在本年度报告中，我们指的是我们在业务中使用的各种商标、服务标志和商品名称。仅为方便起见，此处提及的商标、服务标记和商品名称未使用®和™符号。但是，省略此类符号并不意味着我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们或适用许可人对这些商标、服务标记和商号的权利。本年度报告中出现的MediWound有限公司的“MediWound”设计徽标、“MediWound”、“NexoBrid”、“EscharEx”和其他商标或服务标志是MediWound 有限公司的财产。我们还有其他几个与我们的解决方案相关的商标、服务标志和待处理的申请。本年度报告中出现的其他商标和服务 标记均为其各自所有者的财产。我们使用或展示其他公司的商标、服务标记或商标名，并不意味着我们与任何其他公司有关系，或由任何其他公司背书或赞助。

 

上面的列表并不是我们所有前瞻性陈述的详尽列表。前瞻性陈述基于我们对未来业绩的信念、假设和预期，同时考虑到我们目前掌握的信息。这些陈述仅是基于我们对未来事件的当前预期和预测做出的预测。这些陈述可以在本年度报告中题为“3.D.风险因素”、“第4项.公司信息”、“第5项.经营和财务回顾与展望”、“10.E.税收-美国联邦所得税-被动型外国投资公司考虑事项”的表格 中的章节中找到，也可以在本年度报告中的其他章节中找到，包括标题为“4.B”的章节。业务概述“和”项目4.B。业务概述-我们的重点“，其中包含从独立行业来源获得的信息。由于各种重要因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括“第 3.d.风险因素”中讨论的所有风险以及提交给美国证券交易委员会的其他文件中包含的信息。

 

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

第二项：报价统计和预期时间表

项目3.关键信息

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点生产设施的大部分检查。尽管FDA已经恢复了 标准检查操作，但在适应不断演变的新冠肺炎疫情时，FDA仍在继续监控和实施对其检查活动的更改，以确保其员工和所监管公司的安全，而且病毒的任何死灰复燃或 新变种的出现都可能导致进一步的检查或行政延误。美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情。如果政府长期停摆，或者如果全球健康担忧继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、 审查或其他监管活动，可能会显著影响FD或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

 

我们目前依赖于位于以色列Yavne的一家制造工厂 ，我们预计在不久的将来，我们的所有收入将来自该工厂生产的产品。 如果该工厂发生意外或不可抗力事件，如战争、导弹或恐怖袭击、地震、重大火灾或爆炸、主要设备故障或电力故障，超过我们后备发电机的能力或类似事件，我们的 收入将受到重大不利影响，我们的任何临床试验可能会严重延迟。在这种情况下，我们的制造产能可能会关闭较长时间，我们可能会损失原材料、在制品或产成品库存 ，我们的业务运营能力将受到损害。此外，在任何此类情况下，重建我们的制造设施和存储设施以及获得监管机构对新设施的批准都可能非常耗时。在此期间，我们将 无法生产NexoBrid或我们的候选管道产品。此外，我们目前有一个有限的NexoBrid库存， 如果我们无法进一步生产NexoBrid，我们可以向客户供应。

 

我们还面临许多其他制造风险，其中任何风险都可能大幅增加我们的成本，并限制NexoBrid、EscharEx和我们的候选产品的供应 。

 

此外，截至2024年3月15日，根据我们的股票激励计划，1,161,033股普通股受到向员工和高级职员授予的未偿还期权和RSU奖励， 包括根据当前可行使的购股权和RSU可发行的430,675股普通股。我们已经提交了S-8表格的登记声明 ，登记了根据我们的股票激励计划可发行的所有该等普通股的发行。截至2024年3月15日，根据我们的2014年股权激励计划，仍有680,108股可供未来奖励，这些股票将滚动到我们将很快采用并提交股东批准的新股票激励计划-2024年股票激励计划。包括在 S-8表格中的此类登记声明中的股票在发行时可以在公开市场上自由出售，但关联公司持有的股票除外， 这些股票的出售能力有一定的限制。

某些中东国家和其他政治团体针对以色列企业发起的抵制和类似活动 可能会对我们的业务和我们销售产品的能力产生不利影响。

 

我们的研究和开发工作一直由以色列创新机构(IIA)的赠款提供部分资金，该机构以前是首席科学家(OCS)的以色列办公室。截至2023年12月31日，我们实际从国际保险业协会收到的赠款总额，包括应计利息(或国际保险业协会未来可能设定的其他利率)和实际支付的特许权使用费净额，总计约为1,380万，截至该日期的负债摊销成本(使用利息方法)总计约为 $780万。截至2023年12月31日，我们已累计并向IIA支付了净版税190万。自2018年12月31日起，我们决定不再接受IIA的支持。因此，自2020年以来，我们没有提交IIA赠款申请 ，我们也不打算在2024年提交。

 

利用相同的核心生物治疗酶 平台技术，我们开发了强大的研发管道，包括我们正在开发的主导药物EscharEx。EscharEx是一种第三阶段生物疗法，是一种用于治疗慢性伤口的多模式清创疗法，与36000美元的万主导产品相比具有显著的潜在优势，并有机会扩大市场。它是一种浓缩的蛋白水解酶，富含菠萝酶 ，用于外用，易于日常使用。在几个第二阶段试验中，EscharEx被证明耐受性良好，并且在清除和促进各种难以愈合的伤口的肉芽组织方面显示出积极的疗效，每天只使用几次。 EscharEx的作用机制是通过蛋白水解酶来介导的，这些酶可以切割和去除为伤口愈合做准备的坏死组织 。针对VLU患者的第三阶段研究预计将于2024年下半年启动。

 

2023年7月，我们宣布了我们的MW005治疗基底细胞癌的美国I/II期研究的积极结果。15名患者接受了MW005的治疗，并完成了这项研究。结果表明，MW005耐受性良好，患者依从性高。根据临床评估，15名患者中有11名患者的基底细胞癌得到了完全清除；这些患者中的大多数也得到了组织学证实的完全清除。

 

第一份BARDA合同的总金额包括高达11000美元的万，用于支持研发活动，以及高达6,500美元的万，用于采购NexoBrid，用于美国的应急准备。

 

2018年9月，我们获得了另一份单独的BARDA合同(“第二份BARDA合同”)，开发NexoBrid用于治疗硫磺芥末损伤，作为BARDA应对大规模伤亡事件的一部分。第二个BARDA合同提供约1,200万的资金，用于支持美国FDA动物法规下的动物研究和开发活动 ，并包含BARDA提供高达2,900万的额外资金的选项，用于额外的开发活动、动物关键研究以及提交BLA申请NexoBrid治疗硫磺芥末损伤的许可证。第二份BARDA合同于2023年到期。截至2023年12月31日，本公司已从第二份巴尔达合同中获得约440美元的万资金。

EscharEx是一种正在开发的局部清创剂，用于清除慢性伤口，以满足未满足的非手术快速有效清创选择的需求。EscharEx基于与NexoBrid相同的活性物质，但在配方和呈现方式等其他方面有所不同。根据我们目前的临床前研究，EscharEx在较低剂量下显示出更高的效力，这可能进一步有助于EscharEx的潜在疗效和耐受性。EscharEx是根据当前的治疗流程和报销计划设计的，为日常应用提供了一种简单易用的非手术产品，我们相信这将提高患者的依从性并提高护理质量 。根据从不同利益相关方收到的反馈，我们相信EscharEx可以满足对非手术快速有效产品的未得到满足的医疗需求，尤其是在大多数患者接受治疗的门诊环境中，并具有更大的潜力来获得可观的市场份额。

 

在与监管机构讨论后， 我们与EMA和FDA调整了第三阶段研究方案，并有望在2024年上半年提交最终方案。全球40个地点的216名患者将接受EscharEx或凝胶载体安慰剂的治疗，一旦67%的参与者完成研究，将进行中期评估。预计将于2024年下半年启动研究。此外，我们还与300EscharEx、Mölnlycke和MiMedx建立了研究合作关系，以支持万的第三阶段临床研究。

 

这项第一阶段的第二阶段可行性研究是在以色列进行的，目的是研究我们的技术对慢性和其他难以愈合的伤口的疗效。这项研究在两个地点对24名患者进行了评估。 结果显示，我们的技术在清理各种慢性和其他难以愈合的伤口方面显示出积极的疗效 原因，如VLU、DFU、压疮和病变皮肤上的创伤。

 

2017年1月，我们报告了第一批73名患者的最终结果.EscharEx手臂的平均伤口年龄(72.8周)是凝胶载体组(30.8周)的两倍多。EscharEx手臂的平均伤口面积为33.6cm2，而凝胶载体组为25.8cm2。尽管伤口更大，而且EscharEx治疗的伤口比凝胶载体治疗的伤口更老(72.8周比30.8周)，但这项研究达到了主要终点。在清创期结束时，EscharEx的完全清创率在统计学上显著更高。接受EscharEx治疗的患者的完全清创率(55%或27/49) 高于使用水凝胶载体治疗的患者(29%或7/24)(p=0.047)。

 

这项研究包括次级终点，这些终点提供了对疗效和安全性参数数量的进一步洞察。完成清创时间的次要终点显示出明显的趋势(p=0.075)，这有力地表明，清创的发生率不仅存在差异，主要终点 所示，而且清创在接受EscharEx治疗的组中发生得更早。在接受EscharEx治疗的VLU或DFU患者亚组中，具有统计学意义的特殊结果证实了完成清创的时间优势 (p=0.024)。

 

两组患者的总体人口统计数据具有可比性。没有观察到对伤口愈合的有害影响，在报告的不良事件中也没有发现实质性差异。 两组总体安全性数据具有可比性。

在成功地完成了研究的第一个队列(包括在15个临床站点招募的73名患者)后，我们启动了第二个队列，以评估延长应用期限的安全性和耐受性。在第二个队列中，我们从两种病因(VLU或DFUS)招募了38名患者，延长了应用时间(24-72小时)，最多使用8种药物，将患者按2：1的比例随机分配到两个研究组EscharEx或凝胶载体中。主要目标是评估安全性。

 

 

 

 

 

 

EscharEx药理研究

 

2022年5月，我们宣布了EscharEx清创小腿溃疡的美国第二阶段药理学研究的积极结果。这项研究是一项前瞻性的、开放标签的单臂研究，在美国的三个临床地点进行。这项研究评估了EscharEx在小腿溃疡(VLU和DFU)清创中的临床表现、安全性和药理学效果。这项研究通过清创的发生率和完成清创的时间来评估清创的安全性和有效性。此外，该研究还评估了EscharEx的药理作用，从基线 到治疗期末的变化包括：(1)伤口活检中伤口生物膜的存在，(2)通过MolecuLight®荧光图像测量的细菌负荷，以及(3)伤口愈合和创口液中炎症的生物标志物。12名VLU或DFU患者参加了这项研究。患者每天最多使用8次EscharEx，然后继续随访2周。在第一次治疗前和最后一次治疗后收集穿孔活组织检查和伤口液。从伤口活检中分析生物膜的存在。分析创面渗出液以评估创面愈合和炎症的生物标志物，即MMPs、细胞因子、趋化因子、生长因子和HNE，并在治疗过程中使用荧光成像测量创面大小和细菌负荷。荧光成像也被用来识别 获得活检的最高荧光区域。EscharEx通过一些日常应用证明了清创的安全和有效。 此外，对伤口组织样本(活检)和荧光图像的评估表明，EscharEx治疗后伤口面积、生物膜和细菌生物堵塞减少。

 

请参阅“第3.D.项风险因素-EscharEx在美国的开发和商业化 以及我们在世界各地的候选管道产品需要成功完成监管审批流程， 可能会出现延误或失败。”

 

 

MW005是一种局部应用的生物制品候选产品，用于治疗非黑色素瘤皮肤癌，基于NexoBrid和EscharEx的相同活性物质，EscharEx是一种浓缩的蛋白水解酶 ，富含菠萝蛋白酶。MW005的临床开发计划得到了几项毒理学和其他临床前研究的结果以及NexoBrid和EscharEx的丰富临床经验的支持，这两家公司拥有相同的原料药。我们启动了一项新的临床计划，以评估我们的候选药物产品MW005在非黑色素瘤皮肤癌患者中的应用。

 

尽管我们已经进行了临床前试验，但针对非黑色素瘤皮肤癌适应症的MW005的开发仍处于初步阶段，尚不确定它是否能达到所需的所有试验目标和/或成功完成此类适应症的审批过程。参见第3.D.项风险因素-EscharEx在美国的开发和商业化以及我们在世界各地的候选流水线产品需要成功完成监管审批流程，可能会出现延误或失败。

 

研究与开发

 

我们的研发战略以我们经过验证的蛋白水解酶平台技术为中心，专注于下一代基于蛋白质的烧伤和伤口护理疗法，以及作为NexoBrid和EscharEx基础的组织修复 ，成为高价值适应症的其他候选产品。有关我们的 研发费用的更多信息，请参阅项目5.C.研发、专利和许可证等。

 

临床前临床研究

 

我们进行临床研究和临床前研究，以支持我们产品及其成分的有效性和安全性，并扩大和验证它们对人类健康的好处。临床前研究使我们能够证实我们产品的安全性，并初步获得其药理和安全性方面的适应症。 截至本文日期，我们已经进行了50多项非GLP和GLP临床前研究。对于NexoBrid、EscharEx和我们的候选产品，所有临床前安全性和毒理学研究 都是根据良好实验室规范(“GLP”)原则进行的，根据 良好临床实践原则(“GCP”)进行的13项临床研究。因此，我们在规划、设计、执行、分析和发表临床研究方面积累了丰富的经验。我们的研究和开发团队管理我们的临床研究，并协调项目规划、试验设计、执行、结果分析和临床研究报告提交。在我们研究的设计、执行和分析期间，我们的研发团队与相关研究领域的主要意见领袖和顶级顾问进行咨询，以优化设计和执行，并加强 研究计划的科学、医学和法规合规水平。我们的临床研究是与世界各地领先的医学和研究中心合作进行的。

 

制造、供应和生产

 

*我们对NexoBrid的全球需求超过了当前的制造能力 。我们目前正在寻求扩大我们的制造能力，以提高我们生产NexoBrid 和未来产品候选产品的能力，并满足近期需求。新的符合GMP的最先进的制造设施预计将于2024年年中完工，目前预计将于2025年开始全面生产。我们预计成本约为 $1,270万。

 

我们在生产NexoBrid 和其他候选产品时使用的起始原料是菠萝酶SP，它是从菠萝植株茎中提取的。我们已于2001年1月11日与CBC签订了一项协议，该协议于2010年2月28日修订，根据该协议，CBC使用专有方法生产菠萝酶SP，并向我们大量供应这种中间体药物。根据协议条款，CBC不得且 不得允许相关公司或第三方制造、使用、供应或销售用于使用或生产与我们的任何产品直接或间接竞争的产品的原材料。我们与CBC的供应协议没有固定的到期日，可以由我们自愿终止，提前至少六个月书面通知，或由CBC提前至少24个月书面通知终止 。

 

从CBC获得菠萝蛋白酶SP后，我们将其进一步加工成 原料药，然后加工成制剂，最终制成粉状的NexoBrid。NexoBrid中包含的必要非活性成分 或赋形剂随时可用，通常由多个供应商出售给我们。除了这种粉末外，我们还通过将我们工厂生产的注射用水和其他赋形剂结合来生产 无菌凝胶物质。

 

市场营销、销售和分销

 

我们通过多种销售渠道在全球推广NexoBrid：

 

 

在欧洲和以色列，我们主要通过我们自己的销售团队销售NexoBrid，销售团队由在欧洲的专业和知识渊博的销售代表组成，专注于领先的BURN 中心和关键意见领袖(KOL)管理。我们已经在比利时、意大利和希腊获得了NexoBrid的国家报销，并且我们继续在欧洲大部分地区执行我们的市场准入战略，以获得烧伤中心和医院的采购，作为其预算的一部分，或者根据每个国家/地区所需的具体流程，通过当地、地区或国家报销。我们相信，一旦烧伤中心确立了治疗趋势，大医院和小医院的更多烧伤病房将遵循这一趋势。见“--政府立法和条例--药品保险、定价和报销”。此外，我们 正在通过当地合作伙伴建立更多的分销渠道，以扩大在欧盟(瑞典、芬兰、法国、瑞士、希腊、马耳他、保加利亚和塞浦路斯)的业务范围，在这些国家，NexoBrid已被批准作为欧洲营销授权的一部分进行营销。2023年11月，我们通过与PolyMedics Innovation(PMI) 建立合作，在德国、奥地利、比利时、荷兰和卢森堡推广NexoBrid，从而扩大了NexoBrid在欧洲的市场份额。除了获得NexoBrid在欧盟的营销授权 外，全球烧伤护理领域的主要舆论领袖已经知道NexoBrid在去除焦痂方面的效率 ，这是因为NexoBrid在国际和国内会议上发表了数百篇科学报告和几个获奖摘要 以及大约120篇同行评审论文。

 

 

Vericel许可和供应协议

 

2019年5月6日，我们与Vericel 签订了独家许可和供应协议，将NexoBrid在北美所有国家(我们称为“地区”)商业化。

 

许可协议。

 

我们订立了Vericel许可协议，据此，我们向Vericel授予独家许可，并有权授予再许可、开发和商业化NexoBrid以及NexoBrid(“许可产品”)的任何改进 。

 

根据Vericel许可协议的条款，Vericel 将对许可产品在区域内的商业化拥有独家控制权，并且必须使用商业上合理的 努力在区域内将许可产品商业化。我们和Vericel已作出惯例陈述和保证，并且 已同意某些惯例契约，包括保密和赔偿。

 

在签署Vericel许可协议的10天内，Vericel 向我们支付了1,750万的预付款(“预付款”)，在美国监管机构批准NexoBrid的BLA后，Vericel向我们支付了750美元万。在达到某些销售里程碑时，Vericel有义务向我们支付总计高达12500美元的万。 当许可产品在该地区的年净销售额超过7,500美元万时，将触发第一个销售里程碑$750万。 Vericel还有义务向我们支付许可产品净销售额的分级版税，费率从中高个位数到 十几岁之间的百分比，以及BARDA承诺购买的毛利润的一定比例 以及对BARDA的额外销售的版税。特许权使用费将按产品和国家/地区终止，截止日期为：(I)此类许可产品在该国首次商业销售后12年，(Ii)在该国没有针对此类许可产品的MediWound专利权的有效主张的最早日期，以及(Iii)此类许可产品在该国的监管规定的 独家专利期(下称“版税条款”)届满之日。如果(A)Vericel必须许可额外的第三方知识产权才能开发、制造或商业化许可产品，或者(B)许可产品在领土内的任何国家/地区发生生物相似竞争，则此类版税可能会减少 。在许可产品在领土内的任何国家/地区的适用版税到期后，该许可产品在该国家/地区的许可 将成为全额支付、免版税、永久且不可撤销的许可。

 

Vericel许可协议将在协议规定的所有版税义务到期之日 到期，除非根据其条款提前终止。如果另一方未能履行其在协议项下的实质性义务，则任何一方当事人均可终止协议，条件是在某些规定的补救期限内或在一方破产的情况下，该违约未得到补救。此外，Vericel可在向我们发出150天书面通知后 终止协议。

 

《供应协议》。

 

供应协议要求我们采取措施确保我们的制造能力满足Vericel对NexoBrid的需求。此外， 在专营期过后或出现供应故障时，Vericel将被允许建立额外的或替代的供应来源。

 

根据供应协议，我们将根据Vericel的固定订单按单价向Vericel 供应NexoBrid。经过一段时间后，根据劳工统计局发布的美国化学品生产者价格指数，单价每年可能会上涨 。

 

2023年9月，Vericel在美国推出了NexoBrid。

 

供应协议将在许可协议到期 或终止时自动终止。任何一方在另一方未能履行其在《供应协议》项下的重大义务时，如果在特定的治愈期限内未得到补救，则可终止《供应协议》。在初始期限结束后，Vericel可以提前12个月书面通知我们终止《供应协议》，我们可以提前36个月书面通知Vericel终止《供应协议》。

 

巴尔达

 

根据BARDA的第一份合同，BARDA已经完成了价值1,650万的NexoBrid的采购，作为HHS任务的一部分，用于紧急储备，以建立国家对公共卫生紧急医疗事件的准备 。Barda采购的库存由MediWound根据供应商管理的库存进行管理。

 

根据我们与Vericel的独家许可和供应协议，我们将从BARDA未来购买NexoBrid的任何额外交易中获得两位数的特许权使用费。请参阅上面的《Vericel许可和供应协议》。

 

 

在其他国际市场，我们通过与我们有分销协议的当地分销商 销售NexoBrid，重点是亚太地区、EMEA和CEE。我们已签署当地分销协议，在俄罗斯、墨西哥、印度、孟加拉国、斯里兰卡、日本、澳大利亚、新西兰、新加坡、乌克兰、台湾和阿拉伯联合酋长国进行分销。

 

*我们在俄罗斯、韩国、台湾、日本、印度、阿联酋和欧亚国家的经销商已获得营销授权。我们的其他分销商已经或正在申请各自地区的市场授权，预计将在收到当地监管批准后推出NexoBrid，这可能需要一年或更长时间才能获得批准，因此，NexoBrid可能会在2023年内进入某些市场。我们已经在韩国、俄罗斯、台湾、日本和印度推出了NexoBrid，并预计在收到当地营销授权后还会推出更多产品。我们计划通过与当地经销商合作进入 其他国际市场，并利用我们在欧洲批准的注册文件来获得 地区营销授权。关于我们截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度按地理市场和业务类别分列的综合收入 ，请参阅“项目5.a经营和财务回顾及展望--经营业绩”。

 

知识产权

 

我们的知识产权和专有技术对NexoBrid、EscharEx和我们未来的管道候选产品的开发、制造和销售至关重要。我们寻求通过与员工、顾问、合作伙伴、供应商、 客户和其他人签订专利、商标、商业秘密、保密和保密协议、许可证、发明转让和其他合同安排来保护我们的知识产权、核心技术和其他专有技术。此外，我们依靠我们的研发计划、临床试验、技术诀窍以及营销和分销计划来推进我们的产品和候选产品。截至2023年12月31日，我们共获得88项专利授权，19项专利申请正在申请中。涵盖NexoBrid的专利系列特别包括全球范围内授予的35项专利。EscharEx拥有15项专利和4项国家阶段申请。

 

作为NexoBrid、EscharEx和我们目前的候选流水线产品的基础，我们的蛋白水解酶技术的主要专利已在欧洲、美国和其他国际市场颁发。 我们涵盖NexoBrid的专利要求特定的蛋白水解酶混合物、生产此类混合物的方法以及使用此类混合物进行处理的方法。尽管NexoBrid、EscharEx和我们的管道产品候选产品获得了显著的保护，但当 看看我们的专利阻止竞争的能力时，我们的专利提供的保护在某种程度上可能比要求以前未知的化学结构的专利提供的保护更有限。如果没有专利期延长，NexoBrid的专利名义上将于2025年到期，在美国将于2029年到期。在欧洲和其他外国司法管辖区颁发的NexoBrid专利名义上将于2025年到期。与EscharEx相关的专利和国家阶段申请， 如果国家阶段申请获得批准，将于2037年1月30日到期，不会有任何专利期限调整和/或延长。

 

虽然我们的政策是通过申请、许可或其他方式获得专利，保护商业秘密并寻求在不侵犯第三方知识产权的情况下运营，但与我们业务相关的技术 近年来发展迅速。此外，我们可能向 第三方提交或许可的专利申请可能不会导致专利的颁发，我们已颁发的专利以及我们未来可能获得的任何颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避。例如，我们无法预测在我们的专利中可能授予或可强制执行的权利要求的范围，也无法确定在美国提交的未决第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方准备并提交专利申请，并且还要求我们有权获得技术或疗法，我们可能 必须参与确定发明优先权的诉讼程序，这可能会给我们带来巨额成本，即使最终的结果对我们有利。此外，由于我们可能开发的产品的临床开发和监管审查需要大量时间，因此在NexoBrid可以在其他司法管辖区商业化和/或我们未来的任何产品可以商业化之前，相关专利可能会在商业化后很短的时间内到期，从而削弱此类专利的优势 。我们的某些专利的损失或无效，或发现我们的某些知识产权无法强制执行或范围有限，都可能对我们产生实质性的不利影响。见“项目3.D.风险因素--我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维持对与我们的技术和产品有关或并入的知识产权的保护的能力。”

 

除了专利保护，我们还依靠商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术创新、图纸、技术规格和其他专有信息，试图 发展和保持我们的竞争地位。我们还依赖商标法提供的保护，目前我们在包括美国、欧盟和以色列在内的多个司法管辖区拥有各种注册商标，包括“MediWound”、“NexoBrid”和“EscharEx”。

 

克莱恩许可协议

 

2000年9月，我们与第三方Mark Klein签署了使用某些专利和知识产权的独家许可协议(“Klein许可协议”)，该协议于2007年6月修订。 根据Klein许可协议，我们获得了使用第三方的专利和知识产权进行开发、制造、NexoBrid及其用于治疗烧伤和其他伤口的候选流水线产品的市场和商业化。 这些专利的权利要求针对的是一种制备焦糖酶和蛋白水解酶混合物的方法，并涵盖通过该特定工艺制备的潜在的焦糖酶和蛋白水解酶混合物。根据克莱因许可协议，我们 有义务保存与NexoBrid及其候选管道产品销售相关的会计记录，并支付下文讨论的特许权使用费 。如果我们违约、破产申请、资不抵债或未能在目标日期起计六个月内实现发展里程碑，Mark Klein可根据Klein许可协议的通知和争议解决条款终止Klein许可协议 。我们已经实现了克莱恩许可协议下的所有开发里程碑。

 

作为克莱因许可协议的对价，我们在实现某些开发里程碑后支付了总计100美元的万。此外，我们承诺从收入中支付1.5%-2.5%的版税、从再许可收到的版税的10%和从再许可收到的一次性付款的2%，最高可达100美元万，超过100美元万的一次性付款的4%，每种情况下与基于许可专利和知识产权的产品有关，期限为10-15年，自主要国家/地区首次商业交付之日起计(视情况而定)。此外，根据克莱恩许可协议，我们同意在销售此类产品的总收入达到10000美元万时一次性支付150美元万。

 

竞争

 

医疗、生物技术和制药行业竞争激烈，容易受到重大技术变革和实践变化的影响。虽然我们相信我们的创新技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但在NexoBrid、EscharEx和我们现有的候选管道产品或我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们可能面临来自许多不同来源的竞争 。可能的竞争对手可能包括医生、制药和伤口护理公司、学术机构和医疗机构、政府机构以及公共和私人研究机构等。我们成功开发和商业化的任何产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。

 

此外，我们还面临着来自当前SOC的竞争。目前用于严重烧伤的焦痂去除的SOC是外科手术，可以通过切痂、磨皮或水力喷射或非手术替代方法来去除焦痂，例如在焦痂上涂抹外用药物以促进自然愈合过程。因此，我们面临来自传统外科手术和外用药物的竞争。然而，根据我们的临床试验，我们认为NexoBrid相对于目前的非手术疗法具有可持续的竞争优势，在去除烧伤创面患者的焦痂方面具有比手术更小的侵入性 。有关我们的临床试验结果，请参阅“-NexoBrid和我们的临床病史”。虽然我们的流水线产品候选产品分别处于临床和临床前阶段，用于清创慢性和其他难以愈合的伤口，以及治疗低风险基底细胞癌和结缔组织疾病和其他适应症，但如果我们的流水线产品候选之一在未来获得批准，我们将与传统手术和 现有的非手术和其他治疗方法竞争。在慢性和其他难以愈合的伤口中，我们预计将面临来自目前通过锐利清创清创的护理标准或来自当前非手术护理标准的竞争 ，要么是酶清创，主要是Smith&Nephew Plc的Santyl，这是一种基于胶原酶的软膏，已获食品和药物管理局批准用于清除慢性皮肤溃疡。 Santyl目前是市场领先的酶清创产品，估计在美国的年销售额超过36000美元(万)。

 

除了目前可用的产品外，在我们从事必要的开发期间，可能会推出其他产品 来清创慢性和其他难以愈合的伤口，或治疗浅表性和结节性基底细胞癌以及结缔组织疾病。因此，如果我们的其中一个候选产品获得批准，我们在市场上的主要挑战将是教育寻求手术或效率较低的非手术方法的医生使用我们的产品而不是现有的治疗方法。虽然我们仍处于开发阶段，但根据我们的研究，我们相信我们的候选流水线产品将比目前的非手术替代产品更有效，在去除慢性和其他难以愈合的伤口或肿瘤切除中的非活性物质方面比手术更具侵入性，并可能与目前可用的结缔组织疾病治疗方案相媲美 或可能更好。

 

NexoBrid于2003年8月20日在美国获得孤儿药物地位，用于清创住院患者的深度部分和全部烧伤。在美国，开发孤儿药物的赞助商在FDA批准后拥有七年的市场排他性。这两个地区的独家营销权 都受某些例外情况的限制，包括在临床上对流行的SOC产生重大好处。 一旦我们的孤立适应症的市场独占权在给定的司法管辖区到期，受专利等其他保护措施的制约，我们 可能面临来自其他公司的竞争，这些公司可能会尝试为相同的适应症开发其他产品。

 

政府立法和监管

 

我们的业务受到政府的广泛监管。美国、欧盟和其他司法管辖区政府当局的法规是NexoBrid的开发、制造和营销以及持续研发活动中的一个重要因素。

 

欧盟

 

欧盟医药产品的审批流程通常包括令人满意地完成以下各项：

 

质量/临床前研究

 

为了评估产品的潜在安全性和有效性，测试包括对产品特性、分析测试和控制的实验室评估，以及在动物实验中评估毒性和药理作用的研究。临床前试验和用于试验的化合物配方的实施必须 符合相关的欧盟法规和要求。此类测试的结果与相关的制造控制信息和分析数据一起作为CTA的一部分提交。进行非临床研究是为了证明新生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令 2004/10/EC中规定的GLP原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须根据GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。

 

临床试验批准

 

临床药物开发通常被描述为由四个时间阶段(阶段I-IV)组成。例如，参见EMA关于临床试验一般考虑因素的指导说明(CPMP/ICH/291/95)。

 

第四阶段的研究是药物批准后进行的常规监测以外的所有研究，与批准的适应症相关。

 

开发阶段为临床试验的分类提供了不充分的基础，因为一种类型的试验可能会分几个阶段进行。阶段概念是一种描述，而不是一组要求。 时间阶段并不意味着研究的固定顺序，因为对于开发计划中的某些药物来说，典型的顺序并不合适或不必要。

 

欧盟医疗产品的临床试验必须 按照欧盟和国家法规、国际协调会议(“ICH”)关于GCP的指南以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。如果临床试验的发起人未在欧盟内成立，则必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。欧盟与临床试验相关的监管格局一直 受到最近的变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而无需成员国将其进一步实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督流程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

 

虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的CTA，很像分别向FDA和IRB提交，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案副本和 一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。 CTA的评估程序也得到了协调，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国针对与其领土有关的具体要求(包括道德规则)进行的单独评估。每个成员国的决定将通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发即可继续进行。

 

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商 已选择适用《临床试验指令》的临床试验在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在此日期之后， 所有临床试验(包括正在进行的临床试验)将受CTR条款的约束。

 

临床试验中使用的药品必须按照GMP进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

 

儿科调查计划(“PIP”)

 

我们在2014年11月启动了一项PIP研究。

 

2007年1月26日，(EC)1901/2006号条例生效 ，其主要目的是改善儿童的健康，而不使儿童接受不必要的试验，或推迟批准成人使用的医药产品。该条例设立了儿科委员会(“PDCO”)，负责协调EMA有关儿童医药产品的活动。PDCO的主要作用是确定申请者需要在儿科人群中进行哪些研究，作为PIP的一部分。

 

所有在2007年1月26日之前未在欧盟获得授权的新药 产品的营销授权申请必须包括在不同 年龄段的儿童中进行的研究结果。PDCO确定此类研究的要求和程序，并在PIP中对其进行描述。当公司想要为已获授权的药物添加新的适应症、药物形式或给药途径时，此要求也适用。PDCO可以批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可以给予豁免：不需要或不适合开发儿童用药 ，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者该产品对儿童患者的现有治疗没有显著的疗效 。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确认申请人符合PIP中列出的研究要求和措施。自该条例生效以来，欧盟为开发儿童药物提供了几项激励措施，包括：

 

2023年12月，我们获得了欧盟委员会的批准 ，可以去除所有年龄段的深度部分和全层热烧伤的焦痂。

 

营销授权

 

在欧盟成员国销售产品的授权是根据以下四种程序之一进行的：集中授权程序、互认程序、分散程序或国家程序。营销授权只能授予在欧盟成立的申请者。通过我们全资拥有的德国子公司，我们根据集中授权程序获得了NexoBrid的批准。

 

集中程序规定授予单一营销授权，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见颁发，在整个欧盟和欧洲经济区国家，包括挪威、冰岛和列支敦士登都有效。对于通过某些生物技术流程生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、 高级治疗药品(“ATMP”)和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中 程序是强制性的，对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品或对其 集中流程符合患者利益的产品是可选的。已在欧盟获得孤儿指定的产品，如NexoBrid，将有资格 执行此集中程序，根据该程序，每个产品的MAA将提交给EMA。根据欧洲联盟的中央程序，环保局对MAA进行评估的最长时限为210天(不包括计时器，申请人应在答复人用药品委员会提出的问题时提供额外的书面或口头信息)。一般来说，如果不遵循集中程序，有三种替代程序，向一个或多个州药品监管机构成员提出申请，每个成员都将授予国家营销授权：

 

申请者并非总是可以遵循国家程序 。如果药品属于强制执行集中授权程序的类别，则必须遵循该程序。此外，如果同一申请人 已经在另一个欧盟成员国获得营销授权，或者已经在另一个成员国提交了 营销授权申请，并且申请正在考虑中，则国家程序不适用于医药产品档案。在后一种情况下，申请者必须遵循 互认程序。

 

药品获得授权并投放市场后，必须对与其质量、安全性和有效性有关的所有方面进行审查，这是维持上市授权的条件。如果未能遵守营销授权的条件，可能会实施制裁 。在极端情况下，授权可能会被撤销， 导致产品停止销售。

 

授权期和续期

 

根据上述程序，为了授予销售授权，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全和功效的科学标准，对产品的风险利益平衡进行评估。营销授权的最初有效期为五年，此后可根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人应至少在初始五年期限结束前六个月，向EMA或其他适用的主管机构提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。续签后，营销授权在无限期内有效，除非EMA或其他适用的主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权如果没有在授权后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场 ，则将失效。

 

监管数据保护

 

在不影响工业和商业财产保护法的情况下，一些销售许可受益于“8+2(+1)”年的监管保护期。在创新公司获得营销授权后的前八年内，数据独占性适用。如果获得批准，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，当在欧盟申请仿制药或生物相似MA时， 数据独占期将防止仿制药或生物相似药的申请人依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。在八年到期后，仿制药公司可以在其监管申请中使用发起人的临床前和临床试验数据，但在10年市场排他期 结束之前仍不能销售其产品。如果在这10年中的前8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的批准，并且在批准之前的科学评估期间，这些适应症被确定为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则可以获得额外的一年市场独家经营权。然而，不能保证产品将被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体，并且产品可能没有资格获得数据独占性。根据目前的规则，第三方可以从第一次批准后八年开始参考参考产品的临床前 和临床数据，但第三方只能在10(或11)年后销售仿制药版本 。

 

对于生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一项特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果， EMA的指南详细说明了要为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。 对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指南，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验对它们进行考虑。

 

当申请人 已符合批准的PIP中规定的所有要求时，可以申请额外的数据保护。

 

审批后要求

 

与美国类似，医药产品的销售授权持有人和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。上市许可持有人必须建立和维护药物警戒制度，并指定一名具有药物警戒资格的个人负责监督该制度。主要义务 包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告(“PSURs”)。

 

所有新的MAA必须包括风险管理计划(“RMP”) 描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施 。监管部门也可以规定特定的义务作为上市授权的条件。此类 风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监控、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

 

不遵守上述欧盟和成员国法律 可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、操作限制、 禁令、吊销许可证、罚款和刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权，完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验， 经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

 

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

 

英国退欧

 

英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据《欧盟-英国退出协定》的条款，过渡期内现行的欧盟医药产品立法继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟提供了时间来谈判未来伙伴关系的框架，该框架随后明确在贸易与合作协议(TCA)中，并于2021年1月1日生效 。TCA包括与药品有关的具体条款，其中包括对药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件的相互承认，但并未预见英国和欧盟的药品法规将得到大规模相互承认。

 

已通过次要立法转变为英国法律的欧盟法律将继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，根据英国议会目前正在审议的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》 ，任何保留的欧盟法律如果没有被国内法律明确保留和吸收为国内法律，或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。 此外，欧盟CTR或与孤儿药物有关的新立法将不适用。英国政府已经通过了新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案引入了有利于国务大臣的授权或修改或补充医疗产品和医疗器械领域现有法规的“适当权力”。这使得未来可以通过次级立法的方式引入新的规则，目的是在处理人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来的变化方面允许灵活性。自2021年1月1日起，药品和医疗保健产品监管机构(“MHRA”)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠(GB)； 总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。 MHRA发布了一份指南，说明英国退欧过渡期于2020年12月31日结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在GB和北爱尔兰 运行。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国从事药品研究、开发或商业化的任何业务相关。新的指导方针通过《人类药物规例(修正案等)》生效。《2019年欧盟退出条例》(《退出条例》)。

 

MHRA对国家许可程序进行了更改， 包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序 。中央授权产品的所有现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅以GB为单位 ，免费，除非MA持有人选择退出。英国脱欧后，在英国设立的公司不能使用集中化程序，而必须遵循英国国家授权程序之一或英国脱欧后剩余的国际合作程序之一，以获得MA以在英国将产品商业化。从2021年1月1日起的三年内，MHRA在确定GB授权申请时，可以依赖AN委员会关于批准新的(集中程序)MA的决定；或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)批准的MA能够以GB授予。

 

将不会有MA前孤儿的称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时， 审查孤儿指定申请。标准基本相同，但 是为市场量身定做的，即这种情况在GB而不是欧盟的流行率不能超过万分之五。 如果授予孤儿称号，则期限或市场排他性将从产品首次批准之日起以 GB为单位设置。

 

数据隐私和安全法律

 

许多州、联邦和外国的法律、法规和标准 管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律和法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规， 管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些法律管理个人数据的隐私和安全，包括欧盟/欧洲经济区和其他外国司法管辖区的与健康相关的数据。隐私和安全 法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致重大的民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

 

制造

 

授权药品的生产必须获得单独制造商的许可证，必须严格遵守EMA的cGMP要求和其他监管机构的类似要求，这些监管机构规定了药品生产、加工和包装过程中使用的方法、设施和控制措施，以确保药品的安全性和适当的标识。EMA通过强制登记设施和检查这些设施来监督其GMP要求的遵守情况。EMA可能对这些检查起到协调作用，而实施这些检查的责任则在于制造商所属成员国的主管当局。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并可能使申请人 面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、 禁令行动或可能的民事和刑事处罚。2013年1月，欧盟和以色列签署了《合格评定和工业产品验收议定书》(“ACAA”)，其中包括医药产品。ACAA规定相互承认对制造商和进口商遵守欧盟GMP和同等的以色列cGMP原则和指南的检查结论。进口商或在以色列或欧盟设立的制造商对每一批次符合其规格的证明应得到另一方的承认，从一方进口到另一方时不再进行控制。

 

市场营销和促销

 

授权医药产品的营销和推广，包括 行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告， 在欧盟受到严格监管，特别是在2001/83号指令下，并受有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律约束。适用立法旨在确保营销授权持有者提供的有关其产品的信息真实、平衡、准确 反映EMA或授权成员国适用的国家当局授权的安全性和功效声明。 产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外促销。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。 尽管欧盟指令规定了药品广告和促销的一般要求，但细节受每个成员国的法规管辖，各国可能有所不同。不遵守这些要求可能会 导致负面宣传、警告信、强制更正广告以及可能的民事和刑事处罚。

 

美国

 

生物制品的审查和批准

 

除欧盟法规外，NexoBrid还在美国作为一种生物产品在美国销售，用于成人深度部分烧伤和/或全层热烧伤的焦痂清除，因此受到美国各种法规的约束。在美国，FDA根据《联邦、食品、药物和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》及其各自的实施条例对生物制品进行监管。生物制品在美国上市前，需要提交美国食品和药物管理局的BLA和许可证。获得监管批准以及随后遵守相应的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程中的任何时间未能遵守适用的美国要求， 审批过程或批准后，申请人可能会受到各种行政或司法制裁，以及FDA、美国司法部或其他政府实体提起的执法行动。可能的制裁包括FDA拒绝批准待批准的BLAS或补充剂、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信、 产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。

 

FDA在美国销售和分销生物制剂之前所需的流程通常包括以下内容：

 

临床前研究

 

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和有效性的动物研究。临床前 安全性测试必须符合FDA关于良好实验室操作规范的规定。临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA，IND必须在临床试验开始之前生效 。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。

 

支持血乳酸的临床试验

 

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是在书面研究方案下进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续的 方案修正案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置 。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

 

此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在该机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。IRB必须审查和批准研究方案和提供给研究对象的知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。有关某些临床试验的信息 必须在特定时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在其网站ClinicalTrials.gov上公开传播。

 

为了获得BLA批准，临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠，也可能合并。在美国，这三个阶段通常被描述为：

 

 

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究 可能是批准BLA的一个条件。

 

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重不良事件，则更频繁。I期、II期和III期临床试验可能不会在任何指定时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险 。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

 

向美国食品和药物管理局提交《食品和药物管理局》

 

临床前研究和临床试验的结果以及其他详细信息，包括有关产品的制造、控制和成分的信息，将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将候选产品推向市场，以获得建议的适应症。根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，申请人必须向FDA支付审查BLA的使用费。这些用户费用以及获得批准的产品所需的计划年费可能会很高。提交FDA审批的每个BLA通常在提交申请后60天内进行管理完整性和可审查性审查。如果被发现完成，FDA将 提交BLA，这将触发对申请的全面审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA。FDA的既定目标是在接受备案申请后十个月内审查标准申请并采取行动，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后六个月内审查并采取行动。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品 是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就应用程序的审查问题提供临床见解。

 

在批准BLA之前，FDA通常检查制造产品的设施或与产品开发和分销流程密切相关的设施， 除非cGMP合规性令人满意，否则不会批准产品。此外，在批准BLA之前，FDA通常会 检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试 或信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准 。在FDA评估了BLA并对将生产研究产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函 授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。完整的回复信 将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以出具完整的回复函，而无需首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的措施，包括要求提供更多信息或澄清，以使BLA处于批准状态。

 

如果适用的法定或监管标准未得到满足，FDA可能会拒绝批准BLA，或者可能需要额外的测试或信息，这可能会延误批准过程。FDA对任何 申请的批准可能会包括多次延迟，或者可能永远不会批准。如果产品获得批准，批准将对该产品可以上市的指定用途施加限制，将要求在产品标签中包括警告声明，可能会在标签中特别突出显示额外的 警告(例如，黑盒警告)，这可能会显著影响产品的促销和销售 ，可能要求在批准后进行额外的研究，并可能对产品分销、处方或配药施加限制 和条件。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解策略(REMS)批准BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知的或与产品相关的潜在严重风险，并通过管理此类药物的 安全使用使患者能够继续获得此类药物。REMS计划可能需要包括各种元素，例如药物指南或患者包装插页、教育医疗保健提供者了解药物风险的沟通计划或确保安全使用的其他元素，例如对谁可以开处方或分配药物的限制、仅在特定情况下分配、特殊监控和使用患者登记簿。一旦产品 获得批准，营销该产品用于其他指定用途或进行某些制造或其他更改需要FDA审批补充的BLA或新的BLA，这可能需要额外的临床数据。此外，可能需要进一步的上市后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。此外，如果没有遵守监管标准，或者在初始营销后出现安全或制造问题，产品审批可能会被撤回。此外，可能会建立新的政府 要求，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。

 

审批后要求

 

我们获得FDA批准的任何生物制品都受到FDA普遍持续监管的约束。某些要求包括记录保存要求、报告产品的不良体验、每年或更频繁地为特定事件向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分发要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。这些宣传和广告要求包括直接面向消费者的广告标准 ，禁止推广药品批准的标签中未描述的用于或患者群体的药品，称为“非标签使用”，以及其他被认为是虚假或误导性的促销活动。 不遵守FDA的要求可能会产生负面后果，包括立即停止不符合要求的材料、 负面宣传、FDA的执行函、强制更正广告或与医生的沟通，以及民事或刑事处罚 。这种执法也可能导致其他政府和监管机构的审查和执法。尽管医生可以 开出合法的药品用于标签外用途，但制造商不能鼓励、营销或推广此类标签外用途。 因此，根据《联邦虚假索赔法》提起诉讼的依据是“标签外促销”，违反这一法律的行为将受到巨额民事罚款和处罚。

 

NexoBrid、EscharEx和我们的流水线产品的制造正在并将被要求遵守FDA的cGMP法规中包含的适用的FDA制造要求。 NexoBrid是在我们位于以色列亚文的生产工厂生产的，该工厂获得了cGMP认证。FDA的cGMP法规要求，除其他事项外，质量控制和质量保证，以及相应的全面记录和文件的维护。 涉及经批准的药品和生物制品的制造和分销的生物制造商和其他实体也被要求 注册其机构，并向FDA列出他们生产的任何产品，并遵守某些州的相关要求。 这些实体还需接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力 以保持cGMP合规。此外，BLA持有者必须遵守上市后的要求，例如报告某些不良事件。此类报告可能会导致责任暴露，并增加监管审查，这可能会导致额外的检查、标签限制或其他纠正措施，以将进一步的患者风险降至最低。在批准后发现产品问题 可能会对产品、制造商或已批准BLA的持有者造成严重而广泛的限制，并可能导致 市场中断。这些限制可能包括召回、罚款、警告信或无标题函、临床研究暂停、 FDA拒绝批准待决的申请者或已批准申请的补充剂、产品被扣押或扣留、或拒绝允许产品进出口、暂停或吊销产品许可证批准直到FDA确信质量 可以达到标准，以及FDA根据“同意法令”对生产进行持续监督，这通常包括 在多年内施加成本和持续检查，以及可能将产品从市场上撤回。此外，对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施。对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要FDA的进一步审查和批准。FDA还可以将一些批准后的要求作为批准BLA的条件。例如，FDA可能要求上市后测试或第四阶段测试，以及REMS和/或监督，以监控批准的 产品的效果，或在批准时附加其他条件，否则可能限制NexoBrid的分销或使用。

 

孤儿指定和排他性

 

2003年8月20日，NexoBrid在美国获得了孤儿药物称号。根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在 治疗一种罕见的疾病或疾病，这意味着它在美国影响不到200,000人，或在 无法合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，FDA可将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交BLA 之前申请孤立产品指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤立药物指定 不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

 

如果具有孤儿状态的产品获得FDA针对其指定的疾病或病症的首个批准 ，则该产品将有权获得孤儿产品独家经营权。孤儿产品 排他性是指FDA在七年内不得批准针对同一疾病或状况的同一产品的任何其他申请， 除非在某些有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。竞争对手 可能获得针对孤立产品具有排他性的疾病或疾病的不同产品的批准，并可能获得针对相同产品但不同适应症的批准 。如果被指定为孤立产品的药物或药物产品最终获得了营销 比其孤立产品申请中指定的范围更广的疾病或疾病的授权，则可能无权获得独家经营权。 此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

 

加快发展和审查计划

 

FDA为合格的候选产品提供了许多快速开发和审查计划 。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的流程 。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证。快速跟踪指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。 Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格获得优先审查。快速通道产品也可能符合滚动审查的条件，在提交完整申请之前，FDA可以滚动考虑《BLA》的审查部分，如果赞助商提供了提交《BLA》部分的时间表，FDA同意接受《BLA》的部分，并确定该时间表是可接受的， 赞助商在提交《BLA》的第一部分时支付任何所需的使用费。

 

用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品也有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有的 疗法有显著改善，例如在临床开发早期观察到显著的治疗效果，则该产品可获得突破性的治疗指定。 该指定包括所有快速通道计划功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级经理的参与。 任何提交给FDA审批的生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，可能符合其他类型的FDA计划的资格，这些计划旨在加快FDA的审查和批准过程，例如 优先审查和加速批准。与上市产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。对于包含新的 分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天备案日期后6个月 内对营销申请采取行动，而标准审查为10个月。

 

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面的安全性和有效性 可在确定产品 对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或对可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点 的影响合理地预测不可逆转的发病率或死亡率 或其他临床益处时获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、罕见性或盛行度以及是否有替代疗法 。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这 可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

 

2017年，FDA建立了一种新的再生医学高级疗法，简称RMAT，作为其实施《21世纪治疗法》的一部分，该法案于2016年12月签署成为法律。要获得RMAT资格，候选产品必须满足以下标准：(1)符合RMAT，定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限例外；(2)其目的是治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；和(3) 初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。 与快速通道和突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及滚动审查和优先审查的资格。获得RMAT认证的产品也有资格获得加速批准，因为替代物或中间终点有可能预测长期临床益处，或者依赖于从大量站点获得的数据，包括通过扩展到 其他站点。一旦获得批准，在适当的时候，FDA可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集更大的验证性数据集，或通过在批准前对所有接受治疗的患者进行批准后监测，来允许在加速批准下满足批准后要求。

 

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

 

儿科研究和排他性

 

根据2003年《儿科研究公平法》，BLA或其补充剂必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中所声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时请求修改该计划。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或所有儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。 与延期请求和延期请求相关的其他要求和程序包含在FDASIA中。 除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

 

另外，如果FDA发出与产品相关的儿科数据的书面请求，提交此类数据的BLA赞助商可能有权获得儿科排他性。儿科专营权是美国另一种 类型的非专利营销专有权，如果被授予，可在任何现有专营权(包括其他非专利和孤儿专营权)的条款上附加 额外6个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可授予此 六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能接受或批准另一项申请的监管期限。

 

专利期限的恢复和延长

 

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(《哈奇-韦克斯曼法案》)，声称拥有新药产品的专利有资格获得有限的 专利期延长， 该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。 授予的恢复期限通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的一半时间，以及BLA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长 专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利 到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在与其中一个批准相关的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

 

生物仿制药和参考产品排他性

 

经2010年签署成为法律的《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题 ，名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。

 

生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析性研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能产生与参考产品相同的临床结果 ，对于多次给药的产品，生物制剂和参考生物制剂可以在先前给药后交替或 交换，而不会增加安全风险或相对于单独使用参考生物制剂而降低疗效的风险 。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批程序的实施构成了重大障碍。

 

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，且该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和来自充分的临床试验和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，则另一家公司仍可销售参考产品的竞争版本。

 

BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药 设定了某些专有期。在这个节骨眼上，尚不清楚被FDA认定为“可互换”的产品是否真的会被受国家药剂法管辖的药房所取代。BPCIA很复杂，FDA将继续对其进行解释和实施。此外，最近的政府提案试图缩短参考产品的12年专营期 。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性规定，也是最近诉讼的主题 。因此，《公约》的最终影响、执行和意义仍存在重大不确定性。

 

对欧盟和美国以外的药品进行审查和审批

 

除上述规定外，我们还必须获得欧盟和美国以外的外国可比监管机构的批准，才能在这些国家开始NexoBrid的临床试验或营销。审批流程因国家/地区而异， 所需时间可能比FDA或欧盟审批所需的时间长或短。此外，管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家/地区而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行的 。

 

如果我们未能遵守适用的监管要求，我们 可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、 经营限制和刑事起诉等处罚。

 

药品承保范围、定价和报销

 

我们获得监管部门批准的任何产品的承保范围和报销状态都存在重大不确定性。在美国、欧盟和其他市场，我们获得监管机构批准用于商业销售的任何产品的销售在很大程度上将取决于第三方 付款人是否能够报销。第三方付款人包括政府、政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以 将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定药品，其中可能不包括FDA、欧盟委员会或国家卫生部针对特定适应症批准的所有药品。第三方付款人越来越多地 挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明NexoBrid的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他卫生部批准所需的费用。此外，NexoBrid在医学上可能不被认为是必要的，也不具有成本效益。付款人决定为药品提供保险并不保证将批准足够的报销率。可能无法获得足够的第三方报销 以使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

 

在美国，ACA极大地改变了医疗保健 由政府和私营保险公司提供资金的方式，并显著影响了制药业。ACA包含许多条款，包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变更以及欺诈和滥用条款的条款， 这些条款将影响现有的政府医疗保健计划，并将导致新计划的发展，包括针对绩效计划的Medicare Payment ，以及对医生质量报告系统和反馈计划的改进。此外，ACA：

 

 

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将保持其当前形式 有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的 投保期，目的是在2021年2月15日至2021年8月15日期间通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围制造不必要障碍的政策。

 

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查和 提出的法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革药品的政府计划报销方法。。2021年3月，美国《2021年救援计划法案》签署成为法律，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。2022年8月，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，IRA要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以协商，但有上限；根据联邦医疗保险第 b部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分承保缺口折扣 计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，或爱尔兰共和军对我们业务的影响。我们预计未来将采取更多美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额 ，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。在州 层面，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销的限制 成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。 在欧盟，定价和报销计划因国家/地区和省份而异。一些国家/地区可能会限制覆盖范围的年度预算，或要求公司承担超过特定使用水平的费用，或承担被视为不成功的治疗费用，并对产品的使用实施监控流程。有些国家/地区和医院可能要求将 纳入医院处方，以便从医院预算中支付。一些国家和医院可能要求完成 其他研究，将特定候选药物的成本效益与当前可用的疗法进行比较。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家医疗保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制人用医疗产品的价格。本健康技术评估(“HTA流程”) 目前受个别欧盟成员国的国家法律管辖，是对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用所产生的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。有关特定医疗产品的HTA结果往往会影响欧盟各成员国主管当局授予这些医疗产品的定价和报销地位。 2021年12月15日，《卫生技术条例》(以下简称《HTA条例》)获得通过。HTA法规旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的健康技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。HTA法规将于2025年生效，旨在协调整个欧盟的HTA临床效益评估。

 

此外，欧盟成员国可以批准药品 产品的具体价格，或者转而采用直接或间接控制公司将药品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家/地区，来自低价市场的跨境进口产品会造成竞争压力，这可能会降低一国国内的定价水平。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家/地区 都可能不允许优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

 

医疗保健法律法规

 

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在获得营销授权的药品推荐和处方中扮演主要角色。与医疗保健 提供者、第三方付款人和其他客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束。根据适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规，此类限制包括：

 

违反上述任何法律或可能适用的任何其他政府法律和法规的行为包括但不限于重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、 监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组。

 

一些州法律要求制药公司遵守 制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南 此外，还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或 营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品销售代表注册。

 

环境、健康及安全事宜

 

我们在许多司法管辖区(主要是以色列)遵守广泛的环境、健康和安全法律和法规，其中包括：化学品、废物和污水的使用、储存、登记、搬运、排放和处置；化学品、空气、水和地面污染；空气排放和受污染场地的清理，包括因我们未能正确处置化学品、废物和污水而导致的任何污染。我们在Yavne制造工厂的运营使用化学品，并产生废物和污水。我们的活动需要获得各政府部门的许可，包括地方市政当局、环境保护部和卫生部。环境保护部和卫生部、地方当局和市政自来水和污水处理公司进行定期检查，以审查和确保我们遵守各种规定。

 

这些法律、法规和许可可能需要我们花费大量资金用于合规或补救。如果我们未能遵守此类法律、法规或许可证，我们 可能会受到罚款和其他民事、行政或刑事制裁，包括吊销继续我们的业务活动所需的许可证和执照 。此外，我们可能被要求为第三方索赔支付损害赔偿或民事判决，包括与人身伤害(包括暴露于我们使用、储存、处理、运输、制造或处置的危险物质)、财产损失或贡献索赔有关的索赔。一些环境、健康和安全法律允许对补救费用承担严格的、连带的和若干责任，而不考虑相对过错。根据这样的法律，我们可能被确定为负责任的一方。此类事态发展 可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

 

此外，与环境、健康和安全相关的法律法规经常会发生变化。如果发生任何变化或新的法律或法规，我们可能会受到新的合规措施的约束，或者对以前允许的活动进行处罚。例如，以色列于2012年颁布了关于向下水道系统排放工业污水的新条例。这些规定对向污水系统排放违禁或不规范的污水规定了新的、可能数额巨大的罚款。

 

属性

 

我们的主要执行办公室位于以色列Yavne 8122745哈亚尔孔街42号。我们从第三方租用了这些设施。租赁协议将于2035年到期，可选择 再延长三年至2038年。这些设施占地约32,300平方英尺，每年的租赁费约为648,000美元。这些设施是我们的行政总部、研发实验室和制造工厂的所在地。

 

2023年，我们开始扩建公司的制造设施，以满足全球对NexoBrid日益增长的需求。该扩建项目计划于2024年底完成，预计2025年制造能力将增加6倍。

 

2023年7月，我们与Biophmax Group Ltd.签订了一项交钥匙扩大协议，以加强我们的制造基础设施并支持我们的长期增长轨迹。本协议的目标是建立、委托和验证尖端、无菌和符合GMP的制造设施。该合资企业的目标是大幅提高我们的产能，预计将扩大到目前产能的六倍，与我们满足全球对NexoBrid不断增长的需求的战略计划保持一致。新工厂配备了完全可运行的洁净室，将专门为NexoBrid的生产而设计。它将遵守GMP、FDA、EMA、以色列卫生部和以色列相关监管机构的严格规定。该项目预计将投资1,270美元万，定于2024年年中完工，预计2025年开始全面生产。

 

此外，我们还在以色列Yavne租用了约4,000平方英尺的额外办公空间，租期为2年，从2024年1月1日开始，并可选择再延长三年 至2028年。每年的租赁费约为12万美元。在租赁期的头两年，我们的大部分租赁费由国防部承担。

 

C.           组织结构

 

我们公司的法定名称是MediWound Ltd.，我们是根据以色列国的法律组织的。我们的公司结构包括：(I)我们的以色列母公司MediWound Ltd.，(I)我们活跃的全资子公司MediWound德国有限公司，它于2013年4月16日根据德意志联邦共和国的法律成立 (Ii)MediWound US，Inc.，它于2020年12月8日根据特拉华州的法律成立，以及(Iii)MediWound UK Limited，我们的非活跃的全资子公司，于2004年7月26日根据英格兰法律成立。

 

D.           财产、厂房和设备

 

见“项目4.B。业务概述-属性“，项目 4.b.业务概述-制造、供应和生产“和”项目4.B.业务概述-环境、健康和安全问题 “。

 

第4A项。未解决的员工意见

 

没有。

 

项目5.业务和财务回顾及展望

 

答：中国政府将公布其运营业绩

 

本节中包含的信息应与我们截至2023年12月31日的年度综合财务报表和相关附注以及本年度报告中其他地方包含的信息 一并阅读。我们的财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。

 

公司概述

 

我们是一家生物制药公司，开发、制造和销售用于组织修复和再生的新颖、经济、生物治疗和非手术解决方案。我们的战略 利用我们突破性的酶技术平台，将多种适应症的生物治疗药物组合多样化， 开创了未得到满足的医疗需求的解决方案。我们目前的产品组合专注于下一代基于蛋白质的疗法，用于烧伤护理、伤口护理和组织修复。

 

我们的第一款创新生物制药产品NexoBrid® 已获得FDA的上市授权以及欧洲药品管理局（“EMA”）和其他国际市场的上市授权 ，用于清除患有深部分厚度和全厚度热烧伤（也称为严重烧伤）的成人死亡或受损组织（称为焦痂）。NexoBrid是一种富含菠萝蛋白酶的蛋白分解酶的浓缩物，代表了烧伤护理管理中的一种新的 范式，我们的临床试验以统计学意义证明，其能够非手术 快速去除焦痂，而不会损害存活组织，相对于现有的护理标准更早。

 

我们通过多种销售渠道在全球推广NexoBrid。 我们主要通过我们的直销团队向欧盟、英国和以色列的烧伤中心销售NexoBrid，重点是重点烧伤中心和KOL。在美国，我们与纳斯达克公司(Vericel Corporation)签订了独家许可和供应协议，将NexoBrid在北美商业化。我们在多个国际市场建立了本地分销渠道，重点 亚太地区、EMEA、CEE和LATAM，这些地区的经销商还负责在相关地区内获得当地营销授权。

 

我们已与美国生物医学高级研究和发展局(“BARDA”)签订了两份合同，以推进研发和制造，以及采购NexoBrid，该合同已于2020年1月启动，作为BARDA应对大规模伤亡事件的医疗对策的一部分。

 

EscharEx是我们正在开发的下一代酶疗法， 是一种局部生物候选药物，用于清理慢性和其他难以愈合的伤口。专为门诊患者设计的EscharEx是一种易于使用的浓缩蛋白水解酶，富含菠萝酶；具有与NexoBrid相同的API。在几个第二阶段试验中，EscharEx被证明耐受性良好，在清理各种慢性和其他难以愈合的伤口方面表现出安全性和有效性，只需很少的日常应用。EscharEx的作用机制是由蛋白质水解酶介导的，这些酶切割和去除坏死组织，并为愈合准备伤口床。2022年5月12日，我们宣布了EscharEx清创VLU的美国第二阶段临床研究的积极结果。这项研究达到了其主要终点，具有高度的统计学意义 ，表明在多达8次应用的14天测量期内，接受EscharEx治疗的患者完全清创的发生率显著高于凝胶载体(EscharEx：63%(29/46)与凝胶载体：30% (13/43)，p值=0.004)。在对患者基线特征、伤口大小、伤口年龄和部位等预先指定的协变量进行调整后，EscharEx的疗效优势在统计学上仍然显著。

 

这项研究达到了关键的次要和探索性终点。在相同的14天测量期内，接受EscharEx治疗的患者的完全清创发生率显著高于接受非手术护理标准(NSSOC)治疗的患者(EscharEx：63%(29/46)对NSSOC：13%(4/30))，并且实现完全清创的时间显著缩短。接受EscharEx治疗的患者估计完成清创的中位时间为9天，接受NSSOC治疗的患者为59天(p值=0.016)。平均而言，使用EscharEx后3.6个应用程序 即可实现彻底清创，而使用NSSOC则为12.8个应用程序。接受EscharEx治疗的患者在疗程结束时至少有75%的肉芽组织的发生率显著高于凝胶载体(p值

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(单位：千)
运营数据的精简陈述：
营收下降，下降。		$	18,686			$	26,496
营收成本增加了3%-10%。			15,108				13,331
毛利			3,578				13,165
运营费用：
研发部门负责研发，技术支持部门负责。			7,467				10,181
销售及市场推广			4,844				3,725
一般及行政			6,768				6,920
其他（收入）费用			(211	)			684
营业亏损控制了运营成本，运营成本下降了。			(15,290	)			(8,345	)
财务收入(支出)、净利润、净利润。			8,759				(11,176	)
会计年度收入税前亏损。			(6,531	)			(19,521	)
对所得			(185	)			(78	)
净亏损		$	(6,716	)		$	(19,599	)

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(单位：千)
产品销售收入		$	6,261			$	5,347
发展服务收入			12,265				12,943
来自许可协议和特许权使用费的收入减少了。			160				8,206
			18,686				26,496

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千计)
国际(不包括美国)美国、日本和中国。		$	5,608			$	4,624
美国政府、欧盟委员会、欧盟委员会和欧盟委员会都表示支持。			13,078				21,872
			18,686				26,496

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千计)
中国企业销售产品的收入成本也是如此。		$	4,927			$	3,184
开发服务的收入成本增加了美元。			10,177				9,829
*许可协议的收入成本。			4				318
			15,108				13,331

财务收入，净额		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千计)
财务收入增加，收入增加，收入增加。		$	10,651			$	461
财务支出增加了三个月前的支出。			(1,892	)			(11,637	)
			8,759				(11,176	)

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
提供的现金净额(用于)：
经营活动影响了中国、日本和日本的发展。		$	(10,465	)		$	(11,885	)
投资活动影响了美国和日本的发展。			(34,321	)			(481	)
融资活动			22,917				35,764

	•	用于工业企业发展或进步的购买专利、专利使用权和专有技术的费用在八年内摊销，自首次行使这些权利之年起计。
	•	在有限的条件下，选择向其控制的相关以色列工业公司提交合并纳税申报单；以及
	•	与公开招股有关的费用可在自招股当年起计的三年期间内按等额扣除。

	•	欧洲和美国的中央银行进一步采取行动提高利率以减缓通货膨胀，这可能会恶化购买我们产品的客户的信贷/融资状况；
	•	可能因加息和消费需求下降而出现的经济活动收缩和衰退状况；以及
	•	欧元相对于美元的持续贬值，这可能会对我们在财务报表中以美国计价的欧洲收入价值产生不利影响。

名字		年龄		位置
行政人员
Ofer Gonen		51		首席执行官
什穆利克·赫斯		51		首席运营官兼首席商务官
埃特·克林格		62		首席研发官
哈尼·卢森堡		51		首席财务官
亚伦·迈耶		45		常务副秘书长总裁总法律顾问兼公司秘书
罗伯特·J·斯奈德		74		首席医疗官
董事
Nachum（Homi）Shamir（1）（2）（3）（5）		69		董事会主席
维基·R司机（1）（4）（5）		70		主任
大卫·福克斯（2）（3）（5）		66		董事：
什缪尔（银河）鲁宾斯坦（4）（5）		84		主任
史蒂芬·威利斯(1)(2)(4)(5)		67		主任

(1)	我们审计委员会的成员。
(2)	我们薪酬委员会的成员。
(3)	我们提名和治理委员会的成员。
(4)	我们研发委员会的成员。

(5)	独立的董事根据纳斯达克股票市场的上市规则。

姓名和职位		工资和 社交 优势(1)				奖金				以股份为基础 付款(2)				其他补偿 (3)				总
		(千美元)(4)
奥弗尔·戈南首席执行官			480				152				484				17				1,133
泰·克林格，首席研究和开发官			297				58				102				22				479
亚伦·迈耶常务副总裁总法律顾问兼公司秘书			250				44				80				5				379
哈尼·卢克森伯格，首席财务办公室r (5)			166				43				9				26				244
Boaz Gur-Lavie，原 财务总监 财务办公室r (6)			140				22				46				16				224

(1)	代表该人员的总工资加上公司代表该人员支付的强制性社会福利 。此类福利在适用于行政人员的范围内可包括支付、缴费和/或储蓄基金(例如经理人寿保险单)、教育基金(希伯来语称为“Keren hishtalmut”)、养老金、遣散费、风险保险(例如人寿保险或工作残疾保险)和社会保障付款。
(2)	代表根据股权薪酬会计指引，根据期权授予日期公允价值，在截至2023年12月31日的年度的公司合并财务报表中记录的股权薪酬支出。
(3)	代表给予该人员的其他福利，包括(I) 向该人员提供的汽车开支(包括租赁费、煤气费和维修费)、(Ii)假期福利和(Iii)遣散费中的一项或两项。
(4)	根据以色列银行报告的截至2023年12月31日的年度中新谢克尔与美元之间的平均代表性汇率，按3.69新谢克尔=1美元的汇率从新谢克尔兑换成美元。
(5)	卢森伯格女士于2023年5月加入本公司。
(6)	古尔·拉维先生在公司工作到2023年7月。

名字

数量 选项

数量 RSU

授予日期

锻炼 价格--$

既得 选项/RSU

到期日

Ofer Gonen

85,700

07/06/2022

14.42

37,500

06/06/2032

20,089

07/06/2022

0

15,625

06/06/2032

86,000

31/05/2023

11.89

21,500

30/05/2033

	•	监督我们的独立注册会计师事务所并推荐 我们的独立注册会计师事务所与董事会的聘用、补偿或终止聘用 符合以色列法律;
	•	推荐聘用或终止担任本公司内部审计师职务的人员。
	•	推荐由独立注册会计师事务所提供的审计和非审计服务的条款，以供我们的董事会预先批准；
	•	预先批准独立审计师根据适用法律和法规向公司提供的所有审计、审计相关和所有允许的非审计服务，以及相关的费用和条款；
	•	根据适用的法律法规，制定聘用独立审计师的雇员或前雇员的政策；
	•	与管理层、内部审计师和独立审计师一起定期审查公司财务报告内部控制制度的充分性和有效性。
	•	评估管理层是否有效地向员工和MediWound聘用的其他人员传达内部会计和财务控制有效性的重要性；
	•	在向美国证券交易委员会提交(或提交，视情况而定)之前，与管理层和独立审计师一起审查MediWound的年度和季度财务报表。
	•	与管理层讨论并在提交前审查对美国证券交易委员会关于公司财务报表或财务报告的评论的任何回应 ；
	•	与管理层和MediWound的独立审计师讨论在收益新闻稿和收益电话会议中以及向分析师和评级机构披露的财务信息类型(包括收益指引)；
	•	在向公众发布之前，审查并与管理层和MediWound独立审计师讨论MediWound的 收益新闻稿，包括使用任何预计、调整或其他非GAAP财务信息；
	•	与MediWound的总法律顾问和/或外部法律顾问一起审查可能对财务报表产生重大影响的法律和监管事项；
	•	建立以下程序：(I)接收、保留和处理MediWound收到的有关会计、内部会计控制或审计事项的投诉 ；以及(Ii)MediWound员工就可疑会计或审计事项提交的保密、匿名提交的投诉，并根据此类程序审查收到的任何投诉或顾虑。
	•	与管理层和独立审计师一起审查因舞弊而导致的重大错报风险，以及公司为管理风险而实施的流程和控制措施；
	•	根据《公司法》，向董事会建议内部审计师的留任和终止，以及内部审计师的聘用费和条款，批准内部审计师的工作计划，并按季度审查和讨论内部审计师的工作；
	•	审查和监测(I)可能对MediWound的财务结果产生重大影响的诉讼或其他法律事项；以及(Ii)监管机构或机构在证券、会计或税务领域的任何审查结果；
	•	通过MediWound管理层成员、法律顾问、独立审计师或内部审计师定期并在适当时立即报告，或根据委员会通过的任何“举报人政策”，接收疑似业务违规和法律合规问题的报告。
	•	制定处理MediWound员工投诉的程序，涉及其业务运营中的缺陷，包括给予这些投诉员工的保护；
	•	监督MediWound遵守适用的财务和会计相关标准、规则和法规的政策和程序；
	•	审查和审议对关联方交易的批准，包括MediWound与控股股东之间的交易(定义见以色列公司法)或与另一人的交易，其中控股股东拥有个人利益，以及涉及MediWound的一名高管(定义见以色列 公司法)的交易，该交易可能在该高管对公司的职责与其个人利益之间存在利益冲突，在每一种情况下，均应符合纳斯达克上市规则。以色列公司法或董事会提交的；
	•	确认MediWound的独立审计师了解委员会对公司的重大关联方交易的理解；审查并与公司的独立审计师讨论审计师对公司识别、核算和披露其关联方交易的评价，包括审计与MediWound的关联方交易有关的任何重大事项；
	•	讨论MediWound关于风险评估和风险管理的政策，并审查可能对MediWound和可能对MediWound的或有负债和风险产生重大影响的或有负债和风险以及相关重大立法和监管发展的或有负债和风险。
	•	定期审查公司的重大财务风险敞口和公司管理该等风险的政策；
	•	对委员会职责范围内的任何事项进行或授权调查；以及
	•	审查和批准MediWound《董事或高管行为准则》中的任何重大变更或豁免，以及公司年报中披露的信息。

	•	有关官员的知识、技能、专长和成就；
	•	公职人员的角色和责任以及与其签订的先前薪酬协议 ；
	•	提供的条件与公司其他 员工，包括通过人力资源公司聘用的员工的平均薪酬之间的关系；
	•	薪酬差距对公司工作关系的影响；
	•	董事会可酌情决定减少可变薪酬的可能性；
	•	对基于股权的非现金可变薪酬的行使价值设定上限的可能性。
	•	关于遣散费补偿、任职人员的服务年限、任职期间的薪酬条款、公司在该服务期间的业绩、此人对公司实现目标和利润最大化的贡献，以及此人在何种情况下离开公司。

	•	可变薪酬与长期业绩之间的联系，浮动薪酬 除向首席执行官报告的公职人员外，应主要基于可衡量的标准；
	•	浮动薪酬与固定薪酬的关系，浮动薪酬的上限；
	•	要求公职人员偿还支付给他或她的赔偿的条件 如果后来证明这种赔偿所依据的数据不准确，需要在公司财务报表中重述 ；
	•	以股权为基础的可变薪酬的最低持有或归属期限；以及
	•	遣散费的最高限额。

	•	建议薪酬政策是否应继续有效，如果当时的 政策的期限超过三年(在任何情况下，批准新的薪酬政策或延续现有的薪酬政策都必须每三年进行一次，而不是在公司首次公开募股之后，在这种情况下，批准必须在首次公开募股后5年内进行)；
	•	定期向董事会推荐薪酬政策的更新，并评估薪酬政策的执行情况；
	•	批准需要薪酬委员会批准的高管、董事和员工的薪酬条款；
	•	决定根据薪酬政策确定的首席执行官被提名人的薪酬条款是否将获得股东的批准，因为这种批准将损害与该被提名人进行接触的能力 ；以及
	•	在董事会批准的情况下，在特殊情况下决定是否推翻公司股东对某些薪酬相关问题的决定。

	•	赔偿政策中规定的责任；
	•	在董事会授权的范围内，审查和批准期权和其他激励奖励的授予；以及
	•	审查、评估并就非雇员董事的薪酬和福利提出建议 。

	•	监督和协助董事会审查和推荐董事选举的提名人选；
	•	评估董事会成员的表现；以及
	•	建立和维护有效的公司治理政策和实践，包括但不限于制定并向我们的董事会推荐一套适用于我们业务的公司治理指南。

	•	监督公司的科学、技术、研究和发展战略及其实施；
	•	就计划优先顺序、临床 发展战略、监管战略和互动以及相关事宜向我们的董事会和管理层提供建议。

主要执行办公室所在的国家和地区也是如此。	以色列
外国私人发行商：中国政府、中国政府、中国政府。	是
根据母国法律、英国和日本法律禁止披露信息。	不是
*	5

	女性		男性		非二进制		没有透露性别
第一部分：性别认同
董事	1		4		0		0
第二部分：人口统计背景
在本国任职人数偏低的个人 管辖权	*
LGBTQ+*	*
没有透露人口统计背景	*

	•	持有公司5%或以上流通股或投票权的人(或某人的亲属)；
	•	有权任命董事或公司总经理(即首席执行官)的人(或某人的亲属)；
	•	该公司(或其亲属)的公职人员(包括董事)；或
	•	公司独立会计师事务所的成员，或代表公司的任何人。

	•	关于某一特定诉讼的可取性的信息，该诉讼须经其批准或因其地位而执行；以及
	•	与任何此类行动有关的所有其他重要信息。

	•	不得在履行公司职责与履行其他职责或个人事务之间存在任何利益冲突；
	•	避免任何与公司业务竞争的活动；
	•	不得利用公司的任何商机为自己或他人谋取个人利益；以及
	•	向公司披露担任公职人员因担任公职而收到的与公司事务有关的任何信息或文件。

	•	非正常业务过程中的交易；
	•	非按市场条款进行的交易;或
	•	可能对公司的盈利能力、资产或负债产生重大影响的交易。

	•	在交易中没有个人利益且出席会议并在会上投票的所有股东所持股份至少过半数批准交易，弃权除外；或
	•	在交易中没有个人利益且出席会议并参与投票的股东投票反对该交易的股份不超过公司投票权的2%。

	•	修改公司章程;
	•	公司法定股本的增加;
	•	合并；或
	•	需要 股东批准的关联方交易和公职人员行为的批准。

	•	根据判决(包括法院批准的和解或仲裁员裁决)对他或她施加的有利于另一人的经济责任。但是，如果事先提供了对该责任的赔偿承诺，则这种承诺必须限于董事会认为在作出赔偿承诺时根据公司活动可以预见的事件，以及数额 或根据董事会在有关情况下确定的合理标准，并应详细说明上述可预见的事件和金额或标准；
	•	公职人员(1)因被授权进行调查或诉讼的当局对其提起调查或诉讼而招致的合理诉讼费用，包括律师费，但条件是：(I)该调查或诉讼没有对该公职人员提起公诉，并且 (Ii)没有因该调查或诉讼而对其施加经济责任作为刑事诉讼的替代，或者，如果施加了此类经济责任，它是针对不需要犯罪意图证据的犯罪而施加的。(2)与金钱制裁有关的；以及
	•	合理的诉讼费用，包括律师费，在公司代表公司或第三方对其提起的诉讼中，或在与刑事诉讼有关的诉讼中，包括律师费，包括律师费，或因不需要犯罪意图证明的犯罪行为而被定罪。

	•	违反对公司的忠诚义务，条件是任职人员本着善意行事，并有合理的理由相信该行为不会损害公司；
	•	违反对公司或第三方的注意义务，如果这种违反是由于公职人员的疏忽行为所引起的；以及
	•	为了第三方的利益而强加给公职人员的财务责任。

	•	违反忠实义务，但违反对公司的忠诚义务的赔偿和保险除外，条件是任职人员本着善意行事，并有合理的理由相信该行为不会损害公司；
	•	故意或鲁莽地违反注意义务，不包括因公职人员的疏忽行为而造成的违反注意义务 ；
	•	意图谋取非法个人利益的作为或不作为；或
	•	对公职人员征收的罚款或罚金。

D.

员工

E.

股份所有权

A.

大股东

	•	我们所知的实益拥有我们5%以上流通股的每个个人或实体；
	•	我们的每一位董事和行政人员都是单独的；以及
	•	我们所有的高管和董事都是一个团队。

实益拥有人姓名或名称		数量 股份 有益的 举行				百分比 班级
董事和高管
纳丘姆(霍米)沙米尔			*				*
Ofer Gonen			98,730				1.1	%
维基·R·德雷弗			*				*
David福克斯			*				*
施穆尔(米尔基)鲁宾斯坦			*				*
史蒂芬·T·威尔斯			*				*
施穆里克·赫斯			*				*
蒂克林格			*				*
哈尼·卢克森伯格			*				*
亚伦·迈耶			*				*
罗伯特·斯奈德			*				*
全体执行干事和董事(11人)(1)			346,126				3.8	%
主要股东(不是董事或高管)
Clal Biotech Industries Ltd.及其附属公司(2)			1,481,522				16.0	%
以色列生物技术基金II，L.P.及其附属公司 (3)			959,652				9.9	%
Deep Insight Limited Partnership及其附属公司 (4)			959.652				9.9	%
Point72联营公司、有限责任公司和附属公司 (5)			821,500				8.9	%
Rosalind Advisors，Inc.及其附属公司 (6)			643,255				6.8	%

*

不到1%。

(1)	实益拥有股份包括由该等主管人员及董事直接或间接持有的79,068股普通股及267,058股可于行使目前可行使或可于2024年3月15日起计60天内行使的未行使购股权时发行的普通股 。

(2)

仅根据于2023年9月1日提交的附表13D/A，Clal Biotech Industries Ltd.(“CBI”)直接拥有308,811股普通股，并可被视为分享对Clal Life Science L.P.(“CLS”)直接拥有的1,172,710股普通股的投票权和投资权，而Clal Life Science L.P.(“CLS”)的普通合伙人Clal Application Center Ltd.由Clal Application Center Ltd.全资拥有。Access Industries Holdings LLC(“AIH”)、Access Industries LLC(“Access LLC”)、Access Industries Management LLC(“AIM”)、Clal Industries Ltd.(“Clal Industries”)和Blavatnik先生可被视为分享对CBI和CLS直接拥有的普通股的投票权和投资权，因为(I)Len Blavatnik控制Aim、AIH、Access LLC和AI International GP Limited(AI SMS的普通合作伙伴，定义如下)，(Ii)AIM Controls Access LLC和AIH，(Iii)Access LLC控制AIH的大部分未偿还投票权权益，(Iv)AIH拥有AI SMS L.P.(“AI SMS”)的多数股权，(V)AI SMS Controls AI Diversified Holdings Ltd.(“Holdings Limited”)，(Vi)Holdings Limited 拥有AI Diversified母公司S.àR.L.，后者拥有AI Diversified Holdings S.àR.L.，拥有Access AI Ltd(“Access AI”)，(Vii)Access AI全资拥有Clal Industries，(Vii)Clal Industries为CBI的控股股东，及(Ix)CBI为Clal应用中心有限公司的唯一股东。报告人(CBI和CLS除外)及其各关联实体及其高级管理人员、 合伙人、成员和经理拒绝实益拥有该等证券。Clal Industries Ltd.的地址是以色列特拉维夫67023阿兹列利中心3号三角塔，Access Industries Holdings LLC的地址是c/o Access Industries Inc.，40 West 57th Street，New York，New York 10019。

(3)

仅根据2024年1月8日提交的附表13G/A，959,652股普通股包括408,397股可在以色列生物技术基金II，L.P.(“IBF II”)直接持有的认股权证行使后可发行的普通股。以色列生物技术基金GP Partners II(“IBF GP”)是IBF II的唯一普通合伙人，I.B.F Management Ltd.(“IBF Management”)是IBF GP的唯一普通合伙人。IBF GP和IBF Management可被视为分享IBF II实益拥有的普通股的投票权和处置权。IBF Management的地址是以色列雷霍沃特7670104奥本海默大街4号豪根大厦，其他报告人的地址是大开曼群岛Clifton House邮政信箱75 Fort Street，1350KY1-1108。

(4)

仅根据2024年1月8日提交的附表13G/A，959,652股普通股包括408,397股可在行使由Deep Insight Limited Partnership(“Deep Insight”)直接持有的认股权证时发行的普通股 。Deep Insight Fund GP Limited(“Deep Insight GP LP”)是Deep Insight的唯一普通合伙人，Deep Insight GP Ltd(“Deep Insight GP Company”)是Deep Insight GP LP、Deep Insight Management Ltd.(“Deep Insight Management”)的唯一普通合伙人。 是Deep Insight GP LP的管理公司，Barak Ben-Eliezer和EYAL Kishon博士分别持有 Deep Insight GP Company和Deep Insight Management 50%的流通股。对于由Deep Insight实益拥有的普通股，Deep Insight GP LP、Deep Insight GP Company、Deep Insight Management、Barak Ben-Eliezer 和EYAL Kishon博士可被视为分享投票权和处置权。Barak Ben-Eliezer和EYAL Kishon博士否认对Deep Insight在此报告的普通股的实益所有权。 每位报告人的地址是以色列莫迪因雷切尔·伊梅努街2号，邮编：7177190。

(6)

仅根据于2024年2月14日提交的附表13G/A，Rosalind Master Fund L.P.(“RMF”)是479,990股普通股和163,265股可通过行使认股权证发行的普通股的记录所有者。Rosalind Advisors，Inc.是RMF的投资顾问，可能被视为RMF所持股份的实益所有者。Steven Salamon是Rosalind Advisors，Inc.的投资组合经理，可能被视为RMF所持股票的实益所有者。吉拉德·阿哈伦是为RMF提供咨询的The Advisor的投资组合经理和成员。尽管有上述规定，Rosalind Advisors，Inc.和Salamon先生拒绝实益拥有这些股份。RMF的地址是开曼群岛大开曼KY1-1104 Ugland House 309信箱，其余举报人的地址是15 Wellesley Street West，Suite 326，Toronto，Ontario M4Y 0G7 Canada。

B.

关联方交易

C.

专家和律师的利益

第八项。

财务信息

A.

合并报表和其他财务信息

B.

重大变化

第九项。

报价和挂牌

A.

列表详细信息

B.

配送计划

C.

市场

D.

出售股东

E.

稀释

F.

发行债券的开支

A.

股本

B.

《公司章程》

C.

材料合同

D.

外汇管制

E.

税务

	•	银行、金融机构或保险公司；
	•	房地产投资信托、受监管的投资公司或设保人信托；
	•	证券、商品或货币的交易商或交易商；
	•	免税实体或组织，包括《守则》第408或408A节分别定义的“个人退休账户”或“个人退休帐户”；
	•	某些前美国公民或长期居民；
	•	获得我们股份作为履行服务报酬的人员；
	•	持有我们股票的人，作为“套期保值”、“综合”或“转换”交易的一部分，或作为美国联邦所得税的“跨境”头寸；
	•	合伙企业(包括为美国联邦所得税目的而归类为合伙企业的实体)或其他传递实体，或将通过此类实体持有我们股份的持股人；
	•	S公司；
	•	因持有或拥有我们的优先股而获得普通股的持有人 ；
	•	“功能货币”不是美元的美国持有者(定义见下文)；
	•	通常居住在美国以外司法管辖区或在美国境外拥有永久机构的居民 ；或
	•	直接、间接或通过归属拥有我们股票投票权或价值10.0%或以上的持有者。

	•	是美国公民或个人居民的个人；
	•	在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律中或根据该法律创建或组织的公司或其他实体，或应作为美国联邦所得税公司征税的其他实体。
	•	其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产，无论其来源如何；或
	•	(1)受美国法院和一名或多名有权控制信托所有重大决策的美国人的主要监督，或(2)根据适用的财政部法规有效选择被视为美国人的信托。

	•	此类收益实际上与您在美国进行的贸易或业务有关(或者，如果适用的所得税条约要求，收益可归因于持有者在美国设立的常设机构或固定基地)；或
	•	您是个人，并且在此类销售或交换的纳税年度内已在美国居住183天或更长时间，且满足某些其他条件。

	•	其总收入中最少75%为“被动收入”；或
	•	其总资产总额的平均季度价值(可能部分由我们普通股的市值决定，可能会发生变化)中，至少有50%可归因于产生“被动收入”或为产生被动收入而持有的资产。

		升值(贬值)
期间		谢克尔兑美元 (%)				欧元 美元兑美元 (%)
2021			3.3				7.7
2022			(13.2	)			5.8
2023			(3.1	)			(3.7	)

		2023				2022
审计费		$	375,000			$	270,000
税费			23,395				28,549
总		$	398,395			$	298,549

	•	法定人数。根据我们的组织章程，以色列公司法 允许召开股东大会所需的法定人数为至少两名亲自出席、通过受委代表或通过以色列公司法规定的其他投票工具出席的 股东，他们持有我们股份至少 25%的投票权(在续会上，除某些例外情况，至少两名股东)，而不是纳斯达克股票上市规则所要求的已发行股本的33.5% 。
	•	股东批准。我们不打算 遵守纳斯达克证券市场规则，该规则要求股东批准才能进行任何交易，公开发行除外， 涉及本公司出售、发行或潜在发行相当于本公司已发行股本20%或以上或 发行前已发行投票权20%或以上的普通股(或可转换为普通股或可行使普通股的证券)的交易。我们将遵守以色列法律，任何与私募股权证券相关的 要求必须获得股东批准。