アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)

本財政年度末まで十二月三十一日, 2022

あるいは…。

手数料書類番号001-39409

Allovir Inc.

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

登録者の電話番号は市外局番を含んでいます(617) 433-2605

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)に基づいて登録された証券：ありません

登録者が証券法第405条に規定する有名な経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで表示してくださいはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者がこの法第13又は15(D)条に従って報告書を提出する必要がないか否かを、再選択マークで示すはい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告を提出する必要があるより短い期間)に1934年の証券取引法第13条または15(D)条に提出されたすべての報告書を再選択マークで示すかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたはい、そうです ☒ 違います。 ☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです ☒ 違います。 ☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。“@Exchange Act”12 b-2条ルールにおける“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小報告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意のエンタルピーCER幹部が相関回復期間内に§240.10 D−1(B)に基づいて受信したインセンティブベースの補償に基づいて回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)はい、そうです ☐ 違います。 ☒

登録者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価は#ドルである143.52022年6月30日、すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日、ナスダック世界選りすぐり市場の普通株の終値で計算する。非関連会社普通株の市場価値を決定する際には、登録者が高級管理者、取締役、関連会社実益が所有する普通株の株は除外されている。他の目的に対して，このような関連地位の決定は必ずしも決定的な決定であるとは限らない.

登録者の普通株数は、1株当たり額面0.0001ドルで、2023年2月9日までに発行されたかつては…93,463,200.

引用で編入された書類

カタログ表

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私たちの業務に関する重大なリスクの概要

私たちの業務は多くのリスクと不確実性の影響を受けています。あなたは投資決定を下す前に、“リスク要因”の節で強調されたリスクと不確定要素を含むこれらのリスクと不確定要素を認識すべきです。これらのリスクは以下のリスクを含むが、これらに限定されない

上述したリスク要因要約は、後述する“リスク要因”の節の完全なリスク要因テキスト、本10-K表年次報告に記載されている他の情報(我々の合併財務諸表および関連注釈を含む)、および米国証券取引委員会に提出された他の文書の内容と共に読まなければならない。以上の概要または以下に完全に説明される危険は、私たちが直面している唯一の危険ではない。私たちが正確に知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性は、私たちの業務、財務状況、経営結果、および将来の成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性もある。

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FOに関する特別な説明RWARD-Look文

このForm 10−K年度報告書には、“1995年個人証券訴訟改革法”に適合する前向きな陳述が含まれている。本年度報告10-K表の歴史的事実に関する陳述を除くすべての陳述は前向き陳述であり、以下の陳述を含むが、これらに限定されない

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場合によっては、“予想”、“信じ”、“継続”、“可能”、“推定”、“予想”、“意図”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計画”、“予測”、“プロジェクト”、“潜在”、“すべき”、“すべき”、“将”または“将”またはこれらの用語の否定によって前向き陳述を識別することができる。または未来に関する陳述を識別することを意図した他の比較可能な用語。これらの陳述は既知および未知のリスク、不確定性および他の要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績または成果はこれらの前向き陳述と明示的または暗示的な情報とは大きく異なる可能性がある。

また、“私たちが信じている”という声明と類似した声明は、関連テーマに対する私たちの信念と意見を反映している。これらの陳述は，本報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報がこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，我々が入手可能なすべての関連情報を詳細に調査または検討していることを示していると解釈されてはならない.このような陳述は本質的に不確実であり、投資家たちにこのような陳述に過度に依存しないように想起させる。

本年度報告書10-K表第I項第1 A項の“リスク要因”と題する部分を読み、議論は、私たちの実際の結果が展望性陳述で明示または示唆された結果と大きく異なる重要な要素をもたらす可能性がある。しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、管理職がすべてのリスク要因や不確定要因を予測することは不可能である。これらの要因のため、本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向き陳述が正確であることが証明されることは保証できません。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、状況の変化、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

この10-K表の年間報告書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく違うかもしれないことを理解しなければなりません。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

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パー？パーT I

項目1.B役に立つ。

概要

私たちはリードする臨床末期細胞治療会社で、壊滅的なウイルス疾患を治療し、予防するために、高度に革新的な同種異体T細胞療法を開発している。著者らは革新と独自のウイルス特異性T細胞或いはVST治療プラットフォームは著者らが既製のVSTを産生し、T細胞欠陥患者の免疫力を回復することを目的とし、これらの患者はウイルス疾患が生命に危害を及ぼす結果に直面している。医学的には大量のウイルス性疾患を有する患者を治療するための治療方法が切実に必要であり、これらの患者の現在の治療選択は限られているか、或いは選択がない。我々は11種類の異なる破壊ウイルスに対して，3種類の革新的，同種異体，既製VST療法候補薬を開発している。最も進んでいるのはPoolucelであり、6つのウイルスに対する多VST療法：アデノウイルス、またはADV、BKウイルス、またはBKV、サイトメガロウイルス、またはCMV、Epstein-Barrウイルス、またはEBV、ヒトヘルペスウイルス6、またはHHV-6、およびJCウイルス、またはJCV。POSOLUCELは疾病の発病率と死亡率を大幅に低下或いは予防することによって、移植患者の治療構造を根本的に変化させ、それによって患者の予後を著しく改善する可能性がある。

POSSELUCELは3つの第3段階登録試験を行っており，3つの異なる適応を検討している−複数のウイルスの臨床顕著な感染予防，ウイルス関連出血性膀胱炎(HC)の治療，ADV感染の治療−これらはすべて異遺伝子造血細胞移植(HCT)，すなわちPOSLOUCEL目標からの6種類のウイルスの生命にかかわるウイルス感染の高リスク患者に用いられている。我々は，予防が患者が満足していない医療ニーズを解決する最適な方法であることを認識しているため，多重予防研究の加速に成功した。3つの第3段階研究は2023年末に登録を完了し、すべての3つの試験の潜在データを2024年に読み出すことができるようにする予定だ。

これら3つの登録試験はいずれも治療と予防のためのPOSSの概念検証研究の積極的な結果に基づいて得られた。Charms第二段階治療試験において、95%の同種異体血細胞移植患者は1種以上の治療難治性感染を治療し、後排卵治療で臨床反応を得た。第二段階の多ウイルス予防試験では，Posolucelは臨床的に重要なウイルス感染あるいは疾患の予想比率が大幅に低下することを示し，88%の患者が14週目の主要終点期間中にPosolucel標的の6種類のウイルスのいずれによる臨床重要感染もなかった。

POSSIOLは，進行中の第3段階登録研究に加え，第2段階概念検証研究で腎移植患者のBKウイルス血症の治療に用いられている。この研究の陽性結果は2023年2月に報告され、後絨毛膜とプラセボ群の間のバランス安全性を示し、プラセボに比べて後絨毛膜群のウイルス負荷量の低下が大きく、臨床的意義がある。SOT患者における後排卵の研究は初めてであり，この試験の結果，この潜在的適応の次の行動や同社のより広範なSOT戦略に情報を提供する。

治療および予防のためのPOSSO−2期データの強度に基づいて、FDAは、進行中の3期臨床試験で評価されている3つの適応のそれぞれに、BKVによるHCの治療、異遺伝子HCT後の成人および小児のADV感染の治療、およびPOSSO−HCTの6つの標的ウイルスによる臨床重大な感染および疾患の予防のためのPOSSIOL再生医学高度療法(RMAT)の称号を付与している。同様に、第二段階POC治療試験によるデータと肝心な医療需要に基づいて、ヨーロッパ薬品管理局(EMA)はすでにADV、BKV、CMV、EBVとHHV-6の深刻な感染を治療するためのPOOL優先薬物(PRIME)を許可した。POSOLEUCELはPRIMEとRMAT認証を同時に取得した最初の7つの研究療法の1つであり，3つのRMAT認証を獲得した唯一の研究療法であることが知られている。これらの指定は、より速い開発プロセスを招くこともなく、候補製品がFDAまたはEMAの承認を得る可能性も増加しない可能性があるが、PrimeおよびRMAT指定は、我々の開発努力を支援するためにEMAおよびFDAの相互作用を増加させ、規制審査プロセスを加速させる可能性があると予想される。さらに、FDAは、ウイルス関連HCの治療のためのPoolucel孤児薬物称号を付与し、EMAは、これらのウイルス感染または疾患の潜在的予防を含むHCT患者の標的ウイルスを治療するためのPoolucel孤児薬品称号を付与する。

これまで、行われた臨床試験において、著者らはすでに単ウイルス或いは多ウイルスを標的とした同種異体VSTを用いて300人以上の移植患者を治療し、著者らの候補製品は全体的に耐性が良好であり、そして臨床利益と関連している。我々の同種異体既製VSTはT細胞欠陥の特徴を有する他の疾患患者に利益を得ることができ、これらの患者は免疫障害の癌患者、免疫システムが未熟な高齢者、幼児を含む生命を脅かすウイルス疾患の高いリスクに直面すると信じている。我々はVST療法のパイプラインを進めており，免疫系が損傷した個人やウイルス疾患が生命を脅かす結果にあるハイリスク群にVST療法を提供している。

我々の独自のVST製造プラットフォームは、臨床使用のための単一ウイルスおよび多ウイルス特異的細胞治療候補細胞を迅速かつロバストかつ反復的に産生することができる。我々のVST生産過程はポリクローナル(CD 4+補助細胞とCD 8+細胞毒性)ウイルス標的T細胞群を選択的に拡大した。私たちが発行および/または特許を出願している既製VSTプラットフォームの重要な構成要素は、

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私たちはこれらの専門知識を他の候補製品の開発に適用しており、これらの製品は高リスク個人に利益を与える可能性がある

もし承認されれば、私たちはポシュータンが破壊的なウイルス疾患の治療と予防に大きな世界市場の機会があると信じている。われわれの目標段階3適応の既定疫学によると，2025年までに卵管後卵巣癌のアドレス可能患者群は年間約41，000名のHCT患者と推定される。アドレス指定可能な患者集団はHCT患者からSOT患者に拡大し、移植環境を超えて、これらの破壊的ウイルス感染を有するより多くの免疫障害患者に拡大する可能性がある。

我々は，ElevateBioの細胞治療の専門知識を利用してVST療法を開発·製造し，臨床試験や商業化に用いることができる。ElevateBioはすでにElevateBio Basecamp，Inc.，またはBasecampと呼ばれており，その付属会社の製品を生産するための集中型細胞や遺伝子治療開発·製造施設に取り組んでいる
 

私たちの管理チームは製品の早期発見から商業化に成功するまで豊富な経験を持っています。私たちの最高経営責任者ダイアナ·ブレイナードは生物製薬業界や学術医学分野で20年以上の経験を持っています。ギレード科学会社の10年間の任期中、ダイアナはウイルス学治療領域の責任者を務め、ソワルディ、ハヴォニ、EpclusaとBiktarvyを含む過去10年間の最も成功した薬物の開発と発売を指導した。2020年、彼女は全社の計画をリードし、Veklury(Redesivir)を迅速に推進し、規制部門の許可を得た唯一のSARS-CoV-2を治療する抗ウイルス薬となり、SARS-CoV-2に対する世界で最も影響力のある人の一人として認められた。彼女の業界人生はメルク社から始まり、そこで彼女は臨床薬理学と実験医学の職を務めた。ダイアナはNektar治療会社やAffinia治療会社の独立取締役も務めている。
 

私たちの総裁兼最高財務官ヴィカス·シンハはバイオ製薬業界で25年以上の幹部財務職経験を持っている。彼はAlexion製薬会社の首席財務官を11年以上務め、その間に50カ国での世界拡張を監督し、収入は30億ドル以上に増加した。Alexionに入社する前、Vikasは北米バイエル製薬会社の首席財務官や日本のバイエルクッシングの首席財務官を含む世界各地のバイエル株式会社で様々な職務を担当していた。ElevateBioの首席財務官やヴェローナ製薬会社の独立取締役や監査委員会の議長も務めている
 

これまで個人融資で合計1兆569億ドルの総収益を調達し，2020年8月に完成したIPOにより3.177億ドルの総収益を調達し，2022年7月に登録された直接発行により1億266億ドルの総収益を集めてきた。

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私たちのパイプは

著者らは11種類の異なるウイルスに対する3種類の同種異体既製VST治療候補薬物のパイプラインを推進して、生命に危害を及ぼすウイルス性疾患を治療と予防している。すべてのパイプライン療法について、私たちは世界的な開発権と商業化の権利を持っている。以下のグラフは我々の計画に関する重要な情報をまとめたものである.

異遺伝子HCT患者で完成した第二段階の治療と予防試験は良好な治療効果と安全性を得て、絨毛後の卵胞発育を迅速に第三段階に入れた。Charms第二段階POC治療試験において、95%が1種或いは多種の標的ウイルスに感染した異遺伝子HCT患者、及び以前伝統的な抗ウィルス治療に失敗或いは耐えられなかった患者は、Poolucel治療を受ける時に臨床反応を得た。第二段階のマルチウイルス予防試験では，Posolucelは臨床的に有意なウイルス感染または疾患の予想比率が大幅に低下し，88%の患者が14週目の主要終点期間中にPosolucel標的の6種類のウイルスのいずれによりも臨床的有意感染を引き起こさなかった。

Poolucelによる腎移植患者BKウイルス血症治療の2期POC試験は2022年に完成した。BKV研究の陽性TOPLINEデータは2023年2月に報告され、後絨毛膜とプラセボ群の間のバランス安全性を示し、プラセボに比べて後絨毛膜群のウイルス負荷量の低下が大きく、臨床的意義がある。

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私たちの戦略

著者らの目標は同種異体、既製VST細胞療法の開発における指導的地位を拡大し、深刻なウイルス疾患の生命を脅かす結果に直面した患者にサービスすることである。この目標を達成するために、私たちは次のような戦略を取っている

ALVR 106はすでに臨床に入り、1つのPOC試験は現在アメリカで移植患者を募集している。著者らはALVR 106は呼吸器ウイルスの治療方法を変え、呼吸器感染の重症度を大幅に低下させ、同時に患者の予後を改善する可能性があると信じている。ALVR 106は現在呼吸器ウイルス感染を有する移植患者で研究されているが、著者らの目標は免疫機能が低下した癌患者、幼児、老人などの他のハイリスク患者群に拡大することである。また，慢性B型肝炎感染を治療する潜在療法としてALVR 107の臨床前とイネーブルINDの研究を完了し，絨毛完成後3期研究後にALVR 107を臨床開発に投入する予定である。われわれはすでにVST療法の開発と臨床進展を迅速に開始し，新たに出現した病原体に対応し，SARS−CoV−2特異的VST療法候補ALVR 109を有することを示した。

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免疫系とT細胞の作用

健康な個体において、適応性免疫反応は身体自然防御システムの重要な構成要素を形成し、以下の図に示すように、多種の病原ウイルスの保護を提供した。あるタイプのT細胞はウイルスに対する免疫反応を駆動する上で重要な役割を果たしている。CD 8+“細胞毒”T細胞の主要な作用はウイルス感染或いは他の疾患の細胞を殺すことであり、CD 4+“補助”T細胞の主要な作用は可溶性タンパク質、即ちサイトカインを産生し、直接の抗ウイルス作用を産生し、そしてCD 8+T細胞の生存を支持することである。CD 4+T細胞はまた、抗体を産生するB細胞を含む他のタイプの免疫細胞にシグナルを発することができ、それによってより広範な抗ウイルス免疫反応に影響を与える。CD 8+とCD 4+T細胞は多くの破壊的ウイルスに対する適応免疫を維持する重要な構成要素である。

図1.T細胞はウイルス感染への対応に中心的な役割を果たしている

T細胞はそのT細胞受容体(TCR)によりウイルスを認識し，TCRはウイルス感染細胞あるいは抗原提示細胞表面に存在する“外来”ウイルスポリペプチドを選択的に認識し，これらのウイルスポリペプチドは相溶性の“自己”ヒト白血球抗原(HLAs)によって示される。T細胞がポリペプチド−ヒト白血球抗原複合体に結合すると，それらは活性化され，身体が免疫反応を産生してウイルスを制御または除去するために増殖を開始する。逆に，ヒト白血球抗原対立遺伝子が示すポリペプチドが“外来”ではなく，“自己”由来の抗原であれば，T細胞は細胞に結合せず，免疫反応も生じない。

臨床効果を達成するために、少なくとも部分的に注入された同種既製のVSTは、いくつかの注入されたT細胞がウイルスポリペプチド-HLA複合体に結合することができ、それによってウイルス感染細胞に対して選択的な抗ウイルス作用を産生するために、患者と適合性または部分的に一致しなければならない。

ヒト白血球抗原対立遺伝子は個体生物学の決定的な特徴を提供したが、人類の中に限られた数量の独特なヒト白血球抗原タイプしかない。この重要な特徴により、著者らはドナーから異遺伝子VSTを開発することができ、これらのドナーは厳選され、壊滅的なウイルス感染リスクに直面した多くの患者グループにヒト白血球抗原のカバーを提供した。

VST療法はT細胞機能の増強と回復のために設計されている。T細胞が不足している患者の中で、制御されていないウイルスの感染、複製と拡張は深刻かつ壊滅的な結果を招く可能性がある。

移植と免疫抑制

HCTとSOTSの2つの主な移植プログラムがある。各プロセスにおいて、患者の免疫系は、移植された細胞または臓器の拒絶反応を防止するために抑制または除去される。赤血球容積の場合この免疫障害は

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通常は一時的であり，移植されたドナー幹細胞が免疫系の細胞を補充し始めると消失する。SOTでは，多くの患者が移植後の6カ月前に大量の免疫抑制薬を必要とし，その残りの人生である程度の免疫抑制治療を受けている。

HCTは深刻かつ生命に危害を及ぼす疾病を治療する臨床プログラムであり、主に血液と免疫系の疾病であり、ある形式の白血病とリンパ腫、遺伝病とその他の血液を基礎とする疾病を含む。HCTでは、医師は、罹患した血球を除去するか、またはいくつかの遺伝性疾患の場合、欠失した血球を除去し、血球形成を引き起こす幹細胞を除去する。そして，医師は罹患または失われた血球をドナーの健康な赤血球と白血球形成幹細胞で置換した。欠陥のある細胞を破壊する過程，いわゆる条件反射は，患者の免疫細胞の枯渇を招き，患者が原因ウイルスの攻撃を受けやすくなり，彼らの免疫系が減弱するため，このウイルスは生命に危険を及ぼす可能性がある。患者はドナーの幹細胞が定着し、機能性免疫システムの再構築を開始するまで、長い間脆弱な状態を維持する可能性がある。HCTの1つの重要な挑戦は患者の免疫と適合する移植材料を識別することである。HCT手術を選択したドナーは、通常完全に一致しないので、ドナーのヒト白血球抗原が患者の抗原と非常に一致することを要求する。より厳しい条件処理の手順を使用して、これらの患者が同種ドナーからの部分的に適合した幹細胞を受け入れることができるようにする。このようなもっと厳しい条件、いわゆる清髄条件の作用は、患者の極度の免疫抑制を引き起こし、潜在的な致命的なウイルス疾患に罹患しやすい。

90%に達する異遺伝子HCT患者では，抑制された免疫系は以前潜伏，静止状態にあったウイルスの再活性化を許可し，60%を超える異遺伝子HCT患者は次の図に示すように，BKV，CMV，ADV，EBVとHHV−6を含む1種以上のウイルスの再活性化を経験した。健康で免疫能力のある人では、これらのウイルスは通常軽微な自己制限性感染を引き起こす。しかし，免疫機能が低下した患者では，再活性化すると，これらのウイルスのいずれも有意な発症率，さらには死亡を招く可能性がある。HCTに関連するすべての死亡の20%以上が感染によるものと推定されている。

図2.同種赤血球移植を受けた患者では，約90%に少なくとも1つのウイルス感染があり，62%が1つ以上であった。多くのウイルスが大量に死亡しました

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SOTは臓器不全患者の最終治療選択として決定された。過去数十年間に、SOT手術の進展は迅速であり、現在は腎臓、肺、肝臓、心、腸と膵臓を含む各種の固体器官が含まれている。臓器移植の増加は移植片の短期と長期生存率の改善と一致する。これは免疫抑制薬の使用によるところが大きく，これらの薬物は免疫系拒絶移植臓器を阻止している。しかし、SOT患者は通常一生ある程度の免疫抑制治療を受ける必要があり、これはHCT患者よりウイルス感染と疾病の影響を受けやすい。そのほか、ハイリスクSOT患者は、大量のHLA抗原不整合の器官を受ける受容者、高度に感作された受者或いはABO血液型不適合の受容者を含み、よくより厳格な免疫抑制誘導治療を受け、これらの患者の潜在的致命的ウイルス疾患に感染するリスクを更に増加させる。さらに、我々の候補製品がウイルス感染および疾患の治療または予防を目的としているSOT患者は、現在の看護治療基準が以下の図に示されているにもかかわらず、移植片不全を含む結果がより悪い。

図3.標準的な看護があるにもかかわらず、腎移植レシピエントにおけるBKVは移植片生存率を低下させる

移植患者は破壊的ウイルス感染を有する大量の免疫障害患者の一部を代表しており，これらの患者は同種異体，既製のVST療法から利益を得る可能性が考えられる。他の免疫システムが弱い人は、一次免疫欠陥者、老人と幼児及び癌或いは癌治療により免疫システムが損傷した患者を含み、すべてウイルス疾患と感染による生命に危害を及ぼす結果の高いリスクに直面している。これらの目標患者群のすべては巨大な潜在市場を代表しているが、現有の治療方法は現在まだ開発或いはサービスが不足している。

免疫機能低下患者の既存の治療方法の限界

現在、FDAまたはEMAが承認した抗ウイルス薬はまだありません。私たちが既製の同種VSTを使用して治療する予定の大多数の疾患と患者を治療します。臨床使用時、既存の抗ウイルス薬はよく無効、有毒であり、治療が困難なウイルス脱出変異体が出現する可能性があり、これらの変異体を使用しているにもかかわらず、患者は感染で死亡することが多い。

同様に，ワクチンなどの予防法は免疫抑制患者，高齢者，小児においても限界があり，有効な免疫反応を生じて標的ウイルスを保護できない可能性がある。

対照的に養子縁組譲渡は離体する臨床試験において、VSTをHCT患者に拡大し、一連のウイルス疾患の治療において有望な初歩的な疾病結果の測定基準と安全性データを産生した。VSTは健康な第三者ドナーから得ることができますこれらのドナーは一般的なHLA多型を発現しています

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標的化されたウイルスですこれらのVSTは末梢血単球やPBMCをウイルス抗原で刺激することで離体する患者が必要なときに使用できるように拡張と凍結保存した。そして，この異遺伝子VSTsを臨床的に評価し，部分マッチングのための既製療法として使用した場合，安全な方法で臨床的利益を提供できるかどうかを臨床的に評価した。著者らはすでに単ウイルス或いは多ウイルス標的の同種異体VSTを用いて300名以上の異遺伝子HCT患者を治療した。これらの既製VSTは通常耐性が良好であり，臨床的メリットに関連しており，免疫機能が低下した難治性感染や疾患患者の高応答率が示唆されている。

同種既製T細胞免疫治療の検討

医学的には大量の破壊性ウイルス疾患を有する患者を治療するための治療方法が切実に必要であり、これらの患者の現在の治療選択は限られているか、あるいは選択されていない。私たちの方法はVSTsの養子転移によってウイルス免疫を回復することを含み、VSTsは健康で合格したドナーからのものであることが予想される。以下の図に示すように、これらの細胞は、T細胞の欠乏によりウイルス疾患の破壊的結果のリスクに直面する患者の“既製”投与に直ちに使用することができる。同種VST療法と感染患者との間の部分HLA一致は、注入されたT細胞が非ウイルス感染宿主細胞を維持しながらウイルス感染細胞を識別し、選択的に殺すことができ、それによって関連移植片対宿主病(GVHD)を治療するリスクを最小限に低下させる。

図4.既存のVST養子転移は、ウイルス感染細胞を死滅させ、ウイルス特異的T細胞免疫を回復することができる

我々のVSTは健康な第三者献血者のグループから産生され、彼らは一連の異なるHLA対立遺伝子サブタイプを共同で発現した。全体的に、これらのVSTは一連の異なるHLA対立遺伝子によって示されたウイルスポリペプチドを認識し、1つの小型候補製品バンクを形成し、著者らの目標群の95%以上の患者をカバーした。これらのVSTは、既製の治療法として1つ以上のウイルス疾患に罹患しているか、または感染するリスクのある患者に迅速に供給されるように、低温保存状態に保存することができる。

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我々の多機能かつ強力な既製VSTプラットフォームを用いて、一連のウイルス疾患の治療に迅速にVST療法を生成することができる。我々が開発している4種類の革新的な既製同種異体VST療法候補薬は，多ウイルス(POSSOLEUCELとALVR 106)と単ウイルス適応(ALVR 109とALVR 107)に対して同時に証明されている。我々の製品組み合わせは，我々の多様な破壊的ウイルス疾患に対する潜在力を示しているだけでなく，新興ウイルスに迅速に対応する能力を明らかにしており，われわれの新冠肺炎計画はこのことを証明し，既存の同種異体VST療法を移植患者以外に拡張し，他のウイルス疾患に発展する高リスク患者を治療する。

図5.allVirの多機能既製VST製造プラットフォーム

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私たち独自の同種VST治療過程は

著者らのチームはウイルス学、免疫学と細胞治療領域における豊富な経験を考慮し、著者らは一連のウイルス疾患を治療と/或いは予防するためにT細胞療法を迅速に開発と実施する面で独特な地位にある。著者らはこれらの専門知識を用いて、以下の図に示すように、壮健かつ反復可能な同種異体VST治療生産プロセスを設計した。この過程は3つのステップからなり、同種異体、既製、単一または多ウイルス特異的T細胞を確実に産生することができる：(1)我々のウイルス特異的T細胞分析と標的ドナー選択過程、サイトカインＴＭ(2)高速で拡張可能な既製VST製造；および(3)独自のカスタマイズVSTセル線選択プロセス，CytomMatchＴＭこれにより，患者はわれわれの同種異体VST療法を迅速に得ることができる。

図6.特許を取得した効率的な工業化VSTプラットフォームの主な利点

ステップ1：ウイルスに対するT細胞の反応とドナー選択の分析

サイトカインを用いた免疫優位ウイルス抗原の認識と標的ドナーの選択ＴＭそこから，これらの免疫優性ウイルス抗原に対するVSTsが産生される。

免疫優位のレベルを決定するために，まずウイルス感染を自然に制御する健康個体に存在するT細胞免疫反応を分析した。どのウイルス抗原が最も強いT細胞免疫反応を誘導するかを記述するために，(1)T細胞が発現する各ウイルス抗原を認識するドナー数と，(2)各抗原が誘導するT細胞反応の強度を評価し，サイトカイン産生などの機能解析により測定した。これらのパラメータを使用して、免疫優勢レベルを確立し、どの抗原を選択してVST製造過程に組み込むかを決定することができる。我々は各標的ウイルスにおいて少なくとも2つのウイルス抗原を認識し推進する.これにより，各目的ウイルスの複数の部分を認識するポリクローナルVSTを生成することができ，我々の候補製品のウイルス免疫脱出リスクを最小限に抑えることができる.

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ドナー選択-サイトカインＴＭ

次にサイトカインを使ってＴＭ次の図に示すように、VSTを生成するドナーの最適な組み合わせを選択するためのアルゴリズム。サイトカインＴＭ我々の標的患者集団のヒト白血球抗原タイプを、異なる健康で合格した血清陽性ドナーと比較し、ドナーのサブセット、すなわちミニライブラリーを決定し、これらのドナーは、合計95%を超える患者に適切な部分一致VSTシリーズを提供する。冗長性を確保し、各患者に複数のVST回線オプションを有するために、私たちは同じ戦略を使用して1つまたは複数の追加のミニ銀行を確立した。これにより，VST銀行が患者をカバーする広さと深さを確保することができる。

図7.Cytokinの実現ＴＭドナーを選択してVSTミニライブラリを生成するのに有効なアルゴリズム

ステップ2：高速で拡張可能な既製VST製造

我々の特許製造プラットフォームを用いて、凍結保存された既製療法として使用可能なポリクローナルVSTsを選択的かつ効率的かつ迅速に増幅する

VSTsを選択的に活性化と増幅するために、著者らは重複した免疫優勢ウイルス標的抗原のポリペプチドバンクを用いてドナー末梢血単核細胞(PBMC)を刺激し、成長因子を添加した細胞培養液中で約2週間刺激した。この間，ポリクローナルVSTは刺激·拡張され，ウイルスに感染していない患者細胞と反応し，GVHDなどの毒性をきたすT細胞の選択が中止される可能性がある。また，ウイルスごとに，少なくとも2つのウイルス抗原に対して，ウイルス免疫脱出のリスクを最小限に抑える.一旦生成されると、これらのVSTは安定して低温保存状態に維持され、直ちに患者の進入を可能にする。個人ドナーによる生産のたびに数百種類の候補製品用量が発生する。

単一増幅工程で同種異体，既製VSTを産生することができ，抗原競合を最大限に減少させ，ポリクローナルを維持することができる。したがって，我々のポリクローナルVSTはヘルパー(CD 4+)と細胞毒性(CD 8+)ウイルス特異的T細胞からなり，我々の各標的ウイルス抗原またはウイルスポリペプチドの複数の部分を認識し，異なるHLA対立遺伝子によって提示される。したがって，我々の製品候補を部分HLA適合型に基づく患者に渡すことができる。同種異体VST細胞株と感染患者との間の部分HLA一致は、注入されたT細胞がウイルス感染細胞を認識し、選択的に死滅させることを可能にする。

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臨床試験の研究製品の供給を促進するため、著者らは現在外部cGMP CMOでPOosolucelとALVR 106を生産し、cGLP契約テスト実験室ネットワークを利用している。ElevateBioの細胞治療の専門知識を用いてVST療法を開発·製造し，臨床試験や商業化に用いることも可能である。ElevateBioはすでにElevateBio Basecamp，Inc.，またはBasecampと呼ばれており，その付属会社の製品を生産するための集中型細胞や遺伝子治療開発·製造施設に取り組んでいる。したがって、私たちはまたElevateBio Basecampを私たちの製造ネットワークに追加する。

ステップ3：細胞マッチングＴＭ患者は同種VST治療を受けました

Cytomatchを用いて患者ごとに適切なVST線を迅速に決定するＴＭハイリスク患者がすぐに治療されることを確保するアルゴリズムです

著者らの過程の最後の構成部分は著者らの既製同種異体VST療法の臨床応用と関係がある。“細胞マッチング”ＴＭアルゴリズムは患者のVST細胞系治療の選択を指導した。患者と関連するVST細胞系との間のHLA適合レベルに基づいて、特定の薬剤ロットを選択して注入し、2つのHLA対立遺伝子一致を最低閾値に設定する。最良のVST−細胞株は迅速に認識され，すぐに梱包して治療センターに搬送することができ，そこでは追加的な操作を必要とすることなく解凍して患者に注入することができる。

私たちの高度に革新的な同種VST治療候補案は

著者らの同種異体、既製VST治療候補方案は、生命を脅かすウイルス性疾患を有する患者のウイルス特異的T細胞免疫を回復することを目的としている。我々の独自のVST治療プラットフォームは、単一または複数のウイルスに対する商業規模の同種細胞治療を産生するために使用することができる。私たちはすべての細胞療法の世界的な開発権と商業化の権利を持っている。

図8 allVirのパイプ

ポソルーセル

著者らの主要な候補製品POSSIOLUCELは6種類のウイルス病原体に対する多VST療法である：ADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6とJCVであり、それは根本的に免疫損傷患者の治療構造を変える可能性がある。

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我々は最初に免疫機能が低下したHCTやSOT患者に重点を置き，これらの患者は生命を脅かすウイルス感染の高いリスクがあり，以下の点に重点を置いた

POSSELUCELはウイルス特異的T細胞免疫を回復し、活発なウイルス感染と関連疾患を根絶することを目的としている。PoolucelはHCTやSOT患者や他の日和見感染ハイリスク群のウイルス感染管理を根本的に変更する可能性があると信じている。経口避妊薬はウイルス関連の発病率と死亡率を大幅に減少または予防し、他の破壊的ウイルス疾患を有する患者の予後を大きく改善すると信じている。

治療および予防のためのPOSSO−2期データの強度に基づいて、FDAは、進行中の3期臨床試験で評価されている3つの適応のそれぞれに、BKVによるHCの治療、異遺伝子HCT後の成人および小児のADV感染の治療、およびPOSSO−HCTの6つの標的ウイルスによる臨床重大な感染および疾患の予防のためのPOSSIOL再生医学高度療法(RMAT)の称号を付与している。同様に、第二段階POC治療試験によるデータと肝心な医療需要に基づいて、ヨーロッパ薬品管理局(EMA)はすでにADV、BKV、CMV、EBVとHHV-6の深刻な感染を治療するための卵管上皮優先薬(Prime)を許可した。POSOLEUCELはPRIMEとRMAT認証を同時に取得した最初の7つの研究療法の1つであり，3つのRMAT認証を獲得した唯一の研究療法であることが知られている。これらの指定は、より速い開発プロセスを招くこともなく、候補製品がFDAまたはEMAの承認を得る可能性も増加しない可能性があるが、PrimeおよびRMAT指定は、我々の開発努力を支援するためにEMAおよびFDAの相互作用を増加させ、規制審査プロセスを加速させる可能性があると予想される。さらに、FDAは、ウイルス関連HCの治療のためのPoolucel孤児薬物称号を付与し、EMAは、これらのウイルス感染または疾患の潜在的予防を含むHCT患者の標的ウイルスを治療するためのPoolucel孤児薬品称号を付与する。

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同種血球移植患者のPosolucel

HCTプレコンディショニング方案は通常患者自身の幹細胞を完全に除去する必要があり、この過程は骨髄郭清術と呼ばれる。これらの患者は正常に機能する免疫系がないため、ドナー幹細胞が足場に立つまで、あるいは骨髄を移植し、骨髄を再充填するまで、深刻な免疫障害状態にある。その間、これらの患者は感染を受けやすい。次の図に示すように，われわれのVST候補療法は重要な役割を果たし，患者自身が免疫機能がほとんどない場合に骨髄清髄治療を行い，ドナー幹細胞を移植して生理レベルに拡張した後に免疫系を再建すると信じている。この重篤な免疫障害の間に免疫力を回復することにより，われわれのVST候補療法はウイルス関連の発症率や死亡率を有意に減少または防止し，患者の予後を著しく改善すると信じている。

図9.POSSELUCELは、患者自身の免疫系が回復するまで、ウイルス疾患の治療および予防のために使用される

異遺伝子HCT患者の約90%では，抑制された免疫系は，以前潜伏·静止状態にあったウイルスの再活性化を可能にしている。また，60%を超える異遺伝子HCT患者は絨毛後細胞を標的としたウイルスの再活性化を経験した。これらのウイルス感染は多臓器疾患と多臓器不全を招くことができ、生命を脅かす可能性があり、通常入院治療が必要である。HCTに関連するすべての死亡の20%以上が感染によるものと推定されている。移植後の多くのウイルス感染を治療するためのFDAやEMAが承認されていない現在の抗ウイルス療法は，腎不全や骨髄抑制を含む顕著な毒性と関連している。

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異遺伝子HCT患者POL−2相POCの臨床結果

われわれは2期開放ラベルPOC試験でPoolucelを評価し，この試験では難治性感染を治療した異遺伝子HCT患者58名がVSTsを受けた。私たちはこの裁判を魅力と呼ぶ。

CHARMSの主な目標は、持続ウイルスの再活性化または感染したHCT患者に対して部分的に一致する6種類のウイルスに対する多VST療法の実行可能性と安全性を決定することである。患者がADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6および/またはJCV感染があり、標準的な抗ウイルス治療を受けているにもかかわらず、再発、再活性化、または持続感染がある場合、任意のタイプの同種移植を受ける資格がある。

図10.Charms-フェーズ2，概念検証，オープンラベル実験設計

治療計画には最初の単回輸液2 x 10が含まれている7ヒト白血球抗原部分が一致する多VST/m2それは.患者が1回目の輸液後28日以内に部分応答やPRが出現した場合，ウイルス負荷が50%以上低下したという定義により，1回目の輸液後28日目から最大4剤の追加用量を獲得し，28日目から週1回受ける資格がある。

CHANESの治療効果の終点はウイルス負荷量で測定した目標感染の消退、及び主要な研究者によって確定された臨床バイタルサインと症状の消退である。シナリオによると、臨床とウイルス学的反応は6週間前に評価を行い、実行可能な場合は他の時点で評価を行う。完全応答或いはCRはウイルス負荷が正常範囲に回復し、臨床症状とバイタルサインの消失と定義される。PRは、ベースラインよりもウイルス負荷量が少なくとも50%減少するか、または臨床症状およびバイタルサインが50%改善すると定義される。無反応またはNRは安定期または進行性疾患として定義される。

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CHARMS試験で登録·治療された58名の独特な患者の人口学と臨床特徴を表1に示す。これらの患者は1~7人のヒト白血球抗原対立遺伝子に一致する卵管妊娠治療を受けた。この臨床試験では，部分的に一致したVSTの送達は通常耐性が良好であることが認められた。これらの最終試験結果は2023年1月の“臨床癌研究”誌に発表された。

aCharms試験は58名のユニークな患者を治療した。1人の患者が2回入選し，まずADV治療を受け，その後JCV治療を受けた。この患者は2回計算され，1回は安全のため，もう1回は有効であった。HHV-6患者1人の応答率は評価できなかった。

表1.Charms臨床試験患者の人口統計と臨床特徴

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臨床とウイルス学的反応

輸液後6週間で奏効率を評価した58名のうち，55名の患者がCRまたはPRを有し，95%の応答率を以下の図に示す。12人の患者は、少なくとも2つの異なるウイルスに同時に感染し、そのうちの10人の患者(83%)は、注入6週間後に絨毛ウイルスに反応した。これは既製の絨毛膜を用いて多種のウイルス感染患者を治療する潜在力があることを示している。

図11.POSSELUCEL第二段階概念検証試験(CHARMS)：58名の独特な患者の6週間以内のウイルス性疾患患者に対する全体応答率は95%であった

Vivo VSTの長期化

HCT患者に架橋免疫を提供するためには、同種異体既製VSTsは持続的に存在しなければならず、移植された幹細胞移植および患者の自己免疫機能が回復するまで、持続的な抗ウイルス保護を提供しなければならない。著者らの卵管後細胞が患者の体内でどのくらい持続するかを検証するため、著者らは循環T細胞のポリペプチドエピトープ特異性を測定し、注入したT細胞と内因性ウイルス特異性T細胞を区別した。われわれがテストした16名の患者のうち，11名の同種異体VSTが12週間持続していることが確認できた。

セキュリティ構成ファイル

CHARMS試験で収集した初歩的な安全性結果に対する全体的な分析により、使用後の排卵蛋白治療は全体的に耐性が良好であることを表明した。

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CHARMS試験における安全監視は、以下の表に示すように、GVHDおよび深刻な有害事象(SAE)の評価を含むいくつかの評価を含む。全体的には，研究期間中に23例の死亡が発生した；これらの死亡はいずれも研究治療と関係があるとは考えられなかった。死亡例23例中6例が急性呼吸症候群の救急治療に関与しており，5例の死亡は議定書で規定されている急性呼吸窮迫症候群の報告期間内に発生していた。8例(13.8%)の患者は治療関連TEAE 3級を発生したが，TEAEによる介入中断や中断はなく，用量制限毒性もなく，治療関連TEAEによる死亡もなかった。

全体的に言えば、安全性研究結果はGVHDの既知のリスクを含む同種異体血球移植患者の持続及び/又は難治性ウイルス感染群の期待結果と一致する。これまで，同種HCTを受けた患者で発見されることが期待されてきた安全発現以外に，明らかな安全シグナルは検出されていない。

表2.CHARMS実験における深刻な有害事象とGVHD

ウイルス性出血性膀胱炎の治療

HCはHCT後のBKVの主要な臨床表現であり、児童と成人患者の中でそれぞれ8-25%と7-54%を占める。HCはADVおよびCMVを含む他のウイルスによって引き起こされることもできる。しかし，C型肝炎症例の90%までがBKVによるものであった。

65~90%の人が10歳までにBKVに感染した。多くの感染は無症状であるが，ウイルスは体内に潜伏しており，主に生涯腎臓細胞に存在する。BKVは免疫障害中に再活性化し，HCT患者の尿の半分以上でウイルスを検出することができる。

半分以上のHC患者は凝塊形成と/或いは深刻な膀胱出血が出現し、腎機能障害を伴う。出血は生命に危害を及ぼす可能性があり、泌尿外科干与を行う必要があり、膀胱切除或いは膀胱切除術を含む。HCの臨床所見には腎機能障害や不全，尿中の血による鮮紅色の尿の出現，重篤な腹痛や虚弱があり，持続的な麻酔性輸液が必要となることが多い。

最近193名の同種血細胞移植後のBKV自然病歴に対する展望性多中心試験により発見された

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FDAやEMAが承認したウイルス関連HCを治療する方法は現在のところない。現在の看護基準はHC症状と表現に対する支持的看護に依存している；膀胱洗浄による血液凝固塊閉塞の回避，麻酔薬による苦痛軽減，高圧酸素治療，コントロールできない出血症例での膀胱切除術，急性腎不全時の透析である。抗ウイルス薬であるシドフォビルはタグ外でウイルス関連肝炎の治療に用いられることがある。しかし、シドフォビルは腎臓毒性と関係があり、これはウイルス関連性HC自体による腎臓損害を悪化させる可能性がある。

Posolucel臨床データ(BKVと略記)

われわれの2期概念検証試験では，評価可能なBKV病患者27名を治療し，注入後6週間で100%の全体的な緩解を得た。総応答率は、レジメン基準で説明されているように、注射後6週間以内にPRまたはCRに到達するように定義される。

アメリカ国立癌研究所膀胱炎分級表を用いて、23例の卵管液体貯留患者のHC重症度に対して回顧性分級を行った。これは3人の内科医が臨床と実験室ファイルのグラフに基づいて独立して実行されている。これらの輸液後治療を受けた患者は疾患の重症度の迅速な改善を示し，それぞれ43%，61%，74%の患者で注入後2，4，6週に肉眼血尿の完全消退を認めた。

図12.卵胞刺激ホルモンによる治療後のBKV−HCの消退時間

BCMが行った回顧研究では、現在の看護基準を受けたBK-HC平均3級の児童異遺伝子HCT患者33名のうち、36%の患者のみが6週間で軽快した。また、10%未満の患者が2週間で軽快した。

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著者らは、著者らのデータは初歩的な証拠を提供し、異体絨毛膜性腺刺激ホルモンがウイルス関連性HCを有する異遺伝子HCT患者が満足されていない医療需要を満たす潜在力があることを表明した。

臨床発展計画

私たちは第3段階ウイルス関連HC登録試験を開始しましたこの3期多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験はプラセボと比べ、卵管妊娠後に同種異体血球移植後のウイルス関連性肝炎患者を治療する安全性と有効性を評価することを目的とした。主な終点は肉眼血尿が消失する時間である。これらのHCT患者はよく多重ウイルス感染を経験するため、二次終点はADV、CMV、EBV、HHV-6とJCVのウイルス負荷量の減少を含む。

図13.ステップ3，マルチセンター，ランダム，二重盲検，プラセボ対照のウイルス関連HC試験設計

EMAが許可したPrimeと孤児薬物名のほか、posolucelはFDAのRMAT名を獲得し、同種異体HCT後の成人と児童のBKVによるHCの治療に用いられた。RMATの指定は，我々の開発努力を支援するためにFDAのインタラクションを増加させ，製品承認の規制審査過程を加速させる可能性があると予想される.

アデノウイルス感染の治療

ADVウイルス血症は32%の児童異遺伝子HCT患者と6%の成人異遺伝子HCT患者に発生する。Hct環境では，患者は再活性化または再曝露によりADV病が出現する可能性がある。感染は通常移植後2~3ケ月の間に発生し、発病率と死亡率の重要な原因である。HCT患者のADV関連疾患の範囲は，軽微な胃腸や気道症状から重篤な出血性腸炎，出血性膀胱炎，腎炎，肝炎，肺炎，脳炎，心筋炎，および肝不全にしばしば関与する潜在的致命的な多臓器障害までである。ラベル外使用シドフォビルは，ウイルス複製の制御と播種性ウイルス血症の予防のための現在の看護治療基準として確立されている。しかし、投与量にかかわらず、その治療効果は限られており、腎臓に対する毒性と低いバイオアベイラビリティのため、その使用も制限されている。これまで動力充足，無作為，対照良好な試験は行われておらず，シドフォビルの使用は対照と比較してアデノウイルス病に対して有意な効果があることが証明されている。

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POSSELUCEL臨床データ−ADV

われわれのCHARMS試験では，ADV感染患者の83%が輸液後6週間で応答を得た。

臨床発展計画

我々は2021年末に3期ADV試験を開始した。3期試験は多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、ADV感染を有する児童と成人異遺伝子HCT患者に対する卵管後治療の安全性と有効性を評価することを目的とした。

図14.3期無作為、二重盲検、プラセボ対照のアデノウイルス治療試験設計

赤血球容積患者の多ウイルス感染と関連疾患の予防

約90%の同種HCT患者は、BKV、CMV、ADV、EBVまたはHHV-6に関連する少なくとも1つの感染を経験し、60%以上の患者は、同種HCT後100日以内にこれら5つのウイルスのうちの2つ以上による感染を経験している。移植患者の中でウイルス感染に関連する発病率と死亡率が増加するため、ウイルス疾患の予防は患者全体の健康と生存に非常に重要である。予防療法と先制療法は疾患予防のための2つの主要な戦略であり，前者はウイルス感染のリスクのある患者に対する治療，後者は血液中にウイルス複製の証拠がある患者に対する治療である。臨床ガイドラインは、CMV或いはADVに感染した異遺伝子HCT患者は毎週ウイルス複製をモニタリングし、少なくともHCT後の前三ケ月に敏感な診断技術を使用すべきであることを提案した。単一療法移植患者の多様なウイルス疾患や感染を予防するためのFDAやEMAが承認された抗ウイルス療法は現在のところない。サイトメガロウイルスのみでは，リトモビルは血清陽性患者のサイトメガロウイルスの使用が許可されている。しかし，レオモビルの使用に伴い，薬剤耐性のCMVが出現し，その用途を制限または制限する可能性がある。

POSSELUCEL臨床データ−HCT患者の多ウイルス予防−

この開放研究において、26名の異体絨毛膜移植を受けたハイリスク異体血細胞移植患者のうち、22名(85%)の患者は少なくとも1種の異体絨毛膜移植目標ウイルスの再活性化を経験した。予想ウイルスの生存率は非常に高いが、14週目には3例の臨床上意義のある感染しか観察されなかった。これらの結果は、このハイリスク患者群の中で、臨床上意義のあるウイルス感染或いは疾病の予想発生率が大幅に低下したことを示している。バイオマーカー解析では，ウイルス制御が機能性VSTの拡張に関与しており，輸液期間と最長14週間後に絨毛膜後の存在が確認された

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最後に点滴をします。
 

12週間を超える期間では，最大7剤を使用した後の絨毛膜の治療は通常耐性が良好であり，意外な安全シグナルはなかった。GVHDの発生率と重症度はこのハイリスクallo-HCT群の予想と類似している。治療に関連する重篤な有害事象3例(12%)を報告した。サイトカイン放出症候群の報告はない。
 

臨床発展計画

多ウイルス予防のための開放ラベル第二段階POC研究の初歩的なデータに基づいて、著者らは多ウイルス予防のためのPOSLUCELの全世界登録第三段階マルチセンター、ランダム、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を開始した。この研究は北米、ヨーロッパ、アジア、オーストラリアの患者を募集している。

図15.ステップ3，無作為，二重盲検，プラセボ対照の多ウイルス予防試験設計

腎移植患者BKV感染の治療

KT患者におけるBKウイルスの再活性化は，免疫抑制誘導治療の強化と免疫抑制治療の維持によるT細胞免疫不全である。BKVの再活性化は間質性腎炎と進行性同種異体移植損傷を引き起こす。移植後のBKV再活性化の常規スクリーニングはすでに広く推薦され、大多数の移植センターで行われている。活動性感染過程におけるBKウイルス血症の早期診断と治療の目的は，BKV関連腎症に関連する同種異体移植失敗の予防である。20%に達するKT患者はBKウイルス血症を検出し、50%に達するBKウイルス血症患者はBK腎症に進展し、移植片機能と移植片生存率の低下を招く。BK腎症に進展したすべての患者のうち，半数近くが同種異体移植失敗を経験した。KT患者は生涯免疫抑制状態にあるため，BKウイルス血症とBK腎症の発症は移植後1年目に限らない。KT患者のBKウイルス血症あるいはBK腎症を治療するためのFDAやEMAの承認された治療法はない。治療は主に免疫抑制を減少させることを含む。しかし、これは患者の免疫を介した急性拒絶反応のリスクを増加させる。

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腎移植患者BKV治療の臨床資料

昨年末、著者らは概念検証、多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照の第二段階試験を完成し、泊舒舒によるKT患者BKV治療の治療効果を評価した。

図16.腎臓移植におけるBKウイルス治療の2期無作為、二重盲検、プラセボ対照試験設計

BKウイルス血症を有する腎移植患者に対するBKV後2期BKV治療研究の主な終点は，プラセボと比較した後アルブミンの安全性と耐性である。研究において、POSSELUCELは全体的に耐性が良好であり、POSSELUCEL投与群とプラセボの間にバランスのとれた安全性があり、不良イベントの発生率と重症度は潜在的な患者群と免疫抑制背景と一致する。絨毛を受けた後妊娠(2%)とプラセボ(5%)を服用した患者の輸液反応の発生率は低かった。死亡或いは移植片対宿主病或いはサイトカイン放出症候群の報告はない。ドナー特異的抗体の出現はあまり見られず，絨毛膜を受けた後妊娠(7%)やプラセボ(5%)を服用した患者での出現頻度は類似していた。中央リーダーの生検報告によると，3名の術後排卵を受けた患者に急性拒絶反応が発生し，これらの症例が研究薬物に関与しているとは評価されていない。

この研究の鍵となる副次的な終点は，絨毛膜後妊娠を受けた患者がプラセボを受けた患者と比較してBKウイルス負荷量の変化である。治療効果分析は，研究に入る前に免疫抑制が有意に減少した6名の患者を除外した。すべてのBKウイルス負荷指標において，Posolucelはプラセボに比べてより大きなウイルス負荷減少を実現した。卵管後患者の抗ウイルス反応は時間の経過とともに増加し，24週目に最大反応が認められた。このような臨床的意義のある治療効果は，2週間に1回後の絨毛移植を受けた患者や研究スクリーニングでウイルス負荷が高い患者の中で最も強い。

臨床発展計画

上述したバックラインデータは、この潜在的適応の次のステップに情報を提供し、実体臓器移植患者における我々のより広い戦略を提供するであろう。

SOT患者の多ウイルス感染と関連疾患の予防

HCT患者と類似しており、SOT患者におけるウイルス疾患の予防は移植片生存及び患者全体の健康と生存に重要である。すでに発表された臨床ガイドラインは、すべてのSOT患者の90%近くを占めるすべてのハイリスクと中リスクSOT患者はすべてCMVの予防的治療を受けるべきであり、CMVはPosucel標的の6種類のウイルスの一つにすぎない。

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現在，FDAやEMAが承認した抗ウイルス療法は，1つの療法によりSOT患者の多くのウイルス疾患や感染を予防していない。我々が行っている異遺伝子HCT患者の多ウイルス予防研究とBKウイルス血症を有する腎移植患者に対する我々の第2段階研究からのデータは，POC研究がSOT患者におけるマルチウイルス予防に潜在的な情報を提供する。

Posolucelが狙った他のウイルス

エプスタイン·バルウイルス

エプスタイン-バルウイルスは潜伏しているヘルペスウイルスであり、全世界の90%以上の人類に感染し、そして初回感染後に終身潜伏期を確立する。初回感染期間中，免疫活性を有する宿主は旺盛なcd 4を産生する+CD 8と+細胞免疫反応とこれらのT細胞は初回感染と任意の周期的なEBV再活性化を制御している。しかし、免疫機能が低下した患者の中で、EBVの再活性化は著しい発病率と死亡率を招き、制御されないEBVの再活性化は爆発性ウイルス血症を招く可能性があり、そして生命を脅かす移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)に進展する。

PTLDは任意の年齢とすべてのタイプの移植後に発生することができ、異遺伝子HCT患者のリスクは特に高いにもかかわらず。HCT後にEBV関連性PTLD或いはEBV-PTLDに発展する中間時間は2~4ケ月であった。発熱とリンパ節症はEBV-PTLDの最もよく見られる症状とバイタルサインであり、治療しなければ、PTLDは通常迅速に多臓器不全と死亡に進展する。ラベル外のリツキシマブはすでにEBV-PTLDの治療に応用されている。しかし、リツキシマブの反応は一般的ではなく、リツキシマブ耐性患者における死亡率は依然として高い。2022年12月、Tabelecleucelは、少なくとも1つの以前の治療を受けた再発または難治性EBV-PTLD患者の治療のために欧州で発売許可を得た；この細胞療法は現在他の地域で承認されていない。

われわれのCHARMS試験では，評価可能なEBV感染患者2名がPoolucel治療を受けた；注入後6週間までEBVの全体応答率は100%であった。

ヒトヘルペスウイルス6型

HHV-6は2つの変異体がある：HHV-6 AとHHV-6 B、それらはすべて異なるタイプの細胞に感染し、潜伏期を確立することができ、CD 4+Tリンパ細胞、単球と他の上皮細胞、線維芽細胞と神経細胞を含む。HHV−6 Aと因果関係にある疾患は現在のところなく，その自然歴史も不明である。対照的に、HHV-6 B原発感染は生命の最初の2年にどこにでもあり、時々小疱疹(ともいう)乳幼児紅疹6つ目の病気)ですその後のウイルス潜伏期は再活性化され、病気を引き起こす可能性がある。

HHV-6再活性化はHCT後脳炎の最もよく見られる原因である。病気は通常移植後2~6週間で発症する。最初のバイタルサインと症状は意識不明、精神錯乱、短期記憶喪失、抗利尿ホルモン分泌不適切症候群とてんかん発作を含む。長期的な結果は脳損傷、記憶欠陥と死亡を招く可能性がある。HHV-6はまた移植遅延、同種異体移植失敗、急性移植片対宿主病とサイトメガロウイルス再活性化と関係がある。FDAが承認したHHV−6治療法は現在のところない。非ラベル抗ウイルス薬の使用はいくつかの要因によって制限されている。更に昔ロビルは投与量制限の骨髄毒性と関係があり、これはHCTの移植を遅らせる可能性があり、シドフォビルは腎臓毒性と関係があり、リン酸ナトリウムも腎臓毒性と関係があり、及びそれに必要な投与経路による感染と深部静脈血栓のリスクを産生する。

われわれのCHARMS試験では，評価可能なHHV−6感染患者3名が輸液後6週間の治療を受け，総有効率は100%(3/3)であった。もう1人の患者はHHV−6の染色体統合の存在が認められ，奏効率分析から除外された。

ボソルーチェルのビジネスチャンス

医学的には大量のウイルス性疾患を有する患者を治療するための治療方法が切実に必要であり、これらの患者の現在の治療選択は限られているか、或いは選択がない。世界各地で壊滅的なウイルス疾患や感染を有する患者にサービスを提供する大きな機会を見たため、世界の排卵後の開発と商業化に集中している
 

我々が最初に発売したHCT患者のウイルス性疾患の適応の治療と予防については，毎年の潜在患者人口の約30%が米国，35%がEU，5%が日本，30%が世界の他の11の目標市場にあると信じている。2025年までに，我々の標的ウイルス疾患の治療と予防のためのPoosucelアドレス移植患者数は年間約41，000人のHCT患者に達すると予想される。一致或いは不整合の幹細胞ドナーが見つからないため、HCTプログラムに対する需要は大きく満たされていない。ウイルス疾患の治療と予防により，より多くの患者が一倍体相合のHCTプログラムの治療から利益を得ることができることにより，Posolucelはこの満たされていない医療需要を解決することができ，これは既存の同種異体HCTの中で最も増加の速いサブセットであると信じている。

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同種血球移植患者における1−リン酸フルクトース治療と多ウイルス予防

2019年，我々の目標市場では約38，000例の同種HCTが行われた。2025年までにこの数字は年間3%のペースで増加し，年間約45，000例の手術に達すると予想され，約41，000名の異遺伝子HCT患者が卵巣後治療を受ける資格があり，ウイルス関連HC，ADV，多ウイルス予防を治療する
 

小児と成人患者で観察されたウイルス関連HCの発生率はそれぞれ8−25%と7−54%であり，異遺伝子HCT後の発生率は自己HCT後の発生率より高く，特に半相合HCT後，移植後のシクロホスファミドへの曝露はGVHDの予防措置とした。2025年までに、毎年約6，700名の異遺伝子HCT患者がウイルス関連HCに発展すると推定されている。
 

ADVウイルス血症の児童異遺伝子HCT患者における発生率は32%であり、成人異遺伝子HCT患者における発生率は6%である。2025年までに，毎年約4500名の異遺伝子HCT患者がADVウイルス血症に発展すると予想される。
 

異なる遺伝子HCT患者の約90%が、少なくとも6つの標的ウイルスのうちの1つを活性化した。2025年までに，マルチウイルス予防のアドレス可能な患者集団は約41，000人の患者，ウイルス関連HCとADVのアドレス可能な患者集団を含むと予想される
 

国家骨髄ドナー計画の一分析では，HCTプログラムに対する需要は米国が行ったプログラム数より約290%高いことが算出された。ヒト白血球抗原相合或いは非一致を獲得した幹細胞ドナーの欠乏は異遺伝子血球移植需要が満足されない要素である。ドナーの範囲を拡大するために，健康な一次親族が通常ドナーとして機能する一倍体相合移植が開発されている。一倍体相合移植を行うドナーは，ほぼ完全に一致するのではなく，50%で患者と一致するだけでよい。より適切なドナーを見つけやすいほか，一倍体相合移植は通常，従来の血縁関係のないドナー移植よりも速い。より多くの患者がこのような潜在的疾患に対する根治治療選択をより迅速に受けることができるようにすることが重要である。半相合HCTの成功結果はT細胞の完全調節戦略の使用に依存し、逆に患者はウイルス疾患と感染の影響を非常に受けやすい。ウイルス疾患と感染を治療と予防することによって、Posolucelは一倍体相合HCTへの模式転換を加速し、より多くの患者にこの根治性のHCT過程から利益を得ることができると信じている。
 

固形臓器移植患者における2−リン酸フルクトース治療と多ウイルス予防

われわれはKT患者のBKウイルス血症とSOT患者の多ウイルス予防のためのPOSLUCELを開発している。2020年には，我々の目標市場では約114，000回のSOTが実行され，そのうち72，000回がKTSである.2025年までには年間2%の速度で126，000個のSOTに増加することが予想され，そのうち80，000人近くがKT患者であり，約110，000人のKTとSOT患者がBKウイルス血症と多ウイルス予防の絨毛後治療を受ける資格があると予想される
 

20%に達するKT患者はBKウイルス血症を検出し、50%に達するBKウイルス血症患者はBK腎症に進展し、移植片機能と移植片生存率の低下を招く。毎年14，000名を超えるKT患者がBKウイルス血症に発展し，卵管後治療から利益を得ることが予想される
 

すでに公表された臨床ガイドラインは、すべてのハイリスク(血清陽性ドナー/血清受容体或いはD+/R-)SOT患者と中等リスク(D+/R+とD-/R+)SOT患者はCMV予防を受けるべきであり、CMVは6種類のウイルス正卵胞標的の一つに過ぎない。ハイリスク患者は約SOT患者の18%を占め、中リスク患者は約69%を占める。2025年までに，すべてのSOTにおけるマルチウイルス予防のためのアドレス可能な患者集団は約110，000人の患者と推定され，BKウイルス血症のアドレス可能な患者集団が含まれる。

3−ホスファチジルコリン治療移植および免疫機能低下患者に関連する他のウイルス

EBV，HHV−6，JCウイルスに関連するウイルス疾患を有する移植患者においても，Posolucelは高度に満たされていない医療ニーズを満たすことができると信じている。EBV-PTLDは異遺伝子HCT後の深刻な合併症である。4%のHCT患者がPTLDと診断された。FDAが承認したEBV−PTLD患者の治療法は現在のところない。90%以上の人が2歳前にHHV-6に感染した。半分以上の異遺伝子HCT患者の中で、HHV-6が再活性化され、脳炎、移植遅延と移植片対宿主病(GVHD)の発生率が増加し、死亡率の増加を招く。一般群では80%の人がJCV血清陽性であった。JCウイルスによる原疾患PMLの発症率はHCT患者で上昇している。赤血球容積患者の中位生存時間

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PMLを有する患者は2年未満である。
 

移植患者は大量の破壊的ウイルス感染を有する患者の一部のみを代表しており，これらの患者は後排卵から利益を得る可能性が考えられる。他の免疫システムが弱い人は、一次免疫欠陥者、老人と幼児及び癌或いは癌治療により免疫システムが損傷した患者を含み、すべてウイルス疾患と感染による生命に危害を及ぼす結果の高いリスクに直面している。これらの目標患者群のすべては巨大な潜在市場を代表しているが、現有の治療方法は現在まだ開発或いはサービスが不足している。

私たちの商業化計画は

もし承認されれば、私たちは私たちの高度に革新的な既製VST療法を全世界範囲で商業化し、大量のウィルス疾病の生命の結果を脅かす患者にサービスするつもりである。最初に，われわれが移植患者を治療する晩期臨床療法を開始するために，世界大容量移植センターに焦点を当てたビジネスインフラを構築する。移植プログラムの大部分を実行する移植センターの数が比較的少ないことに基づいて，我々のVST療法の目標市場全体が小型グローバルチームでサービスを提供できると信じている。米国では約185個の幹細胞移植センターがあり，その中で上位70位のセンターでは80%の異遺伝子HCTが行われており，ヨーロッパの5つの主要国(ドイツ，フランス，イギリス，イタリア，スペイン)では約410の幹細胞移植センターがあり，その中で上位129位の中心で80%の異遺伝子HCTが行われている。また，米国には約240の腎移植センターがあり，そのうち上位100位のセンターで80%の移植が行われている。これらの移植センターの多くの人も，PosolucelやALVR 106を治療するために我々の鍵と概念検証試験に参加し，われわれの研究性VSTにおいて豊富な経験を持ち，われわれの療法の商業的発売と採用を支援すると信じている。著者らの最終的な進展に伴い、ウイルス疾患の生命を脅かす結果に直面する高リスク非移植患者にサービスを提供し、著者らは私たちの全世界の商業能力を拡大する。

私たちのチームは全世界で専門薬物の発売と商業化の面で豊富な経験を持っており、広範な患者接触を実現する上で良好な記録があり、それによって業界トップの製品を発売した。長期入院、多臓器疾患および不全、および死亡リスクの増加をもたらす深刻なウイルス性疾患、および現在限られているまたは治療選択のない疾患に対して、私たちの治療方法は世界の患者の生活と看護を変える可能性があると信じている。

移植に関連するウイルス疾患は医療システムに大きな負担をかけている

発病率と死亡率の増加に伴い、異遺伝子HCT患者中のウイルス疾患と感染は医療費用に重大な影響を与えた。著者らはウイルス関連性出血性膀胱炎を有する異遺伝子HCT患者とウイルス関連性HCのない異遺伝子HCT患者との間の経済負担、衛生資源利用と臨床結果を評価するために、実世界のクレーム分析を行った。研究者はDecision Resources Group Real World証拠データベースからの13，363名の2012年1月1日から2017年12月31日までの間に初めて(インデックス)異遺伝子HCT手術を行った患者を含む。以下の図に示すように，ウイルス関連C型肝炎を有するHCT患者の医療精算コストは有意に増加している(p

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患者はGHVDを患っていたかどうか。ウイルス関連性C型肝炎患者の入院時間(LOS)指数は比較的に高かった(P

図17.実世界クレーム分析ウイルスに関するHCと多様なウイルス感染の高い経済的負担を確認した

また，このクレーム分析は，二本鎖DNAウイルス感染(BKV，CMV，ADV，EBVとHHV−6)が増加した異遺伝子HCT患者は異遺伝子HCTを受けて1年以内の精算と医療資源利用負担が有意に高く，患者の結果が悪いことを示している。調整後の平均精算コストは：無ウイルス感染患者19.8万ドル、1種類のウイルス感染患者31.4万ドル、2種類のウイルス感染患者42.6万ドル、GVHDなし患者3種類或いは3種類以上のウイルス感染患者571，000ドルであった。GVHD患者では，感染が増加するごとに補償コストが高く，同様に大幅に増加し，3回以上感染した患者の補償コストは84.3万ドルであった。我々の結果は，先に発表した移植関連ウイルス感染に関する高い経済的負担の結果と一致している。

ALVR 106およびALVR 109 VSTによる呼吸器ウイルスの治療

呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、豚パルボウイルス、ヒトパピローマウイルスなどの呼吸器ウイルスとコロナウイルス、例えば新冠肺炎を引き起こすSARS-CoV-2ウイルスによる急性呼吸器感染は主要な公衆衛生問題である。例えば、呼吸器合胞体ウイルスによる毛細気管支炎は一歳以下の児童が入院する最もよく見られる原因である。承認された抗ウイルス薬物が不足して多くの呼吸器ウイルスを治療し、代替治療と予防戦略の必要性を強調した。

著者らは二つの破壊性呼吸器ウイルスに対するVST候補療法がある：ALVR 106、RSV、インフルエンザ、PIVとhMPVに対する同種異体既製多ウイルス特異性T細胞療法、及びALVR 109、SARS-CoV-2に対する同種異体既製VST療法。我々はまた、当時BCMと締結した賛助研究協定を修正し、私たちはBCM SRAと呼ばれ、彼らの初歩的な発見と開発を支持し、同種異体、既製、ウイルス特異的T細胞療法をSARS-CoV-2に対抗する。

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ALVR 106：VST療法による呼吸器ウイルス感染の治療

著者らは同種異体、既製のVST療法としてALVR 106を開発しており、4種類のよく見られる呼吸器ウイルス、RSV、インフルエンザ、PIVとhMPVの治療或いは予防を目的としている。ALVR 106はハイリスク群の深刻な呼吸器疾患に対する1/2期POC臨床試験が行われている。

図18.呼吸器ウイルス感染がハイリスク患者に与える影響

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臨床前データ

以下に示すように我々の臨床前研究は体外培養データにより、ALVR 106は健康な血清陽性ドナーから繰り返し産生され、反応細胞はすべての標的ウイルスに対して強力な抗ウイルス活性を有することが分かった。また，これらの細胞はウイルスに感染していない自己または同種細胞には対象ではない。これらのデータは、ALVR 106が患者に使用する際に抗ウイルス利益および安全性の潜在力を有することを支持すると信じている。

図19.ALVR 106は標的ウイルスに対して選択的な抗ウイルス活性を有し，ウイルスに感染していない標的を一定に保つ

赤血球容積患者の呼吸器ウイルス感染

40%もの異遺伝子HCT患者では，RSV，インフルエンザ，PIV，hMPVによる気道感染が検出された。これらの患者のうち、約半分の患者のウイルス感染は、症状が普通の風邪に似ているあまり深刻ではない上気道感染からはるかに深刻な下気道感染に発展し、深刻な症状は肺炎と毛細気管支炎を含む。これらのより深刻な感染は死亡率20%~45%と関連がある。

RSV

呼吸器合胞体ウイルスは移植後によく見られる感染性合併症であり、HCT患者における発生率は12%に達する。免疫能を有する成人では，RSV感染は通常上気道感染をきたし，咳，発熱，鼻水が特徴である。しかし，感染したHCT患者の約3分の2では，RSV感染は下気道感染に進展し，肺炎や毛細気管支炎を含む重篤な症状が特徴である。これらの感染は28%に達する発病率と死亡率と関係がある。HCT患者の呼吸器合胞体ウイルス感染の治療は主に支持性看護を含む。霧化リバビリン、またはRBVは、RSVの治療のためにFDAによって許可されているが、専用の霧化装置が患者の周囲のエアロゾルテントに接続される必要があるので、後方勤務で管理することは困難である。

インフルエンザ.インフルエンザ

46%もの異遺伝子HCT患者にインフルエンザ感染が認められた。インフルエンザを有するHCT患者の約20%が肺炎に進行しており，30日間の死亡率28%に関与している。免疫系が弱まった個人、老人と慢性病患者の中で、インフルエンザ感染は発病率と死亡率の主要な原因である。インフルエンザを予防するワクチンはあるが，HCT患者には一部しか有効ではない。既存の抗ウイルス薬はHCT患者の高耐性率と関係がある。

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PIV

PIVは主に幼児を影響し、上気道感染と下気道感染を引き起こすことができ、普通の風邪、咽頭炎、気管支炎、毛細気管支炎と肺炎を含む。免疫能のある個体では，先天免疫系と後天性免疫系の抗ウイルス反応により，これらの感染の過程は限られている。18%と高い免疫低下HCT患者はPIV感染に罹患し，肺機能低下，多臓器不全，移植片喪失を招く可能性がある。PIVに感染したHCT患者の死亡率は60%に達する。現在、FDA或いはEMAが許可したPIV感染ワクチン或いは治療方法はない。

HMPV

HCT患者の5~9%がhMPV感染を発症する。HMPVはどこにでもあるウイルスで、世界のほとんどの人口が5歳前からこのウイルスに接触している。多くの症例では，hMPVは上気道感染をきたし，その症状は一般風邪に類似している。しかし、21-40%のHCT患者のhMPV感染の中で、ウイルス感染は軽微な上気道疾患から深刻な下気道疾患に進展し、病死率は80%に達した。FDAやEMAが承認したhMPV療法やワクチンは現在のところない。

臨床発展計画

呼吸器ウイルス疾患を有する自己および同種赤血球移植患者に対する1/2期臨床試験は、米国患者を募集している。このPOC試験は、ALVR 106の安全性および有効性を評価するための標準治療を除いて、1/2期、二重盲検、プラセボ対照のALVR 106用量増加および拡大試験である。

図20.AVLR 106ステージ1/2 PoC試験設計

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ハイリスク群の呼吸器ウイルス感染：老年、青年、癌患者

先進国では、明確に定義されたハイリスク群があり、これらの群の中で、RSV感染は更に深刻な下気道感染に進展する可能性があり、3ケ月以下或いは早産の乳児、老人と免疫抑制患者を含む。児童の中で、毛細気管支炎と肺炎は最もよく見られる臨床表現である。呼吸器合胞体ウイルスは毎年約66，000から199，000人が死亡した。成人において、RSV感染は毎年3%-7%の老人と4%-10%のハイリスク成人で発展し、肺炎と気管支炎を招き、死亡を招く可能性がある。重要なのは、以前の感染は免疫力を与えることができないということだ。これまでFDAやEMAが承認したワクチンはなく，いずれの集団においても抗ウイルス薬や抗炎症薬による治療が感染時間や入院期間を減少させることが明らかにされていない。RSV感染を予防するための免疫予防として中和モノクロナル抗体palivizumabが開発されているが、その使用はハイリスク乳児に限られており、その有効性の証拠はより広い患者集団で限られているからである。

インフルエンザ.インフルエンザ

インフルエンザウイルス感染はかなりの発病率と死亡率を招く。世界保健機関(WHO)の推定によると、毎年の流行病は全世界の300-500万例の深刻な疾病を招き、インフルエンザに関連する呼吸器死亡は毎年約29万から65万人の間と推定されている。このうち，75歳以上の死亡率が最も高かった(100，000人あたり51.3から99.4人)。5歳以下の患者では，呼吸に関する死亡率も全体的に相対的に高かった(10万人あたり2.1から23.8人が死亡)。インフルエンザワクチンや抗ウイルス療法が利用可能であるにもかかわらず、これらの事件が発生する。アメリカの最近の研究により、ワクチン接種はA型或いはB型インフルエンザウイルス感染に対して38%の有効率しかないことを表明した。感染の場合、患者はオステタビルやザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤を使用する可能性がある。しかし，これらの抗ウイルス薬は病気経過早期に使用しなければならないだけでなく，インフルエンザウイルスに対する耐性を誘導する可能性がある。

PIV

PIVは世界で最もよく見られる気道感染の一つであり、児童と成人の上気道と下気道感染と関係がある。上気道感染から下気道感染まで最もよく見られるのは、高齢者と血液系悪性腫瘍を有する人を含む5歳以下の児童と免疫機能が低下した成人である。小児では，季節性流行病が下気道疾患入院例の40%，喘息例の75%を占めている。全体的に，5歳以下児が熱性気道疾患で入院した7%はPIVによるものであった。2016年の研究によると、毎年PIVによる小児科入院と救急室受診コストは2億ドルを超えると推定されている。PIVは成人呼吸器疾患の15%を占め、最もよく見られる表現は上気道感染或いは肺炎である。成人の約2.0%−11.5%が気道疾患で入院したのはPIVによるものであった。現在FDAやEMAが承認したPIVワクチンや抗ウイルス療法はなく，感染の治療には支持性看護が含まれている。

HMPV

他の呼吸器病原体と類似し、hMPVは上気道と下気道感染を引き起こすことができ、最も深刻な疾患は乳児、幼児、老人と免疫機能が低下した患者である。HMPVに関連する最もよく見られる診断は毛細気管支炎と肺炎である。病院あるいは外来環境における児童の研究により，hMPVは6%から40%の急性呼吸器疾患と関係があることが示唆された。他の呼吸器ウイルスと類似しており，ウイルスに接触すると免疫力が生じず，ほとんどの人が5歳までにhMPVに感染しているにもかかわらず，再感染は成人期全体に発生し，高齢者人口の発症率や死亡率に関与している。ある研究では，hMPV症例の46%が65歳以上の患者に発生し，その60%が入院していた。ある老年看護センターの別の研究では、50%の感染患者が気管支炎或いは肺炎が出現し、50%の死亡を招いた。現在FDAやEMAが承認したhMPVワクチンや抗ウイルス療法はなく，感染の治療には支持性看護が含まれている。

臨床発展計画

移植環境以外のハイリスク患者群でALVR 106をテストする予定である。

商機

ALVR 106は既成の同種異体VST候補療法であり、4種類のよく見られる呼吸器ウイルスに対して、この4種類のウイルスはHCTとSOT患者及びその他のハイリスク患者群の発病率と死亡率の重要な原因を代表することを目的としている。

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移植患者用ALVR 106

HCT患者では，呼吸器ウイルス感染は異遺伝子HCT患者と自己HCT患者に発生する。呼吸器ウイルスは移植後1年目または後に患者に感染する。著者らのALVR 106のターゲット群は異体と自己HCTを受けた患者を含み、彼らは下気道感染と上気道感染があり、下気道感染に進展するリスクは中或いは高い。

2025年までに北米，ヨーロッパ，アジア太平洋地域，ラテンアメリカの目標市場では，異遺伝子や自己HCT手術数が毎年3%のペースで増加し，それぞれ年間約42，000例と51，000例に達すると予想される。2025年までに、著者らは毎年16，000名近くのHCT患者がALVR 106目標の4種類の呼吸器ウイルスの一つに感染すると推定した。ALVR 106は1つ以上の標的呼吸器ウイルスに感染したHCT患者に有効であると信じられている。

呼吸器ウイルスはすべてのタイプのSOTS患者に感染することができ、大多数の文献は肺移植患者に対する破壊的な結果を述べているにもかかわらず。われわれの最初の目標群には，気道ウイルスにより入院した肺移植患者が含まれる。

2025年までに目標市場の新肺移植数は毎年2%の速度で増加し，年間約7000例の新肺移植に達すると予想される。我々のターゲット市場では，流行している肺移植群の規模は56，000人に近いと推定される。2025年までに、著者らは毎年12，000名を超える肺移植患者がALVR 106目標の4種類の呼吸器ウイルスの一つに感染すると推定した。

ALVR 106はハイリスク群に適用される：老年、青年、癌患者

大量の破壊的気道感染を有する患者のうち，移植患者はほんの一部であり，これらの患者はALVR 106から利益を得る可能性が考えられる。他の免疫系が弱い人は、一次免疫不全の人、老人と非常に若い人、そして癌或いは癌治療により免疫系が損傷した患者を含み、すべて気道感染の深刻な結果の高いリスクに直面している。これらの目標患者群のすべては巨大な潜在市場を代表しているが、現有の治療方法は現在まだ開発或いはサービスが不足している。

アンギオテンシン変換酵素による新冠肺炎の治療

新冠肺炎

SARS-CoV-2に感染することは深刻な生命を脅かすウイルス疾患の新冠肺炎を招く。新冠肺炎はすでに内因性T細胞の深刻な枯渇或いはリンパ細胞減少の代名詞になり、急性免疫不全を招き、感染者は圧倒的な肺炎にかかりやすく、時々致命的な肺炎である。肺部以外に、新冠肺炎は1種の多臓器疾患であり、心臓、腎臓、脳、肝臓と胃腸に影響し、血栓を招く。

これまでの研究では，65歳以上の患者の死亡リスクは30歳から59歳の患者より500%高いと推定されている。そのほか、深刻な新冠肺炎の他の危険要素は慢性肺疾患或いは心臓病、高血圧、糖尿病と潜在的な免疫損害を含む。そのため，新冠肺炎を有効に治療する方法の迅速な開発が求められている。

T細胞はSARS−CoVによる気道感染を含むウイルス感染の制御に重要な役割を果たすことが知られており，SARS−CoVはSARS−CoV−2と最も相同性の高いコロナウイルスであることが知られている。80%を超える新冠肺炎入院患者はリンパ細胞が減少し、CD_8~+とCD_4~+T細胞が減少した。T細胞数の減少は生存率と負の相関を示した。年齢の大きさにかかわらず、T細胞計数の減少は老年新冠肺炎患者と深刻な疾病を有する患者に普遍的に存在することが観察された。SARS−CoV−2免疫原性に関する更なるデータの出現に伴い，SARS−CoV−2特異的T細胞の重要な保護作用が認識されるようになってきた。

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ALVR 109

ALVR 109はSARS-CoV-2に対する候補T細胞製品であり、ポリクローナル(CD 4+とCD 8+)VSTsから構成され、これらのVSTsは健康、合格した血清陽性ドナーから由来し、目標は免疫原性ウイルス抗原である。次のように臨床前に体外培養BCM SRAが開発したデータによると，ALVR 109はSARS−CoV−2抗原を示す標的細胞に対して非ウイルス感染の標的細胞に影響を与えることなく選択的な細胞溶解活性を示すことが示唆された。IDWeek 2021で公表された臨床前データにより、ALVR 109は抗ウィルス活性を有し、そして多種のSARS-CoV-2変異株をカバーできることを表明した。

図21である.ALVR 109はSARS-CoV-2に対する選択的細胞溶解活性を示し、同時に非ウイルス感染標的の完全性を維持した

最近の出版物では，ALVR 109の耐性は良好であり，4名の移植と非移植患者の臨床改善に関与しており，細胞は注入後に拡張し持続的に存在している。ALVR 109は同情的に免疫損傷患者に応用する積極的な報告もすでに発表と提出し、2022年アメリカ移植大会での講演を含み、ウイルス特異性T細胞方法による免疫損傷患者の呼吸器ウイルスの潜在的効用を治療するために重要な見解を提供した。
 

ALVR 109の開発は，新たに出現したウイルス病原体に対応するために，新たなVST候補療法を迅速かつ効率的に開発できることを証明した。私たちは銀行と協力してハイリスク患者の方法を提供しています離体する−健康な免疫ドナーによって産生される拡大VST療法は、潜在的な免疫不全を解決することを目的としている。また，VST療法は前向きに準備されているため，ただちに既製療法として使用可能である。これらのVST療法はポリクローナルであり，複数のウイルスが発現する抗原に対してウイルス点変異の影響をあまり受けにくく，この変異は通常薬剤耐性を引き起こすと考えられる。私たちは、これらの機能は、現在開発されている他の方法とは異なる方法を提供すると信じている。

臨床発展計画

我々はSARS-CoV-2ウイルスと新冠肺炎の大流行の変化をモニタリングして、私たちのより広範な研究開発の組み合わせと優先事項を背景にこの計画の次の行動を指導している。

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ALVR 107：VST療法によるB型肝炎ウイルスの治療

B型肝炎ウイルス

推定によると、全世界のB型肝炎ウイルスの流行率は2.92億から3.6億人の間であり、その中の約2.6億人は慢性B型肝炎ウイルス感染を患っている。B型肝炎ウイルスは西太平洋とアフリカ地区で最もよく見られ、そこでは約6%の成人人口が感染を受けている。対照的に、ヨーロッパとアメリカの地域はそれぞれ約1.6%と0.7%の人しか感染していない。約30%の慢性B型肝炎患者は肝硬変に発展し、その中の23%近くの患者は肝硬変に発展した5年以内に死亡した。

現在、慢性B型肝炎の治療選択は一生抗ウィルス治療を含み、ウイルス複製を抑制する。これは肝硬変の進展を緩和し、肝癌の発病率を低下させることができる。しかし、今のところ治癒する方法はない。

上述したように、慢性B型肝炎ウイルス感染は顕著な発病率と死亡率と関係があるだけでなく、内因性B型肝炎ウイルス特異性T細胞反応性が弱い或いは欠乏と関係がある。対照的に、臨床回復と有効な抗ウィルス治療はB型肝炎ウイルス特異性T細胞の持続ウィルス制御と関係がある。そのため、B型肝炎ウイルスを治癒できる既製VST療法は深刻な満たされていない医療需要を満たすことができる。

養子T細胞治療が機能的治療を実現する潜在力の概念が確立されている。台湾で2005年に“血液”誌に発表された研究によると、同種HCT移植を受け、自然B型肝炎免疫能を有するドナーからの細胞を受けた慢性B型肝炎患者のうち、65%の患者が移植後に機能性B型肝炎ウイルスの治癒を実現した。

ALVR 107

ALVR 107は同種異体、既製のVST療法であり、B型肝炎患者を治愈することを目的としている。ALVR 107は条件を満たす第三者健康ドナー製VSTライブラリからなり，これらのドナーは感染症病原体と疾患リスク因子の事前スクリーニングを経ている。これらのドナーを選択したのは，患者集団のヒト白血球抗原多様性を反映して適応するためである。

臨床発展計画

2022年にALVR 107によるB型肝炎ウイルスの治療と治癒の臨床前と能力INDの研究を完成し、POC研究への進出を支持した。同社は完成後の排卵管3期登録研究後にALVR 107の臨床開発を開始する予定である。

競争

生物製薬業界の特徴は技術が迅速に進歩し、競争が激しく、独自製品を高度に重視していることである。私たちは、私たちの革新とノウハウ、幹部と科学チームの専門知識、およびElevateBioとBasecampで細胞治療過程の開発と専門知識を獲得する機会が私たちに競争優位を提供すると信じているが、私たちは製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関、公共および民間研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発に成功し商業化しようとしているVST療法は，既存療法や将来出現する可能性のある新しい療法と競争する可能性がある。

私たちの多くの競争相手は、単独でも彼らとのパートナーでも、市場で私たちよりも成熟した存在を持ち、私たちよりも多くの財力、技術、人的資源を持っているかもしれない。競争相手はまた、合格した科学、販売、マーケティング、管理職の採用と維持の面で私たちと競争している。大手·成熟会社との協力により、比較的小さいか早い段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性がある。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のあるどの製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少ない、またはより深刻ではない、あるいはより安い製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス潜在力は減少または解消されるかもしれない。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立したり、私たちの開発をもっと複雑にしたりする可能性がある。

承認されれば，われわれのVST療法は，われわれVST療法が目標としているウイルス疾患の治療·予防に用いられる細胞療法や抗ウイルス薬と競合する。

細胞療法

FDAが承認した細胞療法は，我々が対象としているウイルス疾患や感染を治療または予防するための細胞療法は現在のところない。Atara BioTreateutics，Inc.のEbvallo≡(Tabelecleucel)は既製の同種異体T細胞免疫療法であり、EBV+PTLD(EBV関連移植後リンパ増殖性疾患)を有するHCTとSOT患者に適用され、2022年12月にヨーロッパのマーケティング許可を得た。

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抗ウイルス薬

現在，FDAやEMAが承認した抗ウイルス療法はほとんどの移植後のウイルス疾患や感染を治療しておらず，現在の抗ウイルス療法は腎不全や骨髄抑制を含む顕著な毒性と関連している。著者らはいくつかのウイルス性疾患に対して抗ウィルス薬物を提供したが、患者の発病率と死亡率は依然として非常に高い。また，薬剤耐性のため，これらの抗ウイルス薬の有効性は限られている。同様に，ワクチンなどの予防法にも限界があり，免疫抑制の患者，高齢者，有効な免疫反応が生じない小児には機能しない可能性がある。われわれの同種異体，既製VST候補療法の適応に対して，現在利用可能な抗ウイルス療法は以下のとおりである。他の説明がない限り、FDAは私たちの標的ウイルス疾患を治療または予防するための抗ウイルス療法を承認していない：

Posolucel：CMV疾患の予防のためのvalganciclovir、ガンシクロビルおよびletermovir、および難治性CMV感染/疾患の治療のためのmaribavirに加えて、FDAによって承認されていない製品は、同種HCTまたはSOT患者のADV、EBV、BKV、HHV-6またはCMV感染またはそれらに続発する疾患の治療に使用されている。また，移植患者の多重ウイルス疾患や感染を予防するためのFDAやEMAが承認された抗ウイルス療法は現在のところない。シドフォビルはラベル外でHCT患者におけるBKV関連HCとADV感染の治療に使用されることがある。また，ベラ治療会社はKT患者BKVを治療するためのMAU 868の第2段階臨床試験を完了し，HCT患者のBKV膀胱炎の治療のためのMAU 868の開発を模索している。Memo治療会社のMTX-005は1種の治療性抗体候補薬物であり、現在腎臓移植患者のBKV感染を治療する第一段階の開発中である。Helcell社はHCT患者のCMV感染を制御するために、その三重ワクチンの第二段階臨床試験を行っている。リツキシマブは、関節リウマチおよびB細胞非ホジキンリンパ腫の治療のために承認された抗ウイルス薬であり、HCTおよびSOT患者のEBV感染の治療に非タグで使用される。ブリンドホビルはシドフォビルの脂質結合体であり、SymBio製薬会社によって早期に開発され、異遺伝子HCT後のアデノウイルス疾患の治療に用いられる。AiCurisは移植腎臓におけるBKウイルス感染を防止するためにAIC 468を早期に開発している。最後に、免疫グロブリン(IVIG)の静脈内投与はすでに腎臓移植患者のBKV関連性腎症の予防と治療に探索されたが、HCT患者には適用されなかった。腎移植患者においても，IVIGが通常使用されている治療効果データをサポートすることは限られている。

ALVR 106：FDAはすでにリバビリン(エアロゾル)が児童呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に応用することを許可し、パビズマブは2歳以下の児童の呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に応用する。リバビリンはまた、HCTとSOT患者のRSV感染およびHCT患者のPIV感染とhMPV感染の治療または予防に用いられる。アスリコンはnirsevimabの二期臨床研究を行っており，免疫障害児のRSV感染の治療に用いられている。HCTおよびSOT患者のインフルエンザ感染の治療に使用される、オセルタビル、ザナミビル、バラシャビルおよびパラミビルを含むいくつかの承認された抗ウイルス薬。安盛生物製薬会社はDAS 181の第2段階臨床試験を行い，インフルエンザ感染の治療に用いている。いくつかのワクチンはFDAによって承認されており，臨床開発中であり，インフルエンザ感染予防に用いられている。安盛はまた，DAS 181の第3段階臨床研究を行い，免疫低下患者のPIV感染を治療している。

ALVR 107：多くの抗ウイルス療法がFDAによって承認され，臨床開発中であり，慢性B型肝炎感染の治療に用いられている。しかし、現在これらの慢性B型肝炎の治療選択は一生抗ウィルス治療を含み、ウイルス複製を抑制する。これは肝硬変の進展を緩和し，肝癌の発症率を低下させることができるが，治癒する方法はないのが現状である。

知的財産権

私たちの知的財産権は私たちの業務に重要であり、私たちは米国と国際的に私たちのための特許技術、改善、プラットフォーム、候補製品とその構成要素、新しい生物発見、新しい治療方法および潜在的な適応、および私たちの業務のために重要な他の発明の獲得、維持、擁護、特許保護を含むそれを保護するために努力している。私たちの候補製品については、通常、私たちが最初に求めた特許保護は、物質の成分、製造方法、使用方法を含む。我々の候補製品の開発過程全体において、追加の医薬製剤、使用方法、および製造を含む商業的成功を向上させる可能性がある特許保護を決定する他の方法を求める。

2023年1月18日現在、私たちの特許組み合わせは、ベラー医学院(BCM)によって当社の分野で独占的に許可された10個の特許シリーズ(うちの1つはアロビルによって共同所有されている)を含む。これらのファミリーは著者らの同種異体、既製品、単一と複数のVST細胞療法、著者らの臨床候補製品POSSELUCEL、ALVR 106とALVR 109、各種臨床前候補製品(ALVR 107とALVR 108を含む)を含み、著者らは現在VST細胞製品とライブラリを生成するための臨床とバックアッププロセスに関連するすでに発表され、申請されている特許を含む。具体的には、我々は、発行された少なくとも4つの米国特許、外国司法管轄区で発行された54件の特許、および世界規模で審査される80件の特許出願を独占的に許可している。我々が発行した特許は2030年から2033年の間に満了する予定であり，我々の未解決特許出願で発行される可能性のある任意の特許は2030年から2042年の間に満了する予定であり，いかなる特許期限の調整や延長も行われない.製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期限を回復するために特許期間を延長することについては、回復期間は5年を超えてはならず、回復期間を含む総特許期間は、FDA承認後14年を超えてはならない。

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我々のPOSS候補製品に関連する製品の組み合わせは、多VST組成物に対する2つの特許シリーズと、そのような組成物の製造および使用のための治療のための方法とを含む。第1のファミリーは、私たちが多VST細胞株を製造するための臨床的およびバックアップ方法のために発行された2つの米国特許を含み、関連する特許出願は、米国およびヨーロッパで出願を待っている。この一連の特許は2030年に満了する予定であり，いかなる特許期間の調整や延長も行われない。第2のファミリーは、POSSIOLUCELの製造方法、開示された欧州特許、その特許は、POSSIOLUCELおよびALVR 106を含む多VST組成物の製造方法、およびこのような方法によって製造されたPOSSELUCELおよびALVR 106を含む多VST組成物の組成物に関する第2の許可された欧州特許を含む、開示された米国特許を含む。第1の欧州特許は19の欧州諸国で発効し，第2の項目は21の欧州諸国で発効し，各国にはデンマーク，フランス，ドイツ，スペイン，イギリスが含まれている。関連された特許出願はアメリカとヨーロッパで承認を待っている。この一連の特許は、上述したように特許期間の調整または延長を行うことなく、2033年に満了する予定である。

我々のALVR 106候補製品に関連する製品の組み合わせは、上記で説明した絨毛長すぎる2つの特許シリーズと、ALVR 106製品のための特許シリーズと、治療のための同じ製品の製造および使用方法とを含む。この特許シリーズは、米国が出願している特許出願と、オーストラリア、カナダ、中国、欧州、日本などの外国司法管轄区で出願されている14件の特許出願とを含む。本特許出願が発行可能な任意の特許は、2040年に満了する予定であり、特許期限の調整や延長は行われない。

我々がBCMから許可を得た製品の組み合わせは、我々のALVR 109候補製品に関連する特許シリーズと、この特許シリーズを用いて新冠肺炎および他のコロナウイルス感染を治療する方法とをさらに含む。この特許シリーズは，米国が出願している特許出願と，カナダ，ヨーロッパ，日本，台湾などの外国司法管轄区で出願されている4つの特許出願を含む。特許期間の調整または延長がない場合、この一連の特許出願が発行される可能性のある任意の特許は、2041年に満了すると予想される。

BCMから許可を得た製品の組み合わせは、2つの係属中の米国仮特許出願、係属中のPCT出願、および我々のALVR 107およびALVR 108候補製品、ならびに治療のための同じ製造および使用方法を含むVST組成物に関連する台湾での係属中の出願をさらに含む。特許期間の調整または延長がない場合、この一連の特許出願において発行される可能性のある任意の特許は、2042年に満了する予定である。

私たちの製品の組み合わせはまた私たちのVST技術に関連する他の特許シリーズを含みます。例えば、私たちの製品の組み合わせは、オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、日本などの他の管轄地域で1つの出願されている特許と15件の出願されている特許を含み、VSTのためのドナーを選択する過程と、患者を適切なVST細胞株に適合させる方法に関する特許シリーズを含み、1つの特許シリーズは、米国での出願が審理されており、13件のオーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパ、日本などの他の司法管轄区の出願が審理されており、ウイルス感染の予防的治療方法に関連している。発行された米国特許、3つの発行された外国特許、および米国および他の司法管轄区(オーストラリア、カナダ、中国、ヨーロッパおよび日本を含む)で出願されている特許を含む特許シリーズであって、免疫原性を有する可能性のあるポリペプチドを同定する方法に関する特許ファミリーと、未解決のPCT出願および海外司法管轄区における係属中の出願を含む特許ファミリーと、汎用抗原特異的T細胞組成物およびその製造および使用方法に関する特許ファミリーと、発行された特許(7つの欧州諸国で検証された欧州特許を含む)11件および係属中の特許3つを含む特許ファミリーであって、T細胞を迅速に増幅する方法に関する特許ファミリーと、を含む特許シリーズ。T細胞増幅ファミリーの特許は2032年に満了する予定であり、免疫原性ファミリー、ドナー選択ファミリー、予防的治療方法ファミリー、または汎用抗原特異的T細胞ファミリーの任意の特許は、それぞれ2036年、2040年、2040年および2041年に満了する予定であり、特許期間の調整または延長はない
 

個別特許の展示期間は、特許出願の提出日又は特許発行日及び特許を取得した国の特許法律期限に応じて定められる。通常、米国では、定期的に提出された出願のために発行された特許の有効期限は、最も早く有効な非臨時出願日から20年である。さらに、場合によっては、特許期間を延長して、米国特許商標局(USPTO)が特許の発行を遅延させた部分時間と、FDA規制審査期間によって実際に損失した部分期間とを再取得することができる。しかし，上述したように，FDAの構成要素については，回復期は5年を超えることはできず，回復期を含む総特許期はFDA承認後14年を超えてはならない。

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私たちはまた、候補製品に関連する商業秘密に依存し、当社の業務において特許保護から保護されているか、または特許保護に適していないと考えられる側面を保護し、独自の情報の機密性を保護し、維持することを求めている。私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、外部科学パートナー、賛助された研究者、および他のコンサルタントに、私たちとの雇用や相談関係を開始したときに秘密協定を実行することを要求します。これらの合意は、個人と私たちとの関係中に開発または開示された当社の業務または財務に関するすべての機密情報は、特定の場合を除いて第三者に開示されてはならないことを規定している。また、従業員およびコンサルタントとの合意は、従業員またはコンサルタントが私たちとの雇用関係またはコンサルティング関係で構想されたすべての発明、または従業員またはコンサルタントが私たちの機密情報を使用することによって構想されたすべての発明が私たちの固有財産であり、そのような従業員およびコンサルタントに、そのような発明における所有権、権利、および権益を私たちに譲渡することを要求することも規定されている。私たちは、当社の従業員やコンサルタントとこのような契約を締結することを含む、当社の独自情報およびビジネス秘密を保護する措置を講じていますが、第三者は、当社の従業員やコンサルタントとのこのような合意違反を含む、実質的に同じ独自の情報および技術を独立して開発したり、他の方法で私たちのビジネス秘密を取得したりすることができます。したがって、私たちは私たちの商業秘密を意味的に保護することができないかもしれない。

研究、協力、許可、その他の合意を賛助する

BCMとの独占ライセンス契約を修正して再署名しました

2017年6月、BCMとライセンス契約を締結し、この協定に基づき、テーマ技術分野におけるBCMの権利とウイルス感染分野に関する特許権のグローバル独占許可を取得した。2020年5月、我々はBCMと改訂·再記載された独占ライセンス契約またはA&Rライセンス契約を締結し、この合意に基づいて、(A)独占グローバルライセンスを取得し、BCMの特定の特許権および他の知的財産権に基づいて、特定の分野で製造、製造、使用、マーケティング、販売、販売、レンタル、輸出入製品を提供する権利があるが、このようなライセンスは特定の固定子分野では独占的ではなく、また、ある特許権については、このようなライセンスは2つの特定のサブ分野、および(B)独占的なグローバル再ライセンスに限定され、さらに再許可する権利がある。特定第三者許可者によりBCMに独占的に許可されたすべての特許権及びその他の知的財産権に基づいて、同一分野で製造、製造、使用、マーケティング、販売、販売、リース、輸出入製品を提供する。私たちの権利はアメリカ政府の権利とBCMによって保持されているいくつかの権利に支配されている。

事前に終了しない限り、A&R許可協定は、(A)製品をカバーする特許または特許出願の有効な権利要件が、国/地域の最後の満了時に、または(B)製品が国/地域で初めて商業販売される10年後(遅い者を基準とする)に満了することになる。便宜上，一定日数の書面通知後，A&R許可プロトコルの全内容を随時終了することができる.BCMは我々の未硬化材料の違約によりA&Rライセンスプロトコルを完全に終了する可能性がある。

BCMは、我々の許可を得た特許権のすべての出願、起訴、保守の制御権を保持しており、私たちは合意期間内のすべての関連費用および支出を担当しています。また、合意発効日までにBCMが発生した、我々の許可を提出、起訴、維持する特許権に関する費用および支出(合理的な法的費用および支出を含む)を補償した。BCMが他の使用分野のために当社が付与した特許権を第三者に付与した場合、特許関連コストおよび支出に関する責任は比例して減少します。

A&Rライセンス契約によれば、いくつかの国で1つまたは複数の製品を開発し、商業化するために、商業的に合理的な努力を使用しなければならない。BCMが2017年6月に署名したオリジナル協定により譲渡された権利の一部対価格として，BCMに250，000ドルの払戻不可許可料を支払った。A&Rライセンス契約期間内には、BCMに20，000ドルの返却不可能な年間ライセンス維持費を支払い、元の合意日の1~4周年から支払いを開始し、元の合意日の5周年から40，000ドルを支払う義務がありますが、元の合意日の5周年から、ライセンス保守費は適用年度満了の特許権使用料収入から完全に差し引かれます。私たちは特定の臨床、規制、そして販売マイルストーンに達した時にいくつかのマイルストーンの支払いを要求された。A&Rライセンス契約に基づいて製品の開発·発売に成功し、商業化することができれば、マイルストーン支払い総額は4000万ドルを超える可能性がある。BCMには、私たちまたは私たちの分被許可者が商業化した任意の製品の純売上高において、1%未満の1%未満のビット数の割合で等級別使用料を取得する資格があり、これらの製品は、私たちが許可した知的財産権を組み込む、使用、または使用する資格がある。我々がA&Rライセンスプロトコルに基づいて我々の許可権を再許可する限り，BCMは中桁から下位2桁までの割合で階層再許可収入を得る資格がある.

2020年11月には、A&Rライセンス協定の第1改正案、すなわちライセンス改正案に署名した。ライセンス修正案によると、我々はBCMの責任を負い、A&Rライセンス契約に基づいてBCMから取得したライセンス契約と同じ特許権の提出、起訴、メンテナンスを担当している。さらに、BCMは、このような特許権の任意の権利または乱用、流用、窃盗、または他の所有権の機密規定に違反する疑いのある第三者に対する強制執行権を私たちに引き渡します。

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BCMと独占許可契約を結ぶ

2020年11月には、BCMと第2のライセンス協定、又は第2のライセンス契約に署名し、この合意に基づいて、BCMの主題技術上の権利及びウイルス感染分野(上記ライセンス協定修正案がカバーする分野以外の全ての分野)以外の関連特許権のグローバル独占ライセンスを取得した。

以前に終了しない限り、第2のライセンス契約は、(A)その製品をカバーする特許または特許出願がその国の有効な権利要件の最終期限に満了したとき、または(B)当該製品が同国で初めて商業販売された後10年後の両方において終了するであろう。しかし、第2のライセンス契約は2040年3月25日に満了することはできない。便宜上、一定日数の書面通知後、随時第2許可契約の全内容を終了することができます。BCMは、私たちの未硬化材料の契約違反によって、第2の許可プロトコルを完全に終了する可能性があります。

第二ライセンス契約によれば、BCMは、私たちが許可した特許権のすべての出願、起訴及びメンテナンスの制御権を私たちに移譲し、第二のライセンス契約期間内に、すべての関連するコスト及び支出を担当します。BCMはまた、特許権侵害や乱用、流用、窃盗、その他の独占権に違反する機密要求に違反した疑いのある第三者に対する強制執行権を私たちに移譲します。吾らもBCMに第二ライセンス契約の発効日までに吾等が許可した特許権の提出，起訴及び維持に関する費用及び支出(合理的な法的費用及び支出を含む)を支払い、惟吾らがA&Rライセンス契約に基づいてまだ支払われていない部分を支払っている。

第二のライセンス契約によれば、いくつかの国で1つまたは複数の製品を開発し、商業化するために、商業的に合理的な努力を使用しなければならない。BCMが第2のライセンスプロトコルに従って権利を譲渡する代償の一部として，BCMに125，000ドルの返却不可能なライセンス料を支払った。第2ライセンス契約の有効期間内に、BCMに返却できない年間ライセンス維持費を支払う義務がある：(A)第2ライセンス契約発効日から4周年までのライセンス維持費20，000ドル、および(B)発効日5周年以降に継続するライセンス維持費40，000ドルであるが、5年目からライセンス維持費は、適用年度満了の特許権使用料収入から全額差し引かれる。私たちは特定の臨床、規制、そして販売マイルストーンに達した時にいくつかのマイルストーンの支払いを要求された。第2のライセンス契約に基づいて多様な製品の開発、発売、商業化に成功すれば、記念碑的な支払い総額は3000万ドルを超える可能性がある。BCMには、私たちまたは私たちの分被許可者が商業化した任意の製品の純売上高において、1%未満の1%未満のビット数の割合で等級別使用料を取得する資格があり、これらの製品は、私たちが許可した知的財産権を組み込む、使用、または使用する資格がある。第2のライセンスプロトコルに従って我々のライセンス権を再許可する範囲では、BCMは、上位2桁から下位2桁までの割合で階層的再ライセンス収入を得る資格がある。

BCMと研究協賛協定に調印する

2019年6月、私たちはBCMと1年間、ウイルス特異的T細胞製造に関連するいくつかの研究活動の費用をBCMに支払うことに同意し、双方の書面で1年間継続することに同意したSRA-2のスポンサー研究協定を締結した。SRA-2はBCMに合計100万ドルを支払い，4回に分けて全額支払うことを要求した.SRA-2は2020年3月に新冠肺炎を引き起こすSARS-CoV-2ウイルスに対抗するために、同種異体、既製ウイルス特異的T細胞療法の発見と開発を含む改訂を行った。2020年6月には、2つ目の改正案が署名され、2020年11月30日まで無料延長され、協定はすぐに終了した。

BCMと協力合意に達する

2020年11月には，BCMと研究協力協定や研究協定を締結し，協定に基づき，Ann Leen博士の指導の下で何らかの研究活動を実行する費用をBCMに支払うことに同意し，2021年1月1日から3年間継続することに同意した。研究プロトコルは，毎年BCMに合計約200万ドル，研究合意期間内に合計600万ドルを支払うことを求めている.

優先株償還協定

2018年9月、私たちは、ある投資家が保有するA 1シリーズの転換可能な優先株の株を償還することに合意しました。これらの投資家は、Ann Leen、取締役および元最高経営責任者のフアン·ベラ、取締役、マルコム·ブレンナおよび元取締役、ジョン·ウィルソン(またはそれらの関連会社)に関連するエンティティを含む償還可能な優先株償還合意に達しました。償還協定によると、吾らがViralym−Mを初めて商業売却した日から20年以内に、吾らは少なくとも毎年当該等の投資家に割増金を支払う責任がある。プレミアム支払いは私たちのViralym-Mの純売上高の10%になり、何かが発生すれば、この数字は高い一桁パーセントに減少します。具体的には、Viralym-Mを販売するには、第三者に支払われるべき特許使用料を投資家に支払うべき割増料金から差し引かなければならない。また、投資家がViralym-Mを初めて商業販売してから3年以内に私たちから少なくとも50，000，000ドルのプレミアム支払いを受けると、プレミアム支払いの割合が低下します。

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製造業

著者らの多機能VST製造プラットフォームは迅速、強力かつ拡張可能な単ウイルスと多ウイルス特異的細胞治療候補方案の臨床使用をサポートしている。私たちは、有効なドナーのセットによって広範な患者HLAをカバーするために、私たちの独自のアルゴリズムであるCytokinを使用して、そこからVSTを生成するドナーを選択する。健康血清陽性ドナーからのウイルス特異性T細胞は完全に良好な生産実践或いはcGMPに符合する過程で増幅を行い、この過程は大規模化され、毎回の生産から数百剤の患者用量を生産する。われわれのVST細胞療法は凍結保存状態であり，いつでも“既製品”に使用可能である。細胞マッチング、ヒト白血球抗原に適合し、各患者のための最適なVST細胞株を決定するための独自のアルゴリズム。これらの要素を結合して、私たちは有効に私たちのグローバルサプライチェーンを構築し、ますます多くの患者にサービスを提供することができ、これらの患者は私たちの高度に革新的な既製VST候補療法から利益を得ることができる。

著者らのPOSSIOLとALVR 106の臨床試験の研究製品の供給を便利にするため、著者らは外部cGMP CMOでPOOLELとALVR 106を生産し、そしてcGLP契約テスト実験室ネットワークを利用した。私たちの現在の臨床段階と生産規模の下で、私たちの臨床候補製品に対するこの方法は最も費用対効果があり、私たちの開発計画に基づいて迅速に臨床試験を準備できると信じている。

政府の監督管理

アメリカでは、生物製品は“連邦食品、薬物と化粧品法”、“公衆衛生サービス法”と他の連邦、州、地方と外国法規の規制を受けている。FD&C法案とPHS法案及びその対応する法規はすべて生物製品に関する研究、開発、臨床試験、テスト、製造、品質管理、安全、効果、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、流通、報告、マーケティング、販売促進、広告、承認後のモニタリングと承認後の報告などの方面に対して管理を行う。規制承認を得る過程と、その後適切な連邦、州、地方、外国の法律法規を遵守する過程には多大な時間と財力が必要であり、私たちは必要な規制承認を得ることができないかもしれない。

アメリカの生物製品開発プロセスは

米国食品医薬品局が生物製品が米国市場に参入する前に必要なプログラムには、通常、以下のような態様が含まれる

良好な実験室実践又はGLP及び実験動物の人道使用への適用要件又は他の適用法規に基づいて非臨床実験室試験及び動物研究を完成させる

ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない研究新薬出願またはIND出願をFDAに提出する

各研究を開始する前に、各臨床試験場所の独立機関が委員会または倫理委員会の承認案および関連文書を審査する

FDAが一般的に良好な臨床実践またはGCPと呼ばれる法規および人体研究対象およびその健康情報を保護する任意の追加の要求に基づいて、十分かつ制御された人体臨床試験を行い、提案された生物製品の期待用途に対する安全性と有効性を決定する

市販承認のためのバイオ製品ライセンス申請またはBLAをFDAに提出する準備がなされており、提案された生物製品が非臨床試験および臨床試験の結果に基づくことを含む、提案された生物製品の予期される適応の有効性、安全性、純度および効力を証明する十分な証拠を含む

現在の良好な製造実践またはcGMPのコンプライアンスを評価して、施設、方法および生物製品の特性、強度、品質および純度を維持するのに十分な制御を確保し、適用すれば、ヒト細胞および組織製品に対するFDAの現在の良好な組織実践またはCGTPを維持することができるので、バイオ製品を製造するためのFDAの1つまたは複数の製造施設の検査を満足的に完了させることができる

BLAを支持するデータを生成する非臨床研究および臨床試験場所に対するFDAの潜在的監査

適切な場合、候補製品は、FDA諮問委員会によって検討される

FDAがBLAの使用料を審査する(適用費用免除が適用されない限り)

FDAによるBLAの審査と承認は、この生物製品が商業マーケティング許可を得ることをもたらした。

任意の候補生物製品をテストする前に、人体内で、候補生物製品は臨床前テスト段階に入る。臨床前試験は、非臨床研究とも呼ばれ、製品の生物学的特性、化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び候補製品の潜在的安全性と活性を評価する動物研究を含む可能性がある。臨床前試験の実施はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない。

米国で候補製品の第1回臨床試験が開始される前にINDをFDAに提出しなければならず，FDAはINDの継続を許可しなければならない。INDは承認されていない候補製品を州間ビジネスで臨床試験のために輸送することを許可するFD&C法案の免除であり，FDAにこのような研究の許可を要請する

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このような実験過程で、この製品を人間に服用させることができる。このような許可は州間の輸送と管理の前に得られなければならない。IND申請を支援するためには，申請者は各臨床試験に1つの案を提出しなければならず，どの後続の案修正もINDの一部としてFDAに提出されなければならない。また，前臨床試験の結果は，生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床試験計画などとともに，INDの一部としてFDAに提出されなければならない。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に提案された臨床試験に対して安全懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合、INDは臨床的放置または部分的に臨床的に放置されることができる。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可する可能性もない可能性がある。

米国で臨床試験が開始される前にFDAにINDを提出するほか，組換えや核酸分子の合成に関連するヒト臨床試験のいくつかは機関生物安全委員会(IBCs)の監督を受けなければならないことはNIHガイドライン“組換えあるいは核酸分子の合成に関する研究ガイドライン”に掲載されている。米国国立衛生研究院のガイドラインによれば、組換えおよび合成核酸は、(1)核酸分子が結合して生細胞中で複製可能な分子(すなわち、組換え核酸)、(2)化学的または他の方法で合成または増幅された核酸分子、または化学的または他の方法で修飾されたが自然に産生される核酸分子(すなわち、合成核酸)塩基対を含む分子、または(3)第(1)または(2)項に記載の分子を複製する分子を含む、と定義されている。具体的には，NIHのガイドラインによると，ヒト遺伝子転移試験の監督にはIBCによる評価と評価があり，IBCは地方機関委員会であり，組換えや合成核酸分子を用いた研究の審査·監督を担当している。IBCは、研究の安全性を評価し、公衆の健康または環境に対する任意の潜在的リスクを決定し、このような審査は、臨床試験開始前のいくつかの遅延をもたらす可能性がある。NIHガイドラインは強制的ではないが，関連研究がNIH組換えや合成核酸分子研究助成を受けた機関で行われているか，あるいはその助成によって行われていない限り，多くの会社や他のNIHガイドラインに拘束されていない機関は自発的にこれらのガイドラインに従っている。

臨床試験は，合格した調査者の監督の下で健康なボランティアや患者に候補生物製品を服用することに関連し，これらの調査者は通常，試験スポンサーに雇用されたりコントロールされていない医師である。臨床試験は書面の研究案に基づいて行われ、臨床試験の目標、用量手順、被験者の選択と排除基準、および被験者の安全性を監視するためのパラメータは、いくつかの有害事象が発生した場合に臨床試験を停止する停止規則を保証することを含む詳細に説明されている。

臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは、その機関が臨床試験を開始する前に、任意の臨床試験の計画を審査および承認しなければならず、IRBは少なくとも毎年継続的な審査および再承認を行わなければならない。他の事項以外にも，IRBは研究対象に提供される研究案とインフォームドコンセント情報を審査·承認しなければならない。IRBの運営はFDAの規定に適合しなければならない。臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または候補製品が患者の予期しない深刻な損傷に関連している場合、IRBは、その機関またはその代表機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

いくつかの試験は、データ安全監視委員会または委員会、またはDSMBと呼ばれる試験スポンサーによって組織された合格専門家からなる独立したグループによって監視される。このグループは，行っている研究のデータに基づいて，許可試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定し，DSMBメンバにこれらのデータを提供する.

いくつかの臨床試験に関するいくつかの情報も、そのClinicalTrials.govサイト上で公開されるために、特定の時間枠内でNIHに提出されなければならない。

臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、これらの段階は重複または合併する可能性がある

• ステップ1それは.この研究製品は最初に健康な人体被験者に導入され、安全性テストを行った。深刻または生命を脅かす疾患のためのいくつかの製品の場合、特に製品がその固有の毒性のために健康ボランティアに道徳的に服用できない可能性がある場合、最初の人体テストは通常患者に行われる。

• 第二段階それは.研究製品は限られた患者群で評価を行い、可能な副作用と安全リスクを確定し、この製品の特定の目標疾患に対する治療効果を初歩的に評価し、そして用量耐性、最適用量と用量計画を確定した。

• 第3段階それは.この研究製品は、地理的に分散した臨床試験地点で拡大した患者群の投与量、臨床治療効果、効力と安全性をさらに評価するために、拡大した患者群に使用される。これらの臨床試験は製品の全体的なリスク/収益比を確定し、承認と製品ラベルに十分な基礎を提供することを目的としている。

場合によってはFDAが要求する可能性があり，あるいは会社が自発的に承認後の臨床試験を行う可能性があり，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後である。これらの臨床試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るためのものであり，特に長期安全なフォローアップのためである。臨床開発のすべての段階において、監督管理機関はすべての臨床活動、臨床データと臨床試験調査人員に対して広範なモニタリングと監査を行うことを要求している。臨床試験結果を詳細に説明する年次進展報告はFDAに提出しなければならない。書面のIND安全報告は直ちにFDAと調査者に提出して、深刻かつ意外な不良事件、任意の他の研究の発見、実験室動物のテストを理解するために提出しなければならない

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ヒト被験者に重大なリスクがあることを示すインビトロ試験、またはレジメンまたは研究者マニュアルに記載されているものと比較して、深刻な副作用の疑いの発生率は臨床的に任意の重要な増加があることを示している。スポンサーは15日以内にINDセキュリティ報告書を提出し，スポンサーがその情報有資格報告を確定した後でなければならない。スポンサーはまた、スポンサーが初めて情報を受け取ってから7日以内に、任意の意外、致命的、あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用をFDAに通知しなければならない。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、もしあれば、任意の指定された時間で成功しない可能性がある。FDA或いはスポンサーが自ら行動を取り、或いはスポンサーデータ安全監督委員会の提案に基づいて、いつでも様々な理由で臨床試験を一時停止することができ、研究対象或いは患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む。同様に，臨床試験がIRBの要求に沿って行われていない場合，あるいは生物製品が患者に予期せぬ深刻な傷害を受けた場合，IRBはその機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。

臨床試験と同時に、会社は追加の動物研究を完成することができ、生物製品の物理的特徴に関する追加情報を開発し、cGMPと適用されたCGTP要求に基づいて最終的に商業量産製品のプロセスを決定しなければならない。PHS法案では，生物製品を用いた外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調している。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の以外に、スポンサーは最終生物製品の特性、強度、品質、効力と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補生物製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

アメリカの審査と承認の流れ

すべての適用された法規要件に基づいて必要なすべてのテストが成功したと仮定すると，製品開発，非臨床研究，臨床試験の結果はBLAの一部としてFDAに提出され，その製品を1つまたは複数の適応の市場に使用することの承認が求められる。BLAは製品開発、実験室と動物研究、人体研究、製品製造と成分の情報、提案のラベル、その他の関連情報を含まなければならない。

出願が提出されてから60日以内に、FDAは、FDAが提出を受け入れる前に実質的に完了したかどうかを決定するために、提出されたBLAを審査する。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のBLAの提出を拒否することができ、より多くの情報の提供を要求することができる。この場合，BLAおよび付加情報を再提出しなければならない.再提出された申請も審査を受けて、FDAが提出を受ける前に実質的に完了したかどうかを決定しなければならない。多くの場合、BLAを提出するには、場合によってはこの費用を免除することができるにもかかわらず、大量の申請使用料を支払う必要がある。FDAが“処方薬ユーザ費用法案”(PDUFA)に基づいて元のBLASに対して実施した業績目標および政策によると、FDAの目標は、FDAが出願を提出した日(すなわち提出日)から10ヶ月で標準出願の予備審査を完了し、出願人に応答し、FDAが優先審査を承認した出願提出日から6ヶ月である。FDAは常にPDUFAの目標日を達成するわけではなく、FDAがより多くの情報を提供することを要求するか、または明確にすることを要求する要件は、しばしば審査プロセスを著しく延長する。

提出された申請が受け入れられると，FDAはBLAの深い実質的な審査を開始する。FDAは、提案された製品が安全で純粋かつ有効であるかどうかを決定するためにBLAを審査し、その予期される用途を満たすために、製品がcGMPに従って生産されるかどうかを決定して、その持続的な安全性、純度、および効力を確保する。FDAは、新しい生物製品または生物製品の申請を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請を承認すべきかどうか、およびどのような条件下で申請を承認すべきかを審査、評価および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。バイオ製品の承認過程において、FDAはまた、バイオ製品の安全な使用を確保するために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSを策定する必要があるかどうかを決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならず，必要であればFDAはREMSのないBLAを承認しないであろう。

BLAを承認する前に、FDAは通常、この製品を生産する施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。適用された場合，メーカーがCGTPを守らなければ，FDAもその製品を承認しない.これらは、ヒト細胞、組織、および細胞および組織に基づく製品(HCT/Ps)を製造するための方法および使用のための施設および制御措置を管理するFDAの法規であり、これらの製品は、ヒト患者に移植、移植、輸液または転移するためのヒト細胞または組織である。CGTP要求の主な目的は，細胞や組織に基づく製品の製造方式の確保であり，感染症の導入，伝播，伝播を防止することを目的としている。FDAの規定はまた、組織機関がFDAに彼らのHCT/Pを登録して列挙することを要求し、適用された場合、適切なスクリーニングおよびテストによってドナーを評価する。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、IND研究要求およびGCP要求に従って臨床試験が行われることを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。CGMP，CGTP，GCPに適合することを確保するためには，申請者は訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

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小児科研究公平法やPREAにより，新製品のBLAやBLA(例えば，新たな活性成分，新たな適応など)を補完する。すべての関連する小児科亜群において生物製品が主張する適応の安全性および有効性を評価し、製品の安全に有効な各小児科亜群の用量および投与をサポートするためのデータを含まなければならない。FDAはデータの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与えることができる。規制が別途要求されない限り、PREAは孤児の称号が付与されたいかなる生物製品にも適用されない。

FDAがBLAを評価し、研究製品および/またはその薬物を生産する製造施設を検査した後、FDAは承認状または完全な返信を発行することができる。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、FDAがBLAで発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、必要な検査、試験提出された製品バッチ、および/または提案されたラベルを最初に検討することなく、完全な返信を発行する可能性がある。完全な返信を発行する際に、FDAは、BLAがより多くの情報の提供または明確化を要求することを含む、BLAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案する可能性がある。適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報を要求し、および/または上場後の試験および監視を要求するBLAの承認を延期または拒否することができる。

ある製品が規制部門の承認を得た場合、承認は特定の疾患および用量に著しく限定される可能性があり、または使用の適応が患者亜群を含む制限される可能性があり、これは製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、予防措置、または相互作用を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。FDAは、REMSの形態で製品の流通、処方または調剤に制限および条件を適用することができ、または他の方法で任意の承認範囲を制限することができる。FDAはまた，提案されたラベルを変更したり，適切な制御や仕様を作成したりすることを条件に承認することも可能である.承認されると、発売前と上場後の要求に対する遵守が保たれていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。FDAは、商業化後の製品の安全性および有効性をさらに評価および監視するために、1つまたは複数の第4段階の上場後の研究および監視を要求することができ、これらの発売後の研究の結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満または米国で20万人を超える影響を及ぼす疾患または疾患であることが一般的であり、このような疾患または疾患を治療する医薬または生物製品を米国で開発および生産するコストは、製品の販売から回収されるという、まれな疾患または疾患の治療のための医薬または生物製品に孤児の称号を付与することができる。BLAを提出する前に，孤立製品の指定を要求しなければならない.FDAが孤児製品の指定を承認した後、FDAは、治療剤の識別情報およびその潜在的な孤児の使用を開示する。孤立製品の指定は、規制審査·承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査·承認過程の継続時間を短縮することもない。

孤児薬物の称号を有する製品が、その後、このような称号を有する疾患の特定の活性成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAが完全なBLAを含む他の出願を承認しない可能性があり、限られた場合を除いて、7年以内に同じ生物学的製剤を販売することを意味する。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物の排他性は、FDAが同じ疾患または条件のために異なる薬剤または生物学的薬剤を承認することを阻止しないか、または異なる疾患または条件のための同じ薬剤または生物学的薬剤を使用することを阻止しない。孤児薬を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金控除およびBLA申請使用料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが後に指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または上述したように、第2の出願人が、その製品が孤児の排他的な承認製品よりも臨床的に優れていることを証明する場合、または製品を承認する製造業者が、まれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。

孤児薬物指定は，臨床試験費用，税収割引，ユーザ費用減免のために贈与資金を提供する機会など，一方に財政的奨励を受ける権利がある可能性もある。

開発と審査計画を加速する

FDAには、迅速チャネル指定、突破的治療指定、加速承認および優先審査を含む様々な計画があり、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための薬物および生物製品の開発およびFDA審査プロセスを加速または簡略化することを目的としている。快速チャンネルの指定を獲得する資格があるため、候補新薬と生物製品は必ず深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病を治療することを目的とし、そしてこのような疾病が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した。高速チャネル指定は，製品と研究中の特定の適応の組合せに適している.新薬または生物製剤のスポンサーは，fdaにこの薬剤または生物製剤の指定を要求することができる

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迅速チャネル製品としては，製品の臨床開発過程でいつでも利用可能である。例えば、高速チャネルを指定する1つの利点は、いくつかの条件が満たされる場合、FDAは、完全な出願を提出する前に、一部の出願を提出するための提案されたスケジュールについてFDAと合意することを含み、FDAが審査を開始する前に適用されるユーザ料金を支払うことを含むマーケティング申請の部分を検討することをスクロールして考慮することができることである。

FDAの画期的な治療計画によれば、スポンサーは、候補製品が単独または1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて重篤または生命に危険な疾患または状態を治療することを意図している場合、その製品候補を突破的療法として指定することをFDAを求めることができ、予備臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的重要終点において、例えば臨床開発早期に観察される顕著な治療効果のような既存の治療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。画期的な治療指定は、高速チャネル指定のすべての利点を伴うが、これは、いくつかの条件が満たされる場合、スポンサーが、一部の申請を提出する提案スケジュールについてFDAと合意すること、およびFDAが審査を開始する前に適用される使用料を支払うことを含む、BLAの提出部分をスクロールして審査することができることを意味する。FDAは、スポンサーとの会議を行い、開発計画についてスポンサーにタイムリーなアドバイスを提供し、スポンサーとの相互コミュニケーションを行うなど、候補製品の開発と審査を加速するための他の適切な措置をとることができる。

候補製品が深刻または生命に危険な疾患または状態を治療し、承認された場合、重篤な疾患または状態の治療、診断または予防の安全性または有効性の面で有意な改善を提供する場合、候補製品は優先審査を受ける資格がある。FDAは、審査を促進するために、優先審査として指定された新薬または生物製品の出願を評価するために追加のリソースを使用しようと試みるであろう。優先審査によると，FDAは申請提出後6カ月以内に審査を行うことを目標としているが，標準審査は10カ月である。優先審査の指定は、承認された科学/医学基準または承認を支援するために必要な証拠の質を変更しません。

しかも、候補製品は加速された承認を受ける資格があるかもしれない。深刻なまたは生命を脅かす疾患の治療における研究された薬物または生物製品の安全性および有効性、および既存の治療方法よりも意義のある治療効果を提供する薬物または生物製品は、十分かつ制御された臨床試験に基づいて、製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に有効であるか、または生存率または不可逆的な発症率以外の中間臨床終点への影響に基づいて、病状の重症度、希少性または流行率、および代替療法の獲得可能性または不足を考慮する可能性があることを意味する。承認の条件として，FDAは通常，承認を加速させる薬物や生物製品のスポンサーが十分かつ制御された上場後臨床試験を行うことを要求しており，2022年の食品·薬物総合改革法案(FDORA)によると，FDAは現在，このような試験を承認前または承認が加速された製品の承認日後の特定の期間で行うことを適宜要求することが許されている。さらに、承認の加速が検討されている製品については、FDAが別の通知がない限り、FDAは、通常、上場承認後120日以内に伝播または発行しようとするすべての広告および販売促進材料を承認前審査期間内に機関に提出し、上場承認後120日後に、すべての広告および販売促進材料を少なくとも最初の発行または発行期間の30日前に提出しなければならない。FDORAの下で, 例えば、検証試験が製品の予期される臨床的利益を検証できなかった場合、FDAは、加速された承認の下で承認された薬物または適応の承認を撤回することができる手続きを加速する権限を増加させる。

RMAT名

2016年12月に公布された“21世紀治療法案”の一部として、国会は、細胞療法、治療組織工学製品、ヒト細胞および組織製品、またはそのような治療法または製品を使用する任意の組み合わせ製品として定義されるRMATの資格に適合しているが、限られた例外があるが、限られた例外があるが、(2)深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒することを目的としている再生医学高度療法またはRMATを作成している。および(3)初歩的な臨床証拠は、この薬物がこのような疾患または状況の満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示している。スポンサーは、INDの提出と同時にまたはその後の任意の時間に、FDAに薬剤をRMATとして指定するように要求することができる。FDAはこの薬が基準を満たしているかどうかを決定するための60個のカレンダー日を持っている。RMAT指定された再生医学療法を取得したBLAは、長期臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替物または中間終点を使用することによって、または大量のサイトから取得されたデータに依存して、優先審査または加速承認を得る資格がある可能性がある。RMATを指定する利点はまた、承認の加速をサポートするための任意の潜在的代替品または中間終点を検討するために、FDAとの早期相互作用を含む。加速され承認され、承認された後に要求されるrmatの称号を有する再生医学療法は、臨床試験、患者登録、または他の実世界証拠源からの臨床証拠を提出することによって、これらの要求を適切に満たすことができる, 例えば、電子健康記録、より大きな検証データセットを収集すること、または承認前に、そのような治療を受けたすべての患者を承認した後に監視すること。FDAの他のいくつかの加速開発計画のように、RMAT指定は承認の基準を変更することはないが、開発や承認過程の加速に役立つ可能性がある。

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承認後に要求する

FDAは承認後引き続き生物製品に対して厳格かつ広範な監督管理を行い、特にcGMPに関する要求、及び記録保存、副作用報告、定期報告、製品サンプリングと流通及び製品の広告と販売促進に関する要求を行った。私たちは現在依存しており、私たちが商業化する可能性のある任意の製品を生産する第三者の臨床的および商業的な数に依存し続けている可能性がある。私たちの製品のメーカーは、品質管理と品質保証、記録とファイルのメンテナンスを含むcGMP法規に適用される要求を守らなければなりません。他の生物製品の承認後要求に適しており、報告は、配布製品の識別、効力、純度および全体的な安全性に影響を与える可能性のあるcGMP偏差、記録保存要求、不良反応の報告、最新の安全および効果情報の報告、および電子記録および署名要件の遵守を含む。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。BLAが生物製品への使用を許可された後，この製品も公式ロットによって制限される可能性がある。製品がFDAによって正式に発表されなければならない場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、バッチの生産履歴および製造業者がバッチについて行ったすべての試験結果の要約を示す発行プロトコルを提示する。FDAはまた、メーカーの流通のためのロットを発行する前に、いくつかの製品に対していくつかの検証性テストを行う可能性がある。また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。

製造業者はまた、FDAの広告および販売促進要件、例えば、消費者向け直接広告に関連する要求、製品承認のためのラベルに記載されていない用途、または患者集団における製品の普及(“ラベル外使用”と呼ばれる)、業界スポンサーの科学的および教育活動、およびインターネットに関連する販売促進活動を禁止しなければならない。以前未知の問題が発見されたり、適用された規制要求を遵守できなかったりすると、製品の販売を制限したり、その製品を市場から引き揚げたりし、民事または刑事制裁を受ける可能性がある。

製品開発プロセス、承認プロセスまたは承認後の任意の時間に適用される米国の要求を遵守できなかった場合、出願人または製造業者は、行政または司法民事または刑事制裁および負の宣伝を受ける可能性がある。FDAの制裁は、承認保留申請の拒否、承認撤回、臨床棚上げ、警告または無名の手紙、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、製品の輸出入の許可または制限、製品のマーケティングまたは製造の制限、禁止、罰金、政府契約の拒否、広告の強制是正、または医師または他の利害関係者とのコミュニケーション、取り締まり、返還、利益または民事または刑事罰を含むことができる。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

生物製品生産者及びその他承認された生物製品の生産及び販売に従事する単位、並びに製品、成分及び成分を提供する単位,FDAおよびある州機関にその機関を登録し、FDAおよびある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPや他の法律を遵守することを保証することが求められている。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。処方薬製品のメーカーと他の薬品サプライチェーンに参加する各当事者はまた、製品追跡と追跡要求を遵守し、偽、移転、窃盗、故意に混入した製品または本来米国で流通するのに適していない製品をFDAに通報しなければならない。さらに、承認後に製品の問題が発見されることは、製品を市場から撤回することを含む、製品、製造業者、または承認されたBLA所有者の制限をもたらす可能性がある。さらに、製造プロセスまたは施設の変更は、通常、新たな適応および追加のラベル宣言を追加するような承認された製品の他のタイプの変更を実施するためにFDAの承認を得る必要があり、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。

マーケティング排他性

FDAが私たちの候補製品の使用時間、期限、詳細を承認したことによると、私たちのいくつかのアメリカ特許は、ハッジ·ワックスマン修正案によって限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。ハッジ·ワックスマン改正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間の補償として、特許回復期間を最長5年とすることを許可している。しかし，特許期限の回復は特許の残存期間を延長することはできず，製品承認日から合計14年を超えることはできない。特許期間回復期間は、一般に、INDの発効日とBLA提出日との間の時間の半分に、BLA提出日とその出願が承認された日との間の時間を加える。承認された生物製品に適用される特許は1つのみ延期する資格があり，延期出願は特許が満了する前に提出されなければならない。しかも、一つの特許は一度しか延期できず、単一製品だけを対象としている。米国特許商標局はFDAと協議し，任意の特許期間の延長または回復の出願を審査·承認する。将来、私たちは、臨床試験の期待長と関連BLAの提出に関連する他の要因に依存して、現在の満期日以降の特許寿命を延長するために、私たちの特許出願のための特許期間を回復することを意図しているかもしれない。

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2010年3月23日に署名された平価医療法案(ACA)は、2009年の生物製品価格競争および革新法案(BPCIA)という副題を含み、この法案は、FDA許可の参照生物製品と類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成する。小霊通法案のこの修正案は繰り返しテストを最小限にしようと努力している。生物類似性は生物製品と参照製品が安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差がないことが要求され、これは分析研究、動物研究と臨床試験によって証明できる。互換性は、製品が参照製品と生物学的類似性を有することを必要とし、この製品は、参照製品と同じ臨床結果を生成することが予想され、複数回投与された製品については、安全リスクを増加させることなく、または参照生物の単独使用に対する治療効果の低下のリスクを増加させることなく、以前の投与後に生物および参照生物を交換することができることを証明しなければならない。

FDAは、参照製品が最初に許可された日から4年まで、参照生物製品に基づく生物学的類似または交換可能製品の申請を受け入れないであろう。FDAは、参照製品が最初に許可された日から12年まで、基準生物製品に基づく生物類似または交換可能製品の申請を許可しないであろう。“初許可”とは、一般に、米国で特定の製品が許可された初期日を意味する。最初に許可された日は、生物製品の許可日を含まず(かつ、新しい特定期間は適用されない)、許可が生物製品のためのサプリメントである場合、またはバイオ製品のための同じ発起人または製造業者(もしかしたら人、利害関係者または他の関連エンティティ)の後続の出願である場合、新たな適応、投与経路、投与スケジュール、投与スケジュール、剤形、投与システム、投与装置または強度の変化(バイオ製品の構造の変更を含まない)、または安全性、純度、純度、強度の変化をもたらすことなく、バイオ製品のための構造の変更を行う。あるいは効力である。

BPCIAは複雑であり、FDAによって解釈され、実施され続けている。また、政府の提案は12年間の参考製品専門期間を短縮しようとしている。BPCIAの他の面では，そのいくつかがBPCIAの排他的条項に影響を与える可能性があり，最近の訴訟のテーマでもある.そのため，BPCIAの最終的な影響，実施，影響は重大な不確実性の影響を受ける。

BPCIAでの排他性に加え，生物製品は米国で小児科市場の排他性を獲得することができる。小児科の専有権が付与された場合、既存の専門期間を6ケ月増加させ、いくつかの特許条項に関連する規制専門期間を含む。この6カ月間の排他性は，他の排他的保護や特許期間終了時から，FDAが発表したこのような研究の“書面請求”によって小児科研究を自発的に完成させることができる。

法規を付加する

これらの規定に加えて，環境保全や有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源節約と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律と他の法律は私たちの様々な生物、化学、放射性物質の使用、処理と処理、これらの物質は私たちの行動、そして私たちの行動によって生成された廃棄物を規範化している。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。私たちは、私たちが適用される環境法律を実質的に遵守し、これらの法律を遵守し続けることは、私たちの業務に実質的な悪影響を与えないと信じている。しかし、私たちはこのような法律の変化が私たちの未来の運営にどのように影響するか予測できない。

米国の“海外腐敗防止法”、イギリスの“贈賄法”などの法律

1977年の米国“反海外腐敗法”は、業務を取得または保留したり、いかなる不正な利益を得たり、公的な身分で働いている人に影響を与えるために、米国の会社や個人が何らかの活動に従事することを禁止している。外国政府または国際公共組織、政党、政党官僚または政治候補の任意の従業員または官僚、または政党、政党官僚または政治候補者に支払いを提案し、任意の価値のあるものを支払うことを提案し、業務を獲得または保留しようとする者、または公的身分で働く人に影響を与えることを試みる者は、不法である。“海外腐敗防止法”の範囲には、国有またはホールディングス企業の従業員や役人も含まれており、その中には多くの国の医療専門家が含まれている可能性がある。他の国も同様の法律を採択し、似たような義務を規定している。

私たちの業務はまた、イギリスの2010年の反賄賂法や“反賄賂法”のような非米国の反腐敗法律の制約を受けている。“海外腐敗防止法”と同様に、これらの法律は、一般に、業務を獲得または保留し、またはいくつかの他の商業的利益を得るために、私たちおよび私たちの従業員および仲介機関が、業務を直接または間接的に許可、承諾、提供または提供または禁止された支払いまたは任意の他の価値のあるものを政府関係者または他の人に提供することを禁止する。反収賄法によると、私たちはまた、私たちと関連のある人が賄賂犯罪を犯すことを阻止できなかったために責任を負う可能性がある。

私たちはまた、私たちの国際業務を管理する他の法律と法規を遵守しなければなりません。イギリス、アメリカ政府とヨーロッパ連合当局が管理する法規を含み、適用される輸出規制法規、ある国と個人に対する経済制裁と禁輸、反マネーロンダリング法、輸入と税関要求、通貨両替法規を含み、総称して貿易規制法律と呼ばれます。

“収賄法”、“海外腐敗防止法”及びその他の反腐敗法律及び貿易規制法を遵守しなければ、刑事及び民事処罰、返還及びその他の制裁及び救済措置、並びに法的費用を受ける可能性がある。

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アメリカ以外の政府規制

アメリカの法規のほかに、私たちは研究開発、臨床試験、テスト、製造、安全、効果、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、流通、報告、広告、およびその他の生物製品に関連する販売促進のやり方と、私たちの製品の許可と承認を含む他の司法管轄区域の様々な法規の制約を受けています。生物由来の原材料は独特の汚染リスクに直面しているため、それらの使用はいくつかの国で制限される可能性がある。

臨床試験、製品許可、定価と精算を指導する要求と手続きは国によって異なる。いずれの場合も，臨床試験はGCPおよび“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行われなければならない。

もし私たちが適用される外国の規制要求を遵守できない場合、私たちは罰金、臨床試験の一時停止、監督管理の許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

臨床試験条例

私たちの製品がFDAの承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは臨床試験を開始する前に、またはこれらの国でその製品を販売する前に、外国の規制機関の必要な承認を得なければならない。米国以外のある国にも類似したプログラムがあり，ヒト臨床試験開始前に臨床試験申請を提出することが求められており，INDに似ている。例えば、EUでは、臨床試験のたびに、FDAとIRBのように、各国の国家主管機関(NCA)と少なくとも1つの独立した道徳委員会(EC)にCTAを提出しなければならない。CTAが一国の要求に応じて承認されると，それに応じた臨床試験を継続することができる。現在の制度(EU臨床試験指令2001/20/ECと対応する国家法律)によると、臨床試験期間中に発生したすべての疑似研究薬物の意外な深刻な副作用は、これらの反応が発生したEU加盟国のNCAとECSに報告しなければならない。

2014年4月，EUは現在の臨床試験指令2001/20/ECに代わる新たな臨床試験条例(EU)第536/2014号を採択した。それはEUの現在の臨床試験承認制度を徹底的に改革するだろう。具体的には、新しい臨床試験条例は、EUの臨床試験の承認を簡略化し、簡素化することを目的として、すべての加盟国に直接適用される(これは、各EU加盟国で国家立法を制定する必要がないことを意味する)。例えば、新しい臨床試験規則は、単一入口点を通じて申請プログラムを簡略化し、臨床試験申請の評価締め切りを厳格に規定することを規定している。新たな臨床試験条例は、独立監査により臨床試験情報システムの全機能を確認した後に発効する予定で、現在は2023年1月に行われる予定です。臨床試験情報システムは、新たな臨床試験条例で予見されるEU中央臨床試験ポータルとデータベースです。

薬品審査と審査

ヨーロッパ経済区(欧州連合加盟国にノルウェー、アイスランドとリヒテンシュタインからなる)或いはヨーロッパ経済区では、医療製品、高級治療薬物を含み、すべてヨーロッパ経済区と国家一級監督機関の広範な発売前と発売後の監督管理を受けている。ATMPは、遺伝子治療製品、体細胞治療製品、および組織工学製品を含む(EC)第1394/2007条条例第2(1)条、またはATMP条例に基づいている。体細胞治療製品は、予期される臨床用途に関連する生物学的特性、生理的機能または構造特性を変化させる実質的に操作された細胞を含み、これらの細胞は、疾患の治療、診断または予防に使用される。我々が現在開発している製品は体細胞治療医療製品であり，ヨーロッパ経済圏でATMPsとして規制されると予想される。

欧州薬品管理局のATMPに対する監督管理の許可を得るために、私たちはヨーロッパ薬品管理局(EMA)が管理する集中プログラムに基づいてマーケティング許可申請或いはMAAを提出しなければならない。集中化手続きは、欧州委員会によってすべてのヨーロッパ経済地域に有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。ATMP条例の規定により，ATMPのMAASの科学的評価は主に高度治療委員会，あるいはCATと呼ばれる専門的な科学委員会によって行われている。CATはATMPの品質，安全性，有効性に関する意見草案を用意しており，これがMAAのテーマであり，この草案はヒト用薬品委員会(CHMP)に送られて最終承認されている。そして、CHMP提案はすべての欧州経済圏加盟国に対して拘束力がある決定を採択した欧州委員会に送信された。ATMPを評価するMAAの最長期限は、有効なMAAを受信した日から210日であり、拷問禁止条約および/またはCHMPの質問に回答した出願人が補足情報または書面または口頭解釈を提供することは含まれていない。タイミングを停止することは、MAAを評価する時間フレームを210日を超えるように大幅に延長する可能性がある。CHMPが肯定的な意見を与えた場合、EMAは、EMAの提案を受けて67日以内にマーケティング許可を付与する最終決定を下す支援ファイルと共にEU委員会に提供する。加速的な評価は

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特殊な場合、CHMPは、公共健康の観点、特に治療革新の観点から見て、1つの医療製品が重大な意義を持つ場合、この薬品を授与する。CHMPがそのような要求を受け入れる場合、210日間の評価期限は150日(クロック停止を含まない)に減少するが、CHMPが申請が加速評価にもはや適していないと判断した場合、中央プログラムの標準時限に回復する可能性がある。

米国がBLAを提出するために使用される出願は、ATMP条例に記載されているいくつかの特定の要件に加えて、例えば、製品特性要約に含まれなければならないいくつかの詳細に加えて、欧州連合の要件と同様である。ヨーロッパでは、ATMPのMAA保有者は、各個々の製品およびその開始および原材料が、調達、製造、包装、貯蔵、輸送、および関連医療機関に送達されることによって追跡できることを保証するためのシステムを構築しなければならない。

イギリス(イギリスと北アイルランドを含む)がEUから離脱したので、イギリスはもはや集中マーケティング許可のカバーを受けないだろう(北アイルランド議定書によれば、集中マーケティング許可は北アイルランドで認められ続けるだろう)。現在の集中マーケティング許可を有するすべての医薬製品は、2021年1月1日にイギリスのマーケティング許可に自動的に変換される。2021年1月1日からの2年間、イギリスの薬品監督機関またはMHRAは、新しいイギリスのマーケティング許可をより迅速に承認するために、欧州委員会が集中手続きで新しいマーケティング許可を承認する決定に依存する可能性がある。しかし、まだ個別的な申請が必要になるだろう。

データとマーケティングの排他性

ヨーロッパ経済地域はまた市場排他性の機会を提供する。ヨーロッパ薬品管理局のマーケティング許可を得た後、革新的な医薬製品は通常8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権を獲得する。もし承認を得た場合、データ排他性は模倣薬或いは生物類似申請者がヨーロッパ薬品管理局が初めて参考製品を許可した日から8年以内に模倣薬或いは生物類似製品の発売許可を申請する時、参考製品ファイルに含まれる革新者の臨床前或いは臨床試験データを参照する。追加の2年間の市場排他期間内に、模倣薬または生物類似製品の発売許可を提出することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、市場排他期間が満了するまで、いかなる模倣薬や生物類似製品も発売できない。この10年の最初の8年間に、マーケティング許可所有者が1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年全体の期間は最大11年に延長され、許可前の科学的評価では、これらの適応は既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。1つの革新的な医薬製品が所定のデータ独占期間を取得しても、別の会社がMAAベースのマーケティング許可、および薬物試験、臨床前試験および臨床試験の完全な独立したデータパケットを取得した場合、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。

孤児薬の指定と排他性

ヨーロッパ経済区で孤児に指定された製品は10年間の市場排他性を得ることができ，その間，同じ適応の“類似医薬製品”は市場に投入されてはならない。類似医薬製品“の定義は、承認された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのものである。孤児製品はEUで追加2年間の市場排他性を得ることもでき，そこでは合意された小児科研究小児科調査計画を遵守している。いかなる補充保護証明書も孤児の症状に関する小児科研究によって延期してはならない。

EUの“孤児薬品”の認定基準は原則的にアメリカと似ている。条例(EC)141/2000第3条によれば、以下の基準を満たす医薬品は、(1)生命または慢性衰弱に危険な疾患の診断、予防または治療のための使用、(2)申請時に、EUにおけるこのような疾患の流行率が万分の5を超えてはならない、または孤児の身分によるメリットがない場合、その開発に必要な投資が合理的であることを証明するために、欧州医薬品局で十分なリターンを得ることができない場合、以下の基準を満たす医薬品として指定することができる。および(3)このような疾患を満足できる診断、予防または治療する方法が欧州経済地域で販売されることを許可されていないか、またはそのような方法がある場合、製品は、(EC)847/2000条例で定義されているこのような疾患の影響を受けている人に大きな利点を有するであろう。孤児医薬製品は費用の低減や費用の免除などの財政奨励を受ける資格があり、マーケティング許可を得た後、承認された治療適応の10年間の市場排他性を得る権利がある。発売許可を申請する前に、孤児薬物指定申請を提出しなければならない。孤児薬物指定が承認された場合、出願人はMAA費用減免を受けるが、上場許可の提出時にその指定が待っている場合は、そうではない。孤児薬物の指定は、監督審査と承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

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5年目の終了時に製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判定された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持することが合理的であることを証明するのに十分でない場合、10年間の市場排他性は6年に減少することができる。そうでなければ、孤児薬品のマーケティング排他性を撤回することは、非常に特殊な場合にのみ、例えば：

−類似の医薬製品がより安全で、より効果的であるか、または他の態様で臨床的に良好であることを決定するステップと；

上場許可所持者が第二次孤児薬品の申請に同意した者

販売許可書所持者は十分な孤児薬品を供給できない。

2021年1月1日から、イギリスは単独の孤児薬物指定手続きを適用する。販売前認可孤児指定(欧州経済地域にある)はなく、孤児指定の申請は上場許可申請時にMHRAによって審査される。基準はヨーロッパ経済地域の基準と同じであるが，それらはイギリスにしか適用されていない(例えば，イギリスでは関連疾患を満足できる診断，予防または治療方法がない必要がある)。

小児科発展

欧州医薬品局では，新医薬製品を開発する会社は，欧州医薬品局の小児科委員会(PDCO)と小児科調査計画(PIP)について合意しなければならず，そのPIPに基づいて小児科臨床試験を行わなければならない(例えば，関連疾患や状況は成人でのみ発生するため)。PIPは，市販認可が求められている薬物の小児科適応を支援するためのデータ生成の時間とアドバイスを規定している。製品のマーケティング許可申請は、適用免除が適用されない限り、PIPによる小児科臨床試験の結果を含む必要があり、またはPDCOが成人における製品の有効性および安全性を証明するのに十分なデータが証明されるまで、PIPの実施を延期することが許可されている場合には、小児科臨床試験を遅く完了しなければならない。PIPによる小児科臨床試験結果の発売許可を得た製品は，試験結果が陰性であっても，補充保護証明書(承認時に有効であれば)により保護を6カ月延長する資格がある。孤児薬品の場合、孤児市場の独占経営権を2年間延長する。この小児科奨励は特定の条件の制約を受け，PIPに適合したデータを開発·提出する際に自動的に獲得されない。

素数ラベル

2016年3月，欧州医薬品局(EMA)は適応候補の開発を促進するイニシアティブを開始し，これらの適応は通常まれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先薬品計画は満たされていない医療需要領域の薬物開発を奨励し、重大な革新を代表する製品に加速評価を提供することを目的としており、これらの製品の中で、上場許可申請は集中プログラムによって行われる。条件に適合する製品は、満たされていない医療ニーズに対応しなければならず(EEAには満足できる診断、予防または治療方法がない、または、ある場合、新薬は重大な治療優位性をもたらす)、それらは、新しい治療方法を導入することによって、または既存の方法を改善することによって、満たされていない医療需要を満たす可能性を示さなければならない。中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にマーケティング許可申請の評価を加速する。重要なのは、EMA委員会レベルでの製品のより多くの理解を促進するために、ヒト医薬製品委員会(CHMP)または高度治療委員会の専門機関連絡先および調査委員がPrime計画の早期に任命されていることである。会議を開始してこれらの関係を開始し、EMAを含む1つの多学科専門家チームは、全体発展と監督戦略に関する指導を提供する。研究開発過程で薬物が資格基準に適合しなくなった場合, Prime計画の下での支援は撤回されるかもしれない。

承認後にコントロールする

承認を得た後、上場許可の保有者は医薬製品の製造、マーケティング、普及と販売に適用される一連の要求を守らなければならない。これらの措置には

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イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2016年6月、英国の有権者はEU離脱(通称“離脱”)に賛成票を投じた。その後、同国は2017年3月にEUに正式に通知し、リスボン条約第50条に基づいて脱退しようとしている。イギリスは2020年1月31日にEUから正式に離脱した。移行期間は2020年2月1日から始まり，その間EU製薬法は依然としてイギリスに適用され，2020年12月31日に終了した。イギリスの薬品の品質、安全性と有効性、臨床試験、マーケティング許可、商業販売と流通の規制枠組みはEU指令と法規に由来するため、イギリスの離脱はイギリスの未来の製品に適用される規制制度と候補製品の承認に重大な影響を与える可能性がある。イギリスの立法は現在EU立法に逆行する可能性があるからである。長期的に見ると、イギリスの離脱がどのようにイギリスの製品候補と製品に対する監督管理要求に影響するかは、まだ観察が必要である。MHRAは最近，移行期間終了後に業界や組織が従うべき詳細なガイドラインを発表しており，このガイドラインはイギリスの医療製品や医療機器に対する規制立場が時間とともに更新される。

保証と精算を請け負う

私たちの製品の販売は、政府医療計画、商業保険、管理医療組織のような第三者支払者のカバーをどの程度受けるかにある程度依存します。米国では，薬品や生物製品の保険や精算に統一された政策はない。したがって、私たちのどの製品の保険範囲や精算金額に関する決定は支払者ごとに決定されます。第三者支払者が製品に保険を提供するか否かを判定する過程は、価格又は販売率を設定する過程と分離することができ、保険が承認されると、支払者は製品に料金を支払うことができる。第三者支払者は、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性を審査し、医療製品およびサービスの費用対効果を審査し、コストを管理するために制御を実施することが増えている。保証範囲の確定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、各支払人にそれぞれ私たちの製品を使用する科学と臨床支持を提供する必要があるが、保証と十分な補償を得ることは保証されない。

米国や他の国では，患者は通常第三者支払者によって治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えば連邦医療保険や医療補助)や商業支払者の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。私たちが私たちの候補製品を商業化することに成功できるかどうかは、政府衛生行政部門、個人健康保険会社、その他の組織がこれらの製品と関連治療に提供する保険範囲と十分な補償にある程度依存する。政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬剤を支払うかを決定し、精算レベルを確立する。多くの患者にとって，政府や個人支払者が提供する保険範囲や精算範囲は，細胞や遺伝子治療製品などの治療を負担できるために重要である。私たちが決定するかもしれないこれらまたは他の候補製品の販売は、私たちの製品候補の費用がどの程度医療保健、管理医療および同様の医療管理組織によって支払われるか、または政府衛生行政当局、個人健康保険会社、および他の第三者支払人によってどの程度精算されるかに大きく依存する。保険や十分な精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。医師の監督下で投与された製品に対して, このような薬物の価格はしばしば高いため、保険と適切な補償を得ることは特に困難である可能性がある。また，製品自体やその製品を使用した治療やプログラムは単独では精算できない可能性があり，医師の使用に影響を与える可能性がある。

新たに承認された製品の保険カバー範囲や精算に関する不確実性も大きく、カバー範囲はFDAや同様の外国規制機関がこの薬剤を承認する目的よりも限られている可能性がある

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当局です。米国では，新薬精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われており，米国衛生·公衆サービス部(HHS)の一機関である。CMSは新薬がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。支払人が精算を決定する際に考慮する要素は、製品があるかどうかに基づいている

医薬品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、および将来、米国価格よりも低い価格で販売される可能性のある国から医薬品を輸入することを制限する法律の緩和によって低下する可能性がある。

ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちは私たちが商業化されたどの候補製品も精算できることを確実にすることはできない。もし精算できるなら、精算のレベルもそうだ。

また、多くの製薬業者は平均販売価格(ASP)と最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。場合によっては、これらの指標が正確かつタイムリーに提出されていない場合には、処罰が適用される可能性がある。また，これらの薬品の価格は，政府医療計画が要求する強制的な割引やリベートによって低下する可能性がある。

多くの第三者決済者は新薬のカバー範囲と精算レベルをますます制限している。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。私たちは私たちが商業化されたどの候補製品も精算できることを確実にすることはできない。もし精算できるなら、精算のレベルもそうだ。また、多くの製薬業者は平均販売価格(ASP)と最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。場合によっては、これらの指標が正確かつタイムリーに提出されていない場合には、処罰が適用される可能性がある。また、これらの薬品の価格は、政府の医療計画や個人支払者が要求する強制的な割引やリベート、および将来的には米国よりも販売価格が低い国からの薬品の輸入を制限している法律を緩和することによって低下する可能性がある。

また、一部の外国の国では、薬品の提案価格は必ず承認されなければならず、合法的に発売されることができる。各国の薬品定価に対する要求は大きく異なる。例えば、欧州連合は、その加盟国に様々な選択を提供し、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御する。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。薬品に対して価格制御や精算制限を実行することを保証できない国は、私たちの任意の候補製品に対して有利な精算と定価手配を許可する。歴史的に見ると、EUで発売された製品はアメリカの価格構造に従わず、通常価格ははるかに低くなることが多い。

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他の医療法とコンプライアンス要件

米国では、FDAに加えて、現在および将来の業務は、CMS、米国衛生·公衆サービス部(HHS)の他の部門(例えば、監察長事務室、民権事務室、衛生資源·サービス管理局)、米国司法省(DoJ)および司法省内の個別連邦検事室、州および地方政府を含む様々な連邦、州、地方当局によって規制されているが、これらに限定されない。著者らの臨床研究、販売、マーケティングと科学/教育援助計画は以下の法律の制約を受ける可能性があり、すべての法律はすでに改正され、状況に応じて決定される

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これらの法律の範囲が広く、法定例外状況と選択可能な避難港が限られていることから、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。

政府の法執行機関は、精算支援サービスを含む製薬会社の製品や患者支援計画にますます大きな興味を示しており、これらの計画のいくつかの調査は、重大な民事·刑事和解につながっている。さらに、少なくとも1つの保険会社は、そのネットワーク薬局が、保険会社が決定した特定の特殊薬物の共同支払い券を受け入れないように指示している。また，2013年11月，CMSはACA市場で販売されている合格健康計画の発行者に指導意見を発表し，このような計画が第三者が提供する患者費用分担支援を拒否することを奨励し，CMSがこのような支援の提供を監視し，将来的に規制行動をとる可能性があることを示した。CMSはその後、市場条件を満たす個人健康計画がある政府関連実体の支払いを受ける第三者保険料と費用分担を要求する規定を発表した。2014年9月、HHSのOIGは、Dの受益者の一部が共同支払いクーポンを使用することを適切な措置を講じなければ、連邦反リベート法規および/または民事罰金法律の制裁を受ける可能性があると警告する特別諮問公告を発表した。したがって、会社はこれらのD部分受益者を自己払いクーポンの使用から除外した。保険会社の自己支払いクーポン政策の変更および/または新しい立法または規制行動の導入および公布は、これらの患者支援計画に制限または他の方法で悪影響を及ぼす可能性があり、これは、影響を受けた製品の使用をより少ない患者にもたらす可能性があり、したがって、私たちの販売、業務、および財務状態に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

会社の資金支援を受ける第三者患者援助計画は、政府や規制機関の審査強化の対象となっている。OIGはガイドラインを策定し，製薬業者が医療保険患者に共同支払い援助を提供する慈善組織への寄付が合法であることを提案し，これらの組織が真の慈善機関であり，メーカーから完全に独立し，メーカーに支配されず，一致した財務基準に基づいて先に得られた方法で申請者に援助を提供し，援助をドナーの製品の使用にリンクさせないことを前提としている。しかし、患者支援プロジェクトへの寄付はいくつかの否定的な宣伝を受け、政府の複数の法執行行動の対象となったが、これらの寄付は他のコストの低い代替製品ではなく、ブランド薬品を普及させるために使用されたという疑惑があるからである。具体的には，近年，様々な連邦や州法により，政府がその患者援助計画の合法性を疑問視し，複数の和解を招いている。私たちは独立した慈善基金に寄付金を提供し、経済的に困難な患者が保険料、共同支払い、共同保険の義務を履行するのを助けるかもしれない。もし私たちがそうすることを選択し、私たちまたは私たちのサプライヤーまたは寄付受給者が、これらのプロジェクトの運営において関連する法律、法規、または変化する政府指導を遵守できなかったと考えられた場合、私たちは損害賠償、罰金、処罰または他の刑事、民事または行政制裁または法執行行動を受ける可能性がある。私たちのコンプライアンス制御、政策、プログラムが私たちの従業員、ビジネスパートナーの行動を影響から守るのに十分であることを確実にすることはできません, あるいは私たちの管轄区域の法律や法規に違反する可能性がある供給者。私たちが法律を遵守しているかどうかにかかわらず、政府の調査は私たちのビジネス行動に影響を与え、私たちの名声を損ない、経営陣の注意を移し、私たちの費用を増加させ、助けを必要とする患者に基礎的な支援を提供する可能性を減らすことができる。

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2020年12月2日、アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)は薬品メーカーのD部分下でスポンサーの値下げを計画する安全港保護を取り消し、法律が値下げを要求しない限り、直接或いは薬局福祉マネージャー(PBM)を通過する規定を発表した。この規則はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい避風港を作成し、PBMと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための避難港を作成する。この変化の実施および処方薬製品販売所の値下げとPBMサービス料の新安全港は現在、現米大統領政府の審査を受けており、改正または廃止される可能性がある。また、2020年12月31日、CMSは2023年1月1日から発効し、メーカーに自己援助のすべての価値を患者に転嫁することを確保するように新規定を発表し、そうでなければ、これらのドルは薬物の平均メーカー価格と最適価格計算に計上される。2021年5月21日，PhRMAは米国コロンビア特区地域裁判所でHHSを起訴し，医療補助リベートに関する連邦法に違反していると主張した。この訴訟の結果がどのようにこの規則に影響を及ぼすのかまだ分からない。2022年5月17日、米国コロンビア特区地域裁判所はPhRMAのアキュムレータ規則に対する即時判決が無効であることを承認した。私たちはこの規則の施行とどんなさらなる変化が私たちの業務にどのように影響するのか予測できない。その中のいくつかの措置と他の提案された措置は追加の立法許可によって発効する必要があるかもしれないが、現在のアメリカ大統領政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更するかもしれない, 現米大統領政府も国会も、薬品コストを抑えるための新たな立法措置を求め続けると表明している。

法執行部門は詐欺と法の乱用をますます重視しており、私たちのいくつかの接近はこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちの現在と将来の第三者との業務配置と、私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規に適合していることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。もし私たちの操作が、私たちの医師および他のヘルスケア提供者との手配を含めて、私たちに適用される任意のこのような法律または任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは、行政、刑事および/または民事処罰、損害賠償、罰金、返還、名誉損害、監禁、排除または一時停止、MedicareおよびMedicaidのような連邦および州医療保健計画を含むが、米国政府との契約を禁止し、および/または私たちの業務を削減または再構成することを含む罰を受ける可能性がある。これらの法律を遵守していないという疑惑を解決するために、当社が誠実な合意または他の合意の制約を受けている場合、追加の報告義務および監視を行う。もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは同様の処罰を受けるかもしれない。

これらの法律の多くは規制部門や裁判所によって十分に解釈されていないため、これらの法律に違反するリスクが増加していることが発見され、それらの条項には様々な解釈があるかもしれない。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。常に変化するコンプライアンス環境、および異なるコンプライアンスおよび報告要件を有する複数の司法管轄区域の需要に適合するために強力なシステムを確立し、維持することは、医療保険会社が1つまたは複数の要件に違反する可能性を増加させる。私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。

データプライバシーとセキュリティ法

米国や世界の異なる管轄地域のデータプライバシーやセキュリティ法律の制約を受けることも可能であり、これらの管轄区域で業務を行ったり、これらの管轄区域から個人識別情報(“個人情報”)を収集したり、他の方法で処理したりする。米国では、HIPAAは、個人が健康情報を識別することができるプライバシー、安全、および違反報告義務を“保険エンティティ”(健康計画、医療情報交換所およびいくつかの医療提供者)およびそれらのそれぞれの商業パートナー、保護された健康情報を作成、受信、維持、または送信する個人またはエンティティに課せられており、これらの個人またはエンティティは、保証エンティティまたは代表的な保証エンティティにサービスを提供することに関連している。HIPAAは，HHS，影響を受けた個人，および十分な大きさのメディアに何らかの個人情報漏洩事件を報告することを要求する.安全でない保護された健康情報、プライバシーに対する苦情やHHSの監査によりHIPAAに違反するエンティティが発見され、HHSとの解決合意や是正行動計画が必要であれば、HIPAAに対する不遵守の告発を結び、巨額の民事、刑事、行政罰金および/または追加の報告と監督義務を受ける可能性がある。連邦貿易委員会または連邦貿易委員会の規定によると、HIPAAが適用されない場合でも、消費者の個人情報セキュリティを保護するための適切な措置を講じることができず、“連邦貿易委員会法”第5(A)節または“米国連邦貿易法”第15編第45(A)節に違反する不公平な行為またはやり方、または商業に影響を与える不公平な行為またはやり方に違反するように構成されている。連邦貿易委員会は、会社が保有する消費者情報の敏感性と数量、ならびに業務の規模と複雑さを考慮して、会社のデータセキュリティ対策が合理的で適切であると予想している, セキュリティを向上させ，脆弱性を削減するための利用可能なツールのコストを提供する.個人が識別可能な健康情報は敏感なデータと考えられ，より強力に保護されるべきである。

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また、いくつかの州は、健康情報および/または他の個人識別情報のプライバシーおよびセキュリティを管理しており、その中のいくつかはHIPAAよりも厳しく、多くの州では互いに大きく異なり、同様の効果が生じず、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。適用される場合には、これらの法律を遵守しない場合には、重大な民事及び/又は刑事罰及び私的訴訟を引き起こす可能性がある。例えば、カリフォルニア州は最近CCPAを公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創出し、消費者または家庭の個人データを処理するエンティティにより多くのプライバシーおよびセキュリティ義務を課す。CCPAは、カバーする会社が、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、特定の個人情報販売または移転から撤退することを選択する方法を提供することを要求する。CCPAは2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州総検察長は2020年7月1日から違反者に対する法執行行動を開始した。現在HIPAAによって制約され、および/または臨床試験研究において収集、使用または開示されている保護された健康情報は例外的な状況があるが、CCPAは依然として著者らの業務活動に影響を与える可能性がある。CCPAをめぐる不確実性と法執行は，我々の業務が個人データや保護された健康情報に関する変化する規制環境に脆弱性があることを示している。CCPAは私たちのコンプライアンスコストと潜在的な責任を増加させるかもしれない。一部の観察者は、CCPAは米国のより厳格なプライバシー立法傾向の開始を示している可能性があり、これは私たちの潜在的な責任を増加させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があると指摘している。

また、カリフォルニア州の投票イニシアティブであるカリフォルニアプライバシー権法案は、2020年11月に可決され、2023年1月1日に施行された。CPRAは立法がカバーする会社に追加的な義務を課し、いくつかの敏感な個人情報における消費者の権利を拡大することを含むCCPAに重大な改正を行った。CPRAはまた、CCPAおよびCPRAを実施し実行する権限を付与される新しい国家機関を作成した。CPRAによって修正されたCCPAの影響は重大である可能性があり、私たちのデータ収集または処理やり方および政策を修正し、規制法および/または訴訟における私たちの潜在的なリスクを遵守し、増加させるために、大量のコストと支出を生成する必要があるかもしれない。

コロラド州、コネチカット州、ユタ州、バージニア州を含むいくつかの他の州はすでに法律の全面的な消費者プライバシー法を採択し、同様のプライバシー義務を課しており、CCPAのような立法を制定する州も多いと予想される。CCPAは一連の新しい連邦と州レベルのプライバシー立法の提案を促進した。このような提案された立法が通過されると、追加の複雑性、要求変化、制限、および潜在的な法的リスクが増加する可能性があり、コンプライアンス計画、影響戦略、および以前の有用なデータの利用可能性に追加のリソースを投入する必要があり、コンプライアンスコストの増加および/またはビジネス実践および政策の変化をもたらす可能性がある。

欧州経済地域(EEA)個人に関する個人情報を収集、使用、記憶、開示、移転、または他の方法で処理し、個人健康データを含み、EU GDPRによって制限され、この法規は2018年5月25日に施行される。英国のEU離脱後、EU GDPRは英国法(“UK GDPR”、EU GDPRとともに“GDPR”)に組み込まれている。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはまた、EUやイギリス以外の国(米国を含む)への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロ(1，750万ポンド)や世界年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。イギリスの離脱にもかかわらず、EUとイギリスのGDPRはほぼ一致している。現在、最も影響力のある相違は、移動メカニズム(すなわち、EU/イギリス社が米国を含む第三国に個人情報を移転する能力)に関するものである, それは私たちにEUやイギリスの規制機関が承認した様々な異なる契約条項を実行することを要求するからだ。このような複雑さと追加的な契約負担は私たちの全体的な危険を増加させる。今後は行政負担の面も含めてさらなる食い違いがあるかもしれない。英国はそのデータ改革法案で、EU GDPRとは著しく異なる内容を導入する同国のデータ保護法の枠組みを改革する計画を発表した。EU GDPRとイギリスGDPRを遵守することは厳格で時間のかかるプロセスであり、私たちの業務コストを増加させたり、私たちの業務やり方を変更することを要求するかもしれません。私たちはこれらの努力をしているにもかかわらず、私たちは私たちのヨーロッパやイギリスの活動に関連した罰金と処罰、訴訟、名声損害のリスクに直面しているかもしれません。

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さらに、世界各地の異なる司法管轄区域では、特定のタイプの個人データのプライバシーおよび/またはセキュリティを規範化するための新しい法律が提案され続けている。これらの法律を遵守し、通過すれば、大量の資源が必要になり、私たちが遵守できなければ、可能な罰金と罰を受けやすくするだろう。ある情報の収集、処理、保存、使用、共有を管理する規制枠組みは急速に変化しており、不確実性や異なる解釈の影響を受け続ける可能性がある。これらの法律の解釈と応用は、私たちの既存のデータ管理実践や私たちのサービスおよびプラットフォーム能力の特徴と一致しないかもしれません。私たちまたは私たちと業務往来のあるいかなる第三者も、私たちが掲示しているプライバシー政策、絶えず変化する法律、規則と法規、業界基準、または私たちまたはそのような第三者が受けているまたは受ける可能性のある契約義務に従わなかったと思われ、政府の実体または個人行為者が私たちに行動したり、他のクレームを出したり、大量のコスト、時間、および他の資源を費やしたり、巨額の罰金、処罰、または他の責任を招く可能性があります。さらに、このような行動、特に私たちが違反行為を犯したことが発見された場合、または他の方法で損害賠償責任を負う場合には、私たちの名声を損なうことになり、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

医療改革

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する複数の立法·規制改革および提案された改革が継続して存在する可能性があり、医療の獲得性を拡大し、医療の質を向上させ、医療のコストをコントロールまたは低減することを目的としている。例えば、2010年3月に政府医療計画下の製品のカバー範囲の変更や支払い方法を含むACAが公布された。他の事項を除いて、ACA：

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、国会、行政面の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特殊保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、特定の政府機関に、医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査、および医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得による不必要な障害をもたらす政策を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再審査および見直し、医療補助またはACAによる医療保険のカバー範囲を制限する既存の政策およびルールを再検討するように指示する。バイデン政府の他の医療改革措置や他の挑戦，ACAの廃止または代替の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である。

バイデン政権に先立ち、2017年10月13日、トランプ前総裁はACAによる保険会社への精算のコスト分担補助金を中止する行政命令に署名した。前トランプ政権は、ACAが保険会社に支払うコスト分担削減やCSRが国会の必要な支出を受けていないことを要求し、これらの支出が完了するまで直ちに支払いを停止すると発表した。いくつかの州の検事総長は政府による補助金の中止を阻止するよう提訴したが、彼らが提出した制限令請求は2017年10月25日にカリフォルニア州の連邦裁判官によって却下された。2020年8月14日、米国連邦巡回控訴裁判所は2つの異なる事件の中で、連邦政府はこれまで数年(2017年を含む)支払われていなかったCSRに対して全額責任を負うと判断した。健康保険会社が2018年以降に提出した企業社会責任クレームについては，満期額(あれば)を決定するためのさらなる訴訟が必要となる。また、2018年6月14日、米国連邦巡回控訴裁判所は、連邦政府は第三者支払者に120億ドルを超えるACAリスク回廊に支払う必要がないと判断し、これらの支払人はこれらの支払いが彼らに不足していると弁明した。2020年4月27日、米国最高裁判所は米国連邦巡回控訴裁判所の裁決を覆し、事件を米国連邦クレーム裁判所に送り、政府は関連式に基づいてこれらのリスク回廊支払いを支払う義務があると結論した。このような判決が私たちの業務にどのような影響を与えるのかまだ分からない。

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2019年12月20日、トランプ前総裁は“さらなる総合支出法案”(H.R.1865)に署名し、ケディラク税、医療保険提供者税、医療機器消費税を廃止した。未来に似たような税金が発行されるかどうかを確定することは不可能だ。

“平価医療法案”が公布されて以来、米国は他の立法改正も提出し、可決した。他の事項を除いて、2011年の予算制御法案には、医療保険提供者に支払われる医療保険支払いの総減少幅が前期あたり2%となっている。これらの削減は2013年4月1日に施行され、2018年の両党予算法案を含む法規制の立法改正案により、国会が追加行動をとらない限り2030年まで有効となる。しかし，新冠肺炎が大流行したため，予算制御法による連邦医療保険自動減額計画は2020年5月1日から2022年3月31日まで実施を停止した。支払いを一時停止した後、2022年4月1日から1%の支払いを下げ、2022年6月30日まで続く。2%の下げ幅は2022年7月1日に回復した。2013年1月2日、病院、画像センター、がん治療センターを含むいくつかの提供者に支払う医療保険をさらに減らし、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長する“2012年米国納税者救済法”が法律に署名された。2018年12月、CMSは、ACAリスク調整計画に従って、CMSがこのようなリスク調整の方法を決定するために使用される連邦地域裁判所の訴訟結果に応答するために、いくつかのACAに合格した健康計画および健康保険発行者にさらにお金を受け取ることを可能にする最終ルールを発表した。それ以来，ACAリスク調整計画の支払いパラメータは毎年更新される。また，CMSは2020年から個人や小団体市場の保険会社に基準を設定する上で，各州により大きな柔軟性を与える最終ルールを発表した, これは，このような市販計画に要求される基本的な健康福祉をACAが緩和する可能性がある。また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項に加えて、この法律はある患者に連邦フレームワークを提供し、いくつかの第一段階の臨床試験が完了し、FDAの許可を得た研究用新薬製品を得るために調査を行っていることを要求できるようにした。“試用権法案”によると，製薬業者はその薬品を条件に該当する患者に提供する義務はない。

また、特殊薬品の価格設定実践におけるアメリカの立法と法執行の興味もますます大きくなっている。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府計画の薬品精算方法を改革するための連邦と州立法を提出し、公布した。

承認後の要求を拡大し、医薬品の販売や販売促進活動を制限するための立法·規制提案がなされている。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAや外国の法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、またはこれらの変化が私たちの候補製品の規制承認(あれば)にどのような影響を与える可能性があるかどうかを決定することはできない。米国、EU、そして私たちの候補製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局と第三者支払者は、医療製品やサービスの価格、特に新しい革新的な製品と療法を制限または規制しようとするようになっており、これにより、ある市場でのいくつかの製品の平均販売価格が低くなっている。例えば，米国では，最近いくつかの国会調査が発生し，薬品定価の透明性の向上，定価とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の薬品精算方法の改革を目的とした連邦と州立法が提案·公布されている。連邦レベルでは、総裁·バイデンは2021年7月9日に行政命令に署名し、政府の政策、すなわち(I)処方薬と生物製品価格を下げる立法改革を支持し、連邦医療保険の薬品価格交渉を許可し、インフレ上限を設定し、低コスト模造薬と生物模倣薬の開発と市場参入を支持すること、および(Ii)公共医療保険オプションの制定を支持することを確認した。その他の事項のほか、行政命令はHHSに処方薬の価格設定が高すぎる行動に関する報告を提供し、国内の薬品サプライチェーンを強化し、連邦政府が薬品に支払う価格を下げるよう指示した, 業界における価格詐欺問題を解決し、2003年の“医療保険処方薬、改善·現代化法案”およびFDA実施条例に基づいて第804条の輸入計画を策定することを提案した州とインディアン部族との協力をFDAに指示した。FDAは2020年9月24日にこのような実施条例を発表し、2020年11月30日に発効し、各州のカナダ薬品輸入計画の制定と提出に指導を提供した。2020年9月25日、CMSは、この規則に基づいて輸入された州の薬品は、社会保障法第1927条に基づいて連邦還付を受ける資格がなく、メーカーは“最適価格”や平均メーカー価格の目的でこれらの薬品を報告しないと声明した。これらの薬剤はカバーされた外来薬とは考えられないため，CMSはさらに，これらの薬剤の全国平均薬物調達コストは公表されないと述べている。実施すれば、カナダからの薬品輸入は私たちの任意の候補製品の価格に実質的かつ不利な影響を与えるかもしれない。また、2020年11月20日、CMSは最恵国或いは最恵国モデルを実施する暫定最終規則を発表し、このモデルによると、ある薬物と生物製品の連邦医療保険B部分の販売率は1人当たりの国内総生産に類似した経済協力と発展組織国の薬品メーカーが受け取った最低価格に基づいて計算される。しかし、2021年8月6日、CMSは最恵国規則を廃止するための提案された規則を発表した。また、2020年11月30日、HHSは直接或いは薬局福祉マネージャーを通じて、薬品メーカーがD部分でスポンサー値下げを計画している安全港保護を取り消した規定を発表した, 法律で値引きが規定されていない限り。この規定はまた、販売時点での値下げを反映するための新しい安全港を創出し、薬局福祉マネージャーと製造業者との間のいくつかの固定料金手配のための安全港を作成する。裁判所の命令により，上記安全港の解体·増加作業が延期され，最近の立法執行は一時停止された“

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2026年1月1日まで支配する。この最終期限は、両党の“より安全なコミュニティ法案”によって2027年1月1日に延期された。2022年のインフレ削減法案、あるいはアイルランド共和軍は、さらにこの規則の実施を2032年1月1日に延期する。いくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の立法によって許可される必要があるかもしれないが、バイデン政府はこれらの措置を撤回または他の方法で変更する可能性があるが、バイデン政府と国会は薬品コストを制御するための新しい立法措置を求め続けると表明している。

2022年8月、アイルランド共和軍は法律に署名した。IRAはいくつかの著者らの業務に異なる程度の影響を与える条項を含み、Medicare Part D受益者のために2，000ドルの自己負担上限を作成し、Medicare Part D中のすべての薬品に新しいメーカーの財務責任を適用し、アメリカ政府がある模造薬或いは生物類似競争のない高コストの薬物と生物製品のMedicare B部分とD部分の価格について交渉を行うことを許可し、会社にインフレより速い薬品価格のためにMedicareにリベートを支払うことを要求し、そして薬局福祉マネージャーを受益者にリベートすることを要求するリベート規則を延期する。Ireland共和軍が私たちの業務と医療産業全体に及ぼす影響はまだ明確ではない。私たちは将来的により多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも米国連邦政府が医療薬やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補薬物に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。

人力資本

2022年12月31日までに、私たちは106人の常勤従業員を持ち、そのうち20人は博士や医学博士号を持ち、80人が研究開発活動に従事している。私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

私たちの人的資本目標には、私たちの既存と新しい従業員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式インセンティブ計画の主な目的は、株式に基づく報酬奨励を与えることによって、従業員を吸引、維持、奨励し、これらの従業員を激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することによって、株主価値と会社の成功を増加させることである。

利用可能な情報

私たちのインターネットアドレスはwwwです。Allvir.comのサイトです。我々の10-Kフォーム年次報告、10-Qフォーム四半期報告、8-Kフォーム現在の報告は、証拠物、依頼書および情報声明、および1934年の証券取引法(改正)または取引法第13(A)、14および15(D)条に基づいて提出または提出された報告の修正案を含み、電子的に米国証券取引委員会にアーカイブまたは米国証券取引委員会にこのような材料を提供した後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く私たちのサイトの“投資家”によって部分的に無料で取得することができる。私たちのウェブサイト上の情報は、参照によって特に本明細書に組み込まれない限り、本Form 10-K年次報告または私たちの任意の他の証券届出ファイルの一部ではない。また、私たちがアメリカ証券取引委員会に提出した書類は、アメリカ証券取引委員会の相互情報電子申請システムを介して調べることができます。URLはHttp：//www.sec.govそれは.私たちが任意の証券届出文書で下したすべての陳述は、すべての前向きな陳述または情報を含み、その陳述を含む文書の日付で行われ、法律が私たちにそうすることを要求されない限り、私たちはこれらの陳述または文書を更新するいかなる義務も負わない。

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第1 A項。RISK因子です。

私たちの業務は多くの危険に直面している。本Form 10-K年次報告に含まれる他の情報と、米国証券取引委員会(SEC)または米国証券取引委員会に提出された他の公開文書に含まれる他の情報とに加えて、以下に説明するリスクおよび不確実性を慎重に考慮しなければならない。以下のいずれのリスクも、私たちの業務、財務状況、運営結果、成長見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの普通株の取引価格の下落を招く可能性があります。

現在の新型コロナウイルス(新冠肺炎)の大流行に関するリスク

我々が依存する第三者(CROやCMOを含む)が重要な研究開発或いは製造施設、臨床試験地点が集中或いは他の業務運営を持っている地域では、私たちの業務は持続的な新冠肺炎の大流行を含む衛生流行病の影響を受け、供給とサービスの中断を招く可能性がある。

私たちの業務は、私たちが依存する第三者(例えば、契約研究組織または契約製造組織または契約製造組織)の集中臨床試験場所または他の業務運営の地域で衛生流行病の悪影響を受ける可能性があり、私たちが依存する第三者製造業者およびCROの運営を深刻に中断させる可能性がある。2020年1月30日、世界保健機関は世界保健緊急事態を発表し、原因は武漢の新型コロナウイルス株中国のSARS-CoV-2、及びこのウイルスが全世界範囲内でその発祥地を超えて国際社会に伝播するリスクである。2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎疫病を大流行と発表し、引き続き世界各地に伝播した。この大流行の広がりは米国と国際市場に大きな変動と不確実性をもたらした。これは経済低迷を招き、私たちの業務を混乱させ、私たちの臨床計画とスケジュールを延期する可能性がある。

新冠肺炎または他の感染症に関連する隔離、配置または同様の政府命令、またはそのような命令、閉鎖または他の業務運営制限が発生する可能性があると考えられる場合は、米国および他の国/地域に位置する第三者製造工場の人員、または材料の利用可能性またはコストに影響を与え、我々のサプライチェーンを混乱させる可能性がある。どの材料の製造供給中断も、私たちの持続的かつ未来の研究と製造活動の能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

そのほか、著者らの臨床試験は新しい変種の出現を含む新冠肺炎疫病の影響を受ける可能性がある。新冠肺炎の大流行に対するヘルスケアシステム資源の優先順位により，臨床サイトの起動や患者登録が遅れる可能性がある。もし隔離が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。同様に，患者や主要研究者や現場スタッフを募集·留置することができ，医療提供者として新冠肺炎へのリスク開放が増加し，われわれの臨床試験運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

新冠肺炎の蔓延はすでに世界的に広範な影響を与えており、我々の経済に実質的な影響を与える可能性がある。新冠肺炎による潜在的な経済影響や持続時間は評価や予測が困難である可能性があるが、広範囲の流行病は世界金融市場の深刻な混乱を招き、私たちの資本獲得能力を低下させる可能性があり、これは将来的に私たちの流動性にマイナスの影響を与える可能性がある。また、新冠肺炎の伝播による景気後退や市場回復は、私たちの業務や私たちの普通株の価値に実質的な影響を与える可能性がある。

新冠肺炎の大流行が始まって以来、新冠肺炎のいくつかのワクチンはすでにアメリカ食品と薬物管理局の緊急使用許可を得て、その中のいくつかは後に発売許可を得た。未来にはより多くのワクチンが許可されたり承認されるかもしれない。これにより生じるワクチンの需要や1950年の“国防生産法案”や同様の外国立法によって徴用された製造施設や材料の可能性は，我々の臨床試験に必要な製品が材料や製造槽を得ることを困難にする可能性があり，これらの試験の遅延を招く可能性がある。

新冠肺炎の全世界範囲での大流行は持続的に急速に変化している。新冠肺炎の大流行或いは類似の衛生流行病の最終的な影響は高度に不確定であり、変化する可能性がある。私たちの業務、私たちの臨床試験、ヘルスケアシステム、あるいは世界経済への潜在的な遅延や影響のすべての程度はまだわかりません。しかし，これらの影響は我々の運営に実質的な影響を与える可能性があり，新冠肺炎の状況を注視していきたい。

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私たちの候補製品の臨床開発、規制審査、承認に関連するリスク

臨床開発に関するリスク

我々の開発はまだ初期段階であり，臨床開発では一部の候補製品しかない。私たちの他のすべての候補製品はまだ臨床前開発段階にある。私たちや私たちのパートナーが候補製品の開発や商業化に成功しなかったり、開発や商業化に大きな遅延があったりすると、私たちの業務は深刻な被害を受ける可能性があります。

私たちの開発はまだ初期段階であり、私たちの候補製品の一部だけが臨床開発に入っているか、あるいは臨床開発に入っています。私たちの候補製品のほとんどは現在臨床前開発段階にあります。著者らは大量の資源を投入して潜在的な候補製品を確定と開発し、臨床前研究と臨床試験を行い、そして著者らの候補製品のために高効率かつ拡張可能な製造技術を開発した。私たちが収入を作る能力は、私たちの候補製品の成功と最終的な商業化に大きく依存します。数年以内にはこのようなことはないと予想されます。私たちの候補製品の成功と私たちの収入創出と利益を達成する能力は、以下の要素を含む多くの要素に依存するだろう

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もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーにまたは根本的に達成できなければ、私たちは重大な遅延に遭遇したり、私たちの候補製品を開発して商業化することができなくなり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。私たちが規制承認を受けた任意の候補製品の収入は、私たちが規制承認を受けた地域の市場規模、製品の受け入れ可能な価格、任意の価格で補償を受ける能力、および私たちがその地域の商業権を持っているかどうかにある程度依存するだろう。もしこれらの地域の潜在的な患者数が私たちが推定したほど多くなければ、規制機関が承認した適応は私たちが予想していたより狭い、あるいは合理的に治療を受ける人口は競争、医師の選択、あるいは治療ガイドラインによって縮小され、承認されても、私たちの製品販売から相当な収入を得ることができないかもしれない。しかも、私たちは承認された候補製品の商業化に関連するコストが高いと予想する。したがって、私たちが収入を生み出しても、私たちは利益を得ることができず、運営を継続するために追加資金を得る必要があるかもしれない。もし私たちが利益を達成できなかったり、持続的に利益を上げることができなかったら、計画通りに運営を継続できない可能性があり、減少または運営停止を余儀なくされる可能性がある。また、監督機関は、著者らと主要な研究者との財務関係を確定する可能性があり、その中の一部の人はコンサルタントとして報酬を得て、感知或いは実際の利益衝突において、研究の解釈、適用された臨床試験場所で発生するデータの完全性或いは臨床試験の効用に影響を与える可能性がある。

私たちの未来の成功は私たちの製品候補製品の規制承認にかかっている。FDAと同様の外国機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測できないが、もし私たちが最終的に規制部門の私たちの候補製品の承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

私たちのどの候補製品も、私たちの臨床段階候補製品POSSELUCELとALVR 106を含む規制部門の許可を得ていない。私たちの業務は規制部門の承認を得る能力があるかどうかに大きく依存しており、承認されれば、私たちの候補製品がタイムリーに商業化に成功するかどうかにかかっています。

FDA規制の承認を得ていない場合、私たちは米国で候補製品を商業化することはできない；同様に、外国の規制機関よりも規制の承認が得られない前に、候補製品を米国以外の地域で商業化することもできない。目標適応のための任意の候補製品の商業販売の規制承認を得る前に、私たちは、候補製品が目標適応に使用されることが安全かつ有効であることを証明するために、臨床前研究および臨床試験で収集された大量の証拠を利用しなければならず、候補製品の製造施設、プロセス、および制御は、安全性、純度、および効力を確保するために十分である。

FDAと類似の外国監督管理機関の承認を得るのに要する時間は予測できないが、通常は臨床前研究と臨床試験開始後数年後に必要であり、そして多くの要素に依存し、研究設計と監督機構のかなり大きな適宜決定権を含む。また、承認政策、法規、あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちはまだ候補製品の規制承認を得ていません。私たちの既存の候補製品や未来の候補製品は決して規制承認を受けないかもしれません。

私たちの候補製品はFDAや同様の外国規制機関の規制承認を得ることができないかもしれません

この長い承認過程と将来の臨床試験結果の予測不可能性は、規制部門の承認を得られず、私たちの候補製品を販売することができなくなり、これは私たちの業務、運営結果、将来性を深刻に損なうことになるかもしれない。FDAまたは同様の外国の規制機関は、承認を支援する追加の臨床前または臨床データを含むより多くの情報を必要とする可能性があり、これは、承認および私たちの商業化計画を延期または阻止するか、または開発計画を放棄することを決定する可能性がある。もし私たちが承認されれば、規制部門は私たちの候補製品を承認するかもしれません。数量が少ないか、あるいは多いです

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高価な発売後の臨床研究の表現によって承認される可能性があり、またはそのラベルが候補製品の商業化に成功するために必要または必要なラベル宣言を含まないことを承認する可能性がある。

そのほか、FDA、欧州薬品管理局或いはヨーロッパ薬品管理局などの監督機関の臨床試験要求、及びこれらの監督機関が候補製品の安全性と有効性を決定するための標準は、すべて潜在製品のタイプ、複雑性、新規性及び期待用途と市場に基づいて決定された。他のもっと有名或いは広範に研究された薬物或いは他の製品候補製品と比べ、著者らの新型多VST細胞療法などの新製品候補製品の監督管理審査過程はもっと複雑である可能性があるため、コストがもっと高く、時間がもっと長い。現在FDAによって承認されていない細胞ベース療法は、我々の候補製品に対するものを含むウイルス性疾患を治療する。また，我々の候補製品は臨床試験では不良であるか，あるいは有害事象に関与している可能性がある。

業界関連のリスク

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査および承認する能力は、政府予算および資金レベル、法律、法規および政策の変化、FDAのキーパーソンの雇用および保留、ユーザ費用の支払いを受ける能力、およびFDAが通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、その機関の平均検討時間は近年変動している。また、政府が米国証券取引委員会や我々の業務に依存する可能性のある他の政府機関に提供する資金は、研究開発活動に資金を提供する機関を含め、政治プロセスの影響を受けており、政治プロセス自体が不安定で予測不可能である。FDAおよび他の機関の中断は、生物製品または生物製品または承認された生物製品の修正が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性もあり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。政府が長期的に停止すれば、FDAが私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、適切な資本化と事業継続のために、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性がある。例えば、過去数年間、2018年12月22日から35日間を含めて、米国政府は何度も閉鎖されており、FDAのようないくつかの規制機関は、FDAのキー従業員を休暇させ、キー活動を停止しなければならない。

2020年3月に国内外で施設の検査が基本的に保留されて以来、FDAは定例モニタリング、生物研究モニタリングと審査前検査の優先的な回復に努力してきた。FDAが承認を得るために検査を行う必要があると判断し、旅行制限のために審査期間内に検査を完了することができない場合、FDAは、遠隔相互作用評価が不十分であると考えており、機関は、場合によっては、検査が完了するまで、申請に完全な返信または行動を延期することを意図していることを示している。新冠肺炎突発公共衛生事件の期間中、アメリカ食品薬品監督管理局はその申請に対する規定検査を完成できなかったため、多くの会社は完全な回復状を受け取ることを発表した。米国以外の規制機関は、進行中の新冠肺炎の大流行に対応するために、類似した制限や他の政策措置をとる可能性があり、規制活動に遅延が生じる可能性がある。

遺伝子と細胞治療製品候補製品に適用する監督管理構造は厳格、複雑、不確定であり、変化する可能性がある。我々の単一VSTおよび多VST候補細胞治療製品は、より厳しい規制審査、臨床開発遅延、または私たちの規制承認の遅延、または私たちの規制承認を得る能力、および私たちの候補製品の商業化または支払人のカバーと清算をもたらす可能性がある新しい治療方法を代表する。

私たちの未来の成功は私たちの単一と多VST細胞治療法にかかっている。これらのプロジェクト、特にドナーからの生物工学候補同種異体T細胞製品のパイプラインは、ウイルス感染細胞を治療し、T細胞免疫を回復するための独特な免疫療法を代表しているため、私たちの候補製品を開発し、それを商業化することは、私たちを多くの挑戦に直面させている

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遺伝子治療製品開発に対する監督管理要求は常に変化し、将来も変化し続ける可能性がある。FDAはCBER内に治療製品事務室を設置し、遺伝子治療と関連製品の審査を統合し、その審査についてCBERに提案を提供する。また，米国国立衛生研究院(NIH)が発表したガイドラインによると，遺伝子治療臨床試験も機関生物安全委員会(IBC)の審査と監督を受け，IBCは地方機関委員会であり，組換えや合成核酸分子を用いた研究の審査·監督を担当している。どの機関が臨床試験を開始する前に、機関審査委員会(IRB)およびそのIBCは、研究の安全性を評価し、公衆衛生または環境に対する任意の潜在的リスクを決定する。NIHガイドラインは強制的ではないが，関連研究がNIH組換えや合成核酸分子研究助成を受けた機関で行われているか，あるいはその助成によって行われていない限り，多くの会社や他のNIHガイドラインに拘束されていない機関は自発的にこれらのガイドラインに従っている。さらに、候補遺伝子治療製品の臨床試験において他の人が発生する深刻な有害事象または進展は、FDAまたは他の規制機関が私たちの臨床試験を一時停止し始めるか、または他の方法で私たちの任意の候補製品に対する承認要求を変更する可能性がある。FDAは個別の細胞や遺伝子治療プログラムを継続できるかどうかを決定しているにもかかわらず，他の審査機関の審査過程や決定は臨床試験の開始を阻害または延期する可能性があり，たとえFDAがこの試験を審査してその起動を許可したとしても。

遺伝子治療および遺伝子調節製品の分野では、他の人が行う臨床前研究または臨床試験の不利な発展は、FDA、EMAおよび他の規制機関が、私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の承認要件を修正すること、または遺伝子制御技術を使用する製品の使用を制限することをもたらす可能性があり、これらのいずれの場合も、私たちの業務を損なう可能性がある。そのほか、FDA、EMAと他の監督機関の臨床試験要求及びこれらの監督機関が候補製品の安全性と有効性を確定するための標準は、潜在製品のタイプ、複雑性、意外性及び期待用途と市場によって大きく異なる。私たちのような候補製品の規制承認過程は、他のより有名またはより広く研究されている医薬品や他の製品候補製品よりも高く、時間もかかるかもしれない。また，我々は疾患に対する新たな潜在的治療法を開発しており，その中で新たな終点や方法を使用した臨床経験はほとんどないため，FDA，EMAや他の規制機関は臨床試験終点を考慮して臨床的に意義のある結果を提供するリスクが増加する可能性があり，それによる臨床データや結果の分析が困難である可能性がある。著者らに対応する臨床試験と同じ終点を持つ展望性設計の自然歴史研究はFDA、EMA或いは他の監督管理機関に受け入れられないかもしれない。既存或いは未来の条例或いは立法を管理する管理機関は、適時或いは技術的或いは商業的に実行可能な条件下で遺伝子制御技術を利用して製品の生産と販売を許可してはならない。さらに、規制行動または個人訴訟は、私たちの研究計画や最終製品の商業化に費用、遅延、または他の障害をもたらす可能性がある。

私たちのT細胞免疫治療候補製品に関連する製造技術は、私たちのパートナーの歴史上生産された、拡張可能または利益のT細胞に匹敵する十分な安全、純粋かつ有効な満足できる製品供給を産生することを決定することはできない。

さらに、実際または感知された安全問題は、新しい治療法または新しい治療法を採用することを含み、被験者の臨床試験への参加意欲に悪影響を及ぼす可能性があり、または適用される規制当局の許可を得た場合、医師は、医師が臨床試験に参加する意思に悪影響を及ぼす可能性がある

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新しい治療機序を定期購読する。FDAまたは他の適用可能な規制機関は、リスク評価および緩和策の確立、またはREMS、および規制承認前または後の任意の時点で発生する可能性のある他の情報、例えば、特定の上場後の要求を要求することができ、私たちの製品のメリットまたはリスクを知らせることができる。

医師、病院と第三者支払人は追加の前期コストと訓練を必要とする新製品、技術と治療実践を採用する上でよく行動が遅い。これらや他の要因から，病院や支払者はこのような新しい療法の利点を決定する可能性があり，そのコストを超えないか，あるいはそれを超えない可能性がある。

臨床薬物開発は長くて高価な過程に関連し、結果は不確定であり、もし成功と適時に臨床試験を行い、監督機関の著者らの候補製品に対する許可を得ることができなければ、著者らの業務を深刻に損害する。

臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。臨床前研究と臨床試験で進展が得られたにもかかわらず、臨床試験後期段階の候補製品は期待される安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれない。

私たちは進行中あるいは未来の臨床試験で遅延に遭遇する可能性があり、臨床試験が時間通りに開始されるかどうか、被験者を募集するかどうか、再設計または予定通りに完成する必要があるかどうか、もしあれば、例えば新冠肺炎の大流行および臨床試験場所または私たちが依存する第三者サービスプロバイダへの影響がある。2020年7月、ベイラー医学院(BCM)がALVR 109に提出した研究新薬或いはINDはALVR 109特有の補助試薬の品質と関連する安全問題のため臨床で保留された。FDAはその後この臨床一時停止を取り消し、INDのALVR 109を許可したが、FDA或いは類似の外国の監督管理機関が未来に著者らのいかなる候補製品の臨床試験を一時停止しないことを保証することはできない。臨床保留またはその他の理由で、私たちが計画した候補製品の臨床試験を開始または完成することができず、私たちの候補製品の臨床開発計画を延期または終了し、追加の臨床開発コストを生成する必要があり、最終的にFDAによって承認された候補製品の能力を弱める可能性がある。臨床試験は、例えば、様々な他の原因で遅延、一時停止、または早期終了する可能性がある

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また，新冠肺炎の大流行による中断は，開始，募集，計画中や進行中の臨床試験を開始する際にこのような困難や遅延に遭遇する可能性が増加する可能性がある。臨床試験が我々，このような試験を行っている機関のIRBs，そのような試験のデータ安全監視委員会やFDAなどの外国規制機関によって一時停止または終了されれば，我々も遅延に遭遇する可能性がある。このような主管部門は一連の要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験、FDAまたは同様の外国の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査を行うことができなかったことによる臨床一時停止、予見できない安全問題または副作用、ある種の薬物の使用の利益を証明できなかった、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む。また、規制要求と政策は変化する可能性があり、私たちはこれらの変化に適応するために臨床試験方案を修正する必要があるかもしれない。修正案は，われわれの臨床試験案をIRBsに再提出して再検査することが要求される可能性があり，臨床試験のコスト，時間，あるいは成功に影響する可能性がある。

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著者らは現在CRO、他のサプライヤーと臨床試験サイトに依存して、著者らの臨床試験の適切かつ適時な進行を確保し、著者らは彼らが承諾した活動に対して合意があるが、著者らは彼らの実際の表現に対する影響は限られている。

臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。さらに、私たちまたは私たちの協力者は、臨床試験中または臨床試験によって予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらのイベントは、候補製品の発売承認または商業化を遅延または阻止する可能性がある。もし私たちまたは私たちの協力者が、私たちまたは私たちの協力者が現在予想している以外の候補製品に対して追加の臨床試験または他の試験を行うことを要求された場合、もし私たちまたは私たちの協力者がそのような候補製品の臨床試験または他の試験を成功させることができなければ、これらの試験または試験の結果が陽性でないか、または軽度陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちは：

もし私たちが候補製品の任意の臨床試験を行い、完成または終了する時に遅延または品質の問題に遭遇した場合、候補製品の承認および商業見通しは損なわれ、候補製品から製品収入を得る能力は延期されるだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。すべての遅延が私たちの候補製品の臨床試験を完成することもまた商業独占期間を短縮する可能性がある。さらに、臨床試験の開始遅延や完成を招く可能性のある多くの要素は、最終的に私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。

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臨床前研究或いは早期臨床試験の結果は必ずしも未来の結果を予測できるとは限らない。我々の既存の臨床試験候補製品，およびわれわれが臨床試験に入った任意の他の候補製品は，今後の臨床試験で有利な結果が得られない可能性があり，規制部門の承認を得ない可能性がある。

前臨床研究と早期臨床試験の成功は今後の臨床試験を確保することができず、著者らのPoosucelの第三段階の肝心な臨床試験と第二段階の概念を含めて臨床試験を検証し、十分なデータを生成して、著者らの任意の候補製品の有効性と安全性を証明する。同様に，製薬やバイオテクノロジー業界のいくつかの会社は，我々よりも多くの資源や経験を持つ会社を含め，臨床試験で大きな挫折を経験し，早期の臨床前研究や臨床試験でも有望な結果を見ている。著者らの候補製品は早期の臨床前研究或いは臨床試験で結果を報告したが、今まで、結果は後続の試験で重複しない可能性があり、著者らは著者らが行う可能性のある臨床試験が十分な有効性と安全性を証明するかどうかを知らず、それによって監督管理機関が発売を許可したPOSSOLEL、ALVR 106、ALVR 109或いは著者らが同種異体T細胞免疫治療プラットフォームから開発した任意の未来の候補製品を招く。さらに、私たちのいくつかの臨床試験端末は、私たちの試験群の特定の集団にも十分な動力がないかもしれない。また，これまでわれわれのすべての臨床試験は開放ラベル試験であった。オープンタグ“臨床試験”とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているかどうかを知っているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを意味する。最も典型的な, 開放ラベル臨床試験は候補研究製品のみをテストし、時々異なる用量レベルでテストを行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。オープンラベル臨床試験は“患者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち患者が症状が改善したと考えているのは，実験的治療を受けていることを意識しているだけである。また，オープンラベル臨床試験は，“調査者偏見”の影響を受ける可能性があり，すなわち臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その知識を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。オープンラベル試験の結果は、我々の任意の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性があり、制御された環境においてプラセボまたは能動対照を用いて研究を行う場合、われわれは開放ラベル臨床試験を含む。

展望性試験の治療効果データは遡及性サブグループ分析で得られたデータと有意差がある可能性がある。さらに、臨床試験から得られた臨床データは、絨毛膜のような同種異体候補製品と比較して、自己候補製品と同じまたはそれ以上の結果を生じない可能性がある。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品がこのような研究で満足できると思っているが、依然としてFDA、EMA或いはその他の必要な監督管理機関の許可を得られなかった。

もし後期臨床試験に有利な結果が生じなければ、私たちがどの候補製品のために規制承認を得る能力も悪影響を受けるだろう。私たちが私たちの任意の候補製品上場の規制承認申請を支持するのに十分なデータがあると信じていても、これまでウイルス性疾患の治療のための細胞療法が承認されておらず、FDAや他の規制機関は同意しない可能性があり、候補製品の規制承認を支援するために追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。我々の計画および将来の臨床前および臨床活動および研究において、関連する規制機関の要求を満たすのに十分な結果を得ることができなければ、任意の潜在的候補製品の開発スケジュールおよび規制承認および商業化の将来性、ならびに対応する私たちの業務および財務見通しは、重大な悪影響を受けるであろう。

私たちは時々監督機関と共有した臨床試験の一時、“バックライン”あるいは初歩的なデータがより多くの患者データの出現に従って変化する可能性があり、監査と検証手続きの制限を受ける可能性があり、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

著者らは時々監督当局と私たちの臨床試験の一時的な“TOPLINE”或いは予備データを発表したり、共有したりする可能性があり、例えば2022年6月に発表された著者らが成人腎臓移植者においてBKウイルス或いはBKVの第二段階絨毛膜を治療した後の研究の初歩的な結果に基づいており、この研究は当時利用可能なデータの初歩的な分析に基づいており、結果及び関連する発見と結論は特定の研究或いは試験関連データをより全面的に審査した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって、私たちの報告の裏線または予備結果は、同じ研究の将来の結果と異なる可能性があり、またはより多くのデータを受信して十分に評価されると、異なる結論または考慮要因がこれらの結果を合格させる可能性がある。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクに直面している。私たちはまた、私たちのデータ分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。予備データまたは“バックライン”データはまだ監査とチェック手続きを受けなければならず、これは最終データが私たちが以前発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、中間データ、“バックライン”データ、および予備データを慎重に見るべきである。初期データまたは中間データと最終データとの不利な違いは、規制部門に影響を与える可能性があります, 適用されたデータの影響を受けた任意の候補製品の見通しを深刻に損なう。

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さらに、規制機関を含む他の人は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品または製品の承認または商業化、および私たちの全体的な業務に影響を与える可能性がある。さらに、開示された特定の研究または臨床試験に関する開示を選択する情報は、一般に広範な情報に基づいており、あなたまたは他の人は、私たちが開示すべき重要な情報または他の適切な情報を含むことを決定することに同意しない可能性があり、私たちが開示しないことを決定した任意の情報は、最終的には、特定の候補製品または私たちの業務に関する将来の決定、結論、観点、活動、または他の態様に対して大きな意味を有すると考えられるかもしれない。もし私たちが報告した一時的、“裏線”または初歩的なデータが実際の結果と異なる場合、あるいは規制機関を含む他の人が結論に同意しない場合、私たちの候補製品が承認され、それを商業化する能力が損なわれる可能性があり、私たちの業務、経営業績、見通し、または財務状況が損なわれる可能性がある。

我々の候補製品、それらを伝達するための方法、またはその用量レベルは、不良副作用または他の特性をもたらす可能性があり、これらの特性は、その規制承認を延期または阻止し、承認ラベルの商業イメージを制限するか、または任意の規制承認後に重大な負の結果をもたらす可能性がある。

私たちの候補製品、その投与方法、または用量レベルによる不良副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳格なラベルまたはFDAまたは他の同様の外国規制機関の規制承認遅延または拒否を引き起こす可能性がある。私たちが臨床試験で遭遇する可能性のある安全や毒性の問題のため、マーケティングの任意の候補製品の承認を得ることができないかもしれません。これは私たちが収入を作ったり、利益を達成することを阻止するかもしれません。我々の実験結果は，許容できない重症度や副作用発生率，あるいは副作用が候補製品のメリットを超えている可能性がある。この場合、私たちの研究は延期、一時停止または終了される可能性があり、FDAまたは同様の外国規制機関は、私たちの任意またはすべての目標適応を承認する候補製品のさらなる開発を停止または拒否するように命令することができる。薬物に関連する副作用は、患者募集または被験者が試験を完了する能力に影響を与えるか、または潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。また，我々が収集した安全発見要約に注目してきたが，これまで，我々の候補製品を受け入れたある患者は，我々の候補製品を受け入れた他の患者よりも頻繁あるいは深刻な副作用が出現する可能性があり，我々の患者群や関心の適応における候補製品の安全性をより全面的に理解するために，より多くの臨床研究を行う予定である。

また、もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得て、私たちまたは他の人が後にその製品による不良副作用を発見した場合、いくつかの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある。例えば、FDAは、そのような候補製品を使用した治療の利点が各潜在的患者のリスクよりも大きいことを保証するためにREMSを採用することを要求することができ、医療従事者とのコミュニケーション計画、患者教育、広範な患者監視または分配システムおよびプロセスを含むことができ、これらのシステムおよびプロセスは、高度に制御され、制限が厳しく、コストが業界の典型的なプロセスよりも高い。もし私たちまたは私たちの協力者が後に、私たちが単独でまたは協力者と開発した任意の製品による副作用を発見した場合、私たちまたは私たちの協力者はまた、患者教育、医療専門家認証、または特定の監視のようなREMSを採用するか、同様の行動に参加することを要求されるかもしれない。他の潜在的な否定的な結果には

これらの事件のいずれも、私たちの候補製品の使用を減少させるか、または他の方法でその商業成功を制限し、影響を受けた候補製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止または維持する可能性がある(適用される規制機関の承認が得られれば)。

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私たちは、潜在的な市場排他性を含む、私たちの候補製品の孤児薬物指定を獲得または維持することができないか、または潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関連する利点を得ることができないかもしれない。

米国やヨーロッパを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、1つの製品がまれな疾患または疾患を治療するための薬剤である場合、FDAは、その製品を孤児薬として指定することができる。米国では、まれな疾患または疾患は、通常、年間20万人未満の患者数として定義されている。FDAはすでにPoolucelを孤児薬物として許可し、ウイルス関連性出血性膀胱炎の治療に応用している。EUでは、この病気の罹患率は万分の5を超えてはいけない。EMAは卵管後孤児薬物をHCT治療に指定することを許可した。この名称は、BKウイルス、またはBKV、サイトメガロウイルス、またはCMV、アデノウイルス、またはADV、Epstein-Barrウイルス、またはEBV、ならびにヒトヘルペスウイルス6、またはHHV-6のすべてのHCT患者のPosolucel標的ウイルスの治療をカバーする。孤児薬物を指定することは薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

孤児薬物指定製品がFDAから取得され、その後、このような指定された疾患を有する特定の活性成分に対するFDAの最初の承認が得られた場合、この製品は、孤児製品の排他性を得る権利があり、これは、FDAがBLAを含み、同じ適応で同じ生物を販売する他の出願を7年以内に承認しない可能性があることを意味する。限定された場合でなければ、孤児製品に対して排他的な製品の臨床的利点を示すように、またはFDAは、指定された製品の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児製品の供給を確保することができることを証明していないことをFDAが発見する。私たちまたは私たちの協力者が候補製品の孤児の称号を得ても、薬品開発に関連する不確実性のため、特定の孤児適応マーケティングの許可を得た最初の会社ではないかもしれません。排他的な範囲は任意の承認された適応の範囲に限られ，孤児が指定した範囲が承認された適応よりも広い場合である.さらに、私たちまたは私たちの協力者が孤立指定適応よりも広い適応の承認を求める場合、独占営業権は制限される可能性があり、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者がまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、独占営業権が失われる可能性がある。また，1つの製品が孤児薬の排他性を獲得しても，この排他性は異なる活性部分を有する異なる薬物が同じ条件で許可されることができるため，競合から製品を効率的に保護することができない可能性がある。孤児の薬が承認された後も, FDAが、同じ活性部分を有する製品がより安全で、より有効であると結論した場合、または患者ケアに大きな貢献がある場合、FDAはその後、同じ活性部分を有する製品を同じ疾患のために承認することができる。さらに、もし私たちまたは私たちの協力者が十分な製品供給を生産できなければ、FDAは孤児排他性を放棄することができる。FDAは孤児薬物法とその規制と政策をさらに再評価するかもしれない。FDAがいつ、どのように孤児薬の法規や政策を変えるかどうかもわかりませんし、どのような変化が私たちの業務に影響を与える可能性があるかどうかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規や政策に変化する可能性があることによって、私たちの業務は悪影響を受ける可能性がある。

同様に，ヨーロッパでは，(EC)第141/2000条例第3条に基づき，薬品は孤児に指定されることができる。これは、生命または長期虚弱の状況を危険にさらすために設計された製品に適用されるか、または(1)申請が行われたとき、そのような状況がEUで10，000人以下の5人に影響を与えるか、または(2)その製品に孤児身分によるメリットがない場合、必要な投資が合理的であることを証明するためにEUで十分な見返りを生じることは不可能である。また、EUで孤児の称号を得るためには、このような疾患を満足できる診断、予防または治療方法がEUで販売されていないことを証明する必要があり、あるいは、このような方法が存在すれば、製品はこのような疾患の影響を受けている人に大きな利益を与えるであろう。EUでは、孤児医薬製品は費用の低減や費用の免除などの財政奨励を受ける資格があり、申請者は具体的な監督援助と科学的な提案から利益を得ることができる。EUで孤児に指定された製品は10年間の市場排他性を得ることができ，その間，同じ適応の類似医薬製品は市場に投入されてはならない。孤児製品はまたEUで追加的な2年間の小児科研究市場排他性を得ることができる。しかし、5年目の終了時に、製品が指定された孤児の基準を満たしていないと判断された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分でなければ、10年の市場排他性は6年に減少することができる。さらに、以下の場合、同じ適応の類似製品にマーケティング許可を随時付与することができる

もし私たちまたは私たちの協力者がこのような指定された候補製品を求める孤立した薬物指定を獲得または維持しなければ、これは私たちがそのような候補製品から収入を達成する能力を制限するかもしれない。

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私たちのビジネスや商業化に関わるリスクは

販売、マーケティング、競争に関連するリスク

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも製品の発見、開発、商業化に成功する可能性がある。

私たちは多くの製薬やバイオテクノロジー企業からの競争と、学術機関、政府機関、民間、公共研究機関からの競争に直面している。もし私たちの競争相手が私たちが開発した任意の候補製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、コストが低い、あるいは市場でより多くの承認を得る製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は大きな影響を受けるだろう。さらに、新しい上流製品または治療レジメンの変化が、私たちの現在または未来の目標集団における総発病率または疾病流行率を低下させた場合、私たちのビジネス機会は重大な影響を受けるであろう。関連する規制機関の承認を得られれば、競争は私たちの候補製品の販売と定価圧力を減少させるかもしれない。また、私たちの候補製品開発の重大な遅延は、私たちの競争相手が私たちより先に製品を市場に出し、私たちの候補製品のいかなる商業化能力を弱めるかもしれません。

現在FDAやEMAによって承認されている我々の適応のための薬物はまだないが(新冠肺炎を除いて)、letermovir、cidofovir、ganciclovir、valganciclovir、Foscarnet、oseltamivir、zanamivir、baloxavir、リバビリン、テノホビル、エンテカビルを含む、現在または未来の目標疾患に対する多くの承認または常用されている薬物および療法は、いずれも公認されており、医師、患者、および第三者支払人に広く受け入れられている。その中のいくつかの薬物はブランド薬物であり、特許によって保護され、他の薬物および栄養補助剤は模倣薬に基づいて提供される。保険会社および他の第三者支払者は、非特許製品または特定のブランド製品の使用を奨励することができる。私たちはもし私たちのすべての候補製品が承認されれば、それらの価格は競争相手の模造薬よりも著しく高いと予想している。差別化され、納得できる臨床的証拠が不足している場合、価格割増は、現在承認されているまたは一般的な治療法よりも当社の製品のより良い採用を阻害する可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。また，多くの会社が新たな治療法を開発しており，我々の製品が臨床開発を継続していることに伴い，看護基準がなぜなるかは予測できない。

私たちの多くの競争相手あるいは潜在的な競争相手は研究開発、製造、臨床前テスト、臨床研究を行い、監督管理の許可とマーケティング許可を得た製品の面で私たちよりずっと大きい市場占有率、財力と専門知識を持っているため、私たちより競争優位を持っているかもしれません。規模の小さい企業や初期段階の企業も、大手·成熟企業との連携や合併を含む重要な競争相手となる可能性がある。これらの第三者は合格した科学、商業と管理者を募集し、維持し、臨床試験場と臨床試験患者登録を確立し、著者らの計画と相補的あるいは私たちの業務に有利な技術と技術許可証を獲得する面で私たちと競争している。

これらの要因により、これらの競争相手は私たちの前に規制機関からその製品の承認を受ける可能性があり、これは私たちの候補製品を開発または商業化する能力を制限するだろう。私たちの競争相手はまた私たちより安全で、より効果的で、より広く使用され、より安い薬物を開発するかもしれませんし、彼らの製品を製造してマーケティングする上で、私たちよりも成功するかもしれません。これらの明らかな利点は、私たちの候補製品を時代遅れにしたり、開発と商業化の費用を回収できる前に競争力を失うかもしれない。

もし私たちが販売とマーケティング能力を確立できない場合、あるいは第三者と合意して私たちの候補製品をマーケティングして販売することができなければ、私たちは何の収入も生じないかもしれません。

私たちは、医薬品販売、マーケティング、流通を担当する組織を構築する任意の初期段階にあり、そのような組織を構築し、維持することは、そうする費用対効果を超える可能性がある。FDAおよび同様の外国規制機関によって承認される可能性のある任意の製品を販売するためには、当社の販売、マーケティング、管理、および他の非技術的能力を確立するか、または第三者とこれらのサービスを実行するように手配しなければなりません。販売組織の構築と管理は、私たちが合格者を雇用、保留、激励し、十分な販売手がかりを生成し、販売およびマーケティング人員に十分な訓練を提供し、異なる地理的位置に分散した販売およびマーケティングチームを効率的に管理する能力を含む重大なリスクに関連する。私たちの内部販売、マーケティング、流通能力の発展のいかなる失敗や遅延も、これらの製品の商業化に悪影響を及ぼすだろう。私たちは多くの会社と競争しているかもしれません。これらの会社は現在広範で資金的な販売とマーケティング業務を持っています。十分な規模、適切なタイミング、訓練された内部商業組織、または販売およびマーケティング機能を履行するための第三者の支援がなければ、私たちはこれらのより成熟した会社と競争できないかもしれない。

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後列卵管感染のターゲット患者群の発病率と流行率は推定と第三者源に基づいている。Posolucelや私たちの他の候補製品の市場機会が私たちが推定したものよりも小さい場合、または私たちが得た任意の承認が患者集団のより狭い定義に基づいている場合、私たちの収入と利益を達成する能力は実質的に悪影響を受けるかもしれない。

著者らは定期的に各種の第三者源と内部から発生した分析に基づいて、ターゲット患者群の発病率と流行率を推定した。これらの推定は不正確であるか、または不正確なデータに基づいている可能性がある。例えば，他の事項を除いて，POSEの潜在的な市場機会は，医学界や患者のPOSEに対する受容の程度，薬品定価，精算状況に依存する。潜在市場の患者数は予想より低い可能性があり、患者は卵管妊娠治療を受けられない可能性があり、あるいは新しい患者はますます識別或いは接触しにくくなる可能性があり、これらのすべては著者らの業務、財務状況、運営結果と将来性を深刻に損害する可能性がある。

著者らはすでに再生医学高度療法(RMAT)を獲得し、同種異体HCT後の成人と児童のBKVによるHC、異遺伝子造血幹細胞移植(allo-HCT)後のアデノウイルス(ADV)感染による臨床顕著な感染と疾病の治療、及び6種類の破壊ウイルス(通常ハイリスク成人と児童患者に影響を与えるallo-HCT-アデノウイルス(ADV)、BKウイルス(BKV)、サイトメガロウイルス(CMV)、Epstein-Barrウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)とJCウイルス(JCV))による臨床重大な感染と疾患の予防に指定されている。そして、EMAのPrime方案の資格を獲得し、HCT患者におけるBKV、CMV、ADV、EBVとHHV-6の深刻な感染を治療し、妊娠に応用した。これらの指定は、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、これらの候補製品が上場承認される可能性も増加しない可能性がある。

著者らはすでにFDAのRMAT称号を獲得し、allo-HCT後の成人と児童のBKVによるHCの治療、allo-HCT後のADV感染の治療、及び児童と成人allo-HCT後のADV、BKV、CMV、EBV、HHV-6とJCVによる臨床重大な感染と終末臓器疾患の予防に用いられた。HCT患者におけるBKV，CMV，ADV，EBVおよび/またはHHV−6の重篤な感染の治療にもEMAのPrime指定を得た。

1つの会社は、その候補製品のRMAT認証を要求することができ、この製品が以下の基準に適合する場合、認証を付与することができる：(1)細胞療法、治療用組織工学製品、ヒト細胞および組織製品、またはこれらの療法または製品を使用する任意の組み合わせ製品である；(2)深刻または生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒することを目的としている；および(3)このような疾患または状態が満たされていない医療需要を解決する可能性があることを予備的な臨床証拠が示す。RMATの指定は、FDAとより頻繁に会議を開いて候補製品の開発計画を検討すること、および潜在的なスクロール審査および優先審査の資格を含む潜在的な利点を提供する。RMAT認証が付与された製品も、長期的な臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替物または中間終点に基づいて、または承認後により多くの場所に拡大し、加速的な承認を得ることを含む、大量の場所から取得されたデータに依存する資格がある。加速的承認を得たRMAT指定製品は、臨床証拠、臨床研究、患者登録または他の真の証拠源(例えば、電子健康記録)を提出することによって、より大きな検証性データセットを収集することによって、または治療を承認する前に、そのような治療を受けたすべての患者を承認後に監視することによって、その承認後の要求を満たすことができる。FDORAによると、FDAは適切な時期に要求することを許可されています, 承認を加速した製品は、承認前または承認の日後の規定時間内に1つまたは複数の承認後の検証的研究を行う。FDORAは，登録目標の実現を含めて180日ごとにFDAにこのような研究の最新状態を送信することも求められており，FDAはこれらの情報を迅速に公開しなければならない。FDORAはまた、スポンサーがこのような研究をタイムリーに行うことができなければ、必要な更新をFDAに送信するか、またはそのような承認後の研究が薬剤の期待される臨床的利益を検証できない場合、FDAは、加速的な承認を得た薬物または生物学的製剤の承認を迅速に撤回することができる。FDORAによれば、FDAは、職務調査を行っていない会社に対していかなる承認後の検証的研究を行うか、または速やかに当該機関に進捗報告を提出した会社に罰金を科すように行動する権利がある。さらに、承認の加速を検討している製品については、FDAは、一般に、機関が別の通知がない限り、上場承認後120日以内に伝播または出版しようとするすべての広告および販売促進材料を、承認前の審査中に機関に提出しなければならないことを要求する。FDAが私たちが開発可能な任意の候補製品が加速承認経路を通過することを可能にする保証はなく、FDAがこのような経路を確実に許可しても、このような提出や申請が受け入れられるか、あるいは加速された開発、審査または承認がタイムリーに承認されるか、または根本的に保証されない保証はない。また，加速的な承認を得ても，臨床的利益を確認·検証する必要がある承認後の研究は，このような利点を示さない可能性がある, これは私たちが得たどんな承認も撤回させるかもしれない。加速された承認を得ることは，製品の加速承認が最終的に従来の承認に変換される保証はない.

PRIMEはEMAが提供する計画であり，満たされていない医療需要に対する薬物開発の支援を強化することを目的としている。Primeの資格を得るためには，候補製品は早期臨床証拠が必要であり，この療法が既存の治療法よりも良い治療優位を提供し，あるいは治療選択のない患者に利益を与える可能性があることを証明した。Primeの利点は、マーケティング許可申請の前に継続的な支援を提供し、知識の蓄積を支援する調査委員を任命すること、重要な開発マイルストーンでの早期対話および科学的提案を行うこと、および申請過程がより早い時期に製品の資格鑑定を加速的に検討することが可能であることを含む。

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RMAT指定およびPrime資格は、製品承認の基準を変更しないし、そのような指定または資格が迅速な審査または承認につながる保証もなく、または承認された指示が、RMAT指定またはPrime資格によってカバーされる指示範囲よりも狭くならないことを保証することはできない。また，臨床データの出現に伴い資格基準を満たさなくなれば，RMATの指定もPrimeへのアクセスも破棄されることができる。

私たちの候補製品が規制部門の承認を得ても、私たちは広範な持続的な規制要件と持続的な規制審査に直面し、これは多くの追加費用を招く可能性があり、私たちの製品は未来の開発と規制困難に直面する可能性がある。

私たちが候補製品の規制承認を得ても、それはFDAと同様の外国の監督管理機関の持続的な要求を受けるであろう。これらの要求は、製造、材料と施設、資格試験、品質管理、さらなる開発、ラベル、包装、貯蔵、流通、承認された臨床データ、有害事象報告、安全監視、輸出入、広告、販売促進、記録保存と報告安全および他の上場後情報に関する。これらの要求は、安全および他の上場後の情報および報告の提出、機関登録および製品の発売、ならびに私たちおよび/または私たちの契約製造組織(CMO)およびCROが私たちに対して行った任意の承認後の臨床試験の持続的適合性を含む。どの製品の安全状況も承認された後、FDAや同様の外国規制機関の密接な監視を受け続ける。FDAまたは同様の外国規制機関が、私たちの任意の候補製品を承認した後に新しいセキュリティ情報を認識した場合、彼らは、ラベルの変更またはREMSの確立、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限を加えるか、またはコストの高い可能性のある承認後の研究または発売後の監督に持続的な要求を加えることができるかもしれない。

そのほか、薬品メーカー及びその施設はFDAとその他の監督機関の初歩と持続的な審査及び定期検査を受けて、現在の良好な生産実践(CGMP)、良好な臨床実践(GCP)、現在の良好な組織実践(CGTP)とその他の法規に符合するかどうかを確定しなければならない。いくつかの商業処方薬生物製品の場合、製造業者およびサプライチェーンに関連する他の当事者はまた、流通チェーン要件を満たし、製品を追跡および追跡するための電子的、相互運用可能なシステムを確立し、偽、移転、盗難、および意図的に偽の製品、または米国での流通に適していない他の製品をFDAに通報しなければならない。もし私たちまたは監督管理機関が、ある製品に以前に未知の問題、例えば意外な深刻性や頻度の不良事件、またはその製品の製造施設に問題があることを発見した場合、監督管理機関は、製品のリコールを要求するか、市場から製品を撤回するか、または生産を一時停止することを含む、製品、製造施設、または私たちに制限を加える可能性がある。もし私たち、私たちの候補製品、あるいは私たちの候補製品の製造施設が適用される規制要求を守らなければ、規制機関はできます

上記のいずれの事件や処罰の発生も、製品を商業化することに成功する能力を抑制することができる。

米国で承認された候補製品の広告および普及は、FDA、米国連邦貿易委員会、司法省または司法省、HHS監察長事務室、州総検察長、米国議会議員、および公衆の厳しい審査を受ける。さらに、米国国外で承認された候補製品の広告および普及は、比較可能な外国の実体および利害関係者の厳しい審査を受ける。FDAまたは同様の外国機関の実行書、調査および調査、ならびに民事および刑事制裁を受けるための、許可されていないまたはラベル外での私たちの製品の宣伝のための実際または宣伝されていると言われている違反を含む。ラベルや宣伝要求を守らないと実際または言われている行為は、罰金、警告状、医療従事者への強制的な訂正情報の提供、禁止または民事または刑事罰を招く可能性がある。

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FDAおよび他の規制機関の政策は変更される可能性があり、追加の政府法規が公布され、現在または将来の候補製品の規制承認を阻止、制限、または延期する可能性がある。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化や新しい要求や政策の採用に緩やかに適応できない場合、あるいは私たちがコンプライアンスを維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失うかもしれない。もし私たちまたは任意の未来のパートナーが安全モニタリングまたは薬物警戒、および小児科群の製品開発に関連する要求を含む法規要件を遵守しなければ、重大な経済的処罰を招く可能性もある。

様々な政府機関と組織が発表した法規、ガイドライン、提案は私たちの候補製品の使用に影響を与える可能性があります。

法規、アドバイス、その他のガイドラインを変更し、私たちの治療の適応の代替療法を提唱し、承認されれば、私たちの製品の使用が減少する可能性があります。

業務開発と商業化に関するリスク

私たちは新しい潜在的な候補製品を識別、取得、開発、または商業化することに成功できないかもしれない。

私たちの業務戦略の一部は新しい候補製品を識別して検証することで、私たちの候補製品ルートを拡大することで、私たちは自分で開発、許可したり、他の方法でこれらの候補製品を獲得することができます。また、既存の候補製品が規制部門の承認を得ていない場合や商業化に成功していない場合、私たちの業務の成功は、内部許可や他の買収を通じて製品ラインを拡大する能力にかかっています。私たちは関連した候補製品を決定できないかもしれない。もし私たちがこのような候補製品を決定したら、私たちはそれから許可を得たり、それらを取得したいいかなる第三者とも受け入れ可能な条項を達成できないかもしれない。

私たちのビジネス成功は私たちの候補製品が承認されれば、医師、患者、医療支払者、医学界(病院や外来診療所を含む)で顕著な市場受容度を得ることにかかっている。

私たちが将来開発または買収する可能性のある任意の候補製品が規制部門の承認を得ても、この製品は医師、医療支払者、患者、あるいは私たちの製品開発努力を支援する医療コミュニティ(病院や外来診療所を含む)の市場受け入れを得ることができない可能性がある。私たちが承認された任意の候補製品の市場受容度は、多くの要素に依存する

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私たちの候補製品を商業化することができても、製品はアメリカと私たちが製品を商業化する他の国/地域の第三者支払者から保険と十分な補償を得ることができない可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。

米国や他の国の市場では，患者は通常第三者支払者によって治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えば連邦医療保険や医療補助)や商業支払者の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。私たちがいかなる製品を商業化することに成功した能力は、政府衛生行政当局、個人健康保険会社、その他の組織がこれらの製品と関連治療に保険と十分な補償を提供する程度にある程度依存する。保険を提供しても、承認された精算金額が十分に高くない可能性があり、十分な投資リターンを実現するために十分な価格設定を確立したり維持したりするのに十分ではないかもしれません。政府当局と第三者支払者、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような薬剤を支払うかを決定し、精算レベルを確立する。保険カバー範囲や精算に関するリスクに関するより多くの情報は、“を参照してください”企業-政府規制-保険範囲と補償.”

新たに承認された製品の保険カバー範囲や精算に関する不確実性も大きく，カバー範囲はFDAや同様の外国規制機関が薬物を承認する目的よりも限られている可能性がある。政府当局や他の第三者支払人、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どの薬剤をカバーし、精算レベルを確立するかを決定する。医療産業の主な傾向は費用を抑えることだ。政府当局と第三者支払者は，特定の薬物のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。ますます多くの第三者支払人は製薬会社に価格に基づいて所定の割引を提供し、医療製品の定価に挑戦することを要求している。監督管理の承認に必要なデータを得る以外に、第三者支払人は追加の臨床証拠を求め、特定の患者集団のために著者らの製品をカバーする前に、これらの患者の臨床利益と価値を証明する可能性がある。商業化されたどの製品にもカバー範囲と十分な精算があることを確実にすることはできません。もし精算があれば、精算レベルはいくらですか。保証範囲と精算は、私たちが規制承認を受けた任意の候補製品の需要や価格に影響を与える可能性があり、最終的には、私たちが規制承認を得た任意の候補製品を商業化する能力に影響を与える可能性がある。

新たに承認された薬物については，保険取得や精算に大きな遅延がある可能性があり，保険範囲はFDAや同様の外国規制機関が承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、保険や精算を受ける資格があることは、すべての場合にどんな薬物の費用を支払うか、研究、開発、製造、販売、流通を含む私たちのコストを支払うことを意味するわけではない。適用すれば、新薬の一時精算レベルも私たちのコストを支払うのに十分ではないかもしれません。一時的なものかもしれません。販売率は薬物の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト薬物のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。医師の監督下で管理されている製品については、このような薬物が高い価格に関連することが多いため、保険および適切な補償を得ることは特に困難である可能性がある。また，製品自体やその製品を使用した治療やプログラムは単独では精算できない可能性があり，医師の使用に影響を与える可能性がある。政府の医療保健計画や個人支払者が要求する強制的な割引やリベート、および将来の法律のいかなる緩和により、現在の販売価格が米国より低い国からの薬品の輸入を制限することで、薬品の純価格を下げることができる。米国の第三者支払者は、自分の精算政策を制定する際に、連邦医療保険カバー政策と支払い制限に依存するのが一般的だ。我々が開発したいかなる承認された製品に対しても，政府援助や個人支払者から保険と利益の収益率を迅速に得ることができなければ，我々の経営業績に実質的な悪影響を与える可能性がある, 私たちは製品の商業化に必要な資金を調達する能力と私たちの全体的な財務状況を調達する。

私たちの業務は私たちの主要な候補製品POSSELUCELに高度に依存して、私たちは臨床テストを完成して、それから監督部門の承認を求めて、私たちの任意の候補製品を商業化することができます。

私たちの任意の候補製品が臨床前あるいは臨床開発を継続し、あるいは監督部門の許可を得ることは保証されない。どの候補製品が発売承認される過程も非常に長く、リスクがあり、計画的またはあればマーケティング承認を得るために大きな挑戦に直面する。

現在の臨床研究または計画中の第3段階臨床試験で得られた結果は、HC、ADV、予防または任意の他の適応のために、監督部門の承認またはマーケティング許可を得るのに十分であることは保証されない。私たちの主な候補製品開発の負の結果は、他の候補製品の規制承認を得る能力にも影響を与える可能性がある。他の候補製品は異なる適応に対応する可能性があるが、私たちのすべての候補製品の基礎技術プラットフォーム、製造プロセス、開発プロセスは同じであるから、完全にも予想される時間範囲内でも。したがって、いずれの計画の失敗も、規制部門の承認を得て、他の候補製品の臨床計画を継続または行う能力に影響を及ぼす可能性がある。

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また、私たちの財力や人材が限られているため、主要候補製品の開発に重点を置いているため、他の将来の候補製品を探す機会を放棄または延期する可能性があり、これらの候補製品は後により大きなビジネス潜在力を持っていることが証明された。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。現在および将来の研究開発計画および他の特定の適応の将来の候補製品への支出は、いかなる商業的に実行可能な将来の候補製品も生じない可能性がある。もし私たちが特定の未来の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の特許権使用料の手配によって、これらの未来の候補製品に貴重な権利を放棄するかもしれないが、この場合、私たちはこれらの未来の候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することがより有利になるだろう。

現在および将来の立法は、不利になる可能性のある価格設定法規や他の医療改革措置を含み、規制部門の承認を得て、私たちの候補製品を商業化する難しさとコストを増加させ、入手可能な価格に影響を与える可能性がある。

新薬製品を管理する監督管理審査、カバー範囲、定価と精算などの方面の法規は国によって異なる。米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制変更、提案された変更は、候補製品の規制承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、規制承認を得た任意の候補製品の販売に成功する能力に影響を与える可能性がある。米国政府、州立法機関、外国政府もコスト抑制計画の実施に強い興味を示し、政府を制限している 支払われる医療費には，価格コントロール，精算への制限，ブランド処方薬の代わりに後発薬を用いる要求が含まれている。我々の業務に影響を与える可能性のある他の変化には、連邦医療計画登録の管理の変化、精算変化、処方薬福祉に関する医療保険取引所の規定、詐欺、乱用、法執行が含まれる。“平価医療法案”(ACAと略称する)を引き続き実施し、より多くの法律法規を通過することは、業績計画のための連邦医療保険の支払いなどの新しい計画の拡大を招く可能性があり、例えば医師の品質報告システムおよびフィードバック計画を改善することによって、既存の政府医療計画に影響を与える可能性がある。最近の公布と将来の立法のリスクに関するより多くの情報は、“を参照してください”企業−政府規制−医療改革.”

私たちは将来的により多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも米国連邦政府が医療薬やサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは私たちの候補薬物に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある。アメリカの個別州もますます積極的に立法と実施を通じて、価格或いは患者の精算制限、割引、ある薬品の参入とマーケティングコスト開示の制限及び透明性措置を含む薬品と生物製品の定価を制御するための法規を実施し、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性を損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。これは私たちの薬品の最終需要を減少させ、あるいは私たちの薬品の価格設定に圧力を与える可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性に負の影響を与えるかもしれない。

海外市場では価格規制が行われる可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼすかもしれない。

いくつかの国、特にEU加盟国では、処方薬の価格設定は政府によって統制されている。これらの国では、製品の規制承認を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。また、費用抑制措置の一部として、各国政府や他の利害関係者は価格や補償レベルにかなりの圧力をかける可能性がある。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。EU加盟国が使用する参考価格と平行分配、あるいは低価格と高価な会員国の間の裁定は、価格をさらに下げる可能性がある。いくつかの国では、私たちまたは私たちの協力者は、私たちの候補製品の費用対効果を他の利用可能な療法と比較して、精算または価格設定の承認を得るか維持するために、臨床試験または他の研究を要求されるかもしれない。第三者支払者や主管当局が割引を公表することは、公布国や他の国の価格や補償レベルにさらなる圧力を与える可能性がある。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価レベルが満足できなければ、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性があります。

私たちが開発した候補製品は規制された生物製品になると予想されていますので、予想よりも早く競争されるかもしれません。

2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIAと略称する)は、生物類似と交換可能な生物製品を承認するための簡略化された方法を確立することを目的として、“平価医療法”の一部として公布された。規制経路はFDAのために生物類似生物製品を審査および承認する法律的権威を確立し、生物類似体と承認された生物製品との類似性に基づいて、それを“交換可能な”生物製剤として指定することを含む。BPCIAによると、バイオ類似製品の申請は得られません

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FDAは参考製品がBLAによって承認されてから12年になるまで。この法律は複雑であり、FDAはまだ説明して施行している。したがって、その最終的な影響、実施、そして意味には不確実性がある。FDAがBPCIAを実施するためのプロセスをいつ完全に採用できるかは不明であるが，これらのプロセスのいずれも我々の生物製品の将来のビジネス見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

我々が開発したBLAにより米国でバイオ製品として承認された候補製品はいずれも12年の排他期を得る資格があるべきであると考えられる。しかしながら、国会の行動または他の理由により、このような排他性が短縮される可能性があり、またはFDAが候補製品を競合製品の参考製品とみなさないことは、予想よりも早く後発薬競争の機会を創出する可能性がある。さらに、承認されると、生物学的類似体が、どの程度、非生物製品に類似した伝統的な模倣薬代替の方法で任意の参照製品を置換するかは、まだ発展中のいくつかの市場および規制要因に依存するであろう。

さらに、私たちの製品生物に似た生物製品を承認することは、市場投入コストを著しく低下させる可能性があり、価格が私たちの製品よりも著しく低い可能性があるので、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

顧客、第三者支払者、医師、医療保健提供者との関係は、刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声損害、利益減少に直面する可能性がある反リベート、詐欺、乱用、および他の法律法規の制約を受けることになります。

医療提供者、医師、第三者支払者は、私たちが規制部門の承認を得た任意の候補製品の推薦と処方において主な役割を果たすだろう。私たちの現在と未来の第三者支払者と顧客との手配は、広範に適用される詐欺や乱用、その他の医療法律や法規に直面する可能性があり、これらの法律と法規は、私たちの研究やマーケティング、販売、流通、私たちの製品の業務または財務配置と関係を制限するかもしれません。製薬会社としては、医療サービスの転転を制御したり、Medicare、Medicaid、または他の第三者支払者に請求書を発行することはできませんが、詐欺や乱用、および患者の権利に関する連邦および州医療法律法規は現在も将来も私たちの業務に適用されています。これらの法律法規に関連するリスクに関するより多くの情報は、“企業-政府規制-他の医療法律およびコンプライアンス要件”を参照されたい

これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境の急速な変化の影響を受けている。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。予防措置を講じても、政府当局は遵守しようと努力しているにもかかわらず、現在または将来的に詐欺や乱用や他の医療保健法律や法規を適用する法規、法規または判例法に関連して、私たちのビジネス実践が挑戦される可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、医薬品を政府援助の医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外し、追加の報告要件および監督に直面する可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律違反に関する告発、名声損害、および私たちの業務の削減または再編を解決する。私たちがそれと業務を展開することが予想される任意の医師または他のヘルスケア提供者またはエンティティが、適用される法律に適合していないことが発見された場合、その個人またはエンティティは、政府によって援助された医療計画から除外されることを含む重大な刑事、民事または行政制裁を受ける可能性がある。今後発売される製品の販売を禁止または制限または撤回することは、不利な方法で私たちの業務に実質的な影響を与える可能性があります。

私たちの現在と将来の第三者との業務配置と、私たちの業務が全体的に適用される医療法律や法規を遵守し続けることを確保するために努力しており、多くのコストがかかります。政府当局は、私たちの商業行為がこのような法律や法規に適合していないと結論するかもしれない。もし私たちの業務が、医師や他の医療提供者との手配を含めて、このような法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、監禁、名誉被害、MedicareおよびMedicaid、返還、追加の報告要件のような政府援助の医療計画から除外される可能性があり、および/または私たちの業務を削減または再構成し、これらの法律を遵守しない疑いを解決するために、当社の誠実な合意または他の合意の制約を受けた場合、追加の報告義務監視を受ける可能性があります。もし私たちがそれと業務往来があることを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは同様の処罰を受けるかもしれない。

米国連邦、州、外国のプライバシーおよびデータ保護の法律、法規、基準を変更または遵守しないことは、当社の業務、運営、財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

米国では、HITECHによって改訂されたHIPAAは、“保険エンティティ”(健康計画、医療情報交換所およびいくつかの医療提供者)およびそれらのそれぞれの商業パートナー、保護された健康情報を作成、受信、維持または送信する個人またはエンティティにプライバシー、安全および違反報告義務を適用し、これらの情報は、保証エンティティまたは保証エンティティを代表するために提供されるサービスに関連する。HIPAAは何らかの報告を要求しています

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個人識別可能な健康情報をHHS，影響を受けた個人に漏洩し，漏洩の規模が十分大きければメディアに漏洩する。安全でない保護された健康情報、プライバシーに対する苦情やHHSの監査によりHIPAAに違反するエンティティが発見され、HHSとの解決合意や是正行動計画が必要であれば、HIPAAに対する不遵守の告発を結び、巨額の民事、刑事、行政罰金および/または追加の報告と監督義務を受ける可能性がある。連邦貿易委員会や連邦貿易委員会によると、HIPAAが適用されなくても、消費者の個人情報セキュリティを保護する適切な措置をとることができなくても、連邦貿易委員会法第5(A)節またはFTCA[米国連邦法典“第15編第45(A)節の不公平な行為ややり方に違反したり、商業に影響を与える不公平な行為ややり方に違反したりするようになっている。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している。個人が識別可能な健康情報は敏感なデータと考えられ，より強力に保護されるべきである。消費者個人情報の適切な保護に関する連邦貿易委員会の指導はHIPAAセキュリティ法規が要求するものと類似している。

また、ある州では健康情報のプライバシーやセキュリティを管理する場合もあり、その中にはHIPAAよりも厳しく、多くの州では互いに大きく異なり、同じ効果が生じず、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある。適用される場合には、これらの法律を遵守しない場合には、重大な民事及び/又は刑事罰及び私的訴訟を引き起こす可能性がある。例えば、カリフォルニア州は最近“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創造し、消費者または家庭の個人データを処理するエンティティにより多くのプライバシーおよびセキュリティ義務を課す。CCPAは、カバーする会社に、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、特定の個人情報販売または移転から撤退することを選択する方法を提供する。CCPAは2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州総検察長は2020年7月1日から違反者に対する法執行行動を開始した。現在HIPAAや臨床試験法規に拘束されている保護された健康情報には例外があるが，CCPAは我々の業務活動に影響を与える可能性がある。また、カリフォルニアの有権者は2020年11月3日にCCPAを改正·拡大するための新しいカリフォルニアプライバシー法であるカリフォルニアプライバシー法を可決した。CPRAは、2023年1月1日に施行される(特定の条項は、2022年1月1日まで遡及効力を有する)個人情報の処理および記憶に追加的な義務を追加する。私たちは引き続き“包括的平和協定”に関する事態に注目していきます, そしてコンプライアンスに関連した追加費用と支出が予想される。CCPA実施をめぐる不確実性は，我々の業務が個人データや保護された健康情報に関する変化する規制環境に脆弱性があることを示している。

個人情報を操作したり処理したりする世界各地の異なる外国司法管轄区では、追加のプライバシー制限を受ける可能性もあります。個人健康データを含む欧州経済地域内の個人の個人情報を収集、使用、記憶、開示、移転、または他の方法で処理することは、2018年5月25日に施行された一般データ保護条例(GDPR)によって制限される。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており，健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人の同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩に関する通知の提供，第三者処理者の採用時に何らかの措置をとるなどの要求がある。GDPRはまた、米国を含むEU以外の国への個人データの移転に厳しいルールを実施し、データ保護当局が2000万ユーロや世界の年収の4%に達する可能性のある罰金を含むGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可している。GDPRはまた、データ主体と消費者協会に個人訴訟権利を与え、監督当局に苦情を提出し、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受けることができる。さらに、GDPRは、国境を越えたデータ転送の制限を含む。GDPRを遵守することは厳格で時間のかかる過程となり、私たちの経営コストを増加させたり、私たちのビジネスやり方を変えることを要求したりする可能性があり、これらの努力にもかかわらず、罰金、処罰、訴訟のリスクに直面する可能性がある, ヨーロッパでの私たちの活動と関連した名声の被害。また、イギリスはEU離脱を決定し、一般にイギリスの離脱と呼ばれており、イギリスのデータ保護規制に不確実性をもたらしている。さらに、世界各地の異なる司法管轄区域では、特定のタイプの個人データのプライバシーおよび/またはセキュリティを規範化するための新しい法律が提案され続けている。これらの法律を遵守し、通過すれば、大量の資源が必要になり、私たちが遵守できなければ、可能な罰金と罰を受けやすくするだろう。

私たちは私たちの重要な人たちに強く依存して、新しいキーパーソンを募集する予定だ。もし私たちが高い素質の人材を誘致し、維持することに成功できなければ、私たちは私たちのビジネス戦略を成功的に実施することができないかもしれない。

私たちが競争の激しい生物技術と製薬業界の中で競争できるかどうかは、私たちが高い素質の管理、科学と医療人員を引き付けることができるかどうかにかかっている。私たちは私たちの会長兼元最高経営責任者David·ハラール、私たちのCEOダイアナ·ブレイナード、私たちのCEOヴィカス·シンハ、私たちの社長兼最高経営責任者、そして私たちのCEOアン·リンを含む、私たちの管理、科学、医療者に強く依存しています。新たに任命された役人や管理職(例えば、2021年5月17日に最高経営責任者に任命されたダイアナ·ブレイナード)を統合する際には、秩序ある移行プロセスに参加することが予想されるが、経営陣の注意を業務関心から移行させ、他のキーパーソンを保持できなかったり、機関知識を失ったりするなど、管理移行に関連する様々なリスクや不確定要因に直面している。また，我々の任意の幹部，他の重要な従業員，他の科学·医療コンサルタントのサービスを失い，適切な代替者を見つけることができず，製品開発の遅延を招き，我々の業務を損なう可能性がある。例えば、Leen博士はベイラー医学院の教授であり、Marker Treeuticsの共同創始者でもある。注意をそらすかもしれません。彼女の他のサービス義務にもっと注目して、そうすれば彼女の私たちへのサービスを失うことは私たちの製品開発の遅延を招くかもしれません

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私たちの運営に影響を与えていますしかも、私たちの幹部たち、役員たち、そして他の人たちは彼らの時間をAllVirとElevateBioに割り当てた。例えば、David·ハラルはElevateBioの最高経営責任者を務め、全能生物とElevateBioの会長を務め、ヴェカス·シンハは全能生物とElevateBioの最高財務官を務める。したがって、これらの人たちは彼らのすべての注意を私たちに集中することができないかもしれません。これは私たちの研究開発と商業化目標の実現を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性があります。

私たちはマサチューセッツ州ウォルザム、テキサス州ヒューストン、アイルランドダブリンの施設で業務を行っています。これらの地域のそれぞれは，多くの他の生物製薬会社および多くの学術·研究機関の本部である。私たちの市場は技術者に対する競争が非常に激しく、私たちが受け入れられる条件で高い素質の人員を採用し、維持する能力を制限する可能性があり、甚だしきに至っては根本的にはできない。米国の移民と仕事認可法律法規の変化は、科学と専門人材の流動を制限する法律法規を含み、政治力と経済活動レベルの重大な影響を受ける可能性がある。移民やビザの法律法規の立法または行政変更が私たちの採用プロセスや目標、または非米国市民に関連するプロジェクトを損害した場合、私たちの業務は実質的な悪影響を受ける可能性がある。

価値のある従業員がわが社に残ることを奨励するために、賃金や現金インセンティブに加えて、時間の経過とともに付与された限定的な株式および株式オプションを提供し、従業員の株式購入計画を提供する。時間の経過とともに付与された制限的な株式および株式オプション、および従業員の株式購入計画によって購入された株の従業員に対する価値は、我々の株価変動の大きな影響を受ける可能性があり、これらの変動は、我々の制御範囲を超えており、他社が提供するより利益のあるオファーを相殺するのにいつでも十分ではない可能性がある。私たちは価値のある従業員を引き留めるために努力しているにもかかわらず、私たちの管理、科学、開発チームのメンバーは短時間で私たちとの雇用関係を終了するかもしれない。私たちは私たちの重要な従業員と雇用協定を持っていますが、これらの雇用協定は自由に雇用できることを規定しています。これは、私たちのどの従業員も通知するかどうかにかかわらず、いつでも私たちの仕事を離れることができることを意味します。私たちの成功はまた私たちが引き続き高技能の初級、中級と高級管理者及び初級、中級と高級科学と医療人員を吸引、維持、激励できるかどうかにかかっている。

私たちのいくつかの役員と幹部は、ElevateBioの地位のために、実際的または潜在的な利益の衝突が存在するかもしれない。

私たちのCEO兼元最高経営責任者David·ハラールはElevateBioの会長兼最高経営責任者を兼任し、私たちの総裁兼最高財務責任者Vikas SinhaはElevateBioの最高財務責任者を兼任している。私たちの取締役会のAnsbert GadickeとMorana Jovan-EmBiricosもElevateBio取締役会の取締役を務めています。さらに、これらの個人の中の一部はElevateBioの株式を持っており、これはこれらの個人純資産の大きな部分を占めているかもしれない。このような取引は我々の監査委員会の承認を得なければならないという書面の関連側取引政策をとっているにもかかわらず、これらの個人にElevateBioに異なる影響を与える可能性のある決定を要求した場合、彼らのElevateBioの地位および任意のElevateBio持分または株式奨励の所有権は利益衝突の外観をもたらすか、または利益衝突を引き起こす可能性がある外観を提供する。

私たちは組織の規模を拡大する必要があるかもしれないし、このような成長を管理する時に困難に直面するかもしれない。

2022年12月31日まで、私たちは106人の従業員を持っている。私たちの発展と商業化計画と戦略の発展に伴い、私たちは上場企業として運営を開始し、私たちはより多くの管理、運営、販売、マーケティング、財務、その他の人員、そしてより多くの施設が私たちの業務を拡大する必要があると予想しています。特に、私たちの候補製品の開発と潜在的な商業化を支援するために、多くの追加の人員や他の資源を増加させる必要があるかもしれない。私たちの開発と商業化計画と戦略の発展に伴い、あるいは将来のいかなる買収により、追加の管理、運営、製造、販売、マーケティング、財務、その他の資源に対する需要が増加するだろう。私たちの既存の管理、人員、そしてシステムは未来の成長を支持するのに十分ではないかもしれない。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

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私たちの業務の拡大に伴い、様々な戦略パートナー、サプライヤー、他の第三者とのより多くの関係を管理する必要があります。私たちの将来の財務業績と私たちが候補製品を商業化し、効果的に競争する能力は、私たちが未来の成長を効果的に管理する能力にある程度依存するだろう。そのため、著者らは著者らの開発仕事及び臨床前と臨床研究を有効に管理し、更に多くの管理、研究開発、製造、行政、販売とマーケティング人員を募集、訓練と統合することができなければならない。私たちはこのような任務のいずれも達成できず、私たちの会社の発展に成功することを阻害するかもしれない。

私たちの従業員は規制基準や要求を守らないことを含む不正行為や他の不正活動に従事する可能性があり、これは私たちに重大な責任を与え、私たちの名声を損なう可能性がある。

我々は、FDAの規定または同様の外国規制機関の同様の規定に故意に準拠できなかったこと、FDAまたは同様の外国規制機関に正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準の遵守、連邦および州医療詐欺および乱用法律法規の遵守、および同様の外国規制機関によって制定され実行された類似の法律法規、財務情報またはデータを正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含む、従業員詐欺または他の不正行為のリスクに直面している。不正行為はまた臨床研究過程で得られた情報を不当に使用する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。従業員および第三者の不正行為を常に識別し、阻止することができるわけではなく、このような行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはそのような法律や法規に準拠していないことによる政府調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。もし私たちにこのような行動を提起した場合、私たちは自分自身の弁護や権利の維持に成功できませんでした。これらの行動は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、金銭罰金、監禁、Medicare、Medicaidおよび他の連邦医療保健計画の参加から除外される可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律違反に関する告発、契約損害、名声損害などの追加的な報告要件と監督を解決するために、重大な罰金または他の制裁を加えることを含む、私たちの業務および運営結果に重大な影響を与える可能性があります, 利益と将来の収益の減少および私たちの業務の削減は、いずれも私たちの業務運営能力、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務に関わるリスク

私たちは私たちの情報システムをネットワーク攻撃から十分に保護できない可能性があり、サイバー攻撃は個人データを含む機密や独自の情報が漏洩し、私たちの名声を損なう可能性があり、私たちを重大な財務と法的リスクに直面させる可能性がある。

私たちの日常的な運営では、私たちは、私たちまたは私たちの第三者プロバイダが運営する情報技術システムに依存して、電子情報を処理、送信、保存します。私たちのプラットフォームと製品発見作業では、名前、郵送住所、電子メールアドレス、電話番号、臨床試験情報など、様々な個人データを収集して使用することができます。成功したネットワーク攻撃は、知的財産権、データ、または他の流用資産の盗難または破壊、または他の方法で私たちの機密または独自の情報を危険にさらし、私たちの運営を混乱させる可能性があります。ネットワーク攻撃の頻度，複雑さ，強度が増加しており，発見されにくくなってきている.サイバー攻撃には、敵対する外国政府の不法行為、工業スパイ活動、電気通信詐欺および他の形態のネットワーク詐欺、有害なマルウェアの配備、サービス拒否、社会工学詐欺、または他のデータセキュリティ、機密性、完全性、および可用性を脅かす手段が含まれる可能性がある。成功したサイバー攻撃は、運営中断を含むが、運営中断に限定されず、金融情報、商業秘密、財務損失、会社戦略計画の開示を含む機密商業情報が流用されることを含む深刻な負の結果をもたらす可能性がある。私たちは私たちの情報システムを保護するために資源を投入しているにもかかわらず、私たちはネットワーク攻撃が脅威であることを認識しており、私たちの努力が情報セキュリティホールを防止することを保証することはできません。これらの抜け穴は、私たちの業務、法律、財務、または名声を損なう、あるいは私たちの運営結果と財務状況に実質的な悪影響を及ぼすことになります。セキュリティホールまたは不適切なアクセスを防止または軽減することができず、著者らの臨床データまたは患者個人データを使用または開示することができないいかなる行為も、州法律によって規定された重大な責任を招く可能性がある, 例えば、州違約通知法、連邦法(例えば、HITECHによって改正されたHIPAA)、国際法(例えば、GDPR)は、私たちの名声に大きな悪影響を与え、私たちの新しい研究を行う能力に影響を与え、私たちの業務を混乱させる可能性があります。

さらに、私たちが依存する様々な第三者のコンピュータシステムは、私たちのCROおよび他の請負業者、コンサルタント、および法律および会計会社を含み、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、データ漏洩、ネットワーク釣り攻撃、サイバー犯罪者、自然災害(ハリケーンおよび地震を含む)、テロ、戦争、および電気通信および電気故障によって被害を受ける可能性がある。私たちは、私たちの第三者プロバイダに有効なセキュリティ措置を実施し、そのような任意の故障、欠陥、または違反を識別し、修正することに依存します。私たちまたは私たちの第三者プロバイダが、私たちの情報技術システムおよびデータ完全性を効果的に維持または保護できなかった場合、または私たちの情報技術システムの重大な中断を予見、計画または管理できなかった場合、私たちまたは第三者プロバイダは、このようなネットワーク攻撃を予防、検出および制御することが困難である可能性があり、そのような攻撃は、上記の損失および医師、患者および私たちのパートナーとの紛争、規制制裁または処罰、運営費用の増加、支出または収入損失、または他の不利な結果をもたらす可能性があり、いずれも私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

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経営業績、財務状況、見通しとキャッシュフロー。このような第三者がセキュリティホールを防止または軽減できなかったか、またはそのような情報を取得または開示することができなかったことは、私たちに同様の不利な結果をもたらす可能性がある。このようなセキュリティやデータプライバシー漏洩の影響を防止または軽減できなければ、訴訟や政府調査に直面する可能性があり、業務の潜在的な中断を招く可能性があります。

我々の内部コンピュータシステム、または我々の第三者CROまたは他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性があり、これにより、私たちの候補製品の開発計画が実質的に破壊される可能性があります。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、我々の内部コンピュータシステムおよび現在および将来のCROおよび他の請負者およびコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、許可されていないアクセス、自然災害、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。私たちがこれらの第三者をほとんどコントロールしていないか、それは彼らのシステムに問題が発生した時の私たちの脆弱性を増加させる。これまで，このような重大なシステム障害やセキュリティホールは経験していないが，このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の開発計画や業務運営に大きな中断を招く可能性がある.例えば、完成したまたは未来の臨床前研究と臨床試験のデータ損失は、私たちの監督管理の承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。同様に，我々は第三者に依存して候補製品を生産して臨床試験を行い，彼らのコンピュータシステムに関連する類似イベントも我々の業務に大きな悪影響を与える可能性がある.任意の中断またはセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発および商業化は遅延する可能性があり、私たちの業務は他の悪影響を受ける可能性があります。

業務中断は私たちの将来の収入と財務状況を深刻に損害し、私たちのコストと支出を増加させるかもしれない。

私たちの業務、および私たちのCRO、CMOおよび他の請負業者およびコンサルタントの業務は、地震、電力不足、電気通信故障、水不足、洪水、ハリケーン、台風、火災、極端な天気条件、医療流行病、その他の自然または人為的災害または業務中断の影響を受ける可能性があり、私たちは主に自己保険です。このような業務中断の発生は、その深刻さと頻度が世界の気候変動によって拡大する可能性があり、私たちの運営と財務状況を深刻に損害し、私たちのコストと支出を増加させる可能性がある。私たちは私たちの候補製品を生産するために第三者メーカーに依存している。これらのサプライヤーの運営が人為的または自然災害または他の業務中断の影響を受ける場合、候補製品の臨床供給を得る能力が妨害される可能性がある。

アメリカや外国税法の変化や私たちの有効税率の変化は私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

米国連邦、州と地方所得税及び外国所得税に関する規則は立法手続きに参加する人員、アメリカ国税局、アメリカ財務省、外国税務当局の審査を受け続けている。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。近年、適用される税法は多くの変化が生じており、今後も変化が続く可能性がある。

例えば、“減税·雇用法案”(TCJA)は2017年に公布され、会社税率を35%の最高限界税率から21%の統一税率に引き下げ、純利息支出の減税を調整後の課税所得額の30%(一部の小企業を除く)に制限し、“注意法”で次のように議論する税法改正の場合、12月31日以降の納税年度から純営業損失を差し引くことを制限している。2017年から今年度までの課税所得額の80%は、2017年12月31日までの課税年度による純営業損失繰越(いずれもこのような純営業損失は無期限繰越の可能性があるにもかかわらず)を解消し、多くの業務控除や相殺を改正または廃止している。また、2020年3月27日、トランプ総裁は、新冠肺炎発生に対する税法のいくつかの改正を含む“コロナウイルス援助、救済、経済安全法”またはCARE法案に署名し、純営業損失の処理、利息控除制限、賃金税事項の一時的な有益な変化を含む米国経済を刺激することを目的としている。

いつ、どのような形態または発効日に新税法が公布されるかどうか、または既存または新税法に基づいて法規および裁決が制定、公布または発表されるかどうかは、私たちまたは私たちの株主の税負担を増加させるか、または税法または税法解釈の変化のいかなる悪影響を最大限に減少または軽減するために、経営方式を変更する必要があるかもしれない。

私たちはアメリカと外国の管轄地域で納税しなければなりません。私たちの世界的な納税義務は複雑で、重大な判断が必要です。関連する税務機関が私たちの報告書の税務立場に同意しなければ、私たちは追加的な税務責任を招くかもしれない。私たちの有効税率は、異なる法定税率国家収益の組み合わせの変化、私たちの譲渡定価実践への挑戦、繰延税金資産と負債推定値の変化、税収法律法規の変化、税務監査による私たちの税務申告の変化などの不利な影響を受ける可能性がある。

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私たちは純営業損失の繰越と他の税務属性を使用する能力が限られている可能性がある。

私たちは私たちのアメリカ連邦、アメリカ各州と海外純営業損失を利用して未来の潜在的な課税収入と関連所得税を相殺することができるかどうかは私たちの未来に発生する課税収入に依存して、私たちは私たちがいつ、あるいは十分な課税収入が発生するかどうかを予測して、私たちのすべての純営業損失を使用することができません。

2018年1月1日までの納税年度とそれまでの納税年度から始まった未使用の米国連邦税収損失は、このような未使用損失が満了するまで、将来の課税収入(ある場合)を相殺するために繰り越される。2017年12月31日以降に開始された納税年度による未使用の米国連邦税収損失は満期にならず、無期限繰越される可能性があり、通常はこれまでの納税年度に繰り越すことはできませんが、CARE法案によると、2018、2019、2020年に発生する純営業損失は、このような赤字納税年度までの5つの納税年度の各納税年度に遡ることができます。また，2020年12月31日以降の納税年度については，このような米国連邦純営業損失の控除額は，我々の将来のどの納税年度の課税所得額の80%を超えてはならない。さらに、私たちが現在および未来に使用されていないアメリカ連邦と州の税金損失および未使用のアメリカ連邦と州研究開発税収相殺は、1986年に改正された1986年の国税法第382条と383条またはこの法規の制限を受ける可能性があり、もし私たちが所有権変更を経験した場合、特定の株主が3年間スクロールしている間の株式所有権の変化が50ポイントを超えると定義される(価値で計算)。私たちは過去にこのような所有権の変化を経験したことがあるかもしれませんが、将来私たちは株式所有権の変化によって所有権の変化を経験するかもしれません。その中のいくつかの変化は私たちがコントロールできません。2022年12月31日まで、私たちはアメリカ連邦と州の純営業損失の繰越はそれぞれ約000万ドルと360万ドルで、連邦と州の研究開発税収は約660万ドルと130万ドルに転換し、連邦孤児薬物相殺は約480万ドルに転換することを報告した。我々がこれらの純営業損失繰越能力を利用することは，上記のような“所有権変更”によって制限される可能性がある, これは私たちの納税義務を増加させるかもしれない。

2022年12月31日現在、我々が報告している海外純運営損失は7290万ドルです。私たちがこれらの純営業損失の繰越能力を利用することは私たちの未来に生じる課税収入にかかっています

不安定な市場、経済または地政学的状況は、私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。

世界の信用と金融市場はすでに、流動性と信用供給の深刻な減少、金利上昇、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇、経済安定の不確定性を含む極端な変動と破壊を経験し続ける可能性がある。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。また、米国以外の地政学的不安定は、最近のロシアのウクライナ侵攻など、我々の業務や世界市場に影響を与える可能性もある。私たちは現在ウクライナやロシアで臨床試験を行っていませんが、これらの事件が私たちの業務や私たちの任意の第三者パートナーの業務にどのような全体的な影響を与えるか、私たちのCRO、契約製造業者、または他のパートナー、あるいはEUや他の影響を受けている国の医療システムにどのような影響を与えるかを決定することはできません。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。現在の株式や信用市場が悪化したり改善されていない場合、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストがより高く、希釈度が高くなる可能性がある。

適時に有利な条件で任意の必要な融資を得ることができなければ、私たちの成長戦略、財務業績、株価に実質的な悪影響を与える可能性があり、臨床開発計画の延期または放棄を要求する可能性がある。さらに、私たちの現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、製造業者、および他のパートナーは、経済的に困難な時期を乗り切ることができない可能性があり、これは、私たちが時間通りに、予算で運営目標を達成する能力に直接影響を与える可能性がある。

また、私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷である。

訴訟に関連するリスク

私たちはもっと大きな証券集団訴訟の危険に直面しているかもしれない。

歴史的に見ると、証券集団訴訟は通常、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起される。このリスクは，バイオテクノロジーや製薬会社が近年大幅な株価変動を経験しているため，我々と特に関連している。もし私たちが起訴されれば、巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移す可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある。

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私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負い、私たちが開発する可能性のある任意の製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは人体臨床研究で私たちの候補製品をテストすることに関連する固有の製品責任リスクに直面しています。もし私たちが開発する可能性のある任意の製品を商業的に販売すれば、私たちはより大きなリスクに直面します。私たちの臨床研究に参加した被験者、患者、医療提供者、あるいは他の使用、管理、または販売した人は、私たちに製品責任クレームを出すかもしれません。もし私たちが私たちの候補製品や製品に被害を与えるクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

私たちは現在、製品責任保険のレベルを持っていて、これは似たような場合の会社の慣例であり、予測可能なリスクを提供するのに十分な保険だと思いますが、私たちが生じる可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれません。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。もし私たちが開発している候補製品が規制部門の承認を得たら、製品の保険範囲を拡大し、商業製品の販売を含めるつもりですが、規制部門の承認を受けた製品のために商業的に合理的な商品責任保険を得ることができないかもしれません。予期せぬ副作用を有する薬物に基づく集団訴訟では，すでに多くの判決が下されている。成功した製品責任クレームまたは一連の私たちに対するクレーム、特に判決が私たちの保険範囲を超えた場合、私たちの現金を減少させ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

知的財産権訴訟に関するリスク

もし私たちが第三者の知的財産権侵害で起訴されれば、それによって生じる訴訟は費用が高く時間がかかる可能性があり、私たちの開発と商業化努力を阻害または延期する可能性がある。

私たちのビジネス成功は、第三者の特許および独自の権利を侵害しないBCMを含む、私たちと私たちのパートナーにある程度依存する。しかし、私たちの研究、開発、および商業化活動は、第三者が所有または制御している特許または他の知的財産権を侵害または他の方法で侵害される可能性がある。アメリカ国内外で、大量の訴訟と他の対抗性訴訟手続きがあり、生物技術と製薬業界の特許とその他の知的財産権に関連し、特許侵害訴訟、妨害或いは派生訴訟、異議、再審と各方面間米国特許商標局と非米国特許庁で行われた認可後審査手続。我々が開発している分野には，米国や非米国から発行された特許や第三者が所有する未解決の特許出願が多く存在し，我々の候補製品を開発することが可能である.バイオテクノロジーおよび製薬業界の拡張および特許の発行に伴い、我々の候補製品は、我々を含む業界参加者が、どの特許が様々なタイプの製品または使用方法をカバーしているかを常に明らかにしていない可能性があるので、第三者特許権侵害のクレームのリスクが増加する可能性がある。特許のカバー面は裁判所の解釈に依存し、解釈は常に統一的または予測可能ではない。また、バイオテクノロジーや製薬業界を含む知的財産権に依存する業界の多くは、競争相手に対する優位性を得るための手段として知的財産権訴訟を利用している。一部のクレーム者は私たちよりもはるかに多くの資源を持っている可能性があり、私たちよりも複雑な知的財産訴訟費用をより大きく長時間受けることができるかもしれない。また，特許権の強制執行による特許料の抽出と和解にのみ重点を置いた特許持株会社が我々を対象とする可能性がある。

第三者は、既存または未来の知的財産権に基づいて、私たちが彼らの独自技術を不正に使用していると主張する権利侵害を私たちに提起するかもしれない。第三者特許または特許出願要件がある可能性がある

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私たちの候補製品の使用または製造に関連する材料、調合、製造方法、または治療方法は識別できない。例えば、これらの出願は、通常、提出日後の一定期間秘密に維持されているので、私たちの候補製品に関する特許出願は、私たちが知らずに他の人によって提出される可能性がある。すでに公表されている係属中の特許出願であっても、私たちが知っているいくつかの特許出願を含めて、私たちの候補製品またはその使用または製造をカバーするために、後で修正されることができる。特許発行後、特許請求の範囲は、依然として法律解釈、特許における書面開示、および特許の起訴履歴に依存する。さらに、私たちは、私たちの活動に関連していると考えられる第三者特許または特許出願を分析し、私たちの任意の候補製品に対して自由に運営できると考えているかもしれませんが、私たちの競争相手は、私たちが関係ないと思う特許を含む、発表されたクレームを得るかもしれません。これは、私たちの努力を阻害したり、私たちの任意の候補製品や私たちの活動が彼らのクレームを侵害する可能性があります。

もし私たちまたは私たちのパートナーがBCMを含めて特許侵害を起訴された場合、私たちは私たちの候補製品、製品、および方法が関連特許の特許主張を侵害していないか、または特許主張が無効または実行不可能であることを証明する必要があり、私たちはそれができないかもしれない。特許が無効または強制執行できないことを証明することは困難であり，関連訴訟で勝訴しても，我々は巨額のコストを招く可能性があり，我々管理者や科学者の時間や注意力が他の活動から移行する可能性がある.発行された第三者特許が管轄権のある裁判所によって有効かつ強制的に実行可能であると判断され、私たちの材料、配合、製造方法、または治療方法の様々な側面をカバーする場合、関連特許が満了するまで、関連する候補製品の開発、製造、または商業化を余儀なくされる可能性がある。代替的に、私たちは、権利侵害技術を使用し、侵害候補製品の開発、製造、またはマーケティングを継続するために、第三者の許可を得ることを望むか、または要求される可能性がある。しかし、私たちは商業的に合理的な条項で必要な許可証を得ることができないかもしれないし、全く得られないかもしれない。たとえ我々が許可を得ることができても，これらの権利は非排他的である可能性があり，これは我々の競争相手が許可を得た同じ知的財産権へのアクセス権をもたらす可能性がある.さらに、私たちの知的財産権に対するクレームが成功した場合、私たちは、損害賠償と弁護士費の3倍(特許侵害が発見された場合)、または私たちの侵害製品候補製品を再設計することを含む巨額の損害賠償を支払わなければならない可能性があり、それは不可能であるか、技術的に不可能であるか、または多大な時間とお金の支出を必要とする可能性がある。金銭損害賠償を支払う以外は, 私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性があり、私たちにクレームを出した当事者は禁止令や他の衡平法の救済を受ける可能性があり、これは私たちの業務行為に制限を加えるかもしれません。

私たちは第三者の機密情報や商業秘密を流用する疑いに直面するかもしれない。もし私たちが第三者の商業秘密を盗用したことが発見されたら、私たちはこれらの商業秘密のさらなる使用を阻止されるかもしれません。これは私たちの候補製品を開発する能力を制限するかもしれません。

結果にかかわらず、知的財産権クレームの弁護は高価で時間がかかるかもしれない。したがって、私たちが最終的に勝訴したり、最終判決の前に和解が成立したりしても、どの訴訟も思わぬ費用を私たちにもたらす可能性がある。私たちにクレームを出した当事者は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に維持することができるかもしれない。また，訴訟や脅威訴訟は，我々の管理チームの時間や注意力に大きな要求を与え，会社の他の業務への追求を分散させる可能性がある.任意の知的財産権訴訟において、聴聞結果、動議裁決、および訴訟における他の一時的手続きが公開される可能性があり、これらの発表は、私たちの候補製品、計画、または知的財産権の知覚的価値に悪影響を及ぼす可能性がある。いかなる訴訟の開始および継続によって生じるいかなる不確実性も、私たちの追加資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼすか、または私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。上記のすべての理由により、実際または脅かされた知的財産権クレームは、私たちが候補製品を開発または商業化することを阻止したり、いくつかの態様の業務運営を停止させたりする可能性がある。

私たちは私たちの知的財産権を保護または実行する訴訟に巻き込まれる可能性があり、これは高価で、時間がかかり、成功しない可能性があり、私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

第三者は私たちの特許を侵害したり、流用したり、他の方法で私たちの知的財産権を侵害する可能性がある。我々の特許出願は、特許が出願から発行されるまで、および発行されるまで、発行された特許要件が技術の範囲をカバーする限り、これらの出願に要求される技術を実施する第三者に対して実行することはできない。将来的に、私たちまたは私たちのパートナーは、私たちまたは私たちのパートナーの知的財産権を強制または保護し、私たちまたは私たちのパートナーの商業秘密を保護し、または私たちの知的財産権の有効性、所有権、実行可能性、または範囲を決定するために、法的手続きを開始することを選択することができる。私たちまたは私たちのパートナーは、侵害者が提起したと思われる任意のクレームに対しても、これらの当事者が私たちまたは私たちのパートナーに反訴させ、私たちまたは私たちのパートナーが彼らの知的財産権を侵害している、または私たちの知的財産権が無効または実行できないと主張する可能性がある。

第三者によって引き起こされる、我々または我々のパートナーによって提起される、または米国特許商標局によって発表される干渉または派生プログラムは、我々の特許または特許出願に関連する発明または在庫事項の優先権を決定するために必要である可能性がある。私たちや私たちのパートナーも再審や異議手続きのような他の手続きに参加することができます各方面間米国特許商標局または非米国司法管轄区域で行われる、私たちの知的財産権または他の人の知的財産権に関する審査、認可後の審査、または他の認可前または認可後の手続き。このような訴訟のいずれの不利な結果も私たちに貴重なものを失う可能性がある

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知的財産権は、私たちまたは私たちのパートナーが関連技術の使用を停止し、私たちの候補製品を商業化することを要求するか、または勝利者から許可権利を得ることを要求します。もし勝利者が商業的に合理的な条項で私たちまたは私たちのパートナーに許可を提供しなければ(何かの許可を提供すれば)、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。たとえ私たちまたは私たちの許可者が許可を得ても、それは非排他的で、私たちの競争相手が私たちまたは私たちのパートナーに許可を与える同じ技術にアクセスできるようにすることができる。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない。

どんな知的財産権訴訟も費用が高くて時間がかかるかもしれない。私たちまたは私たちのパートナーと比較して、私たちまたは私たちのパートナーは、このような訴訟における相手が、このような法的行動を起訴するためにより多くの資源を投入する能力があるかもしれない。したがって、私たちまたは私たちのパートナーは努力しているにもかかわらず、私たちまたは私たちのパートナーは、第三者が私たちの知的財産権を侵害したり、流用したりすることを阻止できないかもしれません。特に法律ではアメリカのように私たちの権利を十分に保護する国がないかもしれません。関連訴訟で勝訴しても、私たちは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの管理者や科学者の時間と注意は他の活動に移される可能性があります。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちの1つまたは複数の特許の全部または一部が無効または強制的に実行できないと判断するか、または私たちの特許が関連技術をカバーしないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。どんな訴訟手続きの不利な結果も、私たちの1つ以上の特許を無効が宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭い解釈される危険性に直面させる可能性がある。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。さらに、公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果が公開される可能性があり、証券アナリストまたは投資家がこれらの発表に対して否定的な見方をする場合、私たちの普通株の価格は悪影響を受ける可能性がある。

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が第三者の機密情報を誤って使用または開示したか、または私たちの従業員がその前の雇用主によって言われた商業秘密を誤って使用または開示したという疑惑の影響を受けるかもしれない。

バイオテクノロジーや製薬業界でよく見られるように、私たちが雇った個人は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、および独立請負業者が、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、商業秘密または他の固有情報を含む、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタントまたは独立請負業者が、私たちの従業員の任意の元雇用主または他の第三者の知的財産権を無意識にまたは他の方法で使用または開示しているというクレームを受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭損害賠償の支払いに加えて、貴重な知的財産権や人員を失う可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちの財務状況、資本需要、普通株式所有権に関するリスク

財務状況に関するリスク

著者らは臨床末期の細胞治療会社であり、設立以来ずっと純損失状態にある。私たちは予測可能な未来に、私たちは永遠に達成されたり、利益を維持したりすることができないかもしれない重大な損失を受け続けると予想している。

生物製薬製品開発への投資は非常に高い投機性があり、それは大量の前期資本支出を必要とし、重大なリスクが存在するため、即ち任意の潜在的な候補製品は十分な効果或いは受け入れ可能な安全状況を証明できず、監督部門の承認を得ることができず、商業上実行可能ではない。これまで、商業販売が許可されている製品は何もありませんし、製品販売から何の収入も得られていません。私たちの臨床開発と持続的な運営に関連する大量の研究開発やその他の費用が発生し続けます。したがって、私たちは利益を上げず、設立以来各時期に損失を出した。設立以来、著者らはほとんどの財務資源と努力を臨床前研究と臨床試験を含む研究と開発に投入した。私たちの財務状況と経営結果は、純損失を含めて、四半期ごとに毎年大きく変動する可能性があります。したがって、今後の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存してはいけません。また、純損失と負のキャッシュフローはすでに我々の株主権益や運営資本に悪影響を与え続けている。2022年12月31日と2021年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1兆687億ドルと1.72億ドルだった。2022年12月31日までの累計赤字は4兆658億ドル。私たちは予測可能な未来に引き続き大きな損失を受けることが予想され、私たちが私たちの候補製品を研究·開発し、規制部門の承認を求めるにつれて、これらの損失は増加するだろう。

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私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

もし米国食品医薬品局またはアメリカ食品医薬品局または他の規制機関が現在予想されている基礎の上で臨床試験を行うことを要求した場合、もし私たちが候補製品のための適切な生産計画を確立する上で何かの遅延が生じた場合、あるいは私たちの臨床試験または任意の候補製品の開発が任意の原因(新冠肺炎疫病を含む)によって遅延した場合、私たちの費用は私たちの予想を超える可能性がある。

私たちの経営の歴史は限られていて、これは私たちの業務のこれまでの成功度を評価することを難しくし、私たちの未来の生存能力を評価することも難しいかもしれません。

当社は2013年8月に設立されました。設立以来、著者らは私たちのすべての資源を調達資金、組織と配備会社の人員、業務計画、発見と研究活動の展開、候補製品の獲得或いは発見、私たちの知的財産権の組合せの確立と保護、POSLOLUCEL、ALVR 106とその他の候補製品の開発と改善、臨床試験の準備及び第三者との手配を確立して、私たちの候補製品と部品材料の最初の数量を製造する。私たちは主に私募優先株、2020年8月の初公募株(IPO)、2022年7月の登録直接発行により私たちの業務に資金を提供しています。私たちは、いかなる第三段階の臨床試験を成功させ、監督部門の許可を得て、商業規模の製品を一貫して生産したり、第三者代表を手配して、あるいは任意の候補製品の商業化に必要な販売とマーケティング活動を行うことができることを証明していません。また，われわれの細胞療法では同種異体，既製品，多ウイルス特異的T細胞療法が新たであり，大きく確認されていない。私たちの限られた運営歴史と承認されていない製品を考慮すると、私たちの未来の成功、業績或いは生存能力に関する予測、特に急速に発展する免疫治療領域を考慮すると、すべて不正確である可能性がある。

また、私たちの限られた運営の歴史を考慮すると、私たちは予見できない費用、困難、合併症、遅延、その他の既知と未知の要素に直面する可能性がある。私たちは研究開発に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に転換する必要があり、このような転換では成功しないかもしれません。様々な要因により、私たちの財務状況と経営業績は四半期ごとと毎年大幅に変動し続け、その多くの要素はコントロールできないと予想しています。したがって、私たちの任意の四半期や年度の財務業績は未来の経営業績を代表することができないかもしれない。

資本需要に関連するリスク

私たちは大量の追加資金が必要になります。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品発見と開発計画や商業化努力の延期、減少、またはキャンセルを余儀なくされるかもしれません。

臨床前研究と臨床試験を含む薬物製品を開発することは、非常に時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、完成するのに数年かかる。私たちは引き続き大量の資金を投入し、私たちの現在と未来のプロジェクトの臨床前と臨床開発を続ける予定だ。もし私たちが開発している任意の候補製品のために市場の承認を得ることができれば、私たちが開発しているまたは開発可能ないかなる兆候も含めて、これらの候補製品を発売して商業化するために大量の追加資金が必要になります

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私たちが未来にそれと契約する可能性のある協力者の責任ではない。また，我々の開発努力の過程で他の予期しないコストが発生する可能性がある.各パートナー(BCMを含む)とのライセンス契約条項によると、いくつかの開発、規制、ビジネスマイルストーンを実現する際に支払う義務があります。著者らの計画と期待される臨床試験の設計と結果は高度に不確定であるため、私たちが開発に成功した任意の候補製品の開発と商業化に必要な実際の数量を合理的に見積もることができない。さらに、連邦、州あるいは地方法律法規または臨床サイト政策の変化によるいかなる新冠肺炎に関連する計画の挫折や遅延は、私たちの候補製品の開発時間とコストに影響を与える可能性がある。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存しています

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2022年12月31日現在、私たちは2億338億ドルの現金、現金等価物、短期投資を持っている。私たちは許容可能な条件で追加資金を提供するかどうか、あるいは根本的にできないかどうかを確認することができない。私たちが約束した追加資本源はありません。もし私たちが十分な追加資本を調達できない場合、あるいは私たちが受け入れられる条項で追加資本を調達することができなければ、私たちは候補製品の開発や商業化、または他の研究開発計画を大幅に延期、削減、または停止しなければならないかもしれません。もし私たちが合意の下での支払いや他の義務を履行できなければ、私たちの現在または未来のいかなる許可協定も終了される可能性がある。

私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資は、これらの財務諸表の発表後少なくとも12ヶ月以内に、私たちの運営費用と資本支出需要に資金を提供することができると信じています。この推定は間違っていることが証明される可能性があり、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。さらに、変化する状況-そのいくつかは私たちの制御を超えているかもしれない--私たちの資本消費速度は私たちの現在の予想よりも大きく速く、私たちは計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない。

製造業に関するリスク

私たちは私たちの同種異体、既製の単一と多VST細胞療法のために効率的で生産性の高い製造サプライチェーンを開発するつもりだ。医薬品製造過程のプロセス性能資格を検証する上での遅延は，規制部門の承認や，我々の開発計画を延期し，収入創出能力を制限する可能性がある。

もし私たちのCMOの規制承認が延期されたら、私たちは十分な数の候補薬を生産できないかもしれません。これは私たちの開発活動と私たちの成長と収入の機会を制限します。“第三者への依存に関する私たちのリスク”に記載されているリスクに加えて、私たちの既存のCMO、契約検査実験室、または既存の原材料サプライヤーは、cGMPおよびCGTPに適合することを確実にするために、FDA、EMAまたは他の同様の規制機関の持続的な定期検査を受ける。私たちまたは彼らは、これらの法規または他の法規に対する私たちの要求を遵守して記録することができず、臨床または将来の商業用途製品供給の重大な遅延を招く可能性があり、臨床試験の終了または棚上げを招く可能性があり、または候補製品の商業マーケティング申請の提出または承認を遅延または阻止する可能性がある。私たちはまた次のような点で問題に直面するかもしれない

適用される法規を遵守しないことは、罰金、禁止、民事処罰、私たちの1つまたは複数の臨床試験の一時停止または棚上げを要求すること、規制機関が私たちの候補製品の発売を承認できなかったこと、遅延、一時停止または許可の撤回、免許の取り消し、候補薬物の没収またはリコール、操作制限、および刑事起訴を含む、私たちまたは私たちのパートナーに制裁を加える可能性もあり、これらはいずれも私たちの業務を損なう可能性がある。

我々や我々のパートナーの施設を活用するためには，先進的な製造技術やプロセス制御を開発する必要がある。これ以上の投資がなければ、製造技術の進歩は、私たちまたは私たちのパートナーの施設や設備を不足させたり、時代遅れにしたりするかもしれない。

私たちの多くの候補製品は、適用される規制機関の承認を得たら、市場ニーズを満たすために大量の商業供給が必要になるかもしれない。このような需要を満たすためには、最初の生産レベルよりも“拡大”、または“拡大”、生産過程における重要な要素が必要となる。もし私たちがそれができない場合、あるいはそうすることを遅延させたり、規模を拡大したコストが私たちにとって経済的に不可能である場合、あるいは第三者サプライヤーが見つからなければ、私たちは未来の需要を満たすのに十分な数の候補製品を生産することができない、あるいは商業的に実行可能なコストで生産することができないかもしれない。

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第三者製造に関するリスク

私たちと私たちの第三者パートナーは大量の製造リスクに直面しています。その中でどのリスクも私たちのコストを大幅に増加させ、候補製品の供給を制限する可能性があります。

既存の候補製品ライセンスを取得するとともに、パートナーから製造プロセス技術を取得し、場合によってはプロセス中間体および臨床材料の在庫を取得する。製造プロセス、テスト、および関連する技術ノウハウを移行することは複雑であり、時間経過とともに変化する可能性のある記録ありおよび無記録プロセスの審査および組み入れに関する。さらに、生産を異なる施設に移転するためには、特定の施設の具体的な要件を満たすために、新しいプロセスまたは異なるプロセスを利用する必要がある場合がある。各段階は、適切な法規に適合するように遡及および同時に検証され、私たちの臨床候補製品または任意の将来承認された製品を支援するために、生産データの有効性を維持するために、いかなる接続研究も必要な変化が生じていないことを確認する。したがって，我々のパートナーがすべての関連技術を十分に譲渡していない，あるいはこれまでの実行が適用されなかったリスクがある.

また、私たちは重大な開発と拡大を行い、これらの技術を移転し、各種の研究、臨床試験、商業投入のために私たちのすべての候補製品を生産する準備が必要である。もし私たちが私たちのネットワーク内で生産を移転することを選択した場合、私たちは新しいまたは“受信”施設で生産された製品が元のまたは“送信”施設で生産された製品に相当することを証明する必要がある。適用される規制機関ごとに類似した薬物製品が生産されていることを証明することはできず，候補製品の開発が遅れる可能性がある。また、私たちの候補製品の製造施設は、地震や他の自然災害、設備故障、労働力不足、電力故障、および多くの他の要因の悪影響を受ける可能性があります。

私たちの候補製品の製造プロセスは最初に私たちのパートナーが臨床目的で開発しました。私たちは先進的な臨床研究と商業化を支援するために既存のプロセスを進めている。商業上実行可能な細胞療法製造技術の開発は困難と不確定な任務であり、しかも高級臨床研究或いは商業化に必要なレベルへの拡張に関連するリスクはコスト超過、技術拡大の潜在問題、技術再現性、技術比較性、安定性問題、試薬或いは原材料の一致性と即時性を含む。私たちの候補製品の製造施設は地震と他の自然災害、設備故障、労働力不足、電力故障、多くの他の要素の悪影響を受ける可能性があります。高度に革新的な高度な治療薬製品(ATMP)の場合、常に最適な薬物レベルの試薬や原材料が得られるわけではなく、この場合、衛生機関は登録プロセスの一部として免除されなければならない。このような免除を与えなければ、規制部門の承認は、このような要求を満たすまで延期される可能性がある。

細胞療法の製造過程は汚染、設備故障或いは設備の設置或いは操作が不適切、サプライヤー或いはオペレータのミスにより製品損失を招きやすい。我々の任意の候補製品に対して、正常な製造と流通プロセスとの微小な偏差があっても、生産良率の低下、肝心な製品の品質属性への影響、その他の供給中断を招く可能性がある。製品の欠陥も意外に起こる可能性がある。もし私たちの候補製品または私たちの候補製品を製造する製造施設で微生物、ウイルス、または他の汚染が発見されれば、これらの製造施設は汚染を調査して修復することができるように長い間閉鎖する必要があるかもしれない。我々の多VST細胞治療候補製品は第三者ドナーの血液から製造されているため，製造過程は第三者ドナー材料の有用性の影響を受けやすい。商業化可能な製品を開発する過程は、安全かつ有効であることが証明されていても、特に挑戦的である可能性がある。このような候補製品の製造は複雑なプロセスと関連がある。その中のいくつかの過程は専門的な設備と高い技術と訓練された人員を必要とする。これらの候補製品の製造過程は追加リスクの影響を受けやすいだろう, 製造過程全体で無菌条件を維持する必要があると考えられる。ドナー材料であっても、製造中に使用される材料中のウイルスまたは他の病原体の汚染であっても、または微生物材料がそのプロセス中の任意の点に入ることは、汚染または使用できない製品をもたらす可能性がある。このタイプの汚染は製品製造の遅延を招く可能性があり、これは私たちの候補製品の開発遅延を招く可能性がある。このような汚染物質はまた副作用の危険を増加させる可能性がある。さらに、私たちの同種製品は最終的に多くの単独の細胞株から構成され、各細胞系は異なるヒト白血球抗原スペクトルを持っている。そのため、患者の治療のために適切な細胞系を選択と分配するには、臨床操作、サプライチェーンと品質保証者の間の密接な協調が必要である。

私たちの候補製品の生産運営に影響を与える不利な発展は、ロット故障、在庫不足、出荷遅延、製品の撤回やリコール、あるいは私たちの薬品供給の他の中断を招く可能性があり、これは私たちの候補製品の開発を遅延させる可能性があります。私たちはまた、規格に適合しない薬品の供給によって他の費用と支出が発生し、コストの高い救済措置を取らなければならないかもしれないし、より高価な製造代替案を求めなければならないかもしれない。私たちの候補製品に対する需要を満たすことができないことは、私たちの名声を損なう可能性があり、医師、医療支払者、患者、あるいは私たちの製品開発努力を支持する医療コミュニティ(病院や外来診療所を含む)におけるわが製品の名声を損なう可能性があります。

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臨床とビジネススケジュールを維持することは、私たちのエンドツーエンド·サプライチェーンネットワークに依存して製造を支援する；もし私たちが第三者サプライヤーと問題があれば、私たちの候補製品の開発と潜在的な商業化は延期される可能性がある。

私たちは、私たちのCMOまたは私たちのパートナーにある程度依存して、私たちの候補製品を生産し、私たちの候補製品の製造またはテストに組み込まれたり使用された材料を取得します。私たちのCMOやパートナーは私たちの従業員ではなく、CMOやパートナーとの合意に基づいて私たちに提供された救済措置を除いて、私たちが行っている臨床前研究および臨床試験製造に供給するのに十分な時間と資源(経験豊富な従業員を含む)が投入されているかどうかを直接制御することはできない。

私たちの活動を支持するために、臨床と商業材料に対する期待供給需要を満たすために、私たちはこれらの材料の製造をCMOあるいは私たち自身の工場に移して、監督部門の許可と商業生産POSSOとALVR 106あるいは私たちの同種異体T細胞免疫治療プラットフォームによって産生された任意の未来候補製品を移転する必要がある。どこで生産しても，キー原材料や試薬のサプライヤーと関係を発展させ，生産規模を拡大し，これらの施設で生産された材料が従来生産されていた材料と比較可能であることを証明する必要がある。製造プロセスおよびノウハウを移転することは複雑であり、時間の経過とともに変化する可能性のある記録および記録の有無の審査および組み込まに関するプロセスである。さらに、生産を異なる施設に移転するためには、特定の施設の具体的な要件を満たすために、新しいプロセスまたは異なるプロセスを利用する必要がある場合がある。いくつかの製造プロセスとプロセス改善の移転を支援するために、より多くの比較可能な作業を行う必要があると予想される。以前に生産された材料と我々のCMOが生成した材料との比較性を証明するための研究や関連評価が完了するまで，すべての関連技術的ノウハウやデータが製造過程に十分に組み込まれているとは判断できなかった。

もし私たちが比較可能な候補製品の移転と生産に成功できなければ、私たちの候補製品をさらに開発して製造する能力は負の影響を受けるかもしれない。

ElevateBio製造施設を使用して私たちの製造ネットワークに柔軟性を提供しているが、私たちはまだ生産供給を継続するためにいくつかの候補製品のための追加のCMOを探す必要があるかもしれない。我々の製造プロセスの性質から，我々のT細胞免疫療法候補製品を製造するために必要な技能と能力を持つCMOの数は限られている。私たちは、ElevateBioと私たちが使用している現在のCMOが大規模化生産できない場合、あるいは他の面で何か問題があれば、限られた数の代替サプライヤーを決定しました。

細胞療法の製造はFDAと世界各地の類似の監督管理機関によって複雑かつ厳格な監督管理を行い、必要な製造と監督管理の専門知識と施設を持つ代替第三者サプライヤーが存在するにもかかわらず、代替サプライヤーを手配し、製造プログラムをこれらの代替サプライヤーに移転し、これらの新しいサプライヤーが生産した材料の比較性を証明することは非常に高価であり、大量の時間を要する可能性がある。候補製品や中間体の新しい製造業者は、適用される規制要件に適合するように要求されるだろう。これらの製造業者は、コストや十分な数で私たちの候補製品を製造できないかもしれないし、私たちの候補製品の開発や商業的に成功した製品をタイムリーに完成させることができないかもしれません。もし私たちが代替の第三者製造源を手配できない場合、あるいは商業的に合理的な条項や適時にそうすることができなければ、私たちは候補製品の開発を完成させたり、マーケティングや流通を行うことができないかもしれません。また、FDAまたは同様の規制機関がこれらの材料の候補製品仕様および比較可能性評価に同意しなければ、候補製品のさらなる臨床開発が大幅に遅れる可能性があり、多くの追加費用が発生する。

第三者製造商会に依存してリスクをもたらし、もし私たちが自分で候補製品を製造すれば、私たちはこれらのリスクの影響を受けません。第三者に依存して法規遵守性と品質保証を得ることを含み、第三者メーカーは製造合意の義務を履行するために財政資源を維持できない可能性があり、第三者は私たちの制御できない要素のために製造協定に違反する可能性があり、私たちの規格に従って私たちの候補製品を製造できなかったり、最終的に商業化される可能性のあるいかなる製品も含めて、私たちの専門情報を流用して、私たちの商業秘密と技術ノウハウを含めて、および、コストが高い場合、または損害をもたらす場合、第三者は、それ自身のトラフィック優先順位に基づいてプロトコルを終了または更新しない可能性がある。さらに、FDAおよび他の規制機関は、私たちの候補製品と最終的に商業化される可能性のあるどの製品も、cGMP、CGTP、および同様の規制管轄基準で生産されなければならないことを要求している。これらの要求は、他にも、品質管理、品質保証、および記録およびファイルの維持を含む。FDAまたは同様の外国規制機関は、新しい基準を随時実施したり、製品製造、包装、またはテストの既存の基準の解釈および実行を変更したりすることもできる。私たちは私たちの製造業者を監視しているにもかかわらず、私たちは彼らに誠実で正確な情報を提供することに依存しているが、私たちは製造業者にこれらの法規と標準を遵守する制御が限られている。当社の第三者製造業者は、十分な数の候補製品をタイムリーに配送できなかったことを含む、cGMPまたはCGTPに準拠できなかったか、製造プロセスを拡大できませんでした, 伝染病の発生、例えば新冠肺炎の大流行を含めて、おそらく

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私たちの候補製品が遅延したり、規制部門の承認を受けられなかったためです。さらに、このような失敗は、FDAが警告状を発行すること、以前に私たちに付与された候補製品の承認を撤回すること、または候補製品の外部供給のリコールまたは差し押さえ、生産の完全または部分的な一時停止、進行中の臨床研究の一時停止、承認保留申請または補充申請の拒否、拘束または製品の承認の拒否、製品の輸出入の許可の拒否、禁止または民事および刑事罰の適用を含む他の規制または法的行動の根拠となる可能性がある。

私たちの候補製品のうち、私たちが使用するいくつかの部品と材料は限られた数量のサプライヤーに依存し、場合によっては独占サプライヤーにも依存する。

私たちは現在数量の限られたサプライヤーに依存しており、ある場合、唯一のサプライヤーに薬品生産過程で使用する消耗品、原材料と出発材料を提供するために必要ないくつかの部品と設備を提供することに依存している。具体的には，単一由来の細胞培養液，ポリペプチド，サイトカイン，および医薬製品調製緩衝剤の供給者を用いて医薬製品を製造した。私たちはこれらのサプライヤーが経営を続けるかどうか、あるいは私たちの競争相手に買収されないか、これらの材料を生産してくれる別の会社に買収しないことを決定することはできません。私たちは単一または限られた数量の原材料、部品と完成品サプライヤーを使用して、供給中断、価格上昇、納品遅延、顧客の需要を満たすことができないなどのいくつかのリスクに直面させます。一般的に、このような構成要素の代替供給源は比較的少ない。これらのサプライヤーは未来の臨床試験或いは商業販売に対する私たちの需要を満たすことができないか、或いは満足したくないかもしれない。これらの構成要素のための追加または代替仕入先を確立するには多くの時間を要する可能性があり、管理要件に適合する代替仕入先を確立することは困難である可能性がある。代替サプライヤーを見つけることができれば、代替サプライヤーは合格を必要とし、追加の規制機関の承認が必要になる可能性があり、これはさらなる遅延を招く可能性がある。例えば、私たちが新しい供給者に依存する場合、FDAまたはEMAは、臨床試験データを含むまで、追加の補足データ、生産データ、および比較可能なデータを必要とする可能性がある。新冠肺炎疫病の影響を含む任意のサプライヤーまたは製造場所の任意の供給中断は、供給遅延または中断を招く可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう。

もし私たちがサプライヤーの交換を要求されたら、私たちの候補製品の製造と納品は長い間中断され、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。追加的または代替的な供給者を確立することはすぐに完了しないかもしれない。私たちの候補製品で使用されているコンポーネントと材料の十分な在庫を維持することを求めていますが、コンポーネントや材料の供給の中断や遅延、あるいは代替源から受け入れ可能な価格でコンポーネントや材料を得ることができない場合、臨床試験を行う能力を弱める可能性があり、候補製品が承認されれば、お客様のニーズを満たし、注文をキャンセルする能力を損なう可能性があります。

さらに、FDAが私たちの候補製品を承認する一部として、FDAは、私たちのサプライヤーの原材料、製造プロセス、および施設を含む、私たちの生産過程の各コンポーネントを審査し、承認しなければなりません。私たちの現在のいくつかのサプライヤーはこの過程を経験しておらず、FDAによって承認されたどの製品にも何のコンポーネントも含まれていない。

私たちのこれらのサプライヤーへの依存は、私たちの名声、業務、財務状況を損なう可能性がある一連のリスクに直面させます

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これらのリスクのいずれかが現実になれば，コストが大幅に増加する可能性があり，臨床試験を行う能力や，候補製品が承認されれば，我々の製品に対する需要を満たす能力が影響を受ける可能性がある。その中のいくつかの事件は、禁止、リコール、差し押さえ、または私たちの候補製品の生産を完全にまたは部分的に一時停止することを含む、FDAまたは他の規制機関が行動する基礎となる可能性がある。

もし私たちと私たちの第三者製造業者が環境、健康、安全法律法規を遵守できなかったら、私たちは罰金や処罰を受けたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちと私たちの第三者製造業者は、実験室プログラムおよび危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理および処理を管理する法律法規を含む、多くの環境、健康および安全法律法規の制約を受けている。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちまたは私たちの第三者製造業者が危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負うかもしれません。どんな責任も私たちの資源範囲を超える可能性があります。私たちはまた民事や刑事罰金と処罰に関連した巨額の費用を発生させるかもしれない。危険材料の使用による従業員の負傷により発生する可能性のあるコストや費用を支払うために労働者補償保険を維持しているが、保険限度額は、同様の状況の会社にとっては、予見可能なリスクを提供するのに十分な保険であると考えられるが、潜在的な責任に十分な保険を提供できない可能性がある。私たちは私たちが生物や危険材料を貯蔵したり処分したりすることで、私たちが提起した環境責任や有毒侵害請求に保険を提供することはできません。

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。これらの法律法規を遵守しないことは、巨額の罰金、処罰、または他の制裁を招く可能性もあり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちの唯一の原材料サプライヤー、臨床または商業薬品生産施設が破損したり破壊されたり、あるいはこれらの施設の生産が他の理由で中断されれば、私たちの業務は負の影響を受けるだろう。

著者らは現在外部cGMP CMOとALVR 106 VSTでPOSSELUCELとALVR 106 VSTを生産し、ALVR 109はすでにcGMP学術施設で生産され、著者らは主に1つの契約テスト実験室に依存して各薬物製品の放出テストを行っている。また、単一由来の供給者を用いて、細胞培養液、ポリペプチド、サイトカイン、および医薬製品製剤緩衝剤を提供し、医薬製品を製造する。私たちは製造能力を向上させるために、予備と余分な原材料サプライヤーと追加のCMOの資格審査を行う予定だ。もし私たちがネットワーク内の任意の製造施設、原材料または薬品を製造したり、これらの施設の設備が破損したり破壊されたりすれば、私たちの製造能力を迅速または安価に交換することができないかもしれない。また，新たな製造施設の移転や設置時に発生する製造プロセスの変化は，臨床や商業製造活動を継続するためには，接続研究が必要である可能性がある。施設やその設備に一時的または長期的な損失が発生した場合、供給を維持するのに必要な時間内に生産を第三者に移すことができない可能性がある。生産を第三者に移転することができても、移転は高価で時間がかかる可能性があり、特に新工場は必要な規制要求を遵守する必要があるため、あるいはその工場で生産された任意の製品を販売する前に規制部門の承認が必要となる可能性がある。そのような事件は私たちの臨床研究を延期したり、私たちの商業製品の販売を減少させるかもしれない。

現在、私たちは私たちの財産損失に保険を提供し、業務中断と研究開発回復費用を支払います。しかし、私たちの保険カバー範囲は私たちを清算しないかもしれないし、私たちが受ける可能性のある費用や損失を清算するのに十分ではないかもしれない。もし私たちの現在の製造施設やプロセスに悲劇的な事件や故障が発生したら、私たちは候補製品に対する要求を満たすことができないかもしれません。

私たちの第三者への依存に関するリスク

著者らは第三者に依存して臨床試験を行い、そしていくつかの研究と臨床前研究を行った。これらの第三者が契約の責務を満足に履行できない場合、または予期された期限内に完了できなかった場合、私たちの開発計画は、コストを延期または増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務および将来性に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは自分で前臨床試験や臨床試験のすべての側面を行うことができない。したがって，我々は現在，我々が行っている臨床試験や我々の候補製品の任意の将来の臨床試験を第三者に依存して行い続ける予定である。したがって，これらの実験の起動と完了時間はこれらの第三者によって部分的に制御され，我々の開発計画が遅延する可能性がある.具体的には，CRO，臨床研究者，コンサルタントがこれらの試験の進行とその後のデータ収集と分析に重要な役割を果たすことが望まれる。しかし、私たちは彼らの活動のすべての側面を統制できないだろう。しかし、私たちは私たちのすべての実験が適用された合意に基づいて行われることを確実にする責任がある

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そして法律、法規、科学的基準、私たちのCROと他の第三者への依存は私たちの規制責任を免除することができません。私たちと私たちのCROは、FDA、欧州経済圏加盟国の主管当局、および同様の外国規制機関によって、現在のすべての候補製品および臨床開発における任意の将来の候補製品に対して実行される法規およびガイドラインであるGCP要求を遵守しなければならない。監督管理機関は定期的に試験スポンサー、臨床試験研究者、臨床試験地点を検査することによって、これらのGCP要求を実行する。もし私たちまたは私たちの任意のCROまたは臨床試験サイトが適用されたGCP要件を遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成されたデータは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された製品を用いて行わなければならない。もし私たちがこれらの規定を守らなければ、私たちに臨床試験を停止および/または繰り返すことを要求するかもしれません。これは上場承認過程を延期します。

私たちが依存しているどのようなCRO、臨床試験研究者、または他の第三者が、私たちの開発活動に十分な時間および資源を投入するか、または契約の要求に従ってタスクを実行することは保証されない。また、我々のCROの業績も持続的な新冠肺炎疫病によって中断される可能性があり、旅行或いは検疫政策、医療保健提供者であるCROスタッフの新冠肺炎への暴露増加或いは疫病に対する資源優先順位を含む。これらの第三者のいずれかが予想される最終期限内に完了できなかった場合、私たちの臨床プログラムを遵守したり、法規要件を満たしたり、他の方法で目標を達成しなかったり、私たちとの協力を終了したりすることができない場合、私たちの開発計画のスケジュールは延長または延期される可能性があり、または私たちの開発活動は一時停止または終了する可能性がある。我々の任意の臨床試験サイトが何らかの理由で終了した場合，これらの対象を別の合格した臨床試験サイトに移すことができない限り，そのような臨床試験に関与している被験者の後続情報を失う可能性がある。また，われわれの臨床試験の臨床試験調査員は時々私たちの科学顧問やコンサルタントを務め，このようなサービスで現金補償を受ける可能性がある。これらの関係と任意の関連する賠償が考えられるか、または実際の利益の衝突をもたらす場合、またはFDAまたは同様の外国の規制機関が、財務関係が試験の解釈に影響を及ぼす可能性があると結論した場合、適用される臨床試験場所で生じるデータの完全性が問われる可能性があり、臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある, これは、FDAまたは任意の同様の外国規制機関によって提出された任意のマーケティング申請を延期または拒否することをもたらす可能性がある。そのような遅延や拒否は、現在の候補製品および任意の未来の候補製品を商業化することを阻止することができる。

私たちはBCMを含む第三者許可の知的財産権に大きく依存しており、これらの許可のいずれを終了しても重大な権利の損失を招く可能性があり、これは私たちの業務を損なうだろう。

私たちは特許、ノウハウ、そして独自技術に依存しており、私たち自身のものもあれば、他の人が許可しているものもある。我々の知的財産権、データ、およびノウハウは、BCMと締結されたデータおよびノウハウ独占ライセンスプロトコルに大きく依存し、BCMライセンスと呼ばれる。BCMライセンスは様々な開発、勤勉、商業化、その他の義務を私たちに課し、将来のライセンス契約が私たちに課せられると予想される。本ライセンスは、いくつかの条件で終了することができる。本ライセンスのいかなる終了も重大な権利の喪失を招く可能性があり、候補製品を商業化する能力を損なう可能性があります。BCMが私たちがコントロールできないライセンス義務を履行できない場合、私たちはBCMライセンスのメリットを失うかもしれない。未来に、私たちはまた私たちの候補製品開発に重要な他の許可協定を締結するかもしれない。

ライセンス契約によると、以下の事項に関する紛争を含む知的財産権紛争が発生する可能性があります

私たちが許可または将来許可した知的財産権をめぐる紛争が、許容可能な条項で現在の許可スケジュールを維持する能力を阻害したり、弱化したりすれば、影響を受けた候補製品の開発に成功し、商業化することができない可能性がある。さらに、このような紛争の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利と考えられる範囲を縮小するか、または関連合意の下での私たちの財務または他の義務を増加させる可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

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私たちは、その許可ノウハウの第三者に特許出願を提出し、起訴し、特許を維持し、彼らの影響から私たちが許可した知的財産権を他の方法で保護することができる。私たちは、これらの活動または私たちの許可内の知的財産権に関連する可能性のある他の任意の知的財産権に対して限られた支配権を持っているかもしれない。例えば、これらのライセンシーのこのような活動が適用された法律および法規に適合しているかどうか、または効果的かつ強制的に実行可能な特許および他の知的財産権が生じるかどうかを判断することはできない。私たちは、ライセンス者が知的財産権の第三者侵害者に対して侵害訴訟を提起する方法に限られた制御があるか、または許可される可能性のある知的財産権を弁護することができる。ライセンシーの権利侵害訴訟や弁護活動は私たち自身が行うほど激しくないかもしれない。

私たちは通常、私たちが持っている知的財産権の保護と同じように、私たちが許可している知的財産権保護に関するすべてのリスクに直面している。もし私たちまたは私たちの許可者がこのような許可知的財産権を十分に保護できなければ、私たちは製品を商業化することができないだろう。

私たちは、私たちが将来形成する可能性のある戦略連合のメリット、あるいは将来の潜在的な製品買収や許可のメリットを意識していないかもしれない。

我々は、戦略同盟を結成し、合弁企業や協力関係を構築し、第三者と許可手配を達成したり、製品や業務を買収したりすることを望んでいるかもしれませんが、いずれの場合も、既存の業務を補完したり拡大したりすると考えられます。例えば、私たちはBCMライセンスに入った。これらの関係や取引、または同様に、非日常的な費用や他の費用を発生させ、短期的および長期的な支出を増加させ、既存の株主を希釈した証券を発行し、関係の対象となる製品の潜在的な収益性を低下させたり、私たちの管理や業務を混乱させたりする必要があるかもしれない。また、適切な戦略連合や取引を求める上で、私たちは激しい競争に直面しており、交渉過程は時間も複雑であり、そうしたいとしても、いずれの取引も達成できる保証はない。また、将来の候補製品や計画のための戦略同盟や他の代替手配を構築する努力は成功しない可能性があり、私たちの研究開発ルートが不足している可能性があるため、私たちの候補製品と計画は協力努力の早期開発段階にあると考えられる可能性があり、第三者は私たちの候補製品や計画が積極的なリスクプロファイルを示すために必要な潜在力を持っているとは思わないかもしれない。私たちの候補製品に関連する新しい戦略連合協定のいかなる遅延も、私たちの候補製品の開発と商業化を延期し、市場に進出してもそれらの競争力を低下させる可能性がある。

もし私たちが製品や買収業務を許可すれば、これらの取引を私たちの既存の運営や会社文化と組み合わせることに成功できなければ、これらの取引のメリットを実現できないかもしれません。買収が可能かもしれない後、私たちがこの取引の合理的な財務や戦略的結果を証明することが達成されるかどうかは確信できない。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが候補製品や製造過程のために十分な知的財産権保護を得ることができなければ、あるいは知的財産権保護の範囲が十分に広くなければ、私たちの候補製品の商業化と効果的な競争に成功する能力は不利な影響を受ける可能性がある。

私たちは、特許、商標、商業秘密、および秘密協定の組み合わせによって、私たちの技術および候補製品に関連する知的財産権を保護し、これらの特許、商標、商業秘密および秘密協定は、私たちが所有または所有しているか、またはBCMライセンスを含む許可に基づいて当社のパートナーによって所有または所有されている。私たちが私たちの技術、発明、特許、特許出願または他の知的財産権に言及すると、私たちは私たちの知的財産権保護と私たちの業務に重要な私たちの知的財産権保護および私たちの業務に重要な私たちの所有または所有する権利と私たちの許可の権利を意味する。例えば、私たちの候補製品およびプラットフォーム技術は、主に、私たちが許可したパートナーの特許または特許出願、ならびに秘密技術および商業秘密によって保護される。しかも、私たちの初期候補品はまだいかなる特許や特許出願によっても保護されていない。もし私たちが依存している知的財産権が十分に保護されていなければ、競争相手は私たちの技術を使用して、私たちが持つ可能性のあるいかなる競争優位性を侵食または否定するかもしれない。

発明の特許性およびバイオテクノロジー分野特許の有効性，実行可能性，範囲は高度に不確定であり，複雑な法律，科学的，事実的考慮に関連しており，近年重大な訴訟のテーマとなってきている。また、米国特許商標局(USPTO)および非米国特許庁が特許を付与する際に適用される基準は、常に統一的または予測可能ではない。例えば、バイオテクノロジー特許において許容される特許標的または特許請求の範囲については、世界的に統一された政策はない。

私たちの特許および特許出願に関連するすべての潜在的に関連する以前の技術が私たちに知られているか、または検索の場合に発見されたことを保証することはできない。さらに、科学文献に発表された発見は、実際の発見よりも遅れがちであり、米国および他の管轄区域の特許出願は、通常、出願18ヶ月後に公表され、場合によっては全く公表されない場合もある。したがって、私たちは、既存技術が発行された特許を無効にしたり、防止したりするために使用できることを知らないかもしれない

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特許として発表された未決特許出願。私たちが知っているかもしれませんが、私たちは、私たちの特許または特許出願の特許請求の有効性または実行可能性に影響を与えるとは考えられませんが、最終的には、特許請求の有効性または実行可能性に影響を及ぼすことが発見される可能性があります。例えば、私たちが私たちのPOSS技術をカバーする特許出願を提出する前に、私たちは私たちのPOSS技術に関するNIH支出を受けた。米国または他の管轄区域がNIHが我々の特許出願に関連する既存技術を付与していると認定した場合、これは、私たちのPosolucel計画を保護する効果的かつ実行可能な特許主張を得る能力に影響を与える可能性がある。これらおよび他の要因のため、私たちの特許出願は、発行された特許が、米国または他の国/地域における私たちの候補製品をカバーすることを招くことができないかもしれない。

特許がすでにまたは実際に特許出願から成功裏に発表されても、これらの特許が私たちの候補製品をカバーしていても、第三者は、その有効性、所有権、実行可能性または範囲に疑問を提起する可能性があり、これは、これらの特許が縮小され、無効にされ、回避され、または実行不可能と認定される可能性がある。もし挑戦されたら、私たちの特許は裁判所によって効果的または強制的に執行可能だと宣言される保証はない。

挑戦されていなくても、私たちの特許や特許出願や他の知的財産権は、私たちの知的財産権を十分に保護できず、私たちの候補製品に排他性を提供したり、他の人が私たちの声明を中心に設計することを阻止したりすることができない可能性がある。他社が我々の候補製品と同じまたは同様の効果を有し、我々の特許または他の知的財産権を侵害しない製品を独立して開発する可能性があり、または他社が我々が発表した候補製品をカバーする特許の権利要件を中心に設計される可能性がある。もし私たちの特許と特許出願が私たちの候補製品に提供する保護の広さや強度が脅かされれば、私たちの候補製品を商業化する能力を危険にさらし、会社が私たちと協力することを阻止するかもしれない。

私たちはまた、私たちの候補製品に排他性を提供するため、または制限されない方法で候補製品を開発し、それを商業化する能力を提供するために、知的財産権を有する第三者から許可を求めることを望むことができる。私たちが商業的に合理的な条項でそのような第三者から許可を得ることができるか、あるいは全く保証されない保証はない。

生物製薬特許の取得および実行は高価で、時間がかかり、複雑であり、私たちは、必要または望ましいすべての特許出願を合理的なコストで、またはそのような特許出願から発行される可能性のある任意の特許を維持、実行および許可することができないかもしれない。我々は，特許保護を得るのが遅くなるまで，我々の研究開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性もある.私たちは、特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないか、または第三者から許可された特許を維持する権利がないかもしれない。私たちは、ライセンス者が知的財産権の第三者侵害者に対して侵害訴訟を提起する方法に限られた制御があるか、または許可される可能性のある知的財産権を弁護することができる。ライセンシーの権利侵害訴訟や弁護活動は私たち自身が行うほど激しくないかもしれない。例えば、BCMライセンスによると、私たちはすべての起訴についてコメントする権利があります。しかし、BCMは私たちのコメントに従って継続する義務はありません。また、BCMは、BCMがこのような訴訟や訴訟を提起できなかったにもかかわらず、第三者侵害活動に対して訴訟や訴訟を提起する権利があるにもかかわらず、手を出す権利がある。したがって、このような特許および出願は、私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴され、強制されてはならない。

私たちと私たちのパートナーは、私たちの候補製品をカバーしたり、これらの候補製品を使用したり、製造する方法をカバーする複数の特許出願を提出した。これらの係属中の特許出願についてどのような特許が付与されるか(あれば)、最終的に発行される任意のそのような特許の広さ、または発行された任意の特許が無効であることが発見されるか、実行不可能であるか、または第三者によって脅かされるかどうかを保証することはできない。米国およびほとんどの他の国の特許出願は出願後しばらくは秘密であり、一部の特許出願は発行前に依然として秘密であるため、候補製品に関連する特許出願を最初に提出した会社であるか、私たちまたはパートナーが初めてであることを確認することはできない。私たちまたは私たちのパートナーはまた、特許侵害訴訟、妨害または派生訴訟、異議、再審、および私たちの特許関連訴訟に巻き込まれる可能性がある各方面間米国特許商標局，欧州特許庁及びその他の非米国特許庁に提出された認可後審査手続。

許可を得ても、特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われれば、特許の自然失効は、米国最初の非臨時出願提出後20年以内に発生することが多い。いくつかの条件が満たされれば、様々な延期がある可能性があるにもかかわらず、特許の有効期間およびその提供される保護は限られている。もし私たちが臨床試験や規制の承認を得る上で遅延に遭遇した場合、特許保護された候補製品を独占的に販売することができ、承認されれば短縮される可能性がある。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。私たちの候補製品をカバーする特許を取得しても、製品の特許有効期限が切れると、私たちは競争相手が私たちの候補製品と似ているか同じ製品で市場に参入することを阻止できないかもしれないので、生物類似製品からの競争を受けやすいかもしれません。

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米国では，FDAが承認した薬物または生物をカバーする特許には，FDAによる上場前の規制審査中に失われた特許期間を回復する資格延長資格がある可能性がある。FDAが候補製品の上場承認の期間、持続時間および条件に基づいて、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の“薬品価格競争および特許期限回復法”または“ハッジ-ワックスマン法案”(Hatch-Waxman Act)に基づいて、製品開発およびFDA規制審査中に失われた有効な特許期間の補償として、承認された製品の特許を最大5年間延長することを可能にする制限された特許期間延長を得る資格がある可能性がある。特許期間の延長は，製品承認日から14年の残存期限を超えてはならず，承認された薬品，その使用方法又は製造方法の請求項を延長することしかできない。EUでは、私たちの候補製品は似たような法律に従って期限を延長する資格があるかもしれない。しかし、いずれの管轄区域においても、適用の最終期限内に出願を提出できなかった場合、関連特許の満了前に出願を提出できなかった場合、または適用の要件を満たすことができなかった場合、延期が得られない可能性がある。たとえ私たちが延期を許可されたとしても、延期の期限は私たちが要求したより短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちの要求よりも少ない場合、私たちはその製品に対して特許権を行使する期限が実際に短縮されることができ、私たちの競争相手は市場競争製品の承認をより早く得ることができるかもしれない。これによる適用製品の長年の収入の減少はかなり大きいかもしれない。

また、“ベハ·ドール法案”によると、米国連邦政府はその財政援助の下で発生した発明に対していくつかの権利を保持している。連邦政府は自身の利益のために“非排他的、譲渡不可能、撤回不可能、支払済み許可証”を保持している。ベッハ-ドール法案はまた連邦機関に“デモの権利”を提供した。進行権は、政府が特定の場合、請負業者または特許所有権相続人に“責任のある1つまたは複数の出願人”に“非排他性、部分排他性または排他的許可”を付与することを要求することを許可する。もし特許所有者がそうすることを拒否した場合、政府は自分で許可を与えることができる。私たちのいくつかの許可特許は“ベハ-ドール法案”の条項によって制限されている。もし私たちのパートナーが“ベハ-ドール法案”の規定を遵守しなければ、彼らはこのような規定によって制限された任意の特許の所有権を失う可能性があり、これは私たちの特許下の許可権に影響を与え、私たちは他人が類似したまたは同じ技術と製品を使用したり、それを商業化する能力を阻止したり、私たちの技術と製品の特許保護を制限したりするかもしれない。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界各国での私たちのすべての候補製品申請、起訴、強制執行、特許保護の費用は目を引くほど高いだろう。アメリカ以外の特定の国での私たちの知的財産権はアメリカの知的財産権の広範さを持っていないかもしれない。しかも、ある国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの法律に及ばない。したがって、私たちと私たちのパートナーは、第三者がアメリカ以外の国で私たちの発明を実施したり、アメリカまたは他の司法管轄区域で私たちの発明を使用して製造された侵害製品を販売したり、輸入したりすることを阻止できないかもしれない。競争相手は、私たちが特許保護を受けていない、または関連特許の下で独占的な権利を持っていない司法管轄区域で、私たちの技術を使用して自分の製品を開発することができ、また、他の侵害製品を私たちと私たちのパートナーが特許保護を持っているが、法執行力がアメリカに及ばない地域に輸出することもできる。これらの侵害製品は、私たちまたは私たちのパートナーが特許を発行していない司法管轄区、または関連特許の下で独占的な権利を持っていない司法管轄区、または私たちの特許主張および他の知的財産権が、彼らが競争する司法管轄区が私たちの候補製品と競争するのを効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれない。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許や他の知的財産権保護の実行、特に生物製薬に関連する特許保護を支持しておらず、これは、私たちと私たちのパートナーが、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの知的財産権に違反する競争製品を販売したりすることを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは巨額のコストを招く可能性があり、私たちの業務の他の方面への注意を移すことは、私たちの特許が無効または偏狭に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者が私たちまたは私たちのパートナーにクレームを提起する可能性がある。私たちまたは私たちのパートナーは、私たちまたは私たちのパートナーが勝訴しても、判決された損害賠償または他の救済措置(あれば)は商業的意味がないかもしれないが、私たちまたは私たちのパートナーが起こしたいかなる訴訟でも勝利しないかもしれない。

EU諸国を含むいくつかの司法管区では，強制許可法は特許権者に第三者に許可を付与させる。さらに、いくつかの国は、政府機関または政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置は限られている可能性があり，このような特許の価値を大幅に低下させる可能性がある。もし私たちまたは私たちの任意のパートナーが私たちの業務に関連する特許の下で第三者に許可を付与することを余儀なくされた場合、または私たちまたは私たちのパートナーが第三者への特許権の実施を阻止された場合、私たちの競争地位はこれらの管轄区域で深刻な損害を受ける可能性があります。

欧州では，2023年末までに，欧州の出願はすぐに特許付与後に単一特許裁判所(UPC)によって管轄される単一特許となる権利があると予想される。これは欧州特許実践の大きな変化になるだろう。UPCは新しい裁判所制度であるため、裁判所には前例がなく、いかなる訴訟の不確実性も増加している。我々は当初，UPCはより安価で簡素化されたプログラムを提供しているが，単一ヨーロッパ特許がすべての管轄区域で挑戦された場合に攻撃を受けやすいような潜在的な劣勢があると考えていた.

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また、ロシア政府は、2022年3月に、ロシアの会社や個人がロシアで友好的ではないと考えている米国や他の国で、同意または補償なしに、米国および他の国で市民権または国籍を有し、米国および他の国に登録または主に主要な営業地または利益活動を有する特許権者が所有する発明を利用することを可能にする法令を採択した。したがって、私たちは、第三者がロシアで私たちの発明を実践したり、私たちの発明を使用して製造された製品をロシア国内で販売したり輸入したりすることを防ぐことができないだろう。したがって、私たちの競争地位は損なわれる可能性があり、私たちの業務、財務状況、経営業績、見通しは不利な影響を受ける可能性があります。

私たちはBCMを含むパートナーから知的財産権の大部分の内部許可を得ています。もし私たちがこれらのパートナーとの任意の許可協定に違反すれば、私たちは私たちの1つまたは複数の候補製品を開発し、潜在的に商業化し続ける能力を失うかもしれない。

パートナーとのライセンス契約によると、BCMライセンスを含め、私たちは私たちのビジネスに非常に重要な権利を持っています。我々の発見と開発プラットフォームは，我々のパートナーから得られた特許権を中心にある程度構築されている.我々の既存のライセンス契約によると、BCMライセンスを含め、開発や商業化活動に関する職務義務、あるマイルストーンを実現する際の支払い義務、製品販売の特許使用料を含む様々な義務があります。もし私たちと私たちの取引相手との間に、これらの許可協定の下での私たちの権利または義務について、私たちが職務調査または支払い義務を履行できなかったことによるいかなる衝突、論争、または分岐を含む紛争、論争、分岐、または不履行の問題が存在すれば、私たちは損害賠償責任を負う可能性があり、私たちの取引相手は影響を受けた許可を終了する権利があるかもしれない。我々のパートナーのうちの1つ(BCMを含む)との任意のライセンス合意を終了することは、薬物発見および開発作業において、ライセンス契約によって拘束された知的財産権を利用する能力、影響を受けた1つまたは複数の候補製品に対して将来の協力、許可および/またはマーケティング協定を達成する能力、および影響を受ける候補製品を商業化する私たちの能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。我々は現在、第三者から知的財産権や技術許可を得るプロトコルは複雑であり、このようなプロトコルのいくつかの条項は様々な解釈の影響を受ける可能性がある。可能性のある契約解釈の相違の解決は、関連する知的財産権または技術に対する私たちの権利の範囲を縮小するか、または関連する合意の下で私たちの財務または他の義務であると考えられる私たちの義務を増加させるかもしれません。さらに何かがある, これらの許可協定のいずれかの不一致は、私たちとパートナーとの関係を損なう可能性があり、これは私たちの業務の他の側面に否定的な影響を与える可能性がある。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれません。私たちは私たちが関心のある市場の潜在的なパートナーや顧客の中で知名度を確立するために必要です。時々、競争相手は私たちと似たような商品名や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提起することができる。長期的には、私たちが商標や商号を成功的に登録し、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。商標、商業秘密、ドメイン名、著作権または他の知的財産権に関連する専有権を実行または保護する努力は無効である可能性があり、大量のコストおよび資源移転を招き、私たちの財務状況または運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

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もし私たちが私たちの商業秘密と他の固有情報の機密性を保護できなければ、私たちの技術的価値は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損なわれるかもしれない。

特許提供の保護を求めることに加えて、私たちは、特許を出願できない独自技術、特許を実施しにくいプロセス、および私たちの技術、発見および開発中に特許に含まれないノウハウ、情報または技術に関する他の要素を保護するために、商業秘密保護および秘密保護プロトコルに依存して保護する。第三者による私たちの機密固有情報の開示または流用は、我々の候補製品と実質的に類似したまたは競争力のある製品を開発し、それを商業化し、市場における私たちの競争的地位を侵食することを含む、競争相手に当社の技術成果を迅速に複製または超えることを可能にする可能性がある。

商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。私たちは、従業員、コンサルタント、外部科学コンサルタント、請負業者、協力者と秘密協定および発明譲渡協定を締結することによって、私たちのノウハウおよびプロセスを保護することを求めています。このような協定は私たちの固有の情報を保護することを目的としている。私たちのビジネス秘密を保護するために合理的に努力しているにもかかわらず、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、協力者、または外部科学コンサルタントは、私たちの商業秘密または機密、独自の情報を意図的にまたは意図的に競争相手に漏らしてしまうかもしれない。また，我々の競争相手は，我々のビジネス秘密を他の方法で取得したり，基本的に同じ情報や技術を独立して開発したりする可能性がある.もし私たちの任意の機密固有情報が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちはその競争相手がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がなく、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。

第三者が私たちのいかなる商業秘密を不法に取得して使用することを強要するかは高価で時間がかかり、結果は予測できない。また、ある国の法律は、商業秘密などの独自の権利の保護の程度や方法が米国の法律とは異なる。当社のビジネス秘密を第三者に流用または不正に開示することは、市場での競争優位性を損なう可能性があり、私たちの業務、運営結果、および財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

特許に関するリスク

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

特許および/または出願の定期維持費、継続費、年会費、および様々な他の政府費用は、特許および/または出願の有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局および米国以外の様々な政府特許機関に支払われる。私たちはこれらの費用を支払うようにシステム的に注意して、私たちは外部会社を招聘し、私たちの外部弁護士に依存して非アメリカの特許代理機関にこれらの費用を支払います。米国特許商標局および様々な非政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。私たちは評判の良い法律事務所や他の専門家を招いて私たちの遵守を助けてくれました。多くの場合、不注意は滞納金を支払うことによって、あるいは規則を適用する他の方法で是正することができます。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効される可能性があり、それにより、関連法ドメインの特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、私たちの競争相手が市場に参入する可能性があり、このような状況は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

米国や外国特許法の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある。

米国または非米国司法管区特許法または特許法解釈の変化は、特許出願をめぐる起訴および発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性がある。特許性の他の要件が満たされていると仮定すると，2013年3月までに，米国では，まず発明により保護された発明を発明した者が特許を取得する権利があり，米国以外では，最初に特許出願を提出した者が特許を取得する権利がある。2013年3月以降、2011年9月に公布された“ライシー·スミス米国発明法”または“米国発明法”によれば、米国は、第1の発明者が特許を出願する制度に移行し、すなわち、他の特許性要件を満たすと仮定して、最初に特許出願を提出した発明者は、要求された発明が第三者が最初に発明したものであるか否かにかかわらず、発明の特許を取得する権利がある。2013年3月以降に米国特許商標局に特許出願の第三者を提出したが、我々の前に、当該第三者が発明を行う前に本発明を作成したとしても、我々の発明をカバーする特許を付与することができる。これは私たちが発明から特許出願を提出するまでの時間を理解し、勤勉に特許出願を提出することを要求するだろうが、状況は私たちが私たちの発明に関する特許出願を迅速に提出することを阻止するかもしれない。米国およびほとんどの他の国/地域の特許出願は、提出後または発行前の一定期間秘密であるため、私たちまたは私たちのライセンス者が、私たちの候補製品に関連する任意の特許出願または(Ii)発明または私たちのライセンシーの特許または特許出願に要求される任意の発明を最初に提出することを決定することはできない。

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米国の発明法には、特許出願の起訴方式に影響を与え、特許訴訟にも影響を与えるいくつかの重大な変化も含まれている。これらの措置には、特許訴訟中に第三者が米国特許商標局に以前の技術を提出することを可能にすることと、米国特許商標局によって管理された認可後プログラムが特許有効性を攻撃することを可能にする追加のプログラムとが含まれている各方面間審査と派生手続き。USPTO手続きの証拠基準は、米国連邦裁判所が特許請求の無効を宣言するために必要な証拠基準よりも低いため、第三者は、USPTO手続において、USPTOが権利請求を無効にするのに十分な証拠を提供する可能性があり、同じ証拠が最初に地域裁判所訴訟で提出された場合には、権利請求を無効にするのに十分ではない。したがって，第三者は米国特許商標局の手続きを用いて我々の特許主張の無効を宣言しようとする可能性があり，第三者が地域裁判所訴訟で最初に被告として疑問を提起すれば，我々の特許主張は無効ではない.したがって、米国発明法およびその実施は、私たちの所有または許可をめぐる特許出願の起訴および私たちが所有または許可した発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また，生物製品や薬品の開発や商業化における会社の特許地位は特に不確定である。米国最高裁の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。この一連の事件は特許取得後の有効性と実行可能性の面で不確実性をもたらしている。米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の将来の行動によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちの既存の特許の組み合わせおよび私たちの将来の知的財産権の保護と実行能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

一般リスク因子

私たちは私たちの普通株のために活発で、流動的で秩序のある取引市場を発展させるかどうか、あるいは私たちの普通株の市場価格がいくらになるか分からないので、私たちの株主は私たちの普通株の株を売ることが難しいかもしれない。

私たちの初公募株は2020年8月3日に終了した。私たちが株式を初めて公開する前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。私たちは初公募株を完成させ、私たちの普通株はナスダック世界ベスト市場で上場取引されているにもかかわらず、活発な株式取引市場は決して発展したり持続したりしないかもしれない。もし私たちの普通株の株式取引が活発でなければ、私たちの株主は迅速にあるいは市場価格で株を売ることができないかもしれない。また、活発でない市場は、普通株を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があり、戦略的パートナーシップを達成したり、私たちの普通株を対価格で会社や製品を買収する能力を弱める可能性があります。

私たちの普通株の取引価格は変動するかもしれない。

私たちの普通株の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素の影響を受けて大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は取引量が限られていることを含む制御できない。“リスク要因”の節と本四半期報告の他の部分的に議論された要因に加えて、これらの要因には、以下のような要因が含まれる

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また，株式市場，特にバイオ製薬会社の市場は，極端な価格や取引量の変動を経験しており，これらの変動はこれらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しないことが多い。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。従来、証券集団訴訟は、会社証券の市場価格が変動した後に会社に提起されることが多かった。このような訴訟を提起すれば、巨額の費用と経営陣の注意力と資源の分散を招く可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、経営結果、将来の見通しを損なうことになる。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな影響を与えることができるだろう。

2022年12月31日現在、我々の役員、役員、株主の5%の実益は私たちの約74%の普通株を持っています。この株主たちはこのような所有権地位を通じて私たちに影響を与えることができるだろう。この株主たちは株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正し、任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を承認することができるかもしれない。これは私たちの株主がこれが彼らの最適な利益に合っていると思うかもしれないので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性がある。

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追加資本を調達することは、私たちの既存の株主を希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちに不利な条項で私たちの候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

私たちは私募と株式公開と債務融資を含む様々な方法でより多くの資本を求めるかもしれない。もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、既存の株主の所有権権益は希釈され、条項は清算または他の株主権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。債務融資がある場合、関連する可能性のある合意は、追加債務を招くこと、資本支出を行うこと、許可手配を達成すること、または配当を宣言することを含む、私たちが何らかの行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが第三者からより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術や製品候補者に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれないし、私たちに不利な条項でライセンスを付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは候補製品に対する私たちの製品開発または商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。私たちはもともと自分の候補製品を開発し、マーケティングする傾向がある権利を与えたり、私たちの業務に不利な他の行動を取ったりします。

将来的に私たちの普通株を売却して発行したり、普通株を購入する権利は、私たちの2020年の株式オプションとインセンティブ計画に基づいて、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈させ、私たちの株価を下落させる可能性があります。

将来的には，臨床試験の継続，研究開発活動の拡大，上場企業の運営に関するコストなど，我々の計画中の運営を継続するために多くの追加資本が必要となる可能性が予想される。資本を調達するために、私たちは1回または複数回の取引で時々決定された価格および方法で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、投資家はその後の売却によって深刻に希釈される可能性がある。このような売却はまた、私たちの既存株主の実質的な希釈をもたらす可能性があり、新しい投資家は私たちの普通株式保有者よりも優先的な権利、優遇、特権を得ることができる。

私たちの2020年の株式オプションとインセンティブ計画によると、私たちの経営陣は、私たちの従業員、役員、コンサルタントに株式オプションを付与することを許可されています。

2020年計画によると、保留発行される普通株式数は2021年1月1日に増加し、その後毎年1月1日に前年の12月31日に発行された普通株式総数の5%、あるいは取締役会が決定した少ない数の普通株を累計増加させる。私たちの取締役会が毎年将来付与可能な株式数を増加させないことを選択しない限り、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある。

私たちは私たちの普通株に配当金を支払うつもりはないので、どんな見返りも私たちの株の価値に制限されるだろう。

私たちは現在、将来の収益を維持し、私たちの業務の発展、運営、拡張のために、予測可能な未来に、私たちはいかなる現金配当金も発表したり支払うことはないと予想しています。さらに、私たちは、契約双方が事前に書面で同意せずに現金配当金を支払うことを禁止したり、他の条項を締結したり、私たちの普通株が発表または支払う可能性のある配当額を禁止したり制限したりする協定を締結するかもしれない。したがって、株主へのいかなる見返りもその株の値上がりに限られ、これは決して起こらないかもしれない。

私たちは新興成長型会社と小さな報告会社であり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適用される報告書が、私たちの普通株の投資家に対する吸引力を低下させるかどうかを決定することはできません。

私たちは2012年4月に公布されたJumpStart Our Business Startups ActやJOBS Actで定義されているように、新興の成長型会社です。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、改正された2002年のサバンズ-オキシリー法案第404条またはサバンズ-オクスリー法案の監査役認証要件の遵守を要求されないこと、および以前承認されていない金パラシュート支払いの要求を免除することを含む、他の非新興成長型企業に適用される上場企業の様々な報告要件の免除を利用することができる。私たちは2020年後の5年以内に新興成長型会社になるかもしれないが、状況は私たちがもっと早くこの地位を失うかもしれない。私たちは、(1)財政年度の最終日まで、(A)IPO終了5周年後、(B)私たちの年間総収入が少なくとも10.7億ドル、または(C)非関連会社が保有する普通株の時価が前の6月30日に7億ドルを超えること、および(2)前の3年間に10億ドルを超える転換不可能債券を発行した日まで、新興成長型会社であることになる。

雇用法案によると、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな会計基準の採用や改正された会計基準の採用を延期することもできる。新たな会計基準や改正会計基準を遵守しないことを“選択脱退”しないことを選択したため、民間会社が新たな会計基準または改正会計基準を採用する際に新たなまたは改正会計基準を採用し、我々(I)が“選択脱退”延長の移行期間を撤回できなくなるまで、または(Ii)新興成長型企業の資格に適合しなくなるまでそうする。

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私たちが新興成長型会社になる資格がなくなっても、私たちは“小さな報告会社”になる資格があり、これは、サバンズ·オクスリ法案404条の監査人認証要件の遵守が要求されないこと、および私たちの定期報告書や依頼書で役員報酬に関する開示義務を減らすことを含め、多くの同じ開示要件免除を継続することを可能にする。私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存する可能性があるために私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。

上場企業として、私たちの運営コストは大幅に増加しており、私たちの経営陣は新たなコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは多くの法律、会計、その他の費用を負担していますが、これは私たちが民間会社として起きていないことです。私たちは、改正された1934年の証券取引法または取引法の報告要件を遵守しなければなりません。その中で、私たちの業務および財務状況に関する年間、四半期、および現在の報告書をアメリカ証券取引委員会に提出することを要求します。また、サバンズ-オクスリ法案および米国証券取引委員会とナスダック世界精選市場が後にサバンズ-オクスリ法案の条項を実施するために採択された規則は、有効な情報開示と財務制御の確立と維持を要求し、コーポレートガバナンスのやり方を変更することを含む上場企業に大きな要求を提出した。また、2010年7月には“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法案”、あるいは“ドッド·フランク法案”が公布された。テレス·フランク法案には、米国証券取引委員会がこれらの分野で“報酬発言権”や代理アクセスのような追加的な規制をとることを要求する重要な会社管理と役員報酬に関する条項がある。最近の立法は、新興成長型会社がより長い時間でその多くの要求を実施することを可能にし、IPO定価から最長5年に達する。私たちはこの新しい法案を利用するつもりだが、私たちが予算や計画よりも早くこのような要求を実行して、予期しない費用を発生させることを要求されないという保証はない。株主急進主義、現在の政治環境、および現在の高度な政府介入と規制改革は、大量の新しい法規と開示義務を招く可能性があり、これは追加のコンプライアンスコストを招き、現在予見できない方法で業務を運営する方法に影響を与える可能性がある。

上場企業に適用される規則や法規は、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、いくつかの活動をより時間的で高価にすることを予想しています。これらの要求が私たちの経営陣と従業員の注意を他の業務から移すと、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。増加したコストは私たちの純収益を減少させ、あるいは私たちの純損失を増加させ、他の業務分野のコストを下げたり、私たちの製品やサービスの価格を向上させることを要求するかもしれません。例えば、これらの規則や条例は、取締役や上級管理者責任保険をより難しく、より高価にすることが予想され、同じまたは同様の保険範囲を維持するために多くのコストを発生させることが要求される可能性がある。私たちは、これらの要求に応答して生成される可能性のある追加コストの金額や時間を予測または推定することができない。これらの要求の影響は、私たちの取締役会、取締役会委員会、または役員に参加することをより難しくし、合格した人を引き付け、維持することを可能にするかもしれない。

私たちの既存株主が公開市場で大量の普通株を売ることは私たちの株価を下落させる可能性があります。

私たちの普通株の大量の株を公開市場で販売したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたり、私たちの普通株の市場価格を下げる可能性があり、適切な時間と価格であなたの普通株を売却することが困難になる可能性があり、追加株式証券を売却することで資金を調達する能力を弱める可能性があります。私たちは売却が私たちの普通株の現在の市場価格に及ぼす影響を予測できない。

我々は現金や現金等価物の使用に広範な自由裁量権を持ち，それらを有効に使用できない可能性がある.

私たちの経営陣は幅広い裁量権を持っていて、私たちの現金と現金等価物を使って私たちの運営に資金を提供することができ、これらの資金を私たちの運営結果を改善しない方法や私たちの普通株の価値を向上させる方法に使うことができます。私たちの経営陣がこれらの資金を有効に使用できなかった場合、財務損失を招く可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を与え、私たちの普通株価格の下落を招き、候補製品の開発を延期する可能性があります。私たちが運営に資金を提供するために使用される前に、私たちは収入や価値を失わない方法で私たちの現金と現金等価物に投資するかもしれない。

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私たちの定款文書とデラウェア州法律における反買収条項は、制御権の変更を延期または阻止する可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格を制限し、私たちの株主の現在の経営陣の変更を阻止または罷免する試みを阻止または挫折させる可能性がある。

当社の会社登録証明書の改訂及び再記載の定款に含まれる条項は、わが社の支配権変更を延期または阻止することができ、または当社の株主が有利と考える取締役会変更を延期または阻止する可能性があります。いくつかの規定には

また、私たちはデラウェア州で登録されているので、私たちはデラウェア州会社法第203条の規定によって管轄されています。この条項は、株主が議決権を持って発行された株の15%以上のいくつかの業務統合を禁止する可能性があります。これらの反買収条項および私たちが改正して再記載した会社登録証明書および改正および再記載された法律の他の条項は、株主または潜在的な買収者が私たちの取締役会の支配権を得ることを困難にしたり、当時の取締役会が反対する行動を開始したり、わが社の合併、買収要約、代理権に関する争いを延期または阻害する可能性もあります。これらの規定はまた、代理権競争を阻止し、株主が彼らが選択した取締役を選出することを難しくしたり、彼らが取りたい他の会社の行動を取らせたりする可能性がある。制御権の変更、取引、取締役会の変動を遅延または阻止することは、私たちの普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。

私たちの改正と再記述の法律は、特定の裁判所を、私たちの株主が開始する可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一のおよび独占フォーラムに指定し、これは、私たちの株主が私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得る能力を制限するかもしれない。

我々が書面で代替裁判所に同意しない限り、我々が書面で代替裁判所に同意しない限り、デラウェア州衡平裁判所は、(I)私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または訴訟、(Ii)私たちの任意の取締役、上級管理職および従業員が私たちまたは私たちの株主に対して受託責任を負うと主張する訴訟、(Iii)デラウェア州会社法の任意の規定に基づいてクレームを提起する任意の訴訟に関連する、改正および再記載の定款規定。私たちが改正および再記述した会社登録証明書または改正および再記載された法律または(Iv)内務原則によって管轄されていると主張するいかなる訴訟も、すべての事件において、衡平裁判所が被告に指名された不可欠な当事者またはデラウェアフォーラム条項が個人管轄権を持つ訴訟によって管轄されている。デラウェア州フォーラム条項は証券法や取引法によって発生したいかなる訴訟根拠にも適用されないだろう。私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、米国マサチューセッツ州地域裁判所は、私たちの主要事務所がマサチューセッツ州ウォルザムにあるので、証券法または連邦フォーラム条項に基づいて提起された任意の訴えを解決する唯一かつ独占的なフォーラムでなければならない。さらに、私たちが改正して再記載した定款は、私たちの普通株式の権益を購入または他の方法で獲得した個人または実体は、上記の条項に注目して同意したとみなされ、しかし、株主ができなければ、連邦証券法およびその規則および条例の遵守を放棄したとみなされないだろう。

私たちが改訂して再記述した定款におけるデラウェアフォーラム条項および連邦フォーラム条項は、特に株主がデラウェア州またはマサチューセッツ州連邦またはその近くに住んでいなければ、株主にこのようなクレームを求める際に追加の訴訟費用をもたらす可能性がある。また、私たちが改訂して再記述した定款におけるフォーラム選択条項は、私たちの株主がフォーラムで、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員とのトラブルに有利だと思うクレームを提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、従業員に対するこのような訴訟を阻止することができ、訴訟が成功すれば、私たちの株主に利益をもたらすかもしれません。またデラウェア州最高裁判所は2020年3月に連邦フォーラム選択条項を決定しましたが

104

証券法による連邦裁判所への請求請求はデラウェア州の法律によると“表面的に有効”と主張されているが、他の裁判所が我々の連邦フォーラム条項を実行するかどうかには不確実性がある。もし連邦フォーラムの条項が実行できないことが発見されたら、私たちはこのような問題の解決に関連した追加費用を発生させるかもしれない。連邦フォーラムの条項はまた、その条項が実行不可能または無効だと主張する株主に追加的な訴訟費用を適用するかもしれない。デラウェア州衡平裁判所および米国マサチューセッツ州地域裁判所もまた、訴訟の株主が存在するか、または訴訟を提起する裁判所を選択する可能性があり、このような判決は、私たちの株主に多かれ少なかれ有利である可能性があることを含む、他の裁判所とは異なる判決または結果を下す可能性がある。

財務報告書に対する適切かつ効果的な内部統制を確立し、維持することができなければ、私たちの経営業績と私たちの経営業務の能力が損なわれる可能性がある。

私たちが正確な財務諸表をタイムリーに作成できるように十分な内部財務と会計制御と手続きを持っていることを確保して、これは高価で時間のかかる仕事であり、常に再評価する必要がある。財務報告の内部統制は、財務報告の信頼性を合理的に保証することを目的としたプログラムであり、公認された会計原則に基づいて財務諸表を作成する。最初の公募では、サバンズ·オックス法404条を遵守するために、内部統制やプログラムを記録、審査、改善する過程を開始し、財務報告の内部統制の有効性を管理層に年間評価することを求めます。私たちは上場企業に必要ないくつかのスキルを持っているより多くの財務と会計職を募集し始めている。

私たちの内部統制に適切な変更を実施することは、私たちの役人や従業員の注意を分散させる可能性があり、既存のプロセスを修正するために多くのコストがかかり、完成するのに時間がかかります。しかしながら、これらの変化は、私たちの内部制御の十分性を効果的に維持することができない可能性があり、またはそのために正確な財務諸表をタイムリーに作成できない場合は、私たちの運営コストを増加させ、私たちの業務を損なう可能性があります。また、投資家は、私たちの内部統制が不足している、あるいは正確な財務諸表をタイムリーに作成できないと考えており、これは私たちの株価を損なう可能性があり、私たちのサービスを新老顧客に効果的にマーケティングし、販売することを困難にしている。

証券や業界アナリストが我々の業務に関する研究報告を発表しない場合、あるいは不正確または不利な研究報告を発表しなければ、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、証券や業界アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存するかもしれない。証券や業界アナリストは今のところできないし、わが社の研究を決して発表しないかもしれない。証券や業界アナリストが私たちの会社を報道し始めなければ、私たちの株の取引価格はマイナスの影響を受ける可能性があります。証券や業界アナリストが報道を開始した場合、1人以上の追跡アナリストが私たちの株式格付けを引き下げたり、私たちの業務の不正確または不利に関する研究報告を発表したりすれば、私たちの株価は下落する可能性がある。これらのアナリストのうちの1人以上がわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちの株に対する需要が減少する可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

項目1 B。取消解析Dスタッフがコメントした。

ない。

105

プロジェクト2.ニュースオペラです。

私たちの主な業務は、一般オフィス、研究開発、実験室使用、軽工製造のためのマサチューセッツ州ウォルザムが借りた空間で行われています。マサチューセッツ州ウォルザムの不動産にはBP Bay Colony，LLCとのレンタルとAMAG PharmPharmticals，Inc.とのオフィススペースの転貸が含まれています。私たちはウォルザムのレンタルスペースを2030年7月30日まで保留する権利があります。テキサス州ヒューストンにあるオフィススペースも借りました。その中には六人収容できるスイートルームが含まれています。本レンタル契約は2023年3月31日に終了します。アイルランドダブリンにあるオフィススペースも借りました。その中には四人収容できるスイートルームが含まれています。本レンタル契約は2023年12月31日に満期になります。私たちは既存の施設が現在と短期的な需要に対応するのに十分であり、必要があれば、適切な追加場所を提供すると信じている。

項目3.法律法律手続き。

私たちは時々仲裁、訴訟、または正常な業務過程で提起されたクレームの影響を受けるかもしれない。私たちは現在どんな重大な仲裁や法的手続きの当事者でもない。将来のいかなるクレームや訴訟の結果も肯定的に予測することはできず、結果にかかわらず、訴訟は弁護と訴訟コスト、管理資源分流などの要素によって私たちに不利な影響を与える可能性がある。

プロジェクト4.地雷安全安全に開示する。

適用されません。

106

パー？パーT II

項目5.登録者普通株·関連株の市場保有者は重要であり，発行者は株式証券を購入する.

市場情報

我々の普通株は2020年7月30日にナスダック世界ベスト市場で取引を開始し、コードは“ALVR”である。その前に、私たちの普通株は市場を公開しなかった。

記録保持者

2023年2月9日まで、私たちは約59人の普通株式保有者がいます。一部の株式は“街道”名義で保有されているため、当該等の株式の実益所有者の数は知られていないか、または上記の数字に含まれている。この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは私たちの普通株式または任意の他の証券の任意の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは、私たちの業務運営のために、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。しかも、未来の債務手段は私たちが普通配当金を支払う能力を実質的に制限するかもしれない。未来に現金配当金を派遣する(あれば)は取締役会が各種の要素を考慮した後に適宜決定し、これらの要素は私たちの財務状況、経営業績、現在と予想される現金需要、当時の現有債務ツールの要求及び取締役会が関連すると考えている他の要素を含む。

最近売られている未登録証券

証券法第701条によると、吾らは、2020年8月の初公開発売完了前に吾等の持分補償計画に基づいて発行された持分付与及び行使株式オプションを補償福祉計画及び補償に関する契約下の証券要約及び売却として免除登録することができると考えている。任意の免除登録された取引では、各証券受給者は、雇用、業務または他の関係を通じて私たちに関する情報を十分に受信したり、十分に接触させたりする。

収益の使用

2020年8月3日には、引受業者に付与された追加株式を含む合計18，687，500株の普通株を発行·売却し、公開発行価格は1株17.00ドルであった。これには、引受業者の超過配給選択権を十分に行使し、2，437，500株を追加購入することが含まれる。

著者らは初めて公募で販売したすべての普通株は証券法に基づいてS-1表に基づいた(Reg.第333-239698号及び登録番号第333-240181号)は、2020年7月29日に発効を発表した。当社初の公募終了に関連する株式を売却した後、募集を終了します。モルガン·スタンレー、モルガン·チェース証券、SVB Leerink LLCが今回のIPOの連席簿記管理人を務め、Piper Sandler&Co.が連席管理人を務めた。

引受割引および手数料および当社が支払うべき発売費を差し引いて、公開発売で得られた純額は合計2.92億ドルで、超過配給による金が含まれています。吾等は、当社の任意の取締役又は上級管理者(又はその連絡先)又は当社の任意の種類の持分証券を10%以上所有している者又は任意の他の連属会社に発売費用を支払うことはない。

登録証券収益の使用に関する情報は、当社の最終株式募集説明書におけるIPOに関連する“収益使用”部分に組み込まれる。我々は、証券法第424(B)(4)条に基づいて2020年7月30日に米国証券取引委員会に提出された目論見書において、今回の発行で得られた資金純額の計画用途に大きな変化はない。

2022年7月26日、当社はいくつかの投資家と証券購入協定を締結し、発行コスト20万ドルを差し引いた純収益は合計1億264億ドルとなった。証券購入契約の条項によると、当社は登録直接発売方式で投資家に27，458，095株の自社普通株を発行および売却することに同意し、購入価格は1株4.61ドルである。

107

発行人が株式証券を購入する

ない。

項目6.選定された財務データ.

適用されません。

108

項目7.経営陣の以下の問題の議論と分析財務状況と経営実績。

以下の財務状況と経営結果の検討と分析、および当社の連結財務諸表と本年度報告書の他の場所でForm 10-K形式で提供された関連説明を読むべきです。本議論および本年度報告Form 10−Kの他の部分は、我々の計画、目標、期待、および意図の陳述のようなリスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む。本年度報告10-K表の“リスク要因”の部分に列挙された要素を含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、以下の議論および分析に含まれる前向き陳述に記載または示唆された結果とは大きく異なる可能性がある。

概要

私たちはリードする臨床末期細胞治療会社で、壊滅的なウイルス疾患を治療し、予防するために、高度に革新的な同種異体T細胞療法を開発している。著者らは革新と独自のウイルス特異性T細胞或いはVST治療プラットフォームは著者らが既製のVSTを産生し、T細胞欠陥患者の免疫力を回復することを目的とし、これらの患者はウイルス疾患が生命に危害を及ぼす結果に直面している。医学的には大量のウイルス性疾患を有する患者を治療するための治療方法が切実に必要であり、これらの患者の現在の治療選択は限られているか、或いは選択がない。我々は11種類の異なる破壊ウイルスに対して，3種類の革新的，同種異体，既製VST療法候補薬を開発している。我々の主要製品POSSIOLUCEL(以前はViralym-MまたはALVR 105と呼ばれていた)は、アデノウイルス、またはADV、BKウイルス、またはBKV、サイトメガロウイルス、またはCMV、Epstein-Barrウイルス、またはEBV、ヒトヘルペスウイルス6、またはHHV-6、およびJCウイルス、またはJCVである6つのウイルスに対する多VST療法である。疾患発症率や死亡率を大幅に低下あるいは予防することにより，POLは移植患者の治療パターンを根本的に変化させ，患者の予後を大きく改善する可能性があると信じている。

POSSELUCELは3つの第3段階登録試験を行っており，3つの異なる適応を検討している−複数のウイルスの臨床顕著な感染予防，ウイルス関連出血性膀胱炎(HC)の治療，ADV感染の治療−これらはすべて異遺伝子造血細胞移植(HCT)，すなわちPOSLOUCEL目標からの6種類のウイルスの生命にかかわるウイルス感染の高リスク患者に用いられている。我々は，予防が患者が満足していない医療ニーズを解決する最適な方法であることを認識しているため，多重予防研究の加速に成功した。3つの第3段階研究は2023年末に登録を完了し、すべての3つの試験の潜在データを2024年に読み出すことができるようにする予定だ。POSSIOLは，進行中の第3段階登録研究に加え，第2段階概念検証研究で腎移植患者のBKウイルス血症の治療に用いられている。この研究の陽性背線結果は2023年2月に報告された。SOT患者における後排卵の研究は初めてであり，この試験の結果，この潜在的適応の次の行動や同社のより広範なSOT戦略に情報を提供する。

我々が準備中の他の研究におけるVST療法はハイリスク個体に利益を与える可能性がある。ALVR 106は著者らの第二の既製、多VST候補製品であり、ヒト偏肺ウイルス(HMPV)、インフルエンザ、副インフルエンザウイルス(PIV)と呼吸器合胞体ウイルス(RSV)による壊滅的な呼吸器疾患に対して。ALVR 106の1 b/2期POC臨床研究はアメリカで患者を募集している。臨床前領域で、著者らはB型肝炎或いはB型肝炎ウイルス感染の細胞に対して、慢性B型肝炎感染を治療するためにALVR 107を開発している。B型肝炎ウイルスの治療と治癒に用いられるALVR 107の臨床前研究とINDイネーブル研究は2022年に完成し、卵管完成後3期の研究後にPOC研究に入ることを支持した。ALVR 109はSARS-CoV-2に対する同種異体、既製の単一ウイルス標的細胞療法である。SARS-CoV-2は深刻な生命を脅かすウイルス性疾患の新冠肺炎を招くウイルスである。2021年にはALVR 109からのPOC臨床試験のデータが報告され，ALVR 109の同情的な免疫低下患者への積極的な報告も発表され提出されており，2022年の米国移植大会でのポスタープレゼンテーションも含まれている。

設立以来、著者らはすべての資源を調達資金、組織と配備会社の人員、業務計画、発見と研究活動の展開、候補製品の獲得或いは発見、著者らの知的財産権の組合せの確立と保護、POSELUCEL、ALVR 106、ALVR 107とその他の候補製品の開発と改善、臨床試験の準備及び第三者と著者らの候補製品とコンポーネント材料の生産に関する手配を確立した。私たちは候補製品の販売が許可されていないし、製品販売から何の収入も得られていない。

2020年8月3日、普通株の初公募株(IPO)を完成させ、1株17.00ドルの公開発行価格で18，687，500株の普通株を発行·売却し、引受割引と手数料および発行コストを差し引いた純収益は2.92億ドルだった。私たちが初めて公募する前に、私たちは株式融資を通じて私たちの業務に資金を提供し、私たちの優先株を売却することから1.563億ドルの収益を得て、発行コスト60万ドルを差し引いた。

2022年7月26日、私たちはある投資家と証券購入協定を締結し、27，458，095株の私たちの普通株を発行·売却し、総純収益は1.264億ドルだった。

2021年8月6日、私たちは、数量不明な普通株、優先株、債務証券の発行、発行、および販売を登録した自動有効なS-3レジストリを米国証券取引委員会に提出した

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株式証明書および/またはそれらの任意の組み合わせの単位。我々は同時に，販売エージェントであるSVB Leerink LLCと，当社が登録声明および登録声明やATM計画に応じて提出する関連募集説明書に基づいて，つねに“市場”で最大1，000，000，000ドルの普通株を発売することを規定した販売契約を締結した.2022年2月10日にレジストリ発効修正案2，2022年2月18日にレジストリ発効修正案3を提出した。2022年12月31日現在、ATM計画に基づいていかなる販売も行われていない。

設立以来、2022年12月31日現在と2021年12月31日現在の年度純損失を含む重大な運営損失が発生し、それぞれ1兆687億ドルと1.72億ドルとなった。2022年12月31日までの累計赤字は4兆658億ドル。

これらの損失は，主に研究や開発活動に関するコストと我々の業務に関する一般的かつ行政的コストによるものである.私たちは予測可能な未来に、私たちは引き続き大量で増加している費用と運営損失を発生させると予想しています。特に私たちは

私たちは、重大な法律、会計、投資家関係、その他、私たちがプライベート会社として発生していない費用を含む、上場企業の運営に関する追加コストが発生すると予想されています。したがって、私たちは私たちの持続的な運営を支援し、私たちの成長戦略を実施するために多くの追加資金を必要とするだろう。製品販売から相当な収入を得ることができる前に、他社との潜在的な協力や他の戦略取引を含めて、株式、債務融資、または他の資本源を売却することで、私たちの運営に資金を提供する予定です。私たちは必要な時に資金を集めることができず、これは私たちの財務状況や業務戦略を実行する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。しかし、現在の業務計画が実現される保証はなく、私たちが受け入れられる条件で追加資金を提供する保証もないし、全く保証されていない。

2022年12月31日現在、私たちは現金、現金等価物、短期投資2兆338億ドルを持っている。私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資は、これらの財務諸表の発表後少なくとも12ヶ月以内に、私たちの運営費用と資本支出需要に資金を提供することができると信じています。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。“流動性と資本資源”を見てください

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私たちの候補製品の開発は大流行、流行病あるいは伝染病の発生の妨害を受ける可能性があり、将来的に実質的な悪影響、例えば行われている新冠肺炎の大流行を受ける可能性がある。新冠肺炎の伝播は全世界経済に影響を与え、著者らの運営に影響を与え、著者らの臨床前と臨床試験活動の中断、及び著者らのサプライチェーンが中断する可能性がある。例えば，新冠肺炎の大流行は臨床試験を延期した。もし新冠肺炎疫病による中断が持続すれば、著者らの計画中の肝心な臨床試験も政府の注文と現場政策によって延期される可能性があり、そしてもし隔離が患者の流動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は研究場所に行きたくないか、著者らの試験に参加できないか、あるいは臨床試験方案を遵守できない可能性があり、これは私たちの臨床前研究と臨床試験或いは臨床試験結果を発表する能力を延期し、そして私たちの監督部門の許可を得て、私たちの候補製品を商業化する能力を延期するかもしれない。さらに、新冠肺炎は、私たちの従業員または私たちが依存している研究サイトやサービスプロバイダ(契約研究組織やCROを含む)の従業員、および私たちと業務往来のある会社(私たちのサプライヤーと契約製造組織またはCMOを含む)の従業員に影響を与え、私たちの業務運営を中断する可能性があります。私たちと業務往来のある会社が管轄区域の政府と実施している隔離と旅行制限は、従業員の臨床前と臨床場所、実験室、製造場所、オフィスを訪問する能力に大きな影響を与える可能性がある。私たち従業員の健康と安全のために, 会社はすでに在宅勤務政策を実施しており、私たちは通常、現場従業員をワクチンを完全に接種したり、候補製品の開発と研究に重要な従業員に制限しています。そのため、従業員の資源的な制限に直面する可能性があります。今回の疫病と私たち、私たちのサプライヤー、あるいは私たちと業務関係のある他の第三者或いは政府が新冠肺炎の大流行について取った任意の他の予防或いは保護行動は、混乱、遅延、或いは他の方法で私たちの業務に不利な影響を与える可能性がある。

私たちはまだ私たちの業務計画および新冠肺炎の大流行が、私たちが依存している研究場所、サービスプロバイダ、サプライヤーまたはサプライヤーへの悪影響、または資金を集めて私たちの候補薬物の開発を支援することを含む、候補薬物のテスト、開発、製造を推進する能力に与える影響を評価している。この分析は私たちが新冠肺炎の伝播或いはその結果の一部或いはすべての影響を避けることができ、全体或いは当業界の商業自信の低下を含むことを保証することができない。私たちは現在、いかなる潜在的な業務閉鎖または中断の範囲および深刻さを予測することはできませんが、私たちまたは私たちが依存したり、私たちが業務を展開している任意の第三者と閉鎖または他の業務中断に遭遇した場合、現在計画されている方法およびスケジュールに従って業務を展開する能力は実質的で不利な影響を受ける可能性があります。

ElevateBioとの関係

2018年9月17日、私たちはElevateBioとA 2シリーズ優先株購入契約、またはA 2シリーズ合意を締結し、ElevateBioは2022年7月に登録された直接発売の買い手です。ElevateBioは、細胞と遺伝子治療製品と専門知識を支援する多様な技術プラットフォームを通じて、薬物開発と製造サービスを提供している. ElevateBioは私たちのA 2シリーズ優先株を買収したため、私たちの初公募株が完成した後に普通株に転換し、そしてElevateBioが2022年7月に登録された直接発売に参加したため、ElevateBioは本10-K表の他の部分の合併財務諸表の所有権権益を獲得した。ElevateBioの最高財務官は現在、わが社で似たような管理職を担当しています。2021年5月、ダイアナ·M·ブレイナード医学博士がElevateBio最高経営責任者David·ハラール氏をCEOに引き継いだ。ハラルさんは現在、会社の取締役会の執行議長を務めています。取締役会には、ハラルさんとシンハさんのほか、モラナ·ヨワン·エンビリコスとアンスバート·ガディクの2人がElevateBio社の取締役会メンバーを務めています。

経営成果の構成部分

運営費

研究と開発費

研究·開発費用には，主に我々の研究·開発活動に関連するコストが含まれており，我々の薬物発見努力と我々の候補製品開発が含まれている。私たちは研究と開発コストを発生させました

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あるアクティビティのコストは，我々のプロバイダが提供してくれた情報などのデータを用いて特定のタスクを達成する進捗を評価し，我々の発見研究や実行されている他のサービスの進捗を分析して確認する.任意の報告期間終了時の課税費用残高を確定する際に重大な判断と推定を行う。

候補製品を決定する前に発生した研究と開発コストを発見コストと記述する.候補製品が決定されると、発生した研究および開発コストは候補製品コストとして割り当てられる。

私たちの直接外部研究開発費用は主に私たちのプロセス開発、製造と臨床開発活動に関連する外部コンサルタント、CRO、CMOと研究実験室に支払う費用を含む。私たちの直接外部研究開発費には、許可と知的財産権購入協定による費用も含まれています。成熟した候補製品が決定されると、私たちはこれらの外部研究開発コストを計画的に追跡する。

これらのコストは、複数の計画に配置されているので、個別に分類されることはありません。従業員コスト、発見作業に関連するコスト、および施設(減価償却または他の間接コストを含む)を特定の計画に割り当てることはありません。我々は主に内部資源と第三者コンサルタントを用いて我々の研究と発見活動を行い，我々のプロセス開発，製造，臨床開発活動を管理している。

私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。私たちは予測可能な未来に私たちの研究開発費を大幅に増加させることを計画しています。私たちは引き続き私たちの候補製品と製造技術を開発し、私たちの臨床プロジェクトのために発見と研究活動を展開します。臨床前と臨床開発自体の予測不可能性のため、著者らは著者らの製品候補製品の現在或いは未来の臨床試験の開始時間、持続時間或いは完成コストを確定することができない。臨床開発スケジュール、成功の確率と開発コストは期待と大きく異なる可能性がある。我々は，進行中と将来の臨床試験結果，規制発展，および各候補製品のビジネス潜在力の継続的な評価に基づいて，どの候補製品を開発し，各候補製品にどれだけの資金を提供するかを決定していく予定である。私たちは未来に多くの追加資本を調達する必要があるだろう。われわれが行っている臨床試験に伴い，われわれの臨床開発コストは大幅に増加すると予想される。私たちの費用は大幅に増加すると予想されます。特に、以下の不確実性を含む、開発候補製品に関連する多くのリスクと不確実性のためです

臨床開発において、これらの変数中の任意の変数の結果の任意の変化は、これらの候補製品の開発に関連するコストおよび時間の大きな変化を意味する可能性がある。私たちは私たちのどんな候補製品も規制部門の承認を得ることに決して成功しないかもしれない。私たちの臨床試験は思わぬ結果を得るかもしれない。私たちはいくつかの候補製品の臨床試験を停止、延期、または修正するか、または他の製品に集中することを選択するかもしれない。例えばアメリカの食品医薬品局FDA欧州医薬品局EMAや他の規制機関が

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私たちが計画した臨床試験の開始を延期したり、現在予想されている臨床試験や他の試験を行うことを要求したり、あるいは任意の計画の臨床試験で重大な遅延登録に遭遇した場合、候補製品の臨床開発を完成させるために多くの追加の財政資源と時間を要する可能性がある。

一般と行政費用

一般料金および行政費用には、主に、賃金、ボーナス、福祉、株式給与およびその他の関連費用、法律、会計および監査サービスおよび他の相談費、賃貸料、その他の一般行政費用を含む外部専門サービス費用が含まれる。

その他の収入(赤字)を合計して純額

利子収入

利子収入には、現金、現金等価物、金融機関が保有する短期投資の利息収入が含まれる。

その他の収入(赤字)，純額

“その他の収入(損失)、純額”は主に投資償却、短期投資割引と割増の増加、為替損益を含む。

所得税(福祉)費用

所得税(福祉)費用には当期所得税(福祉)費用が含まれており、今年度中に支払われる予定(払い戻し可能)。

経営成果

2022年と2021年12月31日終了年度比較

次の表は私たちの行動結果(千計)をまとめています

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研究と開発費

次の表は，各段階における我々の研究と開発コスト(千単位)をまとめたものである

2022年12月31日までの1年間の研究開発費は1.189億ドルだったが、2021年12月31日までの1年間の研究開発費は1兆207億ドルだった。190万ドル削減した主な理由は

一般と行政費用

2022年12月31日までの年間の一般·行政費は5230万ドルであるのに対し、2021年12月31日までの年間は4910万ドルである。増加した320万ドルは、主に株式ベースの報酬支出の400万ドルの増加と会社のオフィス関連の占有費用の90万ドルの増加を含むが、外部コンサルティングと専門サービスの140万ドルの減少は増加した額を相殺した。

その他の収入(赤字)を合計して純額

2022年12月31日現在の年度は、“その他収入(赤字)、純額”総額220万ドルであるのに対し、2021年12月31日現在の年度は(110万ドル)である。340万ドル増加した要因は，短期投資の償却と割引と保険料の変化および利息収入が60万ドル増加したため，230万ドル増加したためである。

所得税費用

2022年12月31日までの年間所得税支出は30万ドルだが、2021年12月31日までの年間は100万ドル。所得税支出が130万円減少したのは、2021年に税収管区間で知的財産権を譲渡したためだ。

流動性と資本資源

流動資金源

2022年12月31日現在、私たちは主に株式融資を通じて私たちの運営に資金を提供し、私たちの優先株を売却することから約1.563億ドルの現金純収益を獲得し、私たちの初公募株から普通株を売却して2.92億ドルの純収益と、2022年7月26日に締結された証券購入契約から1.264億ドルの純収益を得た。

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2021年8月6日，米国証券取引委員会に登録声明を提出するとともに，ATM計画の販売エージェントとしてSVB Leerink LLCと販売契約を締結した。2022年12月31日現在、ATM計画に基づいていかなる販売も行われていない。

私たちは現在、信用限度額や保証のような持続的な重大な融資約束を持っておらず、今後5年間の流動性に影響を与えると予想されていますが、私たちの製造、許可、レンタル義務は以下に述べるとおりです。

資金需要

2022年12月31日現在、私たちの現金、現金等価物、短期投資は2兆338億ドルです。私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資は、これらの財務諸表の発表後少なくとも12ヶ月以内に、私たちの運営費用と資本支出需要に資金を提供することができると信じています。私たちの推定は間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは予想よりも早く私たちの資本資源を使うかもしれない。

予測可能な未来には，臨床開発による我々の候補製品の推進，規制部門の承認を求め，任意の承認候補製品の商業化を求めるとともに，巨額の費用と運営損失が生じると予想される。私たちが計画した研究開発活動により、私たちの研究開発および一般と管理コストが増加すると予想される。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たら、製品の製造、販売、マーケティング、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想され、具体的にはどこで商業化するかにかかっている。私たちはまた許可証内や他の候補製品の買収を求めるための追加資金が必要かもしれない。

候補薬品の研究、開発、商業化に関連する多くのリスクと不確実性のため、私たちの運営資金需要金額を見積もることができない。私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、私たちのコスト構造を支援することができれば、株式発行、債務融資、協力、その他の同様の手配を通じて、私たちの現金需要に融資する予定です。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの株主の所有権権益は希釈されるか、または希釈される可能性があり、これらの証券の条項は、清算または他の私たちの普通株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。債務融資および持分融資に関連する可能性のあるプロトコルは、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。もし私たちが第三者との協力や他の同様の計画を通じて資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究プロジェクト、または候補製品に対する貴重な権利を放棄しなければならないかもしれない、または私たちに不利である可能性があり、および/または私たちの普通株の価値を低下させる可能性のある条項で許可証を付与しなければならないかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じて追加資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了すること、または私たちの候補製品を開発してマーケティングする権利を与えることを要求されるかもしれません。たとえ私たちが自分でこのような候補製品を開発し、マーケティングすることを望んでいたとしても。

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キャッシュフロー

次の表は、列挙された期間ごとのキャッシュフロー(千単位)をまとめている

経営活動

2022年12月31日までの年度、経営活動に用いられた現金純額は1兆421億ドル、純損失は1兆687億ドルだったが、4280万ドルの非現金費用分で相殺された。非現金料金には主に4130万ドルの株式ベースの報酬支出が含まれている。当社の純営業資産および負債の変動は1，610万ドルであり，主に売掛金，売掛金および関連側金額が1，260万ドル減少し，関連側の前払い支出やその他の流動資産や前払い支出に対応すると300万ドル増加したためである。

2021年12月31日までの年度、経営活動に用いられた現金純額は1.063億ドル、純損失は1.72億ドルだったが、4630万ドルの非現金費用によって部分的に相殺された。非現金費用には主に非現金レンタル費用、短期投資割引償却、株式補償費用が含まれています。当社の運営資産および負債純額の変動は1，940万ドルであり，主に売掛金，売掛金および関連側金額の2，030万ドルの増加と，所得税への対応が100万ドル増加したが，前払い支出やその他の流動資産が120万ドル増加し，その他の資産が110万ドル増加し，部分的に所得税の増加を相殺したためである。

投資活動

2022年12月31日までの年間で、投資活動のための現金純額が8050万ドルであったのは、主に2億288億ドルの投資を購入したが、1億483億ドルの投資満期日によって部分的に相殺されたためである。

2021年12月31日までの1年間、投資活動が提供した現金純額は1.86億ドルであり、これは主に2億626億ドルの投資満期があったが、7660万ドルの投資購入部分によって相殺されたためである。

融資活動

2022年12月31日までの年間で、融資活動が提供する現金純額は1.27億ドルであり、これは主に登録直接発売で普通株を発行した純収益から、発行コスト1億264億ドルを差し引いたためである。

株式オプションを行使した収益により、2021年12月31日までの1年間、融資活動が提供した純現金は20万ドルだった。

契約義務

賃貸借契約を経営する

レンタル支払いを運営することは、マサチューセッツ州ウォルザムにある会社本部が将来、レンタル下の最低レンタルコストを取り消すことができないことに対する約束と、第三者契約製造機関(CMO)でAllen Vir製品を生産する専用製造キットへの約束を意味する。2022年12月31日まで、私たちの経営賃貸義務の支払い総額は4，120万ドルで、その中の910万ドルは今後12ヶ月以内に満期になり、残りのお金はそれぞれのレンタル期間内に満期になります。私たちのレンタルの詳細については、総合財務諸表の付記5を参照してください。

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研究と協力協定を賛助する

2020年11月にBCMと研究協力協定(“研究協定”)を締結し，同日に発効し，Ann Leen博士の指導の下で何らかの研究活動を行う費用をBCMに支払うことに同意し，2021年1月1日から3年間継続することに同意した。研究協定は，会社に毎年BCMに総額約200万ドルを支払い，研究合意期間内に総額約600万ドルを支払うことを求めている。

購入やその他の債務

我々は、通常の業務中にCROおよび他の第三者サプライヤーと臨床試験、試験、および製造サービス契約を締結し、購入承諾または他のキャンセル不可能な義務が含まれている可能性がある。ほとんどの契約には最低購入約束が含まれておらず、私たちは書面通知後にキャンセルすることができる。キャンセル時に支払われるべき金額には、提供されたサービスに対する支払いまたは発生した費用が含まれ、キャンセルの日から1年以内に提供されるサービスのキャンセル不可債務が含まれる。このような支払いの金額と時間はまだわかりません。

私たちは、私たちが臨床、規制、ビジネスマイルストーン(状況に応じて)を達成する際に潜在的または支払いが生じるかもしれないし、あるいは私たちが様々なエンティティと締結した許可と付与協定に基づいて使用料を支払うことを要求されるかもしれません。これらの合意に基づいて、私たちはいくつかの知的財産権の許可を得ています。これらの合意に応じて支払いが必要なイベントの実現と時間の不確実性のため、現在支払わなければならない金額は固定的または確定的ではない。我々のライセンス契約の説明については、“ビジネススポンサーの研究、連携、ライセンス契約”および当社の合併財務諸表の付記8を参照されたい。

重要な会計政策と重大な判断と見積もり

私たちの総合財務諸表はアメリカ公認会計原則(アメリカ公認会計原則)に基づいて作成されています。我々の連結財務諸表および関連開示を作成する際には、総合財務諸表における資産、負債、コストおよび費用に影響を及ぼす報告金額、または資産および負債の開示に影響を及ぼす推定および判断を行う必要がある。我々は，歴史的経験，既知の傾向や事件，および当時の状況で合理的と考えられる様々な他の要因に基づいて推定し，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値の判断の基礎を構成しているが，これらの資産や負債の帳簿価値は他の源から容易に見られるものではない.私たちは持続的な基礎の上で私たちの推定と仮定を評価する。異なる仮定や条件の下で、私たちの実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。

我々の主な会計政策は、本報告の他の地方の審査総合財務諸表付記2により詳細に記載されているが、以下の会計政策は、我々の総合財務諸表の作成に使用される判断と推定に最も重要であると考えられる。

株に基づく報酬費用

私たちは従業員、コンサルタント、そして役員に制限株式と株式オプションを付与する。 我々は、付与日株式報酬の公正価値に基づいて従業員と非従業員の株式報酬を測定し、必要なサービス期間内に階層帰属基礎を用いて業績条件を実現する可能性が高いと結論した場合に、業績条件を有する報酬の株式報酬コストを確認する。サービス条件のみの報酬については、必要な従業員サービス期間内に株式ベースの報酬を直線的に支出し、これは通常、対応する報酬の獲得期間である。

株式に基づく補償費用は、我々の総合経営報告書及び総合損失報告書において、関連サービスを提供する機能又は被贈与者の賃金コスト分類又は被贈与者のサービス支払分類と同様に分類される。

私たちが初めて株式を公開する前に、私たちは各株式オプション付与と制限的普通株奨励の公正価値を推定した。著者らは初公募株前の普通株の公正価値、オプション定価モデルの入力、肝心な会計推定を考慮した。

各オプション付与の公正価値は、付与された日にBlack-Scholesオプション定価モデルを使用して推定され、このモデルは、普通株式の公正価値と、期待株価変動、オプションの期待期限、オプション予想期限に近い期間の無リスク金利、および私たちの期待配当収益率の仮定を含むいくつかの主観的仮定に基づく投入を必要とする。

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従業員と非従業員に付与されるオプションの期待期限は、“通常”オプション資格に適合する報酬の“簡略化”方法を用いて決定され、帰属日と契約期間との間の中点を用いてこれらの報酬の期待期間を算出する。無リスク金利は、奨励付与時に発効した米国債収益率曲線を参考にして決定され、期間は奨励の予想期限にほぼ等しい。私たちはまだ支払っていないし、普通株の配当金を支払うつもりもない；したがって、期待配当収益率はゼロと仮定される。

普通株の推定値

私たちが最初に株式を公募する前に、各制限された普通株奨励の公正価値は、付与された日に私たちの普通株の同じ日の公正価値から推定された。その株価を見積もる際には，オプション定価方法とゼロ値シナリオからなる混合方法を用いている。我々は、一組の基準会社の報告データの分析に基づいて、付与された報酬の変動性を決定し、これらの会社は、条項が実質的に類似したオプションを発表した。予想変動率は，この指導会社の履歴変動率測定指標の加重平均値を用いて決定した。私たちは私たちの普通株のナスダックでの取引価格が変動することを示す十分な歴史データがあるまで、そうし続ける予定だ。

私たちの普通株は初公開まで公開市場がなかったため、私たちが最近獲得できる独立第三者普通株推定値を考慮すると、私たちの普通株の歴史的推定公正価値は私たちの取締役会の承認を得た。米国公認会計士協会の会計·評価ガイドラインで概説されたガイドラインによると、補償として発行された個人持株会社株式証券の推定値一方の第三者推定会社は、オプション定価方法またはOPMまたは混合方法を用いて、我々の普通株の推定値を用意しており、両方法とも市場方法を用いて企業価値を推定している。

第三者評価の結果を考慮するほか、我々の取締役会は、最近の第三者推定日よりも遅いかもしれない通常株式の各付与日における公正価値を決定するために、様々な客観的および主観的要因を考慮している

これらの推定値には重要な判断と推定が含まれている。これらの推定値に基づく仮定は，管理層の最適な推定を表し，固有の不確実性や管理判断の応用に触れている.したがって、要因や予想結果が変化し、私たちが使用する仮説や推定が大きく異なる場合、私たちの株式ベースの報酬支出は大きく異なる可能性がある。

私たちの初公募株が終わった後、私たちの普通株の公正価値は私たちの普通株の見積市場価格によって決定されました。

新興成長型会社の地位

2012年4月5日、JumpStart Our Business Startups ActまたはJOBS法案が公布された。JOBS法案では、他の事項を除いて、“新興成長型会社”は、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができると規定している。この規定は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、新興成長型企業が特定の会計基準の採用を延期することを可能にする。新しい成長型企業として、私たちは“雇用法案”が提供した移行期間を延長して、新しい会計基準を実施することを取り返しのつかないように選択してきました

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そのため、関連日に新しい会計基準を遵守し、非新興成長型上場企業にケースベースでこのような基準を採用することを要求する。したがって、我々の連結財務諸表は、上場企業の発効日までに新たなまたは改訂された会計声明を遵守している会社と比較できない可能性がある。

私たちはJOBS法案が提供するいくつかの他の免除と減少の報告要件に依存するつもりだ。新興成長型企業としては、(I)第404条(B)条に基づいて、我々の財務報告内部統制制度について監査人の認証報告を提供する必要はなく、(Ii)上場企業会計監督委員会が通過する可能性のある強制監査会社のローテーションに関する任意の要件を遵守したり、監査役報告書に対して監査及び財務諸表(監査人議論及び分析)に関する情報をより多く提供したりする必要はない。

私たちは、(1)私たちの財政年度の最終日まで、(A)私たちの初公募株終了5周年後、(B)私たちの年間総収入が少なくとも10億ドル、または(C)アメリカ証券取引委員会の規則に基づいて“大型加速申告会社”とみなされるまで、新興成長型会社であります。これは、第2四半期最後の日まで、非関連会社が保有する私たちの普通株の時価が7億ドルを超えることを意味します。そして(2)前3年の間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。

私たちも“小さな報告会社”であり、これは私たちの非関連会社が保有する株の時価が7億ドル未満であることを意味し、最近終了した会計年度では、私たちの年収は1億ドル未満である。(I)非関連会社が保有するわが株の時価が2.5億ドル未満である場合、または(Ii)最近終了した会計年度において、我々の年収が1億ドル未満であり、非関連会社が保有するわが株の時価が7億ドル未満であれば、規模の小さい報告会社になり続ける可能性がある。もし私たちが小さな報告会社であれば、私たちがもう新興成長型会社ではない場合、私たちはより小さな報告会社が得ることができるいくつかの開示要求の免除に依存し続けるかもしれない。具体的には、小さな報告会社として、我々のForm 10-K年度報告書に最近2つの財政年度の監査財務諸表のみを公表することを選択する可能性があり、新興成長型企業と同様に、小さな報告会社は役員報酬に関する開示義務を減少させている。

最近発表された会計公告

最近発表された我々の財務状況及び経営結果に影響を与える可能性のある会計声明の記述は、本年度報告書10−K表の他の部分の総合財務諸表の付記2に開示される。

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第七A項。数量化と高質市場リスクの開示について。

規模の小さい報告会社として、私たちはこのプロジェクトを開示する必要はない。

プロジェクト8.財務諸表Sと補足データ。

我々の総合財務諸表および独立公認会計士事務所の報告は，本年度報告のF−1ページからForm 10−Kフォーマットを採用した。

項目9.Accouとの変更と分岐会計と財務情報開示の専門。

ない。

第9条。制御するプログラムがあります

情報開示制御とプログラムの評価

我々は、取引法に基づいて会社が提出または提出した報告書において開示を要求する情報が、米国証券取引委員会規則および表に指定された期間内に記録、処理、集約および報告されることを確実にするために、取引法下の規則13 a~15(E)および規則15 d-15(E)に定義された“開示制御および手順”を維持する。開示制御及び手続は、取引所法案の提出又は提出された報告書に基づいて企業が開示を要求する情報が蓄積されることを確保し、開示を要求する決定を直ちに行うために、我々の主要幹部及び主要財務官を含む我々の経営陣に適宜伝達することを目的としている。

私たちの経営陣は、最高経営責任者と財務責任者の参加の下、2022年12月31日までの開示統制と手続きの有効性を評価しました。我々の2022年12月31日までの開示制御及び手続の評価によると、我々の最高経営責任者及び最高財務官は、その日までに、我々の開示制御及び手続が合理的な保証レベルで有効であると結論した。

財務報告の内部統制

財務報告の内部統制に関する経営陣の報告

私たちの経営陣は財務報告書の十分な内部統制を確立して維持する責任がある。財務報告の内部統制は、取引法規則13 a-15(F)および15 d-15(F)において、我々のCEOおよび主要財務官によって設計または監督され、米国公認会計原則(米国公認会計原則)に基づいて、我々の財務報告の信頼性および外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供し、以下の政策および手順を含む

経営陣、最高経営責任者、財務責任者を含む監督·参加の下、トレデビル委員会後援組織委員会が2013年に発表した“内部統制-総合枠組み”(枠組み)で提供された枠組みに基づいて、財務報告の内部統制の有効性を評価した。この評価によると、我々の経営陣は、財務報告書に対する内部統制が2022年12月31日から有効であると結論した。

その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。将来的にどのような有効性評価を行うかの予測には，条件の変化により制御が不十分になる可能性がある，あるいは政策やプログラムを遵守する程度が悪化する可能性があるというリスクがある.

“雇用法案”による“新興成長型会社”の免除により、本10-K表年次報告には、我々の独立公認会計士事務所の認証報告は含まれていない。

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財務報告の内部統制の変化

本10-K表年次報告がカバーされている間、取引所法案規則13 a-15(E)および規則15 d-(E)に要求される評価に基づいて、財務報告の内部統制には何の変化もなく、これは私たちの財務報告の内部統制に大きな影響を与えたり、合理的に私たちの財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性があります。

制御措置の有効性の固有の制限

私たちの財務報告に対する開示制御と手続きおよび内部統制は、予想される制御目標を達成するために合理的な保証を提供することを目的としている。我々の経営陣は，どのような制御システムも，どんなに設計や操作が良くても，何らかの判断や仮定に基づいており，その目標が達成されることを絶対に保証することはできないことを認識している.同様に，制御の評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正行為が発見されている保証はない.

プロジェクト9 B。他にも情報です。

ない。

プロジェクト9 Cです。外国に関する情報開示検査を禁止する管轄区域。

適用されません。

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部分(三)

プロジェクト10.役員·役員職ICERSと会社管理。

第10項に要求される情報は、我々が米国証券取引委員会に提出した2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、引用により本明細書に含まれる。

プロジェクト11.行政官イー補償します。

第11項に要求される情報は、我々が米国証券取引委員会に提出した2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、引用によって本明細書に含まれる。

プロジェクト12.特定の受益者の保証所有権従業員と経営陣と関連した株主問題。

第12項の要件の情報は、2023年年次総会に関する我々が米国証券取引委員会に提出した最終委託書に含まれ、引用されて本明細書に含まれる。

プロジェクト13.特定の関係や関連取引や役員が独立しています

第13項の要件の情報は、2023年年次総会に関する我々が米国証券取引委員会に提出した最終委託書に含まれ、引用された方法で本明細書に含まれる。

第14項.元金口座TING料金とサービスです。

私たちの独立会計士事務所は徳勤法律事務所, アメリカマサチューセッツ州ボストンPCAOB監査役事務所ID34.

第14項に要求される情報は、我々が米国証券取引委員会に提出した2023年年次総会に関する我々の最終委託書に含まれ、引用により本明細書に含まれる。

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部分IV.IV

プロジェクト15.展示品、資金エーアールアイチェックリストです。

(1)連結財務諸表