COG0104 - Phase 1 (SNAP) Trial

著者らのCOG 0104 SNAP研究はランダム、二重盲検、プラセボ対照の1期臨床試験であり、3名の軽中度AD患者を募集し、CT 1812のAβオリゴマー置換への影響を測定した。患者はランダムに2：1に分けられ、単回CT 1812またはプラセボ治療を受けた。試験に参加した患者は腰椎脳脊髄液間隙に留置カテーテルを留置した。脳脊髄液サンプルは28時間ごとに採取した。単一用量のCT 1812またはプラセボ560 mgを経口投与する前に、5つの脳脊髄液サンプルを採取し、24サンプルを収集した。試験参加者の脳脊髄液サンプルを分析し，試験期間中のAβオリゴマー濃度を測定した。

この試験の結果，CT 1812治療後24時間で脳脊髄液ではAβオリゴマーレベルが増加したが，プラセボを服用した患者は増加しなかった。これらの発現は2つの独立した方法で観察され，微量免疫電極法と蛋白質印跡法である。CT 1812のこの作用はAβオリゴマー特有であり，Aβ1−40または1−42モノマーのCT 1812関連の増加は認められなかった。

著者らはこれらの結果はAD患者CT 1812標的が参与する原理に早期証拠を提供したと考えられる。また、彼らは著者らが以前臨床前研究で示した作用機序を実証し、著者らの臨床前研究がAD患者に適用される最初の証拠を提供したと考えられる。

 

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最初のヒト標的参加の証拠は，臨床前の発見を反映している；および
これは我々の作用機序を強化してAD患者に適用できると信じている

COG0102 - Phase 1 Trial

著者らのCOG 0102研究はランダム、二重盲検、プラセボ対照の1期臨床試験であり、19名の軽中度AD患者に関連する。参加者は、CT 1812のうちの1つ、すなわち90 mg、280 mgまたは560 mgの3用量を投与され、1日1回、28日間持続した。試験の主な終点は安全性であり、第二の目標はCT 1812の薬物動態学またはPK曲線を確立することである。また，脳脊髄液中のCT 1812の含有量の測定や，脳脊髄液や血漿中のタンパク質発現の変化も含まれている。

ADによるシナプス損傷に対するCT 1812の影響を評価するために，臨床検証された標準化分析法を用いてこれらの患者の脳脊髄液試料中のシナプス蛋白，神経顆粒素，シナプス素−1濃度を測定した。脳脊髄液中のAD蛋白バイオマーカーの評価は，プラセボを服用した患者と比較してCT 1812治療28日間を受けた患者の神経顆粒レベルが有意に低下したことを示した(共分散分析，p=0.05)。神経顆粒素はシナプス損傷マーカーであり、AD患者の脳脊髄液中で増加し、脳における減少を反映している。脳脊髄液中のシナプス損傷マーカーの低下は著者らが臨床前研究で観察したCT 1812の作用機序と一致し、この薬物がAβオリゴマー誘導のシナプス損失を緩和する潜在力を証明した。

AD患者の脳脊髄液中で上昇するもう一つのシナプス損傷バイオマーカーはSYNAPTOAGMIN-1である。CT 1812治療を受けた患者はベースラインと研究終了時の脳脊髄液突触素−1レベルが類似しており，

 

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一方，プラセボ群では，そのレベルは同時期に有意な上昇を示した。CT 1812のシナプス素−1レベルへの影響の分析を次の図に示す。著者らの信念と一致するのは、標的S 2 RはAβオリゴマー毒性を防止する潜在力があり、著者らは脳脊髄液中の神経顆粒素とシナプス素の減少を観察し、これはシナプス損傷の指標であり、CT 1812はAD患者のシナプスを保護する能力がある可能性があることを示唆した。

CT 1812治療と低いレベルの神経顆粒素および
SYNAPTOAGMIN-1プラセボと比較

COG 0102研究ではCT 1812耐性が良好であった。すべてのAEsは軽度から中等度であった。最高投与量グループのいくつかの参加者はリンパ細胞の減少或いは肝酵素の上昇が現れた。これらの実験室異常はCT 1812を継続投与した多くの患者で軽快した。試験参加者の1人は研究完了前に肝酵素上昇のためCT 1812の投与を中止し，その後この異常症状は解決された。90 mgまたは280 mgの用量の列では、リンパ球の減少または肝酵素の上昇は認められなかった。エスエーイーはありません。

我々の第1段階安全テスト

Brは著者らの目標患者集団で一期臨床試験を行うほか、健康ボランティアの中で一連の臨床試験を行い、CT 1812の安全性を評価し、潜在的な薬物-食品或いは薬物-薬物相互作用を決定することを目的とした。これらの試験とその結果を以下にまとめ、CT 1812の全体的な耐性が良好であることを表明した。

COG 0101≡初めて人体1期臨床試験に入った

著者らのCOG 0101研究はランダム、二重盲検、プラセボ制御の漸増投与量1期多列臨床試験であり、93名の健康ボランティアが参加し、CT 1812の安全性と潜在的な薬物-食品相互作用を評価する。裁判は2つに分けて行われる.

Br}の第1部分は漸増単回用量試験であり、参加者は1剤CT 1812を受け、6つのキューの各グループは漸増用量を投与した。試験のこの部分では、各用量キューには8人の参加者がおり、そのうちの6人がCT 1812治療を受け、2人がプラセボ治療を受けた。評価用量はそれぞれ10 mg，30 mg，90 mg，180 mg，450 mgおよび1，120 mgであった。7番目の列の6人の患者は、標準的な食事を受けた後、90 mgの用量しか受けなかった。すべての投与量は予定通り投与した。

第二部分は多用量増加試験であり、計39名の健康ボランティアに組み入れ、三つのグループに分け、各グループは10人であり、もう一つのグループは9名の健康老年ボランティアから構成されている。この実験では，各参加者は1日1回CT 1812を受け，14日間連続した。第2段階評価の用量は、それぞれ280 mg、560 mg、および840 mgであった。

 

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CT 1812脳脊髄液濃度は、S 2 Rが予測した脳内受容体占有率>80%と相関している

各試験行列が完了した後、血漿CT 1812 PKを生物分析評価した。

この試験により，CT 1812単回投与は最大1120 mg，1回投与，および14日間連続で840 mgまで投与され，耐性は良好であった。注目すべきは，脳脊髄液中に検出されたCT 1812濃度が推定された脳内受容体占有率80%を超えることと相関していることである。この研究の多用量部分には，研究薬とは無関係と考えられるSAEがある。候補製品に関連するSAEや研究終了を招くTEEはない。

COG0103 - Phase 1 trial

著者らのCOP 0103研究は15名の健康ボランティアに対して行った一期臨床試験であり、CT 1812の一部CYPアイソザイム：CYP 2 C 19、CYP 2 C 9、CYP 2 D 6とCYP 3 A 4に対する潜在的な影響を評価することを目的とした。これは，オメプラゾール20 mg，メチルフェニルブチルアミン500ミリグラム，デメキサフェン50 mg，および4ミリグラムミダゾラムのアイソザイム基質への影響を評価することによって達成される。試験に参加した健常ボランティア15名は，CT 1812初回服用2日前にこれらのアイソザイムの基質を受け，PK評価を行った。次の6日間、各試験参加者は560 mgのCT 1812を服用した。6日目にCT 1812は4種類の基質カクテルと同時に投与し，PK評価を繰り返した。

CT 1812とミダゾラムと右メキサフェンの間には弱い薬物相互作用が存在する。オメプラゾールやトルエンブチルアミンとの併用は臨床的意義のある相互作用に乏しいことが観察された。この研究で観察されたアイソザイムCYP 2 D 6とCYP 3 A 4のプローブ薬物PKパラメータの小幅変化により，臨床的に有意な相互作用は起こりにくい。

臨床開発計画と将来試験

我々がこれから行うCOG 0203期臨床試験はNIA Grantによって援助され，金額は約8100万ドル である

著者らのCOG 0203研究はランダム、二重盲検、プラセボ対照の第二段階の臨床試験であり、540名の早期AD患者を募集し、そして認知と機能低下の速度変化を示すことを目的としている。陽電子放出コンピュータ断層撮影や脳脊髄液測定Aβレベルの上昇を測定したADや軽度ADによる軽度脳梗塞患者を募集する予定である。この実験はACTCと連携して行い，同財団に関連する約50−60の学術サイトと，その財団に属さない他の合格サイトを利用する。患者はランダムにCT 1812またはプラセボ治療を18ケ月間受けた。一連の認知測定に加えて，様々な を用いる予定である

 

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目標参加度を測定し、神経変性および疾患進展の変化を評価するためのバイオマーカー。私たちはNIAからこの実験を支援するために約8100万ドルの寄付を受けた。

臨床前結果

臨床試験に入る前に、CT 1812の治療潜在力はすでに大量の臨床前研究で観察された。次の図に示すように，神経細胞培養にAβオリゴマーを添加することはシナプス毒性を引き起こし，シナプスマーカーである神経顆粒素，シナプス素，SV 2 aの発現が減少する。これら3種類のシヌクレインの免疫反応性は乏しく，次の図の中間欄に見られる。しかし，CT 1812の存在は，以下の右欄に示すシナプス蛋白発現に反映されるように，Aβオリゴマーによるシナプス損失を遮断する。

CT 1812βオリゴマーを介したシナプス損傷を防止

その結果，CT 1812はAβオリゴマーによるシナプス損失を遅延させた。Br添加前のβオリゴマーに曝露した細胞培養の高分解能画像を以下に示す

 

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CT 1812，左側表示，CT 1812追加後，右側表示。赤色で示されるβオリゴマーはシナプス受容体に結合し，緑色に示すシナプス数を減少させる。CT 1812の添加はAβオリゴマーの結合を置換しており，Aβオリゴマーによる影響を遮断しているようであり，シナプス数は正常に近いレベルに保たれている。

βオリゴマーが存在する場合，CT 1812はシナプス数の損失を遅延させる

これらのインビトロ試験において観察されたCT 1812の保護利益は、CT 1812のインビボ機能評価によって支持された。このような臨床前研究では、被験者が恐怖のトリガー要因を想起する能力とその迷路における表現に基づいてマウスの記憶力をテストした。アルツハイマー病症状を示すマウスは、次の図の赤色条に示すように、恐怖および迷路テストにおける発現が正常な非トランスジェニックマウスよりも有意に低かった。しかし、CT 1812注射後、中実緑色条で表されるADマウスの表現は正常マウスのレベルと類似していた。これらの結果は，CT 1812がシナプス蛋白と数を正常レベルに回復させる能力，および動物の機能能力を示していると考えられる。

CT 1812 ADマウスモデルの機能を回復

CT 1812は、乾性老年性黄斑変性(乾性AMD)に続発する地理的萎縮(GA) の治療に用いられる

S 2 R複合体の調節が乾性AMDに続くGAの治療に有意な治療作用を提供している可能性がいくつかの証拠が考えられる。ヒト遺伝学的には，TMEM 97は乾性AMDに続くGAの有望な治療標的であり，いくつかの大規模で独立した全ゲノム関連(GWA)研究所が示しているように指摘されている。また，われわれの臨床試験で得られたAD患者プロテオミクスデータの無偏経路解析は，S 2 R複合体と乾性AMDに続発するGAとの関係の独立した証拠を提供した。

CT 1812とS 2 R複合体の改変による乾性AMDの生物過程の重要な機序を検討するなど，この適応の臨床前開発活動を行っている。

 

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CT 1812の早期概念検証研究により、S 2 R調節剤は乾性AMDを救う重要な面で作用し、RPEの動的バランス機能の維持、リソソーム機能障害の改善とRPE細胞死亡の防止を含むことを表明した。PK評価では，経口投与により網膜組織で治療レベル(>80%の受容体占有率)を達成できることが示唆された。

われわれはFDAとのIND前会議を完了しており，われわれが行っている臨床前研究が完了した後，2022年末までにFDAにIND申請を提出する予定であり，その後CT 1812臨床前と臨床概況を利用して第二段階臨床試験に入る予定である。良好な特徴を有する臨床終点と明確な規制経路がこの適応の魅力を増加させていると考えられる。

疾患概要

AMDは米国の50歳以上の人々が失明する要因であり，米国では約1100万人が影響を受けており，その中で米国の80歳以上の成人の12%が推定されている。乾性AMDは進行性疾患であり、全AMD症例の90%を占める。高度乾性AMD、あるいはGAは、アメリカでは約200万人に影響しています。現在のところ乾性AMDを治療する方法は承認されていません。他に開発されている治療法は主に侵襲的であり，硝子体内注射，幹細胞代替，遺伝子治療法を含む。乾性AMD患者の治療選択は限られており、新たに発見された生化学経路に加え、GAを乾性AMDに続発させ、治療発展の魅力的な目標になっていると考えられる。

2つのタイプのAMDがあり、1つ目は新生血管性AMD、または湿性AMD、および非新生血管性AMD、または乾性AMDである。乾性AMDはすべてのAMD症例の約90%を占め、それは進行性疾患であり、細胞過程の失調に関連し、その中に脂質沈着の蓄積、いわゆる硝子体を含み、Bruchi膜の肥厚を招く。この肥厚はRPEの細胞構造を破壊し，酸化ストレスや炎症に加え，RPEや光受容器細胞の健康や機能低下を招き，蓄積された損傷により細胞死や視力障害を招く。

目とAMDの影響を受ける領域の解剖

現在の治療の限界

乾燥AMDとGAが乾燥AMDに続発する治療は現在ビタミンと非処方亜鉛に限られている。乾性AMDや乾性AMDに続発するGAの治療にはFDAが承認した治療法はないが，かなり多くの開発活動が行われており，多くの標的に関与している。現在注目されている領域には，補体経路とその炎症における役割に対する研究があり，この経路の変異が乾性AMDの高リスクに関与しているためである。また，RPE細胞を再生し光受容器の損失を救うために細胞や遺伝子治療法が評価されている。網膜の完全性を維持するために、小分子視覚周期調節剤も評価されている。このような方法の多くは侵襲的な管理を必要とする。

 

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S 2 R行動機構の基本原理

S 2 Rが乾性AMDに続発する地理的萎縮に関与する兆候

S 2 R複合体の調節が乾性AMDに続くGAの治療に有意な治療作用を提供している可能性がいくつかの証拠が考えられる。まず，ヒト遺伝学では，TMEM 97が有望な治療標的であることが指摘されており，これはいくつかの大規模で独立したGWA研究により示されている。これらの研究により、TMEM-VTN遺伝子座上の一種の一塩基多型(SNP)と呼ばれる遺伝子突然変異は乾性AMDのリスクを低下させることを表明した。この変異がTMEM 97発現レベルの変化を引き起こすかどうかは不明である。しかし，疾患の体外モデルでは，TMEM 97のノックアウトはRPE細胞を酸化ストレス誘導細胞死から部分的に救っている。現在、TMEM 97発現を減少させることによって媒介される細胞死を救う過程がCT 1812のようなS 2 R調節剤によって複製できるかどうかを決定するために、S 2 R複合体シグナル伝達の薬理学的干渉効果が研究されている。

臨床試験サンプルプロテオミクスデータの無偏分析：トップ疾患本体

COG 0102とSUN Part−A臨床試験期間中に得られたAD患者プロテオミクスデータの無偏経路解析は，S 2 R複合体と乾性AMDとの関係の独立した証拠を提供した。脳脊髄液を分析して、どのような予め指定された機能性疾患オントロジーがCT 1812の影響を受ける可能性があるかを決定する。これらの解析はGAと黄斑変性が影響を受ける2つの最も主要な適応であることを決定し，その中でGAが最も有意な関係を示した。その後の分析はCT 1812が変化したいくつかのタンパク質サブ集団が乾性AMDと関連していることを決定した。

その後の分析では、CT 1812治療を受けたAD患者の脳脊髄液と血漿生物液中の変化したタンパク質とプラセボとの重複を検出し、CT 1812によって変化したタンパク質の群を発見し、年齢が一致する対照群と比較して、これらのタンパク質は以前に他の群によって乾性AMDまたはGAで妨害されていたことを示した。その後の分析は、これらのタンパク質が関与するいくつかの経路を決定し、その中の多くの経路は乾性AMD中断の過程と既知の遺伝的または生物学的関連がある。これらの分析が提供した集団見解は、早期の概念証拠、すなわちS 2 R調節剤が老年患者集団におけるAMDに関連するタンパク質と経路を変化させることができる可能性があると信じている。

Br臨床試験の臨床前支持br}

概念検証研究は，S 2 R調節剤が乾性AMDを救う鍵として明確な役割を果たしていることを示していると考えられる。転写データの経路分析により、S 2 R調節剤は細胞生存と炎症を調節する経路において重要な役割を果たしていることが示唆された。

 

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機序の研究により、CT 1812は細胞生存に作用することが示された
とRPE細胞における炎症経路

より多くの機能研究により、S 2 R調節剤はリソソーム機能障害の改善とRPE細胞の光受容体外節の回収能力を含むRPEの動的バランス機能の破壊を改善する可能性がある。

 

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乾性黄斑変性作用機序の作業仮説

臨床前研究は，乾性AMDに続発するGAの潜在的治療法としてCT 1812の臨床試験を支持するさらなるエビデンスを提供していると考えられる。PK評価では，経口投与により網膜組織で治療レベル(>80%の受容体占有率)を達成できることが示唆された。さらに、次の図に示すように、網膜に記録されたCT 1812レベルは、脳内のレベルと類似しており、これは、網膜の潜在的治療レベルに達するのに必要な用量がADの用量と類似することを示している。

脳と網膜後CT 1812濃度の類似性 を経口投与

われわれの次世代S 2 R変調器CT 2074は経口投与時に80%以上の受容体占有率以上の良好な網膜曝露を示した。この調節剤は，高バイオアベイラビリティと高網膜対血漿の比率を含む良好なPK特性を有し，AMD検出で欠陥修復活性を示した。

 

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CT 1812とS 2 R複合体の改変による乾性AMDの生物過程の重要な機序を明らかにするために他の研究も行った。体内臨床前研究はCT 1812が網膜神経節細胞死亡を阻止する効果を評価している。これらの概念検証研究により、著者らはS 2 R複雑調節剤が各種の疾病病理に作用する機序を更に解明することができるだけでなく、そこから得られた教訓も適切な患者の選択、干与時間と臨床結果測定に情報を提供し、それによって臨床試験の設計を成功させる可能性がある。

提案された第2段階臨床試験設計

CT 1812のようなS 2 R調節剤は，これらの細胞に関連する損傷反応過程の調節に寄与する可能性があり，これらの細胞は乾性AMDに続発すると考えられる。われわれはFDAとのIND前会議を完了し，われわれが行っている臨床前研究が完了した後，2022年末までにFDAにIND申請を提出する予定であり，その後CT 1812の臨床前と臨床概況を理解し，第2段階臨床試験に入る予定である。

50歳以上の個人を含む資格要件は、乾性AMDに続発するGAと診断され、最適矯正視力またはBCVAスコアは24文字以上、GAは2.5 mm 2~17.5 mm 2であると予想される。実験の主な終点は眼底自発蛍光イメージングを用いてGA病変領域を変化させることである。提案された二次終点は，GA病変領域の平方根の変化，低輝度視力，またはLIVA，およびBCVA，低輝度視力欠陥および硝子体体積を含む光干渉断層撮影により測定されると予想される。私たちはこの結果を3~6ヶ月ごとに測定する予定だ。

同型核病治療のS 2 R調節剤

大量の細胞と臨床バイオマーカーの証拠により、著者らのS 2 R調節剤、著者らの臨床候補薬物CT 1812を含み、シナプス核病中の損傷経路に有益な影響があり、即ちα-シヌクレイン凝集体のルイ小体における定位、これはパーキンソン病とその他のシナプス核病の主要なマーカーである。最近，ヒト遺伝学的証拠により，α−シヌクレインをコードする遺伝子SNCAがシナプス核病態の病理に関与していることが示唆された。

私たちはすでに私たちのライブラリーでCT 1812を含むS 2 Rリガンドの臨床前研究を行い、共核病で損傷した生物学的過程を救うS 2 R調節剤の潜在力を探索した。FDAとの検討により，DLB，PD，その他の可能な核疾患について臨床研究を行う予定であり，以下に述べる。

共同体核病の概要

シナプス核病は一連の神経変性疾患であり、蛋白α-シヌクレインは神経細胞或いは少突起グリア細胞の細胞体或いは軸索に異常に蓄積し、封入体を形成する。2つ

 

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主要な連合核病はパーキンソン病とドルバ病であり，いずれも運動と認知機能障害に関与している。PDとDLB病で影響を受ける細胞タイプと脳構造は異なる疾患の間に有意差があるが、シナプス核病の共通の特徴はα-シヌクレイン凝集体が線維に集まることであり、繊維はこれらの疾患の中で脳ニューロン内に出現するルイ小体の主要成分である。

α−シヌクレインもオリゴマーに集積し，オリゴマーの毒性が線維よりも大きいという証拠が多くなっている。α-シヌクレインオリゴマーは多種の機序を通じて神経変性に参与し、正常な自食の破壊、及びシナプス機能障害と損失を招くことを含む。シナプス機能障害や喪失はこれらの疾患の認知や運動症状を引き起こす。

神経変性疾患の罹患率について言えば、核病はADに次ぐ第二の疾患である。米国では100万人もがパーキンソン病を患っており，140万人がDLBを患っていると推定されている。パーキンソン病基金会とルイ体認知症協会のデータによると，パーキンソン病と認知症患者の年間の直接医療費はそれぞれ約250億ドルと315億ドルと見積もられている。PDにとって，これらの直接的な医療コストには米国の年間約25億ドルの薬物費用が含まれている。

現在の治療の限界

Brのほとんどの承認された治療製品は、疾患の症状を治療し、ドーパミンを調節することができる。いくつかの既存製品は意義のある症状緩和を提供しているが、それらは著しい副作用リスクを有し、疾病の進展を解決できず、時間の経過とともに、次第に疾病症状の治療の有効性を失ってきた。パーキンソン病や他の連体核病の治療のための疾患修正療法は現在のところ承認されていない。

結合体核病作用機序に対するbr}S 2 Rの理論基礎

α−シヌクレインは主に神経組織で発見されたタンパク質であり，神経伝達に作用する。DLBとPDなどのシナプス核病において、α-シヌクレインは脳細胞に蓄積し、ニューロンに飽和結合できるオリゴマーを形成し、そこでそれらは重要な細胞過程を損害し、シナプス機能障害と最終的な喪失を招く。著者らはS 2 R化合物を用いてシナプス核病を治療することを決定したのは内部と第三者データに基づいて、S 2 R成分PGRMC 1とTMEM 97は突核病で損傷した細胞経路を制御することを表明し、例えば自己貪食、小胞輸送と脂質合成；α-シヌクレインオリゴマーは直接PPGRM 1と結合する；及びシナプス核病はADといくつかの機序が類似しており、異常なオリゴマータンパク質形成と関連する病理を含む。

以下に述べるように，われわれの臨床前研究は，潜在的な療法としてCT 1812およびわれわれの次世代S 2 R調節剤の使用を支援する納得できる証拠を提供していると信じている。

ADにおけるAβ蛋白のオリゴマーと同様に，α−シヌクレインのオリゴマーは脳細胞に結合して内化する際に高い毒性を有する。この結合は細胞ストレスを引き起こし、3つの主要な経路中断を含む：オートファジー受容体LAMP 2 Aの上昇、脂質代謝失調と膜輸送の減少。S 2 R複雑成分PGRMC 1とTMEM 97はこれらの過程を直接調節し、これらの過程と活動はα-シヌクレインオリゴマーの結合と内在化の影響を受ける。

したがって，S 2 Rに結合してα−シヌクレイン結合および/または内在化を遮断する化合物は，疾患の改善が期待される。

Br臨床試験の前臨床研究支持br}

体外研究結果により、S 2 R調節剤、例えばCT 1812は、α-シヌクレインオリゴマーによる経路中断と調節失調を逆転することによって、シナプス核病に対して疾病修飾作用を有する可能性が示唆された。マイケル·J·フォックス財団が援助した研究では，α−シヌクレインオリゴマーが培養中の脳細胞に結合し，内化されることが発見され，次の図左側の赤点に示すようになった。S 2 R調節剤CT 1812の添加に伴い，右図に示すようにα−シヌクレインオリゴマーの結合と内在化が抑制された。

 

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CT 1812α-シヌクレインオリゴマーとニューロンシナプスとの結合と内在化を遮断

S 2 R調節剤がα-シヌクレインオリゴマーを逆転する有害細胞効果の潜在力もLAMP 2 A発現の体外分析に反映されている。LAMP 2 Aはパートナーを介した自食の重要な構成部分であり、自食は損傷細胞蛋白を除去するいくつかの過程の一つである。その発現は、オレンジ色に示すように、有毒なα-シヌクレインオリゴマーが存在する場合に上昇し、これは細胞侮辱の補償機序である可能性がある。S 2 R調節剤はα-シヌクレインオリゴマーによる膜輸送欠陥を阻止でき、それは次の図の濃い灰色と薄い灰色に示すように、LAMP 2 Aの上昇を抑制できることが観察された。これらのアンタゴニストはS 2 R複合体に対して選択性があるため、LAMP 2 A発現に対するα-シヌクレインの影響を逆転させる能力は、オートファジー経路の調節におけるS 2 R複合体の重要性に納得できる証拠を提供している。

Brの体外分析は更にα-シヌクレインオリゴマーが膜輸送の抑制作用に対して用量依存性があることを説明した。重要なことは，オリゴマーに関する抑制率が観察された高濃度単量体α−シヌクレインよりも4倍高く，α−シヌクレインオリゴマーの毒性がはるかに大きいことを示している。CT 1812の添加はα−シヌクレインオリゴマーの存在に関与する膜輸送欠損を逆転させることが観察されたが，それなしでの投与は膜活性に影響しなかった。

 

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LAMP 2 Aの発現と輸送に及ぼすα-シヌクレインオリゴマーの逆転に対する S 2 Rアンタゴニストの影響

ルイ体痴呆の提案二期臨床試験(DLB)

我々は積極的に第2段階臨床試験のために約18地点を募集しており，CT 1812を用いてDLBと診断された患者の治療を検討している。この試験の設計は3つの用量群、2つの積極的な治療行列、1つのプラセボ群を含む二重盲検無作為試験である。著者らは120名の患者を募集して6ケ月の研究に参加し、3つの用量群の参加者数は等しく、1日(Qd)投与量であった。資格要件は、50歳から80歳の間の年齢を含む個人であり、DLBと診断され、18~27の間の小型精神状態検査、またはMMSEを有する。試験の臨床終点には，安全性と体力活動測定，認知評価および試験開始時に記録されたベースライン測定と比較したPKと薬効バイオマーカー分析がある。また、脳脊髄液中のα-シヌクレインの含有量を収集と分析し、差異蛋白発現モデルを確立する。

他の候補製品

多くの退行性疾患は機能失調の細胞損傷反応機序に関連する可能性があり、出現している重要な証拠はこのような反応の調節におけるS 2 R複合体及びそのコンポーネントの重要性を明らかにした。この複合体は多くの関連する結合部位を含む可能性があり、多種の疾病干与方法を許可し、それを魅力的な治療標的にする可能性がある。そこで，5つの構造の異なる化学系の識別に基づいた早期段階の発見計画に積極的に関与している。これらの系列から，我々の各手がかり系列を最適化する複数の手がかりがある.早期の臨床前試験において、各分子系列は良好な効力と可変な選択性を示し、各分子系列は異なるバイオアベイラビリティとPK特性を持ち、半減期と血-脳と血-網膜透過性の差異を含む。

Brが推奨する共同体核病臨床計画

追加資金を得る場合、我々は、PDやDLBなどの共核病において細胞死を救う能力を測定するために、異なる化学系からのいくつかの次世代S 2 R調節剤を研究する予定である。α-シヌクレイン病理と2種類の機械的に異なるシナプス核病生体モデルにおける運動欠陥も検討する。同時に、これらの研究はPDとDLBにおけるS 2 R調節剤の有効な作用機序を解明し、PDとDLBの潜在的なバイオマーカー指名を支持するために必要なデータを提供する。

 

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支出

私たちは歴史的に、私たちの計画を戦略的に進めるために寄付資金を求めてきた。これまで，我々はNIA，Michael J.Fox財団，他の組織から非希釈性資金を獲得し，我々の共通の利益を追求し，神経変性疾患の治療法を開発してきた。要するに，同社は我々のパイプラインプロジェクトを推進するために約1.71億ドルの累積贈与を得ている。このうち，NIAは累計約1.306億ドルの非希釈性贈与を付与しており，CT 1812によるAD治療の開発を援助している。

私たちに付与された各贈与は、特定の研究または臨床試験のために合意された直接的および間接的なコストに関するものであり、人員およびコンサルティングコスト、CRO、研究機関および/または贈与に関連する財団への支払いコスト、および施設および行政コストが含まれる可能性がある。これらの奨学金はコストと固定費用の手配であり、このような手配の下で、時間の経過とともに、合格した直接·間接費用を精算することができ、特定の助成金1件あたりの最高額に達することができる。支出、ある政府法規、NIHの補充政策と手順書が許可した費用だけが精算を申請することができ、政府機関は時々精算を定例監査する。これらのNIA補助金にはリターン条項は含まれていないが，NIAや他の政府機関は，我々の業績，コスト構造，適用される法律，法規，政策，基準，適用されるNIA補助金の条項や条件を審査することができる。もし私たちのいかなる支出も許可されていないことや分配が不適切であることが発見された場合、または私たちが他の方法でNIA補助金の条項に違反した場合、支出は精算されない可能性があり、および/または私たちはすでに支払われた資金の返済を要求される可能性がある。今まで、私たちはNIA贈与条項に違反したことを発見されなかった。

知的財産権

我々は，米国と国際で特許権を求め，維持し，擁護することにより，内部開発においても第三者から許可を得ても，我々のノウハウ，発明，改善を保護し強化することを求めており，これらの技術，発明，改善は我々の業務発展に重要なビジネス的意義を持っている.開発·審査の加速、データ排他性、市場排他性、特許期間延長(例えば、ある)を組み込むことによる規制保護も求めていく。

 

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会社は知的財産権を持っている

2022年11月1日現在、私たちの知的財産権の組み合わせは、発行された9つの米国特許、65件の発行された外国特許、および1つの承認されるべき米国仮出願、4つの係属中の米国特許出願、2つの係属中の“特許協力条約”出願、および26件の係属中の外国特許出願を含み、これらの出願は、我々の主なCT 1812を含む、我々の化学構造の物質組成、薬物組成、使用方法、および患者サブグループを選択する方法に関連する。我々が現在発行しているCT 1812に関連する特許は、特定の管轄区域で利用可能な特許期間の調整または延長に依存する2035年に自然満了する2035年に満了する予定である。CT 1812が新しい化学物質(NCE)として承認されると、CT 1812組成物の物質特許の期間を最大5年延長する特許期間延長(PTE)を得ることができ、CT 1812をさらに保護し、CT 1812に関連する特許期間をさらに延長するために、より多くの特許を求めることが予想される。我々は、現在および新しい候補製品および新しいプラットフォームおよびコア技術をサポートするために、より多くの特許出願を提出する予定である。

私たちは6つの特許シリーズの独占所有者であり、いくつかの許可された米国特許および出願されている米国特許と、AD、乾性AMD、PDおよび共核病を含む特定の疾患、障害および条件を治療するためのCT 1812の物質組成および薬物組成、CT 1812の類似体に関する多くの外国司法管轄区域の許可された特許および出願されている特許を含む。

これらの特許ファミリーのうち最初のCT 1812に関する物質組成物、CT 1812の医薬組成物、CT 1812を用いて神経細胞アミロイドβ効果を阻害する方法、およびCT 1812を用いてADを治療する方法は、米国および特定の外国司法管轄地域(オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、EU、香港、インド、イスラエル、日本、韓国、メキシコ、ニュージーランド、ロシアおよび南アフリカを含む)という特許ファミリーの独占的所有者である。この特許シリーズは、2022年11月1日現在、CT 1812の物質組成物、CT 1812の医薬組成物、CT 1812を用いて神経細胞アミロイドβ効果を阻害する方法、および米国がCT 1812を用いてADを治療する方法(3つの特許)、オーストラリア、中国、EU、香港、インド、イスラエル、日本、ニュージーランド、メキシコ、韓国、ロシア、南アフリカを含む許可された特許を含む。この一連の特許はまた、係属中の米国特許出願およびいくつかの外国司法管轄区(ブラジル、カナダ、EU、および香港を含む)における係属中の出願を含む。本特許シリーズの自然満了日は2035年であり、これは、米国で新薬出願(NDA)が承認された後のPTE、またはEMEAの上場許可後に補充保護証明書(SPC)によって特許期間を延長するなど、特定の司法管轄区域の特許期間の任意の調整または延長に依存する。米国がCT 1812のNDAを承認すると、このファミリーでは、CT 1812物質組成物、CT 1812医薬組成物、CT 1812を用いて神経細胞アミロイドβ効果を阻害する方法、およびCT 1812を用いてADを治療する方法の特許がFDAの出版物に登録される資格がある“承認された治療同等性評価を有する医薬製品, “あるいはオレンジ色の本。これらの特許は規制排他性を補完し、FDA承認簡略化新薬出願又はANDA又は505(B)(2)申請者までの追加待機期間に基礎を提供した。ANDAまたは505(B)(2)出願人が、我々の物質成分、医薬成分、および使用方法特許が満了する前にCT 1812に関するNDA出願を提出し、出願人がOrange Book上で決定された特許が無効または侵害されていないと主張した場合、FDAの承認前に追加の待機期間が必要となる可能性がある(侵害を起訴する場合には、30ヶ月の法定猶予が必要であり、特許が満了した場合、または特許訴訟において何らかの和解または司法判断があった場合、5年のNCE規制排除期間が終了した時点から、より短い時間が必要となる)。

特許独占経営権を除いて、“ハッジ-ワックスマン法”の規定により、米国で任意の承認を得た後、CT 1812は5年間のNCE法規独占経営権を得る資格があると考えられ、その間、505(B)(2)NDAまたはANDAはCT 1812 NDA中の化学実体と同じ活性部分を含むことを許可してはならない。ヨーロッパで承認された後、CT 1812はまた10年のデータと市場独占期間を獲得する資格があり、データと市場独占期の前8年以内に、市場が1つ以上の新しい適応を許可すれば、CT 1812はもう1年延長することができる。

 

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我々はまた、AD患者の亜集団を選択してCT 1812を使用して治療する方法、CT 812を使用してアミロイドβモノマーおよびオリゴマーレベルを調節する方法、CT 1812を使用して乾性AMDを治療する方法、およびCT 1812を使用してパーキンソン病およびシナプス核疾患を含む様々な神経系疾患を治療する方法、およびCT 1812によるいくつかのAD患者亜集団の治療のための一時的な出願を含む4つの係属中の特許出願ファミリーを有する。これらの出願のいずれも、発行された場合、米国NDA承認後のPTE、およびより早期に満了した特許に基づく任意の期限制限など、特許期間の任意の調整または延長に依存する2038年から2043年までの間に自然満了となる。

他の候補製品

我々は、いくつかの係属中の米国特許出願と、CT 2168およびCT 2074などを含む他の候補製品に対する複数の外国司法管轄区域の未解決特許出願とを含む3つの特許シリーズの独占所有者である。これらの特許シリーズの満了期間は2038年より早くないが、米国NDA承認後のPTE、およびより早期に満了した特許に基づく任意の期限制限のような特許期限の調整または延長に依存する。

製造戦略

私たちは、私たちの臨床試験候補製品の開発と製造を支援するために、第三者契約製造組織を監督し、管理しています。もしマーケティングの承認を得たら、私たちはこれらのメーカーに依存してビジネスニーズを満たすことになります。この戦略は，我々自身の製造施設や設備に依存しないように，より効率的なインフラを維持することができるとともに，我々の専門知識を我々の製品の臨床開発と将来の商業化に集中させることができると予想している。現在、私たちは単一の第三者契約メーカーとCT 1812に薬物物質を供給し、単一の第三者契約メーカーとCT 1812臨床試験用品を生産し、CT 1812の任意の潜在的な承認前にこれらのメーカーと商業供給協定を締結する予定である。著者らは引き続きCT 1812原料薬のための商業路線を開発し、著者らが計画した臨床試験のすべての要求を満たした。承認されれば、製品の商業発表を支援するために、原料薬の生産をより大きな第三者メーカーに移転する予定です。現在の原料薬メーカーは私たちが計画した臨床研究にすべての需要を提供することができる。

CT 1812薬品は伝統的な製薬技術を採用し、市販の補助材料と包装材料を用いて生産した。製造·分析のためのプログラムおよび装置は、標準的な有機合成または薬物生産と一致し、必要に応じて一連の製造施設に移行することができる。我々はすでに大きな第三者薬品メーカーを選択し、薬品生産を実行する技術を大きなメーカーに譲渡した。私たちのサプライチェーン戦略の一部として、私たちはまた現在の薬物物質と製品メーカーを保存するつもりだ。

商業化戦略

私たちには現在マーケティング、販売、流通能力がありません。商業販売のために承認された任意の製品を商業化するためには、販売·マーケティングインフラを開発したり、販売やマーケティング経験を持つ第三者と協力したりしなければならない。

大手製薬会社やバイオテクノロジー会社の第三者支援を求めて、大手販売やマーケティングチームの販売促進支援を得ることができるかもしれません。これらの場合、マーケティングパートナーと協力して私たちの製品を普及させることを求めたり、膨大な販売チームや流通システムを持つ1社以上との関係に依存したりする可能性があります。

もし私たちが自分たちが開発した製品の地理的市場が限られている、あるいは製品の処方が主に比較的少ない医師によって処方されると予想すれば、私たちは自分たちの販売チームを設立して、私たちが監督管理の許可を得た製品をマーケティング·販売することを選択するかもしれません。もし私たちが自分でどんな製品をマーケティングして販売するかを決定すれば、製品が商業販売を獲得する前に直接販売能力を確立することが予想されます。

 

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Competition

私たちは、大規模かつ専門的なバイオテクノロジーと製薬会社、学術研究機関と政府機関、公共および個人研究機関を含む、複数の源からの激しい競争に直面している。私たちの競争相手は採用した技術レベルや候補製品の開発レベルで私たちと競争しています。さらに、多くの小型バイオテクノロジー会社は、(I)その製品の研究、開発および商業化のために支持されているか、または(Ii)いくつかの治療法を組み合わせて、より持続的またはより効果的な治療法を開発しており、これらの治療法は、現在または将来の候補製品と直接競合する可能性がある。新たな治療法とその組み合わせ，技術，データの出現に伴い，ますます激しい競争に直面し続けることが予想される。

現在神経変性疾患患者の看護治療標準以外に、多くの締約国は中枢神経系領域の技術と製品候補を評価するために、多くの商業と学術臨床前研究と臨床試験を行っている。

私たちの多くの競争相手は、単独でも、それぞれの戦略パートナーと協力しても、研究開発、製造、規制承認プロセス、マーケティングの面で、私たちよりも多くの財務資源と専門知識を持っています。バイオ製薬業界の合併と買収活動は、私たちの少数の競争相手に資源を集中させる可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手となり、特に老舗会社との大規模な協力により手配される可能性がある。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

もし私たちの1つ以上の競争相手が開発および商業化した製品が私たちが提案した製品よりも安全で、より効果的で、受け入れやすく、またはより便利で経済的であれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。私たちの競争相手はまた、FDAや他の規制機関のその製品の承認をより迅速に得ることができ、それによって、私たちが市場に入る前により強力または主導的な市場地位を占めることができるかもしれない。著者らのすべてのプロジェクトの成功を影響する重要な競争要素は製品の安全性、有効性、利便性と治療コストである可能性がある。

従業員と人的資本

2022年11月1日現在，我々は22名の従業員を有しており，そのうち19人がフルタイムで，15人が研究開発活動に従事している。私たちは7人の従業員が博士号や医学博士号を持っている。私たちの職員たちの中で労働組合が代表する人は一人もいない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

私たちの人的資本資源目標には、私たちの既存と新しい従業員、コンサルタント、コンサルタントを識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式と現金インセンティブ計画の主な目的は、株式と現金に基づく報酬奨励を付与することで、これらの従業員を激励してできる限りのことをし、私たちの目標を実現することで、株主価値と会社の成功を増加させることです。

Facilities

私たちの会社の本社はニューヨーク市の大地区にあり、ペンシルバニア州ピッツバーグに実験室があり、現在私たちはそこで約6，686平方フィートの実験室と事務空間を借りています。私たちは既存の施設が私たちの持続的な需要に対応するのに十分だと信じており、もし私たちがもっと多くの場所が必要なら、私たちは商業的に合理的な条件でより多くの施設を得ることができるだろう。

政府規約

アメリカ連邦、州と地方の各レベル及びその他の国の政府当局は研究、開発、非臨床と臨床試験、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告などを広く監督している。

 

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我々が開発している製品の流通、承認後の監視と報告、マーケティングおよび輸出入。一般に，1つの新薬が発売される前に，大量のデータが発生しなければならず，これらのデータは薬物の品質，安全性，有効性を証明している。そして、これらのデータは、各規制機関固有のフォーマットに組織され、規制機関に提出され、規制機関の承認を受けなければならない。

アメリカの薬品開発の流れ

米国では，FDAは連邦“食品，薬物と化粧品法”(FDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。製品開発過程、承認過程または承認後のいつでも適用される米国の要求を遵守できなかった場合、申請者は行政または司法制裁を受ける可能性がある。これらの制裁には、FDAによる未解決申請の承認拒否、承認撤回、臨床一時停止、警告状、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還、返還、または民事または刑事罰が含まれる可能性がある。どんな機関や司法法執行行動も私たちに実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

医薬品が米国で発売される前にFDAに要求されるプログラムは通常以下に関連する：

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FDAの良好な実験室要求と他の適用法規に基づいて非臨床実験室テスト、動物研究と調合研究を完成する；

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ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならないINDをFDAに提出する；

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各臨床試験を開始する前に、独立したIRB倫理委員会によって集中的に承認されるか、または各臨床サイトについて承認される；

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GCP要求に応じて十分かつ制御されたヒト臨床試験を行い，その期待される用途に使用される薬剤の安全性と有効性を決定する；

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すべての重要な実験が完了した後にFDAに秘密保持プロトコルを提出する；

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FDAはセキュリティプロトコルを受信してから60日以内に実質的な審査申請を受けることを決定した；

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が適用されれば，FDA諮問委員会の審査が満足的に完了した；

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GCPに適合する状況を評価するために、施設、方法、および薬物の特性、強度、品質および純度を維持するのに十分な制御を保証するために、cGMP要件に適合することを評価するために、医薬品を製造するための1つまたは複数の製造施設の検査が円満に完了した

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FDAは、米国で特定の適応の製品を使用した商業マーケティングを可能にするためにNDAを審査·承認します。

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FDA要求を実行する任意の承認後研究の潜在的要求またはREMSを実施する潜在的要求；および を含む任意の承認後要求を遵守する

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Brは小児科研究公平法またはPREAを遵守し、この法案は免除要求を要求するか、または小児科群での臨床研究を要求する可能性がある。

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米国で候補製品の初回臨床試験が開始される前に，INDをFDAに提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案である。INDはまた、製品の毒性学、PK、薬理学および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究の結果、化学、製造および制御情報、および研究製品の使用を支援するために使用可能な任意のヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に でない限り、FDAが受信してから30日以内に自動的に有効になります

 

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期間中，提案臨床試験に対する安全懸念や問題が発生した。この場合，INDは臨床的に放置される可能性があり，INDスポンサーやFDAは臨床試験が開始される前に未解決の問題や問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

臨床試験は、GCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することに関連し、その中には、すべての研究被験者に任意の臨床研究への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，研究目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。製品開発中に行われる各後続の臨床試験および後続の任意のレジメン修正は、既存のINDに個別に提出されなければならない。また，臨床試験を推奨する各地点の独立IRBは，その地点で臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画とそのインフォームドコンセントを審査·承認しなければならず，完成まで研究を監視しなければならない。規制当局、IRBまたはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または臨床試験がその目標を達成することが不可能であることを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。いくつかの研究は、データ安全監視委員会と呼ばれる臨床研究スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監視をさらに含み、委員会は、検査点を指定したデータおよび終点を審査し、治療効果が証明されていない場合、被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判断した場合、臨床試験を提案および/または停止することができる。現在行われている臨床研究や臨床研究結果を公的登録機関に報告することに関する要求もある。

ヒト臨床試験は通常3つの連続段階で行われ，これらの段階は重なったり組み合わせたりする可能性がある：

第1段階：最初に候補製品を健康なヒト対象または標的疾患または疾患を有する患者に導入する。これらの研究は、研究製品の安全性、用量耐性、吸収、新陳代謝および人体における分布、および用量増加に関連する副作用をテストし、可能な場合に有効性の早期証拠を得ることを目的としている。深刻または生命に危険な疾患を治療するいくつかの製品、特に製品自体の毒性が大きすぎて道徳的に健康なボランティアに使用できない場合、最初の人体テスト；

第2段階：候補製品は、予備治療効果、最適用量および用量計画を評価し、可能な不良副作用および安全リスクを決定するために、特定の疾患または状態の限られた患者集団に使用される。開始前に情報を得るために複数の二期臨床試験が行われる可能性がある；

第三段階：候補製品は拡大した患者群に使用され、用量をさらに評価し、統計学的意義のある臨床治療効果の証拠を提供し、さらに安全性をテストし、通常複数の地理的に分散した臨床試験地点で行われる。これらの臨床試験は全体的なリスクを決定することを目的としている。

Br承認後の臨床試験は，4期研究と呼ばれることもあり，最初の上場承認後に行うことができる。これらの臨床試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられる。場合によっては，FDAはNDAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

FDAまたはスポンサーは、研究対象または患者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または化学、製造および制御に関連する懸念を含む、様々な理由に基づいて随時臨床試験を全部または部分的に保留することができる。臨床保留はFDAが臨床保留或いは一部の臨床保留を発表した後に発表した調査の延期或いは一時停止の命令であり、FDAがスポンサーにいかなる不足点が是正され、FDA認可試験が継続した後にのみ、臨床試験を継続することができる。また，臨床試験に参加する各機関を代表する内部審査委員会は，その機関が任意の臨床試験の計画を開始する前にその計画を審査·承認しなければならず，この委員会は少なくとも年に1回継続的な審査と再承認を行わなければならない。他の事項以外にも，IRBは研究対象に提供される研究案とインフォームドコンセント情報を審査·承認しなければならない。IRBの運営はFDAの規定に適合しなければならない。1つ

 

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臨床試験がIRBの要求に従って行われない場合、または候補製品が患者の意外な深刻な傷害に関連している場合、IRBは、その所在機関またはその代表機関による臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。最後に、いくつかの臨床試験はスポンサーによって組織された独立した合格専門家グループによって監督され、このグループはデータ安全監視委員会または委員会と呼ばれる。その規約によれば，このグループは臨床試験の何らかのデータへのアクセスにより，臨床試験が指定されたチェックポイントで行えるかどうかを決定することができる。

新薬開発期間中，スポンサーは特定の時間にFDAと会う機会がある。これらの要件は、INDを提出する前、第2段階の終了時、および秘密協定の提出前にある可能性がある。他の時間に会議を開催することを要求することができます。これらの会議は，スポンサーにこれまで収集してきたデータに関する情報を共有する機会を提供し，FDAにアドバイスを提供し，スポンサーとFDAに次の段階の開発について合意することができる。スポンサーは通常、第二段階臨床試験終了時の会議を利用して第二段階臨床結果を討論し、新薬承認を支持すると考えられる重要な第三段階臨床試験計画を提出する。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関するより多くの情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業大量生産製品の技術を決定しなければならない。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、その中で、メーカーは最終薬物の身分、強度、品質、純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

INDが活動状態にあり、承認を得る前に、少なくとも毎年、前回の進捗報告以来行われた臨床試験と非臨床研究結果をまとめた進捗報告をFDAに提出しなければならず、深刻かつ意外な疑わしい有害事象があるかどうかを理解するために、FDAと調査者に書面を提出しなければならず、他の研究結果は同じ或いは類似の薬物に暴露された人体に重大なリスクがあることを表明し、動物或いは体外試験結果は人類に重大なリスクがあり、及び任意の臨床上重要な疑似不良反応の発生率は方案或いは研究者のマニュアルに列挙された発生率より高いことを表明した。

秘密保持プロトコル承認の流れ

すべての適用された法規要件に基づいて必要なすべての試験が成功したと仮定すると、製品開発非臨床試験および臨床試験の結果および製造過程の記述、薬物化学の分析試験、提案されたラベルおよびその他の関連情報は、製品の発売承認を要求するセキュリティプロトコルの一部としてFDAに提出される。秘密協定の提出には相当な使用料が必要であり、いくつかの限られた場合には、そのような費用を免除することができる。また，孤児薬として指定された製品については，NDAに対して使用料を評価せず，非孤児適応も含まれていない限りである。

FDAは機密協定を審査し、他の事項に加えて、製品がその期待用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定し、その製造がcGMPに適合するかどうかを決定して、製品の特性、強度、品質、および純度を確保し、維持する。現在発効している処方薬使用料法案(PDUFA)ガイドラインによると，FDAは標準NDA提出日から10カ月以内に新たな分子実体を審査させて提出したNDAに行動させることを目標としている。この審査には通常12カ月の時間が必要であり，NDAがFDAに提出された日から計算すると，FDAは約2カ月間申請提出後に“届出”決定を下すためである。FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初の60日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、FDAの実質的な審査を可能にすることは、NDA届出を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求することができる。この場合、秘密協定と追加情報を再提出しなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。

FDAは新薬申請を諮問委員会に提出することができる。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。

 

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FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

FDAは、秘密保持協定を承認する前に、通常、その製品を生産する工場を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMPに適合していることを決定し、要求された仕様で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出された文書に不足点を列挙し、追加の試験または情報の提供をしばしば要求する。任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

FDAはセキュリティプロトコルを評価した後，承認手紙または完全な返信を発行する.この薬剤の商業マーケティングを承認し、特定の適応の処方情報を提供する。完全な返信は、申請の審査期間が終了し、現在の申請が承認されないことを示している。完全な返信は、一般に、FDAによって決定されたNDA中の特定の欠陥を記述し、追加の重要な3期臨床試験または臨床試験、非臨床研究または生産に関連する他の重要かつ時間的な要件などの追加の臨床データを必要とする可能性がある。完全な返事が出された場合、スポンサーは機密協定を再提出し、手紙で発見されたすべての不足点を解決したり、申請を撤回したりしなければならない。このようなデータや情報を提出しても，FDAはNDAが承認基準を満たしていないと認定する可能性がある。

製品が規制部門の承認を受けた場合，そのような承認は特定の適応に対して承認され，そのような製品が発売される可能性のある指定用途が制限される可能性がある。例えば、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、REMSを有するNDAを承認することができる。REMSは、薬物に関連する既知または潜在的な深刻なリスクを管理し、薬物の安全な使用を管理することによって、患者がそのような薬剤を継続的に得ることを可能にするための安全戦略である。それは、制限された配布方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。FDAはまた、提案されたラベルを変更したり、適切な制御および仕様を作成する条件付き承認を提供することができる。承認されると、発売前と上場後の要求に対する遵守が保たれていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。FDAはまた、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために、1つまたは複数の第4段階上場後の研究とモニタリングを要求する可能性があり、これらの発売後の研究の結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。さらに、新しい立法によって生成された要求を含む新しい政府要求が確立される可能性があり、またはFDAの政策が変更される可能性があり、これは、規制承認のスケジュールまたは他の方法で行われている開発計画に影響を与える可能性がある。

開発と審査計画を加速する

FDAには、特定の基準に適合する新薬製品の審査プロセスを加速または促進するための迅速チャネル指定計画がある。具体的に、もし新薬が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況を治療することを目的とし、そしてこの疾病或いは状況が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した場合、迅速な通路指定を受ける資格がある。高速チャネル製品に関して、FDAは、完全な出願を提出する前に、NDAを検討する部分をスクロールして考慮することができ、スポンサーがNDA部分を提出するスケジュールを提供した場合、FDAはNDAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはNDAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。CT 1812は2016年にFDAから高速車線の称号を授与された。

迅速なチャネル認証を有する製品を含むFDA承認を提出する任意の製品は、優先的な審査および承認の加速など、FDAが開発および審査を加速することを意図している他のタイプの計画の資格に適合する可能性もある。製品が満足できる代替療法なしに安全かつ有効な治療を提供する可能性がある場合、または市販されている製品と比較して、治療、診断または疾患予防において有意に改善されている可能性があれば、その製品を優先的に審査する資格がある。FDAは

 

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Br}は、審査を促進するために、指定された優先審査の新薬申請を評価するために追加のリソースを使用しようと試みている。FDAは，提出日後6カ月以内に優先審査指定を有する出願を審査するように努力しているが，その現在のPDUFA審査目標に基づいて，新分子実体NDAを審査する期間は10カ月である。

また，製品は加速承認を得る資格がある可能性がある.深刻または生命に危険な疾患または状態を治療するための医薬製品であって、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点を決定し、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床的利益への影響を合理的に予測する可能性が高く、病状の重症度、希少性または流行率、および代替治療の利用可能性または不足を考慮して、加速承認を得る資格がある。承認の一つの条件として，FDAは承認を加速させた薬物のスポンサーに十分かつ良好に制御された上場後臨床試験を要求する可能性がある。さらに、FDAは現在、販売促進材料の事前承認を承認を加速する条件とすることを要求しており、製品の商業発売時間に悪影響を及ぼす可能性がある。

“食品と薬物管理局安全と革新法案”は“突破的療法”と呼ばれる薬物を確立し，これらの薬物は突破的療法の称号を得る資格がある可能性がある。スポンサーは、1つの候補製品を“画期的療法”として指定することをFDAに求めることができ、この製品が、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態の治療のために単独または1つまたは複数の他の製品と組み合わせて使用されることが意図されている場合、予備臨床証拠は、製品が1つまたは複数の臨床的重要終点において、例えば、臨床開発早期に観察される顕著な治療効果のような既存の治療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。この指定は、すべての高速チャネル計画機能と、より密なFDA相互作用およびガイダンスを含む。画期的な治療指定は承認の加速や優先審査とは異なる状態であり，後者も関連基準を満たした場合に同一の薬剤を付与することができる。1つの製品が突破療法として指定されている場合、FDAはこのような薬物の開発と審査を加速させるために努力するだろう。

迅速な承認、優先審査、承認の加速、画期的な治療指定は承認基準を変更することはありませんが、開発や承認の流れが加速する可能性があります。1つの製品がこれらの計画のうちの1つまたは複数に適合していても、FDAは、製品がもはや資格条件に適合していないことを後で決定することができ、またはFDAの審査または承認を決定する期間が短縮されないことができる。私たちは私たちの候補製品のためのいくつかの機会を適切に探索するかもしれない。

承認後に を要求する

我々はFDAによって製造または流通を許可された任意の製品は、記録保存、不良経験報告、定期報告、製品サンプリングおよび流通、ならびに製品広告および販売促進に関連する要求を含むFDAによって普遍的かつ持続的に規制されている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。どんなマーケティング製品も継続的な年間計画費を払わなければなりません。医薬品メーカーおよびその下請け業者は、FDAとある州機関に彼らの機関を登録し、FDAとある州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPのコンプライアンスを理解しなければならない。これは、私たちと私たちの第三者メーカーにいくつかの手続きと文書要求を加えている。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。FDAの規定はまた、cGMPから外れた状況を調査·是正し、私たちと私たちが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告することを要求している。そのため、メーカーは生産と品質管理に時間、お金、精力をかけ続けて、cGMPや他の方面に合った法規遵守性を維持しなければならない。

規制要求や基準を遵守していない場合，あるいは製品発売後に問題が発生した場合，FDAは承認を撤回することができる。その後、製品には、予期しない深刻度や頻度の不良事件、または製造プロセス、あるいは規制要求を遵守できなかったことを含む以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂を招く可能性がある；発売後の研究または臨床研究をbrに課す

 

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新しいセキュリティリスクを評価するか、または流通制限またはREMS計画下の他の制限を実施する。他の事項以外の潜在的な結果には： がある

•

製品マーケティングまたは製造に対する制限、製品の完全な市場撤退または製品のリコール；

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•

罰金、警告状、または無タイトル手紙；

​

•

Br承認後の臨床研究あるいはIV期臨床研究(適用されれば)の臨床保留；

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•

FDAは、承認保留申請または承認済み申請の補充申請を拒否するか、または製品許可証の承認を一時停止または停止する；

​

•

製品が差し押さえられたり差し押さえられたり、製品の輸出入を許可することを拒否した場合；

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•

法令、企業誠実協定、資格取り消しまたは連邦医療計画から除外されたことに同意し、および

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•

宣伝材料とラベルを強制的に修正し，訂正情報を発行する.

​

PREAによれば、NDAは、小児科群に適用される適応における申請製品の安全性および有効性を評価するためのデータを含まなければならない。それはまた、薬物を使用する可能性のある小児科群の用量管理をサポートするための情報を含まなければならない。FDAはPREAに適合する規定に完全免除、部分免除、または延期を与える権利がある。小児科群に存在しない疾患および他の疾患の治療、緩和、予防、診断または治癒のための候補薬物の承認を申請する場合、PREA要求を免除することができる。一般に、PREAはFDAが別に規定されていない限り、孤児によって指定された候補薬剤には適用されない。それにもかかわらず、各製品指示は、個々のPREAコンプライアンスまたは免除を必要とする可能性がある。PREAを守らないことは一般に承認撤回とはみなされないが，FDAは禁止や差し押さえなどの法執行行動に適合しない唯一の根拠と見なし，薬物を誤ったブランドに貼り付ける可能性がある。

FDAは薬品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。1社はFDAが承認したラベルの規定に基づいて、安全性と有効性に関する声明しか提出できない。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律法規を積極的に施行している。これらの要求を守らないことは、負の宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は彼らの独立した専門医学判断に基づいて、製品ラベルに記載されていない用途と、私たちのテストとFDAが許可した用途とは異なる合法的に利用可能な製品のために処方することができる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。連邦政府は、ラベル外使用の不当な普及の疑いがある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAおよび他の規制機関はまた、企業に同意法令または永久禁止を締結し、これらの法令または永久禁止に基づいて、特定の販売促進行為を変更または制限することを要求する。しかしながら、会社は、FDAによって承認された製品ラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。

マーケティング排他性

FDCAによって許可された市場排他性条項は、同じ活性成分を含むいくつかの製品のマーケティング申請の提出および承認を遅延させる可能性がある。FDCAはNCE守秘協定の承認を得た最初の申請者に5年間のアメリカ国内非特許市場独占経営権を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，薬物はNCEであり，活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。FDCAはまた、米国の新しい化学物質NDAの承認を得た最初の出願人を補償するために、製品開発およびFDA規制審査中に失われた特許期間を最長5年間回復することを可能にする。しかし、特許期間は回復し、

 

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は製品が承認された日から特許の残り期限が14年を超えてはならない。NCE排他期間内に、FDAは、出願人が合法的な権利を参照して承認するか、または承認するために必要なすべてのデータがない限り、505(B)(2)条(505(B)(2)NDA)に従って別の会社によって提出されたANDAまたはNDAを承認しないか、または受け入れない可能性がある。しかしながら、出願がオレンジ書に記載されている特許のうちの1つの特許を無効または未侵害の証明を含む場合、4年後にイノベーターNDA所有者によってFDAに出願されてもよい。秘密協定の承認が得られると、薬物出願に記載されている各特許はオレンジ書に発表される。潜在的競争相手は、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認をサポートするために、これらの製品を参照する可能性がある。Orange Bookに記載されている薬物の模倣薬等価版またはOrange Bookに記載されている薬剤を参照する505(B)(2)NDAは、(1)出願の対象となる薬剤または使用方法の特許情報がFDAに提出されていないことを証明するために、(3)特許が満了した日、特許が満了してから承認を求めることを証明する特許証明書をFDAに提出するためにANDA出願を提出しなければならない。(四)特許が無効であるか、又は製造、使用、販売されている出願医薬品が侵害されない。一般に、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願人が最後の認証によってリストされた特許に疑問を提起しない限り、ANDAまたは505(B)(2)NDAは、すべてのリストされた特許が期限切れになる前に承認を得ることができない, 第4段落認証とも呼ばれる。出願人が列挙された特許に疑問を提起していない場合、または特許使用方法の承認を求めていないことを示す場合、ANDAまたは505(B)(2)NDA出願は、参照製品を要求するすべての特許が満了するまで承認されないであろう。ANDA又は505(B)(2)NDA出願人が第4項の認証を提供した場合，出願がFDAによって届出を受けた場合，出願人はNDA及び特許所持者に第4項の認証の通知を送信しなければならない。そして、NDA及び特許所有者は、第4項の認証の通知に対して特許侵害訴訟を提起することができる。第4項の認証が機密協定保持者から疑問視されている場合、または特許所有者が第4項の認証に特許挑戦を主張した場合、FDAは、第4項の認証通知を受けて30ヶ月後、特許が満了し、各特許に関連する侵害事件が出願人に有利な裁決または和解を行うまで、または裁判所が命令する可能性のあるより短いまたはより長い期限まで、その出願を承認しない可能性がある。この禁止は一般的に30ヶ月の滞在と呼ばれる。ANDA又は505(B)(2)NDA出願人が第4項の証明書を提出した場合、NDA所有者又は特許所有者は、関連する特許訴訟が解決するのに数ヶ月又は数年かかる可能性があることを認識しているため、30ヶ月の執行猶予をトリガする行動を定期的に行う。したがって、ANDAまたは505(B)(2)NDAの承認は、出願人が行った特許認証および医薬品スポンサーを参照して特許訴訟を開始する決定に応じて、長い間延期される可能性がある。薬物がNCE排他性があればANDAは承認4年後に提出されます, 特許が満期になるか、またはそれ以前の権利侵害事件において/出願人に有利な裁決がない限り、革新薬物が承認された後7 1 ANDAが2年以内に満期になるように30ヶ月の有効期限を延長する。

出願人が行っているか、または賛助する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究を除く)が、FDAが、新しい適応、用量、または既存の薬剤の強度のような承認出願に重要であると考えられている場合、FDCAは、NDAまたは既存のNDAに3年間の市場排他性、または既存のNDAの補充を提供することもできる。この3年間の排他性は、この薬剤が新しい臨床研究に基づいて承認された修正のみを含み、FDAがANDAまたは505(B)(2)NDAを許可することは禁止されておらず、元の適応または使用条件の有効成分を含む薬剤のために使用される。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全かつ有効であることを証明するために、任意の非臨床研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照するために必要な権利を行うか、または得ることを要求されるであろう。

小児科専門権は、米国で提供される別のタイプのマーケティング専門権である。スポンサーがFDAの書面要求に応じて児童に臨床試験を行う場合、小児科排他性規定は別の排他期に加えて6ケ月のマーケティング排他性を追加する。書面出願の発表はスポンサーに述べた臨床試験を要求しない。同社は現在、その候補製品の適応を求めており、年齢に関連する退行性疾患や疾患であるため、小児科の専門権を得る資格がない

 

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人口。また、上述したように、孤児薬の独占性は7年間の市場独占期間を提供することができるが、場合によっては除外される。

その他のヘルスケア法律

私たちの活動は、連邦反リベート法規、連邦民事虚偽請求法案、および医療提供者支払いの制限および報告に関する法律および法規(医師日光法律)を含む様々な連邦および州詐欺および乱用法律によって制限されているが、これらに限定されない。これらの法律と法規は、CMS、米国衛生·公衆サービス部監察長事務室、米国司法省、司法省内の各米国検事事務室、州と地方政府を含む異なる連邦、州、地方当局によって解釈され、実行される。これらの法律には：

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個人またはエンティティが直接または間接的に、現金または実物の形態で直接または間接的に、公開的または間接的に請求、提供、受信または支払いを誘導または奨励するために、個人またはエンティティが直接または間接的に現金または実物の形態で直接または間接的に要求、提供、受信または支払いを禁止することが禁止されており、これらの商品またはサービスは、連邦医療保険および医療補助などの連邦医療計画に従って全部または部分的に支払いを行うことができる。個人や実体は、法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要なく違反を実施することができる；

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米国の“民事虚偽申告法”(連邦政府を代表して一般市民が“qui tam”または告発者訴訟によって強制執行することができる)は、誰もが虚偽または詐欺的な政府資金支払い申請を故意に提出または提出することを禁止したり、虚偽記録または陳述を作成、使用したり、虚偽記録または陳述を作成または使用したりすることは、政府への資金支払い義務に重大な意味を持ち、または米国連邦政府への資金支払い義務を故意に不正に回避、減少または隠蔽することを禁止している

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1996年、米国連邦健康保険携帯および責任法案、またはHIPAAは、刑事責任を規定し、医療福祉計画の交付または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの支払いに関する重大な事実を故意かつ故意に実行または実行しようとすること、または医療福祉計画の交付または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの支払いに関連する重大な事実を故意および故意に偽造、隠蔽または隠蔽することを含む報告書、調査、執行、および民事責任に関する条項を改正する。アメリカ連邦反リベート法規と類似して、個人或いは実体は実際にこの法規或いはこの法規に違反する具体的な意図を理解する必要がなく、違反を実施することができる；

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州の反リベートおよび虚偽請求法律を含む州の法律は、研究、流通、販売およびマーケティングの手配、および任意の第三者支払者(個人保険会社を含む)の精算に関連する医療項目またはサービスのクレームを含むが、これらに限定されないが、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび米国連邦政府が発行した関連コンプライアンスガイドラインを遵守すること、または医療提供者および他の潜在的な転換源への支払いを制限することを含む、私たちのビジネス実践に適用可能である。医薬品製造業者に価格およびマーケティング情報に関する報告書を提出することを要求し、医療専門家および実体に提供されるプレゼントおよび他の報酬および価値項目を追跡することが要求される

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“医師支払い陽光法案”は、連邦医療保険、医療補助または児童健康保険計画に基づいて精算可能な特定の薬品、設備、生物製品および医療用品のメーカーが、前年のいくつかの支払いおよび医師および教育病院への他の価値移転に関する情報、および医師およびその直系親族が所有する所有権および投資利益をCMSに報告することを要求する開放支払い計画の形態で実施される。2022年から，適用されるメーカーは，前年に提供された価値の支払いと移転および所有権と投資権益に関する情報を医師アシスタント，看護師従業員，臨床看護師専門家，登録看護師麻酔科医と登録看護師−助産師に報告しなければならない。

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これらの法律または私たちの政府法規に適用される可能性のある任意の他の行為に違反することは、MedicareおよびMedicaid、および/または負の宣伝のような、懲罰、損害賠償、罰金、監禁、MedicareおよびMedicaidなどの政府支援医療計画から除外されることを含む重大な民事、刑事、および行政制裁を受ける可能性がある。また、政府実体と個人訴訟当事者は国家消費者保護法に基づいて製薬会社にクレームを出し、製薬会社がマーケティング、販売促進、および/または薬品販売の面で虚偽または誤った陳述をしたことを告発する。

“反海外腐敗法”

“海外腐敗防止法”または“海外腐敗防止法”は、一般に、公式行動に影響を与えるため、または他の方法で業務を獲得または保留するために、非米国政府関係者に直接または間接的に提供、承諾、他人に価値のあるものを提供または許可することを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、上場企業に会社の取引を正確かつ公平に反映した帳簿や記録を作成·保存し、適切な内部会計制御制度を制定·維持することを求めている。私たちの業界は厳格に規制されているので、非アメリカ政府の役人を含む政府関係者との大きな相互作用に関連しています。また、多くの他の国では、薬を処方した医療提供者はその政府に雇われているが、薬品の購入者は政府の実体であり、そのため、私たちはこれらの処方者や購入者との取引は“反海外腐敗法”によって規制されている。最近、米国証券取引委員会と司法省は製薬会社に対する“反海外腐敗法”の法執行活動を増加させた。違反は、私たち、私たちの役人、または私たちの従業員への罰金、刑事制裁、私たちの施設の閉鎖、輸出許可証の取得、制裁を受けた国での業務活動の停止、コンプライアンス計画の実施、そして私たちの業務の禁止につながる可能性があります。法執行行動は司法省または米国証券取引委員会によって提起されることができ、最近公布された立法は、連邦裁判所に提起されたすべての“反海外腐敗法”事件において米国証券取引委員会が返還を求める権力を拡大し、“反海外腐敗法”などの意図に基づくクレームに基づく米国証券取引委員会法執行行動の訴訟時効を5年から10年に延長する。

保証と精算

いかなる薬品の販売はある程度第三者支払者のこの製品に対する保証範囲、例えば連邦、州と外国政府の医療保健計画、商業保険と管理の医療機関、及び第三者支払人のこの製品に対する清算レベルに依存する。新たに承認された製品のカバー範囲と清算状態には重大な不確実性がある。提供されるべき補償範囲と金額に関する決定は個々の計画に基づいて行われる。1つの第三者支払人はある特定の製品を保証することを決定し、他の支払人もその製品に保証を提供することを確保することはできない。そのため、保証範囲の決定過程は、メーカーがそれぞれ各支払人に使用製品の科学的詳細、費用効果情報と臨床支援を提供することを要求する可能性がある。これは、保証範囲および適切な補償が一貫して適用されるか、または最初に得られることを保証することができない時間のかかるプロセスである可能性がある。

また、第三者支払者は、医薬製品や関連サービスの精算を減少させることが増えている。第三者支払者は薬品の安全性と有効性を疑問視するほか、徴収された価格に挑戦し、医療の必要性と薬品の費用効果を検査することにますます挑戦している。価格制御及びコスト制御措置、並びに既存の制御及び措置を講じている司法管区において、より限定的な政策をとることにより、任意の製品の販売をさらに制限することが可能となる。いかなる製品の第三者精算または第三者支払者が製品を保証しないと決定したかを減らすことは、医師の使用や患者のその製品に対する需要を減少させる可能性がある。

米国政府と州立法機関は、価格制御、カバー範囲と精算制限、非特許製品代替要求を含むコスト制御計画を継続して実施している。2022年8月16日、総裁·バイデンは“2022年インフレ降下法案”に署名し、法律にした。この立法には実質的な薬品定価改革が含まれており、アメリカ衛生と公衆サービス部内で薬品価格交渉計画を確立し、メーカーにある選択された薬品に対して協議する“最高公平価格”を要求すること、あるいは規定を守らないために消費税を支払い、ある薬品メーカーに対する税金還付支払い要求を確立することを含み、連邦医療保険BとD部分支払いによって、インフレを超える価格上昇を懲罰し、そして を要求する

 

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メーカーはDの一部の薬品に割引を提供する。2022年の“インフレ率低減法案”も連邦医療保険受益者の年間自己払い薬品費用に上限を設定した。2022年のインフレ率低減法の薬品定価条項を守らなければ、巨額の罰金が科される可能性がある。未来の連邦立法でもっと多くの薬品価格設定提案が現れるかもしれない。

州レベルでも、新しい法律と進行中の投票計画があり、これは薬品の価格設定に追加的な圧力を与え、薬品の保証と精算方式に影響を与える可能性がある。いくつかの州は、製薬業者に報告固有の価格情報を開示すること、価格上昇を制限すること、またはいくつかの製品に最高価格上限を設定することを要求するなど、様々な価格設定行動を取っているか、または考慮している。既存と提案された国家価格決定法は薬品価格の複雑さを増加させる。

国際市場では，精算や医療保健支払い制度は国によって異なり，多くの国で特定製品や療法に価格上限が設定されている。例えば、欧州連合は、その国の健康保険制度が補償を提供する医療製品の範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御するために、その加盟国に様々な選択を提供している。加盟国は医薬製品の具体的な価格を承認することができ、医薬製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接或いは間接的に制御制度をとることもできる。薬品は外国の低価格製品からの競争に直面する可能性があり、これらの製品は薬品に対して価格規制を実施し、輸入した外国製品と競争する可能性もある。また，1つの製品が医学的に合理的であることは保証されず，特定の適応が必要であり，第三者支払者がコストメリットがあると考えている保証はなく，保険があっても十分な精算レベルを決定できる保証はなく，第三者支払人の精算政策がメーカーの製品販売能力に悪影響を与えない保証はない。

医療改革

米国と多くの外国司法管轄区は、医療システムに影響を与える立法と規制改革を制定または提案している。米国政府、州立法機関、外国政府もコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限とブランド処方薬の代わりに後発薬を要求することを含む。近年，国会では医師が管理する製品の医療保険精算レベルを下げることが考えられてきた。連邦医療保険や医療補助計画を管理する機関CMSも精算料率を修正し，いくつかの製品に対してカバー制限を実施する権利がある。立法や条例で施行された費用低減イニシアティブやカバー範囲の変更は、承認製品の使用や精算を減少させる可能性がある。連邦医療保険条例は連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されるが，個人支払者は自分の精算料率を設定する際に連邦医療保険カバー政策と支払制限に従うことが多い。したがって、連邦立法や法規によるいかなる精算減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。

“患者保護·平価医療法案”は、“医療·教育負担能力調整法案”によって改正され、あるいは総称して“平価医療法案”と呼ばれ、政府や民間保険会社が医療保健に資金を提供する方式を大きく変え、製薬業に大きな影響を与えた。“平価医療法案”は、医療保険の許容性を拡大し、医療支出の増加を減少または制限し、医療詐欺や乱用に対する救済措置を強化し、医療保健と医療保険業界の新たな透明性要求を増加させ、製薬や医療機器メーカーに新たな税費を徴収し、追加の医療政策改革を実施することを目的としている。その他の事項に加えて，“平価医療法案”は，メーカーの医療補助薬品還付計画下での還付責任を拡大し，ブランドや後発薬の最低医療補助税還付を向上させ，340 B計画を拡大し，メーカーの平均価格やAMPの定義を改正し，メーカーが各州に支払う医療補助税還付額を増加させる可能性がある。この立法はまた、サービス料金に応じた医療補助使用状況のみに対する医療補助還付を延長し、医療補助管理保健組織の使用も含め、いくつかの既存製品のいくつかの新しい処方のための代替還付式を作成し、これらの製品の当然還付額を増加させることを目的としている。2016年2月1日、CMSは医療補助の変化を実施するための最終規定を発表した

 

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“平価医療法案”下の薬品リベート計画。本条の例は2016年4月1日から施行される。以来、“平価医療法案”の改正や廃止に努めてきた。2017年12月22日に公布された税法では、改正後の1986年の国税法第5000 A節または同法(通常は個人強制令)で規定されている最低基本保険範囲を維持できなかった個人に対する分担責任支払いが廃止された。

“平価医療法案”が成立して以来，他の立法改正も提出され可決された。その他の事項を除いて、2011年の“予算抑制法案”には赤字削減合同特別委員会が設置され、国会に支出削減の提案が提案された。合同特別委員会は、2012年度から2021年度にかけて1.2兆ドルを超える赤字削減目標を実現せず、いくつかの政府プロジェクトの自動削減を触発した。これらの削減には，医療提供者への連邦医療保険の1年度あたりの合計最高2.0%の削減が含まれ，2013年4月に発効した。その後の立法は国会が追加的な行動を取らない限り、2%の減税幅を2030年まで平均的に延長する。しかし，コロナウイルス援助，救済，経済安全法によると，新冠肺炎が大流行したため，2020年5月1日から2021年12月31日まで，2%の連邦医療保険の自動減額が一時停止された。自動減額は2030年まで続くだろう。2013年1月2日、米国納税者救済法が署名され、病院、画像形成センター、がん治療センターを含むいくつかのタイプの提供者に支払われる医療保険を削減し、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した法律に署名した。

“平価医療法案”も法廷で挑戦されている。2018年12月14日、テキサス州の地方裁判所裁判官は、国会が“個人強制令”を廃止したため、“平価医療法案”全体が違憲と判断した。2019年12月18日、米国第5巡回控訴裁判所は、個人強制令が違憲であると判断し、この事件をテキサス州地域裁判所に返送し、早期に“平価医療法案”全体の無効を宣言した問題を再考した。アメリカの最高裁判所に上訴する。2021年6月17日、最高裁は、告発された不正行為に遡る人身傷害を告発していないため、原告がこの法律に挑戦する資格がないと判断した。したがって、最高裁はACAまたはその任意の条項の合憲性を裁決しなかった。

“平価医療法案”および“平価医療法案”をさらに改正する可能性があるが，このような改正や“平価医療法案”の代わりに提案または改正された法律がどのような形をとるか，それがどのように将来の業務に影響を与えるかどうかは不明である。平価医療法案，連邦医療保険·医療補助計画の変化，その他の医療改革措置による変化，特に医療保健参入，融資または個別州の他の立法面での変化は，医療保健業界に実質的な悪影響を及ぼす可能性が予想される。

州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、およびマーケティングコストの開示と透明性措置を含む薬品の価格設定を制御するための法規を立法し、実施してきており、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。

私たちは将来、より多くの連邦、州、外国の医療改革措置を取ることが予想され、そのいずれも、連邦と州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これは、限られたカバー範囲と精算、および私たちの製品に対する需要の減少、承認されると、または追加の価格設定圧力をもたらす可能性がある。

法的訴訟

私たちは現在どんな重大な法的手続きにも参加していない。私たちは時々正常な業務過程で発生したクレームに関する他の訴訟や法的手続きに巻き込まれる可能性があります。

 

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株式説明

以下の私たちの株の記述は不完全であり、私たちの株に投資する前に考慮すべきすべての情報が含まれていないかもしれません。本説明は，我々が米国証券取引委員会に届出した3件目の改訂と再記述された会社証明書を公開し，その全文を参考に限定したものである.“どこでより多くの情報を見つけることができ、参照によっていくつかの情報を統合することができる”を参照してください。

Common Stock

投票権

普通株式の所有者ごとに株主投票のすべての事項を提出し、取締役選挙を含めて株式1株当たり1票を投じる権利がある。私たちの株主は役員選挙で累積投票権を持っていません。当時発行されたすべての株式の少なくとも662%/3%の投票権を持つ所有者(単一カテゴリ投票として)に賛成票を投じる必要があり、私たちの3回目の改正および再記載された会社登録証明書のいくつかの条項を修正するためには、改正および再記載された会社定款、株主会議手順、分類取締役会、取締役責任、および手続きの独占フォーラムに関する条項を含む。

Dividends

当時発行された優先株に適用される可能性のある特典により、私たちの普通株の保有者は、私たちの取締役会が時々発表する可能性のある合法的な利用可能資金から配当を得る権利があります(あれば)。

Liquidation

私たちの清算、解散、または清算の場合、私たちの普通株式の所有者は、私たちのすべての債務と他の債務を返済した後、合法的に株主に割り当てられる純資産を比例的に共有する権利がありますが、当時発行された優先株保有者に与えられた任意の清算優先権を満たさなければなりません。

権利と最初のオプション

私たちの普通株の保有者は優先購入権、転換権、引受権を持っておらず、私たちの普通株の償還や債務超過基金条項にも適用されていない。私たちの普通株式保有者の権利、優先権、および特権は、私たちが将来指定し発行する可能性のある任意の一連の優先株保有者の権利に支配され、これらの権利の悪影響を受ける可能性がある。

優先株

当社の3回目の改訂及び再記載された会社登録証明書によれば、当社取締役会は、株主のさらなる行動を経ることなく、1つ以上の系列の最大10，000，000株の優先株を発行し、その系列毎の株式数を時々特定し、完全に未発行系列の株式を決定する権利、優先及び特権及びその任意の資格、制限又は制限、及びこれらの一連の株式数を増加又は減少させる権利を有するが、当該一連の当時発行された株式数を下回ってはならない。我々の取締役会は、投票権または転換権を有する優先株の発行を許可する可能性があり、これは普通株式保有者の投票権または他の権利に悪影響を及ぼす可能性がある。優先株の発行は、可能な買収や他社の目的に柔軟性を提供しているが、他にも、私たちの支配権の変化を延期、延期、または防止する効果がある可能性があり、そうでなければ、私たちの普通株式の所有者に利益を与え、普通株式の市場価格および普通株式保有者の投票権および他の権利に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは現在優先株を発行する計画を持っていない。

登録権

証券法によると、私たち普通株のいくつかの保有者は、このような株式登録に関連するいくつかの権利を有する権利がある。これらの株は登録可能証券と呼ばれている。 の保持者

 

123

 

私たち投資家権利協定の条項によれば、これらの登録可能な証券は、登録権を有し、以下でより詳細に説明される。以下に述べる登録権の行使により，我々普通株の株式を登録することにより，所有者が適用された登録声明が発効したときに証券法の制限を受けずにこれらの株式を取引することができるようになる.引受割引、売却手数料及び株式譲渡税のほか、吾等は、以下に述べる請求、割増及び表S−3登録により登録された株式の登録費用を支払う。

一般に，引受発行では，主引受業者(あれば)が特定の条件や制限の下で所有者が含めることができる株式数を制限する権利がある.以下に説明する請求権、搭載権、およびS-3登録権は、2021年10月に我々の初公募株の完了後4年以内に満了することなく、または任意の特定の所有者の場合、証券法第144条または他の同様の免除によって任意の3ヶ月の間にその株を売却することができる。

登録権を請求する

私たちの普通株式のいくつかの保有者は特定の需要登録権利を享受する権利があります。特定の例外を除いて、登録可能な証券のほとんどの保有者は、その株式の全部または一部を登録することを要求することができる。

Piggyback登録権

我々普通株のある保有者は，今回発行された通知を得る権利があり，その保有する登録可能証券の株式を今回の発行に含める権利があり，必要な割合の保有者はこの権利を放棄することが予想される.私たちは、証券法に基づいて、私たちの任意の証券を別の発行に登録することを提案した場合、私たち自身の口座のためであっても、他の証券保有者のための口座であっても、登録可能な証券の所有者は、特定の条件および制限に適合した場合にその株式をこのような登録に含めることを可能にするいくつかの“搭載”登録権利を得ることができる。

S-3登録権

私たちの普通株式のいくつかの所有者は、いくつかの表S-3登録権を得る権利がある。もし私たちが表S-3に登録声明を提出する資格があれば、少なくとも10%の登録可能な証券の所有者は、表S-3に彼らの株式の全部または一部を登録することを要求することができますが、指定された例外は除外します。このような表S−3に登録された要求は、総発行価格が100万ドル以上(販売費用控除)の証券を含まなければならない。このような株式を表S-3に登録する権利は、他の具体的な条件や制限によっても制限される。

賠償

投資家権利協定には通常の交差賠償条項が含まれており、この条項によると、適用される登録声明に重大な誤った陳述や漏れや証券法違反が発生した場合、登録可能な証券の売却所有者を賠償する義務があり、売却株主は登録声明における重大な誤った陳述や漏れを賠償する義務があるが、いくつかの制限を受けている。

反買収条項

会社登録証明書と定款

その他の事項を除いて、私たちの3つ目の改正と再記載の会社登録証明書と改訂と再記載の定款：

•

私たちの取締役会は、最大10，000，000株の優先株と、彼らが指定する可能性のある任意の権利、割引、特権を発行することを許可します。

​

•

は弊社取締役会の決議を経てのみ認可取締役数を変更できることを規定している.

​

 

124

 

•

は我々の取締役会を3つに分類することを規定している；

​

•

任意の一連の優先株選挙取締役の権利の制約の下で、法律で規定されている任意の制限の場合にのみ、私たちが当時取締役選挙で投票する権利を有するすべての発行された株式の少なくとも662/3%の投票権を有する所有者は、理由で取締役を罷免することができると規定されている

​

•

法律に別途要求がある以外は，新たに設立された役員職を含めて，新たに設立された役員職を含めて，任意取締役の過半数が賛成票を投じることができ，定足数に満たなくても賛成票を投じることができると規定されている.

​

•

私たちの株主に要求される任意の行動は、書面同意や電子伝送ではなく、正式に開催される株主総会または特別会議で実施されなければならない。

​

•

は，株主総会での提案や株主会議で取締役候補者を指名することを求める株主は，あらかじめ書面通知を提供し，株主通知の形式や内容に要求しなければならないことを規定している.

​

•

我々の株主特別会議は，我々の取締役会議長，我々のCEOまたは我々の取締役会が認可取締役総数の多数によって採択された決議によってのみ開催されることが規定されている；および

​

•

累積投票権は規定されていないため，どの取締役選挙でも投票する権利のある普通株式の多数の保有者が選挙に参加するすべての取締役を選挙することを許可しており，そうすべきであれば.

​

これらの条項のいずれの改正も、取締役選挙で一般投票を行う権利があり、カテゴリとして一緒に投票する権利がある当時、発行されたすべての普通株式の少なくとも662/3%の投票権の保持者の承認を必要とする。

これらの規定を組み合わせることで、私たちの株主が私たちの取締役会を交換し、他方が私たちの取締役会を交換することで、私たちの支配権を得ることがより困難になります。我々の取締役会は我々の上級管理者を保留·解雇する権利があるため、これらの規定は既存の株主や他方が管理職の変動を実現することを困難にする可能性もある。さらに、非指定優先株の許可は、私たちの取締役会が投票権または他の権利または優先株を持つ優先株を発行することを可能にし、これは私たちの支配権を変えるいかなる試みの成功を阻害する可能性がある。

これらの規定は，我々の取締役会構成とその政策の持続的な安定の可能性を高め，強制的な買収やり方や不十分な買収要約を阻止することを目的としている。これらの条項はまた，敵意買収の前で我々の脆弱性を低下させ，エージェント権争いで使用可能な何らかの戦略を阻止することを目的としている.しかし、これらの条項は、他の人が私たちの株に買収要約を提出することを阻止し、私たちの支配権や経営陣の変化を遅らせる可能性があります。したがって、これらの条項は私たちの株式市場価格の変動を抑制する可能性もあり、これらの変動は実際や噂の買収企図によって引き起こされる可能性がある。我々は、買収提案の交渉がその条項の改善をもたらす可能性があるため、買収または再編わが社との非友好的または自発的な提案の提唱者との交渉の潜在的能力の保護を増加させることを含むこれらの条項の利点は、買収提案を阻止するデメリットを超えていると信じている。

デラウェア州会社法第203条

我々はDGCL第203条の制約を受け、この条項はデラウェア州会社が株主が利益株主になった日から3年以内に当該株主と任意の業務合併に従事することを禁止しているが、以下の場合を除く：

•

この日までに、会社取締役会は、株主が利益株主となる企業合併や取引を承認しました。

​

 

125

 

•

株主が利害関係のある株主となる取引が完了した後、利害関係のある株主は、取引開始時に少なくとも会社が発行した議決権付き株の85%を有し、発行された議決権ある株(利害関係のある株主が所有する未発行議決権株を含まない)を決定するために所有する株式(I)取締役および上級管理者が所有する株式、および(Ii)従業員株式計画は含まれておらず、この計画では、従業員参加者は、計画に従って保有する株式を入札または交換要約の形で入札または交換するか否かを秘密に決定する権利がない

​

•

その日または後に、企業合併は、取締役会によって承認され、株主年次会議または特別会議で承認され、書面による同意ではなく、議決権付き株式を発行した賛成票の少なくとも662/3%で承認され、関心のある株主によって所有されるのではない。

​

一般に，203節では以下を含む“企業グループ”が定義されている：

•

会社と利益関連株主の任意の合併または合併に関する；

​

•

株主利益に関連する会社の10%以上の資産の任意の売却、譲渡、質権またはその他の処置；

​

•

何らかの例外的な場合を除いて，会社が利害関係のある株主に会社株を発行または譲渡する取引を招くものである.

​

•

会社の取引に関連する任意のものであり、その取引の効果は、同社の株または利益関連株主の実益が所有する任意のカテゴリまたは系列会社の割合シェアを増加させることである；および

​

•

(Br)利害関係のある株主が、会社によって取得された任意の融資、立て替え、担保、質権、または他の財務的利益の領収書。

​

一般に，第203条は，“利害関係のある株主”を，その人の関連会社と共同経営会社とともに実益所有会社が議決権株を発行した15%以上の実体または個人，または利害関係のある株主身分確定前3年以内にその会社が議決権付き株を発行した実体または個人を実益と定義する.

Br規制は、合併または他の買収または制御権変更の試みを禁止または延期する可能性があるので、そのような取引が現行の市場価格よりも高い価格でその株を売却する機会を我々の株主に提供する可能性があっても、買収の試みを阻止する可能性がある。

デラウェア州会社は、その会社の登録証明書に明文規定を加えることができ、“選択脱退”という条項を加えることができる。私たちはこれらの条項が私たちの合併や他の買収や統制権変更を阻止または阻止するかもしれないので、これらの条項から脱退することを選択しなかった。

フォーラム選択

私たちの3回目の改正と再記載された会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所(または、デラウェア州衡平裁判所に主題管轄権がなく、デラウェア州内にあるどの州裁判所でも、または、このような州裁判所に主題管轄権がない場合にのみ、米国デラウェア州地方裁判所)およびその任意の控訴裁判所は、デラウェア州成文法または一般法に基づいて提起された以下のクレームまたは訴訟の唯一および排他的裁判所でなければならない：(1)私たちが提起した任意の派生クレームまたは訴訟を代表する。(2)吾等の現職又は前任取締役、高級職員又は他の従業員が受信責任に違反したと主張する任意の申立又は訴訟因、(3)DGCL、吾等の改正及び再記載された会社定款又は吾等の改正及び再記載された付例に基づいて、吾等に対して提起された申立又は訴訟因、(4)解釈、適用、強制執行又は決定を求めること、及び再記載された第3の会社登録証明書又は吾等の改正及び重述された付例(その下の任意の権利、義務又は救済措置を含む)の有効性を求める任意の申立又は訴訟因；(5)DGCLは、デラウェア州衡平裁判所に司法管轄権を与える任意の申索または訴因、または(6)私たちまたは私たちの任意の現職または前取締役、上級者または他の従業員のための任意の申立または訴因は、すべての場合、法律によって許容される最大範囲内で、被告として指定された不可欠な当事者に対して裁判所によって個人管轄権の管轄を受ける。前述の規定は、証券法で定める義務又は責任を執行するために提起されたクレーム又は訴因には適用されない, 取引法または連邦裁判所が排他的管轄権を持っている他の任意のクレーム。

 

126

 

さらに、私たちの3回目の改正および再記載された会社登録証明書は、私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、アメリカ合衆国連邦地域裁判所は、そのクレームに対する任意の被告が主張するすべての訴訟理由を含む、証券法によって提起された1つまたは複数の訴訟要因を解決するための任意のクレームを解決するための法的許容の最大の独占フォーラムとなるであろう。法律手続きでは、他社の会社登録証明書の中で同様に選択された訴訟地条項の実行可能性が問われており、上記1つ以上の訴訟または手続については、裁判所は、我々の第3の改正および再記載された登録証明書に記載されている選択訴訟地条項が適用されないか、または実行できないことを発見することができる。

責任と賠償の制限

私たちの3回目の改正と再記載された会社登録証明書と私たちの改訂·再記載の定款は、私たちの取締役の責任を制限し、DGCLが許可する最大の程度で私たちの役員と上級管理者を保障することができます。DGCLは、会社役員は取締役受託責任に違反した金銭損害に対して個人責任を負わないと規定しているが、以下の責任を除く

•

取締役の私たちまたは私たち株主に対する忠誠義務に違反する行為は何でもあります；

​

•

いかなる非好意的な行為や不作為，あるいは故意に不当な行為や違法を知っている行為に関与することに関連する；

​

•

DGCL第174条に規定されている任意の不正な配当金または株の不法な買い戻しまたは償還行為；または

​

•

取締役が不正に利益を得た取引。

​

DGCLと私たちが改正して再記載した定款は、場合によっては、法的に許容される最大限に私たちの役員や上級管理職を賠償し、他の従業員や他の代理人に賠償する可能性があります。

私たちはすでに私たちの役員と上級管理職と賠償協定を締結しました。これらの賠償協定は、弁護士費、判決書、罰金、罰金および和解金額、弁護士費、判決書、罰金、罰金および和解金額など、弁護士費、判決書、罰金および和解金額などを含む吾などの取締役および上級職員の一部の支出を賠償することを要求する可能性があり、これらの支出には、弁護士費、判決書、罰金、罰金および和解金額などが含まれており、これらの費用は、取締役または高級職員が吾などの役員や高級職員として、あるいは吾などのサービスを提供する任意の他の会社や企業として発生した任意の訴訟や訴訟で招いたものである。いくつかの制限を受けた場合、私たちの賠償協定はまた、私たちの役員、高級管理者、および重要な従業員が賠償を必要としたり、許可したりする訴訟を弁護するための費用を前借りすることを要求します。

私たちは役員および高級職員保険証券を維持しており、この保険証書によると、私たちの役員および高級職員は、取締役および高級職員の身に分けて取った行動について責任を負うことができます。私たちは、私たちの3回目の改正と再記載された会社登録証明書、私たちが改訂して再記載した定款、およびこれらの賠償協定のこれらの条項は、合格した役員や高級管理者を誘致し、維持するために必要だと信じています。

私たちの3回目の改正と再記載された会社登録証明書と改訂と再記載の定款における責任制限と賠償条項は、株主が受託責任違反を理由に私たちの役員や高級社員に訴訟を提起することを阻止する可能性があります。それらはまた、私たちの役員や上級管理職に対するデリバティブ訴訟の可能性を減らす可能性があり、訴訟が成功しても、私たちと私たちの株主に利益をもたらすかもしれません。また、これらの賠償条項の要求に従って役員や上級管理者に和解や損害賠償の費用を支払うと、株主の投資が悪影響を受ける可能性がある。

現在、私たちは、取締役、上級管理職、または従業員が賠償を求める重大な未解決訴訟や法的手続きには触れておらず、クレームを引き起こす可能性のある重大な訴訟の脅威も知りません。

米国証券取引委員会は，証券法による責任が取締役，上級管理者，あるいは制御者による賠償を許可する可能性がある場合，この賠償は証券法で表現された公共政策に違反しているため，強制執行できないとしている。

 

127

 

Listing

私たちの普通株はナスダック世界市場に上場しています。取引コードは“CGTX”。

譲渡エージェントと登録先

私たちの普通株の譲渡代理と登録者はアメリカ株式譲渡信託会社です。

 

128

 

米国連邦所得税の非米国保有者への重大な影響

以下では、今回発行された普通株に対する彼らの所有権と処分に関連して、非米国保有者(以下のように定義する)に適用される米国連邦所得税の重大な結果を検討するが、すべての潜在税収影響に対する完全な分析ではない。私たち普通株のすべての潜在的な非米国保有者は、私たちの普通株の所有権と処置によって生成されたアメリカ連邦所得税の結果と、任意の他の課税管区の法律によって生成された任意の結果について、任意の州、現地、非アメリカの税金結果、および任意のアメリカ連邦非所得税結果を含む税務顧問に相談しなければならない。一般的に、非米国所有者とは、米国所有者ではない普通株式実益所有者を意味する(組合企業または米国連邦所得税では組合企業とみなされる実体または手配を除く)。アメリカ連邦所得税について言えば、アメリカの保有者は：

•

はアメリカ市民や住民の個人である；

​

•

米国内で、または米国またはその任意の州またはコロンビア特区の法律に従って作成または組織された会社または米国連邦所得税目的会社の実体とみなされる；

​

•

その収入は、その出所にかかわらず、アメリカ連邦所得税の遺産を納めなければならない；または

​

•

(1)米国裁判所が信託の管理を主に監視することができ、1つ以上の米国人が当該信託のすべての重大な決定を制御する権利がある場合、または(2)適用される米国財務省法規に基づいて、当該信託は有効な選択権を有し、米国人と見なすことができる。

​

本議論は，1986年に改正された“米国国税法”またはこの法典の現行条項，それに基づいて公布された現行米国財務省法規，公表された行政裁決と司法裁決に基づいており，これらの規定はすべて本募集説明書付録の日から発効している。これらの法律は変化する可能性があり、異なる解釈を受け、追跡力を持つ可能性がある。いかなる変化または異なる解釈も、本入札明細書の付録に記載されている非米国所有者の税金結果を変更する可能性がある。

本議論は、“規則”1221節で示した資本資産として当社の普通株株式を保有する非米国保有者(一般に投資)に限られる。本議論は、特定の非米国所有者の個人状況に関連する可能性のある米国連邦所得税のすべての側面に関連するものではなく、代替的最低税または連邦医療保険納付税が純投資収入に及ぼす影響についても触れず、規則第451(B)節に規定されている特殊税務会計規則の影響、米国相続税または贈与税のいずれの側面、または任意の州、地方または非米国税にも触れない。本議論はまた、米国連邦所得税から逃れるために収益を蓄積する会社、免税組織、銀行、金融機関、保険会社、ブローカー、証券、大口商品または通貨の取引業者または取引業者、納税条件に適合した退職計画、従業員株式オプションの行使、または他の方法で補償として私たちの普通株を保有または受け入れた保有者として、私たちの株式の5%以上を所有または所有しているとみなされる特定の非米国保有者に適用されるすべての特殊な税金ルールにも触れない。国境を越えたまたは他のリスク低減戦略、取引または他の総合投資の転換、規則に基づく建設的販売条項は、私たちの普通株を売却する所持者とみなされ、規則897(L)(2)節で定義された“合格外国退職基金”、およびすべての権益は、適格外国退職基金、制御された外国会社、受動的外国投資会社、およびいくつかの元米国市民または長期住民が保有する実体である。

さらに、本議論は、共同企業(または米国連邦所得税において共同企業とみなされるエンティティまたは手配)、またはそのような組合企業またはそのようなエンティティによって、または私たちの普通株を保有する個人を手配する税務処理に関するものではない。米国連邦所得税の目的のために組合企業とみなされる任意の実体または手配を含む共同企業が、我々の普通株の株式を保有している場合、このような組合員の米国連邦所得税におけるパートナーの待遇は、通常、パートナーの地位、組合企業の活動、およびパートナーレベルで行われるいくつかの決定に依存する。これらのパートナーと共同企業は私たちの普通株の税務結果を購入、所有し、処分することについて彼らの税務顧問に相談しなければならない。

 

129

 

Brはアメリカ国税局あるいはアメリカ国税局が本文で述べた1つ以上の税収結果に疑問を提起しないことを保証することはできず、私たちはまだ、以下に討論した事項についてアメリカ連邦所得税の結果について裁決を下すつもりもない。

我々の普通株の分配状況

“配当政策”の節で述べたように、予測可能な将来、私たちは普通株式保有者に配当金を発表したり、支払うことはない。しかし、普通株上の分配があれば、通常は米国連邦所得税目的の配当金を構成し、米国連邦所得税原則に基づいて、私たちが現在または累積している収益と利益の中から支払う。もし分配が私たちの現在と累積された収益と利益を超えた場合、超過した部分は非米国保有者が投資した免税リターンとみなされ、最大でその保有者の普通株式における調整税ベースに達する。すべての残りの部分は、このような普通株によって生成された資本収益を売却または交換するとみなされるが、以下の“売却、交換、または他の方法で私たちの普通株の収益を処理する”に記載されている税務処理に従わなければならない。

有効な関連収入に関する以下の議論によれば、非米国保有者に支払われる配当金は、通常、30%の税率で米国連邦所得税を控除するか、所得税条約で規定された低い税率を適用する。所得税条約によると、米国の源泉徴収税の税率引き下げを受ける資格のある非米国保有者は、直ちに米国国税局に適切な払い戻し申請を行うことで、任意の超過源泉徴収金額の返金または免除を得ることができる。私たちの普通株式の非米国保有者が適用された所得税条約から利益を得ることを要求する場合、一般に、関連証明および他の要件を満たすために、正確に署名されたIRSフォームW-8 BENまたはW-8 BEN-E(または後続テーブル)を提供することが要求される。非米国保有者に税務顧問に相談し、関連所得税条約に基づいて享受する権利のある福祉を理解するよう促す。

Brは、非米国保有者が米国内で展開する貿易または業務に有効な配当金とみなされ(適用される所得税条約にこの規定があれば、非米国保有者が米国内に設立された常設機関または固定基地によることができる)、非米国保有者が適用される証明要件を満たす場合、通常30%の源泉徴収税を免除することができる。免除を申請するためには，非米国保有者は，配当金が非米国所有者が米国内で行っている貿易または業務と有効に関連していることを証明するために，我々または適用される源泉徴収代理人に有効なIRS表W-8 ECI(または適用可能な相続人表)を提供しなければならない。しかしながら、このような米国の有効な関連収入は、特定の控除および控除を差し引いた後、特定の条約免除が適用されない限り、“米国人”に適用される米国連邦所得税税率(“規則”の定義のような)に従って課税される。場合によっては、会社の非米国所有者として受信された米国と有効に関連する任意の収入は、30%の税率または所得税条約で規定されるより低い税率を適用して追加の“支店利得税”を支払うことも可能である。

売却、交換、または他の方法で私たちの普通株の収益を処分する

バックアップ源泉徴収および外国口座に関する以下の議論によると、一般的に、非米国所有者が売却、交換、または他の方法で私たちの普通株のいかなる収益を処分するかは、いかなる米国連邦所得税も納付する必要はない

•

収益は、実際には、非米国所有者の米国での貿易または業務に関連しており(適用される所得税条約にこの規定があれば、非米国所有者が米国に設立された常設機関または固定基地によることができる)、この場合、非米国所有者は、一般に米国人に適用される米国連邦所得税税率で課税され、非米国所有者が外国会社であれば、上記“当社普通株式分配”に記載されている支店利益税も適用可能である。

​

•

非米国所有者は、米国に居住していない外国人であり、この処分の納税年度内に米国に183日以上滞在し、いくつかの他の条件を満たす場合、非米国所有者は、処置から得られた純収益に対して30%の税(または適用される所得税条約が規定する可能性のある低い税率)を徴収し、もしあれば、非米国所有者のいくつかの米国源資本損失によって相殺することができる(たとえその個人がbrとみなされなくても)

​

 

130

 

非米国所有者がこのような損失について米国連邦所得税申告書を適時に提出したことが条件である；または

•

我々の普通株は米国不動産権益を構成しているが、このような処分までの5年間(または非米国保有者の保有期間が短い場合)、私たちは“米国不動産持ち株会社”だったからである。たとえ私たちがアメリカの不動産持ち株会社になっても、私たちの普通株が既定の証券市場で“定期取引”されている限り(米国財務省法規の定義によると)、私たちの普通株は米国不動産権益とみなされ、処分の日または非米国所有者が私たちの普通株を保有している短い5年間だけ、非米国保有者が私たちが発行した普通株の5%以上を直接または間接的、実際または建設的に保有する。この場合、このような非米国保有者は、一般に、米国個人に適用される米国連邦所得税税率で、その処分によって得られた純収益に課税される。一般的に、ある会社は、その米国不動産権益の公平な市場価値がその世界の不動産権益の公平な市場価値に貿易または企業の使用または保有のための他の資産の合計の50%を加えた場合にのみ、米国不動産持株会社である。保証はできませんが、私たちは今アメリカの不動産持ち株会社であるか、あるいはかつてアメリカの不動産持株会社であることを信じませんし、私たちが将来アメリカの不動産持株会社になる可能性も信じません。我々の普通株が上記規則の目的のために成熟した証券市場で定期的に取引されることは保証されない。

​

バックオフと情報報告 をバックアップする

私たちは毎年、このような分配が配当金を構成しているかどうか、または実際に税金を徴収しているかどうかにかかわらず、その保有者に支払われる普通株式分配総額を米国国税局および各非米国所有者に報告しなければならない。非米国保有者は、私たちの普通株の配当金を適用された比率で予備控除しないように、特定の認証手順を遵守して、保有者が米国人ではないことを確認しなければならない。米国の源泉徴収は、一般に、正しく署名されたIRSフォームW−8 BENまたはW−8 BEN−E(または後続テーブル)を提供するか、または他の方法で免除を確立する非米国所有者には適用されない。

Br情報報告およびバックアップ控除は、一般に、所有者がその非米国所有者の識別を証明し、いくつかの他の要求を満たすか、または他の方法で免除を確立しない限り、非米国所有者が私たちの普通株式の収益を処理するのに適している。一般に、取引が仲介人の非米国事務所を介して米国国外で行われている場合、情報報告およびバックアップ控除は、非米国所有者に処置収益を支払うのには適用されない。しかしながら、情報報告の目的で、多くの米国所有権またはビジネスを有するブローカーの非米国事務所による処置は、通常、米国事務所による処置と同様の方法で処理されるであろう。

非米国所有者は、情報申告とバックアップ源泉徴収ルールの適用について彼らの税務コンサルタントに相談しなければならない。

特定の条約または合意の規定により、米国所有者が居住または登録していない国の税務機関は、情報申告書の写しを得ることができる。

バックアップバックルは付加税ではありません。予備源泉徴収規則に基づいて非米国所持者への支払いから差し止められた任意の金額は、あれば、非米国所有者の米国連邦所得税義務を相殺することができ、その所持者に返金を得る権利がある可能性があり、必要な情報が直ちに米国国税局に提供されることを前提としている。

海外口座

“反海外金融行動法”第1471~1474条(一般に“金融行動法”と呼ばれる)は、一般に“外国金融機関”に支払われた特定の金に対して30%の米国連邦源泉徴収税を徴収し、機関が米国政府と合意しない限り、他の事項を除いて、いくつかの金を源泉徴収し、当該機関の米国口座保有者に関する大量の情報(特定の持分を含む場合がある)を米国税務機関に収集して提供する

 

131

 

とその機関の債務保持者と、米国所有者を有するいくつかの外国エンティティの口座保持者)。米国と政府間協議でこれらの源泉徴収や報告要求を管理する管轄区に設置されている外国金融機関は異なるルールを受ける可能性がある。FATCAは、通常、非金融外国エンティティに支払われたいくつかのお金に対して、エンティティが源泉徴収義務者に直接的または間接的な米国の主要所有者を有さない証明、またはそのエンティティの主な直接的または間接的な米国所有者に関する情報を提供しない限り、30%の源泉徴収税を徴収する。外国金融機関又は非金融外国実体が他の方法で規則の免除を受ける資格がある場合には、上記FATCA項下の源泉徴収税は適用されない。上記のFATCA源泉徴収条項は現在私たちの普通株の配当金に適用されている。FATCAの源泉徴収条項は我々の普通株を売却する総収益にも適用されるが、米財務省はすでに提案された法規を公表しており、最終的に現在の形で決定されれば、この源泉徴収を廃止する。これらの提案された法規の序文で、米国財務省は、最終法規が発表される前に、納税者は通常これらの提案された法規に依存することができると述べている。

場合によっては、非米国所有者は、そのような税金の払い戻しまたは免除を受ける資格がある可能性がある。非米国保有者に、FATCAが私たちの普通株への投資に及ぼす可能性のある影響について彼らの税務顧問に相談することを奨励する。

各潜在的投資家はその税務顧問に相談し、普通株の購入、保有と処分の税務結果、および任意の州、地方、非アメリカあるいはアメリカ連邦非所得税法律で規定された税務結果を理解しなければならない。

 

132

 

引受販売

当社とCantor Fitzgerald&Co.あるいはCantor Fitzgerald&Co.(ニューヨークパーク通り499号，New York 10022)が2022年11月10日に締結した引受契約に規定されている条項と条件により，今回発行された引受業者代表，あるいは今回発行された唯一の簿記管理者として，我々は引受業者への販売に同意しており，引受業者は自社からその名称に対する普通株を共同で購入することではなく，それぞれ同意している：

引受契約では、いくつかの引受業者の義務は、例えば、引受業者が高級職員証明書および法律意見を受け取り、その弁護士によって特定の法務を承認するなど、いくつかの前提条件によって制限されることが規定されている。引受契約は、いかなる普通株を購入した場合、引受業者はすべての普通株を購入することを規定している。私たちは、証券法下の責任を含む引受業者とその特定の統制者のいくつかの責任を賠償し、引受業者がこれらの債務について支払うことを要求される可能性がある金を支払うことに同意する。

引受業者が普通株を発行する条件は、引受業者が私たちの普通株を受け入れ、事前に販売しなければならないことである。引受業者は、公衆へのオファーの撤回、キャンセル、または修正、および注文の全部または一部を拒否する権利を保持する。また、引受業者は、自由裁量権を行使するいかなる口座にも販売を確認しようとしないことを私たちに通知した。

追加株式を購入するオプション

著者らはすでに引受業者に1つの選択権を付与し、この選択権は本募集説明書の増刊日から30日以内に行使することができ、本募集説明書増刊表紙に掲載されている公開発売価格で、時々当社に合計最大750，000株のすべて或いは一部の株式を購入し、引受割引と手数料を差し引くことができる。

手数料と費用

引受業者は、本募集説明書付録の表紙に記載された公開発行価格で一般向けに普通株式を発売することを提案し、一部の取引業者(引受業者を含む場合がある)に1株当たり0.0432ドル以下の特許権を差し引くことを提案していることを通知している。

以下の表に公開発行価格，我々が引受業者に支払った引受割引と手数料，および今回の発行に関する未計費用の収益を示す.引受業者が追加株式を購入する選択権を行使して完全に行使していない場合には、これらの金額が表示される。

(1)

Br}は、私たちのいくつかの関連株主に対する部分購入放棄引受割引および手数料を考慮しません。

​

 

133

 

上記の引受割引と手数料を除いて、今回の発行に関する支払い費用は約250，000ドルと見積もられています。私たちはまた、100，000ドルに達するいくつかの弁護士費用と支出を引受業者に返済することに同意し、精算された費用はFINRAが今回発行した引受補償とみなされている。

Listing

私たちの普通株はナスダック世界市場に上場しています。取引コードは“CGTX”。

類似証券は販売できない

私たち、私たちの高級管理者と取締役、および私たちのいくつかの関連株主は同意しました。いくつかの特定の例外的な場合を除いて、引受契約日後の90日以内に直接または間接的ではありません：

1.売却、要約、契約、または任意のオプションを付与して、売却(任意の空売りを含む)、質権、譲渡、取引法第16 a~l(H)条に示される“見下げオプション”を確立するか、または任意の普通株式、オプションまたは承認株式を他の方法で処理して普通株式株式を取得するか、または交換可能または行使可能または普通株に変換可能な証券を確立し、現在または後に記録的に所有しても実益所有であっても、

任意のスワップ、ヘッジまたは他の合意または取引を締結し、普通株式または交換可能、行使可能または普通株に変換可能な証券の所有権の経済的結果、または を全部または部分的に移転する

3.代表事前書面の同意を得ずに、本募集説明書の付録の日から90日以内に、上記のいずれかの行為に従事する意図があることを公表する。

さらに、吾らおよびそのような者は、事前に書面で同意されていないことに同意し、吾らまたはそのような他の者は、制限された期間中に、任意の普通株または行使可能または交換可能な任意の証券への登録を要求しないか、または任意の普通株に登録するか、または行使または交換可能な任意の証券について任意の権利を行使することを要求しない。

Brは、ロックプロトコルの規定の下で証券の全部または任意の部分を解除するために、90日の期限が終了する前の任意の時間または時々、その全権情動権を行使することができることを表す。

市、安定と他の取引

引受業者は法律法規を適用して許容される範囲で普通株式市場取引を行うことができる。しかし、引受業者はこのようにする義務がなく、引受業者はいつでも任意の市活動を終了することができ、別途通知することなく、自分で決定することができる。したがって、普通株の取引市場の流動性を保証することはできず、あなたが持っているいかなる普通株も特定の時間に売ることができる保証はなく、売る時に得られる価格が有利である保証はない。

取引所法案下のMルールにより、今回の発行に参加した一部の人は、今回の発行に関連する空売り取引、安定取引、銀団補充取引、または懲罰的入札に従事することができることが通知された。これらの活動の効果は、普通株の市場価格を公開市場に普遍的に存在する可能性の高いレベルに安定または維持することである可能性がある。空売りを確立することは“回補”空売りや“裸”空売りに関連する可能性がある。

“備後”空売りとは，引受業者が今回の発行で余分な普通株を購入する選択権を超えない空売りである.引受業者は、私たちの普通株の追加株式を購入する選択権を行使したり、公開市場で私たちの普通株の株式を購入したりすることで、保証された空頭寸を平倉することができます。平倉の株式源を決定する際には，引受商会は公開市場で購入可能な株式価格と，追加株式を購入できるオプションで株式を購入できる価格を考えている。

 

134

 

“裸売り”とは、私たちの普通株の追加株式を購入する選択権を超えた空売りのことです。引受業者は公開市場で株を購入することでどんな裸でも頭を下げなければならない。もし引受業者が私たちの普通株の定価後の公開市場での価格に下振れ圧力が存在する可能性があることを心配し、今回発行した投資家に悪影響を与える可能性があれば、さらに裸頭を構築する可能性がある。

安定見積とは、普通株価格を確定または維持することを目的として、引受業者を代表して普通株を購入する見積である。銀団補充取引とは、引受業者を代表して入札或いは普通株を購入し、引受業者が発行による空手形を減少させることを指す。他の購入取引と同様に、引受業者が銀団の空売りを補うための購入は、私たちの普通株の市場価格を高めたり維持したり、私たちの普通株の市場価格の下落を防止または遅延させる効果があるかもしれません。したがって、私たちの普通株の価格は公開市場に存在する可能性のある価格よりも高いかもしれない。罰金入札は、引受業者が発行に関連する売却特許権を回収することを許可する手配であり、そうでなければ、シンジケートメンバーが最初に売却した普通株がシンジケート補充取引で購入された場合、そのシンジケートメンバーは有効に配給されておらず、引受業者は今回の発行に関する売却特許権を回収することができる。

上記の取引が私たちの普通株式価格に与える可能性のある影響の方向または程度について、私たちおよびどの引受業者も何の陳述や予測もしていません。引受業者はこれらの活動に従事する義務はなく，開始すればいつでもこのような活動を終了することができる.これらの取引はナスダック世界市場、場外取引市場、または他の市場で行うことができる。

受動的な市

引受業者はまた、今回の発行においてわが社の普通株が要約または販売を開始する前から流通が完了するまでの間、M規則第103条の規定により、ナスダックでわが社の普通株の受動的な市場取引に従事することができる。受動的な市営業者は、その証券の最高独立オファーを超えない価格でそのオファーを提示しなければならない。しかしながら、すべての独立した入札が受動的に市販された入札よりも低い場合には、指定された購入制限を超えた場合には、入札を下げなければならない。受動的な市場は、これらの取引なしに公開市場に存在する価格よりも私たちの普通株の価格を上回る可能性がある。引受業者は受動的な市活動に従事する必要はなく、開始すれば、いつでも受動的な市活動を終了することができる。

電子流通

Brの電子フォーマットの入札説明書は、電子メールまたはウェブサイトを介して提供されてもよく、または1つまたは複数の引受業者、販売グループメンバー(ある場合)、またはその付属会社によって維持されているオンラインサービスによって提供されてもよい。電子形式の入札説明書以外に、引受業者ウェブサイト上の情報及び任意の引受業者が維持する任意の他のサイト上の任意の情報は、本募集説明書付録の一部ではなく、吾等又は引受業者の承認及び/又は裏書きを経ておらず、投資家は依存してはならない。

その他のイベントと関係

引受業者及びそのいくつかの付属会社はすべて全方位サービスを提供する金融機関であり、それ自体及び顧客の口座のために広範な活動に従事し、会社の融資、合併及び買収、商業銀行、株式及び固定収益販売、取引及び研究、派生ツール、外貨、先物、資産管理、信託、決済及び証券貸借などを含む。引受業者とそのある連合会社は時々私たちとその連合会社に各種の投資銀行と財務コンサルティングサービスを提供し、彼らはすでに通常の費用と支出を徴収したり、徴収したりしている。

さらに、通常の業務中には、引受業者およびそれらのそれぞれの関連会社は、複数の頭または空の株式を直接または間接的に保有し、債務または株式証券および/または銀行債務および/または派生製品において取引を行うことができ、または他の方法でそのような活動を行うことができる。このような投資と

 

135

 

Br証券活動は私たちの証券と道具と関連があるかもしれない。引受業者及びその関連会社も、当該等の証券又はツールについて投資提案を提出したり、独立した研究意見を発表したりすることができ、また、いつでも顧客に当該等の証券又はツールを購入することを推薦することができる多頭又は空頭寸である。

Stamp Taxes

本募集説明書付録に提供される普通株を購入する場合、購入国/地域の法律および慣例に基づいて印紙税およびその他の費用を支払う必要がある場合があり、また、本募集説明書付録の表紙に記載されている発行価格を支払う必要があります。

販売制限

Canada

適用されるカナダ証券法の定義に基づき，本募集説明書付録は“免除発売文書”を構成する.カナダの証券委員会または同様の規制機関には、証券発売および販売に関する目論見書がまだ提出されていない。カナダには、本募集説明書の付録または証券の是非曲直を審査または任意の方法で通過する証券委員会や同様の規制機関がなく、いかなる逆の陳述も違法である。

カナダの投資家は、本募集説明書の付録の作成根拠は、国家文書33-105引受衝突またはNI 33-105の第3 A.3節に基づいていることをお知らせします。NI 33-105第3 A.3節の規定によれば、本募集説明書は、発行者と引受業者との間に存在する可能性のある“関連発行者”及び/又は“関連発行者”関係に関する何らかの利益衝突開示の要求に制限されない。これは、NI 33-105第2.1(1)節の他の要求に基づくものである。

転売制限

この証券のカナダでの発売·販売は私募方式のみで行われ、発行者が適用されるカナダ証券法に基づいて目論見書の作成と提出の要求を受けない。カナダ投資家が今回の発行で買収した証券の任意の転売は、適用されるカナダ証券法律に基づいて行われなければならない。この法律は、関連司法管轄区域によって異なる可能性があり、募集説明書に要求される法定免除が要求される可能性があり、招株説明書の要求を免除する取引において、又は適用されるカナダ現地証券規制機関が付与した適宜免除目論見書が要求された場合には、カナダ株式募集説明書に基づいて転売を要求する可能性がある。場合によっては、これらの転売制限はカナダ以外の証券転売に適用される可能性がある。

調達業者の陳述

証券を購入する各カナダ投資家は、投資家(I)が適用されるカナダ証券法に従って元本として証券を購入するか、転売や再分配のためではなく、元金として購入したとみなされ、投資のみに使用される。(Ii)は、国家文書45-106募集説明書免除、またはNI 33-105、またはオンタリオ州証券法第73.3(1)節で定義された“承認投資家”、および(Iii)国家文書31-103の登録要件、免除および持続登録義務第1.1節で定義される“顧客許可”である。

税金と投資資格

本募集説明書の付録に含まれる税収および関連事項に関するいかなる議論も、カナダ投資家が証券購入を決定する際に関連する可能性のあるすべての税収考慮要素の全面的な説明ではなく、特にカナダの税収考慮要素には言及しない。住民に対する税金の結果については、私たちは何の陳述も保証もしません。

 

136

 

カナダ連邦及び省関連法律及び法規によると、当該投資家の証券への投資又は当該証券投資家の証券投資資格。

損害賠償またはキャンセル権

カナダのある司法管区の証券立法は、発売覚書(例えば、本募集説明書付録)に基づいて、オンタリオ州証券委員会規則45-501オンタリオ州募集説明書と登録免除および適用される多国間文書45-107が上場申請および法定訴権開示免除で定義された“適格外国証券”を上場する際に、彼らが法律上享受する可能性のある任意の他の権利を含む証券を提供する場合には、損害または撤回の救済措置を得ることができ、または発売覚書を構成する他の発売文書およびその任意の修正案を得ることができる。適用されたカナダ証券法に基づいて定義された“不実陳述”を含む。これらの救済措置またはこれらの救済措置に関する通知は、適用されるカナダ証券法に規定されている期限内に買い手が行使または交付し(場合に応じて)、適用されるカナダ証券法の制限および抗弁を受けなければならない。さらに、これらの救済措置は、投資家が法的に入手可能な任意の他の権利または救済措置の補充および減損である。

伝票言語

本ファイルを受信した後、各カナダの投資家は、本明細書に記載された証券販売に関連するすべての文書(任意の購入確認書または任意の通知を含む)が英語でのみ起草されることを任意の方法で証明することを明確に要求していることを確認する。Par la Rérupt de ce Document，Chaque Invvissseur Chaque Investseseur Car Les Présenes Qu‘il a Expresséque Tous Les Documents is Fisant foi Se quelque mani≡re que ce soit la Vente des vale≡res décrites aux présenes(包摂性，逆に確実性を確認し，d’achat ou tout avis)解決策.

Australia

本稿では、目論見書、製品開示声明、またはオーストラリアの“2001年会社法”または“オーストラリア会社法”に規定された他の開示文書を構成しない。本書類はオーストラリア証券·投資委員会に提出されておらず、以下のカテゴリーの免除者のみを対象としている。したがって、もしあなたがオーストラリアでこの文書を受け取ったら：

確認して保証します：

•

“会社法”第708(8)(A)又は(B)条に規定する“老練な投資家”；

​

•

“会社法”第708(8)(C)または(D)条に示される“老練投資家”であり、要約が提出される前に、会社法第708(8)(C)(I)または(Ii)条および関連法規の要件に適合する会計士証明書を会社に提供した

​

•

会社法第708条(11)(A)又は(B)条にいう“専門投資家”。

​

“会社法”に規定されている免税老練投資家または専門投資家であることを確認または保証できない場合、本文書によってあなたに提出された任意の要約は無効であり、受け入れられません。

あなたは、証券発行後12ヶ月以内に、このような転売要約が会社法第708条に規定する開示書類の発行要件によって制限されない限り、本文書に従ってあなたに発行された株式をオーストラリアで転売することを保証し、同意します。

ヨーロッパ経済圏

欧州経済圏の各加盟国または加盟国について、主管当局によって承認された証券に関する目論見書を発行する前に、その加盟国は、本明細書に記載された要約に基づいて任意の証券を発行していないか、または任意の証券を発行する。

 

137

 

会員国または適切な場合に別の加盟国の承認を経て、その加盟国の主管当局に通知することは、いずれも“募集説明書条例”に適合するが、いつでも当該加盟国の公衆に証券を発行することができる：

(I)目論見書第2条で定義された適格投資家の任意の法人実体；

(Ii)は150人の自然人または法人(募集説明書第2条で定義された適格投資家を除く)未満であるが、事前に引受業者のこのような任意の要約に対する同意を得なければならない；または

(3)目論見書第1条第(4)項の規定範囲内の他の場合，

しかし、当該等の証券要約は、発行者又はいかなる引受業者にも“招株定款規程”第3条に基づいて募集定款を掲載することを要求してはならない。又は“募集定款規則”第23条に基づいて募集定款を補充する。

要約で任意の証券を買収するか、またはそれに要約を提出する各加盟国の各個人は、発行者および引受業者を代表、確認、同意したとみなされ、発行者および引受業者と共に、目論見書法規が指す適格投資家であることを示す。

“募集説明書条例”第5条(1)項で使用される金融仲介機関に要約された任意の証券の場合、各金融仲介機関は、発行者及び引受業者に陳述、確認及び同意を述べ、発行者及び引受業者と共同で表示、承認及び同意した証券とみなされ、契約で買収された証券は、非適宜に代表又は購入されたものではなく、公衆に要約又は転売するために買収されたものでもなく、加盟国で適格投資家に要約又は転売されるのではなく、公衆への要約を招く可能性がある。事前に引受業者の同意を得た場合には、提出された各要約または転売を行う。発行者と引受業者は、いかなる金融仲介機関を介して任意の証券要約を行うことも許可されていないが、本文書を構成する証券の最終配給の引受業者要約は除外する。

発行者と引受業者及びその関連会社は上述の陳述、確認と合意の真実性と正確性に依存する。

本規定の場合、任意の加盟国の任意の証券について、“公衆に要約する”という言葉は、投資家が任意の証券の購入または承認を決定することができるように、任意の形態および任意の方法で契約条項と任意の要約証券とのコミュニケーションを行うことを意味し、“募集説明書条例”という言葉は、条例(EU)2017/1129を意味する。

加盟国では、本文書は、目論見書第2(E)条が指す“適格投資家”または適格投資家にのみ配布される。どの会員国でも、非適格投資家はこの文書に行動したり、本文書に依存したりしてはならない。本文書に関連する任意の投資または投資活動は、どの会員国でも適格投資家にしか提供できず、これらの人たちと一緒にしか参加できない。

Hong Kong

依頼者または代理人として株式または債権証を売買する者、または“証券および先物条例”(第章)で定義された“専門投資家”を除いて、香港はいかなる文書でも提供または販売されないであろう。あるいは他の場合には、その文書は“会社(清盤及び雑項条文)条例”(第571章)で定義された“募集規約”ではない。または、“香港(エース)条例”が指す要約を公衆に発行する文書、招待状または広告を構成しない。このような証券に関連する任意の文書、招待または広告は、香港または他の場所で発行されるか、誰が発行するか(香港または他の場所にかかわらず)のために発行されるか、または誰が管理するかを問わず、そのような文書、招待または広告の内容は、香港公衆に閲覧または閲覧される可能性がある(ただし、当該等の証券のbrによって許可されるものを除く)には、当該等の証券の要約は構成されていない

 

138

 

(Br)香港法律)であるが、証券及び先物条例及びこの条例に基づいて定められた任意の規則によって定義された証券が香港以外の者にのみ売却されるか、又は“専門投資家”にのみ売却される場合は除外される。

本文書はなくても香港の会社登録所に登録されません。そのため、本書類は香港で発行、回覧あるいは配布してはならず、香港の公衆の人々に証券を発売して引受することもできない。買収証券の各人は、本文書及び関連発売文書に記載されている証券要約の制限を知っていることを確認するために、買収証券とみなされ、このような制限に違反せずにいかなる証券も取得されておらず、いかなる証券も提供されていないことを確認する。

Japan

今回の発行はまだ日本の“金融商品·取引法”(1948年改正日本第25号法案)またはFIEAに基づいて登録されておらず、初期買い手は日本国内に直接または間接的に、いかなる日本人住民またはその利益のためにいかなる証券を提供または販売することもない(本明細書で使用される用語は、日本の法律に基づいて組織された任意の会社または他のエンティティを含む日本に居住する者を意味する)、または直接または間接的に日本または日本の住民に転売または転売する他の人を意味する。国際エネルギー庁の登録要件が免除されない限り、国際エネルギー庁および他の任意の適用される日本の法律、法規、閣僚指針が他の面で遵守されている。

Singapore

本書類はまだですし、シンガポール金融管理局に提出したり登録したりしません。したがって、本文書および証券要約または売却または購入招待書に関連する任意の他の文書または材料は、シンガポールの任意の人に直接または間接的に発行、回覧または配布してはならず、シンガポールの誰にも直接または間接的に証券を提供または売却したり、引受または購入を招待したりすることはできないが、以下の場合を除く：(I)“証券及び先物法”第289章第274条に基づいて機関投資家又は国家証券管理局に配布し、(Ii)国家証券及び先物管理局第275(2)条に基づいて定義された関係者、又は国家証券及び先物管理局第275(1 A)条に基づいて任意の人に引受又は購入招待を行う。SFA第275条及び(適用されるような)2018年証券及び先物(投資家種別)規則第3条に示された条件、又は(Iii)他の方法で根拠及びSFAの任意の他の適用条文に従う条件。上記のいずれのカテゴリーの投資家でもない場合は、すぐにこの書類を返してください。あなたはこのファイルをシンガポールの他の誰にも転送したり伝播したりしてはいけない。

は、その後、これらの証券を他のいかなる当事者にも売却することを期待するために、いかなる要約も提出しません。証券を購入する投資家の転売制限に適用される可能性がある。そこで，投資家はSFAの転売制限に関する規定を熟知し，関連規定を遵守することを提案する。

証券は関係者が国家外国為替管理局第275条に基づいて引受した：

•

唯一のビジネスは、投資を保有することであり、全ての株式は1人以上の個人が所有しており、すべての人が適格投資家である会社(SFA第4 A条で定義された適格投資家ではない)；または

​

•

信託(受託者は認可された投資家ではない)、その唯一の目的は投資を持つことであり、すべての受益者は認可された投資家であり、

​

当該会社又は当該信託の証券又は証券に基づくデリバティブ契約(各条項の定義は“証券取引法”第2(1)条参照)又は受益者の当該信託における権利及び利益(いずれにしても記載)は、当該会社又は当該信託が証券取引法第275条に基づいて証券を取得してから6ヶ月以内に譲渡することができないが、以下の場合を除く

•

国家外国為替管理局第274条又は機関投資家又は国家外国為替管理局第275(2)条に基づいて定義された関係者、又は国家外国為替管理局第275(1 A)条又は第276条(4)(I)(B)条に示される要約に基づく誰であるか。

​

 

139

 

•

譲渡を考えない；

​

•

法に基づいて譲渡した；

​

•

SFA第276(7)節で規定される；または

​

•

シンガポール“2018年証券及び先物(投資要約)(証券及び証券に基づくデリバティブ契約)規程”第37 A条に規定する。

​

Switzerland

これらの証券はスイスで公開されない可能性があり、スイス証券取引所、スイス証券取引所、またはスイスの他のどの証券取引所または規制された取引機関にも上場しない可能性がある。本文書は，ART項で発行される目論見書の開示基準は作成時に考慮していない.652 aかArt“スイス義務法典”の1156条又は上場目論見書の開示基準による。27歳からです。六上場規則又はスイスの任意の他の証券取引所又は規制された取引機関の上場規則。本明細書および証券または発売に関連する任意の他の発売またはマーケティング材料は、スイスで公開配布または公開提供されてはならない。

本文書または発行、発行者または証券に関連する任意の他の発売またはマーケティング材料は、スイスの規制機関に提出されていないか、またはスイスの規制機関の承認を得るであろう。特に、この書類はスイス金融市場監督管理局FINMAに提出されず、証券の発行もFINMAの規制を受けることはなく、証券の発行もスイス連邦集団投資計画法案(CISA)によって承認されることもない。“中鋼協”によると、集合投資計画の権益購入者が享受する投資家保障は、証券購入者まで延びていない。

Israel

Br本文書はイスラエル証券法(5728-1968)或いは証券法が規定する株式募集説明書を構成せず、イスラエル証券管理局の届出或いは許可を受けていない。イスラエル列国では、本文書は“イスラエル証券法”の最初の増編または付録に記載されている投資家にのみ配布され、任意の株式要約はこれらの投資家のみであり、その中には、主に信託基金、積立金、保険会社、銀行、ポートフォリオマネージャー、投資顧問、テルアビブ証券取引所会員、引受業者、リスク投資基金、株式5000万新シェケルを超える実体、および“付録”で定義された“適格個人”への共同投資(時々改訂可能)が含まれている。総称して合資格投資家と呼ぶ(それぞれの場合、その自己の口座購入、または付録が許可されている場合には、付録に掲げる投資家に属する顧客の口座購入と呼ぶ)。適格投資家は書面確認の提出を求められ、付録の範囲に属することを確認し、その付録の意味を理解して同意する。

イギリス

連合王国について言えば、イギリス金融市場行為監督局の許可を得た証券募集説明書が公表される前に、本稿で述べた要約に基づいて連合王国で一般に発売される証券は何もありませんが、このような証券はいつでも連合王国で公衆に発売することができます：

(I)はイギリスの“目論見書条例”第2条で定義された適格投資家の任意の法人実体に属する；

(Ii)は150人未満の自然人または法人(イギリス株式募集説明書第2条で定義された適格投資家を除く)であるが、事前に引受業者のこのような任意の要約に対する同意を得なければならない；または

(三)“2000年金融サービス及び市場法”(改正された)第86条又は“金融サービス及び市場法”の他の任意の場合に属する。

しかし、このような証券要約のいずれも、発行者または任意の引受業者がFSMA第85条に基づいて目論見書を発表すること、またはイギリスの株式募集説明書規則第23条に基づいて補充募集説明書を発行することを要求してはならない。

 

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要約で任意の証券を買収するか、またはそれに要約を提出する各イギリス人は、発行者および引受業者を代表、確認、同意したとみなされ、発行者および引受業者と共に、イギリスの目論見書法規が指す適格投資家であることを示す。

英国“株式募集説明書条例”第5(1)条の規定に従って、金融仲介機関に任意の証券を購入する場合、各金融仲介機関は、発行者や引受業者に陳述、確認、同意を述べ、発行者および引受業者と合意したとみなされ、すなわち、要約買収で買収された証券は非適宜に買収されたものではなく、一般への要約や転売を招く可能性がある場合に買収されるのではなく、英国で適格投資家に要約や転売されるのではない。事前に引受業者の同意を得た場合には、提出された各要約または転売を行う。発行者と引受業者は、いかなる金融仲介機関を介して任意の証券要約を行うことも許可されていないが、本文書を構成する証券の最終配給の引受業者要約は除外する。

発行者と引受業者及びその関連会社は上述の陳述、確認と合意の真実性と正確性に依存する。

本条文について言えば、“公衆への要約”という言葉は、投資家が任意の証券の購入または承認を決定できるように、任意の形式および任意の方法で契約条項および要約された任意の証券を十分な資料のコミュニケーションを行うことを意味し、“イギリス株式募集規約規則”という言葉は(EU)2017/1129号条例を指し、2018年のEU(脱退)法令に基づいて連合王国法律の一部を構成している。

連合王国では、この文書は、イギリス株式募集説明書条例第2(E)条に示される“適格投資家”にのみ配布され、(I)改正された“金融サービス及び市場法2005(金融促進)令”第19条(5)条の“投資専門家”の定義に適合する者、又はその命令、(Ii)命令第49条(2)に示される者；または(Iii)他の方法でその通知を合法的に伝達することができる人(これらすべての人を総称して“関係者”と呼ぶ)。連合王国では、非関係者は本文書に基づいたり、本文書に依存したりしてはならない。本文書に係る任意の投資や投資活動は、連合王国では関係者にしか提供できず、これらの者と一緒に行うことしかできない。

{br]いかなる投資活動の招待又は誘因(FSMA第21条の意味)がFSMA第21条第(1)項に適用されない場合にのみ、証券の発行又は販売に関連して伝達又は伝達を促す。連合王国内で、連合王国から、または他の方法で連合王国に関連する証券で行われるいかなることについても、FSMAおよびこの命令のすべての適用条項を遵守しなければならない。

法務

本願明細書で提供される普通株式発行の有効性は、ペンシルバニア州フィラデルフィアのTroutman Pepper Hamilton Sanders LLPによって伝達される。販売業者の代表はニューヨークのMcGuirewood LLPです。

EXPERTS

本募集説明書及び登録説明書に記載されている認知治療会社の2021年12月31日及び2020年12月31日の合併財務諸表及び2021年12月31日までの2年度の合併財務諸表は、独立公認会計士事務所安永会計士事務所が監査しており、その報告は本文の他の部分に掲載されており、同社の会計及び監査専門家としての権威に基づいて含まれている。

 

141

 

どこでもっと情報を見つけることができますか

我々は、証券法に基づいて、本募集説明書が提供する普通株式に関するS-1表登録声明を証券法に基づいて米国証券取引委員会に提出した。本募集説明書は、登録説明書の一部であり、登録説明書及びその証拠物中のすべての情報を含まない。当社と本募集説明書で提供される普通株式のより多くの情報については、登録説明書及びその展示品を参照し、参照して本明細書に組み込まれた文書をお勧めします。本入札明細書に含まれる任意の契約または任意の他の文書の内容に関する陳述は、必ずしも完全ではなく、いずれの場合も、登録声明として、または本明細書に組み込まれた文書の証拠物としての契約または他の文書のコピーを参照してください。これらの陳述の各々は、本参照文書のすべての態様によって制限される。

この登録声明を含む、米国証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govでインターネットを介して、私たちのアメリカ証券取引委員会の届出ファイルを読むことができます。今回の発行完了後、取引所法案の情報報告要求を遵守し、米国証券取引委員会に報告書、依頼書、その他の情報を提出する。これらの報告書、依頼書及びその他の情報は、上記米国証券取引委員会のサイト上で審査を提供する。私たちはまた、これらの材料を電子的にアーカイブしたり、アメリカ証券取引委員会に提供した後、合理的で実行可能な範囲でできるだけ早く無料でアクセスすることができるウェブサイトwww.cogrx.comを保持しています。本入札説明書に含まれているか、または我々のウェブサイトを介してアクセス可能な情報は、本募集説明書の一部ではなく、本入札説明書に含まれる私たちのサイトアドレスは、非アクティブテキストとしてのみ参照されます。

 

142

 

参照によっていくつかの情報 を組み込む

米国証券取引委員会は、引用統合によって、私たちが提出した他の文書の情報を許可することができます。これは、これらの文書を推薦することで、重要な情報を開示することができることを意味します。参照によって組み込まれた情報は、本入札明細書の一部とみなされる。本入札明細書の情報は、本募集説明書の日付前に米国証券取引委員会に提出された引用によって組み込まれた情報の代わりになる。我々が米国証券取引委員会に提出した以下の情報または文書(文書番号001-40886)を引用することにより、本募集説明書と本募集説明書が属する登録説明書： に入る

•

我々は，2022年3月30日に米国証券取引委員会に提出された2021年12月31日までのForm 10−K年次報告と，2022年4月25日に米国証券取引委員会に提出した付表14 Aに関する最終委託書に，2021年12月31日までのForm 10−K年度報告書の情報を引用により特に組み入れた；

​

•

2022年5月11日と2022年8月9日に米国証券取引委員会にそれぞれ提出した2022年3月31日と2022年6月30日までのForm 10-Q四半期報告；

​

•

現在米国証券取引委員会に提出されている8-K表報告書は、それぞれ2022年6月13日と2022年7月27日に提出されている；および

​

•

私たちが2021年10月6日に米国証券取引委員会に提出した8-A表登録声明に含まれる私たちの普通株式の記述は、本説明を更新するために提出された任意の修正または報告を含む。

​

前述した記載があるにもかかわらず、吾等は、取引法に従って米国証券取引委員会に“提供”された任意の文書、報告または証拠物(または前述の任意の部分)、または任意の他の情報を参照して本入札説明書に組み込むことができない。

Br}吾等も、当等が取引所法令第13(A)、13(C)、14又は15(D)条に従って米国証券取引委員会に提出したすべての文書(第2.02項又はForm 8−K第7.01項に従って提供された現行報告を含まず、当該等の表に提出された当該項目に関連する証拠物を除く)を参考資料として本株式公開書に組み込む。(I)本入札明細書がその構成要素を構成する登録説明書の最初の提出日以降であるが、本入札説明書の発効前、又は(Ii)本入札説明書の日付以降であるが、発売終了前である。これらのファイルは、Form 10-Kの年次報告、Form 10-Qの四半期報告、およびForm 8-Kの現在の報告、および付表14 Aの依頼書のような定期的な報告を含む。

我々は、参照によってこのような文書に明示的に組み込まれた証拠物を含む、入札説明書を受信した各個人(任意の利益を有するすべての人を含む)に、参照によって本入札説明書に組み込まれているが、入札説明書と共に交付されていない任意またはすべての文書のコピーを無料で提供する。任意のファイル要求をCognition Treateutics，Inc.，2500 Westchester Ave.，Purchase，New York 10577，Attn：CEOに直接送信すべきである.

私たちのウェブサイトwww.cogrx.comでもこれらのファイルにアクセスできます。当社のウェブサイト上の情報を本募集説明書または本募集説明書のいずれの付録にも組み込むことはできませんし、当社のウェブサイトまたは当サイトを介してアクセス可能な任意の情報を、本募集説明書または本募集説明書の任意の補足の一部として考慮すべきではありません(私たちが引用によって本募集説明書または本入札説明書の任意の付録に具体的に組み込まれている米国証券取引委員会に提出された文書を含まない)。アメリカ証券取引委員会のウェブサイトwww.sec.govでこれらのファイルを見ることもできます。

本募集説明書については、本明細書に含まれる陳述を修正、置換、または置換することを前提として、引用的に本明細書に組み込まれ、または本明細書に組み込まれた文書に含まれる任意の陳述とみなされる。

 

143

 

5,000,000 Shares of Common Stock

Prospectus

November 10, 2022

Cantor

Co-Manager

新橋証券会社