LX2006治疗Friedreich Ataxia Cardiomyopathy的中期1/2临床数据，2024年7月15日。

前瞻性声明本演示文稿包含根据美国联邦证券法的“前瞻性声明”，包括但不限于有关Lexeo关于其当前产品候选和计划期望和计划的声明，包括关于预计LX2006治疗Friedreich Ataxia Cardiomyopathy的潜在益处以及其临床试验数据接收和公布的时间的声明。这些词，如“可能”，“或许”，“将”，“客观”，“打算”，“应该”，“可以”，“会”，“期望”，“相信”，“设计”，“估计”，“预测”，“潜力”，“发展”，“计划”或这些术语的否定形式，以及类似的表达，或有关意图、信念或当前期望的声明，均为前瞻性声明。虽然Lexeo认为这些前瞻性声明是合理的，但不应过度依赖任何这些前瞻性声明。这些前瞻性声明是基于公司目前可用信息以及某些估计和假设，并受到各种风险和不确定性的影响（包括但不限于那些在Lexeo提交给美国证券交易委员会（SEC）的申报文件中所述的风险和不确定性），其中许多风险和不确定性超出了公司的控制范围并可能会发生变化。实际结果可能会因许多因素而与此类前瞻性声明所示有实质性不同，包括但不限于：与全球宏观经济状况及相关波动有关的风险和不确定性；对Lexeo临床前研究、临床试验和研发计划的启动、进展和预期结果的期望；临床前研究结果与临床研究结果之间的不可预测关系；延迟提交监管申报文件或未获得监管批准；流动性和资本资源；以及其他在Lexeo提交给美国证券交易委员会于2024年5月9日提交的截至2023年3月31日的第10-Q季度报告中确定的风险和不确定性，以及Lexeo未来可能向美国证券交易委员会提交的后续证券申报。新的风险和不确定性可能会不时出现，无法预测所有风险和不确定性。Lexeo声称遵守《1995年私人证券诉讼改革法》的安全港口，用于前瞻性声明。Lexeo明确声明不承担更新或修改任何声明的义务，无论是因为新信息，未来事件还是其他因素，除非法律要求。

在更大的罕见和流行的患者群体中推动基因药物临床：发现临床前临床阶段1/2 临床阶段2/3 临床前：心血管适应症：LX1001 LX1020 LX1021 课程：阿尔茨海默病：APOE4纯合子 APOE4相关的阿尔茨海默病 Friedreich共济失调心肌病 PKP2-ACM FXN PKP2 APOE2+ 兴趣基因：LX2006 LX2020 APOE2+ 克赖斯特彻奇（4） APOE2+ 阿尔茨海默病：APOE4纯合子 阿尔茨海默病：APOE4纯合子 APOE4-（1） 肌萎缩性共济失调 心肌病 PKP2-ACM1 心肌肥厚 TNNI3 LX2022 今天的重点，Lexeo在所有计划中保留全球权利。

Lexeo Therapeutics：为心血管疾病革命性地开发基因药物多个心脏项目在预临床阶段验证目标，有很大的未满足需求 候选临床阶段的基因药物管道 在A A V递送技术方面的改进，使用AAVrh10允许更多的心脏转导 遗传学筛查增加，有潜力扩大对基因驱动因素的认识，并增加家族筛查 监管先例支持以蛋白表达和生物标志物为基点的小型临床试验 威达麦（49亿美元）和卡莫司（25亿美元）的估计销售顶峰（1）突出了心脏精确治疗的潜在影响 最近的心脏数据读出，包括基因疗法和小分子，突显了巨大的市场机遇（1）EvaluatePharma访问了2024年的Vyndamax和Camzyos的销售峰值估计。

Friedreich共济失调的患者及其亲人是我们所有工作的核心，Lexeo继续与倡导团体合作，支持受FA影响的人群，增加筛查和诊断，并推进研究，我们直接听取FA社区的声音，以更好地在我们的药物开发过程中融入他们的观点。LX2006始于Friedreich Ataxia社区的关注。

FA是由FXN基因的功能丧失突变引起的罕见、毁灭性和进展性疾病（GAA重复扩张），典型的发病年龄在10至15岁之间，FA患者经历神经和心脏表现的组合，约80%的患者发展心肌病（1）。心脏功能障碍的并发症是FA死亡的主要原因，FA唯一的已批准的疾病特异性治疗证明了神经学措施的疗效，但未评估治疗心脏功能障碍，因此FA心肌病存在显著的未满足需求，60-80%的FA患者死于心脏功能障碍（3）（4）。Friedreich共济失调（FA）是一种影响神经系统和心脏的毁灭性罕见疾病，全球约有15,000人受到影响（2），美国约有5,000人受到影响（2），FXN，Frataxin。Regner S等. American Journal of Cardiology，2012年。（1）Friedreich's Ataxia Research Alliance，2024年。（3）Subramoney S等人。MDA Clinical and Scientific Conference，2023年。（4）Pousset，F.等。JAMA Neurol，2015;72（11）：1334-1341.

Friedreich Ataxia是由Frataxin基因的突变导致心脏线粒体功能受损，FXN基因突变FXN缺陷线粒体FA心肌病心肌细胞FXN缺陷导致线粒体功能障碍并导致心肌细胞能量不足铁簇心肌肥大成为心肌细胞能量生产不足的初始事件缺陷和心肌增殖导致心肌肥厚和细胞死亡。

FXN基因的突变导致线粒体功能障碍，信号转导不畅，进而导致心肌细胞能量不足和心肌细胞收缩力下降，LX2006目的是通过向心肌细胞转移FXN基因来提高线粒体中的frataxin水平，从而改善心肌细胞功能，对FA心肌病有治疗潜力；LX2006的质粒编码fxn cDNA全长基因，其表达受到鸡β-肌球蛋白通用启动子CAG的调节，并以兔β-珠蛋白的polyA序列结尾；此外，LX2006质粒的载体为adeno-associated virus（AAV），其亚型为AAVrh10，可有效转染心肌细胞，并提高frataxin的表达水平。

治疗中即使是部分的frataxin水平上升也能对疾病产生临床改善效果，在FA小鼠模型中，仅有5%正常frataxin水平的YG8-800小鼠仍显示出近乎正常的心输出量和每搏量；且临床数据表明，即使是对正常因子IX的水平有限的增加也能显著减少出血量；类似地，BMD的患者虽然有10%~40%正常水平的dystrophin，但患病发展比DMD缓慢且发病晚，这表明增加疾病相关蛋白的含量有望改善临床特征。

心肌细胞的功能障碍可能导致浓缩型肥厚和其他心肌病的不良预后；测量左心室肌量指数（LVMI）是左心室肥大的指标，并与死亡或入院等多种情况密切相关；早期的左心室（LV）壁厚度增加是左心室肥大的一个指示性征象，与心血管事件增加有关；在HCm病例中，LV壁厚的大小与HCM猝死的风险直接相关。

FA患者的LVMI明显增高，而不做干预预计不会明显下降；在数项对照试验中，LVMI或LV肌量未观察到显著改变；自然历史研究结果显示，LVMI每增加10g/m2，FA患者死亡风险会增加19%；而心肌表现出的肥厚和LVMI增加自然史研究也显示它们与死亡风险密切相关；LX2006治疗可能改善这些指标，并提高FA患者的心脏的预后。

hsTnI是一种经过验证的心脏生物标志物，在心肌病和特别是FA中进行了研究；高灵敏度肌钙蛋白I作为血液生物标志物用于评估心肌损伤，hsTnI水平可预测慢性心力衰竭和肥厚型心肌病的住院、心血管和全因死亡；在其他心肌病临床试验中作为次要终点使用。

利用hsTnI作为血液生物标志物是一种可靠的方法，它可预测心肌损伤性和与慢性心衰이和肥厚型心肌病等多种情况相关的住院、心血管和全因死亡的风险；此外，hsTnI水平与FA的肥厚，以及与恶化状况和死亡等的风险显著相关。

2024年4月，Lexeo与康奈尔大学达成了知识产权的许可协议，其中包括正在进行中的康奈尔医学院研究人员启动的AAVrh10.hFXN(LX2006)试验以及未来的临床数据；LX2006项目近期的更新包括：与康奈尔大学的试验共享了类似的研究设计，支持数据汇总分析；截至2024年7月15日，已有13名参与者接受了LX2006的剂量，尽管最近的两名参与者的基线数据尚未公布。

SUNRISE-FA和康奈尔试验的类似设计，使得两个研究的数据可以一起评估；两个研究的关键纳入标准和测量项目相似；SUNRISE-FA试验为期52周的开放性研究，旨在评估LX2006在和FA心肌病有关的心肌病人群中的安全性和有效性；相关指标包括LVMI、hsTnI、功能容量评估（CPET）以及FXN蛋白表达等；LX2006是通过系统投药给予，参与者需要在治疗前一天开始使用泼尼松龙进行免疫抑制，持续14周。

两项研究都使用相似的指标评估安全性和有效性，适用于SUNRISE-FA基线月份6的1年长期随访 -- -- -- 心脏活检心脏成像生物标志物和实验室CPEt开放标签研究期SUNRISE-FA Lexeo赞助队伍1：1.8x1011 vg/kg队伍2：5.6x1011 vg/kg队伍3：1.2x1012 vg/kg康奈尔大学研究者自发队伍1：1.8x1011 vg/kg队伍2：5.6x1011 vg/kg第3个月--注：参与者在LX2006治疗前一天开始接受强化免疫抑制剂处理，持续14周，因此心脏成像和治疗后的生物标志物从6个月开始显示。当前招募中

剂量队伍的基线特征和随访时间统计数据统计队伍1（1.8x1011 vg/kg） N = 6队伍2（5.6x1011 vg/kg） N = 5年龄，岁平均（SD）Min，Max 30.3（5.0）24.0，35.023.4（4.2）19.0，30.0女性N（％）3（50）4（80）GAA重复平均值（SD）Min，Max 731（44.1）695, 800 791（156.9）615, 1000左室肌肉质量指数（LVMI），g/m2平均（SD）Min，Max 75.7（20.6）53, 109 71.8（16.6）57.4, 99.5侧壁厚度（LWT），cm平均（SD）Min，Max 1.0（.16）0.8，1.2 0.9（.12）0.7，1.0高灵敏度肌钙蛋白I（hsTnI），pg/ml平均（SD）Min，Max 428.2（785.7）5，2023 409.5（383.0）53, 820最大·氧摄取量，mL/kg/min（1）平均（SD）Min，Max 15.0（3.1）11.7, 17.7 11.3（2.8）9.0, 14.4随访时间，月份平均（SD）Min，Max 11（5.9）6, 18 4.2（5.8）0，12（1）基线仅包括达到最大运动能力的参与者（呼吸交换比>1.1），队伍1中为N = 3，队伍2中为N = 3。

基线特征符合FA的心脏表型队伍1（1.8x1011 vg/kg）队伍2（5.6x1011 vg/kg）特征参与者1参与者2参与者3参与者4参与者5参与者6参与者7参与者8参与者9参与者10参与者11性别FmFFmmmFFmFFFmLVMI，g/m2 81.0 109.0 53.0 65.0 60.0 86.1 63.0 74.0 57.4 65.0 99.5 LWt，cm 1.2 1.1 0.8 1.1 0.9 0.9 0.9 1.0 0.7 1.0 1.0 Hs Troponin I，pg/mL 224 148 147 2023 5 22 53 376 820 650 115 随访时间，月份 18 18 12 12 6 12 6个月的随访正常（1）

迄今为止，使用LX2006治疗具有良好的耐受性LX2006的耐受性良好，没有治疗相关的严重不良事件没有补体活化或其他免疫原性没有心脏或肝脏安全信号所有AE均为短暂的和解决的没有参与者退出任何一项研究SUNRISE-FA独立的数据和安全监测委员会支持进入第3个队伍的剂量水平（1.2x1012vg/kg）

参与者10的IHC图像心脏活检已经证明，在迄今为止评估的所有参与者中，心脏中的Frataxin表达量有所增加，利用两种测量技术的FXN水平（ng/mg蛋白质）治疗前和治疗后FXN水平（LCMS）队伍1参与者6队伍2参与者9队伍2参与者10前剂量FXN水平后剂量FXN水平定量IHC（FXN％正面区域（1））LCMS，液态色谱质谱；FXN，Frataxin；IHC，免疫组化注意事项：Frataxin水平通过超高效液相色谱-多重反应监测/质谱（UHPLC-MRM/MS）测量。注意：队伍1剂量为1.8x1011vg/kg，队伍2剂量为5.6x1011vg/kg。注意：Lexeo文件上的数据来自健康尸体样本（16名患者的29个组织样本），平均FXN水平和中位数FXN水平分别为56.97ng/mg和50.84ng/mg。注意：由于样本质量问题的技术问题，参与者9的IHC数据无法可靠地解释。区域测量为平方微米，FXN区域为显示FXN表达的总组织的百分比。+0.22 ng/mg +29％增加+1.81 ng/mg +187％增加+0.40 ng/mg +22％增加治疗前治疗后治疗前治疗后参与者6 31％ 51％参与者10 18％ 54％

参与者比例*包括观察到增加的参与者LVMI，左心室质量指数。注：升高的定义为与健康志愿者相对应的各性别平均值（来自Kawel-Boehm et al。J Cardiovasc Magn Reson（2020）22:87）。整体在12个月（M12）内，有50％的参与者LVMI降低超过10％在基线升高的参与者中，有75％的参与者LVMI在12个月内比基线降低超过10％在随访时间超过6个月的参与者中，LVMI减少百分比超过10％的参与者比例随着时间的推移而增加所有参与者：按LVMI降低率计算LVMI在基线升高时：按LVMI降低率计算反应者率

从基线到具有升高LVMI参与者中的有意义LVMI变化, N=4 N=2 N=5 N=4 N=2 N=5 N=3 N=2 N=0基线升高的LVMI：平均变化基线升高的LVMI：中位数变化基线正常的LVMI：平均变化在基线升高的参与者中，继续改善的模式与随时间逐渐减少，平均在12个月时减少超过10％在基线正常的参与者中，12个月时变化很小注：升高的定义为与健康志愿者相对应的各性别平均值（来自Kawel-Boehm et al。J Cardiovasc Magn Reson（2020）22:87）。注：Elevated LVMI在基线M6＝4.0、M12＝3.2、M18=1.0的标准误；对于基线正常的LVMI，M6＝7.6，M12＝3.7

其他关键心脏指标基线平均变化表明随着时间的推移，改进模式与LVMI的减少增加相反，6到12个月的减少>10％，在6个参与者中4个参与者的横向壁厚度降低>10％，在5个参与者中hs-troponin I降低>25％注：侧壁厚度在基线时的平均错误为M6＝6.0，M12＝3.6，M18＝3.8；对于基线时的Troponin，M6＝13.7，M12＝13.2，M18＝21.0注意：其中一个参与者在12个月内没有Troponin样本。N=8 N=6 N=2百分比变化所有参与者：侧壁厚度变化所有参与者：hs-Troponin I变化平均（SE）％从基线开始的侧壁厚度变化

在判断FRDA时，Peak VO2可能很难评估因为神经疾病会干扰Peak VO2的测量Peak VO2定义为个体在CPET中达到最大运动时利用的氧气量，这个测量可能不代表FA心肌病的真实功能能力，因为神经症状可能会干扰8名参与者中有3名达不到需要评估Peak VO2的最大运动能力对于那些能够达到最大运动的人，Peak VO2平均变化超过6个月：+1.1％（+0.3mL/kg/min）（n = 5）+4.2％（+0.5mL/kg/min）在12个月（n = 3）中继续评估CPEt措施，包括替代的功能能力措施，这些措施可能在亚最大力量的情况下保留预后意义使其能够评估功能能力以判断线粒体氧化效应的严重程度（1）上肢心肺运动测试（CPET）：（1）Pane C等。Eur J Prev Cardiol。2022。VO2，体积氧最大。

LX2006进行的多次心脏评估在监管上具有潜在的可批准或支持的终点。关键评估能力包括影响评估方法，时间点，转基因表达（LCMS和IHC）。监管先例作为可批准的终点 心脏活检3个月（1）左室质量指数 监管先例作为可批准的终点 心脏核磁共振成像6个月，12个月，长期随访 侧壁厚度 临床意义终点 心脏核磁共振成像6个月，12个月，长期随访 循环血液生物标志物（hs-Troponin I） 临床意义终点 血样本6个月，12个月，长期随访（1）仅在SUNRISE-FA中评估。

LX2006的结果概述和下一步计划LX2006（AAVrh10.hFXN）迄今为止耐受性良好，未发现与治疗相关的严重不良事件。12个月观察到关键临床参数的改善：有75％的参与者在基线处于LVMI增高水平，经历了LVMI减少10％以上（n=4）；左室侧壁厚度平均减少14％（n=6）；hs-troponin I平均减少53％（n=5）。截至2024年7月15日，已接受13名参与者的剂量，包括Cohort 3的1名参与者。SUNRISE-FA数据和安全监测委员会建议继续进行Cohort 3剂量水平（1.2x1012vg/kg）的试验，该队列已开始招募，至少将包括3名参与者。韦尔·康奈尔大学的研究员发起的试验目前正在Cohort 2中进行招募。Lexeo预计将在2024年秋季的科学会议上分享这些中期结果，包括Cohort 2的额外心脏活检的详细信息。

谢谢，有什么问题可以问。