美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

___________________________________________________________________

表格 10-Q

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（Mark One）

☒			根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告

在截至的季度期间 2024 年 6 月 30 日

要么

☐			根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

在从到的过渡期间

委员会文件号： 001-36579

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（注册人章程中规定的确切名称）

___________________________________________________________________

特拉华						20-5258327
（州或其他司法管辖区 公司或组织）						（美国国税局雇主 证件号）

雷德伍德城， 加州

（主要行政办公室地址）

（邮政编码）

(650) 656-9323

（注册人的电话号码，包括区号）

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根据该法第12（b）条注册的证券：

每个课程的标题			交易符号			注册的每个交易所的名称
普通股，面值0.0001美元			ADVM			这个 纳斯达克 股票市场有限责任公司 （纳斯达克资本市场）

用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。是的x 不是

用复选标记表明注册人在过去 12 个月（或注册人必须提交此类文件的较短期限）内是否以电子方式提交了根据 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的每个交互式数据文件。是的x 不是

用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。

大型加速文件管理器

☐

加速过滤器

☐

非加速过滤器

x

规模较小的申报公司

x

新兴成长型公司

☐

如果是新兴成长型公司，请用勾号注明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第 13 (a) 条规定的任何新的或修订的财务会计准则。§

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是 ☐ 不是x

截至 2024 年 8 月 2 日，有 20,800,903 注册人的已发行普通股，面值每股0.0001美元。

Adverum 生物技术有限公司

目录

			页面
第一部分—财务信息			5
第 1 项。财务报表			5
简明合并资产负债表（未经审计）			5
简明合并运营报表和综合亏损表（未经审计）			6
股东权益简明合并报表（未经审计）			7
简明合并现金流量表（未经审计）			9
简明合并财务报表附注（未经审计）			10
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析			17
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露			24
第 4 项。控制和程序			25
第二部分——其他信息			26
第 1 项。法律诉讼			26
第 1A 项。风险因素			26
第 2 项。未注册的股权证券销售和所得款项的使用			70
第 3 项。优先证券违约			70
第 4 项。矿山安全披露			70
第 5 项。其他信息			70
第 6 项。展品			71
签名			73

风险因素摘要

投资普通股涉及许多风险，包括第二部分第1A项中描述的风险。本10-Q表季度报告的 “风险因素”。以下是其中一些风险，其中任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

•自成立以来，我们已经蒙受了巨大的营业损失，我们预计在可预见的将来将蒙受重大损失。我们可能永远无法盈利，如果实现盈利，也无法维持盈利。

•我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为2025年底之前的计划运营提供资金。如果事实证明这种期望是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展工作。

•我们将需要筹集额外资金，这笔资金可能无法按可接受的条件提供，或者根本无法提供。如果我们未能获得为运营提供资金所需的额外资金，我们将无法成功开发和商业化我们的候选产品。

•我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们无法开发任何或全部候选产品，无法获得监管部门的批准或成功商业化，我们的业务将受到重大损害。

•药物开发是一个漫长、昂贵且不确定的过程，在开发的任何阶段，包括我们的任何临床试验或使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后，都可能出现延迟或失败。

•无论是在非临床研究、临床试验还是在批准后，在使用我们的候选产品时出现的严重并发症或副作用超过治疗益处，都可能导致我们的临床开发计划终止，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后撤销上市许可或拒绝批准新适应症，这可能会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

•非临床研究和早期临床试验的结果并不总是能预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴推进临床试验的任何候选产品在以后的临床试验（如果有）中可能不会产生良好的结果，也可能无法获得监管部门的批准。

•如果我们无法成功地为候选产品开发和维持强大而可靠的制造工艺，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。

•我们的候选产品的制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

•如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的候选产品，则我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，降低利润率或被迫终止计划。

•我们和我们的承包商在生产和测试候选产品方面受到严格监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下包括单一来源供应商，而我们所依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能容量有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

•我们面临许多制造和分销风险，其中任何一种都可能大大增加我们的成本并限制候选产品的供应。

•我们一直依赖并预计将继续依赖合同和合作伙伴关系下的第三方来进行我们研发的部分或所有方面，包括载体生产、工艺开发、化验开发、候选产品和产品制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动，这些第三方的表现可能不令人满意。

•我们将依靠第三方进行一些非临床测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方未能在截止日期前完成或以其他方式未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会延迟或失败，我们可能无法按预期或根本无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。

•我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

•第三方声称我们侵犯了其所有权，可能会导致损害赔偿责任或阻碍或延迟我们的开发和商业化工作。

•我们可能无法通过收购和许可成功获得或维护候选产品的必要权利。

•我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受其他公司和大学授予我们的许可条款和条件的约束。

•我们的一些候选产品的专利保护和专利申请取决于第三方。

•我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

•第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划的候选产品的开发和销售产生不利影响。

•我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。

•美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

•如果我们没有获得涵盖候选产品的专利的专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。

•任何暂停或延迟开始或完成候选产品的临床试验都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

•FDA或美国以外的其他监管机构对我们的候选产品的最终上市批准可能会延迟、限制或拒绝，这将对我们创造营业收入的能力产生不利影响。

•即使我们获得监管部门的批准，我们仍可能无法成功地将任何候选产品商业化，并且我们从其销售中获得的收入（如果有）可能会受到限制。

•如果我们的竞争对手针对我们的候选产品的目标适应症开发出比我们的候选产品获得批准、上市更成功或被证明比我们的候选产品更安全、更有效或更易于使用的治疗方法，那么我们的商业机会就会减少或消失。

•即使我们的任何候选产品获得了上市批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求，或者我们的候选产品在何时以及是否有任何候选产品获得批准，我们可能会受到处罚。

•在某些细分市场，我们的候选产品的承保范围和报销可能有限或不可用，这可能使我们难以以盈利的方式销售候选产品。

•医疗保健和其他改革立法可能会增加我们获得上市批准和商业化候选产品的难度和成本，如果获得批准，可能会影响我们可能获得的价格。

•负面公众意见以及对基因疗法和基因研究的监管审查的加强可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为候选产品获得市场批准的能力产生不利影响。

•我们依赖主要高管以及临床和科研人员的服务，如果我们无法留住这些管理人员或招募额外的管理人员、临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

•我们在成功管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

•如果我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方的信息技术系统或我们的数据遭到泄露，我们可能会遭受此类泄露造成的不利后果，包括但不限于监管调查或诉讼、诉讼、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损失、收入或利润损失、产品开发计划的重大中断以及其他不利后果。

•未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全相关的现有或未来的法律、法规、合同、自我监管计划、标准和其他义务（包括安全事件）可能会损害我们的业务。合规或实际或被认为未能履行此类义务可能会增加我们的服务成本，限制其使用或采用，并以其他方式对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

•我们普通股的交易价格一直波动很大，并且可能会继续保持高度波动，普通股的购买者可能会蒙受巨额损失。

•如果我们根据许可、合作或其他安排出售普通股或在未来融资中可转换为普通股或可行使普通股的证券，则股东可能会立即遭遇稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

第一部分—财务信息

第 1 项。财务报表

Adverum 生物技术有限公司

简明合并资产负债表

（以千计）

（未经审计）

			2024年6月30日						2023 年 12 月 31 日
资产
流动资产：
现金和现金等价物			$	127,321					$	75,000
短期投资			46,506						21,526
预付费用和其他流动资产			5,591						6,247
流动资产总额			179,418						102,773
经营租赁使用权资产			51,237						52,266
财产和设备，净额			13,047						14,764
受限制的现金			1,976						1,976
递延应收租金			6,963						—
存款和其他长期资产			1,162						1,231
总资产			$	253,803					$	173,010
负债和股东权益
流动负债：
应付账款			$	1,973					$	1,921
应计费用和其他流动负债			9,912						12,584
租赁负债，流动部分			10,576						10,409
流动负债总额			22,461						24,914
长期负债：
租赁负债，扣除流动部分			63,313						64,627
负债总额			85,774						89,541
股东权益：
优先股			—						—
普通股			2						1
额外的实收资本			1,131,592						1,003,718
累计其他综合亏损			(525)						(473)
累计赤字			(963,040)						(919,777)
股东权益总额			168,029						83,469
负债和股东权益总额			$	253,803					$	173,010

见简明合并财务报表的附注

Adverum 生物技术有限公司

简明合并运营报表和综合亏损报表

（以千计，每股数据除外）

（未经审计）

见简明合并财务报表的附注

Adverum 生物技术有限公司

股东权益简明合并报表

（以千计）

（未经审计）

Adverum 生物技术有限公司

股东权益简明合并报表

（以千计）

（未经审计）

参见简明合并财务报表的附注。

Adverum 生物技术有限公司

简明合并现金流量表

（以千计）

（未经审计）

			截至6月30日的六个月
			2024						2023
来自经营活动的现金流：
净亏损			$	(43,263)					$	(60,566)
为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整：
折旧和摊销			1,953						3,126
股票薪酬支出			8,111						9,032
有价证券折扣的净增加			(775)						(1,675)
非现金租赁费用			1,029						6,936
其他			(9)						(306)
运营资产和负债的变化：
预付费用和其他流动资产			656						775
存款和其他长期资产以及应收递延租金			(6,894)						105
应付账款			(111)						(944)
应计费用和其他负债			(2,639)						(525)
租赁责任			(1,147)						(1,619)
用于经营活动的净现金			(43,089)						(45,661)
来自投资活动的现金流：
购买有价证券			(49,448)						(20,232)
有价证券的到期日			25,200						108,909
购买财产和设备			(106)						(121)
投资活动提供的（用于）净现金			(24,354)						88,556
来自融资活动的现金流：
私募发行普通股和预先筹资认股权证的收益，扣除发行成本			119,361						—
根据期权行使发行普通股的收益			139						—
延期发行成本的支付			—						(238)
员工股票购买计划的收益			264						246
融资活动提供的净现金			119,764						8
现金和现金等价物以及限制性现金的净增长			52,321						42,903
期初的现金和现金等价物以及限制性现金			76,976						70,934
期末的现金和现金等价物以及限制性现金			$	129,297					$	113,837
现金和现金等价物			127,321						111,187
受限制的现金			1,976						2,650
期末的现金和现金等价物以及限制性现金			$	129,297					$	113,837
非现金投资和融资信息补充表
递延发行成本包含在应付账款和应计费用中			$	—					$	107
重新评估经营租赁使用权资产			$	—					$	13,711
应付账款、应计费用和其他流动负债中的财产和设备			$	221					$	496

参见简明合并财务报表的附注。

Adverum 生物技术有限公司

简明合并财务报表附注

（未经审计）

1。 演示的组织和依据

2。 重要会计政策摘要

3. 金融工具的公允价值计量和公允价值

4。 许可证收入

5。 租约

6。 资产负债表组成部分

7。 股东权益

8。 每股净亏损

第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析

本10-Q表季度报告中包含的中期财务报表以及本管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析应与截至2023年12月31日止年度的财务报表及其附注以及2024年3月18日向美国证券交易委员会（SEC）提交的10-k表年度报告中包含的相关管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析一起阅读。除历史信息外，本讨论和分析还包含经修订的1933年《证券法》（“证券法”）第27A条和经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”）第21E条所指的前瞻性陈述。此外，“我们相信” 的陈述和类似的陈述反映了我们对相关主题的信念和观点。这些陈述基于截至本10-Q表季度报告发布之日我们获得的信息，尽管我们认为此类信息构成了此类陈述的合理依据，但此类信息可能有限或不完整，不应将我们的陈述理解为表明我们已对所有可能可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些前瞻性陈述和其他陈述受风险和不确定性的影响，包括下文第二部分——其他信息，第1A项以及本报告其他地方中标题为 “风险因素” 的部分中讨论的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际业绩与历史业绩或预期结果存在重大差异。

概述

Adverum是一家处于临床阶段的公司，旨在将基因疗法确立为高度流行的眼部疾病的新护理标准。我们发现和开发候选基因疗法产品，旨在通过诱导治疗性蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的主要候选产品 ixoberogene soroparvovec（“ixo-VEC”），前身为advM-022，是一款单一的办公室内玻璃体注射（“IVT”）基因治疗产品，旨在提供长期持久的治疗水平的阿菲伯西普，同时具有强大而持续的治疗反应，减轻治疗负担和与推注抗血管内皮生长因子相关的黄斑液的波动（“VEGF”）静脉注射。IXO-VEC目前正在开发中，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（“湿性AMD”）患者，也称为新生血管性黄斑变性，正在进行中的LUNA 2期临床试验中进行评估。我们还在开发针对其他高度流行的眼部疾病的早期基因疗法项目。我们的核心能力包括新型载体评估、盒式磁带工程、支持眼部临床试验的非临床和临床开发、可扩展的工艺开发、检测方法开发以及当前的良好生产规范（“GMP”）质量控制。

ixo-vec（以前称为 advm-022）

ixo-vec 使用经过设计的专有衣壳AAV.7m8，该衣壳与专有的表达盒一起能够转导视网膜细胞，并在办公室单次体外注射后表达 aflibercept。该候选产品旨在改善患者的现实世界视力结果和生活质量。

湿性 AMD 是 65 岁以上患者失明的主要原因，全球约有 2000,000 名湿性 AMD 患者。到2040年，与年龄相关的黄斑变性（“AMD”）预计将影响全球28800万人，其中湿性黄斑变性约占这些病例的百分之十。高达 42% 的湿性 AMD 患者在诊断出第一只眼睛后的前两到三年内出现第二只眼睛的新生血管。

2018年11月，我们启动了OPTIC试验，该试验设计为一项开放标签的剂量范围试验，评估了ixo-VEC对已显示出抗血管内皮生长因子治疗反应的湿性AMD受试者的安全性和有效性。OPTIC 受试者治疗经验丰富，之前需要经常注射抗血管内皮生长因子来控制湿性 AMD 并保持视力功能。OPTIC是一项为期两年的试验，最后一个受试者于2022年6月完成，我们将继续对OPTIC延期试验的受试者再进行三年，共计五年。截至2023年8月23日的最新数据截止日期，我们已经看到了OPTIC在6 x 10^11 vg/eye（“6E11”）和2 x 10^11 vg/eye（“2E11”）剂量中均有强烈的治疗功效信号，包括维持平均最佳校正视力（“BCVA”）和维持改善平均中心子场厚度（“CST”），目前已发布的平均中心子场厚度（“CST”）至三年，通过最新报告的随访（目前长达4.5年），aflibercept蛋白水平保持稳定。Ixo-vec 的耐受性总体良好，最常见的不良事件是与剂量依赖性腺相关病毒（“AAV”）相关的眼部炎症，这种炎症对局部皮质类固醇治疗有反应。

2022年9月，我们在IXO-VEC的LUNA二期试验中给了第一个受试者给药。LUNA试验是一项多中心、双面罩、随机、平行组试验，评估了两剂IXO-VEC-2E11、OPTIC试验中使用的较低剂量和一种新的较低的6 x 10^10 vg/眼剂量（“6E10”）剂量。此外，LUNA将评估增强的预防性皮质类固醇方案，包括局部皮质类固醇以及局部和全身性皮质类固醇的组合，以测试局部和全身性AAV暴露对眼部炎症的相对贡献。终点与OPTIC试验类似，侧重于从基线到一年的BCVA、cSt和治疗负担的平均变化，以及不良事件的发生率和严重程度。2023年8月，我们宣布LUNA已全部入组，共有60名受试者在2E11和6E10剂量之间平均随机分配。

2024年7月，我们公布了LUNA具有里程碑意义的26周中期分析安全性和有效性数据，表明2E11和6E10剂量的视觉和解剖学结果均保持不变。值得注意的是，这两种剂量均导致年化抗血管内皮生长因子注射量和免疫注射受试者百分比显著减少，这与OPTIC试验中观察到的结果一致。此外，ixo-vec 的耐受性良好。我们已选择6E10作为IXO-VEC剂量进行3期关键试验。我们还确认，我们打算在第三阶段推进局部预防性皮质类固醇方案——单独使用二氟泼尼酯滴眼液或二氟泼尼酯滴眼液加上Ozurdex®（iVT地塞米松）。两种局部预防性皮质类固醇疗法在LUNA中均表现良好。我们打算在年底之前宣布我们选择的第三阶段预防方案。此外，在一项预先指定的患者偏好调查中，绝大多数 LUNA 患者比之前的抗血管内皮生长因子注射更喜欢 ixo-vec，如果他们的双眼都有湿润的 AMD，他们会选择在第二只眼睛接受 ixo-vec。我们计划于2025年上半年在湿性AMD中启动Ixo-VEC的3期临床试验。

IXO-VEC 的监管名称

2018年9月，我们宣布美国食品药品管理局已授予Ixo-VEC快速通道称号。Fast Track是一个旨在促进药物和生物制剂的开发和加快审查的流程，以治疗严重的疾病并满足未满足的医疗需求。2022年6月，我们宣布欧洲药品管理局（“EMA”）已授予IXO-VEC优先药物（“PRIME”）称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足医疗需求的药品开发的支持。符合条件的产品必须针对医疗需求未得到满足的疾病（欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果有的话，新药产品将带来重大的治疗优势），并且它们必须证明通过引入新的治疗方法或改进现有治疗方法来解决未得到满足的医疗需求的潜力。2023年4月，我们宣布，药品和保健产品监管局（“MHRA”）已根据创新许可和准入途径（“ILAP”）向IXO-VEC授予创新护照。创新护照是ILAP流程的第一步，它促使MHRA及其合作伙伴机构与Adverum合作，为监管和发展里程碑制定路线图，目标是让患者在英国（“英国”）尽早获得治疗。2024年8月，我们宣布，美国食品药品管理局已授予ixo-VEC再生医学高级疗法（“RMAT”）称号。RMat认证具有潜在的好处，包括加强与FDA的合作以加速开发，包括优先审查的可能性。

ixo-VEC 制造

在我们推进湿式 AMD 的 ixo-VEC 的同时，我们将继续发展我们的制造专业知识，以实现持续的供应并实施大规模制造和供应的战略。我们与外部供应商合作，生产我们的病毒库、药物供应和药品产品，同时保持对制造过程关键方面的控制，包括可扩展工艺的开发、检测方法开发和GMP质量控制。这种大规模生产方法对于满足湿性AMD等高度流行的疾病的需求至关重要，它使我们与许多现有的基因疗法区分开来，后者已获批准或正在开发中，用于治疗影响较小患者群体的疾病。

财务概览

摘要

自成立以来，我们一直没有产生正现金流或运营净收入，截至2024年6月30日，我们的累计赤字为9.630亿美元。我们预计，在可预见的将来，在我们开展研发工作、通过非临床和临床开发推进候选产品、制造临床研究材料、寻求监管部门批准以及为商业化做准备并在获得批准后进入商业化过程中，我们预计将产生巨额支出和持续亏损。我们处于开发的早期阶段，可能永远无法成功地开发或商业化我们的候选产品。

尽管将来我们可能会从各种来源获得收入，包括许可费、里程碑和与战略合作伙伴关系相关的研发付款，以及如果我们的任何候选产品获得批准，可能会从产品销售中获得收入，但迄今为止，我们还没有从产品销售中产生任何收入。

我们目前没有可运营的临床或商业制造设施，我们所有的临床制造活动目前都外包给了第三方。此外，我们使用第三方合同研究组织（“CRO”）进行临床开发，我们没有销售组织。

将来，我们将需要大量的额外资金来支持我们的运营活动，因为我们通过非临床和临床开发推进候选产品，寻求监管部门的批准，为商业化做准备，如果获得批准，则进入商业化。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的资金。如果我们无法筹集资金，或者无法在需要时以可接受的条件筹集资金，或者无法建立额外的合作伙伴关系来支持我们的努力，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或潜在的商业化努力。

2024 年 3 月 21 日，我们对普通股进行了以 1 比 10 的比例进行反向股票拆分。由于反向股票拆分，我们普通股的面值和授权股票没有进行调整。所有与股票相关的信息，包括本10-Q表季度报告中列报的所有时期的每股金额，均已在适用的情况下进行了追溯调整，以反映这种反向股票拆分。

截至2024年6月30日，我们有1.738亿美元的现金、现金等价物和短期投资。2024年2月7日，我们完成了对1050万股普通股的私募配售，并完成了向某些机构和合格投资者购买总计7.5万股普通股的预筹认股权证（“预筹认股权证”），并同时向某些董事私募23,000股普通股，总收益为1.278亿美元，扣除配售代理费和发行费用（“私人配售”）。我们认为，我们的现金、现金等价物和短期投资足以为2025年底之前的计划运营提供资金。但是，由于存在许多风险和不确定性，包括第二部分第1A项中规定的风险和不确定性，我们可能需要尽快筹集更多资金。风险因素— “我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为2025年底之前的计划运营提供资金。如果这种期望被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展工作。”

收入

迄今为止，我们还没有通过销售我们的产品产生任何收入。我们通过与战略合作伙伴的研究、合作和许可安排创造了收入。我们创造产品收入和盈利的能力取决于我们成功开发和商业化候选产品的能力。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测产品收入的金额或时间。即使我们能够通过销售产品获得收入，我们的销售也可能不足以从运营中产生现金，在这种情况下，我们可能无法继续按计划水平开展业务，被迫减少业务。

研究和开发费用

进行大量的研发是我们商业模式的核心。研发费用主要包括人事相关成本、股票薪酬支出、实验室用品、咨询费用、外部合同研发费用，包括根据与CRO签订的协议产生的费用、获取、开发和制造临床研究材料的成本以及间接费用，例如租金、设备折旧、保险和公用事业。

我们将研发费用按实际支出支出。在货物交付或提供相关服务时，我们会推迟支付商品或服务的预付款，以用于未来的研发活动。

我们根据与代表我们进行和管理非临床研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同提供的服务来估算非临床研究和临床试验费用。在累积服务费时，我们会估算提供服务的时间段以及每个期间要花费的精力。我们估算通过与第三方服务提供商沟通产生的金额，我们对截至每个资产负债表日的应计费用估算是基于当时可用信息。如果服务的实际执行时间或工作量与估计值不同，我们将需要相应地调整应计额。

目前，我们无法合理估计完成任何候选产品的开发所必需工作的性质、时间或总成本。候选产品的成功开发和商业化是高度不确定的，临床开发时间表、成功概率以及开发和商业化成本可能与预期存在重大差异。随着我们进入第三阶段关键试验并开展其他项目，包括但不限于验证FDA生物制剂许可证申请（“BLA”）批准的商业程序，我们的支出可能会增加。

一般和管理费用

一般和管理费用主要包括人事相关成本、股票薪酬、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、间接费用，例如租金、设备折旧、保险和水电费，以及其他未包含在研发费用中的一般运营费用。如果我们选择增加对基础设施的投资，以支持持续的研发活动和候选产品的潜在商业化，那么我们的一般和管理费用可能会在未来增加。我们将继续评估此类投资的需求，同时持续考虑我们的候选产品线。我们可能需要增加与审计、法律和监管职能相关的费用，以及董事和高级管理人员的保险费和投资者关系费用。

租约

在截至2022年12月31日的年度中，我们重新评估了在转租的剩余期限内向分租户收取应收延期租金的可能性。当时，我们评估可收性不太可能，并将取消递延应收租金的调整确认为截至2022年12月31日止年度的本期调整。截至2023年12月31日，应收递延租金为零。在截至2024年6月30日的三个月中，鉴于分租人最近获得的资金，我们重新评估了在转租剩余期限内向分租户收取应收延期租金的可能性。我们将可收回性评估为可能性，并确认了累积补差额，以计算如果一直评估可收回性时本应确认的直线租赁收入与租赁开始至今确认的租赁收入之间的差额。因此，我们确认了700万美元的转租收入，即自成立以来的直线转租收入减去截至2024年6月30日确认的转租收入。此次调整使一般和管理费用及净亏损减少了700万美元，导致我们在截至2024年6月30日的三个月和六个月中每股普通股的基本净亏损和摊薄后净亏损分别减少了0.33美元和0.37美元。不包括调整，截至2024年6月30日的三个月和六个月中，普通股净亏损和每股净亏损分别为2540万美元和5,020万美元以及每股1.22美元和2.68美元。预计这一变化不会对未来时期产生实质性影响。

截至2024年6月30日的三个月和六个月中，转租收入分别为820万美元和960万美元，截至2023年6月30日的三个月和六个月分别为140万美元和280万美元，被归类为一般和管理费用中租金支出的减少。

其他收入，净额

其他净收入主要包括现金等价物的利息收入和有价证券的投资。

关键会计判断和估计

对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析基于我们未经审计的简明合并财务报表，该财务报表是根据美国公认会计原则编制的。这些简明合并财务报表的编制要求我们做出估算和假设，这些估计和假设会影响简明合并财务报表之日报告的资产和负债金额、或有资产和负债的披露以及报告期内产生的费用。我们的估算基于我们的历史经验以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值做出判断的基础，而这些判断从其他来源看不出来。实际结果可能与这些估计值有所不同。

除了本10-Q表季度报告第一部分第1项附注5 “租赁” 中所述的与转租收入相关的估计值发生变化外，与我们在最新的年度报告中包含的 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 部分中披露的关键会计判断和估计相比，我们的关键会计判断和估计没有实质性变化截至 2023 年 12 月 31 日止年度的 10-k 表格已提交将于 2024 年 3 月 18 日与美国证券交易委员会签约。

运营结果

截至2024年6月30日和2023年6月30日的三个月和六个月的比较

许可证收入

截至2023年6月30日的六个月中，360万美元的许可收入主要与Lexeo Therapeutics, Inc.（“Lexeo”）根据我们在2021年1月与Lexeo签订的许可协议获得的里程碑式付款有关，根据该协议，我们授予了Lexeo对与弗里德赖希共济失调计划相关的知识产权、临床前数据和专有技术的独家许可。在截至2024年6月30日的六个月中，没有记录此类收入。

研发费用

下表汇总了我们截至2024年6月30日和2023年6月30日的三个月和六个月的研发费用：

截至2024年6月30日的三个月，研发费用从截至2023年6月30日的三个月的2,060万美元减少了350万美元，至1710万美元。总体下降主要与去年因终止租约而导致设施支出减少350万美元以及上一年度重组支出导致的人事相关费用减少60万美元有关，但与其他项目相关的研发费用增加60万美元部分抵消。截至2024年6月30日的三个月，研发费用中包含的股票薪酬支出为110万美元，而截至2023年6月30日的三个月为140万美元。

截至2024年6月30日的六个月中，研发费用从截至2023年6月30日的六个月的4,170万美元减少了920万美元至3,250万美元。总体下降主要与去年终止租约导致设施支出减少450万美元有关；随着第二阶段临床试验的注册工作于去年完成，IXO-VEC支出减少了280万美元；上一年因重组费用和遣散费而减少了140万美元的人事相关成本；与其他项目相关的研发费用减少了40万美元我们将精力放在ixo-VEC的临床开发上。截至2024年6月30日的六个月中，研发费用中包含的股票薪酬支出为220万美元，而截至2023年6月30日的六个月为280万美元。

在本报告所述期间，我们的研发活动归因于我们的IXO-VEC和早期研究计划。我们预计，随着我们专注于推进用于治疗湿性AMD的IXO-VEC，未来研发费用将波动。

一般和管理费用

截至2024年6月30日的三个月，一般和管理费用从截至2023年6月30日的三个月的1,250万美元减少了870万美元，至380万美元，这主要与设施支出减少870万美元有关，这主要是由转租收入的累计补贴调整700万美元以及去年租约终止导致的租金支出减少170万美元，租赁权改善推动的70万美元折旧由于去年终止了租约，保险费用减少了30万美元通过降低保费。这些减少被人事相关费用增加70万美元和专业服务相关费用增加30万美元部分抵消。截至2024年6月30日的三个月，一般和管理费用中包含的股票薪酬支出为290万美元，而截至2023年6月30日的三个月为310万美元。

截至2024年6月30日的六个月中，一般和管理费用从截至2023年6月30日的六个月的2,520万美元减少了1,000万美元，至1,520万美元，这主要与设施支出减少900万美元有关，这主要是由于转租收入的累计补贴调整700万美元以及租赁权改善导致的140万美元折旧受去年终止租约、70万美元与顾问相关的费用以及承包商以及因保费降低而产生的40万美元保险, 但部分被人事相关费用增加的80万美元和与专业服务有关的50万美元费用所抵消.截至2024年6月30日的六个月中，一般和管理费用中包含的股票薪酬支出为590万美元，而截至2023年6月30日的六个月为630万美元。

其他收入，净额

截至2024年6月30日的三个月，其他收入净额从截至2023年6月30日的三个月的160万美元增加80万美元至240万美元，这主要是由平均投资余额增加导致的80万美元投资收益增长所致。

其他收入净额从截至2023年6月30日的六个月的280万美元增加了170万美元至截至2024年6月30日的六个月的450万美元，这主要是由平均投资余额增加导致的170万美元投资收益增长所致。

所得税准备金

在截至2024年6月30日的三个月和六个月中，我们没有确认与国外业务相关的所得税准备金，在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，我们分别确认了21,000美元和38,000美元的所得税准备金。

流动性和资本资源

自成立以来，我们一直没有产生正现金流或运营净收入，截至2024年6月30日，我们的累计赤字为9.630亿美元。截至2024年6月30日，我们的现金、现金等价物和短期投资为1.738亿美元，而截至2023年12月31日为9,650万美元。2024年2月7日，我们完成了1060万股普通股的私募配售，并以预先筹资的认股权证代替普通股，购买了总计7.5万股普通股，总收益为1.278亿美元，扣除配售代理费和发行费用。此外，我们是与Cowen & Company, LLC（“Cowen”）签订的销售协议（“销售协议”）的当事方，根据该协议，我们可以不时通过Cowen以 “在场” 发行的形式出售总额为1亿美元的普通股。根据销售协议，我们无需出售股票。我们将向Cowen支付最高相当于根据销售协议出售的任何普通股总收益的3.0％的佣金。截至2024年8月12日，尚未根据销售协议进行任何销售。我们认为，截至2024年6月30日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们的运营提供资金，并在2025年底之前满足我们现有的合同义务和其他现金需求。但是，由于存在许多风险和不确定性，包括第二部分第1A项中规定的风险和不确定性，我们可能需要尽快筹集更多资金。风险因素— “我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为2025年底之前的计划运营提供资金。如果这种期望被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展工作。”

我们预计，在可预见的将来，我们的候选产品的开发和潜在商业化以及正在进行的内部研发计划将花费大量支出。目前，我们无法合理估计开发、潜在商业化和内部研发计划的性质、时间或总成本。但是，为了完成我们计划的非临床试验以及当前和未来的临床试验，完成候选产品的获得监管部门批准的程序，以及建立我们认为将候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将来将需要大量的额外资金。

如果我们寻求额外资金，我们将通过股权或债务融资、与企业来源的合作或其他安排或其他安排或其他融资来源来实现这一目标。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们将来未能筹集资金可能会对我们的财务状况和我们推行业务战略的能力产生负面影响。为了完成任何候选产品的开发和商业化，我们预计将需要筹集大量额外资金，其要求将取决于许多因素，包括：

•我们候选产品的非临床研究和任何临床试验的启动、进展、时间、成本和结果；

•寻求和获得FDA和其他监管机构批准的结果、时间安排和所涉及的成本，包括FDA和其他监管机构可能要求我们进行比我们目前预期的更多的研究；

•我们的候选产品在临床开发活动中成功取得进展的能力；

•我们需要扩大我们的研发活动；

•我们产品的进度速度和商业化成本；

•准备大规模生产我们的产品的成本；

•商业化活动的成本，包括产品销售、营销、制造和分销；

•我们或未来合作伙伴推出的任何产品的市场接受程度和比率；

•提出、起诉、辩护和执行任何专利索赔和其他知识产权的费用；

•我们需要实施额外的基础设施和内部系统；

•我们雇用额外人员的能力；

•我们订立额外合作、许可、商业化或其他安排的能力以及此类安排的条款和时间；以及

•竞争技术的出现或其他不利的市场发展。

如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能需要推迟、减少或终止部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可我们更愿意自己开发和商业化的其他技术或临床候选产品或项目。

现金流

			六个月已结束 6月30日
			2024						2023
			（以千计）
用于经营活动的净现金			$	(43,089)					$	(45,661)
投资活动提供的（用于）净现金			(24,354)						88,556
融资活动提供的净现金			119,764						8
现金和现金等价物以及限制性现金的净增长			$	52,321					$	42,903

用于经营活动的现金

在截至2024年6月30日的六个月中，用于经营活动的净现金为4,310万美元，这主要是由于我们持续的研发活动造成的净亏损4,330万美元以及运营资产和负债的1,010万美元变动，增幅是由于本季度确认的递延应收租金以及支出和付款时间波动所致；部分被主要与810万美元相关的1,030万美元非现金费用所抵消股票薪酬支出中，200万美元折旧和摊销费用以及100万美元的非现金租赁费用。

在截至2023年6月30日的六个月中，用于经营活动的净现金为4,570万美元，这主要是由于持续开发我们的候选产品所导致的净亏损6,060万美元被主要与900万美元的股票薪酬支出、690万美元的非现金租赁费用、310万美元的折旧和摊销费用以及220万美元的运营变动相关的1710万美元非现金费用部分抵消资产和负债，这些资产和负债会因支出和付款时间而波动。

投资活动提供的现金（已用于）

截至2024年6月30日的六个月中，用于投资活动的净现金包括2,420万美元的有价证券净购买量和10万美元的房地产和设备购买额。

截至2023年6月30日的六个月中，投资活动提供的净现金包括我们有价证券的净到期日8,870万美元，部分被10万美元的相关房地产和设备购买所抵消。

融资活动提供的现金

截至2024年6月30日的六个月中，融资活动提供的净现金主要包括发行普通股和私募认股权证的1.194亿美元收益、员工股票购买计划的30万美元收益以及行使股票期权的10万美元收益。

截至2023年6月30日的六个月中，融资活动提供的净现金主要包括20万美元的延期发行费用，几乎完全被我们员工股票购买计划的20万美元收益所抵消。

第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露

根据美国证券交易委员会的规章制度，作为一家规模较小的申报公司，我们无需提供本项目所要求的信息。

第 4 项。控制和程序

评估披露控制和程序

根据交易法第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的定义，包括我们的首席执行官和首席财务官在内的管理层评估了截至2024年6月30日的披露控制和程序的有效性。对我们的披露控制和程序的评估包括审查我们的流程和实施情况，以及对本10-Q表季度报告中使用的信息的影响。我们每季度进行一次此类评估，这样我们就可以在向美国证券交易委员会提交的定期报告中报告有关这些控制措施有效性的结论。这些评估活动的总体目标是监督我们的披露控制和程序，并在必要时进行修改。我们打算维持这些披露控制和程序，并在情况允许时对其进行修改。

根据该评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至2024年6月30日，我们的披露控制和程序是有效的，可以合理地保证我们在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息（i）在需要时记录、处理、汇总和报告，（ii）酌情收集并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以允许及时讨论有关需要披露。

对控制有效性的限制

我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，预计我们的披露控制和程序或对财务报告的内部控制不会防止所有错误和所有欺诈。控制系统，无论构思和操作多么周密，都只能为控制系统的目标得到满足提供合理而非绝对的保证。此外，控制系统的设计必须反映资源限制这一事实，并且必须考虑控制的好处与其成本的关系。由于所有控制系统固有的局限性，任何控制评估都无法绝对保证Adverum内部的所有控制问题和欺诈事件（如果有）都已被发现。此外，对未来时期任何有效性评估的预测都可能面临这样的风险：由于条件的变化，控制措施可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能下降。

财务报告内部控制的变化

在最近一个财季中，我们对财务报告的内部控制没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

第二部分 — 其他信息

第 1 项。法律诉讼

我们可能会不时参与我们正常业务过程中出现的法律诉讼。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待处理，这些索赔或诉讼的最终处置将对我们的经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

第 1A 项。风险因素

您应仔细考虑下述风险和不确定性，以及本10-Q表季度报告中的所有其他信息。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。下述风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经蒙受了巨大的营业损失，我们预计在可预见的将来将蒙受重大损失。我们可能永远无法盈利，如果实现盈利，也无法维持盈利。

自2006年成立以来，我们已经蒙受了巨大的运营亏损，随着我们继续开发候选产品，预计在可预见的将来将蒙受重大损失。损失主要来自我们的研究与开发计划所产生的费用以及我们的一般和管理费用。将来，我们打算继续开展研发、监管合规活动，如果我们的任何候选产品获得批准，还打算继续开展销售、营销和其他活动，再加上预期的一般和管理费用，可能会导致我们在未来几年或更长时间内蒙受重大损失。

我们目前没有销售收入，而且我们可能永远无法将任何候选产品商业化。我们目前没有获得上市任何候选产品所需的批准，而且我们可能永远不会获得此类批准。即使我们或任何开发合作伙伴成功地将我们的任何候选产品商业化，我们也可能无法盈利。由于与开发和商业化我们的候选产品相关的许多风险和不确定性，我们无法预测未来的损失程度或何时实现盈利（如果有的话）。

我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为2025年底之前的计划运营提供资金。如果事实证明这种期望是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展工作。

我们目前预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将为2025年底之前的计划运营提供资金。但是，这一估计基于许多可能被证明是错误的假设，包括我们对计划临床试验的时间安排、对制造能力的投资、研发活动的范围、转租的持续遵守和收取租金收入以及我们无法控制的情况的预期，这些预期可能导致资本消耗比目前预期的更快。因此，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要通过合作协议和公共或私人融资比计划更快地寻求额外资金。如果我们的资本不足，无法成功地按照我们可接受的条件筹集额外资金，我们可能需要大幅削减部分或全部发展活动。

我们将需要筹集额外资金，这笔资金可能无法按可接受的条件提供，或者根本无法提供。如果我们未能获得为运营提供资金所需的额外资金，我们将无法成功开发和商业化我们的候选产品。

我们将需要大量的未来资金来完成候选产品的非临床和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化。未来的任何临床试验或正在进行的候选产品的临床试验都可能导致我们的支出水平增加，其他公司活动，例如与候选产品的制造供应相关的费用，也可能导致我们的支出水平增加。实施我们的开发和商业化计划所需的任何支出的金额和时间将取决于许多因素，包括：

•我们正在研究或将来可能选择进行的任何候选产品的任何非临床研究和临床试验的类型、数量、范围、进展、成本、结果和时间；

•根据我们可能计划或与美国食品药品监督管理局（“FDA”）或美国（“美国”）以外的其他监管机构进行的任何临床试验或讨论的结果，我们可能对候选产品启动的任何其他临床试验或非临床研究，包括美国食品药品监督管理局或美国以外的其他监管机构可能要求评估其安全性的任何其他临床试验或非临床研究，以及其中的进展、成本和结果我们的候选产品；

•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；

•为我们的候选产品获得或维持生产的成本和时机，包括内部和外部商业制造；

•采购和运送制造和临床试验所需物资的可用性和成本；

•建立销售、营销、分销和其他商业能力的成本和时机；

•建立合作、许可协议和其他合作伙伴关系的条款和时间；

•与我们可能开发、许可或收购的任何新候选产品相关的成本；

•相互竞争的技术和市场发展的影响；

•我们建立和维持开发和/或商业化合作安排的能力；

•加强财务报告内部控制的成本和时机；以及

•与上市公司相关的成本。

其中一些因素是我们无法控制的。我们预计我们现有的资本资源不足以使我们能够通过商业引进为完成临床试验和剩余开发计划提供资金。我们预计，将来我们需要筹集更多资金。

我们没有获得任何监管机构批准的候选产品，也没有销售任何产品，我们预计在可预见的将来不会出售任何产品或从任何产品销售中获得收入。我们可以通过合作协议和公共或私人融资等方式寻求额外资金。

我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得额外资金，任何融资条款都可能对股东的持股或权利产生不利影响。高利率、通货膨胀、银行倒闭、国内政治、全球供应链问题、持续的军事冲突以及其他市场条件导致的总体市场状况可能使我们难以在需要时或以有吸引力的条件获得足够的额外融资，甚至根本无法获得足够的额外融资。此外，我们增发股票或此类发行的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。

如果我们无法及时获得资金，我们可能无法完成任何当前或未来的候选产品的临床试验，并且我们可能需要大幅削减部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这可能要求我们放弃对候选产品或某些技术的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款。

与发现和开发我们的候选产品相关的风险

我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们无法开发任何或全部候选产品，无法获得监管部门的批准或成功商业化，我们的业务将受到重大损害。

我们目前有一种候选产品正在进行临床试验，如果该候选产品不成功，我们的业务可能会受到重大影响。我们的其他候选产品处于开发初期阶段，在商业化之前，将需要大量的非临床和/或临床开发和测试、制造过程的改进和验证、临床研究和监管部门的批准。成功开发一种或多种候选产品并最终获得监管部门的批准对我们的业务至关重要。我们有效将候选产品商业化的能力将取决于多个因素，包括：

•成功完成非临床研究和临床试验，包括证明我们的候选产品的安全性和有效性的能力；

•收到我们完成临床试验的任何未来产品的上市许可，包括在可用的范围内确保监管独家经营权；

•建立商业制造能力，例如，通过聘请第三方制造商，与具有制造能力的药品被许可方合作，或者发展我们自己的制造能力，如果获得批准，这些能力可以提供产品和服务以支持临床开发和候选产品的市场需求；

•成功推出产品并进行商业销售，无论是单独还是与潜在合作伙伴合作；

•患者、医学界和第三方付款人接受该产品作为可行的治疗选择；

•在与其他疗法竞争的同时建立市场份额；

•在监管部门批准后，我们产品的安全状况继续保持可接受的状态；

•保持对批准后法规和其他要求的遵守；以及

•有资格获得、识别、注册、维护、执行和捍卫涵盖我们的候选产品的知识产权和索赔。

如果我们或我们的合作者未能及时或根本实现其中一个或多个因素，我们可能会遇到重大延误或无法将候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

在制药行业正在开发的大量基因疗法、生物制剂和药物中，只有一小部分是向FDA提交BLA或向欧洲药品管理局（“EMA”）提交上市许可申请（“MAA”），获准商业化的更少。此外，即使我们确实获得了监管部门的批准，可以销售我们的任何候选产品，但任何此类批准都可能受到我们销售该产品的指定用途的限制，或与其分销相关的限制，或者以未来的开发活动和临床结果为条件。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续为我们的开发计划提供资金，也无法保证我们的任何候选产品都能成功开发或商业化。如果我们或我们未来的任何开发合作伙伴无法开发或获得监管部门的批准，或者如果获得批准，则无法成功商业化我们的任何候选产品，则我们可能无法创造足够的收入来继续开展业务。

药物开发是一个漫长、昂贵且不确定的过程，任何研发阶段都可能出现延迟或失败，包括我们的任何临床试验或任何使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后。

药物研发具有固有的风险。我们的主要候选产品ixoberogene soroparvovec（“ixo-vec”）（前身为advM-022），用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（“湿性AMD”），使用专有载体AAV.7m8，该载体经过有限的人体试验，可能会在未来的临床试验中产生意想不到的结果，例如6 x 10^的剂量限制毒性在糖尿病黄斑水肿（“DME”）受试者的INFINITY试验中测试了11种vg/eye（“6E11”）剂量。尽管我们将受普遍适用的批准法律的约束，但ixo-vec是一种基因疗法，而且它打算治疗的患者群体广泛，这意味着我们的产品和相关临床数据的安全性和有效性将受到主管当局的严格审查。过去，基因疗法治疗曾出现过几种显著的不良副作用，包括在使用其他基因组疗法的其他试验中报告的白血病和死亡病例。基因疗法仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生其他不良副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因疗法产品后，还存在严重延迟不良事件的潜在风险。使用基因疗法产品进行治疗可能出现的不良副作用包括给药后早期的免疫反应，这种反应虽然不一定对患者的健康有害，但可能会严重限制治疗的有效性。竞争候选产品或我们市场领域其他公司的试验结果可能会影响我们的候选产品的看法。

在寻求监管部门批准进行商业销售之前，我们或任何被许可方或开发合作伙伴必须通过充分且控制良好的临床试验，证明我们的候选产品或其他方含有我们专有病毒载体的候选产品可以安全有效地用于其目标适应症。药物开发是一个漫长、昂贵且不确定的过程，任何研发阶段都可能出现延迟或失败，包括我们的任何临床试验或任何使用我们专有病毒载体的临床试验开始之后。任何此类延迟或失败都可能严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

无论是在非临床研究、临床试验还是在批准后，在使用我们的候选产品时出现的严重并发症或副作用超过治疗益处，都可能导致我们的临床开发计划终止，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后撤销上市许可或拒绝批准新适应症，这可能会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

在进行非临床研究和临床试验期间，动物模型和人体受试者的健康状况可能会发生变化，包括疾病、伤害和不适。并非总是能够准确确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。此外，受试者可能不遵守研究的要求，例如错过医生就诊或未按处方服用眼药水，这可能会导致他们的健康或视力发生变化，而这种变化可能归因于候选产品。在我们的候选产品的临床试验中，可能会不时报告各种疾病、伤害和不适。例如，我们在DME受试者的INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性导致我们在2021年7月22日宣布停止针对二甲苯醚适应症的Ixo-VEC的开发。当我们在当前和未来的临床项目中测试IXO-VEC和其他候选产品时，或者如果这些候选产品获得监管部门批准后其使用变得更加普遍，受试者可能会报告先前试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，包括INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性，以及先前试验中未发生或未被发现的情况。在某些情况下，只有在研究产品在大规模、3期临床试验或后期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在获得批准后以商业规模向患者提供后，才能检测到副作用。如果其他临床经验表明我们的一种或多种候选产品导致严重或危及生命的副作用，或超过候选产品的治疗益处的副作用，则我们的一种或多种候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果我们的一种或多种候选产品已获得监管部门的批准，则此类批准可能会被撤销、更改或暂停，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

为了了解我们的候选产品的安全性，当受试者在临床试验中出现负面健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关。我们在当前候选产品的临床试验中注册的受试者的健康状况通常不如普通人群，这增加了发生与候选产品无关的阴性健康事件的可能性。这些健康事件可能被我们、我们的调查人员或监管机构错误地归因于我们的候选产品。这种错误归因可能导致监管部门拒绝或延迟批准我们的候选产品。例如，参加我们的湿性AMD试验的受试者通常是老年病患者，并且患有其他与湿性AMD无关的健康状况。我们无法向您保证，我们将能够准确确定受试者在任何这些或后续试验中经历的负面健康事件是否与IXO-VEC有关，也无法向您保证，美国食品药品管理局或美国以外负责审查IXO-VEC安全性的其他监管机构会同意我们的决定。如果我们的一项临床试验中的受试者出现阴性健康事件，并且该事件归因于IXO-VEC，则该试验和任何其他Ixo-VEC试验可能会被临床搁置，监管部门对IXO-VEC的批准可能会被推迟或拒绝。

此外，如果参与我们一项临床试验的受试者出现阴性健康事件，则该受试者可能被迫退出我们的试验，或者可能暂时无法进行后续就诊，这可能会影响我们从试验中获得的数据数量或质量，这反过来可能会延迟或阻碍监管部门对我们候选产品的批准。由于我们在任何候选产品的临床试验中注册的受试者的健康状况可能不如普通人群，尤其是在招收少量受试者的OPTIC和LUNA等试验中，这种风险会增加。

我们基于腺相关病毒载体（“AAV”）载体构建的候选产品与其他基因治疗载体具有相似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产物的免疫反应，例如t细胞反应和/或针对表达蛋白的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，与剂量相关的眼内炎症是IXO-VEC给药的已知副作用，但是IXO-VEC引起的炎症持续时间、我们使用皮质类固醇或其他抗炎或免疫调节疗法预防或控制炎症的能力以及该炎症的任何潜在临床后遗症和用于控制炎症的治疗方法尚不完全清楚。我们的LUNA试验正在评估预防性皮质类固醇方案，包括局部皮质类固醇以及局部和全身性皮质类固醇的组合，以测试局部和全身性AAV暴露对眼部炎症的相对贡献。2024 年 7 月，我们公布了 LUNA 具有里程碑意义的 26 周中期分析安全性和有效性数据。Ixo-vec 耐受性良好，当存在眼内炎症时，根据方案，局部皮质类固醇有反应。我们为期26周的中期分析数据表明，单独使用二氟泼尼酯滴眼液或Ozurdex® 加二氟泼尼酯滴眼液可能是未来关键研究的预防方案。在未来、更大规模的临床试验或商业用途中，使用二氟泼尼酯滴眼液或Ozurdex® plus difluprenate滴眼液预防方案在控制或缓解炎症方面可能不会那么成功，而我们对这些皮质类固醇供应的依赖使我们容易受到药品短缺或其他供应问题的影响。

即使我们获得了上市批准，如果医生认为炎症水平或风险不可接受，或者他们不愿或无法使用所需的预防性皮质类固醇方案，也不得开处方，患者也不得使用ixo-vec或其他候选产品。此外，接受ixo-vec治疗的患者可以开发出针对AAV.7m8衣壳和/或aflibercept蛋白的抗体。这些抗体可能会使这些患者将来无法接受其他基于AAV的基因疗法。此外，以前接受过或接触过其他基于AAV的基因疗法的患者可能会产生针对AAV.7m8和/或aflibercept蛋白的抗体，这可能会降低或消除IXO-VEC的有效性，或者可能对IXO-VEC造成意想不到的不良反应。研究还发现，高剂量静脉注射某些AAV载体可能会导致不良事件，并建议对涉及高剂量AAV载体的研究进行仔细监测，以防出现此类不良事件。此外，输液任何治疗性蛋白质或注射表达治疗蛋白的基因疗法的患者可能会出现严重的超敏反应、输液反应或严重的副作用，包括转氨炎。对于我们正在或可能正在研究眼部疾病的候选产品，还存在其他与静脉注射和从眼部采集水液体样本（“水性水龙头”）相关的潜在严重并发症，例如视网膜脱离、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、视网膜或角膜损伤以及眼部出血。与使用我们的候选产品相关的严重并发症或严重的意想不到的副作用可能会对我们的业务前景、财务状况和经营业绩造成重大损害。

此外，我们的主要候选产品ixo-vec专为外源蛋白aflibercept的长期、持续表达而设计。尽管EYLEA®（aflibercept）已获得包括美国食品药品管理局在内的多个监管机构的批准，用于治疗湿性AMD，但通过基因疗法治疗方式表达aflibercept可能会产生副作用。如果此类副作用严重或危及生命，我们的候选产品和未来候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果此类候选产品已获得监管部门的批准，则此类批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

非临床研究和早期临床试验的结果并不总是能预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴推进临床试验的任何候选产品在以后的临床试验（如果有）中可能不会产生良好的结果，也可能无法获得监管部门的批准。

如果我们的候选产品未被证明是安全有效的，我们可能无法实现对技术或候选产品的投资的价值。在动物模型中使用候选产品生成的有希望的非临床结果并不能保证候选产品在人体中测试时得到类似的结果。例如，在非临床模型（包括非人类灵长类动物模型）中，从载体获得的蛋白质表达水平可能明显高于人类达到的蛋白质表达水平。同样，服用我们的候选产品的人体受试者可能会出现动物模型中未观察到的副作用和/或比动物模型中观察到的副作用更严重。此外，即使是行业认可的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。非临床研究或早期临床试验的成功并不意味着以后的临床试验将取得成功，因为尽管在非临床和初步临床测试中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性。此外，只有当候选产品在患有相关疾病的人体受试者中进行测试时，候选产品的安全性和/或有效性问题才会变得明显。此外，未来候选产品的试验的启动将取决于在使用同一候选产品的先前或其他正在进行的试验中向相关监管机构证明足够的安全性和有效性。我们仍然需要进行3期关键试验，我们预计IXO-VEC将与现有疗法进行比较，并利用长期终点来支持BLA或同等药物在美国以外的提交和批准。即使在早期的临床试验显示出令人鼓舞的结果之后，公司在高级临床试验中也经常遭受重大挫折。此外，在开发的产品中只有一小部分能够提交营销申请，批准商业化的产品甚至更少。即使我们的临床试验成功达到安全性和有效性的终点，FDA和/或美国以外的其他监管机构仍可能得出结论，该候选产品未显示出有益的收益风险状况或不符合相关的批准标准。

我们无法保证我们计划的任何临床试验的结果将取得成功，而且我们在靶向适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全性或有效性问题都可能限制我们在这些适应症和其他适应症中的候选产品获得监管部门批准的前景。

我们的基因疗法平台基于一项新技术，因此很难预测候选产品开发的时间和成本，以及随后获得监管部门批准的时间、成本和概率。

我们将研发工作集中在基因疗法平台和基于该平台的候选产品上，我们未来的成功取决于此类候选产品的成功开发。无法保证我们已经或将来可能遇到的与我们的平台相关的任何开发问题都不会导致重大延迟或意想不到的成本，也无法保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移到外部商业制造场所方面遇到延误，这可能会使我们无法及时或盈利地完成临床试验或将候选产品商业化（如果有的话）。

此外，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性、预期用途和市场，FDA、欧盟主管部门和美国以外的其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用来确定候选产品的质量、安全性和有效性的标准差异很大。与其他治疗方式相比，像我们这样的新型基因疗法产品的监管批准程序可能更昂贵且需要更长的时间，而其他治疗方式迄今为止已为人所知或研究得更广泛。迄今为止，美国食品药品管理局对基因疗法产品的批准通常是针对治疗选择有限的罕见疾病。由于我们的目标是广大湿性AMD患者，而湿性AMD的护理标准已获批准并得到广泛采用，因此IXO-VEC的益处风险状况可能会受到监管机构的更严格审查。与监管机构拥有更多丰富经验（包括重新评估是否需要对基因疗法产品进行伴随诊断）的技术相比，基因疗法产品的监管方法和要求不断演变，任何变化都可能给产品开发和批准造成严重的延迟和不可预测性。

在临床试验开始注册临床试验之前，该机构的机构审查委员会（“IRB”）或伦理委员会及其机构生物安全委员会必须审查拟议的临床试验，以评估在该地点进行临床试验的适当性。此外，由他人进行的基因疗法产品临床试验中的不良事件可能导致美国食品药品管理局或美国以外的其他监管机构更改对我们的任何候选产品进行人体研究或批准的要求。

这些监管机构、审查委员会和咨询小组及其颁布的指导方针可能会延长我们的监管审查程序，要求我们进行更多研究，增加开发成本，增加或以其他方式改变化学、制造和控制要求，导致我们的监管立场和解释发生变化，延迟或阻止我们的候选产品的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。在我们推进候选产品的过程中，我们通常需要咨询这些组织，可能还有其他监管和咨询团体，并遵守适用的指导方针或建议。如果我们未能这样做，或者磋商时间超出预期，我们可能会被要求推迟或停止候选产品的开发。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或在获得监管部门批准时产生的意外成本，可能会降低我们创造足够产品收入以维持业务的能力。

如果我们在注册患者参与临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

识别和认证患者参与我们的临床试验对我们的成功至关重要。当前和未来临床试验的时间将取决于我们招募患者参与这些候选产品的未来测试的速度。我们在过去和将来都可能遇到困难或延迟患者参加临床试验。

患者入组是影响临床试验时间的重要因素，受许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床场所的距离、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验、临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法（包括任何可能获准用于我们正在研究的适应症的新药和患者）的潜在优势的看法的安全对参与临床试验的担忧。我们将需要为候选产品的任何临床试验确定和注册足够数量的患者。潜在患者可能无法被充分诊断或识别出我们所针对的疾病，或者可能不符合我们试验的进入标准。此外，一些患者的中和抗体可能达到更高的滴度水平，这会阻止他们参加我们任何候选产品的临床试验，或者可能符合其他排除标准。因此，我们的临床试验入组可能会受到限制或减缓。在识别和登记处于适合未来此类临床试验的疾病阶段的患者方面，我们也可能会遇到困难。我们可能无法识别、招募和注册足够数量的患者，或者那些具有必要或理想特征的患者，无法在试验中实现多样性。

我们计划在美国和/或欧盟寻求候选产品的初步上市批准，如果我们无法招募足够数量的符合条件的患者参加 FDA、欧盟或其他美国以外监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功进行临床试验。此外，寻找和诊断患者的过程可能会很昂贵。

此外，如果患者和研究人员不愿参与我们的基因疗法研究，原因是INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制毒性、生物技术或基因疗法领域其他不良事件的负面报道、我们的非临床研究或临床试验结果不足，或者出于其他原因，包括针对类似患者群体或现有批准疗法的竞争性临床试验、我们的患者招募或临床试验的进行以及获得监管部门批准的能力候选产品可能会受到阻碍。

使用早期版本的逆转录病毒载体的试验已经导致了几起广为人知的不良事件，这些载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变了宿主细胞的DNA。我们的候选产品使用的是 AAV 交付系统，而主机集成就不那么令人担忧了。尽管如此，如果患者将我们的候选产品与先前的基因疗法产品引起的不良事件产生负面影响，他们可能会选择不参加我们的临床试验，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

如果我们难以按计划招募足够数量的患者对我们的候选产品进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止未来的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的候选产品受到广泛的监管，遵守这些法规既昂贵又耗时，而且此类法规可能会导致意想不到的延误或无法获得将候选产品商业化所需的批准。

我们的候选产品的非临床和临床开发、制造、分析测试、标签、存储、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到 FDA 和美国以外类似监管机构的广泛监管。在美国，在获得 FDA 的监管批准之前，我们不得销售候选产品。在美国境外销售我们的候选产品也需要类似的批准。获得监管部门批准的过程昂贵，通常需要很多年，并且可能因所涉产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大差异。批准政策或法规可能会发生变化，监管机构在药品批准过程中拥有自由裁量权，包括出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品的能力。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量时间和费用，但无法保证监管部门的批准。

美国食品和药物管理局或美国以外的类似监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括：

•此类机构可能不同意我们或我们未来任何发展合作伙伴临床试验的设计或实施；

•我们或我们未来的任何开发合作伙伴可能无法证明候选产品对任何适应症都是安全有效的，令美国食品药品管理局或美国以外的其他监管机构满意；

•美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构不得接受在跨国临床机构或在护理标准可能与美国或美国以外其他监管机构不同的国家进行的试验的临床数据；

•临床试验的结果可能无法证明此类机构批准所需的安全性或有效性；

•我们或我们未来的任何开发合作伙伴可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

•这些机构可能不同意我们对非临床研究或临床试验数据的解释；

•仅对比我们申请的限制性大大限制的适应症和/或对分销和使用有其他重大限制的适应症才能获得批准；

•此类机构可能会发现我们的制造工艺、分析测试或设施，或者我们或我们的任何未来开发合作伙伴签订临床和商业用品合同的第三方制造商或测试实验室的制造工艺、分析测试或设施存在缺陷；或

•此类机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，从而使我们或我们未来的任何发展合作伙伴的临床数据不足以获得批准。

就国外市场而言，各国的批准程序各不相同，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，引发相关产品（包括已上市产品）安全性质疑的事件可能会导致美国食品药品管理局和美国以外的类似监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑因素审查我们的候选产品时更加谨慎，并可能导致监管部门批准的严重延迟。任何延迟获得或无法获得适用的监管部门批准的行为都将阻止我们或我们未来的开发合作伙伴将我们的候选产品商业化。

随着每项临床试验的进展，我们可能不时公布或发布的临床试验的初步和中期数据可能会发生变化。

我们可能会不时公布或发布临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。初步和中期数据存在风险，即随着受试者入组的继续或进一步的受试者随访以及更多受试者数据的出现，一种或多种临床结果可能发生重大变化。此外，在某些临床试验中，例如我们的OPTIC试验，根据我们的方案，以不同的剂量和其他治疗条件入组受试者。这些不同的剂量、人群和其他治疗条件可能会影响临床结果，包括每个群组的安全性特征或疗效，例如所需的补充注射次数。因此，应谨慎查看初步和中期数据，在整个临床试验的锁定数据库中获得最终数据之前，不要依赖这些数据。与初步或中期数据相比，最终数据的重大变化可能会严重损害我们的业务前景。

美国食品药品管理局对IXO-VEC的快速通道和再生医学高级疗法（“RMAT”）的认定、EMA的PRIME认证以及MHRA对IXO-VEC的创新护照可能不会加快开发、监管审查或批准的速度，也不会增加Ixo-VEC在美国获得上市批准的可能性。

我们于 2018 年 9 月获得了 ixo-VEC 的快速通道认证，用于治疗湿性 AMD。美国食品和药物管理局可能会授予一种旨在治疗严重疾病的药物快速通道称号，非临床或临床数据表明该药物有可能解决未得到满足的医疗需求。FDA提供了与Fast Track产品审查小组进行频繁互动的机会，包括研究前新药申请（“IND”）会议、第一阶段结束会议和第二阶段末会议，讨论研究设计、支持批准所需的安全数据范围、剂量反应问题和生物标志物的使用。Fast Track 产品也可能有资格进行滚动审查，即在发起人提交完整申请之前，FDA 会审查部分营销申请。

2024 年 7 月，美国食品药品管理局批准了用于治疗湿性 AMD 的 ixo-vec 的 Rmat。在研药物产品符合再生治疗药物的定义，包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的组合产品，但有限的例外情况除外；(2) 该产品旨在治疗、修改、逆转或治愈严重的疾病或病症；(3) 初步临床证据表明再生医学疗法有可能解决此类未得到满足的医疗需求疾病或状况。RMat认证具有潜在的好处，包括加强与FDA的合作以加速开发，包括优先审查的可能性。

EMA于2022年6月授予Ixo-VEC优先药物（“PRIME”）称号，用于治疗湿性AMD。PRIME是EMA发起的一项计划，旨在加强对药物研究和开发的支持，这些药物已证明有可能针对大量未满足的医疗需求，其基础是临床结果有意义的改善。该监管计划旨在加强赞助商与EMA的互动和早期对话，旨在优化开发计划和加快评估，确保这些药物尽早送达患者手中。

英国的MHRA于2023年4月根据创新许可和准入途径（“ILAP”）向IXO-VEC授予了创新护照。ILAP是一条支持安全、及时和高效开发药物的创新方法的新途径，旨在缩短上市时间，促进患者获得药物。ILAP由创新护照称号和目标发展概况组成，为申请人提供工具包，以支持设计、开发和批准流程。创新护照是ILAP流程的第一步，它促使MHRA及其合作伙伴机构，包括全威尔士治疗和毒理学中心、国家健康与护理卓越研究所和苏格兰药品联盟，与Adverum合作，制定监管和发展里程碑路线图，目标是让英国（“英国”）的患者尽早获得治疗。

但是，与根据传统的FDA程序考虑批准的产品相比，IXO-VEC的Fast Track、RMAT、PRIME和ILAP认证可能不会加快开发过程、审查或批准的速度，也不能保证获得FDA、欧盟委员会或MHRA的最终批准。此外，如果监管机构事后确定Ixo-VEC不再符合每个称号的资格标准，则FDA和MHRA可以撤销或撤销对Ixo-VEC的指定。如果IXO-VEC不再符合资格标准，EMA可以将IXO-VEC从PRIME资格清单中删除。

我们在寻找或发现其他候选产品的努力方面可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们基于平台技术识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明缺乏疗效，有害的副作用，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得市场批准的特征。

如果发生任何此类事件，我们可能会被迫放弃开发工作，转而执行一项或多项计划，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财务和人力资源。我们可能会将精力和资源集中在最终可能失败的潜在项目或候选产品上。

与制造业相关的风险

如果我们无法成功地为候选产品开发和维持强大而可靠的制造工艺，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止计划。

开发商业上可行的制造工艺通常很难实现，通常非常昂贵，而且可能需要很长时间。在我们内部或通过第三方开发、寻求优化和运营IXO-VEC制造流程时，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本以及招聘和招聘有经验的合格人员的潜在困难。在临床制造活动或过程验证活动中，也可能出现意想不到的技术或操作问题。例如，我们在雷德伍德城工厂以及外部制造、测试和分销合作伙伴的所有良好生产规范（“GMP”）活动在生产和测试我们的候选产品时都受到卫生当局的严格监管。如果我们无法满足这些监管要求，或者我们无法解决上述技术、科学和其他挑战，我们可能无法为临床试验生产足够的候选产品，并可能被迫推迟或终止我们的开发计划。此外，制造工艺（包括细胞系和病毒库）、设备或设施的变化（包括将制造或测试从我们的一个设施转移到我们的另一个设施或第三方设施，或从第三方设施转移到我们的某个设施）可能要求我们进行额外的研究以证明可比性，以便获得监管部门对任何制造修改的批准。结果，我们可能会遇到生产延迟，使我们无法按预期的时间表开始或完成临床研究（如果有的话）。

我们可能会修改用于临床试验的 IXO-VEC 的制造工艺。在我们在临床试验中使用修订后的流程之前，我们必须向美国食品药品管理局和美国以外的类似监管机构提交分析可比性数据，以证明流程变更并未以削弱我们临床试验临床数据的适用性的方式改变IXO-VEC。如果FDA和美国以外的类似监管机构认为我们的分析可比性数据不充分，则FDA和美国以外的类似监管机构可以暂停我们的IND或同等物质，直到我们进行额外的非临床或临床可比性研究，证明通过修订后的流程和先前的流程生产的IXO-VEC在实质上是等效的，这可能会大大延迟开发过程。如果我们将来对Ixo-VEC的制造工艺、设备或设施进行进一步的更改，美国食品和药物管理局和美国以外的类似监管机构可能会要求我们证明变更前后生产的Ixo-VEC之间的可比性。例如，美国食品和药物管理局和美国以外的类似监管机构可能要求进行可比性研究，以证明在其当前设施中生产的ixo-VEC与未来商业供应场所生产的Ixo-VEC相似，这可能会推迟我们临床试验的开始或完成。

我们不知道任何必要的可比性研究是否会按计划开始、是否需要重组或按计划完成，或者根本不知道。如果这些可比性研究的结果不是正面的，或者仅是适度肯定的，或者存在安全问题，我们可能会延迟获得IXO-VEC的上市许可，或者根本没有获得上市许可。如果我们在测试或监管批准方面遇到延迟，我们的产品开发成本也将增加。

如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品和候选产品，则我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，降低利润率或被迫终止计划。

由于产品制造的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品来满足临床或潜在的商业需求。我们无法以可接受的成本生产足够符合所有发布验收标准的产品，可能会导致我们无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，减少利润或被迫停产此类产品。

当我们在内部或通过第三方开发、寻求优化和运营IXO-VEC制造流程时，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的成本以及招聘和招聘有经验的合格人员的潜在困难。在临床或商业生产活动中，我们过去和将来都可能遇到意想不到的技术或运营问题。结果，如果获得批准，我们可能会遇到生产延误，使我们无法开始或完成临床研究或将IXO-VEC商业化，甚至无法在盈利的基础上实现盈利。

此外，我们的制造过程将使我们遵守有关使用、生成、制造、储存、处理和处置因使用而产生的危险材料和废物的各种美国联邦、州和地方法律法规，以及美国以外的类似立法和法规。遵守这些法律和法规将产生巨额成本。

基因疗法产品既新颖又复杂，只有在有限的情况下，其生产规模足以进行关键试验和商业化。很少有药品合同制造商专门生产基因疗法产品，而那些专门生产基因疗法产品的制造商仍在开发适合大规模生产的工艺和设施。如果我们无法从合同制造合作伙伴那里获得足够的制造能力，或者为了优先考虑其他项目而取消或延迟了合同空位，则我们可能无法为我们的开发计划和商业化生产足够数量的候选产品。

我们的候选产品的制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

随着我们的候选产品从临床前到后期临床试验，再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，例如制造方法、配方和制造场所，通常会在此过程中发生变化，以优化产量和制造批次规模，降低成本并实现稳定的质量和结果。此类变更有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品的性能有所不同，并影响计划中的临床试验或未来使用更改后的材料进行的其他临床试验的结果。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟候选产品的批准，危及我们在获得批准后将候选产品商业化并创造收入的能力。

我们和我们的承包商在生产和测试我们的候选产品方面受到严格监管。我们依赖的供应商数量有限，在某些情况下包括单一来源供应商，而我们所依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能容量有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。

目前，我们与有限数量的供应商建立了合作关系，以制造和测试我们的载体候选产品。如果此类工艺不归供应商所有或不属于公共领域，我们的供应商可能需要许可证才能制造或测试此类组件，并且可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，也可能无法获得此类权利，前提是我们尚无此类权利。

所有参与临床试验或商业销售疗法准备的实体，包括我们现有的候选产品的合同供应商，都受到广泛的监管。用于临床试验或获准商业销售的成品成品的组成部分必须按照 GMP 法规进行制造和测试。这些法规规范了制造过程和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和运作，以控制和确保研究产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的控制不当可能导致不定剂或其他污染物的引入，或者导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。

我们或我们的合同制造商必须及时提供支持 BLA 的所有必要文件，并且必须遵守由 FDA 通过其设施检查计划执行的 FDA 的 GMP 法规，以及美国以外其他监管机构实施的其他类似法规。我们的合同制造商尚未生产商业批准的 AAV 产品，因此尚未证明符合 GMP 法规，令美国食品药品管理局或美国以外的其他监管机构满意。我们的设施和质量体系以及部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过预先批准的检查，以确定其是否符合适用法规，这是监管部门批准我们的候选产品的条件。如果该设施未通过预先批准的工厂检查，则产品将不获得 FDA 或其他监管机构的批准。此外，监管机构可以随时审计或检查我们可能拥有的任何制造工厂，或参与准备我们的候选产品或相关质量体系的第三方承包商的制造工厂，以使其符合适用于所开展活动的法规。如果美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构确定该设施不符合适用法规，则可能无法生产和发布我们的候选产品，我们的业务可能会受到损害。

监管机构还可以随时检查我们可能拥有的任何制造设施或第三方承包商的制造工厂。如果任何此类检查或审计发现存在不遵守适用法规的情况，或者如果我们发现存在违反产品规格或适用法规的行为，则我们或相关监管机构可能需要采取补救措施，这些措施对我们或第三方来说可能成本高昂和/或耗时，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。此类违规行为还可能导致民事和/或刑事处罚。对我们或与我们签订合同的第三方实施的任何此类补救措施或其他民事和/或刑事处罚都可能对我们的业务造成重大损害。

如果我们或我们的第三方承包商未能保持监管合规性，美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构可以实施监管制裁，包括关闭第三方供应商或宣布药品批次或流程无效、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停、变更或撤回批准、吊销许可证、没收或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，如果获得批准，所有这些都可能对我们产品的供应产生重大不利影响，并严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，如果经批准的制造或测试承包商提供的服务中断，商业供应可能会严重中断。替代承包商可能需要通过BLA补充文件获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖新的制造或测试承包商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究，以证明批准的产品或测试与承包商变更后提供的产品或测试之间的可比性。更换承包商可能涉及巨额成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表延迟。

这些因素可能导致我们的候选产品的临床试验、监管机构申报、所需批准或商业化的延迟，从而导致我们承担更高的成本，并阻碍我们成功地将候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法找到一家或多家能够以基本相等的成本进行生产的替代供应商，则我们的临床试验可能会延迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

我们可能会因现行法规和未来立法的变化而面临困难。

我们无法预测未来美国或国外的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或范围。FDA、欧盟成员国的主管当局、EMA、欧盟委员会和其他负责临床试验的类似监管机构的政策可能会发生变化，并可能颁布其他政府法规。例如，与欧盟临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例（“CTR”）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR允许发起人向每个欧盟成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，从而使每个欧盟成员国做出单一决定。临床试验授权的评估程序也得到了统一，包括所有相关欧盟成员国的联合评估，以及每个欧盟成员国对包括伦理规则在内的与本国领土相关的具体要求的单独评估。每个欧盟成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给发起人。一旦临床试验获得批准，临床研究的开发就可以进行了。CTR预计过渡期为三年。正在进行的和新的临床试验将在多大程度上受CTR的约束。对于在2023年1月31日之前根据临床试验指令申请批准的临床试验，《临床试验指令》将在2025年1月31日之前过渡性地继续适用。到那时，所有正在进行的审判都将受CTR条款的约束。如果相关临床试验申请是根据CTR提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将从较早的日期开始适用于临床试验。我们和我们的第三方服务提供商（例如CRO）遵守点击率要求可能会影响我们的开发计划。

此外，欧盟委员会于2023年4月26日通过了一项新指令和法规的提案，以修订现有的药品立法，2024年4月10日，议会通过了其相关立场。如果以拟议的形式获得通过，欧盟委员会最近提出的修改欧盟现行药品授权法律的提案可能会减少我们在欧盟的候选产品的数据和市场独家经营机会，并使他们比目前更早地接受仿制药或生物仿制药竞争，同时报销地位也会相应降低。

英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

2020年1月31日，英国退出欧盟（“欧盟”），通常被称为英国脱欧。根据英国和欧盟之间达成的正式退出安排，英国的过渡期至2020年12月31日或过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。自过渡期结束以来一直适用的英国-欧盟贸易与合作协议规定英国和欧盟之间的商品免关税贸易，但不包括服务贸易。但是，可能会有额外的非关税成本，而这些成本在过渡期结束之前是不存在的。此外，如果英国在医疗产品的监管角度进一步偏离欧盟，未来可能会征收关税。

尽管英国与欧盟贸易与合作协定的正文包括适用于药品的一般条款，但该协议的附件中提供了有关特定行业问题的更多细节。该附件为认可GMP检查以及交换和接受官方GMP文件提供了框架。但是，该制度不适用于批量释放认证等程序，英国（英格兰、苏格兰和威尔士）被视为第三国。北爱尔兰继续遵循欧盟监管规则，但根据温莎框架，自2025年1月1日起，欧盟与英国北爱尔兰之间达成的英国脱欧后法律协议将不再受欧盟法规的约束。作为英国与欧盟贸易与合作协议的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查以及对方签发的官方GMP文件的接受。《英国与欧盟贸易与合作协定》还鼓励各方就对技术法规或检查程序进行重大修改的提议相互协商，尽管它没有强制性。缺乏相互承认的领域包括批量测试和批量发布。英国继续接受欧盟的批量测试和批量发布，但最近就批量测试政策的未来战略进行了磋商；此类政策的任何变更都将在两年内发出通知。但是，欧盟继续适用欧盟法律，要求在欧盟境内进行批量测试和批量发布。关于上市许可，英国有单独的监管提交程序、批准程序和单独的国家上市许可。北爱尔兰继续受欧盟委员会授予的集中营销许可的保护，但温莎框架规定，从2025年1月1日起，英国MHRA将是负责授予北爱尔兰上市许可的唯一监管机构。

随着企业和政府机构适应安排，英国和欧盟之间的跨境贸易目前出现延误。我们和我们的合同供应商目前依赖英国的其他承包商。与英国脱欧有关的新政府政策的实施可能会影响我们在英国的承包商遵守适用法规（包括现行欧盟法规）的能力。如果他们无法恢复合规，或者无法找到可接受的替代供应商，则可能会对我们的业务产生负面影响。此外，如果我们在英国的承包商与欧盟的供应商有供应关系，这些承包商在从欧盟供应商那里接收材料时可能会遇到困难、延迟或成本增加，这可能会对我们在英国的承包商向我们提供服务或材料的能力产生重大不利影响。

目前，英国适用于药品的监管框架中有很大一部分源自欧盟指令和法规。英国脱欧后，英国立法可能与欧盟立法背道而驰，这可能会对我们在英国或欧盟的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。如果我们进展缓慢或无法适应现有要求的变化或管理临床试验的新要求或政策的采纳，我们的发展计划可能会受到影响。

所有这些变化都可能增加我们的成本，并以其他方式对我们的业务产生不利影响。由于英国脱欧或其他原因，任何延迟获得或无法获得任何监管部门的批准都将阻碍我们在英国或欧盟将候选产品商业化，并限制我们创造收入以及实现和维持盈利能力的能力。此外，在向欧盟进口候选产品方面，我们可能需要缴纳税款或关税，或面临其他障碍。如果出现任何这些结果，我们可能被迫限制或推迟为我们的候选产品寻求英国或欧盟监管部门批准的努力，或者为运营我们的业务承担大量额外费用，这可能会严重损害或延迟我们创收或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或者认为其中任何事态发展都可能发生，可能会大大减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。英国脱欧也可能对我们吸引和留住员工，尤其是来自欧盟的员工的能力产生负面影响。

我们面临许多制造和分销风险，其中任何风险都可能大大增加我们的成本并限制候选产品的供应。

我们的候选产品的生产过程很复杂，监管严格，并且存在多种风险，包括：

•由于生产候选产品的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品来支持我们的临床试验。我们的合同制造合作伙伴延迟生产和供应也可能导致他们延迟供应我们订购的产品数量以及我们预期的开发时间表所依据的产品。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品，可能会导致开发计划的延迟或终止。

•由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误或产品的运输或储存条件，生物制剂的制造和分销极易遭受产品损失。即使与规定的制造流程略有偏差，也可能导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品或生产候选产品的制造工厂中发现微生物、病毒或其他污染物，则可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染。

•生产我们的候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力短缺、污染物、原材料短缺、自然灾害、停电和许多其他因素的不利影响。

•我们和我们的合同制造商必须遵守美国食品药品管理局和类似外国监管机构的GMP法规和指南。我们和我们的合同制造商在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，并且可能出现合格人员短缺的情况。我们和我们的合同制造商受到 FDA 和其他司法管辖区的类似监管机构的检查，以确认遵守适用的监管要求。由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或未通过任何监管机构检查，在候选产品的制造、灌装、包装、储存或分销过程中出现任何延迟、中断或其他问题，都可能严重损害我们开发和商业化候选产品的能力。这可能会导致我们的临床试验候选产品的充足供应出现严重延迟，或终止或暂停临床试验，或者延迟或阻止我们的候选产品的上市申请的提交或批准。

•严重违规行为还可能导致实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的候选产品、延迟、暂停、变更或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能代价高昂并损害我们的声誉。如果我们无法保持监管合规性，如果获得批准，我们可能不允许销售我们的候选产品，和/或可能受到产品召回、扣押、禁令或刑事起诉。

•我们的候选产品是生物制剂，需要的处理步骤比大多数化学药物所需的处理步骤更为复杂。此外，与化学药物不同，在制造最终产品之前，通常无法充分描述我们的候选产品等生物制剂的物理和化学特性。因此，对成品的化验不足以确保产品按预期方式运行。因此，我们预计将采取多个步骤来控制我们的制造过程，并确保候选产品或产品的生产严格且始终如一地符合该流程。

•我们将继续开发后期临床产品的制造工艺，但我们目前的工艺尚未得到充分表征，因此存在潜在的变化，这些变化可能会导致产品物质不符合规格。

•我们的候选产品的制造、存储或分销出现问题，包括与我们的既定参数的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造故障，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔和库存不足。

•我们的制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。此类原材料难以采购，也可能受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质，可能会对商业化产生不利影响或中断商业化。

任何影响候选产品制造业务的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或者我们的候选产品的供应中断，这可能会影响我们开始和完成临床研究的时间。对于不符合规格、采取昂贵的补救措施或寻求更昂贵的制造替代方案的产品，我们可能还必须注销库存，并承担其他费用和开支。在制造足够的符合FDA、欧盟或其他适用标准或规格且产量和成本一致且可接受的研究级、临床级或商业级材料时，我们可能会遇到问题。

与我们依赖第三方相关的风险

我们一直依赖并预计将继续依赖合同和合作伙伴关系下的第三方来开展我们研发的部分或全部方面，包括载体生产、工艺开发、化验开发、候选产品和产品制造与测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不希望独立开展载体生产、候选产品和产品制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动的各个方面。在这些物品方面，我们目前依赖第三方，并预计将继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方签订协议或合作伙伴关系，如果我们确实与这些第三方签订了协议，我们无法保证这些协议将以优惠的经济条件签订，也无法保证这些第三方中的任何一个都能成功履行其合同义务，他们有可能选择终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会延迟或危及我们的产品开发活动，或者成本更高。我们依赖这些第三方进行载体生产、工艺开发、化验开发、产品和候选产品的制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动，这将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们确保遵守所有必要法规的责任。如果我们所依赖的任何第三方的表现不令人满意，我们将继续负责确保：

•我们的每项非临床研究和临床试验都是根据研究计划和协议以及适用的监管要求进行的；

•病媒生产、产品和候选产品的制造和测试是根据适用的GMP要求和其他适用的监管要求进行的；以及

•其他研究、工艺开发和化验开发是根据适用的行业和监管标准和规范进行的；

其中任何一项我们都可能做不到。

我们将继续依赖第三方制造商和供应商，并可能签订伙伴关系和其他业务发展安排，这会带来风险，包括：

•无法根据商业上合理的条款与第三方谈判制造、供应商协议、合作伙伴关系或其他协议；

•由于在制造活动的部分或所有方面使用第三方制造商或合作伙伴，控制力减弱；

•以代价高昂或损害我们的方式或时间终止或不续订与第三方签订的制造协议、合作伙伴关系或供应商协议；以及

•由于与我们的业务或运营无关的情况导致我们的第三方制造商或供应商的运营中断，包括制造商、供应商或合作伙伴的收购、控制权变更或破产，或者他们对可能降低可用生产能力的其他疫苗和疗法生产项目的承诺。

这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟、未能获得监管部门的批准，或影响我们成功实现未来产品商业化的能力。

我们将依靠第三方进行一些非临床测试和所有计划中的临床试验。如果这些第三方未能在截止日期前完成或以其他方式未能按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会延迟或失败，我们可能无法按预期或根本无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。

我们没有能力自己进行非临床测试、临床测试或临床试验的所有方面。我们依赖第三方对我们的候选产品进行非临床研究和临床试验，因此，这些研究或试验的启动和完成时间在一定程度上由这些第三方控制，有时可能与我们的估计有很大不同。具体而言，我们使用并依赖医疗机构、临床研究人员、合同研究组织（“CRO”）和顾问根据我们的临床协议和监管要求进行试验。我们的CRO、研究人员和其他第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。

我们无法保证我们管理和进行临床试验的任何CRO、研究人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源或按照合同要求进行此类试验。如果这些第三方中的任何一个未能在预期的最后期限之前完成、未能遵守我们的临床协议、未能满足监管要求或以其他方式表现不佳，我们的临床试验可能会延期、延迟或终止。如果我们的任何临床试验场所因任何原因终止，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验地点，否则我们可能会丢失参与正在进行的临床试验的受试者的后续信息。

此外，我们临床试验的主要研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的报酬。如果这些关系和任何相关补偿导致感知或实际的利益冲突，则临床试验中某些数据的效用可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能导致我们向美国食品药品管理局提交的任何IND或BLA延迟或被拒绝，或者向美国以外的其他监管机构提交的同等报告。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们对候选产品的商业化。

与我们的知识产权相关的风险

我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为候选产品、专有技术及其用途获得和维持专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。无法保证我们的任何候选产品都将获得专利保护，无法保证我们的专利申请或许可方的专利申请将导致专利的颁发，或者已颁发的专利（如果有）将提供足够的保护，使其免受具有类似技术的竞争对手的侵害，也无法保证所颁发的专利不会被第三方侵犯、围绕第三方设计或宣布其无效。在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中，已颁发的专利日后可能会被认定不可执行，或者可能会被修改或撤销。未来对我们所有权的保护程度尚不确定。只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们拥有并许可某些物质成分专利和申请，涵盖我们的候选产品的组件。生物或化学活性药物成分的物质成分专利通常被认为是药品知识产权保护的最强形式，因为此类专利不论使用方法如何，都提供保护。我们无法确定我们的专利申请中涉及任何候选产品成分的主张是否会被美国专利商标局（“USPTO”）和美国法院或外国的专利局和法院视为可获得专利，也无法确定我们已发布的物质组合专利中的主张在受到质疑时不会被认定无效或不可执行。

我们拥有和许可某些使用方法专利和申请，涵盖我们的候选产品治疗某些疾病的方法。使用方法专利保护产品用于特定方法或治疗特定适应症。但是，在许多司法管辖区，治疗人类疾病的方法被认为是不可获得专利的，即使有这种类型的专利，也不会阻止竞争对手生产和销售与我们的候选产品相同的产品，但该产品不属于专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能在 “标签外” 开这些产品的处方。尽管标签外处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵权，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

专利申请过程面临许多风险和不确定性，无法保证我们或我们未来的任何开发合作伙伴都能通过获得和捍卫专利来成功保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括以下内容：

•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不合规可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能能够比原本更早地进入市场；

•专利申请不得导致任何专利的颁发；

•可能颁发或许可的专利可能会受到质疑、失效、修改、撤销、规避、认定不可执行或以其他方式无法提供任何竞争优势；

•专利可能在其涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；

•我们的竞争对手可能寻求或可能已经获得专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售候选产品的能力，其中许多竞争对手拥有比我们更多的资源，其中许多人对竞争技术进行了大量投资；

•作为有关全球健康问题的公共政策问题，美国政府和国际政府机构可能会面临巨大压力，要求他们限制在美国境内外对已证明成功的疾病治疗的专利保护范围；以及

•美国以外的其他国家的专利法对专利权人的有利程度可能不如美国法院维持的专利法，这使外国竞争对手有更好的机会创建、开发和销售竞争候选产品。

此外，我们依赖于保护我们的商业秘密和专有技术。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订机密信息和发明协议，但我们无法保证所有此类协议均已得到正式执行，第三方仍可能获取这些信息，也可能独立获得这些信息或类似信息。

商业秘密不提供任何保护，防止竞争对手或其他第三方独立开发商业秘密。如果竞争对手通过逆向工程或其他法律手段独立获得或开发我们的商业秘密，我们将无法阻止他们使用商业秘密，我们的竞争地位将受到损害。

此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为不充分，我们可能没有足够的追索权来对付盗用我们的商业秘密的第三方。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去了对商业秘密或专有知识的保护，则这些信息的价值可能会大大降低。

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现这些信息或我们的机密信息（包括商业秘密）被盗用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方进行研究、开发和制造我们的候选产品，因此我们有时必须与他们共享机密信息，包括商业秘密。在开始研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议（如果适用）、材料转让协议、咨询协议或其他包含保密条款的类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息（包括我们的商业秘密）的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了以下风险：这些信息被我们的竞争对手泄露，被故意或无意中纳入他人的技术，或者被披露或用于违反这些协议。公开披露我们的机密信息也使我们无法为该发现或相关发现寻求专利保护。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，未经授权使用或披露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，尽管我们的协议可能包含某些有限的出版权，但这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业秘密相关的数据的能力。例如，与我们合作的学术机构通常要求获得发布此类合作产生的数据的权利，前提是我们事先得到通知并有机会在有限的时间内推迟发布，以便我们能够确保合作产生的知识产权的专利保护，此外还有机会从任何此类出版物中删除机密信息或商业秘密。但是，我们可能无法在发布前的适当时间内识别或向合作者识别此类机密信息或商业秘密，并且可能在我们未申请专利或其他保护的情况下公开披露这些机密信息或商业秘密。将来，我们还可能开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发或类似协议的条款共享商业秘密。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，包括违反我们与第三方的协议、不遵守我们的安全措施或我们的任何第三方合作者发布信息，而且我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手泄露或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作中使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。竞争对手发现我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

第三方声称我们侵犯了其所有权，可能会导致损害赔偿责任或阻碍或延迟我们的开发和商业化工作。

生物技术行业的特点是经常发生有关专利和其他知识产权的诉讼。在我们开发候选产品的领域中，存在许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待处理的专利申请。随着生物技术行业的发展，尤其是在基因疗法领域的发展，以及颁发的专利越来越多，我们的候选产品可能因侵犯第三方的专利权而受到索赔的风险增加。由于专利申请在申请发布之前都是保密的，因此我们可能不知道候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利。此外，由于专利申请可能需要很多年才能签发，因此目前可能有待处理的专利申请，这些专利以后可能会导致已颁发的专利，而我们的候选产品可能会侵犯这些专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权很困难，因为专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利索赔的意义，专利检索并不完善。第三方提出的任何专利侵权索赔都需要花费大量时间进行辩护，并且可能：

•导致昂贵的诉讼；

•转移我们技术人员和管理层的时间和注意力；

•导致开发延迟；

•防止我们将候选产品商业化，直到所主张的专利到期或在法庭上最终无效或未遭到侵犯；

•要求我们开发非侵权技术，这在具有成本效益的基础上可能无法实现；或

•要求我们签订特许权使用费或许可协议，这些协议可能无法按商业上合理的条款提供，或者根本无法提供。

其他人可能拥有专有权利，这可能会阻止我们的候选产品上市。对我们提起任何与专利相关的法律诉讼，要求我们赔偿损失，并试图禁止与我们的候选产品或工艺相关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证才能继续生产或销售我们的候选产品。我们无法预测我们在任何此类行动中是否会占上风，也无法预测这些专利所要求的任何许可是否将以商业上可接受的条款提供（如果有的话）。此外，如有必要，我们无法确定是否可以重新设计候选产品或流程以避免侵权。因此，在司法或行政程序中作出不利裁决，或者未能获得必要的许可，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们可能无法通过收购和许可成功获得或维护候选产品的必要权利。

目前，通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有知识产权，以开发我们的候选产品。由于我们的计划可能需要使用第三方持有的专有权利，因此我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可或使用这些专有权利的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，而这些配方的权利可能由其他人拥有。我们可能无法从第三方获取或许可我们认为候选产品所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，许多比较成熟的公司也在推行许可或收购我们可能认为具有吸引力的第三方知识产权的战略。由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些成熟的公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们转让或许可权利。我们也可能无法按照允许我们获得适当投资回报的条款许可或收购第三方知识产权。

我们有时会与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的研究或开发。通常，这些机构为我们提供了就合作产生的机构任何技术权利的许可进行谈判的选项。无论选择哪种选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或根据我们可接受的条款协商许可证。如果我们无法这样做，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们开展计划的能力。

如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该计划的开发，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受其他公司和大学授予我们的许可条款和条件的约束。

目前，我们严重依赖第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些许可对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺和我们的基因疗法候选产品相关的技术。这些许可证和其他许可可能无法提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的足够权利，也可能包含对我们使用此类知识产权或技术能力的其他限制。因此，我们开发或商业化我们的流程和候选产品的能力可能会受到此类协议条款的限制。此外，我们向其许可某些专利权和专有技术的第三方可能会尝试终止与我们的协议。例如，在2019年，我们收到了Virovek的意向通知，表示打算终止我们对某些Virovek技术和专有知识的非独家许可，这些技术和专有知识与制造腺相关病毒的方法和材料有关。尽管尚未就此事采取进一步行动，但它表明，如果我们的一项许可证被终止，我们可能无法以商业上合理的条件获得该技术的新许可（如果有的话）。如果我们需要开发或收购替代制造技术，我们的产品开发活动可能会严重延迟，如果我们无法开发或收购替代制造技术，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，如果我们的专利许可是非排他性的，或者在使用领域或地区方面受到限制，我们可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争性产品。

我们预计，要推进我们当前的开发计划以及未来可能启动的其他开发计划，将需要获得其他第三方技术的许可。如果这些许可证无法按商业上合理的条款提供，或者根本无法提供，我们可能无法将我们当前和未来的发展计划商业化，这将对我们的业务和财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利申请依赖于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制权来控制与候选产品相关的专利的起诉和维护，但有时与我们的候选产品相关的平台技术专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人控制。例如，我们无权起诉和维护根据与加利福尼亚大学Regents和Virovek签订的协议向我们许可的专利权，而且我们参与此类申请和起诉活动的能力是有限的。如果这些许可方或我们未来的任何许可方未能适当起诉和维持对我们任何候选产品的专利的专利保护，那么我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明或所有权的索赔。

我们还可能声称前员工、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能不这样做，或者我们的协议可能被认定无效或不可执行。将来，我们可能会遇到所有权争议，例如顾问或其他参与开发候选产品的人员的义务冲突。为了对这些和其他质疑发明权或所有权的索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层和其他员工的注意力。

第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划的候选产品的开发和销售产生不利影响。

我们知道第三方持有的专利权可能被解释为涵盖我们候选产品的某些方面。此外，我们的候选产品或其用途或制造的变更可能会导致它们侵犯第三方持有的专利。专利持有人有权在专利有效期间阻止他人制造、使用、进口或销售含有专利成分的药物。尽管我们认为第三方专利权不会影响我们的计划开发、监管许可，以及最终对候选产品的营销、商业生产和销售，但无法保证情况会如此。此外，美国专利法规定的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（“Hatch-Waxman法案”）豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制剂，以及用于与获得FDA批准的药物和生物制剂合理相关的其他目的，这些药物和生物制剂只能在专利到期后出售，因此我们在FDA相关活动中使用我们的候选产品不会侵犯任何专利持有者的权利。但是，如果专利持有者在该专利持有人的专利到期之前就与寻求美国食品和药物管理局批准无关的活动向我们主张其权利，则我们的候选产品的开发和最终销售可能会被严重延迟，我们可能会在专利到期之前承担专利侵权诉讼辩护的费用和潜在的损害赔偿责任。

我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。

在全球所有国家申请、起诉、获得和捍卫我们的候选产品的专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国那么广泛。此外，一些外国法律保护知识产权的程度与美国联邦和州法律的保护程度不一样。此外，在俄罗斯于2022年2月入侵乌克兰之后，美国政府对俄罗斯实施了制裁而白俄罗斯，俄罗斯已经发布了一项法令取消了对在包括美国在内的不友好国家注册的某些专利持有者的保护，美国专利商标局已终止与俄罗斯、白俄罗斯和欧亚大陆知识产权机构官员的接触，因此我们目前不保留这些司法管辖区的某些知识产权申请。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，他们可能会将本来侵权的产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能无效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利和其他知识产权保护，尤其是与生物制药有关的专利和其他知识产权保护，这可能使我们难以停止侵犯我们的专利或销售侵犯我们所有权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的精力和注意力从业务的其他方面转移开来，可能会使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临不作为专利颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能无法在我们提起的任何诉讼中胜诉，判给我们的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。

例如，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在欧洲，2023年引入了新的统一专利制度。在统一专利制度下，欧洲申请在获得专利后，可以选择成为统一专利，受统一专利法院（UPC）的管辖。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，这增加了任何诉讼的不确定性。在 UPC 实施之前授予的专利可以选择退出 UPC 的管辖范围，在 UPC 国家保留为国家专利。仍在 UPC 管辖下的专利将有可能受到基于 UPC 的单一撤销质疑，如果成功，则可能使 UPC 签署国的所有国家的专利无效。我们无法肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

因此，我们在全球范围内行使知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

总体而言，美国专利法的变化可能会降低专利的价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对几起专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了增加我们未来获得专利的能力的不确定性外，这种事件的组合还给专利一旦获得的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们没有获得涵盖候选产品的专利的专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。

专利条款可能无法在足够的时间内保护我们在当前或未来的技术或候选产品方面的竞争地位。专利的寿命有限。在美国，如果按时支付所有维护费，则专利的自然到期时间通常为自其最早的美国非临时申请日起20年。因此，我们自有和已获得许可的专利组合为我们提供了有限的权利，这种权利可能不会持续足够长的时间，无法将其他人排除在商业化与我们的类似或相同的候选产品之外。即使获得了涵盖我们的候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能对来自包括仿制药或生物仿制药在内的竞争产品的竞争持开放态度。例如，鉴于新候选产品的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们自有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除他人将与我们相似或相同的产品商业化。

可以延长专利期限，但不能保证我们的专利有资格延期，也不能保证我们会成功获得任何特定的延期，也不能保证任何此类延期都会赋予专利期限足够长的时间以使其他人无法将与我们的类似或相同的候选产品商业化。如果我们能够为受美国已颁发专利保护的其中一种候选产品获得美国食品药品管理局的上市批准，则该专利可能有资格根据Hatch-Waxman法案获得有限的专利期限恢复。根据美国食品和药物管理局批准候选产品的上市时间、期限和具体情况，Hatch-Waxman法案允许专利恢复期限最长为五年，该期限仅限于批准的产品或批准的适应症。在美国，专利期限延期不能将自产品批准之日起的专利剩余期限延长至14年以上；只能延长一项专利；延期仅适用于涵盖已批准药物、其使用方法或制造方法的索赔。欧洲和其他司法管辖区也提供类似的专利期延长。但是，我们可能无法获得延期，例如未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期之前申请或以其他方式未能满足适用要求。此外，适用的时限或所提供的专利保护范围可能小于我们的要求。如果我们无法获得专利期限的延期或恢复，或者任何此类延期的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

欧盟监管机构对适用于数据和市场排他性的欧盟法规的解释可能会影响我们获得数据和市场排他性的权利。目前正在讨论的对欧盟孤儿药立法的修订以及欧盟关于补充保护证书的规则，也可能会影响我们获得这种排他性的权利。

我们可能会参与诉讼以保护或执行我们的专利或许可人的专利，这可能昂贵、耗时且不成功。此外，如果受到行政或法庭质疑，我们颁发的专利可能会被认定无效或不可执行。

如果我们或我们未来的任何开发合作伙伴启动或威胁要对第三方提起法律诉讼，以执行针对我们的候选产品之一或我们未来的候选产品的专利，则被指控的侵权者可以声称我们的专利全部或部分无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯，寻求宣告性无效判决的索赔也很常见。对有效性提出质疑的理由包括据称未能满足多项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性或不支持性。

断言不可执行的理由可能包括指控与专利起诉有关的人向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或者在起诉期间作出了虚假或误导性陈述。即使在诉讼范围之外，第三方也可能向美国专利商标局提出类似的索赔。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在我们和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效现有技术。如果被告以无效和/或不可执行的法律主张胜诉，我们将失去该候选产品的至少部分，甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

为了确定发明相对于我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请的优先权，可能需要由第三方发起的、由我们提起的或由美国专利商标局宣布的干涉程序。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试向胜利方许可其权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。

我们的诉讼或专利局诉讼辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额费用并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集必要资金的能力产生重大不利影响，以继续我们的临床试验、继续我们的研发计划、向第三方许可必要的技术，或者建立开发或制造合作伙伴关系，这将有助于我们将候选产品推向市场。

即使以有利于我们的方式解决，与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律或专利局诉讼也可能导致我们承担巨额开支，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、议案或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大大增加我们的营业损失，减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。由于我们的一些竞争对手拥有更多的财务资源，他们可能能够比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼需要进行大量的披露，因此我们的一些机密信息有可能因此类诉讼中的披露而受到泄露。也可以公开宣布听证结果、动议或其他临时程序或进展情况。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。

我们已获得许可或可能获得许可的某些知识产权可能是通过政府资助的计划发现的，因此可能受联邦法规的约束，例如 “进入” 权利、某些报告要求以及对美国公司的优先考虑。遵守此类法规可能会限制我们的专有权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的知识产权，包括与我们的专有AAV.7m8 capsid相关的某些权利，是通过使用美国政府资助产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《Bayh-Dole法案》（“Bayh-Dole法案”）和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品所体现的知识产权拥有某些权利。美国政府对根据政府资助计划开发的某些发明的这些权利包括非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，允许将发明用于任何政府目的。此外，如果美国政府确定：（i）未采取适当措施将发明商业化；（ii）政府必须采取行动来满足公共健康或安全需求；或（iii）政府必须采取行动以满足公共健康或安全需求；或（iii）政府必须采取行动以满足联邦法规对公共用途的要求，则有权要求我们或我们的许可方向第三方授予任何此类发明的独家、部分独家或非独家许可（也称为 “进军权”）。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明，也没有在规定的时限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。这些时限最近已被法规更改，将来可能会发生变化。根据政府资助的计划产生的知识产权也受某些报告要求的约束，遵守这些要求可能要求我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何体现该主题发明或通过使用该主题发明生产的产品必须基本在美国制造。如果知识产权所有者能够证明已做出合理但未成功的努力，向可能在美国进行实质性生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们或我们的分许可持有者与非美国产品制造商签订此类知识产权所涵盖产品的合同的能力。如果我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资助产生的，则Bayh-Dole法案的规定可能同样适用。

我们可能无法履行我们许可或以其他方式获得知识产权或技术的现有协议规定的任何义务，这可能会导致对我们的业务具有重要意义的权利或技术的损失。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。可能会出现与我们从第三方许可给我们的知识产权有关的争议，包括但不限于：

•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•我们的技术和流程在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；

•专利和其他权利的再许可；

•我们在许可协议下的尽职调查义务，哪些活动满足了这些尽职调查义务，以及这些义务在多大程度上因我们无法控制的外部因素而被减免或延迟；

•我们单独或与我们的许可人和合作者共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；

•我们付款义务的范围和期限；

•我们在该协议终止后的权利；以及

•协议各方的排他性义务的范围和期限。

如果有关我们许可或从第三方获得的知识产权和其他权利的争议妨碍或损害了我们在可接受的条件下维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品。

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权未来提供的保护程度尚不确定，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：

•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因疗法，但这些疗法不受我们拥有或独家许可的任何专利的权利主张的保护；

•我们或我们的许可方或未来的合作者可能不是第一个提出我们拥有或独家许可的已颁发专利或待审专利申请所涵盖的发明的人；

•我们或我们的许可方或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人；

•其他人可以在不侵犯我们的知识产权的情况下独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术；

•我们已经提交或将来可能提交的任何专利申请都可能不会导致专利的签发；

•由于竞争对手的法律质疑，我们拥有或独家许可的任何已颁发专利都可能被认定为无效或不可执行；

•我们已经申请或将来可能申请的任何已颁发专利都可能在所涵盖产品商业化之前或之后不久到期；

•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家或我们没有专利权的产品进行研发活动，然后利用从此类活动中获得的信息来开发有竞争力的产品以在主要商业市场上出售；

•我们不得开发其他可获得专利的专有技术；以及

•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们可能会被指控错误地从竞争对手那里雇用了员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了其前雇主的涉嫌机密信息或商业秘密。

与生物技术和制药行业一样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来协助我们开发候选产品。我们的许多员工和顾问以前曾在包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他生物技术或制药公司工作，或者以前可能已经或可能正在提供咨询服务。我们可能会被指控我们的公司、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或披露了其前雇主或其前任或现任客户专有的商业秘密或其他信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这些索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理团队的注意力。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们的利益市场中建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或被宣布为通用商标或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些商标和商品名称来建立我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户的知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们相似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商品名称变体的商标的所有者可能会提出潜在的商品名称或商标侵权索赔。从长远来看，如果我们无法根据我们的商标和商品名称建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

任何暂停或延迟开始或完成候选产品的临床试验都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

我们目前有一种候选产品正在临床试验中。在美国启动其他候选产品的临床试验之前，我们需要将非临床测试结果以及有关候选产品的化学、制造和对照以及我们提议的临床试验方案的其他信息作为 IND 的一部分提交给 FDA。类似的要求可能适用于在美国境外进行临床试验。我们可能部分依赖CRO和其他第三方生成的非临床、临床和质量数据来为我们的候选产品提交监管申报。如果这些第三方不及时为我们的候选产品提供数据，它将推迟我们提交IND或类似的外国申请和临床试验的计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们可能必须自行开发所有必要的非临床和临床数据，这将导致重大延误并增加候选产品的开发成本。此外，美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的非临床测试，然后才允许我们在任何IND或同等产品下启动临床试验，或者在IXO-VEC或其他新候选产品的临床开发的任何阶段，基于临床计划的进展或对该计划进行重大制造工艺变更时出现的担忧，这可能会导致额外的延误并增加我们的非临床成本发展。任何监管机构或机构的延误都可能严重影响我们的产品开发时间表。延迟开始或完成我们为候选产品计划的任何临床试验可能会严重影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划的任何临床试验是按时开始还是按时完成（如果有的话）。临床试验的开始和完成可能由于多种原因而延迟或终止，包括与以下原因相关的延迟或终止：

•FDA或美国以外的其他监管机构未批准进行临床试验或暂停临床试验；

•患者未能按我们预期的速度注册或继续参与我们的试验；

•患者为我们正在开发候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；

•缺乏足够的资金来继续临床试验；

•出现严重或意想不到的药物相关不良反应的患者；

•由于违反 GMP 或其他适用要求，或者候选产品在制造过程中或生产候选产品的制造设施中受到感染或交叉污染，美国食品和药物管理局或其他政府或监管机构下令制造我们的任何候选产品或其任何组件的工厂暂时或永久关闭；

•临床试验所需的非研究性材料或用品的可用性；

•对我们的制造过程进行任何必要或需要的更改；

•制造所需的非研究材料或用品的可用性；

•第三方临床研究人员失去了进行临床试验所需的执照、许可证或资源，缺乏适当处理我们的候选产品的能力或资源，没有按照我们的预期时间表进行临床试验，也没有按照临床试验方案、良好临床实践或监管要求进行临床试验，或其他第三方没有及时准确地进行数据收集、样本测试或分析；

•美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构对临床试验场所的检查，或美国境外食品药品管理局或其他监管机构，或IRB或道德委员会发现违规行为，要求我们采取纠正措施，导致一个或多个临床试验场所暂停或终止，或对IND或外国同等机构实施临床封锁，或者禁止我们使用部分或全部数据来支持我们的营销应用程序；

•第三方承包商因违反监管要求而被美国食品和药物管理局或美国以外的其他政府或监管机构取消资格、停职或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销申请；或

•一个或多个IRB或伦理委员会拒绝批准、暂停或终止临床试验，不允许招募更多患者或撤回对该试验的批准。

如果我们延迟测试或批准任何候选产品，或者我们需要进行比计划更多或更大规模的临床试验，则产品开发成本将增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给主管当局、IRB或伦理委员会进行审查和批准，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。如果我们的临床试验延迟完成，或者如果我们、美国食品和药物管理局或其他监管机构、IRB或伦理委员会、其他审查实体或我们的任何临床试验场所暂停或终止我们的任何临床试验，我们的候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力可能会延迟。此外，导致或导致临床试验终止或暂停或延迟开始或完成的许多因素最终也可能导致候选产品的监管部门拒绝批准。如果我们对候选产品进行制造或配方变更，我们可能需要进行额外的研究，将经过修改的候选产品与早期版本联系起来。此外，如果一项或多项临床试验被推迟或终止，我们的竞争对手可能能够在我们之前将产品推向市场，并且我们的候选产品的商业可行性可能会大大降低。

我们已经修改了临床试验方案，并可能不时根据各种因素进一步修改我们的临床试验方案，这些变化可能会对我们的临床试验结果产生意想不到的影响。

美国食品和药物管理局或美国以外的其他监管机构对我们的候选产品的最终上市批准可能会延迟、限制或拒绝，这将对我们创造营业收入的能力产生不利影响。

即使我们能够成功完成临床试验并提交BLA和/或MAA，我们也无法预测我们是否或何时会获得监管部门的批准以将候选产品商业化，因此我们无法预测未来收入的时机。在相应的监管机构审查和批准适用的申请之前，我们无法将我们的候选产品商业化。我们无法向您保证监管机构将及时完成其审查流程，也无法向您保证我们的候选产品将获得监管部门的批准。此外，在产品开发、临床试验、FDA或类似外国监管机构的监管审查期间，我们可能会遇到延迟或拒绝的情况，原因是未来的立法或行政行动中的其他政府法规，或者FDA或美国以外的其他监管机构的政策变化。如果任何候选产品的市场批准被延迟、限制或拒绝，我们推销候选产品的能力和创造产品销售的能力将受到不利影响。

即使我们获得监管部门的批准，我们仍可能无法成功地将任何候选产品商业化，而且我们从产品销售中获得的收入（如果有）可能会受到限制。

即使我们的一种或多种候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健支付方或医学界的市场认可。通常，第三方付款人（包括政府付款人）为我们的候选产品提供保险和报销也是取得商业成功的必要条件。我们的候选产品的市场接受程度将取决于多种因素，包括：

•与竞争产品相比，临床疗效，包括疗效持续时间和安全性，其中一些产品比我们的候选产品更为成熟；

•我们的目标患者群体的限制以及美国食品药品管理局或其他适用监管机构批准的候选产品的任何标签中包含的其他限制或警告，包括可能包含来自美国食品药品管理局或美国以外其他适用监管机构的 “黑箱警告”，提醒医疗保健提供者注意与使用产品或实施风险评估和缓解策略（“REMS”）或类似的外国策略相关的潜在严重副作用；

•医疗保健提供者及其患者接受新的治疗选择；

•任何不良反应的发生率和严重程度；

•新的治疗程序或方法，这些方法或方法可能更有效地治疗或可以减少湿性AMD或我们的候选产品旨在治疗的其他疾病的发病率；

•定价和成本效益；

•我们或任何未来合作者的销售和营销策略的有效性；

•我们从政府医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助计划或外国同等机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人）获得和维持足够的第三方保险和报销的能力；以及

•在没有第三方保险和报销的情况下，患者愿意自付费用。

如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健支付方或患者的足够接受水平，我们可能无法从该候选产品中获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们努力教育医学界和第三方付款人了解此类候选产品的好处，可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。此外，我们成功将任何候选产品商业化的能力将取决于我们制造产品、将我们的产品与竞争产品区分开来以及捍卫和执行与我们的产品相关的知识产权的能力。

如果我们的竞争对手针对候选产品的目标适应症开发出比我们的候选产品更安全、更有效或更易于使用的治疗方法，那么我们的商业机会就会减少或消除。

我们在生物制药市场竞争激烈的细分市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金充足的制药、特种制药、生物技术和基因疗法公司，以及来自学术机构、政府机构以及私人和公共研究机构的竞争。如果成功开发和批准，我们的候选产品将与现有疗法以及竞争对手可能推出的新疗法竞争。针对我们打算测试的适应症，我们的竞争对手正在开发或商业化各种候选药物和基因疗法。我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和获得药品监管批准方面拥有丰富的经验。此外，大学以及私人和公共研究机构可能活跃在我们的目标疾病领域，有些可能与我们直接竞争。我们还可能与这些组织竞争，招募管理人员、科学家和临床开发人员。在建立临床试验场所、注册患者进行临床试验以及识别和许可新候选产品方面，我们还将面临来自这些第三方的竞争。例如，REGENXBIO正在开发 RGX-314，这是一种基于AAV的基因疗法，提供一种编码类似于雷珠单抗（LUCENTIS®）的治疗性抗体片段的基因，用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，争夺与IXO-VEC相同的患者、研究场所资源和人员。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

制药、生物技术和基因疗法行业迅速出现了新的发展，包括开发其他生物技术和基因疗法技术和治疗疾病的方法。竞争对手的开发可能会使我们的候选产品过时或失去竞争力。药物研发的竞争非常激烈。此外，我们认为，疗效持续时间是医生和患者在选择疗法时的重要考虑因素。但是，在可能获得批准之前，我们不知道也可能不知道我们的候选产品的疗效期限。我们预计，随着新疗法进入市场和先进技术的问世，我们将面临激烈且日益激烈的竞争。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，竞争对手产品的供应和价格也可能会限制需求，也可能会限制我们为候选产品收取的价格。例如，LUCENTIS（及其生物仿制药）、EYLEA和VABYSMO目前在美国和欧盟可用于治疗湿性AMD。如果价格竞争抑制了我们的候选产品的接受，或者医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药产品或选择保留我们的候选产品供在有限的情况下使用，我们将无法实现我们的商业计划。我们无法与现有或随后推出的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们在这些疾病中的潜在竞争对手可能正在开发比我们的候选产品更安全、更有效或更易于使用的新疗法。例如，如果我们继续临床开发用于治疗湿性AMD的IXO-VEC并寻求商业化，它将使用生物制剂、小分子、长效递送设备和基因疗法等治疗方式，与目前市场上和正在开发的各种湿性AMD疗法竞争。

在美国，大多数患者接受标签外的贝伐珠单抗，包括作为一线治疗。许多患者继续接受EYLEA、EYLEA HD和Vabysmo®（法里西单抗）的治疗。我们知道有大量对抗血管内皮生长因子疗法（包括湿性AMD）有反应的慢性视网膜疾病候选产品正在开发或最近获得批准：

•生物仿制药抗血管内皮生长因子（例如，FYB201）；

•用于改善疗效或耐久性的双特异性/组合/附加疗法（例如Vabysmo和opt-302）；

•用于提高耐久性的下一代抗血管内皮生长因子（例如 EYLEA HD）；

•用于降低治疗频率的长效输送设备/基因疗法（例如，4D-150、RGX-314 和 Susvimo®，这是罗氏带雷珠单抗的港口输送系统）；以及

•其他抑制湿性 AMD 新生血管形成的分子（例如 OTX-TKI 和 EYP-1901 等酪氨酸激酶抑制剂）。

美国或欧洲还有其他几家公司正在开发用于治疗慢性视网膜疾病的产品或产品，这些产品或产品对抗血管内皮生长因子疗法（包括湿性AMD）有效。这些公司包括4D Molecular Therapeutics、AbbVie、拜耳、Clearside Biomedical、EyePoint制药、科迪亚克科学、诺华、Ocular Therapeutix、Opthea、Outlook Therapeutics、RegenxBIO和罗氏。

即使我们的任何候选产品获得了上市批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求，或者我们的候选产品在何时以及是否有任何候选产品获得批准，我们可能会受到处罚。

即使获得监管部门的批准，美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构仍可能对产品的指定用途、营销或分销施加重大限制，或者对可能昂贵且耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验实施持续的要求。在我们的任何候选产品获得批准（如果有的话）之后，此类候选产品还将受美国食品药品管理局和类似的外国要求的约束，这些要求涉及标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、记录保存和报告以及其他上市后信息。此外，药品制造商及其设施必须接受美国食品药品管理局和美国以外的其他监管机构的持续审查和定期检查，以检查其是否符合与制造、质量控制、质量保证以及相应的记录和文件维护相关的GMP要求。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或产品的生产设施出现问题，则监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求将该产品召回或撤出市场或暂停生产。

如果我们或任何可能获得监管部门批准的候选产品的制造设施不符合适用的监管要求，则监管机构可以：

•发出警告信或无标题的信件；

•寻求禁令或处以民事或刑事处罚或罚款；

•暂停、更改或撤回监管部门的批准；

•暂停任何正在进行的临床试验；

•拒绝批准我们提交的待处理的申请或补充或申请；

•机构进口冻结；

•暂停或限制运营，包括昂贵的新制造要求；或

•扣押或扣押产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们发起产品召回。

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们对候选产品进行商业化并创造收入的能力。美国食品和药物管理局有权要求将REMS计划作为BLA的一部分或获得批准后，这可能会对经批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些接受过专业培训的医生或医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，并要求接受治疗的患者注册登记。美国以外的外国监管机构可能会施加类似的限制。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续监管审查的约束。美国食品和药物管理局和美国以外的其他监管机构严格监管可能提出的有关处方产品的促销声明。特别是，产品不得推广用于未经主管监管机构批准的用途，如产品批准的标签所示。如果我们获得候选产品的上市批准，医生仍可能以与批准标签不一致的方式向患者开处方。如果发现我们推广了此类标签外的用途，我们可能会承担重大责任。美国食品和药物管理局以及美国以外的监管和执法机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到严厉制裁。美国联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司参与标签外促销。美国食品和药物管理局还要求公司签订同意令或受永久禁令的约束，根据该禁令，特定的促销行为将被更改或缩减。

在某些细分市场，我们的候选产品的承保范围和补偿可能有限或不可用，这可能使我们难以以盈利的方式销售候选产品。

我们的候选产品的市场接受程度和销售将在很大程度上取决于第三方付款人是否为我们的任何候选产品提供足够的保险和报销，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，例如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品并确定报销水平。

第三方付款人的补偿可能取决于多种因素，包括第三方付款人确定候选产品的使用是：

•其健康计划下的承保福利；

•安全、有效且在医学上是必要的；

•适用于特定的患者；以及

•性价比高。

从政府或其他第三方付款人那里获得候选产品的承保和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供支持性的科学、临床和成本效益数据，以便使用适用的候选产品。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和赔偿方面的认可。尽管美国的付款人之间没有统一的承保范围和报销政策，但私人付款人在设定自己的报销率时通常会遵循医疗保险的保险政策和付款限制。我们无法确定我们的任何候选产品是否能获得保险或足够的赔偿。此外，报销金额可能会降低对我们的候选产品的需求或价格。如果不提供报销或仅在有限的范围内提供报销，即使获得批准，我们也可能无法以盈利或根本无法将某些候选产品商业化。

最近，许多细胞和基因疗法产品已获得美国食品药品管理局的批准。尽管美国医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）批准了其第一种基因疗法产品的承保和报销方法，但该方法受到了国会议员的质疑。CMS关于一种产品的承保范围和赔偿的决定并不意味着所有类似产品都有资格获得类似的保险和报销。由于美国的第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策，即使CMS批准了我们的任何候选产品的承保和报销，也不清楚这样的决定将对我们从其他私人付款人那里获得和维持保险以及充足报销的能力产生什么影响（如果有的话）。

第三方付款人越来越多地质疑价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及其安全性和有效性。为了获得任何可能获准销售的产品的保险和报销，除了获得监管批准所需的费用外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。我们的候选产品可能不被视为医学上必要或不具成本效益。如果第三方付款人认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益，则在获得批准后，他们可能无法将该产品作为计划中的一项福利进行承保。或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以让我们出售产品获利。美国政府、州议会和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗保健成本的增长表现出浓厚的兴趣，包括价格控制、报销限制以及要求使用仿制药替代品牌处方药。

例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案（统称为 “平价医疗法案”）修订的《患者保护和平价医疗法案》颁布，目标是降低医疗成本，实质性改变政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式。除其他外，《平价医疗法案》涉及一种新方法，根据该方法，制造商在医疗补助药品退税计划下对吸入、注射、灌注、植入或注射的药物所欠的回扣，提高了制造商在医疗补助药品回扣计划下应得的最低医疗补助回扣，将回扣计划扩大到在医疗补助管理医疗组织注册的个人，并规定了某些处方药制造商的年费和税收。

《平价医疗法案》的某些条款受到了行政、国会和司法方面的挑战，也面临着废除、取代或以其他方式修改这些条款或改变其解释和实施的努力。例如，《减税和就业法》（“TCJA”）包括一项条款，该条款自2019年1月1日起废除了平价医疗法案对某些未能在一年内或部分时间内维持合格健康保险的个人征收的基于税收的分担责任补助金，通常被称为 “个人授权”。此外，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，该质疑辩称，由于 “个人授权” 已被国会废除，《平价医疗法案》完全违宪。此外，在美国最高法院作出裁决之前，拜登总统于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了特殊注册期，目的是通过《平价医疗法案》市场获得健康保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健机会的现有政策和规则，包括破坏对已有疾病患者的保护的政策、医疗补助和《平价医疗法案》下可能减少保险范围或破坏该法案规定的计划（包括工作要求）的示威和豁免，以及使通过医疗补助或《平价医疗法案》获得健康福利变得更加困难的政策。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通货膨胀降低法》（“通货膨胀降低法”），使之成为法律，该法案除其他外，将对在《平价医疗法案》市场购买健康保险的个人的强化补贴延长至2025计划年。《通货膨胀减少法》还通过大幅降低受益人的最高自付费用和新设立的制造商折扣计划，从2025年开始消除了医疗保险D部分计划下的 “甜甜圈洞”。与《平价医疗法案》相关的其他立法变革、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响拥有健康保险的人数。如果获得批准，目前颁布或将来可能修订的《平价医疗法案》以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会对我们的整个行业以及我们成功将候选产品商业化的能力产生重大不利影响。

在美国以外，报销和医疗支付系统因国家而异，许多国家已经对特定产品和疗法设定了价格上限。欧盟为欧盟成员国提供了选择方案，以限制其国家健康保险体系提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格。欧盟成员国可以批准该药品的具体价格，可以拒绝按制造商设定的价格报销产品，也可以对将该药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。许多欧盟成员国还定期审查其药品报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。

此外，为了在某些欧洲国家（包括一些欧盟成员国）获得我们的产品补偿，我们可能需要汇编更多数据，将我们的产品与其他可用疗法的成本效益进行比较。在一些欧盟成员国，包括代表更大市场的成员国，这种药品健康技术评估（“HTA”）已成为定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA流程是评估给定药品对个别国家的国家医疗体系的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果通常会影响个别欧盟成员国的主管当局对这些药品的定价和报销地位。目前，定价和报销决策在多大程度上受特定药品的HTA的影响因欧盟成员国而异。

欧盟和英国的立法者、决策者和医疗保险基金可能会继续提出和实施控制成本的措施，以降低医疗成本。这些措施可能包括限制我们对可能成功开发的候选产品收取的价格，并可能获得监管部门的批准，或者限制政府当局或第三方付款人为这些产品提供的报销水平。此外，越来越多的欧盟和其他外国使用在其他国家确定的药品价格作为 “参考价格”，以帮助确定本国领土内的产品价格。因此，一些国家药品价格的下降趋势可能导致其他地方出现类似的下降趋势。

医疗保健和其他改革立法可能会增加我们获得市场批准和商业化候选产品的难度和成本，如果获得批准，可能会影响我们可能获得的价格。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了立法变革。例如，2011年8月2日，2011年的《预算控制法》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字的赤字削减问题联合特别委员会未能实现所需目标，从而触发了该立法对多项政府计划的自动削减。这包括自2013年4月1日起生效的每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额平均削减2％，并且由于随后对该法规进行了立法修改，除非国会采取更多行动，否则将持续到2032年。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。

这些成本削减举措可能会减少我们对任何批准产品的承保范围和补偿，并可能严重损害我们的业务。拜登政府表示打算采取某些政策举措来降低药品价格。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项名为 “促进美国经济竞争” 的行政命令，其中包含多项针对处方药的条款。针对拜登的行政命令，美国卫生与公共服务部（“HHS”）于2021年9月9日发布了《解决高药品价格综合计划》，该计划概述了药品定价改革的原则，并列出了国会为推进这些原则可以采取的各种潜在立法政策。此外，《减少通货膨胀法》，除其他外，（1）指示国土安全部就医疗保险所涵盖的某些单一来源药物和生物制剂的价格进行谈判，（2）根据医疗保险b部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的涨价。这些规定从2023财年开始生效。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的前十种药物清单，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。《减少通货膨胀法》允许国土安全部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多条款。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指南。目前尚不清楚《降低通货膨胀法》将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。针对拜登政府2022年10月的行政命令，HHS于2023年2月14日发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模型，将根据其降低药品成本、促进可及性和改善医疗质量的能力进行评估。目前尚不清楚这些模型将来是否会用于任何医疗改革措施。此外，拜登政府于2023年12月7日宣布了一项倡议，通过使用Bayh-Dole法案下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了考虑行使进入权的机构间指导框架草案征求意见，该框架首次将产品价格列为机构在决定行使进入权时可以使用的因素之一。尽管此前没有行使过进入权，但尚不确定在新框架下这种情况是否会继续下去。

我们预计，未来将采取更多的医疗改革措施，其中任何措施都可能限制联邦、州和外国政府为医疗保健产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对我们的候选产品的需求减少，或者额外的定价压力。

政府、保险公司、管理式医疗组织和其他医疗保健服务支付方为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力可能会对以下方面产生不利影响：

•对我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的需求；

•我们有能力设定一个我们认为对候选产品公平的价格；

•我们创造收入和实现或维持盈利能力的能力；

•我们需要缴纳的税款水平；以及

•资本的可用性。

2021 年 12 月，欧盟通过了关于修订第 2011/24/EU 号指令的 HTA 第 2021/2282 号法规。该法规于2022年1月生效，将从2025年1月起适用，旨在促进欧盟成员国在评估健康技术（包括新药品）方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。该法规预计为期三年的过渡期，将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对患者最具潜在影响的创新医疗技术进行联合临床评估，开发人员可以向HTA当局寻求建议的联合科学磋商，确定新兴健康技术以尽早发现有前途的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估健康技术的非临床（例如经济、社会、伦理）方面，并就定价和报销做出决策。如果我们无法为我们成功开发并可能获得监管部门批准的候选产品在欧盟成员国保持优惠的定价和报销地位，那么这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。鉴于英国已退出欧盟，关于HTA的第2021/2282号法规将不适用于英国。但是，英国MHRA正在与英国HTA机构和其他国家组织合作，例如苏格兰药品联盟（“SMC”）、国家健康与护理卓越研究所（“NICE”）和全威尔士药品战略小组，以引入新的途径，支持安全、及时和高效地开发药品的创新方法。

如果用于湿性AMD治疗或我们寻求治疗的任何其他适应症的ixo-VEC的市场如果获得批准，其市场规模小于我们的预期，或者如果我们的候选产品获得批准，但存在缩小市场规模的限制，或者如果我们的任何其他候选产品出现这种情况，我们未来的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们正在推进用于治疗湿性AMD的ixo-VEC的开发，湿性AMD是导致65岁以上患者失明的主要原因。如果湿性AMD或我们寻求治疗的任何其他适应症的市场规模小于我们的预期，我们可能无法实现盈利和增长。我们对患有湿性AMD和其他适应症的人数，以及有可能从IXO-VEC或其他未来候选产品治疗中受益的部分该病患者人数的预测基于估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。事实证明，患者人数可能低于预期。

识别患有我们寻求治疗的疾病的患者的努力尚处于初期阶段。我们无法准确预测可能使用ixo-VEC或我们的任何其他候选产品进行湿性AMD治疗的患者人数，也无法准确预测FDA或美国以外的其他监管机构是否会批准Ixo-VEC或我们的任何其他候选产品的适应症，这些适应症由于疗效或安全性方面的考虑而比我们预期的更为有限。例如，一些患者的中和抗体达到更高的滴度水平，这可能会使他们无法从ixo-VEC中受益。如果这个患者群体比我们估计的多，IXO-VEC的市场可能会小于我们的预期，我们未来的收入可能会受到不利影响。此外，我们预计需要预防性皮质类固醇治疗来控制与IXO-VEC治疗相关的炎症，并且某些患者无法使用预防性皮质类固醇进行治疗。如果患者群体的这一比例大于我们的估计，那么IXO-VEC的市场可能会小于我们的预期。此外，由于其他原因，潜在可治疗的患者群体可能有限，或者可能不适合使用我们的候选产品进行治疗，而且新患者可能越来越难以识别或获得接触，这将对我们的经营业绩和业务产生不利影响。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展目标，那么候选产品的商业化如果获得批准，可能会被推迟，管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。

我们会不时地估算各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的实现时间，我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，或来自科学研究和临床试验的数据的可得性，以及监管文件的提交。我们可能会不时公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，这是由于我们无法控制的原因。如果我们没有实现公开宣布的这些里程碑，我们产品的商业化可能会延迟，管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。

由于我们技术的新颖性质以及我们的候选产品有可能在单一给药中提供治疗益处，因此我们在这些候选产品的定价和报销方面面临着不确定性。

我们的候选产品旨在在单次给药后提供潜在的治疗益处，因此，我们的候选产品的定价和报销如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的候选产品相关的服务（例如，为患者管理我们的产品）提供报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对我们推销或销售候选产品的能力产生不利影响。

我们可能无法成功建立和维持开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品以及获得里程碑和/或特许权使用费的能力产生不利影响。

我们过去曾与生物技术和制药公司进行过开发或其他战略合作，将来可能会再次这样做。根据我们的合作协议开展的研究活动可能受双方商定的研究计划和预算的约束，如果我们和我们的战略合作伙伴无法及时或根本无法就研究计划或研究预算达成协议，则研究活动的实施将延迟。此外，我们的一些战略合作伙伴可能会终止他们与我们签订的任何协议，或允许此类协议按其条款到期。如果我们未能维持当前或未来的战略合作，我们可能无法实现合作协议规定的里程碑和特许权使用费或其他收入。

政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准，以便在美国和外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们在一个或多个司法管辖区获得批准，我们将遵守这些司法管辖区与我们的候选产品相关的规章制度。在一些国家，包括欧洲经济区（“EEA”）的成员国，处方药的价格受政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的方法。在这些国家，在候选产品获得上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。政府和其他利益攸关方可能会在价格和报销水平上施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。不同国家使用的参考定价和平行分配，或低价国家与高价国家之间的套利，可以进一步降低价格。第三方付款人或主管机构公布折扣可能会给出版国和其他国家的价格或报销水平带来进一步的压力。如果我们未来的产品无法获得补偿，或者补偿范围或金额有限，或者定价不令人满意，我们可能无法实现或维持盈利能力。

我们将来可能会结成战略联盟，但我们可能无法意识到这种联盟的好处。

我们可能会结成战略联盟，建立合资企业或合作，或者与第三方签订许可协议，我们认为这将补充或增强我们的现有业务，包括持续开发我们的候选产品或将其商业化。这些关系或类似关系可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加近期和长期支出，发行证券以稀释现有股东，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临激烈竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能无法成功，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们的候选产品的商业机会太有限。我们无法确定在战略交易或许可之后，我们将获得证明此类交易合理的收入或特定净收入。即使我们在建立开发伙伴关系方面取得了成功，我们商定的条款也可能对我们不利，如果候选产品的开发或批准被延迟或经批准的候选产品的销售令人失望，我们可能无法维持这种发展伙伴关系。任何延迟签订与我们的候选产品相关的开发伙伴关系协议都可能延迟我们的候选产品的开发和商业化，并降低其进入市场的竞争力。

我们没有销售、营销、分销或市场准入和报销能力，因此我们必须投入大量资源来发展这些能力。

我们没有内部销售、营销、分销或市场准入和报销能力。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能无法有效地营销和分销候选产品。我们必须投入大量的财务和管理资源来发展内部销售、营销、分销或市场准入和报销能力，其中一些能力将在确认我们的任何候选产品获得批准（如果有的话）之前承诺。我们可能无法以可接受的财务条件或根本无法聘请顾问或外部服务提供商来协助我们开展销售、营销、分销或市场准入和报销职能。即使我们决定自己履行销售、营销、分销或市场准入和报销职能，我们也可能面临许多其他相关风险，包括：

•我们可能无法吸引和建立有效的营销部门、销售队伍或分销能力；

•建立营销部门或销售队伍的成本可能超过我们的可用财务资源以及我们可能开发、许可或收购的任何候选产品所产生的收入；以及

•我们的直销和营销工作可能不成功。

与我们的业务运营相关的风险

负面公众舆论以及加强对基因疗法和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为候选产品获得市场批准的能力产生不利影响。

公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗这些疾病的医生，我们的候选产品所针对的是处方治疗，这些治疗涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有对症治疗，并且可能有更多的临床数据。

更严格的政府监管或负面公众意见将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们的候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。使用早期版本的逆转录病毒载体的试验导致了几起广为人知的不良事件，这些载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变了宿主细胞的DNA。尽管我们目前的候选产品均未使用逆转录病毒，而且我们认为候选产品中使用的AAV的整合潜力很低，并且未知会导致人类疾病，但我们的候选产品确实使用了病毒载体递送系统。严重不良事件的风险，例如我们在INFINITY试验中测试的6E11剂量下的剂量限制毒性，仍然是基因疗法关注的问题，我们无法保证在我们当前或未来的任何临床试验中都不会发生这种情况。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因疗法产品后，存在延迟发生不良事件的潜在风险。

我们或其他各方进行的试验或研究中的不良事件，特别是涉及与我们正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最终不能归因于我们的候选产品或我们采用的AAV血清型，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管的加强、公众的不利看法、监管部门可能延迟对候选产品的测试或批准、对获得批准的候选产品的更严格标签要求以及对任何此类产品的需求减少候选人。同样，我们的主要候选产品ixo-vec表达了aflibercept蛋白，它也是EYLEA中的活性成分。如果出现与EYLEA相关的安全性或有效性问题，即使最终不能归因于aflibercept，也可能会对我们的候选产品产生负面影响。如果发生任何此类不良事件或问题，我们的候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的推进可能会暂停或延迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

我们依赖主要高管以及临床和科研人员的服务，如果我们无法留住这些管理人员或招募额外的管理人员、临床和科学人员，我们的业务就会受到影响。

我们依赖管理层的主要成员、临床和科研人员。我们的任何管理人员、临床或科学人员的服务中断都可能损害我们的业务。此外，我们依赖于我们持续吸引、留住和激励高素质额外管理、临床和科学人员的能力。如果我们无法留住管理层，也无法以可接受的条件吸引更多合格人员来持续发展我们的业务，那么我们可能无法维持业务或增长。尽管我们已经与当前执行管理团队的每位成员签订了雇佣协议，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。以前，我们的执行管理团队发生了重大变化，由于高管的聘用或离职，我们的执行管理团队可能会不时发生更多变化。虽然我们力求谨慎管理这些过渡，但这些变化以及任何其他此类变化都可能导致机构知识的流失，并对我们的业务造成干扰。

由于生物技术、制药和其他企业对合格人才的激烈竞争，尤其是在旧金山湾区，我们将来可能无法吸引或留住合格的管理、科学和临床人员。近年来，我们的行业在不同时期都经历了管理和科研人员的高流失率。如果我们无法吸引、留住和激励必要的人才来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将严重阻碍我们实现发展目标、筹集额外资金的能力和实施业务战略的能力。

此外，我们目前不为我们的高管或任何员工的人寿保持 “关键人物” 人寿保险。缺乏保险意味着我们可能无法为这些人的服务损失获得足够的赔偿。

我们在成功管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

将来，我们将需要大幅发展我们的组织或组织内的某些职能，以继续发展和追求候选产品的潜在商业化，以及作为上市公司的职能。在我们寻求提升候选产品的同时，我们可能需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将大大增加管理层成员的责任，并要求我们保留或以其他方式管理额外的内部能力。我们未来的财务业绩以及我们对候选产品进行商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并雇用、培训和整合任何额外的管理、临床和监管、财务、行政以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成这些任务可能会阻碍我们成功发展公司。

如果我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方或我们的数据遭到泄露，我们可能会遭受此类泄露造成的不利后果，包括但不限于监管调查或诉讼、诉讼、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损失、收入或利润损失、产品开发计划的重大中断以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们和我们所依赖的第三方处理、收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、访问、保护、保护、处置、传输和共享（合称 “处理”）专有、机密和敏感数据，包括个人数据（例如健康相关数据）、知识产权和商业秘密（统称为敏感信息）。

网络攻击、基于互联网的恶意活动、在线和离线欺诈以及其他类似活动威胁着我们以及我们所依赖的第三方的敏感信息和信息技术系统的保密性、完整性和可用性。此类威胁普遍存在并持续上升，越来越难以发现，并且来自各种来源，包括传统的计算机 “黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织犯罪威胁行为者、人员（例如通过盗窃或滥用）、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。

一些行为者现在参与并将继续参与网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因以及与军事冲突和国防活动相关的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突时期，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击（包括报复性网络攻击）的更大风险，这些攻击可能会严重干扰我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。

我们和我们所依赖的第三方面临各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击（包括通过深度伪造，可能越来越难以识别为虚假攻击）、恶意代码（例如病毒和蠕虫）、恶意软件（包括由高级持续威胁入侵引起的）、拒绝服务攻击、凭证填充攻击、凭据收集、人员不当行为或错误，勒索软件攻击，供应链攻击，软件错误，服务器故障，软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水、人工智能增强或助长的攻击以及其他类似威胁。

特别是，严重的勒索软件攻击变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，临床试验中断，提供服务的能力，敏感数据和收入的损失，声誉损害以及资金转移。勒索付款可以减轻勒索软件攻击的负面影响，但由于适用法律或法规禁止此类付款，我们可能不愿或无法支付此类款项。

随着越来越多的员工在办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家工作、在交通途中和在公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，也增加了我们信息技术系统和数据的风险。此外，未来或过去的商业交易（例如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现对此类收购或整合实体进行尽职调查时未发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

我们依靠第三方服务提供商和技术来运营关键业务系统，以处理各种环境中的敏感信息，包括但不限于CRO、CMO、合作者、基于云的基础架构、数据中心设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件、向客户交付内容以及其他职能。我们监控这些第三方信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遭受不利后果。尽管如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损失，或者我们可能无法收回此类赔偿。

此外，供应链攻击的频率和严重程度都有所增加，我们无法保证供应链中第三方的基础设施或第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。尽管如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损失，或者我们可能无法收回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重程度都有所增加，我们无法保证供应链中第三方的基础设施或第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

任何先前发现的威胁或类似威胁都可能导致安全事件或其他干扰，从而可能导致未经授权的、非法的或意外地获取、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息或信息技术系统，或我们所依赖的第三方的敏感信息或信息技术系统。安全事件或其他中断可能会干扰我们（以及我们所依赖的第三方）提供服务的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以防范安全事件。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和机密、敏感或专有信息。例如，丢失已完成或将来的临床试验中的临床试验信息可能会导致我们的监管批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制信息的成本。

尽管我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但无法保证这些措施会有效。我们采取措施检测、缓解和修复我们的信息系统（例如我们的硬件和/或软件，包括我们所依赖的第三方的漏洞）中的漏洞。但是，我们可能无法检测和修复所有此类漏洞，包括及时发现和修复这些漏洞。此外，我们在部署旨在解决已发现漏洞的补救措施和补丁时可能会遇到延迟。漏洞可能会被利用并导致安全事件。

任何先前发现的威胁或类似威胁都可能导致安全事件或其他干扰，从而可能导致未经授权的、非法的或意外地获取、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息或信息技术系统，或我们所依赖的第三方的敏感信息或信息技术系统。安全事件或其他中断可能会干扰我们（以及我们所依赖的第三方）提供服务的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以防范安全事件。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关的利益相关者，例如政府当局、合作伙伴和受影响的个人。此类披露可能涉及不一致的要求且代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不利后果。如果我们（或我们所依赖的第三方）遇到安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遭受不利后果，例如政府执法行动（例如调查、罚款、处罚、审计和检查）；额外的报告要求和/或监督；对敏感信息（包括个人数据）处理的限制；诉讼（包括集体索赔）；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；管理分散注意；我们的运营中断（包括数据的可用性）；财务损失；以及其他类似的危害。

安全事件和随之而来的后果可能会阻止或导致客户停止使用我们的平台/产品/服务，阻止新客户使用我们的服务，并对我们发展和运营业务的能力产生负面影响。安全事件还可能干扰我们的运营，包括我们开展研发活动、处理和准备公司财务信息、管理业务的各种一般和管理方面、延迟或阻碍我们产品开发以及损害我们的声誉的能力，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。例如，丢失已完成或未来临床试验的临床试验数据可能会导致我们的监管批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密或专有信息的不当披露，我们可能会承担责任，候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。此外，无法保证我们会立即发现任何此类干扰或安全事件（如果有的话）。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有责任限制，也无法保证合同中的责任限制足以保护我们免受与数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们无法确定我们的保险是否足够或足以保护我们免受数据隐私和安全做法产生的责任或减轻因我们的数据隐私和安全做法而产生的责任，也无法确定此类保险是否会继续以商业上合理的条款提供或根本不确定，也无法确定此类保险能否支付未来的索赔。

除了遇到安全事件外，第三方还可能从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的机密、敏感或专有信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。

如果我们未能遵守适用的州和联邦医疗保健法律法规，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划或外国同等医疗计划之外。

除了美国食品和药物管理局对药品销售的限制外，其他几种类型的州和联邦医疗保健欺诈和滥用法律也限制了制药行业的某些做法，包括研究和营销以及外国同类行为。这些法律包括反回扣、虚假索赔和医疗保健专业人员付款透明度法律法规。由于这些法律的广度及其例外和安全港的范围狭窄，我们的某些业务活动可能会受到其中一项或多项法律的质疑。

联邦反回扣法除其他外，禁止故意和故意直接或间接地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或奖励购买、租赁、订购、安排或建议购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可以全部或部分付款的任何医疗保健项目或服务。薪酬被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不当折扣以及免费或降价的物品和服务。该法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和配方管理者之间的安排。尽管有一些法定例外情况和监管安全港可以保护某些常见活动免受起诉，但例外情况和安全港的范围很窄，如果不符合例外情况或安全港的条件，则可能会受到审查。可以在不证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下根据联邦反回扣法规确定责任。此外，政府可以断言，就《虚假索赔法》而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律适用于其州医疗保健计划以及私人付款人。

1996年的联邦健康保险流通与责任法案（“HIPAA”）规定了以下人员的刑事责任：故意和故意执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划（包括私人第三方付款人）的计划；故意和故意挪用或窃取医疗福利计划；故意阻碍对医疗违法行为的刑事调查；以及故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述与医疗福利、物品或服务的交付或付款有关。

联邦民事虚假索赔法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的政府资金支付索赔，或故意制作、使用或导致提出或使用虚假记录或陈述材料，以履行向政府付款的义务，或故意隐瞒或故意和不当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据《虚假索赔法》提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起集体诉讼。违反《虚假索赔法》可能会导致巨额罚款和三倍的赔偿。根据联邦《民事虚假索赔法》，制药和其他医疗保健公司面临执法行动，原因包括涉嫌向客户提供免费产品，期望客户向联邦计划开具该产品的账单，以及涉嫌因这些公司将该产品用于未经批准的因而无法报销的用途而导致提交虚假索赔。此外，由于未能遵守与政府付款决定相关的法律或监管要求，索赔可能被视为虚假索赔。《虚假索赔法》的责任在医疗保健行业中可能具有重大意义，因为该法规对每份虚假索赔或陈述规定了三倍的赔偿和严厉的强制性处罚。制药和其他医疗保健公司还受其他联邦虚假索赔法的约束，包括联邦刑事医疗保健欺诈和虚假陈述法规。

此外，最近出现了加强联邦和州对向医生和其他医疗保健提供者付款的监管的趋势。除其他外，《平价医疗法案》规定，根据联邦《医生付款阳光法》，药品制造商必须向医生（定义包括医生、牙医、验光师、足部医生和脊医）、某些其他医疗保健专业人员（例如医生助理和执业护士）和教学医院支付的款项和其他价值转移，以及医生及其直系持有的所有权和投资权益家庭成员。如果未在年度报告中及时、准确、完整地报告所有付款、价值或所有权转让或投资权益，不提交所需信息可能会导致巨额的民事罚款。某些州和地方还要求实施商业合规计划，限制制造商向患者提供某些处方药的自付支持的能力，对药品制造商的营销行为施加限制，要求跟踪和报告给医生的礼物、薪酬和其他报酬，和/或要求药品销售代表注册。

在美国以外，制药公司与医疗保健专业人员之间的互动也受严格的法律管辖，例如欧洲国家的国家反贿赂法、国家阳光规则、法规、行业自我监管行为准则和医生的职业行为准则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

我们将需要制定和维护具有不同合规和/或报告要求的强有力的合规计划。我们无法确保我们的合规控制、政策和程序足以保护我们的员工、供应商或其他可能违反此类法律的第三方的行为。如果发现我们的业务违反了任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、禁止参与联邦和州医疗保健计划、监禁、额外的报告要求和监督（如果我们受公司诚信协议或类似协议的约束）以解决违规指控根据这些法律，任何一项都可能对我们经营业务的能力和财务业绩产生不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担巨额责任，并可能被要求限制候选产品的商业化。

由于对候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将候选产品商业化，将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称造成或造成伤害，或者在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反担保的指控。

也可以根据州消费者保护法提出索赔。

如果我们无法成功地为自己辩护免受产品责任索赔，我们可能会承担巨额责任，或者被要求限制或停止候选产品的商业化。

即使成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

•对我们的产品或候选产品的需求减少；

•损害我们的声誉；

•临床试验参与者退出；

•为相关诉讼辩护的费用；

•分散管理层的时间和资源；

•向试验参与者或患者提供可观的金钱奖励；

•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

•收入损失；

•无法将我们的候选产品商业化；以及

•我们的股价下跌。

我们目前持有1000万美元的产品责任保险，这可能不足以支付我们可能产生的所有负债。我们可能无法以合理的成本或足以偿还可能产生的任何责任的金额维持保险。我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险来防止潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制我们的候选产品的商业化。尽管我们计划维持此类保险，但可能对我们提出的任何索赔都可能导致法院判决或和解，其金额不属于我们的保险的全部或部分承保范围，或者超过我们的保险承保限额。我们的保险单还将有各种例外情况，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔的约束。我们可能必须支付法院裁定或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些金额超过了我们的承保限额或不在保险范围内，而且我们可能没有或无法获得足够的资金来支付这些款项。

我们受严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务的约束。我们实际或认为未能履行此类义务可能会导致监管调查或诉讼、诉讼、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损害、收入或利润损失、临床试验中断以及其他不利业务后果。

在正常业务过程中，我们会处理敏感信息，包括个人数据、业务数据、商业秘密、知识产权以及我们收集的与临床试验相关的试验参与者的数据。我们的数据处理活动要求我们履行许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务，包括我们收集或将要收集的与临床试验相关的临床试验受试者和医疗保健提供者的信息。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法（例如《联邦贸易委员会法》第 5 条）和其他类似法律（例如窃听法）。例如，经《促进经济和临床健康的健康信息技术法》（“HITECH”）修订的HIPAA对个人可识别的受保护健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。我们可能会从第三方获取健康信息，例如研究机构，这些信息受 HIPAA 的隐私和安全要求的约束。尽管除了提供某些员工福利外，我们不受HIPAA直接约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人身份健康信息，我们可能会受到处罚。

在过去的几年中，包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州在内的许多美国州都颁布了全面的隐私法，对受保企业规定了某些义务，包括在隐私声明中提供具体披露以及赋予居民有关其个人数据的某些权利。视情况而定，此类权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务和提供产品和服务的能力。某些州还对处理某些个人数据（包括敏感信息）施加了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州法律允许对违规行为处以法定罚款。例如，经《2020年加州隐私权法》（“CPRA”）修订的《2018年加州消费者隐私法》（统称为 “CCPA”）适用于身为加利福尼亚州居民的消费者、企业代表和员工的个人数据，要求企业在隐私声明中提供具体披露并满足此类个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定对每起故意违规行为处以最高7,500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定赔偿。

尽管CCPA豁免了在临床试验背景下处理的某些数据，但CCPA增加了合规成本和我们保留的有关加利福尼亚居民的其他个人数据的潜在责任。其他几个州以及联邦和地方各级也在考虑类似的法律，我们预计未来会有更多州通过类似的法律。尽管这些州（例如CCPA）也豁免了在临床试验背景下处理的某些数据，但这些事态发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准管理数据隐私和安全。例如，欧盟的2016/679号通用数据保护条例（“欧盟GDPR”）、英国的GDPR（“英国GDPR”）、巴西的《通用数据保护法》（Lei Geral de Protecão de Pessoais，简称 “LGPD”）（第13,709/2018号法律）和中国的《个人信息保护法》（“PIPL”）对个人数据处理提出了严格的要求。例如，根据GDPR，公司可能面临临时或明确的数据处理禁令和其他纠正措施；根据欧盟GDPR，公司可能面临最高2000万欧元的罚款，根据英国GDPR处以1750万英镑的罚款，或在每种情况下都面临全球年收入的4％，以较高者为准；或与处理个人数据相关的私人诉讼，由法律授权代表其利益的消费者保护组织提起。欧盟成员国还可以就健康和遗传信息单独立法，我们必须遵守我们开展业务的这些地方法律。

在正常业务过程中，我们可能会将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已颁布法律，要求对数据进行本地化或限制向其他国家传输个人数据。特别是，欧洲经济区和英国已严格限制向美国和其他它普遍认为隐私法不足的国家传输个人数据。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据传输法律采取同样严格的解释。

尽管目前有多种机制可用于根据法律将个人数据从欧洲经济区和英国传输到美国，例如欧洲经济区的标准合同条款、英国的国际数据传输协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展（允许向自我证明合规并参与该框架的美国相关组织进行传输），这些机制面临法律挑战，无法保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法地转移到美国。

如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果符合法律要求的传输要求过于繁重，我们可能会面临重大的不利后果，包括我们的业务中断或退化，需要将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区（例如欧洲），增加监管行动风险，巨额罚款以及处罚，无法传输数据和使用合作伙伴、供应商和其他第三方，以及禁止我们处理或传输业务所必需的个人数据的禁令。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区（尤其是美国）的公司将受到监管机构、个人诉讼当事人和激进团体的严格审查。一些欧洲监管机构因涉嫌违反GDPR的跨境数据传输限制而下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据转移出欧洲。

除数据隐私和安全法律外，根据合同，我们还受行业团体采用的行业标准的约束，我们现在或将来可能会承担此类义务。我们还受与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们履行此类义务的努力可能不会成功。

与数据隐私和安全（以及消费者的数据隐私期望）相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来了不确定性。此外，这些义务可能受不同的适用和解释的约束，这可能不一致或在不同司法管辖区之间发生冲突。为这些义务做好准备和遵守需要我们投入大量资源，这可能需要改变我们的服务、信息技术、系统和惯例，也需要改变代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和惯例。

我们发布隐私政策、营销材料和其他有关数据隐私和安全的声明。如果发现这些政策、材料或声明存在缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或误导我们的做法，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果。

我们在履行数据隐私和安全义务的努力中有时可能会失败（或被认为失败了）。此外，尽管我们做出了努力，但我们的人员或我们所依赖的第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或我们所依赖的第三方未能或被认为未能履行或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能会面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动（例如调查、罚款、处罚、审计、检查等）；诉讼（包括集体诉讼索赔）和大规模仲裁要求；额外报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；销毁或不使用个人数据的命令数据；和公司监禁官员们。特别是，原告越来越积极地向公司提出与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规行为的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，则有可能获得巨额法定赔偿，具体取决于数据量和违规次数。这些事件中的任何一个都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营（包括相关的临床试验）中断或停止；无法处理个人数据或在某些司法管辖区开展业务；开发或商业化产品的能力有限；为任何索赔或查询辩护所花费的时间和资源；负面宣传；或我们的商业模式或运营的重大变化。

我们受某些美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规（统称为 “贸易法”）的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，贸易法禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、拉客或直接或间接地向公共或私营部门的收款人支付或接收腐败或不当付款或其他任何有价值的款项。违反贸易法的行为可能导致巨额的刑事罚款和民事处罚、监禁、贸易特权的丧失、取消资格、税收评估、违约和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员进行直接或间接的互动。我们还预计我们的非美国活动将随着时间的推移而增加。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、执照、注册和其他监管批准。即使我们未明确授权或事先知悉此类活动，我们也可能对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任。

我们和我们的开发合作伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料并使用或可能使用危险物质，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能非常耗时或昂贵。

我们和我们的开发合作伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险物质，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品和生物制剂和化合物。我们的业务以及第三方制造商和供应商的业务也生产危险废物产品。联邦、州和地方法律法规规范这些材料和废物的使用、生成、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发工作。此外，我们无法完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不提供特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险特别不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损失和罚款。因此，如果发生污染或受伤，我们可能会承担损害赔偿责任或被处以超过我们资源的罚款，并且我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。

如果我们批准的任何产品导致或促成不良医疗事件，我们和我们未来的任何开发合作伙伴都必须向监管机构报告，如果不这样做，将导致制裁，这将对我们的业务造成重大损害。

如果我们和我们未来的任何开发合作伙伴成功地将我们的产品商业化，美国食品和药物管理局和外国监管机构将要求我们和我们未来的任何开发合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，前提是这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们履行报告义务的时机将由我们意识到不良事件的日期以及事件的性质来决定。我们和我们未来的任何发展伙伴都可能无法在规定的时间范围内报告我们意识到的不利事件。我们和我们未来的任何发展合作伙伴也可能无法意识到我们已经意识到存在可报告的不良事件，特别是如果该不良事件没有作为不良事件向我们报告，或者这是一个意想不到的不良事件或在使用我们的候选产品后及时消除的不良事件。如果我们和我们未来的任何发展合作伙伴未能履行我们或他们的报告义务，美国食品和药物管理局或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、实施民事罚款、没收产品以及推迟其他产品的批准或许可。

我们的员工、独立承包商、主要调查员、CRO、首席营销官、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守我们的行为准则或监管标准和要求。

我们的员工、独立承包商、主要调查员、CRO、首席营销官、顾问和供应商可能参与不当行为，包括违反行为准则、欺诈行为或其他非法活动，我们面临风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露违反：(1) FDA 或类似的外国法规，包括要求向监管机构报告真实、完整和准确信息的法律，(2) 制造标准，(3) 联邦、州和外国医疗保健欺诈和滥用法律法规，或 (4) 要求准确报告财务信息或数据的法律。具体而言，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被禁止参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗计划或类似的外国计划、合同损失、声誉损害、利润和未来收入减少以及削减我们的业务等这可能会带来不利影响影响我们经营业务的能力和我们的经营业绩。

我们使用净营业亏损结转和其他税收属性的能力可能会受到该守则的限制。

我们在历史上蒙受了巨大损失，预计在不久的将来不会盈利，也可能永远无法实现盈利。只要我们继续产生应纳税亏损，未使用的亏损将结转以抵消未来的应纳税所得额（如果有），直到此类未使用的亏损到期，但下文所述情况除外。

根据TCJA，在2017年之后的应纳税年度以及未来几年发生的联邦净营业亏损（“NOL”）可以无限期结转，但此类联邦净营业亏损在2020年之后的应纳税年度的可扣除性是有限的。此外，根据1986年《美国国税法》第382条，如果我们发生 “所有权变更”，则我们在任何应纳税年度使用NOL结转额或其他税收属性（例如研究税收抵免）的能力可能会受到限制。通常，如果在指定的测试期内拥有公司至少5％股票的一位或多位股东或股东群体的股票所有权累计增长超过50个百分点，则发生第382条所有权变更。根据州税法，类似的规定可能适用。由于2020年8月承销的普通股公开发行和/或2024年2月普通股和预先注资认股权证的私募配售，我们可能经历了所有权变更，并且将来可能会因未来发行或其他股票所有权变动而发生所有权变动。

因此，我们的简明合并财务报表中列报的NOL和研究信贷结转金额可能会受到限制，并且到期时可能未使用。此外，各州暂停使用NOL和研究抵免的权限可能会限制我们使用NOL和研究抵免额来抵消州应纳税所得额和税收的能力。

例如，加州最近颁布了立法，除某些例外情况外，暂停使用加州净营业亏损抵消加州收入的能力，并限制了在2024年1月1日或之后以及2027年1月1日之前的应纳税年度内使用加州营业税抵免抵消加州税收的能力。

与我们的普通股相关的风险

我们普通股的交易价格一直波动很大，而且可能会继续保持高度波动，普通股的购买者可能会蒙受巨额损失。

我们的股价一直波动并将继续波动。总体而言，股票市场，尤其是生物技术公司的市场经历了极大的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括上面讨论的因素和其他因素，例如：

•我们在正在进行或计划在未来进行的任何临床试验中招募受试者并为其给药的能力；

•我们的候选产品获得监管部门批准的能力以及延迟或未能获得此类批准的能力；

•我们计划进行非临床研究，以确定推进开发的最佳基因疗法候选药物；

•我们的候选产品的任何临床试验结果，以及竞争产品候选人或我们市场领域其他公司的试验结果；

•投资者对我们临床试验结果的看法和分析，这可能与我们自己的不同；

•美国和国外的监管发展；

•我们的财务业绩、财务业绩的变化以及我们的现金流是否足以实现关键里程碑，或被认为与我们相似的公司的财务业绩；

•医疗支付系统结构的变化，尤其是在当前美国医疗体系改革的情况下；

•我们或我们的竞争对手发布的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺的公告；

•未能维持我们现有的第三方许可和合作协议；

•我们的候选产品的生产延迟供应充足；

•与基因疗法和一般生物技术有关的负面宣传，包括与此类市场中的其他产品和潜在产品有关的负面宣传；

•制药和生物技术行业的市场状况以及证券分析师报告或建议的发布；

•内部人士和股东出售我们的股票；

•我们普通股的交易量；

•总体经济、行业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；

•关键人员的增加或离职；以及

•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。

此外，过去，在生物技术和制药公司的股票市场价格出现波动之后，股东曾对这些公司提起集体诉讼，并对我们提起了类似的诉讼。此类诉讼可能导致我们承担巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们根据许可、合作或其他安排出售普通股或在未来融资中可转换为普通股或可行使普通股的证券，则股东可能会立即遭遇稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

在我们能够创造可观的产品收入之前，如果有的话，我们希望通过股票发行、许可、合作或类似安排、赠款、债务和其他融资相结合的方式为我们的现金需求提供资金。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股持有人的权利产生不利影响的优惠。债务融资（如果有）可能涉及包括契约在内的协议，这些协议限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或申报分红或其他分配。此外，我们可能会发行普通股作为收购的对价。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将遭受进一步的稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

如果我们通过许可、合作或类似安排筹集额外资金，我们可能必须放弃对我们的技术、未来收入来源、研发计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的候选产品的权利。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们（这可能对我们的股东有利）变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程中的规定可能会延迟或阻止对我们的收购或我们的管理层变动。这些规定包括：

•授权发行 “空白支票” 优先股，其条款可以确定，股票可以在未经股东批准的情况下发行；

•股东罢免董事的限制；

•错开的董事会；

•禁止股东经书面同意采取行动，因此要求所有股东行动都必须在股东会议上采取；

•取消股东召集股东特别会议的能力；

•我们董事会有能力加快对导致控制权变更的某些交易的未偿还期权授予、限制性股票单位或其他股权奖励；以及

•制定提名董事会选举或提出可在股东大会上采取行动的事项的预先通知要求。

此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的规定管辖，该条款限制了持有超过15％的已发行有表决权股票的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们认为，通过要求潜在收购方与董事会进行谈判，这些条款共同为股东提供了获得更大价值的机会，但即使一些股东认为被董事会拒绝的要约是有利的，它们也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而阻碍或阻止股东更换或罢免我们现任管理层的任何尝试。

我们有义务制定和维持对财务报告的适当和有效的内部控制。将来，我们可能无法及时完成对财务报告的内部控制的执行，或者这些内部控制措施可能无法确定有效，这可能会导致我们的合并财务报表出现重大误报，并可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而对我们普通股的价值产生不利影响。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们需要提供管理层的报告，除其他外，说明我们对财务报告的内部控制的有效性。

遵守第 404 节需要严格的合规计划以及足够的时间和资源。我们可能无法及时完成内部控制评估、测试和任何必要的补救措施。此外，如果我们发现财务报告内部控制中存在一个或多个重大缺陷，我们将无法断言我们的内部控制是有效的。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此很可能无法及时预防或发现公司年度或中期财务报表的重大误报。截至2022年12月31日，我们在财务报表结算过程中发现控制措施的运营有效性存在缺陷，我们认为这是一个重大弱点。先前发布的财务报表中发现了一个非重大的非现金租赁会计错误。虽然已发现的错误不是重大错误，但我们将操作缺陷可能产生的潜在错误的严重程度视为潜在的重大错误。这一重大缺陷并未导致重报先前提交的季度或年度财务报表。2023年，管理层实施了一项补救计划，以解决其重大弱点，其中包括通过聘用额外的外部财务报告和技术会计专业知识，提高管理层对重大非例行交易会计评估的严格程度。截至2023年12月31日，我们已经纠正了与财务报告内部控制相关的重大缺陷，这些漏洞被确定为自2022年12月31日起无效。

尽管我们在 2023 年 12 月 31 日修复了这一重大缺陷，但我们无法确定将来不会发现其他重大缺陷和控制缺陷。如果我们的努力不成功或将来发现其他重大缺陷，或者我们无法及时遵守第404条的要求，则我们报告的财务业绩可能会被严重误报，我们可能会受到监管机构的调查或制裁，这将需要额外的财务和管理资源，普通股的价值可能会下跌。只要我们发现未来的弱点或缺陷，我们的简明合并财务报表中可能会有重大误报，我们可能无法履行财务报告义务。因此，我们获得额外融资或以优惠条件获得额外融资的能力可能会受到重大和不利影响，这反过来又可能对我们的业务、财务状况和普通股的价值产生重大不利影响。如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制在未来是有效的，那么投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心可能会进一步减弱，这将对我们的普通股价格产生重大的不利影响。

我们的季度经营业绩可能会大幅波动。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，其中可能包括：

•与我们的临床试验和开发计划相关的支出水平的变化；

•添加、终止或修改临床试验；

•我们可能参与的任何知识产权侵权诉讼或其他诉讼；

•影响我们的候选产品的监管发展；

•我们对任何合作、许可或类似安排的执行以及根据这些安排可能支付或收取的付款时间；

•股票补助金的性质和条款；以及

•按公允价值记录的衍生工具。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动反过来都可能导致我们的股票价格大幅波动。

我们的公司注册证书和章程规定，特拉华州财政法院和美利坚合众国联邦地方法院将是我们与股东之间几乎所有争议的专属论坛，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、高级管理人员或员工之间的争议获得有利司法法庭的能力。

我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州大法官法院是根据特拉华州成文法或普通法提起以下类型的诉讼或诉讼的独家法庭：

•代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；

•任何声称违反信托义务的行为；

•根据《特拉华州通用公司法》对我们提出索赔的任何诉讼；以及

•任何对我们提出索赔的行动，均受内政学说管辖。

该条款不适用于为执行经修订的1934年《证券交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条为联邦和州法院规定了对所有此类证券法诉讼的并行管辖权。因此，州和联邦法院都有受理此类索赔的管辖权。

除其他考虑因素外，为了防止不得不在多个司法管辖区提起诉讼，避免不同法院可能作出不一致或相反的裁决，我们修订和重述的章程规定，美利坚合众国联邦地方法院将是解决任何主张《证券法》引起的诉讼理由的投诉的专属论坛。尽管特拉华州法院已裁定此类法院选择条款表面上是有效的，但股东仍可以寻求在排他性法庭条款中指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们希望大力维护我们的公司注册证书和章程中专属法庭条款的有效性和可执行性。这可能需要在其他司法管辖区解决此类诉讼所需的巨额额外费用，而且无法保证这些条款将由其他司法管辖区的法院执行。

这些专属法庭条款可能会限制股东向其认为有利于我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的争议的司法论坛提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工提起诉讼。如果法院认定我们的公司注册证书或章程中的专属法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会承担更多与在其他司法管辖区解决争议相关的巨额额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

第 2 项。未注册的股权证券销售和所得款项的使用

在本报告所涉期间，没有销售未根据《证券法》注册的股权证券，也没有在公司提交的8-k表最新报告中报告的股权证券。

第 3 项。优先证券违约

没有。

第 4 项。矿山安全披露

不适用。

第 5 项。其他信息

我们的任何董事或高级职员（定义见经修订的1934年《证券交易法》第16条） 采用 要么 终止 任何旨在满足第10b5-1（c）条的肯定抗辩条件的购买或出售我们证券的合同、指示或书面计划，或S-k法规第408（a）项中定义的任何 “非规则10b5-1交易安排”。

第 6 项。展品

展览索引

以引用方式纳入

展览 数字

展品描述

文件号

表单

日期

展览 或物品 数字

提供的 附上

3.1

重述的公司注册证书。

001-36579

8-K

2024年3月20日

3.2

3.2

经修订和重述的章程。

001-36579

8-K

2020年6月29日

3.1

10.1 (#)

2024 年股权激励奖励计划。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.1

10.2 (#)

2024年股权激励奖励计划下的股票期权授予通知和股票期权协议的形式。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.2

10.3 (#)

2024年股权激励奖励计划下的限制性股票单位奖励授予通知和限制性股票单位奖励协议的表格。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.3

10.4 (#)

非雇员董事薪酬政策。

X

31.1

根据规则13a-14（a）或第15d-14（a）条的要求对首席执行官进行认证。

X

31.2

根据细则13a-14（a）或第15d-14（a）条的要求，对首席财务官进行认证。

X

32.1*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18章第1350条对首席执行官进行认证。

X

32.2*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席财务官进行认证。

X

101.INS

XBRL 实例文档-该实例文档不出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签嵌入在内联 XBRL 文档中。

101.SCH

内联 XBRL 分类扩展架构文档。

101.CAL

内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档。

101.DEF

内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档。

101.LAB

内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档。

101.PRE

内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档。

104

公司截至2024年6月30日的季度10-Q表季度报告封面上的XBRL标签嵌入在Inline XBRL文档中。

# 表示管理合同或补偿计划。

* 本10-Q表季度报告附录32.1和32.2所附的认证不被视为已向美国证券交易委员会提交，也不得以引用方式纳入Adverum Biotechnologies, Inc.根据经修订的1933年《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》提交的任何文件，无论该文件中包含何种通用注册措辞。

签名

根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使下列签署人代表其签署本报告，并获得正式授权。