美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格20-F

(标记一)

或

截至2020年12月31日的财年

或

在从中国到日本的过渡期内，中国从中国到日本，从中国到日本的过渡期，都是从中国到日本的过渡时期。

或

需要此空壳公司报告的事件日期

委托档案第001-39487号

沉默治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

不适用

(注册人姓名英文译本)

英国

(成立为法团或组织的司法管辖权)

哈默士美道72号

伦敦W14第8区

英国

(主要行政办公室地址)

马克·罗瑟拉

首席执行官

沉默治疗公司

哈默士美道72号

伦敦W14第8区

英国

电话：+442034576900

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

注明截至年报所涵盖期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.05 GB：截至2020年12月31日的83,306,259股

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。☐：是，不是，是，不是

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。☐：是，不是，是，不是

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，但不是☐。

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。*是，不是，而是☐，不是

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅“交易法”第12b-2条中对“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速申报公司☐集团和加速申报公司☐集团、非加速申报公司集团和新兴成长型公司。

如果一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则编制其财务报表，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。-☐

†新的或修订的财务会计准则是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件中包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示注册人选择遵循哪个财务报表项目。☐项目：17个项目：☐项目：18个项目

如果这是年度报告，请用复选标记标明注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。☐：是，不是，是，不是

目录

i

一般信息

除非另有说明或上下文另有要求，否则本报告中提及的术语“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“us”和“Our”均指Silence Treeutics Plc及其子公司。在本年度报告中，美国证券交易委员会被称为“证券交易委员会”，1933年的“证券法”经修订后被称为“证券法”，1934年的“证券交易法”经修订后被称为“交易法”。

财务和其他数据的列报

我们以英镑保存我们的账簿和记录，并根据国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)进行报告。本报告所包括的财务报表都不是按照美国公认的会计原则编制的。本报告中所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英镑。除以合同条款或其他方式说明的美元金额外，本报告中提供的所有美元金额都是根据纽约联邦储备银行2020年12月31日中午的买入价从英镑折算而来，仅为方便起见，假定汇率为1.37美元/GB 1.00。我们不代表本年度报告中提及的任何英镑或美元金额已经或可能以任何特定汇率兑换成美元或英镑(视具体情况而定)。这些换算不应被视为任何此类金额在该日期或任何其他日期已经、可能或可以从英镑兑换成美元或任何其他汇率的陈述。

我们已对本年报所载的部分数字作出四舍五入的调整。因此，在某些表格中显示为总计的数字可能不是其前面的数字的算术聚合。此外，在本年度报告中，国标100,000以下的数字已四舍五入为最接近的千。

本年报中提及的所有“股份”均指Silence Treeutics plc的普通股，每股面值为0.05 GB。

商标、商标名和服务标志

本年度报告包括商标、商号和服务标记，其中某些属于我们和其他属于其他组织的财产。仅为方便起见，本报告中提及的商标、商标名和服务标记未使用^®、™和^SM虽然没有这些符号，但我们不会以任何方式表明我们不会主张我们的权利，或者适用的所有人不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标、商号和服务标记的权利。我们不打算使用或展示其他方的商标、商号或服务标志，并且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方有关系，或由这些其他方背书或赞助我们。

1

关于前瞻性陈述的警告性声明

本年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

有关可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参阅本年度报告中题为“风险因素”的章节。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证，甚至根本不能。前瞻性陈述仅说明截止日期，我们不作此陈述。

2

承担根据新信息或未来发展更新这些声明的任何义务，或公开发布对这些声明的任何修订，以反映后来的事件或情况，或反映意外事件的发生。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用并已作为年度报告证物完整归档的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

3

第一部分

项目1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

第二项：报价统计和预期时间表

不适用。

第三项：关键信息

A.选定的财务数据。

下表列出了截至所示日期和期间的选定合并财务数据。我们已从本年度报告其他部分包括的经审计综合财务报表中得出截至2020年、2019年和2018年12月31日止年度的选定综合经营报表数据和截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的综合资产负债表数据，该等综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的，并根据PCAOB(美国)的标准进行审计。

您应该阅读这些数据，同时阅读本年度报告中其他部分的综合财务报表和相关注释，以及“经营和财务回顾与展望”部分中的信息。我们的历史结果并不一定预示着我们未来的结果。

4

B.资本化和负债。

不适用。

提供和使用收益的原因。

不适用。

5

D.危险因素。

投资代表我们普通股的美国存托凭证涉及高度风险。在投资美国存托凭证之前，您应仔细考虑以下风险因素和本年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关附注。以下所述的风险和不确定因素是我们目前已知且特定的重大风险因素，我们认为这些因素与投资美国存托凭证有关。如果这些风险中的任何一个成为现实，我们的业务、运营结果或财务状况都可能受到影响，美国存托凭证的价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。我们目前不知道或我们现在认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能伤害我们，并对您在美国存托凭证的投资产生不利影响。

与我们的业务相关的风险

我们的业务受到许多风险的影响，在做出投资决定之前，你应该意识到这些风险。您应仔细考虑本报告中列出的所有信息，尤其是在决定是否投资我们的美国存托凭证之前，应评估标题为“风险因素”一节中列出的具体因素。这些重要风险包括但不限于以下几点：

6

作为一家新兴成长型公司和一家外国私人发行人的含义

新兴成长型公司

我们是一家“新兴成长型公司”，根据“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)的定义。因此，我们可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市实体的各种报告要求的某些豁免。这些豁免包括：

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的一天：(1)我们的年度总收入超过10.7亿美元的第一个财年的最后一天；(2)2025年的最后一天；(3)根据交易法第12b-2条的规定，我们成为“大型加速申报公司”的日期，这将发生在任何财年的最后一天，即截至我们最近结束的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们普通股的全球总市值超过7亿美元；或(4)我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期。

外国私人发行商

根据交易所法案，我们作为一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司进行报告。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，但只要我们符合《交易所法》规定的外国私人发行人资格，我们将不受《交易所法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这些条款包括：

7

外国私人发行人也不受某些更严格的高管薪酬披露规则的约束。因此，即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，但仍是一家外国私人发行人，我们将继续免除对既不是新兴成长型公司也不是外国私人发行人的公司所要求的更严格的薪酬披露。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们有过净亏损的历史，我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大亏损。

近年来，我们的业务主要局限于开发我们的siRNA产品平台，围绕siRNA目标进行基础研究，为我们的初步开发计划进行临床前研究，并授予我们的一些知识产权。我们还没有完成任何潜在的临床试验，也没有获得任何候选产品的营销监管批准。因此，对我们未来成功或生存能力的任何预测，或者对我们的业务和前景的任何评估，都可能是不准确的。

自成立以来，我们每年都亏损。截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为3250万GB；截至2019年12月31日的年度，我们的净亏损为1960万GB；截至2018年12月31日的年度，我们的净亏损为1840万GB。我们将大部分财务资源投入研发，包括我们的临床前和临床开发活动。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损，尽管这些亏损可能在不同时期之间波动很大。我们预计，随着我们继续独立或根据我们与第三方的合作协议，对我们的候选产品进行研究、临床前和临床开发，我们的费用将大幅增加。我们还会为成功完成临床试验(如果有的话)的任何候选产品寻求市场批准，并最终建立销售、营销和分销基础设施，以便将我们可能获得市场批准的任何产品商业化，从而产生额外的费用。我们还需要维持、扩大和保护我们的知识产权组合，招聘更多的人员，并创建更多的基础设施，以支持我们的运营和我们的产品开发以及计划中的未来商业化努力。我们预计，所有这些额外费用都将导致我们的总支出在短期内大幅超过我们的收入，从而导致持续的运营亏损和不断增加的累积赤字。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与协作合作伙伴成功完成候选产品的开发、获得必要的监管批准并将其商业化的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

8

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，以及我们何时能够实现或保持盈利(如果有的话)。此外，如果FDA、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或EMA、英国药品和保健产品监管局(UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，简称MHRA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究和试验，我们的费用可能会增加。“

即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与我们自己将任何批准的产品商业化相关的成本也会很高。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。

我们已经使用了大量资金来开发我们的RNAi技术，并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发，包括对我们的候选产品进行临床前测试和临床试验，以及制造、营销和销售我们的任何可能被批准用于商业销售的产品。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间或活动长度可能比我们预期的要长，我们无法估计开发和商业化这些产品所需的实际资金。“

开发药品，包括进行临床前研究和临床试验，都是昂贵的。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是当我们推动我们的候选产品进入或通过临床试验时。我们将需要筹集额外的资金来支持我们的运营，而这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们选择启动Mallinckrodt和阿斯利康(AstraZeneca)目前许可的候选产品的临床试验，我们可能需要筹集额外的资本，或者以其他方式通过额外的战略合作获得资金。无论如何，我们将需要额外的资金才能获得监管部门的批准，并将未来的候选产品商业化。

在可预见的未来，我们预计将主要依靠额外的非稀释合作安排，以及股权和/或债务融资，为我们的运营提供资金。通过出售证券筹集额外资本可能会对我们的股东造成严重稀释。任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们筹集额外资金的能力将在一定程度上取决于我们的临床前研究和临床试验以及其他产品开发活动的成功，监管事件，我们识别和实施许可或其他战略安排的能力，以及可能影响我们的价值或前景的其他事件或条件，以及与金融、经济和市场状况相关的因素，其中许多因素是我们无法控制的。不能保证在需要时或在可接受的条件下，我们将获得足够的国际资金，如果有的话。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，我们可能会被要求：

9

任何这些事件都将对我们的业务、经营业绩和前景产生实质性的不利影响，并可能严重损害您对我们美国存托凭证的投资价值。“

筹集额外资本可能会对我们的持有者(包括我们的美国存托凭证(ADS)持有者)造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，未来将需要大量额外资金来继续我们计划中的运营，包括扩大研发活动和潜在的商业化努力。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过证券发行、债务融资、许可和合作协议以及研究拨款和税收抵免的任何或组合来满足我们的现金需求。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能会导致固定支付义务，我们可能会被要求接受限制我们产生额外债务能力的条款，迫使我们维持特定的流动性或其他比率，或限制我们支付股息或进行收购的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。此外，我们还可能被要求在较早阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金，而不是在其他情况下是可取的。

如果我们通过研究拨款或利用研发税收抵免来筹集资金，我们可能会受到某些要求的约束，这可能会限制我们使用资金的能力，或者要求我们分享研发信息。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予第三方开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。通过这些或其他任何方式筹集额外资本可能会对我们的业务以及我们主要股东的持股或权利产生不利影响，这可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。“

与我们候选产品的发现、开发、监管批准和潜在商业化相关的风险。

我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们将我们的治疗产品研发努力集中在siRNA技术上，我们未来的成功取决于基于我们的siRNA产品平台的这项技术和产品的成功开发。尽管自2018年以来，FDA已经批准了三种siRNA疗法在美国上市，但不能保证FDA会批准任何其他siRNA疗法，比如我们的。

形成我们努力发现和开发基于siRNA技术的候选产品的科学发现是相对较新的。支持基于这些发现开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。如果我们不能基于我们的技术方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们可能无法实现盈利，我们普通股的价值可能会下降。

此外，我们只专注于开发药物的siRNA技术，而不是用于药物开发的多种更成熟的技术，这增加了与持有我们普通股相关的风险。如果我们不能成功地开发出任何使用siRNA技术的候选产品，我们可能会被要求更改范围。

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以及我们产品开发活动的方向。在这种情况下，我们可能无法确定并成功实施替代产品开发战略。

我们发现或发现潜在候选产品的努力可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化siRNA疗法的能力。我们的研究计划可能在确定潜在的候选产品方面显示出初步的前景，但由于以下几个主要原因而未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

我们增加我们产品线的努力可能不会成功，包括为我们目前的候选产品寻求更多的适应症，为我们的专有平台技术确定更多的适应症，或者在许可范围内，或者为其他适应症获得更多的候选产品。“

我们可能无法开发或确定安全、耐受和有效的候选产品。即使我们继续成功地建立我们的渠道，我们确定、许可或获得的潜在候选产品也可能不适合临床开发，包括因为被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得市场批准并获得市场接受的产品。“

我们候选产品的临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们不能从这些研究和试验中获得成功的结果，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们投入了大量的精力和财力来确定和开发基于siRNA的候选产品。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。“

我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括但不限于以下几个因素：

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如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成候选产品的开发或商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。“

如果我们候选产品的临床试验未能开始，或一旦开始，未能证明安全和功效令监管机构满意，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。“

在临床开发中，候选产品失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售候选产品之前，我们或战略合作伙伴必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。截至本文发布之日，我们的两个候选产品正在进行第一阶段的临床试验，而我们的其他候选产品则处于临床前阶段。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终的结果。生物制药行业的一些知名公司由于缺乏疗效或不良的安全性状况，在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得市场对其产品的批准。

除其他事项外，可能导致临床开发延迟或不成功完成的事件包括：

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如果我们或我们当前或未来的战略合作伙伴被要求对任何候选产品进行超出当前预期的额外临床试验或其他测试，无法成功完成任何此类候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈中度阳性，或者如果存在安全问题，我们和他们可能：

许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。任何无法独立或与战略合作伙伴成功完成临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑付款和特许权使用费中获得收入的能力。

进行成功的临床试验需要招募大量的患者，而合适的患者可能很难识别和招募。

患者参加临床试验以及完成患者参与和随访取决于许多因素，其中包括患者人群的规模；试验方案的性质；被登记受试者接受治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；是否有合适的临床试验研究人员可用；支持人员；竞争相同患者的同一适应症中正在进行的临床试验的数量；患者是否接近临床地点，以及是否有能力遵守参与临床试验的资格和排除标准以及患者的依从性。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或随访以评估我们产品的安全性和有效性，或者如果他们确定根据试验方案接受的治疗不具吸引力或涉及不可接受的风险或不适，则可能不鼓励患者参加我们的临床试验。如果患者选择参加竞争产品的同期临床试验，他们也可能不参加我们的临床试验。

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我们依赖第三方进行我们的制造、研发活动的某些方面，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限前完成研究或临床测试，或者可能终止我们的协议。

我们不期望独立地进行我们的药物发现活动、研究或候选产品的临床前和临床研究的所有方面。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行药物开发研究和化学合成的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成其他安排，这可能不会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。如果这些第三方不能按照法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成必要的临床前研究，以使我们能够为试验性新药或IND提交可行的候选产品，并且将无法成功开发和商业化这些候选产品，或者我们的努力可能会延迟。

虽然我们的研发服务只能由我们或由我们自行决定，但我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织、医疗机构和顾问来设计、实施、监督和监控与我们的候选产品相关的临床前研究和临床试验。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行临床试验，与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制较少。这些调查人员、CRO和顾问不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者根本不能，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，或者受到其他方面的不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体研究计划和方案进行的。FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践(GCP)，以确保数据和报告的结果是可信、准确和完整的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。例如，我们依赖于, 在质量控制方面向第三方负责，这些方面对于监督GCP要求的遵守和避免临床研究中的任何研究人员欺诈或不当行为尤其重要，例如，做法包括遵守研究计划；准确的记录保存；药物问责；获取完整的知情同意书；及时报告或任何药物不良反应；通知适当的机构审查委员会(IRBs)和道德委员会，以了解进展报告和任何重大变化；以及获得有文件记录的IRB批准。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。与我们签约的第三方在进行临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，从而可能导致我们在质量控制或临床试验管理的其他方面出现一个或多个失误，临床试验可能会延误或不成功。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。“

我们对协作者能力和资金的依赖意味着，如果任何协作者大幅修改或终止与我们的协作协议，或未能履行该协议下的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们目前或未来的合作，如果有的话，可能不会在科学或商业上取得成功。未来可能会出现关于与合作者共同开发的技术或产品的所有权的争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因对方的实质性违约而终止合作。此外，为了方便起见，在某些情况下，我们的协作者可能会对协作或协作下的特定计划拥有额外的终止权。例如，我们与Mallinckrodt就SLN500和其他补体目标产品的独家全球许可达成的合作协议，以及我们与阿斯利康(AstraZeneca)达成的发现、开发和商业化治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法的合作协议，这些协议可能分别由Mallinckrodt和阿斯利康在事先书面通知的情况下随时终止。如果我们失去了一个商业化的合作者，我们将不得不吸引一个

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新的合作伙伴或在内部开发扩展的销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。

我们依靠第三方制造商生产我们的临床前和临床候选产品，我们打算依靠第三方生产未来候选产品的临床供应，我们将这些供应推进到临床试验和任何批准的候选产品的商业供应中。“

依赖第三方制造商会带来风险，包括如果我们自己制造候选产品就不会受到的风险，包括：

我们面临依赖代工组织(CMO)固有的风险，因为任何中断，如火灾、自然灾害、大流行、流行病或CMO 传染病的爆发，都可能严重中断我们的制造能力。如果有必要避免未来的中断，我们可能不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可以接受的条件获得这些资金，或者根本无法获得这些资金。此外，当我们建造或定位替换设施并寻求并获得必要的监管批准时，我们可能会遇到制造延迟。如果发生这种情况，我们将无法及时满足他们的制造需求，如果有的话。此外，运营任何新的设施都可能比运营我们现有的设施更昂贵。此外，业务中断保险可能不足以补偿我们可能发生的任何损失，我们将不得不承担任何中断的额外成本。出于这些原因，制造设施发生重大破坏性事件可能会产生严重后果，包括危及我们的金融稳定。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们是否或何时会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，因此，我们无法预测未来产品产生任何收入的时间。“

在适当的监管机构(如FDA、EMA或MHRA)对候选产品进行审查和批准之前，我们或任何战略合作伙伴都不能将产品商业化。监管机构可能不能及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或类似的外国政府机构建议限制批准或建议不批准，可能会导致额外的延误。此外，我们或战略合作伙伴可能会体验

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由于政府在未来立法或行政行动中的额外监管，或在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而造成的延误或拒绝。

即使我们获得监管部门对某一候选产品的批准，我们仍将面临广泛的监管要求，我们的产品可能会面临未来的发展和监管困难。

即使我们获得美国和欧盟或欧盟的监管批准，FDA和EMA仍可能对我们的候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。在美国获得批准的新药申请(NDA)或在欧盟获得上市授权(MA)的持有者有义务监测和报告不良事件(AE)以及产品未能达到NDA中的规格的任何情况。已批准的NDA或MA的持有者还必须提交新的或补充申请，并获得监管部门的批准，以便对已批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。广告和促销材料必须符合相关的监管规则，在美国，除了其他可能适用的联邦和州法律外，还必须接受FDA的审查。

此外，药品制造商及其设施必须支付使用费，并持续审查和定期检查监管机构是否遵守当前良好的生产实践，或cGMP，以及遵守在NDA或MA中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或制造设施施加限制，包括要求将该产品召回或从市场上召回或暂停生产。

如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的分销商、被许可人或合作营销者之一未能遵守监管要求，监管机构可以采取各种行动，例如：

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们未来产品商业化和创收的能力。

即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们的候选产品也可能永远不会获得其他司法管辖区的其他监管机构的批准。我们的产品在美国和欧盟以外的销售将受到外国监管机构对临床试验和营销批准的要求以及持续的监管审查的约束。我们将受到监管机构持续的义务和监督，包括不良事件报告要求、营销限制，以及潜在的其他上市后义务，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。

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我们可能无法为我们的任何候选产品获得或维护孤儿药物指定，我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。在美国，根据 孤儿药物法案，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿称号。这类疾病和状况在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和提供治疗这些类型疾病或状况的药物的成本将从药物的销售中收回。然而，在提交NDA之前，必须要求指定孤儿药物，而且不能保证任何这样的指定都会被批准。如果FDA批准孤儿药物指定，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将由该机构公开披露。孤儿药物指定不会在监管审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

在美国，孤儿药物指定接受者可以利用FDA提供的特殊激励措施，例如(I)作为第一赞助商，该产品在七年内具有潜在的市场排他性，(Ii)指定孤儿产品的合格临床研究的税收抵免，以及(Iii)在向FDA提交营销申请时免除相关费用。

同样，在欧盟，指定孤儿的目的是促进医疗产品的开发，这些产品旨在(I)诊断、预防或治疗影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，而在没有激励措施的情况下，在欧洲的销售额不太可能足以证明必要的投资，以及(Ii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法。(Ii)如果没有激励措施，欧洲的销售额不太可能足以证明必要的投资，以及(Ii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法。(Ii)如果没有激励措施，欧洲的销售额不太可能足以证明必要的投资，以及(Ii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法。该医药产品将对受影响的人有重大益处。在欧洲，孤儿指定使一方有权获得一系列激励措施，如专门针对指定孤儿药物的礼仪援助和科学建议，以及根据赞助商的地位有可能降低费用。欧洲的孤儿药物还受益于10年的市场排他性，这使得EMA不能在这段时间内批准同一药物和适应症的另一项营销申请。然而，如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，则可以将这一市场排他期缩短至6年。在这段时间里，如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，EMA就不能批准另一种营销申请。

我们的候选产品SLN124已获得EMA指定的治疗β-地中海贫血的孤儿药物，以及FDA指定的治疗成人β-地中海贫血和MDS的孤儿药物。即使我们拥有这些名称，或者如果我们将来获得这些或其他适应症候选产品的孤儿药物独家经营权，排他性也可能不能有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的病情，相同的疗法可以被批准用于不同的病情，但可以在标签外使用。即使在孤儿药物获得批准后，如果监管机构得出结论认为，后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA或EMA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。如果监管机构后来确定最初的指定请求存在重大缺陷，孤儿药物的排他性也可能会丧失。此外，孤儿药物排他性并不妨碍监管当局批准含有不同活性成分的相同或类似适应症的竞争药物。此外，如果随后的药物被批准上市，其适应症与我们获得上市批准的任何候选产品的适应症相同或相似，我们可能面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤儿药物的排他性。“

虽然我们已经获得了SLN124治疗β-地中海贫血的罕见儿科疾病名称，但我们可能没有意识到这一名称的预期好处。“

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商颁发优先审查代金券。这一规定旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物药物的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请进行优先审查的优惠券。在这项计划下，赞助商可以获得一张优惠券，以获得对其他产品的后续营销申请的优先审查。一项活动的发起人

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获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品可将该凭证转让(包括出售)给另一赞助商。在凭证使用之前，只要进行转让的发起人尚未提交申请，该凭证就可以被进一步转让任意次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日起一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

SLN124已被授予罕见儿科疾病称号，但指定一种治疗罕见儿科疾病的药物 并不能保证在申请获得批准时，NDA将符合 罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。具体地说，2020年12月27日，国会延长了罕见儿科疾病优先审查券计划。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商对药物有罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会颁发任何罕见儿科疾病优先审查券。此外， 罕见儿科疾病的指定不会导致该产品更快的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。我们可能会也可能不会从收到代金券中获得任何好处。  

我们可能会使用我们的财力和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算利用我们现有的许可和合作协议，并可能签订新的战略合作协议，在具有潜在巨大商业市场的适应症中开发和商业化我们的计划和潜在的候选产品，同时将我们的内部开发资源和我们可能建立的任何未来内部销售和营销组织集中在针对选定市场或患者群体(如罕见疾病)的研究项目和候选产品上。因此，即使我们优先考虑对大量人群有扩展机会的罕见适应症，我们也可能放弃或推迟追求其他计划或候选产品，或后来证明具有更大商业潜力的其他适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略协作、许可或其他版税安排将宝贵的权利让给该候选产品，在这种情况下，我们可能会更有利地保留该候选产品的独家开发权和商业化权利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，而在该治疗领域进行合作安排会更有利。

我们的任何候选产品都可能造成不利影响，或具有可能延迟或阻止其监管批准或限制任何批准的标签或市场接受度的范围的其他特性。“

我们的候选产品导致的AES可能会导致我们、其他审查实体、临床试验地点或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致监管部门拒绝批准。已经观察到某些寡核苷酸疗法会导致注射部位的反应和促炎作用，也可能导致肾或肝功能的损害。我们未来的产品候选产品可能会引发类似的企业效应，这是有风险的。

如果在我们候选产品的任何临床试验中观察到不良反应，包括战略合作伙伴可能根据与我们达成的协议开发的临床试验，我们或我们的合作者获得监管部门批准候选产品的能力可能会受到负面影响。

此外，如果我们未来的任何产品，无论是在被批准用于商业销售时，如果造成严重或意想不到的副作用，都可能导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作者获得或维持市场对受影响产品的接受程度，并可能大幅增加我们未来产品的商业化成本，并削弱我们单独或与合作者从这些产品的商业化中获得收入的能力。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，他们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

我们正在开发的候选产品基于新技术或治疗方法。医药市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会接受旨在改善基于RNAi技术的治疗效果的产品。因此，我们可能更难说服医疗界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或者提供优惠的报销。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于以下几个主要因素，包括：

持续的新冠肺炎 疫情可能会对我们的运营产生不利影响，包括我们的临床试验地点，以及我们的CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。  

我们的业务可能会受到迅速演变的新冠肺炎大流行的影响，这种大流行被世界卫生组织宣布为全球大流行。新冠肺炎大流行导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括在我们欧洲业务集中的伦敦和柏林，以及我们美国业务集中的纽约。纽约州宣布与新冠肺炎传播相关的紧急状态，纽约州州长和其他卫生官员在

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纽约州和周边各州已经宣布了积极的命令、健康指令和建议，以减少疾病的传播。此外，纽约州州长发布了一项行政命令，指示所有非必要的私人企业关闭实体业务，实施在家工作的时间表，自2020年3月20日起生效，而英国于2020年3月23日发布了类似的命令，德国于2020年3月22日发布了社会疏远措施。因此，我们对所有员工实施了在家工作政策，并继续在我们运营的司法管辖区遵循国家、地区和地方政府的指导和规则。行政命令和我们的在家工作政策的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们正常开展业务的能力受到的其他限制。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

此外，我们计划的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点的启动、患者登记和首次剂量已经推迟。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们招募和留住患者、主要研究人员和现场工作人员的能力可能会对我们的临床试验运营产生不利影响，因为作为医疗保健提供者，他们可能增加了对导致新冠肺炎的病毒的暴露。这在寻求招募患有心血管疾病或糖尿病等基础疾病的患者的试验背景下可能尤其具有挑战性，这些疾病会增加与新冠肺炎相关的严重发病率和死亡率的风险。此外，在参加临床试验或未来的临床试验之前或之后，接触或接种任何可用的新冠肺炎疫苗的患者可能会影响对我们的一个或多个候选药物的反应，或者以未知的方式混淆对我们的临床试验结果的解释。如果没有可靠的新冠肺炎抗体测试，或者急性感染患者的病毒分子分析结果不可用或假阴性，我们评估和调整新冠肺炎或新冠肺炎疫苗对我们临床试验数据的潜在影响的能力可能会变得困难。

如果我们的CMO、CRO和我们所依赖的其他服务提供商在提供服务方面遇到延误，我们的业务、运营和临床开发时间表和计划也可能受到新冠肺炎疫情的不利影响。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内产生了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场广泛而持久的流行病可能会导致全球金融市场长期严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们的美国存托凭证的价值产生实质性的影响。

新冠肺炎的全球大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行对我们业务的影响程度、我们的临床开发和监管努力将取决于高度不确定和无法自信预测的未来发展，例如疾病的最终地理传播、爆发持续时间、旅行限制、隔离、社会距离要求、任何疫苗或治疗的未知时间或有效性、美国和其他国家的治疗和企业关闭、业务中断以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。虽然最近在包括英国、德国、西班牙、意大利和法国在内的几个西欧国家以及北美的一些地区出现了感染率下降的现象，但各州和国家放松社会距离要求的决定，或者一个地区内普遍不遵守感染控制预防措施，可能会导致当地新冠肺炎感染的死灰复燃。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果正在进行的新冠肺炎大流行对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能会增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性。

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我们面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在努力开发使用与我们类似的技术的新药和技术平台。如果这些公司开发药物的速度比我们更快，或者他们的技术，包括输送技术更有效，我们成功实现药品商业化的能力可能会受到不利影响。

除了我们面临的竞争药物的竞争外，我们还面临着来自其他公司的竞争，这些公司致力于使用与我们自己的技术更直接竞争的技术来开发新药。我们知道还有其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品。其中一些公司和我们一样，正在寻求开发化学合成的siRNA分子作为药物。其他人正在遵循基因疗法的方法，目标是不用合成的siRNA治疗患者，而是用合成的、外源引入的基因治疗患者，这些基因旨在细胞内产生类似siRNA的分子。致力于化学合成siRNA的公司包括但不限于Aligos治疗公司、Alnylam制药公司、Arbutus Biophma公司、Arcturus治疗公司、箭头制药公司、Atalanta治疗公司、阿维迪生物科学公司、Dicerna制药公司、e-Treeutics公司、Genevant Sciences公司、纳米肽生物技术公司、Nitto Biophma公司、Olix制药公司、Quark制药公司Alnylam PharmPharmticals、Arcturus Treeutics、Arrohead PharmPharmticals、Aviditym Biosciences、Dicerna PharmPharmticals、Genevant Sciences、OliX PharmPharmticals、Nitto BioPharma和Quark PharmPharmticals与诺华公司合作，正在开发Pelacarsen(Telacarsen)。与安进公司合作的箭头制药公司正在开发Olpasiran(AMG 890)，这是一种针对Lp(A)的不同siRNA。礼来公司正在开发一种口服小分子脂蛋白(A)抑制剂，作用机制不详。我们认为这三种产品都是具有潜在竞争力的产品。Abcenta正在开发Orticumab，一种针对氧化型低密度脂蛋白的抗体, 这可能会降低Lp(A)的致病性，因此也是一个潜在的竞争对手。关于我们针对Lp(A)的SLN360候选产品，Ionis制药公司和Akcea治疗公司与诺华公司合作正在开发针对Lp(A)的单链反义寡核苷酸疗法TQJ230，与Amgen合作的箭头制药公司正在开发AMG 890，这是一种针对Lp(A)的不同siRNA。这可能会降低Lp(A)的致病性，因此也是一个潜在的竞争对手。关于我们针对TMPRSS6进行铁调节的SLN124候选产品，潜在的竞争对手包括但不限于百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis制药公司的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Matritase-2Imara的IMR-687、Agios的Mitapivat、Phoenicia的Benserazide、Roivant的ARU-1801、Kymab的KY-1066、Astellas的roxadustat、Geron的Imetelstat、Apogenix的Asunercept、Keros的Ker-050、ASTEX的ASTX727、MedPacto的Vactosertib(Tew-7197)、Lixte的LB-百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的VIT-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制剂、主角的PTG-300、蓝鸟的LentiGlobin(Zynteglo®)、Orchard Treeutics的OTL-300、Vertex的CTX001、赛诺菲, Agios的Mitapivat、阿斯利康/Astellas的Troxadustat、H3 Biomedicine的H3B-8800型、勃林格-英格尔海姆的BI-836858以及阿斯特克斯的ASTX727型。然而，其他公司也可能为我们已经确定的可能用我们的siRNA分子治疗的疾病开发替代疗法。如果这些替代疗法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我们的市场机会就会减少。

除了在RNAi和特定产品方面的竞争外，我们还面临着发现和开发安全有效的方法来向相关细胞和组织传递siRNA的激烈竞争。我们的竞争对手可能会开发出安全而有效的方法，将siRNA运送到相关的细胞和组织类型，而我们成功将竞争产品商业化的能力将受到不利影响。此外，第三方正在花费大量资源，努力发现和开发一种安全有效的方法，将siRNA输送到相关的细胞和组织类型中，无论是在学术实验室还是在企业部门都是如此。我们的一些竞争对手拥有比我们大得多的资源，如果我们的竞争对手能够就第三方开发的那些交付解决方案的独家使用权进行谈判，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

过去也有过，将来可能还会有这样的例子，我们的竞争对手一旦向公众披露，就会针对我们正在瞄准的相同基因靶点或适应症开发候选产品，

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在这种情况下，我们可能会失去竞争优势或市场份额。我们的竞争对手也可能试图盗用我们的技术，这可能会迫使我们通过法律行动来强制执行我们的知识产权，这可能代价高昂，耗时长，最终可能被证明是有效的，也可能不是。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖高管团队的主要成员，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。*为我们的业务招聘和留住其他合格的员工，包括科技人员，也将是我们成功的关键。目前，我们这个行业缺乏有技能的高管，这种情况可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多生命科学公司对拥有相似技能的人的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外，未能在临床前研究和临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。

如果无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。“

我们可能需要扩大我们的组织，在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们拥有约74名员工，未来我们可能会扩大我们的员工基础，以增加我们的管理、科学、运营、商业、财务和其他资源，并聘请更多的顾问和承包商。未来的增长将给我们的管理层带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。此外，我们的管理层可能需要将过多的注意力从日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们的业务扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，员工流失，以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。此外，如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。“

如果我们不能跟上技术进步的步伐，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

与规模较大的竞争对手相比，我们在技术创新上的投入相对较低。有一种风险是，竞争对手将更快地开发新技术、针对相同基因靶标的新产品或将核酸输送到新细胞类型的新方法，特别是在竞争对手了解到我们或我们的合作者为开发siRNA分子而选择的新基因靶标之后。我们需要成功地推出新产品来实现我们的战略业务目标。我们成功的产品开发将取决于许多因素，包括我们是否有能力吸引强大的人才来领导我们的研发工作，适应新技术，及时获得监管部门的批准，展示令人满意的临床结果，以经济和及时的方式制造产品，为我们的产品获得适当的知识产权保护，获得并保持我们产品的市场接受度，以及使我们的产品有别于竞争对手。此外，其他人获得的专利可能会阻止或推迟我们的产品商业化。我们不能保证目前正在开发的任何产品或我们将来可能寻求开发的任何产品都会达到技术上的可行性、获得监管部门的批准或获得市场的接受。如果我们不能成功推出新产品或适应不断变化的技术，我们的产品可能会变得过时，我们的收入和盈利能力可能会受到影响。

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我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险，包括与我们产品中的杂质相关的索赔或潜在的产品召回。消费者、医疗保健提供者、生命科学公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。某些单链寡核苷酸疗法已导致注射部位反应和促炎作用，还可能导致肾或肝脏功能受损。我们目前和未来的候选产品虽然是双链的，但可能会引发类似的或其他不良事件，这是有风险的。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致以下情况：

我们维持与临床试验中使用我们的疗法相关的产品责任保险。然而，这样的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在不久的将来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。*如果我们获得候选产品的营销批准，我们打算扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大额判决。一个成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险覆盖范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。“

网络安全风险，以及未能维护我们的计算机硬件、软件、互联网应用程序和相关工具和功能的机密性、完整性和可用性，可能会损害我们的声誉和/或使我们面临成本、罚款或诉讼。

我们的业务需要处理、分析和存储大量数据。我们还维护员工的个人身份信息。因此，我们的业务依赖于我们的计算机硬件、软件、网络、互联网服务器、第三方技术服务提供商和相关基础设施的持续、有效、可靠和安全的运行。为了防止我们的硬件或软件故障或内部研究人员对我们数据的访问中断，我们的业务可能会受到影响。员工和公司数据的完整性和保护对我们的业务至关重要，员工对我们将充分保护他们的个人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隐私法的监管环境要求越来越高，而且还在继续发展，如下所述。遵守适用的安全和隐私法规可能会增加我们的运营成本。尽管我们的计算机和通信硬件系统通过物理和软件安全措施得到严格保护，但我们仍然容易受到火灾、风暴、洪水、断电、地震、电信故障、物理或软件入侵、软件病毒、意外或恶意内部行为以及类似事件的影响。这些事件可能导致未经授权访问、披露和使用非公开信息。犯罪分子用来攻击计算机系统的技术非常复杂，

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变化频繁，可能来自世界上监管较少的偏远地区，而且越来越多地涉及资源丰富的威胁行为者，如有组织的罪犯和民族国家。因此，我们不能保证我们主动解决这些技术或实施足够的预防措施的努力总是成功的。如果我们的计算机系统遭到破坏，我们可能会面临罚款、损害赔偿、诉讼和执法行动，而且我们可能会丢失商业机密，如果发生这种情况，可能会损害我们的业务。此外，其他公司提供的互联网接入系统或网络接入的任何持续中断都可能损害我们的业务。

个人信息的收集、处理和跨境转移受到限制性法律法规的约束。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的隐私和数据保护法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，这一领域的合规性受到越来越多的关注，这可能会影响我们的业务。“

在欧盟，个人数据(包括健康数据)的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖，该条例于2018年5月25日在当时的所有欧盟成员国生效并可强制执行。GDPR加强了个人数据处理者和控制者的数据保护义务，包括大幅扩大明确说明的构成个人数据的定义，要求更多披露个人数据的使用方式，对个人数据的保留施加限制，在某些情况下建立强制性的数据泄露通知要求，并对仅代表他人处理个人数据的服务提供商建立繁重的新义务，以及关于个人数据的安全和保密的义务。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外实施严格的规则包括美国。GDPR已经将其覆盖范围扩大到包括任何处理与向欧盟个人提供商品或服务和/或监控他们的行为有关的个人数据的业务，无论其位置如何。这一扩大将包括欧盟成员国的任何临床试验活动。GDPR对“敏感信息”实施特殊保护，包括居住在欧盟的数据对象的健康和遗传信息。GDPR还给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息, 并提供了一项明确的权利，在个人认为他或她的权利受到侵犯的情况下寻求法律补救。如果不遵守GDPR的要求，可能会被处以高达上一财政年度全球年营业额总额4%的罚款，或2000万欧元，以金额较大者为准。除了行政罚款外，对于潜在和涉嫌违反GDPR的行为，主管当局还拥有广泛的其他潜在执法权力，包括广泛的审计和检查权，以及下令暂时或永久禁止不合规行为者对个人数据进行全部或部分处理的权力。我们已采取措施遵守GDPR，并在适用的成员国实施立法，包括寻求为我们作为控制人进行的各种处理活动建立适当的法律基础，审查我们的安全程序，并与相关客户签订数据处理协议。*尽管我们已采取措施遵守GDPR，并在适用的成员国实施立法，包括寻求为我们作为控制人进行的各种处理活动建立适当的法律基础，审查我们的安全程序，并与相关客户签订数据处理协议我们不能保证我们实现并保持合规的努力已经并/或将继续取得完全成功。

此外，英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)以及英国正在发生的事态发展给英国的数据保护监管带来了不确定性。在英国于2020年1月31日退出欧盟后，根据联合王国和欧盟之间商定的过渡安排，GDPR继续在联合王国的法律上有效，并持续到2020年12月31日，就这样的目的而言，就好像联合王国仍然是欧盟成员国一样。在2020年12月31日之后，以及这些过渡安排期满后，GDPR的数据保护义务继续适用于根据所谓的“英国GDPR”(即GDPR)以实质上不变的形式对个人数据进行的与联合王国相关的处理(即GDPR)，因为它凭借经修订(包括各种数据保护、隐私和电子通信(修正案等)的2018年欧盟(退出)法案第3条继续成为联合王国法律的一部分。)(欧盟退出))。然而，展望未来，英国和欧洲经济区在适用、解释和执行数据保护法方面的差异将会越来越大。此外，英国与欧洲经济区在数据保护法的某些方面的关系仍然有些不确定。例如，尚不清楚是否会根据欧盟委员会(European Commission)未来的充分性决定，允许将个人数据从欧洲经济区转移到英国，或者是否会有一个“转移机制”，如

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标准合同条款，将是必需的。与此同时，根据欧盟和英国之间的退欧后贸易与合作协议，或贸易与合作协议，双方同意，从欧盟成员国向英国转移个人数据将不被视为从2021年1月1日起向非欧洲经济区国家转移个人数据，期限最长为四个月，外加可能再延长两个月，或延长充分性评估期。这也将适用于从欧洲经济区成员国向联合王国的转移，前提是这些成员国同意《贸易与合作协定》的相关规定。虽然目前延长的充分性评估期的最长期限为6个月，但可能会更快结束，例如，如果欧盟委员会就英国通过了充分性决定，或者联合王国在未经欧盟同意的情况下修订了英国GDPR和/或根据英国2018年GDPR/数据保护法(GDPR/Data Protection Act 2018)对数据传输进行了某些更改(除非这些修订或决定只是为了使英国的相关法律与欧盟的数据保护制度保持一致)。如果欧盟委员会不在延长的充分性评估期届满前就英国通过一项关于英国的“充分性决定”，那么从那时起，英国将成为GDPR下的一个“不充分的第三国”，而从欧洲经济区向英国传输数据将需要一个“转移机制”，例如标准合同条款。“

此外，如上所述，联合王国已从2021年1月起通过英国GDPR将GDPR转变为联合王国国内法，这可能使我们面临两个平行的制度，其中每一个制度都可能授权对某些违规行为处以类似的罚款和其他可能不同的执法行动(例如，有权对某些违规行为处以最高罚款，最高可达全球年收入的4%，或20,000,000欧元(欧盟)或17,500,000 GB(联合王国))。此外，在英国退欧后的过渡安排到期后，英国新闻专员办公室无法成为我们在GDPR目的的任何“跨境处理”方面的“牵头监督机构”。只要我们不能和/或不能从2021年1月1日起在欧洲经济区成员国指定一个主要监管机构，我们就不能从GDPR的“一站式”机制中受益。其中，这将意味着，如果违反GDPR的行为影响到整个英国和欧洲经济区的数据主体，我们可能会受到英国信息专员办公室和每个数据主体受到此类违规影响的欧洲经济区成员国的监管机构的调查，并最终被罚款。其他国家也已经通过或正在考虑通过法律，要求在当地居住数据和/或限制数据的国际转移。

同样，如果不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们可能会进一步受到隐私和数据保护法的惩罚。即使我们没有被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务。

我们的员工、顾问和承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、顾问或承包商的不当行为可能包括故意不遵守政府法规，不遵守美国、英国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律法规，或者没有准确地向我们报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。尤其是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用(包括基于在临床研究过程中获得的信息进行不当交易)，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了商业行为和道德规范以及强有力的合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

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医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国，有关医疗保健系统的立法和监管发展一直并将继续，这些发展可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销批准的候选产品的能力，这些发展可能会阻碍或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销审批的候选产品。此外，鉴于处方药和生物制品成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。虽然任何拟议的措施都需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和本届政府都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或成功将我们的药品商业化。

英国退出欧盟(通常称为“英国退欧”)可能会对我们在欧盟获得候选产品的监管批准的能力造成不利影响，导致限制或征收将我们的候选产品进口到欧盟的税收和关税，并可能要求我们在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日退出欧盟，也就是俗称的英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国有一个过渡期，直到2020年12月31日，也就是过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。贸易与合作协议(Trade And Cooperation Agreement)，或称贸易与合作协议，概述了英国与欧盟之间未来的贸易关系，于2020年12月达成。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并可能继续对我们的候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。目前还不清楚MHRA是否有足够的准备来处理它可能收到的越来越多的营销授权申请。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都可能使我们更难在欧盟或英国将我们的候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。虽然《贸易与合作协定》规定联合王国和欧盟之间的医药产品可以免关税贸易，但这种贸易可能会有过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在医药产品的监管角度与欧盟出现分歧，未来可能会征收关税。因此，我们现在和将来都可能面临巨大的额外费用(与过渡期结束前的情况相比)来运营我们的业务。, 这可能会严重和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化都可能给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，特别是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也有可能对我们吸引和留住员工(特别是来自欧盟的员工)的能力产生负面影响，并使我们在英国和德国办事处之间的旅行比以前更加困难、耗时和昂贵。

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围绕英国退欧的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的运营产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

过渡期结束后，未来的英国法律法规缺乏明确性，包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，这可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制资本的获取。

过渡期后英国与欧盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能成为国际市场不稳定的根源，造成重大的货币波动，和/或以其他方式对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或者认为其中任何一种可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，可能会显著降低全球市场流动性，限制关键市场参与者在某些金融市场运营的能力。尤其是，它可能还会导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程经历一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果英国和欧盟无法就可接受的贸易和关税条款进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，英国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国和欧盟之间的任何协议(或没有协议)，特别是英国在过渡期后保留欧盟市场准入的任何贸易安排。

这样的退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚英国进入欧盟内部商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们在英国的业务和客户。

过渡期过后，围绕英国退欧后果的经济不确定性可能会继续存在，这可能会对客户信心造成不利影响，导致客户减少对我们产品的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的功能货币是英镑，我们的交易通常以英镑计价。然而，根据我们的合作协议，我们收到以美元支付的款项，我们的部分费用以其他货币支付，主要是欧元。因此，汇率的波动，特别是英镑与美元和欧元之间的波动，可能会对我们报告的运营业绩和现金流产生不利影响。自2016年英国退欧公投以来，这些汇率的波动性明显增加，英镑整体走软。我们的业务和我们美国存托凭证的价格可能会受到英镑与这些货币和其他货币之间汇率波动的影响，任何一种汇率波动都可能对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者招致成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的

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运营还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。

尽管我们维持工人补偿保险，以支付我们因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能招致的成本和其他费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们的知识产权相关的风险。

如果我们不能获得或保护与我们当前或未来的产品和候选产品相关的知识产权，我们可能就无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们当前和未来的产品和候选产品相关的知识产权。生物技术和生命科学领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们拥有的专利申请可能无法产生涵盖我们在美国、欧洲国家或其他地区的当前和未来候选产品的专利。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小或无效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权或我们当前和未来的候选产品，也可能不会阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。

如果我们就候选产品持有和/或已获得外部许可的专利申请未能发布，或者如果它们的保护广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，或者是否会发现任何已颁发的专利无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。专利可以通过几种行政诉讼中的一种或多种受到挑战，包括授予专利后的质疑、复审或在美国专利局或欧洲专利局以及其他司法管辖区提出异议。例如，对我们拥有的专利的重新审查或反对之前已经启动，虽然我们认为这些已结束的诉讼程序不会对单个专利造成商业上的相关影响，但对我们拥有的专利或任何其他专利的任何成功挑战都可能剥夺我们成功将我们或我们的战略联盟合作伙伴开发的任何候选产品商业化所必需的权利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们是第一个提交与产品候选或siRNA相关技术或方法相关的专利申请的公司。此外，在某些情况下，如果我们和一个或多个第三方在美国提交了要求相同主题的专利申请，则行政诉讼(以前称为干扰)现在可能属于称为派生程序的诉讼范围, 可以发起以确定哪个申请人有权获得该主题的专利。由第三方发起或由我们提起的此类行政诉讼可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的联盟合作伙伴的专利或专利申请相关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们在这样的诉讼中对专利或专利申请的辩护可能不会成功，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，专利的寿命是有限的。在美国和世界上许多其他国家和地区，专利的自然有效期一般是在作为非临时专利申请或PCT国际专利申请提交后20年。可能有各种延期，但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。一旦产品的专利有效期到期，我们可能会接受来自

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仿制药。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的最短时间可能会缩短。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的方法，以及我们药物发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。虽然我们的每位员工都同意通过员工发明协议将他们的发明转让给我们，并且我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方都签订了保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或机密专有信息，并独立开发实质上等效的信息和技术。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密、专有技术和信息。例如，作为透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否将额外的信息定期公开，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前还不清楚FDA的披露政策未来可能会如何改变，如果会改变的话。

此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。因此，在美国、欧洲和其他司法管辖区，我们在保护和捍卫我们的知识产权方面可能会遇到重大问题。如果我们不能阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方披露，并且不能保证我们将有任何这样的可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，生物技术和生命科学行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼。在我们和我们的战略合作伙伴正在寻求开发候选者的领域，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。

第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的序列、结构、材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的成分、配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可证都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本就不能获得。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将极大地分流我们的管理层、其他员工和我们业务上的资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意支付的律师费。

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侵权，支付特许权使用费，重新设计我们的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了反击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，即使我们最终获胜，这也可能是昂贵和耗时的。例如，2017年，我们开始对Alnylam制药公司(Alnylam)提起专利侵权诉讼。2018年12月，我们与Alnylam达成和解和许可协议，以了结与Alnylam的RNAi产品ONPATTRO相关的诉讼。作为和解协议的一部分，我们现在向Alnylam许可特定的专利，Alnylam向我们支付高达其在欧盟的ONPATTRO净销售额1%的分级特许权使用费。

除了与在诉讼中强制执行我们的专利相关的成本和潜在的分心之外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者他们可能会以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。“

我们在诉讼中的努力可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的美国存托凭证(ADS)价格产生实质性的不利影响。“

我们可能会受到指控，称我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露了第三方的机密信息。

我们雇佣的是以前受雇于其他生物技术或生命科学公司的人。我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。不能保证成功地为这些索赔辩护，如果我们成功了，诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。“

与我们的美国存托凭证和股票相关的风险。

我们美国存托凭证的活跃交易市场可能无法发展，你可能无法以或高于你支付的价格转售你的美国存托凭证，如果有的话。

虽然我们的普通股自1995年以来一直在AIM交易，我们的美国存托凭证(ADS)自2020年9月8日以来一直在纳斯达克(Nasdaq)上市，但不能保证美国存托凭证活跃的交易市场将持续下去。缺乏活跃的交易市场也可能降低美国存托凭证的公平市场价值，也可能影响我们在AIM的普通股的市场价格。我们的美国存托凭证在纳斯达克的交易价格可能与我们的普通股在AIM的交易价格相关，也可能不相关。

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我们的美国存托凭证的交易价格可能会波动，你可能会损失全部或部分投资。

我们的美国存托凭证的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。一般的股市，特别是生物制药公司的市场，都没有经历过极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买美国存托凭证的价格出售他们的美国存托凭证。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外，预计会影响我们证券市场价格的因素包括：

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这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们美国存托凭证的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者以或高于为美国存托凭证支付的价格出售美国存托凭证，否则可能会对我们美国存托凭证的流动性产生负面影响。

一些股票交易价格出现波动的公司已经成为证券集体诉讼的对象。我们作为当事人的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们还可能决定以不利的条件解决诉讼。

任何这样的负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的业务做法产生不利影响。为诉讼辩护既昂贵又耗时，这可能会分散我们公司管理层和关键员工的注意力以及我们的资源。此外，在诉讼过程中，可能会有负面的公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。

代表我们股票或我们股票的大量美国存托凭证的未来销售，或未来销售的可能性，可能会对此类证券的价格产生不利影响。“

未来出售大量美国存托凭证或股票，或认为此类出售将会发生，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。如果持有者在纳斯达克出售大量美国存托凭证或在AIM出售普通股，或者如果市场认为可能发生此类出售，美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者发表不利的研究或报告，我们的美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。

我们美国存托凭证的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家承认在AIM进行交易的公司，我们的股权证券目前受到多名外国分析师的覆盖，但我们目前没有、也可能永远不会获得在美国发表的股票研究分析师的广泛研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供我们的美国存托凭证的研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺乏可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。我们不会对这些分析师的报告或他们报告中包含的内容和观点进行任何控制。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的美国存托凭证评级或发布其他对我们不利的评论或研究，我们的美国存托凭证的价格可能会下降。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们的美国存托凭证的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的美国存托凭证的交易价或交易量下降。

普通股的首次两地上市可能会对我们普通股和美国存托凭证的流动性和价值产生不利影响。

我们的普通股在AIM交易，我们的美国存托凭证在纳斯达克挂牌交易。美国存托凭证和普通股的双重上市可能会稀释这些证券在一个或两个市场的流动性，并可能对我们的美国存托凭证活跃交易市场的发展产生不利影响。我们的美国存托凭证的价格也可能受到我们普通股在AIM交易的不利影响。

我们普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)的所有权集中在我们现有的高级管理层、董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策和提交给股东批准的事项。

根据截至2021年3月1日发行和发行的普通股数量，我们的高级管理层成员、5%或以上普通股的董事和当前实益所有人以及他们各自的关联公司，合计实益拥有我们已发行和已发行普通股的约70.4%。因此，根据我们股东出席股东大会的程度，这些人共同行动，将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举、连任和重新选举。因此，根据我们股东出席股东大会的程度，这些人将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举、连任和发行普通股。因此，根据我们股东出席股东大会的程度，这些人将能够共同行动，对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举、连任和

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罢免董事、任何合并、安排计划或出售我们全部或大部分资产，或其他重大公司交易，以及修改我们的公司章程。此外，这些人一起行动，可能有能力控制我们公司的管理和事务。因此，这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们美国存托凭证的市场价格：

此外，这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于AIM普通股当前市场价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的策略。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股(包括以美国存托凭证(ADS)为代表的普通股)支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，您的投资可能永远不会获得回报。

您不应依赖对我们美国存托凭证的投资来提供股息收入。根据英国现行法律，一家公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能支付股息。因此，在发放股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去从未宣布或支付过普通股的股息，目前我们打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们的技术和候选产品的开发以及我们业务的增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金股息的投资者不应购买我们的美国存托凭证。

由于我们的美国存托凭证(ADS)同时在美国上市，我们的普通股获准在英国AIM上市，我们的成本增加了，我们的高级管理层将被要求投入大量时间来研究新的合规举措和公司治理实践。“

作为一家其证券在美国公开上市的公司，特别是在我们不再符合“新兴成长型公司”(EGC)的资格之后，我们产生了巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们在2020年第三季度美国存托凭证(ADS)在纳斯达克(Nasdaq)上市之前没有发生的。例如，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”(Dodd-Frank Wall Street改革and Consumer Protection Act)、纳斯达克(Nasdaq)的上市要求以及其他适用的美国证券规则和法规对非美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的高级管理层和其他人员需要在这些合规倡议上投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，对于我们来说，获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条，无论我们是否为EGC，我们都必须提交一份高级管理层关于我们财务报告内部控制的报告，从我们提交给SEC的截至2021年12月31日的年度报告开始，我们预计将于2022年4月提交。然而，虽然我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了准备最终遵守第404条，包括一旦我们不再有资格成为EGC所需的证明报告，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续投入内部资源，可能需要聘请外部顾问，通过详细的工作计划来评估和记录内部控制的充分性。

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在财务报告方面，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。

此外，作为一家ADS在纳斯达克上市的美国上市公司和一家允许普通股在美国第二板市场交易的英国上市公司，信息披露会受到影响，需要遵守两套适用的规则。*这可能会不时导致合规事项的不确定性，并导致对双重法律制度的法律分析、持续修订披露以及坚持加强治理实践所必需的更高成本。*由于美国证券法加强了披露要求，我们报告的商业和财务信息被广泛传播，投资者非常容易看到，我们认为这些信息可能会增加包括竞争对手和其他第三方，即使不成功，这也可能转移我们管理层和关键员工对我们业务的财务资源和注意力。

我们发现了财务报告内部控制的重大弱点。如果我们不能弥补这些重大弱点，或者如果我们在未来发现更多的重大弱点，或者以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会对我们的业务产生不利影响。

在编制截至2020年12月31日的年度财务报表时，我们发现财务结算和报告流程的内部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性不能得到及时预防或发现和纠正。我们发现的重大弱点与某些关键账户的及时对账和分析控制有关，包括与收入确认以及CRO和CMO活动等研发相关费用的确认和应计有关的控制措施。我们得出的结论是，之所以出现这些重大弱点，是因为作为一家最近在纳斯达克上市的公司，满足纳斯达克上市公司会计和财务报告要求所需的财务资源、业务流程和相关内部控制仍在开发和建立中，因此我们认为，这些重大弱点的产生是因为，作为一家最近在纳斯达克上市的公司，满足纳斯达克上市公司会计和财务报告要求所需的财务资源、业务流程和相关内部控制仍在开发和建立中。

我们仍在考虑全面实施程序，以补救上述重大弱点。我们的初步补救计划包括实施更有力的审查程序，以及增加对财务报告程序和我们的会计人员的监督和监测。我们将确保企业会计人员具备与我们的财务报告要求相适应的会计和控制知识和经验，并在必要时建立财务报告内部控制程序的培训计划。初步补救计划还包括在更精确的水平上对与收入和研发相关费用相关的计算、分析和结论进行控制。我们亦会为企业会计职能增拨资源，包括聘请具备足够专业知识的独立顾问，协助拟备和审核某些非经常性交易、及时审核账目核对，以及拟备年中和年终报告。

我们不能向您保证，我们迄今采取的措施以及未来可能采取的行动足以弥补导致我们财务报告内部控制重大缺陷的控制缺陷，也不能保证它们将防止或避免未来潜在的重大缺陷。此外，我们的管理层和独立审计师都没有根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，因为没有要求这样的评估。如果我们或我们的独立审计师根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，可能会发现更多重大弱点。如果我们不能成功弥补我们财务报告内部控制中现有或未来的任何重大弱点，或发现任何其他重大弱点，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，可能会导致我们的财务报表重述，我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求和适用的纳斯达克上市要求，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的股价可能会因此下跌。

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我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求，可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力.“

根据SEC的规则和条例，我们是EGC，并且我们将一直是EGC，直到以下较早发生的情况发生：(1)2025年的最后一天，(2)我们的年度总收入至少10.7亿美元的财年的最后一天，(3)根据SEC规则我们被视为“大型加速申报机构”的财年的最后一天，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的股权证券的市值超过7亿美元，(3)根据SEC的规则，我们被视为“大型加速申报机构”的财年的最后一天，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的股权证券的市值超过7亿美元。(4)我们在前三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于某些适用于其他非EGC的公众公司的披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们在这份报告中利用了报告负担减轻的优势，尤其是，我们可能没有包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或全部这些豁免，投资者是否会发现我们的美国存托凭证(ADS)吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，那么我们的美国存托凭证交易市场可能不那么活跃，我们的ADS价格可能会更加波动。

我们有资格成为一家外国私人发行人，因此，我们将不受美国委托书规则的约束，并将遵守《交易法》(Exchange Act)的报告义务，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据交易所法案，我们作为一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司进行报告。由于我们符合“交易所法”规定的外国私人发行人资格，因此我们不受“交易所法”中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括(I)“交易所法”中规范就根据“交易所法”注册的证券征集委托书、同意书或授权的条款；(Ii)“交易所法”中要求内部人士提交有关其股票所有权和交易活动的公开报告的条款，以及在短时间内从交易中获利的内部人士的责任；(Ii)“交易所法”中要求内部人士提交有关其股票所有权和交易活动的公开报告的条款，以及在短时间内从交易中获利的内部人士的责任；以及(Iii)《交易法》规定的规则，要求向证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q季度报告，或在发生指定的重大事件时提交Form 8-K的当前报告。此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年度报告，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受公平披露规则的约束，该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。因此，你可能得不到给予非外国私人发行人公司股东的同等保护。

作为一家外国私人发行人，我们被允许在与纳斯达克公司治理上市标准显著不同的公司治理问题上采用某些母国做法。如果我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准，这些做法对股东的保护可能会比他们所享受的要少。

作为一家在纳斯达克上市的外国私人发行人，我们必须遵守公司治理上市标准。然而，纳斯达克规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循其母国的公司治理做法。

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以代替某些纳斯达克公司治理上市标准。英国(我们的母国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。例如，英国的公司法和我们的公司章程都不要求我们的大多数董事必须是独立的；我们可以将非独立董事包括在我们的提名和薪酬委员会的成员中；我们的独立董事不一定会定期举行只有独立董事出席的会议。我们被要求遵守伦敦证券交易所发布的公司AIM规则，我们已经采用了上市公司联盟发布的公司治理准则。因此，与适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准相比，我们的股东可能得到的保护较少。有关适用于外国私人发行人的纳斯达克公司治理规则的豁免，请参阅第16.G项公司治理。

我们可能会失去外国私人发行人的身份，这将要求我们遵守交易所法案的国内报告制度，并导致我们招致巨额法律、会计和其他费用。

作为一家外国私人发行人，我们没有被要求遵守适用于美国国内发行人的交易所法案的所有定期披露和当前报告要求。从2021年6月30日起，我们可能不再是外国私人发行人，这将要求我们遵守自2022年1月1日起适用于美国国内发行人的交易法的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，(A)我们的大多数有投票权的证券必须由非美国居民直接或间接拥有，或者(B)(I)我们的大多数高管或董事不能是美国公民或居民，(Ii)我们50%以上的资产必须位于美国境外，(Iii)我们的业务必须主要管理在美国以外。如果我们失去了外国私人发行人的地位，我们将被要求遵守Exchange Act报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。我们还可能被要求根据SEC和Nasdaq的各种规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们面临的监管和合规成本可能会远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度, 这将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能被要求接受降低的承保范围和/或产生更高的承保成本。这些规章制度也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

在AIM交易的证券可能比在其他交易所交易的证券具有更高的风险，这可能会影响您的投资价值。

我们的普通股目前在AIM交易。在AIM交易的股票投资有时被认为比在上市要求更严格的交易所(如伦敦证券交易所(LSE)、纽约证券交易所(New York Stock Exchange)或纳斯达克(Nasdaq)的主要市场)报价的股票风险更高。这是因为与其他交易所相比，AIM对公司治理和持续报告的要求不那么严格。此外，AIM只要求半年一次的财务报告，而不是季度财务报告。您应该知道，我们普通股的价值可能受到许多因素的影响，其中一些因素可能是我们特有的，其中一些因素可能会影响AIM公司的一般情况，包括市场的深度和流动性、我们的业绩、我们普通股的交易量大小、法律变化以及一般经济、政治或监管条件，价格可能会波动并受到广泛波动的影响。因此，我们普通股、美国存托凭证或美国存托凭证相关普通股的市场价格可能不能反映我们公司的潜在价值。“

美元和英镑汇率的波动可能会增加持有美国存托凭证和普通股的风险。

我们普通股的股价在AIM上以英镑报价，而我们的美国存托凭证在纳斯达克以美元交易。美元和英镑之间的汇率波动可能会导致我们的美国存托凭证的价值和我们普通股的价值之间存在差异，这可能会导致寻求利用这种汇率差异的投资者进行大量交易。另外，由于汇率的波动，

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美元和英镑之间的汇率也可能下降。英镑是美国存托凭证持有人在英国出售从存托机构提取的任何普通股时将获得的收益的美元等值，以及以英镑支付的美国存托凭证代表的普通股的任何现金股息的美元等值。

我们美国存托凭证的持有者拥有的权利比我们的股东少，必须通过存托机构采取行动才能行使他们的权利。

本公司美国存托凭证持有人与直接持有本公司普通股的股东不享有相同的权利，只能根据存款协议的规定对相关普通股行使投票权。美国存托凭证持有人将指定存托机构或其被指定人为其代表，行使与美国存托凭证所代表的普通股相关的投票权。当召开股东大会时，如果阁下举行美国存托凭证，阁下可能不会收到足够的股东大会通知，以准许阁下撤回阁下的美国存托凭证相关普通股，以便阁下就任何特定事项投票。我们将尽商业上合理的努力，促使托管机构及时扩大您的投票权，但我们不能向您保证，您会及时收到投票材料来指示托管机构投票，您或通过经纪人、交易商或其他第三方持有其美国存托凭证的人有可能没有机会行使投票权。此外，保管人不会对任何未能执行任何投票指示的情况承担责任，特别是对任何投票的方式或任何此类投票的效果承担任何责任。因此，如果您的美国存托凭证没有按照您的要求投票，您可能无法行使您的投票权，并且您可能没有追索权。此外，作为ADS持有者，你将不能召开股东会。

您的美国存托凭证的转让可能会受到限制。)

您的美国存托凭证可以在存托机构的账簿上转让。然而，在任何情况下，在遵守适用的美国证券法的前提下，托管人可以在履行职责时善意地或在我们合理的书面要求下，随时或不时地关闭其转让账簿，这是它真诚地认为是必要的或可取的。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，托管人一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或者如果我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或者根据存款协议的任何规定，或者出于任何其他原因，我们或托管人认为这样做是可取的，则托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，但必须遵守注销美国存托凭证和撤回相关普通股的某些权利。取消美国存托凭证和撤回相关普通股可能会出现暂时延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止，以允许在股东大会上投票，或者因为我们正在为我们的普通股支付股息，或者因为我们正在支付普通股的股息或类似的公司行动。

我们美国存托凭证的托管人有权向持有者收取各种服务的费用，包括年度服务费。

本公司美国存托凭证的托管银行有权就各种服务向持有人收取费用，包括在存放普通股时发行美国存托凭证、注销美国存托凭证、派发现金股息或其他现金分派、根据股份股息或其他免费股份分派美国存托凭证、分发美国存托凭证以外的证券以及年度服务费。在存托机构向存托信托公司(DTC)发行美国存托凭证的情况下，DTC参与者将根据DTC参与者当时有效的程序和做法，向适用的受益人账户收取费用。我们美国存托凭证的托管银行一般不负责因发行或转让美国存托凭证而产生的任何英国印花税或印花税储备税。

如果将美国存托凭证提供给美国存托凭证持有人是非法或不切实际的，您可能不会收到美国存托凭证所代表的我们普通股的分配或它们的任何价值。

虽然我们目前没有宣布或支付任何股息的计划，但如果我们宣布并支付任何股息，美国存托凭证的存托人已同意向您支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派(扣除其费用和费用后)。您将获得与您的美国存托凭证所代表的我们普通股数量成比例的这些分配。然而，根据存款协议中规定的限制，做出以下行为可能是非法的或不切实际的

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美国存托凭证持有者可获得的分销。我们没有义务根据美国证券法登记任何通过此类分配获得的美国存托凭证、普通股或其他证券的发行。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西。这意味着，如果向您提供普通股是非法或不切实际的，您可能不会收到我们对普通股进行的分配或从中获得的任何价值。这些限制可能会对你的美国存托凭证的价值产生不利影响。

你参与未来任何配股发行的权利可能会受到限制，这可能会导致你持有的股份被稀释。

根据英国法律，在发行新股换取现金时，股东通常拥有按比例认购的优先购买权。不在英国居住的某些股东行使优先购买权可能会受到英国和海外司法管辖区适用法律或惯例的限制。“我们可能会不时向我们的股东分配权利，包括购买我们证券的权利。但是，我们不能在美国向您提供权利，除非我们根据证券法注册与权利相关的权利和证券，或者可以免除注册要求。此外，根据存款协议，开户银行不会向您提供权利，除非权利和任何相关证券都已根据证券法登记，或者向ADS持有人分发这些权利免于根据证券法登记。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明，或努力使此类注册声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。如果托管人不分配权利，根据存款协议，它可以在可能的情况下出售这些权利，或者允许这些权利失效。因此，您可能无法参与我们的配股发行，并可能遭遇您所持股份的稀释。根据英国法律，我们也被允许不应用优先购买权(取决于我们股东通过特别决议批准或在我们的公司章程中加入取消此类权利的权力)，从而将某些股东(如海外股东)排除在配股发行之外(通常是为了避免违反当地证券法)。

如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据经修订的一九八六年国税法或该守则，在任何课税年度内，如(1)我们的总收入有75%或以上是被动收入，或(2)我们的资产的平均季度价值有50%或以上是由产生或持有作产生被动收入(包括现金)的资产组成，我们将会成为被动外国投资公司或被动外国投资公司(PFIC)，而在任何课税年度内，我们的总收入中有75%或以上是被动收入，或50%或以上的资产是为产生被动收入(包括现金)而持有的。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资物业的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%股份的非美国公司被视为持有其比例的资产份额，并直接获得该另一公司的收入比例份额。如果我们是美国持有者持有我们的美国存托凭证的任何课税年度的PFIC(如下面“美国持有者的税务材料美国联邦所得税考虑事项”所定义)，则无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国持有者都可能受到不利的税收后果，包括不符合资本利得或实际或被视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税种的利息费用，以及额外的报告要求。“

基于对我们收入和资产的估计，以及关于我们的资产被描述为主动或被动的某些假设，我们不相信我们在截至2020年12月31日的纳税年度是PFIC。然而，对于我们过去、当前或未来的任何纳税年度，都不能提供关于我们PFIC地位的保证。对我们是否为PFIC的判定是每年一次的事实密集型判定，适用的法律可能会有不同的解释。因此，我们的美国法律顾问对我们在之前、当前或未来任何纳税年度的PFIC地位不发表任何意见。

有关PFIC规则以及在我们被归类为PFIC的情况下美国联邦所得税的不利后果的进一步讨论，请参阅标题为“税收--针对美国持有者的重要美国联邦收入考虑因素”一节。

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我们可能无法利用英国结转的税收损失来减少未来的税收支付，或者从有利的英国税收立法中受益。

作为一家英国居民贸易实体，我们需要缴纳英国公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。截至2020年12月31日，我们累计结转税损135.6-10万。在任何相关限制的情况下(包括限制可由结转亏损减少的利润百分比的限制，以及那些在公司普通股过半所有权发生变化以及交易性质、行为或规模发生重大变化的情况下，可以限制结转亏损的使用)，我们预计这些限制将可用于结转并抵消未来的营业利润。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国中小企业计划下的研发税收抵免制度。根据中小企业计划，我们可以退还部分因符合条件的研发活动而产生的交易损失，以换取此类符合条件的研发支出高达33.35%的现金回扣。根据员工人数、营业额和总资产的规模标准，如果我们不再有资格成为中小企业，我们未来可能无法继续申请应支付的研发税收抵免。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、研究材料、外包CRO成本和作为研究项目一部分发生的研发咨询成本。指定的转包资格研究支出有资格获得高达21.67%的现金回扣。

如果我们在未来产生收入，我们可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对来自专利或专利产品的收入的利润按10%的有效税率征税。我们是一项专利和多项专利申请的独家被许可人或所有者，如果发布这些专利申请，将涵盖我们的候选产品，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按此税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免结合在一起时，我们预计公司税的长期较低有效税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或由于任何原因，我们无法获得这种优惠的税收立法，或者我们无法利用净营业亏损、税收抵免结转和某些内在亏损来减少未来的纳税，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。这可能会影响我们正在进行的投资需求，以及需要额外投资的时间框架。

在我们开展业务的国家，税收制度的变化和不确定性可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响，并减少我们股东的净回报。“

我们在英国、德国和美国开展业务，并在多个司法管辖区提交所得税申报单。我们的综合有效所得税率可能会受到几个因素的实质性不利影响，包括：不断变化的税收法律、法规和条约，或其解释；正在考虑的税收政策举措和改革(如与经济合作与发展组织(OECD)、税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目、欧盟委员会(European Commission)的国家援助调查和其他举措相关的举措)；我们开展业务的司法管辖区税务当局的做法；税务审计或审查产生的问题的解决以及任何相关的利息或处罚。这种变化可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或(在特定的预扣税情况下)支付的股息征税。

税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，或者可能以不可预见的方式适用现有规则，导致意想不到的成本、税收或无法实现预期收益。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，英国税务海关总署(HMRC)、美国国税局(US Internal Revenue Service)或其他税务机构可能会根据我们的公司间安排和转让定价政策，对我们按税收管辖权进行的收入分配以及我们关联公司之间支付的金额(包括与我们知识产权开发相关的金额)提出质疑。同样，税务机关可以断言，我们在我们认为没有建立应税联系的司法管辖区内应纳税，这种联系通常被称为“永久性联系”。

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根据国际税收条约建立，这样的断言，如果成功，可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税责任。

税务机关可能采取由我们支付重大所得税债务、利息和罚款的立场，例如，在技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。知名公司可能特别容易受到不明确要求的激进应用的影响。许多公司必须与税务检查员谈判他们的税单，他们可能会要求比适用法律似乎规定的更高的税收。就这样的评估提出异议可能会耗时很长，成本也会很高，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。“

英国城市收购与合并法典或收购守则条款中的保护措施可能会推迟或阻止收购企图，包括可能有利于我们美国存托凭证持有人的企图。

收购守则除适用于其他事项外，亦适用于对注册办事处在英国，而其证券获准在英国的多边交易设施(包括AIM)进行交易的上市公司的要约。“因此，我们目前须受收购守则规管。”

收购守则提供了一个框架，在这个框架内，对在联合王国组织的某些公司的收购受到监管和进行。以下是收购守则中一些最重要规则的简要摘要：

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我们股东的权利可能与通常提供给美国公司股东的权利不同。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及我们美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括英国“2006年公司法”或“公司法”的规定，以及我们的公司章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。有关适用于我们的《公司法》条款与特拉华州公司法(例如，关于股东权利和保护的特拉华州通用公司法)之间的主要差异的说明，请参阅作为本报告附件2.3提交的《股本和公司章程说明--公司法中的差异》。

作为一家英国上市公司，某些资本结构决定将需要股东批准，这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。

英国法律规定，董事会只有在获得股东以简单多数票通过的普通决议的事先授权下，方可配发股份(或授予认购任何证券或将任何证券转换为股份的权利)，该授权载明所涵盖的股份面值总额，有效期最长为五年，每一项均在公司章程细则或相关股东决议中规定。在任何一种情况下，此授权都需要在到期时由我们的股东续签(即至少每五年更新一次)。通常，英国上市公司会在年度股东大会上重新授权其董事每年分配股份。

英国法律通常还规定，当新股以现金形式发行时，股东可以优先购买权。不过，组织章程或股东可在股东大会上通过一项特别决议案，而该决议案须以最少75%的票数通过，才可不适用优先购买权。该优先购买权的不适用期限最长为五年，自公司章程通过之日起计算，或自股东特别决议通过之日起最长五年，但不得超过与该不适用相关的配发股份的授权的期限。在公司章程中包含优先购买权的情况下，优先购买权的不适用期限最长为五年；如果优先购买权不适用于股东特别决议案，则最长可自股东特别决议案通过之日起生效，但不得超过与该不适用相关的股份分配授权的期限。在任何一种情况下，都需要更新这种取消应用程序。

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到期时(即至少每五年一次)由我们的股东支付。通常，英国上市公司在年度股东大会上每年都会延长优先购买权的不适用期限。

英国法律一般也禁止上市公司在没有股东事先批准的情况下回购自己的股票，普通决议是以简单多数投票通过的决议，以及其他手续。这种批准的最长期限可能长达五年。见本报告附件2.3的“股本和公司章程说明”。

美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。

我们是根据英国法律注册成立的。我们所有的资产基本上都位于美国以外。我们的大多数高级管理层和董事会都居住在美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向这些人送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。 ：

美国和英国目前并无条约规定相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。因此，由美国法院做出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在英格兰和威尔士得到承认或执行。此外，英格兰和威尔士法院是否会受理在英格兰和威尔士根据美国或美国任何一个州的证券法对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原创诉讼，还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的金钱判决，只要符合英国法律和公共政策的某些要求，英格兰和威尔士法院就会将其视为诉讼理由，并被作为债务提起诉讼，因此不需要重审这些问题。根据美国证券法的民事责任条款作出的判决是否符合这些要求，是英国法院做出此类裁决的问题。如果英国法院就美国判决应支付的金额作出判决，英国判决将可通过通常可用于此目的的方法强制执行。 ：

因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外的国家的居民)执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法做出的判决。

我们的组织章程规定，美国联邦地区法院是解决任何根据证券法提出的诉因的独家论坛。

我们的组织章程规定，美国联邦地区法院是解决任何根据证券法提出的诉讼理由的投诉的独家论坛。虽然特拉华州法院已裁定，根据特拉华州的法律，这项规定是可以执行的，但其他法院是否会执行这项规定还存在不确定性，其他公司的组织文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律诉讼中受到了质疑。如果法院发现我们的组织章程中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。这种论坛条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。

此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或撤回我们普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。

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ADS持有者可能无权就存款协议下产生的索赔进行陪审团审判，这可能会导致任何此类诉讼中对原告不利的结果。

管理我们美国存托凭证的存款协议规定，在适用法律允许的最大限度内，在因存款协议或美国存托凭证而引起或与之相关的任何法律程序中，包括根据美国联邦证券法提出的索赔，美国存托凭证的所有者和持有人不可撤销地放弃由陪审团审判的权利。如果这一陪审团审判豁免条款被适用法律禁止，诉讼仍可以根据陪审团审判的存款协议条款进行。尽管我们不知道是否有具体的联邦决定在美国联邦证券法的背景下解决陪审团审判豁免的可执行性问题，但我们的理解是，陪审团审判豁免通常是可执行的。此外，在存款协议受纽约州法律管辖的范围内，纽约州法律同样承认陪审团在适当情况下豁免审讯的有效性。在决定是否强制执行陪审团审判豁免条款时，纽约法院和联邦法院将考虑协议中陪审团审判豁免条款的可见性是否足够突出，以至于一方当事人在知情的情况下放弃了任何由陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证(ADSS)的情况就是如此。

此外，纽约法院不会强制执行陪审团免审条款，以阻止可行的欺诈抵销或反索赔，或基于债权人疏忽的抵押品未能应担保人的要求清算抵押品，或在故意侵权索赔(与合同纠纷相反)的情况下。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定都不能作为美国存托凭证的任何持有者或实益所有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和条例的任何条款。“

如果我们美国存托凭证的任何所有者或持有人就存款协议或美国存托凭证项下发生的事项(包括根据美国联邦证券法提出的索赔)向我们或托管机构提出索赔，该所有者或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们或托管机构的诉讼。如果根据存款协议对我们或保管人提起诉讼，只能由适用的审判法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果，这除其他外，取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证地点。

第四项关于公司的信息

A.公司的历史和发展。

我们于1994年11月18日根据英格兰和威尔士的法律注册为上市有限公司，名称为斯坦福·鲁克控股有限公司，公司编号为2992058。2005年7月，我们收购了Atugen AG，这是一家专门生产siRNA的公司。2007年4月26日，我们更名为Silence Treeutics plc。我们的主要执行办事处位于英国伦敦W14 8号Hammersmith Road 72号，电话号码是+44(0)20-3457-6900。我们的注册地址是伦敦伊斯卡斯尔街27号，邮编：W1W8DH。自2020年9月以来，我们的美国存托凭证已在纳斯达克资本市场挂牌上市，代码为“SLN”。我们的普通股在AIM交易，代码为“SLN”。我们的网站地址是www.Silent-Treateutics.com。

我们在美国的加工服务代理是Silence Treateutics Inc.，邮编：434 West 33^研发纽约州纽约市大街840号办公室，邮编：10001。

B.业务概述

我们是一家生物技术公司，专注于发现和开发包含短干扰核糖核酸(SiRNA)的新分子，以抑制特定靶基因的表达，这些基因被认为在具有重大未得到满足的医疗需求的疾病的病理中发挥作用。我们的siRNA分子旨在利用人体的自然RNA干扰机制，即RNAi，通过与细胞中编码特定靶向疾病相关蛋白的信使RNA或mRNA分子特异性结合和降解来实现。通过降解编码疾病相关蛋白的信息，该蛋白的产量会减少，其活性水平也会降低。在……里面

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在RNAi治疗领域，这种疾病相关蛋白产量和活性的减少被称为“基因沉默”。我们专有的mRNAi GOLD™(GalNAc寡核苷酸发现)平台是一个精密工程药物平台，旨在精确定位和“沉默”肝脏中特定的疾病相关基因。使用我们的mRNAi GOLD™平台，我们已经为我们的内部开发管道以及与第三方合作伙伴的外部许可项目生成了候选的siRNA产品。我们全资拥有的管道目前专注于三个高度未得到满足的需求的治疗领域：血液学、心血管疾病和罕见疾病。

我们全资拥有的临床开发项目包括SLN360，用于降低天生高脂蛋白(A)或脂蛋白(A)水平人群心血管风险的普遍未得到满足的需求，以及SLN124，用于治疗罕见的“铁负荷性”贫血，包括地中海贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)。我们正在评估阿波罗第一阶段临床计划中的SLN360，对多达88名Lp(A)水平高的人进行评估，并预计2021年下半年研究的单次递增剂量部分的数据。我们正在对多达24名成年健康志愿者的双子座第一阶段研究中的SLN124进行评估，预计将在2021年上半年报告数据，这将是我们的mRNAi GOLD™平台的第一个人体数据。同时，我们在Gemini II阶段1b研究中对112名患有非输血依赖型地中海贫血和极低风险和低风险MDS的成年人进行了SLN124评估。我们预计2021年下半年SLN124 Gemini II阶段1b研究的单次上升剂量部分会有中期数据。

我们的mRNAi GOLD™平台的潜力已通过与领先制药公司的持续研发合作得到验证，这些公司包括阿斯利康(AstraZeneca PLC)或阿斯利康(AstraZeneca)、美林公司(Mallinckrodt Plc)或美林公司(Mallinckrodt)以及武田制药有限公司(Takeda Pharmtics Company Limited)。这些合作总共代表了多达14个流水线项目和高达60亿美元的潜在里程碑加上特许权使用费。

我们相信，我们的mRNA GOLD™平台在肝脏中沉默疾病相关基因的机会是巨大的。大约有1.4万个肝脏表达的基因，其中只有1%左右是公知的siRNA的靶标。我们的目标是通过使用翻译基因组学的高质量目标识别、机器学习来降低发现过程中的流失率，以及利用战略合作伙伴关系来增加流水线机会(例如目标选择)，从而最大限度地提高我们的mRNAi Gold™平台的产量。我们打算从2023年开始，通过我们的专有和合作的流水线项目，每年提交两到三份初步的新药申请。

SiRNA分子和RNA干扰的背景

信使RNA(MRNA)在细胞将遗传信息从DNA转化为蛋白质的过程中起着至关重要的作用。从细胞核中的DNA转录生成不同类型的RNA，包括mRNA，mRNA在其核苷酸序列中携带遗传信息，这些遗传信息作为翻译或蛋白质合成所需的分子蓝图，在制造蛋白质的细胞核之外。在某些情况下，细胞错误地产生mRNA，导致合成过多的特定蛋白或突变蛋白变体，这可能导致疾病。我们的siRNAs被设计成与不想要的mRNA结合，从而触发一个被称为RNA干扰或RNAi的自然过程，导致mRNA的催化降解，减少疾病相关蛋白的生产和活性。

RNAi是细胞内一种自然存在的生物学途径，用于序列特异性沉默和基因表达调控。RNAi是由Andrew Fire和Craig Mello发现的，因此他们获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。RNAi疗法代表了药物开发的一项新进展，有可能改变对患有遗传病和其他疾病的患者的护理。从历史上看，制药业只开发了小分子或重组蛋白来抑制疾病相关蛋白的活性。虽然这种方法对许多疾病都有效，但许多蛋白质既不能被小分子抑制，也不能被重组蛋白抑制。一些蛋白质缺乏小分子相互作用所需的结合口袋。其他蛋白质仅在细胞内，因此基于重组蛋白的疗法无法获得，而重组蛋白质疗法仅限于细胞表面和细胞外蛋白质。RNAi的独特优势在于，RNAi不是以蛋白质为靶标，而是通过靶向破坏由基因组成的mRNAs来沉默基因本身的表达。RNAi方法不是寻求直接抑制蛋白质，而是在上游工作，从一开始就阻止它的产生。

一旦进入细胞，siRNA分子就会被内源性RNAi细胞机制识别，它会移除siRNA结构的其中一条链，称为客体链，从而允许另一条链被引用

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TO作为引导链，寻找其靶mRNA，并通过Watson-Crick碱基对与其结合。这种位点特异性结合触发了RNAi干扰的生物过程，通过这种生物过程，自然的细胞机械降解了导向链结合的靶mRNA，从而阻止了它被翻译成功能蛋白。

我们的药物旨在利用这一自然途径，通过设计定制的siRNA序列来开发新一代疗法，这些序列能够通过Watson-Crick碱基配对与编码特定疾病相关基因或调节它们的基因的mRNA结合。我们的siRNA分子是通过皮下注射给药的。一旦给药，我们的siRNA分子就会被目标肝细胞特异性地摄取，或者在几个小时内从体内清除。由于细胞RNAi机制的催化性质，一个单独的siRNA分子一旦进入肝脏并并入RNAi细胞机制，就可以降解数千个靶向mRNA。因为RNAi途径的催化活性最终会消退，RNAi介导的蛋白质还原不是永久性的。在我们的临床前研究中，我们观察到候选产品具有持久的、剂量依赖性的沉默效应，在皮下注射后的几周内，最高剂量可导致目标蛋白水平下降50%至85%或更多。虽然我们还没有报告我们候选产品的临床试验结果，但我们相信这些观察到的结果表明，我们的候选产品可能会在人体上产生类似的结果。下图显示了将我们的siRNA分子与特定靶基因的mRNA序列中包含的碱基配对所涉及的步骤。

我们相信，从理论上讲，siRNA分子可以被设计成与人类基因组中几乎任何可以传递siRNA的基因结合并使其沉默。SiRNA疗法的这种潜在的广泛应用可能使它们成为一种新的主要药物类别。我们目前能够使用N-乙酰氨基半乳糖或GalNAc将siRNA分子运送到肝细胞，用于受体介导的靶向。GalNAc是一种氨基修饰的单糖，与去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合，具有很高的亲和力和特异性。当GalNAc结合的siRNA分子到达肝细胞表面时，它们被内化在这些细胞中，而那些未内化的siRNA分子被排泄出来。一旦被内化，siRNAs就会特异性地与它们的目标mRNAs结合，通过细胞的自然RNAi途径降解它们。这种GalNAc-siRNA药物模式旨在实现精确度

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通过Watson-Crick碱基对将siRNA与其目标基因mRNA精确配对，再加上GalNAc介导的向含有目标基因的肝细胞递送的特异性，我们在药物方面取得了长足的进步。

我们的mRNAi GOLD™平台采用了一种经过化学修饰的新型双链RNA结构，旨在提高我们的siRNA分子的稳定性和有效性，并增强对靶向肝细胞的递送。我们采用专有的化学修饰来增强我们siRNA分子的药物特性，例如效力、稳定性和组织分布。我们相信，这种方法将产生一种强大的模块化技术，它将非常适合于解决改变生活的疾病。特定的siRNA分子被设计成直接降低疾病相关蛋白的水平，例如SLN360，在我们的临床前研究中，它已经被证明直接降低Lp(A)的表达。或者，在疾病相关蛋白通常受到调控蛋白抑制的情况下，siRNA分子被设计成通过沉默抑制蛋白来增加疾病相关蛋白的水平，从而解除抑制并间接增加通常受到抑制的蛋白的水平。在临床前研究中，SLN124被证明通过减少特定基因TMPRSS6的表达间接上调Hepcidin水平，TMPRSS6通常会抑制Hepcidin的产生。我们将使用这种方法来解决“铁负荷”贫血的情况，在这种情况下，Hepcidin的表达通常很低。使用这些技术，我们相信我们可以设计siRNA分子来降低高蛋白水平，在某些情况下，根据特定的疾病基因来增加低蛋白水平。

我们的mRNAi GOLD™平台

我们的mRNAi Gold™平台包括GalNAc-siRNA工具箱、我们的肝细胞靶向技术以及我们的靶标选择和筛选过程。

GalNAc-siRNA工具箱。我们的mRNAi GOLD™平台是一个工具箱，包含几种不同的元素，可以整合到我们的双链siRNA结构中，称为钝端19-MERS，根据单个siRNA序列的不同，可以单独或以不同的组合加入。工具箱元素包括：

当应用我们工具箱的这些元素时，我们的目标也是减少糖修饰的总体含量和siRNA分子中未定义的立体中心的数量。

肝细胞靶向技术。血流和窗孔，或内皮上的小开口，导致大量注射剂量的结合siRNA穿过肝脏，到达肝脏的主要细胞类型，即肝细胞。肝细胞是排列在肝窦内的立方上皮细胞。肝细胞表面大约有50万到100万个ASGPR。GalNAc以高亲和力与ASGPR结合，当GalNAc偶联的siRNA到达肝细胞时，它们被内化到细胞内，在那里siRNA可以结合，结果可以降解靶mRNA，这反过来又减少了编码蛋白的产生和蛋白的活性，从而沉默了相应的基因。最初的剂量只有一小部分到达肝细胞和细胞的右侧隔室，但一旦siRNA在那里，它可以持续几个月，使少量内化的siRNA分子对靶mRNA产生强大的影响。我们将工具箱元素应用于销售线索优化阶段，以确定我们认为有效、持续时间长且具有良好安全性的候选产品。

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目标选择和筛选过程。我们能够通过专有的目标选择流程寻找潜在的候选产品。新目标的选择涉及对适应症背后的生物学、疾病流行病学和可针对的人群、当前的护理标准和由此产生的医疗需求、商业前景和设想的临床路径进行仔细分析。

我们的筛选过程依赖于一种专有的电子计算机算法，该算法寻求为任何给定的目标预测最有效和最特异的siRNA。这一生物信息学功能旨在不断改进电子预测，以寻找潜在有效和安全的siRNA序列。得分最高的候选药物随后会经历一个多步骤的评估过程，包括在细胞系和原代肝细胞中进行几轮体外筛选，以确定最有效的分子。然后在动物模型中测试体外确定的最佳候选药物的安全性和潜在疗效。在该过程的这一点上，引入了额外的修饰模式和新的化学物质，以改善活性和作用持续时间，同时保持所需的安全性。要被选为临床试验的候选药物，它还需要进一步证明，在对非人类灵长类动物的研究中，分子具有良好的耐受性，没有引起严重的不良反应，并实现了对目标基因的强烈而持久的敲除。

我们的管道

我们的产品线围绕我们的肝靶向mRNAi GOLD™平台展开，包括一系列多样化的治疗领域，包括罕见和代谢适应症。

除了我们的临床开发流水线外，我们还将与我们的siRNA稳定化学相关的一些知识产权授权给Quark制药公司，用于p53靶向。由此产生的候选产品，被称为QPI-1002，正在由夸克公司开发，目前正在进行后期临床试验。

我们的siRNA候选产品

SLN360

概述

SLN360是一种siRNA分子，设计用于治疗与Lp(A)升高相关的心血管疾病，Lp(A)是血液中的一种脂肪颗粒。现有的人类数据证实，Lp(A)是一个独立的危险因素，会增加发生过早心血管疾病的机会，包括冠心病、不稳定心绞痛以及心肌梗死。SLN360有可能通过特异性地结合并诱导由LPA(编码载脂蛋白(A)的基因，一种在Lp(A)中发现的蛋白质)产生的RNAi介导的mRNAs的降解来减少这些疾病。SLN360的行动模式创造了为几种适应症开发这种候选产品的机会，Lp(A)已被证明是一个因果的、独立的风险因素。在我们的临床前研究中，

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SLN360显著降低健康非人类灵长类动物的Lp(A)水平。我们相信，SLN360与LPA在潜在治疗各种心血管疾病方面的广泛适用性，如果获得批准，将为我们提供巨大的市场扩张机会。我们还在考虑多种发展选择，作为心血管结果试验的替代方案。

我们相信SLN360可能有益于解决与Lp(A)水平高于50 mg/dL相关的心血管风险增加问题，Lp(A)水平高于50 mg/dL被认为会影响多达20%的世界人口。Lp(A)升高的发生率在既有心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的人群中较高。此外，Lp(A)浓度升高与心肌梗死和缺血性中风的风险增加有关，特别是在55岁及以下的中风患者中。血浆脂蛋白(A)水平与心血管风险之间存在遗传联系。遗传导致Lp(A)水平升高的突变与心肌梗死、缺血性中风、颈动脉狭窄、外周动脉疾病(包括股动脉狭窄)、腹主动脉瘤、冠状动脉阻塞(即冠状动脉粥样硬化负担)、冠心病的早期发病、心血管和全因死亡、心力衰竭风险增加和寿命缩短有关。重要的是，这些因果关系独立于其他脂质和脂蛋白的浓度，包括低密度脂蛋白(LDL)和传统的心血管疾病风险因素。相反，遗传决定的Lp(A)降低与冠状动脉疾病风险降低29%、外周血管疾病风险降低31%、心力衰竭风险降低17%、中风风险降低13%、主动脉狭窄风险降低37%相关。

SLN360通过皮下注射给药，预计作用时间较长，可能允许较少的治疗，如每月一次，每两个月或更长时间。2020年8月，我们获得了美国FDA批准我们的IND申请，开始在Lp(A)高的人群中进行第一阶段剂量递增研究。我们于2021年2月在SLN360的阿波罗第一阶段研究中启动了对高Lp(A)人群的剂量测定，并打算在2021年下半年报告该研究的单次递增剂量部分的数据。

现有治疗方案的缺点

Lp(A)不容易受到生活方式改变的影响，目前还没有可用的药物治疗方法可以显著降低Lp(A)。现有的降低Lp(A)的唯一治疗方法是血液分离，即通过抽血将血浆从体内去除，将其分离成血浆和细胞，并重新引入细胞，特别是在治疗自身免疫性疾病时用于清除抗体。此过程可能需要两到四个小时，每一到两周执行一次。因此，它是侵入性的，对患者来说是负担沉重的，而且只在有限的中心使用，成本很高。分离主要在欧洲使用，在美国没有纳入治疗指南。

目前还没有被批准的针对Lp(A)的降脂剂。已观察到几种主要针对LDL胆固醇的非特异性药物仅有轻微或适度的Lp(A)降低，包括依折麦布(7%)、烟酸疗法(23%)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(25%-40%)以及美普莫生(26%)对载脂蛋白(B)的反义寡核苷酸介导的抑制。²此外，已观察到两种抑制原蛋白转换酶枯草杆菌/可信9型(或PCSK9)的单克隆抗体可使Lp(A)水平降低20%-30%。然而，随机研究表明，为了在临床上显著降低心血管风险，可能需要更大幅度地降低Lp(A)，我们认为这可以通过像我们这样的基于RNA的靶向方法来实现。

临床前数据

在对食蟹猴(也被称为长尾猕猴)的机制研究中，SLN360持续降低血清Lp(A)水平。下图显示了基线(BL)水平的变化，每个数据曲线图以算术平均值加或减一个标准差(SD)表示。如下图所示，在第0天单次注射SLN360(3毫克/千克或9毫克/千克)或在第0、7和14天注射三剂(各3毫克/千克)后超过9周，出现最大剂量。

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Lp(A)水平下降95%。研究中观察到的单个动物的血清Lp(A)水平与它们自己的基线水平正常化，在下面的图表中表示为标称值100。

SLN360对食蟹猴血清Lp(A)的降低作用

SLN360已经进行了广泛的非临床安全性和药代动力学评估，包括大鼠的生物分布，在两种动物(大鼠和药理相关的食蟹猴)上的重复剂量毒性，包括安全药理学研究以及体外和体内遗传毒性研究。SLN360表现出典型的短期药代动力学特征，24小时后化合物在血液循环中几乎完全清除。SLN360主要分布在肝脏和肾脏，其他器官(包括生殖器官)的水平不到肝脏峰值水平的1%。在标准的遗传毒性试验中，SLN360被证明是非遗传毒性的。在良好实验室操作规范(GLP)毒理学研究中，SLN360在最大剂量下耐受性良好。这两个物种的所有发现都被认为是非有害的。在食蟹猴中，最相关的物种，无观察到的不良反应水平，或NOAEL，是药理活性剂量的60倍，在临床化学、血液学、循环和心电图或心电图、参数、呼吸频率、神经行为、血浆细胞因子、补体激活或C反应蛋白水平方面没有观察到与剂量相关的变化。

阿波罗一期临床计划

阿波罗第一阶段临床计划是一项全球随机、双盲、安慰剂控制的单次上升剂量和多次上升剂量研究，目的是调查皮下注射LPN360的安全性、耐受性、药效学和药代动力学反应，总共有88人的Lp(A)水平高达约≥60 mg/dL。我们在2021年2月启动了阿波罗研究中单一上升剂量部分的剂量测定，并计划在2021年下半年报告数据。

SLN124

概述

SLN124是一种siRNA分子，设计用于治疗无效的红细胞生成，或红细胞的产生，与铁超载障碍和原发性或继发性肝素合成失调有关。这些疾病与病理上的低海普西丁相关，以及对铁负荷程度反应不足的疾病，如β-地中海贫血、MDS和其他铁负荷贫血。如果不进行治疗，铁超负荷疾病会对心脏、肝脏、脑垂体、肾上腺、睾丸、胰腺、卵巢、肾脏和内分泌器官造成损害。β-地中海贫血通常伴随着大量红细胞的破坏，这会导致身体的脾脏增大，比正常情况下更努力地工作，有可能加剧贫血。β-地中海贫血是一种罕见的疾病，总患病率为每10万人1人，在某些地区(如地中海欧洲、中东和东南亚)上升到每10,000人1人。在全球范围内，每年有超过6万例新的β-地中海贫血病例，其中美国和欧洲前五位的国家大约有1.5万例。骨髓增生异常综合征(MDS)被定义为罕见的遗传性疾病，

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总流行率不到每10万人中有20人，影响到欧洲和美国的10万多人。SLN124具有降低全身铁、防止器官铁超载、促进红细胞生成的作用。它通过特异性地结合和诱导由TMPRSS6基因产生的mRNA的RNAi介导的降解来实现这一点，TMPRSS6基因是海普西丁的负调节因子，海普西丁是控制铁稳态的主要激素。

SLN124通过皮下注射给药，预计作用时间较长，可能允许每月治疗一次。EMA于2019年1月批准SLN124为孤儿药物，用于治疗β-地中海贫血。在美国，FDA于2020年3月批准SLN124用于治疗β-地中海贫血的罕见儿科疾病指定，并于2020年4月和2020年7月分别批准用于治疗MDS和成人β-地中海贫血的孤儿药物指定。

我们正在评估SLN124在健康志愿者的Gemini第一阶段研究和Gemini II 1b阶段的研究中，在患有非输血依赖型地中海贫血和非常低风险和低风险MDS的成年人中。

现有治疗方案的缺点

治疗铁负荷性贫血(如β-地中海贫血和MDS)的基石是定期输注红细胞(RBC)。尽管通过提高血红蛋白水平(从而减少贫血)可以立即缓解症状，但输血红细胞负担沉重，需要频繁去医院就诊(每两到五周一次)，并有进一步铁超载的风险。铁螯合剂是预防铁负荷的标准护理，可通过静脉或皮下注射每日两次(去铁胺)或口服一次(去铁昔洛酮)至每天三次(去铁酮)。虽然目前口服螯合剂，特别是去铁西罗克斯(Exjade)容易用药，但一些患者仍然需要接受去铁胺输注。无论给药情况如何，螯合剂的使用都有严重副作用的已知风险，有几项使用限制和关于潜在的肾脏、眼科、肝脏和胃肠道或胃肠道毒性/衰竭的黑匣子警告，常见的急性胃肠道副作用包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐。据报道，副作用概况以及给药频率和感觉到的不良口味是患者对现有治疗方案依从性差的驱动因素。

Luspatercept(Reblozyl)被批准用于治疗成人输血依赖型β-地中海贫血，以及患有红细胞生成刺激剂(ESA)难治性MDS的成人环状铁粒母细胞。我们认为，在奖牌获得者身上观察到的有限应答率，并相信关键研究表明，这些患者中仍有大量未得到满足的需求。LentiGlobin(Zynteglo)是一种基因疗法，目前在欧洲被批准用于治疗部分没有β的输血依赖型β-地中海贫血患者⁰/β⁰基因型。我们认为，围绕基因疗法及其相关预处理方案的成本、安全性和持久性的悬而未决的问题将限制它们的吸收，留下治疗β-地中海贫血的大量未得到满足的需求。

临床前数据

在一个β-地中海贫血啮齿类疾病模型中，SLN124在35天后降低了其目标基因TMPRSS6在肝脏中的表达，同时也提高了血清中的海普西丁水平，降低了转铁蛋白饱和度。在研究的第1天和第15天，两个不同的β-珠蛋白基因杂合缺失的小鼠，也被称为Hbbth^3/+单用SLN124 3 mg/kg皮下注射，或与饮用水中提供的1.25 ng/mL去铁酮联合应用。一组小鼠被单独用去铁酮治疗。对照组由携带TMPRSS6siRNA的小鼠组成。

Tmprss6mRNA水平通过定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)(一种常见的实验室技术)进行评估，并与对照组动物的内源性参考肌动蛋白(Actin)表达水平进行归一化。这些TMPRSS6mRNA水平显示在下图的左面板中。血清中的海普西丁水平是用ELISA法测定的，如下图的中间部分所示。血清铁水平的临床生物标志物转铁蛋白饱和度是根据血清铁和总铁结合量计算出来的，研究结果显示在右图中。

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在下图中，我们显示了对单个动物的给药结果，以及每组动物的平均数加或减一个标准差。这些数字显示，与对照组或单独使用去铁酮治疗相比，SLN124作为单一治疗或与去铁酮联合使用，TMPRSS6mRNA水平降低。接受SLN124的两组小鼠与对照组或仅去铁酮组相比，也经历了相对较高的庚西丁水平和较低的转铁蛋白饱和度水平(仅去铁酮对照数据无统计学意义或“ns”)。然而，由于这是一项临床前研究，观察到的结果还需要在人体临床试验中得到证实。

与去铁酮相比，SLN124降低β地中海贫血小鼠肝脏TMPRSS6mRNA水平

与去铁酮相比，SLN124可提高β地中海贫血小鼠的血清Hepcidin水平

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与去铁酮相比，SLN124降低β地中海贫血小鼠的转铁蛋白饱和度

在我们对β-地中海贫血小鼠的临床前研究中，我们还观察到，服用SLN124改善了贫血，从而导致髓外红细胞生成减少，下图左图所示的脾脏重量减轻很明显。在这些研究中，小鼠在两周内被给药两次，随后在五周内测量了它们的脾脏重量和血红蛋白水平。如下图右图所示，我们观察到，在这项研究中，接受SLN124的小鼠血红蛋白水平的中位数增加了2.5g/dL，比对照组增加了30%。根据2018年国际工作组(International Working Group)用于显示MDS患者血液学改善的标准化反应标准，至少1.5g/dL的增加通常被认为是临床相关的反应。

SLN124减轻β-地中海贫血小鼠脾重和改善贫血

数据基于与澳大利亚墨尔本莫纳什医疗中心J.Vdoras博士的合作。

SLN124已经进行了广泛的非临床安全性和药代动力学评价，包括小鼠的生物分布，在两个相关动物物种(小鼠和食蟹猴)上的单次和重复剂量毒性，包括安全药理学研究和体外遗传毒性研究。还进行了药物-药物相互作用研究，因为初步临床试验也将在可能使用伴随药物的患者群体中进行。到目前为止获得的毒理学数据被认为足以支持人类每月单次和重复的间歇性治疗。

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在这些非临床评估中，SLN124在数小时内被高度吸收，而其药效学效应持续数周。SLN124分布在肝脏和肾脏，在包括大脑和生殖器官在内的其他组织中很少或没有检测到组织浓度。该药的非临床安全性已在一系列GLP药理学研究中进行了评估。在这些研究中，在没有任何试验品相关观察的情况下，对食蟹猴的心电图、血压和呼吸进行了评估。在小鼠和非人类灵长类动物的每周重复剂量GLP研究中，对SLN124的评估没有发现任何意外的发现。在小鼠和猴子身上，NOAEL都是预测有效药理剂量的25倍以上。在哺乳动物检测系统中进行的体外实验证实，该药物没有遗传毒性。在药物相互作用研究中，SLN124不是所分析的细胞色素酶的直接或时间依赖的抑制剂，在所研究的条件下既不是所分析的转运蛋白的抑制剂，也不是所分析的转运蛋白的底物。

双子座1期临床试验

Gemini第一阶段研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，目的是调查SLN124皮下注射的安全性、耐受性、PK和PD反应，受试者多达24名健康志愿者。我们在2021年2月完成了双子座研究的登记，并计划在2021年上半年报告数据。这将是我们的mRNAi GOLD™平台的第一个人体数据。

双子座II期1b期临床试验

Gemini II阶段1b研究是一项全球性、随机、单盲、安慰剂对照、单次递增和多次递增剂量研究，目的是调查SLN124在多达112名患有地中海贫血和极低风险和低风险MDS的成年人中的安全性、耐受性、PK和PD反应。我们在2021年上半年启动了双子座II研究，并计划在2021年下半年报告研究中单次上升剂量部分的数据。

通力合作

2020年3月，我们宣布与阿斯利康(AstraZeneca)达成战略合作，发现、开发用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法，并将其商业化。阿斯利康在2020年5月向我们预付了2000万美元的现金，并无条件同意不迟于2021年上半年向我们额外支付4000万美元的现金。阿斯利康还在2020年3月向我们公司进行了2000万美元的股权投资。我们预计在合作的头三年内启动五个目标的工作，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个目标。阿斯利康(AstraZeneca)已同意为每行使一项选择权支付1000万美元，以便在额外的目标上进行合作。对于根据合作选择的每个目标，我们将有资格在实现与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑付款时，获得最高1.4亿美元的里程碑付款。对于每个选定的目标，我们还将有资格获得高达2.5亿美元的里程碑付款，以及按净销售额的百分比(从较高的个位数到较低的两位数)的分级特许权使用费。

2019年7月，我们宣布与Mallinckrodt进行战略合作，开发RNAi药物靶点并将其商业化，旨在沉默补体介导的疾病中的补体级联。根据协议，我们向Mallinckrodt授予了我们的C3靶向项目SLN500的全球独家许可，并有权从我们那里获得额外的补体介导的疾病靶点的许可，Mallinckrodt将在2020年7月额外行使两个目标。我们负责临床前活动，并负责实施每个开发计划，直到第一阶段临床试验结束，之后Mallinckrodt将承担临床开发和全球商业化责任。关于协议的执行，Mallinckrodt向我们预付了2000万美元的现金，并购买了500万美元的我们的普通股。我们有资格获得高达1000万美元的潜在研究里程碑付款，此外还可以获得SLN500的第一阶段临床开发资金，包括GMP药物制造。我们将资助所有其他临床前活动。2019年10月，在启动第一个C3目标的工作时，我们收到了200万美元的研究里程碑付款。2020年9月，在启动第二个补充目标的工作后，我们又收到了200万美元的研究里程碑付款。2021年2月，我们启动了第三个补充目标的工作，引发了另一笔200万美元的研究里程碑付款。这项合作为最初的C3目标提供了总计高达1亿美元的潜在额外开发和监管里程碑付款，为两个可选的补体介导的疾病目标分别提供了高达1.4亿美元的付款，这些里程碑与启动指定的临床试验有关

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在特定的司法管辖区，并在收到特定当局的监管批准后，每种情况下都适用于多个适应症。如果每个计划的授权产品年净销售额达到指定水平，我们还有资格获得最高5.625亿美元的潜在商业里程碑付款。我们还有资格从每个计划的许可产品的净销售额中获得低两位数到高青少年百分比的分级版税。

SLN500：补体因子C3计划

概述

我们的SLN500计划候选是siRNAs，旨在特异性地结合和诱导RNAi介导的mRNAs降解编码补体因子C3的mRNAs，用于治疗补体途径介导的疾病。在我们与Mallinckrodt的合作下，SLN500开发项目获得了全额资金，直接和通过潜在的里程碑付款。我们已经提名了与Mallinckrodt合作的SLN500项目的主要候选人。

补体系统概述

补体系统在先天免疫系统和获得性免疫系统中都发挥着关键作用。补体蛋白主要由肝脏产生，在血液和身体组织中循环。补体系统可能通过三条主要途径激活，即经典途径、凝集素途径和替代途径，每一条途径都需要C3蛋白启动三种主要免疫反应：调理、炎症和形成膜攻击复合物(MAC)。当C3被激活时，C3片段，如C3b，在一种称为调理的过程中标记细胞表面，该过程标记细胞从组织或血液中移除。另外两个碎片C3a和C5a会释放出来，导致周围组织发炎。补体的进一步激活会在细胞表面形成MAC，穿孔并导致细胞溶解或破裂。

在过度或不受控制的激活条件下，补体系统被认为在几种自身免疫性和炎症性疾病的发生和发展中起着关键作用。在这些疾病中，补体系统直接通过MAC对组织的破坏发挥作用，并通过向免疫系统的其他成分发出信号，以不适当的方式将原本健康的组织作为目标来间接发挥作用。由于补体激活在这些疾病的发生和发展中的作用还不完全清楚，因此很难开发出仅针对补体激活途径中的一个来改善导致这些疾病的条件的治疗方法。

补体激活及其效应可以通过多种方式被抑制。通过靶向C3上游的补体蛋白，可以抑制三条主要激活途径中的一条。例如，抑制因子B或因子D会抑制替代途径，但不会抑制经典途径或凝集素途径。补体系统也可以通过靶向C3下游的补体蛋白来抑制，从而导致对补体效应的有限抑制。例如，抑制C5导致抑制膜攻击复合物的形成和C5a介导的炎症，但不影响调理或C3a介导的炎症。

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下图说明了SLN500针对补体系统的作用机制：

插图由Mastellos D.C.等人转载，《免疫学趋势》。

潜在的市场机会

FDA批准的第一种治疗补体介导疾病的药物eculizumab(抗C5Ab)已经证明了治疗补体介导疾病的商业潜力。2019年，eculizumab在罕见疾病适应症方面的全球收入为40亿美元。

QPI-1002

我们还向夸克制药公司授予了与我们的siRNA稳定化学相关的某些知识产权，用于p53靶向。由此产生的候选产品，被称为QPI-1002，目前正由夸克公司在后期临床试验中开发。

竞争

生命科学产业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专有产品的重视程度很高。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究地点和临床研究患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

在竞争对手可能获得显著竞争优势之前，完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司，如果竞争对手开发和商业化以下产品，我们的商业机会可能会减少或消失。

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与我们可能开发和商业化的任何产品相比，它更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前，为产品或特定的适应症建立强大的市场地位。因此，我们的研发工作或我们与合作伙伴的共同努力产生的药物可能在商业上与我们竞争对手的现有产品或正在开发的产品相比没有竞争力。

我们认为一些公司在开发siRNA分子方面是我们的竞争对手，包括但不限于Alnylam制药公司、Arcturus治疗公司、箭头制药公司、Avidity Biosciences公司、Dicerna制药公司、Genevant Sciences公司、OliX制药公司、Nitto BioPharma公司和Quark制药公司。关于我们针对Lp(A)的SLN360候选产品，Ionis制药公司和Akcea治疗公司与诺华公司合作正在开发针对Lp(A)的单链反义寡核苷酸疗法TQJ230，与安进公司合作的箭头制药公司正在开发AMG 890，一种针对Lp(A)的不同siRNA，礼来公司与Dicerna制药公司合作正在开发LY3849889。Abcenta正在开发Orticumab，一种针对氧化型LDL的抗体，它可能会降低Lp(A)的致病性，因此也是一个潜在的竞争对手。关于我们针对TMPRSS6用于铁调节的SLN124候选产品，潜在的竞争对手包括但不限于百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx、Vifor Pharma的Vit-2763、Disc Medicine的Mattritase-2抑制剂、主角的PTG-300、蓝鸟的LentiGlobin(ZZAgios的Mitapivat，阿斯利康/Astellas的roxadustat，H3 Biomedicine的H3B-8800型，勃林格-英格尔海姆的BI-836858，以及阿斯特克斯的ASTX727型。然而，其他公司也可能为我们已经确定的可能用我们的siRNA分子治疗的疾病开发替代疗法。在某种程度上，这些替代疗法更有效，更便宜, 如果使用更方便或副作用更少，我们的市场机会就会减少。

我们预计，随着新产品和疗法进入市场以及先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何治疗方法都将以疗效、安全性、交付、患者友好性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

知识产权

专利

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务很重要的知识产权和专有技术，包括寻求、维护、强制执行和捍卫专利权，并保护我们的siRNA平台技术(如siRNA稳定化学)以及我们特定的siRNA靶向序列和相关疗法和过程的相关技术诀窍，无论这些技术是内部开发的还是授权给第三方的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他保护，包括我们候选产品和平台技术的数据/市场独占权，保护我们专有技术的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。见本报告的“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

我们的政策是尽早寻求保护我们的专利地位，通常是通过向欧洲专利局提交初始优先权申请。其次是根据专利合作条约(PCT)提交国际专利申请，要求从最初的申请中获得优先权，然后在包括美国和欧洲在内的地区和国家提交专利授予申请。在每种情况下，我们都会在与专利律师和合作伙伴讨论后确定所需的战略和地区，以便在对我们的技术和产品候选具有重要商业意义的地区获得相关覆盖。对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和相关方法，我们将寻求专利保护，在法律上可能的情况下，仅涵盖siRNA序列，并包括化学修饰、成分、使用方法、剂量和配方。如果可能，我们还可以在制造和药物开发过程中寻求专利保护。我们还打算依赖数据独占性、市场独占性、其他法规独占性和专利期延长(如果有)。我们还依赖于与我们的底层平台技术和技术相关的商业秘密和技术诀窍

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候选产品。在每一种情况下，我们都寻求在专利保护的价值和保密专有技术的优势之间取得平衡。

已颁发的专利可以在不同的时间段内对要求保护的标的物提供排他性，通常从专利授予之日开始，到授予专利的国家的法定期限结束时到期。一般而言，假设所有维护费均已支付，专利自特定国家的非临时专利申请或PCT国际专利申请的有效申请日起20年内提供排他性权利。在某些情况下，专利期限可以增加或减少，这取决于授予专利的国家或司法管辖区的法律法规。在美国，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，或者由于专利权人延迟专利起诉，专利期限可能会缩短。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利权人因美国专利商标局(USPTO)在授予专利时的行政延误而造成的损失。欧洲专利的专利期为自其生效申请之日起20年，与美国不同，欧洲专利不会像美国专利那样受到专利期调整的影响。

专利提供的保护水平可能会有所不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其权利要求的覆盖范围、授予专利的国家或地区的权利要求解释和专利法、根据这些法律专利的有效性和可执行性，以及每个特定国家是否有法律补救措施。

在某些地区或国家，可以使用与监管相关的专利延期来延长要求批准的产品或方法的专利的期限。基于监管的专利期限延长允许专利权人重新获得实际上由于产品候选的监管审查期限而损失的一部分专利期限。例如，涵盖FDA批准的药物或生物的美国专利的期限可能有资格获得专利期延长，这允许恢复专利期，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案，或哈奇-瓦克斯曼法案，允许专利期限在专利到期后延长至多五年。专利期延长的长度与药物或生物受到监管审查的时间长短有关。专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲、日本和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖获批准药物的专利的有效期，例如欧洲的补充保护证书。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请监管专利期限延长。我们预计，我们的一些已颁发专利可能有资格在某些司法管辖区基于经批准的产品或方法延长专利期，但此类延长可能无法获得，因此其商业垄断可能仅限于专利期。

截至2021年3月1日，我们独家拥有30项已授权专利，其中15项是美国颁发的专利，106项正在申请的专利，其中11项是美国正在申请的专利。我们持有已发布或未决专利申请的商业或战略上重要的非美国司法管辖区包括(除欧洲外)：澳大利亚、巴西、加拿大、中国、埃及、印度、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、韩国和越南。此外，我们还拥有三项国际PCT专利申请。

我们已授予的专利和正在申请的专利包括针对siRNA分子和组合物的物质权利要求的组合物。它们还包括针对具有特定核酸修饰和接头以及特定核酸序列的siRNA分子的权利要求。此外，我们的有效申请日在2003年后的未决专利申请还包括与这种siRNA分子和组合物相关的使用方法和工艺的权利要求。

我们最早提交的针对具有特定siRNA修饰模式的19聚体钝端siRNA的专利申请将于2023年8月到期，但可能会延长。我们目前针对工具箱元件的专利申请系列，如果获得批准，预计至少要到2036年才会到期。我们目前的专利系列涵盖针对特定目标基因的siRNA序列以及我们的SLN360、SLN124和SLN500候选产品的相关用途，如果获得批准，预计至少要到2038年才会到期。

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政府管制与产品审批

美国新药产品的审批情况

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和非美国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在药物开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床暂缓、发出警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所要求的程序通常包括：

临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须向FDA提交非临床试验结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些非临床试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

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临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验时都要提供书面知情同意书。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了试验的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构展开任何临床试验计划前，检讨和批准该计划，而在临床试验进行期间，该委员会必须继续监督该临床试验的进行。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。在第一阶段，该药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段，该药物通常用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估该产品的安全性和有效性以供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验没有按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)的指导方针，FDA的目标是从提交标准NDA之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。

此外，根据“儿科研究公平法”，某些非专利药品或药品补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解战略(REMS)计划，以确保药物的好处大于风险。REMS计划可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA在接受备案之前，在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA的申请。在这种情况下，必须重新提交申请

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有了更多的信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，除其他事项外，确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可能会将一种新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

NDA的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，需要几年的时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准NDA，或者根本不会批准。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及有关制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，还会出具完整的回复函。一封完整的回复信通常包含为确保NDA的最终批准而必须满足的具体条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或者施加其他条件，包括销售和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或病症的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或病症在美国影响不到20万人，或者如果影响超过20万人，则没有合理的预期认为该药物在美国的销售将足以抵消在美国开发和销售该药物的成本。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果FDA批准赞助商对用于治疗指定罕见病或疾病的指定孤儿药物的营销申请，该赞助商有资格获得七年的市场排他期，在此期间，FDA不得批准另一赞助商对与批准的孤儿药物具有相同活性部分且打算用于相同用途或适应症的药物的营销申请，除非在有限的情况下，例如

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随后的赞助商证明了它的产品在临床上是优越的。然而，在赞助商的孤儿药物专营期内，参赛者可以批准活性部分不同的药物与批准的孤儿药物相同的适应症，或者批准活性部分与批准的孤儿药物相同的药物，但批准的适应症不同。如果竞争对手在我们之前获得了用于相同适应症的具有相同活性部分的药物的批准，则孤立药物独占性可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明存在撤销孤立药物独占性的理由，或者我们的产品在临床上是优越的。此外，如果一种指定的孤儿药物获得了上市批准，其适应症的范围比它获得孤儿药物指定的罕见疾病或疾病的适应症范围更广，它可能没有资格获得排他性。

FDA指定的罕见儿科疾病(RPD)使优先审查凭证(PRV)能够在美国市场批准治疗罕见儿科疾病的指定药物后获得资格。RPD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。该凭证在NDA批准后授予指定RPD的赞助商，可以出售或转让给其他实体，持有者可以使用该凭证接受未来NDA或BLA提交的优先审查，从而将FDA对此类未来提交的审查时间从10个月减少到6个月。然而，优先审查并不保证FDA会在提交申请后六个月内审查和批准申请。

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症、制造更改或其他标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA之前的审查和批准。此外，任何上市产品和制造该等产品的机构仍须缴交每年的使用费，以及临床数据补充申请的申请费。

即使FDA批准了产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或者施加其他条件，包括销售限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记他们的机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的合规性。

一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或生产工艺问题，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能用于批准的适应症，并根据批准的标签的规定进行推广，但医生在执业中可以为未批准的适应症开具批准的药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级监管药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样本的分发，并要求确保分发中的责任。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗法律法规还限制生物制药行业的商业行为。除其他事项外，这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或推荐购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。根据解释，“反回扣条例”适用於药物制造商与处方商、购买者及处方管理人之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护一些常见的活动免受起诉，但这些豁免和避风港的范围很窄。涉及报酬的做法，如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将该法规的意图要求解读为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保险覆盖的业务，那么该法规就被违反了。

个人或实体不需要实际了解本法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，政府可以断言，包括违反联邦反回扣法规的项目或服务的索赔，根据联邦民事虚假索赔法案或民事罚款法规的目的，构成虚假或欺诈性索赔，该法规对任何被确定向或导致向联邦医疗计划提交索赔的人施加处罚，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或在知情的情况下制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。

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联邦政府。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司已被起诉，原因是据称向客户免费提供产品，预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司则因推销产品作未经批准而不获发还的用途而导致虚假申索而被检控。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经“经济和临床健康信息技术法案”(HITECH)及其各自的实施条例修订后，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，“商业伙伴”被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有得到HIPAA的先发制人，在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，以及州法律要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息。

由於这些法律范围广泛，而现有的法定和规管豁免范围又很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的经营被发现违反了上述任何联邦和州法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能发生。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，例如，可能包括适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

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美国的保险和报销

我们候选产品的未来商业成功或我们的任何合作伙伴成功将任何批准的候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于联邦和州政府付款人计划(包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)在多大程度上为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平。政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些药物，并建立医疗保健的报销水平。尤其是在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助计划(Medicaid)为此类治疗提供补偿的水平，为产品和服务提供补偿。在美国、欧盟或欧盟，以及我们候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的平均售价。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和经营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和做法、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及一般定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对医疗产品的覆盖范围和补偿水平施加额外要求和限制。例如，联邦和州政府以不同的费率报销承保的处方药，通常低于平均批发价。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。进一步, 一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销减少，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能提供任何保证，我们将能够获得和维持第三方保险或足够的报销，我们的产品候选人全部或部分。

在过去的几年里，美国政府采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性的研究，包括根据2010年的患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)创建以患者为中心的结果研究所(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经2010年的医疗保健和教育和解法案(Health Care And Education Conmediation Act)修订，或统称为PPACA。证明竞争对手产品的益处的比较有效性研究也有可能对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会将我们的候选产品作为他们计划下的一项福利来覆盖(一旦获得批准)，或者，如果他们认为支付水平不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在不断增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提议通过联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少。

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“反海外腐败法”、“反贿赂法”和其他法律

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。违反FCPA的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

我们的业务也受到非美国反腐败法律的约束，如《反贿赂法》(Briefit Act)。与《反海外腐败法》一样，这些法律一般禁止我们以及我们的雇员和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。根据《行贿法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。

此外，我们亦须遵守其他规管我们国际业务的法律和规例，包括由英国、美国政府和欧盟当局执行的规例，包括适用的出口管制规例、对某些国家和人士的经济制裁和禁运、反洗黑钱法例、进口和海关规定，以及统称为贸易管制法例的货币兑换规例。

如果不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》以及其他反腐败法和贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用。

欧盟对新药产品的审查和批准

在欧盟，包括高级治疗药物(ATMP)在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过实质性操作的细胞或组织，用于人体组织的再生、修复或替换。我们预计，我们的siRNA产品将作为ATMP在欧盟受到监管。欧盟一级有关于采集和检测用于细胞疗法的人类血液和血液成分的质量和安全标准的立法，这可能适用于我们的产品。此外，欧盟各成员国可能会有地方立法，这些立法可能比欧盟立法更具限制性，我们需要在适用的范围内遵守此类立法。

临床试验

欧盟医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)良好临床实践指南(GCP)进行。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于ATMP的临床试验。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

在开始临床试验之前，发起人必须获得主管当局的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。临床试验授权的申请，除其他事项外，必须包括一份试验方案的副本和一份载有被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。目前，临床试验授权申请必须提交给将在其中进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。在新的临床试验条例下，目前预计

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为了在2021年生效，将有一个集中的申请程序，一个国家当局带头审查申请，其他国家当局只有有限的参与。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息的任何实质性改变必须通知相关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局和欧盟内的国家药品监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)的科学建议工作组提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等方面的问题而提供的。鉴于目前我们候选产品的开发阶段，我们尚未向环境管理专员征询任何此类建议。不过，如果我们日后确实取得该等科学意见，根据环境管理专员的政策，该等意见对有关产品日后的任何上市授权申请均不具法律约束力。

营销授权

为了在欧盟销售一种新的医药产品，一家公司必须提交并获得监管机构对营销授权申请(MAA)的批准。除其他事项外，这一过程取决于医药产品的性质。

集中化的程序导致由欧盟委员会授予的单一营销授权(MA)，该授权在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)都有效。对于以下人类药物是强制性的：(I)源自生物技术过程，如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍，以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤儿药物；以及(Iv)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可以使用集中程序。因此，对于我们正在开发的产品来说，集中过程将是强制性的。

高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责ATMP的评估。CAT主要负责对ATMP的科学评估，并就提交上市授权申请的每个ATMP的质量、安全性和有效性起草意见草案。然后，在考虑到所确定的利益和风险的平衡情况下，CHMP在给出关于产品授权的最终建议时，会考虑禁止酷刑委员会的意见。尽管禁止酷刑委员会的草案意见提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并出版了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在上市授权申请中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南没有法律约束力，但我们相信，为了获得并保持对我们任何候选产品的批准，我们遵守这些指南很可能是必要的。

根据欧洲联盟的中央程序，环境评估机构对MAA进行评估的最长时限为210天。这不包括所谓的计时停顿，在此期间，申请人须提供额外的书面或口头资料，以回应CHMP提出的问题。在审查期结束时，CHMP向欧盟委员会提供意见。如果这是有利的意见，委员会可能会通过一项决定，授予MA。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速审查。这通常是从公共健康的角度，特别是从治疗创新的角度来看，该产品具有重大意义的时候。

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欧盟委员会可能会授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为相关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，特殊情况下的营销授权可能会受到某些特定义务的限制，这些义务可能包括：

在特殊情况下的上市许可要接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续签遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下，营销授权的初始期限为五年，之后授权将无限期生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险收益平衡为正，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)有关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可向候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)授予此类有条件的营销授权，但前提是：(I)候选产品的风险与效益平衡是肯定的；(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据；(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求；以及(Iv)有关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的营销授权可能包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估了附加或修改条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签一次。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞，如胚胎干细胞的医药产品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

数据独占性

仿制药的上市授权申请不需要包括临床前和临床试验的结果，而是可以参考监管数据排他性已经过期的参考产品的上市授权中包含的数据。如果一种含有新活性物质的医药产品获得了上市授权，该产品将受益于八年的数据独占性，在此期间，涉及该产品数据的非专利营销授权申请可能不会被监管机构接受。

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此外，还有两年的市场独占期，在此期间，此类仿制药不得投放市场。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，那么两年的期限可能会延长到三年。

对于生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的不同。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，目前还没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见表示，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司必须同意EMA的儿科调查计划(PIP)，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用延期或豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得6个月的保护延长，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场专有权延长两年。(注：根据PIP进行的儿科临床试验的基础上获得上市授权的产品有资格获得6个月的补充保护证书(如果在批准时有效)，或者，如果是孤儿医药产品，则可以将孤儿市场专有权延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

审批后控制

上市授权的持有者必须建立和维护药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，或QPPV，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告(PSURs)。

所有新的营销授权申请必须包括风险管理计划(RMP)，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管部门也可以规定特定的义务，作为批准上市的条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。虽然欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

欧盟的定价和报销

各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响欧盟医药产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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英国退欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，英国于2020年1月31日正式退出欧盟。

根据联合王国与欧盟商定的正式退出安排，英国在2020年12月31日之前有一个过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。2020年12月，英国和欧盟达成了一项贸易与合作协议，或称贸易与合作协议，该协议概述了英国和欧盟之间未来的贸易关系。

大不列颠不再受欧洲联盟授予销售许可程序的管辖(北爱尔兰受集中授权程序管辖，可由分散或相互承认程序管辖)。在英国销售药品需要单独的营销授权。从2021年1月1日起的两年内，MHRA可以采用欧盟委员会通过集中程序批准新的营销授权的决定，MHRA将考虑欧洲经济区国家批准的营销授权(尽管在这两种情况下，只有在满足任何特定于英国的要求的情况下，才会授予营销授权)。目前，在联合王国、大不列颠或北爱尔兰，有各种国家程序可以将药物投放市场，主要的国家程序最多有150天的时间框架(不包括提供所需的任何进一步信息或数据所需的时间)。英国的数据独占期目前与欧盟的一致，但贸易与合作协议规定，数据和市场独占期都将由国内法律确定，因此未来可能会出现分歧。目前还不清楚英国的MHRA是否有足够的准备来处理它可能收到的越来越多的营销授权申请。

英国脱欧后被指定为孤儿的情况与欧盟的情况基本相同，但这是基于这种情况在英国的普遍程度。因此，目前在英国被指定为孤儿条件的条件将不再被指定为孤儿条件，而在欧盟目前未被指定为孤儿条件的条件将在英国被指定为孤儿条件。

作为将于2021年底全面生效的临床试验条例的一部分，欧盟正在协调临床试验的监管环境，但目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。

短期内，由于联合王国和欧盟各自的海关机构缺乏行政处理能力，有可能扰乱进出口流程，这可能会延误对时间敏感的发货，并对供应链产生负面影响。

三、组织架构。

截至2020年12月31日的子公司和注册办事处的完整名单如下。

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D.财产、厂房和设备。

我们在英国伦敦租用办公空间，用于公司总部和其他行政职能，租期至2022年9月，但我们有能力在2021年9月终止租约。我们还租赁了位于德国柏林(2份租约：(1)于2021年4月终止，(2)于2021年3月终止(3个月持续展期))和纽约(于2021年4月终止)的地区办事处和实验室空间。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们在不久的将来的需求，并将以商业合理的条件提供适当的额外或替代空间，以适应我们可预见的未来运营。

环境问题

有关可能影响我们设施使用的环境问题的信息，请参阅项目3.d.Risk Fectors⸺Risks Related to Our Business Operations and Compliance to Government Regulations⸺如果我们未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被处以罚款或罚款，或产生的费用可能会对我们的业务成功产生重大不利影响。

项目4A：未解决的工作人员意见

没有。

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项目5：经营和财务回顾及展望

A.经营业绩

您应阅读以下对财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及“合并财务数据选编”中的信息，以及本年度报告中其他部分包含的合并财务报表和该等财务报表的相关附注，这些财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。

本次讨论中有关我们业务计划和战略的陈述，包括对我们未来流动性和资本资源的预期，以及其他非历史性陈述，都是前瞻性陈述。这些前瞻性陈述会受到许多风险和不确定因素的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”一节中描述的风险和不确定因素。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同。

概述

沉默治疗公司(“我们”、“公司”或“沉默”)是一家生物技术公司，专注于发现和开发含有短干扰核糖核酸(SiRNA)的新分子，以抑制特定目标基因的表达，这些基因被认为在具有重大未得到满足的医疗需求的疾病的病理中发挥作用。我们的siRNA分子旨在利用人体的自然RNA干扰机制，即RNAi，通过与细胞中编码特定靶向疾病相关蛋白的信使RNA或mRNA分子特异性结合和降解来实现。通过降解编码疾病相关蛋白的信息，该蛋白的产量会减少，其活性水平也会降低。在RNAi治疗领域，这种疾病相关蛋白产量和活性的减少被称为“基因沉默”。
我们专有的mRNAi GOLD™(GalNAc寡核苷酸发现)平台是一个精密工程药物平台，旨在精确定位和“沉默”肝脏中特定的疾病相关基因。使用我们的mRNAi GOLD™平台，我们已经为我们的内部开发管道以及与第三方合作伙伴的外部许可项目生成了候选的siRNA产品。我们全资拥有的管道目前专注于三个高度未得到满足的需求的治疗领域：血液学、心血管疾病和罕见疾病。

我们全资拥有的临床开发项目包括SLN360，用于降低天生高脂蛋白(A)或脂蛋白(A)水平人群心血管风险的普遍未得到满足的需求，以及SLN124，用于治疗罕见的“铁负荷性”贫血，包括地中海贫血和骨髓增生异常综合征(MDS)。我们正在评估阿波罗第一阶段临床计划中的SLN360，对多达88名Lp(A)水平高的人进行评估，并预计2021年下半年研究的单次递增剂量部分的数据。我们正在对多达24名成年健康志愿者的双子座第一阶段研究中的SLN124进行评估，预计将在2021年上半年报告数据，这将是我们的mRNAi GOLD™平台的第一个人体数据。同时，我们在Gemini II阶段1b研究中对112名患有非输血依赖型地中海贫血和极低风险和低风险MDS的成年人进行了SLN124评估。我们预计2021年下半年SLN124 Gemini II阶段1b研究的单次上升剂量部分会有中期数据。

我们的mRNAi GOLD™平台的潜力已通过与领先制药公司的持续研发合作得到验证，这些公司包括阿斯利康(AstraZeneca PLC)或阿斯利康(AstraZeneca)、美林公司(Mallinckrodt Plc)或美林公司(Mallinckrodt)以及武田制药有限公司(Takeda Pharmtics Company Limited)。这些合作总共代表了多达14个流水线项目和高达60亿美元的潜在里程碑加上特许权使用费。

我们相信，我们的mRNA GOLD™平台在肝脏中沉默疾病相关基因的机会是巨大的。大约有14000个肝脏表达的基因，其中只有1%左右是公知的siRNA的靶标。我们的目标是通过使用翻译基因组学的高质量目标识别、机器学习来降低发现过程中的流失率，以及利用战略合作伙伴关系来增加流水线机会(例如目标选择)，从而最大限度地提高我们的mRNAi Gold™平台的产量。我们打算从2023年开始，通过我们专有的和合作的流水线计划，每年提交2-3份初步的新药申请。

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执行摘要

与前一年相比，我们在截至2020年12月31日的一年中的运营结果反映了以下情况：

邮政期亮点

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与阿斯利康达成合作协议

2020年3月，我们与阿斯利康签署了一项合作协议，以发现、开发和商业化用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法。根据该协议，阿斯利康于2020年5月向我们预付了2000万美元的现金(截至付款日相当于1600万GB)。阿斯利康有义务不迟于2021年上半年向我们额外支付4000万美元的无条件现金。2020年3月，阿斯利康的一家附属公司也认购了4,276,580股新普通股，总认购价为2000万美元。

我们预计在合作的头三年内启动五个目标的工作，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个目标。阿斯利康(AstraZeneca)已同意在行使每一项合作额外目标的选择权时支付1000万美元。对于每个选定的目标，我们将有资格在达到与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑时，获得高达1.4亿美元的潜在里程碑付款。对于每个选定的目标，我们还将有资格在达到指定的年度净销售额水平后，获得高达2.5亿美元的潜在商业里程碑付款，以及按净销售额的百分比(从较高的个位数到较低的两位数)的分级特许权使用费。

与Mallinckrodt的合作协议

2019年7月，我们与Mallinckrodt plc的全资子公司Mallinckrodt Pharma IP Trading DAC达成了一项合作协议，开发RNAi药物靶点并将其商业化，旨在沉默补体介导的疾病中的补体级联。根据这项协议，我们向Mallinckrodt授予了我们的C3靶向项目SLN500的全球独家许可，并有权从我们那里获得另外两个补体介导的疾病靶点的许可。Mallinckrodt在2020年7月行使了期权，从我们那里获得了另外两个补充目标的许可。

虽然我们负责每个病例的第一阶段临床试验，但Mallinckrodt将按照与准备和进行第一阶段临床试验相关的全职等值(FTE)基础为我们的所有研究人员费用提供资金。我们还负责为临床前活动和第一阶段临床试验提供药物产品，但与第一阶段试验相关的任何制造费用将由Mallinckrodt支付。在第一阶段临床试验完成后，Mallinckrodt将承担临床开发和潜在的全球商业化责任。

这项合作为最初的C3目标提供了总计高达1亿美元的潜在额外开发和监管里程碑付款，为两个可选的补体介导的疾病目标提供了高达1.4亿美元的付款，这些里程碑涉及在特定司法管辖区启动特定的临床试验，以及在收到特定当局的监管批准后，每种情况下都针对多个适应症。如果每个计划的授权产品年净销售额达到指定水平，我们还有资格获得最高5.625亿美元的潜在商业里程碑付款。我们还有资格从每个计划的许可产品的净销售额中获得低两位数到高青少年百分比的分级版税。2019年10月，在启动第一个补充性C3目标的工作时，我们收到了200万美元的研究里程碑付款。2020年9月，在启动第二个补充目标的工作后，我们又收到了200万美元的研究里程碑付款。2021年2月，我们启动了第三个补充目标的工作，引发了另一笔200万美元的研究里程碑付款。

关于本协议的执行，Mallinckrodt向我们预付了2000万美元的现金(截至付款日相当于1640万GB)。根据另一项认购协议，Mallinckrodt plc的全资附属公司Cache Holdings Limited同时认购5,062,167股新普通股，总认购价为500万美元(于付款日期相当于400万GB)。

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财务运营概述

收入

我们没有任何批准的产品。因此，我们没有从产品销售中获得任何收入，除非我们获得监管部门的批准，并将我们的任何候选产品商业化，否则我们预计不会从任何产品的销售中获得任何收入。未来，我们将寻求主要通过产品销售以及潜在的与第三方的地区性或全球性战略合作来创造收入。

2018年12月，我们与Alnylam制药公司(Alnylam)达成和解和许可协议，根据该协议，我们与Alnylam解决了与其RNAi产品ONPATTRO相关的未决专利诉讼。作为和解协议的一部分，我们向Alnylam授予特定专利，Alnylam向我们支付高达ONPATTRO在欧盟净销售额1%的分级特许权使用费。我们有资格在2023年之前获得这些版税。根据Alnylam向我们报告的该季度销售数据，我们每季度向Alnylam开具欠款发票。特许权使用费收入根据相关销售发生时的销售水平确认。于截至二零二零年十二月三十一日止年度，我们确认Alnylam的特许权使用费收入合共226,000 GB。

根据我们与Mallinckrodt的合作协议，我们收到了2000万美元的预付现金(截至付款日期为1640万GB)，并有资格获得指定的开发、监管和商业里程碑付款。在截至2020年12月31日的一年中，我们收到了200万美元(截至付款日期为170万GB)的里程碑式付款。除了这些潜在的付款外，Mallinckrodt还同意资助我们的一些研究人员和临床前开发成本。我们根据IFRS 15确认预付款、里程碑付款、人员费用付款和其他研究资金付款。在截至2020年12月31日的一年中，我们根据本协议确认了总计380万GB的收入。

根据我们与武田的合作协议，在截至2020年12月31日的一年中，我们收到了170万GB(200万美元)的里程碑式付款。根据国际财务报告准则第15号，随着时间的推移，我们确认了里程碑式的付款。在截至2020年12月31日的一年中，我们根据本协议确认了总计140万GB的收入。

销售成本

销售成本包括与创收合同工作直接相关的研发支出。这包括根据员工在这些合同上工作的时间分摊的工资成本，以及材料成本和根据与CRO达成的协议发生的成本。

运营费用

我们将我们的运营费用分为两类：研发费用和行政费用。人员成本，包括工资、福利、奖金和基于股份的支付费用，是这些费用类别中的一个重要组成部分。我们根据各自员工履行的职能分配与人事成本相关的费用。

研发费用

自成立以来，我们总运营费用中最大的部分是与我们的研究和开发活动相关的成本，包括我们候选产品的临床前和临床开发。我们根据完成阶段来计算研发成本，并将其分为直接成本和间接成本。

我们的直接研发费用主要包括：

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我们的间接研发费用主要包括：

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，在可预见的未来，随着项目的进展，研发成本将大幅增加。然而，我们认为目前还不可能通过商业化来准确预测特定项目的总费用。我们也无法预测我们的候选产品何时(如果有的话)将开始大量现金净流入，以抵消这些费用。我们在当前和未来临床前和临床开发项目上的支出在时间和完成成本方面受到许多不确定性的影响。

我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

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我们没有对我们的临床前候选产品逐个项目的研究和开发费用进行历史跟踪。

行政费用

行政费用包括人事费用、分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、审计、税务和会计服务以及公共关系和投资者关系服务。人事成本包括高管、财务、业务发展和其他支持职能人员的工资、奖金、福利、招聘成本和基于股份的支付费用。其他行政开支包括没有以其他方式拨作研发开支的写字楼相关成本、我们的资讯系统成本，以及符合英国上市公众公司日常要求的成本。我们预计未来我们的管理费用将继续增加，因为我们增加了员工人数，以支持我们的候选产品的持续研发和潜在的商业化。我们还预计作为美国上市公司将产生额外费用，包括与遵守SEC和Nasdaq规则和法规有关的费用、额外保险费以及与投资者关系活动和其他行政和专业服务相关的费用。

财务及其他收入(费用)

财务和其他收入主要与我们的现金、现金等价物和短期存款赚取的利息以及外汇收益有关。财务和其他费用主要涉及租赁负债、利息费用和汇兑损失。外汇损益与以外币(主要是欧元)持有的现金有关。

税收

我们在英国和德国都要缴纳公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。我们确认的所得税抵免是指在英国可收回的研究和开发(R&D)税收抵免的总和。如下所述，英国研发税收抵免可全额退还给我们，不依赖于当前或未来的应税收入。因此，我们将英国研发税收抵免的全部收益记录为“税收”的抵免。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们目前受益于英国针对中小企业的研发税收抵免制度。在中小企业制度下，我们可以退还部分因符合资格的研发活动而产生的贸易损失，以获得高达该等符合资格的研发开支的33.35%的现金回扣。符合资格的支出扣除任何收入贡献后，主要包括研究人员的雇佣成本、材料、外包CRO成本和作为研究项目一部分产生的研发咨询成本、临床试验和制造成本(包括外包CRO成本、相关员工的雇佣成本和作为研发项目一部分产生的消耗品)。某些分包的合格研发支出有资格获得高达21.68%的现金回扣。与我们的研发、临床试验和制造活动相关的大部分成本都有资格包括在这些税收抵免现金退款申请中。当有可能收到时，我们确认研究和开发税收抵免。

如果我们不再有资格成为一家中小型公司，在目前的研发税收抵免计划下，我们未来可能无法继续申请研发税收抵免。然而，我们可能能够根据英国研发支出抵免(RDEC)制度为大公司申请。然而，RDEC提供的救济并不像中小企业制度那样有利。

截至2020年12月31日及2019年12月31日的估计税项亏损总额分别为1.356亿英镑及1.126亿英镑，可用于抵扣我们未来的利润。未上缴的英国税收损失可能会无限期结转，以抵消未来的应税利润，但要遵守许多使用标准和限制。每年可以抵销的金额限制在500万英镑，外加英国应税利润的50%的增量。在计入应收税项抵免后，截至2020年12月31日，我们在英国累计结转税项亏损8410万英磅。然而，如果一家英国公司的所有权发生变化，某些条款可能适用于限制在未来期间使用结转税项亏损。这些规定适用于有重大风险的地方

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与所有权变更相关的交易性质或行为的改变。为免生疑问，我们不会就累计税项亏损确认递延税项资产。除了我们在英国的累计税收损失外，截至2020年12月31日，我们还有51.5 GB的累计税收损失与我们在德国的业务有关。

如果我们在未来产生收入，我们可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对来自专利或专利产品的收入的利润按10%的有效税率征税。

增值税，或增值税，是由增值税注册企业对所有符合条件的商品和服务征收的。在适用的情况下，商品和服务的20%的金额将被添加到所有销售发票中，并应支付给英国税务当局。同样，在购买发票上支付的增值税可以向英国税务机关退还。

经营成果

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度比较

下表总结了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度运营结果。

合并损益表

收入

截至2020年12月31日的年度收入为550万GB(2019年：20万GB；2018年：为零)。增长主要是由于Mallinckrodt和武田的合作，在2020年分别实现了380万GB(2019年：20万GB；2018年：GB Nil)和140万GB(2019年：GB Nil；2018：GB Nil)的收入。

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研发费用

下表汇总了我们在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内的研发成本，根据其直接或间接分类。

截至2020年12月31日止年度的研发开支为2020万GB，较截至2019年12月31日止年度的1330万GB增加690万GB。直接研发费用增加600万GB，间接费用增加80万GB。研发支出增加的最大贡献者是研发人员成本(工资、顾问、差旅、招聘费)，从2019年的480万GB增加到2020年的740万GB，这主要是由与SLN124和SLN360专有项目以及Mallinckrodt和阿斯利康合作项目有关的顾问支出推动的。

行政费用

截至2020年12月31日的年度的行政费用为1400万GB，而截至2019年12月31日的年度的行政费用为960万GB。增加的主要原因如下：

财务及其他收入(费用)

财务收入代表银行利息，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为129,000 GB和27,000 GB；增加的主要原因是由于可用现金余额增加，2020年全年存入定期存款的资金增加。

截至2020年12月31日止年度的财务开支为16,000 GB，因与租赁负债有关的利息开支所致，而上一年度为33,000 GB。减少的主要原因是2020年伦敦租赁终止；租赁总负债较低，这反过来又转化为2020年利息支出费用的降低。

截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度的汇兑亏损分别为307,000及130,000英镑，对财务及其他开支总额的贡献分别为307,000英镑及130,000英镑。净汇兑损益主要来自外币(欧元和美元)计价的银行账户。

税收

在2020和2019年，我们分别确认了350万GB和310万GB的英国研发税收抵免，这是由于研发支出比上一年有所增加，导致本年度的税收抵免增加。我们在2020年收到了关于2019年的金额。

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关于市场风险的定量和定性披露

市场风险来自我们对利率和货币汇率波动的风险敞口。管理这些风险的方式是，在我们运营的两种主要货币中保持适当的现金存款组合，根据预期的流动性要求在不同的金融机构存放不同的期限。

利率风险

截至2020年12月30日，我们拥有3740万GB的现金、现金等价物和定期存款。我们对利率敏感度的敞口主要受到英国银行基础利率变化的影响。我们的盈余现金和现金等价物投资于有息储蓄账户以及定期和固定利率定期存款。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们没有为交易或投机目的进行投资。由于我们的投资组合性质保守，是以短期到期投资的保本为前提的，利率立即变化一个百分点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化的重大影响。

货币风险

我们的功能货币是英镑，我们的交易通常以该货币计价。然而，根据我们的合作协议，我们收到以美元支付的款项，我们的部分费用以其他货币(主要是欧元)支付，并受到这些汇率的影响。我们试图通过将货币现金余额维持在适当的水平，以满足这些其他货币的可预见的中短期支出，从而将这种风险降至最低。在预期有大量外币现金收入的情况下，我们会考虑使用远期外汇合约来管理我们的汇率敞口。英镑相对于美元或欧元升值10%，不会对2020年12月31日我们的外币净金融资产和负债的账面价值产生实质性影响。

信用和流动性风险

我们的现金、现金等价物和定期存款存放在信用评级等于或高于英国主要清算银行的金融机构。我们根据正常活动过程中预计的支出时间进行流动资金的投资。所有金融负债都是短期支付的，即不超过三个月，我们在即期存款或短期存款中保持充足的银行余额，以在这些债务到期时偿还它们。我们认为，截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们没有任何与我们的应收贸易账款相关的信用风险，这些应收账款仅包括阿斯特拉捷利康(Astra Zeneca)、Mallinckrodt和Alnylam的到期金额。

关键会计政策、判断和估计

在应用我们的会计政策时，我们需要对资产和负债的价值做出判断、估计和假设，而这些资产和负债没有明确的第三方参考。这些估计和相关假设是基于历史经验和其他被认为相关的因素。实际结果可能与这些估计不同。我们会在持续的基础上审查我们的估计和假设。对会计估计的修订，如果修订仅影响该期间，则在修订估计的期间确认；如果修订影响本期和未来期间，则在修订期间和未来期间确认。

以下是我们在应用会计政策的过程中做出的关键判断，这些判断对本报告其他部分包括的合并财务报表中确认的金额具有最重大的影响。

合作协议下的收入确认

在截至2020年12月31日的年度和截至2019年12月31日的年度，我们来自协作协议的收入的很大一部分来自我们与Mallinckrodt的协议(2020和2019年)以及

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武田(2020年)。Mallinckrodt获得了针对补体级联(称为SLN500)中C3的早期RNAi计划的全球独家许可，并有权许可额外的补体介导的疾病靶点。

2020年1月7日，本集团与武田签订了一项技术评估协议，以探索利用Silence的平台针对武田控制的一个新的、未披露的目标产生siRNA分子的潜力。沉默治疗公司将获得个位数的百万美元研究资金。

两家公司还同意，如果初步评估研究证明成功，将就许可协议的条款进行谈判。

根据2020年3月24日的一项研究合作、选择和许可协议，我们还向阿斯利康授予了与我们的siRNA稳定化学技术相关的一些知识产权的权利。根据该协议，我们和阿斯利康将合作发现、开发用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法，并将其商业化。“

阿斯利康同意预付现金6,000万美元，其中2,000万美元在2020年5月支付，其余4,000万美元将不迟于2021年上半年无条件支付，阿斯利康还向美国进行了2,000万美元的股权投资。我们预计在合作的头三年内启动五个目标的工作，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个目标。阿斯利康(AstraZeneca)将有义务向我们支付期权行权费，每行使一项期权，支付1000万美元。

在合作下，我们负责针对阿斯利康选择的基因靶点设计siRNA分子，并制造支持GLP毒理学研究和第一阶段临床试验的材料。我们和阿斯利康将在发现阶段进行合作，阿斯利康将领导这种合作产生的分子的临床开发和商业化。我们将可以选择从第二阶段临床试验开始谈判共同开发两个项目。

对于根据合作选择的每个目标，我们将有资格在实现与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑付款时，获得最高1.4亿美元的里程碑付款。对于每个选定的目标，我们还有资格在达到指定的年度净销售额水平时获得高达2.5亿美元的基于销售额的里程碑付款，以及按净销售额的百分比(从较高的个位数到较低的两位数)的分级版税。

与阿斯利康公司的协议将于最后一个到期的特许权使用费期限到期，特许权使用费期限是根据许可产品逐个许可产品和国家/地区确定的，并且是(1)许可产品在该国首次商业销售后10年，(2)专利中最后一个到期的有效权利要求，涵盖该国许可产品中包含的许可化合物的组成，或(3)该国主要政府当局授予的对许可产品的监管专有权到期。阿斯利康有权在事先书面通知我们的情况下，以任何理由完全或逐个目标地终止协议。如果阿斯利康开始对我们专利的专利性、有效性、所有权或可执行性提出质疑，我们可能会逐个目标地终止协议。任何一方在收到书面通知后，如果另一方在规定的期限内没有得到补救，可以逐个目标地终止协议，或者在另一方破产、资不抵债或类似情况下发出书面通知时，完全终止协议。

知识产权和研发服务的许可并不明确，因为Mallinckrodt在没有研发服务的情况下无法从知识产权中受益，因为这些研发服务用于发现和开发候选药物，并提高潜在知识产权的价值，这表明两者高度相关。在此基础上，我们得出结论，每个目标的研发服务和知识产权许可都有单一的履行义务(即，初始目标一项，代表实质性权利的每一项可选补体介导的疾病目标一项)。我们根据成本比的输入法确认合同期限内的收入。

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与Mallinckrodt的协议有四个考虑因素：

预付款在最初的目标和可选的补体介导的疾病目标之间平均分配，因为根据考虑到每个目标的独立销售价格的基准测试，这些化合物处于类似的开发阶段，类似的先例交易已经由可比公司公开宣布。预付款将根据预计提供服务的时间段确认为收入。

由于根据协作协议，每个目标只有一项绩效义务，因此每个对价要素的收入将根据成本比法在合同期内确认，该方法被认为是我们在合同期内所做工作的最佳可用衡量标准。合同的总费用估计包括预计在第一阶段临床试验期间发生的费用，我们将获得补偿。只有当金额被认为是可能的时，才会开始确认其他可变的对价因素。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的一年中，我们确定了合同剩余部分的实际成本和预测成本。然后，我们计算了合同期限内的总合同成本，包括将偿还给我们的成本，以及迄今发生的成本占总合同成本的百分比。然后，我们将这个百分比乘以被认为是可能的对价，计算出待确认的累计收入。当可变对价因可能出现另一个里程碑而增加时，收入将被记录为追赶，以反映我们在此之前已经付出的努力。

临床试验费用的确认

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们可能需要估计与我们的临床前研究和临床试验相关的应计费用。为了获得合理的估计，我们审查未平仓合约和采购订单。此外，我们还与相关人员进行沟通，以确定已经执行但尚未开具发票的服务。在大多数情况下，我们的供应商为我们提供月度欠款发票。我们与这些供应商确认我们的估计，并根据需要进行调整。我们应计费用的例子包括支付给CRO的临床前研究和临床试验服务的费用，以及支付给专业服务的费用。

近期会计公告

有关近期尚未采纳的新准则和解释的讨论，请参阅本报告其他部分所载截至2020年12月31日止年度经审核综合财务报表附注的附注2“重要会计政策-会计准则”。

启动我们2012年的创业法案(Business Startups Act Of 2012)

2012年4月，美国颁布了“2012年创业法案”(JOBS Act)，简称“就业法案”(JOBS Act)。“就业法案”第107(B)条规定，“新兴成长型公司”(EGC)可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。因此，企业管治委员会可延迟采纳某些会计准则，直至该等准则适用于私营公司为止。鉴于我们目前根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”进行报告，并预计将继续按照国际会计准则进行报告，我们已不可撤销地选择不

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为了利用这一延长的过渡期，因此，我们将在美国其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。

我们打算依靠《就业法案》规定的其他豁免和降低的报告要求。在符合特定条件的情况下，作为EGC，我们可以依赖其中某些豁免，包括以下豁免：(1)根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条提供关于我们财务报告内部控制制度的审计师证明报告，以及(2)遵守PCAOB可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对审计师报告提供有关审计和财务报表的额外信息的补充，称为审计师讨论和分析。

我们仍会是EGC，直至(A)财政年度的最后一天，其间我们的全年总收入至少为10.7亿元；(B)2025年12月31日；(C)在过去三年内，我们发行了超过10亿元的不可转换债券的日期；(C)在此之前的三年内，我们发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；(B)我们的年度总收入至少为10.7亿美元的财政年度的最后一天；(B)2025年12月31日；或(D)根据修订后的1934年证券交易法，我们被视为“大型加速申请者”的日期，如果截至我们最近结束的第二财季的最后一个营业日，我们由非关联公司持有的股本证券的市值超过7亿美元，就会发生这种情况。一旦我们不再是EGC，我们将没有资格享受就业法案中规定的豁免。

我们利用了本报告中降低的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

B.流动资金和资本资源

概述

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损和负现金流。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续蒙受亏损。我们预计，我们的研发和管理费用将因进行临床试验和为我们的候选产品寻求上市批准而增加，以及与在美国上市公司运营相关的成本。因此，我们将需要额外的资本来支持我们的运营，我们可以从额外的股权融资、债务融资、研究资金、合作、合同和赠款收入或其他来源获得这些资金。

截至2020年12月31日，我们拥有3740万GB的现金、现金等价物和定期存款，该金额用于2020年3月向阿斯利康发行普通股的收益和2020年5月从阿斯利康收到的预付款。我们有权无条件地不迟于2021年上半年从阿斯利康获得4000万美元的额外资金。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售或其他方面获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自发行我们的股权证券，以及根据与第三方的合作协议从预付款、里程碑付款和研究付款中筹集资金。

除了运营租赁，我们没有持续的重大融资承诺，如信贷额度或担保，预计这些承诺将影响我们未来五年的流动性。

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现金流

下表汇总了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度现金流结果。

经营活动

经营活动使用的净现金从截至2019年12月31日的年度的现金净流入170万GB增加到1080万GB，主要是由于研究、开发和行政成本上升、基于股份的付款费用增加、合同负债增加以及贸易和其他应收账款的减少，部分被2020年上半年从阿斯利康收到的2000万美元预付款(根据付款日的汇率相当于1600万GB)所抵消。

截至2019年12月31日止年度，经营活动提供的现金净额由截至2018年12月31日止年度的1,680万加元增加至170万加元，主要原因是根据我们与Mallinckrodt的合作协议，于2019年收到预付款及里程碑付款2,200万美元(按各付款日期的汇率计算，相当于1,810万加元)，以及2019年因贸易及其他应付款项的同比增长而增加190万加元。部分被我们这几年间增加的220万GB的营业亏损所抵消。

投资活动

截至2020年12月31日的年度，投资活动的现金净流入为960万GB，而截至2019年12月31日的年度，净现金流出为15.0 GB。这项变动主要是由於赎回短期存款所致。2020年12月31日的短期存款为1000万GB，比2019年12月31日增加1000万GB。

截至2019年12月31日的年度，投资活动中使用的净现金为1500万GB，而截至2018年12月31日的年度为480万GB。这一变化主要是由于购买了短期存款。2019年12月31日的短期存款为2000万GB，比上年增加1500万GB。短期存款的增加导致现金、现金等价物和定期存款总体增加，从2018年12月31日的2650万GB增加到2019年12月31日的3350万GB，净增加700万GB。

融资活动

截至2020年12月31日止年度，来自融资活动的现金净额增加至1,540万GB(2019年：520万GB；2018年：30万GB)，这是由于阿斯利康在2020年上半年向我们的普通股投资2,000万美元(按付款日的汇率相当于1,560万GB)。截至2020年12月31日的年度内，唯一的其他融资活动为40万GB(2019年：GB NIL)；2018年：GB NIL)是偿还租赁负债。

截至2019年12月31日止年度，融资活动的现金净额由截至2018年12月31日止年度的30万GB增加至520万GB，原因是Mallinckrodt向我们的普通股投资500万美元，以及行使购股权时发行普通股所得款项。

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营运及资本开支规定

自成立以来，我们一直没有实现年度盈利，我们预计未来将出现净亏损。我们预计，随着我们继续投资于扩大我们的产品线，雇佣更多的员工，并增加研发费用，我们的运营费用将会增加。

此外，作为美国的一家上市公司，我们还承担了大量的额外审计、法律和其他费用。我们相信，至少到2022年底，我们现有的资本资源将足以为我们的运营提供资金，包括目前预期的研发活动和计划中的资本支出。

我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

表外安排

我们在过去几年中没有，目前也没有任何表外安排。

C.研发、专利和许可等。

关于我们的研究和开发活动的讨论，包括过去三个财政年度公司赞助的研究和开发活动的支出，请参阅项目4.B.业务概述和项目5.a.经营业绩。

D.趋势信息

除本年报其他部分披露外，我们不知道有任何趋势、不确定性、需求、承诺或事件合理地可能对我们的净收入、持续经营收入、盈利能力、流动资金或资本资源产生重大不利影响，或导致所披露的财务信息不一定能反映未来的经营结果或财务状况，这些趋势、不确定性、需求、承诺或事件可能会对我们的净收入、持续经营收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大不利影响。有关更多信息，请参阅项目4.b.业务概述、项目5.a.经营业绩和项目5.b.流动性和资本资源。

E.表外安排

无

我们在过去几年中没有，目前也没有任何表外安排。

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F.合同义务和承诺

下表汇总了截至2020年12月31日的我们的合同承诺和义务。

我们已经同意根据各种CRO和制造协议向CRO和制造商付款，这些协议通常规定我们可以在短时间内终止合同。我们并未将任何该等或有付款责任包括在上表内，因为该等付款的金额、时间及可能性并不固定或无法确定。

第六项：董事、高级管理人员和员工

A.行政人员和董事

下表列出了截至本报告日期我们的高管和董事的信息，包括他们截至本年度报告日期的年龄。

行政主任

马克·罗瑟拉(Mark Rothera)自2020年9月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官和董事会成员。2017年8月至2020年3月，罗瑟拉先生担任Orchard Treeutics总裁兼首席执行官兼董事会成员，在此期间Orchard完成了美国存托股票在纳斯达克全球市场的首次公开发行(IPO)；2013年至2017年8月，Rothera先生担任PTC治疗公司首席商务官，成为纳斯达克上市的生物制药公司，在任职期间拥有全球商业足迹。2012年至2013年，他担任Aegarie制药公司全球总裁；2006年至2012年，他担任Shire人类基因疗法公司在欧洲、中东和非洲的商业运营副总裁兼总经理。2000年至2005年，Rothera先生担任ChIron生物制药公司欧洲、中东和非洲地区副总裁，此前曾在葛兰素史克的法国和英国业务部门担任各种全球战略和运营营销及销售职务。罗瑟拉目前是Genpharm的董事会成员。Rothera先生拥有剑桥大学自然科学硕士学位、欧洲工商管理学院(INSEAD)工商管理硕士学位和英国董事学院公司方向文凭。

克雷格·图曼(Craig Tooman)自2021年1月以来一直担任我们的首席财务官。图曼先生在生物制药行业拥有30多年的经验，其中包括15年上市公司首席财务官的经验。在加入我们之前，从2019年9月至2021年1月，他曾在Vyome Treeutics，Inc.担任首席财务官兼首席运营官。

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在Vyome任职之前，从2013年11月到2019年7月，Tooman先生担任首席财务官，随后担任Aratana Treeutics的首席执行官和董事会董事，在那里他成功地与Elanco进行了合并谈判。在Aratana之前，从2005年到2010年，Tooman先生一直担任Enzon制药公司的首席财务官，直到被Sigma Tau收购，在此之前，他领导了价值11亿美元的并购计划，并整合了ILEX肿瘤学和Genzyme Corporation。图曼先生还曾在法玛西亚和厄普约翰担任要职。图曼先生目前在CureVac的监事会、审计和薪酬委员会任职。图曼先生获得卡拉马祖学院经济学学士学位。他在芝加哥大学(University Of Chicago)获得了金融MBA学位。

医学博士贾尔斯·坎皮恩(Giles Campion)自2019年6月以来一直担任我们的执行副总裁、研发主管和首席医疗官，并自2020年5月以来担任我们的董事会成员。坎皮恩博士是转化医学方面的专家，在许多治疗领域都是经验丰富的生物技术和制药专业人士，最近的研究领域是孤儿神经肌肉疾病。他曾在几家大型制药、诊断和生物技术公司担任全球高级研发职务，包括董事会级别的职责。坎皮恩博士于2017年1月至2018年7月担任Alumedix Ltd.的首席医疗官。2015年2月至2016年3月，在BioMarin收购ProSensa Holding N.V.(ProSensa Holding N.V.)后，他曾在BioMarin制药公司(BioMarin Pharmtics Inc.)担任神经肌肉特许经营部集团副总裁。坎皮恩博士从2009年起担任ProSensa的首席医疗官和研发高级副总裁，直到该公司被BioMarin收购。坎皮恩博士还曾担任MyoTherix公司的医疗顾问和PepGen有限公司的联合创始人。坎皮恩博士拥有布里斯托尔大学的医学学士和博士学位，被列入普通医学理事会(英国)专家登记册(风湿病)。

非执行董事高级职员

伊恩·罗斯(Iain Ross)在2019年12月至2020年9月担任执行主席后，自2020年9月以来一直担任我们的非执行主席。他曾于2019年4月至2019年12月担任我们的非执行主席，并于2004年至2010年担任我们的主席。Ross先生在国际生命科学和技术领域拥有丰富的经验，曾在Sandoz、Hoffman La Roche、Reed Business Publishing和Celltech Group plc等跨国公司担任重要职务。他曾完成多笔融资交易，并作为董事长兼首席执行官拥有30多年的跨境管理经验。他领导和参与了七次首次公开募股(IPO)，并在欧洲、美国和环太平洋地区拥有并购交易的直接经验。目前，他是Redx Pharma plc(LSE)和Kazia Treeutics Limited(ASX&NASDAQ)的非执行主席，在任命新的执行管理层之前，他负责领导这两家公司的扭亏为盈。此外，他还是Palla Pharma Limited(ASX)的非执行董事，并为多家生物技术领域的私营公司提供咨询服务。他是一名合格的特许董事，曾任伦敦大学皇家霍洛威校董会副主席。

James Ede-Golighly自2019年4月以来一直担任我们的董事会成员。Ede-Golighly先生目前担任OxeHealth Ltd，East Balkan Properties Plc和Oxford Advanced Surfaces Ltd的董事长。在其他董事职位中，Ede-Golighly先生是Sarossa plc和Serendipity Capital Ltd的非执行董事，并拥有在具有国际商业利益的AIM上市公司担任非执行董事的丰富经验。埃德-戈莱特利2006年是Ora Capital Partners的创始人，此前曾在美林投资管理公司(Merrill Lynch Investment Managers)和德国商业银行(Commercial Zbank)担任分析师。Ede-Golighly先生是CFA特许持有人，拥有剑桥大学经济学硕士学位。2012年，他被董事协会授予新的年度特许董事。

Alistair Gray自2015年11月以来一直担任我们的董事会成员，并于2019年12月被任命为高级独立董事。格雷先生目前担任埃德灵顿集团员工福利信托基金的非执行董事/主席，以及苏格兰企业养老金信托委员会和人寿保险计划信托委员会的非执行董事/主席。格雷也是战略管理咨询公司Renaissance&Company的创始人和董事。格雷先生之前曾在联合利华和约翰伍德集团担任高级管理职务，他还担任AorTech International PLC和Highland Distiller PLC的审计和薪酬委员会主席。Gray先生进入Arthur Young(现为安永)管理咨询公司和PA Consulting Group从事战略管理咨询工作，在那里他担任了十多年的董事。格雷先生还曾担任董事学会和顾问学会的研究员。他毕业于爱丁堡大学数学与经济学专业，之后获得管理会计资格。他是斯特拉斯克莱德学院的教员。

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他也是该大学设计、制造和工程管理系的客座教授。他也是伦敦拉夫堡大学和斯特林大学的客座教授。

戴夫·莱穆斯自2018年6月以来一直担任我们的董事会成员。莱姆斯先生目前是Ironshore制药公司的首席执行官。2016年1月至2017年5月，莱穆斯先生担任Medigene AG首席运营官兼首席财务官。从2011年到2015年，他担任Sigma Tau制药公司的首席执行官。1998年到2011年，莱姆斯先生担任MorphoSys AG的首席财务官和执行副总裁，在此期间，他帮助该公司在法兰克福证券交易所上市，这是德国首例生物技术首次公开募股(IPO)。除了在我们的董事会任职外，莱穆斯先生目前还担任索伦托治疗公司和BioHealthInnovation公司的非执行董事。莱姆斯先生获得了麻省理工学院的硕士学位，并获得了马里兰大学帕克分校的会计学学士学位。莱姆斯先生也是美国的注册公共会计师。

自2019年7月以来，医学博士Steven Romano一直担任我们的董事会成员。罗马诺博士是一名获得董事会认证的精神病学家和制药高管，在广泛的治疗和疾病领域拥有25年的研究和开发经验。罗马诺博士目前担任Mallinckrodt plc的执行副总裁兼首席科学官，负责研发、监管和医疗事务。在加入Mallinckrodt之前，Romano博士在辉瑞公司工作了16年，在那里他担任了一系列高级研究和开发以及承担越来越多责任的医疗职务，并在最近担任全球创新制药业务全球药品开发部高级副总裁兼主管。罗马诺博士在密苏里大学哥伦比亚医学院获得医学博士学位，毕业于圣路易斯的华盛顿大学，获得生物学和英国文学学士学位。

迈克尔·H·戴维森(Michael H.Davidson)，医学博士，FACC，FNLA，自2021年1月以来一直担任我们的董事会成员。戴维森博士是芝加哥大学的医学教授和脂质诊所主任。他还担任新阿姆斯特丹制药公司的首席执行官。戴维森博士是脂类领域的领先专家。他进行了1000多项临床试验，在医学期刊上发表了350多篇文章，并撰写了3本关于血脂的书籍。他的研究背景包括药物和营养临床试验，包括对他汀类药物、新型降脂药物和omega-3脂肪酸的广泛研究。戴维森博士创立了芝加哥临床研究中心(Chicago Center For Clinic Research)，该中心成为美国最大的研究机构，并于1996年被制药产品开发公司(Pharmtics Product Development)收购。此外，他在2008年创立了Omthera PharmPharmticals，该公司于2013年被阿斯利康(AstraZeneca)以4.4亿美元收购，最近，他是Corvidia Treeutics的创始人CEO/CSO，后者于2020年被诺和诺德(Novo Nordisk)以高达21亿美元的价格收购。戴维森博士拥有内科、心脏病学和临床血脂学方面的董事会认证。他曾任美国国家脂质协会主席(2010-2011年)，该协会被美国糖尿病协会评为过去15年来美国最好的医生之一，2010年被美国糖尿病协会评为“年度最佳医生”。他还担任在纳斯达克上市的Caladrius BioScience的董事会成员。

B.补偿

执行主任薪酬

下表列出了在截至2020年12月31日的年度内支付给我们现任高管的薪酬。

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高管服务协议

马克·罗瑟拉的服务协议

我们的总裁兼首席执行官Mark Rothera于2020年9月11日与我们签订了雇佣协议，根据该协议，他于2020年9月14日开始工作。这份协议还规定了他作为董事的任命条款。

根据雇佣协议的条款，Rothera先生有权获得年度基本工资，最初为575,000美元，但须进行年度审查。根据雇佣协议的条款，Rothera先生还有权：(1)现金支付，以代替Rothera先生不时缴纳的相当于Rothera先生年度基本工资6%的养老金；(2)参加所有雇员福利计划和其他附带福利计划，这些计划通常适用于处境相似的雇员，但须符合惯例条件；(3)每年5周的带薪假期；(4)支付Rothera先生在英国和美国的年度纳税申报表，包括他终止雇用的年份的纳税申报单。(5)支付合理的律师费，以审查其雇佣协议和所有相关文件，最高不超过10,000美元；以及(6)支付最高50,000美元的搬迁津贴，用于支付受雇前12个月的费用，以及偿还截至2021年12月31日的6个月在纽约市租用公寓的费用，按税收总额计算，每月最高可达9,000美元。

罗瑟拉先生有资格参加我们的酌情奖金计划。罗瑟拉的年度奖金最高限额是其年度基本工资的150%(目标绩效奖金为其年度基本工资的60%)。罗瑟拉先生受雇于我们的第一个奖金年度的任何奖金支付都将按比例计算。如果Rothera先生在任何奖金年度结束前被我们(雇佣协议中定义的“原因”、残疾或死亡除外)或Rothera先生基于“充分的理由”(定义在雇佣协议中)终止雇用，并且他没有违反适用于他的限制性契诺(包括离职后)，他有资格获得：(I)在任何完整的奖金年度内全额支付：(I)在任何完整的奖金年度工作，并且没有奖金支付的情况下，他有资格获得以下报酬：(I)全额支付已工作的任何完整的奖金年度，并且没有奖金支付的情况下，如果他没有违反适用于他的限制性契约(包括终止后的契约)，他有资格获得以下报酬：(I)在任何完整的奖金年度内全额支付，并且没有奖金支付及(Ii)在Rothera先生执行惯常的债权解除程序后，该项免除生效(“解除条件”)，并在符合公司业绩条件的情况下，(A)就Rothera先生在该年度工作的部分时间按比例发放奖金(如他无须全部或部分工作，而该180天通知期在他被解雇时适用)；及(B)就下一奖金年度本应由他工作的任何部分按比例发放奖金。

Rothera先生的雇佣是“随意的”，任何一方都可以在不少于180天的事先书面通知下终止聘用(但他的死亡、残疾或我们以原因终止的情况除外)。如果Rothera先生的雇佣被终止，并且他不是Severance Good Leaver，他将只有权获得在终止日期累积的付款和福利。

如果Rothera先生是一名Severance Good Leaer，并且在符合离职条件的情况下，除终止日累积的付款和福利外，他有资格获得(I)根据正常薪资惯例在分居期间继续支付180天(“分居期间”)的年度基本工资，以及(Ii)如果Rothera先生选择，根据公司的医疗计划继续支付不超过分居期间的保险，以及相当于保费超额的额外月度付款。(Ii)如果Rothera先生选择，他有资格获得：(I)根据公司医疗计划继续支付不超过分居期间的费用，以及相当于保费超出部分的额外月度付款；以及(Ii)如果Rothera先生选择，则根据公司的医疗计划，继续支付不超过分居期间的保费如果公司选择在没有给予所需180天通知的情况下终止Rothera先生，离职期限将延长相当于Rothera先生未工作的通知期部分的一段时间。

Rothera先生持有的任何基于股权的奖励将在他被终止时按照相关计划规则和奖励文件处理，除非Rothera先生成为Severance Good Leaver：(I)就适用的股票计划而言，此类终止应被视为出于“好的离职理由”，任何既得期权将在雇佣终止后的一年内(或者，如果更早，在其正常到期日)内可予行使；(I)就适用的股票计划而言，此类终止应被视为出于“良好的离职理由”，并且任何既得期权将在雇佣终止后的一年内可行使(或者，如果提前，则在其正常到期日行使)；以及(Ii)如果终止发生在2021年9月11日之前，则那些原本计划在该日期授予的期权将按照截至终止日期的12个月内服务的完整月数的比例在终止日期归属。(Ii)如果终止发生在2021年9月11日之前，则计划在该日期授予的那些期权将改为在终止日期之前按比例授予。

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罗瑟拉雇佣协议中的遣散费条款将在2021年9月11日之后接受审查。

如果发生“控制权变更”(根据雇佣协议的定义)，Rothera先生持有的任何股权奖励将全部授予并可行使。此外，如果Rothera先生在“控制权变更”发生后12个月内成为Severance Good Leaver，Rothera先生将有权享受上述遣散费福利，但分居期限将增加到12个月。

如果Rothera先生的雇佣因其死亡或残疾而终止(在雇佣协议所述的情况下)，Rothera先生(或他的遗产)将有权获得：(I)在终止日期累积的款项和福利；(Ii)上一个奖金年度实际赚取的年度奖金(在解雇时未支付的部分)；以及(Iii)Rothera先生受雇于我们的年度比例的按比例奖金。(Iii)Rothera先生(或他的遗产)将有权获得：(I)在终止日期累积的款项和福利；(Ii)上一个奖金年度实际赚取的奖金(以解雇时未支付的程度为准)；以及(Iii)按比例发放的奖金。

在他任职期间，除非我们同意，否则Rothera先生不得接受与第三方的任命。他被允许继续在Genpharm董事会担任职务。

支付给Rothera先生的赔偿须遵守根据适用法律产生的偿还和/或追回义务，或根据不时生效的任何公司追回政策以其他方式实施的偿还和/或追回义务。

雇佣协议包含与知识产权所有权有关的习惯409a条款和标准转让条款。Rothera先生必须遵守终止雇佣后仍然有效的保密义务，并在其雇佣终止后12个月内遵守非邀约、非雇佣、非诱因和竞业限制契约。

伊恩·罗斯的服务协议

我们的董事长伊恩·罗斯于2020年5月26日与我们签订了一项雇佣协议，根据该协议，他于2020年6月1日开始受聘。这份协议还规定了他作为董事的任命条款。雇佣协议涵盖了我们在2020年9月14日任命新首席执行官之前的这段时间。在Rothera先生被任命为我们的新首席执行官之后，Ross先生重新担任我们的非执行主席，年基本工资为12万GB，并有6个月的通知期。

根据雇佣协议的条款，Ross先生有权获得年度基本工资，最初为360,000英磅，须进行年度审查。根据雇佣协议的条款，罗斯先生还有：(1)有资格加入我们不时运营的任何养老金计划，如果他这样做了，我们将按罗斯先生每年基本工资的10%向该养老金计划供款(如果罗斯先生没有加入该养老金计划，我们将支付等值的现金来代替供款，只要罗斯先生提供证据证明他已经有相当于或超过英国的养老金储蓄)。(2)有权获得每月544.86英镑的私人医疗保险报销；(3)有权自费参加我们的人寿保险计划；(4)有权每年享有30天的带薪假期，外加通常英国公众假期期间的假日工资。罗斯先生有资格参加我们的可自由支配奖金计划。就2020年奖金年度而言，罗斯的最高奖金额度是其年度基本工资的60%。就2020年奖金年度(仅限)而言，罗斯先生于2020年5月获支付75,000英磅奖金，作为通常于2021年1月支付的奖金预付款。2020年5月21日，Ross先生根据员工LTIP计划获得了超过500,000股的期权，其中350,000份期权的行权价为GB 4.40(此类期权在三年内每季度授予一次)，150,000份期权的行权价为GB 0.05(其中100,000份将于2022年4月25日授予，前提是我们的股票已在美国证券交易所上市，其余50,000份期权将在上市后归属，前提是至少4.40 GB的股价保持30天以上)。

罗斯的雇佣期限最初为18个月，将于2021年12月1日自动终止。在罗瑟拉先生被任命为我们的新首席执行官后，雇佣协议已经终止(经与罗斯先生共同同意)。

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雇佣协议包含有关知识产权所有权的标准转让条款。罗斯先生必须遵守在终止雇佣后仍然有效的保密义务，以及在其雇佣终止后六个月内(减去罗斯先生在花园休假期间的任何时间)的非邀约、非交易和竞业禁止的限制性契诺。

在罗斯先生就任我们之前的非执行主席后，罗斯先生于2020年9月21日与我们签订了一份聘书，规定了他作为我们董事会非执行主席的服务条款。根据委任书的条款，Ross先生有权获得120,000英磅的年费，其中包括所有职责，包括在董事会及其任何委员会任职和担任主席。根据聘书条款，罗斯先生还有资格以非业绩限制性股票单位的形式参加我们的2018年非员工长期激励计划，并有权继续成为我们人寿保险计划的成员，费用由我们承担。罗斯先生的非执行主席委任可由吾等或罗斯先生于六个历月前发出书面通知终止，或由吾等行使绝对酌情权于任何时间终止，并于支付代通知金后即时生效。有关终止罗斯先生为非执行董事的条件的进一步讨论，请参阅本报告中题为“非执行董事委任书”的部分。

贾尔斯·坎皮恩的服务协议

我们的执行董事、首席医疗官兼研发主管贾尔斯·坎皮恩(Giles Campion)于2020年5月26日与我们签订了雇佣协议(生效日期为2020年6月1日)。这份协议还规定了他作为董事的任命条款。Campion博士从2019年6月1日开始受雇于我们(根据事先协议)。

根据雇佣协议的条款，Campion博士有权获得年度基本工资，最初为306,000英磅，这将受到年度审查的影响。根据雇佣协议的条款，坎皮恩博士还有权：(1)有权获得雇主养老金供款，供款率为坎皮恩博士供款的两倍，最高雇主供款为坎皮恩博士每年基本工资的10%(或者，如果坎皮恩博士选择退出我们的养老金计划，他有权获得等值的现金支付，以代替此类供款，只要坎皮恩博士提供证据证明他已经在英国或英国以外的地方有养老金储蓄)；(2)如果坎皮恩博士选择退出我们的养老金计划，他有权获得雇主养老金供款，供款率为坎皮恩博士的两倍，最高限额为坎皮恩博士每年基本工资的10%。(2)有权自费参加我们的人寿保险计划和私人医疗保险计划；(3)有权享受每年25天的带薪假期，外加通常英国公众假期期间的假日工资。坎皮恩博士有资格参加我们的酌情奖金计划。坎皮恩博士的最高年度奖金额度是其年度基本工资的50%。如果坎皮恩博士的雇佣在任何奖金年度结束前被终止，他有资格就他在该年度工作的比例按比例获得奖金。

坎皮恩博士的雇佣可由任何一方提前不少于6个月的书面通知终止(在公司控制权变更后增加到12个月)。我们可以选择在任何时候书面通知坎皮恩博士，并向他支付基本工资、福利、奖金和假日工资，以代替剩余的通知期，从而终止坎皮恩博士的雇佣关系。我们可以选择在未工作通知期间按月平均分期支付这种代通知金，如果我们这样选择，坎皮恩博士有义务在这段时间内寻求替代收入，并将收到的任何付款、保险或福利通知我们。然后，应付给坎皮恩博士的剩余分期付款将减去这笔净收入。我们可以选择让Campion博士在任何通知期的全部或部分时间内休园假。

雇佣协议包含有关知识产权所有权的标准转让条款。坎皮恩博士须遵守在终止雇佣后仍然有效的保密义务，以及在其雇佣终止后12个月内(减去坎皮恩博士休园假的任何时间)的非邀请书、非交易及竞业禁止条款。

克雷格·图曼的服务协议

我们的首席财务官Craig Tooman于2020年12月22日与我们签订了雇佣协议，根据该协议，他于2021年1月28日开始工作。

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根据雇佣协议的条款，Tooman先生有权获得年度基本工资，最初为425000美元，但须进行年度审查。根据雇佣协议的条款，图曼先生还有权：(1)参加所有员工福利计划和其他附带福利计划，这些计划通常适用于处境相似的员工，但须遵守惯例条件；(2)每年5周的带薪假期；(3)支付合理的律师费，用于审查他的雇佣协议和所有相关文件，最高可达10,000美元；(4)支付60,000美元的签约奖金。

图曼先生有资格参加我们的酌情奖金计划。图曼的年度奖金最高限额是其年度基本工资的40%。如果图曼先生的雇佣关系在任何奖金年度结束前被我们(雇佣协议中定义的“原因”除外)或图曼先生的“正当理由”(雇佣协议中的定义)终止，并且只要他没有违反适用于他的限制性契约(包括离职后)，他有资格获得以下报酬：(I)在图曼先生签署惯例释放债权的前提下，这种解除(包括解雇后)生效(如“离职金”所述)：(I)如果图曼先生在任何奖金年度结束前没有违反适用于他的限制性契约(包括离职后)，他有资格获得以下报酬：(I)在图曼先生签署惯例释放债权的情况下，这种解除(包括离职后)生效(任何已完成业绩期间的任何未支付短期奖金，以及(Ii)根据适用业绩目标的实现情况，按比例发放终止合同当年的奖金。

图曼先生的雇佣是“随意的”，任何一方都可以在不少于45天的事先书面通知的情况下终止聘用(但他的死亡、残疾或我们以原因终止的情况除外)。如果图曼先生的雇佣被终止，并且他不是Severance Good Leaver，他将只有权获得在终止日期累积的付款和福利。

如果Tooman先生是一名Severance Good Leaver，并且在符合离职条件的情况下，除终止日累积的付款和福利外，他有资格获得(I)根据正常薪资惯例在分居期间继续支付的6个月(“分居期间”)的年度基本工资，以及(Ii)如果由Tooman先生选择，公司医疗计划下的持续保险不超过分居期间，以及支付COBRA保费至

Tooman先生持有的任何基于股权的奖励将在其终止时按照相关计划规则和奖励文件处理，但如果Tooman先生成为Severance Good Leaver，则就适用的股票计划而言，该终止应被视为出于“良好离职理由”。

如果发生“控制权变更”(根据雇佣协议的定义)，图曼先生持有的任何股权奖励将全部授予并可行使。此外，如果图曼先生在“控制权变更”发生后12个月内成为Severance Good Leaver，图曼先生将有权享受上述遣散费福利，但分居期限将增加至12个月。

如果Tooman先生的雇佣因其死亡或残疾而终止(在雇佣协议所述的情况下)，Tooman先生(或他的遗产)将有权获得：(I)在终止日期累积的款项和福利；(Ii)上一奖金年度实际赚取的年度奖金(在解雇时未支付的部分)；以及(Iii)根据Tooman先生受雇于我们的年度比例按比例发放的奖金。(Iii)Tooman先生(或其遗产)将有权获得：(I)终止日应计的款项和福利；(Ii)上一个奖金年度实际赚取的年度奖金(以解雇时未支付的金额为准)；以及(Iii)按比例发放的奖金。

在图曼先生任职期间，除经我们同意外，不得接受与第三方的任命。他被允许继续在CureVac董事会担任职务。

支付给Tooman先生的赔偿须遵守根据适用法律产生的偿还和/或追回义务，或根据不时生效的任何公司追回政策以其他方式实施的偿还和/或追回义务。

雇佣协议包含与知识产权所有权有关的习惯409a条款和标准转让条款。Tooman先生在终止雇佣后仍须遵守保密义务，并在其雇佣终止后12个月内遵守非邀约、非雇佣、非诱因和竞业限制契约。

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股权激励计划

2018年员工长期激励计划

2018年2月2日，我们通过了2018年员工长期激励计划，即员工LTIP。员工LTIP随后于2019年10月6日和2020年6月22日进行了修订，当时通过了美国员工子计划或员工美国子计划，董事会批准了员工LTIP的重述，以提供新的股票储备(有待于2020年7月23日获得股东批准)。

资格和管理

我们的员工和我们子公司的员工可能会在董事会的酌情决定下不时获得员工LTIP奖励。员工LTIP采用十周年后不得颁发奖励。

员工LTIP由我们的董事会管理，董事会可以将其职责授权给一个或多个由我们的董事和/或高级管理人员组成的委员会(在本摘要中统称为董事会)。

极限

根据员工LTIP的条款，经股东于2020年7月23日重述并批准，我们被允许授予超过8700,000股普通股的奖励，储备将于每年1月1日自动增加，直至2028年，金额相当于上一历年12月31日我们已发行普通股总数的5%。这一上限包括根据员工LTIP、员工美国子计划、非员工LTIP和非员工美国子计划(定义见下文)授予的奖励，但不包括在我们的股东批准此类储备之日之前通过发行股票获得的奖励。如果奖励到期、失效或终止、换取现金、交出、回购或取消而未完全行使，则与该奖励有关的未使用股份将退回储备。

截至2021年3月1日，员工LTIP项下已发行的股票超过6854,416股(均以期权形式授予)。

在2019年10月1日或之后，如果与在该日或之后授予个人的任何其他奖励一起计算，通常在12个月期间内授予该个人的此类奖励的价值将超过该个人年度基本工资的250%，则该等奖励通常不会授予该个人2019年10月1日或之后的奖励。如果董事会认定存在特殊情况，可以给予超过这一限额的奖励，但最高限额为个人年薪的300%。

奖项

雇员长期股权投资协议项下的奖励可以是有条件收购股份的权利，或有条件股份奖励的形式，即以行使价通常不低于GB 0.05(即股份的面值)收购股份的选择权(包括如下所述的CSOP选择权)，除非已有安排规定于相关股份发行日期缴足该等面值，或在某些情况下收购须予没收的股份的权利，或限购股份。

CSOP期权形式的奖励可授予符合公司股票期权计划(CSOP)制度下标准的我们的英国员工。对我们公司有实质性利益的员工不能获得CSOP期权。重大权益是指实益拥有或直接或间接控制超过30%的普通股股本的能力。只有当我们继续满足CSOP制度下的标准时，才能授予CSOP期权。

作为CSOP期权授予的奖励受CSOP制度下此类奖励的限制。

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一般适用于奖项的条款

在授予奖励时，员工不需要支付任何款项。

可以指定在归属或行使(视情况而定)或裁决之前支付的奖励价格。如果该奖励价格低于股份的面值，则必须有安排在相关股份发行之日缴足该面值。以CSOP期权形式授予的奖励必须以市场价值行使价格授予。

颁奖可根据客观表现条件或在颁奖当日或之前设定的其他条件而定。如果发生我们认为不再适合的事件，则可以替换、更改或放弃任何此类条件。此类替代、变更或豁免必须以在当时情况下合理的方式实施，在替代或变更的情况下，这将产生更公平的性能衡量标准，并且与事件没有发生时相比，满足起来的难度不会有实质性的降低。奖励通常以期权的形式授予，根据至少三年的业绩状况衡量。

奖励可以在归属后的持有期内授予，在此期间，归属时获得的股份不得转让、转让或以其他方式处置，除非为参与配股提供资金或支付任何适用的预扣税。获奖者可能被要求采取某些步骤，包括将股份存入第三方，以帮助执行任何此类持有期。

除非死亡，否则奖金不能转移给雇员的遗产代理人。

公司股本发生变动时，可以调整奖励股票的数量、奖励股票的名称和/或奖励价格。对以CSOP期权形式授予的奖励的任何调整都必须根据CSOP制度进行。

CSOP期权以外的奖励可按以下条款授予：在奖励归属时或之后，有权获得等同于奖励持有人在授予日期至归属日期期间持有的等同于归属股票数量的股息的额外股份或现金的权利，这些股份或现金的价值相当于奖励持有人在授予日至归属日期间所持有的股息的等值股息，而非CSOP期权的授予条款包括有权在奖励归属时或之后获得等值于奖励持有人持有的股息的额外股份或现金。

除CSOP期权外，董事会可酌情决定以现金或“净额”结算。

根据美国国税法第409a条确定的授予美国纳税人的期权形式，其行使价格低于授予日股票公平市值的100%，如果为遵守该条款而被要求，则必须在首次可行使期权的相关美国纳税年度(或如果较晚的话，则为与美国纳税人接触的实体的纳税年度)结束后2.5个日历月内行使。(注：根据《国税法》第409A条的规定，授予美国纳税人的期权的行使价格低于股票公平市值的100%。)如果为了遵守该条款的规定，必须在相关美国纳税年度(或如果晚些时候，是与美国纳税人接触的实体的纳税年度)结束后2.5个日历月内行使期权。

离职人员

离职条款适用于奖项，具体取决于奖项是在2019年10月1日之前颁发的，还是旧奖，还是在2019年10月1日或之后颁发的，还是新奖。

旧奖励一般继续授予，并且只有在获奖者仍受雇于我们或我们的一家子公司时才可行使，此类奖励通常在终止受雇时失效。

如果旧奖获得者是一名优秀的离职者(定义见下文)，只要在授予之日满足任何适用的业绩条件，奖励通常会继续授予，直到正常的授予日期为止。董事会可以在考虑其认为相关的因素后，决定立即授予旧奖励，授予的范围由董事会决定。旧奖的任何已授予部分可

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在终止日期或归属日期之后的90天内行使，或董事会决定的其他期限内行使，此后即失效。

“好的离职者”被定义为包括因受伤、健康不佳、残疾、获奖者所在的雇佣公司或企业被出售出我们的集团或在任何其他情况下(如果董事会决定终止雇佣)而停止雇佣(即决解雇除外)。

如果旧奖获得者去世，除默认行使期限为12个月外，将适用上述优秀离职者的待遇。

当获奖者仍然受雇于我们或我们的一个子公司时，新的奖项通常会继续授予。如果新的获奖者是一名优秀的离职者(如上文所定义)、去世或被雇主以“原因”以外的其他原因解雇(如其雇佣协议所界定的)，新的获奖者可在终止后的12个月内(或董事会指定的不少于90天的较短期限)行使新的奖项，此后即告失效。在所有其他情况下，新的奖励在终止雇佣时失效。

如果CSOP期权持有人死亡，他或她的期权必须在此后12个月内行使，并在未行使的范围内失效。

董事会还可以采取措施保护移居新国家的获奖者的利益。

企业交易

董事会可酌情决定，所有或部分未归属奖励将与公司控制权的变更(如2007年英国所得税法第995条所界定)相关。已归属或在此情况下归属的期权可在控制权变更后一个月内或董事会决定的较长期限内行使，并在该期限结束时失效。在下列情况下，董事会同样可以酌情加快奖励的授予：(I)根据公司法第979至982条有权或有义务收购公司股份的人；(Ii)依据法院根据公司法第899条批准的妥协或安排获得公司控制权的人；(Iii)就公司自动清盘发出的通知；或(Iv)与公司有关的分拆、分派(非普通股息)或其他交易。董事会还可以决定在上述公司事件发生之前给予奖励。

尽管有上述规定，董事会仍可决定在与某些公司事件有关的情况下，将奖励交换为收购公司股票的等值奖励(此类奖励的授予不得加速)。

在CSOP制度下，对以CSOP期权形式授予的奖励的处理受到某些额外限制。

退款

授予适用员工(包括高管)的奖励可在归属后两年内(或董事会指定并通知适用员工的较长期限)退还。追回可能在某些情况下适用，包括对我们的财务结果存在重大错报、在评估受奖的业绩条件或确定受奖的股票数量时出错、违反保密义务，或某些疏忽、欺诈或严重不当行为。

所有奖励在归属前均须作出调整(包括将奖励股份数目减至零)，情况与可申请追回的情况相同。

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修正

董事会有权修订雇员长期保险计划，包括为英国境外雇员的利益采纳子计划。修正案不得对现有获奖者的权利造成实质性不利影响，除非考虑到法律或法规的要求，或者受修正案影响的所有获奖者都已接到通知，并且大多数获奖者都同意这样做。

员工美国子计划

2020年6月22日，董事会通过了员工LTIP下的员工美国子计划。我们的股东于2020年7月23日批准了员工美国子计划。员工美国子计划允许向员工LTIP下的合格参与者授予奖励，这些参与者是美国居民和美国纳税人，包括潜在的税收效率高的激励股票期权。除非根据员工美国子计划授予的期权的结构符合美国国税法第409a条的规定，否则根据员工美国子计划授予的期权的行权价格不得低于根据美国国税法第409a条确定的授予日股票公平市值的100%。根据员工美国子计划授予的有条件股票奖励被称为限制性股票单位，或RSU。在行使激励性股票期权后，根据员工美国子计划可以发行的最大股票数量为26,100,000股。

2018非员工长期激励计划

2018年2月2日，我们通过了2018年非员工长期激励计划，即非员工长期激励计划(Non-Employee LTIP)。非雇员LTIP随后于2019年10月6日和2020年6月22日进行了修订，当时通过了美国非雇员子计划或非雇员美国子计划，董事会批准了非雇员LTIP的重述，以提供新的股票储备(有待于2020年7月23日获得股东批准)。

非雇员LTIP的条款与上述雇员LTIP的条款相似，不同之处在于，只有根据提供服务合同向我们或子公司提供服务的个人、合伙企业或公司(包括我们的非执行董事)才可以参与。奖励通常授予我们的非执行董事，作为购买我们普通股的选择权，这些普通股在满足某些业绩条件的情况下被授予。

截至2021年3月1日，非雇员LTIP项下的已发行股票超过51万股(均以期权形式授予)。

非员工美国子计划

2020年6月，董事会通过了非雇员LTIP下的非雇员美国子计划。我们的股东于2020年7月23日批准了非员工美国子计划。非雇员美国子计划允许向符合条件的非雇员LTIP参与者授予奖励，这些参与者是美国居民和美国纳税人。除非根据员工美国子计划授予的期权的结构符合美国国税法第409a条的规定，否则根据非员工美国子计划授予的期权的行权价格不得低于根据美国国税法第409a条确定的授予日股票公平市值的100%。根据非雇员美国子计划授予的有条件股票奖励被称为限制性股票单位，或RSU。

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2020助学金

下表汇总了我们在2020年2018年长期激励计划下授予董事和高管的选项：

伊恩·罗斯(Iain Ross)于2020年5月授予的股票期权为期三年，期限为一年悬崖，此后按季度分期付款，但须满足基于股价目标的特定业绩条件。50,000英镑与纳斯达克上市相关，只要股价在30个历日内保持在4.40 GB以上，就会被授予。他说：

Mark Rothera于2020年9月获得180万份股票期权，其中45万份于2021年9月14日授予，其余1,350,000份在2021年9月至2024年6月期间分成12批等额季度期权，每批112,500份。这些奖项不受任何表演条件的限制。

非雇员董事薪酬

下表列出了在截至2020年12月31日的一年中，我们的董事因在董事会任职而获得的报酬：

非执行董事聘书

我们已经与我们的每一位非执行董事签订了聘书。吾等或董事可于三个历月前发出书面通知终止本公司非执行董事的委任，或吾等可在任何时间行使绝对酌情权终止非执行董事的委任，并于支付代通知金后即时生效。

根据非执行董事委任书，如非执行董事：(1)严重或多次违反委任书规定的义务；(2)严重或屡次违反或不遵守其对吾等的义务；(3)犯有欺诈或不诚实行为，或作出任何我们认为会令本公司名誉受损或对本公司利益有重大不利影响的行为，本公司亦可即时终止每项委任：(1)严重或屡次违反委任书规定的义务；(2)严重或屡次违反或不遵守其对本公司的义务；(3)犯有欺诈或不诚实行为，或以任何方式令本公司名誉受损或对本公司的利益有重大不利影响；(4)不称职或犯有严重失当行为及/或严重或持续的疏忽或失当行为；。(5)在发出书面警告后，没有或拒绝合理及恰当地执行委任书所规定的职责；。(6)被裁定犯了可逮捕的刑事罪行(可判处罚款或非监禁刑罚的道路交通罪行除外)；。(7)被宣布破产，或与债权人达成协议或为债权人的利益作出安排，或在另一司法管辖区遭受类似的法律程序；。(9)接受

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在未经我方事先同意的情况下，(10)在未经我方事先同意的情况下与另一家公司持有任何职务，董事会合理地认为，这可能会导致他作为本公司董事的身份与他在该另一公司的利益之间的利益冲突；或(10)犯有英国“2010年反贿赂法”所规定的任何罪行。

C.董事会惯例

本公司董事会的组成

我们的董事会目前由8名成员组成，包括罗瑟拉先生、坎皮恩博士和6名非执行董事。作为一家外国私人发行人，根据纳斯达克的上市要求和规则，我们的董事会不需要有独立董事，但我们的审计委员会必须完全由独立董事组成，并遵守一定的分阶段时间表。本公司董事会已决定，就上市公司联盟公布的公司管治守则(即我们在英国实施的公司管治守则)而言，本公司所有非执行董事均为独立董事。我们的董事会已经确定，除了Rothera先生和Dr.Campion先生(他们是我们公司的执行董事)和罗斯先生(他在2020年9月14日之前一直担任我们的执行主席)和罗斯先生(他在过去三年内一直担任我们的执行主席)之外，没有任何董事的关系会干扰我们在履行董事职责时行使独立判断，这四名董事中的每一位都是纳斯达克规则所定义的“独立”董事。我们的任何高管或董事之间都没有家族关系。

根据吾等的组织章程细则，任何于过往两次股东周年大会各一次担任董事而未在任何一次股东周年大会或其后的股东大会上获股东委任或再度委任的董事，均须于下一次股东周年大会退任。即将退休的董事有资格连任。见本报告附件2.3的“股本及章程说明--公司章程--董事会”。

我公司董事会各委员会

我们的董事会有三个常设委员会：审计和风险委员会、薪酬委员会和提名委员会。

董事会审计与风险委员会

我们的审计和风险委员会由Ede-Golighly先生、Gray先生、Lemus先生和Davidson博士组成，协助董事会监督我们的会计和财务报告流程以及对我们财务报表的审计。莱穆斯先生担任审计和风险委员会主席。审计和风险委员会完全由精通财务的董事会成员组成，莱默斯先生被认为是证券交易委员会适用规则所定义的“审计委员会财务专家”，并具有纳斯达克适用规则所定义的必要的财务经验。我们的董事会已经确定，审计和风险委员会的所有成员都符合“交易法”规则10A-3中规定的“独立性”要求。审计和风险委员会受符合纳斯达克规则的章程管辖。

审计和风险委员会的职责包括：

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董事会薪酬委员会

我们的薪酬委员会由Ede-Golighly先生、Lemus先生、Romano博士和Davidson博士组成，协助董事会确定高管薪酬。艾德-戈莱特里担任薪酬委员会主席。

薪酬委员会的职责包括：

董事会提名和治理委员会

我们的提名委员会由罗斯先生、罗瑟拉先生、格雷先生和罗马诺博士组成，协助我们的董事会挑选符合我们董事会制定的公司治理原则标准的有资格成为我们董事会成员的个人和高级管理人员。罗斯担任提名委员会主席。

提名委员会的职责包括：

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D.员工

截至2020年12月31日，我们有74名员工。在这些员工中，49名员工从事研发活动，25名员工从事其他职能领域。我们没有与员工签订集体谈判协议，也没有遇到任何停工的情况。

即股份所有权

有关本公司董事会成员及行政人员的持股情况及涉及本公司员工于股本中的安排，请参阅项目6.B.薪酬、项目7.A.大股东及项目7.B.关联方交易。

第七项：大股东及关联方交易

A.大股东

下表列出了截至2021年3月1日我们普通股的实益所有权信息：

受益所有权是根据证券交易委员会的规则确定的。这些规则通常将证券的实益所有权归于对这些证券拥有单独或共享投票权或投资权的人，并包括可以在2021年3月1日起60天内获得的普通股。所有权百分比的计算基于截至2021年3月1日已发行和已发行的89,398,841股普通股，外加每个证券持有人有能力在2021年3月1日起60天内获得的普通股，这符合SEC关于实益所有权披露的规则。发行后实益拥有的股份假设每个出售股东出售该股东在定向增发中获得的所有普通股。

除另有说明外，表中反映的所有普通股均为普通股，且在适用的社区财产法的规限下，下列所有人士对其实益拥有的普通股拥有唯一投票权和投资权。该信息不一定表明受益所有权用于任何其他目的。

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除下表另有说明外，董事、行政人员和指定实益拥有人的地址均为Silence Treeutics plc，地址为英国伦敦W14 8号Hammersmith Road 72号。