美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(标记一)

截至2019年12月31日的财年

或

委员会文件号001-36687

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人电话号码，包括地区代码：（604）484-3300

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名经验丰富的发行人，则通过复选标记进行验证。是的 ☐没有

如果注册人无需根据该法案第13或15（d）条提交报告，则通过勾选标记进行验证。是的 ☐我不知道。

通过复选标记确定登记人是否：（1）在过去12个月内（或在登记人被要求提交此类报告的较短期限内）提交了1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。是的 我不知道。☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-t规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。我不知道。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。他说：☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第120亿.2条所定义)。☐我不知道。

根据纳斯达克全球市场普通股2019年6月28日的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为22760美元万。每位行政人员、董事及其他可能被视为注册人联营公司的人士所持有的普通股，已不包括在本计算范围内。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2020年3月5日，注册人的已发行普通股数量为34,956,272股。

以引用方式并入的文件

注册人将于本报告日期后向美国证券交易委员会提交的有关2020年股东周年大会的最终委托书的部分内容，通过引用并入本报告第III部分。此类委托书将在注册人截至2019年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

表格10-K

截至2019年12月31日的财政年度

目录表

-i-

第一部分

前瞻性陈述

本年度报告中包含的10-k表格中的某些陈述可能构成符合1933年《证券法》(修订本)第27A节和1934年《证券交易法》(修订本)第21E节和加拿大证券法的含义的前瞻性陈述。“将要”、“将允许”、“打算”、“可能”、“相信”、“计划”、“可能的结果”、“预计将”、“将继续”、“预计”、“估计”、“项目”或类似的表述，或此类词语或短语的否定，旨在识别“前瞻性陈述”。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性陈述包括但不限于：

1

这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1a项--“风险因素”以及本报告其他部分所讨论的因素。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们没有义务根据未来的事态发展更新或修改这些声明。在本报告中，“我们”、“氙气”和“公司”指的是氙气制药公司及其子公司。除非另有说明，本报告中的所有美元金额均以美元表示。

此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和观点。这些声明基于截至本年度报告之日我们可用的信息（Form 10-k），尽管我们相信此类信息构成了此类声明的合理基础，但此类信息可能是有限的或不完整的，并且我们的声明不应被解读为表明我们已经对所有潜在可用的相关信息进行了彻底的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，警告投资者不要过度依赖这些陈述。

这份Form 10-k年度报告包括我们的商标和注册商标，包括Xenon标识和Xenon的其他商标或服务标志。本年度报告中以Form 10-k格式出现的每个其他商标、商号或服务标记均归其持有人所有。

第1项.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新疗法，以改善神经疾病患者的生活。我们正在推进以神经学为重点的治疗的新产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，重点是癫痫。除了我们的专利候选产品外，我们还与几家制药公司合作，包括Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine Biosciences，罗氏集团成员Genentech和Flexion Treateutics，Inc.或Flexion。

我们的战略

我们的目标是建立一家自我维持、全面整合和盈利的公司，发现、开发和商业化治疗神经疾病的创新疗法。

我们的战略包括：

我们发现工作的一个重要重点是人类通道疾病，使我们能够在小分子离子通道药物发现方面发展强大的能力。我们的离子通道发现能力建立在我们对通道病遗传学的理解基础上，结合我们专有的生物学和药物化学资产和技术。虽然制药行业对离子通道病表现出了浓厚的兴趣，但普遍无法用药剂选择性地靶向离子通道，这限制了更有效或更安全的治疗方法的发展。我们相信，我们已经在识别和开发选择性小分子离子通道调节剂方面形成了核心能力，我们相信我们可以利用这一技术开发一系列新型离子通道抑制剂，用于治疗高度未得到满足的医疗需求领域的疾病。此外，我们还通过确定针对中枢神经系统离子通道的外部候选产品来补充我们的内部发现能力，用于治疗神经疾病。

我们的候选产品

治疗癫痫的KV7钾通道调节剂XEN1101

我们正在开发XEN1101，一种差异化的KV7钾通道调节剂，用于治疗癫痫和潜在的其他神经疾病。根据2017年4月的资产购买协议，我们从第一订单制药公司手中收购了XEN1101。有关与第一订单制药公司的这份协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。

2

KV7钾通道机制已经用ezogabine进行了临床验证，ezogabine是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种早期KV7调节剂，作为有或没有二次泛化的成人局灶性癫痫的辅助治疗。XEN1101‘S独特的成分经过化学设计，旨在改善ezogabine的效力、选择性和药代动力学(PK)，预计不会产生ezogabine成分特有的组织色素沉着效应。

临床发展

我们在2018年12月举行的美国癫痫学会年会上宣布了XEN1101 1期临床试验和相关的经颅磁刺激(TMS)研究的最终数据。XEN1101一期临床试验的目标是评估XEN1101在健康受试者中单次递增剂量(SAD)和多个递增剂量(MAD)的安全性、耐受性和PK。XEN1101的1期临床试验还包括从TMS研究中读出的药效学或PD，该研究旨在评估XEN1101的S调节皮质兴奋性的能力和效力，从而显示目标中枢组织的活性。XEN1101第一阶段的结果包括来自6个SAD队列的数据，剂量从5到30毫克(n=34，安慰剂=8)，包括一个交叉食品效应队列(n=10)，单个剂量为20 mg。MAD结果包括三个队列，每天一次剂量从15到25毫克(n=18，安慰剂=6)，包括两个队列，15毫克分别在禁食和进食状态下评估7天和10天，一个队列25毫克评估在饮食状态超过10天。XEN1101的PK曲线(包括有效半衰期大于24小时)支持一天一次的给药计划，预计在大约一周内达到稳定状态，而不需要滴定。大多数不良反应或不良反应是轻微或中度的，自发缓解，与这类抗癫痫药物一致。最常见的不良反应是镇静(包括嗜睡和嗜睡)和头晕(包括头晕和晕厥)，同时也可以观察到轻微的认知影响(包括记忆和语言障碍)和视力模糊，并呈剂量依赖关系。没有SAE、死亡，也没有临床上显著的延迟的心室复极或实验室结果。第一阶段的结果表明，在所检查的剂量中，XEN1101总体上是安全的，耐受性良好(单次剂量最多30毫克，多次剂量每天最多25毫克)。

10期亿双盲、安慰剂对照、随机交叉试验包括20名健康男性受试者。对所有受试者在2小时和4小时进行TMS测量，并且由于XEN1101显示的吸收阶段延长，对于部分受试者在6小时增加了额外的TMS评估时间点。受试者最初被随机分配到20毫克剂量的XEN1101或安慰剂，然后，在一周的洗脱期后，交叉到另一组治疗组。XEN1101降低了皮质脊髓兴奋性，表现为浓度依赖的静息运动阈值(RMT)升高，RMT是TMS-EMG的关键指标。RMT与XEN1101血药浓度成正比，平均增加4.9±0.7%(p

名为X-TOE研究的20期亿临床试验目前正在进行中，设计为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，以评估作为辅助治疗的XEN1101在大约300名成年局灶性癫痫患者中的临床疗效、安全性和耐受性。主要终点是每月局灶性癫痫发作频率与活动期与安慰剂组相比的中位数百分比。XEN1101 20期亿临床试验的患者招募工作正在美国、加拿大和欧洲进行。为期6个月和9个月的长期毒理学研究现已完成，为参加20期亿临床试验的患者提供了12个月开放标签延期的支持。临床试验方案包括进行中期分析的选项。根据招生人数的不同，预计2020年下半年会有最好的结果。我们还将继续探索XEN1101在其他神经学适应症中的发展。

关于局灶性癫痫

局灶性癫痫发作局限于大脑内，既可以局限于局部，也可以扩散到整个大脑，这通常被归类为继发性全身性癫痫发作。局灶性癫痫是癫痫患者最常见的癫痫发作类型。对个别局灶性癫痫患者的治疗目前侧重于减少癫痫发作频率，最终目标是缓解癫痫发作。局灶性癫痫(简单、复杂和继发性全身性强直-阵挛)约占癫痫发作的60%(GlobalData Report 2017)，其中约33%被认为对目前的治疗方法有抵抗力(癫痫基金会)。据估计，美国的可寻址人口可能包括大约46万名成人和7万名患有局灶性癫痫的儿童患者。

3

治疗KCNQ2-DIE的KV7钾通道调节剂XEN496

我们正在开发XEN496(有效成分ezogabine)，一种KV7钾通道调节剂，用于治疗KCNQ2发育性和癫痫性脑病，或KCNQ2-Dee(也称为EIEE7)。Ezogabine之前被FDA批准为一种抗癫痫药物，或ASM，作为成人局灶性癫痫发作的辅助治疗，有或没有二次泛化。医生在患有KCNQ2-DIE的婴儿和幼儿中使用ezogabine的已发表病例报告表明，XEN496可能对这一通常难以治疗的儿科患者群体有效。

FDA已经批准了XEN496的孤儿药物名称，或ODD，作为KCNQ2-Dee的治疗。FDA此前表示，在婴儿和4岁以下的儿童中研究XEN496是可以接受的，如果研究表明XEN496对具有预期适应症的患者有临床意义的益处，那么一项单一的小型关键试验可能被认为足以证明XEN496‘S对KCNQ2-Dee的疗效。

临床发展

我们已经开发出XEN496作为儿科专用的颗粒制剂，以单剂量喷雾胶囊的形式呈现。标准的体外试验表明，XEN496是一种“速释”药物。2019年12月，我们向FDA提交了一份与PK研究相关的研究新药(IND)申请，该研究在健康的成年志愿者身上测试了XEN496。2020年1月，我们获得许可继续进行这项研究，目前正在进行中，预计将于2020年第一季度完成。同时，我们正在与FDA就3期临床试验设计进行通信，我们预计在2020年第二季度初得到反馈。KCNQ2-Dee的第三阶段临床试验预计将于2020年开始。

关于KCNQ2-DIE

KCNQ2发育和癫痫脑病(KCNQ2-Dee)，又称EIEE7，是一种罕见的严重神经发育障碍，具有显著的癫痫负担和严重的发育障碍。KCNQ2-DeE的独特特征是在生命的第一周内出现多次的每日难治性癫痫发作，并伴有显著的紧张性成分和自主神经体征。癫痫发作常伴有阵挛或复杂的运动行为。发病时的脑电或EEG显示一种突发抑制模式，后来演变为多灶性癫痫样活动。婴儿通常会发展成严重到严重的智力残疾，并伴有轴性低张力，并伴有肢体痉挛。癫痫的活动度通常会随着年龄的增长而减少，一些患者在3到5岁时癫痫发作消失或经历更轻微的癫痫发作负担；然而，我们对患者照顾者进行的一项调查表明，相当大一部分患者在这个年龄范围之外持续癫痫发作。智力残疾和其他共病并不会随着年龄的增长而逆转或改善，患者通常需要终身护理。患者通常是非语言的，一些儿童也可能有自闭症的特征。已观察到癫痫相关的心动过缓和氧减饱和伴紫紫，并被认为是这些儿童癫痫或SUDEP猝死的重要风险因素。最近来自欧洲的一项流行病学研究分析了儿童期遗传性癫痫的发病率和表型，报告称KCNQ2-Dee的发病率约为每17,000名活产儿中有1例(5.89/100,000)，而德拉韦综合征的发病率估计为每12,200例活产儿中有1例。

中枢神经系统作用的钙通道调节剂XEN007

XEN007(有效成分氟桂利嗪)是一种中枢神经系统作用的钙通道调节剂，调节Cav2.1和t型钙通道。其他已报道的机制包括多巴胺、组胺和5-羟色胺抑制。氟桂利嗪在美国以外的某些国家可以买到，据报道，它在治疗偏头痛和其他神经疾病方面有临床益处。

XEN007的各种发展战略正在考虑之中。我们已经签订了关键的独家许可协议，以便访问监管文件和药物产品制造，这两者都可能使XEN007的高级临床开发成为可能。FDA批准ODD使用XEN007治疗偏瘫偏头痛，并授予ODD和一种罕见的儿科疾病(RPD)使用XEN007治疗儿童交替偏瘫。一项由医生领导的第二阶段概念验证研究正在进行中，以检验XEN007作为辅助治疗对被诊断为难治性儿童失神癫痫(CAE)的儿童患者的潜在临床有效性、安全性和耐受性。失神发作的特征是意识突然受损，行为停止，凝视，眼皮颤动，以及与脑电或EEG上的广泛性3赫兹棘波放电(SWD)相关的自律性。一个孩子一天可能有一次或多次(多达100次)失神发作，并在注意力和学习方面存在问题。氟桂利嗪已被证明在临床上耐受性良好，在失神发作的临床前模型中，作为单一疗法，氟桂利嗪显著减少脑电中SWD的数量和持续时间，当与丙戊酸或乙琥胺联合使用时，显著减少SWD脑电图，比任何药物单独使用都要明显。由调查员领导的第二阶段概念验证研究的结果预计将于2020年公布。根据研究结果，CAE可能是XEN007未来发展的一个潜在的孤立指标。

4

新的渠道机会

鉴于我们在离子通道药物发现方面的专业知识，我们的努力集中在识别离子通道靶标上，我们认为新的调节剂可能代表着重大的治疗进步，尤其是与中枢神经系统相关的孤儿适应症。我们打算通过内部研究努力以及通过收购或授权其他候选产品来扩大我们的渠道。

我们的合作项目

临床分期选择性钠通道阻滞剂NBI-921352治疗癫痫

2019年12月，我们与Neurocrine Biosciences签署了一项许可和合作协议，开发癫痫的治疗方法。Neurocrine Biosciences拥有XEN901(现在称为NBI-921352)的独家许可，XEN901是一种临床阶段选择性Nav1.6钠通道抑制剂，并拥有用于开发的临床前化合物的独家许可，包括选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂。该协议还包括一项多年的研究合作，以发现、识别和开发更多的新型Nav1.6和Nav1.2/1.6抑制剂。有关与Neurocrine Biosciences达成的这项协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。

NBI-921352是一种高效、高选择性的钠通道抑制剂，正在开发中，用于治疗患有SCN8A发育性和癫痫脑病或SCN8A-DIE的儿童患者，以及其他潜在的适应症，包括成人局灶性癫痫。在我们与Neurocrine Biosciences达成许可和合作协议之前，我们完成了健康成人受试者的第一阶段临床试验，随后开发了一种儿科专用颗粒剂。Neurocrine Biosciences预计将在2020年年中向FDA提交IND申请，以便在2020年下半年开始在SCN8A-DeE患者中进行第二阶段临床试验。我们有资格在食品和药物管理局接受NBI-921352的IND后获得高达2,500美元的万，其中55%以股权投资的形式投资于我们的普通股，较我们当时30天的往绩成交量加权平均价溢价15%。

用于治疗术后疼痛的临床前Nav1.7抑制剂FX301

2019年9月，我们达成了一项协议，为Flexion提供了开发和商业化XEN402的全球权利，XEN402现在称为FX301，是一种Nav1.7抑制剂。Flexion的临床前FX301计划由XEN402组成，XEN402是为从热敏性水凝胶中延长释放而配制的。FX301的最初开发旨在支持作为控制术后疼痛的外周神经阻滞给药。Flexion表示，预计将在2021年启动FX301临床试验。有关Flexion本协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。

用于治疗疼痛的Nav1.7的选择性抑制剂

2011年12月，我们与基因泰克签订了一项合作研究和许可协议，以发现和开发用于治疗疼痛的Nav1.7的选择性口服抑制剂。有关我们与基因泰克协议条款的更详细说明，请参阅下面的“-合作、商业和许可协议”。根据我们发现的Nav1.7缺陷是一种罕见的人类疾病的基础，这种疾病称为先天性疼痛冷漠，患有CIP的人无法感觉疼痛，我们相信Nav1.7是治疗疼痛的高度有效的靶点。我们的基因泰克合作专注于发现和开发选择性针对Nav1.7的口服药物。

协作、商业和许可协议

与Neurocrine Biosciences，Inc.签署许可和合作协议。

2019年12月2日，我们与Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine Biosciences签订了一项许可和合作协议，以建立合作，根据合作协议，双方将识别、研究和开发钠通道抑制剂，包括我们的临床候选药物XEN901，现称为NBI-921352，以及临床前候选药物XEN393、XPC‘和XPC’391，它们将拥有根据合作协议中规定的条款和条件进一步开发和商业化的独家权利。

5

许可证。根据合作协议的条款，我们向Neurocrine Biosciences授予了独家的、收取使用费的、可再许可的许可，用于我们的某些知识产权的研究、开发和商业化(I)XEN901；(Ii)XEN393、XPC‘和XPC’391，统称为开发轨道候选，或DTC；以及(Iii)结合和抑制电压门控钠通道Nav1.2和Nav1.6作为其主要作用机制的某些研究化合物，统称为研究化合物，与XEN901和DTC一起，在全球范围内用于治疗、治愈、诊断、预测或预防任何人类疾病或紊乱、状态、状况和/或疾病，但合作协议中规定的某些例外情况除外。我们还向Neurocrine Biosciences授予了我们的某些知识产权的非排他性、非特许权使用费、可再许可的许可证，用于筛选化合物以识别为精选NAV抑制剂(定义如下)，以及用于研究合作协议中明确排除的某些化合物或排除的化合物。

排他性。在研究期间(定义如下)及之后的一年内，除根据合作协议的条款外，Neurocrine Biosciences及其任何附属公司均不得直接或间接研究、开发、制造或商业化任何小分子精选NAV抑制剂(定义如下)。在合作协议期限内，除被排除的化合物外，根据合作协议的条款，我们或我们各自的任何关联公司都不允许直接或间接研究、开发、制造或商业化作为其主要作用机制的化合物，该化合物结合并抑制电压门控钠通道Nav1.2和Nav1.6，该化合物称为精选NAV抑制剂。

治理。缔约方将建立一个联合指导委员会，或称JSC，由每个实体的同等数量的代表组成，负责协调和监督合作方案(定义如下)。JSC将在这两个合作项目完成或提前终止时解散。JSC的决定将以一致表决的方式作出，前提是在任何事项上发生分歧时，在特定的争议解决程序之后，Neurocrine Bioscions将有权决定该事项，但某些例外情况除外。

协作计划。我们正在与Neurocrine Bioscions合作实施两个合作计划：(I)发现、识别和临床前开发研究化合物的联合研究合作，或研究计划，以及(Ii)由JSC选择的XEN901和两个DTC的合作开发计划，或初始开发计划，与研究计划一起称为合作计划。该研究计划旨在包括我们现有非临床研究化合物的临床前开发，以及发现新的XEN901的后备和后续研究化合物，以及JSC选择的两个DTC作为临床开发候选药物，供Neurocrine Biosciences进行后续开发和商业化。在研究计划期间，双方将根据商定的研究计划和预算开展相关活动。如果Neurocrine Biosciences将按照研究预算向我们报销某些全职员工和我们自付的费用，则各方将独自承担该方根据研究计划开展活动所产生的所有费用。除非提前终止或延长，否则研究计划将在合作协议或研究期限的两周年时终止，在此之后，我们将没有义务为促进研究计划而进行任何进一步的活动。

初步开发计划将包括：(I)完成截至任何XEN901产品和JSC选定的两个DTC产品的合作协议之日正在进行的任何临床前和临床研究；(Ii)XEN901产品的药代动力学、药物相互作用和食品效应第一阶段临床试验，以检查新的儿科配方的充分性；(Iii)包含JSC选定的两个DTC的两个DTC产品的所有临床前研究。双方将根据具体的开发计划，利用其商业上合理的努力，根据初步开发计划开展开发活动。每一方将单独负责各方在这些发展计划下开展活动所产生的所有费用，但条件是，对于XEN901开发活动，Neurocrine Biosciences将向我们报销某些全职员工和我们所发生的自付费用，并且对于与JSC选定的两个DTC相关的某些开发活动，JSC可能决定由Neurocrine Biosciences进行此类补偿。

开发、监管和制造。除了合作项目计划中规定的活动外，Neurocrine Biosciences将独自负责化合物和任何含有化合物的医药产品的所有开发和制造，费用和费用由其独自承担，但须遵守联合资助方案(定义如下)。对于达到或超过指定流行阈值的第一个适应症，或Neurocrine Biosciences打算对XEN901产品进行第三阶段临床试验或DTC产品在成功进行DTC产品第二阶段临床试验后的第一个临床试验的主要适应症，Neurocrine Biosciences将准备一份包括估计预算的开发计划并向我们提供该计划。我们将有权选择为此类发展计划下的重大指示中的一种产品的开发提供共同资金，并根据合作协议或联合资助选项的条款计算此类产品在美国的净销售额，并获得中位数至个位数百分比的版税增长。如果我们行使共同出资选择权，双方将平均分担Neurocrine Biosciences在适用适应症中与开发此类产品相关的所有合理且有文件记录的成本和费用，但仅与开发此类产品以供美国以外的监管机构批准的成本和费用除外。

Neurocrine Biosciences预计将在2020年年中向FDA提交IND，以便在2020年下半年开始XEN901在SCN8A-Dee患者中的拟议临床试验。

6

Neurocrine Biosciences将成为监管赞助商，并将独自负责合作协议下的所有监管活动(委托给我们的活动除外)，包括为XEN901产品提交一个或多个IND。如果FDA在批准XEN901产品的新药申请时授予罕见儿科疾病优先审查券，Neurocrine Biosciences可以选择(I)将其出售给第三方，并与我们分享指定部分的收益；(Ii)将其用于Neurocrine Biosciences在合作协议之外开发的产品，并向我们支付凭证内在价值的特定部分(根据合作协议的条款计算)；或(Iii)使用包含化合物的药品的凭证，在这种情况下将不会向我们付款。如果FDA授予Neurocrine Biosciences与任何其他产品相关的代金券，Neurocrine Biosciences将保留获得此类代金券的所有权利，而不向我们支付任何款项或承担其他义务。

商业化。Neurocrine Biosciences将拥有进行任何含有化合物的药物产品商业化的独家权利，并将单独负责所有方面的商业化。

财务条款。Neurocrine Biosciences已同意向我们支付5,000美元的万预付款，其中包括在合作协议签署后10个工作日内以现金支付3,000美元的万。至于预付款项的其余部分，在订立合作协议的同时，双方订立股份购买协议(定义见下文)，据此，吾等将向Neurocrine Biosciences发行及出售股份(定义见下文)，总购买价为2,000万美元。

如果XEN901产品在SCN8A-EE或重大指标中获得IND认可，我们将有权获得1,125美元万或450美元万的里程碑式现金付款。除了这种现金支付外，我们还将向Neurocrine生物科学公司发行和出售1,375美元的万或550美元的万普通股，这取决于IND分别接受SCN8A-EE还是里程碑股权购买。在里程碑股权收购中出售给Neurocrine Biosciences的普通股的价格将相当于我们在IND接受公开宣布之前30天成交量加权平均价的115%。如果IND首次接受主要适应症，并且在接受IND后一年内，在SCN8A-EE中获得IND接受，Neurocrine Biosciences将向我们支付额外的675美元万现金付款和额外的825美元万普通股，并将以等于紧接在随后的IND接受或随后的里程碑股权购买公开宣布之前我们的30天成交量加权平均价的115%的价格向Neurocrine Biosciences发行和出售普通股。如果根据股份购买协议、里程碑股权购买和随后的里程碑股权购买向Neurocrine Biosciences出售的普通股总数将超过合作协议日期我们已发行普通股的19.9%，则将购买的普通股数量应减少，以不超过百分比上限。

合作协议还规定，Neurocrine Biosciences向我们支付的潜在开发和监管里程碑付款，一种XEN901产品最高可达32500美元万，每种其他化合物最高可达24750万，最多其他三种化合物。基于销售的里程碑，每种化合物最高15000美元的万，包括一种XEN901产品，将在某些净销售目标实现后从Neurocrine Biosciences向我们支付，最多四种化合物。

Neurocrine Biosciences进一步同意根据任何含有化合物的药品的未来净销售额向美国支付特许权使用费。对于美国国内和国外的净销售额，这些版税百分比的范围从(I)XEN901产品，分别为低两位数百分比到中年百分比和高-个位数百分比到低两位数百分比；(Ii)对于每个DTC产品，分别是高-个位数百分比到低两位数百分比，中位数-个位数百分比到高-个位数百分比；(Iii)对于每个Research复合产品，分别是中-个位数百分比到高-个位数百分比和分级的中位数百分比。

Neurocrine Biosciences就某一产品和国家支付版税的义务将在下列时间中最迟到期：(I)在(A)双方在研究期限或此后指定时间段内提交的共同专利权或(B)合作协议中指定的专利权(在每种情况下均涵盖此类产品)中的最后一个有效主张到期时；(Ii)自该产品在该国家首次商业销售之日起十年；以及(Iii)该产品在该国家或版税期限内的监管排他性终止时。特许权使用费的支付在特定情况下可能会减少，包括专利权到期或在推出仿制药后平均净销售额下降某个百分比。

任期和解约期。除非提前终止，否则合作协议的期限将继续以产品和国家/地区为基础，直到该产品在该国家/地区的版税期限届满。在特定产品和国家/地区的版税期限到期后，我们授予Neurocrine Biosciences关于该产品和国家/地区的独家许可将变为全额支付、免版税、永久和不可撤销。

7

Neurocrine Biosciences可通过提供至少90天的书面通知，以任何或没有任何理由，完全或逐个产品或逐个国家/地区终止合作协议，但这种单方面终止将不会对以下情况有效：(I)对于XEN901产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成XEN901产品的一项第二阶段临床试验；(Ii)对于DTC产品，直到Neurocrine Biosciences使用其商业合理的努力完成DTC产品的一项第一阶段临床试验；以及(Iii)在Neurocrine Biosciences使用其商业上合理的努力完成这两项临床试验之前，就整个合作协议而言。在符合特定条件的情况下，任何一方均可在发生全部或部分重大违约的情况下终止合作协议。如果Neurocrine Biosciences因我们未治愈的材料违约而有权终止合作协议，则Neurocrine Biosciences可以选择将Neurocrine Biosciences欠我们的所有后续付款减半，以代替终止。

合作协议因任何原因终止后，我们授予Neurocrine Bioscions的所有许可证和其他权利均应终止，但如果终止仅针对一个或多个产品或国家，则此类终止将仅适用于被终止的产品或国家。在某些情况下终止时，Neurocrine Biosciences已同意向我们授予某些Neurocrine Bioscience合理必要的知识产权的许可，这些知识产权实际上被Neurocrine Biosciences用于开发、制造或商业化终止的产品，以便在终止的国家/地区研究、开发和商业化终止的产品。对于在终止生效日期之前未完成第二阶段临床试验的任何终止产品，此类许可将免收特许权使用费，否则将根据终止生效日期适用产品的开发阶段，承担从低至个位数百分比到高至个位数百分比的使用费。

合作协议包括某些其他习惯条款和条件，包括相互陈述和保证、赔偿和保密条款。

股份购买协议

于2019年12月2日，根据合作协议，吾等与Neurocrine Biosciences订立股份购买协议，根据该协议，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences发行及出售1,408,847股本公司普通股，或股份，总购买价为2,000万美元，或每股14.196美元。收购价格较我们普通股2019年11月29日的收盘价溢价20%。

股份须受锁定限制，未经吾等事先批准，禁止Neurocrine Biosciences在合作协议生效日期后最多两年内出售股份。此外，除某些例外情况外，Neurocrine生物科学公司须遵守自合作协议生效之日起两年的停滞协议。根据停顿协议，Neurocrine Biosciences及其联属公司将不会(1)收购、要约收购或同意收购我们的任何普通股或可转换为普通股的证券，但根据合作协议的条款可向Neurocrine Biosciences发行的普通股除外；(2)进行或参与任何委托投票，以投票表决我们或我们子公司的任何有投票权的证券，或通过向证券持有人提供任何公开通讯，提议改变或控制我们的管理层或董事会；(3)公开提议变更控制权；或(4)故意鼓励、接受或支持任何人的投标、交换或要约提议，这将导致控制权的变更。股份购买协议包含若干其他惯常条款及条件，包括相互陈述、保证及契诺。

与Flexion治疗公司达成的资产购买协议。

2019年9月9日，我们与Flexion Treeutics，Inc.达成了一项资产购买协议，根据该协议，Flexion获得了我们的研究化合物XEN402和相关化合物的所有权利，包括某些法规文件、知识产权、报告、数据和我们拥有或控制的所有数量的XEN402。XEN402是我们之前与我们的合作伙伴Teva制药国际有限公司及其附属实体共同开发的钠通道抑制剂。根据协议条款，Flexion还承担了与所购买资产有关的某些债务，包括就任何经批准的含有XEN402的产品的净销售额向Teva支付较低个位数百分比特许权使用费的义务。

Flexion为购买的资产预付了300亿万的收购价。根据协议条款，我们有资格通过启动第二阶段概念验证临床试验，获得高达900美元万的各种CMC、开发和监管里程碑的额外付款。此外，在成功的概念验证临床试验之后，我们将有资格获得高达4,075万的额外临床开发和全球监管批准里程碑付款，高达7,500美元万的商业化里程碑付款，以及未来任何已批准产品的销售版税，范围从中个位数百分比到低两位数百分比，具体取决于全球净销售额水平。

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该协议包含惯常的陈述、保证和契约，包括我们不开发用于治疗手术后疼痛的竞争产品的契约，以及不开发含有XEN402的癫痫治疗产品的屈曲契约。每一方都同意，在某些条件和限制的限制下，对另一方违反陈述、保证和契诺以及因某些承担/排除的责任而造成的损失进行赔偿。

与第一订单制药公司签订的资产购买协议。

2017年4月，我们与First Order PharmPharmticals，Inc.或First Order签订了一项资产购买协议，根据该协议，我们获得了XEN1101(以前称为1OP2198)的所有权利。第一订单之前从博世健康公司的间接子公司Valeant PharmPharmticals卢森堡S.a.r.l.以及Valeant PharmPharmticals爱尔兰有限公司博世健康收购了1OP2198，并承担了某些义务，包括潜在的里程碑和特许权使用费支付。根据资产购买协议的条款，我们在2017年实现临床开发里程碑后，向第一订单支付了约40美元的万预付款和70美元的万里程碑费用。

2018年9月，我们与博世健康签署了一项协议，买断博世健康未来就XEN1101应支付的所有里程碑付款和特许权使用费，包括高达3,960美元的潜在临床开发、监管和基于销售的里程碑，以及商业销售的中高个位数百分比特许权使用费，以换取一次性支付600美元万。我们仍然负责未来可能支付给第一批临床开发里程碑订单的50美元万，多个适应症的监管里程碑高达600美元的万，以及其他里程碑的150美元万，这些可能是商业前支付的。第一个订单没有版税义务。

与基因泰克就Nav1.7和Pain Genetics的选择性抑制剂达成协议

2011年12月，我们与罗氏集团成员Genentech签订了一项合作研究和许可协议，以发现和开发选择性抑制Nav1.7钠通道的小分子和大分子，以及用于潜在治疗疼痛的辅助诊断。根据这项协议，我们授予基因泰克全球独家许可证，允许其开发和商业化针对Nav1.7的化合物以及用于所有用途的含有此类化合物的产品。我们还向基因泰克授予了诊断产品的全球非独家许可，用于开发此类化合物或将其商业化。

根据协议条款，基因泰克向我们支付了1,000万的预付费用，为选择一种化合物进行开发支付了500万美元的里程碑付款，以及在加拿大卫生部批准CTA后支付了800万美元的里程碑付款。基因泰克为我们执行研究合作计划的某些全职同行(FTE)提供资金，该计划于2016年12月结束。我们有资格获得与许可产品相关的商业前和商业里程碑付款，总额高达61300美元的万，其中包括高达4,550万美元的临床前和临床里程碑付款，高达387.5美元的监管里程碑付款，以及高达180.0美元的多个产品和适应症的基于销售的里程碑付款。此外，我们有资格获得基于许可产品净销售额的特许权使用费，在这些产品被许可专利覆盖的时间范围内，小分子抑制剂的使用费从中位数的个位数百分比到10%不等，此后直到第一次商业销售之后的十年(按国家/地区计算)，加上Nav1.7的大分子抑制剂的低个位数百分比，自第一次按国家/地区进行商业销售起计的十年内。我们的商业前和商业里程碑付款和特许权使用费可能会根据选定进行开发和商业化的化合物最初构思的时期而减少。

我们与基因泰克的协议将在该协议下对我们的所有付款义务到期之日到期。基因泰克可在协议生效日期三周年当日或之后的任何时间提前三个月通知终止协议，如果另一方在90天后仍未治愈，则双方均可终止协议。如果基因泰克因我们的违约而终止协议，基因泰克将保留其许可证，并减少其对我们的付款义务。如果我们因基因泰克的违约行为而终止协议，授予基因泰克的权利和许可将归还给我们，但受基因泰克保留的制造和使用某些大分子候选产品的某些权利的限制，基因泰克有义务向我们分配某些监管批准和授予某些许可证，以使我们能够在合作之外开发和商业化某些终止的产品。

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我们与基因泰克的合作研究和许可协议已在2015年5月、2015年11月、2016年3月、2017年5月、2018年7月和2018年9月多次修改，以延长研究计划的期限或在开发针对Nav1.6的化合物方面为我们提供更大的灵活性。根据当前的修订，我们已获得非独家的、不可撤销的、永久的、全球范围的、可再许可的许可，该许可是根据Nav1.7合作开发的Genentech知识产权的一部分，对于从我们的Nav1.6计划制造、使用、销售、提供销售和进口超过Nav1.7特定效力并且在特定日期之前构思的化合物和包含这些化合物的产品是必要的或有用的。我们从Genentech获得的许可证包括商业化权利，但我们被限制在Nav1.7上开发或商业化在特定日期之前在癫痫领域构思的Nav1.6化合物，以及在特定日期之前在特定日期之前构思的任何Nav1.6化合物，无论它们在Nav1.7上在疼痛领域的效力如何。作为根据这项修正案授予我们的权利的交换，基因泰克有资格从我们在特定日期之前构思的Nav1.6化合物(包括XEN901(现在称为NBI-921352))的净销售额获得较低的个位数百分比的分级特许权使用费，从首次按国家/地区进行商业销售起计为期十年。根据我们与Neurocrine Biosciences达成的许可和合作协议，我们仍单独负责向基因泰克支付与某些NAV1.6化合物有关的所有付款，包括授权给Neurocrine Biosciences的Nbi-921352。根据修正案，我们授予基因泰克在我们的Nav1.6知识产权下的免版税、非独家、全球许可，可以在Nav1.7上制造、使用、销售、提供销售和进口低于一定效力的化合物以及含有这些化合物的产品用于除癫痫以外的所有用途和适应症。

2014年3月，我们与Genentech就疼痛遗传学达成了另一项协议，该协议专注于识别与罕见表型相关的基因靶点，这些表型中的个人无法感知疼痛或个人有非突发性的自发性剧烈疼痛。根据本协议的条款，合作产生的任何知识产权将由我们和基因泰克共同拥有。我们还授予Genentech在逐个目标的基础上进行第一次谈判的限时、独家权利，以形成联合药物发现合作。根据这项协议的条款，基因泰克在2015年9月和2017年7月向我们支付了150万美元的预付款和两笔25美元的万里程碑付款，这两笔付款与识别新的疼痛目标有关。基因泰克在整个研究期限内可行使的有时间限制的独家第一谈判权于2018年3月与协议同时到期。尽管有这样的终止，我们仍然有资格获得高达150美元的额外万里程碑付款。

与默克公司就心血管疾病达成协议

2009年6月，我们与默克公司(Merck&Co.，Inc.)达成了一项独家合作研究和选项协议，根据该协议，双方开展了一项研究计划，以发现和开发用于心血管疾病潜在治疗的新型小分子候选药物。默克公司为我们的全职员工提供报酬，这些员工根据默克协议下的研究计划开展我们的活动。默克公司的合作研究项目于2012年12月结束。

根据协议条款，默克公司有权在我们控制的某些知识产权下获得独家许可，开发和商业化针对研究计划目标的化合物和产品，该计划现已到期。2012年6月，默克公司行使了选择权，支付了200万美元，获得了这样一个全球独家许可，可以开发使用我们的发现平台确定的目标的复合抑制剂并将其商业化。截至2018年12月31日，我们已收到里程碑付款和总计900美元万的期权费用，我们有资格获得高达6,400万的进一步研究、开发和监管里程碑付款，其中包括2,100万美元的临床前和临床里程碑付款，以及针对许可目标的产品的高达4,300万美元的监管里程碑付款，以及在此类产品的有效成分或使用方法声明涵盖的国家/地区的中高个位数范围的特许权使用费，或者，如果此类声明不包括在内，在此类产品首次商业销售后的十年内，版税在中位数至个位数范围内。

我们可以选择共同资助默克公司授权的候选产品的第一阶段和第一阶段临床试验，方法是向默克公司支付此类开发成本的50%。对于适用的候选产品，可以在IND申请阶段使用这种联合资助选项。如果我们行使共同出资选择权，那么应向我们支付的最高合格里程碑金额将增加到8650万美元，版税将增加到较高的个位数到较低的两位数范围。

我们与默克公司的协议将在根据该协议向我们支付的所有特许权使用费义务到期之日到期。默克公司有权在向我们发出某些通知后终止协议。如果另一方的实质性违约在收到违约通知后90天内仍未得到纠正，则任何一方均可终止协议。如果默克公司因我们的违约而终止协议，授予默克公司的许可证将继续有效，并成为全额付款。如果我们因默克的违规行为而终止协议，授予默克的许可证也将终止。

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与Teva PharmPharmticals International GmbH和Teva Canada Limited的终止协议

2018年3月7日，我们与Teva PharmPharmticals International GmbH和Teva Canada Limited或Teva加拿大有限公司签订了一项终止协议，经双方同意终止了2012年12月7日修订的合作开发和许可协议，该协议随后于2018年3月27日结束。关于终止，Teva回归，我们取消了Teva拥有的1,000,000股普通股。根据终止协议的条款，Teva还向我们返还、许可或转让了某些知识产权，包括某些专利权和转让的与TV-45070相关的监管文件。终止协议要求我们向Teva支付较低的个位数百分比版税，这是根据我们或再被许可人在转让或许可的专利涵盖此类产品期间继续开发和商业化TV-45070而产生的经批准产品的净销售额(如果有的话)。根据与Flexion的资产购买协议的条款，Flexion承担了与所购买资产相关的某些未来潜在债务，包括就任何含有XEN402的经批准产品的净销售额向Teva支付较低个位数百分比特许权使用费的义务。到目前为止，还没有发生过这样的销售。

知识产权

作为我们业务战略的一部分，我们通常提交专利申请，披露和要求药物靶标及其新用途、调节此类靶标的新型组合物、制造和使用此类组合物的方法以及涵盖我们候选产品的此类组合物的各种治疗配方。在某些情况下，我们还提出关于筛查分析以及用于诊断某些疾病的成分和方法的索赔。我们通常在美国、加拿大、欧盟或欧盟以及其他具有重要商业意义的外国司法管辖区提交申请。我们还依靠商业秘密、内部知识、技术创新和与第三方达成的协议来发展、维持和保护我们的竞争地位。我们的竞争力将取决于这一战略的成功。

截至2019年12月31日，我们拥有、共同拥有或许可了大约26项已颁发的美国专利和大约23项未决的美国专利申请，包括临时和非临时申请。我们还在全球拥有、共同拥有或许可了大约157项待处理和已批准的对应申请，其中包括大约19项针对三项欧洲专利的国家/地区验证。

截至2019年12月31日，我们拥有两项已颁发的美国专利、一项未决的美国非临时专利申请和四项与XEN1101相关的美国临时专利申请，以及XEN1101和某些相关化合物的制造和使用方法。已颁发的专利预计将在2028年至2029年之间到期(没有任何延期)。此外，我们有大约14项外国颁发的专利(不包括欧洲专利国家验证)，一项正在处理的PCT国际申请，以及大约五项在不同外国司法管辖区与XEN1101和某些相关化合物有关的正在处理中的相应申请。

截至2019年12月31日，我们已经提交了一项针对XEN496(即我们的儿科制剂ezogabine)、一类相关制剂及其制造和使用方法的美国临时专利申请。本申请颁发的任何专利预计将于2040年到期(没有任何调整或延长期限)。

截至2019年12月31日，我们拥有一项美国专利和一项针对XEN901以及XEN901和某些相关化合物的制造和使用方法的美国专利申请。这些申请颁发的任何专利预计都将在2037年到期(没有任何延期)。此外，在不同的外国司法管辖区，我们还有大约20份与XEN901和某些相关化合物有关的相应申请待决。根据我们与Neurocrine Biosciences的合作，Neurocrine Biosciences将监督XEN901(现在称为NBI-921352)和其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂的专利组合的起诉、维护和其他相关事宜。

截至2019年12月31日，我们已经提交了四项美国非临时专利申请，三项国际申请，以及大约20项在不同外国司法管辖区待审的对应申请，涉及我们的某些Nav1.6和/或Nav1.2选择性抑制剂(不包括XEN901)及其制造和使用方法。这些申请颁发的任何专利预计将在2037年至2039年之间到期(没有任何调整或延长期限)。

截至2019年12月31日，我们与罗氏集团成员Genentech共同拥有约7项已颁发的美国专利、约9项未决的美国专利申请、4项外国颁发的专利(不包括欧洲专利国家验证)，并已在不同司法管辖区提交了约67项针对Nav1.7抑制剂的待决对应专利申请，以及该专利的制造和使用方法。已颁发的专利以及从这些申请中颁发的任何专利预计将在2034年至2037年之间到期(没有任何调整或延长期限)。

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竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，其特点是技术进步迅速，对专有产品的重视程度很高。虽然我们相信我们的技术、开发经验、科学知识和药物发现方法为我们提供了某些优势，但我们在发现和产品开发工作中面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们或我们的合作者成功开发和商业化的任何候选产品或产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。

与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、欧洲药品管理局或EMA、加拿大卫生部或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力在很多情况下可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响。

除了产品市场，我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、招募临床试验患者以及通过获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、替代产品的有效性、竞争水平和覆盖范围的可用性，以及政府和其他第三方付款人的足够补偿。我们正在临床开发的候选产品可能会与市场上和目前正在开发的各种疗法和药物竞争。

抗癫痫药物，或ASM，用于治疗癫痫

如果我们不止一种专有或合作的产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会相互竞争，并与其他ASM竞争。除其他外，常用的ASM包括苯妥英钠、左乙拉西坦、布列伐西坦、西诺贝酯、卡马西平、氯巴坦、拉莫三嗪、丙戊酸盐、奥卡西平、托吡酯、乳糖胺、帕拉帕坦和大麻二醇。目前还没有FDA批准的专门针对早期婴儿癫痫脑病KCNQ2-DIE或SCN8A-DIE的治疗方法；然而，目前有许多不同的ASM用于这些患者群体。我们不知道有其他公司正在开发用于治疗癫痫的选择性Nav1.6抑制剂。还有其他可能与我们的产品竞争的ASM正在开发中，包括卫材有限公司、Insys治疗公司、Knopp Biosciences LLC、Marinus制药公司、Ovid治疗公司、Praxis生物研究公司、Sage治疗公司、Sk生命科学公司、Sunovion制药公司、Supernus制药公司、武田制药公司、UCB公司、Upsher-Smith实验室公司和Zgenix公司正在开发的产品。

用于治疗疼痛的Nav1.7的选择性抑制剂

用于各种疼痛应用的药物发现和开发竞争激烈。有大量被批准的产品用于神经病理性疼痛、炎症性疼痛和其他疼痛适应症。这些批准的产品包括辣椒素、塞来昔布、利多卡因、麻醉性止痛剂、加巴喷丁和普瑞巴林。我们也知道几家制药和生物技术公司正在开发用于治疗疼痛的Nav1.7抑制剂或其他钠通道抑制剂，包括安进、阿斯利康、Biogen Inc.、百时美施贵宝公司、Chromocell公司与其合作伙伴阿斯特拉斯制药公司、Dainippon住友株式会社、礼来公司、H.Lundbeck A/S、默克公司、NeuroQuest Inc.、纽龙制药公司、Vertex制药公司、Voyager治疗公司。此外，我们还知道有各种其他候选产品正在开发，这些产品针对各种疼痛适应症的其他作用机制，包括钙通道抑制剂、NeuroQuest Inc.、Newron PharmPharmticals Spa、Vertex PharmPharmticals Inc.、Voyager Treateutics Inc.神经生长因子抑制剂和Nav1.8抑制剂。

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政府监管

我们正在开发小分子候选产品，这些产品作为药物受到FDA和美国以外同等监管机构的监管。在FDA内部，药物评估和研究中心(CDER)负责监管药物。药品受《联邦食品、药物和化妆品法》或《食品、药物和化妆品法》以及其他联邦、省、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和相应的法规对药品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进口、出口、报告、广告和其他促销活动进行管理。IND申请必须在启动药物临床试验之前获得FDA的批准，并且这些候选产品的每个临床研究方案在美国启动之前都要经过FDA和IRB的审查。FDA的批准也必须在药物在美国上市之前获得。获得监管部门的批准以及随后遵守适当的联邦、省、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，而我们可能无法获得所需的监管部门批准。

美国药物开发进程

FDA在药品在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

人类临床研究通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为4期临床研究，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。

在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物物理特性的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须制定方法来确保最终药物的质量、特性、强度和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在其标记的货架期内没有发生不可接受的变质。

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美国审查和审批流程

在完成药物的临床研究后，在该药物的商业销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。NDA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据儿科研究公平法或PREA，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受NDA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准，如果真的批准的话。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每一份NDA必须伴随着一笔可观的使用费。PDUFA还对药品征收年产品费，对用于生产处方药的设施征收年度设施费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后60天内，FDA审查NDA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交它认为不完整或在提交时不能适当审查的任何营销申请，并可能要求提供额外的信息，包括额外的临床数据。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA对申请进行审查，以确定拟议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照GMP生产。FDA可以将新产品的申请或出现安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的申请。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定NDA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准上市申请，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果产品获得监管部门的批准，批准将仅限于临床试验中研究的特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以根据REMS请求对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。

FDA根据PDUFA同意的绩效目标之一是在提交申请之日起10个月内完成对90%的标准新分子实体(NME)NDA的审查，并在提交日期起6个月内完成对90%优先NME NDA的审查，届时将做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或申请赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

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快速通道指定

FDA有各种计划，包括快速通道，旨在加快药物开发和审查的过程。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件。一般来说，符合这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的疾病的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法更有意义的药物。例如，快速通道是一个旨在加快FDA对治疗严重或危及生命的疾病或状况并满足未得到满足的医疗需求的药物的审查程序。根据快速通道程序，在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物，也可能得到FDA的优先审查，或在提交保密协议后六个月内进行审查，而传统的审查时间为10个月。尽管快速通道和优先审查不影响药物的批准标准，而且如果批准，可能不会使快速通道指定药物获得更快的批准，但FDA还将尝试促进与快速通道指定药物的赞助商尽早和频繁地举行会议，以加快此类药物的审查和开发。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。XEN007(活性成分氟桂利嗪)是一种我们正在评估HM或AHC潜在开发的药物，它的每一个适应症都获得了FDA的孤儿药物称号。我们还收到了FDA对XEN496(有效成分ezogabine)的孤儿药物指定，我们打算在2020年开始治疗KCNQ2-Dee的药物第三阶段开发。在提交保密协议之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果超过50%的疾病患者年龄在19岁以下，并且在美国影响的患者少于200,000人，则孤儿药物产品也有资格获得RPD指定。在产品批准时，可转让给另一家公司的产品赞助商将获得优先审查代金券。我们已经从FDA获得了用于治疗AHC的XEN007的RPD指定。不能保证我们将收到RPD优先审查凭证，也不能保证它将导致更快的开发过程，审查或批准后续的营销申请。此外，即使我们获得了XEN007的批准并有资格获得这种优先审查凭证，该计划也可能在批准时不再有效。尽管优先审查代金券可以出售或转让给第三方，但不能保证如果我们出售优先审查代金券，我们将能够实现任何价值。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对该药物的第一次批准，用于治疗其具有这种指定的疾病或情况，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能获得不同产品的批准，以获得孤立产品具有排他性的相同适应症的批准，或获得相同产品的批准，但获得不同适应症的许可，孤立产品具有排他性。如果竞争对手获得了FDA定义的相同孤儿适应症的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的孤儿适应症或疾病，则孤立产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿产品的独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似但不相同的好处，包括长达十年的排他性。

审批后要求

FDA在批准后继续对药品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于药品制造商的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的安全性、有效性或质量的GMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。

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我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止在产品批准的标签中未描述或在其他方面与产品批准的标签不符的产品用于或在患者群体中推广产品的要求，以及行业赞助的科学和教育活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

根据哈奇-瓦克斯曼修正案，含有新化学实体作为其有效成分的药物产品有权获得五年的市场独家经营权，其有效成分以前是FDA批准的产品，以及赞助商被要求生成新的临床数据的产品有权获得三年的市场独家经营权。一种药物还可以在美国获得儿科市场排他性，如果获得批准，将把现有的排他期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专有权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”，在完成儿科研究后及时、自愿和商定的基础上授予。

附加法规

除上述规定外，各省、州和联邦、美国和加拿大有关环境保护和有害物质的法律也会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

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全球反腐败法

美国《反海外腐败法》和加拿大《外国公职人员腐败法》、《美国旅行法》、《经合组织反贿赂公约》第18章美国法典第201条，以及我们所适用的任何其他适用的国内或国外反腐败或反贿赂法律禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。根据美国《反海外腐败法》、加拿大《外国公职人员腐败法》以及其他适用的反腐败和反贿赂法律，我们还可能被要求对我们的第三方代理的行为负责。不遵守这些法律可能会使我们面临调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或取消与某些人的合同、失去出口特权、举报人投诉、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。任何调查、行动或制裁或其他前面提到的损害都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的负面影响。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、审批后的监控和报告、营销和药品进出口以及报销要求。一般来说，在一种新药可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并得到监管机构的批准。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的道德委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。加拿大也有类似的关于CTA和道德审批的要求。

指导进行临床研究、产品许可、覆盖范围、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。最近颁布的欧盟第536/2014号临床试验条例旨在确保在欧盟进行临床试验的规则是相同的；然而，它尚未完全实施。

根据欧盟监管制度，要获得研究药物的监管批准，我们必须提交上市授权申请，即MAA。美国用于提交保密协议的申请类似于欧盟要求的申请，但不同的是，除其他要求外，还有针对特定国家的文件要求。在药物商业化之前，还需要获得监管部门对该药物的报销批准。欧盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟监管机构参考创新者的数据来评估通用应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

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欧盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据(EC)141/2000号条例第3条，如果一种医药产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则可将其指定为孤儿；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人；或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果有这样的方法，产品将对(EC)847/2000法规所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时，确定产品不再符合孤儿指定标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占权的合理性，则10年的市场独占权可能会减少至6年。此外，如果出现以下情况，可以随时向相同适应症的类似产品授予营销授权：

对于欧盟以外的其他国家，如加拿大和东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品和机构许可、覆盖范围、数据保护、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、无法进出口、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。

药品承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方支付者是否提供保险和足够的补偿。第三方付款人包括政府计划，如Medicare或Medicaid、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。如果这些第三方付款人确定产品或疗法在医学上不合适或不必要，他们可以拒绝全部或部分产品或疗法的承保或补偿。第三方付款人可能会试图控制成本，方法是将覆盖范围限制在批准的清单或处方上的特定药物产品，可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品，并限制特定程序或药物治疗的报销金额。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

一些第三方付款人还需要对新药或创新药物疗法的承保范围进行预先批准或事先授权，然后才会向开此类疗法的医疗保健提供者或使用此类处方药的患者报销。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但这些要求或任何宣布或采用此类建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

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在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。不能保证我们的产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证我们的产品被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证我们的保险范围或报销水平是足够的，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。

此外，在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

医疗改革

在美国和其他司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》或《联邦医疗保险现代化法案》改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。《联邦医疗保险现代化法案》通过建立联邦医疗保险D部分扩大了老年人购买药品的联邦医疗保险覆盖范围，并根据联邦医疗保险B部分下医生管理的药物的平均销售价格引入了一种新的报销方法。此外，这项立法还授权限制新的联邦医疗保险D部分计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们的客户对我们任何批准的产品的覆盖范围和报销率。虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

2010年3月颁布的修订后的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称PPACA)是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对药品和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，PPACA为了报告目的修改了“制造商平均价格”的定义，这可能会增加对各州的医疗补助药品回扣金额。此外，新法律对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。此外，还制定了大量影响合规的新条款，这些条款可能会影响我们与医疗从业者的业务做法，而相当数量的条款尚未生效或最近才生效。PPACA可能会继续给药品定价带来下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计，PPACA以及已经采取和未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

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特朗普政府和国会已经对现行医保法进行了修改，并可能继续尝试对现有医保法进行全面改革。我们面临着修改或废除PPACA任何条款可能导致的不确定性，包括当前和未来的行政命令和立法行动的结果。这些变化对我们和整个制药业的影响目前尚不清楚。PPACA的任何变化都可能对我们的运营结果产生影响，并可能对我们的运营结果产生实质性的不利影响。特别是，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人强制令违宪的裁决，将案件发回地区法院，以确定ACA的剩余条款是否无效。我们无法预测这一决定或未来的决定，包括随后的上诉，将如何影响我们的业务，或其他医疗保健计划和法规最终将在联邦或州一级实施，或美国未来的任何立法或法规可能对我们的业务产生的影响。

此外，其他国家也有不同的定价和补偿方案。在欧洲共同体，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响医药产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，产品才能在市场上销售。其中一些国家可能要求，作为获得报销或定价批准的条件，完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们正在开发的药品的研究、制造、分销、销售和推广还受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部、州总检察长以及其他州和地方政府机构。例如，销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守适用的医疗欺诈和滥用法律，如联邦反回扣法规、联邦虚假申报法、斯塔克法和实施条例，以及类似的州法律。定价和回扣计划必须符合修订后的1990年综合预算调节法和1992年退伍军人保健法案中的医疗补助药品回扣计划要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。其他可能适用于处方药制造商的法律法规包括阳光法案、处方药价格报告要求以及各种州透明度和报告法。处方药制造商的所有商业活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

联邦反回扣法规禁止任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或提供报酬，以诱导或奖励个人的推荐，或提供、推荐或安排提供、推荐或安排商品或服务，这些费用可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)进行支付。这一法规可以广泛适用于包括药品制造商和任何转介来源之间的安排，包括处方者、购买者和处方经理。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西，包括礼物、折扣、用品或设备的提供、信贷安排、现金支付、免除付款、所有权权益和服务费，除非有明确的豁免或受安全港保护。此外，《规约》被解释为涵盖任何这样的安排，即报酬的一个目的是获得报酬，以换取转介或诱导对某一项目或服务进行进一步转介。尽管有一些法定豁免和监管避风港保护某些合法的商业安排不被起诉，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合适用的安全港的所有标准，以保护其免受联邦反回扣法规下的责任。PPACA扩大了反回扣法规的范围，除其他外，它修改了联邦《反回扣法规》的意图要求，使政府不需要证明某人有明确违反法规的意图即可找到违规行为。此外，PPACA规定，政府可以声称，根据联邦虚假索赔法案(下文讨论)或民事罚款法规的目的，包括违反联邦反回扣法规的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔，后者对任何被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而此人知道或应该知道该人针对的物品或服务没有按照索赔提供，或者是虚假或欺诈性的。此外，许多州通过了类似于联邦反回扣法令的法律，其中一些州禁令适用于转介患者获得由任何第三方付款人报销的医疗项目或服务，至少在某些情况下不仅适用于联邦医疗保险和医疗补助计划，而且没有明确规定某些安全港，或根据适用的州法律对安全港保护提出不同的要求。

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联邦虚假索赔法案规定，任何个人或实体，除其他外，故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔，都将承担责任。《虚假索赔法》的准条款允许个人代表联邦政府提起民事诉讼，指控被告向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，并分享任何金钱追回。近年来，私人提起的诉讼数量急剧增加。此外，各州还颁布了类似于《虚假申报法》的虚假申报法。这些州法律中的许多都适用于向任何第三方付款人提交索赔的情况，而不仅仅是联邦医疗保健计划。根据《虚假申报法》，有许多潜在的责任基础。责任主要是当一个实体故意向联邦政府提交或导致另一个实体提交虚假的补偿要求时产生的。《虚假索赔法》被用来主张以下行为的责任：护理不足、回扣和其他不当转介、未正确报告政府定价指标(如最佳价格或制造商平均价格)、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险号码、不当宣传标签外用途(即未在药品标签上明确批准的用途)以及关于所提供服务的失实陈述的指控。我们未来与报告折扣和返点信息以及其他影响产品联邦、省、州和第三方报销的信息有关的活动，以及我们产品的销售和营销以及我们的服务安排或数据购买等活动，可能会受到这些法律的审查。我们无法预测我们是否会受到根据《虚假申报法》或类似的州法律的诉讼，或此类诉讼的影响。然而，为此类索赔辩护的成本以及实施的任何制裁都可能对我们的财务业绩产生不利影响。此外，1996年的健康保险可携性和责任法，或HIPAA，创造了几项新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健事务有关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者。虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，在我们开展业务的美国和其他司法管辖区(包括我们进行临床试验的司法管辖区)，我们的营销活动可能会受到数据隐私和安全法规的约束。例如，HIPAA及其实施条例为某些“涵盖实体”(医疗保健提供者、医疗保健计划和医疗保健信息交换所)制定了统一的联邦标准，管理某些电子医疗保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私。2009年的《美国复苏和再投资法案》包括扩展HIPAA的隐私和安全标准，称为《经济和临床健康信息技术法案》，简称HITECH。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“业务伙伴”--与为承保实体或代表承保实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，2016年5月，欧盟正式通过了《一般数据保护条例》，简称GDPR，自2018年5月25日起适用于所有欧盟成员国，取代了《欧盟数据保护指令》。GDPR施加了许多新的或额外的要求，包括但不限于：征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供通知的性质和范围、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器。如果不遵守GDPR，我们可能会受到监管制裁、临床试验延迟、刑事起诉和/或民事罚款或处罚。此外，GDPR创建了单个数据主体采取行动的直接原因。GDPR是一项复杂的法律，监管指导仍在发展中，包括关于如何将GDPR应用于临床试验或其他交易的指导意见，以便我们可以获得个人数据。法律上的这些变化将增加我们的合规成本，并导致更大的法律风险。其他国家制定了不同的隐私法，我们也受到这些法律的约束。

医生支付阳光法案“或”阳光法案“要求可由Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划承保的处方药和其他产品的适用制造商和某些分销商每年向HHS部长报告：(I)由该实体或由该实体指示的第三方向医生和教学医院或代表医生或教学医院向第三方支付或转移价值；以及(Ii)医生所有权(包括直接家族所有权)和在该实体中的投资权益。还有越来越多的州和地方“阳光”或透明度和报告法，要求适用的制造商向州报告定价和营销信息。美国联邦政府在一个公开的网站上披露了报道的信息。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。这些联邦、州和地方法律可能会给我们带来行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。如果我们未能按照这些法律的要求进行跟踪和报告，或以其他方式遵守这些法律，我们可能会受到相关州和联邦当局的处罚条款的约束。

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由于这些医疗保健法律的广泛性，以及现有的法定和监管豁免的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、由个人举报人以政府名义提起的私人Qui诉讼或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、削减或重组我们的业务以及公司诚信协议，这些都要求我们遵守规定。认证和报告义务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，或者如果我们与美国以外的供应商或独立承包商签订合同，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，其中可能包括，例如，适用的审批后要求，包括安全监控、反腐败/反贿赂法律、反回扣法律、医疗欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和报告向医疗保健专业人员支付或转移价值的情况。虽然我们不知道目前存在任何问题，但我们无法预测我们是否会受到适用医保法的诉讼，或此类行动对我们业务的影响。然而，为此类行动或索赔辩护的成本，以及施加的任何制裁，可能会对我们的业务或财务状况造成实质性的不利影响。

环境问题

我们的运营需要使用危险材料(包括生物材料)，这使我们受到各种联邦、省和地方环境和安全法律法规的约束。现行监管结构下的一些规定规定了严格责任，要求一方当事人承担潜在责任，而不考虑过失或疏忽。如果发生环境污染或个人接触危险物质，我们可能会被要求承担因我们或他人的业务运营而造成的损害和罚款。我们无法预测法律的变化或新法规的发展将如何影响我们的业务运营或合规成本。

员工

截至2019年12月31日，我们拥有104名员工，其中包括100名全职员工。在我们的员工中，73人主要从事研发，其中32人拥有博士或医学博士(或同等学历)学位。我们的员工中没有一个由工会代表。我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系很好。

研究与开发

我们已经承诺，并将继续投入大量资源来开发新的候选产品。我们组建了一支经验丰富的研发团队，拥有科学和临床开发人员。截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度，我们的研发支出分别为3,880美元万和2,360美元万。

制造

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方和我们的合作伙伴生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业生产。因此，我们没有在内部开发任何制造设施或聘请相关人员。

到目前为止，我们已经从多家第三方制造商那里获得了我们候选产品的材料。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都可以从不止一个来源获得。然而，我们每种候选产品的制造工艺各不相同，根据所涉及的候选产品的类型，寻找足够的供应可能会变得更加困难。我们的候选产品通常可以通过可靠和可重复使用的合成工艺从现成的原料中生产出来。这种化学物质通常易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。

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企业信息

我们于1996年11月5日在不列颠哥伦比亚省根据《商业公司法》(不列颠哥伦比亚省)的前身注册成立，名称为“Xenon BioResearch Inc.”。2000年5月17日，根据加拿大商业公司法第187条，我们继续从不列颠哥伦比亚省进入联邦司法管辖区，同时将我们的名称更名为“Xenon Genetics Inc.”。我们于2000年7月10日在不列颠哥伦比亚省注册为一家省外公司，并将我们的名称更名为“Xenon制药公司”。2004年8月24日。截至2019年12月31日，我们拥有一家全资子公司Xenon PharmPharmticals USA Inc.，该公司于2016年12月2日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比Gilmore Way，200-3650，V5G 4W8，我们的电话号码是(604)-484-3300。我们是不列颠哥伦比亚省、艾伯塔省和安大略省的报告发行商，但我们的股票没有在任何公认的加拿大证券交易所上市。我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“XENE”。

在那里您可以找到更多信息

我们在以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们的投资者关系网站http://investor.xenon-pharma.com，免费提供我们的年度报告、季度报告、当前报告、委托书和对这些报告的所有修订。这些报告也可以免费联系加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比Gilmore Way 200-3650 Gilmore Way的Xenon制药公司投资者关系部，电子邮件：Investors@xenon-pharma.com。本公司的网站及其所载或纳入的资料，并不打算纳入本年报的10-k表格。美国证券交易委员会维护着一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及与我们在www.sec.gov上以电子方式提交或提供的报告有关的其他信息。有关氙气的更多信息也可在SEDAR网站www.sedar.com上获得。

除了本报告中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括本报告标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关附注。如果发生以下风险因素中描述的任何事件以及本报告中其他地方描述的风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到严重损害。这份10-k表格报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于本报告下文和其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们预计在可预见的未来不会有持续的盈利能力。截至2019年12月31日，我们的净亏损为4,160美元万，截至2019年12月31日的累计赤字为24970美元万，这是由与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本推动的。

我们将大部分财务资源投入到研发中，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们通过出售股权证券、从被许可方和合作者那里获得资金、债务融资以及较少程度的政府资金来为我们的业务提供资金。我们没有从产品销售中获得任何重大收入，我们的候选产品将需要大量额外投资，才能为我们提供任何收入。

我们预计在可预见的未来将产生巨额费用并增加运营亏损，因为我们：

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由于各种原因，我们的支出可能会超出预期，包括如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)、EMA、加拿大卫生部或其他国内外监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益产生不利影响。

我们没有从产品销售中产生任何重要的版税收入，并且可能永远不会在美国公认会计原则的基础上实现盈利。

我们在美国公认会计准则基础上创造可观收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。自成立以来，我们几乎所有的收入都来自与我们的协作和许可协议相关的预付款和里程碑付款。这些协议的收入取决于我们或我们的合作伙伴成功开发我们的候选产品。我们没有从产品销售中产生任何重大的版税收入，而且在可预见的未来，我们也不会预期从产品销售中产生收入。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败或没有获得监管部门的批准，或者如果我们未来的任何产品，如果一旦获得批准，无法获得市场认可或足够的市场份额，我们可能永远不会盈利。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们以及我们的合作者在以下方面的成功：

我们未来收入的范围还将取决于我们的候选产品获得批准的任何市场的规模，以及保险范围的可用性，以及第三方支付者对未来产品的可获得性和报销金额(如果有)。如果我们无法实现足够的收入来实现盈利并保持这种状态，我们的财务状况和经营业绩将受到负面影响，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

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我们可能需要筹集额外的资金，如果根本没有的话，这些资金可能无法以可接受的条件提供。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

自成立以来，我们一直将我们的大部分资源用于发现和开发我们的临床前和临床候选产品，在可预见的未来，我们预计将继续投入大量资源。这些支出将包括与研发、可能的里程碑付款和向第三方支付的特许权使用费、制造候选产品和批准销售的产品、进行临床前试验和临床试验、获得和维护监管部门批准以及任何后来批准销售的产品的商业化相关的成本。在截至2019年12月31日的一年中，我们产生了3,880万与研发相关的成本，不包括我们的合作者开发我们的候选产品所产生的成本。

我们目前的现金及现金等价物和有价证券预计不足以完成我们的任何候选产品的临床开发，并为任何获得监管部门批准的候选产品的商业化做准备。因此，我们可能需要大量额外资本来继续我们的临床开发和潜在的商业化活动。我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

我们无法估计完成我们的候选产品的研究和开发所需的实际资金，或者未来任何结果产品商业化所需的资金。

根据我们的研究和开发计划以及与项目进展相关的时间预期，我们预计，截至本报告日期，我们现有的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。

由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的组合。未来筹集资金可能会带来额外的挑战，未来可能无法获得足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)。

25

我们可能会分配有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的其他候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于有限数量的研究项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，通过合作、许可或其他安排向该候选产品放弃宝贵的权利。

我们是贷款和担保协议的一方，该协议包含可能限制我们的业务和融资活动的运营和财务契约，如果发生违约，我们可能需要偿还未偿还的债务，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

2018年8月，我们与硅谷银行签订了经修订和重述的贷款和担保协议，规定向我们提供本金总额为1,550万的定期贷款。根据我们修订和重述的贷款和担保协议，借款以我们除知识产权以外的几乎所有资产为抵押，并受某些其他例外情况的限制。贷款和担保协议限制了我们的能力，其中包括：

此外，根据我们修订和重述的贷款协议和担保协议，我们必须遵守各种肯定公约。我们修订和重述的贷款和担保协议中的契约、限制和义务，以及我们可能签订的任何未来融资协议，可能会限制我们为我们的运营融资、从事业务活动或扩大或全面推行我们的业务战略的能力。我们遵守这些公约的能力可能会受到我们无法控制的事件的影响，我们可能无法履行这些公约。违反任何这些契约可能导致根据修订和重述的贷款和担保协议违约，这可能导致该贷款下的所有未偿债务立即到期和支付。

如果我们无法产生足够的现金来偿还到期和应付的债务，无论是在债务到期时，还是在违约的情况下，我们可能无法以优惠的条款获得额外的债务或股权融资，这可能会对我们的业务运营和财务状况产生负面影响。

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筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们达成的任何融资安排的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券也会稀释我们所有股东的权益。例如，2019年11月，我们与Jefferies LLC和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.或Stifel签订了2019年11月的销售协议，通过杰富瑞和Stifel担任销售代理的“市场”股权发行计划，不时出售价值高达5,000美元的万普通股。截至2020年1月14日，我们总共出售了3,252,330股普通股，净收益为4,880美元万，扣除已支付的佣金，但不包括估计的交易费用。此外，2019年12月，根据我们与Neurocrine Biosciences的合作协议条款，我们向Neurocrine Biosciences发行了1,408,847股普通股，总收购价为2,000美元万。2020年1月，我们完成了3,750,000股普通股的承销公开发行，公开发行价为每股16.00美元，扣除承销折扣和佣金后净收益为5,640美元万，但未计入其他发行费用。2020年2月，2020年1月公开发售的承销商行使选择权，以每股16.00美元的公开发行价额外购买562,500股我们的普通股，在扣除承销折扣和佣金后，但在其他发售费用之前，额外筹集了850万净收益。我们也是与硅谷银行修订和重述的贷款和担保协议的缔约方，根据该协议，我们已借入本金总额为1,550美元的万。根据修订和重述的贷款和担保协议，我们的贷款以我们除知识产权以外的几乎所有资产为抵押，该协议要求我们遵守各种肯定和消极的公约。产生额外的债务将导致固定付款义务的增加，并有可能强加更多的限制性契约。这些额外的公约可能包括对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式在较早阶段寻求资金，而不是通过其他方式，从而导致我们失去一些候选产品的权利或其他不利条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，任何额外的筹款努力都可能转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务和财务状况产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场在过去十年中经历了不同时期的极端混乱，其特点是流动性和信贷供应减少，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定性不确定。如果信贷和金融市场再次出现这种混乱，对经济状况的信心恶化，我们的业务可能会受到不利影响。如果股市和信贷市场未来大幅恶化，可能会使任何必要的股权或债务融资更难完成，成本更高，摊薄程度更高。如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和我们普通股的市场价格产生重大不利影响，可能需要我们推迟或放弃开发或商业化计划。此外，在这种情况下，我们目前的一个或多个合作伙伴、服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法生存或无法履行对我们的承诺，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

我们受到与汇率波动相关的风险的影响，这些风险可能会影响我们的运营结果。

截至2019年12月31日，我们约8%的现金和现金等价物以及有价证券以加元计价。我们在加拿大的业务产生了以加元计算的巨额费用。我们目前没有为我们的加元支出进行外币对冲安排，因此，外币波动可能会对我们的收益产生不利影响；但在未来，我们可能会从事汇率对冲活动，以努力减轻汇率波动的影响。我们实施的任何对冲技术都可能无法奏效。如果我们的对冲活动不有效，货币汇率的变化可能会对我们普通股的市场价格产生更重大的影响。

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与我们的业务相关的风险

我们或我们的合作者可能无法成功开发我们的候选产品。

我们和我们的合作者的候选临床产品包括XEN1101、XEN007和NbI-921352(以前称为XEN901，由我们的合作者Neurocrine Biosciences开发)，以及我们预计将进入临床开发的候选产品，包括XEN496、FX301(由Flexion治疗公司开发)。和我们的临床前化合物，正处于不同的开发阶段，在商业化之前将需要大量的临床开发、测试和监管批准。这些候选产品或我们的任何其他候选产品可能还需要几年时间才能获得上市批准。如果我们的任何候选产品未能成为批准的产品，我们的业务、增长前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响，并可能导致我们普通股的市场价格下降。

我们和我们的合作者在我们的候选产品市场上面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们或我们的合作者更成功地做到这一点。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们在药物发现和产品开发方面面临着来自许多不同方法和来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。我们或我们的合作者成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的任何新产品竞争。

影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、便利性和价格，替代产品的有效性和安全性，仿制药竞争的水平，以及政府和其他第三方付款人是否提供保险和足够的补偿。

与我们或我们的合作者相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品或疗法，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人做出的决定的影响。

如果我们无法在这些领域与一个或多个竞争对手有效竞争，我们的业务将不会增长，我们的财务状况、经营业绩和我们普通股的市场价格可能会受到影响。

如果我们不止一种专利或合作产品被批准用于治疗癫痫，我们预计它们可能会相互竞争，并与其他抗癫痫药物或ASM竞争。除其他外，常用的ASM包括苯妥英钠、左乙拉西坦、布列伐西坦、西诺贝酯、卡马西平、氯巴坦、拉莫三嗪、丙戊酸盐、奥卡西平、托吡酯、乳糖胺、乙琥胺、帕拉帕坦和大麻二醇。FDA尚未批准任何专门用于KCNQ2发育和癫痫脑病适应症(也称为KCNQ2-Dee或EIEE7)或SCN8A发育和癫痫脑病适应症(或称为SCN8A-Dee或EIEE13)的药物产品，这是一种由于编码Nav1.6钠通道的SCN8A基因功能获得突变而导致的早期婴儿癫痫脑病。还有其他可能与我们的产品竞争的ASM正在开发中，包括卫材有限公司、Insys治疗公司、Knopp Biosciences LLC、Marinus制药公司、Ovid治疗公司、Praxis生物研究公司、Sage治疗公司、Sk生命科学公司、Sunovion制药公司、Supernus制药公司、武田制药公司、UCB公司、Upsher-Smith实验室公司和Zgenix公司正在开发的产品。

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用于各种疼痛应用的药物发现和开发竞争激烈。有大量被批准的产品用于神经病理性疼痛、炎症性疼痛和其他疼痛适应症。这些批准的产品包括辣椒素、塞来昔布、利多卡因、麻醉性止痛剂、加巴喷丁和普瑞巴林。我们也知道几家制药和生物技术公司正在开发用于治疗疼痛的Nav1.7抑制剂或其他钠通道抑制剂，包括安进、阿斯利康、Biogen Inc.、百时美施贵宝公司、Dainippon Sumitomo株式会社、礼来公司、H.Lundbeck A/S、默克公司、NeuroQuest Inc.、纽龙制药公司、Vertex制药公司、Voyager治疗公司和Chromocell公司与其合作伙伴Astellas Pharma Inc.合作开发的其他候选产品。此外，我们还了解到有许多其他候选产品正在开发中，这些产品针对各种疼痛适应症的其他作用机制，包括钙通道抑制剂、神经生长因子抑制剂和Nav1.8抑制剂。

我们没有上市的专利产品，也没有推出超过第二阶段临床试验的候选产品，这使得评估我们开发未来候选产品和独立将任何结果产品商业化的能力变得困难。

作为一家公司，我们没有第三阶段和后期临床开发的经验，也没有在儿科适应症和相关法规要求或产品商业化方面进行临床试验的经验。我们还没有证明我们有能力在第二阶段之后独立和重复地进行临床开发，成功地进行国际多中心临床试验，进行关键的临床试验，获得监管部门的批准，生产商业规模的药物产品或安排第三方代表我们这样做，并将治疗产品商业化。如果我们要执行我们的商业战略，开发和独立商业化孤立和利基适应症的候选产品，我们将需要发展这些能力。为了执行我们开发独立项目的业务计划，我们需要成功地：

如果我们不能成功地实现这些目标，我们将无法独立开发和商业化任何未来的候选产品，也可能无法实现这样做的潜在优势。

如果除了XEN496、XEN1101和XEN007之外，我们不能成功地发现、获得或授权候选产品，我们扩展业务和实现战略目标的能力可能会受到影响。

我们已经建立了一条产品开发渠道，通过从我们的内部研究工作中确定候选产品，或者通过收购或授权其他候选产品或技术来实现。到目前为止，我们的内部发现工作已经产生了多个候选开发产品，包括我们授权给Neurocrine Biosciences的XEN901，现在称为NBI-921352，以及XEN402，它已经被Flexion收购，用于其候选产品FX301。我们的内部发现工作和对潜在收购或许可内机会的评估都需要大量的技术、财务和人力资源，无论我们是否找到任何可行的候选产品。

如果我们无法从我们的内部研究工作中找到更多适合临床开发和商业化的候选产品，或者通过收购或获得其他候选产品或技术的许可，我们可能无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的药物发现方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。

我们的药物发现方法可能不会以重复性或成本效益的方式导致发现候选产品和开发安全有效地治疗人类疾病的商业可行产品。

我们的药物发现工作最初可能在确定其他潜在候选产品方面表现出希望，但无法产生可用于临床开发或商业化的可行产品候选产品。发生此类故障的原因有很多，包括：任何候选产品在进一步研究后，可能被证明具有严重或意想不到的副作用或其他特征，表明其不太可能是安全的或不符合适用的监管标准；以及任何候选产品可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本不能。

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如果我们的发现活动未能确定药物发现的新靶点，或者这些靶点被证明不适合治疗人类疾病，或者我们无法开发针对这些靶点的具有特异性和选择性的候选产品，我们将无法开发出可行的产品。如果我们不开发可行的产品并将其商业化，我们就不会取得商业成功。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键人员，我们可能无法成功开发我们的候选产品，无法履行我们合作协议规定的义务，无法进行我们的临床试验，也无法将我们的候选产品商业化。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。

我们可能会遇到吸引和留住合格员工的困难，因为生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的首席执行官西蒙·平斯通博士和我们的总裁兼首席财务官约翰·伊恩·莫蒂默先生以及其他员工。这些人或我们高级管理层的一名或多名其他成员失去服务，可能会严重推迟甚至阻止我们候选产品的成功开发。

此外，在我们扩大临床开发活动和发展商业能力时，我们将需要招聘更多的人员，包括支持我们独立商业化努力的销售基础设施。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们的员工、合作者和其他人员可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、合作者、供应商、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构的规定，向FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的数据隐私和安全以及医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。此外，有关数据隐私和安全的法律，包括经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)、《一般数据保护条例(EU)2016/679或GDPR》、《个人信息保护和电子文件法案》(PIPEDA)以及其他司法管辖区的类似法律修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)，可能会就保护隐私、使用、安全和传输可单独识别的健康信息，如遗传物质或我们通过基于网络的直接面向患者的招募方法获得的信息，以识别罕见或极端表型的患者或被确定为进行临床试验的患者。

各种法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。任何不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一项适用于我们所有员工、高级管理人员、董事、代理人和代表(包括顾问)的行为准则，但并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些诉讼或诉讼是由于未能遵守这些法律和法规而引起的。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁、被排除在政府医疗保健计划之外，或者削减或重组我们的业务。

我们可能会在管理我们的增长，包括裁员和成功扩大业务方面遇到困难。

我们的业务战略包括继续开发，以及在开发成功的情况下，将选定的孤立和利基适应症候选产品商业化。为了执行这一战略，我们将需要建立一个监管、销售、制造、分销和营销基础设施，并扩大我们的开发能力或与第三方签订合同，为我们提供这些能力和基础设施。为了实现这一目标，我们将需要识别、聘用和整合以前没有作为一个团队一起工作的人员。

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随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。

西蒙·皮姆斯通博士在我们公司的职责之外，将少量时间投入到临床工作中，通常每周主持一次门诊。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。

如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造和增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

如果系统发生故障，我们的业务和运营可能会受到影响。

恶意软件、未经授权的访问、恐怖主义、战争或自然灾害等事件造成的计算机系统、网络或电信故障可能会中断我们的内部或合作伙伴运营。例如，丢失临床前试验数据、我们候选产品的已完成或正在进行的临床试验的数据或其他机密信息可能会导致我们的监管申报和开发工作的延迟，显著增加我们的成本，并对我们的业务造成其他不利影响。如果任何中断或网络安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和其他补救成本，我们候选产品的开发可能会被推迟。虽然我们已经实施了安全措施，到目前为止，还没有检测到我们的系统出现网络安全漏洞，也没有经历重大系统故障，但我们的内部计算机系统以及我们的第三方合同制造商、第三方合同研究组织或CRO或其他承包商、顾问、董事和合作伙伴使用的外部系统和服务仍有可能受到这些事件的损害。

与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们从事重大的跨境和国际活动，我们将面临与国际行动有关的风险，包括：

如果这些问题中的任何一个发生，我们的业务可能会受到实质性损害。

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我们面临着与卫生流行病和其他疫情有关的风险，这可能会严重扰乱我们的业务和/或业务。

我们的业务可能会受到源自中国的冠状病毒(新冠肺炎)爆发的影响，或受到其他流行病的影响。我们的原材料、药品或药品供应链遍布全球，包括中国，因此可能会受到干扰。对原材料、药品或药品的出口或运输可能会有限制，这可能会严重推迟我们的业务或临床试验。

我们的某些研发工作也在全球进行，包括我们正在进行的20期亿XEN1101(X-TOE)临床试验，该试验包括在北美和欧洲的研究地点。一场卫生疫情或其他疫情，包括当前的新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。新冠肺炎对我们业绩的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或应对其影响的行动等。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，在任何纳税年度，如果我们75%或更多的总收入是被动收入，或者至少50%的资产平均季度价值(这可能部分由我们普通股的市场价值决定，可能会发生变化)是为了生产或产生被动收入，我们将被描述为被动外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税目的。根据我们普通股的价格以及我们的总收入和总资产的构成，我们认为在截至2018年12月31日的纳税年度，我们是PFIC，并且我们可能在随后的几年成为PFIC。根据我们普通股的价格以及我们的总收入和总资产的构成，我们不认为我们在截至2019年12月31日的应税年度是PFIC。我们作为PFIC的地位是每年根据事实作出的决定，我们不能为未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

如果我们在任何一年都是PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。非公司美国股东出售我们的普通股实现的收益将作为普通收入而不是资本利得征税，适用于我们普通股股息的优惠税率将失去。利息费用也将被添加到所有美国持有者实现的收益和股息的税收中。美国持有者应该就他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。

美国持有人可以通过及时进行合格的选举基金选举来避免这些不利的税收后果。对于我们将达到PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将被要求在毛收入中按比例计入我们的净普通收入和净资本利得(如果有的话)。只有当我们承诺按比例向美国持有人提供我们的净普通收入和净资本利得时，美国持有人才能进行合格的选举基金选举。应要求，我们将向我们的美国持有人提供必要的信息，以便他们进行合格的选举基金选举，并报告他们普通股的普通收益和净资本收益，我们可能是PFIC的每一年。美国持有者应就做出这次选择和相关的报告要求咨询他们自己的税务顾问。

美国持有者还可以通过及时进行按市值计价的选举来减轻不利的税收后果。一般来说，对于我们符合PFIC毛收入或资产测试的每一年，当选的美国持有者将在其纳税年度的毛收入中计入其普通股价值的增加，并从其毛收入中扣除该股票在其纳税年度的价值的减少。只有当我们的普通股在合格的交易所(包括纳斯达克全球市场或纳斯达克)定期交易时，才可能做出并保持按市值计价的选择。我们的普通股是否定期在合格的交易所进行交易，是基于部分超出我们控制范围的事实做出的年度决定。因此，如果我们被描述为PFIC，美国持有者可能没有资格进行按市值计价的选举，以减轻不利的税收后果。美国持有者应该就是否有可能进行这次选举咨询他们自己的税务顾问。

此外，如果我们是或成为PFIC(或我们的PFIC地位不确定)，可能会阻止某些美国投资者购买我们的普通股，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们可能会在我们的组织或运营所在的司法管辖区缴纳所得税，这将减少我们未来的收入。

我们有可能在加拿大和美国以外的司法管辖区缴纳所得税，如果根据任何此类司法管辖区的法律，我们被视为在那里进行贸易或业务，或赚取被认为来自那里的收入，而我们没有资格获得豁免。在我们认为自己不需要纳税的司法管辖区，我们不能确定这些司法管辖区的税务机关不会对一个或多个纳税年度进行审查。税务审查通常是复杂的，因为税务机关可能不同意对我们报告的项目的处理，其结果可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

32

收购、合资或其他战略交易可能会扰乱我们的业务，导致我们股东的股权稀释，并以其他方式损害我们的业务。

我们积极评估持续进行的各种战略交易，包括收购其他业务、产品或技术，以及寻求战略联盟、合资企业、许可交易或对互补业务的投资。这些交易中的任何一项都可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响，并使我们面临许多风险，包括：

除上述风险外，外国收购还涉及独特的风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、货币风险以及与特定国家相关的特定经济、政治和监管风险。

此外，任何战略联盟、合资企业或收购的预期利益也可能无法实现。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来合资或收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

与我们候选产品的开发、临床测试和监管审批相关的风险

FDA、EMA、加拿大卫生部和其他司法管辖区监管机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们或我们的合作者不能及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，或者根本不能，我们的业务将受到实质性的损害。

监管审批过程成本高昂，获得FDA、EMA、加拿大卫生部或其他司法管辖区其他监管机构批准销售任何产品所需的时间是不确定的，可能需要数年时间。是否会获得监管批准是不可预测的，取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。批准政策、法规或获得批准所需的临床前和临床前数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，即使临床前研究显示有希望的结果和临床试验成功完成，我们也不能保证FDA、EMA、加拿大卫生部或其他司法管辖区的其他监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交我们的候选产品供批准之前，可能需要更多的试验、与制造相关的研究或非临床研究。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。如果我们的研究和试验结果不能令FDA、EMA、加拿大卫生部或其他司法管辖区的其他监管机构满意，以支持营销申请，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。我们现有的候选产品或未来的任何候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准，即使我们花费大量的时间和资源寻求这样的批准。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

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即使我们或我们的合作者获得了对特定产品的批准，监管机构也可能会根据昂贵的批准后临床试验的表现批准该产品，或者可能批准其标签不包括该产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

此外，由于我们可能会为某些疾病寻求批准的治疗方法，为了获得监管部门的批准，我们可能需要在临床试验中证明我们开发的治疗这些疾病的候选产品不仅安全有效，而且可能需要与现有产品进行比较，这可能会使我们的产品候选产品更难获得监管部门的批准或足够的补偿。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和不确定的结果。如果临床试验被延长、推迟或没有完成，我们或我们的合作者可能无法及时将我们的候选产品商业化。

候选产品的临床测试费用高昂，而且根据开发阶段的不同，可能需要相当长的时间才能完成。临床试验结果本质上是不确定的，在临床开发过程中随时可能发生失败。

临床试验可因各种原因而暂停或推迟，包括与以下方面有关的原因：

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任何3期或其他关键临床试验的结果可能不足以支持上市批准。这些临床试验耗时很长，就非孤儿适应症而言，通常涉及数百至数千名患者。此外，如果FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构不同意我们或我们的合作者对关键测试标准或主要终点的选择，主要终点的结果相对于未接受实验治疗的对照组患者来说不可靠或不显著，或者我们的统计分析没有定论，该监管机构可能拒绝在其管辖的地区批准我们的候选产品。FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构也可能要求进行额外的临床试验，作为批准任何这些候选产品的条件。

如果临床试验被我们、我们的合作者、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的任何数据安全监测委员会、或FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、候选产品制造问题、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，由于另一家公司的候选产品与我们的化合物类别相同，由于试验或其他临床数据引起的安全问题，可能会出现延迟。

此外，适用的法规要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案，以反映这些变化或包括其他目标，这些目标可能会产生对我们的整体发展战略至关重要的重要科学信息。议定书修订过程往往需要几个审查机构的审查和批准，包括监管机构和科学、监管和伦理委员会和机构研究机构。这些方案修正案可能不会被审查机构以提交的表格接受，或者根本不会被接受，这可能会影响成本、时间或成功完成临床试验。

如果我们或我们的合作者延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，候选产品的商业前景将受到损害，可能缩短我们在专利保护下独家拥有产品商业化权利的期限，我们或我们的合作者开始产品销售和从产品中创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，并减缓我们的候选产品开发和审批过程。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

XEN496的目标是KCNQ2-DIE的超孤儿适应症，FDA已经表示，如果在药物开发过程中没有新的或意想不到的安全问题，一项单一的小型关键试验可能足以证明KCNQ2-DIE的有效性和安全性。然而，其他监管机构可能需要额外的数据。此外，尽管我们认为，根据已发表的临床病例报告，XEN496的有效成分ezogabine在患有KCNQ2-Dee的儿童患者中的安全性和有效性似乎很有希望，但我们还不知道儿科专用制剂XEN496在患有KCNQ2-Dee的儿童患者中是否会与最初的ezogabine配方具有相同或相似的安全性、药代动力学和/或疗效。如果我们无法复制已发表的临床病例报告，由于新配方或任何其他因素，XEN496的临床开发可能不会成功，FDA或其他监管机构可能需要更多患者的额外数据，或者我们可能无法生成足够的数据用于批准这些患者。

临床试验可能无法充分证明我们或我们合作者的候选产品的安全性和有效性，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

在获得我们产品商业销售的监管批准之前，我们或我们的合作者必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床试验往往不能证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性和有效性。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。

就我们和我们的合作者的一些候选产品而言，我们和我们的合作者正在寻求开发针对临床经验相对有限的疾病的治疗方法，临床试验可能使用新的终点和测量方法或主观的患者反馈，这会增加这些临床试验的复杂性，并可能推迟监管部门的批准。此外，我们对孤儿和利基市场的关注可能会导致我们选择更具挑战性的治疗领域的目标适应症。与我们与基因泰克的合作以及我们与Flexion的协议相关，疼痛的临床试验本身就很难进行。疼痛的主要测量是基于患者的主观反馈，这可能会受到我们控制之外的因素的影响，并且对于特定的患者、患者之间以及临床研究中的不同位置，可能会有很大的差异。安慰剂效应在疼痛试验中也往往会产生更显著的影响。

35

如果我们或我们合作者的候选产品在临床试验中没有被证明既安全又有效，这些候选产品将无法获得监管部门的批准或成功商业化。在这种情况下，我们将需要开发其他化合物并进行相关的临床前测试和临床试验，以及可能寻求额外的融资，所有这些都将对我们的业务、增长前景、经营业绩、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们或我们的合作者可能会发现很难将患者纳入我们的临床研究，包括极端孤儿、孤儿或利基适应症，这可能会推迟或阻止对我们候选产品的临床研究。

我们或我们的合作者可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有实现研究多样性所需或期望的特征的患者，无法及时完成临床研究，或者根本无法完成。患者登记参加超级孤儿、孤儿和利基适应症以及更普遍的疾病的临床试验受到以下因素的影响：

超孤儿、孤儿和利基适应症中有限的患者群体，如KCNQ2-Dee、SCN8A-Dee、其他早期婴儿癫痫脑病，或EIEE，交替的儿童偏瘫，或AHC，以及偏瘫，或HM，为临床试验带来了重大的招募挑战，充分了解这些群体的规模仍相对未知。这些患者中的许多人可能不适合或不能参加我们或我们的合作者的临床试验。这意味着我们或我们的合作者通常将不得不进行多个地点的试验，可能还需要多个国家的试验，这可能是昂贵的，需要密切的协调和监督。如果我们或我们的合作者遇到延迟完成我们的临床试验的情况，这种延迟可能会导致成本增加、延迟推进我们的产品开发、延迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床研究。即使我们或我们的合作者成功地获得了监管部门的批准，但极度孤立、孤立和利基适应症中有限的患者群体可能会影响我们或我们的合作者的候选产品的成功商业化和报销率，这可能会影响收入和我们实现盈利的能力。

FDA尚未批准任何专门用于AHC、KCNQ2-Dee或SCN8A-Dee的药物产品，而且获得批准所需的临床终点也没有明确定义。

鉴于我们和我们的合作者正在寻求治疗的一些罕见疾病的性质，我们或我们的合作者可能不得不设计新的临床终点在研究中进行测试，这可能导致在解释研究结果时存在一些主观性，并可能导致监管机构不同意所选终点的有效性或充分性，或我们或我们的合作者对临床数据的解读，从而拒绝批准。与FDA或类似监管机构协商使用适当的终点可能既昂贵又耗时，并可能推迟临床试验。在第一阶段后试验中，考虑到我们和我们的合作者研究中的受试者的疾病以及受试者罕见疾病的性质，我们或我们的合作者也可能被要求或选择在开放标签的基础上进行某些研究。此外，我们或我们的合作者可能选择在研究期间的多个时间点审查临时临床数据，这可能会给研究结果带来偏差，或导致对数据应用统计处罚，并可能导致拒绝批准。

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如果我们未能获得或保持我们的一些候选产品的孤儿药物指定或其他监管排他性，我们的竞争地位将受到损害。

虽然我们可能会申请知识产权来保护XEN007，并申请额外的知识产权来保护XEN496，但这些候选产品目前没有任何已颁发的专利，我们可能不得不完全依赖孤立药物指定来获得这些候选产品的市场排他性。目前，这一指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场独家经营权，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤立适应症的产品。然而，这种市场排他性并不涉及该药物在批准中特别指定的那些适应症之外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同的适应症中获得孤立的指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA仍可随后批准具有类似化学结构的药物用于相同条件。

在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有人同意第二次申请孤儿药物或不能提供足够的药物，或者当第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物时，孤儿排他性可能会减少到六年。XEN007是一种我们正在评估HM或AHC潜在开发的药物，它的每一个适应症都获得了FDA的孤儿药物称号。我们还收到了FDA指定的XEN496的孤儿药物，我们打算在2020年开始治疗KCNQ2-Dee的第三阶段药物开发。如果我们为其他适应症或在其他司法管辖区寻求孤儿药物指定，我们可能无法获得此类孤儿药物指定，即使我们成功，此类孤儿药物指定也可能在获得批准后无法导致或保持孤儿药物独占性，这将损害我们的竞争地位。此外，并非所有司法管辖区，如加拿大，都有孤儿药物名称。无论是孤儿药物指定，还是罕见的儿科疾病或RPD指定，都不会使该药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

虽然FDA已经批准了XEN007用于治疗AHC的RPD名称，但我们可能无法从这种名称中实现任何价值。

我们的候选产品XEN007已获得FDA的RPD认证，用于治疗AHC。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为在美国影响不到20万人的疾病，主要是18岁以下的人。根据FDA的RPD优先审查代金券计划，在治疗RPD的新药申请NDA或生物制品许可证申请BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得优先审查代金券，该代金券可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。不能保证我们将收到RPD优先审查券，也不能保证使用优先审查券将导致对后续营销申请的更快审查或批准。即使我们获得了XEN007的批准并有资格获得这种优先审查券，该计划也可能在XEN007获得批准时不再有效。此外，尽管优先审查代金券可以免费出售或转让给第三方，但不能保证如果我们将优先审查代金券出售给第三方，我们将能够实现任何价值。我们可能无法在2022年10月1日之前获得AHC XEN007的保密协议批准，之后国会必须进一步重新授权优先审查代金券计划。RPD指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。

临床前研究和/或早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA、加拿大卫生部或外国监管机构的要求。

临床前研究的结果，无论是由我们生成的，例如XEN901(我们授权给Neurocrine Bioscience，现在称为NBI-921352)或XEN402(我们出售给Flexion，现在称为FX301)，或者由我们的CRO或由我们从其获得许可或获得候选产品的其他第三方，例如XEN1101，可能不能预测临床测试的结果。此外，由于各种原因，临床前结果往往很难在不同的研究中进行比较，包括实验方案和技术、人员、设备和其他因素的差异，这可能会使临床前结果的可靠性和临床试验结果的预测性降低。此外，第三方发布的临床数据或病例报告或我们候选产品的早期临床试验数据可能无法预测后期临床试验的结果。对早期研究结果的解释需要谨慎，这些研究通常规模较小，表明某些患者的反应具有临床意义。招募更多患者的临床试验后期结果可能无法显示预期的安全性和有效性结果，或者与同一候选产品的早期试验结果不一致。后来的临床试验结果可能不会复制早期的临床试验，原因有多种，包括试验设计的差异、不同的试验终点(或探索性研究中缺乏试验终点)、患者群体、患者数量、患者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及早期研究中缺乏统计能力。如果研究中的疾病缺乏既定的临床终点和有效的疗效衡量标准，这些不确定性就会加剧，就像孤儿疾病通常是这样，以前没有针对这些疾病开发药物，并且候选产品针对新的机制。例如，据我们所知，NBI-921352是第一个正在开发的用于治疗癫痫的选择性NA1.6钠通道抑制剂，因此，由于其新的分子机制，标准的临床前模型可能无法预测临床疗效。

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此外，我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在我们的第三阶段临床试验中达到了主要终点。FDA、EMA、加拿大卫生部或外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对临床前研究和临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变其对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于关键临床试验方案的评论或建议后，如果成功，可能会成为FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构申请批准的基础。此外，这些监管机构中的任何一个也可以批准我们的候选产品，以获得比我们要求的更窄的适应症，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品的开发从临床前试验到后期临床试验直至批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在开发过程中经常会发生变化，以努力优化产品、工艺和结果，扩大专利保护和/或针对不同人群。例如，XEN496是一种儿科专用的ezogabine配方，我们还开发了一种针对NBI-921352的儿科配方，该配方包括在Neurocrine Bioscience的许可证中。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，在儿童中不提供相同的药物暴露情况，和/或导致不同于先前在成人身上测试的配方所观察到的副作用。新配方性能的意外变化可能会影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本和/或推迟或危及我们候选产品的批准和/或危及我们或我们的合作者开始产品销售和创造收入的能力。

即使我们从一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

我们批准的产品的销售(如果有)将受到我们获得监管批准的国家/地区营销批准的监管要求的约束，我们计划寻求监管批准，以便将我们的候选产品在北美、欧盟和其他国家/地区商业化。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准不能确保在任何其他国家获得批准，而在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。例如，FDA在美国的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准并不确保FDA、EMA、加拿大卫生部或其他国家的监管机构的批准。审批程序因司法管辖区而异，可能冗长且昂贵，涉及的要求和行政审查期限与美国不同，甚至比美国更长，包括额外的临床前研究或临床试验。即使我们的候选产品获得批准，特定司法管辖区的监管机构也可能撤回对任何产品的监管批准。

即使产品获得批准，FDA、EMA、加拿大卫生部或其他适用的监管机构(视情况而定)可能会限制产品上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的临床试验或报告作为批准条件。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售许可。在某些情况下，我们打算为产品收取的价格也需要得到批准。

美国、加拿大和欧盟以外的国家的监管机构也有自己的产品候选审批要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准并遵守此类外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们当前和任何未来产品在某些国家/地区的推出。

如果我们未能获得适用的营销批准或遵守国际市场的监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。

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我们与外部科学家和他们的机构合作，执行我们开发候选产品的商业战略。这些科学家可能有其他承诺或利益冲突，这可能会限制我们获得他们的专业知识，并损害我们开发可行的候选产品的能力。

我们与学术机构和其他研究机构的科学顾问和合作者合作。这些科学家和合作者不是我们的雇员；相反，他们要么是独立承包商，要么是我们与他们赞助的学术或研究机构签订的研究合作协议下的主要调查人员。这样的科学家和合作者可能有其他承诺，这将限制我们获得他们的机会。尽管我们的科学顾问通常同意不做相互竞争的工作，但如果他们为我们所做的工作与他们为另一实体所做的工作之间出现实际或潜在的利益冲突，我们可能会失去他们的服务。如果这些科学顾问违反了与我们的保密协议，我们的一些有价值的专有知识也可能会通过这些科学顾问公之于众，这将对我们的业务造成竞争损害。

与商业化相关的风险

如果在未来，我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，或为这些目的达成许可或合作协议，我们可能无法成功地将未来的任何产品独立商业化。

我们没有销售或营销基础设施，作为一家公司，我们没有销售、营销或分销经验。我们的战略部分涉及建立我们自己的商业基础设施，以便有选择地将未来在某些商业市场的利基或孤立适应症的产品商业化。如果我们签订许可或合作协议，如果我们认为参与此类产品的未来开发和商业化将促进我们的业务，我们可能寻求保留参与此类产品未来开发和商业化的权利。

为了发展内部销售、分销和营销能力，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源需要在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。对于我们决定自己执行销售、营销和分销职能的任何未来产品，我们可能面临许多额外的风险，包括：

在适当的情况下，我们可以选择利用合同销售人员或分销合作伙伴来帮助我们的候选产品商业化。如果我们与第三方达成协议，为产品提供销售、营销和分销服务，我们由此产生的收入或从这些收入中获得的利润可能会低于我们自己销售、营销和分销该产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们当前或任何未来的产品。

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即使我们获得了将我们独立开发的任何候选产品商业化的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。

我们为我们商业化的候选产品获得的任何监管批准都将受到该产品可能上市或受某些批准条件限制的批准指示用途的限制，并可能包含可能代价高昂的批准后试验要求，包括第4阶段临床试验，以及监测上市产品的安全性和有效性的监测。

对于任何批准的产品，我们需要确保继续遵守有关产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录等方面的广泛法规和要求。这些要求包括提交安全性和其他批准后的信息和报告，以及对于我们或我们的合作者被要求在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前良好的生产实践(CGMP)和当前的良好临床实践(CGCP)。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致，除其他外：

上述任何情况的发生都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。

此外，处方药只能根据批准的标签，针对批准的适应症进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA和其他外国监管机构确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

如果我们的候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。*由于我们一些候选产品的目标患者人群较少，我们必须能够成功识别患者并获得可观的市场份额，以实现盈利和增长。

我们的一些候选产品专注于罕见和超罕见疾病的治疗。考虑到患有我们目标疾病的少数患者，我们的盈利和增长取决于能否成功识别这些罕见和超罕见疾病的患者。目前，大多数报道的对这些疾病流行率的估计都是基于对特定地理区域的一小部分人口的研究，然后通过外推来估计这些疾病在美国或其他地方的流行率。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测，都是基于我们的内部估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率，因此，这些疾病的患者数量可能最终会低于预期。我们识别我们寻求治疗的疾病患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量。*此外，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的产品候选患者的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触到，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。最后，即使我们为我们的产品候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常小，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，但我们可能永远不会实现盈利。

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即使我们或我们的合作者获得将我们的产品商业化的批准，不利的定价法规以及具有挑战性的第三方保险和报销做法也可能损害我们的业务。

我们或任何合作者将任何产品成功商业化的能力，在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的承保范围和报销范围将在多大程度上从政府医疗计划、私人健康保险公司、管理保健计划和其他组织获得。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的万亿第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们或任何协作者商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，也不能确定报销级别。此外，承保范围和报销可能会影响我们或协作者获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们或我们的协作者可能无法成功地将任何获得营销批准的候选产品商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构批准药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们和任何合作者的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家/地区进口药品的法律放松，可以降低药品的净价。第三方支付者在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们或我们的任何合作者无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们或我们的合作者开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们和我们的合作者的孤儿和利基适应症的目标患者群体，如KCNQ2-Dee和SCN8A-Dee，以及其他潜在的目标患者群体，如AHC，相对较少。为了使旨在治疗较小患者群体的疗法在商业上可行，此类疗法的定价、覆盖范围和报销金额需要相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何占较小潜在市场规模的获批产品实施定价、覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人或政府那里为我们当前和任何未来的产品建立或维持承保范围和足够的补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来可能对营销或销售这些产品的能力产生不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们将我们或我们的合作者开发的任何产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，一旦此类产品获准销售，可能会影响我们销售任何产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》--统称为PPACA--颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。特朗普政府和国会通过立法、行政命令和其他措施，已经采取行动废除和取代PPACA的某些条款，最近的一项法院裁决质疑PPACA的可执行性。目前尚不清楚这一决定、未来的决定、随后的上诉以及其他废除和取代PPACA的努力将如何影响PPACA和我们的业务。

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此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。在联邦一级，特朗普政府继续寻求额外的药品价格控制措施，这些措施可能会在预算过程中或在未来的其他立法中实施。国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。这些措施以及实施的其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将当前或任何未来产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们未来的产品，如果有的话，可能不会被第三方付款人认为在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，或者是不划算的。此类产品可能无法获得足够的报销水平，第三方付款人的报销政策可能会对我们或我们的协作者销售任何未来产品的盈利能力产生不利影响。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和审批后测试和其他要求的影响。

我们无法预测美国或其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持法规遵从性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

外国政府倾向于实施严格的价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在大多数外国国家，特别是欧盟和加拿大，处方药的定价和/或报销受到政府的控制。在那些实行价格管制的国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们或我们的合作者可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对该产品在该国家/地区的销售收入产生负面影响。如果无法获得此类产品的报销或报销范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，或者如果存在来自低价跨境销售的竞争，我们的盈利能力将受到负面影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们合作产品和候选产品的成功开发和商业化前景取决于我们的合作者的研究、开发和营销努力。

我们无法控制我们的合作者可能为我们的计划投入的资源、时间和精力，也无法有限地访问与此类计划有关的信息或由这些计划产生的信息。我们依赖我们的合作伙伴，包括Neurocrine Biosciences、Flexion、Genentech和Merck，根据我们与他们各自达成的协议，资助和实施候选产品的研究和任何临床开发，并成功地批准、营销和商业化一个或多个此类产品或候选产品。这样的成功将受到重大不确定性的影响。

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我们确认来自成功协作的收入的能力可能会受到多种因素的影响，包括：

如果我们的合作者没有以我们期望的方式表现或及时履行他们的责任，或者根本没有，临床开发、监管批准和商业化努力可能会被推迟、终止或在商业上不成功。我们和我们的合作者之间可能会发生冲突。如果我们的一个或多个合作协议终止，我们可能需要自费承担任何终止的产品或候选产品的责任，或寻找新的合作伙伴。在这种情况下，我们可能会被要求限制一个或多个独立项目的规模和范围，或者增加我们的支出，并寻求可能无法以可接受的条款或根本无法获得的额外资金，我们的业务将受到实质性和不利的影响。

我们依赖与Neurocrine生物科学公司的合作关系来进一步开发和商业化Nbi-921352，如果我们的关系不成功或终止，我们可能无法有效地开发和/或商业化Nbi-921352，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖Neurocrine生物科学公司与我们合作开发NBI-921352并将其商业化。根据协议和联合指导委员会的意见，Neurocrine Biosciences公司控制着有关NBI-921352的临床开发和商业化的所有决策。

由于我们与Neurocrine生物科学公司的合作，NBI-921352的最终成功或商业可行性在很大程度上超出了我们的控制。我们的财务回报，如果有的话，很大程度上取决于开发和商业化里程碑的实现，加上任何销售收入的份额。因此，我们的成功以及给我们和我们的投资者带来的任何相关财务回报，将在一定程度上取决于Neurocrine Biosciences在协议下的表现。

由于我们依赖与Neurocrine Bioscions的合作关系，我们还面临一些额外的具体风险，包括：

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如果我们或Neurocrine Biosciences未能履行各自的义务，任何临床试验、监管批准或开发进度都可能显著延迟或停止，可能导致昂贵或耗时的诉讼或仲裁，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

Neurocrine Biosciences决定强调其产品组合中目前的其他候选药物，而不是我们的产品候选药物，或者在其产品组合中添加竞争对手的药物，这可能导致决定终止协议，在这种情况下，除其他外，我们可能负责支付所有正在进行或未来的临床试验的任何剩余成本。

以上讨论的任何情况都可能对与NBI-921352相关的开发和商业化活动的时间和范围产生不利影响，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功地建立新的合作关系或维持现有的联盟，这可能会对我们开发未来候选产品和将未来产品商业化的能力产生不利影响。

在正常的过程中，我们与其他生物技术和制药公司接触，讨论潜在的内部许可、外部许可、联盟和其他战略交易。我们可能会寻求进行这些类型的交易，以加强和加快我们未来候选产品的开发以及任何由此产生的产品的商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为未来的候选产品建立其他合作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，和/或第三方可能认为我们的候选产品缺乏展示安全性和有效性的必要潜力。即使我们成功地努力建立合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持此类合作。

如果我们现有的任何合作协议终止，或者如果我们确定加入其他产品合作符合我们的最佳利益，但我们未能达成、推迟达成或未能维持此类合作：

我们打算依靠第三方制造商来生产我们的临床候选产品。第三方制造商未能为我们生产可接受的供应可能会延迟或削弱我们启动或完成临床试验或将批准的产品商业化的能力。

我们目前没有拥有或运营任何制造设施，也没有重要的内部制造经验或人员。我们依赖我们的合作者制造授权给他们的候选产品，或与多个CMO合作，生产足够数量的材料来生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，并打算将其用于我们产品的商业生产。如果我们不能安排这样的第三方制造来源，或者不能以商业上合理的条件这样做，我们可能无法成功地生产足够的候选产品，或者我们可能会延误这样做。这样的失败或重大延误可能会对我们的业务造成实质性损害。

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依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方获得法规遵从性和质量控制及保证、批量生产、第三方由于我们无法控制的因素(包括未能按照我们的产品规格合成和生产我们的候选产品)而违反制造协议的可能性，以及第三方在成本高昂或对我们造成损害的时间终止或不续订协议的可能性。此外，FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构要求我们的候选产品必须按照cGMP和类似的国外标准生产。药品制造商及其分包商被要求在提交营销申请时登记他们的设施和/或产品，然后每年向FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构登记。它们还受到FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构的定期突击检查。如果随后发现产品或我们或我们的合作者使用的制造或实验室设施存在问题，可能会导致对该产品或该制造或实验室设施的限制，包括产品召回、暂停生产、产品扣押或自愿将药物从市场上撤回。如果我们的第三方制造商未能遵守cGMP或未能及时交付足够数量的候选产品，可能会导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。

我们依赖第三方来监控、支持、实施和/或监督我们正在独立开发的候选产品的临床前研究和临床试验，在某些情况下，还要维护这些候选产品的法规文件。如果我们不能以可接受的条款维护或确保与这些第三方达成协议，如果这些第三方不按要求履行他们的服务，或者如果这些第三方未能及时将他们持有的任何监管信息转移给我们，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的批准或将我们的开发工作可能产生的任何产品商业化。

我们依赖不受我们控制的实体，其中可能包括学术机构、CRO、医院、诊所和其他第三方合作伙伴，来监控、支持、实施和/或监督我们当前和未来候选产品的临床前和临床研究。因此，与我们自己的人员进行这些试验相比，我们对这些研究的时间和成本以及招募试验对象的能力的控制较少。

如果我们无法以可接受的条款维持或与这些第三方达成协议，或者如果任何此类约定被过早终止，我们可能无法及时招募患者或以其他方式以我们预期的方式进行试验。此外，不能保证这些第三方将在我们的研究上投入足够的时间和资源，或按照我们的合同要求或法规要求执行任务，包括维护有关我们的候选产品的临床试验信息。如果这些第三方未能在预期的最后期限内，未能及时向我们传输任何监管信息，未能遵守协议，或未能按照监管要求或我们与他们达成的协议行事，或者如果他们以不合格的方式或以损害其活动或他们获得的数据的质量或准确性的方式进行操作，则我们未来候选产品的临床试验可能会延长或推迟，从而产生额外成本，或者我们的数据可能会被FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构拒绝。

归根结底，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

45

我们和我们的CRO必须遵守当前良好的实验室实践，或FDA、加拿大卫生部、欧洲经济区成员国主管当局和类似的外国监管机构对临床开发产品执行的cGLP、CGCP和cGMP法规和指南。监管部门通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员、临床试验场地、制造设施、非临床试验设施和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO未能遵守这些适用的法规，在我们的非临床研究和临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟提交，或者FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA、EMA、加拿大卫生部或其他监管机构可以确定我们的任何临床试验失败或未能遵守适用的CGCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据FDA、EMA、加拿大卫生部和其他监管机构执行的cGMP法规生产的产品进行，我们的临床试验可能需要大量的测试对象。我们未能遵守cGLP、CGCP和cGMP法规可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程并增加我们的成本。此外，如果我们的任何CRO违反了联邦或州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到影响。

如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者的护理转移到另一个合格的临床试验站点。此外，如果我们与任何CRO的关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO达成安排，或者根本无法达成安排。

更换或增加CRO或其他供应商可能涉及大量成本，并需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO或供应商开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。如果我们被要求寻求替代供应安排，由此产生的延误和可能无法找到合适的替代方案可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响。

有关知识产权的风险

我们可能无法为我们的一个或多个产品或候选产品获得或保持足够的专利保护。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们获得和维护与我们的候选产品有关的专利和其他知识产权保护的能力。我们在日常业务过程中评估我们的全球专利组合，以便在我们的战略重点领域和我们潜在产品的关键市场加强专利保护，并可能放弃与终止的开发计划或战略重要性较低的领域相关的现有专利或专利申请。专利可能不会就我们目前待决的专利申请颁发或授予，并且已颁发或授予的专利可能在以后被发现是无效或不可执行的，被解释为不能充分保护我们的当前产品或任何未来产品，或者未能以其他方式为我们提供任何竞争优势。生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，因为它涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术和制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。因此，我们可能不会从未决的专利申请中颁发专利，或者我们可能会在不同的司法管辖区提出不同范围的专利索赔。因此，我们不知道未来我们对我们的专有产品和技术的保护程度(如果有的话)，如果不能就我们的候选产品和专有技术获得足够的知识产权保护，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和美国各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守我们拥有的专利和专利申请，我们依赖我们的许可人或我们的其他合作者来实现我们许可的专利和专利申请的合规。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的知识产权不一定会为我们提供竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。

46

以下示例是说明性的：

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，还可以向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们当前或未来的产品(如果有的话)竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

47

如果受到挑战，我们的一个或多个产品或候选产品的专利可能会被发现无效或不可执行。

我们的任何知识产权都可能受到挑战或无效，尽管我们采取了与我们的候选产品和专有技术相关的专利和其他知识产权保护措施。例如，如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国和其他一些司法管辖区的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显、不符合优先顺序、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局或适用的外国同行隐瞒重要信息，或作出误导性陈述。诉讼当事人或美国专利商标局本身可以在此基础上挑战我们的专利，即使我们认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的。这种挑战之后的结果是不可预测的。

例如，关于对我们专利有效性的质疑，可能存在无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉时都不知道这一点。如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张获胜，我们将失去候选产品的至少部分，甚至全部专利保护。即使被告不支持无效和/或不可撤销的法律主张，我们的专利权利要求可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类权利要求的能力。为此类挑战辩护的成本，特别是在外国司法管辖区，以及由此导致的专利保护损失可能对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生重大不利影响。

对第三方强制执行我们的知识产权也可能导致这些第三方对我们提起其他反诉，这可能会导致辩护成本高昂，特别是在外国司法管辖区，并可能要求我们支付巨额损害赔偿、停止销售某些产品或签订许可协议并支付使用费(这在商业上合理的条款下可能是不可能的，或者根本不可能)。执行我们的知识产权的任何努力也可能代价高昂，并可能分散我们的科学和管理人员的努力。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉取决于第三方维护专利并针对无效索赔进行辩护的能力。

与我们的候选产品或任何经批准的产品相关的某些专利已经并可能在未来由我们的被许可人、再被许可人、许可人或其他合作者控制。尽管根据这种安排，我们可能有权就所采取的行动与我们的合作者进行磋商，以及起诉和执行的后备权利，但我们过去有权，未来可能会放弃起诉和维护我们投资组合中的专利和专利申请的权利，以及针对侵权者主张此类专利的能力。例如，目前与XEN901(现在称为NBI-921352)、其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂相关的专利组合的权利由Neurocrine Biosciences持有，与新型Nav1.7抑制剂的专利组合相关的一些权利由基因泰克持有，XEN402的专利组合的权利被出售给Flexion(现在称为FX301)。

如果任何当前或未来的被许可人、再被许可人、许可人或其他有权起诉、主张或捍卫与我们候选产品相关的专利的合作伙伴未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，或者如果涵盖我们任何候选产品的专利被针对侵权者主张，或针对无效或不可强制执行的主张进行辩护，从而对此类覆盖范围产生不利影响，我们开发和商业化任何此类候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人之一的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为理由，拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。

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干扰程序、派生程序、权利程序、单方面复审、当事各方之间的复审、授予后复审以及由第三方挑起或由USPTO或任何外国专利当局提起的反对程序可能被用来挑战我们专利申请的发明权、所有权、权利要求范围或有效性。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现，在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

声称我们的候选产品或我们未来产品的销售或使用侵犯了第三方的专利或其他知识产权，这可能导致代价高昂的诉讼，或者即使避免了诉讼，也可能需要大量的时间和金钱来解决。

我们的商业成功取决于我们开发候选产品并将未来可能获得批准的产品商业化的能力，使用我们的专有技术而不侵犯他人的知识产权。我们的产品或候选产品或对它们的任何使用现在和将来都可能侵犯第三方专利或其他知识产权。第三方可能会声称我们或我们的合作者侵犯了他们的专利权，或者我们盗用了他们的商业秘密，或者我们以其他方式侵犯了他们的知识产权，无论是关于我们进行研究的方式，还是关于我们已经开发或正在与我们的合作者开发的化合物的组成、使用或制造。此类第三方可能会对我们或我们同意赔偿的其他方提起诉讼，这些诉讼可能基于现有的知识产权，也可能基于未来出现的知识产权。

我们的候选产品可能在发布时由第三方持有的相关专利或专利申请涵盖，而我们也可能无法识别、相关专利或第三方持有的专利申请涵盖我们的候选产品。例如，在2000年11月29日之前提交的申请，以及在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。美国和其他几个司法管辖区的其他专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。此外，在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们或我们的合作者是第一个发明或第一个为我们的候选产品或其用途提交专利申请的人，或者我们的候选产品不会侵犯目前已发布或未来发布的专利。如果第三方也提交了涉及我们的候选产品之一或类似发明的专利申请，我们可能不得不参与由美国专利商标局或其外国对应机构宣布的对抗程序，称为干扰，以确定发明的优先权。此外，待处理的专利申请和已公布的专利可以在以后进行修改，以涵盖我们当前或未来的产品(如果有的话)或其用途，但受某些限制的限制。

无论结果如何，对专利侵权、挪用商业秘密或其他侵犯知识产权的指控进行辩护可能代价高昂、耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。因此，声称我们的候选产品或销售或使用、制造、提供销售或进口我们未来的产品侵犯、挪用或以其他方式违反第三方知识产权可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的大多数竞争对手都比我们大，财力也比我们大得多。因此，他们很可能比我们更长时间地承受复杂的知识产权诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行临床试验所需资金、继续我们的内部研究计划、获得所需技术的许可或达成有助于我们将候选产品推向市场的战略合作的能力产生实质性的不利影响。

此外，未来的任何知识产权诉讼、干预或其他行政诉讼都将导致我们人员的额外费用和分心。此类诉讼或诉讼中的不利结果可能使我们或任何未来的战略合作伙伴失去我们的专有地位，使我们承担重大责任，或要求我们寻求可能无法按商业上可接受的条款获得的许可证，如果根本没有的话，每一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

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知识产权诉讼的不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将某些产品商业化的能力。

如果第三方成功地向我们主张他们的知识产权，我们可能会被禁止使用我们技术的某些方面，或被禁止开发和商业化某些产品。禁止使用某些技术，或禁止将某些产品商业化，可以通过法院或我们与原告之间的和解协议来实施。此外，如果我们不能成功地就我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专利或其他知识产权的指控进行辩护，我们可能会被迫向原告支付巨额损害赔偿金。知识产权诉讼中不可避免地存在不确定性，即使对我们不利的案件软弱或有缺陷，我们也可能输掉官司。如果诉讼导致对我们不利的结果，我们可能被要求从知识产权所有者那里获得许可，以便继续我们的研发计划或销售任何由此产生的产品。我们可能无法以商业上可接受的条款获得必要的许可证，或者根本无法获得。或者，我们可能被要求修改或重新设计我们当前或未来的产品(如果有)，以避免侵犯或以其他方式侵犯第三方知识产权。这在技术上或商业上可能是不可行的，可能会降低这些产品的竞争力，或者可能会推迟或阻止这些产品进入市场。上述任何一项都可能限制我们的研发活动，限制我们将一个或多个候选产品商业化的能力，或者两者兼而有之。

为了避免或解决与第三方的任何专利或其他知识产权有关的潜在索赔，我们可能选择或被要求向第三方寻求许可，并被要求支付许可费或使用费或两者兼而有之，这可能是一笔可观的费用。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们或任何未来的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利或其他知识产权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或通过法院命令或其他方式迫使我们停止部分或全部业务运营。此外，我们可能会被判对侵犯知识产权的索赔造成的重大金钱损失负有责任。在未来，我们可能会收到第三方提出的许可要约和许可要求，声称我们侵犯了他们的知识产权或拖欠许可费，即使此类索赔没有法律依据，我们也可能无法成功避免或解决此类索赔。

如果Neurocrine Biosciences、Flexion、Genentech、Merck或其他合作者在各种情况下许可或以其他方式获取由第三方控制的知识产权的权利，例如，在没有第三方知识产权的情况下，产品无法在国家/地区合法开发或商业化，或者在决定获得此类第三方权利以开发或商业化产品将是有用的情况下，根据我们的合作协议，他们有资格根据产品逐个产品，在某些情况下，逐个国家的基础上减少向我们支付的付款。上述任何事件都可能严重损害我们的业务。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

根据我们现有的许可证和其他协议，包括与我们的XEN1101和XEN007计划相关的协议，我们必须承担各种义务，包括尽职义务，如开发和商业化义务，以及潜在的里程碑付款和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可合作伙伴可能有权全部或部分终止适用的许可，或将独家许可转换为非独家许可。一般来说，失去我们当前的任何一个许可证、许可证排他性或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。

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与员工和第三方签订的保密协议可能无法阻止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息，从而损害我们的竞争地位。

除了专利，我们还依靠与我们的发现平台、业务战略和候选产品有关的商业秘密、技术诀窍和专有信息来保护我们的竞争地位，而这些都很难保护。在我们的研发活动和商业活动过程中，我们经常依靠保密协议来保护我们的专有信息。例如，当我们与实验室、制造或临床开发服务的供应商或潜在的战略合作伙伴交谈时，就会使用这种保密协议。此外，我们的每一位员工和顾问在加入我们公司时都必须签署保密协议和发明转让协议。我们的员工、顾问、承包商、业务合作伙伴或外部科学合作者可能会故意或无意地泄露我们的商业秘密信息，违反这些保密协议，或者我们的商业秘密可能被挪用。我们的合作者可能也有权发布数据，而我们可能无法在发布之前申请专利保护。竞争对手可能会利用这些信息，我们的竞争地位将受到损害。此外，如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不像美国法院那样愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们不能对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力将受到威胁，这将对我们的竞争地位造成不利影响。

最近的法院裁决可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

制药和生物制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国还没有就这些领域的专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。最近在如何解释专利法方面发生了变化，美国专利商标局(USPTO)和国会最近都对专利制度进行了重大改革。美国最高法院的一些裁决现在显示出最高法院对一些专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得和维护我们产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力、起诉我们的专利申请和执行我们的专利和/或我们的合作者的专利和应用的成本产生实质性的影响。美国以外这些领域的专利状况也存在不确定性。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有或我们拥有许可证的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。

如果我们没有通过延长候选产品的专利期限来获得《哈奇-瓦克斯曼法案》和美国以外的类似立法的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期恢复。Hatch-Waxman法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品临床测试和随后的FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可以少于五年，如果该数字少于五年，甚至可以少于我们的要求。

如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

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我们没有在所有潜在市场将我们的公司名称注册为商标，如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们的公司名称Xenon并没有在我们运营和计划运营的每个市场上注册商标。我们的公司名称或产品名称的商标申请可能不被允许注册，我们的注册商标可能不会得到维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝，而我们的回应可能无法克服这些拒绝。第三方也可能尝试在其产品上使用Xenon名称注册商标，而我们可能无法成功阻止此类使用。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更大的困难。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

与我们的行业相关的风险

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们当前和任何未来产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的任何候选产品，包括任何与其他疗法结合开发的产品，据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。我们同意赔偿的第三方也有可能承担责任。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前承保的产品责任保险为每次事故10,000,000美元和总限额10,000,000美元。我们认为我们的产品责任保险范围相对于我们目前的临床计划是适当的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们普通股的市场价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们未来的运营和业务业绩产生不利影响。

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患有我们候选产品所针对的某些疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的疾病。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付大量资金，推迟、负面影响或终止我们获得或保持监管部门批准营销这些候选产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们目前和未来在美国和其他地方的业务将直接或间接地受到适用的联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、医疗信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们目前与医疗保健提供者的安排，以及我们与第三方付款人和客户的未来安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到联邦政府以及我们开展业务所在的美国各州和外国司法管辖区的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生实质性影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品和通常用于分子和细胞生物学的各种放射性化合物的控制使用。例如，我们经常在培养中使用细胞，并使用少量的放射性同位素。我们不能通过维护最新的许可和培训计划来完全消除因使用、存储、处理或处置这些材料而造成的意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们目前为因使用这些材料而引起的某些索赔投保。然而，如果我们无法以合理的费用和足够的承保范围维持我们的保险范围，我们的保险可能不会涵盖可能出现的任何责任。我们受制于加拿大联邦、省和地方，并可能受制于美国和/或外国有关这些材料和指定废物产品的使用、储存、搬运和处置的法律和法规。遵守有关使用这些材料的规定可能代价高昂，如果我们不遵守这些规定，可能会对我们的运营和盈利能力产生实质性的不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省的伯纳比。我们很容易受到地震等自然灾害的影响，这些自然灾害可能会扰乱我们的行动。如果发生自然灾害、停电、火灾或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。虽然我们购买了地震和其他自然灾害的保险，但我们可能不会购买足够的业务中断保险来补偿可能发生的所有损失。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能不够充分。我们可能会因自然灾害或地震而产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能会丢失样本或其他有价值的数据。上述任何情况的发生都可能对我们的业务产生重大不利影响。

与证券市场相关的风险和我们普通股的所有权

我们普通股的市场价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们普通股的市场价格过去一直在波动，未来可能也会波动。由于这种波动，投资者在投资我们的普通股时可能会遭受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括以下因素：

54

此外，整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药行业，不时会经历波动，而这种波动往往与标的公司的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业波动可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，无论我们的经营业绩如何。在最近的几种情况下，一只股票的市场价格一直在波动，该股票的持有者对发行股票的公司提起了证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，诉讼的辩护和处置可能会代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩。

未来我们普通股在公开市场上的销售可能会导致我们普通股的市场价格下降。

由于大量出售我们的普通股或认为这些出售可能发生，我们普通股的市场价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股、优先股或其他可转换为普通股的股权或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下降。

我们公司章程文件和加拿大法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层和/或限制我们普通股的市场价格。

我们的章程和细则中的条款，以及加拿大商业公司法(CBCA)和适用的加拿大证券法中的某些条款，可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购、收购要约或其他对我们的控制权变化，包括他们可能从其普通股获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些规定包括：

55

我们的条款、章程、CBCA或任何适用的加拿大证券法中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从其普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

美国民事责任可能无法对我们、我们的董事或我们的高级职员执行。

我们由CBCA管理，我们的主要业务地点在加拿大。我们的许多董事和高级管理人员居住在美国境外，他们的全部或大部分资产以及我们的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能很难在美国境内向我们和我们的某些董事和高级管理人员送达诉讼程序，或在美国法院执行针对我们或这些人的判决，包括基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的诉讼。此外，仅基于美国联邦证券法或美国任何其他法律的民事责任条款的权利可能无法在加拿大法院(包括不列颠哥伦比亚省法院)提起的原始诉讼或在美国法院获得的强制执行判决的诉讼中强制执行。

我们受加拿大公司法和证券法的管辖，在某些情况下，这些法律对股东的影响与特拉华州的公司法、美国和美国证券法不同。

我们受CBCA和其他相关法律的管辖，这些法律对股东权利的影响可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的权利，与我们的章程文件一起，可能具有延迟、推迟或阻止另一方通过要约收购、代理竞争或其他方式获得对我们公司的控制权的效果，或者可能影响收购方在这种情况下愿意提供的价格。CBCA和特拉华州一般公司法之间可能产生最大影响的重大差异包括但不限于：(I)对于重大公司交易(如合并和合并、其他非常公司交易或对本公司章程细则的修订)，CBCA一般需要股东三分之二的多数票，而DGCL一般只需要多数票；及(Ii)根据CBCA，持有5%或以上股份并有权在股东大会上投票的股东可以要求召开特别股东大会，而根据DGCL并不存在这种权利。

我们普通股的活跃交易市场可能无法维持。

我们的普通股目前在纳斯达克交易，但我们不能保证未来我们能够在纳斯达克或任何其他交易所保持活跃的交易市场。如果我们的普通股市场不能保持活跃，我们的股东可能很难在不压低普通股市场价格的情况下出售他们购买的普通股。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售额外普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们是一家较小的报告公司，如果我们决定只遵守适用于此类公司的某些减少的报告和披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“较小的报告公司”，根据修订后的1934年证券交易法或交易法的定义。只要我们继续是一家规模较小的报告公司，我们可能会选择利用适用于其他非较小报告公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括但不限于我们年报中的两年经审计财务报表。

我们仍将是一家规模较小的报告公司，只要截至前一年6月30日，(I)我们非关联公司持有的普通股或我们的公开流通股的市值低于25000美元万；或(Ii)我们的年收入低于10000美元万，并且我们没有公开流通股或我们的公开流通股低于70000美元万。

如果我们选择依赖这些披露豁免，投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者发现我们的普通股由于任何减少未来披露的选择而吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们普通股的市场价格可能会更加波动。

56

自2019年12月31日起，我们不再是一家新兴的成长型公司，这将增加我们的成本和管理要求，并可能损害我们的经营业绩和我们准确报告财务状况、经营业绩或现金流的能力，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

在我们失去新兴成长型公司地位之前，我们利用了豁免我们的独立注册会计师事务所根据第404节证明我们对财务报告的内部控制的有效性的要求。然而，我们可能不再享受这一豁免，我们预计将产生巨额费用，并投入大量管理努力以确保遵守第404条。

我们目前没有内部审计小组，我们将需要继续招聘更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员，而且可能很难招聘和维持这样的人员。对我们财务报告的内部控制实施任何适当的改变可能需要对我们的董事、高级管理人员和员工进行特定的合规培训，并需要相当长的时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地保持我们对财务报告的内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确的财务报表或其他报告，可能会增加我们的运营成本，并可能严重损害我们的业务运营能力。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的市场价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。我们还被要求对我们内部控制的有效性进行独立评估，这可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。展望未来，即使我们的管理层认为我们对财务报告的内部控制是有效的，我们的独立注册会计师事务所可能会得出结论，认为我们的内部控制或我们的内部控制被记录、设计、实施或审查的水平存在重大弱点或重大缺陷。如果我们或我们的独立注册会计师事务所发现我们的财务报告内部控制存在被认为是重大弱点的缺陷，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的改变，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心。这可能导致我们普通股的市场价格下跌，我们可能受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。无论是否遵守第404条，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们所述的经营业绩产生重大不利影响，并损害我们的声誉。

未来出售和发行我们的普通股、优先股或购买普通股的权利，包括认股权证或根据我们的股权激励计划，可能会导致您的股权稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

截至2019年12月31日，以每股7.90美元的加权平均行权价购买3,534,236股我们的普通股的未偿还期权，以每股9.79美元的加权平均行权价购买40,000股我们的普通股的认股权证未偿还，以及1,016,000股我们的系列1优先股已发行，这些优先股可根据持有人的选择按一对一的方式转换为我们的普通股，但受请求转换后的某些所有权限制的限制。在截至2018年12月31日的年度内，BVF Partners L.P.的某些附属基金行使了转换权，将1,852,000股系列1优先股转换为相同数量的普通股。行使任何这些股票期权或认股权证或转换剩余的第一轮优先股将导致对现有股东的稀释。此外，由于我们预计需要筹集额外资本为我们的临床开发计划提供资金，我们未来可能会出售大量普通股、优先股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的证券。根据我们的股权激励计划，我们的薪酬委员会(或其子集或授权)有权向我们的员工、董事和顾问授予基于股权的激励奖励。根据我们的股票补偿计划，未来股票期权的授予和普通股的发行可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

任何未来发行普通股、优先股或认股权证、票据或优先股等可转换、可行使或可交换的普通股的证券，都将对我们现有股东的投票权和经济利益产生稀释效应。

57

我们面临着证券集体诉讼的风险。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

纳斯达克可能会将我们的证券从其交易所退市，这可能会限制投资者交易我们的证券的能力，并使我们受到额外的交易限制。

我们的普通股在纳斯达克上市，交易代码为“XENE”。我们的证券可能无法满足在纳斯达克上市的持续上市要求。如果纳斯达克将我们的普通股从其交易所退市，我们可能面临重大的不利后果，包括：

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者如果他们对我们的业务发表负面意见，我们普通股的市场价格和我们普通股的交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们公司的证券或行业分析师太少，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。如果追踪我们的证券和行业分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们普通股的市场价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们普通股的市场价格和我们普通股的交易量下降。

我们的管理团队在使用公共和私人股本以及债务融资的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，这些收益的投资可能不会产生良好的回报。我们可能会以股东不同意的方式投资收益。

我们根据2020年1月的普通股公开发行计划、2019年11月与Jefferies和Stifel的“市值”股权发售计划、2019年12月向Neurocrine Biosciences出售普通股而获得的任何净收益，以及之前股权和债务融资给我们的净收益，包括我们根据2018年“市场”股权发行计划获得的净收益，以及我们2018年8月修订和重述的贷款和安全协议的净收益，都拥有广泛的自由裁量权。据此，我们借入了总计1,550美元的万本金，以及我们2018年9月公开发行普通股的净收益。您可能不同意我们的决定，我们使用收益和我们现有的现金及现金等价物和有价证券可能不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股的价值。如果我们不能有效地利用这些资金，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，推迟我们候选产品的开发，并导致我们普通股的市场价格下跌。此外，在使用净收益之前，可将其投入不会产生大量收入或可能会贬值的投资。

我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息。

我们目前不打算在可预见的未来为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)可能是投资者在可预见的未来唯一的收益来源。

58

没有。

我们的总部位于不列颠哥伦比亚省的伯纳比，在那里我们拥有大约41,332平方英尺的办公和实验室空间。租期将于2022年3月到期。我们目前每月总共支付大约105,084美元的基本租金、物业税、公共区域维护费和管理费，房东持有大约68,743美元的保证金。

我们的美国办事处位于马萨诸塞州波士顿，按月计算约为215平方英尺。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们短期内的业务需求，如果需要，将按商业合理的条款提供额外的空间。

我们可能会不时卷入法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。本公司目前并无参与任何法律程序，而本公司管理层认为，如裁定对本公司不利，将合理地预期会对本公司的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

不适用。

59

第二部分

市场信息

我们的普通股自2014年11月5日起在纳斯达克全球市场挂牌交易，交易代码为XENE。2020年3月5日，我们普通股的最后一次报告售价为每股15.38美元。

持有者

截至2020年3月5日，我们的普通股约有149名登记持有者。实际股东人数超过这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者但其普通股由经纪商和其他被提名者以街头名义持有的股东。

红利

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将在可预见的未来保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，目前不预期在可预见的未来支付现金股息。未来派发现金股息(如有)将由董事会根据适用法律酌情决定，并将取决于各种因素，包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。

加拿大预扣税税率为25%(须根据加拿大签署的任何适用的所得税条约或公约的规定予以减免)，将按普通股股息支付或贷记、或被视为支付或贷记给根据所得税法(加拿大)不是(且不被视为)加拿大居民或非加拿大居民的普通股持有人的总金额支付。加拿大预扣税将由我们或我们的支付代理人直接从否则应支付的股息金额中扣除，并汇给加拿大破产管理署署长。根据《加拿大-美国税收公约》(1980)或《公约》，非加拿大居民持有人是股息的实益所有人并有资格享受公约的全部利益，适用于我们普通股支付给非加拿大居民的股息的预扣税税率一般将降至15%，或者，如果该非加拿大居民持有人是拥有(或在公约中被视为拥有)至少10%我们有表决权股份的公司，则税率将降至5%。并非所有就《公约》而言是美国居民的人都有资格享受《公约》的好处。建议非加拿大居民、美国居民就此向其税务顾问咨询。根据加拿大签署的其他双边所得税条约，股息的预扣税税率也有所降低。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们股权薪酬计划的信息通过引用纳入我们的委托书，该委托书将在我们截至2019年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

性能图表

作为一家较小的报告公司，根据S-k法规第201(E)项，我们不需要提供本项要求的信息。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人回购股权证券

没有。

作为一家较小的报告公司，根据S-k法规第301项，我们不需要提供本项目所要求的信息。

60

你应该阅读以下讨论和分析，以及本年度报告中其他部分包括的第二部分第6项--“财务数据精选”以及我们的综合财务报表和附注。以下讨论包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果不同，这是各种因素的结果，包括标题第I部分第1A项--“风险因素”中列出的那些因素。在整个讨论过程中，除非上下文另有说明或暗示，术语“氙气”、“我们”、“我们”和“我们”指的是氙气制药公司及其子公司。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新疗法，以改善神经疾病患者的生活。我们正在推进以神经学为重点的治疗的新产品线，以解决高度未得到满足的医疗需求领域，重点是癫痫。

专有程序

合作计划

61

我们通过出售股权证券、从被许可方和合作者那里获得资金、债务融资以及较少程度的政府资金来为我们的运营提供资金。在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了680美元的万收入，主要包括来自我们合作者的资金和付款。我们没有确认截至2018年12月31日的年度的任何收入。我们预计在可预见的未来不会有持续的盈利能力。我们在截至2019年12月31日的一年中净亏损4,160美元万，截至2019年12月31日累计亏损24970美元万，原因是与我们的研究计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

我们没有从产品销售中产生任何重大的版税收入，而且在可预见的未来，我们也不会预期从产品销售中产生收入。我们预计，短期内我们的收入将在很大程度上取决于我们的合作协议。鉴于我们当前和未来候选产品的临床开发的不确定性，以及当前和未来产品的商业化，我们无法预测我们将在何时或是否会根据我们当前或未来的合作协议收到更多里程碑式的付款，或者我们是否能够在未来几年报告收入或净收入。

我们预计，至少在未来12至24个月内，我们将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将随着以下方面的增加而增加：

最新发展动态

2020年1月，我们与Jefferies、Stifel和Guggenheim Securities，LLC签订了一项承销协议，涉及以每股16.00美元的公开发行价承销3,750,000股普通股，并授予承销商为期30天的选择权，最多可额外购买562,500股普通股。公开发售于2020年1月27日完成，与承销商全面行使购买额外普通股的选择权有关的截止日期为2020年2月14日。我们出售了总计4,312,500股普通股，净收益为6,490美元万，扣除承销折扣和佣金后，但未计入费用。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们的收入主要来自合作和许可协议，其次是政府资助。我们没有从产品销售中产生任何重大的版税收入，而且在可预见的未来，我们也不会预期从产品销售中产生收入。在我们的历史上，我们签订了几项合作协议，我们目前的合作和许可协议在本年度报告10-k表其他部分的综合财务报表的“业务-战略联盟”和“附注13”中进行了描述。

下表是截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度从我们当前的协作和许可协议确认的收入摘要(单位：千)：

62

根据我们与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的条款，我们收到了3,000美元万的预付现金和2,000美元的万普通股股权投资。股权投资于发行当日按公允价值计量，所产生的溢价连同预付现金，为分配履约责任安排的交易价。分配乃根据协议项下各项责任的相对估计独立售价计算，包括：(I)XEN901的独家许可及相关技术及专有技术转让，(Ii)临床前化合物的独家许可以供开发，XEN393、XPC‘及XPC’391，统称为开发轨道候选者或DTC，连同相关的专有技术转让，及(Iii)DTC的初步开发计划下的开发服务。在截至2019年12月31日的年度内，我们确认了分配给履约义务(I)和(II)的2,881美元的交易价格。这些履约义务将在2019年12月至2020年9月的十个月内得到确认，预计这段时间将完成许可证的交付以及相关技术和诀窍的转让。研究及发展服务于提供服务时按公平市价确认为收入。

根据我们与Flexion达成的协议条款，我们收到了300亿美元的万预付款。我们决定，本协议下的可交付成果应被视为单一履约义务。因此，在2019年9月转让XEN402的全球开发权和商业化权利后，预付款被完全确认为收入。此外，我们还有资格获得各种里程碑式的付款，其中用于启动第一项普洛斯毒理学研究的50美元万于2019年9月被确认为收入，因为结果被认为极有可能发生。

由于我们的其他内部和合作产品正处于临床和临床前开发的不同阶段，我们预计至少在未来几年内不会从产品销售中获得任何收入。我们预计，未来几年的任何收入都将来自我们目前的合作协议以及我们未来可能签订的任何额外合作协议下的里程碑付款和研发资金。我们不能就未来里程碑付款或特许权使用费付款的范围或时间提供任何保证，也不能保证我们将收到任何未来付款。

我们预计，我们产生的任何收入都将随着里程碑和其他来自我们现有合作和任何未来合作的付款的时间和金额的不同而逐季波动。

截至2019年12月31日，我们已经记录了根据我们与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议收到的预付款递延收入3,050万。

运营费用

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营费用(单位：千)：

研究和开发费用

研究和开发费用是指对我们的专利候选产品进行研究和开发所产生的成本，包括任何已获得或授权的候选产品或技术。

研究及发展开支包括进行研究及发展活动所产生的成本，包括从事科学研究及发展的雇员的薪金、相关福利及股票薪酬、与研究、配方、过程开发及制造、临床前研究及临床试验活动有关的第三方合约成本、第三方收购、许可证及协作费、实验室消耗品及分配的设施相关及资讯科技成本。

63

特定于项目的费用反映了直接可归因于我们的临床开发候选对象的成本，我们为此产生了大量费用。所有剩余的研究和开发费用都反映在临床前、发现和其他计划费用中。在任何给定的时间，我们都有几个积极的早期研究和药物发现计划。我们的人员和基础设施通常部署在多个项目上，与任何单独的内部早期研究或药物发现计划没有直接联系。因此，我们不会在特定项目的基础上维护内部早期研究和内部药物发现计划的财务信息。

我们的所有研发费用都是按所发生的费用计算的。我们预计，随着我们通过临床开发推进我们的专利候选产品，将我们的内部药物发现计划推进到临床前开发，以及继续我们的早期研究，未来我们的研究和开发费用将会增加。增加的费用可能包括与研究、配方、工艺开发和制造、临床前研究和临床试验活动有关的增加人员和第三方合同，以及第三方采购、许可和协作费用以及实验室消耗品。

临床开发时间表、监管批准的可能性以及商业化和相关成本都是不确定的、难以估计的，可能会有很大的差异。我们预计将根据每个候选产品的科学研究、临床前和临床结果以及相关的监管行动，确定要进行哪些研究和开发项目，以及每个项目可获得的资金水平。我们预计，至少在未来12至24个月内，我们的研发费用将继续成为我们最大的运营费用类别。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括高管的工资、相关福利和股票薪酬、财务、法律、业务发展和行政职能、差旅费用、未列入研发费用的分配设施和信息技术成本、董事薪酬、董事及其高级管理人员的保险费、投资者关系费用以及审计、税务和法律服务的专业费用，包括知识产权保护的法律费用。

我们预计，随着我们扩大经营活动以支持更多的研发活动，未来一般和行政费用将会增加。

买断未来里程碑和特许权使用费

2018年9月，我们与Valeant PharmPharmticals卢森堡S.a.r.l.签订了里程碑式的和特许权使用费收购协议。根据该协议，所有可能欠博世健康的潜在临床开发、监管和基于销售的里程碑以及商业销售的特许权使用费均被终止，以换取在此期间支出的600万美元的一次性付款。

其他收入(费用)

利息收入。利息收入包括从我们的现金和投资余额中赚取的收入。我们预计，我们的利息收入将继续波动，这取决于我们的现金和投资余额以及利率。

利息支出。利息支出包括应计的最后付款费用、债务折扣摊销，以及我们在硅谷银行或本行的借款收取的利息，该利息按最优惠利率之上0.5%的浮动年利率应计。

汇兑损益。净汇兑损益包括外汇波动对我们的货币资产和负债的影响所产生的损益，这些资产和负债以美元以外的货币(主要是加元)计价。我们将继续以加元支付大量费用，并将继续受到与外币波动相关的风险的影响。

合作协议终止时的收益。2018年3月，我们与Teva PharmPharmticals International GmbH和Teva Canada Limited或Teva一起签订了一项终止协议，经双方同意终止了2012年12月7日经修订的合作开发和许可协议，其中包括取消Teva拥有的1,000,000股我们的普通股。我们在终止合作协议时录得440万的一次性收益，扣除与终止和注销普通股相关的直接成本。

64

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制综合财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债额以及产生的收入和费用。我们基于我们的历史经验、已知趋势和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们认为对充分理解和评估我们的财务结果最关键的重要会计政策是收入确认、研发成本和基于股票的薪酬。*有关更多信息，请参阅本报告第二部分第8项中综合财务报表的附注3。

收入确认：

由于我们收到的收入的规模和性质，收入确认是一项关键的会计估计。

我们的主要收入来源是不可退还的预付款、研发服务资金、里程碑付款和各种合作协议下的版税。

在我们向客户提供商品或服务的合同中，我们有不止一项履约义务，每一项履约义务都要进行评估，以确定它是否不同。然后，合同项下的对价根据各自的相对独立销售价格在不同的履约义务之间分配。每项可交付成果的估计独立销售价格反映了我们对可交付成果定期独立销售的销售价格的最佳估计，并在销售给他人时参考商品或服务的市场价格确定，或在没有独立销售价格的情况下通过调整后的市场评估方法确定。我们通常确认在履行义务的估计期限内或潜在利益转移给客户的期间内来自不可退还的预付款的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

当相关商品或服务的控制权转移给我们的客户时，分配给每一项不同履约义务的对价被确认为收入。我们代表被许可人提供的研究和开发服务的对价在以与现行市场价格一致的费率进行此类活动时予以确认。当我们确定确认的累计收入很可能不会发生重大逆转时，与风险实质性业绩里程碑(包括基于销售的里程碑)相关的对价被确认为收入。在随后的每个报告期结束时，我们会重新评估实现这些里程碑的可能性，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。与知识产权许可有关的基于销售的使用费在收入标准中有一个特定的例外情况，即在客户随后的销售或使用发生之前，对价不包括在交易价格中并在收入中确认。

研发成本：

研发成本是一项关键的会计估计，因为计算第三方应计和预付研发费用所需的金额和许多假设。

我们产生开发活动成本，例如支付给合同研究组织、研究人员和代表我们进行某些产品开发活动的其他供应商的临床前成本、制造成本和临床试验成本。在与服务协议有关的期间内确认的费用数额是根据采用权责发生制会计基础进行的工作估计数确定的。这些估计是基于患者的登记人数

、提供的服务和交付的货物、合同条款和类似合同的经验。我们监测这些因素，并相应地调整我们的估计。

基于股票的薪酬：

基于股票的薪酬是一项关键的会计估计，因为计算基于股票的薪酬费用需要大量的假设和许多假设。

65

我们根据我们的股票期权计划向员工、董事和高级管理人员授予股票期权。薪酬费用采用公允价值法入账。我们使用Black-Scholes期权定价模型计算股票期权的公允价值，该模型要求在授予期权时估计某些假设，包括期权的预期寿命和股票的预期波动率。预期波动率基于我们普通股的历史波动率，该波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。我们的股票期权的预期期限是利用我们现有的历史数据确定的，我们在发生没收时予以确认。我们使用直线法在期权的归属期间摊销股票期权的公允价值。

经营成果

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营结果以及这些项目的变化(以千为单位)：

收入

截至2019年12月31日止年度，我们确认了6.8亿美元的收入，而截至2018年12月31日止年度，我们没有确认任何收入。2019年，我们因与Thomson的协议确认了3.5亿美元的收入。同样在2019年，我们根据与Neurosrine Biosciences的许可证和合作协议确认了与许可证和相关技术和专业知识的转让有关的2.9亿美元，以及用于研发服务的4000万美元。

研究和开发费用

下表总结了截至2019年和2018年12月31日止年度的研发费用以及这些项目的变化（单位：千）：

截至2019年12月31日的年度，研发支出为3,880美元万，而截至2018年12月31日的年度为2,360万美元。万增加了1,520美元，主要是由于我们临床开发产品候选产品的支出增加，其次是我们临床前、发现和其他内部计划支出的增加。根据我们与Neurocrine Biosciences于2019年12月签订的许可和合作协议的条款，Neurocrine Biosciences将为未来与合作候选产品(包括XEN901，现称为NBI-921352)的开发相关的所有临床开发成本提供资金，但某些近期制造成本的一部分除外。

66

一般和行政费用

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的一般和行政费用以及这些项目的变化(单位：千)：

截至2019年12月31日的年度，一般和行政费用为1080万美元，而截至2018年12月31日的年度为840万美元。万增加2.40亿美元，主要原因是薪金和福利、知识产权保护法律费用、业务发展费用和招聘费增加。

其他运营费用

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的其他业务费用以及这些项目的变化(单位：千)：

与截至2018年12月31日的年度相比，截至2019年12月31日的年度的其他运营费用减少了600美元万。减少的原因是2018年9月向博世健康一次性支付了600美元万，用于买断博世健康未来所有里程碑付款和与XEN1101计划有关的特许权使用费。

其他收入

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度我们的其他收入以及这些项目的变化(以千为单位)：

与截至2018年12月31日的年度相比，截至2019年12月31日的年度其他收入减少了230美元万。其他收入的减少主要是由于2018年3月终止与Teva的合作协议而获得的440美元的万收益，但被我们现金和投资余额的汇兑损益和利息收入的变化部分抵消。截至2019年12月31日止年度，我们录得汇兑收益30美元万，而2018年同期则录得汇兑亏损70美元万，这主要是由于加元价值分别上升5%及下跌8%所致。我们还确认，与2018年同期相比，截至2019年12月31日的年度，我们的平均现金和投资余额增加了110万美元。

流动性与资本资源

到目前为止，我们主要通过合作和许可协议、私募我们的普通股和优先股、公开发行我们的普通股、债务融资以及较少的政府资金来为我们的运营提供资金。截至2019年12月31日，我们拥有14140美元的现金和现金等价物以及有价证券万。

67

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2019年12月31日的年度，我们有4,160美元的万净亏损，从成立到2019年12月31日，万累计亏损24970美元。我们预计将继续产生超出收入的大量支出，并预计在未来几年出现运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，在可预见的未来，我们将继续对我们的候选产品进行研究以及临床前和临床开发；扩大我们目前对候选产品的研究范围；为我们的候选产品启动更多的临床前、临床或其他研究，包括根据我们的合作协议；更改或增加制造商或供应商，制造用于临床试验和商业化的药品供应和药品产品；为成功完成临床研究的任何候选产品寻求监管和营销批准；寻求识别、评估和验证其他候选产品；获取或许可其他候选产品和技术；根据我们的产品收购和许可协议进行里程碑或其他付款，包括但不限于向纽芬兰纪念大学、第一订单制药公司和其他第三方付款；维护、保护和扩大我们的知识产权组合；吸引和留住技术人员；建立销售、营销和分销基础设施，将我们或我们的合作伙伴可能获得营销批准的任何产品商业化，并维护商业权利；创建额外的基础设施，以支持我们的运营和我们的产品开发以及计划中的未来商业化努力；以及遇到上述任何延迟或遇到问题。

在我们能够产生可观的产品收入之前，如果有的话，我们预计将通过合作协议和股权或债务融资的组合来满足我们的现金需求。例如，我们与Jefferies LLC或Jefferies，Stifel，Nicolaus&Company，InCorporation或Stifel and Guggenheim Securities，LLC签订了一项承销协议，涉及以每股普通股16.00美元的公开发行价承销3,750,000股普通股，并授予承销商30天的选择权，最多可额外购买562,500股普通股。公开发售于2020年1月完成，并于2020年2月全面行使承销商选择权。我们总共发行了4,312,500股普通股，在扣除承销折扣和佣金后，但在发售费用之前，我们总共筹集了6,490美元的净收益万。2019年12月，根据我们与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的条款，我们收到了3,000万的预付现金，我们向Neurocrine Biosciences发行了1,408,847股普通股，总收购价为2,000万。此外，2019年11月，我们与杰富瑞和斯蒂菲尔签订了市场股权发行销售协议或销售协议，不时通过杰富瑞和斯蒂菲尔担任销售代理的“市场”股权发行计划出售我们的普通股，总销售收入高达5,000万。截至2020年1月14日，我们总共出售了3,252,330股普通股，净收益为4,880美元万，扣除已支付的佣金，但不包括估计的交易费用。此外，在截至2018年12月31日的年度内，我们筹集了10320美元的万，扣除已支付的佣金，但不包括通过“在市场上”股票发行和承销的公开发行相结合的估计交易费用，共出售了9,540,000股普通股。在截至2018年12月31日的年度内，我们还与硅谷银行或本行签订了经修订和重述的贷款和担保协议，向我们提供本金总额为1,550万的定期贷款。

除了我们的合作者根据我们与他们的协议支付里程碑付款和研发资金的任何义务外，我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们未来通过出售股权或债务筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。如果我们未来通过合作协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

68

根据我们的研究和开发计划以及与项目进展相关的时间预期，我们预计，截至本报告日期，我们现有的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选药物的过程代价高昂，这些试验的进展时间仍然不确定。

现金流

下表显示了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度现金流摘要(单位：千)：

经营活动

2019年用于经营活动的净现金总额为460美元万，而2018年为3,470美元万。经营活动中使用的现金减少，主要是由于根据与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议，于2019年12月收到了3,000万预付现金代价和对我们普通股股权投资的相关溢价330万，于2018年9月向博世健康一次性支付了600万美元，用于买断未来所有里程碑付款和欠博世健康的XEN1101计划特许权使用费，以及根据与Flexion的协议于2019年9月收到的300美元万预付代价，但与2018年同期相比，截至2019年12月31日的年度研发费用增加部分抵消了这一影响。

投资活动

2019年用于投资活动的净现金总额为6,630美元万，而2018年用于投资活动的净现金为2,900美元万。投资活动中使用的现金的变化是由于扣除赎回后的有价证券购买量增加。

融资活动

2019年融资活动提供的净现金总额为2,750美元万，而2018年为11160美元万。融资活动提供的现金减少是由于发行普通股的净收益减少，以及我们2018年6月第二批贷款项下的850美元万净收益。

合同义务和承诺

下表汇总了截至2019年12月31日我们的重要合同义务(单位：千)：

69

定期贷款

于2018年8月，吾等与本行订立经修订及重述的贷款及担保协议，或经修订及重述的贷款协议，规定向吾等提供本金总额为1,550万的定期贷款，用于全额偿还与本行先前贷款协议项下的1,200万美元未偿还借款，以及支付50万美元(相当于根据该先前贷款协议到期的最终付款费用的当前部分)，以及营运资金和其他一般公司用途，包括推进我们的临床开发计划。

定期贷款以最优惠利率加0.5%的浮动年利率计息，自2018年9月开始按月支付。这笔定期贷款只收利息，直到2020年3月31日，然后是30笔等额的每月本金加利息分期付款，2022年9月1日到期。此外，我们被要求在定期贷款预付、支付或到期并全额支付之日支付定期贷款6.5%的最终付款费用。

吾等可预付全部(但不少于全部)定期贷款，但须预付费用30万，即根据经修订贷款协议应付的最终付款费用的递延部分，如于经修订及重订贷款协议生效日期一周年前预付，则加3.0%；如于一周年或之后但于两周年前预付，则预付2.0%；如于两周年当日或之后但于到期日之前预付，则预付1.0%。为履行经修订及重订的贷款协议下的责任，吾等授予本行除知识产权以外的几乎所有资产的优先担保权益，并受若干其他例外情况所规限。

经修订及重订的贷款协议包含惯常陈述及保证、违约事件(包括本行抵押品上的担保权益发生重大减损及本公司发生重大不利变化时的违约事件)及正面及负面契诺，其中包括限制或限制吾等产生债务、授予留置权、合并或合并、处置资产、进行投资、进行收购、与联属公司进行某些交易、从事任何新业务、支付股息或作出分派或回购股票的能力的契诺，在每种情况下均受若干例外情况规限。一旦发生违约事件，在违约事件持续期间，违约利率将高于其他适用利率的5.0%。

关于经修订及重订的贷款协议，吾等向本行发出认股权证，以每股9.79美元的普通股价格购买40,000股本公司普通股。权证可立即行使，期限为10年，并包含无现金行使条款。

其他承诺

上表的合同义务不包括下列实质性合同承诺：

2015年8月，我们与Medace Inc.或MedPace达成了一项优先准入协议，提供某些临床开发服务。根据协议条款，我们承诺在五年的协议期限内将MedPace非独家用于临床开发服务。考虑到优先获得MedPace资源和首选服务费率，我们承诺在协议期限内提供7亿万的服务，迄今已收到300万的服务，截至2019年12月31日仍承诺4亿美元的万。如果我们在协议期限内没有履行以700美元万的服务保留MedPace的承诺，我们同意给予MedPace独家权利，执行我们随后的所有外包临床开发工作，直到履行这种700美元的万承诺为止，前提是有适当的MedPace资源和合理的服务费率。如果我们决定不保留MedPace提供临床开发服务，我们可以通过向MedPace支付相当于700亿美元万最低承诺中未实现部分的一半的金额来履行优先准入协议规定的义务。

2017年3月，我们与一家药品合同制造组织签订了许可、制造和供应协议，允许访问和使用某些监管文件，以及临床和商业药物产品的制造和供应，以支持XEN007的开发。根据协议条款，我们将被要求为根据协议开发和商业化的任何产品的净销售额支付较低的个位数百分比特许权使用费。

70

2017年4月，根据资产购买协议，我们从第一订单制药公司或第一订单公司手中收购了XEN1101(前身为1OP2198)。First Order之前从博世健康的一家附属公司收购了1OP2198，并根据该协议承担了某些财务责任。于2018年9月，吾等与博世健康订立里程碑及特许权使用费买断协议，根据资产购买协议可能欠博世健康的XEN1101的所有潜在临床开发、监管及基于销售的里程碑以及商业销售的特许权使用费将终止，以换取一笔600万的一次性付款，该笔款项已于期内支出。未来对第一订单的潜在付款包括临床开发里程碑的50美元万，监管里程碑的高达600美元万，以及可能在商业前支付的其他里程碑的150美元万。第一个订单没有版税义务。

2017年7月，我们与一家制药公司签订了一项许可协议，允许访问和使用支持XEN007开发的某些监管文件。未来的潜在付款包括200亿美元的临床开发里程碑万，高达700亿美元的监管里程碑万，以及根据协议开发和商业化的任何产品的净销售额的中低个位数百分比的特许权使用费。

2018年7月，我们修改了与基因泰克的合作研究和许可协议，为我们在开发更多针对Nav1.6的化合物方面提供了更大的灵活性。根据修正案，我们获得了非独家的、不可撤销的、永久的、全球范围的、可再许可的许可，该专有技术构成了根据Nav1.7合作开发的Genentech知识产权的一部分，对于从我们的Nav1.6计划制造、使用、销售、提供销售和进口超过Nav1.7特定效力并且在特定日期之前构思的化合物和包含这些化合物的产品是必要的或有用的。我们从Genentech获得的许可证包括商业化权利，但我们被限制在Nav1.7上开发或商业化在特定日期之前在癫痫领域构思的Nav1.6化合物，以及在特定日期之前在特定日期之前构思的任何Nav1.6化合物，无论它们在Nav1.7上在疼痛领域的效力如何。作为根据这项修正案授予我们的权利的交换，基因泰克有资格从我们在特定日期之前构思的Nav1.6化合物(包括XEN901(现在称为NBI-921352))的净销售额获得较低的个位数百分比的分级特许权使用费，从首次按国家/地区进行商业销售起计为期十年。根据我们与Neurocrine Biosciences达成的许可和合作协议，我们仍单独负责向基因泰克支付与某些NAV1.6化合物有关的所有付款，包括授权给Neurocrine Biosciences的Nbi-921352。根据修正案，我们授予基因泰克在我们的Nav1.6知识产权下的免版税、非独家、全球许可，可以在Nav1.7上制造、使用、销售、提供销售和进口低于一定效力的化合物以及含有这些化合物的产品用于除癫痫以外的所有用途和适应症。

通货膨胀率

在过去的三个财政年度中，我们不认为通货膨胀对我们的业务、财务状况或经营结果产生实质性影响。

表外安排

我们不从事任何表外融资活动。我们在被称为可变利益实体的实体中没有任何权益，这些实体包括特殊目的实体和其他结构性金融实体。

关联方交易

有关本公司关联方交易的说明，请参阅《特定关系和关联交易与董事独立性》。

流通股数据

截至2020年3月5日，我们已发行34,956,272股普通股，以及已发行和已发行的股票期权，以额外购买3,439,693股普通股。此外，截至2020年3月5日，我们发行和发行了1,016,000股系列1优先股。第一系列优先股可按一对一原则转换为普通股，但须受持有人及其联属公司实益拥有紧随该等转换生效后已发行及已发行普通股总数不超过9.99%或实益拥有权限制的规限。持有人在向吾等发出书面通知后，可将实益所有权限额重置为一个较高或较低的数字，不得超过紧随该等转换生效后已发行及已发行普通股总数的19.99%，该书面通知将于该通知送达后61天生效。第一系列优先股的持有人有权在转换后的基础上作为单一类别与普通股一起投票，但第一系列优先股的每一位持有人均受受益所有权限制。根据适用的加拿大证券法的定义，第一系列优先股可能是“受限证券”，因为任何第一系列优先股由于受益所有权限制而没有资格转换为普通股，根据申请股东大会或书面同意行事能力的给定记录日期计算，应被视为无投票权证券。有关我们第一系列优先股的更多信息，请参阅本报告第二部分第8项中我们合并财务报表的附注11d。

71

2019年激励股权激励计划

2019年9月，我们的董事会通过了2019年激励股权激励计划，并在符合激励计划的调整条款的情况下，保留了40万股我们的普通股，用于根据激励计划授予的股权奖励进行发行。

该激励计划是根据适用的纳斯达克上市规则在未经股东批准的情况下采纳的。激励计划规定授予以股权为基础的奖励，包括购股权、股份增值权、限制性股票奖励、受限股份单位奖励和业绩股票奖励，其条款与我们2014年的股权激励计划基本相似，包括在激励计划定义的“合并”或“控制权变更”的情况下股权奖励的处理，但具有旨在遵守纳斯达克激励奖励例外情况或纳斯达克收购及合并例外情况的其他条款和条件。然而，我们2014年的股权激励计划允许某些交换计划(包括重新定价)无需股东批准，而激励计划需要股东批准此类交换计划。

根据适用的纳斯达克上市规则，激励计划下的奖励只能授予以前没有担任吾等雇员或非雇员董事的个人(或在该等个人与吾等真诚的非受雇期间之后)，作为此等个人受雇于吾等的诱因材料，或在适用的纳斯达克上市规则允许的范围内，与合并或收购有关的奖励材料。

近期会计公告

2019年11月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU，2019-08)、薪酬-股票薪酬(主题718)和与客户合同的收入(主题606)：编纂改进-向客户支付基于股份的对价。这些修订明确规定，公司必须按照主题718中的指导对客户的基于股份的支付奖励进行衡量和分类。公司将按照718主题中的指导将奖励归类为负债或权益，并按授予日的公允价值进行衡量。根据专题606中的指导，这些奖励将作为收入或费用的减少入账。如果公司打算向客户提供奖励，并且授予日期尚未发生，则应遵循主题606中的交易价格指导来估计奖励的公允价值。公司必须调整每个报告日期的公允价值估计，直到授予日期达到，并确认由于服务预期结果或业绩条件的变化而导致的授予日期公允价值的变化，作为交易价格的降低。如果在受让人授予该奖励并不再是客户之后，该奖励的条款被修改，则该奖励可以接受其他指导。这些修正案将在2019年12月15日之后的财政年度和这些财政年度内的过渡期间生效。我们目前正在评估新的指导方针，以确定它将对我们的合并财务报表产生的影响。

2019年12月，FASb发布了ASO 2019-12，所得税（主题740）：简化所得税会计处理。 这些修正案针对市场进行了改进，以简化所得税会计处理，改变某些所得税交易的会计处理，并对法典化进行了一定的改进。这些修正案将在2020年12月15日之后开始的财年和这些财年内的过渡期生效，并允许提前采用。我们目前正在评估新指南，以确定其对我们合并财务报表的影响。

作为一家较小的报告公司，根据S-k法规第301项，我们不需要提供本项目所要求的信息。

72

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

合并财务报表索引

截至2019年12月31日的年度

73

独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会
Xenon Pharmaceuticals Inc.：

对合并财务报表的几点看法

我们已审计了所附氙气制药公司(本公司)截至2019年12月31日及2018年12月31日的综合资产负债表、截至2019年12月31日的两年期间各年度的相关综合经营报表及全面亏损、股东权益及现金流量，以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的两年期间的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会保荐组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2019年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2020年3月9日发布的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。

会计原则的变化

正如综合财务报表附注4所述，由于采用ASU 2016-02-租赁，本公司已改变其租赁会计政策。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/毕马威律师事务所

特许专业会计师

自1999年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加拿大温哥华
2020年3月9日

74

独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会

氙气制药公司：

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年)》中确立的标准，对氙气制药有限公司(本公司)截至2019年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2019年12月31日，公司在所有实质性方面对财务报告保持有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表、截至2019年12月31日的两年期间各年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为综合财务报表)，我们于2020年3月9日的报告对该等综合财务报表表达了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/s/毕马威律师事务所

特许专业会计师

加拿大温哥华

2020年3月9日

75

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

合并资产负债表

（除股数外，以千美元表示）

附注是这些合并财务报表的组成部分。

76

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

合并经营报表和全面亏损

（以千美元表示，股份和每股金额除外）

附注是这些合并财务报表的组成部分。

77

XENON Pharmaceuticals Inc.

股东权益综合报表

（除股数外，以千美元表示）

（1）累计其他全面损失完全与公司功能货币为加元时应用美元报告产生的历史累计换算调整相关。

附注是这些合并财务报表的组成部分。

78

XENON PHARMACEUTICALS Inc.

合并现金流量表

(单位：千美元)