カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

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本財政年度末まで2022年12月31日

あるいは…。

そこからの過渡期について

手数料書類番号001-39231

パスト生物会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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(267) 866-0311

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：

ありません

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、そうです☐     違います。   ☒

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです☐     違います。   ☒

再選択マークは、発行者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求された短い期間内)に、1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要求に適合しているかどうかを示すはい、そうです  ☒ No ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです  ☒ No ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐ No ☒

ナスダック世界市場報告書の登録者普通株の終値2.36ドルに基づいて計算すると、登録者非関連会社が2022年6月30日(登録者第2財期の最終営業日)に保有する普通株の総時価は約ドルである100.6百万ドルです。

2023年3月2日現在の登録者の普通株流通株数は54,617,523.

引用で編入された書類

登録者の最終委託書(“委託書”)の2023年株主総会に関連する部分は、登録者2022年度終了後120日以内に証監会に提出され、参照により本報告第III部分に組み込まれる。

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カタログ表

パスト生物会社

表格10-Kの年報

カタログ

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カタログ表

前向き陳述に関する警告説明

このForm 10-K年間報告書は前向きな陳述を含んでいる。本年度報告では歴史的事実に関する陳述を除き，他のすべての陳述は前向き陳述である。場合によっては、“目標”、“可能”、“会議”、“すべき”、“予想”、“予測”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じる”、“推定”、“予測”、“潜在的”または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現によって、前向き陳述を識別することができる。すべての展望的声明書がこのような単語を含んでいるわけではないにもかかわらず。本年度報告に含まれる歴史的事実陳述を除いて、本年度報告に含まれるすべての陳述は、私たちの候補製品の開発および商業化に関する計画、私たちが行っているまたは計画中の臨床前研究および臨床試験の時間および結果、臨床試験に関連するリスクを含むが、臨床活動を十分に管理する能力、臨床試験中に得られた追加データまたは分析によって引き起こされる可能性のある意外な懸念、規制承認を獲得し、維持する時間および能力、私たちの候補製品の臨床効用、商業化、マーケティングおよび製造能力および戦略、医療保健専門家が私たちの候補製品を使用する意欲に対する私たちの期待、現金および現金等価物の充足性、全体的な経済、全体的な経済的、経済的、戦略を含むが、これらに限定されない。本プレスリリースに掲載された展望性表現は、当社がある候補製品の発展を停止することを決定した後、業界と市場状況(金利とインフレ上昇を含む)を評価し、戦略選択を求める活動、及び管理層の未来の業務と資本支出に対する計画と目標は、すべて前向きな表現である。

本年度報告書の展望的陳述は予測のみであり、主に私たちの現在の未来の事件と財務傾向の予想と予測に基づいており、これらの事件と財務傾向は私たちの業務、財務状況、運営結果に影響を与える可能性があると考えられる。これらの展望的陳述は、本年度報告の日までの状況のみを代表し、本年度報告の“リスク要因”および“経営層の財務状況および経営結果に対する議論と分析”と題する部分および本年度報告の他の部分に記載されているリスク、不確実性および仮説を含む、多くの既知および未知のリスク、不確実性および仮説の影響を受ける。

展望性陳述自体はリスクと不確実性の影響を受けるため、その中のいくつかのリスクと不確定性は予測できないか定量化されており、いくつかは私たちが制御できないので、あなたは未来の事件の予測としてこれらの展望的陳述に依存してはならない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、管理職がすべてのリスク要因や不確定要因を予測することは不可能である。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、状況の変化、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。本年度報告に含まれる前向き陳述を、改正後の1933年証券法第27 A節又は改正証券法と1934年証券取引法第21 E節又は取引法に含まれる前向き陳述の安全港条項に組み込む予定である。

商標と商号

Passage Bio“は登録商標であり、Passage Bio標識、Passage Bio標識、およびすべての製品名は、我々の一般法商標である。本入札明細書に出現する他のすべてのサービスマーク、商標及び商標名は、そのそれぞれの所有者の財産である。便宜上、本出願明細書に記載されている商標および商標名は使用および記号を使用していないが、これらの参照は、適用法に従って、我々の権利または適用許可者がこれらの商標および商標名の権利を最大限に主張しないことを意味するわけではない。

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カタログ表

リスク要因の概要

我々の業務は、本要約に続くリスクおよび不確実性を含む多くのリスクおよび不確実性の影響を受ける。いくつかのリスクは

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カタログ表

第1部

Item 1. 業務.業務

概要

我々は臨床段階の遺伝子薬物会社であり，中枢神経系(CNS)疾患に対する変革性療法の開発に専念しており，これらの疾患の治療案は限られているか承認されていない治療案である。我々のビジョンは，中枢神経系疾患患者の生活を変えるために，画期的な療法を開発することで遺伝子治療の約束を実現することである。遺伝子医学領域は急速に拡大しており、著者らは、中枢神経系疾患の治療方法を開発し、より高い技術と監督管理成功確率で候補製品を選択と推進できるように差別化した方法があると信じている。われわれは以下の会社と戦略研究協力を達成したペンシルバニア大学またはペンシルバニア大学遺伝子治療計画またはGTPの受託者遺伝子薬物分野のトップであるジェームズ·ウィルソン博士がリードしています我々はまた，ペンシルバニア孤児疾患センター(ODC)との密接な協力関係を利用して，介入試験の参加者と比較するために，歴史と予想される比較可能な自然病歴患者プロファイルを開発した。今回の協力を通じて、私たちは強力な候補遺伝子医薬製品の組み合わせを作り、私たちはこれらの製品の世界的な権利を保持して、私たちの2つの主要な臨床候補製品を含む：GM 1を治療するためのPBGM 01ガングリオシド沈着症、またはGM 1PBT 02と治療に用いられています前頭側頭葉痴呆、またはそして2つの臨床段階の候補製品は、運営費用を削減するために、さらなる臨床開発を中止し、Krabbe病の治療のためのPBKR 03と戦略的代替案を探索しているPBML 04は異染性脳白質栄養不良、あるいはMLDに用いられる。我々には，筋萎縮性側索硬化症(ALS)のためのPBAL 05と，ハンチントン病に対する未命名計画の2つの研究段階の計画がある。探索的な研究プロジェクトもあります側頭葉てんかん、またはTLE。

著者らはPassage Bioを創立する目的は著者らのチームの稀と神経疾患の開発、製造と商業化の方面の経験とGTPの遺伝子治療における先駆的な研究専門知識を結合することを通じて、差別化された中枢神経系遺伝子薬物会社を創立し、患者に変革性治療を提供することである。われわれはまれな中枢神経系疾患に重点を置くことを目的としており，GTPの数十年の研究に基づいて，われわれの遺伝子薬物方法はこれらの疾患に明らかな技術的優位性を提供していると信じている。GTPは厳格な臨床前研究を行い、将来性のある候補製品を確定する。著者らの協力は遺伝医学研究領域の先端能力と革新を獲得することができ、カプシドタンパク質ライブラリーと次世代カプシドタンパク質ライブラリー、ベクター工学、遺伝子組換え設計と遺伝子治療モード、動物疾病モデルと関連研究を含み、候補製品のリード的な最適化を実現する。また，われわれのチームのまれかつ神経疾患における豊富な臨床開発経験は，入念に計画された臨床試験を規制部門の承認に有効に進めることが可能であると信じている。また，まれな中枢神経系疾患領域の重要なオピニオンリーダー，事業者，患者提唱団体と接触しており，戦略的投入を提供し，われわれの臨床開発活動に情報を提供するのを支援している。私たちは、上記の原則を実行する能力が、より良い臨床開発概況とより高い成功確率を有する候補製品を提供してくれると信じている。

患者の生活に革命的な影響を与える疾患修正療法の開発に専念し，商業化した。著者らの厳格なスクリーニング過程を利用して、著者らはすでに稀な単遺伝子中枢神経系疾患のために強力な候補製品の組み合わせを組み立てた。私たちの最初の候補製品PBGM 01は次世代AAVhu 68カプシドを使用して脳および周囲組織に機能を輸送しますGLB 1リソソームβ-ガラクトシダーゼをコードする遺伝子、あるいはβ-GALは、ガングリオシドに用いられる。私たちの第2の候補品PBFT 02はAAV 1カプシドを利用して脳に機能を伝達しますGRN原粒子をコードする遺伝子、またはPGRN、原粒子の欠乏によって引き起こされるFTD、またはFTD−GRNを治療する。これらの疾患に対する承認された疾患修正療法は現在のところない。われわれが選択した後頭大池内(ICM)投与経路を考慮すると，われわれの臨床候補製品は患者に有意な改善結果を提供する可能性があると信じている分泌された遺伝子産物による隣接細胞の交差補正や，我々の厳しいカプシドや遺伝子組換え選択過程により，収益が増加する可能性がある。

著者らはGTPの研究と協力して、私たちは世界一流の研究機構の一つに接触することができ、臨床前に候補遺伝子薬物製品を発見と開発し、そしてある中枢神経系疾患候補製品の独占的な権利を獲得することができる。この協力の一部として，我々は我々が選択したCNS適応における候補製品のすべての発見作業とINDを有効にする研究に対する独占的権利を持っている。はい

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カタログ表

我々の2つの主要候補臨床製品のほかに，2つの候補臨床製品があり，運営費用を減らすためにさらなる臨床開発を中止し，戦略代替案，2つの進行中の研究計画，8つの残りの選択肢を探索しており，GTPから2026年8月まで追加計画の許可を得ることができるわれわれはGTPと非まれ，非単遺伝子あるいは大型CNS適応についても探索的な研究計画を行い，現在TLEに集中しており，GTPと一致すればTLEは他の大型CNS疾患に拡張可能であるさらに、いくつかの制限を受けた場合、我々は、新規カプシド、毒性低減技術、送達および処方のようなGTPと共同開発された製品の発見計画によって生成される技術の独占的権利を有する。私たちは現在と未来のすべての候補製品に対して世界的な商業権を持っており、現在サービス不足の生命を脅かす疾患開発療法の方法に機会を提供し、臨床開発、監督管理許可、最終商業化を通じて私たちの候補製品を効果的に推進する機会を提供していると信じている。

著者らは遺伝子薬物と稀な疾病薬物の開発、製造と商業化の面で数十年の集団経験を持つ先駆者と専門家が指導した。ウィルソン博士は我々の科学創始者の一人であり，遺伝子薬物やまれな疾患分野の研究·開発において世界のリーダーとして公認されている。 ウィルソン博士とわが社との持続的な関係は私たちの臨床と研究計画の指導に役立ちます。著者らはチームを結成し、そのメンバーは遺伝薬物と稀な疾病製品の開発、製造と商業化に成功した面で豊富な経験を持っている。

私たちのパイプは

著者らはすでに強力な遺伝薬物製品の組み合わせを構築し、稀な単遺伝子中枢神経系疾患の治療に用いられ、その特徴は高度に満足していない医療需要である。この分野の技術の進歩に伴い，我々の製品の組み合わせをさらに拡大し，他の中枢神経系疾患に対する候補遺伝薬物製品，その他の治療法を発売する予定である。私たちの開発計画は

*8つの追加のCNSパイプラインライセンスオプションが残っています。3つのライセンスオプションが以前に行使され、その後ペンシルバニア大学に返却される権利があります。

計画には，乳児と青少年ガングリオシド沈着症患者の自然病歴研究が行われている

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PBGM 01 GM 1の治療に用いられる

私たちは現在、独自の次世代AAVhu 68カプシドを利用して脳および周囲組織に機能を伝達するPBGM 01を開発しているGLB 1乳児GM 1のβ−ガラクトシダーゼ(又はβ−GAL)をコードする遺伝子。乳児GM 1は最も一般的で最も深刻なGM 1形式であり、患者はGLB 1β−Gal酵素活性を残留または産生しない遺伝子を少ないまたは産生しない。β-GALはガングリオシドと他の多糖基質の自然分解の第一段階を触媒する酵素である。β-Gal活性の低下は神経節グリオシドが脳全体の神経細胞に有毒レベルを蓄積し、迅速な進行性神経退化を招き、期待寿命は2年から10年である。現在，GM 1治療のための疾患修正療法は承認されていない。早発性乳児GM 1の特徴は生命の6ケ月前に発病することであり、遅発型乳児GM 1の特徴は発病が6~24ケ月の間である。PBGM 01は患者に著明な改善結果を提供できると信じている。はい

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カタログ表

臨床前研究において、著者らは中枢神経系とGM 1の影響を受ける末梢器官に意義のある遺伝子組換え発現を観察した。頭蓋頸部接合部への注射を含むICM投与法を用いた臨床試験を行っている

我々は米国食品医薬品局(FDA)から積極的な新薬申請(IND)を研究し，複数の国でPBGM 01の臨床試験認可(CTA)を承認し，早期と末期乳児GM 1患者に対するPBGM 01の国際，多センター，開放ラベル，単腕1/2期臨床試験であるIMAGINE−1試験を積極的に行っている。

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IMAGINE−1試験における最初の4つの列の用量を完了した。これには、低用量PBGM 01治療を受けた末期乳児GM 1のキュー1、高用量PBGM 01治療を受けた末期乳児GM 1のキュー2、低用量PBGM 01治療を受けた早期GM 1のキュー3、高用量PBGM 01治療を受けた早期乳児GM 1のキュー4の合計8名の患者が含まれる。

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2022年12月と2023年2月にIMAGINE−1試験の最初の3つのキューの一時的安全性とバイオマーカーデータを報告した。安全性データによると，PBGM 01の耐性は良好であり，重篤な副作用はなく，後根神経節毒性やICM注射に関連する合併症を示す証拠もない。脳脊髄液中のβ−GAL活性は用量依存性の増加を認めたが，脳脊髄液中のガングリオシドレベルは用量依存性の低下を認めた。Vineland IIとBayley IIIスケールを用いた評価では，異なる発育域の患者サブセットが有意に改善し，それぞれ介護者と訓練された医療提供者が行ったことを報告した。データは，疾患の段階が治療結果の決定因子である可能性が示唆された。

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2023年には第4コホート患者からの初歩的な安全性とバイオマーカーデータを報告する予定である。

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IMAGINE-1試験初期段階の1つの重要な目標は研究確認段階の最適投与量を決定することである。これまで観察されたPBGM 01の良好な安全性に基づいて、脳脊髄液などの重要なバイオマーカーで観察された用量反応bGAL活性およびGM 1ガングリオシドレベルは、我々の臨床前研究では、現在行われている臨床試験で評価されている用量よりも安全信号のない用量が示されており、我々は、IMAGINE-1試験でより多くの患者を治療する予定であり、これまで1~4列で使用されてきたPBGM 01用量よりも高い用量である。規制審査後、2023年下半期により高い用量のPBGM 01で第1の患者を治療する予定である

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FDAは、PBGM 01によるGM 1治療の孤児薬剤指定、または奇妙な小児科疾患指定、またはRPDD、および迅速チャネル指定を付与している。欧州委員会はPBGM 01孤児の称号と高級治療薬製品またはATMP称号を授与した

PBFT 02治療FTD-GRN

著者らは現在、AAV 1カプシドを用いて顆粒素遺伝子(GRN)の機能コピーを送達し、ヒト原粒子(PGRN)をコードし、原粒子欠乏(FTD-GRN)による前頭部痴呆の治療に用いられるPBFT 02を開発している。FTD-GRNは遺伝可能なFTD形式であり、患者はGRN遺伝子は，PGRNの欠陥を招いている。PGRNは複雑で高度に保存されたタンパク質であり，細胞内恒常性，神経発育と炎症に多様な作用を有すると考えられている。新しい証拠により、FTDと他の神経変性疾患中のPGRN欠乏はリソソーム機能障害と関係がある可能性がある。現在，FTD−GRN治療のための疾患修正療法は承認されていない。臨床前研究の結果から、PBFT 02はFTD-GRN患者に著しい改善結果を提供できると信じている。PBFT 02としてAAV 1カプシドとICM投与を選択したのは，ヒトPGRNが非ヒト霊長類動物の脳や脊髄に広く強く発現し，他の試験された血清型よりもAAV 1を用いた脳脊髄液中のPGRNレベルが高かったためである。ICMは、健常対象の脳脊髄液と比較して、AAV 1のNHPへの注入は、ヒトPGRNの脳脊髄液超生理レベルをもたらし、AAVhu 68またはAAV 5を使用したNHPのレベルを超える。

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FDAから有効なINDがあり，複数の国でPBFT 02用のCTAが承認され，早期症候性FTD−GRNと診断された患者に対するPBFT 02の国際，マルチセンター，開放ラベル，単腕1/2期臨床試験を継続することができる

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カタログ表

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2022年8月，Uplit−D試験中の1人目の患者に投与した

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2023年下半期に第1コホート患者の初歩的な安全性とバイオマーカーデータを報告する予定である。

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FDAはすでにPBFT 02がFTD-GRNを治療する奇数と高速チャネルの称号を与え、欧州委員会はPBFT 02孤児の称号を授与した

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他の臨床候補製品

2つの候補臨床製品，PBBR 03とPBML 04があり，運営費を削減するためにさらなる臨床開発を中止し，これらの資産のための戦略代替案を探索している。

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PBBR 03は、独自の次世代AAVhu 68カプシドを使用して脳および周囲組織に機能を伝達するGALCガラクトシルセラミダーゼ加水分解酵素をコードする遺伝子をクラベル病の治療に用いる。Krabbe病は常染色体劣性遺伝性リソソーム貯蔵病であり、遺伝子突然変異によるものであるGALCガラクトシルセラミドおよび精神配糖体を含む特定の脂肪を分解することができるガラクトースセラミダーゼと呼ばれる酵素を製造するための指示を提供する遺伝子。これはノイラミン酸などのガラクトース脂質の蓄積を招き，中枢神経系や末梢神経系(PNS)で髄鞘を産生する細胞が広範に死亡する。FDAからの有効なINDがあり，乳児Krabbe病と診断された患者に対するPBKR 03の国際，多センター，開放ラベル，単腕1/2期臨床試験であるPBKC 03のCTAを複数の国や地域で承認した。2022年3月にGalax−C試験で1人目の患者に投与した。2022年11月、私たちはPBBR 03のさらなる臨床開発を中止し、運営費用を低減する計画を発表し、この資産の戦略的代替案を模索している。

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PBML 04は、特許された次世代AAVhu 68カプシドを用いて機能性アリールスルファターゼA遺伝子を脳および末梢組織に送達するか、またはARSAARSA酵素をコードし、異染性脳白質栄養不良、或いはMLDを治療する。MLDは稀な常染色体劣性遺伝性リソソーム貯蔵疾患であるARSA遺伝子は、ARSA酵素の機能活性が少ないかないかを引き起こすが、ARSA酵素はスフィンゴミエリン-3-硫酸エステルまたは硫黄脂質を分解するために必要である。ARSA酵素が不足する時、硫黄脂質はミクログリア細胞、少突起グリア細胞とシュワン細胞中のリソソーム貯蔵堆積物に蓄積され、広範な脱髄鞘を招く。私たちの臨床前データはARSAマウスおよびNHPSにおいてPBML 04を脳脊髄液に注入する能力を支持することは、試験の最高用量まで、脳脊髄液中の機能性ヒトARSA酵素レベルの用量依存性の増加をもたらし、それにより、生化学、組織病理学、行動および生存終点を改善し、試験の最高用量までNHPSに安全または毒性の兆候がない。臨床前研究結果はGTPによって2021年に公表された。2022年4月，MLDの臨床開発を支援するためにPBML 04のINDを提出した。2022年5月20日，FDAは我々のPBML 04のIND申請を承認し，PBML 04はPBML 04−001をサポートし，遅発性乳児MLDと診断された患者に対するPBML 04の国際，マルチセンター，オープンタグ，単一腕臨床試験である。2022年11月私たちはPBML 04のさらなる臨床開発中止を発表し，運営費を削減し，この資産の戦略代替案を探索している。

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研究プロジェクト

ペンシルバニア大学とのライセンス契約によると，ALSに対するPBAL 05計画とハンチントン病に対する未命名計画の2つの臨床前研究段階の計画がある。PBAL 05の目標はALS患者ですC 9 ORF 72ジーン。著者らの未命名プロジェクトはハンチントン病の治療に集中し、ハンチントン病は反復拡張性疾患である。このポートフォリオに加えて，GTPとの研究協力により，他の8種類の中枢神経系疾患の新しい適応付与プロジェクト許可，およびペンシルバニア大学が開発した新しい遺伝子治療技術のいくつかの権利および許可，例えば新しいカプシド，毒性低減技術および交付および処方を選択することができる

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我々はGTPと協力してより大きな非単遺伝子適応のための探索的研究計画を展開し，現在主にTLEに集中しており，GTPと合意した後，他の大型中枢神経系疾患に拡張することができる。

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カタログ表

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私たちの戦略

我々は遺伝子薬物会社であり，中枢神経系疾患のための変革的療法の開発に専念しているが，承認された治療案は限られているかない。我々のビジョンは，中枢神経系疾患患者の生活を変えるために，画期的な療法を開発することで遺伝子治療の約束を実現することである。

私たちのビジョンを実現するために、私たちは世界的なチームを結成し、そのメンバーは遺伝子薬物と稀な疾病薬物の開発と商業化の面で数十年の集合経験を持っている。著者らはこの経験を利用して治療方法を開発し、深刻で生命に危害を及ぼす中枢神経系疾患患者の予後を改善する。私たちが下したすべての決定で、すべてのステップは患者を考慮するだろう。

私たちの戦略の重要な要素は

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カタログ表

遺伝医学的背景

個々の遺伝物質やゲノムはデオキシリボ核酸またはDNAからなり，これらのDNAは遺伝子と呼ばれる遺伝子コード配列からなる。ヒトゲノム中のDNAは約30億ヌクレオチド塩基対を含むが，塩基対では微小な変化や変異がしばしば起こる。単一遺伝子の突然変異はこの遺伝子が発現するタンパク質の数や活性を変化させ、奇形と疾病を引き起こすことができる。現在，1万以上の疾患が単一遺伝子の遺伝異常によるものと推定されている。これらの疾患は単遺伝子疾患とも呼ばれる。われわれが委託した研究によると，少なくとも790種類のまれな単遺伝子中枢神経系疾患が考えられ，現在のところまれな単遺伝子中枢神経系疾患の疾患修飾治療はほとんど承認されていない。 そのほか、遺伝子治療は必ずしも遺伝とは限らない或いは1つの欠陥遺伝子に関連する生物経路の是正にも応用できる。この方法は病理蛋白の発現を減少或いは是正する生物標的の産生を増加させることを目的としている。これはTLEなどの非遺伝性疾患に対する方策の基礎である。

数十年前、人類遺伝子発現を調節し、発病遺伝子欠陥を是正するための分子療法の発展はすでに出現し、科学の進歩と人類遺伝学に対する深い理解に伴い、それはすでに更に広範な遺伝薬物を含むまで拡張し、これらの薬物は追加の分子機序を通じて遺伝子の発現を調節する可能性がある。

これらの変性遺伝子薬剤は、遺伝子治療(欠陥遺伝子の置換のための外部遺伝子を提供する)、遺伝子サイレンシング(DNAまたはリボ核酸またはRNA、有害遺伝子産物の転写または翻訳を調節する治療薬を提供する)、遺伝子編集(標的遺伝子の発現を是正するDNAまたはRNA治療薬を提供する)、およびこれらの治療方法の組み合わせを含む。この拡大分子生物学ツールキットは、様々な中枢神経系疾患において高度な有効かつ安全な介入措置を提供する可能性があり、いくつかの利点を提供することができると信じている

他の方法が中枢神経系療法の開発に直面している挑戦を軽減するために遺伝子薬物を設計することができる。中枢神経系疾患が患者とその家族に与える影響は最も破壊的である。このような病気は一般的に患者の命を脅かすだろう。人々の遺伝子への需要は大きい

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カタログ表

これらの病気に対応できる薬です私たちの最初のプロジェクトは遺伝子薬物の有効な応用に納得できる機会を提供したため、稀な単遺伝子中枢神経系疾患に集中した

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私たちの方法は

遺伝子医学領域は急速に拡大しており、著者らはすでに中枢神経系疾患の治療方法を開発し、より高い技術と監督管理成功確率で候補製品を選択と推進できるように差別化された方法を開発したと信じている。我々の遺伝子治療製品候補はAAVを使用し、これは小型、非病原性ウイルスであり、遺伝子工学を経た後に送達ベクターまたはベクターとして使用することができる。著者らの現在の臨床計画では、AAVは形質導入と呼ばれる過程で変異遺伝子の健康コピーあるいは遺伝子組換えを細胞に導入するために患者に注射されている。我々の現在の方法は、変異トランスジェニックの発現、および置換非変異トランスジェニックを減少させるために、AAVsを使用して、(I)置換非変異トランスジェニック、または(Ii)miRNAと呼ばれるmicroRNAの組み合わせを伝達するAAV遺伝子治療ベクターの構成要素は、DNAペイロードまたはトランスジェニックを構成する治療用遺伝子、DNAペイロードまたはカプシドを被覆する外層ウイルスシェル、およびベクターに添加してトランスジェニック発現を促進する任意のプロモーターを含む。AAVは一般に媒介の血清型または毒株によって記述される。著者らの方法の核心原則は候補製品を選択する厳格な流れを含み、リードした研究者と学術機関との関係を通じて早期開発リスクを低減し、患者提唱団体、肝心なオピニオンリーダーと従事者と深い関係を構築することによって臨床開発リスクを下げる。要するに、これらの関係は私たちが数十年の集団経験、最新技術と患者とその経験の現代視点から直接利益を得ることができるようにした

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候補製品選択の厳格な流れ

私たちの候補製品を選択する時、私たちは最初に適応特定の目標組織における遺伝子組換えの伝達と発現を最適化することに集中した。これは以下の原則を優先的に考慮することを含む：投与経路を選択して遺伝子組換えの生物分布を最大限に拡大する；カプシド、遺伝子組換えとプロモーターを選択して形質導入と発現の効率を最適化する；交差是正などの生物学的機序を利用して遺伝子組換え製品を最大限に標的細胞に使用できるようにする；及びバイオマーカーを有効に利用して遺伝子組換え、遺伝子組換え発現と疾病病理生理に対する治療効果を評価する。

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カタログ表

IND提出前にプロジェクトの早期開発リスクを低減する

我々はGTPと戦略研究協力があり、この協力は私たちの共同創業者で首席科学顧問のウィルソン博士が指導し、私たちはこれが私たちを遺伝子治療研究の最前線に置くと信じている。このような協力は私たちに差別化された発見技術と専門知識を提供し、私たちの製品候補選択と後続開発に基礎を築いた。

著者らはGTPの戦略研究と協力して、2026年8月までに世界有数の遺伝子治療研究機構の一つに接触し、臨床前に候補遺伝子治療製品を発見と開発し、そしてある中枢神経系疾患の独占的な権利を獲得することができ、次世代AAVカプシド技術と担体工学、及びNHPモデルを含む最先端の臨床前動物研究を含む。GTPの従業員により，遺伝子治療研究や臨床前開発における先端的な専門知識や能力を得ることができる。

著者らはGTPとの協力により、すでに或いは臨床前疾病モデルの広範なテストを通じて検証する項目を選択することができ、一旦選択されると、GTPと協力し、ベクター選択、遺伝子組換え構築と投与経路などの著者らの候補製品を更に最適化することができる。この協力は、変革的な臨床的利益を提供する候補製品の開発において技術と規制が成功する可能性を高めていると信じている。

著者らは特定の中枢神経系適応を選択して更なる開発を行うと、GTPは著者らの密接な参加と監督の下で、より良い臨床利益を提供する可能性のある候補製品を設計するための合理的な発見と開発計画を開始した。著者らは通常、NHP中の複数の異なるカプシドを使用して、伝達効率と生物分布を評価し、最適な標的適応のカプシドを選択する。GTPはまた、送達、有効性、安全性、宿主免疫力、および管理をバランスさせることによって、各候補製品のための送達方法を最適化することを目的としている。GTPが提供した翻訳臨床前表現は、NHPモデルを用いた媒介スクリーニングと毒理学を含み、著者らの候補製品の早期開発リスクを低下させると信じている。

ペンシルバニア大学ODCとの関係で臨床開発リスクを低減します

私たちはまたペンシルバニア大学のODCと強固な関係を築いた。我々のGTP研究との協力の一部として，ペンシルバニア大学ODCのまれな疾患研究における知見や能力に触れることができる。著者らはペンシルバニア大学ODCとの密接な仕事関係を利用して、各疾病の開発歴史と予想される外部データのために、介入試験参加者の比較可能な患者ファイルを構築するために用いた。ペンシルバニア大学のODCは現在，我々が援助しているGM 1自然歴史研究を行っている。

私たちの候補製品

GM 1−PBGM 01

GM 1概要

GM 1は稀かつ常に生命を脅かす単遺伝子劣性リソソーム貯蔵疾患であり、それは中枢神経系と周囲組織の進行性損害を招く。乳児型疾患の特徴は生命の最初の2年に発病することであり、病状は低眼圧(筋張力低下)を含み、進行性中枢神経系機能障害は難聴、失明、肝脾腫大、硬直と進行性骨格発育不良を招き、制限性肺疾患と吸入性肺炎を招く。早発性乳児GM 1、またはI型は、生命の6カ月前に発症することを特徴とし、遅発型乳児GM 1、またはIIa型は、6~24カ月の間に発症することを特徴とする。この疾患の進展は迅速であり、早期乳児GM 1の期待寿命は2年未満であり、末期乳児GM 1の期待寿命は5年から10年である。

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カタログ表

GM 1は遺伝子の劣性変異によるものであるGLB 1この遺伝子はリソソーム酸β-GALをコードし、これはガングリオシドと他の多糖基質の自然分解の最初のステップを触媒する酵素である。β-Gal活性の低下は神経節グリオシドが脳全体の神経細胞に有毒レベルを蓄積し、迅速に進展する神経変性を招く。GM 1は臨床重症度の連続体であり、発病が比較的に早く、病状が比較的に重く、進展が速い乳児から発病が比較的に遅く、進展が遅いと病状が比較的に軽い青少年或いは成人まで。

米国のGM 1発症率は約100，000名の生児に1例と推定されており，このうち乳児GM 1はこのような症例の約62.5%を占めている。GM 1を強制的な乳児スクリーニングに統合した州は一つもない。私たちは第三者データ分析会社を招聘して各種の未識別の電子カルテを分析したこの分析に基づき，乳児GM 1の発症率は生児100，000名あたり約1.4名と推定された現在，承認されていない疾患修正療法がある。支持的治療選択は、GM 1を有する乳児に授乳管または人工呼吸器を使用することを含む。

番組選択

我々が最初の先行計画の一つとしてGM 1を選択したのは，まれな単遺伝子中枢神経系疾患に対する基準に適合しているためであり，これらの疾患の中で，技術や規制の成功確率の高い候補製品を開発することができ，深刻なサービス不足患者の生活に大きな影響を与えると信じているいくつかの重要な因子はGM 1をAAV遺伝子治療の重点とする決定を支持しており，以下に述べる。

製品候補開発戦略

いくつかの理由から，最初と最も深刻なGM 1形式を選択して臨床開発を行った。GM 1では，乳児GM 1が最大の医療需要を代表しており，早発性GM 1児は2年以上生存できないことが多いため，有効な治療が急がれている。このようなより進展の速いGM 1形式の治療後，治療に関連する治療効果は速やかに測定されると予想される。発病形式が乳児より遅い患者は、著者らは発病が24ケ月より遅く、β-GAL酵素活性の低下があまり深刻ではないことによる引き起こし、通常比較的に遅い進展と更に変化の多い臨床病気経過を示し、もっと大きく、もっと長い臨床試験ともっと広範な対照群が必要かもしれない。われわれが最初に乳児GM 1での臨床試験に成功すれば，GM 1の適応拡大を探索し，遅い発症のGM 1で試験を行う予定である。

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カタログ表

私たちの候補製品

乳児GM 1の治療にPBGM 01を開発し，ICMを介して単剤PBGM 01を投与している。PBGM 01は、β-Gal酵素をコードする修正されたdnaを、次世代AAVhu 68ウイルスベクターを用いて患者の細胞に送達する。この担体と送達方法の目的は中枢と末梢組織中のβ-GAL酵素のレベルを高めることである。中枢神経系と周囲器官の細胞に優れた形質導入が認められたため，AAVhu 68カプシドとICM投与経路を選択し，両細胞ともGM 1疾患患者に影響を受けた。以前のカプシド比較研究に基づいて、AAVhu 68ベクターは中枢と末梢組織に校正のβ-Gal酵素を提供する可能性があり、著者らはこれが中枢神経系病理とGM 1病の末梢表現の治療の潜在力を与えると信じている。

著者らは、pBGM 01による遺伝子置換及びそれに伴う脳内のβ-Gal酵素の広範な分布と摂取は、Gm 1神経節配糖体の蓄積を大幅に減少させ、神経細胞毒性を逆転させ、それによって治療患者の発育潜在力を回復し、生活の質を高める可能性があると信じている。著者らは、さらなる発育後退の防止と発育軌跡の回復を評価することにより、これを臨床評価し、公認された臨床採点と観察者報告の結果に基づいて発育マイルストーンによって評価する。

臨床前研究

PBGM 01の治療効果の潜在力はGLB 1遺伝子ノックアウトの臨床前研究結果の支持を得たGLB1-/-)ネズミです。このマウス系統のいくつかの特徴はGM 1の神経学的表現を想起させ、GM 1神経節グリオシドは出生直後に脳に迅速に蓄積し、その後進行性運動異常と生存時間の短縮を含む。側脳室にPBGM 01を注射GLB 1--/-マウスの脳組織，脳脊髄液，血清と末梢器官中のβ−Gal活性は持続的に上昇し，用量依存性を示した。β−GAL活性の増加は表現型および組織病理学的利益の増加と関連しているGLB 1--/-リソソーム関連膜タンパク質1またはLAMP-1免疫組織化学による以前に存在した脳リソソーム記憶損傷の解決を評価し、臨床欠陥および動物歩行分析の神経学的表現型を改善し、生存率を向上させることを含む。臨床前研究結果は2020年にGTPによって発表された。

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NHP毒理学研究

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NHPで行った120日間の良好な実験室操作規範或いはGLPは毒理学研究に符合し、ICM投与担体或いは3種類の用量レベルのPBGM 01後のPBGM 01の安全性、耐性、生物分布と排泄状況を評価した。PBGM 01ベクターは脳脊髄液中に分布し，脳，脊髄，後根神経節で高レベルの遺伝子転移が検出された。中枢神経系組織において検出されるベクターゲノムの数は、通常、用量依存性を有する。PBGM 01は末梢血と肝臓においても高いレベルに達した。脳脊髄液と血清中のβ−GAL活性による遺伝子組換え発現の測定はNHPの性質によって制限されており，ヒトと内因性アカゲザルβ−GALを区別することはできない

投与後14日目に、各用量群の動物の脳脊髄液と血清中にβ-Gal活性を検出できた。脳脊髄液では，2つの高い用量を投与した動物は用量依存性のβ−GAL活性の増加を示し，賦形剤処理対照群よりそれぞれ約2倍と4倍高かった。

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すべての用量群の多くの動物では，無症状，軽度，一過性の脳脊髄液白血球増加以外にPBGM 01注射に関連する血液や脳脊髄液異常はなかった。PBGM 01は評価したすべての用量で耐性が良好であり、体重或いは臨床、神経或いは行為バイタルサインへの不良影響は検出されなかった。PBGM 01ベクターDNAは投与後5日で尿や糞便中で検出され，60日以内には検出されなかった。NHPで報告されている潜在的AAVプラットフォームリスクについて，PBGM 01投与後のDRGとTRGの毒性を分析した。すべての用量群で軽微かつ一時的なDRGs、TRGS、および関連する感覚神経軸索病変が観察されたが、これらの発見は、投与120日後の任意の動物の任意の臨床的または神経異常とは無関係であった。

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カタログ表

以上より，われわれの臨床前研究により，脳脊髄液にPBGM 01を投与することは，中枢や末梢組織中のβ−Galレベルを十分に増加させ，神経節細胞内β−Gal欠乏を克服する可能性があると信じられている。

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臨床発展

われわれの臨床開発計画は，乳児GM 1の試験から始まり，成功すれば適応拡大を探索し，遅い発症形式のGM 1の試験を行う。

われわれはImagine−1試験で患者用量を開始し，PBGM 01の多中心，開放ラベル，単腕1/2期臨床試験であり，2021年3月に早期と晩期児GM 1と診断された患者で行った。主な終点は安全性と有効性を含む。公認された臨床尺度と観察者報告の結果を用いて発展マイルストーンを評価することによって治療効果を評価している。副次的な結果は、脳電気と核磁気共鳴を用いた評価を含む血清と脳脊髄液β-ガラクトシダーゼ活性、神経節配糖脂質レベルと疾病進展終点を含む。

♪the the the書斎両方とも登録しました早期と末期の乳児患者はそれぞれ異なるより小さい列にいる。研究の第1部分は、各キューに2人の患者、遅発乳児GM 1患者には単独の用量-漸増キューを有する合計4つのキューを含むと定義します病気になるのは時間より早い24数か月齢6ヶ月後早期発症児GM 1と6ヶ月前に発症したと定義します. この研究は評価されている 頭文字A ロー投与量(3.3 x 10≡10ゲノムコピー/脳重量)これは超えている最小有効量、またはMEDは私たちの臨床前研究所が決定したように高用量で3倍に増加しています(1.1 x 10≡11ゲノムコピー/グラム脳重)。キュー1とキュー2登録されている末期乳児GM 1と診断された患者はそれぞれ低用量と大量のPBGM 01治療を受け、入選した早期乳児GM 1患者はそれぞれ低用量と大量のPBGM 01治療を受けた。すべての患者は短コースの小用量ステロイド治療を受けていた。Nhps末梢神経表現の臨床意義をよりよく知るために、著者らはIMAGINE-1試験において臨床モニタリングを実施し、神経伝達検査と神経学的検査を含み、重点的に感覚と末梢神経機能である.あそこはい。60日間の間隔準備万端整っている被験体は、次の被験体に投与する前にバイオマーカーおよび安全データを審査することを可能にするために、キュー内で投与される

用量増加キューの後、各患者集団は確定診断キューに登録される。患者は2年以内に安全性と有効性評価を受け、その後36ケ月の長期フォローアップを行う。

臨床発展の成果

2022年11月にIMAGINE−1試験における最初の4つの列の用量を完了した。2022年12月と2023年2月に，試験の前3つのキューの一時的安全性とバイオマーカーデータを報告した。中間評価の結果は以下のとおりであり，その中には上位3列の臨床データが含まれており，2022年12月までのデータに基づいて3~18カ月のフォローアップを行った。

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PBGM 01耐性は良好で、積極的な安全性があり、深刻な不良イベント或いはSAEはなく、すべての治療に関連する不良イベントはすべて軽度から中度であった。神経伝達研究や神経学的検査では，臨床的に関与すべき肝機能の有意な変化はなく，末梢神経毒性を示す証拠もない。良好な免疫学的特徴もあり、免疫反応が免疫抑制方案を変更する必要があるという証拠はない。予想されるように，脳脊髄液でも中レベルのNABSがカプシドに進展し，低レベルのNABSがカプシドに進展することが検出された。脳脊髄液，血清ともに遺伝子組換え産物に対する抗体は検出されなかった。ICM管理に関連する合併症もない。

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PBGM 01治療を受けたところ，6名の患者がキュー1から3に組み込まれ，年齢は6カ月から31カ月まで様々であった。最初の3つの列では，PBGM 01の投与により脳脊髄液β−GALが用量依存的に増加したベースラインと比べ、高用量の活動は脳脊髄液β-GAL活性を3.6%-5.2%増加させ、ペンシルバニア大学ODCが行った自然歴史研究で観察されたレベルよりはるかに高い。フォローアップ時間が最も長い患者1の中で、脳脊髄液β-GAL活性の上昇は12ケ月持続した。血液中にも持続的なβ−Gal酵素発現が認められた。

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カタログ表

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GM 1列1−3中期脳脊髄液β−ガラクトシダーゼ活性

ペンシルベニア大学ODC自然歴史研究(NHS)(NCT 04041102)の予備データに基づくNHS患者値範囲；値範囲(0.3-1.81 nmol/mL/3 hr、または1ミリリットル当たり3時間ナノモル)

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薬物に関連する中枢神経系の薬効学的活性の評価b脳脊髄液GAL活性、GM 1ガングリオシド含有量を測定した。GM 1ガングリオシドは疾患を介した中枢神経系表現と仮定されている。高用量群において、PBGM 01を服用した患者の脳脊髄液GM 1ガングリオシドレベルは用量依存性低下を呈し、6ケ月時に75%に達した。低用量列の患者では，脳脊髄液中のGM 1ガングリオシドレベルは投与後変化しなかった。

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臨床評価はBayley IIIとVineland II尺度を含み、それぞれ訓練された医療保健提供者と患者看護人員によって実行される。これらの尺度は広範な臨床パラメーターを通じて児童の発育年齢を評価する。PBGM 01治療を受けた患者は、ベイリーIII評価、および広範な発育遅延などの広範なベースライン発育年齢を示し、これは患者の実際の年齢から彼らの発育年齢を引いて決定された。2名の患者，患者1と5は，それぞれ2カ月と5.5カ月の発育遅延を示し，軽度から中等度の遅延と記述した。残りの患者の発育遅延は12カ月から24カ月まで様々であり，明らかな遅延と記述した。

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カタログ表

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PBGM 01を用いた治療後、投与量レベルにかかわらず、発育遅延程度の低い患者は治療に対してより良い臨床反応が観察された。Bayley IIIとVinland IIでは，ベースラインに軽度から中等度の発育遅延を有する2名の患者が時間の経過とともに発育年齢が改善し，疾患の自然歴から通常予想される高原とその後の退化とは対照的であった。残りの明らかな発育遅延を有する患者は安定あるいは限られた改善を示した。このデータから，服薬時の軽微な発育遅延が治療結果の決定因子である可能性が考えられる。

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コホート1-3中期臨床結果：Vinland-IIとBayley-III

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*Vinland-IIは管理者によって評価されます。

*ペレ-IIIは、神経発達の専門家による直接観察である。

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MRI重症度スコアを使用して脳体積および白質完全性に対する治療効果を評価しており、これはベースラインおよび後続脳MRIスキャンに基づくGM 1患者の新しいスコア指標である。MRI重症度採点は脳と小脳萎縮、白質異常及び基底節と海馬区の信号異常に基づいており、採点が高いほど、構造損傷が多いことを示した。6名の末期乳児GM 1患者に対する自然病歴研究では、大多数の患者のMRI重症度採点は6ケ月から4年のフォローアップ期間内に増加し、これは構造損傷の進展を意味する。これに対し，6~12カ月のフォローアップ期間では，PBGM 01の服用はMRI重症度スコアと安定して相関していた。PBGM 01のデータは自然歴史研究データよりも短いが，観察された初歩的な傾向を継続すれば，生物活動の重要な指標である可能性が信じられる。

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カタログ表

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行列1-3中期MRI結果：MRI重症度採点

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Cohort 4からの予備バイオマーカーと安全性データは2023年に公表される予定である。

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IMAGINE-1試験初期段階の1つの重要な目標は研究確認段階の最適投与量を決定することである。これまでのPBGM 01の良好な安全性に基づいて、脳脊髄液などの重要なバイオマーカーで観察された用量反応bGAL活性およびGM 1ガングリオシドレベルであり、我々の臨床前研究は、行われている臨床試験で評価された用量よりも高い安全信号を示さなかったので、IMAGINE-1試験でより多くの患者を治療する予定であり、これまで1~4列で使用されてきたPBGM 01用量よりも高い用量であった。規制審査後、2023年下半期により高い用量のPBGM 01で第1の患者を治療する予定である。

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これまでのIMAGINE−1試験における既存データから，登録時に発育遅延が限られている患者の方が良い結果が得られる可能性が考えられる。我々の重要な試験設計と行っている試験の潜在的な修正を考慮した場合，PBGM 01のメリットであるリスクプロファイルを最大限に向上させるために標準を改訂している。

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私たちの臨床データの成熟に伴い、私たちは監督機関と引き続き相互作用し、検証性研究の設計と生物製品許可証申請(BLA)の適切な方法を調整し、そして監督部門のアメリカと国際商業化の許可を提出することを計画している。

自然履歴データ

著者らは現在、乳児と青少年GM 1の臨床疾患進展の展望性データを収集するために、ペンシルバニア大学ODCによるGM 1自然歴史研究を援助している。これらのデータに加え，レビュー研究のデータに加え，自然病歴患者の概況を構築し，われわれが計画した1/2期臨床試験で治療を受けた参加者の概況と比較するために用いられる。

規制指定

FDAはPBGM 01によるGM 1治療のODD、RPDD、およびFast Trackの称号を付与した。欧州委員会はPBGM 01孤児の称号と高級治療薬製品またはATMP称号を授与した

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カタログ表

臨床供給

我々の製造パートナーを通して，PBGM 01臨床用品を生産し，臨床サプライチェーンを構築し，我々が行っている臨床試験活動を支援した

FTD-PBFT 02

FTD−GRNの概要

FTDは早発性認知症の比較的によく見られる原因の一つであり、発病年齢の中央値は55歳である。FTDは進展が迅速な臨床症候群であり、行為、言語と実行機能の損害を招く。個人と社会行為の変化は疾病の早期段階で発生し、喪失抑制、無関心、社交退縮、誇張と儀礼的強制行為を含む。これらの症状は深刻に障害を引き起こし、心理或いは感情問題と誤診される可能性があり、或いは、老人の中で、偏屈或いは奇妙と誤認される。FTDは静止静止に進展し，言語と表現能力を失った。症状出現後の平均生存期間は8年であった。

FTD患者の約5%から10%の患者では、疾患は顆粒蛋白変異によって引き起こされるか、またはGRNは遺伝子は、原粒子の欠乏を招く。PGRNは複雑な高度に保存されたタンパク質であり、細胞生物学、発育と炎症に多種の作用を有すると考えられている。新しい証拠により、PGRNのFTDと他の神経退行性疾患における発病作用はリソソーム機能における重要な作用と関係があることを表明した。

FTD治療のための疾患修飾療法は現在のところ承認されていない。抗うつ薬はいくつかの行動症状をコントロールできることが証明された。私たちは第三者データ分析会社を招聘して各種の未識別の電子カルテを分析した。この分析に基づき，米国におけるFTDの罹患率は約62，000人と推定されている。以下の理由によるFTD罹患率GRN文献で発見されている変異は5%から10%である。したがって，FTD−GRN欠損症の米国での流行率は約3，000から6，000人と推定される。

番組選択

私たちは私たちの最初の主導的な計画の一つとしてFTD-GRNを選択しました。それは珍しい単遺伝子中枢神経系疾患に対する基準に適合しているので、これらの基準の中で、私たちは技術と規制の成功確率の高い候補製品を開発できると信じています

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カタログ表

私たちの候補製品

ICM投与によるPBFT 02の単回投与によるFTD−GRN患者の治療のためのPBFT 02を開発している。PBFT 02はAAV 1ウイルスベクターを用いてコードを伝達する遺伝子療法であるGRN遺伝子は患者の細胞に転移しますこのようなベクターおよび送達方法の目標は、中枢神経系における原粒子欠乏を克服するために、正常レベルよりも高いPGRNを中枢神経系に提供することであるGRN変異キャリアは，脳脊髄液PGRNレベルの低下が認められ，正常，変異非キャリアに観察されたPGRNレベルの30%から50%の範囲であった。NHP研究ではヒトPGRN遺伝子組換えが脳と脊髄全体に広範かつ強力な発現が観察されたため、AAV 1カプシドとICM投与経路を選択した。NHPにAAV 1を投与したところ，脳脊髄液中のヒトPGRNレベルは健常者の脳脊髄液と比較した超生理レベルに達し，それを超えていた AAV 5またはAAVhu 68血清型の5倍以上を受けたNHPでPGRNレベルを認めた

臨床前研究

PBFT 02は著者らの開発候補に選ばれ、これまで成人NHPにおいて1つの研究を行い、4種類の異なる担体構築物ICM後世のPGRN蛋白の脳脊髄液における発現を評価した。AAV 1ベクター構築はPGRNの超生理学レベルを産生し，他の試験ベクターより5倍以上高く，以下のようになった。ICM AAV 1は肝臓を強く形質導入したり、循環中のPGRNレベルを著しく上昇させたりしておらず、PGRNの未知の末梢効果を低下させる可能性がある。GTPは2020年に概念検証結果を発表した

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ベクター血清型比較：ICM-AAV接種後NHP患者の脳脊髄液中のヒトPGRN蛋白の産生。

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AAV 1担体の有効性は用量範囲の研究で行われたGRN/-ネズミです。PBFT 02は脳室を通じて成年マウスに注射し、この時FTD-GRN病理生理学に関連する脳領域に脂質褐素沈着(リソソーム機能障害のマーカー)、リソソーム酵素異常と神経炎症が存在する。PBFT 02投与後，ヒトPGRNの脳脊髄液中での発現は用量依存的に増加した。遺伝子組換え発現はマウス脳の肝心な領域の組織病理学と酵素変化を改善し、脂褐素の蓄積を減少させ、神経炎症を減少させ(以下の図に示すように)、そしてリソソームアミノヘキシルシダーゼの活性を高めた。

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カタログ表

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NHP毒理学研究

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NHPで行われた90日間のGLPに適合する毒理学研究は、ICMが3つの用量レベルで投与した後のPBFT 02の安全性、耐性、生物分布と排泄状況を評価した。多くの動物では，無症状，軽度，一過性の脳脊髄液白血球増加以外にPBFT 02注射に関連する血液や脳脊髄液異常はなかった. PBFT 02は評価したすべての用量で耐性が良好であり、体重或いは臨床、神経或いは行為バイタルサインへの不良影響は検出されなかった。90日目に脳，脊髄，背根節で高レベルの遺伝子転移が検出された。中枢神経系組織において検出されるベクターゲノムの数は、通常、用量依存性を有する。PBFT 02は末梢血、肝臓、脾臓においても有意な濃度に達した。PBFT 02投与後5日で尿，糞便ともに病媒DNAが検出され，60日以内には検出されなかった

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PBFT 02投与後7日から14日目に、すべての動物の脳脊髄液と血清中にヒトPGRNが検出され、14日目から28日目にピークに達した。反応は一般に用量依存性であり、2つの最高用量後の超生理学的PGRNレベルをもたらす。60日目には発現が低下し，ヒトトランスジェニック産物に対する抗体の出現に関与しており，一倍体不足のFTD−GRN患者ではこの抗体は出現しなかった

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すべてのPBFT 02投与群に軽度から軽度までのDRGとTRGの一過性変性，および関連する感覚神経軸索病変が認められた。これらの組織病理学的観察は任意の動物の服用後90日以内の臨床或いは神経異常と関係がない。PBFT 02治療を受けた1頭の動物は正中神経末梢神経伝達障害を示し，28日目と90日目に感覚神経活動電位(SNAP)の両側幅の低下が検出され，剖検で重篤な軸索喪失や神経内膜線維化が検出されたため，治療に関与しているようであった。PBFT 02によって誘導されたSNAP変化と感覚ニューロン変性は任意の臨床あるいは神経異常とは無関係である どの動物も薬を飲んでから90日以内に。

以上より、著者らの臨床前研究により、脳脊髄液にPBFT 02を注射することは安全に中枢神経系細胞外PGRNレベルを超生理レベルまで高める可能性があり、そしてFTDと関連する肝心な脳領域の組織病理学と酵素学変化を改善する可能性がある。

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カタログ表

臨床発展

著者らの臨床開発計画はICM投与を通じて、単用量のPBFT 02を用いてFTD-GRNを治療することであり、著者らの初歩的な臨床試験の重点は症状のある早期FTD患者であるGRN突然変異です。

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​この試験は、各キューに3人の被験者がいて、3つ目のより高い用量のキューが出現する可能性がある2つのキューの用量逓増試験となると予想される必要であれば，前の2つのキューの結果に基づくそれは.計画の開始量(3.3 x 10≡10ゲノムコピー/脳重量)MEDを超えてGRN遺伝子ノックアウトマウスモデル、より高用量にアップグレードする予定です(1.1 x 10≡11ゲノムコピー/脳重量)それは.試験の主な終点は60カ月間の安全性と耐性の評価である。 NHP末梢神経表現の臨床意義をもっとよく理解するため、著者らは著者らのUplit-D干与試験において臨床モニタリングを実施し、神経伝導検査と神経検査を含み、重点は感覚と末梢神経機能である。二次終点はベースラインから24ケ月までのバイオマーカーの変化を評価することであり、脳脊髄液と血漿前顆粒レベル、神経変性と疾病進展のバイオマーカー、及び臨床認知症評価(CDR)測定の臨床結果を含み、前頭側頭葉変性(FTLD)患者の評価を改善する^®NACC FTLDおよび他の神経認知評価を加えた。あるバイオマーカーの中期分析を行い，投与後1カ月から行い，投与後1年から臨床結果を分析する予定である。独立したデータ監視委員会(IDMC)は、キュー内の各被験者の30日間のバイオマーカーデータおよび安全データを審査する。すべての被験者は、安全性および選択されたバイオマーカーおよび治療効果措置を監視するために、合計5年間追跡されるであろう。すべての被験者は2年以内に安全性と有効性評価を受け、その後36ケ月の長期フォローアップを行う。

2020年11月，MHRAと科学的提案会議が開催され，我々が提案した議定書についてフィードバックを提供した。アメリカ以外の他の規制機関もまたフィードバックを提供する。

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2022年8月，Uplit−D試験中の1人目の患者に投与した

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2023年下半期に第1コホート患者の初歩的な安全性とバイオマーカーデータを報告する予定である。

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当初の行列の結果に基づき、規制部門が商業化を承認する要求を米国や国際に提出して規制機関の意見を求める予定だ。

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規制指定と臨床試験承認

FDAから有効なINDがあり，複数の国でPBFT 02用のCTAが承認され，早期症候性FTD−GRNと診断された患者に対するPBFT 02の国際，マルチセンター，開放ラベル，単腕1/2期臨床試験を継続することができる

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FDAはすでにPBFT 02がFTD-GRNを治療する奇数と高速チャネルの称号を与え、欧州委員会はPBFT 02孤児の称号を授与した

臨床供給

我々の製造パートナーを通して，PBFT 02臨床供給品を生産し，行われている臨床試験活動を支援した。

他の研究プロジェクトは

我々はGTPと協力し，臨床前研究の候補選択や発見段階に2つの追加的な計画がある。ALSを治療するPBAL 05とハンチントン病に対するわれわれの未命名計画が含まれている。

C 9 orf 72 ALS−PBAL 05概要

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C 9 ORF 72媒介筋萎縮性側索硬化症筋萎縮性側索硬化症は成人発病、進展が迅速な神経退行性疾患であり、その特徴は上下運動神経細胞の機能障害と死亡であり、進行性虚弱、運動機能喪失を招き、通常発病後3年から5年以内に死亡する。ALS症例の多くは散発性で病因は不明であるが，約10%の患者に常染色体がある

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カタログ表

遺伝を主とする形式。私たちが注目しているのはC 9 orf 72媒介ALSですC 9 ORF 72遺伝子突然変異はALS患者の中で最もよく見られる突然変異であり、家族性ALS患者(約40%の家族性ALS患者)と散発性ALS患者(約8%の散発性ALS患者はC 9 orf 72突然変異を携帯)を含み、約ALS患者の総数の11%を占める。2021年、全世界のC 9 orf 72筋萎縮性側索硬化症の流行例の総数は約4500例と推定された。これらの症例では，C 9 orf 72第一イントロン中のヘキサヌクレオチド重複拡張による疾患であった。C 9 orf 72突然変異の発病機序はまだ不明であるが、主に3種類の可能な機序、即ち転写された非典型的ジペプチド反復蛋白の沈着による機能毒性獲得、及び/又は突然変異のリボ核酸或いはRNAの沈着、及び/又は内因性蛋白機能の喪失である。

我々の方法は単一のAAVベクターを用いてmiRNAとコドン最適化された抗miRNAを伝達するC 9 orf 72トランスジェニックの組み合わせであり、miRNAで細胞内の正常と突然変異のmRNAを枯渇させ、そして機能性野生型トランスジェニックで置換した。その計画は現在発見段階にある。

命名されていない研究計画

GTPがあれば、ハンチントン病を治療する遺伝子薬を開発するための追加の特定の研究計画があります。この計画は2021年に開始され、現在発見段階にある。この製品の組み合わせに加えて，GTPとの研究協力により，他の8種類の適応認可計画を選択することができる。

探索的研究計画

我々はGTPと探索的研究計画を持ち，非まれな中枢神経系疾患を治療する遺伝薬の開発を目指している。この計画は現在難治性TLEの治療に集中しており，GTPと一致すれば他の大型中枢神経系疾患に拡張することができる。

製造業

遺伝子治療製造は新型遺伝子薬物の開発と商業化に成功する重要な要素であり、そのため、著者らは内部CMC能力を構築し、著者らのベクター製造と生産プラットフォームを支持し、著者らは契約開発と製造組織Catalentと協力関係を構築し、私たちの初期製造需要を満たす。

我々は，生産プラットフォームの方法を用いて，HEK 293哺乳動物細胞を基質とし，三質粒瞬時トランスフェクション法と一度に使用した固定床iCELlisバイオリアクターシステムを用いて我々のAAV候補製品を生産した。私たちは商業および臨床AAV製品および候補製品のために使用されている機能的に整った生産プラットフォームを使用している。私たちは私たちの方法が迅速な開発、製品の品質管理、そしてコンプライアンスを可能にすると信じている。

私たちは内部実験室能力とインフラに大量の資金を投入して、私たちの臨床候補製品の製造を支持した。私たちの内部実験室は、私たちのウイルスベクター製造プラットフォームをサポートし、強化するために、最先端の分析とプロセス開発能力を備えている。我々はすでに内部技術と科学能力及び製造と品質の専門知識を発展させ、外部商業規模のメディア生産システムを開発、移転、監督している。私たちの能力は核心戦略的優位性を提供し、私たちを中枢神経系疾患を解決する有力な薬物開発会社と位置づけていると信じている

GTPは現在著者らに臨床前と毒理学研究レベルのメディア供給を提供し、Catalentは著者らの臨床試験にcGMP AAV臨床供給を提供する。著者らの2つの主要な臨床段階候補製品PBGM 01とPBFT 02及び著者らがすでに臨床開発を停止した2つの臨床段階候補製品PBKC 03とPBML 04の生産技術はすでにCatalentの施設でGMP標準に達した。この候補者たちの臨床材料は作られた。

Catalentと協力協定や協力協定がありますCGMP製造キットにアクセスすることができますそれは.CGMPの製造能力を獲得することは著者らが現在の臨床候補製品の生産要求を満たすことができ、現在と未来の臨床試験を支持することができる。また，Catalentと開発サービスと臨床供給プロトコルあるいは製造と供給プロトコルを締結し，我々の候補遺伝子治療製品の臨床規模化生産を支援した

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カタログ表

私たちは2021年3月にプリンストン西部革新園区で始まった遺伝子治療プロジェクトの化学、製造と制御実験室運営を支援するためのレンタル契約を締結した。2021年、私たちは最初に最先端の分析能力、分析開発と検証、および臨床製品テストに集中し、ウイルスベクターの製造と臨床開発を支援するために、この新しい実験室の建設を完成した。それ以来，我々はCMC実験室のすべての主要な能力を内部化し，プロセス開発を含めて，我々の遺伝子療法を後期開発と商業化することができるようになった。我々の先進的な製造プラットフォームは著者らの製造と分析技術を標準化することによって、著者らの臨床と臨床前プロセスに役割を果たすことができる。

私たちの製造能力は私たちに薬物開発スケジュールをよりよく制御する優勢を提供し、臨床資産の組み合わせに対する媒体供給の制御を改善し、製造プラットフォームを改善することによって製品品質の制御を改善したと信じている。

また、高品質で費用対効果の高いAAVキャリアを生産するために、当社の製造能力やプラットフォームをさらに最適化するための重大な投資を継続し、プロセスや分析科学への投資を継続し、内部または第三者と協力し、製造プロセスの改善を評価·開発し、プラットフォームプロセスの生産性と効率を向上させていきたいと予想しています。

競争

生物技術と製薬業界は、遺伝子薬物領域を含み、迅速に変化する技術、競争と知的財産権に対する高度な重視を特徴とする。様々な適応の遺伝子療法の開発に専念している会社がいくつか知られており，遺伝子改変や遺伝子発現を調節する方法を検討している会社もいくつかある。大規模かつ専門的な製薬やバイオテクノロジー会社，学術研究機関，政府機関，遺伝子薬物や他の治療法を持つ公共·民間研究機関からの競争に直面する可能性もある。

GM 1を治療するPBGM 01の最も直接的な競争相手はLysogene，S.AあるいはLysogeneであると考えられ，後者は脳プール内注射による早期と末期乳児GM 1の遺伝子療法を開発している。Lysogeneは2022年2月までに3名の患者に薬物を服用したことを報告し，安全キューで4人目の患者を募集した。米国国立衛生研究院は早期と末期乳児/青少年GM 1に対するIV遺伝子療法の臨床試験を行っており，2021年10月の10名の患者からのデータを報告している。臨床前酵素代替療法が臨床前開発段階にあることもある

FTD−GRNを治療するPBFT 02において，我々の最も直接的なライバルはAlector，Inc.(グラクソ·スミスクライン社と協力)であり，ヒト化抗ヒトSortilinモノクロナル療法FTD−GRNを用いた3期臨床試験，およびPrevail Treateutics Inc.(現在は礼来社の一部)が登録されており，後者はFTD−GRN遺伝子療法の1/2期臨床試験を開始しており，2023年まで継続する予定であると考えられる。他のいくつかの会社は、AviadoBio有限会社、応用遺伝技術会社(最近Syncona Limitedに買収された)とOrchard Treeutics plcを含み、遺伝子療法方法を用いて臨床前研究を行い、FTD-GRN患者を治療している。AviadoBio Ltdは2023年に1/2段階試験を開始する予定であると報告した。デナリー治療会社は武田製薬株式会社と協力し，第一段階臨床試験に経口EIF 2 a調節剤を使用するほか，前臨床前組換え前顆粒蛋白が評価されている。臨床前開発においてFTD−GRN患者に対する他の治療法が可能であることも知られている。

私たちの多くの潜在的な競争相手は、単独でも、またはその戦略的パートナーと共に、より大きな研究開発、臨床、マーケティング、および製造組織のようなより多くの財務、技術、および他の資源を持っている。バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、より多くの資源を数の少ない競争相手に集中させる可能性がある。もし競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の候補製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。競争相手の製品がFDAや他の規制機関によって承認される速度も、私たちが承認された速度よりも速い可能性があり、これは、私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができる可能性がある。さらに新しい技術や先進的な技術は

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カタログ表

私たちの競争相手によって開発された製品は、私たちの現在または未来の候補製品を経済的あるいは時代遅れにする可能性があり、私たちは競争相手に私たちの候補製品をマーケティングすることに成功できないかもしれない

許可協定

ペンシルバニア大学

私たちはペンシルバニア大学と改訂された研究、協力、許可協定、すなわちペンシルバニア大学の研究と開発協力、特定の製品と技術特許に関する独占許可権を締結した。“ペンシルバニア協定”によると，研究計画における選定製品の臨床前開発に関するいくつかの研究や，非まれおよび/または非単遺伝子あるいは大型中枢神経系適応の新たな探索的研究計画を援助することが義務付けられており，最初はTLEであった。我々はまた，2026年8月までペンシルバニア大学による発見研究を支援し，新たなカプシド，毒性低減技術，交付·配合改善など，GTPを用いて開発された製品の発見計画による技術の独占的権利を一定の制限の下で獲得する。私たちの発見研究資金は5年以内に年間500万ドル、2026年6月に四半期ごとに130万ドルを支払うことを約束した。ペンシルバニア協定によると、2026年8月までに中枢神経系適応に対する追加許可計画を開始するための8つの残りの選択肢がある。もし私たちがこの残りのオプションのいずれかを行使するならば、私たちはペンシルバニア大学の100万ドルの払戻不可能な総費用を不足し、各製品は直ちに50万ドルを支払い、さらに発展のマイルストーンの時に50万ドルを支払うことを指示する。

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ペンシルバニア協定は，(I)まれな単遺伝子疾患候補1個あたり合計1，650万ドル，および(Ii)大型中枢神経系適応(現在TLEと他の相互に合意されている大型中枢神経系適応)の探索的計画による候補1製品あたり合計3，900万ドルを最大で支払うことを要求している。各支払いは、この許可製品が特定の開発マイルストーンイベントを達成したときに支払い、第1の適応のために使用され、後続の適応の開発マイルストーン支払いを支払うことなく、第2および第3の適応の開発マイルストーン支払いを減少させる。また、製品ごとに、ライセンス製品が規定のハードルを超えた年間売上高に基づいて、ライセンス製品ごとに5500万ドルまでの販売マイルストーン支払いを支払う義務があります

ライセンス技術を用いて製品の商業化に成功した後、このようなライセンス製品の年間世界純売上高の中央値から1桁までの等級版税をライセンス製品や国/地域ごとにペンシルバニア州立大学に支払うことが義務付けられている(慣例的に減少しなければならない)。また，“ペンシルバニア協定”での再許可についてペンシルバニアに一定割合の再許可収入を支払うことが義務付けられており，中央値の1桁から低い2桁まで様々である.この協定は、(I)当該ライセンス製品を当該国·地域で使用するライセンス特許権の最後の有効権利主張が満了したとき、及び(Ii)特許権使用料の期限が満了したときに、ライセンス製品及び国·地域のライセンス製品に応じて満了する。2026年8月以降のいつでも、便宜上、90日に全合意を終了したり、ライセンス製品を終了したりすることができます数日前にペンシルバニア大学に書面で通知を出した。もし私たちが職務調査事件を満たし、このような違反を適時に是正できなかった場合、ペンシルバニア州立大学は合意を逐一終了する可能性があり、あるいは研究経費を支払うことができなかった場合、適用法律を遵守できなかった場合、任意の許可特許権の保証権益を付与し、特定の融資義務を履行できなかった場合、または許可特許権にいくつかの挑戦を提起した場合、ペンシルバニア州立大学は合意を終了する可能性がある。一方の当事者は，他方の当事者の破産又は重大な違約行為に対して，所定の期限内に救済されていない場合には，合意を解除することができる。また，ある制御イベントが変化した場合には，純収益の1%-2%の階層的取引費をPennに支払う.

ペンシルバニア大学プロトコルは、このような大きな中枢神経系適応の目標と早期候補製品を決定するための探索的研究協力を含む。探索的研究計画の重点は大型中枢神経系疾患治療の標的と新しい候補遺伝子を発見することであり、現在主にTLEに集中しており、双方が同意すれば、他の大型中枢神経系疾患に拡張することができる。探索的研究計画の初期期限は3年，あるいは2024年8月までであり，双方の同意により期限を延長することができる。この間，第1回交渉の独占的権利を持ち，探索的研究計画の追加目標を合意した大型中枢神経系適応に含める。探索的研究計画により，TLE内で選定された目標に対する任意の候補遺伝子治療製品(および任意の将来双方が合意した大型中枢神経系適応)をさらに開発·商業化する権利がある

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現在のペンシルバニア協定の条項と実質的に同じだ2022年11月，我々はGTPと合意し，ADにおける探索的研究計画を進めていかない。

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ペンシルバニア州立大学は、指定された研究期間内にGTPが開発した任意の特許製造方法を通知し、ペンシルバニア州立大学が制御している特許権に基づいて特許製品を非独占的に許可する権利があります

CNS適応ごとに，ペンシルバニア州立大学は，GTPが我々の勤務期間またはその後1年以内にいかなる商業第三者とも協力して同一適応のために別の遺伝子治療製品を開発しないことに同意した。許可を得たペンシルバニア州立大学特許権によると、ペンシルバニア州立大学は、特定の教育、研究、臨床、および患者看護活動を行う(非商業的第三者による実施を許可する)権利を保持している

ペンシルバニア協定によると、私たちは商業的に合理的な努力を使用して、人間の予防、診断、治療用途の各許可適応のための少なくとも1つの許可製品を開発し、規制部門の承認を得て商業化する義務がある。この義務は、指定された実現日の前に、場合によっては延長される可能性がある各許可製品のための特定の職務調査イベントを達成することによって履行することができる。協定によると、ペンシルバニア州立大学は、INDを支援するすべての非臨床研究·研究レベルの製造、研究計画に規定されている他の協力活動を支援する臨床前開発活動を担当し、規制戦略と操作、臨床開発、GMP製造、すべてのライセンス製品の商業化を担当する

知的財産権

私たちのビジネス成功は、米国および他の国/地域で現在の候補製品および未来の製品、ならびに私たちのコア技術(私たちの製造技術を含む)のために独自および/または知的財産権保護を獲得し、維持する能力にある程度依存する。私たちは、私たちの知的財産権を求め、維持し、守ることによって、内部開発でも第三者から許可を得ても、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つノウハウ、発明、改善の保護と強化に努めています。私たちはまた商業秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新と許可内の機会に依存して、遺伝子治療領域における私たちの特許地位を発展、強化し、維持している。また，希少薬物指定，データ排他性，市場排他性および特許期限延長(可能であれば)による規制保護に依存する予定である。

現在、私たちの特許保護には、ペンシルバニア協定に基づいて私たちの特許適応候補製品がペンシルバニア大学から取得した特許出願と、私たちが提出して独占的に所有している私たちの製品製造プロセスに関する特許出願が含まれています

許可されている特許出願は、新しいAAVカプシドおよびいくつかの定義された変異体、中枢神経系単遺伝子疾患を治療するためにヒト細胞に特定の遺伝子を送達することができる組換えAAVウイルスまたはrAAV、rAAVを使用してこれらの単一遺伝子疾患を治療する方法、および我々の製造能力および関連技術のいくつかの態様を対象としている。私たちが許可した特許の組み合わせは

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“ペンシルバニア協定”によると、“許可協定”の節で述べたように、既存の許可に基づいて追加の知的財産権を追加することも選択することができる。

個別特許の期限は、これらの特許を取得する国によって異なる可能性がある。一般に，米国で提出された出願から発行される特許は，最も早く発効した非仮出願日から20年以内に有効である。さらに、場合によっては、FDA規制審査中に実際に失われた期限の一部を再取得するために、特許期限を延長することができる。回復期は5年を超えてはならず，回復期を含む総特許期はFDA承認後14年を超えてはならない。米国以外の特許の期限は適用される現地法の規定によって異なるが，通常は最も早く発効した国の出願日から20年である。

私たちが許可した特許と特許出願に加えて、私たちは商業秘密と技術的ノウハウに依存して、私たちの競争的地位を発展させ、維持している。例えば，我々のAAV製造能力や遺伝子治療技術の重要な面は，ビジネス秘密や技術ノウハウに基づいている。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。私たちは、私たちのノウハウおよびプロセスを保護し、私たちの従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、および商業パートナーと秘密協定および発明譲渡協定を締結することによって、いくつかの技術の制御および/または所有権を部分的に取得し、維持することを求めている。私たちはまた、私たちの住宅地の実体安全と私たちの情報技術システムの実体と電子安全を維持することを含む、私たちのデータ、商業秘密、専門知識の完全性とセキュリティを保護することを求めています。

私たちが第三者が私たちの製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする効果的かつ強制的に実行可能な特許または商業秘密に基づいて私たちが権利を持っている程度に依存するかもしれない。私たちが許可した知的財産権については、私たちが許可する権利の任意の未解決特許出願または私たちまたは私たちのライセンシーが将来提出する可能性のある任意の特許出願について特許を発行することを保証することはできません。私たちのいかなる許可特許または将来私たちまたは私たちの許可者に発行される可能性のある任意の特許が、私たちの候補製品を保護し、これらの特許を製造する方法において商業的用途を持つことを保証することはできません。しかも、私たちは私たちのいくつかの候補製品と特定の適応について特許保護を受けることができないかもしれない。私たちの知的財産権に関するリスクのより全面的な説明については、“リスク要因--私たちの知的財産権に関するリスク”の節を参照されたい。

政府規制と製品審査

米国や他の国や管轄区域で規制の承認を得る手続きや、その後適用される法規や条例、その他の規制当局の遵守には、多くの時間と財力が必要だ。

FDA承認プロセス

アメリカでは、医薬品はFDAによって広く規制されている。連邦食品、薬品と化粧品法案或いはFDC法案及びその他の連邦と州法規と条例は、その他の以外に、薬品の研究、開発、テスト、製造、貯蔵、記録保存、承認、ラベル、販売促進とマーケティング、流通、承認後の監視と報告、サンプリング及び輸出入を管理する。疾患または疾患の予防、治療または治癒に用いられる生物製品

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ヒトの健康状態はFDC法案によって規制されているが，FDC法案で新薬申請やNDA承認を管理している部分は除外されている。遺伝子治療製品のような生物製品は，公衆衛生サービス法(PHSA)の規定により，BLAにより発売が許可されている。しかし，土地開発計画の申請手続きや承認規定は新発展区の申請手続きや要求とよく似ている。適用されない米国の要求を遵守しないことは、臨床封印、FDAがNDA/BLASの提出を拒否し、係属中のNDAまたはBLASの承認、警告または無タイトル手紙、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、民事処罰、および刑事起訴のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

米国では、新製品の生物製品開発または承認製品のいくつかの変化は、通常、臨床前実験室および動物試験に関連し、臨床試験が開始される前に発効しなければならないINDと、FDA承認を求める各適応に対する薬物の安全性および有効性を決定するために、十分かつ制御された臨床試験とをFDAに提出する。FDA上場前の審査要求を満たすには通常長年の時間を要し、実際の所要時間は製品或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。

臨床前試験は製品の化学、調合と毒性に対する実験室評価、及び製品特性と潜在安全性と有効性を評価する動物研究を含む。臨床前試験の進行は必ず良好な実験室操作規範を含む連邦法規と要求に符合しなければならない。臨床前試験の結果はINDの一部として他の情報とともにFDAに提出され，製品化学，製造，制御に関する情報，提案された臨床試験案が含まれている。IND提出後、動物生殖毒性や発ガン性試験など、長期的な臨床前試験を継続する可能性がある。ヒト臨床試験を開始する前に，各INDの提出後30日間の待機期間が求められている。FDAがこの30日間INDにコメントもINDにも疑問を提起しなければ，INDで提案された臨床試験が開始される可能性がある。臨床試験は被験者に対する研究生物学の管理に関連し、合格調査員の監督下で健康ボランティア或いは患者を含む。臨床試験は、(I)連邦法規に適合する；(Ii)患者の権利および健康を保護し、臨床試験発起人、管理者および監督者の役割を定義するための国際基準である良好な臨床実践またはGCPに適合する、および(Iii)試験目標を詳細に説明し、安全性を監視するためのパラメータおよび評価すべき有効性基準のプロトコルである。米国の被験者にテストされたすべてのプロトコルおよび後続のプロトコル修正案は、INDの一部としてFDAに提出されなければならない。

FDAが臨床試験がFDAの規定に従って行われていないと考えている場合，あるいは臨床試験被験者に受け入れられないリスクとなっている場合，FDAはいつでも臨床試験の一時的または永久的な停止を命じたり，他の制裁を加えたりすることができる。臨床試験被験者の試験案やインフォームドコンセント情報も機関審査委員会やIRB承認に提出しなければならない。IRBはまた、IRBの要求を遵守できなかったために、現場の臨床試験を一時的または永久的に停止することを要求することもでき、または、被験者が受け入れられないリスクに直面していると考えられる場合には、他の条件を適用することもできる。

BLAS上場承認を支持する臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重なる可能性がある。第1段階、すなわち最初に生物学的製剤を対象に導入した場合、製品は、安全性、用量耐性、新陳代謝、薬物動態、薬理作用、薬物曝露に関連する副作用を評価し、可能な場合に治療効果の早期証拠を得るために試験される。第二段階は、一般に、特定の適応に対する薬物または生物学的製剤の有効性を決定し、最適な用量およびレジメンを決定し、よく見られる副作用および安全リスクを決定するために、限られた患者集団で試験を行うことに関連する。化合物が第2段階評価において有効性および許容可能な安全性が証明された場合、臨床効果に関する追加情報を得るために第3段階試験が一般的に行われ、より多くの患者において有効性および安全性が確認され、FDAが薬物または生物の全体的な利益-リスク関係を評価し、製品のラベルに十分な情報を提供することを可能にするために、地理的に分散された臨床試験場所である。多くの場合，FDAは薬物や生物の安全性と有効性を証明するために，十分かつ良好に制御された2つの3期臨床試験を必要とする

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さらに、重篤または生命に危険な疾患の第2段階または第3段階臨床試験を行う研究薬の製造業者は、例えば、そのウェブサイト上でその評価および応答を公表することによって、そのような研究薬を得る要求に応答する政策を提供しなければならない。

必要な臨床試験が完了した後，BLAを用意してFDAに提出する。米国がこの製品のマーケティングと流通を開始する前に、FDAがBLAを承認する必要がある。BLAは臨床前、臨床および他のテストの結果、および製品の薬理、化学、製造と制御に関するデータアセンブリを含まなければならない。BLAの準備と提出のコストはかなり高い。ほとんどのBLASの提出は相当なアプリケーション使用料を払わなければならない。承認されたBLAによると、申請者は年会費も払わなければならない。これらの費用は通常毎年増加します。孤児薬として指定されている薬物のBLAは、BLAが非まれな疾患または疾患の適応を含まない限り、出願料によって制限されない。FDAはBLAを受信した日から60日間あり，FDAにより申請組織が十分で十分であり，実質的な審査が許可されている場合には，申請届出を受けるか否かを決定した。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い検討を始めた。FDAはBLASの審査を達成するために、いくつかの業績目標に同意した。多くの出願は標準審査製品に分類され，FDAがBLA提出を受けた日から10カ月以内に審査を行い，優先審査に分類された出願はFDAがBLA提出を受けた日から6カ月以内に審査を行う。FDAが生物製品が深刻または生命に危険な疾患を治療する可能性があると判断した場合、承認された場合、BLAは優先審査に分類することができる, 既存の治療法と比較して，安全性や有効性の面で有意に改善される。FDAは、いくつかの遅延された情報を考慮するために、またはBLA提出において提供された情報の情報を明確にするために、標準審査および優先審査の審査手順を3ヶ月以上延長することができる。

FDAはまた、新しい生物製品の申請、または安全性または有効性の問題を提起する生物製品の申請を提出することができ、諮問委員会によって審査される--通常、臨床医、統計学者、および他の専門家を含むグループであり、審査、評価を行い、BLAを承認すべきかどうかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、一般的にそのような提案に従っている。BLAを承認する前に、FDAは、通常、GCPに適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。さらに、FDAは生物製品を生産する1つ以上の施設を検査するだろう。FDAは、cGMPsに適合しない限り、この製品を承認せず、BLAに含まれるデータは、この生物が主張された適応において安全、純粋、有効かつ有効であることを証明する大量の証拠を提供する。

FDAがBLAを評価し、任意の臨床および生産現場検査を完了した後、それは承認状または完全な返信を発行する。完全な応答文は、一般に、BLA提出における不足点を概説し、FDAが承認申請を再検討するために、多くの追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。またはこれらの欠陥がBLAの再提出時にFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行するであろう。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。承認書は、商業マーケティングを許可し、特定の適応を有する特定の処方情報を有する生物学的製剤を分配する。BLA承認の条件として、FDAは、生物学的利点が患者の潜在的リスクを超えることを保証するのを助けるために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを必要とする可能性がある。REMSは、薬物ガイドライン、医療専門家のコミュニケーション計画、および製品の安全な使用を確保する要素、またはETASUを含むことができる。ETASUは、製品を発行または分配するための特別なトレーニングまたは認証、特定の場合にのみ製品を分配すること、特別な監視、および患者固有の登録表を使用することを含むことができるが、これらに限定されない。REMSへの要求は製品の潜在的な市場と収益力に大きな影響を与える可能性がある。さらに、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、承認後に大量の試験および監視を要求することができる。

承認されると、規制基準が守られていない場合、または最初のマーケティング後に問題が発見された場合、製品承認は撤回される可能性がある。承認されたBLAにおいて確立されたいくつかの条件の変更は、適応、製品ラベル、製造プロセスまたは施設の変更を含み、実施するためには、新しいBLAまたはBLA補充剤の提出とFDAの承認が必要である。A BLA

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カタログ表

新適応のサプリメントは通常オリジナル申請と類似した臨床データが必要であり，FDAがBLAサプリメントを審査する際に使用するプログラムや行動はBLASを審査する場合と同様である。

遺伝子治療製品の追加基準

以上で議論した法規のほかに，遺伝子療法を用いた臨床試験に適した追加的な基準がある。FDAは、遺伝子療法の適切な臨床前評価、IND出願に含まれるべきCMC情報、INDまたはBLA出願をサポートする製品効力を測定するための正確な設計テスト、および研究遺伝子療法に曝露された被験者において、このような影響リスクが高い場合の遅延副作用を観察するための適切な設計テストを含む、遺伝子療法に関する様々なガイドラインを発表している。例えば、FDAは、一般に、スポンサーが、遺伝子治療に関連する潜在的な遅延不良事象を決定するために、臨床試験において腺関連ウイルスベクターに基づく遺伝子療法を使用して治療を受けるすべての生存対象を観察することを提案する。FDAはBLAを審査する前に長期追跡を完了することを要求しない。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では通常20万人未満に影響を与えるか、または米国で20万人を超える影響を与える場合、そのような疾患または疾患を治療する製品を米国で開発および生産するコストが、製品の販売から回収されることを合理的に予想することができない稀な疾患または疾患を治療するための生物製品に孤児薬物の称号を付与することができる。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、生物製品の識別およびその潜在的な孤児疾患用途がFDAによって開示されるであろう。孤児薬物指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の持続時間を短縮することもない。FDAの承認を得た最初の特定の活性部分は、FDA孤児の薬物名を有する特定の疾患を治療するためのBLA申請者のために使用され、米国で適応が承認されたこの製品の7年間の独占営業期間を得る権利がある。巨大分子薬物では，遺伝子療法を含め，類似性は製品の主要な分子構造特徴に基づいて決定される。遺伝子治療に対して、FDAは最近最終指導意見を発表し、その中で、それは一般的にある重要な特徴、例えば遺伝子治療発現の遺伝子組換えと遺伝子組換えを伝達するためのベクターを主要な分子構造特徴とするつもりであることを指摘した。ベクトルについて, FDAは通常，ケースベースで同一のウイルスクラスからの2つのベクターが同一か異なるかどうかを考慮する予定である.FDAは遺伝子組換えとベクター間の微小な差異を異なる主要な分子構造特徴と見なすつもりはない。2つの遺伝子治療製品が同じトランスジェニックを発現し、同じベクターを有するか、または使用する場合、2つの遺伝子治療が同じ薬物であるかどうかを決定することは、調節要素および形質導入細胞タイプ(トランスジェニック細胞の場合)のような最終遺伝子治療製品の他の特徴にも依存する可能性がある。この場合、FDAは通常ケースに基づいて2種類の遺伝子治療製品が異なるかどうかを決定する予定である。7年間の市場排他期間内に、FDAは、同じ主要な分子構造特徴を含む生物製品を、限られた場合でなければ、例えば、孤児薬物排他性を有する製品よりも臨床的に優れていることを示すように、同じ主要な分子構造特徴を含む生物製品を同じ適応に使用することを許可することはできない。もし1つの製品がより安全で、より効果的で、或いは患者看護に重大な貢献をしていれば、臨床的に優れていると考えられる。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物または生物製品、または異なる疾患または状態に対する同じ生物製品を承認することを妨げるものではない。孤児薬物指定の他の利点は、いくつかの研究の税金控除とBLA使用料の免除を含む。

まれな小児科疾患優先審査クーポン券計画

まれな小児科疾患優先審査クーポン計画によれば、FDAは、承認された珍しい小児科疾患の治療又は予防製品のマーケティング申請のスポンサーに優先審査クーポン券を発行することができる。クーポンはスポンサーに後続のマーケティング申請を優先的に審査する権利を持たせる。許可された珍しい小児科疾患製品の申請だけがクーポン券を得ることができる。まれな小児科疾患製品の使用は、深刻なまたは生命を脅かす疾患を治療または予防する製品のNDAまたはBLAであり、深刻または生命を脅かす表現が、出生から18歳までの個人に主に影響を与える；一般に、米国では、このような疾患の影響を受けるそのような個人は200，000人未満でなければならず、NDAまたはBLAは、一般的には、200，000人未満でなければならない

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国家食品薬品監督管理局(NDA)或いは食品と薬物管理局(BLA)は異なる成人適応(即ち異なる疾病/状況に対する)の承認を求めてはならない；製品は以前FDAによって許可された有効成分を含んではならない；NDA或いはBLAは小児科群に対する研究によって得られた臨床データに依存しなければならず、許可された製品は小児科群に対して十分なラベルを行うことができる。NDAまたはBLAが承認される前に、FDAは、開発中の製品をまれな小児科疾患の製品として指定する可能性がある。

まれな小児科疾患優先審査証明書を得るためには、スポンサーはNDA或いはBLAを提出した後にFDAにその申請証明書の意図を通知しなければならない。FDAがNDAまたはBLAがまれな小児科疾患製品適用であると判断した場合、NDAまたはBLAが承認された場合、FDAは、NDAまたはBLAの承認後にNDAまたはBLAのスポンサーにクーポン券を発行する。受賞した製品が承認されてから365日以内に米国に発売されなければ，FDAはまれな小児科疾患優先審査券を取り消す可能性がある。この証明書は、別のスポンサーに譲渡することができ、後続のセキュリティプロトコルまたはBLAと共に提出し、所有者に付随するセキュリティプロトコルまたはBLAを優先的に審査する権利を持たせることができる。優先審査証明書を提出するスポンサーは、NDAまたはBLAを提出する前に、NDAまたはBLAと共に証明書を提出しようとしていることをFDAに少なくとも90日間通知しなければならず、任意の他の必要なユーザ費用に加えて、優先審査ユーザ料金を支払わなければならない。FDAは、NDAまたはBLAを受信してから6ヶ月以内に優先審査されたNDAまたはBLAに行動しなければならない。

2020年12月27日，2021年総合支出法案の一部として，まれな小児科疾患優先審査券計画が再認可され，2024年9月30日までにまれな小児科疾患製品に指定されることが許可され，2026年9月30日までに合格したNDAまたはBLAの承認を得た後，まれな小児科疾患優先審査券を取得する資格がある。この計画が2024年9月の現在の日没日以降も再許可されるかどうかは不明だ。

高速チャネル指定と優先度の検討

FDAは、深刻または生命に危険な疾患や疾患を治療するための薬剤の開発と審査の加速を促進することが求められており、これらの薬剤には有効な治療法がなく、このような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する潜在力を示している。深刻または生命を脅かす疾患または条件を治療することを目的とした製品の場合、有効な治療方法がなく、臨床前または臨床データが、このような状況の満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、高速車線の称号を得ることができる。高速チャネル指定は製品にも，検討中の特定の適応にも適用可能である。迅速チャネル計画に従って、優先審査のようなFDAの開発および審査を加速するための他のタイプの計画に参加する資格がある可能性があるFDA上場製品を提出する任意のもの。

深刻または生命に危険な疾患の治療を目的とした製品を優先的に検討することができ、承認された場合、既存の療法と比較して安全性および有効性の著しい改善を提供することができる。FDAは、審査を促進するために、優先審査として指定された申請を評価するために追加のリソースを使用しようと試みるだろう。

臨床試験情報の開示

生物製品を含むFDA規制製品の臨床試験のスポンサーは、ウェブサイトwww.Clinicaltrials.govに登録し、いくつかの臨床試験情報を開示しなければならない。そして，登録の一部として，製品，患者群，調査段階，試験地点と調査者および臨床試験の他に関する情報が公開されている。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。場合によっては、臨床試験結果の開示は試験完了日から最大2年に延期することができる。競争相手はこれらの公開された情報を利用して臨床開発計画や臨床試験設計の進展状況を知ることができる。

小児科情報

“小児科研究公平法”によれば、NDAまたはBLASまたはNDAまたはBLASのサプリメントは、すべての関連する小児科亜群において生物学的製品が主張する適応の安全性および有効性を評価し、生物学的製品がその安全に有効な各小児科亜群の用量および投与をサポートするためのデータを含まなければならない。FDAは、提出されたデータの全部または一部を免除または延期することができる。PREAは法規のほかに次の生物製品には適用されない

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孤児製品の称号であるが、新しい活性成分を含む製品は除外され、この新しい活性成分は成人癌を治療するための分子標的癌製品であり、FDAに対して決定された小児癌の成長或いは進展に密接に関連する分子標的である。

生物製品の他の制御措置

PHSAは外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調した。PHSAはまた、FDAが公共健康の危険がある場合に直ちに生物製品許可証を一時停止することを許可し、不足と重要な公衆衛生需要が発生した時に製品を準備或いは購入し、伝染病のアメリカ国内での導入或いは伝播を防止するために法規の制定と実行を許可した。

BLAが承認された後，承認の条件として，本製品は正式ロット発表の影響を受ける可能性もある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表された場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチ生産履歴要約および製造業者がバッチに対して実行したすべての試験結果を示す発行プロトコルを提示する。FDAはまた、ウイルスワクチンのような多くの製品に対していくつかの検証性テストを行い、その後、製造業者がこれらのロットを流通させることを許可する可能性がある。また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。薬品と同様に，BLAが承認された後，生物製品メーカーは発生した任意の安全問題を解決しなければならず，リコールや生産停止となり，承認された後に定期検査を受ける可能性がある。

生体模倣薬

2009年の“生物製品価格競争と革新法案”(BPCIA)は、FDA許可の基準生物製品と高度に類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成した。生物学的類似性は、以前FDAによって承認された製品を参照するのに十分であり、使用条件、投与経路、剤形および強度に差がなく、生物製品と参考製品は安全性、純度および効力の面で臨床的に有意な差がないことが要求される。生物学的類似性は、衛生及び公共サービス部部長が必要な要素を放棄しない限り、分析試験、動物研究及び1つ以上の臨床試験によって証明されなければならない。生物類似製品がより高い障害を満たし、参照製品と同じ臨床結果を生成することができることが証明され、複数回投与された製品については、安全リスクを増加させることなく、または参照生物の単独使用と比較して治療効果が低下するリスクを増加させることなく、以前に投与された後に生物および参照生物を交換することができる場合、生物類似製品は、以前に承認された製品と交換可能であると見なすことができる。最初の生物類似製品は2015年にFDAの承認を得、最初の交換可能な製品は2021年に承認された。

参考生物製品は初めて許可またはBLA承認を得た日から12年以内に独占経営権が付与され，参考製品が許可された日から4年以内に生物類似物の申請を提出してはならない。生物学的類似簡略化承認経路に従って提出された基準製品と交換可能であると決定された第1の生物学的製品は、(I)第1の交換可能生物類似体の最初の商業マーケティングの1年後、(Ii)第1の交換可能生物類似体が承認されてから18ヶ月後、特許的挑戦がない場合、(Iii)第1の交換可能生物類似出願人に有利な参照生物の特許に関する訴訟解決から18ヶ月後、以下のより小さい発見に対して排他的である。または(Iv)42ヶ月以内に特許訴訟が行われている場合、最初の交換可能な生物類似体の出願が承認されてから42ヶ月以内である。

承認後に要求する

BLAが承認されると、製品はいくつかの承認後に要求される制約を受ける。例えば、FDAは、消費者向け広告、ラベル外販売促進、業界スポンサーの科学的および教育活動を含む、生物製品の承認後のマーケティングおよび販売促進を密接に規制する

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インターネットのキャンペーンに関連している。生物製品は承認の適応と承認されたラベルの規定によってのみ販売される。

FDAがBLAを承認した後，有害事象報告と定期安全総括報告書を提出する必要がある。FDAはまた、承認製品の効果を監視するために、いわゆる第4段階試験、REMSおよび監督を要求することができ、またはFDAは、承認時に条件を付加して、その製品の流通または使用を制限する可能性がある。また，承認後，品質管理，生物製品製造，包装，ラベルプログラムは引き続きcGMPに適合しなければならない。生物製造業者とそのいくつかの下請け業者はFDAといくつかの州機関に彼らの工場を登録することを要求された。FDAの登録要求エンティティはFDAの定期抜き打ち検査を受け，その間，FDAはバイオ製品の製造施設を検査し，cGMPに適合しているかどうかを評価する。そのため，メーカーはcGMPの遵守を維持するために，生産や品質管理に時間，お金，労力をかけ続けなければならない。ある企業が必要な規制基準を遵守できなかった場合、その会社が最初のマーケティング過程で問題に遭遇した場合、またはその後に以前意識されていなかった問題が発見された場合、監督管理機関は製品の承認を撤回したり、製品のリコールを要求したりすることができる。

他のアメリカの医療保険法やコンプライアンスの要求は

米国では、FDAに加えて、バイオテクノロジー会社の活動は、医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)、米国衛生·公衆サービス部の他の部門(例えば、監察長事務室および公民権事務室)、米国司法省(DoJ)および司法省内の個別連邦検事室、州および地方政府を含む様々な連邦、州、地方当局によって規制されている可能性がある。バイオテクノロジー会社が遵守しなければならない法律には、“社会保障法”における反詐欺および乱用条項、連邦虚偽申告法、“健康保険携帯および責任法案”のプライバシーおよび安全条項、またはHIPAA、および改正された同様の州法が含まれる。

他の事項に加えて、連邦反バックオフ法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文、推薦または手配、購入、推薦または手配購入、レンタルまたは注文、Medicare、Medicaidまたは他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスの見返りとして、任意の個人またはエンティティが、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求、または任意の報酬を受け取ることを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆バックル法は、医薬品製造業者と処方者、購入者および/または処方管理者との間の配置に適用される一態様であると解釈される。いくつかの法的例外と規制避難所がいくつかの一般的な活動を保護することは起訴されない。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入または推奨の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、このような行為自体が“反リベート条例”に規定された不法行為であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。実践はすべての場合、法定例外や規制避難港保護のすべての基準を満たしていないかもしれない。しかも、法的例外と規制避難所は変化するかもしれない。

また、“患者保護と平価医療法案”は、2010年に“医療保健と教育和解法案”によって改正され、あるいは総称して“反リベート法案”と呼ばれ、より厳格な基準を達成し、個人または実体が法規や法規違反の具体的な意図を実際に理解する必要がなく、違反を実施できるように、“反リベート法規”の下の意図基準を改正した。また，ACAは連邦虚偽申告法(以下議論)に基づき，連邦反リベート法規違反による物品やサービスのクレームを含めて虚偽や詐欺的クレームを構成する判例法を編纂している。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、その個人またはエンティティは、連邦健康計画へのクレームを出したか、または結果として判断され、そのクレームがクレームに従って提供されていないプロジェクトまたはサービス、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または知るべきである。

連邦民事虚偽請求法案を含む連邦虚偽請求法は、他の事項を除いて、任意の個人または実体が知っている場合に虚偽請求を提出することを禁止するか、または虚偽請求を招くことを禁止する

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連邦政府は、虚偽または詐欺的なクレームを提出するために、連邦政府に虚偽または詐欺的なクレームを提出するために、故意に作成、使用し、または虚偽記録または陳述を作成または使用することをもたらす。2009年の“詐欺法執行·回収法案”の改正により、クレームには、米国政府に提出された金銭又は財産に対する“任意の請求又は要求”が含まれている。また、民事虚偽請求法によると、メーカーが政府支払人に直接クレームを提出していなくても、虚偽や詐欺的なクレームの提出に“つながる”とされていれば、責任を問われる可能性がある。これらの法律によると、製薬会社や他の医療会社は、顧客に製品を無料で提供する疑いがあり、顧客が製品の連邦計画に料金を徴収することが予想される罪を含めて起訴されている。これらの会社は、未承認の一般的に無償の用途に製品を販売し、政府の価格報告目的のために政府に提出された定価情報に価格優遇を隠し、虚偽のクレームを提出したと言われているため、他の会社は起訴された。

HIPAAは、計画を故意かつ故意に実行または実行しようとすることを禁止し、虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または承諾の方法で任意の医療福祉計画(個人第三者支払者を含む)が所有または制御または保管している任意の金銭または財産を詐欺または取得し、悪巧み、計画または装置、重大な事実、または任意の重大な虚偽、架空または詐欺的陳述によって、医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する情報を故意に偽造、隠蔽、または隠蔽する追加の連邦刑法を制定する。“反リベート法令”と同様に，個人や実体は，その法令やその法令に違反する具体的な意図を実際に知ることなく違法行為を実施することができる.

また、多くの州で同様の詐欺や法律や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用されたり、いくつかの州では支払者にかかわらず適用されている。

連邦政府や業務を展開する州のデータプライバシーやセキュリティ法規も適用可能である。HIPAAは“経済と臨床健康情報技術法”及びその実施条例の改正後、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に対して要求を提出した。HIPAAは、保護された健康情報の使用および開示を特定の許可の場合に制限することをカバーエンティティに要求し、カバーエンティティに電子的に保存された健康情報を保護するためのセキュリティ対策を実施することを要求する。他の事項に加えて、HITECHは、HIPAAのセキュリティ基準を、カバーエンティティに代わってサービスを提供し、保護された健康情報を受信または取得する商業パートナー、独立請負業者、またはエージェントに直接適用させる。HITECHはまた4つの新しい民事罰金等級を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁止令を要求して連邦HIPAA法を執行し、連邦民事訴訟に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また，州法は特定の場合に健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くの法律は互いに大きく異なり，同様の効果が生じず，コンプライアンス作業を複雑にする可能性がある。

さらに、ACAの範囲内の連邦医師は、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外)に従って支払うことができるいくつかの医薬品、器具、生物および医療用品製造業者が、医師(医師、歯科医師、検眼師、足科医および脊椎マッサージ師を含むと定義される)、医師アシスタント、いくつかのタイプの高度な勤務看護師および教育病院、またはその要求またはその指定された実体または個人支払いまたは割り当てを表すいくつかの支払いまたは他の価値移転に関連する情報をCMSに毎年報告する：医者と教育病院は、毎年医者及び直系親族が持っているいくつかの所有権と投資権益を報告する。

製品の商業流通は、州の薬品および生物製品の製造業者および卸売業者に登録を要求する州の法律を遵守する必要があり、これらのメーカーまたは流通業者が州に営業場所がなくても、いくつかの州で製品を州の製造業者および流通業者に輸送することを含む。一部の州はまた、メーカーと流通業者が流通チェーン中で製品の系統を確立することを要求しており、いくつかの州はメーカーと他の州に流通チェーン中の製品の流れを追跡し追跡できる新しい技術を採用することを要求している。さらに、いくつかの州は製薬とバイオテクノロジー会社に立法を要求しています

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マーケティングコンプライアンス計画を確立し、州政府に定期報告を提出し、販売、マーケティング、定価、臨床試験およびその他の活動を定期的に公開し、および/またはその販売代表を登録し、薬局および他の医療保健実体が製薬および生物技術会社にいくつかの医師処方データを販売およびマーケティングのために提供することを禁止し、いくつかの他の販売およびマーケティング行為を禁止する。一部の地方司法管轄区域はまた、医薬品製造業者に、医師および他の医療提供者への支払いまたは他の方法での価値またはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求する。販売とマーケティング活動はまた連邦と州消費者保護および不正競争法によって制約される可能性がある。

上述した任意の連邦および州医療保険法または任意の他の政府法規に違反することは、重大な民事、刑事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、連邦医療保険と医療補助、監禁、禁止、個人通報者が政府名義で提起した個人訴訟、政府契約の締結拒否、監督監督、契約損害、名声損害、行政負担、利益減少、および将来の収入などを含むが、これらに限定されない罰を招く可能性がある。

保証範囲·定価·精算

規制部門の承認を得た任意の候補製品のカバー範囲と精算状態には重大な不確実性がある。米国や他の国の市場では、規制部門の許可を得て商業販売のための製品の販売は、第三者支払者が保険を提供する程度にある程度依存し、そのような製品のための十分な補償レベルを確立する。米国では，第三者支払者には連邦や州医療計画，個人管理のヘルスケア提供者，医療保険会社，その他の組織が含まれている。第三者支払者が製品に保険を提供するかどうかを決定するプロセスは、製品価格を決定するプロセス、または第三者支払者が製品のために支払うべき支払率を決定するプロセスから分離することができる。第三者支払者は、承認リスト上の特定の製品に保証範囲を制限することができ、処方表とも呼ばれ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性がある。第三者決済者は、価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品、療法、サービスの費用対効果を審査するとともに、それらの安全性と有効性を疑問視するようになっている。FDA承認に要する費用に加えて，候補製品の医療必要性とコスト効果を証明するために高価な薬物経済学的研究が必要である可能性がある。候補製品は医学的に必要であるか、費用効果があると思われないかもしれない。支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。さらに進む, 1人の支払人が1つの製品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその製品に保険を提供することを保証することはできない。製品開発投資の適切なリターンを達成するために、十分な価格レベルを維持するための十分な第三者補償がない可能性がある。

他の国もまた違う価格設定と精算プログラムを持っている。EUでは，各国政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により薬品の価格に影響を与え，これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。医療コストの下振れ圧力は非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

政府や他の第三者支払者が保険および十分な補償を提供できない場合、商業販売のための規制承認を受けた候補製品の適正性が影響を受ける可能性がある。また，米国では管理型医療への重視度が増加しており，医療定価の圧力が増加し続けると予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制承認を受けた1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

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医療改革

すでに実施され、将来実施される可能性のある医療改革は薬品のカバー範囲と精算レベルの更なる縮小を招く可能性があり、アメリカ政府の税金還付計画の下で支払うべきリベートの増加、及び薬品価格はより大きな下振れ圧力に直面している。医療改革提案は最近ピークに達し，2025年から連邦医療保険D部分でのカバーギャップを解消するインフレ低減法案であるIRAが公布され，加入者の最高自己負担コストを大幅に低減し，メーカーに新たに構築されたメーカー割引計画により，D部分加入者ブランド薬物処方コストの10%を補助し，自己払い最高限度額を下回ると20%を補助することが求められている。IRAはまた、HHS交渉CMSがMedicare B部分およびD部分によって精算されたいくつかの薬物および生物製品の販売価格(まれな疾患または疾患に対してのみ指定および承認された薬物および生物製品を含まない)に基づいて、CMSが少なくとも11年(薬物は7年)の高い支出を承認した単一由来生物製品のみを選択して交渉することしかできないが、交渉価格は選択年度後2年以内に発効することを可能にする。交渉価格は2026年に初めて発効し、法定最高価格を上限とする。2022年10月から連邦医療保険D部とB部はそれぞれ2022年10月と2023年1月から始まり，IRAはインフレ率よりも高い速度で連邦医療保険D部とB部の薬品価格を向上させた製薬業者を処罰する。未来に他の法律、法規、行政措置がどの程度公布され、実施されるかは不明である。

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従業員と人的資本

2022年12月31日現在、私たちは85人のフルタイム従業員がいる。私たちはまた時々私たちの組織を支援するために独立請負業者を雇う。これらの従業員のうち，26人が博士，薬学あるいは医学博士号を有し，57人が研究，開発，技術運営に従事している。私たちのすべての従業員はアメリカで働いています。私たちの従業員は労働組合代表もなく、集団交渉合意のカバー範囲もなく、私たちは従業員との関係が良いと信じている

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私たちの使命と従業員は

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Passage Bioでは，CNS疾患に対する変革的療法を発見·開発することが使命であり，これらの治療法の治療選択は限られているか承認されておらず，我々がサービスするコミュニティと強固な関係を築いている。私たちは協力、規律、効率性を擁護し、同時に新しい考えと個人の発展を刺激することを歓迎する。私たちは私たちの核心的な価値観を私たちの使命宣言と一致させ、この宣言の概要は以下の通りである

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多様性、公平、そして包容に対する私たちの約束は

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私たちは多様で公平で包容的な職場の創造と維持に力を入れており、私たちすべての従業員が差異を重視し、平等な機会を提供し、異なる背景と観点を受け入れる環境の中ですくすくと成長できるようにしている。私たちはすべての人を尊重して尊重し、すべての従業員たちに功績に基づく公平な待遇を提供する。多様性と包括性を抱擁することで、私たちの使命を支援するために、革新的な解決策の協力開発に取り組む組織を作りました私たちの核心的価値観は多様性、公平、そして包括性に対する約束を含み、私たちはそれを私たちの業務戦略の構成要素としている。

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私たちの報酬と福祉は

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私たちは職員たちが使命を履行する最も価値のある資産の中の一つだと思っている。私たちは競争の激しいバイオテクノロジー業界で競争し、才能のある従業員を誘致、維持、育成することは、私たちの戦略と私たちの効果的な競争の能力に重要である。私たちは私たちの研究、臨床運営、製造、規制努力を支持するために、私たちの従業員チームを発展させ、保留することに力を入れている。遺伝子薬物の発見，開発，製造経験を持つスキルのある個人が不足しており，この状況が続く可能性が高い。したがって、この人たちに対する競争は非常に激しく、離職率が高いかもしれない。私たちはこれらのスキルを持つ個人に対する多くの会社や学術機関の激しい競争に直面しています。

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私たちの業界の高度な競争性質と従業員の採用と維持の成功に対する重要性を考慮して、私たちは私たちの従業員に非常に競争力があり、全面的な報酬、福祉、サービスの一括奨励案を提供するように努力しています。このプログラムには、市場レベルに相当するまたはそれ以上の報酬、従業員および家族メンバーの医療福祉、生命保険福祉、短期および長期障害福祉、寛大な有給休暇福祉、育児休暇、喪親休暇、柔軟な勤務時間、従業員が私たちが支援する退職計画に対する従業員の5%の雇用主支払いマッチング、および従業員の職業発展のための年間手当が含まれる。また、私たちの株式計画を通じて、フルタイム従業員一人一人にわが社の株式を持つメリットを提供します。

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施設

私たちの主な行政オフィスはペンシルバニア州フィラデルフィアにありますそこでは約3.7万平方フィートのオフィススペースを借りましたこのリースは2021年2月に発効し、2031年12月に満了するが、レンタル期間を最大2年5年間延長することを選択したかどうかによる.

ニュージャージー州ホプウェルのプリンストン西部革新パークで約62，000平方フィートの実験室空間を借りました本リースのレンタル期間は15年で、2021年3月のレンタル開始日から計算されます。私たちはレンタル期間を最大2年間延長することを選択することができる。

法律訴訟

時々、私たちは正常な業務過程で法的訴訟に巻き込まれるかもしれない。私たちは現在、経営陣が私たちの業務に重大な悪影響を及ぼすと考えているいかなる法的手続きにも参加していません。結果にかかわらず、訴訟は弁護と和解費用、管理資源の移転、負の宣伝と名声損害などの要素によって私たちに不利な影響を与える可能性がある。

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企業情報

私たちは2017年7月にデラウェア州法律に基づいて設立されました。名前はPassage Bio，Inc.です。私たちの主な実行オフィスはペンシルバニア州フィラデルフィア2005年市場街39階商業広場2号、郵便番号19103、電話番号は(267)866-0311です。私たちのサイトの住所はwww.passagedia.comです。当社のサイトに掲載されているか、または当サイトで閲覧できる資料は、本募集説明書の一部ではなく、引用方式で本募集説明書に組み込まれていません

利用可能な情報

我々は、改正された1934年証券取引法又は取引法に基づいて、年度、四半期及び現在の報告、委託書及びその他の書類を米国証券取引委員会又は米国証券取引委員会に提出する。米国証券取引委員会は、報告書、依頼書、および情報声明、および発行者(我々を含む)に関する他の情報を含む相互接続サイトを維持し、これらの情報は、米国証券取引委員会に電子的に報告される。私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した書類を入手することができますWwwv.sec.govそれは.私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した各ファイルのコピーも私たちのサイトで無料で閲覧してダウンロードすることができます。サイトは：https：//investors.passageBayes.com/,報告書と修正案が米国証券取引委員会に電子的に提出または提出された後。

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Item 1A. リスク要因

リスク要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。私たちの普通株への投資を決定する前に、以下に述べるリスクおよび不確実性、および当社の財務諸表および関連説明、ならびに“経営陣の財務状況および経営業績の検討および分析”を含む本年度報告書に含まれる他の情報をよく考慮しなければなりません。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちは意識していない、あるいは私たちは現在実質的な他のリスクや不確実性ではないと考えており、私たちに影響を与える重要な要素になる可能性もある。私たちはあなたに次のように議論されたどんな事件も起こらないという保証がありません。これらの事件は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。もしこのような状況が発生したら、私たちの普通株の取引価格は下がるかもしれません。あなたはあなたの全部あるいは一部の投資を損失するかもしれません。

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちは臨床段階の遺伝子薬物会社で、運営損失の歴史があり、私たちは利益を実現したり維持することができないかもしれない。私たちは予測可能な未来に、私たちが引き続き損失を受けると予想する。私たちの限られた経営の歴史は、私たちの業務のこれまでの成功度を評価することを困難にするかもしれませんし、私たちの将来の生存能力を評価することも難しいかもしれません。

私たちは臨床段階の遺伝子薬物会社で、運営歴史は限られていて、あなたの投資決定の根拠とすることができます。バイオテクノロジー製品開発は投機性の強い仕事であり、大きなリスクに関連している。これまで、私たちの業務は主に会社の人員配備、業務計画、資金調達、協力とサプライヤー協定の締結、著者らの候補製品のための臨床前研究と臨床開発活動、及び臨床開発活動の実行と臨床用品の製造に限られている。我々のすべての候補製品は臨床開発段階にあり，運営支出を減らすためにさらなる臨床開発を中止したり，臨床前や発見段階にあったりしている。私たちは商業販売のための製品は何も許可されていませんし、商業製品販売から何の収入も生じていません。私たちの臨床開発と持続的な運営に関する大量の研究開発やその他の費用を生み出し続けます。これまで、転換可能な優先株の売却や公開発行の収益で運営に資金を提供しており、今後数年以内に収入が得られないことが予想されている。

2017年の設立以来、私たちは純損失を出した。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1.361億ドルと1.854億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は4兆924億ドル。私たちのほとんどの運営損失は、私たちの研究開発計画、私たちの候補製品の権利獲得に関する費用、私たちの運営に関する一般的かつ行政費用によるものです。私たちは研究開発、臨床テスト、コンプライアンス活動、製造活動を継続するつもりであるため、もし私たちの任意の候補製品が承認され、販売とマーケティング活動が、予想される一般的かつ行政的費用に加えて、予測可能な未来に重大な損失をもたらす可能性があるため、今後数年と予測可能な未来に、私たちは引き続き重大な費用と運営損失を発生させると予想される。私たちのこれまでの損失は、予想された将来の損失に加え、私たちの株主権益や運営資本に悪影響を与え続けるだろう。

私たちは、あっても、製品の商業化に数年かかると予想している。私たちは次の場合、私たちの費用が大幅に増加すると予想している

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また、新しい業務として、私たちは予見できない費用、困難、合併症、遅延などの既知と未知の要素に遭遇する可能性がある。私たちは、従業員の募集に専念し、重要な協力と融資を構築する小型スタートアップ企業から、臨床開発、製造、ビジネス活動を支援できるより全面的な会社に急速に転換している。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない。

私たちは製品販売から収入を得たことがなく、永遠に達成されたり利益を維持したりしないかもしれない。

私たちは商業販売された製品を承認していないし、商業製品販売から何の収入も得ていない。利益を実現し、維持するためには、巨大な市場潜在力を持つ候補製品を開発し、最終的に商業化しなければならず、一連の挑戦的な活動で成功することが求められる。これらの活動は臨床前研究を完成し、著者らの候補製品の臨床試験を開始と完成し、これらの候補製品の発売許可を得て、承認を得て任意の発売後の要求を満たす製品を製造、マーケティングと販売することができる。私たちは決してこのような活動やすべての活動で成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、私たちは利益を達成するのに十分な収入や十分な収入を生むことができないかもしれない。医薬品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用を増加させる時間や金額、あるいはいつ、または利益を達成できるかどうかを正確に予測することはできない。

たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、研究開発努力を維持し、業務を拡大し、あるいは運営を継続する能力を弱める可能性がある。わが社の価値の低下はあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性もあります。

私たちはもっと多くの資金を集めて、私たちの製品の任意の潜在的な未来の販売から利益を得ることを期待する必要があります。この追加的な資金調達は受け入れ可能な条項で提供されないかもしれないし、全くできないかもしれない。必要な時にこの必要な資金を得ることができなければ、私たちは私たちの製品開発努力や他の運営を延期、制限、または中止させることを余儀なくされるかもしれません。

私たちは、私たちの候補製品の組み合わせの計画と将来の臨床前および臨床開発を完成させるために大量の将来資金を必要とし、承認されれば、これらの候補製品を商業化することができるだろう。もし私たちの製品の組み合わせが後期臨床試験段階に入って、あるいは私たちの現在の臨床前候補製品が臨床試験段階に入ったら、私たちの支出レベルは私たちの持続的な臨床試験活動と臨床候補製品供給の生産に従って大幅に増加すると予想される。また、私たちの任意の候補製品が市場の承認を得たら、製品販売、医療事務、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の費用が発生すると予想される。また、私たちは上場企業の運営に関連した追加コストが発生すると予想される。したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう。もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件で資金を調達できない場合、私たちはいくつかの許可活動、私たちの研究開発計画、または他の業務の延期、減少、またはキャンセルを余儀なくされるだろう。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。2022年12月31日現在、私たちの現金、現金等価物、有価証券は1兆896億ドルです。我々の既存の現金、現金等価物、有価証券は、2025年上半期の運営費と資本支出需要に資金を提供できるようになると予想される。しかし，我々のこの推定は誤りであることが証明される可能性があるという仮定に基づいており，我々の運営計画は現在未知の要因によって変化する可能性がある.したがって、私たちは現在予想されているよりも早く私たちの資本資源を枯渇させるかもしれない

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私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

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したがって、私たちは私たちの業務目標を達成するために追加の資金に依存し続ける必要があり、これらの資金は受け入れ可能な条項で私たちに提供できないかもしれない、あるいは全く得られないかもしれない。有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画を実行するのに十分な資金があると考えても、追加的な資本を求めることができる。私たちが適切にまたは受け入れられる条項で十分な資金を得ることができない場合、私たちは、1つまたは複数の候補製品または発見段階計画の臨床前研究、臨床試験または他の開発活動の遅延、制限、減少または終了、販売およびマーケティング能力の確立、または他の可能性がある任意の候補製品を商業化するために必要な活動である可能性がある(承認された場合)遅延、制限、減少または終了が要求される可能性がある。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合とマーケティング、流通、または許可手配の組み合わせで私たちの現金需要を満たす予定です。私たちは約束された外部資金源を持っていない。私たちが持分または持分に変換可能な証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、普通株主としての権利に悪影響を及ぼす。債務融資および優先株式融資に関与する可能性のある協定は、追加債務の発生、我々の資産の売却、資本支出の実施、または配当の発表など、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。

もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配を通じてより多くの資金を調達するならば、私たちは私たちの技術、将来の収入源、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時や私たちが受け入れ可能な条件下で株式や債務融資を通じて追加資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるか、あるいは私たちが自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品の権利を付与することができるかもしれない。

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製品開発と規制承認に関するリスク

私たちの開発はまだ初期段階にあります。私たちの業務は私たちが臨床前研究と臨床試験を通じて私たちの現在と未来の候補製品を推進し、市場の承認を得て、最終的にそれを商業化する能力に依存する。もし私たちがこれをすることができなかったり、そうした過程で重大な遅延に遭遇したら、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

著者らの臨床開発は早期段階にあり、著者らの臨床候補製品は早期臨床試験段階にある。また、著者らは一連の臨床前開発の異なる段階にあるプロジェクトがあり、その中のいくつかは決して臨床段階の開発に入らない可能性がある。私たちが製品収入を作る能力は、私たちの候補製品の成功と最終的な商業化に大きく依存していますが、これは決して起こらないかもしれません。このようなことは何年も起こらないと予想されます。私たちは現在どんな製品の販売からも収入を得ていません。私たちは永遠に適切な製品を開発したり商業化することができないかもしれません。

私たちのすべての計画と候補製品は追加の臨床前および/または臨床開発、複数の司法管轄区域の監督管理許可、製造供給、生産能力と専門知識の獲得、商業組織の構築或いは商業化、大量投資と重大なマーケティング努力を成功させて、製品販売から任意の収入を得ることができる。私たちの候補製品はFDAや他の元アメリカ規制機関のマーケティング許可を得なければなりません。その後、私たちの候補製品を商業化することができます。

私たちの候補製品の臨床と商業成功は以下のいくつかの要素に依存するだろう

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もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数でタイムリーまたは根本的に成功できなければ、私たちは重大な遅延に遭遇したり、私たちの候補製品を商業化することに成功しなかったりする可能性があり、これは私たちの業務に深刻な損害を与えるだろう。私たちの候補製品を臨床開発に進めることができず、規制部門の承認を得ることができず、最終的に私たちの候補製品を商業化したり、その過程で重大な遅延に遭遇したりすれば、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

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臨床前と臨床開発は長く高価な過程に関連し、結果は不確定である。私たちは、現在の候補製品または任意の未来の候補製品の開発および商業化を完了する過程で追加の費用を発生させたり、遅延に遭遇したり、最終的には達成できない可能性がある。

私たちのすべての候補製品は臨床あるいは臨床前開発段階にあり、彼らは失敗するリスクが高い。著者らは現在完全にGTPに依存して臨床前とINDイネーブル研究を行っている。私たちは私たちのすべての候補製品がいつ、あるいは規制部門の承認を受けるか予測できない。任意の候補製品を商業化するために必要な監督管理許可を得るために、著者らは広範な臨床前研究と長く、複雑かつ高価な臨床試験を通じて、私たちの候補製品が人体で安全かつ有効であることを証明しなければならない。例えば，GM 1の治療に用いられたPBGM 01のINDは最初に臨床的に放置されていた。FDAがPBGM 01のINDの臨床保有をキャンセルしたとしても，他の将来の候補製品は将来臨床保有の影響を受ける可能性がある。臨床テストは完成するまで数年かかる可能性があり、その結果自体も確定していない。我々はCROにより我々の臨床候補製品の臨床開発を行う。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。我々の候補製品の臨床前研究と早期臨床試験あるいは早期臨床試験の結果は，早期バイオマーカーデータを含めて，後期臨床試験やわれわれの臨床試験の後期行列の結果を予測できない可能性がある。早期臨床試験，特に早期臨床試験の初期コホートは，通常後期臨床試験や同一臨床試験の後期コホートよりもはるかに少なく，大型試験のように予測性を持たない可能性がある。著者らは関連する監督管理機関が臨床意義があると考える臨床終点を構築できないかもしれないし、臨床試験設計の他の方面について合意することができないかもしれない。さらに何かがある, 臨床試験はテストのどの段階でも失敗する可能性がある。早期臨床試験と後期臨床試験の試験設計上の差異は早期臨床試験の結果を後期臨床試験に外挿することが困難である。そのほか、臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品の発売許可を得られなかった。生物技術業界のいくつかの会社は高級臨床試験で重大な挫折を受け、早期の試験で人を奮い立たせる結果を得たが、治療効果の不足或いは安全性状況が良くないためである。通常，臨床試験による候補製品の失敗率は高い。大多数の臨床試験を開始した候補製品は製品として承認されたことがなく、私たちの未来のいかなる臨床試験が最終的に成功或いは私たちの現在或いは任意の未来の候補製品の臨床開発を支持することを保証することはできない。

私たちまたは私たちの協力者は臨床試験を開始したり完成したりするのに遅延があるかもしれない。私たちまたは私たちのパートナーはまた、私たちが行う可能性のある任意の未来の臨床試験中に、またはそれによって多くの予見不可能な事件を経験する可能性があり、これらの試験は、上場承認を得ることを延期または阻止するか、または私たちの臨床候補製品または任意の未来の候補製品を商業化する能力を含むかもしれない

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患者登録は臨床試験時間スケジュール中の1つの重要な要素であり、多くの要素の影響を受け、患者群の大きさと性質、著者らが登録した臨床地点の数量と位置、患者と臨床場所の接近程度、試験の資格と排除基準、臨床試験の設計、患者の同意を得られない、登録した参加者が完成する前に退出するリスク、競争する臨床試験と臨床医師、および研究中の候補製品の他の利用可能な治療法に対する潜在的な優位性に対する患者の見方は、私たちが調査している適応のための任意の新薬或いは治療生物製剤を承認される可能性がある。また、著者らの協力者、CROと臨床試験サイトによって、患者登録過程を含む未来の臨床試験が正確かつ適時に行われることを確保したいと考えており、それらの表現に対する影響は限られている。また，治療医が患者を募集して我々の候補製品に参加する将来の臨床試験に関する未解決倫理的問題に遭遇すれば，安全性や有効性の概況が確立された既存の治療案を処方するのではなく，遅延に遭遇する可能性がある。例えば，我々のFTD試験では，条件に適合した患者を治療する医師が，これらの競争相手が我々の計画の前に規制部門の承認を得ていれば，我々の臨床試験への参加を登録するのではなく，競争相手の代替治療法を使用することを選択する可能性がある。

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臨床試験がわれわれ、そのような試験を行う機関のIRBs、FDA、または他の規制機関によって一時停止または終了された場合、または臨床試験が独立したデータ監視委員会によって一時停止または終了を提案された場合、遅延に遭遇する可能性もある。臨床試験の一時停止或いは中止の原因は多くあり、監督管理要求或いは著者らの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかった、FDA或いは他の監督機関による臨床試験操作或いは試験場所の検査による臨床休止、予見できない安全問題或いは副作用、使用製品或いは治療のメリットを証明できなかった、臨床意義のある試験終点、政府法規或いは行政措置の変化或いは十分な資金が不足して臨床試験を継続することができなかったことを含む。中期結果が不明確あるいは否定的であるため、臨床研究も延期または終了される可能性がある。臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。また，FDAや他の規制機関は，我々の臨床試験設計や臨床試験データの解釈に同意しない可能性があり，あるいは彼らが我々の臨床試験設計を審査しレビューした後であっても，承認要求を変更する可能性がある。

もし私たちが臨床テストやマーケティング承認の面で遅延に遭遇したら、私たちの製品開発費用は増加します。われわれのいずれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。重大な臨床試験遅延は、候補製品を商業化する独占的な権利を持つ可能性のある任意の期限を短縮することも可能であり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることができ、これは候補製品を商業化することに成功する能力を弱化させ、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある。著者らの臨床開発計画のいかなる遅延も著者らの業務、財務状況と運営結果を深刻に損害する可能性がある。

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早期臨床前研究或いは臨床試験の成功は後の臨床前研究と臨床試験で得られた結果を代表しないかもしれない。

臨床試験を行う前は長く、時間がかかり、高価な過程である。このようなテストの時間長は、プログラムのタイプ、複雑さ、および新規性によって大きく異なることができ、各プログラムは、一般に数年またはそれ以上の時間であってもよい。私たちが臨床前テストや研究を行っているプロジェクトに関する遅延は、追加の運営費用を発生させる可能性があります。私たちが行っているか未来の臨床試験では、予期せぬ結果や不利な結果に遭遇するかもしれません。私たちは十分な設計と実行の臨床試験を通じて、私たちの候補製品が安全で有効であり、良好な利益-リスク概況があり、その目標適応に使用できることを証明し、それから監督機関の商業販売の承認を求めることができる。われわれの最初の臨床試験は比較的小さいキューから始まり，その後のキューで規模を拡大した。初期のキューにセキュリティ問題が発生した場合、私たちはその後、より大きな試験キューに拡張することを延期または阻止される可能性がある。他の人による早期遺伝子治療臨床試験にも腺関連ウイルスやAAVベクターが使用されている。しかし、これらの研究は私たちが計画した臨床試験が成功する証拠とみなされてはならない。以前の試験の試験設計と結果は必ずしも著者らの未来の臨床試験設計或いは結果を予測できるとは限らず、著者らが観察した初歩的な積極的な結果は完全な試験データを全面的に分析した後に実証されないかもしれない。また，われわれが前臨床動物モデルにおいて候補製品のために観察した積極的な結果は，われわれの将来のヒト臨床試験を予測できない可能性がある。我々の候補製品も臨床開発の後期段階で期待される安全性と有効性を示すことができない可能性があり，たとえ予備臨床試験に合格したとしても。

私たちまたは私たちのパートナーが時々発表または公表した臨床試験の初歩的、主要または中期データは、より多くの患者データの出現に伴って変化する可能性があり、監査および検証手続きの制限を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

私たちは時々、初歩的なバイオマーカーデータを含む臨床試験の初歩的、主要または中期データを公開する。臨床試験の予備データまたはバックラインデータは依然として監査と検証プログラムによって制限されており、これは最終データが以前に公表された予備データまたはバックラインデータと実質的な差をもたらす可能性がある。我々が達成する可能性のある臨床試験の中間データも、被験者登録の継続およびより多くのデータの獲得に伴い、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクに直面している。したがって、最終データが利用可能になる前に、予備データ、バックラインデータ、および中間データは慎重に表示されなければならない。予備、バックライン、または中間データと最終データとの間の不利な差は、私たちの名声およびビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。

もし私たちが発表し、予想された時間枠内で私たちの予想された開発目標を達成できなければ、私たちの製品の商業化は延期されるかもしれない。

私たちは時々様々な科学、臨床、監督、製造、その他の製品開発目標の完成時間を評価し、私たちはそれをマイルストーンと呼ぶことがある。これらのマイルストーンは、臨床前研究と臨床試験の開始または完成、このような研究のデータの発表、およびIND提出を含む監督管理文書の提出を含む可能性がある。私たちは時々いくつかのマイルストーンの予想時間を公開するかもしれない。このようなすべてのマイルストーンは様々な仮定に基づいており、未来にもそうだ。私たちの推定と比較して、このようなマイルストーンの実際の時間は大きく異なる可能性があり、場合によっては、原因は私たちの統制を超えている。私たちが行った任意の未来の臨床試験の間、あるいは私たちが行った任意の臨床試験のため、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの試験は私たちの上場承認を延期したり、私たちの候補製品を商業化したりすることを阻止するかもしれない。

遺伝子治療は新しい技術であり、これは製品候補開発の時間とコストを予測し、その後監督部門の許可を得ることを困難にする。現在、限られた数の遺伝子治療製品だけがアメリカと外国で承認されている。

私たちの現在の候補製品は遺伝子治療技術に基づいており、私たちの将来の成功はこの新しい治療法の成功開発にかかっている。我々が開発した任意の新しい候補遺伝子治療製品の規制要求は完全に明確ではなく，変化する可能性がある。FDAと前アメリカ監督機関の臨床研究要求及びこれらの監督機関は候補製品の安全性と有効性を決定するための標準であり、製品のタイプ、複雑性、意外性と期待用途と市場によって大きく異なる

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潜在的な製品。私たちのような新製品候補製品の規制承認プロセスは、他のより有名で広く研究されている候補製品と比較して、より高価で、時間がかかる可能性がある。また，我々は疾患に対する新しい療法を開発しているため，これらの疾患では，新たな終点や新しい方法を用いた臨床経験はほとんどなく，FDAや類似の外国の規制機関は臨床試験終点を考慮して臨床的意義のある結果を提供するリスクが増加している可能性があり，それによる臨床データや結果の分析が困難である可能性がある。これまで、限られた数の遺伝子治療製品だけが米国や他の国で承認されており、私たちの候補製品が米国や他の管轄区域で規制承認を受けるのにどのくらい時間がかかるか、またはどのくらいのコストがかかるかを決定することは困難である。さらに、前米国規制機関の承認は、FDAが何かを承認する必要がある可能性があることを示していない可能性があり、その逆も同様である。

私たちの候補製品は不良と予見できない副作用を招く可能性があり、これはそれらが臨床試験或いは監督管理許可に入ることを延期或いは阻止し、商業潜在力を制限し、或いは重大な負の結果を招く可能性がある。

先に報告された第三者遺伝子治療における副作用を減少させるための新たなAAVベクターが開発されているが，遺伝子治療は比較的新しい疾患治療法であり，より多くの副作用が生じる可能性がある。遺伝物質あるいは遺伝物質を携帯する製品の他の成分の持続的生物活性のため、遺伝子治療製品に接触した後も不良事象を遅延させる潜在的なリスクが存在する。

例えば，PBBR 03の臨床研究では，運営費用を減らすためにさらなる臨床開発を中止し，この資産の戦略代替案を探索しており，1人の患者が急性交通性水頭症の4級重篤な有害事象を経験している。遺伝子治療製品の治療に出現する可能性のある他の副作用には，投与後早期の免疫反応が含まれており，必ずしも患者の健康に不利ではないが，治療の有効性を大きく制限する可能性がある。例えば、以前にAAVベクターの遺伝子治療に関連した第三者臨床試験では、一部の被験者はT細胞免疫反応の発展を経験し、ベクターが標的細胞に入った後、細胞免疫反応システムは活性化されたT細胞の形質導入細胞を除去することをトリガした。最近の大量のAAVベクターに関連する他の臨床試験も肝臓損傷と死亡を招いた。さらに、任意のAAVベクターを投与した後、患者は、注射されたベクターに対するNABが出現する可能性がある。他の臨床前研究により、大量のAAV投与は後根神経節変性を招き、毒性を招く可能性があることを表明した。著者らのPBGM 01とPBFT 02候補製品のNHP毒理学の初歩的な結果により、三叉神経節と背根節は毒性があることを表明した。これらの結果から，われわれのベクターが他の項目で類似した効果を示す場合，追加の臨床前研究を決定または要求されるか，あるいは候補製品のさらなる臨床開発を中止または延期することが可能である。

候補製品による副作用に加えて，投与過程や関連プログラムも副作用を引き起こす可能性がある。私たちのすべての臨床候補製品はICMで管理されることが期待される。この投与方法は数十年存在しているが，治療への応用は比較的新しく，ICM投与の治療法は現在のところ承認されておらず，より一般的な投与方法(例えば静注)よりも大きなリスクがあると考えられる可能性がある。このような有害事象が発生した場合、私たちの臨床試験は一時停止または終了する可能性がある。もし私たちがいかなる有害事象が薬物または投与プロセスまたは関連手続きによって引き起こされていないことを証明できない場合、FDAまたは元米国規制機関は、任意またはすべての目標適応の候補製品のさらなる開発を停止するか、または承認を拒否するように命令することができる。すべての未来の深刻な不良事件が製品と関係がないことを証明できても、このような事件は患者の募集或いは入選患者の試験を完成する能力に影響を与える可能性がある。さらに、もし私たちが私たちの任意の候補製品の任意の将来の臨床試験を開始、延期、一時停止、または終了しないことを選択または要求された場合、その候補製品の商業的将来性が損なわれる可能性があり、これらの候補製品から製品収入を創出する能力は延期またはキャンセルされる可能性がある。これらの状況のいずれも、他の候補製品を開発する能力を損なう可能性があり、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性があります。

さらに、私たちの任意の候補製品が上場承認された場合、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを採用することを要求することができ、製品が患者に配布されるリスクを概説する薬物ガイドラインと、

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医療従事者とのコミュニケーション計画。さらに、もし私たちまたは他の人が後に私たちの候補製品が不良な副作用をもたらしたことを発見すれば、いくつかの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

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このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

遺伝子薬物に対する公衆の否定的な見方は、監督管理部門が私たちの潜在的な製品の承認および/または需要に負の影響を与える可能性がある。

規制部門の私たちの潜在的な製品に対する承認および/または需要は、遺伝子薬物の使用によるヒト疾患の予防または治療に対する公衆の受容の程度にある程度依存するであろう。公衆の態度は遺伝子薬物の不安全、不道徳或いは不道徳な説の影響を受ける可能性があるため、私たちの製品は公衆或いは医学界の受け入れを得ることができないかもしれない。公衆の悪い態度は私たちが臨床試験を募集する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。また，我々の成功は医師が処方することに依存し，彼らの患者は我々が開発可能な候補製品の使用に関する治療を受けたいと考えている。

過去，遺伝薬治療にはいくつかの明らかな副作用が報告されている。例えば，1999年，アデノウイルスベクターを用いた遺伝子治療臨床試験では，1人の臨床試験被験者が死亡した後，遺伝子治療に強く反対した。その後、アデノウイルスは極端な免疫系反応を産生し、生命に危害を及ぼす可能性があることを発見した。私たちの首席科学顧問ウィルソン博士は1999年に試験された共同研究員で、当時ペンシルバニア大学ヒト遺伝子治療研究所の取締役だった。私たちの臨床試験における深刻な有害事象、または私たちまたは私たちの競争相手が行う遺伝子療法に関する他の臨床試験は、最終的に関連する候補製品に起因することができなくても、それによって生じる宣伝は、政府規制の増加、不利な公衆認識、および私たちの候補製品の臨床試験または承認の潜在的な規制遅延をもたらす可能性がある。

組織として，われわれが臨床試験を設計·実施した経験は限られており，重要な臨床試験を行ったことがない。試験を十分に設計できない或いは試験設計に対する不正確な仮定は試験を開始し、患者を募集し、試験を完成し、或いは試験結果に基づいて監督管理の許可を得る能力に不利な影響を与え、増加或いは意外なコストを招く可能性がある。

臨床試験の設計と実施は複雑な過程である。1つの組織として、著者らが臨床試験を設計と実施する経験は限られており、著者らは成功あるいは費用効果を持って著者らの期待した臨床終点に達する臨床試験を設計·実施できない可能性があり、甚だしきに至っては全くできない。設計の悪い臨床試験は試験の開始を延期あるいは阻止する可能性があり、患者募集の難度を増加させる可能性があり、研究結果に基づいて監督部門の候補製品の承認を得ることがより困難になる可能性があり、あるいは候補製品が承認されても、製品の商業化に成功したり、第三者支払者から補償を受けることがより困難になる可能性がある。また，設計の悪い試験は効率が低下したりコストが高くなったりする可能性があり，臨床試験実施にかかる費用を誤って見積もることが可能であり，資金不足を招く可能性がある。

治療を求める疾患の発症率も流行率も低く，これらの疾患を有する患者を識別することは困難である可能性があり，これはわれわれの試験の登録遅延や商業収入の鈍化を招く可能性がある(承認されれば)。

遺伝子定義の疾病は通常発病率と流行率が低く、特に私たちの現在の候補製品はそれらを対象としている。例えば，GM 1の米国での発症率は約100，000人の未熟児に1名，米国では約3，000から6，000人がFTD−GRNに罹患していると推定される。GM 1の強制的なスクリーニングは現在のところ行われていない。強制的なスクリーニングがなければ、私たちは確定しにくいかもしれません

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私たちの臨床試験を行うのに十分な数の合格患者がいる。これらは，条件に適合した患者を適切に募集し登録するのに十分な数の患者が我々の実験に参加する大きな障害である可能性がある。また，孤児疾患センターや他の患者権益提唱団体との関係にある程度依存して条件に適合した患者の決定を支援することが予想され，これらの関係のいかなる悪化も患者募集に成功する能力を阻害する可能性がある。患者の入選は他の要素の影響を受ける可能性がある

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私たちは私たちが計画した臨床試験のために十分な数のこれらの疾病の患者を募集することができなくて、これは重大な遅延を招き、1つ以上の臨床試験を起動或いは完全に放棄することができないことを要求するかもしれない。私たちの臨床試験の登録遅延は私たちの候補製品の開発コストを増加させる可能性があり、これはわが社の価値を低下させ、追加融資を受ける能力を制限する。

また，GM 1，FTD，我々の他の候補製品を有する人数，および我々の候補製品治療から利益を得る可能性のあるこれらの疾患患者の予測は，我々が依頼した第三者分析を含めて推定に基づいている。私たちの候補製品の総潜在的市場機会は最終的に私たちの各候補製品の最終承認製品ラベルに依存し、もし私たちの候補製品が私たちの目標適応の下で販売が承認されれば、医学界と患者参入の受容度、薬品定価と精算。世界の患者数は予想を下回る可能性があり、患者は他の方法で私たちの製品治療を受けることができないかもしれないし、あるいは新しい患者はますます識別しにくくなったり、接触したりする可能性があり、これらはすべて私たちの運営結果および業務に悪影響を及ぼすだろう。私たちの製品は一度に投与されるかもしれません。これは私たちの臨床試験に参加した患者が承認されれば、商業的に私たちの製品を受け入れる資格がない可能性があり、それによって収入の潜在力を低下させることを意味します。

必要な臨床試験を終えても、いつ、あるいは規制部門の承認を得て、候補製品を商業化するかどうかを予測することはできませんし、承認の範囲は私たちが求めているものよりも狭いかもしれません。

商業化の前に、私たちの候補製品は米国のBLAに基づいてFDAと同様の元米国規制機関の承認を得なければならない。米国でも海外でも、上場承認を得る過程は高価であり、本当に承認されたのであれば、何年もかかり、関連する候補製品のタイプ、複雑さ、新規性を含む様々な要素によって大きく異なる可能性がある。候補製品のマーケティング承認を得られなかったことは私たちが候補製品を商業化することを阻止するだろう。私たちはまだどの管轄区の規制機関からも私たちの候補製品を販売する承認を得ていない。わが社は上場承認を得るための申請の提出と支援には経験がありません。上場承認を得るためには、広範な臨床前と臨床データ及び各治療適応の支持情報を監督機関に提出し、候補製品の安全性と有効性を確定する必要がある。上場承認を得るためには，製品製造過程に関する情報を規制機関に提出し，規制機関が製造施設を検査する必要がある。私たちの候補製品は効果がないかもしれないし、中程度の効果しかないかもしれないし、あるいは不良または意外な副作用、毒性、または他の特徴があることが証明される可能性があります。これらは私たちの上場承認を阻止するか、または商業用途を阻止または制限するかもしれません。監督管理機関は審査過程中にかなりの自由裁量権を持っており、いかなる申請を受け入れることを拒否することができ、著者らのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床或いはその他の研究を行う必要があることを決定することもできる。また，臨床前と臨床試験データの違いの解釈が遅れる可能性がある, 候補製品のマーケティング承認を制限したり阻止したりする。

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私たちの候補製品の承認は、以下の理由を含む様々な理由で遅延または拒否される可能性があります

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規制機関はまた、要求されたよりも限られた適応の候補製品を承認することができ、または狭い適応、警告、またはREMSの形態で重大な制限を加えることができる。これらの規制機関は，使用条件に関する予防措置や禁忌症を要求する可能性があり，あるいは高価な発売後の臨床試験の表現に基づいて承認される可能性がある。また、規制当局は、私たちの候補製品の商業化に必要または望ましい製品ラベル宣言を承認しない可能性がある。上記のいずれの状況も、私たちの候補製品のビジネス見通しに重大な損害を与え、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

しかも、規制当局はセットの診断装置を同時に承認することを要求するかもしれない。我々の候補製品については、FDA承認またはFDA承認の診断試験を使用して患者を診断するか、または試験対象において候補製品を安全かつ有効に使用することを保証する必要があるかもしれない。FDAはこのようなテストを体外ペアリング診断装置と呼ぶ。FDAはすでにガイドラインを発表し，この機関の現在の体外随伴診断設備の開発と規制の考え方を述べている。最終ガイドラインは、インビトロ診断装置が治療製品の安全かつ有効な使用に重要である場合、FDAが治療製品を承認しながら診断装置を承認または承認することを要求する政策的立場を明確にする。この点で，FDAがこの政策を我々の現在または未来の遺伝子治療製品候補製品にどのように適用するかは不明である。FDAはわれわれの療法患者を診断するための遺伝子テストが体外随伴診断要求であると考えるべきかどうか

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FDAの承認または承認を得た場合、私たちは候補製品のBLA承認を得る上で重大な遅延や障害に直面する可能性があります。

FDAと元アメリカの監督管理機関は遺伝子治療を監督する上で慎重さを示した。遺伝子治療や遺伝子テストの倫理や法律への懸念は，我々の候補製品の開発や商業化に追加的な法規や制限をもたらす可能性があり，予測が困難である可能性がある。

FDAとアメリカ連邦と州レベルの前アメリカ監督管理機関、アメリカ議会委員会と外国政府は遺伝子治療と遺伝子テストを含む生物技術業界を更に監督する興味があると表明した。このような追加的ないかなる規定も、私たちの候補製品の一部またはすべての商業化を延期または阻止するかもしれない。

アメリカと国外の遺伝子治療製品に対する監督管理要求はよく変化し、将来も引き続き変化する可能性がある。FDAを除いて，臨床試験を行う各機関の機関生物安全委員会，IRBともに提案された臨床試験を審査し，試験の安全性を評価する必要がある。FDA内部で、生物製品評価と研究センター(CBER)内の組織と高級治療オフィスは遺伝子治療と関連製品の審査を統合し、細胞、組織と遺伝子治療諮問委員会はその審査についてCBERに提案を提供する。他の人が行った遺伝子治療製品の臨床試験の不利な発展はFDAあるいは他の監督機関が私たちの任意の候補製品に対する承認要求を変更することを招く可能性がある。

これらの規制審査委員会や諮問グループおよびその発表された新しいガイドラインは、追加的な研究や試験を行うことを要求し、私たちの開発コストを増加させ、規制の立場や解釈の変化を招き、候補製品の承認と商業化を延期または阻止し、あるいは重大な承認後の制限または制限を招くことができるかもしれない。私たちが私たちの候補製品を推進する時、私たちはこれらの規制や諮問グループと協議し、適用されるガイドラインを遵守することを要求されるだろう。もし私たちがこれをできなかったら、私たちはこのような候補製品の開発を延期または停止することを要求されるかもしれない。このような追加的な手続きは私たちが予想していたより長く検討と承認過程を招くかもしれない。規制審査手続きの増加或いは延長或いは私たちの候補製品開発の更なる制限による遅延はコストが高い可能性があり、そして私たちが適時に臨床試験を完成し、私たちの現在と未来の候補製品を商業化する能力にマイナス影響を与える可能性がある。

FDAや他の政府機関の資金変化は、重要な指導部や他の人員を採用して保持する能力を阻害したり、新製品やサービスの開発や商業化を他の方法で阻止したりする可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

FDAが新製品を審査·承認する能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法律、法規と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。

FDAや他の機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば、過去数年間、2018年12月22日から35日間を含めて、米国政府は何度も閉店しており、FDAのような規制機関は、FDAの重要な従業員を休暇させ、重要な活動を停止しなければならない。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

外国の管轄区域でマーケティングの承認を得られなければ、私たちの候補製品は海外で販売できなくなり、市場の潜在力を十分に発揮する能力を制限する。

最終的に任意の特定の外国司法管轄区で私たちの任意の候補製品を販売するためには、安全性と有効性に関する多くのおよび異なる法規要件を各管轄区域で確立し、遵守しなければならない。米国FDAの承認を得ても、規制機関が

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他の国や司法管轄区域。また、一国で行われた臨床試験は他の国の規制機関に受け入れられない可能性があり、一国の規制承認は他の国の規制承認を保証することはできない。承認の流れは国によって異なり、追加の製品テストと検証、追加の行政審査期間に関連する可能性があります。外国の監督管理機関の承認を求めることは私たちに困難とコストをもたらす可能性があり、追加の臨床前研究或いは臨床試験が必要であり、これは高価で時間がかかるかもしれない。各国の規制要求には大きな違いがある可能性があり、私たちの製品がこれらの国で発売されることを延期または阻止する可能性がある。外国規制機関の承認過程はFDA承認に関連するすべてのリスクに関連する。また，遺伝子治療製品は遺伝子組換え生物や遺伝子組換え製品と考えられており，各国でこのような規制が行われている。遺伝子組換え製品タイプの指定およびその後の処理と処分要求は国によって異なる可能性があり、EU全体でも異なる。特定の国ごとの要求を満たし、これらの国で臨床試験を開始する承認を得ることは、臨床試験の開始、進行或いは完成の遅延を招く可能性がある。私たちは国際市場を含むどの司法管轄区でも候補製品の販売を許可していませんし、国際市場で規制承認を受けた経験もなく、第三者コンサルタントに依存する予定です。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できなかったり、必要な承認を得られなかったり、あるいは国際市場の規制承認が延期された場合、私たちの目標市場は減少し、私たちの製品のすべての市場潜在力を達成する能力は達成できないだろう。

私たちは追加的な候補製品チャンネルを作ることに成功しないかもしれない。

著者らのビジネスモデルは中枢神経系疾患患者の治療を開発することを中心とし、重点のある選択標準を構築することによって候補製品を選択、開発と推進し、著者らはこれらの候補製品は開発を通じて商業化に入ることによって、非常に高い技術と監督管理の成功確率を持つと信じている。我々がペンシルバニア大学のGTPと協力して構築した候補製品パイプラインを除いて，新たな候補製品を認識·開発し続けることができない可能性がある。私たちがパイプラインを構築することに成功しても、私たちが決定した潜在的な候補製品は臨床開発に適していないかもしれない。例えば、それらは、有害な副作用または他の特徴を有することが証明される可能性があり、上場承認を得て市場で受け入れられる薬剤である可能性が低いことを示している。私たちの方法で候補製品の開発に成功して商業化しなければ、将来的に製品収入を得ることができなくなり、私たちの財務状況に大きな損害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの第三者への依存に関するリスクは

著者らは現在完全にGTPとペンシルバニア大学との協力に依存して臨床前研究と開発計画を行い、著者らの臨床候補製品と著者らの最近の未来のパイプライン発見、臨床前開発とすべてのイネーブルINDの研究を含む。ペンシルバニア州立大学は、合意に基づいて私たちに負う義務の全部または一部の履行を失敗したり、遅延したり、双方の協力が破綻したり、このような関係を完全にまたは部分的に失ったりすることは、私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。

私たちのペンシルバニア大学との協力は私たちの現在の臨床前チャンネルに必須的だ。私たちは2020年5月にペンシルバニア大学のGTPと改訂され再説明された研究、協力、許可協定を締結し、この協定はその後改訂され、あるいはペンシルバニア大学のGTPはいくつかのAAVキャリアに基づく治療法を発見し、開発し、現在このような協力の下で開発された製品は私たちのすべての製品ラインと研究計画を代表している。我々は現在，ペンシルバニア大学のGTPに完全に依存しており，われわれのすべての臨床前研究と開発能力，特にウィルソン博士の下でのGTPを行っている。ペンシルバニア大学協定によると，ペンシルバニア大学のGTPはINDを支援するすべての非臨床研究や研究レベル製造，研究計画に規定されている他の協力活動を支援する発見，臨床前開発活動を担当している。場合によっては、いずれの当事者も“ペンシルバニア協定”の条項に従って協力を終了する権利がある。ペンシルバニア大学のGTP遅延や“ペンシルバニア協定”での義務を履行できなかった場合、協力条項や私たちの発見計画の解釈に同意しないか、または既存の合意を終了しなければ、私たちの候補製品パイプラインは深刻な悪影響を受け、私たちの見通しは実質的に損なわれるだろう。

ペンシルバニア協定によると，中枢神経系適応に対する追加遺伝子治療製品の独占的権利を得ることができ，研究援助部分の期限は2026年8月に満了する。また、発見計画によると、私たちは候補製品のために新しい技術を獲得する権利があり、この計画も現在

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2026年8月。大適応探索的研究計画(最初はTLE)の期限は2024年8月に満了する。もし私たちが私たちの協力条項の延長や変更を求めるなら、私たちは新しい合意や修正された合意に到達することを交渉する必要があり、これらの合意があれば、同じ有利な条件で私たちに提供されないかもしれない。ペンシルバニア州立大学はまた、私たちのいくつかの競争相手を含む第三者と協力し、私たちの協力範囲外の目標や病気の兆候を解決した。したがって、ペンシルバニア大学は優先順位と資源の面で利益の衝突がある可能性がある。私たちはペンシルバニア大学とペンシルバニア大学の合意を説明したり、資源を使用したり、他の点で意見が分かれているかもしれませんが、これはペンシルバニア大学との関係を悪化させるかもしれません。したがって、ペンシルバニア州立大学は、彼らの私たちのプロジェクトへの関心を減らし、私たちに割り当てられた資源を減らすことができ、臨床前研究を通じて候補製品を推進する能力を延期または終了する可能性がある。また，ウィルソン博士がペンシルバニア大学を離れたり，他の方法で有意義に我々の仕事に参加しなくなったりすれば，われわれの臨床前研究や開発能力は大幅に低下する可能性がある。

また、ペンシルバニア州立大学は、ペンシルバニア州立大学が主に私たちが許可した知的財産権の起訴と維持を担当しており、このような知的財産権を適切に起訴、維持、あるいは守ることができない可能性がある。この場合、私たちが他の方法でそのような知的財産権を維持または守ることができない場合、私たちは知的財産権の潜在的な無効に直面したり、訴訟や仲裁を受けたりする可能性があり、いずれも時間的で高価になるだろう。ペンシルバニア協定に規定されているライセンス知的財産権を実行するためには、私たちがライセンス知的財産権を実行する能力を緩和または阻害する可能性があるペンシルバニア大学との調整が必要だ。この場合、私たちはより激しい競争に直面する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

著者らは第三者に依存して臨床前研究と臨床試験を行い、彼らに頼って他の任務を達成した。もしこれらの第三者がその契約義務を成功的に履行できず、予想される期限までに規制要求を達成したり、遵守したりすることができなければ、規制部門の私たちの候補製品の承認を得られないか、商業化される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。

臨床試験経験のあるチームを募集したが，会社として臨床試験を行った経験は限られていた。そのほか、著者らは現在完全にペンシルバニア大学に依存して著者らの発見と臨床前研究を行い、そして引き続き医療機関、臨床研究者、契約実験室と他の第三者或いは私たちのCROに依存して私たちの候補製品の臨床試験を行う。著者らはこれらの各方面が著者らの候補製品のために臨床前と臨床試験を実行し、その活動のいくつかの方面のみを制御することに大きく依存すると予想される。もしこれらの参加者が私たちの候補製品活動の仕事や資源レベルを減少させ、私たちの競争相手との仕事を優先する場合、あるいは私たちとこれらの参加者との間で紛争が発生した場合、彼らは私たちの予想期限を満たすことができないかもしれないし、私たちの規制準備に十分な材料を提供することができないかもしれない。しかし、私たちは私たちのすべての臨床前と臨床試験が適用された方案、法律と法規の要求、および科学的な基準に基づいて行われていることを確保し、私たちのCROへの依存は私たちの規制責任を軽減しない。私たちが臨床前研究および臨床試験を行っている間の任意の法律および法規違反行為については、刑事起訴までの民事処罰を含む可能性がある警告状または法執行行動を受ける可能性がある。

私たち、ペンシルバニア大学と私たちのCROは、データと結果が科学的に信頼性と正確であることを保証し、試験患者が臨床試験に参加する潜在的なリスクを十分に理解し、彼らの権利を保護するために、臨床試験の前および臨床試験結果を行う、モニタリング、記録、報告を含む法規の遵守を要求されるであろう。これらの規定はFDA、欧州経済圏加盟国の主管当局と類似した外国の監督管理機関によって臨床開発中の任意の薬物に対して実行される。FDAは臨床試験スポンサー，主要研究者，試験地点の定期検査によりCGCP法規を施行している。もし私たちまたは私たちのCROが適用されたCCCPに従わなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれませんが、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。検査後、FDAは将来のいかなる臨床試験もCCCPに適合しているかどうかを確認することは保証できません。また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された候補製品を用いて行わなければならない。私たちのCROができなかったか、または私たちのCROがこれらの規定を遵守できなかったのは、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制の承認過程を延期し、私たちを法執行行動の影響を受ける可能性もあります。

我々は現在，我々の候補製品のために計画された臨床試験を設計し，継続しようとしているが，将来的にはCROはわれわれのすべての計画の臨床試験を行う。したがって、私たちの開発計画の多くの重要な側面は、それらの実施とタイミングを含めて、私たちの直接制御範囲内ではないだろう。私たちの第三者への依存は

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われわれ自身のスタッフに完全に依存しているのと比較して、各方面が将来の臨床前研究と臨床試験を行うことは、臨床前研究と臨床試験によって開発されたデータの管理の日常制御の減少にもつながる。

もし私たちがこれらの第三者CROとのいかなる関係も終了すれば、私たちは代替CROと合意できないかもしれない。CROがその契約責任または義務を成功裏に履行できなかった場合、または予期された期限内に達成できなかった場合、CROが交換する必要がある場合、またはCROによって得られた臨床データの品質または正確性が著者らの臨床規程、法規要件またはその他の原因を遵守できなかった場合、影響を受け、CROに関連する任意の臨床前研究または臨床試験は延長、延期、または終了される可能性がある。この場合、私たちは規制機関が私たちの候補製品を承認したり、商業化に成功したりすることができないかもしれない。したがって、私たちの財務業績と私たちの候補製品のテーマ指示におけるビジネスの見通しが損なわれる可能性があり、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収益能力が延期される可能性があります。

私たちは第三者に頼って臨床試験を行う。これらの第三者が契約要件に従って履行されていない場合、法律または法規の要求を満たしていない、予想締め切りを逃したり、協力関係を終了したりする場合、私たちの開発計画は延期され、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに潜在的な実質的かつ不利な影響を与える可能性がある。

著者らは第三者臨床研究者、CRO、臨床データ管理組織とコンサルタントに依存して、著者らの候補製品の臨床試験の設計、実施、監督と監視を協力或いは提供する。われわれはこれらの第三者に依存して依存しようとしており，すべての臨床試験を独立に行う能力がないため，われわれ自身が臨床試験を行うのに比べて，臨床試験の時間，品質，その他の制御は少ない。これらの調査者、CRO、コンサルタントは私たちの従業員ではなく、私たちのプロジェクトに使用される時間と資源を制限します。これらの第三者は他のエンティティと契約関係にある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、これは私たちの計画から時間と資源を消費するかもしれない。著者らはそれと契約した第三者が著者らの臨床試験を行う時に勤勉でない、慎重或いは適時でない可能性があり、臨床試験の遅延或いは不成功を招く可能性がある。

商業的に合理的な条項で受け入れ可能な第三者と契約を結ぶことができない場合、またはこれらの第三者が彼らの契約義務を履行していない場合、臨床前研究または臨床試験を行うための法律および法規の要件を満たしていない場合、または予想される期限内に達成できない場合、私たちの臨床開発計画は延期され、他の方法で悪影響を受ける可能性がある。いずれにしても，われわれのすべての臨床前研究と臨床試験が試験の一般的な調査計画や案および適用された法律や法規の要求に沿って行われることを確保する責任がある。FDAは一般にGLPに基づいて臨床前研究を行い、CCPに従って臨床試験を行い、臨床前研究および臨床試験の結果を設計、進行、記録、報告して、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、臨床試験参加者の権利、完全性およびセキュリティが保護されることを保証することを含む。私たちがコントロールできない第三者への私たちの依存は私たちのこのような責任と要求を解除しないだろう。著者らの第三者への依存により、著者らの臨床前研究或いは臨床試験はいかなる不利な発展或いは遅延が出現し、すべて著者らの業務、財務状況、運営結果と将来性に実質的な不利な影響を与える可能性がある。

もし私たちがこれらの第三者CROまたは他の機関との任意の関係が終わったら、私たちは代替計画を達成できないか、または商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROを交換または追加することは、追加のコストをもたらし、管理時間と労力を必要とします。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じる可能性があり，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちは将来的に他の第三者と協力して、私たちの候補製品を発見し、開発し、商業化するかもしれない。もし私たちの現在または未来の任意のパートナーが私たちの協力協定に従って開発作業を停止した場合、またはこれらの合意のいずれかが終了した場合、これらの協力は商業製品を生成できない可能性があり、私たちはこれらの合意の下でマイルストーンの支払いや将来の印税を決して受けないかもしれない。

私たちは将来的に第三者協力に入り、他の治療技術や候補製品の研究、開発、商業化を行うかもしれない。バイオテクノロジー会社は、任意のマーケティング、流通、開発、許可、またはより広範な協力計画における当社の将来のパートナーかもしれません。

将来のどのような協力協定についても、我々の協力者が候補製品の開発や商業化に取り組む資源の数と時間を限られた制御に取り組む予定です。さらに、私たちがこれらの計画から収入を創出する能力は、私たちの協力者がこれらの手配の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存するだろう。

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私たちが未来に候補製品と協力する可能性があることは私たちに次のようなリスクをもたらすかもしれない

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上記の理由により、将来の任意の協力協定は、最も効率的な方法で、または我々の候補製品の開発または商業化をもたらすことができない可能性がある。もし私たちのパートナーが業務合併に参加すれば、製品開発や商業化計画の継続的な追求と重視は延期、減少、または終了される可能性がある。私たちの現在または未来の協力協定によれば、私たちの候補製品の開発に成功しなかったり、それを商業化したりすることができなかった場合は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に重大で不利な影響を与える可能性があります。

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さらに、既存または将来のいずれかのパートナーが協力協定を終了すれば、臨床前研究または臨床試験の支援、マーケティングおよび流通コストの負担、知的財産権の維持および保護、または場合によっては候補製品を完全に放棄することを含む候補製品および研究プロジェクトの独立開発を余儀なくされる可能性があり、いずれも私たちの業務計画を変化させ、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、私たちのいくつかの候補製品を開発し続けるために、またはいくつかの適応を商業化したり、市場で競争することに成功したりするために、より多くのパートナーを見つけることに成功しないかもしれない。

私たちはより多くの製薬やバイオテクノロジー会社と協力して、私たちのいくつかの候補製品を開発し、商業化することを決定するかもしれない。特に，我々は最近，我々のMLDとKrabbe臨床プロジェクトのための戦略的パートナーを探していることを発表した。私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。例えば、候補製品の開発または承認が延期され、承認された候補製品の販売が期待に達しない場合、または協力者が協力を終了することができない場合、私たちはいかなる新しい連携も維持できない可能性がある。また、最近の大手製薬会社間の大量の業務合併により、将来の潜在的パートナーの数が減少している。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関が承認する可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造と患者への提供のコストと複雑性、競争薬の潜在力、私たちが持つ技術に関する不確実性の存在を含むことができる, このような所有権への挑戦が存在し，挑戦の是非曲直や一般的な業界や市場条件を考慮しない場合がある可能性がある.協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るための代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような連携が、私たちと私たちとの連携よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。私たちが設立する可能性のある他の協力や他の計画の条項は私たちに不利かもしれない。

既存の協力協定によれば、潜在的なパートナーと特定の条項について未来の合意を締結することができないように制限される可能性もあります。協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。

私たちはタイムリーで受け入れ可能な条項でもっと多くの協力を交渉することができず、交渉することさえできないかもしれない。それができなければ、私たちが協力を求めている候補製品の開発を減らし、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画を減らしたり、潜在的な商業化を延期したり、販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増やして自費で開発や商業化活動を行わなければならないかもしれません。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれないし、これらの資本は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちは私たちの候補製品をさらに開発したり、それらを市場に出して製品収入を作ることができないかもしれない。

私たちは私たちの協力者と衝突する可能性があり、これは私たちの候補製品の開発や商業化を遅延または阻止するかもしれない。

私たちは、臨床前または臨床データの解釈、マイルストーンの実現、契約義務の解釈、サービス支払い、開発義務、または私たちの協力中に開発された知的財産権の所有権の紛争など、ペンシルバニア大学を含むパートナーと衝突する可能性がある。もし私たちの任意の協力者(ペンシルバニア大学を含む)と何か衝突すれば、その協力者の行動は私たちの最良の利益に反するかもしれない。いずれの場合も、候補製品の開発や商業化を遅延または阻止し、逆に収入の発生を阻止する可能性がある：協力者は、協力の下で私たちに支払うべきだと思う記念碑的な支払いや印税を私たちに支払うことを望まない。これは、私たちが追加的な資本を集める必要があるかもしれない。私たちの協力活動によって生じる知的財産権の不確実性は、私たちがより多くの協力に入ることを阻止するかもしれない

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協力者は、製品データまたは材料を提供することを含む製品の開発または製造において協力することを望まない；協力者は、その開発および商業化活動の進捗状況を随時私たちに通報することを望まないか、またはこれらの活動の結果を開示することを許可しない；いずれかの当事者は、論争を解決するために訴訟または代替論争解決策を開始するか、または任意の当事者が関連協定を終了しようと試みる。

私たちは将来、可能な新製品、候補製品、または技術を得るために戦略的取引を求めるかもしれない。もし私たちがこのような取引を成功させられなかったり、このような取引のメリットを実現できなかったりすれば、私たちの開発と商業化候補製品の能力に悪影響を与え、私たちの現金状況に影響を与え、私たちの支出を増加させ、私たちの経営陣に大きな妨害を与える可能性がある。

私たちは時々戦略的取引、例えば追加の協力、会社の買収、資産購入、合弁企業と新製品、候補製品または技術の許可を考慮するかもしれませんが、これらの取引は私たちの既存の業務を補充または拡大すると思います。将来性のある市場や技術の資産を買収すれば、既存の技術と組み合わせることに成功しなければ、これらの資産を買収するメリットを実現できないかもしれません。私たちは戦略買収によって発生した任意の新製品を開発、テスト、製造、マーケティングする時に多くの困難に直面するかもしれません。これらの新製品は私たちが期待した利益を達成したり、私たちの業務を強化したりすることを延期したり阻止したりすることができます。

このような戦略取引の後、取引が合理的であることを証明するために、予想される相乗効果を達成することを保証することはできません。例えば、このような取引は、非日常的または他の費用を発生させ、私たちの短期的および長期的な支出を増加させ、統合または実施に重大な挑戦を構成し、または私たちの管理または業務を混乱させることを要求するかもしれない。これらの取引は、未知の債務への曝露、私たちの業務の中断、私たちの管理層の時間および注意を移動させて、協力または開発買収の製品、候補製品または技術、取引対価格またはコストの支払いのために生じる巨額の債務または希釈発行された株式証券、予想以上の買収または統合コスト、資産または営業権または減価費用の減記、償却費用の増加、取引または合併任意の買収事業の運営および人員の困難およびコスト、主要サプライヤーとの関係の欠陥を含む多くの運営および財務リスクをもたらす。経営陣と所有権の変化、買収された企業のキー従業員、買収された企業のメーカーや顧客を維持することができない。

したがって、上記の性質の任意の取引を行うか、または成功することは保証されないが、私たちが確実に達成した任意の取引は、前述または他のリスクの影響を受ける可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼすであろう。逆に、私たちに有利な戦略的取引を達成できなかったいかなる場合も、私たちの候補製品の開発と潜在的な商業化を延期し、市場に進出する任意の候補製品の競争力にマイナスの影響を与える可能性がある。

製造業に関するリスク

遺伝子療法は斬新で複雑で製造が難しい。私たちは製造問題に直面し、私たちの開発や商業化計画の遅延や他の方法で私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちは現在、私たちの候補製品を管理するための材料を含む、私たちの候補製品の臨床用品を開発、製造、テストする第三者に依存しています。我々の初期臨床試験では，Catalent Marland(Paragon Bioscience)やCatalentの製造施設に依存して候補製品を供給している。会社として、私たちの製造施設の開発経験は限られています。長期ビジネス市場の供給を満たすために自分の製造施設を建設することを決定した場合、工場を建設し、新しい施設を建設し、施設に技術を移したり、専門家を招いて施設を運営したりする上で遅延に直面する可能性があり、そのため、生産能力が制限される可能性がある。外部契約試験実験室を使用するほか、内部試験業務を構築して、私たちの臨床前と臨床製造を支援し、分析開発とプロセス開発能力を確立して、私たちのパイプラインを支持した。我々の候補製品を生産するための製造プロセスは複雑で斬新であり，まだ商業用途の検証を経ていない.多くの要素は設備故障、施設汚染、原材料不足などの生産中断を招く可能性がある

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汚染、自然災害、公共事業サービス中断、ヒューマンエラーまたはサプライヤー運営中断。

私たちの候補製品は大多数の小分子薬物に必要な加工工程よりも複雑な加工工程が必要だ。また，小分子とは異なり，我々のような生物の物理的や化学的性質は通常完全には表現できない。したがって、完成品の分析は、製品が各ロット間で一貫性を維持するか、または予期された方法で動作することを保証するのに十分ではない可能性がある。したがって、我々は、プロセスが一致して動作することを保証し、プロセスに従って候補製品を厳密かつ一致的に製造するために、複数のステップを用いて製造プロセスを制御する。製造過程の問題は、正常過程との微小な偏差であっても、製品欠陥或いは製造失敗を招く可能性があり、それによって大量故障、低歩留まり、製品リコール、製品責任クレーム或いは在庫不足を招く。したがって、私たちは一致して許容できる生産生産量とコストがFDAまたは他の適用される基準や規範を満たすために、十分な数量と品質の臨床レベルの材料を得ることができない問題に直面する可能性がある。

さらに、FDAおよび前米国規制機関は、任意のロットの承認された製品のサンプルおよび適用試験結果を示す合意を随時提出することを要求するかもしれません。場合によっては、FDAまたは元米国規制機関は、機関が発行を許可するまで大量の製品を配布しないように要求するかもしれません。製造過程中の軽微な偏差は、それらの品質属性と安定性に影響する偏差を含み、製品に受け入れられない変化を招く可能性があり、それによってロット故障、低ロット良率或いは製品リコールを招く可能性がある。ロット不合格、歩留まりが低い、あるいは製品のリコールは私たちの製品発表や臨床試験を延期する可能性があり、これは私たちに高いコストをもたらすかもしれません。そうでなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性を損なうことになります。

私たちまたは私たちの第三者パートナーも、私たちの製造プロセスを操作するために必要な経験豊富な科学、品質管理、製造者を採用し、維持することに問題がある可能性があり、これは生産遅延や適用された法規要件を維持することが困難になる可能性があります。

私たちまたは私たちの第三者協力者の製造プロセスや施設におけるどんな問題も、私たちが計画している臨床試験の遅延とコストの増加を招く可能性があり、潜在的なパートナー(より大きなバイオテクノロジー会社や学術研究機関を含む)の魅力を低下させる可能性があり、これは、より多くの魅力的な開発プロジェクトを獲得することを制限するかもしれません。それはまた、私たちが魅力的な条件で得ることができない、あるいは全くないかもしれない代替製造プロセスを探すことを要求するかもしれない。私たちの製造過程の問題は私たちの未来の市場の私たちの製品に対する潜在的な需要を満たす能力を制限するかもしれない。

候補製品の製造または処方を変更する方法は、追加のコストや遅延を招く可能性がある。

候補製品が臨床前研究から後期臨床試験まで、潜在的な承認と商業化を得るために、製造方法や調合などの開発計画の様々な方面に伴い、この過程で変更を行い、過程と結果の最適化に努力することはよく見られる。このような変化はこのような期待された目標を達成できない可能性がある。これらの変化のいずれも、我々の候補製品の表現が異なることを招き、計画中の臨床試験またはプロセスを変えて製造された材料を用いた他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。このような変化はまた、追加のテスト、FDA通知、またはFDA承認を必要とする可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、著者らの候補製品の承認を延期し、そして著者らの販売開始と収入を創造する能力を脅かす必要がある。

私たちは現在、第三者メーカーが私たちの候補製品を生産する臨床供給に依存し続けていると予想されており、そのようなメーカーと拘束力のある合意を締結して商業化を支援していません。遺伝子治療契約開発、製造、テストサービスの競争は非常に激しい。また、これらのメーカーは、私たちの候補製品を商業レベルで生産した経験がなく、必要な規制承認を得ることができない可能性があり、商業化に必要な品質、数量、場所、時間を支援して私たちの候補製品を生産することもできないかもしれない。

いくつかの臨床製造活動のための製造能力を確立しているが，現在われわれが計画している臨床プロジェクトのために大部分の材料を独立して製造する計画はない。私たちは今

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我々の臨床前研究と計画された臨床試験材料の生産には，我々の候補製品を管理するための材料が含まれており，彼らの活動のいくつかの側面しか制御できないため，引き続き第三者に依存していく。遺伝子治療契約の開発、製造、テストの競争は非常に激しい。第三者メーカーに依存することは、他の遺伝子バイオテクノロジー会社からこのような第三者メーカーを使用する潜在的な競争を含むが、これらに限定されない、私たち自身が候補製品を製造するのとは異なるリスクに直面する可能性がある。

Catalentと合意し，候補製品の生産に臨床的に供給しているが，候補製品の商業ロット生産能力は確保されていない。これまでCatalentと専用クリーンルームキットについて協力してきたが，このようなメーカーとのみ臨床研究を支援する合意を締結した。私たちは、商業的に合理的な条項で潜在的な商業化活動を支援するために、拘束力のある合意をメーカーと交渉することができないかもしれない。

私たちの任意の第三者製造業者とサプライヤーが私たちの候補製品を管理するための材料を含む私たちの候補製品の商業化生産を開始する前に、彼らは規制機関に、私たちの候補遺伝子治療製品の計画化学、製造、制御が特定の要求に適合していることを証明しなければならない。臨床および商業用途のための候補製品の製造は、cGMPおよび適用前の米国法規の要求に適合しなければならない。CGMPは品質管理とファイルポリシーとプログラムの管理を要求する.CGMPと旧米国の法規要求を遵守するためには，生産，記録保存，品質管理に時間，お金，労力をかけて，我々の候補製品が適用される仕様や他の要求に適合することを確保する必要がある。我々の第三者メーカーはまた、FDAまたは同様の前米国規制機関による候補製品の承認前検査の一部として、cGMP要求に基づいて候補製品を製造できることをFDAおよび元米国規制機関に証明しなければならない。承認前検査に合格できなかったことは、それぞれの管轄区域およびFDAと前米国規制機関で私たちの候補製品を試験する能力を大幅に遅らせる可能性があります。もし私たちの第三者製造業者がこれらの要求を遵守できなかったら、私たちは可能な規制行動を受けることになり、これは私たちが製品の販売を許可される司法管轄区域を制限するかもしれない。したがって、私たちの業務、財務状況、そして経営結果は実質的な損害を受ける可能性がある。

また、我々の第三者メーカーは、cGMP法規や米国以外の類似した法規要件を遵守できない可能性がある。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、臨床封印、罰金、禁止、民事処罰、遅延、許可の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または製品の差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの候補製品の供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの第三者製造業者が適用された規制要件を遵守していても、彼らがより大規模な他の候補製品をタイムリーまたは経済的に成功的に製造できるか、あるいは根本的にできないということを保証することはできません。もし彼らが私たちの製造規模や生産能力の拡大に成功できなければ、私たちの候補製品の開発、テスト、臨床試験は延期または不可能になる可能性があり、いかなる最終製品の規制承認や商業発売は延期または獲得できない可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

当社の第三者製造業者およびサプライヤーは、生物学的材料を使用し、危険材料を使用する可能性があり、これらの材料の不適切な処理、貯蔵または処置に関連するいかなるクレームも、時間がかかるか、またはコストがかかる可能性がある。

私たちの第三者製造業者およびサプライヤーは、人間の健康および安全または環境に危険をもたらす可能性のある化学品、生物学的製剤および化合物を含む危険材料を使用する可能性がある。私たちの第三者製造業者とサプライヤーの業務もまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。連邦、州、地方の法律法規はこれらの材料と廃棄物の使用、発生、製造、貯蔵、処理、処理を管理する。適用される環境法律や法規を遵守することは費用がかかる可能性があり、現在または未来の環境法律と法規は私たちの製品開発努力を損なう可能性がある。しかも、私たちはこのような材料や廃棄物が意外なダメージや汚染をもたらすリスクを完全に除去することはできない。私たちは特定の生物或いは危険廃棄物保険を受けていません。私たちの財産、意外と一般責任保険は生物或いは危険廃棄物の暴露或いは汚染による損害と罰金は明確に含まれていません。もしそうなれば

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もし汚染や傷害を受けた場合、私たちは損害賠償責任を負うことを要求されるか、あるいは私たちの資源を超えた罰金に処せられる可能性があり、私たちの臨床試験または監督管理の承認は一時停止される可能性がある。

私たちの第三者の製造過程における任意の汚染、原材料、労働力或いは試薬の不足、あるいは私たちの任意の重要なサプライヤーが私たちのプラットフォームの必要なコンポーネントを渡すことができなかったことは、私たちの臨床開発或いはマーケティング計画の遅延を招く可能性がある。

生物製品生産の性質を考慮して、汚染のリスクがある。いかなる汚染も、私たちまたは第三者サプライヤーが計画通りに私たちの遺伝子療法を生産する能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、したがって、私たちの運営結果を損害し、名声を損なう可能性がある。

私たちの第三者サプライヤーの製造過程で必要な原材料は生物源から来ている。私たちは私たちの第三者サプライヤーが商業的に合理的な条項でこれらの生物由来の材料を得るのに十分な権利を持っているか、または十分な権利を得ることができるという保証はない。このような原材料は入手が難しく、汚染やリコールを受ける可能性もある。原料不足、汚染、リコール、または我々の候補製品の製造におけるバイオ由来物質の使用を制限することは、私たちの候補製品の臨床および商業生産に悪影響または中断を及ぼす可能性があり、これは、私たちの運営結果および開発スケジュールに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは第三者サプライヤーに依存して私たちの技術のいくつかのコンポーネントを提供して製造する。もし私たちがサプライヤーからこれらの材料部品を調達する能力が損なわれれば、私たちが持続的に運営する能力は損害を受け、代替サプライヤーを見つけ、資格を得てテストを行うまで、これは候補製品の臨床生産と商業供給の能力を制限し、私たちの業務を損なう可能性がある。

私たちは第三者サプライヤーに依存して私たちの候補製品を生産するための材料を提供し、これらの第三者サプライヤーを失ったり、彼らが私たちに十分な材料を提供できないと私たちの業務を損なう可能性があります。

私たちは第三者サプライヤーに依存して、私たちの候補製品を生産するために必要ないくつかの材料とコンポーネントを提供します。私たちの候補製品を管理するための材料を含みます。私たちのこれらの第三者サプライヤーへの依存と、十分な材料供給を得る上で直面する可能性のある挑戦は、定価、供給、品質、および納品スケジュールの限られた制御を含むいくつかのリスクに関連する。遺伝子治療製品を製造するためのある原材料の需要は大きいが、供給は限られている。小さな会社として、私たちの交渉手段は限られており、私たちは私たちの規模の大きい競争相手よりも低い優先順位を得ることができるかもしれない。私たちのサプライヤーが私たちが必要なこれらの原材料の数量を引き続き提供してくれるかどうか、あるいは私たちが予想している仕様と品質要求を満たすかどうかを確認することができません。限られたまたは独占的な供給源のいかなる供給中断も、新たな供給源(ある場合)が見つかり、資格を得るまで、候補製品を製造する能力を深刻に損なう可能性がある。私たちは合理的な時間内や商業的に合理的な条件下で十分な代替供給ルートを見つけることができないかもしれない。私たちのサプライヤーのどんなパフォーマンスミスも、臨床試験や規制承認に必要な供給の制限を含む候補製品の開発と潜在的な商業化を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼすだろう。

商業化に関連するリスク

技術が急速に変化する環境では、私たちは激しい競争に直面しており、私たちの競争相手は私たちの前に規制部門の承認を得たり、私たちよりも先進的またはより効果的な治療法や技術を開発することができ、これは私たちの業務や財務状況を損なう可能性があり、私たちの候補製品のマーケティングや商業化に成功したりする能力を損なう可能性がある。

生物技術と製薬業界は、遺伝子薬物領域を含み、迅速に変化する技術、競争と知的財産権に対する高度な重視を特徴とする。様々な適応の遺伝子療法の開発に専念している会社がいくつか知られており，遺伝子改変や遺伝子発現を調節する方法を検討している会社もいくつかある。大規模かつ専門的な製薬·バイオテクノロジー会社、学術研究機関、政府機関、公共·民間研究機関からの競争に直面する可能性もある。

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GM 1に対する治療は，現在のところ承認されていない疾患修正療法である。我々がGM 1を治療したPBGM 01の最も直接的な競争相手はLysogene，S.AまたはLysogeneであると考えられる。Lysogeneは1/2期臨床試験を行っており，ICMによる早期と晩期児GM 1の遺伝子治療を行っている。

FTDに対する治療は，現在のところ承認されていない疾患修正療法である。FTD−GRNを治療するPBFT 02において，我々の最も直接的なライバルはAlector，Inc.(グラクソ·スミスクライン社と協力)であり，ヒト化抗ヒトSortilinモノクロナル療法FTD−GRNを用いた3期臨床試験，およびPrevail Treateutics Inc.(現在は礼来社の一部)が登録されており，後者はFTD−GRN遺伝子療法の1/2期臨床試験を開始しており，2023年まで継続する予定であると考えられる。他のいくつかの会社は，応用遺伝技術会社(最近Synconaに買収された)，Orchard Treeutics plc，Sinfonia Bitherpeutics，QurAlisとAviado Treateuticsを含めて遺伝子療法法を用いて臨床前研究を行っており，FTD−GRN患者を治療しているAviadoBio Ltdは2023年に1/2段階試験を開始する予定であると報告したデナリー治療会社は武田薬業有限会社と協力し，彼らの組換えプロ顆粒蛋白の1/2期臨床試験を募集し始め，また，彼らの経口EIF 2 a調節剤はすでに1期臨床試験にある。臨床前開発においてFTD−GRN患者に対する他の治療法が可能であることも知られている。

私たちの多くの潜在的な競争相手は、単独でも、またはその戦略的パートナーと共に、より大きな研究開発、臨床、商業、および製造組織のようなより多くの財務、技術、および他の資源を持っている。バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、より多くの資源を数の少ない競争相手に集中させる可能性がある。もし競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の候補製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。競争相手の製品がFDAや他の規制機関によって承認される速度も、私たちが承認された速度よりも速い可能性があり、これは、私たちの競争相手が市場に入る前に強力な市場地位を確立することができる可能性がある。また、私たちの競争相手が開発した新しい技術や先進技術は、私たちの現在または未来の候補製品を経済的あるいは時代遅れにする可能性があり、私たちの候補製品を競争相手に対して商業化することに成功できないかもしれません。

私たちの任意の候補製品の商業成功はそれが医師、患者、第三者支払人、医学界の他の人に受け入れられる程度に依存するだろう。

遺伝子治療の倫理、社会、法律に対する懸念は、追加の法規制や私たちの製品の禁止を招く可能性がある。米国FDAと他の元アメリカ監督機関の必要な承認を得ても、私たちの候補製品の商業成功はある程度医者、患者(適用時に看護人員を含む)と医療保険支払者の遺伝子治療製品に対する普遍的な受け入れ程度、特に私たちの候補製品が医療必要性、コスト効果と安全性を持っているかどうかに依存する。私たちが商業化したどの製品も医師、患者、医療支払者、医学界の他の人に受け入れられないかもしれない。もしこれらの製品が十分な受容度に達していなければ、私たちは著しい製品収入が生じないかもしれないし、利益を上げることができないかもしれない。遺伝子治療製品、特に私たちの候補製品に対する市場の受容度は、商業販売のために承認されれば、いくつかの要素に依存する

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1種の潜在的な製品が臨床前研究と臨床試験の中で良好な治療効果と安全性を示しても、市場のこの製品に対する受容度はそれが発売されてから完全に知ることができる。

将来私たちがアメリカや世界で販売やマーケティング能力を確立することができない場合、あるいは第三者と合意して私たちの候補製品を販売し、マーケティングすることができなければ、私たちの候補製品が承認されれば、私たちはそれを商業化することに成功できないかもしれません。私たちはどんな収入も生まれないかもしれません。

私たちは現在、規制の承認を受ける可能性のある候補製品の販売、マーケティング、流通を担当する販売チームやマーケティングチームを担当していません。承認後に任意の候補製品を商業化するためには、各地域に基づいて販売、精算、流通、管理、その他の非技術的能力を確立したり、第三者とこれらのサービスを実行するように手配しなければなりませんが、成功しないかもしれません。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たら、技術的な専門性と流通能力を持つ内部販売チームを設立し、私たちの候補製品を商業化することを決定することになるかもしれません。これは高価で時間がかかり、私たちの幹部が非常に注意して管理する必要があります。私たちの内部販売、マーケティング、および流通能力の発展のいかなる失敗や遅延も、私たちが市場の承認を得た任意の候補製品の商業化に悪影響を及ぼすだろう。

私たちのすべてまたはいくつかの候補製品の商業化については、私たち自身の販売チームと流通システムを強化するために、グローバル範囲内または地域ごとに、直接販売チームおよび構築された流通システムを有する第三者と協力することを選択することができ、または私たち自身の販売チームおよび流通システムの代わりにすることができる。もし私たちが必要な時に受け入れ可能な条項でそのような計画を達成できない場合、あるいは根本的にできない場合、私たちは規制部門の承認を得た候補製品を商業化することに成功できないかもしれないし、そのような商業化は遅延や制限に遭遇する可能性がある。もし私たちが私たちの候補製品を商業化することに成功しなければ、私たち自身も1つ以上の第三者と協力することで、私たちの未来の製品収入は影響を受け、私たちは重大な追加損失を受けるかもしれない。

私たちは、より利益的または成功可能性の高い候補製品または適応を利用することなく、特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースを費やす可能性がある。

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちは私たちが確定した特定の適応の研究プロジェクトと製品に重点を置いています。したがって、私たちは他の候補製品を探す機会を放棄または延期するか、または後により大きな商業潜在力を有することが証明された他の兆候を探す機会を放棄または延期するかもしれない。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会をタイムリーに利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の研究開発計画および特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も発生しないかもしれない。我々の臨床候補製品の開発と進行中の研究計画には大量の資源が必要である。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の印税手配によって候補製品に価値のある権利を放棄するかもしれないが、この場合、候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することは私たちに有利だ。

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知的財産権に関するリスク

もし私たちが私たちの製品や技術のために特許保護や他の必要な権利を獲得し、維持することができない場合、あるいは取得した特許保護範囲が十分に広くない場合、あるいは私たちの特許の下での権利が十分に広くない場合、私たちの競争相手は私たちと同様または同じ製品や技術を開発し、商業化する可能性があり、私たちの製品および技術を商業化することに成功した能力は悪影響を受ける可能性がある。

私たちのビジネス成功は、米国や他の国で現在の候補製品や将来の製品の独自または知的財産権保護を獲得し、維持する能力があるかどうか、私たちの製造技術を含む私たちのコア技術にある程度依存しています。私たちは、私たちの知的財産権を求め、維持し、守ることによって、内部開発でも第三者から許可を得ても、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つノウハウ、発明、改善の保護と強化に努めています。私たちはまた商業秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新と許可内の機会に依存して、遺伝子治療領域における私たちの特許地位を発展、強化し、維持している。また，我々のいくつかの候補品については，希少薬物指定，データ独占，市場独占および特許期限延長(可能であれば)による規制保護に依存する予定である。

現在、私たちの知的財産権保護の大部分は、私たちがペンシルバニア協定に従ってペンシルバニア大学から取得した特許出願を含む。許可されている特許出願は、特定の新しいAAVカプシド、特定の遺伝子をヒト細胞に送達して中枢神経系単一遺伝子疾患を治療することができる組換えAAVウイルスまたはrAAV、rAAVを使用してこれらの単一遺伝子疾患を治療する方法、および私たちの製造能力および関連技術のいくつかの態様を対象としている。

ペンシルバニア協定によると、私たちはまた既存の許可に基づいて追加的な知的財産権を追加することを選択することができる。

私たちの知的財産権は、rAAVの製造プロセスをカバーする我々が独占的に所有している特許出願をさらに含む。

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年多くの訴訟のテーマとなってきた。私たちが市場で競争に成功するために必要な特許保護の程度は、場合によっては入手できないかもしれないし、深刻に制限されている可能性があり、私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、どんな競争優位性を獲得または維持することを可能にするかもしれません。私たちのいかなる許可特許出願も発行された特許に成熟することは保証されず、このような特許が発行されると、現在および未来の候補製品を保護するのに十分な、または他の方法で任意の競争優位性を提供するのに十分な権利要件を含むことも保証されない。しかも、特許は発行された特許の管轄区域でのみ強制的に施行されることができる。しかも、特許の寿命は限られている。米国では、特許の自然失効期間は、通常、その初の非一時的な米国出願後20年である。適用される現地法の規定によると、米国国外特許の自然失効時間は異なるが、通常は最初の現地出願日から20年である。様々な延期があるかもしれない；しかし、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。

しかも、私たちの独占ライセンスは分野によって制限されて保持されており、これは私たちの競争地位に悪影響を及ぼすかもしれない。私たちが許可を得た特許の組み合わせは、他の会社が私たちの候補製品と類似した製品をそのような製品の生物類似バージョンを含む、私たちの候補製品と類似した製品の商業化を阻止するのに十分かつ持続的な特許保護を提供してくれないかもしれない。さらに、私たちに付与された特許の組み合わせは、一定の強制執行権を有する可能性がある許可分野以外の第三者に付与される可能性がある。したがって、私たちに付与された特許は、別の許可者によって提起された、または別の許可者に対して提起された訴訟において、または別の許可者がそのような訴訟または他の理由に応答して提起された行政訴訟において、無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性がある。

他の当事者は、発明が私たち自身の特許出願または発行された特許において要求された発明と重複または衝突する可能性があると主張する、私たち自身の技術に関連するか、または競争力を有する可能性のある技術を開発し、または特許出願を提出したか、または特許を受信した可能性がある。科学文献で発表されている発見は，米国や他の管轄区の実際の発見や特許出願に遅れていることが多い

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一般的には申請後18ヶ月以内に発表されるか、場合によっては全く発行されない。したがって、私たちが許可を得た特許及び出願の発明者が、それらの特許又は係属中の特許出願で主張された発明を最初に提出した者であるか、又はこれらの発明のために特許を保護した最初の者であるかを正確に知ることはできない。さらに、私たちのライセンス特許と特許出願に関連するすべての潜在的に関連する既存技術が見つかったことを保証することはできません。そのような従来技術が存在する場合、それは、特許を無効にするか、または係属中の特許出願から特許を発行することを阻止することができる。したがって、私たちの特許権の発行、範囲、有効性、商業価値は何の確定的な予測もできません。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、結果にかかわらず、会社が現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止することができる。

さらに、特許起訴過程は高価で時間がかかり、私たちまたは私たちの許可者は、すべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。また、最初に審査に提出されたクレームの範囲は、発行時に大幅に縮小する可能性があり、本当にあれば。我々や我々の許可側も，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果の特許可能性を識別できない可能性がある.私たちが私たちの研究開発努力に基づいて追加の特許保護を求めたり、あるいは私たちが生成した任意のこのような特許や他の知的財産権がいかなる競争優位性を提供するかを保証することはできません。さらに、私たちは、第三者から許可された技術を含めて、特許出願の準備、提出、起訴を制御する権利がありません。したがって、これらの特許および出願は、私たちの業務の最良の利益に適合した方法で提出、起訴または維持されてはならない。

競争優位を保ちたい特許保護を得ても，特許の発行はその発明性，範囲，有効性，あるいは実行可能性に関する決定的な結論ではない.第三者は、競争相手を含めて、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に疑問を提起する可能性があり、これは、そのような特許の範囲の縮小、無効、または強制実行をもたらす可能性がある。もし発表されれば，我々のライセンス特許は米国や国際市場の特許庁で挑戦されるか，あるいは法廷で挑戦される可能性がある。例えば、私たちは、第3の方向の米国特許商標局またはUSPTOによって提出された従来技術の制約を受ける可能性があり、私たちが許可した特許の1つまたは複数の請求項が発行された後の有効性に疑問を提起することができる。このような提出は、我々の係属中のライセンス特許出願に基づいて特許が付与される可能性を排除するために、特許発表前に提出することもできる。私たちは反対に巻き込まれ再審されるかもしれません各方面間審査、認可後の審査、派生、妨害、または米国または海外での同様の手続は、一旦発行された特許の権利主張に挑戦する。しかも、私たちが許可した特許が発表されると、法廷で挑戦されるかもしれない。競争相手は、彼らが我々の許可特許の発明者の前にこれらの特許または特許出願に要求された発明を発明したと主張するか、または我々の許可特許の発明者の前に特許出願を提出した可能性がある。競争相手はまた私たちがその特許を侵害したと主張するかもしれないので、私たちは私たちが許可した特許出願と特許で主張された技術を実践することができない。したがって、私たちが許可した特許の1つ以上の権利要件は縮小または無効になる可能性がある。訴訟では、競争相手は、もし私たちの特許が発行されたら、様々な理由で、私たちの特許は無効だと主張するかもしれない。もし裁判所が同意すれば、私たちはこのような疑問視された特許の権利を失うだろう。

挑戦を受けていなくても、私たちのライセンス特許および未解決特許出願(発行された場合)は、私たちの特許声明をめぐる競争相手の設計を阻止し、類似または代替技術または療法を非侵害的に開発することによって、私たちのライセンス特許を回避することができないかもしれません。例えば、私たちが有効かつ強制的に実行可能な特許を持っていても、相手が私たちの出願日前に発明を商業に使用していることを証明したり、相手が強制許可から利益を得たりすることができれば、他の人が私たちの発明を実践していることを排除できないかもしれません。さらに、第三者は、我々の1つまたは複数の候補製品と同様の利点を提供する競争力のある製品を開発することができるが、使用される担体または発現構造は、私たちの特許保護または許可権の範囲を超えている。候補製品の保有または出願の特許および特許出願に提供される特許保護が十分に広くなく、このような競争を阻害するのに不十分であれば、候補製品を商業化することに成功する能力は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうことになる。

同様のリスクは、私たちが将来所有または許可する可能性のある任意の特許または特許出願に適用されるだろう。

特許保護に加えて、もし私たちの候補製品がFDAによってアメリカBLA下の生物製品として承認されれば、私たちはこの製品が12年の排出期間を得る資格があると信じている。他の規制機関

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排他性は、孤児薬物排他性のような利用可能である可能性があり、異なる外国で同様のデータ、マーケティング、および孤児排他性を有する。しかし、このような規制の排他的な範囲は変化する可能性があり、他の人が私たちの候補製品と類似した製品を商業化することを排除するために、十分かつ持続的な保護を提供してくれないかもしれない。

我々の現在のすべての候補製品および研究計画は、第三者から許可を得るか、または第三者の許可に基づいており、特定の適応に限定されている。本ライセンスプロトコルが終了または私たちの権利を縮小すると解釈された場合、これらの技術に基づいて現在の候補製品を開発したり、新製品候補製品を開発する能力は、重大な悪影響を受けるであろう。

私たちは現在ペンシルバニア州立大学に依存しており、ペンシルバニア州立大学や他の第三者の許可や再許可、および第三者との他の戦略関係に依存して、現在の候補製品を研究、開発、製造、商業化していく可能性がある。もし私たちの任意のライセンスまたは関係、または私たちのライセンスに基づく任意のライセンス内のライセンスが終了または破壊された場合、私たちは：

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さらに、終了または違反がなくても、私たちの知的財産権許可または再許可は、契約解釈上の相違を受ける可能性があり、これは、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利範囲を縮小したり、私たちの財務的または他の義務を増加させたりする可能性がある。

もし私たちが上記のいずれかの状況に遭遇した場合、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があり、運営を停止させ、あなたのすべての投資損失を招く可能性があります。

もし私たちが許可協定に違反すれば、私たちの候補製品の商業化努力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

もし私たちがどんな合意にも違反したら、私たちはこれらの合意に従って私たちの候補製品または第三者に使用、開発、商業化の権利を許可し、私たちは私たちの業務に非常に重要な許可権を失うかもしれない。私たちの現在の臨床候補製品とパイプラインは、私たちが予想している最近のパイプラインはペンシルバニア大学から許可を得るだろう。

ペンシルバニア協定によると、支払い義務、開発、商業化義務などの勤勉義務、支払い可能な特許使用料その他の義務など、様々な義務があります。もし私たちがこのような義務を履行できなかったり、他の方法で私たちの許可協定に違反した場合、私たちの許可者は適用された許可を全部または部分的に終了する権利があるかもしれない。一般的に、私たちの現在のどのライセンスも失われたり、私たちが将来獲得する可能性のある他のライセンスは、私たちの業務、見通し、財務状況、および運営結果を損なう可能性があります。

知的財産権許可は複雑な法律、商業、そして科学的な問題に関する私たちの業務に重要だ。ライセンス契約によると、私たちとライセンシーとの間で知的財産権紛争が発生する可能性があります

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私たちが許可している知的財産権をめぐる紛争が、許容可能な条項で現在の許可手配の能力を維持しているか、または全くできない場合、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができないかもしれない。また、知的財産権の所有権を許可する上で議論が生じた場合、特許権を追求または実行する能力が損なわれる可能性がある。もし私たちまたは私たちの許可者がこの知的財産権を十分に保護できなければ、私たちの製品商業化能力は影響を受ける可能性がある。

私たちがライセンス内で重要な技術的権利を得る戦略は成功しないかもしれない。

私たちは私たちの候補製品パイプラインを拡大することを求めており、一部の方式は重要な技術を付与する権利だ。私たちのビジネスの将来の成長は、私たちが許可する能力があるかどうか、または他の方法でより多くの候補製品または技術を獲得する権利があるかどうかにある程度依存するだろう。私たちは許容可能な条項で、または第三者から任意の候補製品または技術の許可または権利を得ることができることを保証することはできません。

これらの技術の内部ライセンスや買収は競争分野であり、一部のより成熟した企業も戦略を実施しており、魅力的と考えられる候補製品や技術を許可または買収することができる。これらの老舗会社は私たちより競争優位を持っているかもしれません。それらの規模、現金資源及びより強い臨床開発と商業化能力のためです。しかも、私たちを競争相手だと思っている会社は私たちに権利を権限を与えたくないかもしれない。さらに、私たちは私たちの重点分野で適切な候補製品や技術を決定できないかもしれない。もし私たちが適切な候補製品や技術の権利を得ることに成功できなければ、私たちの業務、財務状況、および見通しは影響を受ける可能性がある。

第三者は知的財産権侵害を告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確定であり、私たちの業務成功に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちのビジネス成功は、私たちと私たちの協力者が、私たちの候補製品および将来の製品を開発、製造、マーケティング、販売し、第三者の独自の権利および知的財産権を侵害することなく、当社の独自技術を使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬業界の特徴は特許と他の知的財産権に関する訴訟が広く頻繁であることである。私たちは将来、私たちの候補製品、未来の製品、および技術に関連する知的財産権の対抗性訴訟または訴訟に参加または脅威になるかもしれない。私たちの競争相手または他の第三者は、私たちの治療法、製造方法、調合または投与方法が彼らの特許によって保護されていると主張するために、私たちに権利侵害または流用請求をするかもしれない。我々が候補製品を追求している分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する.例えば、第三者は、私たちのAAVhu 68カプシドを使用して、第三者が独占的に許可しているいくつかの特許主張を侵害したと主張する手紙を以前に送ってくれた。この件は解決されたが、私たちはこれらのクレームと他の任意のこのようなクレームに対して有効な抗弁を行うと信じているが、もしそのようなクレームが最終的に成功した場合、私たちはこのようなAAVメディアを使用した任意の候補製品を使用して販売し続けるためにライセンスが必要かもしれない。そのようなライセンスは商業的に合理的な条項で提供されないかもしれないし、全くそうではないかもしれない。

さらに、我々が将来の製品を商業的に生産するためにどのようなプロセスを使用するか、または第三者が所有または制御するどの技術が、これらのプロセスに重要または不可欠であることが証明される可能性があるかは分からない。私たちの技術分野が大量の特許を持っていることを考慮して、私たちは私たちが既存の特許を侵害しないか、または私たちが将来付与される可能性のある特許を侵害しないことを確定または保証することができない。多くの会社が提出し、遺伝子治療や孤児疾患に関する特許出願を継続して提出する。その中のいくつかの特許出願は許可または発行されており、他のいくつかは未来に発行される可能性がある。この分野の競争が激しいため、製薬とバイオテクノロジー会社はこれに興味を持っており、将来的にはより多くの特許出願を提出し、より多くの特許を付与する可能性があり、将来的にはより多くの研究と開発プロジェクトがあると予想される。さらに、特許出願は、発行されるまでに長年の時間を要する可能性があるため、提出後18ヶ月以上の機密保持が必要となる可能性があり、発行前に修正することができるので、発表された特許が、私たちの候補製品または将来の製品の製造、使用、販売、または輸入によって侵害される可能性がある待機中の出願が存在する可能性がある。もし1つが

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特許所有者は、私たちの候補製品または未来の製品を製造、使用、販売、販売、または輸入して私たちの特許を侵害したと考えており、たとえ私たちが私たちの技術のために他の特許保護を許可したとしても、特許所有者は私たちを起訴するかもしれない。さらに、私たちは非執行実体の特許侵害クレームに直面する可能性があり、これらのエンティティは関連する製品収入がないため、私たちのライセンス特許の組み合わせは彼らに抑止力がないかもしれない。

私たちはまた関連する第三者特許や出願を決定できない可能性がある。例えば、2000年11月29日までに提出された出願およびその日後に提出されたいくつかの出願は、特許発行前に米国国外では提出されないが、依然として秘密にされるであろう。さらに、特許検索は、特許間の用語の違い、データベースが不完全であり、特許特許請求の意味を評価することが困難であるため、私たちを含む業界参加者が、特許候補および技術に関連する可能性のあるすべての第三者特許権を決定することは困難である。私たちは、関連する特許または特許出願を識別することができないか、または潜在的利益の係属中の特許出願を識別することができないかもしれないが、そのような特許出願が我々の技術に関連するクレームを提出する可能性を誤って予測している。さらに、私たちは、現在または将来の候補製品の製造、販売、輸入、または発行された1つまたは複数の特許を侵害することを知らないかもしれないし、または第三者特許が無効で、強制的に実行できない、または私たちの活動によって侵害されないという結論を誤って導出する可能性がある。さらに、いくつかの制限の下で、公表された係属中の特許出願は、私たちの技術、私たちの未来の製品、または未来の製品の製造または使用をカバーするために、後で修正することができる。

第三者は既存の知的財産権と将来付与される可能性のある知的財産権に基づいて私たちに侵害請求をするかもしれない。我々が発行された米国特許の有効性、例えば、我々のいくつかの候補製品または将来の製品または製造または使用方法と潜在的な相関を有する発行された米国特許に法廷で挑戦する場合、私たちは、各米国特許に付加された合法的な推定を克服する必要がある。これは、勝訴のために、特許請求の無効性について明確で納得できる証拠を提出しなければならないことを意味する。裁判所が侵害や有効性の問題で私たちに有利な判決を下すことは保証されない。

特許や他のタイプの知的財産権訴訟は複雑な事実と法律問題に関連する可能性があり、その結果はまだ確定していない。第三者の知的財産権侵害が発見されたり、発見されたりする可能性があると判断された場合、第三者からライセンスを取得して、私たちの製品や技術の開発とマーケティングを継続することを要求されるか、または選択される可能性があります。しかし、私たちは商業的に合理的な条項でそのような許可を得ることができないかもしれないし、全く得られないかもしれない。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする.そのような許可がなければ、裁判所の命令を含めて、侵害技術や製品の商業化を停止させることを余儀なくされる可能性がある。さらに、もし私たちが故意に特許を侵害したことが発見された場合、私たちは3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負われる可能性がある。侵害行為の発見は、将来の製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。あるいは、私たちは私たちの権利侵害製品を再設計する必要があるかもしれないし、それは不可能かもしれないし、大量の時間とお金の支出が必要かもしれない。もし私たちが外国特許訴訟で敗訴し、競争相手の特許を侵害したと告発された場合、私たちは1つ以上の外国で私たちの療法をマーケティングすることを阻止される可能性があり、および/またはマーケティングを継続するために侵害賠償金または特許使用料の支払いを要求されるかもしれない。我々が第三者の機密情報，商業秘密，または他の知的財産権を盗用したと主張することは，我々の業務に類似した負の影響を与える可能性がある.このような結果のいずれも私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、巨額の費用が発生し、経営陣がこれらの訴訟を行う際の時間と注意力を移す可能性があり、これは私たちに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが他人の特許権を侵害することを避けることができない場合、私たちは許可を求め、侵害行為を弁護したり、法廷で特許の有効性に挑戦したり、私たちの未来の製品やプロセスを再設計することが要求されるかもしれない。特許訴訟は高価で時間がかかり、私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用に効果的に耐えられるかもしれない。私たちはこのような行動を成功させるのに十分な資源がないかもしれない。さらに、知的財産権訴訟や行政訴訟に関連する大量の開示要求により、私たちのいくつかの機密情報が開示によって漏洩される可能性がある。特許訴訟または他の訴訟の開始および継続による不確実性は、私たちの研究開発作業を遅らせる可能性があり、追加資金を調達する能力に悪影響を与え、私たちが運営を継続する能力を制限する可能性がある。

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もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの業務と競争地位は損なわれるかもしれない。

特許提供の保護に加えて、私たちは非特許の商業秘密保護、非特許の技術ノウハウ、持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持している。私たちは、私たちの請負業者、協力者、科学コンサルタント、従業員、コンサルタントと秘密協定を締結し、私たちのコンサルタントおよび従業員と発明分配協定を締結することによって、私たちのノウハウおよびプロセスを保護することを求めています。しかしながら、セキュリティ協定および他の契約制限が一般的に存在するにもかかわらず、これらの合意の当事者が私たちの技術的ノウハウまたは他の商業秘密を不正に開示したり、使用したりすることを阻止することはできないかもしれない。許可されていない使用と開示を監視することは困難であり、私たちは私たちのノウハウを保護するために私たちが取った段階が有効かどうか分からない。これらの合意のいずれか一方の請負者、協力者、科学コンサルタント、従業員、およびコンサルタントがこれらの合意のいずれかの条項に違反または違反した場合、私たちは、そのような任意の違約または違反を補うための十分な救済措置を持たないかもしれない。したがって、私たちは私たちの商業機密を失うかもしれない。特許訴訟のように、第三者に私たちの商業秘密を不正に取得して使用することを強制することは高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、アメリカ以外の裁判所は商業秘密をあまり望まないか、保護したくないことがある。

そうでなければ、私たちの商業秘密は私たちの競争相手に知られたり独立したりするかもしれない。競争相手は私たちの候補製品を購入し、私たちが開発作業から得た競争優位性の一部または全部をコピーし、私たちの知的財産権を故意に侵害し、私たちが保護された技術をめぐって設計したり、彼ら自身の私たちの知的財産権に属さない競争技術を開発しようとするかもしれない。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らが情報を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密が十分に保護されていない場合、または競争相手に対する優位性を提供するのに十分でなければ、私たちの競争地位は悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務も影響を受ける可能性がある。また，我々のビジネス秘密を保護するための措置が不十分であると考えられれば，第三者が我々のビジネス秘密を流用することに対抗する十分な追跡権がない可能性がある.

特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要件に適合しない場合、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、およびその他の同様の規定を遵守することを要求する。さらに、発行された特許の定期維持費は、通常、特許有効期間内に米国特許商標局および外国特許代理機関に支払われなければならない。多くの場合、故意でない失効は、滞納金を支払うことによって、または適用規則に従って他の方法で救済することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の早期放棄または失効を招き、関連する法ドメインの特許権の一部または全ての喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することができなかったことを含むが、これらに限定されない。もし私たちまたは私たちの許可者が私たちの候補製品をカバーする特許や特許出願を維持できなかった場合、私たちの候補製品と同じまたは似たような薬物を競争相手が販売することを阻止できないかもしれません。これは私たちの業務に大きな悪影響を及ぼすでしょう。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界各国で候補製品特許を出願、起訴、擁護する費用は目を引くほど高く、米国以外のいくつかの国での知的財産権は米国ほど広くないかもしれない。特許可能な要求は特定の国では、特に発展途上国では異なる可能性がある。また、私たちが知的財産権を保護し、実行する能力は、外国の知的財産法の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また、いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの連邦や州法律に及ばない。さらに、ライセンスパートナーは、今後これらの国で特許保護を受ける可能性が排除された、商業的権利を獲得する可能性のある司法管轄区域で特許を起訴しない可能性がある。したがって、私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを防ぐことができないかもしれない。競争相手は私たちの技術を

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私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域では、私たちは自分の製品を開発することができ、権利侵害製品を私たちの特許保護のある地域に輸出することもできますが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

私たちのほとんどの許可内の特許家族は、アメリカ、カナダ、ヨーロッパ、日本、韓国と中国、および他の司法管轄区域を含む主要な製薬市場で申請を待っています。私たちはまだ出願されていない司法管轄区で特許を強制的に執行することはできません。全世界のすべての国/地域で候補製品特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高く、私たちまたは私たちの許可者は予測できないかもしれないし、最終的に保護が必要な司法管轄区で特許保護を求めることができないかもしれない。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護、特にバイオテクノロジー製品に関する保護の実行に賛成しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。外国の管轄区域で私たちの特許権の訴訟を強制的に執行することは、成功するかどうかにかかわらず、巨額のコストを招く可能性があり、業務の他の方面への私たちの努力と注意力を移転させ、私たちの特許を無効または狭義に解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許、商標、著作権、または他の知的財産権を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意力を分散させる権利侵害請求を要求される可能性があります。私たちが認定された侵害者に対するいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害したと主張し、また、私たちの特許が無効または強制執行できない、または両方を持っていると主張するように、これらの当事者に反クレームを促す可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。いかなる特許侵害訴訟においても、裁判所は私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に執行できないと判断する可能性があり、私たちは他の当事者が論争のある発明を使用することを阻止する権利がない。もう一つのリスクは、これらの特許の有効性が支持されても、裁判所がその特許の権利要件を偏狭に解釈するか、または私たちの特許権利要件がこの発明を含まないことを理由に、私たちが他方の論争のある発明の使用を阻止する権利がないと判断することである。我々の特許に関連する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品を製造および販売する能力を制限または排除する可能性がある。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合には, 私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

侵害行為が成立したと認定しても，裁判所はさらなる侵害活動に禁止令を付与せず，金銭賠償のみを決定する可能性があり，十分な救済措置ではない可能性もある。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報は訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たち普通株の株価に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、このような侵害クレームを提起し、追及するのに十分な財政的または他の資源があることは保証されず、これらのクレームは通常数年続いて解決される。たとえ私たちが最終的に勝っても

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このようなクレームでは、このような訴訟の金銭的コストと私たちの経営陣と科学者の注意の移動は、私たちが訴訟から得たいかなるメリットをも超えるかもしれない。

米国と旧米国司法管区特許法の変化は、特許の全体的な価値を低下させ、私たちの候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他のバイオテクノロジー会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存する。生物技術業界で特許を獲得し、実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、内在的な不確定性を持っている。

過去または未来の特許改革立法は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちが発表した特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させるかもしれない。例えば、2013年3月、“ライシー·スミス米国発明法”(Leahy-Smith America Inventents Act、略称“米国発明法”)によれば、米国は“最初の発明”から“最初の発明者”の特許制度に転換した。“発明者先出願”制度の下で、特許可能性の他の要求が満たされていると仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、通常、他の発明者がその前に発明を行ったか否かにかかわらず、その発明の特許を取得する権利がある。米国発明法には、特許出願起訴方式に影響を与える条項を含む米国特許法の他のいくつかの重大な変化が含まれており、既存技術を再定義し、新たなライセンス後審査制度を確立する。これらの変化の影響は不明であるが，米国特許商標局は米国発明法に関連する新法規やプログラムを継続して公布しているため，特許法の多くの実質的な変化は，“発明者が初めて出願する”条項を含めて2013年3月に発効した。また，裁判所はこれらの条項の多くを扱っておらず，この法案や本出願で議論されている特定の特許に関する新しい法規の適用性は未定であり，審査が必要である。しかしながら、“米国発明法”およびその実施は、我々の特許出願をめぐる起訴および我々が発行した特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。

さらに、米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては特許保護の範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちの既存の特許と将来獲得可能な特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある。例えば、この場合、アソークです。分子病理学はMyriad Genetics，Inc.を訴える米国最高裁判所は，DNA分子のいくつかの主張に対して特許保護を受ける資格がないと判断した。私たちは裁判所、アメリカ議会、あるいはアメリカ特許商標局の将来の裁決が私たちの特許価値にどのように影響するか予測できない。他の管轄区域特許法の任意の類似した不利な変化は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性もあります。

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタント、または協力者が、彼らの現在または以前の雇用主のいわゆる商業秘密を誤って使用または開示したと主張するか、または私たち自身または許可された知的財産権の所有権または他の権利だと思うと主張するかもしれない。

私たちの多くの従業員、コンサルタント、またはコンサルタント、ならびに私たちの許可者の従業員、コンサルタントまたはコンサルタントは、現在または以前、大学、病院または他のバイオテクノロジーまたは製薬会社に雇われていたか、または私たちの競争相手または潜在的な競争相手を含む関連がある。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む任意のそのような個人の現職または前任雇用主の知的財産権を使用または開示していると告発される可能性がある。さらに、私たちのいくつかのライセンシーおよび私たちまたは私たちのライセンシーの従業員、コンサルタントまたはコンサルタントは、私たちの競争相手を含む複数の機関および会社と関連しているか、または契約関係があり、彼らに義務があるか、または義務を負っている可能性がある。そのような機関と会社は私たちの許可権や私たちの許可者の知的財産権に挑戦するかもしれない。これらのクレームに対して訴訟を提起する必要があるかもしれません。場合によっては、私たちは私たちの従業員、コンサルタント、コンサルタント、または協力者に賠償する義務があるかもしれません。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある。

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また、私たちの政策は、知的財産権の概念や開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が合意に署名し、このような知的財産権を私たちに譲渡することを要求しているにもかかわらず、実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者とこのような合意を実行することができないかもしれない。知的財産権の譲渡は自動的に実行されない可能性があり、あるいは譲渡協定が違反される可能性があり、私たちは第三者にクレームをつけさせられたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権だと思うことを決定するために、私たちが提起する可能性のあるクレームを弁護したりすることができます。

特許条項は候補製品に対する私たちの競争地位を十分に長く保護するのに十分ではないかもしれない。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。私たちの候補製品をカバーする特許を取得しても、特許有効期限が切れたら、私たちは模造薬を含む競争製品からの競争に直面するかもしれません。新製品候補製品の開発、テスト、監督審査に要する時間を考慮すると、私たちの候補製品を保護する特許は、私たちまたは私たちのパートナーがこれらの候補製品を商業化する前または近いうちに満期になる可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。

もし私たちが開発する可能性のある候補製品のために特許期間が延長されなければ、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

FDAが我々が開発する可能性のある任意の候補製品の上場承認の時間、期限および詳細によれば、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”または“ハッジ·ワックスマン修正案”に従って限られた特許期間を延長する資格がある可能性がある

ハッジ·ワックスマン修正案は、FDA規制審査過程で失われた特許期間の補償として、特許展期間を最長5年とすることを許可している。1つの特許期間の延長は、製品が承認された日から計14年の期間を超えてはならず、各製品は1つの特許を延長することしかできず、承認された薬物、その使用方法または製造方法に関する請求項を延長することしかできない。しかしながら、例えば、試験段階または監督審査中に職務調査を行うことができず、適用の最終期限内に出願を提出することができなかった場合、関連特許が満了する前に出願を提出できなかった場合、または他のどのような適用要件を満たしていなかった場合であっても、特許期間の延長を求めても、承認されない可能性がある。しかも、特許保護の適用期間や範囲は私たちが要求しているものよりも短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長やどのような延長の期限も私たちが要求したより短いことができなければ、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後に競争製品の承認を受けるかもしれません。私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しは実質的に損なわれる可能性があります。

私たちが許可を得たいくつかの知的財産権はアメリカ政府の資金を使用することによって生まれたので、“パレード”の権利、いくつかの報告要求、およびアメリカ会社の選好のような連邦法規の制約を受けている。これらの規定を遵守することは、私たちの独占権を制限し、私たちが元アメリカメーカーと契約を締結する能力を制限するかもしれない。

私たちが許可したいくつかの知的財産権はアメリカ政府の資金を使用することによって作られたので、いくつかの連邦法規の制約を受けている。したがって、1980年の“ベハ-ドール法案”または“ベハ-ドール法案”およびその実施条例によると、アメリカ政府は、私たちの現在または未来の候補製品に具現化されたいくつかの知的財産権に対していくつかの権利を持っている可能性がある。米国政府が政府援助計画の下で開発したいくつかの発明におけるこれらの権利は、任意の政府の目的のために発明を使用する非排他性、譲渡不可能、撤回不可能な世界的許可を含む。さらに、米国政府は、(I)発明を商業化するのに十分なステップを取っていないこと、(Ii)政府行動が公衆衛生または安全の必要を満たすために必要な行動であること、または(Iii)政府行動が公共使用に対する連邦法規の要求を満たすために必要であることを決定するために、上述した任意の発明の独占的、部分的、または非独占的許可を第三者に付与することを私たちまたは私たちの許可者に要求する権利がある(“デモ権利”とも呼ばれる)。もし私たちまたは適用可能な許可者が政府に発明を開示しなかった場合、登録申請も提出されていなければ、アメリカ政府もこれらの発明の所有権を得る権利がある

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定められた期限内に知的財産権を取得する。このような時間制限は最近規制機関によって変化され、未来に変わるかもしれない。政府援助の計画の下で発生する知的財産権もいくつかの報告要求によって制約されており、これらの要求を遵守するには、私たちまたは適用可能な許可者が大量の資源を費やす必要があるかもしれない。さらに、米国政府は、主題発明を含む任意の製品または主題発明を使用することによって製造された製品が、実質的に米国で製造されなければならないことを要求する。知的財産権所有者が、合理的ではあるが成功しない努力をしたことを証明することができ、同様の条項で米国で大量生産される可能性のある潜在的な許可者にライセンスを付与することができる場合、またはこの場合、国内製造が商業的に不可能である場合には、製造優先権要求を免除することができる。このような米国メーカーの選好は、このような知的財産権がカバーする製品について元米国製品メーカーと契約する能力を制限する可能性がある。私たちの現在または未来の任意の知的財産権が米国政府の資金を使用することによって生成される限り、“ベハ-ドール法案”の条項も同様に適用される可能性がある。

政府の規制に関連するリスク

新たに承認された製品の定価、保険カバー範囲、精算状況はまだ確定していない。もし私たちの候補製品が十分な保証範囲と精算を得られなかった場合、承認されれば、これらの製品を販売する能力を制限し、製品収入を創出する能力を低下させる可能性があります。

我々の臨床候補製品は小患者群の適応を対象としている。小さい患者群を治療するための製品を商業的に実行可能にするためには、このような製品の精算金額は相対的に高くなければならず、数量不足の問題を解決しなければならない。したがって、より小さい潜在市場規模を考慮した承認された候補製品のカバーと精算戦略を実施する必要がある。もし私たちが第三者支払者から任意の未来の候補製品のために保証範囲を確立または維持し、十分な精算を行うことができない場合、これらの製品の採用および販売収入は悪影響を受け、承認されれば、これは逆にこれらの候補製品をマーケティングまたは販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

遺伝子治療製品が規制部門の承認を得た場合，例えば我々が開発している製品は，1回の投与コストが膨大になると予想される。したがって，政府や個人支払者のカバーや補償が多くの患者がこれらの治療を負担できる鍵となると予想される。したがって、私たちの任意の候補製品の販売は、私たちの候補製品の費用がどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によって支払われるか、または政府当局、個人健康保険会社、および他の第三者支払人によってどの程度精算されるかに大きく依存するだろう。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。

新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。アメリカでは、新製品の精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われ、CMSはアメリカの衛生と公衆サービス部の一つの機関であり、CMSは新製品がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算するかを決定するからである。個人支払者はCMSに大きく従う傾向がある。しかし、支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定することは、他の支払者がその薬品に保険を提供することを保証することはできない。また、支払人が薬品に保険を提供することを決定することは、適切な販売率を承認することを意味するものではない。CMSがこれらの新製品に関する既定のやり方や前例がないので、私たちのような新製品に対する補償をどのように決定するかを予測することは難しい。ヨーロッパの清算機関はCMSよりもっと保守的かもしれない。

アメリカ以外では、国際業務は通常広範な政府価格制御と他の市場監督管理を受けており、私たちはヨーロッパ、カナダ、その他の国のコスト制御措置の日々の重視はすでに私たちの候補製品などの治療薬の定価と使用に圧力を与え続けると信じている。多くの国、特にEU諸国では、国家衛生システムの一部として、医療製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。一部の国で精算或いは定価の承認を得るためには、私たちの候補製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない。一般的に、このような制度では、製品の価格はかなり高い

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アメリカより低いです。他の国は会社が製品に価格を設定することを許可しているが、会社の利益を監視する。追加の外国価格規制や定価規制の他の変化は、私たちの候補製品に受け取ることができる費用を制限するかもしれません。そのため、米国以外の市場では、米国に比べて候補製品の精算が減少する可能性があり、商業的に合理的な収入や利益を生み出すには不十分である可能性がある。

また、米国や国際では、政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れており、これらの組織が承認した新製品のカバー範囲や精算レベルを制限する可能性があるため、候補製品をカバーしたり、十分な支払いを提供することができない可能性がある。管理型ヘルスケアの傾向，ある第三者支払者(例えば医療機関)の影響力が増加していること，追加的な立法変化により，任意の候補製品の販売に関連した価格設定圧力に直面することが予想される。全体的に，医療コストの下振れ圧力は非常に大きくなり，特に処方薬，外科手術，その他の治療が行われている。その結果，新製品のヘルスケア市場への参入への壁が高まっている。

CMSや個人支払者のほか，米国医学会などの専門組織は看護基準を決定することで新製品の精算に関する決定に影響を与えることができる。さらに、多くの個人支払者は、既存の代替製品に限られた利点を提供すると考えられるいくつかの製品の使用を制限し、これらの製品への補償を制限しようとするガイドラインを提供するソフトウェアを販売する商業サプライヤーと契約を締結する。このような組織は私たちの候補製品の精算や使用を制限するための基準を制定するかもしれない。私たちまたは私たちの協力者が規制部門の承認を得た1つ以上の製品が有利な保証範囲と精算状態を得ても、将来的にはあまり有利ではない保証政策と精算料率が実施される可能性がある。

FDAの迅速なチャネル指定は、より速い開発や規制審査または承認プロセスをもたらすことができない可能性があります

我々は、GM 1ガングリオシド増加症の治療のためのPBGM 01、FTD−GRNの治療のためのPBFT 02、およびKrabbe病を治療するためのPBKR 03の迅速チャネル名を取得した。私たちは私たちの1つ以上の他の候補製品のための高速チャネル認証を求めるかもしれない。重症または生命に危険な疾患の治療に使用され、そのような疾患が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す薬剤がある場合、製品スポンサーはFDA迅速チャネル認証を申請することができる。FDAは幅広い裁量権を有しており，この称号が付与されているかどうか，したがって，ある特定の候補製品がこの称号を得る資格があると考えても，FDAがそれを付与することを決定することを保証することはできない。私たちが高速チャネル認証を受けたとしても、私たちは従来のFDAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考える場合，その指定を撤回する可能性がある。

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もし私たちが私たちのいくつかの候補製品のために孤児の薬物指定を求めることを決定すれば、私たちは成功しないかもしれないし、孤児の薬物指定に関連する利点を維持できないかもしれない。

我々は，GM 1ガングリオシド増加症の治療のためのPBGM 01，FTD−GRNの治療のためのPBFT 02，およびKrabbe病の治療のためのPBKR 03の孤児薬名を取得した。私たちは私たちの1つ以上の他の候補製品のために孤児薬物認証を求め続けているかもしれないし、私たちは成功しないかもしれない。米国やヨーロッパを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの薬剤がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患の定義は、通常、患者数が20万人未満であること、または米国では患者数が20万人を超えることを意味するが、米国では、米国の販売から薬剤開発コストを回収することができる合理的な期待はない。米国では，孤児薬物指定は，税収割引やユーザ料金減免などの経済的インセンティブを当事者に与える権利がある。まれな疾患を治療する薬剤の臨床試験も，これらの薬剤が孤児として使用されているか否かにかかわらず，臨床試験費用の贈与資金を得る機会がある可能性がある。さらに、孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが他の出願を承認しない可能性があることを意味する

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限られた場合を除いて、同じ適応で同じ製品を7年間販売する。巨大分子薬物では，遺伝子療法を含め，類似性は製品の主要な分子構造特徴に基づいて決定される。遺伝子治療に対して、FDAは最近最終指導意見を発表し、その中で、それは一般的にある重要な特徴、例えば遺伝子治療発現の遺伝子組換えと遺伝子組換えを伝達するためのベクターを主要な分子構造特徴とするつもりであることを指摘した。病媒については，FDAは通常，同一ウイルス種別からの2種類の病媒が同一か異なるかどうかをケースベースで考慮する予定である。FDAは遺伝子組換えとベクター間の微小な差異を異なる主要な分子構造特徴と見なすつもりはない。2つの遺伝子治療製品が同じトランスジェニックを発現し、同じベクターを有するか、または使用する場合、2つの遺伝子治療が同じ薬物であるかどうかを決定することは、調節要素および形質導入細胞タイプ(トランスジェニック細胞の場合)のような最終遺伝子治療製品の他の特徴にも依存する可能性がある。この場合、FDAは通常ケースに基づいて2種類の遺伝子治療製品が異なるかどうかを決定する予定である。

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私たちの臨床候補品のために孤児薬物指定を受けており，特定の適応の他の候補品のために孤児薬物指定を受けても，医薬品開発に関する不確実性のため，これらの孤児指定適応候補品の発売承認を得た最初の会社ではないかもしれない。競合他社の製品がFDAによって我々の候補製品の1つと同じと決定され，我々が求めているのと同じ適応の発売承認を得，孤立薬物独占経営権を獲得した場合，候補製品が臨床的に優位であることが証明できない限り，独占期間が終了するまで候補製品は承認されない可能性がある。承認された後であっても、私たちの製品を販売する能力は制限される可能性がある。さらに、孤児によって指定された適応よりも広い適応の承認を求める場合、またはFDAが指定要求に重大な欠陥があると後に決定した場合、または製造業者がまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国での独占営業権が制限される可能性がある。また，異なる主要な分子構造の特徴を持つ異なる薬物が同じ条件のために承認されるため，製品の孤児薬物排他性を獲得しても，この排他性は競合から効果的に保護できない可能性がある。孤児製品が承認された後であっても、FDAが後者の薬剤の方が安全であると結論した場合、FDAはその後、同じ状況に対して同じ主要な分子構造特徴を有する同じ薬剤を承認することができる, より効果的で患者の看護に大きな貢献をします孤児薬物指定は薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。さらに、私たちは私たちのいくつかの候補製品のために孤児薬の指定を求めるかもしれないが、私たちは決してそのような指定を受けないかもしれない。同様に、欧州委員会は場合によっては1つの製品を孤児薬として指定することもでき、PBGM 01およびPBBR 03の孤児の指定を欧州委員会から受けている。

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FDAが私たちの任意の候補製品に指定したまれな小児科疾患は、この製品のBLAが承認された後に優先審査証明書を取得する資格があることを保証しておらず、より速い開発や規制審査過程を招くこともなく、私たちの製品候補が発売承認を得る可能性も増加しない

稀な小児科疾患優先審査クーポン計画によると、稀な小児科疾患を治療する資格を満たすBLAが承認された後、このような申請の発起人は稀な小児科疾患優先審査クーポン券を取得する資格があり、このクーポン券は後続のBLAまたはNDAを得るための優先審査に使用することができる。候補製品が2024年9月30日までに指定されていれば、2026年9月30日までに承認されれば、クーポン券を取得する資格がある。GM 1ガングリオシド増加症の治療のためのPBGM 01とKrabbe病の治療のためのPBKR 03のまれな小児科疾患名は得られているが，これら2つの候補品が2026年9月30日までに承認されるかどうかは不明である。その時点で承認されていなければ、国会が2024年9月の現在の日没日以降にさらに計画を再認可しない限り、優先審査券を得ることができないだろう。さらに、稀な小児科疾患を治療する薬剤を指定することは、申請が承認されたときに、BLAが稀な小児科疾患の優先審査証明書の資格基準に適合することを保証しない。最後に、まれな小児科疾患指定は、製品のより速い開発や規制審査を招くことはなく、発売承認を得る可能性も増加しない

私たちが上場承認を得た任意の候補製品は、広範な上場後の規制要求の制約を受け、上場後に市場から制限されたり、市場から撤退したりする可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守していない場合、あるいは私たちの候補製品が予期せぬ問題に遭遇した場合、その中のどの製品も承認された場合、処罰を受ける可能性がある。

私たちの候補製品とその開発と潜在的な商業化に関連する活動は、そのテスト、製造、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売、流通を含み、FDAと他の規制機関によって全面的に監督されている。これらの要件には、安全および他の上場後の情報および報告の提出、登録および上場要件、cGMP、製造、品質管理、品質保証および記録およびファイルの対応する維持に関する要求、FDAおよび他の規制機関の定期検査、および医師へのサンプルの配布および記録の保存に関する要求が含まれる。

FDAはまた、任意の承認された製品の安全性または有効性を監視するために、高価な上場後研究または臨床試験および監視を要求する可能性がある。FDAは薬品と生物製品の承認後のマーケティングと販売促進を密接に監督し、薬品と生物製品が承認された適応のみを確保し、承認された製品ラベルの規定に基づいて販売することを確保する。FDAはメーカーがその製品を使用する通信に厳しい制限を加えている。もし私たちが潜在的に承認された適応以外に私たちの候補製品を宣伝すれば、私たちはラベル外販売促進によって法執行行動の影響を受けるかもしれない。処方薬の促進に関連する連邦食品、薬物、化粧品法案の違反は調査につながる可能性があり、連邦や州医療詐欺や法律乱用、州消費者保護法違反を告発する可能性がある。

さらに、私たちの候補製品、製造業者、または製造プロセスは、以前に未知の有害事象または他の問題が発生したり、法規要件を遵守できなかったりすることが発見され、様々な結果が生じる可能性がある

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安全モニタリングや薬物警戒に関する欧州の要求や，小児科群のための製品開発に関する要求を守らないことも，重大な経済的処罰を招く可能性がある。同様に、個人情報保護に関する要求を守らないことも重大な処罰や制裁につながる可能性がある。

私たちは承認された候補製品が規制経路を簡略化することで承認された生体模倣薬からの競争に直面する可能性があることを求めるつもりだ

患者保護·平価医療法案は、2010年の医療·教育調整法案により改正され、2009年のバイオ製品価格競争·革新法案、またはBPCIAと呼ばれる副題を含む。BPCIAは生物類似と交換可能な生物製品を承認するために短い道を開いた。簡略化された規制経路は、FDAのために生物類似生物製品を審査および承認する法的権威を確立し、既存の参照製品との類似性に基づいて、生物類似体を交換可能なものとして指定することを含む。BPCIAによると、バイオ類似製品の申請は、最初のブランド製品がBLAによって承認されて12年後にのみFDAの承認を得ることができる。この法律は複雑であり、FDAはまだ説明して施行している。したがって、その最終的な影響、実施、そして意味には不確実性がある

もし私たちのすべての候補製品がBLA下の生物製品として承認されれば、それは12年の専門期間を得る資格があるはずだと信じている。しかしながら、FDAは、我々の候補製品を競合製品の参考製品とすることを考慮しない可能性があり、これは、予想よりも早く生物学的類似競争のための機会を創出する可能性がある。また、この規制排除期間は、簡略化された方法ではなく、独自の従来のBLAを通じて規制承認を求める会社には適用されない。さらに、既存の法律によれば、承認されると、交換可能な生物類似体は、従来の模倣薬代替と同様の方法で交換可能な任意の参照製品を代替することができ、任意の交換不可能な生物類似製品は、医療保健提供者によって代替されることもできるが、既存の法律によれば、薬局は自動的に代替されない。このような代替の影響の程度はまだ発展中のいくつかの市場と規制要素に依存するだろう。最後に、大衆は現在12年間の専門期間を短縮する可能性があるかどうかについて議論してきた。もしこのような変更が実施されれば、私たちの候補製品が承認されれば、その専門期間は予想よりも短くなるかもしれない。

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制定と将来の立法は、候補製品の上場承認を得て商業化の難しさとコストを増加させ、私たちが制定する可能性のある価格に影響を与える可能性がある。米国の最近の医療改革及び医療業界、法律法規と医療支出方面の他の変化の全面的な影響はまだ不明であり、改革とその他の変化は私たちのビジネスモデルに不利な影響を与える可能性がある。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制改革、提案された改革は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認された製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。私たちの製品のビジネス潜在力は(あれば)アメリカや海外の医療支出や政策変化の影響を受ける可能性があります。私たちが市場の承認を得て私たちの製品を商業化することができれば、医療利用可能性、交付方法、または医療製品およびサービスの支払いに関連する新しい法律、法規または司法判断、または既存の法律、法規、または決定に対する新しい解釈が、私たちの業務、運営、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば，ACAは2010年に公布され，その目標の1つは医療コストを削減し，政府や民間保険会社が医療に資金を提供する方式を大幅に変更することである。他の事項に加えて，ACAは医療補助薬品還付計画下でのメーカーの還付責任を拡大し，あるブランドの処方薬製品を生産または輸入している会社に相殺不可能な巨額の年会費を徴収し，コンプライアンスに影響を与える重大な条項を策定しており，医療従事者との業務実践に影響を与える可能性がある。

アメリカ連邦と州レベルはすでにいくつかの措置を取り続け、全体的に医療コスト、特に薬品コストを下げることを求めている。これらの取り組みは最近ピークに達し、2022年8月に“インフレ低減法案”(IRA)が公布され、CMSがMedicare B部分とD部分によって精算されたいくつかの薬物と生物製品の販売価格についてHHSを交渉することが許可される(1つのまれな疾患や疾患に対してのみ指定·承認された薬物や生物製品は含まれていない)、CMSは少なくとも11年(薬物は7年)の高支出単一由来生物製品しか選択できないが、交渉価格は選択年度後2年以内に発効する。交渉価格は2026年に初めて発効し、法定最高価格を上限とすることは、卸売業者や直接購入者の平均価格に対して大きな割引があることを意味する。2022年10月から連邦医療保険D部に対して，2023年1月から連邦医療保険B部に対して，インフレ率よりも高い速度で連邦医療保険D部とB部の薬品価格を向上させる薬品メーカーを懲罰する。また，この法律は2025年から新たに設立されたメーカー割引計画により受益者の最大自己コストを著しく低減し，連邦医療保険D部分下の“ドーナツ穴”を解消している。アイルランド共和軍はまた、ACA市場で医療保険を購入した個人に2025年まで強化された補助金を提供する。アイルランド共和軍は衛生·公衆サービス部長官が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。IRAを守らないメーカーは民事罰金を含めて様々な処罰を受ける可能性がある。これらの規定は2023年から徐々に発効するだろう, 彼らは法的挑戦を受けるかもしれないにもかかわらず。したがって，アイルランド共和軍がどのように実施されるかは不明であるが，製薬業に大きな影響を与える可能性がある。

また、米国州レベルでは、立法機関は、価格または精算制限、割引要求、マーケティングコスト開示および値上げ透明性報告、および他の国からの輸入および大口購入を奨励するための計画を含む法律と生物製品の価格設定を制御するための法規を制定し、実施している。将来的にはより多くの州と連邦医療改革措置がとられ，いずれも連邦と州政府が医療製品やサービスに支払う金額を制限したり，他の方法で私たちのビジネスモデルに悪影響を与える可能性があると予想される。私たちの業務および顧客および第三者支払者との関係は、適用されるリベート、詐欺、乱用、および他の医療法律法規の制約を受けることになり、これは、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、利益および将来の収益減少などの処罰に直面する可能性があります。

医療提供者と第三者支払者は、市場で承認された任意の候補製品を推薦し、処方する上で主な役割を果たすだろう。私たちの将来のプロバイダ、第三者支払者、顧客との手配は、私たちがマーケティング、販売、流通を制限する可能性があり、マーケティングの承認を得た任意の候補製品の業務または財務スケジュールと関係を制限することができる広範な詐欺や乱用、および他の医療法令に直面する可能性があります。

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適用されるアメリカ連邦と州医療保健法律法規によると、制限は以下のように含まれる可能性がある

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いくつかの州の法律は製薬会社に製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、医師および他の医療保健提供者への支払いおよび他の価値移転またはマーケティング支出に関する情報を報告するように製薬業者に要求する可能性がある。他の州の法律は価格上昇を含む特定の価格情報を報告することを要求する。州法や外国法は健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、多くの法律は互いに大きく異なり、HIPAAに先を越されず、コンプライアンス作業を複雑化させることが多い。

私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、候補製品を政府援助の医療計画(例えばMedicareとMedicaid)から除外し、返還、監視監視、契約損害、名声損害、利益減少、および将来の収益、ならびに私たちの業務の削減または再編に直面する可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の医療提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。

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従業員事務に関するリスク、管理成長、および私たちの業務に関するその他のリスク

私たちは未来に私たちの製造、開発、規制能力を拡大する必要があるかもしれないので、私たちは成長を管理する上で困難に直面するかもしれません。これは私たちの運営を混乱させるかもしれません。

私たちは将来、私たちの製造、開発、規制能力を拡大する必要があるかもしれません。これは、私たちの従業員の数と業務範囲の増加、特に製造と臨床戦略の分野で、私たちの臨床試験を行う能力を強化する可能性があります。私たちは将来の業務の拡張を効果的に管理できないかもしれないし、より多くの合格者を募集して訓練することもできないかもしれない。私たちの業務の拡張は巨大なコストを招き、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります。成長を管理できないどんな状況も、私たちの業務計画の実行を延期したり、私たちの運営を妨害したりする可能性がある。

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

著者らは著者らの管理、科学と臨床チームの研究開発、臨床と業務発展の専門知識に高度に依存している。私たちはまた私たちの首席科学顧問ウィルソン博士の研究専門家から利益を得ている。私たちはウィルソン博士と相談協定を締結しましたが、彼はいつでも私たちとの関係を終わらせるかもしれません。私たちは私たちの幹部と招聘契約や雇用協定を締結しましたが、彼らの誰もが私たちとの雇用関係をいつでも終わらせることができます。私たちは私たちの役員や他の職員たちに“キーパーソン”保険を提供しない。また、私たちはコンサルタントとコンサルタントに依存して、科学と臨床コンサルタントを含めて、私たちの研究開発と製造戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう。

合格した科学、臨床、製造、販売とマーケティングスタッフ(必要であれば)を採用し、維持することも私たちの成功の鍵となる。幹部や他の重要な従業員を失ったサービスは、私たちの研究開発と商業化目標の実現を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。また、幹部と肝心な従業員を交換することは困難かもしれないが、私たちの業界では開発に成功し、監督管理の許可を得、薬物を商業化するために必要な技能と経験を持っている個人数が限られているため、特に遺伝子治療分野では長い時間がかかるかもしれない。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。臨床試験で成功できなかったことは、合格した科学者の採用と維持をもっと挑戦的になる可能性がある

また、2022年3月と2022年11月に発表されたリストラは、私たちの既存人員を維持することをより重要で挑戦的にする可能性もある。これらのリストラは、長期従業員の流失、機関知識と専門知識の喪失、組織全体の特定の役割と責任の再分配と組み合わせを招き、これらはすべて私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの業務の複雑さを考慮して、私たちは私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を管理し、合格者を募集し、保留し続けなければならない。私たちの業務の複雑さを考慮して、私たちは私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を管理し、合格者を募集し、保留し続けなければならない。

さらに、私たちは最近指導部の交代を経験しており、従業員、投資家、および/または私たちの戦略的パートナーはこれに対して否定的な見方をするかもしれない。さらに、この移行に関連する任意の自然減員は、製品開発および商業化および他の事業目標の実現を著しく遅延または阻害し、我々の株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

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我々の内部コンピュータシステム、または我々の第三者パートナーまたは他の請負業者のシステムは、障害が発生したり、セキュリティホールやネットワーク攻撃を受けたりする可能性があり、これにより、私たちの開発計画が実質的に破壊される可能性があります。

私たちは、私たちが収集、使用、記憶、および開示した情報の安全性、完全性、およびセキュリティを保護するための合理的な措置を取っていると信じているが、私たちは努力したにもかかわらず、意図していないまたは許可されていないデータアクセスが発生する可能性がある。例えば、私たちのシステム保護は無効または不十分である可能性があり、または私たちはソフトウェアエラーまたは他の技術的障害、ならびに従業員エラーまたは汚職の影響を受ける可能性があります。さらに、プライバシーおよびデータ保護法律は進化しており、これらの法律の解釈および適用は、私たちのデータ処理保障措置および実践と一致しない可能性があり、これは、罰金、訴訟、および他の処罰を招き、私たちまたは私たちの第三者パートナーの業務実践および製品およびサービスに大きな変化をもたらす可能性がある。もし私たちまたは私たちの第三者業務パートナーが取った措置が不十分または不十分であることが証明された場合、私たちは訴訟、通知義務違反、または規制または行政処罰を受ける可能性があり、これは巨額の罰金、処罰、損害、私たちの名声または患者の損失を招く可能性がある。これまで、私たちはどんなシステム故障、事故、セキュリティホールでも大きな損失を受けていませんでしたが、私たちは過去にいくつかのネット釣り攻撃を受けたことがあります。このような事件が発生し、我々の運営中断を招く場合、我々の開発計画や業務運営の実質的な中断を招く可能性があり、我々の商業機密や他の独自情報の損失によるものであっても、他の類似した中断であっても、我々のビジネス機密や他の独自情報の損失によるものである。さらに、私たちのセキュリティ対策を回避する側は、適切な患者情報または他の独自のデータをもたらし、私たちの操作を中断させたり、患者をハッカー、ウイルス、および他の中断に直面させたりする可能性がある。例えば, 完成或いは未来の臨床試験中の臨床試験データの紛失は著者らの監督管理の審査作業の遅延を招く可能性があり、そして著者らのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる。さらに、このようなイベントに関連する任意の損失を賠償する保険カバー範囲は、すべての潜在的損失をカバーするのに十分ではない可能性がある。これらのシステム、制御とプログラムの開発と維持費用は高く、技術の変化と安全対策を克服する努力がますます複雑になり、絶えず監視と更新が必要となる。

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もしどんな中断、セキュリティホール、またはネットワーク攻撃が私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、個人、機密、または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの競争地位が損なわれる可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化は延期される可能性がある。漏洩情報の性質によれば、データ漏洩や私たち患者データへの他の不正アクセスが発生した場合、患者および監督機関にイベントを通知する義務がある可能性があり、クレジット監視サービスに加入し、1つまたは複数の監督機関に巨額の罰金を支払うか、または集団訴訟の和解に関連する賠償を支払うなどの何らかの形態の救済措置を提供する必要がある可能性がある(2018年カリフォルニア消費者プライバシー法またはCCPA下の新しい個人訴訟権によれば、安全違反訴訟が増加することが予想される)。このような違約通知法はまだ発展しており、司法管轄区域によって一致しない可能性がある。これらの義務を遵守することは、大量のコストを招く可能性があり、患者データを脅かす任意の事件をめぐる負の宣伝を増加させる可能性がある。さらに、上記の事件の財務リスクは、私たちが維持する可能性のある任意の保険によって保険を行うことができないか、または完全にカバーすることができず、任意の契約における責任制限が強制的に実行可能または十分であるか、または上記の事件による責任または損害から私たちを保護することができる保証はないかもしれない。上記のいずれも、我々の業務、名声、経営業績、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちが純営業損失を利用して繰り越す能力は制限される可能性があります。

2022年12月31日現在、我々の連邦純運営損失またはNOLは1億993億ドルを繰り越した。このうち30万ドルの連邦NOLは2037年に満期になり、その日までに使用しなければ、残りは無期限に繰り越す

2022年12月31日までに、2037年に満期になり、2042年まで満期になる1億993億ドルの国家NOL繰り越しがあります

2022年12月31日現在、1.809億ドルのローカルNOL繰り越しがあり、これらの繰り越しは2023年に満期を開始し、2042年まで続く

私たちが引き続き課税損失が生じた場合、未使用の損失は将来の課税収入を相殺するために繰り越します(あれば)。米国連邦税法(通常減税と雇用法案、あるいはTCJAを指す)による立法改正により、2018年および今後数年に発生する米国連邦純運営損失は無期限に繰り越す可能性があるが、このような連邦純運営損失を利用して課税所得額を相殺する能力は、このような純運営損失の繰越前の課税所得額の80%を差し引くことに制限されている。各州がTCJAにどの程度適合するかは不明である。

改正後の1986年の国税法(IRC)第382条及び383条によると、ある会社が“所有権変更”を経験した場合、3年以内にその持分所有権の変化が50%を超える(価値で計算する)と定義され、同社は変更前NOL及び他の変更前税収属性(例えば、税収控除を検討する)を用いて変更後の収入及び変更後の負債を相殺する能力は限られている可能性がある。私たちは第382条の研究を行っていません。私たちは以前に一度か何度も所有権変更を経験していたかもしれませんので、純営業損失の使用が制限されています。私たちは未来に株式所有権の変化のために所有権の変化を経験するかもしれない。したがって，純課税所得額を稼ぐと，変動前のNOLを用いて米国連邦課税収入を相殺する能力が制限される可能性があり，将来の納税義務が増加する可能性がある。さらに、州レベルでは、NOLの使用を一時停止または制限する時期がある可能性があり、これは州の課税税を加速または永久的に増加させる可能性がある

アメリカ連邦所得税改革と他の税法の変化は私たちに悪影響を及ぼすかもしれない

税法は世界的に再審査·評価されており、税務機関は会社の税収状況を審査することが増えている。連邦、州、地方と外国司法管轄区の税収法律法規の変化は私たちの業務、キャッシュフロー、経営業績或いは財務状況に重大な不利な影響を与える可能性があり、そして私たちの納税義務と有効税率に重大な影響を与える可能性がある。例えば、2017年12月22日に公布された米国の税収立法は、非公式名称は“減税·雇用法案”、あるいは“減税·雇用法案”と呼ばれ、改正された1986年の国税法に重大な改革が行われた。この法案には、米国連邦税率の変更、利息控除と2017年12月31日以降の納税年度に生じる純営業損失の使用に顕著な追加制限を加え、資本支出の支出を許可することが含まれている。減税および雇用法案は多くの点で明確ではなく、潜在的な修正案および技術修正の影響を受ける可能性があり、財政省および国税局(IRS)の解釈および実施法規のいずれも、その立法のいくつかの悪影響を減少または増加させる可能性がある。また、新冠肺炎の流行に対応するため、“コロナウイルス援助、救済、経済安全法”は2020年3月に法律に署名し、その後2020年12月には“2020年失業労働者継続援助法”または“CARE法案II”の署名が法律となった。CARE法案とCARE法案IIは減税と雇用法案のいくつかの変化を修正した。会社税率の変化，繰延税項純資産の現金化，および“減税·雇用法案”(CARE法案とCARE法案II改正)による費用控除，あるいは将来の税制改革立法により，我々の繰延税金資産の価値に実質的な影響を与える可能性がある, 現在または将来の納税年度に大量の使い捨て費用が発生する可能性があり、将来の米国での税収支出を増加させる可能性がある。上記項目、及び将来税法のいかなる他の変化も、我々の業務、経営業績及び財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。また，各州がCARE法案やCARE法案IIで改正された減税·雇用法案にどの程度適合しているか，あるいは新たに公布された連邦税収立法にどの程度適合しているかは不明である。中国の税収法律法規の変化

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私たちが受けている様々な税金管轄区域は私たちまたは私たちの顧客に不利で、私たちの製品のコストを増加させ、私たちの業務を損なうかもしれません。

しかも、私たちは私たちの最高の判断を使用して、私たちの納税義務を定量化して維持しようと努力している。しかし、税務機関の疑問、税金優遇(例えば、繰越または税収控除)能力を利用した私たちの制限、または他の税務関連の仮定から逸脱することは、私たちの業務、経営結果、または財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの従業員、首席調査員、CRO、コンサルタントは、規制基準と要求を守らないこと、インサイダー取引を含む不正行為や他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは従業員、主な調査者、コンサルタント、ビジネスパートナーの詐欺や他の不適切な行為のリスクに直面している。これらの当事者の不正行為は、FDAおよび元米国規制機関の規定を故意に遵守しないこと、FDAおよび元米国規制機関に正確な情報を提供すること、米国および海外の医療詐欺および乱用法律法規を遵守すること、財務情報またはデータを正確に報告すること、または不正な活動を開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。このような不正行為はまた臨床研究過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。我々はすべての従業員に適用される行動基準を採択したが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではなく、このような行為を発見し防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、またはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動や訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持することに成功しなかったら、これらの行動は巨額の罰金や他の制裁を加えることを含めて、私たちの業務に大きな影響を与えるかもしれない。

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負うことを招き、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは候補製品の臨床試験でのテストに関連する固有製品責任リスクに直面し、任意の候補製品を商業化すれば、より大きなリスクに直面する。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちの候補製品が被害を与えたと主張すれば、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

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私たちが現在保険を受けているのは有限製品責任保険です。私たちの臨床試験の拡大に伴い、もし私たちの候補製品を商業化し始めたら、追加の製品責任保険を購入する必要があります。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。成功した製品責任クレームや一連の私たちに対するクレームは、私たちの現金を減少させ、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

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私たちはアメリカとある外国の輸出入規制、制裁、禁輸、反腐敗法、反マネーロンダリング法律法規の制約を受けている。このような法律基準を遵守することは国内と国際市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれない。私たちは私たちの業務の違反を損なう可能性があるために刑事責任と他の深刻な結果に直面するかもしれない。

我々は、米国輸出管理条例、米国税関条例、米国財務省外国資産規制弁公室によって実施された様々な経済·貿易制裁条例、1977年に改正された米国反海外腐敗法、米国連邦法典第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、米国旅行法、米国愛国者法、および私たちが活動している国の他の州と国の反賄賂および反マネーロンダリング法を含む輸出規制と輸入法律の制約を受けている。腐敗防止法は広く解釈され、会社およびその従業員、代理人、請負業者、および他のパートナーの許可、承諾、提供、直接的または間接的に公共または民間部門の受給者に不当なお金または任意の他の価値のあるものを支払うことを禁止する。私たちは第三者を招いてアメリカ以外で臨床試験を行い、商業化段階に入った後に私たちの製品を海外に販売し、および/または必要な許可、許可証、特許登録、その他の規制承認を得ることができる。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちは、私たちが明確に権限を持っていなくても、または実際にこれらの活動を理解していなくても、従業員、代理、請負業者、および他のパートナーの腐敗や他の不法活動に責任を負わなければならないかもしれない。上記の法律および法規に違反するいかなる行為も、重大な民事および刑事罰金および処罰、監禁、輸出入特権の喪失、資格取り消し、税収の再評価、契約違反および詐欺訴訟、名誉損害、およびその他の結果を招く可能性がある。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの普通株の価格は大きく変動する可能性があり、これは私たちの普通株の保有者に大きな損失をもたらすかもしれない。

私たちの株価はずっと変動していて、変動し続ける可能性が高い。一般的な株式市場、特にバイオテクノロジー会社の市場は極端な変動を経験しており、この変動は往々にしてある会社の経営業績とは無関係である。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

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カタログ表

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私どもの役員、役員、主要株主及びその関連会社はわが社に大きな影響力を持っており、これはあなたが会社の事務に影響を与える能力を制限し、会社の統制権の変更を延期または阻止する可能性があります。

2022年12月31日現在、当社の役員、取締役、当社の株式の5%以上を保有する実益所有者と、それぞれの関連会社の実益は、当社の株式の大部分を占める株式を所有しています。

この株主たちはこの所有権地位によって私たちを統制することができ、株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正したり、任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を承認することができます。これは、私たちの株主の一つとして、あなたの最適な利益に合致すると思うかもしれませんので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止することができます。このような株主の利益は常にあなたの利益や他の株主の利益と一致しているわけではないかもしれません。彼らの行動は彼らの最適な利益を促進するかもしれません。必ずしも他の株主の利益ではなく、彼らの普通株のためのプレミアムを求め、私たちの普通株の現行の市場価格に影響を与える可能性があります。

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想されるので、資本付加価値(あれば)があなたの唯一の収益源になるだろう。

私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うことを発表したり、今は予測可能な未来にそうするつもりはない。私たちは現在、事業の発展、運営、拡張のために未来の収益を保留し、予測可能な未来に現金配当金を発表または支払うことはないと予想している。株主へのいかなる見返りも株式の付加価値に限定されるだろう。したがって、私たちの普通株への投資成功はその株の未来のいかなる増価にかかっているだろう。私たちの普通株の株が値上がりする保証はありません。株主が株を購入する時の価格が変わらない保証さえありません。

もし私たちが未来に財務報告書に対する適切かつ有効な内部統制を確立し、維持することができなければ、私たちが正確かつ適時に財務諸表を作成する能力は損害を受ける可能性があり、これは私たちの経営業績、投資家の私たちに対する見方を損なう可能性があり、それによって私たちの普通株の価値を損なう可能性がある。

サバンズ-オキシリー法404条によると、私たちは10-K表での財務報告書の内部統制に関する報告書を私たちの経営陣が提出しなければならない。しかし、私たちはまだ新興成長型企業であるにもかかわらず、私たちの独立公認会計士事務所が発表した財務報告書の内部統制に関する認証報告書を含むことは要求されません。正確な財務諸表をタイムリーに作成できるように十分な内部財務と会計制御と手順を確保することは、高価で時間のかかる仕事であり、常に評価する必要がある。サバンズ·オキシリー法案第404条は、上場企業がその内部統制及び内部統制の有効性の証明を年次審査及び評価することを要求するが、我々は依然として新興成長型企業であるにもかかわらず、我々の独立公認会計士事務所が発行した財務報告の内部統制に関する証明報告を含むことを要求されないであろう。私たちは“サバンズ-オキシリー法案”の要求に従って内部統制の有効性を維持することができず、私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。1つ以上の重大な弱点を発見すれば、財務諸表の信頼性への自信を失って金融市場の不利な反応を招く可能性があります。しかも、もし私たちがこのような要求を満たし続けることができなければ、私たちはナスダックやナスダックで上場し続けることができないかもしれない。

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私たちの発展に伴い、より多くの人員を雇用し、効率的な内部統制を維持するために、外部の一時的な資源を利用して政策やプログラムを実施、記録、修正することが可能になると予想される。しかし、私たちは私たちの内部統制の欠陥と弱点を発見するかもしれない。もし私たちの内部統制に重大な弱点や欠陥が存在し、発見または修復されていない場合、私たちの財務諸表は重大なエラー陳述を含む可能性があり、未来にこれらのエラー陳述が発見された場合、私たちは未来の報告義務を履行できず、私たちの普通株価格の下落を招く可能性がある。

上場企業として、私たちの運営コストは引き続き増加し、私たちの経営陣は、新たなコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入することを求められ続けます。

上場企業として、特に“新興成長型企業”ではなくなった後も、巨額の法律、会計、その他の費用を発生させていきます。これらの費用は、私たちが民間会社としては発生していません。また、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”とその後、米国証券取引委員会とナスダックによって実施された規則は、有効な情報開示、財務制御、会社管理の確立と維持を含む上場企業に対して様々な要求を提出した。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画を実施するために多くの時間を投入する必要があるだろう。しかも、このような規則と規制は私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間的で高価にするだろう。私たちは“新興成長型会社”と“小さな報告会社”であり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適用される開示要求が低下し、私たちの普通株の投資家に対する吸引力を低下させる可能性がある。

私たちは2012年のJumpStart Our Business Startups ActやJOBS Actで定義されているように“新興成長型会社”です。私たちは、(I)本年度の最終日まで、私たちの年間総収入が12.35億ドルに達するか、またはそれを超える新興成長型会社であり、(Ii)2025年12月31日、(Iii)前3年間に10億ドルを超える転換不可能債券を発行したこと、または(Iv)米国証券取引委員会規則に基づいて、大規模加速申告者とみなされた日は、最近終了した第2四半期の最終営業日まで、非付属会社が保有する普通株の時価が7000万ドルを超えることを意味する。私たちがまだ新興成長型企業である限り、私たちは、他の非新興成長型企業に適用される上場企業の特定の開示要求の免除に依存することを許可され、意図されている。これらの免除には

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私たちは利用可能な免除の部分を利用することを選択するかもしれない。私たちが新興成長型会社になる資格がなくなっても、私たちは規模の小さい報告会社になる資格があり、サバンズ-オキシリー法案404条の監査役認証要件の遵守と、私たちの定期報告書や依頼書での役員報酬に関する開示義務の削減など、多くの同じ開示要件を利用することができるようになるだろう。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

また、雇用法案は、新興成長型会社は、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができると規定している。これは、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新興成長型企業が特定の会計基準の採用を延期することを可能にする。私たちは

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カタログ表

したがって、他の非新興成長型企業の上場企業のように、新しい会計基準を採用したり、会計基準を改訂したりする同じスケジュールの制約を受けることはないだろう。

私たちも“小さな報告会社”であり、これは私たちの非関連会社が保有している株の時価が7.0億ドル未満であることを意味し、最近終了した会計年度では、私たちの年収は1.00億ドル未満である。(I)非関連会社が保有するわが株の時価が2.5億ドル未満である場合、または(Ii)最近終了した会計年度の年収が1.00億ドル未満であり、非関連会社が保有するわが株の時価が7.00億ドル未満であれば、規模の小さい報告会社であり続ける。もし私たちが小さな報告会社であれば、私たちがもう新興成長型会社ではない場合、私たちはより小さな報告会社が得ることができるいくつかの開示要求の免除に依存し続けるかもしれない。具体的には、小さな報告会社として、我々のForm 10-K年度報告書に最近2つの財政年度の監査財務諸表のみを公表することを選択する可能性があり、新興成長型企業と同様に、小さな報告会社は役員報酬に関する開示義務を減少させている。

私たちが再記述した会社登録証明書および改正および再記述された定款における独占裁判所条項は、司法フォーラムで株主が、私たちまたは私たちの任意の取締役、高級管理者、または他の従業員と紛争することに有利であると考えるクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、このようなクレームに関連する訴訟を阻害する可能性がある。

我々が再記述した会社登録証明書は、法律の許容範囲内で、デラウェア州衡平裁判所が以下の事件の独占審理場所となることを規定している：私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または訴訟、受託責任に違反した任意の訴訟、デラウェア州会社法またはDGCL、私たちが再記載した会社登録証明書または私たちが再説明した定款に基づいて私たちにクレームを出した任意の訴訟、または内部事務原則によって管轄されている私たちのクレームに対する任意の訴訟。この排他的裁判所条項は、1934年に改正された“証券取引法”または“取引法”に規定された義務または責任を執行するための訴訟には適用されない。しかしながら、専属裁判所条項に列挙された1つまたは複数のカテゴリの訴訟に適用することができ、証券法第22条に規定されているので、証券法第22条に規定されているので、連邦裁判所および州裁判所は、“証券法”またはその規則および条例で規定されている任意の義務または責任を実行するために提起されたすべての訴訟に対して同時に管轄権を有する。裁判所が証券法下のクレームに対してこのような条項を強制的に執行するかどうかには不確実性があり、我々の株主は連邦証券法とその規則や条例の遵守を放棄したとはみなされない。

2020年3月、私たちは、アメリカ合衆国の連邦地域裁判所が法律で許容される最大範囲内で、証券法または連邦フォーラム条項に基づいて提起された任意の訴因を解決する独占的なフォーラムとなることを規定し、私たちの規約を改正し、再確認した。私たちが連邦フォーラムの規定を採択することを決定する前に、デラウェア州最高裁判所は、デラウェア州の法律によると、これらの規定は事実上有効であると判断した。連邦または州裁判所がデラウェア州最高裁判所の判決に従うこと、または特定の事件で連邦フォーラム条項を実行することを決定することは保証されないが、連邦フォーラム条項の適用は、私たちの株主が証券法を実行するために発生したいかなる義務または責任のために提起された訴訟は、州裁判所に提起することができず、連邦裁判所に提起しなければならないことを意味する。

これらの裁判所条項の選択は、株主が司法裁判所において、私たちまたは私たちの任意の取締役、上級管理者、または他の従業員と紛争することに有利であると考えるクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、このようなクレームに関連する訴訟を阻害する可能性がある。代替的に、裁判所が、私たちが再記載した会社登録証明書に含まれる裁判所条項の選択または改正および再記載された法律が訴訟において適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは、他の管轄区域でそのような訴訟を解決することに関連する追加費用を生じる可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状態を損なう可能性がある。

また，DGCLの第203条はわが社への制御権変更を阻害，延期，阻止する可能性がある。第203条私たちと15%以上の普通株式を保有する者との間の合併、業務合併、その他の取引には、いくつかの制限が加えられている。

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カタログ表

わが社の定款書類やデラウェア州法律の条項は、私たちの買収をより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利になる可能性があり、私たちの株主が現在の経営陣を交換または更迭しようとすることを阻止するかもしれません。

私たちが再記述した会社証明書と私たちの規約の条項は、株主が有利と思われる可能性のある会社の合併、買収、または他の支配権変更を阻止、延期、または阻止する可能性があり、あなたの株から割増取引を得ることができることを含む。これらの条項はまた、投資家が将来私たちの普通株に支払いたいかもしれない価格を制限し、それによって私たちの普通株の市場価格を下げる可能性がある。また、我々の取締役会が責任を持って我々の管理チームのメンバーに命じているため、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交換する難しさを増やすことで、現在の経営陣の任意の試みを交換または罷免することを阻害または阻止する可能性がある。他にもこれらの条項には

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また、当社は“香港取引所条例”第203条の条文に制限されており、この条文は、当社が発行した議決権株の15%を超える者が、当社が発行した議決権株の15%を超える取引日を買収してから3年以内に当社と合併または合併することを禁止しており、この合併または合併が所定の方法で承認されていない限り、規定の方法で承認されている。

場合によっては、私たちの憲章文書やデラウェア州法律のどのような条項も、私たちの普通株の市場価格を押し下げる可能性がある。

一般リスク因子

私たちは証券訴訟の影響を受ける可能性があり、これは巨額の費用を招き、経営陣の注意をそらす可能性がある。

私たちの普通株の市場価格はずっと変動し続ける可能性がある。株式市場全体、特にナスダックとバイオ製薬会社は、極端な価格と出来高変動を経験しており、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績に関係なく、あるいは比例しない。過去に、株式市場の価格変動を経験した会社は証券集団訴訟の影響を受ける。私たちは未来にこのような訴訟の目標になるかもしれない。私たちに対する証券訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を他の業務から移す可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

もし証券アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表しなければ、あるいは彼らが私たちの株に対するマイナス評価を発表したら、私たちの株価は下落するかもしれません。

私たちの普通株の取引市場は、業界や金融アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。私たちはアナリストやその中に含まれている内容と観点を制御することができない

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カタログ表

彼らの報告です。私たちの業務を追跡している一人以上のアナリストが私たちの株に対する彼らの評価を引き下げたら、私たちの株の取引価格は下がるかもしれません。たとえ私たちがアナリストの報告を得たとしても、もし私たちの業務を追跡しているアナリストが1人以上のアナリストが私たちの株に対する評価を引き下げたら、私たちの株価は下落するかもしれない。もしこのようなアナリストの一人以上が私たちの株を追跡しなければ、私たちは市場での私たちの株の可視性を失うかもしれないし、これは逆に私たちの株価を下落させるかもしれない。

私たちは様々なプライバシーとデータセキュリティ法律の制約を受けて、私たちがこれらの法律を守らなければ、私たちの業務を損なうかもしれません。

我々は，業務運営に関連する機密業務や個人情報を含む大量の敏感な情報を保存し，そのような情報のプライバシーやセキュリティに関する法律や法規を遵守する

アメリカでは、連邦と州健康情報プライバシー法、連邦と州安全違反通知法、連邦と州消費者保護法を含む、個人情報の収集、使用、開示と保護を管理する連邦と州プライバシーとデータ安全法律法規が多い。これらの進化し続ける法則のどれもが異なる解釈を受けるかもしれませんまた、各州は新しい法律や既存の法律を改正し続けており、常に変化する規制要求に注意する必要があり、これらの要求の基準が一致していないか、あるいは互いに衝突している。

カリフォルニア州はすでにCCPAを公布しており、この法案は2020年1月1日に施行され、2020年7月1日にカリフォルニア州総検察長によって強制執行される。また、カリフォルニアプライバシー権法案では、CCPAに基づいて拡張されたCPRAが2023年1月1日に発効する。CCPAおよびCPRAがカバーすることを要求する会社は、他の事項に加えて、カリフォルニアのユーザに新たな開示を提供し、例えば、特定の個人情報を販売しないことを選択し、アクセスを拡大し、その個人情報を削除する権利を選択することができ、特定の個人情報を共有しないことを選択し、その個人情報をどのように収集、使用および共有するかに関する詳細な情報を受信することができる。CCPAとCPRAは、違反行為に対する民事処罰と、安全違反訴訟を増加させる可能性のある安全違反行為に対する個人訴権を規定している。CCPAおよびCPRAをめぐる潜在的不確実性は、私たちのコンプライアンスコストおよび潜在的責任を増加させる可能性があり、特にデータ漏洩の場合、個人情報の使用方法、私たちの財務状況、私たちの運営または見通しの結果を含む、当社の業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

他の州でも似たような法律が可決され、他のいくつかの州は似たような法律を持つ法案を積極的に検討している。後に複数の州レベルの法律が導入されれば、これらの法律の遵守を実現するためには、高価で困難な努力が必要になる可能性があり、これは罰金と不遵守の罰に直面させるかもしれない。

欧州経済地域または欧州経済地域では、一般データ保護条例またはGDPRは、欧州人個人データの収集、使用、開示、移転、または他の処理を管理する。他にも，GDPRは個人データセキュリティに関する要求と国家データ処理主管部門へのデータ処理義務の要求を規定し，個人データを処理できる法的根拠を変更し，個人データの定義を拡大し，インフォームドコンセントの変更，臨床試験対象や調査者へのより詳細な通知を求めている。また，GDPRは，欧州経済圏に位置する臨床試験地点から米国や他の司法管轄区(欧州委員会が“十分な”データ保護法(“第三国”と呼ばれることがある)の移転を認めない個人データの審査を強化し，違反や違反に対して巨額の罰金(最大2000万ユーロまたは我々の世界年間総収入の4%)を科す厳しいルールを実施している。このような義務の解釈と適用は異なる司法管轄区域の間で一致しない可能性があり、他の要求や私たちの接近と衝突する可能性がある。

また、イギリスでは、データ保護法には、GDPRがイギリスでどのように適用されるかに関する条項が含まれている。私たちは、GDPRとイギリスのデータ保護法を守り続けなければならない。各制度は、最高2000万ユーロ(1700万ポンド)または世界売上高の4%の罰金を科すことができる。

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カタログ表

2020年、欧州連合裁判所(Court of the European Union、略称CJEU)はEU-米国プライバシーシールド(European Union-United States、EU-U.S.)またはプライバシーシールド(Privacy Shield)が無効であることを宣言した。理由は、プライバシーシールドが米国に移転したEU個人データに十分な保護を提供できなかったからである。プライバシーシールドによると、個人データはEUからプライバシーシールド計画に基づいて自己認証された米国エンティティに移行することができる。バイデン政府はEU規制機関と新たなプライバシー保護条項を交渉し、2022年10月に行政命令に署名し、米国がEU/米国データプライバシー枠組みに対する約束を履行するためにどのようなステップを取るかを指示した。新しい提案されたプライバシー保護条項はEU規制機関と会員国たちによってさらに検討されるだろう。

また，CJEUは標準契約条項の十分性(欧州委員会が承認した標準契約形式であり，十分な個人データ転送機構であり，プライバシー盾の潜在的な代替案でもあると考えられる)を支持しているが，すべての場合，これらの条項に依存すれば必ずしも十分ではないことを明らかにしている.現在，標準契約条項の使用状況を逐案的に評価するとともに，目的国が適用する法制度，特に適用される監督法や個人権利を考慮しなければならない。いくつかの欧州データ保護規制機関および他のいくつかのEU加盟国は、標準契約条項を使用して個人データを専門的に米国に移転する状況を検討している。ドイツとアイルランドの規制機関は、標準契約条項だけではEUと米国間のデータ転送を保護するのに十分ではないということを最近の裁決で実行した。また、欧州委員会は2021年6月4日に新バージョンの標準契約条項を決定し、実行決定は2021年6月27日に発効した。実施決定と新しい標準契約条項を遵守するためには、EEAから送信されたデータの安全性をさらに強化し、データ転送影響評価を行い、既存の合意を検討するための追加の保障措置を実施する必要があるかもしれない。これらの合意は、さらなる規制審査および責任に直面し、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。新しい標準契約条項はヨーロッパ経済地域および/またはスイス以外のデータ転送にのみ適用され、イギリスには適用されないが、イギリスの情報専門家は2021年8月にその国際データ転送プロトコルの草案について公衆相談を開始した, その後，イギリスGDPR第46条の要求に応じて，イギリス以外の有限データ転送を行う際にはこれらのプロトコルと付録を用いなければならない新しい国際データ転送プロトコルと付録を発表した.

GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。

これらおよび他の任意の適用可能なプライバシーおよびデータセキュリティ法律法規を遵守することは、厳格で時間のかかるプロセスであり、新しいデータ保護ルールの遵守を保証するために追加のメカニズムを確立する必要があるかもしれません。もし私たちがこのような法律や法規を守らなければ、私たちは巨額の罰金と処罰に直面する可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼすかもしれない。また，法律は一致しておらず，広範囲のデータ漏洩が発生すると，法律を遵守するコストも高い

私たちは一般的に業界基準を遵守し、私たちのプライバシー政策条項と第三者に対するプライバシーに関する義務を遵守することを求めています。プライバシーやデータ保護に関するすべての適用法律、政策、法的義務、業界行為規則を可能な限り遵守するように努力しています。しかし、このような義務の解釈と適用は異なる司法管轄区域の間で一致しない可能性があり、他の規則や私たちの接近と衝突する可能性がある。私たちは、適用されるプライバシーおよびデータセキュリティ法律法規、私たちのプライバシーポリシー、またはユーザーまたは他の第三者に対する私たちのプライバシー関連義務、または個人情報または他の敏感なデータの不正配布または送信をもたらすいかなるセキュリティ妥協も、政府の法執行行動、訴訟または消費者権益提唱団体または他の人の私たちへの公開声明をもたらす可能性があり、私たちのユーザーが私たちに対する信頼を失う可能性があり、これは私たちの名声および業務に悪影響を及ぼす可能性がある

我々のユーザデータの使用または開示に関する適用法律、法規または業界実践の任意の重大な変化、またはそのようなデータの使用および開示に対するユーザの明示的または暗黙的な同意を得る方法、または州、連邦および国際プライバシー規制機関のこれらの適用法律、法規または業界実践の解釈および実行方法に関するいかなる重大な変化も、私たちのやり方の修正を要求する可能性があり、実質的な方法で私たちのやり方を修正することができ、規制法執行行動と罰金に直面させる可能性があり、私たちが自発的に私たちと共有するデータを使用する能力を制限するかもしれない。

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カタログ表

不利なグローバル経済状況は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。例えば、世界金融危機は資本と信用市場の極度な変動と中断を招き、ここ数ヶ月間、世界経済は金利とインフレ上昇の影響を受けている。同様に、資本と信用市場は、最近のロシアとウクライナ間の衝突、より広範なヨーロッパまたは世界的な紛争の可能性、およびそれに応じて実施される世界的制裁の悪影響を受ける可能性がある。世界金融危機のような深刻または長期的な経済低迷は、私たちの候補製品に対する需要の減弱や、必要に応じて受け入れ可能な条件で追加資本を調達する能力など、私たちの業務に様々なリスクをもたらす可能性がある。経済の疲弊や下落は、私たちのサプライヤーに圧力を与え、供給中断を招く可能性があり、あるいは私たちの顧客が私たちのサービスの支払いを延期する可能性があります。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済気候や金融市場の状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。

私たちまたは私たちが依存している第三者は自然災害の悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務の連続性と災害復旧計画は深刻な災害から私たちを十分に保護できないかもしれません。

自然災害は私たちの運営を深刻に混乱させ、私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。自然災害、停電、または他の事件が発生した場合、本部の全部または大部分を使用することができなくなり、重要なインフラ(例えば、私たちの製造施設)を破損したり、他の方法で運営を中断したりすることは、困難かもしれませんが、場合によっては、長い間私たちの業務を継続することはできませんまた，気候変動が一般経済条件，特に製薬業に及ぼす長期的な影響は不明であり，既存の自然災害リスクを増加あるいは悪化させる可能性がある深刻な災害や同様の事件が発生した場合、我々の既存の災害復旧および業務連続計画は十分ではないことが証明される可能性がある。私たちの災害復旧と業務連続計画の限られた性質のため、私たちは大量の費用を発生する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

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カタログ表

Item 1B. 未解決従業員意見

ありません

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カタログ表

Item 2. 物件と施設

私たちの主な行政オフィスはペンシルバニア州フィラデルフィアにありますそこでは約3.7万平方フィートのオフィススペースを借りました私たちは私たちの行政、研究開発、その他の活動に使用して、2021年2月に始まり、2031年12月に期限が切れます。私たちがレンタル期間を最大2つの追加の5年間の期限に延長することを選択したことによります.

ニュージャージー州ホプウェルのプリンストン西部革新パークで約62，000平方フィートの実験室空間を借りました本リースのレンタル期間は15年で、2021年3月のレンタル開始日から計算されます。私たちはレンタル期間を最大2年間延長することを選択することができる。

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カタログ表

Item 3. 法律訴訟

時々、私たちは正常な業務過程で法的訴訟に巻き込まれるかもしれない。私たちは現在、経営陣が私たちの業務に重大な悪影響を及ぼすと考えているいかなる法的手続きにも参加していません。結果にかかわらず、訴訟は弁護と和解費用、管理資源の移転、負の宣伝と名声損害などの要素によって私たちに不利な影響を与える可能性がある。

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カタログ表

プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません。

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カタログ表

第II部

Item 5. 登録者普通株、関連株主事項及び発行者が株式を購入する市場証券

普通株式市場情報

私たちの普通株は2020年2月28日からナスダック全世界市場に上場し、取引コードはPASGである。これまで、私たちの普通株は公開取引市場を持っていなかった。

記録保持者

2023年3月2日現在、私たちの普通株には約24人の登録株主がいます。株主の実際の数は受益者である株主を含む記録保持者の数を超えているが、その株は仲介人や他の被著名人が街頭名義で保有している。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは現在、将来の収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務運営と未来の成長に使用します。私たちは私たちの配当金のいかなる現金配当金を発表したり、支払ったこともなく、予測可能な未来にいかなる現金配当金を支払うことも期待していない。将来的に現金配当金の支払い(あれば)は私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの財務状況、経営業績、契約制限、資本要求、業務見通し、私たちの取締役会が関連すると考えられる他の要素を含む当時の条件に依存するだろう。

株式証券の未登録販売

ない。

登録証券を使って収益を得る

ない。

発行者および関連購入者が株式証券を購入する

ない。

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Item 6. [保留されている]

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カタログ表

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下の財務状況および経営結果の検討および分析、ならびに当社の財務諸表および本10-K表に含まれる他の場所に含まれる関連付記およびその他の財務情報を読まなければなりません。本議論および分析に含まれるいくつかの情報は、リスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む。この10-K表の“リスク要因”と題された部分を見るべきであり、議論は、実際の結果が以下に説明する結果とは大きく異なる重要な要因をもたらす可能性がある。

概要

我々は臨床段階の遺伝子薬物会社であり，中枢神経系疾患を治療する変革的療法の開発に専念している。我々のビジョンは，中枢神経系疾患患者の生活を変えるために，画期的な療法を開発することで遺伝子治療の約束を実現することである。遺伝子医学領域は急速に拡大しており、著者らは、中枢神経系疾患の治療方法を開発し、より高い技術と監督管理成功確率で候補製品を選択と推進できるように差別化した方法があると信じている。我々はすでにペンシルバニア大学やペンシルベニア大学の遺伝子治療計画やGTPの受託者と戦略研究協力を行い，遺伝子薬物分野のリーダーであるジェームズ·ウィルソン博士がリードしている。我々はまた，ペンシルバニア孤児疾患センター(ODC)との密接な協力関係を利用して，介入試験の参加者と比較するために，歴史と予想される比較可能な自然病歴患者プロファイルを開発した。この協力を通じて、私たちはすでに豊富な候補遺伝子薬物製品の組み合わせを形成し、私たちはこれらの製品の全世界的な権利を保持し、その中には、我々の2つの主要な臨床候補製品を含む：GM 1神経節配糖体病(GM 1)を治療するためのPBGM 01と前頭側頭部痴呆(FTD)を治療するためのPBFT 02、および2つの臨床段階製品候補製品を含み、運営コストを減少させるために、さらなる臨床開発を中止し、Krabbe病を治療するためのPBKR 03と異染性脳白質栄養不良(MLD)のためのPBML 04を探索している。我々には，筋萎縮性側索硬化症(ALS)のためのPBAL 05と，ハンチントン病に対する未命名計画の2つの研究段階の計画がある。側頭葉てんかん(TLE)に対する探索的研究プロジェクトもある。

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私たちは2017年7月にデラウェア州法律に基づいて登録が成立した。設立以来、私たちはほとんどの資源を製品や技術権利の獲得と開発、研究開発、組織、当社を配備する会社、業務計画、資金調達に投入してきました。我々は経常的な損失が発生しており，その大部分は研究開発活動と，運営からの負のキャッシュフローに起因する。歴史的には、転換可能な優先株の売却と普通株の公開発行により、私たちの業務に資金を提供しています。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1.361億ドルと1.854億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は4兆924億ドル。私たちの現金の主な用途は運営費に資金を提供し、主に研究開発支出、次いで一般と行政支出である。私たちが利益を達成するのに十分な製品収入を生み出すことができるかどうかは、私たちの現在または未来の1つまたは複数の候補製品の成功開発と最終商業化に大きく依存するだろう。予測可能な未来には，我々の候補製品を開発·臨床試験のすべての段階に進め，最終的に規制部門の承認を求めるとともに，巨額の費用と運営損失を招き続けると予想される。また、いずれかの候補製品が市場承認されれば、製品製造、マーケティング、販売、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大幅に変動する可能性があり、これは私たちの臨床試験の時間と他の研究と開発活動への支出にかかっている。

私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資本を調達する必要があるだろう。製品販売から相当な収入を得ることができる前に、株式、債務融資、または他の資本源(他社との協力や他の戦略取引を含む場合があります)を売却することで、当社の運営に資金を提供する予定です。私たちが受け入れられる条件や全く受け入れられない条件で私たちの業務に資金を提供するために、私たちが必要な時に十分な資金を得ることに成功する保証はない。必要なときに資金を調達できなかった場合は、私たちの財務状況や私たちの業務計画や戦略を実行する能力に悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちが十分な追加資金を得ることができない場合、私たちは1つ以上の候補製品の開発と商業化を大幅に延期、削減、または停止しなければならないかもしれないし、潜在的なライセンス内または買収の追求を延期しなければならないかもしれない。

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カタログ表

2022年3月には、13%のリストラを発表し、運営コストを削減し、現金滑走路を拡大するための研究開発プロジェクトを優先する計画だ。2022年11月には、さらなる23%削減を発表し、運営コストを削減し、現金滑走路を拡大するための研究開発プロジェクトを優先する計画だ。

2022年12月31日現在、私たちは1億896億ドルの現金、現金等価物、有価証券を持っている。我々の既存の現金、現金等価物、有価証券は、2025年上半期の運営費と資本支出需要に資金を提供できるようになると予想される

財務運営の概要

許可協定

ペンシルバニア大学

私たちはペンシルバニア大学と改訂された研究、協力、許可協定、すなわちペンシルバニア大学の研究と開発協力、特定の製品と技術特許に関する独占許可権を締結した。“ペンシルバニア協定”によると，我々は研究計画中の選定製品の臨床前開発に関するいくつかの研究，および現在TLEにおける非まれおよび/または非単遺伝子あるいは大型中枢神経系適応の新しい探索的研究計画を援助する義務がある。我々はまた，2026年8月までペンシルバニア大学による発見研究を支援し，新たなカプシド，毒性低減技術，交付·配合改善など，GTPを用いて開発された製品の発見計画による技術の独占的権利を一定の制限の下で獲得する。私たちの発見研究資金は5年以内に年間500万ドル、2026年6月に四半期ごとに130万ドルを支払うことを約束した。ペンシルバニア協定によると、2026年8月までに中枢神経系適応に対する追加許可計画を開始するための8つの残りの選択肢がある。もし私たちがこの残りのオプションのいずれかを行使するならば、私たちはペンシルバニア大学の100万ドルの払戻不可能な総費用を不足し、各製品は直ちに50万ドルを支払い、さらに発展のマイルストーンの時に50万ドルを支払うことを指示する。

ペンシルバニア協定は，(I)まれな単遺伝子疾患候補1個あたり合計1，650万ドル，および(Ii)大型中枢神経系適応(現在TLEと他の相互に合意されている大型中枢神経系適応)の探索的計画による候補1製品あたり合計3，900万ドルを最大で支払うことを要求している。各支払いは、この許可製品が特定の開発マイルストーンイベントを達成したときに支払い、第1の適応のために使用され、後続の適応の開発マイルストーン支払いを支払うことなく、第2および第3の適応の開発マイルストーン支払いを減少させる。また、製品ごとに、ライセンス製品が規定のハードルを超えた年間売上高に基づいて、ライセンス製品ごとに5500万ドルまでの販売マイルストーン支払いを支払う義務があります。

ライセンス技術を用いて製品の商業化に成功した後、このようなライセンス製品の年間世界純売上高の中央値から1桁までの等級版税をライセンス製品や国/地域ごとにペンシルバニア州立大学に支払うことが義務付けられている(慣例的に減少しなければならない)。また，“ペンシルバニア協定”での再許可についてペンシルバニアに一定割合の再許可収入を支払うことが義務付けられており，中央値の1桁から低い2桁まで様々である.また，ある制御イベントが変化した場合には，純収益の1%-2%の階層的取引費をPennに支払う.

ペンシルバニア大学プロトコルは、このような大きな中枢神経系適応の目標と早期候補製品を決定するための探索的研究協力を含む。探索的研究計画の重点は大型中枢神経系疾患治療の標的と新しい候補遺伝子を発見することであり、現在主にTLEに集中しており、双方が同意すれば、他の大型中枢神経系疾患に拡張することができる。探索的研究計画の初期期限は3年，あるいは2024年8月までであり，双方の同意により期限を延長することができる。この間，第1回交渉の独占的権利を持ち，探索的研究計画の追加目標を合意した大型中枢神経系適応に含める。探索的研究計画により，TLE内で選定された目標に対する任意の候補遺伝子治療製品(および双方が合意した任意の将来の大型中枢神経系適応)をさらに開発·商業化する権利があり，これらの候補遺伝子治療製品は現在のペンシルバニア協定とほぼ同様の探索的研究計画から生まれた

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カタログ表

2022年11月，我々はGTPと合意し，ADにおける探索的研究計画を進めていかない。

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協力、製造、供給協定

Catalent

2019年6月、私たちはCatalent Marland、Inc.またはCatalentと協力協定または協力協定を締結した。協力協定の一部として、専用クリーンルームスイートまたはクリーンルームスイートのデバッグ、資格鑑定、検証、装備の前払いをCatalentに支払いました。5年間の年会費を支払い、クリーンルームスイートを独占的に使用し、2020年11月に検証を開始して使用を開始します

2020年4月には、Catalentと開発サービスおよび臨床供給プロトコル、または遺伝子治療候補製品の活性医薬成分ロットの臨床規模製造能力を確保するための製造および供給プロトコルを締結した。製造·供給協定に規定されている期限は5年であり、私たちの選択により、期限を1回延長し、さらに5年間延長することができる。“協力協定”その条項によって引き続き有効である. Catalentは、製造および供給協定の条項に基づいて、協力協定に規定されているクリーンルームスイートが、私たちの遺伝子治療候補製品のための大量医薬製品を生産することに同意した。2020年11月からCatalentに対する最低年度調達約束は5年間であり、あるインフレ調整の影響を受けている。当方は事前書面通知の下、便宜又は“製造と供給協定”に規定されているその他の理由で“製造と供給協定”を終了する権利がある。もし私たちが製造と供給協定を終わらせたら、私たちはCatalentに事前停止料を支払う義務があるだろう。

“協力協定”と“製造と供給協定”によると、Catalentに対する年間最低承諾額は毎年1，060万ドルであり、2020年11月から5年間であるが、あるインフレ調整を経なければならない。

経営成果の構成部分

研究と開発および獲得された進行中の研究と開発

研究開発費には主に私たちの候補製品開発に関するコストが含まれています。これらの費用には

私たちは個別計画に基づいてアウトソーシング開発費用と他の外部研究開発費を特定の製品候補者に追跡して、例えばペンシルバニア大学と協力して発生した費用、

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カタログ表

著者らの臨床前開発、技術開発、製造と臨床開発活動に関連するCRO、CMOと研究実験室。しかし，我々は計画通りに内部研究開発費を追跡していないが，主に報酬や他の費用に関連しているため，これらの費用は複数の開発中のプロジェクトに配置されている.

許可された技術が技術的可能性に達しておらず、将来的に他の用途がない場合、技術許可を得ることによる費用は、取得された進行中の研究·開発支出となる。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補製品よりも開発費用が高く，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである

私たちのリストラや研究開発計画の優先順位を考慮して、運営費を減らすために、近い将来、私たちの研究開発費は変わらないか減少すると予想されています。

もし私たちの候補製品の組み合わせが後期臨床試験に入ったら、将来私たちの研究開発費用が増加して、私たちの持続的な研究開発活動と臨床用品の生産を支持することが予想されます

一般と行政費用

一般費用および行政費用は、主に、賃金、福祉、シェアで計算される給与費用を含む行政、財務、会計、法律、情報技術、商業、品質、規制、業務および人的資源機能に関する従業員およびコンサルタントの人件費を含む。一般および行政費用には、賃貸料、光熱費、減価償却およびメンテナンス、知的財産権や会社事務に関連する法律費用、保険料、会計およびコンサルティングサービス費用が含まれる会社の施設コストも含まれる。

私たちは最近従業員数を減らし、運営費の優先順位を決定したことを考慮して、近い将来、私たちの一般費用と行政費用は変わらないか減少すると予想しています。

もし私たちの候補製品の組み合わせが後期臨床試験に入ったら、将来私たちの一般的かつ管理費用が増加し、私たちの持続的な研究開発活動、潜在的な商業化努力、上場企業として運営されるより多くの費用を支援することが予想される。これらの増加には、より多くの人員の雇用に関する費用の増加、外部コンサルタント、弁護士、会計士の費用、その他の費用が含まれる可能性がある。現在または将来のいずれかの候補製品が規制部門の承認を得られれば、商業販売やマーケティングチームの設立に関連する費用が大幅に増加することが予想される。

利子収入，純額

利息収入純額には、私たちの現金等価物と有価証券から稼いだ利息が含まれており、私たちの有価証券の割増と割引償却によって相殺されます。

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カタログ表

経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表に2022年12月31日までと2021年12月31日までの年度の経営実績を示します。

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研究と開発費

研究開発費は2021年12月31日現在の1兆177億ドルから2022年12月31日現在の8610万ドルに減少し、減少幅は3160万ドルだった。減少の要因は，臨床試験の臨床製造·運営活動を支援するスケジュールに関する臨床製造と臨床運営費用がそれぞれ2，270万ドルと350万ドル減少したこと，ペンシルバニア大学との研究·開発費が960万ドル減少したこと，および関係者と株式ベースの報酬支出が300万ドル減少したことである。ペンシルバニア大学に関連する費用は，われわれの臨床前チャネルの状況や臨床前勤務を行う時間帯によって引き続き変化することが予想される。これらの減少額は専門サービスによって360万ドル増加すると施設その他の費用が増加して360万ドル分相殺され、主な原因は減価償却である。

我々は特定プロジェクトのアウトソーシング開発、アウトソーシング人員費用、その他の外部研究開発コストを追跡した。私たちはプロジェクトごとに内部研究開発費を追跡しないつもりだ。下表は計画通りに研究開発費をまとめた

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買収している研究開発費は

2022年12月31日までの1年間で，買収が行われている研究·開発費は300万ドルであるのに対し，2021年12月31日までの年間は800万ドルである。2022年12月31日までの年間に300万ドルの費用が発生しました開発マイルストーンの実現に関連しています2022年12月31日までの1年間にPBFT 02を投与してFTDとPBBR 03を服用してKrabbeを治療したからです

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カタログ表

一般と行政費用

一般·行政費は2021年12月31日までの年度の6010万ドルから2022年12月31日までの年度の4930万ドルに減少し、1080万ドル減少した。減少の主な原因は、人事関連や株式別の報酬費用が880万ドル減少し、専門サービスやその他の費用が440万ドル減少したことだ。このような減少は施設と他の費用の240万ドルの増加によって部分的に相殺される。

利子収入，純額

2022年12月31日と2021年12月31日までの年間の純利息収入はそれぞれ230万ドルと30万ドル。利息収入は主に私たちの現金、現金等価物と有価証券の利息収入から来ますが、一部は私たちの有価証券の割増と割引償却と私たちの外部資産マネージャーに支払う費用によって相殺されます

流動性と資本資源

概要

2022年12月31日現在、現金、現金等価物、有価証券を1億896億ドル保有しており、累計赤字は4兆924億ドル。私たちは、既存の現金、現金等価物、有価証券が、2025年上半期の運営費用と資本支出に資金を提供できるようになると予想している

資金需要

私たちの現金の主な用途は運営費に資金を提供することで、その中で最も重要なのは研究開発支出です。運営費用に資金を提供するための現金は、これらの費用を支払う時間の影響を受けており、これは私たちの未済売掛金、売掛金、前払い費用の変化に反映されている。

医薬製品の研究、開発と商業化に関連する多くのリスクと不確定性のため、私たちの運営資本需要の正確な金額を見積もることができない。私たちの未来の資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちは臨床試験、その他の研究開発支出と業務発展活動の運営需要と資本要求を満たすために追加の資金が必要である。私たちは現在信用計画もなく、約束された資金源もない。開発と開発に関連する多くのリスクと不確定要因により

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カタログ表

私たちの候補製品の商業化に伴い、私たちは私たちの現在と予想されている臨床研究に関連した増加した資本支出と運営支出の金額を見積もることができない。

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合、マーケティング、流通、または許可手配を通じて、私たちの運営に資金を提供する予定です。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、既存株主の所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、既存株主の普通株主としての権利に悪影響を及ぼす。債務融資および優先株融資に関与する可能性のある協定は、追加債務を招く、買収または資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配を通じてより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究プロジェクト、または候補薬物に対する貴重な権利を放棄しなければならないか、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資や他の手配を通じて追加資金を調達できない場合、私たちは私たちの研究、製品開発、または将来の商業化努力を延期、制限、さらに減少または終了する必要があるかもしれません。あるいは私たちが自分で開発し、マーケティングすることをより望んでいた候補製品の権利を与える必要があります。

2021年3月5日、Cowen and Company、LLCまたはCowenと販売契約を締結しました。この合意によると、時々Cowenを販売代理として、私たちの普通株の株を発売·販売することができ、総発行価格は最高1.25億ドルに達することができます。これまで、本販売契約に基づいて普通株を売却していません。

キャッシュフロー

次の表に示した期間のキャッシュフローの概要を示す：

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経営活動に使われている現金純額

2022年12月31日までの1年間に，経営活動に1億182億ドルの純現金を使用し，主に我々の候補製品の開発や関連する一般·行政支援活動に関する運営に用いた。経営活動で使用されている現金は我々1.361億ドルの純損失を反映しているが、調整後の純損失は経営活動で使用されている現金純額2690万ドルと部分的に相殺されており、これらの純損失は経営活動で使用されている現金純額2690万ドルに関係しており、これらの純損失は買収された製品研究開発費、株による給与、減価償却と償却、有価証券の割増と割引の償却、経営賃貸純資産と償却純額、および私たちの経営資産や負債の変化による現金流量は900万ドル減少している。

2021年12月31日までの1年間に，経営活動に1兆269億ドルの純現金を使用し，主に我々の候補製品の開発や関連する一般·行政支援活動に関する運営に用いた。経営活動で使用されている現金は我々1.854億ドルの純損失を反映しているが、調整後の純損失は経営活動で使用されている現金純額4710万ドルと部分的に相殺され、これらの純損失は経営活動で使用されている現金純額4710万ドルと関係があり、これらの純損失は現金純額に関連して買収の途についた研究開発費、株式による給与、減価償却と償却、有価証券の割増と割引の償却、繰延賃貸料の純額と変化、そして私たちの経営資産と負債の変化による現金流量は1140万ドル増加した。

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カタログ表

投資活動の現金純額

2022年12月31日までの1年間に、1兆578億ドルの有価証券を購入し、売却·満期の有価証券は1億883億ドルだった。また、私たちは230万ドルで財産と設備を購入し、300万ドルでペンシルバニア大学から技術権を購入した。

2021年12月31日までの1年間に2.025億ドルの有価証券を購入し、売却·満期の有価証券は1兆824億ドルだった。さらに、私たちは1760万ドルで財産と設備を購入し、800万ドルでペンシルバニア大学から技術権利を購入した。

融資活動のための現金純額

2022年12月31日までの年度中に、株式オプション行使から10万ドル、ESPPによる普通株発行から30万ドルを受け取り、私たちの短期保険料融資手配に基づいて保険料および保険料融資費180万ドルを支払います。

2021年12月31日までの年間で、融資活動は私たちの普通株売却から1兆658億ドルを獲得し、私たちの従業員株式購入計画によると、発行普通株から90万ドルを獲得し、株式オプション行使から30万ドルを獲得し、一部は30万ドルの発売コスト支払いで相殺された。

契約義務その他の約束

ペンシルバニア州フィラデルフィアで約37，000平方フィートのオフィススペースを借りました。レンタル契約は2031年12月に満期になります。私たちはレンタル期間を最大2年間延長することを選択することができる。賃貸初期に支払うべき賃貸料総額は1180万ドルと推定され、賃貸料支払いは2022年から始まる。

ニュージャージー州ホプウェルで約62，000平方フィートの実験室空間を借りましたレンタル契約は2036年3月に満期になります。賃貸初期に支払うべき賃貸料総額は約4030万ドルと推定され、賃貸料支払いは2021年から始まる。

Catalentとの協力協定と製造·供給協定によると、2025年11月までにCatalentの最低約束は1，060万ドルであり、あるインフレ調整の影響を受けている。当方は事前書面通知の下、便宜又は“製造と供給協定”に規定されているその他の理由で“製造と供給協定”を終了する権利がある。もし私たちが製造と供給協定を終わらせたら、私たちはCatalentに事前停止料を支払う義務があるだろう。

ペンシルバニア大学協定によると、私たちはペンシルバニア大学の5年間の発見研究を支援することに同意し、この研究は2020年5月に始まった。私たちの資金約束は2026年6月まで年間500万ドルだ。

上記の契約義務および約束は、使用する固定または最低サービス、固定、最低または可変価格規定、および契約に基づいて行動する大まかな時間を含むすべての重要な条項を規定する強制実行可能かつ法的拘束力のある契約に関連する。キャンセル時に支払われるべき金額は、提供されたサービスの支払いまたは発生した費用のみを含み、当社サービスプロバイダのキャンセル日までのキャンセル不可義務が含まれており、このような支払いの金額および時間は不明であるため、上の表には含まれていません。

上記の契約義務と約束は、“ペンシルバニア協定”に基づいて、私たちが支払う必要がある可能性のある潜在的なマイルストーンまたは特許使用料を含まない

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カタログ表

重要な会計政策と試算

私たちの経営陣は私たちの財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカ公認会計原則に基づいて作成されています。これらの財務諸表を作成するには、財務諸表に報告されている資産、負債および費用、または資産および負債の開示に影響を与える推定および判断を行う必要があります。継続的な基礎の上で、計算すべき費用および株式ベースの報酬に関する推定および判断を含む、我々の推定および判断を評価する。我々は過去の経験，既知の傾向や事件，および様々な当時の状況に属すると考えられる合理的な要素から推定しているが，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎を構成しており，当該などの資産や負債の帳簿価値は他の出所から容易に見られるものではない。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある。

我々の重要な会計政策は、我々の年次財務諸表の付記3により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、財務諸表を作成する際に使用される判断と推定が最も重要であると考えられる。

研究と開発費

研究·開発コストは、主にペンシルバニア大学、契約研究機関、契約製造機関、内部分析·テスト活動、従業員関連費用(賃金、福祉、株式ベースの報酬を含む)に発生する費用を含む発生時に計上される

我々は外部の計算すべき研究と開発費用を見積もり，これは主に関連している 我々の契約研究組織及び契約製造組織が展開している活動は、私たちが当時知っている事実及び状況に基づいて、財務諸表における各貸借対照表の日付に基づいて特定の任務を達成する進捗を推定する。契約書、サプライヤー契約書、変更書を審査することで見積もり数を決定します これまで，伝票を発行することにより，仕入先が提供した証明文書を審査し，我々の内部者や外部サービスプロバイダとサービス完了の進捗状況とそのようなサービスに支払う取り決め費用を検討することで行ってきた

私たちの契約研究組織と契約製造組織の実際のコストと完成進捗の推定は不確定であり、リスクの影響を受けて、私たちの臨床試験の登録レベルと状態、そして私たちの製造活動の時間を含む多くの要素によって変化する可能性がある。契約研究組織と契約製造組織活動に対する我々の可視度を考慮すると，このような推定は不確実である。実際にサービスを提供する時間や努力の程度が見積もりと異なる場合、計算すべき費用と関連費用を調整します。

最近の会計公告

当社の財務諸表に適用される最新の会計声明の説明については、当シート10-Kの他の部分の財務諸表付記3を参照されたい。

雇用法案会計選挙

私たちは“2012年創業始動法案”や“雇用法案”で定義されている“新興成長型会社”です。“雇用法案”によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、“雇用法案”公布後に発表された新たなまたは改正された会計基準の採用を延期することができる。

私たちは、私たち(I)がもはや新興成長型企業または(Ii)が“雇用法案”に規定されている延長移行期間から撤退することを明確かつ撤回できないまで、この延長された移行期間を使用して、新しい会計基準または改正会計基準を遵守することを選択することを選択した。したがって、我々の財務諸表は、上場企業の発効日までに新たなまたは改訂された会計声明を遵守している会社と比較できない可能性がある。

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カタログ表

我々は(1)我々の最初の会計年度の最終日まで新興成長型企業であることになる(A)我々の年間総収入が少なくとも12.35億ドル、または(B)前年6月30日現在、非関連会社が保有する普通株の時価が7.00億ドルを超えることを意味する大型加速申請者とみなされ、(2)前3年間に10億ドルを超える転換不能債務証券が発行され、(3)2025年12月31日。

私たちも“小さな報告会社”であり、これは私たちの非関連会社が保有している株の時価が7.0億ドル未満であることを意味し、最近終了した会計年度では、私たちの年収は1.00億ドル未満である。(I)非関連会社が保有するわが株の時価が2.5億ドル未満である場合、または(Ii)最近終了した会計年度中に、我々の年収が1.00億ドル未満であり、非関連会社が保有するわが株の時価が7.00億ドル未満であれば、規模の小さい報告会社であり続ける可能性がある。もし私たちが小さな報告会社であれば、私たちがもう新興成長型会社ではない場合、私たちはより小さな報告会社が得ることができるいくつかの開示要求の免除に依存し続けるかもしれない。具体的には、小さな報告会社として、我々のForm 10-K年度報告書に最近2つの財政年度の監査財務諸表のみを公表することを選択する可能性があり、新興成長型企業と同様に、小さな報告会社は役員報酬に関する開示義務を減少させている。

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カタログ表

第七A項。市場リスクの定量的·定性的開示について

私たちは正常な業務過程で市場リスクに直面している。私たちの市場リスクに対する主な開口は金利感受性であり、金利感受性はアメリカの金利全体の水準変化の影響を受けており、特に私たちの投資は有価証券にあるからです。私たちの有価証券は金利リスクの影響を受けており、市場金利が上昇すれば値下がりする可能性がある。しかし、私たちは金利リスクに対するリスクの開放は大きくないと思います。私たちの大部分の投資は短期的で、そして私たちの投資のリスクが低いため、10%の金利変化は私たちのポートフォリオの総時価に実質的な影響を与えません。私たちは満期まで私たちの有価証券を持つことができますので、私たちの経営業績やキャッシュフローは市場金利の変化が私たちの投資に与える大きな影響を受けないと予想しています。

2022年12月31日現在、我々は1兆896億ドルの現金、現金等価物、有価証券を保有しており、すべて米ドル資産で計算されており、主に銀行機関の現金口座および通貨市場基金、預金証書、商業手形、社債への投資、および米国と非米国債への投資を含む。

私たちが外貨為替レートの変化に関する市場リスクに直面しているのは、ドル以外の通貨での取引を行っているからです。外貨での支払いが予想される時間が不確定なため、長期外貨契約は何も使用しません。すべての外国取引は支払い時に適用される現金で決済されます。2022年12月31日までの1年間、私たちの支出の大部分はドルで計算された。外国為替レートが上記のいずれの期間に10%変動しても、我々の財務諸表に実質的な影響を与えないと仮定する。

インフレは私たちの労働力コスト、対外サービスコスト、そして外部商品と原材料コストを増加させることで私たちに影響を与えるかもしれない。私たちはインフレが私たちの業務、財務状況、または本報告で述べた任意の時期の経営結果に実質的な影響を及ぼすとは思わない。

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カタログ表

項目8.財務諸表と補足データ

パスト生物会社

監査済み財務諸表索引

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カタログ表

独立公認会計士事務所報告

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株主と取締役会Passage Bio，Inc.へ：

Passage Bio，Inc.(当社)2022年12月31日までと2021年12月31日までの貸借対照表，2022年12月31日と2021年12月31日までの関連運営と全面赤字報告書，株主権益と現金流量および関連付記(総称して財務諸表と呼ぶ)を監査した。財務諸表は，すべての重要な面で，会社の2022年12月31日と2021年12月31日までの財務状況と，それまでの年度までの運営結果とキャッシュフローを公平に反映しており，米国公認会計原則に適合していると考えられる。

財務諸表付記1と付記3で述べたように、会計基準更新(ASU)第2016−02号を採用しているため、当社は2022年1月1日にリース会計方法を変更した賃貸借証書 (トピック842).

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいてこのような財務諸表に意見を述べることだ。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

/s/ピマウェイ法律事務所

2019年以来、当社の監査役を務めてきました。

フィラデルフィアペンシルバニア州
March 6, 2023

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カタログ表

パスト生物会社

貸借対照表

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財務諸表の付記を参照。

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カタログ表

パスト生物会社

経営報告書と全面赤字

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財務諸表の付記を参照。

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カタログ表

パスト生物会社

株主権益表

(単位：千、共有データを除く)