アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日2021

あるいは…

手数料書類番号001-39247

Imara Inc.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号、市外局番を含む：(617) 206-2020

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：ありません

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してくださいはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示すはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告を提出する必要があるより短い期間)に1934年の証券取引法第13条または15(D)条に提出されたすべての報告書を再選択マークで示すかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたはい、そうです ☒ 違います。 ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒ 違います。 ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)はい、そうです ☐ 違います。 ☒

ナスダック世界精選市場普通株株2021年6月30日の終値によると、登録者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価は$である87,931,922.

2022年3月1日現在、登録者が発行する普通株式数は26,287,264.

カタログ表

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前向き陳述と業界データに関する警告説明

このForm 10-K年度報告書には、1995年の“個人証券訴訟改革法”に適合する前向きな陳述が含まれており、これらの陳述は重大なリスクと不確実性に関連している 歴史事実に関する陳述以外に、本10-K表年次報告に含まれるすべての陳述は、私たちの戦略、未来運営、未来財務状況、未来収入、予想コスト、見通し、計画と管理目標に関する陳述を含み、すべて前向きな陳述である。“予想”、“信じる”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“予定”、“可能”、“可能”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“目標”、“将”などの類似表現は、前向き表現を識別することを目的としているが、すべての前向き表現がこれらの識別語を含むわけではない

本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向きな陳述には、以下についての記述が含まれている

私たちは私たちの展望声明で開示された計画、意図、または予想を実際に達成できないかもしれません。あなたは私たちの展望的声明に過度に依存してはいけません。また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの陳述は，本年度報告10-K表までの日に我々に提供された情報に基づいており，これらの情報はこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や検討が行われていることを示していると解釈されてはならない.実際の結果または事件は、前向き陳述で開示された計画、意図、および予想とは大きく異なる可能性がある

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製造します私たちは警告声明に含まれる重要な要素はこのForm 10−K年次報告では，特に“リスク要因”の部分では，実際の結果や事件が我々が行った前向きな陳述とは大きく異なる可能性が考えられる

Form 10-K年次報告書と私たちがForm 10-K年度報告書として提出した文書を完全に読み、私たちの将来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく異なる可能性があることを理解しなければなりません。本年度報告に含まれるForm 10−Kに含まれる前向き陳述は、本年度報告におけるForm 10−Kにおいて行われ、法的要件が適用されない限り、新たな情報、未来のイベント、または他の理由でいかなる前向き陳述を更新する義務も負わない。

このForm 10-K年度報告書には、業界出版物と研究、第三者による調査と研究から得られた統計および他の業界および市場データ、および潜在市場機会の私たち自身の推定が含まれている。本年度報告で用いたForm 10−Kのすべての市場データは複数の仮説や制限を扱っており，このようなデータを過度に重視しないように注意されたい。業界出版物および第三者研究、調査および研究は、一般に、それらの情報は、そのような情報の正確性または完全性を保証しないにもかかわらず、信頼できるソースから得られることを示している。候補製品の潜在的な市場機会の推定には、私たちの業界知識、業界出版物、第三者研究とその他の調査に基づくいくつかの重要な仮定が含まれており、これらの調査は小サンプルに基づいている可能性があり、市場機会を正確に反映できないかもしれない。私たちは私たちの内部仮定が合理的だと信じているが、これらの仮定を証明する独立したメッセージ源はない。

リスク要因の概要

私たちの業務は多くのリスクの影響を受けており、これらのリスクを実現すれば、私たちの業務、財務状況、運営結果、キャッシュフロー、流動性に大きな影響を与える可能性があります。このような危険は第1部1 A項でより十分な議論がある。本年度報告10−K表の“リスク要因”。私たちの主なリスクは以下の点を含む

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第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

我々は臨床段階の生物製薬会社であり，まれな遺伝性ヘモグロビン疾患(ヘモグロビン病と呼ばれる)や他の重篤な疾患を有する患者の治療のための新たな治療法の開発と商業化に取り組んでいる。著者らの製品ラインは著者らの主要な候補製品Tovinontrine(IMR-687)の差別化治療潜在力に基づいて、Tovinontrineは経口、高選択性、有効なホスホジエステラーゼ-9或いはPDE 9小分子阻害剤である。Tovinontrineは現在2 b段階の臨床開発にあり，鎌状細胞疾患やβ地中海貧血の治療に用いられており，2022年第2四半期にTovinontrineによる駆出スコア保持心不全の臨床開発が開始される予定である。著者らはまたIMR-261、経口的、臨床的に臨床使用可能な核因子赤系関連因子2活性化剤、すなわちNRF 2を開発している

疫病地区

ヘモグロビン病

ヘモグロビン病はまれな遺伝性疾患であり，これらの疾患ではヘモグロビンの産生が異常あるいは減少している。ヘモグロビンは赤血球中のフェリチンであり，血液中の酸素輸送を担当している。ヘモグロビン疾患は大きく2つに分類される。第1群は，SCDを含め，ヘモグロビンの構造異常により赤血球が硬直·伸長(鎌状)し，最終的に器官への血液の流れを阻止し，血管閉塞の危機，あるいはVOCを招く可能性がある。SCDの特徴は衰弱疼痛、進行性多臓器損害と早期死亡である。推定によると、全世界のSCDの罹患率は約440万であり、その中にアメリカは約10万人の患者があり、EUは約13.4万人の患者がいる。

第二群のヘモグロビン疾患は、β-地中海貧血を含み、ヘモグロビン生成の減少或いは無効な赤血球生成(赤血球生成)によるものであり、赤血球の減少、小さくなり、白化と慢性貧血を招く。β-地中海貧血は通常2つの亜型に分けられる：非輸血依存型地中海貧血患者と輸血依存型地中海貧血患者。治療を行わないと，β−地中海貧血は重篤な貧血，脾腫大，骨異常，脚部潰瘍，鉄過負荷，臓器不全をきたし，通常早期死をきたす。全世界のβ-地中海貧血の罹患率は約288，000名の患者と推定され、アメリカとEUの総罹患率は約19，000名の患者と推定される

SCDとβ−地中海貧血は米国とEUでまれな疾患に指定されている。

駆出スコア保持の心不全

駆出率が保持されている心不全は，拡張性心不全とも呼ばれ，通常は心充満異常によるものであり，呼吸短縮，運動耐性，液体滞留などの症状を引き起こす。HFpEFの特徴は異質性であるが，通常は心室肥大，拡張期機能障害，内皮機能障害，インスリン抵抗性，炎症を含む。高血圧，貧血，慢性腎臓疾患，糖尿病，肥満などの合併症はHFpEFにもよく見られ，その進行の原因と考えられている。HFpEFは全心不全症例の約半分を占め，時間の経過とともに心不全の主要な形式となっている。アメリカの罹患率は約300-400万人の患者と推定されている。駆出率が低下した心不全と比較して、患者の症状と予後を改善する治療選択は相対的に少なく、現在2種類のFDAが許可した製品(EntrestoとJardiance)のみがHFpEFの治療に使用されている。

候補製品

トビノット(IMR-687)

著者らの主要な候補薬物tovinontrineは高度な選択性と有効なPDE 9小分子阻害剤である。PDE 9はシクログアニジン一リン酸、あるいはcGMPを選択的に分解し、これは血管生物学において重要な役割を果たす活発なシグナル分子である。SCDとβ-地中海貧血患者にcGMPレベルが比較的に低く、そして血流量減少、炎症増加、細胞接着増加と一酸化窒素を介した血管拡張減少と関係があることを発見した。PDE 9の遮断はcGMPレベルを増加させることができ、これはいくつかの利点と関連し、胎児ヘモグロビンの再活性化、或いはHBF、胎児発育過程中に産生される天然ヘモグロビン、白血球を低下させ、各種の細胞タイプの粘着を活性化と減少させることを含む。赤血球中のHbFレベルの増加はすでにSCD患者とβ地中海貧血患者の病状を改善し、そして疾病の負担を著しく下げることができることが証明され、同時にWBC粘着と血小板凝集を減少させ、SCD患者のVOCsの減少を招く可能性がある

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また，心不全患者のcGMPレベルは通常低下する。ナトリウム利尿ペプチド-cGMP経路によるcGMPの増加はすでに心臓保護作用を媒介することが証明され、それによって心不全疾患の進展を減少させ、心臓イベントを減少させる.

Tovinontrineは，マルチモード法や経口投与レジメンとしての他の療法よりも優れている可能性が考えられる。また，Tovinontrine錠剤は高温と多湿条件下で安定していることが証明されており，SCDやオスミウム−地中海貧血が流行している地域を含めて全世界で得られる可能性がある

SCD計画

われわれは現在トビノトリンのアデン2 b期臨床試験を行っており，約115名の成人SCD患者で行われた無作為，二重盲検，プラセボ対照試験である。われわれはすでにアデンテ臨床試験の登録を完了しており，2022年4月の第1週にこの試験の中間データを報告し，2022年下半期に最終データを報告する予定である。2021年11月，FDAの書面提言により，Ardent試験の主要終点をVOCs年化比率に変更することにした。HBF応答は従来は主要終端点であり，引き続き重要な副次的終端点として評価を行う.

アデン試験に先立ち，tovinontrine治療SCDの2 a期臨床試験を完了し，tovinontrineが良好な耐性を有することを証明し，VOCsに対するtovinontrineの潜在的利益を証明した。SCD関連バイオマーカーの変化は可変であった

Tovinontrineの長期開放ラベル拡張やOLE臨床試験も行っており，われわれのtovinontrine 2 a期臨床試験を完了した患者からなる。2021年12月に開催されたアメリカ血液学学会(ASH)年会で公表されたOLE試験データによると、12ケ月のOLE試験治療を経て、tovinontrineは良好な耐性を有し、VOCs、tovinontrineに対して潜在的な利益があり、そしてあるSCD関連バイオマーカーの改善はHBFとF-細胞を含む

2022年第2四半期に、SCDアデン2 b期臨床試験を完成させる患者のための新しい、長期的なtovinontrine OLE試験を開始する予定である。アデン試験の患者以外に、2 a期のOLE試験を行っている患者はこの新しいOLE試験に入り、2 a期の臨床試験とアデン2 b期の臨床試験からのOLE試験を産生する予定である。

-地中海貧血計画

われわれはTovinontrineのForte 2 b期臨床試験も行っており，無作為，二重盲検，プラセボ対照試験であり，β−地中海貧血を有するTDTとNTDT患者約120名で行っている。2021年11月，Forte試験がTDT患者に対して行ったあらかじめ指定された中期分析のデータを公表した。中期分析データでは，トビナイトの耐性は良好であり，高用量キューでは輸血負担を減少させる傾向にあることが示された。2022年4月の第1週にForte試験のTDTとNTDT患者の追加中間データを報告し，2022年下半期にForte臨床試験の最終分析データを報告する予定である。

HFpEF計画

2022年第2四半期にSPの最初の患者に₉第二期臨床試験では，トビネロンアセトニドをHFpEFに用いた。サービス提供者₉試験はランダム、プラセボ対照試験であり、対象は約170名の年齢が45歳以上、PDE 9発現が豊富で、HFpEF症状が持続的に出現した患者である。試験の主な終点はN末端prob型ナトリウム利尿ペプチドあるいはNT−proBNPレベルの変化である。

IMR-261

我々はIMR−261(前身はCXA−10)の研究活動を開始しており，IMR−261は経口投与可能な臨床活性化剤であるNRF 2それは.SCDの前臨床モデルでは，IMR−261がHBFの発現を活性化し，VOCsを減少させることが観察された。また，貝氏地中海貧血の臨床前モデルでは，IMR−261のヘモグロビン増加と赤血球成熟促進が認められた。ヘモグロビン疾患，鉄障害，潜在的他分野の潜在的な臨床開発経路を探索しているため，IMR−261に対する医薬製品製造が開始されている。

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買収される前にアメリカです。IMR−261はComplexa，Inc.により局所性分節性糸球体硬化(FSGS)と肺動脈高圧(PAH)の第2段階臨床試験で評価され，独立医学文献ではIMR−261が広く示されている赤血球.赤血球ヘモグロビン障害、鉄超負荷疾患を含む疾患

私たちのパイプは

我々は，重大な医療ニーズが満たされていない疾患を解決するための一連の治療計画を進めている。以下のグラフは、我々の計画に関する重要な情報をまとめたものである

私たちの戦略

我々の目標は，新療法の開発と商業化に取り組むリーディングバイオ製薬会社になることである。この目標を達成するために、私たちは以下の重要な戦略に重点を置いている

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鎌状細胞病の概要

SCDは最もよく見られる遺伝性ヘモグロビン症である。SCDの特徴は衰弱疼痛、進行性多臓器損害と早期死亡である。生命早期から組織への血流が阻害され，血管閉塞，赤血球破壊と呼ばれ，溶血，酸素供給不足，あるいは酸欠と呼ばれる。SCDで最もよく見られる合併症は疼痛であり，通常VOCsの結果である。鎌状赤血球が循環を阻害し，器官に組織損傷をきたし痛みをきたすとVOCが発生する。これらの事件の結果は児童の早期から出現し、そして迅速に心肺合併症、腎機能障害、長期頑固性陰茎勃起(陰茎異常勃起と呼ばれる)、脾臓増大と不全、脳卒中、網膜病変及び精神と身体障害を招く。これらの併存を考慮すると，SCD患者の生活の質は低下し，平均寿命は正常健常成人よりはるかに短く，20歳から30歳と短い場合がある

SCDはヘモグロビンを発現するβグロブリンサブユニットの遺伝子の単一変異によるものである。赤血球中のヘモグロビンは2つのβ−グロブリンと2つのα−グロブリンサブユニットからなる。ヘモグロビンの主な機能は，酸素を肺から全身各組織に輸送し，二酸化炭素を肺に戻すことである。酸素の豊富な環境の中で、例えば肺、ヘモグロビンは酸素に対して高い親和性があり、そして迅速にそれと結合する。酸素含有量の低い環境では，周囲組織のようにヘモグロビンの酸素に対する親和性が低く，迅速に放出される。SCD中のβグロブリンサブユニット変異により異常ヘモグロビンが産生され，この異常ヘモグロビンは鎌状ヘモグロビン，あるいはHBSと呼ばれる。HBSは2つの突然変異β-グロブリンと2つの正常なα-グロブリンサブユニットからなる。低酸素環境において、HBSは突然変異のβグロブリンサブユニットと正常なαサブユニットとの間の疎水性結合を許可する。これが酸欠のヘモグロビン単位に成長鎖を集積させることを重合と呼ぶ。これらの長い固定されたヘモグロビン鎖は，ディスク状の赤血球を硬直した三日月形や“鎌状”の形状に歪ませている。鎌状赤血球は富酸素環境中で正常な赤血球に変換できるが、低酸素環境では鎌状形式に回復し、最終的に永久的に罹患および/あるいは破壊される可能性がある 

SCD患者は通常、一連の経時的に変化する可能性のある症状を示すが、患者は通常、その主要な症状に基づいてグループ分けを行う：溶血性貧血が出現した患者は主に鎌状赤血球によるものであり、痛みのVOCsが出現した患者は、その中でRBC、WBCと他の細胞タイプが作用する

赤血球病理生理およびSCDにおける胎児ヘモグロビンの役割

鎌状赤血球のHBS重合を防止する1つの方法は、酸素に対するヘモグロビンの全体親和性を向上させ、それによって低酸素環境下での鎌状を減少させ、疾患の病理生理を改善することである。ヘモグロビン−酸素親和性を高める有望な方法の1つは不活化されたHBFの産生を再活性化することであり，HBF誘導と呼ぶ。HBFは天然のヘモグロビンであり，胎児の発育過程で活性化され，成長中の胎児が母親の血液から酸素を得ることを目的としている。Hbfは酸素に対して高い親和性を有し，生後約6カ月で産生を停止し，酸素親和性の低い成人ヘモグロビンに置換された。したがって，SCDを有する新生児は，生命の最初の4~5カ月でRBC病態やそれによって生じる症状を経験しない。HBF生産量の低下と突然変異HBsの産生に伴い、SCDの臨床表現は迅速に出現し始めた。いくつかのSCD児童は成人後にHBFの持続的な存在を伴い、遺伝性HBF持続存在とも呼ばれ、SCDの長期臨床表現を低下させる。場合によっては、これらの患者たちはほとんど症状がない。1つの系統的な文献概要と一連の定量メタアナリシスにより、HbFの増加とSCDの臨床結果の間に統計上の顕著な相関性が存在し、死亡率、脳卒中、急性胸部症候群、疼痛、輸血、網膜病変と脾腫大を含むことを示した

SCDにおける他の細胞タイプの役割

HBFの誘導は主にSCD病理生理学的RBCに集中しているが、非RBC因子はSCDにおいても重要な役割を果たしている。他のいくつかの細胞タイプはWBC、内皮細胞、血小板を含むSCDに関連している。これらの細胞の機能障害、それらの相互関係及びそれによる下流炎症過程はVOCs疼痛と多臓器損害などのSCD患者の多くの急性症状を招いた。第三者臨床データにより、WBC上昇はSCD患者の早期死亡リスク増加の予測指標であることを表明した。さらに、SCD患者において、WBCは活性化され、CD 11 a、CD 11 bおよびCD 18などの接着に関連するより高いレベルの細胞表面マーカーを発現する。WBCはまた鎌状赤血球と内皮細胞と相互作用し、血管内細胞の凝集と癒着を招く。その結果、内皮細胞が損傷し、炎症シグナルを分泌し、最終的に器官を招く

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壊れています。血小板はサイトカインと呼ばれる細胞シグナル分子を放出することでこの炎症を進行させ，さらに血管中の細胞閉塞を招き，VOCsを引き起こす

SCDにおける粘着媒体の役割

特定の細胞タイプがSCDに作用を発揮する以外に、粘着媒体は赤血球、WBC、内皮細胞と血小板の相互粘着を招く。これらの細胞接着分子と呼ばれる接着媒体はセレクチンと血管因子を含み、それらは1つの多細胞格子を形成し、血管閉塞を招く。最近、異なるタイプの粘着媒体を抑制することはすでにSCD病理生理学を改善する1つの方法になり、これは潜在的な鎌状赤血球のみに対する方法とは異なる。接着メディエーターも容易に測定できるため，赤血球，白血球，内皮細胞，血小板にまたがる重複可能なバイオマーカーとすることができる

アドレス指定可能な患者集団

推定によると、全世界の毎年SCDの発病率は約30万であり、2050年には、発病率は毎年約40万まで上昇すると予想されている。米国では新生児SCDスクリーニングは強制的であり，罹患率は約10万人と推定されている。欧州連合では，推定罹患率は約134，000人である。世界のSCDの流行率は約440万人と推定されている。SCDはアフリカ、中東、南アジアの子孫の中で最もよく見られる

承認されて出現しているモデルとその限界

承認的治療法

SCD及び各種の臨床表現を処理することは複雑であり、患者の治療選択は従来限られてきた。2019年11月、FDAはOxbryta(Voxelotor)の承認を許可し、その後、4歳以上の患者を含むまで拡大された12歳以上の患者の治療のためのSCDの承認を加速した。2022年2月、欧州委員会はOxbrytaが12歳以上のSCD患者の溶血性貧血の治療に使用することを許可した。Oxbrytaは経口療法であり，1日1回服用し，初めて承認された鎌状ヘモグロビン重合を直接抑制する療法である。2019年11月、FDAはまたAdakveo(Crizanlizumab)を承認し、この薬は16歳以上のSCD患者のVOCs頻度を低下させることができることが証明された。Adakveoは2020年10月にEUで条件付き承認を得て，16歳以上のSCD患者のVOCs再発予防に用いられた。Adakveoは静脈投与を通じてP-セレクチンと結合し、P-セレクチンは1種の細胞接着蛋白であり、VOCsを引き起こす多細胞相互作用において核心的な作用を発揮する

これらの承認はSCD患者にとって重要なマイルストーンであるが，SCD治療には大きな需要が満たされていないと考えられる。ヘモグロビンレベルの改善に基づいて、OxbrytaはFDAの加速承認を得て、臨床利益を合理的に予測可能な代替終点とした。この適応を継続的に承認するかどうかは，臨床的利益の検証と記述に依存する可能性があり，この研究は現在進行中であり，脳血流速度を評価している。AdakveoはSCD治療の根本的な原因ではなく，静脈投与のみであり，経口投与はできない

OxbrytaおよびAdakveoがSCDのために承認される前に、米国では2つのFDAのみがSCDを治療するための薬剤：ヒドロキシ尿素またはHUおよびEndari(L-グルタミン)、EUでは1つの承認された薬剤：HUしかない。これらの治療法は安全性、投与方案、治療効果と長期効果の面で大きな局限性がある

HUは経口化学療法であり、HBFを誘導し、赤血球の鎌様変化を減少させることができ、1998年に初めてFDAによってSCDの治療に許可され、2007年にEUで承認された。多くの利点にもかかわらず、HUはあまり理想的ではない治療法であり、いくつかの理由がある

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EndariはL-グルタミンの経口粉末形態であり、2017年にFDAの承認を得た。L−グルタミンはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドまたはNADのアミノ酸前駆体であり，SCD患者の存在する酸化ストレスを減少させると考えられている。2019年9月、Emmaus生命科学社はEndariの欧州医薬品局(EMA)へのマーケティング申請を撤回した

輸血はSCD患者のもう一つの次善治療選択である。輸血は機能性赤血球を増加させることによって一時的にヘモグロビンレベルを高めることができるが、鉄過負荷、副作用免疫反応と輸血に関連する感染の伝播を含むいくつかの合併症を引き起こす可能性がある。統一的な輸血経路が乏しいため，SCDの治療に広く応用されていない同種造血幹細胞移植またはHSCTは、影響を受けた骨髄からの鎌状赤血球の産生を停止し、一致ドナーからの健康造血幹細胞で代替するように作用するSCDを治療する潜在的療法である。一致したドナーを見つけることは困難であるため，感染の可能性と約5%の死亡率であり，HSCTの使用は少ない。死亡リスクが増加する可能性はこれを最後の選択とし，通常最も深刻な場合にのみ使用される

既存療法の限界から，新たな予防療法の開発が急がれており，これらの療法は獲得しやすく，長期使用が安全であり，SCD病理の多くの面を解決する必要があると考えられる

新興モデル

最近、一連の異なる方法を通じてSCDを治療する新しい方法が開発されるようになってきているが、1日1回の経口錠剤を通じてSCDの多因子病理を解決する方法はない。これらの手法は大きく分けて以下のように分類される

抗重合試薬：Oxbrytaのような逆重合剤は，ヘモグロビンの酸素に対する親和性を増加させ，ヘモグロビンを有酸素状態に維持することで，ヘモグロビン重合や赤血球鎌状を防止することを目的としている。しかし、重合を減少する方法に注目するだけではSCDの複雑な症状を解決できない可能性があり、OxbrytaのVOCsへの臨床影響は依然として1つの問題である

HBF誘導剤：HBF誘導者は回復を求めるHbFの産生を活性化し、ヘモグロビンと酸素との親和性の増強に努める。例にはFTX−6058は，Fulcrum治療会社によって開発されたり，EPI−01により，ノとノッドA/Sまたはノとノド(EpiDestiny，Inc.やEpiDestinyと連携)によって開発されている。

PKR活性化者：ピルビン酸キナーゼ-R、あるいはPKRは、糖からエネルギーへの変換に参与する酵素であり、赤血球の生存に重要である。PKRの突然変異はこの過程の欠陥を招き、赤血球寿命の短縮を招く。これはPKRの活性化がこの欠陥を逆転でき、SCD患者の治療利益を招く可能性があるという仮説を招いた。例としては，Agios PharmPharmticals，Inc.またはAgiosによって開発されているMitapivat(AG-348)，およびForma Treateutics，Inc.またはFormaによって開発されているetavopivat(FT-4202)がある

セレクチン阻害剤PANセレクチンと特定のP-セレクチン阻害剤、例えばAdakveoは、WBCと内皮細胞壁の粘着を減少させ、VOCsを減少させることを目的としている；しかし、セレクチン阻害剤は最終的にSCD中の赤血球の鎌状を阻止できない。また，Adakveoは3~4週間ごとに長時間の輸液治療を行う必要がある。グローバル血液治療会社(GBT)もClacumabを開発しており，特定のP−セレクチン阻害剤であり，従来は非SCD適応のために開発されていた

遺伝子治療/編集遺伝子に基づく治療はSCDを治療する革新的で、潜在的な治療効果を有する方法である。HSCTと同様に、SCDの遺伝子治療はいくつかの治療前ステップを含み、その中に化学療法が含まれる可能性があり、化学療法は有意な独立リスクを有する。ブルーバード生物会社(Bluebird Bio，Inc.)とAruvant Sciences，Inc.(Aruvant Science，Inc.)は遺伝子療法を開発しており，ヒトβ−グロブリン遺伝子の機能コピーを提供することを目的としている。遺伝子編集は，CRISPR-Cas 9を含み，最近臨床開発で進展した遺伝子修飾の代替方法である。遺伝子編集方法の例としては，現在CRISPR治療株式会社によって開発されているCTX−001，あるいはCRISPR(Vertex製薬会社やVertexとの連携)がある。遺伝子編集方法については，非標的変異とこのような療法の最終的な潜在的影響を含む多くの問題が残っている。これらの潜在的治療の持続性と安全性を決定するためには、より多くの研究が必要である

SCDにおけるホスホジエステラーゼ−9の役割

PDE 9を抑制するためにTovinontrineが開発されている。PDE 9はcGMPを低下させ、cGMPは血管生物学において重要な役割を果たす活発なシグナル分子である。SCD患者ではcGMPレベルの低さが血液減少に関与していることが認められた

9

血流、炎症の増加、細胞接着の増加、一酸化窒素の減少-介在性血管拡張それは.また，PDE 9はSCDの関心細胞に高発現し，特に網状赤血球はHBFを誘導する重要な細胞タイプである。また，PDE 9はWBCとRBCを形成する領域で高発現している。臨床前研究において、PDE 9阻害剤はすでにcGMP濃度を増加させ、HBFとF-細胞を誘導し、WBCの活性化と他のタイプの細胞にわたる粘着を減少させ、そして粘着媒体を調節できることが証明された。このことはtovinontrineの臨床前SCDモデルでさらに明らかにされており，このモデルではtovinontrineは強力なcGMP誘導剤であり，マルチパターンの作用機序を有し，赤血球中のHBFの発現増加に作用し，RBCの病態を減少させ，WBC接着分子の発現を減少させることが観察された.

我々の鎌細胞病に対する解決策：Tovinontrineは差別化PDE 9阻害剤として

私たちがSCDを解決する方法は他の療法とは根本的に違う。TovinontrineはPDE 9を直接かつ効率的に抑制する手法を開発しており，cGMPレベルを向上させる差別化手法を代表しており，PDE 9に選択性があり，長期使用に適していると考えられる。Tovinontrineは，マルチモード方法や1日1回投与レジメンの経口投与を含む他のSCD治療法よりも優れている可能性が考えられる。また，Tovinontrine錠剤は高温と多湿条件下で安定していることが証明されており，SCDやオスミウム−地中海貧血が流行している地域を含めて全世界で得られる可能性がある

Tovinontrineは他のPDE 9阻害剤と比較していくつかの異なる特徴があると考えられる

高効率PDE 9阻害剤: Tovinontrineは高度に有効なPDE 9阻害剤であり、用量を増加させてcGMPを誘導することによって測定される。TovinontrineはcGMPを急速に増加させるように設計されており、これはHBF誘導に変換され、WBCの接着を潜在的に減少させる.

差別化選択性フォールトトレラント構成ファイル:TovinontrineはPDE 9に対して高度に特異的であり、他のホスホジエステラーゼファミリーメンバーに対して選択性がない。トビネニドの毒理学研究は、生育と青少年研究を含み、成人と児童の長期治療の潜在的利益として支持されている。この選択は目標からの影響を最小限に抑えながら用量を最適化できると信じています.

最小脳貫通：Tovinontrine臨床前に最低限の脳貫通が認められた体内にある検討した他のPDE 9阻害剤に関連するモデル。これはPDE 9抑制が中枢神経系の発育と機能に与える潜在的な影響を減少させると信じている。

薬品の安定性：トビノ·トリニン映画高温と多湿条件下で安定していることが証明されており，サービス不足地域を含めて全世界で入手可能であり，SCDやβ−地中海貧血の風土病流行地域である.

臨床前と健康ボランティアのデータ

臨床前SCDモデルにおいて、著者らはtovinontrineは1種の強力なcGMP誘導剤であり、マルチモードの作用機序を有し、赤血球中のHBFの発現を増加させ、RBCの病態を減少させ、WBC接着分子の発現を減少させることを観察した

SCDでは体外培養モデルでは，HUと比較してtovinontrineがRBC細胞中のcGMPレベルを増加させる能力を測定した。この研究では，tovinontrineが用量依存的にcGMP産生を誘導し，薬物濃度はHUより約30倍低いことが観察された。また，等量薬物濃度10ミクロンのトビネニドでは，cGMPレベルがHUより約10倍の増加が認められた。ヒト鎌状ヘモグロビンを発現するSCDマウスモデルにおいてト長寧を評価した。トビネニドは統計学的にF細胞を有意に増加させ，病的赤血球のパーセンテージを有意に低下させ，溶血，赤血球破壊，WBC接着のマーカーを低下させた

2016年、私たちは健康ボランティアでトビノトリンの第1段階無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を開始した。この試験では，単回投与量と複数回増量用量のtovinontrine耐性は良好であり，最大投与量は1日4.5 mg/kgであり，重篤な副作用の報告はないことが報告されている。2021年にはトビネッドの第2回健康ボランティア臨床試験を行いましたより高用量のトビネッドを探索しますこの単回逓増投与量は、その後1回の多用量試験であり、試験投与量は毎日13 mg/kgに達する。その結果、毎日8 mg/kgに達する投与量は耐性が良好であり、どの試験投与量でも投与量制限毒性或いは深刻な不良事件は報告されていない.

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トビノット治療SCDの2 a期臨床試験

著者らの2 a期臨床試験は成年SCD患者に対する無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験であり、アメリカとイギリスの臨床センターで行われている。この試験は，1日1回の漸増用量のトビネロンアセトニドの安全性，耐性，薬物動態あるいはPK，探索的薬効学的あるいはPDおよび臨床結果を評価し，単一治療としてもHUとの併用も行った。93名の患者は試験中に薬を飲み、その中の58名の患者は単一治療を受け、35名の患者はHU治療を連合した。単一治療群で治療を受けた患者の毎日の増加量は最高200 mgに達するが、連合群中の患者はHU以外の毎日の増加量は最高100 mgに達する。

2 a期の臨床試験のデータは、トビナイトが単一療法として、およびすべての用量レベルでHUとの併用に対して良好な耐性を有することを示している。SCD関連バイオマーカーの変化は試験全体で可変であった。結果をまとめた事後分析では，プラセボ(N=30)と比較してtovinontrine(N=63)を服用した患者：

Tovinontrine SCDにおける2 a段階オープンラベル拡張

私たちは4年間のOLE臨床試験を行っており、2 a期の臨床試験の患者が2 a期の臨床試験が完了した後にtovinontrineの長期安全性と耐性研究に参加することを許可している。OLE臨床試験中の患者は最初に毎日200 mgのtovinontrineを受け、その後徐々に1日1回に増加し、最高400 mgに達した

2021年12月，我々は米国血液学会(ASH)年次総会でOLE試験の12カ月間のデータを公表した。登録された26名の被験者のうち，21名が12カ月目(締め切り時)に評価可能であった。Tovinontrineは単一療法としてHUと併用し，全体的な耐性は良好であった。実験室安全データ、心電図データ或いはバイタルサインは臨床上の顕著な変化がなく、不良事件による患者の研究中止もなかった。

2 a期臨床試験(N=7)では，従来プラセボを服用していた被験者の年間化VOC中央値は38%低下し，年間化VOC中央値はそれぞれ5.0(2 a期)と3.1(OLE)，中位治療期間はそれぞれ6.4カ月と11.6カ月であった。

2 a期臨床試験では，OLE臨床試験(N=14)の被験者でtovinontrineを用いた患者は年間化VOC中央値を低く保ち，年間化VOC中央値はそれぞれ0(2 a期)と2.0(OLE)であり，中位治療期間はそれぞれ6.4カ月と11.8カ月であった。

22%(4/18)の評価可能患者のHbF絶対値の増加は3%を超えた。47%(9/19)の患者のF細胞の絶対値増加は6%を超え、19例の評価可能な患者のうち18例のF細胞が増加した。

トビノトラニン治療SCDの2 b期臨床試験

著者らは現在アデン2 b期臨床試験トビナイトによるSCD治療を行っており、これはランダム、二重盲検、プラセボ対照の多中心研究であり、約115名の成年SCD患者が参加している。患者は最初に2：1の割合でランダムに分配し、小用量のトベニンを受けた(1日1回200 mgまたは300 mg患者の体重によります)プラセボでもあります私は…2021年第1四半期に、アデン試験の独立したデータ監視委員会は、既存の安全性および耐性データを検討した後、高用量トベンノール治療アームを開放することを提案した。この時点で患者は1：2：1の割合でランダムに分配して低用量トベニンを受ける1日1回の投与量は200 mgまたは300 mg)、大量のトベニン(1日1回の投与量は300 mgまたは400 mg、患者の体重をベースとする)プラセボでもあります私たちは2021年第3四半期にアデン試験の登録を完了した。

アデン試験計画の主要な治療効果の終点はVOCsの経年化比率であり、この試験の動力はこの終点に関する統計的意義から来ている。アデン実験の主な終点をHBF反応から増加に変更することにした≥FDAの2021年11月の書面提言によると，HBFでは3%のVOCsの経年化比率がある。HBF応答は、2つの重要なサブエンドポイントのうちの1つとして評価され続ける

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第1のVOCを別の重要な副次的終点とする時間の評価それは.また，他の副次的終点には，(I)VOC患者の百分率に対するツビネニドとプラセボの影響を評価することがある-自由な、第二次VOC，VOC関連入院期間，(Ii)HBF関連バイオマーカー，(i二)赤血球溶血指数、(一vWBC粘着指数、および (V)生活の質の尺度。

われわれは，服薬少なくとも24週間の患者に対してアデン試験の中期分析を行い，2022年4月の第1週に主要終点に関するデータを報告する予定である。われわれは2022年下半期にアデン試験による52週間の治療の最終データを報告する予定である

2022年第2四半期には，tovinontrineの長期OLE臨床試験を開始し，SCDアデン2 b期臨床試験を完了した患者に用いる予定である。アデン試験の患者以外に、2 a期のOLE試験を行っている患者はこの新しいOLE試験に入り、2 a期の臨床試験とアデン2 b期の臨床試験からのOLE試験を産生する予定である。

β−地中海貧血疾患の概要

β-地中海貧血は稀な遺伝性赤血球疾患である。全身性エリテマトーデス患者と異なり、β-地中海貧血患者は1種の突然変異があり、ヘモグロビンのβグロブリンサブユニットの欠損或いは合成減少を招き、それによってαグロブリンサブユニットの過剰を引き起こす。これは不溶性凝塊の形成と凝集を招き、無効な赤血球生産と機能正常な赤血球数の減少を招く。また，生存した赤血球は寿命が短く，より小さく，より白く，身体組織全体で酸素輸送効率が低い。通常，遺伝子分類前の小さな赤血球(平均赤血球体積で測定)はβ−地中海貧血の最初の兆候である。治療しなければ，β地中海貧血は重篤な貧血，脾腫大，骨異常，臓器不全と早期死をきたす

β-地中海貧血は一連の疾患であり、ヘモグロビンレベルと臨床表現によって患者を分類する。β−地中海貧血は“重度”，“中間性”，“軽度”に分類されるが，最近の分類は患者の輸血依存に基づいている。β−地中海貧血患者の多くは非アルコール性地中海貧血に分類されるが，中等度と軽度の患者は非アルコール性地中海貧血に分類される。TDT患者には成熟した，通常は生涯の輸血レジメンがある。NTDT患者は臨床的に多様な集団であり，赤血球ストレス時期，例えば妊娠，感染，手術，急速成長期には，生命の後期に間欠的輸血が必要となることがある

SCDにおいて同様に，βグロブリンサブユニットの欠失あるいは減少を解決する有望な方法の1つはHBFの産生を誘導することである。持続性貧血を解決する以外に、HBFは欠損或いは突然変異を是正できるβグロブリンサブユニットを誘導し、それによって自由浮遊のアルファグロブリンサブユニットの過剰を減少させる。これらのメリットは機能性赤血球生産量の増加、より高いヘモグロビンレベル、溶血を減少させ、癒着と炎症を減少させる可能性がある。HBFの誘導に加えて，独立した研究では，一酸化窒素−cGMPシグナル経路の活性化がRBC産生を誘導する可能性があり，RBCカウントやヘモグロビンレベルの増加に関与していることが示唆された。これは疾患負担の減少に関与している可能性がある重要な行動機序であると考えられる。そのほか、粘着媒体はβ-地中海貧血患者においても高度に上昇し、そして彼らの血管中の凝塊数の増加、いわゆる高凝固状態を招く可能性がある。具体的には，対照群と比較して，2種類の接着分子ICAM−1とVCAM−1がβ−地中海貧血患者に過剰発現していることが示唆された。また，β−地中海貧血患者の白血球発現が高いレベルのCD 11 bとCD 18は，白血球活性化の2つの重要なバイオマーカーであり，下落していることが証明されている

アドレス指定可能な患者集団

全世界のβ-地中海貧血の流行率は288，000人と推定され、毎年の発病率は60，000名の新生児である。アメリカとEUでは、β-地中海貧血の総罹患率は約19，000名の患者と推定されている。現在米国とEUで治療を受けている患者のうち，それぞれ約50%と10%の患者が輸血に依存していると考えられる。β-地中海貧血はアフリカ、南アジア、東南アジア、地中海地域と中東の発展途上国で特に一般的である。地中海貧血は従来地中海，北アフリカ，南アジアで流行してきたが，移民パターンの変化により現在では他地域でも地中海貧血が出現している。そのため，新たな治療法の開発が重視されてきており，この重大な満たされていない医療ニーズの生活の質を改善することを目的としている

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承認されて出現しているモデルとその限界

承認的治療法

輸血はずっとβ-地中海貧血の標準看護治療である。輸血に関連するリスクはSCD群のリスクと類似しているが，使用頻度が高いことは鉄過負荷中毒を引き起こすことが多く，この治療の副次的な合併症である。時間の経過とともに鉄は重要な臓器の組織に閉じ込められ，糖尿病，肝硬変，骨関節炎，心臓発作，ホルモン不均衡を引き起こす可能性がある。解決しなければ，過剰な鉄は臓器不全や死亡を招く可能性がある。いくつかの承認された除鉄剤は鉄錯化剤と呼ばれるが、それらは高いコスト、頻繁なモニタリングの要求、合併症の治療と患者の配合を含む巨大な挑戦に直面している

造血幹細胞移植はβ-地中海貧血を潜在的に治療する方法であり、すでに異なるタイプの患者の中で成功の結果を証明した。しかし，SCDのように，死亡リスクの増加を含めて多くの使用障害があり，より広範な採用が制限されている。最近、欧州委員会はZyntegloの条件付きマーケティング許可を許可し、Zyntegloはβ-地中海貧血を治療する遺伝子療法であり、12歳以上のTDT患者に適用され、造血幹細胞移植に適しているが、ドナーはまだ一致していないか、まだ見つかっていない。この治療法の長期治療効果は不明であり，多くの関連リスクも同様である

2019年11月、アメリカ食品と薬物管理局は定期輸血を必要とする成年β地中海貧血患者の貧血の治療にレボルジ(luspatercept-aamt)を許可した。Reblozylは2020年6月に欧州委員会によって伯−地中海貧血に関連する成人患者の輸血依存性貧血の治療に許可された。Reblozylは1種の修飾受容体蛋白であり、赤血球成熟を促進し、全体の赤血球生産量を増加させることができるが、β-地中海貧血に関連する他の細胞タイプを解決できない。Reblozylは貧血の即時是正を必要とする患者の赤血球注入の代替品には適していない。ReblozylはFDAが許可した第一種であり、唯一の赤血球成熟剤であり、末期赤血球成熟を調節することによって、患者の赤血球注入負担を軽減する新しい治療法を代表している

新興モデル

β−地中海貧血の新しい治療法はますます開発されているが，臨床段階では1日1回の経口錠剤で本疾患の全スペクトル系を解決する計画はない。これらの治療法は，以下のような方法に大別される

赤血球成熟：この分類の臨床分期計画は通常赤血球成熟を促進し、及び/又は全体的な赤血球生産量を増加させることを目的としているが、関連していないb-地中海貧血。この経路に対するいくつかの分子が開発されており，無効な赤血球生成や鉄過負荷に関連する慢性貧血の治療に用いられている。これらの薬剤には，Ionis製薬会社またはIonis製薬会社によって開発されたIonis−Tmprss 6−LRx，Silence Treateutics PLCまたはSilence Treeuticsによって開発されたSLN−124，Vifor Pharma LtdまたはViforによって開発されたVit−2763がある

遺伝子治療/編集：SCDと同様に，遺伝子療法や遺伝子編集法も潜在的な治療法として開発されているb-地中海貧血。Beti−celはブルーバードが開発している遺伝子療法であるが，CTX−001はCRISPR(Vertexと連携)が現在開発されている遺伝子編集療法である。遺伝子治療は独立リスクに関連する前処理方案に関連し、これは広範な患者集団における使用を制限する可能性があるが、遺伝子編集方法は依然として標的外突然変異を含む多くの未回答の問題がある。

PKR活性化剤：PKRを活性化する候補薬が開発されており，PKRは糖類のエネルギー変換に関与する酵素であり，赤血球の生存に重要である。例えば，Agiosが開発しているmitapivatや，Formaが開発しているTDTやNTDT患者のためのetavopivatである

我々はβ-地中海貧血を治療する解決策：トベントラニンは差別化PDE 9阻害剤として

PDE 9はcGMP分解に対する有効と高度選択性の機序であり、cGMPを増加させ、HbFを再活性化し、赤血球産生を増強し、赤血球を成熟させ、β地中海貧血患者の白血球活性化を減少させる将来性のある道になる。Tovinontrineは差別化されたPDE 9阻害剤であり，高度な効力，目標に対する選択性，最小の脳透過作用を有し，経口療法として提供され，1日1回，世界的に使用可能であると考えられる

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トビノトラニンによるβ−地中海貧血治療の臨床前資料

著者らは，ヒトNTDTの状況を再記述した地貧マウスモデルで臨床前研究を行った。このマウスモデルは機能性のβグロブリンサブユニットが不足し、ヘモグロビンと赤血球の欠乏を招き、赤血球の成熟を緩和した。2種類の異なる用量の治療30日後、私たちはトビナイトが用量依存的に機能ヘモグロビンと総赤血球数の有意な増加を誘導することを観察し、その中の60 mg/kg用量の効果は30 mg/kg用量より優れている。マウスからヒトへの用量変換を反映する異速度成長スケールは、30 mg/kgのマウス用量が約2.4 mg/kgのヒト用量に相当し、60 mg/kgのマウス用量が約4.9 mg/kgのヒト用量に相当することを示している

臨床前研究でも赤血球成熟促進が観察され，β−地中海貧血病理を減少させる重要な機序成分である。30 mg/kgおよび60 mg/kgのtovinontrineで1日30日間治療したところ，赤血球の成熟促進が有意に認められ，成熟赤血球数Ery.Cが未成熟赤血球Ery.Bよりも増加したことを反映している。これらの変化はEry.BとEry.Cの比率の低下にも関係しており，この比率は成熟指数とも呼ばれ，低い比率は成熟への進展を示している。

Tovinontrineによるβ地中海貧血治療のForte 2 b期臨床試験

著者らは現在Tovinontrine治療地貧のForte 2 b期臨床試験を行っており、これは無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、約120名の成年地貧困患者のTovinontrine服用の安全性と耐性を評価した。アデンテSCD試験と類似して、患者は最初に2：1の割合でランダムに分配し、低用量托長寧を受けた(1日1回200 mgまたは300 mg患者の体重によります)プラセボでもあります私は…2021年第1四半期の独立したデータ監視カメラForte試験委員会は，既存の安全性と耐性データを審査した後，高用量のTovinntrine治療アームの開放を提案した。この時点で患者は1：2：1の割合でランダムに分配して低用量トベニンを受ける1日1回の投与量は200 mgまたは300 mg)、大量のトベニン(1日1回の投与量は300 mgまたは400 mg、患者の体重をベースとする)プラセボでもあります

安全性に加えて，TDT患者では，ランダム前12週間隔のRBC単位入力量を減少させるためのtovinontrineとプラセボの効果，いわゆる輸血負担を評価している。NTDT患者では，tovinontrineとプラセボがHbFとHbに及ぼす影響を評価している。Forte試験では，追加的な探索的治療効果の終点および余分な安全性とPK終点を検査する

2021年11月，約43名のTDT患者に対してあらかじめ指定されたレジメン駆動の中期分析を行い，そのうち35人が少なくとも12週間の治療を完了し，分析群で輸血負担を行った。高用量トヴェネッド群とプラセボ群のベースライン輸血負荷中央値はそれぞれ7.5 RBC単位/12週であった。また，分析群では54%の被験者(19/35)がより深刻なβを有していた⁰/β⁰遺伝子分類です中期データはトベニン耐性が良好であり、最もよく見られる有害事象(トベニン用量群の少なくとも10%の被験者)が吐き気、頭痛、およびめまいであることを示した。4人の患者(9.3%)は、有害事象のために、少なくとも薬物の研究に関連する可能性があると考えられ、薬剤を中止した。

任意の12週間隔で輸血負担が少なくとも33%(少なくとも2単位)減少した患者の割合は，ランダム化前の12週間隔と比較して，プラセボ群(8/12)での応答率が意外に高かったにもかかわらず，高用量トベンニン群(7/8)ではプラセボ群よりも大きかった。また，任意の14週間隔で輸血負担が少なくとも33%(少なくとも2単位)減少した患者の割合は，ランダム化前の12週間隔と比較して，高用量トベニン群(5/8)においてもプラセボ群(5/12)よりも大きかった。少量のトビネニドはプラセボ群と比較して高い有効率を示さなかった。固定間隔(13−24週)を用いた輸血負荷応答率では，両群間に有意差は認められなかった。これらの定期輸血の対象では，RBCマーカーは評価不可能である。

2022年4月の第1週に約50名のTDT患者と30名のNTDT患者に対して行った24週間用量の追加中期分析データを報告し，2022年下半期にForte試験の最終データを報告する予定である

HFpEF疾患の概要

HFpEFは，拡張性心不全とも呼ばれ，通常心臓充満異常により引き起こされ，呼吸急，運動耐容性，液体滞留などの症状をきたす。HFpEFの特徴は異質性であるが，通常は心室肥大，拡張期機能障害，内皮機能障害，インスリン抵抗性，炎症を含む。高血圧、貧血、慢性腎症、糖尿病と肥満などの合併症もよく見られる

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HFpEFではその発展に貢献していると考えられています.  HFpEF占有おおむね心不全症例の半分は主要なものになりつつあります心不全時がたつにつれてそれは.アメリカの流行率は おおむね300-400万病人ですこれとは対照的に心不全駆出点を下げたN、またはHFFEFはいくつありますか症状や結果を改善する治療選択は比較的少ない患者にとっては。

HFpEFに対する我々の解決策：Tovinontrineは差別化PDE 9阻害剤として

CGMPは心血管と代謝健康において重要な役割を果たしていることが知られている。例えば、増加したcGMPシグナルは血管拡張、ナトリウム利尿、利尿、インスリン感受性と脂質分解を促進し、心筋肥大、炎症と不利な血小板-白血球-内皮相互作用を抑制することができる。したがって、PDE 9を抑制することによってcGMPを増加させることは、HFpEFを治療する魅力的な標的である可能性がある。Tovinontrineは差別化されたPDE 9阻害剤であり，高い効力を有し，標的に対して選択性があり，脳に対する透過作用が最小であり，1日1回の経口療法であると考えられる

HFpEFにおけるTovinontrineの臨床前資料

私たちは行いました体内にある研究対象：TovinontrineフランスパリNecker研究所と協力し、HFpEFのために3つの異なるマウスモデルを構築した。最初のモデルではテストしましたTovinontrine片側腎切除+D-アルドステロン持続点滴6週間によるHFpEFの発生を予防できるトビノトリン同時に60 mg/kgまたは100 mg/kgの用量のd-アルドステロンを6週間治療した。結果によるとTovinontrine心筋や心筋細胞肥大の進展を有意に抑制し，心筋炎症や線維化のバイオマーカーの増加を制限した。第2のモデルでは一致した結果が得られ，このモデルではマウスは6週間連続したアンジオテンシンII注入を受けてHFpEF表現型を産生したトビノトリンアンジオテンシンIIを60 mg/kgまたは100 mg/kgの用量で同時に静脈点滴し，治療コースは6週間であった。結果によるとTovinontrine心筋や心筋細胞肥大を軽減し，心筋炎症や線維化バイオマーカーの増加を制限する。この2つの予防モデルのほかに3つ目のモデルを用いてテストしましたTovinontrine流行しているHFpEFを治療する。この研究では，20週齢でHFpEF表現型を示す糖尿病傾向肥満マウスに賦形剤が投与されたりTovinontrine60または100 mg/kgの用量で8週間連続した。マウスに注射したTovinontrine心筋細胞肥大は著明に軽減し，心筋炎症や線維化バイオマーカーレベルは低下した。すべての3つのモデルの対照群では，PDE 9，心ナトリウムあるいはANPの心筋転写レベルの上昇が認められたB型ナトリウム利尿ペプチド、またはBNPそれは.全ての3つのモデルで分かったのはTovinontrinePDE 9、ANPとBNP転写レベルを明らかに低下させ、そして用量依存関係を呈した

HFpEFにおけるTovinontrineの計画二期臨床試験

Iはい二番目2022年第4四半期にSPの最初の患者に₉第二期臨床試験では，トビネロンアセトニドをHFpEFに用いた。サービス提供者₉試験はランダム、プラセボ対照試験であり、対象は約170名の年齢が45歳以上、PDE 9発現が豊富で、HFpEF症状が持続的に出現した患者である。患者は以下の2つの選択肢のうちの1つを受けるトビネット(1日2回、患者の体重に応じて300 mgまたは400 mg)16週間のプラセボを服用することもできます主要な終点はNT-proBNPレベルの変化であり、副次的な終点は安全性と耐性及び生活の質の指標、例えばカンザスシティ心筋症アンケート(KCCQ)とニューヨーク心臓協会(NYHA)の分類を含む。探索的措置には，臨床総合スコア，6分間歩行テストおよび心臓構造と機能評価が予定されている。

IMR-261 (前身はCXA-10)

概要

我々はIMR−261(従来のCXA−10)の研究活動を開始しており，IMR−261は経口的に臨床的に利用可能なNRF 2活性化剤である。NRF 2は酸化ストレスにおける抗酸化遺伝子の発現を協調させ，炎症反応を調節し，核因子−kB経路を抑制し，HBFを増加させることが証明されている。著者らによって買収される前に、IMR-261はComplexa，Inc.によってFSGSとPAHの第二段階臨床試験で評価され、独立医学文献は、IMR-261はヘモグロビン障害および鉄過負荷疾患を含む多くの赤血球疾患に使用される可能性があることを示している。ヘモグロビン疾患，鉄障害，潜在的他分野の潜在的な臨床開発経路を探索しているため，IMR−261に対する医薬製品製造が開始されている。

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IMR−261の臨床前データ

IMR-261の臨床前評価を行いました研究使用体外培養細胞培養と体内にあるマウスSCDとSCDモデルb-地中海貧血。鎌状細胞および健康なドナーからのCD 34+細胞では、高用量IMR−261はHBF発現を約7倍増加させ、低用量IMR−261はHBF発現を約4倍増加させた。また，高用量群，低用量群ともにプラセボと比較してF細胞が約3倍増加した。ダウン症マウスSCDモデルでは，高用量IMR−261誘導HBFはプラセボ(8.3 ng/ml対3.7 ng/ml)と比較して約2.2倍であった。また，高用量tovinontrineはプラセボ(8.7 g/dL比7.6 g/dL)と比較して溶血の選定マーカーを有意に低下させ，Hbを約1.1 g/dL増加させた。

Townes SCDマウスの別の実験では，IMR−261はプラセボと比較して閉塞血管上の赤血球存在を有意に減少させ，腫瘍壊死因子−α投与後のVOCの減少を評価した。IMR−261はマウスモデル上でもテストを行ったb-地中海貧血(Hbb^{Th 1/Th 1})は，高用量でHbが有意に増加し，無効な赤血球生成が改善することを示した。

許可と買収協定

Tovinontrine-Lundbeckの独占ライセンス

2016年4月、H.Lundbeck A/SまたはLundbeckと、Lundbeckが所有または他の方法で制御する特定の特許権および特定の独自技術に従って、ヘモグロビン病障害および/または他の疾患または障害(中枢神経系疾患または障害を含まない)の予防、治療または診断の分野で世界的に許可された協定またはLundbeckプロトコルを締結し、Lundbeck fieldと呼ぶ。レンデベック協定はそれぞれ2016年7月と2017年10月に改正された

レンベック協定は、レンベック油田における研究、開発、製造、製造、使用、販売、販売、カプセル販売、輸入、輸出、および商業化のために、またはいくつかのPDE 9阻害剤を含む任意の製品を含む、いくつかの制限がある場合に再許可を付与する権利を含む許可技術下での私たちの独占的許可を付与する。私たちはこのような製品をレンドベーカー許可製品と呼んでいます。いくつかの制限に適合する場合、私たちは、LundbeckがLundbeck油田以外でLundbeck油田以外で研究、開発、製造、使用、販売、販売、要約販売、輸入、輸出Lundbeck許可製品を商業化することができるように、私たちが制御する特許権に基づいて、Lundbeckに非独占的、取消不可能、永久的、世界的、分割可能な許可および全額支払いの権利および許可を付与する

レンベック協定はまた、このような各種類の強化、改善、修正、または派生製品に関する特定の商業化前開発段階を超えないまで、許可技術の下で、研究開発、製造、製造、使用、輸入および輸出許可製品の研究開発、強化、改善、修正または派生製品の非独占的許可を付与する。私たちは、Lundbeckに、これらの活動によって予備化合物として決定された1種以上の化合物の独占的な開発および商業化ライセンスを付与することを要求する権利がある

レンベック協定により付与されたライセンスの一部対価格として、2016年4月から2017年8月までの間に、合計443，271株の普通株をレンベックに発行しました。Lundbeckには、(I)指定された臨床、規制、および最初の商業販売マイルストーンに達した場合に2，350万ドルの支払いが義務付けられており、(Ii)PDE 9阻害剤に属するか、または含まれているが、Lundbeckライセンス製品ではないImara製品は、指定された臨床、規制、および初の商業販売マイルストーンを達成した場合に1，180万ドルを支払う。私たちと私たちの任意の関連側と再許可者の許可製品の純売上高と、私たちと私たちの任意の関連側と分配可能側のPDE 9製品の純売上高に基づいてLundbeckに支払われる低桁パーセントの階層印税に基づいて、Lundbeckに低桁パーセントの階層印税を支払う義務があります。特許使用料は製品と国別に支払われます。我々は、1つの国/地域のLundbeckライセンス製品について印税を支払う義務を、その製品が同国で初めて商業販売され、Lundbeckライセンスの特許または特許出願の最後の有効主張が満了してから10年後に延長され、この特許または特許出願は、Lundbeckライセンス製品またはその国の任意の成分ライセンス化合物をカバーする。我々はPDE 9製品について1つの国/地域で印税を支払う義務をこのPDE 9製品が同国で初めて商業販売されてから10年まで延長した。今まで、この合意に基づいて、私たちは事前支払いと進行中のマイルストーン支払いを含む180万ドルの現金をLundbeckに支払った

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レンベック協定は、レンベック協定に規定されている発展計画と発展マイルストーンスケジュールに基づいて、商業上の合理的な努力を使用して、規制部門の承認、製造、販売の少なくとも1つの許可製品を開発、求め、他の方法で商業化する義務があると規定している。私たちは追加的な支払い義務に同意することで開発マイルストーンのスケジュールを2倍に延長することを選択することができる

我々もLundbeckもLundbeckプロトコルを終了する権利があり，他方がLundbeckプロトコルに深刻に違反し，指定された救済期間内にそのような違約を是正できなかった場合や，他方で何らかの破産事件が発生した場合である.私たちまたは私たちの任意の連合会社、再許可者、または下請け業者がLundbeckに特定の特許挑戦を提起するか、または他人がLundbeckにそのような特許挑戦を提起することを支援するが、指定された時間内にそのような挑戦を停止することができなかった場合、LundbeckはLundbeckプロトコルを終了する可能性がある。便宜上，6カ月前にLundbeckに書面で通知し，いつでもLundbeckプロトコルを終了する権利がある

IMR-261-Complexaと締結された資産購入契約(債権者利益譲渡)、有限責任会社

2020年10月、Complexa(債権者利益譲渡)、LLCまたはComplexa ABCと資産購入契約またはComplexa APAを締結し、この合意に基づいて、Complexa ABCがNrf 2計画を構成する資産に対する以前にComplexa，Inc.が所有していたCXA-10(後にIMR-261と改称)を含むComplexa ABCのすべての権利、所有権および権益を買収した。Complexa，Inc.は、これまでComplexa，Inc.およびComplexa ABCが2020年8月に締結した一般的な合意に従ってすべてのこのような資産をComplexa ABCに譲渡してきた。

Complexa APAによって買収された資産の対価格として，約10万ドルを一度に支払い，Complexa APAが指定された臨床および商業販売マイルストーンの実現状況に応じて，最大約380万ドルのマイルストーン支払いを追加することに同意した。Complexa ABCは，買収の一部として，UAB研究財団やピッツバーグ大学と合意したライセンス契約下のすべての権利を以下のように譲渡する.

IMR-261-UAB財団との独占ライセンス契約

2020年10月には，UAB研究財団とComplexa，Inc.が2012年4月に締結した独占ライセンス契約やUABプロトコルの譲渡を受けた。UABプロトコルは、特定の特許権を実践し、活用し、人間の治療および診断の分野で、このような特許がカバーする製品を製造、製造、開発、使用、レンタル、販売、販売、輸出入することを可能にする独自の世界的許可を付与している。私たちはこのような製品をUAB許可製品と呼びます。我々は，UABの同意を得ることを含め，何らかの制限がある場合に再許可を付与する権利があり，同意は無理に拒否され，条件を付加したり，遅延されたりしてはならない.

いずれのUABライセンス製品が指定された商業販売マイルストーンに達した場合にはUABに合計約30万ドルの記念碑的支払いを支払い，UABライセンス製品の純売上高(ある場合)に応じてUABに1桁パーセント印税を支払うことが義務付けられているが，UABプロトコルで規定されている最低年間使用料を遵守しなければならない。UABライセンス製品に対する印税の支払い義務はUABライセンス製品の特許の最後の満期有効クレームが満期になるまで延びています。UABプロトコルで許可された特許は米国でのみ有効な権利要件を持っている。特許使用料は製品によって支払われます。

UABプロトコルは、UABプロトコルに規定されている発展計画と発展マイルストーンのスケジュールに基づいて、商業上の合理的な努力を使用して、少なくとも1種のUABライセンス製品を開発、製造、商業化、マーケティングする義務がある

UABプロトコルは、UABから許可された特許の最後の有効権利要件が満了した後に満了する。便宜上，90日前にUABに書面で通知した後，随時UABプロトコルを終了する権利がある.UABは、UABプロトコルの重大な違約により、指定された救済期間内にそのような違約を訂正できなかった場合、またはいくつかの破産事件を経験した場合にUABプロトコルを終了するUABプロトコルを終了する権利がある。

IMR-261-ピッツバーグ大学との非独占ライセンス契約

2020年10月、私たちは独占許可協定、または最初のピッツバーグ協定を締結するように命じられ、最初はピッツバーグ大学-英連邦高等教育システムまたは大学の間で締結された

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Complexa，Inc.と2014年8月に設立された.最初のピッツバーグ協定は2020年11月と2021年5月にすべて終了した私たちはピッツバーグ大学は、最初のピッツバーグ協定の代わりに、新しい許可協定、すなわち新しいピッツバーグ協定を締結した。新ピッツバーグ協定は2021年12月に改正された。

新ピッツバーグ協定は私たちに非独占的な全世界許可を与え、私たちが特定のヘモグロビン疾患、赤血球貧血症および鉄障害領域のいくつかの特許製品を製造、研究、開発、使用、販売、販売、商業化することを可能にする。私たちはこのような製品をピッツバーグ特許製品と呼びます。私たちはピッツバーグの同意を得ることを含め、いくつかの制限がある場合に再許可を与える権利があり、同意は無理に拒否されてはいけない。

新しいピッツバーグ協定の一部の価格として、私たちの前金総額は10万ドル未満です。私たちはピッツバーグライセンス製品が指定された臨床と商業販売マイルストーンに達した時、ピッツバーグ大学に合計約30万ドルの記念碑的支払いを支払い、私たちとその任意の付属会社と再ライセンシーのピッツバーグ許可製品の純売上高(ある場合)に基づいてピッツバーグ大学に低い一桁パーセントの印税を支払う義務がありますが、新しいピッツバーグ協定に規定されている最低年間使用料を守らなければなりません。ピッツバーグライセンス製品に対する印税の支払い義務は、ピッツバーグ大学ライセンスのピッツバーグライセンス製品をカバーする特許の最後の満期有効クレームが満期になるまで延長されます。新しいピッツバーグ協定によれば、ライセンス制約された特許は、米国でのみ有効な権利主張を有する。

新ピッツバーグ協定は、新ピッツバーグ協定に規定されている発展マイルストーンスケジュールに基づいて、商業上合理的な努力をし、ピッツバーグ許可製品を開発し、FDAの承認を得る義務があると規定している

新ピッツバーグ協定は、ピッツバーグ大学が許可した特許の最後の有効権利が満了することを主張するときに満了する。便宜上、九十日前にピッツバーグ大学に書面で通知して、いつでも新しいピッツバーグ協定を中止する権利があります。もし私たちが新しいピッツバーグ協定の下で何の義務も履行できず、指定された治療期間内に、または私たちがいくつかの破産事件を経験した場合、このような違約を是正できなかった場合、ピッツバーグ大学は新しいピッツバーグ協定を終了する権利がある。

競争

生物製薬業界の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、自主製品を高度に重視していることである。私たちは私たちの技術、知識、経験と科学資源が私たちに競争優位を提供してくれると信じているが、私たちは主要な製薬、専門製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関と政府機関、そして公共と個人研究機関を含む多くの源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発と商業化に成功した任意の候補製品は，既存の療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争するであろう

私たちの競争相手は私たちよりもっと多くの財務資源、成熟した市場地位、研究開発、製造、臨床前と臨床テスト方面の専門知識、及び監督管理の承認、精算とマーケティング許可を得た製品を持っているかもしれない。これらの競争相手はまた合格した科学、販売、マーケティングと管理人員の募集と維持、及び臨床試験のための臨床試験場所と患者登録の確立において著者らと競争する可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する

我々の主要候補製品tovinontrineが現在の目標適応に承認されれば，現在市販されている薬物と競合する可能性が高く，承認されれば，以下に検討する開発中の治療法と競合する可能性もある

鎌状細胞病

すでに許可されたSCD薬物治療は主に貧血の管理とVOCsの減少に重点を置いている。2019年11月まで、アメリカは2種類の薬物治療しか承認しなかった：胡とエンダリ；EUは1つの薬物治療のみを承認した：胡。百時美施貴宝社がDrociaを含む商品名で販売しているHU，および後発薬は，SCD関連の貧血の治療に許可され，減少している

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揮発性有機化合物と輸血の需要。EndariはEmmaus生命科学社によって販売されており，経口形態のL−グルタミンであり，この疾患に関連する重篤な合併症を減少させることが許可されている

2019年11月、FDAは12歳以上の患者のSCDの治療のためのOxbryta(Voxelotor)の承認を加速し、そのラベルはその後、4歳以上の患者を含むまで拡大した。Oxbrytaは経口療法であり，1日1回服用し，初めて承認された鎌状ヘモグロビン重合を直接抑制する療法である。2022年2月、欧州委員会はOxbrytaが12歳以上のSCD患者の溶血性貧血の治療に使用することを許可した。また，2019年11月，FDAは16歳以上のSCD成人と小児患者のVOCs頻度を低下させるためのAdakveo(Crizanlizumab)を承認した。Adakveoは2020年10月にEUで条件付き承認を得て，16歳以上のSCD患者のVOCs再発予防に用いられた。Adakveoは静脈投与を通じてP-セレクチンと結合し、P-セレクチンは1種の細胞接着蛋白であり、血管閉塞を引き起こす可能性のある多細胞相互作用において核心作用を発揮する

輸血はSCDの治療にも用いられ，機能性赤血球を増加させることで，ヘモグロビンレベルを一時的に向上させることができる。このような治療方法は多くの局限性があり、患者の接触有限と深刻な合併症、例えば鉄過負荷を含む。現在、深刻なSCDの治療に唯一許可されている潜在的な治療方法はHSCTである。しかし、適切な適合ドナーを探すことの困難さおよび約5%の死亡率を含む治療に関連するリスクを考慮すると、このような治療レジメンは一般的ではない。HSCTは、兄弟姉妹一致のドナーを有する小児科患者により多く提供される

TovinontrineはSCD患者の開発において多くの異なる治療法からの競争に直面している可能性がある。例えば，Bluebird，Aruvant，CRISPR(Vertexと連携)，Sangamo治療会社(セノフィと協力)，Intellia治療会社(ノファ社と協力)，Graphite Bio，Inc.およびEditas Medicine，Inc.もGBT，Agios，Forma，Vitor，Novo NorDisk(EpiDestinyと協力)，Fulcrum，CSL株式会社，ファイザー社など，遺伝子編集/治療の臨床開発を行っている会社もある。

貝氏−地中海貧血

米国では2019年11月まで承認されていないオスミウム−地中海貧血に対する薬物療法が認められていない。現在、多くの貝氏地中海貧血患者に対する看護標準は頻繁に輸血して貧血を治療することである。貝氏地中海貧血の潜在的な治療方法は造血幹細胞移植であり、それは深刻なリスクと関連し、適切なドナーがいる患者に限られている

2019年11月、FDAは赤血球の定期注入が必要なβ-地中海貧血成人患者の貧血の治療にReblozylを許可した。Reblozylは2020年6月に欧州委員会によって伯−地中海貧血に関連する成人患者の輸血依存性貧血の治療に許可された。Reblozylは1種の修飾受容体蛋白であり、RBCの成熟を促進し、RBCの全体生産量を増加させることができるが、オスミウム-地中海貧血に関連する他の細胞タイプを解決できない。Reblozylは貧血の即時是正を必要とする患者の赤血球注入の代替品には適していない。瑞博斉は皮下投与であり，外来で3週間ごとに投与されている

2019年6月、欧州委員会はZyntegloのための条件付きマーケティング許可を承認し、Zyntegloは青鳥生物会社が開発した遺伝子療法であり、輸血依存型およびいくつかの遺伝子タイプを有する成人および青少年患者の治療に使用されている。ブルーバード生物はローリングBLAをFDAに提出し，2021年に完成する予定であることを発表した

Tovinontrineは多くの異なる治療法からの競争に直面している可能性があり，TDTやNTDT？地中海貧血患者の治療選択として開発されている。例えば，ブルーバード社，CRISPR社(Vertex社と連携)，Ionis製薬会社など，遺伝子編集/治療の臨床開発が行われている会社が多い。遺伝子編集/治療に加えて，Agios，Forma，Silence Treeutics，Viforなどの治療法を進めている会社もいくつかある。

HFpEF

HFpEFの分野では、tovinontrineはEntresto(ノワマーケティング)とJardiance(礼来社マーケティング)からの競争に直面する可能性がある。これは現在FDAが承認しているHFpEFを治療する唯一の薬剤である。他の適応への使用が承認されている薬剤もいくつか知られており，Farxiga(Astra Zeneca，PLC)，Invokana(ジョンソン)，Zynquista(Licion PharmPharmticals，Inc.)を含むHFpEFの最近の発売承認が求められている可能性がある。はい

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また，百時美施貴宝社，細胞動力学社，Acceleron製薬会社，Palatin技術会社，Carduion製薬会社，TransThera生物科学有限会社などの潜在会社もHFpEF患者のための治療法を開発している。

知的財産権

我々は、内部開発でも第三者から許可を得ても、特許権を求め、維持し、擁護することを含む、我々の業務発展に重要なビジネス的意義を有するノウハウ、発明、改善を保護し、強化するために努力している。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、許可内の機会に依存して、私たちの分野での私たちの独自の地位を強化し、維持しています

私たちの将来のビジネス成功は、私たちの能力にある程度依存します：私たちの業務に関連する重要な商業技術、発明およびノウハウの特許および他の独自保護の獲得と維持；私たちの知的財産権、特に私たちの特許権の擁護と実行、私たちのビジネス秘密の秘密、および第三者が効果的かつ強制的に実行可能な特許および独自の権利を侵害、流用または侵害することなく運営されます。私たちが開発した任意の製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする効果的かつ強制的に実行可能な特許または商業秘密に基づいて権利を有する私たちの程度に依存するかもしれない

私たちのような生物製薬会社の特許地位は通常不確定であり、複雑な法律、科学、事実の問題に関連している可能性がある。私たちが現在求めている特許出願が任意の特定の司法管轄区域で特許として発行されるかどうか、または任意の発行された特許の権利主張が競争相手の影響を受けないように十分な特許保護を提供するかどうかを予測することはできない。私たちまたは私たちの許可者が将来提出する可能性のあるどの特許出願も特許が発行されることを保証することもできませんし、私たちが所有したり許可したりする任意の特許または将来の特許が、私たちの候補製品を保護し、これらの特許を製造する方法に商業的な用途を持つことを保証することもできません。また，特許出願で要求されるカバー範囲は特許発行前に大幅に縮小される可能性があり，その範囲は特許発行後に再解釈でき，挑戦することも可能である.したがって、私たちは私たちが開発したどの製品も強制的に実行可能な特許によって保護され、または引き続き保護されることを保証することはできない。しかも、私たちが持っているどんな特許も第三者の挑戦、回避、または無効にされる可能性がある。私たちの知的財産権に関するリスクのより全面的な説明については、“リスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク”を参照されたい

私たちは一般的に私たちの重要な計画に対して特許出願を提出して、これらの計画に対する私たちの知的財産権の地位を確保するために努力している。TovinontrineとIMR-261の知的財産権の組合せの概要は以下のとおりである.起訴は長い過程であり、その間、最初に米国特許商標局によって提出された審査の権利請求の範囲は、もし本当に発表されれば、発表前に大幅に縮小される可能性がある。私たちは以下に言及されたいくつかの未解決特許出願にこのような状況が発生する可能性があると予想する

トビノット(IMR-687)

私たちのtovinontrine計画の特許の組み合わせは、少なくとも6つの公開された特許シリーズを含む。2021年12月31日現在、我々は、発行または許可された少なくとも6つの米国特許、9つの米国保留非一時特許出願、発行または許可された非米国特許9件、各欧州特許条約国で検証された5つの欧州特許出願、95件の非米国保留特許出願、および我々のtovinontrine計画に関連する待機特許協力条約(PCT)出願を含む、大量の特許および特許出願の独占ライセンスを所有、共同所有、または保有している。これらの特許および特許出願は、以下の特許族を含む

発行された特許は物質のtovinontrine組成を含む。発行された特許には、2017年5月に発行されたUS 9，643，970(Lundbeck A/Sによる独占ライセンス)が含まれています。この米国特許と関連する国際家族メンバーは、ラセミ混合物を含む物質のtovinontrine組成に関する。9，643，970ドルの予想期限は、63日間の特許期限調整を含み、20年の期限に基づいて、2032年12月であり、他に利用可能な特許期間の延長はない

発行された特許には、2016年9月に発行されたUS 9，434，733(Lundbeck A/Sによる独占ライセンス)も含まれている。この米国特許および関連する国際ファミリーメンバーは、ラセミ混合物を含む物質の代替PDE 9阻害剤組成物を対象としている。20年期限に基づく予想満期日は2033年1月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

発行された特許には、2019年12月に発行されたUS 10，513，524(Lundbeck A/Sによって独占的に許可されている)も含まれている。このアメリカ特許と関連する国際家族のメンバーはtovinontrineにさらなる保護を提供しました

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物質の組成、エナンチオマー、及び鎌状細胞病の治療方法の報告Tovinontrineそれは.予想納期は、20年期限をベースにしております, 2036年7月であり、利用可能な特許期間の延長は何もない

処理すべき出願には，治療法に対する追加特許系列が含まれており，優先出願日は2016年7月である。この特許家族は、2037年6月の予想期限が2037年6月であり、利用可能な特許期間の延長がないモロッコの特許を許可している

決定待ちの出願には、製造のための化学物質を加工するための一連の特許も含まれており、優先日は2017年5月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず，この特許シリーズの予想期限は2038年5月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

PCTの出願は、tovinontrine多形体に対する特許シリーズを含み、優先出願日は2018年5月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず，この特許シリーズの予想期限は2039年5月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

係属中のPCT出願はまた、tovinontrine固体用量製剤に対するPCT出願を含み、優先出願日は2018年8月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず，この特許シリーズの予想期限は2039年8月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

係属中のPCT出願には，tovinontrine液体製剤に対するPCT出願も含まれており，優先出願日は2019年4月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず，この特許シリーズの予想期限は2040年4月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

係属中のPCT出願には，地中海貧血に対する治療法に対するPCT申請も含まれており，優先日は2019年5月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず，この特許シリーズの予想期限は2040年5月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

我々が所有し許可を得た係属中の米国，非米国，PCT出願に含まれる特定および汎用声明は，声明の薬物成分や使用方法を保護していると考えられるが，第三者はこのような声明に疑問を提起することができる

IMR-261

我々のIMR−261計画の特許の組み合わせは、少なくとも4つの開示された特許系列を含む。2021年12月31日現在、私たちは、発行または許可された少なくとも7つの米国特許、1つの米国未決定非一時特許出願、20個の非米国未解決特許出願、および我々のIMR−261計画に関連する係属中のPCT出願2つを含む、大量の特許および特許出願の独占的許可権を所有、共同所有または保有している。これらの特許および特許出願は、以下の特許族を含む

発行された特許は、IMR−261物質からなる被覆範囲を含む。発行された特許には、2012年11月13日に発行された米国8，309，526ドル(UABによる独占ライセンス)が含まれている。20年の期限によると、米国の8，309，526ドルの予想満期日は2025年4月であり、他に利用可能な特許期間の延長は何もない

発行された特許には、2010年8月17日から2018年1月16日までの間に発行された4つの特許がさらに含まれている(US 7，776，916、US 9，522，156、US 9，006，473および9，867，795、各特許はUABによって独占的に許可されている)。これらの米国特許は、鎌状細胞疾患を含む、IMR−261を使用していくつかの炎症および血管疾患を治療する治療方法をカバーする。これらの特許の予想期限は2025年4月から2027年3月までであり，利用可能な特許期間の延長は何もない

処理されるべき出願は、鎌状細胞疾患を含む特定の用量で特定の疾患を治療することを目的とした特許シリーズを含み、優先日は2015年10月である。この特許ファミリーでは鎌状細胞病を治療する治療法の特許は発行されておらず，この特許ファミリーの予想満期日は2036年10月であり，利用可能な特許期間の延長は何もない

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PCTの出願は、鎌状細胞疾患を含む特定の疾患の治療方法を追加的に指定された用量で治療することを目的とした特許シリーズを含み、優先的な出願日は2020年5月である。この特許シリーズには何の特許も発行されておらず、この特許シリーズの予想期限は2041年5月であり、利用可能な特許期間の延長は何もない

これらの事項に加えて，ピッツバーグ大学からIMR−261を含むニトロオレイン酸医薬成分の米国ライセンス特許を非独占的に取得する権利を取得した。これらの特許の予想満期日は2028年中であり，他に利用可能な特許期間の延長はない

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。私たちが出願したほとんどの国では，特許期間は非臨時特許出願が提出された最初の日から20年である

米国では、場合によっては、1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”によれば、FDAによって承認された薬物をカバーする特許期限は、FDA規制審査中の特許期限損失の補償として延長される可能性がある。延長期間は最長5年に達するが、特許の残り期間を製品承認日から合計14年間延長することはできない。延期する資格のある特許のうち、1つの特許のみを延期することができ、承認された薬物、その使用方法、または製造方法に関する権利要件のみを延期することができる。ヨーロッパおよび他のいくつかの管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。Tovinontrineを含む発行された米国特許は特許期間を延長する権利がある可能性がある。候補薬剤の使用または候補薬剤自体がFDAによって承認された場合、承認された用途または候補薬剤をカバーする特許期間を延長するために、特許期間の延長を申請する予定である。私たちはまた、利用可能な司法管轄区で特許期間の延長を求める予定ですが、FDAを含む適用当局が、このような延長を承認すべきかどうか、そのような延長の長さを承認すべきかどうかの評価に同意する保証はありません

特許保護に加えて、私たちは非特許の商業秘密と機密技術、そして持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持しています。しかし、商業秘密と機密技術は保護することが難しい。私たちは、私たちの固有の情報を保護し、任意の協力者、科学コンサルタント、従業員、コンサルタントとの秘密協定、および私たち従業員との発明分配協定を部分的に使用することを求めています。私たちはまた、選定されたコンサルタント、科学コンサルタント、協力者と発明の分配を要求する協定を締結した。このような合意は意味のある保護を提供しないかもしれない。このような合意はまた違反される可能性があり、私たちはこのような違反に対応するための十分な救済策を持っていないかもしれない。さらに、私たちの商業秘密および/または機密技術は、第三者によって知られたり、独立して開発されたり、またはそのような情報を開示する任意の協力者によって悪用される可能性がある。私たちの知的財産権を保護するための任意の措置が取られているにもかかわらず、許可されていない当事者は、私たちの製品のいくつかの態様をコピーしようとしたり、私たちが独自と考えている情報を取得したり、使用したりするかもしれない。私たちは私たちの固有の情報を保護するための措置を取っているにもかかわらず、第三者は同じまたは同様の独自の情報を独立して開発したり、他の方法で私たちの固有の情報にアクセスすることができる。したがって、私たちは私たちの商業秘密と固有の情報を意味的に保護することができないかもしれない。私たちの知的財産権に関するリスクのより全面的な説明については、“リスク要因-私たちの知的財産権に関するリスク”を参照されたい

製造業

我々は現在第三者と契約を結び，我々の候補製品を生産し，臨床前研究と臨床試験に用いており，将来的にそうする予定である。私たちは臨床的または商業的なロット候補製品を生産するための製造施設を所有したり運営したりしない。私たちは現在、自分の臨床や商業規模の製造能力を構築する計画がない。今まで、私たちの第三者製造業者は私たちの製造要求を満たしてきた。第三者メーカーが期待される臨床試験規模の需要を満たすために、十分な数の私たちの計画材料を提供することを期待しています。私たちの商業製造に対する期待需要を満たすためには、現在私たちと協力している第三者は彼らの生産規模を拡大する必要があり、そうでなければ、代替サプライヤーを探す必要があります。私たちは、必要であれば、これらのソースとの関係を決定し、関係を確立することは、重大な遅延や重大な追加コストを引き起こさないにもかかわらず、私たちの臨床的および商業的需要を満たすことができる他の供給源があると信じている。私たちは契約メーカーに依存していますが、私たちは契約メーカーとの関係を監督する製造経験のある人がいます

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販売とマーケティング

私たちが置かれている開発段階を考慮して、私たちはまだ商業組織や流通能力を確立していない。私たちは私たちの候補製品のために世界的な商業権利を維持した。もし私たちの候補製品がマーケティングの承認を得たら、私たちは私たち自身の販売チームを使ってアメリカとヨーロッパ、そして可能な他の国際地域でそれらを商業化する予定です

政府の監督管理と製品審査

アメリカ連邦、州と地方の各レベル及びその他の国と司法管轄区(例えばEU或いはEU)の政府当局はその他の事項のほか、生物製薬製品の研究、開発、テスト、製造、定価、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録保存、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後の監視と報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行っている。米国や他の国や管轄地域で上場承認された手続きや、適用される法律や法規、その他の規制機関を遵守するには、多大な時間と財力が必要である

アメリカの薬品審査と規制

米国では，薬品は“連邦食品，薬品と化粧品法”(FDCA)および適用される実施条例とガイドラインに基づいて承認·規制されている。このような製品の臨床開発計画の開始と管理を担当し、その規制承認を担当する会社、機関、または組織は、一般にスポンサーと呼ばれる。スポンサーが製品開発中のいつでも適用される規制要求を遵守できない場合、研究の進行、規制審査および承認および/または行政または司法制裁の遅延を招く可能性がある

米国における新薬の販売と流通の承認を求めるスポンサーは、通常、以下の各ステップを満足して完成させなければならず、その後、候補製品がFDAの承認を得ることができる

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臨床前研究

スポンサーが潜在的な治療価値を有する候補製品のテストを開始する前に、候補製品は臨床前試験段階に入る。臨床前テストは製品の化学、調合と安定性の実験室評価、及びその他の候補製品の毒性を評価する研究を含む。臨床前試験の進行および試験に用いる化合物の配合は、GLP規制および基準、米国農務省の動物福祉法(適用される場合)を含む連邦法規および要求に適合しなければならない。IND提出後、生殖不良事象や発ガン性の動物試験や長期毒性研究などの長期的な臨床前試験が継続される可能性がある

INDとIRBプロセス

INDはFDAがこのような研究製品を人間に使用することを許可する要求である。承認された機密協定の対象に属さない候補製品を州間輸送·管理する前に、このような許可を得なければならない。IND申請を支援するためには，スポンサーは臨床試験案を提出しなければならず，いずれの後続案修正もIND申請の一部としてFDAに提出されなければならない。また，前臨床試験の結果は，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床試験計画などとともに，INDの一部としてFDAに提出されなければならない。FDAは各IND提出後30日間の待機期間が臨床試験を開始することを要求している。この待機期間は、ヒト研究対象が不合理な健康リスクに直面するかどうかを決定するために、FDAがINDを審査することを可能にすることを目的としている。この30日間のいつでも、FDAはINDで概説された試験の進行に対して懸念または問題を提起し、臨床保留または一部の臨床保留を強制的に実施する可能性がある。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない

IND下での臨床試験開始後，FDAもこの試験を臨床放置あるいは一部の臨床放置を実施することができる。臨床棚上げはFDAがスポンサーに発表した命令であり，提案されている臨床研究の延期や進行中の研究の一時停止を要求している。一部の臨床保留はIND要求の一部の臨床仕事を遅延或いは一時停止することである。例えば、特定のプロトコルまたはプロトコルの一部が継続されることは許可されず、他のプロトコルはそうすることができる。臨床保留或いは一部の臨床保留を実施した後30日を超えない後、FDAはスポンサーに棚上げ根拠に関する書面解釈を提供する。臨床放置や一部の臨床放置が出された後，FDAからスポンサーに調査継続が可能であることが通知された後のみ，調査を再開することができる。FDAは、スポンサーによって提供された情報に基づいて、上述した欠陥が修正されたかどうかを決定するか、またはFDAを満足させる、すなわち調査を継続することができる

スポンサーは選択可能であるが，必要ではなく，IND下で海外臨床研究を行っている。ある国外の臨床研究がIND下で行われる時、放棄しない限り、FDAのすべてのIND要求を満たさなければならない。外国の臨床研究がINDの下で行われていない場合、スポンサーは、この研究をINDまたは上場承認申請の支持として使用するために、この研究がFDAのいくつかの法規要件に適合することを確実にしなければならない。FDAの規定は、非IND外国臨床研究に参加したヒト被験者の保護、及び結果データの質と完全性を確保することを目的としている。これらはまた、非IND外国研究がIND研究に匹敵する方法で行われることを確保するのに役立つ

上述したIND要件に加えて、臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは、機関が任意の臨床試験を開始する前に計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも年に1回の継続的な審査および再承認を行わなければならない。他の事項以外にも，IRBは研究対象に提供される研究案とインフォームドコンセント情報を審査·承認しなければならない。IRBの運営はFDAの規定に適合しなければならない。臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または候補製品が患者の予期しない深刻な損傷に関連している場合、IRBは、その機関またはその代表機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる

さらに、いくつかの試験は、データ安全監視委員会または委員会、またはDSMBと呼ばれる試験スポンサーによって組織された合格専門家からなる独立したグループによって監視される。このグループは，そのグループ保守のみの研究から利用可能なデータへのアクセスに基づく実験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかに関するアドバイスを提供している.参加者または患者が受け入れられない健康リスクに直面していると判定された場合、臨床試験の任意の段階で開発を一時停止または終了することができる。我々は、変化するビジネス目標および/または競合環境に応じて、一時停止または終了の他の理由を提示する可能性がある

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治療のための薬を研究する機会を広げる

使用を拡大することは、“同情的使用”と呼ばれることがあり、臨床試験以外に研究新薬製品を使用し、比較可能または満足できる代替治療案がない場合には、深刻または直ちに生命に危害を及ぼす疾患または条件を有する患者を治療する。獲得機会の拡大に関する規則や条例は，研究治療の恩恵を受ける可能性のある患者が薬物研究を獲得する機会を改善することを目的としている。FDAの法規は、個別患者(緊急時および非緊急時に治療する単患者IND申請)；中規模の患者集団；および治療レジメンまたは治療INDに従って薬物の使用を申請するより大きな集団のための、会社または治療医がケースに基づいてIND項下の研究薬物を得ることを可能にする

患者または患者のグループを治療するために研究製品を使用するIND申請を拡大することを考慮すると、スポンサーおよび治療医または調査者は、患者が深刻または直ちに生命を脅かす疾患または状態を有し、疾患または状態を診断、監視または治療するための類似または満足できる代替療法がなく、潜在的な患者利益が治療の潜在的リスクが合理的であり、治療すべき背景または条件の下で不合理ではないことを証明するすべての基準が適用される場合に適切であるかどうかを決定するであろう。要求された治療に対して、研究薬物の使用を拡大することは、製品の発売許可を支持する臨床研究の起動、進行または完成、あるいは他の方法で製品の潜在的な開発を損害する可能性がある。重篤な疾患または病状を治療するための1つまたは複数の研究薬のスポンサーは、個々の患者参入要求を拡大するためのその評価および応答政策を開示しなければならない

スポンサーはその薬品をより多くの人に提供する義務はないが、2016年に採択された“21世紀治療法”の要求に基づいて、スポンサーが獲得拡大の要請にどのように対応するかに関する政策があれば、この政策を公開しなければならない。スポンサーは、2期または3期試験の開始が早いとき、または研究薬または生物学的薬剤が突破的療法、迅速チャネル製品または再生医学高度療法として指定された後15日以内にこのような政策を開示しなければならない

また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項以外に、この法律はある患者に連邦フレームワークを提供し、彼らがいくつかの完成したI期臨床試験を獲得し、そして調査を行ってFDAの許可を得た研究用新薬製品を得ることを許可した。場合によっては、条件を満たす患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，薬品メーカーは条件に適合した患者に薬物製品を提供する義務はないが，メーカーは内部政策を策定し，その政策に基づいて患者の要請に応じなければならない。

NDAを支持するヒト臨床試験

臨床試験は、GCP要求に従って合格した研究者の監督の下でヒト対象に候補研究製品を提供することを含み、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加する前に書面でインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は書面臨床試験案に基づいて行われ，その中で研究の目標，組み入れと排除基準，安全性モニタリングのためのパラメータと評価すべき有効性基準が詳細に説明されている

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われるが、これらの段階は重複あるいは組み合わせられる可能性がある。承認された後、追加的な研究が必要かもしれない

ステップ1臨床試験は最初に限られた人の中で行われ、候補製品の安全性をテストし、副作用、用量耐性、吸収、代謝、健常人或いは患者における分布、排泄と薬効学を含む。第一段階の臨床試験期間中に、薬物製品の薬物動態学と薬理作用に関する情報を得ることができ、良好かつ科学的に有効な第二段階の臨床試験を設計制御することができる

第二段階臨床試験は通常、可能な副作用と安全リスクを決定し、特定の適応を標的とする候補製品の治療効果を評価し、用量耐性および最適用量および用量計画を決定するために、限られた患者集団で行われる。スポンサーは、より規模が大きく、コストの高い3期臨床試験を開始する前に情報を得るために、複数の2期臨床試験を行うことができる。2期臨床試験は非常に良いコントロールと密接なモニタリングを得て、そして限られた患者群で行った

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第3段階第二段階の臨床試験が候補製品の一定量の範囲が潜在的に有効であり、許容可能な安全性を有することを証明した場合、臨床試験は引き続き行われる。第三段階の臨床試験は拡大した患者群で行われ、更に投与量を評価し、臨床治療効果の実質的な証拠を提供し、そして複数の地理的に分散した臨床試験地点で拡大と多様化した患者群に対して更なる安全性テストを行う。コントロールが良好で、統計的に穏健な3期臨床試験は、データを提供することを目的としている可能性があり、規制機関は、これらのデータを使用して承認するかどうかを決定し、承認された場合、どのように適切に薬物を標識するかを決定する。このような第3段階の研究は“重要な段階”と呼ばれる

場合によっては、FDAは候補製品の秘密協定を承認する可能性があるが、承認後の候補製品の安全性および有効性をさらに評価するために、スポンサーに追加の臨床試験を行うことが要求される。このような承認後試験は通常第四段階臨床試験と呼ばれ、上場後の承諾或いは発売後の要求として行われる。これらの研究は、予想される治療群におけるより多くの患者の治療から追加の経験を得るために使用され、加速承認条例によって承認された薬物の場合に臨床的利益を確認するために使用される。上場後の承諾や上場後の要求について職務調査を行うことができず、製品の承認を撤回する可能性がある

1つの臨床試験は複数の段階の要素を結合する可能性があるが、FDAは通常、候補製品の発売承認を支持するために複数の第3段階試験を必要とする。ある会社が臨床試験を特定の段階に指定することは、この試験がこの段階のFDA要求を満たすのに十分であるとは限らない。なぜなら、FDAに案とデータを提出し、FDAによって審査する前に、この決定を下すことができないからである。一般的に、重要な試験は3期試験であるが、設計が臨床利益の良好な制御と信頼できる評価を提供すれば、特に医療需要を満たしていない領域では、それらは2期試験である可能性がある

臨床試験状態と利用可能な結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出されなければならない。さらに、以下のうちの1つのINDセキュリティ報告書は、深刻かつ意外な疑わしい副作用、他の研究または動物からの報告書に提出されなければならない体外培養この製品に接触する人体に重大なリスクがあることを表明したテスト；及び方案或いは研究者マニュアルに記載されている場合と比較して、深刻な副作用が疑われる場合にはいかなる臨床上重要な増加が出現した。FDAは、通常、GCPおよび提出された臨床データの完全性を保証するために、1つまたは複数の臨床場所を検査する

最後に，臨床試験のスポンサーは，米国国立衛生研究院(NIH)が維持している公共登録センター(Clinicaltrials.gov)に登録し，何らかの臨床試験情報を開示することを求められている。特に，臨床試験登録の一部として，臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所，調査者，その他に関する情報が公開されている。NIHやFDAは最近，政府が要求に適合しない臨床試験スポンサーに対してこれらの要求を実行し始めたいと述べている。FDCAの規定によると，Clinicaltrials.govに臨床試験情報を要求せずに提出することは禁止されており，違反行為は1日10，000ドルまでの民事罰金を受け続ける可能性がある。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、彼らは薬物の化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業量産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、特に最終薬物の識別、強度、品質、純度と効力をテストするための方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない

小児科研究

2003年の“小児科研究公平法”またはPREAによれば、NDAまたはその付録は、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価し、安全かつ有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートするための十分なデータを含まなければならない。スポンサーはまたデータを評価する前に小児科研究計画を提出しなければならない。これらの計画は、研究目標および設計、任意の延期または免除要求、および法規要件の他の情報を含む、提案された小児科研究またはスポンサー計画による研究の大綱を含まなければならない。スポンサー、FDA、FDAの内部審査委員会はその後、提出された情報を審査し、協議し、最終計画について合意しなければならない。FDAやスポンサーはいつでも計画の修正を要求することができる

深刻または生命に危害を及ぼす疾患や状況の治療に使用することを意図している薬物については、FDAはスポンサーの要求に応じて会議を開催し、初期小児科研究計画の準備を検討し、あるいは小児科評価を延期または放棄することを検討しなければならない。また、FDAは開発過程の早期に会議を開き、スポンサーと小児科研究計画を検討する

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FDAは、深刻または生命に危険な疾患の第1段階会議が終了する前に、FDAが研究計画を受けてから90(90)日前にスポンサーと面会しなければならない

FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、スポンサーの要求に能動的にまたは対応することができ、承認は、小児科データの一部または全部の提出を延期することができる。延期は、小児科試験が完了する前に、製品または候補治療薬が成人で使用を許可する準備ができていることを発見することを含むいくつかの理由があるかもしれない。FDAが最近、PREAにおいてこの法定免除を乱用すると考えられる行為を制限する措置をとっているにもかかわらず、小児科データ要件は、法規が別途要求されない限り、孤児として指定された製品には適用されない

まれな小児科疾患優先審査クーポン券計画

2012年の食品と薬物管理局の安全と革新法案の公布、そしてその後2016年に希望法案の成立を推進することに伴い、国会はFDAが法律の規定基準を満たすある稀な小児科疾患製品申請のスポンサーに優先審査クーポン券を授与することを許可した。この規定はある稀な小児科疾患の予防と治療のための新薬と生物製品の開発を奨励することを目的としている。具体的には、この計画によれば、スポンサーが薬物または生物製剤の承認を得た場合、異なる製品の後続マーケティング申請の優先審査に交換することができるクーポン券を得ることができる。優先審査証明書を取得したまれな小児科疾患医薬製品の発起人は、(販売を含む)証明書を別の発信者に譲渡することができる。譲渡を行うスポンサーがまだ申請を提出していない限り、その証明書を使用する前に、その証明書は、さらに任意の回数譲渡されることができる

本計画の場合、“稀な小児科疾患”とは、(A)深刻または生命に危害を及ぼす疾患であり、その深刻または生命を脅かす表現は、一般に新生児、乳児、児童および青少年と呼ばれる年齢層を含む出生から18歳までの個人に主に影響を与える；および(B)“孤児薬物法”が指す稀な疾患または状態を指す。スポンサーは、まれな小児科疾患の指定を要求することを選択することができるが、指定プロセスは完全に自発的であり、要求指定は、要求または優先審査証明書を得るための前提条件ではない。さらに、稀な小児科疾患指定要求を提出しないスポンサーを選択し、その元のマーケティング申請においてそのような資格証明を要求し、すべての資格基準を満たす場合、優先審査証明書を受信することができる

2016年12月、“治療法”は稀な小児科疾患優先審査証明書計画を延長し、FDAが2022年9月30日までに証明書を付与することを許可し、2020年9月30日までに稀な小児科疾患指定薬物を授与することに限られた。2020年9月30日、国会はクーポン券計画を優先的に審査する短期延期を提出した。2020年12月27日、小児科希少病優先審査券はさらに延期される予定である。現在の法定日没条項によると、FDAは、2024年9月30日以降、スポンサーにまれな小児科疾患薬指定があり、その指定が2024年9月30日までに付与された場合にのみ、承認された珍しい小児科疾患製品申請にクーポン券を発行することができる。2026年9月30日以降、FDAはいかなる稀な小児科疾患優先審査クーポンを付与しない可能性がある。

守秘契約を提出して提出する

米国での発売の承認を得るためには、FDAにマーケティング申請を提出しなければならず、この申請は十分なデータを提供し、提案された薬物製品の安全性、純度、効力がその期待される適応であることを証明しなければならない。この出願には，関連する前臨床試験や臨床試験から得られたすべての関連データ，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報が含まれている。データは、製品の安全性および有効性を試験することを目的とした会社のスポンサーからの臨床試験から来ることができ、独立した調査者によって開始された研究を含む多くの代替源から来ることもできる。上場審査を支持するために、提出したデータは品質と数量で十分でなければならず、薬物製品の安全性、純度と効力を確定し、FDAを満足させる

NDAは、スポンサーがFDAに米国での新製品の発売および販売を承認することを正式に提案する1つまたは複数の適応のツールである。すべての新薬候補は米国で商業化されるために承認された機密協定を得なければならない。連邦法によると，多くのNDAの提出には申請使用料が納付されており，2022年の連邦財政年度には，臨床データが必要な申請の使用料は3，117，218ドルである。承認された守秘契約のスポンサーには年度計画費も必要であり，2022年の連邦財政年度の費用は369，413ドルである。いくつかの費用は、孤児によって指定された製品を有する申請料例外、および特定の小企業の免除のようないくつかの例外および免除を得ることができる

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セキュリティ協定を提出した後、FDAは、申請を受信してから60日以内に申請を予備審査し、実質的な審査のためにスポンサー申請が十分に完全であるかどうかをその時または前に通知しなければならない。FDAが出願が不完全であると判断した場合、それは提出拒否手紙、またはRFTを発行し、より多くの情報および研究の提供を要求する可能性がある。この場合、出願は、追加情報と共に再提出され、FDAがその届出を受ける前に審査されなければならない

提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは非処方薬審査過程において具体的な業績目標を設定することに同意したが、審査過程と処方薬ユーザ費用法案(PDUFA)の目標日は、スポンサーが提供した新しい情報を考慮したり、明確にしたりして、FDAが最初の提出後に発見した突出した欠陥を解決するために、FDAによってさらに3ヶ月延長される可能性がある。このプロトコルによると、新しい分子実体(NME)の承認を求める申請の90%はFDAが申請を受けた日から10ヶ月以内に審査され、90%が“優先審査”に指定されたNME申請は提出日から6ヶ月以内に審査される。

審査申請時に、FDAは、通常、製品を製造しているか、または製品を製造する1つまたは複数の施設を検査する。これらの承認前検査は、部品製造、完成品製造、制御試験実験室を含むNDA提出に関連するすべての施設をカバーすることができます。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPおよびサポートアプリケーションに適合するデータの完全性を保証するために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する

また，承認の条件として，FDAはスポンサーにREMSの開発を要求する可能性がある。REMSは、製品の利点が潜在的なリスクよりも大きいことを保証するために、専門ラベル以外のリスク最小化戦略を使用する。REMSが必要かどうかを決定するために、FDAは、製品を使用する可能性のある集団の規模、疾患の重症度、製品の予期される利益、予期される治療持続時間、既知または潜在的な有害事象の深刻さ、および製品が新しい分子実体であるかどうかを考慮するであろう

FDAは、新製品の申請を諮問委員会に提出したり、なぜそのような推薦がないのかを説明するかもしれない。通常，諮問委員会は臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう

高速道路、突破的治療、優先審査と再生性先進治療指定

FDAはある製品を指定して迅速な審査を行う権利があり、もしこれらの製品が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況の治療中に満たされていない医療需要を解決することを目的としている場合。これらの計画は，迅速チャネル指定，画期的治療指定，優先審査指定，再生先進治療指定と呼ばれる。これらの加速計画はいずれも承認基準を変更することはないが，候補製品の開発や承認過程の加速に役立つ可能性がある.

特に、FDAは、深刻または生命に危険な疾患または状態の治療に使用されることが意図されている場合、そのような疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性を示す新製品を指定して迅速に審査することができる。Fast Track製品については，スポンサーがFDAとより多くのインタラクションを行う可能性があり，FDAは申請完了前にFast Track製品セキュリティプロトコル部分の審査を開始する可能性がある.FDAがスポンサーから提出された臨床データを初歩的に評価した後にFast Track製品が有効である可能性があると判断すれば，スクロール審査が可能である。スポンサーはまた、残りの情報を提出するスケジュールを提供しなければならず、FDAの承認を得なければならず、スポンサーは適用された使用料を支払わなければならない。しかしながら、FDAが高速チャネル申請の期間目標を検討することは、申請の最後の部分が提出されるまで開始される。また，FDAが高速チャネルの指定が臨床試験中に出現したデータの支持を得なくなったと考えると，FDAはその指定を撤回する可能性がある

第二に、新しい製品が、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療することを意図し、初歩的な臨床証拠が、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、例えば、臨床開発早期に観察された顕著な治療効果のような既存の療法よりも顕著な改善を示す可能性がある場合、画期的な治療法として指定することができることを示す。FDAは開発過程全体でスポンサーとの会議を含む画期的な療法に対して何らかの行動をとる可能性があり、製品スポンサーにタイムリーなアドバイスを提供する

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開発と承認について；より多くの高度なスタッフに審査過程に参加させる；審査グループのために学際的なプロジェクト担当者を指定し、他のステップを取って効率的な方法で臨床試験を設計する

第三に、FDAは、重篤な疾患を治療する場合、承認された場合、安全性または有効性の面で顕著な改善を提供する製品を優先的に検討することができる。FDAは具体的な状況から，他の利用可能な療法と比較して，提案された製品が有意な改善を表すかどうかを決定している。顕著な改善は，疾患治療の有効性の増加，治療を制限する産物反応の除去あるいは大幅な減少，記録されている患者のコンプライアンスの向上が重篤な結果の改善をもたらす可能性があること，新たな亜群における安全性と有効性の証拠であることが示唆された。優先審査を指定する目的は、全体的な注意とリソースをこのような申請の評価に誘導し、FDAがマーケティング申請に行動する目標を10ヶ月から6ヶ月に短縮することである

2016年12月の“治療法”の採択に伴い，国会はFDAに再生性高度療法に指定された製品の審査と承認を加速させることを認可した。製品が、深刻なまたは生命を脅かす疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒することを目的とした再生医学療法であり、予備臨床証拠が、そのような疾患または状態の満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、製品は、この称号を得る資格がある。再生先進療法を指定する利点は、開発および審査、画期的な治療の利点、優先審査の潜在的資格、および代替または中間終点に基づく加速承認を加速するためにFDAとの早期相互作用を含む

承認ルートを加速する

FDAは、患者に既存の治療よりも意義のある治療利点を提供する深刻または生命に危険な疾患の承認を加速する可能性があり、これは、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を及ぼすことを決定することに基づく。中間臨床終点に対する製品の影響が不可逆的な発病率または死亡率またはIMMへの影響よりも早いことができ、このような状況の重症度、希少性または流行率、および代替治療が利用可能または不足している場合を考慮すると、IMMまたは他の臨床的利益への影響を合理的に予測することが可能である場合、FDAはこのような状況の加速承認を許可することもできる。加速された承認を受けた製品は、従来承認された製品と同じ安全性と有効性法定基準に適合しなければならない

承認を加速する目的で、代替終点は一種の標識であり、例えば実験室測定、放射画像、バイタルサイン或いは他の臨床利益を予測できると考えられているが、それ自体は臨床利益の測定基準ではない。代替終点は通常、臨床終点よりも容易または迅速に測定される。中間臨床終点は治療効果の測定であり、1種の薬物の臨床利益、例えばIMMに対する効果を合理的に予測することが可能であると考えられる。FDAは中間臨床終点に基づく加速審査の経験は限られているが、終点で測定した治療効果自体が臨床利益と伝統的な審査の基礎でなければ、このような終点は通常加速承認を支持することができ、前提は基礎が結論を出すことであり、治療効果は合理的に製品の最終臨床利益を予測することができる

加速承認経路は疾病の病気経過が比較的に長く、製品の期待される臨床利益を測定するために時間を延長する必要がある環境に最もよく用いられ、代用或いは中間臨床終点への影響は非常に速く発生した。したがって、加速承認は様々な癌を治療するための製品の開発と承認に広く使用されており、その中で治療の目標は通常、生存率を向上させること、または発病率を低下させることであり、典型的な病気経過の持続時間は長く、時には大型の試験を必要とし、臨床または生存利益を証明することである。したがって，承認を加速させる利点は，臨床や生存終点を持つ試験に対して，優先審査のようにFDA承認スケジュールの任意の明確な短縮から承認を得るのではなく，代替終点に基づく承認をより早く得ることが可能であることである.

承認を加速する方法は、一般に、製品の臨床的利益を検証および説明するために、勤勉な方法で追加的な承認後の検証的研究を行うことにスポンサーが同意することに依存する。そのため、この基礎の上で承認された候補製品は必ず厳格な発売後のコンプライアンス要求を守らなければならず、4期或いは承認後の臨床試験を完成し、臨床終点への影響を確認することを含む。必要な承認後研究を行わない場合や，発売後の研究期間中に臨床的利益が確認できなければ，FDAが迅速なプログラムを開始し，その製品の承認を撤回することを許可する。加速規制によって承認された候補製品のすべての販売促進材料はFDAの事前審査を経なければならない

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FDAの秘密保持協定に関する決定

申請およびすべての関連情報を評価した後、諮問委員会のアドバイス(ある場合)および製造施設および臨床試験地点の検査報告を含めて、FDAは完全な返信またはCRLまたは承認書を発行する。この結論を達成するために、FDAはこの薬物製品が有効であることを示す確実な証拠があることを確定しなければならず、その期待利益は患者に対する潜在的なリスクを超えている。この“利益−リスク”評価は、この製品の安全性および有効性に関するNDAにおける多くの証拠によって提供される。

CRLは、通常、提出中の不足点を列挙し、FDAが申請を再検討するために、大量の追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。NDAを再提出する際に，これらの不足点がFDAによって満足的に解決されれば，FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。CRLが発行された場合、スポンサーはFDAが決定した欠陥に1年間応答することができ、FDAは申請が撤回されたと考えるか、スポンサーに追加的な6ヶ月の延期を与えて対応することができる。

承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。それは承認された製品の使用適応を制限するかもしれない。この機関はまた、製品が商業化された後にそれを監視するために、またはREMSを含む流通制限または他のリスク管理機構を含む他の条件を適用して、製品の利益が潜在的リスクよりも大きいことを保証するために、テストおよび監視計画を要求することができる。REMSは、薬物ガイドライン、衛生保健専門家のコミュニケーション計画、および安全使用を確保する要素、またはETASUを含むことができる。ETASUは、処方または調剤に関する特別なトレーニングまたは認証、場合によっては調剤、特殊監視、および特許登録所の使用を含むことができるが、これらに限定されない。FDAは発売後の研究或いはモニタリングプロジェクトの結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、変更、および追加のラベル宣言など、承認製品の多くのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けなければなりません

承認後の規則

製品発売の規制承認または既存製品の新しい適応が得られた場合、スポンサーは、すべての通常の承認後の規制要件、およびFDAが承認中に課す可能性のある任意の承認後要求を遵守することを要求されるであろう。スポンサーは、いくつかの副作用や製造問題をFDAに報告し、最新の安全性および有効性情報を提供し、広告や販売促進ラベル要求に関する要求を遵守することを要求される。製造業者およびそのいくつかの下請け業者は、FDAおよびいくつかの州機関に彼らの工場を登録し、製造業者にいくつかのプログラムおよび文書要件を適用するcGMP法規を含む現行の法規要件に適合しているかどうかを知るために、FDAおよびいくつかの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない

製品はまた正式なロット発表が必要である可能性があり、これはメーカーが製品が発表される前に、製品の各ロットに対していくつかのテストを行わなければならないことを意味する。製品が正式に発表される必要がある場合、製造業者は、各バッチのサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴要約および製造業者がバッチに対して行ったすべての試験結果を示すリリースプロトコルを提示しなければならない。FDAはまた、流通のためのロットを発表する前に、いくつかの製品に対していくつかの検証的テストを行う可能性がある。最後に、FDAは薬品の安全性、純度、効力と有効性に関する実験室研究を行う

承認されると、規制要求や製品の発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期しない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または規制要求を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；発売後の研究または臨床試験を実施して安全リスクを評価する、またはREMS計画に従って流通またはその他の制限を実施する。他の他の潜在的な結果には

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FDAは市場に投入された処方薬製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。他の事項に加えて、この規定には、消費者向け直接広告、未承認用途に関する通信、業界スポンサーに関する科学的および教育活動、ならびにインターネットおよびソーシャルメディアに関連する販促活動の基準および規定が含まれる。薬物が承認されるまで，薬物の安全性や有効性の宣伝は禁止されている。承認された後、医薬品は一般にFDAの承認されていない使用に使用されてはならず、これはこの製品の処方情報に反映される。米国では、医療専門家は、FDAが医薬品の使用を規制していないので、医薬品ラベルに記載されていないこのような用途のための処方、いわゆるラベル外用途を許可されている。しかし、FDAの規定はメーカーのコミュニケーションに厳しい制限を加え、ラベル外の使用を禁止している。非常に具体的で狭い条件下では、製造業者が、真の科学コミュニケーションの一部として科学または医学定期刊行物情報を配信するように、ラベル外情報に関する非宣伝、非誤解的伝播に従事することを可能にすることができる。FDAは2021年9月、医薬品の予期される用途を決定する際に機関が考慮すべき証拠タイプを記載した最終法規を公表した。

ある会社がラベル外の使用を促進することが発見された場合、それはFDA、司法省、衛生·公衆サービス部監察長事務室、および州当局の不利な広報と行政および司法法執行を受ける可能性がある。これは、民事および刑事罰金、および会社の薬品の宣伝または流通を実質的に制限する方法の合意を含む一連の重大な商業的影響を及ぼす可能性のある一連の処罰を企業に受ける可能性がある。連邦政府は、不当な販売促進の疑いのある会社に対して巨額の民事と刑事罰金を科し、企業に同意法令または永久禁止令を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する

小児科排他性

児童最適薬品法案は自発的にある小児科臨床研究を完成するスポンサーにアメリカで追加市場排他性の奨励を獲得した。承認された場合、小児科排他性は、任意の特許または既存の規制排他性の期間に、孤児薬物排他性を含む追加の6ヶ月間の規制排他性を追加することを規定する。NDAスポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面要求に公平に応答すれば，この6カ月の排他性を与えることができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告が法定期限内にFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品の法定または規制排他性または特許保護期間にかかわらず6ヶ月間延長される

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、1つの医薬製品がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは、それを“孤児薬”として指定することができ、これは、一般に、米国で影響を及ぼす個人が20万人未満であることを意味するか、または合理的な予想がない場合、このような疾患または疾患を治療するための製品を米国で開発および生産するコストが製品の販売から回収される場合、医薬製品は“孤児薬”として指定されることができる。候補製品の秘密保持協定を提出する前に、会社は孤児薬物指定を求めなければならない。この要求が承認された場合、FDAは、治療薬の識別情報およびその潜在的用途を開示するであろう。孤児薬物指定は、税金優遇およびPDUFA申請料の免除などのいくつかの利点を確実に伝達しているにもかかわらず、PDUFA規制審査および承認プロセスの目標日を短縮しない

孤児として指定された製品が、このような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を受けた場合、またはまれな疾患または条件下での特定の適応または使用として指定された場合、製品は、通常、孤児薬物排他性を得る。孤児薬物排他性とは、FDAが、いくつかの限られた場合を除いて、同じ疾患に対する別のスポンサーの同じ薬物の発売申請を7年以内に承認しない可能性があることを意味する。孤児の排他性は同一の稀な疾病或いは疾病の異なる製品に対する承認を妨げることはなく、同一製品の異なる状況に対する承認を阻止することもない。孤児薬として指定された薬物が最終的に市販承認された場合，その適応範囲は孤児薬物申請で指定された範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある

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場合によっては、孤児薬物独占性は、同じ薬物を使用して同じ疾患を治療する後続製品が、より良い治療効果または安全性に基づいて承認された製品よりも臨床的に優れていることが証明された場合、または患者ケアに重大な貢献をする場合、または孤児薬独占性を有する会社が市場ニーズを満たすことができない場合を含む別の製品の承認を阻止しない孤児薬物法案は孤児薬物の排他性を認めることをFDAに明確に要求していたが，その臨床的優位性にかかわらず，早い時期の裁判所の意見であった。

2021年9月，第11巡回控訴裁判所は，市場排他性の範囲を決定するために，法規中の“同一疾患または状況”という言葉は指定された“まれな疾患または状況”を指すと判断し，FDAはそれを“適応または使用”と解釈することはできない。したがって，裁判所は孤児薬物は“適応や使用”ではなく，指定された疾患や状況全体に排他的に適用されると結論した。FDAがこの裁判所の判決をどのように実行するのかまだ分からない

特許期限の回復と延長

ハッジ·ワックスマン法案によると、新薬製品を持つ特許は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間が5年間に及ぶ特許を回復することを可能にする限られた特許期間延長を得る資格がある可能性があると主張している。1つの製品をカバーする特許の復元期間は、通常、IND臨床研究発効日と出願提出日との間の半分の時間であり、出願提出日と最終承認日との間の時間を加える。特許期間回復は特許の残存期間の延長には利用できず，製品承認日から合計14年を超える。承認された製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は関連特許が満了する前に提出されなければならない。複数の製品をカバーする特許は、そのうちの1つの承認に関連して延期することしかできない。米国特許商標局は，FDAと協議した後，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する

医療保健法と法規

医療保健提供者と第三者支払人は推薦と処方が発売承認された薬品の面で主要な役割を果たしている。提供者、コンサルタント、第三者支払者および顧客との配置は、詐欺および乱用、リベート、虚偽申告法、患者プライバシー法、法規、および業務および/または財務的手配を制限する可能性のある他の医療法律および法規の制約を広く適用される。適用される連邦と州の医療法律と規制によると、

また、いくつかの州の法律は、製薬会社が製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、また、メーカーに医師および他の医療保健提供者への支払いまたはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求している。また、いくつかの州と地方の法律はこの司法管轄区に薬品販売代表を登録することを要求している。州法や外国法は健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、多くの法律は互いに大きく異なり、HIPAAに先を越されず、コンプライアンス作業を複雑化させることが多い

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医薬保険カバー面と医療改革

米国や他国の市場では，自分の病状に応じて処方治療を受けている患者や処方サービスを提供する提供者は，通常第三者支払者に依存してすべてまたは一部の関連医療費を精算している。FDAや他の政府当局が承認した製品のカバー範囲や精算状態には大きな不確実性がある。したがって、候補製品が承認されても、製品の販売は、MedicareおよびMedicaid、商業健康保険会社および管理型医療機関などの米国の政府医療計画を含む第三者支払者にある程度依存し、その製品に保険を提供し、十分な補償レベルの程度を確立する。支払者が商品に保険を提供するか否かを判定するプロセスは、保険が承認された後に支払者が製品に支払う価格または販売率を設定するプロセスと分離することができる。第三者支払者は、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品およびサービスの費用対効果を審査し、コストを管理するために制御を実施することが増えている。第三者支払者は、保証範囲を承認リスト上の特定の製品に制限することができ、特定の適応のすべての承認製品を含まない可能性がある配合表とも呼ばれる

販売が許可される可能性のある任意の製品の保険·精算を確保するためには、企業は、製品の医療必要性および費用効果、およびFDAまたは他の同様の市場承認を得るために必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。それにもかかわらず、候補製品は医学的に必要または費用効果があると考えられないかもしれない。製品が承認されると、第三者支払人による不保証製品の決定は医師の利用率を低下させ、販売、運営結果、財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。また、支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、1人の支払人が1つの製品に保険を提供することを決定することは、他の支払人もその製品に保険や精算を提供することを保証することはできず、また、支払者によって保険や精算レベルが大きく異なる可能性がある

医療費の抑制も連邦，州，外国政府の優先順位となっており，製品価格はこの努力の重点となってきた。各国政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、価格制御、精算制限と代替後発薬の要求を含む。価格制御及びコスト制御措置を講じ、既存の制御及び措置を有する司法管区においてより限定的な政策をとることにより、任意の承認された製品の販売から得られる収入をさらに制限することができる。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。1つの会社またはその協力者がマーケティング承認を得た1つまたは複数の製品が有利な保証·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない保証政策および精算料率を実施することが可能である

過去数年間に、連邦と州政府は多くの提案を提出し、薬品と生物製薬製品の定価制限、薬品、生物製品とその他の医療製品のカバー範囲と精算範囲、政府制御及びアメリカ医療保健システムの他の改革に関連した。2010年3月、オバマ総裁は“医療·教育負担能力調整法”により改正された“患者保護·平価医療法案”、または総称して“平価医療法案”に署名した。また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これらの変化には，コロナウイルス援助，救済，経済安全法案やCARE法案により，プロバイダに支払う医療保険総金額が前期ごとに2%削減され，2013年4月に発効し，2031年まで有効となる。これらの連邦医療保険自動減額措置は2022年3月末まで停止された。2022年4月から2022年6月までに1%の自動減支が発効し、その後2%の全自動減支が回復する。“2012年米国納税者救済法”など, いくつかの提供者への医療保険支払いを減らし，政府が提供者に多く払った金を取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。これらの法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、トランプ総裁が2017年12月22日に署名した2017年減税·雇用法案の公布に伴い、国会は“個人権限”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される

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また，2018年12月14日，テキサス州北区の米国地方裁判所判事は，ACAの個人権限部分はACAの基本的かつ不可分な特徴であるため，この認可はTCJAの一部として廃止され，ACAの残り条項も無効であると判断した。米国最高裁は2020年11月10日にこの事件を審理し、原告がACAの合憲性に挑戦する資格がないことが分かったため、2021年6月17日にこの訴訟を却下した。ACAに関する訴訟や立法は継続する可能性があり，結果は予測不可能で不確実である.

トランプ政権はまた、ACAの権限および責任を有する連邦機関によるACAの放棄、延期、免除、または延期の実施を指示する条項を含む、ACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっており、ACAの実施が州、個人、医療保健提供者、医療保険会社または薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらすことを指示する条項を含む。しかし、2021年1月28日、バイデン総裁は、連邦機関に、米国人のヘルスケア取得を制限するルールや他の政策を再検討し、この獲得を保護し強化するための行動を考えるように指示する新しい行政命令を発表した。この命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、作業要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させることが可能な政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAに参加しにくくする政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう。

アメリカでも処方薬の価格はずっと話題になっています。アメリカ議会は最近数回の調査を行い、州と連邦立法を提案し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを下げることを目的とした。2020年には、総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。これらの規定には、価格最恵国モデルが実施され、連邦医療保険B部分のある医師が管理する薬品に対する支払いを他の経済先進国が支払う最低価格とリンクさせ、2021年1月1日から発効する臨時最終規則が含まれている。しかし、この規則は全国的な初期禁止によって制限され、2021年12月29日、CMSはそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する

また、2020年10月、HHSとFDAは、各州と他のエンティティが804条の輸入計画、すなわちSIPを制定し、いくつかの処方薬をカナダから米国に輸入することを許可する最終規則を発表した。最終規則は現在行われている訴訟のテーマであるが、少なくとも6つの州(バーモント州、コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューメキシコ州、ニューハンプシャー州)がFDAの審査と承認のためにSIPsを開発することを目的としてカナダからの薬物の輸入を許可している。また、2020年11月20日、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。バイデン政権は、現在行われている訴訟に対応するため、この規則の実施を2022年1月1日から2023年1月1日に延期した。この規定はまた、販売所での値下げを反映するための新しい避難港を創出し、薬局福祉マネージャーとメーカーとの間のいくつかの固定費用手配のための新しい避難港を創出し、バイデン政府もこれらの手配の実施を2023年1月1日に延期した。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。例えば、いくつかの州は、健康担体、薬局福祉マネージャー、卸売流通業者を含む医薬品製造業者と薬品サプライチェーン中の他のエンティティに要求し、薬品定価に関する情報を開示する。また、地域衛生保健当局や個別病院は、どの薬品やサプライヤーが彼らの処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムを使用することが増えている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。私たちは将来、より多くの州と連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも連邦と州政府が医療製品やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある

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EUの医薬製品の審査と承認

アメリカ国外で任意の製品をマーケティングするために、会社はまた他の国と司法管轄区域の品質、安全性と有効性及び製品に対する臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通などの方面の多くの異なる監督管理要求を守らなければならない。FDAによる製品の承認を得るか否かにかかわらず、スポンサーは米国の監督管理機関のような必要な承認を得なければならず、その後、これらの国または司法管轄区でこの製品の臨床試験やマーケティングを開始することができる。具体的には，EUの医薬製品承認の流れは米国とほぼ同じである。製品の安全性と有効性の各提案の適応を決定するために、臨床前研究と十分かつ良好に制御された臨床試験を満足できるように完成させる必要がある。また、製品がEUで販売および販売される前に、関連主管当局にマーケティング許可申請またはMAAを提出し、これらの当局によって国家許可手続きの一部として、または集中手順の一部として、EMAにマーケティング許可を付与することを要求する

臨床試験許可

2022年1月31日，新しい臨床試験条例(EU)第536/2014号がEUで発効し，従来の臨床試験指令2001/20/ECの代わりになった。新しい規定はEUの臨床試験の許可、進行と透明性を簡略化し、簡素化することを目的としている。新しい臨床試験承認調整手続きによると、1つ以上の欧州連合加盟国またはEU加盟国で行われる臨床試験の発起人は、承認申請を提出するだけでよい。提出された材料は臨床試験情報システムを介して提出され、これはEMAが監督する新しい臨床試験ポータルサイトであり、臨床試験スポンサー、EU加盟国の主管当局と公衆に使用することができる。

この条例の主な特徴は、単一の入口点である“EUポータルとデータベース”による申請手続きの簡略化、申請のための単一文書の準備と提出、臨床試験スポンサーの報告手続きの簡略化、および統一臨床試験申請評価プログラムであり、このプログラムは2つに分けられる。第1の部分は、指定された報告書を提出したEU加盟国によって評価され、その評価報告書は、スポンサーおよび臨床試験許可申請を提出したすべてのEU加盟国または関連加盟国のすべての他の主管当局に提出されて審査される。二番目の部分は関連する各会員国によって個別的に評価される。臨床試験申請の評価には厳しい期限が設定されている。評価手続きにおける道徳管理委員会の役割は、関連加盟国の国家法律によって引き続き管轄されるだろう。しかし、全体的に関連するスケジュールは臨床試験条例によって定義されるだろう

新規定は、スポンサーが事前に臨床試験を行うEU加盟国主管国当局の承認を得なければならないという以前の要求を変えていない。もし臨床試験が異なるEU加盟国で行われた場合、これらのEU加盟国の主管当局は臨床試験の承認を提供しなければならない。また，スポンサーは適用された倫理委員会が賛成の意見を発表した後のみ，特定の研究地点で臨床試験を開始することができる。

米国と同様に，ある臨床試験を行う当事者はEUのEudraCTサイトで臨床試験情報を公表しなければならない：https：//eudract.ema.uropa.eu。

EUのトップクラスの呼称

2016年3月，欧州医薬品局(EMA)は適応候補の開発を促進するイニシアティブを開始し，これらの適応は通常まれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先薬物計画、又はPrimeは、満たされていない医療需要分野の薬物開発を奨励し、中央プログラムの下で審査された重大な革新を代表する製品に対して加速評価を提供することを目的としている。中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にマーケティング許可申請の評価を加速する

マーケティング許可

EU規制制度に基づいて製品のマーケティング許可を得るためには，スポンサーはEMAが管理する中央プログラム，あるいは主管当局が管理するMAAを提出しなければならない

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欧州連合加盟国(分散手続き、国家手続き、または相互承認手続き)。マーケティング許可は連合に設立されたスポンサーだけに付与されることができる。(EC)第1901/2006号条例は、EUのマーケティング許可を得る前に、スポンサーは、(1)特定の製品免除、(2)カテゴリ免除、または(3)PIPに含まれる1つまたは複数の措置を延期しない限り、EMAによって承認された小児科人口のすべてのサブクラスをカバーする小児科調査計画(PIP)に含まれるすべての措置を証明しなければならないと規定している.

中央手続きは、欧州委員会によって欧州経済地域全体(すなわちEUおよびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)で有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。(EC)第726/2004号条例によると、特定の製品には、特定の生物技術によって生産された薬品、孤児薬品に指定された製品、高級治療薬、および特定の疾患を治療するための新たな活性物質を含む製品について、集中的な手順が実行されなければならない。他の疾患の治療のための新しい活性物質を含む製品、および高度な革新性または集中処理を有する患者の利益に有利な製品については、集中処理がオプションである可能性がある。他の場合には、発信者の要求に応じて、集中プログラムを使用することもできる。私たちは私たちが開発している候補製品について集中化手続きが義務的になると予想する

中央手続きによると、人間医薬製品委員会(CHMP)はまた、製品の初歩的な評価を担当し、既存のマーケティング許可の修正または延長を評価するなど、いくつかの許可後と維持活動を担当する。EUの中央手続きによると、スポンサーが“気候変動管理計画”の質問に答えるために補足情報や書面または口頭解釈を提供した場合、海洋環境影響評価の最長期限は210日であり、時計ポーズは含まれていない。特殊な情況下で、公共衛生の角度、特に治療革新の角度から見れば、1種の医薬製品は重大な利益を持っていれば、CHMPによる加速評価を与えることができる。CHMPがこの要求を受け入れた場合、210日の制限時間は150日に減少するが、CHMPが加速評価にもはや適していないと考える場合、中央プログラムの標準時限に回復することができる。この期限終了時に，CHMPは医薬製品に関する販売許可を承認すべきかどうかについて科学的な意見を提供する。CHMPの最終意見を受け取ってから15日以内に, 欧州委員会は販売許可申請に関する決定草案を準備しなければならない。その決定草案はこの意見と連合法律の任意の関連規定を考慮しなければならない。医薬製品の集中認可申請について最終決定を下す前に、欧州委員会は人用薬品常設委員会と協議しなければならない。常設委員会はEU加盟国代表で構成され、投票権のない欧州委員会代表が議長を務める。欧州議会にも関連した“権利”がある。欧州議会の役割は、欧州委員会がマーケティング許可の承認または拒否を決定する上で越権していないことを保障することだ。

欧州委員会はいわゆる“特別な場合のマーケティング許可”を承認するかもしれない。このようなライセンスは，スポンサーが正常な使用条件下で治療効果や安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明できる製品に適用され，製品に関する適応が非常にまれであるため，スポンサーが全面的な証拠を提供することを合理的に期待することができない，あるいは現在の科学的知識状態では全面的な情報を提供できない，あるいはそのような情報を収集することは公認された医学道徳原則に反する。したがって、特別な場合には、いくつかの特定の義務の制約の下でマーケティング許可を承認することができ、これらの義務は、以下を含むことができる

EUの規制データ保護

EUでは、2001/83/EC指令に基づいて、完全な独立パケットによって承認された革新医薬製品は8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権を獲得する資格がある。(EC)726/2004条例は、集中認可手順に従って許可された医薬品に対してこの権利を繰り返している。データ排他性はスポンサーがこの汎用型を許可することを阻止します

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革新者のデータを参考にして、8年間、汎用(簡略化)アプリケーションの革新製品を評価します。追加の2年間の市場独占期間内に、模造薬の発売許可申請を提出し、許可することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、どの後発薬も置いてはいけないEU.EU市場独占権が満期になる前の市場独占権

授権期間と継続期間

上場授権書の初期有効期限は原則として5年である。欧州市場管理局またはEU加盟国の主管当局によるリスク-収益バランスの再評価によると、マーケティング許可は5年後に更新することができる。欧州委員会やEU加盟国の主管当局は、薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、5年間の上場許可期間を継続することを決定することができる。その後最終的に更新されると、上場許可の有効期限は無期限となる。いかなる許可も、認可が失効してから3年以内に薬品が実際にEU市場(集中手続きであれば)または許可されたEU加盟国の市場に投入されていない場合は無効である

小児科研究と排他性

EUのマーケティング許可を得る前に、スポンサーは、EMAが特定の製品の免除、カテゴリ免除、またはPIPに含まれる1つまたは複数の措置を承認しない限り、EMA承認に適合するすべての小児科集団をカバーするPIPに含まれるすべての措置を証明しなければならない。すべての販売許可手続のそれぞれの要求は(EC)第1901/2006号条例，いわゆる小児科条例に規定されている。会社が認可された薬物のために新たな適応，薬物形式あるいは投与経路を増加させようとした場合にも，この要求は適用される。EMAの小児科委員会、またはPDCOは、ある薬物の開発を延期することを承認する可能性があり、会社が成人に対する有効性および安全性を証明するのに十分な情報があるまで、小児薬の開発を延期することを可能にする。小児薬の開発を必要としない場合、または適切でない場合、PDCOは、高齢者人口のみに影響を与える疾患のような免除を与えることもできる。MAAを提出するか、または既存のマーケティング許可を修正する前に、EMAは、会社が各関連PIPに列挙された合意された研究および措置を実際に遵守していると判断する。スポンサーがすべてのEU加盟国でマーケティング許可を取得した場合、または欧州委員会が集中手続きで付与されたマーケティング許可を取得し、小児科集団に対する研究結果が製品情報に含まれている場合、否定的であっても、補充保護証明書(SPC)の期限を延長することによって追加6ヶ月の合格特許保護期間を得る資格がある

孤児薬の指定と排他性

(EC)第847/2000条例で施行された条例(EC)第141/2000号により、そのスポンサーが診断、予防または治療を目的としていることを前提として、欧州委員会によって孤児薬として指定されることができる薬剤は、(1)申請時にEUで万分の5を超えない生命または長期衰弱に影響を及ぼす疾患、または(2)EUでの生命、深刻な虚弱、または深刻かつ慢性的な疾患の診断、予防または治療を目的としており、インセンティブ措置がなければ、EUでの販売に必要な投資が合理的であることを証明するのに十分な見返りが生じにくい。上記のいずれの場合においても、スポンサーは、EUから許可されていない満足できる診断、予防または治療方法を証明しなければならない、または、そのような方法が存在する場合、薬剤は、その疾患の影響を受ける人に大きな利益をもたらすであろう

許可を得ると、孤児薬品はすべてのEU加盟国で10年間の市場排他性を有する権利があり、研究プログラムの科学的援助を提供し、すべての加盟国をカバーする集中マーケティング許可手続きによる許可、および登録およびマーケティング許可費用の削減またはキャンセルを含む一連の他の利点を開発および規制審査中に得ることができる。しかし、10年以内に、元孤児薬品販売授権者の同意、あるいは元孤児薬品生産企業が十分な数量を供給できない場合、同じ孤児の適応を持つ同類薬品の発売を許可することができる。同じ孤児の適応を有する類似薬品も発売が許可されており、もしこの製品が原始孤児薬品より安全で、より有効であれば、あるいは臨床的にもっと良い。また，既存の証拠から最初の孤児薬が市場排他性を維持するのに十分な利益を持つことが合理的でないことが証明できれば，市場排他性期間を6年に短縮することができる

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営業許可を得た後の規制要件

もし医薬製品がEUで許可された場合、マーケティング許可の保持者は、医薬製品の製造、マーケティング、普及、販売に適した一連の要求を守らなければならない。これらの措置には

製品の定価決定を承認する

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。いくつかの国は、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究を達成することを要求するかもしれない。例えば、EUはその加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が精算を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御している。加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接または間接規制制度をとることもできる。他の会員国は会社が自分の製品価格を決定することを許可しているが、処方数を監視·制御し、処方を制限するために医師に指導意見を発表した。最近，EUの多くの国が薬品要求の割引額を増加させ，各国が医療支出を管理しようとしているに伴い，これらの努力は継続する可能性があり，特にEUの多くの国が深刻な財政危機や債務危機を経験している場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。各加盟国が使用する参考価格と平行貿易、すなわち低価格と高価な会員国の間の裁定, さらに値引きできます。薬品に対して価格規制や補償制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、任意の製品に対して有利な補償と定価手配を許可する

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

イギリスは2020年1月31日にEUから離脱した。EUと英国は、2021年1月1日に臨時発効し、2021年5月1日に発効する貿易·協力協定における新たなパートナーシップについて合意した。この協定は主に自由貿易に注目し，医療製品を含む商品貿易に関税や割当を徴収しないことを確保している。その後、EUとイギリスは2つの異なる規制と法制度によって管理される2つの独立した市場を形成する。そのため、この協定は貨物貿易障壁を最大限に減らすことを図るとともに、連合王国が単一市場の一部ではないため、国境検査は避けられないことを認めている。2021年1月1日から、薬品と保健品規制機関(MHRA)はイギリスの薬品と医療機器の監督を担当し始め、国内法によると、イギリスはイングランド、スコットランド、ウェールズを含み、北アイルランドは北アイルランド議定書によってEU規則の制約を受け続けている。MHRAは“2012年ヒト薬品条例”(SI 2012/1916)(改正された)、あるいはHMRに依存し、薬品管理の基礎となる。HMRは英国のEU離脱前にあらかじめ存在していた医薬製品に関するEUの法律主体を連合王国の国内法に組み入れている。

一般資料保障規程

個人健康データを含むEU個人に関する個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理し、2018年5月25日に発効したGDPRによって管轄される。GDPRの範囲は広く，個人データを扱う会社には多くの要求があり，要求を含めている

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健康や他の敏感なデータの処理に関連して，個人データ関連個人の同意を得て，個人にデータ処理活動に関する情報を提供し，個人データの安全と機密性を保護する保障措置を実施し，データ漏洩の通知を提供し，第三者プロセッサを使用する際に何らかの措置をとる。GDPRはまた、米国を含むEU以外の国への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロや世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。GDPRを守ることは厳格で時間のかかる過程となり、ビジネスコストを増加させたり、会社にそのビジネスやり方を変えて完全な遵守を確保したりする可能性がある

従業員と人的資本

2021年12月31日現在、医学博士号を持つ従業員5人を含む41人の常勤従業員を持っている。これらの常勤従業員のうち、29人の従業員が研究開発に従事している。私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

私たちの人的資本資源目標には、適用、識別、採用、維持、インセンティブ、そして私たちの既存の、より多くの従業員を統合することが含まれています。私たちの株式激励計画の主な目的は株に基づく報酬奨励を与えることによって、選定された従業員、顧問と取締役を吸引、維持、激励することである

企業情報

私たちは2016年1月26日にデラウェア州の法律に基づいて登録された。私たちの主な実行事務室はマサチューセッツ州ボストンハンティントン通り116号6階にあります。郵便番号：02116、電話番号は(617206-2020)。私たちのサイトの住所はwww.imaratx.comです。我々のサイトや我々のサイトに含まれている，あるいは我々のサイトを介してアクセス可能な情報は，参照によって本Form 10-K年次報告に組み込まれているとはみなされず，Form 10-K年次報告の一部ともみなされない.

第1 A項。リスク要因です

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。我々の普通株への投資を決定する前に、以下に説明するリスクおよび不確実性、および当社の総合財務諸表および本Form 10-K年次報告書の他の部分、ならびに米国証券取引委員会に提出された他の文書に関する説明を含む、本Form 10-K年次報告に含まれるすべての他の情報をよく考慮しなければなりません。以下に説明するリスクはわが社が直面している唯一のリスクではない。以下のいずれかのリスクの発生、又は私たちが現在未知の他のリスク及び不確実性の発生は、私たちの業務、将来性、経営業績及び財務状況に重大な影響を受ける可能性がある。この場合、私たちの普通株の取引価格は下がる可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれません

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

設立以来、私たちは重大な損失を受けており、今後数年も赤字が予想される

設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。2021年12月31日までの年度の純損失は5，140万ドルであり，2020年12月31日までの年度の純損失は4，140万ドルであった。2021年12月31日現在、私たちの累計赤字は1兆475億ドルです。以下に述べるように、私たちはいくつかの条件や事件を決定しており、これらの状況や事件は、私たちが経営を続けている企業として継続する能力に大きな疑いを抱かせている。これまで、私たちは主に普通株と転換可能な優先株を売ることで、私たちの運営に資金を提供してきました。我々は，臨床試験やトビナイダー(IMR−687)の臨床前研究を含め，ほとんどの財政資源と努力を研究と開発に投入した。私たちの発展に伴い、私たちは今後数年にわたって巨額の費用と運営損失が発生すると予想しているtOvinontrineと私たちが開発する可能性のある他の任意の候補製品。私どもの運営費と純損失は四半期と年度の間に大きく変動する可能性があります。私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

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私たちはいくつかの条件や事件を確認しており、これらの状況や事件は、私たちが経営を続けている企業として継続する能力に大きな疑いを抱かせている。

2021年12月31日まで、私たちは現金、現金等価物、投資9030万ドルを持っています。私たちはこれらの利用可能な現金資源が2023年第1四半期に私たちの運営費用と資本支出需要に大量の資金を提供できると予想している。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの評価を行い、私たちは期待よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。私たちが利用できる現金資源に基づいて私たちが1年以内に経営を続ける能力があるかどうかは疑わしい本年度報告書をForm 10−K形式で提出した日。もし私たちが追加資金を得ることができない場合、私たちは関連する臨床試験と運営費用を含むいくつかの研究開発計画を延期、縮小、または廃止することを余儀なくされ、これは私たちの任意の候補製品の発売時間を延期したり、そのマーケティングを阻止したりする可能性があり、これは私たちの業務の将来性と運営を継続する能力に悪影響を与え、私たちの財務状況と私たちの業務戦略を実施する能力にマイナスの影響を与えるかもしれない。もし私たちが経営を続けることができなければ、私たちは私たちの資産を清算しなければならなくなり、そのような資産の私たちの監査された財務諸表上の列報価値を得ることができ、投資家は彼らのすべてまたは一部の投資を損失する可能性が高い。我々の独立公認会計士事務所が本年度報告Form 10−Kについて発表した報告には，将来の報告には，我々が継続的に経営している企業として存在し続ける能力を大きく疑う声明が含まれている可能性がある。もし私たちが将来のビジネス活動を支援するための追加融資を求めている場合、私たちが継続的に経営している企業としての能力にはまだ大きな疑問があり、投資家や他の融資源は、もしあれば、商業的に合理的な条項で私たちに資金を提供したくないかもしれない。

私たちは製品販売から収入を得たことがなく、永遠に達成されたり利益を維持したりしないかもしれない

利益を維持するためには、大量の収入を生み出す1つまたは複数の製品を開発し、最終的に商業化することに成功しなければならない。この成功を達成するためには、tovinontrineおよび私たちが開発可能な任意の他の候補製品の臨床試験および臨床試験を完了し、これらの候補製品の規制承認を得ること、および規制承認を得る可能性のある任意の製品を製造、マーケティング、販売することを含む、一連の挑戦的な活動において機能する必要がある。私たちはただこのような多くの活動の初期段階にいるだけだ。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入が生まれないかもしれない。医薬品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用を増加させる時間や金額、あるいはいつ、または利益を達成できるかどうかを正確に予測することはできない

たとえ私たちが確実に利益を達成したとしても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが実現して利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、研究開発努力を維持し、候補製品ルートを多様化し、甚だしきに至っては運営を継続する能力を弱める可能性がある。わが社の価値の低下は私たちの株主に彼らの投資の全部または一部を損失させる可能性もあります

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私たちは大きく依存していますTovinontrine.

私たちは現在商業販売が許可されていない製品で、決して適切な製品を開発できないかもしれません。私たちは今後数年間、私たちの努力と支出の大部分がtovinontrineに使用されると予想しており、これは現在臨床開発において唯一の候補製品である。したがって、私たちの業務は現在、tovinontrineの成功した開発、規制承認、商業化に大きく依存している。私たちが規制部門の承認を得ても、私たちはtovinontrineが規制部門の承認または商業化に成功するかどうかを決定することはできない。もし私たちがtovinontrineの開発を停止することを要求された場合、あるいはtovinontrineが規制部門の承認を得なかったり、重大な市場の承認を得られなかった場合、私たちの利益を達成する能力は何年も延期される可能性があり、私たちの業務を継続するのに十分な収入を生むことができないかもしれない

私たちは多くの追加資金が必要になるだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品開発計画や商業化努力を延期、減少、またはキャンセルさせることを余儀なくされるかもしれない

われわれはSCD患者のアデン2 b期とOLE臨床試験，β地中海貧血患者に対するForte 2 b期臨床試験，HFpEFで行われるtovinontrine第二段階臨床試験を含め，われわれが行っている活動に大量の財源を投入する予定である。我々が行っている計画中の活動に関連する費用は大幅に増加すると予想され，特に前臨床活動や臨床試験の推進に伴い，規制部門が開発可能なtovinontrineや他の候補製品の承認を求めている。また、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品に対する規制部門の承認を得たら、製品の製造、販売、マーケティング、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。

潜在的な候補製品を確定し、臨床前テストと臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、数年を要して完成する必要があり、しかも著者らは監督部門の許可を得て製品販売を実現するために必要なデータ或いは結果を永遠に生成できないかもしれない。しかも、どんな候補製品も、承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。商業収入は、あれば得られませんが、製品の販売が実現できない限り、何年以内に販売が実現しないと予想されます。したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう

2021年4月、Cantor Fitzgerald&Co，LLCと販売契約または販売契約を締結し、S-3表の棚登録声明によると、私たちは時々“市場”製品の形で私たちの普通株を発売、発行、販売し、総額は7500万ドルに達した2021年12月31日までに、231，291株の普通株を発行·販売しました販売協定手数料と発売費用を差し引いた純収益は140万ドル。私たちが販売協定を資金源として使用する程度は、我々の普通株の現行の市場価格、一般市場状況、他の源から資金を得ることができる程度、および販売協定に基づいて普通株を売却する能力が制限されることを含む複数の要因に依存し、公開上場株の時価の3分の1を超える能力が制限されていることを条件に、S-3棚登録表を用いて公開上場株の時価の3分の1を超える能力が制限されていることは、今後12ヶ月の間、非関連会社が保有する投票権と投票権のない普通株の総時価を意味する。したがって、吾らは販売契約に基づいて吾などが受け入れられると思う価格や金額で株式を売却することができない可能性があり、吾らが販売契約に基づいていかなる普通株もさらに売却する保証はないかもしれない。

2021年12月31日まで、私たちは現金、現金等価物、投資9030万ドルを持っています。2021年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物と投資は私たちが運営費用と資本支出要求を満たすことができると信じています2023年第1四半期までほぼ続いていますそれは.しかし，我々のこの推定は誤りであることが証明される可能性があるという仮定に基づいており，我々の運営計画は現在我々が知らない多くの要因によって変化する可能性がある.したがって、私たちは現在予想されているよりも早く私たちの資本資源を枯渇させるかもしれない

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

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私たちは追加的な資金調達に依存して私たちの業務目標を達成し続けるつもりだ。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。また、市場状況が有利なときに追加資本を求めたり、戦略的考慮のために、現在または将来の運営計画を実行するのに十分な資金があると考えてもよい。もし私たちが受け入れられる条項に従って十分な資金を得ることができない場合、私たちは、1つまたは複数の候補製品または発見段階計画の臨床前研究、臨床試験または他の開発活動の延期、制限、減少または終了、販売およびマーケティング能力の確立、または任意の候補製品を商業化するために必要な他の活動を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれない

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合とマーケティング、流通、または許可手配の組み合わせで私たちの現金需要を満たす予定です。私たちは約束された外部資金源を持っていない私たちが利用できる現金資源に基づいて私たちが1年以内に経営を続ける能力があるかどうかは疑わしい本年度報告書を提出した10-K表の日付は、短期的に追加的な資本を調達する必要があると予想されるもし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達すれば、私たちの株主の所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、普通株主としての私たちの権利に悪影響を及ぼす。債務融資および優先株式融資に関与する可能性のある協定は、追加債務の発生、我々の資産の売却、資本支出の実施、または配当の発表など、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む

もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配を通じてより多くの資金を調達するならば、私たちは私たちの技術、将来の収入源、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時や私たちが受け入れ可能な条件下で株式や債務融資を通じて追加資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるか、あるいは私たちが自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品の権利を付与することができるかもしれない

私たちの限られた経営の歴史は、私たちの業務のこれまでの成功度を評価することを難しくし、私たちの未来の生存能力を評価することも難しいかもしれません

私たちは2016年に活動を開始し、臨床段階の会社です。これまで、私たちの業務は組織と配備会社、業務計画、資金調達、私たちの技術の開発、臨床前の仕事に限られていました

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プラセボの研究と臨床試験Tovinontrine入手して始めました臨床前研究IMR-261に適用可能それは.私たちは、どんな候補製品の開発に成功し、規制の承認を得たり、ビジネス規模の製品を製造したり、第三者代表がそうしてくれたり、成功した製品の商業化に必要な販売やマーケティング活動を行う能力があることを証明していません。したがって、もし私たちがより長い経営歴史や成功開発と商業化製品の歴史を持っていれば、私たちの将来の成功や生存能力のいかなる予測もそれほど正確ではないかもしれない.

また、業務の発展に伴い、私たちは予見できない費用、困難、複雑な状況、遅延、および他の既知および未知の要素に直面する可能性がある。私たちはある時点で研究開発に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があります。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない

様々な要因により、私たちの財務状況と経営業績は四半期と年度の間に大幅に変動し、その多くの要素はコントロールできないと予想しています。したがって、我々の株主は、将来の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存すべきではない

私たちは純営業損失(NOL)と研究開発税収控除を使って将来の課税収入を相殺する能力が一定の制限を受ける可能性がある

私たちは累積損失の歴史があり、予測可能な未来に私たちは引き続き重大な損失を招くと予想されています。そのため、私たちは私たちのNOLや研究開発税収を利用して繰越を免除するために必要な課税収入が発生するかどうかを知りません。2021年12月31日現在、連邦NOLは1.392億ドル、州NOLは1.294億ドルである。

全体的に言えば、改正された1986年の“国内税法”第382条と383条、あるいはこの法規及び州法律の相応の条項によると、会社は“所有権変更”を経験し、通常ある株主が3年以内にその持分所有権の変化が50ポイントを超え(価値によって計算される)と定義され、その利用変更前のNOLと研究開発税収結が未来の課税所得額を相殺する能力は制限されている。私たちはまだこのような所有権変更が発生したかどうかを評価するための研究を行っていない。私たちは過去に、2021年7月に普通株式を公開した結果を含むこのような所有権変化を経験したことがあるかもしれませんが、将来的には、私たちのその後の株式所有権の変化(これは私たちの制御範囲内ではないかもしれません)のためにこのような所有権変化を経験するかもしれません。したがって，課税所得純額を稼ぐと，変動前のNOLや研究開発税収を用いてこのような課税収入を相殺する能力が制限される可能性がある

もう一つのリスクは、NOLの使用停止や他の予測不可能な理由のような法規の変化により、私たちの既存のNOLが満期になるか、または他の方法で将来の所得税債務を相殺できない可能性があるということだ。以下に述べるように、税法またはその実施または解釈の変化は、我々の業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があり、コロナウイルス援助、救済および経済保障法案またはCARE法案によって改正された減税および雇用法案またはTCJAは、米国連邦税率およびNOL繰り越しを管理するルールの変化を含み、これらの変化は、将来的にNOLを用いて課税収入を相殺する能力に著しく影響する可能性がある。さらに、一方の州で生成された州NOLは、別の州で生成された収入を相殺するために使用することはできない。このような理由で、私たちが利益を達成しても、私たちは私たちのNOLと他の税金属性の大きな部分を使うことができないかもしれない

私たちの業務と運営は そして 持続的な新冠肺炎疫病の悪影響を受け続ける可能性があり，我々のサプライヤーやメーカーおよび他の第三者サービスプロバイダの運営も影響を受ける可能性がある

新冠肺炎の疫病と政府の対応措置は企業と商業に直接と間接的な重大な影響を与え、原因は労働力不足を含む；サプライチェーンの中断；施設と生産の一時停止；医療サービスと用品などのある商品とサービスに対する需要が急増し、旅行などの他の商品とサービスに対する需要が低下した。大流行の将来の進展と私たちの業務と業務への影響はまだ確定していない

今まで、新冠肺炎疫病はすでに著者らの臨床試験の進行遅延を含む著者らの運営に影響を与えた。私たちが依存している第三者とは何の重大な中断も発生していないが、新冠肺炎の疫病や他の感染症の伝播もまた、私たちの第三者メーカーの運営に負の影響を与える可能性があり、これはトビナイトまたは私たちが開発する可能性のある他の候補製品の供給中断を招く可能性がある。しかも、私たちの多くの職員たちは現在遠隔で働いている。新冠肺炎疫病は引き続き迅速に発展し、私たちの未来の運営にもっと重大な影響を与えるかもしれない。

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私たちは我々が米国や国際で行っている臨床試験に参加する患者を募集し，募集している。多くの要素のため、新冠肺炎の大流行はすでに延期し続け、あるいは他の方法でこれらの臨床開発活動に不利な影響を与える可能性があり、著者らが行っている臨床試験において患者を募集し、維持する能力を含む:

例えば、新冠肺炎疫病はすでに著者らの臨床試験の運営中断を招き、著者らが完成した2 a期の臨床試験中にいくつかの予想ミス或いは患者訪問不完全、著者らのOLE臨床試験中の一部の患者の面会遅延、及び著者らのArdentとForteがSCDとβ地中海貧血を治療した2 b期の臨床試験中のウェブサイトの活性化と募集遅延或いは著者らの監督文書を審査する遅延を含む。最近，我々はいくつかの第三者サプライヤーのサプライチェーン中断を経験し，彼らは臨床試験を助けてくれた。また，新冠肺炎の流行は米国食品·薬物管理局や他の衛生当局の運営に影響を与える可能性があり，これは托長寧関連の規制行動を含む我々の計画に関連する規制行動の遅延を招く可能性がある。新冠肺炎疫病は著者らの臨床試験中に患者を募集或いは維持し、私たちのサプライヤーが私たちの候補製品に材料を提供する能力或いは監督審査過程に発生したいかなる負の影響も追加の遅延を招く可能性があり、それによって私たちは監督部門の許可を得て、私たちの候補製品を商業化する能力に実質的な悪影響を与える可能性があり、私たちの運営費用を増加させ、私たちの追加資本を調達する能力に影響を与え、そして私たちの財務業績に実質的な不利な影響を与える。また、もし著者らの任意の臨床試験患者が新冠肺炎に感染した場合、彼らは不良な健康結果を生じる可能性があり、これは著者らの臨床試験結果に影響を与える可能性がある

また、新冠肺炎の大流行の潜在的な経済影響と持続時間を評価または予測することは困難であるが、新冠肺炎の大流行が全世界金融市場に与えるいかなる影響も、私たちの資本獲得能力を低下させ、それによって私たちの短期的かつ長期的な流動性に負の影響を与える可能性がある

著者らは新冠肺炎の影響は引き続き著者らの業務にいくつかの不利な影響を与えることを予想しているが、新冠肺炎が著者らの臨床試験、研究開発活動と運営に与える影響の程度は未来の発展に依存し、これらの発展はまだ不確定であり、疫病の持続時間、出現する可能性のある新冠肺炎と新冠肺炎変種の深刻度に関する新しい情報、新冠肺炎の抑制或いはその影響を治療する行動及び政府支出或いは優先事項の変化などを含む自信に満ちて予測することができない。新冠肺炎疫病は広範な健康危機であり、引き続き全世界経済と多くの国の金融市場に不利な影響を与え、いかなる経済低下も私たちの運営、私たちの臨床試験を行う能力、私たちは公募株を通じてより多くの資金を調達する能力、そして私たちの株価と株式取引の変動に影響を与える可能性がある。たとえ新冠肺炎の流行が消えても、私たちはすでに発生したり、未来に発生する可能性のあるいかなる不況や不況が私たちの業務に悪影響を与え続けている可能性がある

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私たちの候補製品の発見、開発、商業化に関するリスク

私たちはtovinontrineの成功に深刻に依存している。もし私たちが臨床開発を成功させることができなければ、監督部門の承認を得ることができない、あるいはトビニンを商業化することができない、あるいはそうする過程で遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう

これまで，私たちはtovinontrineの臨床前と臨床開発に精力と財力の大部分を投入してきた。私たちの未来の成功は、私たちが開発に成功し、規制部門の承認を得てtovinontrineを商業化する能力に大きく依存する。Tovinontrineは現在われわれの臨床開発における唯一の候補品であり，SCDとβ地中海貧血に対するArdentとForte 2 b期臨床試験の一部として，SCDに対するOLE臨床試験，HFpEFでTovinontrineの第二段階臨床試験を開始する予定である。Tovinontrineが臨床試験で成功することは確認できず、規制部門の承認も得られない

Tovinontrineの成功は以下のいくつかの要因に依存する

その中の多くの要素は私たちがコントロールできないことであり、臨床結果、監督審査過程、私たちの知的財産権に対する潜在的な脅威、そして任意の未来のパートナーの製造、マーケティングと販売努力を含む。もし私たちが市場の承認を得て商業化に成功することができない場合、あるいは上記のいかなる要素や他の原因で遅延が発生した場合、私たちはより多くの候補製品を決定するために多くの追加の時間と資源を費やし、それらの臨床前と臨床開発を推進し、監督管理の承認を申請することができ、これは私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に不利な影響を与えるかもしれない

臨床薬物開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定である。私たちは、任意の候補製品の開発および商業化を完了または最終的に達成できない間に追加のコストが発生したり、遅延が生じる可能性があります

Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品は失敗するリスクが高い。私たちはtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品がいつ、人体に有効または安全であることが証明されるか、または規制部門の承認を受けるかどうかを予測することができない。監督部門の許可を得て任意の候補製品を販売する前に、私たちは臨床前開発を完成し、それから広範な臨床試験を行い、この候補製品の人体上の安全性と有効性を証明しなければならない。私たちはまだtovinontrineや他の候補製品の重要な臨床試験を開始または完了していない。臨床試験では，tovinontrineや我々が開発可能な任意の他の候補製品がヒトにとって安全であり，指定用途に有効であることが証明できない可能性がある。臨床試験が成功しても、開発期間中の上場承認政策の変化、付加法規、法規或いはガイドラインの制定或いは公布の変化、或いは各提出された製品申請に対する監督審査の変化は、申請の承認或いは拒否の遅延を招く可能性がある

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候補製品の臨床試験を開始する前に、私たちが計画した研究性新薬申請、あるいはIND、およびアメリカと国外の他の規制文書を支持するために、広範な臨床前試験と研究を完成させなければならない。私たちの臨床前試験と研究の適時な完成や結果を確認することはできません, aNDはFDAあるいは他の監督機関が私たちが提案した臨床計画を受け入れるかどうか、あるいは私たちの臨床前テストと研究の結果が最終的に任意の候補製品の更なる開発を支持するかどうかを予測できない。したがって，我々が期待しているスケジュール上でINDや同様の臨床前計画申請を提出できることを保証することはできず，INDや同様の申請の提出がFDAや他の規制機関が臨床試験の開始を許可することを保証することもできない。また，候補製品は持続的な臨床前安全性研究を受け，これらの研究はわれわれの臨床試験と同時に行われる可能性がある。これらの安全性研究の結果は，将来の臨床試験の開始や登録を遅らせる可能性があり，臨床試験を継続する能力に影響する可能性がある

臨床試験は高価で、設計と実施が困難であり、完成には何年もかかるかもしれないし、結果はまだ確定していない。いかなる臨床試験が計画通りに行われるか，あるいは計画通りに完了するか，あるいは全く保証されない保証はない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、研究設計の欠陥、用量選択問題、プラセボ効果、患者登録基準、および良好な安全性または有効性特徴を証明できなかったことを含むが、これらに限定されない、試験の任意の段階で発生する可能性がある

臨床試験中または臨床試験の結果では、私たちは、上場許可を得るか、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品を商業化する能力を延期または阻止する可能性がある多くの予見不可能な事件に遭遇する可能性がある

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私たちは私たちの臨床試験の登録と完成に関する他の重要なリスクに直面していますTovinontrine新冠肺炎の大流行により、われわれの業務と運営はすでに行われている新冠肺炎の大流行の悪影響を受け続ける可能性がある,私たちのサプライヤーや製造業者や他の第三者サービス提供者の運営も同様です.”

Tovinontrineに対して、現在予想されている以上の追加の臨床試験または他の試験を行うことが要求された場合、tovinontrineまたは私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の臨床試験または他の試験を成功させることができなければ、これらの試験または試験の結果が陽性でないか、またはわずかな陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちは：

もし私たちがテストや市場承認を得る上で遅延に遭遇したら、私たちの製品開発コストも増加するだろう。われわれのいかなる臨床前研究や臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，あるいは予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。より多くの患者または腕を増加させることを含む、1つまたは複数の臨床試験の設計または計画を変更することも可能であり、これは、コストおよび費用の増加および/または遅延をもたらす可能性がある。重大な臨床前研究または臨床試験遅延は、任意の候補製品の商業化独占的権利を有する任意の期限を短縮したり、競争相手が私たちの前に製品を市場に投入し、任意の候補製品を商業化することに成功する能力を弱めることを可能にし、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある

HFpEFでは代替終点を用いてtovinontrineを開発する予定であるため，FDAや他の規制機関は，この終点を用いて臨床的に意義のある結果を予測あるいは提供することを考慮していない可能性がある

2022年第2四半期にHFpEFでtovinontrineの第2段階臨床試験を開始する予定であり，この試験ではN末端前駆体b型ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)レベルの変化を主な終点として評価する予定である。FDAと他の類似監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督管理機関は任意の候補製品の安全性と有効性を決定するための標準であり、潜在製品のタイプ、複雑性、意外性と期待用途と市場によって大きく異なる。現在まで、HFpEFは2種類の製品しか承認されていないため、HFpEF候補治療製品の臨床試験の設計と実施は不確実性と未知のリスクの影響を受ける。たとえ適用された規制機関が早期臨床試験でバイオマーカーの終点を使用することに反対しなくても、これらの監督管理機関は確定する可能性があり、バイオマーカーの治療効果の終点は臨床利益を予測するのに十分ではなく、承認を支持するのに十分ではない。したがって，HFpEFにおける明らかな臨床的利益を示す重要な計画の他の終点を考慮する必要がある可能性が予想される

FDAがわれわれの臨床試験成功基準が十分に検証され，臨床的意義が認められたとしても，あらかじめ指定された終点に到達できず，tovinontrineに対する可能性のある任意の鍵や他の臨床試験において承認可能な統計的意義と考えられる程度に達する可能性がある。また，あらかじめ指定された基準を達成しても，われわれの実験では予測不可能な結果が生じたり，試験におけるより伝統的な奏効率の終点の結果と一致しない可能性がある。FDAはすべてを圧倒する重みを他の治療効果の終点に与えることもでき，たとえ主要終点で統計的に顕著な結果が得られても，われわれの副次的あるいは他の治療効果の終点でそうしていなければ。FDAは製品の利益とリスクも考慮し，FDAは安全性を背景に治療効果結果を承認を支持していないと見なす可能性がある。欧州連合と他の国の他の規制当局はこれらの端点に対して類似した結論を下すかもしれない

臨床前研究と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の成功を予測できないかもしれない

臨床前試験と早期臨床試験の結果は後期臨床試験の成功を予測できないかもしれない。Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品は予想される安全性と

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臨床前研究で積極的な結果が得られたり，初歩的な臨床試験に成功しているにもかかわらず，臨床開発における有効性はある。例えばここでは私たちのSCD臨床試験ではTovinontrine以下の場合には無効になる可能性があるVOCsを下げる方法は，われわれが2 a期臨床試験やOLE臨床試験で経験したものと同様であるそれは.さらにどんなものでも他にも私たちの2 a段階で肯定的な結果が出ました、OLEまたはARentee 2 bフェーズ黄連素の臨床試験TovinontrineSCDを患っている成人ではより大きな重要な臨床試験やTovinontrineはい青少年とSCDを患っている小児科群私たちはtovinontrineを開発する際にも似たようなリスクに直面しています SCD以外の地域では貝氏−地中海貧血HFpEFや開発他の候補製品はIMR-261を含む開発製薬と生物技術業界のいくつかの会社は後期臨床試験で重大な挫折を経験し、それらは臨床前試験と早期臨床試験で人を奮い立たせる結果を得たにもかかわらず、著者らは私たちが類似した挫折に直面しないことを確定できない。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。さらに、任意の候補製品は、任意の臨床試験において安全性および有効性を証明することができず、当時開発されていた任意の他の候補製品の見方に悪影響を与える可能性があり、および/または、FDAまたは他の規制機関が任意の他の製品を承認する前に追加の試験を要求することになる可能性があるこういうのは候補製品です

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の一時的な頂線と初歩的な結果はより多くの患者データの獲得に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある

時々、私たちは臨床試験の一時的なトップラインや初歩的な結果を公表するかもしれない。我々が完成する可能性のある臨床試験の中期結果は、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または最も重要な結果も依然として監査とチェック手続きの制約を受けており、これは最終データが以前に公表された予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期と予備データを慎重に見なければならない。初期または中期データと最終データとの違いは、私たちの業務の将来性を深刻に損なう可能性があり、私たちの普通株の取引価格を大幅に変動させる可能性があります

組織として、私たちは重要な臨床試験を行ったことがなく、tovinontrineや私たちが開発する可能性のある他の候補製品をそうすることができないかもしれない

著者らは重要な臨床試験を成功的に完成して、FDA、ヨーロッパ薬品管理局或いはEMA或いは他の監督機関の許可を得て、トビニン或いは任意の他の候補製品を市場に投入することができる。後期臨床試験を展開することは複雑な過程である。組織として、私たちはこれまで何の重要な臨床試験も行っていない。そのためには、私たちの臨床開発と規制能力を拡大する必要があり、合格者を募集できないかもしれません。したがって、私たちは必要な臨床試験を成功的かつ効率的に実行し、完成することができず、tovinontrineや他の候補製品が承認される可能性がある。私たちは私たちの競争相手よりも多くの時間とより多くのコストを必要とするかもしれないし、私たちが開発した候補製品の規制承認を得ることに成功しないかもしれない。私たちが計画した臨床試験を開始または完了または延期することができず、候補製品の商業化を阻止または延期する可能性がある

もし私たちが臨床試験の患者登録過程で遅延や困難に遭遇した場合、必要な規制承認を受けることは延期または阻止される可能性がある

Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の臨床試験に患者を確定し、参加させることは私たちの成功に重要である。臨床試験の成功とタイムリーな完成には，試験が終了するまで十分な数の患者を募集する必要がある。FDAや米国以外の同様の規制機関の要求に応じて、これらの試験に参加するのに十分な数の合格者を見つけることができなければ、tovinontrineや私たちが開発する可能性のある他の候補製品の臨床試験を開始または継続することができないかもしれない。例えば，米国やヨーロッパのSCDやβ−地中海貧血患者の罹患率は低いと推定されている。そのため，SCDやβ−地中海貧血の治療に用いられるTovinontrine臨床試験の患者池は限られている。Tovinontrineの既知のリスクと利点、競争療法と臨床試験の利用可能性、潜在的な被験者の臨床試験場所の隣接と利用可能性、医師の被験者の転職方法などを含むため、私たちはtovinontrineの既知のリスクと利点、競争療法と臨床試験の利用可能性、潜在的な被験者の臨床試験場所の隣接と利用可能性などを含む十分な数の患者を識別、募集し、募集することができないかもしれない

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患者の入選は様々な他の要素の影響を受けている

また、新冠肺炎の大流行は、患者が避ける可能性があり、許可されていないかもしれないし、医療施設や医師室に行けない可能性があるので、直接或いは間接的に著者らの臨床試験の登録速度に影響を与える可能性があり、健康緊急時でなければ、医療施設や医師室に行けない可能性がある。

著者らは十分な数の患者を発見し、著者らの臨床試験に参加することができず、重大な遅延を招き、1つ以上の臨床試験を完全に放棄し、必要な監督管理許可を得ることを延期或いは阻止する必要があるかもしれない。私たちの臨床試験の登録遅延は、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発コストを増加させる可能性があり、これはわが社の価値を低下させ、追加融資を得る能力を制限する

候補製品の製造または処方を変更する方法は、追加のコストや遅延を招く可能性がある

候補製品が臨床前研究から後期臨床試験まで、潜在的な承認と商業化を得るために、製造方法や調合などの開発計画の様々な方面に伴い、この過程で変更を行い、過程と結果の最適化に努力することはよく見られる。このような変化はこのような期待された目標を達成できない可能性がある。これらのいずれの変化も、Tovinontrineまたは私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の表現が異なり、計画中の臨床試験または未来のプロセスを変えて製造された材料を用いた臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。このような変化はまた、追加のテスト、FDA通知、またはFDA承認を必要とする可能性がある。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、影響を受けた候補製品の承認を延期し、そして著者らの販売と収入を創造する能力を脅かす必要がある

Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発中に深刻な有害事象や受け入れられない副作用が発見された場合、これらの候補製品の開発を放棄または制限する必要があるかもしれない

臨床試験の本質は潜在患者集団のサンプルを利用することである。Tovinontrineは限られた数の被験者でのみ評価されており，我々が行っているtovinontrine臨床試験の用量は従来のtovinontrine臨床試験よりも高かった。したがって，tovinontrineのいかなるまれかつ重篤な副作用も，我々の現在と将来の臨床開発の後期段階でのみ発見される可能性がある。早期テストで最初に希望を示した候補製品の多くが後に発見され副作用をもたらし，それらのさらなる開発を阻害している。Tovinontrineおよび我々が開発する可能性のある任意の他の候補製品が臨床試験において副作用に関連している場合、または臨床試験または前臨床試験において予期しない特徴を有する場合、私たちはそれらの開発を放棄するか、またはその開発を副作用または他の特徴があまり一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより深刻ではない、より狭い用途または亜集団に制限する必要があるかもしれない

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リスク-収益の観点からは受け入れられる。薬物開発では，早期あるいは臨床試験で最初に希望を示した化合物の多くが後に発見され副作用を引き起こし，化合物のさらなる発展を遅延または阻止する.

さらに、私たちの臨床試験結果が受け入れられない副作用を示す場合、私たち、FDAまたは米国以外の同様の規制機関、または私たちが研究を行っている機関のIRBsまたは道徳委員会は、私たちの臨床試験を一時停止または終了することができ、またはFDAまたは同様の外国の規制機関は、tovinontrineおよび任意のまたはすべての標的適応のために開発される可能性のある任意の他の候補製品の承認を停止または拒否するように命令することができる。治療に関連する副作用はまた、患者の募集または入選患者が任意の臨床試験を完成する能力に影響する可能性がある。もし私たちがtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の任意の臨床試験を一時停止または終了させることを選択または強制された場合、候補製品の商業的見通しが損なわれ、候補製品から製品収入を得る能力は延期またはキャンセルされるだろう。このような状況のいずれも私たちの業務に実質的な被害を及ぼす可能性がある

また，tovinontrineを他の療法と組み合わせて開発しており，追加的なリスクに直面している

我々は，単一療法としてtovinontrineを開発し，現在承認されているSCD治療のヒドロキシウレアと併用し，現在承認されている1つ以上の療法と組み合わせて将来の候補製品を開発することが可能である。他の既存の療法と組み合わせて使用するために開発された任意の候補製品が市販承認または商業化されていても、FDAまたは米国以外の同様の規制機関が、私たちの候補製品と組み合わせて使用される治療法の承認を取り消す可能性があるか、またはこれらの既存の療法が安全性、有効性、製造、または供給問題に生じる可能性があるリスクに直面するであろう。これは私たち自身の製品が市場から撤退されたり、商業的にあまり成功しないことをもたらすかもしれない

いずれかの候補製品が発売承認された場合、私たちまたは他の人は、その薬の効果が以前に考えられていたほど有効ではないこと、あるいは以前に確定されていなかった副作用を引き起こした場合、その薬剤を販売する能力が影響を受ける可能性があることを後に発見した

我々は進行中であり，将来的に臨床試験に入ることに同意した丁寧に定義された患者サブセットの候補製品の臨床試験を行う予定である。したがって，われわれの臨床試験では，候補製品の有意なプラス効果が実際のプラス効果(あれば)よりも大きいか，あるいは不良副作用を認識できない可能性がある。もしすべての候補製品が監督部門の承認を得た場合、私たちまたは他の人は後にその効果が以前に考えられていたほど効果的ではないことを発見し、あるいは不良な副作用を招き、多くの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止することができ、承認されれば、私たちの業務、財務状況、および運営結果を深刻に損なう可能性がある

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私たちは他の候補製品を識別または発見する努力では成功しない可能性があり、より大きなビジネス機会または成功をもたらす可能性の高い計画または製品候補を利用できない可能性がある.

もし私たちが製品開発に成功して最終的に商業化しなければ、将来的に製品収入を得ることができず、私たちの財務状況に大きな損害を与え、私たちの株価に悪影響を与えるだろう。われわれは現在，アダント2 b期臨床試験，TovinontrineをSCD患者，われわれのForte 2 b期臨床試験，Tovinontrineをβ−地中海貧血患者，およびわれわれのOLE臨床試験，TovinontrineをSCD患者に用いている。また，2022年第2四半期にHFpEFにおけるtovinontrineの臨床応用を開始する予定である。トビナイトを全身性エリテマトーデス、β地中海貧血及び/或いは高血圧性早期不全の実行可能な治療法として確定できなければ、著者らの業務の将来性を損害する可能性がある。また，tovinontrineの他の適応を探索したり，より多くの候補製品を獲得したりして開発する可能性がある.例えば，2020年にIMR−261を買収したが，候補製品の臨床開発は開始されておらず，将来的にはIMR−261に対するどの開発努力も成功しない可能性がある。私たちがより多くの潜在的な候補製品を発見したり得ることに成功するという保証はない。私たちがより多くの候補製品を決定したり獲得したりしても、私たちの開発努力が成功する保証はない

さらに、私たちの資源が限られているため、私たちは、いくつかの計画または候補製品、または後により大きなビジネス潜在力を有することが証明された指示の機会の追求を放棄または延期するかもしれない。例えば、私たちは現在、私たちの資本資源を主にtovinontrineの開発に集中させるつもりだ。しかし、tovinontrineの開発は最終的には成功していないか、または私たちが開発している別の潜在的な製品よりも成功していないことが証明される可能性があり、私たちは資本資源に基づいてこれらの製品をより積極的に追求することを選択するかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力を正確に評価しなければ、私たちは戦略協力、許可、または他の手配を通じて候補製品に価値のある権利を放棄するかもしれないが、この場合、候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することは私たちに有利だ。あるいは，ある治療領域の候補製品に内部資源を割り当てることができ，その分野では協力手配を達成した方が有利である

われわれは米国以外の臨床試験地点でトビナイダーの臨床試験を行っており，FDAはこれらの国際地点での試験データを受け入れていない可能性がある

われわれの米国の臨床サイトに加えて，現在米国以外の臨床サイトでtovinontrineの臨床試験を行っている。例えば，われわれのアデンとフォード2 b期臨床試験tovinontrineによるSCDやβ地中海貧血治療の臨床試験は現在ヨーロッパ，アジア，アフリカの臨床地点で行われている。FDAは米国国外で行われた臨床試験のデータを受け入れることができるが，これらのデータの受け入れはFDAが適用した条件に依存する。例えば、臨床試験は良好な設計と実施を経なければならず、合格した研究者が道徳と良好な臨床実践或いはGCP原則に基づいて行わなければならない。試験群はまたアメリカ人口を十分に代表しなければならず、データはFDAが臨床的意義があると考えられる方式でアメリカ人口とアメリカの医療実践に適用しなければならない。また，これらの臨床試験は適用される現地法に制限されているが，FDAがこれらのデータを受け入れるかどうかは，試験がすべての適用された米国の法律や法規にも適合しているかどうかに依存する。FDAが行った任意の試験または米国国外に位置する特定の臨床試験地点からのデータを受け入れない場合、追加の試験が必要となる可能性が高く、高価で時間がかかり、適用候補製品の開発を延期または永久に停止する可能性がある

いかなる候補製品が市場の許可を得ても、それは医者、患者、第三者支払人と医学界の他の人が商業成功を獲得するために必要な市場受容度に達することができない可能性がある

もし任意の候補製品が市場の承認を得た場合、それは依然として医師、患者、第三者支払人、および医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。医療製品の販売は医師が治療処方を出す意志にある程度依存し、これはこれらの医師が製品が安全で、治療が有効であり、コスト効果があることを確定した可能性が高い。また，異なる医師団体による治療ガイドラインや影響力のある医師の観点から製品を取り入れたり排除したりすることは，他の医師が治療処方を処方する意思に影響する可能性がある。医師、医師組織、病院、他の医療提供者、政府機関、あるいは個人保険会社が、私たちの製品が競争相手の治療法と比較して安全で、治療が有効で、費用効果があるかどうかを予測することはできません。Tovinontrineや我々が開発可能な他の候補製品のメリットに関する教育医療界や第三者支払者の努力は，大量の資源を必要とするかもしれないし，成功しない可能性もある。もしtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品が十分な受容度に達していなければ、私たちは著しい製品収入が生じないかもしれないし、できないかもしれない

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利益が高い。製品の市場受容度Tovinontrine私たちが開発する可能性のある他の候補製品は、商業販売のために許可されれば、複数の要素に依存する

販売、マーケティング、および流通能力を確立することができない場合、または第三者と販売、マーケティング、および流通合意を達成できなければ、任意の候補製品が承認された場合、商業化に成功できない可能性がある

私たちは医薬製品を販売したり、マーケティングしたり、流通した経験もありません。私たちが発売許可を得た任意の製品を商業的に成功させるためには、販売、マーケティング、流通組織を構築する必要があり、私たち自身であるか、第三者との協力やその他の手配を通じて行う必要がある

今後、関連規制機関の承認を得られれば、tovinontrineや私たちが開発する可能性のある他の候補製品をマーケティングするための販売やマーケティングインフラの構築を開始する予定です。私たち自身の販売、マーケティング、そして流通能力を確立することはリスクに関するものだ。例えば、販売チームの採用と訓練は高価で時間がかかり、どんな製品の発表も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する候補製品の商業発表が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これらの努力は費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり、再配置できなければ、私たちの投資は損失します

私たち自身が製品を商業化するのを阻害するかもしれません

もし私たちが自分の販売、マーケティング、流通能力を確立することができなければ、私たちは第三者とこれらのサービスを提供する手配を達成して、私たちの製品の収入と収益力は私たちより低いかもしれません

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私たちが開発したどんな製品もマーケティング、販売、流通します。さらに、私たちは第三者との販売、マーケティング、および流通の任意の候補製品の手配に成功できないかもしれないし、私たちが受け入れられる条項でそうすることができないかもしれない。私たちはこのような第三者に対して支配権がほとんどないかもしれません。彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。もし私たちが販売、マーケティング、流通能力を確立することに成功できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちはどんな候補製品を商業化することにも成功しないだろう

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の発見、開発、商業化に成功する可能性がある

新薬製品の開発と商業化競争は激しい。私たちはtovinontrineで競争に直面しており、将来私たちが開発または商業化を求める可能性のあるどの候補製品も、世界各地の主要な製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社からの競争に直面するだろう。現在，多くの大手製薬やバイオテクノロジー会社が製品をマーケティング·販売しているか，我々が求めている同じ疾患適応を治療するための製品が開発されている。競争力のある製品および療法のいくつかは、私たちの方法と同じまたは類似した科学的方法に基づいており、他のいくつかは完全に異なる方法に基づいている。潜在的な競争相手はまた学術機構、政府機関とその他の公共と個人研究組織を含み、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立する

SCD分野では，Voxelotor(グローバル血液治療会社で販売されているOxbryta)，Crizanlizumab(ノワ製薬販売Adakveoまたはノファ社が販売しているAdakveo)，Hu(商品名は百時美施貴宝社のDrociaおよびAddMedicaのSiklosおよび模倣薬を含む)、L-グルタミン(Endariとして販売されている)からの競合に直面する予定であり、これら4つの薬剤は現在FDAが承認したSCDを治療する唯一の薬剤である。また，SCDについては，我々が開発·商業化に成功する可能性のある候補製品と競争力がある臨床開発候補製品がいくつかあることが知られている。例えば、ブルーバード生物会社、Aruvant Sciences社、CRISPR治療会社(Vertex製薬社と協力)、Sangamo治療会社(セノフィ社と協力)、Intellia治療会社(ノ華社と協力)、Graphite Bio，Inc.とEditas Medicine，Inc.など、遺伝子編集/治療の臨床開発を行っている会社が多くあります。GBT、Agios製薬会社、Forma治療会社、Vifor Pharma株式会社、Novo Nordisa A/S社(piEDestiny社と協力)など、遺伝子編集/治療以外に治療法を進めている会社もいくつかあります。支点治療会社、CSL、ファイザー社.

地中海貧血では、Zynteglo(Bluebird BIO，Inc.販売)とReblozyl(百時美施貴宝社とAcceleron Pharma Inc.販売)からの競争に直面することが予想され、Zyntegloは現在ヨーロッパでのみü-地中海貧血の治療に許可されており、現在FDAの承認を求めている。Reblozylは米国で定期赤血球輸血を必要とするü-地中海貧血成人患者の貧血の治療に許可されている。また，オスミウム−地中海貧血については，我々が開発·商業化に成功した可能性のある候補製品と競争力がある臨床開発候補製品がいくつか知られている。例えば、多くの会社がブルーバード生物会社を含めて遺伝子編集/治療治療の臨床開発を行っているCRISPR治療会社(Vertex製薬会社と提携)アグネス製薬会社です遺伝子編集/治療のほかにも，Agios製薬会社，Forma治療社，Silence治療社，Vifor Pharma社などの治療法がいくつか進められている。

HFpEFでは、現在FDAが承認しているHFpEFを治療する唯一の薬剤であるEntresto(ノファ社販売)からの競争に直面する予定である。他の適応に承認されている薬剤もいくつか知られており、最近HFpEFの承認が求められている薬剤はキディヤ(礼来社)、Farxiga(アストラチェコリコン社)、Invokana(ジョンソン)、Zynquista(Licion製薬会社)、百時美施貴宝社、細胞動力学社、Acceleron製薬会社、Palatin製薬会社、デュカラン製薬会社、Transosciences社などがある。有限会社，その他の潜在的な会社も，HFpEF患者のための治療法を開発している。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。また、多くの場合、私たちの競争能力は、後発薬の使用を奨励することを求める保険会社または他の第三者支払者の影響を受ける可能性がある。もしどんな候補製品が発売承認されたら、私たちはそれらの価格が競争相手の模造薬より著しく高いと予想しています

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私たちと比較して、私たちが競争しているか、あるいは将来競争する可能性のある多くの会社は、研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認製品を獲得する上で、より多くの財務資源と専門知識を持っている

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他のスタートアップ会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している

もしtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の市場機会が私たちが思っているより小さいなら、私たちの収入は不利な影響を受けるかもしれないし、私たちの業務は影響を受けるかもしれない。また，治療を求めているSCDやβ−地中海貧血の標的患者群は比較的少ないが，対象患者群はさらに少ないため，利益と成長を達成するためには，患者の識別に成功し，かなりの市場シェアを占めることができなければならない

これまで，我々の研究や製品開発は主にまれな遺伝性ヘモグロビン疾患の治療に集中してきた。米国ではSCDの罹患率は約100，000人，EUでは約134，000人である。同様に，世界のβ地中海貧血の流行率は288，000人と推定され，EUと米国のβ地中海貧血の総流行率は19，000人と推定されている。SCDやβ地中海貧血を有する患者数が少ないことを考慮すると，これらのまれな疾患を有する患者の認識に成功し続けており，我々の成長と収益性に重要である。これらの疾患に罹患している人の数の予測と、tovinontrine治療から利益を得る可能性のあるこれらの疾患患者のサブセット、および私たちが開発する可能性のある他の候補製品は、私たちの信念と推定に基づいている。これらの推定は、科学文献、診療所調査、患者基金、あるいは私たちが行った市場研究を含む様々な源から来ており、不正確であるか、あるいは誤りを含むことが証明される可能性がある。新しい研究はこれらの疾病の推定発病率或いは流行率を変えるかもしれない。患者数は予想より少ないかもしれない。我々が治療を求めている疾患を識別する患者の努力はまだ早期段階であり，治療が得られる可能性のある患者数を正確に予測することはできない。さらに、私たちが開発する可能性のあるtovinontrineおよび任意の他の候補製品の潜在的にアドレス指定可能な患者集団は限られている可能性があり、またはtovinontrineおよび私たちが開発する可能性のある他の候補製品の治療を受けることができない可能性があり、新しい患者はますます識別またはアクセス権を得ることが困難になる可能性がある, これは私たちの経営業績と私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。しかも、たとえ私たちがtovinontrineと私たちがSCDとβ地中海貧血のために開発した可能性のある他の任意の候補製品のためにかなりの市場シェアを獲得しても、潜在的なターゲット層が非常に少ないので、私たちはこのような巨大な市場シェアを獲得したにもかかわらず、私たちは決して利益を達成しないかもしれない。

SCDとβ-地中海貧血の目標患者人口は比較的に少なく、現在SCDとβ-地中海貧血に対する看護治療標準は限られている。したがって、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の価格設定と精算は不確定ですが、商業インフラをサポートするのに十分でなければなりません。もし私たちが十分な精算レベルを得ることができなければ、私たちがtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品のマーケティングと販売に成功する能力は不利な影響を受けるだろう

我々はCMOに依存してTovinontrineを生産し，CMOに依存して我々が開発可能な他の任意の候補製品を生産することを期待している.もし私たちが予想された計画を達成できない場合、あるいはこれらの組織が私たちの供給要求を満たすことができなければ、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発および/または商業化は延期されるかもしれない

私たちには何の生産施設もありません。私たちは現在、有効な薬物成分または原料薬のメーカーに依存してtovinontrineを生産し、異なるメーカーに依存して完成品を生産しており、私たちは引き続き第三者に依存して臨床供給のtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品、および関連する監督管理機関が発売を許可すれば、包装、滅菌、貯蔵、流通、その他の生産物流を生産することが予想される。もし私たちが予想していた条項やスケジュールに従ってこのような計画を達成できなければ、tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発および/または商業化は延期されるかもしれない。第三者メーカーに依存することは、私たち自身が候補製品を作るのではなく、私たちを違うリスクに直面させるかもしれない。もしこれらの第三者が法規の要求に従ってその契約義務の履行に成功し、期待された期限内に任意の候補製品を完成または生産することができない場合、もし私たちとそのような当事者との間に食い違いがある場合、またはそのような当事者が市場で承認された任意の候補製品の商業化を支援するために能力を拡張できない場合、私たちは履行できないかもしれないし、遅延する可能性がある

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十分な候補製品を生産して、私たちの供給要求を満たします。これらの施設はまた、洪水や火災、あるいは地政学的事態の発展などの自然災害の影響を受ける可能性があり、あるいはそのような施設は、そのような施設の監督検査後に汚染や規制の問題が発生するなどの製造問題に直面している可能性がある。この場合、私たちは適切な代替第三者施設を見つけ、契約関係を確立する必要があるかもしれません。これは既製品や許容可能な条項ではないかもしれません。これは追加の遅延と増加した費用をもたらし、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります.

当社の第三者メーカーは、FDAや同様の外国規制機関の検査と承認を含め、時々規制検査を受け、その後、任意の候補製品の製造と販売を開始し、それから始めることができます。もし私たちの第三者製造業者がこのような検査を通過し、tovinontrineおよび私たちが開発する可能性のある他の候補製品に関する承認案を他の方法で円満に達成できなかった場合、FDA Form 483の観察通知、警告状、禁止、または運営許可証の取り消しなどの規制行動を引き起こす可能性がある

私たちまたは私たちの第三者メーカーもまた、tovinontrineおよび私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品を生産するために必要な原材料または原料薬の不足に遭遇する可能性があり、Tovinontrineおよび私たちが開発可能な任意の他の候補製品が承認された場合、競合他社または他の会社のこのような原料または原料薬の購入による不足を含む生産能力制限、遅延または市場中断により、Tovinontrineおよび私たちが開発する可能性のある他の候補製品の数は十分に商業化または需要の増加を満たすことができる。原材料や原料薬があっても、私たちは許容可能なコストや品質で十分な量を得ることができないかもしれない。もし私たちまたは私たちの第三者製造業者が十分な量のtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品を生産するために必要な原材料または原料薬を得ることができなければ、私たちの開発努力を延期、阻止、または損害し、私たちの業務に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは、私たちが現在、新冠肺炎の大流行によるtovinontrine供給需要を満たすためにCMOに依存していることに関連しており、これは“-私たちの業務と運営はすでに持続的な新冠肺炎の大流行の悪影響を受け続ける可能性があり、私たちのサプライヤーや製造業者および他の第三者サービスプロバイダの運営も不利な影響を受ける可能性がある”にさらに記載されている

任意の候補製品を商業化することができても、これらの製品は、不利な価格設定法規、第三者保険、清算やり方、医療改革措置の制約を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります

新薬製品の発売審査、定価、カバー範囲と精算を管理する規定は国によって異なる。現在と未来の立法は承認要求を大幅に変更する可能性があり、これは追加のコストに関連し、承認の遅延を招く可能性がある。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間はマーケティングまたは製品許可を承認した後から始まる。一部の外国市場では、処方薬の定価は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、特定の国/地域での製品のマーケティング承認を得ることができるかもしれませんが、その後、価格法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの製品の商業発表を延期し、長い時間遅延し、その国/地域で製品を販売することによって生じる収入に悪影響を与える可能性があります。不利な価格設定制限は、任意の候補製品が市場承認を得ても、1つ以上の候補製品への投資を回収する能力を阻害する可能性がある

私たちが成功的に任意の候補製品を商業化できるかどうかは、政府衛生行政部門、個人健康保険会社と他の組織がこれらの製品と関連治療に提供する保険範囲と十分な補償にある程度依存する。政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬剤を支払うかを決定し、精算レベルを確立する。アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局や他の第三者支払者は，特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちが商業化しているどの製品も保険や精算を受けることができないかもしれません。あっても、精算レベルは満足できないかもしれません。精算は私たちが市場で承認された任意の候補製品の需要や価格に影響を及ぼすかもしれない。私たちの製品のために十分な精算を得て維持することは難しいかもしれない。いかなる候補製品も保証されず、米国や他の国で販売されることが承認されても、医学的には合理的であり、特定の適応に必要であるか、または第三者支払者が費用効果があると考えられている。保険や精算を証明するために高価な薬物経済学の研究を要求されるかもしれません

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他の治療法に対する精算水準。カバー範囲と十分な精算がなければ、マーケティングの承認を得た任意の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません

新たに承認された薬物については，保険獲得や精算に重大な遅延がある可能性があり，保険範囲はFDAや米国以外の同様の規制機関がこの薬剤を承認する目的よりも限られている可能性がある。また、保険や精算を受ける資格があるということは、すべての場合に薬物の費用を支払うことを意味するのではなく、研究、開発、製造、販売、流通費用を含む私たちのコストを支払うことを意味するわけではない。もし適用されれば、新薬の一時精算レベルも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれないし、永久的にならないかもしれない。販売率は薬物の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。医薬品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国価格よりも低い価格で販売される可能性のある国から医薬品を輸入することを制限する法律の緩和によって低下する可能性がある。しかも、アメリカには統一された保険と精算政策がない。第三者支払者は、彼ら自身の精算政策を設定する際には、通常Medicare保証政策と支払い制限に依存するが、Medicare確定以外にも、彼ら自身の方法や流れがある。したがって、保険と適切な補償を受けて維持することはしばしば時間がかかり、費用がかかる。私たちは政府の資金援助と個人支払人から私たちが開発してくれた任意の承認された製品から保険と十分な販売率を迅速に得ることができません。これは私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、そして私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません

私たちの将来の成長は海外市場に進出する能力にある程度依存しており、そこでは追加の規制負担や他のリスクや不確実性の影響を受け、これらのリスクや不確実性が現実になれば、私たちの業務を損なう可能性があります

私たちの将来の収益性は、tovinontrineと、米国やEU以外の市場で開発される可能性のある他の候補製品を商業化する能力にある程度依存するだろう。Tovinontrineと私たちが海外市場で開発する可能性のある他の候補製品を商業化すれば、私たちは追加のリスクと不確定要素に直面します

これらの不確実性のいずれかに関連するリスクが現実的になれば、我々の業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

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臨床.臨床私たちの裁判と製品責任訴訟は私たちの資源を移転することができて、私たちが重大な責任を負うことを招き、私たちが開発する可能性のあるいかなる製品の商業化を制限することができます.

私たちは、tovinontrineと、私たちが臨床試験で開発する可能性のある他の候補製品に関連する固有の臨床試験および製品責任リスクに直面しており、私たちが開発可能な任意の製品を商業的に販売すれば、より大きなリスクに直面するだろう。現在、商業販売のための製品は承認されていませんが、現在と将来の臨床試験で使用される候補製品、将来の任意の承認された製品の販売は、私たちを責任クレームに直面させるかもしれません。これらのクレームは、その製品を使用する患者、ヘルスケア提供者、製薬会社、またはそのような製品を販売する他の人によって提起される可能性がある。もし私たちがtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品や製品に損害を与えるクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは大きな責任を招くだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

我々が現在持っている臨床試験責任保険金額は十分であると考えられているが，臨床試験の拡大や任意の候補製品の商業化に伴い，保険範囲を増やす必要があるかもしれない。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。成功した臨床試験または製品責任クレームまたは一連のクレームが、保険されていない負債または保険を超える負債によって私たちに提起された場合、私たちの資産はそのようなクレームを支払うのに十分ではない可能性があり、私たちの業務運営は損害を受ける可能性がある

私たちの第三者への依存に関するリスク

我々は第三者に依存して我々の臨床試験を継続することが予想され，これらの第三者の表現は締め切りまでにこのような試験を完了できないことを含めて満足できない可能性があり，我々の業務を損なう可能性がある

われわれは現在，我々が行っているSCDとβ−地中海貧血に対するアデンとフォードの2 b期臨床試験を第三者臨床研究機関で行い，HFpEFで予定しているtovinontrine第2期臨床試験を第三者臨床研究機関で行う予定である。私たちは他の候補製品に対して独立した臨床試験を行うつもりはない。臨床研究機関，臨床データ管理組織，医療機関，臨床研究者のような第三者による臨床試験を継続していく予定である。これらのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替計画を達成する必要があれば、私たちの製品開発活動は延期されるかもしれない

私たちのこれらの第三者の研究開発活動への依存は、これらの活動に対する私たちの統制を減少させるだろうが、私たちの責任を軽減することはない。例えば，我々のすべての臨床試験が試験の全体的な調査計画や案に沿って行われることを確保していきたい。さらに、FDAは、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性および機密性を保護するために、良好な臨床実践またはGCPと呼ばれる臨床試験結果を行い、記録し、報告する基準を遵守することを要求する。指定された時間範囲で臨床試験を登録し，完成した臨床試験結果を政府後援のデータベースClinicalTrials.govに発表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない

これらの第三者が規制要件または私たちが規定する規程に従って契約責任を成功的に履行し、予想される期限内に臨床試験を完了または行うことができない場合、私たちは任意の候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、または遅延する可能性があり、任意の候補製品の開発および商業化に成功した努力を遅延させることもできないであろう。さらに、これらの第三者は、他のエンティティと関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性がある

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私たちはまた他の第三者に依存して私たちの臨床試験のための薬品の貯蔵と配布を望んでいる。私たちのディーラーのどんな業績ミスも、私たちが成功する可能性のある任意の候補製品の臨床開発やマーケティング承認を延期し、私たちの製品を商業化し、追加の損失を発生させ、私たちの潜在的な製品収入を奪うことができます。

新冠肺炎の流行により、私たちは第三者への依存に関連する追加的な重要なリスクに直面しており、これらのリスクは“-私たちの業務と運営はすでに持続的な新冠肺炎疫病の悪影響を受け続ける可能性があり、私たちのサプライヤーと製造業者および他の第三者サービスプロバイダの運営もマイナスの影響を受ける可能性がある”にさらに記載されている

第三者とtovinontrineを生産する契約を締結し，我々が開発可能な臨床前および臨床試験のための任意の他の候補製品について第三者と契約を結ぶ予定であり，商業化のために継続する予定である。このような第三者への依存は、このような第三者が適用される規制要求を遵守できない可能性があることを含むリスクをもたらす。私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある

我々は第三者に依存してtovinontrineを製造しており，将来的には任意の他の臨床前や臨床試験候補製品の生産が第三者に依存することが予想される。第三者製造業者に依存することは追加的なリスクをもたらします

第三者製造業者は、現在の良好な製造実践またはcGMP、法規、または米国以外の同様の規制要件を遵守できない可能性がある。私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、臨床封印、罰金、禁止、民事処罰、遅延、許可の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または製品の差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの製品供給に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品または製品は、他の候補製品および製品と製造施設を競争する可能性があります。CGMP法規の下で運営されているメーカーの数は限られており、私たちのために製品を製造する能力があるかもしれない

私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある。私たちは現在余分な供給の手配もなく、大量の麻薬物質の供給源もない。もし私たちの未来の契約メーカーが約束通りに契約を履行できなければ、私たちはこれらのメーカーの交換を要求されるかもしれない。いくつかの潜在的な代替メーカーがtovinontrineおよび私たちが開発する可能性のある他の候補製品を生産できると信じているが、そのような代替製品を決定して同定する際に、追加のコストと遅延が生じる可能性がある

私たちは現在、将来的にtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品や製品を生産することに依存しており、将来の利益率および競争力のあるマーケティングによって承認された製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

新冠肺炎の大流行により、私たちは追加的な重要なリスクに直面しており、これは、私たちが第三者生産トビナイトや他のサービスに依存していることに関連しており、これらのリスクは“-私たちの業務と運営は、持続的な新冠肺炎の大流行の悪影響を受け続ける可能性があり、私たちのサプライヤーやメーカー、他の第三者サービスプロバイダの運営も同様である”にさらに記載されている

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私たちは候補製品の開発や商業化について第三者と協力することができる。もし私たちの協力が成功しなければ、私たちはこれらの候補製品の市場潜在力を利用できないかもしれないし、私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれない

私たちはtovinontrineのすべての権利を保持し、自ら開発しているが、私たちは将来、tovinontrineまたは将来の候補製品について第三者と開発、流通、またはマーケティング計画を達成するかもしれない。私たちの販売、マーケティング、流通、開発、許可、またはより広範な協力手配において可能なパートナーは、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社を含む。私たちは現在このような計画に参加していない。しかし、もし私たちが未来に任意の第三者とこのような計画を達成すれば、私たちの協力者がtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発または商業化された資源の数と時間を制限することに力を入れるかもしれない。私たちがこれらの計画から収入を創出する能力は、私たちの協力者がこれらの計画の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力と努力にかかっているだろう

私たちが参加した協力は成功しないかもしれないし、どんな成功もこのような協力者たちの努力と活動に大きく依存するだろう。協力は以下のようなリスクを含む多くのリスクをもたらす

協調プロトコルは、候補製品の開発や商業化を最も効果的な方法で招くことができないか、または全くそうではない可能性がある。もし私たちが行ったいかなる協力が製品の開発と商業化に成功しなかった場合、または私たちの協力者が私たちとの合意を終了した場合、私たちはその協力によって未来の研究資金、マイルストーン、または印税支払いを得ることができないかもしれない。もし私たちがこれらの合意に基づいて期待した資金を受け取っていなければ、私たちの候補製品の開発は延期されるかもしれません。私たちは任意の候補製品を開発するために追加の資源が必要かもしれません。本Form 10−K年次報告に記載されている製品開発，規制承認，商業化に関するすべてのリスクは，我々の協力者の活動にも適用される

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さらに、私たちの契約義務に対する制約の下で、私たちの協力者が業務合併に参加する場合、その協力者は、私たちの許可された任意の候補製品の開発または商業化を淡水化または終了する可能性がある。もし私たちの協力者が私たちとの合意を終了したら、私たちは新しい協力者を引き付けることがもっと難しいことを発見するかもしれません。ビジネスと金融界での私たちの見方は悪影響を受けるかもしれません.

もし私たちが協力を構築したり維持したりできなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります

私たちが開発する可能性のあるいくつかの候補製品については、製薬会社やバイオテクノロジー会社と協力してこれらの候補製品を開発し、潜在的な商業化を行うことにするかもしれない。私たちは適切なパートナーを探す上で激しい競争に直面しており、いくつかのより成熟した会社も私たちが魅力的だと思う第三者知的財産権をライセンスしたり獲得したりする戦略を求めているかもしれない。これらの老舗会社はその規模、財務資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちが協力について最終的な合意に到達するかどうかは、他に加えて、パートナーの資源と専門長の評価、提案された協力の条項と条件、提案されたパートナーのいくつかの要因の評価に依存する。これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在的市場、そのような候補製品の製造と提供のコストと複雑性、競争製品の潜在性、技術所有権の不確実性を含む可能性があり、挑戦の利点を考慮せずにこのような所有権に挑戦すれば、不確実性が存在する可能性がある, 一般的な産業や市場状況を見ています協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るための代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような連携が、私たちと私たちとの連携よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬とバイオテクノロジー会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。

もし私たちが適時に、受け入れ可能な条項によって、または適切なパートナーと合意できない場合、私たちは候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売またはマーケティング活動の範囲を縮小したり、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。もし私たちが自分で援助して開発や商業化活動に従事することを選択すれば、私たちはより多くの専門知識と追加的な資本を得る必要があるかもしれないが、これらは私たちが受け入れられない条件や根本的には得られないかもしれない。私たちが協力できず、必要な開発や商業化活動を展開するのに十分な資金や専門知識がなければ、どの候補製品をさらに開発したり、市場に出すことができないかもしれません

私たちの知的財産権に関するリスクは

既存のライセンス契約や将来の知的財産権ライセンス下の義務を履行できなかった場合、または現在または任意の未来のライセンス側との業務関係が妨害された場合、私たちは私たちの業務に重要な知的財産権を失う可能性があります

Lundbeckとライセンス契約を結び、このプロトコルによると、ヘモグロビン疾患に直接または間接的に関連する疾患を含むヘモグロビン疾患および/または他の疾患または障害領域の予防、治療または診断における独占的なグローバル許可を得た。この協定は、他の事項に加えて、tovinontrineを含むいくつかのPDE 9阻害剤を含むまたは特定のPDE 9阻害剤を含む任意の製品を開発および商業化するために、許可技術下での当社の独占的許可を付与する。また、UAB研究財団やピッツバーグ大学とIMR-261に関するライセンス契約を結んだ。私たちは未来に他の許可協定を締結するかもしれない。私たちの現在の許可協定は、私たちの将来の許可は、私たちが特定の勤勉さ、マイルストーン支払い、印税、その他の義務を負うことを規定すると予想している。さらに、私たちが適用協定に深刻に違反し、指定された期間内にそのような違反を是正できなかった場合、または私たちにいくつかの破産事件が発生した場合、私たちの許可者はこれらの許可協定を終了する権利がある。私たちは最善を尽くしたにもかかわらず、私たちの現在または未来の許可者は、許可協定に深刻に違反しているため、許可協定を終了し、これらの許可協定がカバーする候補製品や技術を開発し、商業化することができない可能性があると結論するかもしれない。これらの許可が終了した場合、または基礎知的財産権が予想される排他性を提供できなかった場合、競争相手は規制部門の承認を求め、私たちと同じ製品や技術を市場に出す権利があるだろう。これは私たちの競争地位、業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

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ライセンス契約によると、知的財産権に関する論争が発生する可能性があります

また，ライセンスプロトコルは複雑であり，このようなプロトコルのいくつかは様々な解釈の影響を受ける可能性がある.可能性のある契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連協定の下での私たちの財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。また、我々が許可している知的財産権をめぐる紛争が、商業的に許容可能な条項で現在の許可スケジュールの能力を維持していることを阻害したり、損害を与えたりすれば、影響を受けた技術や候補製品の開発および商業化に成功できない可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある

もし私たちの技術や候補製品のために特許保護を獲得し、維持し、実行し、保護することができない場合、または取得された特許保護範囲が十分でなければ、私たちの競争相手は、私たちと同様または同じ技術および製品を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術および候補製品の開発と商業化に成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある

私たちの成功は、私たちが開発した任意の独自技術および候補製品について、私たちが単独で他人と共同で所有する可能性のある知的財産権の保護、または他の人から許可、特にアメリカおよび他の国/地域での特許を取得し、維持する能力があるかどうかに大きく依存する。私たちは、tovinontrineおよび私たちが開発可能な私たちの業務に重要な任意の他の候補製品に関連する特許出願を米国および海外に提出し、当社の技術および候補製品に関連する知的財産権を付与することによって、私たちの独自の地位を保護しようとしています。私たちがどんな独自技術または候補製品の特許保護を獲得または維持できない場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは深刻な損害を受ける可能性があります

特許訴訟過程は高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちは合理的なコストまたはタイムリーな提出、起訴、維持、弁護、またはすべての必要または望ましい特許出願を許可することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.さらに、場合によっては、私たちは、第三者から許可された技術を含む特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないか、または特許を維持、実行、擁護する権利がないかもしれない。したがって、これらの許可内の特許および出願は、私たちの業務の最良の利益に適合する方法で準備、提出、起訴、維持、弁護、実行されてはならない

製薬とバイオテクノロジー会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年多くの訴訟のテーマとなってきた。また、米国以外の特許保護範囲は不確定であり、米国以外の国の法律は米国の法律のように私たちの権利を保護できない可能性があり、その逆も同様である。例えば，欧州特許法は米国法よりも人体治療法に対する特許性制限が多い。所有およびライセンス内の特許権については、我々および我々のライセンシーが現在求めている特許出願が任意の特定の司法管轄区域で特許として発行されるか否か、または任意の発行された特許の権利主張が競争相手から十分な保護を提供するかどうかを予測することはできない。さらに、私たちはtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の任意の候補製品に関連するすべての第三者知的財産権を知らないかもしれない。さらに、科学文献に発表された発見は、実際の発見よりも遅れがちであり、米国および他の司法管轄区域の特許出願は、通常、優先権出願を提出してから18ヶ月後に公表されるか、または場合によっては全く公表されない。したがって、私たちまたは私たちのライセンシーは、私たちまたは私たちのライセンスが、私たちが現在または将来可能な特許および特許出願に要求された最初の発明であるか、または私たちまたは私たちのライセンシーが最初にそのような発明のために特許を出願して保護されたものであることを確実に知ることはできない。したがって、私たちが所有していると許可されていない特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性、商業的価値は高い不確実性を持っている。さらに何かがある, 私たちが持っていて許可されていない、未解決および未来の特許出願は、私たちの技術および候補製品、全部または一部、または一部を保護するために特許の発行を招くことができないかもしれない

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これは他の国が競争力のある技術と製品を商業化することを効果的に阻止する。米国と他の国の特許法または特許法解釈の変化は、私たちの特許の価値を低下させ、私たちの特許権を獲得、保護、維持、擁護、実行する能力を低下させ、私たちの特許保護の範囲を縮小し、より広く言えば、私たちの特許権の価値や範囲に影響を与えたり縮小したりする可能性がある.

現在、私たちはSCD治療法に対するアメリカ特許を独占的に許可している。また，我々が行っている特許協力条約や，β−地中海貧血や高圧性うっ血性貧血の治療方法に対する米国の非仮出願もある。一時特許出願に基づく保護を継続するためには、適用される期限までに特許協力条約出願、非米国出願、および/または米国非仮特許出願を提出する必要がある。上述したように、その時点でも、私たちの特許出願は決して特許を発行しない可能性があり、または任意の特許の範囲が競争優位性を提供するのに不十分である可能性がある。Tovinontrineについては，Lundbeckから許可を得たtovinontrine成分に関する最後の特許が2036年に満了する予定である

さらに、私たちまたは私たちの許可者は、既存技術を米国特許商標局またはUSPTOの第三者に提出したり、反対、派生、撤回、再審査に参加したりする必要があるかもしれません各方面間私たちの特許権または他人の特許権の介入手続きを審査、許可後に審査または挑戦します。このような提出、訴訟、または訴訟における不利な裁決は、私たちの特許権の範囲を縮小したり、無効にしたりして、第三者が私たちの技術または候補製品を商業化し、私たちに支払うことなく、直接競争することを可能にしたり、第三者特許権を侵害することなく薬物を製造または商業化することができなくなる可能性があります。もし私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、結果にかかわらず、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を認可、開発、または商業化することを阻止することができる

また、特許出願において要求されるカバー範囲は、特許発行前に大幅に縮小することができ、その範囲は特許発行後に再解釈することができる。私たちが所有して許可された特許出願が特許の形で発表されても、それらの発表形態は私たちに何の意味のある保護も提供してくれず、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれたりしない。特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではなく、私たちが持っている特許および許可されていない特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。このような挑戦は、独占的または経営の自由を失うこと、または特許主張の全部または部分的な縮小、無効、または実行不能をもたらす可能性があり、それにより、他人が類似または同じ技術および製品を使用することを阻止するか、またはそれを商業化する能力を制限するか、または我々の技術および候補製品の特許保護期間を制限することができる。最終的な結果が私たちに有利であっても、このような訴訟は巨額のコストを招く可能性があり、私たちの経営陣や従業員に時間がかかる必要がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。さらに、私たちの競争相手は、同様の技術または代替技術または製品を非侵害的に開発することによって、私たちが所有または許可している特許を迂回することができるかもしれない。したがって、私たちが所有し、許可された特許の組み合わせは、他社が私たちの任意の候補技術や製品と似ているか、または同じ技術および製品を商業化することを排除するために、十分な権利を提供してくれないかもしれない

特許条項はどの候補製品でも十分な時間で私たちの競争地位を保護するのに十分ではないかもしれない

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。任意の候補製品をカバーする特許を取得しても、特許有効期限が満了すると、模倣薬または生体模倣薬を含む競合製品からの競争に直面する可能性がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。例えば、期限が切れた最後の物質成分特許は、tovinontrineをカバーし、レンベックによって許可され、2036年に満了する予定だ。これらの特許の予想期限と、多くの管轄区域の安全港保護が、第三者が開発(臨床試験を含む)に従事することを可能にしていることを考慮すると、これらの特許は、有意義な競争優位性を提供してくれないかもしれない

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もし私たちが商業的に合理的な条項で第三者からライセンスを取得できない場合、あるいはこのような合意の下で私たちの義務を履行できなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります

第三者の特許やノウハウを用いて私たちの製品を商業化する必要があるかもしれませんが、この場合、これらの第三者から許可を得ることが求められます。もし私たちがこのような技術を許可できない場合、あるいは私たちが不利な条項でそのような技術を許可することを余儀なくされた場合、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。もし私たちが必要な許可を得ることができない場合、私たちは影響を受けた候補製品を開発したり商業化することができなくなり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があり、このような知的財産権を持つ第三者は、私たちの販売禁止または私たち側が印税および/または他の形態の賠償を支払う義務を求めることができる。我々が許可を得ることができても，非排他的である可能性があり，我々の競争相手が我々に許可された同じ技術にアクセスできるようにする

もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることができない場合、あるいは私たちの既存の知的財産権を維持することができない場合、私たちは私たちの技術、候補製品、またはそれらを製造する方法を再設計するために多くの時間と資源を必要とするかもしれません、または代替技術を開発または許可することは、技術的にも商業的にも不可能かもしれません。もし私たちがそれができなければ、影響を受けた技術や候補製品を開発または商業化することができないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を深刻に損なう可能性があります

さらに、許可プロトコルの下での義務を履行できない場合、私たちの取引相手は、これらのプロトコルを終了する権利がある可能性があり、この場合、私たちは、開発、製造、またはマーケティングを行うことができない場合があり、または、これらのプロトコルによってカバーされる任意の製品の開発、製造、またはマーケティングを停止させることを余儀なくされる可能性があり、またはそのようなプロトコルの下での他の処罰に直面する可能性がある。このような状況は、任意のこのようなプロトコルに従って開発された候補製品の価値に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。これらのプロトコルを終了するか、またはこれらのプロトコルの下での私たちの権利を減少または廃止するか、または私たちの業務の利益に適合した場合に、私たちのこのような合意の下での私たちの権利を自由に譲渡または再許可することを制限することは、重要な知的財産権または技術に対する私たちの権利、またはそのようなプロトコルに依存する1つまたは複数の候補製品のさらなる開発または商業化を阻害または遅延または禁止することを含む、これらの合意の下での私たちの権利を失ってしまう可能性がある

もし私たちが“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて米国と同様の法律に基づいて非米国諸国で特許期間を延長しなければ、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品のマーケティング排他性期間を延長することが可能であり、私たちの業務は実質的に損害を受ける可能性がある

米国では、FDA承認された薬物をカバーする特許期限は、FDA規制審査中に失われた特許期限の補償として、限られた特許期限延長を得る資格がある可能性がある。1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”は、ハッジ·ワックスマン法案とも呼ばれ、特許期限が特許満了後最大5年間延長されることを許可している。特許期間の延長の長さは，薬物が規制審査を受ける時間の長さと関係がある。特許延期は、製品が承認された日から14年間の残りの特許期間を超えてはならず、承認された薬物に適用される特許は1つしか延長できず、承認された薬物、その使用方法または製造方法に関する特許請求を延長することしかできない。ヨーロッパおよび他のいくつかの非米国司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。将来的には，いずれかの候補製品がFDA承認を受けた場合，これらの候補品をカバーする特許出願特許期間の延長が予想されるが，適用当局がこのような延長を承認すべきかどうか，そのような延長の長さを承認すべきかどうかの評価に同意する保証はない.例えば、試験段階または監督審査中に職務調査を行うことができなかったため、適用された最終期限内に出願を提出することができなかったため、関連特許の満了前に出願を提出することができなかったか、または適用の要件を満たすことができなかったため、米国または米国以外の国/地域で特許期間を延長する許可を得ることはできないかもしれない。さらに、展示期間の期間およびそのような展示期間中の特許保護範囲, 政府当局が提供することは私たちが要求するものより少ないかもしれない。もし私たちがいかなる特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはどのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短い場合、私たちの競争相手は私たちの特許権が満期になった後に競争製品の承認を受ける可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しは大きな損害を受ける可能性があります。

“ハッジ·ワックスマン法案”によると、私たちは、私たちが決定する可能性のある任意の候補製品をカバーする米国特許の特許期間延長を“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて得ることができない可能性があり、たとえその特許が特許期間延長を受ける資格があっても、またはそのような延長を受けた場合、その期間は私たちが求めているよりも短い可能性がある。また、私たちが許可した特許については、“ハッジ·ワックスマン法案”に基づいて米国特許商標局に特許期間を延長する請願書を提出することを含む起訴を制御する権利がない可能性がある

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行動を起こす。したがって、私たちのライセンス特許が“ハッジ·ワックスマン法案”によって特許期間延長を受ける資格がある場合、USPTOに提出または特許期間延長の請願書を提出するかどうかを制御できない可能性がある

さらに、治療同等性評価を有する医薬製品またはオレンジマニュアルに列挙するために、承認された治療同等性評価を有する医薬製品またはオレンジマニュアルに列挙するために、特許に関する詳細な規則および要求がある。私たちはオレンジブックの発売要件を満たす1つ以上の特許を含む任意の候補製品をカバーする特許を得ることができないかもしれない。私たちがオレンジブックに特許を提出しても、FDAはその特許のリストを拒否するかもしれないし、模倣薬製造業者は発売に疑問を提起するかもしれない。候補製品が承認され、候補製品をカバーする特許がオレンジマニュアルに記載されていない場合、後発医薬品製造業者は、候補製品の模造バージョンを販売する許可を得るために、FDAに提出された任意の短い新薬出願を事前に通知する必要はない

米国や他の管轄地域の特許法の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある

“Leahy-Smith America発明法”や“Leahy-Smith Act”のような特許改革立法を含む米国特許法または特許法解釈の変化は、私たちの所有および認可内の特許出願をめぐる起訴および私たちの所有および認可内の認可された特許をめぐる不確実性およびコストを増加させる可能性がある。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの変化には、特許出願起訴方式に影響を与える条項、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性を疑問視するためのより効果的かつ費用対効果的な経路を提供し、特許起訴中に米国特許商標局が以前の技術を第3の方向に提出することを可能にすることと、付与後審査を含む米国特許商標局が管理する付与後プログラムにおいて特許有効性を攻撃する追加プログラムとが含まれる各方面間審査と派生手続き。特許性の他の要件が満たされていると仮定すると，2013年3月までに，米国では，まず発明により保護された発明を発明した者が特許を取得する権利があり，米国以外では，最初に特許出願を提出した者が特許を取得する権利がある。2013年3月以降、“ライシー·スミス法案”(Leahy-Smith Act)によれば、米国は先に出願を提出する制度に移行し、この制度の下で、特許性の他の法定要件が満たされたと仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、第三者が最初にその発明を発明した者であるか否かにかかわらず、発明の特許を取得する権利がある。したがって、Leahy-Smith法案およびその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴および私たちが発行された特許の実行または保護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある

また，生物製品や薬品の開発や商業化における会社の特許地位は特に不確定である。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。この一連の事件は特許取得後の有効性と実行可能性の面で不確実性をもたらしている。米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちの特許権および私たちの将来の特許権の保護、擁護、執行能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちと私たちのライセンシー、そして任意の未来のライセンシーは、私たちの特許または他の知的財産権を保護または実行する訴訟に巻き込まれるかもしれません。これは高価で、時間がかかり、成功しないかもしれません

競争相手および他の第三者は、私たちまたは私たちの現在および未来の許可者が発行している特許または他の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害する可能性がある。したがって、私たちまたは任意の現在または未来の許可者は、費用がかかり、時間がかかるかもしれない侵害、流用、または他の知的財産権に関連するクレームを提出する必要があるかもしれない。私たちは侵害者と思われるいかなるクレームに対しても、私たちが侵害、流用、あるいは他の方法で彼らの知的財産権を侵害していると主張するように、このような当事者に反訴を促す可能性がある。さらに、特許侵害訴訟では、このような当事者は、私たちまたは私たちのライセンシーが主張する特許を無効または強制的に実行できないことを反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たしていないと言われているからかもしれない。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためかもしれない.第三者は、訴訟範囲外であっても、米国や海外の行政機関にこのようなクレームを提起することができる。この仕組みには再審査、贈与後審査、各方面間審査、介入訴訟、派生訴訟、および非米国司法管轄区域の同等の訴訟(例えば、反対訴訟)。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない

このような訴訟のいずれかの不利な結果は、私たちが所有または許可した1つまたは複数の特許が無効または狭義の解釈を宣言されるリスクに直面させ、私たちが所有または許可した任意の特許出願を効果をもたらすことができないリスクに直面させる可能性がある

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発行された特許。裁判所は3回目の停止を拒否することもできます-一方が訴訟で論争のある技術を使用してはならない。理由は、私たちが所有または許可している特許にはそのような技術が含まれていないからである。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟では、私たちのいくつかの機密情報または商業秘密が開示によって漏洩される可能性がある。上記のいずれの条項も、第三者が技術および製品を開発および商業化することを可能にし、当社の業務、財務状況、運営結果、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

第三者によって引き起こされる、私たちまたは私たちのライセンシーによって提起された、または米国特許商標局によって発表された干渉または派生プログラムは、我々の特許または特許出願に関連する発明の優先権を決定するために必要である可能性がある。不利な結果は、私たちが関連技術の使用を停止することを要求するか、または勝利者から許可を得ようとすることを要求するかもしれない。もし勝利者が商業的に合理的な条項で私たちに許可を提供しない場合、あるいは私たちに許可を全く提供しない、あるいは非独占的な許可を提供し、私たちの競争相手が同じ技術を獲得した場合、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。私たちの訴訟、介入、または派生訴訟の弁護は失敗する可能性があり、成功しても巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。さらに、訴訟に関連する不確実性は、私たちの臨床試験を継続するために資金を調達し、私たちの研究計画を継続し、第三者から必要な技術的許可を得たり、開発パートナー関係を確立して、任意の候補製品を市場に出す能力に実質的な悪影響を与えることを助けるかもしれません

第三者は、私たちが知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確実であり、私たちの業務成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちのビジネス成功は、第三者の知的財産権および独自の権利を侵害、流用、または他の方法で侵害することなく、私たちと私たちの協力者が開発、製造、マーケティング、および販売する可能性のある独自技術の任意の候補製品を開発し、使用する能力に依存します。製薬とバイオテクノロジー産業では、かなり多くの特許と他の知的財産権訴訟がある。私たちは、妨害訴訟、認可後の審査、各方面間米国特許商標局の審査及び派生手続、並びに欧州特許庁の反対意見のような米国司法管轄区域でない類似手続。我々が開発候補を求める分野には，第三者が所有する米国と非米国が発行する特許や係属中の特許出願が多く存在する.バイオテクノロジーや製薬業界の拡張や特許の発行に伴い、第三者特許権侵害の疑いを受ける可能性のある技術または製品候補が増加する可能性がある

提訴や論争のある訴訟手続きの法的敷居が低いため，勝訴確率の低い訴訟や訴訟手続きが提起される可能性があり，弁護には大量の資源が必要である.訴訟と論争のある訴訟手続きはまた高価で時間がかかるかもしれないが、私たちのこのような訴訟手続きの中の相手は私たちよりも多くの資源を投入してこのような法的行動を起訴する能力があるかもしれない。いずれかの候補製品が商業化に近づき、上場企業に関するより大きな知名度を得るにつれて、このような訴訟や訴訟に巻き込まれるリスクが高まる可能性がある。第三者は、既存の特許または将来付与される可能性のある特許に基づいて、是非曲直を考慮することなく、侵害請求を私たちに提起する可能性がある。我々は、我々の技術および製品候補およびその用途に関連する可能性のあるすべてのこのような知的財産権を知らないかもしれない、または第三者知的財産権が無効であるか、または私たちの活動および製品候補がそのような知的財産権を侵害していないという誤った結論を誤って導出する可能性がある。したがって、私たちは私たちの技術と製品候補を決定することができません。あるいは私たちの開発と商業化は、第三者の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害することもありません

第三者は私たちが許可されていない状況で彼らのノウハウを使用していると主張するかもしれない。我々の技術に関連する候補製品の発見、使用または製造に関連する第三者特許または特許出願が存在する可能性があり、これらの特許または特許出願には、製造方法または治療方法のような材料、処方または方法が存在する可能性がある。特許出願は、発行するのに数年かかる可能性があるので、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、私たちが決定する可能性のある候補製品が侵害される可能性のある発行された特許をもたらす可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。さらに、上述したように、私たちが知らない既存の特許、または私たちが誤って導出した無効または私たちの活動によって侵害されていない特許が存在する可能性がある。管轄権のある裁判所が、我々が識別する可能性のある候補製品の製造プロセス、製造プロセス中に形成された任意の分子または任意の最終製品自体をカバーするような任意の第三者特許を所有している場合、そのような特許の所有者は、適用特許に基づいてライセンスを取得したか、またはそのような特許が満了するまで、その候補製品を商業化する能力を阻止することができるかもしれない

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我々にクレームをつけた当事者は、禁止または他の公平な救済を受ける可能性があり、これは、私たちが決定する可能性のある候補製品をさらに開発し、商業化する能力を効果的に阻止することができるかもしれない。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは故意に侵害された3倍の損害賠償と弁護士費、特許権使用料の支払い、私たちの侵害製品の再設計、私たちの顧客または協力者の賠償を余儀なくされたか、または第三者から1つまたは複数の許可証を取得することを含む巨額の損害賠償を支払わなければならないかもしれないし、あるいは大量の時間とお金の支出が必要かもしれない

私たちは許可を受けることを選択することができます。あるいは、私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見され、流用された場合、私たちはまた、当社の技術および候補製品の開発、製造、およびマーケティングを継続するために、第三者から許可を得ることを要求される可能性があります。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。私たちが許可を得ることができても、それは非排他的である可能性があり、私たちの競争相手や他の第三者が私たちに許可された同じ技術にアクセスできるようにし、大量の許可と印税の支払いを要求することができるかもしれない。私たちは裁判所の命令によって、権利侵害技術や製品の開発、製造、商業化を中止することを余儀なくされるかもしれない。権利侵害の発見は、私たちが任意の候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。また、任意の候補製品を再設計し、新たな規制承認を求め、契約協定に基づいて第三者を賠償することを余儀なくされる可能性がある。第三者の機密情報や商業秘密を盗用したと主張することは、当社の業務、財務状況、運営結果、見通しに類似した重大な悪影響を及ぼす可能性があります

知的財産権訴訟や他の知的財産権に関する法律手続きは、私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員のその正常な職責に対する関心を分散させる可能性がある

解決策が私たちに有利であっても、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法的手続きは、巨額の費用を発生させ、私たちの技術や管理者の正常な責任を分散させる可能性があります。また、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思う場合、私たちの普通株の価格に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。私たちはそのような訴訟や訴訟手続きを適切に行うのに十分な財政的または他の資源がないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源を持っているので、私たちよりも効率的にこのような訴訟や訴訟の費用を負担するかもしれません。そして、彼らのより成熟して発展した知的財産権の組み合わせのために、彼らはこのような訴訟においても優勢である可能性があります。知的財産権訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争の能力を損なう可能性がある

特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要件に適合しない場合、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある

私たちが所有し許可されている特許および特許出願の有効期間内には、定期的なメンテナンス、更新および年金費用、ならびに発行および処理された任意の特許出願の様々な他の政府費用を、いくつかの段階に分けて、または毎年米国特許商標局および非米国特許エージェントに支払わなければならない。米国特許商標局および様々な非政府特許機関はまた、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、および他の同様の条項を遵守することを要求する。場合によっては、私たちは、私たちの許可パートナーに依存して、関連する特許エージェントにこれらの費用を支払うか、またはその手続きおよび文書規則を遵守するかもしれません。私たちの特許については、私たちは年金サービス、外部会社、外部弁護士に依存して納期を注意し、私たちが彼らにそうするように指示した後に費用を支払う。多くの場合、適用される規則に基づいて、滞納金を支払うことによって、または他の方法で過失失効を修正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連する法域特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。特許または特許出願が放棄または失効される可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式行動に応答することができなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することを含む。この場合、潜在的な競争相手は、同様または同じ製品または技術で市場に参入することができる可能性がある。私たちまたは私たちの現在または未来の許可者が任意の候補製品をカバーする特許および特許出願を維持できない場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性があります

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私たちは世界各地で私たちの知的財産権と固有の権利を保護できないかもしれない

世界のすべての国で候補製品の申請、起訴、特許保護の費用は目を引くほど高く、米国以外の国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護できないかもしれない。また、一部の非米国国の法律は米国の連邦や州法律のように知的財産権を保護しておらず、名目上このような保護があっても、このような知的財産権に対する司法や政府の法執行が不足している可能性がある。したがって、私たちは、米国以外のすべての国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の管轄区域で私たちの発明を使用して製造された製品を販売または輸入することを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、私たちに特許保護や許可証を持っているが、法執行力がアメリカの地域に比べて他の侵害製品を輸出することもできる。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません

多くの会社は米国の管轄地域ではない知的財産権の保護と保護に深刻な問題に直面している。特定の国の法制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権の実行、特にバイオテクノロジー製品に関連する特許を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害、または全体的に私たちの知的財産権および独占権に違反する競争製品のマーケティングを阻止することを困難にするかもしれない。また、ある司法管轄区域は新しい治療方法を構成する発明に対して同程度或いは完全な保護を与えていない

米国の管轄地域で私たちの知的財産権と独自の権利を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移す可能性があり、私たちの特許を無効または狭い解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちの知的財産権および独自の権利を世界各地で強制的に実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネス的優位性を得るのに十分ではないかもしれません

多くの国に強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に強制的に許可を付与される可能性がある。また、多くの国は政府機関や政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置は限られている可能性があり，このような特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。もし私たちまたは私たちの現在または未来の任意の許可者が第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を付与することを余儀なくされた場合、私たちの競争地位は損なわれる可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しは不利な影響を受ける可能性がある

私たちは私たちの特許と他の知的財産権の発明権または所有権のクレームに疑問を受けるかもしれない

私たちまたは私たちの許可者は、元従業員、協力者または他の第三者が、発明者または共同発明者として、私たちの所有または許可内の特許、商業秘密、または他の知的財産権において権益を有するというクレームを受ける可能性がある。例えば、私たちまたは私たちの許可者は、任意の候補製品の開発に参加する従業員、コンサルタント、または他の人の義務紛争によって在庫紛争を生じる可能性があります。これらのまたは他の挑戦在庫または私たちまたは私たちの許可者による私たちの所有または認可内の特許、商業秘密、または他の知的財産権の所有権のクレームに対抗するために、訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちまたは私たちのライセンシーがこのようなクレームを弁護できなかった場合、金銭損害賠償を支払うことに加えて、任意の候補製品の重要な知的財産権の独占所有権や使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性があります。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。上記のいずれも、当社の業務、財務状況、経営結果、見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または請負業者が第三者の機密情報を誤って使用または開示したと主張する第三者のクレームを受けるかもしれないし、私たちは彼らの現在または前任雇用主のいわゆる商業機密を誤って使用または開示したり、私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たちが私たち自身の知的財産権を所有していると主張したりするかもしれない

私たちの一部の従業員、コンサルタント、および請負業者は以前、私たちの競争相手または潜在的な競争相手を含む大学または他の製薬またはバイオテクノロジー会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、および請負業者が私たちのために働いているときに他人の独自の情報やノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、これらの個人または私たちが知的財産権(貿易を含む)を使用または開示しているという疑惑を受ける可能性がある

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このような個人の現職または前任雇用主の秘密または他の固有の情報。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない

また、私たちの政策は、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者が、このような知的財産権を私たちに譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分たちの知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができないかもしれません。私たちと彼らの知的財産権譲渡協定は自動的に実行されないかもしれないし、違反される可能性があります。私たちは第三者にクレームを出させたり、私たちが私たちの知的財産権の所有権だと思うことを確認するために、私たちが提起したクレームを弁護することを余儀なくされるかもしれません。このようなクレームは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります

もし私たちがこのような任意のクレームを起訴または弁護できなければ、金銭損害賠償の支払いに加えて、貴重な知的財産権や人員を失う可能性があり、これは私たちの競争業務の地位と将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちは、私たちの技術または製品を商業化するために、第三者から許可を得る必要があるかもしれません。この許可は、商業的に合理的な条項では得られないかもしれません、または全く存在しないかもしれません。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や従業員の注意を分散させる可能性がある

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの業務と競争地位は損なわれるかもしれない

私たちは、任意の候補製品のための特許を出願することに加えて、私たちの競争地位を維持するために、商業秘密および秘密保護協定に依存して、私たちの非特許ノウハウ、技術、および他の固有情報を保護する。私たちは、私たちの従業員、会社協力者、外部科学協力者、契約研究組織、契約製造業者、コンサルタント、コンサルタント、および他の第三者のような、これらの秘密にアクセスする権利のある当事者と秘密協定を締結することによって、私たちの商業秘密および他のノウハウを保護することを求めています。私たちはまた、私たちの従業員やコンサルタントと秘密および発明または特許譲渡協定を締結していますが、私たちが私たちの商業秘密またはノウハウに接触している可能性があるか、または接触したことがあるすべての当事者とこのような合意を締結した保証はありません。このような努力にもかかわらず、どちらも合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちは十分な救済措置を得ることができないかもしれない。商業秘密の漏洩や流用を検出し、当事者に商業秘密の不法開示或いは流用を要求することは困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、米国国内外のいくつかの裁判所は商業秘密をあまり望んでいないか、または保護したくない。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らが情報を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手または他の第三者に漏洩された場合、または競争相手または他の第三者によって独立して開発された場合、私たちの競争地位は実質的かつ不利な損害を受ける可能性がある

知的財産権はすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない

私たちの知的財産権が提供する未来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。例えば：

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これらの事件が発生すると、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

我々の候補製品の規制承認とその他の法的適合性問題に関するリスク

たとえ著者らが必要な臨床前研究と臨床試験を完成しても、上場審査過程は高価で、時間と不確定であり、私たちがいかなる候補製品の商業化審査を獲得することを阻止するかもしれない。もし私たちが必要な規制の承認を得ることができない場合、あるいは規制の承認を得る上で遅延が生じた場合、私たちはいかなる候補製品を商業化することができなくなり、私たちの収入を作る能力は実質的に損なわれるだろう

Tovinontrineおよび私たちが開発可能な任意の他の候補製品、およびその開発および商業化に関連する活動は、設計、テスト、製造、包装、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売および流通、輸出、輸入および有害事象報告を含み、米国FDAおよび他の規制機関、および米国以外のEMAおよび同様の規制機関によって全面的に規制されている。さらに、規制当局は、このような候補製品の商業化に必要または必要なラベル宣言を承認しないかもしれない

医薬品の米国での上場承認は新薬申請やNDAをFDAに提出する必要があり，我々がFDAのNDA承認を得るまでは，米国での候補製品の販売は許可されていない。NDAは大量の臨床と臨床前データ及び薬理学，毒理学と化学，製造と制御に関する大量の情報によって支持されなければならない。私たちはまだtovinontrineまたは私たちがアメリカまたは任意の他の管轄区域で開発された可能性のある他の候補製品のために申請を提出したり、マーケティング承認を得たりしていません

我々は，上場承認を得るために必要な申請の提出と支援には経験が限られており，この過程で第三者臨床研究組織や他の第三者コンサルタントやサプライヤーに依存することが予想される。上場承認を得るためには、広範な臨床前と臨床データ及び各治療適応の支持情報を監督機関に提出し、候補製品の安全性と有効性を確定する必要がある。上場承認を得るためには，製品製造過程に関する情報を規制機関に提出し，規制機関が製造施設を検査する必要がある。私たちの候補製品は効果がないかもしれないし、中程度の効果しかないかもしれないし、あるいは不良または意外な副作用、毒性、または他の特徴があることが証明される可能性があります。これらは私たちの上場承認を阻止するか、または商業用途を阻止または制限するかもしれません。任意の候補製品が発売承認された場合、付随するラベルは私たちの薬物の承認使用を制限する可能性があり、これはその製品の販売を制限する可能性がある

米国でも海外でも、市場承認を得る過程は高価であり、承認されれば何年もかかる可能性があり、関連する候補製品のタイプ、複雑性、新規性を含む様々な要因によって大きく異なる可能性がある。開発期間中の市場承認政策の変化、追加法規又は法規の変化、又は各提出製品申請に対する規制審査の変化は、出願の承認又は拒絶の遅延を招く可能性がある。規制部門はかなりの自由裁量権を持っている

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承認の過程で、私たちは任意の申請を受け入れることを拒否することができ、あるいは私たちのデータが承認を得るのに十分ではないと考えることができ、追加の臨床前、臨床、または他の研究を行う必要がある。また、臨床前と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は候補製品の上場承認を延期、制限、或いは阻止する可能性がある様々な国でそれは.私たちが最終的に得たどのマーケティング承認も限られているかもしれないし、制限されたり、承認された後の約束は、承認された製品が商業的に実行できないようにすることができる

もし私たちが承認を得る上で遅延に遭遇した場合、あるいは私たちがtovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の承認を得られなかった場合、どの候補製品のビジネスの見通しも損なわれる可能性があり、私たちが収入を作る能力は実質的に損なわれるだろう

我々は任意の候補製品の孤立薬物指定や排他性を獲得または維持できない可能性があり，たとえそうしても，この排他性はFDAやEMAが他の競合製品を承認することを阻止しない可能性がある

われわれはそれぞれ2017年2月と2020年6月に米国で先天性心疾患とβ−地中海貧血を治療するトビナイトの孤児薬物名を取得した。我々はまた，2020年8月にEUでSCD治療のためのトビナイトの孤児薬名を取得した。私たちは他の適応や私たちが開発した任意の他の候補製品の中で孤児薬物の称号を求めることができる。米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの製品がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは、その製品を孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患は、通常、患者数が20万人未満と定義されている

一般に、孤児薬物名を有する製品がその後、そのような名称を有する適応の最初の発売許可を得た場合、製品は、一定期間内に市場排他期を得る権利があり、これは、FDAまたはEMAがその期間内に同じ薬物の別の発売申請を承認することを阻止するであろう。適用期間はアメリカでは7年、EUでは10年だ。薬物が指定された孤児薬の基準を満たさなくなった場合、または薬物の利益が十分に高く、市場排他性を得る理由がなくなった場合、EUの排他的期間は6年に短縮されることができる

我々が製品の孤児薬物排他性を獲得しても，この排他性は異なる活性成分を含む競合薬が同じ条件で許可されるため，競合から製品を効率的に保護することができない可能性がある。さらに、孤児薬が承認された後であっても、FDAが後の薬物が臨床的に優れていると結論した場合、より安全で、より有効であることが証明され、または患者ケアに大きな貢献を果たしているため、FDAはその後、同じ薬物による同じ疾患の治療を承認することができる。FDAまたはEMAが、指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の薬剤を保証できない場合、孤児薬の排他性を失う可能性がある。

2017年8月3日、米議会はFDARAと略称するFDA 2017年再認可法案を可決した。他の事項以外に、FDARAはFDAの以前に存在した監督管理解釈を薬物スポンサーに1種の孤児薬物の臨床優位性を証明することを要求し、この薬物は他の方面で以前許可された同じ稀な疾病を治療する薬物と同じであって、孤児薬物の排他性を得ることができる。この新しい立法は以前の前例を覆し、即ち“孤児薬品法”はFDAに孤児排他期を認めることを明確に要求し、その臨床優勢にかかわらず

FDAは孤児薬物法とその規制と政策をさらに再評価するかもしれない。控訴裁判所の11人に対する裁決を考慮すると、この点は特に正しいかもしれない^{これは…。}2021年9月、巡回裁判所は、排他的範囲を決定するために、用語“同じ疾患または状況”は、指定された“まれな疾患または状態”を意味し、FDAはそれを“適応または使用”と解釈することができないと判断した。FDAがいつ、どのように孤児薬の法規や政策を変えるかどうかもわかりませんし、どのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある

SCDやβ−地中海貧血の治療のためのトビナイトのまれな小児科疾患指定を得ているにもかかわらず，FDAが2026年9月30日までに承認されていない場合には，優先審査証明書を取得する資格がない可能性がある

稀な小児科疾患優先審査証明計画、またはPRV計画は、稀な小児科疾患を治療する薬剤の開発を奨励することを目的としている。本計画によれば、まれな小児科疾患のためのNDAまたはBLAの承認を得たスポンサーは、マーケティング申請の優先審査を得るために、PRVの所有者によって両替することができる優先審査クーポン(PRV)を取得する資格がある可能性がある。PRVは完全に譲渡可能で、販売できます

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スポンサーにはPRVを償還して優先的に審査することができます6人3カ月，標準時間枠は約10カ月であった

提出して承認されれば，我々の製品候補は，まれな小児科疾患指定を得る可能性があり，まれな小児科疾患PRVを受けることは保証されない。まれな小児科疾患の指定を得る以外に，まれな小児科疾患PRVを得るためには，NDAは優先審査を得なければならず，小児科群とその集団に対する薬物投与量の研究による臨床データに依存し，最初のまれな小児科疾患製品申請では異なる成人適応の承認，および以前に承認された有効成分を含まない薬剤を求めない

現在の法定日没条項によると、発売申請がこれらのすべての要求を満たしていても、FDAは2026年9月30日までにのみ、許可された製品が2024年9月30日までに稀な小児科疾患薬物製品指定を受けた場合にのみ、証明書を付与することができる。私たちのいかなる珍しい小児科疾患指定製品が法定日没日前に承認されるかどうかは確定できません。もしあれば。また，我々のマーケティング申請が他の要求に適合していると考えても，承認を得た後に優先審査券を取得する資格があり，FDAが同意しない可能性がある.また，SCDやβ−地中海貧血の治療のためのtovinontrineのNDAがこれらの日までに得られず，PRV計画が国会行動によってさらに延長されなければPRVを得ることができない可能性がある

FDAによって指定された高速チャネルは、より速い開発や規制審査または承認プロセスをもたらすことがない可能性がある

FDAからtovinontrineの高速チャネル指定を取得しており、開発可能な他の候補製品に高速チャネル指定を求めることができるかもしれません。重症または生命に危険な疾患の治療に使用される薬剤が使用され、そのような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する可能性を示す場合、薬物スポンサーはFDA迅速チャネル認証を申請することができる。FDAは広範な裁量権を持ち，この称号を付与するかどうかを持っているため，ある特定の候補製品がこの称号を得る資格があると考えても，FDAがそれを付与するかどうかを決定することはできない。私たちが高速チャネル認証を受けたとしても、私たちは従来のFDAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAが我々の臨床開発プロジェクトのデータが高速チャネルの指定をサポートしなくなったと考える場合，その指定を撤回する可能性がある

FDAの加速承認は、どの候補製品を承認しても、どの候補製品も最終的に完全に承認される可能性を増加させることはない

私たちはtovinontrineと他のどのような他の私たちがFDAを使用して承認手続きの開発を加速させる可能性のある候補製品の承認を求めることができる。製品が重篤または生命に危険な疾患を治療し、一般に既存の療法よりも有意な利点を提供する場合、加速承認を得る資格がある可能性がある。さらに、それは、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点への影響、または不可逆的な発病率または死亡率またはIMMよりも早く測定することができる中間臨床終点への影響を証明しなければならず、IMMまたは他の臨床的利益の効果を合理的に予測することができる。FDAはバイオマーカーを提案の代替終点として受け入れるかどうかについて決定している

加速承認を求める前に，候補薬物加速承認の資格についてフィードバックすることをFDAに要求し，そうでなければ，このような加速承認を求めて獲得する能力を評価する。FDAは承認を加速する条件として，加速承認を得た候補薬物やバイオ製品のスポンサーに十分かつ良好に制御された発売後臨床試験を要求する。これらの実証試験は職務調査で達成されなければならず、私たちはこれらの上場後の実証試験で異なるまたは追加的な終点を評価する必要があるかもしれない。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として、使用前に販売促進材料を事前に承認することを要求しており、製品商業発売時に悪影響を及ぼす可能性がある

FDAが我々の代理端末または中間臨床端末に同意する保証はなく、加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得るためにNDAを求めたり提出したりすることを決定する保証もない。同様に、FDAフィードバック後、私たちが最初にそうすることを決定しても、承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を求めたり申請したりすることは保証されない。さらに、加速承認または他の迅速な規制指定された申請を提出することを決定した場合、そのような提出または申請が受け入れられるか、または任意の迅速な審査または承認がタイムリーに承認されるか、または全く保証されない保証はない

また，上述したように，承認が加速された薬物については，FDAは市販後試験を求めて薬物のメリットを確認することが求められている。このような検証的な実験は職務調査の方法で行われなければならない。これらの発売後の検証性試験において、私たちは追加的あるいは異なる臨床終点を評価する必要があるかもしれない。これらの検証試験は、現在予想されているよりも多くの患者登録を必要とし、追加のコストをもたらすかもしれません

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私たちが現在予想している見積もりコスト。例えば、私たちの候補製品の予期される臨床的利益を検証するために必要な試験が、そのような利点を検証できなかった場合、または薬剤に関連するリスクが合理的であることを証明するのに十分な臨床的利益を示さなかった場合、FDAは、加速承認経路に従って承認された候補製品の承認を撤回することができる。もし他の証拠が私たちの候補製品が使用条件下で安全でないか有効でないことを示している場合、私たちは私たちの候補製品に対して必要な承認後試験を行っていない、あるいは私たちの候補製品に関連する虚偽や誤った宣伝材料を散布しても、FDAは承認を撤回することができる

Tovinontrineおよび我々が開発する可能性のある任意の他の候補製品の加速承認または任意の他の形態の加速開発、審査または承認を得ることができなかったか、または候補製品を撤回することは、候補製品の商業化の時間をより長くもたらし、候補製品の開発コストを増加させ、市場での競争地位を損なう可能性がある

たとえ私たちが加速的な承認を受けたとしても、私たちは最終的にFDAの完全な承認を得ることができないかもしれない

外国の管轄区域でマーケティング許可を得られなければ、どの候補製品も海外で販売できなくなる

EUや他の多くの外国司法管轄地域で私たちの製品をマーケティングして販売するためには、私たちまたは潜在的な第三者パートナーは、単独のマーケティング承認を得て、多くの異なる法規要件を遵守しなければなりません。承認手続きは国によって異なり、追加的なテストが含まれるかもしれない。承認を得るのに要する時間は、FDA承認を得る時間とは大きく異なる可能性がある。米国以外の規制承認過程には、通常、FDA承認の取得に関するすべてのリスクが含まれる。また、米国以外の多くの国では、製品は精算承認を得なければ、その国で販売することができない。私たちまたは私たちの潜在的な第三者協力者は、米国以外の規制機関の承認をタイムリーに得ることができないかもしれない(もしあれば)。FDAの承認は、他国又は管轄区域の規制機関の承認を確保するものではなく、米国以外の1つの規制機関の承認も、他の国又は司法管区の規制機関又はFDAの承認を確保することができない。しかし、1つの国で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の国の規制過程に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはマーケティング承認を申請できないかもしれないし、どの市場でも私たちの製品を商業化するために必要な承認を得ることができないかもしれない

また、イギリスのEU離脱により、イギリスでマーケティング承認を求めるより高いリスクに直面する可能性があり、一般にイギリスの離脱と呼ばれる。イギリスはこれ以上ヨーロッパ単一市場とEU関税同盟の一部ではない。2021年1月1日から、薬品と保健品規制機関(MHRA)はイギリスの薬品や医療機器の監督を担当し始め、国内法によると、イギリスはイングランド、スコットランド、ウェールズを含み、北アイルランドは北アイルランド議定書に基づいてEUが制定した規則の制約を受け続ける。MHRAは“2012年ヒト薬品条例”(SI 2012/1916)(改正された)、あるいはHMRに依存し、薬品管理の基礎となる。“衛生と公衆サービス法”はすでにイギリスがEUを離脱する前から存在していた医薬製品を管理するEUの法律主体を連合王国の国内法に組み入れた。イギリスの離脱やその他の理由により、いかなるマーケティング承認を得ることができないかに関するいかなる遅延も、イギリスで私たちの候補製品のために規制承認を求める努力を制限または延期させる可能性があり、これは私たちの業務に重大で実質的な損害を与える可能性がある

私たちは、私たちが米国国外でマーケティング承認を得た任意の候補製品を商業化する際に、関税、貿易障壁、規制要件を含む追加のリスクに直面すると予想し、インフレ、特に外国経済と市場の政治的不安定、居住または海外旅行の従業員が税収、雇用、移民、労働法を遵守する状況、外国為替変動は、運営費用の増加と収入の減少、他の国での業務の他の義務、および労働騒ぎが米国よりも一般的な国の労働力不確実性を招く可能性がある。

私たちは私たちの1つ以上の候補製品のためにEUで良質な称号を求めるかもしれないが、私たちはそのような称号を受け取っても、そのような称号はより速い開発や規制審査や承認過程をもたらさないかもしれない。

連合で、私たちは未来に私たちの候補製品のために良質な称号を求めるかもしれない。PRIMEはEMAの役割を強化し、科学と監督管理支持を強化し、開発を最適化し、未満足の医療需要を解決する潜在力を有する重大な公衆衛生利益の新薬の評価を加速することを目的とした自発的計画である。その計画は満足できない状況に対する薬に重点を置いている

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欧州連合の治療法、あるいはそのような方法が存在しても、既存の治療法よりも大きな治療優位性を提供することが可能である。Primeは開発中で欧州連合で許可を得ていない薬品に限られており，出願人は集中手順で予備上場許可申請を申請しようとしている。Primeとして受け入れられるためには、候補製品はその主要な公共健康利益と治療革新方面の資格基準に適合しなければならず、この基準は声明を実証できる情報に基づいている。

良質な製品指定の利点は、上場許可申請の前に継続的な支援を提供し、知識の蓄積を支援する人間医薬製品委員会調査委員を任命すること、重要な開発マイルストーンで早期対話および科学的提案を行うこと、および製品の加速的な審査を行うことが可能であることを含み、これは、申請中に承認意見に関する意見をより早期に発表するために審査時間を減少させることを意味する。PRIMEは申請者が同時にEMA科学提案と衛生技術評価提案を要求することができ、適時な市場進出を促進することができる。いずれの候補製品の良質な認証を得ても，従来のEMAプログラムと比較して，この認証は実質的に速い開発過程，審査または承認をもたらさない可能性がある。さらに、Prime称号を取得することは、EMAがマーケティング許可を付与する可能性を保証または増加させることを保証しない。

外国に住む大量のSCDやβ地中海貧血患者を踏まえると，我々がこれらの管轄区で有意義な収入を創出する能力は，米国以外の政府が実施している厳しい価格制御と精算制限によって制限される可能性がある

一部の国では、例えば欧州連合を含む国では、処方薬の定価は政府によってコントロールされている。これらの国では，薬品発売許可を受けた後，政府当局との定価交渉にはかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で保険と精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床試験を行う必要があるかもしれません。私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な療法と比較します。もし私たちの候補製品が精算を受けることができない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があり、海外に住む大量のSCDとβ地中海貧血患者のため、実質的な損害を受ける可能性がある

米国食品医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関の資金不足は、政府の閉店やこれらの機関の運営の他の中断を含め、重要な指導部や他の人員の能力を雇用·保留し、新製品やサービスのタイムリーな開発や商業化を阻止するか、あるいはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止することを阻害する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある

FDAの新製品の審査と承認能力は、政府予算と資金レベル、肝心な人員の雇用と維持及びユーザー費用の支払いを受ける能力、及び法定、監督と政策の変化を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、FDAの平均審査時間は近年変動している。FDAや他の機関の中断も、新製品候補製品が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。例えば、ここ数年間、米国政府は何度か閉鎖されており、食品·薬物管理局や米国証券取引委員会などのいくつかの規制機関は、食品·薬物管理局、米国証券取引委員会、および他の政府従業員を休暇させ、重要な活動を停止しなければならない。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある

また、新冠肺炎疫病に対応するため、一部の会社は完全な返信を受けたことを発表し、原因はアメリカ食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。2021年5月26日現在、米国食品医薬品局は、そのユーザの課金性能目標に基づいて、行われている新冠肺炎大流行中の医療製品申請を適時に審査し、製造施設が米国食品·薬物管理局の品質基準に適合することを確保するために、重要な任務の国内外検査を行っていると指摘している。しかしながら，FDAは現在の速度を継続できない可能性があり，承認前検査や臨床場所の検査が必要な場合や，持続的な新冠肺炎の大流行や旅行制限により，FDAは審査期間中にこのような必要な検査を完了できない可能性がある。新冠肺炎疫病に対して、アメリカ以外の監督管理機関は類似の制限或いは他の政策措置をとる可能性があり、監督活動の遅延に遭遇する可能性がある

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したがって、政府が長期的に停止したり、他の中断が発生したりすると、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。今後の停止や他の中断は、米国証券取引委員会のような他の政府機関にも影響を与える可能性があり、これは、私たちの公開届出文書の審査(必要があれば)を延期し、私たちが公開市場に入る能力によって、私たちの業務に影響を与える可能性もあります。

私たちが発売許可を得たどの候補製品も発売後に市場から制限されたり撤退したりする可能性があります。もし私たちが規制要求を守っていない場合、あるいは私たちの製品が予期せぬ問題に遭遇した場合、その中のどの製品が承認された場合、私たちは重大な処罰を受けるかもしれません

私たちが発売許可を得た任意の候補製品、及びその製品の製造プロセス、承認後の臨床データ、ラベル、広告と販売促進活動は、FDAと他の監督管理機関の持続的な要求と審査を受ける。これらの要件には、安全および他の発売後の情報および報告の提出、登録および上場要件、製造、品質管理、品質保証と記録およびファイルの対応する維持に関連するcGMP要求、医師へのサンプルの配布および記録の保存に関する要求が含まれる。候補製品の上場が承認されても，承認は再生可能エネルギー管理システムの実施要求を含めて，製品が上場可能な指定用途の制限や承認条件の制限を受ける可能性がある。任意の候補製品が発売承認された場合、付随するラベルは私たちの薬物の承認使用を制限する可能性があり、これはその製品の販売を制限する可能性がある

FDAはまた、REMSの採用と実施を含む製品の安全性または有効性を監視するために、高価な発売後の研究または臨床試験とモニタリングを要求する可能性がある。FDAと司法省を含む他の機関は、医薬品承認後のマーケティング·販売促進を密接に監督·監視し、他の事項を除いて、承認の適応のみを確保し、承認されたラベルの規定に基づいて薬物の販売·流通を確保する。FDAと他の機関は、ラベル外使用に関するメーカーのコミュニケーションに厳格な制限を加え、私たちの製品が彼らが承認した適応を超えていることを宣伝すれば、私たちはラベル外販売促進によって法執行行動や起訴を受ける可能性がある。FDAは2021年9月、医薬品の予期される用途を決定する際に機関が考慮すべき証拠タイプを記載した最終法規を公表した。FDCAおよび処方薬販売促進および広告に関する他の法規および法規に違反することは、“虚偽クレーム法”および州消費者保護法を含む連邦および州医療保健詐欺および乱用法律に違反することを告発する可能性がある

さらに、その後、私たちの製品、製造業者あるいは製造プロセスに以前未知の不良事件や他の問題が発生したり、監督管理要求を遵守できなかったりすることが発見され、様々な結果が生じる可能性がある

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さらに、承認された製品の製造業者およびその工場は、品質管理および製造プロセスが医薬品製造業者に適したcGMPまたは医療機器メーカーに適した品質保証基準に適合することを保証することを含むFDAの広範な要求を遵守しなければならず、その中には、品質管理および品質保証に関する要求、およびそれに応じた記録および文書保守および報告要件が含まれている。私たち、私たちが将来採用する可能性のある任意の契約メーカー、私たちの未来の協力者およびその契約メーカーも、安全および他の上場後の情報と報告、登録と上場要求の提出、臨床医師へのサンプルの配布に関する要求、記録保存、および高価な上場後研究または臨床試験と監督を含む他の法規の要求によって制約され、REMSの要求を実施するような製品の安全性または有効性を監視することを含む。

似たような制限はEUでの私たちの製品の承認にも適用される。販売許可の保持者は、医薬製品の製造、マーケティング、普及と販売に適用される一連の要求を守らなければならない。これらの問題は、承認後の研究および追加の監視義務を強制的に実施することができる欧州連合の厳格な薬物警戒または安全報告規則を遵守すること、許可された薬品を製造することは、それに対して単独の製造業者許可証を持たなければならないこと、および認可薬品の販売と普及を含むことであり、これらの薬品は欧州連合で厳格に規制され、欧州連合加盟国の法律によって制限されている。これらと他の連合の要求を守らないことはまた重大な処罰と制裁につながる可能性がある。

私たちは特定の医療法律と法規の制約を受けるかもしれません。これは私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、罰金、返還、政府医療計画から除外され、私たちの業務を削減または制限し、利益と将来の収入の減少に直面させるかもしれません

医療サービス提供者、第三者支払者、および他の人は、マーケティングの許可を得た任意の製品の推薦および処方において主な役割を果たすだろう。私たちの将来の医療提供者や第三者支払者との合意は、マーケティング、販売、流通がマーケティングの承認を得た任意の製品の業務または財務的配置と関係を制限する可能性がある幅広い適用された詐欺や乱用、および他の医療法令に直面することになります。適用可能なアメリカ連邦と州医療に関する法律には

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欧州連合は、医師の処方、推薦、裏書き、購入、供給、注文、または医薬製品の使用を誘導または奨励するために、医師に福祉または利益を提供することを禁止している。いくつかの連合会員国で医者に支払われた費用は公開されなければならない。また、医師との合意は、医師の雇用主、その主管専門組織、および/または個別の欧州連合加盟国の監督当局に事前に通知し、承認しなければならないことが多い。これらの要件は、EU加盟国に適用される国家法律、業界規則、または専門行為規則に規定されている。このような要求を守らないことは、名声のリスク、公開非難、行政処罰、罰金、または監禁につながる可能性がある。

私たちが第三者との業務配置や私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、製品を政府援助の医療計画(例えばMedicareとMedicaid)から除外し、返還、契約損害、名声損害に直面する可能性があり、これらはいずれも私たちの運営を深刻に混乱させる可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用されない法律に適合していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外されることを含む刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある

グローバルなプライバシーやデータセキュリティ要件を遵守することは、私たちに追加のコストと責任をもたらしたり、私たちが世界でデータを収集して処理する能力を抑制したりする可能性があり、これらの要求を守らないことは、私たちを重大な訴訟や罰金や処罰に直面させる可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、または運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性があります

全世界の情報の収集、使用、保護、共有、譲渡、その他の処理の規制枠組みは急速に変化しており、予見可能な未来には依然として不確定である可能性がある。世界的に、私たちが業務を展開しているほとんどの管轄区域は、自分のデータセキュリティとプライバシーの枠組みを構築しており、これらの枠組みを守らなければならない。例えば、個人健康データを含むEUデータ主体の個人データを収集、使用、開示、転送、または他の方法で処理し、2018年5月に欧州経済地域(EEA)のすべての加盟国で発効するEU一般データ保護条例またはGDPRによって制限される。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはヨーロッパ経済圏での臨床試験の義務を増加させ，個人データの定義を拡大し，コードデータを含め，インフォームドコンセントの変更を求め，臨床試験被験者や研究者により詳細な通知を行う。また，GDPRはEU以外の国への個人データの移行に対して米国を含む厳しいルールを実施しているため，, このような規則は，欧州経済区に位置する臨床試験地点から米国に個人データを移行するために適用されるべきである。GDPRはまた、データ保護当局が、不正に収集または使用された個人情報の廃棄および/またはGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを要求し、罰金金額が最大で世界収入の4%または2000万ユーロに達することを許可し、金額が大きい者を基準に、データ主体と消費者協会がデータ主体と消費者協会に対して個人訴訟を提起する権利を与え、監督当局に訴え、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を得ることを可能にする。また、GDPRは、EU加盟国は、遺伝子、生物識別または健康データを含む個人データの処理を制限する独自のさらなる法律と法規を制定することができると規定している。

データ保護義務の変化の広さと深さを考慮して、GDPRを遵守する要求は厳格で時間がかかり、大量の資源と私たちの技術、システムとやり方及び任意の第三者協力者、サービスプロバイダ、請負業者或いはコンサルタントの技術、システムとやり方に対して持続的な審査を行う必要がある

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EUで収集された個人データを転送する。GDPRおよび他のいくつかのタイプの敏感なデータの保護を強化することに関連する法律または法規の変化、例えば、私たちの臨床試験からの医療データまたは他の個人情報は、私たちの業務慣行を変更し、追加のコンプライアンスメカニズムを確立する必要があるかもしれません。私たちの開発、規制、商業化活動を中断または延期し、私たちの業務コストを増加させ、政府の法執行行動、個人訴訟、および私たちに対する巨額の罰金および処罰を招き、私たちの業務、財務状況、または運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性があります

アメリカでは、似たようなプライバシーとデータセキュリティ要求がすでに到着しているか、実施されている。様々なデータ保護法が我々の活動に適用される可能性があり，州と連邦の2レベルの一連の法執行機関は，一般消費者保護法に基づいて会社のプライバシーやデータセキュリティ問題を審査することができる.連邦貿易委員会と州総検察長は消費者のプライバシーとデータ安全保護を積極的に検討している。州と連邦の二級も新しい法律を考慮している。例えば、2020年1月1日に施行されるカリフォルニア消費者プライバシー法、またはCCPAは、CCPAが臨床試験の一部として収集されたいくつかの情報を免除しているにもかかわらず、連邦が人間の被験者を保護する政策(共通ルール)によって制限されているGDPRに類似したリスクおよび義務を創出している。他の多くの州でも似たような立法が採択された。連邦レベルでも一連の広範囲な立法措置が導入された。したがって、現在および将来の個人情報のプライバシーとセキュリティに関する任意の連邦や州法律を守らなければ、罰金と処罰に直面する可能性があります。私たちはまた、これらの法律や個人データの全面的な保護に関する消費者集団訴訟の脅威に直面している。私たちがこれらの法律に違反していると判断されなくても、これらの問題の調査には通常、大量の資源がかかり、否定的な宣伝が生じ、これは私たちの名声や業務を損なう可能性がある

現在と未来の立法は、私たちの任意の候補製品が確かにマーケティングの承認を得て、私たちの収益能力が実質的に損なわれるため、私たちと未来の協力者の清算の難しさとコストを増加させるかもしれない

米国や他の管轄地域では、医療システムに関する立法や法規の変更、提案された変更は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、マーケティング承認された候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。私たちは、現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは任意の協力者が受ける可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性があると予想している。もし私たちの製品が清算や範囲が限られていなければ、私たちの業務は実質的な損害を受けるかもしれません

2010年3月、オバマ総裁は、2010年の“医療·教育和解法案”によって改正された“患者保護·平価医療法案”、または総称して“患者保護·平価医療法案”と署名した。さらに、ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これらの変化には，CARE法案により，提供者に支払われる連邦医療保険支払いは前期当たり合計2%と高く減少し，2013年4月に施行され，2031年まで有効となる。これらの連邦医療保険自動減額措置は2022年3月末まで停止された。2022年4月から2022年6月までに1%の自動減支が発効し、その後2%の全自動減支が回復する。2012年の“米国納税者救済法”は，いくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険を減少させ，政府が提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で、規制によって承認される可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような任意の候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。

ACAが公布されて以来、この法律の条項を廃止し、代替するために、多くの法的挑戦と国会行動が続くだろう。例えば、2017年のTCJAの公布に伴い、国会は“個人権限”を廃止した。この条項は、ほとんどのアメリカ人が最低レベルの医療保険を購入することを要求する条項が2019年に施行される。また，2018年12月14日，テキサス州北区の米国地方裁判所判事は，ACAの個人権限部分はACAの基本的かつ不可分な特徴であるため，この認可はTCJAの一部として廃止され，ACAの残り条項も無効であると判断した。米国最高裁は2020年11月10日にこの事件を審理し、原告がACAの合憲性に挑戦する資格がないことが分かったため、2021年6月17日にこの訴訟を却下した。ACAに関する訴訟と立法は継続される可能性があり、結果は予測不可能で不確実である。

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トランプ政権はまた、ACAの実施を破壊または延期するための行政行動をとっており、ACAに基づいて権力および責任を有する連邦機関がACAの実施を放棄、延期、免除または延期することを指示する条項、州、個人、ヘルスケア提供者、医療保険会社または医薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらす条項を含む。しかし、2021年1月28日、バイデン総裁は、連邦機関に、米国人のヘルスケア取得を制限するルールや他の政策を再検討し、この獲得を保護し強化するための行動を考えるように指示する新しい行政命令を発表した。この命令によれば、連邦機関は、新しい冠肺炎に関連する合併症を含む以前の疾患を有する人の保護の政策を弱めること、医療補助およびACAによるデモおよび免除によって、作業要求を含むカバー範囲または破壊計画を減少させることが可能な政策、医療保険市場または他の医療保険市場を破壊する政策、連邦医療補助およびACAに参加しにくくする政策、および扶養者の負担能力を含む保険または経済援助の負担可能性を低減する政策を再検討するように指示されるであろう

現在と未来の立法努力は私たちの製品のコストを制限するかもしれません。もしそれらがマーケティング許可を得たら、これは私たちの収入を作る能力に実質的な影響を与えるかもしれません。

アメリカでも処方薬の価格はずっと話題になっています。アメリカ議会は最近数回の調査を行い、州と連邦立法を提案し、公布し、薬品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、連邦医療保険と医療補助下の薬品コストを下げることを目的とした。2020年には、総裁·トランプ氏が処方薬のコスト削減を目的としたいくつかの行政命令を発表し、これらの命令のいくつかが条例に盛り込まれている。これらの規定には、価格最恵国モデルが実施され、連邦医療保険B部分のある医師が管理する薬品に対する支払いを他の経済先進国が支払う最低価格とリンクさせ、2021年1月1日から発効する臨時最終規則が含まれている。しかし、この規定は全国的な予備禁止令によって制限され、2021年12月29日、医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)はそれを廃止するための最終規則を発表した。CMSは、この規則の発表に伴い、それは価値をMedicare B部分の薬品支払いのすべての選択に組み入れ、そして受益者が根拠に基づく看護を獲得する機会を改善することを探索する。

また、2020年10月、衛生·公衆サービス部(Department of Health and Human Services、HHSと略称する)とFDAは、各州と他の実体が第804条の輸入計画を制定し、ある処方薬をカナダからアメリカに輸入することを許可する最終規則を発表した。最終規則は現在行われている訴訟のテーマであるが、少なくとも6つの州(バーモント州、コロラド州、フロリダ州、メイン州、ニューメキシコ州、ニューハンプシャー州)がFDAの審査と承認のためにSIPsを開発することを目的としてカナダからの薬物の輸入を許可している。また、2020年11月20日、HHSは薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を廃止し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャーを通過する法規を決定した。バイデン政権は、現在行われている訴訟に対応するため、この規則の実施を2022年1月1日から2023年1月1日に延期した。この規定はまた、販売所での値下げを反映するための新しい避難港を創出し、薬局福祉マネージャーとメーカーとの間のいくつかの固定費用手配のための新しい避難港を創出し、バイデン政府もこれらの手配の実施を2023年1月1日に延期した

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これらの措置が承認されると、私たちの製品に対する最終的な需要を下げたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。今後、より多くの州および連邦医療改革措置が取られることが予想され、いずれも連邦および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは任意の候補製品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある

最後に、米国以外のいくつかの国では、EU諸国を含め、処方薬の価格設定は政府の統制と参入を受けている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で精算或いは定価の承認を得るために、私たち或いは私たちの協力者は臨床試験を行い、私たちの製品の費用効果を他の利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価レベルが満足できなければ、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

もし私たちまたは私たちが現在または将来雇用している任意の第三者製造業者が環境、健康、安全の法律法規を遵守できなかったら、私たちは罰金や処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストや責任を生じるかもしれません

私たちと私たちが今従事している第三者製造業者、そして私たちが将来従事する可能性のあるいかなる第三者メーカーも、研究室手続きおよび危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理、処理を管理する法律法規を含む多くの環境、健康、安全な法律法規の制約を受けるだろう。私たちの行動は

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化学物質および生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料を使用する。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源の範囲を超える可能性がある。危険材料の放出や清掃を管理するいくつかの環境法によると，責任は連携しており，非を考慮せずに加えることができる。私たちはまた、民事または刑事罰金や処罰に関連する巨額の費用を招いたり、このような法律や法規を遵守できなかったために、私たちの活動を制限または禁止する禁止令の制約を受ける可能性があります

危険材料の使用により従業員が負傷したコストや支出を支払うために一般責任保険と労働者補償保険を維持しているが、この保険は潜在的な責任に対応するには不十分である可能性がある。私たちは私たちが生物、危険または放射性物質を貯蔵したり処分したりすることによって、私たちが提起した環境責任や有毒侵害に対して保険を維持することはできません

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。私たちがこのような法律を守らないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながるかもしれない

さらに、私たちの現在および将来の任意の第三者契約製造業者の運営について、彼らが適用される環境、健康および安全法律法規に準拠していない場合、または私たちの製品に関連する廃棄物を適切に処理することができない場合、私たちは、それによって生じる任意の損害、名声損害、または任意の候補製品または製品の製造および供給中断に責任を負わなければならないかもしれない。さらに、私たちの第三者契約製造業者が環境、健康、安全法律法規を守らないことで禁止または他の制裁を受けた場合、私たちのサプライチェーンは悪影響を受ける可能性があります

私たちは反腐敗法、そして輸出規制法、税関法、規制法、その他私たちの業務を管理する法律を守らなければならない。もし私たちがこれらの法律を遵守しなければ、私たちは民事または刑事処罰、他の救済措置、法律費用を受け、米国以外で特定の製品の開発と販売を禁止されたり、費用の高いコンプライアンス計画の制定と実施が要求される可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない

私たちの業務は、イギリスの“2010年収賄法”、米国の“海外腐敗防止法”、および私たちが業務を展開し、将来業務を展開する可能性のある国/地域に適用される他の反腐敗法律を含む反腐敗法を遵守しなければならない。収賄法、海外腐敗防止法、およびその他の法律は、一般に、業務を獲得または保留し、またはいくつかの他の商業的利益を得るために、私たち、私たちの職員、および中間者が政府官僚または他の人に贈賄、贈賄され、または他の他の禁止された金を他人に支払うことを禁止している。“反海外腐敗法”を遵守することは特に高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。また、海外腐敗防止法は製薬業に特別な挑戦をもたらしており、多くの国では病院が政府によって運営されているため、医師や他の病院従業員は外国人官僚とされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった

私たちは将来的に“収賄法”や“海外腐敗防止法”に違反する可能性のある高リスク司法管轄区域で業務を展開する可能性があり、私たちは第三者との協力や関係に参加する可能性があり、これらの第三者の行為は私たちに“反収賄法”、“海外腐敗防止法”あるいは現地反腐敗法に規定された責任を負わせる可能性がある。また、将来の規制要求の性質、範囲、影響を予測することはできず、私たちの国際業務はこれらの要求によって制約される可能性があり、現行の法律が管理または解釈される可能性がある方式を予測することもできない。私たちの業務をアメリカ以外の地域に拡張すれば、私たちが各管轄区域で業務を展開することを計画している多くの法律と法規を遵守するために、追加の資源を投入する必要があります

私たちはまた、私たちの国際業務を管理する他の法律と法規、イギリスとアメリカ政府及びEU当局が管理する法規を含み、適用される輸出規制法規、国と人員に対する経済制裁、税関要求と貨幣両替法規を含み、総称して貿易規制法と呼ばれる。さらに、様々な法律、法規、および行政命令は、米国国外での使用および伝播を制限するか、または国家セキュリティ目的のために秘密にされた情報、および特定の製品およびこれらの製品に関連する技術データを特定の非米国国民と共有することも制限される。私たちがアメリカ以外の存在を拡大すれば、より多くの資源を投入する必要があるだろう

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もし私たちがこれらの法律を遵守すれば、これらの法律は私たちがアメリカ以外で特定の製品や候補製品を開発、製造、販売することを阻止するかもしれません。これは私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません

私たちが貿易統制法を含む“反収賄法”、“海外腐敗防止法”または他の法律要件を含むすべての適用された反腐敗法律を遵守することを完全かつ効果的に保証することはできない。私たちが“反収賄法”、“海外腐敗防止法”および他の腐敗防止法または貿易統制法を遵守しなければ、私たちは刑事および民事処罰、返還および他の制裁および救済措置、および法的費用を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、流動性に悪影響を及ぼす可能性がある。米国証券取引委員会(SEC、略称米国証券取引委員会)も、発行者が“海外腐敗防止法”の会計条項に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性がある。英国、米国または他の当局は、“反収賄法”、“反海外腐敗法”、その他の腐敗防止法または貿易制御法に違反する可能性のあるいかなる調査も、私たちの名声、業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある

私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、サプライヤーは、規制基準と要求およびインサイダー取引を含む不適切な行為や他の不適切な活動に従事する可能性があり、これは私たちに重大な責任を与え、私たちの名声を損なう可能性があります

私たちは従業員、独立請負業者、コンサルタント、そしてサプライヤーの詐欺または他の不適切な行為のリスクに直面している。これらのパートナーの不正行為は、FDAの規定または同様の外国規制機関の同様の規定を故意に遵守しないこと、FDAまたは同様の外国規制機関に正確な情報を提供すること、製造基準を遵守すること、連邦および州医療詐欺および法律法規を乱用すること、および同様の外国規制機関によって制定され実行される類似の法律および法規、財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含むことができる。従業員の不当行為はまた臨床試験過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。これには、EUデータ保護命令を含むHIPAA、他の米国連邦、州法律、およびEUデータ保護命令を含む非米国司法管轄区域の要求が含まれる可能性がある。私たちはまた従業員や私たちと関連のある他の人たちがインサイダー取引に違反するリスクに直面している。従業員の不正行為を常に識別し、阻止できるわけではなく、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができない可能性があり、または、このような法律、基準、法規、ガイドラインまたは行動基準に準拠できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができるかもしれない。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持したりすることに成功しなかったら、これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含む、私たちの業務および業務結果に大きな影響を及ぼすかもしれない

私たちの内部コンピュータシステム、または私たちの協力者や他の請負業者やコンサルタントのシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があり、これは、私たちの製品開発計画が実質的に破壊される可能性があります

我々の内部コンピュータシステムおよび任意の協力者、請負業者またはコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、自然災害、テロ、戦争、電気通信、および電気故障の破壊を受けやすい。このようなシステムはまた、当社の従業員、第三者サプライヤー、および/またはビジネスパートナーの不注意または意図的な行動、または悪意のある第三者のネットワーク攻撃のために、サービス中断またはセキュリティホールの影響を受けやすい。ネットワークイベントの頻度，複雑さ，強度が増加しており，発見されにくくなってきている.例えば、私たちは支払いを予期しない受信者に送信することを目的としたインターネット釣りと電子メール詐欺の試みに遭遇したことがある。ネットワークイベントはまた、サービスの信頼性に影響を与え、情報の機密性、完全性、および利用可能性を脅かすために、有害マルウェアの配備、恐喝ソフトウェア、サービス攻撃の拒否、ファイルの不正アクセスまたは削除、社会工学、および他の手段を含む可能性がある。ロシアとウクライナ間の持続的な衝突に関連するネットワーク戦は、衝突中にマルウェアが衝突とは無関係なシステムに拡散する可能性があることを含むネットワークイベントのリスクを増加させる可能性もある。

これまで、私たちは重大なシステム障害、事故、ネットワークイベント、またはセキュリティホールに遭遇していませんが、このようなイベントが発生して私たちの運営が中断された場合、私たちのビジネス機密や他の独自の情報の損失によっても、他の同様の中断によっても、私たちの開発計画や業務運営の実質的な中断を招く可能性があります。例えば、完成した或いは未来の臨床試験の臨床試験データの紛失は著者らの監督管理の承認作業を遅延させ、著者らのデータの回復或いは複製のコストを著しく増加させる可能性がある。もしどんな中断やセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの競争地位と名声が損なわれる可能性があり、Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品のさらなる開発と商業化は延期される可能性がある

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従業員の事務と管理成長に関するリスク

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている

私たちは私たちの幹部と私たちの管理、科学と臨床チームの他の主要なメンバーの研究開発、臨床、財務、運営とその他の業務の専門知識に高度に依存している。私たちは私たちの幹部と招聘状を締結したが、彼らの誰もが私たちとの雇用関係をいつでも終わらせることができる。私たちは私たちの役員や他の職員たちに“キーパーソン”保険を提供しない。合格した科学、臨床、製造、会計、法律及び販売とマーケティング人員を募集と維持することも著者らの成功の鍵となる

幹部や他の重要な従業員を失ったサービスは、私たちの研究開発と商業化目標の実現を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。また、幹部やキーパーソンを交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、規制承認や製品商業化に必要なスキルや経験を持つ個人の数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。また、私たちは、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。私たちの成功はまた内部統制と私たちの財務報告書の正確性と即時性を実施して維持することにかかっている。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう

私たちは私たちの開発と規制能力を拡大し、販売、マーケティング、流通能力を実施する可能性があると予想されているので、私たちは私たちの成長を管理することが困難になるかもしれません。これは私たちの運営を混乱させるかもしれません

私たちは、特に薬物開発、臨床、監督管理、および任意の候補製品がマーケティングの承認、販売、マーケティング、流通の面で、私たちの従業員の数と業務範囲が増加することを予想している。私たちが予想している将来の成長を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの財務資源が限られていることと、私たちの管理チームがこのような成長を期待している会社を管理する上での経験が限られているため、私たちの業務の拡張を効果的に管理したり、より多くの合格者を募集したりすることができないかもしれません。私たちの業務の拡張は巨大なコストを招き、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります。成長を管理できないどんな状況も、私たちの業務計画の実行を延期したり、私たちの運営を妨害したりする可能性がある

私たちの普通株に関するリスクと上場企業としての私たちの地位

私たちの普通株の活発な取引市場は引き続き発展したり持続しないかもしれない

私たちの株は2020年3月12日にナスダック世界ベスト市場で取引を開始した。2020年3月12日まで、私たちの普通株は公開市場を持っておらず、活発な株式取引市場が引き続き発展または持続するとは確信できない。したがって、私たちの株主は株式市場価格を下げることなく彼らの株を売ることが難しいかもしれない

証券アナリストが研究報告書を発表したり停止したりしなければ、私たちの業務の誤解性、不正確または不利な研究報告を発表したり、彼らが私たちの株に対する否定的な評価を発表したりすると、私たちの株式の価格や取引量が低下する可能性がある

私たちの普通株の取引市場は、業界や金融アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。私たちはこのようなアナリストを統制できない。既存のアナリストが私たちを追跡し続ける保証はなく、新しいアナリストが私たちを追跡し始めるという保証もない。どんなカバーアナリストも有利な報告書を提供するという保証はない。私たちの業務を追跡する1人以上のアナリストが私たちの株に対する彼らの評価を引き下げたり、私たちの業務に関する不正確または不利な研究報告を発表したり、私たちの競争相手に関するより有利な相対的な提案を提供したりすれば、私たちの株価は下落する可能性がある。もしこのようなアナリストの一人以上が私たちの株を追跡しなければ、私たちは市場での私たちの株の可視性を失うかもしれません。これは逆に私たちの株価と取引量を低下させる可能性があります

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私たちの普通株の価格は大きく変動する可能性があり、これは私たちの株主に大きな損失をもたらすかもしれない

私たちの株価は変動するかもしれません。株式市場、特に小さいバイオ製薬会社の市場は極端な変動を経験しており、この変動は往々にしてある会社の経営業績とは無関係である。このような変動により、私たちの株主は彼らの株の支払い価格以上で彼らの普通株を売ることができないかもしれない。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

過去には、ある会社の証券市場価格が変動した後、同社に対して証券集団訴訟が提起されることが多かった。私たちは一方としてのいかなる訴訟も、正当な理由の有無にかかわらず、不利な判決を招く可能性がある。私たちはまた不利な条件で訴訟を解決することに決定するかもしれない。このような負の結果は、巨額の損害賠償または罰金の支払い、私たちの名声を損なうこと、または私たちの製品またはビジネス実践に悪影響を及ぼす可能性があります。このような訴訟は、このようなクレームを弁護し、経営陣の注意と資源を移転させるために、他の巨額の費用を発生させる可能性もある

我々の役員、取締役、主要株主は、彼らが共同行動を選択すれば、株主に承認されたすべての事項を制御することができる

2022年1月15日現在、当社の役員と取締役および発行済み普通株総数の5%を超える株主を保有しており、実益保有株式は私たち普通株の約51%を占めています。したがって、これらの株主が共同行動を選択すれば、彼らは私たちの株主に承認されたすべての事項と、私たちの管理と事務を制御することができるだろう。例えば、この人たちが一緒に行動することを選択した場合、彼らは取締役の選挙と、私たちのすべてまたはほとんどの資産の任意の合併、合併、または売却の承認を制御するだろう

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このような所有権制御の集中可能性：

このような所有権の集中はまた私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼすかもしれない

私たちは私たちの現金、現金等価物、投資を使用する際に広範な自由裁量権を持っており、それらを有効に使用できないかもしれない

私たちの経営陣は、私たちの現金、現金等価物、投資を運用する上で広範な裁量権を持っており、私たちの運営結果を改善したり、私たちの普通株価値を向上させることなく、これらの資金を使用することができます。私たちの経営陣がこれらの資金を有効に運用できなければ、財務損失を招き、私たちの普通株価格の下落を招き、Tovinontrineと私たちが開発する可能性のある他の候補製品の開発を延期する可能性がある。使用する前に、私たちは収入や価値を失わない方法で私たちの現金、現金等価物、および投資に投資するかもしれない

私たちは予測可能な未来に私たちの株に何の現金配当も支払わないと予想しているので、資本増加は私たちの株主の唯一の収益源になるだろう

私たちは私たちの株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。したがって、予測可能な未来には、私たち普通株の資本付加価値(あれば)が私たちの株主の唯一の収益源になるだろう

私たちの業務がよくできていても、公開市場で私たちの普通株を売っている大量の株は私たちの株価を下落させる可能性があります

公開市場で私たちの普通株の大量株を売ったり、市場で大量の株を持っていると思っている人が株を売却しようとしているという見方は、私たちの普通株の市場価格を下げ、追加株式証券を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があり、私たちの株主が彼らが適切だと思う時間と価格で普通株を売却することを困難にする可能性がある。私たちが初めて公募するまで私たちの株主だった人は私たちの普通株の大量の株式を持ち続けました。もしこの人たちが公開市場で私たちの普通株を大量に売却したり、意図的に私たちの普通株を売却したりすると、私たちの普通株の取引価格が下がるかもしれません

我々は現在、米国証券取引委員会に汎用棚上げ登録声明を提出し、1つ以上の発行に基づいて普通株、優先株、債務証券、権利証および/または単位を時々提供·販売することを可能にし、価格と条項は販売時に決定されるが、私たちは保留登録声明を利用して公衆流通株の時価の3分の1以上を売却する能力が時々適用される可能性があり、これは今後12ヶ月の間、非関連会社が保有する投票権と投票権のない普通株の総時価値を意味する。2021年7月，我々はこの汎用棚登録声明に基づいて8，333，333株の普通株を発行·売却し，総収益は約5，000万ドルであった

また、合計11，005，600株を保有する私たちの普通株の株主は、特定の条件に適合する場合には、彼らの株式に関する登録声明を提出すること、または彼らの株式を自分または他の株主に提出する可能性のある登録声明に含めることを要求する。また、発行時に公開市場で自由に販売することができる株式補償計画に従って発行可能なすべての3，767，067株の普通株を登録したが、関連会社、帰属手配、および行使オプションに適用される数量制限によって制限されている

私たちは“新興成長型会社”と“小さな報告会社”であり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適した情報開示要求が低下し、私たちの普通株の投資家への吸引力を低下させる可能性がある

私たちは“新興成長型会社”やEGCで、2012年のJumpStart Our Business Startups ActやJOBS Actの定義に基づいています。2025年12月31日までEGCになるかもしれませんが、それまでのいずれかの6月30日に、非関連会社が保有する私たちの普通株の時価が7.0億ドルを超えている場合、または任意の年度の年間毛収入が10.7億ドルを超えた場合、適用年度の12月31日からEGCになることを停止します。もし私たちが3年以内に10億ドルを超える転換不能債券を発行すれば、私たちはまたEGCではないだろう。私たちが

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私たちはまだEGCなので、私たちは他のEGCではない公衆会社に適用されるいくつかの開示要件を免除することを許可され、免除されるつもりだ。これらの免除には:

私たちは利用可能な免除の一部または全部を利用することを選択することができる。私たちはもし私たちがこのような免除に依存すれば、投資家が私たちの普通株の吸引力の低下を発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない

また、雇用法案は、EGCが、これらの基準が民間企業に適用されるまで、上場企業に適用される新しい会計基準または改正された会計基準を遵守することを延長する移行期間を利用することを可能にする。私たちは、延長された移行期間を利用することを選択した。これは、基準が発表または改正された場合、その基準が上場企業または民間企業に対して異なる適用日を有する場合、民間会社が新しい基準または改正基準を採用する際に、(1)延長の過渡期を撤回できないように選択するか、または(2)EGCの資格を満たさなくなるまで、このようにしていくことを意味する。

私たちも小さな報告会社であり、(I)私たちの非関連会社が持っている投票権と無投票権のある普通株が、私たちの第2四半期の最終営業日に2.5億ドルを超えているか、または(Ii)私たちの最近終了した会計年度の年収が1億ドル未満であり、私たちの非関連側が持っている投票権と無投票権のある普通株が、私たちの第2四半期の最終営業日に7億ドルを超えた後も、規模の小さい報告会社になるだろう。新興成長型企業と同様に、規模の小さい報告会社は、選択された財務データの提供を免除し、簡略化された役員報酬情報およびわずか2年間の監査財務諸表を提供することができるなど、開示義務を減少させる

上場企業として、我々はコストを増加させ続けており、我々の経営陣は、新たなコンプライアンスやコーポレートガバナンスを実施するために多くの時間を投入し続ける必要がある

上場企業として、特に私たちがEGCでなくなった後、私たちは大量の法律、会計、その他の費用を発生させます。これは私たちが民間会社として起きていないことです。2002年サバンズ-オクスリ法案、ドッド-フランクウォール街改革と消費者保護法、ナスダック世界精選市場の上場要求及びその他の適用された証券規則と法規は上場企業に対して各種の要求を提出し、有効な開示、財務制御と会社管理やり方を確立と維持することを含む。私たちの経営陣はこのようなコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入する必要があるだろう。また、これらの規則および法規は、特に上場企業内部統制および財務報告要件を満たすために追加の財務および会計従業員を雇用した場合に、いくつかの活動をより時間とコストを高くするために、我々の法律および財務コンプライアンスコストを増加させる

私たちは、私たちが発生する可能性のある追加コスト金額またはそのようなコストの時間を予測または推定することができない、これらの規則および規則を評価し続ける。これらの規則や条例は往々にして異なる解釈を持ち，多くの場合特殊性に欠けるため，規制機関や理事機関が新たな指導意見を提供するにつれて，実践における適用は時間とともに変化する可能性がある。これは遵守事項に関する持続的な不確実性と、開示と統治慣行を絶えず修正するために必要なより高いコストをもたらす可能性がある

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2002年のサバンズ-オキシリー法第404条、または第404条によると、私たちは、財務報告書の内部統制に関する経営陣の報告書を年次報告Form 10-Kを通じて提出しなければならない。しかし、私たちはまだEGCですが、私たちは私たちの独立公認会計士事務所が発行した財務報告書の内部統制に関する認証報告書を含むことを要求されません。第404条を遵守するために、私たちは費用が高く挑戦的な財務報告書に対する私たちの内部統制を記録して評価する過程を行っている。この点では、より多くの財務·会計担当者を雇用することを含む内部資源を提供し続ける必要があり、外部相談者を招聘することが可能であり、財務報告内部統制の十分性を評価·記録することにより、財務報告内部制御プログラムを適宜改善し、制御措置が文書に規定された方法で動作しているか否かをテスト検証することにより、継続的な報告を実施し、財務報告内部制御プログラムを改善する必要がある。私たちは努力したにもかかわらず、私たちは規定された時間枠内で結論を出すことができないかもしれない、すなわち私たちは財務報告書の内部統制に有効であり、404条の要求に適合する可能性がある。財務報告書の内部統制に1つまたは複数の重大な弱点があることが発見されれば、財務諸表の信頼性への自信を失った金融市場の不良反応を招く可能性がある

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告したり、不正を防止することができないかもしれない。したがって、株主は私たちの財務や他の公開報告書に自信を失う可能性があり、これは私たちの業務と私たちの普通株の取引価格を損なうだろう

財務報告に対する効果的な内部統制は、信頼できる財務報告を提供するために必要であり、適切な開示制御や手順とともに詐欺を防止することを目的としている。必要な新しい制御措置や改善された制御措置を実施できなかったり、実行中に遭遇した困難は、私たちの報告義務を履行できない可能性があります。さらに、2002年のサバンズ-オキシリー法第404条に基づいて行われた任意のテスト、または私たちの独立公認会計士事務所がその後に行った任意のテストは、財務報告の内部統制における私たちの欠陥を明らかにすることができ、これらの欠陥は実質的な弱点と考えられているか、または私たちの財務諸表を前向きまたは追跡的に変更する必要があるか、またはさらなる関心または改善が必要な他の分野を発見する必要があるかもしれない。悪い内部統制はまた、投資家が私たちが報告した財務情報に自信を失う可能性があり、これは私たちの株式の取引価格にマイナス影響を与える可能性がある

私たちは四半期ごとに内部統制と手続きの変化を開示することを要求され、私たちの経営陣は毎年これらの統制の有効性を評価することを要求されている。しかし、私たちがJOBS法案の下の“新興成長型会社”である限り、私たちの独立公認会計士事務所は、財務報告の内部統制に対する私たちの有効性を第404条に基づいて証明することを要求されません。私たちは5年もの間に“新興成長型会社”になるかもしれない。私たちの財務報告の内部統制の有効性の独立した評価は、私たちの経営陣の評価が発見できないかもしれない問題を発見するかもしれません。財務報告書の内部統制には、発見されていない重大な欠陥があり、財務諸表の再記述を招く可能性があり、救済費用が発生することを要求しています

私たちの開示統制と手続きはすべてのミスや詐欺を阻止したり検出できないかもしれない

上場企業として、私たちは取引法のいくつかの報告要件を守らなければならない。我々の開示制御および手続きは、取引所法案に基づいて提出または提出された報告書において、開示を要求する情報が蓄積され、米国証券取引委員会規則および表で指定された期間内に管理層、記録、処理、まとめおよび報告に伝達されることを合理的に確保することを目的としている。任意の開示制御およびプログラムまたは内部制御およびプログラムは、発想および動作がどのように完全であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証を提供することしかできず、制御システムの目標が達成されることを確保することしかできないと信じている。これらの固有の限界は，意思決定過程における判断が誤りである可能性があり，簡単な誤りや誤りによって故障が発生する可能性があるという現実を含む.さらに、ある人の個人的な行動、2人以上の結託、または無許可超越制御は、制御を回避することができる。したがって，我々の制御システム固有の制限により，誤りや詐欺による誤った陳述や開示不足が発見されることなく発生する可能性がある

税法またはその実施または解釈の変化は、私たちの業務および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある

税法の変化は私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。2017年12月22日、米国政府は“TCJA”を公布し、この基準を重大な改革を行った。CARE法案により改正されたTCJAは、他の事項を除いて、会社税率を最高限界税率の35%から21%の統一税率に引き下げ、純利息支出の減税を調整後の課税収入の30%(一部の小企業を除く)に制限し、純利息支出の減税を今年度の課税収入の80%に制限するなど、会社税に大きな変化をもたらした

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いずれの場合も、2017年12月31日以降に開始される課税年度に発生するNOLについては、NOL繰越(いずれのNOLが無期限繰越の可能性があるにもかかわらず、2021年1月1日までに開始される課税年度に発生するNOLは、通常5年に繰り越す資格がある)を廃止し、オフショア収益に一次税を徴収し、国内に送金するか否かにかかわらず、外国収益に対する米国税(特定の重要な例外状況の制限を受ける)を廃止し、時間の経過とともに減価償却費用を控除するのではなく、多くの業務控除や相殺を直ちに控除することを許可する

CARE法案に加え、新冠肺炎の大流行への国会対応の一部として、2020年と2021年に経済救済立法が公布された税務規定。TCJAやそのような追加立法に基づいて提供される規制指導は継続されており、最終的には、これらの法律が私たちの業務や財務状況に及ぼす影響を増加または減少させる可能性がある。さらに、2021年の米大統領行政当局と上院統制権の変化により、追加の税金立法が公布される可能性があり、このような追加立法はいずれも私たちに影響を与える可能性がある。また，各州がTCJAや追加税法をどの程度遵守するかは不明である。

わが社の定款書類やデラウェア州法律の条項は、わが社の買収をより困難にする可能性があり、これは私たちの株主に有利になる可能性があり、私たちの株主が現在の取締役や経営陣のメンバーを交換または罷免しようとすることを阻止するかもしれません

会社登録証明書及び定款における条項は、株主がその株式から割増取引を得る可能性があることを含む、株主が有利であると考えられる会社の合併、買収又はその他の制御権変更を阻止、延期又は阻止する可能性がある。これらの条項はまた、投資家が将来私たちの普通株に支払いたいかもしれない価格を制限し、それによって私たちの普通株の市場価格を下げる可能性がある。また、我々の取締役会が責任を持って我々の管理チームのメンバーに命じているため、これらの規定は、株主が取締役会のメンバーを交換する難しさを増やすことで、現在の経営陣の任意の試みを交換または罷免することを阻害または阻止する可能性がある。他にもこれらの条項には

また、私たちはデラウェア州に登録して設立されたので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、規定された方法で合併または合併が承認されない限り、私たちが発行した議決権のある株を15%以上保有している人が取引日後3年以内に私たちと合併または合併することを禁止しています

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私たちの会社登録証明書は、デラウェア州の州裁判所が私たちの株主のために起こしうるいくつかのタイプの訴訟および訴訟の唯一のおよび独占フォーラムを指定し、これは、会社と私たちの役員、上級管理者、および従業員に対する訴訟を阻止するかもしれない

私たちの会社登録証明書は、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、デラウェア州衡平裁判所(または、デラウェア州衡平裁判所に管轄権がない場合、デラウェア州連邦地域裁判所)は、以下のタイプの訴訟の唯一かつ独占的な裁判所になることを規定している：(1)私たちを代表する任意の派生訴訟または訴訟、(2)私たちの任意の取締役、高級管理職、従業員または株主が、わが社または私たちの株主に対する受託責任を主張する訴訟に違反し、(3)当社の登録証明書または別例(各ケースにおいて、随時改訂することができる)の任意の条文によって引き起こされる任意の訴訟、または(4)当社の会社登録証明書または別例(各ケースにおいて、随時改訂することができる)の任意の条文によって生成される申立の任意の訴訟、または(4)当社の会社登録証明書または附例のいずれかの条文に従って生成された請求書を主張する訴訟、または(4)当社の会社登録証明書または添付例のいずれかの条文に基づいて生成された請求書を主張する訴訟。これらの裁判所条項の選択は、証券法、取引法、または連邦裁判所が排他的管轄権を有する任意の他のクレームを実行するために提起された訴訟には適用されない

これらの排他的フォーラム条項は、私たちの株主が司法フォーラムで、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争に有利だと思うクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、上級管理者、および従業員に対するこのような訴訟を阻止するかもしれない。あるいは、裁判所が私たちの会社登録証明書に含まれる裁判所条項の選択が訴訟で適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは、他の管轄区域でこのような訴訟の解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、および経営業績に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

項目1 B。未解決の従業員のコメント。

適用されません。

項目2.財産

私たちの主な施設には事務空間が含まれている。2019年5月に締結した賃貸契約によると、私たちの本社はマサチューセッツ州ボストンに約4210平方フィートのオフィススペースを持っています。2021年6月、私たちは賃貸契約修正案に署名し、この協定に基づいて、私たちの総レンタル面積が9，236平方フィートになるように、5，026平方フィートのオフィススペースを追加的にレンタルします。私たちはこの追加空間のレンタルが2022年3月末に始まると予想している。不動産全体の賃貸契約は2027年3月まで続き、レンタル期間を5年から2032年3月に延長することが選択できる。さらに、もしこれらの空間がレンタル期間内に利用可能であれば、私たちは追加の2，069平方フィートの部屋を優先的にレンタルする権利があります。私たちはこの事務空間が予測可能な未来の私たちの需要を満たし、必要な時に適切な追加空間を提供するのに十分だと信じている。

項目3.法的訴訟

私たちは実質的な法的手続きのどちらでもない。

第4項鉱山安全情報開示

適用されません。

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第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する

市場情報

私たちの普通株はナスダック世界市場で公開取引され、コードは“IMRA”です

所持者

2022年1月15日現在、私たちの普通株は約52人の登録保有者がいます。株主の実際の数は受益者である株主を含む記録保持者の数を超えているが、その株は仲介人や他の被著名人が街頭名義で保有している。

配当政策

私たちは普通株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、私たちの業務の発展と拡張に資金を提供するつもりで、私たちは予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。任意の将来配当金の発表と支払いの決定は私たちの取締役会が適宜決定し、私たちの運営結果、財務状況、契約制限、資本要求、業務見通し、取締役会が関連すると考えている他の要素を含む当時の条件に依存するだろう

初めて公募して得た金の使用

2020年3月16日、610万ドルの引受割引と手数料、私たちが対応している390万ドルの他の発売費用を差し引いた後、初公募株(IPO)から得られた純収益総額は約7650万ドルで、引受業者が追加株を購入する選択権を含めている。初公開株式における我々普通株の全株式の要約·売却は、証券法S-1表の登録声明(第333-236465号文書)に基づいて登録され、2020年3月11日に米国証券取引委員会によって発効が発表された。2021年12月31日現在、IPO純収益のうち約3770万ドルを使用しています。私たちは今回発行された未使用の純収益を通貨市場口座に投資した。我々が2020年3月12日に証券法424(B)(4)条に基づいて米国証券取引委員会に提出した最終目論見書に記載されているように、初公募で得られた純額を用いる計画に大きな変化はない。

第六項です[保留されている]

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第7項：経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下の財務状況と経営結果の検討と分析、および当社の連結財務諸表と本年度報告書の他の場所でForm 10-K形式で提供された関連説明を読むべきです。本議論および分析に含まれるまたは本Form 10-K年次報告の他の部分に記載されている情報は、リスクおよび不確定要因に関する前向きな陳述を含む、我々の業務および関連融資の計画および戦略に関する情報を含む。本Form 10−K年次報告における“リスク要因”の一部に列挙された要因を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載されているか、または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある

業務の概要

我々は臨床段階の生物製薬会社であり，まれな遺伝性ヘモグロビン疾患(ヘモグロビン病と呼ばれる)や他の重篤な疾患を有する患者の治療のための新たな治療法の開発と商業化に取り組んでいる。著者らの製品ラインは著者らの主要な候補製品Tovinontrine(IMR-687)の差別化治療潜在力に基づいて、Tovinontrineは経口、高選択性、有効なホスホジエステラーゼ-9或いはPDE 9小分子阻害剤である。Tovinontrineは現在2 b段階の臨床開発にあり，鎌状細胞疾患やβ地中海貧血の治療に用いられており，2022年第2四半期にTovinontrineによる駆出スコア保持心不全の臨床開発が開始される予定である。IMR−261、核因子赤系関連因子2の経口活性化剤、またはNRF 2も進めている

トビノトリン(IMR-687))

著者らの主要な候補薬物tovinontrineは高度な選択性と有効なPDE 9小分子阻害剤である

SCD計画

われわれは現在トビノトリンのアデン2 b期臨床試験を行っており，約115名の成人SCD患者で行われた無作為，二重盲検，プラセボ対照試験である。われわれはすでにアデンテ臨床試験の登録を完了しており，2022年4月の第1週にこの試験の中間データを報告し，2022年下半期に最終データを報告する予定である。2021年11月にアデンテ試験の主な終点を年化に変更することにしました血管閉塞危機やVOCFDAの書面による提案によると。胎児ヘモグロビンやHBFの反応は，従来は主要な終点であり，重要な副次的終点として評価され続けていた。

アデン試験に先立ち，tovinontrine治療SCDの2 a期臨床試験を完了し，tovinontrineが良好な耐性を有することを証明し，VOCsに対するtovinontrineの潜在的利益を証明した。SCD関連バイオマーカーの変化は可変であった

Tovinontrineの長期開放ラベル拡張やOLE臨床試験も行っており，われわれのtovinontrine 2 a期臨床試験を完了した患者からなる。2021年12月に開催されたアメリカ血液学学会(ASH)年会で公表されたOLE試験データによると、12ケ月のOLE試験治療を経て、tovinontrineは良好な耐性を有し、VOCs、tovinontrineに対して潜在的な利益があり、そしてあるSCD関連バイオマーカーの改善はHBFとF-細胞を含む

2022年第2四半期に、SCDアデン2 b期臨床試験を完成させる患者のための新しい、長期的なtovinontrine OLE試験を開始する予定である。アデン試験の患者以外に、2 a期のOLE試験を行っている患者はこの新しいOLE試験に入り、2 a期の臨床試験とアデン2 b期の臨床試験からのOLE試験を産生する予定である。

-地中海貧血計画

われわれはtovinontrineのForte 2 b期臨床試験も行っており，無作為，二重盲検，プラセボ対照試験であり，輸血依存(TDT)と非輸血依存(NTDT)の？地中海貧血患者約120名で行っている。2021年11月，Forte試験がTDT患者に対して行ったあらかじめ指定された中期分析のデータを公表した。中期分析データでは，トビナイトの耐性は良好であり，高用量キューでは輸血負担を減少させる傾向にあることが示された。2022年4月の第1週にForte試験のTDTとNTDT患者の追加中間データを報告し，2022年下半期にForte臨床試験の最終分析データを報告する予定である。

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HFpEF計画

2022年第2四半期に最初の患者はSP₉はい。HFpEFにおけるトビネニドの2期臨床試験。♪the the theSP₉はい。試験はランダム、プラセボ対照試験であり、約170名の年齢が45歳以上であり、PDE 9発現が豊富で、HFpEF症状が持続的に出現する患者に関連する。試験の主な終点はN末端prob型ナトリウム利尿ペプチドあるいはNT−proBNPレベルの変化である。

IMR-261

経口的に臨床使用可能な活性化剤であるIMR−261(従来のCXA−10)の研究活動を開始しましたNRF 2それは.SCDの前臨床モデルでは，IMR−261がHBFの発現を活性化し，VOCsを減少させることが観察された。また，貝氏地中海貧血の臨床前モデルでは，IMR−261がヘモグロビンを増加させ，赤血球や赤血球の成熟を促進することが認められた。ヘモグロビン疾患，鉄障害，潜在的他分野の潜在的な臨床開発経路を探索しているため，IMR−261に対する医薬製品製造が開始されている。

Imaraに買収される前に、IMR-261はComplexa，Inc.によって局部分節性糸球体硬化(FSGS)と肺動脈高圧(PAH)の第二段階臨床試験で評価され、独立医学文献は、IMR-261はヘモグロビン障害と鉄過負荷疾患を含む多種の赤血球疾患に使用される可能性があることを示している

財務概要

2016年の設立以来，我々の業務の重点は，当社の会社，業務計画，資金調達，我々の技術の開発，tovinontrineを担う臨床前研究と臨床試験，IMR−261の臨床前研究の獲得と開始である。これまで、私たちは主に普通株と転換可能な優先株を売ることで、私たちの運営に資金を提供してきました。

2020年2月には、普通株に対して6.299株1株の逆株分割を行った。本文および我々の連結財務諸表および関連付記に示されているすべての歴史的株式および1株当たりの情報は、逆株式分割を実施するために遡及調整されている。

2021年4月1日、我々はS-3表または棚上げ登録声明を米国証券取引委員会に提出し、登録および将来発行される可能性のある普通株、優先株、債務証券、権証および/または上記の各種単位の任意の組み合わせに関連し、総金額は2億ドルに達した。“棚”は2021年4月8日に発効を発表した。Cantor Fitzgerald&Co，LLCまたはCantorと同時に販売エージェントとして販売契約を締結し，時々棚下の“市場”製品で合計7，500万ドルにのぼる普通株を発売，発行，販売することを規定している2021年12月31日までに、231，291株の普通株を発行·販売しました販売協定手数料と発売費用を差し引いた純収益は140万ドル。

2021年7月16日，普通株の公開発行を完了し，1株6.00ドルの公開発行価格で8，333，333株の普通株を発行·売却し，引受割引とマージンおよび予想発行費用を差し引いた純収益は4，680万ドルであった.

設立以来、私たちは重大な運営損失が発生した。2021年12月31日と2020年12月31日までの年度の私たちの運営損失はそれぞれ5140万ドルと4170万ドルです。2021年12月31日までの累計赤字は約1兆475億ドル。予測可能な未来には、発見から臨床前開発と臨床試験まで、規制部門の候補製品の承認を求め、重大な運営損失を受け続けると予想される。私たちの知的財産権の組み合わせの維持と拡大、より多くの研究開発と業務人員の募集、上場企業としての運営に関する巨額の費用が発生する見通しです。また，われわれの臨床試験のスケジュールや他の研究開発活動への支出により，我々の運営損失は四半期と年度の間に大きく変動する可能性がある。

私たちは販売を許可された製品は何もありません。私たちは臨床開発に成功し、tovinontrineまたは未来の候補製品に対する規制部門の承認を得ない限り、製品販売から収入を得ないだろう。また、規制部門のtovinontrineや任意の将来の候補製品の承認を得て、私たち自身が商業化活動に従事している範囲であれば、製品販売、マーケティング、製造、流通活動を支援するために私たちの商業化能力を発展させることに関連した巨額の費用が発生することが予想される。

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したがって、私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資金を必要とするだろう。私たちが製品販売から相当な収入を得ることができるまで、もしあれば、株式発行、債務融資、協力、戦略連合、許可手配の組み合わせで私たちの運営に資金を提供する予定です。私たちは必要な時に受け入れ可能な条件で追加資金を調達したり、他の計画を達成することができないかもしれない。私たちが必要な時に資金を調達したり、このような合意に達しなかったりすることは、私たちの業務、経営結果、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちは利益を達成するために相当な収入を作らなければならないだろうし、私たちは決してこれをしないかもしれない。

製品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用が増加する時間や金額を予測することもできず、いつ実現したり、利益を維持したりすることができるかどうかも予測できない。たとえ私たちが製品販売を作ることができても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。もし私たちが利益を上げることができない場合、または持続的に利益を上げることができない場合、私たちは計画通りに運営を継続できず、私たちの運営を減少または終了させることができないかもしれない。

2021年12月31日現在、私たちは9030万ドルの現金、現金等価物、投資を持っている。2021年12月31日までの現金、現金等価物、投資は運営費用と資本支出の要求を満たすことができると信じています2023年第1期まで、総合財務諸表発行日から1年以内に経営を継続できるかどうかは疑わしいそれは.“流動性と資本資源”を見てください

新冠肺炎の大流行の影響

2019年12月、新冠肺炎という新型コロナウイルス株が出現し、現在全世界に伝播しているそれは.新冠肺炎の大流行が続いており，その影響は本年度報告10−K表の日まで推移している。著者らは引き続き新冠肺炎疫病が著者らの財務状況、流動性、運営、サプライヤー、業界と労働力に与える影響を積極的にモニタリングした。

本年度報告が発表された日まで、新冠肺炎疫病は著者らの財務状況、経営業績或いは流動性にまだ重大な不利な影響を与えていないが、新冠肺炎疫病はすでに著者らの臨床試験業務の中断を招き、著者らが完成した2 a期SCD臨床試験にいくつかの予想ミスと患者訪問不完全、SCDのOLE臨床試験中の一部の患者の面会遅延、及び著者らのArdentとForte SCDとFORTE臨床試験が提出した監督管理書類審査方面の現場活性化と登録遅延を含む。最近，我々はいくつかの第三者サプライヤーのサプライチェーン中断を経験し，彼らは臨床試験を助けてくれた。しかも、私たちの多くの職員たちは現在遠隔で働いている。

私たちの財務状況、運営結果と流動性は今後しばらく新冠肺炎疫病のマイナス影響を受ける可能性がある。新冠肺炎疫病の著者らの業務に対する影響程度は未来の事態発展に依存し、これらの事態の発展は依然として不確定であり、出現する可能性のある新冠肺炎の持続重症度と新冠肺炎変種及び新冠肺炎或いはその影響を抑制する行動などの新しい情報を含む予測もできない。新冠肺炎の流行の持続に伴い、それは私たちの未来の運営業績、財務状況と流動性、そして私たちの資本獲得能力に不利な影響を与えるかもしれない。たとえ新冠肺炎の流行が消えても、私たちはすでに発生したり、未来に発生する可能性のあるいかなる不況や不況が私たちの業務に悪影響を与え続けている可能性がある。

Lundbeck許可プロトコル

2016年4月、Lundbeck A/SまたはLundbeckと、ヘモグロビン症に直接または間接的に関連する疾患または障害を含むLundbeckが所有または他の方法で制御されるいくつかの特許権および特定の独自技術に基づいて、ヘモグロビン病疾患および/または他の疾患または障害(ヘモグロビン病に直接または間接的に関連する疾患または障害を含む)の予防、治療または診断の分野で世界的な許可を得る協定を締結した。この協定は、この分野における特定のPDE 9阻害剤を含む任意の製品を研究、開発、製造、使用、販売、販売、提供、販売、輸入、輸出、および商業化するために、いくつかの制限がある場合に再許可を付与する権利を含む、許可技術下での私たちの独占的な許可を付与する。協定はまた、このような各種類の強化、改善、修正、または派生製品に関する特定の商業化前開発段階を超えないまで、許可技術項目の下で、研究開発、製造、製造、使用、輸入および輸出許可製品の研究および開発、強化、改善、修正または派生製品の非独占的許可を付与する。合意によると、今まで、私たちは前金と進行中のマイルストーンを含む合計180万ドルの現金支払いを支払いました

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本年度報告10-K表の総合財務諸表付記14に記載されているように、我々の普通株式を支払い、発行する。私たちはLundbeckに記念碑的な支払いを支払う義務があり、金額は最大2，350万ドルです。なぜなら、任意の特許製品が特定の臨床、規制、および最初の商業販売マイルストーンを達成したからです。任意のImara製品、PDE 9阻害剤が含まれているか、許可製品ではありませんか、またはPDE 9製品(ある場合)が指定された臨床、規制、および初の商業販売マイルストーンを達成したので、Lundbeckに2350万ドルまで支払う義務があります。私たちは、私たちとその任意の関連会社と許可可能な側の許可製品の純売上高と、私たちと私たちの任意の関連会社と許可側のPDE 9製品の純売上高に基づいてLundbeckに支払われる低桁パーセントの階層印税に基づいて、Lundbeckに低桁パーセントの階層印税を支払う義務がありますLundbeckとのライセンス契約のさらなる説明については、“業務-ライセンスと買収プロトコル”を参照されたい.

財務運営の概要

収入.収入

私たちは設立以来何の収入も生まれていませんし、近い将来に製品販売から何の収入も生まれたくありません。もしあれば。もし私たちが将来開発可能なtovinontrineや他の候補製品の開発に成功し、市場の承認を得た場合、または第三者と協力または許可合意に達した場合、私たちは将来的に製品販売またはそのような協力または許可協定の支払い組み合わせから収入を得ることができるかもしれない

運営費

研究と開発研究と開発費用には、tovinontrineの臨床前と臨床開発と製造に関するコストが主に含まれている

私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。サプライヤーと臨床研究サイトから提供された情報に基づいて特定のタスク達成の進捗を評価し，外部開発コストを確認した。これらの活動の支払いは、発生したコストモデルとは異なる可能性がある個別合意に基づく条項であり、私たちの連結財務諸表に前払い費用または計算すべき研究および開発費用として反映される。将来的に研究·開発活動のための貨物やサービスの前金は返金されず，研究·開発が将来的に他の用途がなくても延期して資本化しなければならない。資本化金額は関連貨物の納入またはサービス提供時に費用を計上する。

我々の研究開発コストの大部分は外部コストであり，臨床候補製品を決定した後に追跡する。我々の内部研究開発コストは主に人員関連のコストと他の間接コストである。これまで，われわれの研究·開発費は主にtovinontrineの開発によるSCDやβ−地中海貧血の治療に関与してきた。私たちの人員が複数の開発中のプロジェクトに配置されているので、プロジェクトごとに私たちの内部研究開発費用を追跡するつもりはありません。

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。予測可能な未来には，tovinontrineや任意の可能な製品を開発し続けるにつれて，研究開発コストが大幅に増加することが予想される

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未来に発展する。しかし、私たちは現在、商業化によって特定の計画の総費用を正確に予測することは不可能だと思う。Tovinontrineの成功した商業化と私たちが将来開発する可能性のある任意の候補製品に関連する要素は多く、未来の試験設計と各種法規の要求を含み、その中の多くの要素は現在私たちの開発段階に基づいて正確に確定できない。また、私たちがコントロールできない未来のビジネスと規制要因は、私たちの臨床開発計画と計画に影響を及ぼすだろう。

次の表は、指定された時期の研究開発費をまとめています

♪the the the開発に成功したTovinontrine私たちが未来に開発する可能性のあるどんな候補製品も高い不確実性を持っている。したがって、開発および商業化に必要な努力の性質、時間、および見積もりコストを合理的に推定または知ることはできないTovinontrine未来の製品候補でもありますいつ(あれば)発売されるかも予測できないTovinontrineあるいは潜在的な未来の製品候補が承認されれば。これは、以下のような不確実性を含む、候補製品の開発に関連する多くのリスクと不確実性のためである

これらの変数のいずれかの発展における結果のいかなる変化もTovinontrineまたは任意の将来の候補製品は、これらの候補製品の開発に関連するコストおよび時間の大きな変化を意味する可能性がある。例えば、FDAまたは他の規制機関が私たちの計画した臨床試験の開始を延期したり、現在予想されている臨床試験や他の試験を行うことを要求したり、あるいは任意の計画された臨床試験で重大な遅延に遭遇した場合、候補製品の臨床開発を達成するために多くの追加の財政資源と時間を要する可能性がある。私たちのどんな候補製品も規制部門の承認を受けることができないかもしれない。薬の商業化には数年と数百万ドルの開発コストがかかります.

一般と行政です一般情報行政管理費用には主に人員に関する費用が含まれており、賃金、福祉と人員の管理、財務、会計、人力などの株式報酬費用が含まれている

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資源と他の行政機能。その他の重大な一般的および行政的費用には、特許、知的財産権および会社の事務に関連する法律費用、ならびに支払いされた会計、コンサルティング、および他の専門サービス費用が含まれる

事業の拡大に伴い、将来的には、将来の臨床プロジェクトを含め、私たちの持続的な研究開発活動を支援するために、私たちの一般的かつ管理費用が増加することを予想しています。これらの増加には、より多くの人を雇うことに関連する費用の増加や外部相談者の費用、その他の費用が含まれる可能性がある。また、tovinontrineや任意の将来の候補製品が規制部門の承認を得て、ある程度私たち自身が商業化活動に従事していれば、製品販売、マーケティング、流通活動を支援するための販売·マーケティングチームの設立に関連した巨額の費用が発生することが予想される.

その他の収入合計，純額

合計する他の収入、純額その他の収入総額は，純額には主に現金，現金等価物，投資から稼いだ利息が含まれている.

経営成果

比較する．のです2021年12月31日と2020年12月31日までの年度

下表は2021年12月31日までと2020年12月31日までの年間経営実績をまとめたものである:

研究と開発費

研究·開発費は約620万ドル増加し，2020年12月31日までの年度の3220万ドルから2021年12月31日までの年度の3840万ドルに増加した。研究と開発費が増加した要因は以下のとおりである

一般と行政費用

一般·行政費は約350万ドル増加し、2020年12月31日までの年度の950万ドルから2021年12月31日までの年度の1300万ドルに増加した。一般費用と行政費用が増加した要因は以下のとおりである

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その他の収入合計，純額

2020年12月31日現在の年度の他の収入純額は30万ドルであるが、2021年12月31日現在の年度の他の収入総額は10万ドルであるすべての場合、主に私たちの現金、現金等価物、および投資によって得られた利息で構成される。

流動性と資本資源

流動資金源

設立以来、私たちはすべての時期と全体的に大きな損失を発生させた。我々はまだ臨床開発段階のtovinontrineを商業化しておらず，今後数年以内にtovinontrineや我々が開発する可能性のある候補製品の販売から収入を得られないことが予想される。2021年12月31日現在、私たちは主に普通株の発行と転換可能な優先株の発行を通じて私たちの運営に資金を提供しています。

2020年2月には、B系列優先株保有者が当時保有していた株式の大部分が特定のマイルストーン条件を免除したため、Bシリーズ優先株保有者1，562，994株Bシリーズ優先株を売却することで1，710万ドルの総収益を集めた。

2020年3月には，普通株の初公募株を完成させ，1株16.00ドルの公開発行価格で4，700，000株の普通株を発行·売却し，総収益は7，520万ドルであった。2020年4月、引受業者は70.5万株普通株購入の選択権を全面的に行使し、総収益は1130万ドルだった。引受業者が追加株式を購入するオプションを含め、1，000万ドルの引受割引と手数料および発売費用を差し引いた後、IPOから約7650万ドルの純収益を得た。

2021年4月1日、我々は、普通株、優先株、債務証券、権証および/またはそれらの任意の組み合わせ単位の登録および将来発行可能な棚上げ文書を米国証券取引委員会に提出し、総金額は2億ドルに達した。棚は二零二一年四月八日に発効を発表し，販売代理であるカントと販売協定を締結し，時々棚下の“市価”製品で7，500万ドルの普通株を発売，発行，販売することを規定している。2021年12月31日現在、私たちは販売契約に従って231，291株の普通株を発行·販売しており、手数料と発売費用を差し引いた純収益は140万ドルである。私たちが販売協定を資金源として使用する程度は、我々の普通株の現行の市場価格、一般市場状況、他の源から資金を得ることができる程度、および販売協定に基づいて普通株を売却する能力が制限されることを含む複数の要因に依存し、公開上場株の時価の3分の1を超える能力が制限されていることを条件に、S-3棚登録表を用いて公開上場株の時価の3分の1を超える能力が制限されていることは、今後12ヶ月の間、非関連会社が保有する投票権と投票権のない普通株の総時価を意味する。したがって、吾らは販売契約に基づいて吾などが受け入れられると思う価格や金額で株式を売却することができない可能性があり、吾らが販売契約に基づいていかなる普通株もさらに売却する保証はないかもしれない。

2021年7月16日，普通株の公開発行を完了し，1株6.00ドルの公開発行価格で8，333，333株の普通株を発行·売却し，引受割引とマージンおよび予想発行費用を差し引いた純収益は4，680万ドルであった.

2021年12月31日現在、私たちは9030万ドルの現金、現金等価物、投資を持っている。我々の設立以来の経常赤字と運営キャッシュフローが負であり，予想される将来の持続的な運営損失と運営キャッシュフローが負であることと，より多くの資本を調達して将来の運営に資金を提供する必要があることから，継続的に経営している企業として本10−K表年次報告書を提出した日から少なくとも12カ月以内に経営を継続する能力には大きな疑問があると結論した。注釈1を参照本年度報告はForm 10−K形式で記載された年度総合財務諸表付記さらに私たちの流動資金と持続的な経営企業としての私たちの能力に重大な疑いを抱かせる条件と事件について議論します。

我々は現在、新冠肺炎疫病は私たちの短期的あるいは長期的な流動性に実質的な悪影響を与えないと予想しているが、新冠肺炎疫病の世界金融市場への影響は私たちの資本獲得能力を低下させる可能性があり、これは私たちの短期的かつ長期的な流動性に負の影響を与える可能性がある。参照してください“—新冠肺炎の大流行の影響

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キャッシュフロー

次の表は、示されている期間のキャッシュフローに関する情報を提供します

経営活動に使われている現金純額

2021年12月31日までの1年間で，経営活動に用いられた現金純額は4680万ドルであり，主な原因は5140万ドルの純損失であったが，380万ドルの株式ベースの給与支出，10万ドルの減価償却費用，20万ドルの短期投資償却，50万ドルの運営資産と負債変化による現金純流入部分によって相殺された

2020年12月31日までの年間で、経営活動のための現金純額が3740万ドルであったのは、主に我々の純損失が4140万ドルであったが、株式による報酬支出220万ドル、減価償却費用10万ドル、短期投資償却10万ドル、および運営資産や負債変化からの現金純流入170万ドルによって部分的に相殺されたためである。

投資活動のための現金純額

2021年12月31日までの1年間，投資活動のための現金純額は160万ドルであり，主に4760万ドルの有価証券を購入したが，部分的には4590万ドルの販売収益と短期投資満期日によって相殺された

2020年12月31日までの年間で、投資活動のための現金純額は1670万ドルで、主な原因は6420万ドルの有価証券を購入したが、一部は4750万ドルの販売収益と短期投資満期日によって相殺された

融資活動が提供する現金純額

2021年12月31日までの1年間で，融資活動が提供する現金純額は4910万ドルであり，主に引受割引と手数料および2021年7月発行株の発行コストを差し引いた純収益4680万ドル，引受割引と手数料の控除およびコントとの販売協定による普通株売却による発行コスト後の140万ドルの純収益，および株式オプション行使による90万ドルの収益である

2020年12月31日までの年間で、融資活動が提供する現金純額は9690万ドルであり、主な理由は、引受割引と手数料を差し引いた後、IPOから受け取った純収益が8040万ドル、2020年2月のBシリーズ優先株売却による現金流入が1710万ドル、株式オプションを行使する収益が100万ドルだったためだ。私たちのIPOの収益部分は170万ドルの発行コストによって相殺された

資金需要

私たちは我々が行っている研究開発活動に関する費用は大幅に増加することが予想され，特に我々が研究開発を継続し，臨床試験を開始し，市場承認を求める場合にはTovinontrine私たちの未来の候補品もありますまた、上場企業の運営に関する追加コストも発生すると予想されています。私たちの支出も増えますもし私たちが