tcda-20211231

誤り2021会計年度00015955850.0300978P 5 DP 1 Y0.333300015955852021-01-012021-12-3100015955852021-06-30ISO 4217：ドル00015955852022-03-25Xbrli：共有00015955852021-12-3100015955852020-12-31ISO 4217：ドルXbrli：共有00015955852020-01-012020-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2019-12-310001595585US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2019-12-310001595585アメリカ公認会計原則：他の総合収入メンバーを累計2019-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：前払いメンバーを保留2019-12-3100015955852019-12-310001595585US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-01-012020-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計原則：他の総合収入メンバーを累計2020-01-012020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：前払いメンバーを保留2020-01-012020-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2020-12-310001595585US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2020-12-310001595585アメリカ公認会計原則：他の総合収入メンバーを累計2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：前払いメンバーを保留2020-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2021-01-012021-12-310001595585US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-01-012021-12-310001595585アメリカ公認会計原則：他の総合収入メンバーを累計2021-01-012021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：前払いメンバーを保留2021-01-012021-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2021-12-310001595585US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001595585アメリカ公認会計原則：他の総合収入メンバーを累計2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：前払いメンバーを保留2021-12-310001595585SRT：累計調整有効期限調整メンバアメリカ公認会計基準：副次的事件メンバー2022-01-010001595585アメリカ公認会計基準：副次的事件メンバーSRT：累積有効期限調整バランスメンバを採用する2022-01-010001595585アメリカ公認会計基準：現金会員アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金会員アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：MoneyMarketFundsMembersアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：MoneyMarketFundsMembersアメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバー米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバー米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金会員アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金会員アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：MoneyMarketFundsMembersアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバー米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ証券メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル1メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-公認会計基準：アメリカ政府機関債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する米国-GAAP：ビジネス紙のメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバー米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：会社債務証券メンバーアメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定するアメリカ-公認会計基準：公正価値入力レベル2メンバー2020-12-310001595585アメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：現金と現金等価物のメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585米国-GAAP：ShortTermInvestmentsメンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：投資メンバーアメリカ-GAAP：公正価値は再帰的メンバーを測定する2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：派生金融商品責任メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：派生金融商品責任メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2019-12-310001595585アメリカ公認会計基準：派生金融商品責任メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：派生金融商品責任メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：派生金融商品責任メンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2021-12-310001595585US-GAAP：変換可能ノードPayableMemberアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2021-12-310001595585米国-公認会計基準：投入割引率を測るメンバーUS-GAAP：変換可能ノードPayableMemberアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2021-12-31Xbrli：純0001595585US-GAAP：変換可能ノードPayableMemberアメリカ公認会計原則：投入価格を測るメンバーアメリカ-公認会計基準：公正価値投入レベル3メンバー2021-12-31Utr：SQFT0001595585アメリカ-GAAP：家具と固定機器のメンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：家具と固定機器のメンバー2020-12-310001595585アメリカ-GAAP：機械とデバイスのメンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：機械とデバイスのメンバー2020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：リース改善メンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：リース改善メンバー2020-12-310001595585TCDA：TermLoanMembersTCDA：Term LoanTracheTwoMember2018-12-310001595585TCDA：TermLoanTracheOneMembersTCDA：TermLoanMembers2018-12-310001595585TCDA：TermLoanTracheThreeMembersTCDA：TermLoanMembers2019-12-310001595585TCDA：TermLoanMembersTCDA：TermLoanTracheFourMember2020-12-310001595585TCDA：TermLoanMembers2021-03-122021-03-120001595585TCDA：TermLoanMembers2021-03-120001595585TCDA：3回目の融資期限改訂メンバー2020-05-190001595585TCDA：3回目の融資期限改訂メンバーTCDA：液化時間メンバー2020-05-192020-05-190001595585TCDA：3回目の融資期限改訂メンバーアメリカ公認会計原則：投入価格を測るメンバー2020-05-190001595585TCDA：3回目の融資期限改訂メンバーアメリカ-公認会計基準：投入リスクを測定する自由金利メンバー2020-05-190001595585TCDA：TermLoanMembers2020-12-310001595585TCDA：HerculesCapitalIncAndHerculesTechnologyIIIメンバー2020-12-310001595585TCDA：CommonStockWarrantsExpiringMarch 2026メンバーTCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585TCDA：TermLoanMembersTCDA：公的株保証満期2026年12月2021-12-310001595585TCDA：CommonStockWarrantsExpiring 2027年5月TCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585TCDA：TermLoanMembers2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-05-220001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-05-222020-05-220001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーアメリカ-公認会計基準：債務ツール返済期間のメンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-05-222020-05-22TCDA：一日0001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーアメリカ-公認会計基準：債務ツール返済期間のメンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-05-220001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバーアメリカ公認会計基準：債務ツール返済期間の2人のメンバー2020-05-222020-05-2200015955852020-05-222020-05-220001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2021-12-310001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-12-310001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ-GAAP：高齢者の注意事項メンバーTCDA：ThreePointFiveゼロパーセントDue 2027メンバー2020-01-012020-12-3100015955852021-11-152021-11-1500015955852021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-11-152021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-11-150001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-01-012021-12-310001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2021-12-310001595585アメリカ-アメリカ公認会計基準：普通株式メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：公的保証メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：株式オプションRSUsAndESPPSharesMember2021-12-310001595585TCDA：株式オプションRSUsAndESPPSharesMember2020-12-310001595585TCDA：PreFundedWarrantsMembers2020-12-310001595585TCDA：公的保証メンバー2021-12-310001595585TCDA：公的保証メンバー2020-12-310001595585TCDA：A 2020勤務計画メンバー2020-12-310001595585TCDA：A 2020勤務計画メンバー2021-12-310001595585TCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバー2021-12-310001595585TCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバー2021-01-012021-12-310001595585SRT：最小メンバ数2021-01-012021-12-310001595585SRT：最大メンバ数2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2018年株式計画メンバー2021-07-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：2018年株式計画メンバー2021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-08-162021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：StockOptionExchangeProgramMember米国-GAAP：共有による補償補償TracheOneMember2021-08-162021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：StockOptionExchangeProgramMemberUS-GAAP：共有ベースの補償報酬送信2人のメンバ2021-08-162021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：2018年株式計画メンバー2021-08-162021-08-160001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-08-162021-08-160001595585TCDA：StockOptionExchangeProgramMember2021-01-012021-12-310001595585SRT：役員メンバーTCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバー米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2018-01-012018-12-310001595585米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2021-01-012021-12-310001595585米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2020-12-310001595585米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2021-12-310001595585米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2021-01-012021-12-310001595585米国-GAAP：制限株式単位RSUメンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTcdA：TricidaInc.ESPPMメンバー2018-06-300001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTcdA：TricidaInc.ESPPMメンバー2018-06-012018-06-300001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTCDA：従業員株式購入計画ESPPMメンバー2018-06-012018-06-300001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTCDA：従業員株式購入計画ESPPMメンバー2021-06-012021-06-30TcdA：購入期間0001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTCDA：従業員株式購入計画ESPPMメンバー2019-01-010001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTcdA：TricidaInc.ESPPMメンバー2019-01-010001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTcdA：TricidaInc.ESPPMメンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：従業員ストックメンバーTcdA：TricidaInc.ESPPMメンバー2021-12-310001595585TCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバーアメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2019-08-012019-08-310001595585TCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバーアメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2020-09-012020-09-300001595585TCDA：2018年度持分インセンティブ計画メンバーアメリカ公認会計基準：パフォーマンス共有メンバー2021-01-012021-01-310001595585米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2021-01-012021-12-310001595585米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2020-01-012020-12-310001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-12-310001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-01-012021-12-310001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバーTCDA：StockOptionExchangeProgramMember米国-GAAP：共有による補償補償TracheOneMember2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2020-09-182020-09-180001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバーアメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2019-12-310001595585US-GAAP：契約終了メンバーTCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2020-01-012020-12-310001595585US-GAAP：契約終了メンバーTCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2020-12-310001595585US-GAAP：契約終了メンバーTCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2021-01-012021-12-310001595585US-GAAP：契約終了メンバーTCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2021-12-310001595585US-GAAP：契約終了メンバーTCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2021-12-310001595585TCDA：2020年第3四半期再構成メンバー2021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2020-10-282020-10-280001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーアメリカ-公認会計基準：一般と行政費用メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：研究·開発費メンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：負債メンバーを計算すべき2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーUS-GAAP：契約終了メンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：その他の再構成メンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2019-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーUS-GAAP：契約終了メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：その他の再構成メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2020-01-012020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーUS-GAAP：契約終了メンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：その他の再構成メンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2020-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーUS-GAAP：契約終了メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：その他の再構成メンバー2021-01-012021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-GAAP：従業員サービスメンバー2021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバーUS-GAAP：契約終了メンバー2021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー米国-公認会計基準：その他の再構成メンバー2021-12-310001595585TCDA：2020年第4四半期再構成メンバー2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：保証メンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：保証メンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：転換可能債務証券メンバー2021-01-012021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：転換可能債務証券メンバー2020-01-012020-12-310001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2021-01-012021-12-310001595585米国-公認会計基準：従業員株式オプションメンバー2020-01-012020-12-310001595585アメリカ公認会計基準：国際収入サービスIRSMメンバー米国-GAAP：国内/地域メンバー2021-12-310001595585米国-GAAP：国内/地域メンバー2017-12-310001595585米国-GAAP：国内/地域メンバー2021-12-310001595585アメリカ公認会計基準：国際収入サービスIRSMメンバーアメリカ-公認会計基準：州と地方法律法規のメンバー2021-12-310001595585アメリカ-公認会計基準：州と地方法律法規のメンバー2021-12-31

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表10-K

(マーク1)


☒			1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された年次報告

本財政年度末まで十二月三十一日, 2021

あるいは…


☐			1934年証券取引法第13条又は15条に基づいて提出された移行報告

そこからの過渡期について

依頼書類番号：001-38558

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g1.jpg

TRICIDA社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)


デラウェア州			46-3372526
(登録設立又は組織の国又はその他の管轄区域)			(国際税務局雇用主身分証明書番号)

7000海岸裁判所201号スイート

南サンフランシスコ, カリフォルニア州94080

(415) 429-7800

(登録者は主に事務室の住所を実行し、郵便番号と電話番号、市外局番を含む)


同法第12条(B)に基づいて登録された証券：
クラスごとのタイトル	取引コード	登録された各取引所の名称
普通株は一株当たり0.001ドルの価値があります	TCDA	ナスダック世界ベスト市場

同法第12条(G)により登録された証券：なし

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、そうです☐ 違います。☒

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。☒

再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示すはい、そうです☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

大型加速ファイルサーバ

☐

ファイルマネージャを加速する

☐

非加速ファイルサーバ

☒

規模の小さい報告会社

☒

新興成長型会社

☐

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、違います☒

2021年6月30日現在(登録者が最近完成した第2財期の最終営業日)まで，登録者の非関連会社が保有する普通株総時価は約$である0.1当日のナスダック世界精選市場報告に基づく普通株の終値に基づく10億ドル。発行済み普通株の10%以上を有する各人が保有する普通株は除外されていることが知られており、これらの人は当社の連属会社とみなされる可能性があるからである。他の目的に対して，このような関連地位の決定は必ずしも決定的な決定であるとは限らない

2022年3月25日登録者55,397,158普通株は、1株当たり0.001ドルで、発行された。

カタログ


		ページ番号

前向き陳述に関する説明		1
	第1部
第1項。	業務.業務	3
第1 A項。	リスク要因	40
項目1 B。	未解決従業員意見	92
第二項です。	属性	92
第三項です。	法律訴訟	92
第四項です。	炭鉱安全情報開示	92
	第II部
五番目です。	登録者普通株市場、関連株主事項及び発行者による株式証券の購入	93
第六項です。	[保留されている]	95
第七項。	経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析	96
第七A項。	市場リスクの定量的·定性的開示について	107
第八項です。	財務諸表	108
第九項です。	会計と財務情報開示の変更と相違	135
第9条。	制御とプログラム	135
プロジェクト9 B。	その他の情報	135
プロジェクト9 Cです。	検査妨害に関する外国司法管区の開示	135
	第三部
第10項。	役員·幹部と会社の管理	136
第十一項。	役員報酬	136
第十二項。	特定の実益所有者の担保所有権及び経営陣及び関連株主の事項	136
十三項。	特定の関係や関係者が取引する	136
14項です。	チーフ会計士費用とサービス	136
	第4部
第十五項。	展示品と財務諸表の付表	137
第十六項。	表格10-Kの概要	140
サイン		141

前向き陳述に関する説明

このForm 10-K年次報告書には、当社の業務、運営および財務業績および状況に関する前向きな陳述と、業務運営および財務業績および状況に対する私たちの計画、目標、および期待が含まれています。本明細書に含まれる任意の非歴史的事実の陳述は、前向きな陳述と見なすことができる。前向き陳述は、一般に、“目標”、“予想”、“仮定”、“信じ”、“考慮”、“継続”、“可能”、“満期”、“推定”、“予想”、“目標”、“計画”、“可能”、“計画”、“予測”、“潜在”、“求める”、“すべき”、“目標”、“目標”、“予測”、“潜在”、“求める”、“目標、Will“、”Will“および他の同様の表現は、未来のイベントおよび将来の傾向の予測または指示、またはこれらの用語または他の同様の用語の否定である。これらの前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含むが、これらに限定されない

•私たちの費用、資本需要、追加融資需要の推定

•ヴィヴィモア(TRC 101とも呼ばれる)の将来性は、まだ開発中である唯一の研究候補薬である

•従来の承認や承認加速計画の下で、米国食品医薬品局やFDAからベラパミルの新薬申請またはNDAの承認を得ることができるかどうか

•私たちは、FDAが完全な返信で決定した欠陥と控訴拒否書で提起された問題を解決することができ、これらの問題は私たちのヴィヴィマに対する秘密協定と関連がある

•Valor-CKD試験および任意の他の非臨床または臨床研究または試験の完了または早期終了時間の予想；

•著者らの腎臓結果臨床試験の設計、Valor-CKD(TRCA-303とも呼ばれる)

•終点計，継続時間，完了時間，終点イベントの地理的分布，行っているValor-CKD実験の結果と結果報告への期待，

•我々が行っているValor-CKD実験の結果と結果

•ヴィラモの市場受容度または商業成功(承認されれば)、および医師、患者、患者権益団体、医療支払者、医療界の受け入れ度

•私たちのビラモの競争、潜在的な市場規模、および患者数の予想は、商業用途のために承認されれば、

•ヴィラモの安全性有効性臨床的利益への期待は

•私たちは、ヴェイマラベル上の任意の関連要件、制限、制限、および/または警告を取得し、維持することができる

•私たちの販売、マーケティング、流通能力、そして私たちが規制部門の承認を得たら、ビビドンを商業化する能力

•私たちは現在、未来にベラパミの製造、商業化、包装、流通について第三者と合意している

•私たちの契約製造パートナーが必要な数量と時間枠でベラパミを生産する能力に期待しています

•私たちの将来の商品コストの予想は

•私たちはキーパーソンの能力を引き付け、維持し、奨励します

•私たちはウイグル馬を含む知的財産権の保護範囲を構築して維持することができる

•私たちの知的財産権と第三者知的財産権に関する潜在的なクレーム

•私たちの知的財産権はウェリーマーに保護の期限を提供します

•私たちは追加的な資金を得るのではなく、協力を作ることができる

•流行病および流行病(新冠肺炎を含む)、地域的または地域的軍事行動(ロシアのウクライナ侵攻を含む)または自然災害が医療システム、金融市場および経済に及ぼす潜在的影響、特に私たちが行っているValor-CKD試験への影響、および

•私たちの財務表現。

これらの展望的陳述は、経営陣の私たちの経営する業務と業界に対する現在の予想、推定、予測と予測、および経営陣の信念と仮定に基づいており、将来の業績や発展の保証ではなく、既知と未知のリスク、不確定性、および場合によっては私たちの制御範囲を超える他の要素に関連している。したがって、本年度報告書10-K表の任意またはすべての展望的陳述は、不正確であることが証明される可能性がある。他に加えて、実際の結果が現在の予想と大きく異なることをもたらす可能性のある要因は、第1の部分1 Aの項に列挙された要因を含む。リスク要因“および本年度報告書10-K表の他の部分。私たちは証券投資家たちが展望的な陳述を評価する時にこのような要素を慎重に考慮することを促す。これらの前向き陳述は、本年度報告発表日までの10−K表のみを代表する。法的要求がない限り、私たちは未来に新しい情報があっても、これらの前向きな陳述を任意の理由で更新または修正する義務がない。しかし、我々証券の投資家は、本10-K表年次報告日後に時々米国証券取引委員会に提出された報告書に記載されている要因およびリスクを検討しなければならない。

第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

代謝性アシドーシスの治療により慢性腎臓疾患(CKD)の進展を緩和することを目標としている。私たちは製薬会社で、私たちの研究候補薬であるヴィヴィモ(TRC 101とも呼ばれる)の開発と商業化に焦点を当て、胃腸や胃腸の酸を結合して除去することで代謝性アシドーシスを治療することを目的とした非吸収性経口ポリマーである

長い間、糖尿病と高血圧はずっと慢性腎臓病進展の変化可能な危険要素と考えられてきた。最近，代謝性アシドーシスは，身体に酸が多すぎる深刻な状況を保持しており，CKD進展の重要な修正可能な危険因子としても決定されている。慢性代謝性アシドーシスの治療によるCKDの進展を遅らせる治療法はFDAによって承認されていない。アメリカでは約430万のCKD患者が代謝性アシドーシスの影響を受けると推定され，代謝性アシドーシスとCKD患者の代謝性アシドーシスを治療することでCKDの進展を遅らせることは重要な満足されていない医療需要と市場機会であると考えられる

著者らは現在Valor-CKD(TRCA-303とも呼ばれる)という腎臓結果の臨床試験を行い、ベラパミルが代謝性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和したかどうかを確認している。著者らのValor-CKD試験はランダム、二重盲検、プラセボ対照、イベント発生時間試験である。VALOR-CKD試験の主要な終点は初めていかなる事件が発生した時間と定義され、腎臓死亡、末期腎症或いは末期腎症を含み、或いは確定推定腎小球濾過率は40%低下し、DD 40とも呼ばれる。Valor-CKD試験の患者登録は2021年末に完了し、1480名の被験者をランダムに選択した。我々は現在、Valor-CKD試験は行政停止によって早期に終了し、2022年第2四半期に行われ、主要終点事件は引き続き2022年第3四半期に計上されると予想している。Valor−CKD試験の主な結果は2022年第4四半期初めに報告される予定である

酸塩基バランスは正常な細胞機能に重要であり、腎臓は酸塩基バランスを維持する上で重要な役割を果たしており、一部の原因は毎日正常な食物摂取と新陳代謝によって産生される酸を排泄することである。酸塩基バランスを維持するための身体の様々な戦略の1つとして，酸負荷は血清炭酸水素塩で緩衝されている。腎機能正常個体では血清炭酸水素塩レベルは22−29 mEq/Lの正常範囲に維持され，血清炭酸水素塩が22 mEq/L未満の長期では臨床的に代謝性アシドーシスと診断された。

滞留酸に対する協調多臓器適応性反応は一定期間内に血清炭酸水素塩を正常範囲内に維持する可能性がある；しかし、これらの適応性は骨喪失、窒素負平衡、筋肉質量と力喪失、及び進行性腎臓損傷を含む深刻な負の結果を産生する。血清炭酸水素塩レベルが正常範囲以下に低下し、代謝性アシドーシスの臨床診断を行う時、アシドーシスに対する防御はすでに骨格、筋肉と腎臓の損害を招く可能性がある。したがって，CKD患者では，血清炭酸水素塩は代謝性アシドーシスの測定が容易な指標であるが，身体緩衝能力の一部の状態に関する情報しか提供されておらず，確実にアシドーシスの遅延指標である可能性がある。したがって，血清炭酸水素塩濃度が正常な患者でも，正常炭酸水素血症性アシドーシスや潜在性アシドーシスを認識する必要がある。

国家と国際腎臓疾病治療ガイドラインの中ですべてCKD患者の代謝性アシドーシスを制御する重要性を言及し、これらのガイドラインは血清炭酸水素塩が22 mEq/L以下に低下した時、飲食と経口投与アルカリ干与、例えば炭酸水素ナトリウムを変えることを提案した。大多数の腎臓病学者も、代謝性アシドーシスの治療はCKDの進展を緩和し、骨格と筋肉健康を改善できることを認識した。それにもかかわらず、いくつかの回顧データベースの分析により、代謝性アシドーシスは大きく治療されていないことが示唆された。この治療ノッチはFDAが承認した代謝性アシドーシスの慢性治療が不足していることが大きく，ナトリウム感受性型併存患者を含む多くの代謝性アシドーシスとCKD患者に応用できると考えられる。著者らは、腎臓病学者はヴィヴィモの目標製品概要に対する良好な反応、及び代謝性アシドーシスの治療を通じてCKDの進展を遅らせることによる潜在的な健康と経済利益を信じ、もし承認されれば、ヴィヴィモのアメリカ市場に重要な機会を提供する。

維維霊は吸収がなく、低膨張の球形ポリマービーズであり、直径は約100ミクロンである。単一の相対分子質量の架橋ポリアミン分子である。Vevermerは胃腸中の塩酸を結合·除去するために設計されている。胃腸の酸結合と排出は代謝性アシドーシスを治療する新しい方法であり、有害な対イオンや金属を導入することはない。ウェリマー高さ

アミン含有量は、ポリマー1 g当たり約10 mEqのプロトン結合能を提供する。ポリマーの三次元構造に内蔵されたサイズ排除は、塩素をより大きな無機および有機アニオン(リン酸塩、クエン酸塩、脂肪酸および胆汁酸を含む)に優先的に結合させる。このサイズ排除機構は、大部分の結合容量がHCI結合に使用されることを可能にする。ベラパミル体内の高度の架橋度は胃腸の腫脹と総体積を制限し、目的は良好な胃腸耐性を促進することである。われわれの第3段階臨床試験では，維維馬の初期用量は1日6グラムであり，2オンスの水の懸濁液として約60 mEqの理論プロトン結合能を提供した。毎日の代謝過程における不揮発性酸負荷は体重1キロあたり約1 mEq，あるいは成人で1日50~100 mEqである。

ヴィリマーは内部で発見された新しい化学物質だ。私たちは広範な知的財産権を持っていて、私たちはアメリカで少なくとも2038年まで、オーストラリア、中国、ヨーロッパ、香港、イスラエル、日本、メキシコ、ロシアで、少なくとも2035年まで、韓国と他のいくつかの市場で、ベラパミルは少なくとも2034年までの特許保護を提供すると信じている。

私たちの戦略

著者らの戦略はビビドンの開発と商業化であり、FDAが許可した第一種としてCKD患者の慢性代謝性アシドーシスを治療することによってCKDの進展を遅らせる唯一の薬物であり、成功すれば、著者らは潜在性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和する機会を引き続き研究する。私たちの戦略の重要な要素は

•代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者のCKD進展を緩和する作用に基づいて、ベビモに対するFDAの許可を得た。

•慢性腎臓病患者の治療されていない代謝性アシドーシス結果に対する認識を高め、腎臓病学者に対して教育を行う。過去の4年間に、著者らは24件の同業者評議の出版物或いはプレゼンテーション原稿を執筆、共同執筆或いは賛助し、重点的にウィヴェリマー、及び30冊の出版物或いはプレゼンテーションを紹介し、代謝性アシドーシスの深刻な合併症及び医療保健システムに対する経済負担を重点的に紹介した。代謝性アシドーシスの疾患認識と治療に関する贈与を提供し，腎臓病学者やヘルスケア提供者のための教育サイト，代謝アシドーシスInsights.comを主催し，代謝性アシドーシスに関する資源と情報を提供した

•アメリカではヴィヴィマの商業化を実現していますもしヴィヴィモアがFDAの承認を得たら、私たちはまずアメリカでそれを商業化し、慢性腎臓病患者の治療に最も集中している腎症医師を狙う専門的な販売チームを配備する予定だ。この方法により，約70万人の代謝性アシドーシスや慢性腎症患者の多くに触れることができ，これらの患者は腎科医がケアしていると信じられている。さらに、私たちは、一次保健医、心臓病の専門家、および/または内分泌学者の機会を得るために、米国で1つまたは複数のパートナーとビビドンを商業化することを求めることができる。

•外向器開発を広げる。もし著者らがValor-CKD試験においてベラパミルが代謝性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を減速することを証明すれば、著者らは更に多くの臨床試験を行い、ベラパミルが潜在性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和する能力を評価するかもしれない。

•1つ以上のパートナーとアメリカ以外の場所でビビドンを商業化する。CKD患者の代謝性アシドーシスの流行から，ビビドンは米国以外の市場で大きなビジネス機会があると考えられる。これらの市場を解決するために、ターゲット市場でベラパミを商業化することができる国際販売の専門知識を持つ1つまたは複数のパートナーを探す予定です。

慢性腎臓疾患と代謝性アシドーシスは重大な健康危機である

CKDの概要

慢性腎臓病は重篤な疾患であり，時間の経過とともに基本的な腎機能を喪失していくことが特徴である。慢性腎臓病の最もよく見られる原因は糖尿病或いは高血圧である。CKD患者では、正常な水と電解質のバランスは維持できず、代謝最終産物、毒素と薬物の排泄が損傷した。また、いくつかの酵素とホルモンの産生と分泌は妨害される。

疾病コントロール·予防センター(CDC)のデータによると、アメリカでは3700万人がCKDを患っており、成人人口における総罹患率は約15%である。終末期腎臓疾患(ESRD)、年会費サービス(FFS)のないCKD受益者に対して、2019年の連邦医療保険支出総額は約872億ドルであり、連邦医療保険FFS総支出の23%を占めている。末期腎症患者では

2019年の医療保険関連の総支出は510億ドル。末期腎症は完全、恒久的な腎機能不全であり、腎臓透析或いは腎臓移植治療が必要である。米国では約809，000人が腎臓透析で生活しており，毎年約135，000例の新たなESRD症例が発生している。2021年の米国腎臓データシステム報告によると，2019年には約105，000人が末期腎症で死亡した。腎臓疾患の進展を遅延させ、腎不全に進展する患者の数を減少させることは、医学的に重要な必要性がある。

腎臓疾患の診断と治療の改善を助けるため、国家腎臓基金会(NKF)は慢性腎臓病を5段階に分けた。各段階のCKDの重症度は、推定された糸球体濾過率またはEGFRによって決定される。CKDの前の4段階の治療の重点はできるだけ長時間腎臓機能を保存する方法である。末期腎症は慢性腎臓病の最終段階であり、患者は通常腎臓代替治療が必要であり、即ち透析或いは腎臓移植が生存することができる。

慢性腎臓病の分期

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g2.jpg

代謝性アシドーシスの概要

長い間、糖尿病と高血圧はずっと慢性腎臓病進展の変化可能な危険要素と考えられてきた。最近，代謝性アシドーシスは，身体に酸が蓄積しすぎる深刻な状況であり，CKD進展の重要な修正可能な危険因子としても決定されている。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g3.jpg

CKDにおける代謝性アシドーシスは過剰な酸が体内に保持されている場合に発生する。酸塩基平衡は細胞の正常な機能に重要であり、多くの重要な細胞過程、代謝酵素と膜貫通輸送過程はpHに高度に敏感であるからである。腎臓は体内の酸塩基バランスを維持する上で重要な役割を果たしており，一部の原因は毎日の食事摂取やタンパク質，リン脂質，核酸の新陳代謝による酸の排泄である。腎機能が正常な人では，腎臓から産生される酸が排泄され，正味酸バランスが保たれる。酸塩基バランスのための身体の様々な戦略の一つとして，酸負荷は血清炭酸水素塩で緩衝され，一酸化炭素で滴定されている2Hと2Oはその濃度を低下させる。連続的に酸を製造する場合、生理的pHおよび正常な血清炭酸水素塩レベルを維持するためには、消費された炭酸水素塩は、腎臓から再生および/または炭酸水素塩を生成する食事成分によって補充されなければならない。緩衝が行われている酸の過程で消費される炭酸水素塩を腎臓が再生し置換する

添加した酸を排泄することで生産する。酸の排泄は2つの機序で行われ，いずれの機序も正常な尿細管機能に依存する：1)尿アンモニアの産生と排泄，2)酸(非塩素イオンに結合したプロトン)の形で酸を滴定可能に排泄する。腎機能が正常なヒトでは，酸排泄は通常代謝酸産生に適合し，正味酸バランスを維持し，血清炭酸水素塩レベルは22−29 mEq/Lの正常範囲に維持され，血清炭酸水素塩が22 mEq/Lより長期にわたって低い場合，臨床的に代謝性アシドーシスと診断される

慢性腎臓病患者は酸排出に応用できる機能腎単位の数量が減少し、酸排出能力の低下を招く。糸球体ろ過率の低下に伴い，腎臓から最終的に排出される酸は身体から発生する酸よりも少なく，残酸を招く。蓄積された酸は血漿から間質液体や細胞内空間に隔離され，タンパク質，リン酸塩および滴定細胞重炭酸塩を含む細胞緩衝液に結合する。しかし，酸塩基バランスを保つためには，最終的に体内に蓄積された酸の代わりに，消費した炭酸水素塩を酸滴定する必要がある。そのため、筋肉中のタンパク質は、蓄積された酸を排泄するのに必要なアンモニウムを生成するために消費され、COの炭酸水素塩の代わりに滴定を助けるために新陳代謝されて炭酸水素塩を生成する2 Hと2Oは蓄積した酸からなる。持続的な筋蛋白質分解により筋質が低下し，筋機能や力が低下する。また，骨塩基とミネラルが結合して酸を緩衝し，その過程での消費を招き，積酸の悪影響を軽減したが，骨鉱物質含有量や骨強度の低下を招いた

尿細管は、細胞内、管腔内および血液pH、ならびに血液および管腔内炭酸水素塩レベルおよび血液COを監視することができる複数のセンサを含む2それは.これらのセンサーの低血pH(酸血症)環境下でのエフェクター機能はHを引き起こす+排泄は直接尿細管輸送体を介して、或いは間接的に傍分泌ホルモン、特にエンドセリン-1、アンギオテンシンIIとアルドステロンを刺激し、これらのホルモンは逆に酸排出を促進する尿細管輸送機序を上昇させる。これらの酸排泄を促進する機序は当初適応的であったが，これらの機序が長期的に関与すると不適応となり，酸産生洋食が提供する慢性酸挑戦のように腎機能低下を招く可能性がある。

これらの代謝性アシドーシスに対する多臓器協調適応性反応部分はCKD患者のアシドーシスを是正し、そして一定時間内に血清炭酸水素塩を正常範囲内に維持する可能性があるが、これらの適応性反応は深刻な負の結果があり、骨損失、窒素負平衡、筋肉質量と力喪失、及び進行性腎臓損傷を含む。推論として，血清炭酸水素塩レベルが正常範囲以下に低下し代謝性アシドーシスの臨床診断を行った場合，アシドーシスに対する防御は骨，筋肉，腎臓の障害を招いている可能性がある。したがって，CKD患者では，血清炭酸水素塩は代謝性アシドーシスの測定が容易な指標であるが，身体緩衝能力の一部の状態に関する情報しか提供されておらず，確実にアシドーシスの遅延指標である可能性がある。したがって，血清炭酸水素塩濃度が正常な患者の潜在的アシドーシスを識別·治療する必要がある。

慢性腎症患者では酸(H)+)多様な生物学的戦略によって保存を軽減する

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g4.jpg

代謝性アシドーシスの罹患率

慢性腎臓病患者の代謝性アシドーシスの罹患率と重症度は腎機能の低下に従って次第に上昇する。著者らは代謝性アシドーシスの罹患率は約1，100万と2期CKD患者の8%、約1，600万CKD患者の13%、及び約120万CKD患者(非透析患者)の36%と推定し、それによってアメリカ代謝性アシドーシスとCKD患者の総罹患率は約430万である。

代謝性アシドーシスはアメリカの約430万CKD患者に対して健康リスクとなっている

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g5.jpg

臨床の現状

国内と国際腎臓疾患治療ガイドラインでは、慢性腎臓病患者の代謝性アシドーシスを制御する重要性が指摘されている。NKFの腎臓疾患結果品質イニシアティブ(KDOQI)ガイドラインと国際腎臓病学会：全世界結果(KDIGO)を改善するガイドラインは、CKD患者の血清炭酸水素塩濃度は22 mEq/L以上に維持すべきであることを提案した

著者らは、いくつかの展望性の臨床研究により、代謝性アシドーシスの治療はCKDの進展を遅らせることができ、しかも多くの回顧性研究は代謝性アシドーシスとCKD進展リスクとの関係に定性と定量的な証拠を提供し、広範なベースラインeGFRsと血清炭酸水素塩レベルに関連すると信じている

特に，5つの前向き試験(Garneataら，2016年；de Bruito−Ashurstら，2009年；Phisitkulら，2010年；Dubeyら，2018年；Di Iorioら，2019年)は，3~5期のCKDと代謝性アシドーシス患者を検討し，3種類の異なる介入措置(極低蛋白食，炭酸水素ナトリウム内服と経口クエン酸ナトリウムを含む)が血清炭酸水素塩を増加させた後，CKDの進展が遅いことを明らかにした。血清炭酸水素塩の増加は、末期腎症および/またはEGFRの著しい低下を経験した患者の減少を含む臨床結果の改善をもたらす。また，Gorayaらの2013年と2014年およびMahajanらが2010年に報告した臨床試験では，高血圧腎症2−4期CKD患者では，炭酸水素ナトリウムや果物や野菜に富む低蛋白食により血清炭酸水素塩レベルが増加し，腎臓損傷のマーカーを減少させ，EGFRの低下を緩和することが示唆されている。これらの試験はオープン試験であり，一般に糖尿病，心不全，水腫症，高血圧暴走，肥満，心血管疾患の臨床エビデンスや他の疾患の患者は含まれていないことを指摘すべきである

ナトリウム感受性型の併存に関与している。したがって，これらの試験中の患者は代謝性アシドーシスや慢性腎症患者の全体像を完全に代表することはできない。約90%の末期CKD患者はナトリウム感受性型が併存していると推定されている。

すでに発表された4つの大型遡及性データベース分析により、比較的に高い血清炭酸水素塩レベルと慢性腎臓病の進展が遅いとの間に関連があり、ベースラインEGFR及び年齢、性別、蛋白尿、高血圧と糖尿病などの他の要素と関係がないことを示した(Dobreら、2013年；Raphaelら、2011年；Shahら、2009年；Tangriら、2011年)。この4つの異なるCKD患者の列の中で、分析はすべて血清炭酸水素塩レベルが正常なCKD患者より低い臨床結果を示した(即ち、

現在，FDAが承認した代謝性アシドーシスに対する慢性療法はない。腎臓疾患治療ガイドラインは、血清炭酸水素塩が22 mEq/L以下に低下した場合に代謝性アシドーシスを治療することを提案するが、FDAによって承認された治療方法が乏しい場合、医師は、酸滞留を軽減するために食事を変更することのみを提案するか、または炭酸水素ナトリウムのような未承認の非処方薬サプリメントを提案することしかできず、これらのサプリメントは、安全性、有効性、および他の薬剤との相互作用の評価を含む厳格な臨床検査を受けていない

回顧データベースのいくつかの分析では，代謝性アシドーシスが一般的であるにもかかわらず，治療が大きく得られていないことが示唆された。最近の慢性腎症患者の代謝性アシドーシスの診断率と治療率の分析から，十分な診断も十分な治療も得られていないことが示唆された。ASN腎臓週間2019年会議で，タングリー博士はSymphony Health Solutions統合データセンターからのデータ分析を紹介した®CKD患者の代謝性アシドーシスの診断および治療率を定量化したIDV。この約87，000名の患者からの分析では，実験室で代謝性アシドーシスと慢性腎臓病が確認された患者のうち，21%の患者のみが代謝性アシドーシスと診断され，そのうち15%のみが代謝性アシドーシスの治療を受けていることが示唆された

また3つの分析から，代謝性アシドーシスと慢性腎症患者の10%未満のみが経口塩基性サプリメントを使用していることが示唆された。慢性腎不全コホート研究(Dobreら，2012年)のデータ評価では，慢性腎不全と血清炭酸水素塩レベル22 mEq/Lの1，039名の患者のうち，3%未満の28名のみがアルカリ補充剤の内服を受けていた。カナダマニトバ省成人の遡及性コホート研究(Tangri 2022，文書データ)では，CKD患者3223名のうち，血清炭酸水素レベルが12−22 mEq/Lの患者のうち，8.7%未満の人のみが経口アルカリ補充剤を受けていると結論した。カナダ医療システムはその処方に経口塩基性サプリメントを含むため，分析は経口塩基性サプリメントのコンプライアンスを評価することを含む。データによると，これらの患者の85%が2年後に経口アルカリ療法を中止した。TRCA−301臨床試験に参加した代謝性アシドーシスや慢性腎症患者では，アルカリ補充剤経口投与の使用率は研究被験者の8.8%(Wessonら，2019年)未満であった。

代謝性アシドーシスと慢性腎症患者の経口投与塩基使用量が低い

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g6.jpg

著者らの初歩的な研究により、大多数の腎臓病学者は代謝性アシドーシスの治療が腎臓疾病の進展を遅らせる重要性を理解しているが、しかし実際の治療率に対する分析により、この認識は実際の診断と治療の間に深刻な差があることを表明した。この差はFDAが承認した代謝性アシドーシスの慢性治療法が乏しいためと考えられ，それらのナトリウム感受性併存患者を含む多くの代謝性アシドーシスとCKD患者に応用可能である

経口アルカリ性サプリメント使用量が低い原因は，盲法，無作為，プラセボ対照臨床試験からの支持性データが乏しいことである可能性があり，これらの未承認サプリメントの有効性と安全性が確認されている。厳選した患者群での臨床研究では，経口アルカリ補充剤は代謝性アシドーシス患者のCKDの進展を遅らせることが示されているが，最近の2つの多中心プラセボ対照研究では臨床で通常使用されている炭酸水素ナトリウム用量，すなわち0.5~1.0 g，1日3回を使用しており，両者の活性群とプラセボ群の平均血清炭酸水素塩レベルの差は小さく(2年後の差は約1 mEq/L)，炭酸水素ナトリウム治療の臨床的メリットも示されていない(2020年の炭酸水素ナトリウム研究グループ，Melamedら，2020)。これらの試験で使用される炭酸水素ナトリウム用量は十分ではない可能性があり、積極的に治療した対象およびプラセボ治療の対象において血清炭酸水素塩の十分な分離を達成するのに十分ではない可能性がある。これらの用量の選択は，ナトリウムへの有害な影響の懸念から，特にCKD患者集団では，ナトリウムを経口塩基性サプリメントとともに服用している可能性がある。炭酸水素ナトリウム1グラム当たり274ミリグラムのナトリウムを提供することができる。

約90%の末期CKD患者は高血圧、心血管疾患、心不全或いは水腫などのナトリウム感受性の併存疾患を有し、ナトリウムの飲食を制限する必要がある。KDIGOガイドラインはCKD患者が毎日2グラム未満の総ナトリウムを摂取することを提案したが、CDCのデータによると、アメリカの平均食事は1日約3.4 gのナトリウムを含む。血清炭酸水素ナトリウムレベルを2~3 mEq/L増加させるためには，4~6 gの炭酸水素ナトリウム(80 kgの患者では)を摂取する必要があり，患者の日常摂取量を1.1~1.6 g増加させることが証明されている(Abramowitzら，2013年)。

経口補塩基が全体の健康と福祉に及ぼす影響もさらに評価する必要がある。最初の多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照の経口炭酸水素ナトリウムとプラセボ対照試験の一つ(2020年重炭水化物研究グループ)はイギリス国家健康研究所(NIHR)の委託で行った

慢性腎臓病および軽度代謝性アシドーシスを有する高齢者に対する経口炭酸水素ナトリウムの臨床的および費用効果を評価する技術評価計画。この試験では，血清炭酸水素塩濃度4期または5期慢性腎臓病の非透析患者300名を募集した

いくつかの臨床試験で炭酸水素ナトリウム治療が胃腸耐性、血圧と容量状態に与える影響を観察した。例えば，Dubeyらが2018年に行った無作為，プラセボ対照，開放ラベルの単部位研究では，炭酸水素ナトリウム治療6カ月の耐性はプラセボに劣る。この研究は更に広範な代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者群を評価し、それらのナトリウム感受性型併存患者を含む。全体的に，炭酸水素ナトリウム群では対照群と比較して有害事象が発生した被験者が有意に増加した(p=0.01)。経口炭酸水素ナトリウムの安全性研究では，プラセボと比較して炭酸水素ナトリウム群の利尿剤の使用量が有意に増加したにもかかわらず(p=0.008)，より多くの被験者に胃腸副作用，液体滞留，高血圧の悪化が認められた。

ナトリウムをベースとしたアルカリ補充剤の使用も，多くのCKD患者の治療に重要な他の薬剤の有効性に影響する可能性がある。特に、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系阻害剤、あるいはRAASIは、CKDの進展を遅らせることが証明されている少数の薬物の一つである。高いナトリウム摂取量はRAASIの有効性の有意な低下に関与していた。Lambers Heerspinkおよびその同僚の研究(Lambers Heerspinkら，2012年)は，アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)治療を受けた患者とRAASI治療を受けていない患者の低，中，高レベル24時間ナトリウム/クレアチニン比への影響を評価した。彼らは，ARB治療の腎臓や心血管保護作用は，非RAASI治療と比較してナトリウム摂取量の大きい被験者で減弱したため，ナトリウム摂取量が最も高い被験者では，硬腎や心血管結果に対する治療の影響は完全に消失したと結論している。約70%のCKD患者はRAASI治療を受けて彼らの高血圧をコントロールした。

代謝性アシドーシスを治療するために安全かつ有効であることが証明されている薬物が不足していることから，米国では代謝性アシドーシスや慢性腎臓病を有する約430万人の患者では，FDAが許可した薬物の代謝性アシドーシスの慢性治療への医学的需要が深刻に不足していると考えられる

私たちの解決策はヴィヴィリマーです

維維霊は新しい非吸収経口ポリマーであり、塩酸を胃腸に結合させ、糞便排泄によって体内から除去し、体内の総酸量を減少させることを目的としている。維維霊は水中懸濁剤として経口投与した。Vevermerは、追加のナトリウムまたは他の対イオンを産生することなく胃腸内の酸を除去することができ、承認された場合、Vevermerは、高血圧、浮腫、および心不全などの一般的なナトリウム感受性共疾患を有する患者を含む代謝性アシドーシスおよび慢性腎臓病患者の慢性治療を可能にする。

ヴィヴィレマー目標製品の概要

我々は，以下の製品シリーズに対してVeverimerを設計した

•代謝性アシドーシスの有効な治療：十分な量の酸を組み合わせて除去し、大多数の患者の血清炭酸水素塩レベルを臨床的に有意に増加させる。著者らの腎臓結果臨床試験の結果によると、Valor-CKD、ベラパミルも代謝性アシドーシスの治療を通じてCKDの進展を遅らせる可能性がある。

•耐性良好：著者らの長期TRCA-301 e試験結果によると、患者が報告した胃腸関連不良事象の発生率はプラセボと類似している。このような事件は一般的に軽微で、自己制限であり、ベラパミルの投与量を調整する必要はない。

•多くの患者に適用され、ナトリウム感受性型合併症患者を含む：代謝性アシドーシスの治療は、ナトリウム或いは他の対イオンを輸送する必要がない。

•他の薬物と互換性がある：よく見られるCKD薬物の同時服用を許可する。ウィヴェリマーの独特な特性は、システム吸収を防止するために設計された粒子サイズと、HCIに高い選択的なサイズ排除を提供することとを含む。

•便利で、1日1回の経口投与：我々のTRCA-301/TRCA-301 e試験では、被験者は3 g、6 gまたは9 gを自己投与して2オンスの水に懸濁し、1日1回、全体的なコンプライアンスが高かった。

•室温安定性：商業材料の室温での賞味期限が24カ月と予想されていることは，登録安定性研究が行われているデータに支持されており，これらのデータは，ヴィヴィマが室温で少なくとも36カ月安定していることを示している。

ヴィヴィリマー作用機序

人体は毎日正常な食べ物の摂取と新陳代謝によって酸を産生する。酸の源には，日常食中のタンパク質，リン脂質，核酸の摂取や代謝が含まれる。毎日の代謝過程における不揮発性酸負荷は体重1キロあたり約1 mEq，あるいは成人で1日50~100 mEqである。塩基補充の以前の研究により、1日に産生される酸の40%~80%(20~80 mEq)は、血清炭酸水素塩レベルを増加させることが示されている(de Brito−Ashurstら、2009年；Phisitkulら、2010年)。

維維霊は吸収がなく、低膨張の球形ポリマービーズであり、直径は約100ミクロンである。単一の相対分子質量の架橋ポリアミン分子である。ウィヴェリモは胃腸中の塩酸を結合して除去するために設計されている。胃腸の酸結合と排出は代謝性アシドーシスを治療する新しい方法であり、有害な対イオンや金属を導入することはない。ウィヴェリマーの高アミン含有量は、ポリマー1グラム当たり約10 mEqのプロトン結合能を提供する。ポリマーの三次元構造に内蔵されたサイズ排除は、塩素をより大きな無機および有機アニオン(リン酸塩、クエン酸塩、脂肪酸および胆汁酸を含む)に優先的に結合させる。このサイズ排除機構は、大部分の結合容量がHCI結合に使用されることを可能にする。ベラパミル体内の高度の架橋度は胃腸の腫脹と総体積を制限し、目的は良好な胃腸耐性を促進することである。われわれの第3段階臨床試験では，維維馬の初期用量は1日6グラムであり，2オンスの水の懸濁液として約60 mEqの理論プロトン結合能を提供した。

ベラパミルの作用機序は以下のとおりである

ウィーリーマー行動メカニズム

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g7.jpg

ウェリーマー臨床開発計画

概要

ヴィヴィモ開発計画は最初にFDAの加速承認計画に基づいてヴィヴィモの承認を得るために設計された。そこで，著者らが完成した臨床試験は，ベースラインと比較した血清炭酸水素塩の変化を評価することを目的とした。血清炭酸水素塩はCKD進展の減速を合理的に予測することが可能であるため，適切な代替終点であると考えられる。承認計画を加速する一部として、FDAは著者らに検証性上場後の試験を開始し、ビヴモのCKD進展に対する臨床利益を検証と記述することを要求した。我々のビビドン開発計画では，安全性および有効性試験は，完成した135人の被験者の1/2期試験，TRCA−101，完成した217人の被験者の3期臨床試験，TRCA−301，完成した196人の被験者の3期伸長試験TRCA−301 e，および我々が行っている腎臓結果試験Valor−CKDを含む。

TRCA−101 1/2期臨床試験

2016年、135人の被験者、マルチセンター、ランダム、二重盲検、プラセボ対照の1/2段階試験であるTRCA-101を完了した。CKD分期は3期または4期であり、血清炭酸水素塩レベルが12~20 mEq/Lの被験者はランダムに2群に分けられ、それぞれプラセボまたは4種類の異なる用量のビビドン(1.5、3または4.5 g、1日2回または6 g、1日1回)の治療を2週間受けた。使用したプラセボの外観と重量はベラパミルとは異なる。したがって，いずれの研究においても，研究場所やCROでは研究薬に関連する責任者は実験中に他の責任はなく，非盲目に指定されている。全試験過程において，調査者，被験者および他のすべての現場とCROスタッフは盲目であった。試験の主な目的はヴィヴィモの安全性と耐性を評価することであり、副次的な目標はその治療効果を評価することである。ウィリマーは耐性が高い。治療および治療を完了したすべての対象の緊急有害事象(TEAE)は軽度または中等度であり、深刻な有害事象はなかった。最もよく見られるTEAEは下痢であり，ベラパミルで治療した被験者の20.2%が下痢を報告していたが，プラセボ群の被験者では12.9%が下痢を報告していた。すべての下痢症例は軽微であり，自己制限性であり，治療を必要としなかった。ビビタモは維維が標的効果を表明する血清パラメータに明らかな影響がなく、バイタルサイン或いは体重にも明らかな影響がない。治療開始24~72時間では，すべてのベラパミル治療群の血清炭酸水素塩レベルが統計学的に有意に上昇した。治療14日後、ベラパミル治療群の血清炭酸水素塩レベルはベースラインより平均2.95~3.83 mEq/L上昇した, ベラパミル連合群の血清炭酸水素塩は平均3.3 mEq/L上昇した。これらの結果はすべて統計的に有意であった(p値

両群の平均レベルは投与中止2週間後にベースラインに近いレベルに回復した。この試験の結果は“米国腎症学会臨床雑誌”(Bushinskyら，2018年)に発表された。

TRCA−301第3段階臨床試験

2018年には、217人の被験者、マルチセンター、ランダム、二重盲検、プラセボ対照の第3段階試験であるTRCA−301を完了した。被験者は3 b期または4期慢性腎臓病であり，血清炭酸水素塩レベルは12~20 mEq/Lであり，東欧は190人，米国は27人であった。被験者は、4：3の割合でランダムに1日1回の治療、または1日1回、または1日1回、またはビビドンまたはプラセボを服用した。活動群の被験者は最初に6 gのビビドンのqd用量を受け、試験中に用量(3、6、9 gのビビドンqd)を盲目的に調整し、血清炭酸水素塩を正常範囲内に維持しようと試みた。試験期間中、被験体は、用量が安定していることを前提として、既存の経口アルカリ剤の継続投与を許可された。この研究で使用されるプラセボ用量およびブラインド治療レジメンは、TRCA−101に準拠するレジメンと同様である。

試験の主な終点は，12週間の治療終了時に血清炭酸水素塩レベルが少なくとも4 mEq/L増加するか，または22~29 mEq/Lの正常範囲に達することである。試験の副次的な終点は，12週間の治療終了時の血清炭酸水素塩とベースラインの変化である。主要と副次的な終点はすべて有意レベルに達した(p

ウィヴェリマー耐性は良好であり，各群の95%以上の被験者が試験を完了した。実験中に2人が死亡し，この2人ともプラセボ群で発生した。両群の深刻な不良事件の発生率はすべて比較的に低く、しかも均衡であった。深刻な不良事件のタイプは研究者群の予想されるタイプと一致し、試験調査員、医学監視員或いは薬物安全と薬物警戒グループの評価はいかなる深刻な不良事件は治療と関係がないと評価した。最もよく見られる治療関連有害事象は軽度から中等度の胃腸疾患であり，プラセボ群では5.4%の被験者が発生し，ベラパミル治療を受けた被験者では12.9%に発生した。試験では，治療に関連する胃腸不良事象は，下痢，腹部膨満感，嘔気，便秘を含む複数の被験者に発生した。複数の対象において発生した治療に関連する唯一の他の有害事象は、感覚異常(プラセボ群の1.1%の対象およびビビドン治療群の0.8%の対象)であった。ベラモはウィラの標的効果を示す血清パラメータに明らかな影響を与えなかった。2名の被験者の血清炭酸水素塩レベルは一時的に上昇し、30 mEq/Lより大きい、または0.9%と定義された。レジメンで規定された用量アルゴリズムによるベラモアの中止は、これらの被験者の血清炭酸水素塩の正常化をもたらす。

TRCA-301 E延期試験

2019年には，TRCA−301試験のブラインド法延長40週間であるTRCA−301試験の12週間のTRCA−301 eを完了した。196人の被験者(196人；94.2%)(ベラモア群114人、プラセボ群82人)がTRCA-301試験から拡張試験に進む資格があることを選択し、資格があった。ベラモア群111名の被験者(111名；97.4%)とプラセボ群74名の被験者(90.2%)は1年間の治療コースを完成した。TRCA−301 e試験では，179名の被験者が東欧に位置し，17名が米国に位置した。

TRCA−301 e試験の主な終点は，ベラモの長期安全性の評価である。ヴィヴィモア群とプラセボ群では，類似した緊急治療有害事象発生率(81.3%対80.2%)，より少ない重篤な有害事象(1.8%比4.9%)，および中止をきたす有害事象(0対1.2%)が観察された。また，ベラモア群(プラセボと比較)では，研究治療を中止した被験者は少なく(2.6%対9.8%)，胃腸有害事象の発生率も低かった(21.4%対25.9%)。試験調査員，医学モニタリング者あるいは薬物安全と薬物警戒グループは，薬物研究に関連する深刻な有害事象を評価しなかった。TRCA−301 E試験の統計的分析計画はまた、52週間の総合治療中に、任意の原因で死亡した死亡、腎臓代替治療またはEGFR値の50%低下(合わせて)を含む任意の事象が最初に発生した時間の安全性分析を規定している。プラセボ群の方がベラパミル治療の被験者と比較してDD 50に達する時間が短かった(p=0.0224)

TRCA−301 e試験の二次終点は，血清炭酸水素塩レベルおよび身体機能に対するヴィヴィモの主観的および客観的指標への影響の持続性を評価した。すべてのデータは統計学的有意差を達成した。ベラパミル治療を受けた対象では、12週目および52週目に、血清炭酸水素塩が少なくとも4 mEq/Lまたは正常化した対象の割合が類似していた(それぞれ61%および63%)。同様に

ベラパミル治療の対象は、ベースラインから12週目および52週目までの血清炭酸水素塩の変化幅が類似していた(それぞれ4.6 mEq/Lおよび4.7 mEq/L)。しかし，プラセボ群の対応値は安定しておらず，12週目から52週目(22%と38%，それぞれ1.8 mEq/Lと2.7 mEq/L)に増加した。身体機能の測定は，KDQOL身体機能調査と重複した椅子立位テストに対する自己報告の反応により評価した。ビビモア群のベースラインから治療終了時までのKDQOL身体機能調査に対する自己報告反応の改善はプラセボ群(−0.7点)と比較して有意に大きく(11.4点)，両群間の差は12.1点(P)であった

臨床薬理学研究

ビビドンは系統的に吸収されていない；したがって、薬物相互作用またはDDiSに対する潜在力は、胃腸で発生する薬物相互作用(すなわち、胃pHの瞬間的な上昇による直接結合または間接影響)に限定される。健常被験者におけるベラパミルの体外投与によるDDIS治療の可能性を評価した

16種類の異なる相対分子質量と異なる電荷の薬物を用いてビビドンに対して体外結合実験を行った。両薬物(速尿，アスピリン)に対するヒトDDI研究では，ベラパミルが体外でベラパミルと最も多く結合していることが示されている。胃腔内に置かれた微小電極pHプローブを用いて，健常被験者において胃pHに対するビビドンの影響を連続的に測定した。ヒトDDI研究は，pH依存性の3種類の経口薬(ダビカトランド，速尿，ワーファリン)を用いて行った。

ウィヴェリマーは、インビトロで試験されたいかなる正電荷、中性または両性イオン薬にも結合しない。3つの小さな(分子量)と結合しています

絶食および摂食被験者では，ビビドンは胃のpHをそれぞれ約3および1.5 pH単位増加させた。胃液pHの上昇は一時的であり，絶食と摂食条件下では服薬後1時間以内にピークに達し，約1.5時間と約3時間後にベースラインレベルに回復した。オメプラゾールの有無では，ベラパミルの胃pHへの影響は類似していた。弱酸や弱塩基経口薬の生物利用度は胃液pH変化の影響を受ける。そこで，健常ボランティアで行ったヒトDDI研究では，速尿(弱酸)，ダビカトラン(弱塩基)，ワーファリン(弱酸)の3種類のpH依存性を有する薬剤を用い，ベラパミルによる胃pH一過性上昇の臨床的関連性を評価した。これらの薬は

我々のDDI研究結果から，直接結合作用によるものでもpH感受性によるものであっても，ベラパミルとの併用投与の用量分離を推奨する必要はないと考えられた。ヴィビドンを推奨する投与量は，他の経口薬を含まないいかなる用量分離推奨も合理的であると考えられる。しかし，ヴィヴィモがFDAによって使用が承認された場合，処方情報のヴィヴィルモと他の経口薬との併用に関する最終的な説明はFDAの審査と承認を受ける。

ウィヴェリマー非臨床研究

著者らは体内と体外研究を行い、ベラパミルの作用機序、薬理、薬物動態学と毒理学を評価した。体外と体内薬理学的研究により、ベラパミポリマーは強いプロトンと塩素イオンの結合と滞留能力を有し、塩酸を体内から排出させることが明らかになった。体外研究により、胃腸の異なる区画のpH値、輸送時間とイオン含有量をシミュレーションする条件下で、ベラパミルは選択的に塩素を結合と保持できることを表明した。ベラパミルが体外で観察した塩素に対する顕著な結合能力と選択的に体内の薬理効果に転化した。ベラパミルの除酸作用により平均血清炭酸水素塩濃度が用量依存的に増加し，アデニン誘導腎症および低血清炭酸水素塩のラットで観察された。対照群と比較して糞便中の塩化物の有意な増加はベラパミルが保持していることを示している

ラット消化管輸送過程における機能完全性。中枢神経系、呼吸系、心血管系および胃腸系の安全薬理学的評価では、経口投与量4 g/kg(中枢神経系、呼吸系)および2 g/kg(Gi)のラットおよび2 g/kgのイヌ(心血管)のベラパミルに関連する副作用は認められなかった。ラットと犬は単用量の放射性標識薬物を経口投与した後、胃腸はベラパミルに対する吸収が不足した[14 C]Vevermerは、vevermerの物理化学的性質と一致する(水および有機溶媒に不溶であり、平均粒径が100ミクロンであり、および粒子安定性)。繰り返し投与し，ラットで26週間，イヌで39週間持続したGLP毒理学的研究では，ウィグルの毒性は低く，耐性は良好であった。男性或いは女性生殖器官に影響がなく、局部GI耐性は良好であった。慢性毒性研究において、ラットと犬では観察されない副作用レベル、すなわちNOAELは、最高用量は2 g/kg/日であり、この用量は提案されたヒト最高用量9 g/kg/日の13倍(60 kg患者は0.15 g/kg/日)である。また、このポリマーはA、D 2、D 3、Eのような脂質溶解ビタミンの吸収に影響を与えないことが確認され、生殖毒性研究により、このポリマーは母体生殖機能に悪影響を与えないことが明らかになった。ベラパミルのNDAを再提出した後，妊娠ラベル言語における胚胚発育と奇形データをFDAと検討する予定である。ベラパミルの非吸収性により，これらの議論は期待ラベル中の妊娠リスク宣言に何の変化も生じないと予想される。遺伝毒性研究で評価を行ったところ，ビビドンには変異原性や変異原性はなかった。ビビドンの非吸収特性に鑑み、著者らはFDAによる生育と早期胚胎発育(第I部分)と周産期/出生後発育(第III部分)の生殖毒性と発ガン性研究の免除を得た。

ヴェラパミー制御経路

著者らの規制目標は著者らのValor-CKD試験のデータに基づいてFDAによるヴィヴィモの承認を得ることであり、この試験は維維馬が代謝性アシドーシスとCKD患者の代謝性アシドーシスの治療を通じてCKDの進展を緩和することを証明すると信じている。

われわれはこれまで2019年8月に加速承認計画によりわれわれの新薬申請であるNDAを提出し，われわれのTRCA−301/TRCA−301 e試験データに基づいて，血清炭酸水素塩代替マーカーに対するヴィヴィマの治療効果を示した。2020年8月，我々はFDAの完全返信，すなわちCRLを受信した.CRLに基づいて、FDAは、血清炭酸水素塩代替マーカーに対するビビドンの治療効果の幅および持続性に関するTRCA−301/TRCA−301 E試験以外のデータを求め、示された効果の大きさが臨床的利益を合理的に予測する可能性があるかどうかに注目している。また，CRLはこの治療効果が米国人口や米国の医学実践に適しているかどうかを疑問視している。FDAは，TRCA−301/TRCA−301 e試験の結果が東欧の高登録試験地点によって推進されているため，調査結果の信頼性を懸念している。

2020年12月，新薬オフィス(OND)にTRCA−301/TRCA−301 e試験で見られる血清炭酸水素塩変化の幅がCKDに関連する代謝性アシドーシス治療の臨床的利益を合理的に予測することが可能であることを求める本格的な論争解決要請，あるいはFDRRを提出した。2021年2月、ONDはADLと略称する控訴反駁返信を発表した。ONDは，TRCA−301/TRCA−301 e試験が統計学的に有意な血清炭酸水素塩終点に達したことを認めたが，血清炭酸水素塩レベルのこれらの増加の幅または持続時間は，ベラモ治療の使用が合理的に明らかなCKD進展の減少を提供する可能性を決定するのに十分ではないと結論した。また，ONDでは，予想される検証性試験Valor−CKDがCKDの進行が遅い13%の力不足が検出された。ONDは十分盲法への懸念にも注目し，試験結果は単一地点の影響を強く受け，TRCA−301/TRCA−301 e試験の多くの地点は東欧であり，薬物や食事に伴うビビドンに対する治療反応に影響を及ぼす可能性があり，米国患者群への適用の懸念を引き起こしている。CRLとADLに基づいて，血清炭酸水素塩データのみに基づいてベラパミルの承認を求めることは現実的ではないとは考えられず，Valor−CKD試験の結果データからベラパミルの承認を求めることに注目した

従来の承認の要求を満たすために、著者らは、FDAがヴィヴィモの全体的な利益-リスク関係を評価し、ヴィヴィマのラベルに十分な情報を提供することを可能にするために、臨床治療効果と安全性に関する十分なデータをFDAに提供することを要求される。多くの場合、FDAは候補製品の治療効果を証明するために、十分かつ良好に制御された少なくとも2つの3期臨床試験を必要とする。Valor-CKD実験のDD 40の主要終点に関する積極的な結果と，我々がこれまでに提出したTRCA-301/TRCA-301 e実験データは，我々のNDAを従来の承認経路で再提出する可能性があると信じている.

Valor-CKD実験から結果を得た後，再びFDAと接触する予定である.その時、私たちは秘密協定を再提出する可能性のある様々な選択について議論するつもりだ。FDAがValor-CKDデータを受け入れて従来の承認をサポートするかどうかは、研究を行っている国および地域の研究結果の一致、米国または地域からの患者の絶対数および割合、研究結果の米国人口および米国の医療実践への適用性、単一の臨床試験に基づく承認とFDA政策との整合性、および十分に完全かつ解釈可能なデータを提供するための単一の臨床試験に基づく承認の十分性について、データの頑健性および多くの他の要因に依存するであろう。肝心な治療効果の分析に必要なデータ損失のリスクを下げ、そして試験の完全性を維持する。Valor−CKD試験で提供されたデータに加えて，ベラパミルNDAの再提出と承認には追加の臨床データが必要となる可能性がある。

私たちが行っているValor-CKD腎臓結果試験は

Valor-CKD試験の方案は慢性腎臓疾患の進展と代謝性アシドーシス領域の国際主要なオピニオンリーダーからなる指導委員会と協力して設計し、FDAの投入を得た。これは多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験であり、被験者は3 b期または4期CKD(EGFRは20~40 ml/分/1.73 mlである2)および代謝性アシドーシス(12~20 mEq/Lの血清炭酸水素塩レベル)。Valor-CKD試験の資格基準は，我々のTRCA-301試験で用いた基準と類似している.TRCA−301試験の観察結果から，代謝性アシドーシスと診断された被験者をベースラインレベルで登録できるようにValor−CKD試験におけるスクリーニング要求を強化した。Valor-CKD試験では、被験者はビビモ(3、6または9 g qd)またはプラセボ治療を受け、血清炭酸水素塩を正常範囲(22~29 mEq/L)に維持しようと滴定を行った。この研究で使用されるプラセボ用量およびブラインド治療レジメンは、TRCA−101に準拠するレジメンと同様である。

Valor-CKD腎臓最終試験

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g8.jpg

VALOR-CKD試験の主要な終点はベラパミル治療を受けた被験者とプラセボ群の被験者の初回腎臓イベントの発生時間を比較することであり、腎臓イベントの定義は表皮成長因子受容体、末期腎症或いは腎臓死亡を40%減少させることを確認した。Valor−CKD試験には，その前の2つの副次的治療効果の終点として，それぞれKDQOL身体機能調査と重複した椅子立位試験を用いて，治療1年後にヴィヴィモとプラセボによる患者報告と客観的な身体機能測定の効果を評価することが含まれている。家族レベルの誤り率を制御するために，主と副次的な端末の統計的仮定検定にはネットワーク保護プログラムを用いる.一級治療効果の終点に統計学的意義があった後にのみ、二級治療効果の終点に対して分級テストを行う。もし1回目の治療効果の終点が統計学的意義があれば、第2回の効果終点に対して仮説検証を実行し、以下のように、順次各効果終点である。いかなる治療効果の終点の一部でもないにもかかわらず、Valor−CKD試験は、ベラパミルおよびプラセボ治療の対象の血清炭酸水素塩のベースラインと比較した変化に関する情報を提供するであろう。試験データに対する他の分析はビビドンが他のCKD進展指標に与える影響、及び死亡率、入院と心血管結果を含む。また，実験室結果は骨密度と筋質，および血清炭酸水素塩レベルの変化を測定した

Valor-CKD試験は約1600名の被験者に対してランダムサンプリングを行い、独立した盲目的臨床終点裁決委員会が511名の主要な終点事件を発生した被験者に対して積極的な裁決を行った後に終了し、2024年上半期に行われる予定である。しかし，我々は現在，現在のプロトコルで規定されている行政停止手順によりValor-CKD実験を終了することを予想している.行政停止の正確な時間は私たちの財務滑走路によって決定され、2022年第2四半期に発生する可能性が高い。2022年3月28日までのValor−CKD試験の平均治療期間は約24カ月であり，主要終点事件が肯定的に判決された被験者217名が蓄積された。FDAの著者らの行政停止に対するフィードバックにより、2021年第4四半期にValor-CKD試験におけるより多くの患者の募集を停止し、現在試験に参加している被験者のフォローアップ時間を最大限に延長することに資源を集中できるようにした。Valor−CKD試験では，合計1480名の被験者がランダムにグループ分けされた。このうち，72%は東欧/中欧サイトに登録され，10%は米国，西欧，カナダサイトに登録され，9%はラテンアメリカサイト，9%はアジア太平洋地域サイトに登録されている。Valor-CKD試験の1地点で76名の被験者をランダムに選択した

ランダムにグループ化された被験者の総数；他のサイトによって提供されなかったランダム被験者の総数は5%を超えた。FDAは、NDAの再提出をサポートするためにValor−CKDデータを受け入れ、研究されている異なる地理的領域のビビドン治療効果の大きさおよび持続性の評価、および非米国国または地域からのデータ(試験データの大部分を構成する)の受容可能性を含み、最終的には審査問題となる。

市場のチャンス

米国では約430万人の患者が代謝性アシドーシスや慢性腎臓病を有しており，そのうち約160万人が医師の看護を受けていると推定されている。我々の最初の目標市場は約70万人の代謝性アシドーシスや慢性腎症患者に集中し，これらの患者は腎病学者の看護を受けている。約5，000人の腎科医が確認され，約80%の患者を治療している。CKD患者の人口構造を考慮すると、これらの腎症専門家は地理的にアメリカの西海岸、東北部と東南部に集中している

著者らは勤務腎臓科医師に対して多くの調査を行い、彼らの代謝性アシドーシスの治療と慢性腎臓病の進展緩和の間の関係を理解することを目的とした。我々が2021年に行った最新の調査では，71名の調査を受けた腎症医師のうち，86%が代謝性アシドーシスがCKD進展の独立かつ変化可能な危険因子であることに強く同意(58%)あるいは同意(28%)を示した

われわれはまた，勤務腎科医に対して複数回の調査を行い，ビビドンの期待市場を定量化し，承認すれば。2021年に71名の腎臓病学者を対象に行った調査では，93%の人が，慢性腎臓病の進展を著しく緩和し，治療効果が0.73と予想されるリスク比と，2019年6月に“柳葉刀”誌に発表されたTRCA−301 e臨床試験結果の物理的機能とセキュリティ情報を含むビベラモの目標製品概況に基づいている。

腎科医市場に加えて，非腎科医，一次保健内科医，心臓病専門家，内分泌科医を含め，ベラパミルにも大きな市場機会があると考えられる。著者らは2021年に91名の非腎臓科医師に対して調査を行い、彼らの代謝性アシドーシス及びCKD進展との関連に対する理解程度を獲得し、そして非腎臓科医師のベラパミルに対する期待市場を数量化した(承認すれば)。約70%の一次保健医師、63%の心臓科医師と57%の内分泌科医師は代謝性アシドーシスがCKD進展の独立かつ変化可能な危険因子であることに強く同意或いは同意した。また，非腎症内科医の71%が，CKDの進展を統計的に有意に減少させ，予測された治療効果が推定されるリスク比0.73と，2019年6月に“柳葉刀”に発表された我々のTRCA−301 e臨床試験の改善された身体機能と安全性データを含むヴィラモの目標製品概況に基づいていることを明らかにした。

著者らはまた、健康と経済結果分析を通じて、代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者を治療することによって第三者支払い者に節約できる潜在コストと健康収益を評価した。2019年、著者らは3~5期の慢性腎臓病患者の透析前の回顧性健康経済学研究を完成した。この研究は51，558名の透析前患者の腎臓結果イベントと医療コストを評価し、これらの患者の3~5期のCKDは電子健康記録、及び国家が識別を取り消した電子医療記録データセットからの対応する医療クレームを評価し、時間幅は10年(2007~2017年)であった。この分析は、17，350人の代謝性アシドーシスおよびCKD患者、および34，208名の血清炭酸水素塩およびCKD正常患者を含む。研究の結果、2年間の間に、代謝性アシドーシスの健康への影響は以下の通りであることが分かった

•死亡可能性は3倍に増加した：30.9%の代謝性アシドーシスとベースラインCKD患者は死亡したが、ベースライン時の血清炭酸水素塩正常なCKD患者は10%死亡した

•腎臓代替療法(RRT)に進展する可能性は透析或いは腎臓移植開始の3.6倍である：ベースラインレベルの代謝性アシドーシスとCKD患者の19.5%はRRTに進展し、ベースラインレベルの血清炭酸水素塩は正常なCKD患者の5.5%はRRTに進展した

また，代謝性アシドーシス患者の医療費は，血清炭酸水素塩レベルが正常な患者に比べて1人当たり年間約4万ドル高いことが示された。これらの分析により得られた支払人の潜在的節約と健康利益は、患者のCKD段階、アルブミンとクレアチン比率、性別、年齢、人種、糖尿病、心不全、高血圧或いはCharlson共病採点(共病負担指数)と関係がない。

その後136，067名の透析前患者の分析において、著者らは12年間(2007年から2019年まで)に40%のベースラインレベルから低下したEGFRを評価した。この評価には，代謝性アシドーシスおよびCKD患者7，874名，血清炭酸水素塩およびCKD正常患者128，193名が含まれている。研究の結果、2年間の間に、代謝性アシドーシスの健康への影響は以下の通りであることが分かった

•1つ以上のCKD段階に進展する可能性は1.2倍増加する：代謝性アシドーシスおよびベースラインレベルのCKD患者の67%は1つ以上の段階のCKDに進展し、ベースライン時の血清炭酸水素塩は正常なCKD患者の進展は55%であった。

•≥ベースラインレベルより40%低下する可能性は1.9倍増加した：38%の代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者のレベルはベースラインレベルより40%低下したが、血清炭酸水素塩レベルが正常な慢性腎臓病患者の中で、この割合は20%であった。

FDAが許可した慢性代謝性アシドーシスを治療する製品が不足しているため、著者らはこれらの健康経済学研究のために治療群と未治療群のモデルを構築することができない。そこで，類似した患者群を評価することに依存し，代謝性アシドーシス患者と血清炭酸水素塩レベルが正常な患者を比較した。

また，2億人を超えるアメリカ人生命を代表する医療保険の第三者支払者について複数回の調査を行った。我々の調査によると，FDA承認の第1種として唯一の潜在的な治療法であり，代謝性アシドーシスおよびCKD患者の慢性代謝性アシドーシスを治療することにより腎臓疾患の進展を緩和し，多くの第三者支払者がウィグルに保険を提供すると信じられており，事前許可および/または他の形態の使用管理が必要である可能性がある。私たちはまた、適切な医師支援と患者の治療を確保するために、小売および専門薬局プロバイダを通じてビビドンを提供する予定である。さらに，対象とする患者群の医療保険カバーセットを評価し，これらの患者の大多数は，1)Medicaid計画，低収入補助金計画を有するMedicareまたは退役軍人管理局/国防総省計画(一般に患者の自己負担が低い処方をカバーする)または2)商業医療保険計画(一般に患者に自己援助を提供することができる)によって医療保険を受けると予想される。

FDAが承認した代謝性アシドーシスやCKD患者のCKD進展を緩和するための慢性治療の高度が満たされていない需要を考慮すると，腎科医師は代謝性アシドーシスの治療はCKD進展の広範な理解を遅らせることができ，腎臓科医師のヴィヴィマの目標製品概況に対する良好な反応，代謝性アシドーシス治療の潜在的な健康と経済効果，およびわれわれの調査結果から，健康保険会社は維維馬の承承に対して開放的な態度を維持しており，承認されれば，ベラモは米国でFDA承認の第一種となる可能性が高く，代謝性アシドーシスとCKD患者の慢性代謝性アシドーシスを治療することでCKD進展を遅らせる唯一の治療法であると考えられる

また，慢性腎症患者の代謝性アシドーシスの罹患率から，承認されればベラパミルは米国以外の地域で大きな市場機会があると考えられる。規制部門の承認を得て、対象市場でベラパミを販売することができる国際販売の専門知識を持つ1つまたは複数のパートナーを探す予定です。いくつかの市場では、規制部門の承認を得て、および/または市場参入を確保するために、ベラモアに対してより多くの臨床試験を行う必要がある可能性が予想される。

これまでのヴィビドン市場機会の評価は，代謝性アシドーシスの病理生理学，われわれのTRCA−301とTRCA−301 e試験の結果および代謝性アシドーシスの潜在的な健康と経済影響の回顧分析に基づいている。Valor−CKD実験からデータを得た後，Valor−CKD実験の結果からビビドンの市場機会の評価を継続する予定である。

ビジネス戦略と計画

もし承認されれば、ヴィヴィモ商業が発売した主要な目標市場はアメリカの5000人の腎臓科医師であり、彼らは腎臓科医師が見た70万代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者の約80%を世話している。しかし、私たちも承認されれば、維維マはもっと広範な商業機会があり、PCP、内分泌学者と心臓病学者を含む高度に集中したCKD患者を治療する非腎臓科医師と協力すると信じている。腎症医を重点とした販売チームを使用することで、主要な目標市場を達成することができる。より広いビジネス機会のために、私たちは1つ以上のパートナーとアメリカでウィウィマを商業化することを求めることができる。我々のValor−CKD試験の臨床試験結果を評価した後，ヴィモに対するビジネス機会を全面的に評価する予定である。

これまで、著者らの努力は疾病認識活動に集中しており、代謝性アシドーシスの病理生理学と慢性未治療の代謝性アシドーシスの有害影響に関する情報を交流し、それとCKD進展加速との関連及び患者の感覚と機能に対する潜在的な影響を含む。私たちはまた病気に関連する出版物を賛助、執筆、または共同で執筆し、継続医学教育(CME)授業を支援している。

承認されれば、私たちは第三者支払者と交渉し、ウィウェリンのために有利な保険を求めていた。第三者支払者は、維維馬カバー可能性に対する彼らの見方は、維維馬の以下の潜在的な属性の影響を受けている：初めても唯一のFDA承認の治療、疾病修正、安全有効かつ顕著な直接医療コスト節約である。Valor-CKD実験からデータを取得した場合，承認されれば第三者支払者と接触し，ヴェイマが有利な保険を受ける能力を再評価する

ヴィヴィモが承認される前に，継続医学教育(CME)，ポイントツーポイント医学教育，疾患教育，代謝性アシドーシスや慢性腎臓病に関する他の一般的な病理生理学的教育イニシアティブの形で，医療疾患状態や医療に対する医療の相互作用を促進する予定である。一部の同業者評議の出版物もまた適切なフォーラムで私たちの教育努力を支持するだろう。私たちは26冊の同業者評議の出版物を執筆または共同で執筆し、30回の科学会議講演を賛助した

•慢性腎臓病における代謝性アシドーシスによる腎障害の機序；

•代謝性アシドーシス治療による慢性腎臓病の進展を遅らせる臨床証拠のまとめ；

•慢性腎臓病代謝性アシドーシス治療効果のメタアナリシス

•代謝性アシドーシスに関連する健康経済学と臨床結果研究は、アメリカの大型コミュニティ行列の中で代謝性アシドーシスと慢性腎臓病の進展、死亡率と心血管疾患との関係に関する回顧性コホート研究を含む

•慢性腎臓病による代謝性アシドーシス患者の塩化ナトリウムと炭酸水素ナトリウムを用いた臨床効果に関するデータをキー評価した

•我々のTRCA-101、TRCA-301、およびTRCA-301 e実験結果；

•糖尿病および心不全患者および老年代謝性アシドーシスおよび慢性腎症患者におけるTRCA-301 eの亜群分析結果。

•ベラパミの作用機序と

•ベラパミルの薬物相互作用の研究結果。

製造業

ベラパミルは室温で安定して自由に流動する粉末であり、直径約100ミクロンの低膨張ポリマービーズからなる。ベラパミルは吸収しないポリマー薬物であり、水と有機溶媒に不溶であり、高い塩酸結合力と選択性を有し、そして極めて小さい膨潤などの物理的性質を有する。分離中間体の特徴づけと各プロセスステップの詳細な制御は、ポリマーの構造を定義する。ビビドンの製造過程は安全性と有効性の重要なポリマー属性を根本的に決定するため、拡大過程でこの過程を詳細に監視と最適化した。

ウィヴェリーマーは2段階法で生産した。このような2ステップ法は、第1のステップにおいて高い結合能を有する架橋ポリマーを製造することができ、第2のステップでは、低膨潤およびHCI結合の選択性を得るためにさらに架橋することができる。

賦形剤を添加せずにバッグに封入することにより，得られたビビドン医薬物質を医薬製品に変換した。ヴィビドン系薬物は室温で貯蔵されている。現在行われている登録安定性の研究では，維維馬は室温で少なくとも36カ月安定することが示されており，安定性データは，承認されれば室温で最大24カ月安定できることを我々のラベル上で示すことができると予想される。

我々は第三者サービスプロバイダと契約を結び，ベラパミル薬物物質とベラパミル薬物製品を生産し，分析試験サービスを提供する。私たちには製造施設がありません人員は限られています

製造経験。我々はベラパミル原料薬の内部生産プロセスを開発し，3つのメーカーに移行することに成功した。世界で経験のある契約メーカーの数は限られており，ビビドンなどの重合薬物物質を製造できると考えられる。現在、私たちはThermo Fisher Science，Inc.の子会社Patheonオーストリア社またはPatheon社に依存して、私たちの薬品生産の唯一のサプライヤーとして、2つのサプライヤーを使用して薬品を生産しています。私たちは2019年10月にPatheonと長年の製造と商業供給協定を締結した。Patheonは私たちの最初の商業化努力と臨床需要を支援するために、ベラパミルを製造して私たちに供給することに同意した。私たちは最初に薬品供給者と薬品供給業者と商業化するつもりだった。私たちの業務計画は、将来の単一サプライヤーや場所の薬物物質や薬物製品への依存を減少させるために、地域の多様化と数量の適切な第三者メーカーの組み合わせを構築すると仮定している。規制部門の承認を得たら、契約メーカーと原材料サプライヤーに依存してビビドンの商業製造を継続する予定です。

私たちはすでにPatheonでヴィヴィタモ薬物物質の製造プロセスを検証し、ヴィヴィルモ約700キロを量産することができる。薬品の生産プロセスも検証された。また，実験が終了するまで，我々が行っているValor−CKD試験を支援するのに十分な数の薬物物質を生産しており，承認されれば，ビビドンへの初歩的な商業投与需要が予想される。しかし，現在，承認されれば，将来のヴィビドンに対する期待されるビジネスニーズを満たすために，我々の薬物物質製造能力をさらに増加させる必要がある。

ベラパミルなどのポリマー系薬物は，小分子薬物と比較して通常大量の薬物物質を必要とする。したがって、私たちは、予想される市場需要を満たすために、十分な数のビビドンを生産するために、より大規模および/または複数の製造業者または複数の場所の薬物物質および医薬製品が必要となるであろう。私たちは現在の生産技術を最適化して、私たちの期待している商業需要を満たすことができて、肝心なビウェル性質に影響を与えることなく、結合能力、塩酸の選択性と非吸収を含むと信じている。これらの性質は，酸結合，競合陰イオン結合，粒子サイズ測定を用いて確認した。製造プロセスの開発を継続し，規模拡大，加工時間の削減，プロセス制御の改善により年間製造能力の向上と製造コストの低減を計画している。また，承認されれば，第2の薬物メーカーがベラパミルの予測ビジネスニーズを満たすことができるように努力していく予定である。

私たちの第三者サービスプロバイダ、彼らの施設、および私たちの臨床試験または商業販売で使用されるビビドンは、現在の良好な製造規範またはcGMPに適合しなければならない。CGMP条例には、人員、建物および施設、設備、部品および包装容器および封口の制御、生産およびプロセス制御、包装およびラベル制御、保有および分配、実験室制御、記録および報告、ならびに製品の返送または回収に関する要件が含まれる。我々の製品を製造してテストする施設は、cGMP要求に適合し、任意の製品が承認され、商業製品を生産することができる前に、FDAまたは他の当局の要求を満たさなければならない。我々の第三者製造業者はまた、適用される法規に適合するかどうかを評価するために、威力モを試験および製造するためのプログラムおよび操作を含むFDAおよび他の権威機関の定期検査を受けなければならない。法律および規制要件を遵守しない場合、製造業者は、警告状、製品の差し押さえまたはリコール、禁止、製造業務に重大な制限または一時停止を加える同意法令、および民事および刑事罰を含む可能性のある法律または規制行動に直面する。このような行動はベラパミルの供給に実質的な影響を及ぼすかもしれない。契約メーカーは生産生産量、品質管理、品質保証の困難、合格者の不足に直面することがある。

知的財産権

私たちのビジネス成功は、私たちの候補薬物、製造と加工発見、および他の技術の独自の保護を獲得し、維持する能力があるかどうかにある程度依存し、他人の独占権を侵害することなく運営し、他の人が私たちの独占権を侵害することを防止する。私たちの政策は、私たちのノウハウ、発明、改善に関連する米国および外国特許出願などの方法を提出することによって、私たちの独自の地位を保護することであり、これらの特許、発明、および改善は、私たちの業務の発展および実施に非常に重要である。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、商標保護、および潜在的な許可内機会に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持しています。

ウィリマーは私たちのノウハウを利用して発見した。著者らはすでにアメリカ、ある外国国家と世界知的所有権機関にいくつかの非臨時と臨時特許出願を提出し、すべて私たちのすべてであり、物質成分、用量単位形式、治療方法、医療用途と製造方法に関連している。

私たちの特許組合は、2022年3月21日までに52の国と地域で発行された229件の特許を含み、その中には、3つの米国特許(米国第9，205，107 B 2，9，925，214 B 2および10，934，380 B 1特許)、5つの米国治療法特許(米国第9，993，500 B 2，10，391，118 B 2，10，363，268 B 2，10，369，169，B 1および11，266，68 B 2)を含む全資本によって所有されている。ライセンスされた米国製造方法特許(米国特許第11，197，887 B 2号)、2つの許可されたオーストラリア医療用途特許(AU 2014274817 B 2および2019275584 B 1)、1つのライセンスオーストラリア物質組成物特許(AU 2019219800 B 1)、1つの許可されたオーストラリア製造方法特許(2015360413 1)、2つの許可された欧州医療用途特許(EP 3003327 B 1およびEP 35781858 B 1)、2つの許可された欧州物質組成物特許(EP 3287133 B 1およびEP 3593808 B 1)、1つのライセンスされた欧州製造方法(EP 3282916B 1)、2つの許可された欧州物質組成物特許(EP 32871338 B 1)、およびEP 3593808 B 1)、ライセンス欧州製造方法(EP 328291616B 1)、2つの許可された欧州物質組成物特許(EP 32871313 B 1)、およびEP 33593808 B 1)、許可された欧州製造方法(EP 328291616 B 1)、2つの許可されたオーストラリア医療用途特許(AU 2014274817 B 2および2019275584 B 1)、2つの許可された欧州物質組成物特許(EP 328713発行された中国物質組成物特許(ZL 0032395.1 8 0075741.9)、中国製造方法特許(ZL 2015 8 0075741.9)、メキシコ物質組成物特許(382077)、メキシコ医療組成物特許(MX 364785 B)、メキシコ製造方法特許(377154)、香港医療特許(香港1223288 A 1と香港40014989 A 1)、組成物(香港1222120 A 1、香港12121151 A 1と香港400 11585 A 1)および製造方法(香港1243952 A 1)特許、イスラエル医療用途特許(IL 242758)、イスラエル製造方法特許(252439)、ロシア用途(スイス型)および組成物特許(RU 2728778)、ロシア製造方法特許(RU 2713416)、および日本医療用途(JP 6、453、860 B 2)、物質組成物(JP 6759316 B 2およびJP 6921276 B 2)および製造方法(JP 6903576 B 2)特許。これらすべての特許は2034年に満了する予定です(EP 3 229 816 B 1を除く), EP 3 593 808 B 1、AU 2015360413 B 1、CN ZL 2015 8 0075741.9、HK 1243952、HK 40011585、IL 252439、JP 6903576、JP 6921276、MX 377154、MX 382077およびRU 2713416であり、これらの特許は2035年に満了する予定であり、米国特許第10，934，380 B 1号は、特許期間の延長によるいかなる追加期限も含まれていない。

さらに、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、ヨーロッパ、香港、インド、イスラエル、日本、メキシコ、韓国、ロシア、米国では、他のビビドンに関連する特許出願(例えば、物質組成、剤形、治療方法、医療用途、および製造方法)を有しており、これらの出願は現在承認中である。その中のいくつかの特許出願もマレーシア、ニュージーランド、シンガポール、南アフリカ、台湾で審査されている。これらの現在懸案されている特許出願は、1つ以上のそのような司法管轄区域において発行された特許として成熟している場合、適切なメンテナンス、継続期間、年金、および他の政府費が支払われていれば、2034年から2038年の間に満了すると予想される。

現在発行されている又は以後発行されている特許については，管轄区域に応じて追加の特許期間を付与することができる。例えば、米国特許の追加特許期間は、1984年の“ハッジ·ワックスマン改正案”または“ハッジ·ワックスマン法案”の特許期間延長条項によって付与される可能性がある。欧州連合加盟国では、追加保護証明書を取得すれば、最長5年間の市場排他性を提供することができる。日本では、場合によっては、特許の有効期間を最大5年間延長することができる

個別特許の展示期間は、特許出願の提出日又は特許発行日及び特許を取得した国の特許法律期限に応じて定められる。一般に，米国では，定期的に提出された出願のために発行された特許の有効期限は20年であり，最も早い有効出願の日から計算される。さらに、場合によっては、特許期限は、米国特許商標局が特許の発行を遅延させた一部と、FDA規制審査期間によって実際に失われた期間の一部とを補うために延長されてもよい。しかしながら、FDAの構成要素については、回復期間は5年を超えることはできず、回復期限を含む総特許期間はFDA承認後14年を超えてはならない。外国特許の有効期限は適用される現地法の規定によって異なるが，通常は最も早い有効出願日から20年である。特許によって提供される実際の保護は、製品によって異なり、国によって異なり、特許のタイプ、そのカバー範囲、規制に関連する延長の利用可能性、特定の国の法的救済措置の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する。

また、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、および他の請負業者と秘密および発明譲渡協定を締結することによって、当社のノウハウおよびプロセスを部分的に保護しています。このような合意は違反されるかもしれないし、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済策がないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちの従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、または他の請負業者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利に関する紛争が生じる可能性がある。

私たちの商業的成功はまた第三者の所有権を侵害しないことにある程度依存するだろう。いかなる第三者特許を発行することが、私たちの開発または商業戦略を変更し、私たちの薬物やプロセスを変更し、許可証を取得したり、いくつかの活動を停止することを要求するかどうかはまだ確定されていません。許可証に違反しました

合意に達したり、将来の薬物を開発または商業化するために必要な専有権ライセンスを取得できなかったりすることは、私たちに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

研究と開発

我々は，馬鞭草に対する守秘協定および馬鞭草の商業供給の製造を支援するための開発活動を行っている。2021年12月31日と2020年12月31日までの年間で，それぞれ1.154億ドルと1.484億ドルの研究開発費が発生した

競争

私たちの産業競争は激しく、迅速で重大な技術変化の影響を受けている。我々は，大手製薬やバイオテクノロジー会社，小さな製薬やバイオテクノロジー会社，専門製薬会社，学術機関，政府機関，研究機関などからの競争に直面する可能性がある。

私たちの多くの競争相手は私たちよりもっと多くの財力、技術、そして人的資源を持っているかもしれない。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。競争相手が威力美よりも効率的で安全かつコストの低い製品や他の新技術を開発したり販売したり、あるいは彼らが私たちよりも早く規制部門の承認を得る可能性があれば、私たちのビジネス機会は減少したり消えたりする可能性がある。

FDAが承認したCKD進行を遅らせる療法としては，ナトリウム−グルコース共輸送体−2阻害剤(SGLT 2 I)，レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系阻害剤(RAASI)，鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRAs)が知られているが，FDAは代謝性アシドーシスの慢性治療によるCKD進行を遅らせる療法は承認されていない。代謝性アシドーシスを治療する特殊な必要性は，これらの薬物とベラパミルとの直接競争を排除する必要があると考えられる

多くの腎臓病学者にとって、慢性腎臓病患者の代謝性アシドーシスを治療する第一線の治療方法は飲食を変えて胃酸滞留を軽減することを提案することである。腎臓疾患治療ガイドラインは血清炭酸水素塩レベルが22 mEq/L以下に低下した時に代謝性アシドーシスを処理することを提案したが、回顧的分析により、3%~15%の代謝性アシドーシスとCKD患者は経口投与塩基を用いて、例えば炭酸水素ナトリウムを補充することを示した。これらのサプリメントは慢性代謝性アシドーシスの治療にFDAによって承認されていない。

アスリカンは慢性腎臓疾患に関連する高カリウム血症や代謝性アシドーシス患者へのシクロケイ酸ジルコニウムナトリウムの使用を探索する臨床試験を行っていることが知られている。高カリウム血症は通常長期治療できない急性疾患であるため，まれにカリウムレベルを低下させる薬物の使用が慢性代謝性アシドーシスの治療によりCKDの進展を遅らせる製品に深刻な競争脅威を与えるとは考えられない

FDAによって承認された非特許は、重篤な腎臓疾患、暴走糖尿病、およびいくつかの他の炭酸水素塩の大量損失を伴う疾患に発生する可能性がある急性代謝性アシドーシスの治療のために炭酸水素ナトリウム溶液を静脈内投与するために使用されるが、これらの療法は短期の病院治療に使用され、臨床現場における慢性代謝性アシドーシスの治療に使用されていない。

政府の監督管理

政府規制と製品審査

その他の事項以外に、アメリカ連邦、州と地方各級及び欧州連合を含む他の国家と司法管轄区の政府当局は薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、包装、貯蔵、記録、ラベル、広告、販売促進、流通、マーケティング、発売後の監視と報告及び輸出入などの方面に対して広範な監督管理を行った。米国や他の国や管轄区域で規制の承認を得る手続きや、その後適用される法規や条例、その他の規制当局の遵守には、多くの時間と財力が必要だ。

FDA承認プロセス

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FFDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。これらの法律や他の連邦や州の法規や条例は

薬品の研究、開発、テスト、製造、貯蔵、記録保存、承認、ラベル、販売促進とマーケティング、流通、発売後のモニタリングと報告、サンプリングと輸出入。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。適用されない米国の要求を遵守しないことは、臨床封印、FDAが係属中の規制申請の承認を拒否すること、警告または無見出し手紙、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、民事処罰、および刑事起訴のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

•良好な実験室規範またはGLPと他の適用法規に基づいて非臨床実験室テスト、動物研究と調合研究を完成させる

•米国がヒト臨床試験を開始する前に発効しなければならない研究用新薬出願またはINDをFDAに提出する

•良好な臨床実践またはGCPに基づいて十分かつ良好に制御されたヒト臨床試験を行い、候補製品の期待用途に対する安全性と有効性を決定する

•FDAに新製品の機密協定を提出する

•施設、方法および制御が候補薬剤の特性、強度、品質、純度および効力を維持するのに十分であることを保証するために、FDAの現在の良好な製造仕様またはcGMPに適合するかどうかを評価するために、候補医薬品を製造する1つまたは複数の施設に対してFDA検査を行う

•FDAは非臨床および臨床試験地点を検査する可能性がある

•FDAは、NDAをサポートするために、データ生成に参加するサプライヤーと私たちをチェックすることができる

•NDAに対するFDAの審査と承認。

FDA上場前の審査要求を満たすには通常長年の時間を要し、実際の所要時間は候補製品或いは疾病のタイプ、複雑性と新規性によって大きく異なる可能性がある。臨床保留はINDライフサイクル内のいつでも発生することができ、1つまたは複数の特定の試験またはINDによるすべての試験に影響を与える可能性がある。

非臨床試験は候補製品の化学成分、調合と毒性の実験室評価、及び候補製品の特性と潜在的安全性と有効性を評価する動物研究を含む。非臨床試験の進行はGLPを含む連邦法規と要求に適合しなければならない。非臨床試験の結果はINDの一部として他の情報とともにFDAに提出され，候補製品の化学，製造，制御に関する情報，提案された臨床試験案が含まれている。IND提出後，生殖毒性や発ガン性の動物試験など長期的な非臨床試験が継続される可能性がある。ヒト臨床試験を開始する前に，各INDの提出後30日間の待機期間が求められている。FDAがこの30日間INDにコメントもINDにも疑問を提起しなければ，INDで提案された臨床試験が開始される可能性がある。臨床試験は，合格した研究者の監督の下で，健康なボランティアや被験者に研究製品を服用することに関連している。臨床試験は、(I)連邦法規に適合すること、(Ii)被験者の権利および健康を保護し、臨床試験発起人、管理者および監督者の役割を定義するための国際基準であるGCPに適合すること、および(Iii)試験目標、安全性を監視するためのパラメータ、および評価すべき有効性基準を詳細に説明するためのプロトコルである。米国の被験者にテストされたすべてのプロトコルおよび後続のプロトコル修正案は、INDの一部としてFDAに提出されなければならない。

FDAが臨床試験がFDAの要求に沿って行われていないと考えている場合，あるいは臨床試験被験者に受け入れられないリスクとなっている場合，FDAはいつでも臨床試験の一時的または永久的な停止を命じたり，他の制裁を加えたりすることができる。臨床試験被験者の試験案やインフォームドコンセント情報も機関審査委員会やIRB承認に提出しなければならない。IRBはまた、IRBの要求を遵守できなかったために、現場の臨床試験を一時的または永久的に停止することを要求することができ、または他の条件を適用することができる。研究スポンサーは、被験者が受け入れられない健康リスクに直面していることを決定することを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することもできる。

ニューノミンの発売承認を支持する臨床試験は通常3つの連続段階で行われるが、これらの段階は重なる可能性がある。第1段階では、候補製品の最初の導入は、一般に健康なヒト対象において行われ、候補製品は、新陳代謝、薬物動態、薬理作用、用量増加に関連する副作用、および可能であれば有効性を評価するための早期証拠を評価するために試験される。第2段階は、一般に、特定の適応、用量耐性、および最適用量に対する候補製品の有効性を決定し、よく見られる副作用および安全リスクを決定するために、限られた患者集団で試験を行うことを含む。候補製品が第2段階評価において有効性および許容可能な安全性が証明された場合、第3段階試験は、より多くの対象において臨床的有効性および安全性に関する追加情報を得るために実施され、一般に地理的に分散された臨床試験場所であり、FDAが候補製品の全体的な利益−リスク関係を評価し、候補製品のラベルに十分な情報を提供することを可能にするために実施される。多くの場合、FDAは候補製品の治療効果を証明するために、十分かつ良好に制御された少なくとも2つの3期臨床試験を必要とする。場合によっては、単一の3期臨床試験で十分である可能性があり、(1)臨床試験は大型多中心臨床試験であり、内部一致性を証明し、そして統計学的に説得力があり、死亡率、不可逆的な発病率或いは疾病の予防に臨床的意義のある影響を発見し、潜在的な深刻な結果を有し、そして第二回の臨床試験で結果を確認することは実際的に或いは倫理的に不可能であるか、あるいは(2)他の確認性証拠と結合することを含む。

場合によっては、臨床試験で研究されている候補薬剤は、個別患者の治療に使用することができる。2016年12月に法律となった21世紀治療法案によれば、重篤な疾患または状態に対する研究製品の製造業者は、例えば、そのウェブサイト上で発表されることによって、個別の患者がそのような研究製品を得る要求に評価および応答するための政策を提供しなければならない。

新しい候補製品の開発中に、スポンサーは、ある時点でFDAの問い合わせを求める機会があり、具体的には、INDの提出前、第2段階の終了時、およびNDAの提出前に。他の時間に会議を開催することを要求することもできる。これらのインタラクションは、スポンサーにこれまで収集されてきたデータに関する情報を共有する機会を提供し、次の段階の開発に関するフィードバックをFDAに提供することができる。スポンサーは通常、第2段階終了時の会議を用いて彼らの第2段階臨床結果を討論し、新製品候補製品の承認を支持すると考えられる重要な第3段階臨床試験計画を提出した。

臨床試験と同時に、スポンサーは通常、追加の動物安全性研究を完成させ、候補製品の化学的および物理的特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて商業ロット候補製品を生産するプロセスを最終的に決定する。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、メーカーは候補製品の品質、純度と効力をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品がその提案した賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。必要な臨床試験が完了した後，NDAを用意してFDAに提出する。この製品が米国で発売される前に、FDAがNDAを承認する必要がある。NDAは、すべての非臨床、臨床および他の試験の結果、および候補製品の薬理、化学、製造および対照に関連するデータアセンブリを含まなければならない。秘密協定を準備して提出する費用は巨大だ。NDAの提出の多くは高額な申請使用料を納める必要があり，承認されたNDA申請に基づく出願人は処方薬計画の年間費用を納付する必要がある。これらの費用は通常毎年増加します。

FDAはNDAを受信した日から60日の時間があり，当該機関の敷居に基づいて申請が届出を受けているかどうかを決定し，申請が十分完全であると考え，実質的な審査を行うことができる。FDAは、それが不完全であるか、または提出時に適切に審査できないと考えられる任意のNDAの提出を拒否することができ、必要な追加情報を決定することができる。この場合，NDAは付加情報とともに再提出しなければならず，再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を受けなければならない.文書が提出されると、FDAは深い検討を始めた。FDAはNDAのレビューでいくつかのパフォーマンス目標を設定することに同意した。製品が新しい分子実体またはNMEである場合、そのような候補標準審査製品出願の多くは、FDAがNDAを提出した日から10ヶ月以内に審査を行い、製品が新分子実体またはNMEである場合、提出後10ヶ月以内に審査され、製品がNMEである場合、製品候補出願の多くは、FDAがNDAを提出した日から6ヶ月以内に審査され、製品がNMEでない場合は、提出後6ヶ月以内に審査される。優先審査は、深刻または生命に危険な疾患を治療する可能性のある候補製品を決定するためにFDAに適用することができ、承認されれば、既存の療法と比較して、安全性または有効性の面で有意に改善されるであろう。FDAは、いくつかの遅延された情報を考慮するために、または提出中に提供された情報の情報を明確にするために、標準審査および優先審査の審査手続きをさらに3ヶ月延長することができる。

他の事項に加えて、FDAは、製品がその予期される用途に対して安全に有効であるかどうか、および候補製品がcGMPに従って生産されるかどうかを決定するために、NDAを審査する。FDAはまた、新製品候補申請または安全性または有効性の問題を提起する候補製品申請を諮問委員会に提出することができ、この委員会は、一般に、審査、評価のために臨床医および他の専門家を含むグループであり、申請を承認すべきかどうかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案によって制限されていないが、それは一般的にそのような提案に従っている。

NDAを承認する前に、FDAは、通常、GCPに適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床場所を検査する。さらに、FDAは候補製品を生産する工場を検査することができる。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していると判断しない限り、候補製品を承認せず、要求された仕様で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分である。GCPとcGMPに適合することを確保するためには，申請者は訓練，記録保存，生産，品質管理に多大な時間，お金，労力をかけなければならない。

FDAがNDAおよび製造施設を評価した後、それは、承認書または完全な返信、またはCRLを発行する。CRLは、一般に、FDAによって決定されたアプリケーション内の特定の欠陥を記述し、FDAが申請を再検討するために、多くの追加のテストまたは情報を必要とする可能性がある。決定された欠陥は微小である可能性があり、例えば、ラベル変更が必要であるか、または重大であり、例えば、追加の臨床試験が必要である。FDAがCRLを発行する場合、それはまた、申請者に審査官と会う機会を提供し、申請者が申請を承認するためにどのようなさらなるステップをとる必要があるかを議論しなければならない。この会議は審査終了会議と呼ばれている。CRLが発行された場合、申請者は、手紙で決定された不足点を解決するためにNDAを再提出すること、申請を撤回すること、またはNDAの承認を拒否する理由があるかどうかについて公聴会を行う機会があるかどうかのうちの1つを選択して実施する12ヶ月の期間がある。出願人が12ヶ月以内に何の行動も取らなかった場合、FDAは、出願人が出願を撤回することを要求していると見なすことができる。FDAは申請を再提出する時間を合理的に延長する任意の要請を承認するだろう。出願人はまた、その間に正式な論争解決要求またはFDRRを提出することを決定することができる。

FDRRプログラムは，NDA申請者を含むスポンサーに，FDAと解決できない科学的および/または医療紛争を控訴するためのメカニズムを提供している。CRLはFDAが紛争を本格的に解決するのに適していると考える規制行動である.退役軍人責任規定は、科学的および/または医療紛争の性質を説明するのに十分な情報を含み、決定を下した役人が問題を迅速かつ効率的に解決するために必要なステップを決定できるようにしなければならない。スポンサーへの上告決定を行う機関内部審査は，元の決定を行うために根拠となる情報と同じ情報に基づいていなければならないため，FDAは指導で，新しい情報をFDRRの一部として提出すべきではないことを示している。FDRRプログラムは，最初に決定した役人からの再議要求から始まり，これは通常審査会議を終了する一部として提出される.再議が拒否されると、スポンサーはその控訴をFDA指揮チェーンの次のより高い管理層にアップグレードすることができる。決定した役人がCRLの決定に参加すれば，申請者はあるレベルの審査をスキップしようと試みることができる.FDAは30日間FDRRに応答し、その後の任意の控訴は新しい30日間のクロックを開始する。時計は、申請者の会議要求を承認すること、一時的な応答を発行すること、または情報の明確化を要求することなど、機関の様々な行動によって再起動することができる。

NDAが再提出された場合、またはいつ、CRLで決定された欠陥がFDAによって満足的に解決された場合、FDAは承認書を発行する。FDAは、含まれる情報タイプに応じて、そのような再提出された出願を2ヶ月または6ヶ月以内に検討することを約束している。承認状は、この薬剤が米国で商業マーケティングを行うことを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

候補製品が規制部門の承認を得ても，承認は特定の適応や用量に明らかに限定される可能性があり，あるいは使用の適応が制限される可能性があり，その製品の商業的価値を制限する可能性がある。さらに、FDAは、いくつかの禁忌症、警告、または予防措置を製品ラベルに含めることを要求する可能性がある。FDAはまた、製品流通、処方または調剤にリスク評価および緩和戦略またはREMSの形態で制限および条件を適用することができ、または他の方法で任意の承認範囲を制限することができる。REMSは、薬物ガイドライン、医療専門家のコミュニケーション計画、および安全な使用を確保する要素、またはETASUを含むことができる。ETASUは、処方または調剤のための特殊トレーニングまたは認証、特定の場合にのみ調剤、特殊モニタリング、および患者登録簿の使用を含むことができるが、これらに限定されない。REMSへの要求は製品の潜在的な市場と収益力に大きな影響を与える可能性がある。さらに、製品承認には、薬物の安全性または有効性を監視するために、大量の承認後の試験および監視が必要となる可能性がある。承認されると、規制基準が守られていない場合、または最初のマーケティング後に問題が発見された場合、製品承認は撤回される可能性がある。また，FDAは検証的な発売後試験を要求する可能性があり，場合によっては

“第4段階”と呼ばれる臨床試験は、商品化された承認された製品の安全性を監視するために、製品の安全性および有効性をさらに評価することを目的としている。

INDやNDAを支持する海外の臨床研究

FDAはINDやNDAの支援として設計が良好で良好で非INDを行う外国臨床試験を受けることができ，GCPによるものであれば，FDAは必要に応じて現場検査により試験データを検証することができる。非IND海外臨床試験のスポンサーや申請者に依存したい場合は，この試験がGCPに適合していることを証明するためにFDAに支援情報を提出しなければならない。

これらの基準に完全に適合する外国の臨床データに基づく規制申請が承認される可能性があり、外国データが米国の人口および米国の医療実践に適用されることを前提としており、試験は公認能力を有する臨床研究者によって行われており、データはFDAによる現場検査を必要とすることなく有効であると考えられる可能性があり、またはFDAがこのような検査を行う必要があると考えられている場合、FDAは現場検査または他の適切な方法でデータを検証することができる。申請がこれらの基準のいずれかに適合していない場合、外国データだけではその申請を承認できない可能性がある。

臨床試験情報の開示

FDA規制製品の臨床試験スポンサーはいくつかの臨床試験情報を登録し、開示しなければならない。そして，登録の一部として，製品，患者群，調査段階，試験地点と調査者および臨床試験の他に関する情報が公開されている。スポンサーも完成後にその臨床試験の結果を開示する義務がある。場合によっては、これらの裁判結果の開示は、裁判が完了した日から最大2年に延期されることができる。競争相手はこれらの公開された情報を用いて開発計画の進捗状況を知ることができる.

承認計画を加速する

加速審査規定によると、FDAは深刻なまたは生命に危害を及ぼす疾患または状態の治療のための製品の承認を加速する可能性があり、この製品は患者に既存の治療よりも意義のある治療優勢を提供し、その基礎はこの製品が臨床利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を与えることを決定することである。承認計画を加速することで承認された製品は、従来承認された製品と同じ安全性と有効性法定基準に適合しなければならない。

しかしながら、承認計画の承認を加速することは、申請者が薬物の臨床的利益を検証および説明するために、追加の検証性上場後の臨床試験を行わなければならないという要求に依存し、代替終点と臨床利益との関係または観察された臨床終点と最終結果との関係に不確実性がある。通常、検証性臨床試験により、この薬物が臨床上意義のある積極的な治療効果を提供することを表明した時、即ち患者の感覚、機能或いは生存方式への影響は、臨床メリットを検証する。FDAは、承認計画の提出を加速する前に、または実質的に行われている任意の検証性試験を要求することができる。

オレンジ図書の発売·特許期間回復とマーケティングの排他性

オレンジ図書リスト

1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”(一般にハッジ·ワックスマン修正案と呼ばれる)によれば、NDA申請者は、その特許請求が出願人の薬物または承認された薬物使用方法の各特許をカバーすることをFDAに示さなければならない。薬物が承認された後、出願人は、直ちにFDAにその特許リストを更新し、その後、その薬物出願に列挙された各特許をFDAの承認された医薬製品に発表し、治療同等性評価を行う必要があり、一般にオレンジブックと呼ばれる

逆に、オレンジブックに記載されている薬物は、簡略化された新薬申請、すなわちANDAの承認を支持するために、潜在的な模倣薬競争相手によって参照されることができる。ANDAは参考発売薬物と同じ有効成分、強度、投与経路と剤形を規定し、すでに参考発売薬物と生物学的同等性を有する薬物製品の販売が証明された。生物学的同等性テストの要求を除いて、ANDA申請者は通常、臨床前或いは臨床データを含めて、その薬物製品の安全性或いは有効性を証明する必要がない。代わりに、ANDA申請者は以前に発売薬物を参考にした臨床前と臨床テストに依存することができる。ANDA経路で承認された薬物は通常市販薬を参考にした“模倣等価物”と呼ばれ，通常薬剤師が各州の薬物代替に関する法律に基づいて原始的な市販薬の処方に基づいて代替することができる

ANDA申請者はオレンジブックに記載されている参照薬として決定された任意の特許をFDAに証明しなければならない。具体的には、出願人は、(I)必要な特許情報を提出していないこと、(Ii)特許が満了していること、(Iii)に記載されている特許が満了していないが、特定の日に満了し、特許が満了した後に承認を求めること、または(Iv)に列挙された特許が無効であるか、強制的に実行されないか、または新製品の侵害を受けないかのうちの1つで各特許に証明しなければならない。新製品が承認された製品の上場特許又はそのような特許を侵害しないか、又は強制的に実行できない認証を第4項認証と呼ぶ。使用方法の承認を要求する特許については、場合によっては、ANDA出願人は、列挙された使用方法特許を証明するのではなく、その提案されたANDAタグが特許使用方法に関するいかなる言語も含まない(または彫刻されている)ことを証明する声明を提出することを選択することができる。出願人が第4段落の認証によって列挙された特許に疑問を提起していない場合、ANDA出願は、参照製品を要求するすべての特許が満了するまで承認されないであろう。ANDA出願人がFDAに第4段落の証明を提供した場合, FDAがANDAの届出を受けると，出願人はまた，第4項の認証に関する通知(通知状と呼ぶ)をNDA保有者および特許権者に送信しなければならない。そして、国家特許庁及び特許所持者は、通知状に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の認証を受けてから45日以内に特許侵害訴訟を提起することは、通知状、特許満了、裁判所が署名および入力された和解命令または同意法令を受信した日(認証対象特許が無効または侵害されていないことを宣言する)または特許事件においてANDA出願人の判断に有利な30ヶ月前まで、FDA承認ANDAを自動的に阻止するであろう。

ANDA出願もオレンジブックに記載されている引用製品の任意の適用の非特許排他性が満了するまで承認されないであろう。場合によっては、ANDA出願人がANDA処方情報からこのような排他的に保護された情報を省略することを求め、FDAが許可する場合、ANDA出願人は、いくつかの非特許排他性が満了する前に承認を得ることができる。

特許期間回復

承認された後，関連薬物特許の所有者は，ハッジ−ワックスマン法により最長5年間の特許延期を申請することができる。許容される特許期間の延長は、製品試験段階(INDとNDA提出との間の時間)とすべての審査段階(NDA提出と承認との間の時間)の半分で計算され、最長5年に達する。FDAが出願人が職務調査を経て承認を求めていないと判断した場合、時間を短縮することができる。継続後の総特許期間は14年を超えてはならず，1つの特許のみが継続することができる。

出願段階で満了する可能性のある特許については，特許権者は臨時特許延期を請求することができる。臨時特許の延期は特許期間を1年間延長し，最大4回延長することができる.暫定特許の承認が延期されるごとに、承認後の特許延期は1年減少する。米国特許商標局の取締役は、特許延期を申請している特許に含まれる候補製品が承認される可能性が高いことを確認しなければならない。臨時特許延期は、秘密協定がまだ提出されていない候補製品には適用されない。

市場排他性

FFDCAにおける市場排他性条項はまた、いくつかの申請の提出または承認を延期する可能性がある。FFDCAは新しい化学実体秘密協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内の非特許マーケティング排他性を提供した。FDAが以前に他の任意の新しい候補製品が同じ活性部分を含むことを承認していない場合、候補製品は、製品候補物質の作用を担当する分子またはイオンである新しい化学物質である。排他期間内に、FDAは、出願人が合法的な参照承認に必要なすべてのデータの権利を所有していないことを前提として、候補製品の別のバージョンのために提出されたANDAまたは505(B)(2)NDAを別の会社が審査することを受け入れてはならない。ただし、申請に第4項の証明書が含まれている場合は、4年後に提出することができる。FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が、既存の候補製品の新しい適応、用量または強度のような承認申請に重要であると考えている場合、FFDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたはNDAが承認されたサプリメントに3年間の市場排他性を提供する。この3年間の排他性は新たな臨床研究に関する条件のみをカバーしており，原活性物質を含む候補品のANDAのFDA承認は禁止されていない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なNDAを提出する申請者は、安全性および有効性を証明するために、すべての非臨床研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

発売後要求

承認後、承認された製品のいくつかのタイプの変更、例えば、新しい適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、FDAのさらなる審査および承認を受ける必要がある。さらに、場合によっては、FDAは、商業化された承認製品の効果を監視するためにテストおよび監視計画を要求することができ、場合によっては、FDAは、これらの上場後計画の結果に基づいて、製品のさらなる販売を阻止または制限する権利がある。

NDAが承認されると、製品は、いくつかの承認後に要求され、FDAの持続的な規制の制約を受ける

•記録保存要求；

•この製品に関連した不良体験を報告する

•FDAに最新のセキュリティおよび有効性情報を提供する

•治療的サンプリングと分配要求；

•FDAに通知し、特定の生産またはラベル変更の承認を得る

•登録と上場要件

•FDAの宣伝および広告要件を遵守するには、他に加えて、消費者向け直接広告の基準、製品承認ラベルに記載されていない、または患者集団における製品の宣伝のための制限、業界支援のための科学的および教育活動の制限、およびインターネットに関連する販売促進活動への要求が含まれる。

製造業者、その下請け業者、および承認製品の生産に参加する他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその工場を登録し、cGMP(データ完全性要件を含む)および他の法律に遵守することを確実にするために、FDAおよびいくつかの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。FDAは製造施設を定期的に検査し、進行中の法規要求の遵守状況を評価し、cGMPを含み、これらの法規はNDAスポンサーと第三者メーカーとそのいくつかの下請け業者に対して広範なプログラム性、実質性、記録保存要求を提出した。また，製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性に応じてFDAの承認が必要となる可能性がある。FDAの法規はまた、cGMPから外れたいかなる状況の調査と是正を要求し、私たちと私たちの第三者メーカーに報告と文書要求を提出する。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。ある会社が法定および規制要求を遵守できなかった場合、それが初期マーケティング後に問題に遭遇した場合、または後に以前に意識されていなかった問題が発見された場合、監督管理機関は製品の承認を撤回し、製品のリコールを要求したり、警告状、生産の一時停止、製品の差し押さえ、禁止行動、または他の民事処罰などの他の司法または行政行動をとることができる。

承認されると、規制要求や製品の発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、ある製品が以前知られていなかった問題はこの製品が制限され、甚だしきに至っては完全に市場から撤退する可能性があることを発見した

また、米国の医薬品メーカーは、“医薬品サプライチェーン安全法”の適用条項を遵守し、製品追跡情報を提供し、受信し、適切なライセンスを維持し、他の適切な許可を得たエンティティとのみ協力することを確保し、疑わしいおよび不正製品を識別して正確に処理するためのプログラムを作成しなければならない。

新しい法律法規

国会は時々立法を起草し、提出し、採択することで、これらの立法はFDA規制製品を管理するテスト、承認、製造、マーケティングを管理する法定条項を著しく変えるかもしれない。新しい立法に加えて、FDAの法規や政策はしばしばこの機関によって改正または解釈され、その方法は私たちの業務や製造業者に大きな影響を与える可能性がある。さらなる立法変化が公布されるかどうか、あるいはFDAの法規、ガイドライン、政策または解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化の影響(あれば)が何になるかは予測できない。

他のアメリカの医療保険法やコンプライアンスの要求は

米国では、FDAに加えて、私たちの活動は、連邦医療保険や医療補助サービスセンター(CMS)、米国衛生·公衆サービス部の他の部門(例えば、総監察長事務室や衛生資源·サービス管理局)、米国司法省または司法省、司法省内の個別連邦検事室、州と地方政府を含む様々な連邦、州、地方当局によって規制される可能性がある。例えば、販売、マーケティング、および科学/教育援助計画は、連邦反リベート法規、連邦虚偽クレーム法案(FCA)、健康保険携帯および責任法案(HIPAA)のプライバシーおよびセキュリティ条項、および改正された同様の州法律を遵守しなければならない可能性がある。

他の事項に加えて、連邦反バックオフ法規は、任意の個人またはエンティティが、購入、レンタル、注文、推薦または手配、購入、推薦または手配、購入、レンタル、Medicaidまたは他の連邦医療計画に従って精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、任意の個人またはエンティティが、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求、または任意の報酬を受けることを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。連邦反リベート法規は、製品製造業者と処方者、購入者、処方マネージャー、および製品を購入または推薦することができる任意の人との間の配置に適用されると解釈される。連邦反リベート法規にはいくつかの法定例外と規制避風港があり、いくつかのよく見られる活動を起訴から保護する。例外や安全港の範囲は狭く，処方，購入，注文または推薦の報酬を誘導するために告発される可能性があるやり方に関連しており，例外や安全港の資格を満たさなければ審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、このような行為自体が“反リベート条例”に規定された不法行為であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。私たちの接近はすべての場合、法定例外や安全港保護を規制するすべての基準を満たしていないかもしれない。

また、連邦“反リベート法令”下の意図基準は、2010年に“保健·教育和解法案”によって改正され、個人または実体がこの法令またはその法令に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなくなり、違反行為を実施することができるように、より厳しい基準を達成する“患者保護·平価医療法案”によって改正された。また，PACAは，FCAについては，連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽や詐欺的クレームを構成する判例法を編纂している(以下議論).

FCAを含む連邦虚偽請求および民事罰金法は、一般市民が民事訴訟によって強制的に執行され、任意の個人または実体が虚偽または詐欺的クレームの提出を意図的にまたは提出することを禁止し、MedicareおよびMedicaidを含む連邦医療保健計画に支払いまたは承認するために、または虚偽記録または陳述の作成、使用または作成または使用をもたらし、連邦政府に虚偽または詐欺的クレームの材料を提供することができる重大な処罰を適用する。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。例えば、歴史的には、製薬や他の医療会社は、顧客に製品を無料で提供する疑いがあるため、これらの法律に基づいて起訴されており、顧客が製品の連邦計画に課金することを期待している。他の会社も起訴されました。これらの会社のマーケティング製品は未承認、ラベル外の用途に使用されているため、通常は精算されず、虚偽の声明を提出することになりました。

HIPAAは、他の事項に加えて、故意および故意に計画を実行または実行しようとすることを禁止し、虚偽または詐欺的な口実、陳述または約束の方法で任意の医療福祉計画(プライベート第三者支払者を含む)が所有または管理または保管している任意の金銭または財産を詐欺または取得し、医療保健違法行為の刑事調査を意図的に阻害し、悪巧み、計画または装置、重大な事実、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する任意の重大な虚偽、架空または詐欺的陳述を故意に阻害することを知りながら、または故意に行う連邦刑法を制定する。連邦反リベート法規と同様に、PPACAはHIPAA下のある医療詐欺法規の意図標準を改正し、個人或いは実体が実際に法規或いは法規違反の特定の意図を理解して初めて違反を実施する必要がないようにした。

さらに、多くの州は、連邦医療補助および他の州計画に従って精算されるプロジェクトやサービス、またはいくつかの州では、支払者が誰であるかにかかわらず、類似した通常より禁止された詐欺や法律または法規の乱用を持っている。これらの要求の範囲と可能な罰則に関するより多くの情報は、参照されたいリスク要因-私たちは医療法律、法規、法執行の制約を受ける可能性があります。私たちはこれらの法律や法規を遵守できない、あるいは私たちは法執行活動に参加する可能性があり、私たちの結果に重大な悪影響を及ぼすかもしれません

経営状況と財務状況“本年度報告の表格10−K。また、ベラパミが将来外国で販売される可能性があれば、私たちは似たような外国法の制約を受けるかもしれない。

私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全規制によって制限されるかもしれない。HIPAAは“経済と臨床健康情報技術法”及びその実施条例の改正後、個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に対して要求を提出した。他の事項に加えて、HITECHは、HIPAAのプライバシーおよびセキュリティ基準を、カバーエンティティに代わってサービスを提供し、保護された健康情報を受信または取得するビジネスパートナー、独立請負業者、またはカバーエンティティのエージェントに直接適用させる。HITECHはまた4級民事罰金を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新たな権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁制令を要求してHIPAAを実行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。また，多くの州の法律は特定の場合に健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くの法律は互いに大きく異なり，HIPAAに先制されておらず，HIPAAよりも禁止的な効果があり，コンプライアンス作業を複雑化している可能性がある.

承認されれば、ウィマは連邦医療保険(Medicare)の保険を受ける資格がある可能性があり、連邦医療保険は高齢者と障害者に医療福祉を提供し、特定の医療上必要な薬品を含めて外来サービスと用品をカバーし、受益者の健康状態を治療することが予想される。また、他の政府計画、例えば医療補助計画や340 B薬品定価計画によると、ヴィヴィマはカバーと精算を受ける可能性がある。医療補助薬品還付計画は製薬業者が衛生と公衆サービス部部長と締結し、全国的な税金還付協定を発効することを要求し、各州がメーカーが医療補助患者に提供する外来薬物の連邦マッチング資金を獲得する条件とする。340 B薬品定価計画によると、製造業者は割引をこの計画に参加するエンティティに拡大しなければならない。これらの政府計画に参加する要求の一部として、多くの製薬業者は、平均メーカー価格やAMPおよび最適価格のようないくつかの価格報告指標を計算し、政府に報告しなければならない。政府に適時かつ正確な価格報告を提供できなかったことは罰を受けるが、正確なリベート法案は、カバーした外来薬物を故意に医療補助薬物リベート計画の下に誤分類した行為に追加的な処罰を加えた。

さらに、PACAの範囲内の連邦医師支払い陽光法案または陽光法案およびその実施条例は、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画(いくつかの例外)に従って支払うことができるいくつかの医薬品、器具、生物および医療用品製造業者に、“保険受給者”、またはその名義で指定されたエンティティまたは個人に指定されたエンティティまたは個人にまたは割り当てられたいくつかの支払いまたは他の価値移転に関する情報をCMSに毎年報告し、医師およびその直系親族が所有する特定の所有権および投資権益を毎年報告する。この用語がカバーする受給者は現在アメリカの勤務医、教育病院、医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護専門家、登録看護師麻酔科医と登録看護師-助産師を含む。また、多くの州では支払いや他の価値移転の報告も管理されており、その多くは互いに大きく異なり、往々にして先制されておらず、“陽光法案”よりも尻込み的な効果が生じ、遵守努力をさらに複雑化させる可能性がある。

製品を商業的に流通させるためには、州の法律を遵守しなければならず、ある州で製品をその州のメーカーおよびディーラーに輸送することを含む州で薬品および生物製品の製造業者および卸売業者の登録を要求しなければならない。一部の州はまた、メーカーと流通業者が流通チェーン中で製品の系統を確立することを要求しており、いくつかの州はメーカーと他の州に流通チェーン中の製品の流れを追跡し追跡できる新しい技術を採用することを要求している。いくつかの州はすでに立法を公布し、製薬と生物技術会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、州政府に定期報告を提出し、販売、マーケティング、定価、臨床試験およびその他の活動を定期的に公開し、および/またはその販売代表を登録し、薬局および他の医療保健実体が製薬および生物技術会社にいくつかの医師処方データを販売およびマーケティングのために提供することを禁止し、いくつかの他の販売およびマーケティング行為を禁止する。私たちのすべての活動は連邦と州消費者保護と不正競争法によって制限されるかもしれない。

第三者との業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保することは、費用の高い努力である。もし私たちの操作が上記の任意の連邦および州医療保健法または私たちに適用される任意の他の現在または未来の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事および/または行政処罰、損害賠償、罰金、返還、個人監禁を含むが、処罰を受ける可能性があります

連邦医療保険や医療補助、禁止、個人通報者が政府の名義で提起した個人訴訟、政府契約、契約損害、名声損害、行政負担、利益および将来の収益の減少、追加の報告義務および監督の締結を許可することを拒否してはならない(これらの法律違反に関する告発を解決するために会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けている場合)、および私たちの業務の縮小または再編は、いずれも私たちの業務運営能力および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

保証範囲·定価·精算

もし承認されれば、維維馬のカバー範囲と返済状況には重大な不確実性がある。米国や海外市場では、ヴィビドンの販売が、規制部門の商業販売許可を得た場合、第三者支払者がこのような製品に保険を提供する程度にある程度依存し、十分な補償レベルを確立することになる。米国では、第三者支払者には、連邦と州医療保健計画、個人管理医療提供者、商業健康保険会社、その他の組織が含まれている。政府医療保健計画(例えば米国の連邦医療保険や医療補助)や商業支払者の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。

私たちがヴィヴィモを商業化することに成功した能力はまた、政府衛生行政当局、個人健康保険会社、その他の組織がこれらの製品と関連治療に保険と補償を提供する程度にある程度依存する。政府当局と第三者支払者、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どのような治療費を支払うかを決定し、精算レベルを確立する。第三者支払人の治療性薬物の使用に対する決定を含む第三者支払人の保証範囲と精算は多くの要素に依存する可能性がある

•健康計画の下で保障された福祉

•安全で効果的で医学的に必要なものです

•特定の患者に適しています

•費用対効果があります

•実験的でも調査的でもない。

私たちはベラパミルの精算があるかどうか、保険と精算があれば、精算のレベルがどのくらいかを確定できません。カバー範囲もFDAや同様の外国規制機関が承認した製品適応よりも限られている可能性がある。承認されれば、精算はベラパミの需要や価格に影響を及ぼす可能性がある。

第三者支払者は，その安全性と有効性を疑問視するほか，価格に挑戦し，医療の必要性を検査し，医療製品，療法，サービスのコスト効果を審査することが増えている。ベラパミルの精算は特に困難かもしれませんが、ブランド薬や医師の監督下で使用される薬物は価格が高いことが多いからです。FDAの承認を得るのに必要な費用を除いて，ベラパミルの医療必要性と費用効果を証明するために，高価な薬物経済学的研究が必要であるかもしれない。ヴィヴィモアは医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。政府または他の第三者支払者から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり、高価なプロセスであり、これは、保険および十分な精算を保証することなく、各支払者にビビドンを支援する科学的、臨床的、および費用対効果データを提供する必要があるかもしれない。支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。また、支払者が1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその商品に保険を提供することを保証することはできない。製品開発への投資の適切な見返りを実現するために、十分な価格レベルを維持することができる十分な第三者精算がないかもしれない。また、, 薬品価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引やリベート、および将来の任意の緩和法によって低下する可能性があり、これらの法律は現在、それらの国からの薬品の輸入を制限しており、これらの国では、薬品の販売価格が米国より低い可能性がある。将来の医療保険カバー範囲と精算政策がベラパミルにどのように応用されるかを予測することは困難であり、しかも異なる連邦医療保健計画下のカバー範囲と精算政策は常に一致しているわけではない。精算が得られない場合や限られたレベルに限られていれば、ベラパミを商業化することに成功できないかもしれない。

他の国もまた違う価格設定と精算プログラムを持っている。EUでは，政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により薬品の価格に影響を与え，これらのシステムは消費者が支払う薬品コストの大部分に資金を提供する。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、この制度の下で、製品は補償価格を合意した後にのみ効果的に販売することができる。精算または定価の承認を得るために、いくつかの国は、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較するために、臨床試験の完了を要求する可能性がある。他の会員国は会社が自ら薬品価格を決定することを許可することができるが、会社の利益を監視して制御することができる。医療コストの下振れ圧力が大きくなる。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

政府および第三者支払者が十分な保険および補償を提供できない場合、ヴィヴィマの商業販売のための適正性が影響を受ける可能性がある。また，管理式医療への重視，健康維持組織の日増しに増加している影響力，米国の追加立法変化は医療定価の圧力を増加させており，この圧力は増加し続けることが予想される。医療費は一般的に上昇し，特に処方薬，医療機器，外科手術プログラムなどの治療費上昇の下振れ圧力が非常に大きくなっている。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算状態を獲得しても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。

医療改革

アメリカと一部の外国司法管轄区では、医療保健システムに関するいくつかの立法と監督管理の変化、提案された変化が継続され、これらの変化は候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、マーケティングの許可を得た候補製品を効果的に販売する能力に影響を与える可能性がある。米国や他の地域の政策立案者や支払者は，医療コストを抑え，質を向上させ，患者が医療プロジェクトやサービスを獲得する機会を拡大する努力をしている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。

例えば、PACAは、政府支払者や民間保険会社の医療融資および提供に大きく影響を与え続けている。PACAが製薬と生物技術業界に対して重要な意義を持つ条項の中には、上記の他の条項のほかに、以下の条項がある

•特定のブランドの処方薬および生物製剤を生産または輸入する任意のエンティティについて、2011年に開始されたいくつかの政府医療計画における市場シェアに基づいて、これらのエンティティ間で割り当てられた相殺不可能な年間費用；

•医療補助薬品還付計画によると、メーカーが支払わなければならない法定最低還付額は大多数のブランドと模倣薬メーカーの平均価格の23.1%と13.0%に引き上げられ、単一源と革新薬物の総還付額の上限は製品平均価格の100.0%である

•連邦医療保険D部分保証切欠き割引計画では、その中でメーカーの外来薬物が連邦医療保険D部分計画の下で保険を受ける条件として、メーカーはその保証間隔期間内に条件を満たす受益者にブランド薬品交渉価格の70.0%の販売時点割引を提供することに同意しなければならない

•メーカーの医療補助税還付責任を医療補助管理保健計画に参加する個人に配布する保険薬品に拡大した

•各州がより多くの個人に医療補助を提供することを可能にし、連邦貧困レベル138.0以下の収入を有する個人に強制資格カテゴリを増加させ、それによってメーカーの医療補助リベート責任を潜在的に増加させることを含む、医療補助計画の資格基準を拡大する

•340 B薬品割引計画の下で割引を受ける資格のある実体を拡大する

•患者を中心とした結果研究所を創立し、監督、優先事項を確定し、そして臨床治療効果の比較研究を行い、そしてこのような研究に資金を提供する

•FCAと反リベート法規、新しい政府が権力を調査し、違反行為に対する処罰を強化することを含む、医療詐欺と法律の乱用を拡大する

•医療補助薬バックル計画の下での製造業者の吸入、注入、点滴、インプラントまたは注射薬のバックルを計算するための別個の方法

•医師と教育病院、医師アシスタント、看護師従業員、臨床看護師専門家、登録看護師麻酔科医と登録助産師との間のいくつかの財務手配を報告することが要求される

•製造業者および流通業者が医師に提供する医薬品サンプルに関するいくつかの情報を毎年報告することが要求される

•CMSに医療保険革新センターを設立し、革新的な支払いとサービス交付モードをテストして、処方薬支出を含む可能性がある医療保険と医療補助支出を低減する

•後続生物製品の許可フレームワーク。

バイデン政府は最近、PPACAを強化する政策を推進する意向を示しているが、PPACAのいくつかの面は法律と司法、国会、政治面の挑戦に直面してきた。国会では全面的な廃止立法が成立していないにもかかわらず、PPACAの下の特定の税収実施に影響を与える2つの法案が法律に署名されており、2019年1月1日からPPACAを廃止し、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人の税金ベースの分担責任支払いを含むことが一般的に“個人強制”と呼ばれている。両裁判所はこの廃止により個人強制令を違憲と判断したにもかかわらず、2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がPACAに提出した最新の司法挑戦を却下したが、この法律の合憲性を具体的に裁くことはなかった。また、2019年12月20日、トランプ総裁は、ある高コスト雇用主が後援する保険計画に対するいわゆる“キャデラック”税を廃止し、2019年12月31日以降の納税年度から、市場シェアに応じてある第三者プロバイダに徴収する年会費を、2020年12月31日以降のカレンダー年度から廃止し、非免除医療機器に対する医療機器消費税は、2019年12月31日以降の納税年度から開始する2020年度支出法案に署名した。将来、PACAはもっと多くの挑戦と修正案を持つかもしれない。新しい立法が何を提供するか、いつ公布されるか、そしてそれが医療保健の獲得性及び医療コスト(薬品コストを含む)を抑制或いは低減することにどのような影響を与えるかは、依然として観察が必要である

PPACAが基本的に現在の形を維持すれば、引き続き私たちのカバー範囲とウィアマの価格に追加の下り圧力を与え、私たちの業務を深刻に損なう可能性があると予想しています。医療保険や他の政府が計画している精算のどの減少も、個人支払者の支払いのような減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、収入の創出、利益の実現、ベラパミルの商業化を阻止する可能性がある。これらの改革は、私たちが開発に成功し、規制承認を得る可能性のある候補製品の予想収入に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの全体的な財務状況や候補製品を開発する能力に影響を及ぼす可能性がある。

さらなる立法や規制によって、私たちの業務、財務状況、そして運営結果を損なう可能性があります。PACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。例えば、改正された“2011年予算制御法”は、処方薬を含むすべての項目やサービスの医療保険支払いを自動的に削減することを要求しており、財政年度ごとに最高2.0%削減できる。この自動減額は2013年4月1日から施行され、国会が追加行動をとらない限り2031年まで有効となるが、国会はコロナウイルスの大流行に対応するために2020年5月1日から2021年3月31日までの期間を除外する。また，2018年に両党予算法などがPACAを改訂し，2019年1月1日から施行され，連邦医療保険D部分に参加する製薬メーカーが保険空白期間内に条件を満たす受益者に提供するPOS割引を50.0%から70.0%に引き上げ，多くの連邦医療保険薬物計画の保険ギャップを縮小し，通常は“ドーナツ穴”と呼ばれている

また、米国の特殊薬品定価実践面の立法、行政と法執行方面の興味もますます大きくなっている。具体的には、米国議会は最近数回の調査を行い、薬品定価を下げ、薬品定価の透明性を高め、医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカーが協賛する患者支援計画との関係を審査し、政府計画の精算を改革するための連邦立法と法規を提出した

薬物の方法論。例えば、2021年総合支出法案には、いくつかの薬品価格報告および透明性措置が含まれており、例えば、いくつかの連邦医療保険計画開発ツールが連邦医療保険D部分の処方薬福祉情報をリアルタイムで表示することを要求し、団体および医療保険発行者に衛生·公衆サービス部部長、労働大臣および財務大臣に薬局福祉および薬品コスト情報を報告するように要求する。また、2020年12月、CMSは最終条例を発表し、医療補助薬品税還付計画を改正した。この規則は、既存の法規がPPACAに従って公布された法定修正案と一致するように修正され、製造業者に後援されるPBMアキュムレータ計画によって制約された患者援助計画、いくつかの価値に基づく調達計画、製品ライン拡張、および模造薬に関連する価格報告に影響を与える条項を含むように修正されている。また、2021年7月9日、バイデン総裁は、処方薬問題を解決するいくつかの取り組みを含む米国経済競争を促進する行政命令に署名した。他の条項では、行政命令は、連邦政府がそのような薬剤のために支払う価格を含む処方薬価格を低減する計画を含む45日以内にホワイトハウスに報告書を提出するように衛生·公衆サービス部長官に指示する。行政命令への対応として、2021年9月9日、HHSは高薬価に対応する総合計画を発表し、その中で国会と同機関が取ることができる潜在的な立法政策と行政ツールを決定し、薬品価格をより負担と公平にし、処方薬業界全体の競争を改善し、促進し、科学革新を促進する

州レベルでは、立法機関と機関は、価格設定、割引および精算の制限、特定の製品の参入とマーケティングの制限、製品の発売時および価格上昇時に薬品の価格設定およびマーケティング情報を詳細に報告することを要求する薬品および生物製品の価格設定を制御するための条例を立法および実行することによって、ますます多くなっているまた、場合によっては、他の国からの輸入や大口購入を奨励するための措置がある。例えば、カリフォルニア州は、医薬品製造業者が値上げの少なくとも60日前に州に通知することを要求する立法を通過し、メリーランド州では、医薬品コストを評価し、高価すぎると考えられる治療のための上限または上限を設定する薬品定価審査委員会を設立する立法を採択した。最終的に連邦や州レベルで実施される可能性のある他の改革も予測できず、将来のいかなる立法や法規の影響も予測できないため、追加改革による可能性のある不確実性と私たちの運営への影響に直面している。また，コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは，承認されれば，収入を創出し，利益を実現したり，ベラパミルを商業化したりすることを阻止する可能性がある。

“反海外腐敗法”

“海外腐敗防止法”は、いかなる米国人個人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接または間接的に支払い、支払いを提供または許可するか、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、外国の実体の任意の行為または決定に影響を与えることを目的としている。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場する会社に会計条項を遵守することを要求し、会社のすべての取引を正確かつ公平に反映した帳簿と記録を保存し、国際業務のために十分な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求している。

法規を付加する

これらの規定に加えて，環境保全や有害物質に関する州や連邦法は，“職業安全と健康法”，“資源節約と回収法”，“有毒物質制御法”を含めて，我々の業務に影響を与える。これらの法律と他の法律は私たちの様々な生物、化学、放射性物質の使用、処理と処理、これらの物質は私たちの行動、そして私たちの行動によって生成された廃棄物を規範化している。もし私たちの運営が環境汚染を招いたり、個人を危険物質に曝露させたりすれば、損害賠償と政府罰金の責任を負う可能性があります。私たちは、私たちが適用される環境法律を実質的に遵守し、これらの法律を遵守し続けることは、私たちの業務に実質的な悪影響を与えないと信じている。しかし、私たちはこのような法律の変化が私たちの未来の運営にどのように影響するか予測できない。

その他の規則

私たちはまた多くの連邦、州、地方法律の制約を受けており、これらの法律は安全作業条件、製造実践、環境保護、火災危険制御と危険或いは潜在的危険物質の処分に関連している。私たちが今または未来にこのような法律と法規を遵守することは大きな費用をもたらすかもしれない。

EU/世界の他の地域政府規制

アメリカの法規以外に、私たちは他の司法管轄区の各種法規の制約を受けて、その中には臨床試験、製造と未来のビビドンの任意の商業販売、普及と流通を含む。私たちがFDAの承認を得てヴィラモを発売するかどうかにかかわらず、私たちはこれらの国が臨床試験や製品マーケティングを開始する前に、外国の管轄区域規制機関の必要な承認を得なければならない。

1つの製品がFDAの発売許可を得ても、ほとんどの外国司法管轄区域は、米国の要求と類似した製品の臨床試験と認可過程に関連する国家要求を受け入れることを要求している。臨床試験では，米国以外のいくつかの国でも類似したプログラムがあり，INDのようにヒト臨床試験開始前に臨床試験申請の提出が求められている。EUでは、“臨床試験条例”は2022年1月31日から施行され、“臨床試験指令”に代わって廃止された。例えば、この条例は、臨床試験を開始する前に、スポンサーがEU臨床試験情報システム(CTIS)を介して有効な許可要求を提出しなければならないことを要求する。臨床試験がいくつかのEU加盟国で行われれば、申請内容と評価は2つに分けられる。第1部は、報告書を提出したEU加盟国によって集中的に評価され、科学的および医薬製品文書を含み、報告会員国の評価は他の関連加盟国と共有される。第二部分は、国と患者レベルの文書を含む関連するEU加盟国それぞれによって評価される。関連するEU加盟国がCTIS許可(条件がある可能性がある)を通過した後にのみ、臨床試験はEU加盟国で開始されることができる。“臨床試験条例”によると、2022年1月31日から、EU/欧州経済区加盟国の国家監督管理機関はCTIを使用して、臨床試験の評価と監督における法的責任を履行しなければならない。移行期間内に、次の規定が適用される：(A)2023年1月30日まで, 臨床試験スポンサーはCTIを用いて“臨床試験条例”により臨床試験を申請することも可能であり，“臨床試験指令”に基づいて試験を申請することも選択することができる，(B)2023年1月31日から臨床試験スポンサーはCTIを用いてEU/欧州経済区で新たな臨床試験の開始を申請する必要があること，および(C)2025年1月31日から臨床試験指令に基づいて承認され継続されるいずれの試験も臨床試験法規を遵守する必要があり，そのスポンサーはCTIにこれらの試験に関する情報を記録しなければならない。また、スポンサーは関連された独立した道徳委員会から肯定的な意見を得なければならない。適用されるEUの要求を守らなければ，会社は申請を拒否し，臨床試験の開始を禁止される可能性がある。EUで行われた臨床試験(またはEU市場許可申請を支援するためのデータ)適用される法律，GCPとGMPルール，コーディネーターが薬品登録技術を用いて国際会議やICHガイドラインを要求し，倫理原則に適合しなければならない。EU加盟国の主管当局は定期的にGCP検査を行い、スポンサーが適用規則を遵守していることを確認する。

スポンサーは，調査者が報告したすべての有害事象を記録し，臨床試験を行っているEU加盟国にこのような記録を提出することを要求しなければならない。また、スポンサーもできるだけ早く疑いの深刻な副作用を電子記録と報告し、過去1年間に発生したすべての疑いの深刻な副作用を毎年報告し、被験者の安全性を報告しなければならない。また、関連する道徳委員会に事故の疑いのある深刻な副作用を報告することが要求される可能性がある。

許可要求中の条件がもはや満たされていない場合、またはEU加盟国が把握している情報が臨床試験の安全性または科学的有効性に疑問を提起した場合、EU加盟国はそれぞれの領土で臨床試験の許可を一時停止または撤回することができる。もし私たちの実験に関連するセキュリティ問題が発見された場合、または私たちまたは私たちの潜在的協力者が適用されたEU法規の要求を遵守できなかった場合、私たちの実験は一時停止または許可が撤回される可能性がある。EU加盟国は、臨床試験規則や関連要求を遵守しない行為に対して、例えばデータ保護やプライバシーの面で様々な処罰が存在する。もし私たちまたは私たちの潜在的な協力者が適用されたEU規制要求を遵守できなかったら、私たちはまた損害賠償と民事と刑事責任に直面する可能性がある。

イギリスでの臨床試験の要求は類似している。具体的には，イギリスで臨床試験を行うスポンサーは許可を得なければならない。臨床試験は公共データベースに登録されなければならず(例えば、ISRCTN登録またはClinicalTrials.gov)、スポンサーはイギリス倫理委員会の好評を得なければならない。イギリスは2020年12月31日までにEUプログラムで承認された臨床試験の倫理と規制承認を認めているが，2021年1月1日以降に開始されたいかなる試験もイギリスの許可を得なければならない。適用要件を遵守しないことは同様に臨床試験の許可が一時停止または撤回される可能性があり、発起人は民事と刑事責任に直面する可能性がある。

アメリカのように、どの医薬製品も販売許可が発行されていない限り、EUやイギリス市場に入ることはできない。イギリスでは医薬品や保健製品規制機関や

MHRAは，上場認可申請に基づいて医療製品の安全性，品質，有効性を評価し，リスク−収益バランスが有利であると考えられる場合にはライセンスを付与する。EUでは、いくつかの基準に従って異なる方法で医薬製品を許可することができる：国家認可手続き(すなわち、EU加盟国の国家認可手続きを介して、その後、相互承認手続きによる申請を許可する)、集中認可手順(すなわち、EUレベル)、または分散認可手続き(すなわち、EUで許可されていない製品の許可は、いくつかのEU加盟国で同時に許可されてもよい)。国家手続きを通じて承認された製品は国家許可手続きに従わなければならない。集中手続きによって承認された製品(いくつかの製品および適応は強制的である；例えば、HIVまたはエイズを治療する新しい活性物質を含むヒト薬、高度治療薬および孤児薬、ならびにいくつかの他の製品および適応のオプションの薬剤)は、ヒト医薬品委員会(CHMP)によって評価され、CHMPは欧州医薬品局(EMA)内の委員会である。CHMPは他のものを除いて、1つの薬物が必要な品質、安全性と有効性要求に適合しているかどうか、およびそれが積極的なリスク-利益バランスを持っているかどうかを評価する。相互認識手順と同様に、承認された製品を分散プログラムを介して提出することは、最初に、1つの加盟国または参照加盟国による評価を受けなければならず、他方の加盟国は承認することができる。

異なるEU加盟国は、EUのマーケティング許可手続きを遵守しない行為に対して異なる処罰と制裁を持っている。また、中央ライセンス製品については、マーケティングライセンス所持者がライセンスおよび薬物警戒ルールに関するいくつかの義務を遵守していない場合、欧州委員会は彼らに経済的処罰を加えることもできる(権利侵害行為は、前の業務年度のEU売上の5%の罰金を科すことができる；侵害が停止する前に、1日の罰金は、前の業務年度のEUにおける平均日売上の2.5%に達する。営業許可所有者は、例えば、協力しない、または当局に誤った情報を提供するなど、前事業年度のEUにおける売上高の0.5%の罰金を科す)。もし私たちまたは私たちの潜在的な協力者が適用されたEUや他の外国規制要求を遵守できなかった場合、私たちは罰金、規制の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。似たような規則はイギリスにも適用される

上述したように、承認されれば、ヴィヴィマの保証範囲と償還状況はEU加盟国の国内法律によって規定される。EU加盟国の要求は大きく異なるかもしれない。連合では、他の会員国たちの価格と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を効率的に販売することができると規定されている。いくつかの国は、精算または定価承認を得るために、特定の候補薬剤の費用対効果を現在利用可能な治療法(いわゆる衛生技術評価、またはHTA)と比較するために、追加の研究を達成することを要求するかもしれない。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることもできる。他の加盟国は会社が自ら製品価格を確定することを許可することができるが、処方量を監視と制御し、医師に指導意見を発表し、処方を制限する。最近、EUの多くの国が薬品割引要求を高め、各国が医療支出をコントロールしようとしているに伴い、これらの努力は継続する可能性があり、特にEUの多くの国が深刻な財政危機と債務危機を経験していることを考慮すると、医療コストは全体的に大きな下振れ圧力、特に処方薬に直面している。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉が継続される可能性がある。EU加盟国が使用する参考価格と平行貿易(低価格と高価な加盟国間の裁定), さらに値引きできます。薬品に対して価格制御や精算制限を実施することが保証されていない国は、これらの国で承認されれば、私たちのいかなる製品に対しても有利な精算と定価手配を許可する。

2021年12月、EUはHTAに関する2021/2282号条例、またはHTA条例を採択した。HTA条例は2025年1月12日から施行される。それは実際に国家当局の自発的なネットワークに基づく現行制度に取って代わり、新しい枠組みは連合臨床評価、連合科学相談、新たに出現した衛生技術の確定及び国家当局の自発的な協力をカバーしている。HTA規制は、EUの衛生技術評価に透明かつ包容的な枠組みを提供することを目的としており、EU諸国が新しい技術の有効性および価値を決定し、医療保険会社または衛生システムの価格設定および補償を決定するのを助ける。また、EU加盟国レベルでは、製薬会社と衛生保健専門家との支払いに関する透明性に関する法律が公布されている。

私たちは、EU一般データ保護条例2016/679、またはEU GDPR(EU加盟国によって実施されている)を含む欧州データ保護法の制約を受けている。2018年5月25日に発効したEU GDPR

個人データ処理に適用される要求(すなわち、個人身分を識別するデータまたは個人識別可能なデータ)を規定し、個人に各種データ保護権利(例えば、個人データを削除する権利)を提供し、深刻な違反行為に潜在的な処罰を科し、最大で世界の年商の4.0%または2000万ユーロに達することができ、金額が大きい者を基準とする。個人(例えば研究対象)も経済的または非経済的損失(例えば財産損失)の賠償を請求する権利がある。EU GDPRは、個人データを処理する上での私たちの責任と責任を増加させ、EU GDPRを遵守する問題を解決するための追加的なメカニズムを構築しました。EUデータ保護の立法と規制構造の発展に伴い、GDPRを継続的に検討しなければなりません。

また、イギリスの離脱移行期間が終了した後(2020年12月31日)、EU GDPRはイギリス(例えばイギリスGDPR)で実施されている-この規定を遵守しないことは、EU GDPRと同様のコンプライアンスと運営コストを招く可能性があり、潜在的罰金は1700万GBまたは世界売上高の4%に達する。英国GDPRは2018年の英国データ保護法と並んで、EU GDPRのいくつかの減税を英国法に盛り込んでいる。

EUやイギリス以外の他の国，例えば東欧，ラテンアメリカ，アジアの国については，臨床試験，製品発行，定価，発行費用に関する規定は国によって異なる。同様に，すべての場合，臨床試験はGCPと適用される法規制の要求に基づいて行われなければならない。臨床試験、製品許可、プライバシーとデータ保護、定価と精算を管理する要求と流れも国によって異なる。

人的資本資源

2021年12月31日現在、私たちは57人のフルタイム従業員がいる。著者らの従業員総数の中で、32名の従業員は研究開発、監督事務、臨床運営と技術運営に従事し、25名の従業員は一般と行政機能に従事している。私たちは競争力のある株式、現金給与と福祉計画を通じて良好な関係を維持し、従業員を維持し、これらの計画は従業員を誘致、維持、激励することを目的としている。私たちの職員たちは労働組合代表もなく、集団交渉協定のカバー範囲もない

私たちは競争の激しいバイオテクノロジーと製薬産業で競争を展開している。研究開発、監督管理事務、臨床運営、技術運営とその他の職位の熟練と経験豊富な従業員を吸引、維持と育成することは、著者らの有効な競争能力に重要である。私たちの人的資本目標には、私たちの高技能と合格した新入社員と既存従業員を誘致、維持、激励、発展と統合することが含まれている。基本的な報酬のほかに、私たちの福祉計画には、年間と業績ボーナス、株式奨励、従業員株式購入計画、401(K)計画、医療·保険福祉、健康貯蓄と柔軟な支出口座、帰省休暇、柔軟な勤務時間手配などが含まれています。また、私たちの人的資本資源を管理する際には、従業員の健康、敬業度、発展、訓練を含む従業員の個人や職業成長に投資する

新冠肺炎の流行に対応するために、私たちは健康と安全の仕事の重点を従業員とその家族の保護に重点を置いた。これらの変化には，我々の大多数の従業員を在宅勤務させるとともに，重要な現場作業を継続している従業員に追加的な安全対策を実施し，新冠肺炎に特化した医療福祉，オフィスの清掃手順を強化し，個人防護設備を提供し，建物に入る前に強制的にスクリーニングを行い，必要に応じて作業スケジュールを修正することが含まれている。

私たちの商業行為と道徳基準は私たちの商業行為が高い基準の商業道徳に適合することを確実にする。私たちの商業行為と道徳準則は従業員が不道徳行為を識別し、報告するのを助ける重要なガイドラインであり、同時に私たちの卓越した文化を維持している。私たちの取締役会、経営陣、そして従業員たちは私たちの商業行動と道徳基準に関する訓練を受けた。

企業情報

私たちは2013年5月22日にデラウェア州法律に基づいて登録が成立し、2013年8月5日にカリフォルニア州で資格認証を取得した。私たちの主な事務所はカリフォルニア州南サンフランシスコ二零一号スイートルーム七千Shoreline Courtにあります。私たちの電話番号は(415)429-7800です。私たちのサイトの住所はtricida.comです。我々のサイトにおける情報や我々のサイトを介してアクセス可能な情報は，本Form 10-K年次報告の一部ではない.我々のForm 10-K年次報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、および取引法第12(A)または15(D)節に基づいて提出または提出されたこれらの報告の修正は、米国証券取引委員会(SEC)または米国証券取引委員会に電子的に提出された後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く我々のウェブサイトで無料で取得することができ、またはそのような報告を介して無料で取得することができる。米国証券取引委員会は、Sec.govで提出された文書に関する報告書、依頼書、情報声明、その他の情報を含むインターネットサイトを維持している。中の内容

これらのウェブサイトの一部は本ファイルに含まれていない。また，これらのサイトのURLへの参照は，非アクティブテキスト参照にのみ用いられる.

第1 A項。リスク要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。以下に述べるリスクと、本年度報告における10-K表の他の部分に含まれる他の情報は、第II部分、第7項を含むことをよく考慮しなければならない。“経営陣の財務状況と経営成果の議論と分析”と第2部、第8項。“財務諸表”と、我々は、米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に提出された他の文書を提出し、その後、我々の普通株に投資するか否かを決定する。次のいずれの事件や事態の発生も、われわれの業務、財務状況、経営業績、キャッシュフローおよび見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。この場合、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれない。私たちは今知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性はまた私たちの業務運営を損なう可能性がある。

リスク要因の概要

私たちの証券に投資することは高度な危険と関連がある。あなたは第1部1 A項で議論されたすべての危険を慎重に考慮しなければならない。我々の証券への投資を決定する前に、本年度報告における10-K表の“リスク要因”は、本“リスク要因要約”で議論されている要因だけではないことに注意してください。以下はいくつかのリスクのリストです

•私たちの経営の歴史は限られており、設立以来毎年大きな損失を受けており、予見可能な未来には引き続き重大な損失を受けることが予想される。私たちは1つの研究候補薬のみであり、ヴィヴィモ(TRC 101とも呼ばれる)はまだ臨床試験中であり、商業販売されていない。もし我々の腎臓結果試験Valor-CKD(TRCA-303とも呼ばれる)がその主要な終点に達しなかった場合、Valor-CKDのデータはNDAの再提出をサポートするのに十分ではなく、および/または規制部門の維維馬の承認を拒否することは、私たちが運営を完全に停止する必要があることを意味するかもしれない。

•私たちは維維馬の成功に依存して、もし私たちがValor-CKD試験を完成できなければ、監督部門の許可を得られず、維維馬を商業化することができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

•我々は，現在の議定書に規定されている行政停止手順に基づいて2022年第2四半期に我々のValor−CKD試験を終了する予定である。行政停止の正確な時間は私たちの財政滑走路によって決定されるだろう。Valor−CKD試験を早期に停止すると，試験が主要な終点に到達できないリスクが増加する。現在の計画では，Valor−CKD試験を2022年の停止時に成功させるためには，プラセボよりもウィグルが主要終点事象を有する511名の被験者に対して継続的に有効であることを証明する必要がある。Valor-CKD実験がその主要な終点に達していなければ，業務運営を完全に停止する必要があるかもしれない.

•Valor-CKD実験がその主要な終点に達しても，実験から得られたデータは，NDAの再提出および/または承認をサポートするのに不十分である可能性がある.FDAがValor-CKD試験のデータを発見するかどうかは、従来の承認または加速承認をサポートするのに十分であるかどうかは、多くの要因に依存する。

•規制承認プロセスは高度に不確定であり、従来の承認プロセスや承認計画の加速によって機密協定の承認を得ることができない可能性があり、商業化するために必要なものである。我々はValor-CKD試験以外に追加の非臨床研究と臨床研究と試験を行うことが要求されるかもしれないが、私たちは現在これらの研究と試験を行う十分な資源がない。

•先送りして承認を得ることは、威力のない商業化をさらに遅らせる可能性があり、私たちの創造能力、私たちの業務、私たちの運営業績に悪影響を及ぼす可能性があります。ウェリーマーに対する規制機関の承認を拒否することは、私たちが運営を完全に停止する必要があるということを意味するかもしれない。

•加えて、私たちの限られた経営の歴史と、私たちは私たちの目標を達成するために多くの追加資金が必要であり、私たちの未来の生存能力を評価することは難しい。私たちは私たちの目標を達成するために多くの追加資金が必要であり、もし承認されれば、ベラパミのNDAとヴィーマの商業化を再提出する可能性がある。必要に応じて許容可能な条項で必要な資本を得ることができない場合、あるいは必要な資本を全く得ることができない場合、私たちの臨床試験、製品開発、ビビドンの商業化努力を延期、制限、減少または終了させるか、または私たちの業務をさらに減少または完全に停止させることができるかもしれない。私たちの現在の債務義務は、私たちの業務、経営業績、全体の財務状況に悪影響を及ぼす可能性のあるリスクに直面し、私たちの株主のさらなる希釈を招く可能性があります。

•ベラパミルのターゲット患者群の発病率と流行率は推定と第三者源に基づいている。もしヴィヴィモの市場機会が私たちが推定したものよりも小さい場合、または私たちが得た任意の承認が患者集団のより狭い定義に基づいている場合、私たちの収入と利益を達成する能力は実質的に悪影響を受ける可能性がある。

•もし承認されたら、私たちはウィヴェリマーを商業的に発射するために必要な商業能力を持っていない。この能力を発展させるには多くの追加的な資本と財政投資と重要な人員の招聘が必要になるだろう。このようなビジネス能力や遅延を開発できず、私たちの業務に大きな影響を与える可能性があります。

•私たちの業務運営は私たちの成功に重要な機能を実行するために第三者に大きく依存している。私たちは現在、第三者サプライヤーに完全に依存して、私たちの臨床薬物供給のベラパミル薬物物質と薬物製品を製造、包装、ラベルし、承認されれば、私たちは第三者に完全に依存して、包装、包装、ラベル商業供給のベラパミル薬物物質と薬物製品を製造するつもりだ。私たちのサプライヤー側のいかなる中断や性能障害も、ウィヴィモの開発、潜在的な規制承認、商業化を延期する可能性があります。また，我々が行っている臨床試験Valor−CKDを含めて，第三者，特にコンサルタントとCROによるわれわれの臨床試験を継続して完成させていきたい。これらの第三者がその契約義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限内に完了した場合、承認されれば、規制部門の承認を得たり、商業化することができない可能性がある。

•流行病または大流行性疾患の発生、新冠肺炎の発生、ロシアのウクライナ侵攻を含む現地または地域の軍事行動、または自然災害は、私たちが行っている臨床試験、Valor-CKDの行動および結果、ならびに私たちの第三者メーカーやテスト実験室、私たちのCRO、臨床データ管理組織、医療機関および臨床調査者、食品·薬物管理局または他の規制機関、または私たちと業務を往来する他の第三者の業務または運営を含む、私たちの業務、運営結果、財務状況および将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

•もし私たちが高級管理者と他のキーパーソンを引き付けることができなければ、もし承認されれば、私たちはヴィヴィモの開発に成功し、臨床試験を行い、それを商業化することができないかもしれない。

•私たちの株価は変動が大きいかもしれません。お支払いいただいた価格以上で私たちの普通株を転売できないかもしれません。

私たちの限られた経営歴史、財務状況、資本要求に関するリスク

私たちの経営の歴史は限られており、設立以来毎年大きな損失を受けており、予見可能な未来には引き続き重大な損失を受けることが予想される。私たちは1つの研究候補薬のみであり、ヴィヴィモ(TRC 101とも呼ばれる)はまだ臨床試験中であり、商業販売されていない。我々の将来の生存能力はValor-CKD実験から得られたデータに依存する.この試験がその主要な終点に達していない場合、または試験のデータがNDAの再提出および/または承認をサポートするのに不十分である場合、業務運営を停止する必要があるかもしれない。さらに、私たちの限られた運営歴史に加えて、臨床開発と監督審査過程に関する不確実性は私たちの未来の生存能力を評価することを困難にした。

私たちは製薬会社で、私たちの研究候補薬物ヴィヴィモ(TRC 101とも呼ばれる)の開発と商業化に焦点を当て、これは慢性腎臓疾患(CKD)患者の代謝性アシドーシスの治療を目的とした非吸収性経口ポリマーである。私たちは限られた経営履歴だけで、あなたはそれに基づいて私たちの業務と将来性を評価することができます。2021年12月31日と2020年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1兆766億ドルと2兆648億ドルだった。2021年12月31日現在、私たちの累計赤字は8.104億ドルです。薬品開発は高度な投機的な仕事であり、大量の前期資本支出が必要であり、そして潜在的な候補薬物が十分な治療効果或いは受け入れ可能な安全性を証明できない、監督管理部門の許可を得られない及び商業上実行可能でないリスクを含む大きな程度のリスクに関連する。我々の経験は限られており，会社が新たかつ急速に発展する分野でしばしば遭遇する多くのリスクや不確定要因，特に製薬業界を克服することに成功していることは証明されていない。これまで、私たちは主に私たちの研究候補のヴィヴィモの開発に集中してきた。今まで、私たちは商業販売のための製品は何も承認されていませんし、製品販売や他の手配から何の収入も発生していません。予測可能な未来にも私たちはしません。私たちは多くの研究と開発を続けています

行動する。私たちは予測可能な未来に損失を被ることが予想され、私たちが引き続き開発と監督部門の承認を求め、可能な商業化に準備し、上場企業として運営し続け、法律、会計、その他の監督管理要求を遵守するにつれて、これらの損失は増加するだろう。

Valor-CKD試験がその主要な終点に達していないこと、またはこの試験のデータがNDAの再提出および/または承認をサポートするのに不十分であることを含む資金不足または他の理由であれば、追加資本を調達する能力は深刻な影響を受け、私たちは運営を完全に停止する必要があるかもしれない。もし私たちが上場承認後に十分な収入が生じなければ、私たちは利益を得ることができなくなり、私たちの業務は失敗するかもしれない。私たちが未来に利益を達成しても、私たちはその後の時期に利益を維持できないかもしれない。私たちは予測できない費用、困難、合併症、遅延、および私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のある他の未知の要素に直面するかもしれない。私たちの未来の純損失の規模は私たちの未来の支出の成長率と私たちが収入を作る能力にある程度依存するだろう。私たちのこれまでの損失は、予想された将来の損失に加え、私たちの株主権益や運営資本に悪影響を与え続けるだろう。

また，我々が発生した純損失は四半期ごとに大きく変動する可能性があるため，我々の運営結果を経時的に比較することは将来の業績の良い指示ではない可能性がある。

私たちは私たちの目標を達成するために多くの追加資金が必要になるだろうし、もし承認されれば、ベラパミのNDAとヴィーマの商業化を再提出する可能性がある。必要に応じて受け入れ可能な条項で必要な資本を得ることができない場合、あるいは必要な資本を全く得ることができない場合、私たちの臨床試験、製品開発、他の操作またはヴィラモの商業化努力を延期、制限、減少、または終了させるか、または運営を完全に停止させることができるかもしれない。

私たちは現在臨床開発を通じてヴィヴィモを推進している。2021年12月31日現在、私たちの運営資本は1.161億ドル、現金、現金等価物、投資は1.506億ドルです。予測可能な未来には，引き続き大量の資源を投入し，臨床開発を継続し，規制部門の承認を求め，ビビドンの商業化に備え，将来選択可能な他の任意の候補薬を開発すると信じている。これらの支出には、研究開発、販売、マーケティング、非臨床と臨床研究と試験の実施、監督管理の承認および製造と供給に関連するコストが含まれる。また，Valor-CKD実験を終了し，その実験からデータを取得し，ベラモのセキュリティプロトコルを再提出するなど，他の予期しないコストが生じる可能性がある.いかなる臨床試験と監督管理承認過程の結果も高度に不確定であるため、著者らはビビドンの開発、監督管理承認過程と商業化に必要な実際の支出を合理的に推定することができない。

私たちは2021年12月31日まで、私たちの現金、現金等価物、投資は1兆506億ドルで、2023年第1四半期まで私たちの運営に資金を提供し続けることができると信じている。しかし、私たちの既存の現金、現金等価物、および投資は、2023年第2四半期までの運営に資金を提供するのに十分ではないかもしれない。私たちが基づいているこれらの推定は間違っていることが証明される可能性があり、私たちは現在予想されているよりも早く利用可能な資本資源を使用するか、または現在予想されているよりも多くの資本が私たちの運営に資金を提供する必要があるかもしれない。さらに、私たちの現在知られていない多くの要因により、私たちの運営計画は変化する可能性があり、私たちは計画よりも早く追加資金を求め、公共またはプライベート株や債務融資や戦略的協力のような他のソースを必要とするかもしれない。このような融資は、株主への希釈、債務契約や償還義務の強制実施、あるいは我々の業務の他の制限に影響を及ぼす可能性がある。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画のために十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる。

私たちが未来に必要な支出の額と時間、そして私たちが追加資金を調達する能力は、多くの要素に依存しますが、これらに限定されません

•Valor−CKD試験は、その主要な終点を達成する能力と、NDAの再提出および/または承認の能力をサポートするのに十分なデータと；

•私たちが開発、許可または買収したヴィヴィルメクチンと任意の未来の候補薬が規制承認を得るのに要する時間とコスト

•従来の承認プロセスや承認計画を加速することでベラパミルの承認を得ることができます

•規制承認および秘密協定の再提出の遅延に関連するコストと、このような遅延によって増加する融資コスト

•我々が行っているValor-CKD試験、あるいは未来の潜在的な非臨床および/または臨床研究と試験を含む、著者らの非臨床と臨床研究と試験の進捗、時間、範囲、コストを適時に行う

•FDAおよび/または外国の規制機関は、発売を承認する前にベラモアに対する追加の臨床試験の関連コストを要求する可能性がある

•規制機関は、ヴィビドンの発売後の研究または臨床試験のコストを要求するか、または選択する可能性がある

•ヴィラパミーの商業供給品を得るコストは

•ヴィベリンを商業化する能力に成功しました

•私たちの販売およびマーケティング能力、ならびに医療事務能力を確立するコストおよびタイミングを含む、ヴィヴィモに関連する製造、販売およびマーケティングコスト

•仕入先とサプライヤーに対する私たちの最低契約義務を履行するコスト

•私たちのヴィビドン製造プロセスと商業供給ウィアマに関連する時間とコストを最適化し、拡大します

•承認された場合、販売価格、特許使用料および他の収入の額および時間は、販売価格および十分な第三者補償があるかどうかを含む

•上場企業としての運営コストは

•起こる可能性のある製品のリコールに関するコスト

•代替性および競争的製品または治療の出現、承認、獲得可能性、知覚的利点、相対コスト、相対安全性、および相対的有効性；

•将来の候補薬の現金需要を買収したり発見したりします

•雇用と引き留めの費用

•技術や市場の発展に反応するのに要する時間とコスト

•流行病と流行病の潜在的影響、新冠肺炎、現地或いは地域的軍事行動(ロシアのウクライナ侵攻を含む)、あるいは医療保健システム、金融市場と経済に対する自然災害の潜在的影響、特に私たちの業務に対する潜在的な影響は、患者がValor-CKD試験に残った潜在的な影響を含み、研究方案の遵守状況、あるいは私たちのValor-CKD試験の効力に依存する

•訴訟費用およびそのような訴訟の結果を含む任意の特許権利要件および他の知的財産権の費用を準備、提出、起訴、弁護および実行すること；

•株主、集団訴訟及び派生訴訟に関連する訴訟費用を含む、当社、その経営陣及び/又はその取締役会に対して提出された訴訟の弁護費用。

私たちはあなたに保証することはできません。私たちは割引された条件で予想された追加融資を受けるか、あるいは全くできません。私たちが将来参加する任意の債務融資は、私たちに留置権または追加債務の発生、配当金の支払い、株式の償還、特定の投資、およびいくつかの合併、合併、または資産売却取引に従事する能力の制限を含む、私たちの業務を制限する契約を加えるかもしれない。私たちは私たちの株式証券や債務融資を発行することで融資を得ることに成功しましたが、将来そうできることを保証することはできません。もし私たちが私たちのヴィビドンの臨床開発を支援するためにより多くの資金を集めることができなければ、もし承認されれば、ヴィーマと商業化のためのnda、および他の商業活動を再提出することができず、私たちは1つ以上の臨床開発を大幅に延期、削減、または放棄または終了させることを余儀なくされるかもしれない

私たちの業務を削減したり停止したりするための努力を計画したり商業化したりする。しかも、私たちが利益を達成したり、競争圧力に対応する能力は深刻に制限されるだろう。

私たちの業務に関わるリスク

私たちはウィヴィモの成功に依存していますこれが私たちの唯一の研究薬候補ですもし私たちがValor-CKD試験に成功できなければ、規制部門の許可を得られず、ビビドンを商業化することができない、あるいはこの方面で重大な遅延を続けることができれば、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。Valor-CKD試験を早期に停止することは、試験がその主要な終点に到達できないか、または試験データがNDAの再提出および/または承認をサポートするのに十分でない可能性があるリスクを増加させる。

私たちはこれまで、私たちのすべての努力と財政資源を、私たちの唯一の研究薬ヴィヴィモの研究開発と潜在的な商業化発売に投入してきた。著者らは現在ランダム、二重盲検、プラセボ対照、イベント発生時間試験Valor-CKDを行い、ベラパミルが代謝性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和したかどうかを確認している。私たちの業務と未来の成功は私たちが成功したValor-CKD試験を行う能力があるかどうかに依存し、プラセボと比較してベラパミルがCKDの進展を遅延させ、監督部門の許可を得て商業化することを証明した。

現在の計画では，Valor−CKD試験は2022年の停止時に成功しており，ウィグルはプラセボよりもプラセボよりも有効であることを証明する必要があり，試験が継続すれば主要終点事象を有する511名の被験者がいた。したがって、Valor-CKD試験を早期に停止することは、Valor-CKD試験がその主要な終点に達しない可能性があり、および/または実験から得られたデータが、NDAの再提出および/または承認をサポートするのに十分ではない可能性があるリスクを増加させる可能性がある。

主要な終点に達しても，FDAがValor−CKD試験のデータが承認を支持するのに十分であるかどうかは，研究を行っている国や地域の研究結果の一致，米国や地域からの患者の絶対数と割合，研究結果の米国人口や米国の医療実践への適用性を含むデータの頑健性や多くの他の要因に依存する。単一臨床試験に基づく承認においてFDA政策と一致し、十分な完全かつ解釈可能なデータを提供し、肝心な治療効果分析に必要なデータ欠損のリスクを低減し、試験の完全性を維持する上でプログラムの十分性を研究する。Valor−CKD試験で提供されたデータに加えて，ベラパミルNDAの再提出と承認には追加の臨床データが必要となる可能性がある。

私たちが規制部門の承認を得ても、商業組織を発展させたり、第三者と協力してヴィーマを商業化し、商業的に実行可能な価格設定を確立し、政府支払人を含む第三者から保証と十分な補償の承認を得る必要がある。もし私たちが威力を商業化することに成功できなければ、私たちは私たちの業務を継続するのに十分な収入を生むことができないかもしれない。

私たちの最近の見通しは、私たちが私たちの運営に資金を提供し、収入を創出する能力を含み、アメリカでのビビドンの成功した開発、規制承認、商業化に大きく依存するだろう。将来的には外国の監督管理機関と上場承認検討を行う予定であるが、FDA以外のどの規制機関とも上場承認交渉を開始しておらず、現在も米国以外の規制機関のヴィビドンの承認を求めていない。しかも、私たちはあなたにどの外国の規制機関もヴェラモがマーケティングに使用されることを承認することを保証できません。

ヴィヴィモの臨床と商業成功は以下の要素を含む多くの要素に依存する

•Valor-CKD試験に成功した能力と、この試験の結果、ウィグルはプラセボと比較してCKD進行の統計が著しく遅くなり、試験が2022年第2四半期初めに終了したときに達成された終点イベント数を証明した

•私たちはFDAおよび/または外国の規制機関を満足させるために、ヴィヴィモの安全性と有効性を証明することができる

•我々が行っているValor-CKD実験結果を報告する

•十分な数の被験者が私たちのValor-CKD試験に参加し続けて、実験結果のアメリカ人への適用性を証明した

•Valor-CKD試験は統計的に顕著な主要な終点結果を示し、それにより、統計分析計画に従って物理機能終点のような二次治療効果終点の階層的テストを実行することができる

•我々のValor-CKD試験に加えて、FDAおよび/または外国の規制機関は、ベラパミルの発売を承認する前または後に追加の臨床試験を行うことを要求しているかどうか

•ヴィヴィモは私たちが行っている将来の臨床試験および商業使用中の副作用の流行率と重症度を承認すれば、

•FDAおよび/または外国の監督管理機関のベラパミルに対する必要な監督と上場承認を適時に受ける

•FDAがCRLで発見した欠陥やONDがFDRR上で発表されたADLで発見された問題を解決する能力があることを含む、従来の承認手順または承認計画を加速することで、米国でビビドンの市場承認を得ることができる

•FDAおよび/または外国の規制機関の承認を得たら、私たちはビビドンを商業化する能力に成功した

•私たちは臨床試験と商業ロットのベラパミル薬物物質と薬物製品を生産し、現在の良好な製造実践やcGMPに合った商業的に実行可能かつ有効な製造技術を開発し、維持することができ、その規模は予想される需要を満たすのに十分であり、時間の経過とともに製造コストを下げることができる

•ヴィーマに適用されるすべての規制要件を達成し、維持します

•私たちはベラパミルの潜在的な利益、リスク、管理、使用について医師と患者を教育することに成功した

•ヴィラモは患者や医学界に安全で効果的に受け入れられています

•代替療法と競争療法の獲得性、知覚優位性、相対コスト、相対安全性と相対的有効性

•ヴェイマに対する第三者支払者の適切な補償レベルを獲得し維持することができます

•私たち自身または任意の未来の戦略パートナーのマーケティング、販売、流通戦略および運営の有効性

•私たちは私たちの知的財産権を保護し、私たちの知的財産権を実行し続けることができる

•流行病と流行病の影響、例えば新冠肺炎、現地または地域的軍事行動、ロシアのウクライナ侵攻、または自然災害が私たちの業務に与える影響を含む、私たちのVALOR-CKD試験への潜在的な影響；

•私たちは、私たちの特許権および特許侵害請求に関連する第三者特許干渉または特許侵害請求または同様の訴訟を回避して防御することができる。

その中の多くの要素は私たちがコントロールできることではない。したがって、私たちはあなたに保証することはできません。私たちは永遠にヴィーマを販売することで収入を作ることができます。もし私たちが成功的に承認されなかったり、威力を商業化できなかったり、この点で明らかに遅延したら、私たちの業務は実質的な損害を受けるだろう。

伝統的なFDA承認手続きの下で、私たちは維維馬の規制承認を得ることができないかもしれない。

著者らは現在、ビビドンの伝統的な承認を求め、腎臓疾患の進展を緩和し、そして潜在的に代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者の身体機能を改善するつもりである。市販薬物製品の伝統的な承認を得るためには，FDAに臨床データを提供し，NDAで求められている期待適応に対するウィヴィモの安全性と有効性を十分に証明しなければならない。

FDAは通常、NDAの承認を支援するために、少なくとも2つの十分かつ良好な制御研究を必要とする。ごく少数の場合、単一の3期臨床試験で十分である可能性があり、(1)臨床試験は大型多中心臨床試験であり、内部一致性を証明し、しかも統計学的に説得力のある発見は、死亡率、不可逆的な発病率或いは疾病の予防に臨床意義があり、潜在的な深刻な結果を有し、そして第二回の臨床試験で結果を確認することは実際に或いは倫理的に不可能であること、或いは(2)他の確認性証拠と結合することを含む。もしValor-CKD試験がその主要な終点に達し、そして著者らは伝統的な承認を求めることを決定し、これは著者らのValor-CKD試験に基づいて、TRCA-301/TRCA-301 e試験によって支持され、FDAが代謝性アシドーシスとCKD患者の腎臓疾患の進展を緩和するために十分な証拠を提供する。しかし、FDAはこの観点に同意しない可能性がある

代謝性アシドーシスやCKD患者の身体機能に及ぼすベラパミルの可能な影響を測定したValor−CKD試験からデータを得る予定である。FDAは以前，TRCA−301/TRCA−301 e試験の物理機能データ自体では不十分であり，類似した結果の2回目の試験の追加データが有効であることを通知してきた。FDAは，患者報告に基づく2つの測定であるKDQOL身体機能調査と反復椅子立位テスト−のデータが信頼できる結論を支持するためには厳密な盲法が必要であることを通知した。また，我々はこれまでに臨床結果評価部(DCOA)からのフィードバック，すなわちこれらの物理機能終点に依存した承認にさらなる検証が必要である可能性がある。Valor-CKD実験で使用された特定の物理機能終点までFDAによって規制承認の基礎として受け入れられていない.しかしながら、FDAは、Valor−CKD試験のような1つまたは複数の追加の試験に最終的に合格した場合、身体機能に関する積極的なデータは、ビビドン治療が潜在的に意義のある利点を有することを示す可能性があることを指摘している−特に身体機能障害を有するCKD患者において。

FDAは1種類の薬物を承認するかどうかを決定する上で広範な自由裁量権を持っており、FDAはValor-CKD試験のすべてまたは一部のデータが不十分であることを発見する可能性があり、原因はいくつかあり、以下の原因を含む

•Valor−CKD実験結果の頑健性と信頼性への懸念；

•Valor-CKDテストデータの完全性への懸念

•Valor-CKD試験結果が米国の患者および医療実践に適用されないことが懸念され、結果イベントが東欧被験者のイベントによって駆動される場合、米国および非米国患者の治療効果が異なる場合、または米国または米国に類似した被験者のイベント数または割合が不足している場合、

•ブラインド化が物理的な機能の終点結果をサポートするのに十分に厳しいかどうかを心配しています

•研究終了プログラムが十分な完全かつ解釈可能なデータを提供し、重要な治療効果分析に必要なデータ欠損のリスクを減少させ、試験の完全性を維持する上での十分性を懸念する。

FDAが我々のValor-CKD実験の結果の全部または一部がビビモを承認するのに十分でないことを発見すれば、FDAは私たちのNDAを承認しないだろう。

米国で承認計画を加速することでヴィヴィモの承認を求めることにした場合、承認を得ることができず、および/または、我々が完了しているか、または現在考慮している研究および試験を超える他の非臨床および臨床研究および試験を行うことを要求されると、得られるコストが増加し、必要な市場承認を得る可能性を低減し、および/または必要な上場承認を得る時間を遅らせることになる可能性がある。承認計画を加速することでFDAの承認を得ても，検証性試験が臨床的利益を検証していない場合，あるいは厳格な上場後の要求を守らなければ，FDAは承認撤回を求める可能性がある。

“政府の規制に関連するリスク”の節で述べたように、承認を加速させる計画は、処方薬をより早く生命に危険な疾患の治療に使用するためのFDAのいくつかの方法のうちの1つである。FDAは、代替終点に対して臨床的利益を合理的に予測する可能性があることを決定した場合、または不可逆的発症率または死亡率の前に測定された臨床終点が不可逆的発症率または死亡率または他の臨床的利益を予測する可能性がある臨床的終点の影響を合理的に予測することができる場合に、既存の治療法よりも有意に優れた製品を提供する、深刻または生命に危険な疾患の承認を加速することができる製品を提供する。しかし，承認計画の加速による承認の条件は，申請者が少なくとも1回の追加的な確認を行わなければならないことである

発売後の臨床試験は、薬物の臨床利益を検証と記述し、その中で代替終点と臨床利益の関係、或いは観察された臨床終点と最終結果の関係を確定しない。通常、発売後の臨床試験により、この薬物が臨床意義のある積極的な治療効果を提供することを表明した時、即ち患者の感覚、機能或いは生存方式への影響は臨床メリットを検証する。もしこのような検証性発売後に試験がこの薬物の臨床概況或いはリスクと利益を確認できなかった場合、FDAはこの薬物の承認を撤回する可能性がある。

FDAは承認計画の加速による承認に広範な裁量権を有しており，加速承認計画がベラモに適用されると考えても，FDAが最終的に同意することを保証することはできない。また，承認プロセスを加速させることで承認を得たとしても，従来の承認プロセスよりも速い開発プロセス，審査や承認を経験しない可能性がある.

今まで、私たちは承認手続きを加速することでウィマの承認を得ることができなかった。2018年第4四半期、著者らはValor-CKD試験を開始し、上場後の試験として、承認計画の要求を加速するビビドンの臨床利益を確認することを目的とした。しかし，2020年8月にFDAのCRLを受信したことは，ベラモに対する我々のNDAと関連している.2020年12月，新薬オフィス(OND)に正式な論争解決請求(FDRR)を提出し，2021年2月，ONDは控訴返信(ADL)を発表し，TRCA−301/TRCA−301 e試験で示された血清炭酸水素塩レベルの上昇幅は，ベラモアを用いたCKD治療の進展の合理的な可能性，その他の問題を証明するには不十分であると結論した

2021年第4四半期に、著者らはFDAとA型会議を開催することを要求し、許可され、財政資源の不足に基づいてValor-CKD試験を早期に停止する方法を検討し、当初の計画通りに研究を完成させる。FDAがA類会議に対する初歩的な意見の中で提供したフィードバックと一致し、著者らは考慮した代替案の中で、現有のプロトコルによって行政の原因によって事前にValor-CKD試験を停止することは著者らの財務滑走路で最も完全かつ解釈可能なデータを提供する可能性があり、肝心な治療効果分析に必要なデータ損失のリスクを減少し、そして試験の完全性を維持することを決定した。行政停止の正確な時期は我々の財務滑走路によって決定されるが、行政停止は2022年第2四半期に発生する可能性が予想される。現在の計画では，Valor−CKD試験を2022年の停止時に成功させるためには，プラセボよりもウィグルが主要終点事象を有する511名の被験者に対して継続的に有効であることを証明する必要がある。したがって、Valor-CKD試験を早期に停止することは、Valor-CKD試験がその主要な終点に達しない可能性があり、および/または実験から得られたデータが、NDAの再提出および/または承認をサポートするのに十分ではない可能性があるリスクを増加させる可能性がある。

Valor−CKD試験が2022年に停止した場合，ベラパミルの血清炭酸水素塩への影響に関するより多くのデータが得られる。Valor−CKD試験の結果，血清炭酸水素塩に対するベラパミルの治療効果は，TRCA−301/TRCA−301 e試験よりもはるかに大きいことが示されていれば，Valor−CKD試験のデータおよびTRCA−301/TRCA−301 e試験の結果が加速承認を求めるために用いられる可能性がある。しかしながら、Valor−CKD実験からのデータが、セキュリティプロトコルの再提出をサポートし、および/またはビラモを承認するのに十分であることは保証されない。例えば、FDAは、血清炭酸水素塩代替終点への影響が臨床的利益を合理的に予測することがあまり不可能であることを証明する可能性がある。また，CRLやADLで提起された問題は，血清炭酸水素塩レベルの上昇幅と持続時間，米国人口や米国の医療実践への適用性など，FDAの満足な解決が必要であると予想される。また，FDAとのこれまでの検討に基づき，FDAはValor−CKD試験における腎臓進展に関するデータを評価し，ヴィヴィマ治療が血清炭酸水素塩に及ぼす影響が将来の検証性発売後試験で臨床的利益を予測する可能性があるかどうかを評価することは，承認計画下での承認要求を加速することになると考えられる。Valor−CKD試験で提供されたデータに加えて，ベラパミルNDAの再提出と承認には追加の臨床データが必要となる可能性がある。

承認の加速を求めることにした場合、必要な検証的上場後の試験の適切な性質と持続時間を決定するためにFDAと議論する必要があるかもしれませんが、NDAの再提出時間を遅らせる可能性があり、追加資金の調達を求めています。もし私たちがヴィヴィモの加速承認を得ることができれば、私たちは依然として、FDAが要求する可能性のある他の検証的試験を完了して、この製品の臨床的利益を検証し、配布前にすべての宣伝材料をFDAに提出することを含む厳格な発売後の要求を受ける可能性がある。FDAは様々な理由で承認の撤回を求めることができます。もし私たちが何の必要な発売後の試験を行い、職務調査を行っていなければ、私たちの検証性発売後の試験は期待した臨床利益を確認できません。他の証拠はこの製品が安全ではないことを示しています

使用条件で有効であるか、またはFDAによって虚偽および誤解性として発見された販売促進材料を散布する。

承認されたいかなるさらなる遅延または承認を得ることができない場合、ベラパミルの商業化を延期または阻止し、私たちの業務、財務状況、経営業績、キャッシュフロー、および将来性に重大な悪影響を及ぼすだろう。Valor-CKDがその主要な終点を達成できなかったことは、Valor-CKD試験のデータがNDAの再提出をサポートするのに十分ではなく、および/または監督部門のヴィヴィルシンの承認を拒否することは、運営を完全に停止する必要があることを意味するかもしれない。

規制部門の承認を継続することは、威力モの商業化をさらに遅らせる可能性があり、私たちの創造能力、私たちの業務、そして私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があり、ヴィヴィマの承認を拒否することは、運営を停止する必要があることを意味するかもしれない。

もし私たちがビビドンの商業化の承認を得ることに成功しなかった場合、あるいはこの点で長い間遅延した場合、私たちの業務は実質的な損害を受けることになり、私たちは運営を削減または停止する必要があるかもしれない。私たちがFDAの承認を得るまで、私たちはアメリカでビビドンを販売することを許可されなかった。同じように、私たちは外国のような規制機関の許可を得て初めてベラパミを発売するまで、他の国でベラパミを販売することを許可しない。

私たちは現在販売が許可されていない薬物製品は、FDAの伝統的な承認手続きを通過しても、承認計画を加速させても、発売されたヴィヴィドンの規制承認を得ることはできないかもしれない。Valor−CKD実験がその主要な終点に達していない場合や，CRLで発見された欠陥やADLで発見されたFDAが満足できる問題を解決できなければ，維維馬の規制承認は得られない

FDAまたは任意の外国規制機関は、多くの理由で、市場ベラパミルの承認をさらに延期、制限、または拒否することができる

•ヴィラモが要求される適応に対して安全かつ有効であることをFDAや適用された外国の規制機関に証明することはできません

•従来の承認またはFDAの加速承認計画による承認に適しているFDAの同意を得ることはできない

•私たちは適用された外国の規制機関から同意を得ることができない、すなわち適用された規制方法の下で、ビビドンは承認に適している

•FDAまたは適用される外国の規制機関は、非臨床と臨床研究と試験データの解釈に同意しない

•Valor-CKD実験が2022年に終了した場合，終点イベントの数が統計的なデータを持つことは証明できない

•結果がアメリカの人口や医学実践に適用されることを証明することができます

•ヴィラモの臨床的利益が安全性や他の知覚可能なリスクを超えていることは証明できません

•Valor-CKD実験では十分な数の被験者を募集することはできません

•追加の非臨床的または臨床的研究または試験に対するFDAまたは適用される外国の規制機関の要件；

•FDAあるいは適用される外国の監督管理機関は著者らの臨床試験で使用する試験方案に対して異なる要求がある

•FDAまたは適用される外国の規制機関は、ビビドンの処方、ラベルおよび/または仕様を承認しない

•承認の条件として、FDAは、承認されたラベルまたは配布および使用制限を制限するために、既存または追加の非臨床研究または臨床試験を修正することを要求することができる

•FDAまたは適用される外国の規制機関は、私たちが契約した製造プロセスまたは第三者メーカーを受け入れることができなかった

•新型肺炎のような流行病や流行病、ロシアのウクライナ侵攻を含む現地または地域の軍事行動、または自然災害が私たちの秘密協定を審査する能力に及ぼす可能性のある食品·薬物管理局の影響；

•新冠肺炎、現地または地域的軍事行動(ロシアのウクライナ侵攻を含む)または自然災害のような流行病および流行病は、Valor-CKD試験において十分な数の被験者の能力、研究プログラムの遵守状況、または私たちが行っているValor-CKD試験の能力に影響を与える可能性がある；または

•FDAまたは適用される外国の規制機関の承認政策や法規は大きく変化する可能性があり、私たちの臨床データは承認を得るのに十分ではない。

大量に開発されている薬物のうち，一部のみがFDAや他の規制部門の承認手続きに成功し，商業化されている。

我々が最終的に臨床試験を完了し、ヴィヴィモのNDAや外国のマーケティング許可の承認を得たとしても、FDAまたは適用される外国の規制機関は高価な追加の臨床試験の表現に基づいて承認される可能性があり、承認後に追加の臨床試験が必要になる可能性がある。FDAまたは適用される外国規制機関は、承認前または後に何らかの他の条件を満たす場合にのみヴィヴィモを承認することができる。FDAまたは適用される外国規制機関は、私たちが最初に要求したよりも限られた適応および/または狭い患者数を承認することも可能であり、FDAまたは適用される外国規制機関は、ヴィヴィモの商業化に成功するために必要または望ましいラベルであると考えられる可能性がある。どのような遅延が適用されるか、または適用されない規制承認は、ベラパミルの商業化を延期または阻止し、私たちの業務と将来性に大きな悪影響を及ぼすだろう。

臨床薬物開発は長く高価な過程に関連し、結果は不確定であり、臨床開発のどの段階でも失敗する可能性がある。

臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。我々の研究候補薬物の非臨床と臨床研究と試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。例えば，これまで我々の1/2期試験TRCA−101，3期試験TRCA−301および40週延長試験TRCA−301 eで生じた積極的な結果は，我々が行っているValor−CKD試験や他の将来の臨床試験が類似した結果を示すことは保証されていない。非臨床と臨床研究と試験で進展が得られたにもかかわらず、臨床試験後期段階の候補薬物は期待される安全性と有効性を示すことができない可能性がある。早期の研究と試験で人を奮い立たせる結果を得たが、製薬業界のいくつかの会社は高級臨床試験の中で治療効果或いは副作用の不足による重大な挫折を受け、著者らは類似した挫折に直面しないことを確定できない。否定的または不確実な結果に基づいて、私たちまたは任意の潜在的な未来の協力者は、より多くの非臨床および臨床研究および試験を行うことを要求することができるか、または監督機関が私たちにより多くの非臨床および臨床研究および試験を行うことを要求するかもしれない。また、試験や研究から得られたデータは異なる解読の影響を受けやすく、規制機関は私たちのように私たちのデータを有利に解読しない可能性があり、これは規制部門の承認を延期、制限、または阻止する可能性がある。そのほか、臨床試験は試験設計と操作を確保する方式で行わなければならず、二重盲検、プラセボ対照状態を維持し、臨床試験データの完全性を維持しなければならない。また、私たちは契約研究組織またはCROと臨床試験場所によって私たちの臨床試験と, 私たちは彼らが従事している活動に合意しているが、私たちは彼らの実際の表現に影響が限られている。たとえ我々の第3段階試験が完了しても，TRCA−301/TRCA−301 eは，いずれの将来の臨床試験を完了しても，結果として規制部門の承認を得るには不十分である可能性があり，従来の承認手続きを通過しても承認計画を加速させても，我々が予想していた時間枠内でビビドンに使用したり，まったくできなかったりする。より多くの臨床試験結果は，ヴィヴィモの安全性と有効性を知ることができ，進行中と将来の臨床試験の設計と進行に影響を与える可能性がある。

製薬業界のいくつかの会社は臨床試験で重大な挫折を経験し、早期の非臨床或いは臨床研究と試験においても満足できる結果を得た。これらの挫折は，以前に報告されていない有害事象を含め，臨床試験施行期間中の非臨床発見および臨床試験で行われた安全性や有効性観察によるものである。非臨床試験や早期臨床試験の成功は今後の臨床試験も成功することは確保されておらず，他側の臨床試験結果はわれわれが行う可能性のある試験の結果を代表できない可能性がある。さらに思いやりのための使用や

研究者が開始した研究計画が実施されれば、会社が協賛する試験で確認されない可能性があり、および/またはヴィヴィモの上場承認の見通しに悪影響を及ぼす可能性がある

被験者の登録と保留は臨床試験を行う重要な要素であり、それらは患者集団の規模と性質、被験者と臨床場所との接近度、試験の資格基準、臨床試験の設計、競争的臨床試験と臨床医、および研究中の薬物の他の既存療法に対する潜在的な優位性に対する被験者の見方を含み、我々が調査している適応のための任意の新薬または療法が承認される可能性があることを含む、多くの要素の影響を受ける。流行病と流行病の発生、例えば新冠肺炎、現地或いは地域的軍事行動(ロシアのウクライナ侵攻を含む)や自然災害の発生は、臨床試験における被験者の安全性と有効性データを登録、維持、収集する能力に負の影響を与える可能性がある。

臨床試験が我々、そのような試験を行う機関の倫理委員会または機関審査委員会またはIRBs、そのような試験のための独立データ監視委員会またはDMCによって一時停止または終了された場合、またはFDAまたは他の規制機関によって一時停止または終了される場合、遅延に遭遇する可能性もある。このような当事者は、法規の要求または私たちの臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の法規機関が会社または私たちの臨床試験場を検査した重大な発見、予見できない安全問題または副作用、薬物使用の利益を証明できなかったこと、政府法規または行政措置の変化、または十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性がある。

また，海外での臨床試験は追加的なリスクをもたらし，われわれの臨床試験の完成を遅らせる可能性がある。これらのリスクには，医療サービスや文化的慣習の違いにより，外国人医師または登録対象が臨床合意を遵守できなかったこと，および外国の規制計画に関連する追加的な行政負担を管理することがあげられる。また，FDAは，外国人被験者で得られた臨床試験結果が米国患者での製品使用時の安全性や有効性を代表しないと認定する可能性があり，米国でのNDA承認を支持していない。外国当局が海外で行われた臨床試験のデータを受けて，将来の米国以外の市場での承認に供する場合には，類似した保留意見がある可能性がある。FDAが発表したCRLは，TRCA−301/TRCA−301 e試験結果が米国人や医療実践に適用されるかどうかを疑問視し，FDAからのフィードバックに基づき，米国，カナダ，西欧で行われており，その後も他の非東欧地域(すなわちラテンアメリカおよびアジア太平洋地域)で行われているValor−CKD試験の後期登録活動に重点を置いている。私たちはこれらの他の地域でValor-CKD裁判を行っているため、裁判は武力衝突や経済禁輸やボイコットなど、米国には存在しない追加の政治的·経済的リスクに直面している。例えば，我々のValor−CKD試験はウクライナに16地点あり，試験中にランダムに抽出した約15%(15%)の患者を含む。ロシア連邦が2022年2月から取った行動は, ウクライナと周辺地域で発生した事故は、病院資源を優先的に配置して臨床試験を行うこと、現場スタッフと被験者を再分配または避難させること、あるいは政府が夜間外出禁止、戦争、暴力或いはその他の制限行動或いは活動を強制的に実施する政府行動或いは事件を含むため、ウクライナでValor-CKD臨床試験プログラムを十分に展開し、試験方案を遵守する能力に実質的な悪影響を与える可能性がある。我々はサイトにアクセスして監視できない可能性があり，影響を受けたサイトからデータを取得できない可能性がある.サプライチェーンの中断に遭遇したり、ウクライナや周辺地域で十分な調査材料を得る能力が制限されたりする可能性もある。Valor-CKD試験サイトやデータへのアクセスがこれらのリスクや他の原因で重大な中断が発生すると，Valor-CKD実験に重大な悪影響を与える可能性がある.

FDAが2021年第4四半期に受けたA型会議の予備意見からのフィードバックにより，Valor−CKD試験におけるより多くの患者の募集を中止した。2022年3月28日現在、72%の被験者が東欧サイトに登録し、10%が米国、西欧、カナダのサイトに登録され、残りはラテンアメリカおよびアジア太平洋地域のウェブサイトに登録されている

もし我々が行っているValor-CKD試験が大きな参加者中退率あるいは低いイベント発生率を持っていれば、試験完了の時間、費用、リスクを増加させ、試験結果に影響を与える可能性がある。また，Valor−CKD試験の早期停止は研究終了に関する余分なリスクをもたらし，実験結果にも影響する可能性がある。また，登録された被験者が終点イベントを経験するのに要する時間のため，Valor−CKD試験が早期に停止した場合，米国または米国類似の被験者から寄与した終点イベントの数が総イベントに占める割合は，試行が511イベントまで継続した場合よりも小さくなる可能性がある。Valor−CKD試験が2022年に終了したとき、米国または同様の米国を有する被験者からの終点事象の数は、10%未満である可能性がある。FDAは保証できません

NDAの再提出または承認をサポートするためにValor-CKDデータを受け取ることになり、データの受容可能性は最終的に審査問題となる。

また，将来の臨床試験があれば，時間どおりに開始されるかどうか，再設計が必要かどうか，時間どおりに十分な数の被験者を募集する必要があるかどうか，あるいは予定通りに完成するかどうかは分からない。臨床試験は様々な原因で遅延、早期終了或いは中止することができ、遅延或いは失敗を含む：

•もし適用されれば、試験を開始するために規制部門の許可を得る

•将来のコンサルタント、CRO、他の第三者契約サービスプロバイダ、臨床試験場所と受け入れ可能な条項と合意し、これらの条項は広範な交渉を行うことができ、異なるCRO、他の第三者契約サービスプロバイダ、試験場所の条項は大きく異なる可能性がある

•私たちのコンサルタント、CRO、他の第三者契約サービスプロバイダ、および臨床試験サイトは契約義務の履行に成功した

•各場所で倫理委員会またはIRBの承認を受ける

•十分な数の適切な臨床試験場所で適切な試験対象を募集し、これらの被験者に研究薬の服用を継続させ、臨床試験を完了するか、または治療に戻った後にフォローする

•臨床サイトが試験方案に従うことを確保し、GCPを遵守し、引き続き臨床試験に参加する

•臨床試験中に出現した任意の被験者の安全問題を解決する

•被験者が臨床試験プログラムを遵守して完成することを確認した

•適用される場合、十分な端末イベントレベルが達成される

•十分な数の臨床試験サイトを起動または増加させる

•試験地点が臨床試験方案から外れないようにし、あるいは臨床試験から離脱しないようにする

•臨床試験の設計と操作の完全性が適用された場合に二重盲検プラセボ対照状態を維持し、臨床試験データの完全性を維持することを確保する

•新しいまたは既存の法律または法規とのいかなる衝突も解決する；

•臨床試験に十分な数の候補薬物を生産し、臨床試験材料が適時に臨床現場に提供されることを確保する

•新冠肺炎、ロシアのウクライナ侵攻、自然災害などの流行病と流行病の影響に十分に対応する

•臨床試験データを評価するための統計分析計画の十分性とコンプライアンス。

もし私たちの唯一の候補薬物ヴィヴィモの任意の臨床試験の開始、完成或いは終了に遅延が発生すれば、ヴィベモの商業将来性は損害を受ける可能性があり、私たちがヴィヴィモから製品の収入を得る能力も延期されるだろう。また、臨床試験の完成のいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちのベラパミルの開発と承認過程を緩和し、私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しを深刻に損なうかもしれない。さらに、臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的にヴィヴィモの規制承認が拒否される可能性もある。

完成した人体臨床試験の結果は承認と製品発売後に得られた結果を代表できないかもしれない。

人体臨床試験は非常に複雑な仕事であり、CKD試験を行うことは特に困難であり、このような疾病の深刻な性質とこれらの患者が経験した共病のためである。ベビモに対するFDAの承認を得ると，承認され商業化された後，まずわれわれのこれまでの臨床試験では確定されていなかった安全性や有効性の違いが生じる可能性がある。例えば新しい上場後の不利な要素は

事件は私たちのベラパミを販売する能力に深刻な影響を与える可能性があり、製品ラベルの変更を要求する可能性があり、これは私たちの商業化努力に悪影響を与え、製品の一部または全部をリコールしたり、製品の商業化を停止したりする可能性がある。また、もし私たちがヴィヴィモの加速承認を得ることができ、そして未来の検証性発売後の試験がヴィヴィモの臨床特徴或いは臨床治療効果を実証できなければ、FDAはヴィヴィモの承認を撤回する可能性がある。このような事件のいずれも私たちの業務に実質的な被害をもたらすだろう。

私たちは第三者、特にCROに依存して臨床試験を行い、完成していきます。これらの第三者がその契約義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限内に完了した場合、承認されれば、規制部門の承認を得たり、商業化することができない可能性がある。

私たちは独立して臨床試験を行うことができない。著者らは医療機関、臨床研究者、契約実験室、パートナー、コンサルタントとその他の第三者、例えばCROに依存して、ヴィヴィモの臨床試験を行った。我々はこれらの第三者に依存して、GCPと試験方案、統計分析計画、その他の試験特定文書(例えば、安全管理、臨床モニタリングと盲法計画)に従って著者らの臨床試験を行い、完成する。これらの第三者の責任には、試験地点を監視することに限定されないが、試験の進行が国際人用薬品技術要求調整理事会(ICH)ガイドラインおよびGCP、インフォームドコンセント手順、案に規定された要求、安全報告要求、データ収集ガイドライン、およびすべての試験特定のブラインド法手順に適合することを確保することが含まれる。

われわれと契約して臨床試験を実施する第三者は，これらの試験の進行とその後のデータ収集と分析に重要な役割を果たしている。しかし、これらの第三者は私たちの従業員ではなく、契約責任と義務に加えて、彼らが私たちの計画に投入する資源の数やスケジュールを制御する能力が限られている。これらの第三者が義務移転によって著者らのすべての臨床試験を行うことに依存しているにもかかわらず、私たちのすべての臨床試験がその方案と統計分析計画に従って行われ、そのデータを分析することを保証する責任がある。そのほか、FDAと外国監督機関は、データと結果が科学的に信頼性と正確であることを保証し、そして試験対象が臨床試験に参与する潜在リスクを十分に理解することを確保するために、ICH GCPガイドラインと他の適用されたGCPガイドラインを含む法規と標準を遵守することを要求する。

また，臨床試験の実行およびその後に生じるデータの集約と分析には各当事者間の協調が必要である。このような機能を効果的かつ効率的に履行するために、このような当事者たちはお互いに意思疎通と調整をしなければならない。さらに、これらの第三者は他の商業実体と関係がある可能性もあり、その中のいくつかは私たちと競争する可能性がある。これらの第三者は30日前に書面で通知するだけで私たちとの合意を終了することができる。いくつかの他の場合、私たちの破産を含めて、これらの合意のいくつかはまたこれらの第三者によって終了される可能性がある。私たちの臨床試験を行う第三者がその契約の義務または義務を履行していない場合、作業停止に遭遇した場合、予想される締め切り前に仕事を完了していない場合、私たちとの合意を終了したり、交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が、意図的または意図的に私たちの臨床試験手順またはGCPに従わなかったことによって損害を受ける場合があり、または任意の他の理由で、代替第三者と新たな計画を達成する必要がある可能性があり、これは困難、コストが高いか、または不可能である可能性があり、私たちの臨床試験は延長、遅延または終了する可能性があり、または重複する必要があるかもしれない。私たちが依存している第三者は、FDAまたは他の規制機関の私たちまたは他の研究や試験に関する検査を受けるかもしれない。このような検査は、新冠肺炎、現地および地域的軍事行動(ロシアのウクライナ侵攻を含む)または自然災害のような流行病および流行病の影響を受ける可能性があり、および/または食品·医薬品局または他の規制機関が第三者から提供されたデータを受け入れない可能性がある。

上記のいずれかの状況が発生した場合、私たちは規制部門のベラモアの承認を得たり、商業化したりすることができない可能性があり、これは私たちの業務、運営業績、財務状況に大きな悪影響を及ぼすだろう。

私たちは完全に第三者サプライヤーに依存して、私たちの臨床薬物供給のベラパミル薬物物質と薬物製品を製造、包装、ラベルし、承認されれば、私たちは第三者に依存して、私たちは商業的に供給されるベラパミル薬物物質と薬物製品を生産、包装、ラベルするつもりだ。

私たちは今のところありませんし、臨床や商業規模でビビドンを製造、包装、標識するインフラや内部能力を得るつもりもありません。そこで，第三者サービスプロバイダと契約を結び，ベラパミル薬物物質や薬物製品を生産し，分析試験サービスを提供し，製品包装とcGMPsラベルを貼り付けた。薬品生産·検査·包装施設

製品承認の前と後に、FDAと外国規制機関の定期検査を受ける。

私たちは直接制御するのではなく、私たちの契約メーカーがcGMPを含む適用要求を遵守して、ベラパミル原料薬と医薬製品を生産することに完全に依存している。もし私たちの契約製造業者が私たちの規格に合った材料を成功裏に生産できない場合、持続的または確実に薬品に変換し、私たちの第三者サプライヤーの他の要求を満たすことができるか、あるいはFDAや外国規制機関の厳格な規制要件を遵守できない場合、私たちはビビドン薬および医薬製品の十分な供給を確保および/または維持することができないだろう。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを直接制御することはできません。また、私たちのすべての契約メーカーは他の会社と協力して、これらの会社に材料または製品を供給および/または製造し、これにより、私たちのメーカーはこのような他の材料や製品を生産する際に規制リスクに直面します。そのため、これらの材料や製品を生産する規制要求を達成できず、通常、私たちの契約メーカー工場の規制許可に影響を与える可能性がある。もし私たちの契約メーカーの施設がFDAや同様の外国規制機関の要求に適合していない場合、私たちはベラパミルの薬物や薬物製品のための代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちの開発、規制承認、またはベラパミルを商業化する能力に悪影響を与え(承認されれば)、私たちの財務状況に実質的な悪影響を与えます。

我々は現在、単一第三者サプライヤーに依存してベラパミル薬物物質および薬物製品を生産しており、ベラパミル薬物物質または薬物製品の任意の供給中断は、新たな供給源(あれば)が見つかり、資格を得るまで、開発計画を完成させたり、商業的需要を満たす能力を深刻に損なう可能性がある(承認されれば)。

私たちの薬品供給業者が引き続き私たちに十分な数のベラパミル薬品を提供することができますか、あるいは私たちの薬品製造業者は私たちの予想される規格と品質要求を満たすのに十分な量の薬品を生産することができますか、あるいはその数量は受け入れられる薬品の利益率を維持するために必要な価格で得ることができます。世界で経験のある契約メーカーの数は限られており，ビビドンなどの重合薬物物質を製造できると考えられる。著者らは現在単一サプライヤーの薬物物質への依存及び十分なベラパミル薬物物質の供給を獲得する上で直面する可能性のある挑戦はいくつかのリスクに関連し、定価、獲得性、品質と交付スケジュールの限られた制御を含む。ベラパミル薬物物質または医薬製品のいかなる供給中断も、新たな供給源(ある場合)が見つかり、資格を得るまで、開発計画を完了するか、または商業的需要を満たす能力を深刻に損なう可能性がある(承認された場合)。私たちは合理的な時間内や商業的に合理的な条件下で十分な代替供給ルートを見つけることができないかもしれない。また、代替の第三者サプライヤーを見つけることができても、これらのサプライヤーは重大な技術的および規制要件の制約を受けるだろう。私たちのサプライヤーのいかなる不振も、臨床試験の制限と規制承認に必要な供給の制限を含むヴィヴィモの開発と潜在的な商業化を延期する可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を与える。

また，我々の現在の薬物供給者は，期待される市場ニーズを満たすのに十分であるか，ベラパミル薬の製造コストを低減するのに必要な規模経済的なベラパミル薬を生産する能力がないかもしれない。私たちは現在の薬品供給業者と商業供給協定を締結した。商業供給協定によると、ベラパミル薬物物質の購入に対する私たちの長期的な約束は重大な財政的義務を生じる可能性がある。私たちのビジネス計画は、複数のサプライヤーとサプライチェーンを発展させ、ヴィビドンの商業化の最初の数年以内に私たちの商品コストを大幅に下げることができると仮定して、承認されれば、他のポリマー薬物会社と類似した毛金利を実現することができます。もし私たちがベラパミル薬物物質の製造コストを下げることができなければ、私たちの財務業績は影響を受け、私たちの利益を達成する能力は深刻に脅かされるだろう。私たちの現在の供給者を除いて、私たちは現在ベラパミル薬物物質の商業生産に関する合意を持っていない。もし私たちの薬物物質契約製造業者がベラパミルの薬物物質を生産するのに必要な十分な数の材料を購入できない場合、私たちの契約メーカーがビビドンを生産する能力は不利な影響を受ける可能性がある。このような供給中断の影響は、その市場潜在力を発揮したり、適時に発売する能力を制限したり、可能な供給遅延または不足を制限したり、ヴィヴィマ販売から収入を創出する能力が損なわれたりする可能性がある

もし私たちの契約製造業者またはサプライヤーの関連業務が中断された場合、彼らが影響を受けた施設または私たちまたは私たちを回復するまで、ベラパミル薬や薬物製品を生産する他の手段はないだろう

彼らは代替の製造施設を購入した。また、我々の契約製造業者またはサプライヤー施設または設備のいかなる損傷または破壊、または新冠肺炎などの大流行への影響は、私たちのベラパミルを適時に生産する能力を大きく弱める可能性がある。

我々の薬物物質および/または医薬製品の製造プロセスをさらに最適化または拡張する上での任意の性能故障または時間遅延は、我々が行っているValor−CKD試験の実行に重大な悪影響、遅延または中断をもたらす可能性があり、承認されれば、ビビドンの商業化にも影響を与える可能性がある。

現在，我々は我々が行っているValor−CKD試験の期待需要を満たすために十分な薬物物質と十分な薬物製品製造能力を持っていると信じている。しかし，現在，承認されれば，我々の期待するビジネスニーズを満たすために，我々の薬物物質製造能力をさらに増加させる必要がある。不溶性非吸収性ポリマーは、可溶性小有機分子薬物と比較して、より大きな用量、例えば、各用量のグラム量およびミリグラム量、さらにはマイクログラム量を満たすために、より大きなバッチで製造され、これは、増幅およびプロセス制御において独自の要求を提示する。我々の薬物物質および/または医薬製品製造プロセスをさらに最適化し、拡大するための持続的な努力において遭遇するいかなる困難も、私たちの能力に重大な悪影響または遅延を及ぼす可能性がある：(I)私たちが行っているValor-CKD試験を成功させるために十分な数のベラパミル医薬物質および医薬製品を生産するために、または(Ii)承認されれば、十分な数のビビドン医薬物質および医薬製品を有し、ビビドンの商業供給を供給し、これらすべてが私たちの業務および私たちの将来性に大きな悪影響を及ぼす。

もし私たちがベラパミル薬物製品のための効果的な流通プロセスを確立できなければ、承認されれば、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性がある。

製品が発売許可を得ると、薬品の製造、流通、加工、調合、包装、ラベル、販売促進と販売はすべて連邦と州機関の広範な監督管理を受け、これらの監督管理は関連する連邦、州と地方機関によって変化する可能性がある。例えば、2013年連邦薬品品質と安全法案第2章、即ち薬品サプライチェーン安全法案は、薬品サプライチェーンにおけるメーカー、流通業者と他の実体の処方薬製品流通に対して新しい“追跡”要求を提出した。DSCSAは、米国で流通されているいくつかの処方薬を識別および追跡するために、相互操作可能な電子処方薬システムを確立するために、処方薬製品上の製品識別子(すなわち直列化)を要求する。これらの要求(その中のいくつかはまだ段階的に実施されている)は国家薬物系統の要求を占めている。

われわれは現在，患者に薬品を配布するためのインフラがなく，必要な時間範囲でDSCSAの系列化要求を守れない可能性がある。また，DSCSAや任意の将来の連邦や州電子スペクトル系の要求を遵守することは，会社の運営費用を増加させ，重大な行政負担となる可能性がある。

第三者物流会社と倉庫·流通契約を締結していますが、流通ネットワークは私たちの内部チームと大きな調整が必要になります。財務システムを調整できなかったことは、私たちが製品収入を正確に報告する能力に否定的な影響を及ぼすかもしれない。もし私たちがコンプライアンスの流通プロセスを効率的に確立して管理できなければ、承認されれば、ウィアマの商業発表と販売は延期されたり、深刻に損傷されたりして、私たちの運営結果は損害を受ける可能性がある。

監督部門の許可を得ても、それは永遠に市場認可或いは商業成功を得られない可能性があり、これはある程度医者、患者、第三者支払人と医学界の受け入れ程度に依存する。

FDAや他の規制部門の承認を得ても，ヴェラモは医師，患者，第三者支払者や医学界の市場受け入れを得ることができず，商業的に成功できない可能性がある。承認されれば、ヴィラモに対する市場の受け入れ度は一連の要素に依存する

•この製品の臨床試験における治療効果は

•どのような副作用の流行の程度および重症度、および製品の全体的な安全状態；

•臨床適応を承認しています

•現在の選択または将来の代替治療と比較して、ベラパミルの潜在的および知覚的利点

•私たちのビジネス組織と流通ルートの有効性は

•私たちは患者の権利提唱団体との関係の質です

•第三者保険および補償の利用可能性および十分性

•医師、診療所の主要経営者と患者に安全で有効な慢性日常治療を受けられた

•医師のケベラパミの意思と患者が新しい療法を試みる意欲

•代替治療に関連する治療費用、および患者はベラパミルに支払いたい(承認されれば)

•ヴィラパミ投与は比較的便利で簡単です

•流行病、例えば新冠肺炎、医師の処方習慣と患者の処方履行と服薬コンプライアンスへの影響；及び

•製品の獲得性と市場需要を満たす能力は、長期的な日常治療に信頼できる供給を提供することを含む。

もし私たちの研究候補薬が規制部門の承認を得たら、それが市場受け入れや商業成功を得られなかったら、私たちの運営結果に悪影響を与えるだろう。

ベラパミルのターゲット患者群の発病率と流行率は推定と第三者源に基づいている。もしヴィヴィモの市場機会が私たちが推定したものよりも小さい場合、または私たちが得た任意の承認が患者集団のより狭い定義に基づいている場合、私たちの収入と利益を達成する能力は実質的に悪影響を受ける可能性がある。

著者らは定期的に各種の第三者源と内部から発生した分析に基づいて、ターゲット患者群の発病率と流行率を推定した。これらの推定は不正確であるか、または不正確なデータに基づいている可能性がある。例えば、他の事項以外に、ヴィラモの総市場機会は医学界と患者のヴィラモに対する受け入れ程度、薬品定価と精算状況に依存する。潜在市場の患者数は予想を下回る可能性があり、患者はベラモの治療を受けることができないかもしれない、あるいは新しい患者はますます識別しにくくなったり、接触したりする可能性があり、これらのすべては私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

承認されれば、ウィヴェリマーは激しい競争に直面する可能性があり、私たちが効果的に競争できなかったことは、重大な市場浸透を阻害する可能性がある。

医薬市場の競争は激しく、活力に満ちており、その特徴は迅速かつ実質的な技術発展と製品革新である。ウィヴィモは私たちの唯一の研究薬候補だから、競争のリスクは私たちにとって特に重要だ。慢性腎臓病患者を治療する既存の選択或いは新製品と有効に競争できなければ、私たちの業務、財務状況と私たちの運営結果を深刻に損害する。特に、ベラモアは、未承認の血清炭酸水素塩レベルを増加させる選択、CKDの治療のために許可された既存の薬剤、または競合他社が開発する可能性のある他の新薬と効率的に競合することができない可能性がある。

FDAが代謝性アシドーシスを治療する慢性療法を承認したことは知られておらず、ビビドンは炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウムなどのアルカリ補充剤の経口投与を含む未承認の血清炭酸水素塩レベルを増加させる選択と競争することが予想される。しかし，アスリコンは高カリウム血症，代謝性アシドーシス，慢性腎症患者へのシクロケイ酸ジルコニウムナトリウムの応用を探索する臨床試験を行っていることが知られている

さらに、ビビドンがCKD進行を緩和するために承認された場合、私たちは、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤(SGLT 2 I)、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系阻害剤(RAASI)、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト(MRAs)、またはCKD患者を治療するための他の製品からの潜在的な競争に直面する可能性がある。

我々のビビドン開発計画はテンプレートとして，迅速なフォロワーにそれと競合する候補薬物を開発させることができる。私たちの競争相手は財務、製造、マーケティング、研究、薬品の面でもっと大きな実力を持っているかもしれません

私たちよりも多くの資源を開発しています特に大手製薬会社は、非臨床と臨床試験及び薬品監督管理の承認を得る上で広範な専門知識を持っている可能性がある。また、学術機関、政府機関、その他の研究を行う公的·民間組織は、潜在的な競争力を有する製品や技術について特許保護を求めることができる。このような組織はまた私たちの競争相手と独占的な協力や許可関係を作ることができる。

私たちには現在商業能力がありません。効果的なビジネス能力を確立できなければ、あるいは第三者と合意してベラパミを商業化できなければ、製品収入を効率的に生み出すことができないかもしれない。

私たちには現在商業能力がありません。ベラパミを商業化するためには、承認されれば、マーケティングや販売能力を確立したり、第三者とこれらのサービスを提供することを手配しなければなりませんが、これには成功できないかもしれません。VEVERIMERがFDAの承認を得た場合、私たちは専門の顧客マネージャーを配置することで、最初にアメリカで商業化する予定で、彼らは慢性腎臓病患者の治療に最も集中している腎症医師を狙う。必要な販売、マーケティング、流通能力を確立することは高価で時間がかかり、私たちの指導チームが大量の精力を投入して管理する必要がある。販売、マーケティング、流通能力の発展における私たちのどんな失敗や遅延も、私たちの製品の商業化に悪影響を及ぼすだろう。医薬製品の販売とマーケティング経験のある人材の競争は非常に激しく、有効なチームを作って保留できることを保証することはできません。また、世界的にまたは地域ごとに基づいて第三者とベラパミの商業化について協力することを選択することができる。もし私たちが受け入れ可能な条項やそのような計画を全く達成できなければ、私たちはアーテミシニンを商業化することに成功できないかもしれないし、それが規制部門の承認を受けた場合、あるいはそのような商業化は遅延や制限に遭遇する可能性がある。

私たち自身や第三者を通じて海外で経営することは追加的なリスクに直面するかもしれません

•外国の様々な規制要件

•関税、貿易障壁、価格と外国為替規制などの監督管理要求の意外な変化

•インフレや特に外国経済と市場の政治的不安定を含む経済的疲弊

•外国に住んだり旅行したりする従業員は税収、雇用、移民、労働法を遵守する

•源泉徴収賃金税を含む外国税

•外国為替変動は、経営費の増加と収入の減少、他の国での業務展開に付随する他の義務を招く可能性がある

•海外業務員の配置と管理が困難である

•労働騒乱がアメリカよりも一般的な国では労働力の不確実性

•1977年の海外腐敗防止法や同様の外国の反腐敗法律法規に基づいて負う可能性のある責任

•特に米国のように知的財産権を尊重し保護しない外国では、私たちの契約と知的財産権を実行することに挑戦している

•海外の原材料の供給や製造能力に影響を与える事件による生産不足；

•戦争やテロ、または健康危機を含む地政学的行動による商業中断。

われわれの臨床開発計画は，ウィラモを服用している患者が経験する可能性のあるすべての可能な有害事象を明らかにしない可能性がある。臨床発展計画中にベラパミル治療を受けた被験者の数と平均暴露時間は不良事象或いは機会を検出するのに十分ではない可能性がある

その結果，より多くの患者とより長い時間でベラパミルを使用してのみこれを検出することができた。

臨床試験は本質的に潜在的な患者集団のサンプルを利用している。しかし，被験者数や曝露時間が限られているため，ベラモに重篤な副作用や重篤な副作用がないことは完全に保証されず，候補薬物に接触した患者数が有意に増加した場合にのみ，そのような副作用が認められる可能性がある。承認された場合、進行中および将来の臨床試験、ならびに共感的使用または研究者によって開始された研究計画または商業的使用のビビドンから受信された報告は、安全問題を決定する可能性がある。

われわれの試験では被験者の何らかの安全問題をモニタリングしており，これまでわれわれの臨床試験では重大な安全問題の証拠は見られなかったにもかかわらず，ベラモを服用した患者には副作用が出現する可能性がある。TRCA−101とTRCA−301/TRCA−301 eの併用試験では，ベラパミルを服用した患者がプラセボを服用した患者よりも最もよく見られる副作用は，軽度から中等度の下痢と腹部膨満感であった。FDAはこのような問題に関するより多くのデータを提供することを要求するかもしれない。また，慢性腎症患者では重篤で頻繁な合併症がしばしば出現し，他の薬剤の治療を受けている。体外研究とヒト薬物-薬物相互作用或いはDDI、今までの研究により、ベラパミルはCKD患者によく使われる薬物と相互作用しないが、もし未来に顕著なDDISが発生すれば、ベラパミルはCKD患者の治療に用いるいくつかの薬物と相容れない可能性がある。もし維維馬が発売された後に安全問題が発生したり、発見されたりすれば、FDAは私たちに維維馬のラベルを修正し、維維馬を呼び戻し、さらには維維馬の承認を撤回することを要求するかもしれない。

FDAはわれわれの臨床開発計画が提供するデータの数と品質に同意しない可能性があり，ヴィヴィモの安全性を十分に説明している。

非生命脅威条件下で長期使用するための新薬のためのNDAセキュリティデータベースは、一般に、少なくとも1，500人の患者を含み、少なくとも100人の患者がこの薬剤に少なくとも1年間接触する(業界ガイドICH-E 1：臨床安全性を評価する人の曝露程度：非生命に危険な疾患を長期的に治療するための薬物)である。2019年8月に私たちの秘密保護協定を提出した場合、ウィウェリンセキュリティデータベースはマニュアル提案よりもはるかに小さいです。これまでに観察されたヴィヴィモの毒理学的研究結果と臨床安全性の概況，およびこの薬物の非吸収性質から，我々が提案した安全性データベースは，FDAがヴィヴィモNDAを提出し，加速承認計画に基づいて審査するのに十分であると信じており，FDAは確かにそうしている。2020年8月，FDAが発行した我々のベラパミの非特許薬品に関するCRLを受け取った.CRLによれば、会社がウィモのセキュリティプロトコルを再提出した場合、21 CFR 314.50(D)(5)(Vi)(B)に記載されたセキュリティ更新を含むべきであり、利用可能なすべてのウィモの非臨床および臨床研究/試験の最新データを含むべきである。

著者らの研究候補薬物ヴィヴィモアは不良副作用あるいは他の特性を招く可能性があり、承認されれば、その規制承認を延期または阻止し、処方ラベルの商業的魅力を低下させ、あるいは規制承認後の重大な負の結果を招く可能性がある。

ベラモの臨床研究は不良と現在未知の副作用の高さと受け入れられない発生率と重症度を掲示する可能性がある。不良副作用は、私たち、DMC、監督機関または倫理委員会/IRB中断、遅延、一時停止または臨床研究の一時停止を招く可能性があり、患者の臨床研究登録に悪影響を与え、EMAまたはイギリスの薬品と保健製品規制機関(MHRA)が私たちのマーケティング許可申請に対して否定的な見方をし、あるいはFDA、欧州委員会、MHRAまたは他の主管監督管理機関の遅延、拒否、または規制承認の撤回を招く可能性がある。不良副作用はまた、監督管理機関が承認前に追加の臨床テストを要求し、承認後に発売後のテストを行い、リスク最小化措置を実施するか、あるいは製品に対してより厳格な処方ラベル/適応を行うことを強制する可能性があり、これは逆に医師と消費者のこの製品に対する市場受容度を制限する可能性がある。

薬物に関連する副作用は、特に臨床試験の同意書に含まれていない場合、同情使用または研究者によって開始された研究計画の下で行われる試験、またはFDA承認ラベルの警告に含まれていない場合、潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。現在、臨床試験で使用されている製品責任保険の総金額は2，000万ドルであり、しかし、責任と法律コストが限界制限を超えた場合、合理的なコスト或いは十分な金額で保険範囲を維持することができない可能性がある。成功した製品責任クレームや一連の私たちに対するクレームは私たちの株価を下落させる可能性があり、私たちの保険範囲を超えていると判断すれば、私たちの運営結果、業務と財務状況、および商業名声に悪影響を及ぼす可能性があります。さらに功罪も最終的にも

その結果、製品責任クレームは私たちの商業名声の損傷、臨床試験参加者の脱退、関連訴訟によるコストの増加を招く可能性があり、管理層は私たちの主要な業務に対する注意力が分散し、監督管理機関或いは他の政府実体に調査を開始し、患者或いは他のクレーム者に金銭賠償を提供し、ベラパミルを商業化することができず、そして発売が許可された場合、私たちの製品に対する需要は減少する。

さらに、ウィヴェリンが監督部門の承認を得た場合、私たちまたは他の人は、このような製品による副作用や予期せぬ不良事件を後に発見し、いくつかの潜在的な重大な負の結果をもたらす可能性があるが、これらに限定されない

•処方箋ラベルに警告を追加することを要求する

•規制部門の承認を撤回する

•患者、医療提供者のコミュニケーション計画、および/または安全な使用を保証する他の要素に配信するために、そのような副作用リスクを要約するための医薬ガイドラインが含まれる可能性がある、リスク評価および緩和戦略計画の要件

•訴訟や患者への傷害に責任を負います

•私たちの名声に悪影響を及ぼす。

これらの事件のいずれも、私たちが市場の威力に対する受け入れ度を実現または維持することを阻止し、私たちの業務、運営結果、財務状況、将来性を深刻に損なう可能性がある。

もし私たちが高級管理者と他の肝心な人員を引き付けることができなければ、著者らはビラモの開発に成功し、薬剤と薬物製品を製造し、臨床試験を行い、監督管理の許可を得て、ベラモを商業化することができないかもしれない。

私たちの成功はある程度私たちが引き続き素質の高い人材を引きつけ、維持し、激励する能力にかかっている。特に、私たちは私たちの経験豊富な高級管理者たちと他の重要な人たちに非常に依存している。これらの人たちはサービスを失ったり、私たちがより多くの合格者を引き付けることができなくて、私たちの製品の成功した開発、私たちが計画した臨床試験の完成、あるいはヴィヴィモの商業化を延期または阻止するかもしれません。私たちはすでに私たちの上級管理チームと雇用協定を締結していますが、これらの合意は固定されたサービス期限を規定していません。私たちのどんな従業員も事前に通知するかどうかにかかわらず、いつでも私たちの職場を離れることができる。そのため、威力モを承認する時間を延長することは、合格した高級管理職や他のキーパーソンを引き付ける能力に影響する可能性がある。

私たちは合格従業員を誘致し、維持する上で歴史的に独特な困難に直面したことがないにもかかわらず、私たちは将来このような問題に直面するかもしれない。例えば，バイオテクノロジーや製薬分野では，我々の業界に必要なスキルや経験を持つ個人数が限られているため，適格人材に対する競争は非常に激しい。また、ウィヴィモ承認の長期的な遅延は、私たちが合格者を引き付け、維持する能力に影響する可能性がある。もし私たちの臨床開発と商業活動を拡大すれば、私たちはもっと多くの人員を募集する必要があるだろう。私たちは受け入れ可能な条件で良質な人材を吸引し、維持することができず、甚だしきに至っては人材を誘致と維持することができないかもしれない。さらに、もし私たちが競争相手から人員を雇用すれば、私たちは彼らが不当に要求されたり、彼らが独自または他の機密情報を漏らしたり、彼らの元雇用主が彼らの研究成果を持っているという告発を受けるかもしれない。

私たちはアルバイトの従業員を雇ったり、コンサルタントを雇うことができる。したがって、私たちのいくつかの従業員、高級管理者、取締役、またはコンサルタントは、すべての時間を私たちの業務に投入しない可能性があり、時々他の会社の従業員、高級管理者、取締役、およびコンサルタントを担当することができます。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、商業パートナー、サプライヤーの詐欺または他の不法または不適切な活動のリスクに直面している。私たちはすでに商業行為と道徳基準を通過しましたが、いつも従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではありません。不正行為を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的にコントロールできない可能性があります

または不適切な行為や他の適用された法律や法規を遵守できなかったことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護する。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーの不正行為は、FDAまたは国際法規を故意に遵守できなかったこと、FDAまたは他の国際規制機関に正確な情報を提供すること、臨床試験基準を遵守していないこと、生産基準を遵守していないこと、連邦および州医療詐欺および法律法規を遵守していないこと、財務情報またはデータをタイムリーに、完全かつ正確に報告すること、または許可されていない活動を開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、リベート、自己取引、その他の乱用または不適切なやり方を防止するために、広範な法律法規によって拘束されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。第三者の不正行為はまた、臨床試験過程で得られた情報の不正使用または臨床試験データの偽造に関連する可能性がある

もし私たちの運営が上記の任意の法律または他の私たちに適用される可能性のある任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、個人監禁、政府援助の医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外される可能性があり、追加の誠実な監督と報告義務、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少、および私たちの業務の削減または再編に直面する可能性があり、これらはいずれも私たちの業務運営能力と私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

もし私たちが求めて承認を得てアメリカ以外の場所でビビドンを商業化すれば、国際業務に関連する様々なリスクが私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もしヴィヴィモがアメリカ国外での商業化を許可されれば、私たちは第三者と合意し、アメリカ以外のところでヴィヴィモを販売するかもしれない。これらの国際業務関係の構築に関連する追加的なリスクは

•国外の薬品審査に対する監督管理要求は異なる

•アメリカと外国の薬品の輸出入ルールは

•知的財産権の保護を減らすことができます

•関税、貿易障壁、規制要求の意外な変化

•異なる精算制度、異なる競争性薬物は代謝性アシドーシスの治療に用いられる

•インフレ、特に外国経済と市場の政治的不安定を含む経済的疲弊

•外国に住んだり旅行したりする従業員は税収、雇用、移民、労働法を遵守する

•源泉徴収賃金税を含む外国税

•外国為替変動は、経営費の増加と収入の減少、他の国での業務展開に付随する他の義務を招く可能性がある

•労働騒乱がアメリカよりも一般的な国では労働力の不確実性

•海外の原材料供給や製造能力に影響を与える事件による生産不足

•これらの流通業者が行う開発作業がもたらす可能性のある責任；

•戦争やテロ、自然災害や国、地域、または世界的な医療危機を含む地政学的行動による業務中断。

私たちの債務義務は、私たちの業務、経営業績、全体の財務状況に悪影響を及ぼす可能性のあるリスクに直面し、私たちの株主のさらなる希釈を招く可能性があります。

元金総額2.0億ドル、2027年満期の3.50%転換可能優先債券または転換可能優先債券を発行し、これにより、半年ごとに延滞利息を支払い、年利率は3.50%となる

転換可能な優先手形は、事前に買い戻し、償還、または転換しなければ、2027年5月15日に満期になり、2024年5月20日までに償還できない。私たちが借金を返済する能力は私たちが未来に現金を作る能力にかかっている。私たちは予測可能な未来に、私たちが運営と資本支出に資金を提供するにつれて、キャッシュフローは負になると予想している。私たちは期限が切れた時にこのような借金を返済するために追加資金を得る必要があると予想する。私たちは未来の融資が十分な金額または私たちが受け入れられる条項で提供されることを保証できない。もしこの追加資金が株式証券または追加の転換可能な証券の売却に関連している場合、私たちの株式の追加株式の発行につながり、これは私たちの株主が希釈されることになる。私たちが期限が切れた時にこのような借金を返済することができるという保証はない。

この債務水準は私たちの業務や運営に悪影響を及ぼすかもしれない。例えばこれは

•ヴィヴィモの開発、臨床試験、承認、マーケティングの計画における私たちの柔軟性を制限する

•私たちはレバレッジ率が私たちのどの競争相手よりも低いと比較して競争的に劣っている

•一般的で特定の産業の不利な経済状況での私たちの脆弱性を増加させる；そして

•私たちが追加的な資金を得る能力を制限する。

私たちの転換可能な優先手形に関する取引は私たちの株主の所有権利益を希釈するかもしれません。

私たちの発行された変換可能な優先チケットの一部または全部を変換することは、このような任意の変換可能な優先チケットを変換する際に株式を渡すので、既存の株主の所有権資本を希釈します。転換可能優先債券が変換可能優先債券を管理する契約条項に従って変換可能になり、保有者がその後変換可能優先債券を選択した場合、相当量の普通株の交付を要求される可能性がある。転換後に発行可能な普通株の公開市場でのどの販売も私たち普通株の現行市場価格に悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、転換可能優先債券の存在は、転換可能優先債券の転換が空手形を満たすために使用されることができるので、市場参加者の空売りを奨励することができる。また、これらの転換可能な優先手形を私たちの普通株に変換する株は、私たちの普通株の価格を下げる可能性が予想されます。

転換可能優先手形の条件変換機能がトリガされると、我々の財務状況や経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

変換可能優先チケットの条件変換機能がトリガされると、変換可能優先チケットの所有者は、指定された期間内の任意の時間に、その選択に応じて変換可能優先チケットを変換する権利がある。もし1つ以上の所持者が彼らの転換可能な優先手形を変換することを選択した場合、普通株のみを渡すことで私たちの転換義務(細かい株式を渡すのではなく現金を支払うことを除いて)を選択しない限り、私たちは現金を支払うことで転換義務の一部または全部を返済することを要求され、これは私たちの流動性に悪影響を及ぼす可能性がある。また，所有者が彼らの転換可能優先手形を変換することを選択しなくても，適用される会計規則により，転換可能優先手形の未償還元本の全部または一部を長期負債ではなく流動負債に再分類する必要があり，運営資本純額が大幅に減少する可能性がある

上場企業としては、引き続き大きなコストを発生させ、私たちの経営陣は新たなコンプライアンスを実施するために多くの時間を投じていきます。私たちは2002年の“サバンズ-オキシリー法案”の404条を含む上場企業に適用される規則を守らない可能性があり、これは制裁や他の処罰につながり、私たちの業務を損なう可能性がある。

上場企業としては、改正された1934年の証券取引法又は“取引法”及びコーポレートガバナンス実践に関する法規に規定されている上場企業報告義務によるコストを含む大量の法律、会計その他の費用を引き続き発生させる。ナスダック全世界精選市場の上場要求は、取締役の独立性、年度と中間報告の配布、株主総会、承認と投票、依頼書の求め、利益衝突と行動準則に関連するある会社の管理要求を満たすことを要求している。私たちの経営陣と他の人たちは私たちがこのようなすべての要求を遵守することを確実にするために多くの時間を投入し続ける必要があるだろう。さらに、報告書の要求、規則、規制は私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、

いくつかの活動をもっと時間がかかり、もっと高いようにし続ける。私たちがこれらの義務を履行するためのどんな変化も、上場企業としての義務をタイムリーに履行させるのに十分ではないかもしれません。これらの報告の要求、規則、規定は、上場企業に関連する潜在的な訴訟リスクの増加に加えて、私たちが取締役会や取締役会委員会に在任しているか、執行役員を務めるか、または許容可能な条項で取締役や高級管理者保険を含む特定のタイプの保険を獲得することをより難しくする可能性がある。また、最近提起された証券及び株主訴訟(第二部、第八項、付記7を参照。“約束およびまたは事項”の記述)は、法的費用を招いて弁護する必要があり、訴訟のための管理時間の直接的な使用につながる可能性があります。

また，我々は会社のために企業資源計画(ERP)システムを用いた.企業資源計画システムは、私たちの財務、会計、人力資源、販売とマーケティング及びその他の機能の管理を結合し、簡略化し、私たちが業務をより有効に管理し、業績を追跡できるようにすることを目的としている。私たちの企業資源計画システムが進行しているプロセス改善は大きなコストを招く可能性がある。ERPシステムを使用する任意の中断または困難は、当社の制御に悪影響を及ぼす可能性があり、売掛金を予測または販売および回収する能力を含む当社の業務を損なう可能性があります。さらに、このような妨害や困難は、予期せぬコストと経営陣の注意をそらすことをもたらす可能性がある。

さらに、サバンズ-オキシリー法案は私たちに財務報告書と開示統制と手続きに対して効果的な内部統制を維持することを要求する。特に、“サバンズ-オキシリー法”第404(A)節の要求によると、経営陣が財務報告の内部統制の有効性を報告できるように、財務報告の内部統制のシステムおよびプロセス評価およびテストを行わなければならない。私たちは現在“サバンズ-オキシリー法案”404(B)条のコンプライアンス要求に制約されていない；しかし、未来には、私たちはこのような要求の制約を受けるかもしれないが、これは私たちに多くの費用を発生させ、この法案を遵守するために多くの管理努力をかけるだろう。私たちは現在限られた内部監査能力しかなく、外部会社を利用して内部監査サービスを提供している。第404条(B)の要求を受けた場合、適切な上場企業の経験及び技術会計知識を有するより多くの会計及び財務者を招聘する必要があるかもしれない。もし私たちが第404条の要求を遵守できなかった場合、あるいは私たちの独立公認会計士事務所が私たちの財務報告の内部統制に実質的な弱点と考えられる欠陥があることを発見した場合、私たちの株は下落する可能性があり、私たちはナスダック、アメリカ証券取引委員会、または他の規制機関の制裁または調査を受ける可能性があり、追加の財務および管理資源が必要になるだろう。

私たちが将来達成する可能性のあるどんな協力計画も成功しない可能性があり、これは私たちの開発と商業化のベラパミルの能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは、米国以外のビビドンの開発、規制承認、商業化を支援するために、1つまたは複数の成熟したバイオテクノロジー、製薬または専門製薬会社との協力または同様の合意を求めることができ、同様の手配を米国で開発または商業化することを求めるかもしれない。米国や国際的に有力な製薬やバイオテクノロジー会社と選択的に協力しているのと比較して、商業化の権利を維持してくれるメリットに応じて、これらの手配に選択的に参加する可能性があります。もし私たちが協力協定を締結することを決定すれば、私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面するだろう。また，連携手配は複雑であり，交渉，記録，実施に時間がかかる.もし私たちがそのような計画を選択すれば、私たちが協力や他の代替計画を確立して実施する努力は成功しないかもしれない。私たちが設立する可能性のある任意の協力や他の計画の条項は私たちに不利かもしれない。

私たちが未来に行ったどんな協力も成功しないかもしれない。私たちの協力計画の成功は私たちの協力者の努力と活動に大きく依存するだろう。協力者は通常、彼らがこれらの協力の仕事と資源に適用されることを決定する上で大きな裁量権を持っている。

協力手配各方面間の臨床開発と商業化問題における相違は開発過程の遅延或いは適用候補薬物の商業化を招く可能性があり、場合によっては、協力手配を中止することもある。もし双方が最終決定権を持っていなければ、このような相違は解決しにくいかもしれない。

製薬やバイオテクノロジー会社と他の第三者との協力はしばしば他の当事者によって終了または終了される。もし私たちがどんな協力協定を締結すれば、このような終了または満了は私たちの財務に悪影響を与え、私たちの商業的名声を損なう可能性がある。

もし私たちが買収に従事すれば、私たちは様々なコストを招き、私たちはこのような買収の予想される利益を永遠に実現できないかもしれない。

私たちは今のところそうする意図はありませんが、私たちの業務戦略にマッチしていると考えられる業務、技術、サービス、製品、または候補製品の買収を試みるかもしれません。もし私たちが本当にどんな買収を行っても、買収された業務、技術、サービス、製品または候補製品を私たちの業務に統合する過程は、資源の移転や経営陣のコア業務への関心を含む予見不可能な運営困難と支出を招く可能性がある。また、買収した会社の鍵となる役員や従業員を引き留めることができない可能性があり、買収の価値を下げたり、追加の統合コストを発生させたりする可能性がある。将来の買収は、既存の株主の所有権を希釈するために、より多くの株式証券の発行を招く可能性がある。将来の買収はまた、債務、または負債または他の無形資産に関連する費用の償却をもたらす可能性があり、いずれも私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、私たちはどんな買収の予想された利益も達成できないかもしれない。

私たちの業務は危険材料の使用に関連しており、私たちと私たちの第三者製造業者とサプライヤーは環境法律と法規を守らなければなりません。これは高価かもしれませんし、私たちの業務方式を制限しています。

私たちの研究開発活動および私たちの第三者メーカーとサプライヤーの活動は、ビビドンおよび他の危険化合物の成分を含む危険材料の制御貯蔵、使用、および処置に関する。私たちと私たちの製造業者とサプライヤーはこれらの危険材料の使用、製造、貯蔵、運搬と処分に関する法律法規を守らなければならない。場合によっては、これらの危険材料とそれらを使用して発生した様々な廃棄物は、私たちと私たちの製造業者の施設に貯蔵され、使用と処分を待っている。私たちは汚染リスクを除去することができません。これは私たちの商業化努力、研究開発努力、業務運営の中断、環境破壊による高価な整理、およびこれらの材料の管理と指定廃棄物の使用、貯蔵、処理、処理の適用法律と法規に基づいて責任を負う可能性があります。我々と我々の第三者メーカーがこれらの材料を処理·処分する際に使用するセキュリティプログラムは、これらの法律法規が規定する基準にほぼ適合していると信じているが、状況が確かにそうであることは保証されず、これらの材料の意外な汚染や傷害のリスクを除去することもできない。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害に対しても責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性があり、州、連邦、または他の適用機関は、いくつかの材料の使用を制限し、および/または私たちの業務運営を中断するかもしれない。また，環境法律法規は複雑で変化が頻繁であり，より厳しくなる傾向にある。私たちはこのような変化の影響を予測することもできないし、私たちの未来のコンプライアンス状況を決定することもできない。私たちは現在生物や危険廃棄物保険を受けていない。

不利なグローバル経済状況は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。最近の世界金融危機は資本と信用市場の極端な変動と混乱をもたらした。最近の世界金融危機のような深刻または長期的な経済低迷は、必要に応じて許容可能な条件で追加資本を調達する能力の低下を含む様々なリスクを私たちの業務にもたらす可能性がある(あれば)。経済が疲弊したり下落したり、関税や貿易障壁の意外な変化は、私たちのサプライヤーに圧力を与え、供給中断や価格上昇を招く可能性もある。それはまた私たちが協力パートナーや顧客を引き付けて維持する能力を損なうかもしれない。また、為替変動は、米国以外の市場でベラパミルを成功させ、販売する能力に影響を与える可能性がある。上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在または未来の経済気候および金融市場状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。

私たちまたは私たちが依存している第三者は、地震、火災、他の自然災害、または気候変動の悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務連続性および災害復旧計画は、深刻な災害から私たちを十分に保護できないかもしれない。

私たちの会社本部や他の施設は旧金山湾区にあり、この地域は過去に深刻な地震を経験したことがある。私たちは地震保険に加入しません。地震、火災、その他の自然現象

災害は私たちの運営を深刻に混乱させ、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

自然災害、停電、または他の事件が発生した場合、本社の全部または大部分を使用することができなくなり、当社の企業財務システムや製造資源計画や企業品質システムのような重要なインフラを破損させたり、他の方法で運営を中断したりすることは困難かもしれませんが、場合によっては、かなり長い間私たちの業務を継続することはできません。我々が現在策定している災害復旧·業務継続計画は限られており、深刻な災害や同様の事件が発生した場合に十分であることはあまり証明されていない。私たちの災害復旧と業務連続計画の性質が限られているため、大量の費用が発生する可能性があり、特に地震保険が不足している場合には、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

また、私たちのサプライチェーンに不可欠な各当事者は、単一の場所で運営される可能性があり、自然災害や他の突発的、予見不可能、深刻な不良事件におけるそれらの脆弱性を増加させる。もしこのような事件が私たちのサプライチェーンに影響を及ぼすならば、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

気候変動が一般的な経済条件、特に医薬品製造および流通に及ぼす長期的な影響は不明であり、エネルギー供給、需要または利用可能なエネルギーの変化、およびエネルギー生産および交付に関連する規制および他のコストは、私たちまたは私たちのパートナーが業務を運営するために必要な商品およびサービス(自然資源を含む)の利用可能性またはコストに影響を与える可能性がある。

流行病あるいは大流行性疾患の発生は、新冠肺炎の大流行を含み、私たちの業務或いは運営を混乱させる可能性があり、私たちが十分な数の試験対象とVALOR-CKD登録対象が方案を遵守する能力を維持することを含む。さらに、このようなイベントは、当社の第三者製造業者および試験実験室、当社のCRO、臨床データ管理組織、医療機関および臨床調査者、FDA、または私たちと業務を展開する他の第三者との業務または運営に影響を与える可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、財務状況、および将来性に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

流行病または大流行性疾患の発生は、新冠肺炎の大流行を含み、私たちの業務または私たちが依存している第三者(私たちの単一第三者契約メーカー、私たちのCRO、臨床データ管理組織、医療機関と臨床調査者、およびアメリカ食品·薬物管理局を含む)の運営を深刻に混乱させ、私たちの業務、運営結果、財務状況、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎が我々の業務や運営に与える潜在的な影響には重大な不確実性があるが，感染はより一般的になり，旅行制限が悪化する可能性がある

著者らは著者らの調査者、コンサルタント、CROと他の契約サービスプロバイダと共に、Valor-CKD試験被験者の生存率、被験者の研究方案に対するコンプライアンス及び行っているValor-CKD試験の効力に対する新冠肺炎疫病の潜在的影響を定期的に評価した。現在，安全モニタリング活動，終点事件の裁決および臨床試験用品の提供は新冠肺炎の実質的な影響を受けていない。Valor-CKDの全原因死亡率の経年化は著者らの設計試験時の推定より高く、一部の原因は新冠肺炎の大流行である。この研究の年間化研究中止率は、死亡、フォローアップを失った被験者、同意を撤回して継続し、追跡された人を含む5%と推定され、現在、年間化研究の停止率は約7.8%である。また、新冠肺炎の疫病は被験者の全体的な感覚と機能に影響を与える可能性があり、これは実験に使用した主観的な身体機能測定に対する反応に影響する可能性がある。現在の傾向が継続すれば、将来的には患者の維持、被験者の研究方案の遵守、新冠肺炎の影響による通電を含む試験に負の影響を与える可能性がある。

新冠肺炎の急速な伝播に伴い、さらにその伝播速度が鈍化した後、私たちは様々な一時的および/または恒久的な中断を経験する可能性があり、これらの中断は私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

•FDAおよび同様の外国規制機関の動作中断または遅延は、FDA試験現場アクセスの遅延または困難を含む承認スケジュールに影響を与える可能性がある

•私たちの第三者製造業者または彼らのサービス、原材料または設備サプライヤーへの任意の影響は、臨床的または商業的用途の医薬物質または医薬製品の供給を延期する可能性がある

•私たちのヴィラパミーサプライチェーンでの遅延と他の中断は、私たちのヴィラモの商業発売と販売に影響を与えるかもしれません

•被験者は新冠肺炎に感染したため、著者らが行っているVALOR-CKD試験から退出したり、薬物治療の研究を停止したり、新冠肺炎に潜在的に接触したため隔離されたり、全体的に臨床試験方案を守らない比率が増加した

•私たちのサプライチェーンにおける遅延と他の中断は、私たちの臨床サイトの受信が行われているValor-CKD試験に必要な用品と材料に影響を与える可能性がある

•新冠肺炎の発生に対する反応の一部として、現地法規の変化は進行中のValor-CKD試験の方式を変更する必要があるかもしれず、これは試験の意外なコスト、遅延或いは中止を招く可能性がある

•連邦、州あるいは外国政府、雇用主と他の人が押し付けたり提案したりする旅行制限、あるいは臨床試験被験者のアクセス、データ収集とその他の試験プログラムの中断により、Valor-CKDの重要な臨床試験活動の中断、例えば現場モニタリングを招き、これらの状況は研究方案のコンプライアンスに影響を与え、そして著者らの臨床試験データの完全性に影響を与える可能性がある

•我々が行っているValor-CKD試験に参加した参加者は、試験中に新冠肺炎のリスクを獲得し、これは、試験結果、試験中に収集されたデータの信頼性、試験結果の解釈を阻害すること、または他の方法で試験の科学的価値や医学的関連性に影響を与える可能性があり、死亡または他の有害事象の数を増加させることを含むが、これらに限定されない

•我々が行っているValor−CKD試験は，参加者が試験中に新冠肺炎を買収して早期に停止するリスクにより，実験結果に影響を与える可能性がある

•我々が行っているValor-CKD試験に参加し、新冠肺炎を獲得した参加者は試験から撤退したり死亡したりする可能性があり、これは私たちが必要な数の主要な終点事件を蓄積する能力を弱める可能性がある

•医療資源を臨床試験の進行から移し，我々が行っているValor−CKD試験の試験場である医療施設や試験を支援する医療従事者を含む

•私たちの普通株価格の変動は受け入れ可能な条件で資金を調達することを困難にした

•従業員リソースの制限、そうでなければ、従業員またはその家族の病気のため、従業員は多くの人との接触を避け、在宅勤務または公共交通中断にますます依存することを含む、我々が行っているValor-CKD試験および潜在的な後続のNDAの再提出に集中するであろう。

ウクライナを含む我々の臨床試験場所は、戦争、および政府の政策および行動を含む地域および地域の経済、政治的および社会的条件の影響を受ける可能性があり、いずれもこれらの管轄地域で臨床試験を行う能力に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

ロシア連邦が最近ウクライナと周辺地域で行った行動は、この地域の安定を破壊し、ウクライナでValor-CKD臨床試験プログラムを十分に実行し、試験方案の遵守を維持する能力に実質的な悪影響を与える可能性がある。なぜなら、病院資源が臨床試験よりも優先され、現場スタッフと被験者の再分配または避難、あるいは政府が強制的に実施した夜間外出禁止、戦争、暴力または他の制限行動の政府行動または事件の結果である。もし衝突が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。ロシアのウクライナ侵攻による経済的、政治的、社会的混乱の影響を受けた地域の監視地点にアクセスできない可能性があり、影響を受けた地点からデータを得ることができない可能性がある。サプライチェーンの中断やこれらの行動の影響を受けた地域で十分な調査材料を得る能力が制限される可能性もある。Valor-CKD試験サイトやデータへのアクセスがこれらのリスクや他の原因で重大な中断が発生すると，Valor-CKD実験に重大な悪影響を与える可能性がある.FDAがウクライナや他の妨害された地域で承認前検査を行う能力も悪影響を受ける可能性がある。また、ロシアのウクライナ侵攻により、EU、米国、イギリスなどは全面的な制裁を行い、ロシアやロシア人、ウクライナのある地域との広範な貿易·金融取引を制限している

より厳しい輸出規制の実施、ロシアの主要銀行や信用機関との取引の禁止、ウクライナのドネツクやルガンスク地域との貿易禁止を含む。これらの制裁はベラルーシなどのロシアの盟友にも及ぶ可能性があり、これらの国もValor-CKDの基地を持っている。これらのリスクや影響を受けた地域運営会社の他の要因で遭遇した課題を克服できなければ、私たちの業務運営や将来の見通しは重大な悪影響を受ける可能性がある。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちのCROまたは他の請負業者またはコンサルタントのシステムは、故障またはセキュリティホールが発生する可能性があり、これは、敏感なデータを危険にさらし、私たちの薬物開発計画または他の運営影響の実質的な中断をもたらす可能性がある。

私たちは技術、行政、組織セキュリティ対策を実施しているにもかかわらず、私たちと私たちのCROおよび他の請負者およびコンサルタントは、データセキュリティイベント、ネットワークセキュリティ攻撃、または他のIT業務連続性リスクを定期的に防御、緩和し、対応しており、私たちのシステムおよびデータは、ソフトウェア脆弱性、コンピュータウイルス、ネットワーク攻撃、データ損失、恐喝ソフトウェア、ネットワーク釣り攻撃、産業スパイ、他の許可されていないアクセス、技術または人為的エラー、自然災害、テロ、戦争、電気通信、および電気故障の被害を受けやすい。私たちのネットワークセキュリティ管理プロセスは、私たちの運営に関連するすべてのネットワークリスクを十分に予測または管理できない可能性があります。我々の情報セキュリティプロセスは，我々のITシステムやデータに影響を与える可能性のある脆弱性を十分に修復できない可能性がある.我々の防御とネットワークセキュリティ対応努力は，重大なデータセキュリティイベントやネットワーク攻撃の影響を軽減するのに不十分である可能性がある.このような事件は私たちの運営を中断させ、私たちの薬物開発計画が実質的に破壊される可能性がある。例えば、私たちの研究候補薬物の完成または行われている臨床試験中の臨床試験データは損害、破損、紛失、あるいは盗まれ、私たちの監督管理の承認作業を遅延させ、私たちのデータの回復または複製のコストを著しく増加させる可能性がある。いくつかの個人およびエンティティは、私たちのネットワーク、私たちのウェブサイトを管理するシステム、または私たちの他のネットワークおよびシステムを浸透させようと努力し、他の方法で私たちの独自または機密情報を盗用しようと試みるかもしれない。当社またはCRO、請負業者、コンサルタント、および他の第三者サービスプロバイダのバックアップおよび冗長システムが不足しているか、または障害が発生する可能性があります。どんな破壊やセキュリティホールも妥協や腐敗を招きます, 私たちのデータやアプリケーションが紛失したり、盗まれたり、他の被害を受けたり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは、事件の修復、規制要件の遵守、およびクレームまたは規制調査の弁護において責任および重大なコストを招く可能性があります。私たちは、ネットワークセキュリティの脆弱性、脆弱性、または他の事件に対応、抑制、緩和するために多くの資源を費やし、私たちの情報セキュリティが不合理であるか、または他の方法で適用される法律または契約義務に違反した疑いを弁護する必要があるかもしれない。このような事件はまた私たちの競争地位に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの名声は損なわれる可能性があり、私たちの研究候補薬のさらなる開発は延期されるかもしれない。

我々は、“健康情報携帯性と責任法案”、EU GDPR、イギリスGDPR(総称してGDPR)と、カリフォルニア消費者保護法(CCPA)を含む米国各州のプライバシーとネットワークセキュリティ法を含む、変化するプライバシーとデータ保護法に支配されている。個人情報を保護できない場合、または既存または将来のデータ保護法規を遵守できない場合、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性は大きな悪影響を受ける可能性があります。

アメリカには多くの州と連邦法律法規が個人情報の収集、伝播、使用、プライバシー、機密性、ネットワークセキュリティ、可用性、完全性とその他の処理を管理している。HIPAAは、保護された健康情報(HIPAAに定義されているような)またはPHIを保護するために、健康計画、医療情報交換センター、および特定の医療保健提供者(カバーエンティティと呼ばれる)およびそのようなカバーエンティティとサービス契約を締結する商業パートナーによって保護される国家プライバシーおよびネットワークセキュリティ基準を確立する。HIPAAは、我々のような、行政、物理、および技術保障措置を講じてこのような情報を保護すること、およびデータ漏洩が発生したときのいくつかの通知要件を含む、電子PHIの保護、使用および開示に関するポリシーを策定し、維持することを含む、カバーされたエンティティおよびビジネスパートナーに要求される。

また、2020年1月1日に施行される“カリフォルニア消費者プライバシー法”を含む米国各州のプライバシー法を遵守しなければならない。他の事項に加えて、CCPAは、カバーする会社がカリフォルニアの消費者に個人情報の収集および販売に関する開示を提供することを要求し、特定の個人情報販売から退出する権利を選択することを含む、これらの消費者に特定の適格なプライバシー権を与えることを要求する。CCPAには、HIPAAによって保護されたデータまたはいくつかの研究背景におけるいくつかの免除が含まれているが、この法律は、私たちが扱う可能性のある広いデータをカバーしている。CCPAはカリフォルニア州総検察長による民事処罰の実施を許可し、消費者に違反行為が発生した場合の個人的な訴権を提供した。CCPAの解釈は規制指導に伴い変化し続ける可能性があり、CCPAは2020年11月に国民投票で可決されたカリフォルニアプライバシー権法案をさらに改正し、

2023年1月に施行される予定だ。同様に、私たちは、新しいバージニア州消費者データ保護法とコロラド州プライバシー法を含む全国のいくつかの州の新しいデータ法律の発展に注目しており、いずれも2023年に施行され、連邦プライバシー立法がHIPAAを現代化する可能性や、カリフォルニアやヨーロッパのような全面的なデータ保護立法を制定している。私たちはまた、新しいプライバシー法が私たちの業務や運営に与える影響を予測することができません。これらの開発は、私たちのデータ処理実践と政策を修正し、遵守するために多くのコストと支出を生成することを要求するかもしれません。

我々のヨーロッパでの臨床試験活動により，GDPR(ヨーロッパ経済地域やEEAやイギリスやイギリスで実施されているGDPR)を含む欧州データ保護法にも制約されている。GDPRは、個人データ(すなわち、個人識別データまたは個人識別可能なデータ)を処理するのに適した厳格な要求を規定し、個人に様々なデータ保護権利(例えば、個人データを削除する権利)を提供し、深刻な違反行為に対して潜在的な処罰を科し、最大で世界の年商の4.0%または2000万ユーロ/GB 1750万ユーロを基準とする。個人(例えば研究対象)も経済的または非経済的損失(例えば財産損失)の賠償を請求する権利がある。場合によっては、GDPRを遵守しないか、またはGDPR下での個人的権利を行使することは、対象に関する収集された臨床試験データを取得および/または使用する能力を制限する可能性がある。GDPRは私たちの個人データ処理に追加的な責任と法的責任を課す。これは激務であり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。GDPRはまた、欧州委員会/イギリス政府(例えば、適用される)が十分なデータプライバシー法があると考えられる国への移行、またはデータ転送機構が整っていない限り、欧州経済地域/イギリスから欧州経済区/イギリス以外の国への個人データの移転を禁止している。このようなデータ転送機構の1つはEU-米国プライバシー盾であり，非人的資源データ転送を促進する認証を得ている.しかし2020年7月には欧州連合裁判所、またはCJEUSchrems IIEU-米国のプライバシー盾は個人データの国際移転に無効だと宣言した。CJEUは、個人資料を移転する法的メカニズムとしての標準契約条項の有効性を支持しているが、標準契約条項に依存する会社は、支援国が個人資料の取得に関する法律を評価し、欧州経済地域が提供するデータ保護レベルとほぼ同じであることを保証するために、標準契約条項に依存した会社がプライバシー影響評価を行う必要があるかどうかを考慮する。欧州委員会は最近、GDPRとSchrems IIしたがって、その決定にはもっと煩雑な規定が含まれている。2021年9月27日以降に締結された新しいEU SCCSを必要とするすべての新しい契約は新しいEU SCCSに組み込まれる必要があり、2021年9月27日までに締結された既存の契約は2022年末までに新しいEU SCCSに移行する必要がある。逆に，CJEUの調査結果と新たなEU SCCSの出版は国境を越えたデータ流動に大きな影響を与え，コンプライアンスコストを招く可能性がある。イギリスが離脱して以来、新しいEU SCCSは自動的にイギリスに適用されず、イギリス情報事務室は最近イギリス議会に提出した：(I)イギリス以外への古い標準契約条項の代わりにその国際データ転送協定、および(Ii)イギリスに適用するためにこれらの条項の関連条項を修正した新しいEU SCCSの“イギリス付録”を提出した。英国議会が反対意見を出さなければ、英国国際データ転送協定とイギリス付録は2022年3月21日に発効する--英国情報専門家事務所は、2022年3月21日に正式に発効するにもかかわらず、これらの文書は“直ちに発効”すると表明しているにもかかわらず、2022年3月21日に発効する

また、米国、ヨーロッパ、その他の地方の消費者、健康関連とデータ保護法律の解釈と適用はしばしば不確定で、互いに矛盾し、絶えず変化している。このような法律の解釈と適用は私たちの接近と一致しない可能性がある。もしそうであれば、これは政府に罰金や命令を科し、やり方を変更することを要求する可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

環境、社会、および企業統治またはESG問題に対する投資家および利害関係者の期待を満たすことができず、私たちの名声を損なう可能性がある。

いくつかの投資家、顧客、消費者、従業員、および他の利害関係者は、ESG問題にますます注目している。また、公衆利益や上場企業のESG実践に対する立法審査も増加している。私たちのESG実践が、投資家、顧客、消費者、従業員、または他の利害関係者が環境管理、取締役会および従業員の多様性、人的資本管理、コーポレートガバナンスおよび透明性などの分野で変化する期待および基準を満たしていない場合、私たちの名声は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務または財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

政府の規制に関連するリスク

規制部門の承認過程は非常に不確定であり、ヴィヴィモの商業化に必要な承認を得ることができない可能性がある。

薬品の研究、テスト、製造、ラベル、承認、販売、輸入、輸出、定価と精算マーケティングと流通はすべてアメリカと他の国のFDAと他の監督管理機関の広範な監督管理を受けており、これらの監督管理規定は国によって異なる。私たちがFDAが私たちの秘密協定を承認するまで、私たちはどんな未来のパートナーともアメリカでビビドンを販売することを許可しない。私たちは世界のどこでもベラパミの市場承認を得ていない。規制部門の機密協定の承認を得ることは、従来の承認手続きを通過しても、承認手続きを加速させても、長く、高価で不確実な過程になる可能性がある。さらに、FDAおよび他の適用される米国および外国の法規要件を遵守しなければ、私たちは行政または司法制裁または他の行動を含むかもしれない

•警告状や見出しのない手紙

•民事と刑事罰

•禁令

•製品の規制承認を撤回する

•製品は差し押さえられたり差し押さえられたりします

•製品をリコールする

•生産を停止しています

•承認されるべき新開発区または承認された新開発区の補充、または外国の同等の規制措置の承認を拒否する。

承認された候補薬剤を米国または海外で商業化する前に、私たちまたは私たちの協力者は、厳格に制御された臨床試験によって大量の証拠を提供し、FDAまたは他の外国の監督管理機関に満足させ、これらの候補薬剤がその期待用途に対して安全かつ有効であることを証明しなければならない。FDAの承認に必要な非臨床および臨床研究および試験の数は、候補薬剤、候補薬剤が対象とする疾患または状況、および任意の特定の候補薬剤に適用される法規に依存する

NDAあるいはNDA補充の伝統と規制承認経路の加速はすべて保証されず、しかも承認過程のコストが高く、数年かかるかもしれない。FDAは承認過程においても大きな裁量権を持っており、私たちはFDAの問題に直面する可能性があり、私たちはより多くの時間と資源を費やし、私たちの研究候補薬の承認を延期または阻止する必要がある。例えば、FDAは、承認前または発売後に、追加の薬物-薬物相互作用研究または安全性または有効性研究または試験のような追加の研究または試験を行うことを要求することができ、または、現在米国の臨床試験から登録されている被験者の数のように、我々の臨床開発計画の要素に反対する可能性がある。多くの時間と費用がかかっているにもかかわらず、失敗はどんな段階で起こるかもしれない。FDAは、以下の理由を含むが、これらに限定されないが、多くの理由で承認候補薬剤を延期、制限、または拒否することができる

•候補薬は安全で効果的とは考えられないかもしれない

•FDAは私たちの実験設計と分析計画を承認しないかもしれません

•FDAは非臨床および臨床研究および試験からのデータが十分であることを発見しないかもしれない

•FDAまたは他の規制機関の臨床検査は受け入れられない結果をもたらす可能性があり、これはヴィヴィモの承認に負の影響を与える可能性がある

•FDAは、サード·パーティ製造業者のプロセスまたは施設を受け入れないと思うか、または受け入れない可能性がある

•FDAはその承認政策を変えたり、新しい規制を採用したりするかもしれない。

もしヴィヴィマが臨床試験で安全性と有効性を証明できなかった場合、あるいは監督部門の承認を得られなかった場合、私たちの業務および運営結果は実質的で不利な損害を受けるだろう。さらにFDAが私たちに

追加の臨床試験を行い、私たちのラベルでヴィラモを制限し、ヴィーマの発売承認を延期したり、ヴィヴィマの使用を制限したりして、私たちの業務と運営結果が損なわれる可能性があります。

Valor−CKD試験を早期に停止すると，試験が主要な終点に到達できないリスクが増加する。Valor-CKD実験がその主要な終点に達しても，実験から得られたデータは，NDAの再提出および/または承認をサポートするのに不十分である可能性がある.

Valor-CKD試験は最初に約1600名の被験者をランダムに選択するように設計され、511名の主要な終点イベントが陽性の被験者に関連した後、2024年頃に終了した。2021年第4四半期に、著者らはFDAとA型会議を開催することを要求し、許可され、財政資源の不足に基づいてValor-CKD試験を早期に停止する方法を検討し、当初の計画通りに研究を完成させる。FDAがA類会議に対する初歩的な意見の中で提供したフィードバックと一致し、著者らは考慮した代替案の中で、現有の方案によって2022年に行政の原因によって早期にValor-CKD試験を停止することは著者らの財務滑走路で最も完全かつ解釈可能なデータを提供し、肝心な治療効果分析に必要なデータ損失のリスクを減少し、そして試験の完全性を維持することを決定した。行政停止の正確な時期は我々の財務滑走路によって決定されるが、行政停止は2022年第2四半期に発生する可能性が予想される。

われわれは，将来的にわれわれの研究候補であるウィウェリンの米国以外での臨床試験を行っている可能性があり，FDAはこのような試験のデータを受け入れていない可能性がある。

FDAは、ベラモの安全性と有効性宣言を支持するために、米国国外で行われた臨床試験のデータを受け入れる可能性があるが、これはいくつかの条件によって制限されるべきである。例えば、このような外国の臨床試験はGCPに従って行われ、独立した倫理委員会によって審査·承認され、臨床試験被験者のインフォームドコンセントを得るべきである。国外の臨床データはアメリカ人口とアメリカの医療実践にも適用すべきであり、これは臨床条件や研究人群の違いなどの要素の影響を受ける可能性がある。

TRCA−101とTRCA−301/TRCA−301 e試験を行い，Valor−CKD試験を行っており，多くの人が米国国外に登録されており，将来的には米国以外でわれわれの研究候補薬の臨床試験が行われる可能性がある。TRCA-301試験では、190名の被験者が東欧に位置し、27名の被験者が米国に位置している。TRCA-301 e試験では、179名の被験者が東欧に位置し、17名の被験者が米国に位置している。FDAが発表したCRLは、TRCA-301/TRCA-301 e試験結果の米国の人口と医学実践への適用性を疑問視している。Valor−CKD試験では，現在72%の被験者が東欧に位置している。Valor−CKD試験が2022年に終了したとき、米国または同様の米国を有する被験者からの終点事象の数は、10%未満である可能性がある。Valor-CKD試験では、1つのサイトがランダムに76名の被験者を選択し、ランダム被験者総数の5.1%を占めた；他のすべてのサイトが提供したランダム試験被験者の総数は5%未満であった。FDAはこのような外国の臨床データが米国患者やアメリカの医学実践に適していることは発見されない可能性があり，患者管理面の違い，食事や随伴薬物を含むため，ベラパミルの治療効果に影響を与える可能性がある。FDAからのフィードバックによると、2020年11月には、米国、カナダ、西欧に集中してValor-CKD試験の登録活動を行うことを選択したが、その後、ラテンアメリカとアジア太平洋地域でも登録対象を再起動した。2021年第4四半期にFDAが受信したクラスA会議の初歩的な意見に基づくフィードバック, Valor−CKD試験におけるより多くの患者の募集を中止した。東欧以外の地理地域に集中して登録しているにもかかわらず，FDAは我々のValor−CKD試験の結果が米国の人口や医学実践と関連していることを保証できないかもしれない。この場合、私たちは米国で1つ以上の追加の臨床試験を行うことを要求される可能性があり、これは高価で時間がかかり、ビジネス計画を実行する能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちが規制部門のヴィヴィマの承認を得ても、私たちは持続的な規制義務と持続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性がある。しかも、承認されれば、ヴィヴィマはラベルと他の制限と市場によって制限される可能性がある

もし私たちが規制要求を守らなかったり、思わぬ威力に問題があったら、私たちは処罰されるかもしれない。

薬物がFDAおよび/または外国規制機関の承認を得ても、規制機関は、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限をかけたり、様々な持続的な要求を加えたりする可能性がある。さらに、薬物安全問題に関する新しい立法、および臨床試験における患者の安全、患者の権利、およびデータ完全性の問題に関連する任意の新しい立法は、遵守を保証するために遅延またはコストを増加させる可能性がある。さらに、薬物がFDAの加速承認計画によって承認された場合、発売後の臨床試験を完了して製品の臨床的利益を検証すること、配布前にすべての宣伝材料をFDAに提出することを含む、発売後の特別な要求を受けることになる。FDAは、必要な職務調査を行っていない上場後試験、上場後試験が期待される臨床的利益を確認できない場合、製品が使用条件下で安全でないことを示す他の証拠、またはFDAによって虚偽および誤解性として発見された宣伝材料を伝播することを含む、様々な理由で承認撤回を求めることができる。

VEVERIMERが承認された場合、それは進行中の上場後の臨床研究と試験、ラベル、包装、貯蔵、広告、宣伝、サンプリング、記録保存及び安全とその他の発売後の情報を提出する法規要求を遵守する必要があり、アメリカの連邦と州要求を含むかもしれない。また、製造業者、製造業者の施設および試験実験室は、品質管理および製造プロセスがcGMPに適合することを確保することを含むFDAの広範な要求に適合しなければならない。したがって、私たち、私たちの契約メーカー、テスト実験室は持続的な審査と定期検査を受けて、cGMPの遵守状況を評価しなければならない。また，我々の契約メーカーや試験実験室では，FDAの薬物警戒やPV要求やFDAのPV検査の遵守が求められる。したがって、私たちは勤勉な方法で上場後の試験を行わなければならない。私たちと他のパートナーは、製造、生産、品質管理を含む法規遵守のすべての分野で時間、お金、エネルギーをかけ続けなければならない。また、いくつかの副作用および生産問題をFDAに報告し、ビビドンに関する広告および販売促進要求を遵守することが要求される。処方薬に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル上の情報と一致しなければならない。したがって、私たちはFDAで承認されていない適応や用途にヴィヴィモを使用しないかもしれない。

もしヴィヴィマが承認計画を加速することで承認された場合、私たちは必要な上場後試験を行うことができなかったか、あるいはこのような上場後試験がヴィヴィモの臨床特徴やリスクと利益を確認できなかった場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。規制当局がベラパミルに予期せぬ深刻さや頻度の不良事件、または製品生産施設の問題、または製品の販売促進、マーケティングまたはラベルに同意しないなど、以前に未知の問題が存在することが発見された場合、規制機関は、製品を市場から撤退することを要求することを含む、製品または私たちに制限を加える可能性がある。もし私たちが適用される規制要求を遵守できなければ、規制機関や法執行当局は：

•警告状や無見出しの手紙を出す

•民事または刑事罰を加える者

•規制承認を一時停止する

•私たちが行っているどんな臨床試験も一時停止します

•私たちが提出した保留申請または承認された申請を承認する補充申請を拒否する；

•契約製造業者の工場を閉鎖することを含む、私たちの業務に制限を加える；または

•製品を差し押さえたり差し押さえたり、製品のリコールを要求したりします。

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。現行法規の要求を守らないいかなる行為も、私たちの商業化能力と威力から収入を得る能力に深刻な影響を与える可能性がある。規制制裁を実施したり、規制承認を撤回したりすれば、わが社の価値と私たちの経営業績は悪影響を受けるだろう。また、販売ウィアマから収入を得ることができなければ、利益を達成する潜在力は減少し、私たちの運営に資金を提供するために必要な資本は増加するだろう。

規制要件や政策は変化する可能性があり、追加的な政府法規が制定される可能性があり、私たちも遵守を要求される可能性がある。米国や他の国の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちまたは任意の未来の協力パートナーがコンプライアンスを維持できなければ、私たちまたはそのような協力パートナーは(適用されれば)政府の強制執行行動に直面する可能性があり、私たちの業務は影響を受けるだろう。

我々は，代謝性アシドーシスや慢性腎症患者の腎臓疾患の進展を緩和するために，規制部門の承認を求めている。規制部門が追加的または代替適応の承認を求めない限り、私たちは他の適応のためのベラパミルの販売を禁止されるだろう。

我々は，ベラパミルを代謝性アシドーシスや慢性腎症患者の腎臓疾患の進展を緩和するためにFDAの承認を求めている。私たちが規制部門に追加的または代替適応の承認を求めない限り、私たちは承認されれば、どんな適応やラベル言語がベラモに承認されるかを決定することはできない。

FDAは、処方薬に関する販売促進声明を厳格に規制し、ビビドンは、その承認されたラベルに反映されるように、FDAの承認されていない使用に使用してはならない。適用される法規により、FDAが承認したラベルに反映されていない用途の普及を禁止し、“ラベル外”マーケティングと呼ぶ。もし私たちがこのようなラベル外の使用を普及させることを発見されたら、私たちは重大な責任を負うかもしれない

私たちは規制部門がアメリカでベラパミを販売することを承認することを求めている。もし私たちがベラパミルを販売する可能性のある地域を拡大したいなら、私たちは追加的な規制承認を得る必要があるだろう。

私たちはウィマに対するアメリカの規制部門の承認を求めている。将来的には、米国以外の場所でベラパミを普及·商業化するために、規制部門の承認を求めて開発を試みる可能性がある。このような承認を得るためには，我々の申請を支援するために追加の臨床試験や研究を行う必要があるかもしれないが，これは時間的で高価であり，規制承認につながらない結果が生じる可能性がある。また、米国以外の場所でビラモアを普及·商業化するために、ビジネスインフラを構築したり、必要な協力手配を求めたりするために、多くの時間と資源をかけなければならない。もし私たちが外国の管轄区域でウィベリンの規制承認を得なければ、私たちがアメリカ以外で業務を拡張する能力は深刻に制限されるだろう。

もし私たちが外国の管轄区域でエリマの監督管理の承認を得ることができなければ、私たちは国際的に私たちの製品を販売することができないだろう。

承認手続きは国によって異なり，追加の非臨床試験や臨床試験に関与する可能性があり，承認を得るのに要する時間はFDAの承認を得るのに要する時間とは異なる可能性がある。ある国で行われた臨床試験のデータは、他の国の規制機関によって受け入れられない可能性があり、または規制機関は、上場承認申請を支援するために、異なる地域または亜群でより多くの臨床試験を行うことを要求する可能性がある。FDAの承認は他国の規制機関の承認を確保しておらず、1つ以上の外国規制機関の承認は他国の規制機関またはFDAの承認を確保していない。しかし、1つの国で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の国の規制過程に悪影響を及ぼす可能性がある。欧州経済地域(EEA)や他の多くの外国司法管轄区域で任意の製品を販売するためには、単独の規制承認が必要である。ヨーロッパ経済区では、医薬製品は欧州委員会あるいはヨーロッパ経済区加盟国の主管監督機関のマーケティング許可を得た後にのみ商業化することができる。販売許可を付与する前に、主管機関は、製品の品質、安全性、有効性に関する科学的基準に基づいて、製品のリスク-利益バランスを評価する。同じように、イギリスではどんな製品を販売するにもMHRAによって付与されたマーケティング許可が必要だ。外国規制機関の承認過程には、FDA承認の取得に関連するすべてのリスクが含まれる可能性がある。私たちは規制部門の承認を申請したり、タイムリーに得られないかもしれません。私たちが申請を提出しても、どの市場でもビビドンを商業化するために必要な承認を得ることができないかもしれません。もし私たちが外国の管轄区域のウィヴェラモの監督管理の許可を得なければ, 私たちがアメリカ以外で事業を展開する能力は深刻に制限されるだろう。

FDAおよび許可されていない用途の普及に関連するFDAおよび他の法律および法規を遵守できなかったか、または遵守できなかった場合、私たちは刑事罰、巨額の罰金、または他の制裁、損害賠償を受ける可能性がある。

未承認用途の製品の普及に関する法規は複雑であり，FDAや他の政府機関から実質的な解釈を受けている。市場の承認を得たら

それにもかかわらず，医師は承認されたラベルと一致しない方法で患者にこの薬を処方する可能性がある。私たちは、私たちの販売とマーケティング実践が適用された法律と法規に適合することを確実にするために、コンプライアンスと訓練計画を実施するつもりです。これらの計画にもかかわらず、FDAや他の政府機関は、私たちのやり方が許可されていない用途へのベラパミルの普及を禁止するように構成されていると主張したり発見したりするかもしれない。私たちの従業員や契約エージェントが会社の政策や適用された法規を遵守して、未承認の用途のための製品を普及させるかどうかも確認できません。

過去数年間、多くの製薬と生物技術会社はずっと各種の連邦と州監督管理、調査、検察と行政実体調査と調査の目標であり、これらの実体は承認されていない製品用途とその他の販売行為に関連し、司法省と各種アメリカ検事事務室、衛生·公衆サービス部監察長事務室、FDA、連邦貿易委員会と各州総検察長事務室を含む。これらの調査疑惑は、独占禁止法違反、FFDCA違反、連邦民事虚偽申告法またはFCA、処方薬販売法、連邦刑事リベート法、および未承認用途および政府精算の推進(例えば、Medicareおよび/またはMedicaid)に関連する他の疑い違反を含む様々な連邦および州の法律および法規に違反している。その多くは“国境聖域”下の“Qui Tam”行動に起源している。FCAによれば、どの個人も政府を代表してクレームを出すことができ、個人または実体が政府に虚偽のクレームを提出したと主張したり、虚偽のクレームが政府に支払いを要求されたりすることになる。Qui Tam訴訟を起こした人たちはどんな賠償や和解からスプーンを分ける権利がある。Qui Tam訴訟は一般に“密告者訴訟”とも呼ばれ、通常は現従業員または前任従業員によって提起される。Qui Tam訴訟では、政府はこの事件に介入して起訴するかどうかを決定しなければならない。もしそれが拒否すれば、個人は単独で起訴することができる。

FDAまたは任意の他の政府機関が私たちに法執行行動を開始した場合、または私たちがQui Tam訴訟の対象であり、許可されていない用途のための製品の促進に関する禁止または他の適用禁止に違反していると判断した場合、私たちは、適用された法律および法規の遵守を確保するために、法令や会社の誠実な合意に同意するような巨額の民事または刑事罰金または損害賠償および他の制裁を受ける可能性があり、これらの制裁に基づいて、私たちの活動は持続的な審査および監督を受けることになる。個人も監禁される可能性があり、私たちは連邦医療保険や医療補助などの連邦医療計画から除外される可能性があり、これは私たちの製品が連邦医療計画の清算を受けない可能性があり、連邦医療計画に参加する他の実体も私たちと契約を結ぶことができないことを意味する。このような排除、罰金、裁決、または他の制裁は、私たちの収入、業務、財務の見通し、そして名声に悪影響を及ぼすだろう。

承認されれば、ヴェラモは規制機関に報告しなければならない不良医療事件を招いたり、促進したりする可能性があり、そうしなければ、私たちは制裁を受ける可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。

TRCA−101とTRCA−301/TRCA−301 eの併用試験では，ベラパミルを服用した患者がプラセボを服用した患者よりも最もよく見られる副作用は，軽度から中等度の下痢と腹部膨満感であった。もし私たちがヴィヴィモを商業化することに成功すれば、FDAとほとんどの外国規制機関の法規制要求は、製品がこれらの不良事件を引き起こしたり促進したりする可能性があれば、不良医療事件に関するいくつかの情報を報告しなければならない。私たちの報告義務の時間は私たちが不良事件とイベントの性質を認識した日によって触発されるだろう。私たちは規定された時間範囲内で私たちが知っている有害な事件を報告できないかもしれない。私たちはまた、私たちが報告可能な有害事象を認識していることを認識していないかもしれないが、特にそれが有害事象として報告されていない場合、またはそれが意外な有害事象である場合、またはビビドンの使用から直ちに除去された。もし私たちが報告義務を履行できなかった場合、FDAまたは外国の規制機関は刑事起訴、民事罰金、私たちの製品の没収を含む行動をとるかもしれない。

もし第三者メーカーが製造法規を守らなければ、私たちの財務業績と財務状況は不利な影響を受けるだろう。

NDA承認の一部として、ベラパミの商業流通の前に、契約メーカーはFDAまたは外国規制機関によるその製造施設、プロセス、品質システムの受け入れ程度検査を受ける可能性がある。また，薬品生産施設は製品承認前と後にFDAと外国規制機関の定期検査を受けなければならない。製薬製品および候補製品の生産プロセスの複雑さのため、任意の潜在的な第三者メーカーは、経済的に効率的な方法で連邦、州、または国際規制機関の検査を継続することができないかもしれない。

私たちと契約した第三者製造業者が製造法規を遵守できない場合、威力は承認されない可能性があり、または罰金、意外なコンプライアンス費用、私たちの製品のリコールまたは差し押さえ、禁止、および刑事または民事起訴を含む生産および/または法執行行動の完全または部分的な一時停止を受ける可能性があります。このような可能な制裁は私たちの財政的業績と財政的状況に悪影響を及ぼすだろう。

世界的な健康懸念(新冠肺炎流行を含む)による食品薬品監督管理局や他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用や保持能力を阻害したり、新製品や修正された製品がタイムリーまたは根本的に承認または商業化されることを阻止したり、これらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを他の方法で阻止したりすることができ、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある。

FDAが新製品を審査·承認する能力は、政府予算と資金レベル、キーパーソンの雇用と維持、ユーザー費用の支払いを受け入れる能力、法律、法規と政策の変化、およびFDAの通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。FDAや他の機関の中断も、新薬が必要な政府機関によって審査および/または承認されるのに要する時間を遅らせる可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。例えば，新冠肺炎に対応するために，米国食品医薬品局は2020年3月10日に，外国製造施設や製品の大部分の検査を2020年4月に延期する予定であると発表した。FDAは2020年3月18日，国内製造施設の通常監督検査を一時的に延期し，臨床試験の指導を行う予定であると発表した。2020年7月，新冠肺炎コンサルティング格付けシステム(新冠肺炎相談レベル)が開発された後，FDAは一部の国内検査を優先的に回復した。2021年5月、アメリカ食品·薬物管理局は“食品と薬物管理局監督フレックスロードマップ”と題する報告書を発表し、同機関の新冠肺炎大流行期間中の検査活動及びそれがより一致した操作状態に向かう詳細な計画を概説し、未来のこの仕事に関連するアメリカ食品と薬物管理局の優先事項を含む；この計画は2021年11月に更新され、アメリカ食品と薬物管理局の過渡期活動の最新状況を反映する。新冠肺炎疫病に対して、アメリカ以外の規制機関は類似した制限或いは他の政策措置をとる可能性がある。もし政府が長期的に停止した場合、または世界的な健康問題がFDAまたは他の規制機関の定期的な検査、審査、または他の規制活動を阻止し続ける場合, これは、FDAや他の機関が私たちが提出した規制文書をタイムリーに審査して処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは医療法律、法規、法執行の制約を受ける可能性があります；私たちはこれらの法律や法規を遵守できなかったか、あるいは私たちは法執行活動に参加する可能性があり、私たちの運営結果と財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちは現在市場には何の製品もありませんが、医療法や規制要件、アメリカ連邦と州政府、そして私たちが契約した第三者が業務を行う国/地域の外国政府の法執行を含む様々な規制要件の制約を受けています。患者を紹介することができなくても、Medicare、Medicaid、または他の政府または商業第三者決済者に料金を請求することはありませんが、連邦および州医療詐欺および法律法規の乱用は私たちの業務に適用される可能性があります。私たちの現在と未来の運営に影響を与える医療規制法は

•連邦反控除法規は、任意の人が直接または間接的、公開的または隠蔽的に現金または実物で直接または間接的に、公開的または隠蔽的に請求、受領、提供、または報酬を支払うことを禁止し、推薦、購入、注文または手配または推薦、購入または推薦、連邦医療保険および医療補助計画のような連邦医療保健計画によって全部または部分的に支払うことができる任意の物品またはサービスを誘導または奨励する刑法である。“報酬”という言葉は価値のあるものを含むと広く解釈されている。患者保護と平価医療法案、あるいはPPACAは、他を除いて、連邦反リベート法規の意図要求を修正したため、個人或いは実体はこの法規或いはその具体的な意図を実際に理解する必要がない。連邦反リベート法規は、処方者、患者、購入者、および処方マネージャーのような薬品メーカーと個人との間の配置に適用されると解釈される。連邦反リベート法違反の有罪判決は刑事罰金を招き、連邦医療計画への参加を強制的に排除することを要求する。連邦反リベート法規は多くの法定例外と安全港を監督し、あるよく見られる業界のやり方を起訴されないように保護しているが、

例外と安全港は狭義であり、利用可能な例外または安全港のすべての要素を完全に満たすことができない場合、審査または処罰を受ける可能性がある。

•FCAのような連邦民事·刑事虚偽申告法および民事罰金法は、一般市民が民事訴訟によって強制的に執行することができ、個人または実体が知っている場合に政府に虚偽または詐欺的クレームを提出または提出させることを禁止し、または虚偽または詐欺的クレームを故意に作成、使用し、または虚偽または詐欺的クレームを作成または使用することを招いた虚偽記録または報告書を禁止し、連邦政府への金銭支払い義務を回避、減少または隠蔽することができる。FCAの責任は、2015年11月2日以降に発生した違反について、2021年12月13日以降に評価されたすべての虚偽請求または陳述について、3倍の損害賠償と11，803ドルから23，607ドルの強制罰金を受けることを規定しているため、医療業界において潜在的に大きな意義を持っている。例えば、他の事項に加えて、製薬会社は、医薬品ラベル外販売促進の疑いがあり、政府に価格報告目的のために提出された定価情報に価格割引(例えば、医療補助薬品リベート計画による)を隠蔽し、顧客に製品を無料で提供し、顧客が製品の連邦医療保健計画への課金を期待してFCAの調査および/または起訴を受けるといわれている。また，政府は，FCAについては，連邦反リベート法規違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成していると断言できる。2009年の“詐欺法執行·追跡法”の改正により, クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。メーカーが直接政府にクレームを提出していなくても、虚偽や詐欺的なクレームを“原因”とされていれば、FCAによってメーカーは責任を問われる可能性がある。連邦刑事虚偽クレーム法案によると、連邦民事虚偽クレーム法案と類似した刑事起訴も可能であり、連邦政府に虚偽、架空または詐欺的クレームを提出または提出することに刑事責任を課す

•“健康情報技術促進経済·臨床健康法案”(HITECH)及びその実施条例(又は総称してHIPAAと呼ぶ)により改正された1996年の“連邦健康保険携帯性及び責任法案”は、個人が健康情報を識別できるサービスを提供する健康計画、医療情報交換所及び医療保健提供者及びそのそれぞれの業務パートナーのように、法的制約を受けた実体に対して、プライバシー、安全及び違反報告義務を規定している。HITECHはまた民事罰金等級を作成し、HIPAAを修正し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、アメリカ連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償或いは禁止令を要求して、連邦HIPAA法律を執行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる

•HIPAA連邦医療詐欺刑事法規によれば、医療福祉、物品またはサービスの提供または支払いに関連する計画またはトリックを意図的かつ故意に実行または実行しようとするか、または虚偽または詐欺的な言い訳、陳述または約束によって、任意の医療福祉計画が所有しているか、またはその保管または制御下にある任意の金銭または財産を得ることが犯罪である

•米国およびヨーロッパの報告要求は、連邦医療保険、医療補助または児童健康保険計画に基づいて精算された薬品、設備、生物製品および医療用品の“適用メーカー”が毎年衛生·公衆サービス部、医療保険および医療補助サービスセンターに支払いおよび他の価値移転に関する情報を報告することが要求される、医療提供者および医療保健組織との相互作用および支払いを詳細に説明することを要求する。“保険受給者”という言葉はアメリカの勤務医、教育病院、医師アシスタント、看護師従事者、臨床看護師専門医、麻酔科医アシスタント、登録看護師麻酔科医と登録助産師を含む。また、アメリカのいくつかの州と地方はすでに立法を制定し、製薬会社にマーケティングコンプライアンス計画を確立し、定期報告を提出し、および/または販売、マーケティング、定価、臨床試験とその他の活動を定期的に開示することを要求した。必要な情報を提出できなかったことは民事罰金を招く可能性がある。欧州の一部の国では“陽光法案”のような法律が成立しており、臨床試験を行っているが上場承認を得ていない会社にも適用される場合がある

•製薬会社にコンプライアンス計画を実施すること、製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府、外国政府または政府機関によって公布された関連コンプライアンスガイドラインを遵守すること、または医師および他の医療提供者に提供されるプレゼント、補償および他の報酬を追跡および報告すること、ならびに関連法規によって決定された特定のレベルを超える価格上昇を州機関および/または商業購入者に開示することを要求するいくつかの州法律を遵守することを要求する州および外国の法律

•州法は、商業保険会社を含む任意の第三者支払人が精算する物品またはサービスに適用可能な連邦“リベート条例”およびFCA、および場合によっては健康情報または個人身分情報のプライバシーおよび安全を管理する州法、健康関連情報および他の個人情報の収集、使用、開示および保護を管理する州健康情報プライバシーおよびデータ漏洩通知法を含む上記の各連邦法律と同等であり、多くの法律は重大な点で互いに異なり、しばしばHPAAの先制者ではない。したがって追加的なコンプライアンス努力が必要だ。

また，米国国外でビビドンを承認して商業化することは，上記の医療保健法や他の外国法の外国対等法の制約を受ける可能性もある。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。

私たちが第三者の業務手配と適用される医療法律や法規に適合することを確保することは、コストが高くなる可能性があります。持続的に変化する法執行環境、および異なるコンプライアンスおよび/または報告要件を有する複数の司法管轄区域の必要性に適合するために、強力かつ拡張可能なシステムを確立し、維持することは、医療会社が1つまたは複数の要件と衝突する可能性を増加させる。

さらに、私たちの業務が上記の任意の法律または私たちに適用される任意の他の政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、民事、行政、刑事罰、損害、罰金、私たちの業務の削減または再編、契約損害、返還、名声被害、これらの法律を遵守しない疑惑に対する追加の監督および報告義務を会社の誠実な合意または同様の合意に従って解決することができ、連邦および州医療計画から除外されること、および個人禁固、承認されれば、これらは私たちのベラパミルを販売する能力に悪影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。多くの法律が適用された規制機関や裁判所の十分な解釈が得られていないため、これらの法律に違反するリスクが増加していることが発見され、それらの条項には様々な解釈がある可能性がある。

アメリカの立法や規制改革は、規制部門の威力モの承認や承認を得にくくなり、承認または承認を得た後に、私たちの製品を生産、マーケティング、流通させるかもしれない。

国会は時々立法を起草して提出し、これらの立法は、規制された製品を管理する規制許可または承認、製造、マーケティング、またはその精算を管理する法定条項を著しく変える可能性がある。さらに、FDAは、FDAの法規およびガイドラインをしばしば改正または再解釈し、その方法は、私たちの業務および私たちの製品に大きな影響を与える可能性がある。任意の新しい規定または既存の規定の改正または再解釈は、ベラパミルの費用を増加させたり、審査時間を延長したりする可能性がある。私たちは法規、法規、法律解釈、あるいは政策の変化を確定することができず、公布、公布、採用すれば、私たちの未来の業務にどのような影響を与えるかもしれません。他の事項に加えて、このような変化は必要かもしれない

•承認される前により多くの臨床試験を行わなければならない

•製造方法を変え

•ビビドンのリコール、交換、または生産停止；

•追加的な記録保存。

その中のどれもが大量の時間とコストを必要とし、私たちの業務と財務業績に実質的な損害を与える可能性がある。さらに、規制部門の承認または承認を受けることが遅延されたり、承認されなかったりすると、私たちの業務、財務状況、および運営結果が損なわれます。

また、米国や一部の外国司法管轄区域は、医療システムを変更するための立法や規制提案を公布または検討しており、承認されれば、製品を販売する能力に影響を与える可能性がある。米国や他地域の政策立案者や支払者の中では，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上，参入拡大を目指している。

米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、PPACAを含む重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。PPACAに含まれる条項は、製品の収益性を低下させる可能性があり、例えば、Medicaid計画に販売されている製品のリベートを増加させ、MedicaidバックポイントをMedicaid管理の医療計画に拡大し、あるMedicare Dの一部の受益者に強制的に割引し、連邦医療計画における製薬会社の販売シェアに応じて年会費を徴収する。行政、立法、監督管理と行政面の発展により、PPACAの枠組みは引き続き変化し、これらの発展は法律に挑戦し、法律上の不確定性をもたらし、ウェリーマーの収益力に影響を与える可能性がある。国会ではまだ全面的な廃止立法は成立していないが、PPACAの下の特定の税収実施に影響を与える2つの法案が法律に署名されており、2019年1月1日からPPACAを廃止し、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人の税金ベースの分担責任支払いを含むことが一般的に“個人強制”と呼ばれている。2021年6月17日、米国最高裁は、個人権限がなければPACA全体が違憲であることを理由に、いくつかの州が最近提起した司法挑戦を却下した。最高裁はこの訴訟を却下したが、各州の合憲性論点の是非については裁かなかった。

2019年1月1日より，2018年に両党予算法はPPAAの一部として施行された社会保障法の一部をさらに改正し，保険ギャップ割引計画に参加する製薬メーカーは，D部分福祉の保険ギャップ段階(通常“ドーナツ穴”と呼ばれる)で条件を満たす連邦医療保険D部分受益者に提供するPOS割引を50%から70%に向上させ，多くの連邦医療保険D部分計画における保険ギャップにおける標準受益者コスト分担を30%から25%に削減しなければならない。2019年12月20日に法律となった2020年更なる総合支出法案に署名し、2019年12月31日以降の納税年度から、ある高コスト雇用主が後援する保険計画に対するいわゆる“キャデラック”税を完全に廃止し、2021年から例年から、市場シェアに応じてある医療保険提供者に年会費を徴収し、非免除医療機器に医療機器消費税を徴収し、2019年12月31日以降に販売する。2021年3月11日、国会は2021年米国救援計画法案を公布し、その中には、PPAAによる薬品メーカーの医療補助薬品還付計画下での税金還付責任上限の日没規定が含まれている。PACAによると，メーカーのリベート責任上限はカバーする外来薬物メーカー平均価格の100%である。2024年1月1日から、メーカーの医療補助薬品返却計画返却責任に上限はありません, 潜在的に、メーカーが医療補助薬品リベート計画で支払うリベートは、ある保険外来薬を販売する時に得られるリベートよりも多い。米国救援計画法案はまた、PACAに基づいて2021年と2022年の補助金を受ける資格のある個人に対する保険税控除援助を一時的に増加させ、400%の連邦貧困レベル制限を撤廃し、そうでなければ保険料税控除を受ける資格がある目的に適用される。将来、PACAにより多くの挑戦および/または修正案が提起されるかもしれない。どんな新しい立法が何を提供し、いつ、あるいは公布されるかどうか、そしてそれが薬品を含む医療プロジェクトとサービスの獲得可能性とコストにどのような影響を与えるかは、まだ観察する必要がある.

また、PACAが公布されて以来、他の立法改正も採択された。これらの変化には、2011年の予算制御法案が含まれており、それ以外にも、2013年4月から各年度に提供者に支払われる医療保険総額は2%まで減少しており、その後の立法により2031年まで続くが、コロナウイルスの大流行により、国会が追加的に行動しない限り、2020年5月1日から2022年3月31日まで支払いを停止している。また、2012年の“米国納税者救済法”は、他の変化に加えて、いくつかの提供者への医療保険支払いを減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。将来の立法変化は、連邦医療保険および他の政府医療保険計画の精算のさらなる減少をもたらす可能性があり、および/または他の方法で、規制承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格、または任意のそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある

最近，処方薬のコストは米国連邦と州の両レベルでかなり議論されている。いくつか提案された改革措置は国会が立法して発効する必要があるが、バイデン政府は薬品定価立法と処方薬コストを抑制する行政措置を支持することを表明している。例えば2021年7月9日にバイデン総裁が発表しました

米国の経済競争を促進する行政命令には、処方薬問題を解決するいくつかの取り組みが含まれている。他の条項では、行政命令は、バイデン政府は“医療保険の薬品価格交渉の許可、インフレ上限の実施、その他の関連改革による処方薬の低減を含む積極的な立法改革を支持する”と規定している。行政命令への対応として、2021年9月9日、HHSは高薬価に対応する総合計画を発表し、その中で国会と同機関が取ることができる潜在的な立法政策と行政ツールを決定し、薬品価格をより負担と公平にし、処方薬業界全体の競争を改善し、促進し、科学革新を促進する。米国議会でも最近数回の調査が行われ，薬品価格の低下，薬品定価の透明性の向上，価格決定とメーカーが後援する患者支援計画との関係の検討，政府計画の薬品精算方法の改革を目的とした連邦や州法案が提案され可決された。例えば、2021年の総合支出法案には、いくつかの医薬品価格報告および透明性措置が含まれており、例えば、いくつかの連邦医療保険計画開発ツールが、連邦医療保険D部分の処方薬福祉情報をリアルタイムで表示することを要求し、団体および医療保険発行者に衛生·公衆サービス部部長、労働大臣および財務大臣に薬局福祉および薬品コストの情報を報告することを要求する。

州レベルでは、立法機関と機関は、価格設定、割引および精算の制限、特定の製品の参入と販売の制限、製品の発売時と価格上昇時に薬品の価格設定と販売情報を詳細に報告することを要求するコスト開示と透明性措置を立法と実行することによって、薬品の価格設定と販売情報を詳細に報告することを要求しており、場合によっては、他の国からの輸入と大量調達を奨励することを目的としている。例えば、カリフォルニア州、オレゴン州、およびワシントン州は、医薬品製造業者が値上げの少なくとも60日前に州に通知することを要求しており、メリーランド州は立法によって、処方薬負担能力委員会を設立し、委員会は薬品コストを評価し、高価すぎると考えられる治療のための上限または上限を設定することを提案している。最終的に連邦や州レベルで実施される可能性のある他の改革も予測できず、将来のいかなる立法や法規の影響も予測できないため、追加改革による可能性のある不確実性と私たちの運営への影響に直面している。さらに、コスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちが収入を創出し、利益を達成することを阻止するか、またはウィリアおよび/または将来規制の承認を受ける可能性のある製品を商業化することを阻止するかもしれない。

連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を効率的に販売することができると規定されている。いくつかの国は、特定の候補製品の費用対効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究を達成することを要求するかもしれない。例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接または間接規制制度をとることもできる。他の加盟国は会社が自ら製品価格を確定することを許可することができるが、処方量を監視と制御し、医師に指導意見を発表して、処方を制限する可能性がある。最近，欧州連合の多くの国が薬品に必要な割引額を増加させ，各国が医療支出を管理しようとしているに伴い，これらの努力は継続する可能性があり，特に欧州連合の多くの国が深刻な財政危機や債務危機を経験している場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制面の事態は価格設定や補償交渉をさらに複雑化させる可能性があり、これらの交渉は補償価格を得て継続する可能性がある。各加盟国が使用する参考価格と平行貿易、すなわち, 低価格と高価な会員国の間で裁定を行うことは、価格をさらに下げることができる。医薬品に対して価格規制または補償制限を実施することが保証されないいかなる国も、欧州連合全体またはそれぞれの加盟国の販売許可を得た任意の製品に対して有利な補償および価格設定を可能にするであろう。

また、最近の異なる加盟国では、他にも高価な医薬品(特にまれな疾患を治療する薬品)の代わりに薬局で生産された模造品、特に大学病院の薬局、いわゆる医薬組成物が使用される傾向にある。理論的には，医薬組成物は指定された患者に提供される製品のために保持されている。しかし、この原則は、何らかの薬物治療を使用する患者の処方を収集することによって、通過するために、放置またはバイパスされるようになってきている

医薬組成物。そのため，特定疾患の薬物治療市場が独占されているため，販売許可を得た薬品の有効販売が脅かされている。

もし私たちが第三者支払者のベラパミルに対する十分なカバーと補償レベルを獲得して維持できなければ、販売は悪影響を受けるだろう。

代謝性アシドーシスやCKDを有する患者は長期治療が必要であると予想されるが，多くの患者は第三者支払者(例えばMedicare，Medicaidや個人健康保険会社)が支払う保険や精算に依存してこのような治療費を支払うことが予想される。第三者支払者のカバーと補償がなければ、ウィアマには商業的に実行可能な市場はない。また、第三者支払人の保証とウィウィマの精算を得ても、引受·精算のレベルが予想を下回っている場合、あるいは精算に厳格な事前許可や他の形態の使用管理が必要な場合、私たちの収入と毛金利は悪影響を受けるだろう。

政府または他の第三者支払側から製品の保証範囲を獲得し、精算することは高価で時間のかかる過程である可能性があり、支払側に私たちの製品使用を支援する科学的、臨床的、費用対効果データを提供する必要があるかもしれない。私たちは私たちが承認された場合に私たちの目標市場にビビドンを販売することを可能にするために、私たちがいつ保険を受けるかどうかを確認することができない。私たちが確かに保険を受けても、第三者支払者は定期的に審査し、私たちの製品の保険範囲を疑問視し、私たちの製品の料金に疑問を提起するかもしれません。第三者支払者の精算料率は支払者、保険計画、その他の要因によって異なる。アメリカの医療業界の現在の傾向はコストを抑えることだ。大規模な公共·個人支払者，医療組織の管理，団体調達組織，類似組織は，特定の治療の使用や補償レベルに関する決定にますます大きな影響を与えている。連邦医療保険を含むこのような第三者支払者は，医療製品やサービスのカバー範囲を疑問視し，その課金に挑戦しており，多くの第三者支払者が新たに承認された医療製品の保険範囲や精算範囲を制限している。

また、新たに承認された製品については、このような保険や補償を得る上で大きな遅延が生じる可能性があり、保険範囲はFDAや同様の外国規制機関がこの製品を承認する目的よりも限られている可能性がある。さらに、保険や精算を受ける資格があるということは、製品がすべての場合に支払われることを意味するわけではありません。または支払いの費用率は、研究、開発、知的財産権、製造、販売、流通費用を含む私たちのコストをカバーします。

新製品の臨時精算水準(適用すれば)も私たちのコストを支払うのに十分ではない可能性があり、恒久的にならない可能性があります。販売率は製品の使用や臨床環境によって異なる可能性があり，すでに低コスト製品のために設定された精算レベルに基づいている可能性があり，他のサービスの既存支払いにも組み込まれている可能性がある。製品の正味価格は、政府医療計画または個人支払者が要求する強制的な割引またはリベート、将来の任意の薬品価格を制限する法律、および将来的に米国価格よりも低い価格で製品が販売される国からの輸入を制限する法律の任意の緩和によって低下する可能性がある。

第三者支払人の保証範囲と精算は多くの要素に依存する可能性があり、第三者支払人の製品の使用が以下の条件を満たすかどうかの決定を含む

•健康計画の下で保障された福祉

•安全で効果的で医学的に必要なものです

•特定の患者に適しています

•費用対効果があります

•実験的でも調査的でもない。

私たちは維維馬が保険と精算があるかどうかを確定できません。もし保険と精算があれば、精算レベルはいくらですか。私たちは政府の資金援助と個人支払者から私たちが開発してくれた任意の承認された製品から保険と十分な販売率を迅速に得ることができません。これは私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、そして私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

承認されれば、精算はベラパミへの需要と価格に影響を及ぼす可能性がある。第三者支払者がベラパミルで保険を受けていると仮定すると，それによる精算支払率が十分に高くない可能性があるか，あるいは患者が受け入れられないと考えて受け入れられないほど高い共同支払いが必要となる可能性がある。私たちはいくつかの商業医療保険を持つ患者に自己援助を提供することができるかもしれないが、いくつかの商業健康保険計画はこのような援助がどのように患者の賠償額と他の費用分担要求を計上するかを制限している。自分の病状を治療するために処方薬を処方する患者や処方を行う医師は，通常第三者支払者に依存してこれらの薬物に関する費用の全部または一部を精算する。患者は、保険を提供しない限り、ヴィヴィモを使用することは不可能であり、ウィモの費用の全部または大部分を支払うのに十分な費用を精算する。したがって、カバー面と十分な精算は新製品の受容度に必須的だ。カバー範囲の決定は臨床および経済基準に依存する可能性があり、より成熟またはより低コストの治療代替製品が利用可能になった場合、またはその後に利用可能である場合、これらの基準は新製品に不利である。

ヘルスケア管理の傾向，健康維持組織のますますの影響力，最近の立法提案により，我々の研究候補薬の販売に関する定価圧力に直面することが予想される。全体的に，医療コストの下り圧力は非常に大きくなり，特に処方薬，医療機器，外科手術プログラム，その他の治療が行われている。そのため、新製品の商業化成功にますます高い壁が設けられている。また，将来の政府コスト制御や他の医療改革措置の採択や実施は，承認されれば，我々が受ける可能性のあるビビン価格のさらなる低下の圧力を招く可能性がある。

これらのコスト制御措置は私たちがヴィヴィマのために制定した価格を下げるかもしれません。これは製品の収入が予想を下回る可能性があります。承認された場合、ヴィーマの価格設定、カバー範囲、精算は商業インフラをサポートするのに十分でなければならない。もしヴィヴィマの価格が下がった場合、あるいは政府と他の第三者支払者が十分な保険と補償レベルを提供していない場合、私たちの収入と利益の見通しは影響を受けるだろう。国際市場の補償制度は国や地域によって大きく異なり、国ごとに補償承認を受けなければならない。

アメリカ以外では、国際業務は通常広範な政府価格制御と市場監督管理を受けており、私たちはヨーロッパ、カナダ、中国とその他の国のコスト制御措置に対する日々の重視はベラパミルの定価と使用に圧力を与えると信じている。多くの国では、国家衛生システムの一部として、医療製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。他の国は会社が自分で医薬製品を価格設定することを許可したが、会社の利益を監視し、コントロールした。承認されれば、外国の追加価格規制や定価規制の他の変化は、馬鞭草に徴収できる費用を制限する可能性があります。そのため、米国以外の市場では、米国に比べてベラパミルの精算が商業的に合理的な収入や利益を生み出すのに十分ではない可能性がある。

私たちはアメリカとある外国の輸出入規制、制裁、禁輸、反腐敗法、反マネーロンダリング法律法規の制約を受けている。このような法律基準を遵守することは国内と国際市場での私たちの競争能力を弱めるかもしれない。私たちは違反によって刑事責任と他の深刻な結果に直面するかもしれないし、これは私たちの業務を損なうかもしれない。

我々は、米国輸出管理条例、米国税関条例、米国財務省外国資産規制弁公室によって実施された各種経済·貿易制裁条例、1977年に改正された米国反海外腐敗法、米国連邦法典第18編201節に含まれる米国国内賄賂法規、米国旅行法、米国愛国者法、および私たちが活動している国の他の州と国の反賄賂および反マネーロンダリング法を含む輸出規制と輸入法律および法規を遵守している。腐敗防止法は広く解釈され、会社およびその従業員、代理人、請負業者、および他のパートナーの許可、承諾、提供、直接的または間接的に公共または民間部門の受給者に不当なお金または任意の他の価値のあるものを支払うことを禁止する。私たちは米国国外で第三者を招いて臨床試験を行い、商業化段階に入った後に海外でベラパミルを販売し、および/または必要な許可、許可証、特許登録、その他の規制承認を得る可能性がある。私たちは政府機関や政府付属病院、大学、その他の組織の役人や従業員と直接または間接的な相互作用を持っている。私たちは、私たちが明確に権限を持っていなくても、または実際にこれらの活動を理解していなくても、従業員、代理、請負業者、および他のパートナーの腐敗や他の不法活動に責任を負わなければならないかもしれない。ロシアのウクライナ侵攻により、EU、アメリカ、イギリスなどの国は全面的な制裁を行い、ロシアとロシア人およびウクライナのある地域との広範な貿易と金融取引を制限し、より厳しい輸出規制の実施、ロシアの主要銀行との禁止を含む

ウクライナのドネツクとルガンスク地域との貿易を禁止する。これらの制裁はベラルーシなどのロシアの盟友にも及ぶ可能性があり、これらの国もValor-CKDの基地を持っている。上記の法律および法規に違反するいかなる行為も、重大な民事および刑事罰金および処罰、監禁、輸出入特権の喪失、資格取り消し、税収の再評価、契約違反および詐欺訴訟、名誉損害、およびその他の結果を招く可能性がある。

知的財産権に関するリスク

私たちは、第三者の特許または独自の権利を侵害したとして告発される可能性があり、および/または、私たちの特許を無効にするクレームを求めることは、費用がかかり、時間がかかるであろう。もし私たちに主張することに成功すれば、威力のない開発および商業化を延期または阻止するだろう。

私たちの成功は、私たちが開発、製造、マーケティング、およびベラパミルを販売する能力(承認されれば)、および第三者の特許および他の知的財産権を告発または実際に侵害、流用、または他の方法で侵害することなく、私たちの独自技術を使用する能力にある程度依存する。製薬とバイオテクノロジー産業では、多くの訴訟と他の手続きが特許と他の知的財産権を主張している。私たちはあなたに威力が既存または未来の第三者特許を侵害しないということを保証できません。特許出願が発行されるまでには数年かかる可能性があり、提出後18ヶ月以上秘密にされている可能性があるため、私たちが知らない待っている出願がある可能性があり、これらの出願は発表された特許を招く可能性があり、商業化ウィラモによってこれらの特許を侵害する可能性がある。私たちが知っている発行された特許または係属中の特許出願もあるかもしれないが、これらの特許はベラパミルとは関係なく、最終的にベラパミルの製造、販売、または使用によって侵害される可能性があると考えられる。また、私たちは関連する製品収入がないため、私たち自身の特許の組み合わせは彼らに抑止力がないかもしれない非執行実体のクレームに直面する可能性がある。また，vevermerは構造が複雑であり，すべての潜在的な関連第三者特許の徹底的な検索や審査を行うことは困難である.私たちは1つ以上の発行された特許がベラパミルの製造、販売、または使用によって侵害されることを知らないかもしれない。

私たちは将来、第三者から私たちまたは私たちの協力者に対するクレームを受ける可能性があり、これは私たちに巨額の費用を発生させ、勝訴すれば、第三者の特許を故意に侵害することが発見された場合、損害賠償金と弁護士費を3倍支払うことを含む大量の損害賠償を支払うことになるかもしれない。また，重大な損害賠償が生じる可能性があるため，必ずしも予測可能ではないため，根拠のないクレームであっても巨額の和解を招くことはまれではない。私たちは未来の協力者たちがこのようなクレームの影響を受けないように賠償することを要求されるかもしれない。もし私たちまたは私たちの協力者に特許侵害訴訟を提起した場合、私たちまたは彼らは訴訟の対象となる製品または候補製品の研究、開発、製造、または販売を停止または延期させることを余儀なくされる可能性がある。特許侵害請求のため、または潜在的なクレームを回避するために、私たちまたは私たちの協力者は、第三者の許可を求めるか、または要求されることを選択し、許可料または印税の支払いを要求される可能性が高い、またはその両方を有する可能性が高い。このようなライセンスは許容可能な条項で提供されないかもしれないし、全く提供されないかもしれない。たとえ我々や我々の協力者が許可を得ることができても，これらの権利は非排他的である可能性があり，これは我々の競争相手が同じ知的財産権にアクセスできるようにする.最終的に、実際または脅威の特許侵害クレームにより、私たちまたは私たちの協力者が受け入れ可能な条項で許可を得ることができない場合、私たちは製品を商業化することを阻止したり、製品の再設計を余儀なくされたり、私たちの業務運営のいくつかの側面を停止させられたりする可能性がある。このようなクレームを正当化することに成功しても、訴訟を起こすのは高価で時間がかかる可能性があり、経営陣のコア業務への注意をそらすことになるかもしれない。さらに何かがある, 一部のクレーム者は私たちよりもはるかに多くの資源を持っている可能性があり、私たちよりも複雑な知的財産訴訟費用をより大きく長時間受けることができるかもしれない。このような事件の中のどれも私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

我々に対する侵害クレームに加えて、第三者が米国でも我々の技術と類似しているかまたは同じと主張する特許出願を準備し、提出した場合、私たちは、どちらが係争発明の特許を得る権利があるかを決定するために、米国特許商標局またはUSPTOの干渉または派生プログラムに参加しなければならないかもしれない。最近、特許改革と呼ばれる米国の法律の変化により、新しい手続きは各方面間審査と贈与後審査が実施されました。この改革は未来に私たちの特許に挑戦する可能性を増加させる。私たちはまた、ヨーロッパ特許庁や他の司法管轄区の類似機関で、私たちがウェイリーマーと私たちの技術の知的財産権について同様の反対訴訟を行う可能性がある。特許出願は提出後しばらく秘密であるため、私たちが私たちの研究候補薬に関連する特許出願を初めて提出した会社であることは確認できません。

私たちは私たちの特許や他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は、私たちの特許、商標、著作権または他の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害する可能性があり、または我々の許可者の特許、商標、著作権または他の知的財産権を侵害する可能性がある。権利侵害、流用、不正使用、または他の違反に対抗するために、私たちは費用がかかり、時間がかかる可能性があり、私たちの管理者と科学者の時間と注意を分散させる法的クレームを要求されるかもしれない。場合によっては、公開された特許主張に関連する侵害行為であっても、第三者の私たちの知的財産権の侵害または流用を発見することは困難または不可能である可能性があり、任意のこのような侵害行為を証明することはより困難である可能性がある。

私たちは、私たちの許可者または任意の未来の許可者と一緒に、私たちの知的財産権侵害、または他の侵害を防止することができないかもしれません。特に法律では、米国がこれらの権利を十分に保護している国に及ばないかもしれません。私たちは侵害者と思われるいかなるクレームも、私たちが彼らの特許を侵害していると主張するように、これらの当事者たちに反クレームを促す可能性があります。さらに、特許侵害訴訟では、裁判所は、私たちの特許の全部または一部が無効または強制的に執行できないと判断する可能性があり、私たちは、主張された論争の標的を利用することを反対側に阻止する権利がない。もう1つのリスクは，これらの特許の有効性が支持されても，裁判所がその特許の権利を偏狭に解釈するか，あるいは我々の特許がこのような技術を含まないことを理由に，相手がその技術を利用することを阻止する権利がないと判断することである.私たちの特許に関する訴訟または訴訟における不利な結果は、これらの当事者または他の競争相手に対して私たちの特許を主張する能力を制限し、第三者が類似または競合製品を製造、使用、輸入、および販売する能力を制限または排除する可能性があるかもしれない。これらの状況のいずれも、私たちの競争業務の地位、業務の見通し、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。同様に、私たちが商標侵害クレームを主張する場合、裁判所は、私たちが主張する商標が無効または強制執行できないと判断するか、または商標侵害を主張する側が関連商標に対する優先権を有することを主張するかもしれない。この場合、私たちは最終的にこのような商標の使用を中止することを余儀なくされるかもしれない。

いかなる侵害、流用、または他の知的財産権訴訟では、私たちが得たいかなる金銭損害賠償にも商業的価値がないかもしれない。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、私たちのいくつかの機密情報は訴訟中に開示によって漏洩される可能性がある。しかも、このような侵害クレームを提起し、追及するのに十分な財政的または他の資源があることは保証されず、これらのクレームは通常数年続いて解決される。たとえ私たちが最終的に勝訴しても、このような訴訟の金銭的代価と私たちの経営陣と科学者の注意の移動は、私たちが訴訟から得たいかなる利益を超えるかもしれない。

もし私たちが馬鞭草に関連した知的財産権が不十分であれば、私たちは私たちの市場で効果的に競争できないかもしれない。

私たちは特許、商業秘密保護、雇用、秘密協定の組み合わせでベラモに関連する知的財産権を保護する。私たちの機密または独自の情報を第三者に開示したり盗用したりすることは、競争相手が私たちの技術的成果を迅速に複製または超え、市場での私たちの競争地位を侵食する可能性がある。

バイオテクノロジーや製薬分野の特許実力は複雑な法律や科学問題に関連しており，不確定である可能性がある。私たちが所有または許可している特許出願は、米国や外国で特許を発行することができない可能性があり、たとえ特許が発行されても、これらの特許は、ヴェリマーを効果的に保護することができず、競争相手および第三者が競合製品を商業化することを効果的に阻止するか、または他の方法で任意の競争優位性を提供してくれる可能性がある。私たちの係属中の特許出願は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。さらに、審査プロセスは、これらの出願が発行された場合、得られる可能性のある特許保護範囲を制限することができる係属中の特許出願の権利要件を縮小することを要求する可能性がある。特許が確実に発行されたとしても、第三者はその有効性、実行可能性、または範囲に疑問を提起する可能性があり、これは、このような特許が縮小され、無効にされ、または強制的に実行されない可能性がある。例えば、欧州特許庁が付与した特許は、ライセンス発表後9ヶ月以内に誰かに反対されることができる。他の法ドメインにも同様の手続きがあり，いくつかの法ドメインでは，第三者が特許を付与する前に特許庁に有効性の問題を提起することができる。また，それらが挑戦されていなくても，我々の特許や特許出願は，我々の知的財産権を十分に保護したり，我々の主張をめぐる他の人の設計を阻止したりすることができない可能性がある.例えば、第三者は、ベラパミルのような治療効果を提供する競争力のある製品を開発することができるが、その成分は全く異なり、私たちの特許保護範囲には属さない。もし…の広さや強さが

もし私たちが持っているまたは追求しているベラパミルに関する特許と特許出願によって提供される保護が成功的に挑戦されれば、私たちがヴィーマを商業化する能力は負の影響を受ける可能性があり、私たちは予期しない競争に直面する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。また，臨床試験で遅延に遭遇すれば，特許保護下でベラパミルを販売できる時間が短縮される。

法律が保護を提供する場合でも、私たちの所有権の範囲を強制して決定するために高価で時間のかかる訴訟が必要になる可能性があり、このような訴訟の結果は不確定になるだろう。もし私たちまたは未来の協力者のうちの1つがウィラモをカバーする特許を強制的に執行するために第三者に法的訴訟を提起しなければならない場合、被告は私たちの特許の無効および/または強制執行ができないと反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が無効および/または実行不可能と主張する反訴が一般的である。有効性を疑問視する理由は、新規性の欠如、明らかな、または実施できないことを含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たしていないと言われているからかもしれない。主張を実行できない理由は，特許起訴に関連する者が起訴中に米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり，誤った声明をしたりしたためかもしれない.法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。有効性に関しては、例えば、無効な以前の技術がないことは確認できませんが、私たちと特許審査員は起訴中にこれを知りません。もし被告が勝訴した場合、私たちのウェイモに関連する知的財産権の無効および/または実行不可能な法的主張は、私たちは少なくとも一部、さらにはすべて、ウェモモの特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。もう1つのリスクは，これらの特許の有効性が支持されても，裁判所がその特許の権利を偏狭に解釈するか，あるいは我々の特許がその技術をカバーしていないことを理由に，相手がその技術を利用することを阻止する権利がないと判断することである.また、私たちの競争相手は、私たちは彼らの知的財産権を侵害していると反論することができる, 私たちのいくつかの競争相手たちは私たちよりずっと大きい知的財産権の組み合わせを持っている。

私たちはまた、特許を申請できない可能性のあるノウハウ、特許を取得および/または実行することが困難なプロセス、ならびに私たちの製品開発プロセスにおいて特許がカバーされていないノウハウ、情報または技術に関する任意の他の要素を保護するために、商業秘密保護、雇用およびセキュリティプロトコルに依存する。私たちは、私たちのすべての従業員に彼らの発明を譲渡し、私たちのすべての従業員、コンサルタント、コンサルタント、および私たちのノウハウ、情報、または技術にアクセスできる第三者とセキュリティプロトコルを実行するように努力することを要求していますが、私たちは、私たちの知的財産権の開発を助けることができたり、私たちの固有情報にアクセスすることができるすべての当事者とこのような合意を実行していることを確認することはできませんし、私たちの合意が違反されないことを保証することもできません。私たちとこのような合意に署名したいずれの当事者も、この合意に違反し、私たちのビジネス秘密を含む私たちの固有の情報を漏洩する可能性があり、私たちはこのような違反について十分な救済措置を得ることができないかもしれない。強制執行側が商業秘密を不正に開示したり流用したりする主張は困難であり、高価で時間がかかり、結果は予測できない。さらに、もし私たちの任意の商業秘密がライバルによって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは、第三者またはそのような技術または情報を伝達する人がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。私たちは、私たちのビジネス秘密や他の機密固有情報が漏洩しないことを保証することもできないし、競争相手や第三者(例えば、契約製造業者)が他の方法で私たちの商業秘密を取得したり、実質的に同じ情報および技術を独立して開発しない保証もない。例えば, 私たちと私たちの第三者サプライヤーは製造プロセスを絶えず改善し、改善しています。その中のいくつかの態様は複雑で独特で、私たちは新しいまたは既存のプロセスで困難に直面する可能性があります。契約製造業者への私たちの依存は、彼らまたはその施設にアクセスする権利のある第三者が、私たちの商業秘密または他の固有の情報を取得し、占領する可能性に直面させる。

また、一部の外国の法律の専有権に対する保護程度や方式は米国の法律とは異なる。したがって、私たちはアメリカでも海外でも、私たちの知的財産権を保護して守ることで大きな問題に直面するかもしれない。もし私たちが私たちの技術に関連する知的財産権を第三者に開示することを阻止できなければ、私たちは私たちの市場で競争優位性を確立したり、維持することができなくなり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

米国特許法の変化は特許の全体的な価値を低下させ、私たちの研究候補薬ヴィヴィモアを保護する能力を弱める可能性がある。

米国の特許法または特許法解釈の変化は、特許出願の起訴および執行または弁護をめぐる不確実性とコストを増加させる可能性がある

特許を発行する。特許性の他の要件が満たされていると仮定すると，2013年3月までに，米国では，まず発明により保護された発明を発明した者が特許を取得する権利があり，米国以外では，最初に特許出願を提出した者が特許を取得する権利がある。2013年3月以降、2011年9月に公布された“ライシー·スミス米国発明法”または“米国発明法”によれば、米国は、第1の発明者が特許を出願する制度に移行し、すなわち、他の特許性要件を満たすと仮定して、最初に特許出願を提出した発明者は、要求された発明が第三者が最初に発明したものであるか否かにかかわらず、発明の特許を取得する権利がある。2013年3月以降に米国特許商標局に特許出願の第三者を提出したが、我々の前に、当該第三者が発明を行う前に本発明を作成したとしても、我々の発明をカバーする特許を付与することができる。これは私たちが発明から特許出願までの提出時間を認識することを要求するだろう。米国およびほとんどの他の国/地域における特許出願は、提出後または発行前の一定期間秘密であるため、私たちまたは私たちの許可者がウィヴィッドに関連する任意の特許出願を最初に提出するか、または(Ii)私たちまたは私たちの許可者の特許または特許出願に要求される任意の標的を発明することを決定することはできない。

米国の発明法にはいくつかの重大な変化も含まれており、これらの変化は特許出願の起訴方法に影響を与え、特許訴訟に影響を与える可能性もある。これらの措置には、第三者が特許訴訟中に米国特許商標局に以前の技術を提出することを可能にすることと、米国特許商標局によって管理されたライセンス後のプログラム(ライセンス後審査を含む)が特許有効性を攻撃することを可能にする追加のプログラムとが含まれる各方面間審査と派生手続き。USPTO訴訟における証拠基準は、米国連邦裁判所が特許請求の無効を宣言するために必要な証拠基準よりも低いため、第三者は、USPTO手続きにおいて、USPTOが権利要求を無効とするのに十分な証拠を提供する可能性があり、同じ証拠が最初に地域裁判所訴訟で提出された場合には、権利請求を無効にするのに十分ではない。したがって，第三者は米国特許商標局の手続きを用いて我々の特許主張の無効を宣言しようとする可能性があり，第三者が地域裁判所訴訟で最初に被告として疑問を提起すれば，我々の特許主張は無効ではない.したがって、米国発明法およびその実施は、私たちの所有または許可をめぐる特許出願の起訴および私たちが所有または許可した発行された特許の実行または弁護の不確実性およびコストを増加させる可能性があり、これらのすべては、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また，生物製品や薬品の開発や商業化における会社の特許地位は特に不確定である。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。この一連の事件は特許取得後の有効性と実行可能性の面で不確実性をもたらしている。米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の将来の行動によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、私たちの既存の特許の組み合わせおよび私たちの将来の知的財産権の保護と実行能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

米国特許商標局及び各種外国特許機関は、特許出願及び発行された特許を維持するために、いくつかのプログラム、文書、費用支払い等の規定を遵守することを要求している。これらの要件を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効され、関連する司法管轄区域の特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。この場合、競争相手は他の場合よりも早く市場に参入するかもしれない。

私たちは、アメリカや他の場所で使用されているウィビメクチンの商業商標のために登録商標を申請しており、このような登録を得ることができなければ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちはウェリンのアメリカや他の場所の商業商標名のために商標登録を申請している。商標登録過程で、私たちの商標出願は却下される可能性がある。私たちはこのような拒否に答える機会があるにもかかわらず、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また、米国特許商標局および多くの外国司法管轄区の同様の機関では、第三者は、係属中の商標出願に反対し、登録商標の取り消しや商標侵害について訴訟を提起することを求めることができる。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれないが、私たちの商標は継続できないかもしれない。また，米国で我々の研究候補薬とともに使用される任意の名称は，登録されているか否かにかかわらず，商標として登録されているか否かにかかわらず，FDAの承認を得なければならない予定である。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を含む、提案された製品名を検討する。FDAが私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、承認が延期される可能性があり、あるいは努力するために多くの追加資源が必要かもしれません

適切な代替名称は、適用される商標法に従って決定され、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAによって受け入れられる。

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない。

いくつかの外国の法律は知的財産権の保護の程度はアメリカの法律に及ばない。例えば、いくつかの国、特に発展途上国では、特許可能性の要件が異なる可能性があり、私たちは、ビビドンまたは任意の将来の候補薬剤を十分にカバーまたは保護する権利を含む発行された特許を得ることができないかもしれない。ある外国司法管轄区では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。一部の国の法制度、特に発展途上国の法制度は、特許及び他の知的財産権保護の実行、特に生命科学に関連する特許及び知的財産権保護を支持していない。これは私たちが私たちの特許を侵害したり、私たちの他の知的財産権を流用することを防ぐことを難しくするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。また、多くの国は、政府機関や政府請負業者を含む第三者に対する特許の実行可能性を制限している。このような国では、特許は限られた利点を提供するかもしれないし、利益さえないかもしれない。

外国司法管区で私たちの特許権の訴訟を強制的に執行することは、成否にかかわらず、巨額のコストを招く可能性があり、私たちの努力と関心を私たちの業務の他の側面に移します。また、私たちが予想している重要な市場で知的財産権を保護するつもりですが、マーケティングのすべての管轄区域で同様の努力を開始または維持することを望むことができることを確実にすることはできません。したがって、私たちは、第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの技術を実施したり、知的財産権のない他の管轄区域で私たちの技術を使用して製造された製品を販売したり、輸入したりすることを防ぐことができないかもしれません。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使って自分の製品を開発することができ、私たちが特許保護を持っている地域に侵害製品を輸出することもできるが、法執行力はアメリカに及ばない。これらの製品は私たちの研究候補薬物と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権はそれらの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。したがって、このような国で知的財産権を保護するための私たちの努力は十分ではないかもしれない。さらに、米国や外国の法律や裁判所の法的裁決の変化は、私たちの技術のために十分な知的財産権保護を獲得し、実行する能力に影響を与える可能性があります。

私たちは、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、請負業者またはコンサルタントが侵害、流用、または他の方法で第三者の知的財産権を侵害したと告発されるか、または私たち自身の知的財産権の所有権だと思うことを要求するかもしれません。

私たちの多くの従業員は以前、私たちの競争相手や潜在的な競争相手を含む大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の知的財産権および他の固有情報、ノウハウ、または商業機密を使用しないことを確実にするために努力しているにもかかわらず、私たちまたはこれらの従業員は、そのような知的財産権または他の固有情報を使用または開示することに関する非難を受ける可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。

また、私たちは通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、請負業者に、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、実際に私たちが自分と見なしている知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することはできないかもしれません。もし私たちがこのような譲渡を得ることができない場合、そのような譲渡が自動的に実行された知的財産権譲渡を含まない場合、またはそのような譲渡が違反された場合、私たちが私たちの知的財産権の所有権とみなされていることを決定するために、第三者にクレームを請求することを余儀なくされる可能性があります。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権や人員を失う可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。そのような許可は商業的に合理的な条項や根本的に存在しないかもしれない。このようなクレームの起訴や抗弁に成功しても、訴訟は巨額の費用を招き、私たちの経営陣や科学者の注意を分散させる可能性がある。

特許条項は候補薬物ヴィヴィモを研究するのに十分な時間で私たちの競争地位を保護するのに十分ではないかもしれない。

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が適時に支払われる場合、特許の自然失効時間は、通常、米国で最初の非臨時出願日から20年である。様々な拡張が可能です

しかし、特許の有効期限とそれによって提供される保護は限られている。ベラパミルの特許を取得しても、特許の有効期限が満了すると、模倣薬や生体模倣薬を含む競争製品からの競争に直面する可能性がある。我々の研究候補薬であるヴィヴィモの開発，テスト，規制審査に要する時間を考慮すると，ヴィモを保護する特許はヴィヴィモの商業化前または直後に満期になる可能性がある。したがって、私たちが持っている特許と許可された特許の組み合わせは、他社が私たちと似ているか同じ製品を商業化することを排除するために十分な権利を提供してくれないかもしれない。

知的財産権は私たちの業務が直面しているすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。

特許が付与されると、特許は引き続き反対、妨害、再審査、許可後の審査を受けることができる各方面間許可または付与の後の一定期間内に、裁判所または特許庁または同様の手続において、審査、廃止、または派生訴訟が行われ、その間に第三者は、そのような付与に異議を唱えることができる。このような長い間続く可能性のある訴訟の過程で、特許権者は、攻撃された許容または許可の権利要件の範囲を制限することを余儀なくされるか、または許可または許可の権利要件を完全に失う可能性がある。また、私たちの知的財産権が将来提供する保護の程度は不確定であり、知的財産権が付与されても限界があり、私たちの業務を保護するのに十分ではない可能性があるからです。以下の例は例示的である

•他社はウィマのような製品を製造することができるかもしれないが、これらの製品は私たちの特許権の請求項の範囲内ではない

•第三者の特許は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない

•私たちまたは私たちのライセンシーまたは任意の未来の戦略的パートナーは、私たちが所有または独占的に許可された発行特許または係属特許出願によってカバーされた発明を実践する最初の概念または減少した会社ではないかもしれない

•私たちまたは私たちの許可者または任意の未来の戦略パートナーは、私たちのいくつかの発明をカバーする特許出願を最初に提出した会社ではないかもしれない

•他の人は私たちの知的財産権を侵害することなく、類似または代替技術を開発したり、私たちの任意の技術を複製したりすることができる

•私たちが処理している特許出願は発行された特許を生成しない可能性がある

•私たちの競争相手、公共利益団体、または空売り活動に従事する投資会社を含む第三者の法的挑戦のために、私たちが所有しているか、または未来に独占的に許可された発行された特許は、いかなる競争優位性を提供してくれないかもしれないし、無効または実行不可能と認定される可能性がある

•我々の競争相手は、米国や他の国で研究·開発活動を行い、特定の研究·開発活動に特許侵害疑惑からの避風港を提供し、特許権のない国で研究·開発活動を行い、これらの活動から得られた情報を利用して競争力のある製品を開発し、私たちの主要な商業市場で販売する可能性がある

•私たちの研究候補薬または技術を使用して製造またはテストを行ってくれる第三者は、適切な許可を得ることなく他人の知的財産権を使用することができる

•私たちは他の特許を申請できるノウハウを開発しないかもしれない

•他の人たちの特許は私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

これらの事件が発生すると、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの普通株に関するリスクは

私たちの株価は変動が大きいかもしれません。お支払いいただいた価格以上で私たちの普通株を転売できないかもしれません。

私たちの普通株の取引価格はずっと高度に変動し続け、様々な要素によって広く変動される可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。これらの要素には

•FDAは我々の秘密プロトコルに関連するCRLを発表した

•FDAのクラスA会議に関連した公告

•FDAのFDRRに関連する公告；

•ONDは私たちのFDRRに関するADLを発表した

•規制部門がヴィビドンの承認を発表したり、ヴィビドンを使用した特定のラベル適応または患者集団、または規制審査中の変化または遅延を宣言する

•私たちや競争相手は革新や新製品の治療を発表します

•規制当局が私たちの臨床試験、製造サプライチェーン、または販売、マーケティング活動に取った不利な行動

•臨床試験の終了についてのValor-CKDの発表

•早期中止の中期分析後に臨床試験を中止しなかった

•我々のValor-CKD実験結果データを終了する公告について，

•ヴィラモスタットを服用した患者集団が経験した有害事象は、私たちの研究候補薬に関連しているかどうかにかかわらず、

•ウェブリマの法律や法規の変化や発展に適用される

•現行の税収法、条約、法規の変更または解釈、実施、または新たな税収法律、法規、政策の制定、採択

•私たちはどんな製造業者やサプライヤーとの関係も不利な変化があります

•私たちのテストと臨床試験の成功は

•私たちの製造プロセスを拡大して最適化する努力は成功した

•私たちの努力が成功したかどうか、より多くの候補薬を得るか、または発見することができるかどうか

•知的財産権侵害に関わっているかもしれません

•私たちの競争相手や製薬業界全体の発表について

•予想される製品販売と収益性を達成する

•製造、供給、流通不足

•経営業績の実際または予想変動

•証券アナリストの財務推定や提案を変更する

•株主または他の訴訟に関する公告；

•当社の普通株式出来高

•私たち、私たちの幹部と役員、あるいは私たちの株主は未来に私たちの普通株を売却します

•全体的な経済と市場状況とアメリカ株式市場の全体的な変動；

•私たちのどんな重要な科学や管理者の損失も。

FDAがこの欠陥手紙を発表した後、私たちの株価は大幅に下落した。我々が2020年10月下旬にA類会議の終了を発表した結果，さらなる低下が見られた

2021年1月6日、米国カリフォルニア州北区地域裁判所は同社とその最高経営責任者兼最高財務官に対して証券集団訴訟を提起し、PardiはTricida，Inc.ら、21-cv-00076(“証券集団訴訟”)を訴えた。2021年4月、裁判所はジェフリー·フィオレを首席原告、Block&Leviton LLPを首席原告弁護士に任命した。2021年6月、首席原告は、2018年6月28日から2021年2月25日までの間に、会社およびその上級管理者が、1934年の証券取引法第10(B)および20(A)条および20(A)条およびその公布された第10 b-5条に基づいて、ウィリモに対する会社の機密協定および/または漏れに関する会社の機密協定を公開および/または見落とした疑いがある改正起訴状を提出した。修正された起訴状はその会社とその最高経営責任者にクレームをつけた。2021年7月、被告は修正された起訴状の却下を要求する動議を提出した。被告動議の公聴会は2021年12月に開催される予定だったが、裁判所は公聴会の日付を取り消し、動議は口頭弁論なしに各当事者が提出した事件の要約に基づいて裁決を行うことになった。2021年12月、この事件を担当していた裁判官は第9巡回控訴裁判所裁判官として確認され、2022年1月、この事件は米国地域裁判所判事小海ウッド·S·ジョリアンに再配属された。証券集団訴訟では損害賠償金額は具体的に説明されていない。

2021年2月15日、Tricida，Inc.が名義被告としてTricida，Inc.がデラウェア州地域で会社役員とその最高経営責任者兼最高財務官に対してデリバティブ訴訟を提起し、RicksがAlpernらを訴え、事件番号1：21-cv-000205(“Ricksデリバティブ事件”)である。RICKSデリバティブ事件は証券集団訴訟の告発に基づいており、当社と高級管理者が証券集団訴訟で争われた虚偽と誤解性陳述を許可することによって、被告は彼らの受託責任に違反し、会社の資産を浪費したと主張している。また、起訴状は、これらの高官が1934年の証券取引法第10条(B)及び21 D条に違反したと主張している。RICKSデリバティブ事件では損害賠償金額は具体的に説明されていない

2021年4月8日、第2次派生訴訟はデラウェア州地域で提起され、事件番号1：21-cv-00510(“グッドマン派生事件”)では、Tricida，Inc.が名義被告として会社役員とその最高経営責任者兼最高財務官グッドマン氏にKlaernerらを訴えた。Ricksデリバティブ事件と同様に、Goodmanデリバティブ事件は証券集団訴訟の告発に基づいており、当社と上級管理者が証券集団訴訟で争われた虚偽と誤解性陳述を許可することにより、被告は彼らの受託責任に違反したと主張している。また、起訴状は、これらの高官が1934年の証券取引法第10条(B)及び21 D条に違反したと主張している。グッドマンデリバティブ事件では損害賠償金額は具体的に説明されていない

2021年5月27日、デラウェア州地域で第3回派生訴訟が提起され、Tricida，Inc.が名義被告として会社役員とその最高経営責任者兼最高財務官Verica v.Veitingerらを提訴し、事件番号1：21-cv-00759(“Verica派生事件”、Goodman派生事件とRicks派生事件を総称して“派生事件”と呼ぶ)。Goodmanデリバティブ事件やRicksデリバティブ事件と同様に、Vericaデリバティブ事件は証券集団訴訟の告発に基づいており、当社と上級管理者が証券集団訴訟で争われた虚偽と誤解性陳述を許可することで、被告は彼らの受託責任に違反したと主張している。また、起訴状は、1934年の証券取引法第14(A)及び20(A)条及び不当所得及び会社資産の浪費に関するクレームを提起した。Vericaデリバティブ案件では損害賠償金額は具体的に説明されていない

デラウェア州地域裁判所の命令によると、派生事件は合併され、首席原告弁護士を任命した。双方の合意に基づき、デラウェア州裁判所は2021年10月12日に合併した派生商品事件を棚上げし、証券集団訴訟で提出された任意の却下動議の最終解決を待つ命令を発表した。合併後の派生商品苦情はまだ提出されていない。証券集団訴訟やデリバティブ事件の弁護は、大量のコストを発生させ、経営陣の注意をそらす可能性がある。

総じて言えば，株式市場，特に製薬やバイオテクノロジー株式市場は，従来から極端な変動を経験しており，この変動は発行者の経営業績とは無関係である可能性がある

このような変動は未来に続くかもしれないし、私たちの普通株価格に影響を及ぼすかもしれない。新冠肺炎の蔓延は世界的に広範な影響を与えており、我々の経済に実質的な影響を与える可能性もある。新冠肺炎による潜在的な経済的影響や持続時間は評価や予測が困難である可能性があるが，世界金融市場を深刻に混乱させ，資本獲得能力を制限する可能性があり，将来的には我々の流動性に悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の伝播による景気後退や市場コールは私たちの業務と私たちの普通株の価値に実質的な影響を与える可能性があります。また、ロシアのウクライナ侵攻は、より厳しい輸出規制の実施、ロシアの主要銀行や信用機関との取引の禁止、ウクライナのドネツクやルガンスク地域との貿易禁止など、EU、米国、イギリスなどとの全面的な制裁を招いており、ウクライナのドネツクやルガンスク地域との貿易を禁止しており、より大きな市場変動をもたらしている。このような広範な市場変動は私たちの普通株の取引価格や流動性に悪影響を及ぼすかもしれない。従来、1株の市場価格が変動した場合、その株の保有者は発行者に対して証券集団訴訟を起こすことがあった。もし私たちのどの株主が私たちにこのような訴訟を起こしたら、私たちは巨額の訴訟弁護費用を発生する可能性があり、私たちの経営陣の関心は私たちの業務運営から移行し、これは私たちの財務状況を深刻に損なう可能性があります。訴訟のどんな不利な判決もまた私たちに重大な責任を負わせるかもしれない。

証券や業界アナリストが私たちの業務に関する研究や報告を発表し続けないか、あるいは彼らが私たちの業務に不利または誤った意見を発表した場合、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は、業界や証券アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告の影響を受けている。もし現在私たちを追跡している任意のアナリストが問題を提起した場合、あるいは私たちが追加的なカバー範囲と任意の新しいアナリストの問題を獲得した場合、私たち、私たちの業務モデル、私たちの知的財産権、あるいは私たちの株式表現に不利または誤った意見を提出した場合、あるいは私たちの臨床試験と運営結果がアナリストの期待に達しなかった場合、私たちの株価は下落する可能性がある。もし一人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかった場合、私たちは金融市場での可視性を失う可能性があり、これは逆に私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちが将来の融資で私たちの普通株の株式や私たちの普通株のために行使できる引受証、あるいは私たちの普通株行使のために発行された引受証を売却すれば、株主は直ちに希釈を経験する可能性があり、したがって、私たちの株価は下落する可能性がある。

私たちは時々私たちの普通株の現在の取引価格より低い価格で追加の普通株を発行するかもしれない。したがって、我々の株主は、このような割引価格で販売されている普通株のいずれかの株式を購入する際に、直ちに希釈を受けることになる。さらに、機会が発生した場合、私たちは債務証券、優先株、または普通株の発行を含む将来的に融資または同様の手配を行うことができる。もし私たちが普通株または普通株に変換可能な証券を発行すれば、私たちの普通株株主は追加の希釈を受けるので、私たちの株価は下落する可能性があります。

2021年11月15日、登録直接株式融資を完了し、これにより、合計4，666，667株の普通株、最大2，333，333株の普通株を購入する予備融資権証、最大7，000，000株の普通株を購入する一般権証を売却した。1株当たりの普通株と付随する一般権証および1部当たりの事前融資の引受権証は付随する一般権証と一緒に販売され、合併発行価格は6ドルである。その後、未償還引受権証を行使するため、あなたの投資は大幅に希釈される可能性があります。

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることは私たちの株価を下落させるかもしれない。

私たちの普通株はいつでも公開市場で販売することができますが、以下に述べるいくつかの制限を守らなければなりません。これらの売却、あるいは市場で大量の株式保有者が株を売却しようとしているとの見方は、我々の普通株の市場価格を低下させる可能性がある。私たちが初めて公募する前に私たちの普通株を持っている株主が公開市場で私たちの普通株を大量に売却したり、私たちの普通株を大量に売却する意向を示したりすれば、私たちの普通株の取引価格が下がる可能性があります。

2021年12月31日までに、私たちは全部で55，363，461株の流通株があります。また、我々の2018年株式インセンティブ計画、2018年計画、当社の従業員株式購入計画または2020年インセンティブ計画によると、未償還オプションの制約を受けたり、将来の発行のために予約された普通株株は、様々な帰属スケジュール、ロック条項が許可された範囲で公開市場で販売する資格があります

証券法の下の合意及び規則144及び規則701。2018年計画によると、発行のために予約された普通株式数は、各年度の初日に自動的に増加し、前期初日に発行された普通株式数の4%、私たちの普通株の3，200，000株、または当社の取締役会によって決定されたより小さい金額に増加します。

ESPPによると発行のために予約された普通株式数は、各会計年度の最初の取引日に自動的に増加し、その会計年度初日に発行された普通株式数の1%、私たちの普通株の80万株、または私たちの取締役会によって決定されたより小さい金額に増加する。我々の取締役会が将来付与可能な株式数を毎年増加させないことを選択しない限り、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性がある。これらの追加的な普通株が公開市場で販売されている場合、またはそれらが売却されると考えられている場合、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある。

2021年12月31日現在、約1870万株が取引制限されている普通株を除くすべての発行済み普通株を公開市場で自由に取引することができます。私たちの普通株のこれらの株式の所有者は、彼らの株式に関する登録声明を提出することを要求することができ、あるいは彼らの株式を私たち自身または他の株主に提出する可能性のある登録声明に含めることができる。証券法に基づくこれらの株式の登録は、証券法第144条に規定されているように、証券法の下で制限されずに自由に取引されることになるが、付属会社が保有する株式を除く。これらの株主のどの証券売却も我々普通株の取引価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの主要株主と経営陣は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が待たれる事項に大きな制御を加えることができるだろう。

2021年12月31日現在、当社の役員、取締役、5.0%以上の株式保有者と、それぞれの関連会社実益は、議決権付き株式の約64.5%を発行しています。

したがって、このような株主たちはこのような所有権地位を通じて私たちに影響を与える能力がある。この株主たちは株主の承認を必要とするすべての事項を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙を制御し、私たちの組織文書を修正し、任意の合併、資産の売却、または他の重大な会社取引を承認することができるかもしれない。これは、私たちの株主の一つとして、あなたの最適な利益に合致すると思うかもしれませんので、私たちの普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止することができます。

私たちの定款やデラウェア州の法律の条項は、株主が有利だと思う買収を阻止し、経営陣の強固につながる可能性があります。

私たちが改訂·再記述した会社登録証明書および改訂·再記載された会社定款に含まれる条項は、私たちの株式価値を大幅に低下させ、潜在的な買収対象にするか、または私たちの取締役会の同意を得ていない統制権の変更や経営陣の変更を遅延または阻止する可能性があります。私たちの憲章の文書には以下の内容が含まれている

•3年間の任期を交錯させた分類取締役会は、株主が大多数の取締役会メンバーの能力を変更することを延期する可能性がある

•役員選挙では投票権が蓄積されておらず、小株主が取締役候補を選挙する能力を制限している

•取締役会は、取締役会が決議によってこのような欠員を株主の賛成票で埋めるべきであると決定しない限り、取締役会が取締役会の拡大や取締役の辞任、死亡、解任により株主が取締役会の空きを埋めることができない取締役を推薦する権利がある

•無断で取締役を罷免することを禁ずる

•私たちの取締役会は、優先株や投票権を含む株式の価格や他の条項を決定し、株主の承認を必要とせず、敵意を買収する側の所有権を著しく希釈するために使用される可能性があります

•取締役会は株主の承認を得ずに定款を修正する能力

•取締役選挙で投票する権利のある株式は、私たちの別例のいくつかの条項を通過、改訂または廃止するために、または当社の改正および再記載された会社登録証明書の取締役選挙および罷免に関する条項を廃止するために、少なくとも66.2%の株式の承認を得なければならない

•株主が書面による同意で行動することを禁止し、株主に年次会議または株主特別会議での行動を強要する

•株主特別会議は取締役会議長、最高経営責任者、総裁または取締役会のみで開催されることが規定されており、取締役の罷免能力を含む提案や行動を強制的に考慮することを遅延させる可能性がある

•株主が遵守しなければならない事前通知手続は、我々の取締役会候補者を指名したり、株主総会で行動すべき事項を提出したりすることで、潜在的な買収者が代理選挙購入者自身の取締役リストを依頼することを阻止または阻止するか、または他の方法で我々に対する制御権を獲得しようと試みる可能性がある。

また、一部の株主が有益だと思う要約を受け取っても、これらの条項は適用されるだろう。

私たちはまたデラウェア州会社法第203条の反買収条項を守らなければならない。DGCL第203条によれば、一般的に、会社は、その持分の15.0%以上の所有者と業務合併を行うことができず、所有者が当該持分を満3年保有していない限り、又は他の例外を除いて、取締役会がその取引を承認した。

さらに、私たちの転換可能な優先チケットを管理する契約のいくつかは、第三者が私たちをより難しくまたは高価に買収することを可能にするかもしれない。たとえば，契約は，所有者が選択した場合，根本的な変化が発生した場合には，現金と交換するために変換可能優先チケットを買い戻し，場合によっては，根本的な変化に関する保持者がその変換可能優先チケットを変換する変換率を向上させることを要求する.買収は転換可能な優先手形の買い戻しや転換率の向上を要求する要求をトリガする可能性があり、第三者が私たちを買収するコストが高くなる可能性があります。この契約も，既存エンティティが転換可能優先手形や契約によって吾などの責任を負うことができない限り，吾等の合併や買収を禁止している.契約中のこれらの条項や他の条項は、買収が転換可能な優先手形の所有者や私たちの株主に有利になる可能性があっても、第三者の買収を阻止または阻止する可能性がある。

私たちの役員と上級管理者の賠償要求は、成功した第三者からのクレームを満たすために、私たちの利用可能な資金を減らすことができ、私たちの利用可能な資金を減らすことができます。

私たちが改正して再記載した会社登録証明書の規定は、デラウェア州法律で許可された最大限の補償を私たちの役員と上級管理者に賠償します。

また、DGCL第145条の許可の下、当社の改正及び再記載された会社登録証明書は、IPOが完了する直前に発効し、取締役及び上級管理者と締結した賠償協定に規定されています

•私たちはデラウェア州の法律で許可されている最大範囲で、これらの身分で私たちにサービスしたり、私たちの要求に応じて他の商業企業にサービスしている役員と上級管理者に対して賠償を行います。デラウェア州の法律では、その人が善意に基づいて行動し、その人が登録者の最大の利益に適合または反対しないと合理的に信じ、いかなる刑事訴訟についても、その人の行為が不法であると信じる合理的な理由がなければ、会社はその人を賠償することができる。

•法律の適用が許可された場合、私たちは従業員と代理人を適宜賠償することができる。

•私たちは、訴訟弁護に関連する費用を取締役や上級管理者に前借りすることを要求されていますが、最終的にその人が賠償を受ける資格がないと判断された場合、その役員または上級管理者は、前金の返済を約束しなければなりません。

•私たちが改正して再説明した法律によると、私たちは、私たちの取締役会が許可した訴訟または賠償権利を執行するための訴訟でなければ、誰かが私たちまたは私たちの他の賠償者に提起した訴訟についてその人に賠償する義務はありません。

•私たちが改正して再説明した規定によって与えられた権利は排他的ではなく、私たちは私たちの役員、上級管理職、従業員、代理人と賠償協定を締結し、これらの人たちを賠償するために保険を受けることを許可された。

•取締役や上級管理職への賠償義務を減らすために、改訂·再記載された会社登録証明書条項をさかのぼって説明しないかもしれません。

当社の会社登録証明書の改訂と再記述および私たちの改正と再記述の定款は、私たちの株主が開始する可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一および独占フォーラムとして、デラウェア州衡平裁判所を指定し、これは、私たちの株主が有利な司法フォーラムを得ることを制限し、私たちまたは私たちの現職または元取締役、上級管理職または従業員との紛争を処理することを制限するかもしれません。

当社の改訂及び再記載された会社登録証明書の規定は、限られた例外的な場合を除いて、デラウェア州衡平裁判所は、吾等を代表して提起された任意の派生訴訟又は法律手続、吾等の任意の現職又は前任取締役、高級社員又は他の従業員の吾等又は吾等の株主に対する信頼責任に違反すると主張するいかなる訴訟、DGCL、吾等の改正及び重述された会社登録証明書又は当社の改正及び重述の定款に基づいて生じた吾等又は吾等の任意の取締役、高級職員又は他の従業員に対する任意の唯一及び独占裁判所、並びに吾等又は吾等の任意の取締役に対する任意の訴訟である。内部事務原則によって管轄される上級管理者または他の従業員、またはDGCL第115条に定義された任意の他の“内部会社クレーム”を主張する行為。我々が改正して再記述した会社登録証明書は、米国連邦地域裁判所が証券法に基づいて提起された訴訟理由の任意のクレームを解決するための唯一の独占的フォーラムとなることをさらに規定している。いかなる者又は実体が当社の株式株式を購入又はその他の方法で取得する任意の権益は、当社が改訂及び再記載された会社登録証明書及び上記改正及び再記載された会社細則の規定に同意したとみなされなければならない。これらの裁判所条項の選択は、私たちまたは私たちの現職または前任取締役、役員または他の従業員との紛争を有利にすると考えられるクレームを司法裁判所で株主が提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの現職または元役員、役員、および従業員に対するこのような訴訟を阻止する可能性がある。あるいは、裁判所が、私たちの改正および再記載された証明書と、私たちの改正および再記載された法律のこれらの条項が適用されないか、または強制的に施行されることができないと思う場合、, 1つまたは複数の特定のタイプの訴訟または法的手続きが発生した場合、私たちは、他の管轄区域でこのような問題を解決するために追加費用を生じる可能性があり、これは、私たちの業務、財務状態、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは統制権変更で解雇された幹部に解散費を支払う必要があるかもしれません。これは私たちの財務状況や業績を損なう可能性があります。

私たちの一部の幹部は解散費手配の当事者であり、これらの手配には統制権と解散費条項の変更が含まれており、会社の統制権変更に関連した雇用終了の場合には、解散費や他の福祉のために現金を支払い、株式オプションの付与を加速することが規定されている。オプションの加速付与は、私たちの既存株主の株式を希釈し、私たちの普通株の市場価格を損なう可能性がある。このような解散費を支払うことは私たちの財政状況と業績を損なうかもしれない。さらに、これらの潜在的な解散費は、第三者が私たちの業務との統合を求めていることを阻害または阻止する可能性がある。

私たちは現在私たちの普通株に配当金を支払うつもりはありませんので、あなたが投資リターンを達成する能力は私たちの普通株の価格上昇にかかっています。

予測可能な未来に、私たちは現在私たちの普通株に現金配当金を支払うつもりはない。私たちは現在、将来の収益(あれば)を投資に使って、私たちの成長に資金を提供するつもりです。したがって、予測可能な未来では、あなたはあなたの普通株式から何の配当も得ることはあまりできない。私たちは配当金を支払うつもりがないので、あなたはあなたの投資からリターンを得ることができるかどうかは、私たちの普通株の将来の市場価値が高くなるかどうかにかかっています。私たちの普通株が値上がりし、保有者が購入した時の価格を維持する保証はありません。

私たちが純営業損失を利用して納税義務を減らす能力は限られているかもしれません。

私たちの歴史上、私たちは大きな損失を受けた。我々は純営業損失繰越能力を利用して1986年に改正された国税法第382節または同法典の規定を受けた。第382条一般的に“所有権変更”後の純営業損失繰越を制限する。もし我々が第382条の目的に応じて発生した“所有権変更”を経験または将来経験した場合，純営業損失の繰越能力を利用することは年次制限を受ける可能性がある。一般的に、所有権変更とは、3年間、私たちの総株式価値5.0%以上を保有する個人や団体が、私たちの株を50.0%以上売却または買収することによる所有権変更のことです。2020年には，設立から2020年6月30日までの第382条分析を実行し，会社が複数回の所有権変更を経験している可能性があると結論した。年度制限は、会社が特定年度の純営業損失と課税収入を連邦や州政府の目的に利用する能力を制限している可能性があるが、残りの純営業損失と信用は今後数年の満期までにそれぞれの繰越期間内に獲得される。また、私たちは私たちが未来に所有権変更をしないという保証もなく、私たちの純運営損失が利用できるという保証もない。したがって、純営業損失を制限せずに連邦所得税を減少させるよりも、より早期および/またはより大きな額で納税することができる。

以上のように、“私たちの限られた経営歴史、財務状況、資本要求に関するリスク”の節では、予見可能な未来に、引き続き損失を被ることが予想される。私たちが将来的にどの純営業損失を利用する能力も、通常減税や雇用法案、あるいは税法と呼ばれる2017年に公布された立法によって制限される可能性がある。税法によると、いずれの課税年度にも控除が認められた2017年以降の純営業赤字額は当該年度の課税所得額の80.0%に制限されており、同年度では、課税所得額の決定は純営業損失控除自体を考慮していない。また、税法は通常、いかなる純営業損失を以前の納税年度に繰り越す能力を廃止するとともに、2017年以降に使用されていない純営業損失の無期限繰り越しを許可する。最近の立法は2020年前に発生した損失に対していくつかの制限を改善したが、私たちは課税収入が不足しているため、私たちの損失は2020年後に繰り越され続けている。税法のこれらの変化により、又は税法第382条に基づいて将来可能な所有権変更により、今後数年で利益を達成するか否かにかかわらず、当社の純運営損失を用いて税収割引を実現することができない可能性がある。

項目1 B。未解決従業員意見

ない。

項目2.財産

私たちの主な事務所はカリフォルニア州サンフランシスコ南部にあります。私たちは2027年8月31日に期限が切れた運営契約に基づいて46，074平方フィートのオフィスと実験室空間をレンタルし、いくつかの条件に基づいてレンタルをさらに36ヶ月延長する権利があります。私たちは私たちの既存の施設と他の利用可能な物件が予測可能な未来の私たちの需要を満たすのに十分だと信じている

項目3.法的手続き

法律手続きの議論については、第2部第8項に付記されている7“または事項がある”というタイトル下の資料を読んでください。引受金およびまたは事項“は、本年度報告に記載された10-Kフォーム中の財務諸表に記載されており、この表は、参照されて本プロジェクトに組み込まれている。

プロジェクト4.鉱山安全開示

適用されません。

第II部

項目5.登録者普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入

普通株

私たちの普通株は、1株当たり額面0.001ドルで、2018年6月28日にナスダック世界精選市場で取引を開始し、取引コードはTCDAである。

2022年3月25日現在、私たち普通株の登録株主は216人です。一部の株式は“街道”名義で保有されているため、当該等の株式の実益所有者の数は知られていないか、または上記の数字に含まれている。

配当をする

私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは私たちの業務運営と拡張のために収益を維持するつもりだ。将来配当金を派遣するかどうかは、当社の取締役会またはその任意の許可委員会が自ら決定する。

株式補償計画に基づいて発行された証券

私たちの持分補償計画に従って発行された証券に関する情報は、私たちの最終委託書に含まれ、この依頼書は、2022年の株主総会に関連し、参照によって本明細書に組み込まれる。

株式証券の未登録販売

2020年7月17日，HerculesとHercules Technology III，L.P.は引受権証を行使し，2018年2月28日と2018年12月28日に発行した普通株の85，533株と21，383株をそれぞれ購入し，行使価格は1株9.35ドルであった。1回の純決済取引で，会社はHerculesとHercules Technology III，L.P.に68，816株の普通株を発行した。これらの取引は引受業者が関与しておらず、取引は、改正された1933年“証券法”第4(A)(2)条によれば、公開発行には触れないため、1933年の“証券法”(改正)の登録要件の制約を受けない。

株式証券の買い戻し

ない

株式表現グラフ

次の図は、2018年6月28日、すなわち私たちの株が場外で取引された最初の日に、私たちの普通株およびナスダック総合指数(^IXIC)とナスダックバイオテクノロジー指数(^NBI)の株に100ドルの初期投資を行ったと仮定します。すべての業績は配当金を想定して再投資を行う(あれば)。歴史的株主リターンは必ずしも未来のどの時期の予想業績を代表するとは限らない。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1595585/000159558522000028/tcda-20211231_g9.jpg

普通株式初公開募集資金の使用

2018年7月2日、引受業者が初回公募株(IPO)において1株19.00ドルのIPO価格で1，755，000株の普通株を一般向けに追加販売することを含む13，455，000株の普通株の販売を完了した。今回初公開された株式の発売は、2018年6月4日に米国証券取引委員会に届出し、その後改訂され、2018年6月27日に発効を発表したS-1表(第333-225420号文書)と、2018年6月27日に米国証券取引委員会に届出され、2018年6月27日に発効したS-1 MEF表登録声明に基づいて証券法に基づいて登録されたものである。今回発行された引受業者はゴールドマン·サックス社、モルガン大通証券会社、コーエン社である。

引受割引と手数料1790万ドルを差し引いた後、約2億377億ドルの純収益を得た。当社は、当社の任意の取締役又は上級管理者(又はその連絡先)又は当社の任意の種類の持分証券を10%以上有する者又は任意の他の連属会社に発売費用を直接又は間接的に支払うことはない。

私たちは私たちの投資政策に基づいて受け取った資金に投資した。これらの支払いは、私たちの取締役または上級管理職(または彼らの連絡先)、私たちの普通株式の10%以上を所有する人、または任意の他の関連会社に直接または間接的に支払われるものではない。証券法424(B)条に基づいて2018年6月29日に米国証券取引委員会に提出された最終入札説明書に記載されているように、ヴィヴィマの守秘協定提出および承認過程(TRC 101とも呼ばれる)、ヴィヴィマ関連の製造活動、安全延期試験TRCA-301 Eおよび我々の腎臓結果試験VALOR-CKD(TRCA-303とも呼ばれる)、ヴェラモ関連の商業費、2027年に満期となった3.50%に応じて優先手形満期の利息支払いを変更でき、残りは運営資金および一般会社用途に換算できる見通しである

第六項です[保留されている]

プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下では，我々の財務状況と経営結果の検討と分析を，我々の財務諸表と本年度報告(Form 10−K)に含まれる他の部分に含まれる付記とともに読む。本議論および分析に含まれるいくつかの情報は、リスクおよび不確実性に関する前向きな陳述を含む、我々の業務計画および戦略に関する情報を含む。私たちの証券の投資家は第1部1 A項を検討しなければならない。議論のためのリスク要因“は、以下の議論および分析における前向きな陳述によって記述されたまたは示唆された結果とは大きく異なる重要な要素をもたらす可能性がある。

概要

著者らの目標は代謝性アシドーシスと慢性腎臓病患者の慢性腎臓病(CKD)の進展を緩和することである。私たちは製薬会社で、私たちの研究候補薬物ヴィヴィモ(TRC 101とも呼ばれる)の開発と商業化に焦点を当て、消化管中の酸を結合して除去することによって代謝性アシドーシスを治療し、CKDの進展を緩和することを目的とした非吸収性経口ポリマーである。代謝性アシドーシスは重篤な疾患であり，通常慢性腎臓病によるものであり，腎臓の悪化を加速させると考えられている。骨の流失、筋肉の萎縮、身体機能の損傷を招く。慢性腎臓病患者の代謝性アシドーシスは通常1種の慢性疾患であるため、長期治療が必要であり、その有害な結果を軽減する。

著者らは現在Valor-CKD(TRCA-303とも呼ばれる)という腎臓結果の臨床試験を行い、ベラパミルが代謝性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和したかどうかを確認している。著者らのValor-CKD試験はランダム、二重盲検、プラセボ対照、イベント発生時間試験である。VALOR-CKD試験の主要な終点は初めていかなる事件が発生した時間であり、腎臓死亡、末期腎症或いは末期腎症を含み、或いは腎小球濾過率が40%低下することを確認し、DD 40とも呼ばれる。Valor−CKD試験は多国籍試験であり，現在世界200カ所以上で行われている。Valor-CKD試験の患者登録は2021年末に完了し、1480名の被験者をランダムに選択した。我々は現在、Valor-CKD試験は行政停止によって早期に終了し、2022年第2四半期に行われ、主要終点事件は引き続き2022年第3四半期に計上されると予想している。Valor−CKD試験の主な結果は2022年第4四半期初めに報告される予定である。

現在、アメリカ食品と薬物管理局(FDA)の許可を得ていない治療方法は、CKD患者の慢性代謝性アシドーシスを是正することで腎臓疾患の進展を緩和することができる。著者らは、アメリカでは、代謝性アシドーシスが約430万CKD患者に影響していると推定し、著者らは代謝性アシドーシスとCKD患者のCKD進展を緩和することは重大な満足されていない医療需要と市場機会であると考えている。また，臨床的に代謝性アシドーシス(血清炭酸水素塩が22 mEq/L未満)と診断される前にCKD患者に酸滞留が発生する可能性があることを考慮すると，ベラパミルの開発経路を探索する可能性があり，より多くのデータにより，代謝性アシドーシス以外のCKD患者や正常炭酸水素塩性アシドーシスや潜在性アシドーシス患者に市場機会を拡大することが可能であり，脱酸の治療にも恩恵を受ける可能性が考えられる。

維維霊は吸収がなく、低膨張の球形ポリマービーズであり、直径は約100ミクロンである。単一の相対分子質量の架橋ポリアミン分子である。ベラパミルの大きさは胃腸の全身吸収を阻害する。ベラパミル体内の高度の架橋度は胃腸の腫脹と総体積を制限し、目的は良好な胃腸耐性を促進することである。ベラパミルの高アミン含有量は、約10 mEq/gポリマーのプロトン結合能を提供する。ポリマーの三次元構造に内蔵されたサイズ排除は、塩素をより大きな無機および有機アニオン(リン酸塩、クエン酸塩、脂肪酸および胆汁酸を含む)に優先的に結合させる。この大きさ排除機構は大部分の結合能力を塩酸結合に用いることを可能にしている。

ヴィリマーは内部で発見された新しい化学物質だ。私たちは広範な知的財産権を持っていて、私たちはアメリカでは少なくとも2038年まで、オーストラリア、ヨーロッパ、香港、イスラエル、日本、メキシコ、ロシアで、少なくとも2035年までに、韓国や他のいくつかの市場では、ベラモアが特許保護を提供することができると信じている。

Vevermer薬の製造は，PatheonオーストリアGmbH&Co KGまたはPatheonがオーストリアリンツの工場で行ってくれた。現在，我々は我々が行っているValor−CKD試験の期待需要を満たすために十分な薬物物質と十分な薬物製品製造能力を有していると信じており，試験終了までである。Patheonと私たちの薬物製品PCI Pharma Servicesと定期的なコミュニケーションを維持しています

また，これらの地点では，新冠肺炎によるビビドン生薬や薬物製品の生産影響による業務中断はないことが知られている。現在、ウクライナ以外では、原材料の提供、薬物物質と薬品の輸送、試験参加者への臨床試験用品の提供など、ヴィヴィラモの流通ネットワークで実質的な中断に遭遇していない。

私たちは発売が許可された製品もなく、製品販売や他の手配から何の収入も得ていません。2013年の設立から2021年12月31日まで、主に1兆524億ドルの転換可能優先株を売却することにより、2018年7月2日に初公開株(IPO)の純収益2.377億ドル、2019年4月8日に販売された公募株の純収益2.179億ドル、2027年5月22日に満期となった元金総額3.50%の転換可能優先債券または2027年5月22日に満期となった転換優先債券の元金総額3.50%の純収益1.933億ドルを提供し、運営に資金を提供している。2021年11月15日、私たちの登録直接株式融資の純収益は4，150万ドルであり、2018年2月28日にHercules Capital Inc.と締結された融資と保証契約または定期融資項目の290万ドルの費用を差し引いた純借款は7，210万ドルである。2013年に設立されて以来、私たちは毎年赤字を出している。2021年12月31日と2020年12月31日までの年度の純損失はそれぞれ1兆766億ドルと2兆648億ドルだった。2021年12月31日現在、私たちの累計赤字は8.104億ドルです。我々のほとんどの運営損失は，開発活動によるベラモアの推進による費用と，商業化前の活動や行政機能に関する一般的かつ行政コストである。我々の業務運営および私たちの業務パートナー、サプライヤー、政府規制機関、および他の第三者の業務運営は、持続的な新冠肺炎疫病およびロシアのウクライナ侵攻のような世界的または地域的な事件の影響を受ける可能性がある。現在、新冠肺炎はまだ私たちの現在の財力或いは将来性に実質的な影響を与えていない。我々のValor-CKD実験はウクライナに16地点あります, その中には，実験中にランダムに抽出した約15%の患者が含まれている。2022年2月から、ロシア連邦がウクライナと周辺地域で取った行動は、ウクライナでValor-CKD臨床試験プログラムを十分に実行し、試験方案を遵守する能力を維持することに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。なぜなら、病院資源が臨床試験よりも優先され、現場スタッフと被験者の再分配または避難、あるいは政府が強制的に実施した夜間外出禁止、戦争、暴力または他の政府行動または制限行動の事件である。我々はサイトにアクセスして監視できない可能性があり，影響を受けたサイトからデータを取得できない可能性がある.サプライチェーンの中断に遭遇したり、ウクライナや周辺地域で十分な調査材料を得る能力が制限されたりする可能性もある。Valor-CKD試験サイトとデータへのアクセスがこれらのリスクや他の原因で重大な中断が発生すれば、Valor-CKD試験と我々の財務状況に重大な悪影響を与える可能性がある。

少なくとも今後数年以内に、巨額の費用と増加する運営損失を招き続けることを予想している。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大きく変動するかもしれません。私たちは私たちの費用が私たちが行っている活動と関係があると予想している

•進行中のValor−CKD試験を含むベラモアの臨床研究を行った

•進行中のValor-CKD試験および商業発売をサポートするために、生産プロセスを最適化し、薬物物質および医薬製品を生産し続ける(承認された場合)

•研究開発に力を入れ

•私たちの製品開発を支援するための追加のインフラを作成します

•ヴィーマ秘密協定を再提出するために必要な任意の活動を含む、規制部門の維維馬の承認を求める

•私たちの知的財産権の組み合わせを維持し、拡大し、保護する

•上場企業としての運営を含む持続的な運営を支援するために、運営、財務、管理情報システムを維持する。

私たちが開発を成功させ、規制部門のウィリモの承認を得るまで、製品販売から何の収入も得られないと予想されます。もし私たちが規制部門の承認を得たら、製品販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。したがって、私たちは、以前の株式発行と転換可能な優先手形によって発行された利用可能な現金と、必要に応じて、追加の公共またはプライベート株式または債務融資によって、私たちの運営に資金を提供することを求めます

他のソースもありますしかし、私たちは必要に応じて優遇条件で、または追加資金を調達できないか、またはそのような他の計画を達成することができないかもしれない。もし私たちが必要な時に資金を調達したり、他の計画を達成することができなければ、私たちの財務状況とベラモアの能力の発展に否定的な影響を与えるだろう。私たちの既存の現金、現金等価物、および投資は、2023年第2四半期までの運営に資金を提供するのに十分ではないと思います。

私たちの運営結果の構成要素は

研究開発費

研究および開発費用は、主に、株ベースの報酬支出を含む研究および開発機能に従事する者の賃金、ボーナス、福祉、出張およびその他の関連コスト、CRO、調査場所、および私たちの非臨床および臨床研究を行うコンサルタントとの合意に基づいて発生する費用、製造プロセスの最適化および商業および臨床用途のための医薬物質の製造、および進行中のValor-CKD試験を支援する薬物製品のコスト、ヴィヴィモ開発に従事するコンサルタントに支払う費用、株式ベースの報酬、出張およびその他の費用、品質および法規要件の遵守に関連するコストを含む、ビヴモの開発に関連するコストを含む。研究開発施設に関する費用には，直接費用や分配された費用，その他の関連コストが含まれている。研究開発費が我々の研究開発事業に関連しており、他に将来の用途がない場合、研究開発費は発生した運営費用に計上される。研究·開発のための貨物またはサービスを受け取る前に支払われる金は、貨物またはサービスを受け取る前に資本化される。

これまで，我々のすべての研究や開発費用はウィリモに関するものであった.予測可能な未来には，製造プロセスを最適化し，臨床開発(我々が行っているValor−CKD試験を含む)によるビラモの推進に伴い，我々の研究開発費が増加することが予想される。必要な臨床研究を行って監督管理の承認を得る過程は高価で時間がかかり、ベラモの成功開発も非常に不確定である。したがって，我々の研究開発プロジェクトの継続時間や完成コストを決定することはできず，承認されれば，いつ，どの程度ヴィビドンの商業化や販売から収入を得るかを決定することもできない。したがって，我々がウィーマの開発を継続するうえで生じるコストを確実に見積もることはできない.開発の成功度、スケジュール、コストは予想と大きく異なる可能性がある。私たちは絶対に規制部門のウィヴェラモの承認を得ることに成功しないかもしれない。

一般と行政費用

一般と行政費用は主に賃金、ボーナス、福祉、旅費、株式補償費用、財務と行政機能者が施設に関連する費用を含む。一般および行政費用には、法律、特許、コンサルティング、会計、監査サービスの専門費用、商業前準備、医療事務費用、威力のある求人サービス、その他の関連費用も含まれている

再構成コスト

2020年9月10日、取締役会報酬委員会はTricida、Inc.2020年リストラ福祉計画、または2020年再編計画を承認した。2020年9月18日、私たちは2020年の再編計画に基づいて、約21.5%のリストラとその他のコスト削減を含む組織を簡素化し、資本を保留するための再編を実施した。2020年12月31日までの年度経営報告書と全面赤字報告書には、再編コストはそれぞれ一般と行政費用および研究開発費240万ドルと30万ドルに計上されている

2020年10月25日、取締役会は、当社の再編計画を承認し、2020年10月28日に、運営コストを低減し、2020年10月にFDAとのA類会議を完了した後、従業員チームを業務ニーズと一致させる2020年再編計画下の再編を実施しました。2020年第4四半期の再編により、一度解雇解散費や他の従業員関連コスト、契約終了コストや資本化ソフトウェア加速減価償却を含む脱退コストが約60.0%削減されました。2020年12月31日までの年度運営および全面赤字報告書には、再編コストはそれぞれ一般および行政支出および研究開発費1，020万ドルおよび90万ドルに計上されている。2021年12月31日現在、課税費用や他の流動負債に記録されている10万ドルの再編コストは、2022年上半期に支払われる予定の固定サービス契約コストと関係がある。

再編活動に関する費用は，適切な場合には研究·開発費用および一般·行政費用の一部として営業費用に計上される。

経営成果

次の表に2021年12月31日までと2020年12月31日までの年間運営結果を示す。


	十二月三十一日までの年度				2021 vs. 2020
(単位：千)	2021		2020			$		%
運営費用：
研究開発	$	115,364	$	148,417		$	(33,053)	(22)	%
一般と行政	37,590		102,983			(65,393)		(63)	%
総運営費	152,954		251,400			(98,446)		(39)	%
運営損失	(152,954)		(251,400)			98,446		(39)	%

その他の収入，純額	114		5,016			(4,902)		(98)	%
利子支出	(17,602)		(18,407)			805		(4)	%
定期融資の損失を繰り上げ返済する	(6,124)		—			(6,124)		適用されない


純損失	$	(176,566)	$	(264,791)		$	88,225	(33)	%

N/M=意味がない

研究開発費

次の表に2021年12月31日と2020年12月31日までの年間の研究開発費を示す。


	十二月三十一日までの年度				2021 vs. 2020
(単位：千)	2021		2020			$		%
臨床開発コスト	$	88,700	$	119,027		$	(30,327)	(25)	%
人事および関連費用	12,318		15,270			(2,952)		(19)	%
株に基づく報酬費用	10,763		10,966			(203)		(2)	%
他の研究と開発コスト	3,583		3,154			429		14	%
研究と開発費用総額	$	115,364	$	148,417		$	(33,053)	(22)	%

2020年12月31日までの年度と比較して、2021年12月31日までの年間研究開発支出は3310万ドル減少した。減少の原因は、私たちのヴィラモ臨床開発計画に関連する活動により、私たちの製造プロセスの最適化に関する臨床開発コストは3030万ドル減少し、私たちのValor-CKD試験に関連する薬物製造コストは3030万ドル減少した；2020年第3四半期の再編と2020年第4四半期の再編後の人員削減に関連する人員と関連コストは300万ドル減少したが、ボーナス支出の増加部分によって相殺された；2019年8月に授与された業績奨励と2020年に完全に授与された奨励関連株の報酬支出は20万ドル減少したが、2021年1月に授与された年間奨励分によって相殺された。他の研究·開発費は施設関連費用の40万ドル増加により部分的に相殺された。

一般と行政費用

次の表に2021年12月31日と2020年12月31日までの年度の一般と行政費用を示す。


	十二月三十一日までの年度				2021 vs. 2020
(単位：千)	2021		2020			$		%
人事および関連費用	$	9,571	$	35,587		$	(26,016)	(73)	%
株に基づく報酬費用	15,119		17,332			(2,213)		(13)	%
他の一般的かつ行政的費用	12,900		50,064			(37,164)		(74)	%
一般と管理費用の合計	$	37,590	$	102,983		$	(65,393)	(63)	%

2020年12月31日までの年度と比較して、2021年12月31日までの年度一般および行政支出は6，540万ドル減少した。減少の原因は、2020年第3四半期の再編と2020年第4四半期の再編後のリストラが原因であるが、ボーナス支出の増加はこの減少を部分的に相殺している。2019年8月に付与されたリストラと業績奨励に関する株式報酬支出は220万ドル減少したが、2021年1月に付与された年間奨励に関するより高いコスト部分によって相殺されている。その他の一般と行政費用は3720万ドル減少し、主に商業化前の活動、医療活動、招聘、法律と訓練費用に用いられている。

営業外収入

次の表に2021年12月31日と2020年12月31日までの年度の営業外収入(費用)を示す。


	十二月三十一日までの年度				2021 vs. 2020
(単位：千)	2021		2020			$		%
その他の収入，純額	$	114	$	5,016		$	(4,902)	(98)	%
利子支出	(17,602)		(18,407)			805		(4)	%
定期融資の損失を繰り上げ返済する	(6,124)		—			(6,124)		適用されない

N/M=意味がない

2020年12月31日までの年度と比較して，2021年12月31日までの年度の他の収入(支出)純額は490万ドル減少し，投資利息収入の減少，複合派生負債の変化，および前年の為替収益と比較して今年度実現した為替損失が原因である。2021年3月の定期融資を返済したため、2021年12月31日までの年度の利息支出は2020年12月31日までの年度より80万ドル減少し、一部は2020年5月に発行された転換可能優先手形の年間利息支出によって相殺された。定期融資の損失を早期に清算し、2021年3月に定期融資を返済する際に確認する。

流動性と資本資源

流動資金源

2013年設立から2021年12月31日まで、主に1兆524億ドルの転換可能優先株、2018年7月2日IPOの純収益2.377億ドル、2019年4月8日に販売を受けた公開公開の純収益2.179億ドル、2020年5月22日に転換可能優先手形を発行した純収益1兆933億ドル、2021年11月15日に登録された直接株式融資の純収益4150万ドル、定期融資項目での純借款7210万ドルで運営に資金を提供しています。2021年12月31日現在、私たちは現金、現金等価物、および短期·長期投資1兆506億ドルを持っている。

力持ちローンと保証契約

2018年2月28日、私たちはHerculesと定期融資を締結した。時間が経つにつれて、私たちは7500万ドルの定期ローンを借りた。2021年3月12日、私たちは定期融資によってHerculesに7500万ドルの未返済元金と830万ドルの費用を返済した。2021年12月31日までの1年間で、早期返済債務の損失610万ドルを確認した。

転換可能優先手形

100

2020年5月22日，我々は元金総額3.50%の2027年満期の転換可能優先手形，あるいは転換可能優先手形を発行し，2020年5月22日までの契約，あるいは受託者である米国銀行全国協会や受託者との契約を行った.吾らは、改正された1933年証券法第4(A)(2)条又は証券法第4(A)(2)条の免除規定に基づいて、初期購入者が証券法第144 A条に規定する免除により転売資格の機関買い手を登録するために、転換可能優先手形を初期購入者に販売する(定義証券法参照)。今回の発行には，初期購入者が追加2500万ドルの転換可能な優先手形元金総額の選択権を全額行使することが含まれている.引受割引と手数料および約670万ドルの他の発行コストを差し引くと、今回発行された純収益は1兆933億ドル。

私たちの転換可能優先手形は優先無担保債務で、2020年11月15日から半年ごとに利息を支払い、毎年5月15日と11月15日に支払います。転換可能な優先手形は、事前に買い戻し、償還、または転換しなければ、2027年5月15日に満期になり、2024年5月20日までに償還できない。2024年5月20日以降、および満期日直前の40番目の予定取引日または前に、私たちの選択権ですべてまたは任意の部分転換可能優先手形を償還することができ、普通株式の最終報告販売価格が少なくとも20取引日(連続するか否かにかかわらず)内で少なくとも当時有効な転換価格の130%であれば、償還通知を出した直前の取引日を含めて、以下の日までのいずれかの連続する30取引日以内に、吾等が償還通知を出す日の前の取引日には、償還価格は、償還可能な転換可能な優先手形元金の100%を加算し、償還日(ただし償還日を含まない)の課税および未払い利息を加算することに等しい。私たちは転換可能な優先手形に資金を提供する必要もなく、債務超過基金も提供しないだろう。

転換可能な優先手形は、私たちの選択に応じて現金、普通株、または普通株の現金と株式の組み合わせに変換することができ、初期転換率は1，000ドル当たり転換可能な優先手形元金30.0978株であり、これは私たちの普通株の初期転換価格が1株当たり約33.23ドルに相当する。変換率は，契約で述べたいくつかのイベントに応じて慣用的に調整される.私たちの現在の意図は、連結決算によって転換を決済することであり、これは現金で元本を返済する部分と、転換価値がその普通株式元金金額を超える部分に関連している。2021年12月31日現在、“IF-変換価値”は、変換可能優先チケットの残存元金金額を超えない。

所有者は、2027年2月15日前の営業日の取引が終了する直前に、以下の場合にのみ、変換可能な優先チケットを選択することができます

•2020年9月30日に終了したカレンダー四半期以降に開始される任意の財政四半期において、前のカレンダー四半期の最終取引日(前のカレンダー四半期の最終取引日を含む)までの30取引日連続で、普通株式の最終報告販売価格が適用取引日当たりの換算価格の130%以上であれば、普通株式には少なくとも20取引日(連続するか否かにかかわらず)がある

•任意の10取引日期間または決算期間直後の5つの連続する営業日期間において、変換可能な優先チケットの1，000ドル当たりの元金の取引価格は、契約に記載されたいくつかの手順に従って発行された要求に基づいて決定された計算期間内に最後に報告された普通株式販売価格およびその取引日毎の転換率の98%を下回っている

•ある会社の事件または私たちの普通株式の割り当てが発生した場合、本契約で説明したように

•私たちが償還通知を出した後

•2027年2月15日から(当該日を含む)いつでも、満期日直前の取引日の取引が終了するまで。

もし私たちが契約で述べたように根本的に変化すれば、いくつかの条件で、所有者は私たちにそのすべてまたは一部の転換可能な優先チケットを現金で買い戻すことを要求するかもしれない。基本変動買い戻し価格は，買い戻し可能な転換可能優先手形元金の100%に相当し，基本変動買い戻し日(ただし含まない)までの応算と未払い利息を加える.なお，以下は

101

満期日又は当社が償還通知を出す前に発生したいくつかの会社事項は、場合によっては、所持者が当該会社等の事項又は償還通知(どのような場合に応じて)を転換可能な優先手形を転換することを選択した場合、私等は転換率を向上させる。

転換可能優先手形は吾等の優先無担保債務であり、当社の任意の債務に対する支払権は明らかに転換可能優先手形の後にランクインしており、吾等のどのような従属地位を持たない無担保債務の支払権と同様であり、支払権利において実際に吾等に従属する任意の有担保債務(あればあれば)は、当該等の債務の資産価値を担保することを限度とし、構造的には吾等の未来の付属会社に従属するすべての債務及び他の負債(貿易支払帳簿を含む)である。

契約は転換可能優先手形に関連する常習違約事件を掲載し、ある違約事件が発生及び持続した時、受託者及び受託者は転換可能優先手形の元金金額の少なくとも25%の所持者の要求に応じ、転換可能優先手形のすべての元金及び当計及び未払い利息はすべて満期及び対応であると宣言した。もし当社或いは1つの重要な付属会社に関連するある破産、債務返済ができない或いは再編事件が発生した場合、転換優先手形のすべての元金及び未払い利息は自動的に満期及び対応することができる。

登録直接株式融資

2021年11月15日、私たちは複数の投資家と私たちの幹部と直接株式融資を登録し、私募方式で4，666，667株普通株と2，333，333部の予融資権証を発行し、合併発行価格は1株6.00ドルである証券購入協定を締結した。あらかじめ出資した引受権証は直ちに行使でき、名義使用価格は0.001ドルである。登録直接株式融資はまた承認株式証を発行し、11.00ドルの使用価格で700万株の普通株を購入することを含み、これらの株式承認証は2022年5月15日或いはその後に行使することができる。50万ドルの発行コストを差し引くと、純収益は約4150万ドル。

予融資権証の満期日は，(I)2026年11月15日，(Ii)予融資権証がすべて行使された日，(Iii)基本取引完了日の直後である。共同株式証は2022年5月15日から期限までであり、満期日は：(A)発行日の3周年であり、(B)ある基本取引が終了する直前、あるいは(C)ある事件が発生してから5営業日であり、(I)アメリカ食品·薬物管理局(FDA)にヴィビドン新薬申請を提出すること、または(Ii)Valor-CKD試験の初歩的な分析結果を報道するニュース原稿を発表してから6週間後である。(Aa)普通株融資を完了し、1株当たり13.50ドル以上の発行価格で7500万ドル以上の総収益を得るか、または(Bb)我々普通株の出来高加重平均株価が1株15.00ドルを超え、いくつかの多日取引量要求を満たす。

資金需要

2013年の設立以来、私たちの運営には損失と負のキャッシュフローが生じており、予測可能な未来には純損失が続くことが予想される。2021年12月31日現在、私たちの累計赤字は8.104億ドルです。2021年12月31日までの現金、現金等価物、投資によると、2023年第1四半期まで、私たちの運営に資金を提供し続ける十分な資本があると信じています。しかし、私たちの既存の現金、現金等価物、投資は、将来的に研究開発と商業化を行う前の活動でより多くの損失が生じることが予想されるため、2023年第2四半期の運営に資金を提供するのに十分ではないかもしれません。私たちの業務計画を全面的に実施するためには追加資本を調達する必要があることを認識しています。

このような未来の資本需要は予測が難しく、多くの要素に依存するだろう

•我々が行っているValor-CKD実験の進展，結果，結果，

•私たちのValor-CKD裁判の影響を終わらせ

•我々のNDAのコストと時間を再提出し，必要であればFDAがCRLで発見した不足点や，ADLで提案されている我々の次元メクチンのNDAに関する問題を解決することに成功した

102

•私たちは従来の承認または承認計画の加速の下でFDAからベラパミルのNDA承認を得ることができます(もしあれば)

•FDAはNDA審査中に私たちの施設および私たちの契約メーカーと臨床試験場所の施設の定例検査期間中の発見と、私たちがこのような発見を迅速かつ十分に処理する能力を持っている

•もし私たちが規制部門の許可を得てヴィヴィマの商業販売から得た収入を得たら

•私たちは私たちの知的財産権を維持して実行し、知的財産権に関する任意のクレームを弁護することができる

•製造強力なモールプロセスのコスト、時間、成功を拡大し、最適化し、2019年10月4日にPatheonと締結した製造および商業供給協定の下での最低および最高の約束を拡大し、最適化することは、時々修正される可能性がある

•もし私たちが監督部門の承認を得たら、商業化のパートナーではなく、未来のヴィヴィマ商業化活動のコスト、タイミング、成功度、製品製造、マーケティング、販売、流通を含む

•仕入先とサプライヤーに対する私たちの最低契約義務を履行するコスト；

•私たちは他の製品と技術をどの程度買収することができるかもしれない。

これまで、相当な製品収入を生み出すことができれば、株式発行、債務融資、協力、戦略的パートナーシップ、許可手配の組み合わせで私たちの現金需要を満たす予定です。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの株主の所有権権益は希釈されるか、または希釈される可能性があり、これらの証券の条項は、清算または他の私たちの普通株主の権利に悪影響を及ぼす特典を含む可能性がある。もし私たちが第三者との協力、戦略的協力、または許可手配を通じてより多くの資金を調達する場合、私たちはVevermer、関連知的財産権、私たちの他の技術、将来の収入フロー、または研究計画の貴重な権利を放棄しなければならないかもしれません。または私たちに不利になるかもしれない条項で許可を与えなければなりません。

しかし、私たちが私たちの業務に資金を提供するのに十分な追加資金を得ることに成功したり、私たちが受け入れられる条件で追加資金を得ることに成功する保証はない。もし私たちが追加資金を調達する努力が成功しなければ、私たちは運営費用と遅延を大幅に削減し、私たちのいくつかの開発計画や将来の商業化努力を縮小または廃止し、知的財産権を私たちの研究候補薬に譲渡し、無担保資産を売却し、運営を完全に停止する、またはこれらの組み合わせを要求される可能性があり、いずれも、私たちの業務、運営結果、財務状況、および/または私たちが予定の義務にタイムリーまたは完全に資金を提供する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

キャッシュフロー

下表は2021年12月31日までと2020年12月31日までの年間純現金流量活動をまとめたものである。


	十二月三十一日までの年度
(単位：千)	2021		2020
提供された現金純額(使用)：
経営活動	$	(140,056)	$	(231,187)
投資活動	64,218		140,277
融資活動	(40,906)		210,193
現金および現金等価物の純増加(減額)	$	(116,744)	$	119,283

経営活動用の現金

2021年12月31日までの年間で，経営活動に用いられる現金は1.401億ドルであり，その中には1億766億ドルの純損失が含まれており，4260万ドルの非現金費用と610万ドルの経営資産と負債に使用されている現金変動調整後である。非現金費用には、主に2，590万ドルの株式ベースの報酬、940万ドルの定期ローンと転換可能な優先手形の増加、610万ドルの定期ローンの早期返済損失、60万ドルの非現金経営リース費用、

103

投資の割増と割引は50万ドル増加し、減価償却と償却は40万ドル増加したが、20万ドルの複合派生負債の変化部分によって相殺された。業務資産や負債に使用される現金が変化する要因は、計上すべき費用と他の流動負債が1210万ドル減少し、前払い費用や他の資産が50万ドル増加したが、売掛金が650万ドル増加した部分がこの変化を相殺したことである。

2020年12月31日までの年間で、経営活動で使用されている現金は2.312億ドルで、このうち純損失は2億648億ドルで、3820万ドルの非現金費用と460万ドルの運営資産と負債に使用された現金の変化を調整した。非現金費用には主に2830万ドルの株式補償、830万ドルの定期融資と転換可能優先手形の増加、90万ドルの減価償却と償却、80万ドルの非現金経営リースコストと70万ドルの非現金再編コストが含まれるが、80万ドルの複合派生負債の変化部分によって相殺される。私たちの営業資産や負債に使用されている現金の変化は、主に未払い費用と他の流動負債の240万ドルの減少と、売掛金が240万ドル減少したが、前払い費用と他の資産の20万ドルの減少によって部分的に相殺された。

投資活動が提供する現金

2021年12月31日と2020年12月31日までの年間で、投資活動が提供する純現金はそれぞれ6420万ドルと1億403億ドル。2021年12月31日までの1年間、投資活動が提供する現金純額は主に2兆447億ドルの投資満期収益から来たが、1.803億ドルの投資購入と10万ドルの不動産·設備購入部分によって相殺された。2020年12月31日までの年間で，投資活動が提供する現金純額は，主に投資満期日が4.296億ドル，売却投資が4170万ドルであったが，購入投資3.294億ドルおよび購入物件と設備160万ドルで部分的に相殺された。

融資活動から提供された現金

2021年12月31日までの年度の融資活動用現金純額は4，090万ドル。2020年12月31日までの年間で、融資活動が提供する純現金は2.102億ドル。2021年12月31日までの1年間、融資活動のための現金純額は、主に8330万ドルの定期融資を早期返済するために支払われた現金だが、4160万ドルの株式発行純収益と80万ドルの持分インセンティブ計画下の普通株式発行収益によって部分的に相殺された。2020年12月31日までの1年間に、融資活動が提供する現金純額は、主に転換可能優先手形を発行する純収益1億933億ドル、発行コストを差し引いた定期融資資金純額1500万ドル、株式インセンティブ計画に基づいて普通株を発行する収益200万ドルに由来する

契約義務

製造·サービス契約、転換可能優先手形、レンタル義務、その他の研究·開発活動に関する契約義務があります。私たちはまた、通常の業務過程でCRO、契約開発と製造組織、その他のサービスプロバイダとサプライヤーと他の契約を締結します。これらの契約は一般的に短時間で終了することが規定されており、撤回可能な契約である。

2021年12月31日までの現金、現金等価物、投資によると、2023年第1四半期まで契約義務を履行し続ける十分な資本があると信じています。しかし、我々の既存の現金、現金等価物、および投資は、将来的に研究開発活動や商業化前の活動を行う際により多くの損失が生じることが予想され、追加資本を集めて事業計画を全面的に実施する必要があることを認識しているため、2023年第2四半期までの契約義務を履行するには不十分である可能性がある

重要な会計政策と重大な判断と見積もり

我々の経営陣の財務状況と経営結果の議論と分析は、私たちの財務諸表に基づいており、これらの報告書は米国公認の会計原則に基づいて作成されている。これらの財務諸表を作成する際には、財務諸表の日付の報告された資産および負債額、または有資産および負債の開示および報告期間内に報告された費用に影響を与える推定および仮定を行う必要がある。私たちはこれらのプロジェクトに対してモニタリングと分析を行い、事実と状況の変化を理解し、これらの推定は未来に重大な変化が発生する可能性がある。我々の推定は歴史的経験とこのような状況で合理的と考えられる様々な他の要因に基づいており，これらの要因の結果が対を構成している

104

資産や負債の帳簿価値は、他の出所からは見えない。推定数の変化は既知期間の報告結果に反映されている。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値と大きく異なる可能性がある。

そして、私たちの重要な会計政策は付記2にもっと包括的に説明されている。“重要会計政策要約”は、以下の(I)研究開発費および(Ii)株式ベースの報酬に関する会計政策は、財務諸表を作成する際に使用される重大な判断および推定に関するものであると考えられる。

研究と開発費

研究·開発コストは発生時に費用を計上する。将来の研究開発活動のための商品またはサービスを提供するための払戻不可能な前払いは、前払い費用として記録され、関連商品の送達または関連サービスの提供時に支出として確認される。

財務諸表作成過程の一部として、私たちが計算すべき研究開発費を見積もる必要があります。このプロセスは、契約および注文書を審査し、内部者および外部サービスプロバイダとコミュニケーションして、私たちに代わって提供されるサービスを決定し、インボイスを受信していない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、提供されるサービスレベルおよびサービスによって生じる関連コストを推定することを含む。私たちのほとんどのサービス提供者は毎月私たちが提供するサービスのために借金の領収書を発行する。私たちは、当時私たちが知っている事実と状況に基づいて、財務諸表において、各貸借対照表の日付までの課税費用を推定します。私たちは定期的にサービスプロバイダと私たちの推定の正確性を確認し、必要に応じて調整します。

我々は，複数の研究機関と締結した契約，我々を代表して臨床試験を行って管理する契約研究機関，および我々を代表して薬品生産を管理する契約生産組織に基づき，我々が受け取ったサービスと努力の見積もりに基づいて，臨床試験に関連する費用を推定した。これらの合意の財務条項は交渉が必要であり、契約によって異なり、支払いの不均衡と費用確認を招く可能性がある。サービス料を計算する際に、サービスを提供する時間帯と各時間の努力度を見積もります。サービスパフォーマンスの実際の時間や努力の程度が私たちの見積もりと異なる場合、それに応じてプロジェクトを調整します。さらに、決定されたすべての追加料金は、外部第三者サービスプロバイダによって負担される。

実行されたサービスの実際の状態および時間に対する実行サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、任意の特定の時期に報告された推定値が変化する可能性がある。これまで、私たちの見積もりと実際に発生した金額との間に実質的な差はなかった。しかし、これらの推定の性質のため、私たちの臨床研究や他の研究活動の状態や進行に関するより多くの情報を知った場合、将来的に私たちの推定を変更しないことを保証することはできません。

私たちは各報告期間の計算すべき残高を決定する時に重要な判断と推定をする。実際のコストの理解に伴い、私たちは計算すべき項目を調整した。実際に発生した金額と実質的に異なることはないと予想されるが、提供されたサービスの実際の状態および時間に対する提供サービスの状態および時間の理解が異なる可能性があり、報告された金額が任意の特定の時期に高すぎたり、過小になったりする可能性がある。私たちの計算すべき部分は、その臨床と非臨床研究および他の第三者サプライヤーから提供された情報から適時かつ正確に報告を受けることに依存する。2021年12月31日及び2020年12月31日までに、著者らの見積もり支出は実際の臨床試験及び製造費と大きな差がない。しかしながら、計算すべき費用を推定するための仮定の変化は、登録された患者数、患者登録の比率、実際に提供されるサービス、製造された医薬物質および/または医薬品の数、および関連コストが、我々の推定とは異なる可能性があり、将来の研究開発費用の調整をもたらす可能性があるが、これらに限定されない。これらの見積もりの変化は私たちの計画すべきプロジェクトの重大な変化を招き、その財務状況と運営結果に重大な影響を与える可能性がある。

株に基づく報酬

株式ベースの報酬支出とは、報酬の必要なサービス期間(通常は授権期間)内で直線的に、または業績条件のある報酬の使用加速帰因法によって確認された奨励付与日の公正価値を意味する。私たちの従業員の株式購入計画に基づいて購入された株式オプションと株について、付与日の公正価値と、それによって生成される株式ベースの報酬を推定します

105

費用はブラック·スコアーズオプション定価モデルを使用します。制限株式単位の場合、付与日の公正価値は、授与日のナスダック全世界精選市場で報告された我々の普通株の終値である

ブラック·スコアーズオプション価格設定モデルは、株式オプション報酬の推定公正価値を決定するために主観的仮定を導出および使用することを必要とする。これらの仮説には

•期待期間-我々の株式オプション行使履歴は、期待期間を推定するための合理的な基礎を提供していないので、簡略化された方法を用いて株式オプション付与の期待期限を推定する。この方法では、加重平均期待期限は、オプションの帰属期限および契約期間の平均値として仮定される。

•予想変動率-2019年第4四半期から、我々普通株の加重平均履歴変動率と、上場生物製薬会社普通株と株式オプション付与の予想期間と等しい期間の過去の変動率を用いて予想変動率を推定する。2019年第4四半期までには、我々の普通株には大きな取引履歴がないため、期待変動率は、上場生物製薬会社が株式オプション付与の期待期間と同じ期間における平均変動率に基づいて推定される。比較可能な会社は、類似した規模、ライフサイクル、または専門分野の段階に基づいて選択される。私たちの普通株式の履歴変動性が未来オプション付与の期待変動性を測定するのに十分になるまで、比較可能な会社情報を使用し続ける。

•無リスク金利-無リスク金利は、付与時に有効な米財務省ゼロ金利債券に基づいており、期限は期待奨励期限に対応している。

•配当率-私たちは私たちの普通株に配当金を支払っていないし、予測可能な未来に配当金を支払うことも期待していないので、私たちが使用している期待配当率はゼロだ。

ブラック·スコアーズ仮説に加えて，実際のペナルティの分析に基づいて，株式オプションやRSUに関する株式ベースの報酬を計算する際に推定されるペナルティ率を含む.各報告期間の実際の没収経験、従業員の離職行動の分析、その他の要因に基づいて罰金率の十分性を評価し、実際の没収と私たちの推定とに大きな違いがあることが発見された場合、この報告期間に株式ベースの報酬支出を累積調整します

業績条件のある株式オプションの株式補償費用は、業績目標を実現することが可能であると考えられた場合には、加速帰因法を用いて、業績目標を実現するために必要な見積サービス期間内に確認する。サービス期限を見積もる際には，これらの性能に基づく目標を実現する確率と時間を主観的に仮定する.


			臨床と非臨床研究費を計算しなければならない
関係事項の記述			2021年には，同社は1億154億ドルの研究·開発費を発生し，2021年12月31日までの臨床·非臨床研究費は累計470万ドルであった。財務諸表付記2で述べたように，会社が行っている研究·開発活動の大部分は臨床研究機関(CRO)を含む第三者サービスプロバイダによって行われている。 CROに支払われる外部費用は，署名された協定に基づいて達成された実作業見積数に基づいて提案され支出される.当社は，内部人員やサービス組織とサービスの進捗や完了段階やそのようなサービスに支払う取り決め費用について検討や他の通信を行うことにより，これらのサービス組織が伝票を発行していないサービスのコストを見積もる. 監査管理層は、臨床人員と第三者サービスプロバイダとの間で交換される大量のデータと入力、例えば活性化されたサイト数、登録された患者数、患者受診数を評価するため、累積された臨床および非臨床研究コストの計算に対して特に挑戦的であり、これらのデータは電子フォームと他のエンドユーザ計算プログラムで追跡されるまた，臨床に関する開発活動継続時間が長く，第三者から伝票を受け取る時間も長いため，発生したサービスの課税費用を決定するには管理職の判断が必要である。項目ごとに行われる具体的なタスクの完了進捗を決定する際には，ある活動に関する資料を受け取ることに何らかの遅延が生じ，計算すべき費用のカットオフ点の決定や費用達成度を決定する際に項目達成に適用される不正確な仮定のリスクが増加する可能性がある.
私たちが監査でどのようにこの問題を解決したのか			計算すべき臨床および非臨床研究費用をテストするために、私たちの監査プログラムは、発生コストを決定するために、管理層分析で使用される基本入力の正確性および完全性をテストすることを含む。我々は、重要項目の条項およびスケジュール、臨床および非臨床研究費用のサンプルをテストし、完了した作業および生成されたコストの管理層の推定を評価し、対応する計算のキー入力を得る外部確認を得ることによって、第三者によって生成された推定サービス、例えば、契約サンプルについて、これまでに発生したサービスおよび受信した仕入先請求書を評価する。また、貸借対照表の日付後に第三者から受け取った領収書を検査し、臨床と非臨床研究の計算すべき項目の完全性を評価するために回顧分析を行った。


	2021年12月31日		2020年12月31日
資産
流動資産：
現金と現金等価物	$	21,113	$	137,857
短期投資	119,419		171,670
前払い費用と他の流動資産	5,004		4,488
流動資産総額	145,536		314,015
長期投資	10,043		22,757
財産と設備、純額	769		1,112
経営的リース使用権資産	12,158		13,801
総資産	$	168,506	$	351,685
負債と株主権益
流動負債：
売掛金	$	10,023	$	3,508
流動経営賃貸負債	2,736		2,079
費用とその他の流動負債を計算しなければならない	16,721		28,671
流動負債総額	29,480		34,258
定期ローン，純額	—		76,638
転換可能な高級手形、純額	127,512		118,670
非流動経営賃貸負債	11,296		13,046
その他長期負債	—		202
総負債	168,288		242,814
引受金及び又は有事項(付記7)
株主権益：
優先株、$0.001額面価値40,000,000株式を許可して違います。2021年12月31日現在、2020年12月31日までに発行または発行された株式。	—		—
普通株、$0.001額面価値400,000,0002021年12月31日と2020年12月31日までに発行された株式55,363,461そして50,210,7792021年12月31日現在と2020年12月31日現在発行·発行済み株。	55		50
追加実収資本	810,618		742,555
その他の総合収益を累計する	(91)		64
赤字を累計する	(810,364)		(633,798)
株主権益総額	218		108,871
総負債と株主権益	$	168,506	$	351,685


	十二月三十一日までの年度
	2021		2020
経営活動：
純損失	$	(176,566)	$	(264,791)
純損失と経営活動で使用される現金純額の調整：
減価償却および償却	442		897
非現金再構成コスト	—		679
非現金経営リースコスト	550		845
保険料の償却と投資割引の増加，純額	493		1
定期ローンと転換可能優先手形の付加価値	9,365		8,258
定期融資の損失を繰り上げ返済する	6,124		—
株に基づく報酬	25,882		28,298
複合派生法的責任の変動	(202)		(775)

売却投資の実現した収益	—		(34)
他の非現金プロジェクト	(29)		—
経営性資産と負債変動状況：
前払い費用と他の資産	(497)		233
売掛金	6,516		(2,387)
費用とその他の負債を計算すべきである	(12,134)		(2,411)

経営活動のための現金純額	(140,056)		(231,187)
投資活動：
購入投資	(180,342)		(329,441)
投資満期で得られた収益	244,659		429,606
投資を売却して得た収益	—		41,717
財産と設備を購入する	(99)		(1,605)
投資活動が提供する現金純額	64,218		140,277
融資活動：
株式発行収益、発行コストを差し引く	41,582		—

持分激励計画に基づいて普通株所得金を発行する	835		2,017

転換可能優先手形収益、純額	—		193,285

賃貸改善性融資を償還する	(38)		(80)
定期ローンを繰り上げ返済するために支払った現金	(83,285)		—
定期融資収益，純額	—		14,971
融資活動提供の現金純額	(40,906)		210,193
現金および現金等価物の純増加(減額)	(116,744)		119,283
年初現金および現金等価物	137,857		18,574
年末現金および現金等価物	$	21,113	$	137,857
補足開示
利子を支払う現金	$	8,774	$	9,084
非現金投資·融資活動の補足開示
賃貸義務と引き換えに使用権資産	$	—	$	5,820
発生したが支払われていない繰延持分発行コスト	$	33	$	—
株式奨励純額決済に関連した税金を支払うが，送金されていない	$	198	$	—
定期ローンに関連する権利証と複合派生負債	$	—	$	112


千の計で	2021年12月31日の残高		アリゾナ州立大学2020−06年度の採用状況の累積影響		2022年1月1日の残高
負債.負債
転換可能な高級手形、純額	$	127,512	$	67,158	$	194,670
株主権益
追加実収資本	810,618		(79,498)		731,120
赤字を累計する	(810,364)		12,340		(798,024)


	2021年12月31日
									報告は以下のとおりである
(単位：千)	原価を償却する		未実現収益総額		未実現損失総額		公正価値		現金と現金等価物		短期投資		長期投資
現金	$	2,965	$	—	$	—	$	2,965	$	2,965	$	—	$	—
レベル1：
貨幣市場基金	18,148		—		—		18,148		18,148		—		—
アメリカ国債	8,028		—		(11)		8,017		—		—		8,017
小計	26,176		—		(11)		26,165		18,148		—		8,017
第2レベル：
アメリカ政府機関証券	10,000		—		—		10,000		—		10,000		—
商業手形	107,397		20		(4)		107,413		—		107,413		—
会社債務証券	4,036		—		(4)		4,032		—		2,006		2,026

小計	121,433		20		(8)		121,445		—		119,419		2,026
公正価値に応じて計量された総資産	$	150,574	$	20	$	(19)	$	150,575	$	21,113	$	119,419	$	10,043


						ページ番号

独立公認会計士事務所報告(PCAOB I.D42)						109
貸借対照表						111
経営報告書と全面赤字						112
株主権益表						113
現金フロー表						114
財務諸表付記						115


(単位：千)	2021年12月31日
2022	$	2,847
2023	2,933
2024	3,020
2025	3,111
2026	3,204
2027年とその後	2,179
賃貸支払総額	17,294
差し引く：推定利息	(3,262)
リース負債総額を経営する	$	14,032


	行権価格		十二月三十一日 2021	十二月三十一日 2020
普通株式承認株式証-2026年3月満期	$	23.92	16,721	16,721
普通株式承認株式証-2026年12月満期	23.92		8,361	8,361
普通株式承認株式証-2027年5月満期	23.92		6,270	6,270
定期融資に関する未償還普通株式承認証			31,352	31,352


(単位：千)	合計する		2022		2023 - 2024		2025 - 2026		その後…

製造とサービス契約	$	562,768	$	14,838	$	125,735	$	112,586	$	309,609


	2021年12月31日	2020年12月31日
発行済みおよび未償還株式オプションとRSU	10,889,603	8,120,435
将来発行される株式オプション、RSU、ESPP株を承認する	8,308,937	4,053,582
将来発行される前払い助成権証を授権する	2,333,333	—
未来に発行される普通の権利証を許可する	7,000,000	—
合計する	28,531,873	12,174,017


	株	重み付けの- 平均値トレーニングをする値段		重み付けの- 平均値残り契約書用語.用語 (年)	骨材固有の価値がある (千人)




2020年12月31日残高	8,030,415	$	19.25	7.1	$	10,137
授与する	4,792,580	6.71
要約を交換して授与する	621,406	3.88
鍛えられた	(282,628)	1.31
没収またはキャンセルされる	(951,406)	25.82
交換割引のためキャンセルいたします	(1,419,182)	30.25
2021年12月31日の残高	10,791,185	11.24		7.7	$	30,694
すでに帰属しており，2021年12月31日に帰属する予定である	10,225,651	11.31		7.8	$	29,529
2021年12月31日に行使できます	4,919,378	16.28		6.6	$	14,372


	株	重み付けの- 平均値授与日公正価値




2020年12月31日の未帰属残高	90,020	$	16.88
授与する	108,012	5.17
既得	(96,614)	16.13
没収される	(3,000)	11.71
2021年12月31日現在の未帰属残高	98,418	4.92


	十二月三十一日までの年度
(千単位で、1株当たりを除く)	2021		2020
付与された株式オプション-加重平均付与日の1株当たり公正価値	$	4.32	$	16.21

行使された株式オプション--内的価値	1,565		7,405


(単位：千)	解散費と福祉費		契約終了費用		合計する
2020年1月1日の残高	$	—	$	—	$	—
料金を取る	2,524		136		2,660
支払い済み現金	(2,456)		(137)		(2,593)
非現金と他の調整	(6)		1		(5)
2020年12月31日残高	62		—		62
非現金と他の調整	(62)		—		(62)
2021年12月31日の残高	$	—	$	—	$	—


	十二月三十一日までの年度
(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)		2021		2020
分子：
純損失		$	(176,566)	$	(264,791)
分母：
加重平均普通株式発行済み		51,280,697		50,030,053
減算：買い戻し可能な加重平均株		—		(2,318)
1株当たり基本と償却純損失の加重平均使用株数		51,280,697		50,027,735
1株当たり基本と希釈して純損失		$	(3.44)	$	(5.29)


(単位：千)	2021年12月31日		2020年12月31日
家具と固定装置	$	315	$	274
コンピュータ及び実験室装置	3,284		3,277
賃借権改善	1,691		1,786
	5,290		5,337
減算：減価償却累計と償却	(4,521)		(4,225)
財産と設備の合計	$	769	$	1,112


(単位：千)	2021年12月31日		2020年12月31日
臨床と非臨床研究費を計算しなければならない	$	4,650	$	3,846
応算契約製造	4,704		15,511
補償すべきである	5,821		2,231
応算利息	895		1,434
再編成すべきである	101		4,856
専門費用その他を計算する	550		793
費用とその他の流動負債総額を計算しなければならない	$	16,721	$	28,671


(単位：千)	十二月三十一日 2021		十二月三十一日 2020
負債構成：
元金	$	200,000	$	200,000
割引権益部分を償却しない	(68,926)		(77,503)
未償却引受業者割引と発行コスト	(3,562)		(3,827)
帳簿純額	$	127,512	$	118,670

株式部分は，引受業者割引と発行コストを差し引く	$	79,498	$	79,498


	十二月三十一日までの年度
(単位：千)	2021		2020
契約利子支出	$	7,000	$	4,258
債務割引償却	8,577		4,757
償却引受業者割引と発行コスト	265		126
利子支出総額	$	15,842	$	9,141


	十二月三十一日
	2021	2020




普通株購入引受権証(発行された加重平均普通株に含まれる事前融資権証は含まれていない)	7,031,352	31,352
変換可能優先チケットの仮定変換	6,019,560	6,019,560

発行済と未償還オプションとRSU	10,889,603	8,120,435
合計する	23,940,515	14,171,347



展示品番号			展示品説明

3.1			現行の有効な登録者登録証明書が改訂および再発行された(添付ファイル3.1を参照して2020年6月16日に提出された現在の8−Kフォーム報告書の添付ファイル3.1に組み込まれる)。

3.2			現在有効な登録者規約(2018年7月2日に提出された現在の8-K表報告書の添付ファイル3.2を参照することにより)。

4.1			修正および再登録者およびそのいくつかの株主は、2017年11月7日に締結され、改訂された投資家権益協定(2018年6月4日に提出されたS-1表(333-225420)の登録声明添付ファイル4.1を参照して組み込まれる)。

4.2			登録者及びそのいくつかの株主は、2018年2月28日に改正及び再締結された投資家権益協定第1号改正案(2018年6月4日に提出されたS−1表S−1(333−225420)登録声明添付ファイル4.2に組み込む)。

4.3			登録者普通株式証明書サンプル(2018年6月25日提出のS-1表(333-225420)第2号修正案参照)登録宣言第4.3条)。

4.4			購入会社の普通株の引受権証契約は、2019年3月27日となっています(2019年3月28日に提出された現在の報告8-K表の添付ファイル4.1を参照して組み込まれています)。

4.5			購入会社の普通株の引受権証契約は、2019年3月27日となります(2019年3月28日に提出された現在の報告8-K表の添付ファイル4.2を参照して編入されます)。

4.6			購入会社の普通株の引受権証契約は、2019年12月13日となっています(2020年3月2日に提出されたForm 10-K年度報告の添付ファイル4.9を参照して編入)。

4.7			会社普通株を購入する引受権証協定は、2020年5月19日(2020年5月19日に提出された8-K表現在報告書の添付ファイル10.2を参照して編入される)である。

4.8			会社普通株を購入する引受権証協定は、2020年5月19日(2020年5月19日に提出された8-K表現在報告書の添付ファイル10.3を参照して編入される)である。

4.9			Tricida，Inc.と米国銀行全国協会との間の契約は、2027年に満了した3.50%の変換可能な優先手形の形態を含む2020年5月22日の日付である(添付ファイル4.1を参照して2020年5月22日に提出された現在の8-K表報告書に組み込まれる)。

4.10			会社普通株説明では、額面0.001ドル(2021年2月26日に提出されたForm 10−K年度報告書の添付ファイル4.13を参照して編入)。


4.11			2021年11月12日までの証券購入契約書は、Tricida，Inc.とその中に列挙された購入者との間で署名される(2021年11月15日に提出された現在の報告書の8−K表の添付ファイル10.1を参照して組み込まれる)。

4.12			普通株式引受権証表(添付ファイル4.1を参照して2021年11月15日に提出された現在の報告書の表格8-Kに組み込む)。

4.13			事前計画資金は、株式証明書表を購入する(添付ファイル4.2を参照して2021年11月15日に提出された現在の8-K表報告書に組み込む)。

10.1^			登録者とその役員及び上級管理者それぞれとの間の賠償協定表(2018年6月25日に提出されたS−1表(333−225420)第2号修正案添付ファイル10.1を参照して編入)。

10.2^			2018年株式インセンティブ計画(2018年6月25日に提出されたS-1フォーム(333-225420)第2号修正案参照)登録声明の添付ファイル10.3。

10.3^			取締役限定株奨励協議(年次付与)表(2018年6月25日提出のS-1表登録声明(333-225420)第2号改正案添付ファイル10.4を参照)。

10.4^			取締役株式オプション協定表(年次付与)(2018年6月25日提出のS-1表登録声明(333-225420)第2号改正案添付ファイル10.5を参照)。

10.5^			従業員株購入計画(2020年6月11日改正および再記述)(2020年8月6日に提出された10-Q表四半期報告の添付ファイル10.4に編入)。

10.6			登録者とARE-San Francisco第17号有限責任会社が2014年4月4日に締結した賃貸契約(2018年6月4日に提出されたS-1フォーム(333-225420)登録宣言添付ファイル10.8を参照して編入)。

10.7			登録者とAREとの間のリース第1修正案は、2017年8月2日-サンフランシスコ第17号有限責任会社(2018年6月4日に提出された表S-1(333-225420)登録宣言の添付ファイル10.9を参照して統合されます)。

10.8			登録者とAREとの間の第二次賃貸修正案は、2017年11月7日-サンフランシスコ第17号有限責任会社(添付ファイル99.1を参照して2019年8月19日に提出された現在の報告書の8-K表に統合されます)。

10.9			登録者とAREとの間の第三次賃貸修正案は、2019年8月14日-サンフランシスコ第17号有限責任会社である(2019年8月19日に提出された現在の報告書8-K表の添付ファイル10.1を参照して編入される)。

10.10*			登録者とAREとの間の第4回リース修正案は、日付が2020年12月14日-サンフランシスコ第17号有限責任会社(2021年2月26日に提出されたForm 10-K年次報告書の添付ファイル10.17を参照して合併することにより)。

10.11+			主な開発/検証サービスおよび臨床/送信プロビジョニング協定(2018年6月4日に提出されたS-1フォーム(333-225420)登録声明の添付ファイル10.10を参照して組み込まれます)。

10.12†*			オーストリアPatheon GmbH&Co KGとの製造および商業供給協定は、2019年10月4日である(2020年3月2日に提出されたForm 10−K年次報告書の添付ファイル10.15を参照して組み込まれる)。

10.13†			2021年3月30日にオーストリアPatheon GmbH&Co KGと締結された製造·商業供給協定の修正案第1号(2021年5月7日に提出されたForm 10-Q四半期報告書の添付ファイル10.1を参照して組み込まれる)。

10.14†			2021年8月26日にオーストリアPatheon GmbH&Co KGと締結された製造·商業供給協定修正案第2号。(2021年11月8日に提出されたForm 10-Q四半期レポートの添付ファイル10.1を参照)

10.15^			Tricida，Inc.年間奨励計画(添付ファイル10.1を参照することにより、2019年2月22日に提出された現在の8-Kフォーム報告書に組み込まれる)。

10.16^			Tricida，Inc.幹部離職福祉計画表は、改訂された(添付ファイル10.1を参照することにより、2020年2月28日に提出された現在の報告書のタブ8-Kに組み込まれる)。


10.17^			Tricida，Inc.幹部留任プロトコルテンプレート(2020年11月9日に提出されたForm 10-Q四半期報告書の添付ファイル10.1参照)。

10.18^			Tricida，Inc.2020年誘導計画(2021年1月8日に提出されたS-8フォーム登録宣言の添付ファイル4.3を参照して組み込む)。

10.19^			Tricida，Inc.幹部は、合意テンプレート修正案を留任する(2021年11月8日に提出されたForm 10-Q四半期報告書の添付ファイル10.2を参照して組み込む)。

23.1*			独立公認会計士事務所が同意します。

24.1*			授権書(署名ページに含まれる)。

31.1*			サバンズ·オキシリー法第302条に基づく取引法第13 a−14(A)又は15 d−14(A)条に規定する最高経営責任者認証。

31.2*			サーバンズ-オキシリー法第302節で可決された取引法第13 a-14(A)又は15 d-14(A)条に基づく首席財務官の認証。

32.1**			2002年の“サバンズ-オックススリー法案”906節で採択された“米国法典”第18編1350条による最高経営責任者と最高財務官の認証。

101.INS*			XBRL事例分類.

101.SCH*			XBRL分類拡張アーキテクチャドキュメント。

101.CAL*			XBRL分類拡張はリンクベース文書を計算する.

101.DEF*			XBRL分類拡張はLinkbase文書を定義する.

101.LAB*			XBRL分類拡張タグLinkbase文書.

101.PRE*			XBRL分類拡張プレゼンテーションLinkbaseドキュメント.

104*			本年度報告表紙のXBRLは添付ファイル101のForm 10−Kにイントラネットされている。


*			本局に提出します。
**			手紙で提供する。
^			契約と報酬計画と手配を管理する。
+			本展示品の特定の部分については、機密処理が与えられており、これらの部分は省略され、米国証券取引委員会に単独で提出されている。
†			本展示品の一部(“表示”と表す)[***])S-K条例第601(B)(10)(4)によれば、それらは実質的ではないので、開示されている場合、登録者に競合障害をもたらす可能性がある。


TRICIDA社

差出人：			/s/Gerrit Klaerner

			名前：グリット·クラナ博士
			役職：最高経営責任者兼社長