美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式 10-K

(标记一)

☒根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-36687

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(604) 484-3300

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：没有一

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据2023年6月30日纳斯达克全球市场普通股收盘价，注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元2,443.4万每位执行官和董事以及可能被视为注册人附属公司的其他人持有的普通股已被排除在此计算之外。 对于其他目的，对附属机构地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2011年注册人已发行的普通股数量 2024年2月26日是 75,432,482.

以引用方式并入的文件

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

表格10-K

截至2023年12月31日的财政年度

目录表

标准杆T I

前瞻性陈述

根据适用法律，本年度报告中以Form 10-k格式包含的某些陈述可能构成前瞻性陈述。“将要”、“将允许”、“打算”、“可能”、“相信”、“计划”、“可能的结果”、“预计将”、“将继续”、“预计”、“估计”、“项目”或类似的表述，或此类词语或短语的否定，旨在识别“前瞻性陈述”。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性陈述包括但不限于：

这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1A项--“风险因素”以及本报告其他部分所讨论的因素。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们没有义务根据未来的事态发展更新或修改这些声明。在本报告中，“我们”、“氙气”和“公司”指的是氙气制药公司及其子公司。除非另有说明，本报告中的所有美元金额均以美元表示。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-k表格之日向我们提供的信息，尽管我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

这份Form 10-k年度报告包括我们的商标和注册商标，包括Xenon标识和Xenon的其他商标或服务标志。本年度报告中以Form 10-k格式出现的其他商标、商号或服务标记属于其各自的持有人。

风险因素摘要

我们的业务受到众多风险和不确定因素的影响，包括本报告标题为“风险因素”的章节所强调的风险和不确定因素。以下为我们面对的主要风险概要：

我们的风险因素并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况没有全部或部分发生。

项目1.业务

我们是一家专注于神经科学的生物制药公司，致力于改善神经和精神障碍患者的生活。我们正在推进一种新的产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，包括癫痫和抑郁症。除了我们的专利候选产品外，我们还与学术和行业合作伙伴合作，包括Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine Biosciences。

我们的战略

我们的目标是建立一家完全整合和盈利的生物制药公司，发现、开发和商业化治疗一系列神经科学疾病的创新疗法。

我们战略的主要组成部分包括：

我们的管道

我们的候选产品

XEN 1101

XEN1101是一种新型的、有效的KV7钾通道开放剂，正在开发中，用于治疗癫痫、严重抑郁障碍或MDD，以及潜在的其他神经疾病。

XEN1101治疗癫痫(局灶性发作)

我们的XEN1101 3期癫痫计划包括两个相同的3期临床试验，称为X-TOLE2和X-TOLE3，是在20期亿X-TOLE临床试验之后设计的。这些多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验正在评估15毫克或25毫克XEN1101与食物一起服用作为辅助治疗的临床有效性、安全性和耐受性，每项研究约有360名局灶性癫痫发作(FOS)患者。主要疗效终点是XEN1101与安慰剂相比，从基线到双盲期(DBP)每月癫痫发作频率的中位数百分比变化(MPC)。XENON预计X-TOLE2的患者登记工作将于2024年底至2025年初完成。

XEN1101治疗癫痫(原发全身性强直-阵挛发作)

我们的3期X-Ackt临床试验旨在支持对原发性全面性强直阵挛发作(PGTCS)的额外癫痫指征的潜在监管提交。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究正在评估25毫克XEN1101作为辅助性治疗在大约160名PGTCS患者中的临床有效性、安全性和耐受性。与安慰剂相比，主要疗效终点是从基线到XEN1101的DBP的每月PGTCS频率中的MPC。

用于癫痫的XEN1101(开放标签扩展)

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP后，符合条件的患者可以进入开放标签扩展或OLE研究，最长可达三年。此外，正在进行的X-TOLE阶段20亿OLE已从5年延长到7年，继续为XEN1101生成重要的长期数据。

XEN1101治疗癫痫的临床疗效总结

第一阶段：在健康受试者中进行的第一阶段研究表明，XEN1101在所检查的剂量中总体耐受性良好，其药代动力学特征支持每天一次的食物给药计划，而不需要滴定，这已在所有第二阶段和第三阶段试验中使用。我们完成了一项第一阶段临床试验，评估了XEN1101在健康受试者中单次上升剂量(SAD)和多个上升剂量(MAD)的安全性、耐受性和药代动力学特征。XEN1101第一阶段的结果包括来自6个SAD队列的数据，剂量从5到30毫克(n=34，安慰剂=8)，包括一个交叉食品效应队列(n=10)，单个剂量为20 mg。MAD结果包括三个队列，每天一次剂量从15到25毫克(n=18，安慰剂=6)，包括两个队列，15毫克分别在禁食和进食状态下评估7天和10天，一个队列25毫克评估在饮食状态超过10天。大多数不良反应(AEs)是轻度或中度的，自发缓解，与抗癫痫药物(ASM)一致。没有严重的不良事件、死亡或临床上显著的延迟的心室复极或实验室结果。第一阶段的结果表明，XEN1101在所检查的剂量中一般耐受性良好(单次剂量最多30毫克，多次剂量每天最多25毫克)。

阶段1b：10期亿经颅磁刺激研究旨在评估XEN1101的S调节皮质兴奋性的能力和效力，该研究的数据显示目标中枢组织中的活动，并帮助为我们的20期亿临床试验选择剂量提供信息。这项10期亿双盲、安慰剂对照、随机交叉试验包括20名健康男性受试者。对所有受试者在2小时和4小时进行TMS测量，并且由于XEN1101显示的吸收阶段延长，对于部分受试者在6小时增加了额外的TMS评估时间点。受试者最初被随机分配到20毫克剂量的XEN1101或安慰剂，然后，在一周的洗脱期后，交叉到另一组治疗组。XEN1101降低了皮质脊髓兴奋性，表现为浓度依赖的静息运动阈值(RMT)升高，RMT是TMS-EMG的关键指标。RMT与XEN1101血药浓度成正比，平均增加4.9±0.7%(P

20期亿X-TOL临床试验：2021年10月，我们宣布了20期亿X-TOLE临床试验的TOPLINE结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估10 mg、20 mg或25 mg作为每日一次的辅助性治疗的XEN1101对成年局灶性癫痫患者的临床疗效、安全性和耐受性。这项研究包括安全人群中的325名随机接受治疗的受试者和改良意向治疗人群中的323名受试者进行疗效分析。受试者的平均年龄为40.8±13.3岁，8.9%、40.6%或50.5%的受试者在整个研究过程中分别开启并继续服用一、两或三种稳定的背景ASM，在进入研究之前，未通过6次ASM的中位数。所有研究组的中位基线癫痫发作频率约为每月13.5次癫痫发作。在完成双盲期的285名受试者中，96.5%的受试者进入了OLE，以评估XEN1101的长期安全性、耐受性和有效性。

DBP中X-Tole疗效结果总结:X-Tole试验达到了其主要疗效终点，XEN1101显示，与安慰剂(单调剂量反应；p

在具有不同基线特征的患者中进行了额外的子分析，因为X-Tole包括根据先前失败的ASM的数量、研究中伴随的ASM以及基线癫痫负担来定义的难以治疗的患者群体。下表概述了对25毫克剂量组内癫痫发作减少的中位数百分比的分组分析，显示在基线时疾病严重程度较低的患者癫痫发作减少的幅度显著增加：

此外，对癫痫发作亚型癫痫发作减少的分析显示，在25毫克剂量组中，导致全身性强直阵发性癫痫发作的“4型”局灶性癫痫发作的月局灶性癫痫发作频率中位数下降了86.9%（n=23）。一项分析双盲期间达到每月局灶性癫痫发作计数基线时间的事件时间分析显示，将XEN 1101与安慰剂进行比较时，癫痫发作复发率呈明显剂量依赖性下降。

XEN 1101 25毫克组中，癫痫发作的这些显着减少与总体状态的统计学显著改善相关，由医生使用临床总体变化印象（CGI-C）量表以及受试者使用患者总体变化印象（PGI-C）自我报告进行评估，如下表所示：

XEN1101 25 mg组的CGI-C和PGI-C有统计学意义，XEN1101 20 mg组的PGI-C有统计学意义，而CGI-C的XEN1101 20 mg组和XEN1101 10 mg组的CGI-C和PGI-C都比安慰剂有所改善，但没有统计学意义。

DBP X-TOLE安全结果总结:XEN1101在DBP中耐受性良好，其AEs与其他ASM一致。与安慰剂组相比，治疗组的紧急不良事件(TEAE)发生率更高，安慰剂组中62.3%的患者、XEN1101 10毫克组中67.4%的患者、XEN1101 20毫克组中68.6%的患者以及XEN1101 25毫克组中85.1%的患者至少经历过一次TEAE。在所有治疗组中，TEAE大于或等于5%的原因是神经系统疾病、精神疾病、全身疾病、胃肠疾病、眼睛疾病和感染--大多数与中枢神经系统有关，严重程度为轻度或中度，发生在治疗期的早期。在所有XEN1101剂量组(n=211)中，最常见的TEAE是头晕(n=52，24.6%)、嗜睡(n=33，15.6%)、疲劳(n=23，10.9%)和头痛(n=21，10.0%)。包括安慰剂在内的不同剂量组的头晕受试者如下：安慰剂组8名受试者(7.0%)，10毫克组3名受试者(6.5%)，20毫克组13名受试者(25.5%)，25毫克组36名受试者(31.6%)。在这项研究的所有四个分支中，紧急治疗严重不良事件(SAE)的发生率是相似的，安慰剂组中2.6%的患者、XEN1101 10毫克组中4.3%的患者、XEN1101 20毫克组中3.9%的患者以及XEN1101 25毫克组中2.6%的患者至少经历一种治疗--紧急SAE。安慰剂组有3.5%的受试者，XEN1101 10毫克组有2.2%的受试者，XEN1101 20毫克组有13.7%的受试者，XEN1101 25毫克组有15.8%的受试者有AE导致治疗中断。据报道，在积极的治疗组中，有两例尿潴留的TEAE，其中一例需要减少剂量，两名受试者都继续服药，没有其他变化或干预。根据美国泌尿系统协会症状指数的总体或个别项目的平均差异，没有证据表明尿液滞留。根据静息或立位测试的生命体征，没有心血管方面的担忧信号；体检或神经检查中没有安全方面的担忧信号；心电图、安全实验室或尿液分析方面也没有出现担忧的信号。体重变化不大，平均(SD)变化：安慰剂组为0.2公斤(2.4)，10毫克组为0.6公斤(2.3)，20毫克组为1.6公斤(2.2)，25毫克组为1.9公斤(2.9)。

X-TOLE数据和临时开放标签扩展（PLE）数据的额外事后子分析：在2022年和2023年，我们提供了XEN1101阶段20亿X-TOE临床试验数据和正在进行的X-TOE OLE中期数据的其他分组分析。

对X-Tole数据的其他子分析表明，XEN1101的快速起效与开始使用有效的治疗性剂量有关。与安慰剂相比，所有剂量的一周内癫痫发作的中位数频率在统计学上显著降低。XEN1101在第1周开始迅速起效，与基线相比，每周发作频率的中位数减少了39.1%(P

对OLE中期数据的分析表明，XEN1101总体上仍然耐受性良好，每天一次20毫克的剂量产生长期疗效，截至分析截止日期2023年9月5日，在OLE中24个月的保留率为60%。在18至30个月的OLE研究期间，与双盲期基线相比，癫痫发作频率每月持续减少(78%-95%的中位数百分比变化)，在基线接受一到两个ASM的患者比接受三个ASM的患者观察到更高的减少。≥3个月、≥6个月和≥12个月连续治疗的患者中，37.5%、22.2%和14.9%的患者在OLE中获得了癫痫发作缓解。在连续使用≥3个月、≥6个月和≥12个月的患者中，分别有56.4%、34.5%和23.6%的患者在OLE中接受了至少24个月的治疗。在接受OLE治疗24个月后，癫痫患者的生活质量-31(QOLIE-31)的临床重要改善在所有患者(n=162)的癫痫担忧、社会功能和药物效果的子量表中均可见到，无癫痫发作组(n=39)的改善更大。此外，由QOLIE-31测量的生活质量改善，最初在第一年报告，在X-Tole OLE的第二年保持或改善。没有发现新的安全信号，到目前为止分析的临床数据表明，XEN1101在OLE中继续保持良好的耐受性，其不良反应与先前的结果一致，与其他抗癫痫药物的不良反应一致。基于继续为患者提供显著益处的潜力，我们已将X-Tole OLE从5年延长至7年。

关于癫痫和癫痫发作类型

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特点是反复发作、无缘无故和不可预测的发作。如果个人有两次无缘无故的癫痫(或一次无缘无故的癫痫有可能反复发作)，而这些发作不是由已知和可逆的医学状况引起的，则被诊断为癫痫。癫痫发作一般分为两大类：局灶性发作或FOS发作和全身性发作。FOS是癫痫患者最常见的癫痫发作类型。FOS局限于大脑内，既可以局限于局部，也可以扩散到整个大脑，这通常被归类为继发性全身性癫痫。在美国，FOS约占癫痫发作的60%，导致FOS患者总数约为180名万患者。全身性癫痫发作同时影响大脑两侧或大脑两侧的细胞组。这一术语包括原发全面性强直阵挛发作，或称PGTCS，失神发作和无张力发作。在美国，全身性发作约占癫痫发作的30%，或约90名万患者，其中大多数人经历了PGTCS。在美国剩下的10%的癫痫发作的特征是未知的发作，这发生在癫痫发作的开始未知的时候。随着了解到更多的信息，不明原因的发作稍后可能被诊断为局灶性发作或全身性发作。

在美国，有许多ASM可用于治疗癫痫发作，但用于PGTCS的药物较少。目前对FOS或PGTCS患者个体的治疗重点是减少癫痫发作频率，最终目标是缓解癫痫发作。早期治疗通常从单一疗法开始，然后增加使用多药来管理有残留癫痫负担的患者。尽管有多种治疗方案可供选择，但多达50%的患者被认为管理不善，最初的治疗路线需要额外的治疗方案。对于管理不善的患者，医生越来越多地求助于作为辅助治疗的补充机制来控制癫痫发作。我们认为，有必要对FOS和PGTCS进行新的、更有效和更耐受的治疗，这些治疗方法起效快，独特的机制在多药联用中很重要，易于服用(例如，每天一次)，并且持久。根据我们的市场研究，我们相信XEN1101如果获得批准，可以提供一个令人信服的价值主张来解决FOS和PGTCS。

用于重度抑郁障碍(MDD)的XEN1101

2023年11月，我们报告了随机、双盲、安慰剂对照、第二阶段概念验证X-Nova临床试验的TOPLINE结果，该试验评估了168名中重度抑郁症(MDD)患者每日一次与食物一起服用10 mg和20 mg XEN1101的临床有效性、安全性和耐受性。主要目的是使用蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)在6周内的分数变化来评估XEN1101与安慰剂在改善中重度MDD患者抑郁症状方面的疗效。

我们预计将于2024年4月与美国食品和药物管理局(FDA)一起参加“第二阶段结束”会议，以支持我们的MDD后期XEN1101临床计划的启动，其中将包括三项第三阶段临床试验，第一项第三阶段研究预计将于2024年下半年开始。我们还在评估XEN1101未来发展的其他潜在指标。

DBP中X-Nova功效数据摘要：研究的主要终点是6周时MADRS的变化。安慰剂组的平均降幅为13.90，XEN1101 10毫克组和XEN1101 20毫克组的平均降幅分别为15.61和16.94。在安慰剂和XEN11020 mg组之间，观察到了明显的剂量反应和临床上有意义但没有统计学意义的3.04差异(p=0.135)。在第6周，汉密尔顿抑郁量表或HAM-D17的预先指定的终点达到了统计学意义，安慰剂组和XEN11020 mg组的平均降幅分别为10.18%和13.26%(p=0.042)。在斯奈斯-汉密尔顿快乐量表(Shaps)变化的关键次要终点上，在第6周测量快感缺失的关键次要终点上获得了统计学意义，安慰剂组减少了5.3，XEN11020毫克组减少了7.77(p=0.046)。第1周的MADRS有统计学意义，安慰剂组平均下降4.88%，XEN11020 mg组平均下降7.54%(p=0.047)，显示出较早的疗效。与安慰剂相比，在医生使用临床全球改善印象(CGI-I)进行评估时，XEN1101 20毫克组的抑郁症症状至少有轻微改善的报告达到了统计学意义(p=0.004)。

DBP中的X-Nova安全和耐受性数据摘要：XEN1101耐受性良好，所有治疗药物报告的不良事件发生率相似。XEN1101 20毫克组最常见的TEAE包括头晕(17.9%)、嗜睡(10.7%)、头痛(8.9%)和注意力障碍(8.9%)，而安慰剂组报告头晕(7.3%)、嗜睡(1.8%)、头痛(12.7%)和注意力障碍(0%)。XEN1101 20毫克组中有3名患者(5.4%)，而安慰剂组有两名患者(3.6%)。在两个XEN1101治疗组中没有报告严重的不良事件或SAE，在安慰剂组中有两名患者(3.6%)经历了治疗紧急SAE。XEN1101与显著的体重增加无关，患者也没有报告明显的性功能障碍。

研究人员主导的XEN1101在MDD中的第二阶段概念验证研究

我们还与西奈山的伊坎医学院合作，支持正在进行的XEN1101的第二阶段概念验证、随机、平行对照、安慰剂对照的多点研究，用于治疗大约60名受试者的MDD。该研究的主要目的是研究XEN1101对大脑奖励回路的影响，通过功能磁共振成像(FMRI)评估双侧腹侧纹状体活动的变化来衡量。第二个目标是分别使用MADRS和Shaps测试XEN1101与安慰剂在抑郁症和快感缺失临床测量方面的效果。

关于重度抑郁障碍(MDD)

MDD是一种常见的慢性神经疾病，其特征是情绪低落，无法感受快乐，感到内疚和无用，精力不足，以及其他持续两周或更长时间的情感和身体症状，并损害社会、职业、教育或其他重要功能。MDD是一种高度流行且难以治疗的疾病。根据美国国立卫生研究院的数据，估计每年有7.8%的美国成年人(2100万)患有MDD，其中约三分之二的人有与抑郁相关的严重损害。由国家精神卫生研究所资助的缓解抑郁的排序治疗替代方案或STAR*D试验的结果表明，近三分之二的确诊和治疗患者没有经历一线治疗的充分治疗反应，这些最初的失败也未能通过二线治疗，这突显了具有新作用机制的新的抗抑郁药物的必要性。

与XEN1101相关的知识产权

我们已经制定了全面的战略来保护和扩大涵盖XEN1101的知识产权组合。重要的是，2021年授予了两项美国专利，权利要求涵盖：(1)XEN1101药物物质和相关药物组合物的独特结晶形式，以及它们的制备和使用方法；(2)在进餐时或接近进餐时口服XEN1101的各种方法。这些美国专利预计将分别于2040年和2039年到期，专利期不会延长。有关我们的知识产权组合的更详细说明，包括我们的候选产品线，请参阅下面的“-知识产权”。

新的渠道机会

鉴于我们在药物发现方面的专业知识，我们的努力集中在识别离子通道靶标上，我们认为新的调节剂可能代表着重大的治疗进步。我们渠道的扩展可能来自我们的内部研究努力，以及通过收购或获得其他外部候选产品的许可。近期的重点是针对KV7、Nav1.1和Nav1.7的内部开发候选产品。随着这些临床前候选药物进入临床开发，将提供额外的更新。

我们的合作项目

临床分期选择性钠通道阻滞剂NBI-921352治疗癫痫

2019年12月，我们与Neurocrine Biosciences签署了一项许可和合作协议，开发癫痫的治疗方法。Neurocrine Biosciences拥有XEN901(现在称为NBI-921352)的独家许可，XEN901是一种临床阶段选择性Nav1.6钠通道抑制剂，并拥有用于开发的临床前化合物的独家许可，包括选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂。该协议还包括一项多年研究合作，以发现、识别和开发更多的新型Nav1.6和Nav1.2/1.6抑制剂，该合作于2022年6月完成。根据协议条款，我们有可能获得某些临床、监管和商业里程碑付款，以及未来的销售特许权使用费。有关与Neurocrine Biosciences达成的这项协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。

NBI-921352正在开发用于治疗患有SCN8A发育性和癫痫性脑病或SCN8A-DIE的儿童患者。第二阶段临床试验正在评估NBI-921352在患有SCN8A-DEE的儿童患者(年龄在2岁到21岁之间)中的应用。Neurocrine Biosciences已经获得了美国食品和药物管理局对SCN8A-DIE中NBI-921352的孤儿药物和罕见儿科疾病的指定。

2023年11月，Neurocrine Biosciences报告称，评估NBI-921352在成年FOS患者中的第二阶段临床试验未能证明癫痫发作频率有意义的减少，目前没有计划在FOS中使用NBI-921352的进一步开发。

协作、商业和许可协议

与Neurocrine Biosciences，Inc.签署许可和合作协议。

于2019年12月，经2021年1月及2022年2月修订后，吾等与Neurocrine Biosciences订立许可及合作协议或合作协议，以建立合作关系，根据合作协议，双方将识别、研究及开发钠通道抑制剂，包括我们的临床候选药物XEN901，现称为NBI-921352，以及Neurocrine Biosciences将根据合作协议所载条款及条件独家开发及商业化的某些临床前候选药物(“DTC”)及研究化合物。

Neurocrine Biosciences拥有我们的某些知识产权的独家、版税和可再许可许可，用于在全球范围内研究、开发和商业化这些化合物，用于治疗、治愈、诊断、预测或预防任何人类疾病或紊乱、状态、状况和/或疾病，但合作协议中规定的某些例外情况除外。我们还向Neurocrine Biosciences授予了我们的某些知识产权的非排他性、非特许权使用费、可再许可的许可证，用于筛选化合物以识别为精选NAV抑制剂(定义如下)，以及用于研究合作协议中明确排除的某些化合物或排除的化合物。

在合作协议期限内，除被排除的化合物外，根据合作协议的条款，我们或我们各自的任何关联公司都不得直接或间接研究、开发、制造作为其主要作用机制的化合物，并抑制电压门控钠通道Nav1.2和Nav1.6，该化合物称为精选NAV抑制剂。

每一方均单独负责各方在开发和研究计划下开展活动所产生的所有费用，但前提是，对于NBI-921352开发和研究活动，Neurocrine Biosciences向我们报销某些全职员工和我们产生的自付费用，并且对于与某些DTC相关的某些开发活动，Neurocrine Biosciences可以约定报销。

除开发计划中规定的活动外，Neurocrine Biosciences公司独自负责化合物和含有化合物的任何医药产品的所有开发和制造，费用和费用完全由Neurocrine Biosciences承担，但须遵守共同供资方案(定义如下)。我们将有权选择在符合或超过该发展计划下的指定流行阈值或主要适应症的第一个适应症中为某一产品的开发提供共同资金，并根据合作协议或联合资助选项的条款计算此类产品在美国的净销售额，并获得按净销售额计算的个位数中位数百分比的版税增长。如果我们行使共同出资选择权，双方将平均分担Neurocrine Biosciences因开发适用适应症中的此类产品而产生的所有合理且有记录的成本和费用，但仅与开发此类产品以供美国以外的监管机构批准的成本和费用除外。截至2023年12月31日，我们尚未行使这一选择权。

Neurocrine Biosciences向我们支付了5,000美元的万预付款，其中包括3,000美元的现金万付款。至于其余预付款项，在订立合作协议的同时，双方订立股份购买协议(定义见下文)，据此，吾等向Neurocrine Biosciences发行及出售股份(定义见下文)，总购买价为2,000万美元。

基于监管机构批准了欧洲监管机构对NBI-921352用于成人局灶性癫痫发作的临床试验申请，2021年9月，我们收到了1,000万的里程碑式付款，现金为450美元，股权投资为550美元万。2022年1月，我们收到了1,500美元的里程碑式付款，其中包括675美元的万现金付款和825美元的万股权投资，这是基于FDA接受了一项协议修正案，以扩大患有SCN8A-DeE的儿科患者临床试验的研究人群。

合作协议还规定，Neurocrine生物科学公司向我们支付的潜在总开发和监管里程碑付款，对于NBI-921352产品，最高可达32500美元万，对于每种其他化合物，最高可达24750万，最多其他三种化合物。每种化合物最高15000美元的销售里程碑，包括一种万-921352产品，将在实现某些净销售目标后从Neurocrine Biosciences向我们支付，最多四种化合物。

Neurocrine Biosciences就产品和国家/地区支付版税的义务将在以下时间中最迟到期：(I)在(A)双方在研究期限或此后指定时间段内提交的共同专利权或(B)合作协议中指定的专利权(在每种情况下均涵盖此类产品)中的最后一个有效主张到期时；(Ii)自该产品在该国家首次商业销售起十年；以及(Iii)该产品在该国家/地区的监管排他性或特许权使用费期限届满。特许权使用费的支付在特定情况下可能会减少，包括专利权到期或在推出仿制药后平均净销售额下降某个百分比。除非提前终止，否则合作协议的期限将继续以产品和国家/地区为基础，直到该产品在该国家/地区的版税期限届满。

Neurocrine Biosciences可通过提供至少90天的书面通知，以任何或没有任何理由，完全或逐个产品或逐个国家终止合作协议，但这种单方面终止将不会生效：(I)对于NBI-921352产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成NbI-921352产品的一项第二阶段临床试验；(Ii)对于DTC产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成DTC产品的一项第一阶段临床试验；以及(Iii)在Neurocrine Biosciences使用其商业上合理的努力完成这两项临床试验之前，就整个合作协议而言。在符合特定条件的情况下，任何一方均可在发生全部或部分重大违约的情况下终止合作协议。如果Neurocrine Biosciences因我们未治愈的材料违约而有权终止合作协议，则Neurocrine Biosciences可以选择将Neurocrine Biosciences欠我们的所有后续付款减半，以代替终止。

合作协议因任何原因终止后，我们授予Neurocrine Bioscions的所有许可证和其他权利均应终止，但如果终止仅针对一个或多个产品或国家，则此类终止将仅适用于被终止的产品或国家。在某些情况下终止时，Neurocrine Biosciences已同意向我们授予某些Neurocrine Bioscience合理必要的知识产权的许可，这些知识产权实际上被Neurocrine Biosciences用于开发、制造或商业化终止的产品，以便在终止的国家/地区研究、开发和商业化终止的产品。对于在终止生效日期之前未完成第二阶段临床试验的任何终止产品，此类许可将免收特许权使用费，否则将根据终止生效日期适用产品的开发阶段，承担从低至个位数百分比到高至个位数百分比的使用费。

股份购买协议

于2019年12月2日，根据合作协议，吾等与Neurocrine Biosciences订立股份购买协议，根据该协议，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences发行及出售1,408,847股普通股，总收购价为2,000万美元，或每股14.196美元。收购价格较我们普通股2019年11月29日的收盘价溢价20%。

我们分别于2021年9月和2022年1月与Neurocrine Biosciences签订了额外的SPA，据此，我们以私募方式分别向Neurocrine Biosciences发行和出售了275,337和258,986股我们的股票，总收购价分别为550万(每股19.9755美元)和825万(每股31.855美元)。收购价较公告前30天成交量加权平均价溢价15%。

与第一订单制药公司签订的资产购买协议。

2017年4月，我们与First Order PharmPharmticals，Inc.或First Order签订了一项资产购买协议，根据该协议，我们获得了XEN1101(以前称为1OP2198)的所有权利。第一订单之前从博世健康公司的间接子公司Valeant PharmPharmticals卢森堡S.a.r.l.以及Valeant PharmPharmticals爱尔兰有限公司博世健康收购了1OP2198，并承担了某些义务，包括潜在的里程碑和特许权使用费支付。

2018年9月，我们与博世健康签署了一项协议，买断博世健康未来就XEN1101应支付的所有里程碑付款和特许权使用费，包括高达3,960美元的潜在临床开发、监管和基于销售的里程碑，以及商业销售的中高个位数百分比特许权使用费，以换取一次性支付600美元万。

2020年8月，我们签署了一项资产购买协议修正案，以修改协议中的某些定义，并修改某些里程碑的付款时间表。在执行修改后，我们向第一个订单支付了30美元的万。2023年2月，为实现临床和其他里程碑，额外支付了140亿美元的万。我们仍对监管里程碑中未来可能支付的高达600美元的万负责。第一个订单没有版税义务。

知识产权

作为我们商业战略的一部分，我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品及其使用方法和制造工艺的专利保护，以及对我们的业务重要的其他发明。我们计划通过提交针对成分、使用方法、治疗和患者选择、配方和制造工艺的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是我们正在开发的候选产品和未来产品中创造或确定的。我们还依靠商业秘密、内部知识、技术创新和与第三方达成的协议来发展、维持和保护我们的竞争地位。我们的竞争力将取决于这一战略的成功。

截至2023年12月31日，我们拥有、共同拥有或许可了16项美国专利和56项外国司法管辖区的专利(不包括欧洲专利国家验证)，以及370多项待决专利申请。

关于XEN1101，截至2023年12月31日，我们拥有4项美国专利，29项在国外司法管辖区的专利(不包括欧洲专利国家验证)和200多项正在申请中的专利。已颁发的专利，以及从这些申请中颁发的任何专利，预计将在2028年至2044年之间到期(没有任何延期)。

关于NBI-921352(前身为XEN901)，截至2023年12月31日，我们拥有或共同拥有4项美国专利，12项在国外司法管辖区的专利(不包括欧洲专利国家验证)，以及18项正在申请的专利申请。已颁发的专利，以及从这些申请中颁发的任何专利，预计将在2037年至2044年之间到期(没有任何延期)。关于我们的Nav1.6和/或Nav1.2的选择性抑制剂(不包括NBI-921352)，截至2023年12月31日，我们拥有6项美国专利，15项在外国司法管辖区的专利(不包括欧洲专利国家验证)，以及90多项未决专利申请。已颁发的专利以及由这些申请颁发的任何专利预计将在2037年至2039年之间到期(没有任何延期)。根据我们与Neurocrine Biosciences的合作，Neurocrine Biosciences控制着NBI-921352和其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂专利组合的起诉、维护和其他相关事宜，尽管我们有权置评。

关于我们的开发项目，包括与KV7(不包括XEN1101)、Nav1.1和Nav1.7相关的目标，截至2023年12月31日，我们拥有1项美国已发布专利和20多项未决专利申请。已颁发的专利，以及从这些申请中颁发的任何专利，预计将在2036年至2044年之间到期(没有任何延期)。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，其特点是技术进步迅速，对专有产品的重视程度很高。虽然我们相信我们的技术、开发经验、科学知识和药物发现方法为我们提供了某些优势，但我们在发现和候选产品开发工作方面面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们或我们的合作伙伴成功开发和商业化的任何候选产品或产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。

与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力在很多情况下可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响。

除了产品市场，我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、招募临床试验患者以及通过获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、替代产品的有效性、竞争水平和覆盖范围的可用性，以及政府和其他第三方付款人的足够补偿。我们正在临床开发的候选产品可能会与市场上和目前正在开发的各种疗法和药物竞争。

如果我们的一个或多个专利或合作候选产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会与其他ASM或彼此竞争。这些目前常用的ASM包括布列伐西坦、卡马西平、甲硝贝酯、氯巴赞、乙硫咪胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、帕拉帕坦、苯妥英钠、托吡酯和丙戊酸盐。还有其他可能与我们的产品竞争的ASM正在开发中，包括BioHarbLtd.、Cerevel Treateutics Holdings，Inc.、Equilibre BiopPharmticals Corp.、强生创新药物、Neurona Treateutics Inc.、Praxis Precision Medicines，Inc.、Rapport Treateutics、Sk Life Science Inc.、Supernus PharmPharmticals，Inc.和志盟生物制药公司正在开发的候选产品。如果我们的一种或多种候选专利产品获得批准用于治疗MDD，我们预计它们将有可能与其他抗抑郁药物或美国存托股份竞争。患有MDD的患者通常接受各种美国存托股份的治疗，其中包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或SSRI、苯二氮卓类药物、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂或SNRI、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、或NDRI、N-甲基-D-天冬氨酸或N-甲基-D-天冬氨酸、受体激动剂和非典型抗精神病药物。目前处方的抗抑郁药包括苯二氮卓类、布雷西拉唑、安非他酮、安非他酮/右美沙芬、卡里拉津、西酞普兰、度洛西汀、艾司匹兰、埃斯氯胺酮、氟西汀、氯胺酮、舍曲林、曲唑酮、三环类药物、文拉法辛、维拉西酮和伏替西汀。我们知道有几家公司正在开发治疗MDD的候选产品，包括艾伯维公司公司、Bioaven有限公司、细胞内治疗公司、强生创新药物公司、Neumora治疗公司、Relmada治疗公司、Sage治疗公司和住友制药美国公司。

政府监管

我们正在开发小分子候选产品，这些产品作为药物受到FDA和美国以外同等监管机构的监管。在FDA内部，药物评估和研究中心(CDER)负责监管药物。药品受《联邦食品、药物和化妆品法》或《食品、药物和化妆品法》以及其他联邦、省、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和相应的法规对药品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进口、出口、报告、广告和其他促销活动进行管理。试验性新药申请或IND必须在药物临床试验启动前获得FDA的批准，并且此类候选产品的每个临床研究方案在美国启动之前都要经过FDA和机构审查委员会(IRB)的审查。在美国上市药物之前也必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、省、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，而我们可能无法获得所需的监管批准。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国监管要求，申请人和/或赞助商可能会受到各种行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发布警告或无标题信件和其他类型的执法相关信件、产品召回、产品扣押、重新标记或重新包装、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

美国药物开发进程

FDA在药品在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。对于新的化学实体，临床前开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方和确定制造工艺、评估纯度和稳定性，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持随后的临床测试。临床前试验的进行必须符合联邦法规，包括GLP和美国农业部的动物福利法。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是人体试验的总体调查计划和方案(S)。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。在IND提交后，一些长期的临床前测试，如生殖AEs和致癌性的动物测试，可能会继续进行。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守规定的原因，对候选药物实施临床搁置。因此，提交IND并不保证FDA将允许临床试验开始，或者一旦开始，就不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

如果FDA接受IND，那么该药物就可以在人体临床试验中进行研究，以确定该药物是否安全有效。临床开发阶段涉及根据GCP在合格调查人员的监督下向包括患者在内的人类受试者服用药物产品，GCP为进行临床试验、记录数据和报告临床试验结果建立了标准，还包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。

人类临床研究通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后临床研究，有时称为4期临床研究，可能会在初步上市批准后进行。这些临床研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，特别是用于长期安全性随访。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四期临床试验作为批准NDA的条件。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究研究人员进行广泛的监测和审计。

在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物物理特性的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须制定方法来确保最终药物的质量、特性、强度和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明药物在其标记的货架期内不会发生不可接受的变质。

此外，由于灾害和突发公共卫生事件，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者。例如，FDA发布了关于在灾难和公共卫生突发事件造成重大中断期间进行临床试验的指导意见，其中描述了受这些事件影响的临床试验赞助商的一些考虑事项，以确保试验参与者的安全，保持GCP合规性，并将试验完整性的风险降至最低。由于灾难和突发公共卫生事件造成的重大中断，我们可能需要根据当前或未来的指导和监管要求，对我们的临床试验或业务运营进行进一步调整。

美国审查和审批流程

在完成药物的临床研究后，必须获得FDA对NDA的批准，然后才能开始该药物的商业营销。NDA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据儿科研究公平法或PREA，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受NDA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每一份NDA必须伴随着一笔可观的使用费。PDUFA还对药品征收年产品费，对用于生产处方药的设施征收年度设施费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后60天内，FDA审查NDA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交它认为不完整或在提交时不能适当审查的任何营销申请，并可能要求提供额外的信息，包括额外的临床数据。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA对申请进行审查，以确定拟议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照GMP生产。FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的申请。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定NDA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准上市申请，FDA将发布一封完整的回复信，其中通常会描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。确定的缺陷可能是轻微的(例如，需要标签更改)，也可能是重大的(例如，需要额外的临床研究)。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得监管部门的批准，批准将仅限于临床试验中研究的特定疾病和剂量，否则使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以根据REMS请求对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。药品审批可能会因不符合监管标准或在最初上市后出现问题而被撤回。

FDA根据PDUFA同意的绩效目标之一是在提交申请之日起10个月内完成对90%的标准新分子实体(NME)NDA的审查，并在提交日期起6个月内完成对90%优先NME NDA的审查，届时将做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果在PDUFA目标日期之前的最后三个月内，FDA请求(或应用赞助商以其他方式提供)大量以前未提交或未经FDA审查的新数据或新信息(例如，新的重大临床安全性或有效性研究报告、建议的REMS)，或对先前提交给待决申请的研究进行新分析或重大重新分析，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

审批后要求

FDA在批准后继续对药品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商将被要求遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于药品制造商的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的安全性、有效性或质量的GMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止在产品批准的标签中未描述或在其他方面与产品批准的标签不符的产品用于或在患者群体中推广产品的要求，以及行业赞助的科学和教育活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。机构或司法执法行动可能会对我们产生实质性的不利影响。

药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

快速通道指定、优先审查、突破性治疗指定和加速审批

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查、突破性治疗指定和加速批准，这些计划旨在加快或简化药物开发和FDA审查的过程。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件。一般来说，符合这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的疾病的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法更有意义的药物。虽然这些途径可以减少FDA审查NDA所需的时间，但它们不能保证产品将获得FDA的批准。

为了有资格获得快速通道指定，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或条件，但没有有效的治疗方法，并证明有可能满足这种疾病或条件的未得到满足的医疗需求。根据快速通道计划，候选药物的赞助商可以在候选药物的IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内快速做出指定决定。除了其他好处，如能够使用代理终端并与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品的NDA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到提交NDA的最后一部分才开始。快速通道药物也可能有资格获得加速批准和优先审查。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，它可能会撤回该指定。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展的药物，或者在没有适当治疗方法的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

根据美国国会于2012年颁布的新的《食品和药物管理局安全与创新法案》(FDASIA)的规定，赞助商可以申请将候选药物指定为“突破性疗法”，通常是在药物的第二阶段试验结束时。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，例如对药物开发计划进行密集和早期的指导，旨在加快批准申请的开发和审查。

FDASIA还对FDA的加速审批条例进行了编纂和扩展，根据该条例，FDA可以批准一种药物用于严重或危及生命的疾病，该药物可以基于合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的中间临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，从而提供比现有治疗更有意义的治疗益处。替代终点是一种标记物，本身并不衡量临床益处，但被认为可以预测临床益处。这一确定考虑了疾病或状况的严重性、稀有性或流行率，以及是否有替代治疗方法。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行第四阶段或上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果超过50%的患有罕见儿科疾病的患者年龄在19岁以下，且该疾病在美国影响的患者少于200,000人，则孤儿药物产品也有资格获得罕见儿科疾病或RPD称号。在产品批准时，具有RPD称号的产品的赞助商将获得优先审查代金券，该代金券可以兑换为获得对其他产品后续营销申请的优先审查。这样的凭证可以转移到另一家公司。

如果具有孤儿指定的候选产品随后获得FDA对其具有孤儿指定的疾病或条件的该药物的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，对于孤儿药物具有排他性的同一适应症，竞争对手可能获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿药物具有排他性的不同适应症，竞争者可能获得批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同孤儿适应症的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中用于相同的孤儿适应症或疾病，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的候选产品获得批准。如果被指定为孤儿药物的候选产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物排他性。欧盟的孤儿药物地位有类似但不相同的好处，包括长达十年的排他性。

在 Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个疾病或状况下的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，Catalyst药物的孤儿药物排他性阻止了FDA批准另一种药物用于同一孤儿指定疾病-Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的所有用途或适应症，尽管Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人LEMS。因此，法院命令FDA搁置一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药物专有权的应用带来了不确定性。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，该机构将继续将孤儿药物独占的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于尚未批准的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物排他性的范围。

受控物质监管

美国受控物质法案，或CSA，规定了注册、安全、记录保存、报告、储存、分发和其他由药品监督管理局(DEA)管理的要求。毒品和犯罪问题办公室负责管制受管制物质的操作者以及用于制造和包装这些物质的设备和原材料，以防止损失和转移到非法商业渠道。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质具有很高的滥用可能性，没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用风险，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。任何制造、分销、分发、进口或出口任何受管制物质的设施都必须进行年度登记。登记是针对特定地点、活动和受控物质时间表进行的。例如，进口和制造需要单独登记，每一次登记都将明确授权哪些受控物质的附表。

DEA通常在发放登记之前检查设施以审查其安全措施。安全要求因受控物质附表而异，最严格的要求适用于附表一和附表二。所需的安全措施包括对雇员进行背景调查，并通过笼子、监控摄像头和库存对账等措施对库存进行实物控制。必须保存所有受控物质的处理记录，并定期向DEA提交报告。还必须报告任何受控物质被盗或丢失的情况，并获得销毁任何受控物质的授权。此外，特别授权和通知要求适用于进出口。

DEA对某些处理受管制物质的注册机构进行定期检查。未能遵守适用的要求，特别是损失或转移，可能会导致执法行动，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动限制、暂停或撤销这些登记的程序。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。个别州也对受控物质进行监管，我们和我们的合同制造商将受到州政府对这些产品分销的监管，包括许可、记录保存和安全。

受控物质也根据几项国际药物管制条约进行管制。这些条约由联合国国家麻醉药品委员会执行。美国是这些条约的签署国，因此必须使其法律和法规符合国际要求，这些要求通常包括许可、记录保存和报告要求。有关这些产品分类的国际条约的任何变化都可能影响美国和其他国家对这些物质的监管。此外，上市审批和受控物质分类程序因国家而异，可能涉及额外的测试和行政审查期限，如果我们的候选产品包含在我们开发的国家已被归类为受控物质的成分，则可能会变得复杂，这可能使此类候选产品在商业化之前受到适用的受控物质法律的约束。外国对受控物质的监管可能与美国DEA和州政府的监管有很大不同。在其他国家获得上市批准和受控物质分类所需的时间可能与在美国获得FDA批准和DEA分类所需的时间不同，甚至更长。

美国专利期限延长与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。只有一项适用于批准产品的专利有资格延期，延长专利期限的申请必须在收到FDA批准后60天内提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长的申请。

根据哈奇-瓦克斯曼法案，含有新化学实体作为其有效成分的药物产品有权获得五年的市场排他性。如果FDA以前没有批准过含有相同活性部分的任何其他新药，则药物产品是一种新的化学实体，其定义是负责药物物质活性的分子或离子，不包括导致药物是酯、盐或其他非共价衍生物的分子的附加部分。在此排他期内，FDA可能不会批准包含先前批准的活性部分的另一家公司提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

活性成分以前是FDA批准的药物产品，如果赞助商被要求进行新的临床研究，如支持新的适应症、剂量、强度或剂型，则有权获得三年的市场排他性。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始未经修改的药物的仿制药版本，尽管此类申请的批准可能最早也要在整整五年的市场专营权到期后才会生效。

药物产品还可以在美国获得儿科市场独家经营权，如果获得批准，将把现有的市场独家经营权和橙色图书列出的任何专利期延长六个月(S)。从其他专有期和/或专利期结束(S)开始的6个月的专营权，可以根据FDA发布的儿科研究“书面请求”在完成儿科研究后及时、自愿和商定的基础上授予，即使数据没有显示该药物对研究的儿科人群有效。

附加法规

药品批准后的制造、销售、推广和其他活动，除受FDA监管外，还受许多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、受控物质药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，制药商的活动受到联邦和州法律的约束，这些法律旨在防止医疗保健行业的“欺诈和滥用”。这些法律一般限制制造商与医疗保健提供者或医疗保健行业其他参与者之间的财务互动，和/或要求向政府和公众披露此类互动。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。制药商还被要求根据政府医疗保健计划或向某些政府和私人购买者提供折扣或回扣，以便获得联邦医疗保健计划(如医疗补助)的保险。参与这类计划可能需要跟踪和报告某些药品的价格。如果没有准确地报告这样的价格，制造商将受到罚款和其他处罚。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。药品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

未能遵守监管要求使制造商面临可能的法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押药品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、被排除在政府医疗保健计划之外或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

全球反腐败法

美国《反海外腐败法》和加拿大《外国公职人员腐败法》、《美国旅行法》、《经合组织反贿赂公约》第18章美国法典第201条，以及我们所适用的任何其他适用的国内或国外反腐败或反贿赂法律禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。根据美国《反海外腐败法》、加拿大《外国公职人员腐败法》以及其他适用的反腐败和反贿赂法律，我们还可能被要求对我们的第三方代理的行为负责。不遵守这些法律可能会使我们面临调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或取消与某些人的合同、丧失出口特权、举报人投诉、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。任何调查、行动或制裁或其他前面提到的损害都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的负面影响。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括研究、开发、测试、制造、质量控制、受控物质、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监控和报告、营销和药品进出口以及报销要求。一般来说，在一种新药可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并得到监管机构的批准。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在外国监管机构开始在这些国家进行临床研究或营销该候选产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。

指导进行临床研究、产品许可、覆盖范围、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。欧盟第536/2014号临床试验法规，或称CTR，于2022年1月31日生效，取代了临床试验指令，统一了欧盟临床药物试验提交、评估和监测的程序，从而简化了当前临床试验授权和表现标准的规则。CTR要求临床试验赞助商获得进行临床试验的每个欧盟成员国的国家主管当局(NCA)的批准。此外，赞助商只有在当地研究伦理委员会(REC)发表了积极的意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。根据下面提到的过渡安排，赞助商通过名为临床试验信息系统(CTI)的欧盟中央临床试验门户网站提交一份临床试验授权或CTA的申请。一个NCA(由赞助商选择的提交报告的欧盟成员国)带头验证和评估申请，并与将在其中进行临床试验的其他相关成员国进行咨询和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过CTIS重新提交。有关成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。CTR预计将有三年的过渡期。截至2023年1月31日，所有新的CTA申请都必须通过CTI提交，并根据CTR提出。从2025年1月31日起及之后，根据临床试验指令(现已被CTR取代)批准的任何仍在进行的试验将需要符合CTR并记录在CTI中。

在英国，人用药品的临床试验主要受《2004年人用药品(临床试验)条例》(经修订)管辖。与欧盟类似，在英国启动临床试验之前，必须获得药品和保健产品监管机构(MHRA)的CTA，以及REC的积极意见。

根据欧盟监管制度，要获得研究药物的监管批准，我们必须提交上市授权申请，即MAA。有两种类型的营销授权：

关于联合王国，在2024年底之前，根据《关于大不列颠及北爱尔兰联合王国退出欧洲联盟和欧洲原子能共同体的协定》所载的《北爱尔兰议定书》，集中化的MA继续为北爱尔兰的医疗产品商业化提供有效的基础。然而，集中化的MA不再为英国的医药产品商业化提供有效的基础。根据温莎框架(这是欧盟委员会和英国政府为纠正英国退欧后对包括药品在内的货物流动的限制而发表的一项政治声明)，从2025年1月1日起，英国市场上的所有新医药产品将获得MHRA的授权，它将代表英国许可局为所有打算在英国销售的医药产品授予单一的英国范围内的MA，使医药产品能够在单一包装下在包括北爱尔兰在内的英国各地销售，但英国包装上必须带有清晰易读的‘UK Only’才能获准进入英国市场。

自脱离欧盟以来，MHRA对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，加速评估程序，以及新产品和生物技术产品的新评估路线。司法管辖区之间没有对欧盟药品立法的批发承认，欧盟MA也不会自动为英国医药产品的商业化提供有效基础。从2024年1月1日起，公司可以要求MHRA根据新的国际认可程序(IRP)承认外国司法管辖区(包括欧盟)可接受的参考监管机构授予的MA。IRP允许MHRA考虑受信任的监管机构的专业知识和决策，对IRP申请进行有针对性的评估，同时保留在所提供的证据被认为不够有力的情况下拒绝申请的权力。

美国用于提交保密协议的申请类似于欧盟要求的申请，但不同的是，除其他要求外，还有针对特定国家的文件要求。在药物商业化之前，还需要获得监管部门对该药物的报销批准。

欧盟还为数据和市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，根据由质量、临床前测试结果和临床试验数据组成的完整独立数据包批准的创新医药产品(包括小分子和生物医药产品)在授予MA后获得八年的数据独占权，并额外获得两年的营销独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似申请者在申请仿制药或生物相似MA时交叉引用创新者的临床前和临床试验数据，直到数据排他期到期。即使仿制药和生物相似产品获得批准，它也只能在整整十年的专营期结束之前才能上市。如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被确定为与目前批准的疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限最多可以延长到11年。英国国内法遵循同样的监管数据和营销排他性公式。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体或新的活性物质，产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得十年的市场排他性，前提是在授予营销授权时仍保持孤儿称号。在十年的孤儿市场专营期内，欧盟任何监管机构不得接受同一适应症的类似医药产品的申请以获得批准。孤儿产品还可以根据商定的儿科调查计划完成儿科研究，在欧盟获得额外两年的市场排他性，即使数据不会导致儿科适应症的批准。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

欧盟指定“孤儿医药产品”的标准在原则上与美国相似，但不完全相同。根据(EC)141/2000号条例第3条，如果一种医药产品用于诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病，则可将其指定为孤儿；(2)当提出申请时，(A)此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人；或(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟将不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果有这样的方法，产品将对(EC)847/2000法规所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。在授予销售许可时，必须重新评估和确认指定孤儿的标准，以便受益于为期10年的孤儿市场独占期。MHRA针对特定于英国的标准进行了同样的评估。在欧洲药品管理局，在提交MA申请之前，必须要求指定孤儿药物。EMA的孤儿药品委员会(COMP)被要求在MA授予时重新评估被批准的孤儿指定，以确保它继续符合指定保持的标准。否则，孤儿的指定可以被撤销。相比之下，MHRA在医药产品的开发过程中不授予孤儿称号。相反，MHRA将在授予MA时决定是否满足标准。

在欧洲药品管理局和英国，孤儿药品有资格获得经济奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场独家经营权。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时为同一治疗适应症的类似医药产品授予营销授权：

“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。

在欧洲药品管理局，开发新医药产品的公司必须与欧洲药品管理局的儿科委员会(“PDCO”)就儿科调查计划(“PIP”)达成一致，并必须根据该计划进行儿科临床试验，除非适用豁免。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。被授予MA的产品具有根据PIP进行的儿科临床试验的结果(即使结果为阴性)，有资格获得6个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。根据当地法律要求，英国MHRA采用了与EEA类似的方法，以促进为儿科人口开发医疗产品。

对于欧盟以外的其他国家，如加拿大和东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品和机构许可、覆盖范围、数据保护、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、无法进出口、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。

药品承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方支付者是否提供保险和足够的补偿。第三方付款人包括政府项目，如Medicare或Medicaid，以及私人付款人，如私人健康保险和管理医疗计划，以及其他组织。这些第三方付款人可能会拒绝或限制产品的承保或报销。

在美国，不同的支付方对药品的覆盖范围和报销方式可能有很大不同。一个第三方付款人决定承保某一特定药品或服务，并不能确保其他付款人也会为该产品提供保险，或将以适当的报销率提供保险。第三方付款人可能试图通过以下方式控制成本：限制覆盖范围(例如，限于已批准清单上的特定药物产品或处方，可能不包括FDA批准的某一特定适应症的所有药物产品)；控制使用(例如，在为特定患者提供保险之前，要求对新的或创新的药物疗法进行预先批准或事先授权)；以及限制药品的报销金额。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

虽然我们无法预测未来将采取或以其他方式实施哪些成本控制措施，但新措施或任何拟议措施的宣布可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。不能保证我们的产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证我们的产品被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证我们的保险范围或报销水平是足够的，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。

此外，在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗改革

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求总体上降低医疗成本，特别是药品成本。

例如，在美国，修订后的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称PPACA)是2010年3月颁布的一项全面法律，通过扩大医疗补助和实施个人医疗保险覆盖范围来扩大医疗保险覆盖范围，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销范围。除了PPACA之外，还有正在进行的广泛的医疗改革努力，其中一些重点是监管药品的价格或支付。药品定价和支付改革是特朗普政府的重点，也是拜登政府的重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日生效的医疗补助药品退税计划的法定上限。作为另一个例子，2022年的《降低通货膨胀法案》(IRA)包含了各种药品价格谈判、通胀回扣和定价条款，但实施日期各不相同。

爱尔兰共和军允许联邦政府为某些高价单一来源的联邦医疗保险药物谈判一个最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物(有限的例外情况下)在药品价格增长快于通胀的情况下获得通胀回扣，以及重新设计联邦医疗保险D部分以减少受益人的自付处方药成本等变化。爱尔兰共和军对我们的业务和更广泛的制药业的影响仍然不确定，因为实施仍在进行中。另一个例子是，2022年，在爱尔兰共和军颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示HHS报告如何利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心(CMMI)来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。该报告于2023年发布，并提出了CMMI目前正在开发的各种模式，旨在降低药物成本、促进可获得性和提高护理质量。这些变化或其他变化可能会影响我们产品的市场状况。我们预计国会、机构和其他机构将继续审查药品定价和政府价格报告。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，即从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。此外，许多州已经颁布了州药品价格透明度和报告法，如果我们有产品上市，可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们根据此类州法律承担更大的责任。

医疗改革努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，在PPACA方面，颁布了税收改革立法，从2019年开始取消了对没有维持强制医疗保险范围的个人设定的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决PPACA的合宪性。作为另一个例子，联邦反回扣法规下的法规修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统Medicare Part D折扣的保护。根据法院命令，撤职被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2032年1月。作为另一个例子，爱尔兰共和军的药品价格谈判计划在多家制药商和行业团体提起的诉讼中受到了挑战。

我们预计，已经或未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害未来的任何收入创造。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的监管批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止监管部门的批准，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试等要求的影响。

此外，其他国家也有不同的定价和补偿方案。在欧洲共同体，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医药产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，产品才能在市场上销售。其中一些国家可能要求，作为获得报销或定价批准的条件，完成临床试验，将特定产品的成本效益与当时可用的其他疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

2021年5月1日，欧盟和英国贸易与合作协定(TCA)生效。TCA包括关于药品的具体规定，其中包括相互承认GMP检查的结果。申请者和MA持有者可以提交MHRA为位于欧盟/欧洲经济区以外的地点颁发的GMP证书，作为欧盟法规提交的支持信息。然而，TCA预计英国和欧盟的药品法规不会大规模相互承认。目前，英国的监管制度与欧盟的监管制度大体一致。然而，考虑到拟议的立法改革，如欧盟委员会提出的全面改革药品监管制度的建议，这些制度未来可能会出现分歧。

其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，制药商要遵守许多其他联邦、州和地方法律，这些法律旨在防止欺诈和滥用；提高与医疗保健行业其他人互动的透明度；监管药品定价，保护个人信息隐私。这些法律由不同的联邦和州执法机构执行，包括但不限于美国司法部和司法部、美国卫生与公众服务部(HHS)内的个别美国检察官办公室、HHS的各个部门，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、监察长办公室和州药房委员会。

我们可能会受到与医疗保健“欺诈和滥用”有关的各种联邦和州法律的约束，包括反回扣法和虚假索赔法，这些法律涉及任何可由第三方付款人报销的产品的过去和未来销售活动，例如联邦医疗保险计划(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)，或者在某些情况下，商业健康计划。反回扣法一般禁止制药商招揽、提供、接受或支付任何有价值的东西来产生业务，包括购买、处方或使用特定药物。虚假报销法一般禁止任何人在知情和自愿的情况下向第三方支付者提交或导致提交任何虚假或欺诈性的报销药品或服务付款索赔。尽管这些法律的具体规定各不相同，但它们的范围通常很广，可能没有将这些法律应用于特定行业实践的法规、指导或法院裁决。因此，我们的做法有可能受到此类法律的挑战。

联邦政府和各州也颁布了法律和法规，以规范销售产品的药品制造商的销售和营销做法。法律和法规一般限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动；要求制造商采用某些合规标准；要求向政府和公众披露财务互动；要求披露营销支出或定价信息；规范药品定价和/或要求药品销售代表注册。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。鉴于法律及其实施的不明确性，未来的任何活动(如果我们获得联邦医疗保健计划对我们的候选产品的批准和/或补偿)都可能受到挑战。

包括医疗补助药品回扣计划在内的联邦法律要求制药商向政府报告某些计算出的产品价格，或者向政府当局或私人实体提供某些折扣或回扣，通常作为政府医疗保健计划下的报销条件。这些法律很复杂，未能正确计算报告的价格或提供适当的价格和回扣可能会使制造商面临处罚和其他制裁。

药品和生物制品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

联邦和州消费者保护和不正当竞争法律法规广泛监管市场活动，这些活动可能会损害消费者，并可能适用于制药商的活动。

在我们运营、获取或存储个人身份信息的各个司法管辖区，我们可能会受到数据隐私和安全法律的约束。许多美国联邦和州法律规范个人信息的收集、使用、披露和存储。多个外国国家也有或正在制定管理个人信息的收集、使用、披露和存储的法律。在全球范围内，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。

确保我们的活动符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。鉴于法律法规的广泛性，对某些法律法规的指导有限，以及政府对法律法规不断变化的解释，政府当局可能会得出结论，我们的商业实践可能不符合这些法律。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

如果我们的任何产品在国外销售，或者如果我们与美国以外的供应商或独立承包商签订合同，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，其中可能包括，例如，适用的审批后要求，包括安全监控、反腐败/反贿赂法律、反回扣法律、医疗欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和报告向医疗保健专业人员支付或转移价值的情况。虽然我们不知道目前存在任何问题，但我们无法预测我们是否会受到适用医保法的诉讼，或此类行动对我们业务的影响。然而，为此类行动或索赔辩护的成本，以及施加的任何制裁，可能会对我们的业务或财务状况造成实质性的不利影响。

环境问题

我们的运营需要使用危险材料(包括生物材料)，这使我们受到各种联邦、省和地方环境和安全法律法规的约束。现行监管结构下的一些规定规定了严格责任，要求一方当事人承担潜在责任，而不考虑过失或疏忽。如果发生环境污染或个人接触危险物质，我们可能会被要求承担因我们或他人的业务运营而造成的损害和罚款。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测法律的变化或新法规的发展将如何影响我们的业务运营或合规成本。

人力资本

我们的董事会和管理层认识到，创造长期企业价值是通过考虑包括我们员工在内的许多利益相关者的利益和关切来推进的。截至2023年12月31日，我们拥有259名员工，其中包括251名全职和兼职永久员工，其中179人位于加拿大，72人位于美国。在我们的员工中，190人主要从事研发，其中78人拥有博士或医学博士(或同等学历)学位，69人从事一般和行政或商业活动。我们的员工中没有一个由工会代表。我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。

由于生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，吸引和留住各级合格员工对我们的业务至关重要。我们不断努力确保员工士气保持强劲，并进行员工敬业度调查，以确定重点领域并监测员工流失率。截至2023年12月31日，在过去的几年里，我们公司的离职率一直低于行业市场平均水平。

我们已经建立了全面和有竞争力的薪酬和福利计划，以吸引和留住高素质的人员，并激励和奖励优秀的业绩。除了为我们的员工提供有竞争力的工资外，我们认为员工应该根据公司和/或个人目标的实现，通过向永久员工发放年度奖金的方式，分享推进我们的计划所产生的潜在财务收益。为了使我们员工的利益与我们股东的利益保持一致，我们向所有永久员工授予股票期权，无论是在最初聘用时还是之后每年。我们的休假计划包括带薪休假、个人休假、病假、伤残假和其他带薪和无薪休假。我们的健康和健康计划包括医疗、牙科、视力护理、退休储蓄、员工援助计划、灵活的工作时间和其他福利。

作为一家拥有高学历员工的生物制药公司，我们相信我们的员工必须紧跟行业的进步，并在他们的职业生涯中继续成长。我们通过各种内部培训和外部专业发展机会，包括出席会议和报销学费，支持员工的进一步发展。

我们致力于在公司各级实现多元化、公平、包容性和可及性（DEIA），并且我们成立了一个联合管理/员工委员会来推进这些重要问题。我们将继续专注于衡量和扩展我们在整个员工队伍中的多样性和包容性计划。我们招聘最合格的员工，无论性别、性别、民族、种族、宗教或其他受保护的特征如何，我们的政策是遵守与工作场所歧视相关的所有适用法律。

制造

我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商来生产(或生产足够数量的制造所需的材料)我们的产品，用于临床前测试和临床试验，我们打算这样做，用于我们产品的商业生产。同样，我们可能依赖合作者直接或通过CMO制造授权给他们的候选产品。因此，我们没有在内部开发任何制造设施或聘请相关人员。

到目前为止，我们已经从多家第三方制造商和供应商那里获得了我们候选产品的材料。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都可以从不止一个来源获得。然而，我们每种候选产品的制造工艺各不相同，根据所涉及的候选产品的类型，寻找足够的供应可能会变得更加困难。我们的候选产品通常可以通过可靠且可重复使用的合成工艺进行生产，原料、辅料和包装组件随处可得。

企业信息

我们于1996年11月5日在不列颠哥伦比亚省根据《商业公司法》(不列颠哥伦比亚省)的前身成立，名称为“Xenon BioResearch Inc.”。2000年5月17日，根据加拿大商业公司法(CBCA)第187条，我们从不列颠哥伦比亚省继续进入联邦管辖范围，并同时将我们的名称更名为“Xenon Genetics Inc.”。2000年7月10日，我们在不列颠哥伦比亚省注册为省外公司，并更名为“氙气制药公司”。2004年8月24日。截至2023年12月31日，我们有一家全资子公司，Xenon PharmPharmticals USA Inc.，于2016年12月2日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比Gilmore Way 3650，邮编：V5G 4W8，我们的电话号码是(604)484-3300。我们是不列颠哥伦比亚省、艾伯塔省和安大略省的报告发行商，但我们的股票没有在任何公认的加拿大证券交易所上市。我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“XENE”。

在那里您可以找到更多信息

我们在以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们的投资者关系网站http://investor.xenon-pharma.com，免费提供我们的年度报告、季度报告、当前报告、委托书和对这些报告的所有修订。这些报告也可以免费联系加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比的Xenon制药公司投资者关系部3650 Gilmore Way，V5G 4W8，电子邮件：Investors@xenon-pharma.com。本公司的网站及其所载或纳入的资料，并不打算纳入本年报的10-k表格。美国证券交易委员会维护着一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及与我们在www.sec.gov上以电子方式提交或提供的报告有关的其他信息。有关氙气的更多信息也可在SEDAR网站www.sedar.com上获得。

第1A项。风险因素

除了本报告中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括本报告标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关附注。如果发生以下风险因素中描述的任何事件以及本报告中其他地方描述的风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到严重损害。这份10-k表格报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于本报告下文和其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们的风险因素并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况没有全部或部分发生。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的资本支出，并存在重大风险，即候选产品可能无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。自成立以来，我们将几乎所有的财务资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前研究、研究药物的制造和临床试验。我们的财务状况和经营结果，包括净亏损，可能会在每个季度和每年都有很大的波动。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。我们预计在可预见的未来不会有持续的盈利能力。截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为18240美元万、12540美元万和7890美元万，截至2023年12月31日的累计赤字为66510美元万，这是由与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本推动的。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。

我们预计在可预见的未来将产生巨额费用并增加运营亏损，因为我们：

由于各种原因，我们的费用可能会超出预期，包括如果美国食品和药物管理局、FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，包括批准后承诺，或者如果在建立适当的制造安排以支持我们的临床试验、我们的任何候选产品的开发或商业化方面出现任何延误。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们不会从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利.

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。成功的商业化将需要实现许多关键里程碑，包括在临床试验中证明安全性和有效性，获得监管，包括营销，批准这些候选产品，制造、营销和销售我们或我们现有或未来的任何合作伙伴可能获得监管批准的产品，满足任何上市后要求，以及从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的报销。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额、任何进一步亏损的程度或我们是否或何时可能实现盈利。我们和我们现有或未来的合作者可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。此外，如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，或者如果在完成我们的临床试验或开发我们的任何候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。

如果我们的任何候选产品在临床试验中失败或没有获得监管部门的批准，或者如果我们未来的任何产品，如果一旦获得批准，无法获得市场认可或足够的市场份额，我们可能永远不会盈利。如果我们无法产生足够的收入来实现盈利并保持这种状态，我们的财务状况和经营业绩将受到负面影响，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，如果根本没有的话。如果不能在需要时获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品发现和开发计划或商业化努力或其他运营。

自成立以来，我们一直将我们的大部分资源用于发现和开发我们的临床前和临床候选产品。我们预计将继续花费大量资源来继续我们当前和未来计划的临床前和临床开发。如果我们能够为我们开发的候选产品获得营销批准，我们将需要大量额外资金才能推出和商业化这些候选产品，这样的推出和商业化不是合作伙伴的责任。此外，在我们的开发努力过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

根据我们的研究和开发计划以及与项目进展相关的时间预期，我们预计，截至本报告日期，我们现有的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。

由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。未来筹集资金可能会带来额外的挑战，未来可能无法获得足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、减少或终止我们的产品开发计划或商业化计划。

我们可能会分配有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的其他候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于有限数量的研究项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或我们目前的候选产品在后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象中的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，通过合作、许可或其他安排向该候选产品放弃宝贵的权利。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将会增加。除非我们能够从任何经批准的候选产品中产生大量收入，否则我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、基于特许权使用费的融资、合作、许可安排或其他来源或上述任何组合来为我们未来的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们达成的任何融资安排的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券也会稀释我们所有股东的权益。

从历史上看，我们还通过债务为我们的运营提供资金。未来发生的任何债务都将导致固定付款义务的增加，并有可能强制实施限制性契约。此类公约可能包括对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。

我们还可能被要求通过合作或营销、分销或许可安排，或与第三方基于特许权使用费的融资来寻求资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的产品发现和开发计划、商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，任何额外的筹款努力都可能转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们受到与汇率波动相关的风险的影响，这些风险可能会影响我们的经营业绩.

截至2023年12月31日，我们约3%的现金及现金等价物和有价证券以加元计价。我们在加拿大的业务产生了以加元计算的巨额费用。我们目前没有为我们的加元支出进行外币对冲安排，因此，外币波动可能会对我们的收益产生不利影响；但在未来，我们可能会从事汇率对冲活动，以努力减轻汇率波动的影响。我们实施的任何对冲技术都可能无法奏效。如果我们的对冲活动不有效，货币汇率的变化可能会对我们普通股的市场价格产生更重大的影响。

与我们的商业和工业有关的风险

我们和我们的合作者在我们的候选产品市场上面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们或我们的合作者更成功地做到这一点。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们在药物发现和产品开发方面面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。我们或我们的合作伙伴成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的任何新产品竞争。

如果我们的所有候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的疗效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和简易性、价格、替代产品的潜在优势、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保险和足够的补偿。

与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人做出的决定的影响。

如果我们的一个或多个专利或合作产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会与其他抗癫痫药物或ASM或彼此竞争。此外，如果我们的一种或多种专利产品被批准用于治疗严重抑郁障碍，我们预计它们可能会与其他抗抑郁药物或美国存托股份竞争。

我们没有上市的专利产品，也没有完成第二阶段临床试验之后的临床开发，这使得我们很难评估我们开发未来候选产品和将任何结果产品独立商业化的能力。

作为一家公司，我们之前没有完成3期临床试验和相关监管要求的经验，包括新药申请或NDA或同等提交，或产品商业化。我们还没有证明我们有能力在第二阶段之后独立和重复地进行临床开发，获得监管部门的批准，以注册和商业规模制造药物或药物产品，或安排第三方代表我们这样做，并将治疗产品商业化。如果我们要执行我们的商业战略，开发和独立商业化候选产品，我们将需要培养这些能力。为了执行我们开发独立项目的业务计划，我们需要成功地：

如果我们不能成功地实现这些目标，我们将无法独立开发和商业化任何未来的候选产品，也可能无法实现这样做的潜在优势。

如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力可能会受到损害。

我们已经建立了一条产品开发渠道，通过从我们的内部研究工作或通过收购或授权其他产品或技术来确定候选产品。我们的内部发现工作和对潜在收购或许可内机会的评估都需要大量的技术、财务和人力资源，无论我们是否找到任何可行的候选产品。

如果我们无法从我们的内部研究工作或通过收购或授权其他候选产品或技术来确定更多适合临床开发和商业化的候选产品，我们可能无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

如果我们不能吸引和留住我们的高管和关键人员，我们可能无法成功开发我们的候选产品，无法履行我们合作协议规定的义务，无法进行我们的临床试验，也无法将我们的候选产品商业化。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。更换高管或其他关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。

我们高度依赖我们的高管，包括伊恩·莫蒂默先生、我们的总裁和首席执行官。如果我们的一名或多名高管失去服务，可能会严重延迟甚至阻碍我们候选产品的成功开发。

此外，在我们扩大临床开发活动和发展商业能力时，我们将需要招聘更多的人员，包括支持我们独立商业化努力的销售基础设施。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们的员工、合作者和其他人员可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守法律和法规标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临着员工、合作者、供应商、调查现场工作人员、顾问、商业合作伙伴和其他人员的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：

特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。此外，我们还受适用的外国、联邦和州数据隐私和安全法律的约束。有关更多信息，请参阅“风险因素-我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律法规，这可能要求我们招致巨额合规成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律法规可能会损害我们的业务和运营。”

各种法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。任何不当行为也可能涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工、高级管理人员、董事、代理人和代表(包括顾问)的行为准则，但并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或索赔、要求或诉讼，这些诉讼是由于实际或据称未能遵守这些法律和法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护、达成有利的和解或以其他方式维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、诚信监督和报告义务、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们可能会在管理我们的增长，包括裁员和成功扩大业务方面遇到困难。

我们的业务战略包括继续开发，以及在开发成功的情况下，将选定的候选产品商业化。为了执行这一战略，我们将需要建立一个监管、销售、制造、供应链和营销基础设施，并扩大我们的开发能力或与第三方签订合同，为我们提供这些能力和基础设施。为了实现这一目标，我们将需要确定、聘用和整合人员，在竞争日益激烈、通胀日益加剧的市场中以适当的条件补偿我们的员工，并继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。

未来的增长将使管理层成员承担更多的责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的业务疲软，导致操作错误、失去商业机会、员工流失和剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发现有的和更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造和增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律和法规，这可能要求我们产生大量合规成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律和法规可能会损害我们的业务和运营。

在正常业务过程中，我们处理个人数据和其他敏感信息，包括我们专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、与临床试验相关的试验参与者收集的数据，以及其他敏感数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经2009年《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订的美国联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求，这些要求适用于我们与之互动的大多数美国医疗保健提供者，例如我们的美国临床试验地点。在州一级，经加州隐私权法案修订和补充的2018年加州消费者隐私法，或称CCPA，对适用该法案的企业施加了义务。CCPA允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但在适用于我们的业务和运营的范围内，CCPA可能会增加合规成本和潜在的责任，涉及我们维护的有关加州居民的其他个人信息。其他州也颁布了数据隐私法。近年来，联邦、州和地方各级提出了更多的数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

在美国以外，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(英国GDPR)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终的禁令，以及最高可达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，个人可以提起与我们处理其个人数据有关的诉讼。某些外国司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难，例如转移或接收源自欧盟或欧盟的个人数据。其他司法管辖区继续颁布和修改其数据隐私法，这增加了数据隐私领域的复杂性。

尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但这些义务正在以越来越严格的方式迅速变化，给如何遵守带来了一些不确定性，并可能要求我们修改我们的政策和做法，这可能代价高昂，可能会转移管理层和技术人员的注意力。此外，我们有时可能未能遵守，或被认为未能遵守，并可能面临重大后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动、调查和其他程序；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们的业务运营中断或停顿，包括我们的临床试验；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。

如果发生实际或感知的信息安全事件，例如网络安全漏洞、系统故障或我们的系统和/或信息(包括由第三方承包商或供应商持有的信息)受到其他危害，我们的业务和运营可能会受到影响。

我们依靠内部信息技术系统和网络以及第三方供应商和承包商的系统和网络来获取、传输、存储和处理与我们的业务活动相关的信息。我们有效管理业务的能力取决于我们和我们的第三方承包商和供应商的技术系统的安全性、可靠性和充分性。任何对我们的系统和/或数据的机密性、完整性或可用性产生不利影响的事件，无论是恶意的还是无意的，包括网络钓鱼、商业电子邮件泄露、社会工程、勒索软件或其他恶意软件，或者由我们或代表我们维护或以其他方式处理的数据的任何安全漏洞、安全事件或其他破坏、丢失或未经授权的使用或其他处理，可能会导致知识产权损失或商业机密被挪用，中断我们的业务和运营，使我们面临增加的成本，并要求我们花费时间和资源来解决问题，我们可能会受到私人方面的索赔、要求和诉讼、监管调查和其他诉讼程序的影响。以及罚款、处罚和其他责任，并对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们的候选产品已完成或正在进行的临床试验中的临床前数据或临床试验数据的丢失、更改或其他损坏或其他不可用，可能会导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何网络攻击、安全漏洞或事件，或对我们或以我们的名义维护或以其他方式处理的数据的其他破坏、丢失或未经授权的处理，或任何此类事件已发生的看法，可能导致实际或据称违反适用的美国和国际隐私、数据保护、信息安全和其他法律法规，损害我们的声誉，并使我们面临美国联邦、州和当地监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查及诉讼，导致面临实质性的民事和/或刑事诉讼和责任。此外，我们可能会因实施与隐私、数据保护和信息安全有关的进一步措施而招致大量额外费用，无论是为了应对实际或预期的安全漏洞或事件或其他情况。

到目前为止，我们还没有经历过网络攻击或其他信息安全事件对我们的业务、财务状况或运营造成的任何实质性影响；然而，由于攻击技术的频繁变化，以及此类攻击的数量和复杂性的增加，我们的业务、财务状况或运营可能会在未来受到不利影响。此外，计算日益分散的性质，包括普遍使用移动设备访问机密信息，以及远程数据中心托管的基于云的应用程序的广泛使用，增加了安全漏洞和事故的风险。由于我们和我们的第三方供应商和承包商的远程工作人员的数量不断增加，这些风险可能会增加。随着网络威胁的持续发展，我们可能需要花费大量额外资源来继续修改或加强我们的保护措施，或调查和补救信息安全漏洞、威胁和事件。虽然我们已经实施了分层安全措施，但我们的计算机系统以及我们的第三方合同制造商(CMO)、合同研究组织(CRO)及其供应商和承包商使用的外部系统和服务仍有可能受到这些事件的影响，无法保证我们将成功防止网络攻击或成功减轻其影响。我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。

与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们必须投入更多的资源，以遵守我们在美国以外运营和计划运营的每个司法管辖区的众多法律法规，包括我们正在进行临床试验的美国以外的国家。由于我们从事重大的跨境和国际活动，我们将面临与国际业务有关的风险，包括：

如果我们不能成功地管理这些与跨境和国际活动相关的风险，我们的业务可能会受到实质性的损害。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们的总收入的75%或更多是被动收入，或者至少50%的平均资产百分比(根据适用的财政部法规确定，这可能部分取决于我们普通股的市值，可能会发生变化)用于生产或产生被动收入，我们将被描述为被动外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税目的。根据我们的总收入和总资产，我们在截至2023年12月31日的纳税年度被视为PFIC，并可能在随后的纳税年度被视为PFIC。我们作为PFIC的地位是每年根据事实作出的决定，我们不能就本课税年度或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

如果我们在任何一年都是PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。非公司美国股东出售我们的普通股实现的收益将作为普通收入而不是资本利得征税，适用于我们普通股股息的优惠税率将失去。利息费用也将被添加到所有美国持有者实现的收益和股息的税收中。美国持有者应该就他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。

美国持有人可以通过及时进行合格的选举基金选举来避免这些不利的税收后果。对于我们将达到PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将被要求在毛收入中按比例计入我们的净普通收入和净资本利得(如果有的话)。只有当我们承诺按比例向美国持有人提供我们的净普通收入和净资本利得时，美国持有人才能进行合格的选举基金选举。应要求，我们将向我们的美国持有人提供必要的信息，以便他们进行合格的选举基金选举，并按比例报告我们认为我们是PFIC的每一年的普通收益和净资本利得的比例。美国持有者应就做出这次选择和相关的报告要求咨询他们自己的税务顾问。

美国持有者还可以通过及时进行按市值计价的选举来减轻不利的税收后果。一般来说，对于我们符合PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将在其纳税年度的毛收入中计入其普通股价值的增加，并从其毛收入中扣除该股票在其纳税年度的价值的减少。只有当我们的普通股在合格的交易所(包括纳斯达克全球市场或纳斯达克)定期交易时，才可能做出并保持按市值计价的选择。我们的普通股是否定期在合格的交易所进行交易，是基于部分超出我们控制范围的事实做出的年度决定。因此，如果我们被描述为PFIC，美国持有者可能没有资格进行按市值计价的选举，以减轻不利的税收后果。美国持有者应该就是否有可能进行这次选举咨询他们自己的税务顾问。

此外，如果我们是或成为PFIC(或我们的PFIC地位不确定)，可能会阻止某些美国投资者购买我们的普通股，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们有重大的加拿大联邦净营业亏损结转，加拿大联邦投资税收抵免结转和省级投资税收抵免结转，它们可能到期，未使用，无法抵销未来的所得税负债。涉及加拿大和美国联邦、省、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及加拿大税务局、国税局和美国财政部的审查。税法的改变或现有法律解释的改变(这些改变可能具有追溯力)，包括关于净营业亏损和税收抵免的改变，可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会在我们的组织或业务所在的司法管辖区缴纳所得税，这将减少我们未来的收入.

我们有可能在加拿大和美国以外的司法管辖区缴纳所得税，如果根据任何此类司法管辖区的法律，我们被视为在那里进行贸易或业务，或赚取被认为来自那里的收入，并且我们没有资格获得豁免。在我们认为自己不需要纳税的司法管辖区，我们不能确定这些司法管辖区的税务机关不会对一个或多个纳税年度进行审查。税务审查通常是复杂的，因为税务机关可能不同意对我们报告的项目的处理，其结果可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

收购或其他战略交易可能会扰乱我们的业务，导致股东稀释，并以其他方式损害我们的业务。

我们持续积极评估各种战略交易，包括收购其他业务、产品或技术，以及寻求战略联盟、许可交易或对补充业务的投资。任何这些交易都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响，并使我们面临许多风险，包括：

除上述风险外，外国收购还涉及独特的风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、货币风险以及与特定国家相关的特定经济、政治和监管风险。

此外，任何战略联盟或收购的预期好处也可能无法实现。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们目前和未来在美国和其他地方的业务将直接或间接地受到适用的联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、医疗信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人、患者和医疗保健行业内的其他各方的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的医疗保健和数据隐私法律法规下的限制包括以下限制，其中一些限制仅在我们拥有上市产品的情况下适用：

确保我们的活动符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。鉴于法律法规的广泛性，对某些法律法规的指导有限，以及政府对法律法规不断变化的解释，政府当局可能会得出结论，我们的商业实践可能不符合这些法律。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品和通常用于分子和细胞生物学的各种放射性化合物的控制使用。例如，我们经常在培养中使用细胞，并使用少量的放射性同位素。我们不能通过维护最新的许可和培训计划来完全消除因使用、存储、处理或处置这些材料而造成的意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们目前为因使用这些材料而引起的某些索赔投保。然而，如果我们无法以合理的费用和足够的承保范围维持我们的保险范围，我们的保险可能不会涵盖可能出现的任何责任。我们受加拿大联邦、省和地方法律法规的约束，并可能受美国和/或外国有关这些材料和指定废物产品的使用、储存、搬运和处置的法律法规的约束。遵守有关使用这些材料的规定可能代价高昂，如果我们不遵守这些规定，可能会对我们的运营和盈利能力产生实质性的不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省的伯纳比。我们很容易受到地震等自然灾害的影响，这些自然灾害可能会扰乱我们的行动。如果发生自然灾害、停电、火灾或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。虽然我们购买了地震和其他自然灾害的保险，但我们可能不会购买足够的业务中断保险来补偿可能发生的所有损失。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能不够充分。我们可能会因自然灾害或地震而产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能会丢失样本或其他有价值的数据。上述任何情况的发生都可能对我们的业务产生重大不利影响。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于XEN1101的成功开发。如果我们不能获得监管部门对XEN1101的批准，并成功将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害.

我们目前还没有获准商业销售的产品，正在投入大量精力和财力开发我们的临床阶段候选产品XEN1101，用于治疗癫痫、MDD和潜在的其他神经疾病。我们未来的业务成功取决于XEN1101的持续开发和最终监管批准。我们将需要成功地登记和完成我们的XEN1101癫痫3期临床试验和任何其他未来的3期临床试验。XEN1101未来的监管和商业成功会受到一些风险的影响，包括：

其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发相关的风险、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们或任何合作伙伴无法为我们的初始或潜在的其他适应症开发、获得监管部门批准或成功将XEN1101商业化，或者如果我们由于任何这些风险或其他原因而遇到延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

此外，在制药业正在开发的大量药物中，只有一小部分药物向FDA提交了保密协议，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了XEN1101的任何适应症的监管批准，任何此类批准也可能受到我们销售XEN1101的适应症或用途或患者群体的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续为我们的开发计划提供资金，我们也不能确保我们将成功地开发XEN1101或将其商业化。

我们的药物发现方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。

我们的药物发现方法可能不会以重复性或成本效益的方式导致发现候选产品和开发安全有效地治疗人类疾病的商业可行产品。

我们的药物发现工作最初可能在确定其他候选产品方面表现出希望，但无法产生可用于临床开发或商业化的可行产品候选产品。发生这种故障的原因有很多，包括任何候选产品在进一步研究后可能被证明具有严重或意想不到的副作用或其他特征，表明其不太可能是安全的或不符合适用的监管标准和/或不能以可接受的成本进行商业批量生产，或根本不能。

如果我们的发现活动未能确定药物发现的新靶点，或者这些靶点被证明不适合治疗人类疾病，或者如果我们无法开发针对这些靶点的具有特异性和选择性的候选产品，我们将无法开发出可行的产品。如果我们不开发可行的产品并将其商业化，我们就不会取得商业成功。

临床前研究和/或早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，我们的临床试验结果可能不符合监管要求，我们在获得监管批准方面可能会遇到延误或意想不到的困难。

临床前研究的结果，无论是由我们、我们的CRO产生的，还是由我们从其获得许可或获得候选产品的其他第三方产生的，可能不能预测临床测试的结果。此外，由于各种原因，临床前结果往往很难在不同的研究中进行比较，包括实验方案和技术、人员、设备和其他因素的差异，这可能会使临床前结果的可靠性和临床试验结果的预测性降低。此外，第三方发布的临床数据或病例报告或我们候选产品的早期临床试验数据可能无法预测后期临床试验的结果。对早期研究结果的解释需要谨慎，这些研究通常规模较小，表明某些患者的反应具有临床意义。招募更多患者的临床试验后期结果可能无法显示预期的安全性和有效性结果，或者与同一候选产品的早期试验结果不一致。后来的临床试验结果可能不会复制早期的临床试验，原因有多种，包括试验设计的差异、不同的试验终点(或探索性研究中缺乏试验终点)、患者群体、患者数量、患者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及早期研究中缺乏统计能力。当研究中的疾病或障碍缺乏既定的临床终点、缺乏有效的疗效衡量标准时，这些不确定性就会增加，就像以前没有针对任何药物开发的疾病的情况一样，并且候选产品针对的是新的机制。

此外，我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在我们的第三阶段临床试验中达到了主要终点。FDA、EMA或外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者需要额外的数据。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变其对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于关键临床试验方案的评论或建议后，如果成功，可能会成为FDA、EMA或其他外国监管机构申请批准的基础。例如，FDA可能拒绝接受我们计划的保密协议进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得监管部门的批准。如果FDA不批准我们计划的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床、非临床或生产研究，然后它才会重新考虑我们的申请。根据FDA或其他监管机构要求的这些或任何其他研究的范围，NDA或同等申请的批准可能会显著推迟，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。此外，适用的监管机构还可能批准我们的候选产品，其适应症或人数可能比我们要求的更窄，或者可能会根据昂贵的上市后承诺的履行情况而批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初始、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，而结果和相关的发现和结论可能会在对特定临床前研究或临床试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、主要或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。此外，我们或我们的竞争对手披露中期、营收或初步数据可能会导致我们的普通股价格波动。

临床试验可能无法充分证明我们或我们的合作者的候选产品在临床开发的任何阶段的安全性和有效性。终止我们或我们的合作伙伴的任何候选产品的开发可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性的损害。

我们和我们的合作者的候选临床产品，包括XEN1101和NBI-921352(由我们的合作者Neurocrine Biosciences开发)，以及我们预计将进入临床开发的候选产品，包括我们的临床前化合物，处于不同的开发阶段，在商业化之前将需要大量的临床开发、测试和监管批准。

在我们的候选产品商业化销售获得监管批准之前，我们或我们的合作伙伴必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明每种候选产品在每个目标适应症中的使用都是安全有效的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床试验往往不能证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性和有效性。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。除了任何候选产品的安全性和有效性试验外，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、统计分析计划、安慰剂效应、患者登记标准、患者依从性和试验执行中的缺陷。从试验和研究中获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于这些原因导致的临床试验失败可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性的损害。

就我们和我们的合作者的一些候选产品而言，我们和我们的合作者正在寻求开发针对某些疾病或紊乱的治疗方法，这些疾病或障碍的临床经验相对有限，临床试验可能使用新的终点和测量方法或主观的患者反馈，这会增加这些临床试验的复杂性，并可能推迟监管部门的批准。我们或我们的合作者的临床试验的阴性或非决定性结果可能导致决定或要求进行额外的临床前测试或临床试验，或导致决定终止候选产品的继续开发。例如，2021年10月，我们发布了XEN1101在成年局灶性癫痫患者中的20期亿X-TOLE临床试验的TOPLINE数据。此外，在2023年11月，我们发布了XEN1101在MDD患者中的2期X-Nova临床试验的TOPLINE数据。不能保证我们正在进行的XEN1101癫痫3期临床试验或任何其他未来的3期临床试验将证明足够的疗效和安全性结果，也不能保证我们将能够获得XEN1101的监管批准。上述任何结果都将对我们的业务、候选产品和未来前景产生重大不利影响。

如果我们或我们的合作伙伴的候选产品在临床试验中没有被证明既安全又有效，这些候选产品将无法获得监管部门的批准或成功商业化。此外，如果我们或我们的合作者在临床试验中未能在我们或我们的合作者正在开发的候选临床产品的任何适应症中展示积极的结果，可能会对其他适应症的开发工作产生不利影响。在这种情况下，我们将需要开发其他化合物并进行相关的临床前测试和临床试验，以及可能寻求额外的融资，所有这些都将对我们的业务、增长前景、经营业绩、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们或我们的合作者可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验的成功完成。

我们或我们的合作者可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有在研究中实现多样性所需或希望的特征的患者，无法及时完成临床试验，或者根本无法完成。影响患者参加临床试验的因素包括：

我们和我们的合作者的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

我们和我们的合作者无法为我们的临床试验招募足够数量的患者，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。患者招募的延迟可能会导致成本增加，影响计划的临床试验的时间或结果，影响候选产品的开发和审批过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和创造收入所需的监管批准的能力，任何这些都可能导致我们公司的价值下降，并限制我们在必要时获得额外融资的能力。

我们的成功还取决于管理我们临床试验地点的人员的集体表现、贡献和专业知识。在生物制药和相关服务行业，对合格人才的竞争非常激烈，特别是那些拥有高等教育学位的人。生物制药服务行业面临的人员流动和劳动力短缺增加，可能会对我们执行临床试验所依赖的第三方产生负面影响。虽然我们寻求选择有足够人员支持的试验地点，但我们不能确定该行业的人员流动或更广泛的劳动力市场动态不会对我们的试验地点产生负面影响。如果我们的网站受到这些因素的负面影响，我们及时登记临床试验的能力可能会受到阻碍，并可能对我们的业务、开发时间表和财务状况产生负面影响。

我们或我们的合作者在完成或最终无法完成我们或我们的合作者的候选产品的开发和商业化时，可能会产生意外的成本或遇到延迟。

为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们或我们的合作者必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们或我们的合作者的候选产品对人体是安全有效的。我们或我们的合作者可能会在完成我们或我们的合作者的临床试验或临床前研究，以及启动或完成其他临床试验或临床前研究方面遇到延误，这包括由于监管机构不允许或延迟允许临床试验在IND下进行，或不批准或推迟批准我们启动临床试验所需的任何临床试验拨款或类似批准。我们或我们的合作者还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们或我们的合作者完成候选产品的开发，或获得市场批准或将我们或我们的合作者开发的候选产品商业化，包括：

这些风险和不确定性可能会影响我们或我们合作伙伴的任何临床计划，而上述任何临床、监管或运营事件都可能改变我们或我们合作伙伴计划的临床和监管活动。在我们的临床试验中招募和保留患者方面的挑战，包括在我们的XEN1101癫痫3期临床试验中，无论是由于流行病、地缘政治事件或任何其他原因，都可能进一步推迟试验或导致试验中断。

任何3期或其他关键临床试验的结果可能不足以支持上市批准。这些临床试验耗时很长，通常涉及数百到数千名患者。由于识别患者的挑战，临床试验也可能很漫长。即使患者被成功识别，他们也可能无法通过筛查标准，包括癫痫临床试验的基线癫痫负担，因此不能参加试验。任何与识别、筛查和/或招募患者参加我们的试验相关的挑战都可能会延长完成我们的临床试验所需的时间，或者需要启动更多的站点来实现目标登记人数和完成我们的临床试验，这可能会增加我们的操作成本和/或推迟我们的监管批准时间。此外，如果FDA、EMA或其他外国监管机构不同意我们或我们的合作者对关键测试标准或主要终点的选择，或者如果主要终点的结果相对于未接受实验治疗的对照组患者不可靠或不显著，或者我们的统计分析没有定论，该监管机构可能拒绝在其管辖的地区批准我们的候选产品。FDA、EMA或其他外国监管机构也可能要求进行额外的临床试验，作为批准任何这些候选产品的条件。

如果临床试验被我们、我们的合作者、正在进行该试验的机构的IRBs、用于该试验的任何数据安全监测委员会、或FDA、EMA或其他外国监管机构暂停或终止，我们或我们的合作者也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、候选产品的制造问题、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，由于另一家公司的候选产品与我们的化合物类别相同，由于试验或其他临床数据引起的安全问题，可能会出现延迟。

此外，适用的法规要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案，以反映这些变化或包括其他目标，这些目标可能会产生对我们的整体发展战略至关重要的重要科学信息。方案修改过程经常需要几个审查机构的审查和批准，包括监管机构和科学、监管和伦理委员会以及IRBs，这可能会影响临床试验的及时完成。此外，这些方案修正案可能不被审查机构以提交的形式接受，或者根本不被接受，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

如果我们或我们的合作伙伴延迟完成或终止我们的候选产品的任何临床试验，候选产品的商业前景可能会受到损害，我们可能拥有受专利保护的产品商业化的独家权利的期限可能会缩短，我们或我们合作伙伴开始产品销售和从产品中创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并最终可能导致终止临床试验和候选产品的开发。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们或我们的合作者的候选产品得不到监管部门的批准。

如果获得监管批准，我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致重大负面后果的特性。

我们的任何候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、EMA或类似的外国监管机构的监管批准。

我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。例如，虽然我们的X-Tole和X-Nova临床试验中的不良反应通常是轻微或中度的，但不能保证我们在正在进行的3期癫痫或其他临床试验或其他未来临床试验中观察到XEN1101类似的耐受性。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用，从而阻止该化合物的进一步发展。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA、EMA或类似的外国监管机构、IRBs或进行我们试验的机构的独立伦理委员会可以暂停、限制或终止我们的临床试验，或者独立的安全监测委员会可以建议我们暂停、限制或终止我们的试验，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的产品候选产品的任何或所有目标适应症。被认为与药物相关的治疗出现的副作用可能会推迟临床试验受试者的招募，或者导致参加我们临床试验的受试者停止参与我们的临床试验。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们可能需要培训使用我们的候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验以及任何候选产品商业化时的副作用情况。在认识或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会对服用我们候选产品的患者造成伤害。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

此外，我们的候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品的开发从临床前试验到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在开发过程中经常会发生变化，以努力优化产品、工艺和结果，扩大专利保护和/或针对不同人群。例如，我们已经开发了一种用于NBI-921352的儿科配方，该配方包括在Neurocrine Biosciences的许可证中。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，在儿童中不提供相同的药物暴露情况，和/或导致不同于在成人中观察到的相同配方或其他配方的副作用。新配方性能的意外变化可能会影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行额外的过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本和/或推迟或危及我们候选产品的批准和/或危及我们或我们的合作者开始产品销售和创造收入的能力。

FDA、EMA和其他外国司法管辖区监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们或我们的合作者不能及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，或者根本不能，我们的业务可能会受到实质性的损害。

监管审批过程成本高昂，获得FDA、EMA或其他司法管辖区其他外国监管机构批准销售任何产品所需的时间是不确定的，可能需要数年时间。是否会获得监管批准是不可预测的，取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。批准政策、法规或获得批准所需的临床前和临床前数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，即使临床前研究显示有希望的结果和临床试验成功完成，我们也不能保证FDA、EMA或其他司法管辖区的其他外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要更多的试验、与制造相关的研究或非临床研究。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。如果我们的研究和试验结果不能令FDA、EMA或其他司法管辖区的其他外国监管机构满意，以支持营销申请，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。我们现有的候选产品或未来的任何候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准，即使我们花费大量的时间和资源寻求这样的批准。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

即使我们或我们的合作者获得了对特定产品的批准，监管机构也可能会根据包括临床试验在内的昂贵的批准后承诺的表现来批准该产品，或者可能批准其标签不包括该产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

此外，FDA、EMA或其他外国监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或CTR，于2014年4月通过，并废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR的实施还包括实施临床试验信息系统(CTIS)，这是一个新的临床试验门户和数据库，将由欧洲药品管理局(EMA)与欧盟委员会和欧盟成员国合作维护。CTR的目标包括在整个欧盟范围内进行试验的一致规则、一致的数据标准和不良事件清单，以及关于授权状态的一致信息。在欧盟进行的每项临床试验的进行和结果的信息将公开。CTR授权欧盟成员国在国家一级管理临床试验的某些方面。如果我们计划进行临床试验的欧盟成员国在采用CTIS或在国家层面实施其他法规改革方面进展缓慢，或者CTIS系统和/或流程遇到技术问题，我们的临床试验可能会在该欧盟成员国延迟，我们的成本可能会增加。适用于英国临床试验的主要立法是英国人用药物(临床试验)法规2004，它将欧盟临床试验指令转变为国内法律。英国已经实施了综合研究应用系统，该系统允许单一申请同时由药品和保健品监管机构和研究伦理委员会审查。与在英国进行临床试验相关的要求和义务在很大程度上仍与欧盟的立场一致。遵守不同司法管辖区法规要求的变化可能会导致额外的成本、推迟我们的临床开发计划或使我们承担更大的责任如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的开发计划，包括我们的XEN1101 3期癫痫临床试验可能会受到影响。

此外，由于我们可能会为某些疾病或障碍寻求批准的治疗方法，为了获得监管部门的批准，我们可能需要在临床试验中证明我们开发的用于治疗这些疾病或障碍的候选产品不仅安全有效，而且可能需要与现有产品进行比较，这可能会使我们的候选产品更难获得监管部门的批准或足够的补偿。

即使我们从一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

我们批准的产品的销售(如果有)将受到我们获得监管批准的国家/地区营销批准的监管要求的约束，我们计划自己或与合作伙伴寻求监管批准，以便将我们的候选产品在北美、欧盟和其他国家/地区商业化。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准不能确保在任何其他国家获得批准，而在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。例如，FDA在美国的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准并不确保FDA、EMA或其他国家的监管机构的批准。审批程序因司法管辖区而异，可能漫长且昂贵，涉及的要求和行政审查期限不同于美国，甚至可能超过美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验。即使我们的候选产品获得批准，特定司法管辖区的监管机构也可能撤回对任何产品的监管批准。我们没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守法规要求，或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

尽管美国和欧洲已经批准了NBI-921352用于治疗SCN8A-DeE的孤儿药物指定，但我们可能无法从这种指定中实现任何价值。

由我们的合作伙伴Neurocrine Biosciences开发的NBI-921352已获得美国食品和药物管理局的孤儿药物称号，并获得欧盟委员会治疗SCN8A-DeE的孤儿药物称号。目前，孤儿药物指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场排他性，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤儿适应症的产品。在欧盟，对于孤儿药物，有效和完整的儿科调查计划(PIP)可以使赞助商有资格在审查孤儿药物指定时授予的十年营销排他性基础上延长两年的营销排他性。然而，孤儿药物市场排他性不涉及批准中特别指定的那些适应症以外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同适应症中获得孤儿指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA仍可随后批准具有类似化学结构的药物用于相同条件。孤儿药物指定不会在监管审查或批准过程中为药物提供任何优势，除了可能的费用减免，这种指定也不会增加药物获得上市批准的可能性。

在 Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然FDA遵守了法院对Catalyst的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即FDA将继续将孤儿药物独家适用的范围与药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于尚未批准的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物排他性的范围。

在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有人同意第二次申请孤儿药物或不能提供足够的药物，或者当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时，孤儿排他性可能会减少到六年。

尽管FDA已批准NBI-921352用于治疗SCN8A-DeE的罕见儿科疾病或RPD，但我们可能无法从这种指定中实现任何价值。

NBI-921352由我们的合作者Neurocrine Biosciences开发，已获得RPD指定用于治疗SCN8A-DeE。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为在美国影响不到20万人的疾病，主要是18岁以下的人。根据FDA的RPD优先审查代金券计划，一旦用于治疗RPD的NDA或生物制品许可证申请BLA获得批准，此类申请的发起人将有资格获得优先审查代金券，该代金券可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。不能保证Neurocrine Biosciences将收到RPD优先审查券，也不能保证使用优先审查券将导致对后续营销申请的更快审查或批准。即使Neurocrine Biosciences在SCN8A-DIE中获得了NBI-921352的批准，并有资格获得这种优先审查凭证，该计划也可能在批准该产品候选时不再有效。此外，尽管优先审阅代金券可以免费出售或转让给第三方，但不能保证我们或我们的任何合作者将优先审阅代金券出售给第三方时，我们将能够实现任何价值。此外，国会将FDA的授权延长至2024年9月30日指定RPD，并将RPD优先审查凭证授予2026年9月30日。RPD指定不会在监管审查或批准过程中为药物提供任何优势，除了可能的费用减免和优先审查凭单，这种指定也不会增加药物获得上市批准的可能性。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担超出我们有限产品责任保险覆盖范围的大量责任，并可能被要求限制我们当前和任何未来产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的任何候选产品，包括任何与其他疗法结合开发的产品，据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。索赔也可以根据州或省的消费者保护法提出。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。我们同意赔偿的第三方也有可能承担责任。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前承保的产品责任保险的承保金额与我们目前的临床计划相比是适当的；然而，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们普通股的市场价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们未来的运营和业务业绩产生不利影响。

我们的候选产品所针对的某些疾病或障碍的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，并且既有已知的和未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的情况。在治疗过程中，由于可能与我们的候选产品有关的原因，患者在过去和未来可能会遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付大量资金，推迟、负面影响或终止我们获得或保持监管部门批准营销这些候选产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，或为这些目的达成协议，我们可能无法成功地将任何未来的产品独立商业化。

我们没有销售或营销基础设施，作为一家公司，我们没有销售、营销或分销经验。我们的战略包括建立我们自己的商业基础设施，在某些商业市场选择性地将未来的产品商业化，这将是昂贵和耗时的。对于某些产品，包括XEN1101，和/或特定的商业市场，我们会不时评估商业合作伙伴。在某些情况下，如果我们认为参与此类产品的未来开发和商业化将促进我们的业务，我们可能会寻求保留参与的权利。我们不能肯定我们是否会成功地完成任何这种商业伙伴关系，或者，如果完成，这种伙伴关系是否会成功。

为了在美国发展内部销售、分销和营销能力，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源需要在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。作为一家公司，我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理一个商业组织涉及重大风险。对于我们决定自己执行销售、营销和分销职能的任何未来产品，我们可能面临许多额外的风险，包括：

在适当的情况下，我们可以选择利用具有销售、营销和分销能力的合同销售人员、分销合作伙伴或合作者来帮助我们的候选产品商业化或独立商业化。如果我们与第三方达成协议，为产品提供销售、营销和分销服务，我们由此产生的收入或从这些收入中获得的利润可能会低于我们自己销售、营销和分销该产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们当前或任何未来的产品。

即使我们获得了将我们的任何候选产品商业化的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用和延误。

我们或任何现有或未来的合作伙伴获得监管批准的任何我们的候选产品，以及此类产品的制造过程、批准后研究、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们和我们的合同制造商还将接受FDA和其他监管机构的使用费和定期检查，以监控对这些要求和我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。此外，我们的候选产品可能会获得1970年《受控物质法》下的附表分类(或美国以外类似立法下的附表分类)。这将导致额外的复杂性，并可能导致在制造、供应链、许可、进出口和分销方面的延误和限制。

即使产品获得批准，FDA或其他适用的监管机构(视情况而定)可能会限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上广泛采取预防措施和警告，或要求昂贵而耗时的批准后承诺，包括临床试验或繁重的风险管理活动，包括风险评估和缓解策略，或REMS，作为批准条件，以帮助确保该药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

对于任何批准的产品，我们或我们的协作者需要确保继续遵守有关产品的制造工艺、标签、包装、系列化、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录等方面的广泛法规和要求。这些要求包括提交安全性和其他批准后的信息和报告，以及对于我们或我们的合作者在批准后需要进行的任何临床试验，继续遵守当前的良好生产实践(CGMP)、良好的分销实践(GDP)和当前的良好临床实践(CGCP)。

批准后发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的产品或第三方制造商或制造流程的其他问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致对标签或营销、撤回、同意法令、临床持有、批准后的要求或限制、召回、罚款、警告信、禁令、处罚、联邦医疗保健计划的排除、扣押和/或拘留等后果和不良行为的限制。上述任何情况的发生都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。

此外，处方药只能根据批准的标签，针对批准的适应症进行推广。FDA、EMA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA、EMA和其他外国监管机构确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。

就我们开发和商业化含有或被认为是受控物质的候选产品而言，我们或我们的CRO、CMO和其他承包商如果未能遵守受控物质法律和法规，可能会对我们的业务运营结果和我们的财务状况产生不利影响。

我们未来可能会开发在多个司法管辖区(如美国、加拿大和欧盟)被视为受控物质的候选产品，这将使我们在从事受管制活动(包括储存、制造、研究、临床试验、进口和出口等)的每个适用司法管辖区面临额外的受控物质监管要求。例如，获得和维护必要的注册可能会导致我们的受控物质候选产品的进口、制造或分销的延迟，并可能延长我们进行临床试验的预期时间表。

受管制物质或受管制物质由禁毒署根据《修正案》进行监管。DEA将化合物作为附表I、II、III、IV或V类物质进行管理。在美国获准使用的药品可能被列为附表II、III、IV或V，其中附表II被认为是滥用或依赖的可能性最高的物质，而附表V物质被认为是此类物质中滥用的相对风险最低的物质。

DEA的时间表决定取决于FDA对一种物质或一种物质的特定配方的批准。这一时间表的确定将取决于FDA的批准和FDA关于适当时间表的建议，这可能会导致批准和任何潜在的重新时间表过程的延迟。不能保证DEA会做出有利的调度决策。联邦一级属于附表II、III、IV或V受控物质的物质也可能需要根据州法律和法规以及类似的外国受控物质条例(如果适用)进行附表确定。如果获得FDA的批准，一些涉及受控物质的批准后活动将受到DEA的监管，包括与设施的注册和检查、制造、储存、分销和医生处方程序等有关的DEA规定。此外，如果我们的承包商(如我们的CRO和CMO)在开发和/或商业化过程中未能遵守CSA(如适用)，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。

美国个别州和美国以外的国家也制定了受控物质法律法规。这些法律和法规，包括经常但不一定反映联邦法律的州控制物质法律，可能会单独安排我们的候选产品。在不同司法管辖区遵守不同的受控物质要求可能会增加我们的运营成本，并使我们承担额外的责任。

即使我们的候选产品获得了市场批准，候选产品中存在受控物质也可能导致对我们当前或未来的候选产品的负面宣传或公众印象。

如果我们受受控物质监管的候选产品被批准用于商业销售，公众对受控物质或其他受控物质的负面宣传或认知可能会对市场接受或消费者对我们候选产品的认知产生负面影响。如果临床医生或患者不愿尝试含有受控物质的新疗法，我们可能面临有限的采用。任何与疾病相关的不良宣传，或患者使用或误用我们或其他公司分销的类似疗法而产生的其他不良影响，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

未来的不良事件和对候选产品中存在的受控物质的研究还可能导致更严格的政府监管、更严格的标签要求，以及在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加为我们的候选产品获得监管批准的成本。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

我们或我们的合作伙伴是否有能力成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及私人第三方付款人(如私人健康保险公司、管理保健计划和其他组织)对这些产品和相关治疗的承保和报销程度。政府当局和私人第三方付款人决定他们将为哪些药物付费，并建立报销水平。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们或我们的协作者商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，则报销级别为万亿.E。此外，承保范围和报销可能会影响我们或协作者获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们或我们的协作者可能无法成功地将任何获得营销批准的候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。在美国，承保范围和报销范围因第三方付款人而异。第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

随着联邦和州政府实施额外的医疗成本控制措施，包括降低处方药定价的措施，我们不能确定我们的产品如果获得批准，将由私人或公共支付者承保，如果承保，报销金额是否足够或与其他市场产品竞争。联邦和州政府以及医疗计划的行动可能会给药品定价和医疗保健成本带来额外的下行压力，如果获得批准，这可能会对我们的产品的覆盖范围和报销、我们的收入以及我们与其他市场产品竞争和收回研发成本的能力产生负面影响。

此外，通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家/地区进口药品的法律放松，药品净价可能会降低。为了获得并保持可接受的报销水平，以及患者在合理和惯例的共同支付水平上的准入，我们可能不得不从标价中提供折扣或回扣，或实施其他不利的定价修改。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以报销，如果可以报销，还可以报销万亿.E级别。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的制约，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自己定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们或我们的合作者能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

我们或我们合作者的一些目标患者群体可能是孤儿或小众适应症，如SCN8A-DIE。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，此类疗法的定价、覆盖范围和报销金额需要相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们或我们的协作者可能需要对任何占较小潜在市场规模的批准产品实施定价、覆盖和报销策略。如果我们或我们的合作者无法为我们或我们的合作者的当前和来自第三方付款人或政府的任何未来产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，进而可能对营销或销售这些产品的能力产生不利影响。

医疗保健和其他改革可能会增加我们将我们或我们的合作者开发的任何产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，一旦此类产品获准销售，可能会影响我们销售任何产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》--统称为PPACA--颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。除了ACA之外，还有正在进行的广泛的医疗改革努力，其中一些重点是监管药品的价格或支付。药品定价和支付改革是特朗普政府的重点，也是拜登政府的重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日生效的医疗补助药品退税计划的法定上限。作为另一个例子，2022年的《降低通货膨胀法案》(IRA)包含了各种药品价格谈判、通胀回扣和定价条款，但实施日期各不相同。爱尔兰共和军允许联邦政府为某些高价单一来源的联邦医疗保险药物谈判一个最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物(有限的例外情况下)在药品价格增长快于通胀的情况下获得通胀回扣，以及重新设计联邦医疗保险D部分以减少受益人的自付处方药成本等变化。爱尔兰共和军对我们的业务和更广泛的制药业的影响仍然不确定，因为实施仍在进行中。另一个例子是，2022年，在爱尔兰共和军颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示HHS报告如何利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心(CMMI)来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。该报告于2023年发布，并提出了CMMI目前正在开发的各种模式，旨在降低药物成本、促进可获得性和提高护理质量。这些变化或其他变化可能会影响我们产品的市场状况。我们预计国会、机构和其他机构将继续审查药品定价和政府价格报告。

此外，一些州已经颁布了州药品价格透明度和报告法，如果我们有产品上市，可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们根据此类州法律承担更大的责任。这些措施以及实施的其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

医疗改革努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，在PPACA方面，颁布了税收改革立法，从2019年开始取消了对没有维持强制医疗保险范围的个人设定的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决PPACA的合宪性。作为另一个例子，联邦反回扣法规下的法规修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统Medicare Part D折扣的保护。根据法院命令，撤职被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2032年1月。作为另一个例子，爱尔兰共和军的药品价格谈判计划在多家制药商和行业团体提起的诉讼中受到了挑战。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向。法律或监管框架的任何进一步变化都可能降低我们未来创造收入的能力或增加我们的成本，这两者中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府和其他第三方付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制，如果获得批准，可能会对我们候选产品的需求以及我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们或我们的合作者将我们当前或任何未来产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们未来的产品，如果有的话，可能不会被第三方付款人认为在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，或者是不划算的。此类产品可能无法获得足够的报销水平，第三方付款人的报销政策可能会对我们或我们的协作者销售任何未来产品的盈利能力产生不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和审批后测试和其他要求的影响。

此外，还通过了其他更广泛的立法改革，这可能会对我们的产品的商业成功产生不利影响，并可能阻止我们的产品取得商业成功。例如，经修订的2011年《预算控制法》导致2013年对医疗保险(但不是医疗补助)提供者支付的款项有所减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2032年。任何影响Medicare、Medicaid或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大支出削减，和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用，都可能对我们的运营结果产生不利影响。

我们无法预测美国或其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持法规遵从性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们合作产品和候选产品的成功开发和商业化前景取决于我们的合作者的研究、开发和营销努力。

我们无法控制我们的合作者可能为我们的计划投入的资源、时间和精力，也无法有限地访问与此类计划有关的信息或由这些计划产生的信息。我们依赖我们的合作伙伴，包括Neurocrine Biosciences，根据我们与他们各自达成的协议，为候选产品的研究和临床开发提供资金并进行任何临床开发，并成功地批准、营销和商业化一个或多个此类产品或候选产品。这样的成功将受到重大不确定性的影响。

我们确认来自成功协作的收入的能力可能会受到多种因素的影响，包括：

如果我们的合作者没有以我们期望的方式表现或及时履行他们的责任，或者根本没有，临床开发、监管批准和商业化努力可能会被推迟、终止或在商业上不成功。我们和我们的合作者之间可能会发生冲突。如果我们的一个或多个合作协议终止，我们可能需要自费承担任何终止的产品或候选产品的责任，或寻找新的合作伙伴。在这种情况下，我们可能被要求限制一个或多个独立项目的规模和范围，或者增加我们的支出，并寻求可能无法接受的条款或根本无法获得的额外资金，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

我们可能无法成功建立新的合作或维持现有的联盟，这可能会对我们开发候选产品和将产品商业化的能力产生不利影响。

在正常的过程中，我们与其他生物技术和制药公司接触，讨论潜在的内部许可、外部许可、联盟和其他战略交易。我们候选产品和开发计划的进步，以及我们当前和未来候选产品的潜在商业化，将需要大量额外的现金来支付费用。此外，在某些司法管辖区，合作伙伴可能会比我们更好地认识到我们候选产品的市场潜力。出于这些或其他原因，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司在开发和潜在商业化方面进行合作。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们可能无法成功地为任何当前或未来的候选产品建立其他合作或其他替代安排，因为我们的研发渠道可能不足，我们当前或未来的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，和/或第三方可能认为我们的候选产品缺乏展示安全性和有效性的必要潜力。即使我们成功地努力建立合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持此类合作。

如果我们现有的任何合作协议终止，或者如果我们确定加入其他产品合作符合我们的最佳利益，但我们未能达成、推迟达成或未能维持此类合作：

我们依赖第三方来生产我们的候选产品，这可能会增加我们在需要时或在可接受的成本下没有足够数量的候选产品、原材料、原料药或药物产品的风险。

我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖第三方来制造和供应我们候选产品中的活性药物成分或原料药，以及用于我们的临床试验和临床前研究以及临床试验用品的包装、标签和分销的所有候选产品的最终药物产品配方。我们目前的战略是将我们所有候选产品的制造外包给第三方。

此外，我们依赖我们的合作伙伴，直接或通过CMO生产授权给他们的候选产品，或与CMO合作，生产足够数量的材料来生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，并打算将其用于我们产品的商业生产。如果我们或我们的合作者无法安排这样的第三方制造来源，或未能以商业合理的条款这样做，我们或我们的合作者可能无法成功地生产足够的候选产品，或者我们或我们的合作者可能会推迟这样做。这种失败或重大延迟可能会推迟我们的临床试验，并对我们的业务造成实质性损害。生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员的错误、产量的污染和不一致、产品特性的多变性以及生产过程的困难，我们的候选产品的制造过程容易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的第三方制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。任何影响我们候选产品生产运营的不利发展，如果获得批准，都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行代价高昂的补救努力，或寻求成本更高的制造替代方案。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，这些风险将不会发生，包括依赖这些第三方实现法规遵从性和质量控制及保证、批量生产、第三方由于无法控制的因素(包括未能按照我们的产品规格合成和生产我们的候选产品)而违反制造协议的可能性、行业整合的影响(包括涉及此类第三方的业务合并)、以及第三方在代价高昂或对我们造成损害的时间终止或终止协议的可能性。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

此外，我们通常以采购订单的形式订购原材料、原料药和药品和服务，并不与任何商业制造商签订长期专用产能或最低供应安排。我们不能保证我们能够以令人满意的条件及时获得所需的供应安排，或者根本不能保证。如果我们不能根据需要确保这些安排，可能会对我们完成候选产品的开发或将其商业化(如果获得批准)的能力产生实质性的不利影响。我们可能无法与第三方制造商达成商业供应协议，或无法以可接受的条件这样做。扩大我们的候选产品的商业数量和配方可能会有困难，而且制造成本可能会高得令人望而却步。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构要求我们的候选产品必须按照cGMP和类似的外国标准生产。药品制造商及其分包商被要求在提交销售申请时登记其设施和/或产品，然后每年向FDA、EMA和其他外国监管机构登记。它们还接受FDA、EMA和其他外国监管机构的预先批准检查和定期突击检查。如果随后发现产品或我们或我们的合作者使用的制造或实验室设施有问题，可能会导致对该产品或该制造或实验室设施的限制，包括产品召回、暂停制造、进口禁令、产品扣押或自愿将药物从市场上撤回。我们或我们的合作伙伴的第三方制造商未能遵守cGMP或未能及时交付足够数量的候选产品，都可能导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。

除了第三方制造商外，我们还依赖其他第三方来储存、监测、标签、包装和运输大宗药品和药品。如果我们不能安排这样的第三方来源，或者不能以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功地提供足够的候选产品，或者我们可能会推迟这样做。这样的失败或重大延误可能会对我们的业务造成实质性损害。

如果我们候选产品的任何第三方制造商无法扩大我们候选产品的生产规模，和/或提高其制造的产品良率，那么我们制造产品的成本可能会增加，商业化可能会推迟。

为了生产足够的数量以满足临床试验的需求，如果获得批准，我们的候选产品将随后商业化，我们的第三方制造商将被要求在保持产品质量的同时增加产量和优化制造工艺。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外，如果我们的第三方制造商无法优化其制造流程以提高我们候选产品的产品产量，或者如果他们无法在保持产品质量的同时增加我们候选产品的产量，则我们可能无法满足注册和验证要求以及临床试验的需求或市场需求，这可能会推迟监管部门的批准，降低我们创造利润的能力，并对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行他们的合同义务，包括遵守适用的法律和法规或在预期的最后期限前完成，我们的业务可能会受到严重损害。

我们依赖不受我们控制的实体，其中可能包括学术机构、CRO、医院、诊所和其他第三方合作伙伴，来监控、支持、实施和/或监督我们当前和未来候选产品的临床前和临床研究。因此，与我们自己的人员进行这些试验相比，我们对这些研究的时间和成本以及招募试验对象的能力的控制较少。例如，研究人员赞助的第二阶段概念验证临床试验正在与西奈山伊坎医学院的学术合作者合作进行，检查XEN1101在MDD和快感障碍中的作用。

如果我们无法以可接受的条款维持或与这些第三方达成协议，或者如果任何此类约定被过早终止，我们可能无法及时招募患者或以其他方式以我们预期的方式进行试验。此外，不能保证这些第三方将在我们的研究上投入足够的时间和资源，或按照我们的合同要求或法规要求执行任务，包括维护有关我们的候选产品的临床试验信息。如果这些第三方未能在预期的最后期限内，未能及时向我们传输任何监管信息，未能遵守协议，或未能按照监管要求或我们与他们达成的协议行事，或者如果他们以不合格的方式或以损害其活动或他们获得的数据的质量或准确性的方式进行操作，则我们未来候选产品的临床试验可能会延长或推迟，从而产生额外成本，或者我们的数据可能会被FDA、EMA或其他外国监管机构拒绝。

归根结底，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

我们，我们的CRO和CMO必须遵守当前良好的实验室实践，或FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发产品执行的cGLP、CGCP和cGMP法规和指南。监管部门通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员、临床试验场地、制造设施、非临床试验设施和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或CMO未能遵守这些适用的法规，在我们的非临床研究和临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟提交，或者FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA、EMA或其他外国监管机构可以确定我们的任何临床试验失败或未能遵守适用的CGCP法规。此外，我们的临床试验必须使用FDA、EMA和其他外国监管机构执行的cGMP法规下生产的产品进行，我们的临床试验可能需要大量的测试对象。我们未能遵守cGLP、CGCP和cGMP法规，可能需要我们重复临床试验或生产更多批次的药物，这将推迟监管审批过程并增加我们的成本。此外，如果我们的任何CRO或CMO违反了联邦或州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，或者如果断言或报告发生了这种情况，我们的业务可能会受到影响。

如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者的护理转移到另一个合格的临床试验站点。此外，如果我们与我们的任何CRO或CMO的关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO或CMO达成安排，或者根本无法达成安排。

更换或增加CRO、CMO或其他供应商可能涉及大量成本，并需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO、CMO或供应商开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。如果我们被要求寻求替代供应安排，由此产生的延误和可能无法找到合适的替代方案可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响。

有关知识产权的风险

我们可能无法为我们的一个或多个候选产品或未来产品获得或保持足够的专利保护。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的候选产品和未来产品、它们各自的组件、配方、制造方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功抵御第三方挑战的能力。我们在日常业务过程中评估我们的全球专利组合，以便为我们的候选产品和未来产品在我们的战略重点领域和关键市场加强专利保护，并可能放弃与终止的开发计划、领域或战略重要性较低的市场相关的现有专利或专利申请。专利可能不会与我们目前待决的专利申请相关，已颁发的专利可能会在以后被发现是无效或不可强制执行的，被解释为不能充分保护我们的候选产品或任何未来的产品，或者无法以其他方式为我们提供任何竞争优势。生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，因为它涉及复杂的法律和事实考虑，可能会受到法律变化的影响。此外，美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在颁发专利时应用的标准并不总是统一或可预测的，也可能受到法律变化的影响。因此，我们可能不会从未决的专利申请中颁发专利，或者我们可能会在不同的司法管辖区提出不同范围的专利索赔。因此，我们不知道未来我们对我们的未来产品和专有技术(如果有的话)的保护程度，以及未能就我们的候选产品和未来产品以及其他专有技术获得足够的知识产权保护，可能会对我们的业务和实现盈利的能力产生重大不利影响。

专利和/或专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利局。美国专利商标局和外国政府专利局要求在专利申请和维护过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守我们拥有或共同拥有的专利和专利申请，我们依靠合作者来实现我们超过许可的专利和专利申请的合规。

我们的知识产权不一定会为我们提供竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或者可能不允许我们保持竞争优势。以下例子仅供说明：

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律没有像美国法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或提出在美国或其他司法管辖区内或向美国或其他司法管辖区销售、销售、使用、制造或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的发明来开发他们自己的产品，还可以向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们未来的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在某些国家，许多公司在保护、执行和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生物技术和医药产品有关的专利，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。

在国外强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临不作为专利颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们的知识产权中获得显著的商业优势。.

我们可能会卷入强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，如果受到挑战，这些专利可能被发现无效或无法强制执行.

我们的任何知识产权都可能受到挑战或无效，尽管我们或我们的许可方采取了措施来获得与我们的候选产品和专有技术有关的专利和其他知识产权保护。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了阻止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定诉讼中的专利无效或不可强制执行。在这种情况下，第三方可能无需支付许可费或版税即可使用我们的技术。即使我们的专利的有效性得到支持，法院也可能以我们的专利不涵盖对方的活动为理由，拒绝阻止对方使用有争议的技术。此外，第三方可以肯定地挑战我们对我们专利的权利，或我们专利的范围或有效性。任何诉讼或授权后诉讼中的不利结果可能会使更多的专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。执行我们知识产权的任何努力都可能代价高昂，并可能分散我们的科学和管理人员的努力。

例如，如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涵盖我们的候选产品或未来产品的专利，被告可以抗辩或反诉我们的专利无效和/或不可执行。在美国和一些外国的专利诉讼中，被告的抗辩和反诉声称无效和/或不可执行是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显、专利不合格、丧失优先权权利要求、缺乏书面描述或缺乏实施。声称不可强制执行的理由可能是，与专利诉讼有关的人向美国专利商标局或存在披露义务的适用外国同行隐瞒重要信息，或在起诉期间做出误导性陈述。例如，由第三方发起或由美国专利商标局或任何外国专利当局发起的行政诉讼，如派生诉讼、权利诉讼、单方面复审、当事各方之间的审查、授予后审查或异议诉讼，可能被用来挑战我们的专利或我们许可人的发明权、所有权、权利要求范围或有效性。这些诉讼中的任何不利结果都可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。诉讼或行政诉讼可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

例如，关于对我们的专利或我们许可人的专利的有效性的挑战，可能存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对候选产品或未来产品的至少部分甚至全部专利保护。作为另一个例子，即使我们认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的，诉讼当事人或美国专利商标局本身也可以基于这一点对我们的专利提出质疑。这些挑战之后的结果是不可预测的。即使挑战者没有获胜，我们的专利主张也可能被解释为限制我们对挑战者和其他人执行此类权利主张的能力。为此类挑战辩护的成本，特别是在外国的成本，以及由此导致的任何专利保护的丧失，可能会对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的一些候选产品和未来产品的专利保护和专利起诉取决于第三方维护专利并针对无效索赔进行辩护的能力。

与我们的候选产品或任何未来产品相关的某些专利已经并可能在未来由我们的合作者控制，包括被许可人、再被许可人或许可人。尽管根据这种安排，我们可能有权就所采取的行动与我们的合作者进行磋商，以及起诉和执行的后备权利，但我们过去有权，未来可能会放弃起诉和维护我们投资组合中的专利和专利申请的权利，以及针对侵权者主张此类专利的能力。例如，目前与XEN901(现在称为NBI-921352)的专利组合相关的权利、其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂仅授权给Neurocrine Biosciences，并且Neurocrine Bioscience拥有提起和控制与产品侵权有关的任何诉讼的优先权利。

如果任何当前或未来有权提交、起诉、执行和/或捍卫与我们候选产品或未来产品相关的专利的合作伙伴未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，或者涉及我们任何候选产品或未来产品的专利被针对侵权者主张的专利，或针对无效或不可强制执行的主张进行辩护，从而对此类覆盖范围产生不利影响，我们开发和商业化任何此类候选产品或未来产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、进口、提供销售和/或销售竞争产品。

声称我们的候选产品或我们未来产品的销售、要约销售、进口、制造或使用侵犯了第三方的专利或其他知识产权，可能会导致代价高昂的诉讼，即使避免了诉讼，也可能需要大量时间和金钱来解决，并可能阻止或推迟我们开发或商业化我们的候选产品。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发候选产品和将我们未来的产品商业化的能力，而不侵犯他人的知识产权或其他专有权。第三方可能会声称我们或我们的合作者正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。此类第三方可能会对我们或我们同意赔偿的其他方提起诉讼，这些诉讼可能基于现有的知识产权，也可能基于未来出现的知识产权。

我们的候选产品可能在发布时由第三方持有的相关专利或专利申请涵盖，我们也可能无法识别可能被断言涵盖我们的候选产品的相关专利或由第三方持有的专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些未在美国境外提交的申请，在专利发布之前一直是保密的。美国和其他几个司法管辖区的其他专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。此外，在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们或我们的合作者是第一个发明或第一个就我们的候选产品或其用途提交专利申请的人，或者我们的候选产品不会侵犯目前已发布或将在未来发布的专利。此外，待处理的专利申请和已公布的专利可以在以后进行修改，以涵盖我们当前或未来的产品(如果有的话)或其用途，但受某些限制的限制。

专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、我们未来的产品或使用方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明其无效性可能很困难。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

我们可以选择通过向美国专利商标局或任何外国专利机构请求行政诉讼程序，例如派生程序、权利程序、单方面复审、当事各方之间的审查、授予后审查或反对程序，来挑战第三方专利权利要求的可执行性或有效性。这些行政诉讼费用高昂，可能会消耗我们的时间或其他资源。这些行政诉讼的费用可能很高，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他外国专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，声称我们的候选产品或未来的产品可能侵犯了我们的专利。

无论结果如何，为专利侵权或其他侵犯知识产权的指控辩护可能代价高昂且耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼或威胁诉讼可能会给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。因此，声称销售、使用、制造、提供销售或进口我们的候选产品或未来产品侵犯、挪用或以其他方式违反第三方知识产权可能会对我们的业务产生重大不利影响。

第三方可能比我们更有效地承担复杂的知识产权诉讼或诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行临床试验所需资金、继续我们的内部研究计划、获得所需技术的许可或达成有助于我们将候选产品推向市场的战略合作的能力产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼的不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将某些产品商业化的能力。

未来的任何知识产权诉讼和其他行政诉讼都将导致我们人员的额外费用和分心。知识产权诉讼中不可避免地存在不确定性，即使对我们不利的案件软弱或有缺陷，我们也可能败诉。此类诉讼或诉讼中的不利结果可能会使我们或任何未来的战略合作伙伴失去我们的专有地位，使我们承担重大责任，或者要求我们寻求可能无法以商业上可接受的条款获得的许可证，如果根本没有的话，每一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或未来产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或未来产品。

例如，如果第三方成功地向我们主张了他们的知识产权，我们可能会被禁止使用我们技术的某些方面，或者被禁止开发和商业化某些未来的产品。或者，我们可能被要求向原告支付巨额损害赔偿金，包括高达三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被发现故意侵犯专利的话。作为另一种选择，我们可能需要从知识产权所有者那里获得许可证，才能继续我们的研究和开发计划或销售任何结果产品。我们也可能被要求修改或重新设计我们的候选产品或未来的产品(如果有)，以避免侵犯或以其他方式侵犯第三方知识产权。这在技术上或商业上可能是不可行的，可能会降低这些产品的竞争力，或者可能会推迟或阻止这些产品进入市场。上述任何一项都可能限制我们的研发活动，限制我们将一个或多个候选产品商业化的能力，或者两者兼而有之。

如果我们选择或被要求从第三方寻求许可，我们可能会被要求支付许可费或版税，或两者兼而有之，这可能是一笔可观的费用。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们或任何未来的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，我们可能被阻止将产品商业化，或被法院命令或其他方式强制停止我们业务运营的某些或全部方面，因为实际或威胁诉讼的结果是，我们无法以可接受的条款获得许可。此外，我们可能会被判对侵犯知识产权的索赔造成的重大金钱损失负有责任。在未来，我们可能会收到第三方提出的许可要约和许可要求，声称我们侵犯了他们的知识产权或拖欠许可费，即使此类索赔没有法律依据，我们也可能无法成功避免或解决此类索赔。

如果Neurocrine Biosciences或其他合作者在各种情况下许可或以其他方式获取由第三方控制的知识产权的权利，例如，在没有第三方知识产权的情况下，产品无法在国家/地区开发或商业化，或者在决定获得此类第三方权利以开发或商业化该产品将是有用的情况下，根据我们的合作协议，他们有资格按产品以及在某些情况下按国家/地区的方式减少向我们支付的款项。上述任何事件都可能严重损害我们的业务。

如果我们违反任何协议，根据该协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

根据现有或未来的许可和其他协议，我们正在或可能受到各种义务的约束，包括尽职义务，如开发和商业化义务，以及潜在的里程碑付款和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可合作伙伴可能有权全部或部分终止适用的许可，或将独家许可转换为非独家许可。一般来说，任何此类许可证的损失或由此产生的任何许可证排他性，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。

如果我们不能防止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息，我们的竞争地位可能会受到损害。

除了专利，我们还依靠商业秘密、技术诀窍和有关我们的发现平台、商业战略和候选产品的专有信息，这些可能很难保护，以保持我们的竞争地位。在我们的研发活动和商业活动过程中，我们经常依靠保密协议来保护我们的专有信息。例如，当我们与实验室、制造、临床前开发或临床开发产品或服务的供应商或潜在的战略合作伙伴交谈时，就会使用这种保密协议。此外，我们的每一位员工和顾问在加入我们公司时都必须签署保密协议和发明转让协议。我们的员工、顾问、承包商、业务合作伙伴或外部科学合作者可能会故意或无意地泄露我们的商业秘密信息，违反这些保密协议，或者我们的商业秘密可能被挪用。我们的合作者可能也有权发布数据，而我们可能无法在发布之前申请专利保护。竞争对手可能会利用这些信息，我们的竞争地位将受到损害。此外，如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不像美国法院那样愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们不能对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力将受到威胁，这将对我们的竞争地位造成不利影响。

此外，我们或我们的许可人可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗挑战我们的库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的这些和其他索赔。如果我们或我们的许可方未能对任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家/地区法律的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利的执行或保护的不确定性和成本，从而削弱我们保护我们的候选产品和未来产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。制药和生物制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国或其他国家还没有就这些领域的专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。例如，最近在如何解释专利法方面发生了变化，美国专利商标局和国会最近都对专利制度进行了重大改革。美国最高法院的一些裁决现在显示出最高法院对一些专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得、维护和/或执行我们产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力、起诉我们的专利申请和执行我们的专利和/或我们的合作者的专利和应用的成本产生实质性的影响。美国以外的这些领域的专利状况也存在不确定性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有或我们拥有许可证的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。例如，欧洲专利申请在专利颁发后可以选择成为单一专利，受单一专利法院(UPC)的管辖。单一专利的选择和UPC的创建是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院几乎没有先例，这增加了UPC中任何诉讼的不确定性。

知识产权诉讼和行政诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼或行政诉讼过程中，可以公布诉讼或程序的提起以及听证结果、动议裁决和诉讼或程序的其他临时裁决。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们没有通过延长候选产品的专利期限来获得美国《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的外国立法的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可以少于五年，如果该数字少于五年，甚至可以少于我们的要求。

如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何这种延长的持续时间比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们的商标没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们目前和未来的商标，包括我们的公司名称Xenon，还没有在我们运营和计划运营的每个市场上注册商标。我们的公司名称或产品名称的商标申请可能不被允许注册，我们的注册商标可能不会得到维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝，而我们的回应可能无法克服这些拒绝。第三方也可能尝试在其产品上使用Xenon名称注册商标，而我们可能无法成功阻止此类使用。此外，在美国专利商标局和许多外国类似的专利局中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。我们的商标可能无法在此类诉讼中存活。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。

此外，我们建议在美国的候选产品中使用的任何名称，无论我们是否已经注册或申请注册为商标，都必须得到FDA的批准。欧洲和其他国家也有类似的要求。如果FDA(或外国的同等管理机构)反对我们建议的任何产品名称，我们可能需要确定一个合适的替代名称，例如，根据适用的商标法，该名称符合资格，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA接受。这可能需要额外的费用。

此外，其他注册商标的所有者可能会提出潜在的商标侵权索赔，这些商标包含我们注册或未注册商标的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。如果我们不能根据我们的商标建立名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的普通股在纳斯达克上市，交易代码为“XENE”。我们普通股的市场价格过去一直在波动，未来可能也会波动。由于这种波动，投资者在投资我们的普通股时可能会遭受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括以下因素：

此外，整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药行业，不时会经历波动，而这种波动往往与标的公司的经营业绩无关。例如，新冠肺炎大流行以及不断上升的通胀和利率导致了显著的波动。这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，无论我们的经营业绩如何。在最近的几种情况下，一只股票的市场价格一直在波动，该股票的持有者对发行股票的公司提起了证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，诉讼的辩护和处置可能会代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩。

未来出售和发行我们的普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券将导致我们的股东受到稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

由于大量出售我们的普通股或认为这些出售可能发生，我们普通股的市场价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

根据我们的股权激励计划，我们的薪酬委员会(或其子集或授权)有权向我们的员工、董事和顾问授予基于股权的激励奖励。根据我们的基于股份的补偿计划，未来授予股票期权和发行普通股将导致对所有股东的摊薄，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股、优先股或其他可转换为普通股的股权或债务证券，与融资、合作协议、收购、诉讼和解、员工安排或其他相关。我们还可以在行使我们不时发行的预融资认股权证时发行额外的普通股。根据我们与Jefferies和Stifel的销售协议，任何此类发行，包括根据我们的“市场”股权发行计划进行的任何发行，都可能导致我们现有股东的股权大幅稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们受加拿大公司法和证券法的管辖，在某些情况下，这些法律对股东的影响与特拉华州的公司法和美国证券法不同。

我们受《加拿大商业公司法》(CBCA)和其他相关法律的管辖，这些法律对股东权利的影响可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的权利不同，与我们的条款和章程一起，可能具有延迟、推迟或阻止另一方通过要约收购、代理竞争或其他方式获得对我们公司的控制权的效果，或者可能影响收购方在这种情况下愿意提供的价格。CBCA与特拉华州一般公司法(DGCL)之间的重大差异可能具有最大的此类影响，包括但不限于：(I)对于重大公司交易(如合并和合并、其他非常公司交易或对我们的章程的修订)，CBCA一般需要股东三分之二的多数票，而DGCL一般只需要多数票；及(Ii)根据CBCA，持有5%或以上股份并有权在股东大会上投票的持有人可以要求召开股东特别会议，而DGCL并不存在这种权利。此外，我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，CBCA的某些条款以及我们的章程和细则可能会挫败或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。这些条款中的某些条款包括：

我们的条款、章程、CBCA或任何适用的加拿大证券法中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从其普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。

美国民事责任可能无法对我们、我们的董事或我们的高级职员执行。

我们由CBCA管理，我们的主要业务地点在加拿大不列颠哥伦比亚省。我们的许多董事和高级管理人员居住在美国境外，他们的全部或大部分资产以及我们的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能很难在美国境内向我们和我们的某些董事和高级管理人员送达诉讼程序，或在美国法院执行针对我们或这些人的判决，包括基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的诉讼。此外，仅基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的权利可能无法在加拿大法院(包括不列颠哥伦比亚省法院)提起的原始诉讼或在美国法院获得的强制执行判决的诉讼中强制执行。

我们面临着证券集体诉讼的风险。

证券集体诉讼经常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。此外，针对生物技术公司的诉讼增加可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得相同或类似的保险。

我们的管理层对现金的使用拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用我们的现金，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们的管理层在运用我们的现金资源方面拥有广泛的自由裁量权。股东可能不同意我们的决定，我们对现金资源的使用可能不会改善我们的经营结果或提高我们普通股的价值。如果我们不能有效地利用这些资金，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，推迟我们候选产品的开发，并导致我们普通股的市场价格下跌。此外，在使用它们之前，它们可能会被投资于不会产生大量收入或可能会贬值的投资。

我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息。

我们目前不打算在可预见的未来为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)可能是投资者在可预见的未来唯一的收益来源。

分析师发布的报告，包括那些与我们实际结果不同的报告中的预测，可能会对我们普通股的价格和交易量产生不利影响。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师对我们的公司发表了负面看法，我们的普通股股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的研究报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们普通股的价格或交易量下降。

我们的未偿还预融资权证没有公开市场。

我们的未偿还预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算将未发行的预融资权证在纳斯达克或任何其他国家证券交易所或国家公认的交易系统上市。如果没有活跃的交易市场，未发行的预融资权证的流动性将受到限制。

一般风险因素

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务和财务状况产生严重的不利影响。.

全球信贷和金融市场有时会经历极端的破坏，包括与新冠肺炎大流行有关的破坏，其特征是市场波动加剧，通货膨胀率上升，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定不确定。同样，目前乌克兰和俄罗斯之间以及中东的冲突，以及最近全球银行业的失败，造成了资本市场的波动，预计将产生进一步的全球经济后果。流动性有限、违约、不良表现和其他影响金融机构或与我们有业务往来的各方的不利事态发展，或对这些或类似风险的看法，在过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月，硅谷银行被关闭并进入破产管理程序，随后又有更多的金融机构进入破产管理程序。不能保证美国政府或其他司法管辖区的政府会在未来其他金融机构倒闭的情况下进行干预，以提供获得未投保资金的途径，也不能保证美国政府或其他司法管辖区的政府会及时这样做。如果信贷和金融市场再次出现这种混乱，对经济状况的信心恶化，我们的业务可能会受到不利影响。如果股市和信贷市场未来大幅恶化，包括大流行、政治动荡或战争，或全球银行业的进一步不稳定，可能会使任何必要的股权或债务融资更难完成，成本更高，稀释程度更高。如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和我们普通股的市场价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃开发或商业化计划。此外，在这种情况下，我们目前的一个或多个合作伙伴、服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法生存或无法履行对我们的承诺，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

由于与公司治理和其他事项有关的法律、法规和投资者驱动的标准，我们已经并预计将继续招致巨额成本.

影响上市公司的法律和法规，包括《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、2002年《萨班斯-奥克斯利法案》、《加拿大证券法》的条款、适用的加拿大证券法，以及美国证券交易委员会、纳斯达克、加拿大公司和适用的加拿大证券监管机构通过或建议的规则，已经并将继续给我们带来巨大的合规成本，因为我们正在评估这些规则的影响，并对其要求做出回应。

遵守适用于上市公司的各种报告和其他要求也需要相当长的时间和管理层的注意。未来，如果我们不能按照要求发布对我们财务报告的内部控制的评估，或者我们或我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制无效，这一缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。新的规则可能会使我们更难或更昂贵地获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得与我们目前的承保范围相同或相似的保险。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人在我们的董事会和董事会委员会任职，以及担任我们的高管。我们不能预测或估计我们为遵守这些规则和条例而可能产生的总成本或此类成本的时间。

此外，美国证券交易委员会和适用的加拿大证券监管机构定期开展各种规则制定工作，包括最近在环境、社会和治理方面的规则制定工作。各种组织也衡量公司在此类ESG主题上的表现，这些评估的结果被广泛宣传。投资于专门投资于在此类评估中表现良好的公司的基金越来越受欢迎，主要机构投资者已公开强调此类ESG措施对其投资决策的重要性。如果采用有关ESG事项的额外规则，或如果投资者继续加大对ESG事项的关注，我们可能会在努力遵守的过程中产生更高的成本，并且不能确定监管机构或此类投资者是否认为我们的努力是足够的。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

我们依靠内部信息技术系统和网络以及第三方供应商和承包商的系统和网络来获取、传输、存储和处理与我们的业务活动相关的信息。我们有效管理业务的能力取决于我们和我们的第三方承包商和供应商的技术系统的安全性、可靠性和充分性。因此，我们实施了一项信息安全计划，旨在评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险。

我们至少每年进行一次与网络安全和技术风险相关的风险评估。我们的网络安全风险管理计划是基于行业标准制定的，包括美国国家标准与技术研究所(NIST)发布的标准。该计划的亮点包括：

通过我们的网络安全计划确定的风险被评估，以确定潜在的影响和发生的可能性，并相应地制定和实施缓解计划。

董事会审计委员会对网络安全风险的监督负有首要责任。审计委员会由拥有不同专业知识的董事会成员组成，包括风险管理、技术和金融，使他们能够有效地监督网络安全风险。管理层的监督是通过信息技术指导委员会进行的，该委员会是包括首席财务官和首席法务官在内的执行管理层的一个子集，以及相关的职能专业知识，包括我们的信息系统高级副总裁高级副总裁。我们的高级副总裁IS是信息技术指导委员会的主要成员，负责评估、监测和管理我们的网络安全风险。他在信息技术战略和运营方面拥有20多年的经验，其背景包括在多家公司担任IT高管的丰富经验。高级副总裁、信息系统和首席财务官至少每年向审计委员会提交一份关于网络安全风险评估、新出现的威胁和行业标准更改以及事件报告和补救(如果有)的综合报告。

高级副总裁，IS，监督我们的信息系统的定期监测过程，包括潜在的漏洞。在发生网络安全事件时，信息技术组织和指定的执行管理层成员应遵循既定的网络安全事件应对计划。该计划包括立即采取行动遏制威胁、减轻影响和评估重要性，并要求对纠正措施进行回顾和确定，以降低未来的风险。

在截至2023年12月31日的财政年度内，我们没有经历过之前发现的网络攻击或其他信息安全事件对我们的业务、财务状况或运营造成的任何实质性影响，但我们不能保证它们在未来不会受到此类风险或任何未来重大违规行为的重大影响。有关这些风险的讨论，请参阅“项目1A-风险因素-与我们的业务和行业相关的风险-我们的业务和运营可能会在实际或感知的信息安全事件中受到影响，例如网络安全漏洞、系统故障或我们的系统和/或信息的其他危害，包括由第三方承包商或供应商持有的信息。”

项目2.P马戏团

我们的总部位于不列颠哥伦比亚省的伯纳比，目前我们在那里占据了大约53,023平方英尺的办公和实验室空间。租期将于2032年6月到期。我们目前每月总共支付约145,353美元的基本租金、物业税、公共区域维护费和管理费，房东持有约67,932美元的保证金。

我们还在马萨诸塞州的尼达姆占据了大约17,057平方英尺的办公空间。租期将于2027年11月到期。我们目前每月支付的基本租金总额约为63,964美元，房东持有的保证金约为187,627美元。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们短期内的业务需求，如果需要，将按商业合理的条款提供额外的空间。

第3项。法律诉讼

我们可能会不时卷入法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。本公司目前并无参与任何法律程序，而本公司管理层认为，如裁定对本公司不利，将合理地预期会对本公司的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.矿山安全披露

不适用。

第二部分

第5项。注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

我们的普通股自2014年11月5日起在纳斯达克全球市场挂牌交易，交易代码为XENE。2024年2月26日，我们普通股的最后一次出售价格为每股49.13美元。

持有者

截至2024年2月26日，我们的普通股约有82名登记持有者。实际股东人数超过这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者但其普通股由经纪商和其他被提名者以街头名义持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将在可预见的未来保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，目前不预期在可预见的未来支付现金股息。未来派发现金股息(如有)将由董事会根据适用法律酌情决定，并将取决于各种因素，包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。

加拿大预扣税税率为25%(须根据加拿大签署的任何适用的所得税条约或公约的规定予以减免)，将按普通股股息支付或贷记、或被视为支付或贷记给根据所得税法(加拿大)不是(且不被视为)加拿大居民或非加拿大居民的普通股持有人的总金额支付。加拿大预扣税将由我们或我们的支付代理人直接从否则应支付的股息金额中扣除，并汇给加拿大的接管人。根据《加拿大-美国税收公约》(1980)或《公约》，非加拿大居民股东是股息的实益所有人并有资格享受公约的全部利益，适用于我们普通股支付给非加拿大居民的股息的预扣税税率一般降至15%，如果该非加拿大居民持有人是一家实益拥有我们至少10%有表决权股份的公司，则适用的预扣税税率将降至5%。并非所有就《公约》而言是美国居民的人都有资格享受《公约》的好处。在某些情况下，通过财政透明的实体(包括有限责任公司)获得数额的人可能无权享受《公约》规定的福利。加拿大是《执行与税收条约有关的措施以防止税基侵蚀和利润转移的多边公约》的签署国，该公约影响到加拿大的许多税收条约(但不影响《公约》)，包括根据这些条约申请利益的能力。非加拿大居民应咨询他们自己的税务顾问，以确定他们根据适用的所得税条约或公约有权获得减免。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目要求提供的信息参考我们提交给美国证券交易委员会的2024年股东年会委托书，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交。

股票表现图表

本业绩图表不应被视为根据修订后的1934年《证券交易法》(下称《交易法》)第18节的规定提交，也不应通过引用被纳入Xenon制药公司根据修订后的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何申请文件中，除非在该申请文件中特别引用了明确的说明。

下图显示了从2018年12月31日到2023年12月31日，在(I)我们的普通股、(Ii)纳斯达克生物技术指数和(Iii)纳斯达克综合指数中投资100美元现金的总累计回报的比较。图表中的比较是美国证券交易委员会需要的，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。该图假设所有股息都进行了再投资(到目前为止，我们还没有宣布任何股息)。

发行人回购股权证券

没有。

伊特m 6. [已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

您应阅读以下讨论和分析，以及本年度报告中其他部分包含的综合财务报表和附注。以下讨论包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果不同，这是各种因素的结果，包括标题第I部分第1A项--“风险因素”中列出的那些因素。在整个讨论过程中，除非上下文另有说明或暗示，术语“氙气”、“我们”、“我们”和“我们”指的是氙气制药公司及其子公司。

概述

我们是一家专注于神经科学的生物制药公司，致力于发现、开发创新疗法并将其商业化，以改善神经和精神障碍患者的生活。我们正在推进一种新的产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，包括癫痫和抑郁症。

XEN 1101

XEN1101是一种新型的、有效的KV7钾通道开放剂，正在开发中，用于治疗癫痫、严重抑郁障碍或MDD，以及潜在的其他神经疾病。

XEN1101治疗癫痫(局灶性发作)

我们的XEN1101 3期癫痫计划包括两个相同的3期临床试验，称为X-TOLE2和X-TOLE3，这两个试验是在20期亿X-TOLE临床试验之后设计的。这些多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验正在评估每天一次15毫克或25毫克XEN1101作为辅助治疗的临床疗效、安全性和耐受性，每项研究约有360名局灶性癫痫发作(FOS)患者。主要疗效终点是XEN1101与安慰剂相比，从基线到双盲期(DBP)每月癫痫发作频率的中位数百分比变化(MPC)。我们预计X-TOLE2的患者登记工作将于2024年底至2025年初完成。

XEN1101治疗癫痫(原发全身性强直-阵挛发作)

我们的3期X-Ackt临床试验旨在支持对原发性全面性强直阵挛发作(PGTCS)的额外癫痫指征的潜在监管提交。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究正在评估25毫克XEN1101作为辅助治疗对大约160名PGTCS患者的临床疗效、安全性和耐受性。与安慰剂相比，主要疗效终点是从基线到XEN1101的DBP的每月PGTCS频率中的MPC。

用于癫痫的XEN1101(开放标签扩展)

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP后，符合条件的患者可以进入开放标签扩展或OLE研究，最长可达三年。此外，正在进行的X-TOLE阶段20亿OLE已从5年延长到7年，并继续为XEN1101生成重要的长期数据。

治疗重度抑郁症的XEN1101

2023年11月，我们报道了第二阶段概念验证X-Nova临床试验的令人振奋的TOPLINE结果，该试验评估了168名中重度MDD患者每日一次与食物一起服用10 mg和20 mg XEN1101的临床有效性、安全性和耐受性。研究的主要终点是第6周时蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)的变化。在安慰剂和XEN11020 mg组之间观察到明显的剂量反应和临床上有意义但没有统计学意义的3.04差异(p=0.135)。在其他次级疗效终点上，包括汉密尔顿抑郁量表(HAM-D17)、测量快感缺乏的Snaith-Hamilton愉悦量表(Shaps)和第1周的MADRS，均有统计学意义，表明疗效起效较早。XEN1101总体耐受性良好，所有治疗单位报告的总体不良事件发生率以及类似的停药率都相似。在两个XEN1101治疗组中没有报告严重的不良事件，XEN1101与显著的体重增加无关，参与者也没有报告任何显著的性功能障碍。我们正在积极规划XEN1101在MDD的晚期临床开发，预计在2024年启动第三阶段临床计划。我们还在评估XEN1101未来发展的其他潜在指标。

此外，我们正在与西奈山伊坎医学院合作，支持正在进行的由研究人员赞助的XEN1101的第二阶段概念验证、随机、平行试验、安慰剂对照的多地点研究，用于治疗大约60名受试者的MDD。有关TOPLINE X-NOVA结果的其他信息，请参阅“最新进展”。

其他渠道商机

我们继续利用我们广泛的离子通道专业知识和药物发现能力来确定经过验证的药物目标并开发新的候选产品。近期的重点是针对KV7、Nav1.1和Nav1.7的内部开发候选产品。

合作计划：NBI-921352

我们正在与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫的治疗方法。Neurocrine Biosciences拥有XEN901的独家许可，XEN901现在被称为NBI-921352，是一种选择性的Nav1.6钠通道抑制剂。2023年11月，Neurocrine Biosciences报道，评估NBI-921352在成年FOS患者中的第二阶段临床试验未能证明癫痫发作频率有意义的减少。Neurocrine生物科学公司指导说，目前没有计划在FOS中进一步开发NBI-921352。目前正在进行第二阶段临床试验，评估NBI-921352在2至21岁患有SCN8A发育性和癫痫性脑病的患者中的应用。

我们主要通过出售股权证券为我们的业务提供资金，包括从2023年11月公开发行的普通股和预筹资权证中获得约32400美元的万净收益，从我们的特许持有人和合作者那里获得资金，以及债务融资。截至2023年12月31日的年度，我们未确认任何收入，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，来自协作协议的收入分别为940美元万和1840美元万。到目前为止，我们还没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们预计在成功完成产品开发并获得监管机构对候选产品的批准之前，我们不会从产品销售中获得收入，我们预计这将需要数年时间(如果有的话)，其结果存在重大不确定性。

在可预见的未来，我们将继续需要额外的资本来开发我们的候选产品和基金运营。自成立以来，我们每年都出现净亏损，并预计在可预见的未来将继续出现净亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为18240万美元、12540万美元和7890万美元。截至2023年12月31日，我们累计赤字66510万美元。我们几乎所有的净损失都是由于与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计我们的运营费用将大幅增加，特别是因为我们：

财务运营概述

收入

到目前为止，我们的收入主要来自协作和许可协议，我们没有从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

我们未来还可能通过与我们的任何候选产品或知识产权达成许可或合作协议而产生的付款产生收入，例如我们与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议，或Neurocrine合作协议，在本年度报告10-k表格中其他部分的合并财务报表的“业务-合作、商业和许可协议”和“附注11”中进行了描述。我们不能保证Neurocrine合作下未来里程碑或特许权使用费付款的时间，也不能保证我们会收到任何这些付款。

下表是截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度确认的收入摘要(单位：千)：

根据Neurocrine合作的条款，我们于2019年12月收到了3,000美元万的预付现金和2,000美元的万普通股股权投资。该安排的总体交易价格被计量并分配给某些履约义务，收入在这些履约义务完成时确认。2021年9月，基于监管机构批准了欧洲监管机构对NBI-921352用于成人局灶性癫痫发作的临床试验申请，我们收到了总计1,000万的里程碑式付款，形式为450美元万现金和550美元万普通股投资。此外，2022年1月，根据美国食品和药物管理局(FDA)批准将SCN8A-DIE研究人群扩大到2至11岁的研究对象，我们收到了1,500万的里程碑付款，形式为675美元的万现金和825美元的万普通股股权投资。在每一种情况下，股权投资都是在发行之日按公允价值计量，由此产生的现金支付溢价被确认为收入。在提供服务时，研究和开发服务按公平市场价值确认为收入。这项研究合作于2022年6月完成。

在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了300亿美元的万收入，这与我们与PACIRA生物科学公司达成的开发和商业化PCRX301的全球权利协议有关，其中包括美国食品和药物管理局批准新药研究申请的1亿美元万里程碑和启动10期万临床试验的200亿美元亿里程碑。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，并无确认与Pacira协议有关的收入。2022年11月，Pacira BioSciences做出了不再追求PCRX-301临床开发的战略决定。

运营费用

下表总结了截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的运营费用（单位：千）：

研究和开发费用

研究和开发费用是指开发我们的专利候选产品和我们的药物发现努力所产生的成本，包括任何已获得或授权的候选产品或技术，以及支持我们的合作伙伴候选产品的成本。

研究和开发费用包括进行研究和开发活动所发生的成本，包括：

特定于项目的费用反映了直接可归因于我们的临床开发候选对象的成本，我们为此产生了大量费用。所有剩余的研究和开发费用都反映在临床前、发现和其他计划费用中。在任何给定的时间，我们都有几个积极的早期研究和药物发现计划。我们的人员和基础设施通常部署在多个项目上，与任何单独的内部早期研究或药物发现计划没有直接联系。因此，我们不会在特定项目的基础上维护内部早期研究和内部药物发现计划的财务信息。

我们的所有研发费用都是按所发生的费用计算的。我们在提供服务之前为研发服务支付的款项在我们的综合资产负债表中记录为预付资产，并在提供服务时计入费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们预计，随着我们的计划进入开发的后期阶段，以及我们继续进行临床试验，将我们的内部药物发现计划推进到临床前开发，并继续我们的早期研究，我们未来的研究和开发费用将大幅增加，因为我们继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，包括对制造的投资。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模、范围和持续时间都有所增加。

临床开发时间表、监管批准的可能性以及商业化和相关成本都是不确定的、难以估计的，可能会有很大的差异。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。因此，我们无法准确估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的性质、时间和成本，也无法知道我们何时以及在多大程度上可以从任何候选产品的商业化和销售中获得收入或实现盈利。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支，包括从事行政、财务、法律、业务发展、商业及行政职能的雇员的薪金、福利及股票薪酬、保险费、审计、税务及法律服务的专业费用、与知识产权维护及申请有关的费用、为商业化作准备而产生的费用，以及未计入研发开支的已分配设施相关及资讯科技费用。

我们预计，随着我们扩大经营活动以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，以及随着我们为商业化做准备，未来的一般和管理费用将会增加。我们还将继续产生增加的会计、审计、法律、监管、合规和董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用。

其他收入(费用)

利息收入。利息收入包括从我们的现金和投资余额中赚取的收入。我们预计，我们的利息收入将继续波动，这取决于我们的现金和投资余额以及利率。

交易证券的未实现公允价值收益（损失）。 交易证券按公允价值记录。交易证券的未实现公允价值收益（损失）与期内投资市场定价的变化有关。我们预计交易证券的未实现公允价值收益（损失）将继续根据我们的投资余额和市场收益率波动。

外汇收益（损失）。净汇兑损益包括外汇波动对我们的货币资产和负债的影响所产生的损益，这些资产和负债以美元以外的货币(主要是加元)计价。我们将继续以加元支付大量费用，并将继续受到与外币波动相关的风险的影响。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制综合财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债额以及产生的收入和费用。我们基于我们的历史经验、已知趋势和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们认为，在充分了解和评估我们的历史和未来业绩方面，最关键的重要会计政策是收入确认、研发成本和基于股票的薪酬。如需更多资料，请参阅本年度报告中其他表格10-k所列合并财务报表的“附注3”。

收入确认：

由于我们收到的收入的规模和性质，收入确认是一项关键的会计估计。

我们的主要收入来源是不可退还的预付款、研发服务资金、里程碑付款以及许可和合作协议下的版税。

在我们向客户提供商品或服务的合同中，我们有不止一项履约义务，每一项履约义务都要进行评估，以确定它是否不同。然后，合同项下的对价根据各自的相对独立销售价格在不同的履约义务之间分配。每项可交付成果的估计独立销售价格反映了我们对可交付成果定期独立销售的销售价格的最佳估计，并在销售给他人时参考商品或服务的市场价格确定，或在没有独立销售价格的情况下通过调整后的市场评估方法确定。我们一般确认在履行义务的估计期限内或潜在利益转移给客户期间来自不可退还的预付款的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

当相关商品或服务的控制权转移给我们的客户时，分配给每一项不同履约义务的对价被确认为收入。我们代表被许可人提供的研究和开发服务的对价在以与现行市场价格一致的费率进行此类活动时予以确认。当我们确定确认的累计收入很可能不会发生重大逆转时，与风险实质性业绩里程碑(包括基于销售的里程碑)相关的对价被确认为收入。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估实现这些里程碑的可能性，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。与知识产权许可有关的基于销售的使用费在收入标准中有一个特定的例外情况，即在客户随后的销售或使用发生之前，对价不包括在交易价格中并在收入中确认。

研发成本：

研发成本是一项关键的会计政策，因为成本很大，而且需要估计供应商的业绩比例，以计算第三方应计和预付的研发费用。

我们计入由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本，包括进行临床前研究和临床试验以及制造活动。第三方服务提供商通常提供按比例业绩的估计，以便我们确定适当的应计项目。在确定应计项目的充分性时，我们根据所提供的服务水平、研究进展情况(包括活动的阶段或完成情况)以及合同成本来分析进展情况。根据这些安排在收到相关服务之前向第三方支付的款项，在提供服务之前记为预付费用。我们的历史预付和应计估计与实际成本没有实质性差异。

基于股票的薪酬：

基于股票的薪酬是一项关键的会计估计，因为计算基于股票的薪酬费用需要大量的假设和许多假设。

我们根据我们的股票期权计划向员工、顾问、董事和高级管理人员授予股票期权。薪酬费用采用公允价值法入账。我们使用Black-Scholes期权定价模型计算股票期权的公允价值，该模型要求在授予期权时估计某些假设，包括期权的预期寿命和股票的预期波动率。预期波动率基于我们普通股的历史波动率，该波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。我们的股票期权的预期期限是利用我们现有的历史数据确定的，我们在发生没收时予以确认。我们使用直线法在期权的归属期间摊销股票期权的公允价值。

经营成果

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年份比较

下表总结了截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的运营业绩以及这些项目的变化（以千计）：

收入

与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度收入减少了940美元万。减少的主要原因是Neurocrine合作；与预付款相关的所有绩效义务于2022年3月完成，导致收入减少40万，我们合作的研究部分于2022年6月完成，导致研发服务收入减少190万。此外，我们在2022年在Neurocrine合作下确认了710美元的万里程碑，而在2023年没有在该合作下确认任何里程碑。

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年中，收入减少了9,000美元万。减少的主要原因是Neurocrine合作；与预付款相关的所有履约义务于2022年3月完成，导致收入减少330万，我们合作的研究部分于2022年6月完成，导致研发服务收入减少450万。此外，我们在2021年根据我们的帕希拉协议确认了300亿美元的万里程碑，而在2022年该协议没有承认任何里程碑。

研究和开发费用

下表汇总了截至2023年12月31日、2022年和2021年的研究和开发费用以及这些项目的变化(以千为单位)：

与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度研发费用增加了6,170美元万。这一增长主要是由于我们的XEN1101计划以及与人员相关的成本，这是由于支持后期开发的员工人数增加，以及由于以更高公允价值授予的期权数量增加而产生的基于股票的薪酬支出，但XEN496的支出减少部分抵消了这一增长。XEN1101的增长是由于我们的第三阶段癫痫临床试验正在进行现场启动和患者登记，支持当前和未来的临床试验和潜在的NDA申请的制造活动的增加，以及我们的X-Nova第二阶段MDD临床试验的完成。XEN496的减少归因于支持EPIk临床试验和开放标签扩展的外部成本降低，这是因为我们决定不再追求XEN496的临床开发。

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度研发费用增加了3,030美元万。这一增长主要是由于我们的XEN1101计划以及与人员相关的成本，这是由于支持后期开发的员工人数增加，以及由于以更高公允价值授予的期权数量增加而产生的基于股票的薪酬支出。XEN1101的增加包括与启动我们的癫痫3期临床试验相关的费用、支持X-Tole开放标签扩展的持续成本以及我们的X-Nova 2期MDD临床试验。

一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日终了年度的一般费用和行政费用以及这些项目的变动情况(以千计)：

与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度，一般和行政费用增加了1,370美元万。增长主要是由于为支持我们不断扩大的研发活动而增加的员工人数导致的人事相关成本，以及由于以更高公允价值授予的期权数量增加以及专业和咨询费增加而产生的基于股票的薪酬支出。

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度，一般和行政费用增加了1,080美元万。增长主要是由于为支持我们不断扩大的研发活动而增加的员工人数导致的人事相关成本，以及由于以更高公允价值授予的期权数量增加以及招聘费用、保险费以及专业和咨询费增加而产生的基于股票的薪酬支出。

其他收入

下表汇总了截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的其他收入以及这些项目的变化(以千为单位)：