の要因を評価した後、承認または任意の他の形態の加速開発、審査、または承認を加速するために、セキュリティプロトコルまたはBLAを求めるか、提出することを決定する保証はありません。同様に、FDA、EMA、または同様の外国規制機関がその後フィードバックを提供した後、私たちが最初にそうすることを決定しても、承認の加速、または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を求めたり申請したりすることは保証されない。しかも、もし私たちが承認を加速する申請を提出することを決定した場合、このような申請が受け入れられる保証もないし、いかなる承認も適時に承認されるか、または全く保証されない。FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関は、例えば、他の製品が加速経路によって承認され、次いでFDAから完全承認に変換される場合、私たちの申請または任意のタイプの製品の承認を考慮する前に、さらなる研究を要求することもできる。また、FDAが別途通知しない限り、FDAは現在、加速された承認された製品の販売促進材料の事前承認を要求しており、これは、我々の任意の製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちの候補治療薬が加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得られなかった場合、候補治療薬の商業化の時間がより長くなり、候補治療薬の開発コストが増加し、市場での競争地位を損なう可能性がある。だから、, 加速された承認経路の使用を求めても，加速的な承認を得ることができない可能性があり，加速された承認を得ても，その製品のより速い開発，規制審査，承認過程を体験できない可能性がある.また，加速承認を得ることは，製品の加速承認が最終的に従来の承認に変換される保証はない.
私たちは、FDAの迅速なチャネル指定、画期的な治療指定、および/または孤児薬物指定、または他の規制機関の同様の指定を、私たちの1つまたは複数の候補治療薬のために求めることができる。私たちの1つまたは複数の候補治療薬がこれらの指定のいずれかを獲得しても、私たちはそのような指定に関連する利益を得ることができないか、または維持することができないかもしれない。
FDAは、いくつかのタイプの薬剤のより迅速かつ効率的な開発と承認を促進するために、様々な名称を確立している。これらの指定には、高速チャネル指定、突破治療指定、および孤児薬物指定が含まれる。迅速チャネル指定は，満たされていない医療ニーズを満たす重篤な疾患の治療の検討を促進し，加速することを目的としている。高速チャネル指定を有するプロジェクトは、FDAとの早期および頻繁なコミュニケーション、潜在的な優先審査、および規制審査のためにローリング申請を提出する能力から利益を得ることができる。高速チャネル指定は候補治療にも，検討中の特定の適応にも適用可能である。もし我々の任意の候補治療薬がFast Track指定を獲得したが，Fast Track指定の基準を満たし続けていない場合，あるいはわれわれの臨床試験が意外な有害事象や臨床供給問題で延期，一時停止または終了または臨床放置されていれば，Fast Track計画に関連する利点は得られない。高速チャネル指定だけではFDA優先審査プログラムに適合する資格は保証されない
一方、画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と単独で、または1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて治療することが意図された医薬または生物学的製剤として定義され、初歩的な臨床的証拠は、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、既存の療法よりも実質的に改善された効果を示す可能性があることを示す。画期的な治療法として指定された候補療法に対して，FDAと試験スポンサーとのインタラクションやコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な経路を決定するのに役立つとともに，無効制御案中の患者数を最小限にすることができる。ブレークスルー療法に指定されているのはFDAの裁量権であり，FDAによってブレークスルー療法に指定された薬剤も，承認加速を含めた他の迅速承認計画を得る資格がある可能性がある。たとえ私たちの1つまたは複数の候補治療薬がFDA標準の突破療法に適合していても、FDAは後でこの製品が資格条件を満たしていないと決定するかもしれない。したがって，現在または将来の1つまたは複数の候補治療薬のための画期的な治療認証を求める可能性があっても，画期的な治療認証を得ることは保証されない
米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関も、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によると、まれな疾患を治療するための薬剤がまれな疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは候補薬剤を孤児薬に指定することができる。米国では、この疾患は通常、年間患者数が20万人未満であるか、または米国では患者数が20万人を超えると定義されているが、米国では、米国での販売による薬剤開発コストの回収は合理的に期待されていない。EUでは、EMAの孤児医薬製品委員会(COMP)は、(1)生命または慢性衰弱に危険な疾患の診断、予防または治療を目的としている製品の孤児指定を評価すること、(2)申請したとき、そのような疾患のEUでの影響が10万分の5以下であること(5)、または(Ii)孤児のアイデンティティによるメリットがなければ、その開発に必要な投資が合理的であることを証明するためにEUで十分な見返りを生じる可能性がない場合、製品の孤児指定を評価する。および(3)このような疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がEUで販売されていないこと、または、そのような方法があれば、製品はその疾患の影響を受けている人に大きな利益を与えるであろう。米国では，孤児薬を指定して一方に財政的インセンティブを得る権利があり，臨床試験費用，税収優遇，ユーザ費用の減免に贈与資金の機会を提供し，治療薬を米国とEUで排他的に享受させることが可能である。治療候補薬の孤児薬の名前を得ても, 私たちは候補治療薬の孤児薬の排他性を獲得したり維持できないかもしれない。
我々の任意の計画または候補療法がFDAの迅速なチャネル、突破的治療または孤児薬指定、または他の規制機関の同様の指定を得た場合、このような計画からいかなる利点も得ることは保証されず、このような指定の基準を維持し続ける保証はない。このような認証を取得しても，従来のFDAプログラムと比較して，より速い開発過程，審査，承認を経験しない可能性がある.迅速チャネル、突破的治療または孤児薬物指定は、候補治療薬が市販承認されるか、または任意の特定の時間範囲内で承認されることを保証することができない
米国で私たちの治療薬候補のマーケティング承認または商業化を獲得し、維持することは、他の管轄区域で私たちの治療薬候補のマーケティング承認を得ることに成功することを意味するわけではない。もし外国の管轄区でマーケティングの許可を得られなければ、私たちが開発する可能性のあるいかなる治療候補薬もこれらの管轄区域に上場できなくなり、逆に収入を創出する能力を深刻に弱めることになる。
マーケティングと販売のために、EUや他の多くの外国司法管轄区で開発される可能性のある任意の候補薬剤を販売するためには、私たちまたは私たちの協力者は単独のマーケティング承認を得て、多くの異なる法規要件を遵守しなければならない。承認手続きは国によって異なり、追加的なテストが含まれるかもしれない。承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得る時間とは大きく異なる可能性がある。米国以外の規制承認手続きには、通常、FDA承認の取得に関するすべてのリスクが含まれる。また、米国以外の多くの国では、製品がその国での販売を許可される前に、精算承認を受けなければならないことが求められている。私たちやこれらの第三者は(あれば)米国以外の規制機関の承認をタイムリーに得ることができないかもしれない。FDAの承認は、他国又は管轄区域の規制機関の承認を確保するものではなく、米国以外の1つの規制機関の承認も、他の国又は司法管区の規制機関又はFDAの承認を確保することができない。私たちは上場承認を申請できないかもしれませんし、どの司法管轄区でも私たちの薬品を商業化するために必要な承認を得ることができないかもしれません。これは私たちの収益能力を深刻に損なうことになります
しかも、イギリスはもはやEUの一部ではないので、私たちの製品はイギリスとEUの規制承認を得るために単独の申請と手続きが必要になるだろう。特に、イギリスは欧州医薬品管理局からEU範囲内の薬品マーケティング許可を得る集中手続きのカバーを受けなくなり(北アイルランド議定書によると、EU規制枠組みは北アイルランドに適用され続け、EU集中許可は継続的に認められる)、イギリスは単独の薬品許可手続きを必要とする。2023年12月31日までに、薬品と保健品監督機関は決定に依存する可能性がある
欧州委員会は集中手続きで新しいマーケティング許可を承認し、新しいイギリスのマーケティング許可をより迅速に承認するが、依然として単独で申請する必要がある。2023年1月24日、MHRAは、2024年1月1日から新たな国際認可枠組みを実施し、新しいイギリスマーケティング許可申請を決定する際に、EMAといくつかの他の規制機関によるマーケティング許可の承認決定を考慮すると発表した。
また、現在のイギリスの規制制度はEUの規制制度とほぼ一致しているが、長期的には、イギリスの規制制度はEUから独立しているため、EUとイギリスが締結した貿易·協力協定は、イギリスとEUを相互に認める薬品立法を規定していないため、イギリスはEUとは異なる立法を制定する可能性がある。したがって、イギリスとEUの規制の複雑さが増加する可能性があり、これは、私たちがこれらの司法管轄区域で求められているいかなる規制承認の時間を決定することになるかもしれない
FDA，EMA，その他の類似した外国規制機関は，その管轄外で行われた試験データを受け入れない可能性がある。
まず米国でわれわれの治療薬候補の臨床試験を行い，国際的に臨床試験を行うことも可能であると予想される。FDA、EMAあるいは他の類似した外国監督管理機関がそれぞれの管轄範囲外で行われた臨床試験を受ける研究データはいくつかの条件によって制限される可能性がある。米国の臨床試験のデータが米国以外の外国での上場承認の基礎としようとすれば，臨床試験と承認の基準が異なる可能性がある。米国や外国の規制当局がその適用管轄権以外で行われた裁判のデータを受け入れる保証はない。FDA、EMA、または任意の適用可能な外国の規制機関がこのようなデータを受け入れない場合、追加の試験が必要となり、これは高価で時間がかかり、私たちの業務計画の様々な側面を遅延させ、適用司法管轄地域で私たちの候補治療薬が商業的な承認や許可を得られない可能性がある
治療候補薬物の製造または処方方法の変更は、追加のコストまたは遅延をもたらす可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状態に悪影響を及ぼす可能性がある。
候補薬物の臨床前と臨床試験の進展から発売承認と商業化まで、開発計画の各方面、例えば製造方法と調合に伴い、この過程でよく変化し、生産量と生産ロットの最適化に努力し、最大限にコストを下げ、そして一致した品質と結果を実現する。例えば、私たちが計画した臨床試験の過程で、私たちは私たちの1つ以上の候補治療薬の代替処方を導入するかもしれない。このような変化はこのような期待された目標を達成できない可能性がある。これらのいずれの変化も著者らの候補治療薬の表現が異なり、計画中の臨床試験或いは変更後の材料を用いた他の未来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補治療薬物の承認を延期し、そして候補治療薬を商業化(承認されれば)と収入を創造する能力を脅かす
私たちまたは私たちが所有する可能性のある任意のパートナーが、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬のマーケティング承認を得ても、承認条項と私たちの治療薬の持続的な規制には大量の資源支出が必要であり、私たちまたは彼らが私たちの治療薬を生産し、マーケティングする方法を制限する可能性があり、これは私たちの収益能力を深刻に弱めるかもしれない。
著者らが発売許可を得た任意の候補治療薬は、このような薬物の製造過程、承認後の臨床データ、ラベル、広告と販売促進活動と共に、FDAと他の監督管理機関の持続的な要求と審査を受ける。これらの要求には、安全及びその他の発売後の情報及び報告の提出、登録及び上場要求、品質管理、品質保証及び対応する記録及び文書保守に関するcGMP要求、適用された製品追跡及び追跡要求の遵守、及び医師へのサンプルの配布及び記録の保存に関する要求が含まれる。たとえば，承認されたBLAの所有者は，不良イベントおよび製品がBLAの規格に適合していない任意の障害を監視および報告する義務がある.FDAは通常、遺伝子薬物治療を受けた患者に15年間の潜在的有害事象の追跡観察を受けることを提案している。承認されたBLAの所有者はまた、新しい申請または追加の申請を提出し、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつか変更するためにFDAの承認を得なければならない。候補治療薬の発売が承認されても、承認は、薬剤が発売される可能性のある指定用途の制限または承認条件によって制限される可能性があり、または高価な発売後の試験および監視の要求を含み、薬剤の安全性または有効性を監視することができる
したがって、私たちまたは私たちが協力する可能性のある任意の第三者が、私たちが開発する可能性のある1つ以上の治療候補薬のマーケティング承認を得たと仮定すると、私たち、これらの協力者、および私たちと彼らの契約製造業者は、製造、生産、製品監視、および品質管理を含むすべてのコンプライアンス分野に時間、お金、エネルギーをかけ続けるだろう。もし私たちとそのような協力者が承認後の規制要求を遵守できなければ、私たちとそのような協力者は規制機関によって私たちの治療薬のマーケティング承認を撤回される可能性があり、私たちまたはそのような協力者が任意の未来の製品をマーケティングする能力が制限される可能性があり、これは私たちが利益を達成したり維持したりする能力に悪影響を及ぼすかもしれない。また、承認後の法規を遵守するコストは、私たちの業務、経営業績、財務状況、見通しにマイナス影響を与える可能性があります
もし私たちが開発可能な治療候補薬が承認された後に適用される法規制の要求を遵守できなければ、規制機関はできる
•私たちは法律に違反していると警告状を出しました
•禁止令を求めたり、民事または刑事罰や罰金を科したり
•規制承認の一時停止または撤回；
•進行中の臨床試験を一時停止します
•私たちが提出した未解決のBLAまたは補充BLAの承認を拒否した
•製品を差し押さえる
•政府契約を含めて私たちが供給契約を締結することを許可することを拒否する
政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。上記の任意のイベントまたは処罰の発生は、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬を商業化し、収入を創出する能力を抑制するかもしれない
私たちの臨床試験と製品責任訴訟は私たちの資源を移転する可能性があり、私たちが重大な責任を負うことを招き、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の商業化を制限する可能性がある。
我々が臨床試験で開発する可能性のある任意の候補治療薬の試験に関連する固有の臨床試験および製品責任曝露リスクに直面し、開発可能な任意の製品を商業的に販売すれば、より大きなリスクに直面する。現在、臨床試験における候補治療薬や商業化販売が許可されている候補薬はありませんが、将来的に臨床試験で治療候補薬を使用し、将来的に任意の承認された製品を販売することは、責任クレームに直面する可能性があります。これらのクレームは、その製品を使用する患者、ヘルスケア提供者、製薬会社、またはそのような製品を販売する他の人によって提起される可能性がある。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちの治療候補薬や製品が損傷を与えたと主張すれば、私たちは重大な責任を招くだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は
•私たちが開発する可能性のある治療候補薬の需要を減らすことです
•私たちの名声とメディアの深刻な否定的な関心を損なう
•臨床試験参加者は脱退し、臨床試験を継続することができない
•規制当局が調査を開始しました
•関連訴訟を正当化するための巨額の費用
•実験参加者や患者に多額の報酬を与え
•製品のリコール、撤回またはラベル付け、マーケティング、または販売促進制限；
•収入損失
•利用可能なすべての保険と私たちの資本資源を枯渇させる
•私たちの株価は下落しました
•経営陣の資源を減らして業務戦略を推進する
•私たちが開発する可能性のある治療候補薬を商業化することはできない
臨床試験を開始したり、任意の候補治療薬の商業化を開始すれば、私たちの保険カバー範囲を増やす必要があるだろう。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。もし保険が保障されれば、私たちの保険リストにも様々な排除があるかもしれません。私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは保険を持っていません。私たちが未来の会社の協力者と合意しても
損害に対する賠償は、何かクレームが発生した場合、この賠償は存在しないか、あるいは不十分である可能性がある。成功した臨床試験または製品責任クレームまたは一連のクレームが、保険されていない負債または保険を超える負債によって私たちに提起された場合、私たちの資産はそのようなクレームを支払うのに十分ではない可能性があり、私たちの業務運営は損害を受ける可能性がある
現在または将来の候補療法を他の療法と組み合わせることで，追加的なリスクに直面する可能性がある。
現在承認されている1つまたは複数の療法または開発中の療法を組み合わせて、現在または潜在的な将来の候補療法を開発することができる。現在または将来の候補療法が市販されて承認または商業化されても、他の既存療法と併用するために、FDA、EMAまたは他の同様の外国規制機関が、私たちの任意の候補療法と併用する療法の承認を取り消す可能性があるか、またはこれらの既存療法が安全性、有効性、製造、または供給問題になる可能性があるリスクに直面するであろう。また，われわれの候補療法が承認された既存療法自体も，甘やかされたり，より遅い治療経路に降格されたりする可能性がある。これは、私たちの候補治療薬のための他の組み合わせ療法を決定する必要があるか、または私たち自身の製品が市場から撤去されたり、商業的にあまり成功しないことを招く可能性がある
私たちはまた、FDA、EMA、または同様の外国の規制機関が発売されていない1つまたは複数の他の療法と組み合わせて、私たちの現在または未来の候補療法を評価することができる。最終的に市販されていないこのような未承認療法と組み合わせてマーケティングや販売を行うことはできない
また，商業的に合理的な条件や全く存在しない条件で我々の候補療法開発と組み合わせるために，安定したこのような療法供給が得られるかどうかは決定できない。臨床開発のためのこのような療法が得られなかったことや，市場で治療法を購入する費用は，われわれの開発スケジュールを延期し，われわれのコストを増加させ，候補療法を商業的に実行可能な治療法として開発する能力を危うくする可能性がある。FDA、EMA、または他の同様の外国の規制機関がこれらの他の療法の承認を承認または撤回しない場合、または私たちが現在または将来の候補療法に関連して評価する療法を選択した場合、安全性、有効性、商業的採用、製造、または供給の問題が生じた場合、私たちは、私たちが開発した任意のまたはすべての候補療法の承認または成功したマーケティングを得ることができないかもしれない。さらに、第三者が提供している療法または開発されている療法が現在または将来の候補療法と組み合わせて使用されている場合、臨床試験または現在または未来の候補療法の商業化のために十分な数を生産することができない場合、または併用療法のコストが懸念されるほど高い場合、私たちの開発および商業化努力は損なわれ、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに悪影響を及ぼすであろう
私たちの第三者への依存に関するリスクは
我々は依存し，第三者に依存して我々の製品製造，研究および臨床前と臨床試験の一部または全部に依存し続けることが予想され，これらの第三者の表現は満足できない可能性がある。
私たちは私たちの製品製造、研究、そして臨床前と臨床テストのすべての方面を独立して行うことを望まない。我々は現在依存しており，契約製造組織(CMO)が臨床前あるいは臨床開発で試験した任意の候補治療薬の製造，CROによる我々の動物試験と研究，CROによる我々の計画した臨床試験を含む第三者に依存し続ける予定である。このような第三者のいずれかはいつでも私たちとの契約を終わらせることができる。代替手配を達成する必要は私たちの製品開発活動を延期する可能性があり、私たちは合理的な条件で代替手配を達成できないかもしれません。もしあれば
これらの第三者の研究開発活動への依存は、これらの活動の制御を減少させるが、必要なすべての法規や研究案を遵守することを確保する責任は免除されない。例えば，我々自身が開発·商業化した候補薬剤については，INDを有効にするすべての研究や臨床試験が研究計画や案に沿って行われることを確保していきたい。さらに、FDAは、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、GCPの実施、記録、および臨床試験結果の報告の規定を遵守することを要求する。実施中の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，完成した臨床試験結果を政府後援のデータベースClinicaltrials.govに発表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。もし私たちまたは私たちの任意のCROまたは他の第三者が、試験場所を含み、適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDA、EMAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。ある会社の検査を経た後、株主に保証することはできません
規制機関、このような規制機関は、私たちの任意の臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを決定するだろう。また，われわれの臨床試験はFDA GMPに適合した条件下で生産された製品で行わなければならない。私たちがこれらの規定を遵守しないことは、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制部門の承認過程を遅らせるだろう
我々が開発可能な任意の候補治療薬のための臨床試験を設計しようとしているが，CROは一部またはすべての臨床試験を行う。したがって、私たちの開発計画の多くの重要な側面は、それらの実施とタイミングを含めて、私たちの直接制御範囲内ではないだろう。著者ら自身に完全に依存している従業員と比較して、著者らの第三者による未来の臨床前研究と臨床試験への依存はまた、臨床前研究と臨床試験によって開発されたデータ管理の直接制御の減少を招く。外部の当事者とのコミュニケーションも挑戦的である可能性があり、ミスや協調活動の困難を招く可能性がある。外部の当事者は
•人員配置が困難である
•任務遂行に必要な物資を得ることができなかった
•契約義務を履行しない者
•規制コンプライアンスの問題に直面しています
•優先順位が変化したり、財務的苦境に陥ったりする
•他の実体との関係を構築し、その中のいくつかは私たちの競争相手かもしれない
これらの要素は第三者が著者らの臨床前研究と臨床試験を行う意志或いは能力に重大な不利な影響を与える可能性があり、そして著者らのコントロール範囲を超える意外なコスト増加に直面させる可能性がある。CROや試験地と予算や契約を交渉せざるを得ないことが予想され，我々の開発スケジュールが遅延し，コストが増加する可能性がある。また，われわれの臨床試験を行う第三者はいずれもわれわれの従業員ではなく，当等の第三者との合意に基づいてわれわれに提供された救済措置を除いて，われわれの臨床プロジェクトに十分な時間と資源を投入しているかどうかを制御することはできない。もしこれらのCROと私たちが招聘した他の任意の第三者が満足できる方法で臨床前研究および未来の臨床試験を行うことができなかった場合、彼らが得た臨床データの質や正確性が私たちの臨床規程を遵守できなかったことによって影響を受けた場合、あるいは彼らが私たちの義務に違反したり、規制要求を遵守できなかった場合、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の開発、規制承認、商業化は延期される可能性があり、私たちは規制部門の承認を得られず、私たちの候補治療薬を商業化することができないかもしれない、あるいは私たちの開発計画は重大で不可逆的な損害を受ける可能性がある。もし私たちのCROおよび他の第三者が収集した臨床前および臨床データに依存できなければ、私たちが行った任意の臨床前研究または臨床試験の規模を繰り返し、延長または増加させる必要があるかもしれないが、これは商業化を著しく延期し、より大きな支出を必要とするかもしれない
しかし、私たちは私たちのすべての臨床試験が適用された方案、法律と法規の要求、および科学的な基準に従って行われていることを確実にする責任があり、私たちの第三者への依存は私たちの規制責任を免除しない。我々とこれらの第三者はGCP要求を遵守することを要求されており，これらの要求はFDAや他の規制機関が臨床開発において候補治療案に対して実行する法規やガイドラインである。規制機関は，試験スポンサー，臨床研究者，試験地点の定期検査によりこれらのGCP要求を実行する。もし私たちまたはこれらの第三者のいずれかが適用されたGCP要件を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは他の規制機関は、私たちのマーケティング申請を承認する前に、これらの試験を一時停止、一時停止または終了するか、または追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求するかもしれない。検査後、これらの規制機関が私たちの臨床試験がGCP要求に適合しているかどうかを確認することはできません。また，われわれの臨床試験はcGMP要求下で生産された生物製品を用いて行わなければならず，大量の患者が必要である可能性がある。米国では，行われている臨床試験を一定期間登録し，完成した臨床試験結果を政府助成データベースClinicaltrials.govに発表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない
これらの第三者はまた、私たちの競争相手を含む他の商業実体と関係があるかもしれません。彼らはまた、これらの実体のための臨床試験や他の製品開発活動を行っているかもしれません。これは、彼らが私たちを代表する表現に影響を与えるかもしれません。これらの第三者がその契約の義務または義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限前に完了した場合、彼らが交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が、私たちの臨床方案や規制要件または他の理由を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちは候補治療薬の開発を完了し、監督部門の承認を得たり、商業化に成功したりすることができないかもしれない。したがって、私たちの財務業績と私たちの候補治療薬のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちが収入を生み出す能力が遅れる可能性がある
私たちまたはこれらの第三者がこれらの規定を遵守できなかったか、または十分な数の患者を募集できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制承認過程を延期します。さらに、その中のいずれかの第三者が連邦または州詐欺および乱用または虚偽クレーム法律法規または医療プライバシー·セキュリティ法に違反した場合、私たちの業務は巻き込まれる可能性がある。私たちが臨床前研究および臨床試験を行っている間の任意の法律および法規違反行為については、刑事起訴までの民事処罰を含む可能性がある警告状または法執行行動を受ける可能性がある
もし私たちがこれらの第三者CROまたは他の人との任意の関係が終了した場合、私たちはCROまたは他の第三者と合意することができないか、または商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じる可能性があり，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しているにもかかわらず、私たちが未来に似たような挑戦や遅延に遭遇しないこと、またはこれらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないという保証はない。もし第三者が法規の要求または私たちが声明した研究計画および方案に従ってその契約の職責を成功裏に履行し、期待された期限内に私たちの研究を完成または実行しなかった場合、私たちは将来のIND提出を支持し、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬を支持するために必要な臨床前研究および臨床試験を完成または遅延させることができない
私たちは第三者サプライヤーにいくつかの許可証、製品とサービスを提供することに依存して、私たちの業務と運営は臨床試験を含めて、私たちの重要な第三者サプライヤーのいかなる問題によって中断される可能性があります。
私たちは複数の第三者サプライヤーとサービスプロバイダを招いて、契約研究サービス、契約製造サービス、ITサービスなどの重要な商品とサービスを提供する。これらのサプライヤーおよびサービスプロバイダの業務、財務安定または運営中断は、ストライキ、労使紛争または他の労働力中断、例えば従業員が出勤できない、または当局からの要求を満たすか、または私たち自身の要求を満たす方法でそのような製品を生産または送達するか、またはそのようなサービスを提供する意欲および能力を含み、将来の治療候補薬剤をタイムリーに開発およびマーケティングする能力に影響を与える可能性がある。これらの供給者およびサービスプロバイダが、予想される方法で彼らの製品またはサービスを提供し続けることができないか、または全く望んでいない場合、代替供給者を見つけることは困難である。適切な代替サプライヤーをタイムリーに得ることができても、このような製品やサービスのコストが大幅に増加する可能性がある。このような事件のいずれも私たちの運営結果と業務に悪影響を及ぼす可能性がある
我々のEBVに基づく候補療法は新技術に基づいており，我々が開発したどの候補療法も複雑で製造が困難である可能性がある。私たちは製造、製品発表、賞味期限、テスト、貯蔵、サプライチェーン管理、あるいは輸送に困難に直面するかもしれません。もし私たちまたは私たちの任意の第三者メーカーがそのような困難に遭遇した場合、臨床試験または任意の承認された製品に材料を提供する能力が延期または停止される可能性がある。
私たちの治療候補薬の製造技術は斬新だ。これまで，我々のEBVプラットフォームを組み合わせたり利用したりする薬剤は商業化されているか，あるいはそのような規模で生産されているわけではない。この技術の新規性とより大規模な生産における限られた経験のため、私たちは製造、製品の発表、賞味期限、テスト、保存と供給チェーン管理或いは輸送の面で困難に直面する可能性がある。これらの困難は多くの原因によるものである可能性があり、より大規模な生産の複雑さ、設備故障、原材料と補助材料の選択と品質、分析テスト技術と製品の不安定を含むが、これらに限定されない。製品機能の最適化に努力するために、私たちは過去に、未来に私たちの候補治療薬の製造と安定性処方と条件を変えることができるかもしれない。これは過去に招き、未来に私たちは製品の貯蔵中の安定性が不足し、供給が不足している場合、臨床前または臨床活動のためにロットを再補給しなければならない可能性がある。候補治療薬の安定性または賞味期限不足は、候補治療薬の臨床試験を継続する能力を継続するか、または追加の臨床前または臨床供給を製造する必要があるため、新しい処方の医薬製品を使用して新たな臨床試験を開始することを要求する可能性がある
私たちの革新率は高く、これはすでに高度な技術変革を招き続け、これは臨床開発期間と後に製品の比較可能性に負の影響を与える可能性がある。また、技術変化は、新製造インフラの変更、修正または調達の需要を推進するか、または第三者関係に悪影響を及ぼす可能性がある
我々のEBVに基づく治療薬を生産する過程は複雑であり，良好な制御条件下で開発·製造されなければ薬理活性に悪影響を及ぼす可能性がある。また，我々はEBVに基づく治療薬を商業規模で生産していない。私たちは生産を拡大する過程で困難に直面する可能性があり、それによって潜在的に臨床と商業供給に影響を与える
我々のEBVに基づく療法の臨床開発過程では，多くの場合，単一の臨床試験の臨床供給需要を満たすために複数ロットの薬物物質や薬物製品を使用しなければならない可能性がある。私たちはロット規模を拡大できないし、どんなロットの失敗も私たちの臨床試験を大幅に遅延させる可能性がある
私たちが引き続き私たちの薬物物質と薬物製品のために新しい製造技術を開発することに伴い、私たちの製造プロセスの変化は逆に薬物製品の規格と安定性に影響を与える可能性がある。私たちの生産プロセスの変化は大量失敗を招く可能性があり、これは私たちの臨床試験を大幅に遅延させる可能性がある。EBVに基づく候補治療薬は安定性が証明される可能性があり、最終的に承認されたEBVベースの製品の賞味期限は予想を下回った。これは供給需要、在庫の浪費、そしてより高い商品コストのリスクをもたらす
計画の数によって異なるため、工場、CRO、サプライヤー或いは診療所内の製品で交差汚染し、著者らの治療法の完全性に影響を与える可能性がある
著者らは特定プロジェクトの生産規模を拡大することに伴い、著者らは絶えず著者らが開発した候補薬物の生産量、純度と薬学性能を高め、IND研究から商業発売まで、賞味期限の安定性、及び薬物製品と薬剤の溶解性能を含む。製造プロセスの改良により、開発過程で特定の計画されたプロセスに切り替える可能性があります。しかし，プロセス変更後，6カ月や12カ月の安定性試験など，薬物性試験を行うにはより多くの時間が必要である。これは、臨床材料を再補充する必要があるか、またはこのような薬物特性試験を完了する前に、臨床試験の需要を満たすために、より多くのcGMPロットを生産する必要があるかもしれない
私たちはいくつかの原材料と補助材料を利用しています。これらの原料と補助材料は製薬業の新製品であるか、新しい方法で使用されています。その中のいくつかの原材料と補助材料はまだ商業供給を支持するレベルまで拡大しておらず、予期しない製造やテスト失敗、あるいは供給不足に遭遇する可能性がある。原料と補助剤のこのような問題は私たちの候補治療薬の臨床と商業供給の遅延或いは中断を招く可能性がある。さらに、現在と将来、私たちの1つ以上のプロジェクトは1つの原料と補助材料供給源しかないかもしれない
私たちはいくつかの分析テストを構築して、EBVに基づく候補治療方案の質を評価することができる。分析テスト戦略で製品の発表を阻止したり、製品の撤回やリコールを要求したりする可能性のある抜け穴を見つける可能性があります。例えば，製品の安全性，有効性，あるいは安定性に影響を与える新たな不純物が発見される可能性がある。これは、生産または試験過程が是正される前に、私たちの候補治療薬を放出できない可能性がある
私たちの候補療法は温度に非常に敏感であることが発見されるかもしれないし、私たちのどの治療法も予想された安定に及ばないことが分かるかもしれない。私たちはまた輸送条件が製品の品質に否定的な影響を及ぼすことを発見するかもしれない。これは、私たちの1つまたは複数の候補治療薬の処方または製造プロセスを変更し、臨床的または商業的供給の遅延または中断をもたらす必要があるかもしれない。また，このような輸送サービスに関連するコストや限られたサプライヤーグループも供給中断のリスクを増加させる可能性がある
私たちの第三者への依存は、私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密や私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる。
私たちは現在、第三者に依存して私たちの候補治療薬を生産し、品質テストを行っているため、ビジネス秘密を含む私たちの独自の技術と機密情報を共有しなければならない場合がある。独自の情報の研究または開示を開始する前に、当社の協力者、コンサルタント、従業員およびコンサルタントとセキュリティ協定、材料譲渡協定、共同研究協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、当社のノウハウを部分的に保護することを求めています。このような協定は一般に第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、意図的にまたは意図的に他の人に組み込まれているか、またはこれらの合意に違反する方法で開示または使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、私たちはビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、競争相手は私たちのノウハウや機密情報、または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性がある
私たちは時々単一源の供給者に依存して、私たちが開発する可能性のある治療候補薬で使用されるいくつかの構成要素および材料を提供するかもしれない。
私たちは時々単一源の供給者に依存して、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬で使用されるいくつかの構成要素および材料を提供するかもしれない。私たちはこのような供給者やサービス提供者たちが引き続き残っていることを確実にすることはできない
業務は、私たちのニーズを満たすために十分な能力または供給を持っているか、または私たちの競争相手または他の関心のない会社によって引き続き私たちと協力して購入することができません。私たちは原材料、部品、肝心な工程と完成品の単一ソースサプライヤーを使用して、供給中断、価格上昇あるいは納品遅延を含むいくつかのリスクに直面させるかもしれません。一般的に、代替部品の代替供給源は比較的少ない。これらのサプライヤーは未来の臨床試験或いは商業販売に対する私たちの需要を満たすことができないか、或いは満足したくないかもしれない。これらの部品、材料、およびプロセスのための追加または代替サプライヤーを確立するには多くの時間を要する可能性があり、規制要件に適合した代替サプライヤーを確立することは困難である可能性がある。任意の単一ソース供給者またはサービスプロバイダからの任意の供給中断は、供給遅延または中断をもたらす可能性があり、これは、私たちのトラフィック、財務状態、運営結果、および将来性を損なうことになる
もし私たちがサプライヤーの代わりに変更しなければならない場合、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の製造と交付は長い間中断する可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。必要であれば、追加的または代替的な供給者を確立することはすぐに完了しないかもしれない。代替サプライヤーを見つけることができれば、代替サプライヤーは合格を必要とし、追加の規制機関の承認が必要になる可能性があり、これはさらなる遅延を招く可能性がある。私たちは、私たちの治療で使用される単一源コンポーネントおよび材料の十分な在庫を維持することを求めているが、コンポーネントまたは材料供給の中断または遅延、または代替源からコンポーネントまたは材料を許容可能な価格で得ることができないことは、薬物研究の需要を満たす能力を弱める可能性がある
私たちは将来的に第三者と私たちが開発する可能性のあるいくつかの候補治療薬の研究、開発、商業化について協力し、私たちとVertexとの協力を含めて、許可、その他の同様の計画を達成する可能性がある。もしそのような計画が成功しなければ、私たちはこれらの候補治療薬の市場潜在力を利用できないかもしれない。
私たちが開発するかもしれないいくつかの候補治療薬の研究、開発、商業化のために第三者パートナーを探すかもしれない。もし私たちがどんな第三者ともこのような計画を達成すれば、私たちのパートナーは、彼らと共同開発する可能性のある任意の治療候補薬の開発または商業化された資源の数と時間を制限することを求めるために使用されるかもしれない。私たちがこのような計画から収入を創出する能力は、私たちがこれらの計画の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力にかかっているだろう。私たちは私たちが達成したどんな計画が成功したのか予測できない
私たちの研究計画や私たちが開発する可能性のある任意の候補治療プログラムの協力は私たちに多くのリスクを与えてくれます
•協力者は彼らがこれらの協力の努力と資源に適用することを決定する上で大きな裁量権を持つだろう
•協力者は期待通りに義務を履行していないかもしれない
•協力者は、臨床試験結果、協力者の戦略的重点または利用可能な資金の変化または外部要因(例えば、資源の移転または相互競争の優先順位の創造の買収)、我々が開発する可能性のある任意の候補治療薬の開発または商業化、または開発または商業化計画を継続または更新しないことを選択してはならない
•協力者は計画、臨床前研究或いは臨床試験を延期することができ、計画、臨床前研究或いは臨床試験に十分な資金を提供し、臨床前研究或いは臨床試験を停止或いは治療候補薬物を放棄し、新しい臨床試験を繰り返し或いは行うことができ、或いは新しい治療候補薬物の調合を臨床試験に使用することを要求する
•協力者は、協力者が競争力のある製品がより成功する可能性があると考えているか、または私たちよりも経済的に魅力的な条項で商業化できることを前提として、第三者開発と直接または間接的に開発可能な任意の候補治療薬と競合する製品を開発または間接的に開発することができる
•パートナーは、競合製品または異なる優先度を有する第三者によって買収される可能性があり、そのような協力の下で、我々の製品開発または商業化計画の重点が延期され、減少され、または終了される可能性がある
•1つまたは複数の製品のマーケティングおよび流通権利を有する協力者は、これらの製品または製品をマーケティングおよび流通するために十分なリソースを投入していない可能性がある
•協力者は、私たちの知的財産権または固有の権利を正確に取得、維持、強制、または守ることができないかもしれないし、または私たちの固有の情報を使用して訴訟を招き、私たちの固有の情報を危険にさらしたり、私たちを潜在的な訴訟に直面させたりする可能性がある
•もし私たちの協力者が商業合併に参加すれば、協力者は私たちが許可した任意の候補治療薬の開発または商業化を低下または終了するかもしれない
•私たちの協力者の業務や運営は、持続的な新冠肺炎の流行や私たちがコントロールできない他の原因で中断される可能性があり、これは彼らの開発と商業化努力または私たちの協力の将来性に悪影響を及ぼす可能性がある
•協力者と私たちの間で紛争が発生する可能性があり、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の研究、開発または商業化の遅延または終了、または高価な訴訟や仲裁を招き、経営陣の注意と資源を分散させる
•場合によっては、私たちが支配権の変更を経験すれば、私たちはいくつかの価値のある権利を失うかもしれない
•協力は中止されるかもしれませんが、終了すれば、私たちが開発する可能性のある治療候補薬をさらに開発するために追加の資金を必要とすることになるかもしれません
•協力協定は、最も有効な方法で、または候補治療薬の開発または商業化を招くことがないかもしれない
もし私たちの協力が候補治療薬の開発と商業化につながっていなければ、あるいは私たちの協力者が私たちとの合意を終了した場合、私たちは協力によって未来の研究資金、マイルストーン、または特許使用料を得ることができないかもしれない。これらの合意によって予想される資金が得られなければ、候補治療薬の開発が延期される可能性があり、候補治療薬を開発するための追加の資源が必要になるかもしれない。さらに、もし私たちの協力者が私たちとの合意を終了したら、私たちは適切な代替協力者を見つけたり、新しい協力者を引き付けることがもっと難しいことを発見するかもしれません。私たちの開発計画は延期されるかもしれません。あるいは商業と金融界での私たちのイメージは不利な影響を受けるかもしれません。本年度報告で述べた製品開発，規制承認，商業化に関するリスクはすべて我々の協力者の活動に適用される
例えば、EntR−701またはいくつかの他の候補製品の開発および商業化では、Vertex製薬会社(Vertex)の開発および商業化活動への影響および制御は限られるであろう。Vertexの開発と商業化活動は私たち自身の努力に悪影響を及ぼすかもしれない。Vertexは戦略連携·許可プロトコル(Vertexプロトコル)での義務を履行できず，連携製品の開発や商業化に十分な努力ができなかったり，適用された法律や法規の要求を遵守できなかったりすることは，我々の業務や我々の運営結果に大きな悪影響を与える可能性がある.また、私たちがVertexに依存して規制の承認を得た後に任意の製品を商業化すれば、私たちが得た収入は私たち自身がこれらの製品を商業化するよりも少なくなる可能性があり、これは私たちの将来性に実質的な損害を与える可能性がある。
これらの関係、または同様の関係は、非日常的な費用や他の費用の発生、短期および長期支出の増加、既存の株主を希釈した証券の発行、または私たちの管理や業務を混乱させることを要求することができる。また、適切な協力者を探す上で、私たちは激しい競争に直面する可能性があり、交渉過程は時間がかかり複雑である。我々が最終的な協調合意を達成する能力は，協力者の資源や専門知識の評価，協調の条項や条件の提案，提案した協力者のいくつかの要因の評価に依存する.もし私たちまたは私たちの協力者が開発する可能性のある任意の治療候補薬に権利を付与すれば、私たちがこれらの取引を私たちの既存の運営と会社文化と組み合わせることに成功できなければ、私たちはこのような取引の利点を達成できないかもしれない
もし私たちが現在または潜在的な協力者と衝突すれば、これらの当事者たちは私たちに不利な方法で行動し、私たちが戦略を実施する能力を制限するかもしれない。
もし私たちが現在または潜在的な協力者と衝突すれば、相手は私たちに不利な方法で行動し、私たちの戦略を実施する能力を制限するかもしれない。私たちの協力者は単独でまたは他の人と一緒に関連分野の製品を開発することができ、これらの製品は私たちが開発する可能性のある治療候補薬と競争力があり、これらの候補薬は私たちと協力するテーマである。競合製品は、協力者によって開発されたものであっても、協力者が使用する権利があるものであっても、我々の候補治療案の支持を撤回することをもたらす可能性がある
私たちの未来のいくつかの協力者たちはまた私たちの競争相手になるかもしれない。私たちの協力者は競争製品を開発し、競争相手との協力を阻止し、監督管理の承認を得ることができず、私たちとの合意を早期に終了し、製品の開発と商業化に十分な資源を投入できなかったり、これらのことをする可能性のある第三者と合併したり、買収されたりすることができなかった。このような進展のいずれも私たちの製品開発努力を損なう可能性がある。
もし私たちが商業的に合理的な条件下で協力を作ることができなければ、私たちは私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれない。
私たちの製品開発と研究計画、そして私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の潜在的な商業化は、費用を援助するために多くの追加の現金を必要とするだろう。治療的には
我々が開発可能な候補薬については，他の製薬やバイオテクノロジー会社と協力し，これらの治療候補薬を開発し，潜在的な商業化を行うことにする可能性がある
私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。我々が協力について最終的な合意を達成するかどうかは，協力者の資源や専門知識の評価，協調の条項や条件の提案，提案された協力者のいくつかの要因の評価に依存する.これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDA、EMAまたは米国国外の同様の規制機関によって承認された可能性、候補治療薬の潜在的市場、そのような治療候補薬物を製造および患者に提供するコストおよび複雑性、競合製品の潜在性、技術所有権に対する不確実性(このような所有権に挑戦があり、挑戦の是非を考慮しない場合)、および一般的な業界および市場状況を含むことができる。協力者は，協力のための類似適応の代替治療候補や技術，およびそのような協力が我々の協力よりも魅力的であるかどうかも考慮することができる
協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている
私たちはタイムリーに基づいて受け入れ可能な条項で協力することができないかもしれないし、交渉することさえできないかもしれない。これができなければ、私たちが協力を求めている候補治療薬の開発を削減し、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、どんな販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、治療候補薬物開発への私たち自身の支出を増加させなければならないかもしれない
私たちの候補薬の商業化に関するリスクは
我々の候補療法のビジネス成功は，医師，患者，医療支払者，医学界の他の人のこれらの候補療法に対する市場受容度に依存する。
私たちの候補治療薬は商業的に成功しないかもしれない。たとえ私たちの任意の候補治療薬が監督部門の許可を得ても、それらは医者、患者、医療保健支払人或いは医学界の市場認可を得ることができない可能性がある。現在または将来の任意の候補治療薬の商業的成功は、承認された適応を得るために、医師および患者が生成した製品の広範な採用および使用に大きく依存するであろう。私たちの治療法に対する市場の受容度は多くの要素に依存します
•他のより成熟した製品と比較して、臨床治療効果と安全性を示した
•治療薬の候補が承認された適応は
•対象患者集団の制限およびFDA承認された任意のラベルに含まれる他の制限または警告；
•衛生保健提供者及びその患者は関連適応のための新薬を受け入れた
•私たちの治療法の価格と費用効果と代替療法や治療法に関連する治療コストは
•私たちは十分な第三者保険を獲得して維持し、政府医療計画(連邦医療保険と医療補助、個人健康保険会社、他の第三者支払者を含む)から十分な補償を受けることができる
•十分な第三者保険および十分な精算がない場合、患者は、私たちの治療に関連する自己負担費用の全部または一部を支払うことを望んでいる
•私たちの治療薬の使用制限や副作用の流行率や重症度
•潜在的な製品責任クレーム
•私たちの治療薬と競争薬が市場に進出するタイミングは
•私たちまたは私たちの現在または未来の任意のパートナーの販売およびマーケティング戦略の有効性；
•この製品に関する不良宣伝
任意の候補治療薬が承認されたが、医師、病院、医療支払者、または患者の十分な受容度に達していない場合、私たちはその製品から十分な収入を得ることができず、利益を達成または維持できない可能性がある。我々の教育医療界や第三者支払者が私たちの療法のメリットを知る努力には大量の資源が必要かもしれないし，決して成功しないかもしれない
たとえ私たちの任意の候補療法を商業化することができても、承認されれば、これらの候補療法は不利な価格設定法規や第三者保険と清算政策の制約を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうだろう。
新製品を管理する監督管理審査、定価、精算の規定は国によって異なる。一部の国は製品の販売価格が発売前に承認されることを要求しています。多くの国で、定価審査期間は発売が承認された後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国で候補治療薬のマーケティング承認を得ることができるかもしれないが、その後、価格法規の制約を受け、これらの法規は、私たちの治療候補薬の商業発売を延期し、長い間延期される可能性があり、その国/地域の治療候補薬販売から生じる収入に負の影響を与えることができる。不利な価格設定制限は、たとえ私たちの候補療法が市場で承認されても、1つ以上の候補療法への投資を回収する能力を阻害するかもしれない
我々が任意の候補療法を商業化することに成功した能力は，政府当局，個人健康保険会社，他の組織がこれらの候補療法や関連療法に保険や補償を提供する程度にも部分的に依存するであろう。米国や他の国の市場では，患者は通常第三者支払者によって治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えば連邦医療保険や医療補助)や商業支払者の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である
米国では，新薬精算に関する主な決定は通常，米国衛生·公衆サービス部(HHS)の一機関である医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)によって行われる。CMSは新薬がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。政府や個人支払者が提供する保険範囲と精算範囲は，多くの患者が治療費を負担できる鍵となっている。私たちが決定するかもしれないこれらまたは他の製品の販売は、私たちの治療費用がどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によって支払われるか、または政府衛生行政当局、個人健康保険会社、および他の第三者支払人によってどの程度精算されるかに大きく依存する。保険と十分な補償がなければ、あるいは限られたレベルだけでは、私たちの治療法を商業化することに成功できないかもしれない。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。支払人が精算を決定する際に考慮する要素は、製品があるかどうかに基づいている
•健康計画の下で保障された福祉
•安全で効果的で医学的に必要なものです
•特定の患者に適しています
•費用対効果があります
•実験的でも調査的でもない
アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局と第三者支払者は、特定の製品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、製品の定価に挑戦することを要求している。私たちは商業化されたどの治療案にも保険があることを確実にすることはできません。保険があれば、精算レベルもそうです
医薬品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国価格よりも低い価格で販売される可能性のある国から医薬品を輸入することを制限する法律の緩和によって低下する可能性がある。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちが商業化しているどの治療候補薬も精算できることを確保することはできません。精算できれば、精算レベルもそうです。また、多くの製薬業者は平均販売価格(ASP)と最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。場合によっては、これらの指標が正確かつタイムリーに提出されていない場合には、処罰が適用される可能性がある。また，これらの薬品の価格は，政府医療計画が要求する強制的な割引やリベートによって低下する可能性がある
また、一部の外国の国では、薬品の提案価格は必ず承認されなければならず、合法的に発売されることができる。各国の薬品定価に対する要求は大きく異なる。例えば、EUは、その加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。精算や定価を得る
承認されれば，その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求し，特定の候補療法の費用対効果を現在利用可能な治療法と比較する可能性がある。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。いかなる薬品に対して価格制御或いは精算制限を実行することを保証できない国は私たちの任意の候補治療薬物が有利な精算と定価手配を得ることを許可する。歴史的に見ると、EUで発売された製品はアメリカの価格構造に従わず、通常価格ははるかに低くなることが多い
私たちは激しい競争に直面しており、もし私たちの競争相手が私たちよりも早く技術や治療候補薬を開発し、あるいは彼らの技術がより効果的であれば、私たちの業務および私たちが製品を開発し、成功させる能力は不利な影響を受ける可能性がある。
生物技術と生物製薬業界の特徴は技術が迅速に進歩し、競争が激しく、特許と新製品及び候補治療薬物を高度に重視していることである。我々の競争相手は，我々の候補療法と競合する製品，候補療法，プロセスを開発，開発，あるいは開発している。我々が開発·商業化に成功したどの候補療法も，既存療法や将来起こりうる新しい療法と競争するであろう。現在かなりの数の製品が開発されており，将来的に商業的に使用される可能性があり，治療候補薬の開発を試みる可能性のある疾患の治療に用いられていると考えられる。私たちの競争相手はより規模が大きく、資金が豊富な製薬、生物製薬、バイオテクノロジー、治療会社を含む。また，大学や他の研究機関と競合する可能性もあり，これらの大学や他の研究機関は我々の目標指標で活躍し，我々と直接競争する可能性がある.また、これらの組織と競合して管理者、科学者、臨床開発者を募集しており、これは私たちの専門レベルや業務計画を実行する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。また，臨床試験場の構築，臨床試験被験者の募集，新たな治療方法の候補探しと許可の面で競争に直面する。規模が小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する
現在，DMD患者はコルチコステロイド治療を受け，疾患の炎症成分を制御している。EMFLAZAはFDAが承認したコルチコステロイドであり，PTC治療社(PTC)によって販売されている。また，EXONDYS 51(Eteplirsen)，VYONDYS 53(Golodirsen)，AMONDYS 45(Casimersen)の4種類のFDAが承認されており，エクソン51，エクソン53，エクソン45がエクソンをスキップしたDMD患者の治療に許可されているPMOは，Sarepta治療社(Sarepta)とVILEPSO(Vitolarsen)が販売されており，Sarepta治療社(Sarepta)とVILEPSO(Vitolarsen)はPMOであり，DMD患者の治療に承認されている。第2段階臨床試験の後、エクソン51スキップに適合する患者と、臨床前開発におけるSRP−5053、SRP−5045、SRP−5050、SRP−5044とを対象としたポリペプチド結合PMOが評価されている日本新屋株式会社は最近、エクソン44スキップに該当する患者に対する1/2期臨床試験を日本で完了したAtalurenを用いたPTCは、第3段階臨床試験における無意味変異に対する小分子であり、Avidity Biosciences，Inc.(Avidity)であり、同社は、第44号エクソンに対する抗体オリゴヌクレオチド結合体(AOC−1044)の1/2期臨床試験を開始し、エクソン45に適合する患者に同様の計画を提供し、臨床前開発においてエクソン51号をスキップすることを発表した。生命科学株式会社は、栄養不良タンパク質遺伝子中のエクソン53、Dyne治療会社(Dyne)に対して44、44、44番目の抗体断片を求めるスクリーニング候補薬剤であるWVE−N 531を臨床評価している。51(臨床候補Dye-251)および53，PepGen，Inc.は、エクソン51を解決するための臨床候補、およびエクソン53、44および45に対する発見計画、ならびにBMN 351の臨床前開発を行っているBioMarin製薬会社を有し、BMN 351は、51エクソンに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド療法である。また，いくつかの会社では，ファイザー(PF−06939926)，Sarepta(SRP−9001とGALGT 2遺伝子治療計画)，Solid Biosciences Inc.(SGT−003)，Regenxbio(RGX−202)を含むDMD治療の遺伝子療法を開発している。VertexやSareptaも臨床前開発段階にある遺伝子編集治療を研究している。DMD治療の非筋ジストロフィー蛋白機序を狙った会社もいくつか知られている。
我々が完全に所有·協力している候補治療薬については，既存製品と開発中の製品からの競争に直面することが予想される。DM 1の根本的な原因を治療するための治療法はまだ承認されていない。現在開発中のDM 1治療の候補薬としては，AMO製薬株式会社がDM 1先天性表現型に対して臨床末期に開発されたGSK 3-？阻害剤tidelusib；Avidityが臨床開発中の抗体結合siRNA AOC−1001；Dye−101，臨床開発においてDM 1プロテインキナーゼノックダウンに対するASOに結合する抗体断片；EDODM 1，臨床前開発においてPepGen社がCUG反復配列に対するPMOに結合した直鎖ポリペプチド，Design Treeutics社が臨床前開発で繰り返し行ったGTGに対する小分子，Vertex社による臨床前開発の遺伝子編集治療；Locana社の臨床前開発におけるRNA標的遺伝子療法；およびExpansion Treeutics社が臨床前開発においてRNAと相互作用する小分子である。
現在承認されているポンペイ病を治療する唯一の方法はアルファグルコシダーゼ(米国のLumizyme，他地域のMyozyme)とアバシダーゼAlfa−ngpt(米国のNexviazyme)であり，両形態のERTは静脈注入により提供されている。Amicus治療会社(Amicus)は新世代GAA酵素を登録し，Astellas Pharma Inc.，バイエル社，ロ氏ホールディングス，Lacerta治療会社は4種類の遺伝子療法が臨床開発の初期段階にあり，AVROBIO社，Amicus，Proventive Bio Inc.，Selecta Biosciences，Inc.とSarepta社は5種類の遺伝子療法が臨床前開発段階にある。迷路治療会社が開発した1種のGYS 1阻害剤と2種類の臨床前療法はそれぞれAro BioTreateuticsとAvidityのGYS 1に対する抑制作用である
私たちの多くの競争相手は私たちよりも多くの財務、技術、製造、マーケティング、販売、資源または経験を持っています。もし私たちが任意の候補療法の承認を得ることに成功すれば、私たちは私たちの治療法の安全性と有効性、私たちの療法の実施の容易さ、患者が比較的新しい投与経路を受ける程度、これらの製品が規制された許可を受けた時間と範囲、製造、マーケティングと販売能力の可用性とコスト、価格、精算範囲、特許地位を含む多くの異なる要素に基づく競争に直面するだろう。私たちと競争する製品は、私たちが開発する可能性のある任意の製品よりも効率的で、安全で、より便利で、より安価で、またはより効率的なマーケティングおよび販売を含む、より良い治療代替案を提供することができます。競争力のある製品や技術的方法は、私たちが開発した任意の製品または私たちのEBVプラットフォームを、私たちの候補治療薬の開発および商業化の費用を回収して商業化する前に、時代遅れまたは競争力がないかもしれない。もし私たちが効果的に競争できなければ、私たちが開発する可能性のある治療薬を販売することで収入を得る機会は不利な影響を受けるかもしれない
私たちの業務運営や業界に関連するリスク
私たちの未来の成功は私たちが肝心な従業員を維持し、合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。
私たちは私たちの最高科学者Natarajan Sthuraman博士の研究専門家と、私たちのCEO社長とCEO Dipal Doshiと、私たちの管理、科学、臨床チームの他の主要なメンバーの開発と管理専門に高く依存しています。私たちは私たちの幹部と雇用協定および/または招聘書を締結したが、彼らのすべての人はいつでも私たちとの雇用関係を終わらせることができる
近年、私たちの産業は高い流出率を経験している。競争の激しい製薬業における競争の能力は科学、臨床、監督管理、製造と管理技能と経験を持つ高技能と経験者の能力を吸引、維持と激励することに依存する。私たちはボストン地区で業務を展開し、この地域には多くの他の製薬会社と多くの学術と研究機関があり、合格人材に対する激しい競争を招いた。薬企業間の限られた数量の合格人材に対する激しい競争のため、私たちは未来に合格した人材を引き付けることができないかもしれない。私たちと競争している多くの他の製薬会社はより多くの財務と他の資源、異なるリスク状況、そして私たちよりも長い業界の歴史を持っている。私たちの競争相手は、より高い報酬、より多様な機会、および/またはより良い職業昇進の機会を提供するかもしれない。これらのすべての競争要因は、私たちが高い素質の人材を誘致し、維持し続ける能力を制限する可能性があり、これは、私たちの候補治療薬の開発と商業化に成功し、現在の想定に沿って私たちの業務と運営を発展させる能力にマイナスの影響を与えるかもしれない
価値のある従業員をわが社に引き付けるために、賃金や現金インセンティブのほか、時間の経過とともに付与された株式オプションを提供しています。時間が経つにつれて、従業員に対する株式オプションの価値は、私たちの株価変動の大きな影響を受ける可能性があり、これらの変動は私たちの制御範囲を超えており、いつでも他社が提出したより利益のある見積もりを相殺するのに十分ではないかもしれない。私たちは価値のある従業員を引き留めるために努力しているにもかかわらず、私たちの管理、科学、開発チームのメンバーは短時間で私たちとの雇用関係を終了するかもしれない。例えば、私たちの重要な従業員の採用は自由であり、これは私たちのどの従業員も通知するかどうかにかかわらず、いつでも私たちの職場を離れることができるということを意味する
また、私たちは、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない
私たちの成功はまた私たちが引き続き高技能の初級、中級と高級管理者及び初級、中級と高級科学と医療人員を吸引、維持、激励できるかどうかにかかっている。臨床試験で成功できなかったことは、合格した科学者の採用と維持をもっと挑戦的になる可能性がある
私たちは私たちの開発と規制能力を拡大することを望んでいますので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれません。これは私たちの運営を乱すかもしれません。
2023年2月28日現在、私たちは130人のフルタイム従業員を持っている。私たちは私たちの従業員の数と業務範囲が大幅に増加することを予想して、特に臨床開発、臨床運営、製造、監督管理、そして私たちの候補治療薬がマーケティングの承認、販売、マーケティング、流通を獲得すれば。私たちが予想している将来の成長を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの財務資源が限られているため、私たちの管理チームは、このような成長を期待している会社や開発販売、マーケティング、流通インフラの管理における経験が限られているため、私たちの業務の拡張を効果的に管理することができず、より多くの合格者を募集し、訓練することもできないかもしれません。私たちの業務の拡張は巨大なコストを招き、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります
さらに、私たちは現在、予測可能な未来において、主にいくつかの第三者契約組織、コンサルタント、およびコンサルタントに依存して、いくつかのサービスを提供し続け、私たちの臨床試験の実施およびENTR-601-44、ENTR-601-45、私たちの協力候補ENTR-701、または任意の未来の候補治療薬の製造に重大な責任を負うことを含む。私たちは私たちの株主に保証することができません。必要な時、このような第三者契約組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスは引き続きタイムリーに提供されますか、あるいは適格な代替者を見つけることができます。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、または私たちのサプライヤーまたはコンサルタントが提供するサービスの品質または正確性が任意の理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期または終了される可能性があり、私たちまたは私たちのパートナーは、ENTR-601-44、ENTR-601-45、ENTR-701、または任意の将来の候補治療薬のマーケティング承認を得ることができないか、または他の方法で私たちの業務を促進するかもしれない。私たちは、既存のサプライヤーやコンサルタントを経済的に合理的な条件で適切に管理することができるか、他の適任な外部サプライヤーやコンサルタントを見つけることができるか、または全くできないことを株主に保証することはできません
もし私たちが成長と拡大を効果的に管理できなければ、私たちはENTR-601-44、RNTR-601-45、私たちの協力候補ENTR-701、私たちの他の組み合わせ候補療法、または任意の未来の候補療法の開発および商業化に必要な任務をさらに開発し、商業化することに成功しないかもしれないので、私たちの研究、開発、商業化目標を達成できないかもしれない
最近制定された立法と将来の立法は、治療候補薬の発売承認と商業化の難しさとコストを増加させ、私たちが得る可能性のある価格を下げることができるかもしれない。
米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制改革、提案された改革は、候補治療薬の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認を得た任意の治療候補薬を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある
例えば，ACAは2010年に採択され，政府や民間保険会社が医療に融資する方式を大きく変え，米国製薬業に大きな影響を与え続けている
ACAの条項の中で，私たちの潜在的な治療候補に重要な条項は以下のとおりである
•あるブランドの処方薬メーカーに徴収された年会費と税金
•指定されたブランドの処方薬および生物製品を生産または輸入する任意のエンティティに相殺不可能な年会費を徴収する
•連邦医療保険D部分の保険切欠き割引計画は、メーカーは現在保証間隔期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬品交渉価格の70%の販売時点割引を提供することに同意しなければならず、メーカーの外来薬物として連邦医療保険D部分で保険を受ける条件である
•メーカーが医療補助薬品還付計画に基づいて支払わなければならない法定最低税還付を高め、税金還付計画を医療補助管理保健組織に参加する個人に拡大する
•虚偽申告法と連邦反リベート法規、新しい政府が権力を調査し、違反行為に対する処罰を強化することを含む医療詐欺と乱用法律を拡大する
•メーカーの医療補助税還付責任を延長する
•医療補助計画の資格基準を拡大する
•公共衛生サービス薬品の定価プランの下で割引を受ける資格のある実体を拡大する
•医師や教育病院の財務報告を求めています
•製造業者および流通業者が医師に提供する薬品サンプルを毎年報告することを要求する
•患者を中心とした結果研究所が，優先事項の監督·決定を担当し，臨床有効性比較研究を行い，そのような研究に資金を提供している
ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年の“予算制御法案”(Budget Control Act)などの法案は国会の支出削減に向けた措置を策定した。これらの変化には，年度ごとにプロバイダに支払われる連邦医療保険総額が2%に達する減少が含まれている。その後の立法は2%の支払い減免を2030年に延長する。2012年の“米国納税者救済法”は、いくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いをさらに減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。
2022年の“インフレ率低減法案”(IRA)には、Medicare Part D受益者のために2，000ドルの自己負担上限を作成し、Medicare Part D中のすべての薬品に新しいメーカー財務責任を適用し、アメリカ政府が模造薬や生物類似競争のないいくつかの高コスト薬物と生物製品のMedicare Part BとPart D定価について交渉することを許可し、会社にインフレよりも速い薬品価格のためにMedicareにリベートを支払うことを許可し、福祉薬局マネージャーが費用を受け取ることができるリベート規則を延期することを含むいくつかの異なる程度の私たちの業務に影響を与える可能性のある条項が含まれている。また，IRAによると，孤児薬は連邦医療保険薬品価格交渉計画の影響を受けないが，まれな疾患の名称があることを前提としており，唯一承認された適応はこの疾患や条件に対するものである。 1つの製品が複数のまれな疾患の指定または複数の承認された適応を得た場合、孤児薬免除を受ける資格がない可能性がある。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。
そのほか、政府は最近薬品メーカーがその上場製品の価格設定の方式に対して更に厳格な審査を行い、国会が数回の調査を行い、そして連邦と州立法を提出し、製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品に対する計画精算方法を改革することを提出し、公布した。バイデン総裁はすでに複数の行政命令を発表し、処方薬のコストを削減しようとしている。その中のいくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の立法によって許可を得る必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は薬品コストを制御するために新しい立法措置を求め続けると表明している
州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法し、実施してきており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている
ACAや将来講じられる可能性のある他の医療改革措置は，より厳しいカバー基準を招き，我々が受け取った任意の承認製品の価格に追加的な下り圧力をもたらす可能性が予想される。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの療法を商業化することを阻止するかもしれません。承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補治療薬の上場承認(あれば)にどのような影響を与える可能性があるかどうかを決定することはできない。政府も、発生している新冠肺炎の大流行に対応するために、より多くの行動をとる可能性がある
我々の内部情報技術システムまたは第三者CROまたは他のサプライヤー、請負業者またはコンサルタントの故障またはセキュリティホール、データ損失または漏洩、および他の中断は、私たちの開発計画を深刻に中断させ、私たちの業務に関連する敏感な情報を危険にさらし、または私たちの重要な情報へのアクセスを阻止し、私たちに責任を負わせるか、または他の方法で私たちの業務に悪影響を与える可能性があります。
私たちはますます情報技術システム、インフラ、データに依存して私たちの業務を運営している。通常のビジネスプロセスでは、機密情報(知的財産権、独自のビジネス情報、および個人情報を含むがこれらに限定されない)を収集、格納、および送信する。重要なのは、私たちはこのような機密情報の機密性と完全性を維持するために、安全な方法でそうしなければならないということだ。私たちはまた私たちの運営要素を第三者にアウトソーシングしているので、私たちは多くの第三者CRO、サプライヤー、他の請負業者とコンサルタントを管理しています。彼らは私たちの機密情報にアクセスすることができます
セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、その規模および複雑さ、およびそれらが維持している機密情報の数が増加していることを考慮すると、我々の内部情報技術システムおよび当社の第三者CRO、サプライヤーおよび他の請負業者およびコンサルタントのシステムは、サービス中断、システム障害、自然災害、テロ、戦争および電気通信および電気故障、ならびに私たちの従業員、第三者CRO、サプライヤー、請負業者、コンサルタント、業務パートナーおよび/または他の第三者の不注意または意図的な行為によるセキュリティ破壊を受けやすい可能性がある。または悪意のある第三者のネットワーク攻撃(有害なマルウェアの配備、恐喝ソフトウェア、サービス拒否攻撃、社会工学などの手段を含み、サービスの信頼性に影響を与え、情報の機密性、完全性および利用可能性を脅かす)、これは、私たちのシステムインフラ、または私たちの第三者CRO、サプライヤーおよび他の請負業者およびコンサルタントのインフラに危害を及ぼす可能性があり、またはデータ漏洩を引き起こす可能性がある。世界各地からの未遂攻撃と侵入の数、強度と複雑性の増加に伴い、セキュリティホールや破壊のリスクは普遍的に増加し、特にコンピュータハッカー、外国政府とネットワークテロリストを含むネットワーク攻撃或いはネットワーク侵入を介している。私たちはすべての種類の安全脅威を予見できないかもしれないし、これらすべての安全脅威に対して効果的な予防措置を取ることができないかもしれない。ネットワーク犯罪者が使用する技術は常に変化し、起動前に識別されない可能性があり、外部サービスプロバイダ、組織犯罪支店などの外部団体を含む幅広いソースから来る可能性がある, テロ組織や敵対する外国政府や機関。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータまたはアプリケーション、または当社の第三者CRO、プロバイダおよび他の請負業者およびコンサルタントのデータまたはアプリケーションを損失または破損させ、または機密または固有の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任および名声の損害を招く可能性があり、ENTR-601-44、ENTR-601-45、ENTR-701、または任意の将来の候補治療薬のさらなる開発および商業化が延期される可能性がある。重大なセキュリティホールや中断に関連するコストは巨大である可能性があり、このようなリスクに対して提供されるネットワークセキュリティ保険の制限を超える可能性がある。もし、我々の第三者CRO、サプライヤー、および他の請負業者およびコンサルタントの情報技術システムが中断またはセキュリティホールの影響を受ける場合、私たちは、このような第三者に対して十分な追跡権を提供することができない可能性があり、このようなイベントの影響を軽減するために大量の資源を費やし、将来のこのような事件の発生を防止するための保護措置を策定し、実施しなければならないかもしれない。
私たちのデータ保護作業および情報技術への私たちの投資は、当社のシステムまたは当社の第三者CRO、サプライヤーおよび他の請負業者およびコンサルタントの重大な障害、データ漏洩、侵入、または私たちの名声、業務、運営、または財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性のある他のネットワークイベントを防止します。例えば、このような事件が発生して私たちの運営が中断されたり、第三者CRO、サプライヤー、他の請負業者、コンサルタントの運営が中断されたりすると、私たちの計画が深刻に中断される可能性があり、私たちの候補治療薬の開発が延期される可能性があります。さらに、ENTR-601-44、ENTR-601-45、ENTR-701、または任意の他の候補治療薬の臨床試験データの損失は、私たちの市場承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。さらに、当社の内部情報技術システムまたは当社の第三者CRO、サプライヤーおよび他の請負業者およびコンサルタントのシステムが深刻に中断されているか、またはセキュリティホールは、財務、法律、ビジネスおよび名声を損なう可能性がある機密情報(商業秘密または他の知的財産権、専有業務情報および個人情報を含む)の損失、流用、および/または不正アクセス、使用または開示、またはアクセスを阻止する可能性があります。例えば、私たちの臨床試験対象または従業員に関する個人情報を含む、許可されていないアクセス、使用、または漏洩を引き起こすいかなる事件も、私たちの名声を直接損なう可能性があり、連邦および/または州が通知法律および外国と同等の法律に違反し、是正行動を強制することを強要し、そうでなければ、個人情報のプライバシーおよび安全を保護する法律および法規に基づいて責任を負うことになる, これは重大な法律や財務リスクおよび名声被害を招く可能性があり、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。
大流行、流行病或いは伝染性疾病の発生、例えば新冠肺炎は、著者らの業務に実質的な不利な影響を与える可能性があり、そして私たちの候補治療薬物の発展中断を招く可能性がある。
進行中の新冠肺炎疫病は世界経済に広く影響し、医療資源に巨大な圧力を与えている。米国では，バイデン総裁が2023年5月11日に新冠肺炎緊急声明を終了すると発表した。新冠肺炎疫病の著者らの業務、臨床前研究と計画中の臨床試験、財務状況と運営結果に対する最終的な影響程度はまだ確定されておらず、未来の発展に依存する。全世界範囲内の新冠肺炎疫病の持続或いは別の大流行は著者らの臨床前研究の開始と完成能力に影響を与える可能性があり、著者らの計画中の臨床試験の開始を延期し、監督管理活動を妨害し、或いは私たちの業務、運営結果、財務状況と将来性に他の不利な影響を与える。また、進行中の新冠肺炎の大流行は世界経済に悪影響を与え、金融市場の大きな混乱をもたらす可能性があり、両者とも私たちの業務、運営、資金調達が私たちの運営を支援する能力に悪影響を及ぼす可能性がある
今まで、私たちはまだ実質的な財務影響や重大な業務中断を経験していません。私たちとサプライヤーとの業務中断を含めて、持続的な新冠肺炎の疫病による私たちのいかなる資産も減少していません。新冠肺炎の大部分の制限は撤廃されたが，我々は引き続き連邦，州と地方政府の職場政策，やり方，手順に関する提案に従う予定である。私たちはできるだけ減らすための予防措置を取っています
ウイルスは、許容と適切な場合に混合作業環境を抱擁し、社交距離を提供し、当施設の衛生を増加させ、従業員に個人保護装備を提供することを含む、我々従業員に対するリスクを含む。私たちは、政府当局が要求したり提案したりする可能性のある行動、あるいは私たち従業員や他のビジネスパートナーの最適な利益に合致すると思う行動を継続する予定です。私たちは引き続き発生している新冠肺炎疫病の潜在的な影響を監視しているが、私たちは新冠肺炎疫病が私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性にどのような全体的な影響を与えるかを確定することができない
環境、健康、安全の法律法規を守らないと罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストが発生したりする可能性があります。
私たちは多くの外国、連邦、州、地方の環境、健康と安全の法律と法規の制約を受けて、それらの研究室手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負うかもしれません。どんな責任も私たちの資源を超えて、任意の利用可能な保険を含むかもしれません
しかも、いくつかの法律や法規によると、私たちの不動産賃貸と運営は私たちに責任を負わせるかもしれない。米国の既存の環境法律や法規によると，危険物質を処分する不動産や実体の現または前任所有者や経営者は，危険物質漏洩による汚染を調査または救済する費用を厳格，連帯，個別に負担することが要求される可能性があり，知らなくても危険物質漏洩に責任を負わない
私たちはこのような法律や法規を遵守できなかったために重大なコストと責任を招く可能性があり、これらのコストと責任は、民事または刑事罰金と処罰、財産損失および人身傷害クレーム、私たちの施設のアップグレードや操作手順の変更に関連するコスト、または私たちの運営の禁止を制限または変更することを含む私たちの財務状況および経営業績に悪影響を及ぼす可能性があります
危険材料の使用による従業員の負傷により生じる可能性のあるコストや支出を支払うために労働者補償保険を維持しているが、潜在的な責任を支払うのに十分ではない可能性がある。私たちは私たちが生物、危険または放射性物質を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちが提起した環境責任や有毒侵害に対して保険を維持することはできません
また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。これらの現行または未来の法律法規はますます厳しくなっており、私たちの研究、開発、あるいは生産努力を損なう可能性がある。私たちがこのような法律を守らないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながるかもしれない
顧客、第三者支払者、医師、医療保健提供者との関係は、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、利益減少に直面する可能性がある反リベート、詐欺、乱用、および他の法律法規の制約を受けることになります。
医療保健提供者、医師、第三者支払人は、私たちが監督管理の許可を得た任意の治療候補薬の推薦と処方において主な役割を果たすだろう。私たちの現在と未来の第三者支払者と顧客との手配は、私たちの治療薬の研究、販売、流通の業務または財務配置と関係を制限する可能性があり、広範に適用される詐欺や乱用、その他の医療法律や法規に直面するかもしれません。製薬会社としては、医療サービスの転転を制御したり、Medicare、Medicaid、または他の第三者支払者に請求書を発行することはできませんが、詐欺や乱用、および患者の権利に関する連邦および州医療法律法規は現在も将来も私たちの業務に適用されています。適用される連邦と州医療法律と法規によると、私たちの運営能力に影響を与える可能性のある制限は、
•個人または実体が直接または間接的に、現金または実物で直接または間接的に、公開的または間接的に、公開的または隠蔽的に請求、受信、提供、または見返りとして任意の報酬(任意のリベート、賄賂またはリベートを含む)を支払うことが禁止され、購入、レンタル、注文、手配、または連邦医療保険および医療補助計画のような連邦医療計画に従って支払われる可能性のある任意の商品、施設、物品、またはサービスを誘導または推薦する連邦反減税法規。個人や実体は連邦反リベート法規を実際に知る必要はなく、この法規に違反する具体的な意図を持つ必要もなく違反を実施することができる。違反は民事と刑事罰金に処せられ、違反ごとに処罰され、最高3倍の報酬、監禁、そして政府医療計画から除外される。また、政府は、条例違反による物品やサービスのクレームを含むことを主張することができる
連邦虚偽請求法案または連邦民事罰金の目的により、連邦反リベート法規は虚偽または詐欺的クレームを構成する
•連邦民事および刑事虚偽申告法および民事金銭罰法、例えば連邦“虚偽精算法”は、個人または実体に刑事および民事処罰を適用し、民事告発者または準訴訟を許可する理由に加えて、故意に連邦政府に虚偽または詐欺的な支払いクレームを提出または提出させること、虚偽または詐欺的なクレームを故意に連邦政府に提供、使用すること、または虚偽または詐欺的クレームまたは連邦政府に金銭または財産を支払うことを引き起こす虚偽記録材料の虚偽陳述、または連邦政府への金銭または財産の支払い義務を故意に隠蔽または故意に回避または減少させることを含む。連邦虚偽請求法案によると、メーカーが政府支払人に直接クレームを提出していなくても、虚偽や詐欺的なクレームを“原因”とされた場合、彼らは責任を問われる。連邦虚偽申告法は、連邦虚偽申告法に違反し、いかなる金銭回収にも関与しているとして、“密告者”としての個人代表が連邦政府を代表して訴訟を起こすことを許可している
•連邦1996年“健康保険携帯·責任法案”(HIPAA)は、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、任意のトリックまたは詐欺的な言い訳、陳述または約束によって、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御する任意の金銭または財産を取得することを禁止する新しい連邦刑法を制定し、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、故意に偽造、隠蔽、または任意のトリックまたは装置を隠蔽し、または任意の重大な虚偽、架空または詐欺的陳述または交付、交付または制御に関連する陳述を行う。医療事項に関連する医療福祉、プロジェクト、サービスを支払うこともできます連邦反リベート法規と同様に、個人または実体は、この法規または法規違反の具体的な意図を実際に理解する必要がなく、違反を実施することができる
•HIPAAは2009年の“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”(HITECH)及びそのそれぞれの実施条例を改正し、2013年1月に発表された最終総合規則を含み、この規則は、特定の保険医療保健提供者、健康計画及び医療保健情報交換所及びそのそれぞれの業務パートナー、独立請負業者又は保証実体の代理人に要求を提出し、これらのサービスは、個人識別可能な健康情報に関連する個人識別可能な健康情報の作成、維持、受信、使用又は開示に関し、個人が識別可能な健康情報のプライバシー、安全及び伝送に関するものである。HITECHはまた新しい民事罰金等級を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁止令を要求して連邦HIPAA法律を執行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また、他の連邦、州、非米国の法律は、場合によっては健康や他の個人情報のプライバシーやセキュリティを管理している可能性があり、多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果を与えず、コンプライアンス作業を複雑にする可能性がある
•ACA下の米国連邦透明性要件は、一般に医師支払い陽光法案と呼ばれる条項およびその実施条例を含み、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画に従って支払いを受けることができる薬品、器具、生物製品および医療用品を要求する適用メーカーは、医師(医師、歯科医師、視光師、足科医および脊医を含むと定義される)、いくつかの他の登録衛生保健従業員(医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護師専門家、登録看護師麻酔科医および麻酔科医アシスタント、および登録看護師助産師を含むと定義される)、および病院教育支払いまたは他の方法で価値を移転することに関する情報をCMSに毎年報告する。これらの医師とその直系親族が所有している所有権と投資権益
•連邦政府価格報告法は、複雑な価格指標を政府計画に正確かつタイムリーに計算し、報告することを要求している
•連邦消費者保護·不正競争法は、市場活動や消費者を損なう可能性のある活動を広く規制している
また、他の事項以外にも、上記の各医療法律と法規を遵守する州と国外等価物が必要であり、その中のいくつかの法律と法規の範囲はもっと広く、支払者が誰であっても適用できる可能性がある。アメリカの多くの州は連邦反リベート法規と虚偽クレーム法案のような法律を採用しており、研究、流通、販売またはマーケティング手配、および非政府支払人(個人保険会社を含む)によって精算される医療項目またはサービスに関するクレームを含むが、私たちの商業実践に適用可能である。また、いくつかの州は、製薬会社に、2003年4月の総監察長室の製薬メーカーに関するコンプライアンス計画ガイドラインおよび/または米国の製薬研究および製造業者の医療専門家との相互作用に関するガイドラインを遵守することを求めている。いくつかの州はまた他のマーケティング制限を実施し、あるいは製薬会社に州政府にマーケティングや価格開示を要求し、登録を要求した
薬品販売代表。欧州連合(EU)一般データ保護条例(2018年5月25日施行)や連合王国(UK)一般データ保護条例(2021年1月にイギリスのEU離脱後に発効)を含む国と外国の法律は、健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、多くの法律は重大な点で異なり、HIPAAに奪われず、コンプライアンス作業を複雑化させることが多い。このような州の要求を守るために何が必要なのかは曖昧で、もし私たちが適用された州の法律要求を守らなければ、私たちは処罰されるかもしれない。最後に，健康情報のプライバシーや安全を管理する国や外国の法律もあり，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先を越されず，コンプライアンス作業を複雑にしていることが多い
連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。ビジネス手配が適用される医療保険法に適合することを確保することや，政府当局が行う可能性のある調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，会社の業務への関心を分散させる可能性がある
我々の内部運営と将来の第三者の業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保することは、多くのコストに及ぶ。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または将来の法規、機関指導または判例法に関連している。私たちの業務が上記の任意の法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、行政、民事および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、連邦および州医療計画から除外された、個人監禁、名誉損害、削減または再編、およびこれらの法律を遵守しない疑惑、および追加の報告義務および監督を解決するために、行政、民事および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、名誉損害、削減または再編などの重大な処罰を受ける可能性があります。しかも、このような行動を防御するのは高価で時間がかかる可能性があり、大量の財政と人的資源が必要となる可能性がある。したがって、私たちが私たちに提起される可能性のあるいかなる訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律を遵守していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画および監禁から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。上記のいずれかの状況が発生した場合、私たちの業務運営能力と当社の運営結果は悪影響を受ける可能性があります
私たちの従業員と独立請負業者は、首席調査者、CRO、コンサルタント、サプライヤーを含み、規制基準と要求を遵守しないことを含む、不当な行為またはその他の不当な活動に従事する可能性がある。
私たちは、首席調査者、CRO、コンサルタント、サプライヤーが不正行為または他の不正活動に従事する可能性があるリスクを含む、私たちの従業員と独立請負業者に直面しています。これらの当事者の不正行為は、(I)FDAの法律および法規および他の同様の規制要件に違反する、意図的、無謀、および/または不注意な行為、または許可されていない活動を私たちに開示すること、(Ii)cGMP要件を含む製造基準、(Iii)米国および海外の連邦および州データプライバシー、セキュリティ、詐欺および乱用、および他の医療保健法律法規、または(Iv)財務情報またはデータを真に、完全かつ正確に報告することを要求する法律を含む可能性がある。これらの法律に拘束された活動はまた、不適切な使用或いは歪曲臨床試験過程で得られた情報を含み、著者らの臨床前研究或いは臨床試験中に虚偽のデータを作成し、或いは薬物製品を不法に流用し、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。従業員や他の第三者の不正行為を常に識別し、阻止することができるわけではなく、このような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または管理不可能なリスクや損失を効果的に制御することができないか、またはそのような法律や法規を遵守できないことによる政府調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。さらに、私たちは、一人や一人の政府が、起こらなくても、このような詐欺や他の不適切な行為を告発する可能性があるというリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起して、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は私たちの業務と財務業績に大きな影響を与えるかもしれません, 重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、金銭罰金、引き渡し、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性がある、監禁、契約損害、名声損害、利益および将来の収益減少、追加的な報告要件および監督を含むが、これらの法律違反および私たちの業務削減に関する告発を解決するために、当社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けていれば、いずれも私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。
私たちはアメリカと外国のいくつかの反腐敗、反マネーロンダリング、輸出規制、制裁、その他の貿易法律法規の制約を受けている。私たちは違反によって深刻な結果に直面するかもしれない。
米国および外国の反腐敗、反マネーロンダリング、輸出規制、制裁およびその他の貿易法律法規は、会社およびその従業員、代理人、CRO、法律顧問、会計士、コンサルタント、請負業者および他のパートナーの許可、承諾、提供、提供、誘致、直接または間接的に公共または民間部門の受取人の腐敗または不当な支払いまたは任意の他の価値のあるものを受け入れることを禁止している。これらの法律違反は、大量の刑事罰金と民事処罰、監禁、貿易特権の喪失、資格取り消し、税収の再評価、契約違反および詐欺訴訟、名誉損害、およびその他の結果を招く可能性がある。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちはまた、時間が経つにつれて、アメリカ以外での私たちの活動が増加すると予想している。我々は、第三者に依存した研究、臨床前研究および臨床試験、および/または必要な許可、ライセンス、特許登録、および他のマーケティング承認を得ることが予想される。私たちは、私たちがそのような活動を明確に許可していなくても、私たちの人員、代理、またはパートナーの腐敗や他の不法活動に責任を負うことを要求されるかもしれない
上記の法律および条例に違反するいかなる行為も、重大な民事と刑事罰金と処罰、監禁、輸出入特権の喪失、資格取り消し、税額の再評価、契約違反および詐欺訴訟、名誉損害、およびその他の結果を招く可能性がある
私たちは戦略的取引に従事するかもしれません。これは私たちの流動性に影響を与え、私たちの費用を増加させ、私たちの経営陣に大きな妨害を与えるかもしれません。
我々は、企業の買収、資産の購入、および知的財産権、製品または技術の対外許可または内部許可のような戦略的取引を時々考慮するかもしれない。私たちが将来考慮する可能性のある他の潜在的な取引は、剥離、戦略パートナー関係、合弁企業、再編、資産剥離、業務合併と投資を含む様々な商業手配を含む。将来のいかなる取引も、私たちの短期的および長期的な支出を増加させ、私たちの株式証券(私たちの普通株を含む)の潜在的な希釈発行、または債務、または負債、償却費用、または買収が行われている研究開発費を発生させる可能性があり、これらのいずれも、私たちの財務状況、流動性、および運営結果に影響を与える可能性がある。将来の買収はまた私たちが追加的な融資を受ける必要があるかもしれないし、これらの融資は優遇条項で提供されないかもしれないし、全くないかもしれない。このような取引は決して成功しないかもしれないし、私たちの経営陣が多くの時間とエネルギーを投入する必要があるかもしれない。また、私たちが将来買収する可能性のある任意の業務の統合は、私たちの既存の業務を混乱させる可能性があり、複雑で、リスクとコストの高い努力である可能性があり、買収のすべてのメリットを実現することができないかもしれません。また、適切な買収機会を見つけることができない可能性があり、これは、私たちの業務発展に重要な可能性のある技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱める可能性がある。したがって、私たちが上記の性質の任意の追加取引を行うか、成功するかは保証できませんが、私たちが実際に達成した任意の追加取引は、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります
アメリカ税法の立法や他の変化は私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。
米国連邦、州、地方所得税に関する規則は立法過程に参加する人員およびアメリカ国税局とアメリカ財務省の審査を受け続けている。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。近年、適用される税法は多くの変化が生じており、今後も変化が続く可能性がある。例えば、改正された1986年国内税法第174条によると、2021年12月31日以降の納税年度には、米国で発生した研究開発費が資本化·償却され、我々のキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。将来の税法の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります
いつ、どのような形態または発効日に新税法が公布されるかどうか、または既存または新税法に基づいて法規および裁決が制定、公布または発表されるかどうかは、私たちまたは私たちの株主の納税責任を増加させるか、または税法または税法解釈の変化のいかなる悪影響を最大限に減少または軽減するために、運営方式を変更することを要求する可能性がある。私たちは投資家に税法の潜在的な変化が私たちの普通株に投資する影響について彼らの法律と税務顧問に相談することを促します
私たちがアメリカの純営業損失の繰越や他のアメリカの税収属性を使う能力は制限されるかもしれません。
私たちはアメリカ連邦と州政府の純営業損失を利用して、未来の潜在的な課税収入と関連所得税を相殺する能力は私たちの未来に発生する課税収入に依存して、私たちは私たちがいつ、あるいは十分な課税収入が発生するかどうかを予測して、私たちのすべての純営業損失を使用することができません
現行法によると、2017年12月31日からの納税年度に発生した未使用の米国連邦純営業損失は満期の影響を受けず、無期限に繰り越すことができる。このようなアメリカ連邦純営業損失は通常
2018、2019及び2020年度に発生する経営損失純額は、当該等損失の納税年度までの5つの納税年度に遡ることができるほか、至上の課税年度を遡ることはできない。また，2020年12月31日以降の納税年度については，このような米国連邦純営業損失の控除額は，我々の将来のどの納税年度の課税所得額の80%を超えてはならない。また、もし私たちが“所有権変更”を経験した場合、私たちが現在も未来に使用されていない米国連邦純営業損失と税収相殺は、規則382および383条の制限を受ける可能性があり、所有権変更は、通常、ある株主の3年間のスクロール期間中の株式所有権の変化が50ポイントを超える(価値で計算される)と定義される。私たちは過去にこのような所有権の変化を経験したことがあるかもしれませんが、将来私たちは株式所有権の変化によって所有権の変化を経験するかもしれません。その中のいくつかの変化は私たちがコントロールできません。州法律によると、私たちの純営業損失と税収相殺も減値や制限を受ける可能性があります。2022年12月31日まで、私たちのアメリカ連邦の純営業赤字は約1億193億ドル一方，これらの純営業損失繰越を利用する能力は，上記のような“所有権変更”によって制限される可能性があり，納税義務が増加する可能性がある
私たちは私たちの技術、生物学、実行と融資リスクを広範な治療領域、疾病状態、計画、技術に分布させる計画だ。しかし、私たちのリスクの評価と方法は不十分かもしれないし、私たちの1つ以上の計画やモデルでの遅延や失敗を効果的に回避することもできない。私たちの1つまたは複数の計画またはモデルの失敗は、私たちの開発グループ内の他の計画またはモデルに悪影響を与え、私たちの業務、運営結果、および私たちの業務に資金を提供する能力に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。
私たちは患者の生活を改善するために、EEVSに基づく潜在的療法の新しいカテゴリーを作っている。著者らは一連の広範な人類疾患におけるEEVSの長期的な潜在的価値と影響を実現するために、私たちの戦略と業務を設計した。我々は，我々のプラットフォーム，インフラ，臨床能力に投資し，いくつかの開発中のプロジェクトからなる開発組合を構築できるようにした。私たちの候補治療と発見計画の進展に伴い、私たちまたは他の人は、私たちのいくつかのリスク分配決定が正確でないか、不十分であることを決定するかもしれない；私たちはプラットフォームレベルの技術ミスを犯した；個別計画または私たちのEEV科学は全体的に未知または認識されていない技術または生物的リスクが存在する；私たちの規模を支援するためのインフラをどのように発展させるかの選択は、臨床試験のための治療薬の生産ができないこと、または他の方法で私たちの製造を損なうことを招く；あるいは私たちの資源を分配する方法は多額の投資を回収できず、資本分配は迅速な再配向の影響を受けない。これらすべてのリスクは、これらの分野のいずれかの分野の重大な決定が正しくないか、または最適化されていないことが証明された場合、私たちの業務および私たちの運営に資金を提供する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちは、私たちが考えているEEVSの潜在力を決して意識しないかもしれない
各医療モデルに1つまたは複数のプロジェクトを開発することでリスクを分散させることを試みるが，各医療モデルには独自のリスクがあり，リスクはすべての医療モデルに適用される。これらのリスクは、私たちが1つ以上の臨床開発計画を推進し、規制の承認を得たり、最終的に私たちの計画を商業化する能力を弱めるかもしれないし、そうする過程で私たちが大きな遅延に遭遇する可能性があり、いずれも私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。
我々の候補治療のいくつかの特徴は、大酵素、抗体およびオリゴヌクレオチドおよびそれらの成分に関連する特徴を含み、私たちのいくつかまたはすべてのパターンにおいて活性化される予測可能かつ予測不可能なリスクをもたらす可能性がある。さらに、私たちの大部分の開発組み合わせにおける生物リスクは、1つ以上の承認された薬物が臨床的に検証されていない標的と経路を代表する。私たちは場合によっては生物リスクの低減を求めることで進展していると信じているが、私たちが選択した目標や経路が無効になる可能性のあるリスクは、私たちの現在と未来の計画に引き続き適用されるかもしれない。このようなリスクを越えたポートフォリオは、既知であっても未知であっても、私たちのどの計画でも達成されれば、私たちの他の計画および業務全体に実質的な悪影響を及ぼすだろう
細胞内療法の成功は高度に不確実であり、多くの要素に依存し、その多くの要素は私たちが制御できない。細胞内療法は開発の初期段階で有望に見えるが，いくつかの理由で市場に参入できない可能性がある
•非臨床または臨床前試験または研究結果は、我々のEBV療法が予想よりも有効ではないか、または有害または問題の副作用または毒副作用があることを示す可能性がある
•臨床試験結果は、我々のオリゴヌクレオチドの効果が期待されていない(例えば、臨床試験はその主要な終点に到達できない可能性がある)あるいは受け入れられない副作用または毒性を有することを示すかもしれない
•必要な規制承認や遅延がこのような承認を受けることができなかった。他の要因に加えて、この遅延は、臨床試験登録が遅いこと、患者が試験から退出すること、試験終点に達する時間長さ、データ分析、NDAまたはBLA準備の追加の時間要件、FDAとの検討、臨床試験終点および関連承認基準についてFDAと一致することができなかったこと、FDAが追加の非臨床または臨床データ、または意外な安全または製造問題を必要とすることによる可能性がある
•製造コスト、調合の問題、価格設定または精算の問題、または私たちのEBV療法を非経済的にする他の要素；
•他社とその競争製品や技術の専有権は，我々のEBV療法の商業化を阻止する可能性がある
私たちの知的財産権に関するリスクは
もし私たちまたは私たちの協力者が私たちが開発した治療プログラムや他の特許技術のために特許保護を獲得して維持することができない場合、あるいは獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと同様または同じ製品や技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちの治療プログラムと私たちが開発した他の特許技術を商業化することに成功した能力は悪影響を受ける可能性がある。
私たちの成功は、私たちの能力と、私たちの協力者がアメリカおよび他の国で私たちの治療計画および私たちが開発する可能性のある他の独自技術に関する特許保護を獲得し、維持する能力に大きく依存する。私たちの独自の地位を保護するために、私たちは、私たちの治療案および私たちが開発する可能性のある他のノウハウに関連する特許出願を米国および海外に提出することを意図しているが、そのような特許出願がライセンス特許として発行される保証はない。もし私たちの治療計画と私たちが開発する可能性のある他の特許技術について特許保護を獲得または維持することができなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性は実質的な損害を受ける可能性がある
米国および他の国の特許法またはその解釈の変化は、私たちの発明、獲得、維持、および私たちの知的財産権を保護する能力を弱める可能性があり、より広く言えば、私たちの知的財産権の価値に影響を与えたり、私たちの保護範囲を縮小したりする可能性がある。さらに、私たちは、開発または許可の可能性のある治療手順またはノウハウに関連する特許出願を第三者協力者に依存することができるかもしれない。私たちが現在出願している特許出願、または私たちまたは私たちの第三者協力者が人が求めることができるかもしれない特許出願が、任意の特定の司法管轄区域で特許として発行されるかどうか、または任意の発行された特許の権利主張が競争相手または他の第三者に対して十分な保護を提供するかどうかを予測することはできない
特許訴訟過程は高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちは合理的なコストまたはタイムリーな提出、起訴、維持、強制執行、またはすべての必要または望ましい特許出願を許可することができないかもしれない。我々の研究開発成果における出願可能な特許の側面をタイムリーに決定できず，特許保護を得ることができない可能性もある.私たちは、私たちの従業員、会社協力者、外部科学協力者、CRO、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者など、私たちの研究開発成果にアクセスできる秘密または特許可能な当事者と秘密および秘密協定を締結していますが、これらの当事者のいずれかは、合意に違反し、特許出願を提出する前にこのような成果を開示し、特許保護を求める能力を危険にさらしている可能性があります。さらに、有効かつ強制的に実行可能な特許を取得して保持する能力は、我々の発明と従来技術との差が、我々の発明が従来技術よりも特許を出願することを可能にするか否かに依存する。また、科学文献で発表された発見は実際の発見よりも遅れがちであり、米国および他の司法管轄区の特許出願は通常、出願18ヶ月後に公表され、時には全く公表されない場合もある。したがって、私たちまたは私たちのライセンス者が、私たちが所有または許可した任意の特許または係属中の特許出願に要求された最初の発明を提出した者であるか、または私たちまたは私たちのライセンス者が、そのような発明のために特許保護を申請した最初の人であることを確認することはできない
バイオテクノロジー分野の特許で許容される特許請求の範囲については，米国ではまだ一致した政策が出現しておらず，バイオテクノロジーや製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり，複雑な法律や事実問題に関連しており，近年多くの訴訟のテーマとなってきている。したがって，我々の特許権の発行，範囲，有効性，実行可能性，商業的価値は高い不確実性を持っている.私たちの特許出願は、私たちの治療プログラムおよび私たちが開発する可能性のある他の独自技術を保護する特許を発行すること、または他社が競争技術および製品を商業化することを効果的に阻止する特許をもたらすことができないかもしれない。特に、我々は、我々の知的財産権を侵害する製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、私たちの技術、発明、および改善をカバーする特許主張を成功的に獲得し、実行できるかどうかにある程度依存する。私たちは現在、私たちのすべての技術や治療候補薬をカバーする特許を発行していない。許可されたおよび会社が所有する知的財産権については、私たちのいかなる係属中の特許出願または私たちが将来提出するいかなる特許出願も特許を得ることを保証することはできません。また，特許が発行されても，我々の治療法の商業化において我々の技術を実践する権利はない。バイオテクノロジーにおける特許および他の知的財産権分野は、多くのリスクと不確実性を有し、第三者が私たちの特許を阻止するために使用される可能性があり、これらの特許は、私たちの特許候補療法を商業化し、私たちの特許技術を実践することを阻止するために使用される可能性がある。私たちが発表した特許、将来発表される可能性のある特許、そして私たちが許可している特許は挑戦され、無効になるかもしれません, 回避したり、競合他社の関連製品のマーケティングを阻止する能力を制限したり、候補治療薬に提供される可能性のある特許保護期間の長さを制限したりすることができます。しかも、私たちの競争相手は似たような技術を独立して開発するかもしれない。
さらに、特許が付与される前に、特許出願における特許請求範囲を大幅に減少させることができる。私たちの特許出願が特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに何の意味のある保護を提供してくれず、競争相手や他の第三者が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしないだろう。私たちの特許出願から発行される任意の特許は、第三者の挑戦、縮小、回避、または無効にされる可能性があります。したがって、私たちは私たちの治療計画と他のノウハウが効果的で強制的に実行可能な特許によって保護されているか、または引き続き保護されているかどうか分からない例えば、私たちは現在、私たちのオリゴヌクレオチド候補治療を含めて発行された特許を持っていないいずれの特許も、付与された場合、私たちの候補治療薬をどの程度カバーするかはまだ定かではない。特許が付与されても、我々の競争相手または他の第三者は、同様の技術または代替技術または製品を非侵害的に開発することによって特許を回避することができ、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、我々の治療計画および最終的な候補治療案の開発、テスト、および監督審査に要する時間を考慮すると、候補治療案を保護する特許は、これらの候補治療案の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの知的財産権は他の人たちが私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない
特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではなく、我々の特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。我々は、既存技術の第三者発行前に、米国特許商標局(USPTO)または他の司法管轄区に提出するか、反対、派生、撤回、再審査、許可後、各方面間私たちの特許権に挑戦する他の同様の手続きを検討する。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたり、実行できなくなったりして、第三者が私たちの治療案および私たちが開発する可能性のある他のノウハウを商業化し、費用を支払うことなく、私たちと直接競争したり、第三者特許権を侵害することなく製品を製造または商業化することができなくなる可能性があります。最終的な結果が私たちに有利であっても、このような手続きは大量のコストを招く可能性があり、私たちの科学者と経営陣に多くの時間がかかる必要がある
さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、結果にかかわらず、会社が現在または将来の候補治療薬を許可、開発、または商業化することを阻止することができる
私たちは、任意の候補治療薬を開発し、商業化する権利が、将来的に第三者が私たちに付与されたライセンスの条項および条件によって部分的に制限される可能性がある。もし私たちが現在または未来の知的財産権許可協定の下での義務を履行できなかった場合、あるいは私たちと現在または未来の許可者との業務関係が妨害された場合、私たちは私たちの業務に重要な知的財産権を失う可能性がある。
我々は、我々の治療計画、最終的な候補治療およびノウハウの開発に重要または必要である第三者許可者のいくつかの特許および他の知的財産権に引き続き依存していることを予想している。例えば、オハイオ州立大学(OSU)付属機関オハイオ州立革新財団(Osif)の許可に依存して、オハイオ州立大学のいくつかの特許権および独自技術を得る。Osifとのライセンス契約では、将来のどのライセンス契約も、特定の勤勉さ、マイルストーン支払い、印税支払い、商業化、開発、その他の義務を負うことを規定し、許可を維持するために、開発スケジュールを遵守するか、または許可製品を開発および商業化するために、最大限の努力または商業的な合理的な努力を要求すると規定されています。このような記念碑的な支払いと、ライセンスに関連した他の支払いは、私たちの候補治療薬の利益をより低くするために開発し、潜在的に商業化するだろう。本プロトコルが終了すれば，我々の業務に重要な知的財産権を失う可能性があり，許可者側に損害責任を負うか，あるいは我々の候補治療薬の開発や商業化が阻止される可能性がある。合意を終了したり、合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルすることは、私たちが条項があまり有利ではない新しい合意または回復された合意を交渉することを要求される可能性があり、私たちは合理的なコストまたは合理的な条項でそのような追加的な許可を得ることができないかもしれない。この場合、私たちは、私たちの治療候補薬や製造方法を再設計するために、多くの時間と資源をかけて、あるいは代替技術を開発または許可する必要があるかもしれません, このすべては技術的にも商業的にも実行できないかもしれない。オハイオ州立大学と合意されたライセンス契約条項の詳細については、2021年11月1日に証券法424(B)(4)条に基づいて米国証券取引委員会に提出された最終目論見書の“オハイオ州立大学とのビジネス·知的財産権ライセンス協定”を参照されたい。
さらに、私たちが合意に深刻に違反し、指定された時間内にそのような違反を修正できなかった場合、または私たちがいくつかの破産事件を経験した場合、私たちの許可者は、または将来的に許可を終了する権利がある。私たちが最善を尽くしたにもかかわらず、私たちは現在または未来の許可者が結論を出すかもしれないが、私たちは許可協定に深刻に違反しているので、許可協定を終了するかもしれない。もし私たちの許可協定が終了すれば、私たちは治療候補薬物と技術の開発と商業化の権利を失い、特許保護を失う可能性があり、私たちの治療候補薬物と技術の開発と商業化に重大な遅延があり、そして招く可能性がある
損害賠償責任。これらの許可が終了した場合、または基礎知的財産権が予期される排他性を提供できない場合、我々の競争相手または他の第三者は、規制部門の承認を自由に求め、私たちと同じまたは競争力のある製品および技術を販売することができ、私たちのいくつかの候補治療薬および技術の開発および商業化を停止することを要求される可能性がある。さらに、我々は、我々の許可者からより多くの許可を得ることを求めることができ、このような許可を得る過程で、私たちの競争相手を含む第三者が既存の許可によって制限されている知的財産権の一部の許可を許可する条項を許可することを含む、許可者に有利な方法で既存の許可を修正することに同意し、私たちが開発する可能性のある任意の候補療法および私たちの技術と競争することに同意することができる。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、経営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある
ライセンス契約によると、知的財産権に関する論争が発生する可能性があります
•ライセンス契約に従って付与された権利および適用された義務の範囲、ならびに解釈に関する他の問題；
•私たちまたは私たちのライセンシーが知的財産権を獲得し、維持し、保護し、第三者に対して知的財産権を実行する能力
•私たちの技術、治療案、およびプロセスがどの程度侵害、流用、または他の方法で許可協定に拘束されていない許可側の知的財産権を侵害しているか
•私たちのライセンス契約に基づいて特許と他の知的財産権を再許可します
•ライセンス契約の下での私たちの勤勉さ、開発、規制、商業化、財務またはその他の義務、およびどのような活動がこれらの職務義務を満たしていますか
•私たちの現在または未来のライセンシーと、私たちと私たちのパートナーは、知的財産権によって生成された発明および独自技術の発明および所有権を共同で創造または使用すること；
•特許技術発明の優先権
さらに、私たちの締約国である現在または将来の許可協定は、私たちとOSIFとの許可協定を含めて複雑である可能性があり、そのような合意のいくつかの条項は、様々な解釈の影響を受ける可能性がある。起こりうる任意の契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの勤勉さ、開発、規制、商業化、財務、または他の義務であると考えられることを増加させるかもしれません。さらに、私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争や、私たちのライセンス契約に関連する任意の他の論争が、商業的に許容可能な条項で現在のライセンス契約を維持する能力を阻害または損害した場合、影響を受ける候補治療薬および技術の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります
私たちが未来に締結する可能性のある許可協定は非排他的かもしれない。したがって，第三者はその許可プロトコルに基づいて我々に許可する知的財産権に関する非排他的許可を当該許可側から得ることもできる.したがって、これらのライセンス契約は、このライセンス特許および他の知的財産権を独占的に使用する権利を提供してくれないかもしれないし、すべての関連使用分野および私たちが開発または商業化したい技術および将来開発される可能性のある任意の候補治療薬のすべての地域でその特許および他の知的財産権を使用する独占的権利を提供してくれないかもしれない
さらに、私たちのいくつかのライセンス特許および他の知的財産権は、将来的には、共同所有権のような第三者の利益の影響を受ける可能性がある。もし私たちがこのような第三者共同所有者のこのような特許および他の知的財産権における権利の独占的許可を得ることができない場合、これらの第三者共通所有者は、私たちの競争相手を含む他の第三者にその権利を許可することができ、私たちの競争相手は、それと競合する製品および技術を販売することができる。私たちまたは私たちのライセンス者は、第三者に対してこれらの特許および他の知的財産権を強制的に実行するために、特許および他の知的財産権を許可する任意のこのような共同所有者の協力を必要とすることができ、そのような協力は、私たちまたは私たちのライセンシーに提供されないかもしれない
さらに、私たちは第三者から許可された特許と特許出願の準備、提出、起訴、維持、実行、および弁護を完全に制御できないかもしれない。私たちのライセンス者によるライセンス特許および特許出願の提出、起訴および保守、侵害者に対する特許法執行、または有効性挑戦または実行可能な主張に対する弁護は、私たち自身に及ばないかもしれないので、私たちは、これらの特許および特許出願の準備、提出、起訴、維持、強制執行、および弁護が私たちの業務の最適な利益に適合する方法で行われると判断することはできない。もし私たちの許可者がこれらの特許および特許出願を提出、起訴、維持、強制実行および保護できなかった場合、またはこれらの特許または特許出願の権利を失う場合、私たちが許可を得る権利は減少またはキャンセルされる可能性があり、私たちの任意の技術および私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬の権利は減少またはキャンセルされる可能性がある
許可の権利は不利な影響を受ける可能性があり、私たちは競争相手または他の第三者が競合製品を製造、使用、販売することを阻止できないかもしれない
さらに、私たちが所有しているおよび許可中の特許権は、米国政府を含む1つまたは複数の第三者の権利によって保持される可能性がある。1980年の“ベハ·ドール法案”によると、米国政府は政府が援助して開発した発明に対して何らかの権利を持っている。米国政府のこれらの権利は、任意の政府の目的のために発明を使用する非排他的、譲渡不可能、撤回不可能な世界的許可を含む。政府の援助の下で新しい技術を開発する際には、技術に関連する特許権の所有権を確保するために、このような援助の受給者は、このような特許権が要求する発明を直ちに米国政府に開示し、そのような発明の所有権をタイムリーに選択することを含むいくつかの政府規定を遵守しなければならない。これらの義務を履行しないことは、関連特許または特許出願の権利喪失または強制実行を招く可能性がある。さらに、ある限られた場合、米国政府は、(1)発明を商業化するのに十分なステップが取られていない場合、(2)政府は、公衆衛生または安全需要を満たすために行動しなければならない、または(3)政府は、公共使用に対する連邦法規の要求を満たすために行動しなければならない、または(3)政府は、公共使用に対する連邦法規の要求を満たすように行動しなければならない、という権利を第三者に付与する権利がある。もしアメリカ政府が私たちの現在または未来の知的財産権を行使する場合、これらの知的財産権はアメリカ政府の資金や贈与を使用することによって生成され、私たちは私たちが開発した知的財産権または私たちに不利な条項で許可された知的財産権を許可または再許可させることを余儀なくされるかもしれない, 私たちがこのような権利を行使するためにアメリカ政府の補償を受けるという保証もない。もしアメリカ政府がこのような権利を行使することを決定すれば、私たちをその請負業者として雇う必要はない。米国政府の権利はまた、援助された発明および技術を第三者に開示することを可能にすることができ、その中には、我々の機密情報を含む可能性があり、米国政府の資金開発を使用する技術を使用または第三者が使用することを可能にする権利を行使することができる。政府援助の計画の下で生成された知的財産権もいくつかの報告要求によって制約されており、この要求を守るには大量の資源が必要かもしれない。さらに、米国政府は、これらの発明を含む任意の製品、またはこれらの発明を使用することによって製造された製品のいずれも、実質的に米国で製造されなければならないことを要求する。知的財産権の所有者または譲受人が、合理的ではあるが成功しない努力をしたことを証明することができ、同様の条項で潜在的な被許可者に許可を付与することができ、これらの許可が米国で大量生産される可能性があり、またはこの場合、国内製造が商業的に不可能である場合、資金を提供する連邦機関は、米国工業のこのような選好を放棄する可能性がある。このような米国工業への偏愛は、このような知的財産権がカバーする製品について非米国製品メーカーと契約する能力を制限するかもしれない。上記のいずれも、私たちの業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な損害を与える可能性があります。
私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。
私たちの技術と私たちが世界各地のすべての管轄区域で開発する可能性のある任意の治療候補薬物の申請、起訴、維持、強制執行、特許および他の知的財産権を守る費用は目を引くほど高く、したがって、私たちのアメリカ以外のいくつかの司法管轄区域の知的財産権は米国の知的財産権の広範さを持っていないかもしれない。場合によっては、私たちまたは私たちの許可者は、米国以外のいくつかの技術および候補療法のために特許または他の知的財産権を保護することができないかもしれない。また、一部の外国司法管轄区の法律は知的財産権の保護程度はアメリカの連邦と州法律に及ばない。したがって、私たちおよび私たちの許可者は、アメリカ以外のすべての司法管轄区域で、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬および私たちの技術のライセンス特許または他の知的財産権を得ることができない可能性があり、したがって、米国以外のすべての国および地域で私たちおよび私たちのライセンス者の発明を実施することを阻止することができないか、または米国または他の司法管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することができないかもしれない。第三者は、私たちおよび私たちの許可者が特許または他の知的財産権保護を申請していない司法管轄区域で、私たちの技術を使用して彼ら自身の製品を開発することができ、さらに、特許または他の知的財産権保護を持っている地域に他の侵害、流用、または違反製品を輸出することができるが、法執行力は米国に及ばない。これらの製品は、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補製品と競争するかもしれません。私たちの技術と私たちまたは私たちのライセンシーの特許または他の知的財産権は、彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。
また、多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の司法管轄区域の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護、特にバイオテクノロジーおよび医薬製品に関する保護の強制執行に賛成せず、これは、私たちの特許および他の知的財産権を侵害、流用または他の方法で侵害することを阻止し、または全体的に私たちの知的財産権に違反する競争製品のマーケティングを阻止することを困難にする可能性がある。例えば、米国貿易代表事務所の2019年4月の報告書は、中国、ロシア、アルゼンチン、チリ、インドを含むいくつかの国が特許権調達と法執行上の挑戦を報告していると指摘している。外国の管轄区域で私たちまたは私たちの許可者の特許と他の知的財産権の訴訟手続きを強制的に実行することは、巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と関心を私たちの業務の他の側面に移し、私たちの特許と他の知的財産権を直面させる可能性があります
無効が宣言されたり、偏狭に解釈されたりすると、私たちの特許出願が発行できない可能性があり、第三者が私たちにクレームをつける可能性があります。私たちまたは私たちのライセンス者は、私たちまたは私たちのライセンス者が起こしたいかなる訴訟でも勝利しないかもしれません。もし私たちまたは私たちのライセンシーが勝訴した場合、判決された損害賠償または他の救済措置(ある場合)は商業的な意味がないかもしれません。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません
多くの司法管轄区域には強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に許可を強制的に付与される可能性がある。また、多くの司法管轄区域は、特許の政府機関や政府請負業者に対する実行可能性を制限している。これらの管轄区域では、特許所有者は限られた救済措置を持っている可能性があり、このような特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。もし私たちまたは私たちの任意の許可者が第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を付与することを余儀なくされた場合、私たちの競争的地位が損なわれる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは不利な影響を受ける可能性があります。特許保護は最終的には国ごとに求めなければならないが，これは高価で時間のかかるプロセスであり，結果は不確定である。したがって、私たちは特定の国で特許保護を求めないことを選択することができ、私たちはこれらの国で特許保護の利点を享受しないだろう
法廷または米国または海外の行政機関で疑問が提起された場合、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の発行された特許は、無効または実行不可能であることが発見される可能性がある
私たちが所有し許可している特許権は、優先権、有効性、発明権、実行可能性の議論を受ける可能性がある。もし私たちまたは私たちのライセンシーがこれらの訴訟のいずれも成功しなければ、これらの特許権は縮小され、無効であるか、または実行不可能とみなされる可能性があり、私たちは、商業的に合理的な条項では得られない可能性がある第三者からの許可を要求される可能性があり、または私たちは、私たちの1つまたは複数の候補治療薬の開発、製造、および商業化を停止することを要求されるかもしれない。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります
もし私たちまたは私たちの許可者のうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちが開発する可能性のある任意の治療候補または私たちの技術をカバーする任意の特許を強制的に実行する場合、被告は治療候補または技術をカバーする特許が無効または実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな書面記述の欠如、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。実行不可能な主張の理由は，特許起訴に関連する人が起訴期間中に米国特許商標局に特許実行可能性に関する情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためかもしれない.第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。これらのメカニズムには再審査、介入手続き、派生手続き、支出後審査、各方面間外国の管轄区域での反対、無効、そして撤回手続きのような審査と同等の手続き。このような訴訟は、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬または私たちの技術をカバーしないように、または第三者が私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬または私たちの技術との競争を阻止しないように、私たちの特許が撤回、キャンセル、または修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、経営陣や他の従業員の注意を分散させるだろう。例えば、有効性の問題については、私たちは無効な以前の技術がないとは判断できないが、特許審査員と私たちまたは私たちの許可パートナーは起訴中にこれを知らない。もし第三者が無効または強制不可能な法的主張に勝った場合、私たちは少なくとも部分的、さらにはすべて、私たちの1つまたは複数の治療候補または技術の特許保護を失うかもしれない。このような特許保護の喪失は、我々の業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。
私たちが所有または許可している特許及び出願の有効期間内に、定期維持費、継続費、年会費、各種他の政府特許及び出願費用は、米国特許商標局及び米国以外の様々な政府特許機関に支払われる。場合によっては、私たちは私たちの許可パートナーに依存して、これらの費用をアメリカと非アメリカの特許機関に支払う。米国特許商標局および様々な非米国政府機関は、特許出願過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。私たちはまた、私たちが許可した知的財産権に関するこれらの要求を遵守するために、私たちの許可側が必要な行動を取ることに依存している。場合によっては、不注意は、滞納金を支払うことによって、または規則を適用する他の方法によって救済することができる。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効される可能性があり、それにより、関連法ドメインの特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、潜在的な競争相手は、同様または同じ製品または技術で市場に参入する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
米国または世界の特許法の変化は、特許の全体的な価値を低下させ、私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬と私たちの技術を保護する能力を弱める可能性がある。
“Leahy-Smith America発明法”(Leahy-Smith Act)のような特許改革立法を含む米国と世界各地の特許法または特許法解釈の変化は、任意の既存または認可内の特許出願をめぐる起訴および維持、実行または弁護のいずれかの現在のライセンス内で発行された特許および私たちが将来所有または認可内に可能な特許をめぐる不確実性およびコストを増加させる可能性がある。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの変化には、特許出願起訴方式に影響を与える条項、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性を疑問視するためのより効果的かつ費用対効果的な経路を提供し、特許起訴中に米国特許商標局が以前の技術を第3の方向に提出することを可能にすることと、付与後審査を含む米国特許商標局が管理する付与後プログラムにおいて特許有効性を攻撃する追加プログラムとが含まれる各方面間審査と派生手続き。特許性の他の要件が満たされていると仮定すると，2013年3月までに，米国では，まず発明により保護された発明を発明した者が特許を取得する権利があり，米国以外では，最初に特許出願を提出した者が特許を取得する権利がある。2013年3月以降、“ライシー·スミス法案”(Leahy-Smith Act)によれば、米国は先に出願を提出する制度に移行し、この制度の下で、特許性の他の法定要件が満たされたと仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、第三者が最初にその発明を発明した者であるか否かにかかわらず、発明の特許を取得する権利がある。したがって、“ライシー·スミス法案”およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および将来所有または許可される可能性のある特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある。米国およびほとんどの他の国/地域における特許出願は、提出後または発行前の一定期間秘密であるため、私たちまたは私たちの許可者が、私たちの候補治療薬に関連する任意の特許出願または(Ii)発明または私たちの許可者の特許または特許出願に要求される任意の発明を最初に提出することを決定することはできない
ライシー·スミス法案には、特許出願の起訴方法に影響を与え、特許訴訟に影響を与える可能性もあるいくつかの重大な変化も含まれている。これらの措置には、第三者が特許訴訟中に米国特許商標局に以前の技術を提出することを可能にすることと、米国特許商標局によって管理されたライセンス後のプログラム(ライセンス後審査を含む)が特許有効性を攻撃することを可能にする追加のプログラムとが含まれる各方面間審査と派生手続き。USPTO手続きの証拠基準は、米国連邦裁判所が特許請求の無効を宣言するために必要な証拠基準よりも低いため、第三者は、USPTOが特許不可を請求することを認定するのに十分な証拠をUSPTO手続きに提供する可能性があり、同じ証拠が最初に地域裁判所訴訟で提出された場合には、権利請求を無効にするのに十分ではない。したがって，第三者は米国特許商標局のプログラムを用いて我々の特許権利要件の特許性を審査しようと試みることができ，地域裁判所訴訟において最初に第三者が被告として質問された場合，我々の特許権利要求は無効にされない.したがって、Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの所有または許可をめぐる特許出願の起訴、および私たちが所有または許可した発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある
また，生物製品や薬品の開発や商業化における会社の特許地位は特に不確定である。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。一例として、この場合アソークです。分子病理学はMyriad Genetics，Inc.を訴える。米国最高裁は，DNA分子のいくつかの主張は周囲の材料から分離しただけで特許を得ることはできないと判断した。さらに、2012年、米国特許商標局は、自然法則、自然現象または自然発生の関係または関連に対するプロセス請求項が、自然原理を要求される発明に統合する追加の要素またはステップを含まず、それによって自然原理が実際に適用され、特許要件自体の額が自然原理自体をはるかに超え、特許条件に適合しない主題に対して却下されるべきであることを示す指導覚書を特許審査員に発行した。したがって、指導覚書によれば、私たちの特許権のうち、私たちが開発可能な任意の候補療法または私たちの技術に関連する権利主張は、特許出願可能な主題をカバーするために、米国特許商標局または同等の外国特許庁によって所有されるか、または米国または外国司法管轄区の裁判所によって所有されることを保証することはできない。この一連の事件は特許取得後の有効性と実行可能性の面で不確実性をもたらしている。米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちの特許権および私たちの将来の特許権の保護、擁護、執行能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬の特許期間延長とデータ排他性を得なければ、私たちの業務は損なわれる可能性がある。
FDAが私たちが開発する可能性のある任意の候補治療薬および私たちの技術の発売承認の時間、期限、詳細に基づいて、私たちが許可を得るか、または将来所有する可能性のある1つ以上の米国特許を取得することは、ハッジ·ワックスマン修正案に従って限られた特許期間を延長する資格があるかもしれない。ハッジ·ワックスマン修正案は、FDA規制審査過程で失われた特許期間の補償として、特許展期間を最長5年とすることを許可している。A
1つの特許の残り期間は、製品が承認された日から14年を超えてはならず、1つの特許を延長することしかできず、承認された製品、その使用方法又は製造方法に関する請求項を延長することしかできない。延期出願は，延期された特許の満了前とFDA承認後60日以内に提出しなければならない。複数の製品をカバーする特許は、そのうちの1つの承認に関連して延期することしかできない。しかし，テスト段階や規制審査中に職務調査が行われていないこと，適用の最終期限内に出願できなかったこと，関連特許が満了する前に出願できなかったこと，適用要求を満たしていなかったことなどの理由で延期が得られなかった可能性がある。しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない。また，第三者から許可された特許に基づいて特許期間の延長を求めたい場合には，その第三者の協力が必要となる。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短い場合、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後に競争製品の承認を受けるかもしれません。私たちの収入は減少するかもしれません。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります
私たちは私たちの特許と他の知的財産権の発明権または所有権のクレームに疑問を受けるかもしれない。
私たちまたは私たちの許可者は、元従業員、協力者または他の第三者が、発明者または共同発明者として、私たちの所有または許可内の特許権、商業秘密、または他の知的財産権において権益を有するというクレームを受ける可能性がある。例えば、私たちまたは私たちの許可者は、私たちの治療候補または技術の開発に参加する従業員、コンサルタント、または他の人の義務衝突によって発明権紛争を生じる可能性がある。これらまたは他の挑戦発明権または私たちまたは私たちのライセンシーによる私たちの所有または許可内の特許権、商業秘密または他の知的財産権の所有権のクレームに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちまたは私たちのライセンシーがこのようなクレームを弁護できなかった場合、金銭的損害賠償を支払うことに加えて、私たちは私たちが開発する可能性のある任意の治療候補薬や私たちの技術に非常に重要な知的財産の独占所有権または使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります
もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの商業と競争の地位は損なわれるだろう。
私たちの治療手順と私たちが開発する可能性のある他のノウハウのために特許保護を求めるほか、私たちはビジネス秘密および秘密協定に依存して、私たちの非特許ノウハウ、技術、および他の固有の情報を保護し、私たちの競争的地位を維持します。我々のEEVプラットフォームと開発計画については、私たちの知的財産権の重要な源の一つであり、オリゴヌクレオチド薬物輸送技術と抗体カップリングにおける広範な知識を含む商業秘密と技術ノウハウが考えられている。ビジネス秘密と技術的ノウハウを保護することは難しいかもしれない。特に，時間の経過とともに，我々のEBVプラットフォーム，開発計画，我々が開発可能な他のノウハウに関するビジネス秘密や技術ノウハウは，独自に開発，記述方法を発表した定期刊行物文章や学術や業界で科学的地位を持つ者の流れを介して業界内に伝播する可能性がある
私たちは、私たちの従業員、会社協力者、外部科学協力者、CRO、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者など、これらの秘密にアクセスする権利のある当事者と秘密協定を締結することによって、これらの商業秘密および他のノウハウの保護を求めています。私たちはまた私たちの従業員とコンサルタントと秘密と発明または特許譲渡協定を締結します。私たちは私たちが可能であるか、または私たちの商業秘密またはノウハウとプロセスに接触したすべての当事者とこのような合意に到達したことを保証することができない。このような努力にもかかわらず、どちらも合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちは十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らがその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者に漏洩された場合、または競争相手または他の第三者によって独立して開発された場合、私たちの競争地位は実質的かつ不利な損害を受けるだろう
私たちは第三者が私たちの商業秘密に対して所有権利益を持っているというクレームを受けるかもしれない。例えば、私たちは、従業員、コンサルタント、または私たちの候補治療案の開発に参加した他の人の義務衝突によって紛争が生じる可能性があります。私たちの商業秘密所有権に挑戦するこれらと他の疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなかった場合、私たちは金銭的損害賠償を支払うことに加えて、私たちの治療手続きおよび私たちが開発する可能性のある他の独自技術の非常に重要な商業秘密の独占所有権や使用権のような貴重な商業秘密権利を失う可能性がある。このような結果は実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちの業務への影響。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある
私たちは買収とライセンス内で開発された任意の候補治療薬の必要な権利を得ることに成功できないかもしれない。
私たちは現在私たちの治療計画のいくつかの側面の知的財産権を持っているか独占的に許可している。他の製薬会社や学術機関も、我々の業務に関連する可能性のある特許出願を既に又は計画して提出している可能性がある。これらの第三者特許の侵害を回避するためには、これらの第三者知的財産権所有者からこのような特許の許可を得ることが必要または慎重であることが発見される可能性がある。しかしながら、私たちはこのような許可を得ることができないかもしれないし、他の方法で第三者から取得することができないかもしれないが、私たちの治療計画および私たちが開発する可能性のある他のノウハウは、必要な任意の成分、使用方法、方法、または他の知的財産権であると考えられるかもしれない。第三者知的財産権の許可または買収は競争分野であり、より多くの老舗企業は、魅力的または必要と考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとることができる。これらの老舗会社はその規模、資本資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちが投資から適切な見返りを得ることを可能にする条項に従って許可したり、第三者知的財産権を取得することができないかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、私たちは関連する計画や候補治療案の開発を放棄しなければならないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります
私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、またはコンサルタントが、彼らの現在または前任者のいわゆる商業機密を誤って使用または開示したり、私たち自身の知的財産権を持っていると主張したりするという疑惑を受けるかもしれない。
私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタントの一部は、現在、または以前、私たちの競争相手または潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われている。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちまたはこれらの個人は、商業秘密または他の固有情報を含む任意のそのような個人の現職または前任雇用主の知的財産権を使用または開示している疑いを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を分散させる可能性がある
また、私たちの政策は、知的財産権の概念や開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が合意に署名し、このような知的財産権を私たちに譲渡することを要求しているにもかかわらず、実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者とこのような合意を実行することができないかもしれない。知的財産権の譲渡は自動的に実行されない可能性があり、あるいは譲渡協定が違反される可能性があり、私たちは第三者にクレームをつけさせられたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権だと思うことを決定するために、私たちが提起する可能性のあるクレームを弁護したりすることができます。このようなクレームは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります
私たちまたは私たちの協力者の知的財産権侵害、流用、または他の侵害に対する第三者クレームは、私たちの治療手続きおよび私たちが開発する可能性のある他のノウハウの開発および商業化を阻止または延期する可能性があります。
私たちのビジネスの成功は、第三者の特許および他の知的財産権の侵害を回避、流用、または他の方法で侵害する能力にある程度かかっている。バイオテクノロジーおよび製薬業界では、特許および他の知的財産権に関する複雑な訴訟や、米国特許商標局における干渉、派生および再審手続き、または外国司法管轄区における反対および他の同様の手続きを含む特許に挑戦する行政訴訟が数多くある。上述したように、最近、特許改革と呼ばれる米国法の変化により、新たなプログラムには各方面間審査と贈与後審査も実施しました。上述したように、この改革は私たちの特許に未来に挑戦する可能性の不確実性を増加させる
我々がビジネス化または計画している我々の治療プログラムを商業化し，他のノウハウを開発している分野では，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張やより多くの特許の発行に伴い，我々の治療計画や商業化活動は他人の特許権侵害のクレームを引き起こすリスクが増加する可能性がある。第三者特許は私たちの候補治療プログラムのいくつかの側面をカバーしているかもしれないことを知っています
発展しているか、または可能性がある。私たちは、私たちが開発する可能性のある治療手順および他のノウハウが、第三者の既存または将来所有する特許を侵害しないことを株主に保証することはできない。私たちは特許が発行されたことを知らないかもしれませんが、第三者、例えば私たちが治療プログラム分野を開発している競争相手は、私たちの侵害を受けていると主張するかもしれません。私たちはまた、私たちが第三者が持っている特許を侵害していることを発見する可能性があり、これらの特許は私たちが知っているが、私たちは私たちが侵害したとは思わない、あるいは私たちは任意の特許侵害請求に対して有効な抗弁を持っていると思う。異なる国で発行される対応する特許は異なるカバー範囲を有しており、これは珍しくないため、1つの国では、第三者特許は実質的なリスクを構成しないが、別の国では、対応する第三者特許は、私たちが計画している製品に実質的なリスクを構成する可能性がある。したがって、私たちは関連薬品市場の第三者特許を検討した。さらに、特許出願が発表されるまでに数年かかる可能性があるため、現在未解決の特許出願がある可能性があり、これらの出願は、発行された特許を侵害する可能性がある
もし第三者が私たちが彼らの特許を侵害したと主張したり、私たちが他の方法で彼らの独自技術を使用して許可されていないと主張し、私たちに訴訟を提起した場合、私たちはこのような告発に法的根拠がないと思っても、管轄権のある裁判所はそのような特許が有効で、強制的に実行可能であり、私たちに侵害されると判断することができる。この場合、これらの特許の所有者は、適用された特許に基づいて許可を得るか、またはこれらの特許が満期になるまで、または最終的に無効または実行不可能と判定されない限り、侵害製品または技術を商業化することを阻止することができるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。私たちが許可を得ることができても、許可は私たちに許可料や印税、あるいは両方を支払うことを要求する可能性が高く、私たちに与えられた権利は非排他的である可能性があり、これは私たちの競争相手が同じ知的財産権を得ることをもたらす可能性がある。もし私たちが商業的に合理的な条項で第三者特許の必要な許可を得ることができなければ、侵害製品や技術を商業化できないかもしれない、あるいはこのような商業化努力が著しく遅延する可能性があり、逆に私たちの業務を深刻に損なう可能性がある
侵害クレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、私たちの業務の経営陣や他の従業員資源を大量に移転し、私たちの名声に影響を与える可能性がある。もし私たちの権利侵害請求が成功すれば、私たちは侵害製品や技術のさらなる開発または商業化を禁止されるかもしれない。さらに、故意に侵害された3倍の損害賠償および弁護士費を含む大量の損害賠償を支払わなければならない可能性があり、第三者から1つ以上のライセンスを取得し、印税を支払い、および/または私たちの侵害製品または技術を再設計することは不可能であるか、または大量の時間および金銭的支出を必要とする可能性がある。この場合、私たちの治療候補薬や技術をさらに開発し、商業化することはできません。これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。さらに、私たちは必要なライセンスが利用可能かどうか、または商業的に合理的な条項で提供されるかどうかを予測することができない。もし私たちが許可証を得ることができなければ、私たちは私たちの候補治療薬をさらに開発できないかもしれません。承認されれば、私たちの製品は商業化できないかもしれません。これは私たちの業務を深刻に損なうかもしれません。私たちが許可を得ることができても、許可は私たちに許可料や印税、あるいは両方を支払うことを要求する可能性が高く、私たちに与えられた権利は非排他的である可能性があり、これは私たちの競争相手が同じ知的財産権を得ることをもたらす可能性がある。最終的に、実際または脅威の特許侵害クレームにより、許容可能な条項で許可を得ることができない場合、製品の商業化を阻止されたり、何らかの態様の業務運営を停止させられたりする可能性がある
第三者告発に対する特許や他の知的財産権侵害訴訟への参加は非常に高価であり、特に私たちのような規模の会社にとっては時間がかかる。私たちのいくつかの競争相手は私たちよりも訴訟や行政訴訟の費用を効率的に負担するかもしれない。なぜなら私たちはより多くの財政資源を持っているからだ。特許訴訟と他の訴訟もまた多くの管理時間を取るかもしれない。特許訴訟や他の訴訟の開始と継続による不確実性は、市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれない。上記のいずれの状況の発生も、我々の業務、財務状況、または経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちは未来に第三者特許について無効訴訟を提起するかもしれない。法的に無効と断言された後、結果は予測できない。解決策が私たちに有利であっても、これらの法的手続きは私たちに巨額の費用を発生させ、私たちの技術と管理者の正常な責任を分散させる可能性がある。また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用できる資源を減少させる可能性があります。私たちはこのような手続きを十分に展開するための十分な財政や他の資源がないかもしれない。その中のいくつかの第三者は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりもこのような訴訟の費用を効率的に負担するかもしれない。もし私たちが特許訴訟で勝利しなければ、第三者は私たちの治療薬候補に対して特許侵害請求をするかもしれない
私たちは私たちの特許と他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。
競争相手のような第三者は、私たちの特許権を侵害する可能性がある。侵害訴訟では、裁判所は、私たちが所有している特許が無効であるか、または強制的に実行できないと判断することができ、または特許が関連技術を含まないことを理由に、他方の係争発明の使用を阻止することを拒否することができる。さらに、私たちの特許権は、発明権、優先権、または有効性紛争に巻き込まれる可能性があります。このような告発に反撃したり抗弁したりすることは高価で時間がかかるかもしれない。どんな訴訟手続きの不利な結果も、私たちの特許権を無効または偏狭に解釈されるリスクに直面させる可能性がある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある
解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させ、私たちの人員の正常な責任を分散させる可能性があります。また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源とより成熟して発展した知的財産権の組み合わせを持っているので、このような訴訟や法的手続きの費用を私たちよりも効率的に負担するかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある
もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。
私たちの登録または未登録商標または商号は、疑問、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると認定される可能性がある。商標登録過程で、私たちは米国特許商標局または他の外国司法管轄区から私たちの出願の拒絶を受けることができる。私たちはこのような拒否に答える機会があるにもかかわらず、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局や多くの外国司法管轄区の類似機関では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の取り消しを求める機会がある。私たちの商標に反対したり取り消したりするかもしれませんが、これらの商標は存在し続けることができないかもしれません。さらに、私たちは、登録されているかどうか、または商標として登録されているかどうかにかかわらず、米国で私たちの候補薬剤使用のどの名称もFDAの承認を受けなければならないことを提案する。ヨーロッパにも似たような要求がある。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を含む、提案された製品名を検討する。FDAまたは外国司法管轄区域の同等の行政機関が私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAまたは同等機関のために受け入れられる適切な代替名を決定するために、多くの追加資源が必要になるかもしれません。さらに、多くの国では、商標登録を所有し維持することは、高級商標所有者がその後に提起した侵害クレームに対して十分な弁護を提供できない可能性がある
私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれません。私たちは私たちが関心のある市場の潜在的なパートナーや顧客の中で知名度を確立するために必要です。時々、競争相手や他の第三者は、私たちと同様の商号や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提出することができる。さらに、潜在的な商標侵害または可能な市場混乱の断言は、私たちの商標に関連するコストの高い紛争を回避するために共存協定をもたらす可能性がある。したがって、私たちは私たちの商標がカバーする商品やサービスリストを修正することを余儀なくされる可能性があり、最初に提出されたものよりも範囲が狭く、知名度を確立する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，我々Entrada商標の商品やサービス記述は，共存プロトコルの一部として，他の2つのバイオ製薬会社との潜在的なトラブルを解決するために2回修正された。長期的には、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。商標、商号、ドメイン名、または他の知的財産権に関連する独自の権利を実行または保護する努力は無効である可能性があり、大量のコストおよびリソース移転をもたらす可能性があり、私たちの業務、財務状態、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼす可能性があります
知的財産権はすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。
私たちの知的財産権が提供する未来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。例えば：
•他の人は、私たちの候補治療薬と類似した製品を製造することができるか、または同様の技術を使用することができるが、これらの製品は、私たちが許可または所有する可能性のある特許請求の範囲内ではない
•私たちは現在または未来の特許出願がカバーする最初の発明をした会社ではないかもしれません
•私たちは発明のために特許出願をした最初の会社ではないかもしれません
•他の人は私たちの知的財産権を侵害することなく、類似または代替技術を開発したり、私たちの任意の技術を複製したりすることができる
•私たちの現在または未来の特許出願は発行された特許を生成しない可能性がある
•現在または将来の特許出願によって発行される任意の特許は、競合他社または他の第三者による法的挑戦を含む無効または実行不可能と認定される可能性がある
•私たちの競争相手や他の第三者は、特許権のない国で研究や開発活動を行い、これらの活動から得られた情報を利用して競争力のある製品を開発し、私たちの主要な商業市場で販売するかもしれない
•私たちは過去に科学協力に参加して、未来もそうし続けます。私たちの協力者は私たちの特許の範囲内にない隣接または競争製品を開発するかもしれません
•私たちは他の特許を申請できる独自技術を開発しないかもしれない
•他人の特許は私たちの業務を損なうかもしれません
•特定の商業秘密またはノウハウを保護するために特許保護を出願しないことを選択することができ、その後、第三者がこれらの知的財産権に関する特許出願を提出する可能性がある
このような事件の発生は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に重大な悪影響を及ぼすだろう
私たちは第三者から許可された知的財産権にある程度依存しており、私たちの許可側はいつも私たちの最良の利益に従って行動しているわけではないかもしれない。もし私たちが知的財産権の許可下での私たちの義務を履行できなかった場合、許可が終了したり、これらの許可に関連した紛争が発生したりすれば、私たちは私たちの業務に重要な重大な権利を失うかもしれない。
私たちは他人から許可された特許、ノウハウ、ノウハウにある程度依存している。このような特許、ノウハウ、およびノウハウに対する私たちの許可は、将来、私たちの療法のすべての関連する使用分野およびすべての地域に独占的な権利を提供することを望んでいるかもしれません。私たちが他人に特許、ノウハウ、およびノウハウを許可するプロトコルは複雑であり、このようなプロトコルのいくつかの条項は、様々な解釈の影響を受ける可能性がある
もし私たちがいかなる許可協定の義務も履行できなかった場合、私たちの許可者は私たちの許可を終了する権利があるかもしれません。この場合、私たちはこれらの合意によって許可された知的財産権がカバーする技術や治療候補薬を開発または販売することができません。さらに、私たちは、私たちの研究を進めたり、私たちが開発可能な治療候補薬の商業化を可能にするために、既存のライセンシーや他の人から追加の許可を得る必要があるかもしれない。私たちは合理的な費用や合理的な条項で任意の追加のライセンスを得ることができないかもしれない。いずれの場合も、私たちは、私たちの技術、候補療法、またはそれらを製造する方法を再設計するために、または代替技術を開発または許可するために、多くの時間および資源を必要とすることができ、これらすべては、技術的にも商業的にも不可能である可能性がある。もし私たちがそれができなければ、影響を受ける技術や候補治療薬を開発したり、商業化することができないかもしれない
もし私たちまたは私たちの許可者が私たちが許可を得た知的財産権を十分に保護できなければ、候補治療薬を商業化する能力が影響を受ける可能性がある。私たちは、私たちのライセンス内の特許および特許出願の維持、起訴、および訴訟を完全に制御することができず、将来可能なライセンス内の知的財産権を限られた制御を行うことができる。例えば、私たちは、私たちのライセンシーの維持と起訴などの活動が適用された法律および法規を遵守したり、効果的かつ強制的に実行可能な特許および他の知的財産権を生成するだろうと判断することはできない。私たちのライセンシーの侵害訴訟や弁護活動は私たち自身が行うほど激しくないかもしれないし、私たちの最善の利益に合わないかもしれない
さらに、起こりうる任意の契約解釈の相違の解決は、関連特許、ノウハウ、およびノウハウに対する私たちの権利の範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの財務的または他の義務であると考えられる範囲を増加させるかもしれません。ライセンス契約によると、私たちと私たちのライセンシーとの間で発生する可能性のある知的財産権紛争には、以下のような紛争が含まれている可能性があります
•ライセンス契約に従って付与された権利範囲および解釈に関連する他の問題；
•私たちの技術とプロセスが、ライセンス契約に拘束されていないライセンス側の知的財産権をどの程度侵害しているかどうか
•私たちは協力開発関係の下で特許と他の権利を第三者に再許可する権利；
•私たちの候補治療薬の開発と商業化に関する許可技術の使用に関する職務義務と、どのような活動がこれらの職務義務を満たしているか
•私たちの許可者と私たちが共同で知的財産権を創造または使用することによって生成された発明およびノウハウの所有権
私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が許容可能な条項で現在の許可スケジュールを維持する能力を阻害したり損害したりすれば、影響を受ける技術や候補療法の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。したがって、私たちの知的財産権許可の任意の終了または論争は、私たちのEBVプラットフォームまたはEEV製品を開発して商業化する能力を失うことができ、または私たちは他の重要な権利を失う可能性があり、これらの権利のいずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
例えば、私たちがある第三者研究パートナーと達成した合意規定は、私たちの関係過程で生じる改善は、私たちまたは私たちの第三者研究パートナーが単独で所有するか、または私たちと第三者が共同で所有することができる。もし私たちが研究パートナーまたは私たちと協力する他の第三者独自のこのような改善された権利が、私たちの候補治療薬を商業化または私たちの競争優位性を維持するために必要であると判断した場合、私たちは、これらの改善を使用して、候補治療薬の開発、製造、またはマーケティングを継続するために、第三者の許可を得る必要があるかもしれない。私たちは独占的に、商業的に合理的な条項で、またはそのような許可を得ることができないかもしれません。これは、候補治療薬を商業化することを阻止したり、私たちの競争相手や他の人が私たちの業務に重要な技術を得る機会を得ることを可能にするかもしれません。私たちはまた、第三者にこのような知的財産権を強制的に実行するために、私たちの知的財産権の任意の共同所有者の協力が必要かもしれませんが、このような協力は私たちに提供されないかもしれません
私たちは、買収およびライセンス内の許可によって、私たちが開発した製品コンポーネントおよびプロセスを開発するために必要な権利を取得したり、維持することができないかもしれません。
私たちのビジネスの成長は、第三者の独占権を獲得、許可、または使用する能力にある程度依存するかもしれない。例えば、私たちの候補治療薬は、有効に機能するために特定の処方を必要とする可能性があり、私たちの化合物および既存の医薬化合物を含む候補治療薬を開発することができ、またはFDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの候補治療薬とのセット診断試験の1つまたは複数を提供することを要求することができ、いずれも第三者が所有する知的財産権を使用する権利を得ることを要求する可能性がある。さらに、私たちが第三者と共同で所有する可能性のある任意の特許については、そのような特許の権益を得るために、そのような共通所有者に許可を発行する必要があるかもしれない。私たちは、当社の業務運営に必要または重要であると考えられる任意の成分、使用方法、プロセス、または他の第三者知的財産権を第三者から得ることができないかもしれません。さらに、私たちは合理的な費用や合理的な条項でこのような許可書を得ることができないかもしれない。このような状況が発生した場合、これらの第三者知的財産権がカバーする成分や方法の使用を停止する必要がある可能性があり、これらの知的財産権を侵害しない代替方法の開発を求める必要がある可能性があり、これは追加のコストと開発遅延をもたらす可能性があり、そのような代替方法を開発することができても不可能である可能性がある。たとえ我々が許可を得ることができても，それは非排他的である可能性があり，これは，我々の競争相手も我々に許可された同じ技術へのアクセス権を得ることが可能であることを意味する.この場合、私たちは代替技術を開発または許可するために多くの時間と資源を必要とするかもしれない
また，学術機関と協力し，これらの機関と合意した書面により，われわれの臨床前研究や開発を加速する場合がある。場合によっては、これらの機関は、協力によって生成された機関の技術的な任意の権利について交渉することができるオプションを提供してくれる。私たちがそのようなオプションを持っていても、私たちは指定された時間範囲内で、あるいは私たちが受け入れられる条項の下で機関からライセンスを交渉することができないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、その機関は他の人たちに知的財産権を提供するかもしれないし、私たちの計画を実行し続けることを阻止するかもしれない
第三者知的財産権の許可や買収は競争分野であり、私たちよりも成熟しているか、またはより多くの資源を持っている可能性のある会社も、私たちの候補治療薬を商業化するために、必要または魅力的だと思う第三者知的財産権を許可または買収する戦略を求めているかもしれない。より成熟した会社は私たちより競争優位にあるかもしれません。それらの規模、現金資源、そしてより強い臨床開発と商業化能力のためです。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。このような種類の交渉を成功させ、最終的に追加条項をめぐる知的財産権を得ることができる保証はありません
私たちは開発やマーケティングの治療候補薬を求めることができるかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、私たちは特定のプロジェクトの開発を放棄しなければならないかもしれません。私たちの業務の財務状況、運営結果、見通しは影響を受ける可能性があります
私たち、私たちの協力者と私たちのサービスプロバイダは、様々なプライバシーとデータセキュリティ法律と契約義務の制約を受ける可能性があります。これはコンプライアンスコストを増加させる可能性があります。もし私たちがこれらの法律と契約義務を守らなければ、私たちは巨額の罰金や罰金に直面するかもしれません。そうでなければ、私たちの業務を損なうことになります。
私たちは、私たちの臨床前研究に関連する機密業務と患者の健康情報を含む大量の敏感な情報を保持し、このような情報のプライバシーと安全に関する法律と法規を遵守する。グローバルデータ保護構造は急速に変化しており、私たちは将来、私たちの業務が拡大し続けるか、あるいは他の管轄区域で業務を展開すれば、私たちの業務が引き続き拡大することを含む、新たな、改正された、あるいは既存の法律と法規の影響や制約を受ける可能性がある。これらの法律法規は異なる解釈を受けるかもしれないが、これは個人データを処理する複雑さを増加させる。実行およびコンプライアンスに関するガイドラインは、しばしば更新され、または他の方法で修正される
アメリカでは、連邦と州健康情報プライバシー法、連邦と州安全違反通知法、連邦と州消費者保護法を含む、個人情報の収集、使用、開示と保護を管理する連邦と州プライバシーとデータ安全法律法規が多い。これらの法則のそれぞれは様々な解釈を受けて進化していきます例えば、HIPAAは、保護された健康情報を作成、受信、維持、または送信する個人またはエンティティにプライバシーおよびセキュリティ要件を適用し、個別に識別可能な健康情報に対して報告義務に違反する“保険エンティティ”(健康計画、医療情報交換センターおよび特定の医療提供者)およびそれらのそれぞれの業務パートナー、保護エンティティまたは代表の保証エンティティにサービスを提供することに関連する。HIPAAは米国衛生·公衆サービス部(HHS)、影響を受けた個人、および十分に大きなメディアが漏洩した場合、ある健康情報漏洩事件を報告することを要求する。HIPAA違反が発見されたエンティティは、巨額の民事、刑事および行政罰金および処罰および/または追加の報告および監督義務に直面する可能性がある。HIPAAが適用されなくても，消費者の個人情報セキュリティを適切に保護できなかったことは不公平な行為ややり方となる可能性があり，“連邦貿易委員会法”(FTCA)第5(A)節，米国連邦法典第15編第45(A)節に違反する。連邦貿易委員会は、会社が持っている消費者情報の敏感性と数量を考慮して、会社のデータ安全措置は合理的で適切だと予想している, そのビジネスの規模および複雑さ、およびセキュリティを向上させ、脆弱性を低減するために使用することができるツールのコスト。個人が識別可能な健康情報は敏感なデータと考えられ，より強力に保護されるべきである。
また、ある州の法律は、場合によっては健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており、その中のいくつかの法律はHIPAAよりも厳しく、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果が生じず、コンプライアンス作業を複雑にする可能性がある。例えば、2020年1月1日に施行されたカリフォルニア消費者プライバシー法(CCPA)は、カリフォルニア住民により大きな権利を与え、彼らの個人情報にアクセスして削除し、特定の個人情報を共有しないことを選択し、彼らの個人情報がどのように使用されるかに関する詳細な情報を得ることができる。CCPAは違反行為に対する民事処罰と，データ漏洩に対する個人訴権を規定しており，データ漏洩訴訟が増加すると予想される。CCPAは私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させるかもしれない。一部の観察者は、CCPAは米国のより厳格なプライバシー立法傾向の開始を示している可能性があり、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があると指摘している
また、カリフォルニアの有権者は2020年11月3日に新たなカリフォルニア投票イニシアティブであるカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)を可決した。2023年1月1日に施行されたCPRAは、個人情報の処理と保存に追加的な義務を追加しました。また、一部の観察者は、CCPAとCPRAは、米国のより厳格なプライバシー立法傾向の開始を示している可能性があり、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があると指摘している。アメリカで、私たちは州レベルの重大な発展を目撃した。例えば、バージニア州は2021年3月2日に消費者データ保護法(CDPA)を公布し、2023年1月1日に施行され、コロラド州知事は2021年7月8日にコロラド州プライバシー法(CPA)に署名し、法律とした。本法は2023年7月1日から施行される。また、2022年3月24日、ユタ州知事はユタ州消費者プライバシー法案(UCPA)に署名し、法律にした。“海外腐敗防止法”は2023年12月31日に施行される。最近では2022年4月28日にコネチカット州立法機関が個人データのプライバシーとオンライン監視に関する法案を可決した。署名されると、コネチカット州法案は2023年7月1日に施行されるだろう。新しい州法は多くの類似した概念を取り入れているが、法律の範囲、適用、実行にもいくつかの重要な違いがあり、これらの法律は規制された企業の運営実践を変える。新しい法律は、規制された企業が個人の敏感なデータを収集して処理し、データ保護評価を行い、個人データを付属会社に移し、消費者の権利要求に応答する方法に影響を与える。
他のいくつかの州もまた、上述した最近採択された法律と類似した新しいプライバシー法を提案した。このような提案された立法が可決されれば、複雑さや要求の変化、
規制および潜在的な法的リスクは、コンプライアンス計画、影響戦略、および以前の有用なデータの利用可能性に追加のリソースを投入する必要があり、コンプライアンスコストの増加および/またはビジネス実践および政策の変化をもたらす可能性がある。アメリカの異なる州に全面的なプライバシー法が存在することは、私たちのコンプライアンス義務をより複雑で費用を高くし、私たちが法執行行動を受けたり、他の方法で規則に合わないことで責任を負う可能性を増加させるかもしれない。
これらの地域から収集した個人データについては，欧州連合(EU)とイギリス(UK)のデータ保護法に制約される。これらの法律は、これらの法律を遵守するために必要な巨額の費用と業務運営の変化を含む、我々の業務に追加の義務とリスクを加えている。イギリスのEU離脱(Brexit)と、その後のこれらの地域のデータ保護制度の分離は、EUとイギリス単独のデータ保護法を遵守しなければならないことを意味し、これは追加のコンプライアンスコストを招き、私たちの全体的なリスクを増加させる可能性がある。EUでは、個人データの収集、使用、記憶、開示、転送およびその他の処理は、一般的なデータ保護条例またはEU GDPRの規定によって管轄される。英国の離脱に続き、EU GDPRは2020年12月31日の過渡期終了時に英国での適用を停止した。英国の2018年EU(離脱)法案は、2021年1月1日現在、EU GDPRを2018年の英国データ保護法(英国GDPRと略す)とともに英国法に組み入れ、EU GDPR(GDPRと略す)とともに英国法に組み入れている。GDPRおよび任意の追加の欧州経済地域またはEEA国家データ保護法を遵守しないことは、個人データを収集した個人の所在場所によって適用される可能性があり、20ユーロ/GBまでの罰金または世界的な収入の4%を含む罰金および他の行政処罰を引き起こす可能性がある。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる
“個人資料保護条例”は個人資料の処理について複数の規定を加え、個人に個人資料処理活動に関する通知、個人資料を処理する合法的な根拠、個人資料を処理する第三者と資料処理協定を締結し、資料保護者を委任し、資料保護影響評価を行い、記録を保存し、個人要求に応じてその個人資料の権利を行使すること、主管国家資料保護当局に資料規定違反を通知し、及び保障措置を実施して個人資料の安全と秘密を保護することを含む。GDPRはまた，健康や他の敏感なデータの処理にいくつかの追加的な要求を出しており，個人データに関する個人の同意を得る必要があるかもしれない。
GDPRは，個人データを欧州経済圏/イギリスから欧州委員会やイギリス政府に移して十分な保護を提供していないと考えている国や米国を含む第三国に対して厳しいルールを実施している。欧州委員会が承認した標準契約条項やSCC、またはグラム減額が適用されるようなデータ保護法に規定された適切な保障措置が施行されない限り、そのような移転は禁止される。欧州連合裁判所(CJEU)は、2020年C-311/18号案(データ保護専門家がFacebookアイルランドとMaximillian SchremsまたはSchrems IIを訴える)の裁決で、GDPRの国境を越えたデータ転送制限に従ってEEAからの個人データの輸入を制限する米国企業の主要なメカニズムの一つであるEU-米国プライバシー遮蔽フレームワークを無効とし、目的国の法律を考慮して移転のリスクを評価することを要求することを含む、SCCの使用に多くの新たな要求を導入した。これらの発展により、欧州委員会はSCCSの更新版を発表し、企業に2022年12月からすべての以前のバージョンを交換することを求めた。最後に、更新を実施するSCCは、クライアント、プロセッサ、およびプロバイダとのデータ転送スケジュールの重大な契約チェックを継続する必要がある可能性があると判断した。イギリスは欧州委員会の新しいSCCの制約を受けていないが、イギリス情報事務室は3月21日に発効したイギリス独自の個人データ転送メカニズム(国際データ転送プロトコルと国際データ転送付録)を公表している, 2022年IDTAは譲渡に対して同様の逐案リスク評価を要求する.EEAとイギリスのデータ保護制度における国際移転義務は、多くの努力とコストを必要とし、EEA/イギリスの個人データの位置およびEEA/イギリスの個人データを処理するためにどのサービスプロバイダを利用することができるかについて戦略的に考慮する必要があり、特にGDPR国際移転コンプライアンス義務の実行をめぐる現在明確ではない場合がある。上記の移行要件や他のデータの国境を越えた流れに関する将来の発展は、特定の市場でサービスを提供するための私たちのコストと複雑さを増加させ、政府の法執行行動、訴訟、罰金、処罰、または否定的な宣伝をもたらす可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。
英国はEU GDPR下の第3の国とされているが、欧州委員会(EC)は現在、英国がEU GDPRで十分な保護を提供していることを認める決定を発表しているため、EUからの個人データの英国への移行は制限されていない。EU GDPRと同様に，イギリスGDPRは個人データをイギリス以外の国に移しており，これらの国はイギリスが十分な保護を提供しているとはみなされていない
英国政府は現在も、英国離脱後に英国のデータ保護制度を改革することを目的としたデータ保護とデジタル情報法案、すなわち英国法案を英国立法手続きに導入している。可決されれば、英国法案の最終版は英国とEUのデータ保護制度との類似性をさらに変更し、英国の充足率に対する欧州委員会の決定を脅かす可能性がある。これは追加的なコンプライアンス費用をもたらす可能性があり、私たちの全体的な危険を増加させるかもしれない。
これらおよび他の任意の適用可能なプライバシーおよびデータセキュリティ法律法規を遵守することは、厳格で時間のかかるプロセスであり、新しいデータ保護ルールの遵守を保証するために追加のメカニズムを確立する必要があるかもしれません。もし私たちがこのような法律や法規を守らなければ、私たちは巨額の罰金と処罰に直面する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼすかもしれない
オープンソースソフトウェアを使用することは私たちに制限を加える可能性があり、私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれません。
もし私たちの候補治療薬の商業化にオープンソースソフトウェアを使用する必要があれば、この使用は私たちの商業化能力を制限するかもしれない。したがって、私たちが私たちのプラットフォームを商業的に利用可能な製品と組み合わせて使用することを求める時、私たちは異なる許可条項に従ってソフトウェアを許可する必要があるかもしれません。これは商業的に合理的な条項では不可能かもしれません。ビジネス目的のための条項でソフトウェアコンポーネントを許可できない場合、これらのソフトウェアコンポーネントを交換する必要があるかもしれません。これは、遅延、追加のコスト、および追加の規制承認をもたらす可能性があります
オープンソースソフトウェアの使用および配布は、オープンソースライセンス者が通常、侵害クレームまたはソフトウェアコード品質に関する保証または他の契約保護を提供しないので、第三者商業ソフトウェアを使用するよりも大きなリスクをもたらす可能性がある。いくつかのオープンソースコードライセンスには、私たちが使用しているオープンソースコードソフトウェアのタイプに応じて、作成された修正または派生作品にソースコードを提供することが要求されています。私たちの独自ソフトウェアとオープンソースコードソフトウェアを何らかの方法で組み合わせると、いくつかのオープンソースコード許可の下で、私たちの独自ソフトウェアのソースコードを公衆に公開することが要求される可能性があります。これは、私たちの競争相手がより少ない開発作業量と時間で類似した製品を作成し、最終的に私たちの製品販売損失を招く可能性がある。オープンソースソフトウェアの使用を監視しているにもかかわらず、多くのオープンソースライセンスの条項は米国裁判所の解釈を得ておらず、これらのライセンスの解釈方法は、候補療法を商業化する能力に予期せぬ条件や制限を加えるかもしれない。私たちは、私たちの候補治療案を提供し続けるために、私たちの候補治療案を再設計するために、または再設計がタイムリーに完了できない場合に、私たちの候補治療案の販売を停止するように第三者に許可を求めることができるかもしれません。いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります
これらの事件のいずれかが発生した場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちの第三者への依存は、競争相手や他の第三者が私たちのビジネス秘密または私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる、私たちのビジネス秘密を共有することを要求します。
私たちは現在、いくつかの第三者に依存して、私たちの薬物製品の全部または一部を生産し、品質テストを行い、そして私たちは様々な組織や学術機関と協力して、私たちの製品エンジンと開発組み合わせを改善するために、私たちは時々彼らと商業秘密を含む私たちの独自の技術と機密情報を共有しなければならない。私たちは、私たちのノウハウを保護し、任意の固有情報の研究または開示を開始する前に、私たちの協力者、コンサルタント、従業員、コンサルタント、請負業者と秘密協定および材料譲渡協定、協力研究協定、コンサルティング協定、および他の同様の合意を締結することによって、私たちの技術を保護することを求めています。これらの協定は、一般に、私たちの商業秘密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が我々の競争相手または他の第三者に知られ、無意識に他の人の技術に組み込まれているか、またはこれらの合意に違反した場合に開示または使用されるリスクを増加させる。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、これらの合意に違反して、独立開発、または第三者が私たちのビジネス秘密を含む情報を発表することで、私たちのビジネス秘密を発見するかもしれない。当社の独自の地位が当社のノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競合他社または他の第三者が、当社のノウハウおよび機密情報または他の許可されていない使用または開示を発見することは、私たちの競争的地位を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性があります
私たちの候補治療プログラムによって改善された権利は第三者によって保持されるかもしれない。
我々の治療薬候補をテストする過程で，第三者とプロトコルを締結して臨床試験を行う可能性があり，候補治療薬の改善は一方が単独で持つことも可能であり，双方が共有することも可能であると規定されている可能性がある。もし私たちがこのような改善の権利を完全に第三者が持つことが必要だと判断すれば
候補治療薬を商業化し、または競争優位性を維持するためには、これらの改善を使用するために第三者の許可を得る必要があり、候補治療薬の開発、製造、またはマーケティングを継続する必要があるかもしれない。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。我々がこのような許可を得ることができても，我々の競争相手や他の第三者が我々に許可してくれた同じ技術にアクセスできるように非排他的条項で付与することができる.商業的に合理的な条項で許可を得ることができない場合、あるいは独占的な許可を得ることができなければ、候補治療薬を商業化することを阻止したり、いくつかの商業運営を停止させたりすることができ、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。もし私たちが第三者と共同で持っている改良権が私たちの候補治療薬の商業化または私たちの競争優位性を維持するために必要であると判断すれば、私たちはその第三者から独占的な許可を得る必要があるかもしれない。もし私たちがこのような第三者共同所有者のこのような改善に対する興味の独占的な許可を得ることができない場合、これらの共通所有者は、私たちの競争相手を含む他の第三者に権利を許可することができ、私たちの競争相手は競争製品および技術を販売することができる。さらに、私たちは、第三者にそのような知的財産権を強制的に実行するために、私たちの知的財産権の任意のこのような共同所有者の協力が必要かもしれませんが、このような協力は私たちに提供されないかもしれません。上記のいずれも、我々の競争地位、業務、財務状況、経営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある
私たちは競争相手から従業員を誤って雇用したか、または私たちまたは私たちの従業員が彼らの前の雇用主の機密情報や商業秘密を間違って使用または開示したという非難を受けるかもしれない。
バイオテクノロジーや製薬業界でよく見られるように、私たちは従業員のほかに、私たちの治療候補薬や他のノウハウの開発を支援するためにコンサルタントを招いています。これらのコンサルタントの多く、および私たちの多くの従業員は、以前に他の製薬会社に雇用されていたか、または以前に他の製薬会社に提供されていた可能性があり、または現在、私たちの競争相手または潜在的な競争相手を含む他の製薬会社にコンサルティングサービスを提供している可能性がある。私たちは、私たち、私たちの従業員またはコンサルタントが無意識に、またはその前の雇用主またはその前の顧客または現在の顧客の商業秘密または他の固有の情報を使用または漏洩したという疑惑の影響を受けるかもしれない。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭損害賠償の支払いに加えて、貴重な知的財産権や人員を失う可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちがこれらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、私たちの管理チームや他の従業員の注意を分散させる可能性がある
私たちの普通株式所有権に関連するリスク
私たちは私たちの普通株のために活発で、流動的で秩序のある取引市場を発展させるかどうか分からないので、私たちの株主は彼らが持っている普通株を売ることが難しいかもしれない。
私たちが初めて公募するまで、私たちの普通株の株式市場は存在せず、活発な株式取引市場は永遠に発展したり持続したりしないかもしれない。活発な市場の不足は、彼らが株を売却したい時間や彼らが合理的だと思う価格で株を売る能力を弱めるかもしれない。活発な市場の不足はまた私たちの株主株の公正な市場価値を下げるかもしれない。また、活発でない市場は、普通株を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があり、戦略的協力を達成したり、私たちの普通株を対価格で会社、技術、または他の資産を買収する能力を弱める可能性がある。
最近の資本市場の変動や多くの証券の市場価格下落は、普通株の売却や債務発行によって新たな資本を得る能力に影響を与える可能性があり、これは私たちの流動性を損なう可能性があり、私たちの業務の成長を制限し、インフラを買収または改善する能力を制限し、市場で競争する能力を制限する可能性がある。
私たちの運営は大量の現金を消費し、私たちは引き続き私たちの業務成長を支援し、業務挑戦やチャンスに対応し、新しい解決策を開発し、現在の人員レベルを維持または拡大し、私たちの既存の解決策を改善し、私たちの運営インフラを強化し、相補的な業務と技術を買収することが可能です。私たちの未来の資本需要は私たちの現在の見積もりと大きく異なるかもしれません。必要を含む多くの要素に依存します
•予想外の運転資金需要に資金を提供する
•私たちの技術インフラと既存の解決策を開発したり強化したりします
•買収や他の戦略的関係を求めること
•競争圧力に対応する。
したがって、私たちは私たちの資本需要を満たすために株式や債務融資を求める必要があるかもしれない。資本市場の不確実性と他の要素のため、このような融資は私たちに有利な条項で提供されないかもしれないし、根本的にはないかもしれない。私たちが向上すれば
株式または転換可能な債務証券をさらに発行することで追加資金を得る場合、私たちの既存の株主は重大な希釈を受ける可能性があり、私たちが発行するいかなる新しい株式証券も、私たちの普通株式保有者よりも高い権利、優遇、特権を持っている可能性がある。私たちが将来獲得するいかなる債務融資も、私たちの資金調達活動や他の財務·運営に関する追加的な制限条項に関連する可能性があり、これは、潜在的な買収を含めて、追加資本を獲得し、ビジネス機会を求めることをより難しくするかもしれない。もし私たちが十分な融資や満足できる条項で融資を受けることができなければ、私たちが私たちの業務に投資する能力は重大な制限に直面する可能性があり、そうでなければ、私たちの業務は損害を受けるだろう。
私たちの普通株の市場価格は変動する可能性があり、投資家は彼らの全部または一部の投資を損失するかもしれない。
私たちの普通株の取引価格は様々な要素によって高度に変動し、広範な変動の影響を受ける可能性があり、その中のいくつかの要素はコントロールできません。株式市場、特に製薬とバイオテクノロジー会社は、極端な価格と出来高変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績に関係なく、あるいは比例しない
私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。“リスク要因”の節と本年度報告の他の部分的に議論された要因に加えて、これらの要因には、以下のような要因が含まれる
•私たちまたは競争相手のIND、臨床前研究、臨床試験の時間と結果
•競合製品の成功または潜在的な競争相手の製品開発努力の発表；
•私たちは臨床試験を開始し、臨床試験を開始しないか、既存の臨床試験を中止することにした
•私たちの候補治療薬の規制申告に関するいかなる遅延も、適用規制機関がそのような申告に関連するいかなる不利な発展を検討するか、または不利とみなされる開発を検討する
•私たちの将来の潜在的な内部製造施設やCMOの不利な発展について
•私たちの療法や候補療法や私たちの競争相手の製品や候補療法に対する規制行動；
•競争相手と比較して、私たちの成長率の実際や予想変化は
•私たちは最初に市場の規模と成長を目標にしました
•私たちの候補治療薬の使用に関連する意外な深刻な安全問題
•アメリカや他の国の法規や法律の発展
•特許出願、発行された特許または他の固有の権利に関連する発展または紛争；
•特許または株主訴訟を含む重大な訴訟；
•当社または当業界に関する研究報告を発表したり、証券アナリストがプラスまたは否定的な提案をしたり、研究報告を撤回したりする
•キーパーソンの採用や退職
•私たちまたは私たちの競争相手は、重大な買収、戦略協力、合弁企業、協力、または資本約束を発表します
•財務結果、発展スケジュール、または証券アナリストの提案に関する推定の実際または予想変化；
•投資家は会社の評価の変動は私たちと互角だと思っています
•製薬とバイオテクノロジー部門の市場状況
•医療支払い制度の構造を変え
•株価と出来高の変動は、私たちの株の出来高水準が一致しないことに起因する
•投資界の推定と予測を達成できなかったか、または私たちが一般に提供する可能性のある推定および予測を達成できなかった
•追加的な資金調達努力が発表されるか、または予想される
•私たち、私たちの内部人、または他の株主は私たちの普通株を売却します
•市場が対立したりロックプロトコルが満期になったり
•新しい肺炎の大流行のような自然災害や突発的な公衆衛生事件の影響
•景気後退、金利、燃料価格、外国為替変動、国際関税、社会、政治的および経済的リスク、戦争行為(例えば、ロシアとウクライナの間の衝突)やテロなどの一般的な経済、政治、工業および市場状況
•他の事件や要素、その多くは私たちがコントロールできない
本“リスク要因”部分に記載されたリスクを含む、上記の任意のリスクまたは任意の広範な他のリスクを達成することは、私たちの普通株の市場価格に重大かつ不利な影響を与える可能性がある。
もし証券や業界アナリストが私たち、私たちの業務、または私たちの市場に関する研究または報告を発表しない場合、または彼らが私たち、私たちの業務または私たちの市場に関する不利または誤った研究または報告を発表した場合、私たちの株価および取引量は低下する可能性がある。
私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した、私たちの業務、または私たちの市場に関する研究と報告の影響を受けるだろう。もし私たちを追跡した1つ以上のアナリストが、私たち、私たちのビジネスモデル、私たちの知的財産権、私たちの株式表現、または私たちの市場の不利または誤った研究または報告を発表した場合、または私たちの経営業績がアナリストの予想を達成できなかった場合、私たちの株価は下落するかもしれない。もし一人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかった場合、私たちは金融市場での可視性を失う可能性があり、これは逆に私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある
不安定な市場や経済状況は、私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。
広く報道されているように、全世界の信用と金融市場は過去数年間に極端な変動と中断を経験し、最近の原因は流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の減速、失業率の上昇及び経済安定の不確定性を含む持続的に変化する新冠肺炎疫病である。信用と金融市場の更なる悪化及び経済状況に対する自信が発生しないことは保証できず、新冠肺炎疫病の変化の影響によるものであっても、他の原因でもない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。現在の株式や信用市場が悪化したり改善されていない場合、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストがより高く、希釈度が高くなる可能性がある
適時に有利な条件で任意の必要な融資を得ることができなければ、私たちの成長戦略、財務業績、株価に重大な不利な事件が発生する可能性があり、臨床開発計画の延期または放棄を要求する可能性がある。さらに、私たちの現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、製造業者、および他のパートナーは、経済的に困難な時期を乗り切ることができない可能性があり、これは、私たちが時間通りに、予算で運営目標を達成する能力に直接影響を与える可能性がある
私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷だ
私たちの業務は、上昇するインフレ、金利、サプライチェーン制限を含むマクロ経済状況の影響を受けている
各種のマクロ経済要素は、インフレ、金利と全体の経済状況の変化、世界金融市場の現在と未来の状況による不確定性を含む、私たちの業務および私たちの経営業績と財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。最近のサプライチェーン制限はより高いインフレを招いており、継続すれば会社の製品開発や運営にマイナス影響を与える可能性がある。インフレやその他の要因が私たちの業務コストを著しく増加させれば、既存のチャネルや新しい治療製品を開発する能力はマイナスの影響を受ける可能性がある。金利、信用市場の流動性、資本市場の変動性は、私たちの業務運営や私たちが有利な条件で資金を調達する能力、あるいは根本的に私たちの業務に資金を提供するために影響を与える可能性もあります。同様に、これらのマクロ経済要素は、私たちの第三者サプライヤーとメーカーが私たちの候補製品のために臨床試験材料を生産する能力に影響を与える可能性がある。
私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな制御を加えることができるだろう。
2022年12月31日現在、当社の役員、取締役、5%以上の株式保有者およびそれぞれの関連会社実益は、議決権付き株式の約80.7%を発行しています。これらの株主が共同で行動することは、株主の承認を必要とする事項に影響を与えるかもしれない。例えば影響を及ぼす可能性があります
取締役を選出し、私たちの組織書類を修正したり、任意の合併、資産の売却、またはその他の重大な会社取引を承認します。これは、投資家が私たちの株主の一人としての最良の利益に合致すると思うかもしれない私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性がある。このような株主の利益は常に各投資家の利益や他の株主の利益と一致するわけではなく、彼らの行動方式は彼らの最適な利益を促進する可能性があり、必ずしも他の株主の利益ではなく、彼らの普通株のためのプレミアムを求め、私たちの普通株の現行の市場価格に影響を与える可能性がある
将来的に私たちの普通株または普通株購入権を売却して発行することは、私たちの2021年計画によると、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈し、私たちの株価を下落させる可能性があります。
将来的には，臨床試験，商業化努力，研究·開発活動の拡大，上場企業の運営に関するコストなど，我々の計画運営を継続するために多くの追加資本が必要となる可能性が予想される。資本を調達するために、私たちは1回または複数回の取引で時々決定された価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、投資家はその後の売却によって深刻に希釈される可能性がある。このような売却はまた、私たちの既存株主の実質的な希釈をもたらす可能性があり、新しい投資家は私たちの普通株式保有者よりも優先的な権利、優遇、特権を得ることができる
私たちの2021年計画によると、私たちの経営陣は私たちの従業員、役員、コンサルタントに株式オプションを付与することを許可された。2021年計画に基づいて保留されている株式数が2021年計画の条項によって増加すれば、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある
上記のどの事件も、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります
追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限するか、あるいは私たちの技術や治療候補薬の権利を放棄することを要求するかもしれない。
私たちの開発と商業化努力について、私たちは外部資金源や他の支援を約束していないし、受け入れ可能な条件で追加資金を提供するかどうか、あるいは全くできないかどうかを決定することもできない。これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、または他の資本源(潜在的な協力、ライセンス、および他の同様の手配を含む)によって、私たちの現金需要を満たすことが予想されています。もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達すれば、私たちの株主の所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の私たちの株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。任意の将来の債務融資および優先株融資に関連する可能性のあるプロトコルは、追加債務の生成、私たちの資産の売却、資本支出の実施、配当金の発表、または将来の債務を保証するために、私たちの特定の行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。これらの制限は、私たちが業務を展開し、業務計画を実行する能力に悪影響を及ぼす可能性がある
私たちが運営する経常赤字と運営の経常的な負のキャッシュフローにより、私たちは業務を効率的に運営する能力に不確実性を維持するのに十分な流動性を維持している。もし私たちが将来の協力、許可、および他の同様の計画を通じてより多くの資金を調達するならば、私たちは私たちの未来の収入源、研究計画、候補治療薬、またはEBVプラットフォームの貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、または私たちに不利になる可能性があり、および/または私たちの普通株の価値を低下させる可能性のある条項で許可を付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に、あるいは私たちが受け入れられる条件下で株式または債務融資または他の手配を通じて追加資金を調達できない場合、私たちは、私たちの製品開発または将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了すること、または私たちが開発とマーケティングをより望んでいた治療候補薬を開発およびマーケティングする権利を付与することを要求されるだろう。上記のどの事件も、私たちの業務、将来性、財務状況と経営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります
私たちは“新興成長型会社”であり、規模の小さい報告会社でもあり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適用される報告要求を低減し、私たちの普通株の投資家に対する魅力を低下させるかどうかを確定することができません。
私たちは2012年のJumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)で定義されているように“新興成長型会社”です。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、他の非新興成長型企業に適用される上場企業の各種報告要求の免除を利用しようとしている
•任意の規定されていない中期財務諸表を除いて、2年間の監査済み財務諸表の提供のみを許可し、私たちの定期報告書では、“経営陣の財務状況および経営結果の検討および分析”の開示を減少させる
•2002年に改正された“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)404節の監査人認証要件の遵守が要求されていない
•上場企業会計監督委員会が通過する可能性のある強制ローテーション監査会社の任意の要件を遵守すること、または監査および財務諸表に関する補足情報を提供することを要求されていない監査人報告書の補足；
•役員報酬に関する定期的な報告書と依頼書の開示義務を削減し、
•役員報酬に対する拘束力のない諮問株主投票の要求と、株主が以前に承認されなかったいかなる黄金パラシュート支払いの要求を承認するかを免除する
雇用法案によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな会計基準の採用や改正された会計基準の採用を延期することもできる。私たちは、新たなまたは改正された会計基準を遵守することを免除することを選択しているため、他の非新興成長型企業の公衆企業と同様に、同じ新しいまたは改正された会計基準を遵守することはない。したがって、我々の財務諸表は、上場企業の発効日までに新たなまたは改訂された会計声明を遵守している会社と比較できない可能性がある
私たちは、(I)本年度の最終日、私たちの年収が12.35億ドルを超える、(Ii)少なくとも7.00億ドルの株式証券を保有する“大型加速申告会社”になる資格がある日まで、(Iii)前3年間で10億ドルを超える転換不可能債務証券を発行し、(Iv)私たちの最初の公募5周年後の会計年度までの最終日まで、新興成長型会社である
私たちが新興成長型会社になる資格がなくなっても、私たちは“小さな報告会社”になる資格があり、これは、サバンズ·オクスリ法案404条の監査人認証要件の遵守が要求されないこと、および私たちの定期報告書や依頼書で役員報酬に関する開示義務を減らすことを含め、多くの同じ開示要件免除を継続することを可能にする。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない
私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に限定されるだろう。
私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している。したがって、株主へのいかなる見返りも、その株式価値のいかなる付加価値にも限定されるだろう
私たちの会社の登録証明書、私たちの定款とデラウェア州法律の反買収条項はわが社の支配権の変更あるいは私たちの経営陣の変更を阻止、延期、阻止する可能性があり、それによって私たちの普通株の市場価格を下げることができます。
私たちの4回目の改正と再記載された会社の登録証明書および改正と再記述された定款に含まれる条項は、これらの条項がわが社の支配権の変更を阻止、延期、または阻止する可能性があり、あるいはわが社の株主が有利と思う経営陣の変更を阻止する可能性があるので、私たちの普通株の市場価格を低下させる可能性があります。他の事項を除いて、これらの規定は以下のことを含む
•取締役会は3つのレベルに分かれており、任期が3年交錯しており、すべての取締役会メンバーが1回の選挙で生まれたわけではない
•株主の書面同意による行動を禁止することは、すべての株主の行動が私たちの株主会議で行われなければならないことを要求する
•株主特別会議は、当時取締役を務めていた多数の賛成票で可決された決議に基づいて取締役会のみが開催されることを要求した
•株主指名と指名が取締役会に入る事前通知要求；
•私たちの株主は、法律の要求の他の投票でなければ、取締役会のメンバーを罷免しないことを要求し、当時取締役選挙で投票する権利があった私たちの議決権のある株の3分の2以上の流通株の承認を得なければならない
•議決権のある株式流通株の3分の2以上の承認を求めてこそ、株主行動によって任意の定款を改訂することができる
•この目的のために開催された正式に構成された株主総会で、議決権のある株式の過半数流通株の賛成票を獲得し、わが社の登録証明書中の特定の条項を改正または廃止し、1つのカテゴリとして投票する権利のある各カテゴリの流通株の過半数の賛成票を要求することと、
•取締役会が株主の承認を受けていない場合には、取締役会が決定した条項に従って優先株の権力を発行し、優先株は普通株式保有者の権利よりも高い権利を含むことができる
また、デラウェア州一般会社法(DGCL)第203条は、取引日後3年以内にデラウェア州上場企業が利害関係のある株主(通常、その関連会社と所有しているか、過去3年以内に議決権株を有する者)との商業合併を禁止しており、当該商業合併が所定の方法で承認されない限り、商業合併を行うことを禁止している
私たちの四回目の改正と再記載された会社登録証明書、改訂と再記載された会社定款やデラウェア州法律のいかなる遅延または制御権変更を阻止する条項は、私たちの株主が彼らが保有する私たちの株式から割増の機会を得ることを制限する可能性があり、一部の投資家が私たちの普通株に支払う価格に影響を与える可能性もあります
私たちの規約は、特定の裁判所を、私たちの株主によって開始される可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一のおよび独占的なフォーラムとして指定し、これは、私たちの株主が私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得る能力を制限するかもしれない。
我々が書面で代替裁判所に同意しない限り、我々が書面で代替裁判所に同意しない限り、デラウェア州衡平裁判所は、(I)私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または訴訟に関連する任意の州法律クレームの唯一および独占裁判所であり、(Ii)私たちまたは私たちの株主に対する任意の現職または前取締役、上級管理職および従業員の信頼された責任に違反すると主張するいかなるクレーム、(Iii)デラウェア州汎用会社法の任意の規定に基づいてクレームを提起する任意の訴訟、我々の会社登録証明書又は我々の定款、又は(Iv)内部事務原則によって管轄されるクレームを主張するいかなる訴訟も、いずれの場合も、大裁判官裁判所が、その中で被告に指定された不可欠な当事者に対して個人管轄権を有する(デラウェアフォーラム条項)。デラウェア州フォーラム条項は証券法や取引法によって発生したいかなる訴訟根拠にも適用されないだろう。私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しなければ、米国連邦地域裁判所は、証券法(連邦フォーラム条項)に基づいて提出された1つ以上の訴因を解決する唯一のおよび独占的なフォーラムとなるだろう。さらに、私たちが改正して再記載した定款は、私たちの普通株式の権益を購入または他の方法で獲得した個人または実体は、上記の条項に注目して同意したとみなされ、しかし、株主ができなければ、連邦証券法およびその規則および条例の遵守を放棄したとみなされないだろう
私たちが改訂して再記述した定款におけるデラウェアフォーラム条項と連邦フォーラム条項は、株主に任意のこのようなクレームを求める際に追加の訴訟費用をもたらす可能性がある。また、私たちが改訂して再記述した定款におけるフォーラム選択条項は、私たちの株主がフォーラムで、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員とのトラブルに有利だと思うクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、従業員に対するこのような訴訟を阻止することができ、訴訟が成功すれば、私たちの株主に利益をもたらすかもしれません。また、デラウェア州最高裁判所は2020年3月に、デラウェア州法律によると、証券法に基づいて請求を要求する連邦裁判所選択条項は表面的に有効であると判断したが、他の裁判所が我々の連邦フォーラム条項を実行するかどうかには不確実性がある。もし連邦フォーラムの条項が実行できないことが発見されたら、私たちはこのような問題の解決に関連した追加費用を発生させるかもしれない。連邦フォーラムの条項はまた、その条項が実行不可能または無効だと主張する株主に追加的な訴訟費用を適用するかもしれない。デラウェア州衡平裁判所と米国連邦地域裁判所もまた、訴訟の株主が存在するか、または訴訟を提起する裁判所を選択する可能性があり、これらの判決は、私たちの株主に多かれ少なかれ有利である可能性があることを考慮して、他の裁判所とは異なる判決または結果を下す可能性がある
もし私たちがナスダックの持続的な上場の要求を満たすことができなければ、私たちの普通株はカードを取られるかもしれない。
もし私たちがナスダックの持続的な上場要求、例えば会社の管理要求や最低終値要求を満たすことができなければ、ナスダックは私たちの普通株を撤退させる措置を取るかもしれない。このような退市は私たちの普通株の価格にマイナス影響を与える可能性があり、株主が私たちの株主が私たちの普通株を売却または購入する時に私たちの普通株を売却または購入する能力を弱めるだろう。もし退市事件が発生した場合、私たちが上場要求を遵守するために取ったいかなる行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を高めたり、私たちの普通株がナスダックの最低購入価格要求以下に下落することを防ぐことを保証することができません。あるいは将来ナスダックの上場要求に合わないことを防止します
一般リスク因子
上場企業として、私たちの運営コストが増加し、私たちの経営陣は関連するコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入します。
上場企業としては、大量の法律、会計、その他の費用が発生しますが、これらの費用は私たちが民間会社としては発生していませんが、私たちが“新興成長型会社”でなくなった後、これらの費用はより多く増加するかもしれません。私たちは、1934年に改正された証券取引法(取引法)、サバンズ-オクスリ法案、ドッド·フランクウォール街改革と保護法、ならびに米国証券取引委員会とナスダックが採択され、成立する規則の報告要件を遵守しなければならない。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画を実施するために多くの時間を投入する必要があるだろう。また、これらのルールや規制は、私たちの法律や財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、いくつかの活動をより時間とコストを高くすることで、私たちの運営費用を増加させることが予想されます。例えば、これらの規則や条例は、取締役や上級者責任保険をより難しく、より高価にすることが予想され、特に最近の保険範囲に関連したコスト増加を考慮して、十分な保険範囲を維持するための大量のコストが必要になる可能性がある。私たちは、これらの要求に応答して生成される可能性のある追加コストの金額または時間を正確に予測または推定することができない。これらの要求の影響は、私たちの取締役会、取締役会委員会、または役員に参加することをより難しくし、合格した人を引き付け、維持することを可能にするかもしれない
また、上場企業として、サバンズ·オキシリー法案第404条を実施する米国証券取引委員会規則を遵守するために、追加のコストと義務を発生させることが求められる。これらの規則によると、上場企業になってから2番目の10-K年報から、財務報告の内部統制の有効性を正式に評価することが求められ、新興成長型企業でなくなると、独立公認会計士事務所が発行した財務報告内部統制に関する認証報告書が必要となる可能性がある。規定された時間内に第404条の規定を遵守するために、費用が高く挑戦的な財務報告書に対する私たちの内部統制を記録して評価するプロセスを展開する。この点では、外部コンサルタントを招聘し、財務報告の内部統制に対する十分性を評価·記録するために詳細な作業計画を採用することが可能な内部資源を引き続き投入し、制御プログラムを適宜改善し、試験により制御措置の設計と効率的な動作を検証し、継続的な報告を実施し、財務報告の内部統制を改善するプログラムを実施する必要がある
もし私たちが未来に重大な弱点に遭遇したり、将来的に有効な内部統制システムを維持できなかったら、私たちの財務状況や経営結果を正確かつタイムリーに報告することができないかもしれません。これは、投資家が私たちの自信に悪影響を与え、私たちの普通株の価値に影響を与える可能性があります。
私たちは将来、私たちの内部財務と会計制御とプログラムシステムに重大な欠陥があり、私たちの財務諸表に重大なミスが発生する可能性があることを発見するかもしれない。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり発見したりしないだろう。設計および動作がどんなに良好であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証しか提供できず、保証制御システムの目標が実現される制御システム。すべての制御システムの固有の限界により，どの制御評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正が発見されることは絶対に保証されない
もし私たちがサバンズ-オキシリー法案404条の要求を直ちに守ることができない場合、あるいは財務報告書に対して適切かつ効果的な内部統制を維持できない場合、私たちはタイムリーで正確な財務諸表を作成できないかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの投資家は私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、私たちの株式の市場価格は下落する可能性があり、私たちは普通株上場取引所、アメリカ証券取引委員会、または他の規制機関の制裁や調査を受ける可能性がある
私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない。
私たちは“取引所法案”の定期報告書の要求事項を守らなければならない。我々の開示制御および手続きは、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書に開示されなければならない情報が蓄積され、管理層に伝達され、米国証券取引委員会規則および表に指定された期間内に記録、処理、まとめ、報告されなければならないことを合理的に確保するために設計されている。私たちはどんな開示制御やプログラムや内部でも
規制や手続きは，発想や運営がどのように整備されても，絶対的な保証ではなく，合理的な保証しか提供できず，規制制度を確保する目標が実現されている
これらの固有の制約は，意思決定における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという事実を含む.さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤り陳述が発生し，発見されない可能性がある
私たちは証券訴訟の影響を受けるかもしれませんが、これは高価で、経営陣の注意をそらすかもしれません。
我々普通株の市場価格は変動する可能性があり、過去に株式市場価格の変動を経験した会社は証券集団訴訟の影響を受ける。私たちは未来にこのような訴訟の目標になるかもしれない。私たちに対する証券訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を他の業務から移す可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります
私たちの保険証書は高くて、いくつかの商業リスクからだけ保護されています。これらのリスクは私たちに多くの未保険の責任を負わせます。
私たちは私たちの業務が直面する可能性のあるすべての種類のリスクに保険をかけない。私たちが現在維持しているいくつかの政策は、財産、一般責任、雇用福祉責任、ビジネス自動車、労働者補償、役員と高級管理者の保険、雇用実践と受託責任保険を含む。しかし、私たちは私たちが十分な保険カバー水準を維持できるかどうか分からない。いかなる重大な未加入責任も私たちが多額の金額を支払う必要があるかもしれないが、これは私たちの財務状況と運営結果に悪影響を及ぼすだろう
資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。
FDAが新製品を審査および承認する能力は、政府予算および資金レベル、法規、法規および政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用および保留、ユーザ費用の支払いを受ける能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。FDAおよび他の機関の中断は、新薬および生物製品または承認された医薬品および生物製品の修正が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性もあり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす
2020年3月に国内外の施設に対する検査は基本的に保留されて以来、FDAは常規のモニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査を含む大流行前の検査活動の回復に努力している。FDAが承認を得るために検査を行う必要があると判断し、旅行制限のために審査期間内に検査を完了することができない場合、FDAは、遠隔相互作用評価が不十分であると判断した場合、場合に応じて、検査を完了することができるまで、申請に完全な返信または行動を延期することを意図していることを示している。新冠肺炎の大流行期間中、一部の会社は完全な返信を受けたことを発表した。原因はアメリカ食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。
米国以外の規制機関は、進行中の新冠肺炎の大流行に対応するために、同様の制限や他の政策措置をとる可能性があり、規制活動で遅延に遭遇する可能性がある。政府が長期的に停止している場合、または世界的な健康問題が製品開発業者との公式および非公式な相互作用を含むFDAまたは他の規制機関の定期的な検査、審査または他の規制活動を阻害し続ける場合、FDAまたは他の規制機関が私たちの将来の規制提出の能力を適時に審査し、処理することに影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。
項目1 B。未解決従業員意見
適用されません。
項目2.財産
私たちの会社はマサチューセッツ州のボストンに本部を置いています。そこで約42，046平方フィートのオフィス、研究開発、実験室空間を持つ施設を借りました。レンタル契約は2025年11月30日に満了し、処罰を受けずに2023年11月30日以降にレンタルを終了するか、3年間延長することができることが条件です。
2022年3月16日、吾らはIDB 17-19 Drydock Limited Partnershipと所有者(“所有者”)としてマサチューセッツ州ボストンに位置する約81，442平方フィートのオフィスと実験室空間について賃貸契約を締結し、使用可能になった後、当社のマサチューセッツ州における新しい総合本部場所となり、マサチューセッツ州における既存の空間を補充する。
私たちは私たちの施設が十分で、私たちの現在の必要に適していると信じています。もし必要であれば、私たちは私たちの業務を収容するために適切な追加または代替空間を提供します。
これらの賃貸契約の詳細については、付記11を参照されたい賃貸借証書, and 14, その後起きた事件は私たちの総合財務諸表は本年度報告書の他の部分に含まれている。
項目3.法的訴訟
時々、私たちは通常の業務過程で発生した訴訟や他の法的手続きに巻き込まれるかもしれない。このような訴訟の結果はいずれも正確には予測できないが、2022年12月31日現在、我々の経営陣が我々の業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があると考えている訴訟や法的手続きには関与していない。結果にかかわらず、弁護と和解費用、管理資源の移転、その他の要素により、訴訟は私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性に悪影響を及ぼす可能性がある.
プロジェクト4.鉱山安全情報開示
適用されません
第II部
項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入
市場情報
2021年10月29日以来、私たちの普通株は“TRDA”とコードされたナスダック世界市場で取引されている。これまで、私たちの普通株は公開取引市場を持っていなかった
私たち普通株保有者
2023年2月28日現在、私たちの普通株には約47人の登録株主がいます。 実株主の数は受益者である株主を含む記録保持者の数よりも大きいが，その株式は仲介人や他の被命名者が街頭名義で保有している.登録されている株主数には、その株式が他の実体が信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。
配当をする
私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している
株式補償計画に基づいて発行された証券
表格10-K第5項に要求される株式報酬計画に関する資料は、本年度報告第3部第12項に組み込まれる
最近売却された未登録持分証券
2022年12月7日、当社はVertex PharmPharmticals Inc.(Vertex)と株式購入プロトコル(“株購入プロトコル”)を締結し、この合意に基づき、Vertexは私募方式で当社に1，618，613株の当社普通株(“株”)を購入することに同意し、1株当たり額面0.0001ドル、総購入価格は約2，630万ドルまたは1株当たり16.26ドルであった。1株当たりの買い取り価格は、株式購入協定締結前の最終取引日(前の取引日を含む)までの10取引日以内に、ナスダック世界市場における会社普通株の1日当たり出来高加重平均1株当たり価格の105%(105%)に相当する。2023年2月8日、1976年“ハート？スコット？ロディノ反トラスト改進法”に規定された待機期間と許可が満期になった後、私募取引は完了した
収益の使用
2021年11月、会社は初公開(IPO)を完了し、10，436，250株の普通株を発行·売却し、その中には、引受業者が増発株式選択権を全面的に行使して購入した1，361，250株の普通株を含み、公開発行価格は1株20.00ドルであったそれは.我々の初公募株で発行·売却されたすべての普通株は、米国証券取引委員会(米国証券取引委員会)が2021年10月28日に発効を発表したS-1表登録声明(第333-260160号文書)に基づいて証券法に基づいて登録されている。ゴールドマン·サックス有限責任会社、コーエン社、有限責任会社、Evercore Group L.L.C.が今回発行した共同簿記管理人を担当している。
当社が初公募から受け取った総収益純額は約1兆907億ドル引受割引と手数料1，460万ドル、会社が支払うべき発売費用340万ドルを差し引く。当社は、当社の任意の取締役又は上級管理者(又はその連絡先)又は当社の任意の種類の持分証券を10%以上有する者又は任意の他の連属会社に発売費用を直接又は間接的に支払うことはない。
我々が最終募集説明書に記載した発売による純額の計画用途に大きな変化はない。
発行者または関連購入者が持分証券を購入する
ない。
第六項です保留されている
適用されません。
プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析
私たちの財務状況と経営結果の議論と分析、および私たちの総合財務諸表と本年度報告(Form 10-K)(年次報告)の他の部分に関する説明を読むべきです。本議論および分析に含まれるいくつかの情報または本年度報告の他の部分に記載された情報は、リスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む、我々の業務計画および戦略に関する情報を含む。本年度報告“リスク要因”の一部で述べられた要因を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載されているか、または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。本年度報告書の“展望性陳述に関する警告説明”と“リスク要素”の部分をよく読んで、実際の結果が以下の討論と分析に含まれる展望性陳述とは大きく異なる重要な要素を招く可能性があることを理解しなければならない。
概要
私たちはバイオテクノロジー会社で、EBV療法を新しい薬物カテゴリーとして確立することで患者の生活を変え、世界で最もリードする細胞内療法会社になることを目指しています。我々は独自の、高度に汎用的なモジュール化EEVプラットフォーム(EEVプラットフォーム)を通じて、改善された治療指数によって様々な器官と組織において効率的に治療薬を提供することを目的とした強力なEBV候補治療製品の組み合わせを構築している。われわれは最初，Duchenne筋ジストロフィー(DMD)や強直性筋ジストロフィー1型(DM 1)を含むEBV療法の開発に専念した。われわれの神経筋疾患項目では，ホスホジアシルモルホリンオリゴマー(PMO)を含むオリゴヌクレオチドと呼ばれる小核酸鎖にEEVを関連付けた
我々の最先端の候補治療薬であるENTR−601−44は，エクソン44がスキップしたDMD患者のために開発されている。2022年12月19日、ENTR-601-44に関するFDAの研究新薬(IND)申請の臨床保留通知を受けたことを発表した。FDAはENTR-601-44に関するより多くの情報を収集し、提出することを要求しており、私たちは米国の臨床保留問題をできるだけ早く解決するために積極的に努力している。もし私たちがアメリカの臨床保留に対する応答の提出を遅延した場合、あるいはFDAが私たちの反応に満足していなければ、臨床保留は適時に解除されないか、あるいは根本的に解除されない可能性がある。また，特殊な満たされていない需要を考慮して，2023年に健康なボランティア試験を開始することを目指して，世界的に一連の選択を探索している。しかし，米国や他の地域での努力が成功しなければ，ENTR−601−44の健康ボランティア臨床試験を計画的に開始できないか，あるいは全く起動できない可能性がある。
2023年1月9日、私たちは、Duchenne特許経営権の中から第2の臨床候補を選択することを発表し、Entr-601-45は、エクソン45をスキップすることができるDuchenne筋ジストロフィー患者の潜在的治療のために使用される2024年第4四半期にENTR-601-45のIND申請を提出する予定です。
他にもVertex製薬株式会社(“Vertex”)と戦略的協力·許可協定(“Vertexプロトコル”)を締結し、これにより、会社はVertexにグローバル独占許可を与え、ENTR-701を研究、開発、製造、商業化した。ENTR-701は細胞内脱出ベクター(“EEV”)に基づく候補薬物であり、強直性筋ジストロフィー1型(“DM 1”)の治療に使用され、目標はDM 1プロテインキナーゼ(DMPK)遺伝子転写本に拡張されたCUG反復配列、および会社が双方の世界的な研究協力過程で決定可能な任意の他のEBVに基づく候補治療薬である。Vertexプロトコルは4年間の世界的な研究協力を規定しており，このプロトコルによると，VertexはENTR−701の臨床前開発の継続，その他のDM 1に関する研究活動を支援し，他のEBVに基づく治療製品を決定し，DM 1の潜在的治療に用いることを目的としている。Vertexは、この研究協力の下での会社の努力のほか、特許製品のグローバル開発、製造、商業化を担当する。
2023年2月8日、1976年にハート-スコット·ロディノ反独占改善法案が規定した待機期間と許可が満了した後、EntradaとVertexはVertex協定を終了した. 頂点の条件の下で
プロトコルによると、EntradaはVertexプロトコルから2.237億ドルの前払いと2630万ドルの普通株式投資を含み、1株当たり16.26ドルを含む2.5億ドルを獲得した。
私たちは設立以来ずっと私はほとんどの資源を私たちとのEEVプラットフォームは、私たちのプロジェクトグループの発展を推進し、資金調達を含めて、これらの業務に一般的かつ行政的な支援を提供する私たちはこれまで、主に初公募株(IPO)で優先株と普通株を売却することで、私たちの運営に資金を提供してきました。2022年12月31日までに、優先株と普通株を売却することで4億ドルを超える毛収入を集めた
私たちは最初から損失を被った。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ9460万ドルと5120万ドルだった。2022年12月31日現在、私たちの累計赤字は1兆883億ドルです。予測可能な未来には，われわれのプラットフォームとEBV候補薬を臨床前開発の後期段階に進め，成功すれば臨床開発に運営損失と負の運営キャッシュフローが生じ続けることが予想される。臨床開発に成功し、規制部門から1つ以上の候補治療薬の承認を得ない限り、製品販売から何の収入も得られない。もし私たちが任意の候補治療薬の規制承認を得たら、製品販売、マーケティング、流通を支援するために、私たちの内部商業化能力の発展に関連する巨額の費用が発生すると予想される。
また、重大な法律、会計、投資家関係、その他、当社がプライベート会社として発生していない費用を含む上場企業の運営に関する追加コストが発生することが予想されます。したがって、私たちは臨床前段階で候補治療薬を推進し、成功すれば、臨床開発に入り、規制承認を求め、任意の候補治療薬が承認された場合に商業化し、上場企業として運営し続けるため、私たちの持続的な運営と私たちの成長戦略を支援するために多くの追加資金が必要になるだろう。製品販売から相当な収入を得ることができる前に、他社との潜在的な協力や他の戦略取引を含めて、株式、債務融資、または他の資本源を売却することで、私たちの運営に資金を提供する予定です。
もし私たちが資金を得ることができなければ、私たちは私たちの研究開発計画の一部または全部の延期、減少、または廃止を余儀なくされ、製品の組み合わせの拡張、最終的な商業化努力は、私たちの業務の将来性に悪影響を与えるか、あるいは運営を続けることができないかもしれない。私たちはこれらの計画を継続して実行しているにもかかわらず、私たちは私たちが受け入れられる条件で十分な資金を得ることに成功し、持続的な運営に資金を提供することができないかもしれない。
製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用が増加する時間や金額を予測することもできず、いつ実現したり、利益を維持したりすることができるかどうかも予測できない。たとえ私たちが製品販売を作ることができても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。もし私たちが利益を達成できなかったり、持続的に利益を上げることができなかったら、私たちは計画通りに運営を継続できず、私たちの運営を減少または終了させることができないかもしれない。
2022年12月31日現在，我々の既存の現金，現金等価物，有価証券は1.887億ドルであり，Vertexプロトコルによる収益，持続的な研究支援，Vertexプロトコルのいくつかの近未来マイルストーンの期待に加えて，我々の現金滑走路を2025年下半期に延長するのに十分であり，支援会社はDuchenne筋ジストロフィーに対するEBV治療候補薬の拡大と開発を継続し，神経筋疾患以外の適応においてEEV治療候補薬を推進していくと信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。“経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析--流動資金と資本資源”を参照。この時点で私たちの運営に資金を提供するためには、追加の資本を調達する必要があり、これは保証されないだろう。
私たちの業務に及ぼす持続的な新冠肺炎の影響
現在の新冠肺炎の大流行の持続時間及びそれが直接或いは間接的に著者らの業務、運営結果と財務状況に影響を与える可能性の程度は、未来の発展の不確定、発生可能性の変化と予測困難に依存し、疫病発生の持続時間、出現する可能性のある新冠肺炎の深刻性に関する新しい情報(例えば新ウイルス株)と出現する可能性のある任意の未来変異(感染率とワクチン接種仕事に影響を与える可能性)、ワクチン安全性に関する事態の発展或いは人々のワクチン安全性に対する見方及び新冠肺炎或いはその影響を制御する行動の範囲と有効性、ワクチン接種活動と封鎖措置などを含む。大流行の間、私たち、私たちの契約製造組織(CMO)、私たちの契約研究組織(CRO)はいくつかの業務で一時的な減少を経験し、これらの業務はそれ以来正常化された。我々は我々のCMOやCROと行っている新冠肺炎の大流行がこれらの組織に与える影響を密接にモニタリングしている
行動する。また、従業員に安全な作業環境を提供するために、キー従業員の現場での制限、社交距離の提供、当施設の消毒を増加させ、従業員に個人防護装備を提供するなど、様々な措置を実施している。私たちは、持続的な新冠肺炎疫病の影響と影響、そして私たちの対応を引き続き監視しており、政府当局が要求したり提案したりする可能性のある行動、あるいは私たち従業員や他の業務パートナーの最適な利益に合致すると考えられる行動を続けていく予定です。
著者らは新冠肺炎の疫病による資産帳簿価値にいかなる重大な減価損失が出現したのではなく、著者らもいかなる特定の関連事件或いは情況があることを知らず、著者らは本年報の他の部分の審査を経て総合財務諸表に反映された推定を改訂する必要がある。出現する可能性のある新冠肺炎に関する新たな情報や，その影響を抑制あるいは処理する行動，および現地，地域，国内，国際市場への経済影響により，業務への影響が変化する可能性がある。
私たちの運営結果の構成要素は
収入.収入
私たちは販売を許可された製品は何もありません。したがって、私たちは製品販売から何の収入も発生せず、予測可能な未来に製品販売から何の収入も発生することを期待しません
頂点合意
2022年12月7日、会社はVertex製薬有限会社(Vertex)と戦略的協力および許可協定(Vertexプロトコル)を締結し、この合意に基づいて、会社はVertexに世界的に独占的な許可を付与し、EntR-701を研究、開発、製造し、会社は双方のグローバル研究協力の過程でDM 1を潜在的に治療するための任意の他のEBVベースの候補薬剤を決定する可能性がある2023年2月8日、1976年ハート-スコット·ロディノ反独占改善法案が規定した待機期間が終了した後、EntradaとVertexはVertex協定を終了した.
Vertexプロトコルは4年間の世界的な研究協力を規定しており，このプロトコルによると，VertexはENTR−701の臨床前開発の継続，その他のDM 1に関する研究活動を支援し，他のEBVに基づく治療製品を決定し，DM 1の潜在的治療に用いることを目的としている。Vertexは、この研究協力の下での会社の努力のほか、特許製品のグローバル開発、製造、商業化を担当する。
Vertexプロトコルによると、会社は受け取りましたVertexプロトコルの2.5億ドル、2.237億ドルの前払いと2630万ドルの会社普通株式投資を含むその会社は最も多くの資格を得る資格がある4.85億ドルいくつかの研究、開発、規制、そして商業マイルストーンを取得した上で。同社はまた、Vertexプロトコルに規定されているライセンス製品の将来の潜在純売上高の中央値から上位数までの階層版税を取得する。
Vertex連携プロトコルは2023年2月に発効し，2023年第1四半期からこのスケジュールから収入が発生する予定である.
運営費
研究と開発費
研究·開発費用には，主に我々の研究活動によるコストが含まれており，我々の発見努力と我々のプロジェクト開発が含まれている.これらの費用には
•研究開発機能に従事する個人の賃金、関連福祉、株式給与費用を含む人員関連費用
•コンサルタント、請負業者、CROなどの第三者との合意を含む、私たちの候補治療および研究計画の発見および臨床前開発に関連する費用
•私たちの研究開発活動で使用される原材料コストと第三者CMOとの協力のコストを含む、私たちの臨床前研究および潜在的な将来の臨床試験のための製造プロセスの開発と検証
•研究室用品や研究材料の費用
•いくつかの開発および管理マイルストーンが達成された場合、第三者許可プロトコルに従って支払われる支払いおよび関連する将来の支払いの費用；
•施設、減価償却およびその他の直接および分配された費用は、賃貸料およびその他の運営コストを含み、私たちの研究·開発活動によって生成される。
私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。私たちが将来受け取る研究·開発活動のための商品やサービスのために支払われる払い戻し不可能な前金は前払い費用として記録されています。前払い金額は、関連する貨物がサービスを提供するか、または貨物がサービスを提供することがもはや予期されていない場合に支出される。ライセンス契約項の下の前金は、ライセンスを受信したときに支出され、ライセンス契約項目の下の年間維持費は、費用が発生した間に支出される。ライセンス契約下のマイルストーン支払いは、マイルストーンが実現可能であり、関連金額が合理的に評価可能であると決定された間に計算され、対応する費用が確認される。
初期開発段階にある臨床前段階の会社として、著者らの研究開発コストは通常、概念検証研究と著者らの全体EBVプラットフォームに用いられ、著者らの候補治療方案を支持する私たちの直接外部研究開発費用は主に私たちのプロセス開発、製造と臨床開発活動に関連する外部コンサルタント、CRO、CMOと研究実験室に支払う費用を含む。私たちの直接外部研究開発費には、許可と知的財産権購入協定による費用も含まれています。私たちは特定のプロジェクトと候補製品を決定し、臨床開発を推進するために、プロジェクトごとにこれらの外部研究と開発コストを追跡しています.
これらのコストは、複数の計画に配置されているため、個別に分類されることはありません。従業員コスト、私たちの開発作業、施設に関するコスト(減価償却や他の間接コストを含む)を特定の計画に割り当てることはありません。我々は主に内部資源と第三者コンサルタントを用いて我々の研究·開発活動を行い，我々のプロセス開発，製造，臨床開発活動を管理している。
臨床開発後期段階にある候補治療薬は通常，臨床開発早期段階の候補薬よりも開発コストが高いのは，主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。近い将来，我々のプラットフォーム開発努力，我々の施設の拡大，計画の臨床前と臨床開発活動により，我々の研究開発費は大幅に増加することが予想される。候補治療薬のためのINDイネーブル活動の開始に伴い，われわれが計画している研究開発費は短期的に増加することが予想される。そのため、著者らは著者らの任意の候補治療薬の臨床前と臨床開発を完成するために必要な努力の性質、時間とコストを合理的に推定或いは知ることができない。私たちの候補治療薬の開発成功は大きな不確実性を持っている。これは製品開発に関連する多くのリスクと不確実性のためです
•臨床前と能力INDの研究、臨床試験、私たちが従事することにした他の研究と開発活動を含む、私たちが行っている潜在的な未来の研究活動の範囲、時間、進度と費用
•現在の良好な臨床実践に基づいて臨床試験の開始、登録と完成に成功した
•INDまたは同様の外国の出願を提出して受け入れる時間であって、これらの出願は、私たちの候補治療薬が将来の臨床試験を開始することを可能にする
•ENTR-601-44のIND申請に対する私たちの臨床保留の時間および可能性、ならびに米国内または海外で臨床試験を開始する時間および可能性を解決する；
•我々の候補療法がわれわれの臨床試験において安全性と有効性を示すかどうか，標的群において許容可能なリスク−収益プロファイルを有するかどうか
•私たちは重要な研究開発者を採用して維持する能力があります
•私たちは予想される適応と患者集団に対して、私たちの候補治療薬の監督とマーケティングの承認を得ることに成功した
•もし私たちの候補治療薬が承認されれば、私たちは第三者メーカーとの合意を確立し、維持し、私たちの臨床試験と商業製造に臨床供給を提供することができる
•承認されれば、単独でも他の人とも協力して候補治療薬を商業化する
•承認された後も候補治療薬の許容可能な安全性、耐性、有効性を維持し続けることができます
•私たちは私たちの潜在的な治療候補案を支持するために、有利なビジネス条件で新しい許可や協力計画を確立することができる
•私たちは他人の決定に集中するために私たちの計画を停止、延期、または修正することにした
•私たちの候補治療のために特許および商業秘密保護および規制排他性を獲得、維持、保護、実行する
•第3者から十分な保険と補償を受けて維持すること
•進行中の新冠肺炎の大流行の影響。
我々の任意の候補治療薬の開発に関連するこれらの変数のいずれかの結果は変化し、候補治療薬の開発に関連するコストおよび時間を著しく変化させる可能性がある。私たちは規制部門の私たちの任意の候補治療薬の承認を得ることに決して成功しないかもしれない。
一般と行政費用
一般および行政費用は、主に、株式ベースの給与を含む行政、法律、財務および会計、会社と業務発展、人的資源および他の行政機能者の賃金および人事関連費用を含む。一般的および行政的費用は、知的財産権および会社の事務に関連する法律費用、会計、監査、相談、および税務サービスのために支払われる専門費用、保険料、出張費用、および研究および開発費用に含まれていない施設費用をさらに含む。
私たちは、私たちの持続的な研究活動やプロジェクトやEBVプラットフォームの開発を支援するために、従業員数の増加と施設の拡大に伴い、将来的に私たちの一般的かつ管理費用が増加すると予想しています。上場企業の運営に関連する会計、監査、法律、規制、コンプライアンス、役員と役人保険、投資家と広報費用がより多く発生すると予想しています。
その他の収入(費用)
利子収入
利息収入には私たちが稼いだ現金、現金等価物、有価証券の利息が含まれています。
その他の収入，純額
その他の収入(支出)は、純額には主に固定資産を処分する損益と外貨取引の損益が含まれる。
所得税
当社の設立以来、当社は当社で発生した純損失や毎年度および中期に稼いだ研究開発税項目相殺記録について何の所得税優遇も記録していません。既存の証拠の重さによると、当社のすべての経営損失純繰越および税項相殺繰越は実現できない可能性が高いと信じています。
2022年12月31日現在、我々が繰り越した連邦純営業損失は1億193億ドル将来の課税所得を相殺するために使用することができます320万ドル2036年から異なる期日で満期になり、残りは1億161億ドル期限は切れないが，その使用制限は年間課税所得額の80%を毎年差し引くことになる。また、2022年12月31日現在、我が国の純営業損失が繰越しています1億121億ドル将来の課税収入を相殺し、2036年から異なる日に満了するために使用することができる。2022年12月31日までに連邦と州の研究開発税控除を繰り越しました550万ドルそして280万ドルそれらは、将来の納税義務を削減し、それぞれ2039年および2035年に開始された異なる日に満了するために使用されることができる。
重要な会計政策と重大な判断と見積もり
我々の経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析は、私たちの総合財務諸表に基づいており、これらの報告書はアメリカで公認されている会計原則に基づいて作成されている。我々の総合財務諸表および関連開示を作成する際には、我々の総合財務諸表における資産および負債、コストおよび費用の報告金額、または資産および負債の開示に影響を与える判断、推定および仮定を行う必要がある。我々は，歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時の状況で合理的と考えられる様々な他の要因に基づいて推定し，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値の判断の基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源から容易に見られるものではない.私たちは持続的な基礎の上で私たちの推定と仮定を評価する。異なる仮定や条件の下で、私たちの実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。
我々の主な会計政策は、本年報の他の部分の総合財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計政策が総合財務諸表の作成に使用する判断と推定に最も重要であると信じている
研究と開発費
連結財務諸表作成過程の一部として、我々が計上すべき研究·開発費用を見積もる必要がある。このプロセスは、請求書を受信していない場合、または他の方法で実際のコストを通知する場合に、提供されるサービスのレベルおよびそのサービスのために生成される関連コストを推定することに関する。私たちは、当時私たちが知っている事実と状況に基づいて、連結財務諸表において、各貸借対照表の日付までの課税費用を推定します。我々は定期的にサービスプロバイダとこれらの推定の正確性を確認し，必要に応じて調整する.計算すべき研究および開発費用の推定例には、以下の者に支払われる費用に関する費用が含まれる
•発見と臨床前開発活動に関連するサプライヤー；
•臨床前研究とテストに関連するCRO；および
•第三者メーカーは開発と拡大活動と材料生産と関連がある。
サービス及び供給材料を提供する複数のサービスプロバイダとのオファー及び契約に基づいて、受信したサービス及び費用の努力を推定し、契約研究及び製造に関連する費用を記録する。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と時間ごとにかかる努力度を見積もります。サービスパフォーマンスの実際の時間や努力の程度が見積もり値と異なる場合は、対応する項目を調整します。実際に発生した金額と実質的に異なることはないと予想されるが、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、報告された金額が任意の特定の時期に高すぎたり、過小になったりする可能性がある。私たちのほとんどのサービスプロバイダは、予定されたスケジュールに従って、あるいは契約マイルストーンに達したときに借金の領収書を受け取ってくれますが、一部のサービスプロバイダは前払い金を必要とします。場合によっては、私たちのサプライヤーに支払われるお金は、提供されたサービスレベルを超え、事前支払い費用につながる可能性があります。私たちはこれらの費用を前払い費用として私たちの合併貸借対照表に記録します。
株に基づく報酬
私たちは公正な価値ですべての付与された株式報酬を株式報酬支出として会計処理しますFASB ASCテーマ718によると報酬--株式報酬 (ASC 718)それは.私たちの株式ベースの支払いには、株式オプションと既得性条件に制限された普通株が含まれています。報酬の計量日は付与日とし，株式の補償コストに基づいて必要なサービス期間(通常は授権期間)の費用を直線的に確認する.株式に基づく補償費用は、関連サービスを提供する機能に基づいて添付の総合業務報告書に分類される。没収は発生時に記録された。
各株式オプション付与の公正価値は、付与された日にBlack-Scholesオプション定価モデルを使用して推定され、このモデルは、予想株価変動、オプションの予想期限、オプション予想期限に近い期間の無リスク金利、および私たちの期待配当収益率を含むいくつかの主観的仮定に基づいて入力することを要求する。私たちが初めて公募するまで、私たちの普通株は公開市場を持っていなかったので、私たちの普通株の推定公正価値は、私たちの取締役会が経営陣の意見に基づいて、私たちの普通株の第三者推定値、および取締役会の他の客観的かつ主観的な要素の評価を考慮して決定されたものであり、これらの要素は最近の第三者評価の日から付与された日まで変化する可能性がある。これらの第三者評価は、米国公認会計士協会会計·評価ガイドラインで概説された指導に基づいて行われている補償として発行された個人持株会社株式証券の推定値(練習支援)。我々の普通株式の各推定値日の公正価値を決定する際に、実践支援ツールは、一連の株式カテゴリに企業価値を割り当てる様々な利用可能な方法を決定した。初公募株以来、我々はナスダック世界市場で報告された普通株終値を用いて普通株の公平な時価を決定した。
初公募後、私たちの株式ベースの奨励に基づく普通株の公正価値は、私たちの普通株の付与日の終値です。
最近発表された会計公告
注2を参照重要会計政策の概要本年度報告その他に含まれる総合財務諸表の付記では、当社の業務に適用される最新の会計声明の記述を知ることができる。
経営成果
2022年と2021年12月31日終了年度比較
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | |
| (単位：千) | 2022 | | 2021 | | 変わる |
| 運営費用： | | | | | |
| 研究開発 | $ | 66,609 | | | $ | 35,926 | | | $ | 30,683 | |
| 一般と行政 | 30,639 | | 15,201 | | 15,438 |
| 総運営費 | 97,248 | | 51,127 | | 46,121 |
| 運営損失 | (97,248) | | (51,127) | | (46,121) |
| その他の収入(支出)： | | | | | |
| 利息とその他の収入，純額 | 2,632 | | (31) | | 2,663 |
| その他の収入を合計して純額 | 2,632 | | (31) | | 2,663 |
| 純損失 | $ | (94,616) | | | $ | (51,158) | | | $ | (43,458) | |
研究と開発費
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 | | |
| (単位：千) | 2022 | | 2021 | | 変わる |
| 外部研究開発費： | | | | | |
| ENTR-601-44 | $ | 12,851 | | $ | 5,350 | | $ | 7,501 |
| ENTR-701 | 11,339 | | 946 | | 10,393 |
| 他の臨床前研究と発見は | 4,835 | | 4,677 | | 158 |
| 外部総コスト | 29,025 | | 10,973 | | 18,052 |
| 関係者を含めた内部コスト | 37,584 | | 24,953 | | 12,631 |
| 研究開発費総額 | $ | 66,609 | | $ | 35,926 | | $ | 30,683 |
研究開発費は6660万ドルこの年度までに 2022年12月31日と比較して3590万ドル2021年12月31日までの年度。増えた3，070万ドル研究開発費の主な理由は
•増えた1810万ドル外部コストは、主にENTR-601-44およびENTR-701研究計画のために臨床前活動を推進するために発生したより高いコストである
•増えた1，260万ドル株式ベースの報酬支出を含む研究開発機能部門の従業員増加に推進された内部コスト420万ドルそして90万ドル2022年と2021年12月31日までの年度と，拡大していく業務を支援するために増加した施設コストである。
我々は，現在の研究開発活動を継続し，新たな研究計画を開始し，候補治療薬の臨床前開発を継続し，EntR−601−44，ENTR−601−45，ENTR−701，将来の候補製品を臨床試験に投入し，研究開発費を増加させることを予想している。
一般と行政費用
2022年12月31日までの年度の一般および行政支出は3，060万ドル、と、1520万ドル2021年12月31日までの年度。増えた1，540万ドル主な原因は以下のとおりである
•a 740万ドル人事に関する費用が増加したのは、主に株式で計算される報酬費用を含む一般的かつ行政的機能の人数が増加したからである570万ドルそして160万ドル2022年、2022年、2021年12月31日終了年度
•a 480万ドル専門サービスコストの増加は、主に法律と外部コンサルティングサービスによるものであり、私たちの持続的な研究活動と私たちのプロジェクト発展を支援する
•a 260万ドルその他の行政費用が増加した主な原因は、上場企業の保険コストの増加である
•a 60万ドル会社本部運営リース関連の施設や設備関連費用が増加している。
利息とその他の収入，純額
利息とその他の収入総額、純額は260万ドルです2022年12月31日までの年度総利息や他の費用に比べて純額が足りません2021年12月31日までの年度。この成長は主に通貨市場と有価証券投資の利息によって推進されている。
流動性と資本資源
流動資金源
2016年の設立以来、私たちは重大な運営赤字が発生した。私たちの純損失は9460万ドルそして5120万ドル2022年12月31日までおよび2021年12月31日まで年度を終了する。2022年と2021年12月31日までに
累積赤字は1億883億ドルそして9370万ドルそれぞれ，である.私たちは予測可能な未来に、私たちのプラットフォームをさらに開発し、私たちのプロジェクトの臨床前と臨床開発(成功すれば)を推進することに伴い、巨額の費用と運営損失が発生すると予想される
これまで私たちの運営資金は主に4億ドル普通株と優先株を売却して得られた毛収入。2022年12月31日まで、現金、現金等価物、有価証券を持っています1億887億ドルそれは.さらにそれによるとVertexプロトコルは2023年2月8日に完了し，会社は約2.237億ドルの前金を受け取り，会社とVertex間の株式購入プロトコルにより，Vertexは会社普通株に約2630万ドルの株式投資を行った。
2022年11月、我々は、時々発行される普通株、優先株、債務証券、権証および/または1つ以上の発行単位の元金総額が4.0億ドルに達することを登録するために、S-3表に汎用棚上げ登録を提出した。今まで、私たちはまだS-3表の下の証券を発行していません。
キャッシュフロー
次の表は私たちの毎期のキャッシュフローをまとめています
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| (単位：千) | 2022 | | 2021 |
| 経営活動のための現金純額 | $ | (93,786) | | | $ | (50,862) | |
| 投資活動のための現金純額 | (148,650) | | (4,580) |
| 融資活動が提供する現金純額 | 479 | | 307,461 |
| 現金および現金等価物の純増加 | $ | (241,957) | | $ | 252,019 |
経営活動
2022年12月31日までの年間運営活動用現金純額は9380万ドル主に私たちの純損失を含めて9460万ドルと1つ運営資金を増額する1110万ドル株式ベースの報酬支出に関する非現金料金調整部分によって相殺される990万ドル減価償却費用は190万ドル有価証券の割増と割引償却10万ドル.
2021年12月31日までの年間運営活動用現金純額は5090万ドル主に私たちの純損失を含めて5，120万ドルで営業資本は330万ドル増加しました株式ベースの報酬の一部は相殺されます250万ドルおよびの減価償却費用110万ドル.
投資活動
投資活動で使用されている現金純額は1億487億ドル2022年12月31日までの年度は、主に2億22億ドル有価証券を購入する際には，部分的に相殺する7620万ドル有価証券の満期日、および290万ドル財産と設備を購入する費用。
投資活動で使用されている現金純額は460万ドル2021年12月31日までの年度は、物件や設備の購入により発生する。
融資活動
融資活動が提供する現金純額かつては… 50万ドル2022年12月31日までの年度は、のです。 30万ドル 収益.収益自株オプション行権と20万ドル発行から始める私たちの従業員株購入計画の下での普通株。
融資活動が提供する現金純額s 3.075億ドル2021年12月31日までの年度は、1兆158億ドル2021年3月に私たちのBシリーズ優先株を売却した純収益1兆907億ドル2021年11月の初公募株と株式オプション行使の総純収益100万ドル.
資金需要
予見可能な未来には，我々がプロジェクトの臨床前と臨床開発(成功すれば)を進めるにつれて，巨額の費用と運営損失を招くことが予想される。また、上場企業の運営に関する追加コストも発生すると予想されています。私たちがプロジェクトの組み合わせを推進し続けるにつれて、私たちの運営費用と将来の資金需要は大幅に増加すると予想される。2022年12月31日現在，我々の既存の現金，現金等価物，有価証券は1.887億ドルであり，Vertexプロトコルによる収益，持続的な研究支援，Vertexプロトコルのいくつかの近未来マイルストーンの期待に加えて，我々の現金滑走路を2025年下半期に延長するのに十分であり，支援会社はDuchenne筋ジストロフィーに対するEBV治療候補薬の拡大と開発を継続し，神経筋疾患以外の適応においてEEV治療候補薬を推進していくと信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは期待よりも早く利用可能な資本資源を利用することができる。
私たちの候補者の研究、開発、商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため、私たちの運営資金需要の正確な金額を見積もることができません。私たちの将来の資本需要は、以下のようなコストを含む多くの要素に依存するだろう
•現在の研究計画と現在の研究計画の候補治療薬の臨床前開発を続けてください
•ENTR-601-44のIND申請に対する私たちの臨床保留の時間および可能性、ならびに米国内または海外で臨床試験を開始する時間および可能性を解決する；
•追加的な研究計画と追加的な候補治療案を決定することを求める
•私たちの現在と未来の候補治療の臨床開発を推進しています
•任意の候補治療方案の臨床前研究と臨床試験を開始し、そして現有方案の開発を確定し、或いは拡大し、それに更に多くの適応を持たせる
•私たちの知的財産権の組み合わせを維持、拡大、実行、保護し、私たちの特許組合に関連する第三者費用の精算を提供します
•候補治療薬が承認された場合、候補治療薬の製造時間と商業製造時間
•私たちの候補治療薬の開発と製造のための臨床と商業供給の確立と維持
•私たちが開発した任意の治療候補薬の規制とマーケティング承認を求めています
•より多くの協力および許可協定、およびこれらの協力および許可協定の成功を決定し、確立し、維持することを求める
•最終的に販売、マーケティング、流通インフラを構築し、私たちがマーケティングの承認を得る可能性のある任意のプラットフォームを商業化し、私たち自身も他人とも協力する
•市販されている私たちが開発可能な治療候補薬の収入は
•研究開発、臨床、ビジネスを含む多くの人を募集します
•我々の製品開発を支援する人員を含む運営、財務、および管理情報システムおよび人員を増加させる
•十分な市場受容度、カバー面、および第三者支払者からの十分な補償、および任意の承認された製品の十分な市場シェアおよび収入を得ること；
•可能な製品や知的財産権や技術を得ることができます
•上場企業としての持続的な運営コスト。
これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、私たちのコスト構造を支援することができれば、株式発行、債務融資、協力、その他の同様の手配を通じて、私たちの現金需要に融資する予定です。もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達する場合、私たちの株主の所有権権益は希釈される可能性があり、これらの証券の条項は清算または他の私たちの普通株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。債務融資および持分融資に関連する可能性のある協定は、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を発表するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが第三者との協力や他の同様の手配によって資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究プロジェクト、または候補療法に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれない、または私たちに不利である可能性があり、および/または私たちの普通株の価値を低下させる可能性のある条項で許可証を付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に追加資金を集めることができない場合、私たちは私たちの製品開発または将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了すること、または私たちが自分でこのような候補療法を開発し、マーケティングすることを望んでいたとしても、私たちの候補療法を開発し、マーケティングする権利を与えることができるかもしれない。
契約義務と約束
賃貸承諾額
潮汐街レンタル約6号
マサチューセッツ州ボストン潮汐街6号に42，046平方フィートのオフィスと実験室でキャンセルできない運営賃貸契約があります。2023年1月、修正案を締結しました。修正案によると、一部のレンタルスペースの期限は遅くとも2023年11月30日に期限が切れます。賃貸契約の残り期限は2025年11月30日に終了する。改正後、2023年11月30日までの固定賃貸料は月約80万元、2023年11月30日以降の固定賃貸料は約月50万元となる。
IDBレンタル
2022年3月16日、当社はIDB 17-19 Drydock Limited Partnershipとオーナー(大家)としてマサチューセッツ州ボストンに位置する約81，442平方フィートのオフィスと実験室空間(場所)について賃貸契約(IDB Lease)を締結し、使用可能になると、マサチューセッツ州における会社の新しい総合本部所在地となり、マサチューセッツ州における既存の空間を補充する。IDBレンタル期間は、所有者が物件の初歩的な完成後に自社管有の日から計に物件を渡し、約10年間継続する。最初の固定賃貸料は毎月50万ドルで、12ヶ月間で、その間、基本レンタル料は65，000平方フィートであり、その後、レンタルされたすべての81 442平方フィートは毎年3%の速度で増加する
IDB転貸
当社は2022年12月に分譲契約を締結し、IDBによってレンタルされた一部のオフィスおよび実験室空間を第三者(テナント)に分譲する。分譲期間は、(I)分譲スペースがテナントが使用できる日、(Ii)IDB 17-19 Drydock Limited Partnershipがその署名同意書を交付した日または(Iii)2023年3月1日から発効する。転貸期間は3年であり，双方ともレンタル期間を延長する権利はない。最初の固定賃貸料は月約20万元であり，その後毎年3%増加する
これらのレンタルに関する詳細は、付記11を参照してください賃貸借証書私たちの連結財務諸表は本年度報告書の他の場所に含まれている。
許可協定
また、オハイオ州立大学(OSU)の付属機関であるオハイオ州立革新財団(OSIF)とライセンス契約(OSIFライセンス契約)を締結しており、この合意に基づいて、特定のマイルストーンと特許使用料を支払う義務があります。本協定の下での支払い義務は、例えば、指定された開発、規制、およびビジネスマイルストーンを達成したかどうか、または製品販売が生じたかどうかのような未来のイベントに依存します。我々のOSIFライセンスプロトコルに関するより多くの情報と、このプロトコルによって将来支払われる可能性のある金額
“オハイオ州立大学とのビジネス-知的財産権-ライセンス契約”と付記10を参照してください約束と意外な状況は私たちの総合財務諸表は本年度報告書の他の部分に含まれている。
他の出資約束
著者らは正常な業務過程においてCRO、第三者メーカーと他の第三者と臨床前研究、テストと製造サービスについて契約を締結した。このような契約には最低購入約束は含まれておらず、私たちは事前に書面で契約をキャンセルすることを通知することができる。キャンセル時に支払うべき金額には、キャンセル日までに提供されるサービスの支払いまたは発生した費用のみが含まれており、当サービス提供者のキャンセル不可義務が含まれています
新興成長型企業と小さな報告会社の地位
“2012年創業始動法案”(JOBS Act)によると、私たちは“新興成長型会社”、あるいはEGCと呼ばれています。雇用法案第107条には，EGCは，新たな又は改正された会計基準を遵守するために，改正された1933年証券法第7(A)(2)(B)節に規定された移行期間を延長することができる。したがって、企業会計基準委員会は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、いくつかの会計基準の採用を延期することができる。我々は、遅延を利用して新たな会計基準または改正会計基準を採用することを選択したので、民間エンティティと同様に新しい会計基準または改正会計基準を採用することが要求される。
EGCとして、私たちは雇用法案の下でいくつかの免除と減少の報告要件を利用することを意図しているかもしれない。ある条件を満たす場合には，EGCとして：
•2年間の監査済み財務諸表と2年間の関連経営陣の財務状況と経営結果の検討と分析しか提出できません
•私たちは、改正された2002年の“サバンズ-オキシリー法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)節の規定を利用して、私たちの財務報告内部制御システムに監査人認証報告書の免除を提供することができる
•私たちは免除を利用して、上場企業会計監督委員会(PCAOB)が通過する可能性のある強制監査会社のローテーションに関する任意の要求を遵守したり、監査人の報告書に対して監査および財務諸表に関する追加情報を提供したりすることができ、監査人の議論および分析と呼ばれる
•私たちは私たちの役員報酬の開示を減らすかもしれない
•役員報酬について拘束力のない諮問投票を行う必要もないかもしれませんし、株主がゴールドパラシュート報酬を承認する必要もありません。
我々は、(I)我々のIPO完了5周年後の財政年度の最終日までEGCとなり、(Ii)我々の年間総収入が12.35億ドルを超える財政年度の最終日、(Iii)前の3年間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日、または(Iv)1934年の証券取引法(改正取引法)による大規模加速申請者の日とみなされる。
私たちも“小さな報告会社”であり、これは私たちの非関連会社が保有している株の時価が7億ドル未満であることを意味し、最近終了した会計年度では、私たちの年収は1億ドル未満である。(I)非関連会社が保有するわが株の時価が2.5億ドル未満である場合、または(Ii)最近終了した会計年度において、我々の年収が1億ドル未満であり、非関連会社が保有するわが株の時価が7億ドル未満であれば、規模の小さい報告会社になり続ける可能性がある。もし私たちが小さな報告会社であれば、私たちがもう新興成長型会社ではない場合、私たちはより小さな報告会社が得ることができるいくつかの開示要求の免除に依存し続けるかもしれない。具体的には、小さな報告会社として、我々のForm 10-K年度報告書に最近2つの財政年度の監査財務諸表のみを公表することを選択する可能性があり、新興成長型企業と同様に、小さな報告会社は役員報酬に関する開示義務を減少させている。
第七A項。 市場リスクの定量的·定性的開示について
取引法第12 b-2条の定義によると、我々は小さな報告会社であり、本プロジェクトに要求される情報を提供する必要はない。
項目8.財務諸表と補足データ
連結財務諸表索引
| | | | | |
独立公認会計士事務所安永会計士事務所報告(PCAOB ID：42) | 137 |
合併貸借対照表 | 138 |
連結業務報告書完全な損失を出しています | 139 |
転換可能優先株と株主(損失)権益連結報告書を償還可能 | 140 |
統合現金フロー表 | 141 |
連結財務諸表付記 | 143 |
独立公認会計士事務所報告
Entrada治療会社の株主と取締役会に。
財務諸表のいくつかの見方
Entrada Treateutics，Inc.(当社)2022年12月31日と2021年12月31日までの総合貸借対照表，同年度までの関連総合経営報告書と全面赤字，償還可能転換可能優先株と株主(損失)権益とキャッシュフロー，および関連付記を監査した (総称して“連結財務諸表”と呼ぶ)。総合財務諸表は、すべての重要な面で、2022年12月31日と2021年12月31日までの会社の財務状況と、2022年12月31日までの2年度の経営結果とキャッシュフローを公平に反映しており、米国公認会計原則に適合していると考えられる。
ASU番号2016-02を採用
連結財務諸表付記2で述べたように、会計基準更新(ASU)第2016-02号を採用したため、当社は2022年にリース会計方法を変更した賃貸借証書(主題842)、および関連する修正案。
意見の基礎
これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいて会社の財務諸表に意見を発表することです。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。
私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性に対する意見を表明するためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない
我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。
/s/ 安永法律事務所
2021年以来、私たちは会社の監査役を務めてきた。
ボストン、マサチューセッツ州
March 6, 2023
Entrada治療会社
合併貸借対照表
(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)
| | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
|
| 資産 | | | |
| 流動資産： | | | |
| 現金と現金等価物 | $ | 45,157 | | | $ | 291,064 | |
| 有価証券 | 143,555 | | | — |
| 前払い費用と他の流動資産 | 21,163 | | | 7,636 | |
| 流動資産総額 | 209,875 | | | 298,700 | |
| 財産と設備、純額 | 7,681 | | | 6,261 | |
| 制限現金 | 3,950 | | | — | |
| 資産を使用し、レンタルを経営する | 25,340 | | | — | |
| 他の非流動資産 | 5,210 | | | 872 | |
| 総資産 | $ | 252,056 | | | $ | 305,833 | |
| 負債と株主権益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 売掛金 | $ | 5,990 | | | $ | 706 | |
| 費用とその他の流動負債を計算しなければならない | 7,576 | | | 6,013 | |
| 賃貸債務を経営し，今期の部分 | 8,406 | | | — |
| 流動負債総額 | 21,972 | | | 6,719 | |
| 非流動経営リース債務 | 17,530 | | | — | |
| 繰延賃貸料は当期分を差し引く | — | | | 396 | |
| 総負債 | 39,502 | | | 7,115 | |
| 引受金及び又は有事項(付記10) | | | |
| 株主権益： | | | |
普通株、額面$0.0001; 150,000,000ライセンス株；31,448,508発行済みおよび発行済み株式31,394,7672022年12月31日現在の発行済み株式と31,336,092発行済みおよび発行済み株式31,224,3362021年12月31日現在の既発行株 | 3 | | 3 | |
| 追加実収資本 | 402,893 | | 392,384 | |
| その他の総合損失を累計する | (2,057) | | — |
| 赤字を累計する | (188,285) | | | (93,669) | |
| 株主権益総額 | 212,554 | | | 298,718 | |
| 総負債と株主権益 | $ | 252,056 | | | $ | 305,833 | |
| | | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
Entrada治療会社
合併経営報告書と全面赤字
(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| | | |
| 運営費用： | | | |
| 研究開発 | $ | 66,609 | | | $ | 35,926 | |
| 一般と行政 | 30,639 | | 15,201 |
| 総運営費 | 97,248 | | 51,127 |
| 運営損失 | (97,248) | | | (51,127) | |
| その他の収入(支出)： | | | |
| 利息とその他の収入，純額 | 2,632 | | (31) | |
| その他の収入を合計して純額 | 2,632 | | (31) | |
| 純損失 | $ | (94,616) | | | $ | (51,158) | |
| 普通株主は1株当たり基本損失と希釈して1株当たり純損失を占めるべきである | $ | (3.02) | | | $ | (8.16) | |
| 加重平均発行済み普通株式、基本普通株式、希釈後普通株 | 31,293,312 | | 6,267,776 |
| その他の全面的な損失： | | | |
売却可能証券の未実現損失は，税引き後純額は#ドルである0 | (2,057) | | | — | |
| その他総合損失合計 | (2,057) | | | — | |
| 全面損失総額 | $ | (96,673) | | | $ | (51,158) | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
Entrada治療会社
交換可能株式連結報告書を償還することができる
優先株と株主権益
(単位は千で、シェアは含まれていない)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 転換可能優先株を償還する | | | 普通株 | | 追加実収資本 | | その他の総合損失を累計する | | 赤字を累計する | | 株主権益総額 |
| 株 | | 金額 | | | 株 | | 金額 | | | | |
| 2020年12月31日の残高 | 85,299,885 | | $ | 81,658 | | | | 1,244,139 | | $ | — | | | $ | 1,021 | | | $ | — | | | $ | (42,511) | | | $ | (41,490) | |
Bシリーズを発行して転換可能な優先株を償還し、発行コストを差し引く$420 | 53,522,099 | | 115,831 | | | — | | — | | — | | — | | — | | — |
| 初公開時に転換可能優先株の転換を償還できる | (138,821,984) | | (197,489) | | | 19,185,183 | | 2 | | 197,487 | | — | | — | | 197,489 |
初公募株から普通株を発行し、発行コストを差し引く$18,034 | — | | — | | | 10,436,250 | | 1 | | 190,690 | | — | | — | | 190,691 |
| 株式オプション行使時に普通株を発行する | — | | — | | | 223,838 | | — | | 410 | | — | | — | | 410 |
| 制限された普通株の帰属 | — | | — | | | 11,537 | | — | | — | | — | | — | | — |
| 期日前行使オプションの帰属 | — | | — | | | 123,389 | | — | | 250 | | — | | — | | 250 |
| 株に基づく報酬 | — | | — | | | — | | — | | 2,526 | | — | | — | | 2,526 |
| 純損失 | — | | — | | | — | | — | | — | | — | | (51,158) | | (51,158) |
| 2021年12月31日の残高 | — | | $ | — | | | | 31,224,336 | | $ | 3 | | | $ | 392,384 | | | $ | — | | | $ | (93,669) | | | $ | 298,718 | |
| 株式オプション行使時に普通株を発行する | — | | — | | | 84,526 | | — | | 195 | | — | | — | | 195 |
| 期日前行使オプションの帰属 | — | | — | | | 58,015 | | — | | 135 | | — | | — | | 135 |
| 従業員株購入計画下の普通株申請 | — | | — | | | 27,890 | | — | | 284 | | — | | — | | 284 |
| 株に基づく報酬 | — | | — | | | — | | — | | 9,895 | | — | | — | | 9,895 |
| その他総合損失 | — | | — | | | — | | — | | — | | (2,057) | | | — | | (2,057) | |
| 純損失 | — | | — | | | — | | — | | — | | — | | (94,616) | | (94,616) |
| 2022年12月31日の残高 | — | | $ | — | | | | 31,394,767 | | $ | 3 | | | $ | 402,893 | | | $ | (2,057) | | | $ | (188,285) | | | $ | 212,554 | |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
Entrada治療会社
統合現金フロー表
(単位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 経営活動のキャッシュフロー： | | | |
| 純損失 | $ | (94,616) | | | $ | (51,158) | |
| 純損失と経営活動で使用される現金純額の調整： | | | |
| 減価償却費用 | 1,895 | | 1,117 |
| 財産と設備処分損失 | — | | 74 |
| 株に基づく報酬費用 | 9,895 | | 2,526 |
| 有価証券割増と割引償却純額 | 151 | | | — | |
| 経営性資産と負債変動状況： | | | |
| 前払い費用と他の流動資産 | (14,022) | | | (6,733) | |
| 資産を使用し、レンタルを経営する | 7,651 | | | — | |
| 他の非流動資産 | (4,338) | | | (331) | |
| 売掛金 | 5,287 | | (715) |
| 費用とその他の流動負債を計算しなければならない | 1,762 | | 3,962 |
| 賃料を繰延する | — | | | 396 | |
| リース負債を経営する | (7,451) | | | — | |
| 経営活動のための現金純額 | (93,786) | | | (50,862) | |
| 投資活動によるキャッシュフロー： | | | |
| 財産と設備を購入する | (2,887) | | | (4,580) | |
| 有価証券を購入する | (221,977) | | | — | |
| 有価証券の満期日 | 76,214 | | | — | |
| 投資活動のための現金純額 | (148,650) | | | (4,580) | |
| 資金調達活動のキャッシュフロー： | | | |
| 転換可能な優先株を発行して得られた金は，発行コストを差し引く | — | | 115,831 |
| 初公開時に普通株を発行して得られる収益は，発行コストを差し引く | — | | 190,691 |
| 株式オプションを行使して得られる収益 | 195 | | 410 |
| 株式オプションを繰り上げ行使して得られた収益 | — | | 529 |
| 従業員の株式購入計画に基づいて普通株を発行して得た金 | 284 | | — |
| 融資活動が提供する現金純額 | 479 | | 307,461 |
| 現金、現金等価物、および制限的現金純増加 | (241,957) | | 252,019 |
| 年初の現金、現金等価物、制限現金 | 291,064 | | 39,045 |
| 年末現金、現金等価物、制限現金 | $ | 49,107 | | $ | 291,064 |
| 補足キャッシュフロー開示： | | | |
| 売掛金と売掛金に掲げる財産と設備の購入 | $ | 88 | | $ | 155 |
| 初公開時に優先株を普通株に転換する | $ | — | | $ | 197,489 |
| 事前行使のオプションの帰属は買い戻しの制限を受ける | $ | 135 | | $ | 250 |
| ASC 842を用いて使用権資産の確認 | $ | 32,991 | | $ | — |
| 設備保証金を運営から投資キャッシュフローに移す | $ | 495 | | $ | — |
付記はこれらの連結財務諸表の構成要素である。
Entrada治療会社
連結財務諸表付記
2022年12月31日まで及び2021年12月31日まで年度
1. 業務的性質
組織する
Entrada治療会社(Entradaまたは同社)は、Endosomal Escape Vehicle(EBV)を設立することで、患者の生活を変えることを目指していますＴＭ)治療は、新しい薬物カテゴリーとして、世界で最もリードしている細胞内治療会社となっている。同社は2016年9月22日にデラウェア州に登録設立され、その主要事務所はマサチューセッツ州ボストンに位置している。
流動性と資本資源
設立以来、同社はそのほとんどの資源を独自で高度に汎用かつモジュール化されたEBVプラットフォーム(EEVプラットフォーム)に関する研究·開発に投入し、そのプロジェクト組合せの開発を進め、資金調達を含めて一般的かつ行政的な支援を提供してきた。同社は生物技術業界の早期会社によく見られるリスクと不確定要素の影響を受け、治療候補薬物の成功研究、開発と製造に関連する技術リスク、競争相手の新技術革新の開発、肝心な人員への依存、ノウハウの保護、政府法規の遵守及び追加資本を獲得して運営を援助する能力を含むがこれらに限定されない。現在開発されている候補治療薬は、広範な臨床前と臨床試験及び商業化前の監督管理承認を含む大量の追加的な研究と開発努力が必要となる。このような努力は多くの追加資本、十分な人員、そしてインフラを必要とするだろう。同社の製品開発努力が成功しても、同社がいつ(あれば)製品販売から収入を実現するかは定かではない。
2021年11月、会社は初公募株(IPO)を完成し、会社はIPOで発行·販売した10,436,250普通株式の株式は、1,361,250引受業者が追加株式を購入する選択権を十分に行使することにより、公開発行価格は$となる20.001株当たり、総収益は$208.7百万ドルです。同社は$を受け取りました190.7引受割引と発売費用を差し引いた純収益は百万ドルです。初めての公募と関係があり、会社のすべての転換可能な優先株を償還可能な流通株はすでに転換した19,185,183会社普通株の株です
会計基準アセンブリ(ASC)205−40によれば、経営を続ける企業総合財務諸表が発行された日から1年以内に、当社が全体的に考慮しているかどうかや事件を評価することは、継続的な経営企業としての能力に大きな疑いを抱かせる。当社は設立以来純損失を含めて純損失を出している$94.6百万そして$51.2百万2022年12月31日までおよび2021年12月31日まで年度を終了する。2022年12月31日現在の会社の累計損失は$188.3百万それは.これまで、同社は主に株式証券を売却することでその運営に資金を提供してきた。同社は予測可能な未来に引き続き営業損失とマイナス営業キャッシュフローが生じると予想している。
当社は現金、現金等価物及び有価証券を期待しています$188.7百万2022年12月31日まで、ドル250.01，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，同社は、その継続的な運営を支援し、その業務戦略を実施するために追加の資金を必要とし、株式発行、債務融資、協力、戦略連盟、許可、または他の手配によって追加の現金資源を求めることができる。会社は、必要に応じて、または優遇条件下で、または追加資金を調達できないか、またはそのような他の合意を締結することができないかもしれない。必要に応じて資金を調達できなければ、会社の財務状況やその業務戦略を実行する能力にマイナス影響を与える。その会社は利益を達成するために多くの収入を創出する必要があり、それは決してそうしないかもしれない。
2. 重要会計政策の概要
陳述の基礎
添付されている総合財務諸表は会社の経営状況を反映し、すでにアメリカ公認会計原則(GAAP)に従って作成された。本付記における適用指針の任意の言及は、財務会計基準委員会(FASB)のASCおよび会計基準更新(ASU)における権威GAAPを意味する。
合併原則
添付の連結財務諸表には、当社及びその完全子会社の財務諸表が含まれている。すべての会社間の残高と取引はすでに合併中に販売されている。
予算の使用
公認会計原則に基づいて会社連結財務諸表を作成することは、経営陣に推定および仮定を要求し、これらの推定および仮定は、連結財務諸表の日付の資産、負債および費用の報告金額、または有資産および負債の開示および報告期間内に報告された費用金額に影響を与える。これらの連結財務諸表に反映される重大な推定および仮定には、研究開発費の計上および前払い、および株式ベースの報酬が含まれるが、これらに限定されない。当社は過去の経験、既知の傾向、その他その当時の状況に属すると考えられる合理的な特定の市場要素あるいはその他の関連要素に基づいて推定します。環境、事実、経験の変化に伴い、管理層はその見積もり数を評価し続けている。推定された変化は、それらが知られている期間に記録される。実際の結果は，これらの推定や仮定とは異なる可能性がある.
市場情報を細分化する
その会社はその運営を個別の部門として管理している。会社の運営意思決定者兼最高経営責任者は、業績を評価し、運営決定を行うために、総合的な基礎の上で会社の運営を管理する。同社のすべての長期資産はアメリカに位置している。
信用リスクと表外リスクの集中度
会社を深刻な集中信用リスクに直面させる可能性のある金融商品は主に現金、現金等価物、制限された現金と有価証券を含む。当社は定期的に金融機関で政府の保険限度額を超える預金を維持することができます。経営陣は、当社の預金は経営陣が高い信用要素を持つと考えている金融機関に保管されているため、当社には重大な信用リスクはないと信じているが、当社は当該等の預金によって何の損失も受けていない。会社の有価証券は主に社債、米政府機関証券、国債からなり、会社を集中的な信用リスクに直面させる可能性がある。我々の現金管理·投資政策は、投資ツールを投資レベルの証券に制限し、資金が商業運営に利用できるまで資本を保存し、流動性を維持することを目的としている
当社には外為契約、オプション契約、その他の外国為替ヘッジ手配などの表外リスクはありません。
現金、現金等価物、制限された現金
当社は購入の日に原始期限が三ヶ月以下のすべての高流動性投資を現金等価物と見なしています。現金および現金等価物は、12月31日、2022年、2021年までに、主に米国政府が支援する証券や国債に投資する標準小切手口座および通貨市場口座基金を含む
2022年12月31日まで、制限現金とは、保証金として発行された信用状のために提供された担保であり、この信用状は、マサチューセッツ州ボストン設計センター広場1号に位置する未来の会社施設をレンタルすることと関係がある。2021年12月31日までに会社は違います。現金制限があります貸借対照表内に報告されている現金、現金等価物、および制限現金を、キャッシュフロー表に列挙されている同じ額の合計と照合すると、以下のようになる(千計)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日
2022 | | 十二月三十一日
2021 |
| 現金と現金等価物 | $ | 45,157 | | | $ | 291,064 | |
| 制限現金 | 3,950 | | | — | |
| 現金総額、現金等価物、および限定現金 | $ | 49,107 | | | $ | 291,064 | |
有価証券
有価証券の投資は販売可能に分類されている。証券を売却して公正な価値で計量することができ、活発な市場における類似の証券の見積もりで報告することができる。売却可能な証券の未実現収益と損失を株主権益の単独構成要素として報告する。割増または額面割引は、関連投資の有効期間内に償却または投資収入および/または支出に増加する。会社のすべての販売可能な証券は会社が現在の業務で使用することができます。したがって、同社は、いくつかの個別証券の声明満期日が貸借対照表日を1年以上超える可能性があるにもかかわらず、これらすべての証券を流動資産に分類する。実現した損益は特定の確認方法で決定し，他の収入(費用)に計上する。
有価証券投資の公正価値が余剰コストより低く、かつ投資の帳簿価値が合理的な期限内に回収できないという証拠がある限り、当社は非一時的な減値について有価証券投資を審査する。減値が非一時的な減値であるかどうかを決定するために、当社は、その投資を売却しようとしているかどうか、または当社がその投資の余剰コストを回収する前に投資を売却する可能性が高いかどうかを考慮します。本評価で考慮した証拠には，減値の原因，減値の重症度と持続時間および期末後の価値の変化がある.現在まで、同社の売却可能な証券は何の信用損失も記録されていない。
公正価値計量
ASCテーマ820、公正価値計量(ASC 820)は、公正価値計量のためのツールのための公正価値階層構造を構築し、市場データに基づく仮説(観察可能な投入)と会社自身の仮説(観察不可能な投入)とを区別する。観察できる投入は，市場参加者が当社以外のソースから得られた市場データに基づいて資産や負債を定価する際に使用する投入である。観察できない投入は、市場参加者が資産または負債の価格設定のために使用されるとの会社の仮定を反映し、この場合に得られる最適な情報に基づいて作成される。ASC 820は、公正価値を、計量日市場参加者間の秩序ある取引において資産を売却することによって受信された価格または負債を移動させることによって支払われた価格として決定する
公正価値計量において市場参加者の仮説を考慮する基礎として、ASC 820は以下の項目を区別した三級価値階層構造を構築した
•第1レベル-活発な市場における同じ資産または負債の見積もり。
•第2レベル-観察可能な投入(第1レベルオファーを除く)、例えば、同様の資産または負債アクティブ市場のオファー、同じまたは同様の資産または負債非アクティブ市場のオファー、または観察可能な市場データによって確認され得る他の投入。
•第3級-市場活動が非常に少ない或いは市場活動支持のない観察できない投入は、資産或いは負債の公正価値の決定に重要な意義があり、定価モデル、現金フロー方法及び類似技術を含む。
ある程度、推定値は市場で観察または観察できないモデルや投入に基づいており、公正価値の決定にはより多くの判断が必要である。そのため、当社が価値を公平に判断する際に下した判断は、第3級に分類されたツールに対する判断度が最も高く、公正価値レベル内の金融商品レベルは、公正価値計量に大きな意味を持つ任意の投入の中で最低レベルに基づいている。
当社は各報告期間の終了時に異なるレベル間の移行を評価します。2022年12月31日と2021年12月31日までの年間で、各レベル間に金融商品の移転はない。短期的な性質により，売掛金と売掛金の帳簿価値はその公正価値に近い。
財産と設備
財産と設備はコストから減価償却累計を引いて申告する減価償却費用は、資産ごとの推定耐用年数内に直線法で確認され、具体的には以下の通り
| | | | | |
| 使用寿命を見込む |
| 実験室装置 | 5年.年 |
| コンピュータ装置 | 3年.年 |
| 家具と固定装置 | 5年.年 |
| 賃借権改善 | 耐用年数または残存借地期間の短い者を想定する |
まだ投入されていない資本資産のコストは建設中工事として資本化し、投入後に減価償却に計上する。廃棄又は売却時には、処分資産のコスト及び関連する減価償却を勘定から控除し、それによって生じる収益又は損失のいずれも他の収入(費用)に計上し、純額とする。関連資産寿命を改善または延長することができないメンテナンス·メンテナンス支出は、発生時に運営費用に計上される。
賃貸借証書
同社は2022年1月1日からASC 842を採用し、必要な改正後の遡及方法を採用し、発効日をその初適用日とした。このため、従来の期間はASC 840“レンタル”(ASC 840)において従来の指導意見に沿って列報されている。
手配開始時に、当社は手配に存在する独特の事実と状況に基づいて、その手配が賃貸契約であるかどうかを決定する。レンタル期間が1年を超えるリースは、貸借対照表上で使用権資産および流動および非流動賃貸負債であることが確認されている(場合によっては)。
経営リース負債及びそれに応じた使用権資産は、当初、予想される余剰賃貸期間のリース支払い現在値に基づいて入金される。受け取った報酬などの項目については、使用権資産を何らかの調整する必要がある可能性がある。レンタル契約に隠されている金利は一般的に確定しにくい。したがって、当社はその逓増借款金利を利用して賃貸支払いを割引しており、このことは、類似経済環境下で、当社が担保に基づいて同じ通貨、類似期限で賃貸支払いの固定金利を借り入れていることを反映している。その逓増借款金利を推定するために、当社は現在格付け機関に基づく信用格付けを行っていないため、総合信用格付け分析を用いて当社に適した信用格付けを推定している。当社は、直線賃貸料支出または受け取った任意の奨励について使用権資産を調整し、賃貸開始または移行日に発効する同じ逓増借款金利を使用して、純現在値で賃貸負債を再計量することが予想される。
当社が発効日に作成した仮定は、何らかの事件(改訂賃貸借契約を含む)が発生した後に再評価されます。レンタル変更がテナントにオリジナルリースに含まれない追加使用権を付与し、レンタル支払いが追加使用権の独立価格に適合する場合、レンタル修正は別個の契約を生成する。リース修正が別個の契約を生成した場合、その会計処理方法は、新規リースと同じである。当社がその使用権資産を減値評価する方式は，運営中に保有·使用する長期資産の評価方式と一致する。
2022年1月1日までに、当社はASC 840に基づいてレンタル契約を会計処理している賃貸借証書それは.レンタル開始時に、当社はレンタルを運営するか資本賃貸を運営するかを決定します。レンタル経営については、当社はレンタル期間中にレンタル料上昇、休暇、レンタルインセンティブを含む賃貸支出を直線的に確認している。記録されたレンタル料と支払済み金額との差額を繰延賃貸料と記す。当社は繰延賃貸料のうち今後12ヶ月以内に満期を予定している部分に基づいて、繰延賃貸料を流動および非流動負債に分類する。
長期資産減価準備
当社は主に物件や設備からなる長期資産の減値を評価し、事件や状況変化がその資産の額面が回収できない可能性があることを示した場合、当社はその減値を評価する。保有·使用する資産の回収可能性は，資産の帳簿価値と資産予想による将来の未割引現金流量を比較することで測定した。もしこのような資産が減価されたと考えられれば
確認すべき減値は、資産の帳簿価値が資産公正価値を超える金額で計量される。いくつありますか違います。2022年12月31日まで及び2021年12月31日までに年度確認された減価損失
繰延発売コスト
同社は融資準備過程で生じる逓増法律、専門会計、その他の第三者費用を他の非流動資産として資本化し、発売が完了するまで資本化している。発売完了時には、コストは追加実収資本の一部として融資収益の減少に再分類される。約終了する場合は，繰延カプセルコストはカプセル終了期間中に運営費用を計上する.
事件があったり
当社が把握している資料が負債が発生している可能性があり、損失金額が合理的に推定できることを示している場合、当社は法律その他あるいは事項のある負債を記録します。法律その他その他の事項に関連する法律費用は、費用が発生した場合に費用を計上する。違います。法律およびその他またはある事項の負債は、それぞれ2022年12月31日と2021年12月31日に計算しなければならない。
賠償協定
通常の業務過程において、会社は、ある事項について、供給者、レンタル者、契約研究機関(CRO)、業務パートナー、および他の当事者に、このような合意または第三者による知的財産権侵害クレームに違反することによる損失を含むが、これらに限定されない異なる範囲および条項の賠償を提供することができる。また、当社は取締役会メンバー及び行政者と合意を締結し、取締役又は行政者としての身分又はサービスとして生じる可能性のあるいくつかの法的責任について補償を行うことを当社に要求している。これらの賠償協定によると、会社が将来支払う必要がある可能性のある最大潜在金額は多くの場合無制限である。同社はこのような賠償によりいかなる物質コストも発生しておらず、賠償要求があることも知られていない。
研究と開発費
研究·開発コストは発生時に費用を計上する。研究開発コストには、賃金およびボーナス、株式ベースの給与、従業員福祉、施設コスト、将来代替用途のない技術に関連する第三者許可料、実験室用品、減価償却、製造費用、臨床前費用、相談、および他の契約サービスを含む研究開発活動を行うことによって生じる直接および分配されたコストが含まれる。将来の研究·開発活動のための商品またはサービスの払戻不可能な前払いは延期され資本化される。この金額は、貨物が関連サービスを提供するときに費用として確認されるか、または貨物がサービスを提供することが予期されなくなるまで確認される。
当社は第三者と様々な研究開発に関する契約を締結しています。これらのプロトコルは，事前に書面で通知された場合にキャンセルすることができ，関連費用は発生時に研究·開発費用と記すことができる.当社は負債と前払い費用を記録し、進行中の研究コストを見積もるために用いられている。負債および前払い費用の十分性を評価する際に、会社は、イベントの段階または完了状況、受信された請求書および契約コストを含む研究進展を分析する。いずれの報告期間終了時の計上や前払い残高を決定する際には，重大な判断と見積もりを行う。実際の結果は会社の見積もりとは違うかもしれません。
特許費用
特許出願の提出及び起訴に関するすべての特許に関する費用は、支出回収状況が不確定であることによる費用に基づいて計上される。発生した金額は一般費用と行政費用に分類される。
株に基づく報酬
同社の株式ベース報酬計画は、株式オプションと制限株式奨励を付与することを許可している。贈与金は会社の取締役会を含む従業員と非従業員に付与される。
当社はASCテーマ718に基づいて株式ベースの報酬を計算している報酬--株式報酬(ASC 718)。ASC 718は、従業員、非従業員、および取締役に支払われるすべての株式ベースの支払いを要求し、付与された日の公正価値に基づいて総合経営報告書で費用として確認しなければならない。同社はブラック·スコアーズオプション定価モデル(ブラック·スコルス)を用いて従業員と非従業員に付与された株式オプションの公正価値を推定した。会社普通株の公正価値は制限株式単位の公正価値を決定するために使用される。
同社の株式ベースの報酬奨励は、サービスの帰属条件に基づいて制約されている。サービスを基礎とする帰属条件の従業員、取締役及び非従業員が獲得した奨励に関する補償支出は、付与日に応じて関連サービス期間(一般に帰属期限)の公正価値を直線基準で確認する
ブラック·スコアーズは、(I)予想株価変動、(Ii)期待奨励期間、(Iii)無リスク金利、および(Iv)期待配当を含む、いくつかの主観的仮定に基づく投入を要求する当社は、比較可能な特徴を有する同種の上場企業の履歴変動率と、株式による報酬の期待期限に近似した履歴株価情報とを用いて期待変動率を決定する当社は、“米国証券取引委員会従業員会計公告第107号株式支払”に規定されている簡略化方法を用いて、従業員及び非従業員のオプションを付与する期待期間、すなわち、十分な履歴データが不足しているため、期待期間は、オプションの帰属期限と元の契約期間との算術平均値に等しい。無リスク金利は、満期日に関連奨励の期待期限に見合った米国債に基づく。予想配当収益率はゼロと仮定しているが、同社は配当金を支払ったことがないため、現在はその普通株に何の配当も支払う計画もない。会社は没収行為が発生した場合に確認します。
当社が初めて公募するまで、その普通株は市場を公開していなかったため、その普通株の推定公正価値は、取締役会が経営陣の意見に基づいて、その普通株を考慮した第三者推定値、および取締役会が関連していると考えられ、最近の第三者推定値の日から付与日までに変化する可能性のある他の客観的かつ主観的要因の評価によって決定された。これらの第三者評価は、米国公認会計士協会会計·評価ガイドラインで概説された指導に基づいて行われている補償として発行された個人持株会社株式証券の推定値(練習支援)。会社の普通株の各推定値日の公正価値を決定する際に、実践支援ツールはシリーズ株式カテゴリに企業価値を分配する各種の利用可能な方法を決定した。
会社初公募後、株式ベースの奨励に係る普通株の公正価値は、会社普通株の付与日の終値である。
同社がその総合経営報告書において株式による補償費用を分類する方式は，受賞者の賃金コストを分類したり，受賞者のサービス支払いを分類したりする方式と同様である。
所得税
所得税はFASB ASC主題740に基づいて記録されている所得税(ASC 740)資産および貸借対照法を使用する繰延税金が規定されている。当社は、連結財務諸表または当社納税申告書で確認された事件の将来の税務結果を予想する繰延税金資産と負債の確認を要求する貸借対照法を用いて所得税を計算する。繰延税項資産及び負債は、総合財務諸表と資産及び負債の税ベースとの差額に基づいて、予想差額を用いて返送される年度の現行税率を決定する。繰延税金資産と負債の変動を所得税に計上する準備。当社は、その繰延税金資産が将来の課税収入から回収される可能性を評価し、既存の証拠の重みに基づいて、繰延税金資産のすべてまたは一部が現金化できない可能性があると考え、所得税費用を計上することで推定値を設定している。予想未来の課税オーバー額及び慎重かつ実行可能な税務計画策略を考慮して、繰延税金資産を回収する潜在力を評価する。
当社は連結財務諸表で確認された所得税の不確実性を会計処理し、まず税務状況を評価し、税務機関で外部審査を行った後にこのような状況を維持する可能性を決定する。税務状況がより継続する可能性があると考えられる場合、税務状況は、連結財務諸表で確認された利益金額を決定するために評価される。所得税の準備には、それによって生じる税収準備金または未確認の税収割引の影響が適切であると考えられ、関連する純利息および罰金が含まれる。所得税引当金の一部として、同社は不確定な税収状況に関連した利息及び罰金を計上する。
1株当たり純損失
当社は2段階法で1株当たり純損失を計算しており、当社は参加証券の定義に合った株式を発行しているため。2級法は、発表または累積された配当金および未分配収益の参加権に基づいて、各種類の普通株および参株証券の1株当たり純損失を決定する。二段階法は、この期間中に得られる収入が、その期間のすべての収入が割り当てられているかのように、普通株主がそれぞれ配当を得る権利に基づいて、普通株式と参加証券との間で分配されることを要求する。赤字期間中は、二級法の下で分配を行う必要がなく、参加する証券には会社の損失に資金を提供する契約義務がないためである。
普通株株主が1株当たり基本純損失を占めるべき計算方法は、普通株株主が純損失を当期発行普通株の加重平均で割るべきである。普通株主が償却純損失を占めるべきであることは、普通株株主の純損失を調整して、希釈証券の潜在的な影響に基づいて未分配収益を再分配することによって計算される。普通株株主が希釈1株当たり純損失を占めるべき計算方法は、普通株株主は希釈純損失を当期発行普通株で割った加重平均を占めるべきであり、その中に普通株等価物の希釈影響を仮定する潜在希釈性普通株を含む。当社は上記期間ごとに純損失を記録していることから、基本的に1株当たり純損失と希釈後の1株当たり純損失との間に差はなく、普通株等価物の影響は逆薄となるため、希釈後の1株当たり純損失の計算には含まれていない。
総合損失
総合的な損失は純損失と他の総合的な損失を含む。2022年12月31日までの年度の総合損失には、純損失と有価証券の未実現損益変動が含まれる。総合損失は2021年12月31日までの年度の純損失に等しい。
新興成長型会社の地位
Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)の定義によると，当社は“新興成長型会社”(EGC)の資格に適合しており，他のEGCでない上場企業に適した各種報告要求の何らかの免除を利用することができる。会社は、JOBS法案第107条に規定されたEGCでなくなるまでこれらの免除を利用することができ、この条項は、EGCがJOBS法案が提供する延長過渡期間を利用して新たな会計基準または改正会計基準を実施することができることを規定している。当社は延長された移行期間を利用することを選択しているため、当社はEGCであるが、当社が新しいまたは改訂された会計基準を早期に採用することを選択しない限り、新しい会計基準または改正された会計基準が他のEGCでない公衆会社に適用されると同時に、そのような会計基準に制限されることはない。今回の選挙の結果、連結財務諸表は上場企業FASB基準を満たした会社の発効日と比較できない可能性がある。
最近採用された会計公告
ASU番号2016-02、借約(テーマ842)
FASBは2016年2月、ASU第2016-02号を発表した賃貸借証書(トピック842)、既存のすべてのレンタルガイドの代わりになります。本ガイドラインは、テナント、レンタル者、および売却とレンタル取引に具体的な会計指導を提供します。新しい基準は、テナントが貸借対照表上の期限が1年を超える経営リースを、賃貸支払いの現在値で測定するために、使用権資産および対応する賃貸負債として確認することを要求する。テナントはリースを融資リースや経営的賃貸に分類することを要求されている。レンタルが実際にテナントが融資購入した場合、そのレンタルは融資リースに分類され、そうでなければ、レンタルは経営的賃貸に分類される。この分類は，レンタル料金が有効利子法に基づいているかレンタル期間に基づく直線ベースで確認されるかを決定する.主題842は、リベート特定基準を満たす取引の会計指導を提供する
取引する。基準を満たしていなければ、取引は“失敗した売却”とされ、取引は融資手配として入金されなければならない。EGCについては，当社のように，改訂後のASU 2016−02は2021年12月15日以降の年次報告期間とこれらの会計年度内の移行期間が有効であり，早期採用を許可している
2022年1月1日からASC 842を採用し，改正された遡及方法を採用し，発効日をその初適用日とした。ASC 842を採用したため、当社は(1)経営リース負債#ドルを記録した33.4有効日までの逓増借款金利で決定された百万ドルと(2)#ドルの経営リース使用権資産を使用する33.0百万ドル、移行日までの前払い/計上賃貸料の未償却残高を差し引く。これは会社の経営業績や経営キャッシュフローに影響を与えません。
ASU第2019-12号、所得税(特集740)：所得税会計の簡略化
FASBは2019年12月、所得税の会計処理を簡略化するために、所得税の会計を簡略化するASU第2019-12号、所得税(特別事業740)を発表した。ASU 2019−12は、主題740の一般原則のいくつかの例外を削除し、一貫性適用を改善するために、既存のガイドのいくつかの態様を明確におよび修正した。会社などEGCについては，ASU 2019−12が2022年1月1日から発効し，早期採用が許可されている。当社は2022年1月1日にASU 2019-12を採用します。この基準を採用することは、会社の財務状況や採用後の経営結果に実質的な影響を与えていない。
最近発表された会計公告
指定された発効日から、財務会計基準委員会または会社が採用している他の基準作成機関は、時々新しい会計声明を発表する。当社は、2012年にJumpStart Our Business Startups Actが定義した“新興成長型会社”の資格に適合し、新しい会計基準の遵守や会計基準の改正に関連する延長過渡期間を“選択脱退”しないことを選択したことを意味し、これは、1つの基準が発表または改正され、この基準が上場企業および非上場企業に適用される場合、当社は非上場企業が新しいまたは改訂された基準を採用することができ、当社(I)が撤回できずに“選択脱退”を選択するまで、または(Ii)新成長型会社の資格に適合しなくなることを意味する。非上場企業がどのような新しいあるいは改訂された会計基準を早期に採用することを許可すれば、当社は早期採用を選択することができる。別の議論がない限り、当社は、近いうちに発表されたまだ発効していない基準の影響は、その連結財務諸表や開示に実質的な影響を与えないと考えている。
2016年6月、FASBはASU第2016-13号を発表した金融商品--信用損失(主題326)：金融商品の信用損失の計測。本ASUは、現在使用されている発生した損失モデルではなく、償却コストで計量された金融商品の信用損失を予測損失モデルを使用して報告し、信用リスクに関する追加開示を確立することを要求する。未実現損失のある売却可能債務証券については、本基準は、投資の償却コストを削減するのではなく、準備を計上することを要求する。ASU 2016-13は、売却債務証券が確認可能な信用損失金額を帳簿価値が公正価値を超える金額に制限し、公正価値が増加した場合に出荷前に確認された信用損失を要求する。当社などのEGCについては，新基準は2023年1月1日から施行される。公共実体については、この基準は2019年12月15日以降に開始される財政年度に有効であり、これらの財政年度内の移行期間を含む。同社は現在、このASUを採用した後、その財務状況や運営結果に潜在的な影響を与える可能性があることを評価している。
3. 有価証券
以下は，同社の2022年12月31日までの有価証券要約(単位：千)である。2021年12月31日現在、同社には有価証券は何もない。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 原価を償却する | | 未実現収益 | | 未実現損失 | | 公正価値 |
| アメリカ政府機関証券と国債 | | $ | 100,555 | | | $ | — | | | $ | 1,159 | | | $ | 99,396 | |
| 会社債務証券 | | 41,615 | | | — | | | 774 | | | 40,841 | |
| 期限1年以下の証券総額 | | $ | 142,170 | | | $ | — | | | $ | 1,933 | | | $ | 140,237 | |
| | | | | | | | |
| アメリカ政府機関証券と国債 | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 会社債務証券 | | 3,442 | | | — | | | 124 | | | 3,318 | |
| 期限が1年を超える証券総額 | | $ | 3,442 | | | $ | — | | | $ | 124 | | | $ | 3,318 | |
| 売却可能証券総額 | | $ | 145,612 | | | $ | — | | | $ | 2,057 | | | $ | 143,555 | |
2022年12月31日までに会社は32完全公平市場の有価証券価値$143.6百万未実現の赤字状態にあります違います。ニュージーランド銀行は12カ月連続で赤字を達成していない状態だ。当社は，証券価値の低下に関するいかなる未実現損失も一時的であると考えており，主に購入以来の市場金利の変化に関係しており，満期まで債務証券を保有している可能性が高いと考えている。そのため、同社は満期時にその債務証券の償却コストベースを完全に回収する予定だ。
証券は各報告期間の終了時に減値評価を行う。“会社”ができた違います。2022年12月31日までの年度内に、売却可能証券に関するいかなる減値も記録しない。
4. 公正価値計量
以下の表は、会社が公正価値によって日常的に計量した資産と負債の公正価値レベルを示し、その会社がこのような公正価値を決定するための評価技術の公正価値レベル内のレベル(千で計算)を示している
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 公正価値に応じて計量する 2022年12月31日 |
| レベル1 | | レベル2 | | レベル3 | | 合計する |
現金等価物：(1) | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 44,907 | | $ | — | | $ | — | | $ | 44,907 |
| 有価証券： | | | | | | | |
| アメリカ政府機関証券と国債 | — | | 99,396 | | — | | 99,396 |
| 会社債務証券 | — | | 44,159 | | — | | 44,159 |
| 合計する | $ | 44,907 | | $ | 143,555 | | $ | — | | $ | 188,462 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 公正価値に応じて計量する |
| 2021年12月31日 |
| レベル1 | | レベル2 | | レベル3 | | 合計する |
現金等価物：(1) | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 290,814 | | — | | — | | $ | 290,814 |
| 合計する | $ | 290,814 | | $ | — | | $ | — | | $ | 290,814 |
(1)上記の現金の同値金額には#ドルは含まれていません0.3小切手口座に関連する現金は、2022年12月31日および2021年12月31日現在、現金および現金同等物に含まれている。この金額は含まれていません。小切手口座の現金は評価する必要がないからです。
通貨市場基金は活発な市場オファーによって評価されているため、公正価値レベルの第一級に分類されている市場です。会社は投入投入を公平な価値に応じて恒常的に債務証券を計量する
観察可能または観察可能な市場データによって確認されることができるツールは、そのようなツールを公正価値レベルの第2のレベルに分類することができる。
5. 財産と設備、純額
財産と設備は、12月31日までの純額は以下の通り(千計)
| | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 |
| 実験室装置 | $ | 8,335 | | | $ | 5,988 | |
| 家具と固定装置 | 161 | | | 96 | |
| コンピュータ装置 | 43 | | 37 |
| 賃借権改善 | 1,859 | | 1,556 |
| 建設中の工事 | 584 | | — |
| 総資産と設備 | 10,982 | | | 7,677 | |
| 減算：減価償却累計 | (3,301) | | | (1,416) | |
| 物件設備、純価値 | $ | 7,681 | | | $ | 6,261 | |
2022年12月31日まで及び2021年12月31日までの年次償却支出は$1.9百万そして$1.1百万それぞれ，である.
6. 費用とその他の流動負債を計算しなければならない
12月31日現在、計上すべき費用と他の流動負債は以下のように構成されている(千計)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 | | | | |
| 従業員補償と福祉 | $ | 5,063 | | | $ | 4,077 | | | | | |
| 外部研究開発費 | 1,157 | | | 1,032 | | | | |
| 一般と行政専門サービス費用 | 925 | | 419 | | | | |
| 他にも | 431 | | | 485 | | | | | |
| 費用とその他の流動負債総額を計算しなければならない | $ | 7,576 | | $ | 6,013 | | | | |
7. 普通株と優先株
普通株
2022年12月31日及び2021年12月31日から、改訂及び再記述を経て、初の公募完了後に発効した会社登録証明書は、当社の発行を許可する150,000,000普通株、額面$0.0001一株ずつです。普通株保有者には権利がある1つは株主投票を提出するすべての事項において、保有する株式毎に投票する。普通株式保有者は累積投票権を持っていない。普通株式保有者は取締役会が発表した任意の配当金を比例的に獲得する権利があり、これらの配当金は合法的にこの目的に使用できる資金から来ているが、任意の発行された優先株の任意の優先配当権の制限を受けている。普通株には優先購入権、転換権、その他の引受権がなく、償還や債務返済基金の規定もない。清算、解散、または清算が発生した場合、普通株式保有者は、すべての債務および他の債務および発行された優先株の任意の清算優先権を返済した後に残ったすべての資産を比例的に共有する権利がある。
将来発行の株式を確保する
会社は12月31日以降の発行に備えて、以下の普通株式を予約した
| | | | | | | | | | | |
| 2022 | | 2021 |
| 既発行株式オプションを行使する | 5,028,850 | | 3,461,870 |
| 制限株を発行した | 463,964 | | — |
| 2021年計画の将来のご褒美 | 1,976,758 | | 2,843,255 |
| 2021年ESPPでの将来の報酬 | 563,115 | | 278,762 |
| 将来の発行のために予約された法定普通株式総株式 | 8,032,687 | | 6,583,887 |
優先株
2022年12月31日までと2021年12月31日会社は発行を許可されています10,000,000非指定優先株株、$0.0001額面は1つまたは複数のシリーズにおいて、その権利、選好、特権、および制限が決定される。これらの権利、優先権、および特権は、配当権、転換権、投票権、償還条項、清算優先権、債務超過基金条項、およびそのような一連の株式の数を構成または指定することができ、任意または全部が普通株の権利よりも大きい可能性がある。2022年12月31日と2021年12月31日まで違います。発行済みまたは発行された非指定優先株の株式。
8. 株に基づく報酬
2021年計画
2021年9月、会社取締役会が採択され、2021年10月、会社株主は、初公募株式登録説明書の発効日の前日に発効する2021年計画を承認した。“2021計画”は、取締役会が会社幹部、従業員、取締役などのキーパーソンに奨励的株式オプションまたは不適格株式オプション、制限株、制限株式単位などの株式奨励を付与することを許可するさらに、2021年計画には、毎年自動的に増加することを可能にする条項も含まれている42021年に発行可能な普通株式数の%を計画します。2021年計画が採択された後、当社は2016計画による奨励を停止します2022年12月31日現在、“2021年計画”により発行された普通株式総数は5,262,917株とかつては3,986,2702021年12月31日現在の株。
2022年12月31日現在、会社は2021年計画に基づいて株式オプションと制限株式単位(RSU)を発行している。株式オプションとRSUはいずれも従業員に付与されたサービスベースの奨励からなる。株式オプションの付与は、受給者が雇用またはサービスを継続することを条件とする。株式オプションとRSUは通常付与されます4年制ピリオド。
2016年計画
“2021年計画”が採択される前に、“2016計画”は、会社の従業員、取締役、コンサルタントに奨励的株式オプションまたは非適格株式オプション、制限株式、制限株式単位、およびその他の株式奨励を付与することができると規定している。2016年は当社の取締役会が管理するか、取締役会が適宜決定して取締役会委員会が管理する予定です。行使価格、帰属、その他の制限は、取締役会またはその委員会(許可された場合)によって適宜決定される。2016年計画は、付与時に取締役会の許可を得た場合には、すべての株式オプション付与を事前に行使することを許可する。事前に株式オプションを行使して発行された普通株式は制限され、元の株式オプション報酬の元のサービスに基づく帰属条件に帰属し続ける。当社は任意の自発的または非自発的な終了時に、元の購入価格でいかなる非帰属株式も買い戻す権利がある
2016年計画では、この計画に基づいて付与された未償還持分奨励金の管理を継続する。2022年12月31日と2021年12月31日まで、2016年計画により発行された普通株式総数は2,206,655株と2,318,855それぞれ株です。この2日までに、2016年計画に基づいて発行を許可されたすべての普通株式は、発行済み株式オプションと関係がある。
2021年従業員株購入計画
2021年9月、当社取締役会は、第1公募株登録説明書の発効日の前日に発効する株主特別引出権計画を承認し、2021年10月に当社株主に承認した。ESPPは会社の取締役会が任命した1人以上の人が管理しています
そのための役員です。ESPPは最初に計画に参加した従業員に最も多くの購入を提供しました278,762普通株です。ESPPにより発行保留となる普通株式数は，2022年から2031年(2031年を含む)まで毎年1月1日に自動的に増加し，(I)の少ない者を基準とする112月31日までの普通株式流通株の割合、(Ii)557,524株式または(Iii)ESPP管理者によって決定される株式数。2021年12月31日と2021年12月31日までに、2021年の特別引出権許可により発行された普通株式総数は563,115株と278,762それぞれ株です。
2021年のESPP割引に基づいて購入された補償費用は、Black Scholesモデルを使用して、レビュー支出に購入割引を加えた公正な価値を計算し、提供中に補償費用として確認される。
株に基づく報酬
会社は総合経営報告書と総合赤字報告書の中で奨励タイプ別に株式に基づく補償費用を確認し、具体的には以下の通り(単位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 株式オプション | $ | 8,648 | | $ | 2,526 |
| 限定株単位 | 1,106 | | — |
| ESPP | 141 | | — |
| 合計する | $ | 9,895 | | $ | 2,526 |
合併経営報告書と総合損失表に研究開発費と一般および行政費用と記載されている株式補償費用は以下のとおりである(単位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 研究開発費 | $ | 4,166 | | $ | 878 |
| 一般と行政費用 | 5,729 | | 1,648 |
| 合計する | $ | 9,895 | | $ | 2,526 |
株式オプション推定値
次の表では，重み付き平均に基づいてブラック·スコアーズオプション定価モデルにおいて付与された株式オプションの公正価値を決定するための仮定を提案した
| | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 無リスク金利 | 2.20% | | 1.15% |
| 予想変動率 | 71% | | 73% |
| 期待配当収益率 | — | | — |
| 予想期限(年単位) | 6.04 | | 6.01 |
付与されていない株式オプションを繰り上げ行使する
従業員が早期に購入株式を行使して購入した株式は、その株式がそれぞれの帰属スケジュールに基づいて帰属するまで、会計上既発行株式とはみなさない。従業員は、未帰属オプションによって受信された現金を貸借対照表に計上した流動負債を行使する。記録された金額は、株式帰属として普通株と追加の実収資本に再分類される。帰属は行使の年と後に起こることができる。いくつありますか53,741そして111,756それぞれ2022年12月31日と2021年12月31日に株式オプションの早期行使に関連する未帰属株式。2022年12月31日と2021年12月31日現在の株式オプションの早期行使に関する負債は#ドルである0.2百万ドル以下0.3それぞれ100万ドルです
株式オプション
次の表は、会社の2021年12月31日以来の株式オプション活動をまとめています
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 株式数 | | 加重平均行権値 | | 加重平均契約期間 | | 内在的価値を集める(2) |
| | | | | (単位：年) | | (単位：千) |
2021年12月31日現在の未返済債務 | 3,461,870 | | $ | 10.38 | | | | |
| 授与する | 1,736,387 | | 11.70 | | | | |
| 鍛えられた | (84,526) | | 2.30 | | | | |
| 没収される | (84,881) | | 11.57 | | | | |
2022年12月31日現在の未返済債務 | 5,028,850 | | $ | 10.95 | | 8.52 | | $ | 20,905 |
2022年12月31日から行使可能(1) | 2,597,046 | | $ | 7.77 | | | 7.93 | | $ | 17,323 |
(1)これは2022年12月31日までに行使可能な既得オプションと非既得オプションの数を表す。
(2)総内的価値は指標のオプションの行権価格と2022年12月31日現在の普通株の推定公正価値との差額である。
二零二二年十二月三十一日及び二零二一年十二月三十一日までに年度内に行使された株式オプションの内在的価値は合計$となる1.0百万ドルとドル2.8100万ドルを獲得しました0.2百万ドルとドル0.9このオプションを行使するために得られた百万ドルです
2022年12月31日および2021年12月31日までの年度内に付与された購入持分の加重平均授受日公平価値は$7.511株あたり$9.39それぞれ1株です。2022年12月31日までに24.7未帰属株式オプションに関する未確認補償コストは，加重平均期間中に確認される予定である2.82何年もです。
限定株単位
2022年12月31日までの年度内に，一定期間の継続サービスに応じて従業員にRSUを付与し，帰属条件を付加する。したがって、このような報酬の株式ベースの報酬支出は、直線ホームモデルを使用して各RSUの帰属期間内に確認される。各RSUの公正価値は、付与された日の会社普通株の終値に基づいている。多くのRSUにとって制限株付与は4年制ピリオド、持っている25付与日の各周年日に帰属する株式の割合。
2022年12月31日までの年度限定株式活動の概要は以下のとおりである:
| | | | | | | | | | | |
| 株 | | 重み付けの-
平均値
授与日
公正価値 |
2021年12月31日現在帰属していません | — | | $ | — |
| 発表されました | 479,445 | | 12.24 |
| 没収される | (15,481) | | 11.77 |
2022年12月31日現在帰属していません | 463,964 | | $ | 12.26 |
2022年12月31日までに4.6RSUに帰属していないことに関連する未確認株式ベースの報酬支出は、加重平均残りの帰属中に確認されると予想される3.21何年もです違います。制限株式単位は、2022年12月31日または2021年12月31日までのいずれか1年以内に帰属する。
9. 所得税
2022年12月31日及び2021年12月31日まで、当社は記録しています違います。各期間に発生する純営業損失又は発生した研究及び開発税収控除の所得税優遇は、これらの項目から利益を実現することが確定していないためである。会社の設立以来のすべての経営赤字はアメリカで生まれました。
米国連邦法定所得税率と会社の有効所得税率の入金は以下の通りである
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 連邦法定所得税率 | 21.0% | | 21.0% |
| 連邦福祉を差し引いた州所得税 | 5.5 | | 6.1 |
| 連邦と州の研究開発税控除 | 5.0 | | 3.9 |
| 差し引かれない項目 | (1.4) | | (0.3) |
| 繰延税金資産推定値変動準備 | (30.1) | | (30.7) |
| 有効所得税率 | —% | | —% |
2022年12月31日と2021年12月31日までの繰延税項目純資産には、以下の内容が含まれています(千計) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日 |
| 2022 | | 2021 |
| 繰延税金資産： | | | |
| 純営業損失が繰り越す | $ | 32,148 | | $ | 25,124 |
| 研究と開発税収は繰越免除 | 7,679 | | 3,237 |
| 無形資産 | 1,142 | | 761 |
| 資本化研究と開発費 | 15,747 | | — |
| リース責任 | 7,031 | | — |
| 株の報酬 | 1,109 | | 430 |
| 他にも | 34 | | 137 |
| 繰延税金資産総額 | 64,890 | | 29,689 |
| 繰延税金負債： | | | |
| 財産と設備 | (298) | | | (261) | |
| 使用権資産 | (6,869) | | — |
| 前払い費用 | (304) | | (485) |
| 繰延税金負債総額 | (7,471) | | | (746) | |
| 推定免税額 | (57,419) | | (28,943) |
| 繰延税項目純資産 | $ | — | | $ | — |
2022年12月31日現在、同社が繰り越した連邦純営業損失は119.3100万ドルで未来の課税収入を相殺することができます#ドル3.2繰り越しの純営業損失総額のうち100万ドルは2036年からの期日別で満期になり、残りのドルは116.1百万ドルは期限が切れませんが、その使用制限は毎年減額することに相当します80年間課税所得額の%です。また、2022年12月31日現在、同社の国家純営業損失は$に転換しています112.1100万ドルは、将来の課税収入を相殺し、2036年から異なる日に満期にすることができます。2022年12月31日現在、同社は連邦と州の研究開発税の繰越免除$を持っている5.5百万ドルとドル2.8このお金はそれぞれ将来の納税義務を減らすために使用でき、それぞれ2039年と2035年に開始された異なる期日に満期になる。
以前に発生または将来発生する可能性のある所有権変更により、アメリカ連邦と州政府の純営業損失の繰越と研究開発税収控除の使用は1986年の“国税法”(Code)第382節と第383節及び州法律相応条項の実質的な年間制限を受ける可能性がある。これらの所有権変更は利用可能な繰越数を制限する可能性があります
毎年未来の課税所得と納税義務を相殺するために使用される。一般に、“規則”第382条の定義によれば、所有権変更とは、3年以内にある株主又は公共団体の会社株における所有権を5%以上増加させる取引をいう。当社では，制御権の変更が発生したかどうか，あるいは設立以来何度も制御権が変更されているかどうかを評価する研究は行われていないが，このような研究は重大な複雑さやコストに関連しているためである。当社が設立以来のいつでも制御権変更(規則382節で定義されているように)が発生した場合、繰越の純営業損失や研究及び発展税項の繰越の使用は年度制限を受ける可能性があり、この制限はまず所有権変更時に当社の株式価値に適用される長期免税率を乗じて決定し、その後追加調整が必要となる可能性がある。いかなる制限も繰越の純営業損失や研究開発税収控除の一部が使用前に満期になる可能性がある。また会社が研究を終えて制限を知る前に違います。金額は不確定な税金状況として列報された。
当社はすでにその繰延税金項目の資産能力を実現する正と負の証拠を評価し、主に営業純損失の繰越及び研究開発税項目の相殺繰越を含む。経営陣は同社の設立以来累計純損失の歴史、将来の課税収入の見積もり、慎重で実行可能な税務計画策を考慮し、同社は連邦と州繰延税項目の純資産のメリットを実現できない可能性があると結論した。そこで，2022年12月31日と2021年12月31日までの繰延税項純資産に対して全額見積引当金を設けた。会社は各報告期間に肯定的で否定的な証拠を再評価する。
推定免税額は#ドル増加した28.5百万ドルとドル15.72022年12月31日までと2021年12月31日までの年度はそれぞれ100万ドル。2022年と2021年12月31日までの年度繰延税金項目資産の推定値が増加しようとしているのは、主に経営損失の繰越純額及び研究開発税額の控除繰越増加によるものである
当社は、当社の税務頭寸が審査後に維持される可能性が高いかどうかを判断するために、その所得税頭寸の不確実性を評価し、その技術的価値に基づいて任意の関連訴訟手続の控訴を解決することを含む。非可能性の敷居よりも大きい可能性がある税務頭寸については、総合財務諸表で確認された税額から、最終的に関連税務機関と和解した後に現れる可能性が50%より大きい最大利益を差し引く。同社の政策は、その総合経営報告書において、いかなる不確定税収状況の課税利息と罰金を所得税費用の構成要素として確認することである(あれば)。2022年12月31日、2022年12月31日及び2021年12月31日まで、当社は不確定な税務状況或いは関連利息及び罰金記録のいかなる準備金もありません。
2017年には、“2017年減税·雇用法案”(“2017税法”)が法律に署名した。その他の条項を除いて、2017年税法は納税者に2021年12月31日以降の納税年度は第174条に基づいて研究·実験(R&E)支出を資本化·償却することを要求している。そのため、上記の規則は2022年12月31日までの年度内に当社に対して発効し、あるR&Eコストがその税収準備内で資本化されることになる。R&Eが米国で行われれば，会社は5年以内に納税目的でこのようなコストを償却し，R&Eが米国以外で行われれば15年以内に償却する。
会社は管轄区域の税法の規定に従って所得税申告書を提出します。通常業務の過程において、当社は連邦と州司法管轄区の審査を受けなければならない(適用されるように)。純営業損失のため、当社が設立してから現在までの納税申告書は税務機関の審査を経なければなりません。
10. 引受金とその他の事項
2017年、会社はオハイオ州立大学(OSU)の付属会社オハイオ州立革新財団(Osif)とオプション協定を締結し、この協定によると、会社は特定の発明開示に関連するすべての特許および特許出願を付与するためのオプション(Osifオプション協定)を取得し、オハイオ州立大学(Osif)と締結されたスポンサー研究協定で生成され、この合意に基づいて、会社は第三者によるいくつかの発見プロジェクトを支援した。2018年、会社はOSIF(OSIFライセンス契約)と最終ライセンス契約を締結し、この協定によると、OSIFは、ある特許権に基づいて、ある知的財産権のグローバル独占的、再許可可能なライセンスを会社に付与し、ライセンス知的財産権による製品を研究、開発、その他の方法で商業化する。同社は、買収した資産は投入企業としての会計定義に適合していないが、ライセンスは買収の流れや産出をしていないと結論している。ライセンスとともに取得された投入は“業務”を構成しないため、取引
ASC 730項の下で資産買収として入金される。ライセンス契約日まで、買収された資産には他の将来的な用途はなく、資産はまだ技術的可能性の段階に達していない。
もし会社が上記の技術に関する特定の研究、開発、商業活動に従事していれば、会社は最高$を支払う義務があるだろう2.6前の2項目は各100万元三つ特許製品はすべてのマイルストーンを達成する。2022年12月31日と2021年12月31日までに、これらの記念碑的な支払いをトリガする可能性は低いと考えられている。また、Osifは、純売上高の1桁の印税である適用許可計画とプラットフォーム製品の等級別印税を受け取るが、場合によっては減少と相殺され、分許可対価格は最高に達する可能性がある15非特許権使用料再許可対価格の割合。同社は、2022年12月31日と2021年12月31日までに、合意に基づいて支払ういかなるマイルストーンや特許権使用料も不可能だと結論した。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度に、会社はOSIFに特許費用#ドルを返済します0.2百万ドルとドル0.1それぞれ100万ドルです
11. 賃貸借証書
同社の経営リース活動には、マサチューセッツ州ボストンのオフィスと実験室スペースのキャンセル不可施設レンタルが含まれています。
潮汐街レンタル約6号
当社は2020年2月にマサチューセッツ州ボストン潮汐街6号オフィスおよび実験室の運営賃貸契約を締結し、2021年にその後の改訂(潮汐街6号賃貸)を締結した。関連改訂は既存のレンタル契約と同時に終了します。2022年12月31日までに会社は42,046この施設で許可を得た平方フィートです。同社は、罰を受けることなく、2023年11月30日以降に賃貸借契約を終了し、賃貸借契約を修正する権利がある。ASC 842を採用した場合、会社は、賃貸借契約を早期に終了する選択権を行使するかどうかを合理的に判断することはできないと結論した。このため、2025年11月現在の賃貸支払いは、簡明総合貸借対照表における使用権資産と賃貸負債に計上されている。付記14を参照後続事件潮汐街六号賃貸借契約条項に関する資料をもっと知りました。
会社は#ドルの保証金を支払った0.81，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000ドルは、付随する簡明総合貸借対照表において他の非流動資産の構成要素である
経営リース費用の構成は以下の通り(千計)
| | | | | |
| 2022年12月31日までの年度 |
| リースコストを経営する | $ | 8,774 |
| 可変リースコスト | — | |
| 総賃貸コスト | $ | 8,774 |
経営賃貸に関する補足資料は以下の通りである
| | | | | |
| その他の情報 | 2022年12月31日までの年度 |
| リース経営のための経営キャッシュフロー | $ | 8,574 |
| 加重平均残余レンタル期間 | 2.9年.年 |
| 加重平均割引率 | 3.81% |
2022年12月31日現在、経営賃貸期限に応じた将来の支払いは以下の通り(千単位)
| | | | | |
| 賃貸債務の満期 | 2022年12月31日まで |
| 2023 | 9,219 |
| 2024 | 9,494 |
| 2025 | 8,650 |
| その後… | — |
| 賃貸支払総額 | $ | 27,363 |
| 差し引く：推定利息 | (1,427) |
| リース負債現在価値を経営する | $ | 25,936 |
IDBレンタル
2022年3月16日、当社はIDB 17-19 Drydock Limited Partnershipとオーナー(大家)として賃貸契約(IDB Lease)を締結し、約81,442マサチューセッツ州ボストンに位置するオフィスと実験室面積(工場)は2平方フィートであり、使用可能になると、当社の新しい合併本部場所となり、マサチューセッツ州での既存の空間を補充する
IDBリース期間は，所有者が物件の初歩的な完成後に物件の所有権を会社に納入した日(開始日)から開始し，約一定期間継続する10アメリカ開発銀行の賃貸契約の条項によって早期に終了しない限り、数年以内に終了するだろう。当社は(I)IDBを5年間賃借することを選択する権利がある(5)年限；及び(Ii)IDB賃貸契約を満たす条項及び条件の下で、物件隣接空間に対する優先引受権。これらのオプションは、発生するかどうかを合理的に決定できないため、レンタル開始時の会社使用権資産の初期計算には含まれない。
初期固定レンタル料は#ドルです0.5毎月百万元で、12ヶ月間、期間中に基本的なレンタル料を払わなければなりません65,0002平方フィートで増加します3その後年間の年利率81,442数平方フィートの家を借りました。基本賃貸料は、以下の両者のうち早い者を基準とする：(I)会社占有物件は、その正常な運営のためのもの、または(Ii)10事業主が着工日後数カ月以内に当該物件の拡張工事を完了していない場合、基本賃貸料は当該等の拡張工事がほぼ完了した後に支払われる。IDB賃貸契約の条項によると、大家さんは$を超えない手当を提供します19.5百万ドル($で計算)240.001平方フィートあたりの賃貸料)は、テナントの内装を完成させるための費用に使われる。また、当社は所有者に$を超えない追加援助を要求する権利があります1.6百万ドル($で計算)20.001単位当たり1平方フィートを借りることができ、テナント改善所の費用に用いられ、その額は、会社が毎月等額の元金及び利息の金額で返済しなければならず、その金額は、会社が使用する全ての追加供給金の返済に必要な融資であるが、以下の条件を満たす必要がある8%の年利費用は、レベルが直接減少した上で120一ヶ月の期間です。同社はそのシェアの運営費用、税金、IDBレンタルに応じて支払うべき他の任意の費用を支払うことを要求される。IDBリースの締結について、当社はIDBリースに規定されている減少要求によって将来的に減少する可能性のある現金担保信用状に署名した。ドルの現金4.0会社の圧縮総合貸借対照表では，信用状を担保とした100万ドルは制限された現金に分類される。
同社は，大家拡張とテナント改善による改善は会計上大家の資産であると結論している。当社がテナント改善による費用は、最大で所有者手当に達することができ、すべて転嫁費用であり、返済されます。当社はテナント改善によるコストがオーナー手当を超えており、前払い賃貸料とみなされ、会計開始日後に使用権資産を増加させます。自分から2022年12月31日、当社で$が発生しました21.2100万ドルは直通コストを返金できます9.82022年12月31日現在、大家は100万ドルを返済している4.3前払い料金は百万ドルに達します。IDBリースに関する純伝達コストは、今後12カ月以内に当該等コストの余剰返済を受ける予定であるため、他の流動資産に計上されている。IDBリースに関する前払い賃貸料金額は他の非流動資産に計上される会計開始日は、2022年12月31日まで発生しておらず、所有者の拡張やテナントの改善がほぼ完了した時点で発生する。当社は会計開始日にIDBリースの分類を評価し、使用権資産と賃貸負債を計測する。2022年12月31日現在会計開始日が発生していないため、米州開発銀行リースは上表に含まれていない
IDB転貸
当社は2022年12月に分譲契約を締結し、IDBによってレンタルされた一部のオフィスおよび実験室空間を第三者(テナント)に分譲する。分譲期間は、(I)分譲スペースがテナントが使用できる日、(Ii)IDB 17-19 Drydock Limited Partnershipがその署名同意書を交付した日または(Iii)2023年3月1日から発効する。転貸期限は3双方ともレンタル期間を延長する選択はありません。最初の固定賃貸料は約#ドルだった0.2毎月百万ドル増加します3その後毎年の割合です転貸期間内に、テナントは、その納付すべき営業費用分を支払う義務がある。会社は#ドルの信用状を受け取った0.5保証金の代わりに百万円。自分から2022年12月31日、信用状には何の金額も抽出されていない二零二二年十二月三十一日にまだ発生していない分譲会計開始日は、テナントがその運営で利用できるように転貸スペースが利用できるときに発生する。
12. 従業員福祉計画
会社は“規則”401(K)節に基づいて固定払込計画(401(K)計画)を策定した。401(K)計画は、規定された最低年齢およびサービス要件に適合するすべての従業員をカバーし、参加者が税引前に年間給与の一部の支払いを延期することを可能にする。2022年、同社はこの計画に貢献し始めた。同社の寄付金は#ドルです0.72022年12月31日までの年間で
13. 1株当たり純損失
普通株主は1株当たりの基本純損失と償却純損失を以下のように計算する(千計で、1株および1株当たりの金額は含まれていない)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | |
| 普通株主は純損失を占めなければならない | $ | (94,616) | | | $ | (51,158) | |
| 分母： | | | |
| 加重平均発行済み普通株式、基本普通株式、希釈後普通株 | 31,293,312 | | 6,267,776 |
| 普通株主は1株当たり基本損失と希釈して1株当たり純損失を占めるべきである | $ | (3.02) | | | $ | (8.16) | |
普通株等価物
計算期間中に普通株式株主が1株当たりの純損失を占めるべきである場合、会社は以下の潜在普通株を含まない。これらの潜在普通株は期末ごとの発行済み金額に基づいて記載されており、これらの株式を計上することは逆償却効果が生じるからである | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日までの年度 |
| 2022 | | 2021 |
| 非既得性制限普通株 | 463,964 | | — |
| 早期行使未帰属株式 | 53,741 | | 111,756 |
| 普通株購入株式オプション | 5,028,850 | | 3,461,870 |
| 5,546,555 | | 3,573,626 |
14. 後続事件
次の事項は，2022年12月31日までに，当該等の総合財務諸表が発行された日に評価し，当該等の事項が当該等の総合財務諸表に反映されるべきかどうかを決定する.
Vertexライセンスプロトコル
2022年12月7日、会社はVertex製薬有限会社(Vertex)と戦略的協力と許可協定(Vertex協定)を締結し、この協定に基づいて、会社はVertexに世界的に独占的な許可を与え、ENTR-701を研究、開発、製造し、商業化した。ENTR-701は細胞内細胞内脱出ベクター(EEV)に基づく治療候補薬であり、1型強直性筋ジストロフィー(DM 1)の治療に使用されている
その目標は、DM 1プロテインキナーゼ(DMPK)mRNA転写産物中の拡大されたCUG反復配列と、同社が双方の世界的な研究協力の過程で決定する可能性のある任意の他のEBVに基づく治療候補薬を潜在的にDM 1の治療に使用することである。2023年2月8日、1976年にハート-スコット-ロディノ反独占改善法案が規定した待機期間と許可が満了した後、EntradaとVertexはVertex協定を終了した
頂点合意は1つを規定している4年制このグローバル研究協力プロトコルによると、Vertexは、EM 1の潜在的治療のための他のEBVベースの治療製品を決定することを目的として、ETR−701の臨床前開発、およびDM 1に関連する他の研究活動を継続することを支援する。Vertexは、この研究協力の下での会社の努力のほか、特許製品のグローバル開発、製造、商業化を担当する。
Vertex協定によると、当社は前金を受け取りました$223.7百万Vertexは株式投資を行いました$26.3百万買うことで1,618,613当社とVertexとの間の株式購入プロトコルによると、当社は普通株です。その会社は最も多くの資格を得る資格がある$485.0百万いくつかの研究、開発、規制、そして商業マイルストーンを取得した上で。同社はまた、Vertexプロトコルに規定されているライセンス製品の将来の潜在純売上高の中央値から上位数までの階層版税を取得する。
Vertexプロトコルの期限は，Vertexプロトコルで規定されている特許使用料の期限が満了した時点ですべて終了する.便宜上、Vertexは、会社に十分な書面通知を提供することによって、Vertexプロトコルを終了することができる。会社は、Vertexまたはその任意の関連会社または再許可が法律または行政訴訟においてVertexプロトコルに規定された任意の許可特許の特許可能性、実行可能性、または有効性に直接または間接的に疑問を提起する場合を含む、いくつかの特定の場合にVertexプロトコルを終了することができる。いずれの当事者も、他方が治癒していない実質的な違約により、または他方が破産または償還しない場合に頂点合意を終了することができる。他方が事前に書面で同意していない場合は，いずれもそのプロトコルを譲渡することはできないが，一方はVertexプロトコルに関連するすべてまたは実質的なすべての業務または資産を買収し，Vertexプロトコル条項によって制約されている関連会社または第三者に書面で同意することができる。
同前の許可協定
Vertex協定に署名するとともに、当社は2022年12月7日にVertexと再許可協定(再許可協定)を締結した。再許可協定に基づき、当社は、当社と改訂されたOSIFライセンス契約(日付は2018年12月14日)に基づいて、当社のいくつかの知的財産権項目における独占再許可を付与します。付記10を参照約束と意外な状況はOSIF許可プロトコルをさらに議論するために。再許可プロトコルの主な条項はVertexプロトコルの条項を反映しているが，上記のVertexプロトコルに関する支払いはVertexプロトコルおよび再許可プロトコルによって付与される権利を考慮している.再許可プロトコルは2023年2月8日に発効し，Vertexプロトコルと同時に発効した。Osifライセンス契約によると、再ライセンス契約が2023年2月8日に終了した場合、当社はOsifに最高7桁ドルの再ライセンス費用を支払う義務があります。
6潮汐街修正案
2023年1月、当社は浪潮街6号賃貸契約を改訂し、この改正により、一部のレンタルスペースのレンタル期間は遅くとも2023年11月30日に満了する。賃貸契約の残り期限は2025年11月30日に終了する。改訂後，定額賃貸料は約$となった0.82023年11月30日まで毎月百万ドル0.52023年11月30日以降は毎月百万ドルです。付記11を参照賃貸借証書潮汐街6号賃貸借契約の更なる情報を知る。
項目9.会計·財務開示面の変更と会計士との相違
ない。
第9条。制御とプログラム
情報開示制御とプログラムの評価
私たちの経営陣は財務報告書の十分な内部統制を確立して維持する責任がある。私たちの経営陣は、私たちのCEOと財務責任者(それぞれ私たちのCEOと財務·会計担当者)の参加の下で、私たちの開示制御と手続きの有効性を評価しました2022年12月31日それは.1934年に改正された“証券取引法”(“取引法”)第13 a-15(E)及び15 d-15(E)条の規則に定義された“開示制御及び手続”という言葉は、取引法に基づいて提出又は提出された報告書において会社が開示を要求する情報が、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)の規則及び表に規定された時間内に記録、処理、集計及び報告されることを確保するための会社の制御及びその他の手続を意味する。開示制御及び手続は、取引所法に基づいて提出又は提出された報告書に開示を要求する情報が蓄積されていることを確保し、その主要幹部及び主要財務官を含む会社管理層に適宜伝達し、開示要求に関する決定を直ちに行うことを目的としているが、制御及び手続に限定されない。
我々の経営陣は，どのような制御やプログラムも，どんなに設計や操作が良好であっても，その目標を実現するために合理的な保証しか提供できないことを認識しており，管理層は，可能な制御とプログラムのコスト-利得関係を評価する際に，その判断を運用しなければならない.私たちの情報開示制御とプログラムの評価に基づいて2022年12月31日我々の最高経営責任者及び最高財務責任者の結論は，その日までに，我々の開示制御及び手続が合理的な保証レベルで有効であることである.
経営陣財務報告内部統制年次報告書
我々の経営陣は、取引法規則13 a-15(F)で定義されている財務報告の十分な内部統制を確立·維持し、我々の財務報告の信頼性に関する合理的な保証を提供し、公認された会計原則に基づいて外部目的で財務諸表を作成する責任がある。経営陣は、2022年12月31日までの財務報告の内部統制を評価し、テレデビル委員会後援組織委員会(COSO)が発表した“内部統制-総合枠組み(2013)”で確立された基準に基づいて評価を行った。この評価に基づき、我々の経営陣は、財務報告書の内部統制が2022年12月31日から有効であると結論した。
公認会計士事務所認証報告
雇用法案による“新興成長型会社”の免除により、本年度報告にはわが公認会計士事務所の認証報告は含まれていません
財務報告の内部統制の変化
2022年12月31日までの四半期内に、財務報告の内部統制(“外国為替法案”規則13 a-15(F)および15 d-15(F)の定義に基づく)に大きな影響を与えなかったか、または合理的に財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性のある変化はなかった。
プロジェクト9 B。その他の情報
ない。
プロジェクト9 Cです。検査妨害に関する外国司法管区の開示
適用されません。
第三部
プロジェクト10.取締役、上級管理者、および企業管理
第10項に要求される情報は、2023年の株主総会に関する我々の最終委託書に含まれ、財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
私たちは、私たちの仕事に関連するすべての上級管理者、役員、従業員に適用されるビジネス行動基準を採択しました。我々の“ビジネス行動指針”全文は，我々のサイトの投資家関係ページに掲載されており，サイトはhttps：//ir.entradatx.com/Corporation-管理部である.
我々は、当社のウェブサイト上で上記で指定されたインターネットアドレスおよび位置にこのような情報を配布することによって、本ビジネス行動準則条項の改訂または放棄に関するForm 8-K第5.05項の任意の開示要件を満たす予定です。
プロジェクト11.役員報酬
第11項に要求される情報は、2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
プロジェクト12.特定の実益所有者の保証所有権及び管理職及び株主に関する事項
第12項に要求される情報は、2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
第13項：特定の関係及び関連取引、並びに取締役独立性
第13項に要求される情報は、2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
プロジェクト14.主な会計費用とサービス
第14項に要求される情報は、2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
第4部
プロジェクト15.証拠品および財務諸表の添付表
(a)例えばHIBITS
| | | | | | | | |
| 展示品 | | |
| 番号をつける | | 説明する |
| 3.1 | | 第四に、登録者登録証明書の改訂及び再発行(登録者が2021年11月2日に提出した現在の8−K表報告書に添付ファイル3.1を参照)。 |
| 3.2 | | 改訂および再編成された登録者別例(登録者が2021年11月2日に提出した表格8−Kの現行報告は添付ファイル3.2を参照して編入)。 |
| 4.1 | | 普通株式証明書サンプル(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録説明書添付ファイル4.1を参照して編入)。 |
| 4.2 | | 登録者とそのいくつかの株主との間の投資家権利協定が改正および再署名され、2021年3月29日に施行される(登録者が2021年10月8日に提出されたS-1表登録声明の添付ファイル4.2を参照して編入される)。 |
| 4.3 | | 登録者証券記述(登録者が2022年3月15日に提出した10−K表年次報告添付ファイル4.3参照)。 |
| 10.1# | | 2021年株式オプションおよび奨励計画およびその奨励協定のフォーマット(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録宣言の添付ファイル10.2を参照して編入される)。 |
| 10.2# | | 2021年従業員株式購入計画(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録声明の添付ファイル10.3を参照して編入)。 |
| 10.3# | | 登録者とその各取締役との間の賠償協議表(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録声明の添付ファイル10.4)。 |
| 10.4# | | 登録者とその各行政官との間の賠償協議表(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録声明添付ファイル10.5)。 |
| 10.5# | | 上級管理者現金奨励金計画(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録説明書添付ファイル10.6を参照して編入)。 |
| 10.6# | | 行政人員採用契約表(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録声明添付ファイル10.7参照)。 |
| 10.7# | | 非従業員役員報酬政策(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録宣言の添付ファイル10.8を参照して編入される)。 |
| 10.8# | | 改正および再署名された雇用協定は、登録者とDipal Doshiとの間で締結され、2021年11月2日から発効する(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録声明の添付ファイル10.9を参照して編入される)。 |
| 10.9# | | 登録者とNatarajan Sthuramanとの間で改訂·再署名された雇用協定は、2021年11月2日から施行される(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録声明の添付ファイル10.10に編入される)。 |
| 10.10# | | 改正および再署名された雇用協定は、登録者とNathan Dowdenとの間で締結され、2021年11月2日から発効する(登録者が2021年10月25日に提出したS−1表登録声明の添付ファイル10.11を参照して編入される)。 |
| 10.11# | | 改正および再署名された“戦略諮問協定”は、登録者とPeter S.Kimによって署名され、2021年11月2日から発効する(登録者が2021年10月25日に提出したS-1表登録声明の添付ファイル10.12を参照して組み込まれる)。 |
| 10.12† | | 登録者とOSIFとの間で締結された独占ライセンス契約は、2018年12月14日、2019年10月8日に改訂され、2019年3月9日にさらに改訂される(登録者が2021年10月8日に提出したS−1表登録声明の添付ファイル10.13を参照して編入される)。 |
| 10.13 | | 登録者とMIL 6 T，LLCとの間で2020年3月27日に改訂されたライセンス契約は，2020年2月28日である(登録者が2021年10月8日に提出したS−1表登録声明の添付ファイル10.14を参照して編入)。 |
| | | | | | | | |
| 10.14 | | IDB 17−19 Drydock Limited PartnershipとEntrada Treateutics，Inc.との間の賃貸契約は、2022年3月16日である(登録者が2022年12月8日に提出した現在の8−K表報告書の添付ファイル10.1を参照することによって組み込まれる)。 |
| 10.15 | | 登録者とVertex製薬会社との間の株式購入契約は，期日は2022年12月7日である(登録者が2022年12月8日に提出した現在の8−K表報告書の添付ファイル10.1)。 |
| 10.16*† | | 登録者とVertex製薬会社との戦略的協力とライセンス契約は，期日は2022年12月7日である。 |
| 10.17*† | | 登録者とVertex PharmPharmticals Inc.が2022年12月7日に締結した再許可契約。 |
| 21.1* | | 登録者の子会社リスト。 |
| 23.1* | | 独立公認会計士事務所安永会計士事務所の同意を得ました。 |
| 24.1* | | 授権書(署名ページに含まれる)。 |
| 31.1* | | 2002年のサバンズ·オキシリー法第302節で可決された1934年の証券取引法第13 a−14(A)及び15 d−14(A)条に基づいて発行された首席執行幹事証明書。 |
| 31.2* | | 2002年サバンズ−オキシリー法第302節で可決された1934年証券取引法第13 a−14(A)及び15 d−14(A)条に基づいて首席財務幹事が認証された。 |
| 32.1*+ | | 2002年サバンズ-オキシリー法案第906節で可決された“米国法典”第18編第1350条に規定されている最高経営責任者と最高財務責任者証明書。 |
| 101.INS | | 連結されたXBRLインスタンス文書−インスタンス文書は、XBRLタグがイントラネットXBRL文書に埋め込まれているので、相互作用データファイルには表示されない。 |
| 101.書院 | | インラインXBRL分類拡張アーキテクチャ文書. |
| 101.カール | | インラインXBRL分類拡張はリンクベース文書を計算する. |
| 101.def | | XBRLソート拡張を連結してLinkbase文書を定義する. |
| 101.介護会 | | XBRL分類拡張ラベルLinkbase文書を連結する. |
| 101.Pre | | XBRL分類拡張プレゼンテーションLinkbaseドキュメントを内部接続する. |
| 104 | | 表紙インタラクションデータファイル(イントラネットXBRL文書に埋め込まれている). |
*添付ファイルまたは提供されています。
†S-K規則601(B)(10)項によれば，本展示品の部分内容(星番号で表す)は省略されている.
#契約または任意の補償計画、契約または手配を管理することを指す。
+本契約添付ファイル32.1で提供される証明は、本年度報告と共に提供されるものとみなされ、登録者が引用によって明確に組み込まれない限り、改正された1934年“証券取引法”第18条の目的に基づいて提出された証明とはみなされない。
(b)財務諸表明細書
添付表は、本明細書に記載された資料が適用されないか、または合併財務諸表または付記に表示されていることが要求されるので省略される。
項目16.表格10-Kの概要
適用されません。
サイン
1934年“証券取引法”第13又は15(D)節の要求に基づいて、登録者は、正式に許可された以下の署名者がその代表を代表して本報告に署名することを正式に手配した
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日付：2023年3月6日 | Entrada治療会社 |
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| 差出人： | /s/Dipal Doshi |
| 名前： | ディパル·ドシー |
| タイトル： | 社長と最高経営責任者 |
| | (首席行政主任) |
授権依頼書
このような陳述によりすべての人を認識し、個人署名は、以下のようにDipal DoshiおよびKory Wentworthを許可して任命し、それぞれ完全な代替および再代替の権力を有し、相手なしに真および合法的な事実受給者および代理人として行動する権利を完全に有し、その名義、場所、代理として行動し、各人の名義および以下に説明するすべての人の身分で行動し、本年度報告の任意およびすべての修正を表格10-Kの形で提出し、本年度報告およびそのすべての証拠物およびそれに関連する他の文書を提出する。米国証券取引委員会に、上記の事実弁護士および代理人、ならびに彼ら一人一人が各行為および事柄を行うすべての権力および権力を付与し、上述したすべての事実弁護士および代理人または彼らのいずれかまたは彼らまたはそれらの代替者が、行われたすべての行為および事柄を合法的に行うことができるか、または結果として生じるすべての行為およびことを承認および確認することができる
改正された1934年の証券取引法の要求に基づき、本表格10-Kの年次報告は、以下の者代表登録者によって指定された身分及び日付で署名された。
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| 名前.名前 | | タイトル | | 日取り |
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| /s/Dipal Doshi | | 社長と最高経営責任者 | | March 6, 2023 |
| ディパル·ドシー | | (首席行政主任) | | |
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| コーリー·ウィンターワース | | 首席財務官 | | March 6, 2023 |
| コーリー·ウィンターワース | | (最高財務·会計幹事) | | |
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| クッシュ·M·パルマ医学博士 | | 会長兼取締役 | | March 6, 2023 |
| クッシュ·M·パマール医学博士博士 | | | | |
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| ジョン·F·クローリー | | 役員.取締役 | | March 6, 2023 |
| ジョン·F·クローリー | | | | |
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| /s/トッド·福祉 | | 役員.取締役 | | March 6, 2023 |
| トッド·福祉 | | | | |
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| ピーター·S.Kim Ph.D | | 役員.取締役 | | March 6, 2023 |
| Peter S.Kim博士。 | | | | |
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| /s/Carole Nuechterlein | | 役員.取締役 | | March 6, 2023 |
| カール·ヌチterlein | | | | |
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| /s/メアリー·アザミ | | 役員.取締役 | | March 6, 2023 |
| メアリー·アザミ | | | | |
