美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K/A

(第1号修正案)

(标记 一)

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

对于 ，过渡期从_

佣金 文件编号：001-41488

穿梭 制药控股公司

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

401专业驱动器, 260套房

盖瑟斯堡, 国防部 20879

(主要执行机构地址 )(邮编)

(240) 403-4212

注册人的电话号码，包括区号

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法案第12（g）条登记的证券 ：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☒

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

注册人非附属公司持有的注册人普通股的总市值（每股面值0.00001美元）， 参考纳斯达克报告的2023年6月30日收盘价计算，约为美元11,712,797.

2024年9月3日注册人普通股的 已发行股数为 2,226,951.

说明性 注释

此 表格10-K/A的第1号修正案 （“修正案 第1号”）Shuttle Pharmaceuticals Holdings，Inc (the“公司”、“我们”、“我们的”或 “我们”） 修订了我们截至2023年12月31日财年的 表格10-k年度报告，最初于2024年3月21日提交（“表格 10-K”）， 而且是存在 修订的目的是将Form 10-k中包含的B.F.Borgers CPA PC(“BF Borgers”)独立注册会计师事务所的报告替换为包含在本修订号1中的Forvis Mazars，LLP的独立注册会计师事务所的报告，并进行本文所述的某些其他更改。

正如 之前报告的那样，在美国证券交易委员会于2024年5月3日对我们的前审计师BF Borgers发出停止令后，我们开始对经BF Borgers审计的截至2022年12月31日的年度财务报表进行重新审计(重新审计)。自那时起，作为重新审计的结果，截至2024年7月10日，公司和我们董事会的审计委员会在与我们的现任审计师Forvis Mazars LLP协商后得出结论，我们截至2022年12月31日的经审计的财务报表、我们截至2023年12月31日的经审计的财务报表以及公司10-K表格中包含的季度期间以及截至2024年3月31日的10-Q表格的季度报告需要重述，且不可靠。

因此，已对以下项目进行了修改，以反映这些修订：

公司首席执行官和首席财务官也提供了截至本申请日期的与本修正案1相关的新证明(附件31.1、31.2、32.1和32.2)。除上文所述外，表格10-k的其他 部分未被修改，本修订号1不反映表格 提交后发生的任何事件。

此外，在我们完成本10-K/A表格之前，公司于2024年8月13日对我们已发行的 和已发行普通股进行了8取1的反向拆分，以重新遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条，即最低投标价格要求。因此，除非另有说明，本10-K/A中反映的所有已发行股票编号和每股价格均以反向拆分后为基础。 

穿梭 制药控股公司

目录表

前瞻性陈述

本年度报告采用Form 10-K/A格式(包括管理层的讨论、分析和经营成果部分，即“年度报告”)，包含符合修订后的1933年证券法第27A节或修订后的证券法、1934年修订的证券交易法第21E节或交易法的前瞻性陈述。这些陈述 基于我们管理层的信念和假设，以及我们管理层目前掌握的信息。尽管我们相信这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、活动、业绩或成就的水平 与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就 大不相同。除本 10-K/A表格中包含的历史事实陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“考虑”、“ ”项目、“继续”、“潜在”等术语来识别前瞻性陈述，“正在进行”或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

您 不应过度依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他 因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果 与当前预期大不相同的因素包括但不限于我们在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的报告中列出的那些因素。由于这些风险因素，实际事件或结果可能与 前瞻性陈述中暗示或预测的情况大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应阅读 本年度报告、我们在本年度报告中引用的文件以及我们作为附件提交给美国证券交易委员会的文件，并了解我们未来的实际结果和情况可能与我们预期的大不相同。

除文意另有所指外，本年度报告中的术语“本公司”、“Shuttle Pharma”、“我们”、“我们”、 和“我们”均指Shuttle PharmPharmticals Holdings，Inc.

第 部分I

第 项1.业务

我们 是一家临床阶段的制药公司，利用我们的专有技术开发旨在治愈癌症的新疗法。 我们的目标是通过手术、放射治疗、化疗和免疫治疗来扩大癌症治疗的好处。放射治疗是治疗癌症最有效的方法之一。我们正在开发一系列产品，旨在解决当前癌症疗法的局限性并扩展到RT的新应用。我们相信，我们的候选产品 将使我们能够提供比当前标准护理 更安全、更可靠、规模更大的癌症治疗。

我们的候选产品包括罗比多尿苷、扩展生物利用度罗比多尿苷(IPdR/TPI)和HDAC抑制剂平台(SP-1-161、SP-2-225和SP-1-303)。2023年12月，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份新药研究(IND)申请，以支持Ropidoxuridine的下一阶段开发。2024年1月，我们收到了FDA关于我们的IND申请的‘安全进行’函，申请在新诊断的具有未甲基化MGMT启动子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者的放射治疗中使用罗比多尿苷(IPdR)作为放射增敏剂的第二阶段研究。收到这封信后，我们可以开始罗哌酸尿苷(IPdR)的第二阶段研究。我们已经申请并获得了FDA对罗匹多尿苷和RT治疗脑癌(胶质母细胞瘤)的孤儿名称的批准。我们相信，我们的管理团队在放射治疗、综合疗法癌症治疗和免疫肿瘤学方面的专业知识将有助于推动这些针对侵袭性癌症患者的潜在治愈疗法的开发和商业化 。

放射肿瘤学在过去几年中经历了变革性的技术创新，以更好地定义肿瘤，改进 放射传递的形状，并以更短的疗程支持剂量递增。此外，在肿瘤体积内实现更高的剂量分布已经达到了实际的平台期，因为癌症经常与更敏感的正常组织整合在一起或被更敏感的正常组织包围，而且进一步的剂量递增会增加组织坏死的风险。要在最大耐受辐射剂量下提高癌症治愈率，需要对细胞进行药理和生物修饰，以使癌症敏感，保护正常组织，并刺激免疫系统对辐射损伤的癌细胞产生的抗原做出反应。具有致敏特性或使癌细胞对辐射更敏感的药物为这个问题提供了解决方案。目前，这类药物是在标签外使用的化疗药物，而且许多药物具有内在毒性，因为它们是为直接治疗癌症而设计的，而不是用于致敏。

我们 正在开发我们的产品，目标是解决癌症治疗中尚未满足的需求，推出一种商业化的辐射响应修饰剂解决方案，该解决方案可提高癌细胞对电离放射治疗的敏感性。我们产品的目标是提高接受放射治疗的患者的治疗指数，并减少实体肿瘤患者的放射相关毒性。我们的 产品涉及与RT治疗癌症相关的三个领域：

我们的 平台技术允许创建用于辐射增敏、免疫调节和健康组织保护的产品库存。

我们的 管道

我们目前正在开发小分子辐射敏感剂和免疫反应调节药物的流水线。我们最先进的候选产品是罗比多尿苷，这是一种口服卤代嘧啶，在临床前研究中具有很强的癌症辐射敏感性 。此外，我们正在开发一系列免费的候选产品，以满足大量实体肿瘤 癌症适应症的需要。我们的渠道如下图所示：

针对临床阶段（罗匹多尿苷）和临床前阶段（HDAC抑制剂）管道的时间轴 。

我们的主要候选产品包括：

我们的 方法

我们 相信我们已经在辐射增敏剂的发现和开发方面确立了领先地位。经过大约七年的研究，我们确定了两种临床阶段候选产品，并使用我们专有的 平台技术发现了新的临床前分子，以提高接受放射治疗实体肿瘤的患者的治疗指数。我们的发展战略有四个关键支柱：(1)通过证明接受放射治疗的患者的无病存活率提高了RT的效率，(2)减少良好的肿瘤反应所需的辐射量，从而限制 与辐射相关的对健康细胞的潜在毒性，(3)减少移除癌症和提高生活质量所需的手术范围， 和(4)利用我们的下一代技术来创造调节免疫反应的药物，以协助免疫检查点和CAR-T 疗法和其他针对癌症的个性化药物。

我们 建议进行第一阶段和第二阶段临床试验，以推进我们的临床候选产品。此外，候选HDAC抑制剂 分子将在动物模型中进行测试，并将进行启用IND的研究，为I期临床试验做准备。

到目前为止，我们已经从美国国家卫生研究院获得了三份SBIR合同，以：

SBIR资助的所有三个项目均已完成。该公司有资格申请SBIR第二阶段资金，以“弥合”资金缺口 如果Shuttle Pharma选择推进“Moonshot”健康差距或预测生物标志物项目。 NIH SBIR计划旨在鼓励小型企业从事具有商业化潜力的联邦研究/研发(“R/R&D”) 。

我们的 战略

我们的目标是保持和巩固我们在辐射敏化方面的领导地位。我们计划开发罗匹多尿苷和HDAC6抑制剂(SP-2-225)，如果FDA批准，我们的候选产品将用于治疗癌症。虽然这一过程可能需要数年时间才能完成，但我们相信，实现这一目标可能会产生新的辐射增敏剂和免疫疗法产品。我们战略的关键元素 包括：

放射治疗

放射 肿瘤学家使用放射疗法(RT)治疗无法通过手术完全切除但尚未扩散到人体内较远部位的癌症。半个多世纪以来，RT一直是治疗癌症恶性肿瘤的主要手段。放射治疗和化疗相结合的治疗包括使用细胞毒药物、靶向生物制剂和靶向外照射，以增加对肿瘤细胞的破坏，治愈或延缓癌症进展。作为辐射增敏剂正在研究的药物和生物制剂的数量很少，这突显了对新方法和制剂的需求尚未得到满足，这些方法和制剂能够为患者提供更有效、更高质量和更好的耐受性。

目前，头颈部、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、直肠癌和子宫颈癌都采用了“化疗”疗法。与周围正常组织相比，理想的放射增敏剂应该以适当的浓度到达肿瘤，并在肿瘤中选择性地发挥作用。它将具有可预测的放射治疗时机的药代动力学，并且可以在每种放射治疗方法中给药。理想的辐射增敏剂应具有最小的毒性或可管理地增强辐射毒性。

美国辐射增敏剂市场正在经历动态增长，原因是新辐射技术的发展、新试剂的推出、各种癌症确诊患者数量的增加以及治疗模式的改变。已经推出了新的药物，包括贝伐单抗(阿瓦斯丁®，罗氏)，帕尼图单抗(Vectibix®，安进)，替莫唑胺(Temodar®，默克) 和西妥昔单抗(艾比妥®，礼来/艾美力)，有可能作为辐射增敏剂(尽管除西妥昔单抗外，所有药物都在标签外使用)；所有这些药物都被NCCN®(国家综合癌症网络)推荐在临床实践指南中与已有的疗法联合使用，如FOLFOX(亚叶酸，5-Fu，奥沙利铂)，CapeOX(卡培，奥沙利铂)和FOLFIRI(亚叶酸钙，5-Fu，伊立替康)。

癌症患者数量的增长是由老龄化的人口和改进的诊断工具推动的。根据国家癌症研究所(NCI)的数据，超过一半(~50%-60%)的癌症患者在治疗过程中接受了某种类型的放射治疗。美国放射治疗与肿瘤学学会(ASTRO) 情况说明书证实了美国癌症学会的患者估计，在大约125名万癌症患者中，每年约有67%接受放射治疗， 一次或多次。此外，在《临床肿瘤学杂志》2016年发表的一项研究中，估计未来10年需要放射治疗的癌症患者数量将增加22%。(参见“2010至2020年间美国放射肿瘤学的未来：供应会跟上需求吗？”本杰明·D·史密斯、布鲁斯·G·哈夫蒂、林恩·D·威尔逊、格蕾丝·L·史密斯、阿克沙尔·N·帕特尔和托马斯·A·布赫霍尔茨临床肿瘤学杂志，2010年28：35,5160-5165)。

美国临床肿瘤学会(ASCO)估计，美国80%以上的癌症发生在50岁及以上的人群中，60%以上的癌症发生在65岁及以上的人群中。(看见，《2018年临床癌症进展报告》，美国临床肿瘤学院，2018年)。例如，根据美国癌症协会(ACS)的数据，超过90%的结直肠癌患者是50岁及以上的人，其中约40%的病例发生在75岁及以上的患者中。结肠癌联盟估计，结直肠癌90%的新病例和95%的死亡发生在50岁或以上的人中。此外，美国人口普查估计，65-84岁的年龄段将在未来五年内增长23%，这表明美国癌症患者的总数可能会增加。

下表详细说明了2024年美国估计的癌症数量：

估计美国新增癌症病例

ACS 2024年的事实和数据

美国癌症患者对放射治疗的估计发病率、死亡率和五年存活率是重要的(美国癌症学会事实和数据，2024年)。根据新诊断的患者数量，列出了对辐射反应最强的癌症。在美国，某些癌症的发病率正以每年约1-2%的速度增长。由于人口老龄化和诊断技术的改进，新诊断患者的数量显著增加。

上面列出的癌症说明了辐射增敏剂面临的机遇。值得注意的是，胰腺癌、脑癌、肺癌和食道癌的五年存活率较低--所有这些都是Shuttle Pharma辐射敏化化合物管道的候选对象。存活率低的癌症 是值得关注的，因为它们显示出对新疗法的高度未得到满足的需求，并为Shuttle Pharma 提供了获得大量流水线化合物的机会。

构成挑战并可能限制辐射增敏剂市场增长的因素 包括许多具有辐射增敏特性的较新药物的安全性和耐受性；对临床实践问题进行更严格审查的监管环境；较新药物的高昂成本；以及通过CMS(医疗保险和医疗补助服务中心)和私人付款人在放射肿瘤学中不断变化的(更具限制性的)报销环境。这些因素可能会对美国市场的增长潜力产生负面影响。

许多在标签外用作辐射敏感剂的药物 目前需要仔细检查其潜在的副作用 ，这些副作用可能会影响患者使用这些药物的安全性和耐受性。目前所有的药物都有很大的潜在副作用，可能会影响患者的治疗和生活质量。辐射增敏剂可引起患者的急性和慢性副作用。副作用因人而异，取决于年龄、性别、癌症类型、每天给药剂量、给药总剂量以及患者的一般医疗状况。目前使用的辐射增敏剂的一些常见副作用包括： 白细胞减少、皮肤损伤、脱发、疲劳、膀胱问题、恶心、纤维化、记忆力丧失、不孕不育，以及罹患第二次癌症的风险增加 这可能是由于治疗中使用的细胞毒性药物导致患者免疫系统减弱而引起的，或者 当较新的生物制剂导致特定细胞因子或蛋白质产生过量而导致继发性癌症的时候。

在过去的五年里，FDA对肿瘤治疗的新药物的批准采取了越来越保守的方法。关于新药物的无进展存活率、总体存活率以及安全性和耐受性的临床试验结果受到了更严格的审查。与前五年相比，黑盒警告和REMS(风险评估和迁移策略)等限制在过去五年应用于更多 新产品。这些限制要求医生在评估较新代理和较新诊断工具的使用时更加谨慎，以便为较新批准的代理选择最合适的患者。

许多新药物都是分子靶向疗法，在它们的开发和制造过程中是生物的。较新的 代理的成本可能很高。例如，根据美国一位关键意见领袖(Shuttle PharmPharmticals Holdings，Inc.，《2018年商业计划》顾问卡尔·施密特)的估计，阿瓦斯丁作为辐射增敏剂一个疗程的成本估计为9,000-12,000美元。 最近，诺华公司推出了一种CAR-T基因疗法，年成本为475,000美元。此外，由于许多私人付款人仔细审查更新药物的成本和适当使用，他们要求医生通过事先授权请求提供理由，使用阶梯疗法和指南，以推迟治疗，增加行政成本，并限制医生和医院的治疗选择。

公共 CMS等放射肿瘤治疗的付款人已经制定了报销减免，这可能会影响治疗的总成本 ，并可能限制对新代理的接受。随着CMS宣布减少放射肿瘤学的报销， 寻找副作用更少、成本效益更高的更有效的辐射增敏剂的压力越来越大。

不断上升的医疗支出增加了政府和商业支付者控制药品成本的压力。虽然肿瘤学领域可以说不像其他治疗领域那样由支付者严格管理，但昂贵的癌症治疗药物的使用管理已成为美国支付者日益 优先考虑的问题，特别是随着生物制剂的出现。付款人(和欧盟的市场准入机构)通常会限制 高成本药物、生存福利有限或没有生存利益的药物，以及被认为具有高风险的药物，以便在标签外广泛使用。

除了 保险公司在成本控制方面的努力(保险公司通常要求患者首先开较低成本的药物以确定有效性 ，然后才允许报销较昂贵(或成本效益较低)的药物)，付款人还希望实施 临床路径，以此作为在降低成本的同时维持或改善健康结果的一种方式。临床路径旨在解决预先授权和降低费用时间表的限制，为支付者提供更持久的成本控制。这些途径可通过鼓励使用仿制药、简化治疗选择并减少副作用，同时保持结果 ，从而节省成本。

经工程设计的辐射敏感剂

所选癌症类型的辐射敏感剂市场是由改善局部和区域肿瘤控制的需要决定的。已经开发了治疗方案，以满足患者对肿瘤控制和生活质量的需求。由于Ropidoxuridine和选择性HDAC抑制剂的最初应用是辐射敏感型癌症治疗标准的补充，市场上未得到满足的需求在于以下方面的潜力：

各种消息来源估计，美国有超过80万名癌症患者正在接受放射治疗。根据美国癌症协会的数据，大约50%的人接受治疗是为了治疗，其余的人是为了姑息治疗。辐射增敏剂的市场机会在于接受治疗的40万名患者。未来五年，接受RT治疗的患者数量预计将增长22%以上。根据每名患者12,000美元的辐射致敏品牌药物 治疗(此时未贴标签)的粗略估计--市场规模将超过40美元亿。这将占美国每年癌症护理费用的4%。

在过去二十年中，肿瘤学领域的发展导致上市的具有辐射增敏特性的产品的临床试验数量有所增加。以下是最近批准的具有辐射增敏特性的产品的几个例子：拓扑替康(Hycamtin®)被批准用于卵巢癌和小细胞肺癌，当与顺铂联合使用时，也被批准用于宫颈癌。伊立替康(Camptosar®)用于治疗转移性结直肠癌，曲妥珠单抗(Herceposn®) 用于乳腺癌，吉非替尼(易瑞沙®)用于局部晚期非小细胞肺癌。然而，关于辐射增敏的声明 在科学文献中只是轶事。

此外，临床试验正在进行中，以开发新的分子(例如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂(如Lynparza(Olaparib)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(如佐林扎®(伏立诺)和热休克蛋白90(HSP90)抑制剂 )，以增加具有辐射敏感性的化合物对其他癌症的治疗用途。几种具有辐射增敏特性的药物目前正处于第三阶段临床试验，例如尼莫拉唑(用于头颈部癌症)、莫特沙芬 Gd(用于脑转移)和顺铂(用于宫颈癌)；尽管没有一种药物可能向FDA申请放射增敏声明 ，因为其临床试验中的放射增敏元素不是主要终点。虽然预计未来将推出更多具有辐射增敏特性的药物，从而进一步推动辐射增敏剂市场，但到目前为止， 没有迹象表明任何正在开发的药物有望被专门批准作为辐射增敏剂。

实体肿瘤“标签外”放射增敏剂的竞争环境预计将成为主要的通用环境。阿瓦斯丁、Erbitux、Camptosar和希罗达在未来三年已经或将失去专利保护。正在研究或批准的较新产品，如安进公司生产的Vectibix®(Panitumumab)，将被宣传为具有辐射增敏特性，以及治疗特定癌症的适应症 。与目前的护理标准相比，这些新疗法的高昂成本加上有限的疗效将受到公共和私人支付者的限制。其他新的代理商正在开发中，但将面临类似的挑战。

我们 预计，在新产品进入癌症市场之前，新产品的有效性、质量和耐受性将受到限制，直到它们被添加到已建立的临床路径和指南中为止。如果FDA确定它们的有效性、质量和耐受性在临床上得到证明，预计国家癌症综合网络(NCCN)--治疗指南的肿瘤学药物评估的领先权威机构--将在推出后大约6到12个月内发布建议 和增加护理标准。NCCN的推荐将对新产品进入市场的增长潜力产生积极影响。此外，支付人，无论是公共的还是私人的，都将把新产品添加到他们的 批准的药品清单中，并向报销提供者提供激励，鼓励他们将该产品用作标准护理的新辅助和辅助治疗 。

与许多癌症治疗方法一样，副作用通常会对生活质量产生明显影响，并影响市场增长潜力。 患者在选择合适的治疗方法和治疗癌症的成本的决策过程中越来越有发言权。 随着支付者越来越多地将更多的治疗成本的经济负担直接放在患者身上，患者向他们的医生和支付者表达他们的意见，这对选择哪些产品有直接影响。目前的许多疗法都有明显的副作用：

私营保险公司预计将拥有更严格的处方和医疗福利，预计患者将承担更多的药品成本负担。此外，预计私人付款人将更多地应用第三方开发的治疗指南，例如来自NCCN(国家综合癌症网络)的指南，通过事先授权和实施分步治疗或增加自付费用的方法，限制特定情况下获得产品的机会。由于目前用作辐射增敏剂的许多药物价格昂贵，且未被批准用作辐射增敏剂(因此，此类治疗 是“标签外”)，而临床试验中的许多产品预计将处于当前或更高的价格水平， 可能被特别批准为唯一批准的辐射增敏剂的新产品将增加 报销的考虑。

CMS 越来越多地通过Medicare Advantage和ACO将许多患者转移到私人保险。Medicare Advantage计划是通过私人保险公司向Medicare患者提供的按人头计算的HMO和PPO计划。ACO正在开发中，以提高其患者的护理质量。大多数新的ACO最初定位于医疗保险患者，有400多人获得CMS批准。来自健康战略中心(2017)、《美国医学会杂志》(Journal Of American Medical Association)2018年和布鲁金斯学会(Brookings Institute)2015年的多项研究估计，用于医疗保险和非医疗保险患者群体的近1000个ACO将获得CMS的批准或由各种医疗保健实体 开发，以便在2017年开始在ACA下运营。我们预计，无论未来ACA可能发生什么变化，ACO的增长都将持续。2017年初，追踪ACO的杂志《健康事务》估计，超过2,200名万患者参加了医疗保险和私人ACO。为了解决CMS指定的护理质量措施并获得额外的激励，预计将越来越多地使用临床路径或治疗指南来管理患者护理。在这种环境下，如果新产品是一流的，并被包括在NCCN等组织的国家指南中和/或获得区域CMS合同小组的批准，那么在这种环境下对新产品的采用可能会产生深远的影响。

罗比索尿定

卤代胸腺嘧啶核苷(TDR)类似物，溴脱氧尿苷(BUDR)和碘脱氧尿苷(IUdR)，是一类自20世纪60年代初以来被公认为有效的放射增敏剂的嘧啶类似物。(看见金塞拉TJ.人类肿瘤放射增敏的研究进展癌症科学杂志Am1996年7-8月：2(4)；184-193)。它们的细胞摄取和代谢依赖于TDR挽救途径，在该途径中，它们最初被限速酶胸苷激酶(TK)磷酸化为单磷酸衍生物。(参见 谢瓦赫DS，劳伦斯TS。抗代谢放射增敏剂。J·克莱恩·奥科尔2007年9月10日；25(26)：4043-4050)。在顺序磷酸化为三磷酸后，它们被DNA聚合酶用于DNA复制，与脱氧胸苷三磷酸(DTTP)竞争。DNA的掺入是卤代胸腺嘧啶核苷类似物对人体肿瘤放射增敏的前提条件，其放射增敏程度与DNA中胸腺嘧啶脱氧核苷的置换百分率直接相关。(看见[2]Lawrence TS，Davis MA，Maybaum J，Stetson PL，Ensminger WD. 卤代嘧啶的掺入和放射增敏与药物暴露时间的关系国际放射肿瘤学、生物学、物理学杂志。1990年6月；第18(6)；1393-1398)。放射增敏的分子机制很可能是TDR类似物取代的DNA对电离辐射(IR)产生高活性尿嘧啶自由基的敏感性增加的结果，这也可能是对未被取代的互补链DNA造成损伤的结果。IR损伤的修复也可以通过在IR前暴露于这些类似物而减少。

使用Ropidoxuridine作为辐射增敏剂的理由是基于先前对活性代谢物IUdR的临床研究；在NIH实验室中确认 是一种有效的辐射增敏剂。罗比多尿苷是宫内发育迟缓的口服前药。在体内，罗比多尿苷在肝脏中代谢成IUdR。IUdR被整合到活跃生长的细胞的DNA中，当细胞暴露在电离辐射下时，会产生DNA链断裂，导致更多的细胞死亡和辐射增敏。(看见首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容DNA错配修复对细胞周期动力学和碘脱氧尿苷-DNA掺入影响的概率模型。《癌症研究》2007年11月15日；67(22)：10993-11000)。

大多数临床疗效数据来自美国国立卫生研究院支持的研究，这些研究使用的是洛比多尿苷的活性代谢物IUdR。然而，IUdR需要持续输注超过六周的治疗，这给患者带来了严重的依从性问题。罗比多尿苷可作为胶囊口服给药，从而更容易给药，潜在地改善依从性 并减少并发症。

在过去的20年里，这些卤代TDR类似物作为实验性辐射增敏剂在选定的癌症患者群体中重新引起了人们的兴趣。这些类似物在啮齿动物和人类体内都能迅速代谢，主要是随着脱氧核糖的裂解和随后的肝脏和肝外代谢的脱卤化，当与See Fowler JF，Kinsella TJ的血浆半衰期一起团注时。S相敏剂对肿瘤的极限放射增敏作用。Br J癌症。1996年；74(补充)(27)：294-296)。在放射治疗(RT)之前和期间使用长时间连续或重复间断静脉注射BUDR或IUdR的I期和II期试验主要集中在高级别脑肿瘤的患者身上。 这些临床上耐受辐射的肿瘤可以具有快速的增殖率(潜在的肿瘤倍增时间为5-15天)，并且 周围是非增殖的正常脑组织，几乎没有TDR类似物的DNA掺入。因此，高级别脑肿瘤是这种放射增敏方法的理想靶点。在I期/II期临床试验中，间变性星形细胞瘤患者和多形性胶质母细胞瘤患者持续静脉输注(1000 mg/m)相比，存活时间延长。²/天/14天)，共39名患者(F.Sullivan等人InJ Radiat Onol Biol Phys.1994年； 30(3)：583-90。根据其他I/II期临床试验的结果，建议将这些卤化TDR类似物用于其他类型的低反应(辐射抵抗)癌症，包括局部晚期宫颈癌、头颈癌、无法切除的结直肠癌肝转移和局部晚期肉瘤，从而在临床放射增敏方面取得疗效。

靶标：胶质母细胞瘤、肉瘤和直肠癌

在Ropidoxuridine和RT治疗晚期GI癌症的I期临床试验完成后，我们提议对脑肿瘤(胶质母细胞瘤)、软组织肉瘤和直肠癌进行II期疗效临床试验。多形性胶质母细胞瘤是一种致命的脑部恶性肿瘤，目前尚无治愈方法。放射治疗可以延缓疾病进展，是手术切除或活组织检查后的标准护理。放射治疗与泰莫达相结合，泰莫达是一种在治疗脑肿瘤方面显示出活性(约四个月存活益处)的药物。初步数据显示，联合使用放射治疗和IUdR可使疾病进展延迟长达6个月。 我们建议在第二阶段临床试验中联合使用放射治疗测试IPdR。同样，在IUdR和RT联合治疗肉瘤后，也观察到了疾病进展的延迟 。根据我们临床试验的I期数据，我们知道IUdR的治疗水平是通过口服前药IPdR达到的。

临床数据

分包商在2018年11月举行的第30届EORTC-NCI-AACR研讨会上和2019年医学杂志《临床癌症研究》上报告了由Shuttle Pharma的SBIR合同和布朗大学肿瘤学 小组(BrUOG)的分包合同支持的临床试验的I期结果。18例患者完成剂量递增至1800 mg/d，连续30天，建立了1200 mg/d的最大耐受量(MTD)，并结合RT。达到了IUdR的治疗血药浓度。4例患者被评为部分缓解，9例患者病情稳定，1例患者靶区皮损进展。这些数据支持将IPdR和RT推进到FDA的临床试验中，以确定疗效。

开发 计划

推动Ropidoxuridine产品向前发展的关键是制定临床计划，该计划具有积极的时间表，并在放射肿瘤学社区内提供支持，以便与适当的患者一起参与临床试验，以确保每种产品的全面NDA档案 。最初，该计划的重点是第一阶段和第二阶段的临床试验。在第二阶段研究完成后，我们 将决定是将第二阶段研究扩展到随机第二阶段，还是进行随机第三阶段临床试验。这样的确定将基于初始临床试验的结果和与FDA的第二阶段会议结束。Shuble PharmPharmticals 申请并获得FDA的孤儿药物Ropidoxuridine作为治疗胶质母细胞瘤的临床放射增敏剂和软组织肉瘤的术前治疗。因此，罗哌酸尿苷与RT联合治疗胶质母细胞瘤的“孤儿”申请已经获得批准。然而，肉瘤的申请没有得到批准，需要解决FDA的某些意见和重新提交。IPdR/TPI制定的临床计划将侧重于可切除的II期和III期直肠癌患者。

到目前为止，我们已实施的罗比多尿苷开发临床计划包括：

从NIH/NCI SBIR资助的第一阶段临床试验中获得的数据支持筹集资金以进行罗比多尿苷第二阶段临床试验的努力。我们的目标是进行并完成第二阶段临床试验，以便我们可以向FDA提交数据，以确定其疗效。我们相信，这将支持我们筹集额外所需资本以完成第二阶段和资助第三阶段临床试验的努力，并寻求FDA批准具有“孤儿”称号的NDA。

IPdR/TPI配方的临床计划将侧重于可切除的II期和III期直肠癌患者，以及质子治疗的复发胶质母细胞瘤。尽管如此，我们不能保证这些试验中的任何一个都能成功完成。我们无法在第二阶段或第三阶段临床试验中达到上述任何里程碑，将导致我们无法继续目前的 努力，并可能导致我们无法筹集额外资金。

我们的HDAC小分子输送平台

一般信息

自Shuttle Pharma成立以来，我们的发现研发工作一直专注于我们的小分子技术交付 平台，该平台使用针对癌细胞的HDAC抑制剂，同时保护健康组织。

HDAC是一类通过组蛋白和非组蛋白的化学修饰来调节基因表达的酶。HDAC活性增加导致染色质(由DNA和其他蛋白质组成的蛋白质复合体)更加浓缩，基因表达减少，关键基因产物丢失，包括肿瘤抑制基因功能。抑制HDAC活性导致染色质更加开放，关键基因产物的表达增加。这种染色质修饰是表观遗传细胞调控系统的基础，也是一个深入研究的领域。

到目前为止，我们的研究和开发工作主要集中在发现新的双功能分子，作为癌症的辐射敏感剂、正常组织的保护剂和对受辐射的癌细胞表达的抗原的免疫反应的激活剂，在癌症治疗中具有潜在的用途。到目前为止，我们已经生产了三个候选分子：

SP-1-161--一种双功能试剂

SP-1-161是羟甲酸类化合物的HDAC抑制剂和吲哚类化合物的ATM激活剂。HDAC修饰组蛋白和非组蛋白，它们是染色质结构、基因表达调控和细胞生长的关键成分。HDAC抑制剂 抑制细胞增殖、血管生成和免疫。已鉴定出18种人类HDAC，根据序列和功能同源性将其细分为四类。在癌细胞中，HDAC活性沉默了对细胞生长调节和染色体不稳定至关重要的肿瘤抑制基因。HDAC活性的异常还与肿瘤细胞的生长、侵袭、转移和对治疗的耐药性有关。因此，HDACs的抑制剂作为抗癌药物应运而生。伏立诺和罗米地辛已被FDA批准用于治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤。此外，帕诺比坦还获得了FDA的批准，用于与硼替佐米和地塞米松联合治疗复发性多发性骨髓瘤。

在临床前研究中，SP-1-161抑制了PAN-HDAC的活性，并激活了ATM基因产物。在正常细胞中，ATM是激活细胞应激反应以使细胞从辐射暴露中恢复的关键蛋白，但在癌细胞中不是。ATM激活被称为“基因组守护者”的P53蛋白，并作为肿瘤抑制因子，对正常细胞功能和激活癌细胞中的程序性细胞死亡至关重要。

在临床前研究中，SP-1-161保护了暴露于电离辐射后的正常乳腺上皮细胞(184A1)，同时增加了乳腺癌细胞(MCF7)的敏感性。SP-1-161在单个分子中提供这种双重功能，该分子在保护正常细胞的同时，通过治疗癌症而与其他HDAC抑制剂区分开来。(看见葛兰德罗S，布朗m，荣姆。“开发双功能小分子作为癌症研究的治疗剂”，海报演示#A178，美国癌症研究协会，2017年10月)。

SP-2-225

SP-2-225是一种选择性的HDAC抑制剂，可影响组蛋白脱乙酰酶(HDAC6)，是IIb类HDAC家族的成员。第二类HDAC在癌症的运动、侵袭、神经系统疾病和免疫检查点方面发挥着重要作用。HDAC6抑制因其在血液病癌症治疗中的作用而得到最广泛的研究。HDAC6在HDAC酶中是独一无二的，它有两个活性催化结构域 和独特的生理功能。除了组蛋白的修饰外，HDAC6还针对特定的底物，包括α-微管蛋白和热休克蛋白90，并参与蛋白质的运输和降解、细胞形状和迁移。选择性HDAC6抑制剂是一类新兴的药物，因为HDAC6参与了与神经退行性疾病、癌症和免疫学相关的通路。具体地说，它可能影响免疫系统的调节，增强癌症的免疫反应，这一点引起了人们的极大兴趣。随着检查点抑制剂、CAR-T疗法和个体化药物在癌症中的引入，调节这种疗法的免疫反应具有重要的临床和商业意义。(见Noonepalle SKR，Grindrod S，Aghdam N，Li X，Gracia-Hernandez m，Zvallos-Delgado C，Jung m，Villagra A，Dritschilo A。通过选择性抑制HDAC6来增强放射诱导的免疫反应。摩尔癌症患者。2023年12月1日；22(12)：1376-1389。DOI：10.1158/15357163.)

选择性抑制HCAC6可减少与非选择性HDAC抑制剂相关的剂量限制副作用。选择性HDAC6抑制剂可与其他细胞毒药物联合使用。航天飞机发现的选择性HDAC抑制剂已经产生了几个选择性HDAC6候选分子，包括SP-2-225。HDAC6抑制剂在多发性骨髓瘤等疾病的治疗中的作用正在研究中。

SP-1-303 - 目标适应症：乳腺癌

组蛋白去乙酰酶抑制剂可使癌症对辐射效应敏感，保护正常组织免受辐射损伤，并激活免疫系统。SP-1-303是一种选择性的I类HDAC抑制剂，可抑制HDAC1、3和6，并对ER阳性的乳腺癌细胞具有直接细胞毒性。此外，SP-1-303以时间依赖的方式增加PD-L1的表达水平，支持SP-1-303与免疫检查点阻滞剂联合应用以提高治疗效果。我们目前正在对这些分子进行临床前疗效研究。

开发 计划

候选分子的HDAC抑制剂平台将需要进行临床前评估，完成启用IND的研究，并将在第一阶段临床试验中测试候选药物的药代动力学和MTD。我们有三个潜在的候选治疗实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤。

第一阶段和第二阶段临床试验的结果将决定进一步的药物开发，Shuttle将寻求与其他制药公司建立合作伙伴关系，以完成我们候选产品的临床前和临床开发、药物制造和营销 。如果我们在任何阶段都未能成功完成临床试验，或者如果我们获得了 阴性结果，我们很可能无法筹集与我们的HDAC研究相关的额外资金，或者将不得不改变 我们关于候选分子的HDAC抑制剂平台的研究方向。

我们的 制造战略

我们 没有由我们拥有或运营的制造设施。我们在马里兰州盖瑟斯堡的研究实验室进行了实验室规模的合成和测试。原料药、药物配方和人体剂量制剂的GMP合成将根据与第三方制造商的合同进行 。

战略性 协议

我们 与学术机构就获取知识产权、核心设施和合同关系等资源制定了重要的战略协议。此外，我们还与Propagenix就知识产权入版许可达成了协议。 我们目前和正在进行的合作包括：

竞争 “标签外”使用

具有辐射敏感性的药物 。

我们的 候选产品

我们正在推进临床阶段的候选产品罗比多尿苷，我们相信，当与RT联合使用时，它将靶向癌细胞，同时保护健康组织。

罗哌酸尿苷

罗比多尿苷是一种口服卤代嘧啶类化合物，具有很强的癌症辐射敏感性，是我们主要的“临床阶段”候选产品。卤代嘧啶通过快速生长的癌细胞整合到DNA中，并对RT的影响变得更加敏感。我们已经从NIH获得了一份SBIR合同，将资助与布朗大学/罗德岛医院合作的一项I期临床试验，以确定晚期胃肠癌患者的最大耐受剂量。在试验过程中，NCI批准了第一阶段临床方案，并向罗德岛医院提供了药物和临床数据管理支持。第一阶段临床试验已经完成，结果支持将罗比多尿苷推进到脑瘤、肉瘤和其他肿瘤的第二阶段临床试验。

下表提供了已报道的碘脱氧尿苷和放射治疗治疗脑癌(多形性胶质母细胞瘤)和高级别肉瘤的临床试验数据。我们的罗比多尿苷和RT治疗的主要策略是提供口服药物输送，以实现癌症的辐射增敏，并验证对胶质母细胞瘤和肉瘤的疗效，这些都是潜在的“孤儿”适应症。

脑癌治疗

与既往的单纯RT对照治疗的疗效比较

高级别原发脑瘤(RTOG*、NCI**试验)

肉瘤 治疗

与既往的单纯RT对照治疗的疗效比较

个高级别肉瘤(密歇根大学试验)

除了我们的主要候选产品，我们正在开发和计划开发其他癌症辐射敏感剂和辐射保护剂，目标是在放疗期间保护正常组织，以及利用我们的HDAC小分子 技术平台的其他产品。

SBIR 合同

SBIR计划

小企业创新研究计划由国会根据1982年《小企业创新发展法案》制定，旨在鼓励国内小企业从事具有商业化潜力的联邦研究/研发(R/R&D)。通过基于奖项的竞争性计划，SBIR使小型企业能够发掘其技术潜力，并提供从其商业化中获利的激励。SBIR的一些计划目标包括激励技术创新、满足联邦研发需求以及鼓励参与创新和创业。

SBIR计划分为三个阶段。第一阶段是确定拟议研发工作的技术优势和商业潜力。第二阶段将继续第一阶段开始的研发工作，资金基于第一阶段取得的成果。第三阶段允许小型企业实现第一阶段和第二阶段研发活动产生的商业化目标。此外，成功完成第一阶段和第二阶段的公司也有资格申请第二阶段资金。

除了SBIR合同，以资助我们的Ropidoxuridine联合RT治疗晚期胃肠癌的I期临床研究，我们还获得了美国国立卫生研究院授予的SBIR合同，以解决前列腺癌健康差距和前列腺癌放射生物标记物的开发。

截至本年度报告日期，公司收到的所有SBIR合同均已完成。公司于2022年3月28日提交了SBIR合同#75N81018C00031的最终报告 。下面提供了三个第二阶段SBIR合同的条款摘要 。

SBIR合同摘要

前列腺癌研究：解决健康差距问题

前列腺癌健康差异研究表明，与高加索裔美国男性相比，非裔美国男性患前列腺癌的风险更高，癌症相关死亡率也更高。造成差异的原因是社会经济差异、环境暴露和生物因素。大多数差异研究都是基于群体的，部分原因是缺乏相关的体外和体内模型来支持生物学研究。

SPORTH Pharma公司已经获得了第一阶段和第二阶段的SBIR合同，题为“前列腺癌健康差异研究的基于细胞的模型” 开发非裔美国人前列腺癌细胞系与来自非裔美国人的捐赠者匹配的正常前列腺上皮细胞系 。

前列腺细胞的商业化将需要通过SBIR资助机制提供额外的支持。已完成第一阶段和第二阶段SBIR奖励的公司有资格申请第二阶段SBIR资金。这些奖励旨在通过为产品开发和商业化提供高达400美元的万匹配资金来降低项目风险。我们打算申请这种政府资金，以改进实验室设施，扩大细胞培养的可获得性。我们没有通过首次公开募股为健康差距项目筹集资金。如果我们不能成功地获得SBIR IIb资金，我们将暂停并可能不得不终止这一项目。

前列腺癌生物标志物研究进展

接受前列腺癌治疗的患者可能会经历与治疗相关的后遗症，这些后遗症会对生活质量产生不利影响，并可能危及生命。 Shuttle Pharma已获得一份名为“前列腺癌患者辐射后遗症敏感性的预测生物标记物”的第一阶段SBIR合同，以确定预测前列腺癌患者放射后遗症的生物标记物小组的技术和商业可行性。

通过与乔治城大学的合作，对接受SBRT治疗的前列腺癌患者进行了泌尿和直肠症状分析，并对他们的血液进行了质谱仪分析，以寻找预测生物标志物。代谢物面板的发现和验证可作为放射治疗后患者预后的预测生物标记物，并支持通过第二阶段SBIR努力进行的诊断产品的未来开发和商业化。

代谢物预测生物标记物小组的商业化发展需要通过SBIR资助机制提供额外支持。 我们将有资格在下一轮征集中申请IIb阶段SBIR资助。A阶段IIb将通过提供高达400美元的万匹配资金来帮助降低该项目的风险，以执行从产品开发到商业化的临床验证试验。 我们打算申请此类政府资金以推进该项目。我们还打算通过公开市场筹集资金，通过Shuttle Diagnostics实体进行预测生物标记物开发。我们不打算将通过IPO筹集的资金用于 健康差距项目。如果我们不能成功获得SBIR IIb资金，我们将终止这个项目。

协作 安排

虽然我们打算在未来达成选择性合作安排以进一步开发我们的候选药物，但目前我们尚未与第三方达成任何合作安排来开发我们的候选药物，因为我们仍在完成临床 试验，因此不能保证我们将能够以商业合理的条款或其他条件这样做。

知识产权

我们在研发方面投入了大量资金。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年中，我们在合同报销前的研发费用分别为3,517,093美元和1,258,840美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财政年度的合同报销 分别为0美元和211,455美元后，净研发费用分别为3,517,093美元和1,047,385美元 。

我们 正在为我们的知识产权寻求多方面的保护，包括许可证、保密和保密协议、版权、专利、商标和普通法权利，如商业秘密。我们与员工、顾问、合作者、分包商和其他第三方签订保密和专有权利协议，通常控制对我们的文档和专有信息的访问。

截至本年度报告之日，我们已向美国专利商标局提交了五项专利申请，涉及我们的HDAC小分子递送平台和我们的主要候选产品Ropidoxuridine的各个方面。以下是Shuttle迄今提交的专利申请情况：

Shuttle Pharma知识产权组合摘要

Morgan， Lewis&Bockius LLP准备了与罗比奥尿苷(IPdR)和HDAC抑制剂相关的专利申请，并在2018年第四季度 发现用作放射增敏剂的罗比奥尿苷与替匹拉西以及HDAC抑制剂 SP-1-161和SP-2-225一起使用没有操作自由(FTO)问题。

我们的 保护我们的专有技术，包括任何创新和改进的战略是获得全球专利覆盖 ，重点放在代表重要的全球制药市场的司法管辖区。一般来说，专利的有效期为自最早的优先权日期起计的二十年 ，假设所有维护费都已支付，专利的任何部分都没有被最终放弃 ，专利也没有被宣布无效。在某些司法管辖区和某些情况下，专利期限可以延长或缩短。 我们正在获得至少新分子、物质组成、药物配方、使用方法 使用方法(包括疾病治疗、制造方法和来自我们的研发工作的发明分子的其他新用途)的全球专利保护。我们不断评估，与寻求专利保护相比，对有关新发明的“专有技术”进行保密在战略上是否更有利。对于提交的每一项专利申请，我们 根据特定技术的现有专利版图，战略性地定制我们的权利要求。

不能保证已颁发的专利在整个专利期内在法庭上保持有效和可强制执行。如果专利的有效性受到质疑，与保护专利相关的法律程序可能既昂贵又耗时。 已颁发的专利可能会受到反对意见、干扰和其他第三方挑战，从而可能导致专利撤销 限制专利权利要求，从而使专利覆盖范围不足，无法保护与商业相关的主题。竞争对手 或许能够绕过我们的专利。医药产品的开发和商业化可能会受到很大的延迟 ，而且在商业化时，涵盖该产品的任何专利都可能已经过期或在商业化后只有很短的 时间有效。我们无法确定是否有任何第三方美国或外国专利权或 其他专有权会被视为因使用我们的技术而受到侵犯。我们也不能肯定地预测，这些权利中的哪些(如果有的话)将或可能被第三方主张反对我们。如果我们需要针对任何此类索赔为自己和我们的合作伙伴辩护， 可能会产生巨额费用。此外，提出此类索赔的各方可能能够获得禁令或其他公平救济， 这可能会有效地阻止我们在美国和海外开发或销售我们的部分或全部产品，并可能导致 获得实质性损害赔偿。如果发生侵权索赔，我们或我们的合作伙伴可能需要从第三方获得一个或多个 许可证。如果我们认为有必要 获得满足我们需求的替代技术的权利，则不能保证我们能够在合理的基础上获得许可。未能获得许可证可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们也依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。不能保证我们能够持续有效地保护我们的商业秘密。其他公司可以独立开发基本上等同的机密和专有信息，或以其他方式获取我们的商业秘密。

我们的政策是要求我们的员工和顾问、外部科学合作者、受赞助的研究人员和其他顾问在开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。 这些协议规定，这些个人在与公司的 关系期间开发或获知的所有机密信息都应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。 协议规定，员工构思的所有发明都将是我们公司的财产。但是，不能保证在未经授权使用或泄露此类信息的情况下，这些协议将为我们的商业秘密提供有意义的保护或足够的补救措施。

我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护专利保护、保护商业机密、防止第三方侵犯我们的专有权，以及在不侵犯他人专有权利的情况下运营，无论是在美国还是在全球其他 地区。

制造和供应

我们 目前不拥有或运营用于生产任何 候选产品的临床前、临床或商业批量的生产设施。我们目前使用我们的多家供应商提供原材料和配方，以满足我们候选产品的临床前和任何临床要求。我们没有与这些各方中的任何一方达成长期协议，我们相信存在替代的供应来源。

我们 打算就我们的候选产品的制造进行合作，由我们的合作者负责 此类制造。制造业必须遵守广泛的法规，这些法规规定了各种程序和文件要求，其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的任何 协作者或第三方合同制造商都需要遵守cGMP。CGMP是将用于人体的药物生产的监管标准。

销售 和市场营销

我们目前的重点是开发我们现有的产品组合，完成临床试验，并在适当的情况下注册我们的候选产品 。我们目前没有营销、销售和分销能力。如果我们的任何候选产品获得营销和商业化批准，我们打算直接或通过协作、战略联盟和与第三方的分销协议来营销产品。我们实现候选产品财务价值的最终战略的实施取决于我们候选产品的临床试验结果、资金的可用性以及与第三方协商可接受的商业条款的能力。

员工

截至本年度报告之日，我们有八名全职员工，其中包括五名高管，还有三名从事研究和开发工作。我们认为我们与员工的关系很好。

最近的融资-我们的IPO和2022年后融资

2022年9月2日，我们完成了153,236个单位的首次公开募股(每个单位为“单位”，统称为“单位”)，每个单位包括一股公司普通股和一股认股权证，以每股65.00美元的公开发行价购买一股普通股。我们的IPO由Boustead Securities，LLC(“Boustead”)承销，扣除承销折扣和佣金后，总收益为9960,430美元。2022年9月21日，Boustead行使了超额配售选择权，额外购买了22,986个单位，在扣除承销商 佣金和折扣之前，毛收入为1,494,041美元。因此，在扣除承销折扣、佣金和相关IPO费用之前，我们的IPO总共筹集了11,454,474美元。

于2023年1月11日，吾等与Alto Opportunity Master Fund，SPC- 开曼实体(“投资者”)订立证券购买协议(“SPA”)，据此，本公司向投资者出售430万可换股票据(“可换股票据”)及认股权证(“认股权证”)，以购买127,260股本公司普通股，以换取总收益400万(“投资额”)。可换股票据按月摊销，本公司可按月以现金或在某些股本条件下以普通股登记股份或两者的组合方式支付该等每月摊销款项。对于股权偿还，可转换票据可按每股价格转换为普通股 ，每股价格等于(I)18.80美元(Ii)支付日期前15个交易日三个最低每日VWAP的90%或(Iii)支付日期前一个交易日VWAP的90%中的较低者。可换股票据的偿还期为26个月 ，年利率为5%。认股权证的行使期为四年，自交易完成之日起计，并可按每股18.80美元的价格行使。如果投资者全面行使认股权证，则行使认股权证将为公司带来约240亿元万的额外毛收入。

2023年5月10日，我们签订了对SPA的修订协议(“修订协议”)。根据修订协议，本公司及投资者修订交易文件如下：(I)修订及重述认股权证第2条，以删除一项可能需要调整根据认股权证可行使的认股权证股份数目的条文， (Ii)规定本公司将获得大股东批准以额外发行最多1,000元万的可转换票据(“后续票据”)及相当于后续票据已发行本金价值42.5%的认股权证(“后续票据”)，该等后续票据及后续认股权证将按与现有可换股票据及认股权证(均经修订协议修订)大致相同的条款 出售予投资者，且于转换及/或行使时将导致 潜在发行超过本公司已发行及已发行股份的19.9%，(Iii)在获得大股东批准后，本公司将于订立修订 协议后30个历日内提交附表14C，说明可能发行与可能向投资者出售后续票据及后续认股权证有关的普通股，及(Iv)规定投资者将向本公司发放1,500,000美元现金抵押品，其中1,000,000美元将于签署修订协议后立即发放予本公司，500,000美元将于本公司提交修订协议时发放500,000美元。于订立修订协议前，本公司已取得大股东同意可能向投资者出售后续票据及后续认股权证 。

2023年6月4日，我们签订了日期为2023年5月11日的修订协议第1号修正案(“第1号修正案”)，目的是修改SPA的条款。根据修订协议第1号修订，本公司与投资者同意：(I) 可换股票据第15(Q)条将不再适用，该条款要求本公司在受控账户协议中持有现金抵押品 (定义见可换股票据)，(Ii)投资者将规定向本公司发放合共2,924,000美元的剩余现金抵押品(从而向本公司发放全部现金抵押品)，及(Iii) ，如投资者行使其购买后续票据及后续认股权证的选择权，该等后续票据将 省略第15(Q)节，且本公司将不会被要求维持任何受控账户或以其他方式遵守任何受控账户协议。

第 1a项。风险因素

投资我们的证券涉及高度风险。在决定投资我们的证券之前，您应仔细考虑以下描述的所有风险，以及本年度报告中包含的10-k表格中的其他信息，包括我们在其他地方的财务报表和相关附注。如果发生以下任何事件，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们证券的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

风险因素摘要

从10-k表格的本年度报告第25页开始，在“风险因素”标题下描述的 风险可能导致我们无法 充分发挥我们的优势和/或导致我们无法成功执行我们的全部或部分战略。我们面临的一些更重大的挑战包括：

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在您决定购买我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险因素和本年度报告中的所有其他 信息。如果与我们的业务相关的任何风险实际发生 ，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都将受到不利影响。我们普通股的市场价格可能会因与我们的业务有关或与对我们普通股的投资有关的任何这些风险和不确定性而下跌。 您可能会损失部分或全部投资。

与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险

我们的合并财务报表是在持续经营的基础上编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现以及负债和承诺的清偿情况；我们作为持续经营企业的持续经营能力取决于我们 成功进行临床试验、将候选药物商业化、创造收入以及筹集额外 股权或债务融资为我们的运营提供资金的能力。

我们的 综合财务报表是以持续经营为基础编制的，在正常业务过程中考虑资产变现以及负债和承诺的清偿情况。公司自成立以来一直亏损，截至2023年12月31日的年度净亏损约660美元万，没有收入，截至2023年12月31日的营运资金约为460美元万。此外，截至2023年12月31日未偿还的可转换票据包括契诺和某些现金 付款要求。这些条件以及本公司遵守这些条件的能力令人对本公司在合并财务报表发布之日起一年内继续经营的能力产生重大怀疑。

2022年9月，该公司完成了普通股的首次公开发行，净收益约为1,000美元万。此外，2023年1月，公司与一家机构投资者签订了证券购买协议，通过该协议，公司出售了本金为430美元万的可转换票据，以及一份为期四年的认股权证，可购买127,260股普通股，可按每股18.8美元行使，为公司提供了约360美元的万净收益 。到目前为止，搜查证还没有被行使。然而，公司现有的现金资源、有价证券以及从公司首次公开发行和可转换票据发行中获得的现金预计不会 提供足够的资金来支持公司在未来12个月的运营和临床试验。

此次融资支持了导致药物产品生产和FDA批准IND用于Ropidoxuridine和胶质母细胞瘤放射治疗的第二阶段临床试验的运营。FDA建议并同意扩大临床试验 ，这需要额外的资本支出来完成试验。管理层打算以450亿美元的万价格启动权利 ，并已为我们的临床前项目提交了非稀释性国家卫生研究院资金申请。公司能否持续经营取决于我们能否成功地进行临床试验、将候选药物 商业化、创造收入以及筹集额外的股权或债务融资来资助我们的运营。

我们的成功主要取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，所有这些都处于开发的早期阶段。

我们 目前有一个临床阶段的候选产品处于开发的早期阶段。罗比多尿苷已经在LIFESPAN/Rhode Island医院接受了SBIR资助的I期临床试验。我们还有一个HDAC抑制剂小分子平台。这三个主要候选药物分子正处于临床前开发阶段。我们的候选产品都没有获得在美国或任何其他国家/地区销售的营销批准，我们不能保证我们会有适销对路的产品。到目前为止，我们已经将我们所有的精力和财力投入到我们目前的候选产品和HDAC小分子交付平台的研发和商业规划上。我们的近期前景，包括我们为公司融资和创收的能力，以及我们未来的增长，将在很大程度上取决于我们候选产品的开发、营销批准和商业化。 候选产品的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：

以上列出的许多风险因素都超出了我们的控制范围。因此，我们不能向您保证我们将能够通过销售我们的候选产品来产生 收入。本年度报告中讨论的这些因素或其他因素中的任何一个都可能影响我们将候选产品商业化的能力，这可能会影响我们赚取足够收入以从发展阶段公司转型 并继续我们业务的能力。如果我们的候选产品没有获得市场批准并将其商业化，或在这方面出现重大延误，我们的业务将受到严重损害。我们的经营历史有限，自成立以来已出现重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们将继续亏损，可能永远无法实现或保持盈利。

我们 是一家临床阶段的制药公司，准备开始我们主要候选药物的第二阶段临床试验，您可以根据有限的运营历史来评估我们的业务和前景。 专业药物产品开发是一项高度投机性的工作，涉及很大程度的风险。我们目前没有任何处于高级临床试验或批准销售的候选产品，我们继续产生与我们的运营相关的重大研究和开发以及一般和管理费用。此外，我们的经验有限， 尚未证明有能力成功克服新的和快速发展的领域中的公司经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在专业制药行业。自2012年12月成立以来，我们没有产生任何收入，每年都出现亏损 。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2,540美元万。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受重大损失。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在后续时期保持盈利能力。

我们 目前没有产品销售收入来源。

我们 尚未完成临床试验，因此我们的产品还没有商业销售，我们的候选产品也没有从商业销售中获得任何 收入。我们创造产品收入的能力取决于我们 开发和商业化产品的能力，包括我们当前的任何候选产品或我们可能开发、授权或未来收购的其他候选产品。在可预见的未来，我们预计不会从销售产品中获得收入。 我们从当前或未来的候选产品中获得未来产品收入的能力还取决于许多额外的 因素，包括我们能否：

此外，由于与临床产品开发相关的众多风险和不确定性，包括我们的候选产品 可能无法通过开发或达到适用临床试验的终点，我们无法预测未来任何潜在产品销售收入的时间或金额 。如果我们决定或被FDA或类似的外国监管机构要求在我们目前预期的研究或试验之外进行研究或试验，我们的费用也可能超出预期。 即使我们完成了上述开发和监管流程，我们预计也会产生与推出和商业化这些产品相关的巨额成本。

市场可能不接受我们基于新型治疗模式的候选产品，并且我们未来可能不会从候选产品的销售或许可中获得任何收入。

即使 如果产品候选获得批准，由于产品是否能够以具有竞争力的成本销售并以其他方式被市场接受等因素，我们可能无法从产品的销售中产生或维持收入。我们正在开发的候选产品 基于新的递送平台治疗方法(目前还没有FDA批准用于辐射致敏适应症的药物 )。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如医生和第三方付款人，可能不接受我们的交付平台，我们也可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们开发的任何候选产品，或为其提供优惠的报销。市场是否接受我们的候选产品 将取决于其他因素：

我们 将需要大量额外资金以获得我们候选产品的市场批准并将我们的候选产品商业化 ；如果在需要时未能以可接受的条款获得这笔必要的资金，或者根本不能获得资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少 或终止我们的产品开发、其他运营或商业化努力。

自我们成立以来，我们几乎所有的资源都致力于我们的HDAC小分子递送平台和我们的首批候选产品Ropidoxuridine的临床前和临床开发。到目前为止，我们的资本需求通过现有股东的贡献以及我们证券和SBIR合同的私募和IPO来满足。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于完成我们的候选产品的临床开发和监管准备，准备我们的候选产品的商业发布(如果获得批准)，以及开发我们可能选择进一步开发的任何其他当前或未来的候选产品。这些支出将包括与研发、进行临床前研究和临床试验、获得上市批准相关的成本，如果我们无法进行计划中的合作，则包括制造和供应以及营销和销售任何获准销售的产品。此外，还可能产生其他意外成本 。由于任何药物开发过程的结果都高度不确定，我们无法合理估计完成我们当前候选产品(如果获得批准)或未来候选产品(如果有)的开发和商业化所需的实际金额。

我们 认为，我们在首次公开募股和随后的400亿美元万后续可转换票据发行中获得的收益，加上我们现有的资本资源，将不足以在没有额外注资的情况下 发布合并财务报表之日起一年内为我们的运营提供资金。我们预计我们将需要通过 公共或私募股权或债务融资或其他来源寻求额外资金，例如通过配股、战略合作或赠款 和合同。此类融资可能导致对股东的摊薄，强制实施债务契约和偿还义务，或 其他可能对我们的业务产生不利影响的限制。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营 计划。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

额外的 资金可能无法在我们需要时以我们可以接受的条款获得，或者根本无法获得。如果我们无法及时获得足够的资金 ，我们可能需要：

筹集 额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的 技术或候选产品的权利。

我们 可以通过公共和私募股权发行、债务融资、战略合作以及 联盟和许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠 。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及某些限制性的 契约，例如，对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过与第三方的战略协作和联盟以及许可安排来筹集额外的 资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品有价值的 权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

不利和/或不稳定的全球市场和经济状况，包括乌克兰和俄罗斯之间持续的冲突和持续的新冠肺炎疫情造成的状况，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生严重的不利影响。

由于乌克兰和俄罗斯之间持续的冲突以及持续的新冠肺炎疫情带来的挑战，包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和中断，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升、 通货膨胀率上升以及经济稳定性的不确定性。我们的运营结果可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。此外，任何此类波动和中断都可能对我们或我们所依赖的第三方产生不利影响。例如，2008年，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断 ，而当前的新冠肺炎疫情在美国和国际市场造成了极大的波动和不确定性 。通货膨胀率，尤其是美国的通货膨胀率，最近上升到了多年未见的水平。通胀上升 可能导致运营成本增加(包括我们的劳动力成本)、流动性减少，以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股权资本的能力受到限制。此外，美国联邦储备委员会已经提高了利率，并可能再次提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险，这可能会 影响我们未来筹集额外资本的能力。硅谷银行2023年3月的倒闭， 给其他中型银行带来的压力，以及它对生物技术行业及其参与者(如我们的供应商、供应商和投资者)的潜在短期和长期影响，也可能对我们的运营和股票价格产生不利影响。此外，随着地缘政治紧张局势的升级以及俄罗斯和乌克兰之间军事冲突的开始，美国和全球市场正在经历波动和破坏 。2022年2月24日，俄罗斯军队对乌克兰的全面军事入侵开始。尽管持续军事冲突的持续时间和影响非常不可预测，但乌克兰冲突已导致市场中断，包括大宗商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断。俄罗斯的各种行动导致美国、澳大利亚、欧盟和其他国家以及其他公共和私人行为者和公司对俄罗斯和某些其他地理区域实施制裁和其他惩罚，包括同意将某些俄罗斯金融机构从全球银行间金融电信支付系统中移除，以及限制俄罗斯石油、液化天然气和煤炭的进口。还提议和/或威胁实施更多可能的制裁和处罚。俄罗斯的军事行动和随之而来的制裁可能会扰乱或以其他方式对我们的业务和我们所依赖的第三方的业务以及全球经济和金融市场产生不利影响，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性 ，可能使我们更难获得额外的资金。可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO和与我们开展业务的其他第三方产生不利影响的相关制裁、出口管制或其他 可能由美国、欧盟或俄罗斯等国家发起的行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断 )。严重或长期的经济低迷、通胀环境、利率上升或政治动荡可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。军事行动、制裁和由此造成的市场混乱的范围和持续时间无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大 本年度报告中所述的其他风险对Form 10-k和通过引用并入本文的文件的影响。

我们的 候选产品处于开发的早期阶段，可能会在开发中失败或出现延迟，从而对其商业可行性产生重大不利影响。

我们 市场上没有产品，我们所有的候选产品都处于开发的早期阶段。我们能否实现并保持 盈利能力取决于获得监管部门的批准，包括IRB批准，并将我们的候选产品进行商业化 单独或与第三方合作。在获得监管机构对我们候选产品的商业分销的批准之前，我们或我们的一个合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性和有效性，最终决定完全取决于FDA的授权。临床前测试和临床试验 昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果不确定。 临床研究的开始或结束通常会因为法规要求的变化、制造方面的挑战、所需的临床试验 管理措施、患者登记慢于预期、护理标准的变化、可获得性或使用比较药物或所需的先前治疗、临床结果或财务限制而延迟或停止。例如，患者登记的延迟或困难或留住试验参与者的困难可能会导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。新产品候选产品的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该产品候选产品拟治疗的疾病且符合其他资格标准的患者 。患者入院率受多种因素影响，包括患者群体的大小、临床试验的资格标准、患者的年龄和病情、疾病的阶段和严重程度、方案的性质、患者距离临床 地点的距离以及相关疾病的有效治疗是否可用。

候选产品在临床前和临床开发的任何阶段都可能意外失败。候选产品的历史不合格率较高，原因是科学可行性、缺乏质量和有效性、不断变化的医疗保健标准和其他变量。 候选产品的临床前测试或早期临床试验的结果可能无法预测将在候选产品的后期临床试验中获得的结果。我们、FDA或其他适用的监管机构可出于各种原因(包括认为参与此类试验的受试者暴露于不可接受的健康风险或不良副作用)，随时暂停候选产品的临床试验。如果我们遇到任何问题或其他不可预见的事件，延误或阻碍了监管机构对候选产品的批准或我们将其商业化的能力，我们可能没有财力继续开发候选产品，或 与候选产品进行合作，包括：

如果我们进行临床前研究或任何未来临床试验所依赖的第三方未按合同要求执行， 无法满足法规或法律要求或错过预期的截止日期，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们 依赖第三方合作者进行我们的Ropidoxuridine疗效临床试验，并计划依靠第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、实施、监督和监控我们候选产品的临床前研究 ，并将对任何临床试验进行同样的操作。由于我们计划在很大程度上依赖第三方，并且没有能力独立进行临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行临床前研究和临床试验相比，我们对临床前研究和临床试验的时间、质量和其他 方面的控制较少。这些调查人员、CRO和顾问 不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源的控制有限。这些第三方 可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源 。与我们签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果 我们无法以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行其合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者 在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照总体调查计划和试验方案进行的。FDA要求临床试验必须按照良好的临床实践进行，包括进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。我们对不受我们控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或前景产生重大的不利影响。

由于我们依赖第三方制造和供应合作伙伴，我们的研发、临床前和临床开发材料的供应可能会变得有限或中断，或者数量或质量可能不令人满意。

我们 依靠第三方供应和制造合作伙伴为我们的研发、临床前和临床试验药物供应提供材料和组件，并进行制造。我们不拥有此类组件和材料的制造设施或供应来源。 不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物及其他材料的供应不会受到限制、中断、限制在某些地理区域或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是，如果特定候选产品的合格替代品数量有限，则我们可能使用的任何药品配方制造商的任何替代品都可能需要大量的工作和专业知识。

候选产品的制造流程将接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商 必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试 ，以符合监管标准，如当前的良好制造规范(或CGMP)。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务， 或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能会被迫自己制造 材料，而我们目前没有能力或资源，或者与另一方 达成协议，而我们可能无法以合理的条款(如果有的话)这样做。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同 限制，禁止我们将此类技能或技术转让给其他第三方，并且可能不存在可行的替代方案。 这些因素会增加我们对该制造商的依赖，或者要求我们获得该制造商的许可证，以便让 其他第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求 验证新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南 。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们 预计将继续依赖第三方制造商。就我们与第三方现有或未来的制造安排而言，我们将依赖这些第三方按照合同和法规要求(包括与质量控制和保证相关的要求)及时履行其义务。 如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或者无法以商业合理的条款这样做，我们可能无法完全开发我们的候选产品并将其商业化。如果我们或第三方未能执行我们的 制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们 可能无法成功进行战略性交易，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会时不时地考虑战略交易，例如协作、公司收购、资产购买以及候选产品或技术的外许可或外许可。特别是，我们将进行评估，如果在战略上具有吸引力，我们将寻求与其他合作伙伴进行更多合作，包括与主要生物技术或制药公司合作，以完成我们候选产品的开发和营销 ，如果获得批准。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程既耗时又复杂。任何建议的协作条款对我们来说都可能不是最优的，并且我们可能无法维持任何新的或现有的 协作，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、已批准候选产品的销售达不到预期，或者协作者终止协作。任何此类协作或其他战略交易可能要求我们 产生非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战或中断我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括： 暴露于未知负债；业务中断；为了管理协作或开发收购的产品、候选产品或技术而转移管理层的时间和注意力；为支付交易对价或成本而产生大量债务或股权证券的稀释发行；高于预期的协作、收购或整合成本；资产或商誉或减值费用的减记；摊销费用增加；促进协作或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本增加；与主要供应商的关系受损；由于管理层和所有权的变更以及无法留住任何被收购企业的关键员工，制造商或任何被收购企业的 客户。因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易 ，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响 。相反，如果未能达成对我们有利的任何协作或 其他战略交易，可能会推迟我们候选产品的开发和潜在商业化 ，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

我们面临来自已经或可能为我们的目标疾病适应症开发候选产品的实体的竞争，包括基于与我们类似的模式和技术开发新疗法和技术平台的公司 。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术(包括交付技术)更有效，我们开发和商业化候选产品的能力 可能会受到不利影响。

药品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及正在开发新技术的大学和其他研究机构竞争。 我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。 具有竞争力的治疗方法包括已被医学界批准和接受的治疗方法以及进入市场的任何新治疗方法 。我们认为，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业 ，用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。

我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验 。如果我们获得任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的质量和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、 制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。竞争产品可以提供 更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争性产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。此类竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

任何无法吸引和留住合格关键管理和技术人员的情况都会削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上有赖于某些关键管理人员和其他专业人员的持续服务，包括我们的首席执行官Anatoly Dritschilo，医学博士Mira Jung，我们的首席科学官Michael Vander Hoek，我们的首席财务官兼运营和监管副总裁总裁，以及我们的总裁兼首席运营官Peter Dritschilo。失去一名或多名管理团队成员或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成严重损害。我们的主要管理人员在我们的行业内培养的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。我们依赖我们技术人员的持续服务 ，因为我们的候选产品和技术具有高度技术性，以及监管审批流程的专业性 。由于我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系，而不会受到惩罚。我们不为我们的任何管理团队成员或关键员工维护关键人人寿保险。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员的能力，以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。

如果我们的候选产品进入第二阶段和第三阶段临床试验，我们在管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

随着我们的候选产品通过临床前研究和任何临床试验进入并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们 预计必须管理与协作者或合作伙伴、供应商和其他组织的其他关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进运营、财务和管理控制、报告 系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的缺陷。

如果 我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或无法与第三方达成协议以可接受的条款履行这些功能，则我们将无法 将任何此类未来产品商业化。

我们 目前没有销售、营销或分销能力或经验。如果我们的任何候选产品获得批准，我们计划 与第三方合作销售、营销和分销我们的产品。否则，我们将不得不发展 内部销售、市场营销和分销能力，将任何批准的产品商业化，这将是昂贵和耗时的 ，或者更有可能的是与第三方合作来执行这些服务。如果我们依赖具有销售、营销和分销能力的第三方来营销我们的产品或决定与合作伙伴共同推广产品，我们将需要与第三方建立 并维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款达成此类安排(如果有的话)。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，不能保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力或成功地获得市场对任何经批准的产品的接受。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来培养一支具有 技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们无法自行或通过第三方将未来批准的任何 产品商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大不利影响。

如果 我们未能遵守美国和外国的监管要求，监管机构可能会限制或撤回我们可能获得的任何营销或商业化审批 并使我们受到其他可能对我们的业务造成实质性损害的处罚。

即使 如果我们获得了候选产品的营销和商业化批准，也不能保证我们不会受到未来的 或持续的监管审查，包括与产品上市后报告的患者不良体验和临床结果有关的审查，无论是在美国还是在我们寻求监管批准的任何外国司法管辖区。 FDA拥有重要的上市后权限，包括根据新的安全信息要求更改标签的权力，以及 要求进行上市后研究或临床试验以评估与使用产品相关的安全风险或要求将该产品从市场上召回的权力。FDA还有权要求批准后的风险评估和缓解策略(“REMS”) 计划，该计划可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。我们用于制造未来产品的制造商和制造设施(如果有)也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合CGMP要求。如果我们的第三方制造商、制造流程或设施发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对产品、制造商或设施的限制，包括将产品从市场上召回。如果我们依赖第三方制造商，我们将无法控制 此类制造商遵守适用的规章制度。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续监管审查的约束。如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守 在我们寻求销售产品的美国或外国司法管辖区适用的持续法规要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进口或出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等。

我们的业务存在重大的产品责任风险，我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大影响。

我们的 业务使我们面临治疗性 治疗的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们成功营销产品， 此类声明可能导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的质量和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，对可用于这些产品的批准适应症进行限制 或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能 还会导致对我们产品的需求减少、对我们声誉的损害、相关诉讼的辩护成本、转移管理层的时间和我们的资源、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们股票价格的下跌。我们目前 有产品责任保险，我们认为该保险适用于我们的开发阶段，可能需要在营销我们的任何候选产品之前获得更高的级别。我们拥有或可能获得的任何保险可能无法为潜在的 责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法 以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务产生 实质性的不利影响。

我们的 员工、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们 面临员工、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈、其他不当行为或非法活动的风险 。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定、向FDA提供准确的信息、遵守我们可能制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、 准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规、回扣、自我交易和其他滥用行为的约束。 这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、 客户激励计划和其他业务安排。虽然我们努力保持对员工、承包商和顾问的严格工作流程和监督 ，但任何不当行为都可能使我们因在临床试验过程中不当使用所获得的信息而承担责任 ，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。此外，并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施在控制未知或未管理的风险或损失方面或在保护我们免受政府调查或因不遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼方面可能无法有效 。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括 施加巨额罚款或其他制裁。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会 导致我们的产品开发计划发生实质性中断。

尽管实施了网络安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的破坏 。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，丢失临床前数据或未来任何涉及我们的候选产品的临床试验的数据可能会导致我们的开发和监管申报工作的延迟，并显著增加我们的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或者不适当地 泄露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们候选产品的开发可能会 延迟。

我们的 专有信息或我们客户、供应商和业务合作伙伴的专有信息可能会丢失，或者我们可能会遭遇安全漏洞。

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、我们的专有 业务信息、我们的客户、供应商和业务合作伙伴的业务信息，以及我们客户、临床试验对象和员工的个人身份信息、我们的数据中心和我们的网络。安全处理、维护和传输此信息对我们的运营至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客的攻击，或者由于员工错误、渎职或其他中断而被攻破。尽管据我们所知，我们迄今尚未经历任何此类重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，或我们CRO或其他第三方服务提供商的网络，存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类访问、披露或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼，根据保护个人信息隐私的法律承担责任， 监管处罚，扰乱我们的运营，损害我们的声誉，并导致人们对我们的产品和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的业务和声誉产生不利影响，并导致我们药品获得监管批准的时间推迟 。尽管我们维持业务中断保险范围，但我们的保险可能不涵盖未来任何系统违规造成的所有损失 。

我们的信息技术系统故障 可能会严重扰乱我们的业务运营。

我们的业务越来越依赖于信息技术的使用，这意味着某些关键领域，如研发、生产和销售，在很大程度上依赖于我们或第三方提供商的信息系统。我们执行业务计划并遵守有关数据控制和数据完整性的法规要求的能力，在一定程度上取决于我们的信息技术系统或第三方服务提供商提供的IT系统和IT系统的持续且不间断的性能。这些系统容易受到各种来源的损坏，包括电信或网络故障、恶意人为行为和自然灾害。此外，尽管采取了网络安全和备份措施，我们的一些服务器仍可能 容易受到物理或电子入侵、计算机病毒和类似的破坏性问题的攻击。尽管我们和我们的第三方服务提供商已经采取了预防措施，以防止可能影响我们的IT系统的意外问题，但在升级我们的任何IT系统期间出现的持续或重复的系统故障或问题，中断了我们生成和维护数据的能力，尤其是操作我们的专有技术平台的能力，可能会对我们的业务运营能力产生不利影响。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响 。

我们的研究、开发和制造涉及使用危险材料和各种化学品。我们在马里兰州盖瑟斯堡的设施中保留了大量的易燃和有毒化学品，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所需的 。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们受联邦、州和地方法律法规的约束。我们相信，我们在盖瑟斯堡工厂存储、处理和处置这些材料的程序 符合盖瑟斯堡、马里兰州和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的 标准，但无法消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。 如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律法规的约束，包括管理实验室程序、接触血液传播病原体以及处理动物和生物危险材料的法律法规。虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的费用和开支，但我们可能会因使用这些材料而对员工造成伤害，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。未来可能会采用影响我们运营的其他联邦、州和 地方法律法规。如果我们违反任何这些法律或法规，我们可能会招致巨额成本遵守，并 巨额罚款或处罚。

我们的信息技术系统可能面临严重中断，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括公司防火墙、服务器、租用线路和互联网连接 ，都面临系统性故障的风险，这可能会扰乱我们的运营。如果我们的信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致我们与合作伙伴的合作中断 ，并延误我们的研发工作。

会计规则和法规或其解释的更改 可能会导致不利的会计费用或要求我们更改薪酬政策 。

制药公司的会计方法和政策，包括收入确认、研发和相关费用的政策，以及股票薪酬的会计处理，将受到包括美国证券交易委员会在内的相关会计机构的审查、解释和指导。会计方法或政策的变更或其解释可能需要我们重新分类、重述或以其他方式更改或修订我们的财务报表，包括本年度报告中包含的财务报表。

与我们知识产权相关的风险

如果 我们无法为我们的技术或候选产品获得并实施专利保护，我们候选产品的开发和商业化可能会受到不利影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括为我们的候选产品获得和维护他人知识产权的许可 、用于制造我们的候选产品的方法和治疗使用我们候选产品的患者的方法 ，以及我们保护我们的商业秘密、防止 第三方侵犯我们的专有权和在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。截至本年度报告发布之日，我们已向美国专利商标局(USPTO)提交了6项专利申请，涉及我们的HDAC抑制剂小分子给药平台和我们的主要候选产品罗比奥尿苷的各个方面。但是，我们可能无法及时或根本无法就我们的候选产品或交付技术的某些方面申请专利。 到目前为止，已授予4项美国专利和18项欧洲专利。不保证我们的任何未决专利申请 将导致颁发或授予专利，不保证我们的任何颁发、授予或许可的专利稍后不会被发现无效或 不可执行，也不保证任何颁发、授予或许可的专利将包括足够广泛的权利要求，足以涵盖我们的候选产品或交付技术，或针对我们的竞争对手提供有意义的保护。此外，专业制药公司的专利地位可能非常不确定，因为它涉及复杂的法律和事实问题。我们将能够保护我们的专有 权利，使其不被第三方未经授权使用，前提是我们当前和未来的专有技术和候选产品 受有效和可强制执行的专利保护，或作为商业秘密有效保留。如果第三方披露或挪用我们的专有权，可能会对我们的市场地位产生重大不利影响。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他 要求。在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手 可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，对于药品专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有统一的全球政策。因此，我们不知道未来对我们的专有产品和技术的保护程度。虽然我们将努力适当地使用专利等知识产权来保护我们的候选产品，但获得专利的过程既耗时又昂贵，有时甚至不可预测。

我们 可能出于商业原因决定不再追求或放弃在美国或其他地方的某些知识产权，包括 由于发明人或此类知识产权、现有技术或保护范围的不合作，或其他原因。

一旦授予专利，在准予或授予之后的一段时间内，专利可以继续在法院或专利局或类似的诉讼程序中接受反对、干扰、复审、授予后复审、当事各方之间的复审、无效或派生诉讼，在此期间，第三方可以对此类初始授予提出异议。在这种可能持续很长时间的诉讼过程中，专利权人可能被迫限制由此受到攻击的允许或批准的权利要求的范围，或者可能完全失去允许或批准的权利要求。此外，不能保证：

我们 打算从第三方所有者或被许可人那里许可专利权。如果这些所有者或被许可人没有正确或成功地获得、 维护或强制执行此类许可所依据的专利，或者如果他们保留或许可他人任何竞争权利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

在美国和世界范围内获得涵盖我们技术的有效且可强制执行的已颁发或已授权专利可能成本极高。在我们未获得专利保护的司法管辖区 ，竞争对手可以使用我们的技术开发他们自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但在与美国相比更难实施专利的地区 。竞争对手的产品可能会在我们没有颁发或授予专利的司法管辖区与我们未来的产品竞争 ，或者我们发布或授予的专利声明或其他知识产权不足以阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动 。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，使专利难以强制执行，而这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与生物制药相关的知识产权保护。 这可能使我们难以防止在某些司法管辖区侵犯专利或营销竞争产品，侵犯我们的专有 权利。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

我们 通常首先向USPTO提交临时专利申请(优先权申请)。美国公用事业申请和根据专利合作条约(PCT)提出的国际申请通常在优先权申请后12个月内提交。根据 %的申请，可以在欧盟、日本、澳大利亚和加拿大等国家和地区提交国家和地区专利申请。 到目前为止，我们还没有在可能提供此类保护的所有国家和地区司法管辖区申请专利保护。此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。最后，每一项国家或区域专利的授予程序是一个独立的程序，这可能导致在某些法域中，申请可能被有关登记当局拒绝，而由其他法域批准。根据国家/地区的不同，可能会对同一候选产品或技术授予不同范围的专利保护，这一点也很常见。某些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在此类司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了很大困难。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低 ，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可的法律，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们的业务相关的任何专利的许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

我们 或我们的许可人，或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控 侵犯专利或其他专有权利或试图使专利或其他专有权利无效，我们可能需要 诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能代价高昂、耗时、延迟 或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。

我们 或我们的许可人，或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们或我们的许可方，或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求 支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们的 许可方、协作者或任何未来的战略合作伙伴可能会选择向第三方寻求或被要求向第三方寻求许可，而 可能无法以可接受的条款获得许可。即使可以按可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的， 这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们未能获得 所需的许可证，我们或我们的合作者或任何未来的合作者可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足以维持我们运营的收入 。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权。我们为与专利或其他专有权有关的任何诉讼或其他诉讼辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，诉讼也会分散我们管理层的 注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，并限制我们继续运营的能力。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或技术之一的专利，被告 可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。 专利诉讼期间法律断言无效和不可执行性的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，我们不能确定没有无效的现有技术，而我们和专利审查员 在起诉期间并不知道这一点。如果被告胜诉，我们将至少部分甚至全部失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护。 这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计而不合法侵犯我们的专利或 其他知识产权，则专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

第三方的知识产权可能会对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要 提起诉讼或从第三方获得许可，以便开发或营销我们的候选产品。此类诉讼或许可证可能非常昂贵，或者无法以合理的商业条款获得。

如果向第三方或其他第三方知识产权颁发的专利涵盖我们的产品 或其元素，或与我们的发展计划相关的制造或使用，我们的竞争地位可能会受到影响。在这种情况下，我们可能无法开发 或将产品或候选产品商业化，除非我们成功提起诉讼以使相关的第三方知识产权无效或无效，或者与知识产权持有人签订许可协议(如果按商业上的合理条款可用)。

第三方知识产权权利人也可以积极向我们提出侵权索赔。我们不能保证我们 能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能按照我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续进行代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止 或在营销我们的产品方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外， 我们可能被暂时或永久禁止将任何被认定为侵权的候选产品商业化。如果可能，我们 还可能被迫重新设计候选产品，以便我们不再侵犯第三方知识产权 。这些事件中的任何一项，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源 ，否则我们将能够投入到我们的业务中。

如果 我们未能履行任何许可、协作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能 失去开发和保护我们的候选产品和交付技术所必需的知识产权，或者 我们可能会失去授予再许可的某些权利。

我们当前的许可证，以及我们未来签订的任何许可证，都可能对我们施加各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行以及其他义务。如果我们违反 任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金 ，许可方可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其是非曲直，我们侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前无法确定我们需要为未来产品的销售支付的版税义务的金额(如果有)，但金额可能很大。 我们未来的版税义务的金额将取决于我们在目标为 开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权。因此，即使我们能够开发产品并将其商业化，我们也可能无法实现 或保持盈利。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品和交付技术的某些方面寻求专利保护外，我们还考虑商业机密，包括机密和非专利的技术诀窍，这对保持我们的竞争地位很重要。我们保护商业秘密以及机密和非专利专有技术，部分是通过与有权访问此类知识的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、 顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问 签订保密和发明或专利转让协议，规定他们有义务保密并将他们的发明转让给我们。尽管做出了这些努力，但 任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法 针对此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用交易秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果不可预测。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们 可能会受到指控，即我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们的员工 或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不成功辩护，我们 可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能会失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工 以前受雇于大学、生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会受到这些员工或我们 无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能需要 诉讼来对抗这些索赔。如果我们未能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去 宝贵的知识产权或人员。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，或阻止我们将其商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

如果我们的商标和商号得不到充分保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场建立知名度 ，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商品名称可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。 我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称 才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称识别，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与政府监管和产品审批相关的风险

我们 可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品必须遵守广泛的政府法规，其中包括研究、测试、开发、 制造、安全性、有效性、审批、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、 药品营销和分销。严格的临床前试验和临床试验以及广泛的监管审批程序 需要在美国和许多外国司法管辖区完成，然后新药才能上市。满足这些和其他法规要求成本高昂、耗时长、不确定，而且可能会出现意外的延迟。我们可能开发的任何候选产品都不会获得我们或我们的合作者开始销售这些产品所需的监管批准。

我们在进行和管理获得监管批准所需的临床试验方面的经验非常有限，包括FDA的批准 。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始 后数年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其国外同行在监管我们时使用的标准并不总是可预测的或统一的，而且可以改变。我们对临床前和临床活动数据执行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于新的政府法规，例如，未来的立法或行政行动，或在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化，我们还可能遇到意想不到的延迟或成本增加。无法预测是否会颁布立法更改，或FDA或外国法规、指南或解释是否会更改，或此类更改可能产生的影响(如果有的话)。

在获得所需审批方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品 中获得收入的能力产生重大不利影响。此外，任何销售产品的监管批准都可能受到我们销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制。此外，FDA 有权要求风险评估和缓解策略(REMS)计划作为NDA或生物制品许可证申请(BLA)的一部分或在获得批准后 ，该计划可能会对批准的药物或生物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制仅向经过专门培训的特定医生或医疗中心开处方 ，将治疗限制为满足某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会限制产品的市场规模 并影响第三方付款人的报销。

如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规，我们或他们可能会 受到执法行动，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们 和我们的合作者受联邦、州和外国医疗法律法规的约束，涉及欺诈和滥用以及患者的 权利。这些法律法规包括：

如果我们的业务被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、 金钱损害赔偿、我们业务的缩减或重组、失去获得FDA批准的资格、或排除 参与政府合同、医疗保健报销或其他政府计划，包括Medicare和Medicaid， 任何这些都可能对我们的财务结果造成不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护成功。此外，在资金、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律法规对我们来说可能是昂贵的。

如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规， 我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们的产品的能力， 可能会损害我们的声誉，并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动包括：