本展品的部分标记为[**]已根据S-K规则第601(B)(10)条略去。遗漏的信息是(I)不重要的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。

修正协议

《制造和供应协议》第二修正案

本修订协议(“修订协议”)是总部位于美国马萨诸塞州伯灵顿购物中心10 Mall Road的Flexion治疗公司(以下简称“Flexion”)和主要营业地点位于英国威尔特郡SN35BZ科文汉姆翠鸟大道的Patheon UK Limited(以下简称“Patheon”)之间的协议(统称为“当事人”；单独称为“当事人”)。本修订协议日期为2019年6月17日(“修订生效日期”)。

鉴于，Flexion与Patheon于2015年7月31日订立经2019年5月8日第一修订协议修订的制造及供应协议(统称“制造及供应协议”)，据此Patheon为Flexion的FX006药物产品(ZILRETTA)(曲安奈德的缓释剂)提供制造服务。

鉴于，双方已同意修改《制造和供应协议》的某些定价条款和其他相关条款。

因此，现在，考虑到前述以及下文和《制造和供应协议》中所述的相互承诺、契诺和协议，并出于其他良好和有价值的代价，双方特此确认收到并充分履行本协议的义务，意在受法律约束的双方特此达成如下协议：

1.Definitions

除非另有说明，本修订协议中定义的术语应与适用的制造和供应协议中的术语具有相同的含义。

2.Amendments

应对《制造和供应协议》进行修改，删除原《制造和供应协议》的附表2.1(A)，代之以新的附表2.1(A)，如本修订协议附件1所述。

3.理解的纪念性。

为更清楚起见，双方理解并同意，就本协议而言，“Patheon不符合合同”的定义包括(I)Patheon根据第2.9(A)(Vi)条对设备和设施进行维护时的疏忽或故意不当行为，以及(Ii)Patheon的疏忽或故意

与按照规范、GMP或适用法律提供(或未提供)制造服务有关的不当行为。

4.修正案的效力

此处规定的制造和供应协议修正案应自修正案生效日期起生效。

5.一体化；对口单位

除在此特别修订的《制造和供应协议》的条款或附表外，《制造和供应协议》的所有条款和条件仍然有效，并将继续完全有效。本修订协议此后应纳入并视为《制造和供应协议》的一部分，未来对《制造和供应协议》的任何提及应包括本修订协议的条款和条件。本修正协议可以一式两份签署，每一份都被视为正本，但所有副本一起被视为一个相同的协议。

6.适用法律和司法管辖权

本修订协议及其标的或结构(包括非合同纠纷或索赔)所引起或与之相关的任何争议或索赔，应受管理《制造与供应协议》的法律管辖并根据其解释，双方服从《制造与供应协议》中规定的司法管辖权和争议解决条款。

双方已由其正式授权的代表签署本修订协议，自上次签署之日起生效，特此为证。

        

《修订协议》附件1

(取代原《制造与供应协议》附表2.1(A))

Patheon将按月收取基本费，如下所示：

为免生疑问，基本费用将根据《技术转让协议》或本协议计入，但不能同时计入。

基本费用将在随后每个日历年的1月1日调整(第一次审查2020年1月1日)，以反映英国国家统计局公布的英国消费物价指数：所有项目指数的任何变化(如在www.ons.gov.uk上公布的，具体细节可在http://www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices)上查阅)(根据12个月期间每月变化的平均值)。

降低基本费用

如果在Flexion选择并在FDA批准日期之后，制造套件将至少连续六(6)个月不用于生产(适用于第三阶段制造套件许可日期之前的第一阶段填充空间，以及适用于第一阶段制造空间，如果Flexion根据第2.10(B)节行使其第一阶段选择权，则第三阶段制造套件将在第三阶段制造套件许可日期之后用于第三阶段制造套件)，则基本费用将按如下方式降低：只要Flexion通知Patheon它不打算使用该制造套件，并且Patheon同意这种不使用(该协议不得被无理地扣留、附加条件或延迟)(“约定的不使用”)：

•[**]在(I)最后一批产品的生产或(Ii)商定的停用日期之后的前三(3)个月的折扣；

•[**]在上述3个月期间之后的每个月，从当时的当前基本费用开始提供%的折扣，直至在该制造套件恢复生产之前的三(3)个月。

如果根据上述条款，在该制造套件进行的生产必须遵守约定的不使用规定，如果希望Patheon恢复在该制造套件的生产，Flexion应提供不少于三(3)个月的通知。在该3个月通知期内及之后，20%的基本费用折扣将不适用，并将根据本附表2.1(A)段第一段中的表格为该制造套件支付基本费用。上述基础费用的降低不应影响任何第一阶段填充空间费用的金额。

2.第一阶段填充费

与第一阶段填充空间有关的额外费用如下所述支付：

本协议所述的第一阶段填充空间费用由双方商定，用于2019年。第一阶段填充空间费用将在随后每个日历年的1月1日进行调整(第一次审查于2020年1月1日)，以反映国家统计局公布的英国消费物价指数：所有项目指数的任何变化(如在www.ons.gov.uk上公布的，具体细节可在http://www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices)上查阅(根据12个月期间每月变化的平均值))。除适用的基本费用外，还需支付第一阶段填充空间费用。

3.产品费用

包含费：合格品应支付的产品费用包括IV中定义的所有成本和费用。薪酬结构、基本费用和产品费用。

最低批次费用：

根据协议和本附表的条款，对于每批产品(包括开发或工程批次和任何不合格产品批次，在每种情况下都应支付产品费用)，最低批次费用将以以下瓶数为基础：

[**]批量处理：[**]小瓶

[**]批量处理：[**]小瓶

尽管如上所述，如果任何大宗批次的产量低于上述批次大小，并且这种降低的产量(全部或部分)是由于Patheon不符合规定所致，则在不限制因该Patheon不符合规定而可用于FRECTION的任何其他补救措施的情况下，双方同意不适用上述最低数量，而FRANSION仅有义务按上述适用的每瓶费率支付相关批次生产的符合标准的瓶子的实际数量。

例如：

注：以上例子中的瓶装费用仅供参考，并将根据产品费用的年度通胀机制进行调整。此外，上述每个例子都假定没有Patheon不符合。

最低批次费用也适用于因Patheon不合格以外的原因而支付的不合格产品的产品费用，如下所述，并且符合本协议和本时间表的条款。

分级定价：

从2020年1月1日起，上表中的费用等级适用于瓶装产品。此外，为了更清楚地说明(A)，上述费用分级适用于需要支付产品费用的所有瓶装产品，无论此类产品是用于商业销售、临床使用、开发还是演示套件制造(如生产计划中所定义的)，以及(B)任何需要支付产品费用的产品应计入完成最低年产量。

瓶子费用仅适用于相关级别中的卷，例如，如果Flexion订购了总共[**]小瓶(发自[**]或[**]批次)，然后从[**]第一批中的批量[**]瓶子将按GB收费[**]和小瓶从[**]后续批次中的批量[**]瓶子将按GB收费[**]。如本例所述，给定小瓶的应付金额将根据小瓶的生产顺序顺序确定。

年销售量将根据产品的总瓶数计算(从以下两个方面[**]或[**]批量)，并在适用的日历年内商定交付日期，并考虑到任何已付款但未订购的产品(“年度数量”)。此外，以下内容将计入年度成交量：

◦后期产品；以及

◦任何基于Patheon不合格或由Patheon不合格引起的不合格产品；

◦任何由Patheon不符合项以外的任何原因引起的不合格产品，需要支付产品费用；以及

◦任何其他需要支付产品费用的产品

对账

各方不具约束力的预期是，屈从将至少订购[**]每个日历年的产品瓶数。在每一历年结束时(从2020年底开始)，如果年度数量少于[**]% [**]小瓶(即少于[**]瓶子)，则Patheon可以开具发票，Flexion将向Patheon支付产品短缺的产品费用，金额计算如下：

欠Patheon的金额=([**]瓶子-年体积)×GB[**]

例如：

注：以上例子中的瓶装费用仅供参考，并将根据产品费用的年度通胀机制进行调整。

对于不包括整个日历年的任何计算期，应按比例调整任何应付金额，例如在本协定期满或终止时。

如果并且在以下情况下，Flexion将无义务根据本对账程序支付任何款项：(I)Patheon无法提供由于Patheon的行为或遗漏导致的第三阶段时间表延迟(见技术转让协议附件2.1-E)的采购订单，(Ii)Patheon未能按照符合本协议条款的Flexion发出的任何采购订单交付产品，或(Iii)Patheon无法满足第2.3(A)节中预期的预测的任何部分。如上所述，对于“年度数量”的定义，任何迟交的产品都将计入年度数量。

开发和工程批次

对于通过Flexity订购的任何开发或工程批次的产品，双方同意如下：

所有其他类型的批次(商业或非商业批次，包括PLGA批次)均需支付上述产品费用表中所列的产品费用，从此类批次生产的所有瓶子应计入适用的年度数量。为清楚起见，应支付产品费用的所有批次应计入年度成交量。

不合格产品

1.对于由Patheon不合格以外的任何原因造成的任何不合格产品，双方同意如下(这将取代本协议第2.8(D)节的条款)：

2.不合格批次的总成本上限：如果一个批次生产不合格产品(不符合Patheon不合格的原因除外)，双方同意该不合格产品批次的应付总金额通过(I)产品费用或(Ii)第三方进行终端灭菌的费用和相关运输费用，在每一种情况下，根据本协议确定的(I)-(Ii)在任何情况下都不应超过如果生产的产品只是上述产品费表中所列的合格产品并受最低批次费用限制，则该批次的产品费用应支付的总金额。

3.共享运营效率：双方理解并同意，各方将真诚合作，以确定可实施的运营效率或其他节省成本的方法，以降低制造产品的总成本。在不限制前述规定的情况下，如果任何一方确定任何此类效率或方法需要灵活调整以产生与实施该效率或方法相关的额外成本，则双方将讨论并确定实施该效率或方法的可行性以及是否实施该效率或方法，其中可能包括针对因灵活调整而产生的额外成本以及Patheon的当前和预期利润率对产品费用进行公平调整。如有任何不一致之处，本款将取代本协议第2.6节的条款。

4.薪酬结构

基本费用和产品费用：

以下成本项目包括在最大生产能力为3M台的产品的价格中：

·与产品制造有关的所有成本和支出，包括人员、标准流程监测、产品/流程偏差/调查、设施管理费用、公用事业、废物处理和用品的成本和开支；

·标准分析证书(“COA”)

·标准合格证书(“COC”)

·GMP要求保留样品

·偏差报告复印件

·所有批次的批次制造记录(BMR)副本

·BMR更改

·年度产品评审报告复印件

·产品批准检验(“PAI”)和FDA报告副本

·对产品和工艺数据进行简单、常规的统计审查和趋势分析

·储存三批生产测试记录(“PTR”)批次和其他实验批次

(3)个月

·登记批次和其他试验批次储存两(2)年或直到产品批准，以先到者为准

负责分包产品瓶的伽马辐照加工

·为正常商业供应储存设备、原材料、原料药和制成品

·所有常规设备鉴定、维护和校准

·与设备和产品引进相关的验证活动，包括协议和报告

·原料药、辅料和相关包装组件的即将发布测试

·粉末产品的Patheon标准人工目视检查

如果Patheon在合同期限内的任何时候都有理由相信，它将无法及时并符合第6.3节规定的保修(无论是由于不可抗力或其他原因)，向FLEXION供应预计将订购或实际订购的全部产品，则：

(1)第2.7(A)条的条款将适用；及

(2)如果同意Patheon无法满足采购订单或预测，是由于执行上述基本费用或产品费用中包含的校准、验证或其他指定活动的资源(或其分配)短缺，则Patheon将自费获得及时履行此类义务所需的额外资源。如果Flexion和Patheon各自真诚地确定并同意应通过Flexion提供或获得额外资源，并且事先商定了成本，则Flexion有权提供或获得此类额外资源。Flexion可能会抵消额外资源的商定成本，外加[**]%，根据未来作为产品应支付的金额

手续费。这项服务的协议必须由Patheon现场业务管理负责人或具有同等或更高资历的个人以书面形式达成。

材料：

本协定第2.2节和《技术转让协议》第2.10节规定了采购材料的费用分摊。

帐单欠款项目：

下列项目应视为未付帐单项目：

·原料药参考标准和分析参考标准；

·高压液体色谱柱和气相色谱柱；

·维修Flexion制造设备和Patheon制造设备的备件或更换部件以及第三方发票(根据第2.9(A)(Vi)节)；

·经双方同意，Patheon履行服务所必需或需要的任何其他次要服务或小额采购。

其他服务：

以下内容应被视为附加服务，并将按下面给出的价格开具灵活发票。如果此处未提供价格，则Patheon将应Flexion的请求提供所需活动的报价：

未明确包括在上述“基本费用和产品费用”部分中的监管编写活动--例如，编写CMC部分、监管支持(本协议第3.11节所述并包括在基本费用中的报告除外)。[**]/小时；此外，文员小时计费费率为GB[**]如果Flexion要求提供额外的项目文件，而这些文件通常不会作为基本费用的一部分提供，则将收取每小时费用。

·对Patheon供应的材料供应商进行初步审计，目前不在Patheon批准的供应商名单上，如附表1.62所述(按GB收费[**]每名审计师每天；与差旅、业务费用、供应商费用等相关的成本(如果适用)将按成本计算)。

·完成PLGA的质量控制测试

·根据《美国药典》的要求，在粉状产品标准人工目视检查之外，对散装或成品进行任何特定的人工目视检查；

·针对特定国家的任何具体装运准备工作；

·稳定计划

·处理工程和非商业批次的产品;

·与产品或CLARON制造过程直接相关的适用法律变更所产生的服务。

·双方共同商定的特殊项目。

双方已就2019年日历年附加服务的任何费用达成一致。额外服务费将于每年1月1日进行调整（第一次审查于2020年1月1日），以反映英国国家统计局发布的英国消费者价格指数：所有项目指数的任何变化（发布于www.ons.gov.uk，具体详细信息请访问http://www.ons.gov.uk/ons/rel/cpi/consumer-price-indices）过去12个月（基于12个月期间的平均月度变化）。