美国
证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
形式
(标记一)
截至本季度末
或
的过渡期 至 .
委托文档号
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(注册成立或组织的国家或其他司法管辖区) |
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(国际税务局雇主身分证号码) |
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（主要行政办公室地址） |
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(邮政编码) |
(
(注册人的电话号码，包括区号)
不适用
(前姓名、前地址和前会计年度，如果自上次报告以来发生变化)
根据该法第12(B)条登记的证券：
每个班级的标题 |
交易符号 |
注册的每个交易所的名称 |
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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☑ |
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加速文件管理器 |
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☐ |
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非加速文件服务器 |
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☐ |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是
截至2024年7月29日，登记人已
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
截至2024年6月30日的季度表10-Q
索引
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页面 |
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有关前瞻性陈述的警示说明 |
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第一部分- |
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财务信息 |
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第1项。 |
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财务报表 |
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简明综合资产负债表 |
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3 |
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简明综合业务报表 |
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简明综合全面损失表 |
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5 |
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股东权益简明合并报表 |
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6 |
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现金流量表简明合并报表 |
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8 |
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简明合并财务报表附注 |
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9 |
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第二项。 |
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管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
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21 |
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第三项。 |
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关于市场风险的定量和定性披露 |
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34 |
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第四项。 |
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控制和程序 |
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35 |
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第II部- |
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其他信息 |
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第1项。 |
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法律诉讼 |
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36 |
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第1A项。 |
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风险因素 |
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36 |
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第二项。 |
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未登记的股权证券销售和收益的使用 |
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72 |
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第三项。 |
|
高级证券违约 |
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72 |
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第四项。 |
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煤矿安全信息披露 |
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72 |
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第五项。 |
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其他信息 |
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72 |
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第六项。 |
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陈列品 |
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73 |
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签名 |
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74 |
C关于前瞻性陈述的说明
本Form 10-Q季度报告或季度报告包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本季度报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“预测”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”或这些词语的否定词来识别前瞻性陈述，或其他类似的术语。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
本季度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括在第二部分项目1A下讨论的因素。风险因素和本季度报告中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
1
本季度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得此类行业、企业、市场和其他数据。
2
第一部分金融L信息
第1项。融资AL报表
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
CONDENSED合并资产负债表
(未经审计)
(单位为千，不包括份额)
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2024 |
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2023 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金及现金等价物 |
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可出售的债务证券 |
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应收账款净额 |
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库存 |
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其他资产 |
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流动资产总额 |
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财产、厂房和设备、净值 |
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可出售的债务证券 |
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无形资产，净额 |
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商誉 |
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其他资产 |
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总资产 |
$ |
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$ |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
$ |
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$ |
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应计负债 |
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租赁负债 |
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未来特许权使用费的销售负债 |
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流动负债总额 |
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租赁负债 |
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递延税项负债 |
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未来特许权使用费的销售负债 |
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其他负债 |
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总负债 |
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股东权益： |
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优先股，面值为$ |
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普通股，面值$ |
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国库股，按成本价计算， |
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递延赔偿义务 |
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额外实收资本 |
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累计其他综合收益(亏损) |
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累计赤字 |
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( |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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请参阅随附的说明。
3
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
C合并运营报表
(未经审计)
(单位为千，不包括每股和每股金额)
|
截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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收入： |
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产品销售 |
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专利权使用费收入 |
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合作和许可 |
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总收入 |
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运营费用： |
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销售成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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总运营支出 |
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运营亏损 |
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利息收入 |
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股权投资公允价值变动 |
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未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
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( |
) |
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( |
) |
其他费用 |
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( |
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所得税前亏损 |
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) |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
所得税拨备 |
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) |
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( |
) |
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净亏损 |
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$ |
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$ |
( |
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$ |
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) |
每股基本和稀释后净亏损 |
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$ |
( |
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$ |
( |
) |
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$ |
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) |
用于计算每股净亏损的基本股份和摊薄股份 |
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请参阅随附的说明。
4
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
C综合损失的合并报表
(未经审计)
(单位：千)
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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净亏损 |
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( |
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$ |
( |
) |
$ |
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) |
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$ |
( |
) |
其他全面收益(亏损)： |
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外币兑换调整 |
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可供出售证券的未实现收益(亏损) |
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其他全面收益(亏损)： |
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全面损失总额 |
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$ |
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) |
$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
请参阅随附的说明。
5
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
简明合并股东权益报表
(未经审计)
(单位为千，不包括份额)
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普通股 |
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其他内容 |
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累计 |
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累计 |
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财政部 |
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递延补偿 |
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总 |
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股份 |
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量 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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库存 |
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义务 |
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股权 |
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截至2024年3月31日余额 |
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$ |
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( |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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$ |
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发行与承销商相关的普通股和预融资认购证 |
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— |
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基于股票的薪酬 |
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项下普通股的发行 |
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递延补偿 |
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其他综合损失 |
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净亏损 |
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截至2024年6月30日余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
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( |
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$ |
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普通股 |
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其他内容 |
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累计 |
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累计 |
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财政部 |
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递延补偿 |
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总 |
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股份 |
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量 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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库存 |
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义务 |
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股权 |
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截至2023年12月31日的余额 |
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( |
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( |
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发行与承销商相关的普通股和预融资认购证 |
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— |
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基于股票的薪酬 |
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项下普通股的发行 |
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递延补偿 |
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— |
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( |
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其他综合损失 |
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净亏损 |
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— |
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( |
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— |
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截至2024年6月30日余额 |
|
|
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
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$ |
( |
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$ |
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$ |
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6
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普通股 |
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|
其他内容 |
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累计 |
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累计 |
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财政部 |
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递延补偿 |
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总 |
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股份 |
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量 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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库存 |
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义务 |
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股权 |
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截至2023年3月31日余额 |
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发行与下列事项相关的普通股 |
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基于股票的薪酬 |
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项下普通股的发行 |
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递延补偿 |
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其他综合收益 |
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净亏损 |
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截至2023年6月30日的余额 |
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普通股 |
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量 |
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收入(亏损) |
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发行与下列事项相关的普通股 |
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基于股票的薪酬 |
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项下普通股的发行 |
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递延补偿 |
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截至2023年6月30日的余额 |
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请参阅随附的说明。
7
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
C现金流量的合并报表
(未经审计)
(单位：千)
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截至6月30日的六个月， |
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2024 |
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2023 |
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经营活动： |
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净亏损 |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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基于股票的薪酬 |
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有价债务证券折扣摊销，净额 |
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非现金特许权使用费收入 |
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未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
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经营资产和负债变化： |
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应付账款、应计账款和其他负债 |
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用于经营活动的现金净额 |
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投资活动： |
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购置房产、厂房和设备 |
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购买有价证券 |
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出售有价证券所得款项 |
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有价证券到期日收益 |
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无形资产付款 |
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投资活动提供的现金净额 |
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融资活动： |
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发行与承销相关的普通股和预融资认购证的收益 |
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与市场发售有关的普通股发行收益，净额 |
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根据股权计划奖励发行普通股的收益，扣除税款 |
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融资活动提供的现金净额 |
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汇率变动对现金的影响 |
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现金、现金等价物和限制性现金净增(减) |
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期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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非现金信息的补充披露： |
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股票补偿资本化为期末库存 |
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计入应付账款、应计账款和其他负债的不动产、厂房和设备成本 |
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年内资本化为期末财产、厂房和设备的未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
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请参阅随附的说明。
8
ULTRAGENYX PHARMACEUTIRAL Inc.
N精简合并财务报表
1. 组织
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.或该公司是一家在特拉华州注册成立的生物制药公司。
这个该公司专注于治疗严重罕见和极少数遗传性疾病的新型产品的识别、收购、开发和商业化。该公司的运营方式为
Crysvita®(布洛苏单抗)在美国、美国、欧盟或欧盟和某些其他地区获得批准，用于治疗一岁及以上成人和儿童患者的X-连锁低磷血症。Crysvita还在美国和其他某些地区获得批准，用于治疗肿瘤诱导的骨软化症(TIO)中的成纤维细胞生长因子23(FGF23)相关的低磷血症，这些肿瘤与磷酸尿间充质肿瘤相关，无法在2岁及以上的成人和儿童患者中进行治疗性切除或定位。
Mepsevii®(维斯特龙酶α)在美国、欧盟和某些其他地区获得批准，作为治疗儿童和成人粘多糖病VII，或MPS VII，也称为Sly综合征的第一种药物。
Dojolvi®(三庚醇)在美国和其他某些地区获得批准，用于治疗严重受长链脂肪酸氧化紊乱(LC-FAOD)影响的儿童和成人患者。
Evkeeza®(Evinacumab)在美国和欧洲经济区被批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。该公司拥有将Evkeeza®(Evinacumab)在美国以外的地区商业化的独家权利。
除了批准的产品外，该公司还有以下正在进行的临床开发计划：
该公司一直遭受经营亏损，预计这种年度亏损将在未来几年继续下去。“公司”(The Company)’S的最终成功取决于其研发和商业化活动的结果。到2024年6月30日，该公司主要依靠出售股权证券、商业产品收入、未来特许权使用费的销售以及战略合作安排为其运营提供资金。该公司可能需要通过发行股权、借款或与合作伙伴公司建立战略联盟来筹集额外资本，以全面实施其业务计划。然而，如果在足够的水平上没有这种融资，公司将需要重新评估其运营计划。
2.主要会计政策摘要
陈述的基础
随附的未经审核简明财务报表包括本公司及其全资附属公司的账目，并已按照美国公认会计原则或公认会计原则编制，以提供中期财务资料，并符合S-X规则第10-01条及表格10-Q的指示。因此，它们不包括公认会计准则要求的完整财务报表所需的所有信息和脚注。未经审计的中期
9
简明综合财务报表按与年度财务报表相同的基准编制。管理层认为，随附的未经审计简明综合财务报表反映了被认为是公平列报所必需的所有调整(仅包括正常经常性调整)。阅读这些财务报表时，应结合公司于2024年2月21日提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的Form 10-k年度报告或年度报告中包含的上一财年经审计的财务报表及其说明。
截至2024年6月30日的三个月和六个月的运营结果不一定表明截至2024年12月31日的一年的预期结果。截至2023年12月31日的简明综合资产负债表是从该日经审计的财务报表中得出的，但不包括GAAP要求的完整财务报表的所有信息。
预算的使用
随附的简明综合财务报表是根据公认会计准则编制的。根据公认会计原则编制简明综合财务报表时，管理层须作出估计及假设，以影响简明综合财务报表及附注中资产及负债的呈报金额、或有负债的披露及呈报的开支金额。管理层持续评估其估计，包括与临床试验应计费用、资产和负债的公允价值、所得税、基于股票的薪酬、收入确认和未来特许权使用费销售负债有关的估计。管理层根据过往经验及管理层认为在当时情况下合理的其他各种特定市场及相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计不同。
现金、现金等价物和限制性现金
受限现金主要包括货币市场账户，用作公司设施租赁义务的抵押品，并保证向某些政府支持的客户履行某些销售订单。
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6月30日， |
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2024 |
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2023 |
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现金及现金等价物 |
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包括在其他流动资产中的现金 |
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计入其他非流动资产 |
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现金总额、现金等价物和受限现金 |
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信贷损失
该公司主要通过客户和合作伙伴的应收账款以及其可供出售的债务证券而面临信贷损失。对于应收贸易账款和其他工具，本公司采用前瞻性预期损失模型，这通常会导致提早确认损失准备。对于有未实现损失的可供出售债务证券，这些损失被确认为准备金，而不是证券摊销成本的减少。
本公司的应收账款预期损失准备方法是根据历史收集经验、当前和未来的经济市场状况、对实体当前的账龄状况和财务状况的审查而制定的。建立特定的免税额，以记录对违约概率较高的客户的适当免税额。余额在被确定为无法收回时予以注销。本公司对债务证券的预期损失准备方法是通过审查未实现亏损的程度、发行人的规模、期限、地理位置和行业、发行人的信用评级和这些评级的任何变化，以及审查当前和未来的经济市场状况以及发行人的当前状况和财务状况来制定的。有几个
10
收入确认
产品销售
该公司通过有限数量的分销商销售其批准的产品。根据ASC 606，产品销售收入在控制权移交给这些分销商时确认。该公司还确认某些产品的销售收入是以“指定患者”为基础的，在产品获得商业批准之前，这在某些国家是允许的。在确认收入之前，该公司对交易价格进行估计，包括受限制的任何可变对价。可变对价金额计入交易价格，只要已确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。产品销售额是扣除估计的政府强制回扣和按存储容量使用计费、估计的产品退货和其他扣除后的净额。
按照管理层的估计，在相关收入入账期间为退回和其他调整拨备了准备金。这些准备金是根据对相关销售所赚取或将索偿的金额的估计，并定期审查和必要时进行调整。该公司对政府规定的返点、退款、预计产品退货和其他扣减的估计取决于关键客户合同条款和条件的确定，以及对不同类别付款人的销售额的估计。如果实际结果不同，公司可能需要调整这些估计，这可能对调整期间的收益产生实质性影响。
协作、许可和版税收入
本公司拥有某些在会计准则编纂或ASC，808范围内的许可和协作协议，合作协议，其中就协作安排的提出和披露提供了指导。一般而言，合作安排下的交易分类是根据安排的合同条款的性质以及参与方的业务性质确定的。如果公司被视为安排中的代理商，则公司将在发生此类销售的期间记录与净销售额相关的转移定价后的协作收入份额。当协作合作伙伴在将产品转移给客户之前控制产品时，公司被视为代理商，并且有能力指导产品的使用并从产品中获得基本上所有剩余利益。在简明综合经营报表中，与研发服务和商业化成本相关的资金通常被分别归类为研发费用和销售、一般和管理费用的减少，因为向合作伙伴提供此类服务不被视为公司正在进行的主要或核心业务的一部分。
该公司利用来自其协作合作伙伴的某些信息来记录协作收入，包括销售产品的收入、收入的相关准备金以及开发和销售活动产生的成本。就所列财务报表所涉期间而言，上期收入和支出估计数没有实质性变化。该公司还根据公司的某些许可或合作协议记录版税收入，以换取知识产权的许可。
该公司向Royalty Pharma的附属公司RPI Finance Trust或RPI，以及安大略省市政雇员退休制度(OMERS)的投资工具OCM LS23 Holdings LP出售了从Crysvita在某些地区的净销售额中获得某些特许权使用费付款的权利，这一点在“注8.销售未来特许权使用费的负债”中有进一步描述。本公司于适用安排的有效期内，按预期基准将Crysvita在适用地区的净销售所得的特许权使用费收入记为简明综合经营报表中的非现金特许权使用费收入。
该公司的合作和许可协议的条款可能包含多项履约义务，其中可能包括许可和研发活动。公司根据ASC 606对这些协议进行评估，与客户签订合同的收入，或ASC 606，以确定不同的履行义务。本公司类似于ASC 606，对与客户有关系的不同履约义务进行会计处理。在确认收入之前，该公司对交易价格进行估计，包括受限制的可变对价。可变对价金额计入交易价格，只要已确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。总对价可能包括不可退还的预付许可费、研发活动的付款、某些第三方成本的报销、基于特定里程碑实现情况的付款以及基于协作产品销售额的版税支付。
如果存在多个不同的履约义务，公司根据其相对独立的销售价格为每个不同的履约义务分配交易价格。独立销售价格通常基于向客户收取的价格或使用预期的成本加成利润率来确定。本公司估计完成以下工作所需的努力
11
性能义务并通过使用投入措施衡量完全履行绩效义务的进展来确认收入。
3. 金融工具
金融资产和负债按公允价值入账。若干金融工具的账面值，包括现金及现金等价物、应收账款、应付账款及应计负债，由于其到期日相对较短，故须按公允价值计算。在资产负债表中按公允价值经常性记录的资产和负债根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平进行分类。公允价值被定义为一项资产将收到的交换价格或将支付的退出价格，以在计量日在市场参与者之间有序交易中转移该资产或负债的本金或最有利市场的负债。《关于公允价值计量的权威指引》为公允价值计量的披露确立了三级公允价值等级，具体如下：
1级-投入是在计量日期相同资产或负债的活跃市场上未经调整的报价；
2级-投入是指类似资产或负债在活跃市场上的可观察、未经调整的报价、在非活跃市场上相同或类似资产或负债的未经调整的报价、或可观察到或可被有关资产或负债的可观察到的市场数据证实的其他投入；以及
3级-对计量资产或负债的公允价值具有重大意义的不可观察的投入，而这些资产或负债很少或根本没有市场数据支持。
该公司通过使用报价的市场价格来确定其在Solid Biosciences Inc.或Solid的股权投资的公允价值，这是第一级公允价值衡量标准。
下表列出了公司金融资产和负债的公允价值，这些资产和负债是根据三级公允价值等级(以千计)按经常性基础重新计量的：
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2024年6月30日 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总 |
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金融资产： |
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货币市场基金 |
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存单和定期存款 |
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公司债券 |
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资产支持证券 |
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美国政府财政部和机构证券 |
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对坚固普通股的投资 |
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递延补偿资产 |
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金融资产总额 |
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财务负债： |
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递延补偿负债 |
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2023年12月31日 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总 |
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金融资产： |
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存单和定期存款 |
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公司债券 |
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美国政府财政部和机构证券 |
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对坚固普通股的投资 |
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递延补偿资产 |
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金融资产总额 |
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财务负债： |
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递延补偿负债 |
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12
4. 资产负债表组成部分
现金等值物和有价债务证券
分类为可供出售证券的现金等值物和有价债务证券的公允价值包括以下内容（以千计）：
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2024年6月30日 |
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未实现总额 |
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摊销 |
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货币市场基金 |
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公司债券 |
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美国政府财政部和机构证券 |
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总 |
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2023年12月31日 |
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未实现总额 |
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摊销 |
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收益 |
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货币市场基金 |
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存单和定期存款 |
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公司债券 |
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资产支持证券 |
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美国政府财政部和机构证券 |
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2024年6月30日，可供出售证券的剩余合同期限少于
库存
库存由以下内容组成(以千为单位)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2024 |
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2023 |
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在制品 |
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成品 |
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总库存 |
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应计负债
应计负债包括以下内容(以千计)：
|
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
|
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2024 |
|
|
2023 |
|
||
研究、临床研究和制造费用 |
|
$ |
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|
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工资单及相关费用 |
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收入相关准备金 |
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应计负债总额 |
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5. 收入
下表按产品销售、特许权使用费收入以及协作和许可收入（以千计）细分了外部客户的总收入：
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2024 |
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2023 |
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产品销售： |
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Mepsevii |
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多约尔维 |
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叶夫基扎 |
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Crysvita特许权使用费收入 |
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协作和许可收入： |
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Crysvita合作收入利润- |
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Daiichi Sankyo |
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协作和许可总收入 |
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总收入 |
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下表根据地理位置细分了总收入（以千计）：
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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6月30日， |
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6月30日， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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北美 |
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拉丁美洲 |
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亚太地区，或亚太地区 |
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总收入 |
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公司最大的应收账款余额来自合作伙伴，并占到
6.收购GeneTx
2019年8月，该公司与GeneTx BioTreateutics LLC(简称GeneTx)签订了计划协议和单位持有人期权协议，以合作开发GeneTx的GTX-102，这是一种治疗Angelman综合征的ASO。于2022年7月，根据经修订的单位持有人购股权协议的条款，本公司行使收购GeneTx的选择权，并订立单位购买协议或购买协议，据此，本公司购买GeneTx的所有未偿还单位。根据购买协议的条款，公司支付了期权行权价#美元。
这个交易被视为资产购置，因为收购的总资产的公允价值几乎全部集中在单一可识别的正在进行的研究和开发无形资产中。在取得某些成就之前
14
发展和监管里程碑，所收购的正在进行的研发无形资产尚未达到技术上的可行性，也没有未来的替代用途。因此，到目前为止，支付给GeneTx的金额，扣除所获得的现金和营运资本，被归类为正在进行的研究和开发费用。
7.许可和研究协议
京华麒麟股份有限公司
2013年8月，该公司与Kyowa麒麟有限公司(KKC)签订了合作和许可协议。根据修订后的合作和许可协议的条款，公司和KKC在美国和加拿大、利润分享地区以及欧盟、英国和瑞士或欧洲地区合作开发和商业化Crysvita，公司有权在墨西哥、中南美洲或拉丁美洲的孤儿疾病领域开发和商业化此类产品。
发展活动
在孤儿疾病领域，除KKC正在进行的研究外，在适用的过渡日期之前，该公司是利润分享领土和欧洲领土发展活动的牵头方。本公司与KKC平分利润分享地区和欧洲地区根据适用过渡日期前的发展计划进行的发展活动的费用。2023年4月，也就是利润分享领土的过渡日期，KKC成为牵头方，并负责随后发展活动的费用。然而，本公司将继续平均分担在适用过渡日期之前开始的与KKC的研究费用。
协作和许可协议属于ASC 808的范围，ASC 808为协作安排的呈现和披露提供了指导。
利润分享地区销售的协作和版税收入
公司和KKC在利润分享区分担商业责任和利润，直至2023年4月。根据合作协议，KKC制造和供应Crysvita用于利润分享地区的商业用途，并向公司收取#%的转让价格。
2022年，公司签署了一项合作协议修正案，授权公司有权在符合修正案规定的限制和条件的情况下，继续支持KKC在美国的商业领域活动，直至2024年4月。双方随后同意将公司继续支持KKC在美国的商业现场活动的权利延长至2024年12月31日，因此，公司将通过成本分摊安排继续支持在美国的商业现场活动，直至2024年12月。2024年12月31日之后，公司在美国推广Crysvita的权利将仅限于医学遗传学家，公司将独自承担在利润分享地区推广Crysvita的费用。
由于KKC在利润分享期内是与客户进行的销售交易的委托人，本公司在销售发生期间按比例确认了合作收入中扣除转让定价后的按比例份额。本公司的结论是，KKC在2023年4月之前在利润分享区的销售份额类似于特许权使用费，因此将其份额记录为协作收入，类似特许权使用费。从2023年4月开始，本公司开始记录发生基础销售时的特许权使用费收入。
2022年7月，公司向OMERS出售了其获得
其他地区的产品销售收入
该公司负责将Crysvita在拉丁美洲和土耳其商业化。该公司被认为是这些地区的委托人，因为该公司在产品转让给客户之前对其进行控制。因此，一旦产品交付并将产品的风险和所有权转移给经销商，公司就按销售Crysvita的毛数记录收入。KKC有权在一定的最低期限后，由公司承担土耳其的商业化努力。
15
根据合作协议，KKC制造和供应Crysvita，该公司购买Crysvita用于在拉丁美洲地区销售，并向公司收取
欧洲地区销售的特许权使用费收入
KKC对欧洲领土上的Crysvita负有商业责任。2019年12月，公司向Royalty Pharma出售了根据在欧洲地区的销售收取特许权使用费的权利，自2020年1月1日起生效，如附注8中进一步描述。在公司出售特许权使用费之前，公司收到高达
Crysvita的总收入如下(以千为单位)：
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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利润分享区的收入： |
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专利权使用费收入 |
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非现金特许权使用费收入 |
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协作收入 |
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利润分成地区的总收入 |
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产品销售 |
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欧洲领土的非现金特许权使用费收入 |
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Crysvita总收入 |
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协作成本分担和支付
根据合作协议，KKC和公司分担一定的开发和商业化成本，因此，公司获得了这些成本的补偿，运营费用也减少了。此外，KKC还欠KKC某些收入的转让价格费和特许权使用费，并且公司将欠KKC的金额计入销售成本。
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的六个月， |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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销售成本 |
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协作应收账款和应付账款
公司应收KKC账款金额为美元
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Mereo
2020年12月，该公司与Mereo签订了一项许可和合作协议，合作开发setrusumab。根据协议条款，该公司将引领setrusumab在儿童和成人成骨不全(OI)患者身上的未来全球开发。该公司获得了在美国、土耳其和世界其他地区开发和商业化setrusumab的独家许可证，不包括欧洲经济区、英国和瑞士，或Mereo保留商业权的Mereo地区。每一方都对各自领土上的上市后承诺和商业供应负责。
在2021年1月完成与Mereo的许可和合作协议下的交易时，公司支付了#美元
尽管Mereo是一个可变利益实体，但该公司并不是主要受益者，因为它没有权力指导将对Mereo的经济表现产生最重大影响的活动。在实现某些开发里程碑之前，支付给Mereo的所有对价代表着与Mereo正在进行的研究和开发活动相关的未来潜在利益的权利，这些活动尚未达到技术可行性，也没有未来的替代用途。
再生
2022年1月，该公司宣布与Regeneron制药公司合作，将用于HoFH的Evkeeza在美国以外的地区商业化。Evkeeza由Regeneron在美国销售，并在欧盟和英国获得批准。作为一种一流的疗法，与饮食和其他降低低密度脂蛋白胆固醇的疗法一起用于治疗12岁及以上的成人和青少年HOFH。根据协议的条款，该公司获得了在美国以外的国家开发、商业化和分销HoFH产品的权利。该公司有义务支付高达$
协作协议属于ASC 808的范围，ASC 808为协作安排的呈现和披露提供了指导。由于本公司将成为未来与客户进行销售交易的主体，本公司确认相关销售发生期间的产品销售和销售成本，并满足相关收入确认标准。根据合作协议，Regeneron提供产品，并向公司收取从最低
该公司向Regeneron支付了$
根据合作协议，Regeneron向该公司报销了美元的开发成本
其他安排
该公司还在之前的几个时期达成了几项合作和/或许可安排。除上文所披露者外，截至二零二四年六月三十日止三个月及六个月内，该等安排并无重大变动
17
与年报综合财务报表“附注8.许可和研究协议”中披露的情况进行比较。
根据这些安排的财务条款，公司可能被要求在实现开发、监管和商业里程碑时支付款项，这可能是重大的。未来的里程碑付款，如果有的话，将在或有事件发生时反映在简明综合业务报表中。此外，如果与这些安排相关的产品商业化，公司可能需要在未来的销售中支付版税。然而，这些数额的支付取决于未来发生的各种事件，这些事件具有高度的不确定性。
如年报所述，本公司就其合作安排持有Solid的股权。
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普通股 |
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截至2022年12月31日 |
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公允价值变动 |
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截至2023年12月31日 |
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公允价值变动 |
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截至2024年6月30日 |
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8.销售未来特许权使用费的责任
2019年12月，本公司与RPI签订了特许权使用费购买协议。根据协议，RPI支付了#美元。
这些交易所得款项作为未来销售特许权使用费的负债记录在简明综合资产负债表上。于有关安排开始时，本公司录得$
该公司结合历史结果、内部预测和外部来源的预测，定期评估预期的特许权使用费支付。只要该等付款大于或少于本公司的初步估计，或该等付款的时间与其最初的估计有重大差异，本公司将对负债的摊销及实际利率作出前瞻性调整。该公司的有效年利率为
有许多因素可能会对KKC在适用地区支付特许权使用费的金额和时间产生重大影响，其中大部分不在公司的控制范围内。这些因素包括但不限于，KKC销售和推广Crysvita的成功，不断变化的护理标准，宏观经济和通胀压力，引入
18
竞争产品、多个地区的报销定价、制造或其他延迟、知识产权问题、导致政府卫生当局对Crysvita的使用施加限制的不良事件、在以美元支付特许权使用费时汇率发生重大变化，而Crysvita的大部分基础销售是以美元以外的货币进行的，以及其他可能导致Crysvita销售的特许权使用费支付减少的事件或情况，所有这些事件或情况都将导致特许权使用费收入减少，以及在协议有效期内的非现金利息支出。相反，如果Crysvita在相关地区的销售额超过预期，本公司在安排期限内记录的特许权使用费收入和非现金利息支出将会更大。
下表显示了负债账户内的活动（单位：千）：
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销售未来特许权使用费的负债 |
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RPI |
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OMERS |
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总 |
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2022年12月31日 |
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专利权使用费收入 |
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非现金利息支出 |
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2023年12月31日 |
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专利权使用费收入 |
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非现金利息支出 |
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2024年6月30日 |
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9.基于股票的奖励
截至2024年6月30日，有几个
下表列出了所列期间的基于股票的薪酬费用(以千计)：
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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销售成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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基于股票的薪酬总支出 |
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10.每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以普通股、预融资认股权证和库存股的加权平均数，以计算需要以普通股结算的递延补偿义务。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以普通股、预融资认股权证和库存股的加权平均数，以计算需要以普通股和潜在摊薄证券偿还的递延补偿义务。
以下加权平均已发行普通股等价物不包括在本报告所述期间的稀释每股净亏损的计算中，因为计入这些等价物将具有反摊薄作用：
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截至三个月 |
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截至六个月 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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购买普通股的期权， |
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员工购股计划 |
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11.股权交易
市场上的产品
于2024年2月，本公司与Cowen and Company，LLC或Cowen订立一项销售协议，根据该协议，本公司可发售及出售本公司普通股股份，总发售款项最高可达$
承销的公开发行
2023年10月，本公司完成包销公开发行，
2024年6月，本公司完成包销公开发行，
预筹资权证在本公司的综合资产负债表中被归类为永久权益的一部分，因为它们是可立即行使的独立金融工具，不体现本公司回购自己股份的义务，并允许持有人在行使时获得固定数量的普通股。所有与预筹资权证相关的股份已计入用于计算普通股股东每股基本和摊薄净亏损的普通股加权平均股数，因为这些股份可能以很少的代价或无对价发行，完全归属于预资资权证，并且可以在预资资权证的原始发行日期之后行使。截至2024年6月30日,
下表汇总了预先出资的认股权证活动：
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预先出资认股权证 |
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截至2022年12月31日 |
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发行预先出资认股权证 |
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截至2023年12月31日 |
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发行预先出资认股权证 |
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截至2024年6月30日 |
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12.关联方交易
2022年7月，公司与一个非营利性基金会签订了一项协议，其中公司董事会的两名成员，包括当时的公司首席执行官，也担任该基金会的董事会成员，根据该协议，
13.累计其他综合收益(亏损)
累计其他综合收益(亏损)总额包括以下各项(以千计)：
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6月30日， |
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十二月三十一日， |
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2024 |
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2023 |
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外币兑换调整 |
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可供出售证券的未实现收益(亏损) |
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累计其他综合收益(亏损)合计 |
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20
I主题2。 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，应与项目1所附未经审计的简明综合财务报表及相关附注一并阅读，并与本公司截至2023年12月31日止年度报告(Form 10-k)或年报所载的经审核综合财务报表及相关附注一并阅读。
概述
Ultragenyx制药公司，我们或公司，是一家生物制药公司，致力于为患者带来治疗严重罕见和极端遗传病的新产品。我们已经建立了多样化的已批准疗法和候选产品组合，旨在解决具有高度未满足的医疗需求和明确的治疗生物学的疾病，这些疾病通常没有治疗潜在疾病的已批准疗法。
我们由总裁和首席执行官Emil Kakkis万博士于2010年4月创立，由一支在罕见疾病疗法的开发和商业化方面经验丰富的管理团队领导。我们的战略是以时间和成本效益高的药物开发为基础，目标是为最紧迫的患者提供安全有效的治疗。
批准的产品和临床候选产品
我们目前批准的疗法和临床阶段流水线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV基因疗法和候选核酸产品。下表总结了我们批准的产品和临床候选产品的流水线：
21
经批准的产品
Crysvita治疗黄褐斑和钛白斑
Crysvita是一种完全人源性的单抗，通过皮下注射，针对成纤维细胞生长因子23，或FGF23，为治疗XLH而开发。XLH是一种罕见的、遗传性的、进行性的终生肌肉骨骼疾病，其特征是由于过量产生FGF23而导致肾脏磷酸盐消耗。在发达国家，大约有48,000名XLH患者，包括大约36,000名成人和12,000名儿童。Crysvita是唯一被批准的治疗方法，可以解决XLH的根本原因。Crysvita在美国、欧盟和其他某些地区被批准用于治疗一岁及以上成人和儿童患者的XLH。
Crysvita还在美国和其他某些地区获得批准，用于治疗肿瘤诱导的骨软化症(TIO)中与FGF23相关的低磷血症，这种肿瘤与磷酸尿间充质肿瘤相关，无法在2岁及以上的成人和儿童患者中进行治疗性切除或定位。在发达国家，大约有2,000到4,000名Tio患者。TIO可导致严重的低磷血症、骨软化、骨折、疲劳、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉无力。
22
我们正在与Kyowa麒麟有限公司(KKC)和KKC的全资子公司Kyowa麒麟合作，在全球范围内开发Crysvita并将其商业化。
Mepsevii治疗MPS VII
Mepsevii是一种静脉注射的酶替代疗法，取代了缺失的酶(β-葡萄糖苷酸酶)，后者是为治疗粘多糖病VII而开发的，也被称为MPS VII或Sly综合征。MPS VII是一种罕见的溶酶体蓄积性疾病，常导致多器官功能障碍、弥漫性骨骼疾病和死亡。MPS VII是最罕见的MPS疾病之一，在发达国家估计有200名患者受到影响。Mepsevii在美国、欧盟和其他某些地区被批准用于治疗患有MPS VII的儿童和成人。
多柔比星治疗LC-Fod
Dojolvi是一种高纯度的合成7碳脂肪酸甘油三酯，口服给药，旨在提供中链、奇碳脂肪酸作为能源和代谢物替代品，为患有长链脂肪酸氧化障碍或LC-FAOD的人开发。LC-FAOD代表一组罕见的代谢性疾病，这些疾病阻止脂肪转化为能量，并可能导致低血糖、肌肉断裂以及心脏和肝脏疾病。Dojolvi在美国和其他一些地区被批准作为卡路里和脂肪酸的来源，用于治疗分子确认的LC-FAOD儿童和成人患者。发达国家约有8,000至14,000名LC-FOOD患者。
Evkeeza治疗HoFH
Evkeeza是一种由静脉注射的完全人类单抗，它结合并阻断血管生成素样3或Angptl3的功能，Angptl3是一种在脂质代谢中发挥关键作用的蛋白质，是为治疗纯合子家族性高胆固醇血症而开发的，HoFH是一种罕见的遗传性疾病。当导致家族性高胆固醇血症的两个基因拷贝被遗传，父母各一个，导致危险的高水平低密度脂蛋白胆固醇(>400 mg/dL)，或低密度脂蛋白胆固醇，这是有害的胆固醇时，就会发生HoFH。HoFH患者在十几岁时就有过早患动脉粥样硬化性疾病和心脏事件的风险。Evkeeza在美国获得批准，由我们的合作伙伴Regeneron制药公司或Regeneron销售。它还在欧洲经济区(EEA)获得批准，作为一种一流的疗法，与饮食和其他降低低密度脂蛋白的疗法一起用于治疗患有临床HoFH的5岁及以上的成年人和青少年。在美国以外的发达国家，大约有3,000至5,000名HoFH患者。
临床产品候选产品
UX143(Setrusumab)治疗成骨不全
UX143(Setrusumab)是一种通过静脉注射抑制硬化素的完全人类单抗，硬化素是一种通过抑制骨形成细胞的活性和促进骨吸收而作用于关键骨信号通路的蛋白质。Setrusumab正在被开发用于治疗OI，即脆性骨病，这种疾病是由COL1A1或COL1A2基因，导致胶原蛋白减少或异常，以及骨骼代谢的变化。据估计，发达国家有6万名患者受到OI的影响。UX143已获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药物称号，FDA指定的罕见儿科疾病，并被纳入EMA的优先药品计划(Prime)。Setrusumab受制于我们与Mereo的合作协议，是我们骨内分泌专营权中的主要临床资产。
GTX-102治疗Angelman综合征
GTX-102是一种反义寡核苷酸，或ASO，通过鞘内注射(IT)来抑制父本基因的表达UBE3A不合常理。GTX-102正在被开发用于治疗Angelman综合征，这是一种由母亲遗传的等位基因功能丧失引起的一种令人衰弱的罕见的神经遗传学疾病UBE3A吉恩。据估计，发达国家有6万名患者受到安杰曼综合症的影响。GTX-102已获得FDA的快速通道指定、孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定，并已被EMA的优先药物计划或Prime计划接受。
UX111(ReBisufligene Etisparvovec)治疗Sanfilippo综合征A或MPS IIIA
UX111(以前的ABO-102)是一种腺相关病毒9，或AAV9，候选基因治疗产品，通过一次性静脉输注提供交叉校正酶，使硫酸肝素或HS得以分解。UX111正在开发用于治疗A型Sanfilippo综合征或MPS IIIA患者，这是一种罕见的溶酶体储存疾病，没有批准的治疗方法，主要影响中枢神经系统。据估计，发达国家有3,000至5,000名患者受到桑菲里波综合征A型的影响。该计划是通过与
23
Abeona Treateutics，或Abeona，于2022年5月宣布。UX111计划在美国获得了再生医学高级疗法(RMAT)、快速通道、罕见儿科疾病和孤儿药物称号，在欧盟获得了Prime和孤儿药产品称号。
DTX401(准基因brecparvovec)用于治疗Ia型糖原沉积病，或GSDIa
DTX401是一种腺相关病毒8，或AAV8，临床候选基因治疗，通过一次性静脉输注，旨在提供G6Pase-α的稳定表达和活性，G6Pase-DNA是糖原和葡萄糖代谢中的关键酶。DTX401正在开发用于治疗Ia型糖原储存疾病或GSDIa患者，是最常见的遗传糖原储存疾病，在发达国家估计有6000名患者。儿科调查计划，或称PIP，被EMA接受。DTX401计划在美国获得了RMAT、Fast Track和孤儿药物名称，在欧盟获得了Prime和孤儿药产品名称。
DTX301用于治疗鸟氨酸转氨甲基酶或OTC缺乏症
DTX301是一种候选的AAV8基因治疗产品，通过一次性静脉输注进行管理，旨在提供鸟氨酸转氨甲基酶的稳定表达和活性，或场外交易、吉恩。DTX301正在被开发用于治疗OTC缺乏症患者，这是最常见的尿素循环障碍，在发达国家约有10,000名OTC缺乏症患者，我们估计其中约80%被归类为晚发型，我们的目标人群。DTX301已在美国和欧盟获得孤儿药物称号，并在美国获得快速通道称号。
UX701(Rivunatagene Miziparvec)治疗肝豆状核变性
UX701是一种AAV9型基因疗法，通过一次性静脉输注进行管理，旨在提供截断形式的ATP7B吉恩。UX701正在开发用于治疗威尔逊病患者，这种疾病在发达国家影响着5万多名患者。UX701已在美国和欧盟获得孤儿药物称号。UX701已获得FDA的快速通道称号。
最近的计划更新
UX143(Setrusumab)治疗成骨不全
2024年6月，我们宣布了正在进行的2/3阶段的2阶段14个月的积极结果轨道研究表明，截至2024年5月24日的数据截止日期，使用setrusumab治疗的OI患者的骨折发生率在统计上继续显著降低。服用setrusumab的患者在12个月时腰椎骨密度(BMD)也有持续且有意义的改善，没有发现平台期迹象。
在治疗前两年，所有24名患者的放射学确认骨折的年化中位数为0.72。经过平均16个月的治疗，平均年化骨折发生率降低了67%至0.00(p=0.0014；n=24)。年化骨折发生率的降低与临床上有意义的骨密度持续增加有关。在12个月的时间点进行的测试表明，使用setrusumab治疗后，腰椎骨密度比基线平均增加了22%(p
截至数据截止点，研究中没有观察到与治疗相关的严重不良事件。报告的不良事件与在小行星与输液相关的事件和头痛被确定为与研究药物相关的最常见的不良事件。截至数据截止点，没有与setrusumab有关的过敏反应的报道。
更详细的14个月数据将在未来的科学会议上公布。
GTX-102治疗Angelman综合征
2024年7月，我们宣布第二阶段会议圆满结束，FDA支持我们的GTX-102第三阶段研究计划。关键字ASPIRE第三阶段研究将是一项全球性、随机、双盲、假对照试验，将包括为期48周的初步疗效分析期，纳入大约120名经基因检查确诊为全部母体UBE3A基因缺失的Angelman综合征患者。主要终点将是通过贝利4认知原始评分评估的认知改善。它还将包括多领域响应者指数(MDRI)的关键次要终点，涵盖认知、接受性沟通、行为、粗大运动功能和睡眠这五个领域。单个次要端点为
24
还就沟通、行为、运动功能和睡眠等领域与FDA进行了讨论并达成一致。我们还与FDA讨论了启动奥罗拉这是一项额外的开放标签临床研究，旨在评估GTX-102治疗其他Angelman综合征基因型和其他年龄组患者的安全性和有效性。
我们预计关键的第三阶段ASPIRE研究将于2024年底展开，并奥罗拉研究将于2025年开始。
UX111用于治疗A型或MPS IIIA综合征
2024年6月，我们宣布与FDA达成协议，脑脊液硫酸乙酰肝素是一个合理的替代终点，可以支持提交生物制品许可证申请或BLA，寻求UX111的加速批准。正如与FDA讨论的那样，BLA的申请将基于现有的数据，包括正在进行的PivotalTransspher A评价UX111治疗儿童MPS IIIA的安全性和有效性。BLA的细节将在2024年下半年的BLA前会议上与FDA最终敲定，目的是在今年年底或明年初提交我们的申请。
DTX401用于治疗Ia型糖原沉积症或GSDIA
2024年5月，我们宣布了第三阶段的积极背线结果糖基因8岁及以上患者的治疗研究。这项研究达到了它的主要终点，表明在48周时，与安慰剂相比，DTX401治疗导致每日玉米淀粉摄入量在统计上显著和临床上有意义的减少。48周时，DTX401组(n=20)的平均降幅为41.3%，而安慰剂组(n=24)的平均降幅为10.3%(p
第三阶段研究的完整48周数据将在今年晚些时候的一次科学会议上公布。这些结果将与监管机构讨论，以支持2025年的营销申请。
DTX301用于治疗鸟氨酸转氨酶或OTC缺乏症
我们目前正在对患者进行随机分组和剂量分配，这是我们为期一周的DTX301第三阶段研究。研究中的患者将被随机分为DTX301(1.7 x 10^13GC/kg剂量)或安慰剂。我们计划招募大约50名12岁及以上的患者。共同的主要终点是患者达到应答的百分比，通过停止或减少基线疾病管理来衡量，以及24小时血氨水平。我们预计在2024年下半年完成第三阶段研究的招生工作。
UX701治疗肝豆状核变性
2024年2月，我们宣布，我们已经招募了关键阶段的第一个剂量发现阶段的三个剂量递增队列的患者并给他们配药塞浦路斯2+UX701治疗肝豆状核变性的研究在第一阶段，UX701的安全性和有效性正在三个连续剂量队列(队列1：5.0 x 10^12 GC/kg、队列2：1.0 x 10^13 GC/kg和队列3：2.0 x 10^13 GC/kg)中进行评估，这将使我们能够在这项无缝关键研究的第二个随机、安慰剂对照阶段选择一个剂量进行进一步评估。第一阶段的数据预计将在最后一名患者接受治疗至少6个月后于2024年下半年公布。预计随后将进行剂量选择和启动第二阶段。
财务运营概述
我们是一家生物制药公司，运营历史有限。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财政资源来确定、获得和开发我们的产品和候选产品，包括进行临床研究，并为这些业务提供销售、一般和行政支持。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们的股权证券、我们商业产品的收入、出售某些未来的特许权使用费以及战略合作安排。
自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2024年6月30日的三个月和六个月，我们的净亏损分别为13160美元万和30230美元万，截至2023年6月30日的三个月和六个月的净亏损分别为15980美元万和32380美元万。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。
截至2024年6月30日的三个月和六个月，我们的总收入分别为14700美元万和25590美元万，截至2023年6月30日的三个月和六个月的总收入分别为10830美元万和20880美元万。收入的增长在很大程度上是由于对我们批准的产品的需求增加。
25
截至2024年6月30日，我们拥有87450美元的万可用现金、现金等价物和可出售的债务证券。
关键会计估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的简明综合财务报表为基础的，这些简明综合财务报表是根据美国公认会计原则编制的。在编制这些简明综合财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在截至2024年6月30日的三个月和六个月期间，我们的关键会计政策没有重大变化，与我们年报中“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--关键会计政策和重大判断和估计”中披露的情况相比。
经营成果
截至2024年6月30日的三个月和六个月与截至2023年6月30日的三个月和六个月的比较：
收入(以千美元为单位)
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
产品销售： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Crysvita |
$ |
40,449 |
|
|
$ |
16,884 |
|
|
$ |
23,565 |
|
|
|
140 |
% |
Mepsevii |
|
6,145 |
|
|
|
8,439 |
|
|
|
(2,294 |
) |
|
|
-27 |
% |
多约尔维 |
|
19,355 |
|
|
|
16,491 |
|
|
|
2,864 |
|
|
|
17 |
% |
叶夫基扎 |
|
7,856 |
|
|
|
365 |
|
|
|
7,491 |
|
|
* |
|
|
产品总销售额 |
|
73,805 |
|
|
|
42,179 |
|
|
|
31,626 |
|
|
|
75 |
% |
Crysvita特许权使用费收入 |
|
73,221 |
|
|
|
46,331 |
|
|
|
26,890 |
|
|
|
58 |
% |
协作和许可收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
利润分享中的Crysvita协作收入 |
|
— |
|
|
|
19,799 |
|
|
|
(19,799 |
) |
|
* |
|
|
协作和许可总收入 |
|
— |
|
|
|
19,799 |
|
|
|
(19,799 |
) |
|
* |
|
|
总收入 |
$ |
147,026 |
|
|
$ |
108,309 |
|
|
$ |
38,717 |
|
|
|
36 |
% |
*没有意义 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
产品销售： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Crysvita |
$ |
76,690 |
|
|
$ |
38,118 |
|
|
$ |
38,572 |
|
|
|
101 |
% |
Mepsevii |
|
12,756 |
|
|
|
16,919 |
|
|
|
(4,163 |
) |
|
|
-25 |
% |
多约尔维 |
|
35,717 |
|
|
|
30,794 |
|
|
|
4,923 |
|
|
|
16 |
% |
叶夫基扎 |
|
11,131 |
|
|
|
577 |
|
|
|
10,554 |
|
|
* |
|
|
产品总销售额 |
|
136,294 |
|
|
|
86,408 |
|
|
|
49,886 |
|
|
|
58 |
% |
Crysvita特许权使用费收入 |
|
119,565 |
|
|
|
51,213 |
|
|
|
68,352 |
|
|
|
133 |
% |
协作和许可收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
利润分享中的Crysvita协作收入 |
|
— |
|
|
|
69,705 |
|
|
|
(69,705 |
) |
|
* |
|
|
Daiichi Sankyo |
|
— |
|
|
|
1,479 |
|
|
|
(1,479 |
) |
|
* |
|
|
协作和许可总收入 |
|
— |
|
|
|
71,184 |
|
|
|
(71,184 |
) |
|
* |
|
|
总收入 |
$ |
255,859 |
|
|
$ |
208,805 |
|
|
$ |
47,054 |
|
|
|
23 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月，我们的产品销售额分别增加了3,160美元万和4,990美元万。增加的主要原因是拉丁美洲对Crysvita的需求增加，这是由于接受治疗的患者数量增加，Evkeeza在日本和欧洲、中东和非洲地区或EMEA的几个市场推出，以及对我们其他批准的产品的需求持续增加。
26
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月，我们在利润分享地区的Crysvita特许权使用费收入和Crysvita协作收入分别净增加710美元万和净减少140美元万。截至2024年6月30日的三个月的增长主要反映了由于接受治疗的患者数量增加，对Crysvita的需求持续增加。我们于2023年4月将商业责任移交给利润分享地区的KKC。过渡后，我们将我们在利润分享区域的Crysvita销售收入份额确认为特许权使用费收入，该收入在过渡之前记录为协作收入。特许权使用费是使用年收入等级计算的，年收入等级从年中20%到30%不等。我们预计，在截至2024年的一年中，我们在北美的Crysvita年度分级特许权使用费收入将平均处于该范围的高端。
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的六个月，我们来自第一三共安排的收入减少了150美元万。减少的原因是截至2023年3月31日的技术转让和技术转让期限已完成。
销售成本(千美元)
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
销售成本 |
$ |
21,280 |
|
|
$ |
9,914 |
|
|
$ |
11,366 |
|
|
|
115 |
% |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
销售成本 |
$ |
38,813 |
|
|
$ |
22,171 |
|
|
$ |
16,642 |
|
|
|
75 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的销售成本分别增加了1,140美元万和1,660美元万。销售成本的增加是由于对我们批准的产品的需求增加，主要是拉丁美洲的Crysvita和日本的Evkeeza以及欧洲、中东和非洲地区的几个市场。
27
研发费用(千美元)
研发费用包括为我们的计划和候选计划的研究和开发而产生的内部和外部成本，以及与我们通过业务发展交易获得或许可的某些技术相关的费用。这些费用主要包括由合同研究机构进行的临床研究，由合同制造机构和我们的基因治疗制造设施进行的药物物质和药物产品的制造，材料和用品，来自合作和其他安排的费用，包括里程碑、许可证和其他费用，包括工资、福利和基于股票的薪酬在内的人员成本，以及由各种支持和基础设施成本组成的间接费用分配。
临床项目包括与临床项目候选人相关的研究行为和制造成本。转化性研究包括临床前研究工作的成本和在IND提交之前与临床前项目相关的成本。前期许可、收购和里程碑费用包括与战略许可协议相关的任何重大费用。批准的产品包括上市后临床研究的疾病监测计划的成本，支持现有计划的科学发现工作的医疗活动，以及未批准地区的监管成本。基础设施成本包括与实验室、信息技术和设备折旧成本相关的直接成本，以及用于人力资源、信息技术和其他可分配成本的间接费用分配。
我们通过确定在给定时期内预期进行的研究和开发活动，然后根据预期的技术开发和监管批准的成功概率、市场潜力、可用的人力和资本资源、科学数据和其他考虑因素来确定工作的优先顺序，从而管理我们的研发费用。我们根据未得到满足的医疗需求定期审查我们的研发活动，并在必要时在我们的研发组合中重新分配资源，我们认为这将最好地支持我们业务的长期增长。我们根据个别候选产品分配和分析某些运营费用，特别是进行临床研究的成本，包括与临床研究机构发生的费用、直接制造成本以及工资和福利。其他运营费用不按个别候选产品进行分配和分析。例如，与化学、制造和控制相关的成本，或CMC成本，主要是为我们内部的基因治疗制造活动购买材料，这些材料在购买时被视为研发费用，但无法确定特定候选产品的此类成本的分配和消耗；因此，基因治疗计划的CMC成本通常分布在多个候选产品上。尽管如上所述和下表所示，我们确实在单个候选产品级别跟踪和分配某些运营研发成本，但我们并不完全跟踪和分配单个候选产品级别的研发费用。
下表按每个主要临床计划类型和其他研发类别下的单个候选产品提供了我们的研发费用细目：
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|||
临床项目： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
基因治疗计划 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
DTX 301 |
$ |
8,386 |
|
|
$ |
7,758 |
|
|
$ |
628 |
|
|
8% |
DTX 401 |
|
19,770 |
|
|
|
13,710 |
|
|
|
6,060 |
|
|
44% |
UX 701 |
|
9,385 |
|
|
|
5,340 |
|
|
|
4,045 |
|
|
76% |
UX 111 |
|
8,406 |
|
|
|
6,016 |
|
|
|
2,390 |
|
|
40% |
MCC成本 |
|
1,169 |
|
|
|
7,918 |
|
|
|
(6,749 |
) |
|
-85% |
总体基因治疗计划 |
|
47,116 |
|
|
|
40,742 |
|
|
|
6,374 |
|
|
16% |
生物和核酸计划 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
GTX 102 |
|
12,490 |
|
|
|
5,825 |
|
|
|
6,665 |
|
|
114% |
UX 053 |
|
113 |
|
|
|
3,140 |
|
|
|
(3,027 |
) |
|
-96% |
UX 143 |
|
19,594 |
|
|
|
13,059 |
|
|
|
6,535 |
|
|
50% |
生物和核酸项目总数 |
|
32,197 |
|
|
|
22,024 |
|
|
|
10,173 |
|
|
46% |
转化研究 |
|
12,646 |
|
|
|
18,405 |
|
|
|
(5,759 |
) |
|
-31% |
前期许可、收购和里程碑费用 |
|
— |
|
|
|
9,000 |
|
|
|
(9,000 |
) |
|
* |
获批产品 |
|
6,269 |
|
|
|
14,903 |
|
|
|
(8,634 |
) |
|
-58% |
基础设施 |
|
21,459 |
|
|
|
18,420 |
|
|
|
3,039 |
|
|
16% |
基于股票的薪酬 |
|
21,674 |
|
|
|
19,138 |
|
|
|
2,536 |
|
|
13% |
其他研究和开发 |
|
20,142 |
|
|
|
22,317 |
|
|
|
(2,175 |
) |
|
-10% |
研发费用总额 |
$ |
161,503 |
|
|
$ |
164,949 |
|
|
$ |
(3,446 |
) |
|
-2% |
28
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|||
临床项目： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
基因治疗计划 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
DTX 301 |
$ |
23,434 |
|
|
$ |
15,310 |
|
|
$ |
8,124 |
|
|
53% |
DTX 401 |
|
38,109 |
|
|
|
29,320 |
|
|
|
8,789 |
|
|
30% |
UX 701 |
|
21,186 |
|
|
|
11,935 |
|
|
|
9,251 |
|
|
78% |
UX 111 |
|
14,476 |
|
|
|
11,404 |
|
|
|
3,072 |
|
|
27% |
MCC成本 |
|
2,586 |
|
|
|
11,260 |
|
|
|
(8,674 |
) |
|
-77% |
总体基因治疗计划 |
|
99,791 |
|
|
|
79,229 |
|
|
|
20,562 |
|
|
26% |
生物和核酸计划 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
GTX 102 |
|
23,785 |
|
|
|
13,414 |
|
|
|
10,371 |
|
|
77% |
UX 053 |
|
585 |
|
|
|
8,140 |
|
|
|
(7,555 |
) |
|
-93% |
UX 143 |
|
43,714 |
|
|
|
31,324 |
|
|
|
12,390 |
|
|
40% |
生物和核酸项目总数 |
|
68,084 |
|
|
|
52,878 |
|
|
|
15,206 |
|
|
29% |
转化研究 |
|
28,336 |
|
|
|
38,829 |
|
|
|
(10,493 |
) |
|
-27% |
前期许可、收购和里程碑费用 |
|
— |
|
|
|
9,000 |
|
|
|
(9,000 |
) |
|
* |
获批产品 |
|
16,297 |
|
|
|
30,750 |
|
|
|
(14,453 |
) |
|
-47% |
基础设施 |
|
42,341 |
|
|
|
37,958 |
|
|
|
4,383 |
|
|
12% |
基于股票的薪酬 |
|
42,215 |
|
|
|
37,258 |
|
|
|
4,957 |
|
|
13% |
其他研究和开发 |
|
42,926 |
|
|
|
44,745 |
|
|
|
(1,819 |
) |
|
-4% |
研发费用总额 |
$ |
339,990 |
|
|
$ |
330,647 |
|
|
$ |
9,343 |
|
|
3% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的总研发费用分别减少了340美元万和增加了930美元万。研究和开发费用的变化主要是由于：
29
我们预计，随着我们通过临床开发推进我们的候选产品，我们的年度研究和开发费用在未来将继续减少。发生费用的时间和金额将在很大程度上取决于我们候选产品的当前或未来临床研究的结果，以及相关的法规要求、制造成本和与推进我们的临床前计划相关的任何成本。
销售、一般和管理费用(千美元)
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
销售、一般和行政 |
$ |
80,604 |
|
|
$ |
81,403 |
|
|
$ |
(799 |
) |
|
|
-1 |
% |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
销售、一般和行政 |
$ |
158,764 |
|
|
$ |
158,049 |
|
|
$ |
715 |
|
|
|
0 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的销售、一般和行政费用分别减少了8000万美元和7000万美元。
我们预计，随着我们继续支持已批准的产品和多种临床阶段候选产品，年度销售、一般和行政费用将在短期内继续放缓，此后，随着我们计划推出更多产品，我们预计这些费用将增加。
利息收入（千美元）
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
利息收入 |
$ |
7,401 |
|
|
$ |
5,964 |
|
|
$ |
1,437 |
|
|
|
24 |
% |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
利息收入 |
$ |
16,225 |
|
|
$ |
12,254 |
|
|
$ |
3,971 |
|
|
|
32 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的利息收入分别增加了1.4亿美元和4亿美元，主要是由于利率上升。
股权投资公允价值变化（单位：千美元）
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|||
股权投资公允价值变动 |
$ |
(3,991 |
) |
|
$ |
261 |
|
|
$ |
(4,252 |
) |
|
* |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
股权投资公允价值变动 |
$ |
(245 |
) |
|
$ |
(73 |
) |
|
$ |
(172 |
) |
|
|
236 |
% |
截至2024年6月30日的三个月和六个月，由于我们对Solid Biosciences Inc.的投资未实现亏损，我们的股权投资公允价值分别净减少4亿美元和20万美元。或坚固的普通股。
未来特许权使用费销售负债的非现金利息损失（单位：千美元）
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
负债的非现金利息支出 |
$ |
(15,960 |
) |
|
$ |
(15,375 |
) |
|
$ |
(585 |
) |
|
|
4 |
% |
30
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
$ |
(31,807 |
) |
|
$ |
(31,011 |
) |
|
$ |
(796 |
) |
|
|
3 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月，未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出分别增加了6000万美元和8000万美元。如果特许权使用费支付高于或低于我们的初步估计，或者此类支付的时间与我们的最初估计存在重大差异，我们将前瞻性地调整实际利率。
其他应收账款（以千美元计）
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
其他费用 |
$ |
(1,829 |
) |
|
$ |
(1,989 |
) |
|
$ |
160 |
|
|
|
-8 |
% |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
其他费用 |
$ |
(3,434 |
) |
|
$ |
(1,681 |
) |
|
$ |
(1,753 |
) |
|
|
104 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的其他费用分别减少了20万美元和1.8亿美元。这些变化主要是由于汇率波动造成的。
所得税准备金(千美元)
|
截至6月30日的三个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
所得税拨备 |
$ |
(858 |
) |
|
$ |
(732 |
) |
|
$ |
(126 |
) |
|
|
17 |
% |
|
截至6月30日的六个月， |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
变化 |
|
|
变化 |
|
||||
所得税拨备 |
$ |
(1,313 |
) |
|
$ |
(1,227 |
) |
|
$ |
(86 |
) |
|
|
7 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年6月30日的三个月和六个月的所得税准备金分别名义上增加了。
流动性与资本资源
到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们的股权证券、我们商业产品的收入、出售某些未来的特许权使用费以及战略合作安排。
截至2024年6月30日，我们拥有87450美元的万可用现金、现金等价物和可出售的债务证券。我们相信，我们现有的资本资源将足以满足我们至少在未来12个月的预计运营需求。我们的现金、现金等价物和可交易债务证券存放在各种存款账户、计息账户、公司债券证券、商业票据、美国政府证券、资产支持证券和货币市场基金中。超过当前需求的现金进行投资是为了流动性和资本保护，我们寻求将集中度和信用风险的潜在影响降至最低。
2023年10月，我们完成了承销的公开发行，出售了9,833,334股普通股，包括承销商全面行使其以每股30.00美元的公开发行价额外购买1,500,000股普通股的选择权。在此次发行中，我们向某些投资者出售了代替普通股的预资金权证，以购买1,666,722股普通股，购买价为每股预资金权证29.999美元，相当于每股普通股的公开发行价减去每股预资金权证的行使价0.001美元。扣除承销折扣和佣金后，我们从此次发行中获得的总收益为32650美元万。
2024年6月，我们完成了一次包销的公开发行，出售了8,782,051股普通股，包括承销商全面行使其以每股39.00美元的公开发行价额外购买1,346,153股的选择权。在此次发行中，我们向某些投资者出售了代替普通股的预资金权证，以购买1,538,501股普通股，购买价为每股预资金权证38.999美元，相当于每股普通股的公开发行价减去每股预资金权证的行使价0.001美元。扣除承销折扣和佣金后，我们从此次发行中获得的总收益为38090美元万。
31
截至2024年6月30日，所有预先出资的权证均未行使。
2024年2月，我们与考恩公司、有限责任公司或考恩公司签订了一项销售协议，根据该协议，公司可不时通过考恩公司以自动取款机发售的方式发售公司普通股，总发售收益最高可达35000美元(万)。在截至2024年6月30日的六个月内，没有根据本协议出售任何股份。
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
|
截至6月30日的六个月， |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
用于经营活动的现金 |
$ |
(267,690 |
) |
|
$ |
(273,028 |
) |
投资活动提供的现金 |
|
154,999 |
|
|
|
210,722 |
|
融资活动提供的现金 |
|
384,881 |
|
|
|
32,298 |
|
汇率变动对现金的影响 |
|
(1,327 |
) |
|
|
75 |
|
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) |
$ |
270,863 |
|
|
$ |
(29,933 |
) |
用于经营活动的现金
我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要包括研发和商业支出。由于我们的巨额研发支出，我们自成立以来就产生了重大的运营亏损。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款和应计费用的变化中。
截至2024年6月30日的6个月，经营活动中使用的现金为26770美元万，主要反映为净亏损30230美元万，净额为7,430美元的非现金项目万，净额主要包括基于股票的薪酬、可销售债务证券折扣的摊销、折旧和摊销、股权投资公允价值的变化、非现金特许权使用费收入以及与将未来特许权使用费出售给RPI金融信托公司(Royalty Pharma的附属公司)和OCM LS23 Holdings LP(安大略省市政雇员退休系统投资工具)的非现金利息支出。经营资产和负债的变化还反映了现金净使用3,970万美元，这主要是由于应收账款增加，主要是由于我们批准的产品的销售增加和收到订单的时间，以及主要由于支付2023年年度奖金和支付医疗补助义务而导致的应付账款、应计和其他负债的净减少。
截至2023年6月30日的六个月，经营活动中使用的现金为27300美元万，主要反映为净亏损32380美元万，被非现金项目8,200美元万，净额部分抵消，非现金项目净额主要包括非现金合作特许权使用费收入，与向RPI和OMERS出售未来特许权使用费有关的利息支出，净资本化金额，基于股票的薪酬，可销售债务证券折扣的摊销，以及折旧和摊销。经营资产和负债的变化也反映出现金使用净额为3,120万美元，这主要是由于应付账款、应计账款和其他负债的净减少，主要是由于支付时间和收到发票的时间，以及制造业应计项目和一般公司应计项目的减少，以及2022年年度奖金的支付，加上应收账款的增加，主要与我们批准的产品的销售增加和收到订单的时间有关，部分抵消了预付费用和其他资产的净减少，这主要是由于预付制造的减少。
投资活动提供的现金
截至2024年6月30日的六个月，投资活动提供的现金为15500万，主要与可交易债务证券净活动的17480美元万有关，但被支付给Regeneron的1,250美元万用于实现合作协议下记录为无形资产的里程碑的款项所抵消。
截至2023年6月30日的六个月，投资活动提供的现金为21070万，主要与可交易债务证券净活动提供的25650美元万有关，但被购买物业、厂房和设备3,900万所抵消，主要与我们基因治疗制造设施的装修有关。
融资活动提供的现金
在截至2024年6月30日的6个月中，融资活动提供的现金为38490美元万，主要与发行普通股和与承销的公开发行有关的预融资认股权证的收益净额有关。
截至2023年6月30日的6个月，融资活动提供的现金为3,230美元万，主要与我们的自动取款机发行的收益Net有关。
32
资金需求
我们预计，不包括非经常性项目，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，以及继续将批准的产品商业化，我们在未来几年将继续产生年度亏损。我们可能需要额外的资本来为我们的运营提供资金，完成我们正在进行和计划中的临床研究，将我们的产品商业化，继续投资于早期研究能力以促进我们的流水线增长，继续收购或投资于补充或扩大我们业务的业务或产品，包括未来的里程碑付款，以及进一步发展我们的一般基础设施，而此类资金可能无法按可接受的条款提供或根本无法获得。
如果我们无法以我们可以接受的金额或条款筹集额外资本，我们可能会被要求推迟、限制、缩小或终止我们的一项或多项临床研究、研究和开发计划、未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：
33
我们希望通过现有的资本余额、商业产品的收入以及公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及其他营销和分销安排的组合来满足未来的现金需求。请参阅“风险因素--与我们的财务状况和资本要求有关的风险”。
合同义务和承诺
在正常业务过程中产生的材料合同义务主要包括经营和融资租赁以及制造和服务合同义务。
截至2024年6月30日，不可取消租赁规定的未来最低租赁付款约为4,680美元万，其中1,490美元万将在一年内到期。
制造和服务合同义务主要涉及为我们批准的产品制造库存。截至2024年6月30日，我们有大约4,040美元的万债务，其中2,360美元万将在一年内到期。
我们通常希望用手头的现金和经营活动提供的现金来履行这些承诺。我们的某些许可、特许权使用费、开发和合作协议以及其他研发活动的条款要求我们根据产品开发成功支付潜在的未来里程碑付款。这种债务的数额和时间未知或不确定。
ITEM 3.关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们对利率变化的市场风险敞口主要与我们的现金等价物和可销售债务证券赚取的利息有关。我们投资活动的主要目标是保存我们的资本，为运营提供资金。第二个目标是在不承担重大风险的情况下最大限度地增加投资收益。我们的投资政策规定投资于低风险、投资级债务工具。截至2024年6月30日，我们拥有总计87450美元的现金、现金等价物和可交易债务证券，而截至2023年12月31日，我们拥有77710美元的万，其中包括银行存款、货币市场基金、美国政府国债和机构证券，以及投资级公司债券，这些证券可能会违约、信用评级变化和市值变化。我们投资组合中的证券被归类为可供出售，并受到利率风险的影响，如果市场利率上升，这些证券的价值将会缩水。假设利率在上述任何时期变化100个基点，都不会对我们截至2024年6月30日或2023年12月31日的现金等价物和可交易债务证券的公平市场价值产生实质性影响。到目前为止，我们的任何投资都没有本金损失，截至2024年6月30日，我们没有记录任何投资信用损失准备金。
外币风险
我们面临着外汇风险，因为达成了以美元以外的货币计价的交易。由于预期以外币支付的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。由宏观经济环境(包括影响银行体系和金融机构的金融状况)、通货膨胀或全球政治不稳定引起的动荡市场状况可能会导致汇率的重大变化，特别是外币相对于美元的疲软可能会对我们以美元表示的收入和运营收入产生负面影响。汇率的不利变动可能会对向外国供应商付款以及与许可协议相关的付款产生实质性影响。在截至2024年6月30日的三个月和六个月内，我们的大部分收入、支出和资本支出都以美元计价。假设外汇汇率在上述任何期间发生10%的变动都不会对我们的简明综合财务报表产生实质性影响。
34
Item 4.控制和程序
信息披露控制和程序的评估
管理层在首席执行官和首席财务官的监督下，根据1934年证券交易法或交易法下的第13a-15(B)和15d-15(B)规则，对截至本季度报告所述期间结束时我们的“披露控制和程序”的有效性进行了评估。在此次评估中，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序是有效的，旨在提供合理的保证，即截至2024年6月30日，必须披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。在本次审查中，披露控制和程序是指旨在确保我们在提交或提交的报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。这些披露控制和程序包括但不限于旨在确保我们在提交或提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的控制和程序，以便及时做出关于要求披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须应用其判断。
财务报告内部控制的变化
在截至2024年6月30日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)规则的定义)没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或很可能对其产生重大影响。
35
P第二条--其他信息
I项目1。法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。然而，在正常业务过程中，我们可能会面临第三方或政府监管机构提出的各种索赔，我们可能会不时提出索赔或采取法律行动来维护我们的权利，包括与我们的董事、高级管理人员、股东、知识产权、雇佣事宜以及我们产品的安全性或有效性有关的索赔。这些索赔中的任何一项都可能使我们面临代价高昂的诉讼，尽管我们通常认为我们有足够的保险来覆盖许多不同类型的债务，但我们的保险公司可能会拒绝承保，可能没有足够的资本金来支付有效索赔，或者我们的保单限额可能不足以完全满足任何损害赔偿或和解。如果发生这种情况，任何此类奖励的支付都可能对我们的综合业务、现金流和财务状况产生重大不利影响。此外，任何此类索赔，无论成功与否，都可能损害我们的声誉和业务。
第1A项。风险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下重大风险，以及本季度报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表及其附注。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。如果下列任何风险实际发生，我们的经营业绩、财务状况和流动性可能会受到实质性的不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。我们公司的业务、财务状况和经营结果可能会受到许多因素的影响，无论是目前已知的还是未知的，包括但不限于以下描述的因素，其中任何一个或多个因素都可能直接或间接地导致我们的实际财务状况和经营结果与过去或预期的未来、财务状况和经营结果大不相同。这些因素中的任何一个，全部或部分都可能对我们的业务、前景、财务状况、经营业绩和股票价格产生重大和不利的影响。
由于以下因素以及其他影响我们财务状况和经营业绩的因素，过去的财务业绩不应被视为未来业绩的可靠指标，投资者不应利用历史趋势来预测未来的业绩或趋势。
以下对与本公司业务相关的风险因素的描述包括对先前在年报第I部分第1A项中披露的与本公司业务相关的风险因素的任何重大变化的描述，并取代对该描述的描述。
风险因素摘要
36
37
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
我们有运营亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。
我们是一家有运营亏损历史的生物制药公司，预计在可预见的未来将继续出现运营亏损。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们投入了几乎所有的财务资源来确定、获取和开发我们的产品和候选产品，包括进行临床研究、开发制造流程、生产用于临床研究的候选产品，以及为这些业务提供销售、一般和行政支持。我们未来的净亏损数额将部分取决于非重复性事件、我们商业化努力的成功程度以及我们未来支出的比率。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
38
我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。
我们在从产品销售中创造收入方面的经验有限。
我们从产品销售中获得可观收入的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功地将我们的产品商业化，以及完成我们的候选产品的开发并获得商业化所需的监管和营销批准的能力。我们能否从产品销售(包括指定患者的销售)中获得可观的未来收入，在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：
如果我们可解决的罕见疾病患者的数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、治疗指南或任何其他原因而缩小了合理接受治疗的人群，我们可能无法从我们的产品销售中获得大量收入，即使它们获得了监管部门的批准。
我们可能需要筹集更多的资金来资助我们的活动。这样的额外融资可能不会以可接受的条件提供，如果有的话。如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他活动。
截至2024年6月30日，我们的可用现金、现金等价物和可销售债务证券为87450美元万。我们可能需要额外的资金来继续将我们的产品商业化，并为我们所有的候选产品开发并获得监管部门的批准，并将其商业化。此外，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：
39
任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品和将我们的产品商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以我们可以接受的足够数额或条件获得，特别是考虑到目前的宏观经济状况，包括总体经济放缓和潜在的衰退环境。任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。如果我们产生债务，可能会导致固定支付义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们过去曾寻求并可能在未来通过销售类似于我们与Royalty Pharma和OMERS的交易的未来专利使用费付款，或通过合作伙伴关系、战略联盟和许可或其他安排，如我们与第一三共株式会社或第一三共的交易，可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选、未来收入流、研究计划和其他候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。
此外，由于市场状况，我们可能无法获得现有现金、现金等价物和投资的一部分。如果银行或金融机构未来进入破产程序或破产，类似于2023年3月硅谷银行发生的情况，或者如果有人担心他们这样做可能是为了应对影响银行系统和金融市场的金融状况，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，我们投资的价值可能会严重受损。
如果我们无法获得我们现有的现金、现金等价物和投资，和/或无法及时获得资金，或根本无法获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或产品和任何经批准的候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
与我们的候选产品的发现和开发相关的风险
临床药物开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，可能会出现实质性的延误，早期研究的结果可能不能预测未来的研究结果。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试昂贵、复杂、耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们在招募临床现场调查员和临床工作人员进行研究时也遇到了困难，而且可能会继续遇到这样的困难。此外，一项或多项临床研究在测试的任何阶段都可能失败，我们未来的临床研究可能不会成功。在早期临床研究中显示出有希望的结果的候选产品可能仍然会遭受重大挫折，或者在随后的临床研究中失败。到目前为止在临床研究中产生的安全性或有效性结果并不能确保以后的临床研究将显示类似的结果。此外，我们已经报告并预计将继续报告我们临床试验的初步或中期数据。我们临床试验的初步或中期数据可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而发生实质性变化。这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续评估和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不再持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。因此，在获得最终数据之前，应慎重考虑初步或中期数据。研究人员赞助的研究或同情使用研究的结果可能不会在公司赞助的研究中得到证实，或者可能会对我们项目的前景产生负面影响。此外，鉴于我们寻求治疗的罕见疾病的性质，我们经常设计新定义的终点在我们的研究中进行测试，这可能导致在解释研究结果时的主观性，并可能导致监管机构不同意我们终点的有效性或我们对临床数据的解读，从而推迟或拒绝批准。考虑到我们研究中的患者的病情，以及
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由于其罕见疾病的性质，我们还被要求或选择在开放标签的基础上进行某些研究。我们过去有过，将来也可能选择在研究期间的多个时间点审查临时临床数据，这可能会给研究结果带来偏差，并可能导致拒绝批准。
在生物制药行业，药物和生物制品通过临床研究的失败率很高，尽管通过了非临床研究和初步临床研究，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。尽管在早期的研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性状况，生物制药行业的一些公司在高级临床研究中遭受了重大挫折。
可能妨碍成功或及时完成临床开发的情况包括但不限于：
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任何无法成功完成非临床和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者对我们的创收能力产生负面影响。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的毒理学、可比性或其他研究，以将我们的修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品具有商业排他性的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会对我们获得孤儿排他性和成功将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
出于计划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成、患者给药的时间、临床试验数据的时间、类型或清晰度、监管文件的提交或接受，以及此类监管文件的可能批准。我们定期公布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设，但这些里程碑的实际时间可能与我们的估计大不相同。如果我们没有达到这些公开宣布的里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。
我们可能会发现，由于各种因素，包括患有我们的候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，以及其他不可预见的事件，我们很难识别和招募患者参加我们的临床研究。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床研究。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会遇到临床研究的延迟。
我们计划评估当前候选产品的每一种情况都是一种罕见的遗传病。因此，可以用于临床研究的患者池有限。例如，我们估计全世界约有6000名患者患有GSDIa，DTX401正在研究中，如果他们对AAV病毒载体具有免疫力，这些患者可能都无法治疗。
除了这些疾病的罕见之外，我们的临床研究的资格标准将进一步限制可用的研究参与者的池，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太严重而不能将他们纳入研究。寻找和诊断患者的过程既昂贵又耗时，特别是因为我们正在研究的罕见疾病通常被低估了。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的合适患者来完成我们的临床研究，这是因为潜在患者的人口统计标准、被研究产品候选的感知风险和好处、潜在患者临床研究地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。竞争疗法和临床研究的可用性和有效性也可能对注册产生不利影响。如果患者出于任何原因(如与药物相关的副作用)不愿参与我们的研究，我们招募患者、进行研究和获得监管机构批准的潜在产品的时间表和成功可能会被推迟或损害，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品销售的能力可能会被推迟或阻止。延迟完成我们的临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
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FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。即使我们在临床前和临床研究中取得了积极的结果，如果我们最终无法及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务也将受到严重损害。
我们未来的成功取决于我们成功地将我们的产品商业化并开发、获得监管部门批准，然后成功地将一个或多个候选产品商业化的能力。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品。我们开发的三种产品只获得了监管部门的批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得监管部门的批准。此外，由于监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异，因此我们的基因治疗候选产品等新产品候选产品的监管审批过程可能比其他候选产品更昂贵且花费更长的时间，从而导致产品审批更少。到目前为止，很少有基因治疗产品在美国或欧洲获得监管部门的批准。对基因治疗产品开发的监管框架和监督已经演变，并可能在未来继续演变。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，对基因治疗和相关产品的审查整合在细胞、组织和基因治疗办公室，FDA成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。CBER与美国国立卫生研究院(NIH)密切合作。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指南。例如，2020年1月，FDA发布了最终指导意见，阐述了基因疗法的开发、审查和批准的框架。最后的指导意见涉及为包括罕见疾病在内的特定疾病类别的治疗开发基因疗法，以及与基因疗法有关的制造和长期后续问题等。与此同时，FDA发布了指南，描述了FDA为评估孤儿药物排他性而确定两种基因治疗产品是否相同或不同的方法。在欧洲药品管理局(EMA)内，特殊规则适用于基因治疗及相关产品，因为它们被认为是高级治疗药物产品(ATMP)。根据ATMP法规，高级治疗委员会(CAT)与人用药品委员会(CHMP)一起负责ATMP的评估。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南。这些指南就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究。应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。尽管这样的指导方针没有法律约束力，但遵守这些指导方针往往是获得和保持对候选产品的批准所必需的。除了强制性风险管理计划或RMP外，ATMP的营销授权持有人必须建立和维护一个系统，以确保每一种单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。
为了获得美国和其他司法管辖区的监管批准，我们必须遵守关于安全性、有效性、化学、制造和控制、临床研究(包括良好的临床实践)、商业销售、定价和我们候选产品的分销方面的众多和不同的要求，如我们年度报告中“第1项.企业-政府监管”中所述。即使我们成功地在一个司法管辖区获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规、监管机构对研究设计和/或终点的立场，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。在审批过程中与监管机构的沟通也是不可预测的；在审批过程的早期进行良好的沟通并不能确保获得批准，而在早期进行的不利的沟通并不保证会拒绝批准。我们候选产品的申请可能无法获得监管部门的批准，或可能因许多原因而推迟获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：
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此外，我们正在评估的疾病状态通常没有明确的监管路径供批准和/或没有经过验证的结果衡量标准。在这种情况下，我们与监管机构密切合作，定义审批路径，并可能不得不将结果衡量标准作为我们发展计划的一部分。此外，我们针对的许多疾病状态本质上是高度异质性的，这可能会影响我们确定潜在疗法的治疗益处的能力。
这一漫长而不确定的审批过程，以及临床和非临床研究的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门对我们的任何候选产品的上市批准，或推迟监管部门的批准。
对于我们的候选产品，如果获得批准，快速通道、突破疗法、优先审查或再生医学高级疗法(RMAT)、FDA的指定或EMA对优先药物计划(Prime)的访问可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如“项目1.企业-政府监管”或我们的年度报告所述，如果临床试验结果支持，我们为我们的候选产品寻求快速通道、突破性治疗指定、RMAT指定、主要方案访问或优先审查指定。被指定为快速通道产品、突破疗法、RMAT、Prime或优先审查产品由相关监管机构自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为快速通道产品、突破疗法、RMAT、Prime或优先审查产品的标准，该机构也可能不同意，并决定不进行此类指定。与根据常规监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定也可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证该产品最终将获得监管当局的批准。此外，对于快速通道产品和突破性疗法，FDA可能会在以后决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的时间。此外，关于EMA的Prime指定，Prime资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。
FDA罕见儿科疾病优先审查凭证计划或PRV凭证计划将优先审查凭证或PRV授予符合特定标准的罕见儿科产品应用的赞助商。根据该计划，获得一种罕见儿科疾病产品的批准(由适用的法规确定)的公司可能有资格获得PRV，该PRV可以赎回，以获得对不同产品的后续营销申请的优先审查。PRV也可以由该公司出售给第三方。我们在2018年根据PRV代金券计划收到了与Mepsevii和Crysvita批准相关的PRV，随后将这两个PRV以每辆PRV平均10530美元的万出售给第三方。目前的PRV代金券计划定于日落，以便FDA只有在2024年9月30日之前收到FDA对候选产品的罕见儿科疾病指定时，才能授予PRV产品申请，FDA将在2026年9月30日之后停止授予PRV。目前的PRV代金券计划的延长还有待国会的批准，目前还不确定该计划是否会延长。如果我们的合格候选产品在当前审批截止日期后获得FDA批准，我们将没有资格为我们的候选产品获得额外的PRV，因此，我们将无法将这些PRV用于我们的另一个计划的优先审查或销售此类PRV，而这种销售可能会产生可观的收益。
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我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床研究或进一步开发，并可能导致更严格的标签、FDA或其他类似外国机构的监管批准延迟或拒绝，或风险评估和缓解战略(REMS)计划，其中可能包括概述此类副作用风险的药物指南，以分发给患者、受限分发、医疗保健提供者的沟通计划，和/或确保安全使用的其他要素。我们的候选产品正在开发中，安全状况尚未建立。此外，由于第一阶段和/或第二阶段临床试验的目标之一是确定可以安全地提供给研究参与者的最高剂量的治疗，因此在某些研究中，由于改变了给药方案，已经发生了包括严重不良反应在内的不良副作用，并可能在未来的研究中发生。我们的研究或研究人员赞助的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的研究可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的进一步开发，或拒绝或撤回对我们的候选产品的批准。
此外，尽管我们之前或将来对我们的候选产品进行了监管批准，但如果我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果批准的话。
涉及基因治疗候选产品的临床试验中的严重不良事件可能会损害公众对我们候选产品的安全性的看法，增加政府监管，并对我们为候选产品获得监管批准或开展业务的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。例如，使用AAV8载体(尽管剂量比我们的基因治疗候选产品中使用的剂量高得多)和其他载体的某些基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡的风险仍然是基因治疗的一个问题，我们不能向您保证，在我们计划或未来的任何临床研究中都不会发生这种情况。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。在我们的临床试验或其他涉及基因治疗产品，尤其是AAV基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件，例如基于与我们候选产品相同的衣壳血清型的候选基因，或者在使用竞争对手的产品时发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们候选基因治疗产品的看法不利，在测试或批准我们的候选基因治疗产品方面可能会出现监管延误，对获得批准的候选基因治疗产品的标签要求更严格，对任何此类候选基因治疗产品的需求减少。
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基因治疗和候选的mRNA、DNA和siRNA产品是新颖、复杂、昂贵和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致这些程序的开发和商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。
用于生产我们的基因治疗、信使核糖核酸、DNA和siRNA候选产品的制造工艺新颖、复杂，尚未经过商业使用验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、内部信息技术系统故障、监管检查、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、地缘政治不稳定、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。此外，鉴于cGMP基因治疗、mRNA、DNA和siRNA制造是一个新兴行业，有少数CMO具有制造我们候选基因治疗产品所需的经验，我们可能难以找到或维护与这些CMO的关系或聘请专家进行内部制造，因此，我们的产能可能会受到限制。
我们的基因治疗、mRNA、DNA和siRNA产品候选需要比大多数小分子药物所需的处理步骤更复杂的步骤。此外，与小分子不同，生物候选产品如基因治疗、信使核糖核酸、DNA和siRNA的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品在批次之间是一致的，或者将以预期的方式执行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程可重复运行，并严格和一致地按照该过程生产候选产品。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、不符合法规要求、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，满足FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品也仍然受到监管部门的审查。
我们的产品和未来获得批准的任何候选产品仍须遵守持续的法规要求，包括生产、标签、包装、储存、分销、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求，如我们年度报告的“项目1.企业-政府监管”中所述。
制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合良好制造规范或GMP法规。因此，我们和我们的合同制造商都要接受持续的审查和检查，以评估对GMP的遵守情况以及对任何NDA、BLA、MAA或其他类似申请在另一个司法管辖区批准的承诺的遵守情况。虽然我们不参与合同制造商的日常运营，但我们最终有责任确保我们的产品按照GMP规定生产。监管机构可随时审核或检查与我们的产品、候选产品或相关质量体系的准备相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。由于用于制造我们的产品和候选产品的流程的复杂性，我们或我们的任何合作者或合同制造商可能无法以经济高效的方式遵守GMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦、国家或国际监管检查。如果我们、我们的合作者，如KKC或Regeneron，或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA或其他适用的监管机构可以实施监管制裁，其中包括警告或无标题信件、罚款、意外的合规费用、暂时或永久暂停临床研究或商业销售、召回或扣押产品、或暂时或永久关闭工厂或撤回产品批准、执法行动以及刑事或民事起诉。如果一家经批准的制造商的供应因未能维持监管合规而中断，另一家制造商将需要通过NDA或BLA补充或MAA变更或同等的外国监管申请获得资格，这可能会导致产品供应延迟。如果商业生产依赖于新的制造商、材料、测试方法或标准，监管机构还可能要求进行额外的研究。更换制造商、材料、测试方法或标准可能涉及巨额成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。因此，我们和其他与
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我们的工作需要继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或其他批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床研究，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。我们也可以被要求进行上市后的临床研究，以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速批准或有条件的营销授权途径获得的，我们将被要求进行成功的上市后临床研究，以确认我们的产品的临床疗效。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良事件和制造问题。经批准的NDA、BLA、MAA或其他类似申请的持有人必须提交新的或补充申请，并获得对经批准的产品、产品标签或制造工艺的某些更改的批准。
如果我们未能遵守适用的监管要求，或者产品存在安全或功效问题，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们批准的产品或候选产品的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们批准的产品和候选产品有关的固有产品责任风险，以及与我们当前和未来产品的商业化有关的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的任何经批准的产品或候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。不能保证我们的产品责任保险根据我们当前或计划的临床计划是足够的，该保险提供总计1,500万的保险金额。我们可能无法以合理的费用或足够的金额保持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失，或者损失可能超过我们所投保的保险金额。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。
如果我们无法识别、寻找和开发有效的生物标记物，或者我们的合作者无法成功地为我们的候选产品开发和商业化伴随诊断，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。
我们正在开发配套的诊断测试，以便为我们的某些候选产品确定合适的患者，并监控治疗反应。在某些情况下，可能需要开发诊断测试作为配套诊断并获得监管批准，以便将一些候选产品商业化。我们目前使用并预计将继续使用生物标记物来为我们的某些候选产品识别合适的患者。我们未来可能还需要开发预测性生物标记物。我们不能保证任何当前或未来的潜在生物标记物实际上是可预测的、可靠的。
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被FDA或其他监管机构衡量或接受为有效性的衡量标准。此外，我们的成功可能在一定程度上取决于配套诊断技术的开发和商业化。我们还预计FDA将要求开发和监管机构批准配套的诊断试验，作为批准我们的基因治疗产品候选产品的条件。到目前为止，整个行业在开发和商业化这些类型的伴随诊断方面取得的成功有限。配套诊断的开发和制造是复杂的，具有必要的专业知识和能力的制造商有限。即使我们能够成功地开发配套诊断程序，我们也可能无法以成本、批量或时间表生产配套诊断程序，以便与我们的候选产品一起使用。为了取得成功，我们需要解决一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们目前正在与第三方合作开发配套诊断程序，但是，我们在诊断程序的开发和商业化方面几乎没有经验，最终可能无法成功地开发和商业化适当的诊断程序，以便与我们获得市场批准的任何候选产品配对。我们依赖第三方对我们的生物分析分析、配套诊断和关键试剂的生产进行自动化、定性化和验证。
配套诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要监管部门的批准或批准。在美国，伴随诊断通过FDA的510(K)上市前通知或上市前批准或PMA流程获得批准或批准。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或对每个提交的510(K)售前通知、PMA或美国以外司法管辖区的同等申请类型的监管审查的更改，都可能导致申请的审批、审批或拒绝的延迟。鉴于我们在开发和商业化诊断方面的有限经验，我们预计将部分或全部依赖第三方进行配套诊断设计和商业化。我们和我们的合作者在开发和获得配套诊断的批准或许可方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。我们或我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方进行我们的非临床和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能会面临质量不佳和声誉受损的风险，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或无法将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括CRO、协作合作伙伴和独立调查人员来分析、收集、监控和管理我们正在进行的非临床和临床项目的数据。我们依赖第三方执行我们的非临床和临床研究，以及对完成的成本和努力的估计，我们只控制他们活动的某些方面。我们和我们的CRO以及其他供应商和合作伙伴必须遵守GMP、GCP和GLP，这些都是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们所有正在开发的产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查研究赞助商、主要调查人员、研究地点和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或其他供应商和合作伙伴，包括进行临床研究的地点，未能遵守适用的法规，在我们的非临床和临床研究中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会拒绝批准和/或要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床和临床研究，这将推迟批准过程。我们不能保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床研究符合GCP规定，或非临床研究符合GLP规定。此外，我们的临床研究必须使用GMP法规下生产的产品进行。如果监管机构确定我们未能遵守GLP、GMP或GCP法规，他们可能会拒绝批准我们的候选产品和/或可能要求我们重复临床或非临床研究，这将推迟监管审批过程。
我们的CRO和其他供应商和合作伙伴不是我们的员工，我们无法控制他们是否为我们正在进行的非临床和临床项目投入足够的时间和资源，除非根据我们与此类第三方的协议，我们可以获得有限的补救措施。如果我们的供应商和合作伙伴未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。由于工作范围的变化或其他原因，CRO和其他供应商和合作伙伴产生的费用也高于预期。因此，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
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如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多供应商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。我们努力管理与供应商和合作伙伴的关系，但不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和业务前景产生实质性的不利影响。
我们还在其他方面依赖第三方，包括努力支持患者诊断和识别患者，帮助我们的财务和法律部门，并为我们的业务提供其他资源。使用这些第三方可能会使我们面临质量不佳、错过预期截止日期以及不遵守适用法律的风险，所有这些都可能导致我们的声誉受损，并对我们的业务产生负面影响。
我们依赖KKC为所有主要市场提供Crysvita的临床和商业供应，以及在某些主要市场开发和商业化Crysvita，而KKC未能在这些市场提供充足的Crysvita或将Crysvita商业化，可能会对我们的业务和运营业绩造成重大不利影响。
根据我们与KKC的协议，KKC拥有将Crysvita在欧洲以及在某些特定时间在美国、加拿大和土耳其商业化的唯一权利，但须保留某些权利。我们与KKC的伙伴关系可能不会成功，我们可能无法实现这种伙伴关系的预期好处，原因包括但不限于以下几个重要因素：
我们依赖第三方来制造我们的产品和候选产品，我们面临着大量的制造风险，其中任何一个都可能大幅增加我们的成本，并限制我们的产品和候选产品的供应。
由于我们目前缺乏在临床或商业规模上生产我们所有产品和候选产品的资源和全部能力，我们依赖第三方来生产我们的产品和候选产品。虽然我们监督合同制造商，但我们不能控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且在很大程度上依赖于合同制造合作伙伴遵守法规要求。见“-即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们的产品也仍然受到监管机构的审查。以上风险因素。此外，我们依赖我们的制造商从第三方供应商那里购买生产我们的产品和候选产品所需的材料。我们用来生产药物、安慰剂或有效控制药物的原材料供应商数量有限，可能需要
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寻找替代供应商，以防止或减轻生产我们的临床研究所需的产品和候选产品所需的材料制造的可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。我们对制造商收购这些原材料的过程或时间也没有任何控制。如果产品或原材料部件不符合我们的质量控制标准或供应商的质量控制标准，我们也可能遇到产品供应中断的情况。
此外，生产我们的产品和候选产品的制造商可能没有在商业层面生产我们的产品和候选产品的经验，并且可能无法以支持有利可图的商业化所需的成本、质量、数量、地点和时间生产我们的产品和候选产品。我们尚未确保我们所有候选产品的商业批量的制造能力，可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。即使我们的第三方产品制造商开发了可接受的制造流程，以合规和及时的方式提供必要数量的我们的产品和候选产品，我们为这些第三方制造的产品和候选产品的供应成本可能会很高，并可能限制我们的盈利能力。例如，KKC是我们商业批量Crysvita的唯一供应商。Crysvita在拉丁美洲的商业销售向我们提供的供应价格，以及该产品在美国和加拿大的商业销售的转移价格，在2022年12月31日之前为净销售额的35%，此后为30%，这高于专注于罕见疾病的公司的典型销售成本。
我们的产品和候选产品的制造过程是复杂的、严格监管的，并受到几个风险的影响，包括但不限于下列风险。
任何影响我们产品和候选产品制造运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、撤回或召回，或我们的产品和候选产品供应的其他中断。由于它们的开发阶段、小批量需求以及批量生产运行的频率较低，我们为我们的产品和候选产品携带的安全库存数量有限。我们已经，也可能在未来被要求对不符合规格的产品和候选产品进行库存注销，并产生其他费用和费用，进行昂贵的补救努力，或寻求更昂贵的制造替代方案。
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我们产品的药物物质和药品以及我们的大部分候选产品目前都是从单一来源的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们无法向我们供应必要的药物或药品，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。
我们的产品和候选产品的大部分药物和药品都是从单一来源获得的。如果任何单一来源供应商违反了与我们的协议，或因我们声称的违约而终止协议，停止运营，被收购，与竞争对手达成独家安排，或以其他方式变得无法或不愿履行其供应义务，我们将无法制造和分销产品或候选产品，直到找到合格的替代供应商，这可能会严重削弱我们将该产品商业化或推迟该候选产品的开发。例如，Crysvita和Evkeeza的药物物质和药物产品分别由KKC根据许可和合作协议以及Regeneron根据供应协议制造。用于Mepsevii的药物物质和药物产品目前由Rentschler根据商业供应和服务协议、随附的采购订单和其他协议生产。用于Dojolvi的药用物质由IOI Oleo根据供应协议制造，用于Dojolvi的药物产品由Haupt Pharma AG根据主服务协议制备。单一来源的供应商也被用于我们的基因治疗计划。Haupt Pharma于2023年底关闭了生产Dojolvi药物产品的德国Wolfrathhausen工厂。因此，我们正在进行资格鉴定并向替代供应商进行转让活动。我们不能保证Dojolvi药物产品或我们的任何其他药物物质和药物产品的合格替代来源(如果有的话)，与这些来源建立关系不会导致我们的产品商业化或我们候选产品开发的重大费用、供应中断或延迟。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本不能与替代供应商达成供应安排。任何新协议的条款也可能比我们与目前供应商的条款更优惠或更昂贵。推迟我们产品的商业化或我们候选产品的开发，或者不得不与其他第三方签订新的协议，条款不如我们与现有供应商，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，当前与中国之间的地缘政治紧张局势，包括国会题为《生物安全法》的立法提案(其中包括禁止美国联邦政府为中国生物技术公司生产或提供的生物技术设备或服务提供资金)，以及某些国会领导人最近要求将无锡应用科技有限公司及其附属公司列入某些美国政府限制实体名单，可能会导致我们的竞争对手和其他公司转向中国以外的供应商，包括我们目前的供应商。此类活动导致我们的单一来源供应商的业务大幅增加，可能会不利地限制此类供应商生产我们产品的能力，或导致我们产品的价格上涨、中断或延误。
经销商和专业药店的行为可能会影响我们销售或营销产品的有利可图的能力。此类分销商和专业药店的购买或分销模式的波动可能会对我们的收入、财务状况或运营结果产生不利影响。
我们相当一部分的产品销售依赖于商业分销商和专业药店，这些销售集中在少数分销商和专业药店。任何一方的财务失败都可能对我们的收入、财务状况或经营结果产生不利影响。我们的收入、财务状况或经营结果也可能受到此类分销商和专业药店购买或分销模式波动的影响。这些波动可能是季节性、定价、批发商库存目标或其他因素造成的。
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与我们的产品和候选产品商业化相关的风险
如果我们的产品和候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们产品和候选产品的目标患者人数很少，而潜在的患者人数可能更少，我们必须能够成功识别患者并获得显著的市场份额，以实现盈利和增长。
我们专注于治疗罕见和极端遗传性疾病的研究和产品开发。鉴于患有我们目标疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见和极端遗传性疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们目前的一些产品或临床计划可能也最适合患有更严重疾病的患者。例如，虽然成人占XLH患者的大多数，但他们通常患有不太严重的疾病，这可能会降低Crysvita在成人人口中的渗透率，而不是儿童人口。考虑到我们针对的疾病的总体罕见程度，很难预测更严重的形式或可能最适合我们的产品和候选产品解决的其他患者亚群的流行程度，这可能会进一步将可寻址的患者群体限制在一小部分。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的产品和候选产品的治疗中受益的这些疾病患者子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每种产品和候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的产品和候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触到。此外，即使我们的产品和候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，我们可能永远不会盈利或保持盈利，也不会产生足够的收入增长来维持我们的业务。
我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。
生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们目前意识到各种现有的治疗方法可能会与我们的产品和候选产品竞争。请参阅我们年报中的“项目1.商业竞争”。
我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司、生物技术公司、初创公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购往往会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品和候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地针对竞争对手营销我们的产品和候选产品。
我们可能无法有效地管理我们组织的扩张，包括建立一个综合的商业组织。如果我们无法扩大现有的商业基础设施，或与第三方签订协议，根据需要营销和销售我们的产品和候选产品，我们可能无法增加收入。
我们预计需要更多的管理、运营、营销、财务、法律和其他资源来支持我们的开发和商业化计划和战略。为了成功地将我们的产品以及我们的开发计划可能产生的任何其他产品或我们从第三方获得或许可的任何其他产品商业化，我们正在扩大我们在欧洲、拉丁美洲和亚太地区的商业基础设施。这一基础设施由拥有技术专长的办公室团队和现场团队组成，随着我们开发计划产生的其他产品的潜在批准日期的临近，这一基础设施将得到扩大。我们的管理层可能需要将不成比例的
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它的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们的业务扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、运营错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。
作为一家公司，我们最近销售和营销我们的产品的经验有限，只有我们的一些员工在受雇于其他公司时有过推广其他类似产品的经验。随着我们商业化产品的数量和范围的增加，我们可能会在销售过程和战略中遇到额外的复杂性，并可能在分配足够的资源用于某些产品的销售和营销方面遇到困难。此外，随着我们推出更多产品或对我们产品的需求发生变化，我们对所需现场部队规模的初步估计可能会大大高于或低于有效地将我们的候选产品商业化所需的现场部队规模。因此，我们可能需要雇佣更大的团队来充分支持我们的产品和候选产品的商业化，否则我们可能会在努力优化商务人员招聘的过程中产生额外的成本。对于某些地理市场，我们可能会与其他实体合作，以利用他们在当地的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成此类协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法产生足够的产品销售来维持我们的业务。我们面临着来自目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司的竞争。如果没有庞大的内部团队或第三方的支持来履行关键的商业职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
我们在美国和加拿大推广Crysvita的独家权利过渡回了KKC，而Crysvita在这些地区的成功取决于KKC商业化努力的有效性。
根据我们与KKC的合作和许可协议的条款，或合作协议，我们有权在指定的一段时间内在美国和加拿大或利润分享地区推广Crysvita，KKC将越来越多地参与产品的推广，直到2023年4月的过渡日期。在过渡日期，Crysvita在利润分享地区的商业化责任过渡到KKC，KKC承担了该产品在该地区的商业化责任。在过渡日期之后，Crysvita在利润分享领土的商业成功除其他外取决于KKC的努力和资源分配，而KKC不受我们控制。KKC未能在美国成功营销和销售Crysvita可能会对我们的财务业绩产生不利影响。
任何当前或未来产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使获得了FDA和类似的外国监管机构的必要批准，我们当前和未来产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和付款人是否接受我们当前和未来的产品在医疗上有用、成本效益高和安全。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、付款人和医学界其他人的市场接受。市场对我们目前和未来任何产品的接受程度将取决于许多因素，包括：
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即使一种潜在的产品在非临床和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。我们努力让医学界和付款人了解候选产品的好处，这需要大量的资源，而且可能永远不会成功。如果我们目前和未来的产品不能获得医生、患者、付款人和医学界其他人的足够接受，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。
新批准产品的保险范围和报销情况不确定。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
我们的目标患者人数很少，因此，如果我们的产品和候选产品获得批准，其定价、覆盖范围和报销必须足以支持我们的商业基础设施。我们的人均价格必须足以收回我们的开发和制造成本，并有可能实现盈利。我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。因此，如果获得批准，政府和私人付款人提供的保险和补偿的可用性和充分性对大多数患者支付得起像我们这样昂贵的治疗至关重要。我们产品和候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于国内外医疗保健、管理性医疗、药房福利和类似医疗管理组织支付其成本的程度，或由政府当局、私人健康保险公司和其他付款人报销的程度。如果不提供保险和报销，仅限于有限的级别，或不能及时提供，我们可能无法成功地将我们的产品和候选产品商业化，如果获得批准。例如，某些拉丁美洲国家和土耳其地区不断恶化的经济条件和政治不稳定继续导致我们在获得产品报销批准方面出现重大延误，从而影响我们在这些地区的产品商业化时间表。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以维持我们整个企业的定价。此外，在我们准备好销售产品并实际谈判费率之前，我们不知道报销率。
与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)是美国卫生与公众服务部的一个机构，它决定是否以及在多大程度上新药将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS或私人付款人将就我们的产品，特别是我们的基因治疗产品候选产品的报销做出什么决定，因为基因治疗产品的既定做法和先例有限。
在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视将给我们产品和候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医药产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。在每个国家完成谈判进程的时间都非常不确定，在美国以外的一些国家，我们预计谈判进程将超过几个月。即使可以通过谈判达成价格，随着时间的推移，各国也经常要求或要求降低价格和其他让步，包括有追溯性的“追回”降价。此外，欧盟成员国定期对药品实施新的或额外的成本控制措施，如批量折扣、成本上限、追回和在预期治疗期的一段时间内提供免费产品。例如，在法国，我们根据当前法规、我们在批准Dojolvi和Evkeeza时对定价的估计以及其他因素来估计Dojolvi和Evkeeza的回收储量。然而，如果定价被批准的水平低于预期，或者如果监管框架有进一步的变化，我们可能需要偿还高于追回准备金的金额，并逆转之前记录的收入。
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此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品和候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力、额外的立法变化(包括2022年通胀削减法案的影响)以及民选官员的声明，我们的任何产品和候选产品的销售都将面临定价压力。例如，已经讨论了将美国药品价格与其他国家的成本挂钩的建议，美国几个州已经立法要求制药公司披露其成本，以证明其产品的价格是合理的。药品定价预计仍将是现任总统政府和国会的重点。医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗方面的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法获得和维护我们的产品、候选产品或任何未来候选产品的有效专利权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术、我们的产品和我们的候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家/地区就我们的专有技术、我们的产品和我们的候选产品获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。
我们试图通过在美国和海外提交与我们的新技术、产品和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术、产品和候选产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。
生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的产品或候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到，这可能会阻止专利从未决的专利申请中颁发，或为第三方质疑已颁发专利的有效性提供依据。第三方可以质疑任何已颁发专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、发现不可强制执行或无效。此外，即使我们拥有或许可的专利和专利申请没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的产品或候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。这些结果中的任何一种都可能削弱我们阻止来自第三方竞争的能力。
我们独立或与我们的许可方一起提交了多项专利申请，涵盖我们产品或候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。对这些专利的任何成功反对都可能损害我们产品的独家地位，或剥夺我们成功将任何获得批准的候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。
我们目前的专利或应用包括使用方法和某些物质成分，并不能在所有地区为我们的产品和候选产品提供完整的专利保护。例如，在拉丁美洲，我们有权将这种产品商业化，但没有颁发涵盖Crysvita物质组成的专利。因此，竞争对手可以开发相同的抗体或类似的抗体，以及其他针对FGF23的方法，在拉丁美洲潜在的商业化，取决于授予我们的任何知识产权或监管排他性。如果我们不能获得并保持我们产品或候选产品的有效专利权，我们可能无法有效竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。
我们可能没有足够的专利条款来有效保护我们的产品和业务。
专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是自其最早的非临时申请日期起20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的产品或候选产品获得了专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药或生物相似药物的竞争。
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根据美国《哈奇-瓦克斯曼法案》和欧洲补充保护证书的专利期限延长可能无法延长我们的产品和候选产品的专利专有期，我们不能保证将获得任何此类专利期限延长，以及如果获得，延长多久。此外，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。
专利法和规则的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。
美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有和许可中的专利或未决申请中要求保护该发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。
2011年，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律，并对美国专利申请的起诉和挑战美国专利的程序进行了重大改革。由于法律的演变性质以及与法院系统审查和解释有关的漫长时间表，这些变化的影响仍然不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
在美国以外，某些司法管辖区的专利法发生了变化，可能会削弱我们在这些地区获得、维护或执行专利的能力。例如，欧洲新的单一专利制度和统一专利法院，或UPC，可能会给我们保护和执行我们的专利权以对抗欧洲竞争对手的能力带来不确定性。2012年，作为欧洲专利包或欧盟专利包的一部分，通过了法规，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利制度和新的UPC。欧盟专利一揽子计划于2023年6月开始实施。根据UPC，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利包之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，在这个论坛上寻求集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们将需要几年时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和将提供的专利补救措施的力度。根据欧盟专利套餐，我们将有权在法院存在的前七年选择将我们的专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。
如果我们不能对我们的产品、候选产品或任何未来的候选产品保持有效的专有权，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及我们产品的任何其他元素，或涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的产品候选发现和开发过程。然而，商业秘密可能很难保护。与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他第三方签订的保密协议可能不足以保护我们的专有技术和流程，这些协议可能不足以保护我们的专有技术和流程，从而增加了此类商业秘密可能被我们的竞争对手知道或无意中被纳入其他公司技术的风险。
我们场所的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全可能不会保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。这些个人、组织和系统、协议或安全措施可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
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我们与我们的员工和顾问签订的转让协议将他们的发明转让给我们，以及我们与我们的员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订的保密协议可能没有得到适当的执行，我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者我们的竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。
侵犯知识产权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯他人的专利和专有权利。在生物技术和制药业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他程序很多，包括专利侵权诉讼、干预、当事各方之间的审查、授权后审查、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的复审程序。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多由其他各方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的产品或候选产品可能会受到侵犯这些其他方专利权的指控的风险增加。
其他方可能会断言，我们未经授权使用了他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的产品或候选产品相关的专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。我们只对我们的产品和我们的某些候选产品进行了自由操作分析，因此我们不知道是否有任何其他方的专利会损害我们将所有候选产品商业化的能力。我们也不能保证我们的任何分析都是完整和彻底的，也不能确保我们已经确定了美国和国外与我们的产品或候选产品商业化相关或必要的每一项专利和待定申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会在以后导致与我们的产品或候选产品相关的已颁发专利。
我们知道由第三方拥有的某些美国和外国专利，法院可能会将其解释为与我们的一个或多个候选基因治疗产品、某些可能用于其制造或交付的方法或包含一个或多个候选基因治疗产品的某些配方有效和相关。关于我们的抗硬化素抗体候选产品setrusumab，我们知道涉及第三方OssiFi-Mab LLC或OMab拥有的专利的诉讼，涉及将硬化素拮抗剂与抗吸收药物联合使用以促进骨生长、骨形成和/或骨密度的方法。具体地说，在美国，基于安进公司将抗硬化素抗体Evenity®商业化，用于治疗骨折风险高的绝经后女性的骨质疏松症，奥玛单抗对安进公司声称某些专利将于2027年或2028年到期；安进公司否认侵权，并声称奥玛单抗专利无效。在欧洲，omab获得了两项与主题相关的专利；第一项专利已被撤销，第二项专利已遭到安进、联合信贷银行和两家匿名方的反对。存在一个或多个第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可以裁定这些专利中的一项或多项是有效的、可强制执行的和受到侵犯的，在这种情况下，任何此类专利的所有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或直到此类专利到期。然而，这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们继续将我们的产品商业化，或阻止我们开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
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我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。
由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。
我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。
如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相应的方案。
我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这可能会对我们生物制品和候选产品的未来商业前景产生实质性的不利影响。
即使我们成功地获得监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能在我们的生物制品(Crysvita、Mepsevii和Evkeeza)和我们的生物制品候选物方面面临来自生物仿制药的竞争。在美国，2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》，或称BPCI法，被纳入《平价医疗法案》，为那些被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“可互换”的生物制品开辟了一条简短的审批途径。BPCI法案禁止FDA批准引用品牌生物制品的生物相似或可互换产品，直到参考产品获得许可后12年，但允许在参考产品首次获得许可四年后向FDA提交生物相似或可互换产品的申请。BPCI法案并不阻止另一家公司开发与创新产品高度相似的产品，生成自己的数据，并寻求批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。此外，法院仍在评估和解释法律的各个方面。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。BPCI法的修改，或BPCI法的解释或实施的改变，可能会对我们生物制品和候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。
在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了几种生物仿制药的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但直到创新产品获得批准后10年才能进入市场。如果在这10年中的前8年，营销授权持有者获得批准，批准一种或多种新的治疗适应症，与现有疗法相比，带来显著的临床益处，则这10年的市场排他期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。
如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。
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竞争对手可能会以仿制版的Dojolvi或我们的小分子候选产品进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。
根据哈奇-瓦克斯曼法案，制药制造商可以提交一份简短的新药申请，或ANDA，寻求批准批准的创新者产品的仿制药。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交一份NDA，其中提到了FDA对先前批准的药物的安全性和有效性的发现。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。创新小分子药物可能符合特定的法规排他期(例如，新的化学实体为五年，需要进行新的临床研究的已批准药物的变更为三年，孤儿药物为七年)，这将使FDA无法批准(或在某些情况下，FDA提交和审查)ANDA或505(B)(2)NDA，这取决于FDA对创新药物的安全性和有效性的发现。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在《橙皮书》中。如果有Orange Book中列出的专利，在专利到期之前寻求销售其产品的非专利申请人必须在ANDA或505(B)(2)中包括所谓的“第四段认证”，质疑列出的一项或多项专利的有效性或可执行性，或声称没有侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求强制执行其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。
因此，竞争对手可以为我们的小分子产品Dojolvi的仿制版本或引用Dojolvi的505(B)(2)NDA申请ANDA。对于橙皮书中为Dojolvi列出的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求包括关于每个列出的专利的证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测任何仿制药竞争对手将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。
最近有一些监管和立法倡议旨在鼓励小分子药品的仿制药竞争。例如，2019年12月颁布了《创造和恢复平等获取同等样品法案》，该法案提供了一项立法定义的私人诉讼权利，根据该法案，符合条件的产品开发商可以对拒绝以商业合理的、基于市场的条款销售足够数量的品牌产品以支持此类合格产品开发商的营销申请的公司提起诉讼。我们的政策是评估对我们品牌产品样品的要求，并提供样品以回应善意的，创建来自合格第三方的符合法案的请求，包括仿制药制造商。我们已经收到了索取Dojolvi样品的请求，在适当的时候，我们已经根据Creates Act的要求将Dojolvi的样品出售给了符合条件的产品开发商。
对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法获得或维护专有专利保护。此外，如果被授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能更直接地面临仿制药竞争，其销售额可能会大幅下降。例如，如果竞争对手开发仿制版的Dojolvi并能够进入市场，我们的Dojolvi的销售额可能会大幅下降，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响。
我们的一些产品和候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。
虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的产品或候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的产品或候选产品相关的专利可能由我们的许可人控制。我们与KKC和Regeneron的许可协议就是这种情况，他们主要负责分别涵盖Crysvita和Evkeeza的某些专利和专利申请的起诉。
此外，我们还授权了宾夕法尼亚大学拥有的与我们的DTX301、DTX401和/或UX701候选产品相关的各种专利和专利申请。其中一些专利和专利申请由ReGenX许可或再授权，然后再授权给我们。我们无权控制这些专利申请的起诉或这些专利的维护。此外，根据我们与ReGenX的协议，我们没有强制执行许可专利的优先权利，我们的强制执行权受到某些限制，这可能会对我们使用许可专利排除其他竞争产品商业化的能力产生不利影响。此外，ReGenX和宾夕法尼亚大学在决定是否强制执行和以何种方式强制执行此类专利方面可能与我们的利益不同。
如果KKC、Regeneron、宾夕法尼亚大学、ReGenX或我们未来的任何许可合作伙伴未能对我们的任何产品或候选产品的专利进行适当的起诉、维护和执行专利保护，我们开发和商业化这些产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制专利
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尽管我们已从第三方获得专利和专利申请的许可，但我们仍可能因许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行为或不作为而受到不利影响或损害。
如果我们未能履行我们在协议中的义务，我们根据这些协议从第三方许可知识产权和其他权利，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、版税和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们可能被要求向许可方支付某些款项，我们可能会失去许可的排他性，或者许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可涵盖的产品。此外，与这些许可证相关的里程碑和其他付款将降低我们开发候选产品的利润。
在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的纠纷，包括但不限于：
如果有关我们许可的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
我们可能卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者受到挑战我们的专利或其他知识产权的发明权或所有权的索赔，这可能是昂贵、耗时的，并导致不利的结果。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。
根据《Leahy-Smith Act》，由第三方挑起或由我们提起或由USPTO宣布或提起的干扰程序或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。此外，我们的专利的有效性可以通过新的授权后程序之一在美国专利商标局提出质疑(即各方之间的审查或拨款后审查)现在可根据《莱希-史密斯法案》获得。我们根据《莱希-史密斯法案》对诉讼、干预诉讼或拨款后诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。
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我们未来可能还会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利中拥有权益的索赔。此外，我们可能会因参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生所有权纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能成功地对此类诉讼或索赔进行抗辩，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。
即使我们成功地对此类诉讼和索赔进行了辩护，此类诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因在诉讼期间披露而被泄露。还可能公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或与此类诉讼或索赔有关的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。
我们雇佣的某些人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们审查我们的员工、顾问和独立承包商并防止他们在为我们工作时使用他人的专有信息或技术诀窍的努力可能不会成功，我们未来可能会受到员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术和制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获得和实施这样的专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。
近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，在某些情况下，缩小了可用的专利保护范围。此外，最近有人提议修改美国法律，如果被采纳，可能会影响我们获得或保持对我们专有技术的专利保护的能力。根据美国法院、美国国会、USPTO和其他国家/地区相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利的能力，缩短我们现有专利和未来可能获得的专利的有效期，或者损害我们的专利的有效性或可执行性，这些专利可能会针对我们的竞争对手或其他第三方而被断言。这些结果中的任何一个都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，关于专利期限调整，或PTA，联邦巡回法院最近在ReCellect，LLC，《联邦判例汇编》第4卷第81卷，第1216页(联邦CIR.2023)，对已获得PTA的专利进行明显类型的双重专利分析必须基于添加PTA后的专利到期日期，这可能会对我们拥有的或未授权的某些美国专利的有效性和/或期限产生负面影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在全球所有国家/地区对我们的产品或候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，KKC和Regeneron等许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，也可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
与我们的业务运营相关的风险
作为一家运营我们自己的制造设施的公司，我们的经验有限，可能会遇到意想不到的成本或挑战。
我们于2023年完成了位于马萨诸塞州贝德福德的基因治疗制造工厂的建设。在建造这个设施之前，我们之前并没有作为一家公司运营我们自己的制造设施的经验，在这一点上，我们不能保证该设施将在任何时候都得到充分利用，特别是由于我们最近才开始制造业务。我们有限的经验可能会导致不可接受或不一致的产品质量成功率和良率，我们可能无法保持足够的质量控制、质量保证和合格的人员。我们已经并将继续招致运营该设施的巨额费用和成本，如果我们的基因治疗计划不成功，这些费用可能会受到重大损害。在我们可以开始在该工厂商业化生产我们的任何候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和设施的监管批准。为了获得批准，我们需要确保我们的所有过程、质量体系、方法、设备、政策和程序都符合cGMP。直到最近，由美国cGMP基因治疗制造厂生产的基因治疗产品很少获得FDA的批准；因此，我们获得批准所需的时间框架是不确定的。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务花费时间、金钱和精力在生产、记录保存和质量控制上，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。
随着我们寻求优化和运营我们在工厂的制造流程，我们可能会面临技术和科学方面的挑战，相当大的资本成本，以及在工厂招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。 这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。在制造活动期间，我们还可能遇到意想不到的技术、法规、安全、质量或操作问题。随着我们将我们的商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这可能会导致监管延迟或被证明成本高昂。即使我们成功了，我们也不能保证需要这样的额外产能，也不能保证我们的投资会收回。此外，我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、产能不足、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、计划失败、实际或威胁到的公共卫生突发事件以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处。
我们未来的成功在一定程度上取决于我们能否留住创始人总裁和首席执行官，以及吸引、留住和激励其他合格人才。
我们依赖Emil D.Kakkis万.D.，Ph.D.，我们的创始人兼首席执行官总裁，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。Kakkis博士可以随时离开我们的工作，因为他是一名“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们的行业目前缺乏熟练的人才，这种情况可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。此外，未能在临床前或临床研究中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。在过去的几年里，我们也经历了一些行政领导层的变动。领导层换届本身就很难管理，造成不确定性和混乱，并可能增加其他关键官员和员工离职的可能性。无法招聘和留住合格的人员，或者失去Kakkis博士或我们执行领导团队的任何其他成员或其他关键员工的服务，都可能阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
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如果我们不能获得或维持我们产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售治疗同样疾病的产品，我们的收入将会减少。
我们的业务战略专注于开发符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿排他性产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，以及在药物或生物制品获得批准后十年的市场排他性。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。
由于我们产品的专利保护范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此对于可以获得孤儿药物名称的产品来说，指定孤儿药物尤为重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药物法》下的专营期来保持竞争地位。如果我们的药物产品和没有广泛专利保护的生物制品没有获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药物独家经营权更快地销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将会减少。
尽管我们在美国和欧洲有UX111、UX143、DTX301、DTX401和UX701的孤儿药物名称，在美国有GTX 102的孤儿药物名称，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。此外，即使我们获得了一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者同一药物可以被批准用于不同的适应症，除非存在其他排他性，例如阻止这种批准的新的化学实体的排他性。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA或EMA随后可以针对相同的疾病批准具有相同活性部分的相同药物。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
如果我们的无形资产减值，我们的经营业绩将受到不利影响。
我们已将与DTX301和DTX401相关的进行中研发或IPR&D的无形资产记录在我们的简明综合资产负债表中，这是我们收购Dimension Treeutics的会计结果。我们还从Regeneron为Evkeeza记录了一项与我们的许可证相关的无形资产。我们于第四季度每年测试无形资产的减值，如果事件或情况变化表明资产更有可能减值，则会更频繁地测试无形资产的减值。如果相关的研发工作被放弃，相关资产将被注销，我们将在我们的简明综合经营报表中记录非现金减值损失。截至2024年6月30日，我们没有记录任何与无形资产相关的减值。
我们在确定、许可、发现、开发或商业化其他候选产品方面的努力可能不会成功。
我们业务的成功取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力，以及我们现有候选产品的持续临床测试、潜在批准和商业化。识别和开发新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：
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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的产品、候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品、候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将销售、营销和研究计划集中在某些产品、候选产品或特定的适应症上。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他产品或候选产品或其他后来被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划和候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定产品或候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留独家开发和商业化权利对我们有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域达成合作安排会更有利。
医疗保健和FDA法律、法规和政策的变化可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
正如我们年度报告的“项目1.企业-政府监管”和上文题为“-新批准产品的保险覆盖范围和报销状况不确定”的风险因素中所述，已经并将继续有多项立法举措来控制医疗成本，并修改对药品和生物制品的监管。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施和法规，包括减少对已经获得批准的生物制品提供的排他性保护，并为生物相似和可互换的生物制品提供更容易获得批准的途径。这些措施和法规中的任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并影响我们的产品开发、测试、营销批准和售后活动。
不遵守法律法规可能会损害我们的业务和声誉。
我们的业务受到各种联邦、州、地方和外国政府机构的监管，包括负责监督和执行就业和劳动法、工作场所安全、隐私和安保法律法规以及税收法律法规的机构。在某些司法管辖区，这些监管要求可能比美国更严格，而在其他情况下，这些要求可能在美国更严格。
特别是，我们的业务直接或间接地通过我们的客户遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和医生阳光法律法规；以及患者和非患者隐私法规，包括GDPR和加州消费者隐私法，或CCPA，包括对加州隐私权法案或CPRA的修订，如我们年度报告中“项目1.企业-政府监管”中所述。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。例如，我们为帮助患者获得准确诊断而赞助的基因检测项目之一，以前是适用的政府当局对各种欺诈和滥用法律合规性进行审查的主题。我们与政府当局以一笔非实质性的和解金额解决了这一问题，而且没有承认任何法律责任。我们不能保证我们的其他操作或计划不会受到政府当局的审查或被发现违反此类法律。
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GDPR对处理个人数据的能力规定了一些严格的义务和限制，特别是关于特殊类别的个人数据，如健康数据(例如，依赖法律依据、向个人提供信息、在个人数据泄露的情况下通知相关国家数据保护当局和实施适当的安全措施)。欧盟成员国还可以通过本国立法对特殊类别的个人数据施加额外要求。此外，GDPR对向欧洲经济区以外的国家(包括美国)转移个人数据施加了具体限制，这些国家不被欧盟委员会视为提供了足够的保护水平。需要适当的保障措施才能进行这种转让(例如，依赖标准合同条款和转让风险评估)。根据经《经济和临床健康信息技术法》(HITECH)修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)，还有几项合规要求，并实施了与受保护健康信息的隐私和安全相关的要求。在许多情况下，这些要求也适用于所涵盖实体的业务伙伴。在某些情况下，根据我们的业务运营和合同协议，包括通过进行临床试验，我们必须遵守HIPAA的要求。此外，我们可能需要遵守美国其他联邦、州和地方隐私法律法规，包括新颁布的和最近颁布的法律(如CCPA和CPRA)，这些法律现在或将来可能适用于我们和/或我们的服务提供商，这些法律要求我们采取措施，对我们在业务中收集和使用的某些信息(包括个人信息，特别是不受HIPAA约束的个人信息)采取透明措施，尊重其权利，并保护其隐私和安全。
如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁、返还利润，以及削减或重组我们的业务。如果施加任何政府制裁、罚款或处罚，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、经营业绩、财务状况和我们的声誉可能会受到损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层的注意力和资源的显著转移，以及专业费用的增加。
我们的研究和开发活动，包括我们在质量控制实验室的过程和分析开发活动，以及我们和我们的第三方制造商和供应商的活动，包括与我们的基因治疗制造设施的扩建和运营相关的活动，涉及对危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分，如病毒和其他危险化合物，这使我们受到管理此类活动的法律和法规的约束。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们或我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，或对环境造成破坏，从而导致成本高昂的清理工作，并根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。我们不能保证我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序符合这些法律法规规定的标准，也不能保证消除这些材料的意外污染或伤害风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害负责-这种责任可能超出我们的资源-州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。
此外，随着我们和我们的员工越来越多地使用社交媒体工具作为与公众沟通的手段，我们或我们的员工使用社交媒体就我们的产品或业务进行沟通可能会被发现违反了适用的法律，尽管我们试图通过公司政策和指南来监控此类社交媒体沟通。此外，我们的员工可能会故意或无意地以不符合我们的公司政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会导致责任、导致商业机密或其他知识产权的损失、造成声誉损害或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息公开。
我们业务的国际扩张使我们面临与在美国以外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。
我们的业务战略包括国际扩张。我们目前进行临床研究和监管活动，还在美国境外商业化产品。在国际上开展业务涉及多种风险，包括但不限于：
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这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。
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如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。
网络安全事件，包括网络钓鱼攻击和企图盗用或泄露机密或专有信息，或破坏企业信息技术系统，正变得越来越频繁和复杂。在我们的技术系统以及我们的战略合作伙伴、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以运营业务的其他第三方的系统中处理和存储的信息和数据可能容易丢失、损坏、拒绝服务、未经授权访问或挪用。恶意软件、黑客攻击、商业电子邮件泄露、勒索软件攻击、网络钓鱼或第三方发起的其他网络攻击可能会导致数据安全漏洞。我们以及我们赖以运营业务的某些第三方经历了网络安全事件，包括第三方未经授权访问和挪用金融信息和临床数据，并可能在未来经历类似事件。此外，随着我们的大多数人员以及与我们有业务往来的许多第三方的人员在新冠肺炎疫情之后采用混合工作安排，未经授权访问和网络攻击的风险增加了。员工、承包商和其他有权访问我们系统的人的不当或疏忽行为，可能会导致敏感数据暴露给未经授权的人或公众。系统故障或安全漏洞中断我们的运营或我们的第三方供应商或合作伙伴的运营，可能会导致知识产权和其他专有或机密信息丢失或被盗，或者对我们的药物开发计划和商业运营造成重大破坏。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或机密或专有信息(包括受保护的健康信息、员工或前员工的个人信息)的不当披露、对我们临床数据的访问或制造过程中断，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。此外，我们可能会产生巨额成本来调查和缓解此类网络安全事件。导致未经授权访问、使用或披露个人信息的安全漏洞还要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务通知个人、政府当局、信用报告机构或其他各方(如适用)。这样的安全漏洞可能会损害我们的声誉，侵蚀人们对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查，并导致处罚、罚款、赔偿要求、诉讼和潜在的民事或刑事责任。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们的公司总部和我们的一个实验室位于旧金山湾区，我们在Crysvita的合作伙伴KKC位于日本，这两个国家过去都经历过严重的地震和其他自然灾害。我们不投保地震险。地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们或我们合作伙伴的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。我们还经历了旧金山湾区野火导致的停电，未来可能会继续发生。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们第三方合同制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能不够充分。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能会收购公司或产品或进行战略交易，这可能会分散我们管理层的注意力，导致我们产生各种成本和开支，或者导致此类投资的价值波动，从而影响我们的经营业绩。
我们可能会收购或投资于我们认为可以补充或扩大我们的业务或提供增长机会的业务或产品。例如，我们在2017年11月收购了Dimension，并在2022年7月收购了GeneTx。追求潜在的收购或投资可能会转移管理层的注意力，并可能导致我们在识别、调查和追求它们时产生各种成本和开支，无论它们是否完成。我们可能无法确定可取的收购或投资，或无法成功完成或实现此类交易的预期收益。我们可能会在吸收被收购公司的人员、运营和产品方面遇到困难，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，我们可能会失去被收购公司的关键员工。如果我们不能成功或及时地将被收购公司的业务与我们的业务整合在一起，我们可能会产生意想不到的负债，无法实现收购带来的收入增长、协同效应和其他预期利益，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到重大不利影响。
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我们对其他公司或业务的投资价值也可能大幅波动，影响我们每个季度或每年的经营业绩。我们在2020年10月购买了7,825,797股Solid普通股。我们对Solid的投资按公允价值入账，因为公允价值很容易确定。因此，股权投资股票价格的上涨或下跌已经并将导致我们投资的公允价值随之发生变化，并导致报告期内我们的经营业绩出现大幅波动。由于我们对Solid的投资的公允价值取决于Solid的股价，而Solid的股价最近出现了较大的波动，我们投资的价值及其对我们经营业绩的影响可能同样会在不同季度和年度之间大幅波动，因此期间与期间的比较可能不能很好地表明投资的未来价值和我们未来的经营业绩。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能会非常不稳定。
我们普通股的市场价格一直不稳定，而且很可能继续波动，包括与我们业务变化无关的原因。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括但不限于以下因素：
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此外，生物技术和生物制药公司尤其经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
2023年6月，我们通过了我们的2023年激励计划，或称2023年计划，它取代了我们2014年的激励计划，并在股东批准该计划后于2024年6月进行了修订和重述。根据我们的2023年计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。截至2024年6月30日，根据2023年计划，可供未来授予的股票为1,711,846股。
根据我们于2023年6月修订和重述的2014年员工股票购买计划或A&R ESPP，符合条件的员工可以低于当前市场价格的价格收购我们的普通股。截至2024年6月30日，根据A&R ESPP可供发行的股票有6,567,545股。
我们的董事会已经通过了2023年6月修订的就业激励计划，或激励计划，根据该计划，可供授予的股票最多为850,000股。截至2024年6月30日，根据激励计划，可供发行的股票有23,673股。如果我们的董事会选择根据2023年计划、A&R ESPP或激励计划增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程以及特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：
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这些条款单独或共同可能会推迟、阻止或阻止敌意收购、控制权变更或管理层变动。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。此外，任何股东不得在任何董事选举中累积投票权，因为这一权利不包括在我们修订和重述的公司注册证书中。
我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。
我们经修订及重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是(1)代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员对吾等或我们的股东负有受托责任的任何诉讼，(3)根据特拉华州一般公司法或我们经修订及重述的公司注册证书或附例对我们提出索赔的任何诉讼，或(4)针对我们而声称受内部事务原则管辖的任何诉讼的唯一及独家法庭。法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。
一般风险因素
如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下降。
《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条还要求我们的独立审计师对万亿的管理评估进行认证和报告。确保我们有足够的内部控制措施，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。如果我们不能遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
70
我们可能会产生与我们的业务相关的额外税负。
我们有一个跨国税收结构，在美国和各个外国司法管辖区都要缴纳所得税。我们的有效税率受到许多因素的影响，包括我们经营结构的变化、我们在不同国家/地区的收益组合的变化、我们在子公司之间的损益分配、我们的公司间转移定价协议和与转移定价相关的规则、美国研发税收抵免的可用性以及美国和其他国家未来税收法律法规的变化。在确定我们的纳税义务时需要做出重大判断，包括管理层对不确定的纳税状况的判断。美国国税局、其他国内税务机关或外国税务机关可能不同意我们对适用于我们业务的税法的解释。我们报告的有效税率和税后现金流可能会受到超过我们财务报表应计金额的纳税评估的重大不利影响。这可能会大幅提高我们未来的有效税率，从而减少净收入，并对我们未来时期的经营业绩产生不利影响。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的应税亏损将在一定的限制下结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期。根据修订后的1986年《国税法》(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为其股权在三年内发生了超过50%的变化(按价值计算)，公司使用变更前净营业亏损结转或NOL结转以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们进行了一项分析，以确定之前发生的所有权变更对我们的NOL结转和其他变更前税收属性的限制，导致联邦和州NOL结转永久减少720万，联邦研究税收结转抵免永久减少20万。由于这些减少，以及未来所有权变更可能导致的其他情况，我们使用变更前的NOL结转和其他税务属性结转来抵消美国联邦应税收入和纳税义务的能力是有限的，可能会受到更大的限制，这可能会加速或永久性地增加我们未来的联邦纳税义务。此外，在某些时期，州所得税NOL结转和其他州税收属性结转(例如州研究税收抵免)的使用可能会被暂停或以其他方式限制，这可能会加速或永久增加我们未来的州税收负担。
诉讼可能会大幅增加我们的成本，损害我们的业务。
我们一直是，并可能在未来成为诉讼的一方，诉讼包括但不限于在正常业务过程中与我们的董事、高级管理人员、股东、知识产权以及雇佣事宜和政策有关的诉讼、索赔和法律程序，这将导致我们产生法律费用和其他相关成本，包括根据赔偿义务偿还高级管理人员和董事的法律费用的潜在费用。例如，我们一直在为亨丽埃塔遗产公司在美国马里兰州地区法院提起的诉讼辩护，该诉讼指控我们因接收和使用HeLa细胞而不当得利。针对此类索赔或诉讼进行辩护的费用可能会很高，而且不能保证我们在任何辩护中都会成功。此外，解决此类索赔或诉讼可能需要的时间是不可预测的，这些行动可能会分散管理层对我们业务日常运营的注意力，这可能会对我们的业务、运营结果和现金流产生不利影响。诉讼受到固有不确定性的影响，不时出现的此类事件的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
如果我们成为股东激进主义或敌意收购的对象，我们的业务和运营可能会受到负面影响，这可能会导致我们产生巨额费用，阻碍我们业务战略的执行，并影响我们的股票价格。
股东激进主义以多种形式出现，并在各种情况下出现，日益盛行。股价下跌也可能增加我们在未经请求的方法面前的脆弱性。如果我们成为某些形式的股东激进主义的对象，例如代理权竞争或敌意收购，我们管理层和董事会的注意力可能会从执行我们的战略上转移。这种股东激进主义可能会给我们未来的战略带来明显的不确定性，对我们与商业伙伴的关系产生不利影响，并使吸引和留住合格人员变得更加困难。此外，我们可能会产生大量成本，包括与维权股东事宜相关的巨额法律费用和其他费用。我们的股票价格可能会受到重大波动，或者受到任何股东行动的事件、风险和不确定性的不利影响。
71
对ESG实践和披露进行更严格的审查可能会导致额外的成本，并对我们的业务和声誉产生不利影响。
所有行业的公司都面临着与其环境、社会和治理(ESG)、实践和披露有关的日益严格的审查，机构和个人投资者越来越多地使用ESG筛选标准来做出投资决策。专注于ESG事宜的投资者可能会寻求加强ESG披露或实施不利于我们业务的政策，并且不能保证股东不会通过委托书竞赛、媒体宣传或其他公开或私人手段主张我们进行公司治理改革或参与某些公司行动。我们对这些事项的披露或未能满足利益相关者对ESG实践和报告不断变化的期望，可能会损害我们的声誉，并影响员工留任和获得资本。此外，我们未能或被认为未能在我们宣布的时间期限内追求或实现我们的目标、指标和目的，或未能满足各种报告标准，或根本没有，这可能会使我们面临政府执法行动和私人诉讼。
我们实现任何目标或目的的能力，包括环境和多样性倡议以及遵守ESG报告标准的能力，都面临着许多风险，其中许多风险是我们无法控制的。此类风险的例子包括符合可持续性和道德供应链标准的技术和产品的可用性和成本、影响ESG标准或披露的不断变化的监管要求、我们在劳动力市场招聘、培养和留住多样化人才的能力，以及我们开发符合不断变化的标准的报告流程和控制的能力，以识别、衡量和报告ESG指标。随着ESG最佳实践、报告标准和披露要求的不断发展，除了ESG监控和报告之外，我们可能还会产生与维护或实现ESG目标相关的成本增加。
I主题2。 未登记的股权证券销售和收益的使用
没有。
ITEM 3.高级证券违约
没有。
ITEM 4.煤矿安全信息披露
不适用。
ITEM 5.其他信息
在截至2024年6月30日的三个月内，以下董事和第16科官员
姓名和头衔 |
通过日期 |
待出售普通股股份总数（受某些条件限制） |
计划结束日期 |
执行副总裁， |
至.为止 |
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至.为止 |
72
ITEM 6.陈列品
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以引用方式并入 |
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展品编号 |
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展品说明 |
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表格 |
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日期 |
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数 |
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已提供或已提交 |
3.1 |
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修订及重订的公司注册证书 |
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8-K |
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2/5/2014 |
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3.1 |
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3.2 |
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修订及重新制定附例 |
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8-K |
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2/5/2014 |
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3.2 |
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4.1 |
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普通股股票的格式 |
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S-1 |
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11/8/2013 |
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4.2 |
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4.2 |
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义齿的形式 |
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S-3ASR |
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2/21/2024 |
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4.2 |
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4.3 |
|
预先出资认股权证的格式 |
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8-K |
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10/23/2023 |
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4.1 |
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4.4 |
|
预先出资认股权证的格式 |
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8-K |
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6/17/2024 |
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4.1 |
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10.1# |
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修订并重述2023年激励计划 |
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S-8 |
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7/12/2024 |
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4.4 |
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10.2# |
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就业诱导计划第二修正案 |
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S-8 |
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7/12/2024 |
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4.7 |
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31.1 |
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《交易法》第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条要求的首席执行官认证 |
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X |
31.2 |
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《交易法》第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条要求的首席财务官认证 |
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X |
32.1* |
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《交易法》第13 a-14（b）条或第15 d-14（b）条和《美国法典》第18条要求对首席执行官和首席财务官进行认证1350 |
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X
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101.INS |
|
MBE实例文档，格式为Inline MBE |
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X |
101.SCH |
|
嵌入Linkbase文档的内联XBRL分类扩展架构 |
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X |
104 |
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封面交互数据文件，格式为内联XBRL(包含在附件101中)。 |
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* 本季度报告随附的附件32.1证明是向SEC提供的，不被视为已提交给SEC，并且不会通过引用的方式纳入注册人根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中，无论是在本表格10-Q日期之前还是之后，无论该文件中包含的任何一般注册语言如何。
# 表示管理合同或补偿计划
73
登录解决方案
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
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超基因制药INC. |
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日期：2024年8月1日 |
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作者： |
/s/埃米尔·D。Kakkis |
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埃米尔·D Kakkis万. D.，博士 |
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总裁和董事首席执行官 (首席行政主任) |
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日期：2024年8月1日 |
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作者： |
/s/霍华德·霍恩 |
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霍华德·霍恩 |
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执行副总裁、首席财务官、企业战略 (首席财务官) |
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日期：2024年8月1日 |
作者： |
/s/西奥多·A. Huizenga |
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西奥多·A Huizenga |
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高级副总裁与首席会计官 (首席会计主任) |
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