o9kjoth。;

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式 10-K

(标记一)

☒根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-36687

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(604) 484-3300

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：没有一

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据2022年6月30日纳斯达克全球市场普通股收盘价，注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元1,881.1万每位执行官和董事以及可能被视为注册人附属公司的其他人持有的普通股已被排除在此计算之外。 对于其他目的，对附属机构地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2023年2月24日，注册人已发行的普通股数量为 63,037,991.

以引用方式并入的文件

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

表格10-K

截至2022年12月31日的财政年度

目录表

i

标准杆T I

前瞻性陈述

本年度报告中包含的10-k表格中的某些陈述可能构成符合1933年《证券法》(修订本)第27A节和1934年《证券交易法》(修订本)第21E节以及加拿大证券法含义的前瞻性陈述。“将要”、“将允许”、“打算”、“可能”、“相信”、“计划”、“可能的结果”、“预计将”、“将继续”、“预计”、“估计”、“项目”或类似的表述，或此类词语或短语的否定，旨在识别“前瞻性陈述”。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性陈述包括但不限于：

1

这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1A项--“风险因素”以及本报告其他部分所讨论的因素。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们没有义务根据未来的事态发展更新或修改这些声明。在本报告中，“我们”、“氙气”和“公司”指的是氙气制药公司及其子公司。除非另有说明，本报告中的所有美元金额均以美元表示。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-k表格之日向我们提供的信息，尽管我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

这份Form 10-k年度报告包括我们的商标和注册商标，包括Xenon标识和Xenon的其他商标或服务标志。本年度报告中以Form 10-k格式出现的其他商标、商号或服务标记属于其各自的持有人。

风险因素摘要

我们的业务受到众多风险和不确定因素的影响，包括本报告标题为“风险因素”的章节所强调的风险和不确定因素。以下为我们面对的主要风险概要：

2

我们的风险因素并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况没有全部或部分发生。

项目1.业务

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于提供创新的治疗方法，以改善神经疾病患者的生活。我们正在推进以神经学为重点的治疗的新产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，重点是癫痫。除了我们的专利候选产品外，我们还与学术和行业合作伙伴合作，包括Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine Biosciences。

我们的战略

我们的目标是建立一家完全整合和盈利的生物制药公司，发现、开发和商业化创新疗法，以改善癫痫和其他神经疾病患者的健康。

我们战略的主要组成部分包括：

3

我们的管道

我们的候选产品

KV7钾通道开放剂XEN1101概述

XEN1101是一种正在开发的差异化KV7钾通道开放剂，用于治疗癫痫和其他神经疾病，包括严重抑郁障碍(MDD)。KV7钾通道机制已经用ezogabine进行了临床验证，ezogabine是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种早期KV7开放剂，作为有或没有二次泛化的成人局灶性癫痫的辅助治疗。XEN1101‘S独特的成分是为了提高依佐加宾的效力、选择性和药代动力学(PK)而设计的，我们认为XEN1101不具有ezogabine成分特有的组织色素沉着效应。

XEN1101用于局灶性癫痫发作(FOS)

2021年10月，我们宣布了我们的20期亿X-TOLE临床试验的阳性结果，该试验评估了XEN1101作为成人局灶性癫痫患者辅助治疗的临床有效性、安全性和耐受性。TOPLINE数据显示，在所有剂量组中，所有初次和继发性癫痫发作减少终点在统计学上都有统计学意义，包括每月癫痫发作频率与基线相比变化中值百分比的主要终点，以及每月局灶性癫痫发作频率比基线至少减少50%的患者的关键次要终点，p值为XEN1101临床结果总结“下面。

在我们的20期亿X-TOLE临床试验取得积极结果后，我们与美国食品和药物管理局举行了第二期结束会议，并启动了我们的XEN1101第三阶段开发计划，其中包括两项平行运行的相同的第三阶段临床试验，称为X-TOLE2和X-TOLE3，这两项试验是在20期亿X-TOLE临床试验之后紧密设计的。这些多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验将评估XEN1101作为辅助治疗的临床有效性、安全性和耐受性，每个研究约有360名局灶性癫痫发作(FOS)患者。与安慰剂相比，主要疗效终点是XEN1101从基线到双盲期或DBP期间每月癫痫发作频率的MPC。

4

XEN1101治疗原发性全面性强直阵挛发作(PGTCS)

我们已经启动了一项名为X-Ackt的3期临床试验，以支持对原发性全身性强直阵挛发作(PGTCS)的额外癫痫指征的潜在监管提交。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究将评估XEN1101作为辅助治疗对大约160名PGTCS患者的临床有效性、安全性和耐受性。与安慰剂相比，主要疗效终点是从基线到XEN1101的DBP的每月PGTCS频率中的MPC。

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP后，符合条件的患者可以进入开放标签扩展或OLE研究，最长可达三年。此外，正在进行的X-TOLE阶段20亿OLE继续为XEN1101生成重要的长期数据。

用于重度抑郁障碍(MDD)的XEN1101

基于XEN1101有希望的临床前数据和使用ezogabine产生的已发表的临床数据，我们正在评估XEN1101作为单一疗法在名为X-Nova的第二阶段临床试验中对大约150名MDD患者的临床疗效、安全性和耐受性。作为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，主要目标是使用蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)在六周内评估XEN1101与安慰剂在改善中重度MDD患者抑郁症状方面的疗效。X-Nova研究的背线结果预计将在2023年第三季度公布。

我们还与西奈山的伊坎医学院合作，支持正在进行的XEN1101的第二阶段概念验证、随机、平行对照、安慰剂对照的多点研究，用于治疗大约60名受试者的MDD。该研究的主要目的是研究XEN1101对大脑奖励回路的影响，通过功能磁共振成像(FMRI)评估双侧腹侧纹状体活动的变化来衡量。次要目标是分别使用MADRS和Snaith-Hamilton愉悦量表(Shaps)测试XEN1101与安慰剂在抑郁症和快感缺失临床测量方面的效果。

XEN1101临床结果总结

第一阶段：在健康受试者中进行的第一阶段研究表明，在所检查的剂量中，XEN1101总体上是安全的，耐受性良好，其PK谱支持每天一次的剂量计划。我们完成了一项第一阶段临床试验，评估了XEN1101在健康受试者中单次递增剂量(SAD)和多个递增剂量(MAD)的安全性、耐受性和PK。XEN1101第一阶段的结果包括来自6个SAD队列的数据，剂量从5到30毫克(n=34，安慰剂=8)，包括一个交叉食品效应队列(n=10)，单个剂量为20 mg。MAD结果包括三个队列，每天一次剂量从15到25毫克(n=18，安慰剂=6)，包括两个队列，15毫克分别在禁食和进食状态下评估7天和10天，一个队列25毫克评估在饮食状态超过10天。XEN1101的PK配置文件支持一天一次的给药计划，无需滴定。大多数不良反应(AEs)是轻度或中度的，自发缓解，与抗癫痫药物(ASM)一致。没有严重的不良事件、死亡或临床上显著的延迟的心室复极或实验室结果。第一阶段的结果表明，XEN1101在所检查的剂量中通常是安全和耐受性良好的(单剂最多30毫克，多剂最多25毫克，每天一次)。

阶段1b：10期亿经颅磁刺激研究旨在评估XEN1101的S调节皮质兴奋性的能力和效力，该研究的数据显示目标中枢组织中的活动，并帮助为我们的20期亿临床试验选择剂量提供信息。这项10期亿双盲、安慰剂对照、随机交叉试验包括20名健康男性受试者。对所有受试者在2小时和4小时进行TMS测量，并且由于XEN1101显示的吸收阶段延长，对于部分受试者在6小时增加了额外的TMS评估时间点。受试者最初被随机分配到20毫克剂量的XEN1101或安慰剂，然后，在一周的洗脱期后，交叉到另一组治疗组。XEN1101降低了皮质脊髓兴奋性，表现为浓度依赖的静息运动阈值(RMT)升高，RMT是TMS-EMG的关键指标。RMT与XEN1101血药浓度成正比，平均增加4.9±0.7%(P

5

20期亿X-TOL临床试验：2021年10月，我们宣布了20期亿X-TOLE临床试验的TOPLINE结果，该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估XEN1101作为每日一次辅助治疗治疗局灶性癫痫的临床有效性、安全性和耐受性。这项研究包括安全人群中的325名随机接受治疗的受试者和改良意向治疗人群中的323名受试者进行疗效分析。受试者的平均年龄为40.8±13.3岁，8.9%、40.3%或50.8%的受试者在整个研究过程中分别开启并继续服用一、两或三种稳定的背景ASM，在进入研究之前，未通过6次ASM的中位数。所有研究组的中位基线癫痫发作频率约为每月13.5次癫痫发作。在完成双盲期的285名受试者中，96.5%的受试者进入了OLE，以评估XEN1101的长期安全性、耐受性和有效性。

DBP中X-Tole疗效结果总结:X-Tole试验达到了其主要疗效终点，XEN1101显示，与安慰剂(单调剂量反应；p

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在具有不同基线特征的患者中进行了额外的子分析，因为X-Tole包括根据先前失败的ASM、伴随的ASM研究中的ASM的数量和基线癫痫负担来定义的“难以治疗”的患者群体。下表概述了对25毫克剂量组内癫痫发作减少的中位数百分比的分组分析，显示在基线时疾病严重程度较低的患者癫痫发作减少的幅度显著增加：

此外，对所有发作亚型的癫痫发作减少的分析显示，在25毫克剂量组中，导致全身强直阵挛发作的‘类型4’局灶性发作每月局灶性发作频率的中位数百分比减少了86.9%。对双盲期内达到基线月局灶性癫痫发作次数的时间进行的事件时间分析显示，与XEN1101相比，XEN1101与安慰剂相比，癫痫复发率显著降低，呈剂量依赖关系。

癫痫发作的显著减少与总体状况的显著改善有关，这一点由医生使用临床全球变化印象(CGI-C)进行评估，并通过XEN1101 25 mg组中的受试者使用患者全球变化印象(PGI-C)量表进行自我报告，下表显示了双面p值：

XEN1101 25 mg组的CGI-C和PGI-C有统计学意义，XEN1101 20 mg组的PGI-C有统计学意义，而CGI-C的XEN1101 20 mg组和XEN1101 10 mg组的CGI-C和PGI-C都比安慰剂有所改善，但没有统计学意义。

7

DBP X-TOLE安全结果总结:XEN1101在DBP中耐受性良好，其AEs与其他ASM一致。与安慰剂组相比，治疗组的紧急不良事件(TEAE)发生率更高，安慰剂组中62.3%的患者、XEN1101 10毫克组中67.4%的患者、XEN1101 20毫克组中68.6%的患者以及XEN1101 25毫克组中85.1%的患者至少经历过一次TEAE。在所有治疗组中，TEAE大于或等于5%的原因是神经系统疾病、精神疾病、全身疾病、胃肠疾病、眼睛疾病和感染--大多数与中枢神经系统有关，严重程度为轻度或中度，发生在治疗期的早期。在所有XEN1101剂量组(n=211)中，最常见的TEAE是头晕(n=52，24.6%)、嗜睡(n=33，15.6%)、疲劳(n=23，10.9%)和头痛(n=21，10.0%)。包括安慰剂在内的不同剂量组的头晕受试者如下：安慰剂组8名受试者(7.0%)，10毫克组3名受试者(6.5%)，20毫克组13名受试者(25.5%)，25毫克组36名受试者(31.6%)。在这项研究的所有四个分支中，紧急治疗严重不良事件(SAE)的发生率是相似的，安慰剂组中2.6%的患者、XEN1101 10毫克组中4.3%的患者、XEN1101 20毫克组中3.9%的患者以及XEN1101 25毫克组中2.6%的患者至少经历一种治疗--紧急SAE。安慰剂组有3.5%的受试者，XEN1101 10毫克组有2.2%的受试者，XEN1101 20毫克组有13.7%的受试者，XEN1101 25毫克组有15.8%的受试者有AE导致治疗中断。据报道，在积极的治疗组中，有两例尿潴留的TEAE，其中一例需要减少剂量，两名受试者都继续服药，没有其他变化或干预。根据美国泌尿系统协会症状指数的总体或个别项目的平均差异，没有证据表明尿液滞留。根据静息或立位测试的生命体征，没有心血管方面的担忧信号；体检或神经检查中没有安全方面的担忧信号；心电图、安全实验室或尿液分析方面也没有出现担忧的信号。体重变化不大，平均(SD)变化：安慰剂组为0.2公斤(2.4)，10毫克组为0.6公斤(2.3)，20毫克组为1.6公斤(2.2)，25毫克组为1.9公斤(2.9)。

X-Tole数据和临时开放标签扩展(OLE)数据的其他子分析：在2022年，我们提供了XEN1101阶段20亿X-TOE临床试验数据和X-TOLE OLE中期数据的其他分组分析。X-Tole数据的其他子分析表明，XEN1101的快速起效与开始使用有效、治疗性和耐受性良好的剂量有关。与安慰剂相比，在所有剂量的1周内癫痫发作的中位数频率在统计学上显著降低。XEN1101在第1周迅速起效，与基线相比，每周发作频率的中位数减少了39.1%(P

对临时OLE数据的分析表明，XEN1101的耐受性仍然很好，每天一次20毫克的剂量产生长期疗效，患者在OLE期间癫痫持续减少，癫痫发作自由期延长。在OLE期间，自2022年9月22日的分析截止日期起，OLE的发作频率每月持续下降(根据MPC测量，OLE在12至18个月时癫痫发作减少了80%-90%)。≥连续6个月和≥连续12个月发作缓解的患者分别为17.5%和10.5%。XEN1101在OLE中的容忍度仍然很好，其AE与先前的结果和其他ASM一致。在OLE的第一年结束时，患者记录的平均体重增加(SD)为1.1(5.9)公斤。到目前为止，OLE中发生了两例尿潴留的不良反应，可能与研究药物有关，两名患者都继续进行研究，不需要干预。虽然到目前为止还没有发现，但我们继续监测与长期暴露于ezogabine有关的组织变色的出现。基于继续为患者提供显著益处的潜力，我们将X-Tole OLE从三年延长到五年。

与XEN1101相关的知识产权

我们已经制定了全面的战略来保护和扩大涵盖XEN1101的知识产权组合。重要的是，2021年又授予了两项美国专利，涉及的权利要求涉及：(1)XEN1101药物物质和药物组合物的不同结晶形式，以及它们的制备和使用方法；(2)通过随餐或接近进餐的方式提高XEN1101的生物利用度的方法。这些美国专利预计将分别于2040年和2039年到期，专利期不会延长。有关我们产品线上的知识产权组合的更详细说明，请参阅下面的“-知识产权”。

8

关于癫痫和癫痫发作类型

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特点是反复发作、无缘无故和不可预测的发作。如果个人有两次无缘无故的癫痫(或一次无缘无故的癫痫有可能反复发作)，而这些发作不是由已知和可逆的医学状况引起的，则被诊断为癫痫。癫痫发作一般分为两大类：局灶性发作或FOS发作和全身性发作。FOS是癫痫患者最常见的癫痫发作类型。FOS局限于大脑内，既可以局限于局部，也可以扩散到整个大脑，这通常被归类为继发性全身性癫痫。在美国，FOS约占癫痫发作的60%，导致FOS患者总数约为180名万患者。全身性癫痫发作同时影响大脑两侧或大脑两侧的细胞组。这一术语包括原发全身性强直阵挛发作，或称PGTCS，失神发作和无张力发作。在美国，全身性发作约占癫痫发作的30%，或约90名万患者，其中大多数人经历了PGTCS。在美国剩下的10%的癫痫发作的特征是未知的发作，这发生在癫痫发作的开始未知的时候。随着了解到更多的信息，不明原因的发作稍后可能被诊断为局灶性发作或全身性发作。

在美国，有许多ASM可用于治疗癫痫发作，但用于PGTCS的药物较少。目前对FOS或PGTCS患者个体的治疗重点是减少癫痫发作频率，最终目标是缓解癫痫发作。早期治疗通常从单一疗法开始，然后增加使用多药来管理有残留癫痫负担的患者。尽管有多种治疗方案可供选择，但大约50%的患者被认为没有得到充分的管理，最初的治疗路线需要额外的治疗方案。对于管理不善的患者，医生越来越多地求助于作为辅助治疗的补充机制来控制癫痫发作。我们认为，有必要对FOS和PGTCS进行新的、更有效和更耐受的治疗，这些治疗方法起效快，独特的机制在多药联用中很重要，易于服用(例如，每天一次)，并且持久。根据我们的市场研究，我们相信XEN1101如果获得批准，可以提供一个令人信服的价值主张来解决FOS和PGTCS。

KV7钾通道开放剂XEN496概述

XEN496是一种KV7钾通道开放剂，是正在开发的用于治疗KCNQ2发育和癫痫脑病或KCNQ2-Dee的活性成分ezogabine的专有儿科配方。KV7钾通道机制已经用ezogabine进行了临床验证，ezogabine是一种早期的KV7开放剂，FDA批准其作为成人局灶性癫痫发作的辅助治疗，无论是否有二次泛化。医生在患有KCNQ2-DIE的婴儿和幼儿中使用ezogabine的已发表病例报告表明，XEN496可能对这一通常难以治疗的儿科患者群体有效。

我们已经从FDA获得了用于治疗与KCNQ2-Dee相关的癫痫的XEN496的快速通道称号和孤儿药物称号，或ODD，以及欧盟委员会的孤儿药品称号。FDA此前表示，在婴儿和4岁以下的儿童中研究XEN496是可以接受的，如果研究表明XEN496对具有预期适应症的患者有临床意义的益处，那么一项单一的小型关键试验可能被认为足以证明XEN496‘S对KCNQ2-Dee的疗效。

XEN496的临床研究进展

我们开发的XEN496是一种专有的、儿科专用的、立即释放的ezogabine制剂。为了支持XEN496在KCNQ2-DIE患者中的第三阶段临床试验，我们完成了一项PK研究，在24名健康的成年志愿者中测试我们的儿科配方。观察到的XEN496的PK曲线与Ezogabine速释片的历史PK数据相似，XEN496显示相似的吸收和消除曲线。

我们正在进行一项名为EPIk研究的3期随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心临床试验，评估作为辅助治疗的XEN496在大约40名使用KCNQ2-Dee的1个月至6岁以下的儿科患者中的有效性、安全性和耐受性。主要终点是照顾者在每日发作日记中记录的盲目治疗期间每月可统计的运动发作频率与基线的百分比变化。如果患者符合所有要求，可能会考虑延长开放标签。我们预计EPIk研究将于2024年完成。

9

关于KCNQ2-DIE

KCNQ2发育性和癫痫性脑病，或KCNQ2-Dee，又称EIEE7，是一种罕见的严重神经发育障碍，具有显著的癫痫负担和严重的发育障碍。KCNQ2-DeE的独特特征是在生命的第一周内出现多次的每日难治性癫痫发作，并伴有显著的紧张性成分和自主神经体征。癫痫发作常伴有阵挛或复杂的运动行为。发病时的脑电显示一种突发性抑制模式，后来演变为多灶性癫痫样活动。婴儿通常会发展成严重到严重的智力残疾，并伴有轴性低张力，并伴有肢体痉挛。癫痫发作活动通常随着年龄的增长而减少，一些患者在3至5岁时癫痫发作消失或经历更轻微的癫痫发作负担；然而，对患者照顾者的调查表明，相当大一部分患者在这一年龄范围之外持续癫痫发作。智力残疾和其他共病并不会随着年龄的增长而逆转或改善，患者通常需要终身护理。患者通常是非语言的，一些儿童也可能有自闭症的特征。已观察到癫痫相关的心动过缓和氧减饱和伴紫紫，并被认为是这些儿童癫痫或SUDEP猝死的重要风险因素。欧洲的一项流行病学研究调查了儿童期遗传性癫痫的发病率和表型，报告说KCNQ2-Dee的发病率约为每17000名活产儿中有1名。

新的渠道机会

鉴于我们在药物发现方面的专业知识，我们的努力集中在识别离子通道靶标上，我们认为新的开放剂可能代表着重大的治疗进步，特别是癫痫和其他中枢神经系统相关的适应症。我们渠道的扩展可能来自我们的内部研究努力，以及通过收购或获得其他外部候选产品的许可。

我们的合作项目

临床分期选择性钠通道阻滞剂NBI-921352治疗癫痫

2019年12月，我们与Neurocrine Biosciences签署了一项许可和合作协议，开发癫痫的治疗方法。Neurocrine Biosciences拥有XEN901(现在称为NBI-921352)的独家许可，XEN901是一种临床阶段选择性Nav1.6钠通道抑制剂，并拥有用于开发的临床前化合物的独家许可，包括选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂。该协议还包括一项多年研究合作，以发现、识别和开发更多的新型Nav1.6和Nav1.2/1.6抑制剂，该合作于2022年6月完成。根据协议条款，我们有可能获得某些临床、监管和商业里程碑付款，以及未来的销售特许权使用费。有关与Neurocrine Biosciences达成的这项协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。

NBI-921352是一种高效、高选择性的钠通道抑制剂，正在开发中，用于治疗患有SCN8A发育性和癫痫脑病或SCN8A-DIE的儿童患者，以及其他潜在的适应症，包括成人局灶性癫痫。Neurocrine Biosciences已经获得了美国食品和药物管理局对SCN8A-DIE中NBI-921352的孤儿药物和罕见儿科疾病的指定。在我们与Neurocrine Biosciences达成许可和合作协议之前，我们完成了健康成人受试者的第一阶段临床试验，随后开发了一种儿科专用颗粒剂。Neurocrine Biosciences目前正在进行一项第二阶段临床试验，评估NBI-921352在患有局灶性癫痫发作的成年患者中的应用，预计2023年下半年将有数据。此外，一项正在进行的第二阶段临床试验正在评估NBI-921352在患有SCN8A-DEE的儿童患者(年龄在2岁到21岁之间)中的应用。

协作、商业和许可协议

与Neurocrine Biosciences，Inc.签署许可和合作协议。

于2019年12月2日，吾等与Neurocrine Biosciences订立许可及合作协议，以建立合作关系，根据合作协议，双方将识别、研究及开发钠离子通道抑制剂，包括我们的临床候选药物XEN901，现称为NBI-921352，以及合成Neurocrine Biosciences的临床前候选药物XEN393、XPC‘及XPC’391，它们将拥有根据合作协议所载条款及条件进一步开发及商业化的独家权利。

10

许可证。根据合作协议的条款，我们向Neurocrine Biosciences授予了我们的某些知识产权的独家、特许权使用费、可再许可许可，用于研究、开发和商业化(I)NBI-921352；(Ii)XEN393、XPC‘和XPC’391，统称为开发轨道候选，或DTC；以及(Iii)结合和抑制电压门控钠通道Nav1.2和Nav1.6作为其主要作用机制的某些研究化合物，统称为研究化合物，与NBI-921352和DTC一起，在全球范围内用于治疗、治愈、诊断、预测或预防任何人类疾病或紊乱、状态、状况和/或疾病，但合作协议中规定的某些例外情况除外。我们还向Neurocrine Biosciences授予了我们的某些知识产权的非排他性、非特许权使用费、可再许可的许可证，用于筛选化合物以识别为精选NAV抑制剂(定义如下)，以及用于研究合作协议中明确排除的某些化合物或排除的化合物。

排他性。在研究期间(定义如下)及之后的一年内，除根据合作协议的条款外，Neurocrine Biosciences及其任何附属公司均不得直接或间接研究、开发、制造或商业化任何小分子精选NAV抑制剂(定义如下)。在合作协议期限内，除被排除的化合物外，根据合作协议的条款，我们或我们各自的任何关联公司都不允许直接或间接研究、开发、制造或商业化作为其主要作用机制的化合物，该化合物结合并抑制电压门控钠通道Nav1.2和Nav1.6，该化合物称为精选NAV抑制剂。

治理。缔约方成立了一个联合指导委员会，或称联合指导委员会，由每个实体的同等人数的代表组成，负责协调和监督合作方案(定义如下)。JSC将在这两个合作项目完成或提前终止时解散。JSC的决定将以一致表决的方式作出，前提是在任何事项上发生分歧时，在特定的争议解决程序之后，Neurocrine Bioscions将有权决定该事项，但某些例外情况除外。

协作计划。我们正在与Neurocrine Bioscions合作实施两个合作计划：(I)发现、识别和临床前开发研究化合物的联合研究合作，或研究计划，以及(Ii)由JSC选择的针对NBI-921352和两个DTC的合作开发计划，或初始开发计划，与研究计划一起称为合作计划。该研究计划包括我们现有非临床研究化合物的临床前开发，以及发现新的NBI-921352的后备和后续研究化合物，以及JSC选择的两个DTC作为临床开发候选药物，供Neurocrine Biosciences进行后续开发和商业化。在研究计划期间，双方根据商定的研究计划和预算开展了相关活动。每一方都单独负责该方在研究计划下开展活动所产生的所有费用，前提是Neurocrine Biosciences根据研究预算向我们报销某些全职员工和我们所发生的自付费用。该研究计划于2022年6月完成。

初步开发计划包括：(I)完成截至JSC选定的任何NBI-921352产品和两种DTC产品的合作协议之日正在进行的任何临床前和临床研究；(Ii)NBI-921352产品的药代动力学、药物相互作用和食品效应第一阶段临床试验，以检查新儿科配方的充分性；以及(Iii)包含JSC选择的两种DTC的两种DTC产品的所有临床前研究。双方将根据具体的开发计划，利用其商业上合理的努力，根据初步开发计划开展开发活动。每一方均单独负责各方在这些发展计划下开展活动所产生的所有费用，但条件是，对于NBI-921352开发活动，Neurocrine Biosciences向我们报销某些全职员工和我们所发生的自付费用，并且对于与JSC选定的两个DTC相关的某些开发活动，JSC可决定Neurocrine Biosciences应进行此类补偿。

开发、监管和制造。除了合作项目计划中规定的活动外，Neurocrine Biosciences将独自负责化合物和任何含有化合物的医药产品的所有开发和制造，费用和费用完全由Neurocrine Biosciences承担，但须遵守共同出资方案(定义如下)。对于达到或超过指定流行阈值的第一个适应症，或Neurocrine Biosciences打算对NBI-921352产品进行第三阶段临床试验或DTC产品在成功进行第二阶段临床试验后的第一个临床试验的主要适应症，Neurocrine Biosciences将准备一份包括估计预算的开发计划并向我们提供该计划。我们将有权根据该发展计划选择共同资助重大指示中的一种产品的开发，并根据合作协议或联合资助选项的条款计算此类产品在美国的净销售额，并获得中位数至个位数百分比的版税增长。如果我们行使共同出资选择权，双方将平均分担Neurocrine Biosciences在适用适应症中与开发此类产品相关的所有合理且有文件记录的成本和费用，但仅与开发此类产品以供美国以外的监管机构批准的成本和费用除外。截至2022年12月31日，我们尚未行使这一选择权。

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Neurocrine Biosciences将成为监管赞助商，并单独负责合作协议下的所有监管活动(委托给我们的活动除外)，包括为NBI-921352产品提交一个或多个IND。如果FDA在批准NBI-921352产品的新药申请时授予罕见儿科疾病优先审查券，Neurocrine Biosciences可以选择(I)将其出售给第三方，并与我们分享指定部分的收益；(Ii)将其用于Neurocrine Biosciences在合作协议之外开发的产品，并向我们支付凭证内在价值的特定部分(根据合作协议的条款计算)；或(Iii)使用包含化合物的药品的凭证，在这种情况下将不会向我们付款。如果FDA授予Neurocrine Biosciences与任何其他产品相关的代金券，Neurocrine Biosciences将保留获得此类代金券的所有权利，而不向我们支付任何款项或承担其他义务。

商业化。Neurocrine Biosciences拥有进行任何含有化合物的药品商业化的独家权利，并将独自负责所有方面的商业化。

财务条款。Neurocrine Biosciences向我们支付了5,000美元的万预付款，其中包括3,000美元的现金万付款。至于其余预付款项，在订立合作协议的同时，双方订立股份购买协议(定义见下文)，据此，吾等向Neurocrine Biosciences发行及出售股份(定义见下文)，总购买价为2,000万美元。

基于监管机构批准了欧洲监管机构对NBI-921352用于成人局灶性癫痫发作的临床试验申请，2021年9月，我们收到了1,000万的里程碑式付款，现金为450美元，股权投资为550美元万。2022年1月，我们收到了1,500美元的里程碑式付款，其中包括675美元的万现金付款和825美元的万股权投资，这是基于FDA接受了一项协议修正案，以扩大患有SCN8A-DeE的儿科患者临床试验的研究人群。

合作协议还规定，Neurocrine生物科学公司向我们支付的潜在总开发和监管里程碑付款，对于NBI-921352产品，最高可达32500美元万，对于每种其他化合物，最高可达24750万，最多其他三种化合物。每种化合物最高15000美元的销售里程碑，包括一种万-921352产品，将在实现某些净销售目标后从Neurocrine Biosciences向我们支付，最多四种化合物。

Neurocrine Biosciences进一步同意根据任何含有化合物的药品的未来净销售额向美国支付特许权使用费。对于美国国内和国外的净销售额，这些版税百分比的范围从(I)NBI-921352产品，分别为低两位数百分比到中年百分比和高-个位数百分比到低两位数百分比；(Ii)对于每个直接投资产品，分别是高-个位数百分比到低两位数百分比，中位数-个位数百分比到高-个位数百分比；(Iii)对于每个Research复合产品，分别是中-个位数百分比到高-个位数百分比和分级的中位数百分比。

Neurocrine Biosciences就产品和国家/地区支付版税的义务将在以下时间中最迟到期：(I)在(A)双方在研究期限或此后指定时间段内提交的共同专利权或(B)合作协议中指定的专利权(在每种情况下均涵盖此类产品)中的最后一个有效主张到期时；(Ii)自该产品在该国家首次商业销售起十年；以及(Iii)该产品在该国家/地区的监管排他性或特许权使用费期限届满。特许权使用费的支付在特定情况下可能会减少，包括专利权到期或在推出仿制药后平均净销售额下降某个百分比。

期限和解约。除非提前终止，否则合作协议的期限将继续以产品和国家/地区为基础，直到该产品在该国家/地区的版税期限届满。在特定产品和国家/地区的版税期限到期后，我们授予Neurocrine Biosciences关于该产品和国家/地区的独家许可将变为全额支付、免版税、永久和不可撤销。

Neurocrine Biosciences可通过提供至少90天的书面通知，以任何或没有任何理由，完全或逐个产品或逐个国家终止合作协议，但这种单方面终止将不会生效：(I)对于NBI-921352产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成NbI-921352产品的一项第二阶段临床试验；(Ii)对于DTC产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成DTC产品的一项第一阶段临床试验；以及(Iii)在Neurocrine Biosciences使用其商业上合理的努力完成这两项临床试验之前，就整个合作协议而言。在符合特定条件的情况下，任何一方均可在发生全部或部分重大违约的情况下终止合作协议。如果Neurocrine Biosciences因我们未治愈的材料违约而有权终止合作协议，则Neurocrine Biosciences可以选择将Neurocrine Biosciences欠我们的所有后续付款减半，以代替终止。

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合作协议因任何原因终止后，我们授予Neurocrine Bioscions的所有许可证和其他权利均应终止，但如果终止仅针对一个或多个产品或国家，则此类终止将仅适用于被终止的产品或国家。在某些情况下终止时，Neurocrine Biosciences已同意向我们授予某些Neurocrine Bioscience合理必要的知识产权的许可，这些知识产权实际上被Neurocrine Biosciences用于开发、制造或商业化终止的产品，以便在终止的国家/地区研究、开发和商业化终止的产品。对于在终止生效日期之前未完成第二阶段临床试验的任何终止产品，此类许可将免收特许权使用费，否则将根据终止生效日期适用产品的开发阶段，承担从低至个位数百分比到高至个位数百分比的使用费。

合作协议包括某些其他习惯条款和条件，包括相互陈述和保证、赔偿和保密条款。

修正案。2021年1月，我们与Neurocrine Biosciences签订了一项修正案，根据该修正案，我们修订了与NBI-921352有关的某些IND验收标准，以用于SCN8A-DEE的潜在治疗。

2022年2月，我们与Neurocrine Biosciences签订了第二项修正案，根据该修正案，取消了对Neurocrine Bioscions施加的限制，禁止其在疼痛领域(该术语在合作协议中定义)开发、寻求监管批准、营销或推广某些早期化合物(该术语在合作协议中定义)。

股份购买协议

于2019年12月2日，根据合作协议，吾等与Neurocrine Biosciences订立股份购买协议，根据该协议，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences发行及出售1,408,847股普通股，总收购价为2,000万美元，或每股14.196美元。收购价格较我们普通股2019年11月29日的收盘价溢价20%。

2021年9月，根据经2021年1月修订的合作协议，吾等与Neurocrine Biosciences订立特别协议，根据该协议，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences发行及出售275,337股我们的股份，总收购价为550万，或每股19.9755美元。收购价较公告前30天成交量加权平均价溢价15%。

2022年1月，根据经2021年1月修订的合作协议，我们与Neurocrine Biosciences签订了SPA，根据该协议，我们以私募方式向Neurocrine发行并出售了258,986股股票，总收购价为825美元万，或每股31.855美元。收购价较公告前30天成交量加权平均价溢价15%。

SPA包含某些其他习惯条款和条件，包括相互陈述、保证和契诺。

与第一订单制药公司签订的资产购买协议。

2017年4月，我们与First Order PharmPharmticals，Inc.或First Order签订了一项资产购买协议，根据该协议，我们获得了XEN1101(以前称为1OP2198)的所有权利。第一订单之前从博世健康公司的间接子公司Valeant PharmPharmticals卢森堡S.a.r.l.以及Valeant PharmPharmticals爱尔兰有限公司博世健康收购了1OP2198，并承担了某些义务，包括潜在的里程碑和特许权使用费支付。

2018年9月，我们与博世健康签署了一项协议，买断博世健康未来就XEN1101应支付的所有里程碑付款和特许权使用费，包括高达3,960美元的潜在临床开发、监管和基于销售的里程碑，以及商业销售的中高个位数百分比特许权使用费，以换取一次性支付600美元万。

2020年8月，我们签署了一项资产购买协议修正案，以修改协议中的某些定义，并修改某些里程碑的付款时间表。在执行修改后，我们向第一个订单支付了30美元的万。2023年2月，为实现临床和其他里程碑，额外支付了140亿美元的万。我们仍对监管里程碑中未来可能支付的高达600美元的万负责。第一个订单没有版税义务。

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知识产权

作为我们商业战略的一部分，我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品及其使用方法和制造工艺的专利保护，以及对我们的业务重要的其他发明。我们计划通过提交针对成分、使用方法、治疗和患者选择、配方和制造工艺的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是我们正在进行的候选产品开发中创造或确定的。我们通常在美国、加拿大、欧盟或欧盟以及其他具有重要商业意义的外国司法管辖区提交申请。我们还依靠商业秘密、内部知识、技术创新和与第三方达成的协议来发展、维持和保护我们的竞争地位。我们的竞争力将取决于这一战略的成功。

截至2022年12月31日，我们拥有、共同拥有或许可了30项已颁发的美国专利和大约18项未决的美国专利申请，包括临时和非临时申请。我们还在全球拥有、共同拥有或许可了大约363项待处理和已批准的对应申请，其中包括11项针对特定国家的三项欧洲专利的验证。

截至2022年12月31日，我们拥有四项已颁发的美国专利和六项与XEN1101相关的美国非临时专利申请，以及XEN1101和某些相关化合物的制造和使用方法。一旦发布，这些专利预计将在2028年至2042年之间到期(没有任何延期)。此外，我们有大约15项外国颁发的专利(不包括欧洲专利国家验证)，两项正在进行的PCT国际申请，以及大约129项在不同外国司法管辖区与XEN1101和某些相关化合物相关的正在进行的申请。

截至2022年12月31日，我们已经提交了一项针对我们的某些钾通道调制器(不包括XEN1101)的美国临时专利申请，以及它们的制造和使用方法。由该申请颁发的任何专利预计将于2043年到期(不会有任何延期)。

截至2022年12月31日，我们已在美国提交了一项非临时专利申请，并在不同司法管辖区提交了约32项未决申请，涉及XEN496(即我们的儿科制剂ezogabine)、一系列相关配方及其制造和使用方法。本申请颁发的任何专利预计将于2040年到期(没有任何延期)。

截至2022年12月31日，我们拥有四项已颁发的美国专利，一项正在申请的美国非临时专利，以及一项针对NBI-921352(以前称为XEN901)的美国临时专利申请，以及这种化合物和某些相关化合物的制造和使用方法。已颁发的专利，以及从这些申请中颁发的任何专利，预计将在2037年至2042年之间到期(没有任何延期)。此外，我们拥有大约9项外国颁发的专利(不包括欧洲专利国家验证)，两项正在进行的PCT国际申请，我们在不同的外国司法管辖区大约有17项与nbi-921352和某些相关化合物有关的相应申请正在进行中。根据我们与Neurocrine Biosciences的合作，Neurocrine Biosciences将监督NBI-921352和其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂专利组合的起诉、维护和其他相关事宜。

截至2022年12月31日，我们拥有五项已颁发的美国专利，以及两项针对我们的某些选择性抑制剂Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)的美国非临时专利申请，以及它们的制造和使用方法。已颁发的专利以及从这些申请中颁发的任何专利预计将在2037年至2039年之间到期(没有任何延期)。此外，我们拥有大约7项外国颁发的专利和大约97项在不同外国司法管辖区待审的与我们的Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)的选择性抑制剂有关的相应申请(不包括欧洲专利国家验证)，以及它们的制造和使用方法。

截至2022年12月31日，我们共同拥有一项针对Nav1.7抑制剂的美国专利，以及该专利的制造和使用方法。已颁发的专利预计将于2036年到期(没有任何延期)。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，其特点是技术进步迅速，对专有产品的重视程度很高。虽然我们相信我们的技术、开发经验、科学知识和药物发现方法为我们提供了某些优势，但我们在发现和产品开发工作中面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们或我们的合作伙伴成功开发和商业化的任何候选产品或产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。

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与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力在很多情况下可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响。

除了产品市场，我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、招募临床试验患者以及通过获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、替代产品的有效性、竞争水平和覆盖范围的可用性，以及政府和其他第三方付款人的足够补偿。我们正在临床开发的候选产品可能会与市场上和目前正在开发的各种疗法和药物竞争。

ASMS治疗癫痫的研究进展

如果我们的一个或多个专利或合作产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会与其他ASM或彼此竞争。目前处方的ASM包括苯妥英、左乙拉西坦、布列伐西坦、卡马西平、甲硝胺、氯巴坦、拉莫三嗪、丙戊酸盐、奥卡西平、托吡酯、乳糖胺、乙琥胺、帕拉帕坦、大麻二醇、醋酸埃斯利卡西平、加巴喷丁和芬氟拉明。FDA尚未批准任何专门用于KCNQ2-DIE或SCN8A-DIE的药物产品。在临床开发中还有其他可能与我们的产品竞争的ASM，包括Angelini Pharma，Bioaven Ltd，Cerevel Treateutics Holdings，Inc.，Eliem Treateutics，Inc.，Eisai Co.，Inc.，Epygenix Treeutics，Inc.，Janssen PharmPharmticals Plc，Longboard PharmPharmticals Inc.，Marinus PharmPharmticals，Inc.，Neurocrine Biosciences，Praxis Precision Medicines，Inc.，Quralis Corporation，Sk Life Science Inc.，Stoke Treateutics Inc.，Takeda PharmPharmticals Ltd.和UCB，Inc.

政府监管

我们正在开发小分子候选产品，这些产品作为药物受到FDA和美国以外同等监管机构的监管。在FDA内部，药物评估和研究中心(CDER)负责监管药物。药品受《联邦食品、药物和化妆品法》或《食品、药物和化妆品法》以及其他联邦、省、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和相应的法规对药品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进口、出口、报告、广告和其他促销活动进行管理。IND申请必须在启动药物临床试验之前获得FDA的批准，并且这些候选产品的每个临床研究方案在美国启动之前都要经过FDA和IRB的审查。FDA的批准也必须在药物在美国上市之前获得。获得监管部门的批准以及随后遵守适当的联邦、省、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，而我们可能无法获得所需的监管部门批准。

美国药物开发进程

FDA在药品在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

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人类临床研究通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为4期临床研究，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。

在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物物理特性的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须制定方法来确保最终药物的质量、特性、强度和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在其标记的货架期内没有发生不可接受的变质。

此外，由于新冠肺炎大流行，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，美国食品和药物管理局发布了关于在疫情期间进行临床试验的指导意见，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑事项，包括某些报告要求，以及应对新冠肺炎感染和其他主题的良好制造规范考虑事项的额外指导。由于新冠肺炎大流行，我们可能需要根据当前或未来的指导和监管要求，对我们的临床试验或业务运营做出进一步调整。

美国审查和审批流程

在完成药物的临床研究后，在该药物的商业销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。NDA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据儿科研究公平法或PREA，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受NDA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准，如果真的批准的话。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每一份NDA必须伴随着一笔可观的使用费。PDUFA还对药品征收年产品费，对用于生产处方药的设施征收年度设施费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

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在提交申请后60天内，FDA审查NDA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交它认为不完整或在提交时不能适当审查的任何营销申请，并可能要求提供额外的信息，包括额外的临床数据。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA对申请进行审查，以确定拟议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照GMP生产。FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的申请。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定NDA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准上市申请，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果产品获得监管部门的批准，批准将仅限于临床试验中研究的特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以根据REMS请求对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。

FDA根据PDUFA同意的绩效目标之一是在提交申请之日起10个月内完成对90%的标准新分子实体(NME)NDA的审查，并在提交日期起6个月内完成对90%优先NME NDA的审查，届时将做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或申请赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

快速通道指定

FDA有各种计划，包括快速通道，旨在加快药物开发和审查的过程。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件。一般来说，符合这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的疾病的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法更有意义的药物。例如，快速通道是一个旨在加快FDA对治疗严重或危及生命的疾病或状况并满足未得到满足的医疗需求的药物的审查程序。根据快速通道程序，在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物，也可能得到FDA的优先审查，或在提交保密协议后六个月内进行审查，而传统的审查时间为10个月。尽管快速通道和优先审查不影响药物的批准标准，而且如果批准，可能不会使快速通道指定药物获得更快的批准，但FDA还将尝试促进与快速通道指定药物的赞助商尽早和频繁地举行会议，以加快此类药物的审查和开发。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。我们已经从FDA获得了XEN496(有效成分ezogabine)的孤儿药物指定，这是一种我们正在进行的治疗KCNQ2-Dee的第三阶段临床试验中评估的药物。在提交保密协议之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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如果超过50%的疾病患者年龄在19岁以下，并且在美国影响的患者少于200,000人，则孤儿药物产品也有资格获得RPD指定。在产品批准时，可转让给另一家公司的产品赞助商将获得优先审查代金券。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对该药物的第一次批准，用于治疗其具有这种指定的疾病或情况，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能获得不同产品的批准，以获得孤立产品具有排他性的相同适应症的批准，或获得相同产品的批准，但获得不同适应症的许可，孤立产品具有排他性。如果竞争对手获得了FDA定义的相同孤儿适应症的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的孤儿适应症或疾病，则孤立产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿产品的独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似但不相同的好处，包括长达十年的排他性。

在 Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个疾病或状况下的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，Catalyst药物的孤儿药物排他性阻止了FDA批准另一种药物用于同一孤儿指定疾病或Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的所有用途或适应症，即使Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人LEMS。因此，法院命令FDA搁置一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药物专有权的适用带来了不确定性。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，该机构将继续将孤儿药物排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于尚未批准的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。

审批后要求

FDA在批准后继续对药品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于药品制造商的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的安全性、有效性或质量的GMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止在产品批准的标签中未描述或在其他方面与产品批准的标签不符的产品用于或在患者群体中推广产品的要求，以及行业赞助的科学和教育活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

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受控物质监管

美国受控物质法案，或CSA，规定了注册、安全、记录保存、报告、储存、分发和其他由药品监督管理局(DEA)管理的要求。毒品和犯罪问题办公室负责管制受管制物质的操作者以及用于制造和包装这些物质的设备和原材料，以防止损失和转移到非法商业渠道。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表1物质具有很高的滥用潜力，没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表二、三、四或五，其中附表二物质被认为是滥用风险最高的物质，而附表五物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。任何制造、分销、分发、进口或出口任何受管制物质的设施都必须进行年度登记。登记是针对特定地点、活动和受控物质时间表进行的。例如，进口和制造需要单独登记，每一次登记都将明确授权哪些受控物质的附表。

DEA通常在发放登记之前检查设施以审查其安全措施。安全要求因受控物质附表而异，最严格的要求适用于附表一和附表二。所需的安全措施包括对雇员进行背景调查，并通过笼子、监控摄像头和库存对账等措施对库存进行实物控制。必须保存所有受控物质的处理记录，并定期向DEA提交报告。还必须报告任何受控物质被盗或丢失的情况，并获得销毁任何受控物质的授权。此外，特别授权和通知要求适用于进出口。

DEA对某些处理受管制物质的注册机构进行定期检查。未能遵守适用的要求，特别是损失或转移，可能会导致执法行动，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动限制、暂停或撤销这些登记的程序。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。个别州也对受控物质进行监管，我们和我们的合同制造商将受到州政府对这些产品分销的监管，包括许可、记录保存和安全。

受控物质也根据几项国际药物管制条约进行管制。这些条约由联合国国家麻醉药品委员会执行。美国是这些条约的签署国，因此必须使其法律和法规符合国际要求，这些要求通常包括许可、记录保存和报告要求。有关这些产品分类的国际条约的任何变化都可能影响美国和其他国家对这些物质的监管。此外，上市审批和受控物质分类程序因国家/地区而异，可能涉及额外的测试和行政审查期限，如果我们的候选产品包含在我们开发的国家已被归类为受控物质的成分，则可能会变得复杂，这可能使此类候选产品在商业化之前受到适用的受控物质法律的约束。外国对受控物质的监管可能与美国DEA和州政府的监管有很大不同。在其他国家获得上市批准和受控物质分类所需的时间可能与在美国获得FDA批准和DEA分类所需的时间不同，甚至更长。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

根据哈奇-瓦克斯曼修正案，含有新化学实体作为其有效成分的药物产品有权获得五年的市场独家经营权，其有效成分以前是FDA批准的产品，以及赞助商被要求生成新的临床数据的产品有权获得三年的市场独家经营权。一种药物还可以在美国获得儿科市场排他性，如果获得批准，将把现有的排他期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专有权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”，在完成儿科研究后及时、自愿和商定的基础上授予。

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附加法规

除上述规定外，各省、州和联邦、美国和加拿大有关环境保护和有害物质的法律也会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

全球反腐败法

美国《反海外腐败法》和加拿大《外国公职人员腐败法》、《美国旅行法》、《经合组织反贿赂公约》第18章美国法典第201条，以及我们所适用的任何其他适用的国内或国外反腐败或反贿赂法律禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。根据美国《反海外腐败法》、加拿大《外国公职人员腐败法》以及其他适用的反腐败和反贿赂法律，我们还可能被要求对我们的第三方代理的行为负责。不遵守这些法律可能会使我们面临调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或取消与某些人的合同、失去出口特权、举报人投诉、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。任何调查、行动或制裁或其他前面提到的损害都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的负面影响。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括研究、开发、测试、制造、质量控制、受控物质、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监控和报告、营销和药品进出口以及报销要求。一般来说，在一种新药可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并得到监管机构的批准。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的道德委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。加拿大也有类似的关于CTA和道德审批的要求。

指导进行临床研究、产品许可、覆盖范围、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。欧盟536/2014号临床试验法规取代了《临床试验指令》，于2022年1月31日生效，旨在简化目前临床试验授权和绩效标准的规则。例如，将通过单一入口点、欧洲联盟门户和数据库简化申请程序。

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根据欧盟监管制度，要获得研究药物的监管批准，我们必须提交上市授权申请，即MAA。美国用于提交保密协议的申请类似于欧盟要求的申请，但不同的是，除其他要求外，还有针对特定国家的文件要求。在药物商业化之前，还需要获得监管部门对该药物的报销批准。欧盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟监管机构参考创新者的数据来评估通用应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

欧盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据(EC)141/2000号条例第3条，如果一种医药产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则可将其指定为孤儿；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人；或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果有这样的方法，产品将对(EC)847/2000法规所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时，确定产品不再符合孤儿指定标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占权的合理性，则10年的市场独占权可能会减少至6年。此外，如果出现以下情况，可以随时向相同适应症的类似产品授予营销授权：

对于欧盟以外的其他国家，如加拿大和东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品和机构许可、覆盖范围、数据保护、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、无法进出口、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。

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药品承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方支付者是否提供保险和足够的补偿。第三方付款人包括政府计划，如Medicare或Medicaid、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。如果这些第三方付款人确定产品或疗法在医学上不合适或不必要，他们可以拒绝全部或部分产品或疗法的承保或补偿。第三方付款人可能会试图控制成本，方法是将覆盖范围限制在批准的清单或处方上的特定药物产品，可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品，并限制特定程序或药物治疗的报销金额。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

一些第三方付款人还需要对新药或创新药物疗法的承保范围进行预先批准或事先授权，然后才会向开此类疗法的医疗保健提供者或使用此类处方药的患者报销。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但这些要求或任何宣布或采用此类建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。不能保证我们的产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证我们的产品被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证我们的保险范围或报销水平是足够的，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。

此外，在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗改革

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》或《联邦医疗保险现代化法案》改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。《联邦医疗保险现代化法案》通过建立联邦医疗保险D部分扩大了老年人购买药品的联邦医疗保险覆盖范围，并根据联邦医疗保险B部分下医生管理的药物的平均销售价格引入了一种新的报销方法。此外，这项立法还授权限制新的联邦医疗保险D部分计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们的客户对我们任何批准的产品的覆盖范围和报销率。虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

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2010年3月颁布的修订后的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称PPACA)是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对药品和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，PPACA为了报告目的修改了“制造商平均价格”的定义，这可能会增加对各州的医疗补助药品回扣金额。此外，PPACA还向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。

自颁布以来，PPACA的某些方面仍然存在司法和国会方面的挑战，我们预计未来将对PPACA提出更多挑战和修正案。PPACA的任何变化都可能对我们的运营结果产生影响，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。特别是，2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战PPACA的法律地位，以程序为由驳回了此案，但没有具体裁决PPACA的合宪性。因此，PPACA将以目前的形式继续有效。我们无法预测这一决定或未来的诉讼将如何影响我们的业务，也无法预测联邦或州一级最终将实施哪些其他医疗措施和法规，或它们对我们业务的影响。

根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。实施成本控制措施或其他影响药品定价和/或供应的医疗改革，可能会影响我们创造收入、实现或维持盈利能力，或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化的能力。

我们预计，PPACA以及已经采取和未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的监管批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止监管部门的批准，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试等要求的影响。

此外，其他国家也有不同的定价和补偿方案。在欧洲共同体，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医药产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，产品才能在市场上销售。其中一些国家可能要求，作为获得报销或定价批准的条件，完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

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其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们正在开发的药品的研究、制造、分销、销售和推广还受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部、州总检察长以及其他州和地方政府机构。例如，销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守适用的医疗欺诈和滥用法律，如联邦反回扣法规、联邦虚假申报法、斯塔克法和实施条例，以及类似的州法律。定价和回扣计划必须符合修订后的1990年综合预算调节法和1992年退伍军人保健法案中的医疗补助药品回扣计划要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。其他可能适用于处方药制造商的法律法规包括阳光法案、处方药价格报告要求以及各种州透明度和报告法。处方药制造商的所有商业活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

联邦反回扣法规禁止任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或提供报酬，以诱导或奖励个人的推荐，或提供、推荐或安排提供、推荐或安排商品或服务，这些费用可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)进行支付。这一法规可以广泛适用于包括药品制造商和任何转介来源之间的安排，包括处方者、购买者和处方经理。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西，包括礼物、折扣、用品或设备的提供、信贷安排、现金支付、免除付款、所有权权益和服务费，除非有明确的豁免或受安全港保护。此外，《规约》被解释为涵盖任何这样的安排，即报酬的一个目的是获得报酬，以换取转介或诱导对某一项目或服务进行进一步转介。尽管有一些法定豁免和监管避风港保护某些合法的商业安排不被起诉，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合适用的安全港的所有标准，以保护其免受联邦反回扣法规下的责任。PPACA扩大了反回扣法规的范围，除其他外，它修改了联邦《反回扣法规》的意图要求，使政府不需要证明某人有明确违反法规的意图即可找到违规行为。此外，PPACA规定，政府可以声称，根据联邦虚假索赔法案(下文讨论)或民事罚款法规的目的，包括违反联邦反回扣法规的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔，后者对任何被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而此人知道或应该知道该人针对的物品或服务没有按照索赔提供，或者是虚假或欺诈性的。此外，许多州通过了类似于联邦反回扣法令的法律，其中一些州禁令适用于转介患者获得由任何第三方付款人报销的医疗项目或服务，至少在某些情况下不仅适用于联邦医疗保险和医疗补助计划，而且没有明确规定某些安全港，或根据适用的州法律对安全港保护提出不同的要求。

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联邦虚假索赔法案规定，任何个人或实体，除其他外，故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔，都将承担责任。《虚假索赔法》的准条款允许个人代表联邦政府提起民事诉讼，指控被告向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，并分享任何金钱追回。近年来，私人提起的诉讼数量急剧增加。此外，各州还颁布了类似于《虚假申报法》的虚假申报法。这些州法律中的许多都适用于向任何第三方付款人提交索赔的情况，而不仅仅是联邦医疗保健计划。根据《虚假申报法》，有许多潜在的责任基础。责任主要是当一个实体故意向联邦政府提交或导致另一个实体提交虚假的补偿要求时产生的。《虚假索赔法》被用来主张以下行为的责任：护理不足、回扣和其他不当转介、未正确报告政府定价指标(如最佳价格或制造商平均价格)、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险号码、不当宣传标签外用途(即未在药品标签上明确批准的用途)以及关于所提供服务的失实陈述的指控。我们未来与报告折扣和返点信息以及其他影响联邦、省、州和第三方报销我们产品的信息相关的活动，以及我们产品的销售和营销以及我们的服务安排或数据购买等活动，可能会受到这些法律的审查。我们无法预测我们是否会受到根据《虚假申报法》或类似的州法律的诉讼，或此类诉讼的影响。然而，为此类索赔辩护的成本以及实施的任何制裁都可能对我们的财务业绩产生不利影响。此外，1996年的健康保险可携性和责任法，或HIPAA，创造了几项新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健事务有关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者。虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，在我们开展业务的美国和其他司法管辖区(包括我们进行临床试验的司法管辖区)，我们的营销活动可能会受到数据隐私和安全法规的约束。例如，HIPAA及其实施条例为某些“涵盖实体”(医疗保健提供者、医疗保健计划和医疗保健信息交换所)制定了统一的联邦标准，管理某些电子医疗保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私。2009年的《美国复苏和再投资法案》包括扩展HIPAA的隐私和安全标准，称为《经济和临床健康信息技术法案》，简称HITECH。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“业务伙伴”--与为承保实体或代表承保实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

此外，2016年5月，欧盟正式通过了《一般数据保护条例》，简称GDPR，自2018年5月25日起适用于所有欧盟成员国，取代了《欧盟数据保护指令》。GDPR规定了许多新的或额外的要求，包括但不限于：征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供通知的性质和范围、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器。如果不遵守GDPR，我们可能会受到监管制裁、临床试验延迟、刑事起诉和/或民事罚款或处罚。此外，GDPR创建了单个数据主体采取行动的直接原因。GDPR是一项复杂的法律，监管指导仍在发展中，包括关于如何将GDPR应用于临床试验或其他交易的指导意见，以便我们可以获得个人数据。2021年，英国成为GDPR框架下的第三个国家。法律上的这些变化将增加我们的合规成本，并导致更大的法律风险。其他国家制定了不同的隐私法，我们也受到这些法律的约束。

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《医生支付阳光法案》或《阳光法案》要求可由Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划承保的处方药以及其他产品的适用制造商和某些分销商每年向HHS部长报告：(I)由该实体或由该实体指示的第三方向承保接受者支付或进行的其他价值转移，例如医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)、某些非医生保健专业人员(如医生助理和护士从业人员等)、教学医院或代表这些医生的第三方，非内科医护人员或教学医院；(2)医生所有权(包括直系亲属的所有权)和在实体中的投资权益。还有越来越多的州和地方“阳光”或透明度和报告法，要求适用的制造商向州报告定价和营销信息。美国联邦政府在一个公开的网站上披露了报道的信息。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。这些联邦、州和地方法律可能会给我们带来行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。如果我们未能按照这些法律的要求进行跟踪和报告，或以其他方式遵守这些法律，我们可能会受到相关州和联邦当局的处罚条款的约束。

由于这些医疗保健法律的广泛性，以及现有的法定和监管豁免的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、由个人举报人以政府名义提起的私人Qui诉讼或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、削减或重组我们的业务以及公司诚信协议，这些都要求我们遵守规定。认证和报告义务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，或者如果我们与美国以外的供应商或独立承包商签订合同，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，其中可能包括，例如，适用的审批后要求，包括安全监控、反腐败/反贿赂法律、反回扣法律、医疗欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和报告向医疗保健专业人员支付或转移价值的情况。虽然我们不知道目前存在任何问题，但我们无法预测我们是否会受到适用医保法的诉讼，或此类行动对我们业务的影响。然而，为此类行动或索赔辩护的成本，以及施加的任何制裁，可能会对我们的业务或财务状况造成实质性的不利影响。

环境问题

我们的运营需要使用危险材料(包括生物材料)，这使我们受到各种联邦、省和地方环境和安全法律法规的约束。现行监管结构下的一些规定规定了严格责任，要求一方当事人承担潜在责任，而不考虑过失或疏忽。如果发生环境污染或个人接触危险物质，我们可能会被要求承担因我们或他人的业务运营而造成的损害和罚款。我们无法预测法律的变化或新法规的发展将如何影响我们的业务运营或合规成本。

人力资本

我们的董事会和管理层认识到，创造长期企业价值是通过考虑包括我们员工在内的许多利益相关者的利益和关切来推进的。截至2022年12月31日，我们拥有213名员工，其中全职和兼职永久员工203人，其中157人位于加拿大，46人位于美国。在我们的员工中，159人主要从事研发，其中62人拥有博士或医学博士(或同等学历)学位。我们的员工中没有一个由工会代表。我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。 

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由于生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，吸引和留住各级合格员工对我们的业务至关重要。我们不断努力确保员工士气保持强劲，并进行员工敬业度调查，以确定重点领域并监测员工流失率。我们建立了全面和有竞争力的薪酬、休假和福利计划，以吸引和留住对我们的业务至关重要的高素质人员。除了为我们的员工提供有竞争力的工资外，我们认为员工应该分享我们计划推进所带来的潜在经济收益。我们的做法是在首次聘用时和之后每年向永久员工授予股票期权，并根据公司和/或个人目标的实现情况向永久员工支付年度奖金。我们的休假计划包括带薪休假、个人休假、病假、伤残假和其他带薪和无薪休假。我们的健康计划包括医疗、牙科、视力护理、退休储蓄、员工援助计划和其他福利。 

作为一家拥有高学历员工的生物制药公司，我们相信我们的员工必须紧跟行业的进步，并在他们的职业生涯中继续成长。我们为同事提供各种内部培训和发展机会，以及专门用于参加会议和外部专业发展计划的资源。 

我们致力于公司各级的多样性、公平性和包容性，我们已经成立了一个联合管理层/员工Dei委员会来推动这一重要问题的解决。我们将继续专注于衡量和扩大我们的多样性和包容性倡议在我们的整个劳动力队伍。我们招聘最合格的员工，无论性别、性别、民族、种族、宗教或其他受保护的特质，我们的政策是遵守所有与工作场所歧视相关的适用法律。

制造

我们目前依赖，并预计将继续依赖合作伙伴，直接或通过第三方合同制造商或CMO，生产获得许可的候选产品，或与多个CMO合作，生产足够数量的材料来生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，并打算将其用于我们产品的商业生产。因此，我们没有在内部开发任何制造设施或聘请相关人员。

到目前为止，我们已经从多家第三方制造商那里获得了我们候选产品的材料。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都可以从不止一个来源获得。然而，我们每种候选产品的制造工艺各不相同，根据所涉及的候选产品的类型，寻找足够的供应可能会变得更加困难。我们的候选产品通常可以通过可靠且可重复使用的合成工艺进行生产，原料、辅料和包装组件随处可得。药物化学通常易于放大，并且在制造过程中不需要特殊的设备。

企业信息

我们于1996年11月5日在不列颠哥伦比亚省根据《商业公司法》(不列颠哥伦比亚省)的前身成立，名称为“Xenon BioResearch Inc.”。2000年5月17日，根据加拿大商业公司法(CBCA)第187条，我们从不列颠哥伦比亚省继续进入联邦管辖范围，并同时将我们的名称更名为“Xenon Genetics Inc.”。2000年7月10日，我们在不列颠哥伦比亚省注册为省外公司，并更名为“氙气制药公司”。2004年8月24日。截至2022年12月31日，我们拥有一家全资子公司--氙气制药美国公司，该公司于2016年12月2日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比Gilmore Way，200-3650，V5G 4W8，我们的电话号码是(604)484-3300。我们是不列颠哥伦比亚省、艾伯塔省和安大略省的报告发行商，但我们的股票没有在任何公认的加拿大证券交易所上市。我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“XENE”。

在那里您可以找到更多信息

我们在以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们的投资者关系网站http://investor.xenon-pharma.com，免费提供我们的年度报告、季度报告、当前报告、委托书和对这些报告的所有修订。这些报告也可以免费联系加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比Gilmore Way 200-3650 Gilmore Way的Xenon制药公司投资者关系部，电子邮件：Investors@xenon-pharma.com。本公司的网站及其所载或纳入的资料，并不打算纳入本年报的10-k表格。美国证券交易委员会维护着一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及与我们在www.sec.gov上以电子方式提交或提供的报告有关的其他信息。有关氙气的更多信息也可在SEDAR网站www.sedar.com上获得。

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第1A项。风险因素

除了本报告中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括本报告标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关附注。如果发生以下风险因素中描述的任何事件以及本报告中其他地方描述的风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到严重损害。这份10-k表格报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于本报告下文和其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们的风险因素并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况没有全部或部分发生。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的资本支出，并存在巨大的风险，即潜在的候选产品可能无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。自成立以来，我们将几乎所有的财务资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前研究、研究药物的制造和临床试验。我们的财务状况和经营结果，包括净亏损，可能会在每个季度和每年都有很大的波动。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。我们预计在可预见的未来不会有持续的盈利能力。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为12540美元万、7,890美元万和2,880美元万，截至2022年12月31日的累计赤字为48270美元万，这是由与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本推动的。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。

我们预计在可预见的未来将产生巨额费用并增加运营亏损，因为我们：

由于各种原因，我们的费用可能会超出预期，包括如果美国食品和药物管理局、FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，包括批准后承诺，或者如果在建立适当的制造安排以支持我们的临床试验、我们的任何候选产品的开发或商业化方面出现任何延误。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

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我们不会从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利.

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。成功的商业化将需要实现许多关键里程碑，包括在临床试验中证明安全性和有效性，获得监管，包括营销，批准这些候选产品，制造、营销和销售我们或我们现有或未来的任何合作伙伴可能获得监管批准的产品，满足任何上市后要求，以及从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的报销。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额、任何进一步亏损的程度或我们是否或何时可能实现盈利。我们和我们现有或未来的合作者可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，或者任何现有或未来的合作者成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。此外，如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，或者如果在完成我们的临床试验或开发我们的任何候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。

如果我们的任何候选产品在临床试验中失败或没有获得监管部门的批准，或者如果我们未来的任何产品，如果一旦获得批准，无法获得市场认可或足够的市场份额，我们可能永远不会盈利。如果我们无法实现足够的收入来实现盈利并保持这种状态，我们的财务状况和经营业绩将受到负面影响，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，如果根本没有的话。如果在需要时未能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品发现和开发计划或商业化努力或其他运营。

自成立以来，我们一直将我们的大部分资源用于发现和开发我们的临床前和临床候选产品。我们预计将继续花费大量资源来继续我们当前和未来计划的临床前和临床开发。如果我们能够为我们开发的候选产品获得营销批准，我们将需要大量额外资金才能推出和商业化这些候选产品，这样的推出和商业化不是合作伙伴的责任。此外，在我们的开发努力过程中可能会出现其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

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根据我们的研究和开发计划以及与项目进展相关的时间预期，我们预计，截至本报告日期，我们现有的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。

由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。未来筹集资金可能会带来额外的挑战，未来可能无法获得足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、减少或终止我们的产品开发计划或商业化计划。

我们可能会分配有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的其他候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于有限数量的研究项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，通过合作、许可或其他安排向该候选产品放弃宝贵的权利。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将会增加。除非我们能够从任何经批准的候选产品中产生大量收入，否则我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、基于特许权使用费的融资、合作、许可安排或其他来源或上述任何组合来为我们未来的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们达成的任何融资安排的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券也会稀释我们所有股东的权益。

从历史上看，我们还通过债务为我们的运营提供资金。未来发生的任何债务都将导致固定付款义务的增加，并有可能强制实施限制性契约。此类公约可能包括对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。

我们还可能被要求通过合作或营销、分销或许可安排，或与第三方基于特许权使用费的融资来寻求资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的产品发现和开发计划、商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，任何额外的筹款努力都可能转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们受到与汇率波动相关的风险的影响，这些风险可能会影响我们的经营业绩.

截至2022年12月31日，我们约6%的现金及现金等价物和有价证券以加元计价。我们在加拿大的业务产生了以加元计算的巨额费用。我们目前没有为我们的加元支出进行外币对冲安排，因此，外币波动可能会对我们的收益产生不利影响；但在未来，我们可能会从事汇率对冲活动，以努力减轻汇率波动的影响。我们实施的任何对冲技术都可能无法奏效。如果我们的对冲活动不有效，货币汇率的变化可能会对我们普通股的市场价格产生更重大的影响。

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与我们的商业和工业有关的风险

我们和我们的合作者在我们的候选产品市场上面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们或我们的合作者更成功地做到这一点。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们在药物发现和产品开发方面面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。我们或我们的合作伙伴成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的任何新产品竞争。

如果我们的所有候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的疗效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和简易性、价格、替代产品的潜在优势、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保险和足够的补偿。

与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人做出的决定的影响。

如果我们不止一种专利或合作产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会相互竞争，并与其他抗癫痫药物或ASM竞争。如果我们无法在这些领域与一个或多个竞争对手有效竞争，我们的业务将不会增长，我们的财务状况、经营业绩和我们普通股的市场价格可能会受到影响。

我们没有上市的专利产品，也没有完成第二阶段临床试验之后的临床开发，这使得我们很难评估我们开发未来候选产品和将任何结果产品独立商业化的能力。

作为一家公司，我们之前没有完成3期临床试验或完成儿科或孤儿药物适应症的临床试验的经验，也没有相关的法规要求，包括新药申请或NDA或同等提交，或产品的商业化。我们还没有证明我们有能力在第二阶段之后独立和重复地进行临床开发，获得监管部门的批准，以注册和商业规模制造药物产品，或安排第三方代表我们这样做，并将治疗产品商业化。如果我们要执行我们的商业战略，开发和独立商业化候选产品，我们将需要培养这些能力。为了执行我们开发独立项目的业务计划，我们需要成功地：

如果我们不能成功地实现这些目标，我们将无法独立开发和商业化任何未来的候选产品，也可能无法实现这样做的潜在优势。

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如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力可能会受到损害。

我们已经建立了一条产品开发渠道，通过从我们的内部研究工作或通过收购或授权其他产品或技术来确定候选产品。到目前为止，我们的内部发现工作已经产生了多个开发候选者，包括我们授权给Neurocrine Biosciences的XEN901，现在被称为NBI-921352。我们的内部发现工作和对潜在收购或许可内机会的评估都需要大量的技术、财务和人力资源，无论我们是否找到任何可行的候选产品。

如果我们无法从我们的内部研究工作或通过收购或授权其他候选产品或技术来确定更多适合临床开发和商业化的候选产品，我们可能无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

如果我们不能吸引和留住我们的高管和关键人员，我们可能无法成功开发我们的候选产品，无法履行我们合作协议规定的义务，无法进行我们的临床试验，也无法将我们的候选产品商业化。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。更换高管或其他关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。

我们高度依赖我们的高管，包括伊恩·莫蒂默先生、我们的总裁和首席执行官。如果我们的一名或多名高管失去服务，可能会严重延迟甚至阻碍我们候选产品的成功开发。

此外，在我们扩大临床开发活动和发展商业能力时，我们将需要招聘更多的人员，包括支持我们独立商业化努力的销售基础设施。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们的员工、合作者和其他人员可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守法律和法规标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临着员工、合作者、供应商、调查现场工作人员、顾问、商业合作伙伴和其他人员的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：

特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。此外，我们还受适用的外国、联邦和州数据隐私和安全法律的约束。有关更多信息，请参阅“风险因素-我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律和法规，这可能要求我们产生大量合规成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律和法规可能会损害我们的业务和运营。”

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各种法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。任何不当行为也可能涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工、高级管理人员、董事、代理人和代表(包括顾问)的行为准则，但并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或索赔、要求或诉讼，这些诉讼是由于实际或据称未能遵守这些法律和法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护、达成有利的和解或以其他方式维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、诚信监督和报告义务、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们可能会在管理我们的增长，包括裁员和成功扩大业务方面遇到困难。

我们的业务战略包括继续开发，以及在开发成功的情况下，将选定的候选产品商业化。为了执行这一战略，我们将需要建立一个监管、销售、制造、供应链和营销基础设施，并扩大我们的开发能力或与第三方签订合同，为我们提供这些能力和基础设施。为了实现这一目标，我们将需要确定、聘用和整合人员，在竞争日益激烈、通胀日益加剧的市场中以适当的条件补偿我们的员工，并继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。

未来的增长将使管理层成员承担更多的责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的业务疲软，导致操作错误、失去商业机会、员工流失和剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发现有的和更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造和增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律和法规，这可能要求我们产生大量合规成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律和法规可能会损害我们的业务和运营。

在正常业务过程中，我们处理个人数据和其他敏感信息，包括我们专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、与临床试验相关的试验参与者收集的数据，以及其他敏感数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经2009年《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订的美国联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。在州一级，经加州隐私权法案修订和补充的2018年加州消费者隐私法，或称CCPA，对适用该法案的企业施加了义务。CCPA允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但在适用于我们的业务和运营的范围内，CCPA可能会增加合规成本和潜在的责任，涉及我们维护的有关加州居民的其他个人信息。其他州也颁布了数据隐私法。近年来，联邦、州和地方各级提出了更多的数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

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在美国以外，欧盟的GDPR和英国的GDPR，或英国的GDPR，对处理个人个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终的禁令，以及最高可达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，个人可以提起与我们处理其个人数据有关的诉讼。某些外国司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难，例如转移或接收源自欧盟的个人数据。

尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但这些义务正在以越来越严格的方式迅速变化，给如何遵守带来了一些不确定性，并可能要求我们修改我们的政策和做法，这可能代价高昂，可能会转移管理层和技术人员的注意力。此外，我们有时可能未能遵守，或被认为未能遵守，并可能面临重大后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动、调查和其他程序；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们的业务运营中断或停顿，包括我们的临床试验；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。

如果发生实际或感知的信息安全事件，例如网络安全漏洞、系统故障或我们的系统或第三方或其他承包商或供应商的系统受到其他危害，我们的业务和运营可能会受到影响。

我们依靠内部信息技术系统和网络以及第三方及其供应商和承包商的系统和网络来传输、存储和处理与我们的业务活动相关的信息。我们越来越依赖我们的技术系统来运营我们的业务，我们有效管理业务的能力取决于我们和我们的第三方或其他承包商或供应商的技术系统和数据的安全性、可靠性和充分性。任何网络攻击，包括网络钓鱼、商业电子邮件泄露、社会工程、勒索软件或其他恶意软件，或任何安全漏洞、安全事件，或对我们或以我们的名义维护或以其他方式处理的数据的任何破坏、丢失或未经授权的使用或其他处理，都可能导致知识产权损失或商业机密被挪用，中断我们的业务和运营，使我们面临增加的成本并要求我们花费时间和资源来解决问题，我们可能会受到私人方面的索赔、要求和诉讼，监管调查和其他诉讼，以及罚款、处罚和其他责任，并对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们的候选产品已完成或正在进行的临床试验中的临床前数据或临床试验数据的丢失、更改或其他损坏或其他不可用，可能会导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何网络攻击、安全漏洞或事件，或对我们或以我们的名义维护或以其他方式处理的数据的其他破坏、丢失或未经授权的处理，或任何此类事件已发生的看法，可能导致实际或据称违反适用的美国和国际隐私、数据保护、信息安全和其他法律法规，损害我们的声誉，并使我们面临美国联邦、州和当地监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查及诉讼，导致面临实质性的民事和/或刑事诉讼和责任。此外，我们可能会因实施与隐私、数据保护和信息安全有关的进一步措施而招致大量额外费用，无论是为了应对实际或预期的安全漏洞或事件或其他情况。

到目前为止，我们还没有经历过网络攻击或其他信息安全事件对我们的业务、财务状况或运营造成的任何实质性影响；然而，由于攻击技术的频繁变化，以及此类攻击的数量和复杂性的增加，我们的业务、财务状况或运营可能会在未来受到不利影响。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用、远程数据中心基于云的应用程序的广泛使用以及远程工作的能力都增加了安全漏洞和事故的风险。由于我们和我们的供应商和承包商的远程工作人员的数量不断增加，这些风险可能会增加。随着网络威胁的持续发展，我们可能需要花费大量额外资源来继续修改或增强我们的保护措施，或调查和补救信息安全漏洞。虽然我们已经实施了安全措施，但我们的计算机系统以及我们的第三方合同制造商(CMO)、合同研究组织(CRO)及其供应商和承包商使用的外部系统和服务仍有可能受到这些事件的影响，不能保证我们将成功防止网络攻击或成功减轻其影响。我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。此外，监管机构正在考虑制定新的网络安全法规。例如，美国证券交易委员会建议修改其关于上市公司网络安全风险管理、战略、治理和事件报告的披露规则。这些拟议的法规可能会影响我们的运作方式。

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与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们必须投入更多的资源，以遵守我们在美国以外运营和计划运营的每个司法管辖区的众多法律法规，包括我们正在进行临床试验的美国以外的国家。由于我们从事重大的跨境和国际活动，我们将面临与国际业务有关的风险，包括：

如果我们不能成功地管理这些与跨境和国际活动相关的风险，我们的业务可能会受到实质性的损害。

卫生流行病或流行病，包括新冠肺炎大流行和其他公共卫生危机，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情和其他公共卫生危机可能会在多个方面对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性不利影响。例如，由于我们的原材料、药品和药品供应链遍布全球，因此可能会受到重大干扰。对原材料、药品或药品的出口、进口或运输可能会有相关限制，这可能会大大推迟我们的业务或临床试验。此外，我们在全球启动临床站点和招募患者的能力可能会受到新冠肺炎大流行和其他公共卫生危机的负面影响。

新冠肺炎每增加一个变异，新冠肺炎感染就有可能同时影响相当数量的员工，进而可能严重影响我们的运营。此外，如果我们的任何关键供应商受到影响，如果我们无法及时采购基本设备、临床试验药物产品、供应或服务，我们的业务可能会受到影响。

新冠肺炎疫情对公众健康、企业运营和整体经济的最终影响继续存在不确定性；因此，目前无法合理估计我们的财务状况、经营业绩和流动性受到的负面影响，但影响可能是实质性的。

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如果我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们的总收入的75%或更多是被动收入，或者至少50%的平均资产百分比(根据适用的财政部法规确定，这可能部分取决于我们普通股的市值，可能会发生变化)用于生产或产生被动收入，我们将被描述为被动外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税目的。根据我们普通股的价格以及我们总收入和总资产的构成，我们不相信我们在截至2022年12月31日的纳税年度是PFIC，但在接下来的几年我们可能是PFIC。我们作为PFIC的地位是每年根据事实作出的决定，我们不能就本课税年度或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

如果我们在任何一年都是PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。非公司美国股东出售我们的普通股实现的收益将作为普通收入而不是资本利得征税，适用于我们普通股股息的优惠税率将失去。利息费用也将被添加到所有美国持有者实现的收益和股息的税收中。美国持有者应该就他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。

美国持有人可以通过及时进行合格的选举基金选举来避免这些不利的税收后果。对于我们将达到PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将被要求在毛收入中按比例计入我们的净普通收入和净资本利得(如果有的话)。只有当我们承诺按比例向美国持有人提供我们的净普通收入和净资本利得时，美国持有人才能进行合格的选举基金选举。应要求，我们将向我们的美国持有人提供必要的信息，以便他们进行合格的选举基金选举，并按比例报告我们认为我们是PFIC的每一年的普通收益和净资本利得的比例。美国持有者应就做出这次选择和相关的报告要求咨询他们自己的税务顾问。

美国持有者还可以通过及时进行按市值计价的选举来减轻不利的税收后果。一般来说，对于我们符合PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将在其纳税年度的毛收入中计入其普通股价值的增加，并从其毛收入中扣除该股票在其纳税年度的价值的减少。只有当我们的普通股在合格的交易所(包括纳斯达克全球市场或纳斯达克)定期交易时，才可能做出并保持按市值计价的选择。我们的普通股是否定期在合格的交易所进行交易，是基于部分超出我们控制范围的事实做出的年度决定。因此，如果我们被描述为PFIC，美国持有者可能没有资格进行按市值计价的选举，以减轻不利的税收后果。美国持有者应该就是否有可能进行这次选举咨询他们自己的税务顾问。

此外，如果我们是或成为PFIC(或我们的PFIC地位不确定)，可能会阻止某些美国投资者购买我们的普通股，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

截至2022年12月31日，我们结转的加拿大联邦净运营亏损总额为33800美元万，将于2026年开始到期。此外，我们还有加拿大联邦投资税收抵免结转2,730美元万和省级投资税收抵免结转840美元万，这些抵免将于2023年开始到期。净营业亏损在年限和税项抵免结转中有限，可能到期时未使用，不能用于抵消未来所得税负债。涉及加拿大和美国联邦、省、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及加拿大税务局、国税局和美国财政部的审查。税法的改变或现有法律解释的改变(这些改变可能具有追溯力)，包括关于净营业亏损和税收抵免的改变，可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会在我们的组织或业务所在的司法管辖区缴纳所得税，这将减少我们未来的收入.

我们有可能在加拿大和美国以外的司法管辖区缴纳所得税，如果根据任何此类司法管辖区的法律，我们被视为在那里进行贸易或业务，或赚取被认为来自那里的收入，并且我们没有资格获得豁免。在我们认为自己不需要纳税的司法管辖区，我们不能确定这些司法管辖区的税务机关不会对一个或多个纳税年度进行审查。税务审查通常是复杂的，因为税务机关可能不同意对我们报告的项目的处理，其结果可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

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收购或其他战略交易可能会扰乱我们的业务，导致股东稀释，并以其他方式损害我们的业务。

我们持续积极评估各种战略交易，包括收购其他业务、产品或技术，以及寻求战略联盟、许可交易或对补充业务的投资。任何这些交易都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响，并使我们面临许多风险，包括：

除上述风险外，外国收购还涉及独特的风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、货币风险以及与特定国家相关的特定经济、政治和监管风险。

此外，任何战略联盟或收购的预期好处也可能无法实现。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们目前和未来在美国和其他地方的业务将直接或间接地受到适用的联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、医疗信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们目前与医疗保健提供者的安排以及我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案以及我们开展业务的外国司法管辖区的类似法律，这些法律可能会约束我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到联邦政府以及我们开展业务所在的美国各州和外国司法管辖区的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健、隐私和数据保护法律法规的努力可能会涉及巨额成本，并可能需要我们采取或实施其他政策或措施。我们可能面临私人当事人的索赔和诉讼，以及政府当局的索赔、调查和其他诉讼，涉及我们的业务行为不符合当前或未来涉及欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或案例法的指控，法院或政府当局可能会得出结论认为我们没有遵守它们，或者我们可能认为有必要或适当地解决任何此类索赔或其他诉讼。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生实质性影响。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品和通常用于分子和细胞生物学的各种放射性化合物的控制使用。例如，我们经常在培养中使用细胞，并使用少量的放射性同位素。我们不能通过维护最新的许可和培训计划来完全消除因使用、存储、处理或处置这些材料而造成的意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们目前为因使用这些材料而引起的某些索赔投保。然而，如果我们无法以合理的费用和足够的承保范围维持我们的保险范围，我们的保险可能不会涵盖可能出现的任何责任。我们受加拿大联邦、省和地方法律法规的约束，并可能受美国和/或外国有关这些材料和指定废物产品的使用、储存、搬运和处置的法律法规的约束。遵守有关使用这些材料的规定可能代价高昂，如果我们不遵守这些规定，可能会对我们的运营和盈利能力产生实质性的不利影响。

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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省的伯纳比。我们很容易受到地震等自然灾害的影响，这些自然灾害可能会扰乱我们的行动。如果发生自然灾害、停电、火灾或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。虽然我们购买了地震和其他自然灾害的保险，但我们可能不会购买足够的业务中断保险来补偿可能发生的所有损失。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能不够充分。我们可能会因自然灾害或地震而产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能会丢失样本或其他有价值的数据。上述任何情况的发生都可能对我们的业务产生重大不利影响。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于XEN1101的成功开发。如果我们不能获得监管部门对XEN1101的批准，并成功将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害.

我们目前还没有被批准用于商业销售的产品，正在投入大量的努力和财力来开发我们的主要候选产品XEN1101，用于治疗癫痫。我们未来的业务成功取决于XEN1101的持续开发和最终监管批准。我们需要成功注册并完成我们的XEN1101第三阶段计划。XEN1101未来的监管和商业成功会受到一些风险的影响，包括：

其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发相关的风险、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们或任何合作伙伴无法为我们的初始或潜在的其他适应症开发、获得监管部门批准或成功将XEN1101商业化，或者如果我们由于任何这些风险或其他原因而遇到延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

此外，在制药业正在开发的大量药物中，只有一小部分药物向FDA提交了保密协议，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了XEN1101的任何适应症的监管批准，任何此类批准也可能受到我们销售XEN1101的适应症或用途或患者群体的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续为我们的开发计划提供资金，我们也不能确保我们将成功地开发XEN1101或将其商业化。

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我们的药物发现方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。

我们的药物发现方法可能不会以重复性或成本效益的方式导致发现候选产品和开发安全有效地治疗人类疾病的商业可行产品。

我们的药物发现工作最初可能在确定其他潜在候选产品方面表现出希望，但无法产生可用于临床开发或商业化的可行产品候选产品。发生这种故障的原因有很多，包括任何候选产品在进一步研究后可能被证明具有严重或意想不到的副作用或其他特征，表明其不太可能是安全的或不符合适用的监管标准和/或不能以可接受的成本进行商业批量生产，或根本不能。

如果我们的发现活动未能确定药物发现的新靶点，或者这些靶点被证明不适合治疗人类疾病，或者如果我们无法开发针对这些靶点的具有特异性和选择性的候选产品，我们将无法开发出可行的产品。如果我们不开发可行的产品并将其商业化，我们就不会取得商业成功。

临床前研究和/或早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，我们的临床试验结果可能不符合监管要求，我们在获得监管批准方面可能会遇到延误或意想不到的困难。

临床前研究的结果，无论是由我们、我们的CRO或我们从其获得许可或获得候选产品的其他第三方生成的，例如XEN901(授权给Neurocrine Bioscience，现在称为NBI-921352)，都可能不能预测临床测试的结果。此外，由于各种原因，临床前结果往往很难在不同的研究中进行比较，包括实验方案和技术、人员、设备和其他因素的差异，这可能会使临床前结果的可靠性和临床试验结果的预测性降低。此外，第三方发布的临床数据或病例报告或我们候选产品的早期临床试验数据可能无法预测后期临床试验的结果。对早期研究结果的解释需要谨慎，这些研究通常规模较小，表明某些患者的反应具有临床意义。招募更多患者的临床试验后期结果可能无法显示预期的安全性和有效性结果，或者与同一候选产品的早期试验结果不一致。后来的临床试验结果可能不会复制早期的临床试验，原因有多种，包括试验设计的差异、不同的试验终点(或探索性研究中缺乏试验终点)、患者群体、患者数量、患者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及早期研究中缺乏统计能力。当研究中的疾病或障碍缺乏既定的临床终点、缺乏有效的疗效衡量标准时，这些不确定性就会增加，就像孤儿疾病或障碍的情况一样，以前没有针对这些疾病开发药物，并且候选产品针对新的机制。例如，据我们所知，NBI-921352是第一个正在开发的用于治疗癫痫的选择性NA1.6钠通道抑制剂，因此，由于其新的分子机制，标准的临床前模型可能无法预测临床疗效。

此外，我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在我们的第三阶段临床试验中达到了主要终点。FDA、EMA或外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者需要额外的数据。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变其对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于关键临床试验方案的评论或建议后，如果成功，可能会成为FDA、EMA或其他外国监管机构申请批准的基础。例如，FDA可能拒绝接受我们计划的保密协议进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得监管部门的批准。如果FDA不批准我们计划的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床、非临床或生产研究，然后它才会重新考虑我们的申请。根据FDA或其他监管机构要求的这些或任何其他研究的范围，NDA或同等申请的批准可能会显著推迟，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。此外，适用的监管机构还可能批准我们的候选产品，其适应症或人数可能比我们要求的更窄，或者可能会根据昂贵的上市后承诺的履行情况而批准。

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我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初始、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，而结果和相关的发现和结论可能会在对特定临床前研究或临床试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、主要或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。此外，我们或我们的竞争对手披露中期、营收或初步数据可能会导致我们的普通股价格波动。

临床试验可能无法充分证明我们或我们的合作者的候选产品在临床开发的任何阶段的安全性和有效性。终止我们或我们的合作伙伴的任何候选产品的开发可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性的损害。

我们和我们的合作者的候选临床产品，包括XEN1101、XEN496和NBI-921352(由我们的合作者Neurocrine Biosciences开发)，以及我们预计进入临床开发的候选产品，包括我们的临床前化合物，处于不同的开发阶段，在商业化之前将需要大量的临床开发、测试和监管批准。

在我们的候选产品商业化销售获得监管批准之前，我们或我们的合作伙伴必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明每种候选产品在每个目标适应症中的使用都是安全有效的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床试验往往不能证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性和有效性。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。除了任何候选产品的安全性和有效性试验外，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、统计分析计划、安慰剂效应、患者登记标准、患者依从性和试验执行中的缺陷。从试验和研究中获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于这些原因导致的临床试验失败可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性的损害。

就我们和我们的合作者的一些候选产品而言，我们和我们的合作者正在寻求开发针对某些疾病或紊乱的治疗方法，这些疾病或障碍的临床经验相对有限，临床试验可能使用新的终点和测量方法或主观的患者反馈，这会增加这些临床试验的复杂性，并可能推迟监管部门的批准。我们或我们的合作者的临床试验的阴性或非决定性结果可能导致决定或要求进行额外的临床前测试或临床试验，或导致决定终止候选产品的继续开发。例如，在2021年10月，我们发布了XEN1101在成年局灶性癫痫患者中的X-Tole临床试验的TOPLINE数据。即使我们的X-Tole临床试验的TOPLINE数据是阳性的，也不能保证我们正在进行的XEN1101第三阶段计划将证明足够的疗效和安全性，并且我们将能够获得XEN1101的监管批准。上述任何结果都将对我们的业务、候选产品和未来前景产生重大不利影响。

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如果我们或我们的合作伙伴的候选产品在临床试验中没有被证明既安全又有效，这些候选产品将无法获得监管部门的批准或成功商业化。此外，如果我们或我们的合作者在临床试验中未能在我们或我们的合作者正在开发的候选临床产品的任何适应症中展示积极的结果，可能会对其他适应症的开发工作产生不利影响。在这种情况下，我们将需要开发其他化合物并进行相关的临床前测试和临床试验，以及可能寻求额外的融资，所有这些都将对我们的业务、增长前景、经营业绩、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们或我们的合作伙伴可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，包括极端孤儿、孤儿或利基适应症，这可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验。

我们或我们的合作者可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有在研究中实现多样性所需或希望的特征的患者，无法及时完成临床试验，或者根本无法完成。患者登记参加超级孤儿、孤儿和利基适应症以及更普遍的疾病的临床试验受到以下因素的影响：

超级孤儿、孤儿和利基适应症，如KCNQ2-Dee、SCN8A-Dee和其他早期婴儿癫痫脑病的有限的患者群体，给临床试验带来了巨大的招募挑战，而且对这些群体的规模的充分了解仍然相对未知。其中许多患者可能不适合或不能参加我们或我们合作者的临床试验。这意味着我们或我们的合作者通常将不得不进行多个地点的试验，可能还需要多个国家的试验，这可能是昂贵的，需要密切的协调和监督。

我们和我们的合作者的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

我们和我们的合作者无法为我们的临床试验招募足够数量的患者，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。患者招募的延迟可能会导致成本增加，影响计划的临床试验的时间或结果，影响候选产品的开发和审批过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和创造收入所需的监管批准的能力，任何这些都可能导致我们公司的价值下降，并限制我们在必要时获得额外融资的能力。

我们的成功还取决于管理我们临床试验地点的人员的集体表现、贡献和专业知识。在生物制药和相关服务行业，对合格人才的竞争非常激烈，特别是那些拥有高等教育学位的人。生物制药服务行业面临的人员流动和劳动力短缺增加，可能会对我们执行临床试验所依赖的第三方产生负面影响。虽然我们寻求选择有足够人员支持的试验地点，但我们不能确定该行业的人员流动或更广泛的劳动力市场动态不会对我们的试验地点产生负面影响。如果我们的网站受到这些因素的负面影响，我们及时登记临床试验的能力可能会受到阻碍，并可能对我们的业务、开发时间表和财务状况产生负面影响。

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我们或我们的合作者在完成或最终无法完成我们或我们的合作者的候选产品的开发和商业化时，可能会产生意外的成本或遇到延迟。

为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们或我们的合作者必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们或我们的合作者的候选产品对人体是安全有效的。我们或我们的合作者可能会在完成我们或我们的合作者的临床试验或临床前研究，以及启动或完成其他临床试验或临床前研究方面遇到延误，这包括由于监管机构不允许或延迟允许临床试验在IND下进行，或不批准或推迟批准我们启动临床试验所需的任何临床试验拨款或类似批准。我们或我们的合作者还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们或我们的合作者获得市场批准或将我们或我们的合作者开发的候选产品商业化的能力，包括：

这些风险和不确定性可能会影响我们或我们合作伙伴的任何临床计划，而上述任何临床、监管或运营事件都可能改变我们或我们合作伙伴计划的临床和监管活动。例如，由于新冠肺炎大流行，我们之前经历了X-TOLE试验中新患者登记比率的显著下降。虽然我们能够为这项试验完成招募，但我们不能确定正在进行的新冠肺炎大流行或相关变异不会对未来的其他试验产生负面影响。此外，由于持续的新冠肺炎大流行，我们在临床站点的启动和我们EPIk临床试验的患者登记方面都受到了影响。在我们的临床试验中招募和留住患者方面的进一步挑战，包括我们的XEN1101第三阶段计划，无论是由于新冠肺炎疫情、地缘政治事件或任何其他原因，都可能进一步推迟试验或导致试验停止。

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任何3期或其他关键临床试验的结果，包括但不限于我们的EPIk试验，可能不足以支持上市批准。这些临床试验耗时很长，就非孤儿适应症而言，通常涉及数百至数千名患者。由于识别患者的挑战，临床试验也可能很漫长，特别是在KCNQ2-Dee这样的孤儿适应症中。即使患者被成功识别，他们也可能无法通过包括基线癫痫负担在内的筛查标准，因此不能参加试验。任何与识别、筛查和/或招募患者参加我们的试验相关的挑战都可能会延长完成我们的EPIk试验或其他临床试验所需的时间，或者需要启动更多的站点来实现目标登记人数和完成我们的临床试验，这可能会增加我们的手术成本和/或推迟我们的监管批准时间。此外，如果FDA、EMA或其他外国监管机构不同意我们或我们的合作者对关键测试标准或主要终点的选择，或者如果主要终点的结果相对于未接受实验治疗的对照组患者不可靠或不显著，或者我们的统计分析没有定论，该监管机构可能拒绝在其管辖的地区批准我们的候选产品。FDA、EMA或其他外国监管机构也可能要求进行额外的临床试验，作为批准任何这些候选产品的条件。

如果临床试验被我们、我们的合作者、正在进行该试验的机构的IRBs、用于该试验的任何数据安全监测委员会、或FDA、EMA或其他外国监管机构暂停或终止，我们或我们的合作者也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、候选产品的制造问题、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，由于另一家公司的候选产品与我们的化合物类别相同，由于试验或其他临床数据引起的安全问题，可能会出现延迟。

此外，适用的法规要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案，以反映这些变化或包括其他目标，这些目标可能会产生对我们的整体发展战略至关重要的重要科学信息。方案修改过程经常需要几个审查机构的审查和批准，包括监管机构和科学、监管和伦理委员会以及IRBs，这可能会影响临床试验的及时完成。此外，这些方案修正案可能不被审查机构以提交的形式接受，或者根本不被接受，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

自2020年3月以来，美国食品药品监督管理局、欧洲药品监督管理局等外国监管部门已经发布了针对赞助商和制造商的各种新冠肺炎相关指导文件。近日，总裁·拜登宣布，政府拟于2023年5月11日结束新冠肺炎国家和公共卫生突发事件。突发公共卫生事件的终止对FDA和其他监管政策和运作的全面影响尚不清楚。

如果我们或我们的合作伙伴延迟完成或终止我们的候选产品的任何临床试验，候选产品的商业前景可能会受到损害，我们可能拥有受专利保护的产品商业化的独家权利的期限可能会缩短，我们或我们合作伙伴开始产品销售和从产品中创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，并减缓我们的候选产品开发和审批过程。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们或我们的合作者的候选产品得不到监管部门的批准。

XEN496的目标是KCNQ2-DIE的超孤儿适应症，FDA已经表示，如果在药物开发过程中没有新的或意想不到的安全问题，一项单一的小型关键试验可能足以证明KCNQ2-DIE的有效性和安全性。然而，其他监管机构可能需要额外的数据。此外，尽管我们认为，根据已发表的临床病例报告，XEN496的有效成分ezogabine在患有KCNQ2-Dee的儿童患者中的安全性和有效性特征似乎很有希望，但我们还不知道我们的儿科专用XEN496制剂是否会在KCNQ2-Dee儿童患者中具有与原始配方ezogabine相同或相似的安全性、药代动力学和/或疗效特征。如果我们无法复制已发表的临床病例报告，由于新配方或任何其他因素，XEN496的临床开发可能不会成功，FDA、EMA或其他监管机构可能需要更多患者的额外数据，或者我们可能无法生成足够的数据用于批准这些患者。

如果获得监管批准，我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致重大负面后果的特性。

我们的任何候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、EMA或类似的外国监管机构的监管批准。

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我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。例如，到目前为止，在XEN1101的临床试验中，不良反应通常是严重的轻度或中度。然而，不能保证我们在正在进行或计划中的3期临床试验或其他未来的临床试验中会观察到XEN1101类似的耐受性。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用，从而阻止该化合物的进一步发展。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA、EMA或类似的外国监管机构、IRBs或进行我们试验的机构的独立伦理委员会可以暂停、限制或终止我们的临床试验，或者独立的安全监测委员会可以建议我们暂停、限制或终止我们的试验，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的产品候选产品的任何或所有目标适应症。被认为与药物相关的治疗出现的副作用可能会推迟临床试验受试者的招募，或者可能导致参加我们临床试验的受试者停止参与我们的临床试验。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们可能需要培训使用我们的候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验以及任何候选产品商业化时的副作用情况。在认识或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会对服用我们候选产品的患者造成伤害。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

此外，我们的候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品的开发从临床前试验到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在开发过程中经常会发生变化，以努力优化产品、工艺和结果，扩大专利保护和/或针对不同人群。例如，XEN496是一种儿科专用的ezogabine配方，我们还开发了一种针对NBI-921352的儿科配方，该配方包括在Neurocrine Bioscience的许可证中。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，在儿童中不提供相同的药物暴露情况，和/或导致不同于在成人中观察到的相同配方或其他配方的副作用。新配方性能的意外变化可能会影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行额外的过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本和/或推迟或危及我们候选产品的批准和/或危及我们或我们的合作者开始产品销售和创造收入的能力。

FDA、EMA和其他外国司法管辖区监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们或我们的合作者不能及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，或者根本不能，我们的业务将受到实质性的损害。

监管审批过程成本高昂，获得FDA、EMA或其他司法管辖区其他外国监管机构批准销售任何产品所需的时间是不确定的，可能需要数年时间。是否会获得监管批准是不可预测的，取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。批准政策、法规或获得批准所需的临床前和临床前数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，即使临床前研究显示有希望的结果和临床试验成功完成，我们也不能保证FDA、EMA或其他司法管辖区的其他外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要更多的试验、与制造相关的研究或非临床研究。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。如果我们的研究和试验结果不能令FDA、EMA或其他司法管辖区的其他外国监管机构满意，以支持营销申请，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。我们现有的候选产品或未来的任何候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准，即使我们花费大量的时间和资源寻求这样的批准。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

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即使我们或我们的合作者获得了对特定产品的批准，监管机构也可能会根据包括临床试验在内的昂贵的批准后承诺的表现来批准该产品，或者可能批准其标签不包括该产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

此外，FDA、EMA或其他外国监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或CTR，于2014年4月通过，并废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR的实施还包括实施临床试验信息系统(CTIS)，这是一个新的临床试验门户和数据库，将由欧洲药品管理局(EMA)与欧盟委员会和欧盟成员国合作维护。CTR的目标包括在整个欧盟范围内进行试验的一致规则、一致的数据标准和不良事件清单，以及关于授权状态的一致信息。在欧盟进行的每项临床试验的进行和结果的信息将公开。CTR授权欧盟成员国在国家一级管理临床试验的某些方面。如果我们计划进行临床试验的欧盟成员国在采用CTI或在国家层面实施其他监管改革方面进展缓慢，我们的临床试验可能会在该欧盟成员国推迟，我们的成本可能会增加。适用于英国临床试验的主要立法是英国2004年《人用药物(临床试验)条例》，该法规将欧盟临床试验指令转变为国内法律。英国已经实施了综合研究应用系统，该系统允许药品和医疗保健产品对单一申请进行审查。监管机构和研究伦理委员会同时进行。与在英国进行临床试验相关的要求和义务在很大程度上仍与欧盟的立场一致。遵守不同司法管辖区法规要求的变化可能会导致额外的成本，推迟我们的临床开发计划，或者使我们承担更大的责任如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化，或者采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的开发计划，包括XEN1101第三阶段开发计划，可能会受到影响。

此外，由于我们可能会为某些疾病或障碍寻求批准的治疗方法，为了获得监管部门的批准，我们可能需要在临床试验中证明我们开发的用于治疗这些疾病或障碍的候选产品不仅安全有效，而且可能需要与现有产品进行比较，这可能会使我们的候选产品更难获得监管部门的批准或足够的补偿。

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即使我们从一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

我们批准的产品的销售(如果有)将受到我们获得监管批准的国家/地区营销批准的监管要求的约束，我们计划自己或与合作伙伴寻求监管批准，以便将我们的候选产品在北美、欧盟和其他国家/地区商业化。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准不能确保在任何其他国家获得批准，而在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。例如，FDA在美国的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准并不确保FDA、EMA或其他国家的监管机构的批准。审批程序因司法管辖区而异，可能漫长且昂贵，涉及的要求和行政审查期限不同于美国，甚至可能超过美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验。即使我们的候选产品获得批准，特定司法管辖区的监管机构也可能撤回对任何产品的监管批准。我们没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守法规要求，或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

如果我们未能获得或保持我们的一些候选产品的孤儿药物指定或其他监管排他性，我们的竞争地位将受到损害。

尽管我们有与XEN496相关的临时和非临时专利申请，但该候选产品目前不在任何已颁发专利的覆盖范围内，我们可能不得不完全依赖孤立药物指定来获得该候选产品的市场独家经营权。目前，这一指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场独家经营权，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤立适应症的产品。在欧盟，对于孤儿药物，有效和完整的儿科调查计划(PIP)可以使赞助商有资格在审查孤儿药物指定时授予的十年营销排他性基础上延长两年的营销排他性。然而，孤儿药物市场排他性不涉及批准中特别指定的那些适应症以外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同适应症中获得孤儿指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA仍可随后批准具有类似化学结构的药物用于相同条件。

参见Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，载于《联邦判例汇编》第14卷，第1299页(第11巡回法庭2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症。这一决定给美国的孤儿药物专有权的适用带来了不确定性。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然FDA遵守了法院对Catalyst的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，FDA将继续将孤儿药物排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得批准用于同一孤儿指定疾病或条件的新用途或适应症。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物排他性的范围。

在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有人同意第二次申请孤儿药物或不能提供足够的药物，或者当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时，孤儿排他性可能会减少到六年。我们已获得美国食品和药物管理局的孤儿药物指定，欧盟委员会批准XEN496作为治疗KCNQ2-DeE的孤儿药物，Neurocrine Biosciences获得FDA指定的NBI-921352作为治疗SCN8A-DeE的孤儿药物。如果我们为其他适应症或在其他司法管辖区寻求孤儿药物指定，我们可能无法获得此类孤儿药物指定，即使我们成功，此类孤儿药物指定也可能在获得批准后无法导致或保持孤儿药物独占性，这将损害我们的竞争地位。此外，并非所有司法管辖区，如加拿大，都有孤儿药物名称。无论是孤儿药物指定，还是罕见儿科疾病或RPD指定，都不会使药物在监管审查或批准过程中获得任何优势，除了可能的费用减免，对于RPD，优先审查凭证。

47

尽管FDA已经批准了NBI-921352用于治疗SCN8A-DIE的RPD称号，但我们可能无法从这种称号中实现任何价值。

NBI-921352由我们的合作者Neurocrine Biosciences开发，已获得RPD指定用于治疗SCN8A-DeE。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为在美国影响不到20万人的疾病，主要是18岁以下的人。根据FDA的RPD优先审查代金券计划，一旦用于治疗RPD的NDA或生物制品许可证申请BLA获得批准，此类申请的发起人将有资格获得优先审查代金券，该代金券可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。不能保证Neurocrine Biosciences将收到RPD优先审查券，也不能保证使用优先审查券将导致对后续营销申请的更快审查或批准。即使Neurocrine Biosciences在SCN8A-DIE中获得了NBI-921352的批准，并有资格获得这种优先审查凭证，该计划也可能在批准该产品候选时不再有效。此外，尽管优先审阅代金券可以免费出售或转让给第三方，但不能保证我们或我们的任何合作者将优先审阅代金券出售给第三方时，我们将能够实现任何价值。此外，国会将FDA的授权延长至2024年9月30日指定RPD，并将RPD优先审查凭证授予2026年9月30日。RPD指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。

尽管XEN496已获得FDA指定用于治疗KCNQ2-DIE的快速通道，但它可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加XEN496获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，而非临床或临床数据表明有可能满足未得到满足的医疗需求，则该产品可能有资格获得FDA快速通道或突破疗法指定和/或EMA的优先药物或Prime指定，赞助商必须申请。FDA和EMA拥有广泛的自由裁量权，决定是否批准这些指定。尽管我们已经获得了用于治疗KCNQ2-DIE的XEN496研究的快速通道指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，FDA可能会撤销快速通道或突破性疗法的指定，如果相关机构认为适用的临床开发计划的数据不再支持该指定，EMA可能会撤回Prime指定。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担超出我们有限产品责任保险覆盖范围的大量责任，并可能被要求限制我们当前和任何未来产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的任何候选产品，包括任何与其他疗法结合开发的产品，据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。索赔也可以根据州或省的消费者保护法提出。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。我们同意赔偿的第三方也有可能承担责任。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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我们目前承保的产品责任保险的承保金额与我们目前的临床计划相比是适当的；然而，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们普通股的市场价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们未来的运营和业务业绩产生不利影响。

我们的候选产品所针对的某些疾病或障碍的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，并且既有已知的和未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的情况。在治疗过程中，由于可能与我们的候选产品有关的原因，患者在过去和未来可能会遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付大量资金，推迟、负面影响或终止我们获得或保持监管部门批准营销这些候选产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

如果在未来，我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，或为这些目的达成协议，我们可能无法成功地将未来的任何产品独立商业化。

我们没有销售或营销基础设施，作为一家公司，我们没有销售、营销或分销经验。我们的战略包括建立我们自己的商业基础设施，在某些商业市场选择性地将未来的产品商业化，这将是昂贵和耗时的。对于某些产品，包括XEN496和XEN1101，和/或特定的商业市场，我们会不时评估商业合作伙伴。在某些情况下，如果我们认为参与此类产品的未来开发和商业化将促进我们的业务，我们可能会寻求保留参与的权利。我们不能肯定我们是否会成功地完成任何这种商业伙伴关系，或者，如果完成，这种伙伴关系是否会成功。

为了在美国发展内部销售、分销和营销能力，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源需要在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。作为一家公司，我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理一个商业组织涉及重大风险。对于我们决定自己执行销售、营销和分销职能的任何未来产品，我们可能面临许多额外的风险，包括：

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在适当的情况下，我们可以选择利用合同销售人员、分销合作伙伴或具有S销售、营销和分销能力的合作者来帮助我们的候选产品商业化或独立商业化。如果我们与第三方达成协议，为产品提供销售、营销和分销服务，我们由此产生的收入或从这些收入中获得的利润可能会低于我们自己销售、营销和分销该产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们当前或任何未来的产品。

即使我们获得了将我们的任何候选产品商业化的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用和延误。

我们或任何现有或未来的合作伙伴获得监管批准的任何我们的候选产品，以及此类产品的制造过程、批准后研究、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。我们和我们的合同制造商还将接受FDA和其他监管机构的使用费和定期检查，以监控对这些要求和我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。此外，我们的候选产品可能会获得1970年《受控物质法》下的附表分类(或美国以外类似立法下的附表分类)。这将导致额外的复杂性，并可能导致在制造、供应链、许可、进出口和分销方面的延误和限制。

即使产品获得批准，FDA或其他适用的监管机构(视情况而定)可能会限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上广泛采取预防措施和警告，或要求昂贵而耗时的批准后承诺，包括临床试验或繁重的风险管理活动，包括风险评估和缓解策略，或REMS，作为批准条件，以帮助确保该药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

对于任何批准的产品，我们或我们的协作者需要确保继续遵守有关产品的制造工艺、标签、包装、系列化、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录等方面的广泛法规和要求。这些要求包括提交安全性和其他批准后的信息和报告，以及对于我们或我们的合作者在批准后需要进行的任何临床试验，继续遵守当前的良好生产实践(CGMP)、良好的分销实践(GDP)和当前的良好临床实践(CGCP)。

批准后发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的产品或第三方制造商或制造流程的其他问题，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致对标签或营销、撤回、同意法令、临床持有、批准后的要求或限制、召回、罚款、警告信、禁令、处罚、联邦医疗保健计划排除、扣押和/或拘留等后果和不良行为的限制。上述任何情况的发生都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。

此外，处方药只能根据批准的标签，针对批准的适应症进行推广。FDA、EMA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA、EMA和其他外国监管机构确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

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就我们开发和商业化含有或被认为是受控物质的候选产品而言，我们或我们的CRO、CMO和其他承包商如果未能遵守受控物质法律和法规，可能会对我们的业务运营结果和我们的财务状况产生不利影响。

XEN496含有Ezogabine，一种附表V受控物质，并受美国受控物质法律法规的约束。我们收到了不反对信，确认XEN496在加拿大、澳大利亚和欧洲国家不被视为受控物质，XEN496将进口XEN496用于EPIk试验。我们未来可能会开发在多个司法管辖区(如美国、加拿大和欧盟)被视为受控物质的其他候选产品，这将使我们在从事受管制活动(包括储存、制造、研究、临床试验、进口和出口等)的每个适用司法管辖区面临额外的受控物质监管要求。例如，获得和维护必要的注册可能会导致我们候选受控物质产品的进口、制造或分销的延迟，并可能延长我们的EPIk试验或我们运行的其他临床试验的预期时间表。

受管制物质或受管制物质由禁毒署根据《修正案》进行监管。DEA将化合物作为附表I、II、III、IV或V类物质进行管理。在美国获准使用的药品可能被列为附表II、III、IV或V，其中附表II被认为是滥用或依赖的可能性最高的物质，而附表V物质被认为是此类物质中滥用的相对风险最低的物质。

DEA的时间表决定取决于FDA对一种物质或一种物质的特定配方的批准。这一时间表的确定将取决于FDA的批准和FDA关于适当时间表的建议，这可能会导致批准和任何潜在的重新时间表过程的延迟。不能保证DEA会做出有利的调度决策。联邦一级属于附表II、III、IV或V受控物质的物质也可能需要根据州法律和法规以及类似的外国受控物质条例(如果适用)进行附表确定。如果获得FDA的批准，一些涉及受控物质的批准后活动将受到DEA的监管，包括与设施的注册和检查、制造、储存、分销和医生处方程序等有关的DEA规定。此外，如果我们的承包商(如我们的CRO和CMO)在开发和/或商业化过程中未能遵守CSA(如适用)，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。

美国个别州和美国以外的国家也制定了受控物质法律法规。这些法律和法规，包括经常但不一定与联邦法律相一致的州控制物质法律，可能会单独安排我们的候选产品。在不同司法管辖区遵守不同的受控物质要求可能会增加我们的运营成本，并使我们承担额外的责任。

即使我们的候选产品获得了市场批准，候选产品中存在受控物质也可能导致对我们当前或未来的候选产品的负面宣传或公众印象。

我们的候选产品XEN496包含一种附表V受控物质。如果XEN496或其他受受控物质监管的候选产品获准用于商业销售，公众对受控物质或其他受控物质的负面宣传或认知可能会对市场接受度或消费者对我们候选产品的认知产生负面影响。如果临床医生或患者不愿尝试含有受控物质的新疗法，我们可能面临有限的采用。任何与疾病相关的不良宣传，或患者使用或误用我们或其他公司分销的类似疗法而产生的其他不良影响，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

未来的不良事件和对候选产品中存在的受控物质的研究还可能导致更严格的政府监管、更严格的标签要求，以及在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加为我们的候选产品获得监管批准的成本。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们一些候选产品的目标患者人数较少，我们必须能够成功识别患者并获得显著的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们的一些候选产品专注于罕见和超罕见疾病的治疗。鉴于患有我们目标的一些疾病的患者很少，我们的盈利和增长取决于能否成功识别出患有这些罕见和超罕见疾病的患者。目前，大多数报道的对这些疾病流行率的估计都是基于对特定地理区域的一小部分人口的研究，然后根据这些研究推断出这些疾病在美国或其他地方的流行率。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测，都是基于我们的内部估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率，因此，这些疾病的患者数量可能会低于预期。

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我们努力识别我们寻求治疗的疾病或障碍的患者还处于早期阶段，我们无法准确预测可能接受治疗的患者数量。此外，我们的一些候选产品的潜在可解决患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。最后，即使我们为专注于治疗罕见和超罕见疾病的候选产品获得了巨大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，但我们可能永远不会实现盈利。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

我们或我们的合作伙伴能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府医疗保健计划、私人健康保险公司、管理保健计划和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和报销的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的万亿第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们或我们的协作者商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，也可以报销。此外，承保范围和报销可能会影响我们或协作者获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们或我们的协作者可能无法成功地将任何获得营销批准的候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

随着联邦和州政府实施额外的医疗成本控制措施，包括降低处方药定价的措施，我们不能确定我们的产品如果获得批准，将由私人或公共支付者承保，如果承保，报销金额是否足够或与其他市场产品竞争。联邦和州政府以及医疗计划的行动可能会给药品定价和医疗保健成本带来额外的下行压力，如果获得批准，这可能会对我们的产品的承保范围和报销、我们的收入以及我们与其他市场产品竞争的能力以及收回我们研发成本的能力产生负面影响。

此外，通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松，药品的净价可能会降低。越来越多的万亿第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的制约，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧洲联盟或欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自己定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们或我们的合作者能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

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我们和我们的合作者的一些孤儿和利基适应症的目标患者群体，如KCNQ2-Dee和SCN8A-Dee。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，此类疗法的定价、覆盖范围和报销金额需要相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何占较小潜在市场规模的获批产品实施定价、覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人或政府那里为我们当前和任何未来的产品建立或维持承保范围和足够的补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来可能对营销或销售这些产品的能力产生不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们将我们或我们的合作者开发的任何产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，一旦此类产品获准销售，可能会影响我们销售任何产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》--统称为PPACA--颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。自颁布以来，PPACA一直受到立法和司法方面的挑战。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战PPACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决PPACA的合宪性。因此，PPACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府未来颁布的诉讼和医疗保健措施将如何影响PPACA的实施、我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的立法或医疗保健法规的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划补偿方法。例如，根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些规定以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响目前尚不清楚。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们一旦开始商业化，就会根据此类州法律承担更大的责任。这些措施以及实施的其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能降低我们未来创造收入的能力或增加我们的成本，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府、保险公司、托管医疗组织和医疗保健服务和医疗产品的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制，如果获得批准，可能会对我们候选产品的需求以及我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

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在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们或我们的合作者将我们当前或任何未来产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们未来的产品，如果有的话，可能不会被第三方付款人认为在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，或者是不划算的。此类产品可能无法获得足够的报销水平，第三方付款人的报销政策可能会对我们或我们的协作者销售任何未来产品的盈利能力产生不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和审批后测试和其他要求的影响。

我们无法预测美国或其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响艾斯。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们合作产品和候选产品的成功开发和商业化前景取决于我们的合作者的研究、开发和营销努力。

我们无法控制我们的合作者可能为我们的计划投入的资源、时间和精力，也无法有限地访问与此类计划有关的信息或由这些计划产生的信息。我们依赖我们的合作伙伴，包括Neurocrine Biosciences，根据我们与他们各自达成的协议，为候选产品的研究和临床开发提供资金并进行任何临床开发，并成功地批准、营销和商业化一个或多个此类产品或候选产品。这样的成功将受到重大不确定性的影响。

我们确认来自成功协作的收入的能力可能会受到多种因素的影响，包括：

54

如果我们的合作者没有以我们期望的方式表现或及时履行他们的责任，或者根本没有，临床开发、监管批准和商业化努力可能会被推迟、终止或在商业上不成功。我们和我们的合作者之间可能会发生冲突。如果我们的一个或多个合作协议终止，我们可能需要自费承担任何终止的产品或候选产品的责任，或寻找新的合作伙伴。在这种情况下，我们可能被要求限制一个或多个独立项目的规模和范围，或者增加我们的支出，并寻求可能无法接受的条款或根本无法获得的额外资金，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

我们依赖与Neurocrine生物科学公司的合作关系来进一步开发和商业化Nbi-921352，如果我们的关系不成功或终止，我们可能无法有效地开发和/或商业化Nbi-921352。

我们依靠Neurocrine生物科学公司来开发和商业化NBI-921352。根据协议和联合指导委员会的意见，Neurocrine Biosciences公司控制着有关NBI-921352的临床开发和商业化的所有决策。

由于我们与Neurocrine生物科学公司的合作，NBI-921352的最终成功或商业可行性在很大程度上超出了我们的控制。我们的财务回报，如果有的话，很大程度上取决于开发和商业化里程碑的实现，加上任何销售收入的份额。因此，我们的成功以及给我们和我们的投资者带来的任何相关财务回报，将在一定程度上取决于Neurocrine Biosciences在协议下的表现。

由于我们依赖与Neurocrine Bioscions的合作关系，我们还面临一些额外的具体风险，包括：

尽管我们之前已经宣布，Neurocrine Biosciences正在进行第二阶段临床试验，评估NBI-921352在局灶性癫痫发作的成人患者中的应用，以及第二阶段临床试验，评估NBI-921352在患有SCN8A-DIE的儿童患者(年龄在2岁到21岁之间)中的应用，但我们不能确定Neurocrine Biosciences将继续追求这些适应症，根据我们的合作协议，我们可能没有资格获得额外的付款。

如果我们或Neurocrine Biosciences未能履行各自的义务，任何临床试验、监管批准或开发进度都可能显著延迟或停止，可能导致昂贵或耗时的诉讼或仲裁，并可能对我们的业务产生负面影响。

Neurocrine Biosciences决定在我们的候选产品之前强调其产品组合中目前的其他候选药物，或在其产品组合中添加竞争对手的药物，这可能会导致决定终止协议，在这种情况下，我们可能除其他事项外，负责支付所有正在进行或未来的临床试验的任何剩余成本，包括花费额外的时间和资源来解决任何先前的缺陷或任何此类终止后我们可能继承自Neurocrine Biosciences的监管不合规问题。

以上讨论的任何情况都可能对与NBI-921352相关的开发和商业化活动的时间和范围产生不利影响，这可能会对我们的业务产生负面影响。

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我们可能无法成功建立新的合作或维持现有的联盟，这可能会对我们开发候选产品和将产品商业化的能力产生不利影响。

在正常的过程中，我们与其他生物技术和制药公司接触，讨论潜在的内部许可、外部许可、联盟和其他战略交易。我们候选产品和开发计划的进步，以及我们当前和未来候选产品的潜在商业化，将需要大量额外的现金来支付费用。此外，在某些司法管辖区，合作伙伴可能会比我们更好地认识到我们候选产品的市场潜力。出于这些或其他原因，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司在开发和潜在商业化方面进行合作。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们可能无法成功地为任何当前或未来的候选产品建立其他合作或其他替代安排，因为我们的研发渠道可能不足，我们当前或未来的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，和/或第三方可能认为我们的候选产品缺乏展示安全性和有效性的必要潜力。即使我们成功地努力建立合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持此类合作。

如果我们现有的任何合作协议终止，或者如果我们确定加入其他产品合作符合我们的最佳利益，但我们未能达成、推迟达成或未能维持此类合作：

我们依赖第三方来生产我们的候选产品，这可能会增加我们在需要时或在可接受的成本下没有足够数量的候选产品、原材料、原料药或药物产品的风险。

我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖第三方来制造和供应我们的候选产品中的活性药物成分或原料药，以及用于我们的临床试验和临床前研究的所有候选产品的最终药品配方。我们目前的战略是将我们所有候选产品的制造外包给第三方。

此外，我们依赖我们的合作伙伴，直接或通过CMO生产授权给他们的候选产品，或与CMO合作，生产足够数量的材料来生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，并打算将其用于我们产品的商业生产。如果我们或我们的合作者无法安排这样的第三方制造来源，或未能以商业合理的条款这样做，我们或我们的合作者可能无法成功地生产足够的候选产品，或者我们或我们的合作者可能会推迟这样做。这种失败或重大延迟可能会推迟我们的临床试验，并对我们的业务造成实质性损害。生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员的错误、产量的污染和不一致、产品特性的多变性以及生产过程的困难，我们的候选产品的制造过程容易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的第三方制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。任何影响我们候选产品生产运营的不利发展，如果获得批准，都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行代价高昂的补救努力，或寻求成本更高的制造替代方案。

56

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括依赖这些第三方获得监管合规及质量控制和保证、批量生产、第三方由于我们无法控制的因素(包括未能按照我们的产品规格合成和生产我们的候选产品)而违反制造协议的可能性，以及第三方在成本高昂或对我们造成损害的时间终止或终止协议的可能性。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

此外，我们通常以采购订单的形式订购原材料、原料药和药品和服务，并不与任何商业制造商签订长期专用产能或最低供应安排。我们不能保证我们能够以令人满意的条件及时获得所需的供应安排，或者根本不能保证。如果我们不能根据需要确保这些安排，可能会对我们完成候选产品的开发或将其商业化(如果获得批准)的能力产生实质性的不利影响。我们可能无法与第三方制造商达成商业供应协议，或无法以可接受的条件这样做。扩大我们的候选产品的商业数量和配方可能会有困难，而且制造成本可能会高得令人望而却步。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构要求我们的候选产品必须按照cGMP和类似的外国标准生产。药品制造商及其分包商被要求在提交销售申请时登记其设施和/或产品，然后每年向FDA、EMA和其他外国监管机构登记。它们还接受FDA、EMA和其他外国监管机构的预先批准检查和定期突击检查。如果随后发现产品或我们或我们的合作者使用的制造或实验室设施有问题，可能会导致对该产品或该制造或实验室设施的限制，包括产品召回、暂停制造、进口禁令、产品扣押或自愿将药物从市场上撤回。我们或我们的合作伙伴的第三方制造商未能遵守cGMP或未能及时交付足够数量的候选产品，都可能导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。

除了第三方制造商外，我们还依赖其他第三方来储存、监测、标签和运输大宗药品和药品。如果我们不能安排这样的第三方来源，或者不能以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功地提供足够的候选产品，或者我们可能会推迟这样做。这样的失败或重大延误可能会对我们的业务造成实质性损害。

如果我们候选产品的任何第三方制造商无法扩大我们候选产品的生产规模，和/或提高其制造的产品良率，那么我们制造产品的成本可能会增加，商业化可能会推迟。

为了生产足够的数量以满足临床试验的需求，如果获得批准，我们的候选产品将随后商业化，我们的第三方制造商将被要求在保持产品质量的同时增加产量和优化制造工艺。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外，如果我们的第三方制造商无法优化其制造流程以提高我们候选产品的产品产量，或者如果他们无法在保持产品质量的同时增加我们候选产品的产量，则我们可能无法满足注册和验证要求以及临床试验的需求或市场需求，这可能会推迟监管部门的批准，降低我们创造利润的能力，并对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行他们的合同义务，包括遵守适用的法律法规或在预期的最后期限前完成，我们的业务可能会受到严重损害。

我们依赖不受我们控制的实体，其中可能包括学术机构、CRO、医院、诊所和其他第三方合作伙伴，来监控、支持、实施和/或监督我们当前和未来候选产品的临床前和临床研究。因此，与我们自己的人员进行这些试验相比，我们对这些研究的时间和成本以及招募试验对象的能力的控制较少。例如，研究人员赞助的第二阶段概念验证临床试验正在与西奈山伊坎医学院的学术合作者合作进行，检查XEN1101在MDD和快感障碍中的作用。

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如果我们无法以可接受的条款维持或与这些第三方达成协议，或者如果任何此类约定被过早终止，我们可能无法及时招募患者或以其他方式以我们预期的方式进行试验。此外，不能保证这些第三方将在我们的研究上投入足够的时间和资源，或按照我们的合同要求或法规要求执行任务，包括维护有关我们的候选产品的临床试验信息。如果这些第三方未能在预期的最后期限内，未能及时向我们传输任何监管信息，未能遵守协议，或未能按照监管要求或我们与他们达成的协议行事，或者如果他们以不合格的方式或以损害其活动或他们获得的数据的质量或准确性的方式进行操作，则我们未来候选产品的临床试验可能会延长或推迟，从而产生额外成本，或者我们的数据可能会被FDA、EMA或其他外国监管机构拒绝。

归根结底，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

我们，我们的CRO和CMO必须遵守当前良好的实验室实践，或FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发产品执行的cGLP、CGCP和cGMP法规和指南。监管部门通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员、临床试验场地、制造设施、非临床试验设施和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或CMO未能遵守这些适用的法规，在我们的非临床研究和临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟提交，或者FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA、EMA或其他外国监管机构可以确定我们的任何临床试验失败或未能遵守适用的CGCP法规。此外，我们的临床试验必须使用FDA、EMA和其他外国监管机构执行的cGMP法规下生产的产品进行，我们的临床试验可能需要大量的测试对象。我们未能遵守cGLP、CGCP和cGMP法规，可能需要我们重复临床试验或生产额外批次的药物，这将延误监管审批过程并增加我们的成本。此外，如果我们的任何CRO或CMO违反了联邦或州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，或者如果断言或报告发生了这种情况，我们的业务可能会受到影响。

如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者的护理转移到另一个合格的临床试验站点。此外，如果我们与我们的任何CRO或CMO的关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO或CMO达成安排，或者根本无法达成安排。

更换或增加CRO、CMO或其他供应商可能涉及大量成本，并需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO、CMO或供应商开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。如果我们被要求寻求替代供应安排，由此产生的延误和可能无法找到合适的替代方案可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响。

有关知识产权的风险

我们可能无法为我们的一个或多个产品或候选产品获得或保持足够的专利保护。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们是否有能力获得和维护对我们的候选产品、它们各自的组件、配方、制造方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们在日常业务过程中评估我们的全球专利组合，以便在我们的战略重点领域和我们潜在产品的关键市场加强专利保护，并可能放弃与终止的开发计划、领域或战略重要性较低的市场相关的现有专利或专利申请。

58

专利可能不会就我们目前待决的专利申请颁发或授予，并且已颁发或授予的专利可能在以后被发现是无效或不可执行的，被解释为不能充分保护我们的当前产品或任何未来产品，或者未能以其他方式为我们提供任何竞争优势。生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，因为它涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术和制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。因此，我们可能不会从未决的专利申请中颁发专利，或者我们可能会在不同的司法管辖区提出不同范围的专利索赔。因此，我们不知道未来我们对我们的专有产品和技术的保护程度(如果有的话)，如果不能就我们的候选产品和专有技术获得足够的知识产权保护，可能会对我们的业务和实现盈利的能力产生重大不利影响。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和美国各种非政府专利机构要求在专利申请和维护过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守我们拥有的专利和专利申请，我们依赖我们的许可人或我们的其他合作者来实现我们许可的专利和专利申请的合规。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的知识产权不一定会为我们提供竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或者可能不允许我们保持竞争优势。

以下示例是说明性的：

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

59

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地对候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或提供销售、销售、使用在美国或其他司法管辖区制造或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，还可以向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们当前或未来的产品(如果有的话)竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果受到挑战，我们的一个或多个产品或候选产品的专利可能会被发现无效或不可执行。

我们的任何知识产权都可能受到挑战或无效，尽管我们采取了与我们的候选产品和专有技术相关的专利和其他知识产权保护措施。例如，如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国和其他一些司法管辖区的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显、不符合优先顺序、缺乏书面描述、不充分或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局或适用的外国同行隐瞒重要信息，或作出误导性陈述。诉讼当事人或美国专利商标局本身可以在此基础上挑战我们的专利，即使我们认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的。这种挑战之后的结果是不可预测的。

例如，关于对我们专利有效性的质疑，可能存在无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉时都不知道这一点。如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张获胜，我们将失去候选产品的至少部分，甚至全部专利保护。即使被告不支持无效和/或不可撤销的法律主张，我们的专利权利要求可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类权利要求的能力。为此类挑战辩护的成本，特别是在外国司法管辖区，以及由此导致的专利保护损失可能对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生重大不利影响。

对第三方强制执行我们的知识产权也可能导致这些第三方对我们提起其他反诉，这可能会导致辩护成本高昂，特别是在外国司法管辖区，并可能要求我们支付巨额损害赔偿、停止销售某些产品或签订许可协议并支付使用费(这在商业合理的条款下可能是不可能的，或者根本不可能)。执行我们的知识产权的任何努力也可能代价高昂，并可能分散我们的科学和管理人员的努力。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉取决于第三方维护专利并针对无效索赔进行辩护的能力。

与我们的候选产品或任何经批准的产品相关的某些专利已经并可能在未来由我们的被许可人、再被许可人、许可人或其他合作者控制。尽管根据这种安排，我们可能有权就所采取的行动与我们的合作者进行磋商，以及起诉和执行的后备权利，但我们过去有权，未来可能会放弃起诉和维护我们投资组合中的专利和专利申请的权利，以及针对侵权者主张此类专利的能力。例如，目前与XEN901(现在称为NBI-921352)的专利组合相关的权利、其他选择性NAV1.6抑制剂和双NAV1.2/1.6抑制剂仅授权给Neurocrine Biosciences。

60

如果任何当前或未来的被许可人、再被许可人、许可人或其他有权起诉、主张或捍卫与我们候选产品相关的专利的合作伙伴未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，或者如果涵盖我们任何候选产品的专利被针对侵权者主张，或针对无效或不可强制执行的主张进行辩护，从而对此类覆盖范围产生不利影响，我们开发和商业化任何此类候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、进口、提供销售和/或销售竞争产品。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人之一的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为理由，拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。

干扰程序、派生程序、权利程序、单方面复审、当事各方之间的复审、授予后复审以及由第三方挑起或由USPTO或任何外国专利当局提起的反对程序可能被用来挑战我们专利申请的发明权、所有权、权利要求范围或有效性。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现，在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

此外，我们或我们的许可人可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗挑战我们的库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的这些和其他索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

声称我们的候选产品或我们未来产品的销售、要约销售、进口、制造或使用侵犯了第三方的专利或其他知识产权，即使避免了诉讼，也可能导致代价高昂的诉讼或可能需要大量时间和金钱来解决。

我们的商业成功取决于我们开发候选产品并将未来可能获得批准的产品商业化的能力，使用我们的专有技术而不侵犯他人的知识产权。我们的产品或候选产品或对它们的任何使用现在和将来都可能侵犯第三方专利或其他知识产权。第三方可能会声称我们或我们的合作者侵犯了他们的专利权，或者我们盗用了他们的商业秘密，或者我们以其他方式侵犯了他们的知识产权，无论是关于我们进行研究的方式，还是关于我们已经开发或正在与我们的合作者开发的化合物的组成、使用或制造。此类第三方可能会对我们或我们同意赔偿的其他方提起诉讼，这些诉讼可能基于现有的知识产权，也可能基于未来出现的知识产权。

61

我们的候选产品可能在发布时由第三方持有的相关专利或专利申请涵盖，而我们也可能无法识别、相关专利或第三方持有的专利申请涵盖我们的候选产品。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些申请，在专利发布之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。美国和其他几个司法管辖区的其他专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。此外，在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们或我们的合作者是第一个发明或第一个就我们的候选产品或其用途提交专利申请的人，或者我们的候选产品不会侵犯目前已发布或将在未来发布的专利。如果第三方也提交了涉及我们的候选产品之一或类似发明的专利申请，我们可能不得不参与由美国专利商标局或其外国同行宣布的对抗性程序，称为干扰或派生程序，以确定发明的优先权。此外，待处理的专利申请和已公布的专利可以在以后进行修改，以涵盖我们当前或未来的产品(如果有的话)或其用途，但受某些限制的限制。

无论结果如何，对专利侵权、挪用商业秘密或其他侵犯知识产权的指控进行辩护可能代价高昂、耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。因此，声称我们的候选产品或我们未来产品的销售、使用、制造、提供销售或进口侵犯、挪用或以其他方式违反第三方知识产权可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的大多数竞争对手都比我们大，财力也比我们大得多。因此，他们很可能比我们更长时间地承受复杂的知识产权诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行临床试验所需资金、继续我们的内部研究计划、获得所需技术的许可或达成有助于我们将候选产品推向市场的战略合作的能力产生实质性的不利影响。

此外，未来的任何知识产权诉讼、干预或其他行政诉讼都将导致我们人员的额外费用和分心。此类诉讼或诉讼中的不利结果可能使我们或任何未来的战略合作伙伴失去我们的专有地位，使我们承担重大责任，或要求我们寻求可能无法按商业上可接受的条款获得的许可证，如果根本没有的话，每一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼的不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将某些产品商业化的能力。

如果第三方成功地向我们主张他们的知识产权，我们可能会被禁止使用我们技术的某些方面，或被禁止开发和商业化某些产品。禁止使用某些技术，或禁止将某些产品商业化，可以通过法院或我们与原告之间的和解协议来实施。此外，如果我们不能成功地就我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专利或其他知识产权的指控进行辩护，我们可能会被迫向原告支付巨额损害赔偿金。知识产权诉讼中不可避免地存在不确定性，即使对我们不利的案件软弱或有缺陷，我们也可能败诉。如果诉讼导致对我们不利的结果，我们可能被要求从知识产权所有者那里获得许可，以便继续我们的研发计划或销售任何由此产生的产品。我们可能无法以商业上可接受的条款获得必要的许可证，或者根本无法获得。或者，我们可能被要求修改或重新设计我们当前或未来的产品(如果有)，以避免侵犯或以其他方式侵犯第三方知识产权。这在技术上或商业上可能是不可行的，可能会降低这些产品的竞争力，或者可能会推迟或阻止这些产品进入市场。上述任何一项都可能限制我们的研发活动，限制我们将一个或多个候选产品商业化的能力，或者两者兼而有之。

为了避免或解决与第三方的任何专利或其他知识产权有关的潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可，并被要求支付许可费或使用费或两者兼而有之，这可能是巨额的。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们或任何未来的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利或其他知识产权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或通过法院命令或其他方式迫使我们停止部分或全部业务运营。此外，我们可能会被判对侵犯知识产权的索赔造成的重大金钱损失负有责任。在未来，我们可能会收到第三方提出的许可要约和许可要求，声称我们侵犯了他们的知识产权或拖欠许可费，即使此类索赔没有法律依据，我们也可能无法成功避免或解决此类索赔。

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如果Neurocrine Biosciences或其他合作者在各种情况下许可或以其他方式获取由第三方控制的知识产权的权利，例如，在没有第三方知识产权的情况下，产品无法在国家/地区合法开发或商业化，或者在决定获得此类第三方权利以开发或商业化产品将是有用的情况下，根据我们的合作协议，他们有资格以产品为基础，在某些情况下，以国家为基础来减少向我们支付的款项。上述任何事件都可能严重损害我们的业务。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

根据我们现有的许可证和其他协议，我们必须履行各种义务，包括开发和商业化义务等勤勉义务，以及潜在的里程碑付款和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可合作伙伴可能有权全部或部分终止适用的许可，或将独家许可转换为非独家许可。一般来说，失去我们当前的任何一个许可证、许可证排他性或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。

与员工和第三方签订的保密协议可能无法阻止未经授权披露商业秘密和其他专有信息，从而损害我们的竞争地位。.

除了专利，我们还依靠与我们的发现平台、业务战略和候选产品有关的商业秘密、技术诀窍和专有信息来保护我们的竞争地位，而这些都很难保护。在我们的研发活动和商业活动过程中，我们经常依靠保密协议来保护我们的专有信息。例如，当我们与实验室、制造、临床前开发或临床开发产品或服务的供应商或潜在的战略合作伙伴交谈时，就会使用这种保密协议。此外，我们的每一位员工和顾问在加入我们公司时都必须签署保密协议和发明转让协议。我们的员工、顾问、承包商、业务合作伙伴或外部科学合作者可能会故意或无意地泄露我们的商业秘密信息，违反这些保密协议，或者我们的商业秘密可能被挪用。我们的合作者可能也有权发布数据，而我们可能无法在发布之前申请专利保护。竞争对手可能会利用这些信息，我们的竞争地位将受到损害。此外，如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不像美国法院那样愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们不能对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力将受到威胁，这将对我们的竞争地位造成不利影响。

美国专利法或其他国家/地区法律的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。制药和生物制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国或其他国家还没有就这些领域的专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。例如，最近在如何解释专利法方面发生了变化，美国专利商标局和国会最近都对专利制度进行了重大改革。美国最高法院的一些裁决现在显示出最高法院对一些专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得和维护我们产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力、起诉我们的专利申请和执行我们的专利和/或我们的合作者的专利和应用的成本产生实质性的影响。美国以外的这些领域的专利状况也存在不确定性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有或我们拥有许可证的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。例如，一旦授予专利，欧洲专利申请将很快可以选择成为单一专利，这将受到单一专利法院(UPC)的管辖。选择单一专利将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了UPC中任何诉讼的不确定性。

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如果我们没有通过延长候选产品的专利期限来获得美国《哈奇-瓦克斯曼法案》和美国以外类似立法的保护，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期恢复。Hatch-Waxman法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品临床测试和随后的FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可以少于五年，如果该数字少于五年，甚至可以少于我们的要求。

如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

我们没有在所有潜在市场将我们的公司名称注册为商标，如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们的公司名称Xenon并没有在我们运营和计划运营的每个市场上注册商标。我们的公司名称或产品名称的商标申请可能不被允许注册，我们的注册商标可能不会得到维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝，而我们的回应可能无法克服这些拒绝。第三方也可能尝试在其产品上使用Xenon名称注册商标，而我们可能无法成功阻止此类使用。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的普通股在纳斯达克上市，交易代码为“XENE”。我们普通股的市场价格过去一直在波动，未来可能也会波动。由于这种波动，投资者在投资我们的普通股时可能会遭受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括以下因素：

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此外，整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药行业，不时会经历波动，而这种波动往往与标的公司的经营业绩无关。例如，新冠肺炎大流行导致了极大的波动。这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，无论我们的经营业绩如何。在最近的几种情况下，一只股票的市场价格一直在波动，该股票的持有者对发行股票的公司提起了证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，诉讼的辩护和处置可能会代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩。

未来出售和发行我们的普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券将导致我们的股东受到稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

由于大量出售我们的普通股或认为这些出售可能发生，我们普通股的市场价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

根据我们的股权激励计划，我们的薪酬委员会(或其子集或授权)有权向我们的员工、董事和顾问授予基于股权的激励奖励。根据我们的基于股份的补偿计划，未来授予股票期权和发行普通股将导致对所有股东的摊薄，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股、优先股或其他可转换为普通股的股权或债务证券，与融资、合作协议、收购、诉讼和解、员工安排或其他相关。我们还可以在行使我们不时发行的预融资认股权证时发行额外的普通股。根据我们与Jefferies和Stifel的销售协议，任何此类发行，包括根据我们的“市场”股权发行计划进行的任何发行，都可能导致我们现有股东的股权大幅稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

65

我们受加拿大公司法和证券法的管辖，在某些情况下，这些法律对股东的影响与特拉华州的公司法和美国证券法不同。

我们受《加拿大商业公司法》(CBCA)和其他相关法律的管辖，这些法律对股东权利的影响可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的权利不同，与我们的条款和章程一起，可能具有延迟、推迟或阻止另一方通过要约收购、代理竞争或其他方式获得对我们公司的控制权的效果，或者可能影响收购方在这种情况下愿意提供的价格。CBCA和特拉华州一般公司法之间可能具有最大此类影响的重大差异包括但不限于：(I)对于重大公司交易(如合并和合并、其他非常公司交易或对我们的章程的修订)，CBCA一般需要股东三分之二的多数票，而DGCL一般只需要多数票；以及(Ii)根据CBCA，持有5%或以上股份并有权在股东大会上投票的股东可以要求召开特别股东大会，而DGCL并不存在这种权利。此外，我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，CBCA的某些条款以及我们的章程和细则可能会挫败或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。这些条款中的某些条款包括：

我们的条款、章程、CBCA或任何适用的加拿大证券法中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从其普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。

美国民事责任可能无法对我们、我们的董事或我们的高级职员执行。

我们由CBCA管理，我们的主要业务地点在加拿大不列颠哥伦比亚省。我们的许多董事和高级管理人员居住在美国境外，他们的全部或大部分资产以及我们的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能很难在美国境内向我们和我们的某些董事和高级管理人员送达诉讼程序，或在美国法院执行针对我们或这些人的判决，包括基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的诉讼。此外，仅基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的权利可能无法在加拿大法院(包括不列颠哥伦比亚省法院)提起的原始诉讼或在美国法院获得的强制执行判决的诉讼中强制执行。

我们面临着证券集体诉讼的风险。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。此外，针对生物技术公司的诉讼增加可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得相同或类似的保险。

我们的管理层对现金的使用拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用我们的现金，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们的管理层在运用我们的现金资源方面拥有广泛的自由裁量权。股东可能不同意我们的决定，我们对现金资源的使用可能不会改善我们的经营结果或提高我们普通股的价值。如果我们不能有效地利用这些资金，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，推迟我们候选产品的开发，并导致我们普通股的市场价格下跌。此外，在使用它们之前，它们可能会被投资于不会产生大量收入或可能会贬值的投资。

66

我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息。

我们目前不打算在可预见的未来为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)可能是投资者在可预见的未来唯一的收益来源。

分析师发布的报告，包括那些与我们实际结果不同的报告中的预测，可能会对我们普通股的价格和交易量产生不利影响。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师对我们的公司发表了负面看法，我们的普通股股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的研究报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们普通股的价格或交易量下降。

我们的未偿还预融资权证没有公开市场。

我们的未偿还预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算将未发行的预融资权证在纳斯达克或任何其他国家证券交易所或国家公认的交易系统上市。如果没有活跃的交易市场，未发行的预融资权证的流动性将受到限制。

一般风险因素

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务和财务状况产生严重的不利影响。.

全球信贷和金融市场有时会经历极端的干扰，最近的一次是与新冠肺炎大流行有关的，其特征是市场波动加剧，通货膨胀率上升，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定不确定。同样，目前乌克兰和俄罗斯之间的冲突造成了资本市场的波动，预计将产生进一步的全球经济后果。如果信贷和金融市场再次出现这种混乱，对经济状况的信心恶化，我们的业务可能会受到不利影响。如果股市和信贷市场未来大幅恶化，包括新冠肺炎、政治动荡或战争的死灰复燃，可能会使任何必要的股权或债务融资更难完成、成本更高、稀释程度更大。如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和我们普通股的市场价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃开发或商业化计划。此外，在这种情况下，我们目前的一个或多个合作伙伴、服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法生存或无法履行对我们的承诺，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

由于与公司治理和其他事项有关的法律、法规和投资者驱动的标准，我们已经并预计将继续招致巨额成本.

影响上市公司的法律和法规，包括《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、2002年《萨班斯-奥克斯利法案》、《加拿大证券法》的条款、适用的加拿大证券法，以及美国证券交易委员会、纳斯达克、加拿大公司和适用的加拿大证券监管机构通过或建议的规则，已经并将继续给我们带来巨大的合规成本，因为我们正在评估这些规则的影响，并对其要求做出回应。

遵守适用于上市公司的各种报告和其他要求也需要相当长的时间和管理层的注意。未来，如果我们不能按照要求发布对我们财务报告的内部控制的评估，或者我们或我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制无效，这一缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。新的规则可能会使我们更难或更昂贵地获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得与我们目前的承保范围相同或相似的保险。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人在我们的董事会和董事会委员会任职，以及担任我们的高管。我们不能预测或估计我们为遵守这些规则和条例而可能产生的总成本或此类成本的时间。

67

此外，美国证券交易委员会和相关的加拿大证券监管机构最近一直在开展各种规则制定工作，包括与环境、社会和治理（ESG）问题有关的规则制定工作。各种组织还衡量公司在此类ESG主题上的表现，这些评估的结果被广泛宣传。对专门投资在此类评估中表现良好的公司的基金的投资越来越受欢迎，主要机构投资者公开强调此类ESG措施对其投资决策的重要性。如果采用有关ESG事务的额外规则，或者如果投资者继续加强对ESG事务的关注，我们的合规成本可能会大幅增加，并且无法确定我们的努力是否被视为足够。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.P马戏团

我们的总部位于不列颠哥伦比亚省的伯纳比，目前我们在那里占据了大约53,023平方英尺的办公和实验室空间。租期将于2032年6月到期。我们目前每月总共支付约137,795美元的基本租金、物业税、公共区域维护费和管理费，房东持有约66,375美元的保证金。

我们还在马萨诸塞州的尼达姆占据了大约17,057平方英尺的办公空间。租期将于2027年11月到期。我们目前每月支付的基本租金总额约为62,542美元，房东持有的保证金约为187,627美元。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们短期内的业务需求，如果需要，将按商业合理的条款提供额外的空间。

第3项。法律诉讼

我们可能会不时卷入法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。本公司目前并无参与任何法律程序，而本公司管理层认为，如裁定对本公司不利，将合理地预期会对本公司的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.矿山安全披露

不适用。

68

第二部分

第5项。注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

我们的普通股自2014年11月5日起在纳斯达克全球市场挂牌交易，交易代码为XENE。2023年2月24日，我们普通股的最后一次出售价格为每股38.73美元。

持有者

截至2023年2月24日，我们的普通股约有91名登记持有者。实际股东人数超过这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者但其普通股由经纪商和其他被提名者以街头名义持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将在可预见的未来保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，目前不预期在可预见的未来支付现金股息。未来派发现金股息(如有)将由董事会根据适用法律酌情决定，并将取决于各种因素，包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。

加拿大预扣税税率为25%(须根据加拿大签署的任何适用的所得税条约或公约的规定予以减免)，将按普通股股息支付或贷记、或被视为支付或贷记给根据所得税法(加拿大)不是(且不被视为)加拿大居民或非加拿大居民的普通股持有人的总金额支付。加拿大预扣税将由我们或我们的支付代理人直接从否则应支付的股息金额中扣除，并汇给加拿大破产管理署署长。根据《加拿大-美国税收公约》(1980)或《公约》，非加拿大居民持有人是股息的实益所有人并有资格享受公约的全部利益，适用于我们普通股支付给非加拿大居民的股息的预扣税税率一般将降至15%，或者，如果该非加拿大居民持有人是拥有(或在公约中被视为拥有)至少10%我们有表决权股份的公司，则税率将降至5%。并非所有就《公约》而言是美国居民的人都有资格享受《公约》的好处。建议非加拿大居民、美国居民就此向其税务顾问咨询。根据加拿大签署的其他双边所得税条约，股息的预扣税税率也有所降低。

69

股票表现图表

本业绩图表不应被视为根据修订后的1934年《证券交易法》(下称《交易法》)第18节的规定提交，也不应通过引用被纳入Xenon制药公司根据修订后的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何申请文件中，除非在该申请文件中特别引用了明确的说明。

下图显示了从2017年12月31日到2022年12月31日，(I)我们的普通股，(Ii)纳斯达克生物技术指数，(Iii)纳斯达克综合指数，100亿美元现金投资的总累计回报。图表中的比较是美国证券交易委员会需要的，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。该图假设所有股息都进行了再投资(到目前为止，我们还没有宣布任何股息)。

最近出售的未注册证券

于2023年1月23日，我们根据认股权证下的净行使机制，于行使已发行的预先出资认股权证时，向预先出资的权证持有人发行合共425,003股每股无面值普通股(“认股权证净行使股”)，以购买合共425,003股无每股面值的普通股。每一份预先出资的权证的行权价为每股0.0001美元。根据《1933年证券法》(经修订)第3(A)(9)节的规定，在没有支付佣金或其他报酬的情况下，认股权证净行权股份的发行可获豁免登记为与现有证券持有人的交易所。

发行人回购股权证券

没有。

伊特m 6. [已保留]

70

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

您应阅读以下讨论和分析，以及本年度报告中其他部分包含的综合财务报表和附注。以下讨论包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果不同，这是各种因素的结果，包括标题第I部分第1A项--“风险因素”中列出的那些因素。在整个讨论过程中，除非上下文另有说明或暗示，术语“氙气”、“我们”、“我们”和“我们”指的是氙气制药公司及其子公司。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新疗法，以改善神经疾病患者的生活。我们正在推进以神经学为重点的治疗的新产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，重点是癫痫。

XEN 1101

XEN1101是一种正在开发的差异化KV7钾通道开放剂，用于治疗癫痫和其他神经疾病，包括严重抑郁障碍(MDD)。

XEN1101治疗癫痫(局灶性发作)

我们已经启动了我们的XEN1101第三阶段开发计划，其中包括两项平行运行的相同的第三阶段临床试验，称为X-TOLE2和X-TOLE3，这两项试验是在20期亿X-TOLE临床试验之后紧密设计的。这些多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验将评估XEN1101作为辅助治疗的临床有效性、安全性和耐受性，每个研究约有360名局灶性癫痫发作(FOS)患者。主要疗效终点是XEN1101与安慰剂相比，从基线到双盲期(DBP)每月癫痫发作频率的中位数百分比变化(MPC)。

XEN1101治疗癫痫(原发全身性强直阵挛发作)

我们已经启动了一项名为X-Ackt的3期临床试验，以支持对原发性全身性强直阵挛发作(PGTCS)的额外癫痫指征的潜在监管提交。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究将评估XEN1101作为辅助治疗对大约160名PGTCS患者的临床有效性、安全性和耐受性。与安慰剂相比，主要疗效终点是从基线到XEN1101的DBP的每月PGTCS频率中的MPC。

在完成X-TOLE2、X-TOLE3或X-Ackt中的DBP后，符合条件的患者可以进入开放标签扩展或OLE研究，最长可达三年。此外，正在进行的X-TOLE阶段20亿OLE继续为XEN1101生成重要的长期数据。

治疗重度抑郁症的XEN1101

基于XEN1101有希望的临床前数据和使用ezogabine产生的已发表的临床数据，我们正在评估XEN1101作为单一疗法在名为X-Nova的第二阶段临床试验中对大约150名MDD患者的临床疗效、安全性和耐受性。作为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，主要目标是使用蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)在六周内评估XEN1101与安慰剂在改善中重度MDD患者抑郁症状方面的疗效。X-Nova研究的背线结果预计将在今年第三季度公布。

此外，我们正在与西奈山伊坎医学院合作，支持正在进行的由研究人员赞助的XEN1101的第二阶段概念验证、随机、平行试验、安慰剂对照的多地点研究，用于治疗大约60名受试者的MDD。该研究的主要目的是研究XEN1101对大脑奖励回路的影响，通过功能磁共振成像(FMRI)评估双侧腹侧纹状体活动的变化来衡量。次要目标是分别使用MADRS和Snaith-Hamilton愉悦量表(Shaps)测试XEN1101与安慰剂在抑郁症和快感缺失临床测量方面的效果。

71

其他专有计划和合作计划

XEN 496

XEN496是一种KV7钾通道开放剂，是正在开发的用于治疗KCNQ2发育和癫痫脑病或KCNQ2-Dee的活性成分ezogabine的儿科专利配方。一项名为EPIk的第三阶段随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心临床试验正在进行中，以评估XEN496作为辅助治疗在使用KCNQ2-Dee的大约40名1个月至6岁以下的儿科患者中的有效性、安全性和耐受性。我们预计EPIk研究将于2024年完成。

NBI-921352

我们正在与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫的治疗方法。Neurocrine Biosciences拥有XEN901的独家许可，XEN901现在被称为NBI-921352，是一种选择性的Nav1.6钠通道抑制剂。Neurocrine Biosciences正在进行一项第二阶段临床试验，评估NBI-921352在局灶性癫痫发作的成年患者中的应用，预计今年下半年会有数据。此外，正在进行一项第二阶段临床试验，评估NBI-921352在2至21岁患有SCN8A发育性和癫痫性脑病或SCN8A-DEE的患者中的应用。根据协议条款，我们有可能获得某些临床、监管和商业里程碑付款，以及未来的销售特许权使用费。

我们主要通过出售股权证券、从被许可人和合作者那里获得资金以及债务融资来为我们的业务提供资金。在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度中，我们确认了与我们的合作和许可协议相关的收入分别为940美元万、1,840美元万和3,220美元万。到目前为止，我们还没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们预计在成功完成产品开发并获得监管机构对候选产品的批准之前，我们不会从产品销售中获得收入，我们预计这将需要数年时间(如果有的话)，其结果存在重大不确定性。

我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选产品，并在可预见的未来为运营提供资金。自成立以来，我们每年都出现净亏损，预计在可预见的未来还将继续出现净亏损。截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为12540美元万、7,890美元万和2,880美元万。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为48270美元万。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计我们的运营费用将大幅增加，特别是在我们：

72

财务运营概述

收入

到目前为止，我们的收入主要来自协作和许可协议，我们没有从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

我们未来还可能通过与我们的任何候选产品或知识产权达成许可或合作协议而产生的付款产生收入，例如我们与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议，或Neurocrine合作，在本年度报告10-k表格中其他部分的合并财务报表的“业务-合作、商业和许可协议”和“附注13”中进行了描述。我们不能保证Neurocrine合作下未来里程碑或特许权使用费付款的时间，也不能保证我们会收到任何这些付款。

下表是截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日确认的收入摘要(单位：千)：

根据Neurocrine合作的条款，我们于2019年12月收到了3,000美元万的预付现金和2,000美元的万普通股股权投资。该安排的总体交易价格被计量并分配给履约义务，收入被确认为履约义务已完成。2021年9月，基于监管机构批准了欧洲监管机构对NBI-921352用于成人局灶性癫痫发作的临床试验申请，我们收到了总计1,000万的里程碑式付款，形式为450美元万现金和550美元万普通股投资。此外，2022年1月，根据美国食品和药物管理局(FDA)批准将SCN8A-DIE研究人群扩大到2至11岁的研究对象，我们收到了1,500万的里程碑付款，形式为675美元的万现金和825美元的万普通股股权投资。在每一种情况下，股权投资都是在发行之日按公允价值计量，由此产生的溢价与现金支付在各自的期间确认为收入。研究和发展服务在提供服务时按公平市价确认为收入。这项研究合作于2022年6月完成。

在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了300亿美元的万收入，这与我们与太平洋生物科学公司达成的开发和商业化PCRX301的全球权利协议有关，其中包括美国食品和药物管理局批准新药研究申请的1亿美元万里程碑和启动10期万临床试验的200亿美元亿里程碑。截至2022年12月31日及2020年12月31日止年度内，并无确认与Pacira协议有关的收入。2022年11月，Pacira BioSciences做出了不再追求PCRX-301临床开发的战略决定。

运营费用

下表汇总了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度运营费用(单位：千)：

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研究和开发费用

研究和开发费用是指开发我们的专利候选产品和我们的药物发现努力所产生的成本，包括任何已获得或授权的候选产品或技术，以及支持我们的合作伙伴候选产品的成本。

研究和开发费用包括进行研究和开发活动所发生的成本，包括：

特定于项目的费用反映了直接可归因于我们的临床开发候选对象的成本，我们为此产生了大量费用。所有剩余的研究和开发费用都反映在临床前、发现和其他内部计划费用中。在任何给定的时间，我们都有几个积极的早期研究和药物发现计划。我们的人员和基础设施通常部署在多个项目上，与任何单独的内部早期研究或药物发现计划没有直接联系。因此，我们不会在特定项目的基础上维护内部早期研究和内部药物发现计划的财务信息。

我们的所有研发费用都是按所发生的费用计算的。我们在提供服务之前为研发服务支付的款项在我们的综合资产负债表中记录为预付资产，并在提供服务时计入费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们预计，随着我们的计划进入开发的后期阶段，以及我们继续进行临床试验，将我们的内部药物发现计划推进到临床前开发，并继续我们的早期研究，我们未来的研究和开发费用将大幅增加，因为我们继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，包括对制造的投资。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模、范围和持续时间都有所增加。

临床开发时间表、监管批准的可能性以及商业化和相关成本都是不确定的、难以估计的，可能会有很大的差异。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。因此，我们无法准确估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的性质、时间和成本，也无法知道我们何时以及在多大程度上可以从任何候选产品的商业化和销售中获得收入或实现盈利。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支，包括从事行政、财务、法律、业务发展、商业及行政职能的雇员的薪金、福利及股票薪酬、保险费、审计、税务及法律服务的专业费用、与知识产权维护及申请有关的费用、为商业化作准备而产生的费用，以及未计入研发开支的已分配设施相关及资讯科技费用。

我们预计，随着我们扩大经营活动以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，以及随着我们为商业化做准备，未来的一般和管理费用将会增加。我们还将继续产生增加的会计、审计、法律、监管、合规和董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用。

其他收入(费用)

利息收入。利息收入包括从我们的现金和投资余额中赚取的收入。我们预计，我们的利息收入将继续波动，这取决于我们的现金和投资余额以及利率。

74

证券交易中未实现的公允价值(损失)收益。交易证券按公允价值入账。交易证券的未实现公允价值(亏损)收益与期内投资的市场定价变化有关。我们预计，交易证券的未实现公允价值(亏损)收益将继续波动，这取决于我们的投资余额和市场收益率。

利息支出。利息支出包括最后付款费用的应计费用、债务折扣的摊销以及我们在硅谷银行借款的利息。2020年5月，我们提前偿还了全部未偿还定期贷款余额。

汇兑(损)利净汇兑损益包括外汇波动对我们的货币资产和负债的影响所产生的损益，这些资产和负债以美元以外的货币(主要是加元)计价。我们将继续以加元支付大量费用，并将继续受到与外币波动相关的风险的影响。

偿还定期贷款的损失。2020年5月，我们提前偿还了硅谷银行定期贷款的未偿还余额。我们在偿还定期贷款时记录了100美元的万一次性损失，包括还款费。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制综合财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债额以及产生的收入和费用。我们基于我们的历史经验、已知趋势和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们认为，在充分了解和评估我们的历史和未来业绩方面，最关键的重要会计政策是收入确认、研发成本和基于股票的薪酬。如需更多资料，请参阅本年度报告中其他表格10-k所列合并财务报表的“附注3”。

收入确认：

由于我们收到的收入的规模和性质，收入确认是一项关键的会计估计。

我们的主要收入来源是不可退还的预付款、研发服务资金、里程碑付款以及许可和合作协议下的版税。

在我们向客户提供商品或服务的合同中，我们有不止一项履约义务，每一项履约义务都要进行评估，以确定它是否不同。然后，合同项下的对价根据各自的相对独立销售价格在不同的履约义务之间分配。每项可交付成果的估计独立销售价格反映了我们对可交付成果定期独立销售的销售价格的最佳估计，并在销售给他人时参考商品或服务的市场价格确定，或在没有独立销售价格的情况下通过调整后的市场评估方法确定。我们一般确认在履行义务的估计期限内或潜在利益转移给客户期间来自不可退还的预付款的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

当相关商品或服务的控制权转移给我们的客户时，分配给每一项不同履约义务的对价被确认为收入。我们代表被许可人提供的研究和开发服务的对价在以与现行市场价格一致的费率进行此类活动时予以确认。当我们确定确认的累计收入很可能不会发生重大逆转时，与风险实质性业绩里程碑(包括基于销售的里程碑)相关的对价被确认为收入。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估实现这些里程碑的可能性，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。与知识产权许可有关的基于销售的使用费在收入标准中有一个特定的例外情况，即在客户随后的销售或使用发生之前，对价不包括在交易价格中并在收入中确认。

75

研发成本：

研发成本是一项关键的会计政策，因为成本很大，而且需要估计供应商的业绩比例，以计算第三方应计和预付的研发费用。

我们计入由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本，包括进行临床前研究和临床试验以及制造活动。第三方服务提供商通常提供按比例业绩的估计，以便我们确定适当的应计项目。在确定应计项目的充分性时，我们根据所提供的服务水平、研究进展情况(包括活动的阶段或完成情况)以及合同成本来分析进展情况。根据这些安排在收到相关服务之前向第三方支付的款项，在提供服务之前记为预付费用。我们的历史预付和应计估计与实际成本没有实质性差异。

基于股票的薪酬：

基于股票的薪酬是一项关键的会计估计，因为计算基于股票的薪酬费用需要大量的假设和许多假设。

我们根据我们的股票期权计划向员工、顾问、董事和高级管理人员授予股票期权。薪酬费用采用公允价值法入账。我们使用Black-Scholes期权定价模型计算股票期权的公允价值，该模型要求在授予期权时估计某些假设，包括期权的预期寿命和股票的预期波动率。预期波动率基于我们普通股的历史波动率，该波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。我们的股票期权的预期期限是利用我们现有的历史数据确定的，我们在发生没收时予以确认。我们使用直线法在期权的归属期间摊销股票期权的公允价值。

经营成果

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年份比较

下表总结了截至2022年、2021年和2020年12月31日止年度的运营业绩以及这些项目的变化（以千计）：

收入

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的一年中，收入减少了9,000美元万。减少的主要原因是Neurocrine合作；与预付款相关的所有绩效义务于2022年3月完成，导致收入减少330万，我们合作的研究部分于2022年6月完成，导致研发服务收入减少450万。此外，我们在2021年根据我们的帕希拉协议确认了300亿美元的万里程碑，而在2022年该协议没有承认任何里程碑。

与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度收入减少了1,370美元万。减少的主要原因是完成了Neurocrine协作项下的履约义务，导致收入减少2 310万美元。这一减少被我们的Neurocrine合作项下确认的530美元万里程碑收入以及2021年我们的Pacira协议项下的300亿美元万里程碑部分抵消，而在2020年这些协议下没有确认任何里程碑。

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研究和开发费用

下表汇总了截至2022年、2021年和2020年12月31日的研究和开发费用以及这些项目的变化(以千为单位)：

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度研发费用增加了3,030美元万。这一增长主要是由于我们的XEN1101计划以及与人员相关的成本，这是由于支持后期开发的员工人数增加，以及由于以更高公允价值授予的期权数量增加而产生的基于股票的薪酬支出。XEN1101的增加包括与启动我们的3期癫痫临床试验相关的费用、支持X-Tole开放标签延期的持续成本以及我们正在进行的2期X-Nova临床试验。

在截至2021年12月31日的一年中，研发费用比2020年同期增加了2,490美元万。这一增长主要是由于我们的临床前、发现和其他内部计划增加了对未来产品候选的努力，由于员工人数增加和基于股票的薪酬支出而产生的与人员相关的成本，以及支持XEN496 EPIk临床试验和EPIk开放标签扩展以及XEN1101 X-Tole临床试验和X-Tole开放标签扩展的持续成本。

一般和行政费用

下表汇总了2022年、2022年、2021年和2020年12月31日终了年度的一般费用和行政费用以及这些项目的变动情况(以千计)：

与2021年同期相比，截至2022年12月31日的年度，一般和行政费用增加了1,080美元万。增长主要是由于为支持我们不断扩大的研发活动而增加的员工人数导致的人事相关成本，以及由于以较高公允价值授予的期权数量增加而产生的基于股票的薪酬支出、招聘费用、保险费、支持知识产权保护的支出和专业费用。

与2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政费用增加了9,000美元万。增长主要是由于为支持我们不断扩大的研发活动而增加的员工人数导致的人事相关成本，以及由于以较高公允价值授予的期权数量增加而产生的基于股票的薪酬支出、市场研究成本和支持知识产权保护的支出。

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其他收入

下表汇总了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度我们的其他收入以及这些项目的变化(以千为单位)：