Amylyx製薬会社の要求に応じて機密治療を行う

第17条C.F.R.200.83によると

2022年8月24日に秘密裏に米国証券取引委員会に提出された。本登録声明案 は米国証券取引委員会に公開提出されておらず，本声明中のすべての情報は秘密である

登録番号333-

アメリカです

証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表S-1

登録声明

はい

1933年“証券法”

Amylyx製薬会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

デラウェア州		2834		46-4600503
(明またはその他の司法管轄権 会社や組織)		(主な標準工業 分類コード番号)		(税務署の雇用主 識別番号)

サンダイク街43番地

マサチューセッツ州カンブリッジ，02141

(617) 682-0917

(登録者は主に事務室の住所を実行し、郵便番号と電話番号、市外局番を含む)

共同CEOジョシュア·B·コーエン

連合席最高経営責任者ジャスティン·B·クレイ

Amylyx製薬会社

サンダイク街43番地

マサチューセッツ州カンブリッジ，02141

(617) 682-0917

(サービスエージェントの名前、住所、郵便番号と電話番号を含み、市外局番を含む)

コピーされました

ミッチェル·S·ブルーム ベンジャミンK·マーシュEsq Goodwin Procter LLP 北街100番地 ボストン、マサチューセッツ州02210 (617) 570-1000		リサ·フィレンツェ スチュアート·M·フォルバーEsq ジェフリー·オリバー理想の車 Wilmer Cutler Pickering HaleとDorr LLP 世界貿易センター7号棟 グリニッジ通り250番地 ニューヨーク、ニューヨーク千七 (212) 230-8800

一般販売の約開始日を提案します：本登録声明の発効が発表された後、実行可能な範囲内でできるだけ早く。

1933年の証券法第415条の規定により、本表に登録されている任意の証券が遅延または連続的に発売される場合、以下のブロックを選択してください。ガンギエイ

証券法の規則462(B)に従ってこの表を提出することが登録のための追加証券を発行するためである場合、以下の枠を選択し、同一の発行された以前に発効した登録声明の証券法登録宣言番号をリストしてください。ガンギエイ

この表が証券法下の規則462(C)に基づいて提出された後に改正された場合、 は、同じ発売された以前に発効した登録声明の証券法登録宣言番号を以下の枠を選択してリストしてください。ガンギエイ

このフォームが証券法下のルール462(D)に従って提出された後に改正された場合、以下のボックスを選択し、同じ発売された以前の有効登録宣言の証券法登録宣言番号をリストしてください。ガンギエイ

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法規則12 b-2における大型加速申告会社、加速申告会社、小報告会社、新興成長型会社の定義を参照されたい

大型加速ファイルサーバ		☐		ファイルマネージャを加速する		☐
非加速ファイルサーバ				規模の小さい報告会社
				新興成長型会社

新興成長型会社であれば、登録者が証券法第7(A)(2)(B)節に規定された任意の新たなまたは改正された財務会計基準を遵守するために、延長された移行期間 を使用しないことをチェック番号で示す。ガンギエイ

登録者は，登録者がさらなる改訂を提出するまで，必要な日に本登録声明を修正し，登録者がさらなる改訂を提出するまで，本登録声明がその後1933年証券法第8(A)条に従って発効するか，または登録声明が上記第8(A)条に基づいて委員会が決定した日まで発効することを明らかにする

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第17条C.F.R.200.83によると

本募集説明書の情報は不完全であり、変更される可能性があります。アメリカ証券取引委員会に提出された登録声明が発効するまで、私たちはこれらの証券を売ることができません。本募集説明書は、これらの証券を売却する要約でもなく、いかなる要約や売却を許可しない州でもこれらの証券の購入を求める要約ではない

完了を基準とする.日付は2022年8月24日

Shares

普通株

私たちは私たちの普通株の株を発行している

私たちの普通株はbr}ナスダック世界精選株式市場、あるいはナスダックに上場しています。コードは？AMLXです。2022年、ナスダックで報告された私たちの普通株の最後の販売価格は1株$です。最終公開価格は、吾らが今回発行した主引受業者と協議して決定します。 募集説明書で使用されている最近の市場価格は実際の発行価格を代表しない可能性があります

我々は米国連邦証券法に基づいて定義された新興成長型会社であるため、本目論見書と未来届出文書の上場企業報告要求は低下する

私たちの普通株に投資することは危険と関連がある。本募集説明書の14ページ目からのリスク要因 と、本募集説明書の文書に引用して記入することにより、見出しのようなリスク要因を参照して、私たちの普通株を購入する前に考慮すべき要素を理解してください

米国証券取引委員会またはどの州証券委員会もこれらの証券を承認または承認しておらず、本入札説明書の正確性または十分性の伝達も行われていない。どんな反対の陳述も刑事犯罪だ

		1株当たり				合計する
公開発行価格		$				$
引受割引(1)		$				$
費用を差し引く前の収益はAmylyx製薬会社に渡す。		$				$

(1)	引受業者への賠償についての説明は、タイトルが？保険？の小節を参照してください。

引受業者は引受割引を引いた価格で私たちから最大br株を追加購入する権利があります

引受業者は2022年頃にニューヨークで株式を受け渡しする予定だ

ゴールドマン·サックス有限責任会社		SVB証券		Evercore ISI

H.C.ウィンライト社

Prospectus dated , 2022

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第17条C.F.R.200.83によると

カタログ

要約.要約			1
供物			10
リスク要因			14
前向き陳述に関する特別説明			92
収益の使用			94
配当政策			96
大文字である			97
薄めにする			99
商売人			101
主要株主			153
株本説明			156
将来売却する資格のある株			161
非米国普通株保有者に対する重大な米国連邦所得税考慮			163
引受販売			167
法律事務			176
専門家			176
そこでもっと多くの情報を見つけることができます			176
いくつかの資料を引用して組み込む			177

私たちは引用を通じて重要な情報を本募集説明書に統合する。私たちの普通株への投資を決定する前に、本募集説明書をよく読んで、特定の情報の節に記載されている他の情報を参照して、その後、私たちの普通株に投資することを決定して、参照によって組み込まれた情報を無料で取得しなければなりません

吾らまたは引受業者は、いかなる人も閣下にいかなるbr資料を提供したり、任意の陳述を行うことを許可していないが、本募集説明書、本募集説明書の任意の修正または補充、または吾などが閣下に交付または提供することができる任意の無料書面募集説明書に記載されている陳述は除外する。他の人があなたに提供する可能性のある任意の他の情報については、私たちもbrの引受業者も責任を負いませんし、その信頼性を何も保証することはできません。私たちはただ私たちの普通株の購入を求めて、要約と販売を許可する司法管轄区域でのみ売却します。本募集説明書に含まれる情報は、本募集説明書の交付時間または任意の普通株式の販売にかかわらず、本募集説明書の表紙に記載されている日付のみが正確である。この日以来、私たちの業務、財務状況、運営結果、見通しが変化した可能性があります

米国以外の投資家に対して：私たちbrはなく、引受業者も何もしておらず、そのための行動を必要とするいかなる司法管轄区域(米国を除く)で本募集説明書を発行または発行することを許可している。本目論見書を持っている米国以外の人は、自分に知らせ、普通株の発行や米国国外での本募集説明書の配布に関するいかなる制限も守らなければならない

本募集説明書では、説明または文意が別に言及されている以外に、Amylyx、The Company、WE、YOU、YOUREおよび類似の内容に言及する場合、本募集説明書に登場するAmylyx製薬会社およびAmylyxの他の商標またはサービスマークを指し、ALBRIOZAを含む^™Amylyxの財産です本明細書に記載されている他の商標、商号、サービスマークは、それぞれの所有者の財産である。便宜上、本募集明細書に記載されている商標及び商品名は含まれていません^®そして^™記号であるが、このような言及は、それらのそれぞれの所有者が、適用法に従ってその権利を最大限に主張するいかなる指示もしないと解釈されるべきではない

i

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リスク要因

私たちの普通株に投資することは高い危険と関連がある。あなたが私たちの普通株式に投資することを決定する前に、以下に述べるリスクと、本入札明細書に含まれる他の情報と、引用によって本明細書に記載された文書とをよく考慮しなければなりません。私たちは、以下に説明するリスクは、本募集説明書の発表日までに私たちにとって重要なリスクだと信じています。もし実際に以下のいかなるリスクが発生すれば、私たちの業務、財務状況、経営業績、未来の成長見通しは重大な不利な影響を受ける可能性がある。この場合、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、あなたは投資の全部または一部を失うかもしれない

私たちの財務状況と資金需要に関連するリスク

設立以来、私たちは大きな損失を受けた。私たちが承認された製品から十分な収入を得ることができるまで、私たちは予測可能な未来に、引き続き大きな損失を受けることが予想される

大量の前資本支出を必要とし、潜在的な候補製品は十分な効果や許容可能な安全性を証明できず、規制の承認を得ることができず、商業可能性があるため、薬品開発への投資は非常に高い投機的である。私たちは製品開発事業とAMX 0035の商業化に大量の資源を投入しているが、AMX 0035はカナダ保健省の条件付きマーケティング許可を得ているが、私たちはまだ他の司法管轄区で承認されておらず、これまでカナダや他の場所の製品販売から重大な収入を得ていない。臨床開発，商業化準備，継続運営に関する大量の研究開発やその他の費用を発生させ続ける。したがって、私たちは利益を上げず、設立以来各時期に損失を出した。設立以来、著者らは大部分の財務資源と努力を研究と開発に投入し、臨床前研究と臨床試験を含み、商業化のために準備している。私たちの財務状況と経営業績は、私たちの費用と純損失を含めて、四半期ごとに毎年大きく変動するかもしれません。したがって、今後の経営業績の指標として、いかなる四半期や年度の業績にも依存してはいけません。また、純損失と負のキャッシュフローはすでに我々の株主権益や運営資本に悪影響を与え続けている。2022年6月30日までの3ヶ月と6ヶ月の純損失はそれぞれ5410万ドルと1.019億ドルで、2021年6月30日までの3ヶ月と6ヶ月の純損失はそれぞれ2190万ドルと3640万ドルだった。2022年6月30日まで, 私たちの累積赤字は2兆578億ドルだった。私たちは予測可能な未来に引き続き大きな損失を受けることが予想され、私たちが引き続き私たちの候補製品AMX 0035を研究開発してALS、AD、潜在的な他の適応、そして私たちが開発する可能性のある未来製品 を治療するために、これらの損失は増加すると予想される。

私たちの費用は大幅に増加すると予想されています

•

筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、および潜在的な他の適応を治療するためのAMX 0035の臨床試験の開発および実施を継続する

•

任意の未来の候補製品のために研究、臨床前と臨床開発を開始し、継続する；

•

他の候補製品を決定することを求め

•

ALS、ADおよび他の臨床開発に成功したAMX 0035治療の適応に対するカナダ、アメリカ、EUまたはEUおよび他の地域の規制承認を獲得し、維持することを求めた

14

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第17条C.F.R.200.83によると

•

市販完了後の要件、FDAまたは他の規制機関がALSの承認、研究失敗、臨床試験結果陰性または混合、安全問題、または他の規制課題のためのAMX 0035の承認をサポートするために追加のデータを必要とすることがあるが、これらのリスクは、進行中の新冠肺炎の大流行によって悪化する可能性があることを含むが、これらのいずれかの遅延に遭遇するか、または任意の問題に遭遇することができる

•

販売、マーケティング、流通、製造、サプライチェーン、その他の商業インフラを構築し、将来的に規制承認を受ける可能性のある様々な製品を商業化しています

•

我々の製品候補開発を支援し、上場企業としての義務を履行することを支援する者を含む、運営、財務、管理情報システムおよび人員を増加させる

•

臨床、品質管理、科学、商業と行政などの多くの人員を採用し、保留する

•

私たちの知的財産権の組み合わせを維持し、拡大し、保護する

•

私たちの研究と開発を支援するために設備や有形インフラを追加し

•

他の候補製品や技術を得ることができるかもしれません。

我々は、カナダや米国で商業化するための販売、マーケティング、生産能力を含むインフラを構築し、規制部門の承認を得ることを図っている。2022年6月30日までに226人のフルタイム従業員がいます

もしカナダ保健省、FDA、EMA、または他の規制機関が私たちに臨床試験を要求した場合、または現在予想されている以外の研究を行うか、または私たちの臨床試験またはAMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の未来の製品の開発のための適切な製造計画を確立するか、またはこの計画を完成する上でいかなる遅延が生じた場合、私たちの費用は私たちの予想を超える可能性がある

私たちは最近カナダでALBIOZAを発売したばかりで、発売まで製品販売から収入を得たことがありません。ALBRIOZAがカナダでの商業発表に成功しても、AMX 0035が他の管轄区域で承認されない限り、私たちは決して利益を上げないかもしれない

私たちが利益を達成して利益を維持する能力は私たちの収益力にかかっている。カナダのALBRIOZA以外に、私たちはまだ商業販売のための製品を承認していませんし、製品販売から何の重大な収入も得ていません。成功した商業化は多くの重要なマイルストーンを実現する必要があり、これらのマイルストーンは司法管轄区域によって異なり、臨床試験で安全性と有効性を示し、マーケティング、これらの候補製品の承認、br製造、マーケティングと販売、私たち或いは未来の任意のパートナーが規制許可を得る可能性のある製品を獲得し、任意の発売後の要求を満たし、個人保険或いはbr}政府支払人から私たちの製品の精算を得ることを含むかもしれない。私たちがカナダでALBRIOZAの開発に成功して商業化しても、AMX 0035が他の管轄区域で承認されない限り、利益を達成したり維持することができないかもしれない。これらの活動に関連する不確実性とリスクのため、私たちは収入の時間と金額、さらなる損失の程度、または私たちがいつ利益を達成することが可能かどうかを正確かつ正確に予測することができない。私たちと未来の協力者は決してこれらのbr活動で成功しないかもしれません。たとえ私たちまたは任意の未来の協力者が成功しても、私たちは利益を達成するために十分な収入を生成しないかもしれません。たとえ私たちが利益を達成したとしても、私たちは四半期や年間収益性を維持したり向上させることができないかもしれない

私たちが達成できず、利益を維持することは、私たちの普通株の市場価格を低くし、資金を調達し、業務を拡大し、製品の供給を多様化するかもしれません

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私たちの運営を続けます。もし私たちが過去のように損失を被り続けると、投資家の投資は何の見返りも得られず、すべての投資を失う可能性がある

私たちの運営歴史は限られており、1つの候補製品AMX 0035(カナダではALBRIOZAと呼ばれる)だけが条件付きマーケティング許可を得ており、これまで商業販売が限られているカナダでしか発売されておらず、私たちの将来の生存見通しを評価することは難しいかもしれません

私たちは2013年に設立された製薬会社で、これまで私たちの業務は組織、人員の配備と会社のための融資、資金調達、研究開発活動に限られており、臨床前研究と臨床試験を含み、AMX 0035の商業化に準備している。私たちは、相当な収入を創出する能力があることや、製品の商業化に成功するために必要な販売やマーケティング活動を明確に展開していることは証明されていません。2022年7月、AMX 0035はカナダ衛生部からALS治療の条件上場許可を得た。カナダ市場許可の条件の1つは、私たちが行っているフェニックス実験と他の計画または進行中の研究のデータを提供することである。私たちはまた未解決の秘密協定がFDAの前にあり、未解決のMAAはEMAの前にある。したがって、あなたは会社が初期の商業段階でよく遭遇するコスト、不確実性、遅延、困難に基づいて、私たちの将来性、特に私たちのような製薬会社を考慮しなければなりません。もし私たちがもっと長い運営歴史を持っていれば、あなたは私たちの未来の成功または生存能力に対するどんな予測もそんなに正確ではないかもしれません

われわれはカナダ衛生部がALS治療薬ALBRIOZAの市場許可のために加えたすべての条件を満たしていないかもしれない。これができなければ、カナダ保健省が加えた追加条件の制約を受けたり、ALBIOZAの商業化を中止しなければならないかもしれません。これは、私たちの募集説明書の収益性に影響を与える可能性があります。私たちの業務目標を達成する時、私たちは予見できない費用、困難、複雑な状況、遅延、および他の既知または未知の要素に遭遇する可能性がある。私たちは発展に集中している会社からビジネス活動を支援できる会社に移行しています。そのような移行で、私たちは成功しないかもしれない

私たちは私たちの財務的需要を満たし、私たちの業務目標を達成するために多くの追加資金を必要とするだろう。もし私たちが必要な時に資金を集めることができなければ、私たちは私たちの製品発見と開発活動やbrの商業化努力を延期、減少、またはキャンセルさせることを余儀なくされるかもしれない

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。我々は引き続きAMX 0035の臨床開発および任意の未来の候補製品の臨床前と臨床開発を継続するために大量の資金を投入する予定である。私たちがAMX 0035または私たちが開発した任意の未来の候補製品のマーケティング承認を得ることができず、維持できない場合、私たちはAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発し続け、私たちのbr運営に資金を提供するために、AMX 0035および任意の未来の候補製品を開発し続けるために多くの追加の現金が必要になります。また、我々の開発や商業化努力の過程で、他の予期せぬコストが発生する可能性がある。我々が行っていることと期待される臨床試験の設計と結果は非常に不確定であるため，我々が開発した任意の候補製品の開発や商業化に必要な実際の数を合理的に見積もることはできない

私たちの将来の資本需要は多くの要素に依存しています

•

筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病および潜在的な他の適応を治療するためのAMX 0035の範囲、進展、結果およびコスト、ならびに私たちが将来開発する可能性のある任意の候補製品を研究および開発する

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•

筋萎縮性側索硬化症、ADおよび潜在的な他の適応の治療のためのAMX 0035の発売承認を取得および維持するための時間および関連するコスト、ならびに私たちが開発および追求する可能性のある任意の将来の候補製品；

•

私たちが追求する可能性のある未来の候補製品の数量とその開発需要

•

AMX 0035は、任意の承認された適応または規制された承認された任意の他の候補製品の商業化活動に対するコストであるが、このようなコストは、十分な製品販売、マーケティング、流通、および製造能力を確立するのに十分なコストおよび時間を含む未来のパートナーの責任ではない。

•

Brで受け取った規制の承認にかかっている管轄区域別の司法管轄権任意の承認された適応または任意の将来の候補製品に従ってAMX 0035の商業販売から得られる収入；

•

私たちが他の製品、候補製品、または技術の権利を許可または獲得する程度

•

私たちの研究開発の拡大、オフィス空間の増加、商業インフラの構築に伴い、私たちの従業員の数の増加と関連コストの増加

•

特許出願を準備し、提出し、起訴し、知的財産権に関連するクレームを実行し、保護することを含む、私たちの知的財産権を維持し、保護するコスト；

•

上場企業としての持続的な運営コスト

私たちは許容可能な条件で追加資金を提供するかどうか、あるいは根本的にできないかどうかを確認することができない。持続的な新冠肺炎の大流行及びその伝播を緩和するための行動、全世界の経済不安定と地政学的事件(ウクライナ衝突を含む)により、世界の信用と金融市場は流動性と信用供給の減少、消費者自信の低下、経済成長の減速、失業率の上昇及び経済安定の不確定性を含む極端な変動と中断を経験した。株式と信用市場が悪化すれば、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストをより高く、あるいは希釈程度をより高くする可能性がある

私たちは、私たちが受け入れられる条件で十分な追加資本を調達できない場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品または他の研究開発計画の開発または商業化を大幅に延期、削減、または停止しなければならないかもしれない確定的な追加資本源を持っていない。私たちは、他の場合ではなく、AMX 0035および任意の未来の候補製品のためのパートナーを探す必要があるかもしれないし、他の条件よりも不利な条項でAMX 0035および任意の未来の候補製品のためにパートナーを探すか、または不利な条項で放棄することができるかもしれませんが、そうでなければ、私たち自身が開発または商業化を求める市場で開発または商業化するでしょう。上記のすべての事件は私たちの業務、将来性、財務状況と運営結果を深刻に損害し、私たちの普通株価格の下落を招く可能性があります

私たちのbrは、初めて公開募集された純収益に、私たちの既存の現金、現金等価物と短期投資を加えることで、本募集説明書 の日付後少なくとも12ヶ月の予想運営と資本支出需要を満たすのに十分であると信じている。私たちの推定は間違っていることが証明されるかもしれないし、私たちは今予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。さらに、変化する環境(いくつかは私たちの制御を超えている可能性がある)は、私たちの資本消費速度を現在の予想よりも大きく速くし、計画よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれない

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追加資本の調達は私たちの株主に希釈し、私たちの運営を制限するか、あるいは私たちの技術または候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません

私たちは、私たちが計画している運営に関連する費用が増加すると予想しています。 AMX 0035または任意の未来の候補製品から大量の収入を得ることができない限り、公開または私募株式発行、特許使用料または債務融資、協力、許可手配、または他のソース、または上記の任意の組み合わせによって、私たちの将来の現金需要に資金を提供する予定です。また、有利な市場条件や戦略的考慮により、現在または将来の運営計画を実行するのに十分な資金があると考えても、追加の資本を求めることができる

もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権権益は希釈される可能性があり、これらの証券の条項は清算または他の特典および逆希釈保護を含む可能性があり、これは普通株主としての権利に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、債務融資(利用可能な場合)は、固定支払義務をもたらす可能性があり、追加債務を招く、資本支出を招く、留置権を作成する、株式を償還する、または配当を宣言するなど、特定の行動をとる能力を制限する制限的な契約を含むいくつかの合意に関連する可能性があり、これらは、私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、融資を得るには私たちの経営陣の多くの時間と注意が必要かもしれないし、彼らの関心を日常の仕事活動は、我々の経営陣がAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業化を監督する能力に悪影響を及ぼす可能性がある

もし私たちが第三者との協力またはマーケティング、流通またはbr許可手配によって追加の資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入流、または候補製品の貴重な権利を放棄しなければならないかもしれません。または私たちに不利になる可能性のある条項で許可を与えなければなりません

税法の変化は私たちの業務と財政状況に悪影響を及ぼすかもしれない

米国連邦、州、地方所得税に関するルールは、立法過程に参加する人員およびbr国税局とアメリカ財務省によって審査されてきた。税法の変化(これらの変化は追跡力を持つ可能性がある)は、私たちまたは私たちの普通株の所有者に悪影響を及ぼすかもしれない。近年、このような変化が多く行われており、将来も変化し続ける可能性がある。将来の税法の変化は、私たちの業務、キャッシュフロー、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。私たちは投資家に彼らの法律と税務顧問に相談して、税法の潜在的な変化が私たちの普通株投資に与える影響を理解するように促します

AMX 0035または将来の候補製品の商業化に関連するリスク

カナダで発売されたALS用AMX 0035(ALBRIOZA)は私たちの最初の製品です。承認された場合、私たちはカナダまたは他のどこでも AMX 0035または任意の未来の候補製品の商業化に成功できない可能性があり、私たちはいかなる製品収入も生成できないかもしれない

私たちは最近カナダでALBRIOZAを発売しましたが、承認されれば、専門チームを通じてアメリカとEUでAMX 0035を直接商業化することも求めたいと思います。私たちが対象としているいくつかの適応は比較的少ないからです。我々は現在、AMX 0035および任意の将来の候補製品(承認された場合)のマーケティング、販売、および流通のためのグローバルマーケティングおよび販売チームを確立し続けている。AMX 0035を商業化するためには、ALS、AD、および他の適応の治療、または将来承認される可能性のある任意の候補製品を確立しなければなりません領地を一つずつ基礎、マーケティング、販売、流通、管理、その他の能力、あるいは第三者とこれらのサービスを実行することを手配して、私たちはそれに成功できないかもしれません。

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これらのサービスを実行するために、私たち自身の販売とマーケティング能力を確立し、第三者と合意することにはリスクがあります。例えば、私たちは高価で時間のかかる機関であるアメリカの商業機関を募集して訓練しました。米国でのAMX 0035の商業発表が延期された場合、または何の理由でも発生しなかった場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。もし私たちが承認を得たり維持できなかったり、または潜在的な商業発射が他の理由で延期された場合、私たちはこれまで行われてきた任意の商業前活動支出の利点を達成することができないだろう。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。これらの が同じ場合はグローバルに適用可能であり，任意の未来の候補製品にも適用可能である

承認された場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品を商業化することを阻害する要素が含まれるかもしれません

•

十分な数の効果的な販売とマーケティング担当者を募集、訓練、維持することができない；

•

販売員は医師にAMX 0035または私たちが開発する可能性のある未来の製品の処方を発行することができません

•

AMX 0035の治療効果に対するALSまたはADコミュニティ組織の任意の見方または意見；

•

販売員が提供する補充治療が不足しており、より広い製品ラインを持つ会社と比較して競争劣勢になる可能性がある

•

政府と第三者支払人が十分な保険を提供して返済されているかどうか；および

•

独立した販売やマーケティング組織の作成に関連する意外なコストと費用。

もし私たちが第三者と販売、マーケティング、流通サービスの手配を達成すれば、私たちの製品収入またはこれらの収入流の収益性は、私たちが自ら開発した任意の候補製品をマーケティングし、販売する場合よりも低いかもしれません。さらに、私たちは、第三者との販売およびマーケティングAMX 0035または将来の任意の候補製品の配置を成功的に達成できないかもしれませんか、または私たちに有利な条項でそうすることができないかもしれません。このような第三者の制御は限られているかもしれませんが、彼らのいずれも、AMX 0035または任意の将来の候補製品を効率的に販売およびマーケティングするために、必要なリソースおよび注意を投入することができないかもしれません。もし私たちが販売とマーケティング能力を成功的に確立できなければ、私たち自身も第三者と協力しても、私たちは AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することに成功できないかもしれない

我々はALS、AD、および他の神経変性疾患医療界および支払人にAMX 0035または任意の未来の候補製品の利点を理解させるために努力しており、これは大量の資源を必要とし、永遠に成功しないかもしれない。AMX 0035または任意の将来の候補製品の複雑さおよび独自性、ならびに我々のターゲット製品のために、このような作業は、通常必要なリソースよりも多くのリソースを必要とする可能性がある。たとえAMX 0035または任意の未来の候補製品が任意の司法管轄区で承認されても、もし私たちが私たちの製品をうまくマーケティングできなければ、私たちはこのような製品から相当な収入を得ることができません

マーケティングおよび流通能力を拡張することができない場合、またはマーケティング承認を得た任意のAMX 0035または将来の候補製品をマーケティングおよび販売するために第三者 と協定を締結することができない場合、私たちはどんな製品収入も生成できません

私たちの開発活動が生み出す可能性のあるどんな製品を商業化することに成功するためには、私たち自身も他の人とも協力して、私たちのマーケティングと流通能力を拡大し続ける必要があります

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第17条C.F.R.200.83によると

私たち自身のマーケティングと流通の発展は今では、そして引き続き高価で時間がかかり、いかなる更なる製品発表を延期するかもしれません。また， 我々がこの機能の開発に成功したかどうかは確認できない.私たちは、確立されたマーケティングおよび流通能力を利用するために、他のエンティティと承認された候補製品について協力することができるが、割引条項 でこのような合意を達成することができないかもしれない。将来のパートナーがAMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化するのに十分な資源を投入していない場合、または必要な機能を自ら開発することができない場合、私たちは私たちの業務を維持するために十分な製品収入を生成することができません。私たちは多くの会社と競争して、これらの会社は現在広範で、経験が豊富で、資金の豊富な販売、流通とマーケティング業務を持っていて、採用、採用、訓練し、そしてマーケティングと販売人員を維持します。我々は、AMX 0035の販売およびマーケティングに協力する第三者の協力および任意の将来の候補製品(承認されれば)を探す過程でも競争に直面している。マーケティングや販売機能を実行するための内部チームや第三者の支援がなければ、私たちはこれらのより成熟した会社と成功的に競争することができないかもしれない

ALS、AD、および他の神経変性疾患のためのAMX 0035、および私たちが開発する可能性のある任意の将来の候補製品の市場は、私たちが予想していたよりも小さいかもしれない

私たちは神経変性疾患の研究と製品開発に集中している。私たちの市場機会推定は、これらの疾患を有する私たちの人数の推定、私たちが承認した製品ラベルの潜在的範囲、AMX 0035または任意の未来の候補製品から利益を得る可能性のあるこれらの疾患患者のサブセット、様々な価格設定スキーム、および特定の国/地域のまれな疾患精算政策に対する私たちの理解を含む様々なbr要因に基づく。これらの推定は多くの仮定に基づいており，不正確であることが証明されている可能性があり，新しい研究はこれらの疾患の推定発症率や流行率を低下させる可能性がある。まれな適応の場合、市場機会を推定することは特に挑戦的である可能性があり、疫学データはしばしばより一般的な適応よりも限られているので、潜在的な患者集団を評価するための追加の仮定が必要となる可能性がある。例えば、私たちがカナダでALBRIOZAとAMX 0035を商業化し始め(承認されれば)、市場動態をより多く理解し、規制機関と追加の潜在マーケティング承認について接触するようになるにつれて、私たちの製品の最初の潜在市場機会に対する見方はより精密になるだろう。例えば、私たちは今、主に筋萎縮性側索硬化症の年間発病率に注目している。これは、AMX 0035および任意の未来の候補製品の初期市場機会が、時間の経過とともに達成可能な総潜在的市場機会よりも小さい可能性があることを意味する。もし私たちがAMX 0035または任意の魅力的な市場機会の将来の候補製品を商業化することに成功できなければ、私たちの未来の製品収入は予想を下回るかもしれない, 私たちの業務は影響を受けるかもしれない。患者識別の努力は患者集団を解決する能力にも影響する。患者の努力が成功していないことや効果が期待されていないことを認識すると，例えば，診断計画の不足，医療専門家の疾患意識不足，あるいはその他の原因により，我々が探している機会全体を解決できない可能性がある。したがって、患者を識別し、接触することは困難である可能性があり、カナダ、アメリカ、EU、および他の地域の潜在的な患者数は予想を下回る可能性があり、または患者は他の方法で私たちの製品治療を受けることができない可能性があり、これらはすべて私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に悪影響を及ぼす。

AMX 0035は、医師、患者、第三者支払者、および医学界の他の人が商業的成功を得るために必要な市場受容度を達成できない可能性があり、この場合、顕著な収入または利益を生じることはないかもしれない

AMX 0035が任意のbr適応または将来の任意の製品候補製品を治療するために使用されても、適切な監督管理機関の許可を得てマーケティングおよび販売を行うことができなくても、医師、患者、第三者支払人、および医療の他の人の十分な市場受容度を得ることができない可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

コミュニティ.医師はAMX 0035を患者の治療計画に追加することを望まないかもしれない。さらに、患者は、通常、医師が推奨しない限り、追加の治療を増加させたくない、彼らが現在受けている治療計画に適応する。さらに、保険および十分な補償が不足しているため、AMX 0035を彼らの治療レジメンに追加することができない可能性がある。また，カナダ保健省，FDA，EMA，他の規制機関に我々の候補製品の安全性と有効性を証明することができても，医学界の安全性や有効性の問題は市場受け入れを阻害する可能性がある。特定の管轄区域のマーケティング制限によると、特に適用される衛生当局が承認した特定のラベルに関連しているため、医療専門家や患者を能動的に教育する能力が制限される可能性がある

教育医療界および第三者支払者が、現在および任意の未来の候補製品の利点を理解するための努力は、管理時間および財務資源を含む大量の リソースを必要とし、成功しない可能性がある。AMX 0035または任意の未来の候補製品が承認されたが、十分な市場受容度に達していない場合、私たちは著しい収入を生じない可能性があり、利益を得ることができないかもしれない。商業販売が承認されると、AMX 0035および任意の将来の候補製品の市場受容度は、多くの要因に依存するであろう

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製品の有効性と安全性

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競合療法と比較して、この製品の潜在的な利点および私たちは、これらの利点を宣伝することに成功し、または任意のマーケティング材料においてこれらの利点を強調する能力を有する

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副作用の流行率や重症度は

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医師の治療ガイドラインによると、この製品は1線、2線、または3線療法に指定されているかどうか；

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私たちまたは任意の未来のパートナーは競争力のある価格で製品販売の能力を提供します。

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代替療法と比較して、この製品の利便性および使いやすさ

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対象患者群がこの製品を試みる意思と，医師がその製品を処方する意欲；

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製品承認ラベルに含まれる配布または使用制限を含む制限または警告；

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実力のある販売、マーケティング、流通支援

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製品目標適応看護基準の変化；

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政府支払側、医療計画の管理、他の第三者支払側の保険範囲と精算範囲が利用可能かどうか、十分かどうか。

AMX 0035または私たちの任意の他の潜在的候補製品が市場承認または商業成功を得るために規制機関の承認を得られなかった場合、私たちの業務の将来性に悪影響を及ぼすであろう

後発薬として提供されるPBの非タグ治療は、ALS、およびいくつかの管轄地域におけるTursoの潜在的な販売(これらの製剤は身元不明であり、ALSの治療のために合法的に販売されていない可能性がある)、追加のbr}リスクに直面し、AMX 0035の商業的機会を減少または除去する可能性がある

我々はAMX 0035をTursoとPBの組合せとして開発している.PB は、FDAと他の規制機関によって、ある尿素循環障害の患者の治療のために許可されている

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第17条C.F.R.200.83によると

Tursoは米国を含むいくつかの管轄区域で正体不明で筋萎縮性側索硬化症の治療が許可されていない製剤を販売している。私たちが直面しているリスクは、ヘルスケア専門家がPBを処方してALSを治療する可能性があり、この組み合わせがAMX 0035の利点を複製できると信じているので、承認、ラベル、または販売されたbr}ではなく、ALSを治療する商業製剤Tursoを得ることを患者に提案することである。EU Humanitas Mirasole spaが行ったALS患者のTurso使用の安全性と有効性を評価する第三段階の臨床試験で陽性結果が報告された場合、ある司法管轄区でもTursoの患者誘導治療が出現する可能性がある。これらのやり方は医学界が推薦したものではなく、いかなる規制機関の承認も得られていないが、それらはカナダのALBRIOZAおよびAMX 0035の販売(他の司法管轄区で承認された場合)、および/または米国または海外の大衆のAMX 0035に対する見方に影響を与える可能性がある

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国規制機関がAMX 0035の模倣バージョンまたは将来規制によって承認された任意の候補製品 を承認した場合、またはこれらの機関がそのような製品の模倣バージョンを承認する前に、私たちの製品に適切な非特許固有期間を付与していない場合、そのような製品の販売は悪影響を受ける可能性がある

米国では、NDAが承認されると、そのカバーされた製品は、FDA出版物、治療同等性評価を有する承認された医薬製品、またはオレンジマニュアルに記載された参照薬剤となる。製造業者は、米国で簡略化された新薬申請またはANDAを提出することによって、市販薬の模倣薬バージョンの承認を参照することを求めることができる。ANDAを支持するために、後発薬メーカーは通常その製品が参考発売薬物と同じ有効成分、剤形、強度、投与経路と適切なラベルを持っていることを証明しなければならず、しかも模倣薬は参考発売薬物と生物学的同等性があり、これはある程度、体内での吸収速度と程度が同じであることを意味する。後発薬の発売コストは発売薬物を参考にするよりはるかに低い可能性があり、模造薬を生産する会社は通常より低い価格でこれらの製品を提供することができる。また，多くの州ではbr薬局レベルの代替治療上等価な後発薬が許可または要求されており，ブランド薬を処方しても同様である。そのため，後発薬を発売した後，任意のブランド製品や参考リスト薬の売上の大部分が後発薬に流出する可能性がある

FDAは、市販薬の任意の適用を参照する非特許専有期間が満了するまで、後発薬のANDAを最終的に承認しない可能性がある。FDCAは新しい化学実体或いはNCEを含む新薬に5年間の非特許専門期を提供した。このbr条項について，NCEはFDAが以前任意の他のNDAで承認した活性部分を含まない薬物である。活性部分は、薬物物質の生理的または薬理作用を担当する分子またはイオンである。具体的には、このような排他性が付与された場合には、提出書類に第4段落の証明が添付されていない限り、すなわち、列挙された薬物をカバーする特許が無効であり、強制的に実行できないか、または模倣薬に侵害されない限り、ANDAはFDAに提出されてはならない。この場合、出願人は、市販薬が承認されて4年後に出願を提出することができ、私たちの製品が依然として特許br保護を有していても、NDAまたは特許所有者が直ちに侵害訴訟を提起しない限り、FDAは30ヶ月以内にANDAを承認することができず、医薬品製造業者に有利な裁判所判決がより早く発表されない限り、FDAは30ヶ月以内にANDAを承認することができない。固定用量の組合せ製品の場合，FDAは，組合せ製品が新たな活性部分を含む場合，その組合せ製品はNCE排他性(データ排他性とも呼ばれる)に適合し，固定組み合わせても先に承認された活性部分を有する薬物 物質を含むという立場である

しかしながら、FDAが製品のセキュリティプロトコルを承認した場合、FDAは、AMX 0035がNCE独占許可を得る資格がないと判断する可能性がある。例えば固定用量の組み合わせでも

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第17条C.F.R.200.83によると

Br}ポリシーでは、FDAは、AMX 0035中の活性部分が以前に承認されていることを発見する可能性があり、したがって、AMX 0035は、NCE独占販売には適用されない。カナダやヨーロッパの規制機関はFDAと同様の結論を出す可能性があり，これらの管轄区域の新薬製品データの排他性の決定は米国と非常に類似しているからである

もし私たちが開発したどの製品も5年間のNCE独占特許権を取得していない場合、FDAは承認日の3年後にその製品の模造薬バージョンを承認することができ、ANDA出願人はオレンジブックに記載されている私たちの製品のいかなる特許も無効であるか、または侵害していないことを証明しなければならない。侵害訴訟がNDAまたは特許所有者によってタイムリーに提起された場合、FDAは裁判所が後発薬メーカーに有利な裁決を事前に発表しない限り、30ヶ月以内にANDAを最終的に承認することができない。薬物がbr以前に承認された活性部分を含む場合、薬剤は3年間排他的に投与され、NDAは、出願人または出願人のために行われ、NDAがNDAを承認するために必要であるとFDAによって決定された1つまたは複数の新しい臨床研究(バイオアベイラビリティまたは生物学的同等性研究を除く)の報告を含む。このような形式のデータ排他性は新臨床調査，あるいはNCI，排他性と呼ばれる.AMX 0035がNCI独占承認のみを受けた場合、後発薬製造業者は、AMX 0035を承認した後の任意の時間にANDAを提出し、3年間の市場独占経営期間の終了後に、たとえ私たちの製品が特許保護を有していても、その模倣薬製品の発売を求めることができる

さらに、米国では、FDCAは、200，000人未満の患者または患者200，000人を超える患者を治療する薬剤に対して7年間の孤児薬物専門期間を提供しているが、このような薬剤が米国の販売において、そのような疾患または疾患を治療する薬剤の開発および製造のコストを回収することができる合理的な期待はない。AMX 0035はALSを治療する孤児薬物の称号を付与されており、これは、AMX 0035がFDAの承認を得た場合、この製品は孤児薬物の独占経営権を得る権利がある可能性があり、FDAはAMX 0035と同じ孤児適応を有する模倣薬またはブランドbr製品を承認することができず、有効期間は7年であるが、いくつかの例外的な場合は除外することを意味する

カナダでは、ウルソデオキシタウリン(AMX 0035中の活性薬物成分の1つ)が、8年間の市場独占期を与える“食品·薬物条例”第C.08.004.1節に基づく革新的薬物に指定されている。AMX 0035との直接或いは間接比較に基づいて発売許可を求める後発薬メーカーは、8年の間の6年前にそのbr薬品申請を提出してはならない

6年後、後発薬メーカーはカナダ衛生部に薬品申請を提出することができるが、AMX 0035がNOC承認を得た日から8年以内に、カナダ衛生部は後発薬のコンプライアンス通知(NOCまたは上場承認)を許可することができない。カナダには許可された稀な疾患製品にbr孤児薬物排他性を提供する規制条項がない

EUでは、革新医薬製品(小分子と生物医薬製品を含む)、新しい活性物質或いはNASと呼ばれることがあり、マーケティング許可を得た後、8年間のデータ独占権を獲得する資格があり、他の2年間の市場独占権がある。データ排他性が付与された場合、模倣薬または生物類似薬出願人は、模倣薬または生物類似薬の発売許可を申請する際に、参照製品が初めてEUで許可された日から8年以内に、製品アーカイブに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することができない。追加の2年間の市場独占期間内に、brは模倣薬または生物類似製品のマーケティング許可を提出することができ、革新者のデータを参考にすることができるが、市場独占が満了する前に、いかなる模倣薬または生物類似製品も発売できない。この10年前の8年間に、マーケティング許可保持者が1つまたは複数の新しい治療適応を承認し、既存の治療適応と比較して、これらの新しい治療適応が有意な臨床的利益をもたらす場合、この10年間の市場独占期間を11年に延長することができる

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第17条C.F.R.200.83によると

治療。しかしながら、1つの革新的な医薬製品が所定のデータ独占期間を取得しても、別の会社が完全かつ独立した薬物試験、臨床前試験、および臨床試験データパケットを有するアプリケーションに基づくマーケティング許可を取得した場合、同社はその製品の別のバージョンを販売することができる。私たちはEUでAMX 0035のNAS地位を申請した。NASの状態にかかわらず，孤立指定を保持すれば，AMX 0035は規制データ保護および/または孤立市場独占を受ける資格があると予想される

AMX 0035または任意の未来の製品は、承認されれば、そのような製品の模造バージョンの競争に直面する可能性があり、将来の収入、収益性、およびキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があり、これらの候補製品から投資収益を得る能力を大きく制限する可能性がある

AMX 0035または私たちまたは任意の未来のパートナーが規制の承認を得た任意の未来の候補製品は、持続的な義務および継続的な規制審査の制約を受けることになり、これは多くの追加費用をもたらす可能性がある。承認された場合、AMX 0035および任意の未来の候補製品は、発売後に市場から制限または撤退される可能性があり、もし私たちまたは彼らが法規の要求を遵守できなかった場合、または私たちまたは彼らの製品が承認された後に予期しない問題に遭遇した場合、私たちまたは任意の未来のパートナーは重大な処罰を受ける可能性がある

AMX 0035または私たちまたは任意の未来の協力者が規制の承認を得た任意の将来の候補製品、およびそのような製品の製造プロセス、承認後の研究、ラベル、広告および販売促進活動などは、brの持続的な要求およびFDA、カナダ保健省、EMA、および他の適用可能な規制機関の審査を受ける。これらの要求には、安全とその他の上場後の情報と報告の提出、登録と上場要求、製造、品質管理、品質保証とそれに応じた記録と書類の維持に関する要求、医師へのサンプルの配布と記録の保存に関する要求が含まれる。いくつかの商業処方薬(Br)製品の場合、製造業者およびサプライチェーンに関連する他の当事者は、流通チェーン要求を満たし、製品を追跡および追跡するための電子的、相互運用可能なシステムを確立し、偽製品、流用、窃盗、および故意に偽を混入した製品、または米国で流通するのに適していない他の製品をFDAに通報しなければならない。私たちと私たちの契約製造業者はまた、ユーザー費用と規制機関の定期的な検査を受けて、これらの要求と私たちが得る可能性のある製品承認条項の遵守状況を監視します。規制部門が候補製品を承認しても、承認は、米国がリスク評価および緩和策(REMS)を実施することを含む、その製品が発売される可能性のある適応または用途に関する制限または承認条件の制限を受ける可能性がある

FDA、カナダ衛生部、EMAとその他の監督機関も高価な発売後の研究或いは臨床試験を要求し、製品の安全性或いは有効性を監視するために監督を行う可能性がある。例えば、FDAおよび司法省を含む他の機関は、承認された適応のみを保証し、承認されたラベルの規定に従って製品の生産、販売、および流通を保証するために、製品の承認後のマーケティングおよび販売促進活動を密接に規制し、監視する。規制機関はメーカーがラベル外使用に関する通信を厳格に制限している。しかしながら、会社は、一般に、製品承認されたラベルと一致する真で誤解されない情報を共有するかもしれない。もし私たちまたは任意の未来のパートナーがAMX 0035または私たちの任意の未来候補製品を販売しない場合、私たちまたは彼らは規制部門によって承認された適応の承認のみを得て、もし私たちまたは彼らがそうしていると告発された場合、私たちまたは彼らはラベル外マーケティングによって警告または法執行行動を受けるかもしれない。処方薬販売促進および広告に関連する法律法規の違反は、“虚偽申告法”および任意の同様の外国法を含む連邦および州医療詐欺および乱用法律および州消費者保護法に違反することを調査または告発する可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

EUでは直接消費者向けに処方薬広告の掲載は禁止されています。EUの薬品普及規則に違反した行為は行政措置、罰金、監禁の処罰を受ける可能性がある。これらの法律は、私たちの製品の公衆への広告や販売促進をさらに制限または制限する可能性があり、私たちと医療専門家の販売促進活動に制限を加える可能性もあります

カナダの発売後はアメリカと似たようなことが求められています。我々のNDSが条件付きの承認を得た後，カナダ保健省はリスク管理計画，あるいはRMPの提出を要求した。RMPの一部として，カナダ保健省は追加の臨床研究を要求する可能性がある。例えば、カナダにおけるAMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可条件のうちの1つは、我々が行っているフェニックス試験および他の計画または行われている研究のデータを提供することである。どんな市販薬でも標準的な薬物警戒活動が必要だ。製品サプライチェーンのいかなるラベルの変更や変更もカナダ保健省の承認を提出して実施する必要があります。私たちの広告は競争相手によって審査される可能性があり、医療提供者によって審査される可能性があり、カナダ保健省や他の機関にクレームされる可能性がある。カナダでは、精算は複雑で、処方薬の処方リストを得るためには、公共と個人支払者に提出する必要がある。さらに、AMX 0035に関連する任意の特許が存在する場合、製品は、特許医薬品価格審査委員会またはPMPRBの価格によって規制される

さらに、私たちの製品またはその製造業者または製造プロセスが、以前に未知の有害事象または他の問題が発生した場合、または法規要件を遵守できなかった場合、様々な結果が生じる可能性がある

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このような製品を作るための制限は

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このような製品のラベルやマーケティングの制限

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製品の流通や使用の制限；

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発売後の研究や臨床試験が求められている

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警告状や見出しのない手紙

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製品が市場から撤退した

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私たちが提出した保留申請または承認された申請を承認する補充申請を拒否する；

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製品をリコールする

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第三者支払者の保証の制限

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罰金、利益または収入の返還、

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連邦医療保険や医療補助のような連邦医療計画から除外されています

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規制承認の一時停止または撤回；

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製品の輸出入許可を拒否した

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製品を検収する

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民事または刑事処罰を禁令または適用する

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第17条C.F.R.200.83によると

公共医薬品計画および個人医療保険会社から得られた医療保険カバー範囲および精算brは、カナダのALBRIOZAおよびAMX 0035および任意の未来の候補製品(他の場所で承認された場合)に限られているか、または利用できない可能性があり、これは、任意の候補製品または療法を販売することを困難にする可能性がある

AMX 0035および任意の将来の候補製品の成功(承認された場合)は、第三者支払者が十分な保険および精算を提供するかどうかに依存する。AMX 0035および任意の将来の候補製品は、その目標疾患を治療する新しい方法を表すので、私たちは、AMX 0035および任意の将来の候補製品または私たちが開発する可能性のある任意の製品の保証範囲および精算範囲が利用可能であるか、またはAMX 0035および任意の未来の製品候補または私たちが開発する可能性のある任意の製品からの潜在的収入を正確に推定することができない。もし私たちが十分な精算レベルを得ることができなければ、私たちがこのような候補製品をマーケティングして販売する能力は不利な影響を受けるだろう。私たちが開発する可能性のある任意の現在または未来の候補製品に関連するサービス(例えば、患者に私たちの候補製品を管理する)には、精算の方法やレベルも重要である。brのようなサービスの精算不足は、医師および支払者のボイコットを招き、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品のマーケティングまたは販売能力に悪影響を及ぼす可能性がある。しかも、私たちは十分な価値を達成するために新しい精算モデルを開発する必要があるかもしれない。支払者はこのような新しいモデルを採用できないか望まない可能性があり，患者はこのモデルが負担する費用の一部を負担することができないかもしれない。もし私たちがこのような新しいモデルが必要だと判断すれば、私たちの開発は成功しない、あるいは支払人がこのモデルを採用しなければ、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性は不利な影響を受ける可能性がある。保険の範囲や精算に関するより多くの情報は、“商業·政府条例”と題する章を参照されたい

その病態に医療サービスを提供する患者は、通常、第三者支払者によって、その治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療保健計画(例えばMedicareとMedicaid)および商業支払人(例えば、個人健康保険会社と健康維持組織)の十分なカバーと精算は新製品の受容度に重要である。政府当局と他の第三者支払人は、彼らがどのような薬物と治療とbrの精算金額を保証するかを決定する。第三者支払者の保証範囲と補償は多くの要素に依存するかもしれない

米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。したがって、政府または他の第三者支払人から製品の保証範囲と精算承認を得ることは時間がかかり、高価なプロセスであり、各支払人に科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供する必要があるかもしれない支払人一人ずつその上で，第三者支払者から保証範囲と十分な補償を得ることは保証されない.新たに承認された製品の保険カバーと精算に関する不確実性が大きい。アメリカでは、新薬精算に関する主な決定は通常医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)によって行われ、CMSはアメリカ衛生と公衆サービス部の一つの機関であり、CMSは新薬がMedicareの下で保険と精算を受けるかどうか、及びどの程度精算するかを決定する。個人支払者はCMSに大きく従う傾向がある。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率はbrの収益性を実現または維持するのに不十分であるか，あるいは患者が受け入れられないと考えられる高い共済額が必要となる可能性がある。米国や国際市場では、将来の保険や精算は、事前に許可された要求など、より多くの制限を受ける可能性がある。孤児薬は通常費用分担が最も高いレベルに置かれ、かなりの割合で事前許可の要求を受けている。EUの清算機関はCMSより保守的かもしれない

アメリカ以外では、国際運営は通常広範な政府価格規制と他の市場規制を受けており、ますます重視されていると思います

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第17条C.F.R.200.83によると

カナダ、EU、および他の国のコスト制御措置は、AMX 0035などの医薬製品の価格設定および使用、ならびに私たちが開発する可能性のある任意の将来の製品 が承認されれば、圧力をかけ続けるであろう。多くの国、特にEU諸国では、国家衛生システムの一部として、医療製品の価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。これらの国·地域では、製品の上場承認を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。例えば，カナダでは，省当局との価格交渉には合意された定価や精算料率が達成されるまで18カ月以上かかる可能性がある。これらの交渉の前に、薬物が衛生システムに提供する価値を評価するために、カナダの衛生薬物と技術機関(CADTH)とl Institut National d Efference en Santéet en Services(INESSS)によって審査される。特許薬品については，PMPRBは薬品の販売価格に管轄権を有しており，PMPRBの受け入れ可能価格の評価は支払者との交渉に影響する可能性がある。このような交渉はまた、補償を与える前に組合せ製品の追加的な研究および理由をもたらす可能性がある。そのため、私たちは特定の国/地域で製品のマーケティング許可を得るかもしれませんが、その後価格法規の制約を受けて、これらの法規は私たちの製品の商業発表を延期したり、阻止したりする可能性があり、長い間続くかもしれません。ある国/地域で精算或いは定価の承認を得るためには、臨床試験を行い、私たちの候補製品のコスト効果を他の利用可能な治療法と比較する必要があるかもしれない。全体的に言えば, この制度での製品価格はアメリカよりずっと低いです。他の国/地域 は会社が自ら製品価格を決定することを許可しているが、会社の利益を監視し、制御している。追加の外国価格制御や定価規制の他の変化は、候補製品から受け取ることができる費用を制限する可能性があります。したがって、アメリカ以外の市場では、私たちが開発する可能性のあるAMX 0035および任意の未来の候補製品の精算は、アメリカよりも低くなる可能性があり、合理的な商業収入およびbr利益を生成するのに十分ではないかもしれません。

また、第三者支払者は、候補製品を使用した後に必要な長期 後続評価をカバーしない可能性があり、十分な補償を提供しない可能性がある。患者は、保険を提供し、AMX 0035または任意の将来の候補製品の大きな一部のコストを支払うのに十分な費用を精算しない限り、AMX 0035または任意の将来の候補製品を使用する可能性は低い。AMX 0035および任意の将来の候補製品は、従来の療法よりも高い商品コストを有する可能性があり、長期的な後続の評価を必要とする可能性があるので、カバー範囲および販売率は、利益を達成するのに十分ではない可能性が高い可能性がある。カナダ保健省がAMX 0035を承認した後、カナダのいくつかのサプライヤーから積極的な応答を受けたが、新たに承認された製品の保険カバー範囲と精算には大きな不確実性がある。第三者決済者がAMX 0035と任意の未来の候補製品の保証範囲と精算についてどのような決定を下すかを予測することは難しい

さらに、カナダ、EU、米国および他の外国司法管轄区域の政府および他の第三者支払人は、医療コストを制限または低減し、これらの組織が新しい承認製品の保証範囲および精算レベルを制限する可能性があり、したがって、AMX 0035または任意の将来の候補製品に十分な支払いを提供することができない可能性がある。アメリカでは、特殊薬品の価格設定に関する立法と法執行の関心が増加している。我々は、管理型医療保健の傾向、健康維持組織の影響力の増加、コスト制御措置、および追加の立法変化 が原因で、AMX 0035または任意の未来の候補製品を販売する際に価格設定圧力に直面することが予想される

行われている医療立法と規制改革措置は、私たちの業務と運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

規制、規制、または既存の規制の解釈の変化は、(I)私たちの製造計画を変更すること、例えば、私たちの将来の業務に影響を与える可能性があります

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第17条C.F.R.200.83によると

(Ii)製品ラベルの追加または修正；(Iii)我々の製品のリコールまたは生産停止；または(Iv)追加の記録保存要件。このような変更が実施されれば、私たちの業務運営に悪影響を及ぼす可能性があります。詳細はタイトルを参照してください“商業と政府規制は米国の現在と未来の医療改革立法に合致する

アメリカでは、医療費用を統制するための多くの立法計画が続いているだろう

これらの法律および将来採用される可能性のある州および連邦医療改革措置は、連邦医療保険および他の医療資金のさらなる減少をもたらす可能性があり、他の方法で、AMX 0035または規制の承認を得る可能性のある任意の未来の候補製品のために得られる価格、または任意のそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある。連邦医療保険や他の政府計画の精算を減らすことは、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト制御措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の発生を阻止し、利益を実現し、あるいは私たちの候補製品を商業化する可能性がある

また，米国や海外の政府や第三者支払者が医療コストの制限や低減に力を入れていることは，これらの組織が新承認製品の保証範囲や精算レベルを制限する可能性があるため，我々のbr候補製品に十分な支払いや十分な支払いを提供できない可能性がある。アメリカでは、特殊薬品の価格設定に関する立法と法執行の関心が増加している。具体的には、アメリカ議会は最近いくつかの調査を行い、brは連邦と州立法を提出し、公布し、薬品定価の透明性を高め、連邦医療保険下の処方薬のコストを下げ、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、そして政府計画薬品精算方法を改革することを目的とした。2022年8月16日、総裁·バイデンは、CMSがある単一由来薬物と連邦医療保険B部分とD部分によって精算された生物製品の価格を交渉することを許可した“2022年インフレ低減法案”に署名し、まず2026年から連邦医療保険D部分によって支払われた10種類の高コスト薬物、次いで2027年の15種類のD部分薬、2028年の15種類のB部分またはD部分薬、および2029年以降の20種類のB部分またはD部分薬 である。この立法は、法律で規定された交渉によって達成された最高公平価格以下の価格を提供するか、またはインフレを超える価格上昇をとるため、立法を遵守できなかった薬品製造業者に民事罰金および潜在的消費税を科すことを要求する。この法案は連邦医療保険受益者の年間上限も規定している自腹を切る薬品費用 2，000ドル。“2022年インフレ削減法案”が我々の業務や医療業界全体に与える影響は不明である

将来的には他の州および連邦医療改革措置が取られることが予想され、いずれも連邦政府および州政府が医療製品およびサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、これはいくつかの薬品に対する需要の減少または追加の価格設定圧力を招く可能性がある

その中のいくつかの措置および他の提案された措置は発効するために追加の許可を必要とする可能性があるが、国会とバイデン政府はそれぞれ、医薬品コストを制御するための新しい立法および/または行政措置を求め続けると表明している

米国以外の政府は厳しい価格制御を実施する可能性があり、これがあれば私たちの収入に悪影響を及ぼす可能性がある

一部の国では、カナダやEUのいくつかの加盟国を含め、処方薬の価格設定は政府によってある程度コントロールされている。他の国は似たような処方薬の価格設定方法をとる可能性がある。これらの国では中国との定価交渉が

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第17条C.F.R.200.83によると

製品の規制承認を受けた後、政府部門はかなりの時間を要するかもしれない。EUはEU加盟国に各種の選択を提供し、その国家医療保険制度の精算薬品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格をコントロールしている。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、その製品を市場に投入する会社の収益力に対して直接または間接的な制御制度をとることもできる。他のEU加盟国は会社が自分の薬品価格を確定することを許可したが、処方量を監視と制御し、医師に指導を発表して処方を制限した。また、費用抑制措置の一部として、各国政府や他の利害関係者は価格や補償レベルにかなりの圧力をかける可能性がある。政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、保険や補償を受けた後、定価交渉は継続される可能性がある。各国で使用されている参考定価と平行配分、あるいは低価格と高価な国の間で裁定を行うことで、価格をさらに下げることができる。いくつかの国/地域では、AMX 0035または任意の将来の候補製品の費用対効果を他の利用可能な療法と比較して、精算または価格設定承認を得るために、臨床研究または他の研究を行う必要があるかもしれない, これは時間もかかりますし高いです。私たちはそのような価格と精算が私たちに受け入れられるという保証がない。第三者支払者や主管部門が割引を発表することは、発表国や他の国/地域の価格や精算レベルにさらに圧力をかける可能性がある。価格設定が満足できないレベルに設定されている場合、または私たちの製品が精算できない場合、または範囲または金額に制限されている場合、私たちまたは私たちの戦略パートナーの販売収入およびAMX 0035または未来のこれらの国/地域における任意の候補製品の潜在的利益能力は負の影響を受けるだろう。

医療提供者、医師、第三者支払者との関係は、適用される可能性のあるリベート、詐欺、乱用、および他の医療保健法律法規の制約を受ける可能性があり、これは、私たちを刑事制裁、民事処罰、契約損害、名声被害、および利益と将来の収入の減少に直面させるかもしれない

米国や他の地域の医療提供者，医師，第三者支払者は薬品の推薦と処方に主な役割を果たしている。第三者支払者および顧客との合意は、製薬業者が医薬品研究、販売、マーケティングおよび流通の業務または財務配置および関係を制限する可能性があるが、連邦反リベート法規および連邦虚偽クレーム法案(FCA)を含むが、これらの法律および法規は、医薬品研究、販売、マーケティングおよび流通の業務または財務および関係を含む広範に適用される詐欺および乱用、および他の医療法律および法規に直面する可能性がある。具体的には、医療製品およびサービスの普及、販売およびマーケティング、ならびに医療業界におけるいくつかの業務配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用行為を防止するための広範な法律によって制限されている。これらの法律および法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的制約を受けた活動 は，患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報の不適切な使用にも関与している。より多くの情報については、商業法規と政府法規、その他の米国医療保険法を参照されたい

医薬製品の流通は他の要求と条例の制約を受け、広範な記録保存、許可、貯蔵と無許可による医薬製品の安全要求を防止することを目的としている。我々の内部運営と将来の第三者の業務配置が適用される医療法令に適合することを確保することは、多くのコストに関連する。政府当局は、私たちの業務実践が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他のヘルスケア法律および法規の適用に関する現行または将来の法規、機関指導または判例法に関連する。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境の急速な変化の影響を受けている。もし私たちの業務が上記のいずれかの法律に違反していることが発見されたら、あるいは

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちの政府の法律および法規に適用される可能性のある他の任意のものは、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、米国政府によって援助された医療計画(MedicareおよびMedicaidなど)や他の国または司法管轄区域の同様の計画の外、返還、監禁、契約損害、名声損害、利益減少、追加報告br要求および監督を含む重大な処罰を受ける可能性があり、もし私たちが会社の信頼協定または同様の合意に制約された場合、これらの法律違反に関する告発、および遅延、減少、終了、またはbrの再構成に関する業務を解決する。しかも、このような行動を防御するのは高価で時間がかかる可能性があり、大量の財政と人的資源が必要となる可能性がある。したがって、私たちが私たちに提起されるかもしれないどんな訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損なわれるかもしれない。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師または他の提供者または実体が適用された法律を遵守していないことが発見された場合、彼らは政府の援助された医療計画から除外され、監禁されたことを含む重大な刑事、民事または行政処罰を受ける可能性がある。上記のいずれかの場合が発生すると、我々の業務運営能力や運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある

グローバルなプライバシーおよびデータセキュリティ要件を遵守することは、私たちに追加のコストと責任をもたらしたり、私たちがグローバルにデータを収集して処理する能力を抑制したりする可能性があり、これらの要求を守らないことは、私たちの業務、財務状況、または運営結果に重大な罰金と処罰を与える可能性があります

世界的に収集、使用、保護、共有、送信、および他の情報処理の規制枠組みは急速に変化しており、予測可能な未来にはまだ不確定である可能性がある。世界的に、私たちが業務を展開しているほとんどの管轄区域は、自分のデータセキュリティとプライバシーの枠組みを構築しており、これらの枠組みを守らなければならない。例えば、個人健康データを含むEU個人に関する個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理し、2018年5月に欧州経済地域のすべての加盟国で発効したEU一般データ保護条例またはGDPRによって制限される。 GDPRは範囲が広く、健康および他の敏感なデータの処理、個人データ関連個人の同意の取得、個人へのデータ処理活動に関する情報の提供、個人データの処理に関する情報の提供など、個人データを処理する会社に多くの要求を提出している。個人データの安全と機密性を保護するための保障措置を実施し、データ漏洩通知を提供し、第三者プロセッサを使用する際に何らかの措置をとる。GDPRは，コードデータを含むように個人データの定義を拡大し，インフォームドコンセントの変更や臨床試験被験者や研究者に対するより詳細な通知を要求することにより，ヨーロッパ経済圏での臨床試験の義務を増加させた。また，GDPRはEU以外の国(米国を含む)に個人データを移転するための厳しいルールを実施しているため，ヨーロッパ経済区に位置する臨床試験地点は，個人データをこのような場所から十分なデータ保護レベルが乏しいと考えられる国に移すのに適しているとの審査を強化した, 例えばアメリカです。GDPRはまた、データ保護当局が、不正に収集または使用された個人情報の廃棄を要求したり、GDPRに違反した行為に巨額の罰金を科したり、最大で世界の収入の4%または2000万ユーロまでの罰金を科したりすることを可能にしている。また、データ主体と消費者協会がデータ主体と消費者協会に個人訴訟を提起する権利を付与し、規制機関に訴え、司法救済を求め、GDPR違反による損害について賠償を受ける。また、GDPRは、EU加盟国は、遺伝、生物識別、または健康データを含む個人データの処理を制限する独自のさらなる法律と法規を制定することができると規定している。

似たような行動はアメリカで施行されたか、進行中だ。我々の活動に適したデータ保護法は種類が多く，州と連邦の2レベルの複数の法執行機関は一般消費者保護法に基づいて会社のプライバシーやデータセキュリティ問題を審査することができる.連邦貿易委員会と州総検察長は消費者プライバシーとデータ安全保護措置を積極的に検討している。新しい法律

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第17条C.F.R.200.83によると

州と連邦の2段階も考えています。例えば、2020年1月1日に施行される“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act)は、連邦が人間の被験者を保護する政策または共通ルールによって制限されている臨床試験の一部として収集されたいくつかの情報を免除しているにもかかわらず、GDPR作成のリスクおよび義務と同様のリスクおよび義務を生成している。他の多くの州も似たような立法を考慮している。連邦レベルでも一連の広範囲な立法措置が導入された。したがって，個人情報のプライバシーやセキュリティに関する連邦や州法(現在施行されている法律や将来の法律を含む)を遵守しないことで，このような法律の罰金や処罰に直面する可能性がある.これらの法律や個人データ全体の保護に関する消費者集団訴訟の脅威もある。私たちがbrがこれらの法律に違反していると確信しなくても、政府のこれらの問題の調査には通常、大量の資源が必要であり、否定的な宣伝が生じ、これは私たちの名声や業務を損なう可能性がある

データ保護義務の変化の広さと深さを考慮して、これらの要求を準備し、遵守することは厳格で時間が密集しており、大量の資源と、私たちの技術、システムおよび実践、ならびにEUで収集された個人データを処理または送信する任意の第三者協力者、サービスプロバイダ、請負業者またはコンサルタントの技術、システム、および実践を検討する必要がある。GDPRおよび他のいくつかのタイプの敏感なデータの保護を強化することに関連する法律または法規の変化、例えば、私たちの臨床試験からの医療データまたは他の個人情報は、私たちの業務慣行を変更し、追加のコンプライアンスメカニズムを確立する必要があるかもしれません。私たちの開発、規制、商業化活動を中断または延期し、私たちの業務コストを増加させ、政府が私たちに法執行行動、個人訴訟、および私たちへの巨額の罰金および処罰を取ることを招き、私たちの業務、財務状況、または運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります

現在または将来の候補製品の発見と開発に関連するリスク

我々は現在AMX 0035の成功に依存しており，最近カナダ衛生部によるALS治療条件のマーケティング許可を得ており，FDAとEMAの前に懸案のNDAとMAAを獲得している。もし私たちがAMX 0035の規制承認を得て維持し、それを商業化することに成功したり、この過程で重大な遅延に遭遇した場合、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性があります。

私たちは現在1つの後期製品候補製品AMX 0035しかありません。私たちの業務と未来の成功は完全に私たちのAMX 0035の監督管理承認を開発、獲得し、維持し、その後それを商業化する能力に成功し、私たちはALSとAD患者のためにAMX 0035を開発しています。これまでわれわれが得たAMX 0035を支持する臨床試験データは限られており，ALS患者137名の臨床試験と95名のAD患者の臨床試験しか完了していなかった。われわれはALSにおけるAMX 0035の世界3期臨床試験を行っており，将来的には他の適応についてより多くの臨床試験を行う予定である。これはわが社の投資リスクを類似会社よりも高くする可能性があり、これらの会社は積極的に開発されている候補製品を複数持っており、これらの候補製品はある主要候補製品の失敗によりよく耐えることができるかもしれない

我々は最近カナダ保健省からALBIOZAによるALS治療のマーケティング許可を得て，FDAとAMX 0035のEMAの前に未解決のNDAとMAAを持っている。したがって、私たちは、ALS、AD、および他の疾患の治療のための私たちの候補製品AMX 0035のさらなる開発と商業化に、私たちの大部分の努力と財力を投入している。AMX 0035は、私たちの初期および潜在的な追加適応の持続的な開発および追加の規制承認に、私たちのビジネスの将来の成功に重要です。十分な資金を集めて臨床登録を成功させる必要があります

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第17条C.F.R.200.83によると

筋萎縮性側索硬化症，アルツハイマー病，その他の適応を治療するAMX 0035の開発。AMX 0035の将来の規制および商業成功または任意の未来の候補製品は、多くのbrリスクの影響を受けるであろう

•

臨床前研究と臨床試験を円満に完成した

•

成功した患者は臨床試験に入選した

•

ターゲット集団において許容可能なAMX 0035または任意の将来の候補製品のリスク-収益プロファイルをサポートする、我々の臨床前研究および臨床試験からの成功データ

•

適用される法規要求を満たし、固定用量組合せ製品を管理する適用規則を満たすことを含む

•

監督管理機関は著者らの臨床前と臨床データの解釈を行い、上場承認を支持する

•

潜在的に予測不可能な安全問題や副作用

•

任意の予想されるNCEと新しい臨床研究データの排他性と孤立薬物市場排他性を含む、適用監督機関からの上場承認を獲得し、維持する

•

AMX 0035または任意の将来の候補製品の特許および商業秘密保護および法規排他性 ；

•

AMX 0035または任意の将来の候補製品の臨床的および商業的供給を供給するために、第三者製造業者と製造能力を配置または確立すること；

•

AMX 0035または任意の将来の候補製品をさらに開発するために協力に参加する

•

販売、マーケティング、および流通能力を確立し、カナダのALBRIOZAおよびAMX 0035を含む当社製品の商業販売を開始し、他の管轄区域の承認を得た場合、単独でも他の人と協力しても；

•

カナダでALBRIOZAおよびAMX 0035または任意の将来の候補製品の商業販売の開始に成功した場合、他の管轄区域で承認された場合、

•

患者、医学界、および第三者支払人が承認された場合、AMX 0035または任意の他の製品を受け入れる

•

第三者保険と適切な補償を受けて維持します

•

承認された後、製品の持続的に許容可能な安全状態を維持する

•

他の治療法と効果的に競争し

•

私たちが適用されるすべての医療法律に従って私たちの製品を普及して流通させることを確認して、そして

•

知的財産権とクレームを実行して擁護する

その中の多くのリスクは私たちがコントロールできないものであり、臨床開発、監督提出プロセスに関連するリスク、私たちの知的財産権に対する潜在的な脅威、及び任意の未来の協力者の製造、マーケティングと販売努力を含む。もし私たちがAMX 0035を開発できない場合、あるいは規制部門の承認を得ることができない場合、またはAMX 0035の商業化に成功できない場合、またはこれらのリスクや他の理由で遅延に遭遇した場合、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

また，製薬業で大量に開発されている薬物のうち，わずかな割合でカナダ衛生部にNDSを提出し，FDAにNDAを提出したり，EMAにMAAを提出したりしており，より少ない薬物が商業化承認されている。さらに、たとえ私たちがAMX 0035の任意の適応の規制承認を得たとしても、そのような承認brは、製品を販売する私たちの適応または用途または患者集団によって制限される可能性がある。したがって、私たちが必要な資金を得ることができても、私たちの開発活動に資金を提供し続けることができても、どの管轄区でもAMX 0035の開発に成功したり、商業化したりすることを保証することはできません。もし私たちまたは私たちの未来のいかなるパートナーも開発できない場合、またはAMX 0035の規制承認を得て維持するか、または承認された場合、AMX 0035を私たちの初期または潜在的な他の適応のために商業化することに成功した場合、私たちは私たちの業務を継続するのに十分な収入を得ることができないかもしれない。また，われわれはAMX 0035を開発したいずれの適応においても臨床試験で積極的な結果を示さなかったり，他の法規制要求を満たしていなかったりして，他の適応におけるAMX 0035の開発努力に悪影響を及ぼす可能性がある

規制部門の承認を遅延または拒否した場合、規制部門の承認を維持することができない場合、または任意の司法管轄区域で任意のマーケティング申請を再提出し、AMX 0035に関する他のbrデータまたは情報を提供することを要求することは、運営を延期または停止する必要があることを意味するかもしれないが、このような承認の獲得を遅延または維持できないことは、AMX 0035の商業化を延期し、私たちの収益能力、私たちの業務、および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす

もし私たちがAMX 0035の商業化に成功しなかった場合、あるいは商業化に重大な遅延が発生した場合、私たちの業務は深刻な損害を受け、私たちは運営を削減または停止する必要があるかもしれない。薬品の研究、テスト、製造、ラベル、承認、販売、マーケティングと流通はアメリカと他の国/地区のカナダ衛生部、FDA、EMAと他の監督管理機関の広範な監督管理を受けており、これらの規制規定は国/地域によって異なる。関連する規制機関の承認やマーケティング許可を得るまで、AMX 0035の販売は許可されていません。われわれは最近カナダ衛生部からALS治療のAMX 0035(ALBRIOZA)の発売許可を得た。承認の条件の1つは，我々が行っているフェニックス試験や他の計画や進行中の研究のデータを提供することである。私たちはFDAの前に未解決の秘密協定があり、EMAの前にMAAがある。カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の外国規制機関は、様々な理由で、AMX 0035の上場承認を延期、制限、拒否、または撤回することができる

•

AMX 0035が要求された適応に対して安全かつ有効であることを、カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関に証明することはできない

•

私たちは適用された外国規制機関からAMX 0035が適用された規制経路の下で承認に適した合意を得ることができない

•

カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関は、2022年3月30日のFDA諮問委員会会議で提案されたように、我々のCentaur試験およびOLEのいくつかのデータに対するFDAの異なる解釈のような非臨床および臨床研究および試験からのデータの解釈に同意しない

•

AMX 0035の臨床的および他の利点が任意の安全性または他の感知可能なリスクを超えていることは証明できない。

•

私たちは十分な数の患者を募集して、私たちが行っている世界第3段階フェニックス試験を成功させることができます。

•

追加の非臨床または臨床研究または試験に対するカナダ衛生部、FDA、EMAまたは任意の他の適用可能な外国規制機関の要求は、固定用量組み合わせ製品または発売後の要求を満たす研究を含む

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第17条C.F.R.200.83によると

•

カナダ保健省、FDA、EMA、あるいは任意の他の適用される外国監督機関は、私たちの臨床試験で使用される試験方案に対して異なる要求がある

•

カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関は、AMX 0035の処方、ラベルおよび/または仕様を承認しない

•

カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関は、私たちが契約を締結する製造プロセスまたは第三者製造業者を受け入れることができなかった

•

カナダ衛生部、FDA、EMAあるいは任意の他の適用される外国監督管理機関の承認政策或いは法規は重大な変化が発生する可能性があり、著者らの臨床データは承認を得るのに十分ではない

大量に開発されている薬物の中で、一部だけがカナダ衛生部、FDA、EMAあるいは他の規制承認手続きを成功させ、商業化されている

たとえ我々が最終的に臨床試験を完了し、AMX 0035のNDS、NDA、MAAまたは他の外国のマーケティング許可の承認を得ても、FDAまたは適用される外国の監督管理機関は高価な追加の臨床試験の表現に基づいて承認を与える可能性があり、承認後に追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。FDAまたは適用される外国規制機関もまた、AMX 0035の適応および/または患者数が私たちが最初に要求したものよりも限られていることを承認する可能性があるが、カナダ保健省、FDA、EMA、または任意の他の適用可能な外国規制機関は、AMX 0035の商業化に成功するために必要または望ましいラベルを承認しないかもしれない。どのような遅延が適用されるか、または適用されない規制承認は、AMX 0035の商業化を延期または阻止し、私たちの業務および将来性に大きな悪影響を及ぼす。

カナダでAMX 0035(ALBRIOZA)条件を有するマーケティング許可を得たにもかかわらず、製品を商業化する経験は限られており、当社の初期または潜在的な他の適応のためにAMX 0035の規制承認を得て維持する際に、遅延または予期しない困難に遭遇する可能性がある

我々はカナダでのみAMX 0035(ALBRIOZA)条件下でのマーケティング許可を獲得し、薬物商業化の面で経験が限られている。カナダ保健省、FDA、およびEMAは、私たちが提出または計画した任意またはすべてのNDSS、NDA、およびMAAの実質的な審査を拒否するか、または私たちのデータを検討した後、私たちの申請がAMX 0035または任意の未来の候補製品に対する規制部門の承認を得るのに十分ではないと結論する可能性がある。例えば、FDAまたは他の規制機関は、行われているフェニックスの全世界臨床試験を完了し、その後、我々のAMX 0035上場申請の承認決定を発表することを要求するかもしれない。カナダ保健省、FDA、およびEMAが私たちが提出または計画した任意のNDSS、NDAまたはMAAを承認しない場合、これらの規制機関は、追加的に高価な臨床、非臨床、またはbr生産検証研究を行うことを要求し、その後、彼らは私たちの申請を再検討するか、または完全に承認することを要求するかもしれない。これらまたは任意の他の必要な研究の範囲によれば、私たちが提出した任意のセキュリティプロトコルまたは他の出願の承認は、著しく 遅延する可能性があり、数年遅れる可能性があり、または利用可能なリソースよりも多くのリソースを必要とする可能性がある。規制承認を取得または維持する上での任意の失敗または遅延は、収益を生成し、利益を達成し、維持するために、AMX 0035を任意の適応または任意の他の候補製品の商業化に使用することを阻止または著しく遅延するであろう。他の研究を行って完了すれば、カナダ保健省、EMAまたはFDAも、私たちが提出したNDS、MAA、NDA、または他の申請を承認するのに十分ではないと考えられるかもしれない。例えば, 私たちは最近カナダ衛生部からAMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可を得た。市場許可の条件の一つは私たちが行っているフェニックス実験のデータを提供することだ。カナダ保健省は

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第17条C.F.R.200.83によると

条件を満たすためにフェニックス試験を受けたデータは、ALSの治療のためのAMX 0035の上場許可を許可する条件はありません。もしカナダ衛生部がフェニックス試験のデータに満足していなければ、ALBRIOZAが引き続きカナダで販売するために、検証性臨床試験について更なる約束をすることを要求することができる。上記のいずれかの結果が発生した場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発を放棄することを余儀なくされる可能性があり、これは、私たちの業務に重大な悪影響を与え、運営を停止させる可能性があります。私たちの他の外国司法管轄区での申請も同様のリスクに直面しています。また、ALS、AD、およびAMX 0035の他の適応の治療のためのAMX 0035の承認を取得または維持することは困難であり、他の管轄区で規制機関の許可を求めることに悪影響を及ぼす可能性があります

AMX 0035は固定用量の組合せ医薬製品であり、FDAを含むいくつかの規制機関は、この組み合わせが標的群に対して安全かつ有効であることを証明することに加えて、各成分が主張する効果に貢献することを証明することが要求される

連合規則によれば、FDAは、提案された医薬製品の各成分 が主張された効果に貢献することが証明されない限り、固定用量の連合製品のためにNDAを提出または承認してはならず、各成分の用量(量、頻度、持続時間)は、予想される人々に安全に有効である。これらの要求を満たすために、FDAは通常1つの臨床要素研究が必要であり、連合製品中の各薬物の治療効果を評価することを目的としている。疾患や状況に対する成分の同じ兆候や症状の場合，特にそうである

FDAは組合せ規則を満たすための様々な方法を受け入れてきた。2015年12月、FDAは特定の状況下で特定の薬物製品の組み合わせ規則要求を免除することを許可する法規を提出した。FDAはこれまでこれらの規定を最終的に決定していないが，FDAは解析研究が不道徳である可能性(例えば，既知の生存率を向上させる薬剤を省略)や非現実的である可能性を示している(分析研究が多すぎる可能性があり，これは試験ができないことを意味する)。FDAはまた，他のタイプの臨床および非臨床データおよび利用可能な機序情報を用いて，単独の有効成分が連合作用に及ぼす影響を証明する可能性を示している

我々のNDA提出ではPBとTurso(TUDCAとも呼ばれる)の既存の臨床前および臨床データを提出し，FDAは我々のNDA審査期間内にこれらの情報の十分性を評価することを示した。FDAが私たちのデータと理由に同意しなければ、ALS治療のNDAを承認しないかもしれないし、承認決定を発表する前に私たちが行っている3期フェニックス試験を成功させ、データを提供することを要求するかもしれない。FDAが私たちのデータと基本原理に同意しても、FDAが私たちが提出した秘密協定について承認決定を下す保証はありません。さらに、承認前に追求された任意の他のbr適応を治療するために、AMX 0035の固定用量組み合わせ規則を単独で満たすことが要求される。われわれが提出した臨床前データは，われわれのNDAとMAAにAMX 0035中の各成分の臨床効果を示すためである。FDAやEMAが結論を出す保証はなく，われわれの臨床前データはこれらの目的に対して十分であるか，あるいはそれでもわれわれの臨床前研究結果はAMX 0035の各成分の臨床効果を証明することはできない

EUのEMAと私たちが規制承認を求める他の管轄区域の類似した規制機関は私たちに似たような要求を加えるかもしれない。FDA、EMAまたは他の類似した外国監督管理機関が原因分析研究のような1つまたは複数の臨床試験を行うことを要求する場合、このような臨床試験の設計、持続時間および範囲は、これらの機関および他の類似した外国監督機関とさらに検討した後に決定される。したがって，将来のどの臨床試験の推定時間や範囲を正確に予測することはできない

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第17条C.F.R.200.83によると

AMX 0035によれば、私たちは、異なる管轄区域の固定用量組合せ製品に適用されるこれらの要件を満たすために行動することを要求される可能性がある。進行中の神経病学的第三者データ、特にALSにおける私たちの製品または他の製品に関するデータは、固定用量の組み合わせを含む規制決定に影響を与える可能性がある

我々は我々の研究と開発努力を神経変性疾患と中枢神経系疾患の治療に集中させ、これは製品開発において非常に限られた成功を収めた領域である

我々の研究と開発努力は神経変性疾患と中枢神経系疾患の解決に集中している。歴史的に見ると、製薬会社の神経変性疾患と中枢神経系疾患領域における努力は製品開発における成功は限られている。神経退行性疾患と中枢神経系療法の開発は独特な挑戦をもたらし、生物学に対する理解が不完全であり、br}血液脳関門の存在が薬物の脳への流動を制限する可能性があり、その後の臨床試験と投与量の選択において、臨床前研究結果はよく翻訳性が不足し、及び候補製品の影響が小さすぎて、臨床試験中に選択した結果指標で検出できない可能性があり、或いはもし測定した結果が統計学的意義に達しなかった。筋萎縮性側索硬化症，アルツハイマー病，その他の神経変性疾患の患者では，承認された治療案はほとんどない。私たちの未来の成功はAMX 0035の成功した開発と商業化、および任意の未来の神経変性疾患と中枢神経系疾患の治療の候補製品に高度に依存する。AMX 0035および任意の未来の神経変性疾患および中枢神経系疾患の治療のための候補製品の開発と商業化は、私たちが最適な用量を選択したことを確実にし、適切な臨床試験を実行して治療効果をテストし、カナダ衛生部、FDA、EMAおよび他の類似した外国の監督管理機関の監督許可を得て維持することを含む多くの挑戦に直面させた

FDA、カナダ保健省、EMA、および他の類似外国機関の規制承認過程は長く、時間がかかり、本質的に予測できないが、もし私たちが最終的にAMX 0035または任意の未来の候補製品の規制承認を得られない場合、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう

FDA、カナダ衛生部、またはEMAの規制承認をそれぞれ得ておらず、私たちおよび任意の未来のパートナーは、米国、カナダ、またはEUで任意の候補製品を商業化、マーケティング、普及、または販売してはならない。他の管轄区域の規制機関もまた似たような要求を持っているかもしれない。FDA、カナダ衛生部、EMA、および他の類似外国規制機関の承認を得るのに要する時間は予測不可能であり、通常は臨床試験開始後数年が必要であり、 は多くの要素に依存し、これらの監督管理機関のかなり大きな裁量権を含む。また、承認政策、法規、あるいは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。2022年6月、カナダでAMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可を取得しました。カナダ保健省から条件付き上場許可を得てNDAをFDAに提出し，EMAにMAAを提出したが，これまでAMX 0035や他の任意の候補製品の外国規制機関よりも他の同様の薬物承認申請を提出していない。我々は我々のMAAに対するFDAの秘密保持プロトコルやEMAの承認を得ておらず，我々がこのような承認を得ることも保証されていない

カナダ市場許可の条件の一つは私たちが行っているフェニックス実験のデータを提供することだ。カナダ衛生部が我々フェニックス試験のデータが条件を満たすことを受け入れることを保証することはできず、ALBRIOZAのALS治療の上場 許可を許可する条件はない。もしカナダ衛生部がフェニックス試験のデータに満足していなければ、検証性臨床試験について更なる約束をして、AMX 0035がカナダで販売を継続するように要求することができる

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第17条C.F.R.200.83によると

FDAは2022年3月30日に諮問委員会の仮想会議を開催した。その会議では，われわれの第2段階Centaur試験とOLE試験のデータがAMX 0035がALS患者に有効であることが確認されたかどうかについて，諮問委員会は4票(賛成)と6票(反対)の投票結果であった。FDAは私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦公報”で正式に発表し、この機関は2022年9月7日に諮問委員会を再招集し、AMX 0035のNDAをさらに検討し、FDAに提出された臨床試験データの追加分析を重点的に検討し、これらのデータはFDAによってNDAの重大な改訂と決定された。FDAはその諮問委員会の提案を考慮しているにもかかわらず、諮問委員会の提案は拘束力がない。未解決のNDAの承認に関する最終決定はFDAによるものであり，ALSが新たな治療法を早急に必要としていることから，米国での承認を求めることに取り組んでいる。もし私たちが規制承認の獲得と維持に遅延があった場合、または私たちがこのような承認を得たり維持できなかった場合、AMX 0035の商業的見通しが損なわれる可能性があり、私たちの収益能力は深刻な損害を受けるだろう

臨床試験は費用が高く，設計と実施が困難であり，完成には数年かかる可能性があり，結果自体は不確定である。いずれの臨床試験が計画通りに行われるか，あるいは計画的に完了することは保証されない(あれば)。我々の最初および潜在的な追加適応または任意の将来の候補製品の臨床開発のためのAMX 0035は、臨床試験中または広範な患者集団において有効性を証明することができなかったこと、深刻な、医学的または商業的に許容できない有害事象が発生したこと、合意または適用された法規要件を遵守できなかったこと、およびFDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の同様の外国規制機関が、候補製品が開発または承認できない可能性があることを決定することを含む、任意の開発段階固有の失敗リスクの影響を受けやすい。さらに、FDA、カナダ保健省、EMA、または任意の他の同様の外国規制機関が、現在予想されている基礎に基づいて臨床試験を行うことを要求する場合、または私たちの臨床試験の完了またはAMX 0035の追加適応の開発に何らかの遅延が生じた場合、私たちの費用が増加する可能性がある。AMX 0035または任意の将来の候補製品が有益な効果を有していても、1つまたは複数の要因(我々の臨床試験の規模、持続時間、設計、測定、実施または分析を含む)により、臨床評価中にその効果が検出されない可能性がある。逆に，同様の要因により，われわれの臨床試験はAMX 0035または任意の将来の候補製品が有意な積極的効果を示す可能性があり，あればその効果は実際の積極的効果よりも大きい。同様に、我々の臨床試験では、AMX 0035または任意の将来の候補製品の毒性または耐性を検出できないかもしれない , またはAMX 0035または任意の未来の候補製品が有毒であるか、またはうまく耐えられないと誤って考えられているが、事実はそうではない。

AMX 0035および未来の任意の候補製品は、以下の理由を含む、多くの理由で規制部門の承認を得ることができないかもしれない

•

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国の規制機関は、私たちの臨床試験の設計または実施に同意しない可能性があり、規制承認を支援するための追加のデータが必要かもしれない

•

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の類似した外国の規制機関に、候補製品がその提案の適応に対して安全かつ有効であることを証明することはできないかもしれないが、必要であれば、候補製品およびその任意の有効成分は提案の適応に対して安全に有効である；

•

臨床試験結果はFDA、カナダ衛生部、EMA或いは他の類似外国監督管理機関が許可した統計的意義レベルに符合しない可能性がある

•

候補製品の臨床的および他の利益がその安全リスクよりも大きいことを証明できないかもしれない。

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第17条C.F.R.200.83によると

•

FDA、カナダ衛生部、EMAおよび他の国の類似機関は、臨床試験または臨床前研究データの解釈に同意しない可能性があり、上場承認を支援するための追加の試験または研究が必要かもしれない

•

AMX 0035または任意の将来の候補製品の臨床試験から収集されたデータは、カナダ、米国、EUまたは他の場所の規制承認を得るために、FDAまたは他の同様の外国監督管理機関にセキュリティ協定または他の提出を提出するのをサポートするのに十分ではないかもしれない

•

FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国の規制機関は、臨床試験場所に欠陥があることを発見するか、または私たちが臨床および商業供給契約を締結する第三者メーカーの製造プロセスまたは施設を承認することができないかもしれない

•

FDA、カナダ衛生部、EMA或いは他の類似した外国監督管理機関の承認政策或いは法規は重大な変化が発生する可能性があり、著者らの臨床データは承認を得るのに十分ではない

この長い承認過程およびbr}臨床試験結果の予測不可能性は、現在承認されている神経変性疾患治療薬を承認するための終点および試験設計が、AMX 0035を含む将来の承認によって受け入れられることを保証することはできないかもしれない。FDA、カナダ保健省、EMA、および他の同様の外国機関は、承認過程において大きな自由裁量権を有し、いつ、または私たちが開発した任意の候補製品の規制承認を得るかどうかを決定する。AMX 0035または任意の将来の候補製品の過去または将来の臨床試験から収集されたデータ が有望であると信じていても、これらのデータはFDAまたは任意の他の規制機関の承認をサポートするのに十分ではない可能性がある。我々のCentaur試験の結果は，AMX 0035の応用がALSFRS−Rスコアで測定された長期機能と生存率(Centaur患者の長期分析に基づく)の統計的改善をもたらしたと信じているが，規制機関はデータの解釈に同意しない可能性がある。例えば、2022年3月30日の諮問委員会会議で、FDAはいくつかの懸念に気づき、FDAから見ると、Centaur実験結果の解釈可能性に影響を与える可能性がある

FDAは、製品がその予期される用途に対して安全かつ有効であるかどうかを決定するためにセキュリティプロトコルを検討し、後者は大量の証拠に基づいて行われる。FDAはこの証拠基準を通常、薬物製品の有効性を決定するために少なくとも2回の十分かつ良好な制御を必要とする臨床調査と解釈し、場合によっては、FDAは、いくつかの特徴を有する単一のマルチセンター試験または確証的証拠を有する十分かつ良好な制御を有する試験もこの基準を満たす可能性があると述べている。それにもかかわらず、FDAは通常2つの十分かつ良好に制御された3期臨床試験を必要とし、安全性と有効性を証明し、それから1種の薬物製品の発売を許可することができる。そのため、FDAがCentaur試験に基づいてAMX 0035の発売を許可することは保証されない。FDAが審査のために提出したセキュリティプロトコルを受け入れても、FDAは、追加的な実験を必要としなくても、私たちのセキュリティプロトコルの審査時間を延長し、もしそれが他の方法で私たちのセキュリティプロトコルの提出が承認目的に適合していないと考えていれば、完全な返信を発行する可能性があり、これは、追加的な実験を行う必要がなくても、商業化計画を延期するであろう

FDAおよびカナダ保健省およびEMAを含む他の規制機関が、AMX 0035を用いたALSまたは任意の他の適応の治療の申請をサポートするための追加の臨床試験 を要求しないことは保証されない。これらの規制当局は相互に相談する可能性があるので、またはALSのためのAMX 0035の研究を私たちのマーケティング要求と共にそれぞれの機関に通知する必要があるかもしれないので、特にそうかもしれません

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第17条C.F.R.200.83によると

それぞれの機関の要求と更新を承認または応答する.2022年7月、我々はカナダ保健省の条件付きAMX 0035によるALS治療の許可を得た。承認の条件の一つは私たちが行っているフェニックス試験のデータを提供することです。カナダ衛生部がわれわれフェニックス試験のデータを受け，ALSの治療にAMX 0035を完全に承認することは保証されない。さらに、EMAは、我々のCentaur試験、およびこれらのアプリケーションの審査期間内または後に提供される可能性のある世界第3段階フェニックス試験からの任意のデータが、これらの司法管轄区でマーケティングを許可する私たちの要求をサポートするのに十分ではないことを発見することも可能である。米国だけでなく，カナダやヨーロッパでは，上場承認は通常2つの3期臨床研究に基づいている

また，新冠肺炎の大流行による中断は，われわれが行っている臨床前研究や臨床試験を開始，スクリーニング，登録，進行あるいは完了する際に困難や遅延に遭遇する可能性を増加させる可能性がある。臨床サイトの起動及び患者のスクリーニングと登録は病院資源の新冠肺炎大流行に対する優先順位によって遅延する可能性がある。隔離が患者の移動を阻害したり，医療サービスを中断したりすると，調査者や患者は臨床試験プロトコルを遵守できない可能性がある。brと同様に，患者の募集や保持や主要な調査者や現場スタッフの能力も限られている可能性があり，医療提供者として新冠肺炎への接触が増加する可能性があるため，逆にわれわれの臨床試験運営に悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちは臨床試験場のモニタリングのような重要な臨床試験活動の中断に遭遇する可能性があり、旅行、隔離或いは社会的距離協定の制限により、行われている新冠肺炎の大流行により、連邦あるいは州政府、雇用主および他の人が押しつけたり提案したりする制限に遭遇する可能性がある。新冠肺炎の大流行により，進行中と計画中の臨床試験の予想スケジュールを満たす上でbr}遅延に直面する可能性がある

アメリカ食品薬品監督管理局は、それは引き続き行われている新冠肺炎の大流行期間中に、そのユーザー費用業績目標に基づいて医療製品申請に対して適時な審査を行い、そして肝心な任務の国内外検査を行い、製造施設がアメリカ食品と薬物管理局の品質標準に符合することを確保していると指摘した。しかし、食品と薬物管理局は現在の速度を維持できない可能性があり、承認期限は延長する可能性があり、承認前検査或いは臨床場所の検査が必要な場合や、持続的な新冠肺炎疫病と旅行制限のため、食品と薬物管理局は審査期間内にこのような必要な検査を完成することができない。br}は2020年3月以来、新冠肺炎疫病のため、外国と国内の検査は基本的に保留され、食品と薬物管理局はルーチンモニタリング、生物研究モニタリングと承認前検査の優先的な回復に取り組んできた。FDAは2021年4月以降、限られた検査を行い、ユーザ料金約束と目標日を満たすために、リスク管理方法を用いて遠隔インタラクション評価を行っている。現在の旅行制限とその他の不確定要素は引き続き国内と国外の監督行動に影響し、いつ標準業務レベルを回復できるかはまだ不明である。FDAは重要なタスクを遂行し続けており，他のより高いレベルの検査需要の優先順位(例えば，原因検査)を決定し，リスクに基づく方法を用いて公衆衛生の監督検査を行っている。FDAが承認を得るために検査が必要であると判断し、旅行制限により審査期間内に検査を完了することができず、FDAが遠隔インタラクション評価が十分であると判断しない場合、機関は一般に状況に応じて発表する予定であることを示している, 完全な返信書は、検査が完了するまで、申請に対する行動を延期する。さらに、施設の受容可能性を決定するのに十分な情報がない場合、FDAは、検査が完了するまで申請に対する行動を延期する可能性がある。新冠肺炎の大流行期間中、多くの会社は完全な返信 を受け取ることを発表し、原因は食品と薬物管理局がその応用に対する必要な検査を完成できないからである。アメリカ以外の監督機関は新冠肺炎疫病に対して類似の制限或いは他の政策措置をとる可能性があり、監督活動中に遅延に遭遇する可能性がある。例えば、欧州経済区または欧州経済区の新しい場所または施設の場合、これらの場所または施設は、現在の良好な製造規範またはcGMP、検査または許可を得ておらず、欧州経済区は、その場所が可能かどうかを評価するために遠隔評価を行う可能性があると表明している

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第17条C.F.R.200.83によると

現場承認前の検査を必要とせずに権限を得ることができる.承認された場合は，その証明書は遠隔評価に基づいて発行され，状況が許可された場合に現場検査を行うことを明記しなければならない。遠隔評価によりcGMP証明書を付与できない場合、現場検査が可能になるまで、規制承認プロセスは一時停止される。さらに、私たちが承認されても、規制機関は、AMX 0035 または任意の未来の候補製品を承認することができ、その適応は、私たちの要求範囲よりも少ないか、または私たちの製品のために徴収しようとしている価格を承認しないかもしれないし、高価な発売後の臨床試験の表現に基づいて承認されるかもしれないし、または候補製品を承認する可能性のあるラベルは、候補製品の商業化に成功するために必要または必要なラベル声明を含まないかもしれない。上記のいずれの場合も、AMX 0035または任意の将来の候補製品の商業的見通しに実質的な損害を与える可能性がある

カナダでは，承認前のGMP検査はNDSに関連して実行されない。逆に、カナダ衛生部は薬品機関許可証(DEL)によってこのサイトがGMPに符合するかどうかを決定する。DELSはカナダの会社のみが保有しており，同社はこの薬物の記録輸入業者となっている。輸入時には，薬品と薬品の生産，検査，包装場所を薬品カタログに記載しなければならない。上場は公認された姉妹監督管理機関が発行した検査報告、例えばEMA或いはFDAに依存する。新冠肺炎が大流行したため，検査報告は現在最大3年前といえる。AMX 0035薬品の生産場所はカナダにあり、カナダ衛生部の定例検査を受けている。新冠肺炎が大流行したため，カナダのこれらの検査は現在遠隔で行われている

私たちは、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業化の完了中に意外なコストが発生したり、遅延が生じたり、最終的には達成できない可能性があります

監督管理部門の許可を得て、AMX 0035と任意の未来の候補製品を商業化するために、著者らは広範な臨床前研究と臨床試験を通じてこれらの候補製品が人体に対して安全かつ有効であることを証明しなければならない。臨床前と臨床試験はコストが高く、完成するには数年かかるかもしれないし、その結果自体も確定していない。臨床試験過程でいつでも失敗が発生する可能性があり、著者らの未来の臨床試験結果は成功しないかもしれない

著者らは臨床試験或いは臨床試験を完成する前の研究及び他の臨床試験を開始或いは完成する上でbr}遅延に遭遇する可能性がある。私たちの臨床試験の間、私たちはまた、市場の承認を得ることを延期または阻止するか、またはAMX 0035または私たちが開発した任意の未来の候補製品を商業化することを延期または阻止する可能性がある多くの予測不可能な事件に遭遇する可能性がある

•

規制機関、機関審査委員会またはIRBsまたは他の審査機関は、私たちまたは私たちの調査者が臨床試験を開始することを許可してはならない、または予想または特定の試験場所で実施または継続して臨床試験を継続してはならない

•

私たちは将来の契約研究組織やCROと臨床試験場所で受け入れられる条項と合意できないかもしれません。その条項は広く交渉することができ、異なるCROと試験場所の間に有意な差があるかもしれません

•

AMX 0035の適応または任意の将来の候補製品の臨床試験に必要な対象または患者の数は、私たちが予想していたよりも多くなる可能性があり、これらの臨床試験の登録人数は、私たちが予想していたよりも遅い可能性があり、任意の所与の時間に行われる臨床試験の数が高くなる可能性があり、所与の臨床試験の利用可能な患者がより少ないか、または患者がこれらの臨床試験から退出する割合が私たちの予想よりも高い可能性がある

•

我々の第三者請負業者は、AMX 0035または任意の未来の製品候補製品を製造すること、または私たちの臨床試験を行うことを代表する第三者請負業者を含み、法規の要求を直ちに遵守することができないか、または私たちに対する契約義務を履行することができないか、または全く遵守しない可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

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規制要件やガイドラインの変化を反映するために、規制機関に提出された臨床試験案を修正したり、規制要求やガイドラインの変化を反映したりする必要があるかもしれません

•

臨床試験中に予測不可能な安全事象が発生する可能性があり、これらの事件は、臨床試験の一時中止または終了をもたらす可能性があり、または臨床試験中に対象を保護するための緊急安全措置または制限を必要とする

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規制機関、IRBs、または他の審査機関は、臨床および商業供給契約を締結する第三者製造業者の製造プロセスまたは施設に問題があることを承認できないか、またはAMX 0035または任意の将来の候補製品の供給または品質、またはAMX 0035臨床試験を行うために必要な他の材料または任意の将来の候補製品が不十分で、不十分であるか、または許容可能なコストで得られない可能性があること、または供給中断に遭遇する可能性があることを発見することができる

•

カナダ衛生部、FDA、EMAあるいは任意の他の適用される外国監督管理機関の承認政策或いは法規は重大な変化が発生する可能性があり、著者らの臨床データは承認を得るのに十分ではない

監督機関、臨床試験を行っている機関またはデータ監視委員会のIRBs は、様々な要素のために臨床試験を一時停止または終了する可能性があり、これらの要素は、監督管理の要求または著者らの臨床規程に従って臨床試験を行っていない、FDAまたは他の監督機関の臨床試験操作または試験場所の検査による臨床休止、予見できない安全問題または不良副作用、使用薬物の利益を証明できなかった、政府法規または行政措置の変化、あるいは十分な資金が不足して臨床試験を継続することを含む

ALSまたはADの治療のための早期のAMX 0035臨床試験または私たちが動物で行った任意の他の臨床試験または臨床前研究の結果の負または不確定な印象は、重複または追加の臨床前研究または臨床試験が要求される可能性があり、発売承認が延期される可能性があり、または他の適応の臨床前研究または臨床試験の変更または遅延をもたらす可能性がある。私たちが行う可能性のある任意の臨床試験が十分な有効性および安全性を証明するかどうかは、規制部門が私たちの初期または潜在的な追加のbr適応、または任意の未来の候補製品へのAMX 0035の使用を許可することをもたらす。我々が行っているALSの全世界第3段階フェニックス試験を含む後期臨床試験が、非常に強い統計的意義を有する有利な結果を生じない場合、我々は、以前に発表されたALSに対するAMX 0035の規制承認(カナダ保健省の条件下でのマーケティング許可を含む)または潜在的な他の適応、または任意の将来の候補製品の能力を取得または維持することができ、悪影響を受ける可能性がある

我々は、ALS、ADまたは潜在的な他の適応に対するAMX 0035の臨床試験の開始および完了に成功せず、AMX 0035の上場規制承認を得て維持するために必要であるAMX 0035の有効性および安全性を証明することができず、これは私たちの業務を深刻に損なうであろう。もし私たちが検査や規制承認の獲得と維持に遅延があれば、私たちの候補製品開発コストも増加し、臨床試験を完成するために追加の資金を得る必要があるかもしれない。われわれの臨床試験が予定通りに開始されるか，あるいは予定通りに完了すること(あれば)，あるいは試験開始後に再構成する必要はないことを保証することはできない。重大な臨床試験の遅延または臨床試験の追加データの必要性は、AMX 0035または任意の将来の候補製品を商業化する独占的な権利を有する私たちの期限を短縮するか、または私たちの競争相手が私たちよりも先に製品を市場に出すことを可能にし、このような候補製品を商業化することに成功する能力を弱める可能性があり、これは私たちの業務およびbrの運営結果を損なう可能性がある。さらに、臨床試験の遅延をもたらすか、または引き起こす要因の多くは、最終的にAMX 0035または任意の将来の候補製品の規制承認が拒否される可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちが必要な臨床前研究と臨床試験を完成しても、マーケティング承認の流れは高価で、時間と不確定であり、私たちまたは任意の未来のパートナーがAMX 0035の商業化承認を獲得または維持することを阻止し、私たちの初期または潜在的な他の適応および私たちが開発した任意の未来の候補製品 を可能にするかもしれない

我々が開発可能な任意の候補製品およびその開発および商業化に関連する活動は、その設計、テスト、製造、安全性、有効性、記録保存、ラベル、貯蔵、承認、広告、販売促進、販売、流通を含み、米国および他の国/地域のカナダ保健省、FDA、EMA、および他の規制機関によって全面的に規制されている。候補製品のマーケティング承認を得られなければ、指定された司法管轄区域で候補製品を商業化することはできないだろう。私たちはこれまで規制部門の承認と潜在的な商業化を求めるために多くの時間と資源を投入してきたが、私たちはカナダAMX 0035(ALBRIOZA)の条件付き監督マーケティング許可しか得ておらず、どの司法管轄区の監督機関からもいかなる候補製品のマーケティング承認も得られておらず、将来開発を求めているどの候補製品も規制部門の承認を得ない可能性がある。マーケティング承認を得るために必要な申請の提出と支援には経験がなく、第三者CROや監督コンサルタントに依存してこの過程を完成させることが予想されます。監督部門の許可を得るためには、各治療適応に対して異なる監督管理機関に広範な臨床前と臨床データと支持情報を提出し、生物候補製品の安全性、純度、有効性と効力を確定する必要がある。監督部門の承認を得るためには、製品製造プロセスに関する情報を関連監督機関に提出し、関連監督機関が製造施設を検査する必要がある。私たちが開発したすべての候補製品は効果がないかもしれません。中くらいの効果しかないかもしれません。あるいは不良あるいは意外な副作用が証明されるかもしれません, 毒性や他の特徴は、私たちが上場承認を得ることを妨害したり、商業用途を阻止したり制限したりする可能性がある。

アメリカ、カナダ、EUと他の外国司法管轄区では、上場承認を得る過程コストが高く、もし の追加の臨床試験が必要であれば、数年かかるかもしれないが、承認されれば、様々な要素(関連する候補製品のタイプ、複雑性と新規性を含む)によって大きく異なる可能性がある。開発中の市場承認政策の変更、追加法規または法規の変更、または各提出された製品申請の規制審査の変更は、承認の遅延または申請の拒否を招く可能性があります。FDA，カナダ衛生部，EMA，他の国/地域の類似機関は承認過程において大きな自由裁量権を有しており，任意の申請を拒否することができ，審査過程で我々のデータが承認を得るのに十分ではなく，追加の臨床前，臨床あるいは他の研究を行う必要があると決定することもできる。例えば、我々のNDAを検討している間、FDAは、私たちの臨床前および臨床データに関する情報を明確にすることを要求している。そのほか、臨床前と臨床試験から得られたデータの異なる解釈は候補製品の上場承認を遅延、制限或いは阻止する可能性がある。例えば、FDAとの対話によれば、NDAをFDAに提出したが、私たちが行っているフェニックス3期試験のデータは含まれていない；しかし、FDAまたは他の規制機関は、私たちのデータまたは理由に同意しないかもしれないし、両方とも同意しないかもしれないので、ALS治療のNDAを承認しないかもしれないし、または私たちのAMX 0035上場申請に対する承認決定を発表する前に、私たちが行っている3期フェニックスのグローバル臨床試験を完了することを要求するかもしれない。また，FDAは新薬や安全性や有効性の問題を提起した薬物の申請を諮問委員会に提出する権利がある。三月三十日, FDAは2022年に諮問委員会の仮想会議を開催した。その会議では，われわれのCentaur試験とOLE試験のデータがAMX 0035がALS患者の治療に有効であるとの結論が確立されたかどうかについて，諮問委員会は4票(賛成)と6票(反対)の投票結果であった。FDAは私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦公報”で正式に発表し、この機関は2022年9月7日に諮問委員会会議を再開催し、AMX 0035の秘密協定をさらに検討して、私たちの臨床試験データの追加分析を検討する

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第17条C.F.R.200.83によると

はFDAによってNDAの重大な改訂として決定された。今回の会議と2022年3月30日の会議の結果は、FDAが私たちの申請を検討した結果に実質的な損害を与え、完全な返信をもたらす可能性がある。また，2022年7月にカナダ衛生部からALS治療条件AMX 0035(ALBRIOZA)のマーケティング許可を得た。カナダでマーケティング許可を行う条件の一つは、私たちが行っているフェニックス試験のデータを提供することである。カナダ衛生部は著者らのフェニックス試験を受けたデータが条件を満たすことを保証できず、ALBRIOZAによるALS治療の上場許可 を許可しなかった。もしカナダ衛生部がフェニックス試験のデータに満足していなければ、検証性臨床試験について更なる約束をして、AMX 0035がカナダで販売を継続するように要求することができる。したがって、私たちは私たちが求めているマーケティング承認を得ることができないかもしれません。最終的に得られた任意のマーケティング承認は、任意の条件付き承認を含めて、制限され、制限されたり、制限されたり、承認された後の約束に制限される可能性があり、承認された製品が商業的に不可能になる可能性があります

もし私たちが承認と維持の承認を得る上で遅延に遭遇した場合、あるいは私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の承認を得ることができない場合、これらの候補製品の商業的将来性は損なわれる可能性があり、他の適応におけるAMX 0035のビジネス見通しを含む、私たちの収益能力は深刻な損害を受ける。

早期臨床試験と臨床前研究の結果は未来の結果を予測できないかもしれない。われわれの臨床試験における初期データは，これらの試験完了時や後期試験で得られた結果を示すことができない可能性がある

臨床前研究の結果は臨床試験の結果を予測できない可能性があり，われわれが開始したいかなる早期臨床試験の結果も後期臨床試験の結果を予測できない可能性がある。また，臨床試験における初期データは，このような試験完了後に得られた結果を示すことができない可能性がある。我々の任意の臨床試験が最終的にAMX 0035または任意の未来の候補製品のさらなる臨床開発に成功するか、または支持することは保証されない。また，Centaur試験で見られた臨床結果は，われわれの全世界第3期フェニックス臨床試験で重複しない可能性がある。臨床試験中の薬物や生物製品の失敗率が高かった。製薬やバイオテクノロジー業界の多くの会社は早期研究で有望な結果を得ても，臨床開発において重大な挫折に遭遇しており，われわれの臨床開発におけるどのような挫折もわれわれの業務やbrの運営業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

また，オープンラベル臨床試験設計を利用することができる。オープンラベル臨床試験とは、患者および研究者の両方が、患者が研究製品候補を受け入れているか、既存の承認を受けているかを知っている薬物またはプラセボを意味する。大多数の開放ラベル臨床試験は候補研究製品のみをテストし、時々異なる用量レベルでテストを行う可能性がある。開放ラベル臨床試験は様々な制限を受けており，これらの制限は任意の治療効果を誇張する可能性があり，開放ラベル臨床試験中の患者が治療を受ける際に知られているからである。開放ラベル臨床試験は患者偏見の影響を受ける可能性があり，この場合，実験的治療を受けていることを意識しただけで症状が改善したと考えられる。また，オープンラベル臨床試験は調査者の偏見の影響を受ける可能性があり，この場合，臨床試験の生理結果を評価·審査する人は，どの患者が治療を受けているかを知り，その情報を知っている場合に治療群の情報をより有利に解釈することが可能である。プラセボまたは能動対照の制御された環境で研究を行う場合、開放ラベル試験の結果は、AMX 0035または任意の未来の候補製品の将来の臨床試験結果を予測できない可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

著者らが時々発表或いは公表した臨床試験の一時的な背線と初歩的なデータはより多くの患者データの出現に従って変化する可能性があり、そして監査と検証プログラムの影響を受け、これは最終データの重大な変化を招く可能性がある

時々、私たちは臨床試験の一時的な背線または初歩的なデータを公表するかもしれない。著者らが完成する可能性のある臨床試験の中期データは、患者登録の継続とより多くの患者データの出現に伴い、1つ以上の臨床結果が実質的に変化する可能性のあるリスクに直面する可能性がある。初期または最新の結果はまだ監査と確認手続きを遵守する必要があり、これは最終データが私たちが以前に発表した予備データと大きく異なる可能性がある。したがって、最終データを得る前に、中期と予備データを慎重に見なければならない。初期または中期データと最終データとの間の不利な差は、私たちの名声およびビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります

臨床試験において患者を登録と保留することは高価で時間のかかる過程であり、著者らがコントロールできない多種の要素によって更に困難或いは実現できなくなる可能性がある

患者登録は臨床試験時間スケジュールの重要な要素であり、著者らの臨床試験の時間スケジュールはある程度著者らの患者募集試験の速度及び必要なフォローアップ期間の完成状況に依存する。カナダ保健省、FDA、EMA、または他の同様の外国規制機関の要求に基づいて、これらの試験に参加するのに十分な数の合格者を見つけて募集することができない場合、AMX 0035または任意の未来製品の臨床試験 を開始または継続することができないかもしれない。さらに、AMX 0035および任意の将来の候補製品のいくつかの臨床試験は、患者数が比較的少ない適応に重点を置いている可能性があり、これは、条件に適合する患者の登録人数をさらに制限するか、または登録者数が予想よりも遅くなる可能性がある。われわれの臨床試験の資格基準が確立すると，利用可能な試験参加者をさらに制限する可能性がある。例えば，筋萎縮性側索硬化症を有する患者数は少なく，場合によっては正確に決定されていない場合がある。これらの疾患の実際の患者数が予想より少ない場合、私たちは患者を臨床試験に参加することを募集する際に困難に直面する可能性があり、それによってAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および承認を遅延または阻止することができる。一度登録しても、十分な数の患者を残して、私たちのどんな実験もできないかもしれません。例えば、筋萎縮性側索硬化症患者は深刻な活動障害、発病率とその他の合併症があり、これらの問題は歴史的に筋萎縮性側索硬化症試験中の保留を更に挑戦的にする。これらの挑戦は，われわれが将来臨床試験を行う可能性のある適応も含め，多くの他の神経変性疾患の適応にも存在する。過去に私たちの臨床試験で中止されました, 半人乗り試験と半人馬座オーラー試験も含まれています中止は未来に発生する可能性があり、著者らの臨床試験の遅延を招く可能性があり、著者らが臨床試験の中で更に多くの患者を募集する能力を影響し、そして著者らの臨床試験データの完全性を影響する。

患者の臨床試験における登録と保持brは，患者群の大きさ，調査中の疾患の重症度，試験案の性質，候補製品の既存の安全性と有効性データ，競合療法の数や性質，行われている競争療法の臨床試験や同じ適応を獲得する競争療法を獲得する機会の拡大，患者と臨床場所の接近度，試験の資格基準，試験期間中に患者を十分に監視する能力，臨床医や患者が研究している候補製品に対する潜在的優位性の見方を含む多くの要因に依存する。患者がすべての現場訪問を完了する前に試験を終了するリスクもある。著者らの臨床試験を適時かつ経済的に効率的に完成するために、選択できる患者の数は限られており、これは著者らが対象とする神経疾患が非常に少ないためである

また，患者コミュニティとの関係構築努力は成功しない可能性があり，br臨床試験の患者登録が遅延する可能性がある

44

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第17条C.F.R.200.83によると

我々は、AMX 0035または任意の将来の候補製品の臨床試験において報告される可能性のある任意の負の結果も、候補製品の他の臨床試験の募集および維持を困難にするか、または不可能にする可能性がある。計画中の患者の登録または保留の遅延または失敗は、コスト増加、計画遅延、または両方をもたらす可能性があり、これは、ALS、ADおよび他の適応、および任意の将来の候補製品においてAMX 0035を開発する能力に有害な影響を与える可能性があり、またはさらなる開発を不可能にする可能性がある。例えば、進行中の新冠肺炎の大流行のような公衆衛生流行病の影響は、合意および必要なスケジュールに従って患者が登録または治療を受けることを延期または阻止する可能性があり、これは、私たちの臨床試験を延期するか、または私たちまたはパートナーが私たちの臨床試験を完了することを根本的に阻止し、候補製品の承認を得て維持する能力を損なう可能性がある。さらに、患者が私たちの臨床試験から退出し、期待された用量または後続の訪問を逃した場合、あるいは他の方法で臨床試験方案に従わなかった場合、新冠肺炎の大流行と関連疾患のためであっても、あるいは新冠肺炎の伝播を遅らせる行動を取っても、私たちの臨床試験データの完全性は損なわれる可能性があり、あるいはカナダ保健省、食品·薬物管理局、欧州薬品管理局または他の監督管理機関に受け入れられないことは、計画を適用する重大な挫折になるだろう。また，我々の将来の臨床試験を正確かつタイムリーに行うためにCROや臨床試験サイトに依存する可能性があり，彼らのサービスを管理するプロトコルを締結しようとしているが，実際の表現を強制する能力は制限される

候補製品の製造方法または処方を変更することは、追加の コストまたは遅延をもたらす可能性がある

候補製品が臨床前研究から後期臨床試験までを通じて、潜在的な承認と商業化を獲得することに伴い、開発活動の様々な方面、例えば製造方法と調合は、通常過程中に変更を行い、過程と結果の最適化に努力する。これらのいずれの変化も、AMX 0035または任意の未来の候補製品表現が異なることをもたらす可能性があり、進行中の臨床試験または変更プロセスを使用して製造された材料を用いた他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性がある。例えば、承認された場合、Centaur試験で評価された処方ではなく、AMX 0035の別の製剤を商業化する予定である。この変化は、FDAおよび他の規制機関が、br}追加の臨床データによって、これら2つの異なる処方の生物学的利用度が比較可能であることを証明することができるまで、またはCentaur試験で評価されたAMX 0035の以前の処方に回復することができるまで、私たちの上場申請の承認を延期することをもたらす可能性がある。もし私たちが早期製造方法あるいは調合下で生産されたAMX 0035から得られた早期臨床データと計画された商業処方を接続するために比較可能な テストを行わなければならない場合、監督機関はこの テスト結果に対する解釈意見が異なるかもしれない。これは臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、AMX 0035あるいは任意の未来の候補製品の承認を延期し、そして私たちの販売開始と収入を創造する能力を脅かす必要がある

規制の承認が得られた場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品は、副作用を引き起こす可能性があり、または、その規制承認を遅延または阻止し、承認されたラベルの商業イメージを制限するか、または重大な負の結果をもたらす可能性がある他の特性を有する

AMX 0035または任意の将来の候補製品によって引き起こされる副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期または停止をもたらす可能性があり、より厳しいラベルまたはFDA、カナダ保健省、EMA、または同様の外国の規制機関の規制承認の遅延または拒否をもたらす可能性がある。われわれの臨床試験結果は副作用や意外な特徴の重症度と流行率が高く受け入れられない可能性がある。これまで、AMX 0035の臨床試験において、AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、最もよく見られる治療副作用は下痢、吐き気、便秘、頭痛、疲労、蛋白尿と食欲低下を含む。しかし類似した耐性プロファイルが観察される保証はありません

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第17条C.F.R.200.83によると

我々が行っている全世界フェニックス第三段階臨床試験または将来の他の臨床試験にはAMX 0035を使用している。多くの最初に臨床あるいは早期試験で所望の化合物がその後発見され、不良あるいは予期しない副作用を引き起こし、化合物のさらなる発展を阻止する

AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発中に許容できない副作用が発生した場合、私たち、FDA、カナダ保健省、EMAまたは同様の外国の規制機関、IRB、または私たちの試験を行う機関の独立道徳委員会、またはbr}独立安全監視委員会は、私たちの臨床試験を一時停止または終了することができ、または規制機関は、臨床試験を停止するか、またはAMX 0035または任意の未来の候補製品の任意のまたはすべての目標br}適応の承認を拒否するように命令することができる。薬物に関連すると考えられる治療に生じる副作用は、被験者の募集または被験者が試験を完了する能力に影響を与える可能性があり、または潜在的な製品責任クレームをもたらす可能性がある。1つの適応の臨床試験においてAMX 0035が出現する副作用brは、他の適応におけるAMX 0035の臨床試験登録、規制承認、および商業化に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、他の当事者は、AMX 0035のbr}コンポーネントまたは将来の候補製品に対して負の調査結果を行う可能性がある。例えば、Humanitas Mirasole spaまたはHumanitasはEUでALS患者に対するTursoの安全性および有効性を評価するための3期臨床試験を行っており、Tursoの安全性に関するより多くの発見をもたらす可能性がある。サードパーティの任意の負の発見は、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある他の候補製品の将来の承認またはラベルに影響を与える可能性がある。また、治療医療従事者は副作用を正確に識別したり処理できない可能性がある。私たちはアビタスとは何の関係もない。彼らの第3段階臨床試験が成功し、TursoがFDAまたは任意の他の規制機関の承認を得た場合、TursoはAMX 0035と競合する商業化製品になる可能性がある, 私たちの知的財産権保護と私たちが持っているか、あるいは将来持っている可能性のあるいかなる規制もこのような商業化を阻止しない限り。AMX 0035または任意の将来の候補製品の潜在的副作用を識別または管理するためのトレーニングが不足しており、患者の負傷または死亡を引き起こす可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

われわれのAMX 0035の臨床試験では苦味がしばしば認められた。苦味自体は患者に安全リスクを与えないが、それは患者のより多くの不コンプライアンスをもたらす可能性があり、これは、我々が行っている全世界3期フェニックス試験、またはbr}を含む我々の臨床試験で観察されたAMX 0035の治療効果を低下させる可能性がある

また，AMX 0035の臨床試験は，丁寧に定義された同意が臨床試験に入った患者群で行った。したがって、我々の臨床試験または任意の将来のパートナーの臨床試験は、AMX 0035の明らかな積極的効果または将来の候補製品が実際の積極的効果よりも大きいか、または不良副作用を識別することができない可能性がある

最後に，AMX 0035はTursoとPBの組合せである.PBはすでにFDAと他の監督管理機関によってある尿素循環障害の治療に許可され、Tursoはすでにイタリアで肝硬変疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変の治療に許可されている。AMX 0035のうちの1つまたは複数の活性部分は、FDAまたは他の規制機関の承認を得ている可能性もある。AMX 0035が上場承認され、ある司法管轄区域で商業化されていても、適用される規制機関がPBまたはTursoまたはAMX 0035の任意の活性化部分の承認を取り消す可能性がある(適用される場合)、またはPBまたはTursoまたはAMX 0035の任意の活性化部分(適用される場合)に治療効果、製造、または供給の問題が生じる可能性があるというリスクに直面するであろう。これは私たち自身の製品が市場から撤退したり、商業的にあまり成功しないことを招くかもしれない

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第17条C.F.R.200.83によると

AMX 0035アクセス権限の需要を増加させることは、私たちの名声にマイナスの影響を与え、私たちの業務を損なう可能性があります。

われわれは筋萎縮性側索硬化症，ADおよび他の潜在的な将来適応の治療のためのAMX 0035を開発しており，現在これらの適応の利用可能な治療案は限られているかないかである。個人や団体は会社を目指し，破壊的なソーシャルメディア活動により，重大な満足されていない医療ニーズを有する患者のための未承認薬物の獲得を要請することに関与している可能性がある。もし私たちがアクセス権限拡大政策の下でAMX 0035または任意の未来の製品候補製品へのアクセス権限を提供または提供しないことを決定した場合、私たちの名声はマイナスの影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損なわれる可能性があります。2022年3月18日、私たちは米国でFDA認可されたAMX 0035拡大使用計画を開始し、いくつかのALSを有する成人に適用されたが、この拡大使用計画はすべてのALS 患者をカバーできない可能性がある

過去、メディアによる個別患者への参入要求の拡大への関心は、ALSのキー療法の獲得を加速させる法案および優先試用権法、例えば2017年の連邦試用権法案を含む地方レベルおよび国家レベルのbr立法の導入と公布をもたらし、患者が従来の拡大参入計画の前に承認されていない治療を可能にすることを目的としており、前者はALSに関する研究および開発を支援することを目的としている。この分野の急進主義および立法の可能な結果の1つは、私たちがFDAに提出した上で拡張されたアクセス計画を開始するか、または予想よりも早くAMX 0035または任意の未来の候補製品をより広く発売する必要があるということかもしれない。2022年3月、私たちは計画資格要求に適合するAMX 0035患者のために私たちのアメリカ拡張参入計画を開始することを発表した。私たちは資源が限られた小さな会社で、意外な実験やアクセス計画は資源が私たちの主要な目標から外れてしまう可能性があります。

さらに、一部の患者は、商業的承認を得る前に、Tシャツの使用、使用計画の拡大、または権利の使用を試みることによって、生命に危険な疾患を有し、他のすべての利用可能な治療方法を使い切っている。これらの患者集団では、SAEのリスクが高く、これは、AMX 0035または将来の候補製品の安全状態に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、重大な遅延をもたらすか、またはAMX 0035または将来の候補製品を商業化することに成功できない可能性があり、これは、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。私たちは、AMX 0035または将来の候補製品の規制承認および商業化に成功するために必要な制御された臨床試験を実行するために、将来的には、AMX 0035または将来の候補製品の規制承認および商業化に成功するために必要な制御された臨床試験を実行するために、または私たちが開始した任意の他の恩恵の使用および/または拡張アクセス計画を再構成または一時停止する必要があるかもしれない

ソーシャルメディアプラットフォームの使用は日々増加しており は新しいリスクと挑戦をもたらしている

ソーシャルメディアは、私たちの臨床開発活動やAMX 0035が治療のための疾患を開発していることを交流するために使用されるようになってきており、私たちは、カナダや私たちが規制の承認を得ている他の任意の司法管轄区域のALBRIOZAの商業化努力に関連して、適切なソーシャルメディアを利用し続けるつもりです。バイオテクノロジーや製薬業界のソーシャルメディア実践は発展し続けており，このような使用に関する条例や管理ガイドラインも発展しているが，常に明確ではない。この変化は，不確実性と我々の業務に適用される法規を遵守しないリスクをもたらし，我々に対する規制行動や，ラベル外マーケティングや他の禁止活動に関連する可能性のある訴訟，FDA，米国証券取引委員会，および他の規制機関のより厳しい審査を招く可能性がある。例えば、患者は、進行中の盲目的臨床試験における彼らの経験をレビューするためにソーシャルメディアチャネルを使用することができ、またはいわゆる有害事象を報告することができる。このような開示が発生した場合、試験登録は悪影響を受ける可能性があり、適用された有害事象報告を監視し、遵守できない可能性があります

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第17条C.F.R.200.83によると

候補製品に対する私たちの発言が制限されているため、ソーシャルメディアによる政治的および市場的圧力の下で、私たちは私たちの業務や公衆の合法的な利益を維持できないかもしれない。いずれのSNSにおいても、敏感または機密情報または否定的または不正確な投稿またはコメントを不適切に開示するリスクがある。さらに、ソーシャルメディア上で、会社、管理職、AMX 0035、または将来の候補製品に関する攻撃に遭遇する可能性があります。もしこのような事件が発生したり、私たちが適用された法規を遵守できなかった場合、私たちは責任を負い、規制行動に直面したり、私たちの業務に他の損害を与える可能性があります

より多くの適応を得るためにAMX 0035を開発し、商業化することができない場合、あるいは他の候補製品を発見、開発、商業化することができなければ、私たちの業務を発展させることができないかもしれません。戦略目標を達成する能力は損なわれます

筋萎縮性側索硬化症を治療するAMX 0035の開発と商業化が現在の主な重点であるにもかかわらず，我々の長期成長戦略の一部として，他の適応へのAMX 0035の応用を評価し，他の候補製品を開発する予定である。我々は、神経変性疾患および中枢神経系または他の疾患を有する患者を治療するために、AMX 0035または他の潜在的候補製品の内部機会を評価し、他の候補製品および商業製品を許可または買収することを選択することも可能であり、これらの患者は、重大な未満足の医療需要および限られた治療選択を有する。これらの他の潜在的な候補製品は、商業販売の前に、臨床前研究、臨床試験およびFDA、カナダ衛生部、EMAおよび/または他の適用可能な外国規制機関の承認を含む追加的で時間のかかる開発作業が必要となるであろう。すべての候補製品は薬品開発固有の失敗リスクに直面しやすく、候補製品は十分な安全と有効が証明されない可能性があり、監督管理機関の許可を得られない可能性がある。さらに、承認されたこのような製品は、経済的な方法で製造または生産され、商業化に成功したり、市場に広く受け入れられたり、他の商業代替製品よりも効果的であることを保証することはできません

候補製品を確定する研究活動には、最終的に任意の候補製品が確定されたかどうかにかかわらず、大量の技術、財力と人的資源が必要である。私たちの研究活動は最初に潜在的な候補製品を決定する上で希望を示す可能性があるが、多くの原因で臨床開発のための候補製品 が生成されなかった

•

使用された研究方法は、潜在的な候補製品を決定することに成功しない可能性がある

•

競争相手は代替製品を開発し、私たちの潜在的な候補製品を時代遅れにするかもしれない

•

私たちが開発した候補製品はまだ第三者特許または他の独占的権利によって保護されている可能性がある；

•

さらなる研究では、候補製品は、有効ではないか、または適用されない規制基準に適合していない可能性があることを示す有害な副作用または他の特徴を有することが証明される可能性がある

•

候補製品は許容可能なコストで商業的に量産できないかもしれないし、生産できないかもしれない；および

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候補製品は患者、医学界、または第三者支払人に受け入れられない可能性があります。

もし私たちが他の候補製品の識別と開発に成功しなければ、私たちの成長潜在力と私たちのbr戦略目標を達成する潜在力は影響を受ける可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

より多くの適応やbrを決定することで将来検討するAMX 0035の修正によってチャネルを拡大することはできないかもしれない。我々は、AMX 0035の特定の適応または処方を追求するために限られたリソースを費やす可能性があり、より有利または成功する可能性の高い候補製品、適応、または処方を利用することができないかもしれない

私たちの財務と管理資源が限られているので、私たちはAMX 0035の具体的な適応と修正に集中しています。したがって、我々はAMX 0035のためにより多くの臨床開発機会を作ることができない可能性があり、原因は多く、AMX 0035はいくつかの適応において、さらなる研究では、有害な副作用が証明され、無効、または他の特徴に限られており、これらの追加の適応において上場承認および市場認可を得ることはあまり不可能であることが示唆されている

われわれは今後数年以内にAMX 0035を同時にいくつかの臨床試験を行う予定であり，ALS や他の適応を有する患者に対する複数の臨床試験を含めて，どの適応に集中しているかを決定することは困難である可能性がある。したがって、私たちはより大きなビジネス潜在力やより成功の可能性の高い他の兆候を探す機会を放棄したり延期したりするかもしれない。また，Wolfram症候群や他の適応患者にAMX 0035を使用する計画の評価を継続している。しかし、他の潜在的な適応ではなく、私たちの1つまたは複数の目標適応に重点を置くかもしれませんが、このような開発努力は成功しないかもしれませんが、AMX 0035の臨床開発と承認を遅らせることになります。また，AMX 0035の他の適応を決定する研究活動には多くの技術，財政，人的資源が必要である。化学関連，安定性関連，あるいはその他の理由により，これらの追加的な修飾の開発に成功できない可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの現在と未来の特定の適応に対する研究と開発活動への支出は、いかなる商業的に実行可能な製品も生じないかもしれない

さらに、ライセンス内や買収開発段階の資産や計画を求めることができ、追加的なリスクをもたらす可能性がある。将来性のある候補製品を決定、選択、獲得するには大量の技術、財務、人的資源の専門知識が必要である。このような努力は、可能な特定の候補製品 を実際に購入することにつながらない可能性があり、これは、何のメリットも生じることなく、私たちの管理層の時間とリソース支出の分流をもたらす可能性がある

例えば、最終的に製品の承認につながる計画を決定できなければ、最終的には投資収益をもたらさない製品を評価、買収、開発するために大量の資本や他の資源を費やしてしまう可能性がある

競合製品は、現在または将来の指標におけるAMX 0035の商業的機会を減少または減少または除去する可能性がある。もし私たちの競争相手が技術や候補製品を開発する速度が私たちよりも速い場合、または彼らの技術または候補製品が私たちのより効果的または安全である場合、私たちはAMX 0035を開発し、それを商業化に成功させる能力は不利な影響を受ける可能性がある

筋萎縮性側索硬化症とアルツハイマー病を含む他の神経変性疾患を治療する臨床と商業前景の競争は激しく、そして迅速と重大な技術変化の影響を受ける。我々はAMX 0035の現在の適応において競争に直面しており、AMX 0035の任意の未来の適応または将来開発または商業化を求める可能性のある他の候補薬物に関しても世界の主要な製薬会社、専門製薬会社、およびバイオテクノロジー会社からの競争に直面する。例えば、Humanitas Mirasole spaは現在EUで3期の臨床試験を行っており、ALS患者におけるTursoの安全性および有効性を評価し、承認されれば、AMX 0035の競争相手として商業化されている可能性がある。もしこれが なら

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第17条C.F.R.200.83によると

この研究は臨床の終点に達しており、このような単一療法はFDA、EMA、および他の規制機関の承認を受ける可能性があり、Tursoは私たちの知的財産権保護と私たちが持っているまたは未来に所有する可能性のあるいかなる規制排他性がこのような商業化を阻止しない限り、AMX 0035と競争する商業化製品になる可能性がある。また，大手製薬やバイオテクノロジー会社では現在薬物をマーケティング·販売しているか，我々が求めている適応を治療するための候補薬を開発している。潜在的競争相手はまた、学術機関、政府機関とその他の研究を行い、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のために協力手配を確立する公共と個人研究機関を含む

いくつかの大手製薬会社がFDAが承認したALS治療薬を販売している。これらの薬剤には、セノフィ−アンバンテ米国有限責任会社が販売しているリルゾールと、三菱Tanabe Pharma America，Inc.で販売されているRadicavaが含まれている。また、三菱Tanabe Pharma America，Inc.またはMtpaはRadicavaの経口代替品を開発している。FDAは、2022年第1四半期に、Radicavaの経口代替を優先的に検討するためのMTPAの申請を受け、2022年5月にRadicavaの経口代替申請を承認した。私たちの潜在的な競争相手は、Biogen，Inc.，Orphazyme A/S、Bioaven Pharmtics Holding Co.，UCB S.A.，Alexion PharmPharmticals，Inc.とApellis PharmPharmticals，Inc.、専門製薬と後発薬会社、学術機関、政府機関、研究機関などの製薬とバイオテクノロジー会社を含む。2022年第3四半期、FDAはBiogen，Inc.tofersonに対するNDAを受け、tofersonはスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD 1)ALSを治療する研究薬である

私たちの多くの競争相手は私たちよりはるかに多くの財力、成熟した市場地位、研究開発専門知識、製造、臨床前と臨床テスト、監督管理の承認及び清算とマーケティングの許可を得た製品を持っている。したがって、私たちの競争相手は私たちよりも規制機関の治療法の承認を得ることに成功し、幅広い市場で受け入れられるかもしれない。私たちが開発と商業化費用を回収する前に、私たちの競争相手の製品は、私たちが商業化する可能性のある任意の候補製品よりも有効であり、AMX 0035または任意の未来の候補製品を時代遅れにしたり、競争力を失ったりする可能性がある。AMX 0035が現在求められている適応のために承認された場合、開発されている一連の治療法と競合する可能性がある。さらに、私たちの競争相手は、AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の未来の候補製品よりも効果的またはより安価な技術および医薬製品を開発、獲得することができるかもしれず、これは、これらの候補製品を時代遅れにし、競争力を持たないかもしれない

AMX 0035または任意の他の将来の候補製品が承認された後、私たちは、私たちの製品の有効性、安全性および耐性、私たちの製品の管理の容易さ、これらの製品が監督管理によって承認された時間と範囲、製造、マーケティングおよび販売能力の可用性およびコスト、価格、精算範囲、および特許地位を含む多くの異なる要素に基づく競争に直面する可能性があります。既存および将来の競合製品は、私たちが商業化している任意の製品よりも効率的で、より安全で、より安価で、またはより効率的なマーケティングおよび販売を含む、より良い治療代替案を提供する可能性がある。私たちが候補製品を開発して商業化する費用を回収する前に、競争力のある製品は、私たちが商業化したどの製品も時代遅れになったり、競争力がないかもしれない。これらの競争相手はまた私たちの従業員を募集する可能性があり、これは私たちの専門レベルと業務計画を実行する能力にマイナスの影響を与える可能性がある

さらに、私たちの競争相手は、特許保護、規制排他性、または規制承認を得て、私たちよりも早く製品を商業化する可能性があり、これは、規制承認を受けた候補製品の将来の承認や販売に影響を与える可能性がある。我々は，カナダの商業化におけるALBRIOZAの競争と，将来の任意の候補品(承認されれば)のカナダでの競争に直面すると予想される。カナダ保健省、FDA、またはEMAのAMX 0035または任意の将来の候補製品の商業販売を承認した後、私たちもマーケティングの面で競争を展開します

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第17条C.F.R.200.83によると

能力と製造効率。製品間の競争は、製品の効果と安全性、規制承認の時間と範囲、供給の可用性、マーケティングと販売能力、製品価格、政府と個人第三者支払者の清算範囲、規制排他性、特許地位に基づくと予想される。もし私たちの候補製品が規制部門の承認を得たが、市場で効果的に競争できなければ、私たちの収益性と財務状況は影響を受けるだろう

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。規模の小さい会社や他の早い段階にある会社も重要な競争相手となる可能性があり、特に大手成熟会社との連携で手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験場を構築し、私たちの活動と相補的あるいは必要な技術を獲得する面で私たちと競争している

1つの管轄区域でAMX 0035または任意の将来の候補製品の規制承認を取得し、維持することは、他の司法管轄区域でこれらの候補製品の規制承認を成功的に得ることを意味するわけではない

1つの管轄区域でAMX 0035および任意の将来の候補製品の規制承認を取得し、維持することは、任意の他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持することができる保証はなく、1つの管轄区域で監督管理承認を得ることができないか、または遅延することは、他の管轄区の規制承認プロセスに悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、カナダ保健省はAMX 0035(ALBRIOZA)を条件としたマーケティング許可を許可しているにもかかわらず、米国、EU、および他の外国司法管轄区の同様の規制機関も、これらの国/地域におけるAMX 0035の製造、マーケティング、および普及を許可しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区域で行われる臨床試験は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるので、カナダ、アメリカ、またはEUとは異なり、さらに長い要求と行政審査期間に関連する可能性がある。アメリカ以外の多くの管轄区では、カナダとEUを含むいくつかの司法管轄区では、候補製品は精算承認を受けなければならず、その後、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、製品に対して受け取る予定のbr価格も承認する必要があります

我々はカナダでAMX 0035 (ALBRIOZA)条件を持つマーケティング許可を取得し、米国とEUでマーケティング申請を提出した。米国以外の管轄区域の監督管理機関は候補製品の審査に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならず、またこれらの監督管理要求は国/地域によって大きく異なる可能性がある。他の規制の承認を獲得し、他の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難とbrコストをもたらす可能性があり、追加の臨床前研究或いは臨床試験が必要となる可能性があり、これは高価で時間がかかる可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。外国規制承認プロセス はFDA承認に関するすべてのリスクに関連する。カナダ以外に、私たちはどの司法管轄区での販売を許可された候補製品もなく、カナダ以外の国内や国際市場で監督管理の承認を受けた経験もありません。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得て維持できなかった場合、私たちの目標市場は減少し、AMX 0035または任意の将来の候補製品のすべての市場潜在力を達成する能力は損なわれるだろう

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第17条C.F.R.200.83によると

米国およびEUにおけるALSの治療およびWolfram症候群の治療のためのAMX 0035の孤児薬物指定を取得したとしても、市場排他性を含む孤児の薬物状態に関する利点を得ることができないか、または維持することができない可能性がある

米国やEUを含むいくつかの管轄区の規制機関は、患者数が比較的少ない薬物を孤児薬に指定する可能性がある。孤児医薬品法によれば、医薬がまれな疾患または疾患の治療を目的としている場合、FDAは、通常、米国での患者数が200，000人未満であるか、または米国での患者数が200，000人を超えると定義される孤児薬として指定することができるが、米国の販売において薬剤開発コストを回収することは合理的に期待されていない。EUでは，EMA孤児薬物製品委員会は，生命や慢性衰弱を脅かす疾患の診断，予防または治療を目的とした孤児薬物の称号を付与し，EUでは10，000人に5人以下の影響を与えている。さらに、生命または慢性衰弱を危険にさらす疾患の診断、予防または治療のための製品については、インセンティブ措置がなければ、EUにおける薬剤の販売が、薬剤または生物学的製品を開発するための必要な投資が合理的であることを証明するのに十分でない可能性が高い場合、指定を得ることができる。いずれの場合も、孤児として指定された出願人は、このような状況に対する好ましい診断、予防または治療方法がないことを証明しなければならない(または、そのような方法が存在する場合、新製品は、既存製品と比較して影響を受けた人に大きな利益を与えるであろう)

2017年9月、FDAはAMX 0035孤児薬物地位を授与し、アメリカALS患者の治療に使用した；2020年6月、EMA はEU ALS患者の治療のためにAMX 0035孤児薬物地位を授与した。われわれはまた，2020年11月に米国でWolfram症候群患者のAMX 0035を治療する孤児薬物状態を獲得した。通常、孤児の薬物名を有する薬物 がその後、その名称を有する適応の最初の発売許可を得た場合、薬物は市場独占期間を有する権利がある可能性があり、これはFDAまたはEMAがこの期間内に同じ薬物の別の発売申請を承認することを阻止するであろう。別の薬はAMX 0035の前に発売承認される可能性がある。適用期間は米国では7年，EUでは10年であり，候補製品がそれぞれの規制機関が合意した小児科調査計画に適合すれば，それぞれ6カ月と2年延長することができる。薬物が指定された孤児薬物の基準をもはや満たしていない場合、または薬物が市場排他性をもはや有さないように十分な利益を有する場合、EUにおける排他的期間を6年に短縮することができる。EUでは、孤児販売の10年間の間、EU加盟国の主管当局、欧州医薬品局、または欧州委員会は、他の同様の医薬製品の申請または販売許可の付与を許可しない。同様の医薬製品は、許可された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品として定義される, 同じ治療適応に用いられていますFDAまたはEMAが、指定された要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の薬剤を保証できない場合、孤立した薬物の排他性を失う可能性がある。さらに、1つの薬剤が孤児の独占独占権を付与され、承認された後であっても、FDAまたはEMAが、より安全で、より効果的であることが証明され、または患者ケアに大きな貢献を果たしていることが証明されたので、FDAまたはEMAが、その後、7年(またはEU 10年)の専門期間の終了前に別の薬物による同じ疾患の治療を承認することができると結論付けた。さらに、指定された孤立製品が指定された製品よりも広いまたは異なる指示のマーケティング承認を得た場合、その製品は独占販売を得る権利がない可能性がある。FDAはALSおよびWolfram症候群の孤児薬の治療のためにAMX 0035を承認したにもかかわらず、AMX 0035の修正または異なる適応の承認を得た場合、現在の孤児薬物指定は排他性を提供しないかもしれない。

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第17条C.F.R.200.83によると

孤児薬物指定は規制審査や承認過程でいかなる利点も伝達されず、持続時間を短縮することもない。また、どの候補製品の規制承認も撤回される可能性があり、他の候補製品は私たちの前に承認され、孤児薬の独占経営権を得る可能性があり、これは私たちの市場進出を阻止するかもしれない

AMX 0035の孤立薬物独占経営権を獲得しても、この独占性は、異なる薬物が孤立薬物独占期間が満了する前に同じ状況に対してbrの承認を得ることができるので、この独占性は競争から効果的に保護できない可能性がある。例えば、AMX 0035が承認された場合に孤児薬物独占経営権が付与されても、この独占はFDA、EMA、または他の規制機関がALSの単一療法としてTursoを承認することを阻止することはなく、これらの規制機関はTursoがAMX 0035とは異なる医薬製品であることを決定することを前提としている。また，規制部門は，このような単一療法brが臨床的にわれわれの固定用量製品より優れており，孤児薬物排他的特許を付与されていても，規制部門がそれを承認することを発見する可能性がある。米国の立法者は最近、競争を促進するために“孤児薬物法案”の規制や立法改正が必要になる可能性も提案されている。これには立法の導入が含まれており、法律になれば、競争に直面して私たちの 排他性を維持するために直面した場合、AMX 0035は経済的に不可能であることをFDAに証明することが要求されるだろう

AMX 0035を孤児薬として指定し，他の適応の治療に用いることが求められるかもしれない。これらの適応のターゲット患者群の発病率と流行率は、私たちの推定および第三者データに基づく。もしこのようなターゲット集団の市場機会が私たちが推定したより大きいなら、私たちは孤児薬の指定を得ることができないかもしれない。また，孤児薬物指定が付与された場合，市場排他性を含めて孤児薬物指定に関連したいかなる福祉も維持できない可能性がある

著者らは定期的に各種の第三者源と内部生成の分析に基づいて目標患者群の発病率と流行率を推定した。私たちの推定は正確ではないかもしれないし、不正確なデータに基づいているかもしれない。上述したように、孤児医薬品法によれば、医薬がまれな疾患または疾患の治療を意図している場合、FDAは、米国での患者数が200，000人未満であるか、または米国での患者数が200，000人を超えると一般的に定義される孤児薬物として指定することができるが、米国の販売から薬剤開発コストを回収する合理的な期待はない。孤児薬指定の将来の適応の発症率や流行率の推定が正しくないことを求めることができれば，孤児薬指定を得ることができない可能性がある

FDAが他の適応に対するAMX 0035の孤立薬物指定を承認しても，孤立指定適応よりもFDAの範囲の広い適応の発売承認を求めると，米国での独占営業権が制限される可能性がある。さらに、孤児の薬物状態指定を最初に取得した任意の候補製品は、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、そのような指定を失う可能性がある。さらに、他の人は、私たちが開発している製品と同じ疾患または条件を有する製品によって孤児薬物の地位を得ることができ、それにより、このような疾患または条件を解決する市場で競合する能力をかなり長い間制限することができる。したがって、私たちの業務と展望は影響を受けるかもしれない

私たちは米国でAMX 0035の優先審査指定を取得し、将来的に開発可能な他の候補製品の優先審査指定を求める可能性がありますが、このような指定を受けることはないかもしれませんし、優先審査指定はより速い開発や規制審査や承認過程を招くことはないかもしれません

FDAが候補製品が重篤な疾患を治療する方法を提供すると判断した場合、承認された場合、製品は安全性または有効性の面で著しく改善されるであろう

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第17条C.F.R.200.83によると

優先審査の候補製品を指定する.優先審査指定は、FDA審査申請の目標が6ヶ月であり、標準的な10ヶ月の審査期間ではないことを意味する。我々はAMX 0035の優先審査を受けており、FDA延長審査後にPDUFAが割り当てられた日は2022年9月29日である。私たちは未来の任意の候補製品のための優先審査指定を申請することができますが、任意の申請AMX 0035または私たちが開発する可能性のある任意の他の候補製品の将来の適応がこの指定された基準に適合していると仮定することはできません。FDAは候補製品に優先審査地位を付与するか否かについて広範な裁量権を有しているため，特定の候補製品がこのような指定や地位を獲得する資格があると考えても，FDAはその資格を付与しないことを決定する可能性がある。さらに、優先審査指定は、必ずしも開発または規制審査または承認過程が速いことを意味するわけではなく、必ずしもFDA標準審査および承認と比較して、承認において何らかの利点があることを意味するとは限らない。たとえば，FDAは最初にAMX 0035のPDUFA日付を2022年6月29日に設定し，我々のNDAの審査スケジュールを2022年9月に延長した.FDAの優先審査を受けることは、6ヶ月の審査期間内に承認されることが保証されない、あるいは全くできない

私たちは私たちが開発した候補製品のためにFDAの迅速なチャネル指定を求めるかもしれないが、私たちは成功しないかもしれない。私たちが成功すれば、指定は実際により速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことができないかもしれません

私たちは私たちが開発した未来の製品のために高速チャネル認証 を求めるかもしれない。製品が深刻または生命に危険な疾患の治療に使用され、臨床前または臨床データが、疾患が満たされていない医療需要を満たす可能性があることを示す場合、製品スポンサーは迅速チャネル認証を申請することができる。FDAはその称号を付与するか否かを決定する幅広い裁量権を持っているため，ある特定の候補製品がその称号を獲得する資格があると考えても，FDAがその称号を付与することを決定することを保証することはできない。私たちが高速チャネル認証を受けたとしても、私たちは従来のFDAプログラムよりも速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれない。FDAが我々の臨床開発活動データがこの指定を支持しなくなったと考えた場合，Fast Track指定を破棄する可能性がある

私たちが開発した候補製品にFDA指定の突破療法を求めるかもしれませんが、成功しないかもしれません。もし私たちが成功すれば、指定はより速い開発や規制審査や承認過程をもたらすことができないかもしれませんし、私たちの候補製品がマーケティング承認を得る可能性も増加しません

私たちは私たちが開発したすべての候補製品のために突破療法の称号を求めることができる。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて重篤または生命を脅かす疾患または状態を治療することを意図した薬剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的重要終点において、現在承認されている療法よりも著しく改善された効果を示す可能性があり、例えば、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果を示す可能性があることを示している。画期的な治療法として指定された薬物に対して，FDAと試験スポンサーとの相互作用やコミュニケーション は臨床開発の最も有効な方法を決定するのに役立つとともに，無効対照案中の患者数を最小にすることができる。FDAで画期的な治療法に指定されている薬物も加速承認と優先審査を受ける資格がある

画期的療法への指定はFDAの裁量権である。 したがって，われわれが開発した候補品が画期的療法として指定された基準に適合していると考えても，FDAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある。いずれの場合も，FDAの従来のプログラムによる承認を考慮した薬物と比較して，候補製品に対する突破療法指定を得ることは，より速い開発過程，審査または承認をもたらすことはなく，FDAの最終承認も確保できない可能性がある。またどんな製品でも

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第17条C.F.R.200.83によると

われわれが開発した候補薬剤が画期的な治療法として資格があれば，FDAは今後その薬剤が資格条件を満たしていないことを決定し，その指定を取り消す可能性がある

私たちまたは私たちの任意の未来のパートナーに対する製品責任訴訟は、私たちの資源と注意を分散させ、私たちが重大な責任を負い、AMX 0035または任意の未来の候補製品の商業化を制限する可能性があります

私たちは潜在的な製品責任と専門賠償リスクに直面しており、これらのリスクは医薬製品の研究、開発、製造、マーケティングと使用に存在する。私たちと任意の協力者は臨床試験でAMX 0035を使用し、AMX 0035のカナダおよび他の管轄区域での販売(承認されれば)は、将来的に責任クレームに直面する可能性がある。私たちの臨床試験に参加した参加者、患者、医療提供者、製薬会社、私たちの協力者、または私たちの将来承認された任意の製品を使用、管理、または販売する他の人は、私たちまたは私たちのパートナーに製品責任クレームを出すかもしれません。もし私たちがこのようないかなるクレームに対しても自分を弁護することに成功できなければ、私たちは巨額の責任を負うか、またはAMX 0035または任意の未来の候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれない。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

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私たちが将来承認する製品の需要が減少しています

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私たちの名声を損なう

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臨床試験参加者の脱退

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臨床試験場所や試験項目全体を中止し

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潜在的な集団訴訟費用を含めた巨大な訴訟費用

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患者または他のクレーム者に巨額の金銭賠償を与えるか、または費用の高い和解を達成するか

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製品リコールまたは製品リコールに使用される可能性のある適応の変化；

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収入損失

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私たちのビジネス運営から管理と科学的資源を分流し

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AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することはできない

臨床試験過程は潜在的な副作用を識別と評価することを目的としているが、臨床開発は常に新薬の安全性と有効性を完全に記述しているわけではなく、しかも監督管理部門の許可後であっても、薬物は常に予見できない副作用を示す可能性がある。もしAMX 0035が臨床試験期間中あるいは承認後に副作用を招く場合、私たちは重大な責任を負う可能性がある。医師および患者は、既知の潜在的副作用を決定するいかなる警告も遵守しない可能性があり、AMX 0035または将来の任意の候補製品を使用すべきでない患者。もし私たちが現在または未来の任意の候補製品が商業販売を許可されれば、私たちは消費者の私たちに対する見方と私たちの製品の安全と品質に強く依存するだろう。患者が私たちの製品や他社が販売している任意の類似製品の使用や誤用に起因する疾患や他の悪影響に関する負の宣伝の影響を受けた場合、私たちは悪影響を受ける可能性があります

臨床試験責任を含めて合計500万ドルの製品責任保険を保有しているにもかかわらず，この保険は我々が生じる可能性のある潜在的責任を完全にカバーできない可能性がある。いかなる製品責任訴訟や他の訴訟の費用も、私たちに有利な問題を解決しても、巨大である可能性がある。カナダや他の管轄地域でAMX 0035を商業化している場合(承認された場合)、または将来規制によって承認された候補製品がある場合、私たちの保険カバー範囲を拡大する必要があります。しかも、保険カバー範囲はますます高くなっている。許容可能なコストで十分な保険範囲を維持することができない場合、または潜在的な製品責任クレームを他の方法で防止することができなければ、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発および商業生産および販売を阻止または阻止する可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性を損なう可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちまたは任意の未来のパートナーがAMX 0035または任意の未来の候補製品の規制承認を得て維持しても、私たちの製品に対する承認条項と持続的な規制は、私たちの製品の生産とマーケティングの方法を制限するかもしれません。これは、私たちの収益能力を弱めるかもしれません

規制部門の承認を得ると、承認された製品およびその製造業者および営業業者は、持続的な審査と広範な規制を受けることになる。したがって、私たちは、任意の未来のパートナーとAMX 0035または私たちまたは彼らが規制部門の承認を得た任意の未来の候補製品に関する広告および販売促進要件を遵守しなければならない。処方薬に関する販促情報は様々な法律や法規によって制限されており，製品が承認されたラベル中の情報と一致しなければならない.したがって、私たちと任意の未来のパートナーは、未承認の適応または用途のために、私たちが開発した任意の製品を普及させることができないだろう

さらに、承認された製品の製造業者および工場は、品質管理および製造手順がcGMPに適合することを保証することを含むFDA、カナダ衛生部、およびEMAの広範な要求を遵守しなければならず、その中には、品質管理および品質保証に関する要求、および対応する記録および文書保守および報告要件が含まれている。私たち、私たちの契約メーカー、任意の未来のパートナー、およびその契約メーカーは、cGMPに適合することを監視し、確保するために、FDA、カナダ保健省、EMAの定期的な抜き打ち検査を受ける可能性があります。私たちは規制適合性の検査と検証に努力しているが、FDA、カナダ衛生部、EMAまたは他の機関の監督管理 検査では、私たちの1つまたは複数の第三者製造サプライヤーがcGMP規定に適合していないことが発見される可能性があり、これは第三者サプライヤーの閉鎖または薬品ロットまたはプロセスの無効を招く可能性がある。場合によっては、製品のリコールが必要か、または必要とされる可能性があり、これは私たちの薬品供給およびマーケティング能力に大きな影響を与えるだろう

したがって、私たちまたは任意の未来の協力者がAMX 0035または1つまたは複数の将来の候補製品の規制承認を得た任意の司法管轄区域では、私たち、任意の未来の協力者、および私たちと彼らの契約製造業者は、製造、生産、製品監視、および品質管理を含むすべてのコンプライアンス分野に時間、お金、およびbrを投入し続けるだろう

もし私たちと任意の未来の協力者が承認後の規制要求を遵守できない場合、私たちと任意の未来の協力者は、AMX 0035または任意の未来の製品に対する規制機関の規制承認を得ることができ、私たちまたは任意の未来の協力者が任意の未来の製品をマーケティングする能力は制限される可能性があり、これは私たちが利益を達成または維持する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。また、承認後の法規遵守のコストは、私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちが将来予想する任意の国際業務を管理する法律法規は、私たちがアメリカ以外で特定の製品を開発、製造、販売することを阻止し、コストの高いコンプライアンス計画の制定と実施を要求するかもしれません

私たちはカナダで業務があり、米国やEU、その他の潜在的な管轄区域を含む他の管轄区で業務を展開する予定であり、私たちは現在または各管轄区で業務を展開することを計画している多くの法律と法規を遵守するために追加の資源を投入しなければならない。“反海外腐敗法”(FCPA)は、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、任意の米国人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供、許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、個人または企業が業務を獲得または保留することを目的とする。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社に何らかの会計条項を遵守することを要求しており、これらの条項は帳簿や記録を正確に保存することを要求している

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第17条C.F.R.200.83によると

国際子会社を含む会社のすべての取引を公平に反映し、国際業務のための適切な内部会計制御制度を策定し、維持する

“反海外腐敗法”を遵守することは高価で困難であり、特に腐敗は公認問題である国である。また，多くの国では病院が政府によって運営されており，医師や他の病院従業員が外国人官僚とされているため，製薬業に特別な挑戦がなされている。臨床試験やその他の仕事に関連して病院に支払われた何らかの金は、政府関係者に支払われた不正金と考えられ、“海外腐敗防止法”の法執行行動につながった

輸出規制および貿易制裁法を含む様々な法律、法規、および行政命令は、米国国外での使用および伝播を制限するか、または国家安全目的のために秘密にされた情報と、特定の製品およびこれらの製品に関連する技術データを特定の非米国国民と共有する。もし私たちが私たちの業務をアメリカ以外に拡張すれば、私たちはこれらの法律を遵守するためにもっと多くの資源を投入する必要がありますが、これらの法律は私たちがアメリカ以外でいくつかの製品や候補製品の開発、製造、販売を禁止することを禁止するかもしれません。これは私たちの成長潜在力を制限し、私たちの開発コストを増加させるかもしれません

国際ビジネス慣行を管理する法律を遵守しないことは、重大な民事·刑事罰、政府契約の資格停止または廃止につながる可能性がある。米国証券取引委員会は、発行者が海外腐敗防止法の会計規定に違反したため、発行者の米国取引所での証券取引を一時停止または禁止する可能性もある

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金やbrの処罰を受けたり、私たちの業務を損なう可能性のあるコストが発生するかもしれません

私たちは多くの環境、健康と安全法律法規の制約を受けて、実験室の手続き及び危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律法規を含む。時々、将来、私たちの業務は、化学品および生物学的材料を含む危険かつ可燃性材料の使用に関連する可能性があり、危険な廃棄物製品を生成する可能性もある。これらの材料や廃品を処分する契約を第三者と締結しても、これらの材料による汚染や傷害のリスクを完全に解消することはできません。私たちの危険な材料を使用または処分して汚染または損傷をもたらす場合、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負う可能性があり、いかなる責任も私たちの資源範囲を超える可能性がある。私たちはまた、このような法律法規を守らないことで、民事や刑事罰金や罰に関する巨額のコストを招く可能性があります

私たちは従業員の負傷によって生じる可能性のあるコストと費用を支払うために労働者補償保険を維持していますが、この保険は潜在的な責任に十分な保険を提供できないかもしれません。しかし，我々は我々が提出した環境責任や有毒侵害クレームに対して保険を提供することはできない

また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。環境法律法規は私たちの研究、開発、あるいは生産努力を損なうかもしれない。また、これらの法律法規を遵守しないことは、巨額の罰金、処罰、または他の制裁を招く可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちの第三者への依存に関するリスク

私たちは協力関係の構築を求めるかもしれませんが、ビジネス的に合理的な条件下で協力関係を築くことができなければ、私たちの開発と商業化計画を変えなければならないかもしれません

AMX 0035および任意の将来の候補製品および開発計画または活動を推進するためには、カナダでのbr}ALBRIOZAの商業化および他の管轄地域におけるAMX 0035の潜在的な商業化および任意の将来の候補製品を推進するためには、費用を支払うために多くの追加の現金が必要である。AMX 0035またはbrの将来の候補製品のいくつかの兆候については、他の製薬およびバイオテクノロジー会社と開発および潜在的商業化について協力することを決定するかもしれない。可能な協力者には、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社が含まれるかもしれない。また、外国の規制機関による候補製品の規制承認を得ることができれば、国際バイオテクノロジーや製薬会社と協力して、このような候補製品を商業化することができるかもしれない

私たちは適切な協力者を探すことで激しい競争に直面している。我々が協調について最終的な合意を達成するかどうかは，協力者の資源や専門知識の評価，協調の条項や条件の提案，提案した協力者の複数の要因の評価に依存する.これらの要因には、我々の候補製品と競合候補製品との潜在的な差異、臨床試験の設計または結果、カナダ保健省、FDA、EMAまたは他の同様の外国の規制機関が承認する可能性、およびそのような承認された規制経路、候補製品の潜在的市場、製品の製造および患者への送達のコストおよび複雑さ、および競合製品の潜在性を含むことができる。協力者はまた、同様の協力可能な指示を得るために候補製品または技術を代替することを考慮することができ、そのような連携が私たちの候補製品と協働するよりも魅力的であるかどうかを考慮することができる。もし私たちが私たちのbr支出を増やして私たち自身の開発や商業化活動を支援することを選択すれば、私たちは追加の資本を得る必要があるかもしれません。これらの資本は受け入れ可能な条項で私たちに提供できないかもしれません。あるいは全く得られません。もし私たちが十分な資金がなければ、私たちはAMX 0035または任意の未来の候補製品をさらに開発することができないかもしれないし、それらを市場に出して製品収入を生成することができないかもしれない

協力は非常に複雑で、交渉と文書記録は非常に時間がかかる。また，最近では大手製薬会社間の業務合併数が大きく，将来の潜在的パートナー数の減少を招いている。我々が将来達成する任意の連携 合意は，我々が潜在的に連携したり，特定の候補製品を他の方法で開発する能力を制限する可能性がある.私たちは で受け入れられる条項や全く協議できないかもしれない。それができなければ、私たちが協力を求めている候補製品の開発を減らし、その開発計画や私たちの1つまたは複数の他の開発計画や活動を減少または延期し、潜在的な商業化を延期したり、販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、私たちの支出を増やし、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない

私たちは将来、第三者とAMX 0035または任意の将来の候補製品の開発と商業化について協力するかもしれません。これらの候補製品の将来性は、これらの協力の成功に大きく依存するでしょう

私たちはbrの協力によってAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発し、商業化するかもしれない。例えば、我々は、AMX 0035の商業化を促進するために、1つまたは複数の第三者との様々な流通、協働、および他のマーケティングスケジュールを利用することができるかもしれない

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第17条C.F.R.200.83によると

Brは，我々とサニーブルック研究所との協力により，神経変性疾患を治療する新しい候補薬を決定した。私たちの任意の流通、開発、販売、マーケティング、許可、またはより広範な協力手配において可能なパートナーは、大中型製薬会社、地域的、全国的な製薬会社、およびバイオテクノロジー会社を含む。私たちがこのようなbr協力に参加する場合、私たちは、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発または商業化のための私たちの協力者の資源の数および時間を限られた制御することができるかもしれない。私たちがこれらのbrスケジュールから収入を得る能力は、任意の未来の協力者がこれらのスケジュールの中で彼らに割り当てられた機能を成功的に履行する能力に依存する。さらに、任意の将来の協力者は、合意された条項の満了前または後に研究または開発プロジェクトを放棄し、資金義務を含む適用された合意を終了する権利がある可能性がある

AMX 0035と任意の未来の候補製品との協働は、以下を含む多くのリスクをもたらす

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協力者は、彼らがこれらのbr協力の仕事と資源に適用することを決定する上で大きな裁量権を持っている

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協力者は期待通りに義務を履行していないかもしれない

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協力者は、AMX 0035または任意の将来の候補製品を開発および商業化してはならない、または臨床試験結果、協力者の戦略的重点の変化または利用可能な資金または外部要因(例えば、買収)に基づいて、開発または商業化計画を継続しないか、または継続しないか、または継続するか、または商業化計画を選択することができる

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協力者は臨床試験を延期し、臨床試験計画に資金不足を提供し、臨床試験を停止或いは候補製品を放棄し、新しい臨床試験を繰り返し或いは行うことができ、或いは新しい候補製品の調合に臨床試験を要求することができる

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パートナーは、第三者開発と直接または間接的にAMX 0035または将来の任意の候補製品と競合する製品を独立して開発または間接的に開発することができる

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1つまたは複数の製品のマーケティングおよび流通権利を有する協力者は、製品または製品をマーケティングおよび流通するために十分なリソースを投入していない可能性がある

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協力者との相違は、商業秘密および知的財産権を含む専門権、契約解釈、または第一選択開発プロセスの分岐を含み、候補製品の研究、開発または商業化の遅延または終了を招く可能性があり、候補製品に対して追加的な責任を負うことになる可能性があり、または訴訟または仲裁を引き起こす可能性があり、いずれも時間がかかり高価になる可能性がある

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協力者は、私たちの知的財産権を正確に維持したり、保護することができないかもしれないし、訴訟を引き起こす方法で私たちの固有の情報を使用して、私たちの知的財産権または固有の情報を無効にしたり、潜在的な訴訟に直面させたりすることができる

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協力者は第三者の知的財産権を侵害する可能性があり、これは私たちを訴訟と潜在的な責任に直面させるかもしれない

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協力は終了する可能性があり、終了すれば、適用可能な候補製品をさらに開発するために追加資金が必要になるか、または商業化される可能性がある

協調プロトコルは、最も効率的な方法で、または候補製品の開発または商業化を引き起こさない可能性がある。もし私たちの未来の任意のパートナーが業務統合に参加すれば、それは私たちが許可した任意の候補製品の開発または商業化を延期、減少、または終了することを決定するかもしれない

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちは第三者に依存して臨床試験を支援してくれます。もし彼らのパフォーマンスが満足できない場合、私たちのbrは規制部門の承認を得たり維持したりすることができないかもしれないし、AMX 0035または任意の未来の候補製品の商業化に成功できないか、またはそのような承認または商業化が延期される可能性があり、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある

著者らはCRO、臨床データ管理組織、医療機関と臨床研究者のような第三者に依存し、引き続き臨床試験を行うことを計画しており、これらの第三者に依存して私たちが開発した任意の未来の候補製品の臨床試験を行う予定である。これらのサード·パーティのいずれか一方は、場合によっては私たちとの契約を終了することができる。私たちは代替計画に到達できないかもしれないし、商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。しかも、新しいCROが仕事を始める時、自然な過渡期がある。そのため、遅延が生じる可能性があり、これは予想される臨床開発スケジュールを満たす能力に負の影響を与え、私たちの業務、財務状況、将来性を損なう可能性がある。臨床試験は多数の臨床サイト、サプライヤーとその他の第三者に関連し、著者らはこれらのサプライヤーに依存して適切な研究実施、統計分析とランダム化を確保する。彼らがこれらの活動で犯したいかなるミスや偏差も、監督機関の臨床試験結果に対する有用性と解釈可能性に影響を与える可能性がある。例えば，2022年3月30日の諮問委員会会議で，FDAはCentaur実験結果に影響を与える可能性があると考えられる解釈可能ないくつかの懸念に注目した。臨床試験に偏りが生じることがあり，その中で案や標準操作手順が完璧に実行されず，是正措置がとられている。これらの事件のリスクは低いと考えられるかもしれないが、リスクや適切な是正措置に対する私たちの見方は規制機関の見方とは異なる可能性がある。研究過程中に方案や標準操作手順を逸脱することは負の規制意見と結果を招く可能性がある

また，これらの第三者の臨床開発活動への依存は，これらの活動の制御を制限しているにもかかわらず，個々の試験が適用案，法律，法規要求，科学的基準に従って行われることを確実にする責任がある。さらに、FDA、EMA、およびEU加盟国の主管当局 は、データおよび報告の結果が信頼性および正確であることを保証し、試験参加者の権利、完全性およびセキュリティ を保護するために、臨床試験結果を行い、記録し、報告する良好な臨床実践またはGCPを遵守することを要求する。FDAは，試験スポンサー，主要研究者，臨床試験地点，IRBsを定期的に検査することでこれらのGCPを実行している。もし私たちまたは私たちの第三者請負者が適用されたGCPに従わなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられるかもしれません。FDAまたはEMAは、AMX 0035または任意の未来の候補製品を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれません。これは、規制部門の承認を遅らせることになります。検査後，FDAまたはEMAがわれわれのどの臨床試験もGCPに適合しているかどうかは確認できない。例えば，われわれの臨床試験サイトや研究者は過去と将来にbr案のばらつきが生じる可能性があり，われわれの臨床試験結果の全体的な解釈に影響を与える可能性がある。いくつかの臨床試験を一定の時間範囲で登録し，完成した臨床試験結果を政府援助のデータベースClinicalTrials.govに発表することも求められている。そうしないと罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁につながるかもしれない

また，我々を代表して臨床試験を行っている第三者は我々の従業員ではなく，これらの請負業者との合意によって得られる救済措置を除いて，我々が行っている開発活動に十分な時間，スキル，資源を投入しているかどうかを制御することはできない。これらの請負業者はまた、我々のbr競争相手を含む他の商業エンティティと関係がある可能性があり、彼らはまた、これらのエンティティのための臨床試験または他の薬物開発活動を行っている可能性があり、これは、彼らが適切な時間を私たちの臨床活動に投入することを阻害する可能性がある。これらの第三者が、臨床研究者を含む場合、法規の要求または私たちが規定する手順に従って契約義務の履行に成功し、所望の期間内に私たちの臨床試験を完了または実施できなかった場合、私たちはAMX 0035または任意の将来の候補製品の法規承認に必要な臨床データを取得または遅延させることができない可能性がある。このような状況が発生すれば、私たちは

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第17条C.F.R.200.83によると

AMX 0035または任意の将来の候補製品を商業化することに成功した我々の努力は延期される可能性がある。この場合、私たちの財務業績とAMX 0035またはbrは、私たちが開発を求めている任意の将来の候補製品のビジネス見通しが損なわれる可能性があり、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちが収入を生成する能力が遅延、損傷、または担保償還権を失う可能性がある

さらに隔離してその場の避難所同様の政府命令、または新冠肺炎の大流行または他の感染症に関連するこのような命令、閉鎖または他の業務運営制限が発生する可能性があると考えられ、我々CROの人員に影響を与える可能性があり、これは、私たちの臨床スケジュールを乱す可能性があり、これは、私たちの業務、将来性、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちはまた他の第三者に私たちの臨床試験のための薬品の貯蔵と配布に依存している。私たちの販売業者のいかなる業績ミスも、AMX 0035または任意の将来の候補製品の臨床開発または規制承認、または任意の最終製品の商業化を延期し、追加の損失をもたらし、私たちの潜在的な製品収入を奪う可能性がある

第三者を使用してAMX 0035を生産することは、時間通りまたは許容可能なコストで十分な数のAMX 0035、製品、または必要な量のそのような材料を得ることができないリスクを増加させる可能性がある

私たちは臨床または商業バッチAMX 0035を生産または運営する製造施設を持っていないが、現在私たちはそのような資源と能力が不足している。したがって、我々は現在、AMX 0035中の活性医薬成分または原料薬を製造および供給するために第三者に依存し、AMX 0035を混合および包装するためにbr}に依存している。私たちの現在の戦略はAMX 0035のすべての製造と任意の未来の候補製品を第三者にアウトソーシングすることです

私たちは現在第三者メーカーを招いてAMX 0035の原料薬とAMX 0035の最終薬物製品調合を提供し、この調合は私たちの臨床試験と使用範囲を拡大するために使用されており、私たちはまた単独の第三者を招いて完成した臨床材料を混合と包装する。供給者間の薬物物質比較性および供給者間の安定性データ を証明できる必要がある。私たちは現在、私たちのAPIを供給するためにメーカーに依存しており、他の製造業者は別の種類を供給する。いくつかの潜在的な代替製造業者がAMX 0035の各原料薬を製造することができると信じているが、そのような任意の代替製品を決定および同定する際に、追加のコストおよび遅延が生じる可能性がある。また、私たちは通常、調達注文をもとに原材料とサービスを注文し、どの商業メーカーとも長期専用生産能力や最低供給手配を締結しない。そのほか、AMX 0035の開発及び未来の任意の製品と候補製品の調達に十分な供給能力に対する新冠肺炎疫病の影響程度はウイルス伝播の重症度と持続時間、及び新冠肺炎を抑制或いはその影響を治療するための行動に依存する。我々 が満足できる条件で必要な供給スケジュールをタイムリーに得ることができる保証はない，あるいはまったく保証されない.必要に応じてこれらの配置を確保できない場合、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発を完了するか、または承認された場合、それを商業化する能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは第三者製造業者と商業供給合意に到達できないかもしれないし、受け入れ可能な条項でそうすることができないかもしれない。AMX 0035をビジネス数量とレシピに拡大することは困難になる可能性があります, 製造コストは尻込みするほど高いかもしれません

第三者製造業者と手配を確立し、維持することができても、第三者製造業者に依存することは、追加的なリスクをもたらす

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第三者メーカーは適用された法規要求を遵守できず、第三者に依存して製造技術開発、法規遵守性と品質保証を行う

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第17条C.F.R.200.83によると

•

もし私たちの第三者製造業者がAMX 0035よりも他の製品の供給を重視している場合、または将来の候補製品のいずれかを重視している場合、または私たちの間の合意条項に従って満足に実行されていない場合、製造遅延

•

第3者の能力や進捗制限、あるいはウクライナの持続的な衝突や世界経済の不安定を含む経済的または政治的事態の発展により、供給が制限されている

•

私たちがコントロールできない要素のため、第三者は製造協定に違反する可能性があります；

•

第3の当事者は、コストが高いとき、または私たちに不便を与えたときに製造契約を終了または更新しない可能性がある

•

私たちのビジネス秘密とノウハウを含む私たちの固有情報を盗用する可能性がある

もし私たちが私たちの重要な製造関係を維持しなければ、あるいは私たちのどの契約メーカーもその義務を履行できなければ、私たちは代替メーカーを見つけたり、私たち自身の製造能力を発展させることができないかもしれません。これは、規制部門の私たちの製品に対する承認を得る能力を延期または弱める可能性があります。もし私たちが代替メーカーを見つけたら、私たちは私たちに有利な条項と条件に従って彼らと合意できないかもしれません。新しい工場がFDA、カナダ保健省、EMA、他の外国規制機関の資格と登録を得る前に、大きな遅延があるかもしれません

製造業者の任意の変更は、製造手順およびプロセスの変更にも関連する可能性があり、これは、臨床試験で使用された以前の臨床供給と任意の新しいメーカーの臨床供給との間の移行研究を要求する可能性がある。また、任意の新しい製造プロセスが、以前FDA、カナダ衛生部、EMA、または他の規制機関に提出された仕様に基づいて、私たちの候補製品を生産するかどうかを検証する必要があります。臨床用品の比較可能性の証明には成功しない可能性があり，追加的なbr臨床試験が必要かもしれない

場合によっては、AMX 0035または任意の未来の製品または候補製品を製造するために必要な技術的スキルは、元の契約製造業者固有またはbr独自である可能性があり、私たちは困難に直面する可能性があり、または契約制限は、そのようなスキルを予備または代替サプライヤーに譲渡することを禁止するか、または私たちのbr}がそのようなスキルを譲渡することができない可能性がある。さらに、契約製造業者は、AMX 0035または契約製造業者が独立して所有する任意の将来の製品候補製品の製造に関連する技術を所有または取得することができる。これは、別の契約製造業者にAMX 0035または任意の将来の候補製品を生産させるために、契約製造業者への依存を増加させるか、または別の契約製造業者にAMX 0035または任意の将来の候補製品を生産させるために、契約メーカーのライセンスを取得することを要求するであろう。AMX 0035が私たちの任意の初期または潜在的な追加適応または任意の未来の候補製品のために使用された場合、任意の規制機関の承認を得た場合、私たちは、第三者との契約製造業者の配置を使用して、これらの製品の商業生産を行う予定である。このプロセス は困難で時間がかかり、cGMPで運営されているAMX 0035または任意の将来の候補製品を生産できる契約メーカーの数が限られているので、製造施設に入る競争に直面する可能性がある。したがって、私たちは第三者製造業者と満足できる条項について合意できない可能性があり、これは私たちの商業化を延期するかもしれない

私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規に従わないことは、臨床棚上げ、罰金、禁止、民事処罰、遅延、一時停止または承認撤回、AMX 0035または任意の未来の候補製品、運営制限、および刑事起訴を含む制裁を実施することをもたらす可能性があり、いずれのbr}もAMX 0035または任意の未来の候補製品の供給に深刻な影響を与える可能性がある。私たちの契約で使用している施設

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第17条C.F.R.200.83によると

AMX 0035または任意の将来の候補製品を生産する製造業者は、FDA、カナダ保健省、EMA、およびいくつかの他の外国規制機関の評価を受けなければならない。我々は契約製造パートナーの製造プロセスを制御せず、これらのパートナーに完全に依存してcGMPを遵守する。もし私たちの契約メーカーが私たちの規格やFDA、カナダ保健省、EMA、または他の機関の厳格な規制要件に合った材料を生産することに成功しなければ、私たちはこれらの工場で生産された製品が規制部門の承認を得ることを確保および/または維持することができないかもしれない。しかも、私たちの契約製造業者が十分な品質管理、品質保証、合格者の能力を維持することを制御することはできません。FDA、カナダ保健省、EMA、または他の同様の外国規制機関が、AMX 0035または任意の将来の候補製品を生産するためにこれらの施設の不足を発見するか、またはそれが将来そのような承認を撤回する場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、AMX 0035または任意の未来の候補製品のために開発され、規制されたbrの承認またはマーケティングを得る能力に深刻な影響を与えるでしょう。また、契約メーカーの交換を要求された場合、新たな契約製造業者が品質基準およびすべての適用規制に適合する施設やプログラムを持っているかどうかを確認することを要求され、さらなるコストや遅延を招く可能性があります。契約メーカーは製造や品質管理の問題に直面し，薬品生産や出荷遅延を招く可能性があり，あるいは請負者が適用されるcGMP要求を遵守できない可能性がある。CGMP要求や他のFDAを遵守できなかったカナダ保健省は, 承認されれば、EMAおよび同様の外国法規要件は、私たちの臨床研究活動およびAMX 0035または任意の未来の候補製品を開発し、私たちの製品をマーケティングする能力に悪影響を及ぼすかもしれません。

FDA、カナダ保健省、EMA、その他の外国規制機関はメーカーに製造施設の登録を要求している。FDA，カナダ衛生部，EMA，対応する外国規制機関もこれらの施設を検査し，cGMPに適合しているかどうかを確認する。契約メーカーは製造や品質管理の問題に直面し，薬品生産や出荷遅延を招く可能性があり，あるいは請負者が適用されるcGMP要求を遵守できない可能性がある。CGMP要件または他のFDA、カナダ保健省、EMA、および同様の外国法規要件に準拠できなかったいかなる行為も、私たちの臨床研究活動およびAMX 0035または任意の未来の候補製品を開発し、承認された後に私たちの製品を販売する能力に悪影響を及ぼす可能性がある

AMX 0035の任意の第三者製造業者または任意の将来の候補製品が、そのような候補製品の生産規模を拡大することができず、および/またはその製造された製品の歩留まりを向上させることができない場合、私たちが製品を生産するコストは、br}を増加させ、商業化を延期する可能性がある

臨床試験の需要を満たすのに十分な数を生産するために、カナダでのAMX 0035のアクセスおよび商業化を拡大し、AMX 0035の他の司法管轄区における任意の後続の商業化を拡大し、承認された場合、または私たちが開発する可能性のある任意の未来の製品候補があれば、私たちの第三者メーカーは、製品品質を維持しながら、生産を増加させ、その製造プロセスを最適化することを要求されるであろう。より大規模な生産への移行は難しいことが証明されるかもしれない。さらに、我々の第三者製造業者が、AMX 0035または任意の将来の候補製品の製品歩留まりを向上させるために、その製造プロセスを最適化することができない場合、または製品品質を維持しながらそのような候補製品の生産量を増加させることができない場合、私たちの臨床試験の需要または市場需要を満たすことができない可能性があり、これは、私たちの収益性を低下させ、私たちの業務および運営結果に大きな悪影響を及ぼす可能性がある

新冠肺炎の大流行が始まって以来、新冠肺炎のいくつかのワクチンはすでにアメリカ食品と薬物管理局の緊急使用許可を獲得し、その中のいくつかは後に発売許可を得た。未来にはより多くのワクチンが許可されたり承認されるかもしれない。ワクチンの需要は

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第17条C.F.R.200.83によると

1950年の国防生産法または同様の外国立法により製造施設や材料を徴用する可能性により、契約製造業全体に連鎖反応が生じており、これは、我々の臨床試験および将来の商業供給(承認されれば)に必要な生産に必要な材料や製造槽をより困難にする可能性があり、これは、我々の試験および商業流通遅延を招く可能性がある

我々は、AMX 0035または将来の候補製品を開発および商業化するために、第三者からの活性成分ライセンスを維持する必要があるかもしれないが、これは、私たちの開発コストを増加させ、このような候補製品を商業化する能力を遅らせる可能性がある

もし私たちが任意のAMX 0035または任意の未来の候補製品において1つまたは複数の第三者固有の原料薬を使用することを決定した場合、私たちは、これらの第三者からの活性成分のライセンスを維持する必要があるだろう。臨床試験を支援するための臨床前毒理学研究を行う前に，これらの活性成分へのアクセス権限を得たり継続したりすることができなければ，代替活性成分へのアクセスや開発によってこれらの計画の代替候補製品を開発する必要があり，開発コストの増加やこれらの候補製品の商業化遅延を招く可能性がある。商業的に合理的な条項で所望の活性成分への持続的なアクセス権を獲得したり、適切な代替活性成分を開発したりすることができなければ、これらの計画の候補製品を商業化することができない可能性がある

私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちのビジネス成功は私たちが知的財産権とノウハウを保護する能力にかかっている

私たちのビジネス成功は、特許候補製品AMX 0035および任意の将来の特許候補製品を介して、米国および他の国/地域において特許、商標および商業秘密によって知的財産権保護を取得し、維持する能力に大きく依存する。もし私たちが私たちの知的財産権を十分に保護しなければ、競争相手は私たちが持っている可能性のあるいかなる競争優位性を侵食、否定、または占有する可能性があり、これは私たちの業務と利益を達成する能力を損なうかもしれない。私たちの独自の地位を保護するために、私たちは特許出願を提出し、AMX 0035に関連する他の特許出願または私たちの業務に重要な任意の将来の候補製品を米国または海外で提出する可能性があり、私たちはまた、他の会社が提出した特許または特許出願を許可または購入することができる。特許出願過程は高価で時間がかかる。私たちは必要または望ましいすべての特許出願を合理的な費用またはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない

もし私たちが獲得した特許保護範囲が十分でなければ、私たちは他の人たちが私たちと似たような技術や製品を開発し、商業化することを阻止できないかもしれない。市場での競争に成功するために必要な特許保護の程度は、場合によっては入手できないか、または深刻に制限される可能性があり、私たちの権利を十分に保護できないか、または任意の競争優位性を獲得または維持することを可能にする可能性がある。私たちは、私たちのいかなる特許も持っていることを保証することができない、または私たちの任意の係属中の特許出願が発行された特許に成熟していることは、私たちの独自療法を保護するのに十分な範囲、または他の方法でいかなる競争優位性を提供するのに十分な権利要件を含むだろう。他の当事者は、我々の方法に関連しているか、または我々の方法と競合する可能性のある技術を開発しており、特許出願が出願されているか、または提出されている可能性があり、同じ化合物、処方または方法を要求することによっても、我々の特許地位を支配する可能性のある標的を要求することによっても、我々の特許出願と重複または衝突する可能性のある特許請求の特許を取得している可能性がある。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。しかも、特許の寿命は限られている。アメリカでは、特許の自然失効期間は一般的に申請後20年だ。様々な延期があるかもしれない；しかし、特許の有効期限とその提供される保護は限られている

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第17条C.F.R.200.83によると

新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある。したがって、私たちの特許組み合わせは、他の会社がAMX 0035のような製品または任意の将来の候補製品を商業化することを阻止するのに十分かつ継続的な特許保護を提供することができないかもしれない。代替組み合わせまたはTursoが単一医薬製品として開発され、承認を求める可能性のある適応のために承認され、私たちの特許請求の範囲内にない場合、AMX 0035の適合性および商業的成功は、大きな被害を受ける可能性がある

挑戦されていなくても、私たちが持っている特許と処理すべき特許出願が発表されていれば、私たちの特許を回避するために、競争相手が私たちの特許声明を迂回することを阻止することもなく、類似または代替療法を開発して私たちの特許を回避することはできないかもしれない。例えば、第三者は、私たちの候補製品と同様の利点を提供することができるが、私たちの特許保護が可能な範囲内ではない競合療法を開発することができるかもしれない。AMX 0035または任意の将来の候補製品に関する特許および特許出願が提供する特許保護が十分に広くなく、そのような競争を阻害するのに十分でない場合、候補製品を商業化することに成功する能力は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうであろう

特許保護を受ける前に、私たちまたは任意の未来のパートナー、協力者、または許可された人が、開発および商業化活動の間に生成された発明の可能な特許を識別することができない可能性があり、手遅れである。したがって、私たちは私たちの特許地位を強化する予想された潜在的な機会を逃すかもしれない

我々の特許または特許出願の準備または提出中に、例えば、適切な優先権請求、在庫、特許請求の範囲、または特許期限調整要求に関して、形態的な欠陥が存在するか、または将来生じる可能性がある。もし私たちまたは私たちのパートナー、パートナー、または許可者が、現在であっても将来であっても、そのような特許および他のbr}知的財産権を確立、維持または保護できない場合、そのような権利は減少またはキャンセルされる可能性がある。私たちのパートナー、協力者、またはライセンシーが、任意の特許権を起訴、維持または強制的に実行することについて、私たちと完全に協力していない場合、または同意しない場合、そのような特許権利は損なわれる可能性があります。私たちの特許または特許出願が形態、準備、起訴または実行において重大な欠陥がある場合、そのような特許は無効および/または実行不可能である可能性があり、そのような出願は、有効で実行可能な特許を決して生成しない可能性がある。これらの結果のいずれも、第三者の競争を阻止する能力を弱める可能性があり、第三者競争は私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある

バイオテクノロジーと製薬会社の特許状況には不確実性がある。さらに、薬物化合物特許権の決定は、通常、現在の法律および知的財産権の背景、既存の法的前例、および個人の法律の解釈に依存する複雑な法律および事実の問題に関連する。そのため、私たちの特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性、商業価値には不確実性があります

係属中の特許出願 は、特許がこのような出願から発行されるまで、そのような出願において要求される技術を実施する第三者に対して強制的に実行することはできない。特許可能性の他の要件を満たすと仮定すると，現在，最初に特許出願を提出した者は通常特許を取得する権利がある。しかし、2013年3月16日までに、米国では、最初に発明者がこの特許を取得した。科学文献で発見された発表は往々にして実際の発見に遅れており、米国と他の司法管轄区の特許出願は提出後18ヶ月後に発表され、場合によっては全く発表されない場合がある。したがって、私たちは、私たちがbrで要求された発明を私たちの特許として初めてまたは特許出願中の会社であるか、または私たちがこのような発明のために特許保護を申請した最初の会社であることを確認することはできない。もし第三者が以下の時間に特許出願を提出した場合

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第17条C.F.R.200.83によると

2013年3月15日または以前に提出された私たちの特許または出願において要求された発明は、そのような第三者が、誰が私たちが出願した特許請求項によってカバーされた任意の主題を最初に発明したかを決定するために、米国で介入手順を開始することができる。第三者が2013年3月15日以降にこのような以前の出願を提出した場合、我々の発明が彼らの発明から来たかどうかを決定するために、そのような第三者によって米国で派生プログラムを開始することができる

さらに、特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、または実行可能性に対して決定的ではないため、我々の特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。さらに、私たちは、私たちの特許および特許出願に関連するすべての潜在的に関連する以前の技術 を開示したと考えられるが、このようなすべての以前の技術が各関連司法管轄区域で発見または開示されたことは保証されない。科学文献で発見された発表は往々にして実際の発見に遅れており、米国および他の司法管轄区の特許出願は通常提出後18ヶ月以内に発表され、場合によっては全く発表されない場合もある。したがって、私たちは、私たちが最初の発明が私たちの特許または出願中の特許出願で主張された発明であるのか、それとも私たちが最初にそのような発明のために特許保護を申請したのかを正確に知ることができない。そのような従来技術が存在する場合、それは、特許を無効にするために使用されてもよく、または係属中の特許出願からの特許の発行を阻止することができる。例えば、このような特許出願は、第三者が既存技術を米国特許商標局または世界各地の他の特許庁に提出する必要がある場合がある。代替または補足として、私たちは、許可後の再審手続、異議、派生手続、一方的再審、当事者間再審、補充審査、または米国または各外国特許庁の地域裁判所で妨害訴訟または挑戦に参加することができ、私たちが権利を有する国および地域、挑戦的な特許または特許出願を含み、私たちが業務を保護するための特許を含む。任意のこのような挑戦において不利な裁決を下すことは、特許損失または特許または特許出願特許請求の縮小をもたらす可能性がある, 全部または部分的に無効または強制的に実行できないか、または特許出願を拒否するか、または特許または特許出願の1つまたは複数の特許請求の範囲が失われたり縮小されたりしても、これらのいずれも、他人が同様の技術および製品を使用または商業化することを阻止する能力を制限するか、または我々の技術および製品の特許保護期間を制限することができる。

未解決および将来の特許出願は、私たちの業務の全部または一部を保護する特許の発行、または他の競合製品の商業化を効果的に阻止する特許の発行につながる可能性があります。競争相手はまた私たちの特許を迂回して設計することができる。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は，我々の特許の価値を低下させたり，我々の特許保護の範囲を縮小したりする可能性がある。しかも、外国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。例えば，異なる司法管轄区の特許法には，欧州特許庁や欧州特許庁，中国，日本などの重要な商業市場をカバーする司法管轄区が含まれており，人体治療方法に対する特許性の制限は米国法よりも大きい。 これらの事態が発生すると，我々の創収能力に大きな悪影響を与える可能性がある

特許出願プロセスは、多くのリスクおよび不確実性の影響を受け、私たちまたは私たちの任意の未来の開発パートナーが、特許を取得して保護することによって、AMX 0035または任意の未来の候補製品の保護に成功することを保証することはできない。これらのリスクと不確実性には

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米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、およびその他の規定を遵守することを要求する。場合によっては、規定を遵守しないことは、意図的であっても意図的であっても、特許または特許出願が放棄または失効され、一部または完全な喪失をもたらす可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

関連司法管区内の特許権。この場合、競争相手は他の場合よりも早く市場に参入する可能性がある

•

特許出願は特許付与を招いてはならない

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発行または許可可能な特許は、疑問、無効宣言、修正、撤回、回避、実行不可能が発見されたか、または他の方法ではいかなる競争優位性も提供されない可能性がある

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我々の競争相手は、AMX 0035を製造、使用、および販売する能力の制限、干渉、または除去された特許を求めているか、または獲得している可能性があり、その中の多くの競合他社はより多くのリソースを有しており、多くの競合他社は競争技術に重大な投資を行っている

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米国政府と国際政府機関は、世界的な健康問題に関する公共政策問題である米国国内と海外の成功が証明された疾患治療に対する特許保護範囲を制限することを要求する大きな圧力に直面する可能性がある

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米国以外の国の特許法は、米国裁判所が支持する特許法よりも特許権者に有利であり、外国競争者により良い機会を与え、競争相手の候補製品を創造、開発、マーケティングする可能性がある

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場合によっては、米国以外の国は、競争相手に特許許可を付与することを強要し、競争相手がその管轄区で私たちと競争することを可能にしたり、その管轄区で私たちの薬品価格を下げるように強要したりする可能性がある

私たちがすでに取得または許可している可能性のある発行された特許は、私たちに何の意味のある保護を提供してくれないかもしれないし、競争相手が私たちと競争することを阻止したり、他の方法で私たちにどんな競争優位性を提供してくれないかもしれません。私たちの競争相手は、非侵害的に類似または代替技術または製品を開発することによって、私たちの特許を迂回することができるかもしれない。私たちの競争相手はまた彼ら自身の製品の販売を承認することを求めるかもしれません。これらの製品は私たちの製品と似ているか、あるいは他の面で私たちの製品と競争しています。代替的に、私たちの競争相手は、私たちが所有しているまたは許可されている特許が無効で、強制的に実行できない、または侵害されていないと主張する任意の承認された製品の販売の模造バージョンをFDAに提出することによって、br}においてANDAを提出することができる。この場合、私たちは訴訟を提起することによって特許侵害を告発することを含む、私たちの特許を擁護したり維持したりする必要があるかもしれない。このような訴訟のいずれにおいても、裁判所または他の管轄権を有する機関は、私たちの特許が無効または強制執行できない、または私たちの競争相手が私たちの特許を侵害していないと認定する可能性がある。したがって、効果的かつ強制的に実行可能な特許を有していても、これらの特許は、我々のビジネス目標を達成するのに十分な競合製品またはプロセスを保護することができない可能性がある

さらに、私たちは、私たちのビジネス秘密および独自の特許を出願していないノウハウの保護に依存している。我々は、第三者との秘密協定の締結や、従業員、コンサルタント、協力者、サプライヤー、およびコンサルタントとの秘密情報および発明譲渡協定の締結を含む、当社の商業秘密および非特許ノウハウを保護する措置をとっているが、このようなすべてのbr}協定が正式に実行されていることを保証することはできず、第三者がこの情報を取得することができるか、またはこのような情報または同様の情報を独立して取得する可能性がある。我々の業務に関する技術は，このような秘匿や発明譲渡プロトコルの一方ではない者 によって独立して開発される可能性がある.私たちは、コンサルタント、協力者、サプライヤー、コンサルタント、元従業員、および現職の従業員が私たちの技術知識または商業機密を不正に開示または使用することを阻止できないかもしれません。さらに、もし私たちの秘密協定の当事者がこれらの合意の条項に違反したり、違反したりすれば、私たちはそのような違反または違反を救済するための十分な救済措置がないかもしれません。私たちはそのような違反または違反によって私たちの商業秘密を失うかもしれません。そうでなければ、私たちの商業秘密は私たちの競争相手に知られたり独立したりするかもしれない。また，我々の貿易を維持するための手順であれば

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第17条C.F.R.200.83によると

秘密は不十分とされており，我々は我々のビジネス秘密を盗用する第三者に対抗する十分な追跡権を持っていないかもしれない.もしこのような事件が発生した場合、または私たちが私たちの商業秘密やノウハウの保護を失った場合、私たちの業務は損なわれる可能性がある

私たちの知的財産権と私たちの独自技術を保護することは難しくて高価で、私たちはそれらの保護を保障できないかもしれない

私たちのビジネス成功は、私たちの特許候補製品AMX 0035の特許保護および商業秘密保護の取得および維持にある程度依存し、これらの特許を潜在的な第三者挑戦から保護することに成功するであろう。私たちが第三者の許可されていない製造、使用、販売、販売、または輸入から私たちの候補製品を保護する能力は、これらの活動をカバーする有効かつ実行可能な特許の下で私たちが所有する権利の程度に依存する

製薬、生物技術とその他の生命科学会社の特許地位は非常に不確定である可能性があり、複雑な法律と事実問題に関連し、これらの問題の重要な法律原則はまだ解決されておらず、近年すでに多くの訴訟のテーマになっている。米国や他の国の特許法や特許法解釈の変化は が我々の知的財産権の価値を低下させる可能性がある。過去10年間、米国連邦裁判所はますます訴訟で製薬とバイオテクノロジー特許の無効を宣言し、これらの訴訟は往々にして特許法の変化に対する解釈に基づいている。さらに、特許出願または特許請求の範囲が特許可能性のすべての要件に適合するかどうかを決定することは、法律適用および判例に基づく主観的決定である。米国特許商標局またはUSPTOによって、または米国裁判所または他の事実審査員、または対応する外国国家特許庁または裁判所によって、権利要件が特許可能性のすべての要件に適合するかどうかについて最終決定が下されることは保証されない。したがって、私たちは、私たちが所有する特許または特許出願において許容または強制的に実行される可能性のある特許請求の範囲の広さを予測することができない

私たちは、私たち自身の既存技術出版物または特許文献の特許出願を含む、私たちの任意の特許出願が特許可能であることが発見されることを保証することはできない。私たちはまた、私たちの未解決および将来の特許出願が提起される可能性のある任意のクレームの範囲を保証することもできず、いかなる潜在的な第三者が米国または外国の司法管轄区域で私たちの特許および特許出願の特許性、有効性、または実行可能な任意の訴訟の結果に挑戦する可能性があるかどうかを保証することもできない。このような任意のbr}挑戦が成功すれば、私たちの製品および現在または将来の候補製品に対する特許保護を制限することができ、および/または私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある

訴訟中に挑戦を提起することに加えて、第三者は、米国における私たちの特許の有効性を疑問視するために、ライセンス後審査および当事者間審査手続きを使用することができ、一部の第三者は、競合他社が発行した特許の一部または全部の権利要件をキャンセルするためにこれらの手続きを利用してきた。2013年3月16日以降に出願された特許については、第三者は、特許発行後9ヶ月の窓口内でライセンス後審査出願を提出することができる。特許の有効出願日が2013年3月16日までであれば，特許発表後ただちに当事者間の審査出願を提出することができる。有効提出日が2013年3月16日以降の特許については、ライセンス提出後の再審出願の9ヶ月の期限が満了した後、当事者間再審出願を提出することができる。付与後再審手続きは、任意の無効理由に基づいて提起することができ、当事者間の再審手続は、公表された既存技術及び特許に基づいて無効疑問を提起することしかできない。USPTOのこれらの対抗性訴訟は，米国連邦裁判所訴訟における米国特許の有効性を推定せずに特許主張を審査し，米国連邦裁判所訴訟で使用されているよりも低い立証責任を使用している。したがって、競争相手または第三者がUSPTO許可後の審査または当事者間審査手続きにおいて米国特許の無効を宣言することは、米国連邦裁判所の訴訟で無効にするよりも容易であると考えられる。もし私たちのどの特許もこのようなUSPTO訴訟で第三者の挑戦を受けていれば、私たちがこの特許を守ることに成功する保証はありません。これは、疑問視されている特許権を失う可能性があります

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第17条C.F.R.200.83によると

EUでは，第三者は欧州特許庁に反対意見を提出することで，我々の特許の有効性を疑問視することができる。野党委員会の不利な裁決は欧州特許の範囲を縮小または無効にする可能性がある。もし私たちのどのヨーロッパ特許もこのような異議訴訟で第三者の挑戦を受けていれば、私たちがbrがその特許を守ることに成功する保証はありません。これは、疑問視されている特許権を失う可能性があります

未来の私たちの所有権に対する保護の程度は不確定である。法的手段は限られた保護しか提供できないので、私たちの権利を十分に保護できないかもしれないし、私たちの競争優位性を獲得したり維持したりすることができるかもしれない。例えば：

•

私たちは、私たちの1つまたは複数の計画の開発範囲全体を保護するために、完全な特許出願をサポートするのに十分なデータを生成できないかもしれない

•

私たちの1つまたは複数の未解決特許出願は、発行された特許にならない可能性があり、または発行された場合、特許主張は、私たちの技術を保護し、商業的に実行可能な特許保護を提供してくれるのに十分な範囲を有し、または任意の競争優位性を提供するであろう

•

もし私たちの未定出願が特許として発行された場合、これらの出願は、米国または外国の法律に基づいて、第三者によって無効または実行不可能であると疑問視される可能性がある

•

私たちの関連特許が満期になるまで、AMX 0035を商業化することはできないかもしれない

•

私たちは私たちのすべての特許と未解決の特許出願がカバーしている発明を最初に作った会社ではないかもしれません；または

•

私たちは単独で特許を申請できる他のノウハウや候補製品を開発しないかもしれません。

さらに、AMX 0035または任意の将来の候補製品の特許保護を取得して維持することができない場合、またはそのような特許保護が満了した場合、後続のbr適応のために製品または候補製品をさらに開発することによって、私たちの製品組み合わせを拡張することは、もはやコスト効果を有さない可能性がある

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの技術的価値は実質的な悪影響を受ける可能性があり、私たちの業務は損害を受けるだろう

特許に加えて、私たちは特に特許保護が適切でないか、または獲得不可能だと思う場合に、商業秘密に依存して私たちの特許候補製品を保護することができる。ビジネスの秘密は保護するのが難しい。従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者、協力者と秘密協定および発明譲渡協定を締結することで、私たちの機密固有情報を部分的に保護することを求めています。このような協定は私たちの固有の情報を保護することを目的としている。しかし，すべての関係者とこのような合意が締結されていることは確認できず，我々のビジネス秘密や他の機密独自情報が漏洩しないことや，競争相手が我々のビジネス秘密を取得したり，基本的に と同等の情報や技術を独立して開発したりしないことも確認できない.例えば、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、外部科学協力者、および他のコンサルタントは、競争相手に私たちの情報を意図的にまたは意図的に開示することができないかもしれない。第三者エンティティに我々のいかなる商業秘密を不正に取得して使用することを強制するかは高価で時間がかかり、結果的には予測できず、私たちはこのような違反に対して十分な救済措置を得ることができないかもしれない。我々はまた，我々の場所の物理的セキュリティと我々の情報技術システムの物理的および電子的セキュリティを維持することで，我々の機密固有情報の完全性と機密性を保護しようとしているが，これらのセキュリティ対策は破壊される可能性がある.しかも、アメリカ以外の裁判所は商業機密を保護することをあまり望まないこともある

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第17条C.F.R.200.83によると

また，我々の競争相手は同等の知識，方法，ノウハウを自主的に開発することができる.商業秘密保護されたノウハウは，このような同等技術が商業秘密保護された技術の後に発明されても，独立して開発された同等技術の特許権を占めることはないことに注意されたい.もし私たちの任意の機密固有情報が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちはその競争相手がその技術または情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がなく、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある

特許条項は製品に対する私たちの競争地位を十分な時間で保護するのに十分ではないかもしれない

特許の寿命は限られている。米国では、すべての維持費が直ちに支払われる場合、特許の自然有効期限は、通常、米国で最初の非臨時出願日から計算される20年 である。米国特許の特許期間は、特許権者が特許付与時の行政遅延による特許権者の損失を補償する特許期限調整によって延長することができ、1つの特許が以前に提出された特許によって最終的に放棄された場合、特許期間を短縮することができる

様々な延期があるかもしれないが、特許の有効期限とその提供される保護は限られている。新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、このような候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性がある

米国では，1984年の“薬品価格競争と特許期限回復法” は，特許所有者が長い規制承認過程により実行可能な特許期限を失ったことを補償するために，特許が正常に満了した後に最大5年間の特許期限を延長することを可能にしている。PTEは、承認された適応(または延期期間中に承認された任意の他の適応)に限定される。私たちはアメリカでPTEを申請することを期待している。私たちが特許を起訴した他の国/地域でも同様の延期がある可能性があり、私たちは同様にこのような延期を申請する予定だ

このような特許期間延期の付与は保証されず，多くの 要求によって制約されている。適用期間内に出願できなかったか、関連特許が満了する前に出願できなかったか、または多くの適用可能なbr要求のいずれかを他の方法で満たすことができなかったため、延期を得ることができない可能性がある。さらに、適用当局は、米国のFDAおよびUSPTO、および他の国/地域の任意の同等の規制機関を含み、このような延期が利用可能かどうかの評価に同意しない可能性があり、私たちの特許延期の承認を拒否するか、または私たちが要求したよりも限られた延期を承認する可能性がある。このような状況が発生すれば、私たちの競争相手は私たちの特許が満期になった後、私たちの臨床と臨床前データを参考にすることで競争製品の承認を得て、他の場合よりも早く彼らの製品を発売するかもしれない。このような状況が発生すれば、私たちの創造能力に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

米国や他の管轄地域の特許法解釈の変化は，特許の全体的な価値を低下させ，製品を保護する能力を弱める可能性がある

米国議会は特許性基準を確立する法律の採択を担当している。どんな法律と同じように、施行は連邦機関と連邦裁判所の法律の解釈にかかっている。特許基準の解釈は米国特許商標局内部および最高裁判所を含む各連邦裁判所の間で大きく異なる可能性がある。最近、最高裁はいくつかの特許案件に対して裁決を下し、全体的に特許を申請できる発明タイプを制限している。また，最高裁が果敢に解決していない特許性基準の解釈には，いくつかの未解決の問題がある。明確な指導に乏しい

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第17条C.F.R.200.83によると

最高裁からの米国特許商標局は，特許法や標準を解釈する際にますます保守的になっている

我々の将来の特許取得能力の不確実性の増加に加え，米国の法的環境は特許価値に関する不確実性をもたらしている。国会のいかなる行動、連邦下級裁判所、最高裁判所の将来の裁決、および米国特許商標局の解釈によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を強制的に執行する能力を弱める可能性がある

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を強制的に施行できないかもしれない

世界のすべての国/地域で私たちの候補製品の申請、起訴、強制執行、特許保護の費用は目を引くほど高くなり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国/地域での知的財産権はアメリカほど広くないかもしれない。特定の国、特に発展途上国では、特許可能性の要求が異なる可能性がある；したがって、私たちが確かに特許保護を求めている国であっても、いかなる特許も私たちの製品をカバーする権利要件と共に発表される保証はない

また，我々が知的財産権を保護·実行する能力は，外国の知的財産法の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある.また、米国やEU以外のいくつかの国の法律は知的財産権の保護の程度は米国やEUの法律よりも劣る。多くの会社はある外国司法管轄区の知的財産権を保護と保護する面で深刻な問題に直面している。これは私たちが私たちの特許を侵害したり、私たちの他の知的財産権を流用することを防ぐことを難しくするかもしれない。例えば、多くの外国国には強制許可法があり、これらの法律によると、特許権者は第三者に許可を付与しなければならない。したがって、私たちは、米国およびEU以外のいくつかの国/地域で第三者が私たちの発明を実施したり、米国または他の司法管轄区域内で私たちの発明で作られた製品を販売したり、輸入したりすることを阻止することができないかもしれない。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して自分たちの製品を開発して販売することができ、また、もし私たちが特許侵害活動を阻止する能力が不足している場合、競争相手は他の侵害製品を私たちが特許保護を持っている地域に輸出するかもしれない。これらの製品は私たちの製品と競争するかもしれませんが、私たちの特許や他の知的財産権はそれらの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません

私たちの特許権訴訟を実行することは、成功するかどうかにかかわらず、巨額のコストを招き、私たちの努力と資源を私たちの業務の他の側面から に移す可能性があります。さらに、このような訴訟は、私たちの特許が無効または強制執行できないリスクに直面するか、または無効と狭く解釈され、私たちの係属中の特許出願を発行できないリスクに直面させ、第三者が私たちにクレームを提起する可能性があるかもしれない。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。また、製品の主要なbr市場で知的財産権を保護しようとしていますが、承認されれば、製品を販売したいすべての司法管轄区域で同様の努力を開始または維持することができることは保証できません。したがって、このような国で知的財産権を保護するための私たちの努力は十分ではないかもしれない

他の人は私たちの発明権に挑戦したり、私たちの知的財産権の所有権権益を要求したりする可能性があり、これは私たちの知的財産権を訴訟に直面させ、その将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性がある

第三者または元従業員または協力者は、私たちまたは私たちのライセンシーの1つまたは複数の特許または他の独自または知的財産権の発明権または所有権権益を要求することができる。3分の1

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第17条C.F.R.200.83によると

Br当事者は、影響を受けた1つまたは複数の製品の臨床試験、製造、およびマーケティングを禁止するために、金銭的賠償および/または禁止された1つまたは複数の製品の臨床試験、製造、およびマーケティングを求める法律訴訟を提起することができる。私たちは現在、第三者が私たちの特許や他の知的財産権の在庫や所有権について提起したいかなるクレームや主張も知らないが、第三者がこのような特許や知的財産権のクレームや利益を主張しない保証はない。もし私たちがこのようなクレームを弁護できなかった場合、金銭的損害賠償を支払うことに加えて、AMX 0035または任意の未来の製品候補製品に重要な知的財産権の独占所有権または使用権のような貴重な知的財産権を失う可能性がある。また、結果にかかわらず、私たちがどんな訴訟に巻き込まれれば、私たちの大量の資源を消費し、私たちの技術や管理者の仕事が明らかに分散する可能性があります

もし私たちが第三者の知的財産権侵害で起訴された場合、このような訴訟は費用が高く時間がかかる可能性があり、brはAMX 0035または任意の未来の候補製品の開発または商業化を阻止または延期する可能性がある

当社のビジネス成功は、第三者の知的財産権および他の独自の権利を侵害することなく、当社の候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力にある程度依存しています。しかし、我々の研究、開発および商業化活動は、第三者が所有または制御している特許または他の知的財産権のクレームを侵害または他の方法で侵害される可能性がある。第三者は、米国および非米国によって発行された特許、ならびに化合物、化合物の製造方法、および/または我々が開発しているAMX 0035または任意の将来の候補製品の疾患適応を治療するための方法に関連する係属中の特許出願を有する可能性がある。任意の第三者特許または特許出願がAMX 0035または任意の将来の候補製品またはその使用または製造方法をカバーしていることが発見された場合、私たちは、ライセンスを取得せずに、そのような候補製品を計画的に製造または販売することができない可能性があり、ライセンスは、商業的に合理的な条項 では取得できないかもしれない、または全く得られない可能性がある

バイオテクノロジーおよび製薬業界には大量の知的財産権訴訟があり、私たちは、私たちの候補製品に関連する知的財産権訴訟または他の対抗性訴訟の当事者になるか、または米国または海外での特許侵害訴訟を含むこれらの訴訟または訴訟の脅威を受ける可能性がある。AMX 0035または任意の将来の候補製品の組成、使用または製造に関連する材料、配合、製造方法または処理方法の第三者特許または特許出願 が存在する可能性がある。我々は我々の候補特許薬物AMX 0035に関連する特許および特許出願を定期的に検索しているが、関連特許の識別、特許請求の範囲、または関連特許の満了を含むが、関連特許の識別、特許請求の範囲、または関連特許の満了を含むが、これらに限定されないが、AMX 0035または任意の司法管轄区域の将来の任意の候補製品の商業化に関連するまたは必要なすべての特許および係属中の出願を識別していることは確認できない。特許出願は、発行されるまでに数年かかる可能性があるので、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、後に発行された特許をもたらす可能性があり、AMX 0035または任意の将来の候補製品は、権利侵害として告発される可能性がある。さらに、第三者は将来的に特許を取得し、私たちの技術を使ってこれらの特許を侵害したと主張するかもしれない。それに応じて, 第三者は現在存在または将来発生する知的財産権に基づいて権利侵害を請求する可能性がある.知的財産権訴訟の結果は不確定要素の影響を受け、これらの不確定要素は事前に十分に定量化できない。製薬およびバイオテクノロジー産業は大量の特許を生成しており、私たちを含む業界参加者は、どの特許が様々なタイプの製品または使用方法または製造をカバーしているのかを常に明確にしていないかもしれない。特許提供の保護範囲は裁判所の解釈に依存し、解釈はいつも一致しているわけではない。もし私たちが特許侵害で起訴された場合、私たちは私たちの候補製品、br製品、または方法が関連特許を侵害していないこと、または特許主張が無効または実行不可能であることを証明する必要がある。証明する

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第17条C.F.R.200.83によると

が無効であることは困難である.例えば，米国では，無効性を証明するためには，発行された特許享受の有効性の推定を覆すために，明確かつ納得できる証拠を提示する必要がある.私たちがこれらの訴訟で勝訴しても、巨額のコストが生じる可能性があり、私たちの経営陣や科学者の時間と注意力がこれらの訴訟に移される可能性があり、これは私たちの業務と経営業績を深刻に損なう可能性があります。さらに、私たちに請求する当事者たちは、彼らがより多くの資源を持っているので、私たちよりも複雑な特許訴訟の費用を効果的に受けることができ、私たちはこれらの訴訟を成功させるのに十分な資源がないかもしれない

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは(裁判所命令による)権利侵害候補製品または製品の開発、製造、または商業化の停止を余儀なくされる可能性がある。代替的に、権利侵害技術を使用して、権利侵害候補製品または製品の開発、製造、または販売を継続するために、第三者から許可を得る必要があるかもしれない。もし私たちが影響を受けた製品を製造または販売し続けるために許可証を取得することを要求されたら、大量の印税を支払うか、あるいは私たちに特許交差許可を与える必要があるかもしれません。しかし、このようなライセンスが受け入れ可能な条項で提供されることを保証することはできません。最終的に、私たちは製品を商業化することを阻止されるか、あるいは特許侵害や他の知的財産権侵害のクレームのために、私たちの業務運営のいくつかの側面を停止させることを余儀なくされる可能性がある。また、知的財産権訴訟の結果は不確定要素の影響を受け、これらの不確定要素は証人の振る舞いや信頼性、いかなる敵の身分も含めて事前に十分に定量化することはできない。知的財産権事件では特に、これらの事件は専門家の技術事実に関する証言に依存する可能性があり、専門家はこれらの事実に合理的に同意しないかもしれない。しかも、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。たとえ私たちが許可を得ることができても、それは私たちの競争相手が私たちに許可された同じ技術にアクセスできるように排他的ではないかもしれない；また、それは商業市場での私たちの成功した競争能力を阻害または破壊する条項を含むかもしれない。しかも、私たちは重大な金銭的損失に責任があると判断されるかもしれない, もし私たちが故意に特許を侵害することが発見されたら、損害賠償金と弁護士費の3倍を含む。権利侵害発見は、AMX 0035または任意の未来の候補製品を商業化することを阻止するか、またはいくつかの業務運営を停止させることを阻止する可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性があります。我々が第三者機密情報や商業秘密を盗用したという疑惑 は，我々の業務に類似した負の影響を与える可能性がある.さらに、知的財産権訴訟や行政訴訟に関連する大量の発見要求により、私たちのいくつかの機密情報が開示によって漏洩する可能性がある。さらに、任意の訴訟の開始および継続によって生じる任意の不確実性は、追加資金を調達する能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、または私たちの業務、運営結果、財務状態、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは第三者からクレームを受けるかもしれません。brは私たちの従業員や私たちが彼らの知的財産権を流用したと主張したり、私たち自身の知的財産権の所有権だと思ったりすることを要求します

私たちの多くの現職と元従業員、そして私たちの授権側の現職と前任者の従業員は、私たちの高級管理職を含めて、競争相手または潜在的な競争相手である可能性のある会社を含む、大学や他のバイオテクノロジーや製薬会社に雇われていた。その中の一部の従業員は、私たちの上級管理職のメンバーを含み、これまでの仕事に関連する専有権、秘密、およびスポーツ禁止協定、または同様の協定に署名しているかもしれない。私たちは、私たちの従業員が私たちのために働いているときに他人の固有情報またはノウハウを使用しないことを確実にするために努力しているが、私たちまたはこれらの従業員は、商業秘密または他の固有情報を含む、そのような第三者の知的財産権の使用または開示を要求される可能性がある。このようなクレームを弁護するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。もし私たちがこのようなクレームを弁護できなければ、お金の損害賠償を支払う以外に、私たちはできます

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第17条C.F.R.200.83によると

損害を受けたり、キーパーソン、貴重な知的財産権、または人員の作業成果を失ったりすることは、私たちの技術商業化を阻害または阻止する可能性があり、これは逆に私たちの商業開発努力に大きな影響を与える可能性がある。このような知的財産権は第三者に付与することができ、私たちの技術や製品を商業化するためには第三者から許可を得る必要があるかもしれない。このような ライセンスは商業的に合理的な条項では取得できないかもしれないし、全く得られないかもしれない。このようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣の注意を分散させる可能性がある

さらに、私たちは、通常、知的財産権開発に参加する可能性のある従業員、コンサルタント、および請負業者に、このような知的財産権を譲渡する協定に署名することを要求していますが、私たちは、実際に私たちが自分の知的財産権を開発しているすべての側とこのような合意を実行することができないかもしれません。これは、このような知的財産権の所有権についてクレームを出したり、私たちにクレームをつけたりする可能性があります。もし私たちがこのようなクレームを起訴したり、弁護することができなければ、金銭的損害賠償を支払う以外に、私たちは貴重な知的財産権を失う可能性がある。私たちがこのようなクレームを起訴または弁護することに成功したとしても、訴訟は巨額のコストを招き、私たちの上級管理者や科学者の注意を分散させる可能性がある

もし私たちの商標と商品名が十分に保護されていなければ、私たちは私たちの商標で知名度を確立できないかもしれません。私たちの業務は不利な影響を受けるかもしれません

私たちの商標または商号は、挑戦、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると判断される可能性がある。私たちの商標は登録と一般法の保護に依存している。私たちはこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護できないかもしれないし、これらの名前の使用を停止させることができないかもしれません。私たちは関心のある市場で潜在的なパートナーや顧客の名前を承認するために必要です。商標登録過程で、私たちは拒否を受けるかもしれない。私たちはこのような拒否に答える機会があるだろうが、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国商標局や多くの外国司法管轄区の類似機関では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の取り消しを求める機会がある。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれないが、私たちの商標は継続できないかもしれない。また、米国で製品のために使用される任意の名称は、商標として登録または登録されているか否かにかかわらず、FDAの承認を受けなければならないことを計画している。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を含む、提案された製品名を検討する。FDAが私たちが提案した任意の製品名に反対する場合、私たちは、商標法が適用され、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる利用可能な代替名を決定するために、多くの追加のリソースを必要とするかもしれない。私たちの商標と商号に基づいて名前識別 を作ることができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は不利な影響を受ける可能性があります

知的財産権 は必ずしも私たちの業務が直面しているすべての潜在的な脅威を解決できるとは限らない

私たちの知的財産権が提供する未来の保護程度は不確定です 知的財産権には限界があるため、私たちの業務を十分に保護できないか、あるいは競争優位を維持できないかもしれません。以下の例は例示的である

•

他の会社は、Turso単一療法、または私たちの将来の任意の候補製品のようなAMX 0035と競合する製品を生産することができるかもしれないが、私たちが所有する特許請求の範囲内ではない

•

他の会社は、私たちの知的財産権を侵害することなく、類似または代替技術を独立して開発するか、または他の方法で私たちの任意の技術を回避することができる

•

私たちまたは私たちのどの協力者も、私たちが所有している特許または特許出願がカバーする最初の発明の人ではないかもしれない

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•

私たちまたは私たちの任意の協力者は、私たちまたは彼らが所有しているか、または許可を得ているか、または所有するか、または許可されるべきいくつかの特許または特許出願をカバーする最初の特許出願を提出する人ではないかもしれない

•

私たちが処理している特許出願は発行された特許を生成しない可能性がある

•

私たちが持っている発行された特許は、私たちにどんな競争優位性を提供してくれないかもしれないし、競争相手の法的挑戦によって無効または実行不可能と認定されるかもしれない

•

私たちの競争相手は、特許権のない国や安全港法律を研究·開発している国で研究·開発活動を行い、これらの活動から得られた情報を利用して競争力のある製品を開発し、私たちの主要な商業市場で販売するかもしれない

•

私たちの特許や特許出願の所有権は第三者の挑戦を受けるかもしれない

•

第三者の特許または第三者の保留または将来の出願は、発行されると、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある；および

•

特許実施は高価で時間がかかり、予測が困難である；したがって、私たちは競争相手に対して私たちのいかなる特許も強制的に実施することができないかもしれない

私たちは第三者に依存して研究開発と製造を行い、これは私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは私たちのビジネス秘密が盗用または漏洩する可能性を増加させ、従業員と第三者と締結された秘密保護協定は、ビジネス秘密の漏洩を十分に防止し、他のbr}の固有情報を保護できない可能性がある

私たちは、独自の商業秘密または機密ノウハウおよび非特許ノウハウが、私たちのビジネスに非常に重要であると考えている。私たちは特に特許保護価値が限られていると思う場合には、商業秘密または機密技術によって私たちの技術を保護することができる。私たちは第三者に依存して研究と開発を行い、将来的に私たちの特許候補製品AMX 0035および未来の候補製品の製造は第三者に依存すると予想される。また、第三者と協力してAMX 0035および任意の未来の候補製品を開発したいと思います。上記の協力の結果として、私たちは時々私たちの協力者とビジネス秘密を共有しなければならない

商業秘密や機密ノウハウを機密として維持することは難しいかもしれない。このようなbrの情報を競争相手によって開示または盗まれないように保護するために、私たちの政策は、私たちの従業員、コンサルタント、請負業者、およびコンサルタントが、独自の情報の研究または開示を開始する前に、秘密協定および材料譲渡プロトコル、コンサルティング プロトコル、または他の同様の合意に署名することを要求することである。これらの協定は、一般に、私たちの産業機密を含む、第三者が私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限するだろう。しかしながら、現職または元従業員、コンサルタント、請負業者、およびコンサルタントは、競争相手に意図的にまたは意図的に機密情報を開示することができず、秘密協定は、機密情報を不正に漏洩する場合に十分な救済措置を提供することができない可能性がある。商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、意図せずに他人のbr技術に組み込まれるか、または開示されるか、またはこれらのプロトコルに違反して使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのビジネス秘密または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちの業務および運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。第三者に商業秘密または機密技術を不正に取得して使用することを強制することは、高価で、時間がかかり、予測不可能である。また，セキュリティプロトコルの実行可能性は管轄によって異なる可能性がある

さらに、これらの合意は、通常、私たちのビジネス秘密に関するデータを発表することにかかわらず、私たちのコンサルタント、従業員、第三者請負業者、およびコンサルタントが私たちのビジネス秘密に関するデータを発表することを制限します

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第17条C.F.R.200.83によると

プロトコルは、いくつかの限られた発行権限を含む可能性があります。私たちは私たちのビジネス秘密を保護しようと努力しているにもかかわらず、私たちの競争相手は、私たちと第三者との合意に違反したり、独立して開発したり、私たちの任意の第三者協力者が情報を発表することによって、私たちのビジネス秘密を発見するかもしれない。競争相手は私たちの商業機密が私たちの競争地位を悪化させ、私たちの業務に悪影響を及ぼすことを発見した

私たちは第三者から知的財産権を取得する必要があるかもしれませんが、このような許可は得られないかもしれませんし、商業的に合理的な条項では得られないかもしれません

第三者は、他の将来の候補製品の開発に非常に重要または必要な特許権を含む知的財産権を保有することができる。私たちは、私たちの現在および未来の候補製品を商業化するために、1つまたは複数の第三者の特許または独自技術を使用する必要があるかもしれない。このような 知的財産権を直接得ることができない場合、または必要に応じて、または商業的に合理的な条項の下で、そのような第三者からそのような知的財産権の許可を得ることができなければ、将来的に他の候補製品を商業化する能力を遅らせる可能性がある

他の場所で説明されている私たちの知的財産権に関するリスクは、私たちが許可を得る可能性のある知的財産権にも適用され、私たちまたは私たちのライセンシーがこれらの権利を獲得、維持、擁護、実行できなかった場合、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。場合によっては、私たちは、私たちが許可した特許の起訴、保守、または強制執行を制御できない可能性があり、そのような特許の起訴、保守、および弁護の流れに投入する十分な能力がない可能性があり、将来の潜在的な許可者は、許可された特許を取得、維持、弁護、および強制的に実行するために必要または適切なステップを取ることができないかもしれない

私たちの業務運営、従業員事務、管理成長に関するリスク

大流行、流行病あるいは伝染病の爆発、例えば持続的かつ変化している新冠肺炎の大流行は、私たちの臨床前研究、臨床試験、私たちが依存している第三者、私たちのサプライチェーン、私たちの資金調達能力、br私たちが通常の業務を展開する能力、私たちの財務業績を含む、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない

私たちは持続的かつ進化し続ける新冠肺炎の大流行のような公衆衛生危機に関連するリスクに直面している。この大流行や各国政府が大流行に対応するために実施した政策や条例は、往々にして企業や政府機関に実際の場所での不要な業務の停止を指示し、ある不必要な集会の禁止や不要な旅行の停止を禁止し、労働力不足、サプライチェーンの中断、施設や生産の中断、医療サービスや用品などのある商品やサービスへの需要が急増しているため、企業や商業にも直接的かつ間接的な影響を与えている。今まで、著者らはすでに新冠肺炎の大流行のある影響を経験し、著者らの臨床前と臨床試験活動に対していくつかの変更を行わなければならず、例えばいくつかの非現場仕事の手配と非現場評価を実行しなければならない。例えば、私たちは、患者がサイトアクセスを行うのではなく、患者の遠隔アクセスを可能にするために、Centaur試験スキームを修正しなければならない。さらに、場合によっては、ADにおける第2段階臨床試験のいくつかの場所における最近完了したAMX 0035の登録を延期させることを余儀なくされる。私たちがbrのさらなる延期または一時停止を余儀なくされ、サプライチェーンが中断される可能性があり、将来の臨床試験で患者を募集する際に困難または追加コストに直面しないこと、または私たちの予想される時間範囲内で私たちの研究の完全な登録を実現することができるか、または全く不可能であることは保証されない

新冠肺炎の大流行の影響はすでに社会の多くの方面に広く存在し続ける可能性があり、引き続き全世界経済及び世界各地の企業と資本市場に重大な破壊を与える可能性がある。多くの政府が強制的に実施しているにもかかわらず

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新冠肺炎の制限はすでに緩和され、新冠肺炎の大流行は最終的に著者らの業務、臨床前研究、臨床試験と財務結果に影響を与える全面的な程度は未来の発展に依存し、これらの発展は高度な不確定性があり、新冠肺炎を招くウイルスの新変種と亜変種の出現を含む可能性があり、例えばオミック変種と亜変種、現在のワクチン接種はこれらの変種と亜変種に対する効果が比較的に悪い或いは無効などを含む可能性がある。他の世界的な健康問題はまた、私たちまたは私たちと接触している第三者のいる国の社会、経済、労働力の不安定を招く可能性がある

新型肺炎の流行に対応するために、私たちは引き続き予防措置を取り、ウイルスの従業員へのリスクを最小限に抑えることを目的としており、私たちの実行オフィスへのアクセスを閉鎖または減少させること、および一時的に従業員の遠隔作業を要求し、従業員のすべての不必要な旅行を一時的に停止し、従業員が業界活動やbr対面作業会議に参加することを奨励しないことを目的としており、これらはすべて私たちの業務に負の影響を与える可能性がある

私たちはずっと私たちの第三者メーカー、流通業者、その他のパートナーと密接に協力して、私たちのサプライチェーン活動を管理し、そして新冠肺炎疫病によるAMX 0035生産に対する潜在的な中断 を減少してきたが、ワクチン接種努力にもかかわらず、新冠肺炎疫病は長い間社会と商業中断をもたらし続け、 私たちのサプライチェーンと運営は重大かつ実質的な中断、およびAMX 0035と任意の未来の候補製品の製造と供給方面の関連遅延が発生する可能性がある。このような供給中断は、私たちの研究開発活動に重要なプロジェクトの調達およびそのような活動に必要な製品の製造機位置を確保する中断を含むいずれも、私たちの臨床前研究または臨床試験を開始および完了する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、承認されれば、候補製品に販売および収入を与える可能性があり、これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに大きな悪影響を及ぼす可能性がある

新冠肺炎の大流行はすでに将来的に影響を受ける地域に位置する第三者CROの従業員に影響を与える可能性があり、著者らはこれらの地域に依存して臨床試験を行っている。もし現在新冠肺炎の疫病をコントロールする努力が成功しなければ、もしウイルスやウイルスのいかなる変種の伝播が増加した場合、あるいは新しい変種、ウイルスあるいは大流行が出現すれば、私たちはより多くの中断を経験する可能性があり、これは私たちの業務と臨床試験に深刻な影響を与える可能性がある

•

私たちの商業化努力の遅延や困難は

•

患者を臨床試験に参加させるのは遅延したり困難です

•

臨床サイト起動の遅延または困難は、臨床サイト調査員と臨床サイトスタッフを募集する困難を含む

•

私たちの臨床試験場所として使用される場所や施設の移転、私たちの臨床試験を支援するスタッフ、訓練されたセラピスト、あるいは場所資源の欠勤を減らすことを含む臨床試験の進行から離れるように医療資源を移動させる

•

連邦、州あるいは国家政府、雇用主と他の方面が押しつけたり提案したりする旅行制限、あるいは臨床試験被験者の訪問と研究プログラムの中断、例えば臨床試験場所のモニタリングなどの肝心な臨床試験活動の中断により、その発生は臨床試験データの完全性に影響を与える可能性がある

•

我々の臨床試験に参加した参加者は、臨床試験中に新冠肺炎または他のウイルスまたは疾患に感染するリスクがあり、これは、観察された有害事象または患者が試験から退出する数を増加させることを含む臨床試験の結果に影響を与える可能性がある

•

従業員資源の制限、そうでなければ、従業員または彼らの家族の病気または従業員が大勢との接触を避けることを望むことを含む、私たちの臨床試験に集中するだろう

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•

私たちの未来の臨床試験を開始するために規制部門の許可を受けるのを遅延させる；

•

臨床試験に必要な用品や材料の受信を遅延させた

•

世界的な輸送中断は、私たちの臨床試験で使用されているAMX 0035のような臨床試験材料の輸送に影響を及ぼす可能性がある

•

新冠肺炎の大流行や他の大流行に対応する一部として、現地の法規の変化は私たちが臨床試験を行う方法を変える必要があるかもしれません。これは予期せぬコストを招き、あるいは臨床試験を完全に停止する可能性があります

•

研究開発実験室施設の制限或いは限られた操作のため、臨床前研究を中断或いは遅延した

•

従業員資源が限られているか、あるいは政府従業員が休暇を余儀なくされているため、現地の監督機関、道徳委員会と他の重要な機関と請負業者との必要な相互作用に遅延が発生した

•

FDA、カナダ衛生部、EMAまたは他の規制機関は、米国、カナダまたはEU以外の影響を受けた地域または他の関連地域の臨床試験データの受け入れを拒否する

新冠肺炎の大流行または将来の任意の大流行または同様の中断は、患者の登録または治療、またはAMX 0035および任意の将来の候補製品の開発に生じる任意の負の影響は、臨床試験活動のコストの高い遅延を招く可能性があり、これは、規制部門の承認を得て、AMX 0035および任意の将来の候補製品を商業化する能力に悪影響を及ぼす可能性があり、承認されれば、私たちの運営費用を増加させ、これは、私たちの財務業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の疫病は過去にも公開株式市場の大幅な変動を招き、そしてアメリカと世界経済に妨害を与え、未来のいかなる疫病或いは類似の破壊は更なる市場混乱を招く可能性がある。このような変動性と経済混乱の激化は、私たちがより有利な条件で資金を調達することを困難にするかもしれないし、根本的にそうではない。もし私たちが私たちと接触している任意の第三者が再び停止または他の業務中断に遭遇した場合、現在計画されている方法およびスケジュールに従って業務を展開する能力は実質的な負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務および私たちの運営結果や財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎の大流行または将来の任意の大流行または同様の中断が私たちの業務および財務業績に悪影響を及ぼす場合、それはまた、本リスク要因の節に記載されている多くの他のリスク、例えば、私たちの臨床試験の時間および完了、および将来の融資を得る能力に関連するリスクを増加させる可能性がある

私たちは現在、経済不確定と資本市場が混乱している時期にあり、地政学的不安定、ロシアとウクライナ間の持続的な軍事衝突、および記録的なインフレは、私たちの業務、財務状況、運営結果に大きな悪影響を与えている

地政学的緊張のエスカレートやロシアとウクライナ間の軍事衝突に伴い、米国と世界市場は動揺と破壊を経験している。2022年2月、ロシア軍はウクライナへの全面的な軍事侵入を開始した。進行中の軍事衝突の持続時間と影響は非常に予測できないにもかかわらず、ウクライナの衝突は商品価格、信用、資本市場の大幅な変動、サプライチェーンの中断を含む市場混乱を招き、世界的に記録的なインフレを招いた。インフレ、ウクライナ情勢、世界的な資本市場を監視し続け、AMX 0035または他の将来の候補製品の生産に依存するサプライチェーンへの影響を含む、当社の業務への潜在的な影響を評価しています

これまで、私たちの業務は、ロシアとウクライナの間で続く軍事衝突、地政学的緊張、あるいは記録的なインフレの実質的な影響を受けていないにもかかわらず、予測できない

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第17条C.F.R.200.83によると

我々の運営は，短期的かつ長期的に影響を受ける程度，あるいはこのようなイベントが我々の業務の方式に影響を与える可能性がある.ウクライナ紛争の程度と持続時間、地政学的緊張、記録的なインフレ、それによる市場混乱は予測できないが、巨大かもしれない。このような中断はまた私たちが直面している他の危険の影響を増幅させるかもしれない

食品·医薬品局、米国証券取引委員会および他の政府機関に提供される資金不足は、政府の停止やこれらの機関の運営の他の中断を含み、重要な指導部や他の人員の採用と保留の能力を阻害し、新製品やサービスの適時な開発や商業化を阻止するか、あるいはこれらの機関が私たちの業務運営に依存する可能性のある正常な業務機能を履行することを阻止する可能性があり、これは私たちの業務に負の影響を与える可能性がある

FDAが新製品を審査·承認する能力は、政府予算や資金レベル、キーパーソンの雇用と維持、ユーザーの費用支払いを受ける能力、法律、法規、政策の変化を含む様々な要因の影響を受ける可能性がある。そのため、同機関の平均審査時間は近年変動している。また，米国証券取引委員会や我々の運営に依存する可能性のある他の政府機関への政府の援助は，研究開発活動に資金を提供する機関を含め，政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である

FDAおよび他の機関の中断はまた、必要な政府機関による新製品候補製品の審査および/または承認に要する時間 を遅くする可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼすだろう。政府が長期的に停止すれば、FDAが提出した規制文書をタイムリーに審査·処理する能力に深刻な影響を与える可能性があり、これは私たちの業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。また、将来的に政府の閉店は、私たちが公開市場に進出し、必要な資本を得る能力に影響を与える可能性があり、適切に資本化し、私たちの業務を継続することができる

私たちは私たちの幹部、首席コンサルタント、そして他の人たちに深刻に依存して、彼らのサービスを失うことは私たちの業務に深刻な損害を与えるだろう

私たちの成功は私たちの連合席最高経営責任者Josh CohenとJustin Klee、私たちの最高財務官James Frates、私たちのグローバルビジネスと最高商務官マーガレット·オリンガー、そして私たちの臨床研究開発グローバル責任者兼首席医療官パトリックYeramianを含む、私たちの現在の幹部、主要顧問、他の人のサービスを採用し、維持することができるかどうかにかかっているかもしれない。私たちはCohenさん、Kleeさん、Fratesさん、Olingerさん、Yeramian博士と雇用協定を締結したが、彼らはいつでも私たちとの雇用関係を終わらせることができる。彼らのサービスを失うことは私たちの研究、開発、そして商業化目標の実現を阻害するかもしれない

生物技術と製薬業界における私たちの競争力は私たちが高い素質の管理、科学と医療者を引き付ける能力にかかっている。近年、私たちの業界の管理職の流出率は高い。幹部や他の重要な従業員を交換することは困難かもしれませんし、私たちの業界で開発に成功し、監督部門の許可を得て製品を商業化するために必要な技能と経験を持っている個人の数が限られているので、長い時間が必要かもしれません

この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬とバイオテクノロジー会社の間の類似人員に対する競争を考慮すると、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの追加の肝心な従業員を募集、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。私たちはまた、大学や研究機関から科学や臨床人を募集する競争に直面しています。

私たちは科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントと

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第17条C.F.R.200.83によると

Brコンサルタントは、他のエンティティに雇われる可能性があり、これらのエンティティと締結されたコンサルティングまたはコンサルティング契約に基づいて約束することができ、これは、彼らの私たちへの利用可能性を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を吸引し、維持することができなければ、AMX 0035または任意の未来の候補製品を開発し、商業化する能力は制限される

私たちは限られた職員だけが私たちの業務を管理して運営する

2022年6月30日までに226人のフルタイム従業員がいます。AMX 0035開発への関心は、現金利用を最適化し、効率的な方法で私たちの業務を管理し、運営することを要求します。AMX 0035を開発するか、または私たちの業務を運営するのに十分な人員を雇用および/または維持することができ、および/または、そうでなければ、達成されるすべての目標を達成することができることを保証することはできません

私たちの従業員、独立請負業者、コンサルタント、協力者、CROは規制基準と要求を守らないことを含む不当な行為または他の不当な活動に従事する可能性があり、これは私たちに重大な責任をもたらし、私たちの名声を損なう可能性がある

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、協力者、およびCROが詐欺または他の不正活動に従事する可能性があるリスクに直面しています。これらの当事者の不適切な行為は、故意、無謀、および/または不注意な行為を含むことができ、または以下の規定に違反する不正な活動を開示することができる

•

FDA法規または同様の非米国規制機関の同様の法規は、そのような機関に真、完全かつ正確な情報を報告することを要求する法律を含む

•

製造基準

•

同様の非米国規制機関によって制定され実行された連邦および州医療詐欺および乱用法律法規および同様の法律法規；

•

財務情報やデータを正確に報告することを要求する法律

これらの法律に拘束された活動はまた、不適切なマーケティング、使用或いは歪曲が臨床試験過程で得られた情報を含み、brは著者らの臨床前研究或いは臨床試験において詐欺的データを製造し、或いは製品材料を不法に流用し、これは規制制裁と私たちの名声に深刻な損害を与える可能性がある。常にbrの不適切な行為を識別し、阻止できるわけではなく、私たちが取ったこのような活動を検出し、防止する予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的に制御できない可能性があり、あるいはbrがこのような法律、標準または法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができないかもしれない。さらに、誰かや政府がこのような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があり、起こらなくてもリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起し、私たちが自分の権利を弁護または維持することに成功しなかった場合、これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、br}罰金、返還、誠実な監督と報告義務の適用、Medicare、Medicaidおよび他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少および将来のbr収益、および私たちの業務を削減することを含む、これらのいずれも、私たちの業務運営能力および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

私たちは私たちの組織を拡大することを望んでいるので、私たちは私たちの成長を管理する上で困難に直面するかもしれないし、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない

私たちは現在、引き続き私たちの従業員の数と業務範囲を大幅に増加させることを予想しています。特に規制事務と販売、マーケティングと

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第17条C.F.R.200.83によると

流通と、私たちの上場企業の運営をサポートしています。これらの成長活動を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システムを継続して実施し、改善し、私たちの施設を拡大し、より多くの合格者を募集し、訓練し続けなければならない。私たちの経営陣はこのような成長活動を管理するために多くのエネルギーを投入しなければならないかもしれない。しかも、私たちの予想成長は私たちがその国の他の地理的地域に移転する必要があるかもしれない。私たちの財務資源が限られているため、私たちの管理チームはこのような成長を期待している会社を管理する上での経験が限られているため、私たちは私たちの業務の拡張や移転を効果的に管理し、肝心な従業員を維持したり、より多くの合格者を確定、採用、訓練することができないかもしれない。私たちは私たちの業務の拡張や移転を効率的に管理できません。これは私たちのbrインフラが弱く、操作ミス、業務機会の喪失、従業員の流失、残りの従業員の仕事効率の低下を招く可能性があります。私たちの予想成長はまた、大量の資本支出を必要とし、他のプロジェクト(例えば、他の候補製品の開発など)から財務資源を分流する可能性がある。もし私たちが私たちの予想成長を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想よりも増加するかもしれません。私たちの収益能力は低下するかもしれません。私たちはAMX 0035または任意の未来の候補製品の成功した商業化を含む私たちの業務戦略を実施できないかもしれません

私たちの普通株と今回の発行に関するリスク

もしあなたが今回の発行で私たちの普通株を購入したら、あなたはすぐに重大な希釈を受けるだろう

私たちの普通株の発行価格は私たちの普通株の1株当たりの有形帳簿純価値より大きく高く、2022年6月30日まで、1株当たりの有形帳簿純価値は3.29ドルと予想されています。公開発行価格を1株当たり $とすると、これは私たちの普通株が2022年にナスダック世界ベスト市場で発表した最後の取引価格 であり、1株あたりの$sの希釈を直ちに体験することができます。 は今回の発行が発効した後に予想される1株当たりの有形帳簿純値と普通株の仮想公開発行価格との差額を表します。これは私たちの総有形資産から私たちの総負債を発行された普通株式数で割った1株当たりの価格を支払うことを意味します。さらに、引受業者が追加株式の購入または以前に発行されたオプションの選択権を行使し、公開発行価格よりも低い価格で普通株を買収する他の権利を行使した場合、あなたはさらなる希釈を受けることになる。さらに、私たちが将来発行する可能性のある私たちの普通株式を購入するオプションや他の権利が行使または転換された場合、または私たちが当時の有形帳簿純価値よりも低い価格で追加の普通株を発行した場合、あなたは追加の償却を経験することもできます。より多くの情報については、？希釈を参照してください

私たちの株価は変動するかもしれません。あなたはあなたの投資の全部または一部を失うかもしれません

私たちの普通株の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素の影響を受けて大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は限られた取引量を含む制御できない。これらの要因は、本リスク要因の部分および本明細書の他の部分で議論される要因に加えて、以下のような要素を含む

•

私たちが行っているおよび未来の臨床前研究および臨床試験の開始、登録または結果、または任意の未来の臨床前研究または臨床試験は、AMX 0035および任意の未来の候補製品を研究するか、または現在および任意の未来の候補製品の開発状態を変更することができる

•

AMX 0035または任意の将来の候補製品のための任意の他の規制提出、およびこのような種類の提出に対する適用規制機関の審査に関連する任意の不利な発展または不利と考えられる開発は、FDAが書簡の提出を拒否することまたはより多くの情報を提供することを含むが、これらに限定されない。

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第17条C.F.R.200.83によると

•

私たちの臨床前研究と臨床試験は不良結果や遅延が出現した

•

私たちは臨床試験を開始し、臨床試験を開始しない、あるいは既存の臨床試験を中止することにした。

•

AMX 0035および任意の将来の候補製品の規制承認を得ることができなかったことを含む、不利な規制決定

•

承認された臨床試験要件を含むが、これらに限定されないが、AMX 0035および任意の将来の候補製品に適用される法律または法規の変化

•

承認された場合、AMX 0035および任意の未来製品候補製品の保険および十分な補償を得ることができない。

•

医療支払い制度の構造の変化

•

私たちは、任意の製造業者、サプライヤー、許可者、未来のパートナー、または他の戦略的パートナーシップとの任意の変化

•

私たちはどんな承認された薬品にも十分な製品を供給することができないし、受け入れ可能な価格でそうすることができません。

•

必要であれば協力関係を築くことはできません

•

私たちはAMX 0035および任意の未来の候補製品を商業化することに成功しなかった

•

重要な科学技術者や管理者の増減

•

AMX 0035および任意の未来候補製品の使用に関連する意外に深刻なセキュリティ問題；

•

私たちまたは私たちの競争相手が提供する新製品やサービスを紹介したり、競争相手候補製品の臨床試験結果を発表したりします

•

私たちまたは私たちの競争相手は、重大な買収、戦略的パートナーシップ、合弁企業、または資本約束を発表します

•

私たちは成長を効果的に管理することができます

•

四半期の経営業績の実際または予想変化

•

私たちの現金状況と口座開設率は

•

私たちは投資界の推定と予測を達成できなかったか、あるいは他の方法で大衆に提供することができなかった

•

私たちまたは当業界の研究報告または正または負の提案または証券アナリストの撤回に関する研究報告を発表する

•

同じ会社の市場予想が変化しています

•

株式市場の全体像

•

債務証券や株式証券を発行する

•

私たちの株主は将来私たちの普通株を売却するか、あるいはこのような売却が発生する可能性があると考えます。

•

当社の普通株式出来高

•

会計慣行の変化

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内部統制に力が入らない

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特許、訴訟事項、および私たちの技術のための特許保護を得る能力を含む、特許権に関連する紛争または他の発展；

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第17条C.F.R.200.83によると

•

特許または株主訴訟を含む重大な訴訟；

•

全体的な政治、地理と経済条件、新冠肺炎の大流行の影響、歴史的高位インフレ、金利上昇とウクライナの絶えず変化する衝突を含む

•

他の事件や要素、その多くは私たちがコントロールできない

また，株式市場，特に製薬会社は，極端な価格や出来高変動を経験しており，これらの変動はこれらの会社の経営業績に関係なくあるいは比例しないことが多い。私たちの実際の経営業績にかかわらず、広範な市場と業界要素は私たちの普通株の市場価格にマイナス影響を与える可能性がある

不安定な市場、経済、政治、地理的条件は私たちの業務、財務状況、株価に深刻な悪影響を及ぼす可能性があります。

広く報道されているように、全世界の信用と金融市場は過去数年間に極端な変動と中断を経験し、 は流動性と信用供給の深刻な減少、消費者自信の低下、経済成長の減速、インフレ率の上昇、失業率の上昇と経済安定の不確定性を含み、最近持続的かつ絶えず変化している新冠肺炎の大流行とウクライナ衝突に関連する を含む。信用と金融市場のさらなる悪化と経済状況への自信が起こらない保証はない。私たちの全体的な業務戦略は、このような経済低迷、不安定なビジネス環境、または持続不可能で不安定な市場状況のいずれかの悪影響を受ける可能性がある。私たちの業務はまた、ウクライナ情勢のような地政学的事件による変動の影響を受ける可能性がある。現在の株式と信用市場が悪化したり改善されていなければ、任意の必要な債務や株式融資をより困難にし、コストがより高く、希薄化の程度をより高くする可能性がある。また、私たちの株価は下落する可能性があり、一部の原因は株式市場の変動と全体的な経済低迷である

有利な条件で任意の必要な融資をタイムリーに得ることができない場合、私たちの成長戦略、財務業績、株価に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、1つ以上の候補製品の開発および商業化を延期、削減、または停止したり、潜在的なライセンス内または買収を延期したりすることが要求される可能性がある。また、現在の1つまたは複数のサービスプロバイダ、br}メーカー、および他のパートナーは、経済的困難な時期を乗り切ることができない可能性があり、これは、時間通りに予算で運営目標を達成する能力に直接影響を与える可能性がある

私たちは新興成長型会社であり、小さな報告会社でもあり、新興成長型会社やより小さい報告会社に適用される報告要求が低下し、私たちの普通株の投資家に対する吸引力を低下させる可能性がある

JOBS法案の定義によると、私たちは新興成長型企業である。私たちが新興成長型企業であり続ける限り、2022年の“サバンズ-オックスリー法案”や“サバンズ-オックスリー法案”第404条の監査人認証要求を遵守することを含む、他の非新興成長型会社に適用される様々な報告要件の免除を利用することができ、私たちの定期報告や依頼書の役員報酬に関する開示義務を減少させ、役員報酬と株主承認前に承認されなかった金パラシュート支払いの無拘束投票要求を免除することができる。私たちは2027年12月31日まで新興成長型会社である可能性がありますが、状況は私たちが1934年の証券取引法(改正)または“取引法”の規則12 b-2で定義された大型加速申請者になった場合、またはそれまでの任意の会計年度の年間総収入が10.7億ドルを超えた場合を含むかもしれませんが、この場合、私たちはもうそうではありません

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第17条C.F.R.200.83によると

次の12月31日までの新興成長型企業、または、その時期までのいずれか3年以内に10億ドルを超える転換不能債券を発行した場合、新興成長型企業になることを直ちに停止する。私たちが新興成長型会社の資格に適合しなくなった後も、私たちは小さな報告会社になる資格があり、これは、サバンズ-オキシリー法案404条の監査人認証要件を遵守する必要がなく、定期報告書や本の役員報酬に関する開示義務を減らすことを含む、多くの同じ開示要求免除を利用することを可能にする。投資家たちは私たちの普通株がこのような免除に依存するかもしれないので、私たちの普通株がそんなに魅力的ではないことを発見するかもしれない。私たちはbrの小さい報告会社に提供されるいくつかの大規模な開示を利用することができ、私たちの非付属会社が保有する投票権と無投票権普通株が私たちの第2四半期の最終営業日に2.5億ドルを下回るか、または最近終了した会計年度の年収が1.00億ドル未満であり、私たちの非付属会社が保有する投票権と無投票権普通株が私たちの第2四半期の最終営業日に7，000万ドルを下回る限り、これらの大規模開示を利用することができる。したがって、一部の投資家が私たちの普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちの普通株はそれほど活発ではない取引市場が出現する可能性があり、私たちの株価はもっと変動するかもしれない

また、雇用法案は、新興成長型会社は、延長された過渡期を利用して新たなまたは改正された会計基準を遵守することができると規定している。この規定は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、新興成長型企業が上場企業と民間会社に対して異なる発効日を有する会計基準の採用を延期することを可能にしている。私たちはこの免除を利用して新しい会計基準や改正会計基準を遵守することを選択しているので、他の非新興成長型企業の上場企業のように新しい会計基準や改正会計基準を採用するのと同じ要求を受けることはないだろう

私たちは、今回発行された純収益を使用する上で幅広い裁量権を持っており、あなたが同意しない方法で投資や収益を使用したり、あなたの投資に見返りを与えない可能性があります

本募集明細書で使用収益純額について節で述べたように今回発行した純収益を使用する予定であるが，我々の経営陣は今回発行した純収益を使用する際に広範な裁量権を持ち，我々の運営実績を改善したり，我々の普通株価値を向上させることなく収益を使用することができる.あなたは私たちが今回発行された純収益をどのように使用するかの決定に影響を与える機会がないだろう。私たちの経営陣がこれらの資金を有効に使用できなかった場合、財務損失を招き、私たちの業務を損害し、私たちの普通株価格を下落させ、AMX 0035または任意の将来の候補製品の開発を延期する可能性があります。使用する前に、今回発行された純収益を収入や切り下げが生じないように投資する可能性があります

私たちの総流通株の大部分はbr市場で販売される可能性があり、これは私たちの普通株の市場価格を大幅に低下させる可能性があります。たとえ私たちの業務が良好であっても

私たちの普通株はいつでも公開市場で販売される可能性がある。これらの売却、あるいは市場で大量の株式保有者が株を売却しようとしているとの見方は、我々の普通株の市場価格を低下させる可能性がある。2022年6月30日現在、私たちは58，533，226株の普通株を発行しており、これらの普通株は、私たちの関連会社または既存の株主が保有しない限り、直ちに公開市場で制限されずに転売することができるが、ロック合意を遵守しなければならない。また，合計約1，870万株を保有する我々の普通株の所有者は，特定の条件を満たす場合には，その株式をカバーする登録声明を提出したり，自分や他の株主に提出できる登録声明に株式を格納したりする権利がある

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちは予測可能な未来に私たちの株にどんな現金配当金も支払わないと予想している。したがって、株主は資本付加価値(あれば)に依存して投資リターンを得なければならない

私たちは私たちの株について現金配当金を発表したり支払ったりしたことがありません。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を保留する予定で、もしあれば、私たちの業務の運営、発展、成長に資金を提供します。しかも、未来の債務や信用協定の条項は私たちが配当金を支払うことを阻止するかもしれない。したがって、私たちの普通株の資本付加価値は(もしあれば)あなたが予測可能な未来に唯一の収益源になるだろう

私たちの普通株の所有権は私たちの既存の幹部、取締役、主要株主の手に集中しており、新しい投資家が重大な会社の決定に影響を与えることを阻止する可能性がある

私たちの役員と取締役は、私たちが発行した普通株の5%以上を持つ株主に加えて、私たちの普通株の大きな部分を持っています。したがって，これらの株主が共同行動することは，我々株主に承認されたすべての事項や我々の管理や事務に大きな影響を与えることができるであろう.例えば、これらの株主が共同行動を選択した場合、彼らは取締役の選挙および私たちのすべてまたはほとんどの資産の任意の合併、合併、または売却の承認に著しく影響を及ぼすだろう。これは我々普通株に対する能動的な買収提案やbrを阻止または阻止する可能性があり，我々の株主はこれが彼らの最良の利益に合致すると考えている可能性がある

デラウェア州の法律および私たちが改正して再説明した会社登録証明書または当社の会社登録証明書、ならびに改正と再記述の定款または私たちの定款における条項は、合併、要約買収または代理権競争を困難にし、私たちの普通株の取引価格を下げる可能性がある

当社の登録証明書や定款の規定は、株主がその株によってプレミアムな取引を得る可能性があること、または株主がその最適な利益に適合すると考える可能性のある取引を含む、当社の支配権の実際または潜在的な変化または当社の経営陣の変化に関連する取引を遅延または阻止する可能性があります。したがって、このような規定は私たちの普通株の価格に悪影響を及ぼすかもしれない。他の事項を除いて、私たちの会社の証明書と定款：

•

私たちの取締役会が最大10，000，000株の優先株と、彼らが指定する可能性のある任意の権利、優先権、およびbr}特権(買収または私たちの支配権の他の変化を承認する権利を含む)を発行することを許可します

•

取締役会の決議を経て認可取締役数を変更できることを規定する

•

私たちの取締役会または任意の個人取締役は、私たちが当時発行したすべての普通株式の少なくとも66-2/3%の投票権の保有者の賛成票を持っている理由と、私たちが当時発行したすべての普通株を持っている場合にのみ免職されることができることを規定しています

•

法律に要求がある以外は、新たに設立された役員職を含め、当時在任していた役員が賛成票を投じることができると規定されている

•

私たちの取締役会を3つのレベルに分け

•

私たちの株主に要求されるいかなる行動も、書面での同意ではなく、正式に開催される株主年次会議または特別会議で行われなければならない

•

株主会議での提案を求めるか，または株主会議で取締役選挙候補者を指名することを求める株主は通知を提供しなければならない

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第17条C.F.R.200.83によると

直ちに書面で通知を行い、株主通知の形式と内容要求を具体的に説明する

•

累積投票権は規定されていない(そのため、どの取締役選挙でも投票する権利のある普通株式の多数の株式の保有者が、そのようにすべきであれば、すべての選挙に参加する取締役を選挙することを許可する)

•

我々の株主特別会議は、認可役員総数の多数に基づいて取締役会が採択した決議に基づいてのみ開催されることが規定されている

•

デラウェア州衡平裁判所は、州、成文法、および一般法に基づいて提起された以下のbr訴訟または訴訟の唯一および独占フォーラムであることを規定する：(I)私たちが提起した任意の派生訴訟または訴訟を代表し、(Ii)私たちの任意の現職または前任取締役、管理者、または他の従業員が私たちまたは私たちの株主に対する受託責任に違反していると主張する任意の訴訟または訴訟；(Iii)“デラウェア州会社法”、当社の会社登録証明書または定款の任意の規定に基づいて、私たちまたは私たちの任意の現職または前任取締役、高級職員または他の従業員にクレームを提起する任意の訴訟または手続き、(Iv)私たちの会社登録証明書または定款の有効性を解釈、適用、強制的に実行または決定する任意の訴訟または手順、(V)デラウェア州会社法がデラウェア州衡平裁判所に管轄権を与える任意の訴訟または手続；そして(Vi)私たちまたは私たちの任意の役員、高級職員または他の従業員に対してクレームを提起する任意の訴訟は、すべての場合、法律で許容される最大範囲内で、被告に指定された不可欠な当事者に対して裁判所の個人管轄権の制限を受け、内部事務原則によって管轄されるが、わが社の登録証明書および定款におけるこれらの規定は、取引法に規定された義務または責任を執行するための訴訟、または連邦裁判所が排他的管轄権を有する他のクレームには適用されない。また、法的に許容される最大範囲で代替裁判所を選択することに書面で同意しない限り、アメリカ合衆国連邦地域裁判所は、改正された“1933年証券法”または“証券法”に基づいて訴因を提起した任意の訴えを解決するための独占的なフォーラムでなければならないと規定されている。

当社の取締役会が優先株を発行し、いかなる権利、優遇、特権を指定する権利があることを除いて、これらの条項の改正は、当時発行された普通株を保有する少なくとも66-2/3%の保有者の承認を得る必要がある

さらに、デラウェア州会社として、私たちはデラウェア州会社法第203条の制約を受けています。これらの条項は、大株主、特に私たちが発行した議決権のある株を持つ15%以上の株主が、しばらくの間私たちと合併または合併することを禁止する可能性があります。デラウェア州会社は、その元の会社登録証明書に明確に規定されているか、またはその会社登録証明書または株主承認の定款を修正することによって、脱退という条項を選択することができる。しかし、私たちはこの条項から脱退することを選択しなかった

当社の登録証明書、定款、およびデラウェア州法律のこれらおよび他の条項は、株主または潜在的な買収者が私たちの取締役会に対する支配権を得ることを困難にしたり、わが社に関連する合併、要約買収、または代理権競争を延期または阻害することを含む当時の取締役会の反対行動を開始する可能性があります。これらの条項の存在は、私たちの普通株の価格に悪影響を与え、会社の取引で価値を実現する機会を制限する可能性があります

これらの規定やその他の規定に関する情報は、株式説明を参照してください

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちは財務報告書を作成し、適切かつ効果的な内部統制を維持する責任があり、これらの内部統制を維持できなかった十分性は、投資家がわが社の信頼に悪影響を与え、私たちの普通株の価値に影響を与える可能性がある

サバンズ·オキシリー法第404条または第404条によると、2023年12月31日までの会計年度財務報告書内部統制の有効性を含む経営陣による報告書の提出が求められる。この評価には、財務報告書の内部統制で発見された私たちの経営陣の重大な弱点を開示する必要があるだろう。私たちの独立公認会計士事務所は、私たちの最初の年間報告がアメリカ証券取引委員会に提出されるまで、私たちの財務報告の内部統制の有効性を証明することを要求されなくなります。私たちは、雇用法案によって定義された新興成長型会社でもなく、年収が1億ドル以下の小さな報告会社でもありません。監査役の認証を求められたとき、重大な弱点があれば、私たちの独立公認会計士事務所から財務報告の内部統制に関する不利な意見を受け取ることになります。私たちは四半期ごとに内部制御プログラムの大きな変化を開示することを要求された

私たちは、必要に応じて、費用が高く挑戦的な財務報告の効率的な内部統制を動作させるために、必要に応じて、財務報告システムおよびプロセスを強化し続けている。私たちは財務報告書の内部統制の評価、テスト、そして必要なすべての救済をタイムリーに達成できないかもしれない。私たちは404条を遵守して、私たちに大量の法律、会計、そして他のコンプライアンス費用を発生させ、多くの管理努力を必要とするだろう。我々 は現在内部審査グループを持っていない.第404条を遵守するために必要な財務報告内部統制を策定·維持するために、適切な上場企業の経験や技術会計知識を有する会計·財務担当者およびコンサルタントをより多く招聘する必要がある

私たちは過去の財務報告書の内部統制の重要な弱点を確認した。我々の財務報告の内部統制を評価してテストする際に、今後の期間に1つ以上の重大な弱点があることが発見された場合、財務報告の内部統制に有効であるとは断言できないだろう。私たちはあなたに私たちが財務報告書の内部統制について未来にこれ以上大きな弱点を持っていないということを保証することはできません。財務報告を効果的に内部統制できなかった行為は、財務状況や運営結果を正確に報告する能力を深刻に抑制する可能性がある。もし私たちが財務報告の内部統制に有効な結論を出すことができなければ、私たちは投資家が私たちの財務報告の正確性と完全性に自信を失う可能性があり、私たちの普通株の市場価格は下落する可能性があり、私たちはアメリカ証券取引委員会や他の規制機関の制裁や調査を受けるかもしれない。財務報告の内部統制における私たちのいかなる重大な弱点を補うことができなかったか、あるいは上場企業に必要な他の効果的な制御システムを実施または維持できなかったことは、私たちの資本市場に入る能力にマイナスの影響を与える可能性もある

さらに、効率的な開示制御および手続きは、私たちが開示しなければならない財務および非財務情報をタイムリーかつ正確に開示することができるようにする。上場企業として、もし私たちの開示制御と手続きが無効であれば、私たちは私たちの財務業績を正確かつタイムリーに報告したり、他の開示を行うことができない可能性があり、これは私たちが報告した財務業績や他の開示に重大なミスが発生し、投資家の自信喪失を招き、私たちの普通株の市場価格の下落を招く可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

私たちの定款では、デラウェア州衡平裁判所とアメリカ合衆国連邦地域裁判所は、私たちと株主との間のほとんどの紛争の独占法廷となり、これは、私たちまたは私たちの役員、役員、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得る株主の能力を制限するかもしれません

私たちの付例は、法律が許容する最大範囲内で、裁判所が被告に指定された不可欠な当事者に対して個人管轄権を持つことに制限されており、デラウェア州衡平裁判所はデラウェア州成文法または一般法の下で以下のタイプの訴訟または手続きの独占法廷である

•

私たちが提起した任意の派生訴訟や法的手続きを代表する

•

当社または当社の株主に対する当社の現職または前任取締役、上級職員または他の従業員の受託責任に違反すると主張するいかなる訴訟または手続；

•

デラウェア州会社法、私たちが改正し、再説明した会社の登録証明書または定款の任意の条項に基づいて、私たちまたは私たちの任意の現職または前任取締役、上級管理職、または他の従業員にクレームを提起する任意の訴訟または手続きによって、または、デラウェア州会社法、私たちが修正し、再説明した会社の登録証明書または定款の任意の条項に基づいて、または私たちの任意の現職または前任取締役、上級管理職、または他の従業員にクレームを提起する任意の訴訟または手続き

•

会社登録証明書または定款の有効性を解釈、適用、強制的に実行または決定する任意の行為またはプログラム

•

デラウェア州会社法がデラウェア州衡平裁判所に管轄権を与える任意の訴訟または手続き；

•

私たちまたは私たちの任意の取締役、上級管理者、または他の従業員に対してクレームを出すいかなる行為も、br内部事務原則によって管轄されています

この条項は、“取引所法案”に規定されている義務又は責任を執行するための訴訟には適用されない。また、証券法第22条は、連邦裁判所と州裁判所は、このようなすべての“証券法”訴訟に対して同時に管轄権を持っていると規定している。したがって、州裁判所と連邦裁判所はこのようなクレームを受理する管轄権を持っている。複数の司法管轄区域で訴訟を提起せざるを得ないことや、異なる裁判所が不一致や逆の裁決を下す脅威などの考慮要因を防ぐために、わが社の登録証明書はさらに、アメリカ合衆国の連邦地域裁判所は、証券法に基づいて提起された任意の訴因を解決する独占的なフォーラムとなると規定している。デラウェア州裁判所は、このような選択の裁判所条項が事実上有効であることを決定したが、株主は専属裁判所条項が指定した場所以外の場所でクレームを出すことを求めることができる。このような場合、わが社の登録証明書の独占フォーラム条項の有効性と実行可能性を強力に維持することが期待される。これは、他の管轄区域でこのような訴訟を解決することに関連する多くの追加費用を必要とする可能性があり、これらの規定がこれらの他の管轄区の裁判所によって実行される保証はない。

これらの排他的裁判所条項は、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または他の従業員との紛争に有利であると考える株主のクレームを司法裁判所で提起する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、上級管理者、および他の従業員に対する訴訟を阻止する可能性があります。もし裁判所がわが社の登録証明書のいずれかの排他的な裁判所条項が訴訟で適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは他の管轄区域での紛争解決に関連するさらなる重大な追加費用が生じる可能性があり、これらすべては私たちの業務を深刻に損なう可能性がある

将来的には、私たちの株式インセンティブ計画によると、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈し、私たちの株価を下落させる可能性があることを含む、私たちの普通株または普通株購入権を売却して発行することができる

将来的には、臨床試験、商業化努力(任意のAMX 0035または任意の将来の候補製品のマーケティング承認を得ることができれば)、研究および開発活動、上場企業の運営に関連するコストなど、私たちの計画の運営を継続するために多くの追加資金が必要になると予想される。資金を集めるために普通株を売ることができます

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第17条C.F.R.200.83によると

Br株、転換可能証券、または他の持分証券は、1回または複数回の取引において、時々決定される価格および方法で行われる。もし私たちが普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売する場合、投資家はその後の売却によって深刻に希釈される可能性がある。このような売却はまた、私たちの既存株主への実質的な希釈を招く可能性があり、新投資家は、今回の発行で販売された普通株を含む、私たちの普通株保有者よりも優先的な権利、優遇、特権を得ることができる

私たちの2022年計画によると、私たちの経営陣は私たちの従業員、役員、コンサルタントに株式brオプションを付与する権利があります。また、2022年計画によると、発行のために予約された普通株式数は、2023年1月1日から自動的に増加し、2032年1月1日(2032年1月1日を含む)まで続き、前年の12月31日に発行された普通株式総数の5.0%や、取締役会が決定した少ない数の株を増加させる。また、ESPPによると、2023年1月1日(2032年1月1日まで)から、発行予定の普通株式数は、例年の1月1日に自動的に増加し、増額は(I)自動増持日の1月最終日に発行された普通株式総数の1.0%と、(Ii)1，210，000株となる。しかし、このような増加の日のいずれか前に、我々の取締役会は、増加した金額が第(I)及び(Ii)項に規定された金額よりも少なくなると決定することができる。我々の取締役会が将来付与可能な株式数を毎年増加させないことを選択しない限り、私たちの株主は追加的な希釈を経験する可能性があり、これは私たちの株価を下落させる可能性がある

一般リスク因子

上場企業として、私たちの運営コストは高く、私たちの経営陣はコンプライアンス計画に多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは個人会社として発生していない大量かつ持続的な法律、会計、その他の費用を発生させている。私たちは取引法の報告書に制約されており、その中で、私たちの業務と財務状況に関する年間、四半期、現在の報告書をアメリカ証券取引委員会に提出することを要求しています。また、サバンズ-オクスリ法案および米国証券取引委員会とナスダック世界精選市場はその後、サバンズ-オクスリー法案条項を実施するために採択された規則で、有効な情報開示と財務制御の確立と維持を要求し、会社の管理方法を変更することを含む上場企業に重大な要求を提出した。また、2010年7月には“ドッド·フランクウォール街改革·消費者保護法案”、あるいは“ドッド·フランク法案”が公布された。テレス·フランク法案には重要な会社管理と役員報酬に関する条項があり、米国証券取引委員会には、報酬や代理アクセスに関する規定など、これらの分野で追加的な規制をとることが求められている。新興成長型企業と小さな報告会社はその中のいくつかの要求を免除することができるが、予算や計画よりも早くこれらの要求を実施し、意外な費用を発生させる必要があるかもしれない。株主急進主義、現在の政治環境、および現在の高度な政府介入と規制改革は、大量の新しい法規と開示義務を招く可能性があり、これは追加のコンプライアンスコストを招き、現在予想できない方法で業務を運営する方法に影響を与える可能性がある

上場企業に適用される規則と法規は、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを大幅に増加させ、特定の活動をより時間とコストを高くすることを予想しています。これらの要求が私たちの経営陣と人員の注意を他の業務から移すと、それらは私たちの業務、財務状況、運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。増加したコストは私たちの純収益を減少させ、あるいは私たちの純損失を増加させ、他の業務分野のコストを下げたり、製品やサービスの価格を向上させることを要求するかもしれません。これらの問題に対応するために生じる可能性のある追加コストの金額や時間を予測したり推定することはできません

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第17条C.F.R.200.83によると

要求.これらの要求の影響はまた、私たちの取締役会、私たちの取締役会委員会、あるいはbr幹部に参加することを引き付け、維持することを困難にする可能性がある

当社の電気通信または情報技術システムまたは当社の協力者、CRO、サードパーティ物流プロバイダ、販売業者または他の請負業者またはコンサルタントのネットワーク攻撃または他の障害は、情報の盗難、データの破損、および当社のビジネス運営の深刻な中断をもたらす可能性があります

私たち、私たちの協力者、当社のCRO、第三者物流プロバイダ、流通業者、および他の請負業者およびコンサルタントは、情報技術またはIT、システムおよびネットワークを使用して、私たちのビジネス活動に関連する電子情報を処理し、送信し、格納します。デジタル技術の使用がますます多くなるにつれて、盗難または推定された証拠を使用して従業員アカウント、コンピュータマルウェア、ウイルス、迷惑メールまたは他の方法にアクセスすること、ならびにコンピュータシステムおよびネットワークへの意図的な攻撃および不正アクセスを含むネットワークイベントの頻度および複雑さが増加している。ネットワーク攻撃はまた、支払いまたは情報を予期しない受信者に送信するためのネットワーク釣りの試みまたは電子メール詐欺を含む可能性がある。これらの脅威は、私たち、私たちのパートナー、私たちのCRO、第三者物流プロバイダ、流通業者、および他の請負業者およびコンサルタントのシステムおよびネットワークのセキュリティ、ならびに私たちのデータの機密性、可用性、および完全性にリスクを与えます。我々が をネットワーク攻撃を防ぐことに成功したり，その影響を軽減することに成功したりする保証はない.同様に、私たちの協力者、CRO、第三者物流提供者、流通業者、および他の請負業者およびコンサルタントが、私たちがそのシステムに格納されている臨床および他のデータを保護することに成功することは保証されません。いかなるネットワーク攻撃、データ漏洩、またはデータ破壊または損失は、適用される米国と国際プライバシー、データ保護およびその他の法律に違反する可能性があり、私たちに米国連邦、州と地方監督管理エンティティおよび国際規制エンティティの訴訟と政府の調査と訴訟を受け、それによって重大な民事および/または刑事責任を負うことができる。さらに進む, 私たちの一般責任保険と会社リスク計画は、私たちが直面しているすべての潜在的なクレームをカバーしていないかもしれませんし、私たちが適用する可能性のあるすべての責任を補償するのに十分ではないかもしれません。そして、私たちの業務と将来性に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、AMX 0035または将来の任意の候補製品の完了、進行中、または将来の臨床試験の臨床試験データの損失は、我々の開発および規制承認作業の遅延をもたらす可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。さらに、ネットワーク攻撃または他のデータセキュリティホールのために、私たちは名声被害または訴訟または不利な規制行動に直面する可能性があり、さらなるデータ保護措置の実施によって重大な追加費用が生じる可能性があります。

私たちは純営業損失と研究開発控除を使って将来の課税収入を相殺する能力が一定の制限を受ける可能性があります

2021年12月31日現在、米国連邦と州の純運営損失はそれぞれ1兆157億ドルと1.029億ドルであり、その中の一部は2034年に満期になる。2021年12月31日と2020年12月31日までに、それぞれ270万ドルと160万ドルの米国連邦研究開発税収の繰越免除があり、これらの控除は2029年から満期になる。これらの純営業損失と税収控除繰越は、それぞれ満期未使用と将来の課税収入や納税義務を相殺するために使用できない可能性があります。2017年12月31日以降の納税年度に発生した米国連邦とある州の純営業損失は満期の影響を受けません。連邦純営業損失は一般に従来の納税年度に遡ることはできないが、“コロナウイルス援助、救済、経済安全法”によると、2018年、2019年、2020年に発生する連邦純営業損失は、損失が生じた納税年度までの5つの納税年度のそれぞれに遡ることができる。また、2020年12月31日以降の納税年度において、2017年12月31日以降の納税年度に発生する連邦純営業損失の控除額は、当該納税年度課税所得額の80%を超えてはならない

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第17条C.F.R.200.83によると

一般的に、改正後の1986年“国税法”第382及び383節、又は当該法典 と州法律の対応条項によると、所有権変更を経験した会社は、変更前の純営業損失の繰越又は税収控除、又はNOL又は控除を利用して将来の課税収入を相殺する能力が制限される。これらの目的のために、所有権変更は、指定された試験期間内に、1つの会社株の少なくとも5%を有する1つまたは複数の株主または株主集団の総持分率が、その最低持株率よりも50ポイント以上増加する場合に一般的に生じる。私たちの既存の連邦と州NOLと私たちの既存の研究開発ポイントは以前の所有権変更による制限を受ける可能性があり、もし私たちが所有権変更が発生すれば、私たちがNOLあるいは積分を使用する能力は本規則382と383節の更なる制限を受けるかもしれません。我々はまだ382節 解析を完了していない.また、今回の発行または将来の私たちの株式所有権の変化は、その多くが私たちの制御範囲内ではなく、規則382および383条による所有権の変化を招く可能性があります。州法によると、私たちのNOLや積分もまた損傷する可能性がある。したがって、私たちは私たちのNOLや信用の実質的な部分を使用できないかもしれない。また、NOLや信用を利用する能力は、私たちの収益力とアメリカ連邦と州の課税収入に依存しています。上述したように、私たちは設立以来大きな純損失が発生し、予測可能な未来には引き続き大きな損失を受けることが予想されます, 私たちは、私たちのNOLまたは相殺に必要なアメリカ連邦または州課税収入が、いつ発生するかどうかはわかりません。これらの収入は“規則”第382節と383節によって制限されています。

私たちは証券集団訴訟の対象になるかもしれない

従来、証券集団訴訟は、ある会社の証券市場価格が下落した後に提起されることが多かった。このリスクは製薬会社が近年大幅な株価変動を経験しているため、私たちに特に関連している。もし私たちがこのような訴訟に直面すれば、brの巨額のコストを招き、経営陣の注意と資源を移転させる可能性があり、これは私たちの業務を損なう可能性がある

私たちはナスダックの持続的な上場要求を満たすことができず、私たちの普通株の撤退を招く可能性があります

もし私たちがナスダック世界の精選市場の持続的な上場要求、例えば会社の管理要求や最低終値要求を満たすことができなければ、ナスダックは私たちの普通株を撤退させる措置を取るかもしれない。このような退市は私たちの普通株の価格にマイナスの影響を与え、私たちの普通株を売却したり購入したりする能力を弱める可能性があります。退市事件が発生した場合、私たちが上場要求を遵守するために取ったいかなる行動も、私たちの普通株の再上場を許可し、市場価格を安定させたり、私たちの普通株の流動性を高めたり、私たちの普通株が最低入札価格要求を割ったり、未来のナスダック全世界の精選市場の上場要求に合わないことを防止することを保証できません

もし証券アナリストが私たちの株に対する否定的な評価を発表すれば、私たちの株価は下落するかもしれない

私たちの普通株の取引市場は、業界または証券アナリストが発表した私たちまたは私たちの業務に関する研究と報告にある程度依存している。もし私たちの一人以上のアナリストが私たちの会社に否定的な意見を発表することができれば、私たちの株価は下落するかもしれません。もし一人以上のアナリストが私たちの研究報告を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちは金融市場での可視度を失い、ひいては私たちの株価や取引量を低下させる可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

前向き陳述に関する特別説明

本募集説明書及び引用して本募集説明書に入る文書は、重大なリスクと不確実性に関連する前向きな陳述を含む。我々は1995年の個人証券訴訟改革法と他の連邦証券法における安全港条項に基づいてこのような前向きな声明を行った。本募集説明書に含まれる歴史的事実に関する陳述と、引用によって本募集説明書に入る文書を除いて、他のすべての陳述は前向き陳述である。これらの表現は著者らの戦略、未来運営、未来財務状況、未来収入、予想コスト、見通し、管理計画と目標及び予想市場成長に関する表現を含み、すべて展望性表現である。予想、信じ、継続、可能、推定、予想、意向、可能、可能、予測、項目、べき、目標、および同様の表現は、すべての前向き表現がこれらの識別語を含むわけではないが、前向き表現を識別することを意図している

これらの前向き表現には、他の事項に加えて、以下の態様に関する記述が含まれる

•

私たちは今回発行した純収益を使って

•

私たちはAMX 0035(ALBRIOZA)と任意の未来の候補製品の規制承認を得て維持することができます。

•

我々は、AMX 0035および任意の将来の候補製品を商業化およびマーケティングする能力(承認されれば)、および任意の商業化およびマーケティング努力のタイミングを成功させる

•

私たちは第三者サプライヤー、製造業者、および他のサービスプロバイダと契約を締結する能力と、彼らが職責を十分に履行し、十分な数の臨床および商業用品を生産する能力

•

AMX 0035および任意の未来の候補製品の潜在的な市場規模、機会、および成長潜在力(承認されれば)；

•

私たちは、自分の販売およびマーケティング能力を確立することができ、またはパートナーを探し、AMX 0035および任意の未来の候補製品を商業化することができる(承認された場合)

•

私たちのビジネスのために資金を得る能力は

•

著者らの臨床前研究と臨床試験の開始、時間、進展と結果、著者らはALSを治療するAMX 0035第三段階臨床 試験、即ちフェニックス試験、及び著者らの研究開発活動を含む

•

著者らは肝心な専門家の持続的なサービスを維持し、より多くの合格した専門家を発見、採用し、維持する能力がある

•

私たちはAMX 0035と任意の未来の候補製品の進出を推進し、臨床試験を成功させることができます。

•

臨床試験で適切な患者を募集し募集することができます

•

各種の科学、臨床、法規の届出と承認、その他の製品開発目標を達成する時間または可能性

•

AMX 0035は、カナダおよびAMX 0035で承認された任意の他の司法管轄区域(ある場合)の価格および精算、ならびに任意の他の候補製品(承認された場合)の価格および精算；

•

医師、患者、第三者支払者および医学界の他の人のAMX 0035および任意の未来製品候補製品に対する市場受容率および程度；

•

私たちのビジネスモデル、業務戦略計画、候補製品と技術を実行します；

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第17条C.F.R.200.83によると

•

私たちの製品、候補製品、および技術のための知的財産権保護範囲を確立し、維持することができる

•

私たちの競争相手と私たちの業界と関連した発展は、どんな規制発展も含む

•

私たちの費用、資本要求、現金滑走路と未来、および追加融資需要の見積もり；

•

私たちの財務的表現は

•

その他のリスクおよび不確実性には、リスク要因と題する章に記載されたリスクおよび不確実性と、本明細書に参照によって組み込まれた文書に記載されたリスクおよび不確実性とが含まれる

私たちは私たちの展望声明で開示された計画、意図、または予想を実際に達成できないかもしれません。あなたは私たちの展望的声明に過度に依存してはいけません。実際の結果または事件は、私たちが前向き声明で開示した計画、意図、および予想とは大きく異なるかもしれない。当社の株式募集明細書に含まれる警告的声明および引用によって本明細書に組み込まれた文書には、重要な要素が含まれており、特に本募集明細書に含まれるリスク要因の部分は、実際の結果またはイベントをもたらす可能性があり、私たちが行った前向きな陳述とは大きく異なる。私たちの展望的な陳述は、私たちが行う可能性があるまたは参加する任意の未来の買収、合併、処置、協力、合弁企業、または投資の潜在的な影響を反映しない

あなたは、本目論見書、引用によって本株式募集説明書に組み込まれた文書、および私たちが証拠物として登録説明書に提出した文書(本募集説明書は登録説明書の一部)を読み、私たちの将来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく異なる可能性があることを理解しなければならない。私たちは法律の要求がなければ、新しい情報、未来の事件、または他の理由でも、いかなる前向きな陳述も更新する義務はない

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第17条C.F.R.200.83によると

収益の使用

今回の発行で私たちの普通株を発行·販売した純収益は約100万ドルと推定され，br}公開発行価格を1株$とすると，我々の普通株が2022年にナスダック世界精選市場で報告した最終報告取引価格 であり，推定された引受割引と手数料および支払うべき発売費用を差し引いたものである。もし引受業者が追加株式を購入する選択権を全面的に行使すれば、推定された引受割引とbr}手数料および私たちが支払うべき推定発売費用を差し引いた後、今回発行された純収益は約100万ドルになると予想される

公開発行価格を1株当たり $$とすると、これは私たちの普通株が2022年にナスダック世界ベスト市場での最終報告取引価格であり、発行価格が1株当たり1.00ドル増加または減少すると仮定すると、今回発行された純収益を約100万ドル増加または減少させ、本募集説明書の表紙に記載されている我々が提供する株式数をそのまま維持し、推定された引受割引と手数料を差し引くと仮定する。本募集明細書の表紙で述べたように、当社が発行する株式数は1，000，000株を増加または減少させ、今回の発行から得られた純収益を約百万ドル増加または減少させ、仮に1株当たりの公開発行価格は変わらないと仮定し、推定された引受割引と手数料を差し引く

私たちは現在、今回発行された純収益と、私たちの既存の現金、現金等価物、短期投資を使用して、以下のように推定しています

•

米国およびヨーロッパにおける筋萎縮性側索硬化症の治療に対するAMX 0035の規制承認過程、商用前投与、生産および商業投入活動、およびカナダにおけるALBRIOZAの筋萎縮性側索硬化症治療の商業化活動を支援するための約100万ドル

•

私たちが行っている筋萎縮性側索硬化症の治療のためのフェニックスの第三段階臨床試験のために約100万ドルです

•

他の神経変性疾患の適応、およびAMX 0035の処方および誘導体を解決するために、約100万ドルを使用して、他の神経変性疾患の適応を解決し、私たちの導管を開発し、拡大するための

•

残りは運営資金や他の一般会社活動に使用されており、上場企業の運営コストとしての資金が含まれている可能性がある

今回発行された純収益と我々の既存の現金，現金等価物，短期投資の期待用途は，我々の現在の計画や業務状況に基づく我々の意図を表しており，これらの意図は我々の計画や業務条件の発展に伴って将来的に変化する可能性がある.例えば、私たちは現在、このような取引について合意、約束、またはbrを了承していないにもかかわらず、私たちのパイプ、私たちの研究開発能力、および私たちの知的財産権の地位を引き続き建設するために、純収益の一部を業務、製品、または技術の買収に使用するかもしれない。私たちの実際の支出の金額と時間は、当社の開発と販売、ならびにマーケティングおよび商業化の進展(Br)のAMX 0035(ALBRIOZA)または任意の未来の製品の需要(承認されれば)、私たちの運営コスト、臨床試験の状態および結果、AMX 0035または任意の未来の製品 について第三者と達成する可能性のある任意の協力、および任意の予測不可能な現金需要を含む、多くの要因によって大きく異なる可能性があります。また，現在と将来の実験の資金コストの見積りは実験に基づく設計である.例えば、試験中の患者数を増加させるためにいずれかの試験の設計を修正すれば、試験を支援するコストが増加する可能性がある。したがって、私たちの経営陣は今回の純収益を分配する広範な裁量権を保持するだろう

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第17条C.F.R.200.83によると

現在の計画によると、私たちは現在の現金、現金等価物、短期投資に加えて、今回発行された純収益に加えて、本募集説明書の発効後少なくとも12ヶ月以内に私たちが期待している運営と資本支出需要を満たすことができると信じている。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは現在予想されているよりも早く私たちが利用できる資本資源を使用することができる。私たちは約束された外部資金源を持っていない

今回発行された純収益を使用する前に、純収益を短期、投資レベル、利下げツール、アメリカ政府証券を含む様々な保本投資に投資する予定です

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第17条C.F.R.200.83によると

配当政策

私たちは普通株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益(あれば)を維持し、私たちの業務の成長と発展に資金を提供するつもりです。予測可能な未来に、私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うつもりはない

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第17条C.F.R.200.83によると

大文字である

次の表に2022年6月30日現在の現金、現金等価物、短期投資、資本総額を示す

•

実際の基礎の上で

•

調整した上で、公開発行価格を1株当たり $と仮定し、推定引受割引と手数料、2022年6月30日までに支払うべき推定発売費用を差し引いた後、仮定した公開発行価格 (これは私たちの普通株が2022年6月30日にナスダック世界ベスト市場での最終報告取引価格である)で今回の発行で私たちの普通株を発行して販売します。

今回の発行終了後、私たちの資本は実際の公開発行価格と定価で決定された今回の 発行の他の条項に依存します。現金、現金等価物、そして短期投資は私たちの総資本の構成要素ではない。この表と、2021年12月31日までの年間Form 10-K年度報告書と、2022年6月30日現在のForm 10-Q四半期報告書に含まれている経営陣の財務状況と運営結果の議論と分析と題する部分、および私たちの合併財務諸表および関連説明は、すべて引用して本募集説明書に記入しなければなりません

		2022年6月30日まで
		実際				調整後の
		(千単位で、しかし 1株当たりと1株当たりのデータ)
現金、現金等価物、短期投資		$	206,681			$
株主(赤字)権益：
普通株、額面0.0001ドル；許可300，000，000株、発行済みと流通株58，533，226株、実際；許可された3，000，000株、発行されたと発行され、調整後			6
追加実収資本			450,739
赤字を累計する			(257,760	)
その他の総合損失を累計する			(196	)
株主権益総額			192,789
総時価		$	192,789			$

公開発行価格が1株当たり1.00ドル増加(減少)したと仮定すると、我々の普通株のナスダック全世界精選市場 における2022年の取引価格 が1.00ドル増加(減少)すると仮定すると、現金、現金等価物および短期投資、追加実収資本、株主権益(赤字)総額および総資本それぞれの調整金額が増加(減少)すると仮定する。推定引受割引と手数料を差し引いても変わらない。本募集説明書の表紙(Br)ページで述べたように、当社が発行する株式数は1，000，000株増加(減少)し、現金、現金等価物と短期投資、追加実収資本、株主権益(赤字)総額と総資本の調整金額を増加(減少)し、1株当たりの公開発行価格が変わらないと仮定した場合、推定した引受割引とマージンを差し引いて100万ドル増加(減少)する。

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第17条C.F.R.200.83によると

上の表は含まれていません

•

8，528，039株私たちの普通株は、2022年6月30日に発行済み株式オプションを行使した時に発行でき、加重平均行権価格は1株当たり12.08ドルである

•

私たちの2022年計画によると、2022年6月30日までに、発行された制限株式単位を付与した後、670，013株の私たちの普通株を発行することができる

•

2022年6月30日現在、私たちの2022年計画によると、将来発行可能な普通株3，121，919株、br、および計画の条項に基づいて、この計画に基づいて将来の発行のために予約された普通株式数の任意の増加に基づいて、毎年常緑樹を自動的に増加させることを含む

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605，000株の私たちの普通株式は、2022年のESPPによって未来に発行できます

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第17条C.F.R.200.83によると

薄めにする

今回の発行で私たちの普通株に投資した場合、あなたの所有権権益はすぐに今回の発行後の私たちの普通株1株当たりの公開発行価格と調整後の普通株1株当たりの有形帳簿純価値との差額に希釈されます

2022年6月30日現在、私たちの歴史的有形帳簿純価値(赤字)は1兆928億ドル、または普通株1株当たり3.29ドルである。私たちの歴史的有形帳簿純資産(赤字)は、株主権益(赤字)には含まれていない私たちの総有形資産から私たちの総負債を引いた金額です。1株当たりの歴史的有形帳簿純価値(赤字)は、2022年6月30日現在の発行済み普通株58，533，226株を、我々の歴史的有形帳簿純資産(赤字)に等しい

今回の発行で我々普通株の発行と売却が発効した後、公開発行価格を1株 $とすると、これは私たちの普通株が2022年にナスダック世界ベスト市場での最終報告取引価格 であり、推定された引受割引と手数料と支払うべき発売費用を差し引いた後、2022年6月30日現在、私たちの調整後の有形帳簿純価値は100万ドルである。1株1ドルですこれは、既存株主に対する調整後、1株当たり有形帳簿純価値が直ちに$を増加させ、今回発行された普通株を購入した新規投資家の調整後、1株当たり有形帳簿純値を直ちに ドルに削減することを意味する。新投資家に対する1株当たりの償却は、新投資家が支払った仮定1株当たりの公開発行価格から今回の発行後調整後の1株当たりの有形帳簿純値を減算することで決定される。次の表は1株当たりの償却状況を説明した

1株当たり公開発行価格を仮定する						$
2022年6月30日現在の1株当たり有形帳簿純価値(赤字)		$	3.29
新投資家が今回の発行株を購入する調整後の1株当たりの有形帳簿純価値の増加に起因することができる
今回の発行後の調整後の1株当たりの有形帳簿純価として
今回の発行株を購入した新投資家の1株当たりの割増						$

公開発行価格が1株当たり1.00ドル増加または減少すると仮定すると、これは我々普通株がナスダック全世界精選市場 で2022年に最終報告した取引価格であり、我々の調整後の有形帳簿純価値を100万ドル増加または減少させ、今回の発行後の我々の調整後の1株当たり有形帳簿純価値を増加または減少$とし、今回の発行株を購入した新投資家に1株当たり $を希釈する。本募集説明書の表紙に記載されている私たちが提供する株式数は、推定引受割引と手数料を差し引いて不変であると仮定します。本募集説明書の表紙に掲載されているように、吾らが発売した株式数は1，000，000株増加し、今回発売後に調整された1株当たりの有形帳簿純値を$増加させ、今回発売に参加した新投資家に対する1株当たりの希薄化 $を減少させ、公開発売価格は変わらないと仮定し、推定引受割引および手数料を差し引いたものとする。本募集説明書の表紙で述べたように、当社が発売した株式数は1，000，000株減少し、今回発売後に調整された1株当たりの有形帳簿純価値を$減少させ、今回発売に参加した新投資家の1株当たりの販売額を$増加させ、公開発売価格が変わらないと仮定し、推定引受割引および手数料 を差し引くと仮定している

もし引受業者が追加株式を購入する選択権を全数行使すれば、今回の発行後の調整後の1株当たりの有形帳簿純値は1株$となり、これは既存株主の調整後に1株当たりの有形帳簿純価値が直ちに $増加し、調整後に1株当たりの有形帳簿純値が直ちに新株に売却されることを意味する

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第17条C.F.R.200.83によると

今回の発行で普通株を購入した投資家は、公開発行価格を1株$と仮定しており、これは我々の普通株が2022年にナスダック世界ベスト市場で最後に報告した取引価格であり、推定された引受割引とbr}手数料と支払うべき発売費用を差し引いたものである。もし発行されたオプションを行使する時に任意の株を発行する場合、あなたはさらなる希釈を経験するだろう

以上の議論および表(歴史的有形帳簿算入を除く)は、2022年6月30日現在発行された58，533，226株普通株式 に基づいており、含まれていない

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8，528，039株私たちの普通株は、2022年6月30日に発行済み株式オプションを行使した時に発行でき、加重平均行権価格は1株当たり12.08ドルである

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私たちの2022年計画によると、2022年6月30日までに、発行された制限株式単位を付与した後、670，013株の私たちの普通株を発行することができる

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私たちの2022年6月計画によると、2022年6月までに将来発行可能な普通株3，121，919株、およびこの計画の条項に基づいて、この計画に基づいて将来の発行に保留される普通株数の任意の増加に基づいて、年間自動常青増加を含む

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605，000株の私たちの普通株式は、2022年のESPPによって未来に発行できます

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第17条C.F.R.200.83によると

商売人

序言：序言

我々の使命は，ニューロンの生存を保つことでALSや一連の神経変性疾患の治療パラダイムを変化させる療法を開発することである。身体中の多くの他の細胞が定期的に死亡して健康機能の一部として置き換えられているのに対し，成熟したニューロンは通常細胞死に抵抗し，通常再生できない。我々の候補製品AMX 0035を商業化しており，ALS患者の大規模臨床試験で機能と生存益を同時に示した最初の候補薬であると信じている。われわれは2021年第2四半期にカナダでALS治療のためのAMX 0035のNDSを提出し，このNDSは2022年6月にカナダ衛生部のALBRIOZA条件のマーケティング許可を得，2021年第4四半期にFDAにNDAを提出し，同一四半期に優先審査を受け，2022年第1四半期に欧州でMAAを提出し，同一四半期に検証を行った。我々のAMX 0035第2段階臨床試験(Centaur試験と呼ばれる)の結果は2020年9月に“ニューイングランド医学雑誌”2020年10月には筋肉と神経雑誌ALS患者の機能と生存利益を証明した。AMX 0035は、広範な神経変性疾患の治療パラダイムを変更するために、単独または他の療法と併用できることを意味する基礎療法になる可能性があると信じている

AMX 0035はPBとTurso(TUDCAとも呼ばれる)からなる二重UPR-Baxアポトーシス抑制因子である。UPRの分解とBaxのミトコンドリア膜外へのシフトを抑制することにより、AMX 0035は体外の神経変性変化、小胞体ストレス、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレスと様々な条件下での疾患特異的モデル、およびALS、ADと多発性硬化症のモデルを含む様々な異なる条件とストレス条件下でニューロンの生存を維持できることを多種のモデルの中で表明した。私たちは急速かつ深刻な神経変性疾患であるため、筋萎縮性側索硬化症を最初の適応としており、世界でのAMX 0035の開発と潜在的な商業応用に焦点を当てている

私たちはすでにカナダ保健省のALBIOZAによるALS治療の条件に対するマーケティング許可を得た。私たちは2022年7月にこの製品が商業的に使用されたと発表した。我々はすでに、カナダ省政府によるALBRIOZAの精算提案を国家精算機関CADTHとINESSSに提出し、精算範囲を得るためにカナダの個人支払者と積極的に協力している

私たちはまた、アメリカとヨーロッパにおけるAMX 0035の筋萎縮性側索硬化症の治療の規制承認を積極的に獲得している。アメリカでは、私たちの秘密協定はまだFDAの検討を受けている。PDUFA日付は、FDAが2022年9月29日までにAMX 0035のNDA審査を完了し、行動することを意図した目標日であり、FDAが我々の臨床試験データの追加的な分析をより多くの時間を有するように、2022年6月29日から延長した。FDAは2022年3月30日にその諮問委員会の仮想会議を開催した。その会議では，われわれの無作為対照2期半人馬試験とOLE試験のデータがAMX 0035がALS患者に有効であることが確認されたかどうかについて，諮問委員会は4票(賛成)と6票(反対)を投票した。FDAは2022年7月に私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦紀事報”で、2022年9月7日に諮問委員会会議を再開することを正式に発表した。FDAはその諮問委員会の提案を考慮しているにもかかわらず、諮問委員会の提案は拘束力がない。未解決のNDA承認の最終決定についてはFDAが行い，ALSが新たな治療法を早急に必要としていることから，承認を求めることに取り組んでいる。ヨーロッパでも，我々のMAAはEMA人用薬品委員会(CHMP)の審査を受けている。審査プロセスは予想通りに行われており，2022年6月のCHMP会議後120日目の質問リストを受け取った。我々はEMAの審査過程で引き続き協力する予定であり，2023年上半期に決定する予定である

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第17条C.F.R.200.83によると

2021年11月，われわれは米国およびヨーロッパの臨床試験地点でフェニックス試験と呼ばれる筋萎縮性側索硬化症に対するAMX 0035の3期臨床試験を開始した。フェニックス試験の登録はアメリカで行われ、ヨーロッパではまだ行われている。私たちは2024年フェニックス試験のTOPLINE結果を予定している。本実験は、我々の世界的な規制努力をさらに支援するために、AMX 0035によるALS治療の安全性および有効性を評価するためのさらなるデータを提供することを目的としている。2022年7月、我々はフェニックス号試験のOLE計画を発表した。2022年3月，米国でFDA認可されたEAPを発売し，参加資格基準を満たしたALS患者に適用することを発表した。アメリカのAMX 0035のEAPとフェニックスの実験は平行である。フェニックスの資格を有する筋萎縮性側索硬化症患者は，進入基準が重複していないため，米国EAPを取得する資格がない。我々がNDAを提出する前のFDAとの対話によれば，FDAが提案したNDA前会議およびその後の議論を含めて，FDAはフェニックス試験のデータを必要とせず，FDAが決定する前にさらなるデータを必要としない保証はないにもかかわらず，ALSの治療のためのAMX 0035の承認を決定することを決定したと考えられる。2022年7月、FDAは私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦公報”で正式に発表し、2022年9月7日に再び諮問委員会会議を開催し、AMX 0035のNDAをさらに検討し、FDAがNDA重大修正案と決定した臨床試験データを追加分析することに重点を置いている。今回の諮問委員会会議と2022年3月30日に開催された諮問委員会会議の結果によると, AMX 0035がALSの治療のために承認されたかどうかを決定するために、より多くの臨床データが必要であるかどうかは不明である。

著者らはまた著者らの神経変性疾患に対する深い知識と関係を利用して、他の神経変性疾患のためにAMX 0035を開発した。ニューロンの生存を維持するための二重UPR−Baxアポトーシス阻害剤を支援する方法は、ALS以外の他の神経変性疾患の適応の治療に臨床的意義を有する可能性があると信じている。多くのよく見られると稀な神経退行性疾患の特徴は大量の神経細胞損失であり、ADとWolfram症候群、及びパーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮などを含む。われわれはADでPegasus試験と呼ばれる第2段階臨床試験を行い，安全性データおよび予備治療効果およびバイオマーカーデータを得ることで，AMX 0035を用いた他の適応の優先順位の決定を助けることができる。2021年11月に報告されたPegasus試験のTOPLINE結果は，AMX 0035に関するさらなる生物学的知見を提供し，AMX 0035によるADおよび他の潜在的適応の治療の将来の臨床開発に情報を提供するのに役立つと信じている。これらのTOPLINE結果に基づき，AMX 0035はPegasus試験の安全性と耐性の主な終点に達した。この6カ月間の試験では，両群間の治療効果結果の差は評価されず，新たに開発された認知，機能とイメージング測定の総合結果，あるいは認知，機能とイメージングの副次的な治療効果の終点にも差は認められなかった。この試験では，AMX 0035はtauタンパク質を含むバイオマーカーに有意な影響を示し，tauタンパク質はトレオニン181でリン酸化した8−ヒドロキシ−2デオキシグアノシン、または8−OHdGは、脳脊髄液中にアミロイドβ42~40(Aβ1~42、Aβ1~40)である。これらのデータを評価し続け，Pegasus試験の結果を科学コンサルタントと検討するとともに，われわれの臨床開発戦略の範囲内でADを治療するAMX 0035の潜在的な次の措置を開発することを考える。臨床前証拠によると，Wolfram症候群患者におけるAMX 0035の使用計画の探索を継続して評価している。神経変性疾患を優先的に発展させる予定であり，これらの疾患は深刻な障害を招き，最終的に死亡を招き，これらの疾患の医療需要は満たされていない

2013年の設立以来、私たちの目標はずっと神経変性疾患患者の質を高め、彼らの生命を延長することである。著者らはこの目標を実現する重要な戦略の一つは患者、彼らの家族、提唱団体と医療保健専門人員と直接関係を構築し、患者に早急な革新をもたらすことである。AMX 0035の開発過程で私たちはALS協会を含めて私たちがサービスしている病気コミュニティのメンバーと協力してきました

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第17条C.F.R.200.83によると

東北筋萎縮性側索硬化症連合、またはNeals、筋萎縮性側索硬化症の治癒を探すために、マサチューセッツ州総合病院Healeyセンター、アルツハイマー病治癒財団、アルツハイマー協会およびアルツハイマー病薬物発見財団は、私たちの目標が患者の需要と一致することを確実にする。また，ALSコミュニティの多くの重要なオピニオンリーダーは，過去にも，現在も我々が最近行っている実験の調査者である。このような関係は私たちの文化と企業戦略の基盤だ

我々の現在の製品ラインは，我々の目標適応におけるAMX 0035の開発段階を含めて， を次の表に示す

AMX 0035は2種類の小分子からなる特許経口固定用量組み合わせである：PBとTurso、PBは1種の小分子シャペロンであり、UPRを減少させ、UPRによる細胞死を防止することができる；Turso(TUDCAとも呼ばれる)はBax阻害剤であり、アポトーシスによって細胞死を減少させる。PBおよびTurso分子はそれぞれ我々の特許ではないが、AMX 0035自体の固定用量の組み合わせを含むAMX 0035をカバーする特許および特許出願を有している。この2つの作用機序の特許的な組み合わせは，異常細胞死に対して，いずれかの作用機序を単独で使用するよりも神経変性を予防することができると信じている。はい体外培養PBとTursoの併用は100%近くのニューロン死亡を防ぐことができることが明らかになった。しかしPBとTursoだけでは中等度のニューロン死しか阻止されていません体外培養研究します

半人乗り実験の結果は2020年9月に発表されました“ニューイングランド医学雑誌”2020年10月には筋肉と神経雑誌です。その結果，AMX 0035を服用した患者は，OLE試験(2020年7月20日データ遮断日)により全無作為群を分析したところ，ALSFRS−Rで測定し，機能的に統計的に有意に改善し，全体生存率(OS)においても統計的に有意に改善した。研究により、AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、プラセボ群と治療群の中で、不良事件の発生率は相当である。AMX 0035はALSにおいて機能的に統計学的に有意な候補を示した最初の候補であり，ALSFRS−Rであらかじめ指定された平均比率変化で測定し，OSの長期分析で測定した2つの結果がALS患者にとって重要であると信じている

私たちの会社とチームは

Amylyx成立の野心的な目標は神経変性疾患患者の生活の質と寿命を向上させることである。2013年ブラウン大学の寮で共同経営責任者と共同創始者ジョシュ·コーエンとジャスティン·クレイがニューロン死の原因を研究し始めました

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第17条C.F.R.200.83によると

それ以来，AMX 0035の開発に取り組んでおり，ALSの機能や生存に有意な影響を与える最初の候補薬，その他の新たな療法であると信じている。私たちの目標の実現を助けるために、著者らは深い科学、臨床、商業と指導経験を持つチームを結成し、生物技術の専門知識の支持を得た。私たちの首席財務官James FratesはAlkermesの首席財務官として20年以上の経験を持っている。私たちの首席商務官マーガレット·オリンガーは商業打ち上げと運営について30年間の専門経験を持ち、最近Alexionで働いています。私たちの最高技術運営官Tom HolmesはBiogen社で25年以上のサプライチェーン、薬品製造、プロジェクト管理の指導経験を持っている。私たちの世界臨床研究開発担当兼首席医療官パトリックD.Yeramianは30年以上の医療と製薬業界の経験を持っている。私たちの規制担当Tammy SarnelliはBiogenと他の会社からの早期と末期神経学と稀な疾患開発における30年以上の経験をもたらした。私たちのグローバル人材担当Debra Cannerは、Akamaiの首席人事官やGenzymeの一部を務めた20年以上の経験を持っている。我々の最高法務官兼総法律顧問Gina M.Mazzarielloは医療業界で20年以上の企業と商業法律経験を持っており、Boehringer Inglheim USA，Inc.で指導職を担当することを含む。このチームは独特な技能をもたらし、特にAMX 0035がALSでの商業化に成功することを推進するのに適しており、同時に他の面でAMX 0035の発展を推進し続けている

私たちの戦略

私たちの使命は神経変性疾患の治療パターンを変えることだ。私たちがこの使命を達成するための戦略の重要な要素は

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カナダではALSを治療するALBRIOZAを効率的かつ効率的に商業化している。我々は2022年6月にカナダでALBRIOZAのALS治療条件を備えたマーケティング許可 を取得し，2022年7月にカナダでALBRIOZAを商業化した。これらの能力に加え，ALS患者や医学界の理解に加え，カナダでALBRIOZAをALSのALBRIOZAの商業化に成功させ，他の重要な地域でAMX 0035の発売に成功すると信じている。我々のビジネス運営はAlexionの早期ビジネス従業員であるマーガレット·オリンガーが指導し、Solirisによる全身性重症筋無力症の治療とStrensqによる周産期/乳児と青少年の発病低リン症の治療を指導した

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ALSに対するAMX 0035の追加規制の承認を得て、最初はアメリカとヨーロッパに重点を置いた。2022年6月、AMX 0035はカナダでALS治療の条件ALBRIOZAの発売許可を得た。私たちの半人馬実験の結果によると、私たちはアメリカとヨーロッパを含む他のいくつかの地域で規制承認を得る方法を模索してきた。Centaur試験は、米国の規制承認と欧州のマーケティング許可を支持できる可能性があると考えられる。我々は2021年第4四半期に米国で秘密保持協定 を提出し，FDAは2022年9月29日までに審査を完了して行動する予定である。私たちはまた2022年第1四半期にヨーロッパでMAAを提出し、2023年上半期に決定を下す予定です。我々は2021年第4四半期にALSを治療するAMX 0035の世界第3段階フェニックス試験を開始し、私たちの世界的な規制努力をさらに支持し、2022年7月に計画中のフェニックス試験のOLEを発表した

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承認されれば、AMX 0035を他の重要な地域で効率的に商業化することができるそれは.我々は2021年第4四半期に米国で秘密保持協定を提出し、FDAは2022年9月29日までに審査を完了して行動する予定だ。私たちはまた2022年第1四半期にヨーロッパでMAAを提出した。私たちはカナダでの商業化を支援するために、私たちの販売チーム、br内部能力、外部サプライヤーネットワークを構築しており、米国で承認されれば、商業化も支援することができます。承認されれば、商業化を支援するために、ヨーロッパや他の管轄地域に私たちの能力を建設していきます。私たちのビジネスインフラは

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第17条C.F.R.200.83によると

もし私たちがアメリカや他の重要な市場でもマーケティングの承認を得たら、その後これらの市場で発売されるように拡張することができます

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より多くの神経変性疾患に拡張することによって、AMX 0035の治療潜在力を最大限に発揮する。Centaur試験からのデータは，AMX 0035を用いて治療したALS患者の機能や生存上の利点が，その標的小胞体(ER)，ストレス，ミトコンドリア機能障害の機序を明らかにしていると信じている。著者らの疾病経路に対する広範な理解に基づいて、著者らはAMX 0035は多種の神経変性を特徴とする疾病に利益を提供する可能性があると信じている。AMX 0035のために次の適応を選択した場合，成功すれば製品の発売と患者の利益を最も早くもたらすと考えられる適応を優先的に選択する。われわれはADにおいてPegasus第二段階臨床試験を行い，安全性データおよび初歩的な治療効果とバイオマーカーデータを得ており，われわれの臨床開発戦略におけるAMX 0035によるAD治療の開発を評価するのに役立つであろう。Wolfram症候群患者におけるAMX 0035の使用計画の検討も継続して評価している。我々はまた，FDAがALSに対するAMX 0035の決定を承認した結果に依存する2つの追加適応のIND を2022年に提出する予定である

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患者提唱団体，キーオピニオンリーダー，研究機関，医療専門家からなるネットワークを継続的に育成し，患者を中心とした方法で情報を提供している。私たちはすでに重要な成分ネットワークを構築しており、これは引き続き効率的で効果的な方法で治療法を開発するのに役立つと信じている。これらの経験と知見に合わせて，患者，彼らの家族やALS協会，Neals，ALS Finding a Cure，マサチューセッツ州総合病院Healeyセンター，治癒アルツハイマー財団，アルツハイマー協会，アルツハイマー薬物発見基金会などの組織を含め，患者とその家族の生活を変える可能性のある治療法の開発を指導し続けている。AMX 0035のさらなる開発および商業化に伴い、会議、臨床試験、および非公式コミュニケーションを介してこれらの参加者の各々と接触し続けることが意図されている

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新しい治療法を設計、獲得、開発するための戦略的方法を配置する私たちは科学的な厳格な方法に従って新しい機会を評価して、私たちのポートフォリオを拡大します。神経変性経路とAMX 0035作用機序に関する私たちの経験を利用できる資産を狙う予定で、主にニューロン死の予防に集中しています。資産を評価する時、著者らはAMX 0035経験を応用する能力を考慮するだけでなく、各種の要素を考慮して、未満足の医療需要、生物学原理、臨床開発の実行可能性、監督管理許可の潜在力、開発コスト、競争構造と商業潜在力を含む。例えば、2022年7月、我々はSunnybrook研究所と2年間の賛助研究協定を締結し、BAXおよびBAKを抑制する新薬候補薬の決定を加速し、神経変性疾患、特にALSを治療する薬剤の開発を加速することを発表した

神経変性疾患

神経退行性変化の予防は現在最も重要な満足されていない医療需要の一つである。神経細胞の健康を保護する治療方法の発展は従来から独特な挑戦に直面しており、潜在生物学に対する不完全な理解 と、臨床前研究で観察された活動を臨床試験結果に転化することが不足している。現在承認されている多くの神経変性疾患の治療方法は通常症状を改善するだけであり、限られた治療効果を示している。大多数の神経変性疾患、特に進行性と深刻な疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症のような新しい方法が依然として切実に必要である

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神経変性疾患における小胞体とミトコンドリアの役割

身体中の多くの他の細胞が定期的に死亡して健康機能の一部として置き換えられているのに対し，成熟したニューロンは通常細胞死に抵抗し，通常再生できない。多種のストレス因子が神経細胞の回復能力を超えて活性化された時にのみ、神経細胞死亡はトリガされ、このような状況は神経変性疾患によく見られる。大多数の神経退行性疾患は複雑な病理生理学を有し、多数の経路は参与し、収束し、最終的に神経細胞の死亡を招く。ニューロン中のこれらの病理変化の大部分は小胞体とミトコンドリア機能障害と関係がある可能性があり、後者は新陳代謝、脂質と蛋白質の分泌、カルシウム恒常性とエネルギー産生に影響する。この2つの基本細胞構造の機能障害は多くの神経退行性疾患に関連し、それらが神経細胞の健康と生存を維持する方面で発揮する核心作用を強調し、そして著者らの重点に理論基礎を提供し、即ち小胞体とミトコンドリア機能を救い、そして神経細胞を保護と保存する

ERストレス

小胞体はタンパク質と脂肪の合成，タンパク質のフォールディングと品質制御を担当し，ミトコンドリアの細胞エネルギー産生のためにカルシウムを貯蔵する。小胞体も細胞内ストレス状態の主要な受容器であり、多くの分子経路を活性化し、これらの経路は特定の過程に属し、小胞体ストレスと呼ばれ、タンパク質の動態バランスを制御している。小胞体ストレス、或いは蛋白質の誤った折り畳みと凝集に関連する機能障害は、神経退行性疾患の発病機序と関係がある。神経変性疾患において、誤って折り畳まれた蛋白質と蛋白質凝集体の蓄積は酸化ストレスと小胞体ストレスを招くフィードバック循環を招くことができる。誤って折り畳まれ、凝集したタンパク質が小胞体ストレス反応を活性化すると、UPRは、誤ったフォールディングタンパク質の負荷を減少させ、健康な細胞状態を回復するための調節機構として使用される。分子シャペロンは小胞体ストレス下の蛋白質動態バランスの重要な調節者である。タンパク質の折り畳みと成熟を乱す神経変性疾患などの病理性疾患

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第17条C.F.R.200.83によると

は小胞体ストレスを誘発し、UPRに参加することができる。以下の図に示すように，細胞内の天然タンパク質の動的バランスが実現できない場合，UPRは細胞死やアポトーシスを誘発する

神経変性疾患における小胞体の役割

ミトコンドリア機能障害

ミトコンドリアは細胞死を制御する中心調節ノードである。ミトコンドリアで十分な細胞損傷が検出されると，細胞にシグナルを発し，細胞死の低下を開始する。他の工程ではこの減少には一連のアポトーシスタンパク質の募集が含まれていますBCL-2関連遺伝子X蛋白，あるいはBaxは，ミトコンドリア膜上のミトコンドリア透過性変換孔と呼ばれる孔からチトクロームcを放出し，最後にcaspase 3を活性化し，アポトーシスを促進する実行蛋白である

神経変性疾患において、トリガー因子、例えばカルシウム恒常性の変化、細胞のグルタミン酸興奮、ミトコンドリア或いはミトコンドリアDNAの損傷、ミトコンドリア二本鎖DNAの異常測定と未フォールディング蛋白の蓄積は、すべてミトコンドリアを介した細胞死を招く。Baxなどのタンパク質を抑制することは、より高い細胞死閾値と神経変性疾患の進展に関連する重要なニューロンのより長い生存時間を引き起こす可能性がある

ミトコンドリアと小胞体の連鎖

ミトコンドリアと小胞体は通常ミトコンドリア関連小胞体と呼ばれる膜によって物理的に結合されている。この連結により，カルシウムと分子は2つの細胞器の間を行き来する。この結合またはクロストークは，細胞が2つの細胞器間の反応を統合することを可能にし，ミトコンドリア損傷経路を活性化することはUPRとその逆も同様だ.

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小胞体中のミトコンドリアとUPRは細胞死を引き起こすことができる。したがって、この2つの経路は神経変性疾患の発病機序において重要であると考えられ、この2つの経路を同時に解決し、神経変性疾患の過程を経験する神経細胞生存の実質的な変化を実現する必要がある

ニューロン死における小胞体とミトコンドリアの役割

上図に最終細胞損傷と死亡に関連する小胞体ストレスとミトコンドリア機能障害事象を示した

AMX 0035の背景と基本原理

我々はAMX 0035を設計し，小胞体ストレスとミトコンドリア機能障害を同時に緩和することでニューロン死を減少させた。AMX 0035は2つの小分子PBとTursoの共通処方である。PBは主要なシャペロン調節因子であるDJ−1蛋白の上方制御，他のシャペロン蛋白の募集，小分子シャペロン蛋白としての小胞体ストレスを軽減することが証明されている。Tursoは胆汁酸の一種であり、ミトコンドリア膜を取り込み、Baxからミトコンドリア膜への転座を減少させ、ミトコンドリア透過性を低下させ、細胞のアポトーシス閾値を高めることにより、ミトコンドリアの生物エネルギー欠陥を回復できることが証明されている。我々の研究により，これらの鍵となる相互関連パスウェイに対するPBとTursoの組合せの特定の比率を決定し，神経細胞活力向上における協同活性を示したはい。 体外でそれは.そして最適な経口製剤としてAMX 0035を開発しました体内にある臨床的にもそうです

著者らの臨床前研究により、PBとTursoを併用することは、細胞培養と動物モデルにおいて神経退行性疾患と関連する多種の病理経路を抑制できることを表明した。例えば1つの体外培養神経変性モデルでは，PBとTurso単独と併用酸化誘導ニューロン死や細胞生存防止の潜在能力を測定し，PrestoBlue試薬を用いて測定した。本実験では，ラット初代皮質ニューロンに過酸化水素を適用し，その濃度は約40%のニューロンを死滅させるのに十分であった。特定の用量のPBとTursoはそれぞれ一部の神経細胞を死亡から保護し、細胞生存率は約80%に達した。しかし、これらのラットの初代皮質ニューロンが投与されると

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第17条C.F.R.200.83によると

PBとTursoの特定の割合の組み合わせでは，酸化誘導ニューロン死をほぼ100%防止した。このようにした結果体外培養モデルを次の図に示す

また，特定の割合のPBとTursoを用いた利点も観察された試験管の中で小胞体ストレス，ミトコンドリア機能障害，酸化ストレスのモデル，およびALS，AD，パーキンソン病，多発性硬化症あるいはMS，Friedreich‘s運動失調，原発線粒体ミオパチーと各種他疾患の疾患特定モデル。私たちはまた行いました体内にあるPBとTursoの組合せモデルには，ALS，AD，MSのモデルが含まれており，また，学術グループではALS，AD，MS，パーキンソン病，ハンチントン病，進行性核上性麻痺，多系統萎縮，X連鎖副腎白質ジストロフィー，その他様々なモデルのモデルにおいてTursoおよび/またはPBの単一治療研究が行われている。この一連の証拠は、このような組み合わせを使用して神経変性疾患の適応を治療することを共同で支持し、私たちの候補特許薬AMX 0035の開発を継続することを促すと信じている

AMX 0035筋萎縮性側索硬化症の治療

筋萎縮性側索硬化の概要

我々は最初にALSの治療にAMX 0035を開発しており、これは成人型、進行性、致命的な神経変性疾患であり、筋肉無力と麻痺による死亡を招く。筋萎縮性側索硬化症は，脊髄や脳における随意筋運動の制御を担う運動ニューロンの進行性退化に関与する。運動ニューロンのこのような進行性喪失は，筋無力，筋質喪失，運動制御不能を招く。ALSは依然として致命的であり，症状出現後の中位生存期間は3年未満であり，確定診断後の中位生存期間は2年未満である。FDAとEMAは稀な疾患とされているにもかかわらず、筋萎縮性側索硬化症は全世界で比較的によく見られる成人に発病する神経筋疾患の一つと考えられている。公共情報源は、アメリカでは約25，000人のALS患者が流行していると推定されている。専門家コンサルティングチームと協力して行った研究によると，米国の流行率は30，000に近いと考えられる。約40，000人のALS患者がヨーロッパに位置し，約3，000人のALS患者がカナダに位置していると推定されている。90%以上の患者にALS家族歴，すなわち散発性ALSはなかった。他の開発手法はALSの遺伝例を求めているが，AMX 0035は散発性であっても遺伝的であってもALSのすべての例に対することを目指している。筋萎縮性側索硬化症と診断された患者の平均生存期間は2年であるため，最近確定診断された患者の割合が高く，筋萎縮性側索硬化症患者の生存率を向上させる療法が，彼らの疾患と生活を継続できる患者数を増加させる可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

米国では，筋萎縮性側索硬化症と新たに診断された患者の医療費が高く，個々の障害マイルストーンの出現に伴い医療費が急速に増加している。筋萎縮性側索硬化症患者の看護は密集しており，医療専門チーム，特殊設備，日常活動協力が必要である。介護者はしばしば予期した仕事を逃したり、仕事を放棄したり看護を提供する機会を放棄させられ、経済的圧力が増加する。このような疾患は患者の家族にも影響を与え、彼らは通常大部分の看護を提供し、これはしばしば24時間の看護を必要とする。介護者は筋萎縮性側索硬化症の疾患進展の要求に絶えず適応し，巨大な体力と精神的疲労，特に疾患の末期に必要である

筋萎縮性側索硬化症の重大な需要は満たされていない

筋萎縮性側索硬化症は多種の機序による異質性疾患であり、患者の異なる発病と遅延診断、筋肉機能の持続進展と喪失、及び生存時間の短縮を招く

多種の発病経路に対して、疾病を改善でき、患者に機能性と生存期間の利益を提供できるALS療法は依然として大量の満たされていない需要がある。FDAが承認したALS治療剤は2種類のみであり，抗グルタミン酸はリルゾールとフリーラジカルスカベンジャーエダラボンを投与し，ALSの進行を調節できることが証明されている。重要な臨床試験では，リルゾールはプラセボに比べて気管切開あるいは死亡時間が長く，エダラボンはプラセボに比べて機能保持時間が長い。しかし，ALS療法へのニーズは依然として存在し，機能を温存し，生存期間を延長することができ，患者がより長時間独立性を保つことができる

筋萎縮性側索硬化症の多経路病理生理学のため、専門家たちは成功した治療は同時に複数の重要な神経細胞死亡経路を標的とする必要がある可能性があると一致した。これらの重要な経路の合流点に対して治療を行う強力な理由があり，小胞体やミトコンドリアに含まれ，AMX 0035のような複数の経路を同時に治療する治療法は，新興のALS治療モデルと一致すると信じられている

AMX 0035筋萎縮性側索硬化治療の臨床研究進展

我々はNealsの主要なALS専門家の意見に基づいて、AMX 0035とプラセボとの間の有意差を測定するために、我々の第2段階半人馬実験を設計した。この研究はまた、試験中に既存の承認された治療法リルゾールおよびエダラボンの使用を継続する選択肢を参加者に提供した。FDAは2017年9月にALS患者を治療する孤児薬としてAMX 0035を承認した。EMAは2020年4月にAMX 0035孤児資格を与え、ALS患者の治療に用いられた。2019年12月、私たちは私たちの半人馬試験の積極的な背線結果を発表した。この実験は主なゴールに達しました“ニューイングランド雑誌” 医学.医学2020年9月と 筋肉と神経雑誌2020年10月。2021年第2四半期にカナダでNDSを提出し、2021年第4四半期に米国でNDAを提出し、2022年第1四半期に欧州でMAAを提出した

2022年6月、AMX 0035はカナダ保健省のALBRIOZA条件下でALSを治療する上場許可を得た。米国では、PDUFAの日付、すなわちFDAが2022年9月29日までにAMX 0035のNDA審査を完了し、行動する日を2022年6月29日から延長して、FDAが私たちの臨床試験データの追加分析 をより多くの時間で検討することを意図している。FDAは2022年3月30日にその諮問委員会の仮想会議を開催した。その会議では，われわれの無作為対照2期半人馬試験とOLE試験のデータがAMX 0035がALS患者に有効であるとの結論が確定したかどうかについて，諮問委員会は4票(賛成)と6票(反対)を投票した。2022年7月、FDAは私たちに通知し、2022年8月3日に連邦公報で正式に発表し、それは を再招集することを発表した

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第17条C.F.R.200.83によると

諮問委員会、2022年9月7日。FDAはその諮問委員会の提案を考慮しているにもかかわらず、諮問委員会の提案は拘束力がない。未解決のNDAの承認に関する最終決定はFDAによるものであり，ALSが新たな治療法を早急に必要としていることから，承認を求めることに取り組んでいる。ヨーロッパでも、私たちのMAAはまだCHMPの検討を受けている。審査プロセスは予想通りに行われており，6月のCHMP会議後120日目の質問リストを受け取った.我々はEMAの審査過程で引き続き協力する予定であり，2023年上半期に決定する予定である

CentaurはALSでAMX 0035を用いた第2段階実験です

2020年9月、著者らは第二段階無作為、二重盲検、プラセボ対照の半人馬試験の詳細な結果を発表した。Centaur試験はNealsの25センターで行い，筋萎縮性側索硬化症を有する成人患者を評価した。重要な組み入れ基準は改訂されたEl Ecore標準によって定義された明確なALSであり、この標準は少なくとも3つの定義された身体領域に各種の臨床バイタルサインと症状があり、上下運動神経細胞バイタルサインと定義され、症状の出現から18ケ月未満、肺活量が遅い、或いはSVCが60%より大きいことを要求する。これらの基準を選択するのは，同質で進展の速い患者群を選択し，治療効果を観察する可能性を潜在的に増加させるためである。参加者は、リルゾールおよび/またはエダラボン治療を含む、彼らの選択された看護基準を継続することを許可された。条件に適合する参加者(n=137)がランダムにグループ化される2対1AMX 0035を用いて治療された患者の場合、前の3週間に1日1回香嚢(各香包はTursoおよび3グラムPBを含む)が投与され、耐性がある場合、24週間の残りの治療中に1日2回に用量が増加されるか、または一致するプラセボが投与される。2人の参加者は後続の治療効果評価を行わず、治療効果 群(改良意向治療またはMITT，n=135)にも組み入れられなかった。この2人の参加者は、セキュリティ集団(意図治療、またはITT、n=137)に組み込まれる。24週間の平行グループ化試験が終了した後、参加者はOLE試験に参加する資格があり、この試験では、すべての参加者は35ヶ月間追跡観察されたが、参加者と医師は依然として原始治療群を無視していた。Centaur 実験を終えたランダム段階の参加者のうち，92%がOLEへの参加を選択した.第一に

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OLEプロトコルは2021年3月に完了した.PB−Tursoおよびプラセボを使用した患者のランダム化段階およびOLEにおける実際の治療持続時間を以下の図に示す

Centaur試験の主要な治療効果結果の測定基準はALSFRS-R総得点の低下率である。ALSFRS-R尺度はALSの臨床実践と臨床試験の中で最も広く使用されているALS分類標準である。それは患者の機能能力を測定し、4つの領域に分けられる：ボール(話す、よだれと嚥下を含む)、細かい運動(手書き、食べ物を切る/器を処理する、着衣と衛生を含む)、大運動(ベッド上での寝返り、歩行と階段登りを含む)と呼吸(呼吸困難、整形呼吸と呼吸機能不全を含む)である。ALSFRS-R尺度の1点低下は患者の独立性が深刻に制限されていることを反映する可能性があるが、ALSFRS-R尺度の2点の増加は以下の方面と関連する

•

栄養管理を必要とするのではなく、食事を成功させるのは難しい

•

座っているときや横になっているときの呼吸困難ではなく，歩くときにのみ呼吸が荒い；および

•

助けを必要とすることなく、独立して服を着ることができる

Centaur試験はその主要な終点に達し，プラセボ(n=48)と比較してAMX 0035 (n=87)をランダムに服用した参加者の臨床低下率は統計的に有意に低下した(p値)

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第17条C.F.R.200.83によると

0.03)は24週間を超える.これらの結果は，24週間後にプラセボ治療を受けた患者と比較して，AMX 0035治療を受けた患者のALSFRS−Rでの得点が平均2.32点高く25%差があることを示している。Nealsが行って協賛したALS臨床医や研究者に対する調査では，調査を受けた臨床医や研究者の多くはALSFRS−R総得点の差が20%以上と臨床的意義があり，ALSFRS−Rの減少率がどの程度臨床的意義があると考えられるかを決定することを目的としている

疾病進展のない副次的な治療効果を測定した結果は肢体等長力正確テスト(ATLIS)測定の筋力低下、SVC測定のテストと肺機能であり、両者はすべて予測値のパーセンテージと肝心な研究イベント(死亡、永久呼吸器と入院を含む)のパーセンテージとして表される。神経糸も生物学的測定として測定されている。ATLIS上で測定したAMX 0035治療は上肢力の保護に統計学的意義があるが(p=0.042)，下肢の測定は統計学的有意差に達していないことが示唆された(p=0.34)。この2つの指標の平均値は，ATLIS総得点と呼ばれ，AMX 0035(p=0.11)に傾いている。上大静脈容量の測定によると，AMX 0035治療を支持して肺機能を温存する傾向もあり，有意差は5.11% であったが，統計学的に有意差はなかった(p=0.076)。これらの効能データを下表にまとめた。また，aイベントまでの時間24週間の無作為試験段階で、死亡、永久機械通気と入院事件を含む重要な研究事件について分析を行った。Centaur試験の患者登録は，6カ月のフォローアップが完了できると考えられる患者 に限られているため，試験の最初の24週間ランダム 段階ではこのような性質のイベントは少ないと予想される。その結果，検討した24週無作為段階では，試験治療群と対照群との間に有意差が認められたが，統計学的有意差は認められなかった。br}血漿レベル低下速度には統計学的有意差は認められなかった

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24週間の無作為研究段階で，試験治療群と対照群で観察された神経糸の数

Centaur試験では，血漿中のリン酸化神経糸重鎖の含有量を測定した。統計学的には，両群間に有意差は認められなかった。この結果の限界は，脳脊髄液ではなく血漿で測定されていることであり，この結果とALSとの最終的な相関は現場調査中である

多くの参加者(77%)が研究開始時または以前にリルゾールまたはエダラボン治療を受けており，プラセボ群の方がAMX 0035群(25%)よりもエダラボン治療を受けている割合(50%)が大きいことに注意されたい。薬物の使用が結果に影響するかどうかを決定するために，あらかじめ指定された分析を行った。これらの分析により、AMX 0035の主要な結果に対する影響は一致しており、セット薬物(リルゾールおよび/またはエダラボン)のベースライン使用を考慮しないことが分かった

Centaur試験でランダムに選択したすべての被験者に対してOS 分析(ITT分析)を行い，AMX 0035を最初にランダムに服用した患者(n=89)とプラセボをランダムに服用した患者(n=48)を比較した。この分析では、各参加者の生命状態は、2020年7月20日まで、米国社会保障死亡指数などの源を使用して、OLEの服用を継続していなくても、研究薬物の中止、研究終了、またはフォローアップを失った参加者位置決めサービスによって測定された。フォローアップ中、最初にAMX 0035をランダムに服用した患者は、最初にプラセボをランダムに服用した患者と比較して、死亡リスクが44%低下した(リスク比またはHRは0.56；95%信頼区間は0.34~0.92；p値は0.023)。平均生存期間は25.0カ月(95%CIは19.0~33.6カ月)であり、以前にAMX 0035をランダムに服用した群と18.5カ月(95%CIは13.5~23.2カ月)前にプラセボをランダムに服用した群(参照)

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次の図.最初にAMX 0035をランダムに服用した参加者は、最初にプラセボをランダムに服用した参加者がAMX 0035治療を受けた時間よりも平均6.5カ月多かった

共同レベル検定を含むCentaur試験データの感受性分析も行い，参加者の死亡によるデータ損失は，主要な機能結果を推定する際にバイアス がないことを示した。失われたデータと死亡や死亡の同値事象を説明するために感受性分析も行った。これらの感受性分析は予備分析と類似した結果を得た。併用を解釈するために設計された感受性分析では，併用を伴う分析を予備的に分析·修正した治療効果の大きさが一致した

AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、不良イベントの発生率はプラセボと基本的に類似している。AMX 0035を服用した参加者の97%(86/89)は有害事象を報告したが，プラセボ服用参加者の96%(46/48)は有害事象を報告しており，両群の有害事象の性質はほぼ類似していた。次の表はいずれの治療群の中で最もよく見られる副作用(5%以上)を示した。筋萎縮性側索硬化症の進行性神経変性の本質により、多くのAEs(例えば：筋肉無力、転倒、呼吸困難、疲労)は潜在的なALS疾患である可能性がある。プラセボを受けた患者と比較して、AMX 0035治療を受けた患者の中で発生したイベントの割合は5%以上であり、AMX 0035を受けた患者の発生頻度はより高く(2%以上)、これらのイベントは主に胃腸イベントであり、これらのイベントは深刻ではなく、強度の多くは比較的に軽く、治療3週間後の発生率は明らかに低下した。AMX 0035治療群の19%の患者とプラセボ群の8%の患者が副作用のため試験への参加を中止した

最もよく見られる副作用は下痢、便秘、吐き気、筋肉無力、転倒、頭痛、眩暈とウイルス性上気道感染である。カナダ保健省もまた過度に興奮していることに気づいた。既知のTursoの安全性特徴と一致し，AMX 0035を服用した患者はプラセボを受けた患者よりも下痢や嘔気の発生率が高かった。これに比べて筋肉無力、転倒、便秘、頭痛が多く発生しています

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はプラセボを受けた患者によく出現する。観察された半人馬座試験の副作用を次の図に示す

不良事件(AES)(1)治療群の中で5%の患者が (安全人口、n=137)
MedDRA系臓器類 第一選択用語		プラセボ+SOC (n=48)				AMX 0035+SOC (n=89)				総括する (n=137)
胃腸疾患			29 (60.4%)				60 (67.4%)				89 (65.0%)
筋肉骨格と結合組織疾患			21 (43.8%)				38 (42.7%)				59 (43.1%)
損傷、中毒、プログラム合併症			23 (47.9%)				35 (39.3%)				58 (42.3%)
神経系疾患			19 (39.6%)				33 (37.1%)				52 (38.0%)
感染と侵入			21 (43.8%)				28 (31.5%)				49 (35.8%)
呼吸器、胸部、縦隔疾患			10 (20.8%)				29 (32.6%)				39 (28.5%)
調べる			10 (20.8%)				26 (29.2%)				36 (26.3%)
全身性障害と投与部位の状況			13 (27.1%)				20 (22.5%)				33 (24.1%)
皮膚と皮下組織疾患			8 (16.7%)				16 (18.0%)				24 (17.5%)
精神障害			9 (18.8%)				14 (15.7%)				23 (16.8%)
腎臓と泌尿系疾患			8 (16.7%)				10 (11.2%)				18 (13.1%)
新陳代謝と栄養失調			4 (8.3%)				10 (11.2%)				14 (10.2%)
心臓疾患			0 (0.0%)				7 (7.9%)				7 (5.1%)
目の病気			1 (2.1%)				5 (5.6%)				6 (4.4%)

(1)	深刻な有害事象も含まれています

プラセボ治療群(18.8%)と比較して、AMX 0035治療群(12.4%の患者)のSAE発生頻度は低かった。この差は、AMX 0035治療群(3.4%)と比較して、プラセボ治療群(8.3%)の呼吸事象の発生率が高く、呼吸不全を含むことが大きいためである。筋萎縮性側索硬化症疾患の進展は通常呼吸不全を招き，筋萎縮性側索硬化症患者に最もよく見られる死亡原因である。Centaur実験で観察されたSAEを次の表にまとめる

重大な有害事象(SAE)

全体的に、この24週間の二重盲検研究では、計7名の患者(2名(4%)がプラセボ治療を受け、5名(6%)がAMX 0035治療を受けて死亡した。すべての死亡例にAMX 0035が関与していると考えられている。筋萎縮性側索硬化症患者に最もよく見られる死亡原因と一致し，研究期間中の多くの死亡(7名中4名)が呼吸不全(各群2名)であった。他の死亡原因(AMX 0035群では)には，抜管後の声門上と声門下吸入(誤嚥性肺炎による)，憩室炎，転倒に続発する硬膜下血腫がある。死亡当量は気管切開術あるいは永久補助通気術，あるいはPAVと定義される。PAVは1週間(7日)以上持続する1日22時間以上の非侵襲的機械換気と定義した。1つは

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Brは24週間の研究では，プラセボ群の患者(2%の患者)とAMX 0035群の患者は死亡相当の事象(すなわち気管切開術)を経験していなかった

AMX 0035はALS患者において機能的に統計学的に有意な候補を示した最初の候補であり，ALSFRS−Rであらかじめ指定された平均比率変化で測定し，OSの長期分析で測定した2つの結果がALS患者にとって重要であると信じている。つまり，われわれのCentaur試験では患者の機能は統計的に有意に改善し，総生存率も統計的に有意に改善し，AMX 0035は全体的な耐性が良好であることが証明された

筋萎縮性側索硬化症におけるAMX 0035の臨床開発計画

われわれは2021年第2四半期にカナダ衛生部にALSを治療するAMX 0035のNDSを提出し， 2022年6月，AMX 0035はカナダで上場許可を得ており，ALBRIOZAが条件である。我々は2021年第4四半期にFDAに秘密保持協定を提出し、同四半期に優先審査を受けた。AMX 0035によるALS治療のPDUFA日は2022年9月29日であり，2022年6月29日から2022年9月29日に延長され，FDAはそれまでに審査を完了してNDAに行動しようとしている。FDAは2022年7月に私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦紀事報”で正式に発表し、2022年9月7日に諮問委員会会議を再開すると発表した。また，2022年第1四半期にEMA CHMPにMAAを提出し，ALS治療のためのAMX 0035の承認を求めた。2021年11月、我々は米国およびヨーロッパの臨床サイトで48週間のグローバルフェニックスランダム、二重盲検、プラセボ対照試験を開始した。この試用の登録は米国で完了しており，ヨーロッパではまだ行われている.私たちは2024年フェニックス試験のTOPLINE結果を予定している。われわれのフェニックス試験では，主な終点は48週以内の生存率とALSFRS−R総評価を 進展および48週以内の安全性と耐性の総合指標とした。我々フェニックス試験の副次的な終点はSVC、ALSAQ-40(ALS患者の生活の質を専門的に評価する主観的健康測定を提供するアンケート)、EQ 5 D-5 L(標準的な生活の質測定基準)、Kingの低下(ALS中の分期測定は関連する中枢神経系(CNS)領域の数量と胃造口または非侵襲的機械換気の需要に基づいている)、Mitos分期(ALSFRS-Rサブスコアから予測される機能的分期測定基準を使用することができる)、無換気生存時間の測定基準である, 長い間生きてきましたフェニックス試験の主な組み入れ基準は、臨床的に確定診断されたか、または臨床的に筋萎縮性側索硬化症を有する可能性のある筋萎縮性側索硬化症患者(2-4つの臨床徴候が筋萎縮性側索硬化症と一致する身体部位)、55%、およびリルゾール/エダラボンの使用を許可することを含む。2022年7月、我々はフェニックス試験のOLE計画を発表し、2022年3月、いくつかの参加資格基準に適合するALS患者のためのFDA認可米国EAPを発売することを発表した。アメリカのEAPはフェニックスの裁判と同期して行われた。フェニックスの資格を有する筋萎縮性側索硬化症患者 は，進入基準が重複していないため，米国EAPを取得する資格がない。NDAを提出する前のFDAとの対話によると，FDAが提案したNDA前会議とその後の議論を含めて，FDAはPhoenix試験からのデータを必要とせず，FDAが決定する前にこれ以上のbrデータを必要としない保証はないにもかかわらず，ALSの治療のためのAMX 0035の承認を決定する必要はないと考えられる。2022年7月、FDAは私たちに通知し、2022年8月3日に“連邦公報”で正式に発表し、2022年9月7日に諮問委員会を再開催し、AMX 0035のNDAをさらに検討し、私たちが提出した臨床試験データを追加的に分析し、FDAによってNDAの重大な修正案として決定されることに重点を置いている。今回の諮問委員会会議と2022年3月30日に開催された諮問委員会会議の結果によると, FDAがALSの治療のためにAMX 0035を承認したかどうかを決定するために、より多くの臨床データが必要であるかどうかは不明である。フェニックス試験は、筋萎縮性側索硬化症の治療におけるAMX 0035の安全性および有効性を評価するさらなるデータを提供して、我々の世界的な規制努力をさらに支援することを目的としている。私たちが最終的に得る可能性のあるいかなるマーケティング承認も限られている可能性があり、制限されているか、あるいは承認後の約束を条件としているので、発売後を提供する必要があるかもしれません

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このような管轄区域の支援。カナダにおけるAMX 0035(ALBRIOZA)の筋萎縮性側索硬化症の治療のための上場許可の条件の1つは、我々が行っているPhoenix 試験および他の計画または進行中の研究のデータを提供することである

私たちが入手可能な他の規制承認は、制限されたり、制限されたり、承認された後に約束される可能性があります

AMX 0035は他の潜在的な適応の治療に使われています

著者らの疾病経路に対する広範な理解に基づいて、AMX 0035はAD、Wolfram症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、原発性側索硬化症、虚血性脳卒中、多発性硬化症、Friedreich‘s運動失調、Leigh’s症候群とLeber‘s遺伝性視神経病変を含む多種の疾病に利益を提供できると信じている

我々はこれらの場合を優先順位付けしている 一つずつ指示するAMX 0035の潜在力をサポートするデータの強度によると、私たちが最近完成したPegasus試験のデータ、満たされていない需要の緊急性、これらの条件下での臨床試験の実行可能性、臨床開発活動の効率、および商業潜在力を含む。その中のいくつかの適応については，br社がAMX 0035上で生成したデータを考慮すると，直接第3段階の安全性および有効性評価に入る可能性があり，高速な経路開発が可能である可能性が考えられる。患者に最もメリットをもたらす可能性が最も高いと考えられる適応と，最も早く市場に参入する適応を優先する

Wolfram症候群患者におけるAMX 0035の使用計画の評価を継続した。さらに、我々は、他の適応におけるAMX 0035の潜在的追加INDの計画を2022年に提出することを評価している

AMX 0035 AD治療の臨床研究進展

著者らは著者らの多中心、ランダム、二重盲検、プラセボ対照の飛馬2期試験を設計し、AD専門家が参加し、末期軽度認知障害或いはMCI患者におけるAMX 0035の安全性、耐性と活性を評価した早く中に着く認知症です。Pegasus 試験は、ADの異なる段階の参加者を含む広範な入選基準を採用して、疾病スペクトル全体におけるAMX 0035の生物効果を評価し、患者が治療からより大きなbrの利点を得る可能性があるかどうかを決定することを目的としている。条件を満たす参加者(n=95)は，年齢55歳から89歳までの成人がランダムに割り当てられている3対2AMX 0035を用いた治療の場合、24週間以内に1日2回、1つの香包(各香包はTurso 1 gおよびPB 3 gを含む)、または一致するプラセボを投与する

Pegasus試験の首席研究員Steven Arnold博士は2021年第4四半期に開催されたアルツハイマー病臨床試験会議(CTAD)でPegasus試験のTOPLINE結果を示した。これらのTOPLINE結果によると、AMX 0035の全体的な耐性は良好であり、約80%の患者はAMX 0035群の試験で用量を完成した。安全問題

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の結果を図に示す.Centaur試験と同様に，AMX 0035を服用した患者のうちより高い割合の患者に胃腸不良が出現した。しかし，Pegasus実験では，SAEは AMX 0035によるものはなかった

6ヶ月間のこの試験は、認知、機能、またはイメージングにおけるAMX 0035およびプラセボの差を評価しなかった

試験の主な終点は、24週間の治療期間内にMCI(ADによる高い可能性)またはADによる認知症に対するMCI(ADによる高い可能性)またはADによる認知症に対する比較固定用量のAMX 0035とプラセボとの組み合わせの安全性および耐性である

実験の副次的なゴールは

•

AMX 0035治療が全脳と局所脳萎縮に及ぼす影響を確認し，体積MRIによる評価を行った；

•

アルツハイマー病評価(ADAS-Cog)、痴呆重症度評価表(DSR)とよく見られる問題解答(FAQ)の臨床症状に対するAMX 0035治療の影響を評価した

•

神経精神医学的アンケート評価の神経精神症状測定に及ぼすAMX 0035治療の影響を評価する

•

安静状態の血液との連結性酸素化レベル依存性画像を含む、機能MRI測定に対するAMX 0035治療の影響を測定する

また，この試験はAMX 0035とプラセボ群との差を評価し，GSTによる測定を行い，GSTは新たに開発された認知，機能とイメージング測定の総合結果であり，グローバル統計テスト，あるいはGSTと呼ばれ，24週間の治療期間内であった。商品とサービス税は3つの基準から勉強が終わる終点：認知(改良アルツハイマー病総合採点、或いはMADCOMS)、機能(機能活動アンケート、或いはFAQ)と海馬脳総体積(磁気共鳴画像、或いはMRI)。各被験者のGSTは、試験中の各被験者の上記3つの構成要素の終点の平均スコアとして計算された。そしてこの平均得点を奏効率変数として分析した

最後に，本試験の探索的目標は，すべてのボランティア脳脊髄液(CSF)中のアミロイド1−42，アミロイド1−40，総tau(t−tau)，トレオニン181リン酸化tau(Ptau 181)，神経元損傷マーカー，ミトコンドリア酸化還元と機能マーカーおよび神経炎症の生化学マーカーへのAMX 0035治療の影響を測定することである

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第17条C.F.R.200.83によると

機能磁気共鳴分析はまだ行われているが，本試験では，いずれの治療効果終点も用量群間に有意差は認められなかった(p>0.05)。重要な治療効果の結果を以下の図に示す

a

海馬体体積成分は標準的なADNI MRIアルゴリズムに基づいているが，統計解析計画に含まれる他のMRIアルゴリズムによる評価も行い，類似した結果が得られている

ADに興味のある複数のバイオマーカーへの有意な影響が試験的に観察された。脳脊髄液中，AMX 0035群のtau蛋白181(p 8−ヒドロキシ−2−デオキシグアノシン，p

試験されたバイオマーカーおよびイメージング結果は大幅に改善され、AD進展に関連する神経変性経路に対するAMX 0035の影響に関する知見を提供し続け、ADおよび他の潜在的適応におけるAMX 0035の臨床開発を継続するにつれて、これらは情報を提供すると信じている。これらの知見は，AMX 0035がAD進展に及ぼす任意の影響を検査するのに役立つと信じており，ADの将来の取り組みや他の適応の臨床試験設計に参考を提供する可能性がある。これらのデータを評価し続け，Pegasus試験の結果を科学コンサルタントと検討するとともに，われわれの臨床開発戦略の範囲内でADを治療するAMX 0035の潜在的な次の措置を開発することを考える

AMX 0035 Wolfram症候群治療の臨床研究進展

Wolfram症候群は稀な小児科で生命を脅かす疾患であり、Wolfram症候群WFS 1遺伝子(或いはWFS 1)の変異によるものと考えられ、一部の患者において、CDGSH鉄チオドメイン蛋白2 CISD 2遺伝子(或いはCISD 2)の発病変異によるものと考えられている。Wolfram症候群の結果

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第17条C.F.R.200.83によると

Br難聴，失明，運動失調，神経変性，最終的に死亡した。Wolfram症候群の治療のための薬物は承認されていない

Wolfram症候群は小胞体ストレス疾患のようである。WFS 1は重要なwolframin蛋白をコードし産生し，この蛋白はER 調節過程に関与しているようである。WFS 1欠乏は慢性小胞体ストレスとUPRを引き起こす。WFS 1はまたUPR分子を負に調節して転写因子6(ATF 6)を活性化し，細胞死を招く。また，最近の研究では，WFS 1はMAMを介して小胞体からミトコンドリアにカルシウムイオンを輸送し，ミトコンドリアの機能に影響することが示唆されている

AMX 0035は、UPRを含むWolfram症候群の中心経路に対して、細胞モデルおよび患者由来の細胞系モデルを含む様々なWolfram症候群モデルにおいて有益な効果を示す。例えばWolfram症候群の背景には小胞体ストレスの調節におけるAMX 0035の潜在的な役割をテストするために体外培養野生型およびWFS 1欠陥のランゲルハンス島β細胞系モデル。これらの細胞のうち、PBまたはTURSO単独ではなく、対照群と比較してAMX 0035のみが、衣マイシン誘導性WFS 1欠陥ランゲルハンス島β細胞株の細胞死を有意に阻止することができ、システインアスパラギン酸プロテアーゼ3/7活性(p=0.017)。また，PBとTursoの組合せも検討した試験管の中でヒト患者由来の神経前駆細胞では，WFS 1遺伝子変異がWolfram症候群を引き起こす。対照条件と比較して，PBとTurso単独では，3種類の異なるヒト細胞系のいずれも細胞死を抑制することが観察され，PBやTurso単独処理や対照と比較して，PBとTursoの併用は3つの単独患者由来のWolfram症候群細胞株の細胞死レベルを著しく低下させ，これらの細胞は患者由来の神経前駆細胞に分化した。各Wolfram症候群モデルにおいて、AMX 0035は、対照群またはPBまたはTurso単独治療と比較して、細胞死を有意に低下させる相乗効果を有する。これらの理由から，AMX 0035はWolfram症候群を治療する将来性のある臨床候補薬であると信じられており，このような疾患患者におけるAMX 0035の使用計画の評価を継続している

患者代弁者

筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病とその他の神経変性疾患の患者の提唱範囲は非常に広く、国際、多区域と特定の国の集団をカバーしている。我々はすでに国際レベルで強固な医療·ビジネス関係を構築しており，我々の現在の重点はカナダ，米国，ヨーロッパのALS提唱団体である。われわれは臨床試験結果およびわれわれの医療·商業優先事項に基づいて，ヨーロッパで特定の国のグループを参加させる予定である

重要な提唱団体との協力は私たちの使命に重要である。患者が私たちがしているすべての中心だからだ。これは我々の科学，データ，発展計画に対して透明な コミュニケーションと理解から始まった.これらの提唱グループが，そのメンバからのPB，Turso，AMX 0035に関する質問に理解して回答できるようにすることを求めた

米国やヨーロッパの患者権益提唱団体と接触し，我々が行っているAMX 0035によるALS治療の世界第3段階フェニックス試験の設計についてフィードバックしたことは，コミュニティとのパートナーシップの象徴である。また，われわれは患者権益提唱団体を重要な利害関係者と見なしており，進行中の臨床試験以外にAMX 0035を得る問題，例えばアクセス拡大や同情使用計画を解決しているためである。我々は，できるだけ多くの患者がグループの指導や見解を提唱し，計画を立て，これらの団体と接触していくことを求め続けている。これらのグループはまた，患者の声を考慮していることを確実にするために，会社の情報やプレスリリースを審査した

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第17条C.F.R.200.83によると

商業化する

ALSにおけるAMX 0035の世界的なビジネス機会は、最初でありALSを治療する唯一の方法であるためと信じられており、brは、より長い機能保持、より長い生存期間、一般的に良好な耐性副作用、および便利な経口投与の組み合わせを提供する可能性があることが知られている。AMX 0035はALS患者の初回入院時間と永久呼吸器の減少を含む臨床的に意義のある終点に重大な影響を与えることが証明された。AMX 0035は他の神経変性疾患への使用も考慮されている

筋萎縮性側索硬化症はまれな疾患であるが，公共情報源は，全世界で少なくとも20万人が筋萎縮性側索硬化症を有しており，米国の罹患率は約25，000名の筋萎縮性側索硬化症患者であると推定している。専門家コンサルティングチームと協力して行った研究によると，米国の罹患率は3万に近いと考えられる。ヨーロッパでは約40，000名の筋萎縮性側索硬化症患者が筋萎縮性側索硬化症を有していると推定されており，カナダでは約3，000名の筋萎縮性側索硬化症患者が筋萎縮性側索硬化症を有していると推定されている。米国ではALSは登録されているALSセンターの神経科医や他の神経科医によって治療されている。カナダやヨーロッパでは，筋萎縮性側索硬化症患者の多くが筋萎縮性側索硬化症センターで治療を受けている。ほとんどの筋萎縮性側索硬化症患者(90%以上)は散発的な疾患があり，明確な家族歴はない。筋萎縮性側索硬化症に罹患している人の多くは40歳から70歳の間であり，確定診断時の中位年齢は55歳である。しかし，この疾患の症例は確かに2，30歳の人に発生している。筋萎縮性側索硬化症を有する患者は約3分の1の経過をかけて診断を探し，確定診断されるとほとんど承認されていない治療法が利用可能である。筋萎縮性側索硬化症は持続性と高度異質性の疾患であり、それは多種の機序によって引き起こされ、患者が異なる発病、持続的な進展と生存時間を短縮することを招く。brという疾病は依然として普遍的に致命的であり、症状出現後の中位生存期間は3年未満であり、確定診断後の中位生存期間は2年未満である

私たちはアメリカ、西欧、カナダの医師、患者、看護師、看護師と支払人と市場調査を行い、AMX 0035がALSで満足されていない需要と潜在力を理解した。臨床医師は一般的に現在承認されている治療方案に満足していないことを報告し、彼らのALS患者に追加の選択を提供する必要があることを示した。AMX 0035のターゲット製品の概要をお見せすると私たちと話したALSの専門家や神経学者の多くは早くも中期まで患者、一部の人はまた末期患者のための潜在力を述べた

我々は2021年第2四半期にカナダ衛生部にAMX 0035のALSにおけるNDSを提出し，このNDSは2022年6月にカナダ衛生部ALBRIOZA条件のマーケティング許可を得，2021年第4四半期にFDAにNDAを提出し，同一四半期に優先審査を受けた。AMX 0035のセキュリティプロトコル上のPDUFA日付は2022年9月29日であり、FDAが我々の臨床試験データの追加分析を検討するために、2022年6月29日からbrを延長した。FDAは2022年3月30日にその諮問委員会の仮想会議を開催した。その会議では，われわれの無作為対照2期半人馬試験とOLE試験のデータがAMX 0035がALS患者に有効であることが確認されたかどうかについて，諮問委員会は4票(賛成)と6票(反対)を投票した。FDAは2022年7月、2022年9月7日に諮問委員会会議を再開することを通知した。未解決のNDAの承認に関する最終決定はFDAによるものであり，ALSが新たな治療法を切実に必要としていることから，FDAの承認を求めることに取り組んでいる。われわれは2022年第1四半期に欧州でMAAを提出した。また、世界各地の他の衛生当局とAMX 0035を検討して、それぞれの領土で最適な進路を決定する予定だ。また、AMX 0035によるALS治療の安全性と有効性、および世界的な規制努力をさらに支援するために、2021年第4四半期に行われているフェニックス3期試験を開始した

著者らは他の主要な司法管轄区の起動前の活動はALS疾患の重症度と病理生理学に対する認識と教育を高め、患者ALSFRS-R採点変化に対する臨床影響の理解を増加し、及びわが社に対する普遍的な認識を育成することを含む

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第17条C.F.R.200.83によると

は，キー神経学会議，患者会議，患者提唱団体とのパートナーシップ，的確な全方位チャネル計画およびキー地域ごとの支払人教育に積極的に参加することにより である。しかも、私たちは肯定的な広報戦略を引き続き推進するつもりだ。例えば半人馬実験の二重盲検の結果は“ニューイングランド医学雑誌”長期的な生存研究の結果は“筋肉雑誌”&神経.

私たちの初期計画はカナダで私たちの商業運営を拡大し続けることであり、現在私たちはカナダで商業化活動に従事する小チームがあり、アメリカとヨーロッパに商業運営を設立し、これらのbr管轄区におけるAMX 0035の潜在的な承認に準備している。米国には175の筋萎縮性側索硬化症協会認証，認可または付属センターがあり，カナダには17のカナダ筋萎縮側索硬化症研究ネットワーク診療所があり，EU主要国の各国/地域には11個未満の筋萎縮性側索硬化症卓越センターがあり，専門的な大顧客管理チームを目指している。私たちはこのような地域以外の市場参入機会を評価し続け、私たち自身もパートナーとも評価するつもりだ

競争

概要

バイオテクノロジーと製薬業界の特徴は技術の進歩が迅速で、競争が激しく、独自製品を強調することである。私たちは大型と専門製薬と生物技術会社、学術研究機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。我々は、AMX 0035を含む任意の候補製品の開発および商業化に成功し、現在の療法および将来発売される可能性のある新しい療法と競合する可能性がある。私たちのすべての候補製品の成功を影響する重要な競争要素 は治療効果、安全性、用量、コスト、販売促進支援の有効性と知的財産権保護を含むと考えられる

私たちの多くの競争相手は、単独あるいはパートナーと協力しても、研究開発、臨床前テスト、臨床試験、製造とマーケティングの面で私たちよりも多くの財務資源と専門知識を持っている。将来の協力とM&Aは、より少ない数の競争相手に資源をさらに集中させる可能性がある。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することができ、あるいは私たちのbr開発をより複雑にする可能性がある。これらの競争相手はまた、臨床試験のために類似の合格科学と管理人材バンク、場所と患者集団、及び著者らのbr計画のために補充或いは必要な技術を奪い合う可能性がある

AMX 0035筋萎縮性側索硬化症の治療

過去30年間、米国とカナダは2種類の筋萎縮性側索硬化症治療の候補製品のみを承認し、ヨーロッパでは筋萎縮性側索硬化症治療の候補製品のみを承認した。この2つの承認された薬剤は，リルゾール(Rilutek)とエダラボン(米国と日本ではそれぞれRadicavaとRadicutの名称で販売されている)が併用されることが多い。将来承認される可能性のあるより多くの治療法や薬物も，配合不適合や他の障害がなければ既存の薬物と併用されると予想される。例えば、2022年5月、三菱Tanabe Pharma America，Inc.は、FDAがRadicavaの代わりにALSを治療するための経口投与を許可したと発表した

現在承認されていないALS治療法は，ALS患者に対する機能と生存メリットを同時に示すことができる。ALS患者は通常リルゾールとエダラボンで治療されています

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第17条C.F.R.200.83によると

は本質的に姑息である.この2つの薬剤が承認されればAMX 0035と直接競合することはないと考えられ，成功した治療にはbr}複数のキーニューロン死経路を同時に標的とする必要がある可能性が考えられる。しかし，承認されれば，臨床開発におけるいくつかの候補製品は，Biogen，Bioaven，UCBが開発している候補製品を含むAMX 0035と競合してALSを治療する可能性があることが知られている。これまで，これらの候補品のうち，いずれの先行試験においてもあらかじめ指定された結果に対して統計的に有意な臨床結果を示したものは一つもないと考えられる。筋萎縮性側索硬化症は医療部門の研究分野であり，この疾患を治療する候補薬の開発·研究が継続されることが予想される

筋萎縮性側索硬化症の一般的なやり方は承認された薬物の組み合わせであることが予想されるが、もし私たちの競争相手が開発する可能性のある製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス潜在力は減少または解消される可能性がある。また，ヨーロッパではAMX 0035の2成分の1つであるTursoのALSへの影響を評価する臨床研究が行われていることが知られている。この研究の結果はAMX 0035の商業潜在力に影響を与える可能性がある

著者らはAMX 0035の未来の臨床仕事のために多くの他の神経変性疾患の大量の試験と研究を評価しており、AD、Wolfram症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、原発外側硬化症、虚血性脳卒中、多発性硬化症、Friedreich運動失調、Leigh‘s症候群とLeber’s遺伝性視神経病変を含む。これらの疾患のいくつかはまた，疾患の進展に影響を与える治療法を承認している。これらの疾患の競争構造はAMX 0035の潜在的な機会に影響を与えるだろう

供給と製造

私たちは依存し、予測可能な未来には、我々の組織メンバーの指導の下で臨床試験のために、現在の良好な製造プロセス(CGMP)の要求に適合したAMX 0035を生産する第三者契約製造組織(CMO)に依存し続けることが予想される。AMX 0035には，原料薬PBとTurso， の2種類の活性医薬成分を用い，第三者メーカーが製造して配布した。私たちは、これらの供給者の参照に関連する薬物マスターファイルを許可することを含む、これらの原料薬のための長期的、単一源の供給契約を締結した。私たちは既存のCMOで私たちの臨床試験のために原料薬の製造と包装の単一源手配を制定し、AMX 0035が承認されれば、これらのCMOは商業化製品を提供することが予想される。私たちはPatheon Inc.またはセマー飛世爾の子会社PatheonでAMX 0035原料薬を生産し、カナダのホイットビーに位置している。私たちは第三者製造能力を拡大しており、この能力はビジネスニーズをサポートすると信じており、AMX 0035製造を2025年までカバーする協定に署名しています。生産後，バルク薬品はその後イリノイ州ロックフォードに位置するPCI Pharma Servicesに1回と二次包装された。米国以外の市場に目を向けるにつれ、現地の市場ニーズを支援するために、より多くの製造と販売場所を増やす予定だ。また，リスクに基づく方法を利用して，必要に応じてより多くの製造場所を導入する

私たちは製薬業界の技術運営担当者で構成されたチームを設立した。このチームは豊富な技術、製造、分析、品質、監督管理(cGMPを含む)とプロジェクト管理経験を持っており、私たちの第三者メーカーを監督し、品質と監督管理のコンプライアンスを維持することができる。また、同チームのメンバーは全世界の珍しい疾病製品の商業化と発売に参加した。私たちは商業化への過程で私たちの技術運営チームを建設し続ける予定です

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第17条C.F.R.200.83によると

Patheonと製造合意に達しました

2019年11月、Patheonとメイン製造サービス契約または製造契約を締結し、このプロトコルに基づいて、Patheon はcGMP製造、品質管理、品質保証、安定性テスト、パッケージ、および関連サービスを提供してくれました。私たちは“製造協定”に基づいてAMX 0035を含む予備製品協定に署名した。製造 プロトコルの初期期限は2025年12月に終了し、有効な製品プロトコルが存在すれば、このプロトコルは自動的に更新され、契約期間は最後の有効な製品プロトコルの終了時に終了する。AMX 0035をカバーする製品プロトコル の初期期限は2025年12月に終了し、いずれか一方が審査する予定がないことを事前に通知しない限り、2年間の連続期限を自動的に更新する

私たちは、“製造協定”または任意の製品合意を終了することができます：任意の政府または規制機関が30日前に書面通知を出した場合、カナダ、EU、または米国でAMX 0035を販売することを永久的に阻止するか、または90日前に書面通知を出し、AMX 035の市場での生産停止により製造サービスを注文するつもりがない場合、Patheonは30日前に“製造協定”下の任意の製品合意を終了することができ、製品合意期間内に12ヶ月連続で製品数がゼロになると予想される場合。さらに、Patheonが支払いなしで製造サービスを一時停止した30日以内に全額支払いを受信していない場合、または場合によっては、私たちが製造契約または製品契約の下の任意の権利を譲渡する場合、Patheonは9ヶ月前に書面通知を発行することができ、期限を過ぎた議論のない請求書を受信していない場合、Patheonは製造契約または任意の製品合意を終了することができる。また、いずれの当事者も、他方が治癒していない重大な違約を含む製造契約または任意の製品協定を終了することができ、他方が債務または破産を支払うことができない場合には、書面による通知を介して終了することができる

CU Chemieと締結されたサプライチェーン

2019年10月に、吾らはCU Chemie Utikon、GmbHまたはCU Chemie(SEQENSグループの支社)と供給協定を締結し、この合意に基づいて、CU ChemieはAMX 0035の製造のために原料薬PBを非独占的に吾等に供給することに同意した。このプロトコルの初期期限は5年であり，早期終了しない限り自動的に を更新し，連続期間は2年となる.初期期限が満了した後、便宜上、いずれの方も3ヶ月前に書面で本プロトコルを終了することを通知することができます。また、どちらも、他方が治癒していない重大な違約または他方が破産または破産した場合に合意を終了することができる

ICEとプロビジョニング契約を締結する

2019年12月に，吾らはProdotti Chimici e Alimentari S.p.A.(現ICE S.p.A.，またはICE)と2021年7月に改訂された供給協定を締結し，この合意に基づき，ICEはAMX 0035を製造するためのTurso原料薬を非独占的に吾等に供給することに同意した。このプロトコルの初期期限は5年であり，早期終了しない限り， は連続5年間の期限を自動的に更新する.ICEは3ヶ月の書面通知で合意を終了することができる。また、どちらも、他方が債務を返済できない場合や破産した場合、または他方が違約を治癒していない場合に合意を終了することができる

知的財産権

知的財産権は私たちの分野と一般的な製薬産業で必須的だ。私たちのビジネス成功は、AMX 0035およびその用途、ならびに任意の未来の候補製品の知的財産権を保護する能力があるかどうかにある程度依存します。我々は保護と強化を求めています

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第17条C.F.R.200.83によると

Brは、特に米国および外国特許権を求め、維持し、保護することによって、私たちの業務およびAMX 0035の発展に重要な商業的意義を有するノウハウ、発明、および改善を有する

私たちはAMX 0035をめぐることを含む、私たちの治療分野の知的財産権の組み合わせを積極的に構築している。本募集説明書に到達した日、私たちの既存の特許組み合わせは、3つの特許シリーズを含む。これら3つのシリーズのうち、我々は現在、AMX 0035を含む、我々の技術のための公開された特許および係属中の特許出願を合計99個有している。現在、私たちの特許の組み合わせには、発行された4つの米国特許、49個の発行された外国特許、13件の係属中の米国特許出願、33件の保留外国特許出願が含まれている。我々が発表した特許および処理すべき出願は、フェニルブチレート化合物および胆汁酸(例えばTUDCA)の相対数をカバーしており、私たちが発表および処理すべきいくつかのクレームは、これら2つの薬剤の具体的な割合をカバーしている

我々の最初の特許ファミリーは、Tursoおよび4−PBAを含む胆汁酸およびフェニルブチレート化合物の組成物、およびこれらの組成物を用いて神経変性疾患およびその関連原因を細胞レベルで治療する方法に関する。この一連は、4つの許可された米国特許および49個の許可された外国特許(私たちが許可した欧州特許が発効した国/地域の権利を含む)を含む。私たちが特許を取得した外国司法管轄区域は、アルバニア、オーストリア、オーストラリア、ボスニア·ヘルツェゴビナ、ベルギー、ブルガリア、中国、クロアチア、キプロス、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、EU、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、香港、ハンガリー、アイルランド、アイスランド、イタリア、日本、リトアニア、ラトビア、マカオ、マケドニア、マルタ、モナコ、モンテネグロ、オランダ、ノルウェー、ポーランド、ポルトガル、ルーマニア、サンマリノ、セルビア、スロバキア、スロバキア、韓国、スペイン、スウェーデン、スイス、トルコ、イギリスを含む。私たちはまたオーストラリア、中国、EU、香港、日本、韓国、アメリカ、その他の管轄区域で特許申請を待っています。この一連の中で，米国(米国特許番号11，071，742，2021年7月27日発表)とオーストラリアが発表した，中国と香港で提出された出願で待っている事項クレームの構成がある。これらの発行された特許およびその家族が発行した他の特許は、早ければ2033年12月に満期になる可能性がある

我々の第2の特許シリーズは、フェニルブチレート化合物および胆汁酸(Tursoおよび4−PBAを含む)の特定の組成物およびその製造方法に関する。私たちはアメリカ、EU、他の司法管轄区域でこの一連の特許出願が承認されており、特許協力条約またはPCT出願があります。この一連の中で、米国、アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、EU、イスラエル、日本、韓国、メキシコ、台湾が提出した申請の中で決定すべき事項のクレームの構成がある。このシリーズは特許 を発行していないが，このシリーズが発行する特許の有効期限は少なくとも2040年7月まで延長されると予想される

我々の第3の特許シリーズは、ALSの特殊な症状の治療および/またはTursoおよび4−PBAを含むフェニルブチレート化合物と胆汁酸との組み合わせを使用して関連有害事象を低減する方法である。私たちはアメリカ、EU、他の司法管轄区にこのシリーズの特許 出願があり、もう1つのPCT出願があります。現在、私たちはこの家族で未解決の問題に対するクレームを持っていない。このbrシリーズは特許が発行されていないにもかかわらず、このシリーズが発行する特許の有効期限は少なくとも2040年8月まで延長されると予想される

私たちは私たちの任意の未解決特許出願または私たちが将来提出する可能性のある任意の特許出願について特許を付与するかどうかを決定することができない。さらに、私たちの既存の任意の特許または将来私たちに付与される可能性のある任意の特許が、私たちの商業製品を保護する上で商業的用途を持っているかどうかを確認することはできません。最後に、私たちは、私たちが付与した特許と、将来私たちに付与された任意の特許が、訴訟または行政手続きの後に有効および/または強制的に実行されると認定されたかどうかを決定することができない

2021年1月、ブルチェティーニS.r.l.Leeller&Keller Patentanw≡LTE Partnerschaft MBBはそれぞれ，我々が発行した欧州特許EP 2978419に対する異議を欧州特許庁に提出した。高位にある

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本特許には、胆汁酸およびフェニルブチレート化合物を用いて神経変性疾患(またはその原因または条件)を治療する様々な方法が要求される。反対者たちは、特許は開示不足と創造性の欠如を含む様々な理由ですべて撤回されなければならないと主張した。欧州特許庁は2021年10月13日の予備意見を発表し，口頭訴訟への参加を伝票要求(日付も2021年10月13日)，口頭訴訟の日を2022年6月2日とした。2022年6月2日の口頭訴訟で、野党は付与された欧州特許EP 2978419を維持した。請求の範囲は制限されません。2022年6月17日、野党支部は書面決定を下し、口頭訴訟の結果に詳細な法的理由を提供した。2022年8月4日、ブルチェティーニS.r.l.控訴通知を提出した。もう一人の反対者たちは2022年8月29日までに控訴しなければならない。実質的な控訴理由の締め切りは2022年10月27日である。実質的な控訴理由がなければ、控訴は受理されないだろう

個別特許の期限は特許を取得した国の法的期限に依存する。我々が出願を提出したほとんどの国/地域では，特許期間は最初の優先権を要求する非仮出願が提出された日から20年である。米国では，特許期限調整により特許期限を延長することができ，これは，特許権者が米国特許商標局の特許付与時の行政遅延による補償であるか，または1つの特許が以前に提出された特許によって最終的に放棄された場合には，特許期間を短縮することができる。米国では、“ハッチ·ワクスマン法”(Hatch-Waxman Act)によると、FDAが承認した薬物をカバーする特許有効期間も最大5年間延長する資格があり、FDA 規制審査中に失われた特許期間を補償することを目的としている。特許期間延長の長さは、規制審査に要する時間長に基づいて算出される。“ハッジ·ワックスマン法”に基づいて延長された特許有効期間は、製品承認日から14年を超えてはならず、承認された薬物に適用される特許は1つしか延長できない。また、1つの特許は1回しか延期できないので、1つの特許が複数の製品に適用される場合、1つの製品 に基づいて延期するしかない。ヨーロッパおよび他のいくつかの外国司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の期限を延長する。可能であれば、臨床試験の長さおよび秘密協定の提出に関連する他のbr要因に基づいて、候補製品および/またはその使用方法をカバーする特許出願のための特許期間を延長する予定である

私たちはまた、商標、商業秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、秘密保持協定、および発明譲渡協定に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持しています。セキュリティプロトコルは、当社の独自の情報を保護することを目的としており、発明譲渡プロトコルは、当社の従業員、コンサルタント、または他の第三者によって開発された技術の所有権を付与することを目的としています。我々は，我々の場所の物理的セキュリティおよび我々の情報技術システムの物理的および電子的セキュリティを維持することで，我々のデータとビジネス秘密の完全性と機密性を保護することを求めている.私たちは私たちの合意と安全措置に自信があるが、その中のどれも違反される可能性があり、私たちは十分な救済措置を持っていないかもしれない。また，我々のビジネス秘密は が競争相手に知られたり独立して発見される可能性がある

私たちのビジネスの成功は、他人の独占権を侵害することなく運営する能力と、他の人が私たちの独占権を侵害することを防止する能力にもある程度かかっている。本募集説明書では，リスク要因と我々知的財産権に関するリスクと題した節で，知的財産権に関するリスクについて全面的に検討した

私たちはある場所とある司法管轄区域でAMX 0035の特許レイアウトを検索しましたが、これらの検索と私たちの分析によると、私たちはAMX 0035を商業化することを阻止するために、有効かつ成功的に断言できると思う発行された特許は発見されませんでした

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Amylyx製薬会社の要求に応じて機密治療を行う

第17条C.F.R.200.83によると

欧州特許EP 3016654名はタウリンデオキシコール酸(TUDCA)であり，神経変性疾患の治療に用いられ，ブリュッセル社が所有している。この特許は哺乳動物ALSの治療におけるTursoの使用に関する。欧州特許庁(EPO)はEP 3016654の付与に反対意見を提出し、EPO にEP 3016654の撤回を要求した。欧州特許庁は2019年11月18日に初歩的な意見を発表し、少なくともEP 3016654の主な説は新規性に欠けていることを発見した。2021年6月11日，欧州特許庁反対部で口頭手続きが行われた。口頭訴訟手続きが終わった時、野党はEP 3016654すべてのクレームを撤回する決定を発表した。書面判決が発表された；しかし、ブルチェティーニは野党支部の決定を控訴委員会に上訴した。2022年6月7日にブルチェティーニの控訴に対応し、控訴の却下を求め、野党支部がEP 3016654のすべてのクレームを撤回する決定を維持した

政府の監督管理

FDAおよび州および地方司法管轄区およびカナダおよびEU加盟国を含む他の国/地域の同様の規制機関は、私たちが開発している会社のような薬物の臨床開発、製造、マーケティング、流通に参加する会社に要求している。これらの機関と他の連邦、州と地方実体は私たちの候補製品の研究開発、テスト、製造、品質管理、安全、有効性、ラベル、貯蔵、記録保存、承認、広告と販売促進、流通、承認後の監視と報告、サンプリングと輸出入などの方面に対して監督管理を行う

アメリカ政府の薬品の監督管理

米国では，FDAは“連邦食品，薬物と化粧品法”(FDCA)及びその実施条例に基づいて薬品を規制している。規制の承認を得て、その後適用される連邦、州、地方、外国法規を遵守する過程には多くの時間と財力が必要だ。出願人が製品開発プロセス、承認プロセス、または承認後の任意の時間に適用される米国の要求を遵守できない場合、FDAが承認待ちのNDAの承認を拒否する、承認の撤回、臨床棚上げの実施、警告状の発行、製品のリコール、製品の差し押さえ、生産または流通の完全または部分的な一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返品または民事または刑事罰のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある

FDAが米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下を含む

•

FDAの良好な実験室実践或いはGLP規定に従って臨床前実験室テスト、動物研究と調合研究を完成した

•

ヒト臨床試験開始前に発効しなければならないIND出願をFDAに提出する；

•

各臨床試験が開始される前に、各臨床サイトの独立したIRB承認；

•

現在の良好な臨床実践或いはCGCPの要求に基づいて、十分かつ制御された人体臨床試験を行い、各適応の提案薬物製品の安全性と有効性を確定する

•

アプリケーション使用料の支払いを含むセキュリティプロトコルをFDAに提出すること；

•

FDAは守秘契約を受け取ってから60日以内に上場申請を受けて審査することを決定した；

•

適用されれば、FDA諮問委員会の審査が満足的に完了する

128

Amylyx製薬会社の要求に応じて機密治療を行う

第17条C.F.R.200.83によると

•

現在の良好な製造実践またはcGMP要件に適合する状況を評価し、施設、方法、および製品の特性、強度、品質、および純度を維持するのに十分な施設、方法、および制御を保証するために、FDAの生産製品の1つまたは複数の製造施設の検査を良好に完了させる

•

CGCPおよび臨床データの完全性を保証するために、FDAの臨床試験場所の監査を満足に完了させること

•

NDAに対するFDAの審査と承認

臨床前研究

臨床前研究には実験室による製品の化学、毒性と調合の評価、及び体外培養潜在的な安全性と有効性を評価するために動物研究を行っています臨床前研究の実施は連邦法規と要求の制約を受け、安全/毒理学研究の良好な実験室操作規程を含む

INDスポンサーは，臨床前試験の結果を生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献，臨床研究計画などとともにINDの一部としてFDAに提出しなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。いくつかの前臨床試験、例えば生殖不良事象や発ガン性の動物試験は、IND提出後も継続する可能性がある。INDはFDAが受信した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが1つまたは複数の提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起しなければ、臨床試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験の開始を許可しない可能性がある

臨床試験

臨床試験はCGCP要求に基づいて、合格した研究者の監督の下で人類被験者に研究用新薬を投与することに関連し、その中にはすべての研究被験者に書面で任意の臨床試験に参与するインフォームドコンセントを提供することを要求することが含まれている。臨床試験は，試験目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。INDの一部として，各臨床試験の案および任意の後続案修正案をFDAに提出しなければならない。また，臨床試験に参加する各機関を代表するIRBは，任意の臨床試験の計画を審査·承認しなければならず，その後，その機関で起動することができる。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表のインフォームドコンセントを審査および承認しなければならず、完成するまで臨床試験を監視しなければならない

いくつかの臨床試験に関する情報は，そのwww.Clinicaltrials.govサイト上で公開されるために，特定の時間範囲で米国国立衛生研究院(NIH)に提出されなければならない。臨床試験の製品，患者群，調査段階，研究場所や研究者，その他に関する情報が臨床試験登録の一部として公開される。スポンサーは完成後に臨床試験結果を開示する義務があるが，試験完了日まで結果の開示が2年遅れてしまう場合もある。法律規定に従って適切に登録できなかった臨床研究或いは研究結果の提出は民事罰金を招く可能性があり、また規格外側の連邦政府の将来の支出を獲得することを阻止する。NIHの臨床試験登録と報告要求に関する最終規則は2017年に発効し，NIHとFDAは最近，政府が要求に適合しない臨床試験スポンサーに対してこれらの要求を実行し始めることを希望していることを示している

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第17条C.F.R.200.83によると

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、この3つの段階は重複或いは合併する可能性がある

•

第1段階：この薬剤は、健康なヒト対象または標的疾患または状態を有する患者に最初に導入され、安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布、排泄の試験が行われ、可能であれば、その有効性の早期兆候が得られる

•

第二段階：この薬剤は、可能な副作用および安全リスクを決定するために限られた患者集団に使用され、特定の標的疾患に対する製品の治療効果を初歩的に評価し、用量耐性および最適用量を決定する

•

第三段階：この薬物は、制御された良好な臨床試験において、通常地理的に分散した臨床試験の場所で、より多くの患者群を管理して、十分なデータを生成し、許可のために製品の有効性と安全性を統計的に評価し、製品の全体的なリスク-利益概況を構築し、製品のラベルに十分な情報を提供する

承認後の試験は、4期臨床試験と呼ばれることがあり、初歩的な発売許可後に行うことができる。これらの試験は，治療適応が予想される患者の治療から追加的な経験を得るために用いられている。場合によっては，FDAは秘密保持プロトコルを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行する可能性がある

臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，SAEが発生すればより頻繁に提出される。深刻かつ予期しない疑わしい有害事象、他の研究或いは動物或いは体外試験の結果に対して、人類被験者に重大なリスクがあることを表明し、方案或いは研究者マニュアルに記載されている深刻な疑わしい副作用の発生率と比較していかなる臨床上重要な増加があり、FDAと調査者に書面IND安全報告を提出しなければならない。スポンサーは，スポンサーが情報が報告条件を満たしていることを確定してから15カレンダー日以内にINDセキュリティ報告を提出しなければならない。スポンサーはまた、初めてbrメッセージを受け取ってから7つのカレンダー日以内にFDAに意外な致命的あるいは生命に危害を及ぼす疑いのある副作用を通知しなければならない

第1段階、第2段階、および第3段階試験は、任意の指定された期限内に成功しないか、または全く成功しない可能性がある。また、FDAやスポンサーは、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、随時様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる。同様に，臨床試験がIRBの要求に従って行われていない場合，あるいは薬物が患者に意外な深刻な傷害を与えた場合，IRBはその機関の臨床試験の承認を一時停止または中止することができる。そのほか、いくつかの臨床試験は臨床試験スポンサーが組織した独立した合格専門家グループが監督し、データ安全監視委員会或いは委員会と呼ばれる。このグループは，実験中のあるデータへのアクセス権限に基づいて，指定されたチェックポイントで継続できるかどうかを許可する

臨床試験と同時に、会社は通常追加の動物研究を完成し、薬物化学と物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業大量生産製品のプロセスを決定しなければならない。製造過程は高品質の製品ロットを継続的に生産できる必要があり，また，会社は最終製品の特性，強度，品質，純度を試験する方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，薬物が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない

治療のための研究薬の使用範囲を拡大した

拡大使用は同情使用と呼ばれることがあり，臨床試験以外に研究製品brを用いて重篤または直ちに生命に危険を及ぼす疾患を治療することや

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第17条C.F.R.200.83によると

比較可能または満足できる代替治療選択がない場合。訪問拡大に関する規則や法規は、研究治療の恩恵を受ける可能性のある患者が研究製品を獲得する機会を改善することを目的としている。FDAの規定は、会社または治療医が治療目的でIND項の研究製品を得ることを可能にする一つ一つのケース基礎：個別患者(救急と非緊急時に治療する単患者IND申請)；中規模の患者集団；および治療方案または治療IND申請下で研究製品を使用する比較的に大きい群

INDが患者または患者のグループを治療するために研究製品の拡大使用を申請することを考慮すると、スポンサーおよび治療医または調査者は、患者が深刻または直ちに生命に危険な疾患または状態を有し、疾患または状態を診断、監視または治療するための類似または満足できる代替療法がなく、潜在的な患者利益は治療の潜在的リスクが合理的であり、潜在的リスクが治療すべき背景または条件で不合理ではないことを証明するすべての基準が適用される場合に適切であるかどうかを決定するであろう。研究薬物を要求された治療に拡大することは、製品の発売承認を支持する可能性のある臨床研究の起動、進行或いは完成を妨害することはなく、製品の潜在的なbr開発にも影響を与えない

スポンサーはその薬品をより広範なアクセスに提供する義務はないが，2016年に可決された“21世紀治療法案”や“治療法案”の要求により，スポンサーが訪問拡大要請にどのように応答するかに関する政策があれば，その政策を公開しなければならない。スポンサーは、2期または3期試験開始後、または研究薬または生物学的薬剤が画期的療法、迅速チャネル製品または再生医学高度療法として指定された後15日以内に、このような保険書を開示しなければならない

また、2018年5月30日には、“裁判権法案”が法律に署名された。他の事項に加えて、この法律は、第1段階の臨床試験が完了し、FDAの承認を得るために調査が行われているいくつかの研究製品にアクセスするために、いくつかのbr患者に連邦フレームワークを提供する。場合によっては、条件を満たす患者は、臨床試験に参加することなく、FDA拡大参入計画に従ってFDA許可を得ることなく治療を求めることができる。“試用権法案”によると，メーカーはその研究製品を条件に適合した患者に提供する義務はない

固定用量処方製品の処方規則

組合せ規則によれば、FDAは、提案された医薬製品の各成分が主張された効果に貢献することが証明されず、各成分の用量(数量、頻度、持続時間)が標的集団に対して安全に有効でない限り、固定用量組合せ製品のセキュリティプロトコルを提出または許可してはならない。これらの要求を満たすために、FDAは通常1つの臨床要素研究が必要であり、連合製品中の各薬物の治療効果を評価することを目的としている。この点は，疾患や状況に対する成分が同じ兆候や症状である場合には特に正しい

FDAは組合せルールを満たすために様々な 手法を受け取っている.2015年12月、FDAは、この機関が特定の場合に特定の薬物製品の組み合わせ規則要求を免除することを可能にする法規を提出した。FDAはこれまでこれらの規定を最終的に決定していないが，FDAは解析研究が不道徳である可能性(例えば，既知の生存率を向上させる薬剤を省略)や非現実的である可能性があることを示している(分析研究が多すぎる可能性があり，これは試験 ができないことを意味する)。FDAはまた，他のタイプの臨床および非臨床データおよび利用可能な機序情報を用いて，単独の活性成分の組み合わせ効果への貢献を証明できるかもしれないことを示している

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第17条C.F.R.200.83によると

EUのEMAと他の管轄区域の似たような規制機関は私たちに似たような要求をするかもしれない。カナダには類似した組合せ規則は正式に存在しないが，カナダ衛生部はNDSを審査する際に組合せ製品中の各成分の貢献を考慮する可能性がある

NDA提出と上場承認

必要な臨床試験が成功したと仮定すると，臨床前および臨床研究の結果，製品の化学，製造，制御，提案のラベルなどに関する詳細な情報がセキュリティプロトコルの一部としてFDAに提出され，1つまたは複数の適応の市場への製品の承認が要求される。ほとんどの場合、秘密保持協定を提出するには高額な申請使用料を支払う必要がある。FDAは、まずセキュリティプロトコルの完全性を審査し、その後、その届出を受け入れる。FDAの手続きによると、機関は、セキュリティプロトコルを受信してから60日で、申請が受理されるかどうかを決定する。これは、機関のしきい値 に基づいて、申請が十分に完全であることを決定し、実質的な審査を行うことができる。現在発効している“処方薬使用料法案”(PDUFA)ガイドラインによると，FDAは標準NDA提出日から10カ月以内に，新たな分子実体を審査提出させて行動させることと，優先審査の新分子実体提出日から6カ月以内を目標としている。したがって，この審査過程は通常12カ月 と8カ月を要し，NDAがFDAに提出された日から計算される。FDAは、常に標準またはNDAを優先するPDUFA目標日を満たすわけではなく、審査プロセスは、FDAがより多くの情報を提供することまたは 明確化を要求することによってしばしば延長される。FDAは、薬物が安全かつ有効であるかどうか、および薬物を製造、加工、包装、または保有する施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合しているかどうかを決定するために、秘密保持プロトコルを検討する

さらに、改正された2003年の“小児科研究公平法”またはPREAによれば、いくつかのNDAまたはNDAサプリメントは、すべての関連する小児科亜集団において主張される適応の安全性および有効性を評価するために十分なデータを含まなければならず、安全で有効な各小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートしなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。スポンサーが、新しい有効成分、新しい適応、新しい剤形、新しい投与レジメンまたは新しい投与経路を含む薬物としてマーケティング申請を提出する予定である場合、申請提出後60日以内に初歩的な小児科研究計画またはPSPを提出しなければならない期末2会議、またはそのような会議がない場合、第3段階または第2/3段階研究を開始する前に、確実な範囲で早期に開催される。最初のPSPは、研究目標および設計、年齢グループ、関連終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、および小児科研究データの提供の要求および支援情報の要求を延期または完全または部分的に免除することを含む、スポンサー計画によって行われる1つまたは複数の小児科研究の概要を含む必要がある。FDAとスポンサーはPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験および/または他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期PSPに対する修正案を随時提出することができる

FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初のbr日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を可能にする。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合， 申請および付加情報を再提出しなければならない.再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは秘密保持協定を審査し、他の事項に加えて、薬物が安全かつ有効であるかどうかを決定し、

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第17条C.F.R.200.83によると

その製造、加工、包装、または保存は、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合している

FDAは，新薬や安全性や有効性の問題を提起する薬物の申請を諮問委員会に提出することができる。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請の審査·評価を担当し，申請が承認されるべきかどうか，どのような条件で提案すべきかについて提案している。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう

FDAが、薬剤の利益がそのリスクよりも大きいことを保証し、薬剤の安全な使用を保証するためにREMSを提出する必要があると判断した場合、FDAはまた、REMSの提出を要求することができる。RMSは、制限された配布方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような、薬物ガイド、医師コミュニケーション計画、患者パッケージ挿入および/または安全使用を保証する要素を含む1つまたは複数の要素を含むことができる。FDAはREMSに対する要求、および具体的なREMS条項を決定する一つ一つのケース基礎です。FDAがREMSが必要であると結論した場合，NDAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAはREMSなしのNDAを承認しないだろう

秘密協定を承認する前に、FDAは通常、その製品を生産する工場を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求されたbr規格内で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAはCGCP要件に適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床試験地点を検査する可能性がある

セキュリティプロトコルおよびすべての関連情報を評価した後、諮問委員会の提案(ある場合)および生産施設および臨床試験場所に関する検査報告を含めて、FDAは承認状を発行するか、または場合によっては完全な返信を発行する可能性がある。完全な応答は、一般に、NDAの最終的な承認を得るために満たされなければならない特定の条件を保証するための声明を含み、FDAが出願を再検討するために追加の臨床または臨床前試験が必要とされる可能性がある。完全な返信が発行された場合、出願人は、秘密協定を再提出することができ、手紙で決定されたすべての不足点を解決し、申請を撤回することもできる。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAによって満足された場合、FDAは通常承認書を発行する。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する

FDAが製品を承認しても、製品の承認適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後に薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、製品の商業化後に製品の商業化後にbr製品を監視するか、または流通および使用制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが要求され、これは製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けることになる

孤児薬の指定と排他性

孤児医薬品法によれば、FDAは、まれな疾患または状態を治療するための医薬製品を孤児として指定することができ、このような疾患または状態は、一般に(I)のより少ない疾患または状態に影響を与える

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第17条C.F.R.200.83によると

米国では200，000人を超える、または(Ii)米国では200，000人を超え、このような疾患や状況に対する米国での製品開発および提供コストが製品の販売から回収されることを合理的に予想することはできない。会社は秘密保持協定を提出する前に孤児薬物指定を申請しなければならない。申請が承認された場合、FDAは治療薬の識別情報およびその潜在的使用を開示するであろう。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない

孤児状態を有する製品が、そのような指定された疾患または条件を有するFDAの最初の承認を得た場合、またはまれな疾患または条件のために指定された場合、br適応または使用を選択する場合、製品は、孤児製品の独占経営権を得る権利がある。孤立製品排他性は、FDAがいくつかの限られた場合を除いて、7年以内に同じ適応の同一のbr製品を販売する他の申請を承認しない可能性があることを意味する。孤児薬に指定された薬物が最終的に市販承認され，その適応範囲が指定された範囲よりも広い場合，その薬物は独占経営権を得る権利がない可能性がある。場合によっては、孤児特許は、より良い治療効果または安全性を有するか、または患者ケアに大きな貢献をした場合、または孤児薬物特許を有する会社が市場需要を満たすことができないので、同じ適応を有する同じ活性成分を有する後続製品が、より良い治療効果または安全性を有するため、臨床的に承認されたbr製品よりも優れていることが証明された場合を含む別の製品の承認を阻止しない場合がある。さらに、FDAは、これらの製品が異なる有効成分を含む限り、同じ孤児適応または疾患のための1つ以上の製品を承認することができる。また，競合相手は孤児薬が排他的な適応を持つことで異なる製品の承認を得たり，brが同じ製品であるが孤児薬が排他的な異なる適応の承認を得たりする可能性がある。米国の立法者は最近、競争を促進するために“孤児薬物法案”の規制や立法改正が必要になる可能性も提案されている。これには立法の導入が含まれており、法律になれば、私たちの排他性を維持するための競争に直面している場合、AMX 0035は経済的に不可能であることをFDAに証明することが要求されるだろう

開発と優先審査案を加速させる

FDA は多数の計画を維持し、新薬の開発と審査を促進と加速し、深刻な或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは条件の治療において満たされていない医療需要を満たすことを目的としている。これらの計画は迅速通路指定、突破的治療指定、優先審査と承認加速を含み、これらの計画の目的は重要新薬の開発或いは審査を加速し、FDA標準開発と審査プログラムの下でもっと早く患者の手に到達させることである

FDAは の特定基準に符合する新薬の審査過程を加速或いは促進するためのFastTrack計画を持っている。具体的には、新薬が深刻または生命に危険な疾患を治療することを目的とし、臨床前または臨床データがこのような状況で満たされていない医療需要を解決する可能性があることを示す場合、迅速なチャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定は製品にも，検討中の特定の適応にも適用可能である。スポンサーは、NDA承認を得る前の任意の時間に、FDAに製品を高速チャネル状態に指定するように要求することができるが、NDA前の会議よりも遅くないことが好ましい。迅速チャネル指定は、スポンサーが臨床前および臨床開発中にFDAと相互作用するためにより多くの機会を提供し、さらに、マーケティング申請を提出した後、ローリング審査を行うことが可能であり、これは、機関がスポンサーが完全な申請を提出する前に、一部のマーケティング申請を審査することができ、以下に説明する優先審査を行うことができることを意味する

さらに、1つの薬剤が単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて深刻または生命に危険な疾患を治療するために使用される場合、初歩的な臨床証拠は、製品が証明される可能性があることを示している

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第17条C.F.R.200.83によると

Brは1つまたは複数の臨床的に重要な終点で現在承認されている療法より有意に改善した。画期的な治療を指定する利点としては，指定Fast Track と同様の利点と，FDAの密な指導があり，効率的な薬物開発計画を確保している。製品が重篤または生命に危険な疾患を治療し，承認されれば，既存療法と比較して安全性や有効性が有意に向上し，優先審査を受ける資格もある。FDAはマーケティング申請を提出する際に一つ一つのケース推奨されている薬剤が，他の既存療法と比較して，疾患の治療，予防または診断における有意な改善を表しているかどうか。FDAは、審査を促進するために指定された優先審査の新薬申請を評価するために追加の資源を使用しようと試み、新規分子実体のNDAに対するFDAの行動の目標を提出日から10ヶ月から6ヶ月に短縮する

1つの製品が深刻または生命に危険を及ぼす疾患または状態を治療する場合、通常、既存の療法よりも有意なbr利点を提供し、臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点に影響を与えるか、または不可逆的な発病率または死亡率またはIMMよりも早く測定することができる臨床終点に効果を示す場合、この製品も加速承認を得る資格がある。FDAは承認を加速する条件として，スポンサーに十分かつ良好に制御された上場後臨床試験を行うことが求められている。FDAが有効であることが証明された薬物は，流通や使用が制限された場合にのみ安全に使用できると結論すれば，その製品の安全使用を確保するために必要と考えられる市販後制限の実施が求められる

製品が1つまたは複数の計画の条件に適合していても、FDAは、その製品がもはや資格条件を満たしていないことを後で決定したり、FDAの審査または承認を決定する期間が短縮されないことができる。高速チャネル指定、画期的な治療指定、優先審査指定は承認基準を変更することはありませんが、開発や審査の流れを加速させる可能性があります。加速的な承認を得た薬品はまた、伝統的な承認を得た薬品と同じ安全と有効性法定基準に符合しなければならない

米国の非特許排他性

FDCA内のデータ独占性条項は、いくつかの後続の出願 の提出を遅延または承認する可能性がある。FDCAはNCE守秘協定の承認を得た最初の申請者に5年間の米国内データ排他期を提供した。FDAが以前に同じ活性部分を含む他の新薬を承認していなければ，その薬剤はNCEであり，この活性部分は薬物物質の作用を担う分子やイオンである。排他期間内に、出願人が承認に必要なすべてのデータを所有または合法的に参照しない場合、FDAは、薬剤の模倣薬のANDAまたは薬剤の別のバージョン505(B)(2)NDAの審査を受け入れない可能性がある。しかしながら、後続の出願が特許無効または未侵害の証明を含む場合、4年後に提出することができる

FDAのこれまでの立場は，固定用量組合せ製品中の活性部分の1つが以前に医薬製品で承認されていれば，NCE はこの組合せ製品には適用できないという立場であった。しかし，2014年10月，FDAはこの立場を変え，固定用量組合せ製品の申請に単一の新しい活性部分を有する医薬物質が含まれていれば，この固定用量組合せ製品にも先に承認された活性部分を有する薬物物質が含まれていれば，5年間のNCE排他性を得る資格があると規定した最終的なbrガイドラインを発表した

FDAが、出願人が行っているまたは後援する新しい臨床研究(バイオアベイラビリティ研究)が、既存の薬剤の新しい適応、用量または強度のような承認申請に重要であると考えている場合、FDCAはまた、NDA、505(B)(2)NDAまたは既存のNDAの補充に3年間の市場排他性 を提供する。この3人は-

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第17条C.F.R.200.83によると

1年間の専門期間は新しい臨床研究に関連する使用条件のみをカバーし、保護された臨床データを参照しない後続の申請 をFDAが許可することを禁止しない。5年と3年の排他性は完全な秘密協定の提出や承認を延期したり承認したりしないだろう。しかしながら、完全なセキュリティプロトコルを提出する出願人は、安全性および有効性を証明するために、すべての臨床前研究および十分かつ良好に制御された臨床試験を参照する権利を行うか、または得ることを要求されるであろう

小児科排他性はアメリカのもう一つの規制市場排他性だ。小児科の専有権が付与された場合、現有の法規の専有期間或いは発売特許を6ケ月延長する。FDAが発表した小児科試験書面請求によると、自発的に小児科試験を完成した上でこの6ケ月の独占経営権を与えることができる

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された薬品はFDAの普遍的かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には記録保存、定期報告、製品サンプリングと流通、広告と販売促進、および製品の不良反応の報告に関連する要求が含まれている。承認後、新しいbr適応や他のラベル宣言を追加するなど、承認された製品の多くの変更は、FDAの審査と承認を事前に受ける必要があります。どの市場製品に対しても、持続的で毎年の使用料要求がある

FDAはNDAを承認するための条件として、いくつかの承認後の要求を加えるかもしれない。例えば、FDAは、製品の商業化後の安全性と有効性をさらに評価および監視するために、4期臨床試験およびモニタリングを含む上場後試験を要求する可能性がある

FDAの規定は、製品が特定の施設で生産され、cGMP規定に適合することを要求し、その中で、品質管理および品質保証、記録およびファイルの維持、およびcGMPとの任意の偏差を調査および是正する義務が要求される。また、医薬品の生産·流通承認に参加する医薬品メーカーおよび他のエンティティは、FDAおよび州機関にその機関を登録し、cGMP要求に適合することを確保するためにFDAおよびこれらの州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。br}処方薬製品の医薬品サプライチェーンに関連するメーカーおよび他の当事者も、製品追跡および追跡要求を遵守し、偽、移転、窃盗、故意に偽の製品または製品をFDAに通報しなければならない。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDA法規はまた、cGMP要求との任意の偏差を調査および是正し、スポンサーおよびスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者製造業者に報告および文書要求を提出することを要求する。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない

医薬品が承認されると、規制要件や基準が守られていない場合、または製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品に以前に未知の問題が存在することが発見された場合、意外な重症度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できなかった場合、新たなセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルを強制的に改訂することにつながる可能性がある；発売後のbr}研究または臨床試験を実施して新しい安全リスクを評価するか、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施する。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。他の他の潜在的な結果には

•

製品の販売や製造を制限し、製品を市場から完全にリコールまたはリコールする

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第17条C.F.R.200.83によると

•

承認後の臨床試験には罰金、警告状、一時停止を科す

•

FDAは、承認されるべきNDAまたは承認されたNDAの補充剤の承認を拒否するか、または製品承認 の一時停止または撤回；

•

製品を差し押さえたり差し押さえたり、製品の輸入または輸出を許可することを拒否したり；

•

民事または刑事処罰を禁令または適用する

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。製造業者および製造業者を代表する任意の第三者は、承認された適応に対してのみ、製品の承認されたラベルと一致する方法で薬物を普及させることができる。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規 を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある

アメリカの他の医療保険法は

医療保健提供者、br医師、第三者支払人は、私たちが発売許可を得た薬品を推薦と処方する上で主な役割を果たす。第三者支払人、医療保健提供者と医師との手配は、製品の臨床研究、販売、マーケティングと普及及び関連活動に関連し、一旦承認されると、製薬業者を広範に適用される詐欺と濫用及びその他の医療保健法律と法規に直面させる可能性がある。米国では、これらの法律には、州および連邦反リベート、虚偽声明、医師透明性、および患者データプライバシーおよびセキュリティ法律法規が含まれているが、これらに限定されない

•

処方薬製造業者(またはそれを代表して行動する側)を含む任意の個人または実体を規定する逆バックオフ法規、またはAKSは、知られている場合、直接または間接的に、現金または実物の形態で現金または実物の形態で要求、受信、提供、または提供または支払い(任意のリベート、賄賂またはリベートを含む)を直接または間接的に、購入、推薦、注文、または発行することを含む任意の報酬(任意のリベート、賄賂またはリベートを含む)を提供するか、または隠蔽することを意図しており、これは不正である。AKSは、治療製品製造業者と処方者、購入者、および処方マネージャーとの間の配置に適していると解釈されている。個人または実体は、法規や具体的な意図を実際に知る必要がなく、法規に違反することができ、違反を実施することができる。また、裁判所は、報酬の一つの目的が転職誘導であれば、AKSが違反されることを発見した。また、政府は、“反海外腐敗法”については、“反マネーロンダリング法”違反による物品やサービスを含むクレームが虚偽や詐欺的クレームを構成していると断言できる

•

FCA(一般市民がbr}qui tamまたは密告者訴訟によって強制執行することができる)および民事金銭罰法を含み、個人または実体に刑事および民事処罰を適用することを含む連邦民事および刑事虚偽精算法は、虚偽または詐欺的な連邦医療保険、連邦医療補助または他の連邦医療保健計画の支払いまたは承認を意図的に提出または誘導することを含む民事または刑事虚偽精算法を含み、虚偽または詐欺的クレームまたは連邦政府への金銭または財産の支払いまたは送信義務に実質的な影響を与えるか、または故意に隠蔽または故意に不正にそのような義務を回避または減少させる。これらの法律によると、製薬および他のヘルスケア会社は、顧客に製品を無料で提供する疑いがあり、顧客が製品のために連邦計画の請求書を発行することが予想され、会社が未承認のラベル外の用途のために製品をマーケティングすることによって、虚偽のクレームを提出する疑いがあるとして起訴され続けている。AKSと似たように、一人で

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第17条C.F.R.200.83によると

エンティティはこれらの法規を実際に知る必要はなく，これらの法規に違反する具体的な意図を持つ必要もなく違反を実施することができる

•

1996年の連邦“健康保険可搬性および責任法案”、またはHIPAAは、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御された任意の金銭または財産を取得し、故意に、または詐欺的または詐欺的な言い訳、陳述または約束によって、支払人(例えば、公共または個人)にかかわらず、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御されている任意の金銭または財産を故意にまたは意図的に実行または実行しようとすることを禁止する、または故意に偽造、隠蔽または隠蔽または隠蔽する重大な事実、または任意の交付、交付または制御に関連する任意の重大な虚偽陳述を得るための追加の連邦刑法を制定した。医療事項に関連する医療福祉、プロジェクト、サービスを支払うことができます。AKSと同様に、患者保護と平価医療法案(ACA)はHIPAA下のある医療詐欺法規の意図標準を改正し、個人或いは実体が法律或いは法規違反の具体的な意図を実際に理解して違反を実施する必要がなくなるようにした

•

2009年の“健康情報技術促進経済および臨床健康法案”(HITECH)によって改正されたHIPAAおよびそのそれぞれの実施条例は、特定の保険医療サービス提供者、健康計画および医療情報交換所およびそれらのそれぞれの業務パートナーに要求を提出し、これらのサービスは、個人が健康情報を識別することができるプライバシー、安全、および個人識別可能な健康情報を送信することに関連する個人識別可能な健康情報の作成、使用、受信、維持または開示に関する。HITECHはまた4つの新しい民事罰金レベルを作成し、HIPAAを修正し、民事と刑事処罰を商業パートナーに直接適用し、州総検察長に新しい権力を与え、連邦裁判所に民事訴訟を提起することができ、損害賠償またはHIPAAの強制執行を要求し、弁護士に連邦民事訴訟の提起に関連する費用と費用を支払うことを要求する

•

ACAによって作成された連邦医師支払い法案およびその実施条例によると、Medicare、Medicaidまたは児童健康保険計画に従って支払われる薬品、装置、バイオ製品および医療用品を要求するメーカーは、オープン支払い計画に基づいて、医師(医師、歯科医、検眼師、足科医師および脊椎マッサージ師を含むと定義される)および教育病院への支払いまたは他の方法で価値を移転することに関する情報、ならびに医師およびその直系親族が所有する所有権および投資権益をCMSに報告することを要求する。2022年1月1日から、これらの報告義務は、前年に医師アシスタントおよび看護師従業員のような特定の非医師提供者への価値移転を含むように拡大された

•

同様の州および外国の法律および法規、例えば、州と外国のリベート、虚偽声明、消費者保護および不正競争法は、研究、流通、販売およびマーケティング手配、および商業保険会社を含む任意の第三者支払者によって精算される医療プロジェクトまたはサービスに関するクレームを提出することを含むが、これらに限定されないが、製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、そうでなければ、医療提供者および他の潜在的な転換源に支払う可能性のあるお金を制限する。医薬品製造業者に価格設定およびマーケティングに関する報告書を州に提出することを要求する州法brは、医療専門家および実体に提供されるプレゼント、補償およびその他の報酬および価値項目の追跡および報告；州と地方法律は薬品販売代表登録を要求する；および場合によっては健康情報のプライバシーと安全を管理する州と外国の法律であり、その中の多くの法律は重大な点で互いに異なり、同じ効果を与えない可能性があり、コンプライアンス作業を複雑化させる可能性がある

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第17条C.F.R.200.83によると

これらの法律の広汎性、および既存の法定例外および安全港の規制の狭いため、製薬メーカーのいくつかの商業活動は、1つまたは複数のそのような法律の挑戦を受ける可能性がある。業務手配が適用される医療保険法 に適合していることを確保するために大量のコストがかかる。政府および法執行部門は、医薬品メーカーの商業行為が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を適用する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していないと結論するかもしれない。製薬メーカーにこのような訴訟を提起した場合、その製薬業者は自分の権利を弁護または維持することに成功せず、これらの訴訟は、重大な民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、監禁、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、報告義務および監督を含む業務に重大な影響を与える可能性がある(違反疑惑、契約損害、名声損害、利益および将来の収益の減少および業務削減を解決するために誠実かつ監督協定の制約を受けた場合)。いずれも製薬業者がその業務を経営する能力や経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。また，いずれの薬物br製品の米国国外での商業化も上記の医療保健法や他の外国法律の外国等価物の制約を受ける可能性がある

アメリカでは、州データ漏洩通知法、州と連邦健康情報プライバシー法、連邦と州消費者保護法を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を管理する。例えば、カリフォルニアは最近“カリフォルニア消費者プライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)を公布し、カリフォルニアの消費者のために新しいプライバシー権(法律で定義されているような)を創造し、消費者または家庭の個人データを処理するエンティティにより多くのプライバシーおよびセキュリティ義務を課す。CCPAは、カバーする会社に、そのデータ収集、使用、および共有アプローチに関するいくつかの開示を消費者に提供し、影響を受けたカリフォルニア住民に、いくつかの販売から撤退するか、または個人情報を移転することを選択する方法を提供することを要求する。CCPAは2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州総検察長は様々なバージョンの最終法規を提出した。カリフォルニア州総検察長は現在も2020年7月1日から違反者に対して法執行行動をとる権利がある。また、カリフォルニアの有権者は2020年11月3日にCPRAと略称する新しいカリフォルニアプライバシー法であるカリフォルニアプライバシー権法案を可決した。CPRAは、2023年1月1日に施行される予定の個人情報の処理および記憶に追加的なbr義務を発生させる(特定の条項は1月1日まで遡及効力を有する, 2022年)。CPRA関連の発展に引き続き注目し、CPRAコンプライアンスに関連する追加コストと費用を予想する。米国の他の州でも総合プライバシー立法(コロラド州とバージニア州では別の法律が採択されている)を考慮しており、業界組織はこれらの分野で新しい基準を採用し、提唱していることが多い。CCPAおよびCPRAにはHIPAAの下で公衆衛生施設の活動に関連するいくつかの例外が含まれているが、これらの法律はまだ私たちに適用されないか、まだ施行されていないので、CCPA、CPRA、または他のこのような未来の法律、法規、基準が私たちの業務に与える可能性があることはまだ確定できない。

私たちが臨床試験を行うか、または私たちが行っているまたは未来の臨床試験で被験者を募集することを決定した場合、州や連邦法律または他の義務によって、追加のプライバシー制限を受ける可能性があります。私たちはまた、ヨーロッパの一般的なデータ保護法規を含む他の国/地域の法律に支配される可能性がある

アメリカの現在と未来の医療改革法案は

支払先は，国内でも海外でも，政府や個人でも，医療コストを抑えるための複雑な方法が開発されており，遺伝子療法やまれな疾患に対する療法，我々が開発しているような新しい技術に特化しているわけではない。アメリカと一部の外国司法管轄区には、 があります

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第17条C.F.R.200.83によると

Br医療システムのいくつかの立法と規制の変化は、私たちの製品販売の収益性に影響を及ぼす可能性があります。特に、2010年に“医療·教育和解法案”(または総称して“ACA”と呼ぶ)によって改正された“患者保護と負担できる医療法案”が公布され、その中で、他を除いて、生物製品をより低コストの生体模倣薬の潜在的な競争を受けさせ、吸入、注入、点滴、注入、注入または注射のための薬物計算メーカーの医療補助薬物リベート計画の下でのリベートを計算する新しい方法を解決し、大多数のメーカーが医療補助薬品リベート計画の下で不足している最低医療補助リベートを向上させ、医療補助薬品リベート計画を医療補助管理の看護組織に登録された個人の処方に拡大する。メーカーにあるブランドの処方薬のために新しい年会費と税を支払うことを要求した；新しいMedicare Part D保険カバーギャップ割引計画を作成し、メーカーは50%の提供に同意しなければならない(2018年両党予算法により70%に増加し、2019年1月1日から発効)販売所保証期間内に条件を満たす受益者に適用ブランド薬品の交渉価格割引を提供し、メーカーの外来薬品として連邦医療保険D部分の保険を受ける条件を組み入れた；そして連邦政府の比較有効性研究の計画を増加するために激励を提供した

公布以来、ACAのいくつかの方面に対して多くの司法、行政、行政と立法方面の挑戦を提出した。2021年6月17日、最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。最高裁が裁決を下す前に，総裁·バイデンはACA市場による医療保険の取得を目的とした2021年2月15日から2021年8月15日までの特別保険期間を開始する行政命令を発表した。行政命令はまた、作業要求を含む医療補助モデルプロジェクトおよび免除計画の再検討、医療補助またはACAによる医療保険カバー範囲の獲得のための不必要な障害を製造するための政策を含む、特定の政府機関に、医療保健の取得を制限する既存の政策およびルールを検討するように指示する。バイデン政府の他の医療改革措置や他の挑戦，ACAの廃止または代替の努力(あれば)が我々の業務にどのように影響するかは不明である

また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までに少なくとも1.2兆ドルの的確な赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、いくつかの政府計画の自動削減を触発した。これには，各年度にプロバイダに支払われる連邦医療保険費用の合計2%減少 が含まれる。これらの削減は2013年4月1日に施行され，その後の法規制改正により2030年まで有効であったが，新冠肺炎の大流行により2020年5月1日から2022年3月31日までの一時停止は除外された。支払い停止後、2022年4月1日から1%の支払いを下げ、2022年6月30日まで続いた。2%の支払い減免は2022年7月1日に再開された。2012年の“米国納税者救済法”は、病院やがん治療センターを含む複数の医療サービス提供者に支払う医療保険費用をさらに減少させ、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長した。2018年には両党予算法もACAを改訂し、2019年1月1日から発効し、 を追加しました販売所Medicare Part Dに参加し、ほとんどのMedicare薬物計画における保証格差を縮小する製薬メーカーが不足している割引は、一般にドーナツ穴と呼ばれる

カナダの承認プロセス

カナダでは，我々の小分子製品候補製品や我々の研究·開発活動は，主に“食品·薬物法”とその下の規則·法規によって規制されており，これらの法規や条例はカナダ保健省によって施行されている。カナダ保健省は他の事項のほかにも研究、開発、

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第17条C.F.R.200.83によると

薬品のテスト、承認、製造、包装、ラベル、貯蔵、記録保存、広告、販売促進、流通、マーケティング、承認後の監視および輸出入。 カナダの法律によると、薬品の審査プロセスは生産施設を許可し、製品を厳格に制御する研究とテスト、政府の審査と実験結果を承認し、それから薬品の商業販売を許可する必要がある。監督管理機構は通常また任意の薬品の生産、非臨床開発と臨床開発においてそれぞれ厳格かつ具体的な標準、例えば持続良好な生産規範或いはcGMP、GLPとCGCPに従うことを要求する。カナダで規制の承認を得る過程と、その後適用される法律と法規を遵守するには、多くの時間と財力が必要だ。より多くの情報を知るためには、リスク要因を参照してください

カナダで薬品審査を行うために必要な主な手順は以下のとおりである

非臨床安全性薬理学と毒理学研究

非臨床研究は、臨床研究および開発過程全体において、ヒト使用前の候補薬物の安全性証拠を提供するために、薬物動態学、新陳代謝および可能な毒性効果を評価するために体外および動物で行われる。このような研究は適用された法律とプロスに基づいて行われる

臨床試験

カナダの臨床試験に関する規定は米国と類似している。カナダでは，カナダで試験を行う際に，研究倫理委員会(REB)が臨床試験計画の審査·承認に用いられている。ヒト被験者への研究用新薬の投与に関する臨床試験については，カナダ衛生部に申請して承認を得なければならず，カナダの地点で試験を開始することができる。CGCPの要求によると，試験は合格した調査者の監督下で行われ，多くの場合医師である。臨床試験は，試験目標，試験手順，安全性モニタリングのためのパラメータ，評価すべき治療効果基準，統計分析計画などを詳細に説明する案に基づいて行った。被験者によって署名された案とインフォームドコンセントは，試験地点に属するREBによって審査·承認された。新薬の人体臨床試験は通常三つの連続段階に分けて行われ、上述したアメリカ政府の監督管理範囲内で討論されたように、第一段階、第二段階と第三段階である。FDAと類似して、カナダ衛生部も外国の臨床試験データを受け入れ、マーケティング応用を支持している。また，ヒト臨床試験のための研究薬の製造はcGMPに要求される制約を受けている

新薬が提出される

カナダでは、カナダ保健省が同意すれば、第3段階臨床試験または早期試験を成功させた後、新薬を支援する会社は、この製品の薬理、化学、製造および対照に関連するすべての非臨床および臨床データおよび他のテストを収集し、NDSの一部としてカナダ保健省に提出する。NDSはその後、カナダ保健省によって審査される

カナダ衛生部は新薬を許可しないで、cGMP-監督生産の品質体系に満足できない限り、しかもNDSに含まれるデータは大量の証拠を提供し、この薬物は研究した適応と投与量の下で安全かつ有効であることを証明した。カナダ衛生部がNDSに十分な情報が含まれていることに満足していれば、この新薬の発売許可を承認する可能性がある。カナダでは，新薬の発売認可はコンプライアンス通知，あるいはNOCと呼ばれている

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第17条C.F.R.200.83によると

NDSに含まれるデータの生成に必要なテストおよびNDSの承認プロセスは， に多大な時間，労力，財力を要し，完成までに数年かかる可能性がある.これは製品の効果、安全性、そして品質を確保するために必要だ。非臨床と臨床試験から得られたデータは常に決定的ではなく、異なる解釈の影響を受ける可能性があり、これは監督管理部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。カナダ保健省はNDSをタイムリーに承認しないか、または全く承認しないかもしれない。カナダではNDSSは使用料を支払う必要があり、これらの費用は通常毎年増加し、インフレを反映している

カナダ衛生部は深刻な、生命に危害を及ぼす或いは深刻な虚弱な疾病或いは状況を治療する新薬に対してNDS審査を行った後、条件付きの発売許可を与える権利がある。条件に適合する通知(NOC/C)は、既存のデータに基づいて、既存のデータに基づいて、(I)カナダで現在市販されていない疾患または疾患に対する有効な治療、予防または診断、または(Ii)治療効果を著しく向上させ、および/またはリスクを著しく低下させ、それにより、カナダで販売されている薬剤が十分に管理できない疾患または疾患のための既存の治療、予防または診断試薬を提供することができ、全体的な利益/リスクプロファイルが改善される場合に許可されることができる。NOC/cを付与するとき、NOC/cを獲得した会社は、カナダ衛生部に対していくつかの約束をしなければならず、その中には、新薬の安全な使用および治療効果を支援するために、カナダ衛生部に確認性データを提供することを要求することが一般的に含まれている

カナダ保健省が候補製品を承認しても、候補製品の承認適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後の臨床試験を含む第4段階の臨床試験を要求し、承認後に薬物の安全性をさらに評価し、発売後の製品を監視するためのテストおよびbrモニタリング計画を要求し、あるいは流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用する

カナダ衛生部は発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限する可能性がある。承認後、新たな適応、製造変更、およびタグ付け宣言を追加するなど、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要求、通知、および審査および承認が必要であり、その後、変更 を実施することができる。さらに、新しいセキュリティ情報が発生した場合、追加のテストおよび/または規制通知が必要とされる可能性があり、またはカナダ保健省は、承認された適応の範囲または臨床使用の他のbr条件に影響を与えるように製品ラベルの更新を要求する可能性がある

EU承認手続き

EUの医薬製品に対する承認の流れはアメリカとほぼ同じだ。製品の安全性と有効性の各提案の適応を決定するために、臨床前研究と十分かつ良好に制御された臨床試験を完成させるために、満足できるbrが必要である。また、関連当局にMAAを提出し、これらの当局からマーケティング許可を付与し、その後、製品をEUでマーケティング·販売することを要求している。イギリスのEU離脱後、医薬製品をイギリス市場に投入するためには、単独のマーケティング許可が必要となる(北アイルランド議定書によると、EU規制枠組みは北アイルランドに適用され続け、EU集中権限は認められ続ける)

臨床試験許可

“臨床試験指令”(2001/20/EC)、“GCPに関する指令2005/28/EC”及びEU個別加盟国又はEU加盟国の関連国はEUを管理する臨床試験承認制度を実施している。このシステムでは

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第17条C.F.R.200.83によると

出願人は，臨床試験を行うEU加盟国国家主管当局またはNCAの承認を事前に得なければならない。また，独立した倫理委員会(EC)が賛成の意見を発表した後のみ，申請者は特定の研究地点で臨床試験を開始することができる。他の書類以外にも，臨床試験申請には研究用薬品ファイル(汎用技術文書)と，2001/20/EC号指令，2005/28/EC号指令とEU加盟国の該当国の法律で規定された支持情報が添付され，適用された指導文書でさらに詳細に説明されなければならない。現在の制度によると，臨床試験期間中に発生したすべての疑わしい意外重篤な副作用は，これらの反応が発生したEU加盟国の国家薬品管理局と欧州薬品監督管理局に報告しなければならない

2014年4月，新たな臨床試験条例が採択され，(EU)第536/2014号は，現在の臨床試験指令に代わる。臨床試験条例はすべてのEU加盟国に直接適用され、いかなる国も立法を実施する必要がない。それはEUの現在の臨床試験承認制度を徹底的に改革するだろう。新しい臨床試験法規はEUの臨床試験の審査プロセスを簡略化することを目的としている

新しい臨床試験承認調整手順によると、臨床試験のスポンサーは、集中的なEUポータルサイトを介して、報告書を提出したEU加盟国に臨床試験承認申請を提出することを要求される。臨床試験は一つのEU加盟国でも複数のEU加盟国でも行われ、提出手続きは同じだ

“臨床試験条例”はまだ施行されていない。新しい臨床試験条例は独立監査により臨床試験情報システムの全機能を確認した後に発効することが予想され，新たな臨床試験条例で予見されるbr臨床試験のEU中央門戸とデータベースである。現在、これは2021年12月に発生すると予想されている。“臨床試験条例”が適用されると，既存の“臨床試験指令”とその指令を実施するための国家立法が廃止される。“臨床試験条例”施行後，過渡期は1年となり，その間，既存の“臨床試験指令”あるいは新たな“臨床試験条例”に基づいて新たな臨床試験申請を提出することができる

EUのトップクラスの称号

2016年3月，EMAは適応候補の開発を促進するイニシアティブを開始したが，これらの適応は通常まれであり，現在のところ治療法はほとんどない。優先薬品計画或いはPrime計画は満たされていない医療需要領域の薬物開発を奨励し、重大な革新を代表する製品に対して加速評価を提供し、これらの製品の中で、集中プログラムを通じて発売許可を申請することを目的としている。条件に適合する製品は、医療需要を満たしていない場合(EEAには満足できる診断、予防または治療方法がない、または、ある場合、新薬は主要な治療利点をもたらす)、それらは、新しい治療方法を導入することによって、または既存の方法を改善することによって、満たされていない医療需要を満たす潜在力を示さなければならない。中小企業や中小企業の製品は大企業よりも早くPrime計画に参加する資格があるかもしれません。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くの利点を得るが、EMAとの早期と積極的な監督対話を行うことに限らず、臨床試験設計と他の開発計画要素について頻繁に討論し、ファイルを提出した後にMAA評価を加速する。EMAのCHMPまたは高度治療委員会の専任連絡先および調査委員は、EMAの委員会レベルで製品のより多くの理解を促進するために、Prime計画の早期に任命されることが重要である。会議を開始してこれらの関係を開始し、EMAを含む1つの多学科専門家チームは、全体発展と監督戦略に関する指導を提供する

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第17条C.F.R.200.83によると

固定用量共同ガイドライン

FDAと同様に、EMAも固定用量組合せ製品の審査と承認問題を解決するための法規を発表した。本EMA“固定組合せ薬剤臨床開発ガイドライン”はすでに2017年10月1日から施行された。任意の固定組合せ医薬製品の基本的な科学的要求は、組み合わせの薬理学と医学原理を証明し、そして証拠基礎を確立し、すべての活性物質の期待される治療効果(有効性及び/又は安全性)に対する関連する貢献、及び目標適応における組み合わせの積極的な利益-リスクを証明することである。2つの活性成分の初期組み合わせに関連する製品について、EMAは、初期治療のための固定組合せ薬物の応用を支持する臨床的有効性/安全性研究の設計は、そのbr}原理に依存し、特に単一活性物質の使用と比較して、より良い治療効果またはより高い安全性を達成することを示している。単一療法が不十分，不適切，あるいは道徳的に期待される治療効果が達成されていないことが決定された場合，最初の併用療法は合理的であることが容易に証明されるべきである(例えば：HIV)です

マーケティング許可

ヨーロッパ経済圏製品のマーケティング許可を得るためには(即欧州経済地域(欧州、EUおよびアイスランド、リヒテンシュタインおよびノルウェー)または欧州経済区である場合、申請者は、欧州経済区が管理する中央手続きまたはEU加盟国主管当局が管理する手続きのうちの1つ(分散手続き、国家手続き、または相互承認手続き)に基づいてMAAを提出しなければならない。マーケティング許可はヨーロッパ経済地域に設立された申請者にのみ付与されることができる。EU第1901/2006号法規は、EUの発売許可を得る前に、出願人は、EMAが承認した小児科調査計画(PIP)においてすべての小児科集団をカバーするすべての措置を証明しなければならない。(1)製品の免除、(2)カテゴリ免除、または(3)PIPに含まれる1つまたは複数の措置を延期しなければならない(例えば、これらのデータが不要または不適切な場合、製品は子供に無効または安全でない可能性があるので、この製品が治療に使用されることが予想される疾患または状態は、成人集団においてのみ発生するか、または小児科患者の既存の治療方法と比較して有意な治療効果がない場合)。PIPによる小児科臨床試験結果(結果陰性であっても)により発売許可を得た製品は，6カ月の補充保護証明書を取得して延期する資格がある(承認時に有効であれば)

集中化手続きは、欧州委員会によって欧州経済地域全体で効果的な単一マーケティング許可が付与されることを規定している。第(Br)(EC)726/2004号条例によれば、特定の製品には、特定のバイオテクノロジーによって生産された薬品、孤児薬として指定された製品、高度な治療薬製品が含まれる(Br)(EC)726/2004号条例によると、特定の製品については、特定の生物技術によって生産された薬品、孤児用医薬品として指定された製品、高級治療薬製品(即遺伝子治療、体細胞治療および組織工学医薬製品)および新規活性物質を含む製品は、HIV、エイズ、癌、神経変性疾患、糖尿病、自己免疫および他の免疫機能障害、およびウイルス疾患を含む特定の疾患の治療に使用可能であることを示している。他の疾患を治療するための新しい活性物質を含む製品、および高度に革新的な製品、またはそれを集中的に処理することが公衆の健康に有利な製品については、集中処理プログラムが選択可能である可能性がある。他の場合には、出願人の要求に応じて、集中手順を使用することもできる。我々が開発している製品 については，集中化プロセスが強制的になると予想される

集中手順の下で、CHMPは、製品の予備評価を担当し、既存のマーケティング許可の修正または拡張を評価するなど、いくつかの許可後および保守活動を担当する。集中プログラムでは，評価MAAの最長時限は210日であり， はクロックポーズを含まない場合，

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第17条C.F.R.200.83によると

出願人は、CHMPの質問に答えるために、補足情報または書面または口頭解釈を提供しなければならない。計時停止は，評価MAAの時間範囲を210日以上に延長する可能性がある.特殊な場合、公衆衛生の観点、特に治療革新の観点から見ると、1種の医薬製品が重大な利益を持っている場合、CHMPは加速評価を承認する可能性がある。CHMPがこの要求を受信した場合、210日の制限時間は150日(クロックポーズを含まない)に減少するが、CHMPが が加速評価に適していないと考える場合、集中プログラムの標準時限に回復することができる。この期限終了時に，CHMPは医薬製品に関する販売許可を承認すべきかどうかについて科学的な意見を提供する。CHMPが肯定的な意見を与える場合、EMAは、EMAの提案を受けて67日以内に市場許可を発表し、後者が最終決定を下す支援ファイルと共にEU委員会に提供する

特別な場合、欧州委員会はいわゆるマーケティング許可を付与することができる。このような許可は、 (I)関連製品の適応が非常に少ないため、申請者が正常な使用条件下で有効性および安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができる製品に適用され、(Ii)現在の科学的知識状態では、包括的な情報を提供できないこと、または(Iii)このような情報を収集することが公認された医学道徳原則に違反するためである。したがって、特別な場合には、特定の義務に応じてマーケティング許可 を付与することができ、これらの義務は、：

•

出願人は、主管当局が指定した時間内に決定された研究計画を完了しなければならず、その結果、収益/リスクプロファイルの再評価の基礎を構成しなければならない

•

医薬製品は医療処方に基づいてしか供給できず、場合によっては厳格な医療監督の下でしか使用できず、病院では可能性があり、放射性薬物であれば許可者が使用する

•

包装チラシと任意の医療情報は医師に注意しなければならず、関連する薬品の現有の詳細はある具体的な面ではまだ不十分である

特別な場合のマーケティング許可は、年次見直し手続きにおいてリスクと収益のバランスを再評価するために年間審査を受けなければならない。許可の継続は年間再評価に関連しており、否定的なbr}評価は、マーケティング許可の一時停止または撤回をもたらす可能性がある。しかしながら、特別な場合、医薬製品のマーケティング許可の更新は、通常のマーケティング許可と同じルールに従う。したがって、特別な場合、マーケティング許可の初期期間は5年であり、その後のライセンスは、EMAがセキュリティ理由をもう一度5年間継続する価値があると考えない限り、無期限に発効するであろう

EU医薬品規則は、EU加盟国が国家立法によって、胚性幹細胞などの特定のタイプのヒトまたは動物細胞を含む任意の医療製品の販売、供給、または使用を禁止または制限することを明確に可能にする。我々が開発している製品は胚性幹細胞を使用していないが、いくつかのEU加盟国の法律は、EUのマーケティング許可を得ていても、製品を商業化することを禁止または制限する可能性がある

集中権限プログラムとは異なり、分散マーケティング許可プログラムは、主管部門に単独で申請し、主管部門が単独で承認する必要がある

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第17条C.F.R.200.83によると

製品はその中で販売される各EU加盟国当局。この申請は， 集中プログラムを介してEMAに提出して許可する申請と同様である.EUは加盟国が有効な申請を受けてから120日以内に評価草案と関連材料の草稿を作成することを参考にする。これにより生成された評価報告は関係EU加盟国に提出され、これらの加盟国は、評価報告および関連材料を受け取ってから90日以内に評価報告および関連材料を承認するか否かを決定しなければならない。もしEU加盟国が公衆衛生の潜在的深刻なリスクに対する懸念から評価報告書や関連材料を承認できない場合、論争内容はEU委員会に提出することができ、その決定はすべてのEU加盟国に拘束力がある

相互認識手続きも同様に、EU加盟国主管当局がEUの他の加盟国主管当局による医薬製品の販売許可を受け入れることを基礎としている。国家マーケティング許可の所有者は、EU加盟国の主管当局に申請を提出することができ、当該主管機関に、他のEU加盟国の主管当局が提供するマーケティング許可を認めるように要求することができる

条件付きマーケティング許可

欧州委員会はまた、包括的なマーケティング許可を申請するために必要な包括的な臨床データを得る前に、いわゆる条件付きマーケティング許可を承認することができる。このような条件付き上場許可は、候補製品(孤児薬品として指定された薬品を含む)を付与することができ、条件は、(I)候補製品のリスク-収益バランスが正であること、(Ii)申請者が許可後に必要な全面的な臨床試験データを提供できる可能性が高いこと、(Iii)この製品が満たされていない医療需要を満たしていること、および(Iv)関連医薬製品の即時発売による公衆健康へのメリットが依然として追加データを必要とするという事実に固有のリスクを超えていることである。条件付きマーケティング許可には、進行中または新しい研究の完了および薬物警戒データの収集に関する義務を含む、マーケティング許可保持者が履行しなければならない具体的な義務が含まれている可能性がある。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、リスク−収益バランス が正のままであり、追加または修正された条件および/または特定の義務の必要性が評価された後、毎年更新することができる。上記の集中プログラムのスケジュールは、条件付きマーケティング許可申請の審査にもCHMPに適用される。マーケティング許可所有者が適用されたbr義務を履行し、完全なデータ確認薬品の収益がそのリスクよりも引き続き大きいと、条件付きマーケティング許可は、標準的な集中マーケティング許可に変換することができる(これ以上特定の義務の制約を受けない)

EUの規制データ保護

ヨーロッパ薬品管理局では、完全な独立パケットによって承認された革新医薬製品は市場許可を得た後、8年間のデータ独占経営権と他の2年間の市場独占経営権を獲得する資格がある。データ独占性が付与された場合、参照製品が欧州医薬品局で初めて許可された日から8年以内に、これらの革新的製品の模倣薬または生体模倣薬の許可申請者が、模倣薬または生物学的類似マーケティング許可を申請する際に、製品アーカイブに含まれる革新者の臨床前および臨床試験データを参照することを禁止する。追加の2年間の市場独占期間内に、模造薬や生物に似たMAAを提出し、革新者のデータを参考にすることができるが、市場独占経営権が満期になるまで、いかなる模倣薬や生物に似た薬品をヨーロッパ薬品管理局市場に投入することはできない。10年前の8年間にマーケティング許可保持者が1つ以上の新しい治療適応の許可を得た場合、科学的評価前の科学的評価期間では、10年全体の期間は最大11年に延長される

146

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第17条C.F.R.200.83によると

Br彼らの認可は，既存の療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができる。1つの化合物が革新的な医療製品とみなされても、革新者が所定のデータ独占期間を得ることができ、別の会社は、同社がMAAに基づくマーケティング許可を得たことを前提として、薬物試験、臨床前試験、および臨床試験の完全な独立したデータパケットを有する別のバージョンを販売することができる

授権期間と継続期間

上場授権書の初期有効期限は原則として5年である。マーケティング許可は、欧州市場管理局(中央許可製品に対する)または関連するEU加盟国の主管当局(中央許可製品に対する)がリスク-収益バランスを再評価した上で、5年後に更新することができる。このため、マーケティング許可所有者は、マーケティング許可が無効になる少なくとも6ヶ月前に、マーケティング許可が付与されてから導入されたすべての変化を含む、品質、セキュリティ、および有効性に関するファイルの統合バージョンをEMAまたは主管当局に提供しなければならない。 欧州委員会やEU加盟国の主管当局は、薬物警戒に関する正当な理由に基づいて、5年間の上場許可期間を継続することを決定することができる。その後最終的に更新されると、上場許可の有効期限は無期限となる。いかなる許可の後も、認可後3年以内に医薬品がEEA市場(集中手続きである場合)または許可されたEU加盟国の市場に実際に投入されていない場合、または製品が3年連続で市場から除去されている場合、もはや有効ではない(いわゆる日没条項)

孤児薬の指定と排他性

(EC)第847/2000号法規により施行された(EC)第141/2000号法規により、欧州委員会は、そのスポンサーが生命又は慢性衰弱にかかわる疾患の診断、予防又は治療を目的としていることを証明することができる薬剤を孤児薬に指定することができ、(I)申請を行う際に、EUの万分の5以下の人に影響を与えている。あるいは(Ii)インセンティブがなければ、その薬剤はEUのマーケティングにおいて十分な見返りをもたらす可能性がなく、その開発に必要な投資が合理的であることを証明する。それぞれの場合、申請者は、EUが関連疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がないことを証明しなければならない、または、そのような方法が存在する場合、薬物は、その疾患の影響を受けている人に大きな利益をもたらすであろう

許可を得ると、孤児薬品はすべてのEU加盟国で10年間の市場独占権を享受する権利があり、また、開発と監督審査過程において、研究方案に科学的な援助を提供し、集中マーケティング許可プログラムによる許可を行い、登録とマーケティング許可費用を減少または廃止することを含む一連の他の利点を享受する。市場独占期間内に、(I)元の孤児医薬製品のマーケティング許可保持者が第2の孤児製品の許可を許可することに同意した場合にのみ、同じ孤児を有する類似医薬製品のマーケティング許可を付与することができる、または(Ii)原始孤児医薬製品の製造業者は、十分な数を供給することができない。同じ孤児の適応を有する類似薬品が元の孤児薬品よりも安全で、より有効で、あるいは臨床的に良いことが証明されれば、この製品の発売を許可することもできる。類似医薬製品の定義は、認可された孤児医薬製品に含まれる1つ以上の類似活性物質を含む医薬製品であり、同じ治療適応のためのことを目的とする。また、5年目の終了時にその製品が指定された孤児薬物の基準を満たしていないと判定された場合、市場専門期間は、例えば、最初の孤児薬物製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分ではないので、6年に短縮することができる

147

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第17条C.F.R.200.83によると

営業許可を得た後の規制要件

もし医薬製品がEUで許可された場合、マーケティング許可の保持者は、医薬製品の製造、マーケティング、普及、販売に適した一連の要求を守らなければならない。これらの措置には

•

連合の厳格な薬物警戒や安全報告規則を遵守することを確実にしなければならない。これらの規則は 許可後の研究と追加的な監視義務を課すことができる

•

許可された薬品の製造はまた、2001/83/EC号指令、2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号法規、EU委員会の良好な製造規範ガイドラインを含む適用されるEUの法律、法規、ガイドラインを厳格に遵守しなければならない。br}これらの要求は、医薬製品および活性医薬成分を製造する際にEU cGMP標準を遵守することを含み、EU以外で活性医薬成分を製造して活性医薬成分をEUに輸入することを含む

•

認可された薬品のマーケティングと普及は、業界後援の継続医学教育と薬品処方者および/または一般公衆向けの広告を含み、EUでは厳格な監督管理を受けており、特に改正された2001/83 EC指令の下で、EU加盟国の国家法律の制約を受けている直接消費者向けに欧州連合各地では、処方薬の広告が禁止されている

一般データ 保護条例

個人健康データを含むEU個人に関する個人データを収集、使用、開示、移転、または他の方法で処理し、2018年5月25日に施行されたEU一般データ保護法規(GDPR)の制約を受ける。GDPRの範囲は広く，個人データを処理する会社に対して多くの要求がなされており， には健康や他の敏感なデータの処理，個人データに関する個人同意の取得，個人へのデータ処理活動に関する情報の提供，個人データの安全と機密性の保護のための保障措置の実施，データ漏洩通知の提供，第三者プロセッサの使用時に何らかの措置をとるなどの要求がある.GDPRはまた、個人データをEU以外の国(米国を含む)に移すことに対して厳しいルールを実施し、データ保護当局がGDPR違反行為に巨額の罰金を科すことを許可しており、世界の年収に達する可能性のある2000万豪ドルやbr}4%の罰金を含み、金額が大きい者を基準としている。GDPRはまた，データ主体と消費者協会の個人訴訟権を与え，監督当局に苦情を申し立て，司法救済を求め，GDPR違反による損害賠償を得ることができる。GDPRを守ることは厳格で時間のかかる過程となり、業務を展開するコストが増加したり、完全なコンプライアンスを確保するために会社にその業務のやり方を変更したりする可能性があります。

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2016年6月23日、イギリスの有権者は離脱、いわゆる離脱に賛成票を投じた。長引く交渉を経て、イギリスは2020年1月31日にEUから離脱した。移行期間は2020年2月1日から始まり、その間EU製薬法は依然としてイギリスに適用されているが、この過渡期は2020年12月31日に終了した。イギリスの薬品の品質、安全性と有効性、臨床試験、マーケティング許可、商業販売、流通の規制枠組みがEUの指令と法規に由来しているため、イギリスの離脱は将来イギリス製品と候補製品に適用される規制制度に大きな影響を与える可能性がある

148

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第17条C.F.R.200.83によると

イギリスは、連合王国の立法が今EU立法に逆行する可能性があるからだ。長期的に見ると、イギリスの離脱がどのようにイギリスの候補製品と 製品に対する監督管理要求に影響するかは、まだ観察が必要である。移行期間が終了したため，MHRAは最近，業界や組織が2021年1月1日から準拠し，英国の医療製品に対する規制立場を経時的に更新するための詳細な指導意見を発表した

また，英国がEU GDPRを施行し補完する2018年データ保護法 が現在イギリスで施行されているにもかかわらず，GDPRによって欧州経済地域(EEA)からイギリスにデータを移行しても合法であるかどうかは不明である。“貿易·協力協定”は、2021年1月1日から、英国が個人データの処理と移転についてEU加盟国とみなし、4ヶ月間移行期間を規定する。この期限はあと二ヶ月延長されるかもしれません。その後、英国はGDPR下の第3の国となり、欧州委員会が英国に個人データを移行することが十分に決定されない限り、連合王国からEUおよび欧州経済圏へのデータが影響を受けないことを確保するために、すべてのEUおよび欧州経済圏加盟国がデータ保護に十分であることが決定された

製品の定価決定を承認する

EUでは、定価と精算案は国/地域によって異なる。一部の国では、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。一部の国では、特定の候補製品の費用対効果を現在利用可能な治療法またはいわゆる健康技術評価と比較して、精算または価格設定の承認を得るために、追加の研究の完了を要求する可能性がある。例えば、EU加盟国は、その国の健康保険システムが精算を提供する製品範囲を制限し、人が使用する医療製品の価格を制御することを選択することができる。EU加盟国は製品の具体的な価格を承認することができ、代わりにその製品を市場に投入する会社の収益力を直接または間接的に制御する制度をとることができる。他のEU加盟国は会社が自分の製品価格を決定することを許可しているが、処方数を監視し、コントロールし、医師に処方を制限するための指導を発表した。最近、EUの多くの国が薬品割引要求を増加させ、各国が医療支出を管理しようとしているに伴い、これらの努力は継続される可能性があり、特にEUの多くの国が深刻な財政危機と債務危機を経験した場合である。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が大きくなっている

そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。政治、経済、規制の発展は定価交渉をさらに複雑化させる可能性があり、補償を受けた後、定価交渉は継続される可能性がある。EU加盟国が使用する参考定価、および平行貿易、すなわち低価格と高価なEU加盟国間の裁定は、価格をさらに下げることができる。薬品に対して価格制御や精算制限を行うことが保証されていないいかなる国/地域でも、これらの国/地域で承認された場合、任意の製品に対する割引の精算と定価手配が許可される

世界の他の地域の規制

カナダ，EU，米国以外の他の国/地域，例えば東欧，ラテンアメリカまたはアジアの国/地域では，臨床試験，製品許可，定価，精算の要求は国/地域によって異なる。また，臨床試験はGCP要求と適用の法規制要件および“ヘルシンキ宣言”に起源する倫理原則に従って行わなければならない

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第17条C.F.R.200.83によると

もし私たちが適用された外国監督管理要求を遵守できなかった場合、私たちは罰金、規制許可の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などの事項の影響を受ける可能性がある

保証と精算を請け負う

新薬製品の商業化成功は政府衛生行政部門、私営健康保険会社とその他の組織によるこれらの薬物製品の清算程度にある程度依存する。米国では、政府当局と第三者支払者、例えば個人健康保険会社や健康維持組織は、どの薬物製品のためにお金を払い、精算レベルを確立するかを決定している。政府と個人支払者の獲得性と精算範囲は大多数の患者が薬品を負担できるキーポイントである。薬品の販売は薬品コストが医療保健、管理医療、薬局福祉と類似の医療管理組織によってどの程度支払われるか、あるいは政府衛生行政当局、個人健康保険会社と他の第三者支払人によって精算されるかに大きく依存する

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局と第三者支払者は、特定の薬品のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしている。医療製品、治療とサービスの安全性と有効性を疑問視する以外に、第三者支払い者はますます価格に挑戦し、医療の必要性を検査し、医療製品、治療とサービスの費用効果を審査する。私たちの製品のための精算は特に難しいかもしれません。ブランド薬と医者の監督下で使用される薬物は通常価格が高いからです。私たちは、私たちの製品の医療の必要性と費用効果、FDAと外国の承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学研究を行う必要があるかもしれない。これらの 研究は我々が開発した製品に遅延や不利なカバーを与える可能性がある.私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。政府や他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり高価なプロセスであり、各支払人に科学的、臨床的、費用効果を支援するデータを提供する必要があるかもしれない支払人一人ずつこれに基づいて、保険と適切な補償を受けることは保証されない。支払者が製品に保険を提供することを決定することは、適切な販売率 を承認することを意味するわけではない。また、支払者が1つの商品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその商品に保険を提供することを保証することはできない。製品開発投資の適切なリターンを実現するために、十分な第三者精算が得られない可能性がある。精算が得られない場合や限られたレベルの精算のみが提供されなければ、私たちが開発に成功した候補製品を商業化することはできないかもしれません

多くの国では、国家衛生システムの一部として、薬品価格は異なる価格制御メカニズムの制約を受けている。一般的に、この制度での薬品価格はアメリカよりずっと低い。他の国は会社が自ら薬品価格を確定することを許可したが、会社の利益を監視し、コントロールした。そのため、米国以外の市場では、薬品の精算が米国よりも減少する可能性がある

アメリカでは、新薬製品の精算に関する主な決定は通常衛生と公衆サービス部に属するCMS機構によって行われる。CMSは新薬製品がどの程度連邦医療保険の下でカバーと精算されるかを決定し、個人支払者はよくCMSに大きく従う。しかし、第三者支払者の間には統一的な薬品保証と精算政策がなく、薬品の保証と精算レベルが異なる可能性がある

150

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第17条C.F.R.200.83によると

支払者から支払者までの有意差.第三者支払人の保険範囲と精算は多くの要素に依存する可能性があり、第三者支払人の薬品br製品の使用決定を含む：

•

健康計画の下で保障された福祉

•

安全で効果的で医学的に必要なものです

•

特定の患者に適しています

•

費用対効果があります

•

実験的でも調査的でもない

私たちが商業化したどの製品にも保険や精算があるかどうかを確認することはできません。保険と精算があれば、精算レベルはいくらですか。カバー範囲はまた、FDAや同様の外国規制機関が製品を承認する目的よりも限られている可能性がある。将来の保証および精算は、事前に許可された要求、および米国および国際市場における孤児薬物製品の精算料率の変化など、より多くの制限を受ける可能性がある。清算は私たちが規制部門の承認を受けた任意の製品の需要や価格に影響を及ぼすかもしれない

MMAはMedicare Part D計画を確立し、Medicare受益者に自発的な処方薬 福祉を提供した。D部によると、連邦医療保険受益者は、個人実体が提供する処方薬計画に参加することができ、これらの計画は外来処方薬の保険を提供する。すべてのMedicare薬物計画は少なくともMedicareによって設定された標準的な保証レベルを提供しなければならないが、D部分の処方薬計画スポンサーはすべての保証を受けるD部分の薬物に支払う必要はなく、各D部分の処方薬計画は、それがどの薬剤およびカバーのレベルまたはレベルをカバーするかを決定するために、自分の薬物処方を作成することができる。しかしながら、D部分処方薬処方は、必ずしも各カテゴリまたはカテゴリのすべての薬剤を含むとは限らないにもかかわらず、各治療カテゴリおよびカバーされたD部分薬剤カテゴリの薬剤を含む必要がある。D部分の処方薬計画に使用されるどの処方も薬局と治療委員会が開発·審査しなければならない。政府が処方薬の費用の一部を支払うことは、私たちが発売許可を得た薬の需要を増加させるかもしれない。D部分処方薬計画がカバーするどの製品のいかなる 交渉価格も、私たちが入手可能な価格よりも低い可能性がある。また，MMAは連邦医療保険受益者の薬品福祉にのみ適用されているが，個人支払者 は自分の支払率を設定する際に連邦医療保険カバー政策や支払制限に従うことが多い。MMAによる任意の支払いの減少は、非政府支払者支払いの同様の減少をもたらす可能性がある

MedicaidまたはMedicare B部分計画によって連邦補償を獲得するか、または米国政府機関に直接販売する薬品については、製造業者は340 B薬品定価計画に参加する資格のあるエンティティに割引を提供しなければならない。指定製品に必要な340億割引は，メーカーから報告された平均メーカー価格(AMP)と医療補助返金金額から計算される。ACAは2010年から、現在の法律状態に応じて、これらの新しい条件に適合するエンティティ(児童病院を除く)は、孤児薬品割引340 B定価を取得する資格がないにもかかわらず、340 B割引定価を取得する資格があるエンティティタイプを拡大している。必要な340 B割引はメーカー平均価格やAMPと医療補助返却点 データに基づいて決定されるため，上記の医療補助返却式とAMP定義の改訂は必要な340 B割引を増加させる可能性がある。2009年の米国回復·再投資法案は、同一疾患に対する異なる治療法の有効性を比較するために連邦政府に資金を提供した。この研究の計画は2012年にHHS，医療保健研究と品質機関，NIHによって公表され，研究状況と関連支出に関する定期報告が国会に提出される。比較有効性研究の結果，公共や個人支払者の保証政策を強制的に要求するためのものではないが，我々の候補製品の販売にどのような影響を与えるかは不明である(あれば)

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第17条C.F.R.200.83によると

Br薬や彼らが治療しようとしている場合は試験の対象である。有効性研究を比較すると競争相手の薬物 がメリットであり，我々の候補製品の販売に悪影響を及ぼす可能性がある。もし第三者支払者が私たちの薬物が他の利用可能な療法と比較して費用効果があると思わない場合、彼らは承認後に私たちの薬物をその計画の下の福祉としてカバーしないかもしれない、または、もし彼らがそう思う場合、支払いレベルは利益に基づいて私たちの薬を販売するのに十分ではないかもしれない

これらの法律および将来の州および連邦医療改革措置は将来的に採択される可能性があり、いずれも連邦医療保険および他の医療保険資金のさらなる減少をもたらし、他の方法で規制の承認を得る可能性のある任意の候補製品の価格、またはそのような候補製品の処方または使用頻度に影響を与える可能性がある

アメリカ以外の多くの国では、薬品や医療機器の定価が政府によって規制されている。例えば、連合では、様々な国の価格設定と補償プログラムの差が大きい。一部の国·地域では、価格を精算することを合意した後にのみ、製品を販売することができると規定されている。一部の国は追加の研究を完成し、特定の治療法の費用効果を既存の治療法あるいはいわゆる衛生技術評価と比較して、精算または定価の承認を得ることを要求するかもしれない。他の国/地域は会社が自ら製品価格を確定することを許可することができるが、製品の数量をモニタリングと制御し、医師に指導意見を発表して処方を制限する。各国が医療支出を管理しようとするにつれ，薬品や医療機器の価格や使用を抑える努力が続く可能性がある

法律訴訟

私たちは現在、実質的な法的手続きの影響を受けていない

施設

私たちのオフィスはマサチューセッツ州ケンブリッジ市にあり、約8，850平方フィートのレンタルオフィスがあります。レンタル契約は2026年10月に満期になります。2022年1月、マサチューセッツ州ケンブリッジ市で追加オフィススペースの運営賃貸契約を締結しました。この賃貸契約には、当時の市場価格でレンタル期間を1回延長し、3年間の選択権が含まれている。借約は50万ドルの保証金を支払うことを要求する。賃貸借契約は2022年3月に改訂され、毎月最低賃貸料支払額 が増加した。最初の3年間のレンタル期間内の最低レンタル料総額は570万ドルと予想されています。私たちの施設は私たちの現在の需要を満たすのに十分であり、必要であれば、適切な追加または代替空間を提供すると信じている

従業員と人的資本

2022年6月30日までに226人のフルタイム従業員がいます。我々の従業員チームのうち，47名の従業員が直接研究開発に従事しており，残りのbrは行政，業務，運営支援を提供している.私たちの従業員の中の一人も労働組合代表でもなく、集団交渉協定のカバー範囲もない。私たちは従業員と仲がいいと思います。限られたプロジェクトについては、独自の専門知識やスキルを持つ外部コンサルタントや請負業者も使用する。2022年6月30日までに、約6人のフルタイム従業員に相当する複数の外部コンサルタントや請負業者を採用し、フルタイム従業員チームを補完しています

私たちの人的資本は、神経変性疾患による苦痛を終わらせる目標を達成するのを助けるために不可欠だ。私たちの人的資本資源目標には、既存の従業員と他の従業員の識別、採用、維持、激励、統合が含まれている。私たちの株式激励計画の主な目的は株に基づく報酬奨励と現金に基づく業績ボーナス奨励を授与することによって、選定された従業員、顧問と取締役を吸引、維持、激励することである

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第17条C.F.R.200.83によると

主要株主

次の表は、2022年8月1日までの私たちの普通株式の利益所有権情報を示しています

•

私たち役員は誰もが

•

私たちのすべての任命された執行官は

•

全体として私たちのすべての役員と行政は

•

私たちが知っている実益は私たちの普通株の5%以上の1人または1組の付属会社を持っています。

発行前実益保有株式率と題するコラムは、2022年8月1日現在発行された普通株の総数58，533，226株 に基づいている。“発売後実益所有株式の割合”の欄は、今回発売後に発行される普通株式に基づいており、今回発売中に売却された普通株式を含むが、br}未償還オプションまたは引受業者が追加株式を購入する選択権を行使する際に発行可能な追加株式は含まれていない

利益所有権は、我々普通株に対する投票権または投資権を含む、米国証券取引委員会の規則に基づいて決定される。現在行使可能であるか、または2022年8月1日後60日以内に行使可能なオプション制約を受けている普通株は、他の人の所有権パーセンテージを計算するためではなく、その人の所有権パーセンテージを計算するために、発行および実益がオプションを所有する人によって所有されているとみなされる。別の説明がない限り、本表の個人と実体は、その実益が所有する私たち普通株のすべての株式に対して唯一の投票権と投資権を持っているが、 が適用されるように、共同体財産法を遵守しなければならない。以下の他の規定がない限り、利益を得るすべての人の住所はc/o Amylyx製薬会社、郵便番号：マサチューセッツ州02141、カンブリッジ、サンダイク街43番地だ

						実益株式パーセント 持っている
実益所有者の氏名または名称		株 実益所有				見積もりの前に				見積もりの後
株主の5%
朝興リスク投資有限会社(1)			10,678,808				18.2	%				%
維京環球機会非流動投資分主有限責任会社(2)			7,170,536				12.3	%				%
筋萎縮性側索硬化投資1 B.V.(3)			5,895,280				10.1	%				%
感知コンサルタント有限責任会社(4)			2,971,413				5.1	%				%
任命された行政員と役員
ジョシュア·コーエン(5)			2,967,360				5.1	%				%
ジャスティン·クレイ(6)			2,967,360				5.1	%				%
ジェームズ·フレディス(7)			188,352	*								*
マーガレット·オリンガー(8)			257,737	*								*
パトリック·D·エラミアン医学博士(9)			255,015	*								*
ジョージ·マクレーン·ミルン博士(10)			921,221				1.6	%				%
アイザック·鄭医学博士(11)			14,978	*								*
ポール·フォンテイン(12)			42,777	*								*
ダフニー·クミ(13)			33,763	*								*
全現職執行役員と役員を一組(10名)とする(14)			7,648,563				12.9	%				%

*	実益を代表して私たちの流通株の1%未満の株式を持っています

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第17条C.F.R.200.83によると

(1)

朝興，メヴィー，フランシスコ·アン·エリザベス·リチャード，ジル·メアリー·フランクリン，ピーター·スチュアート·アラン比·エドワーズ，張家和，鄭義栄とWongに基づいて2022年1月25日に米国証券取引委員会に提出された付表13 D。(I)朝興が保有する9，057，264株普通株と，(Ii)朝興の全資付属会社MVILが保有する1，621，544株普通株を含む。Richardさん、Franklinさん、Edwardsさん、そしてCheungさんはMorningside役員であり、Morningside(その全額付属会社MVILを含む)が持っている証券に対して株式投票権と処分権を持っている。リチャードさん、フランクリンさん、エドワーズさん、張さんはそれぞれ実益が朝興とメヴィが持っている証券を持っていることを否定した。程さんとWong氏はMVILの管理人及び株式投票権及びMVILに対する保有証券の処分権である。程さんとWongさんはいずれもMVILが所有している証券の所有権を否定した。朝興は最終的に陳譚清芬さんが設立した家族信託基金の全資本実益が所有した。朝興の住所はモナコMC 98000シャンゼリゼ通り3-5番Le Prince de Galles 2階です

(2)

維京グローバル投資家有限責任会社(VGI)が2022年1月21日に米国証券取引委員会に提出したスケジュール13 Gによると、バイキンググローバル機会親会社GP LLC、または機会親会社バイキンググローバル機会有限責任会社、または機会GP、維京グローバル機会投資組合有限責任会社、または機会ポートフォリオGP、バイキング、DRAGSA 96 LLC、またはDRAGSA 96、O.Andreas Halvorsen、 David C.OttおよびRose S.Shabet。(1)バイキング社が保有する4，870，536株の普通株と、(2)DRAGSA 96が保有する2，300，000株の普通株を含む。VGIは、バイキングおよびDRAGSA 96に管理サービスを提供する。VGIはVikingおよびDRAGSA 96が直接所有する普通株式を処理して投票する権利がある.Opportunities ParentはOpportunities GPの一般パートナーであり，後者はOpportunitiesポートフォリオGPが制御する普通株式(Vikingが直接保有する普通株式からなる)とDRAGSA 96が直接保有する普通株式を処分·採決する権利がある.Opportunities GPはOpportunities Portfolio GPの唯一のメンバーであり，Vikingが直接保有する普通株からなるOpportunities Portfolio GPによって制御される普通株を処分して投票する権利がある.また，Opportunities GPはViking Global Opportunities LPとViking Global Opportunities LPのそれぞれの一般パートナーである.DRAGSA 96の会員権益は，Viking Global Opportunities Intermediate LPとViking Global Options LPが持つ.それに応じて, Opportunities GPは，DRAGSA 96が直接持っている普通株を処分して投票する権利がある.機会組合せGPはバイキングの一般パートナーとして，バイキングが直接所有する普通株式を処分·採決する権利がある.Vikingは、その一般パートナーであるOpportunities Portfolio GPと、Vikingに管理サービスを提供するOpportunities Portfolio GPの付属会社VGIによって行使することができる直接所有する普通株式を処分して議決する権利がある。Viking Global Opportunities LP(デラウェア州の有限組合企業)およびViking Global Opportunities III LP(ケイマン諸島免除された有限組合企業)は，Viking Global Opportunities Intermediate LP(ケイマン諸島免除された有限共同企業)への投資により，彼などのほとんどの資産をViking Global Opportunities Master LP(ケイマン諸島免除を受けた有限共同企業)に投資し，後者はViking投資により投資した。DRAGSA 96は、Opportunities GPおよびその一般パートナーであるOpportunities ParentおよびDRAGSA 96に管理サービスを提供するOpportunities GPのアクセサリVGIによって行使されることができる直接所有する普通株式を処置および投票する権利を有する。DRAGSA 96の会員資本は、Viking Global Opportunities Intermediate LPおよびViking Global Opportunities LPによって所有される。Opportunities GPは、Viking Global Opportunities LPとViking Global Opportunities Intermediate LPの一般パートナーである。 Halvorsen氏、Ott氏、Shabetさんは、Viking Global Partners LLC(VGIの一般パートナー)とOpportunities Parentの実行委員会メンバーとして、共通の権力処置と採決は、VGIとOpportunities Parent実益が持つ普通株式株式である。各エンティティのアドレスはc/o Viking Global Investors LPである, グリニッジ鉄道大通り五十五号、コネチカット州06830です。

154

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第17条C.F.R.200.83によると

(3)	ALS Investが保有する5，895，280株の普通株からなる。ALS InvestはSunu Ventures BVが管理する。 Felix-Andrévon CoerperはSunu Ventures BVの唯一の企業取締役であり、ALS Investが持つ株式に対して投票権と処分権を持つ。ALS InvestとSunu Ventures BVのアドレスは、Eerste Weteringdwarsstraat 54 E、オランダアムステルダムTP 1017である

(4)

感知顧問有限責任会社(Perceptive Advisors LLC)或いは感知顧問会社(Perceptive Advisors)によって2022年6月21日にアメリカ証券取引委員会に提出されたスケジュール13 G 感知生命科学大師基金有限会社(Perceptive Life Science Master Fund)とジョセフ·エデルマン(Joseph Edelman)による。感知総基金が直接保有する2，971，413株の普通株からなる。Perceptive AdvisorsはPerceptive Master Fundの投資マネージャを務め、このような株式を実益として所有している可能性がある。エデルマン氏はPerceptive Advisorsの管理メンバーであり，当該等の株式を実益と見なしている可能性がある

(5)	(I)2，823，585株普通株および(Ii)143，775株普通株標を含む株式オプション は、2022年8月1日から60日以内に行使することができる

(6)	(I)2，823，585株普通株および(Ii)143，775株普通株標を含む株式オプション は、2022年8月1日から60日以内に行使することができる

(7)	188，352株の普通株式を含む株式オプションは、2022年8月1日から60日以内に行使できる。

(8)	(I)188，425株の普通株式および(Ii)69，312株の普通株式を含む株式オプション は、2022年8月1日から60日以内に行使することができる

(9)	(I)178，000株の普通株式と(Ii)77，015株の普通株式を含む株式オプションは、2022年8月1日から60日以内に行使できる

(10)	(I)910，821株の普通株式および(Ii)10，400株の普通株式を含む株式オプション は、2022年8月1日から60日以内に行使することができる

(11)	(I)6，578株普通株と(Ii)8，400株普通株関連株式オプションを含み、2022年8月1日から60日以内にbr}を行使することができる。程博士は当社の取締役会メンバーであり、Morningside Technology Consulting，LLCの投資専門家であり、Morningside Venture Investments LimitedおよびMVIL，LLCの間接顧問でもある。 鄭博士はMorningside株主実体が持つ株式に対して投票権や処分権を持たないため、上記脚注1で述べたすべての株式の実益所有権を放棄する

(12)	(I)3947株普通株と(Ii)38，830株普通株を含む株式オプションは、2022年8月1日から60日以内に行使できる

(13)	33，763株の普通株式を含む株式オプションは、2022年8月1日から60日以内に行使できる。

(14)	713，622株普通株を購入するオプションを含め、2022年8月1日から60日以内に行使でき、br役員と役員が保有する

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Amylyx製薬会社の要求に応じて機密治療を行う

第17条C.F.R.200.83によると

株本説明

以下は我々の普通株と優先株の概要説明であり、私たちの株式の主な条項と準備について概説した。以下、当社の株式の記述は完全ではなく、当社の登録証明書と定款及び適用法律の制約を完全に受け、本募集説明書 からなる登録説明書の証拠物の制約を受ける。私たちの普通株と優先株の条項はまたデラウェア州の法律の影響を受けるかもしれない。

一般情報

私たちの法定株式は300，000，000株の普通株を含み、1株当たり額面0.0001ドル、及び10，000，000株の優先株を含み、1株当たり額面0.0001ドルであり、すべての優先株は指定されていない

2022年6月30日現在、私たちは58，533，226株の普通株流通株があり、134名の登録株主が保有しており、私たちの優先株流通株はありません

普通株

私たち普通株の保有者は株主投票に提出されたすべての事項について保有する株式ごとに一票を投じる権利があります。私たちの普通株式の保有者たちは累積投票権を持っていない。私たちの普通株式の保有者は取締役会が発表した任意の配当金を比例して獲得する権利があり、これらの配当金は合法的にこの目的に使用できる資金から来ているが、発行された優先株の任意の優先配当金の権利によって制限されている。私たちの普通株には優先購入権、転換権、あるいは他の引受権がなく、償還または債務返済基金条項もありません

私たちの清算、解散、または清算の場合、私たちの普通株の保有者は、すべての債務および他の債務、および任意の未償還優先株の清算優先権を返済した後に残ったすべての資産を比例的に共有する権利があるだろう

優先株

私たちの取締役会は、私たちの株主がこれ以上の行動を取らずに、1つ以上のbrシリーズで最大10，000，000株の優先株を発行し、その権利、優遇、特権、および制限を決定する権利がある。これらの権利、優先権、および特権は、配当権、転換権、投票権、償還条項、清算優先権、債務超過基金条項、およびそのような一連の株式数を構成または指定することができ、いずれか1つまたは全部が普通株よりも大きい可能性がある権利を含むことができる。私たちの優先株発行は普通株保有者の投票権やこれらの保有者が私たちの清算時に配当金や支払いを得る可能性に悪影響を及ぼす可能性があります。また、優先株の発行は、わが社の支配権の変更や他社の行動を遅延、延期、阻止する可能性があります。優先株の流通株はなく、私たちは現在何の優先株も発行する予定はありません

登録権

証券法によると、私たち普通株の一部の保有者はこれらの証券を登録する権利がある。これらの権利は、私たちと私たちの普通株式のいくつかの所有者との間で改正され、再記載された投資家権利協定または投資家権利協定の条項によって提供される。投資家権利協定は、需要登録権、簡略登録権、および搭載登録権を含む。以下の各項目のすべての費用、コスト及び支出

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Amylyx製薬会社の要求に応じて機密治療を行う

第17条C.F.R.200.83によると

投資家権利協定下の引受登録は私たちが負担し、引受割引および売却手数料を含むすべての売却費用は、登録されている株の所有者が負担する

登録権を請求する

私たちの普通株式のいくつかの保有者たちは登録権利を要求する権利がある。投資家株式契約の条項によれば、当社は、発行された登録可能証券(例えば、投資家株式契約で定義されているような)の所有者の少なくとも25%の保有者の書面要求の下で、または登録を要求された登録すべき株式の総金額の公衆の予想総発行価格(販売費用を差し引く)が少なくとも1，500万ドルである場合、転売のために登録声明を提出し、商業的に合理的な努力をして、公開販売のために登録可能な証券の全部または一部を登録することを要求する。投資家権利協定のこの条項によると、私たちはただ2回の登録を完了すればいい

簡体登録権

投資家権利協定によれば、吾等が表S-3に登録声明を提出する資格があれば、吾等の少なくとも10%の発行すべき登録証券(投資家権利協定で定義されているような)を有する書面の要求の下で、吾等は、証券法に基づいて登録すべき証券を登録することを書面で要求することができ、登録を要求された予登録株式の総金額が一般向けに発売される予定の総価格(販売費用控除)に少なくとも300万ドルに達する限りである。この投資家権益協定の規定によると、吾らは任意の12ヶ月の間に2回の登録を行わなければならない。表S-3にこのような株式を登録する権利 は、他の具体的な条件や制限によっても制限される

携帯式登録 権利

投資家権利協定によれば、私たちが自分の口座または他の証券所有者の口座に私たちの任意の証券を登録する場合、これらの株式の所有者はその株式を登録に入れる権利がある。投資家権利協定に含まれるいくつかの例外的な場合を除いて、吾らと引受業者は、引受発行に含まれる株式数 を吾らと引受業者が自ら決定し、発行成功に危害を及ぼさない株式数に制限することができる

賠償する

私たちの投資家権利協定 には通常の交差賠償条項が含まれており、この条項によると、登録声明に私たちの重大な間違った陳述や漏れがある場合、私たちは登録可能な証券の所有者を賠償する義務があり、彼らはそれによる重大な間違った陳述や漏れについて私たちを賠償する義務がある

登録権の有効期限が満了する

投資家権利協定によって付与された需要登録権および短い登録権は、私たちが最初の公募株式完了5周年の2027年1月11日に終了するのに遅れないだろう

わが社の登録証明書と定款およびデラウェア州法律の逆買収効果

私たちの会社の証明書と定款にはいくつかの条項が含まれています。これらの条項は反対側が私たちのコントロールを受けることを遅延、延期、あるいは阻止し、奨励する可能性があります

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第17条C.F.R.200.83によると

は，非交渉買収の試みではなく，能動的な買収カプセルや他の一方的な買収提案の人員を我々の取締役会と交渉することを考える.これらの規定には以下に述べる項目が含まれる

取締役会の構成と穴埋め

私たちの会社の登録証明書は、私たちの取締役会は3つのレベルに分けて、3年間の任期を交錯させ、毎年1つのレベルを選挙することを規定しています。私たちの会社証明書はまた、取締役は理由がある場合にのみ免職され、当時取締役選挙で投票する権利があったbr}66-2/3%以上の株式の保有者が賛成票を投じた場合にのみ免職することができます。また、我々取締役会のいかなる空きも、いずれにしても、取締役会の規模拡大による空きを含めて、当時在任していた多くの取締役が賛成票を投じてこそ埋めることができ、定足数が不足していてもそうである。取締役の分類は、取締役の罷免や空席処理の制限に加え、株主が私たちの取締役会の構成を変えることを難しくしています

株主の書面同意がない

我々の会社登録証明書は，すべての株主の行動は年次または特別会議で株主が投票しなければならないと規定しており，株主は会議の代わりに書面でいかなる行動もとってはならない.この制限は、株主行動に要する時間を延長し、株主総会が開催されずに私たちの定款を修正したり、取締役を罷免したりすることを阻止する可能性がある

株主総会

我々の会社登録証明書及び定款規定は、当時在任していた取締役会の多数のメンバーのみが株主特別会議を開催することができ、特別会議通知に記載されている事項のみが株主特別会議で審議又は行動することができる。我々の定款は株主年次会議で行われる可能性のある事務を会議に適切に提出する事項に制限しています

事前通知の規定

我々の規約は，株主提案に関する事前通知手順を規定しており，これらの提案は，候補者を取締役に指名するか，株主会議で提出する新たな業務に関するものである.これらの手続きは、株主提案の通知は、行動する会議の前に直ちに書面で私たちの会社秘書に提出しなければならないと規定されています。通常、タイムリーなために、通知は前年の会議1周年記念日までに90日以上120日以下で私たちの主要実行オフィスに到着しなければなりません。我々の規約は，すべての株主通知の形式と内容要求を に明確にしている.これらの要求は、株主が年次会議や特別会議で株主に問題を提起することを阻止する可能性がある

会社登録証明書及び付例の改訂

会社登録証明書のいかなる修正も、まず会社取締役会の多数の承認を得なければならず、法律又は会社登録証明書の要求があれば、改正投票された流通株及び各種類の投票権を有する流通株の多数の承認を得る権利がなければならないが、株主行動、取締役会構成、責任制限及び会社定款及び会社登録証明書に関する条項の改正は、66-2/3%以上の株主承認を得なければならない

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