精密医学AXIOMERリボ核酸塩基編集技術br}プラットフォーム レジ：prqr 2022年12月22日

ようこそSarah Kiely戦略の概要、礼来社のパートナーシップ拡張Daniel de BoerAximerリボ核酸編集プラットフォーム技術Gerard PlatenburgProQR治療-パートナーシップ拡張2アジェンダ Sarah KielyVP投資家関係と企業コミュニケーション Daniel de BoerFounder&最高経営責任者 最高科学者 ルネ·ブレケマ 企業発展責任者講演者 IP概要ルネ·ブリケマとアダニール·デ·ブル·ジェラルド·プラテンブルク·ブエバー

ProQR治療−パートナーシップの拡張前向き陳述本プレゼンテーションは、前向きな陳述を含む。歴史的事実陳述を除くすべての陳述は前向き陳述であり、一般に、“予想”、“信じ”、“可能”、“推定”、“期待”、“目標”、“予定”、“期待 ”、“可能”、“計画”、“潜在”、“予測”、“プロジェクト”、“すべき”、“将”、“会”、および同様の表現が使用される。このような展望的陳述には、我々の戦略および将来の運営に関する陳述、Aximerを含む私たちの技術およびプラットフォームの潜在力および私たちのbr計画に関する陳述、私たちの他の計画および業務運営、私たちの現在および計画されているパートナーおよびパートナーおよびその予想されるbrの利点、前払い、持分投資および商業br製品販売のマイルストーンおよび特許使用料支払いを含む、礼からの協力および予想される利点を含むが、これらに限定されない。協力がカバーする製品、br、および私たちの技術と候補製品の潜在力から。私たちの最新の戦略計画とその期待収益、私たちの眼科資産、私たちの財務状況、現金滑走路のために戦略的パートナーシップを求める計画です。前向きな陳述は、経営陣の信念と仮定、および本報告発表の日までに経営陣が得ることができる情報に基づいている。多くの理由から、私たちの実際の結果は、これらの展望的陳述で予想された結果と大きく異なる可能性があり、これらに限定されるものではないが、米国証券取引委員会に提出された文書中のリスク、不確実性、および他の要因は、米国証券取引委員会に提出された20-F表の年次報告の一部を含む。これらのリスクと不確実性にはコストなどが含まれている, 我々と我々のパートナーとの臨床前研究および他の開発活動の時間 および結果、その運営および活動は、世界市場での不足および供給および物流圧力によって減速または停止する可能性がある；私たちは、契約メーカーが研究開発に材料を提供することへの依存、およびbr}契約製造業者の供給中断のリスクを確保し、維持し、パートナーとの予期される利益を達成する能力を確保し、維持し、パートナーとの協力を達成する能力は、礼来会社との協力を含む；可能なbr}損害、知的財産権を得ることができないコスト ；研究開発過程で新しいデータを生成する際に発生する可能性のある安全性または有効性の問題；一般的な業務、運営、財務および会計リスク、ならびに訴訟および第三者との紛争に関するリスク。これらのリスク、不確実性、および他の要素を考慮して、あなたはこれらの前向きな陳述に過度に依存してはいけません。私たちは未来に新しい情報があっても、法的要件を除いて、これらの前向きな陳述を更新する義務はありません。3

Daniel·デポール、創業者兼CEO戦略の概要と礼来社のパートナーシップ拡張ProQR治療会社-パートナーシップ拡張4

ProQR治療-パートナーシップ拡張5 ProQR についてAximerは、複数の治療領域にわたる独自の Aximer編集プラットフォーム の開発に特化している。最初に肝臓と中枢神経系疾患の作用に注目した新しい機序2014年にProQR実験室でAximerを発見し、そして長い試練を経たオリゴヌクレオチドモード を用いて1種の新しい作用機序を募集し、多遺伝子検証臨床前データを経てAximerが複数の遺伝子の中で広く検証されていることを表明した：初歩的な目標は2023年初めに披露·選択的にbrを介したリボ核酸編集であり、内因性アデノシンデアミナーゼがリボ核酸(ADAR)に作用する2つの支柱戦略·ProQRが全資本導管を開発している：初歩的な目標は2023年初めに開示·選択的にbr協力パートナーシップに入る：Lillyと2021年9月21日に初歩的なパートナー関係を確立する。拡張 2022年12月眼科パートナー 眼科資産の戦略パートナー を発表

ProQR治療-パートナーシップ拡張6 Aximerプラットフォームと使用ケースProQR発見内因性ADARを誘導するeons·高度特異性と標的プラットフォーム·RNAsの自然および内因性発現に作用するアデノシンデアミナーゼ(ADAR)·修飾合成編集オリゴヌクレオチド(Eons) 配列修正遺伝病原性変異が野生型配列(説明>20，000種の疾患によるG>A変異を引き起こす)欠失或いは疾患 タンパク質 A I 配列修飾タンパク質を引き起こして野生型疾患を予防或いは治療する(特徴、casp部位、配列修正、配列修正翻訳後修飾野生型蛋白 A I ·アデノシン(A)をイノシン(I)に訂正あるいは変化させることができ、グアニン(G)·広範な治療潜在力：よく見られる、稀なbr}疾患、広範な器官とこれまで薬を使用できなかった標的 に翻訳することができる

多様な価値創造戦略·ProQRは、Aximer編集技術プラットフォームに基づいて内部パイプを構築する。 ·最初は肝臓とCNSアプリケーションに集中していた·実質的に障害のないプラットフォーム、より多くのAximerパートナーの巨大な潜在力Aximer戦略ProQRは、自分のパイプを開発し、パートナー関係ProQR治療-パートナー関係拡張7·礼来社パートナーシップ拡張 2022年12月に発表された拡張パートナー関係-最大15個の目標と潜在的な 価値を含む約3.9億ドル·ProQRは、他のパートナーシップ Aximer に選択的に入る可能性がある

Aximerリボ核酸許可および研究協力を39億ドルに拡大·会社はAximer ProQR独自のAximerリボ核酸編集プラットフォームを使用して5つの新しいターゲットのためのオリゴヌクレオチドを開発し、他の5つのターゲットを選択し、合計15個のターゲット·ProQRは、事前支払いおよび株式投資を含む7，500万ドルを得る；礼来社が他の5つの目標のために選択権を行使する場合、ProQRに5000万ドル·ProQRを追加支払う必要があり、25億ドルまでのマイルストーンを得る資格があり、拡大協力による特許権使用料·礼来社との協力には現在15もの目標が含まれており、37.5億ドルにのぼる研究·開発·商業化マイルストーンを獲得することが可能であり、特許権使用料·ProQRが礼を得て技術を交付し、その全額所有のパイプProQR治療のための協力拡張8である

首席科学官Gerard Platenburg Aximer概要ProQR治療−パートナーシップ拡張9

ProQR治療−パートナーシップ拡張10 ADAR編集？ADAR(RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ) 特定の形式の自然RNA編集を行う酵素は，A−to−I編集と呼ばれる。A−to−I編集過程において、Aヌクレオチド(アデノシン)がIヌクレオチド(イノシン)RNAblestrandedADAR I*RNADouble 鎖 A ·ADARに通常結合して二本鎖の 構造樹脂RNAに結合してA−I編集·を行った後、 翻訳過程において、 RNA中の‘I’は によって‘G’(オルニチン) 細胞=アデノシンI=イノシン*はG(オルニチン)自然ADAR編集(A-to-I) イノシン(I)* アデノシン(A) *イノシンはオルニチン(G) と読む

ProQR治療-パートナーシップ拡張11 Aximerとは何か？自然ADAR編集(A-to-I)RNAblestrandedADAR I*RNAD二本鎖 A A=アデノシン=イノシン*G(オルニチン) EON配向治療用編集(A-to-I)RNASingle 鎖A +EONDouble 鎖ADARI*eON 動作原理と解釈されるEons(編集オリゴヌクレオチド)·eonsは標的(一本鎖)RNAに結合し、ADARを吸引する二本鎖構造を模倣する·eonsはADARをRNA中の特定のbr位置に吸引し、A-to-I編集結果·病原性変異を有するRNAは正常RNA·タンパク質に是正され、機能変化は疾患の予防あるいは治療に役立つEON に変更される

Aximerはどのように動作しますか？漸進ProQR治療-パートナーシップ拡張12私たちはA-I編集が疾患を治療できる場所を決定し、EON 1 EONを目標と結合し、ADARを設計してA-I編集3を翻訳中に、‘I’は‘G’と読み、 修正または変化をもたらした蛋白4 EONは定期的に標的器官または組織2 RNAProtein I(G) RNAADEONA RNAProtein I に定期的に送達される

ProQR治療-パートナーシップ拡張 A>i EON ProQR専門知識は、治療のための最適化EON 13 ADAR結合領域(ABR)主幹修正有効ADAR結合の開発を推進する。非標的編集イネーブル領域(EER)配列を無効にして標的RNA結合を定義し、~25~30個のnT間の安定性EON全長 最適化を提供する配列および化学定義機能が代謝 安定性 をもたらし、非標的(傍観者)編集 がバイオアベイラビリティ (細胞と組織 摂取) を確保することを防止し、治療用量で安全性 と耐性 編集 治療効果の増加 を提供する

ProQR治療-パートナーシップ拡張は、複数の目標に対して得られた編集dZのEERへの修正を改善し、異なる細胞タイプの編集14 CEP 2 90 dCCEP 2 90 DZ 0123 45編集%(DdPCR)のDC USH 2 A DC USH 2 A DZ 024 68編集%(DdPCR)に対してDC 編集hCEP 2 90 K 1575 Xに対してヒトLCA網膜器質性組織においてhCEP 2 90 K 1575 X、単剤、10ミクロン、N=8、4週間編集USHWT 2 A rainヒト網膜器官組織、15ミクロン単剤+40ミクロンCQ、N=4週間編集した。DCに対する4週間最大4回 APP DC APP DZ 01234編集%(DdPCRa)DCのフォールディング変化 編集APP WT rn人網膜器質，10ミクロン単剤+40μM CQ，N=6，4週に最大3回，6回 app dCAPP DZ 012 3編集DCに対するフォールディング率 hA 1 AD dChA 1 AD DZ 0246810編集WAPP RNA対DC 100 nm，N=3，48時間編集SERPINA 1 E 36 K 100 nm，N=2時間，A 48時間肝細胞転移率A 1.48時間最高2.5倍プロ最高9倍QR-UC Davis連携

ProQR治療−パートナーシップ拡張 A>I EON 骨格修飾はADAR結合を可能にしたが，改善 ADAR結合領域(EER)15 ADAR結合領域(ABR)修飾は編集 編集ヒト初代肝細胞(Gymnosis，10 uM，単剤，N=1，48時間，dPCR) 0204060 80 NTACTB−5 ACTB−6 ACTB−3編集(%)を40%まで増強し，ヒト網膜色素上皮細胞(トランスフェクション法，100 nm，単剤，N=1，48時間，48時間)のACを編集した。DPCR) 020 40 60 80 NTACTB-5 ACTB-6 ACTB-3編集(%)30%まで編集 ·化学最適化を増加させ、ABR領域内の位置のEON編集·進行中の第2バックボーン修正のSARスクリーンを大きく増加させ、ABR領域内の最適位置 を得る

ProQR治療-パートナーシップ拡張16 EON設計原則 に注目して、有効性塩基標的RNAMマッチングおよび類似体を決定するように修飾されたPDRibose修飾ADAR構造2‘-H；2’-OME；2‘-MOE；2’-F；2‘-NH 2、LNA、TNA、DIF、2’-FANA改善されたPKおよびPDLink ADAR構造PO；PS；PN；MEP；UNA；PAC改良されたPKとPD EON A 7 6 5 4 3 2 1 0-1-2-3-4この作業は13件の基礎プラットフォーム特許組合せ C G U を生成した

ProQR治療会社−パートナーシップの拡張時間の経過とともにAximerプラットフォームの最適化は細胞と生体安定性の改善と治療効果の向上をもたらしている17

Aximerのマルチモデル、多標的と多組織における最適化は、異なるタイプの疾患に対する新しい薬物のために道を開くProQR治療-パートナーシップ拡張18網膜を概念の早期証明br}肝臓として開発された有望な領域br}中枢神経系を次の先端モデルbr}標的 標的 PoC治療標的 最適化のためのツール標的 導管 標的 として

ProQR治療-パートナーシップ拡張初期概念として、網膜がマウスおよびヒト網膜細胞においてACTBを有効に編集することを検証19マウス網膜色素上皮細胞におけるACTB(トランスフェクション法、100 nm、単剤、N=2、24時間、Sangerシークエンシング)編集ヒトRPE細胞におけるACTB(トランスフェクション法、100 nm、単剤、N=1，48時間、Sangerシークエンシング) NTACTB-5 ACTB-6 ACTB-3 020406080編集(%) NTMockActB S 3-3 020406080編集(%) ·マウスとヒト網膜起源モデルにおけるACr類似編集レベル を実現した

ProQR治療-パートナーシップ拡張網膜は早期概念としてヒト網膜器官で実証された有効性を検証>40%網膜器官225日間EON指導の治療的編集IPSChuman網膜器官におけるACTBの編集(健康術、20 um、単剤、N=6を編集した。7日) 50 30 40 20 100 ActB - 3 ActB - 6 Scr 編集 ( ddPCR ) RNA+EONDoublestrandedAEON RNA+EONDoublestrandedEONble 座礁 IEON ADAR ·化学修飾ごとにEON編集効率が向上·複数回修飾すると編集効率が最高

ProQR治療−パートナーシップは、モデル目標からPoC治療目標21 Approxまで拡張される。最適化のためのツール目標CEP 2 90の編集効率は体操後に20%観察された·化学修飾のたびにEON編集効率が向上した·すべての修飾が結合し，編集効率が最も高い向上·体操後，CEP 2 90 NTCEP 2 90-1 CEP 2 90-3 CEP 2 90-6 CEP 2 90-9 01020 30編集20%ScrACTB-6 ACTB-3 1020 03040 50編集%CE P 2 90をLCAヒト網膜器官(Gymnosis，10 uM，単剤，N=8，2週間，ddPCR)編集人網膜系器官(Gymnosis，20 um，SingDe N，6，7，Dy，Pcr)で編集した.DdPCR)

ProQR治療−パートナーシップ拡張22編集は、CEP 2 90タンパク質レベルおよび基底体強度の有意な増加をもたらしたMean±SEM。未処理のhCE P 2 90−6 hCE P 2 90−9 CEP 290 PCN 2週間 CEP 2 90タンパク質 未処理hCE P 2 90−6 hCE P 2 90−9 020406080%CE P 2 90陽性の基底 処理2週間後，hCE P 2 90−6と−9処理のLCA 07−3生物のCE P 2 90蛋白レベルと強度が有意に増加した とWelch ANOVAを用いてBrown−ForsytheとWelch ANOVAを用いて未処理のhCE P 2 90−6 hCE P 2 90−9−9 CEP 2 90−9 CEP 2 90−9 CEP 290 PCN 2週間 を検査した

ProQR治療-パートナーシップ拡張次の最前線であるCNSは、IPSC由来の脳生物において、30%以上の編集23 IPSC由来の脳器官におけるACTBの編集(ジム、10 uM、単剤、n=7，6日、ddPCR) NTACTB 01020 3040編集(%) D 6ヒト脳器官130日 GymnoteアップグレードDAY 0 D 3 D 5洗浄レジメンW 1 W 210μM EON集合体編集にddPCR を使用した

ProQR治療-パートナーシップ拡張肝臓は有望な発展領域として24·いくつかの肝臓起源モデルで実現されたACTB編集レベルが類似している·br}方法の翻訳可能性に対する高い信頼 GalNAcappeersはADAR結合または効率的なRNA編集 >50%編集AERPINA 1 E 366 K 0204060 0202040 6080編集(%)ヒト初代肝細胞ACTB Gymnosis，10 M，単用量，N=1，48時間，GalminNでACTBを編集してA-to-I編集N=1，1，48時間を妨害しない。BEA検出 020406080 NTACTB-5 ACTB-6 ACTB-3編集(%)ヒトA 1 AD患者肝細胞におけるSERPINA 1 E 366 Kの編集転移、100 nm、単剤、N=2，47時間、dPCR NTMockScral 1 AD-54 0204060編集(%)

ProQR治療-パートナーシップ拡張InSphereでヒト肝微小組織(LMT)3 D球体中の初代肝細胞、クッパー細胞および肝内皮細胞編集者LMT中のACTB(健康術、5ミクロン、単剤を編集し、各条件下で3セル6 LMT、7日、dPCR) 3日目5日7日治療編集(%) 5ミクロンEONを用いてLMTを7日間編集することで、40%までの編集後のACTBを生成することができる。 7日目のLMTの現場画像は5-CFDA(緑色)、PI(赤色)、Hoescht(核；青色) 7日目蛍光染料5−CFDAにより健康細胞から胆道(胆管)に分泌され，LMTにおける胆汁チャネルの存在

PCSK 9 ProQR治療-パートナーシップ拡張26 01020 30 4050編集率を低下させるためにPSCK 9 Deが新たに産生した機能喪失変異体を編集するために、トランスフェクション法、100 nM、単剤、N=2、48時間以内にPCSK 9をG編集トランスフェクション法、100 nM、単剤、N=2、48時間、ddPCRPCSK 9自己切断部位の破壊を減少させ、血流中のタンパク質を減少させる·PCSK 9を減少させることにより細胞上低密度リポ蛋白受容体の増加を招く。血液中の低密度リポ蛋白の低下·機能喪失のPCSK 9変異体Q 152 Hは、フランス-カナダ家庭の低密度リポ蛋白低密度リポ蛋白と細胞培養過程中の加工と分泌障害と関係があるbr}>40%編集遺伝子組換えHeLa細胞中のPCSK 9 mRNA FEH患者 Aximer編集 PCSK 9 Q 152 PCSK 9 Q 152 REON PCSK 9低密度リポ蛋白 PCSK 9

PCSK 9 mRNA編集によるPCSK 9蛋白レベルの低下編集PCSK 9 mRNAの機能喪失表現型ProQR治療-パートナーシップ拡張27 HeLa細胞でPCSK 9，100 nmを編集し、単剤、N=2，48時間、dPCR ·ddPCRを用いて25%までのPCSK 9 mRNA A-to-I編集·eons処理のHeLa細胞産生より低いレベルとより多くの未切断PCSK 9蛋白の産生を検出した·処理試料で測定した総PCSK 9蛋白の80%までの減少·切断と未切断PCSK 9の比率の変化が観察された。 70%：30%~25%：75% MokPCSK 9-18 PCSK 9-19 PCSK 9-23 01020 30編集(%) PCSK 9タンパク質のHeLa細胞における発現転移、100 nm、単剤、N=2，48時間、ウエスタンブロット MokPCSK 9-18 PCSK 9-19 PCSK 9-23 0.00.51.0は総PCSK 9に対してPro-PCSK 9を発現する

ProQR治療-パートナーシップ拡張28 Aximer技術の潜在力 修正調節/調節修飾修復G-A突然変異文献に記載されている数千種類のG-A突然変異編集>400種類の異なるタイプのPTM(翻訳後修飾)はタンパク質活性を調節し、br}定位を変化させ、折り畳み、免疫脱出を予防し、分解を緩和し、タンパク質-タンパク質相互作用を変化させ、定位、折り畳みとタンパク質機能を変化させ、免疫脱出グリコシル化抗癌遺伝子の新しいタンパク質産生を予防し、新しいタンパク質産生機能の喪失を予防するか、あるいは保護性を含むbrを含む疾患の解決を助けるbr変異体変異体を獲得する。疾病予防に役立つ新しい機能を開発する広範な治療潜在力よく見られる珍しい病気は多種の臓器治療に対して今まで薬品使用できなかった目標br

ProQR治療-パートナーシップ拡張29 RNA編集専門家諮問委員会 Phillip D.ZamorePhd Art Levin Phd Martin Maier PhPeter A.Beal Phd Yi-taao YuPhd 科学諮問委員会

RenéBeukema、首席企業開発官兼総コンサルタントIP概要ProQR治療-パートナー拡張30

Aximer関連特許概要 DoketPriorityFeatureStatus 1(0004)17 DEC 2014 RNA編集内因性ADAR粒状CA CN EP IL JP NZ RU US US ZA 2(0013)22 JUN 2016短鎖が揺動及び/又は不整合塩基対を有する短鎖IL JP KR US US 3(0014)01 SEP 2016化学修飾短EONsG ranted EP KZ ZA 4(19 00 ON JON 20 ON EbZ)のようなキラルオリゴヌクレオチド結合{18 ON EbZ}Pn)酢酸ホスフィンおよびUNA修飾を有するbr}6(0026)11 FEB 2019 EON発行 7(0029)03 APR 2019 EONメチルリン酸塩リンクを有することが発表された 8(0031)24 APR 2019配向編集阻害が発行された 9(0032)13 JUN 2019 EONは、触媒活性を向上させるためにシトシン類似体を有しており、 10(0039)23 JUL 2020が発行されている ProQR治療パートナー関係拡張31に加えて、多くの特許出願が出願されているが、公表されていない。QRはAximerIP製品の組み合わせを拡大している

ProQR TherapeuticsInvestment HighlightsProQR Therapeutics -Partnership Expansion32Quickly advancing toward the clinicand a large number of potential therapeutic applications Dominant and blocking IP positionAxiomer®platform protected by >10 granted patents families Experienced Management Teamwith deep RNA expertise Strategic-partnership strategy for Axiomer®as evidenced by Lilly collaboration, provides optionality and multiple value-creation opportunities Strong balance sheetas of September 30, 2022, cash runway into 2026, now upside with potential for additional BD-related upside €

Q&A

IT’S INOUR RNA