12.勘定および支出データ(必要があれば)

付表を参照

Net Increase: $308,495,451.00

0002臨床1.4.3.1 P 301第3段階キー研究

*0004修正範囲Mod 12 Moderna/米国政府の貢献

**CLIN 0004を設定することは、青少年研究P 203、小児科研究P 204、および第3段階キー研究P 301の追加/修正範囲を支援するためのものです。この修正はBARDAの資金が308，495，451ドルを超えないように交渉された。約束を超えたものが308，495，451ドルを超えない費用は、本契約では料金を徴収せず、双方が別途約束しない限り、料金はModernaが負担する。

ModernaはCLIN 0002上の資金が完全に使い切るまで、CLIN 0002に許容コスト領収書を発行し続ける。その際，ModernaはCLIN 0004への費用分配を開始し，BARDAの寄付は308，495，451ドルを超えない。

CLIN 0004は依然としてCPFFとなる。費用は追加的な範囲に適用されないだろう。CLIN 0004世論研究計画はCLIN 0002経費が枯渇した後に開始され、2023年8月31日まで終了する。

以下のグラフは、本契約の修正をまとめています。この修正により、契約価値は1 398 105 892ドルから1 706 601 343ドルに増加する。

G.8節で決定された間接税率と最高限度額は以下のように改訂される

(A)連邦調達条例31.201-6、42.7および52.216-7(D)項に基づいて実際のコストを監査した上で、最終間接原価率を毎年決定する前に、請負業者は、承認された仮発行料率に従って許可された間接コストを精算しなければならない。監査された請負業者の最終的な間接コストは、請負者が既定の契約総コストまたは本契約によって決定された最高レートを超えない限り許容される。請負者の最終間接原価率が既定の最高原価率を下回る場合、請負業者は、最終間接原価率決済後60日以内に最高原価率と低い最終原価率との間の差額に信用状を発行し、請求書を更新しなければならない。請負業者は、実費が想定費用を超えると予想された場合には、52.232−20年度の要求に応じて副事務総長に通知することも求められている

(B)請負業者は、間接費用を含む履行中のすべての費用を追跡し、すべての規定された通知を提供する責任がある。

次の図に間接最高税率を示す

(三)政府は、契約に要した費用を超えた費用を建設業者に発行する責任はない。

C.仕事説明

修正後P 000012を更新します

請負業者は、以下のタスクを履行するために必要なすべての必要なサービス、合格した専門、技術および行政者、材料、設備、および施設を提供すべきであり、これらのタスクは、本契約条項に従って政府によって他の方法で提供されるのではない。

MRNA-1273ワクチン開発(WBS 1.0)

請負業者Moderna社(以下“Moderna”と呼ぶ)は抗SARS-CoV-2ウイルスワクチン(以下は“Moderna”と略称する)を配布するために必要な臨床前、臨床と化学、製造と制御(CMC)活動を実施すべきである。この提案は，すでに行われている早期臨床開発に基づいて，臨床効果の展示と許可を支持するデータセットの生成を含む後期開発を支援する。Modernaはまた疫病に対応する供給需要に基づいてプラットフォームの製造能力を評価する。

計画管理(WBS 1.1)

MRNA-1273計画管理(WBS 1.1.1)

Modernaのプロジェクトチームは1組の多学科、高度統合の機能指導者から構成され、彼らは統合計画と実施戦略の面で経験と責任があり、これらの戦略は研究、毒理学、CMC、監督事務、臨床開発と品質をカバーしている。全体的に言えば、このチームは5年以内に10個のプロジェクトを人類研究の第1段階に進めた。このグループは計画担当者(PL)が指導し、許可計画目標を実現するために必要な活動を監督·調整する。PLはmRNA−1273の開発と配備の責任点となる。首席調査員はこのプロジェクトのための戦略目標を設定し、Modernaが早ければ2020年末にワクチン許可を得る準備ができていることを確保する。副首席調査員は十分な製造能力を確保し、mRNA-1273を生産する責任があるだろう。プロジェクト管理事務所(PMO)は、総計画とそれに応じた予算管理契約のコスト·進捗制限を統合することで、プロジェクトリスクを識別·管理し、契約コンプライアンスを確保する。プロジェクト管理オフィスは、プロジェクトグループの意見に基づいて、総合発展計画の起草と管理を協調する。契約実行後、BARDAと毎週会議を行い、プロジェクトの実行状況を監督し、BARDAに月間と年次報告を提出し、届出に供する。

非臨床毒理学(WBS 1.2)

メッセンジャーリボ核酸-1273(WBS 1.2.2.1)の発育と生殖毒性学

妊婦のワクチン接種のリスクを評価するために、完全なGLPラット発育と生殖毒理学(DART)研究を行う予定である。雌SDラットの投与量は予想される最高臨床投与量レベルに達し、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)の対照群を含む。DARTワクチン評価の典型的なやり方と同様に，動物は交尾前に3回ワクチンを接種し，妊娠中に2回接種する。各グループには2つのキューがある(1つのグループは帝王切開を受けて子宮および胚を検査し、別のグループは自然分娩し、離乳時に終了する)。

非臨床(WBS 1.3)

この提案の目的のために、VRCはマウスおよび非ヒト霊長類動物の治療効果研究を発展させ、ワクチン増強疾患の潜在力を評価するために、動物モデルを支持するために、非臨床活動を継続的に支持すると仮定する。以下の作業範囲は，これらの開発したモデルにおいて余分なロバスト性実験を行う.

疾患増強の評価(WBS 1.3.3.1)

RNA-1273ワクチンが発現するコロナウイルス刺突起タンパク質は融合前コンホメーションで安定しており、これは高品質の抗体応答および低結合抗体対中和抗体比率を誘導するために最も理想的である。CD 8 T細胞とTh 1 CD 4 T細胞のmRNA伝達と誘導はTh 2偏向反応を回避する。RNA-1273ワクチンが発現するSARS-CoV-2 S蛋白は融合前コンホメーションで安定であり、このコンホメーションはRSV DS-Cv 1臨床試験と2 P安定CoV S動物研究において、高機能抗体応答と低結合抗体と中和抗体比率を誘導する最適コンホメーションであることが証明された。また，Modernaのいくつかの臨床前と臨床ワクチンプロジェクトが，大流行性インフルエンザとサイトメガロウイルス(PMID 28457665，29456015)を含むことが証明されているように，遺伝子ワクチンはTh 1型スキュー反応を誘導する。MRNAを有する融合前SARS−CoV−2 Sを発現させることにより，ヒト，NHP，マウスの研究で示されているように，CD 8 T細胞とTh 1偏向のCD 4 T細胞反応を誘導すべきであり，Th 2偏向反応を回避すべきである。

われわれは，imRNA−1273ワクチン接種後，コロナウイルス感染によるワクチン誘導疾患増強の理論的リスクを評価するために，マウスとNHPで研究を行う予定である[***].

[***].

Ralph Baricはまた1種のヒトACE-2トランスジェニックマウスモデルを開発し、野生型SARS-CoV-2感染後にウイルス血症と肺病理を引き起こす。このモデルは、SARS-CoV-2野生型ウイルスの評価に役立ち、mRNA-1273ワクチンの保護作用を評価するために使用されるであろう。しかし，このモデルはまだ開発段階であり，2020年6/7月までにデータを得ることはあまり不可能である。

最後に，ビンセント·モンスターズ(NIH/NIAID)は，非コロナウイルス感染のアカゲザルモデルを開発した。挑戦した後、動物は病気になるが、感染は致命的ではない。呼吸減少と呼吸不順，体重減少，初日の発熱ピーク，肺炎の証拠が観察された。また、病気の血液学的証拠や、10日目までの鼻、喉、直腸のウイルス血症や脱落が見られます。臨床観察されている場合とは異なり、高挑戦量のウイルスが必要で、動物は介入することなく回復します。限られた用量のmRNA-1273で動物を免疫し、突破的な感染を実現し、疾病の増強に関連する終点を収集する。このような挑戦的研究の結果は2020年6月末に発表されるかもしれない。

保護を確立するエージェント(WBS 1.3.3.2)

SARS-CoV-2ワクチンの承認を加速する主要な終点は中和試験である。この終点は一連の臨床前仕事の支持を得なければならず、これらの仕事は中和力価と治療効果の間の相関性を証明し、そして同じ中和試験を用いて保護性血清学的閾値力価を定量化しなければならない。マウスとNHP治療効果モデルは第一段階の臨床研究と平行して開発されている。これらの初歩的なモデルと研究のデータに基づいて、ModernaはNHP治療効果とマウス受動転移研究を行い、保護の代替物を確認と完備する。

臨床(WBS 1.4)

18~55歳の健常対象120人において実施された第1段階研究は、4つの用量レベル(25、50、100および250μg)の2回注射(28日間隔)の安全性および免疫原性を評価する。提案された第2段階研究は、600人の健常被験者(>18歳)を募集し、28日間隔、または50または100μgのメッセンジャーリボ核酸-1273を2回のプラセボ注射を受け、1：1：1、年齢階層(18~55歳；>55歳)で注射する。

MRNA-1273第1段階および第2段階研究からの総セキュリティデータベースは、約445人の成人参加者および約245人の最高用量レベルにある成人参加者を含むであろう。提案された第2段階研究(概要以下)は，後続の第3段階研究への移行を支援することを目的としている[***].

第2段階安全性と免疫原性研究(WBS 1.4.2.1)

最初の第1段階研究で用量を選択した後，この計画は直ちに第2段階臨床研究を開始する。P 201研究では，開放ラベル段階1の安全性と免疫原性結果を確認し，28 d離れた2用量投与シリーズを再テストした。600人の参加者を仮定し、ランダムに1：1：1活動：プラセボ、2つの用量レベルのmRNA-1273を試験した。応募は年齢別で、参加者年齢は18歳以上で、2つの年齢グループに分けられます。主な目標は、中和抗体検出が第一選択であるにもかかわらず、通常の安全性を有する標準的な臨床安全性評価およびSARS-CoV-2特異的免疫グロブリン終点を含むであろう。二次標的は、SARS-CoV-2に対する特異的体液反応を、結合および中和抗体(NAB)反応によって評価する。安全性は最終接種後6カ月で追跡され，主要免疫原性終点はD 57で測定される。この研究はINDの名でアメリカに登録されるだろう。この研究は新冠肺炎の評価を探索的終点とし、それに応じてフォローアップ時間を延長する可能性がある。臨床試験評価は、SARS-CoV-2 S特異的結合抗体と血清中の中和活性の測定を含む。これはワクチン誘導抗体の質と相対的効力の指示を提供するだろう。歴史上、免疫複合体を介した肺病理は高結合と機能性抗体活性の比率と関係がある。また，ワクチン誘導T細胞反応はペプチドライブラリー刺激により評価され，サイトカインの産生パターンを決定する[***]それは.EUAを支援するために、D 57の安全性および免疫原性データに基づいて一時的な臨床研究概要を作成する。

青少年研究(WBS 1.4.2.3)-Mod P 00012-P 203の更新

ModernaはIND段階で小児科研究公平法案の要求に基づいて初歩的な小児科研究計画を行う。BLAを初めて承認した場合，6カ月以下の児童は延期を要求される。メッセンジャーリボ核酸-1273が成人において安全、耐性、および有効であることが証明された後、Modernaは年齢に基づく減少設計を用いて小児科集団においてメッセンジャーリボ核酸-1273の安全性および免疫原性を試験する。

P 203研究は2/3期の無作為、観察者盲、プラセボ対照研究であり、3000名の3，740名の健康青少年に使用されるmRNA-1273 SARS-CoV-2ワクチンの安全性、反応性と有効性を評価することを目的としている