アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表格10-K

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2019年12月31日までの財政年度

あるいは…。

For the transition period from to

委員会ファイル第001-38697号

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PhaseBio製薬会社は

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

(610) 981-6500

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

同法第12条(G)により登録された証券：なし

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登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、違います、x

登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、違います、x

登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13または15(D)節に提出されたすべての報告を提出したかどうか、および(2)このような提出要求を過去90日以内に遵守してきたかどうかを、再選択マークで示す。はいx No o

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す。はいx No o

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法12 b-2規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小報告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照してください

新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する。X

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、違います、x

2019年6月30日に報告されたナスダック世界ベスト市場終値によると、2019年6月30日現在、登録者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価は約2兆547億ドル。登録者の関連会社とみなされる可能性があるので、上級職員、取締役、および発行済み普通株の10%以上を所有していることが知られている各人が保有する普通株は含まれていない。他の目的に対して，このような関連地位の決定は必ずしも決定的な決定であるとは限らない.

引用で編入された書類

登録者は、1934年証券取引法第14 A条に基づいて2020年株主総会に提出された最終委託書の一部の内容を参照して、本表格10−Kの第III部に組み込む。

カタログ表

前向き陳述に関する特別警告通知

本Form 10-K年度報告又は本年度報告は、重大なリスク及び不確定要因に関連する1933年“証券法”(改正)第27 A条又は“証券法”(改正)及び“1934年証券取引法”(改正)第21 E条に該当する展望的陳述を含む。展望的陳述は主に第1項第1項に記載されている。“ビジネス”、第1部、第1号。“リスク要因”と第2部、第7項。“経営陣の財務状況や経営結果の検討·分析”であるが、本年度報告の他の部分にも含まれている。場合によっては、前向き陳述は、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“すべき”、“予想”、“計画”、“計画”、“目標”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“プロジェクト”、“潜在”、“継続”、“進行中”またはこれらの用語の否定によって識別することができる。または未来に関する陳述を識別することを意図した他の比較可能な用語。これらの陳述は既知および未知のリスク、不確定性および他の要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績または成果はこれらの前向き陳述と明示的または暗示的な情報とは大きく異なる可能性がある。本年度報告書に含まれているすべての展望的陳述には合理的な基礎があると信じていますが、これらの陳述は私たちが現在知っている事実と要素、そして私たちの未来に対する期待に基づいていて、私たちはこれらの事実と要素を決定することができません。前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含む

あなたは“第1 A条”を参照しなければならない。本年度報告における“リスク要因”は，我々の実際の結果が我々の前向き陳述に明示または示唆された結果とは大きく異なる重要な要因を検討することを目的としている。このような要因のため、本年度報告書の展望的な陳述が正確であることが証明されることを保証することはできません。しかも、もし私たちの展望的な陳述が不正確であることが証明されたら、この不正確さは実質的である可能性がある。このような展望的陳述の重大な不確実性を考慮して、あなたはこれらの陳述を私たちまたは任意の特定の時間枠内で、または私たちの目標と計画の陳述または保証を完全に達成しないために、私たちまたは他の誰もと見なしてはならない。本年度報告書の前向き陳述は、本年度報告日までの私たちの観点を代表します。私たちが予想しているのは

その後発生した事件と事態の発展は私たちの観点を変化させるかもしれない。しかしながら、私たちは、未来のある時点でこれらの前向きな陳述を更新することを選択する可能性があるが、法的要件がなければ、新しい情報、未来のイベント、または他の理由でも、いかなる前向きな陳述も公開更新する義務はない。したがって、あなたはこのような前向きな陳述に依存して、私たちの今年度の報告日以降の任意の日付の観点を代表してはいけません。

あなたはこの報告書と私たちが報告書で言及した文書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく違うかもしれないということを知るべきだ。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

本年度報告に出現するすべてのブランド名又は商標は、そのそれぞれの所有者の財産である。便宜上、本年度報告で言及された商標および商号は、記号®および™を使用していないが、このような言及は、そのそれぞれの所有者が、適用法に従ってその権利を最大限に主張しないいかなる兆候も解釈されないと解釈されるべきではない。文脈が別に要求されない限り、本報告書で言及されている“PhaseBio”、“会社”、“私たち”、“私たち”はPhaseBio製薬会社を意味する。

第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

我々は臨床段階の生物製薬会社であり，心肺疾患新療法の開発と商業化に専念している。私たちの主要な候補製品PB 2452は抗血小板薬チカグレルの新しい反転剤であり、私たちは制御できない重大または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的プログラムを必要とする患者のチカグレルの抗血小板作用を逆転するためのこの薬を開発している。米国食品医薬品局(FDA)からのフィードバックによると，承認手続きを加速させることで米国でのPB 2452の承認を求める予定である。2019年9月にPB 2452の2 a期臨床試験を完了し，テカグレルの抗血小板活性は注入開始後5分で直ちに完全に逆転し，20時間以上逆転を認めた。著者らが完成した試験では、PB 2452の全体的な耐性は良好であり、薬物に関連する深刻な副作用或いはSAEはなかった。われわれは現在PB 2452の2 b期試験を行っており，最近重要な3期臨床試験を開始した。SFJ製薬グループ傘下のSFJ製薬X株式会社との共同開発プロトコルやSFJプロトコルに基づいてPB 2452を開発している。SFJプロトコルによると、SFJは、PB 2452の臨床開発を支援するために、最大1.2億ドルを支払うことに同意している。著者らの第二の候補製品PB 1046は週に1回の融合蛋白であり、現在肺動脈高圧の治療に2 b期の臨床試験を行っている。PB 1046は、我々の独自の半減期延長エラスチン様ポリペプチドまたはELP技術を利用しており、これもわれわれの臨床前導管のエンジンである。著者らは現場活性化と患者登録を通じて著者らのPB 2452とPB 1046臨床計画を推進することに伴い、著者らは著者らの臨床研究組織と密接な関係を維持した, 臨床サイトとサプライヤーに連絡し、新冠肺炎が著者らの臨床試験と現在のスケジュールに与える影響を評価することを試み、そして著者らが適切な緩和措置を実施してこのような影響の減少を助けることができるかどうかを考慮する。しかし、現在、新冠肺炎が著者らの試験サイトの起動、患者の募集と評価、研究薬物の提供と試験結果を報告する能力に与える影響の範囲を完全に予測することはできない。難治性高血圧の治療のために，われわれの臨床前候補品PB 6440も開発している。私たちはすべての候補製品の世界的な商業権を維持する。

PB2452

PB 2452は新型の組換えヒトモノクロナル抗原結合断片、あるいはFab断片であり、チカグレルの抗血小板活性を逆転させることを目的としている。チカグレルは広く処方されている抗血小板療法であり、急性冠症候群(ACS)患者或いは以前に心臓発作を経験した患者の死亡率、心臓発作と脳卒中の発生率を低下させるために用いられる。アメリカ心臓病学会、アメリカ心臓病協会とヨーロッパ心臓病学会ガイドラインはチカグレルが急性冠症候群を治療する第一選択の抗血小板薬であることを認めた。2019年、現在アスリコンまたはアスリーカンがBrilintaとBriliqueブランドで販売しているチカグレルは、世界売上高が16億ドルで、2018年より20%増加した。チカグレルは血小板と結合して血栓を形成することを防止し、これはこれらの患者の重要な器官の血液流動を制限し、心臓病発作或いは脳卒中を引き起こす可能性がある。チカグレルの抗血小板活性により，チカグレルを服用した患者の自発性出血のリスクが増加した。また，緊急手術を必要とするチカグレル服用患者は，テカグレルの効果が消失するまで5日間待つことができず，術中および術後大出血のリスクが増加した。テカグレルまたは任意の他の抗血小板薬のための他の既知の反転剤が承認または臨床的に開発されていない。EUでは、インビトロ全血浄化吸着装置があり、体外循環と組み合わせて使用される場合、いくつかの心臓手術中にチカグレルを非特異的に除去するのに役立つ可能性がある。承認された後, PB 2452は、特定の逆チカグレルに使用することができる唯一の治療薬であるであろう。特定の反転剤としてのPB 2452の有用性は、出血リスクに対する人々の懸念を軽減することによって、チカグレルの使用範囲を拡大し、それを独特に反転剤を有する唯一の経口抗血小板薬として位置づけることができると信じている。我々の1期および2 a期の臨床試験では，PB 2452はテカグレル抗血小板活性の即時および完全逆転を達成し，投与レジメンに応じて逆転持続時間を潜在的にカスタマイズすることが可能であり，チカグレルの安全性を増加させることでこれらの患者に救命の治療的利益をもたらす可能性があると信じている。

2019年9月、私たちはチカグレルおよびアスピリンを服用した老年および老年対象、ならびに超治療用量チカグレルを服用した健康な若年対象において、PB 2452の2 a期臨床試験を完了した。この実験では，PB 2452注入開始後5分間でチカグレルが統計的に有意に逆転し，20時間以上持続することが観察された。PB 2452注入開始後、超治療チカグレル投与群の血小板機能は15分30分後に正常に回復し、そして正常を20時間以上維持した。PB 2452は全体的な耐性が良好であり、軽微な副作用或いは副作用の報告しかない。これらの結果は，われわれの第1段階試験でチカグレルを用いて治療した健常若年被験者の観察結果と一致した。2 a期試験における高齢対象は、承認された場合、チカグレル治療を受ける可能性が最も高く、PB 2452から利益を得る可能性が最も高い患者集団と同様である。

FDAは2019年4月にPB 2452の突破療法指定を承認した。ヨーロッパ薬品管理局(EMA)は2020年2月にPB 2452優先薬品或いはPrimeの称号を授与した。FDAのフィードバックによると、私たちは生物製品許可証申請、あるいはBLAを提出する予定であり、著者らの第3段階試験中の第1陣の約100名の患者の中期分析によると、その中の約50名の患者は制御できない大出血或いは生命に危険な出血があり、約50名の患者は緊急手術或いは侵襲的手術が必要である。我々は最近重要な3期臨床試験を開始した。3期試験前100名の患者の18カ月間の推定登録スケジュールから，2022年下半期に我々のPB 2452のBLAを提出することを目標とした。コントロールのない大出血や生命に危険な患者，あるいは緊急手術や侵襲的手術を必要とする患者を完全に承認し，FDAの提案と一致するために，3期試験で合計200名の患者を募集する予定である。我々のBLAと上位100名の患者のデータを提出した後，3期試験を完了し，FDAの要求に応じて承認後の登録を作成する予定である。EMAの人用薬品委員会(CHMP)も著者らが提案したPB 2452臨床開発計画に一般的に同意している。

PB1046

PB 1046はPAHを治療するための週に1回の新しい治療法を開発しており，PAHは進行性で生命を脅かす孤児疾患であり，血管収縮と肺動脈構造の悪化により引き起こし，心不全を招き，最終的に死亡する。PB 1046は皮下注射、徐放された天然ヒトポリペプチド血管活性腸ペプチドまたはVIPの類似体である。VIPは神経ホルモンであり、血管周囲の筋肉をリラックスさせ、血管を拡張させ、血液の流れを改善することができる。現在承認されている血管拡張のみに対するPAH治療法とは異なり，VIPは血管の不利な再構築を抑制し，心臓の収縮や弛緩能を増加させると考えられる。PB 1046は疾患改善の潜在力があり，現在PAHを治療する標準看護療法の補充であると信じている。

著者らはすでに心血管疾患患者に対するPB 1046の皮下注射の2つの臨床試験を完成した。これらの試験ではPB 1046耐性が良好であり，薬物関連SAEは認められなかった。両試験では，PB 1046を服用した患者で統計的に有意な血圧低下が認められ，少なくとも1週間持続し，症候性低血圧発作は報告されていない。心臓MEMS装置を使用したPAH患者の肺動脈圧に対するPB 1046の影響を評価するための1 b/2 a期の探索的臨床試験も完了した。心臓MEMS装置は、肺動脈圧と心機能を連続的に報告することができる埋め込み型血行動態モニターである。この試験の初歩的な結果では，肺動脈圧の低下と心拍出量の増加が認められ，PB 1046の潜在的利益と一致していると考えられた。著者らはすでに患者に対してランダム、二重盲検、対照の2 b期臨床試験を開始し、著者らは約60名のPAH患者を募集してPB 1046の安全性、耐性と有効性を評価する予定である。この臨床試験は，患者が6分以内に歩行可能な距離を含むPB 1046の肺動脈圧や運動耐容能への影響を評価し，FDA以前に他のPAH薬を承認する基礎となる重要な臨床終点である。予防措置として、著者らは今回の試験中の新患者の募集を一時停止し、新冠肺炎の深刻な疾病のハイリスク群の潜在リスクを最大限に減少させた。しかしながら、適切であると思われる場合、彼らは、既存の試験参加者にPB 1046を注入し続けて評価することができ、そのような活動は、それぞれの機関の許可を得ることができることも調査者に通知する。また…, 私たちは未来のスタートのために新しい試験場所を探し続けている。2020年第4四半期にこの試験の結果を報告することを目標としているにもかかわらず，新冠肺炎の流行は新たな試験地点の開始を一時的に阻止し，新たな患者を募集することを阻止し，この試験結果を報告する能力を2021年に延期する可能性があると考えられる。

PB 1046およびいくつかの他の臨床前候補製品は、我々の独自のELP技術に基づいている。著者らのELP技術はタンパク質とポリペプチドの循環半減期を延長し、活性分子を1回の皮下注射から1週間以上暴露させる徐放機構を提供した。我々のELP技術は溶解度、安定性とバイオアベイラビリティを向上させ、より長い薬物暴露時間を提供し、製造と管理が容易な候補製品を創造したと信じている。著者らの戦略は、良好な治療活性を有するが半減期が悪いタンパク質とポリペプチドにELP技術を応用し、それらの薬物動態を改善し、医薬製品として使用できるようにし、より便利な投与レジメンを可能にすることである。これまでわれわれのELP候補製品の臨床試験では，500名以上の被験者に薬物関連SAEは認められなかった。

PB6440

PB 6440は高選択性アルドステロン合成酵素阻害剤であり，難治性高血圧の治療に開発されている。これまでの臨床前研究では，げっ歯類や霊長類モデルではPB 6440は用量依存性のアルドステロンの減少を示したが，11−デオキシコルチゾンやデオキシコルチゾールは有意に増加しなかった。これらの臨床前研究で観察された経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態学的特徴は、ヒトの1日1回の経口投与量に適しているようである。これまで，体外毒性研究においても霊長類を含む動物モデルにおいても毒性の証拠は認められなかった。私たちは現在開始する予定です

2020年にPB 6440に対して非臨床研究新薬申請、或いはINDを行い、研究を可能にし、その後2021年初めにIND申請と第一回人体試験を提出する予定である

戦略.戦略

我々の戦略は心肺疾患を識別·開発·商業化する新しい治療法である。私たちの戦略の主な内容は

パイプ.パイプ

私たちの臨床前と臨床段階のパイプラインは以下の通りです

チカグレルの抗血小板治療反転剤PB 2452

私たちの主要な候補製品PB 2452は新しいテカグレル逆転薬であり、私たちは制御できない重大または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者のチカグレルの抗血小板作用を逆転させるための薬剤を開発している。2019年9月，老年患者と超治療用量チカグレルを受けた健常若年患者におけるPB 2452の2 a期臨床試験を完了し，この試験では，PB 2452注入開始後5分以内にチカグレルの統計学的有意な逆転が認められ，20時間以上持続した。われわれは現在PB 2452の2 b期臨床試験を行っており，最近重要な3期臨床試験を開始した。

急性冠症候群の背景について

急性冠症候群は不安定狭心症と心筋梗塞、或いは心臓発作を含む一連の心臓血流量の突然の減少と関連する情況を述べた。急性冠症候群は冠状動脈中の不適切な凝塊形成によるものである。これらの血栓は主に血小板からなり，血小板は血液中に発見された小レンズ状細胞であり，通常損傷部位に集積して止血を助ける。疾病コントロール·予防センターのデータによると、毎年約80.5万人のアメリカ人が心臓病を発作し、心臓発作は先進国の主要な死亡原因である。

急性冠症候群の主な治療方法は抗血小板薬物を用いて現有の血栓の悪化を防止或いは追加血栓の形成を減少することである。これらの血栓は、血管開放または身体の他の部位を維持するために、閉塞された冠状動脈内に配置された心臓またはステント内で発生する可能性がある。抗血小板薬がなければ，患者の再心臓発作，脳卒中，死亡のリスクは有意に増加する。急性冠症候群患者に対する標準看護は，二重抗血小板療法，あるいはDAPTであり，アスピリンと血小板に認められるP 2 Yと呼ばれる特定の受容体の阻害剤との組み合わせである₁₂受容体ですこの併用療法は患者が心臓発作あるいは他の急性冠症候群症状を経験した後に開始され、血小板凝集と凝塊形成を著しく減少させ、繰り返し心臓発作、脳卒中と死亡の頻度を減少させることが証明されている。

DAPTに使用されている抗血小板薬はACS患者の全体予後の改善に有効であることが証明されているが，凝固抑制は患者出血のリスクを増加させている。抗血小板治療を受けた患者では，出血事象は自発的であってもよいし，損傷や手術により発生してもよく，軽微と重篤の2つに分類される。アスリカンによるこの1.8万名の患者が参加した臨床試験では，チカグレルは急性冠症候群患者の反復心臓発作，脳卒中と死亡の減少においてPlavixブランドで販売されている抗血小板薬クロピドグレルより優れていることが証明された。しかし、2つの治療群の中で、試験中の11%~12%の患者は重大な出血事件が発生し、5.8%の患者の中で、これらの重大な出血事件は致命的或いは生命に危害を及ぼす。試験群では出血の原因がそれぞれ異なっていた。チカグレルを服用した患者のうち，約3%の患者の主要出血事象は自発的であり，いずれの医療プログラムにも関係なく，チカグレルを服用した患者では，約9%の患者が冠動脈バイパス手術やCABGなどのプログラムに関連する重大な出血を発生していた。試験方案は冠状動脈バイパス術を必要とする患者が手術1日から3日前にチカグレルの服用を中止することを提案したが、半分近くのチカグレル患者は手術を切実に必要とし、テカグレルの作用を除去して正常な血液凝固を回復するために3日に及ぶ時間を待つことができない。全体的に，試験中にCABG手術を受けた患者のうち，80%の患者で手術に関連する重大あるいは生命にかかわる出血が発生し，緊急手術が必要で3日後にチカグレルの影響が消失した患者では，

約50%の患者が致命的または生命に危険な出血事件を経験した。その中のいくつかのリスクは患者の基本状況と関係があるかもしれないが、抗血小板薬物は全体的な出血リスクを著しく増加させ、現在アメリカとヨーロッパのチカグレルに対する処方情報は手術前にチカグレルの治療を5日間一時停止することを提案した。

出血リスクが増加するにもかかわらず、抗血小板薬、及び静脈血栓を防止するための抗凝固薬は、生命を救う作用があるため、アメリカではいくつかの最も広く使用されている処方薬である。テカグレルまたは任意の他の抗血小板薬のための他の既知の反転剤が承認または臨床的に開発されていない。EUでは、インビトロ全血浄化吸着装置があり、体外循環と組み合わせて使用される場合、いくつかの心臓手術中にチカグレルを非特異的に除去するのに役立つ可能性がある。承認されると、PB 2452は、特定の逆チカグレルのために使用可能な唯一の治療薬となるであろう。特定の逆転剤がない場合には，医師の治療選択が限られており，血小板注入が行われる場合もあり，この場合は未確認である。テカグレルの抗血小板活性を迅速に逆転させ、正常な凝固を回復する能力は、大出血の場合であっても、手術または他の出血に関連する薬物介入が必要な場合であっても、その安全性を増加させる。

抗血小板薬の研究背景

3種類の経口抗血小板薬P 2 Y₁₂DAPTで規定されている受容体拮抗薬はクロピドグレルでPlavixブランドで販売されており，プラグレルはEffientブランドで販売されており，チカグレルはBrilintaとBriliqueブランドで販売されている。クロピドグレルとプラグレルが永久的に結合し、血小板上の標的受容体を抑制するのとは異なり、チカグレルはP 2 Yに結合する₁₂受容体は瞬間的な方法で受容体を急速に循環させて閉鎖する。チカグレルのこのような一時的な結合は，チカグレルに対する特定の反転剤の開発に独特の機会を提供し，他の薬物と受容体との永久結合が反転剤の開発を阻害していると考えられる。

Tiagrelorは同類の製品の中で最高だと思います₁₂抗血小板薬は、P 2 Y中の他の製品と比較して、より良い利点−リスクプロファイルを示しているからである₁₂皆さん。2019年、チカグレルの世界売上高は16億ドルで、2018年の売上高より20%増加した。クロピドグレルとプラグレルの模造薬にもかかわらず、テカグレルはこのレベルの市場シェアに達した。チカグレルの増加はある程度アメリカ心臓病学会、アメリカ心臓協会とヨーロッパ心臓病学会が制定した治療ガイドラインによって推進されたと考えられ、これらのガイドラインはチカグレルが急性冠症候群を治療する第一選択の抗血小板薬であることを認めた。反転剤の出現はチカグレルを唯一可逆的な経口P 2 Yとすることができ、テカグレルの使用をさらに推進することができると信じている₁₂抗血小板治療のため，他の薬物よりも安全である可能性がある。また，クロピドグレルの後発薬発売後の処方の増加に基づいて，チカグレルの処方は2024年の特許満了後に大幅に増加する可能性があり，後発薬競争は他のP 2 Yと類似したレベルまで価格を低下させると考えられる₁₂抗血小板治療。

私たちの解決策：PB 2452

PB 2452はヒトFab断片であり、チカグレルと結合でき、高い親和性と特異性を有し、チカグレルの抗血小板活性を逆転する。私たちはPB 2452の発売がさらにチカグレルを他のP 2 Yと区別するかもしれないと信じている₁₂受容体拮抗薬は臨床で必要な抗血小板作用と出血の予防或いは制御とのバランスをよりよく処理することができる。私たちが独占的に許可したPB 2452はMedImmune Limited、またはアスリコンの完全子会社MedImmuneから来た。

PB 2452背景

チカグレルはP 2 Yと結合することで機能する₁₂血小板上の受容体は、アデノシン二リン酸、またはADPを防止し、血小板凝集を引き起こす。チカグレルはP 2 Yと瞬時に結合しました₁₂この薬剤は、チカグレルの受容体を阻害し、迅速に循環させ、PB 2452を遊離チカグレルに結合させ、それによってチカグレルが受容体を不活性化し、チカグレルを循環から離脱させることを防止することができる。チカグレルを無効にすると、ADPはP 2 Yを再活性化することができます₁₂受容体と血小板凝集を誘導する。この活動を以下に示す.

チカグレルの作用機序とPB 2452の逆転作用

PB 2452とチカグレルとの結合親和性は、P 2 Yに対するチカグレルの親和性の約100倍である₁₂受容体ですこの高親和性はPB 2452を遊離チカグレルと結合させ、直ちにチカグレルの作用を逆転させ、血小板活性を回復させる。

PB 2452の臨床応用の進展

第3段階臨床試験

我々は最近重要な3期臨床試験を開始した。この世界的、マルチセンター、非ランダム、開放ラベルの実験では、制御できない大出血または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者200人を合計200人募集し、約100人の患者に基づいて加速承認を申請することが予想される。この試験の主な終点は，PB2452を静脈内投与したチカグレルの抗血小板作用がVerifyNow®PRUTEST®バイオマーカーで測定され，登録された患者で臨床止血を実現することである。

2 b期臨床試験

2019年10月、著者らは最初の患者がPB 2452の2 b期試験で投与量を獲得したことを発表した。この多中心、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験は小用量アスピリンを含む二重抗血小板療法の一部として、PB 2452逆チカグレル抗血小板作用の安全性と有効性を評価することを目的としている。約200人の高齢者および高齢者(50~80歳)の被験者が研究に参加することが予想され，チカグレル治療を受ける可能性が最も高い患者群と同様であり，承認されればPB 2452から利益を得る可能性がある。被験者は3：1の割合でランダムにPB 2452またはプラセボ治療を受け、約150名の被験者はPB 2452治療を受けた。試験の主な終点はPB2452またはプラセボを逆静注したチカグレルの抗血小板作用であり，VerifyNow PRUTestバイオマーカーにより測定した。この実験の結果は，我々のBLAセキュリティデータベースをさらに支援すると予想される.

2 a期臨床試験

2019年9月、私たちはチカグレルおよびアスピリンを服用した老年および老年対象、ならびに超治療用量チカグレルを服用した健康な若年対象において、PB 2452の2 a期臨床試験を完了した。PB 2452注入開始後5分間でチカグレルは統計学的に逆転し，20時間以上持続したことが観察された。PB 2452投与開始後，血小板機能は15分以内に正常(超治療に対するチカグレル投与群30分)に回復し，20時間以上正常に維持した。PB 2452の全体的な耐性は良好であり、軽微な副作用の報告しかなかった。これらの結果は，われわれの第1段階試験でチカグレルを用いて治療した健常若年被験者の観察結果と一致した。2 a段階試験における高齢者および高齢者対象は、承認された場合、チカグレル治療を受ける可能性が最も高く、PB 2452から利益を得る可能性が最も高い患者集団と類似している。

第一段階臨床試験

2018年9月、著者らはPB 2452の第1段階用量漸増臨床試験を完成し、静脈輸液としてテカグレルを事前に服用した健康な被験者に使用し、目標用量を決定し、概念証拠を決定し、PB 2452の安全性と耐性を評価することを目的とした。試験では，PB 2452はただちにテカグレルの抗血小板作用を完全に逆転させた。我々は我々が協賛したIND申請に基づいて今回の実験を行い，この出願は2018年3月に発効した。2019年3月、PB 2452のこの試験の完全な結果が“ニューイングランド医学誌”に発表された。

われわれの第1段階臨床試験では，10個の逐次用量キュー中の64名の被験者を募集した。試験中の早期用量列の薬物動態学と薬効学データに基づいて、著者らはPB 2452の静脈注入を調整し、未来の試験と目標患者群の最適な投与量と投与方案を確定した。最初の3群の被験者はPB2452を単独で30分間静脈注射し、薬物動態学と安全性を評価した。その後のキューはPB 2452を服用する前に標準臨床方案チカグレルを2日間投与して、血小板機能分析を通じてチカグレルが血小板凝集を抑制する逆転状況を直接評価するために行った。PB 2452に関連する副作用または副作用は、いずれの用量列においてもなかった。

第5群および第6群では，潜在的薬効学的活性用量を投与した最初のPB 2452の列であり，血小板機能の回復に基づいてチカグレルの抗血小板活性が直ちにおよび完全に逆転することが認められた。12名の被験者のうち11名は30分輸液終了後の第1測定時点で血小板機能を回復した。逆転の持続時間は用量レベルや被験者によって約1時間から4時間まで様々であり，高用量の持続時間はより長かった。キュー7では，総用量18 gで投与レジメンを修正し，そのうち3 gは輸液の5分前に投与し，その後一定速度で他の7時間55分以内に15 gを投与した。キュー7では，すべての被験者が注入開始後2時間以内に完全かつ持続的な血小板機能回復を認めた。血小板活性の回復により，行列7の逆転は約16時間持続し，注入開始から開始した。

第8，9および10群では，PB 2452の投与レジメンがさらに改善され，従来のキューよりも速い逆転開始とより長い逆転持続時間が実現された。合計18 gを投与し，最初の6 gは8，9，10群で団注として提供した。残りの12 gは最初の注後8，9および10群に12~16時間投与した。これらの列では，輸液開始後5分前に即時逆転と完全逆転が認められ，20時間以上逆転し続けていた。今後の臨床試験では，これらのキューで観察された用量と投与レジメンをさらに評価する予定である。

未来の臨床発展計画

FDAのフィードバックによると、私たちは承認を加速する可能性があるBLAを提出する予定であり、これは私たちの第3段階試験における最初の約100人の患者の中期分析に基づいており、その中の約50人の患者は制御されていない重大または生命に危険な出血があり、約50人の患者は緊急手術または侵襲的手術を必要としている。3期試験前100名の患者の18カ月間の推定登録スケジュールから，2022年下半期に我々のPB 2452のBLAを提出することを目標とした。コントロールのない大出血や生命に危険な患者、あるいは緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者を完全に承認し、FDAの提案と一致するために、200名の患者を第3段階試験に参加させる予定である。我々のBLAと上位100名の患者のデータを提出した後，3期試験を完了し，FDAの要求に応じて承認後の登録を作成する予定である。

FDAは2019年4月にPB 2452の突破療法指定を承認した。EMAはPB 2452 Primeの称号を与え，CHMPはわれわれの臨床開発計画にほぼ同意した。

PB 1046肺動脈高圧の治療

我々は，週1回のPAH治療の新しい療法として，我々の第2候補であるPB 1046を開発している。PB 1046は、我々独自のELP半減期延長技術に基づく。著者らは現在PAH患者に対して2 b期の臨床試験を行い、PB 1046の安全性、耐性と有効性を評価している。私たちはFDAからPB 1046の2つの孤児薬名を受け取った：1つはPAHの治療に使用され、もう1つはDMDに関連する心筋症の治療に使用された。2018年2月には，PB 1046の2018年2月17日から2020年7月31日までのPAH治療の臨床開発を支援するために，米国国立衛生研究院から合計280万ドルの小規模企業革新研究(SBIR)の贈与を得た。SBIR贈与では、米国政府は、私たちがこのような贈与の下で開発した任意の技術を使用した非排他的、印税免除許可を得る。2019年12月31日および2018年12月31日までに、SBIR贈呈金の下でそれぞれ180万ドルおよび70万ドルの贈与収入を確認しました。

多環芳香族炭化水素背景

PAHは進行性と生命を脅かす孤児疾患であり、現在まだ治愈方法がない。よく見られる症状は疾病の進展に従って悪化し、呼吸急、疲労、狭心症、失神、軽度頭痛と腹部膨満感を含む。この疾患は動脈の異常収縮と不利なリモデリングによるものであり，肺動脈の高血圧，すなわち心臓から肺への血管が特徴である。この圧力は肺を通る血液循環を制限し，酸素化不良をきたし，心臓右室が異常に緊張し，左室充満が不足している。時間の経過とともに炎症性細胞の募集に伴いリモデリングが悪化する。これは組織瘢痕と繊維化を招き、それによって深刻な血流制限を招き、生命を脅かす血栓、心不全と早期死亡のリスクを増加させる。

PAHの臨床重症度は，最初にニューヨーク心臓協会が心不全のために開発したシステムによって分類され，世界保健機関がPAH患者によって修正され，範囲は機能I級(無症状)から機能IV級(重篤な症状)までである。標準治療の多くはレベルII以上に進展した患者から開始される。

肺動脈高圧協会のデータによると，米国では約30，000名のPAHと診断された患者がいる。承認されたPAHを治療する方法はいくつかあり，患者は最初に2種類の経口療法の組み合わせで治療を開始した。過去20年間のPAH治療の進展は確定診断後の平均生存期間を2.8年から約9年に著しく向上させたが、PAH患者は依然として彼らの疾病と早期死亡による重い負担に直面している。公開公開されたデータによると、2018年の世界のPAH市場価値は60億ドルで、2025年末までに100億ドルに達すると予測されている。

PAH既存の治療法の限界

PAHを治癒する方法は現在のところない。現在、PAHの治療に許可されている3種類の主要な薬物はすべて全身性血管拡張剤であり、直接に血管収縮或いは血管拡張経路を調節する。これらの現在許可されているPAHを治療する方法は主に3つの異なる分子経路に集中している：エンドセリン経路、一酸化窒素経路とプロスタサイクリン経路。これら3つの経路に対する薬物種別は以下のとおりである

観察研究によると、これらの薬物はPAH患者の運動能力、生活の質、肺動脈圧と短期生存率を改善できることが証明され、長期生存率の向上を提案した。しかし1つも

現在の治療法は治癒しており，長期予後は依然として悪い。これらの治療法は血管収縮或いは血管拡張経路を調節することによってPAHを治療するが、他の疾病過程、例えば炎症、細胞増殖、繊維化と血管再構築に対する治療能力は限られている。また，これらの薬物は低血圧を招き，失神やめまいを招き，生命に危害を及ぼす可能性がある。病態の進展に伴い，より多くの血管拡張療法は通常，十分な利益を提供しない薬剤の代わりに既存の療法に添加される。

私たちの解決策：PB 1046

PB 1046は新しい皮下注射VIP類似体であり、VIPと著者らの特許ELP技術からなる組換え融合タンパク質である。著者らの臨床試験で観察されたPB 1046の薬物動態曲線によると、VIPとELPの融合はより長い循環半減期とより長い吸収曲線を招くことができ、それによって週に1回の投与を実現することができる。PB 1046は血管拡張に加えて血管の不良リモデリングを抑制し，心臓の収縮や弛緩を増加させると考えられる。米国で行われている3つの1/2期臨床試験では，PB 1046は60名以上の高血圧や心疾患歴のある患者に使用されており，これまで薬物関連のSAEはなかった。

PB 1046背景

VIPは全身の多くの組織で産生されるポリペプチドホルモンである。天然VIPは、2つの異なる受容体に結合することによってインビボで作用する：血管活性腸ペプチド受容体1またはVPAC 1および血管活性腸ペプチド受容体2またはVPAC 2。多くの他のポリペプチドホルモンの場合のように、人体は異なる位置でVIPを異なる目的で使用する。VPAC 1は主に胃腸に存在し、VPAC 2は主に心筋壁と肺動脈に存在する。血管活性腸ペプチドは平滑筋弛緩に重要な役割を果たし、更に血管拡張と動脈血圧低下を招く。VIPは気道や肺血管平滑筋細胞の増殖を抑制し，広範な抗炎症特性を有し，またエンドセリンを含む様々な肺血管収縮因子を中和することができる。

著者らは著者らのELP技術を用いてPB 1046を設計し、ローカルVIPの積極的な治療効果を利用するとともに、ローカルVIPが直接治療に適していないという欠点を解決した。天然VIPは急速に分解され，体内に注入すると数分で除去され，その治療効果が制限された。VPAC 1の活性化により，高レベルのローカルVIPも深刻な胃腸問題を引き起こす。我々はすでに我々のELP技術を使用してPB 1046におけるVIPの半減期を約60時間に延長した。また，PB 1046はVPAC 1ではなくVPAC 2に主に作用するように設計されており，肺や心臓組織に優先的に影響を与え，VPAC 1の活性化に関連する胃腸副作用の可能性を減少させる。

PB 1046の臨床研究の進展

PB 1046を皮下注射する2つの臨床試験を完了した。これらの試験ではPB 1046耐性が良好であり，薬物関連SAEは認められなかった。両試験では，PB 1046を服用した患者の血圧低下は少なくとも1週間持続しており，症候性低血圧発作は報告されていない。

PB 1046 2 b期臨床試験

われわれは，ニューヨーク心臓協会機能II級またはIII級の約60名のPAH患者を対象とした無作為，二重盲検，対照の2 b期試験を行い，開放ラベル拡張を行った。この試験では，標準看護薬を経口投与した上で，毎週PB 1046皮下注射を16週間受けた。これらの患者は最初に0.2 mg/kgのPB 1046を受け、その後徐々に増加し、最終的に耐性の最大用量2.0 mg/kgまで増加した。早期の臨床試験では，PB 1046の用量と注射部位の紅斑との関連が認められたため，完全に無効なプラセボではなく，盲検対照を用いたが，PB 1046の用量は治療的利益を有する可能性のあるレベルよりも非常に低く，多くの被験者の投与部位では局所血管拡張が生じていた。主な終点は侵襲的右心カテーテル術で測定した肺血管抵抗の変化である。二次終点は、6分間歩行距離、呼吸機能、および心臓機能のバイオマーカーを含む。安全終点は副作用の発生率と重症度及び免疫原性を含む。6分間歩行距離は重要な臨床終点であり、FDAは以前、他のPAH薬を承認するための基礎としていた。予防措置として、著者らは今回の試験中の新患者の募集を一時停止し、新冠肺炎の深刻な疾病のハイリスク群の潜在リスクを最大限に減少させた。しかしながら、適切であると思われる場合、彼らは、既存の試験参加者にPB 1046を注入し続けて評価することができ、そのような活動は、それぞれの機関の許可を得ることができることも調査者に通知する。さらに、私たちは未来の開始のための新しい試験場所を決定し続けている。2020年第4四半期にこの実験の結果を報告することを目標としているにもかかわらず, 新冠肺炎の流行は，新たな試験地点の開始や新規患者の募集を一時的に阻止し，試験結果を報告する能力を2021年に延期する可能性があると考えられる。

1期単用量逓増臨床試験

著者らは単回投与量の第一段階臨床試験を完成し、30名の高血圧患者にPB 1046を皮下注射し、PB 1046の安全性と薬物動態学を評価し、そして概念の早期検証を証明した。この臨床試験では、患者は、プラセボまたは単回漸増用量の0.05 mg/kg~0.8 mg/kgのPB 1046を服用する前に、標準的な抗高血圧薬の14日間の投与を中止した。ELP融合蛋白の徐放に対するわれわれの期待と一致し，PB 1046の半減期は約60時間であり，単回皮下投与後のPB 1046の血清濃度は，少なくとも7日間持続する延長した薬物動態曲線を示した。これは天然VIPの薬物動態とは対照的であり，後者の血清VIPレベルは数分で消失した。これらの結果は，週1回のPB 1046皮下投与を支持していると考えられる。

一期用量増加試験におけるPB 1046の単回皮下注射の薬物動態

血圧変化を測定することによりPB 1046の薬効学的活性を評価した。最高用量のキューでは、PB 1046治療を受けた患者の収縮および拡張期血圧の1日以内の低下が観察され、以下に示すように、7日間でプラセボ治療患者よりも低いレベルで維持された。7日後、すべての患者は標準的な高血圧薬およびその後の血圧を回復し、血圧低下の幅は、ベースラインと比較してPB 1046またはプラセボ治療を受けた患者と同様であった。

PB 1046単回皮下投与後の1期試験における収縮圧の平均変化

1 b/2 a期多用量逓増臨床試験

著者らは29名の駆出率が低下した心不全患者の中で二重盲検、複数回の増量用量の1 b/2 a期試験を行い、PB1046の皮下注射による心血管疾患患者に対する安全性と長時間作用薬物動態学と薬効学活性を評価した。HFFEFでは心筋が十分に収縮しないため，体内に排出される酸素富化血液は少ない。この臨床試験では、患者は、彼らの標準的な治療心不全薬を服用し続け、4週間以内にプラセボまたは毎週0.2 mg/kgから1.2 mg/kgの用量のPB 1046を服用する。この臨床試験は単回投与試験の安全性、薬物動態学と薬効学的観察を再現し、著者らは週に1回の用量耐性が良好であることを観察した。薬物関連SAEの報告もなく，低血圧の報告もなく，4名の被験者の軽度起立性低血圧を除いて用量とは無関係のようであった。活性検討薬を受けた22名の被験者のうち，全員が注射部位の紅斑を経験し，紅斑の大きさが重篤な毒性に達したため，3名の被験者は紅斑のため治療を中止した。最高用量群の血圧は，服薬期間全体で持続したプラセボと比較して統計的に有意な低下が認められ，p値は0.043と以下のように認められた。結果がランダムに発生する確率であり，治療効果からの確率が十分低い場合には，結果は統計的に有意であると考えられる。結果の統計的重要性を決定するための従来の方法は、ランダムな機会が結果をもたらす確率(例えば、)を表す“p値”と呼ばれる, P値=0.01は，制御グループと処理グループ間の差が1%の確率が純粋にランダムな機会によるものであることを意味する).通常，p値が0.05未満であることは統計的意義があると考えられる.

PB 1046を週4回皮下注射した後の1 b/2 a期試験における収縮圧の平均変化

この臨床試験の結果，およびいくつかの臨床と商業因子の評価から，PB 1046の初期適応をPAHと決定した。

1 b/2 a期心臓マイクロマシン試験臨床試験

PAH患者に対する大型2 b期試験を開始する前に、FDAはPAH患者におけるPB 1046の安全性と血流動力学を研究することを要求した。これを実現するために，心臓マイクロメカニカルシステム装置を一部移植したPAH患者で1 b/2 a期臨床試験を開始した。この試験に参加した患者は長期にわたるPAH歴のある治療困難な患者であり，現在の治療には有効ではなくなった。これらの患者は最初に0.2 mg/kgのPB 1046用量を受け，耐性下で週ごとに徐々に増加し，最大用量2.0 mg/kgまで増加し，同時に既存の治療法を継続することができた。

この臨床試験の上位2名では，患者の肺動脈圧と肺抵抗が時間の経過とともに低下し，心拍出量と全体心拍出量の増加を含むPAH患者に対する重要なパラメータの変化が認められた。この試験における1名の患者の結果を以下に示す。2人目の患者の結果はこの患者とほぼ一致していた。これらの観察結果は，VIPによる治療に対する我々の期待と一致している。これらの患者は60日以内に持続的に改善しており，血管拡張活性に加えてPB 1046が血管や心臓再構築により長期的に影響している可能性が示唆されたと考えられる。これらの患者は延長試験案も選択した。

PB 1046用量治療を毎週受けているPAH患者の代表的な心臓MEMSデータ

その後のFDAとの検討において、著者らは著者らの1 b/2 a期臨床試験の安全性概況とこの試験臨床試験の利用可能なデータを検討し、FDAは著者らのデータが2 b期臨床試験を開始するのに十分であることを決定した。したがって，この試験臨床試験ではより多くの患者を募集するつもりはない。

PB 1046臨床試験の安全性概要

PB 1046治療を受けた患者は、薬物に関連するSAEを報告しなかった。PB 1046が皮下投与された場合，ほぼ常に軽度から中等度の注射部位の紅斑や紅斑が関与しており，平均投与後12時間に出現した。注射部位の紅斑はアナフィラキシーではなく，逆にVIPが皮膚中の受容体に結合する活性に関与しており，局所血管拡張をきたす可能性が高いと考えられている。また，PB 1046皮下注射を受けた患者では，70%の患者が注射部位に軽微な痛みや圧痛が出現し，投与後数時間から数日，平均約1週間持続した。3分の1の患者は注射部位にも軽微な掻痒や掻痒があった。これらの事象は主に融合したVIPポリペプチドによるものと考えられ，ELPドメインを含む他の構造の臨床試験では類似した事象が観察されなかったためと考えられる。注射部位の反応はいずれも重篤とは判断されなかった。われわれはPB 1046の1期臨床試験で類似した耐性特徴を認めた。注目すべきは，PB 1046治療を受けたいずれの被験者においても，PB 1046に関連する症候性低血圧イベントはなかったことである。

臨床前研究

すでに発表された独立研究により、PAH患者の肺と循環中のVIPレベルは低下し、肺組織中のVPAC 2受容体レベルは上昇した。VIP欠陥に育成されたマウスは自発的に中等度の重篤なPAH症状を示す。VIPを用いてこれらのマウスを繰り返し治療し、右心機能障害、血管再構築と肺炎症を含む疾病の重要な特徴を是正した。野生ユリ塩基誘導PAHラットモデルでは，VIPはPAHの症状を部分的に予防·部分的に逆転させるのに有効である。VIPとエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンの併用治療はいずれの薬剤よりも有効であることが証明された

一人です。また，多くの臨床前研究において，心筋酸素消費量を増加させることなく心収縮や弛緩効果を誘導できるため，PB 1046の心筋症における利点が証明されている。

他の適応におけるPB 1046の潜在的応用

VIPに関連する生物活性は、他の疾患の患者に治療利益を提供する可能性がある。PB 1046は，これらのVIPによる療法を以下の適応で進める機序を提供していると考えられる

難治性高血圧治療用PB 6440

PB 6440は選択的なアルドステロン合成酵素阻害剤であり，難治性高血圧の経口治療に開発されている。鉱質コルチコイドアルドステロンは体内液体と電解質バランスの重要な調節剤であるため、高血圧或いは高血圧の発生発展に重要な役割を果たしている。アルドステロンレベルの上昇は頑固性高血圧、うっ血性心不全と慢性腎臓疾患と関係がある。スピロラクトンなどの受容体レベルで鉱質コルチコイド作用を遮断する薬剤は、難治性高血圧患者に含まれる血圧を低下させることが証明されている。しかし、これらの薬物の使用は副作用によって制限されている。アルドステロン合成を担う酵素(CYP 11 B 2)を抑制することによりアルドステロン産生を抑制することは，高血圧を治療するもう一つの方法である。しかし，アルドステロン合成酵素阻害剤の開発は挑戦的であり，それに密接に関連する酵素であるステロイド11β−ヒドロキシ酵素(CyP 11 B 1)は，多くの潜在的な化合物も抑制するためである。臨床前研究では，PB 6440は高効率かつ選択的なアルドステロン合成酵素阻害剤であり，げっ歯動物や霊長類モデルでは11−デオキシコルチゾンやデオキシコルチゾールを有意に増加させることなく用量依存性のアルドステロン減少を示すことが観察された。経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態曲線は、ヒトの1日1回の経口投与量に適しているようである。著者らは現在PB 6440の臨床開発を開始し、2020年に完成する予定の非臨床INDイネーブル研究を待ち、その後2021年初めにIND申請と第一回人体試験を提出する予定である。

ELP技術

我々のELP特許技術は，ヒトタンパク質エラスチンから発見された5つのアミノ酸反復モチーフ由来の単一サブユニットまたは構築ブロックからなるELPと呼ばれる組換えバイオポリマーに基づいている。この5つのアミノ酸モチーフは複数回繰り返し，ELPバイオポリマーを形成する。活性ポリペプチドまたはELPバイオポリマーに融合したタンパク質を含む単一タンパク質を生産するために、大腸菌を改造することによりELP系製品を製造する。この分子は融合タンパク質として活性を有し，ポリペプチドの切断や放出を必要としない。ELP融合蛋白は大腸菌の可溶部分で産生され，増幅·精製が容易になる。

ELPsとの融合はポリペプチドやタンパク質の安定性を著しく向上させ，自然あるいは最小限に変化したポリペプチド配列を用いることができる。これらの融合蛋白は天然分子に類似した効力を保ちながら，分解されることなく循環中の酵素によって保護されていると考えられる。また，融合蛋白はELPの溶解性と長い半減期を保持し，長期的な液体安定性を許容することが多く，注射製品に重要であることが観察された。

ELP融合蛋白は可逆的な相転移を経験することができ、この相転移過程において、ELP融合蛋白は凝集し、皮膚下に徐放ライブラリーを形成する。この相転移は温度変化によって駆動される。低い温度ではELP融合蛋白は完全に可溶であるが，高い温度ではELP融合蛋白はゲル状態にある。これにより，ELP融合蛋白は標準的な細針やシリンジを用いて皮下操作や投与を容易に行うことができる。ELP融合蛋白が体熱に暴露されると、それは1つの薬物バンクを形成し、可溶性ELP融合蛋白をゆっくりと循環に放出する。単一サブユニットのアミノ酸配列を修正し，その全長を変化させることにより，1週間以上の時間スケールで放出されるように我々のELP融合タンパク質を設計することができる。

我々のELP技術に基づく候補製品は，心肺疾患療法の開発に専念するために開発を中止した従来の候補製品を含め，薬物関連SAEを知らない500名以上の患者で評価されている。

臨床前計画

我々は引き続き我々のELP技術を新たな候補製品の開発に応用することに投資している.著者らの重点はそれらの科学或いは臨床検証を経て、しかし半減期が良くなく、安定性と送達能力が比較的に悪いポリペプチドと蛋白質であり、それらの潜在的な治療応用を制限した。

私たちのより高度なELP臨床前計画は

ライセンス、共同開発、その他の合意

医療免疫有限許可プロトコル

2017年11月、アスリカンの完全子会社MedImmuneと独自ライセンス契約、すなわちMedImmuneライセンスを締結しました。医療免疫許可プロトコルによれば、医療免疫会社は、その所有または制御されたいくつかの特許権に基づいて、任意のヒト疾患または疾患の治療、緩和、診断または予防のために、医療免疫許可プロトコルに含まれる任意の製品または医療免疫許可製品を開発および商業化するために、我々の独占的な世界的許可を付与する。ライセンス内の特許権は、一般に、米国で発行された2つの特許、米国で保留されている3つの特許出願および13件の係属中の外国出願を含む、チカグレルおよび使用方法に結合された抗体に対するものである。最後の特許は2036年に満期になる予定で、延期されないだろう。我々は許可された技術を第三者に再許可する権利があるが，MedImmune許可プロトコルに規定されているいくつかの条件を遵守しなければならない.MedImmuneライセンスによれば、我々は、テカグレルを含む任意の医薬製品の使用、またはチカグレルを含む任意の医薬製品に関連する任意の発明、発見、開発、または修正のみを可能にするMedImmuneグローバル範囲内の非排他性、ノー印税、撤回不可能なライセンスおよび参照権を付与する。

MedImmuneライセンスの条項によると、私たちは支払いをしたか、支払うことを要求されました

MedImmune許可開始から2019年12月31日まで、第三者製品の保管コストとマイルストーン支払いに関する160万ドルを支払いました。

医療免疫許可証は全体の医療免疫許可証の有効期間内に、商業上の合理的な努力を使用して、医療免疫許可製品の監督管理許可を開発、獲得、維持し、それを商業化することを要求する。私たちは最初の権利を持っているが、義務はなく、許可内の特許の起訴を統制する。また、私たちが合併または売却を通じて私たちの株式や資産、またはわが社の関連会社を売却しない限り、MedImmuneの許可の下で私たちの権利は私たちの第三者購入者に譲渡することはできません。

私たちが事前に終了しない限り、MedImmune許可は、私たちがMedImmune許可の下でいかなる許可使用料を借りなくなった日に自動的に無効になり、この日は、(1)MedImmune許可製品の最初の商業販売10周年、(2)最後の許可内特許が2036年に満了し、(3)MedImmune許可下の規制排他性満了の遅い日に発生する。MedImmuneライセンスは満期までに終了する可能性があります：

MedImmune許可が終了した後、私たちは、特許権および独自技術に基づいてMedImmuneに独占的、免版税、再許可可能な許可を付与し、その使用、販売、開発、製造、生産、商業化、使用、輸入、輸出、輸送、流通、普及、マーケティング、または他の方法でMedImmune許可がカバーするいくつかの化合物または製品を処理することを可能にする。

2020年1月にSFJ協定を締結する際に，MedImmuneは何らかの計画移行事件が発生した場合(発生した場合)にMedImmune許可を譲渡することに同意し，PB 2452に関連する業務をSFJに移行することに同意した独占ライセンス契約を改訂した.

PB 2452 SFJ製薬会社との共同開発協定

2020年1月、SFJ協定に署名し、SFJプロトコルに基づいて、SFJは、制御できない大出血または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者のための、世界的な抗血小板薬であるチカグレルの反転剤としてPB 2452を支援する資金を提供する。SFJプロトコルによると、SFJは、PB 2452の臨床開発を支援するために、最大1.2億ドルを支払うことに同意している。SFJはシリコンバレー銀行(SVB)の同意を得た後，2020年3月に最初の1，000万ドルを支払い，PB2452を生産，使用，または販売するために必要なSFJに我々が所有または制御しているすべての資産に対する保証権益を付与した。SFJはコスト精算により8000万ドルを追加支払い，2020年9月30日に終了した四半期から2021年12月31日に終了した四半期までに6回の等しい四半期支払いを支払い，我々のPB 2452臨床開発に関する特定のマイルストーンを実現した場合には最大3000万ドルを追加支払う。

SFJプロトコル期間内に、私たちは主にアメリカとEUのPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、EUで臨床試験運営支援を提供する。私たちは商業的に合理的な努力で私たちのPB 2452第三段階臨床試験を行い、指定された時間内にFDAとヨーロッパ薬品管理局(EMA)にそれぞれBLA或いはその国外等価物を提出することに同意した。私たちは、SFJと共同指導委員会を設立して、私たちの第3段階計画と規制プロセスを含めて監督·管理協力を行っています。

SFJ協定の条項によると、FDAがPB 2452のBLAを承認した後、吾らはSFJに初期支払い500万ドルを支払い、7回の追加年間支払いで合計3.25億ドルを追加支払いする。EMAまたはいくつかのヨーロッパ諸国の国家規制機関がPB 2452の発売を許可した場合、SFJに500万ドルの初期支払いを支払い、7年以内に合計2.05億ドルを追加支払います。もし日本の薬品と医療機器署、国家薬品監督管理局、中国の国家医療製品管理局あるいは国家薬品監督管理局がPB 2452のマーケティング申請を許可した場合、SFJに100万ドルの頭金を支払い、8年に分けて合計5900万ドルを追加支払います

上述したいずれかの管轄区域がPB 2452のBLAまたはその等価物を承認してから120日以内に、我々の選択に基づいて、1桁の中央値割引率を反映した価格で、当該司法管轄区域の将来支払われていない承認支払いの全部または一部を購入する権利がある(すなわち、米国承認支払い、EU承認支払い、または日本/中国承認支払い)。わが社の支配権変更後120日以内に、私たちまたは私たちの相続人は、支配権変更前にPB 2452のBLAまたはその等価物を承認する任意の司法管轄区域が、将来支払われていないすべてまたは一部の承認支払いをビット数割引率中央値の価格を反映して購入する権利があり、SFJが以前にこのようなお金を受信した権利を第三者に譲渡していないことを前提としており、この場合、私たちまたは私たちの相続人は、その権利を持ってはならない。

SFJプロトコルによれば、PB2452またはPB 2452知的財産を製造、使用、または販売するために必要なSFJに、当社が所有または制御しているすべての資産の保証資本を付与します。保証権益の付与に関しては、配当金の支払い、追加債務の発生、またはPB 2452知的財産権に関連した許可取引を行う能力の制限を含むいくつかの肯定的かつ否定的な条約に同意する。また，吾らはSFJに付与された担保権益を優先担保権益とすることに同意したが，SVBの自社既存債務に対する留置権の制限を受けなければならない。

SFJ協定に署名した後、SFJに10年間の引受権証を発行し、1株6.50ドルの行使価格で2，200，000株の普通株を行使することができる。株式承認証は以下のように行使することができる：(I)1，100，000株の株式はSFJ協定の発効日後任意の時間に行使することができ、SFJはこの発効日の1年後に当該等の行使した株式を売却してはならず、(Ii)残りの1，100，000株はSFJが選択した任意の時間に行使することができ、前提は我々の第3段階試験結果が第3段階試験協定に掲載された臨時主要終点に符合することである。

(I)吾等が指定された時間内にSFJプロトコルによりSFJにいかなる支払金を支払うことができなかった場合、(Ii)吾等がMedImmuneライセンスに基づいて履行すべき義務を履行していない場合、又は(Iii)(A)吾等は、吾等が本四半期の財務諸表の発行又は発行可能な日から1年以内に履行義務を履行する可能性があると認定した場合、又は(B)吾等の任意の財務諸表に“持続経営”脚注を含み、かつ(A)又は(B)のいずれかの場合には、このような継続的な経営状況をSFJプロトコルの規定で救済できなかった場合，SFJはPB2452に関する業務をSFJに移行することを選択することができる.このようなイベント(I)，(Ii)または(Iii)を潜在的なプラン遷移イベントと呼ぶ.PB2452に関連する業務がSFJに移行すれば、SFJのPB 2452への投資が300%のリターンを得るまで、PB 2452の商業化された収入は共有されず、その後、米国および欧州諸国の純売上高から1桁の特許権使用料を取得する権利があり、PB2452へのSFJの投資が合計500%のリターンを得た後、PB 2452が世界の他の地域の純売上高で中央値の特許使用料を得る権利がある。

SFJプロトコルは、事前に終了しない限り、SFJにすべての承認支払いを支払った後に満了する。SFJが合計6，000，000ドルのPB 2452開発コストを支払ったか、または生成した後、PB2452に対するFDA、EMA、PMDAまたはNMPAの任意のBLAまたは同等の承認を受ける前に、私などはいつでもSFJプロトコルを終了することができる。(A)米国、いくつかのヨーロッパ諸国、中国、日本または香港でのさらなる開発または商業化が禁止されている場合、または(B)PB 2452の将来の価値が以下の理由で重大な悪影響を受ける場合、SFJはSFJプロトコルを終了することができる：(I)SFJプロトコルで定義された重大な有害事象が発生し、(Ii)我々の制御権が変更されたとき、(Iii)米国のどこでも製造、使用、販売、カプセル販売、または輸入PB 2452が特定の第三者特許を侵害する場合、米国、あるヨーロッパ諸国、日本または香港、または(2)米国、特定のヨーロッパ諸国、日本、中国または香港において、制御できない大出血または生命に危険な出血がある場合、または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者、または(2)我々が制御するすべての特許権利は無効または強制的に実行できない場合、抗血小板薬チカグレルの反転剤としてのPB 2452を含み、(A)および(B)のそれぞれを不利な特許影響と呼び、SFJ通知の6ヶ月以内に悪影響を治癒しなければ、または(Iv)SFJが共同指導委員会の一部として私たちが行ったいくつかの決定に同意しない場合。以下の場合、どちらも“SFJプロトコル”を終了することができる：(I)他方が実質的に“SFJプロトコル”に違反し、(Ii)PB 2452がPB 2452の第3段階試験を完了し、BLASまたはその等価物を提出した後、FDA、EMA、PMDAまたはNMPAのうちの少なくとも1つの規制承認を得ることができなかった場合, (Iii)PB 2452の第3段階試験が完了または終了し、(A)第3段階試験の主な終点に達していない場合、または(B)SFJが試験結果がサポートされていないと合理的に決定する

(V)PB 2452第3段階試験の独立データ監視委員会が、安全または健康上の理由または無駄な理由で試験の終了を提案した場合、または双方が共通して重大な健康または安全問題があると考えている場合、または(Vi)他方が、このような違反が是正されない限り、PB 2452の臨床試験を完了する可能性またはPB 2452の規制承認を得ることに大きな悪影響を与えない限り、支払いまたは反腐敗政策に関連する規定に違反している。

場合によっては、SFJプロトコルの終了後、SFJプロトコルに従ってSFJに支払いまたは発生した金額の倍数をSFJに支払う義務がある

また、SFJプロトコルが終了した後、吾らはPB2452の開発を継続し、米国、EU、日本または中国でBLAまたは同等の承認を取得し、SFJプロトコルが終了していないように、SFJ契約が終了していないようにSFJにSFJプロトコルを終了するか、SFJプロトコルによって定義された重大な不利益によりSFJプロトコルを終了するか、SFJプロトコルによって定義された重大な不利益によりSFJプロトコルを終了するかを減算すると、承認支払いを支払う責任は50%減少する。

デューク大学許可協定

2006年10月、DukeまたはDukeライセンスと独占ライセンス契約を締結し、最近改正されたのは2019年4月。デュークライセンスによると、デュークは、デュークが所有または制御しているいくつかの特許権に基づいて独占グローバルライセンスを付与し、デュークの特定の独自技術に基づいて、デュークライセンスまたはデュークライセンス製品に含まれるELPに関連する任意の製品またはプロセスを開発および商業化するために、非独占グローバルライセンスを付与している。ライセンス内特許権は、一般に、皮下注射によって投与されたタンパク質およびポリペプチドに対して、米国における13の登録特許、外国司法管轄区における12の登録特許、米国における4つの係属中の特許出願、および6つの係属中の外国出願を含む、より長い曝露時間を提供する。最後の特許は2030年に満了される予定で、延期されないだろう。

私たちはデューク許可証に規定されているいくつかの条件に基づいて、デューク許可の製品を第三者に再許可する権利があります。2017年5月、Dukeの許可下のいくつかの特許権はDukeの手に回復し、Dukeはその後、そのような特許権に関連する任意の製品またはプロセスを開発し、商業化するために、そのような特許権の下での非独占的許可を付与してくれた。Dukeにはまた，Duke許可下で我々に許可されている特定の特許権下での独占再許可と，我々が所有または制御している特定の特許権下での非独占許可を再付与し，いずれの場合も，我々独自のELP技術を用いて開発された化合物を開発することができる.

Dukeライセンスの条項によると、私たちはすでに支払うことを要求されています：

私たちに許可権を与える代価として、私たちは最初にデューク24，493株の私たちの普通株を発行した。私たちはある規定の株式マイルストーンに達する前に、時々Dukeに普通株を発行し、その総保有量が私たちが発行した株と発行した株の7.5%を占めるようにする義務がある。

Duke許可開始から2019年12月31日まで、Duke許可の下で30万ドルの印税コストが発生しました。Dukeは2017年5月現在、Dukeの許可の下に含まれるいくつかの製品の許可または再許可を付与することで得られた収入の一定の割合を支払う必要があります。デューク大学は2019年12月31日現在、私たちにこのような費用を支払っていない。私たちはまたDukeに私たちが再許可者から受け取った最初の100万ドルの非特許権使用料を支払い、そしてDukeに私たちが受け取った任意の追加の非特許権使用料の低い2桁の数百分を支払わなければならない。

デュークライセンスは、デュークライセンスの有効期間全体にわたって、特定の開発スケジュールに基づいて、商業的に合理的な努力を使用してデュークライセンス製品の規制承認を開発、獲得、維持し、商業化することを要求している。私たちはデューク大学許可証の下のすべてのアメリカと外国特許権の申請、起訴、維持を要求された。また、デューク大学の事前書面の同意なしに、デューク大学許可証の下での私たちの権利は、私たちの株や資産を合併または売却することによって第三者の買収者、またはわが社の付属会社に譲渡しない限り、譲渡することができません。

以前に終了しない限り、デュークライセンスは、デュークライセンスによって付与されたすべての特許権が満期になった日に自動的に失効するか、または私たちが破産し、債務を相殺しない場合、またはいくつかの同様の状況が発生したときに自動的に失効する。Dukeライセンスは満期までに終了することができます

デュークライセンスが終了した後、私たちは、デュークライセンスの下での私たちの権利を行使する過程で私たちが開発した任意の知的財産権を使用するために、私たちの特許権およびノウハウに基づいてデューク独占、印税免除、再許可可能なライセンスを付与します。

Viamet資産購入契約

2020年1月に、吾らはViamet PharmPharmticals Holdings、LLC及びその全額付属会社Selenity Treateutics(バミューダ)、Ltd.或いは売り手と資産購入プロトコル或いはPB 6440プロトコルを締結し、これにより、私らはPB 6440、売り手独自のCYP 11 B 2阻害剤化合物(旧SE-6440或いはVT-6440)及びいくつかの他のPB6440プロトコルによって買収された特許権がカバー又は共通にカバーする化合物に関するすべての資産及び知的財産権を買収した。取得された特許権には、発表または未解決の米国および外国特許および特許出願が19件含まれており、最後の発表された特許は2037年に満了する予定である。PB6440協定の条項によると、吾らは取引完了時に売主に前払い費用10万ドルを支払い、特定の化合物を含む候補製品についてある開発および知的財産権マイルストーンを達成した場合には売り手に最大510万ドルを支払い、化合物を含む承認製品がある商業マイルストーンを達成した場合には売り手に最大1.425億ドルを支払い、特定の場合には化合物を含む承認製品の純売上高の中から1桁までの使用料の割合で支払うことを要求している。

製造業

著者らの巨大分子臨床と臨床前候補製品PB 2452、PB 1046及びELP臨床前と開発パイプライン候補製品は現在微生物発現システムを用いて生産されている。我々の生産には直接大腸菌発酵プロセスと簡単なカラムクロマトグラフィー精製プロセスを用いた。我々の小分子候補物PB 6440は化学合成により製造された。私たちはこれらの製造技術が私たちの候補製品を効率的に臨床と商業応用に使用できると信じている。私たちにはcGMP生産施設は何もありません。逆に，第三者を用いて我々の候補臨床試験製品cGMPを生産し，短期的に第三者を用いて将来の臨床開発を継続する予定であり，彼らが承認されれば，我々の薬物製品は商業的に生産される。我々の契約メーカーはFDA検査を経た機関であり，cGMPによる製薬業界への製品供給の歴史がある。

PB2452

PB 2452原料薬は“医学免疫許可証”によって提供され、それは充填され、放出され、著者らの初歩的な臨床試験に用いられた。PB 2452薬は，バクバイオテクノロジー株式会社または第三者契約メーカーバクがバクの特許大腸菌菌株を用いて製造した。バクの生産は続いていて、私たちが行っている臨床試験に薬を供給しています。我々が行っている臨床試験のPB 2452の契約メーカーとしてBioVectra，Inc.またはBioVectraを招聘した。承認されれば，BioVectraを招いてPB 2452の商業規模生産を行う予定である.著者らは臨床開発を通じてPB 2452の発展を推進することに伴い、著者らはPB 2452の生産のために追加の供給プロトコルを確立し、潜在的な商業需要に対する期待需要を満たすことができるかもしれない。

PB 1046とELP臨床前チャネル

これまで、著者らは1種の非特許大腸菌菌株に依存してPB 1046と著者らの臨床前ELP候補製品を生産してきた。第三者メーカーはすでにこの薬品のcGMP製造を行っている。これまでに得られた効率のため，この非特許菌株を将来の製造に利用する予定である。著者らはPB 1046と他の臨床前候補製品の開発推進に伴い、私たちはもっと多くの供給プロトコルと/或いは技術移転プロトコルを構築して、未来の臨床試験に対する期待需要と潜在的な商業需要を満たすつもりである。

PB6440

PB 6440は化学合成された小分子候補化合物である。第三者メーカーはこの薬物のcGMP製造を実行する。私たちが開発を通じてPB 6440の発展を推進することに伴い、私たちは未来の臨床試験に対する期待需要と潜在的な商業需要を満たすために、より多くの供給プロトコルおよび/または技術移転プロトコルを構築するつもりである。

販売とマーケティング

私たちはすべての候補製品の世界的な商業権を維持する。私たちの発展段階を考慮して、私たちはまだ商業組織や流通能力を確立していない。承認されれば、PB 2452を米国で独立して商業化する予定であり、これらの適応の患者群と医学専門家は十分に集中しており、的確な販売チームを通じてこれらの製品を効果的に普及させることができると信じているからである。我々は、PB 1046(承認された場合)を米国および任意の承認された製品を米国以外の地域で商業化し、我々の製品のビジネス潜在力を最大限に発揮するために、第三者との戦略的協力またはパートナー関係を探索し、選択的に求めることができる。

競争

製薬業は技術の迅速な進歩、激しい競争と独自製品に対する高度な重視に直面している。私たちは主要な製薬、専門製薬と生物技術会社、学術機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々が開発と商業化に成功した任意の候補製品は，既存の治療法や将来出現する可能性のある新しい治療法と競合するであろう。

私たちは現在、潜在的な未来の競争相手と上場が許可された薬物を商業化する上で明らかに多くの経験を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの少数の競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも治療の規制承認を得ることに成功し、彼らの薬物が市場に広く受け入れられるようにするかもしれない

私たちの競争相手が狙っている疾患に対して、治癒またはより効果的な治療法を開発することも可能であり、これは、現在または将来の候補薬を競争力を失ったり、時代遅れにしたり、開発および商業化費用を回収することができる前に候補薬の需要を減らすことができるかもしれない。

PB2452

テカグレルまたは任意の他の抗血小板薬のための他の既知の反転剤が承認または臨床的に開発されていない。EUでは、インビトロ全血浄化吸着装置があり、体外循環と組み合わせて使用される場合、いくつかの心臓手術中にチカグレルを非特異的に除去するのに役立つ可能性がある。承認されると、PB 2452は、特定の逆チカグレルのために使用可能な唯一の治療薬となるであろう。したがって、PB 2452の市場受容度は、承認されれば、テカグレルの継続的な受け入れおよび使用に大きく依存するであろう。チカグレルは、他のP 2 Yを含む他の商業的に利用可能な抗血小板療法と競合する₁₂受容体アンタゴニストは、その多くが模倣薬であるため、現在ではチカグレルよりもはるかに安い。将来的には他の可逆的P 2 Yも含めた新たな抗血小板療法が開発される可能性がある₁₂受容体拮抗薬や他の抗血小板療法は，逆転薬がある可能性もあり，テカグレルの代わりに急性冠症候群を治療する第一選択の抗血小板薬となる可能性がある。

PB1046

PB 1046は患者の既存療法の補充として利用される可能性が予想されるが，エンドセリン，一酸化窒素およびプロスタサイクリン経路，および開発可能な任意の後発薬に対するII~IV症状のPAH患者の既存の治療法と競合する予定である。現在承認されているこれらの種類の薬剤のほかに、いくつかのPAH療法が臨床開発されていることが知られている

PB6440

PB 6440は患者の既存の抗高血圧療法の補完として利用される可能性が予想されるが，現在の鉱質コルチコイド受容体に対する非特許高血圧療法と競合することが予想される。現在承認されている塩酸コルチコイド受容体拮抗薬であるエプリノンとスピロラクトンに加えて、難治性高血圧を治療する臨床開発における治療法も知られており、承認されれば、PB 6440はそれと競合する

知的財産権

私たちのビジネスの成功は、私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、および将来の候補製品および関連する発見、ならびに私たちのELP技術の独自の保護を獲得し、維持する能力があるかどうかにある程度依存する；他人の独占権を侵害するか、または他の方法で侵害することなく運営する；および他の人が私たちの独占権を侵害することを防止する。私たちは、私たちのELP技術、私たちの候補製品、および私たちの業務の発展および実施に重要な他のノウハウ、発明、および改善に関連する米国および外国特許出願を提出することによって、私たちの独自の地位を保護しようとしています。私たちはまた、商標、商業秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、潜在的な許可内の機会に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持しています。

個別特許の期限は，特許出願の提出日と特許を取得した国の特許法律期限によって異なる。一般に，米国では，定期的に提出された出願から発行される特許有効期間は20年であり，非仮出願の最初の提出日から計算される。さらに、場合によっては、特許を発行する際の米国特許商標局の一部の遅延を補うために、特許期限を調整することができる。また、特許期間は、FDAによる特許がカバーされている薬物の規制審査期間によって実際に失われた一部の特許期間を再取得するために延長することができる。FDAの遅延によれば、特許有効期間は、特許満了後最大5年間延長することができるが、特許の残り期間を製品承認日から合計14年間延長することはできず、延期は、承認された薬剤をカバーする特許(および承認された薬剤またはその使用方法に関する特許請求項にのみ適用される)にのみ適用される。そのような特許期間の調整や延長が得られる保証はない。外国特許の有効期限は，適用される現地法の規定によって異なるが，我々が出願を提出した国/地域では，特許期間は通常，非仮特許出願の最初の提出日から20年である。しかしながら、特許によって提供される実際の保護は、製品によって異なり、国によって異なり、特許のタイプ、そのカバー範囲、規制に関連する延長の利用可能性、特定の国における法的救済の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する。

また、私たちはビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持している。私たちは、私たちのビジネスパートナー、協力者、従業員、コンサルタントとの秘密協定、および私たち従業員との発明譲渡協定の一部を使用して、私たちの独自の情報を保護することを求めています。私たちはまた、当社のビジネスパートナーおよび選定されたコンサルタントとセキュリティ協定または発明譲渡協定を締結しました。これらのプロトコルは、我々の独自の情報を保護し、発明譲渡プロトコルの場合、第三者との関係によって開発された技術の所有権を付与することを目的としている。このような合意は違反されるかもしれないし、私たちはそのような違反に対応するための十分な救済措置を持っていないかもしれない。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。もし、私たちのビジネスパートナー、協力者、従業員、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある。

2019年12月31日現在、私たちの特許権は、ELP技術または私たちの候補製品の様々な側面を保護するために、私たちが所有または許可している少なくとも19個の特許シリーズを含んでいます。私たちは22件の米国特許、18件の米国特許出願、60件以上の外国特許、60件以上の外国特許出願を持っているか、または保有している。

PB2452

PB 2452に関して、私たちは特許家族の許可を得た。2019年12月31日現在、この特許シリーズは、特許期間の延長を考慮せず、3つの係属中の米国特許出願および13件の係属中の外国出願を考慮せず、発行された場合、2035年に満了する予定である2つの発行された米国特許を含み、その事項構成要件がPB 2452をカバーしている

PB1046

2019年12月31日現在、私たちが所有しているライセンス内の特許およびPB 1046に関連する特許出願の組み合わせは、米国で発行された6つの特許、米国での5つの保留出願、48個の付与された外国特許、および16個の係属中の外国出願を含み、その特許要件は、DMDに関連するPAH、嚢胞性線維症および心筋症を含むPB 1046を含む物質の組成およびその使用方法に関するものであり、これらの特許は、特許期間の延長を考慮せずに2027年から2036年までの間に満了すると予想される。

PB6440

2020年1月にPB 6440の知的財産権を取得した後，米国で許可された2つの特許，米国で出願されている2つの特許，および出願中の外国特許14件を含むアルドステロン合成酵素阻害剤に関連する3つの特許シリーズを取得した。付与された米国特許は2037年に満期となる予定であり，特許期間の延長は考慮されていない

ELP技術

2019年12月31日現在、私たちは、米国で許可されている特許、米国で出願中の特許、および出願中の外国特許6つを含む、我々のELP技術に関する2つの特許シリーズを持っている。付与された特許は2021年に満期となり，特許期間の延長は考慮されない。

政府規制と製品審査

FDAとその他の連邦、州と地方及び外国の監督管理機関は、他を除いて、私たちが開発している生物製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、輸出入、安全、有効性、ラベル、包装、貯蔵、流通、記録保存、承認、広告、販売促進、マーケティング、承認後の監視と承認後報告などの方面に対して広範な監督管理を行った。私たちは、第三者請負業者と共に、私たちが研究したい、または承認を求めることができるかもしれない国/地域規制機関の様々な臨床前、臨床、および商業承認要件を満たすことが要求されるだろう。

FDAがバイオ製品候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

臨床前と臨床発展

候補製品の第1回臨床試験を開始する前に，INDをFDAに提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。IND提出の中心焦点は臨床研究の全体的な研究計画と方案である。INDはまた、製品の毒性学、薬物動態学、薬理学および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究結果、化学、製造および制御情報、および研究製品の使用を支援するための任意の利用可能なヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが30日以内に提案された臨床試験に対して安全懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合INDは臨床的に放置されていますIND発起人と

FDAは臨床試験が開始される前に未解決の問題や問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

臨床試験は、GCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，試験目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。製品開発中に行われる各後続の臨床試験および後続の任意のレジメン修正は、既存のINDに個別に提出されなければならない。また，臨床試験を推奨する各地点の独立IRBは，その地点で臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画とそのインフォームドコンセントを審査·承認しなければならず，完成まで試験を監視しなければならない。規制当局、IRB、またはスポンサーは、対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、または試験がその目標を達成する可能性が低いことを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。いくつかの試験は、試験のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、試験が指定されたチェックポイントで行うことができるかどうかを許可するデータ安全監視委員会と呼ばれる臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監視をさらに含み、被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判定された場合、治療効果を示さない場合、臨床試験を停止する可能性がある。行っている臨床試験や臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。

BLAの承認を得るために，ヒト臨床試験は通常3つの重複可能な連続段階に分けて行われる。

場合によっては、FDAは、製品が承認された後に追加の臨床試験を自発的に実施して、製品に関するより多くの情報を得ることを要求する可能性がある。このようないわゆる第4段階研究は“法案”を承認する条件かもしれない。臨床試験と同時に、会社は追加の動物研究を完成させ、候補製品の生物学的特徴に関する追加情報を開発することができ、cGMP要求に基づいて商業量産製品の過程を最終的に決定しなければならない。製造過程は高品質の候補製品ロットを持続的に生産できる必要があり，特に最終製品の特性，強度，品質および純度を試験するための方法を開発する必要があり，あるいは生物製品については安全性，純度，効力を試験する方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストし，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

BLA提出と審査

すべての適用された法規要件に基づいてすべての要求されたテストが成功したと仮定すると、製品開発、非臨床研究、および臨床試験の結果は、BLAの一部としてFDAに提出され、その製品を1つまたは複数の適応の市場に使用することの承認を要求する。BLAは，否定や曖昧な結果や積極的な発見，製品の化学，製造，制御，アドバイスのラベルなどに関する詳細な情報を含む関連する臨床前および臨床研究から得られたすべての関連データを含まなければならない。BLAを提出するには、免除または免除が適用されない限り、FDAに相当な申請使用料を支払う必要がある。

BLAが提出されると，FDAは提出申請を受けてから10カ月以内に審査基準申請を行い，申請が優先審査資格を満たしていれば，FDAが提出申請を受けてから6カ月以内に審査基準申請を行うことを目標としている。標準審査および優先審査では、FDAがより多くの情報を提供することを要求するか、または明確にすることを要求する要件は、しばしば審査プロセスを大幅に延長する。FDAはBLAを審査し、製品が他の条件に適合しているかどうかを確認する

安全、純粋かつ有効であり、その製造、加工、包装、または保持施設は、製品の持続的な安全、純度および効力を確保するための基準に適合している。FDAは諮問委員会を招集し，審査申請について臨床的知見を提供する可能性がある。BLAを承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、BLAを承認する前に、FDAは、GCPに適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床場所を検査する。FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出された文書に不足点を列挙し、追加の試験または情報の提供を要求することが多い。任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。

FDAがBLAを評価し、研究製品および/またはその薬物を生産する製造施設を検査した後、FDAは承認状または完全な返信を発行することができる。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、FDAがBLAで発見されたすべての欠陥を記述するが、FDAが申請をサポートするデータが承認をサポートするのに不十分であると判断した場合、FDAは、必要な検査、試験提出された製品バッチ、および/または提案されたラベルを最初に検討することなく、完全な返信を発行する可能性がある。完全な返信を発行する際に、FDAは、BLAがより多くの情報の提供または明確化を要求することを含む、BLAが承認された条件であるように、申請者がとる可能性のある行動を提案する可能性がある。適用される規制基準を満たしていない場合、FDAは、製品の安全性または有効性を監視するために、追加の試験または情報を要求し、および/または上場後の試験および監視を要求するBLAの承認を延期または拒否することができる。

1つの製品が規制部門の承認を受けた場合、このような承認は特定の適応が付与され、製品が発売される可能性のある指定用途の制限をもたらす可能性がある。例えば、FDAは、製品の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、BLAおよびリスク評価および緩和戦略、またはREMSを承認する可能性がある。REMSは、製品に関連する既知または潜在的に深刻なリスクを管理し、そのような薬剤の安全な使用を管理することによって、患者がこれらの薬剤を継続的に得ることを可能にするための安全戦略であり、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全使用を保証する要素を含むことができる。FDAはまた，提案されたラベルを変更したり，適切な制御や仕様を作成したりすることを条件に承認することも可能である.承認されると、発売前と上場後の要求に対する遵守が保たれていない場合、あるいは製品が市場に進出した後に問題が発生した場合、FDAは製品承認を撤回する可能性がある。FDAは、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価し、監視するために、1つまたは複数の第4段階上場後の研究および監視を要求することができ、これらの発売後の研究の結果に基づいて製品のさらなる販売を制限する可能性がある。

承認計画を加速する

FDA承認に提出された生物学的上場申請は、優先的な審査および承認の加速など、FDAの審査および承認プロセスを加速することを目的としたFDAの計画の資格に適合する可能性がある。市場で販売されている製品と比較して、製品が重篤な疾患や状況の治療、診断または予防において著しく改善される可能性がある場合、優先審査を受ける資格がある。バイオ製品について、優先審査指定は、FDAの目標が、60日の申請日後6ヶ月以内にマーケティング申請に行動することであることを意味する(一方、標準審査では10ヶ月)。

さらに、重篤または生命を脅かす疾患または状態の安全性および有効性を治療するために研究された製品は、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点、または不可逆的な発病率または死亡率の前に測定可能な臨床終点、不可逆的な発症率または死亡率または他の臨床的利益を合理的に予測することができる臨床終点に対して有効であることを決定する際に、病状の重症度、希少性または流行度、および代替治療の利用可能性または不足を考慮しながら、加速承認を得ることができる。承認を加速する条件として、FDAは通常スポンサーに十分かつ良好な制御を行う上場後の臨床研究を要求し、不可逆的な発病率或いは死亡率或いは他の臨床利益に対する期待影響を検証と記述する。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

優先審査と承認加速は承認の基準を変えることはないが、開発や承認過程を加速させる可能性がある。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満に影響を与えるか、または米国では20万人を超える影響を与える稀な疾患または疾患を治療するための薬剤または生物に孤児の称号を付与することができるが、米国では、そのような疾患または疾患を治療する薬剤または生物薬剤を米国で開発および提供するコストが、米国での薬剤または生物学的薬剤の販売から回収されることを合理的に予想することができない。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。孤児薬物の指定は、規制審査または承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査または承認過程の持続時間を短縮することもない。

孤児薬物指定を有する製品がその後、このような指定された疾患に対するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児薬物の独占的承認(または排他性)を得る権利があり、これは、FDAが完全なBLAを含む他の出願を承認しない可能性があり、限られた場合、例えば孤児薬物に対して排他性を有する製品に対する臨床的利点を示さない限り、7年以内に同じ薬物または生物学的薬剤を販売することを意味する。孤児薬物排他性は、FDAが同じ疾患または状態に対する異なる薬物または生物学的製剤、または異なる疾患または状態に対する同じ薬物または生物学的製剤を承認することを妨げるものではない。孤児薬物を指定する他の利点は、いくつかの研究の税金相殺およびBLA申請料の免除を含む。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが指定された要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者がこのような稀な疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国での独占営業権を失う可能性がある。

突破的治療指定

画期的な治療計画の資格を得るためには、候補製品は深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾患或いは状況の治療に使用されなければならず、初歩的な臨床証拠は、これらの候補製品が1つ以上の臨床顕著な終点で既存の治療法よりも著しく改善されている可能性があることを示しなければならない。FDAは画期的な治療製品候補のスポンサーが以下の方面の深い指導を得ることを確保するために努力する：高効率薬物開発計画の密集指導、高度管理者と経験豊富な従業員の積極的、協力と学際的審査への密集参加、および転動審査。画期的な治療指定は承認の基準を変えることはないが，開発や承認過程を加速させる可能性がある。

承認後に要求する

我々は、FDAによって製造または流通を許可されたどの製品も、記録保存、有害事象報告、定期報告、製品サンプリングおよび流通、ならびに製品の広告および販売促進に関連する要件を含むFDAによって普遍的かつ持続的に規制されている。承認後、承認された製品の大多数の変更は、新たな適応または他のラベル宣言を追加するなど、FDAの事前審査および承認を経なければならない。継続的なユーザ料金要求もあり，この要求に基づいて，FDAは承認されたBLAで決定された製品ごとの年間計画費用を評価する.生物製造業者およびその下請け業者は、FDAおよびある州機関に彼らの機関を登録し、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けて、cGMPのコンプライアンスを理解しなければならない。これは、私たちと私たちの第三者製造業者にいくつかの手続きと文書要求を加えている。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAが事前に承認して実施する必要がある可能性がある。FDAの規定はまた、cGMPから外れた状況を調査·是正し、私たちと私たちが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告することを要求している。そのため、メーカーは生産と品質管理の分野で時間、お金、精力をかけ続け、cGMPやその他の法規遵守性を維持しなければならない。

規制要件や基準が守られていない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、予想されていなかった重症度または頻度の副作用、または生産プロセス、または規制要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の製品問題が発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの改訂をもたらす可能性がある；新しい安全リスクを評価するために発売後研究または臨床研究を実施すること、またはREMS計画に従って流通制限または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には

FDAは生物製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。1社はFDAが承認したラベルの規定に基づいて、安全性と有効性、純度、効力に関する声明しか提出できない。FDAと他の機関は非ラベル用途の普及を禁止する法律法規を積極的に施行している。これらの要求を守らないことは、否定的な宣伝、警告状、改正広告、および潜在的な民事と刑事罰を招く可能性がある。医師は、製品ラベルに記載されていない使用のための合法的に入手された製品の処方、および我々が試験およびFDAによって承認された用途とは異なる使用を行うかもしれない。このようなラベル外の使用は医学専門科でよく見られる。医師は，異なる場合，このような非ラベル使用が多くの患者の最適な治療法であると考えるかもしれない。FDAは医者が治療を選択する時の行動を規範化しない。しかし、FDAは製品ラベルの外使用問題に対する製造業者のコミュニケーションを制限した。

生体模倣薬と参考製品の排他性

2010年に法律として署名された“患者保護および平価医療法案”またはACAと総称される“患者保護および平価医療法案”は、2009年の生物製品価格競争および革新法案、またはBPCIAと呼ばれる副題を含み、FDAによって承認された参考生物製品生物と類似または交換可能な生物製品のための短い承認経路を作成する。これまで、いくつかの生物模倣薬はBPCIAによって許可され、多くの生物模倣薬はすでにヨーロッパで承認された。FDAはすでにいくつかの指導文書を発表し，生体模倣薬の審査·承認方法について概説した。

生物類似性とは生物製品と参照製品が安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差異がなく、分析研究、動物研究と臨床研究によって証明できることである。互換性は、製品が基準製品生物と類似していることを必要とし、この製品は、任意の所与の患者において、参照製品と同じ臨床結果を生成することが期待できることを証明しなければならず、複数回投与された製品の場合、以前の投与後、生物および参照生物は、安全リスクを増加させることなく、または参照生物の独占的使用と比較して治療効果のリスクを低下させることなく、交互にまたは交換することができる。生物製品がもっと大きく、よくもっと複雑な構造に関連する複雑性、及びこのような製品を製造する技術は、FDAがまだ制定している簡略化審査経路の実施に対して重大な障害を構成した。

BPCIAによると，生物類似製品の申請は，参考製品が初めてFDA許可を得た4年後にFDAに提出されなければならない。また，FDAによる生物類似製品の承認は，参考製品が初めて許可された日から12年後に発効する可能性がある。この12年間の独占期間内に、FDAが競合製品の完全なBLAを承認した場合、出願人自身の臨床前データと、その製品の安全性、純度および有効性を証明するために、十分かつ良好に制御された臨床試験からのデータとを含み、別の会社は、参照製品の競合バージョンを販売する可能性がある。BPCIAはまた、交換可能な製品として承認された生物模倣薬のためのいくつかの排他的期限を設けている。この節では，FDAが“交換可能”と考えている製品が本当に州薬剤法に管轄されている薬局に取って代わられるかどうかは不明である。

BPCIAは複雑であり、FDAによって解釈され、実施され続けている。また、政府の最近の提案は12年間の参考製品専門期間を短縮しようとしている。BPCIAの他の面では，そのいくつかがBPCIAの排他的条項に影響を与える可能性があり，最近の訴訟のテーマでもある.したがって，BPCIAの最終的な影響，実行，影響は重大な不確実性の影響を受ける。

連邦と州の詐欺と乱用、データプライバシーと安全、透明性の法律法規

FDAの薬品マーケティングに対する制限以外に、連邦と州医療保健法律法規は生物製薬業界の商業行為を制限する。他の事項に加えて、これらの法律は、私たちの臨床研究活動および提案された販売、マーケティング、および教育計画を含む、私たちの現在および将来の業務運営に影響を与える可能性があり、マーケティング、販売および流通を通じてマーケティングによって承認された製品の業務または財務スケジュール、ならびにヘルスケア提供者および他の当事者との関係を制限することができる。これらの法律には、リベートおよび虚偽宣言法律法規、データプライバシーおよびセキュリティ、および透明性法律が含まれていますが、以下の法律に限定されません。

連邦反リベート法規は、個人または実体が知られている場合、直接または間接的に、現金または実物の形態で直接または間接的に現金または実物の形態で提供、支払い、請求または報酬を受けて、購入、レンタル、注文または手配または推薦購入、レンタルまたは推奨購入、レンタルまたは注文を誘導または見返りに、Medicare、Medicaid、または他の連邦医療計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスを注文することを禁止する。“報酬”という言葉は価値のあるものを含むと広く解釈されている。連邦反リベート法規は、薬品メーカーと処方者、購入者、および処方マネージャーの間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法定例外状況と規制安全港保護のいくつかの一般的な活動は起訴されないが、例外状況と安全港の範囲は狭い。報酬に関するアプローチは、例外または避難港の資格に適合していない場合、処方、購入、または推薦を誘導するために告発される可能性があるため、審査される可能性がある。

さらに、個人またはエンティティは、この法規またはその法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反行為を実施することができる。また、政府は、連邦反リベート法規違反による物品やサービスのクレームを含め、“虚偽請求法”や民事罰金法規については、虚偽または詐欺的クレームを構成していると断言することができる。

“虚偽請求法”を含む連邦民事および刑事虚偽請求法は、他の事項に加えて、任意の個人または実体が故意に連邦政府に虚偽請求を提出するか、または虚偽請求を意図的に連邦政府に提出し、使用するか、または虚偽または詐欺的クレームの作成または使用に重要な意味を有する虚偽記録または陳述を作成または使用することを禁止する。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。これらの法律により、いくつかの製薬会社や他のヘルスケア会社が起訴され、顧客に製品を無料で提供する疑いがあるため、顧客がその製品の連邦計画に料金を請求することを希望している。未承認の用途に製品を売り込んで虚偽申告したとして起訴された会社もあるため、精算できない。

1996年の連邦健康保険携行性と責任法、またはHIPAAは、個人第三者支払人を含む追加の連邦刑法を制定し、任意の医療福祉計画を知りながら故意に詐欺計画を実行することを禁止し、重大な事実を偽造、隠蔽または隠蔽し、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの交付または支払いに関連するいかなる重大な虚偽、架空、または詐欺的な陳述を行うことを含む。連邦反リベート法規と同様に、個人または実体は、この法規やこの法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反を実施することができる。

HIPAAは、“経済および臨床健康情報技術法案”(HITECH)およびそのそれぞれの実施条例の改正後、特定の健康計画、医療情報交換所、および特定の医療保健提供者(保証エンティティと呼ばれる)およびそれらのそれぞれのビジネスパートナー(個人識別健康情報の使用または開示に関連するいくつかのサービスを実行する独立請負業者)に、適切な許可なしに個人識別可能な健康情報のプライバシー、安全、および送信に何らかの要求を加える。HITECHはまた新しい民事罰金等級を作成し、HIPAAを改訂し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起し、損害賠償または禁制令を要求してHIPAAを実行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求めることができる。

連邦医師支払い陽光法案は、連邦医療保険、医療補助または児童健康保険計画によって支払うことができる薬品、器械、生物製品および医療用品のメーカーが毎年連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)に医師と教育病院および適用されるメーカーと適用された共同購入組織への支払いまたは他の方法で価値を移転することに関する情報を報告し、毎年CMSに医師およびその直系親族が持っている所有権と投資利益を報告することを要求する。

私たちはまた、上記の各連邦法律に相当する州および外国の法律によって制限される可能性があり、州法律は、製造業者に医師および他の医療保健提供者への支払いおよび他の方法での価値またはマーケティング支出に関する情報を報告することを要求する州法律、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府によって発行された関連コンプライアンスガイドラインを遵守すること、または他の方法で医療保健提供者への支払いを制限することを要求する州法律、州および地方法律は、医薬品販売代表の登録を要求する。また、健康情報のプライバシーや安全を管理する国や外国の法律もあり、その多くの法律は互いに大きく異なり、HIPAAに先を越されず、コンプライアンス作業を複雑にしていることが多い。

私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。これらの法律の広さと成文法の狭さは

もし例外があって安全港を規制することができれば、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適用される詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規に関連する現行または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちの運営がこれらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のあるいかなる政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは重大な民事、刑事と行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、MedicareおよびMedicaidなどの政府援助に参加する医療計画から除外され、追加の報告要件および監督に直面する可能性があり、もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意の制約を受けて、これらの法律違反に関する告発、契約損害、名声損害、および私たちの業務の削減または再編を解決する。もし私たちのいかなる製品が海外で販売されている場合、私たちは同様の外国の法律法規の制約を受けることができます。その中には、例えば、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、企業コンプライアンス計画の実施、医療保健専門家への支払いまたは価値移転を含む適用された発売後の要求が含まれている可能性があります。

私たちはまた、外国の実体のいかなる行為や決定に影響を与え、個人または企業が業務を獲得または保留するのを助けるために、いかなる米国の個人または企業がいかなる外国の官僚、政党または候補者に直接または間接的に支払い、提供または許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止する“米国反海外腐敗防止法”または“海外腐敗防止法”のような他の連邦法律を遵守しなければならない。“海外腐敗防止法”はまた、証券が米国に上場している会社に会計規定を遵守し、会社(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御制度を制定·維持することを要求している。多くの他の国では、薬を処方した医療提供者はその政府に雇われており、薬品の購入者は政府の実体である；そのため、私たちはこれらの処方者と購入者との取引は“海外腐敗防止法”によって規制される。“海外腐敗防止法”に違反した活動は、米国以外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の資格取り消しを招く可能性がある。

保証と精算を請け負う

市場のいかなる薬品の受け入れと販売はある程度保証範囲と第三者支払人が薬品に十分な補償を提供する程度に依存し、第三者支払人は政府衛生行政部門、管理保健組織とその他の個人健康保険会社を含む。私たちの製品の保証および精算はまた、PAHを治療するためのPB2452または反転剤としてのPB 2452およびPB 1046の使用の保証および十分な精算に依存する。医師の監督下で投与される価格が高いため、私たちの製品のために保険と十分な補償を得ることは特に難しいかもしれない。製品自体や私たちの製品を使用した治療やプログラムについては、単独での精算は提供されない可能性があります。我々の製品を使用する手術を引き受けても，第三者支払者は薬のコストを手術支払いに梱包することができ，我々の製品に関する費用を医師に単独で精算することはない。第三者支払人が保証を受けないか、単独で私たちの製品を清算することを決定すれば、承認されると、医者の私たちの製品に対する使用を減らすことができるかもしれません。また、米国では、第三者支払者の間に統一的な保証·補償政策はない。第三者支払者が自己の保険·精算政策を設定する際には，通常連邦医療保険引受政策と支払制限に依存する。しかしながら、提供される補償範囲および金額に関する決定は、支払者1人ずつに基づいて行われる。1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定し、他の支払者も保険と適切な補償を提供することを保証することはできない。

第三者支払者は彼らがどのような医療手続きをカバーし、精算レベルを確立するかを決定する。第三者支払者が特定の手続きを担っていても、それによる精算支払率が十分高くない可能性がある。ある疾患でオフィスで治療を受けている患者は，通常第三者支払者によってその手続きに関連する費用の全部または一部を精算しており，このような保険や十分な精算がなければ，このような手続きを受け入れたくないかもしれない。

第三者支払者の精算は、第三者支払人が安全、有効かつ医学的に必要であることを決定すること、特定の患者に適していること、費用効果があること、同業者によってレビューされた医学雑誌の支持を得ること、臨床実践ガイドラインに含まれること、および美容的でもなく、実験的でもなく、研究的でもないことを含む多くの要素に依存する可能性がある。

また、第三者決済者は通常、毎年時々支払率を更新して修正する。このような更新は私たちの候補製品に対する需要に影響を与える可能性があり、お客様が私たちの候補製品に指定され、承認されれば、候補製品の費用を単独で精算することはありません。支払い更新の一例は連邦医療保険計画更新医師の支払いであり，これは年に1回である。過去には

この式を適用することで低い支払額となったため、国会は支払削減を防ぐための臨時立法を採択した。2015年の“連邦医療保険アクセスとチップ再認可法案”は法定式の使用を終了し，連邦医療保険医に功績に基づくインセンティブボーナス計画を導入し，品質支払い計画とも呼ばれている。この計画は，高度な代替支払いモード(APM)と功績に基づくインセンティブ決済システム(MIPS)を含む臨床医に2つの参加方式を提供する。2019年11月、CMSは最終ルールを発表し、最終的に品質支払い計画の変化を決定した。現在，品質支払い計画の導入が連邦医療保険計画下の医師全体の精算にどのように影響するかは不明である。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある

医療改革が私たちの業務に与える影響

アメリカと一部の外国司法管轄区では、医療保健システムに関するいくつかの立法と監督管理の変化及び提案された変化が継続され、これらの変化は候補薬品の発売承認を阻止或いは延期し、承認後の活動を制限或いは規範化し、候補薬品の利益の販売に影響を与える可能性がある。

米国や他の地方の政策立案者や支払者の中で，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定の目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。2010年3月，ACAが採択され，政府や民間保険会社が医療に融資する方式を大きく変更し，米国製薬業に大きな影響を与えた。他の事項を除いて、ACAは、(1)ある特定のブランドの処方薬と生物製剤を生産または輸入する任意の実体に対して、いくつかの政府医療保健計画におけるそれらの市場シェアに基づいて、差し引くことができない年間費用を確立すること、(2)340 B薬品定価計画によって割引を得る資格がある実体を拡大すること、(3)医療補助薬品リベート計画に基づいて、メーカーが支払わなければならない法定最低リベートをそれぞれメーカーの平均価格の23.1%と13%に引き上げ、革新薬の総リベート金額を平均メーカー価格(AMP)の100%に制限することを規定している。(4)医療補助計画の資格基準を拡大し、他を除いて、各州がより多くの個人に医療補助を提供することを許可し、連邦貧困レベルの133%以下の個人に新しい強制資格カテゴリを増加させ、それによってメーカーの医療補助税金還付責任を潜在的に増加させる；(5)吸入、注射、点滴のある薬物と生物製品計算メーカーに対して医療補助薬物還付計画の下で不足している税金還付を解決する新しい方法を解決した, 移植または注射；(6)新しいMedicare Part D保証ノッチ割引計画を発売し、メーカーは現在、保証間隔期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬物協定価格の70%割引を提供することに同意し、メーカーの外来薬物としてMedicare Part Dの条件を組み込む；(7)患者を中心とした新しい結果研究所を作成し、監督、優先事項を確定し、臨床有効性比較研究を行い、このような研究に資金を提供する。(8)CMSに医療保険·医療補助革新センターを設立し、医療保険·医療補助支出を低減するために革新的な支払い·サービス交付モデルをテストし、処方薬を含むことができる。

ACAのいくつかの側面は依然として司法と国会の挑戦に直面しており、トランプ政権もACAのいくつかの側面を廃止または置換しようと努力している。国会はまだ全面的な廃止立法を通過していないが、ACAの下の特定の税収実施に影響を与える法案は署名されて法律となっている。2017年の減税·雇用法案、または税法は、2019年1月1日に施行されたACAが、1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人の税収ベースの分担責任支払いを廃止する条項を含み、これは一般に“個人強制”と呼ばれる。また，2020年連邦支出案は，ACAが規定している雇用主支援の高コスト医療保険と医療機器税の“キャデラック”税を永久的に廃止し，2021年1月1日から健康保険会社税を廃止した。2018年に両党予算法案、あるいはBBAなどが改正され、ACAが改正され、2019年1月1日から施行され、多くの連邦医療保険薬物計画におけるカバーギャップを埋めるために、通常“ドーナツ穴”と呼ばれている。2018年12月、CMSは、ACAリスク調整計画に従って、CMSがこのリスク調整を決定するために使用される方法に関する連邦地域裁判所の訴訟結果に応答するために、いくつかのACAに合格した健康計画および健康保険発行者にさらに課金および支払いを可能にする新しい最終ルールを発表した。2018年12月14日、テキサス州の地方裁判所裁判官は、ACA法案全体が違憲であり、税法の一部として国会がこの“個人強制令”を廃止したため、と判断した。また、2019年12月18日, 米国第5巡回控訴裁判所は、ACAの残りの条項も無効であるかどうかを決定するために、個人強制令が違憲である地域裁判所の裁決を維持し、事件を地域裁判所に返送する。2020年3月2日、米最高裁は第5巡回裁判所の裁決を再審する2つの請願書を承認し、2021年のある時点で裁決を下す予定だ。この決定、将来の決定、その後の控訴、およびACAの廃止および代替の他の努力が、ACAおよび我々の業務にどのように影響するかは不明である。

ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、2013年に開始された2011年の予算制御法案によると、提供者に支払われる医療保険支払い総額が2%減少することが含まれており、その後の法規の立法改正により、BBAを含め、追加の国会行動がとられない限り、2029年まで有効となる。2012年の“米国納税者救済法”などの法案は，病院や癌治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う連邦医療保険をさらに減少させ，政府が医療サービス提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの新しい法律は、連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品の顧客や私たちの財務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、処方薬や生物製品価格の上昇を受けて、米国政府は薬品定価のやり方の審査を強化した。このような審査は，最近の数回の国会調査を招き，製品定価の透明性の向上，価格設定とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の製品精算方法の改革を目的とした連邦や州立法を提案·採択した。連邦レベルでは、トランプ政権の2020年度の予算提案には、予算過程中または将来の他の立法で実施される可能性があるさらなる薬品価格制御措置が含まれており、例えば、連邦医療保険D部分計画が連邦医療保険B部分の下のいくつかの薬物の価格を交渉することを可能にし、一部の州が連邦医療補助計画に従って薬品価格を交渉し、低収入患者の模造薬のコスト分担を廃止することを可能にする可能性がある。また、トランプ政権は、薬品メーカーの競争を増加させること、ある連邦医療保健計画の交渉力を増加させること、メーカーが製品価格を下げることを奨励し、消費者が支払う薬品の自己負担コストを下げることを奨励する追加提案を含む薬品価格の引き下げと薬品自己負担コストの低減の“青写真”を発表した。衛生と公衆サービス部はすでにその中のいくつかの措置についてフィードバック意見を求め、そしてその現有の権力に基づいて他の措置を実施した。例えば，2019年5月，CMSはMedicare Advantage計画が2020年1月1日からB薬剤に対する階段療法の一部を選択することを可能にする最終ルールを発表した。この最終規則はCMSが2019年1月1日に発効する政策変化を編纂した。このような措置と他の措置は施行するために追加的な許可が必要かもしれないが, 国会とトランプ政権は、医薬品コストを抑えるための新たな立法および/または行政措置を求め続けると表明した。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

従業員

2019年12月31日現在、私たちは約40人の従業員がいます。私たちの従業員はみんなアメリカにいます。私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。

企業情報

私たちは2002年1月にデラウェア州の法律に基づいて登録された。私たちの主な行政事務室はペンシルバニア州マルヴィン30号スイートルーム1 Great Valley Parkwayにあります。郵便番号：19355です。私たちの電話番号は(610)981-6500です。私たちの普通株はナスダック世界市場に上場し、コードは“PHAS”です

利用可能な情報

私たちのサイトはwww.phaseBio.comです。本年度報告に含まれている情報のほかに、私たちのサイトで私たちに関する情報を見つけることができます。私たちのウェブサイトとウェブサイトに含まれているか、またはリンクされている情報は、本年度報告の構成要素ではありません。

我々のForm 10-K年次報告、Form 10-Q四半期報告、Form 8-K現在の報告、および1934年の証券取引法第13(A)または15(D)条に基づいて提出または提出(改正された)これらの報告の修正案は、米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に電子的に提出された後、合理的で実行可能な範囲内でできるだけ早く私たちのサイトを通じて無料で取得することができる。米国証券取引委員会は、報告書、依頼書、情報声明、その他の情報を含むインターネットサイトを有している。アメリカ証券取引委員会のサイトの住所はwww.sec.govです。

第1 A項。リスク要因です

以下の情報は、私たちの実際の結果と、10-K表の年次報告書で行われた展望的陳述と、私たちが時々行う可能性のある展望的陳述に含まれるリスク要因を説明します

時間のために。本Form 10-K年次報告および我々の他の公開申告文書に含まれる他の情報に加えて、以下に説明するリスクをよく考慮しなければなりません。私たちの業務、財務状況、または経営結果はこのような危険な損害を受けるかもしれない。以下に説明するリスクと不確実性は私たちが直面している唯一の危険と不確実性ではない。私たちが現在知らない他のリスクや私たちが現在意識していない他の要素は私たちの業務に重大なリスクとなり、私たちの業務運営を損なう可能性もあります。

私たちの財務状況と資本需要に関連するリスク

設立以来、私たちは大きな損失を受けた。私たちは今後数年間赤字になると予想していて、決して達成されたり利益を維持したりしないかもしれない。

私たちは臨床段階の生物製薬会社で、運営の歴史は限られている。

私たちが設立されて以来、私たちは重大な純損失を発生させた。2019年12月31日現在の年度の純損失は3920万ドルです。2019年12月31日現在、私たちの累計赤字は1.622億ドルです。私たちは予測可能な未来に巨額の費用と運営損失が続くと予想している。設立以来，我々の運営資金は主に初公募株，転換可能債券，転換可能優先株の私募および定期融資項目下の借入金から来ている。将来的には、SFJプロトコルから1億2千万ドルまでの収入を得ることが予想される。私たちは製品の商業化が許可されていないし、製品販売から何の収入も得られなかった。

著者らはほとんどの財力と精力を投入して、著者らの臨床と臨床前候補製品を開発し、臨床前研究と臨床試験を含む著者らの独自の半減期延長エラスチン様ポリペプチド(ELP)技術を採用した。私たちは今後数年間巨額の費用と運営損失が発生すると予想している。私たちは数年かかるかもしれないと予想し、もしあれば、私たちは商業化された製品を持つことができる。私たちの純損失は四半期ごとと毎年大きく変動するかもしれません。私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

利益を達成し、維持するためには、相当な収入を生み出す候補製品を開発し、最終的に商業化しなければならない。これは、私たちの候補製品の臨床前テストと臨床試験の完成、規制部門の承認を得ること、および規制部門の承認を得ること、他の候補製品を発見し、開発することを含む、一連の挑戦的な活動で成功することを要求するだろう。私たちはただこのような活動の大多数の初期段階にいるだけだ。私たちはこのような活動で決して成功しないかもしれないし、たとえ私たちが成功しても、利益を達成するのに十分な収入や収入は決して生まれないかもしれない。

私たちが利益を達成しても、私たちは四半期や年度の収益性を維持したり向上させることができないかもしれない。もし私たちが利益を上げて利益を維持できなければ、会社の価値を下げ、資金を調達し、業務を拡大し、私たちの開発努力を維持し、製品の承認を得て、私たちの製品を多様化したり、運営を継続する能力を弱める可能性があります。わが社の価値の低下はあなたの投資損失の全部または一部を招く可能性もあります。

私たちの経営歴史は限られており、製品商業化の歴史がなく、投資家が私たちの業務のこれまでの成功度を評価することを困難にし、私たちの将来の生存能力を評価することも困難になるかもしれない。

われわれは2002年に運営を開始し，これまでわれわれの運営は主に資金調達と臨床と臨床前候補製品の開発および臨床前研究と臨床試験を含む独自のELP半減期延長技術に集中してきた。これまで、重要な臨床試験を成功させ、規制部門の承認を得て、商業規模の製品を生産したり、第三者代表を配置したり、商業化に成功するために必要な販売やマーケティング活動を行うことができることは証明されていません。したがって、もし私たちがより長い運営歴史や成功開発と商業化製品の歴史を持っていれば、あなたは私たちの将来の成功や生存能力に対するいかなる予測もそんなに正確ではないかもしれません。

私たちの業務目標を達成する時、私たちは予見できない費用、困難、複雑な状況、遅延、および他の既知または未知の要素に遭遇する可能性がある。私たちは商業能力を開発する必要があるだろうが、私たちはこれを成功させないかもしれない。

私たちは私たちの財政的義務を履行し、私たちの業務目標を達成するために多くの追加資金を必要とするだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは計画中の業務の削減と成長戦略の追求を迫られるかもしれない。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。潜在的な候補製品を確定し、臨床前テストと臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、数年を要して完成する必要があり、しかも著者らは監督部門の許可を得て製品販売を実現するために必要なデータ或いは結果を永遠に生成できないかもしれない。今後数年以内に，候補製品の持続的な臨床試験の完了に伴い，候補製品の将来の臨床試験を開始し，PB 2452をテカグレル逆転薬やPAH治療用PB 1046の発売承認，難治性高血圧のためのPB 6440の開発，その他の方法で買収可能な任意の他の候補製品の開発を進め，巨額の費用と運営損失が生じることが予想される。しかも、私たちの候補製品が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。私たちの収入は、もしあれば、私たちが数年以内に商業化できないと予想される製品を販売します。もしなければ。もし私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または私たちが開発または他の方法で買収した任意の他の候補製品のマーケティング承認を得た場合、製品販売、マーケティング、流通、および製造に関連する巨額の商業化費用が発生すると予想される。上場企業の運営を支援するための追加インフラの作成に関連する費用が増加することも予想される。

2019年12月31日現在、私たちは7400万ドルの現金と現金同等物を持っている。2019年12月31日までの既存の現金と現金等価物に、2020年3月に受信した1，000万ドルと、SFJ協定に基づく予想収益8，000万ドルを加えると、2021年下半期までの運営費と資本需要を支払うのに十分であると信じています。この推定は，誤りであることが証明される可能性があるという仮定に基づいており，利用可能な資本資源を期待よりも早く使用することができる.私たちがコントロールできない変化が発生する可能性があり、それまでに私たちの開発活動の変化と進展、より多くの候補製品の獲得、法規の変化を含む利用可能な資本を消費することができます。私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

私たちはPB 2452、PB 1046、およびPB 6440を商業化するために追加の資金が必要になるだろう。規制当局によるこれらの候補製品の承認を得ると、製品の製造、販売、マーケティング、流通に関する巨額の商業化費用が発生することが予想され、具体的にはどこで商業化するかにかかっている。追加の資金はタイムリーで、優遇的な条件では得られないかもしれませんし、これらの資金が調達されれば、私たちの長期業務戦略を継続させるのに十分ではないかもしれません。また、我々の追加資本調達能力は、世界経済状況の潜在的な悪化や、米国と世界の信用と金融市場の最近の持続的な新冠肺炎の流行による中断と変動の悪影響を受ける可能性がある。もし私たちが十分な追加資本を集めることができなければ、私たちは私たちが計画した業務と私たちの成長戦略の追求を削減することを余儀なくされるかもしれない。

追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

これまで、私たちが相当な収入を生み出すことができれば、私たちは株式発行、政府または個人団体の贈与、債務融資、許可と協力協定の組み合わせで私たちの現金需要を満たすことができるかもしれない。SFJ協定によって負担される資金義務を除いて、現在、約束された外部資金源は何もありません。私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈され、これらの証券の条項は清算または他の特典を含む可能性があり、普通株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性がある。債務融資および優先株融資に関与する可能性のある協定は、追加債務を招く、資本支出を行う、または配当を宣言するなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限または制限する契約を含む。例えば、SFJプロトコルによれば、SFJにはPB 2452に関連するすべての資産の優先保証権益が付与されるが、SVBはSVBの既存債務に対して留置権を有する。担保権益の付与については、配当金を支払うこと、追加債務を招くこと、またはPB 2452に関連する知的財産権をライセンス取引する能力の制限を含むいくつかの肯定的かつ否定的な条約に同意する。同様に，我々がシリコンバレー銀行(SVB)やWestRiver革新融資基金VIII，L.P.あるいはWestRiverと締結した融資·担保プロトコルは，我々の現在と将来のほとんどの資産の担保権益を担保としている.私たちはまた、知的財産権資産を制限する能力の制限を含む他の様々な習慣条約を遵守する義務がある。SFJの担保権を付与する, SVBとWestRiverは将来の債務融資を排除したり、このような融資の条項を下げたりする可能性がある。

もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配によってより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの不利な条項にライセンスを付与するか、または将来の支払いフローを約束するために、私たちの技術、未来の収入フロー、または候補製品に対する貴重な権利を放棄する必要があるかもしれない。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少または終了することを要求されるかもしれません。あるいは私たちは自分で開発とマーケティングをより望んでいた候補製品の権利を与えます。

もし吾らがPB 2452に関する規制承認を得た場合、あるいはSFJプロトコルが終了した場合、私らはSFJプロトコルに従ってSFJに多額のお金を支払う必要がある。私たちの業務がSFJプロトコルの下での支払い義務を履行するのに十分な資金やキャッシュフローがなければ、SFJは、私たちの資産の優先保証権益の保持者としてその救済措置を行使することができ、私たちの業務は大きな損害を受ける可能性があります。

2020年1月9日、SFJ協定に調印し、協定によると、SFJは1億2千万ドルにのぼる資金を提供し、PB 2452の世界開発を支援する。規制機関から抗血小板薬であるチカグレルの反転剤としてPB 2452が承認されれば，SFJプロトコルによるSFJへの多額の支払いが要求される。私たちがこれらの必要なお金を支払う能力は私たちの未来の表現にかかっており、未来の表現は経済、金融、競争、他の私たちがコントロールできない要素の影響を受ける。私たちの業務は将来、SFJプロトコルの下での私たちの義務を履行するために、運営から十分なキャッシュフローを生じないかもしれません。もし私たちがこのようなキャッシュフローを生成できない場合、または公開または私募株式発行、債務融資、協力および許可手配、または他のソースによって許容可能な条項または追加資金を得ることができない場合、SFJへの支払い義務を滞納する可能性がある。私たちはSFJに

我々のPB 2452に関連する資産のうち，SVBの既存債務に対するSVBの留置権のみが制約されている。もし私たちがSFJに対する支払い義務を履行できなければ、SFJは権益保持者を優先的に保証する救済措置を行使する可能性があり、これは私たちの資産損失を招き、私たちの業務は実質的に損害を受けることになる。

また、(I)SFJプロトコルに従って支払われるべき任意のお金を指定された期間内にSFJに支払うことができなかった場合、(Ii)私たちは違約(いくつかの例外によって制限されている)、または(Iii)(A)当時の四半期の財務諸表の発行または発行可能な日の1年以内に満了するか、または(B)私たちの任意の財務諸表に“持続的な経営”脚注が含まれているため、私たちの義務を履行できない可能性が高いと判断した場合、(A)または(B)の2つの場合、合意に規定された継続的な経営条件に従って救済できなかった場合、SFJは、PB 2452に関連する業務をSFJに移行することを選択することができる。PB2452に関連する業務がSFJに移行すれば、SFJのPB 2452への投資が300%のリターンを得るまで、PB 2452の商業化された収入は共有されず、その後、米国および欧州諸国の純売上高から1桁の特許権使用料を取得する権利があり、PB2452へのSFJの投資が合計500%のリターンを得た後、PB 2452が世界の他の地域の純売上高で中央値の特許使用料を得る権利がある。

SFJプロトコルが終了すれば、SFJに大量のお金を支払う義務がある。SFJ協定が終了した後、吾らはPB2452の開発を継続し、米国、EU、日本または中国でBLAの承認を得た場合、SFJなどの管轄区域に適用される承認金をSFJに支払う責任があり、SFJ協定が終了していないように、終了時に支払われたいかなる金も差し引くが、限られた場合は除外する。また、SFJプロトコルのいくつかの条項に違反し、SFJに関連するビジネスがSFJに移行した場合、SFJがPB 2452への投資から少なくとも300%のリターンを得るまで、PB2452の商業化された収入を共有しないであろう。“ビジネスライセンス、共同開発、その他のプロトコルであるPB 2452とSFJ製薬会社との共同開発協定”を参照されたい。このような支払い義務は、私たちの株主と私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな影響を与える可能性があり、PB 2452または他の候補製品の開発を延期または終了させる可能性があります。

私たちの候補製品開発に関するリスク

著者らは現在2種類の臨床段階の候補製品、チカグレル逆転薬PB 2452とPAH治療のためのPB 1046しかない。私たちがこれらまたは任意の他の適応候補製品の開発に成功し、監督部門の承認を得て商業化することができない場合、あるいは他の候補製品の開発に成功したり、開発過程で重大な遅延に遭遇したりすることができなければ、私たちの業務は損害を受けるだろう。

私たちはまだ商業販売が許可されていない製品です。著者らは現在2つの臨床段階の候補製品、PB 2452とPB 1046しかない。今まで、私たちは何の重要な臨床試験も行っていない。私たちはまだ候補製品の開発を完了していません。私たちは永遠に適切な製品を開発できないかもしれません。

私たちはほとんどの精力と財力を投入して、私たちの臨床と臨床前候補製品と私たちの独自のELP技術を開発した。私たちが候補製品から収入を得る能力は、私たちの候補製品の成功的な開発、規制承認、最終商業化に大きく依存し、数年以内には起こらないと予想される。PB 2452、PB 1046、PB 6440、または我々が開発または他の方法で得ることができる任意の他の候補製品の成功は、いくつかの要因に依存するであろう

もし私たちがこれらの要素の1つまたは複数の点でタイムリーまたは根本的に成功できなければ、私たちは重大な遅延に遭遇したり、私たちが開発した候補製品を商業化することに成功しない可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または私たちが開発した他の候補製品のマーケティング承認を得なければ、運営を続けることができないかもしれません。

FDAや外国機関のような規制承認過程は冗長で時間がかかり，本質的に予測不可能である。もし私たちが私たちの候補製品のために必要な規制承認を得ることができなければ、私たちの業務は実質的に損害を受けるだろう。

FDAおよび同様の外国当局の承認または他の上場許可を得るのに要する時間は予測不可能であり、通常、臨床試験開始後数年後に必要であり、監督当局のかなりの裁量権を含む多くの要素に依存する。また、承認政策、法規および承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。PB 2452とPB 1046は著者らが現在持っている臨床段階の候補製品である。私たちはまだ候補製品の規制承認を得ていません。私たちはPB 2452、PB 1046、PB 6440、または将来開発を求める可能性のある任意の候補製品に対する規制部門の承認を決して得られないかもしれません。FDAから規制部門のBLAまたは新薬申請またはNDAの承認を得るまで、私たちおよび現在または未来のパートナーは、米国で任意の候補薬物製品の販売を許可しない。これまで、我々はEMAや他の類似した外国当局とのみ、規制承認PB 2452、PB 1046、または米国以外の任意の他の候補製品について限られた議論を行ってきた。

米国または海外で任意の候補薬物製品を商業化することが承認される前に、私たちは厳格に制御された臨床試験を通じて大量の証拠を提供し、FDAまたは外国の監督管理機関に満足させなければならない。これらの候補薬物はその期待用途に対して安全、純粋かつ有効である。臨床前研究と臨床試験の結果は異なる方法で解釈できる。私たちの候補製品の臨床前または臨床データが有望であると信じていても、これらのデータはFDAおよび他の規制機関の承認を支持するのに十分ではないかもしれない。FDAはまた、承認前または後に私たちの候補製品に対して追加の臨床前研究または臨床試験を行うことを要求するかもしれないし、あるいは私たちの臨床開発計画の要素に反対するかもしれない。

大量に開発されている製品のうち、一部のみがFDAや外国規制機関の承認手続きに成功し、商業化されている。長い承認とマーケティング許可プロセス、および将来の臨床試験結果の予測不可能性は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を深刻に損なう規制部門の承認およびマーケティング許可を得ることができない可能性があります。

著者らは大量の時間と財力を投入して、PB 2452、PB 1046とPB 6440を含む著者らの臨床と臨床前候補製品を開発した。著者らの業務は私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440と任意の未来の候補製品の臨床前と臨床開発を成功的に完成できるかどうかに依存し、監督部門の許可を得て、そして許可を得た場合、適時にそれを商業化することに成功した。

私たちが最終的に臨床試験を完了し、PB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の将来の候補製品のBLA、NDAまたは海外マーケティング申請の承認を得ても、FDAまたは適用される外国の規制機関は、高価な追加の臨床試験の表現に基づいて承認または他のマーケティング許可を付与することができる

発売後の臨床試験を含む。FDAまたは適用される外国規制機関も、私たちが最初に要求したよりも限られた適応または患者集団の候補製品を承認または許可することができ、FDAまたは適用される外国規制機関は、候補製品の商業化に成功するために必要または望ましいラベルであると考えられる。適用可能な規制承認や他のマーケティング許可を得るか得られないかのいずれの遅延も、候補製品の商業化を延期または阻止し、私たちの業務および将来性に重大な悪影響を及ぼすだろう。

さらに、FDAおよび他の規制機関は、彼らの政策を変更し、追加の法規を発表したり、既存の法規を修正したり、他の行動を取ったりする可能性があり、これは、私たちが将来開発している製品の承認をタイムリーに阻止または延期する可能性がある。このような政策や規制の変化は、私たちに追加的な要求を加えるかもしれません。承認された能力を延期したり、コンプライアンスコストを増加させたり、私たちが獲得した可能性のある任意のマーケティング許可を維持する能力を制限したりするかもしれません。

FDAからのフィードバックによると、承認手続きを加速させることで、米国でPB 2452の規制承認を求める予定だ。もし私たちがこの過程で成功できなければ、PB 2452の開発と商業化は延期され、放棄され、またはコストが大幅に増加する可能性がある。

FDAの加速承認規定は、開発されている治療が満たされていない医療需要を許容する薬物は、生存率や不可逆的な発症率のような臨床的終点ではなく、臨床的利益を合理的に予測する可能性があると考えられる代替バイオマーカー終点への影響の証拠に大きく基づく。FDAからのフィードバックによると，我々の戦略は加速承認経路を用いることであり，我々のPB 2452第3段階臨床試験はBLA承認時に行われていることが求められるかもしれない。私たちが提出したBLA加速承認を支持するために、FDAは、私たちの第3段階試験において、100人の患者の初期サブセットからのバイオマーカーデータを中期分析することを提案し、そのうちの約50人の患者は、制御されていない重大または生命に危険な出血を有し、約50人の患者は緊急手術または侵襲的手術、および私たちの第2段階臨床試験の安全性データを必要とする。我々のBLAと上位100名の患者のデータを提出した後，3期試験を完了し，FDAの要求に応じて承認後の登録を作成する予定である。FDAがBLA提出前に3期試験を完了することを要求した場合、PB 2452の開発および商業化スケジュールは延期される。また，FDAは，我々が行った試験は，すべてまたは部分的に提案された適応の承認を支持するには不十分であり，広範な承認後の検討を求めたり，承認や発売後に行われている第3段階の臨床試験の修正を求めたりする可能性がある。

臨床製品開発は長くて高価な過程に関連しており、結果は確定していない。私たちは私たちの候補製品の開発と商業化を完成または最終的に完成させることができない中で追加のコストと遅延が生じるかもしれない。

FDAの許可を得て新しい生物或いは薬物製品を発売するためには、人体における安全性、純度と有効性を証明しなければならない。候補製品には、失敗のリスクが高い。私たちの候補製品がいつ、人体で有効または安全を証明するか、あるいは規制部門の承認を受けるかどうかを予測することはできない。監督部門から任意の候補製品を販売する市場の許可を得る前に、著者らは臨床前開発を完成し、それから広範な臨床試験を行い、著者らの候補製品の人体における安全性、純度、効力と効果を証明しなければならない。臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成には数年かかる可能性があり，結果自体は不確定である。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験の任意の段階または試験中の任意の時間に発生する可能性がある。臨床前試験と早期臨床試験の結果は後の臨床試験の結果を予測できない可能性があり、臨床試験の中期結果も必ずしも最終結果を予測できるとは限らない。そのほか、臨床前と臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床前研究と臨床試験で満足できると考えているが、しかし依然としてその製品のマーケティング許可を得られなかった。

私たちはまだ私たちの候補製品を承認するために必要なすべての臨床試験を完了していない。私たちが行っているまたは未来に行われる可能性のある任意の臨床試験が、規制部門の承認を得て、候補製品を市場に出すために、一致または十分な有効性と安全性を証明することを保証することはできません。

我々の候補製品は進行中の臨床試験で余分なコストや遅延が生じる可能性があり，将来の臨床試験(あれば)が時間どおりに開始されるかどうか，再設計が必要かどうか，時間どおりに十分な数の患者を募集する必要があるかどうか，あるいは時間どおりに完成する必要があるかどうかは分からない。臨床試験中や臨床試験の結果では、私たちは多くの予見できない事件に遭遇する可能性があり、これらの事件は、私たちの上場承認を延期したり、私たちの候補製品を商業化することを阻止したりする可能性があります

もし私たちが任意の候補製品の臨床試験の完了を遅延または終了すれば、私たちの候補製品のビジネスの将来性は損なわれ、これらの候補製品から製品収入を得る能力は延期されるだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの候補製品の開発と承認過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。

もし私たちが現在考えている候補製品に対して追加の臨床試験または他の試験を行うことを要求されたら、もし私たちが候補製品の臨床試験や他の試験を成功させることができなければ、もしこれらの試験や試験の結果があまり良くない場合、あるいは安全問題があれば、私たちは：

臨床前研究或いは早期臨床試験の成功は未来の臨床試験の結果を予測できないかもしれない。

前臨床試験と早期臨床試験の成功は、今後の臨床試験が同じ結果をもたらすことを保証することができない、あるいは他の方法で十分なデータを提供して候補製品の有効性と安全性を証明することができる。臨床前試験及び第一段階と第二段階の臨床試験の主な目的は安全性をテストし、薬物動態学と薬効学を研究し、そして異なる用量とスケジュールの候補製品の副作用を理解することである。臨床前或いは動物研究及び早期臨床試験の成功は今後の大規模な治療効果試験が成功することは確保できず、最終結果を予測することもできない。我々の候補製品は臨床開発において期待される安全性と有効性を示すことができない可能性があり、臨床前研究で積極的な結果が得られたにもかかわらず、あるいは初歩的な臨床試験に成功した。

製薬と生物技術業界の多くの会社は後期臨床試験で重大な挫折を経験し、臨床前試験と早期臨床試験においても奮い立つ結果を得た。臨床前と臨床活動から得られたデータは異なる解釈を受ける可能性があり、これは監督部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。しかも、私たちは多くの要素による規制の遅延や拒否に遭遇するかもしれません

私たちの製品候補開発中の規制政策。どのような遅延も、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに否定的な影響を及ぼす可能性がある。

著者らは時々発表或いは公表した臨床試験の一時的な“頂線”と初歩的な結果はより多くの患者データの獲得に伴い変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある。

時々、私たちは臨床試験の一時的なトップラインや初歩的な結果を公表するかもしれない。我々が完成する可能性のある臨床試験の中期結果は、患者登録の継続とより多くの患者データの獲得に伴い、1つまたは複数の臨床結果が実質的に変化する可能性があるというリスクを受ける可能性がある。初期または最も重要な結果も依然として監査とチェック手続きの制約を受けており、これは最終データが以前に公表された予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期と予備データを慎重に見なければならない。初期または中期データと最終データとの違いは、私たちの業務の将来性を深刻に損なう可能性があり、私たちの普通株の取引価格を大幅に変動させる可能性があります。

私たちの臨床試験は、私たちの候補製品の安全性と有効性を証明できないかもしれないし、あるいは私たちの候補製品の開発過程で深刻な不良または許容できない副作用が発見される可能性があり、これは規制部門の承認と商業化を阻止または延期し、私たちのコストを増加させるか、あるいは私たちのいくつかの候補製品の開発を放棄または制限する必要があるかもしれない。

私たちの候補製品の商業化販売が規制の承認を得る前に、私たちは長い、複雑で高価な前臨床試験と臨床試験を通じて、私たちの候補製品が安全で純粋で有効であり、各目標適応に使用でき、テストのどの段階でも失敗する可能性があることを証明しなければならない。臨床試験は目標適応研究に対する候補製品の安全性或いは有効性を証明できないことが多い。

我々の候補製品が臨床試験において副作用に関連しているか、または予期しない特徴を有する場合、それらの開発を放棄するか、またはその開発をより狭い用途に制限する必要があるかもしれないが、これらの用途では、副作用または他の特徴は、リスク−収益の観点からそれほど一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより容易に受け入れられる。FDAまたは機関審査委員会はまた、私たちの候補製品の安全性と有効性を理解するために、安全情報に基づいて、私たちの臨床試験を一時停止、停止または制限すること、または私たちが計画していないこと、または予想されていることを理解することを要求するかもしれない。これらの発見は、規制当局が私たちの候補製品にマーケティング許可を提供できないか、または承認された場合、承認の適応の範囲を制限することをさらに招く可能性がある。早期テストで最初に希望を示した候補製品の多くは後に副作用が生じることが発見され，その候補製品のさらなる開発を阻害している。

さらに、もし私たちの1つまたは複数の候補製品が発売承認され、私たちまたは他の人がこのような製品による不良副作用を発見した場合、多くの潜在的な重大な負の結果を招く可能性がある

FDAまたは外国規制機関が任意の製品に関連する有害事象に関連する任意の問題をタイムリーまたは完全に解決することは保証されない。さらに、これらの事件のいずれも、特定の候補製品に対する市場受容度を達成または維持することを阻止または維持することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

組織として重要な臨床試験を行ったことがなく，我々が開発可能な候補製品に対してこのような試験を行うことはできないかもしれない。

著者らは重要な臨床試験を成功に完成し、FDA、EMA或いは他の監督機関の許可を得て、PB 2452、PB 1046、PB 6440或いは任意の未来の候補製品を発売することができる。重点臨床を展開する

裁判は複雑な過程だ。組織として、私たちは以前に後期や重要な臨床試験を行ったことがありません。そのためには、私たちの臨床開発と規制能力を拡大する必要がありますが、合格者を募集し、訓練することができないかもしれません。また，第三者に依存した重要な臨床試験を継続する予定である。第三者への依存に関連するリスクを参照して，第三者による候補製品の将来の臨床試験を行うが，これらの第三者の表現は，最終期限までにこのような試験を完了できないことを含めて満足できない可能性がある。特に，SFJプロトコルによると，SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と規制活動を担当し，EUで臨床試験運営支援を提供する。したがって、私たちは必要な臨床試験を成功的かつ効率的に実行し、完成することができず、それによって、BLAまたはNDAの提出およびPB 2452、PB 1046、PB 6440または将来の候補製品の承認をもたらす可能性がある。私たちは私たちの競争相手よりも多くの時間とより多くのコストを必要とするかもしれないし、私たちが開発した候補製品の規制承認を得ることに成功しないかもしれない。私たちが計画した臨床試験を開始または完了または延期することができず、候補製品の商業化を阻止または延期する可能性がある。

もし私たちが臨床試験において患者の登録および/または維持に遅延または困難に遭遇した場合、必要な規制承認を受けることは遅延または阻止される可能性がある。

臨床試験の成功とタイムリーな完成には十分な数の患者を募集する必要がある。患者登録は臨床試験時間スケジュール中の重要な要素であり、それは患者群の規模と性質を含む多くの要素の影響を受ける。患者登録時間が予想より長いことや患者引き揚げにより，試験が遅延の影響を受ける可能性がある。FDAや外国規制機関の要求に応じて十分な数の合格患者を見つけて募集することができなければ、これらの試験に参加することができなければ、私たちの候補製品の臨床試験を開始または継続できない可能性がある。将来の臨床試験で被験者を募集する成功度を予測することはできません科目収生は他の要素の影響を受け、以下を含む

十分な数の患者を募集して臨床試験を行うことはできません。これは深刻な遅延を招き、1つ以上の臨床試験を完全に放棄することを要求するかもしれません。これらの臨床試験の登録遅延は，我々の候補製品の開発コストを増加させる可能性があり，わが社の価値を低下させ，追加融資を得る能力を制限する。また，われわれはCROや臨床試験サイトに依存して継続してわれわれの臨床試験の適切かつタイムリーな進行を確保することが予想され，それらの発現への影響は限られる。

また，われわれの臨床試験のために十分な数の患者を募集できても，これらの患者の臨床試験への登録を維持することは困難である可能性がある。

候補製品の製造または処方を変更する方法は、追加のコストや遅延を招く可能性がある。

候補製品が臨床前研究から後期臨床試験まで、潜在的な承認と商業化を得るために、製造方法や調合などの開発計画の様々な側面に伴い、この過程で変更を行い、プロセスと製品特性の最適化に努力することが一般的である。このような変化はこのような期待された目標を達成できない可能性がある。これらの変化のいずれも、我々の候補製品の表現が異なることを招き、計画中の臨床試験またはプロセスを変えて製造された材料を用いた他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。このような変化はまた、追加のテスト、FDA通知、またはFDA承認を必要とする可能性がある

これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、著者らの候補製品の承認を延期し、そして著者らの販売開始と収入を創造する能力を脅かす必要がある。

われわれのPB 2452の臨床開発は抗血小板治療としてのチカグレルの持続的使用に依存している。

テカグレルの逆転剤として，テカグレルを服用している患者の治療のためのPB 2452を開発しており，これらの患者はコントロールできない大出血や生命に危険な出血，あるいは緊急手術や侵襲的手術が必要である。チカグレルに関連する以前の未知の安全リスクが発見された場合、抗血小板薬としての使用に影響を与えるか、または市場のチカグレルに対する受容度が大きく変化した場合、私たちはPB 2452の開発を一時停止または停止する可能性があり、これは私たちの業務の将来性に重大な悪影響を与える。

ELPは新しい技術であり、これにより、開発の時間、リスクとコストを予測し、その後、私たちのELP候補製品の監督管理許可を得ることが困難になる。

PB 1046およびいくつかの他の臨床前候補製品は、著者らの独自のELP技術に基づいている。私たちの未来のいくつかの成功はこの技術とそれに基づく製品の成功開発にかかっている。私たちの知る限り、マーケティングおよび商業化治療のために、私たちを含むいかなる個人または実体も、私たちの新しいELP技術を使用することを許可していません。私たちはELPを使用した候補製品の発売と商業化の承認を決して得られないかもしれない。

ELP技術に関連する任意の以前に未知のリスクが発見された場合、またはELP候補製品を開発する際に予期しない問題や遅延に遭遇した場合、私たちの臨床試験および臨床前研究をタイムリーまたは利益的に達成することができず、許可協定の義務を履行し、または候補製品を商業化することができない可能性がある。我々のELP技術に基づく候補製品の臨床試験や臨床前研究において深刻な有害事象や許容できない副作用が観察されれば，ELP技術に基づいて他の候補製品を開発する能力は悪影響を受ける。

我々は、PB 1046または他の候補製品の孤立した薬物指定または独占経営権を取得または維持することができない可能性があり、これは、これらの候補製品の潜在的な収益性を制限する可能性がある。

米国を含むいくつかの管轄区域の規制機関は、比較的小さい患者集団に対する薬物を孤児薬物として指定している。孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満に影響を与えるか、または米国では20万人を超える影響を与える稀な疾患または疾患を治療するための薬剤または生物に孤児の称号を付与することができるが、米国では、そのような疾患または疾患を治療する薬剤または生物薬剤を米国で開発および提供するコストが、米国での薬剤または生物学的薬剤の販売から回収されることを合理的に予想することができない。一般に、孤児薬物名を有する製品は、その後、このような名称を有する疾患に対するFDAの最初の承認を得、孤児薬物の独占的承認(または排他性)を得る権利があり、これは、FDAが7年以内に完全なBLAを含む他の出願を承認することができないことを意味し、限られた場合でなければ、例えば孤児薬物に対する排他性を有する製品に対する臨床的利点を示すように、同じ適応で同じ薬物または生物学的薬剤を販売する。指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。

FDAはPB 1046の2つの孤児薬物名を承認した：1つはPAHの治療に使用され、もう1つはDMDに関連する心筋症の治療のために使用される。私たちはPB 1046または他の候補製品の将来の適応のための孤児薬の指定を求めるかもしれない。候補製品の孤児薬物指定を獲得しても，孤児独占を得ることができない可能性があり，この独占は同じ場合の異なる薬物の競争から効果的に保護できない可能性があり，異なる薬物は排他期間内に承認される可能性がある。さらに、孤児薬が承認された後、FDAが、後の薬剤がより安全またはより有効であることが証明され、または患者ケアに大きく貢献したと結論した場合、FDAは、その後、同じ薬剤の別の同じ適応の申請を承認することができる。FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者がこのようなまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な量の薬剤を保証できない場合、孤児薬の米国における独占営業権も失われる可能性がある。私たちが開発する可能性のある任意の候補製品のための孤立薬物指定を得ることができず、適用期間内にその指定を維持することができない、あるいは孤立薬物の独占経営権を得ることができない、あるいは開発費用のバランスを取るために適用候補製品を十分に販売する能力を低下させる可能性があり、これは私たちの運営業績や財務状況に悪影響を及ぼす。

FDAの画期的な治療法指定およびEMAによるPB 2452または任意の他の候補製品のPrime指定は、より速い開発または規制審査または承認過程を招くことがなく、候補製品が上場承認される可能性を増加させることもないかもしれない。

われわれはすでにPB 2452の突破的治療法の称号を獲得し、テカグレルの抗血小板活性を逆転させ、将来他の候補製品に突破的治療法の称号を申請する可能性がある。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを目的とした候補製品として定義され、予備臨床証拠は、候補製品が、1つまたは複数の臨床的重要終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の療法よりも有意な改善を示す可能性があることを示す。画期的な治療法として指定された候補製品に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーションは，臨床開発の最も有効な方法を決定するのに役立つとともに，無効な制御案中の患者数を最小限に抑えることができる。FDAにより画期的な治療法の候補品に指定され，BLA提出時に臨床データの支持を得られれば，優先審査を受ける資格もある。

FDAはそれを画期的な治療法に指定する権利がある。したがって，我々の候補製品の1つが画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。いずれの場合も、FDAの従来の手順に従って承認を考慮した候補製品と比較して、候補製品の突破療法指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認を招くことなく、FDAの最終承認を確保することもできない可能性がある。さらに、私たちの1つまたは複数の候補製品が突破療法の条件を満たしていても、FDAは、候補製品がもはや資格条件に適合していないことを後で決定することができ、またはFDAの審査または承認の期間を短縮しないと決定する可能性がある。

EMAはPrime計画の使用を許可し，新たな治療法の開発と審査の加速を支援し，満たされていない医療ニーズを有する患者を治療する。従来のEMAプログラムによる承認を考慮した製品と比較して，製品候補を獲得するこのようなアクセスは，より速い開発過程，審査または承認を招くことはなく，いずれにしてもEMAの最終承認を確保することはできない.また，PB 2452にPrimeへのアクセス権限が付与されていても，EMAはこのようなアクセスの条件を満たさないことを後で決定する可能性がある.

私たちは、既存の候補製品のためにより多くの適応を求めること、または許可を得ること、または他の疾患のより多くの候補製品を得ることを含む、候補製品チャネルを増加させる努力は成功しないかもしれない。

我々の戦略の重要な要素の1つは、他の孤児疾患を治療するためのPB 1046および難治性高血圧を治療するためのPB 6440を開発し、我々のELP技術を用いて他の候補製品を決定することを含む、我々の候補製品ラインを確立し、拡大することである。しかも、私たちは他の病気の他の候補品を許可したり取得したりするかもしれない。私たちは安全で許容可能で効果的な候補製品を決定したり開発することができないかもしれない。たとえ私たちが私たちのルートを確立することに成功しても、有害な副作用または他の特徴が証明されたため、市場の承認および市場で受け入れられる製品ではないことを示すため、私たちが決定、許可、または獲得した潜在的候補製品は臨床開発に適していない可能性がある。

私たちは、より利益的または成功可能性の高い候補製品または適応を利用することなく、特定の候補製品または適応を追求するために限られたリソースを費やす可能性がある。

私たちの財務と管理資源が限られているため、私たちは私たちが決定した特定の適応の開発計画と候補製品に集中している。そのため、著者らは現在主にチカグレル逆転薬物としてPB 2452の開発に集中し、PB 1046はPAHの治療に応用され、PB 6440は難治性高血圧の治療に応用されている。したがって、私たちは、他の候補製品を探すことを放棄または延期するか、または後に、より大きな商業的潜在力を有することが証明されたPB 1046の他の指標を放棄または延期する可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の開発計画および特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も生じないかもしれない。もし私たちが特定の候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価しなければ、私たちは協力、許可、または他の印税手配によって候補製品に価値のある権利を放棄するかもしれないが、この場合、候補製品の独占開発権と商業化権利を維持することは私たちに有利だ。

現在行われている新冠肺炎の大流行は，われわれの臨床試験を含めて我々の業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

2019年12月、1種の新しいコロナウイルス株であるSARS-CoV-2が武漢中国に出現し、現在新冠肺炎と呼ばれる深刻な呼吸器疾患を招くことが報告された。それ以来新冠肺炎は多くの国に拡大してきました

アメリカやいくつかのヨーロッパ諸国を含め、私たちが臨床試験を行って計画している国も含まれています。2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎の流行を大流行と発表し、アメリカ政府はアメリカ、ヨーロッパ、カナダなどの間の旅行に対して旅行制限を実施した。また、米国の総裁は“スタフォード法案”が与えた権力を引用し、新冠肺炎の流行を全国緊急事態と宣言した。スタフォード法案は連邦緊急災害対応を指導する立法である。新冠肺炎の流行は私たちの業務と臨床試験に深刻な影響を与えるかもしれない

われわれが計画している新冠肺炎の影響が進行している国·地域での臨床試験では，上記のリスクに加えて，以下のような悪影響に遭遇する可能性がある

著者らは現場活性化と患者登録を通じてPB 2452とPB 1046の臨床計画を推進することに伴い、著者らは著者らのCRO、臨床場所とサプライヤーと密接な関係を維持し、新冠肺炎が著者らの臨床試験と現在のスケジュールに与える影響を評価することを試み、そして著者らは適切な緩和措置を実施することができるかどうかを考慮してこのような影響の軽減を助ける。しかし、現在、新冠肺炎が著者らの試験サイトの起動、患者の募集と評価、研究薬物の提供と試験結果を報告する能力に与える影響の範囲を完全に予測することはできない。これまで、著者らはPB 1046 2 b期臨床試験における新患者の募集を一時停止し、予防措置として、この深刻な疾病高リスク群が新冠肺炎の影響を受ける可能性を最大限に減少させた。2020年第4四半期にこの試験の結果を報告することを目標としているにもかかわらず，新冠肺炎の流行は新たな試験地点の開始を一時的に阻止し，新たな患者を募集することを阻止し，この試験結果を報告する能力を2021年に延期する可能性があると考えられる。

全世界の新冠肺炎の大流行は引き続き迅速に変化した。新冠肺炎がどの程度私たちの業務と臨床試験に影響を与える可能性があるかは、高度な不確定性と自信のない予測できない未来の事態の発展、例えば疾病の最終地理的伝播、疫病発生の持続時間、アメリカと他の国の旅行制限と社会距離、企業閉鎖或いは商業中断、並びにアメリカと他の国が取った疾病の制御と治療行動の有効性に依存する。

イギリスのEU離脱は世界の経済状況、金融市場、そして私たちの業務にマイナスの影響を及ぼすかもしれない。

2016年の国民投票結果に続き、英国は2020年1月31日にEUを離脱し、通常は英国の離脱と呼ばれている。英国とEUが合意した正式な離脱手配によると、英国は2020年12月31日までの過渡期、すなわち過渡期まで移行期間の制限を受け、その間EUルールは引き続き適用される。過渡期終了後、イギリスとEU間のイギリスとEU間の税関と貿易関係に関する交渉は継続される見通しだ。

イギリスが私たちの業務と私たちの候補製品に適用される規制枠組みの大部分はEU指令と法規から来ているため、移行期間が過ぎた後、イギリスの離脱は私たちの候補製品の開発、製造、輸入、承認、商業化に関するイギリスまたはEUの規制制度に大きな影響を与えるかもしれない。例えば、イギリスの離脱をめぐる不確実性のため、EMAはロンドンからアムステルダムに移った。移行期間後、イギリスはEMAからEU範囲内のマーケティングおよび製造許可を取得する集中プログラムによってカバーされなくなり、具体的な合意が達成されない限り、イギリスは単独の薬品許可プログラムを必要とし、現在のところ可能なプログラムは不明である。イギリスの離脱やその他の理由により、いかなるマーケティング承認を得る上でのいかなる遅延も、いかなるマーケティング承認も得ることができず、私たちの候補製品をイギリスやEUで商業化することを阻止し、収入を創出し、利益を達成し、維持する能力を制限する。さらに、私たちは税金や関税の支払いを要求されるかもしれないし、私たちの候補製品のEUへの輸入に関連する他の障害物を受けたり、私たちはこのような障害物を迂回して費用を発生させるためにEUに製造施設を設立するかもしれない。上記のいずれかの結果が生じた場合、私たちは、イギリスやEUで私たちの候補製品のための規制承認を求める努力を制限または延期することを余儀なくされるか、または私たちの業務を運営するための多くの追加費用を生成する可能性があり、これは、私たちの収入を創出したり、業務の利益を達成する能力を著しく損害したり、延期したりする可能性がある。国際貿易のいかなる更なる変化も, イギリスの離脱やその他の理由による関税と輸出入規制は、思わぬ関税コストや他の非関税障壁をもたらすかもしれません。これらの事態の発展、あるいはいずれも起こりうるとの見方は、世界貿易、特に影響を受けている国とイギリスとの貿易を著しく減少させる可能性がある。イギリスの離脱は、特にEUから来た従業員たちのために、私たちが従業員を引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性もある。

私たちの候補製品の商業化に関するリスク

PB 2452の市場受容度が承認された場合、テカグレルの継続的な受け入れおよび使用に大きく依存するであろう。

PB 2452はテカグレル逆転薬としての商業的成功であり、承認されれば、抗血小板療法としてチカグレルを継続して使用する市場に依存する。チカグレルは、他のP 2 Yを含む他の商業的に利用可能な抗血小板療法と競合する₁₂受容体アンタゴニストは、その多くが模倣薬であるため、チカグレルよりもはるかに安い。将来的には他のP 2 Yも含めて新しい抗血小板療法を開発する可能性があります₁₂受容体拮抗薬と他の抗血小板療法も逆転薬物を有する可能性があり、それらはカグレルの代わりを取る可能性があり、アメリカ心臓病学会、アメリカ心臓協会とヨーロッパ心臓病学会が急性冠症候群を治療する第一選択の抗血小板薬になり、あるいは他の方法でチカグレルの市場地位を低下させる。市場がテカグレルを受け入れて使用する任意のこのような変化は、私たちのビジネス、運営結果、およびPB 2452の将来性を深刻に損なうだろう。

たとえ私たちのすべての候補製品が市場の承認を得ても、彼らは医者、患者、第三者支払人、医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を得ることができないかもしれない。

もし私たちのすべての候補製品が市場の承認を得たら、それらはまだ医者、患者、第三者支払人と医学界の他の人の十分な市場受容度を得ることができないかもしれない。もし私たちの候補製品が十分な受容度に達していなければ、私たちは著しい収入を生むことができないかもしれません。私たちは利益を上げることができないかもしれません。もし私たちの候補製品が商業販売に使用されることが許可されれば、市場の受け入れ度は多くの要素に依存するだろう

もし私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または規制の承認を得る可能性のある他の任意の候補製品の販売、マーケティング、および流通能力を確立することができない場合、これらの候補製品が承認された場合、私たちはそれを商業化することに成功できないかもしれない。

私たちは販売やマーケティングインフラを持っていません。PB 2452、PB 1046、PB 6440、または市場承認を得る可能性のある任意の他の候補製品を商業的に成功させるためには、販売およびマーケティング組織を構築する必要がある。将来的には、私たちのいくつかの候補製品が承認された後、アメリカでマーケティングを行うために、重要な販売·マーケティングインフラを構築したいと思います。私たち自身の販売、マーケティング、そして流通能力を確立することはリスクに関するものだ。例えば、販売チームの採用と訓練は高価で時間がかかり、どんな製品の発表も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する候補製品の商業発表が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

私たちが製品を販売するのを阻害するかもしれない要素は

私たちが自分の販売、マーケティング、流通能力を確立できず、第三者と合意し、第三者にこれらのサービスを提供することを余儀なくされた場合、私たちの収入や収益力(あれば)は、私たち自身がこれらの能力を開発している場合よりも低くなる可能性がある。さらに、私たちは第三者との販売、マーケティング、流通に成功できないかもしれません。あるいは私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。私たちはこのような第三者に対して支配権がほとんどないかもしれません。彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちの製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。もし私たちが販売、マーケティング、流通能力を成功的に確立できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちの候補製品を商業化することに成功しないだろう。

私たちは、予想よりもビジネス機会が小さく、および/または他の人が私たちよりも前に、または私たちよりも製品の発見、開発、または商業化に成功する可能性がある激しい競争に直面している。

生命科学業界は競争が激しい。私たちは現在の候補製品の面で競争に直面しており、将来私たちは開発または商業化された任意の候補製品も競争に直面する可能性があり、これらの競争は主要な製薬と専門製薬会社、調合施設、学術機関と政府機関、ならびに公共および個人研究機関を含む多くの異なる源から来ている。

テカグレルまたは任意の他の抗血小板薬のための他の既知の反転剤が承認または臨床的に開発されていない。EUでは、インビトロ全血浄化吸着装置があり、体外循環と組み合わせて使用される場合、いくつかの心臓手術中にチカグレルを非特異的に除去するのに役立つ可能性がある。承認されると、PB 2452は、特定の逆チカグレルのために使用可能な唯一の治療薬となるであろう。競争相手がそれと競争する製品の開発を求めない保証はない。さらに、PB 2452の成功は、承認された場合、テカグレルの持続的な成功に依存する。PB 2452の市場受容度を参照すると、承認されれば、テカグレルに対する市場の持続的な受け入れおよび使用に大きく依存するであろう

他のいくつかの製品および候補製品はPB 1046と競合してPAHを治療する可能性があることが知られている。PB 1046は患者の既存療法の補充として利用される可能性が予想されるが，エンドセリン，一酸化窒素およびプロスタサイクリン経路，および開発可能な任意の後発薬に対するII−IV症状に対するPAH患者の既存療法と競合することが予想される。現在承認されている薬を除いて

これらのカテゴリーの中には，臨床開発におけるPAH療法もいくつか知られており，承認されればPB 1046が競合する。

他のいくつかの製品や候補品は難治性高血圧治療の潜在療法としてPB 6440と競合する可能性が知られている。PB 6440は患者の既存の抗高血圧療法の補完として利用される可能性が予想されるが，現在の鉱質コルチコイド受容体に対する非特許高血圧療法と競合することが予想される。現在承認されている塩酸コルチコイド受容体拮抗薬であるエプリノンとスピロラクトン以外に、難治性高血圧を治療する臨床開発における療法も知られており、承認されれば、PB 6440はそれと競合する。

さらに、当社の競合他社がPB 2452、PB 1046、PB 6440、または私たちが開発する可能性のある他の任意の製品よりも安全またはより効果的で、副作用が少ない、より便利またはより安価な製品を開発および商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失する可能性がある。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。

私たちが競争しているか、あるいは将来競争する可能性のある多くの会社は、研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認を得た製品の面で、私たちよりも多くの財務資源と専門知識を持っている。製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた、合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験の患者登録を確立し、そして私たちの計画と相補的あるいは必要である可能性のある技術を獲得する上で私たちと競争している。

PB 2452は、チカグレルまたは反転剤としての成功であり、PB 1046は、PAHを治療するために使用され、PB6440は、難治性高血圧または任意の未来の候補製品の治療のために使用され、カバー範囲およびこれらの手続きを支払うのに十分な精算または患者の意思に大きく依存するであろう。

私たちの成功は、難治性高血圧の治療に使用するためのPB 2452、および/またはPB2452、PB 1046、または任意の他の候補製品の保険および十分な精算の使用、およびすべてまたは一部の費用を精算することなく、患者が自腹を切ってこのような製品およびプログラムを購入することを望む程度に依存し、チカグレルまたは反転剤としてPB 2452を維持し、PAHの治療のためのPB 1046、PB 6440、および/またはPB 2452を使用することに依存すると信じている。医師の監督下で投与される価格が高いため、私たちの製品のために保険と十分な補償を得ることは特に難しいかもしれない。製品自体や私たちの製品を使用した治療やプログラムについては、単独での精算は提供されない可能性があります。私たちの製品を使用する手続きを引き受けても、Medicare、Medicaid、管理式医療機関、個人健康保険会社のような第三者支払者は、私たちの製品に関連する費用を医師に単独で精算することなく、薬物コストを手続き支払いに梱包することができます。第三者支払人が保証を受けないか、単独で私たちの製品を清算することを決定すれば、承認されると、医者の私たちの製品に対する使用を減らすことができるかもしれません。また、米国では、第三者支払者の間に統一的な保証·補償政策はない。第三者支払者が自己の保険·精算政策を設定する際には，通常連邦医療保険引受政策と支払制限に依存する。しかしながら、提供されるべき補償範囲および金額に関する決定は、支払者毎に基づいて行われる。1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定し、他の支払者も保険と十分な補償を提供することを保証することはできない。

第三者支払者は、彼らがどの製品と手続きをカバーし、精算レベルを確立するかを決定する。第三者支払者が特定の製品やプログラムをカバーしても、それによる精算支払率が十分高くない可能性がある。疾患によりオフィスで治療を受けている患者は、通常、手術期間中に使用される製品に関する費用を含む第三者支払人によって手術に関連する費用の全部または一部を精算し、このような保険や十分な精算がなければ、患者はこのような手術を受けたくない可能性がある。保険カバー範囲内にない場合、医師はそのような治療にプログラムを提供することができない可能性があり、保険および十分な精算が提供されない限り、私たちの候補製品を購入して使用することができない可能性がある(承認された場合)は、保険および十分な精算が提供されない限り、私たちが規定する適応に使用することができる。

第三者支払者の精算は、第三者支払人が安全、有効かつ医学的に必要であることを決定すること、特定の患者に適していること、費用効果があること、同業者によってレビューされた医学雑誌の支持を得ること、臨床実践ガイドラインに含まれること、および美容的でもなく、実験的でもなく、研究的でもないことを含む多くの要素に依存する可能性がある。

また、第三者決済者は通常、毎年時々支払率を更新して修正する。支払率更新の一例は連邦医療保険計画の医師支払いの更新であり，これは年に1回である。過去、この式を適用して支払い額が低くなった場合、国会は臨時立法で支払いの減少を防止していた。2015年の“連邦医療保険アクセスとチップ再認可法案”は法定式の使用を終了し，連邦医療保険医に功績に基づくインセンティブボーナス計画を導入し，品質支払い計画とも呼ばれている。この計画は，高度な代替支払いモデルと功績に基づくインセンティブ支払いシステムを含む臨床医に2つの参加方式を提供している。2019年11月、CMSは品質支払い計画の変化を最終的に決定するルールを発表した。現在，品質支払い計画の導入が連邦医療保険計画下の医師全体の精算にどのように影響するかは不明である。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。選好精算制度では、それによる支払いの減少は、私たちの収入や業務結果に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、一部の個人支払人は連邦医療保険医費用スケジュールを彼らの特定の計画の医師支払いスケジュールに調整した。未解決と将来の医療立法が私たちの業務にどのように影響するか、保険や精算面のどんな変化が私たちの候補製品のカバー範囲をさらに制限したり、私たちの製品を使用する手続きの精算を下げたりすることが私たちの業務を損なう可能性があるか予測できません。

外国政府にも独自の医療保険精算制度があり，これらの制度は国や地域によって大きく異なり，どの外国精算制度でも我々の製品を使用した治療が保険と十分な精算を受けることを確保することはできない。

PB 2452、PB 1046、PB 6440あるいは任意の他の候補製品がアメリカまたは他の国/地域での販売が許可された場合、医学的に合理的で必要であり、第三者支払者がそれが費用効果があると考えていることを保証することはできず、保険範囲あるいは十分な精算レベルを保証することができず、また私たちの製品販売地のアメリカと外国の精算政策とやり方が私たちの候補製品を販売する能力に悪影響を与えないことを保証することはできない。

PB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の他の候補製品の市場は、私たちが予想していたよりも小さいかもしれない。

我々のPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の他の候補製品の潜在的市場機会の推定は、私たちの業界知識、業界出版物、および第三者研究報告に基づくいくつかの重要な仮定を含む。これらの仮定は、PB 2452の場合、チカグレルを服用するか、または制御できない重大または生命に危険な出血を経験するか、または緊急手術または侵襲的手順を必要とする患者の数、PB 1046の場合、PAHを有する患者の数、PB 6440の場合、難治性高血圧を有する患者の数、および承認された場合、各候補製品の推定補償レベルを含む。しかし、このような仮定のいずれも正確であるか、または依然として正確であることは保証されない。もしPB 2452、PB 1046、PB 6440、または私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の実際の市場が私たちが予想していたより小さい場合、私たちの収入(あれば)が制限される可能性があり、私たちは利益を達成または維持することがより難しいかもしれない。

私たちに対する製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負い、私たちが開発する可能性のある任意の製品の商業化を制限する可能性があります。

私たちは人体臨床試験で私たちの候補製品をテストすることに関連する固有の製品責任リスクに直面しています。もし私たちが開発する可能性のある任意の製品を商業的に販売すれば、私たちはより大きなリスクに直面します。もし私たちが自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちの候補製品や薬物が損傷を与えたと主張すれば、私たちは重大な責任を招くだろう。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

私たちは現在全部で5，000，000ドルの製品責任保険を持っています。各事故の上限は5，000，000ドルで、これは私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではないかもしれません。私たちの臨床試験の拡大に伴い、あるいは候補製品を商業化し始めたら、私たちの保険カバー範囲を増やす必要があるかもしれません。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。

コンピュータシステム障害、ネットワーク攻撃、またはネットワークセキュリティ欠陥が発生すれば、私たちの業務と運営は影響を受けるだろう。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、我々の内部コンピュータシステムおよび私たちが依存する第三者のコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、マルウェア、自然災害、テロ、戦争、電気通信および電気故障、インターネット上のネットワーク攻撃またはネットワーク侵入、電子メール添付ファイル、組織内部者、または組織内部システムにアクセスすることができる者の破壊を受けやすい。世界各地からの未遂攻撃と侵入の数、強度と複雑性の増加に伴い、セキュリティホールや破壊のリスクは普遍的に増加し、特にコンピュータハッカー、外国政府とネットワークテロリストを含むネットワーク攻撃或いはネットワーク侵入を介している。このような事件が発生して私たちの運営が中断されると、私たちの製品開発計画が実質的に中断される可能性があります。例えば、完了または進行中または計画中の臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは重大な法的クレームと責任を招き、私たちの名声に損害を与える可能性があり、私たちの候補製品のさらなる開発が延期される可能性があります。

私たちの第三者への依存に関するリスク

我々は第三者に依存して候補製品の大部分の既存の臨床試験と潜在的な未来の臨床試験を行うが、これらの第三者の表現はこのような試験の最終期限前に完成できなかったことを含む満足できないかもしれない。

これまでわれわれはCROを招いてわれわれが行っているPB 2452臨床試験を行い，われわれが行っているPB 1046臨床試験の一部に協力してきた。将来のPB 2452，PB 1046，PB 6440あるいは他の候補製品の臨床試験にCROを参加させ，臨床開発を進める可能性がある。また，SFJプロトコルによると，SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と規制活動を担当し，EUで臨床試験運営支援を提供する。これらの臨床試験は，臨床データ管理組織，医療機関，臨床調査者を含めて第三者に依存し続ける予定である。これらの第三者のいずれも私たちとの契約を終了することができ、重大な違約が治癒していない場合に終了するものもあれば、便宜上いつでも終了するものもある。もし私たちがこれらの第三者との任意の関係が終わったら、私たちは第三者の代わりに適切な条項を達成できないかもしれないし、もしあれば、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。CROの交換または増加は多くのコストに関連し、管理時間と重点を必要とする。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって，遅延が生じ，期待される臨床開発スケジュールを満たす能力に実質的な影響を与える可能性がある。私たちはCROとの関係を慎重に管理しようとしているが、私たちが未来に挑戦や遅延に遭遇しないことを保証することはできず、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および見通しに実質的な悪影響を与えないことを保証することはできない。また、私たちのCROの表現も持続的な新冠肺炎の大流行によって中断される可能性があります。旅行や検疫政策を含む, 医療保健提供者であるCROスタッフの新冠肺炎への曝露が増加したり、大流行のために資源の優先順位を手配したりする。

また，われわれの臨床試験を行う第三者はいずれもわれわれの従業員ではなく，当等の第三者との合意に基づいてわれわれに提供された救済措置を除いて，われわれの臨床プロジェクトに十分な時間と資源を投入しているかどうかを制御することはできない。これらの第三者がその契約の義務または義務の履行に成功しなかった場合、または予想された期限内に完了した場合、もし彼らが交換する必要がある場合、または彼らが得た臨床データの品質または正確性が私たちの臨床方案、法規の要求または他の原因を遵守できなかったために影響を受けた場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちは規制機関の私たちの候補製品の承認を得ることができないか、または商業化に成功する可能性がある。したがって、私たちの運営結果と私たちの候補製品のビジネス見通しは損なわれ、私たちのコストは大幅に増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力は著しく遅れる可能性がある。

私たちはこれらの方に依存して私たちの臨床前研究と臨床試験を実行し、通常彼らの活動をコントロールしません。私たちのこれらの第三者の研究開発活動への依存は、これらの活動に対する私たちの統制を減少させるだろうが、私たちの責任を軽減することはない。例えば，我々のすべての臨床試験が試験の全体的な調査計画や案に沿って行われることを確保していきたい。また、FDAは、一般に良好な臨床現場、またはGCPと呼ばれる基準を遵守することを要求しており、進行、記録、および

データと報告の結果が信頼性かつ正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、および機密性を保護するために、臨床試験結果を報告する。実施中の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，完成した臨床試験結果を政府後援のデータベースClinicalTrials.govに発表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない。もし私たちまたは私たちの任意のCROまたは他の第三者が、試験場所を含み、適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDA、EMAまたは同様の外国の規制機関は、私たちの上場申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。また，われわれの臨床試験ではcGMP条件下で生産された製品を使用しなければならない。私たちがこれらの規定を遵守しないことは、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれないが、これは規制部門の承認過程を遅らせるだろう。

また，われわれの臨床試験の首席研究員は時々私たちの科学コンサルタントやコンサルタントを務め，このようなサービスに関する報酬を得る可能性がある。場合によっては、私たちはその中のいくつかの関係をFDAに報告することを要求されるかもしれない。FDAは結論を出すかもしれないが，我々と主要研究者との経済関係は利益衝突をもたらしたり，他の方法で実験の解釈に影響を与えたりしている。したがって，FDAは適用された臨床試験地点で生じるデータの完全性を疑問視する可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これは、FDAが私たちの上場申請を承認または拒否することを遅延させる可能性があり、最終的には、PB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の他の候補製品の上場承認が拒否される可能性がある。

私たちはまた、他の第三者に依存して、私たちの臨床試験の製品供給を保存し、配布したい。私たちの流通業者のどんな業績ミスも、私たちの候補製品の臨床開発やマーケティング承認、あるいは私たちの製品の商業化を延期し、追加の損失を生じ、私たちの潜在的な収入を奪う可能性があります。

我々は第三者と契約を結び，臨床薬物供給のためのPB 2452およびPB 1046を生産し，承認されれば商業化のために継続する予定である。このような第三者への依存は、許容可能なコストで十分な数の候補製品またはそのような数を得ることができないリスクを増加させ、私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちにはcGMP生産施設は何もありません。私たちは現在、臨床開発および商業生産のためのPB 2452、PB 1046、PB 6440、および私たちが追求する可能性のある任意の他の候補製品に依存し、引き続き第三者生産PB 2452、PB 1046、PB 6440、および私たちが発売許可を得られれば、任意の他の候補製品に依存していると予想されている。バクバイオテクノロジー株式会社(Wacker Biotech GmbH)が所有する固有大腸菌菌株にも依存しており，PB 2452の生産許可を得ている。私たちのバク大腸菌菌株への依存は、十分な数のPB 2452を得ることができない、あるいは許容可能なコスト或いは品質で数量を得ることができないリスクを増加させ、これは私たちが適時に臨床試験或いは他の開発或いは商業化努力を行う能力を遅延、阻止、或いは弱める可能性がある。われわれが行っている臨床試験に必要なPB 2452臨床供給品をバク生産に依存していきたい。別のcGMP契約メーカーBioVectraが行っている臨床試験も招聘し，承認されればBioVectraをPB 2452の商業生産に用いる予定である。

PB 2452については，これまでわれわれは予備臨床試験のための薬剤のバク生産のみに依存してきた。私たちがPB 2452の生産規模を拡大して潜在的な商業需要を満たすことに伴い、もしPB 2452が承認されれば、私たちはすでに私たちの現在のPB 2452製造技術をBioVectraに移す技術譲渡を開始した。我々はBioVectraを招いて我々が行っている臨床試験のための医薬物質を製造しており，承認されればBioVectra生産商業供給のPB 2452を招聘する予定である。私たちはバク、BioVectra、または私たちが招聘した任意の他の未来の第三者メーカーが生産した新しい材料がすべての点で私たちの以前の臨床試験で使用された製品に匹敵することを証明するために分析と他のテストを行う必要がある。このような製品が必要な比較可能性試験に合格することは保証されず、私たちが招聘した任意の未来の第三者メーカーがPB 2452の生産に成功することは保証されず、また私たちが招聘したバク、BioVectraまたは任意の他の第三者メーカーが生産した任意の材料が患者に対して以前の臨床試験で観察された材料と同じ効果を有することを保証することはできない。また、供給中断や生産量や品質が良くなければ、私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。BioVectraは今後のPB 2452の後期臨床開発の需要を満たすために製造プロセスの拡大を要求され，承認されれば商業化も実現される。もしBioVectraが製造技術の拡大に成功できなければ、著者らは代替製造施設或いは代替製造技術を探す必要があり、これは適時に完成或いは商業合理的な条項で行うことができない可能性があり、そしてPB 2452の臨床開発に不利な影響を与える可能性がある。

また、第三者製造業者または第三者パートナーに依存して、商業的に供給されるPB 2452、PB 1046、PB 6440、および市場によって承認された他の任意の候補製品を生産することを望んでいる。BLAまたは同様のマーケティング申請をFDAまたは他の規制機関に提出した後、私たちの契約メーカーが私たちの候補製品を生産するための施設は、FDAまたは他の規制機関が検査しなければならない

私たちは、供給者または製造業者が、環境健康および安全問題に関連する法規のような法律、法規、および適用されるcGMP規格または同様の法規要件および他の法律法規に準拠しているかどうかを制御することができない。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDAや他の規制機関の厳格な規制要件に合った材料を生産することに成功しなければ、私たちのマーケティング申請に対する規制部門の承認を得ることができないかもしれません。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDAや同様の外国規制機関が、これらの施設に欠陥があることを発見したり、これらの施設を承認して私たちの候補製品を生産したりしない場合、または将来的にそのような承認を撤回すれば、代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちが規制機関の承認を得たり、私たちの候補製品を販売したりする能力に深刻な影響を与えます。

私たちは未来の第三者製造業者といかなる合意にも到達できないかもしれないし、受け入れ可能な条項でそうすることができないかもしれない。このような合意に達しても、これらのメーカーの資格認証にはかなりの時間がかかる可能性があり、第三者メーカーに依存することは追加のリスクをもたらす

私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、臨床封印、罰金、禁止、民事処罰、遅延、許可の一時停止または撤回、許可証の取り消し、候補製品または薬物の差し押さえまたはリコール、運営制限、刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの製品供給に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの候補製品、そして私たちが開発する可能性のあるどんな薬物も、他の候補製品や薬物と生産施設を競争する可能性があります。我々の第三者メーカーの業績も，生産不足や持続的な新冠肺炎の流行による他の供給中断により中断される可能性がある。私たちはcGMP規制によって運営され、タイムリーに生産してくれる他のメーカーと同様のビジネス計画を達成できる保証はありません。私たちの既存または未来のメーカーのどんな業績失敗も、臨床開発やマーケティング承認を延期する可能性がある。

SFJと協力してPB 2452を開発しており、第三者とより多くの協力を求めて、私たちの候補製品を開発したり、商業化したりすることができるかもしれません。もしこのような協力が成功しなければ、私たちはこの候補製品の市場潜在力を利用できないかもしれない。

我々はSFJと協力してPB 2452を開発している。私たちは、米国以外の地域でのマーケティングが許可されている候補製品の商業化を含む、私たちの候補製品の開発と商業化のために、より多くの第三者パートナーを探すことができるかもしれない。私たちのこのような計画の可能なパートナーは地域と国家製薬会社とバイオテクノロジー会社を含む。もし私たちがどんな第三者とも追加的なこのような計画を達成すれば、私たちの協力者が私たちの候補製品の開発または商業化に投入する資源の数量と時間を限られた制御をすることができるかもしれない。私たちがこのような計画から収入を創出する能力は、私たちの協力者がこれらの手配の中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存するだろう。

私たちの候補製品に関する協力は私たちに次のようなリスクをもたらすだろう

協調プロトコルは、最も効率的な方法で、または候補製品の開発または商業化を引き起こさない可能性がある。SFJまたは私たちの将来の任意のパートナーが業務統合に参加すれば、製品開発または商業化計画の継続的な追求と重視は、延期、減少、または終了する可能性がある。

私たちはもっと多くの協力を求めるかもしれません。もし私たちがそれができなければ、私たちは私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれません。

私たちの製品開発計画と候補製品の潜在的な商業化には多くの追加資金が必要になるだろう。我々はSFJと協力してPB 2452を開発している。私たちの他の候補製品については、これらの候補製品を開発し、商業化するために、製薬やバイオテクノロジー会社とより多くの協力を確立することを決定するかもしれません。

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。我々がどのような協力について最終的な合意に達するかどうかは，他に加えて，協力者の資源や専門知識の評価，提案された協力の条項や条件，提案された協力者のいくつかの要因の評価に依存する.これらの要因は、臨床試験の設計または結果、FDAまたは米国国外の類似規制機関の承認の可能性、候補研究製品の潜在市場、そのような候補製品の製造と患者への配送のコストと複雑性、競争製品の潜在性、私たちの技術所有権の不確実性を含む可能性があり、挑戦の利点および業界および市場条件を考慮せずにこのような所有権に挑戦すれば、このような不確実性が存在する可能性がある。協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るための代替候補製品または技術を考慮することができ、そのような連携が、私たちと私たちとの連携よりも私たちの候補製品に魅力的であるかどうかを考慮することができる。協力の交渉と記録は複雑で時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。

私たちはタイムリーで受け入れ可能な条項でもっと多くの協力を交渉することができず、交渉することさえできないかもしれない。もし私たちがそれができなければ、私たちはその候補製品の開発を削減し、その開発計画または私たちの1つまたは複数の他の開発計画を減少または延期し、その潜在的な商業化を延期したり、任意のものを縮小しなければならないかもしれない

販売またはマーケティング活動、または私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行う。もし私たちが私たちの支出を増やし、私たち自身の開発や商業化活動に資金を提供することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれないし、これらの資本は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちは私たちの候補製品をさらに開発したり、それらを市場に出して収入を作ることができないかもしれない。

私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが私たちの候補製品に関連する知的財産権を獲得または保護できなければ、私たちは私たちの市場で効果的に競争することができないかもしれない。

私たちは特許、商業秘密保護、および秘密協定の組み合わせによって、私たちの候補製品と私たちのELP技術に関連する知的財産権を保護します。私たちの成功は、米国や他の国で特許や他の知的財産権保護を取得し、維持する能力に大きく依存し、私たちの特許技術と候補製品に関連している。

本年度報告Form 10-Kの日までに、私たちの特許権は、私たちの候補製品または私たちのELP技術プラットフォームの様々な側面を保護するために、少なくとも19個の当社の所有または許可された特許シリーズを含みます。私たちは22件の米国特許、18件の米国特許出願、60件以上の外国特許、60件以上の外国特許出願を持っているか、または保有している。私たちは、どの特許出願が発行されるか、それによって生成される特許の広さ、または発行された特許が無効であることが発見されるか、実行不可能であるか、または第三者によって脅かされるかどうかを保証することはできない。私たちが付与した特許の広さは、私たちの1つ以上の候補製品と競争する生物類似製品を含む競争相手の開発および商業化製品を阻止するのに十分であることを保証することはできない。さらに、これらの特許または特許発行後に私たちが所有または許可してくれた任意の他の特許に対するいかなる成功的挑戦も、私たちの任意の候補製品が商業化に成功するために必要な権利を奪う可能性がある。また、規制承認に遅延が生じた場合、特許保護の下で候補製品を販売する期間が短縮される可能性があります。

特許訴訟過程は高価で時間がかかる。私たちは商業的に合理的なコストで、またはすべての管轄区域でタイムリーな方法で、またはすべての管轄区域ですべての必要または望ましい特許出願を準備、提出、起訴することができないかもしれない。特許保護を受ける前に、開発および商業化活動においてなされた発明の出願可能な特許の態様を決定することができない可能性もある。さらに、私たちが将来加入する可能性のある任意の内部許可の条項によれば、私たちは、第三者から内部許可を得る技術を含む特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がないかもしれない。したがって、このような特許と特許出願は、私たちの業務の最適な利益に合った方法で起訴され、強制的に実行されないかもしれない。

私たちの特許権提供の保護に加えて、私たちは、特許保護されていないノウハウを商業秘密保護および秘密保護協定に依存して保護します。私たちは一般に、私たちのすべての従業員に彼らの発明を譲渡することを要求していますが、私たちのすべての従業員、コンサルタント、コンサルタント、および私たちのノウハウ、情報、または技術にアクセスできる任意の第三者が秘密協定を締結することを要求していますが、このようなすべての合意が正式に実行されているか、または私たちのビジネス秘密および他の機密ノウハウが漏洩しないことを保証することはできません。また，我々の競争相手は，我々のビジネス秘密に相当する知識，方法，ノウハウを自主的に開発する可能性がある.承認されれば、競争相手は私たちの製品を購入し、特許保護のない技術を開発する際に得られた競争優位性の一部または全部をコピーすることができる。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らが情報を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密が競争相手に漏れたり、競争相手によって独立して開発されたりすれば、私たちの競争地位は損なわれるだろう。

また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、私たちの合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。また，我々のビジネス秘密を守るための手順が不十分であると考えられれば，第三者による商業秘密の流用に対抗する十分な追跡権がない可能性がある.しかも、他の人たちは私たちの商業秘密と固有の情報を独立して発見するかもしれない。例えば、FDAは、商業秘密または他の固有情報と考えられる情報を含む、より多くの情報を定期的に公開するかどうかを検討しており、FDAの開示政策が将来どのように変化するかは不明である。もし私たちの技術に関連する非特許知的財産権の第三者への実質的な開示を阻止できなければ、私たちがこのような強制的に実行可能な商業秘密保護を持つことを保証することができなければ、私たちは確立または維持できないかもしれません

私たちの市場での競争優位性は、私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

特許条項は、私たちの各候補製品をカバーする特許期間を延長するために、ハッジ-ワックスマン修正案および同様の非米国法によって保護されていなければ、私たちの各候補製品をカバーする特許期間を延長するのに十分ではないかもしれない。

新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。FDAが私たちの候補製品の発売を承認した時間、期限、条件によると、私たちの1つ以上の米国特許は、1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法”(Hatch-Waxman修正案と略称する)とEUの同様の立法に従って限られた特許期間の延長を受ける資格がある可能性がある。Hatch-Waxman修正案は、製品開発およびFDA規制審査中に失われた有効特許期間の補償として、承認された製品をカバーする特許を最大5年間延長することを可能にする。特許期間の延長は，製品承認日から計14年間の余剰期限を超えてはならない。特許は1つしか延長できず、承認された薬剤、その使用方法、または製造方法に関する特許請求の範囲を延長することのみができる。しかし、適用の最終期限内に出願を提出できなかった場合、関連特許の満了前に出願を提出できなかった場合、または適用の要求を満たしていなかった場合、延期されない可能性がある。しかも、延期の長さは私たちが要求したものより短いかもしれない。もし私たちが特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはこのような延長の期限が私たちが要求したものよりも短い場合、私たちはその製品に対して特許権を行使することができる期限が短縮され、競争相手はより早く承認され、競争製品市場に入るかもしれません。したがって、私たちは適用製品からの収入が減少する可能性があり、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが現在と未来の第三者との知的財産権許可やSFJ協定の義務を履行できなければ、私たちは私たちの業務に重要な権利を失うかもしれません。

私たちは、いくつかの特許権およびノウハウのライセンスに深刻に依存して、PB 2452、PB 1046、および私たちのELP技術を開発する。このような許可協定は私たちに勤勉さ、開発と商業化スケジュール、そして記念碑的な支払い、特許権使用料、保険、その他の義務を加えた。もし私たちが私たちの義務を履行しなければ、私たちの許可者は私たちの許可を終了する権利があるかもしれません。この場合、私たちは許可者から許可を得た知的財産権でカバーされた任意の製品を開発、製造、またはマーケティングすることができず、他の処罰に直面する可能性があります。このような状況は私たちの業務の見通しに大きな悪影響を及ぼすだろう。

我々の開発計画に必要となる可能性のある他の第三者技術や材料の許可は、将来的には得られない可能性があり、商業的に合理的な条項では得られない可能性があり、あるいは全く得られない可能性があり、これは私たちの業務や財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。PB 2452に関連するライセンスおよび再ライセンス知的財産権の起訴、保守、実行を制御しているにもかかわらず、私たちのライセンシーと上流ライセンシーの協力が必要かもしれませんが、これは実現されないかもしれません。したがって、私たちはこれらの特許権の起訴、維持、実行が私たちの業務の最良の利益に合っているかどうかを決定することができません。もし私たちまたは私たちのライセンシーがこれらの特許を維持できなかった場合、または私たちまたは私たちのライセンシーがこれらの特許または特許出願の権利を失った場合、私たちが許可した権利は減少またはキャンセルされる可能性があり、そのような許可権利の対象となる任意の製品候補製品を開発および商業化する権利は悪影響を受ける可能性がある。上記に加えて、第三者から付与された特許権に関するリスクは、将来所有可能な特許権にも適用される。また、ライセンス契約下の開発義務を履行しなければ、このような合意に関連する地域ごとの特許権を失う可能性があり、世界的な特許権に影響を与えることになります。

私たちの現在または任意の未来の許可協定を終了することは、これらの合意の下での私たちの権利を減少またはキャンセルし、重要な知的財産権または技術に対する私たちの権利を含む、条項の悪い新しい合意を交渉したり、合意を回復したり、重要な知的財産権または技術に対する私たちの権利を失ってしまう可能性があります。上記のいずれも、他の候補製品を商業化することを阻止することができ、これは、私たちの経営業績および全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、私たちが将来許可する知的財産権は、第三者が所有する知的財産権の下での従属許可であり、場合によっては複数のレベルを通過する可能性がある。したがって、私たちライセンシーの行動は、私たちがライセンス契約下のすべての義務を遵守していても、私たちの再ライセンス知的財産権を使用する権利に影響を及ぼすかもしれない。もし私たちのライセンシーまたは上流ライセンシーが彼らの合意下での義務を履行できなかった場合、これらの合意に従って、彼らは私たちに転任する権利を得たか、またはそのような合意が終了または修正された場合、私たちの候補製品を開発して商業化する能力は実質的に損なわれる可能性がある。

さらに、SFJプロトコルに基づいて、SFJがPB 2452に関連するすべての資産の保証権益を付与した。もし私たちがSFJに対する支払い義務を履行できなければ、SFJは権益保持者を優先的に保証する救済措置を行使する可能性があり、これは私たちのPB 2452知的財産権の損失を招き、私たちの業務は実質的に損害を受けることになる。

特許改革立法は、我々の特許出願をめぐる起訴および将来の特許の実行または保護をめぐる不確実性とコストを増加させる可能性がある。

これまでいくつかの法的原則は解決されておらず、米国特許で許可された権利要件の広さや解釈については、一貫した政策がないため、私たちが特許を得る能力は非常に不確実である。さらに、関連する法律、科学的、および事実的問題の複雑さのために、特許請求の範囲を支援および解釈するために必要な特許および特許出願の具体的な内容は、高度に不確実である。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の知的財産権の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。

例えば、2011年9月16日、“ライシー·スミス米国発明法”または“ライシー·スミス法案”が法律に署名された。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。その中には特許出願起訴方式に影響を与える条項が含まれており、特許訴訟に影響を与える可能性もある。米国特許商標局(USPTO)は、“ライシー·スミス法案”の全面的な実施を管理するために、新たな未検査の法規やプログラムを制定し、“ライシー·スミス法案”に関連する特許法の多くの実質的な改正、特に最初の提出条項の改正が、2013年3月に発効した。Leahy-Smith法案はまた、第三者が発行された特許に挑戦しやすく、特許出願の起訴に介入するためのいくつかの手続きを導入した。最後に、“ライシー·スミス法案”には、米国特許商標局がその実施のために新しい法規を発表することを要求する新しい法定条項が含まれており、裁判所は新しい法規の条項を解釈するのに数年かかるかもしれない。Leahy-Smith法案が私たちの業務運営と私たちの知的財産権の保護と実行にどのような影響を与えるかを判断するのは時期尚早だ。しかし、Leahy-Smith法案とその実施は、私たちの特許出願をめぐる起訴と、私たちの将来の特許の実行または保護の不確実性とコストを増加させるかもしれない。また、米国最高裁判所は近年、いくつかの特許事件に対して裁決を下しているか、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許権者の権利を弱体化させている。このような事件の結合は，我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，特許価値に関する不確実性をもたらしている, 一度手に入れたら。米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の行動によれば、特許を管理する法律および法規は、予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を取得したり、私たちが所有または許可または将来獲得可能な特許を実行する能力を弱める可能性がある。私たちのノウハウをカバーしている特許を取得し、実行し、保護できないことは、私たちのビジネスの見通しと財務状況に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

同様に、他の国または管轄区域の特許法律および法規の変化、それらを実行する政府機関の変化、または関連政府当局が特許法律または法規を実行する方法の変化は、私たちが新しい特許を獲得したり、私たちが将来獲得する可能性のある特許を実行する能力を弱める可能性がある。また、一部の外国の法律の専有権に対する保護程度や方式は米国の法律とは異なる。したがって、私たちはアメリカでも海外でも、私たちの知的財産権を保護して守ることで大きな問題に直面するかもしれない。例えば、ある特定の国がある発明をカバーする特許を発行した後、他の国で同一の発明をカバーする特許が発行されていない場合、または、ある国が発行する特許において権利請求または書面記載または実施の有効性、実行可能性または範囲の任意の司法解釈が、他の国で発行される対応する特許の解釈と異なる場合、これらの国で私たちの知的財産権を保護する能力が制限される可能性がある。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の知的財産権の価値を大きく低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。

私たちは私たちの特許を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちが申請した特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは費用が高く時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。私たちが第三者に対して私たちの候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行するために法的訴訟を提起した場合、被告は、私たちの製品または候補製品をカバーする特許を無効および/または強制的に執行できないと反訴することができる。米国の特許訴訟では、特許が無効および/または強制的に実行できないと主張する反訴が一般的であり、第三者は多くの理由から特許が無効または強制的に実行できないと断言することができる。侵害訴訟では、裁判所は、私たちが主張する特許主張が無効および/または強制的に実行できないと判断することができ、または、私たちの特許主張が論争のある技術を含まないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。これらのメカニズムには再起動があります

審査、認可後審査、当事者間の審査は、外国司法管轄区の同等の手続き(例えば、反対手続)である。このような訴訟は私たちの特許がこれ以上私たちの候補製品をカバーしないように撤回したり修正したりするかもしれない。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題について、私たちは無効な以前の技術がないことを確認することはできないが、私たち、私たちの特許弁護士、特許審査員は起訴中にこれを知らない。もし被告が無効および/または強制執行できない法的主張に勝った場合、私たちは私たちの候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。任意の訴訟または弁護手続の不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許を無効または狭義に解釈されるリスクに直面させる可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させ、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

第三者によって開始されるか、または我々によって提起された干渉プログラムは、我々の特許出願に関連する発明の優先権を決定するために必要である可能性がある。不利な結果は、関連技術の使用を停止することを要求するか、または勝者側の特許権の下で許可を得るように強要される可能性がある。また、勝利者が商業的に合理的な条項で許可証を提供しなければ、私たちの業務は損害を受ける可能性があります。訴訟や介入訴訟に対する私たちの弁護は失敗する可能性があり、成功しても巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。私たちは私たちの知的財産権が盗用されることを防ぐことができないかもしれないが、特にこれらの法律がアメリカのようにこれらの権利を十分に保護していないかもしれない国では。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。もし証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスだと思っていれば、私たちの普通株の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは第三者からの知的財産権の許可や取得に成功しないかもしれませんが、これは私たちの候補製品を開発して商業化する必要があるかもしれません。

第三者は、私たちの候補製品の開発と商業化に非常に重要または必要な特許権を含む知的財産権を持つことができる。私たちは第三者の特許やノウハウを使用して私たちの候補製品を商業化する必要があるかもしれません。この場合、私たちはこれらの第三者からこのような知的財産権の許可を取得または取得することを要求されますが、私たちは商業的に合理的な条項や根本的にはできないかもしれません。第三者知的財産権の許可または買収は競争分野であり、より多くの老舗企業は、魅力的または必要と考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとることができる。これらの老舗会社はその規模、資本資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。しかも、私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれない。私たちはまた私たちの投資を適切なリターンを得るための条項で許可したり、第三者の知的財産権を取得することができないかもしれないし、全くできないかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、関連プログラムや候補製品の開発を放棄しなければならないかもしれません。これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれません。

第三者は私たちが彼らの知的財産権を侵害したと告発する法的訴訟を提起するかもしれないが、結果はまだ確定していない。

私たちの現在と未来の候補製品が商業化されるにつれて、私たちに対する特許侵害請求の可能性が増加している。私たちは私たちの現在と未来の候補製品が他の側の特許や他の独占権を侵害しないという保証はなく、競争相手または他の当事者は私たちがどんな状況でも彼らの独占権を侵害していると主張するかもしれない。私たちは、米国特許商標局で行われている干渉または派生訴訟を含む、現在および将来の候補製品知的財産権に関連する対抗性訴訟または訴訟に参加または脅威になる可能性がある。このような主張に法的根拠がないと考えても、管轄権のある裁判所は、これらの第三者特許が有効で実行可能で侵害されていると判断する可能性があり、これは、PB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の将来の候補製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。連邦裁判所でこのような米国特許の有効性に挑戦することに成功するためには，有効性推定を克服する必要がある。この負担は重いため，このような米国特許主張の無効について明確かつ納得できる証拠を提出することを要求するため，管轄権のある裁判所が我々の意見に同意する保証はなく，このような米国特許の主張は無効であることを宣言する.さらに、私たちの技術分野に大量の特許があることを考慮して、私たちは私たちが既存の特許を侵害していないか、あるいは私たちが将来付与される可能性のある特許を侵害しないと確信できない。

将来的に訴訟を開始し、これらまたは他の特許の有効性に挑戦することを決定する可能性があるが、私たちは成功しない可能性があり、米国および海外の裁判所または特許庁は、このような特許の有効性を維持することができる。さらに、特許出願は、発行されるまでに長年の時間を要する可能性があり、提出後18ヶ月以上秘密にされている可能性があり、未解決の特許声明は発行前に修正することができるので、処理されている出願が、私たちの候補製品の製造、使用、または販売によって発行された特許を侵害する可能性がある可能性がある。いつ提出されても、私たちは関連する第三者特許または特許出願を識別できないかもしれないし、第三者特許が無効であるか、または私たちの候補製品や活動によって侵害されていないと誤って結論を出す可能性がある。もし特許所有者が私たちのある候補製品がその特許を侵害したと思っていれば、私たちの技術が特許保護を受けても、特許所有者は私たちを起訴するかもしれない。また、私たちは非執行実体の特許侵害請求に直面する可能性があり、これらの実体は関連する薬品収入がないため、私たち自身の特許の組み合わせは彼らに抑止力がないかもしれない。特許侵害訴訟が脅かされたり、私たちに訴訟が提起されたりすると、実際または脅威訴訟の標的となる薬物または候補製品の研究、開発、製造、または販売を停止または延期させることを余儀なくされる可能性がある。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは第三者からライセンスを取得して、私たちの候補製品を商業化し続けることができるかもしれない。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。許容可能な条項で許可を得ることができても，これらの権利は非排他的である可能性があり，これは我々の競争相手が我々に許可する同じ技術や知的財産権を獲得する可能性がある.私たちが必要なライセンスを取得できなければ、私たちの技術に基づいて候補製品を効果的に販売することができないかもしれません。これは、私たちが収入を創出したり、利益を達成する能力を制限し、私たちの運営を維持するのに十分な収入を生成することを阻止するかもしれません。あるいは、私たちは私たちの権利侵害製品を再設計する必要があるかもしれないし、それは不可能かもしれないし、大量の時間とお金の支出が必要かもしれない。場合によっては、私たちは裁判所の命令を含めて、私たちの候補製品の商業化を停止させることを余儀なくされるかもしれない。また、このような訴訟や訴訟のいずれにおいても、関連特許を故意に侵害していることが発見された場合、損害賠償および弁護士費の3倍を含む巨額の金銭損害賠償責任を負う可能性がある。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。第三者が私たちが彼らの機密情報や商業秘密を盗用したと主張した場合、私たちの業務に似たような負の影響を及ぼす可能性がある。

私たちが特許や他の専有権に関連する訴訟や他の手続きを弁護したり、訴訟を提起したりするコストは巨大である可能性があり、私たちに有利な問題を解決しても、訴訟は私たちの経営陣の注意をそらすだろう。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けるかもしれない。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続による不確実性は、私たちの研究開発努力を延期し、私たちが運営を継続する能力を制限する可能性がある。

私たちは、従業員、コンサルタント、または独立請負業者が第三者の機密情報を不適切に使用または漏洩したというクレームを受ける可能性がある。

私たちが雇った人たちは以前他のバイオテクノロジーやバイオ製薬会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、およびコンサルタントが、私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを保証するために努力しているが、私たちは、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が、私たちの従業員の前の雇用主または他の第三者の機密情報を意図的または他の方法で使用または漏洩したというクレームを受ける可能性がある。私たちはまた、私たちの未来の特許所有権に対する元雇用主や他の第三者のクレームに直面する可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護する際に成功する保証はなく、たとえ私たちが成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちは私たちの未来の特許と他の知的財産権の発明権または所有権に挑戦するクレームを受けるかもしれない。

私たちはまた、元従業員、協力者、または他の第三者による私たちの特許出願、私たちの将来の特許、または他の知的財産権所有権利益のクレームを受ける可能性があります。私たちは将来的に所有権紛争の影響を受けるかもしれません。例えば、私たちの候補製品の開発に参加するコンサルタントや他の人の義務紛争のためです。私たちの政策は、知的財産権の概念や開発に参加する可能性のある私たちの従業員と請負業者が合意に署名し、そのような知的財産権を私たちに譲渡することを要求しているにもかかわらず、私たちは実際に私たちが自分の知的財産権と見なしているすべての当事者とこのような合意を実行することができない可能性があり、このような当事者との合意が潜在的な挑戦に直面したときに維持されるかどうか、あるいは違反されないかどうかを決定することはできません。知的財産権の譲渡は自動的に実行されない可能性があり、または譲渡協定が違反される可能性があり、これらおよび他の挑戦在庫または所有権のクレームに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護することができなければ、金銭損害賠償を支払うことに加えて、貴重な知的財産権、例えば貴重な知的財産権の独占所有権や使用権を失う可能性がある。このような結果は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。たとえ私たちが

このようなクレームの弁護に成功すれば、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

第三者に依存して私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密または私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる。

もし私たちが第3の当事者に依存してPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の未来の候補製品を製造または商業化する場合、または他の第三者と協力してPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の未来の候補製品を開発する場合、私たちは時々彼らと商業秘密を共有しなければならない。共同研究開発計画を行うことも可能であり、研究開発パートナーシップや同様の合意の条項に基づいてビジネス秘密を共有することが求められるかもしれない。独自の情報の研究または開示を開始する前に、当社のコンサルタント、従業員、第三者請負業者およびコンサルタントと秘密協定、材料譲渡協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、当社のノウハウを部分的に保護することを求めています。これらの協定は、一般に、私たちの商業秘密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、無意識に他の人の技術に組み込まれているか、またはこれらの合意に違反した場合に開示または使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのビジネス秘密または他の許可されていない使用または開示が、私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があることを発見します。

さらに、これらの合意は、通常、私たちのコンサルタント、従業員、第三者請負業者、およびコンサルタントが、私たちのビジネス秘密に関連する可能性のあるデータを発行する能力を制限します。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちはこれらの合意の当事者が私たちの技術的ノウハウや他の商業秘密を不正に開示したり、使用したりすることを防ぐことができないかもしれない。さらに、私たちは私たちが可能であるか、または私たちの機密情報またはノウハウおよびプロセスに接触したすべての当事者とそのような合意に到達したことを保証することができない。許可されていない使用と開示を監視することは困難であり、私たちはまた私たちのノウハウを保護するために私たちが取った段階が有効かどうか分からない。これらの合意当事者である任意の協力者、科学コンサルタント、従業員、請負業者、およびコンサルタントがこれらの合意に違反または違反する任意の条項であれば、このような違反または違反に対応するための十分な救済措置がない可能性があり、したがって、私たちの商業機密を失う可能性がある。さらに、私たちのパートナー、協力者、または他の人が私たちに許可または開示した機密情報が意図的に漏洩されたり、違反されたり、違反された場合、私たちはその機密情報の所有者に責任を負うかもしれない。特許訴訟のように、第三者に私たちの商業秘密を不正に取得して使用することを強制することは高価で時間がかかり、結果は予測できない。しかも、アメリカ以外の裁判所は商業機密を保護することをあまり望まないこともある。

いくつかの特許については、私たちは限られた地理的保護しか持っていないかもしれないし、私たちは世界各地で私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

世界のすべての国で特許出願を提出して起訴し、私たちの候補製品特許を保護することは目を引くほど高価になるだろう。競争者は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分の製品を開発し、さらに他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出することができるが、法執行能力はアメリカやヨーロッパほど強くない。これらの製品は私たちの候補製品と競争するかもしれません。私たちの将来の特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的に阻止するのに十分ではないかもしれません。

しかも、私たちは承認前に国と地域の特許出願を放棄することに決定するかもしれない。すべての国や地域の特許出願の審査は独立した手続きだ。したがって、同じファミリーの特許出願は、米国のようないくつかのドメインで特許として発行されることができるが、異なる範囲の特許要件として特許として発行される可能性があり、さらには他のドメインで拒否される可能性もある。同様に一般的な場合は、国によって同じ候補製品または技術の特許保護範囲が異なる可能性があることである。

私たちが予想している重要な市場で私たちの知的財産権を保護するつもりですが、私たちが候補製品をマーケティングしたいかもしれないすべての司法管轄区域で同様の努力を開始または維持できることを確実にすることはできません。したがって、これらの国で私たちの知的財産権を保護するための努力が不十分である可能性があり、これは、すべての予想される重要な海外市場で私たちの候補製品を商業化することに成功した能力に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが知的財産権の保護に困難に直面したり、他の理由で私たちの業務に重要な知的財産権を効果的に保護できなければ、これらの権利の価値は低下する可能性があり、私たちはこれらの管轄区域の他の人からの追加的な競争に直面するかもしれない。

いくつかの司法管轄区の法律は知的財産権の保護程度はアメリカとヨーロッパの法律或いは規則に及ばず、多くの会社はこれらの司法管轄区の保護とこのような権利を保護する時に重大な困難に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権の実行を支持しておらず、これは、私たちの将来の特許を侵害したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品を販売する行為を阻止することを困難にする可能性がある。他の管轄区域で私たちの特許権の訴訟を強制的に執行することは、成功するかどうかにかかわらず、巨額のコストを招く可能性があり、業務の他の方面への私たちの努力と注意を移動させることは、私たちの将来の特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を特許として発表しないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

一部の国にも強制許可法があり，これらの法律により特許権者は第三者に強制的に許可を付与される可能性がある。さらに、いくつかの国は、政府機関または政府請負業者に対する特許の実行可能性を制限している。これらの国では，特許権者の救済措置が限られている可能性があり，このような特許の価値を大きく低下させる可能性がある。もし私たちが第三者に私たちの業務に関連する任意の特許の許可を与えなければ、私たちの競争的地位が損なわれる可能性がある。

私たちの特許保護の獲得と維持は、政府特許機関によって提出された様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルされる可能性がある。

我々の特許および/またはアプリケーションおよび将来入手可能な任意の特許権の有効期間内に、定期保守費、継続費、年会費、および特許および/またはアプリケーションに関する様々な他の政府特許機関に、米国特許商標局および米国以外の様々な政府特許機関に費用を支払わなければならない。さらに、米国特許商標局および様々な非米国政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の規定を遵守することを要求する。多くの場合、特許または特許出願の予期しない失効は、滞納金を支払うことによって、または規則を適用する他の方法によって救済することができる。しかしながら、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効される可能性があり、それにより、関連法ドメインの特許権の一部または全部が失われる可能性がある。この場合、潜在的な競争相手が市場に参入する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちが取得したまたは取得可能ないかなる商標も侵害される可能性があり、または他の方法で違反または成功して挑戦し、それによって私たちの業務に損害を与える可能性がある。

私たちは商標を手段として、私たちの候補製品(発売が許可されたら)を私たちの競争相手の薬物と区別したい。私たちが新しい商標を選択して登録を申請すると、私たちの商標申請は承認されないかもしれない。第三者は、私たちの商標出願または商標をキャンセルしようとしたり、他の方法で商標の使用に挑戦しようとしたりすることができる。もし私たちの商標が成功的に挑戦されれば、私たちは私たちの薬を再命名することを余儀なくされるかもしれません。これはブランド認知度の喪失を招き、広告と新しいブランドをマーケティングするために資源を投入する必要があるかもしれません。私たちの競争相手は私たちの商標を侵害したり、他の方法で私たちの商標を侵害したりする可能性があり、私たちは私たちの商標を実行するのに十分な資源がないかもしれない。このようなどんな事件も私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

知的財産権は必ずしも私たちの競争優位に対するすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない。

私たちの知的財産権が提供する未来の保護の程度は不確定であり、知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位性を維持することができるかもしれない。以下の例は例示的である

このような事件が発生した場合、私たちの業務、運営結果、そして将来性を深刻に損なう可能性がある。

法律と規制コンプライアンスに関するリスク

私たちと顧客、医療保健提供者、医師と第三者支払者との関係は、連邦と州医療詐欺と乱用法律、虚偽クレーム法律、健康情報プライバシーと安全法律、その他の医療法律法規の制約を直接または間接的に受けている。もし私たちがこのような法律を遵守できないか、または完全に遵守できなければ、私たちは巨額の処罰に直面するかもしれない。

米国や他の地域の医療提供者、医師、第三者支払者は、市場で承認された任意の候補製品を推薦し、処方する上で主な役割を果たすだろう。私たちの現在と未来の医療専門家、主要な調査者、コンサルタント、顧客、および第三者支払者の手配は、連邦反バックル法規、連邦民事と刑事虚偽請求法律、および一般的に医師支払い陽光法案と呼ばれる法律とこのような法律に基づいて公布された法規を含むが、これらに限定されない様々な連邦および州詐欺と乱用法律、その他の医療保健法律の制約を受けている。これらの法律は，我々の臨床研究，提案された販売，マーケティング，教育計画，医療専門家との他のインタラクションに影響を与えるであろう。さらに、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開したり、業務を展開する可能性のある州の患者プライバシー法の制約を受けるかもしれない。私たちの運営に影響を与える法律は含まれているが、これらに限定されない

米国連邦政府に提出された金銭または財産に対する“任意の要求または要求”が含まれている。これらの法律により、いくつかの製薬会社や他のヘルスケア会社が起訴され、顧客に製品を無料で提供する疑いがあるため、顧客がその製品の連邦計画に料金を請求することを希望している。他社は未承認で精算できない用途に製品を販売したことで虚偽のクレームを起こしたとして起訴された

これらの法律の広汎性、および既存の法定例外状況と安全港の規制の狭さのため、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。政府当局は、私たちのビジネス実践は現在または未来の法規に適合していない可能性があると結論するかもしれない

適用される詐欺と乱用または他の医療に関する法律法規または判例法。もし私たちの運営がこれらの法律または他の私たちに適用される可能性のある任意の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、監禁、連邦および州政府の援助から除外された医療計画(例えばMedicareおよびMedicaid)から除外され、追加の報告要件および監督を受ける可能性があります(これらの法律違反に関する告発、契約損害、利益および将来の収益の減少、名声損害、および私たちの業務の削減または再編を解決するために、当社の誠実な合意または同様の合意の制約を受ける場合)、これらはいずれも私たちの業務を損なう可能性があります)。

私たちはこれらの法律に違反するリスクが増加していることが発見された。その多くの法律は規制部門や裁判所の十分な説明を受けておらず、それらの条項は様々な解釈ができるからだ。私たちが第三者の業務配置と適用される医療法律や法規に適合するように努力することは、多くのコストに関連することを確実にします。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。持続的に変化するコンプライアンス環境、および異なるコンプライアンスおよび/または報告要件を有する複数の司法管轄区域の必要性に適合するために、強力かつ拡張可能なシステムを確立し、維持することは、医療会社が1つまたは複数の要件と衝突する可能性を増加させる。

私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の未来の候補製品の規制承認を得ても、それらは持続的な監督管理を受けるだろう。

私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440または任意の未来の候補製品に対して任意の規制承認を得たとしても、これらの候補製品が承認されると、製造、ラベル、包装、貯蔵、広告、宣伝、サンプリング、記録、および安全および他の発売後の情報の提出などに適用される持続的な規制要求の制約を受ける。我々はPB 2452、PB 1046、PB 6440あるいは任意の未来の候補製品のために獲得した任意の規制承認もリスク評価と緩和策略、この薬物が発売される可能性のある承認指示用途の制限或いは承認条件の制限を受ける可能性があり、あるいは私たちは第4段階試験を含むコストの高い発売後テストの要求を行い、もし私たちがPB 2452の加速承認を獲得すれば、第3段階試験を完成し、薬物の品質、安全性と有効性を監視する。成功しなかった上場後の研究やこのような研究が完成できなかったことは、上場承認の撤回につながる可能性がある。私たちはまた、いかなる深刻で予期しない不良事件や、製品のいくつかの品質や生産問題、その他の定期的な報告を直ちに規制部門に報告することを要求される。

薬物安全問題を解決するいかなる新しい立法も、製品開発や商業化の遅延を招き、あるいはコンプライアンスを確保するコストを増加させる可能性がある。私たちはまた私たちの製品の広告と販売促進に関する要求を守らなければならない。処方薬製品に関する販売促進情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル上の情報と一致しなければならない。したがって、私たちは、一般にラベル外販売促進と呼ばれる未承認の適応や用途のために、私たちの製品を宣伝することは許可されません。承認されたBLAの所有者は、新しい申請または追加の申請を提出し、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつか変更するために事前に承認されなければならない。

さらに、医薬品製造業者は、使用料を支払い、FDAおよび他の規制機関の持続的な審査および定期検査を受けて、cGMP要件に適合するかどうかを決定し、BLAまたはNDAまたは外国マーケティング申請で行われた約束を遵守するかどうかを決定しなければならない。私たちまたは規制機関が、予期されていない重症度または頻度の有害事象、または薬剤の生産施設に問題があるような以前に未知の問題が存在することを発見した場合、または規制機関が薬剤の販売促進、マーケティングまたはラベルに同意しない場合、規制機関は、リコールを要求するか、または市場からの薬剤のリコールまたは生産の一時停止を要求することを含む、薬剤、生産施設、または私たちに制限を加える可能性がある。

もし私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の未来の候補製品を承認した後に適用される法規的要求を遵守できなかった場合、規制機関は：

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。上述した任意のイベントまたは処罰が発生すると、私たちがPB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の未来の候補製品を商業化する能力を抑制し、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性があります。

医療立法や規制改革措置は、私たちの業務と運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

アメリカと一部の外国司法管轄区では、医療保健システムに関するいくつかの立法と法規の変化と提案された変化が継続され、これらの変化は候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または監督し、上場承認を得た候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。

米国や他の地方の政策立案者や支払者の中で，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定の目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、重大な立法計画の大きな影響を受けてきた。2010年3月，ACAが採択され，政府や民間保険会社が医療に融資する方式を大きく変更し，米国製薬業に大きな影響を与えた。他の事項を除いて、ACAは、(1)ある特定のブランドの処方薬と生物製剤を生産または輸入する任意の実体に対して、いくつかの政府医療保健計画におけるそれらの市場シェアに基づいて、差し引くことができない年会費を設定すること、(2)340 B薬品定価計画によって割引を受ける資格がある実体を拡大すること、(3)メーカーが医療補助薬品リベート計画に従って支払わなければならない法定最低リベートをそれぞれ大多数のブランドと模倣薬メーカーの平均価格の23.1%と13%に引き上げ、革新薬物の総リベート金額を平均メーカー価格の100%に制限することを規定している。(4)医療補助計画の資格基準を拡大し、他を除いて、各州がより多くの個人に医療補助を提供することを許可し、連邦貧困レベルの133%以下の個人に新しい強制資格カテゴリを増加させ、それによってメーカーの医療補助税金還付責任を潜在的に増加させる；(5)吸入、注射、点滴のある薬物と生物製品計算メーカーに対して医療補助薬物還付計画の下で不足している税金還付を解決する新しい方法を解決した, 移植或いは注射；(6)新しいMedicare Part D引受切欠き割引計画を発売し、メーカーは現在保証間隔期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬品契約価格の70%割引を提供することに同意し、メーカーの外来薬物としてMedicare Part Dの条件を組み入れる；(7)新しい患者を中心とした結果研究所を作成し、監督、優先事項を確定し、臨床有効性比較研究を行い、このような研究に資金を提供する。(8)CMSに医療保険·医療補助革新センターを設立し、医療保険·医療補助支出を低減するために革新的な支払い·サービス交付モデルをテストし、処方薬を含むことができる。

ACAのいくつかの側面は依然として司法と国会の挑戦に直面しており、トランプ政権も最近、ACAのいくつかの側面を廃止または置換しようと努力している。国会はまだ全面的な廃止立法を通過していないが、ACAの下の特定の税収実施に影響を与える法案は署名されて法律となっている。2017年の減税·雇用法案、または税法は、2019年1月1日からACAが1年の全部または一部で合格医療保険を維持できなかった個人に対して実施された税収ベースの分担責任支払いを廃止する条項を含み、これは一般に“個人強制”と呼ばれている。また，2020年連邦支出案は，ACAが規定している雇用主支援の高コスト医療保険と医療機器税の“キャデラック”税を永久的に廃止し，2021年1月1日から健康保険会社税を廃止した。2018年の両党予算法案、あるいはBBAなどは、ACAを改正し、2019年1月1日から施行され、多くの連邦医療保険薬物計画におけるカバーギャップを埋めるために、通常“ドーナツ穴”と呼ばれている。2018年12月、CMSは、ACAリスク調整計画に従って、CMSがこのリスク調整を決定するために使用される方法に関する連邦地域裁判所の訴訟結果に応答するために、いくつかのACAに合格した健康計画および健康保険発行者にさらに課金および支払いを可能にする新しい最終ルールを発表した。2018年12月14日、テキサス州の地方裁判所裁判官は、ACA法案全体が違憲であり、税法の一部として国会がこの“個人強制令”を廃止したため、と判断した。また、2019年12月18日, アメリカ第五巡回控訴裁判所は、ACAの残りの条項が違憲であるかどうかを決定するために、地域裁判所の判決、すなわち個人強制令を違憲と維持し、事件を地域裁判所に返送した

無効でもありますこの決定、将来の決定、その後の控訴、およびACAの廃止および代替の他の努力が、ACAおよび我々の業務にどのように影響するかは不明である。

ACAが公布されて以来、他の立法改正も提案され、採択された。これらの変化には、2013年に開始された2011年の予算制御法案によると、提供者に支払われる医療保険支払い総額を2%削減し、その後の法改正によりBBAを含め、追加の国会行動が取られない限り2029年まで有効になることが含まれている。2012年の“米国納税者救済法”は，病院や癌治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険費用をさらに減少させ，政府が医療サービス提供者に多額の金を取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。これらの法律は，連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり，承認されれば，候補製品の顧客や我々の財務運営に悪影響を及ぼす可能性がある。

また、処方薬や生物製品価格の上昇を受けて、米国政府は薬品定価のやり方の審査を強化した。このような審査は，最近の数回の国会調査を招き，製品定価の透明性の向上，価格設定とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の製品精算方法の改革を目的とした連邦や州立法を提案·採択した。連邦レベルでは、トランプ政権の2020年度の予算提案には、予算過程中または将来の他の立法で実施される可能性があるさらなる薬品価格制御措置が含まれており、例えば、連邦医療保険D部分計画が連邦医療保険B部分の下のいくつかの薬物の価格を交渉することを可能にし、一部の州が連邦医療補助計画に従って薬品価格を交渉し、低収入患者の模造薬のコスト分担を廃止することを可能にする可能性がある。また、トランプ政権は、製薬業者の競争を増加させ、ある連邦医療保健計画の交渉力を増加させ、製造業者にその製品の価格を下げ、消費者が支払う薬品の自己負担コストを低減するように奨励する追加の提案を含む薬品価格の低減と薬品自己コストの低減計画を発表した。衛生と公衆サービス部はすでにその中のいくつかの措置についてフィードバック意見を求め始め、同時にその現有の権力に基づいて直ちに他の措置を実施している。例えば，2019年5月，CMSはMedicare Advantage計画が2020年1月1日からB薬剤に対する階段療法の一部を選択することを可能にする最終ルールを発表した。この最終規則は1月1日に発効したCMS政策の変化を法典に編成した, 2019年です。その中のいくつかの措置や他の措置は発効するために追加の許可が必要かもしれないが、国会とトランプ政権は薬品コストを制御するために新たな立法および/または行政措置を求め続けると表明している。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

これらの措置および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準を招き、承認された任意の薬物の価格に追加的な下振れ圧力を与える可能性があると予想される。連邦医療保険や他の政府が計画している精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの薬物の商業化を阻止するかもしれない。

さらに、FDAは、我々の業務および製品に大きな影響を与える可能性がある方法で、FDAの法規およびガイドラインを修正または再解釈する可能性がある。トランプ政権はまた、いくつかの行政命令を発表することを含むいくつかの行政行動をとっており、これは、FDAが通常の監督活動に従事する能力に大きな負担をかけるか、あるいは規則の制定、指導の発表、マーケティング申請の審査および承認によって法規を実行するなど、他の方法で大幅に延期される可能性がある。これらの要求がどのように解釈および実施されるか、およびそれらがFDAがその規制権力を行使する能力にどの程度影響するかを予測することは困難である。これらの行政行動がFDAが正常な過程で監督·実行活動に従事する能力に制限を加えると、我々の業務は負の影響を受ける可能性がある。任意の新しい法規またはガイドライン、または既存の法規またはガイドラインの修正または再解釈は、PB 2452、PB 1046、PB 6440、または任意の将来の候補製品に追加のコストを適用するか、またはFDAの審査時間を延長する可能性がある。規制、法規、政策、解釈の変化がいつ、発表され、実施され、採用された場合、私たちの将来の業務にどのように影響するかを決定することはできません。他の事項に加えて、このような変化は必要かもしれない

このような変更は、大量の時間を必要とし、巨大なコストをもたらす可能性があり、またはPB 2452、PB 1046、PB 6440、または他の候補製品の潜在的な商業価値を低下させ、私たちの業務および財務業績に実質的な損害を与える可能性がある。さらに、他の製品の規制承認または承認を遅延させることは、私たちの業務、財務状況、および運営結果を損なうことになります。

私たちのビジネス活動は“反海外腐敗法”(FCPA)や似たような反賄賂と反腐敗法の制約を受けるだろう。

私たちの臨床試験の仕事を含むアメリカ以外で私たちの業務活動を拡張する時、私たちは“海外腐敗防止法”と私たちの国/地域の反賄賂や反腐敗法律、法規または規則のような制約を受けるだろう。“海外腐敗防止法”は、一般に、公式行動に影響を与えるか、または他の方法で業務を獲得または保留するために、非米国政府関係者への提供、承諾、他人に直接または間接的に価値のあるものを与えることを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、上場企業に会社の取引を正確かつ公平に反映した帳簿や記録を作成·保存し、適切な内部会計制御制度を制定·維持することを求めている。私たちの業務は厳しく規制されているため、非米国政府関係者を含む公職者との大きな相互作用に関連している。また、多くの他の国では、薬を処方した医療提供者はその政府に雇われているが、薬品の購入者は政府の実体であり、そのため、これらの処方者や購入者との取引は“反海外腐敗法”によって規制される。最近，米国証券取引委員会と司法省はバイオテクノロジーや製薬会社に対する“反海外腐敗法”の法執行活動を増加させた。私たちのすべての従業員、代理店、サプライヤー、メーカー、請負業者、または協力者、または私たちの付属会社の従業員が、特にこれらの法律の高度な複雑さを考慮して、すべての適用された法律と法規を遵守するかどうかを決定することはできません。これらの法律と法規に違反することは、私たち、私たちの役人、あるいは私たちの従業員への罰金、刑事制裁、施設の閉鎖、私たちのサプライヤーとメーカーの施設、輸出許可証の取得、制裁を受けた国での業務活動の停止を招く可能性があります, コンプライアンス計画を実施し、業務展開を禁止する。このような違反は、私たちが1つまたは複数の国または地域で私たちの製品を提供することを禁止することと、私たちの製品を製造または継続して開発することを禁止する困難と、私たちの名声、私たちのブランド、私たちの国際拡張努力、私たちの従業員を引き付け、維持する能力、ならびに私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況を深刻に損なう可能性があるかもしれません。

従業員の事務と私たちの成長に関するリスク

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

私たちは私たちの役員、特に最高経営責任者Jonathan P.Mowの管理、開発、臨床、財務、業務発展に関する専門知識に高く依存しています。私たちのすべての幹部は現在私たちとの雇用関係をいつでも終わらせることができる。私たちは私たちのどんな幹部や従業員にも“キーパーソン”保険を提供しない。

合格した科学と臨床人員を募集と維持し、もし私たちが製品パイプの開発に進展を得て、商業化、製造と販売とマーケティング人員の規模を拡大すれば、私たちの成功の鍵にもなる。幹部や他の重要な従業員のサービスを失うことは、私たちの発展と商業化目標の達成を阻害し、業務戦略を成功させる能力を深刻に損なう可能性がある。また、幹部やキーパーソンを交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、規制承認や製品商業化に必要なスキルや経験を持つ個人の数が限られているので、長い時間がかかるかもしれません。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面している。また、私たちは、科学や臨床コンサルタントを含め、コンサルタントやコンサルタントに依存して、私たちの発展と商業化戦略を策定するのを手伝ってくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう。

私たちは私たちの臨床開発と規制能力を拡大し、販売、マーケティング、流通能力を実施する可能性があると予想されているので、私たちは私たちの成長を管理することが困難になるかもしれません。これは私たちの運営を乱すかもしれません。

2019年12月31日現在、私たちは約40人の従業員がいます。私たちの発展に伴い、私たちは私たちの従業員の数と業務範囲が大幅に増加することを予想して、特に以下の分野で

臨床製品開発、監督管理事務は、もし私たちの任意の候補製品が市場の許可を得たら、販売、マーケティングと流通を担当する。私たちが予想している将来の成長を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの財務資源が限られていることと、私たちの管理チームがこのような成長を期待している会社を管理する上での経験が限られているため、私たちの業務の拡張を効果的に管理したり、より多くの合格者を募集したりすることができないかもしれません。私たちの業務の拡張は巨大なコストを招き、私たちの管理と業務発展資源を移転する可能性があります。成長を管理できないどんな状況も、私たちの業務計画の実行を延期したり、私たちの運営を妨害したりする可能性がある。

私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、商業協力者、首席調査員、CRO、サプライヤー、サプライヤーは、規制基準と要求を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネス協力者、主要調査者、CRO、サプライヤー、およびサプライヤーが詐欺または他の不正活動に従事する可能性があるリスクに直面しています。これらの当事者の不正行為は、意図的、無謀、および/または不注意な行為、またはFDA規定に違反する不正な活動を開示することを含む可能性があり、真、完全かつ正確な情報をFDAに報告することを要求する法律、製造基準、連邦および州医療保健法律法規、および財務情報またはデータの真の、完全かつ正確な報告を要求する法律を含むことができる。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、リベート、自己取引、その他の乱用を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。これらの各方面の不当な行為はまた個人識別情報の不適切な使用に関連する可能性があり、臨床試験過程で得られた情報を含むが、これに限定されず、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちはビジネス行為や道徳的規範を通過していますが、常に不正行為を識別し、阻止できるわけではありません。このような活動を発見し、防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できないか、またはそのような法律や法規に準拠していないことによる調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができない可能性があります。もし私たちにこのような行動を取ったら、私たちは自分自身を弁護したり、自分の権利を維持することに成功しなかった, これらの行動は、損害賠償、罰金、返還、監禁、連邦医療保険や医療補助などの政府医療計画から除外され、追加の報告要件および監督を含むが、これらの法律違反に関する告発を解決するために、重大な民事、刑事、行政処罰を適用することを含む、私たちの業務に大きな影響を与える可能性があります。

私たちの普通株式所有権と上場企業の地位に関するリスク

私たちの普通株の活発な取引市場は引き続き発展したり持続しないかもしれない。

私たちが初めて株式を公開する前に、私たちの普通株は公開市場を持っていません。私たちの株の活発な取引市場が引き続き発展したり持続したりすることを保証することはできません。したがって、あなたは魅力的な価格で株を売ることが難しいかもしれない。

私たちの普通株の取引価格は変動する可能性があり、私たちの普通株を購入した人は大きな損失を受ける可能性があります。

私たちの株価はずっと変動していて、変動し続けるかもしれない。初めて公募株を公開して以来、私たちの普通株の取引価格は1株2.55ドルから16.65ドルまで様々だ。一般的な株式市場，特にバイオ製薬会社の市場は極端な変動を経験しており，この変動は特定の会社の経営業績とは無関係であることが多い。このような変動により、投資家は普通株を購入したかそれ以上の価格で普通株を売ることができない可能性がある。私たちの普通株の市場価格は多くの要素の影響を受けるかもしれません

株式市場全体、特にナスダック世界市場と生物技術会社は、極端な価格と出来高の変動を経験し、これらの変動は往々にしてこれらの会社の経営業績と関係がないか比例しない、最近行われている新冠肺炎の大流行に関連する変動を含み、これは多くの会社の株価下落を招き、それらの基本的な商業モデルや将来性は根本的に変わっていないにもかかわらず。我々の実際の経営業績にかかわらず、潜在的な悪化した経済状況と進行中の新冠肺炎疫病に関連する他の不利な影響或いは事態の発展を含む広範な市場と業界要素は、私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある。本節で説明したリスクを含む、上記の任意のリスクまたは任意の広範な他のリスクを達成することは、私たちの普通株の市場価格に重大かつ実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

また、過去には、製薬やバイオテクノロジー会社株の市場価格が変動した後、これらの会社の株主がこれらの会社に対して集団訴訟を起こしていた。私たちにこのような訴訟を提起すれば、巨額のコストを発生させ、経営陣の注意と資源を私たちの業務から移転させる可能性があります。

株式研究アナリストが我々、我々の業務又は我々の市場に関する研究又は報告を発表しない場合、又は不利な研究又は報告を発表しなければ、我々の株価及び取引量は低下する可能性がある。

私たちの普通株の取引市場は株式研究アナリストが発表した私たちと私たちの業務に関する研究と報告書の影響を受けるだろう。新規上場企業として、私たちは限られた株式研究アナリストの研究報告しかありません。株式研究アナリストは私たちの普通株の研究報告を提供しないことを選択する可能性があり、このような研究報告の不足は私たちの普通株の市場価格に不利な影響を与える可能性がある。もし私たちが株式研究アナリストの報告書を持っていたら、私たちはアナリストや彼らの報告書に含まれている内容と意見を制御できないだろう。1つ以上の株式研究アナリストが私たちの株式格付けを引き下げたり、他の不利なコメントや研究を発表したりすれば、私たちの株価は下落する可能性がある。1つ以上の株式研究アナリストがわが社への報道を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちの株に対する需要が減少する可能性があり、逆に私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある。

私たちの総流通株の大部分はすぐに転売できます。これは私たちの業務が良好であっても、私たちの普通株の市場価格を大幅に下落させる可能性がある。

公開市場で私たちの大量の普通株を売ることはいつでも起こる可能性がある。もし私たちの株主や市場が私たちの株主が公開市場で私たちの普通株を大量に販売しようとしていると思うなら、私たちの普通株の市場価格は大幅に低下する可能性があります。

また、私たちは表S-8の登録声明を提出して、普通株式の発行を登録しましたが、私たちの持分激励計画の下で未来の発行のために発行または予約されたオプションまたは他の持分奨励に制限されなければなりません。S-8表では、これらの登録声明に基づいて登録された株式は公開市場で販売することができるが、帰属手配及びオプション行使及び規則第144条のわが連合会社に対する制限の制限を受けなければならない。

さらに、約700万株を保有する私たちの普通株の所有者またはその譲受人は、特定の条件の下で、彼らの株式に関する1つ以上の登録声明を提出するか、または彼らの株を私たち自身または他の株主のために提出する可能性のある登録声明に含める権利がある。もし私たちがこの株を転売することを登録すれば、それらは公開市場で自由に売ることができる。これらの追加株が公開市場で販売されている場合、またはそれらが売却されると思われる場合、私たちの普通株の取引価格は低下する可能性がある。

融資、買収、投資、私たちの株式インセンティブ計画または他の側面に関連する追加株式の発行は、他のすべての株主の権益を希釈する。

わが社の登録証明書は、私たちが最大200，000，000株の普通株と最大10，000，000株の優先株を発行することを許可しており、その権利と優先権は私たちの取締役会によって決定される可能性があります。適用規則や法規を遵守した場合、将来的には、融資、買収、投資、私たちの株式インセンティブ計画、または他の側面のために、普通株または他の普通株に変換可能な証券を時々発行することができる。追加資本を調達するために発行された普通株新株数は、私たち普通株が当時発行していた株の大部分を構成する可能性があり、これは私たちの既存株主の大量の希釈を招き、私たち普通株の市場価格を下落させる可能性がある。

私たちの定款文書とデラウェア州法律の条項は、私たちの株主が私たちの経営陣を変えようとしていることを阻止または挫折させ、私たちの持株権獲得の努力を阻害するかもしれないので、私たちの普通株の市場価格はもっと低くなるかもしれません。

当社の登録証明書や定款には、第三者がわが社の支配権を獲得したり、買収しようとしたりする条項があります。たとえあなたや他の株主が支配権の変更が有利だと思っていても有利です。例えば、私たちの取締役会は最大1000万株の優先株を発行する権利がある。取締役会は、私たちの株主のさらなる投票や行動を必要とすることなく、優先株の価格、権利、特典、特権、制限を決定することができる。優先株の発行は支配権変更取引を延期または阻止する可能性がある。したがって、私たちの普通株の市場価格と私たちの株主の投票権と他の権利は不利な影響を受けるかもしれない。優先株の発行は他の株主の議決権支配権を失う可能性がある。

私たちの定款には、反買収の効力を持つ可能性のある他の条項も含まれています

また、デラウェア州会社法第203条の反買収条項を受けており、この条項は、デラウェア州会社がこれらの会社の特定株主と特定の業務合併を行うことを禁止することで、会社買収を規制している。これらの規定は潜在的な買収提案を阻害する可能性があり、制御権変更取引を延期または阻止する可能性がある。彼らはまた、他の人が私たちの普通株に対して買収要約を提出することを阻止する効果があり、あなたの最適な利益に合致する可能性のある取引を含むかもしれません。これらの規定はまた、私たちの経営陣が変化することを阻止したり、投資家が私たちの株式に支払う価格を制限したりする可能性がある。

私たちの普通株の所有権は私たちの既存の幹部、役員、主要株主に集中しており、新しい投資家が重大な会社の意思決定に影響を与えることを阻止する可能性がある。

私たちの役員、役員、そして現在5%以上の普通株を持っている実益所有者と、それぞれの関連会社の実益は、私たちが発行した普通株のかなりの割合を持っています。したがって、これらの人たちが一緒に行動することは、選挙および罷免取締役、任意の合併、合併、私たちの所有またはほとんどの資産の売却、または他の重大な会社取引を含む、株主の承認を必要とするすべての事項に著しく影響を与えることができるだろう。

これらの個人またはエンティティのうちのいくつかは、あなたの興味とは異なる可能性があります。例えば、これらの株主の多くは、私たちの普通株の現在の市場価格よりも大幅に低い価格で彼らの株を購入し、彼らの株を持っている時間が長いため、彼らは他の投資家よりも私たちの会社を買収者に売却することに興味を持っているかもしれないし、あるいは他の株主の利益から離れる戦略をとることを望んでいるかもしれない。

私たちは“新興成長型会社”と“より小さい報告会社”であり、新興成長型企業やより小さい報告会社に適用される開示やガバナンス要求が低下するため、私たちの普通株の投資家に対する吸引力が低下する可能性がある。

私たちは“2012年創業法案”(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)や“雇用法案”(JOBS Act)で定義されている“新興成長型企業”であり、他の非新興成長型企業に適用される上場企業に適用されるいくつかの報告書免除要求を利用する予定である

私たちは投資家が私たちがこのような免除に依存して私たちの普通株の吸引力が低下することを発見するかどうか予測できない。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場がある可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない。私たちは私たちがこれ以上新興成長型会社ではないまで、このような報告書免除を利用するかもしれない。私たちは、(1)財政年度の最終日まで、(A)私たちの初公募株式(IPO)終了5周年後、(B)私たちの年間総収入が少なくとも10.7億ドル、または(C)前年6月30日まで、非関連会社が保有する普通株の時価が7億ドルを超え、(2)前3年間に10億ドルを超える転換不可能債券を発行したことを意味する新興成長型会社である。

雇用法第107条(B)によれば、新興成長型企業は、これらの基準が民間企業に適用されるまで、新たな又は改正された会計基準の採用を延期することができる。私たちは、新しい会計基準や改正会計基準の免除を受けないことを撤回できないことを選択したので、他の非新興成長型企業の公衆企業と同様に、同じ新しい会計基準を遵守したり、会計基準を修正したりする。新興成長型企業になる資格がなくなった後も、場合によっては“小さな報告会社”になる資格がある可能性があり、定期報告書や依頼書で役員報酬に関する開示義務を減らすことを含め、多くの同じ開示要件を利用して免除することができるようになる。

適切かつ効果的な内部統制を維持できなければ、正確な財務諸表をタイムリーに作成する能力が損なわれる可能性がある。

私たちは1934年の証券取引法、2002年のサバンズ-オキシリー法案、またはサバンズ-オキシリー法案の報告要求、および私たちの普通株式上場の株式市場の規則と規定を守らなければならない。“サバンズ-オキシリー法”(Sarbanes-Oxley Act)は、私たちに効率的な開示制御と手続きと財務報告に対する内部統制を維持することを要求する。

私たちは私たちの内部財務と会計制御とプログラムシステムの弱点を発見するかもしれません。これらの弱点は、私たちの財務諸表に重大なミスを招く可能性があります。私たちの財政報告書に対する内部統制はすべてのミスと詐欺を阻止したり発見したりしないだろう。設計および動作がどんなに良好であっても、絶対的な保証ではなく、合理的な保証しか提供できず、保証制御システムの目標が実現される制御システム。すべての制御システムの固有の限界により，どの制御評価も誤りや不正による誤り陳述が発生しないことは絶対に保証されず，すべての制御問題や不正が発見されることは絶対に保証されない.

もし私たちがサバンズ-オキシリー法案404条の要求を適時に守ることができなければ、あるいは適切で効果的な内部統制を維持できなければ、私たちはタイムリーで正確な財務諸表を作成できないかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの株式の市場価格は下落する可能性があり、私たちは普通株上場の証券取引所、米国証券取引委員会、米国証券取引委員会、または他の規制機関の制裁または調査を受ける可能性がある。

私たちは現金と現金同等物の使用に広い自由裁量権を持っている。

私たちは最近公募株の純収益を含めて現金と現金等価物の使用に幅広い自由裁量権を持っている。あなたは私たちの決定に同意しないかもしれません。私たちはこの現金と現金等価物を使用してあなたの投資に何の見返りも与えないかもしれません。我々は我々の既存の現金と現金等価物を利用してPB 2452、PB 1046およびPB 6440を推進し、私たちのELP技術と臨床前プロジェクトの開発に資金を提供し、運営資本と一般企業用途に使用する予定である。さらに、私たちは、許可またはより多くの候補製品を得るために、現金および現金等価物の一部を使用して、私たちの戦略を実施することができる。私たちは私たちの現金と現金等価物を有効に運用できず、成長戦略を実施する能力を損なう可能性があり、私たちはこれらの現金と現金等価物の投資から著しい見返りを得ることができないかもしれない(あれば)。あなたは私たちがこの現金と現金同等物をどのように使用するかの決定に影響を与える機会がないだろう。

税法の新しいまたは将来の変化はわが社に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

2017年12月22日、トランプ総裁はH.R.1号法律に署名し、“同時に可決された2018年度予算決議第2章と第5章に基づいて和解する法案”であり、改正後の1986年の米国国税法を大きく改正した“減税·雇用法案”または“税法”という非公式名称である。米国国税局や他の税務機関の将来の税法への指導は私たちに影響を与える可能性があり、税法のいくつかの側面は将来の立法で廃止または改正される可能性がある。会社税率の変化、当社の米国業務に関連する繰延税項純資産の現金化、外国収益の課税および税法や将来の税制改革立法下の費用控除は、私たちの繰延税金資産の価値に大きな影響を与える可能性があり、本課税年度や将来の納税年度の重大な一次費用を招き、将来の米国税費支出を増加させる可能性があります。上記項目、及び将来税法の任意の他の変化は、我々の業務、キャッシュフロー、財務状況又は経営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。また、各州がどの程度税法または新たに公布された連邦税法を遵守するかどうかはまだ確定されていない。

私たちの有効税率は変動するかもしれません。私たちが税務管区で発生した債務は計算金額を超えるかもしれません。

私たちは複数の税務管轄区で税金を払わなければなりません。したがって、私たちの有効税率は私たちが経営している地域別の適用税率を組み合わせたものです。私たちの財務諸表を作成する際には、このような場所ごとに税金を支払う必要があると予想されます。しかし、多くの要素のため、私たちの有効税率は過去と異なるかもしれません。新たに公布された連邦所得税法の通過、私たちの収益力の組み合わせの司法管轄区から司法管轄区への変化、私たちの税務申告の審査と監査結果、私たちは税務当局と受け入れ可能な合意を達成したり、維持することができない、所得税会計の変化、税法の変化を含むかもしれません。これらの要因のいずれも、私たちの実際の税率が前の時期または現在の予想と大きく異なり、納税義務が私たちの財務諸表の課税金額を超えることをもたらす可能性があります。

私たちは私たちが繰り越した純運営損失の大きな部分を利用できないかもしれない。

2019年12月31日現在、我々の連邦と州の純運営損失(NOL)はそれぞれ1.49億ドルと1兆534億ドルだった。2018年前に生成された連邦NOLは、以前に使用されていない限り、2022年に満期を開始する100%までの将来の課税収入を相殺するために使用することができます。これらの繰り越し純営業損失は満期時に未使用になる可能性があり、将来の所得税負債を相殺するためにも使えない。税法によると、2018年と今後数年間に発生する連邦純運営損失は無期限に繰り越すことができるが、このような連邦純運営損失の控除は限られている。現在、州が税法にどのように対応するかはまだ確定されていない。また、改正された1986年の国内税法第382条及び州法の対応規定によると、ある会社が“所有権変更”を経験した場合、これは通常、3年以内にその持分所有権が価値で計算された変化が50%を超え、同社が使用する能力があると定義される

その変動前の純営業損失繰越及びその他の変動前税項属性は、その変動後の収入又は税項を相殺することは限られている可能性がある。私たちの株式所有権がその後変化したので、私たちは所有権の変化を経験するかもしれない。その中のいくつかは私たちがコントロールできないかもしれない。もし所有権変更が発生したら、私たちの純営業損失の繰越能力を使用して実質的に制限されて、これは私たちの未来の経営業績を損なうことになります。それは実際に私たちの未来の納税義務を増加させます。

私たちは予測可能な未来に私たちの普通株に現金配当金を支払わないと予想されているので、資本付加価値(あれば)があなたの唯一の収益源になり、あなたの投資は永遠に報われないかもしれない。

あなたは私たちの普通株への投資に依存して配当収入を提供してはいけない。今まで、私たちは普通株の現金配当金を発表したり支払ったりしなかった。私たちは現在、私たちの未来の収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の発展と成長に資金を提供します。さらに、SFJ協定の条項は、私たちが配当金を支払うことを禁止しており、任意の既存または将来の債務協定は、配当金の支払いを阻止する可能性があります。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう。現金配当金を求める投資家は私たちの普通株を購入してはいけない。

上場企業として、より高いコストと経営陣への要求を招き始めています。

米国に上場する上場企業として、巨大な追加法律、会計、その他のコストを招いており、毎年200万~300万ドルの間になる可能性が予想されている。このような追加的な費用は私たちの財政的業績に否定的な影響を及ぼすかもしれない。また、米国証券取引委員会とナスダック株式市場で実施された法規を含む、会社のガバナンスと開示に関連する法律、法規、標準の変化は、法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間をかける可能性がある。これらの法律，条例，基準には異なる解釈があるため，規制機関や理事機関が新たな指導を提供するにつれて，実践における適用は時間とともに変化する可能性がある。変化する法律、法規、基準を遵守するために資源を投入する予定であり、このような投資は一般的かつ行政費用の増加を招き、経営陣の時間と注意を創設活動からコンプライアンス活動に移す可能性がある。私たちは新しい法律、法規、基準を遵守しようと努力しているにもかかわらず、私たちが守らなければ、規制機関は私たちに法的訴訟を提起し、私たちの業務は損害を受けるかもしれない。

これらの規則を守らないことは、取締役や上級者責任保険を含むいくつかのタイプの保険を得ることを難しくする可能性もあります。私たちは、同じまたは類似した保険を得るために、減少した保険限度額や保険範囲を受け入れさせられたり、同じまたは類似した保険を得るためにより高い費用を発生させたりする可能性があります。これらの事件の影響はまた、私たちの取締役会、取締役会委員会、または上級管理職メンバーに合格した人を引き付け、維持することを難しくするかもしれない。

私たちが改訂し、再記載した会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ合衆国連邦地域裁判所は、私たちと私たちの株主とのほとんどの紛争の独占的なフォーラムとなり、これは、私たちの株主が有利な司法フォーラムを得ることを制限し、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争を処理することを制限するかもしれない。

私たちが改正して再説明した会社登録証明書は、デラウェア州衡平裁判所は、(1)私たちが提起した任意の派生訴訟または法的手続きを代表する、(2)私たちまたは私たちの株主に対する私たちまたは私たちの株主の受託責任に違反すると主張するいかなる訴訟、(3)デラウェア州会社法、当社の改正および再記載された会社登録証明書または改正および再記載された定款の任意の規定に基づいてクレームを提起する任意の訴訟、または(4)内部事務原則によって管轄されるクレームを主張する任意の訴訟である。私たちが改正して再記載した会社登録証明書はさらに規定されており、アメリカ合衆国連邦地域裁判所は証券法に基づいて提起された訴因の任意の苦情を解決するための独占的なフォーラムになるだろう。

これらの排他的フォーラム条項は、司法フォーラムにおいて、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員とのトラブルに有利であると考える株主のクレームを提起する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および他の従業員に対するこのような訴訟を阻止することができるかもしれない。例えば、衡平裁判所にクレームを出した株主は、特にデラウェア州またはその近くに住んでいなければ、そのようなクレームを提起する際に追加の訴訟費用に直面する可能性がある。衡平裁判所および連邦地域裁判所はまた、訴訟の株主が私たちの株主よりも有利かもしれない訴訟を考慮する株主が位置するか、または訴訟を提起する裁判所を選択することを含む、他の裁判所とは異なる判決または結果を下す可能性がある。似たような連邦地域裁判所フォーラムの選択条項を採用した一部の会社は現在、デラウェア州衡平裁判所の株主から訴訟を受けており、彼らはこの条項が実行できないと主張している。もし裁判所が私たちが改訂した

また、再記載された会社登録証明書は、訴訟において適用されないか、または強制的に実行されない場合があり、他の管轄区域でこのような訴訟を解決することにより追加費用が発生する可能性があり、これは、私たちの業務や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

最近、デラウェア州衡平裁判所は連邦地域裁判所の専属裁判所の規定が無効であることを発表し、この決定は控訴された。最近の決定を考慮して、控訴時にこの決定を覆さない限り、私たちが修正して再記載した会社証明書のこの条項を実行しようとはしません。したがって、私たちは紛争解決に関連した追加コストを発生させる可能性があり、そうでなければ、これらのコストは他の管轄区域でこの条項によって制限され、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。しかし、この決定が控訴時に再審され、最終的にデラウェア州最高裁判所によって覆された場合、私たちは連邦地域裁判所専属裁判所の規定を執行する。

項目1 B。未解決の従業員のコメント。

ない。

項目2.財産

2023年9月に満期になる賃貸契約によると、ペンシルバニア州マルヴィンで16，000平方フィートの研究開発と行政空間をレンタルした。2022年10月に満期になる賃貸契約によると、カリフォルニア州サンディエゴで4000平方フィートの行政空間もレンタルしました。私たちは私たちの既存の施設が私たちの現在の必要性を満たすのに十分で十分だと信じている。私たちは従業員を増やしながら新しい施設を増やしたり、既存施設を拡大したりするつもりで、必要に応じて適切な追加または代替空間を提供して、私たちの業務のどのような拡張にも適応すると信じています。

項目3.法的訴訟

私たちは実質的な法的手続きの制約を受けないだろう。私たちは時々様々な請求と、私たちの業務に関連した請求の法的手続きを扱うかもしれない。私たちは現在、私たちの経営陣が私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性があると思う法的手続きに参加していません。結果にかかわらず，弁護や和解コスト，管理資源分流などにより，訴訟は我々に悪影響を与える可能性がある。

第4項鉱山安全情報開示

適用されません。

第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する。

普通株式市場情報

私たちの普通株はナスダック世界市場に上場し、コードは“PHAS”です

記録保持者

2020年3月26日現在、私たちは56人の普通株式保有者がいますが、その株が仲介人によって有名人や街頭名義で保有されている株主は含まれていません。普通株株主の実際の数は，実益所有者である株主を含む記録保有者の数よりも大きいが，その株式は仲介人や他の被命名者が街頭名義で保有している.この数の登録所有者は、その株式が他のエンティティが信託形式で保有する可能性のある株主も含まれていない。

配当政策

私たちは私たちのどの株にも現金配当金を支払ったことがありません。今は私たちの未来の収益を保留するつもりです。もしあれば、私たちの業務の発展と成長に資金を提供します。

株式証券の未登録販売

2019年10月，我々の既存の定期融資により，シリコンバレー銀行とWestRiver Innovation Lending Fund VIII，L.P.に株式引受証をそれぞれ発行し，合計12，131株の普通株を購入し，使用価格は3.88ドルであった.証券法第4(A)(2)条によると、これらの権証の発行は登録を免れている。

2020年1月、SFJ協定の施行について、吾らはSFJに10年間の引受権証を発行し、2，200，000株の普通株を行使でき、行権価格は6.50ドルであった。証券法第4(A)(2)条の規定により、本権証の発行は登録を免れる。

発行者および関連先による持分証券の購入

ない。

項目6.選択された財務データ。

取引法第12 b-2条の定義によると、我々は小さな報告会社であり、本プロジェクトに要求される情報を提供する必要はない。

第7項：経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析。

以下、当社の財務状況及び経営成果に関する検討及び分析は、当社の財務諸表及び関連付記、及び本年報10-K表に記載されている関連管理層の財務状況及び経営成果の検討及び分析を結合して併せて読むべきである。

概要

我々は臨床段階の生物製薬会社であり，心肺疾患新療法の開発と商業化に専念し，最初の重点は心肺適応であった。私たちの主要な候補製品PB 2452は抗血小板薬チカグレルの新しい反転剤であり、私たちは制御できない重大または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的プログラムを必要とする患者のチカグレルの抗血小板作用を逆転するためのこの薬を開発している。FDAからのフィードバックによると、承認手続きを加速させることで米国でのPB 2452の承認を求める予定だ。われわれが完成したPB 2452 2 a期臨床試験では，テカグレルの抗血小板活性は注入開始後5分で直ちに完全に逆転し，20時間以上逆転し続けた。

SFJプロトコルにより，SFJとPB 2452を共同開発している.SFJプロトコルによると、SFJは、PB 2452の臨床開発を支援するために、最大1.2億ドルを支払うことに同意している。SFJの契約期間内に

SFJは主に米国とEUのPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、EUで臨床試験運営支援を提供する

FDAは2019年4月にPB 2452の突破療法指定を承認した。EMAは2020年2月にPB 2452良質製品の称号を授与した。FDAのフィードバックによると、私たちは承認を加速する可能性があるBLAを提出する予定であり、これは私たちの第3段階試験における最初の約100人の患者の中期分析に基づいており、その中の約50人の患者は制御されていない重大または生命に危険な出血があり、約50人の患者は緊急手術または侵襲的手術を必要としている。我々は最近重要な3期臨床試験を開始した。3期試験前100名の患者の18カ月間の推定登録スケジュールから，2022年下半期に我々のPB 2452のBLAを提出することを目標とした。制御されていない大出血や生命に危険な患者、または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者を完全に承認するために、FDAは3期試験で合計200名の患者を募集することを推奨している。我々のBLAと上位100名の患者のデータを提出した後，3期試験を完了し，FDAの要求に応じて承認後の登録を作成する予定である。環境保全庁の環境保全計画も我々が提案したPB 2452発展計画にほぼ同意している

著者らの第二の候補製品PB 1046は週に1回の融合蛋白であり、現在2 b期の臨床試験を行い、PAHの治療に用いられている。PB 1046は私たちのELP技術を利用して、これも私たちの臨床前管のエンジンである。予防措置として、著者らは今回の試験中の新患者の募集を一時停止し、新冠肺炎の深刻な疾病のハイリスク群の潜在リスクを最大限に減少させた。しかしながら、適切であると思われる場合、彼らは、既存の試験参加者にPB 1046を注入し続けて評価することができ、そのような活動は、それぞれの機関の許可を得ることができることも調査者に通知する。さらに、私たちは未来の開始のための新しい試験場所を決定し続けている。2020年第4四半期にこの試験の結果を報告することを目標としているにもかかわらず，新冠肺炎の流行は新たな試験地点の開始を一時的に阻止し，新たな患者を募集することを阻止し，この試験結果を報告する能力を2021年に延期する可能性があると考えられる。難治性高血圧の治療のために，われわれの臨床前候補品PB 6440も開発している。私たちはすべての候補製品の世界的な商業権を維持する。

私たちの運営の歴史は限られている。2002年の設立以来、私たちの業務は私たちの臨床と臨床前候補製品および私たちの独自のELP技術の開発に集中し、組織と私たちの会社のために人員を配置し、業務計画を制定し、資金を調達し、私たちの知的財産権の組み合わせを構築し、臨床試験と臨床前研究を行ってきた。私たちは候補製品の販売が許可されていないし、製品販売から何の収入も得られていない。設立以来、私たちは主に株式と債務証券の売却とSVBとWestRiverとの定期融資を通じて私たちの運営に資金を提供してきた

2018年には、IPOとDシリーズ転換可能優先株の売却から合計6070万ドルの純収益を獲得し、SVBとの定期融資により400万ドルの借金を獲得しました。2019年4月、私たちは普通株の引受公開から4630万ドルの純収益を得た。2019年5月には、SVBやWestRiverとの定期融資や2019年ローンにより250万ドルの追加融資を獲得し、2019年10月には、2019年のローンにより追加500万ドルを獲得しました。2020年1月にSFJ協定を締結し，SFJはPB 2452の臨床開発を支援するために1億2千万ドルまでの資金を提供することに同意した。2020年3月、SFJは私たちに最初の1000万ドルを支払った。SFJはコスト精算により8000万ドルを追加支払い，2020年9月30日に終了した四半期から2021年12月31日に終了した四半期までに6回の等しい四半期払いを支払い，我々が行っているPB 2452第3段階臨床試験が指定された臨床開発マイルストーンに達した時点で最大3000万ドルを追加で支払う

設立以来、私たちは重大な運営損失を受けた。2019年12月31日現在の年度の純損失は3920万ドルです。2019年12月31日現在、私たちの累計赤字は1.622億ドルです。私たちは予測可能な未来に巨額の費用と運営損失が続くと予想している。私たちは持続的な活動に関連する費用が大幅に増加すると予想しています

最新の発展動向

SFJとの共同開発合意

2020年1月にSFJとSFJ協定を締結し，この合意に基づき，SFJはPB2452の臨床開発を支援するために最大1.2億ドルを支払うことに同意した。2020年3月、SFJは私たちに最初の1000万ドルを支払った。SFJは2021年末までに8000万ドルの開発費に資金を提供し，PB 2452特定のあらかじめ定義された臨床マイルストーンの要求を満たすことにより，3000万ドルまでの資金を追加的に提供する。SFJプロトコル期間内に、私たちは主にアメリカとEUのPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、EUで臨床試験運営支援を提供する。本年度報告では，PB 2452とSFJ製薬の“業務−ライセンス，共同開発とその他の合意−共同開発プロトコル”という小見出しの“項目1.業務”について参照されたい。

PB 6440資産購入契約

2020年1月、ViametやSelenityと資産購入協定を締結し、PB 6440に関連するすべての資産と知的財産権を買収した。PB 6440は新規経口アルドステロン合成酵素阻害剤であり、難治性高血圧の治療のための開発を計画している。本年度報告書の“事業-ライセンス、共同開発およびその他の合意-ビア米資産購入協定”の下の“項目1.業務”を参照してください

PB 2452の重要な3期臨床試験開始

我々は最近重要な3期臨床試験を開始した。FDAのフィードバックによると、私たちは承認を加速する可能性があるBLAを提出する予定であり、これは私たちの第3段階試験における最初の約100人の患者の中期分析に基づいており、その中の約50人の患者は制御されていない重大または生命に危険な出血があり、約50人の患者は緊急手術または侵襲的手術を必要としている。我々のBLAと上位100名の患者のデータを提出した後，3期試験を完了し，FDAの要求に応じて承認後の登録を作成する予定である。

財務概要

経営成果の構成部分

収入.収入

贈与収入

補助金収入は特定の研究プロジェクトでの私たちの努力を支援するために政府から支出された。支給条件を満たすことが合理的に保証され、補助金収入が得られることが合理的に保証されている場合にのみ、補助金収入が確認されます。

協力協定下の収入

協力協定の下の収入は、私たちのパートナー、免疫鍛造有限会社または免疫鍛造会社との合意に由来しています。我々はすでに免疫鍛造会社に特定の複合適応を開発する許可証を授与し、前払い許可証の支払いと事件に基づく支払いを交換し、免疫鍛造会社が特定の開発、監督と販売に基づくマイルストーンを実現したことを前提とした。しかも、協力して製品が商業化されれば、私たちは印税を受ける権利がある。ライセンスがImmunoForgeに譲渡された場合，前払い額の収入を確認する.発展マイルストーンや他の費用が将来の収入の大きな逆転を招く可能性が高い場合、これらの費用を収入として確認する。基礎販売が発生するまで、販売に基づくマイルストーンや印税は確認できません

研究開発費

研究開発費には私たちの候補製品の発見と開発に関する費用が含まれています。私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。これらの費用には

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。私たちは今後数年で私たちの研究開発費用が大幅に増加することを予想して、私たちは株に基づく報酬を含む人員コストを増加させ、PB 2452とPB 1046のための後期臨床試験を行い、PB 6440を開発し、他の臨床前研究と臨床試験を行い、監督申告書類を準備し、監督部門の1つ以上の候補製品の承認を得られれば、商業化のための準備を行う。

私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。現在，我々の候補製品の余剰開発を完了するための努力の性質，時間，コストを合理的に見積もることや知ることはできず，これらの候補製品がいつ大量の現金純流入を開始する可能性があるかも分からない。この不確実性は臨床試験の持続時間とコストに関連する多くのリスクと不確定要素であり、多くの要素のため、これらのリスクと不確定要素はプロジェクトの全ライフサイクルで大きく異なる

私たちの支出は、規制承認の条項と時間、および任意の特許主張または他の知的財産権を提出、起訴、弁護、実行する費用を含む他の不確実性の影響を受ける。私たちはできる

私たちの候補製品は規制部門の承認を得ることに成功しなかった。私たちの臨床試験は思わぬ結果を得るかもしれない。私たちは私たちの候補製品の臨床試験を停止、延期、または修正することを選択することができる。候補製品の開発のために、これらの変数のいずれかの結果の変化は、候補製品の開発に関連するコストおよび時間の大きな変化を意味する可能性がある。例えば、FDAや他の規制機関が現在予想以上の臨床試験を要求した場合、あるいは任意の臨床試験の登録に重大な遅延があった場合、私たちは臨床開発を達成するために多くの追加の財政資源と時間を費やす必要があるかもしれない。製品の商業化には数年と数百万ドルの開発コストがかかるだろう。

一般と行政費用

一般と行政費用は主に行政と行政機能者の給料と関連費用を含み、株式報酬、出張費用と招聘費用を含む。その他の一般および行政費用には、法律、会計、税務関連サービスの専門費用および保険料が含まれている。

私たちが引き続き公共報告会社として運営し、PB 2452、PB 1046、PB 6440、未来の候補製品を開発し続けることに伴い、私たちの一般的かつ管理費用が増加すると予想される。これらの増加には，役員や上級管理職責任保険費用の増加，より多くの人の雇用に関する費用，外部コンサルタント，弁護士，会計士費用の増加が含まれている可能性が考えられる。また、公開報告会社に適用されるコーポレート·ガバナンス、内部統制、投資家関係、開示、類似要件を遵守するコストが増加することも予想される。

利子支出

利息支出には当社が本チケットを転換できる利息支出と定期ローンが含まれています。転換可能な本チケットは2018年8月にDシリーズ優先株に変更された後、転換可能な本チケットの利息を確認しません。SVBとWestRiverとの定期融資の利息を確認した。

株式承認証及び派生負債の公正価値変動

株式承認証と派生負債の公正価値変動はそれぞれ著者らの償還可能な転換可能優先持分証と著者らの転換可能本票の転換選択権の各報告日における再評価を反映している。当社は2018年8月に転換可能な本票を優先株に変換し、優先株のすべての流通株を普通株に変換し、発行されたすべての優先株式証をそれに応じて普通株式承認株式証に変換した後、2018年10月に初公開募集が終了した後、株式証や派生ツール負債を再計量しない。

ライセンス、共同開発、その他の合意

医療免疫有限許可プロトコル

2017年11月、私たちはMedImmuneライセンスをMedImmuneと締結しました。医療免疫許可プロトコルによれば、医療免疫会社は、任意のヒト疾患または疾患を治療、緩和、診断または予防するための医療免疫許可製品を開発、緩和、診断または予防するために、その所有または制御されたいくつかの特許権に基づいて、私たちに独占的な世界的許可を付与する。MedImmuneライセンスによると、私たちはMedImmuneに10万ドルの前払い費用を支払った。私たちはまたMedImmuneが提供する技術サービスに関連する四半期費用；1，800万ドルに達する臨床と規制マイルストーン費用を支払う必要があり、その中の100万ドルは2019年第2四半期に発生した；5，000万ドルに達する商業マイルストーン費用；およびMedImmune許可製品の純売上高の中間数から低青少年印税パーセンテージは、特定の状況に応じて決定される。さらに、MedImmuneライセンスは、第三者製品のストレージコストのオプションを提供します。MedImmune許可開始から2019年12月31日までにMedImmune許可下で160万ドルのコストが発生しました。

SFJ製薬会社と共同開発で合意した

2020年1月、SFJ協定に署名し、SFJプロトコルに基づいて、SFJは、制御できない大出血または生命に危険な出血または緊急手術または侵襲的手術を必要とする患者のための、世界的な抗血小板薬であるチカグレルの反転剤としてPB 2452を支援する資金を提供する。SFJプロトコルによると、SFJは、PB 2452の臨床開発を支援するために、最大1.2億ドルを支払うことに同意している。シリコンバレー銀行(SVB)の同意を得て、SFJに所有または制御された資産の保証権益を付与した後、SFJは2020年3月に最初の1000万ドルを支払った

私たちがPB 2452に必要な製品を製造、使用、または販売します。SFJはコスト精算により8000万ドルを追加支払い，2020年9月30日に終了した四半期から2021年12月31日に終了した四半期までに6回の等しい四半期支払いを支払い，我々のPB 2452臨床開発に関する特定のマイルストーンを実現した場合には最大3000万ドルを追加支払う。SFJプロトコル期間内に、私たちは主にアメリカとEUのPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、SFJは主に中国と日本のPB 2452の臨床開発と監督活動を担当し、EUで臨床試験運営支援を提供する。

SFJ協定の条項によると、FDAがPB 2452のBLAを承認した後、吾らはSFJに初期支払い500万ドルを支払い、7回の追加年間支払いで合計3.25億ドルを追加支払いする。EMAまたはいくつかのヨーロッパ諸国の国家規制機関がPB 2452のBLAを承認した場合、SFJに500万ドルの頭金を支払い、7つの追加年間支払いに合計2.05億ドルを追加支払います。もし日本薬品監督管理局または中国の国家薬品監督管理局がPB 2452のマーケティング申請を許可した場合、SFJに100万ドルの頭金を支払い、毎年合計5，900万ドルを追加支払います

上記のうちの1つの管轄区域がPB 2452のBLAを承認してから120日以内に、私たちは、私たちの選択に基づいてSFJに現金を一度に支払い、当該管轄区域の将来支払われていない承認支払いの全部または一部を購入する権利があり(すなわち、米国承認支払い、EU承認支払い、または日本/中国承認支払いは、状況に応じて)、価格は1桁の中央値割引率を反映する。わが社の支配権変更後120日以内に、当社または私たちの相続人は、支配権変更前にPB 2452のBLAが承認された任意の管轄区域において、一定数の割引率中央値を反映した価格で将来支払われていない承認支払いのすべてまたは一部を購入する権利があり、SFJが以前にこのようなお金を受信する権利を第三者に譲渡していないことを前提としている(この場合、私たちまたは私たちの相続人はその権利を持っていない)。

SFJプロトコルが終了した後、吾らはPB2452の開発を継続し、米国、EU、日本、または中国でBLA承認を取得し、SFJプロトコルが終了していないように、SFJプロトコルが終了していないように、終了時に支払われた任意のお金をSFJに支払うが、私らがSFJが満期になって私などに何の支払いもできなかったためSFJプロトコルを終了したり、SFJが重大な不利なイベント(SFJプロトコルの定義参照)でSFJプロトコルを終了したりすると、承認支払いを支払う責任は50%減少する。

デューク大学許可協定

2006年10月、DukeとDukeライセンスを締結しましたが、最近の修正は2019年4月です。デュークライセンスによると、デュークは、デュークが所有または制御しているいくつかの特許権に基づいて独自のグローバルライセンスを付与し、デュークの特定の独自技術に基づいて、デュークライセンスのELP関連製品を開発し、商業化するために、デュークの特定の独自のグローバルライセンスを付与する。デューク許可証によると、私たちはデューク許可証の修正に関連する追加費用20万ドル、他の追加許可料20万ドルをデュークに3.7万ドルの前金を支払った。私たちに許可権を与える代償として、私たちは最初にデューク社24，493株の普通株を発行した。私たちはある規定の株式マイルストーンに達する前に、時々Dukeに普通株を発行し、その総保有量が私たちが発行した株と発行した株の7.5%を占めるようにする義務がある。私たちはまた、デューク大学に以下の費用を支払う必要があります：最高220万ドルの規制と臨床マイルストーン費用、最高40万ドルの商業マイルストーン費用、デューク大学許可製品の純売上の低い桁の特許権使用料の割合は、私たちがいくつかの商業マイルストーンを達成した後、最低20万ドルの特許権使用料を支払うべきであり、最高30万ドルまたは私たちが第三者から受け取った費用のより低い2桁の数百分比は、デューク大学許可下のいくつかの特許権利について戦略同盟を構築することを考慮しなければならない。私たちはまたDukeに私たちが再許可者から受け取った最初の100万ドルの非特許権使用料を支払わなければならないし、いくつかの条件があることを前提として、私たちが受け取った任意の追加の非特許権使用料支払いでより低い2人の数百分を支払わなければならない。Dukeライセンスから2019年12月31日まで, デューク大学の許可によると、私たちは30万ドルの印税コストを発生させた。私たちはまたデューク大学ライセンス下のすべてのアメリカと外国特許権の申請、起訴、維持を要求された。

バク許可協定

2019年4月、我々は、バク·バイオテクノロジー株式会社またはバク社とライセンス契約またはバクライセンス契約を締結し、バクの特定の知的財産権に基づいて、バク固有大腸菌株を使用して指定されたアジア諸国以外の世界でPB 2452を生産することができ、承認された場合には、私たちまたは代表者によって世界各地でバク固有大腸菌株を使用して生産されたPB 2452を商業化することができる。私たちは本許可に基づいて再許可を与える権利がありますが、バク許可協定に規定されているいくつかの条件を守らなければなりません。協定条項によると、私たちは固定的で象徴的な単位あたりの特許権使用料を支払う必要があり、この数字は調整される可能性があり、固定ユーロ金額で支払われる年間許可料は、金額が低いから中6桁になる可能性がある。この合意は

私たちの印税義務が満期になった後、許可は全額支払いとみなされ、非独占許可に変換されます。指定された日数内に是正されなければ，いずれも違約によりバク許可プロトコルを終了することができる.2019年12月31日までの年間で、我々はバク許可協定により20万ドルのコストを発生させた。

Viamet資産購入契約

2020年1月に、吾らはViamet PharmPharmticals Holdings、LLC及びその全額付属会社Selenity Treateutics(バミューダ)、Ltd.或いは売り手とPB 6440プロトコルを締結し、これにより吾らは売り手独自のCYP 11 B 2阻害剤化合物(以前はSE-6440或いはVT-6440と呼ばれていた)及びいくつかの他のCYP 11 B 2阻害剤化合物のすべての資産及び知的財産権を買収し、これらの化合物或いは化合物は私らがPB 6440プロトコルによって買収した特許権によってカバーされている。PB6440協定の条項によると、私は取引が完了した時に売り手に前払い費用10万ドルを支払う必要があり、吾らはある化合物を含む候補製品についていくつかの開発と知的財産権マイルストーンを取得した時に売り手に最大510万ドルを支払い、化合物を含む承認された製品についていくつかの商業マイルストーンを達成した時に売り手に最高1.425億ドルを支払う必要があり、化合物を含む承認された製品の純売上高について中から中の桁までの特許権使用料のパーセンテージで最高1.425億ドルを支払う必要があるが、特定の場合は慣例に従って減収及び相殺しなければならない。2019年12月31日までの年度には、PB6440協定により10万ドルのコストが発生しました。

経営成果

2019年12月31日までと2018年12月31日期との比較

次の表は、2019年12月31日と2018年12月31日までの年間運営結果(単位：千)をまとめています

収入.収入

2019年12月31日現在の年度の贈与収入は180万ドルですが、2018年12月31日までの年度は70万ドルです。この増加は，2019年12月31日までの年度内に，我々のSBIR贈与により，贈与返済を取得する資格を有するPB 1046の開発コストが増加したためである。我々は2018年8月から贈与精算を取得する資格のあるコストを発生させ、2019年通年でコストを発生させ続けています。2019年12月31日までの1年間、協力協定での収入は60万ドルだったが、2018年12月31日までの年間はゼロだった。増加した60万ドルは、私たちが2019年に免疫フォ奇が締結した協定の収入と関連がある

研究開発費

2019年12月31日現在の年間研究開発支出は3，090万ドルであるのに対し、2018年12月31日現在の年度は1，550万ドルである。1，550万ドル増加の要因は，PB 2452に関連する臨床や薬物生産活動の増加，従業員の増加による人員コストの増加，われわれの一般研究に関連するコストの増加，PB 1046に関連する臨床活動の増加である。

表は、2019年12月31日と2018年12月31日までの年間研究開発費(単位：千)を機能分野別にまとめたものです

2019年12月31日と2018年までの研究開発費(単位：千)を候補製品別にまとめた

一般と行政費用

2019年12月31日現在の年度の一般·行政支出は1，120万ドルであるのに対し、2018年12月31日現在の年度は490万ドルである。630万ドル増加した要因は，コンサルティングサービスや法律サービスに関する専門サービスの増加，人手増加による人件費，上場企業に関する追加費用である。

利子収入

2019年12月31日現在の年度の利息収入は160万ドルであるが、2018年12月31日現在の年度の利息収入は40万ドルである。120万ドル増加したのは、2019年に現金と現金等価物残高が増加したためだ。

利子支出

2019年12月31日現在の年度の利息支出は110万ドルであるのに対し、2018年12月31日までの年度の利息支出は390万ドルである。2019年12月31日までの年度の利息支出は2019年ローンの利息に帰することができる。2018年12月31日現在の年度の利息支出は、主に私たちの転換可能な本チケットによる借入金による利息に起因していますが、この等の借金は2018年以内に返済されていません。これらの手形は2018年8月に償還可能なDシリーズ転換可能株に変換された。

派生負債の公正価値変動

デリバティブ負債の公正価値変動により2019年12月31日現在の年度は支出されていないが、2018年12月31日までの年度の支出は70万ドルである。我々の変換可能本票に関する変換選択権は，報告期間ごとに再計測しなければならず，公正価値の変化が経営報告書に記録されている.転換可能本券は2018年8月にDシリーズの転換可能優先株を償還する際に転換可能な優先株に転換したため、私たちは派生負債の公正価値を再計量しない。

流動性と資本資源

私たちが設立して以来、私たちは製品販売から何の収入も得ていません。私たちの運営は純損失と負のキャッシュフローを生み出しました。私たちの設立以来、私たちは主に普通株、私募転換可能債券、転換可能優先株、そして私たちの定期融資項目の借入金を公開することで、私たちの業務に資金を提供してきました。将来的には、SFJプロトコルから1億2千万ドルまでの収入を得ることが予想される

2017年10月、私たちはSVBと最大750万ドルを借りることができるSVBローンと保証契約を締結しました

2018年8月、Dシリーズの償還可能な転換可能優先株を売却することで1770万ドルの純収益を得た。この融資と同時に、私たちのすべての未償還転換可能元票とその計算利息は210万株Dシリーズ償還可能転換優先株に変換された。

2018年10月には，普通株の初公募株を完成させ，1株5.00ドルの公開発行価格で990万株の普通株を発行·売却し，引受割引とマージン，その他の発行コストを差し引いた純収益は約4300万ドルであった。初の公募が完了した後、私たちはすべて転換可能な優先株を償還できる流通株を合計1320万株の普通株に転換した。

2019年3月、SVBとWestRiverと2019年ローンを締結しましたが、このローンにより、最大1，500万ドルを借りることができ、3回に分けて発行することができます。2019年12月31日現在、2019年の融資下のすべての3回の融資を使用しており、金額はそれぞれ750万ドル、250万ドル、500万ドル。

2019年4月、私たちは普通株の引受公開を完了し、計4，124，475株の普通株を発行·売却し、公開発行価格は1株12.00ドルで、引受割引と手数料、その他の発行コストを差し引いた純収益は4630万ドルだった。

2019年12月、2020年1月に発効する2019年の保留登録声明を表S-3に提出しました。2019年の棚登録声明は、(I)普通株、優先株、債務証券、引受権証の最高総発行価格が2億ドルであることを、1回または複数回の発売と任意の組み合わせで発売、発行、販売することを許可する。(Ii)Citigroup Global Markets Inc.およびWilliam Blair&Company，L.L.C.との“市場別”販売契約またはATM機による発行·販売が可能な最高発行·発行·販売最高発行価格6，000万ドルの普通株。2019年の棚登録声明によると、証券は販売されていない。

2020年1月にSFJプロトコルを締結し，SFJプロトコルにより，SFJは抗血小板薬であるチカグレルの反転剤としての資金支援PB 2452の開発に同意した。SFJ協定によると，SFJは2020年3月に支払われた初払い1，000万ドルを含めて最大1.2億ドルを支払い，コスト返済により8，000万ドルを追加支払いし，2020年9月30日までの四半期から2021年12月31日までの四半期から6つの等しい四半期支払い，および我々が行っているPB 2452第3段階臨床試験が特定の臨床開発マイルストーンに達した時点で最大3，000万ドルを追加支払うことに同意している

2019年12月31日現在、私たちは7400万ドルの現金と現金同等物を持っている。

次の表は、以下の各時期のキャッシュフロー(千単位)をまとめたものである

経営活動

2019年12月31日までの年間で、経営活動に用いられる現金純額は3960万ドル。現金の使用は主に3920万ドルの純損失と関係があり、調整後の非現金費用は主に140万ドルの株式ベースの給与支出、50万ドルの非現金利息支出、240万ドルの運営資産と負債の変化と関係がある。われわれの経営資産と負債の変化は，主に前払い費用や他の資産が200万ドル増加し，その他の売掛金が100万ドル増加したが，売掛金が80万ドル増加したことが，われわれが行っているPB 2452とPB 1046臨床試験の臨床活動の増加によるものである。

2018年12月31日までの年間で、経営活動に用いられる現金純額は1，710万ドル。現金の使用は主に私たち2380万ドルの純損失と関係があり、調整後の非現金費用は主に370万ドルの非現金利息支出と関係があり、70万ドルの派生負債の公正価値の変化、200万ドルの運営資産と負債の変化が関係している。われわれの経営資産と負債の変化は主に売掛金と売掛金が330万ドル増加したが，前払い費用が100万ドル増加したことは，われわれが行っているPB 2452とPB 1046臨床試験の臨床活動の増加によるものである。

投資活動

2019年12月31日現在、投資活動用の現金純額は100万ドルで、物件や設備の購入に使われている。2018年12月31日までの年間で、投資活動のための現金純額は10万ドルで、財産や設備の購入に使われている。

融資活動

2019年12月31日までの年間融資活動が提供する現金純額は5，350万ドルであり，主に2019年4月に販売を受けた公開発売から得られた純額4，630万ドルおよび2019年ローンの借金8，100万ドルによるものであるが，一部はSVBローンの返済9万ドルの相殺によるものである。2018年12月31日現在、融資活動が提供する現金純額は6，480万ドルで、主に初公開発売による純額4，300万ドル、Dシリーズ償還可能優先株発行による1，770万ドル、SVBローンによる400万ドルを含む。

資金需要

これまで、承認された薬品の商業販売から何の収入も得られておらず、少なくとも今後数年以内に実質的な収入は生じないと予想されている。候補製品の開発が間に合わなかったり、彼らの規制承認が得られなかったりすれば、将来的に収入を創出する能力が影響を受けるだろう。私たちは、私たちが規制部門の承認を得て、私たちの候補製品を商業化しなければ、私たちの候補製品からどんな収入が生まれるかどうか分からないし、顕著な収入は生じないと予想される。私たちは私たちが行っている活動に関連する費用が増加することを予想して、特に私たちが研究と開発を続け、臨床試験を継続または開始し、私たちの候補製品のためにマーケティング承認を求める時。また、私たちの任意の候補製品が承認されれば、販売、マーケティング、製造、流通に関連した巨額の商業化費用が発生すると予想される。私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金が必要だと予想する。もし私たちが必要な時や魅力的な条件下で資金を集めることができなければ、私たちは私たちの研究開発計画や将来の商業化努力を延期、減少、または廃止させることを余儀なくされるかもしれない。

2019年12月31日までの既存の現金と現金等価物に、2020年3月に受信した1，000万ドルと、SFJ協定に基づく予想収益8，000万ドルを加えると、2021年下半期までの運営費と資本需要を支払うのに十分であると信じています。我々の既存の現金と現金等価物をわれわれの臨床と臨床前開発計画の推進に用いる予定である。私たちの推定は間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいており、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用するかもしれない。候補製品の開発や商業化に関連する多くのリスクや不確実性により、候補製品開発を完了するために必要な増加した資本支出や運営支出を見積もることができない。

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存します

潜在的な候補製品を決定し、臨床前研究と臨床試験を行うことは時間がかかり、高価かつ不確定な過程であり、長年を必要とし、しかも著者らは永遠に市場の許可を得て製品販売を実現するために必要なデータ或いは結果を生成できないかもしれない。しかも、私たちの候補製品が承認されれば、商業的成功を得られないかもしれない。私たちのビジネス収入は、もしあれば、短期的には商業的に使用できないと予想される候補製品を販売します。

私たちの将来の商業収入は、もしあれば、私たちが数年以内に商業的に得られないと予想される製品を販売します。もしなければ。したがって、私たちは追加的な資金調達に依存して私たちの業務目標を達成し続ける必要があるだろう。私たちは受け入れ可能な条項で十分な追加融資を受けることができないかもしれないし、根本的にできないかもしれない。もし私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することで追加資本を調達すれば、これらの持分証券または債務の条項は私たちの運営能力を制限するかもしれない。任意の将来の債務融資および持分融資は、ある場合、追加債務を負担すること、資本支出を行うこと、利益共有を達成すること、または他の計画を達成すること、または配当を宣言することなど、私たちが具体的な行動をとる能力を制限および制限する契約を含む可能性がある。もし私たちが政府または個人的な寄付金、協力、戦略連合、または第三者とのマーケティング、流通、または許可手配によって追加資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄するか、または私たちに不利になる可能性のある条項で許可を与えることを要求されるかもしれない。また、我々の追加資本調達能力は、世界経済状況の潜在的な悪化や、米国と世界の信用と金融市場の最近の持続的な新冠肺炎の流行による中断と変動の悪影響を受ける可能性がある。

表外手配

報告書を提出している間は、私たちはいませんし、現在もありません。アメリカ証券取引委員会の規則と規定の定義に従って、私たちは何の表外手配もありません。

重要な会計政策と重大な判断と見積もり

私たちの経営陣は財務状況と経営結果の討論と分析は私たちの財務諸表に基づいています。これらの報告書はアメリカ公認会計政策やGAAPに基づいて作成されています。これらの財務諸表を作成する際には、報告中に報告された資産および負債額、貸借対照表の日付までの、または有資産および負債の開示、および報告の費用金額に影響を与えるために、推定、判断、および仮定を行う必要がある。公認会計原則に基づいて、私たちは私たちの推定と判断を評価し続けている。

大きな見積りには，我々が計算すべき研究や開発コストを決定する際に用いる仮定が含まれている.我々は歴史的経験や当時の状況では合理的な様々な他の要因を推定していると考えられるが，これらの要因の結果は資産や負債の帳簿価値を判断する基礎となっており，そのような資産や負債の帳簿価値は他の源から容易に見られるものではない。異なる仮定または条件では、実際の結果は、これらの推定値とは異なる可能性がある

私たちが財務諸表を作成する際に使用する判断と見積もりには、以下の会計政策が最も重要であると考えられる。我々の重要会計政策の検討については、本年度報告その他の部分の財務諸表付記2を参照されたい。

研究と開発費用を計算すべきである

これまで、私たちの運営費の大部分は研究や開発活動で発生してきた。財務諸表作成過程の一部として，サプライヤー，コンサルタント，研究組織と締結された契約のうち臨床や臨床前活動の展開に関する義務による費用を見積もる必要がある。これらの契約の財務条件は、契約によって異なり、支払流量がこれらの契約に基づいて材料またはサービスを提供する期限と一致しない可能性がある交渉を行う必要がある。我々は財務諸表に臨床前研究と臨床試験費用を反映し、これらの費用をサービスと努力支出の時間と一致させる方法である。著者らは、前臨床研究又は臨床試験の進展状況に基づいて、臨床前研究又は臨床試験の各方面の時間又は関連活動の時間を用いてこれらの費用を測定する。我々の予算は，関連契約の審査および財務モデルの準備によって決定されるとともに，臨床前研究や臨床試験や進行中の他のサービスの進展について研究や他のキーパーソンとの検討を考慮している。臨床前研究や臨床試験過程において，実際の結果がわれわれの最初の見積もりと異なれば，費用認知率を調整する。

最近の会計公告

最近の会計声明に関する情報は、本年度報告その他の部分の財務諸表付記2を参照されたい。

“雇用法案”移行期

2012年4月、雇用法案が公布された。雇用法案第107条は、“新興成長型会社”は、新たな又は改正された会計基準を遵守するために、証券法第7(A)(2)(B)条に規定する移行期間の延長を利用することができる。したがって、新興成長型企業は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、いくつかの会計基準の採用を延期することができる。この延長された移行期間を利用しないことを撤回できないことを選択したので、他の上場企業では新たな会計基準や改訂された会計基準を採用する必要がある関連日にこのような基準を採用する。

私たちは他の免除に依存して雇用法案に基づいて報告書の要求を減らす利点を評価している。特定の条件に適合する場合には、新興成長型企業として、(I)サバンズ·オクスリ法第404条(B)条に基づいて、我々の財務報告内部統制制度に関する監査人証明報告書を提供していないこと、および(Ii)上場企業会計監督委員会が採用可能ないかなる要求も遵守していないことを含むいくつかの免除に依存することができる。我々は、(1)財政年度の最終日(A)2023年12月31日までの財政年度の最終日、すなわち初公募株式(IPO)完了5周年後の財政年度終了まで、(B)我々の年間総収入が少なくとも10.7億ドル、または(C)米国証券取引委員会規則により、前年6月30日現在、非関連会社が保有する普通株の時価が7億ドルを超えることを意味する“大規模加速申告会社”とみなされる。そして(2)前3年の間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。

我々は“小さな報告会社”(新興成長型企業の資格に適合しなくなった後も、この資格に適合し続ける可能性がある)ため、2年間の監査財務諸表とわずか2年の関連選りすぐりの財務データと、経営陣の財務状況や運営開示結果の検討·分析を含む比較的大きな上場企業のより少ない公開開示を提供することが可能である。したがって、私たちが株主に提供する情報は、彼らが他の公開報告会社から得た情報とは異なり、彼らはこれらの会社の株式を持っているかもしれない。

インフレの影響

2019年または2018年、インフレは私たちの純売上高、収入または持続運営収入に大きな影響を与えません。

第七A項。市場リスクに関する定量的で定性的な開示。

取引法第12 b-2条の定義によると、我々は小さな報告会社であり、本プロジェクトに要求される情報を提供する必要はない。

項目8.財務諸表と補足データ

第8項に要求された資料は、本年度報告表格10-K第4部第15項に記載されている財務諸表に記載されている。

第九項会計及び財務開示に関する変更と相違。

ない。

第9条。制御とプログラムです

制御とプログラムを開示する

我々は、取引法に基づいて提出または提出された報告書において開示を要求する情報が“米国証券取引委員会”規則および表で指定された期間内に記録、処理、集約および報告され、これらの情報が蓄積されて私たちの管理層に伝達されることを確実にするために、取引法の下の規則13 a~15(E)および15 d-15(E)で定義されている“開示制御および手順”を堅持し、開示に必要な決定をタイムリーに行うために、私たちの主要幹部および私たちの主要財務官を含む。

2019年12月31日までの年度について、私たちの経営陣の監督と参加の下、私たちの開示制御とプログラムの設計と運営の有効性を評価しました。この評価に基づき、我々のCEOおよび最高財務官は、我々の開示制御プログラムおよびプログラムが2019年12月31日に施行され、合理的な保証を提供するために、本年度報告で開示された情報が(A)米国証券取引委員会規則および規制によって指定された期間内に報告され、(B)開示すべき任意の情報について直ちに決定するために、我々の経営陣に伝達されたと結論した。

財務報告の内部統制に関する経営陣の報告

私たちの経営陣は財務報告書の十分な内部統制を確立して維持する責任がある。“取引法”第13 a-15(F)及び15 d-15(F)条によると、内部統制は、会社の主要行政官及び主要財務官が設計又はその監督の下で、会社の取締役会、管理層及びその他の人員によって実施されるプログラムと定義され、公認された会計原則に基づいて財務報告の信頼性及び外部目的の財務諸表の作成に合理的な保証を提供し、以下の政策及び手続を含む

私たちの経営陣は2019年12月31日までの財務報告の内部統制の有効性を評価した。この評価を行う際には，管理層はトレデビル内部制御委員会後援組織委員会が策定した基準である総合枠組み(2013年枠組み)(COSO)を用いた。その評価によると、経営陣は、2019年12月31日現在、財務報告書の内部統制が合理的な保証水準で有効であると考えている。

本年度報告には、新興成長型会社に対する米国証券取引委員会の過渡期に許可された独立公認会計士事務所の認証報告は含まれていない。

その固有の限界のため、財務報告書の内部統制は誤った陳述を防止したり発見できない可能性がある。したがって，有効と判定されたシステムであっても，財務諸表の作成や列報に合理的な保証を提供することしかできない.将来的に行われる任意の有効性評価の予測は

条件の変化により、制御が不十分になる可能性があり、あるいは政策やプログラムに対する遵守度が悪化する可能性があるリスクを低減する。

財務報告の内部統制の変化

2019年12月31日までの財政年度中に、財務報告の内部統制(取引法第13 a-15(F)および15 d-15(F)条の定義による)に大きな影響を与えなかったか、または合理的に財務報告の内部統制に大きな影響を与える可能性のある変化はなかった。

プロジェクト9 B。他の情報。

ない。

第三部

我々は、第14 A条の規定により、本年度終了後120日に遅れず、2020年年次総会の最終委託書又は委託書を米国証券取引委員会に提出する。したがって，一般指示G(3)では，表10-Kは第3部分に要求されるいくつかの資料を省略している.本明細書に記載された項目に特に関連する2020年の委託書の部分のみが、参照によって本明細書に組み込まれる。

プロジェクト10.取締役、行政、企業管理

本第10条に要求される情報は、“取締役会及び会社のガバナンスに関する情報”、“取締役選挙”、“執行者”、“延滞第16条(A)の報告”というタイトルの当社委託書に含まれ、引用により本明細書に組み込まれる。

第11項.行政職報酬

第11条に要求される情報は、それぞれ“役員報酬”および“役員報酬”と題する当社の委託書に含まれ、参考として本明細書に組み込まれる。

第12項：特定の実益所有者の保証所有権及び管理職及び関連株主事項。

本第12項に要求される資料は、吾等の委託書“いくつかの実益所有者及び経営層の担保所有権”及び“持分補償計画に従って発行された証券”のタイトルの下に含まれ、ここに組み込まれて参考となる。

第十三条特定関係及び関連取引、並びに取締役の独立性。

本第13項に要求される資料は、当社の委託書“関係者との取引及び賠償”及び“取締役会の独立性”のタイトルの下に含まれ、参考にして当社の委託書に組み込まれる。

第14項目主要会計費用とサービス

本第14項に要求される資料は、“独立公認会計士事務所の選抜承認”と題する委託書に含まれ、ここに組み込まれて参考となる。

第4部

項目15.物証、財務諸表付表

(A)(1)財務諸表

本年度報告シートの10-K第8項の連結財務諸表インデックスを参照してください。

PhaseBio製薬会社は

財務諸表索引

カタログ

独立公認会計士事務所報告

株主や取締役会に

PhaseBio製薬会社：

財務諸表のいくつかの見方

我々は，PhaseBio PharmPharmticals，Inc.(当社)2019年12月31日と2018年12月31日までの貸借対照表，同年度までの関連経営報告書，償還可能転換優先株と株主権益(損失)とキャッシュフロー，および関連付記(総称して財務諸表と呼ぶ)を監査した。財務諸表は，2019年12月31日と2018年12月31日までの会社の財務状況と，この日までの各年度の運営結果とキャッシュフローをすべての重要な面で公平に反映しており，米国公認会計原則に適合していると考えられる。

会計原則の変化

財務諸表付記2で述べたように、最新の会計基準2016-02、リース及び関連改訂を採用しているため、当社は2019年1月1日にリース会計方法を変更しました。

意見の基礎

これらの財務諸表は会社の経営陣が責任を負う。私たちの責任は私たちの監査に基づいてこのような財務諸表に意見を述べることだ。私たちは米国上場企業会計監督委員会(PCAOB)に登録されている公共会計士事務所であり、米国連邦証券法および米国証券取引委員会とPCAOBの適用規則と法規に基づいて、会社と独立しなければならない。

私たちはPCAOBの基準に従って監査を行っている。これらの基準は、財務諸表に重大な誤報がないかどうかに関する合理的な保証を得るために、エラーによるものであっても不正であっても、監査を計画し、実行することを要求する。当社はその財務報告の内部統制を監査することを求められておらず、私たちも招聘されて監査を行っていません。私たちの監査の一部として、財務報告の内部統制を理解することが求められていますが、社内財務報告の内部統制の有効性について意見を述べるためではありません。したがって、私たちはそのような意見を表現しない。

我々の監査には、財務諸表の重大な誤報リスクを評価するプログラム、エラーによるものであれ詐欺であっても、これらのリスクに対応するプログラムを実行することが含まれています。これらの手続きは、財務諸表中の金額および開示に関連する証拠をテストに基づいて検討することを含む。我々の監査には、経営陣が使用する会計原則の評価と重大な見積もり、財務諸表の全体列報を評価することも含まれています。私たちは私たちの監査が私たちの観点に合理的な基礎を提供すると信じている。

/s/ピマウェイ法律事務所

2010年以来、当社の監査役を務めてきました。

フィラデルフィアペンシルバニア州

March 30, 2020

PHASEBIO製薬会社

貸借対照表

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

財務諸表の付記を参照。

PHASEBIO製薬会社

運営説明書

(単位は千で、1株当たりおよび1株当たりの金額は含まれていない)

財務諸表の付記を参照。

PHASEBIO製薬会社

転換可能優先株と株主権益表(損失)を償還可能

(単位は千で、シェアは含まれていない)