2024 年 8 月 Larimar Therapeutics 公司甲板展览 99.2

本演示文稿包含前瞻性陈述，这些陈述基于Larimar Therapeutics, Inc.（“公司”）的信念和假设以及管理层目前可获得的信息。除历史事实陈述外，本演示文稿中包含的所有陈述均为前瞻性陈述，包括但不限于Larimar开发和商业化nomlabofusp（CTI-1601）和其他计划候选产品的能力、Larimar的计划研发工作，包括其nomlabofusp临床试验的时机、对FDA Start试点计划的预期、与美国食品药品管理局的互动和总体发展计划以及其他与拉里玛业务有关的事项策略、筹集资金的能力、使用资本, 经营业绩和财务状况以及未来运营的计划和目标.在某些情况下，你可以通过这些术语或其他类似术语的 “可能”、“将”、“可能”、“应该”、“期望”、“打算”、“预测”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续”、“持续” 或否定词语或其他类似术语来识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。这些陈述涉及风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致实际业绩、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息存在重大差异。这些风险、不确定性和其他因素包括Larimar产品开发活动、非临床研究和临床试验的成功、成本和时机，包括nomlabofusp的临床里程碑和与美国食品药品管理局的持续互动；初步临床试验结果可能与最终临床试验结果不同，早期的非临床和临床数据以及nomlabofusp的测试可能无法预测后来的临床试验和评估的结果或成功；美国食品药品管理局最终可能不会同意 Larimar 的观点nomlabofusp 发展战略；公共卫生危机对拉里玛未来临床试验、制造、监管、非临床研究时间表和运营以及总体经济状况的潜在影响；Larimar 和第三方制造商 Larimar 参与优化和扩展 nomlabofusp 制造流程的能力；Larimar 获得 nomlabofusp 和未来候选产品的监管批准的能力；Larimar 发展销售和营销能力的能力，无论是单独还是与潜在的未来合作者一起，以及成功将任何经批准的候选产品商业化；Larimar筹集必要资金以开展其产品开发活动的能力；以及Larimar向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中描述的其他风险，包括但不限于Larimar的定期报告，包括10-k表年度报告、10-Q表季度报告以及向美国证券交易委员会提交或提供并提供给美国证券交易委员会的8-k表最新报告在 www.sec.gov。这些前瞻性陈述是基于Larimar目前已知的事实和因素及其对未来的预测的组合，目前尚无法确定这些事实和因素。因此，前瞻性陈述可能不准确。本演示文稿中的前瞻性陈述仅代表拉里玛管理层截至本文发布之日的观点。除非法律要求，否则Larimar没有义务出于任何原因更新任何前瞻性陈述。前瞻性陈述

临床阶段的新型蛋白质替代疗法平台主要候选人nomlabofusp是一种重组融合蛋白，旨在通过将蛋白质输送到线粒体来直接解决FA患者的frataxin缺乏问题。获得孤儿药（美国和欧盟）、罕见儿科疾病（美国）、快速通道（美国）和PRIME（欧盟）称号。Nomlabofusp最近被美国食品药品管理局选中参与其Start试点计划，在一项为期4周的安慰剂对照的2期研究和已完成的多次递增剂量1期研究中，Nomlabofusp总体耐受性良好，表现出皮肤和口腔细胞中frataxin（FXN）水平与基线相比的剂量依赖性升高。计划在2024年底之前启动青少年Pk试点研究；在第一位成年患者给药后，青少年转为OLE Pk OLE 研究显示，2024 年第一季度每日剂量为 25 mg，中期数据预计将在 2024 年第四季度提供。所有 7 个 OLE 站点已激活；继续招募患者剂量增加至50毫克目前计划在FDA PD 25毫克剂量下增加至50毫克截至24年6月30日约2.26亿美元的现金和投资，其中包括2月24日公开发行筹集的1.618亿美元净收益预计到2026年的第一种提高弗拉他辛水平的疗法第一阶段和第二阶段的研究结果一致的FDA临床项目强有力的财务基础FDA承认缺陷似乎是对 FA 的致病机制至关重要，而且针对潜在疾病病理生理学的治疗需求仍然未得到满足。支持加快批准的讨论仍在进行中。BLA 的提交目标是在 2025 年下半年提交 Nomlabofusp (CTI-1601)；FA：弗里德赖希的共济失调

2015 2020 2030 2035 2040 2040 2045 2050 2055 2010 2025 Nomlabofusp 物质成分和处理方法 11,459,363 美元（印第安纳大学独家许可）美国延期申请和外国申请待于 2040 年 7 月到期的物质专利构成 Larimar Technology 由强大的知识产权组合支持 nomlabofusp (CTI-1601) 物质组成专利扩展至 2040 年 nomlabofusp 知识产权保护美国和外国待处理的申请涵盖其他疾病的关键生物标志物、分析工具和治疗方法nomlabofusp 的适应症 Nomlabofusp 在美国获得批准后应有资格获得 12 年的市场独家经营权（独立于专利），在欧盟获得批准后应有资格获得至少 10 年的市场独家经营权（独立于专利）平台应用配方和定量方法 Nomlabofusp 平台技术：用于蛋白质输送的分子美国 11,891,420 美国延续产品和外国申请，包括 Nomlabofusp 美国 2022-0193190 待处理的美国和外国申请量化方法 Nomlabofusp 美国 2022-0276258 美国和外国的申请正在等待美国东部标准时间美国东部标准时间 2041 年 12 月到期2040 年 7 月到期 2041 年 8 月到期（含 PTA）待批准

弗里德赖希共济失调（FA）：一种罕见的进展性疾病 5 * E.C. Deutsch 等人。分子遗传学与代谢 101 (2010) 238—245。根据组织、采样技术和所考虑的化验，大多数FA患者产生的frataxin水平仅为正常水平的20-40％左右*两个等位基因的遗传缺陷都会降低frataxin水平进行性疾病初期症状包括姿势不稳定和频繁跌倒，患者最终只能在轮椅上预期寿命为30-50年，通常由心脏病引起的过早死亡影响全球约2万名患者约有5,000名美国患者欧盟剩余的大多数患者约 70% 的患者在 14 岁之前就诊未获批准的疗法增加 frataxin 水平只有获准用于 FA 的治疗才能解决弗拉他辛缺乏的问题

与FARA的紧密关系——作为行业合作伙伴加入了FARA的Track-FA神经影像学联盟，致力于进行科学研究，为行业提供治疗和治愈方法 FA FARA为业界提供多个关键项目协助患者招募和教育访问全球患者登记处提供1,000多名FA患者的人口和临床信息。2017年赞助了一次以患者为中心的药物开发会议，该会议产生了一份名为 “患者之声” 的出版物 Track-FA 收集自然史数据，用于确定疾病特异性神经影像学生物标志物，可能用于临床试验。Larimar将有权访问所有研究数据，以酌情用于监管文件

Nomlabofusp 旨在提供额外的 Frataxin 裂解位点的存在允许线粒体处理肽酶去除 CPP 和 MTS，在内源性 FXN 结构的线粒体结构中产生成熟的人类 FXN 通过线粒体处理肽酶 (MPP) 在该位点进行切割 NOMLABOFUSP Cleavage 产生成熟的人类 FXN 线粒体中的线粒体靶向序列 (MTS) 通过线粒体处理肽酶 (MPP) 进行成熟人类 FXN Cleavage 在此位点在线粒体中产生成熟人类 FXN 成熟人类 FXN 细胞穿透肽 (CPP) 线粒体靶向序列 (MTS) Nomlabofusp (CTI-1601) 维持 MTS 和成熟人类 frataxin (FXN) 之间的裂解位点

FXN 水平可预测 FA 中的疾病进展较低的 FXN 水平与较早发病、更快的疾病进展速度和更短的丧失行动时间有关。改编自 H.L.Plasterer 等人。PloS ONE 2013 8 (5): e63958 发病年龄（年）中位数无法行走的时间（年）24 23.5 发病年龄和疾病进展速度与FXN水平的平均发病年龄和进展速度 *以外周血单核细胞（PBMC）测得的FXN水平。以正常水平的百分比衡量的 FXN 水平被证明在 PBMC、口腔细胞和全血中是相同的。**FARS：弗里德赖希的共济失调评级分数用于衡量疾病进展，分数越高表示残疾程度越高。FXN 级别*（正常水平的百分比）发病年龄（年）FARS**（变化/年）11.2 7 2.9 22.0 11 2.1 2.1 31.0 16 2.0 2.0 16 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 48.7 19 1.6 改编自 C. Rummey 等人。eClinicalMedicine. 2020 18:100213 发病年龄中位数预测了停止行走的时间

已完成的 Ph 2 剂量探索研究（25 和 50 mg 队列）目标：进一步表征 PK/PD 并评估安全性，为长期剂量和剂量方案 28 天治疗期提供信息-nomlabofusp (CTI-1601) 或安慰剂 16 17 18 19 15 20 21 22 23 24 25 26 27 28 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 皮下给药 nomlabofusp (CTI-1601) 或安慰剂 = 无给药研究详情人群非卧床和非流动性弗里德赖希共济失调患者 ≥18 岁 Nomlabofusp (CTI-1601) 治疗天真或参与过（如果符合条件）之前接受过Larimar治疗研究剂量队列 1：25 mg 队列 2：50 mg 关键终点 Frataxin 在外周组织中的水平、Pk、安全性和耐受性；其他探索性终点包括脂质和基因表达水平患者人数 1：入组 13 名参与者（9 人服用 nomlabofusp；4 人服用 nomlabofusp）队列 2：入组 15 名参与者（10 人服用 nomlabofusp；5 人服用安慰剂）主要结果总体耐受性良好; 最常见的不良事件是轻度和中度注射部位反应受试组织（皮肤和口腔细胞）中 frataxin 水平的剂量依赖性增加基线 FXN 水平在 50 mg 队列中的皮肤细胞中是

皮肤细胞中 FXN 水平的剂量依赖性增加皮肤细胞 FXN 水平* 与基线相比** FXN 水平*变化参与者在第 14 天每天给药 14 天，然后每隔一天给药一次，直到第 28 天 *FXN 水平通过检测源自成熟 FXN 的肽测量；FXN 浓度归一化为每个样本中的细胞蛋白总含量。数据代表中位数、第 25 和第 75 个百分位数。数字中仅包括基线和第14天均具有可量化水平的参与者。**安慰剂患者的基线FXN水平中位数为3.5 pg/µg，25 mg队列的3.7 pg/µg，50 mg队列的2.1 pg/µg。安慰剂 25 mg 队列 50 mg 队列安慰剂 25 mg 队列 50 mg 队列第 14 天（QD，1-14）第 28 天（QD，15-28）

口腔细胞中FXN水平的剂量依赖性增加口腔细胞FXN水平*与基线的变化**口腔细胞中的FXN水平*与基线的变化参与者在第14天每天给药14天，然后每隔一天给药直到第28天*通过检测源自成熟FXN的肽测得的FXN水平；FXN浓度归一化为每个样本中的细胞蛋白总含量。数据表示中位数以及第 25 和第 75 个百分位数。数字中仅包括基线和第14天均具有可量化水平的参与者。**安慰剂患者的基线FXN水平中位数为2.1 pg/µg，25 mg队列的1.8 pg/µg，50 mg队列的1.6 pg/µg。安慰剂 25 mg 队列 50 mg 队列安慰剂 25 mg 队列 50 mg 队列第 14 天（QD，1-14）第 28 天（QD，15-28）

皮肤细胞 FXN 水平达到更高的健康志愿者百分比* 每日 Nomlabofusp 14 天后，数字中仅包含基线和第 14 天可量化水平的参与者。*健康志愿者 FXN 水平的百分比是通过将每位参与者的 FXN 水平除以非介入性健康志愿者研究（N = 60）的平均 FXN 水平（16.34 pg/µg）计算得出。25 mg Nomlabofusp 50 mg 的 Nomlabofusp 基线 FXN 水平占健康志愿者平均 FXN 水平的百分比 FXN 水平高于基线，达到平均 FXN 水平的 50% 以上健康志愿者 FXN 水平从基线上升到了 25% 至

口腔细胞 FXN 水平达到更高的健康志愿者百分比* 在每日服用 Nomlabofusp 14 天后，数字中仅包含基线和第 14 天可量化水平的参与者。*健康志愿者 FXN 水平的百分比是通过将每位参与者的FXN水平除以拉里玛非干预性健康志愿者研究（N = 60）中的平均FXN水平（8.24 pg/µg）计算得出。50 mg Nomg labofusp 基线 FXN 水平占健康志愿者平均 FXN 水平的百分比 FXN 水平从基线上升到了 25% 至

Nomlabofusp：可预测的药代动力学皮下给药后快速吸收 1 2 3 观察到的暴露量与剂量成比例的增加 cc 药代动力学特征与 1 期研究一致

开放标签延期研究：2024年第一季度首次给药患者预计将在2024年第四季度提供初步中期数据关键资格标准先前参与的1期或2期试验的关键研究目标安全性和耐受性在进一步表征25mg剂量的FXN药效学之后，目前计划将长期Pk剂量升级至50 mg，组织FXN浓度以及可能用作替代终点以支持加快审批的临床疗效措施与FACOMS*数据库中未经治疗的匹配患者组相比 *FACOMS：弗里德赖希的共济失调临床结果衡量研究。**对于那些至少六个月未接受稳定奥马维洛索龙疗法的研究参与者，预计筛查期可能会延长。筛查期 ≤ 42 天** 治疗期计划 ≥ 1 年所有 7 个地点均已激活首位患者于 2024 年 3 月给药继续招收患者修订研究以包括青少年（12-17 岁）和儿童（2-11 岁）在 Pk 磨合研究完成后可能延长每日皮下注射 25 mg nomlabofusp；自行给药或由护理人员计划将剂量增加至每日 50 mg

Nomlabofusp 临床开发计划全球双盲安慰剂对照注册/确认性研究计划于2025年中期启动* 计划在2024年年底之前启动青少年（12-17岁）的Pk试点研究，随后在2025年上半年启动儿童（2-11岁）的Pk试点研究。打算加快批准途径，预计在2025年下半年提交BLA申请最近被美国食品药品管理局选中参与其Start试点计划*公司启动了与美国食品和药物管理局关于可能使用FXN级别来支持加快批准的消息。此外，该公司正计划与美国以外的监管机构和调查人员进行讨论，将临床项目扩展到国际地区。正在进行的开放标签延期研究，针对参与SAD、MAD和/或四周剂量探索研究的符合条件的患者，每日剂量为25 mg OLE BLA提交的目标是2025年下半年完成Pk磨合研究的参与者有资格在Pk磨合研究完成后过渡到OLE中期数据

Nomlabofusp是一种具有竞争力的差异化治疗方法**竞争格局侧重于临床阶段，上市公司由行业赞助的项目收购支持了FA治疗的强劲市场潜力 Nomlabofusp是潜在的首款也是唯一的蛋白质替代疗法，旨在解决FA的73亿美元方法的根本原因产品公司行动机制临床现状蛋白质替代品 Nomlabofusp（CTI-1601）Larimar重组frataxin蛋白阶段 II 线粒体氧化应激调节剂 Omaveloxolone (SKYCLARYS)™) Reata Pharma/Biogen Nrf2 激活剂获得批准（美国和欧盟）Vatiquinone PTC Therapeutics 15 脂氧合酶抑制剂 III 期基因表达调节剂 Dt-216P2（新配方）Design Therapeutics GeneTac 临床前基因疗法 LX2006 Lexeo Therapeutics Frataxin 基因替换 I/II 期

2024年第四季度：启动青少年（年龄在12-17岁）中的Pk磨合研究：2024年第四季度OLE研究的中期数据：计划在2025年上半年的会议上公布最终的第二阶段数据：启动针对儿童（2-11岁）的Pk试验 2025年中期：启动2025年下半年全球确认/注册研究：BLA提交；打算加快批准2024/2025年里程碑一致的第1阶段和第2阶段在长达 4 周的测试剂量下，Nomlabofusp 的耐受性通常良好。在评估的组织（皮肤）中，FXN 水平相对于基线的剂量依赖性增加。和颊细胞）在 50 mg 队列中，皮肤细胞中的基线 FXN 水平为

临床阶段的新型蛋白质替代疗法平台主要候选人nomlabofusp是一种重组融合蛋白，旨在通过将蛋白质输送到线粒体来直接解决FA患者的frataxin缺乏问题。获得孤儿药（美国和欧盟）、罕见儿科疾病（美国）、快速通道（美国）和PRIME（欧盟）称号。Nomlabofusp最近被美国食品药品管理局选中参与其Start试点计划，在一项为期4周的安慰剂对照的2期研究和已完成的多次递增剂量1期研究中，Nomlabofusp总体耐受性良好，表现出皮肤和口腔细胞中frataxin（FXN）水平与基线相比的剂量依赖性升高。计划在2024年底之前启动青少年Pk试点研究；在第一位成年患者给药后，青少年转为OLE Pk OLE 研究显示，2024 年第一季度每日剂量为 25 mg，中期数据预计将在 2024 年第四季度提供。所有 7 个 OLE 站点已激活；继续招募患者剂量增加至50毫克目前计划在FDA PD 25毫克剂量下增加至50毫克截至24年6月30日约2.26亿美元的现金和投资，其中包括2月24日公开发行筹集的1.618亿美元净收益预计到2026年的第一种提高弗拉他辛水平的疗法第一阶段和第二阶段的研究结果一致的FDA临床项目强有力的财务基础FDA承认缺陷似乎是对 FA 的致病机制至关重要，而且针对潜在疾病病理生理学的治疗需求仍然未得到满足。支持加快批准的讨论仍在进行中。BLA 的提交目标是在 2025 年下半年提交 Nomlabofusp (CTI-1601)；FA：弗里德赖希的共济失调

谢谢 Larimar Therapeutics 2024 年 8 月公司简报

附录拉里玛疗法

Chondrial Therapeutics科学顾问委员会联合创始人，后来成为Larimar Therapeutics, Inc.印第安纳大学医学院儿科教授马克·佩恩，医学博士费城儿童医院（CHOP）线粒体医学前沿项目（CHOP）执行董事宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院人类遗传学系教授 Marni J. Falk，医学总监兼加州大学旧金山分校（UCSF）运动障碍系主任神经调节中心。卡林和艾伦·维格纳为威尔康奈尔医学院神经病学教授吉尔·奥斯特雷姆、医学博士乔瓦尼·曼弗雷迪医学博士、芬巴博士和玛丽安·肯尼临床和研究神经病学教授。威尔康奈尔医学院神经科学教授。

线粒体定位和临床前数据

Nomlabofusp 体外细胞转导导导导至位于线粒体中的 HfxN FXN FXN TOMM20 DAPI FXN TOMM20 DAPI FXN FXN 与 TOMM20 FXN 染色共定位 TOMM20（线粒体）染色大鼠心肌细胞（H9C2）使用 nomlabofusp 进行转导。细胞通过免疫荧光显微镜固定和分析以检测其存在人类 frataxin (HfxN) 和 TOMM20（一种线粒体外膜蛋白）的细胞核用 DAPI 染色

Nomlabofusp 延长 Mck-CRE FXN-KO 小鼠的存活期中位数 166 天（nomlabofusp）与 98 天（载体）Nomlabofusp 每隔一天给药 10 mg/kg SC 存活率超过载体平均值（107.5 天）87.5%（nomlabofusp）与 33%（车辆）表明 nomlabofusp 能够向麻省理工学院提供足够数量的 FXN ochondria Days 存活百分比 Nomlabofusp (CTI-1601) 在特征明确的心脏小鼠模型中挽救了严重的疾病表型 FA P=0.0001 FXN 心脏替代疗法的初步概念验证FA 的鼠标模型

Nomlabofusp 可防止神经系统中出现共济失调步态 KO 小鼠模型 HfxN 替换 nomlabofusp 可防止共济失调步态的发展 Nomlabofusp 治疗的小鼠比未经治疗的小鼠存活更长的人类弗拉他辛存在于大脑、背根神经节和脊髓中表现出中枢神经系统穿透力 Pvalb-Cre FXN-KO 小鼠模型的活体疗效数据单剂量水平：10 mg/kg nomlablabkg 每周腹腔内给药三次 ofusp 或载体

Nomlabofusp 向线粒体输送 HfxN 并恢复 KO 小鼠的 SDH 活性线粒体 HfxN 浓度增加剂量依赖性皮下给予，nomlabofusp 功能性地取代 KO 小鼠线粒体中的 HfxN MPK = mg/kg MPK = mg/kg 线粒体 FXN（心脏）SDH 活性（肌肉）琥珀酸脱氢酶（SDH）活性是线粒体功能的指标，在给药 nomlabofusp 后以剂量依赖性方式增加；活性稳定在 30 mg/kg，等同于野生型研究设计——心脏和骨骼中的活性在杰克逊实验室（缅因州巴尔港），肌肉 FXN 基因敲除小鼠（MCK-CRE）每隔一天接受不同剂量的 nomlabofusp 治疗，持续两周。给药后，牺牲了动物，评估了心脏和骨骼肌线粒体提取物中的HfxN浓度，并评估了SDH活性。

Nomlabofusp 防止 KO 小鼠左心室扩张未经治疗的小鼠左心室 (LV) 收缩容量增加 8 周（给药 4 周后），但在使用 nomlabofusp（每隔一天 10 mg/kg）治疗时仍与野生型相似。直径 (mm) 以周为单位年龄年龄以周体积 (μL) 计 KO：CTI-1601 野生型：车辆 KO：车辆左心室心肌内径（收缩）左心室容积（收缩）研究设计——杰克逊实验室每隔一天对心肌和骨骼肌肉 FXN 敲除小鼠（MCK-CRE）进行每隔一天治疗 10 mg/kg（缅因州巴尔港）。超声心动图是在给药前和给药后进行的。接受了 Nomlabofusp 治疗的小鼠的心室容量与野生型小鼠相似；超声心动图显示载体和 nomlabofusp 治疗（每隔一天 10 mg/kg）KO 小鼠之间存在显著差异

Nomlabofusp 保持 KO 小鼠的左心室功能几周内的年龄变化百分比左心室射精功能左心室分数缩短几周内的变化年龄 KO：CTI-1601 Wild-Type：载体 KO：车辆研究设计 — 杰克逊实验室（缅因州巴尔港）每隔一天对心肌和骨骼肌FXN敲除小鼠（MCK-CRE）进行每隔一天以10 mg/kg的剂量进行治疗。超声心动图是在给药前和给药后进行的。受过载体治疗的小鼠的左心室 (LV) 功能在第 8 周显著下降 nomlabofusp 治疗（每隔一天 10 mg/kg）小鼠的左心室 (LV) 功能与野生型小鼠的左心室 (LV) 功能相似；超声心动图显示载体和 nomlabofusp 治疗的 KO 小鼠之间存在显著差异

第 1 阶段临床数据

CTI-1601：FA 患者 1 期临床项目 1 期发展计划两项针对 FA 患者给药患者的双盲、安慰剂对照剂量试验 2019 年 12 月开始安全审查委员会评估了每个队列之间的所有失明数据，以确保患者安全受试者人数：28 剂量水平：25 mg、50 mg、75 mg 和 100 mg（皮下给药）治疗持续时间：1 天 1° 终点：安全性和耐受性 2° 终点：PK；；FXN 等级；多重探索状态：完成单剂量递增剂量 (SAD) 受试者人数：27 剂量范围：25 mg、50 mg、100 mg（皮下给药）治疗方案：在 13 天内增加多次皮下给药 1° 终点：安全性和耐受性 2° 终点：PK；PD；FXN 水平（口腔细胞、血小板、可选皮肤活检）；多项探索状态：完成多剂量递增剂量 (MAD) SAD 试验中符合条件的患者可以报名参加 MAD 试验计划包括双盲、安慰剂对照单剂量和多剂量递增试验

已完成每个队列的1期多升序剂量研究治疗计划——nomlabofusp（CTI-1601）或安慰剂 13 天治疗期队列 2（50 mg；n = 9）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 给药 nomlabofusp 或安慰剂 = 不给药 13 天治疗期队列 1（25 mg；n = 8）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 给药 nomlabofusp 或安慰剂 = 不给药 13 天治疗期队列 3（100 mg n = 10）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 给药 nomlabofusp 或安慰剂 = 不给药 FXN 水平抽样每个队列的天数 1 采样天数口腔细胞基线、第 4 天、第 13 天皮肤基线、第 13 天血小板基线、第 4 天、第 13 天队列 2 采样天口腔细胞基线、第 7 天、第 13 天皮肤基线、第 13 天血小板基线、第 7 天、第 13 天皮肤基线、第 13 天血小板基线、第 7 天 13

在第 1 阶段观察到皮肤和口腔细胞中 FXN 水平的剂量依赖性增加 *FXN 水平通过检测源自成熟 FXN 的肽来测量；FXN 浓度归一化为每个样本中的细胞蛋白总含量；数据代表中位数、第 25 和第 75 个百分位数；来自第 25 mg 队列的数据显示了第 4 天和第 13 天测量值的 FXN 水平；显示了第 7 天和第 13 天测量值的 FXN 水平用于源自 50 和 100 mg 队列的数据；FXN* 按剂量组（皮肤细胞）划分的与基线的变化 FXN* 与基线的变化依据剂量组（口腔细胞）安慰剂：参与者在每个队列中随机使用安慰剂 25 mg：每天给药，持续 4 天，之后每隔三天给药 50 mg：每日给药，持续 7 天，之后每隔一天给药 100 mg：每天给药，持续 13 天

MAD 试验患者人口统计参数统计所有安慰剂 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 总体 (n=27) 性别男性 n (%) 5 (71.4) 3 (50.0) 3 (42.9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女 n (%) 2 (28.0) 6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年龄 (岁) 平均值 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 SD 6.37 16.59 8.96 12.40 中位数 23 37 36 24 34 28 分钟，最大 20,36 21,65 19,47 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) Asian n (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) 美洲印第安人 n (%) 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.7) 种族西班牙裔/拉丁裔 n (%) 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (7.4) 不是西班牙裔/拉丁裔 n (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0) 20 (100.0) 25 (92.6)) SD：标准差

MAD 试验患者疾病特征参数统计数据所有安慰剂 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 症状发作时的总年龄 14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 6.48 6.21 10.37 9.39 中位数 15.0 18.0 18.0 最小，最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 诊断年龄平均值 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 SD 7.87 19.88 4.28 13.24 12.23 中位数 20.5 28.0 13.0 21.0 分钟，最大 9,32 14,64 17,30 5,64 5,64 5,64 辅助设备 Walker n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25).0) 5 (18.5) 轮椅 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) 其他 n (%) 1 (14.3) 0 (5.0) 2 (7.4) 无 n (%) 2 (28.6) 1 (28.7) 2 (28.6) 1 (14.3) 4 20.0) 6 (22.2) SD：标准差

MAD 试验 PK 分析摘要 CTI-1601 在皮下给药后迅速被吸收 CTI-1601 剂量的增加观察到暴露量的剂量成比例的增加。在给药 100 mg 13 天后 CTI-1601 似乎处于或接近稳定状态暴露。每日 PK 分析支持评估 CTI-1601 每天一次和每隔一天给药方案 CTI-1601

第 2 阶段的人口统计/疾病特征和其他数据

人口统计 — 2 期试验 25 mg 队列 50 mg 队列安慰剂 N = 4 Nomlabofusp N = 9 总体 N = 13 安慰剂 N = 5 Nomlabofusp N = 10 总体 N = 15 总体年龄（年）平均值（SD）34.0（9.20）37.8（14.93）36.6（4.67）28.1（11.00）28.3（9.17）中位数 33 31 31 27 24 26 Q1、Q3 27、42 27、42 27、42 26、30 21、32 min、Max 25、45 25、69 25、69 24、36 19、54 19、54 性别 n (%) 男 2 (50.0) 5 (55.6) 7 (53.8) 1 (20.0) 4 (43.3) 女 2 (50.0) 4 (43.3) 女 2 (50.0) 4 (43.3) 4.4) 6 (46.2) 4 (80.0) 6 (60.0) 10 (66.7) 之前曾接受过 Nomlabofusp n (%) 治疗过 Nomlabofusp n (%) 是 1 (25).0) 3 (33.3) 4 (30.8) 0 1 (10.0) 1 (6.7) No 3 (75.0) 6 (66.7) 9 (69.2) 5 (100.0) 9 (100.0) 9 (90.0) 14 (93.3)

疾病特征 — 2 期研究 25 mg 队列 50 mg 队列安慰剂 N = 4 nomlabofusp N = 9 总体 N = 13 安慰剂 N = 5 Nomlabofusp N = 10 总体年龄 N = 15 症状发作时的年龄（年）平均值（SD）14.5（4.93）13.5（8.77）15.2（7.26）13.2（8.37）14.2（7.78）中位数 14.5 10 11 14 12.5 14 第一季度、第三季度 11、19 8、13 9、15 11、16 7、18 7、18 分钟、最大 9、20 5、38 5、38 8、27 5、30 5、30 诊断时年龄（年）平均值（SD）17.5（5.57）18.2（9.58）18.6（6.80）16.6（8.03）17.3 (7.46) 中位数 16.5 16 16 19 13.5 14 第一季度、第三季度 14、22 14、20 14、20 13、20 10、2112、21 分钟、最大值 12、25 5、42 5、42 12、29 9、30 9、30、30 自诊断（年）平均值（SD）16.1（5.97）18.5（11.52）17.8（9.94）9.5（3.72）11.9（3.72）11.9（7.05）11.1（6.10）中位数 13.42 14.32 13.5 11 11.26 11 第一季度、第三季度 12.9、19.3 12.8、21.6 12.8、21.6 5.8、11.3 7.4、15.3 5.8、15.2 分钟、最大值 12.5、25.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.6、14.0 2.3、25.1

皮肤 FXN 水平的绝对增加第 14 天皮肤 FXN 水平剂量访问绝对值 (pg/µg) 中位平均值 25 mg 基线 3.70 3.38 天 14 5.53 6.40 与基线的变化 2.81 3.02 50 mg 基线 2.12 2.08 第 14 天 7.40 7.32 与基线的变化 5.57 5.24 组织剂量反应 FXN 浓度以及给药后与基线相比的增加仅包括在基线、第 14 天和第 28 天具有可量化水平的参与者在表格中。第 28 天皮肤 FXN 水平剂量访问绝对值 (pg/µg) 中位数平均值 25 mg 基线 3.70 3.38 天 28 4.39 4.80 与基线的变化 2.28 1.41 50 mg 基线 2.12 2.08 天 28 5.23 5.24 与基线的变化 3.14 3.17

Buccal FXN 水平的绝对增加第 14 天 Buccal FXN 水平剂量访问绝对值 (pg/µg) 中位数平均值 25 mg 基线 1.78 1.80 天 14 2.24 2.22 与基线的变化 0.56 0.42 50 mg 基线 1.61 1.69 第 14 天 2.44 2.38 与基线相比的变化 0.72 0.69 组织剂量反应以及给药后与基线相比的增加只有在基线和第 14 天有可量化水平的参与者以及第 28 天包含在表格中。第 28 天 Buccal FXN 水平剂量就诊绝对值 (pg/µg) 中位数平均值 25 mg 基线 1.70 1.65 天 28 1.73 1.76 与基线的变化 0.03 0.11 50 mg 基线 1.76 1.77 第 28 天 2.15 2.15 与基线的变化 0.48 0.38

非干预性研究数据

CLIN-1601-002：最重要的非介入性研究结果非介入性研究测量了纯合健康志愿者的FXN浓度。使用与nomlabofusp临床试验相同的采样技术和测定方法，测量了60名纯合健康志愿者的皮肤和颊细胞中的FXN浓度；通过检测源自成熟FXN的肽测定FXN水平；FXN浓度标准化为每个样本中的细胞蛋白总含量。1.E.C. Deutsch 等人分子遗传学与代谢 101 (2010) 238—245. 2.弗里德赖希的共济失调研究联盟皮肤细胞口腔细胞纯合健康志愿者的中位弗拉他辛浓度（pg/µg）（n = 60）大多数FA患者产生的弗拉他辛水平约为正常水平的20-40％1％，具体取决于组织、采样技术和分析的考虑，典型发作时FXN水平较低2（5至15岁）晚期出现较高的FXN水平 set2（25 岁后）没有疾病迹象的杂合子携带者的口腔细胞 FXN 水平约为未受影响的健康人群的 50% 1 [13.5, 18.6] IQR [6.2, 9.4] IQR [6.2, 9.4] IQR

FDA StarT 试点计划

Nomlabofusp 被 FDA 选入 StarT 试点计划，这凸显了美国食品药品管理局承诺通过更快的临时沟通来加强正式会议，以加快罕见病项目的开发 StarT 试点计划支持推进罕见病疗法的临床试验 FDA 于 2023 年 9 月启动了新的里程碑驱动的计划旨在加快开发旨在解决罕见病未得到满足的医疗需求的新疗法 7 种新药被 CDER (nomlabofusp) 选中 3 种用于罕见神经的产品退行性疾病 4 个产品CBER 用于细胞和基因疗法 FDA：食品药品监督管理局；CDER：药物评估与研究中心；CBER：生物制剂评估与研究中心；CMC：化学、制造和控制 CDER 根据已证明的开发计划准备情况（例如，证明有能力将该计划转向市场应用的赞助商）在罕见的神经退行性疾病中解决严重和未得到满足的医疗需求的可能性 CMC 开发时间表保持一致附有临床开发计划经改进的拟议计划沟通可以提高产品开发的效率