美国
证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格10-K |
(标记一)
X 根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告
截至2019年12月31日的财政年度
或
O 根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的过渡报告
从_到_的过渡期
委员会文件号：001-38753
Moderna公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
特拉华州 | 81-3467528 | |
（公司或组织的州或其他司法管辖区） | (税务局雇主身分证号码) | |
科技广场200号 马萨诸塞州坎布里奇 | 02139 | |
(主要行政办公室地址) | (邮政编码) | |
(617) 714-6500
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股票面价值0.0001美元 | mRNA | 纳斯达克股市有限责任公司 |
根据该法第12(G)节登记的证券：无
如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名经验丰富的发行人，则通过勾选标记进行验证。 是x否o
如果注册人无需根据该法案第13条或第15（d）条提交报告，则通过勾选标记进行验证。 是o No x
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，x不是，不是。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是x否o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件管理器x | 加速文件管理器o | 非加速文件管理器o | 规模较小的报告公司o | |||
新兴成长型公司o | ||||||
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。O
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐否x
截至2019年6月30日，根据该日收盘价14.64美元，注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为33.8亿美元。每位执行官和董事以及可能被视为注册人附属公司的其他人持有的普通股股份已被排除在此计算之外。为此目的确定的附属机构地位不一定是其他目的的决定性确定。
截至2020年2月26日，注册人的普通股共有368，642，548股，每股面值0.0001美元。
以引用方式并入的文件
注册人与其2020年年度股东会议相关的部分授权委托声明已通过引用纳入本年度报告的第三部分，表格10-K（如注明）。
目录表
第一部分： | 页面 | |
第1项。 | 业务 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 160 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 209 |
第二项。 | 属性 | 209 |
第三项。 | 法律诉讼 | 209 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 209 |
第二部分。 | ||
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 210 |
第六项。 | 选定的合并财务数据 | 211 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 213 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 228 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 229 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 287 |
第9A项。 | 控制和程序 | 287 |
项目9B。 | 其他信息 | 289 |
第三部分。 | ||
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 290 |
第11项。 | 高管薪酬 | 290 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 290 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 290 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 290 |
第四部分。 | ||
第15项。 | 展示、财务报表明细表 | 291 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 293 |
签名 | ||
关于前瞻性陈述的特别说明
本年度报告采用Form 10-K格式，包括标题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，其中包含明示或暗示的前瞻性陈述。
联邦证券法、经修订的1933年证券法第27A条和经修订的1934年证券交易法第21E条的含义。我们打算将这些前瞻性陈述纳入《1995年私人证券诉讼改革法》中有关前瞻性陈述的安全港条款，并将本声明包括在内，以遵守这些安全港条款。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的运营或财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：
• | 我们的研究和开发计划以及我们当前和未来的临床前研究和临床试验的启动、时间、进度、结果和成本，包括关于研究或试验和相关准备工作的开始和完成时间、试验结果将在多长时间内可用以及我们的研究和开发计划的声明； |
• | 我们对开发候选药物和研究药物的预期下一步行动； |
• | 我们有能力确定研究重点并应用风险缓解策略，以有效地发现和开发开发候选药物和研究药物，包括将从一个项目中学到的知识应用到我们的其他项目中，并从一个模式应用到我们的其他模式中； |
• | 我们有能力和潜力成功地制造我们的药物物质、输送载体、开发候选药物和研究药物，用于临床前使用、临床试验和更大规模的商业使用(如果获得批准)； |
• | 我们的第三方战略合作伙伴继续开展与我们的开发候选药物和研究药物相关的研发活动的能力和意愿； |
• | 我们有能力为我们的业务获得必要的资金，以完成我们研究药物的进一步开发和商业化； |
• | 我们获得并保持对我们的研究药物的监管批准的能力； |
• | 如果获得批准，我们将产品商业化的能力； |
• | 如果获得批准，我们的研究药物的定价和报销； |
• | 实施我们的商业模式，以及我们的业务、研究药物和技术的战略计划； |
• | 我们能够建立和维护的知识产权保护范围，包括我们的研究药物和技术； |
• | 对我们未来的支出、收入、资本需求和额外融资需求的估计； |
• | 战略协作协议的潜在好处，我们达成战略协作或安排的能力，以及我们以开发、监管和商业化专业知识吸引合作者的能力； |
• | 如果获得批准，未来与第三方就我们的研究药物商业化达成的协议； |
• | 我们研究药物市场的规模和增长潜力，以及我们为这些市场提供服务的能力； |
• | 我们的财务业绩； |
• | 我们的研究药物的市场接受率和程度； |
• | 美国和其他国家的监管动态； |
• | 我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力； |
• | 我们在周转时间或制造成本方面具有优势的产品或研究药物的生产能力； |
• | 已有或可能获得的竞争性疗法的成功； |
• | 我们吸引和留住关键科学或管理人员的能力； |
• | 法律法规的影响； |
• | 与我们的竞争对手和本行业有关的发展；以及 |
• | 其他风险和不确定因素，包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定性。 |
在某些情况下，前瞻性陈述可以通过“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“可能”、“继续”或这些术语的否定或其他类似术语来识别。上述风险并不是包罗万象的。本报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。这些声明只是预测。你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他事项外，在题为“风险因素”一节和本年度报告10-K表其他部分列出的那些因素。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。
本Form 10-K年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至Form 10-K年度报告发布之日的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告10-K表格日期之后的任何日期的观点。
这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和研究、调查以及第三方进行的研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们没有独立核实这些来源中包含的信息。
关于公司推荐人的说明
除文意另有所指外，本10-K表格年度报告中的“Moderna”、“本公司”、“我们”、“本公司”及“本公司”均指Moderna及其合并子公司。
目录表
第一部分
项目1.业务
基因的机会
信使核糖核酸，生命的软件
信使RNA，或称信使RNA，将储存在我们基因中的信息转移到制造生命所需所有蛋白质的细胞机器中。我们的基因以DNA序列的形式存储，其中包含制造特定蛋白质的指令。DNA充当硬盘驱动器，将这些指令安全地存储在细胞核中，直到细胞需要它们。
当细胞需要生产蛋白质时，制造蛋白质的指令从DNA复制到作为蛋白质生产模板的信使核糖核酸。每个信使核糖核酸分子都包含产生特定蛋白质的指令，这种蛋白质在体内具有不同的功能。信使核糖核酸将这些指令传递给被称为核糖体的细胞机器，由其复制所需的蛋白质。
我们认为信使核糖核酸起着“生命软件”的作用。每个细胞都使用mRNA来提供实时指令，以制造必要的蛋白质来驱动生物学的方方面面，包括人类健康和疾病。这在50多年前被编纂为分子生物学的中心教条，并在下面的示意图中得到了例证。
信使核糖核酸被用来制造每一种类型的蛋白质，包括分泌的、膜上的和细胞内的蛋白质，随着时间的推移，在不同的位置和不同的组合中，蛋白质的量是不同的。这如下图所示。
5
目录表
鉴于它的重要作用，我们相信信使核糖核酸可以被用来创造一类具有显著潜力的新药物，以改善患者的生活。在过去的40年里，生物技术行业创造了一种基于重组蛋白质技术的新药物类别。这些药物依赖于分泌的蛋白质，包括抗体和蛋白质替代品，来治疗广泛的疾病。这类药物在全球的年销售额超过2000亿美元。然而，细胞内和膜上的蛋白质占人类蛋白质的三分之二，在很大程度上超出了重组蛋白质技术的范围。基于信使核糖核酸在细胞中直接产生这些蛋白质的能力，我们相信基于信使核糖核酸的药物具有帮助患者的潜力，其效果可以与基于重组蛋白的药物相媲美或超过。
信使核糖核酸的结构
信使RNA是一种线性聚合物，由四种称为核苷酸的单体组成：腺苷(A)、鸟苷(G)、胞嘧啶(C)和尿苷(U)。在编码蛋白质的分子区域内，这四个核苷酸的序列形成了一种由三个字母组成的单词组成的语言，称为密码子。第一个密码子，或起始密码子(AUG)，表示核糖体应该在哪里开始蛋白质合成。为了知道要制造什么蛋白质，核糖体然后沿着信使核糖核酸前进，一次一个密码子，在生长的蛋白质中添加适当的氨基酸。为了结束蛋白质合成，三个不同的密码子(UAA、UAG和UGA)作为停止信号，告诉核糖体在哪里终止蛋白质合成。总共有的潜在密码子，但只有20个氨基酸用于构建蛋白质；因此，多个密码子可以编码相同的氨基酸。
蛋白质产生的过程被称为翻译，因为核糖体以一种语言(密码子序列)阅读，并以另一种语言(氨基酸序列)输出。如下图所示，该编码区类似于英语句子。与开始密码子非常相似，大写的单词可以表示句子的开始。编码区内的密码子类似于代表单词的字母组。句子的结尾在英语中用句号表示，或者用mRNA的终止密码子表示。
6
目录表
将信使核糖核酸用作药物的内在优势
我们相信，信使核糖核酸具有固有的特性，可以作为新一类药物的基础。这些特征包括：
1. | 信使核糖核酸被每个细胞用来产生所有的蛋白质：人体内的细胞使用信使核糖核酸来制造所有类型的蛋白质，包括分泌、膜和细胞内的蛋白质。信使核糖核酸被细胞用来随着时间的推移，在不同的位置，以不同的组合产生不同数量的蛋白质。鉴于信使核糖核酸在蛋白质生产中的普遍作用，我们相信信使核糖核酸药物在人类疾病中具有广泛的适用性。 |
2. | 在自己的细胞内制造蛋白质模仿人类生物学：使用人自己的细胞生产蛋白质疗法或疫苗抗原可能会创造出比现有技术(如重组蛋白质)更好的优势，重组蛋白质是使用人体以外的过程制造的。这些优势包括能够： |
• | 使用多个mRNAs来产生多种蛋白质； |
• | 降低或消除免疫原性； |
• | 创造多蛋白质复合体； |
• | 在当地生产治疗性或疫苗蛋白； |
• | 利用天然蛋白质折叠和糖基化；以及 |
• | 制造在体外不稳定的蛋白质。 |
3. | 信使核糖核酸具有简单而灵活的化学结构：每个信使核糖核酸分子由四个化学上相似的核苷酸组成，编码由多达20个化学上不同的氨基酸组成的蛋白质。为了使可能的蛋白质完全多样化，只需要在mRNA中进行简单的序列改变。因此，只需对分子的基本化学结构或制造工艺进行很小的改变，就可以开发出大量潜在的信使核糖核酸药物，这比小分子或蛋白质疗法具有显著的优势。 |
4. | 信使核糖核酸具有经典药理特性的潜力：信使核糖核酸的内在特性转化为诱人的药理特性，包括： |
• | 每个信使核糖核酸编码一种特定的蛋白质，而不编码其他蛋白质； |
• | 每个信使核糖核酸分子可以在被降解之前在细胞中产生许多复制的蛋白质； |
• | 增加细胞中的mRNA水平通常会导致蛋白质水平的增加；以及 |
• | 细胞中的信使核糖核酸的作用可以是暂时的，并限制了细胞DNA发生不可逆转变化的风险。 |
因此，信使核糖核酸可能具有大多数现代药物的许多有吸引力的药理学特征，包括可重复性的活性、可预测的效力和良好的剂量依赖性；以及根据患者个人的需要调整剂量的能力，包括停止或降低剂量，以寻求确保安全性和耐受性。
信使核糖核酸作为一类新的药物
基于这些和其他特征，我们形成了关于信使核糖核酸作为一种新型药物的价值驱动因素的四个核心信念：
1. | 信使核糖核酸具有创造前所未有的药物丰富性和多样性的潜力。信使核糖核酸药物可用于为患者或健康人提供任何治疗性蛋白或疫苗，包括那些针对细胞内和膜蛋白的治疗蛋白或疫苗。这种广泛的适用性有可能创造出大量基于信使核糖核酸的新药，这些药物目前超出了重组蛋白质技术的能力范围。 |
2. | 我们的信使核糖核酸药物的开发进展可以降低我们整个投资组合的风险。信使核糖核酸药物具有基本特征，可用于在整个投资组合中快速学习。我们相信，一旦在一个项目中建立了蛋白质生产的安全性和证据，使用类似的mRNA技术、传递技术和制造工艺的相关项目的技术和生物风险将显著降低。 |
3. | 信使核糖核酸技术可以加速发现和发展。信使核糖核酸的类似软件的特征使电子设计和自动化高通量合成过程的使用变得快速，从而允许发现并行进行而不是顺序进行。我们相信，这些信使核糖核酸功能还可以通过允许使用共享的制造工艺和基础设施来加速药物开发。 |
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目录表
4. | 随着时间的推移，利用共享流程和基础设施的能力可以显著提高资本效率。我们认为，不同的信使核糖核酸药物的生产要求与传统的重组蛋白药物相比，在类似的不同流水线上更加相似。当以商业规模生产时，我们相信信使核糖核酸药物将受益于共同的资本支出，从而降低特定计划的资本需求和有利的可变成本状况。 |
重组蛋白药物极大地促进了患者护理，改变了生物制药行业。我们相信，信使核糖核酸作为一种新的药物类别的发展可能代表着患者和我们的行业的又一次突破。
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目录表
我们管理风险的战略原则和方法
我们的战略旨在长期提供全面的信使核糖核酸机会。向患者提供基因药物需要我们做出复杂的选择，包括：我们在技术创造、药物发现、药物开发和基础设施上投入了多少资本；我们推进了哪些计划以及如何推进；我们是单独推进计划，还是与战略合作伙伴一起推进计划；以及我们在内部建设哪些能力，而不是外包。
为了驾驭这些选择，我们确立了五项战略原则，以指导我们为患者和投资者创造长期价值的方法。没有单一的战略原则支配着我们的选择。我们所做的每一项决策都包含了我们对业务中最重要的固有风险的评估。我们认为这些风险分为四类：技术、生物、执行和融资。
为了增加我们的成功机会，我们经常发现有必要平衡我们的中短期风险和指导我们实现长期价值创造的战略原则。
我们的战略方针
1. | 我们寻求同时发现和开发一条大型管道。我们的目标是在技术、人才、资本和其他资源允许的范围内解决或预防尽可能多的人类疾病。我们尽可能迅速地这样做，了解患者的紧迫性以及我们的方法需要遵守纪律。我们拥有24种开发候选药物的多元化渠道，其中12种目前正在进行临床试验，其中许多药物有潜力成为一流或一流的药物。 |
2. | 我们对技术创新进行持续、长期的投资。我们的目标是通过在基础和应用科学领域的投资，提高信使核糖核酸药物在我们现有模式下的表现，并开启新的模式。我们致力于保持在mRNA科学的前沿，我们相信这将需要很多年才能完全成熟。 |
3. | 我们关注的是学习的速度和规模。我们认为，时间是一种至关重要的资源。我们寻求通过并行而不是按顺序解决许多技术问题来加快我们的进展。我们的科学家进行实验的基础是我们能从结果中学到多少东西，而不仅仅是一个积极结果的可能性。我们相信负面信息是有价值的，我们可以从挫折中吸取教训。我们在数字资产和研究基础设施方面进行了大量投资，以加快我们学习的步伐和规模。 |
4. | 我们整合了我们价值链中最关键的部分。信使核糖核酸是一个复杂的多组分系统，我们认为它需要整合。我们认为，我们必须直接参与研究、药物发现、药物开发、工艺和分析开发以及制造，以加快我们的学习，降低我们的风险，并保护我们的关键技术。在适当的地方，我们寻找战略合作伙伴，可以增强我们的能力或扩大我们在特定治疗领域的能力，同时谨慎地抵制我们核心技术的碎片化。 |
5. | 我们向前投资于核心使能能力和基础设施。为了在广泛的渠道中执行，我们需要在找到所有答案之前进行风险投资。我们的前瞻性投资专注于交货期较长且早期投资可以降低执行风险并加速未来进展的领域。我们主动决定投资位于马萨诸塞州诺伍德的专门制造工厂Moderna技术中心（“MT”），以支持我们管道的预期增长。 |
我们管理风险的方法
与指导我们创造长期价值的战略原则相结合，我们积极管理我们业务中固有的风险。目前，这些风险类别包括：技术、生物、执行和融资。我们将我们管理这些风险的方法总结如下：
1. | 技术风险包括开发信使核糖核酸药物的产品特性的挑战，包括递送、控制与免疫系统的相互作用、优化治疗指数和制造。我们认为，降低技术风险的最佳方式是维持对我们平台的长期投资。此外，我们通过将我们的渠道划分为具有共享产品功能的项目组来分散我们的技术风险，我们称之为模式。最后，我们在医疗模式中进行计划开发，利用第一个计划(无论成功与否)来生成洞察力，以加速并降低医疗模式中后续计划的风险。 |
2. | 生物学风险意味着每个项目根据其作用机制和目标患者人群的临床开发而特有的风险。我们相信，管理生物学风险的最佳方法是通过并行实施多个项目来实现生物学风险的多元化。此外，在一种模式下，我们寻求最初追求具有充分理解生物学的项目。最后，我们可能会寻求战略合作者来分担固有生物学风险较高的疾病领域的风险和好处，例如癌症和心脏病。 |
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目录表
3. | 执行风险指的是针对我们任务的规模执行的挑战。我们通过聘用合适的人，行业中最优秀的人才来解决这一风险。我们致力于培养一种注重快速评审周期和快速决策的执行文化。我们在基础设施方面进行远期投资，包括制造业。最后，我们创建了一个数字主干来跟踪我们计划的所有方面，并在挑战出现之前对其进行预测。 |
4. | 融资风险指的是我们获得为我们目前的努力广度提供资金所需的资本的能力，以及新的机会。我们试图通过保持强劲的资产负债表和数年的现金跑道来管理这一风险。截至2019年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资13亿美元。2019年，用于运营的现金和用于购买财产和设备的现金分别为4.59亿美元和3160万美元。最后，我们可能会继续寻求战略联盟，以提供资源和另一种资金来源。 |
没有单一的战略原则或单一类别的风险主导我们的决策，我们的投资组合也不存在通用规则。我们的权衡通常涉及平衡短期风险和长期价值创造。因为开发周期很长，我们的选择很复杂。我们预计，随着业务的成熟，我们面临的风险的权重和类型将会发生变化。我们认为，如果我们要最大限度地扩大耐心影响和股东价值创造的机会，那么在短期和长期选择中进行有纪律的资本配置必须是一项核心能力。
我们的进步
我们对迄今的结果感到鼓舞。在我们已经建立的六种模式中，我们有23个项目正在开发中，并生产了数十种药物物质批次，用于IND-Enabling Good Label Practice，或GLP，毒理学研究。“IND-Enabling”是指研究新药申请(IND)或同等的非美国监管文件所需的研究，如临床试验申请(CTA)。我们和我们的战略合作伙伴已经完成了支持IND的GLP毒理学计划，以支持我们为开发候选药物开放的IND和/或CTA，生产了数十批当前良好的制造规范或cGMP临床试验材料，并有12个临床试验计划和另一个开放IND计划。超过1500名受试者参加了我们的临床试验。为了为这些活动提供资金，截至2019年12月31日，我们已经筹集了超过32亿美元，其中包括24亿美元的股票发行和8亿美元的预付款、里程碑付款和战略合作伙伴的期权行权费。
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目录表
我们的平台
我们的平台概述
我们的“平台”指的是我们在基础和应用科学方面积累的知识和能力，包括信使核糖核酸向目标组织的传递，以及制造潜在信使核糖核酸药物的制造工艺。我们投资基础科学是为了发现基础性的机械洞察力，我们投资应用科学是为了发明利用这些洞察力的技术。我们利用我们的平台来识别和开发新的信使核糖核酸药物。当我们确定跨信使核糖核酸技术、递送技术和制造工艺的平台技术或计划的组合可以在多个潜在的信使核糖核酸药物中实现共享产品特征时，我们将这些计划归类为一种模式。我们平台的主要目标是确定新的模式并扩大我们现有模式的效用。我们致力于长期推进信使核糖核酸药物的技术前沿。
我们将我们平台的成功定义为实现以下药理特性：
• | 可预测的剂量反应； |
• | 可重复的药理学，包括重复给药； |
• | 治疗效力，通过在目标组织中实现预期的药理活性； |
• | 安全性和耐受性；以及 |
• | 发展的可伸缩性。 |
要实现这些药理特性中的任何一个，都需要许多技术解决方案，而且往往是相互依存的。我们将我们的努力组织到三个核心科学领域：信使核糖核酸、交付和制造过程，如下图所示：
我们追求信使核糖核酸科学，既要最大限度地减少信使核糖核酸对免疫系统的不良激活作用，又要使信使核糖核酸一旦进入靶细胞，其信使核糖核酸的效力最大化。我们追求递送科学，以保护mRNA免受细胞外酶的降解，避免我们的递送工具与免疫系统的适得其反的相互作用，将mRNA递送到所需的组织，并促进信使RNA跨细胞膜运输到细胞内的翻译机器。最后，我们了解到，制造信使核糖核酸和脂质纳米粒或LNP的方法可以对药理学产生深远的积极和消极影响。我们追求过程科学，为我们未来的药物优化这些功能，并发展技术能力，以扩大我们潜在的mRNA药物的临床开发。
我们已经花费了超过5.0亿美元来提升我们的平台技术和我们的知识产权。这项投资支撑了我们现有的所有六种模式的创建，并帮助我们建立了基本的知识产权。我们打算在未来继续对我们的平台进行投资，因为我们相信我们可以建立新的模式，并继续对我们现有模式的表现作出有意义的改进。
我们目前的平台和目前支持的20多个项目的成功，取决于我们三个核心科学领域的数百项小进展。下面是我们所取得的许多重要进展的例子。这些进展显示了我们迄今取得的重大进展，并体现了我们解决数百个较小的科学问题并将其组织成技术解决方案的方法。
我们的平台：信使科学
信使核糖核酸生物学概述
信使RNA是由四种称为核苷酸的单体组成的线性聚合物：腺苷(A)、鸟苷(G)、胞嘧啶(C)和尿苷(U)。在作为蛋白质合成指令的信使核糖核酸分子的编码区内，这四个核苷酸的准确序列形成了一种由三个字母组成的单词组成的语言，称为密码子。一个密码子，起始密码子(AUG)，用来发出核糖体应该从哪里开始蛋白质合成的信号。为了知道要制造什么蛋白质，核糖体然后沿着信使核糖核酸一次一个密码子前进，将适当的氨基酸添加到不断增长的蛋白质链中。因为核糖体以一种语言(密码子序列)阅读并以另一种语言(氨基酸序列)输出，所以这个过程被称为翻译。最后，三个不同的密码子(UAA、UAG和UGA)可以作为停止信号，告诉核糖体在哪里终止蛋白质合成。从信使核糖核酸序列中产生蛋白质的过程称为翻译，用来制造所有的人类蛋白质。从DNA中产生的信使核糖核酸称为转录。
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目录表
如下图所示，信使核糖核酸分子的编码区类似于英语中的句子。起始密码子表示蛋白质的开始，就像大写的单词可以表示句子的开始一样。编码区内的密码子类似于代表单词的字母组。句子的结尾在英语中用句号表示，或者用mRNA的终止密码子表示。
在每个细胞中，成百上千的mRNA每天产生数以亿计的蛋白质。一种典型的蛋白质含有200-600个氨基酸；因此，一个典型的mRNA编码区的范围从600-1800个核苷酸。
除编码区外，mRNAs还包含其他四个关键特征：(1)5‘非翻译区或5’-非翻译区；(2)3‘非翻译区或3’-非翻译区；(3)5‘帽；以及(4)3’端多聚腺苷，或聚A，尾巴。5‘-非编码区的核苷酸序列影响核糖体启动蛋白质合成的效率，而3’-非编码区的核苷酸序列包含关于哪些细胞类型应该翻译该信使核糖核酸以及信使核糖核酸应该持续多长时间的信息。5‘帽和3’聚A尾增强了核糖体的结合，并保护信使核糖核酸免受细胞内酶的攻击，该酶从末端消化信使核糖核酸。
这种生物学的结果是，信使核糖核酸具有几个关键特征。首先，信使核糖核酸具有精致的特异性。在信使核糖核酸分子和编码序列所决定的蛋白质之间存在一一对应关系。第二，放大了信使核糖核酸的生物学效应。因为每个信使核糖核酸拷贝可以被翻译几千次，我们相信在某些情况下，每个细胞少量的信使核糖核酸拷贝可能足以产生药理作用。最后，信使核糖核酸是无常的。MRNAs在一段确定的、生物调节的时间段内产生蛋白质，而不会有改变基因或细胞DNA的风险。如果停止服用信使核糖核酸，蛋白质的产生将停止，其生物学效应通常可以逆转。
几十年的学术研究揭示了信使核糖核酸翻译的基本机制。类似的工作揭示了先天免疫系统是如何从基于RNA的病毒中确定自身的mRNA与外来的RNA。我们感谢这些开拓者建立的深厚的科学基础。然而，当我们寻求将信使核糖核酸开发成药物时，我们经常发现自己处于当前理解的前沿。因此，我们既投资于应用研究，也投资于基础研究，寻求提高我们的技术水平和科学界对mRNA的理解水平。下面描述了结合核苷酸化学、序列工程和靶向元件的信使核糖核酸科学进展的例子。
信使核糖核酸化学：修饰核苷酸以减轻免疫系统的激活
先天免疫系统已经进化成保护细胞免受外来RNA的影响，一旦检测到，就会诱导炎症和抑制mRNA翻译。许多细胞通过被称为Toll样受体或TLR的传感器来监测它们的环境。这些类型包括通过存在双链RNA(TLR3)或含有RNA片段的尿苷(TLR7、TLR8)而激活的类型。此外，所有细胞都有胞质双链RNA传感器，包括维甲酸诱导基因-I或RIG-I，它们对细胞内的外来RNA敏感。
对信使核糖核酸的免疫和细胞反应是复杂的、特定于上下文的，并且通常与尿苷的感觉有关。为了最大限度地减少对潜在信使核糖核酸药物的不良免疫反应，我们的平台使用了化学修饰的尿苷核苷酸，以最大限度地减少免疫细胞传感器(如TLR3/7/8)和广泛分布的胞浆受体(如RIG-I)的识别。使用我们的合成技术生产的含有未经修饰的尿苷的mRNA可显著上调分泌的细胞因子，如IP-10，如下图所示。给予单核细胞来源的巨噬细胞，或MDM，并在LNPs中表达未经修饰的mRNA，会导致IP-10转录本相对于管家基因的比例增加。通过将未修饰的尿苷替换为修饰的尿苷，我们可以在本实验中显著减少免疫细胞的激活。该控件包含
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只有转染剂，没有mRNAs。在多个临床前实验中，我们已经证明，与未修饰的尿苷相比，注射由修饰尿苷制成的mRNA时，免疫细胞活性降低，包括B细胞、免疫球蛋白分泌和细胞因子表达减少。到目前为止，当部署这些技术时，我们还没有观察到可归因于来自我们药物物质的编码蛋白质的mRNA的剂量限制毒性，即使在支持IND的GLP毒理学计划中夸大了剂量。重要的是，在临床前测试中，我们的化学修饰的尿苷并没有显著影响核糖体阅读和翻译mRNA序列的能力。
MRNA的核苷酸化学在体外降低免疫活性(在MDM中)
信使核糖核酸序列工程：最大化蛋白质表达
mRNA在细胞质中短暂存在，在此期间，它可以被翻译成数千种蛋白质，然后最终被降解。我们的平台应用了生物信息学、生物化学和生物筛选功能，其中大部分是内部发明的，旨在优化每个mRNA产生的蛋白质量。我们已经鉴定了5 '-UTR的专有序列，已经观察到这些序列增加了与mRNA转录物的5'-末端结合的核糖体找到所需起始密码子并可靠地启动编码区翻译的可能性。
我们还设计了编码区的核苷酸序列，以最大限度地将其成功翻译成蛋白质。如前所述，通常有多个密码子编码特定的氨基酸。已知的是，一个信使核糖核酸序列所产生的蛋白质在一定程度上是由它所使用的密码子决定的，某些密码子在内源信使核糖核酸中或多或少是常见的。我们发现，产生的蛋白质的数量也取决于mRNA的二级结构，即mRNA自身折叠的倾向，结构越好的mRNAs产生的蛋白质越多。我们设计了一组序列，它们独立地改变密码子的使用和mRNA的结构。如下图所示，在阿尔法小鼠肝脏12，细胞系中的蛋白质表达最高的序列包含更常见的密码子和更有结构的mRNA。密码子的使用和结构对蛋白质表达都有独立的和相加的影响，如通过表达蛋白质的荧光测量的平均表达(实线)，灰色95%的可信区间。曲线下的总表达面积或AUC以及AUC平均值的标准误差以每小时的相对荧光单位表示。通过优化翻译起始和效率，我们进一步增加了每个分子mRNA表达的全长所需蛋白质的平均数量。这使得我们可以减少达到同样的治疗效果所需的信使核糖核酸剂量。
具有更多结构和更多常见密码子的序列在体外实现蛋白质表达的最大化
靶向元素：实现组织靶向翻译
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体内的所有有核细胞都能够翻译mRNA，从而在mRNA被递送和翻译的任何细胞中产生药理学活性。为了最大限度地减少或防止潜在的脱靶效应，我们的平台采用了在选定细胞类型中调节mRNA翻译的技术。细胞通常含有短RNA序列，称为microRNA或miRNAs，它们与mRNA结合，在mRNA水平上调节蛋白质翻译。不同的细胞类型有不同浓度的特定microRNA，实际上给细胞一个microRNA签名。直接与mRNA结合的微小RNA有效地沉默或减少mRNA翻译并促进mRNA降解。我们将microRNA结合位点设计到我们潜在的mRNA药物的3 '-UTR中，这样如果我们的mRNA被递送到具有此类microRNA的细胞中，它将被最小限度地翻译并迅速降解。
作为一个例子，我们已经通过动物模型的瘤内给药证明，编码细胞毒蛋白并含有microRNA结合位点的mRNA可以用于选择性地杀死癌细胞，同时保护肝细胞等全身组织。在小鼠癌症模型(Hep3b皮下移植小鼠)中，肝酶水平和裂解的caspase-3的免疫组织化学(IHC)表明，当mRNA具有多个miR-122靶点时，肿瘤细胞中产生了一种由mRNA编码的凋亡诱导蛋白，但健康肝细胞却没有。这在下图中表示为3x122ts；miR-122在非癌肝细胞中更常见，但在癌变肝细胞中不存在。我们于2018年在《核酸治疗学》杂志上发表了这项研究。
组织靶向翻译促凋亡蛋白基因的研究
和microRNA结合位点在小鼠研究中的应用
我们的平台：交付科学
我们专注于将我们的信使核糖核酸分子输送到特定组织。在特定情况下，例如我们的血管内皮生长因子治疗剂，我们的信使核糖核酸可以直接注射到组织中，在没有脂质纳米颗粒的情况下，直接注射到组织中，以局部产生少量的药理活性蛋白。然而，人类的血液和间质液体中含有重要的RNA降解酶，这些酶能迅速降解任何细胞外的mRNA，并在没有LNPs的情况下阻止更广泛的分布。此外，细胞膜往往是阻止带负电荷的大分子(如信使核糖核酸)进入的重要屏障。因此，我们在递送科学上投入了大量资金，并开发了LNP技术，以及替代纳米颗粒方法，以使更多的mRNAs能够递送到靶组织。
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LNPs通常由四种成分组成：氨基脂、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化的脂类，或称聚乙二醇脂。每一种成分，以及总体成分或成分的混合，对每个LNP系统的性质都有贡献。注射到体内的含有mRNA的LNPs可以快速结合蛋白质，这些蛋白质可以推动LNPs被细胞摄取。LNPs一旦内化到细胞内的内小体中，就被设计成逃离内小体，并将其信使核糖核酸释放到细胞质中，在细胞质中，信使核糖核酸可以被翻译成蛋白质，并具有预期的治疗效果。任何不能逃脱内体的mRNA和LNP成分通常被输送到溶酶体，在溶酶体中它们被细胞消化的自然过程降解。
我们使用我们的平台开发的工具的例子包括专利的LNP配方，这些配方解决了mRNA传递的步骤，包括细胞摄取、内体逃逸和随后的脂肪代谢，以及避免与免疫系统的适得其反的相互作用。下面介绍了我们开发的交付工具的示例。
化学：潜在提高安全性和耐受性的新型脂质化学
我们最初使用的是基于已知脂类系统的LNP配方，我们称之为“遗留LNP”。这些遗留的LNPs的一个公认的局限性是单次和重复给药时可能发生炎症反应，这可能会影响耐受性和治疗指数。因此，我们后来开发的专有LNP系统被设计为高度耐受性，并通过体内重复给药将任何与LNP车辆相关的毒性降至最低。我们所做的改变包括改变氨基脂以避免免疫系统，并且相对于先前的脂类具有快速生物降解性，如下图所示。在非人类灵长类动物身上静脉注射，我们的专有LNPs以0.2 mg/kg的速度显示出快速清除A组(血浆)和B组(给药12小时后的各种器官)中的脂质。
在非人灵长类动物研究中快速清除血浆中LNPs的脂质成分
(Y轴以对数刻度表示)
小组(A)
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非人灵长类动物研究中给药12小时后组织中LNP脂质的快速清除
小组(B)
即使在疫苗的情况下，人们可能假设LNP诱导的免疫刺激可能会增加疫苗的有效性，我们在临床前研究中已经证明，我们可以保持对疫苗的预期免疫反应，同时减少对LNP的不希望看到的局部免疫反应或反应性，如下图所示。在大鼠肌肉内注射一次两天后，苏氧灵和曙红染色的肌肉中具有代表性的组织学切片显示，与含有0.1 mg我们的mRNA的传统LNPs相比，使用我们专有的LNPs的炎症和肌肉细胞坏死较少。如A组遗留LNP的方框所示，可见肌肉细胞的坏死、变性和炎症(虚线方框)。用我们的专利LNPs，炎症(虚线框)和肌肉细胞坏死不那么广泛。B组显示的血清细胞因子水平，与传统的LNPs相比，我们的专利LNPs的水平更低。
在大鼠研究中，与传统的LNPs相比，使用我们的专利LNPs的疫苗显示出更少的炎症和肌肉细胞坏死
小组(A)
我们的专利LNP降低大鼠血清细胞因子的研究
小组(B)
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组成：专有LNPs提高交付效率
我们的平台包括在药物化学方面的广泛内部专业知识，我们已将其应用于设计大型新脂类库。将这些文库与我们的发现生物学能力相结合，我们已经对所需的LNP特性进行了高通量筛选，并相信我们在关于脂类结构基序和LNP蛋白表达性能之间的关系的临床前研究中取得了基础性发现。通过筛选能够提高每个细胞的信使核糖核酸量和蛋白质表达的成分和成分，我们已经证明，静脉注射LNPs的蛋白质产量比之前技术水平的LNPs提高了6倍，如下图所示(n=3只大鼠，95%可信区间)。
我们的专利LNP在大鼠研究中提高蛋白质产量
表面特性：避免免疫识别的新型LNP设计
我们已经设计了我们的专利LNP系统，通过消除或改变激活免疫系统的功能，在重复给药后提供持续的药理作用。这些都是基于对LNPs表面属性的洞察。在重复给药后，免疫系统可以识别传统LNPs上的表面特征，如氨基脂、磷脂和聚乙二醇脂，导致血液中的快速清除，重复给药后效力降低，并增加炎症。
基于我们对这些机制的洞察，我们设计了我们的LNP系统，以减少或消除不需要的表面特征。在使用我们新的LNP系统的系统治疗开发候选动物的非人类灵长类动物的临床前研究中，我们已经能够重复剂量，而效力、肝脏损伤和免疫系统激活的损失可以忽略或检测不到。
我们的平台：制造过程科学
我们在制造工艺科学方面投入了大量资金，以赋予我们的信使核糖核酸和LNPs更强大的功能，并发明必要的技术能力，以生产从微克到千克的潜在信使核糖核酸药物，以及实现溶解度和保质期等药学特性。我们认为，制定这些制造和制药性能目标是适合每个计划的阶段。在某些情况下，这包括发明新的分析技术，使其有可能将mRNA和LNPs的分析表征与生物学性能联系起来。
信使核糖核酸制造工艺：改进药理学
我们的平台使用一种名为体外转录的无细胞方法创建mRNA，在这种方法中，RNA聚合酶与DNA模板结合并转录，将DNA编码的核苷酸添加到正在生长的RNA链中。转录后，我们使用专有的纯化技术来确保我们的mRNA没有不必要的合成成分和杂质，这些成分和杂质可能会以不分青红皂白的方式激活免疫系统。应用我们对制造过程中每一步背后的基础科学的理解，我们设计了专利制造工艺来提供理想的药理特性，例如增加疫苗的效力。使用小鼠肌肉注射的模型抗原，以3微克的信使核糖核酸剂量，下图显示了我们通过信使制造过程科学和工程在CD8 T细胞反应方面实现的显著改善，过程B证明了这一点。
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在小鼠研究中，制造工艺改变以调整免疫反应
LNP制造工艺：改进药理学
我们的平台技术包括生产LNPs的合成工艺。传统上，LNPs是通过将氨基脂、磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂四种分子组分在乙醇中溶解，然后在含水缓冲液中与信使核糖核酸混合来组装的。然后对得到的混合物进行提纯，将LNPs从杂质中分离出来。这类杂质包括尚未被掺入颗粒中的分子成分、可能激活免疫系统的未被包裹的mRNA，以及超出所需大小范围的颗粒。
除了优化传统的制造工艺外，我们还投资于了解和测量LNP组装和纯化过程中的各种生化和物理相互作用。此外，我们还开发了最先进的分析技术，以表征我们的LNPs和生物系统，以分析它们的体外和体内性能。有了这些见解，我们已经确定了推动LNP性能的制造工艺参数，例如，在秘密治疗环境中的效力。这些见解使我们能够显著提高我们的LNPs的效力，如下图所示。例如，在我们的Relaxin程序(AZD7970)中，分泌蛋白的表达表明，静脉注射0.5 mg/kg信使核糖核酸的大鼠的AUC增加了大约8倍，制造过程Y的最大浓度增加了大约6倍。
制造工艺改变以提高大鼠信使核糖核酸产生松弛蛋白的研究
我们的平台到目前为止取得了进展
自我们成立以来，我们已经解决了许多与我们潜在的信使核糖核酸药物的药理学特征相关的相互依赖的问题。下面详细介绍并举例说明了这些功能。另请参阅本年度报告中题为“业务-计划说明”的章节，以了解我们研究药物的最新临床结果，包括巨细胞病毒疫苗(MRNA1647)、hMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)、基孔肯雅病毒抗体(MRNA1944)和利用Moderna专利技术的PCV(MRNA4157)。
临床相关水平的剂量依赖性蛋白表达
我们已经在临床前研究中证明了产生一致的剂量依赖水平的蛋白质的能力，这对治疗学特别重要。最近的一个例子是我们针对基孔肯雅病毒抗体的非人类灵长类动物研究(mRNA-1944)。我们证明了线性剂量依赖关系，即信使核糖核酸剂量增加三倍和十倍会导致抗体增加三倍和十倍，如下图所示。在最大剂量下，抗体水平达到
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第一次给药(0小时)为16.2±24.6微克/毫升(SD)，第二次(168小时)有效倍增至28.8±310.0微克/毫升(SD)。该剂量方案还在非人类灵长类动物中将抗体低谷水平保持在2微克/毫升以上100天，这一水平与许多经批准的抗体的临床有效水平一致。在非人类灵长类动物身上测试的所有剂量(0.3、1和3 mg/kg)都没有与mRNA-1944相关的剂量限制毒性，所有其他观察结果通常都是可逆的。
重复注射mRNA1944在非人灵长类动物体内表达抗基孔肯雅病毒抗体
可重复使用的药理学，包括重复给药
通过结合信使核糖核酸、递送和制造过程科学的进步，我们在临床前研究中展示了持续和可重复性的药理学。下图显示了一个最近的小鼠模型中的例子，该模型概括了丙酸血症(PA)的代谢缺陷。在这种罕见的疾病中，线粒体酶丙酰-辅酶A羧基酶的两个不同亚基(PCCA和PCCB)中的一个或两个的缺陷会导致有毒代谢产物的积累，如2-甲基柠檬酸，或2MC。在PCCA亚单位亚基形态低下的小鼠中，每月静脉注射或静脉注射我们专有的LNP(mRNA-3927)中编码PCCA和PCCB的mRNAs，与对照(荧光素酶)mRNA1 mg/kg(n=6/组)相比，在整个6个月的研究期间，2MC显著和持续降低。
重复给予PCCA+PCCB mRNA对PA小鼠血浆2-甲基柠檬酸水平的影响
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非人灵长类动物重复给药后免疫活性降低
我们观察到，在非人类灵长类动物中，重复给药会降低免疫活性，如下图所示。面板A表示血清中人促红细胞生成素或hEPO的浓度，在我们专有的LNPs中重复注射编码hEPO的mRNA，非人灵长类动物每周静脉注射0.2 mg/kg。B和C小组展示了与传统LNP相比，在非人类灵长类动物中，我们的专有LNP每周静脉注射0.2 mg/kg时，血清中MCP-1(促进免疫细胞向炎症部位招募)和C5b9(表明通过补体系统激活天然免疫)的血清浓度相当。
在非人类灵长类动物研究中，我们专有的LNP中编码hEPO的mRNA重复给药
小组(A)
非人灵长类研究中专有LNP中编码hEPO的mRNA降低免疫活性
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小组(B) | 小组(C) | |
除了这个例子，我们还在普洛斯下为我们的两种系统疗法模式完成了多项启用IND的毒理学研究。对于许多这样的计划，没有不良事件的水平是测试的最高剂量，通常为2毫克/公斤或更高。我们相信，通过结合专有的信使核糖核酸技术、传递技术和制造工艺技术，我们已经显著提高了我们潜在的基于信使核糖核酸的疗法的潜在治疗指数。
靶组织和细胞中的药理活性
虽然我们的一些模式，如全身分泌疗法，可以利用许多不同的细胞类型来制造治疗性蛋白质，但另一些模式，如全身细胞内疗法，可能需要将我们的mRNA输送到特定的组织中，例如某些肝脏代谢疾病的肝细胞。结合我们专有的信使核糖核酸、递送和制造工艺技术，我们观察到非人类灵长类动物肝细胞中的靶向药理活性。这一方法的目标效力
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与传统的交付技术形成对比。在下图中，我们的专利LNP和工艺导致了非人类灵长类动物肝细胞的mRNA递送和蛋白表达，原位杂交检测到报告mRNA，免疫组织化学检测到报告蛋白，在静脉注射0.5 mg/kg后12小时检测到报告蛋白。
我们的专利LNPs在非人灵长类动物研究中对肝细胞的信使核糖核酸和蛋白表达
我们平台的未来：改进和扩展我们的模式
我们致力于保持对我们平台的投资，无论是在基础科学方面，以阐明新的机械论见解，还是在应用科学方面，以发现利用这些见解的新技术。到目前为止，我们的平台投资已经实现了六种模式，其中大多数已经导致了多个开发候选药物和正在筹备中的研究药物。我们相信，保持我们对平台研究和开发的投资将使目前的模式得到进一步改进，并将导致新模式的创建，这两项都将使我们的临床渠道在未来几年受益。
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创建具有共享产品功能的医疗设备
我们开发模式的方法
在我们的平台内，我们开发了能够为不同应用开发信使核糖核酸药物的技术。当我们确定我们认为可以使一组具有共同产品特征的潜在mRNA药物成为一组新的技术时，我们将这一组称为“模式”。虽然一种医疗模式中的计划可能针对不同的疾病，但它们共享相似的mRNA技术、交付技术和制造工艺，以实现共享的产品功能。一种模式内的程序通常也将共享相似的药理学概况，包括期望的剂量反应、预期的剂量方案、蛋白质表达的目标组织、安全性和耐受性目标以及药物特性。一种医疗模式中的项目通常具有相关的技术风险，但由于它们追求不同的疾病，它们往往具有不相关的生物风险。到目前为止，我们已经创建了六种模式：
• | 预防性疫苗； |
• | 癌症疫苗； |
• | 瘤内免疫肿瘤学； |
• | 局部再生疗法； |
• | 系统性分泌疗法和细胞表面疗法;以及 |
• | 全身细胞内疗法。 |
当进入一种新的模式时，我们的方法与我们先前讨论的风险管理的战略原则和观点是一致的。我们方法的原则总结如下。
• | 我们确定了第一个计划(或多个计划)，通过该计划，我们寻求发现和开发解决方案，以应对任何特定于医疗设备的技术挑战。然后，我们利用从第一个计划中学到的知识，使医疗保健中的所有后续计划受益。 |
• | 我们寻求通过在第一个计划之后并行推进多个计划来对抗多种疾病，从而使医疗模式内的生物风险多样化。 |
• | 当我们认为战略合作伙伴可以显著降低我们在新模式下的早期工作的风险时，我们会寻找战略合作伙伴来分担一组特定早期项目的风险和收益。 |
• | 在体验了一种模式中的第一个(或多个)计划后，我们寻求在该模式中迅速扩展我们的渠道，以充分利用机会。 |
说明我们的方法：从我们的第一种方式到今天
我们首先将预防性疫苗作为我们的第一种方式，因为我们认为，与其他领域相比，这种方式面临的技术障碍较低。我们早期的mRNA配方往往会刺激免疫系统，这将对治疗学构成挑战，但这是疫苗所需的特征。此外，许多潜在的预防性疫苗抗原都具有很好的特性，使我们能够降低生物学风险。最后，疫苗的剂量方案只需要一次或两次注射，而且通常涉及相对较低的剂量。
对于这种模式的第一个项目，我们选择了我们的H10N8和H7N9大流行性流感疫苗，每种疫苗都需要表达单一的膜蛋白。我们选择在两个独立但平行的临床试验中进行两个项目，以建立我们平台的灵活性。
当这两个计划都达到了我们在安全性、耐受性和药理学方面的目标时，我们加快并扩大了我们的疫苗流水线，包括了多种具有商业意义和日益复杂的疫苗。其中包括一种旨在预防两种不相关的呼吸道病毒-人类偏肺病毒(HMPV)和人类副流感3(或PIV3)的组合疫苗，以及一种结合六种不同mRNA的疫苗，即我们的巨细胞病毒(CMV)疫苗，以表达一种复杂的五聚体抗原。我们还寻求与国防高级研究项目(DARPA)、生物医学高级研究发展局(BARDA)和默克公司(Merck&Co.)建立战略联盟，使我们能够迅速扩大我们的渠道，并利用他们的专业知识补充我们的能力。
随着时间的推移，我们在每一种后续模式上都面临着更具挑战性的应用和技术障碍，但我们也试图建立在先前经验的基础上来管理风险。例如，在我们的癌症疫苗模式中，我们现在正在应用我们的技术来激发T细胞反应，以潜在地识别和根除癌症，作为我们预防性疫苗的合理扩展
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情态。在我们的疫苗中展示了蛋白质的局部表达后，我们扩展到了局部治疗应用。例如，在我们的肿瘤内免疫肿瘤学模式中，我们正在寻求通过改变肿瘤微环境来利用局部表达来驱动抗癌T细胞反应。我们也可以使用局部表达来驱动再生过程，就像我们的血管内皮生长因子A或血管内皮生长因子-A计划一样。最近，我们已经扩展到两种新的模式，使用系统递送的mRNA来编码分泌的和细胞表面或细胞内的蛋白质。我们已经将这些领域的多个项目投入开发，用于治疗从罕见的遗传疾病到预防病毒感染或治疗心力衰竭等各种疾病。
在我们指定的核心模式内扩展
2019年，我们相信，我们的传染病疫苗组合(包括我们的CMV疫苗)和基孔肯雅抗体计划的第一阶段阳性数据降低了我们的预防性疫苗以及系统分泌和细胞表面治疗模式的风险，我们现在已将这些模式指定为核心模式。在这些核心模式中，我们的战略是利用我们在技术方面积累的创新、我们的过程洞察力以及我们的临床前和临床经验投资于更多的开发候选者。因此，我们在2020年初提出了五种新的开发候选疫苗：白细胞介素2(IL-2)、程序化死亡配体1(PD-L1)、儿科呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)疫苗和SARS-CoV-2疫苗，这是我们利用我们的技术促进全球公共卫生的使命的一部分。我们的探索模式继续是推进我们的战略的关键部分，以最大限度地应用我们潜在的信使核糖核酸药物。
模式如何继续构建我们的管道
我们相信，我们的模式组合--每种模式都有不同的技术和生物风险特征--使我们能够为患者和投资者带来最大的长期价值。我们认为，我们目前的六种模式是六种不同的多产品管道，代表着不同的风险状况，并受益于共同的基础设施和共享平台技术。我们相信，一种医疗模式中的高技术相关性使我们能够根据从最初项目中获得的经验，迅速加快该医疗模式的管道扩展。我们认为，医疗模式之间较低的技术相关性使我们能够区分技术风险。
我们相信，我们对我们平台的持续投资将导致未来确定更多的新模式，并将扩大我们渠道的多样性。
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在我们广阔的管道上执行
为了利用mRNA机会的广度，我们在药物开发价值链上建立了一套能力，使我们能够高效地并行执行许多流水线项目。
MRNA使用相同的化学构件编码不同生物中的蛋白质，这些化学构件被排列成不同的序列。这在设计新的信使核糖核酸药物和制造的共同工艺时遵循了共同的规则。我们在可扩展的基础设施上进行了投资，这些基础设施建立在数字主干上，并通过自动化来并行推进一大批信使核糖核酸计划。
我们的能力和基础设施分为三个基本单元或引擎，应用于药物开发价值链的不同阶段，如下图所示：
我们目前的流水线项目使用我们的研究引擎和早期开发引擎。我们正在开始建立后期开发和商业引擎，以处理我们计划的进一步推进。这些引擎中的每一个都将关键的内部能力与外包的灵活能力相结合。
我们的研究引擎使我们能够通过我们的药物发现努力，将新的产品想法推进到开发候选药物中，并包括基础设施，以支持快速供应数千个临床前mRNA，用于涉及体外和体内实验的研究，以加速从想法到开发候选药物指定的计划。
我们的早期开发引擎通过寻求证明人类概念验证(HPOC)的早期临床试验，支持临床前开发候选药物在IND申请或同等条件下进行研究药物的进展。这包括支持IND的GLP毒理学研究的内部和外包基础设施、研究药物的扩大和cGMP制造、初始监管提交和临床试验的执行。
我们的后期开发和商业引擎正在建设中，以使我们的研究药物从hPOC到后期开发，再到批准和最终商业化。在我们CMV疫苗计划迈向第三阶段临床试验的推动下，我们正在为cGMP制造后期开发产品供应、监管提交和执行后期临床试验的能力建立内部基础设施。未来将规划商业供应投资。
所有这些引擎都得到了我们集成的数字投资、我们对才华横溢、积极进取的团队成员的关注以及我们深厚的资本基础的支持和支持。
我们的数字基础设施促进了对我们所做工作的几乎每一个方面的有效集成和控制。我们设计和实施数字运营以控制或支持复杂的工作流程，实时加速整个企业的学习，并通过分析工具、人工智能和定制自动化提供更深入的见解。
我们才华横溢的员工推动我们的使命跨越这条价值链，为患者和投资者服务。我们的文化也在我们组织各级的执行中发挥着无价的作用。我们致力于员工发展的一个例子是我们对Moderna大学的投资，这是我们广泛的内部和外部课程设置计划，旨在满足我们员工的学习和发展需求。
我们来自投资者和战略合作伙伴的资本使我们能够在我们的管道上执行所需的规模。我们寻求并将继续寻求不同的资金来源。截至2019年12月31日，我们收到的现金约为32亿美元，其中8亿美元是来自战略合作伙伴的预付款、里程碑付款和期权行使付款，如
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24亿美元来自私募和公开市场的股票发行，流向了一系列不同的全球投资者。截至2019年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资13亿美元。
我们的专有基础设施示例
我们的药物设计工作室能够快速设计多个mRNA
随着我们的科学家创造新的信使核糖核酸概念，他们可以在几天内使用我们的专有系统设计用于研究和测试的信使核糖核酸。我们在我们专有的、基于网络的药物设计工作室中利用了信使核糖核酸的软件性质。我们的科学家要求针对特定蛋白质的mRNAs，蛋白质目标会自动转换为初始优化的mRNAs序列。使用我们的序列设计器模块，他们可以根据我们不断改进的专有知识，定制从5‘-UTR到编码区再到3’-UTR的整个mRNA。然后使用我们专有的生物信息学算法进一步优化信使核糖核酸序列。然后，我们的数字订购确保快速准确地将序列传输到我们的模块化合成机器人。
我们的高通量系统有助于快速合成研究级信使核糖核酸
一旦我们的科学家设计了mRNA，我们就会在小规模上制造它们，以便在细胞或动物模型中进行测试，看看我们的想法是否有效。我们将药物设计工作室的mRNA序列集成到一个模块合成系统中，该系统包括定制的高通量自动化，每月可制作多达1,000个独特的mRNA序列和配方，周转时间为几周，每批1-1000毫克，这是在细胞或动物模型中进行测试所需的量。这使我们能够并行测试许多不同的mRNA，从而加快了我们的学习速度。
我们位于马萨诸塞州诺伍德的Moderna技术中心制造基地提供模块化和自动化的产能，可以随着我们的生产线进行扩展
制造业对我们具有重要的战略意义，我们认为我们需要控制我们制造业供应链的很大一部分。我们最初使用外包的全球供应链来生产我们的多组分信使核糖核酸产品。然而，我们认为，在这样一个cGMP材料供应链中管理质量、供应和时机可能会增加我们的整体业务风险。因此，我们选择在2016年建立自己的制造设施。2018年7月，我们在马萨诸塞州诺伍德开设了新落成的200,000平方英尺的Moderna技术中心，并将多套CGMP套件投入使用，从而在一个地点提供了从原材料到灌装瓶子的供应链集成。我们可以在这个网站上制造信使核糖核酸、脂质、关键原材料和LNPs，以控制质量和供应，同时还可能创造新的制造业知识产权。2019年2月，基于我们预期的未来增长，我们签订了一项租赁协议，在附近增加办公和实验室空间，作为我们在诺伍德的MTC设施的一部分，总计额外约200,000平方英尺。我们可以通过其模块化系统随时调整MTC工厂的产能，每年生产多达100批cGMP。这一能力将支持我们目前的管道，将使未来的管道大幅扩张，并在某些情况下，可以满足一些商业供应需求。
我们的医疗模式概述
在Moderna，我们将形态定义为一组潜在的信使核糖核酸药物，它们共享相似的信使核糖核酸技术、递送技术和制造工艺，以实现共同的产品特征。通常，一种模式内的程序也将共享类似的药理学配置文件，包括所需的剂量反应、预期的剂量方案、蛋白质表达的目标组织、安全性和耐受性目标以及它们的药物特性。到目前为止，我们已经创建了六种模式：
• | 预防性疫苗； |
• | 癌症疫苗； |
• | 瘤内免疫肿瘤学； |
• | 局部再生疗法； |
• | 全身分泌学和细胞表面疗法；以及 |
• | 全身细胞内疗法。 |
我们相信，我们的模式组合，每一种都具有不同的技术和生物风险特征，使我们能够为患者和投资者带来最大的长期价值。我们认为，我们目前的六种模式是六种不同的多产品管道，代表着不同的风险状况，并受益于共同的基础设施和共享的技术平台。我们相信，一种医疗模式中的风险相关性使我们能够根据从最初计划中获得的经验，迅速加快该医疗模式的管道扩展。我们相信，医疗模式之间较低的风险相关性使我们能够降低向新领域扩张的风险。在这份名为“业务-我们的管道”的Form 10-K年度报告中，我们管道的细胞图插图描绘了我们管道在我们六种模式下的生物学多样性。
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一、预防性疫苗概述--核心模式
我们设计了我们的预防性疫苗方案来预防或控制传染病。该模式目前包括9个候选开发项目，所有这些项目都是针对病毒的疫苗。任何疫苗的目标都是让免疫系统安全地预先接触到来自病原体的少量蛋白质，这种蛋白质称为抗原，以便免疫系统准备好在未来接触病原体时与病原体作战，并防止感染或疾病。
在这种模式下，我们的投资组合包括商业和全球健康用途的计划。我们在部分商业疫苗方面与默克公司建立了战略联盟，在全球健康疫苗项目上与BARDA、DARPA、美国国立卫生研究院(NIH)以及流行病预防创新联盟(CEPI)建立了战略联盟。在我们的预防性疫苗模式中，我们积累了几项技术创新，获得了过程洞察，并建立了一套重要的临床前和临床经验。基于这些，我们认为这种模式是我们投资组合的核心，我们已经在2020年扩大了这一投资组合，增加了三个新的开发候选者。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
预防性疫苗：机遇
预防传染病的疫苗是现代医学的伟大创新之一。仅在美国，疾病控制和预防中心估计，在过去20年里，儿童疫苗接种总共将防止3.22亿美国人生病，2100万人住院，73.2万人死亡，2950亿美元的直接成本，以及1.3万亿美元的社会成本。疫苗的商业机会很大，2017年全球疫苗年销售额超过350亿美元，16种不同的疫苗特许经营权的年销售额超过5亿美元。更多的创新疫苗已经能够实现每个方案的定价，通常是季节性流感疫苗的5到20倍。
预防性疫苗：产品特点
我们认为基于信使核糖核酸的疫苗有几个优点，包括：
• | 能够模仿自然病毒感染的许多方面。信使核糖核酸进入细胞，用于从细胞内产生病毒抗原蛋白，包括自然的、翻译后修饰。这模仿了自然病毒感染发生的过程，即来自病毒基因组的信息被用来从细胞内产生病毒蛋白。这可能会增强免疫反应，包括改善B和T细胞反应。 |
• | 多路传输信使核糖核酸，以获得更具吸引力的产品配置文件。一种疫苗可以包括编码多种病毒蛋白的多个mRNAs，或者允许生产用传统技术更难实现的复杂多聚体抗原，或者允许同时从多个病毒产生抗原。例如，我们的CMV疫苗(mRNA-1647)包含6个mRNAs，其中5个编码5种不同的蛋白质，这些蛋白质结合形成一个五聚体蛋白质复合体，是针对CMV的免疫保护的潜在关键抗原。 |
• | 快速发现并将信使核糖核酸程序应用于临床。许多病毒抗原都是已知的。然而，对于传统疫苗，目标病原体或抗原必须在专用细胞培养和/或基于发酵的生产过程中生产，以便启动对潜在疫苗结构的测试。我们在计算机中设计抗原的能力使我们能够在临床前模型中快速生产和测试抗原，这可以极大地加快我们的疫苗选择。例如，第一批SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)在42天内设计和制造，并于2020年2月24日发布给美国国立卫生研究院，后者将进行第一阶段临床试验。 |
• | 来自共享制造流程和基础设施的资本效率和速度。传统疫苗需要产品专用的生产流程、设施和操作员。我们的mRNA疫苗是在我们的整个流水线上充分一致的制造工艺中生产的，使我们能够使用一个设施来生产我们所有的RNA疫苗。 |
预防性疫苗：现状与下一步
我们的预防性疫苗目前包括8个项目，其中5个已进入临床试验。此外，在正在开发的八个项目中，H10N8疫苗(信使-1440)和基孔肯雅疫苗(信使-1388)是两个公共卫生项目，如果没有政府或其他资金，就不会进一步开发。在这些方案中，我们已经在以下第一阶段临床试验中以免疫原性的形式展示了所需的药理学：H10N8疫苗(信使-1440)、H7N9疫苗(信使-1851)、呼吸道合胞病毒疫苗(信使-1777)、基孔肯雅疫苗(信使-1388)、hMPV/PIV3疫苗(信使-1653)和巨细胞病毒疫苗(信使-1647)。对于寨卡病毒疫苗(mRNA-第1325)，尽管第一阶段的安全性和耐受性
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虽然所产生的数据将允许mRNA-第1325的额外剂量升级，但我们目前的开发努力集中在我们的下一代疫苗mRNA-1893上，它在非人类灵长类寨卡病毒挑战研究中的效力已被证明是20倍。我们不会进一步开发mRNA-第1325。我们正在进行下一代寨卡疫苗(mRNA-1893)的第一阶段试验，默克公司正在进行另一种RSV疫苗(mRNA-1172)的第一阶段试验。
预防性疫苗临床资料综述 | ||
安全信息 | 免疫原性信息 | |
>1,000名受试者在第一阶段试验中剂量最高可达300微克。 | 我们的CMV疫苗中期第一阶段数据(mRNA-1647)显示，在30、90和180微克剂量水平下，在7个月(第三次接种后一个月)对CMV感染(CMV血清阴性)幼稚的参与者中，中和抗体效价随着剂量的增加而增加； 我们的hMPV/PIV3疫苗的中期第一阶段数据(mRNA-1653)显示，在所有测试剂量水平下，针对hMPV和PIV3的血清中和效价均得到提高；我们RSV疫苗的中期第一阶段数据(mRNA-1777)显示体液免疫反应，通过单剂接种后中和抗体滴度测量；我们的基孔肯雅疫苗(mRNA-1388)的受试者在100微克剂量水平下观察到100%的血清应答；我们的H7流感疫苗(mRNA-1851)在25微克剂量时96%的受试者实现了血凝抑制，或HAI，滴度>1：40；对于我们的H10流感疫苗(mRNA-1440)，100%的受试者在100微克的HAI效价>1：40。 | |
对于我们的商业疫苗计划，我们预计下一系列里程碑将包括报告我们的CMV疫苗(mRNA-1647)的第二阶段安全性和免疫原性数据，以及我们的hMPV/PIV3疫苗的第一阶段安全性和免疫原性数据(mRNA-1653)。对于我们的战略合作伙伴默克公司正在实施的计划，下一个里程碑将是第二种RSV疫苗(mRNA-1172)第一阶段试验的安全性和免疫原性数据，该疫苗在临床前研究中已被证明比第一种(mRNA-1777)更有效。对于我们的全球健康计划，下一系列里程碑将涉及报告我们的下一代寨卡疫苗(mRNA-1893)的第一阶段安全性和免疫原性数据，以及我们的SARS-CoV-2疫苗的第一阶段安全性和潜在免疫原性数据(mRNA-1273)。我们不打算在没有政府或其他第三方资金的情况下，通过进一步的临床开发来推进我们的H10N8疫苗(信使-1440)、我们的H7N9疫苗(信使-1851)或我们的基孔肯雅疫苗(信使-1388)。
这些计划中的每一个都在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划描述”的部分中进行了更全面的描述。
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二、癌症疫苗概述--探索性模式
我们设计了我们的癌症疫苗方案，通过增强对肿瘤新抗原的免疫反应来治疗或治愈癌症，定义如下。这种模式目前有两个新抗原疫苗计划，一个是个性化癌症疫苗，即PCV计划，另一个是针对与常见癌基因KRAS相关的新抗原的疫苗，这两个项目都是与默克公司合作进行的。癌症疫苗的目标是让患者的免疫系统安全地接触与肿瘤相关的抗原，即所谓的新抗原，使免疫系统能够引发更有效的抗肿瘤反应。这种探索性的方法专注于使用mRNA来表达在特定肿瘤中发现的新抗原，以便通过识别这些新抗原的T细胞诱导免疫反应，从而识别肿瘤。这些新抗原既可以是患者独有的，就像我们的个性化癌症疫苗计划那样，也可以与在患者亚群中发现的驱动癌基因有关，就像我们的KRAS疫苗计划一样。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
癌症疫苗：机遇
预计2017年美国新增癌症病例将超过160万例，癌症死亡人数约为60万人。尽管检查点抑制剂最近取得了成功，但大多数患有最常见类型的上皮癌的患者仍然没有从检查点抑制剂中受益，因为许多患者对目前可用的治疗仍然没有完全或没有反应。此外，治疗耐药被认为是由许多机制引起的，主要是癌细胞的局部免疫抑制效应，这些效应阻止了T细胞的接触或识别。
最近在癌症免疫治疗方面的突破，如检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法，已经证明可以通过激活抗原特异性T细胞来实现强大的抗肿瘤反应。我们认为，提高检查点抑制剂疗效的一种方法是开发疫苗，增加患者识别肿瘤新抗原的T细胞的数量和抗肿瘤活性。
癌症疫苗：产品特点
我们认为，信使核糖核酸技术是一种有吸引力的癌症疫苗方法，原因有很多，包括：
• | 信使核糖核酸疫苗可以将多个新抗原串联在一个信使核糖核酸分子中。我们目前在我们的一种个性化癌症疫苗(MRNA4157)中编码多达34种新抗原，在我们的KRAS疫苗(MRNA5671)中编码四种KRAS突变。鉴于T细胞对单一抗原的反应具有根除癌细胞的潜力，我们认为传递多个新抗原可以增加患者成功治疗结果的可能性。 |
• | 编码新抗原的信使核糖核酸由患者的内源性细胞机制翻译和处理，提交给免疫系统。然后，新抗原肽可能被以多种方式处理，以产生不同的、更小的多肽，供免疫系统呈递。我们相信这种内源性抗原的产生和呈递有可能驱动更有效的免疫反应。 |
• | 基因疫苗可以有效地个性化。信使核糖核酸的共同功能，再加上我们在自动化制造技术方面的投资，使我们能够快速、并行地生产单独批次的个性化癌症疫苗。例如，我们已经展示了在为个性化癌症疫苗计划(mRNA-4157)对患者的肿瘤进行测序的60天内为单个患者制造和发布“定制”疫苗的能力。 |
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肿瘤疫苗：现状和下一步
我们目前正在我们的癌症疫苗模式中开发两个计划。我们的个性化癌症疫苗计划mRNA-4157正在与默克公司合作开发，并处于多臂第一阶段试验。第二种个性化癌症疫苗NCI-4650正在与国家癌症研究所(NCI)合作开发，并处于研究人员发起的单臂第一阶段试验，该试验已经完成。两种疫苗mRNA-4157和NCI-4650在使用的新抗原选择方案上不同，但在其他方面基本上相同。我们在这种模式下的第二个程序，mRNA-5671，是一种KRAS疫苗。我们的战略合作伙伴默克公司正在进行mRNA-5671的第一阶段试验。
PCV(mRNA-4157)临床资料摘要 | ||||
安全信息 | 活动信息 | |||
截至2020年2月12日，15名切除实体瘤(黑色素瘤、结肠癌和肺癌)的患者在其原发肿瘤切除后接受了mRNA-4157作为辅助单一治疗。另有56名转移性、未切除的实体肿瘤(黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部和子宫内膜癌)患者接受了至少一剂mRNA4157联合Pembrolizumab治疗。到目前为止，还没有在这些患者中观察到剂量限制性毒性或显著的相关毒性。 | 截至2019年6月，在mRNA-4157的第一阶段试验中，我们已经在单一治疗组和联合使用Pembrolizumab的情况下检测到抗原特异性T细胞反应。在第一阶段试验中，我们还观察到一些接受mRNA-4157与培溴利珠单抗联合治疗的患者具有潜在的临床活性。 | |||
我们预计PCV计划(mRNA-4157)的下一步将包括继续报告癌症患者第一阶段临床试验的免疫原性数据，以及继续进行随机第二阶段试验，以评估术后使用mRNA-4157与pembrolizumab联合治疗是否比单独使用pembrolizumab提高无复发存活率。KRAS疫苗(mRNA-5671)的下一步包括由我们的战略合作伙伴默克公司继续进行第一阶段试验。
这些计划中的每一个都在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划描述”的部分中进行了更全面的描述。
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瘤内免疫肿瘤学概述--探索性治疗
我们设计了我们的肿瘤内免疫肿瘤学方法，通过改变肿瘤微环境来驱动抗癌T细胞对肿瘤的反应来治疗或治愈癌症。我们在这种模式下的信使核糖核酸技术允许多种治疗药物的组合，这些药物可以直接注射到肿瘤中，目标是激活肿瘤微环境，以杀死注射的肿瘤中的癌细胞以及远端肿瘤中的癌细胞，即所谓的非显微镜效应。瘤内给药允许这些治疗药物的局部作用，如果全身给药可能是有毒的。这种探索性模式有三个候选开发方案。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
瘤内免疫肿瘤学：机遇
预计2017年美国新增癌症病例将超过160万例，死于癌症的人数约为60万人。近年来，通过免疫介导性疗法治疗癌症已经取得了一些进展。然而，许多晚期癌症患者的前景仍然黯淡，特别是在免疫系统参与很少的肿瘤中，有时被称为免疫学上的“冷”。我们的目标是用我们的信使核糖核酸疗法结合检查点抑制剂来激活肿瘤微环境，以激活免疫系统来对抗这些免疫寒冷的肿瘤。
瘤内免疫肿瘤学：产品特点
我们相信，我们使用我们的信使核糖核酸药物治疗免疫肿瘤学的方法可以补充检查点抑制剂，并且与基于重组蛋白的药物相比有几个优势，包括：
• | 信使核糖核酸集中并限制免疫刺激蛋白的暴露。信使核糖核酸的内在特性之一就是它的瞬时性。这允许在靶组织中短时间暴露由信使核糖核酸编码的蛋白质，从而潜在地提高耐受性。 |
• | 信使核糖核酸能产生膜相关免疫刺激蛋白。与重组蛋白不同的是，给予肿瘤部位的信使核糖核酸可以导致分泌或膜蛋白的产生，这取决于信使核糖核酸序列。 |
• | M RNA的多重化使其能够进入多条免疫刺激途径。结合多个mRNAs来表达多个蛋白质的能力允许同时激活几个免疫途径。例如，OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)编码两种分泌型细胞因子(IL-23和IL-36γ)和一种膜蛋白(OX40L)。 |
• | 可以对信使核糖核酸序列进行改造，以减少脱靶效应。我们的信使核糖核酸可以被设计成最大限度地减少非靶组织中的翻译。对于免疫刺激蛋白来说，这可能会防止毒性。 |
• | 局部注射信使核糖核酸可以产生编码蛋白质的浓度梯度。肿瘤内注射的mRNA允许局部产生编码的免疫刺激蛋白，如细胞因子。这种信使核糖核酸和编码的蛋白质预计会形成一个浓度梯度，这个浓度梯度随着距离肿瘤的距离而减小，从而潜在地降低不良的全身效应，并增加靠近肿瘤的免疫刺激效应。 |
瘤内免疫肿瘤学：现状与下一步
我们在这种模式下有三个项目。这种模式的第一个程序OX40L(mRNA-2416)旨在克服推进这种模式的技术挑战，包括设计信使RNA序列以最大限度地减少非靶标效应，利用我们的专利LNPs来增强安全性和耐受性，并展示患者的膜蛋白表达。OX40L(mRNA-2416)目前正在美国进行的第一阶段1/2试验中进行评估，并已在许多患者中证明了蛋白质的表达。我们的第二个项目，OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)，已经在一期研究中给患者提供了治疗晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤或淋巴瘤的剂量。我们的第三个项目IL-12(MEDI1191)正在与阿斯利康合作开发。
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瘤内免疫肿瘤学临床资料综述 | ||||
安全信息 | 活动信息 | |||
对于mRNA-2416，没有观察到符合研究暂停标准的安全发现；观察到多个2级瞬时可逆注射相关反应和1个3级瞬时可逆注射相关反应迅速发作，所有这些反应都通过标准干预措施得到解决；截至2018年11月15日，报告了3例疑似意外严重不良反应或SUSAR。 | 截至2020年2月13日，已有26名患者服用了mRNA-2752，其中16名患者接受了单一治疗，10名患者联合使用了杜伐单抗。 截至2020年2月12日，41例患者服用OX40L mRNA-2416(39例单一治疗，2例联合杜伐单抗)。截至2018年10月22日，26例患者接受了OX40L mRNA-2416单一治疗的疗效评估，其中最好的总体疗效为稳定型疾病(n=6)。两名卵巢癌患者在注射和/或未注射的病灶中显示了肿瘤缩小的临床观察。 | |||
MRNA-2416的第一阶段试验的单一疗法已经完成，我们没有计划将mRNA-2416作为单一疗法的扩展队列。我们已经在卵巢癌患者中启动了剂量发现队列，剂量发现队列为4 mg mRNA2416联合杜伐单抗(IMFINZI®)，然后是第二阶段扩展队列。我们计划收集第一阶段临床试验数据，包括OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)的潜在临床反应。阿斯利康已经启动了一项开放标签的多中心临床试验，即单独或与检查点抑制剂联合在肿瘤内注射IL-12(MEDI1191)。
这些计划中的每一个都在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划描述”的部分中进行了更全面的描述。
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四、本地化再生治疗概述--探索性模式
我们设计了我们的局部再生疗法，以开发用于治疗损伤或病变组织的信使核糖核酸药物。我们的这种形式的信使核糖核酸技术允许本地生产在目标组织中提供治疗益处的蛋白质。我们用于本地生产血管内皮生长因子-A的AZD8601项目的开发由我们的战略合作伙伴阿斯利康牵头。该计划完成了1a/b期临床试验，在该试验中，我们观察到了剂量依赖的蛋白质产生和药理效应，这是通过患者局部血流的变化来衡量的。我们相信，这些数据为我们的mRNA技术在疫苗环境之外的机制提供了临床证据。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
本地化再生疗法：机遇
组织再生有多种应用。在阿斯利康的第一个项目中，我们将重点放在缺血性心力衰竭上。冠状动脉疾病是缺血性心力衰竭的主要原因，它会影响为心肌提供血液供应的动脉。2015年，冠状动脉疾病导致美国36.6万人死亡，全球890万人死亡。
本地化再生疗法：产品特点
我们认为，与其他方法相比，我们使用信使核糖核酸进行局部再生疗法有几个优势，包括：
• | 可以在局部注射信使核糖核酸，从而在较长时间内产生所需的蛋白质。由我们的信使核糖核酸编码的治疗性蛋白质的局部暴露是由信使核糖核酸持续地翻译成蛋白质而维持的，通常是从几个小时到几天。这种药代动力学曲线非常接近再生应用的最佳组织暴露曲线，不能通过注射重组蛋白来实现，因为重组蛋白在注射后迅速扩散出组织。 |
• | 局部使用信使核糖核酸允许有针对性的活动。给予特定组织或器官的信使核糖核酸应该允许编码蛋白质的局部产生，这可能导致远距离或全身位置的编码蛋白质水平较低。这可能有助于防止编码蛋白在目标组织外产生的潜在毒性。 |
• | MRNA允许剂量依赖和重复产生编码的蛋白质。信使核糖核酸治疗也应该允许剂量滴定和重复给药。与基因疗法相比，这提供了几个优势。基因治疗通常会导致细胞DNA的永久性变化，这可能会导致局部组织或远处不受控制地或持续地产生所需的蛋白质，这可能会引起局部或全身的副作用。此外，一些基因治疗载体与免疫反应有关，限制了重复剂量的能力，防止了剂量滴定。 |
本地化再生疗法：现状与下一步
我们由阿斯利康开发的本地化血管内皮生长因子-A计划AZD8601已经完成了1a/b期试验，以描述其在糖尿病患者中的安全性、耐受性、蛋白质生产和活性。这项研究已经达到了描述安全性和耐受性的主要目标，以及展示AZD8601给药后蛋白质产生和血流变化的次要目标。在这项试验中，AZD8601被单次递增剂量皮内注射到患者的前臂皮肤。这些数据与之前在临床前模型中进行的研究一致。我们相信，这些数据为我们的mRNA技术在疫苗环境之外的机制提供了临床证据。
本地化再生治疗临床资料综述 | ||
安全信息 | 活动信息 | |
在1a/b期试验中，所有剂量水平都显示出足够的耐受性(33名患者在第1阶段试验中接受了AZD8601)，以保证进入2a期研究。 | 单次注射AZD8601后，注射部位的血流量增加长达7天，观察到血管内皮生长因子-A受体和血管内皮生长因子-A受体蛋白的生物活性增加。 | |
阿斯利康已经启动了AZD8601治疗缺血性心脏病的2a期试验。这项2a期研究旨在为大约24名冠状动脉搭桥术患者提供初步安全性和耐受性数据。
该计划在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划说明”的部分中有更全面的描述。
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五.全身分泌物和细胞表面治疗概述--核心模式
我们设计了全身分泌疗法，以增加循环中或与细胞外环境接触时所需分泌蛋白的水平，以便在一个或多个组织或细胞类型中达到治疗效果。这种模式的目标是提供分泌蛋白，如抗体或酶替代疗法，治疗范围广泛的疾病，如心力衰竭、传染病和罕见的遗传病。这种模式得益于我们与阿斯利康、DARPA以及比尔和梅琳达·盖茨基金会的战略联盟。我们积累了几项技术创新，获得了过程洞察力，并在我们的全身分泌和细胞表面治疗模式中建立了一套临床前和临床经验。基于这些，我们相信这种方式是我们产品组合的核心，我们已经扩大了这一产品组合，在2020年在一个新的自身免疫治疗领域增加了两个新的开发候选者。我们的全身分泌和细胞表面疗法有五个候选开发方案。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
全身分泌物和细胞表面治疗：机遇
系统地传递信使核糖核酸达到治疗效果的能力将使我们能够解决许多高度未得到满足的医疗需求的疾病。系统释放的、分泌的和细胞表面疗法通常用通常被输送到血流中的重组蛋白来治疗。这些目前的疗法包括，例如：
• | 酶替代疗法，或ERT，用于罕见疾病； |
• | 膜和细胞外可溶靶标抗体；以及 |
• | 对生长因子、胰岛素等常见病和罕见病的循环调节因子。 |
全身分泌物和细胞表面疗法：产品特征
我们相信，系统传递、分泌和细胞表面疗法将使我们能够瞄准无法使用重组蛋白质解决的生物学领域。我们在这些领域的潜在优势包括：
• | 信使核糖核酸可以产生难以制造或复杂的分泌蛋白。一些蛋白质，由于它们的折叠要求或复杂性，使用重组技术制造是具有挑战性的，但可能会通过人类细胞使用管理的mRNA来生产。 |
• | 信使核糖核酸可以产生膜相关蛋白。与重组蛋白相比，信使核糖核酸可以导致细胞表面膜相关蛋白的产生，从而允许天然形式的信号受体或其他细胞表面复合体的表达。 |
• | 天然的翻译后修饰可以通过使用信使核糖核酸的细胞内蛋白生产来实现。被注射到人类细胞中的信使核糖核酸利用细胞内的自然分泌途径来制造和处理编码的蛋白质。由此产生的翻译后修饰，如糖基化，是人类的。对于重组蛋白质，这些翻译后修饰是用于制造的非人类细胞的天然修饰。重组蛋白中的这些非人类翻译后修饰可能导致次优的治疗结果、副作用和增强的免疫原性。 |
• | 信使核糖核酸可以维持蛋白质的生产，从而增加对半衰期较短的蛋白质的接触。信使核糖核酸可以导致细胞产生蛋白质，根据设计的不同，这种蛋白质可以持续数小时到数天。这一特征可以增加短半衰期蛋白质的水平，从而达到治疗的目的。 |
• | 对于目前通过酶替代疗法解决的罕见遗传性疾病，信使其具有理想的药理作用。我们的mRNA技术可能允许几种不同的药理学特征用于治疗目前由酶替代疗法解决的罕见遗传疾病，包括根据需要重复给药的能力、替代蛋白的较低免疫原性、根据患者个人需求实时调整剂量水平的能力以及停止给药的能力。基因疗法也可能被证明对治疗罕见的遗传病有用；然而，mRNA不受使用病毒载体的某些基因疗法可能存在的预先存在的免疫的限制，也不定位于细胞核或需要细胞DNA的持续变化才能产生预期的效果。 |
• |
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全身分泌和细胞表面治疗：现状和下一步
我们有五个全身分泌性和细胞表面疗法的开发候选药物正在进行中。我们的分泌项目包括我们的抗基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)、用于治疗心力衰竭的Relaxin(AZD7970)、Fabry病(mRNA-3630)和用于自身免疫性疾病的IL-2(mRNA-6231)。我们针对基孔肯雅病毒(mRNA-1944)的抗体目前正在健康成年人中进行的第一阶段剂量递增研究中进行评估，该研究是随机和安慰剂对照的。其余三个治疗Relaxin(AZD7970)、Fabry病(mRNA-3630)和IL-2(mRNA-6231)的方案目前正处于临床前开发阶段。我们有一个这种形式的细胞表面治疗计划。治疗自身免疫性肝炎的PDL-1(mRNA-6981)目前正处于临床前开发阶段。
全身分泌物和细胞表面治疗临床资料综述 | ||
安全信息 | 活动信息 | |
截至2019年9月，在健康志愿者的mRNA-1944的第一阶段研究中，低剂量和中剂量没有观察到明显的不良事件；高剂量观察到与输液相关的不良事件，这些不良事件不需要治疗就会自发消失。 | 截至2020年2月12日，前用药方案中不含地塞米松的mRNA1944剂量级队列为0.1、0.3、0.6 mg/kg，前用药方案中加地塞米松的剂量级队列为0.6 mg/kg。 截至2019年9月，在测试的第一剂量水平(0.1、0.3和0.6毫克/公斤)的mRNA-1944下，所有参与者的抗体水平都超过了单剂接种后预计可预防基孔肯雅热感染的抗体水平(>1微克/毫升)，预计中剂量和高剂量将使抗体水平保持在保护水平以上至少16周。不同时间点的平均血清抗体水平被量化，以证明半衰期为62天。 | |
我们预计，针对基孔肯雅病毒的抗体(mRNA-1944)计划的下一步将是额外的第一阶段临床试验安全性和血清抗体水平数据。我们计划提交IND，并将我们的Relaxin(AZD7970)、Fabry病(mRNA-3630)、IL-2(mRNA-6231)和PDL-1(mRNA-6981)的程序带入临床进行第一阶段测试。
这些计划中的每一个都在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划描述”的部分中进行了更全面的描述。
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全身细胞内治疗概述--探索性模式
我们设计了系统的细胞内治疗方法，以提高细胞内蛋白质的水平，利用人体内的细胞产生位于细胞质或细胞特定细胞器中的蛋白质，以在一个或多个组织或细胞类型中达到治疗效果。这种方式的目标是提供安全、耐受和有效的治疗方法，如细胞内酶和细胞器特异性蛋白。在这种探索性模式中，我们最初的重点是罕见的遗传疾病。这一模式目前有四个项目。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
全身性细胞内治疗：机遇
系统输送的细胞内疗法专注于目前无法用重组蛋白解决的区域，重组蛋白通常是系统给药的，不能到达细胞内部。这一领域潜在新疗法的目标包括，例如，提高以下水平：
• | 细胞内途径蛋白； |
• | 可溶性细胞器特有的蛋白质；以及 |
• | 细胞器特有的膜蛋白。 |
全身性细胞内疗法：产品特点
我们相信，系统提供的细胞内疗法将使我们能够针对无法使用重组蛋白解决的生物学领域。我们在这些领域的潜在优势包括：
• | 使用信使核糖核酸编码细胞内和细胞器特异的蛋白质。我们的模式允许细胞内蛋白的表达，包括那些必须直接翻译并转移到线粒体等细胞器中的蛋白。信使核糖核酸在细胞内产生蛋白质的能力使我们认为这些蛋白质类型的产生超出了重组蛋白质的范围。 |
• | 信使核糖核酸可以产生难以制造或复杂的蛋白质。例如，一些蛋白质，由于它们的折叠要求或复杂性，使用重组技术制造是具有挑战性的，但可能会通过人类细胞使用管理的mRNA来生产。 |
• | 天然的翻译后修饰可以通过使用信使核糖核酸的细胞内蛋白生产来实现。被注射到人类细胞中的信使核糖核酸利用细胞内的自然分泌途径来制造和处理编码的蛋白质。由此产生的翻译后修饰，如糖基化，是人类的，而不是重组蛋白质，在重组蛋白中，这些翻译后修饰是用于制造的非人类细胞的天然修饰。重组蛋白中的这些非人类翻译后修饰可能导致次优的治疗结果、副作用和增强的免疫原性。 |
• | 信使核糖核酸可以维持蛋白质的生产，从而增加对半衰期较短的蛋白质的接触。信使核糖核酸可以导致细胞产生蛋白质，根据设计的不同，这种蛋白质可以持续数小时到数天。这一特征可以增加短半衰期蛋白质的水平，从而达到治疗的目的。 |
• | 信使核糖核酸在复杂的代谢性疾病中具有理想的药理作用。我们的信使核糖核酸技术潜在地允许几种不同的药理学特征用于治疗复杂的代谢性疾病，包括根据需要重复给药的能力，快速起效的能力，根据个别患者的需要实时调整剂量水平的能力，以及停止给药的能力。基因疗法也可能被证明对治疗罕见的遗传病有用；然而，mRNA不受使用病毒载体的某些基因疗法可能存在的预先存在的免疫的限制，也不定位于细胞核或需要细胞DNA的持续变化才能产生预期的效果。 |
全身性细胞内治疗：现状与下一步
我们有四个系统细胞内疗法开发候选药物正在进行中。我们的细胞内计划针对甲基丙二酸血症，或MMA(信使-3704)，丙酸血症，或PA(信使-3927)，苯丙酮尿症，或蛋白尿(信使-3283)，以及糖原储存障碍类型1a，或GSD1a(信使-3745)。
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全身性细胞内治疗数据综述 | ||||
安全信息 | 活动信息 | |||
临床前 | 成功完成了MMA(mRNA-3704)和PA(mRNA-3283)的GLP毒理学计划，这两个项目被纳入开放的IND，以支持进入临床；支持IND的PKU GLP毒理学计划(mRNA-3283)正在进行中。 | 在动物模型中测量的MMA(信使核糖核酸-3704)、PA(信使核糖核酸-3927)、PKU(信使核糖核酸-3283)和GSD1a(信使核糖核酸-3745)的活性；为MMA公布的数据(信使核糖核酸-3704)。 | ||
临床 | — | — | ||
我们已经从FDA获得了罕见的儿科疾病名称和孤儿药物名称，并从欧盟委员会获得了MMA计划的孤儿药物名称。FDA还将用于治疗因MUT缺乏而导致的孤立MMA的mRNA-3704的研究指定为快速发展计划。我们已经启动了MMA(mRNA-3704)的1/2期试验。截至2020年2月12日，我们已经招募了这项试验的第一名患者。该患者已进入治疗前的观察期，在开始治疗前评估患者的基线疾病。我们预计，mRNA-3704的下一步将是1/2期临床试验安全性、概念验证和生物标记物数据。我们已经从FDA获得了罕见的儿科疾病名称和孤儿药物名称，并从欧盟委员会获得了PA计划的孤儿药物名称。FDA还批准了对mRNA-3927的快速通道指定。随着目前IND的开放，我们预计mRNA-3927的下一步将是启动第一阶段临床试验，以描述PA患者的安全性、概念验证和生物标记物数据。我们正在进行一项关于MMA和PA的全球自然历史研究。在美国和欧洲，多达60名PA和60名MMA患者将被前瞻性地跟踪1-3年。这项研究的注册工作已经完成。正在收集现有的回溯性数据。PKU(信使核糖核酸-3283)和GSD1a(信使核糖核酸-3745)目前正处于临床前开发阶段。我们计划提交IND，并将这些计划带入临床进行第一阶段测试。
这些计划中的每一个都在本年度报告的Form 10-K中题为“业务-计划描述”的部分中进行了更全面的描述。
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我们的管道
这一部分描述了到目前为止，我们的战略、我们的平台、我们的基础设施和我们积累的资源的组合所形成的管道。我们计划的完整描述可在本年度报告中题为“业务-计划描述”的Form 10-K部分找到。
自从我们在2014年底提名了我们的第一个项目以来，我们和我们的战略合作伙伴并行推进了一个多元化的开发管道，目前包括我们23个项目的24个候选开发项目，其中17个项目已经进入临床研究，另一个项目正在进行开放的研究性新药申请(IND)。自2015年12月以来，已有1500多名受试者参加了我们的临床试验。我们多样化的渠道包括六种模式和广泛的治疗领域的计划。一种模式是一组具有共同产品特征的潜在的信使核糖核酸药物，以及信使核糖核酸技术、递送技术和制造工艺的相关组合。我们正在筹备中的各个方面都得到了战略联盟的支持，包括与阿斯利康、默克和Vertex PharmPharmticals或Vertex的联盟，以及政府支持的组织和专注于全球卫生倡议的私人基金会，包括BARDA、DARPA、NIH、CEPI和比尔和梅琳达·盖茨基金会。
我们对推进新开发候选人的选择过程既反映了计划特定的考虑因素，也反映了整个投资组合的考虑因素。在其他相关因素中，项目特定的标准包括未满足的医疗需求的严重性、我们选择的目标或疾病的生物学风险、临床开发的可行性、开发成本和商业机会。整个产品组合需要考虑的事项包括：能够证明我们的平台组件在某一医疗模式中取得了技术成功，从而增加了该医疗模式以及在某些情况下其他医疗模式的后续计划的成功概率和学习机会。
使用mRNA技术的生物学可寻址的广度反映在我们目前23个程序的开发流水线中。这些蛋白质或蛋白质复合体涵盖28种不同的蛋白质或蛋白质复合体：11种不同的抗原(包括病毒样颗粒)用于传染病疫苗；两种不同的癌症疫苗，一种针对新抗原的个性化癌症疫苗，一种针对共享的癌症抗原；四种不同的免疫调节剂靶点(包括膜和系统分泌的蛋白质)，用于免疫肿瘤学计划；一种分泌的局部再生因子，用于心力衰竭计划；五种不同生物的分泌或细胞表面蛋白(抗体、工程蛋白激素、溶酶体酶、分泌的细胞因子和细胞表面受体)；以及四种用于罕见疾病计划的细胞内酶。在我们的开发流程中，由信使核糖核酸制成的蛋白质的多样性如下图所示。
下面的图表显示了我们目前正在进行的23个项目中的24个候选开发模式，按模式分组-首先是我们认为我们已经降低了技术风险的2个核心模式，然后是我们继续调查信使核糖核酸药物临床使用的4个探索性模式。
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支持我们的平台和方法的投资组合范围的证据
我们在我们的投资组合中产生了重要的经验教训，我们相信这些经验教训为我们的方法和跨越广泛的人类疾病的管道提供了令人信服的支持。
我们已经生成了安全性和耐受性数据，并在临床上证明了我们核心预防性疫苗的多种方案的免疫原性。
我们有九个处于临床前或临床开发不同阶段的候选预防疫苗(其中两个正在由我们的战略合作伙伴默克公司开发)，这是我们的核心模式之一。此外，我们还有两种H10N8疫苗和基孔肯雅疫苗的开发候选疫苗，这两种疫苗没有任何进一步的进展，有待政府或其他机构的资助。在这些开发候选疫苗中，CMV疫苗mRNA-1647是正在进行的第二阶段试验中最先进的。在我们的预防性疫苗中，我们已经在1000多名受试者中产生了临床安全性和耐受性数据。此外，我们在临床试验中观察到了从迄今为止的六个预防性疫苗计划中诱导针对病毒抗原的中和抗体的能力；我们的两种流感疫苗，与默克公司合作开发的RSV疫苗，与DARPA合作开发的基孔肯雅疫苗，我们的hMPV/PIV3疫苗，以及我们的CMV疫苗，在人类的临床前模型和免疫反应中都显示出对致病病毒抗原的抗体水平增加。
我们已经证明了在不到30天的时间里为我们的核心预防性疫苗生产临床用品的能力
MRNA-1273计划是为了开发一种针对SARS-CoV-2的疫苗。在25天的时间里，设计并制造了这种mRNA疫苗的临床供应。
我们已经在临床上产生了安全性、耐受性和药理学数据，用于我们的系统分泌和细胞表面疗法的核心模式的主导计划。
我们已经证明了临床前细胞产生和分泌抗体和可溶性调节因子的能力，这些抗体和可溶性调节因子通过与靶点结合来发挥其药理活性，在某些情况下还具有信号效应。我们有五个这种核心模式的开发候选者。我们已经在一期临床试验中生成了针对基孔肯雅病毒抗体计划(mRNA-1944)的安全性和耐受性数据。这项研究中没有出现严重的不良反应。所有的AEs都是一过性的，无需治疗即可自行消退。我们已经在临床上证明了产生的抗体水平随着剂量的增加而增加，在所有剂量下都处于保护水平，我们已经证明这些抗体通过中和基孔肯雅病毒的方式发挥作用。对于我们的Relaxin计划，我们已经证明了将Relaxin作为一种分泌型和工程化蛋白质制造的能力，这种蛋白质可以在临床前模型中影响心力衰竭。
我们继续在临床试验中描述我们的探索性模式下数百名受试者的安全性和耐受性。
将临床前的安全性和耐受性转化为临床是我们每一项计划的关键一步，总体上支持创造一种新的药物类别。我们继续在四种不同的探索模式下生成十种研究药物的安全性和耐受性数据。
我们已经通过免疫反应在临床上证明了我们的某些探索性方法的药理作用。
对于PCV(mRNA-4157)，这是癌症疫苗模式中临床开发中最先进的程序，我们在一些患者中观察到了抗原特异性T细胞反应。在正在进行的OX40L(mRNA-2416)在肿瘤内免疫肿瘤学模式的临床试验中，我们观察到了注射病变和邻近未注射病变的肿瘤消退能够影响肿瘤微环境的早期迹象。
在我们的OX40L三联体(OX40L/IL-23/IL-36γ)和IL-12计划的临床前研究中，我们已经证明了我们的肿瘤内免疫肿瘤学计划有能力改变免疫寒冷的肿瘤微环境。这些反应包括长期的T细胞反应，在动物模型中消除肿瘤，使它们能够对抗第二个肿瘤挑战，表明免疫记忆。我们也有临床前证据表明，我们的癌症疫苗模式中的计划有免疫应答，包括个性化癌症疫苗和KRAS疫苗。
我们已经通过酶驱动的代谢表型变化证明了我们的某些探索方式的药理作用。
我们已经测试了我们通过表达超过24种不同类型的蛋白质来影响代谢表型的能力。通过早期的临床前开发工作，我们还进展了四种候选疾病：甲基丙二酸血症(MMA)、丙酸血症(PA)、苯丙酮尿症(PKU)和Fabry病。我们已经证明了我们的mRNA开发候选者有能力在MMA、PA、PKU和Fabry病的动物模型中驱动代谢变化。
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我们已经产生了一套不同的核心和探索模式的蛋白质
我们的科学家与默克和阿斯利康的科学家以及其他战略合作伙伴一起，在体外和体内的临床前研究中测试了超过12,000个独特的mRNA序列。这包括500多项体内临床前研究，这些研究旨在证明药理效应或产生所需蛋白质的证据。这些研究包括以下类型的蛋白质：
• | 细胞外可溶性配体(如血管内皮生长因子、IL-12、瑞拉辛、IL-2和促红细胞生成素)； |
• | 抗体(例如，免疫球蛋白，由两个轻链和两个重链蛋白组成)； |
• | 胞外蛋白复合体(如基孔肯雅病毒样颗粒)； |
• | 膜蛋白，在某些情况下为多聚体(例如，F蛋白、糖蛋白B、CMV五聚体、OX40L和PL-L1)； |
• | 胞内可溶性蛋白复合体(如甲基丙二酸-辅酶A变位酶同二聚体和丙酰-辅酶A羧化酶异碘十聚体)； |
• | 具有激活突变的细胞膜蛋白(例如，刺痛)；以及 |
• | 新抗原以短肽的形式出现在免疫系统中。 |
自2015年12月以来的15项首例人体试验和临床材料供应
我们投资于使我们能够规模化执行的能力和基础设施。我们在2015年12月的一次临床试验中首次给一名受试者服用了剂量。我们或我们的战略合作伙伴已经在15种不同的mRNA研究药物上实现了人类第一。其中有11个项目是由我们运营和赞助的。
每一项首例人类试验或FIH试验都包括成功完成一项或多项支持IND的GLP毒理学研究、成功的技术开发、扩大和cGMP生产足够数量的信使核糖核酸药物产品、IND或CTA监管文件以及与卫生当局的互动，以及成功的临床运营启动活动。我们或我们的战略合作伙伴已经在美国、欧洲和澳大利亚进行了临床试验。
结论
我们相信，这组临床前和临床数据表明我们取得了重大进展，并为我们为患者创造新的药物类别的持续使命提供了坚实的基础。
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计划说明
使用我们的平台，我们已经找到了许多科学和技术挑战的解决方案，以便为不同的应用开发我们潜在的mRNA药物所需的功能。“形态”指的是一组具有共同产品特征的潜在信使核糖核酸药物，以及使信使核糖核酸技术、给药技术和制造工艺相关联的组合。
我们的每一种模式都旨在克服在各种应用中在正确的时间向正确的组织传递适当数量的mRNA的挑战。在推进我们的平台技术和为新型信使核糖核酸药物确定新的产品特征时，我们可能会指定其他模式。
我们从预防性疫苗开始，作为我们的第一种方式，因为我们相信，与治疗方法相比，疫苗的技术障碍会更低。早期的mRNA配方倾向于刺激免疫系统，这是疫苗的理想特征，但不是治疗方法。此外，许多病毒的抗原往往具有良好的特性和较低的生物学风险。此外，疫苗的剂量方案可能只需要一到两次注射。
I.我们预防性疫苗模式中的计划说明
我们设计了我们的预防性疫苗方案来预防或控制传染病。自从我们在2014年底提名了我们的第一个项目以来，这种模式已经发展到目前包括9个活跃的项目，所有这些项目都是针对病毒的疫苗。任何疫苗的目标都是让免疫系统安全地预先接触到来自病原体的少量蛋白质，这种蛋白质称为抗原，以便免疫系统准备好在未来接触病原体时与病原体作战，并防止感染或疾病。
在这种模式下，我们的投资组合包括商业和全球健康用途的计划。我们与默克公司在选定的商业疫苗上建立了战略联盟，在全球健康疫苗项目上与生物医学高级研究和发展局(BARDA)、国防高级研究计划局(DARPA)、美国国立卫生研究院(NIH)以及流行病预防创新联盟(CEPI)建立了战略联盟。
我们的全球公共卫生组合侧重于流行病和大流行性疾病，已向政府和非营利组织寻求资金。鉴于目前的资金和优先事项，H10N8流感疫苗(信使核糖核酸-1440)和基孔肯雅热疫苗(信使核糖核酸-1388)目前正在被剥夺权利，并根据未来的资金情况从有效的流水线中移除。关于通过批准为H7N9流感疫苗(mRNA-1851)提供资金的讨论正在进行中。
我们正在研制的预防性疫苗如下：
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机会
预防传染病的疫苗是现代医学的伟大创新之一。仅在美国，疾病控制和预防中心估计，在过去20年里，儿童疫苗接种总共将防止3.22亿美国人生病，2100万人住院，73.2万人死亡，2950亿美元的直接成本，以及1.3万亿美元的社会成本。疫苗的商业机会很大，全球年销售额超过350亿美元，其中包括16种不同的疫苗产品，每种产品在2017年的全球年销售额超过5亿美元。
我们的方法
我们的疫苗研究方法首先确定最有可能诱导对特定传染病的保护性免疫反应的抗原。我们在多种动物体内测试一种或多种抗原。免疫反应可以通过多种方式进行测量，包括：
• | 产生结合抗体，其中疫苗产生的抗体与目标病原体抗原结合； |
• | 产生中和抗体，其中疫苗产生的抗体能够防止病原体感染细胞； |
• | 疫苗保护接种动物免受病原体侵袭的能力，以可检测到的病原体的减少或如果病原体是致命的，则通过受挑战动物的存活来衡量；以及 |
• | 产生抗原特异性T细胞反应。 |
预防的临床相关性是免疫反应水平，当接种疫苗时，免疫反应水平与对感染或疾病的保护有关。例如，流感已经建立了基于血清血凝抑制或HAI检测的保护相关性。HAI效价为40或以上时，对流感的保护作用为50%至70%。然而，这种相关性通常只适用于经批准的疫苗。因此，新疫苗通常但不总是必须证明对临床疾病有效，才能获得批准。我们在这种模式下的前两个项目是针对与HAI临床相关的既定抗原的H10N8和H7N9疫苗。
通常情况下，受试者只需要接种有限数量的疫苗就能提供长期保护。我们开发的许多信使核糖核酸疫苗有两种剂量，一种是启动免疫反应，另一种是增强免疫反应。在人群以前接触过该病毒的情况下，例如许多呼吸道病毒，受试者可能会接种单剂信使核糖核酸疫苗。
我们相信，与传统疫苗相比，我们潜在的mRNA疫苗将拥有更标准化的制造工艺，这将提供相当大的优势。目前的方法包括活病毒的减毒和复制，以及生产重组抗原的细胞培养方法。与生产RNA疫苗的标准化过程相比，这些方法需要相当大的定制。
我们相信，信使核糖核酸的固有特性，再加上我们大规模执行的战略，将使我们能够在相对较短的时间内将潜在的信使核糖核酸疫苗带到临床上。我们选择有条不紊地让我们的早期计划了解医疗模式中的技术风险。如果需要，就像大流行的情况一样，我们可能会利用信使核糖核酸药物的可扩展性和我们的基础设施来迅速将潜在的信使核糖核酸疫苗推向临床。
我们相信，从我们预防性疫苗的六个单独的第一阶段临床试验中获得的阳性安全性和免疫原性数据，包括我们的CMV候选疫苗(mRNA-1647)的最新结果，已经为我们在传染病疫苗方面的方法和技术的关键方面提供了降低风险的支持。我们认为，临床数据表明，我们的专有疫苗技术总体上耐受性良好，可以引发对病毒抗原的持久免疫反应。我们已经与FDA讨论了我们疫苗技术的平台性质，包括我们的非临床和化学、制造和控制(CMC)经验，他们就如何利用我们使用疫苗平台产生的非临床数据提供了具体指导，有可能加快我们新型疫苗的临床前开发。我们已将预防性疫苗指定为核心方案。我们还相信，我们已经证明了利用共同的技术和数字平台以及灵活的制造基础设施来快速、并行地推进大型投资组合的能力。因此，根据我们的产品组合战略，我们正在扩大针对重要传染病的疫苗产品组合。在2020年初，我们引入了三个新的候选药物，在这种模式下，用于预防RSV引起的儿童呼吸系统疾病的mRNA-1345，用于预防EBV感染及相关疾病的mRNA-1189，以及用于预防SARS-CoV-2引起的疾病的mRNA-1273。下面将详细描述这些程序中的每一个，以及该核心模式中的其他程序。
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预防性疫苗模式：商业项目
呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1777和mRNA-1172)：综述
RNA-1777 RSV疫苗计划在第一阶段临床试验中完成了剂量；我们的战略合作伙伴默克公司已经启动了mRNA-1172的第一阶段临床试验，这已被证明在临床前研究中增强了效力。
呼吸道合胞病毒，或RSV，是导致婴儿和老年人呼吸道疾病的最常见原因之一。在美国，每年有超过8.6万名儿童和约17.7万名老年人因RSV相关呼吸道感染而住院。到目前为止，还没有有效的疫苗被批准用于预防RSV，唯一被批准的预防治疗仅限于单抗Palivizumab，在美国销售的名称为Synagis，适用于RSV感染的高危儿童患者。在与默克公司的合作中，我们设计了mRNA-1777来编码稳定的前融合F蛋白的膜锚定版本，该蛋白是有效中和和保护性抗体的主要靶点。这种疫苗是单剂接种，没有任何促进作用。我们在澳大利亚进行了mRNA-1777的第一阶段试验。与mRNA-1777相比，mRNA-1172或V172已被证明在临床前研究中具有增强的效力。因此，mRNA-1777的进一步开发已经暂停，默克公司已经在美国启动了mRNA-1172的第一阶段试验。
RSV疫苗（mRNA-1777和mRNA-1172）：疾病概述
呼吸道合胞病毒影响幼儿和老年人，目前还没有批准的疫苗
呼吸道合胞病毒在世界各地引起上呼吸道和下呼吸道疾病，主要通过感染者的雾化飞沫传播，或通过感染分泌物污染环境表面传播。呼吸道合胞病毒进入鼻腔或上呼吸道后，病毒主要在呼吸道上皮的纤毛细胞中复制。上呼吸道症状通常在接触病毒后几天内开始出现。在健康的成年人中，感染可能仅限于上呼吸道。然而，在免疫系统受损的人中，如早产儿、老年人或患有潜在呼吸道疾病的人，下呼吸道感染通常会发生，并可能表现为喘息、毛细支气管炎、肺炎、住院甚至死亡。呼吸道合胞病毒感染遵循季节性模式，主要发生在11月至4月期间的北半球，以及主要发生在3月至10月期间的南半球。
在美国，每年有超过8.6万名儿童因RSV感染而住院。在美国，每年约有177,000名老年人因呼吸道合胞病毒相关的呼吸道感染而住院，因此约有14,000人死亡。RSV感染在60岁以上的成年人中很常见，平均每个季节在5.5%的老年人中发生，导致17%的受感染老年人去看医生。呼吸道合胞病毒病给社会带来的代价可能是巨大的。
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RSV疫苗（mRNA-1777和mRNA-1172）：我们的产品理念
用改进的RSV抗原预防单剂疫苗的RSV感染
我们的RSV研究药物，mRNA-1777，包括一种编码RSV融合(F)的工程形式的mRNA和稳定在LNP的预融合构象中的糖蛋白。F蛋白以同源三聚体形式存在于RSV表面。F蛋白的前融合构象与宿主细胞膜相互作用，从前融合到融合后的构象变化驱动病毒与宿主细胞融合。恢复期人群中的大多数RSV特异性中和抗体针对的是仅存在于F蛋白的预融合构象上的表位。在其他人进行的动物研究中，与融合后状态相比，F蛋白的融合状态引起了更好的中和抗体反应。下图描绘了宿主细胞表面的预融合F蛋白的示意图，其中具有中和抗体识别的位置；图左侧的插图显示了以LNP表达的mRNA的预期设计，右侧的插图显示了预期的预融合F蛋白在细胞表面的设计。我们认为，由mRNA-1777诱导的中和抗体可能导致一种有效的RSV疫苗。
mRNA-1172包括编码默克专有LNP中RSV F糖蛋白工程形式的mRNA。
RSV疫苗（mRNA-1777和mRNA-1172）：临床前信息
编码不同版本的前融合F蛋白的信使核糖核酸疫苗已经在小鼠、棉花大鼠和非洲绿猴(AGM)身上进行了评估。这些研究表明，编码预融合F蛋白的信使核糖核酸疫苗在被测试的临床前物种中诱导强大的中和抗体效价，不会导致疫苗增强型呼吸道疾病(在棉花鼠中评估)，并对RSV攻击具有保护作用(在棉花鼠和AGM中评估)。在年度大会上进行的一项研究的数据如下图所示。在本研究中，一组AGM(每组4只)肌肉注射疫苗，第二组用5.5log感染 10第3组分别于0、4、8周经鼻腔接种RSV A2株空斑形成单位(PFU)作为阳性对照，第3组不接种疫苗作为阴性对照。在指定周测量血清中和抗体滴度(SN滴度)，并显示在A组。所有动物在第10周接受鼻腔和气管内攻击。在攻击后的多个时间点，通过空斑试验对存在于支气管肺泡灌洗液(BAL)中的病毒进行定量，如B组所示。在本研究中，我们观察到血清中和滴度随着疫苗剂量的增加而增加。接受mRNA1777免疫的动物表现出对肺的完全保护(未检测到病毒)，与RSVA2免疫的对照组相似。这些结果如下图所示。
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非人灵长类研究中血清中和mRNA-1777效价
小组(A)
在非人灵长类动物研究中用mRNA-1777检测到攻击后的肺病毒血症
小组(B)
最近在棉鼠和AGM中的研究证明了mRNA-1172的免疫原性。 年度股东大会研究的数据如下所示。 在这项研究中，两组AGM（每组4只）肌肉注射相同剂量水平的疫苗，第五组鼻内感染5.5 log 10空斑形成单位（pfu）RSV株A2作为阳性对照，第六组未接种疫苗作为初始对照，第0、4和8周。在指定周测量血清中和抗体滴度，并显示在图C中。 在这项研究中，mRNA-1172被证明比mRNA-1777更有效。
非人灵长类动物研究中mRNA-1172和mRNA-1777的血清中和滴度
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呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA1777和mRNA1172)的临床资料
在澳大利亚进行的mRNA-1777的第一阶段试验产生了安全性和耐受性数据，证明了免疫原性，并且已经完成；mRNA-1777的进一步开发已经暂停，等待默克公司赞助的正在进行的mRNA-1172第一阶段试验的数据。
RSV疫苗的第一阶段试验已经达到了其目标，即评估mRNA-1777与安慰剂的安全性和耐受性，包括捕获主动和主动的局部和系统性不良事件。RSV疫苗的第一阶段试验也证明了免疫原性，我们观察到体液免疫反应，通过中和剂量水平为1、2和3的mRNA-1777的RSV A抗体效价来衡量。
MRNA-1777第一阶段研究是一项随机、部分双盲、安慰剂对照、剂量递增的首例人类研究，旨在描述澳大利亚健康成人受试者的安全性、耐受性和免疫原性。我们是这次试验的赞助商。这项研究评估了健康年轻人的三种剂量水平，以及健康老年人的四种剂量水平。所有受试者都接受了一次肌肉注射。这项研究的主要目标包括：
• | 评估mRNA-1777与安慰剂的安全性和耐受性； |
• | 通过检测血清中和RSV抗体效价来确定mRNA-1777的免疫原性。 |
这项研究的关键终点包括mRNA-1777的安全性和耐受性。
这项研究分两部分进行。A部分评估了健康的年轻受试者(年龄>18岁和60岁以及
这项包含200名受试者的研究已经完成。截至2018年4月9日，我们拥有接种后三个月(90天)的大部分数据，年轻受试者的剂量水平为一和二，老年受试者的剂量为一、二和三。根据截至2018年4月的中期数据，观察到在年轻和老年受试者中，通过中和针对RSV A的抗体效价、针对RSV B的中和抗体效价(仅剂量水平3，剂量水平1和2尚未测定)、针对RSV融合后F蛋白和RSV融合后F蛋白的绝对血清抗体滴度以及针对RSV融合F蛋白的竞争抗体滴度，观察到剂量水平1、2和3可诱导体液免疫反应。通过中和抗RSV A抗体滴度，在接受第三剂量水平的mRNA-1777的老年人中测量的免疫反应并不高于接受第二剂量水平的受试者。我们观察到，在接种了我们的RSV疫苗的A组年轻人和B组老年人中，中和抗体效价相对于安慰剂有所增加，如下图所示。在图中，几何平均滴度和95%可信区间被描绘为年龄较大和较年轻的受试者中和抗RSV A抗体效价的时间。在第90天，对10到19名健康的年轻受试者和11到27名健康的老年受试者在每个剂量水平进行测试。
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健康年轻受试者的中和抗体效价
[年龄>18岁及
小组(A)
健康老年人中和抗体效价的研究
[年龄>60岁及
小组(B)
此外，基于截至2018年4月的中期数据，我们观察到，在接种了两剂和三剂mRNA-1777疫苗的健康年轻和健康老年受试者中，在第15天和第60天，T细胞反应相对于基线有所增加。
根据截至2018年4月9日的临时安全数据，mRNA-1777在年轻人和老年人中都具有良好的耐受性，在剂量水平1、2和3没有剂量限制毒性。截至2018年9月，仅在老年受试者中评估的最高剂量水平，即第四剂量水平，不如较低剂量水平耐受性好。然而，在所有治疗组中，没有出现与治疗相关的严重不良事件(SAE)、治疗紧急不良事件(TEAE)，导致停药、不良事件或特别感兴趣的不良事件，或者在两个年龄段的队列中新发慢性病或自身免疫性疾病。在临床显著的实验室异常中没有模式。
截至2018年9月19日，我们观察到9个对象的15个SAE，所有这些都被认为与研究产品无关。这些SAE发生在收到研究产品后大约一到十个月，包括主动脉瘤修复、麻痹性肠梗阻、脊柱减压、既有心肌病死亡、疝气、短暂性脑缺血发作、周围血管紊乱、血管迷走性晕厥、非小细胞肺癌的诊断、前交叉韧带撕裂、左膝关节肌腱撕裂、右膝关节肌腱撕裂、左侧膝盖骨脱位、右侧膝盖骨脱位和双侧膝盖腱修复。
基于与默克公司合作的临时安全性、耐受性和免疫原性数据，我们选择暂停进一步开发mRNA-1777。默克公司正在美国使用mRNA-1172进行一期试验。
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巨细胞病毒疫苗(mRNA-1647)：综述
我们的巨细胞病毒计划针对先天性巨细胞病毒感染，以减少或预防出生缺陷
在美国，先天性巨细胞病毒或CMV感染是导致出生缺陷的主要原因。尽管进行了多次尝试，但到目前为止，还没有疫苗被批准用于预防CMV的先天性传播。我们认为，除了糖蛋白B或GB蛋白抗原外，成功的CMV疫苗还需要包括五聚体，这是病毒感染上皮细胞、内皮细胞和髓系细胞所需的一种5蛋白膜结合抗原复合体。将五聚体作为重组蛋白或复制缺陷病毒的CMV疫苗的制造和规模都很复杂。我们使用我们的平台产生了一种信使核糖核酸疫苗，旨在使五聚体处于其自然的膜结合构象。这种研究药物旨在预防或控制CMV感染，包括五个编码五聚体的mRNAs，以及一个编码CMV gB的mRNAs，该mRNAs此前已显示出部分临床疗效。MRNA-1647的第一阶段试验已经产生了安全性和耐受性数据，并证明了免疫原性。截至2019年9月，1期试验的中期数据表明，疫苗总体耐受性良好。没有出现与疫苗相关的严重不良反应。最常见的局部不良反应(AR)是注射部位疼痛。最常见的全身不良反应是头痛、疲劳、肌肉疼痛和寒战。在30、90和180微克剂量水平下，CMV血清阴性参与者在7个月(第三次接种后一个月)观察到中和抗体效价随剂量的增加而增加。根据第一阶段试验的中期数据，我们已经在美国启动了mRNA-1647的第二阶段试验。
巨细胞病毒(mRNA-1647)：疾病概述
CMV是未获批准的疫苗导致出生缺陷的主要原因
人巨细胞病毒是人类常见的病原体，是疱疹病毒家族的成员。血清阳性，表明以前接触过病毒，随着年龄的增长而增加，在美国有生育潜力的妇女中大约有40%-60%。然而，人们对CMV的普遍认识并不高。只有不到10%-20%的成年人知道CMV，而大多数健康成年人在最初(主要)感染CMV后没有症状。然而，在工业化国家，每年约有0.6-0.7%的新生儿先天性感染CMV。先天性巨细胞病毒是由受感染的母亲将病毒传播给未出生的孩子造成的，它是导致出生缺陷的主要原因，美国每年约有25,000名新生儿感染。出生缺陷发生在大约20%的受感染婴儿中，包括永久性的神经发育障碍，包括听力损失(通常是永久性的)、视力障碍、不同程度的学习障碍、肌肉力量和协调性下降，甚至死亡。一些研究报告说，大约三分之一患有严重先天性疾病的婴儿将在第一年内死亡，幸存者、他们的照顾者和卫生系统承担着重大的长期负担。
目前还没有针对CMV的疫苗，之前许多试图开发疫苗以减少或防止先天性传播的尝试都错过了关键抗原--五聚体。我们认为五聚体对于病毒感染上皮细胞、内皮细胞和髓系细胞至关重要。我们认为，由于将五聚体作为多单位抗原复合体生产的复杂性，五聚体没有包括在之前的某些重组蛋白疫苗尝试中。先前的疫苗研究表明，对CMV感染的效力不足，免疫反应的持久性有限。一种导致育龄妇女持久免疫的疫苗将解决预防先天性巨细胞病毒感染方面尚未得到满足的关键需求。
巨细胞病毒疫苗(MRNA1647)：我们的产品理念
我们正在开发一种含有复杂抗原的单一疫苗来预防或控制感染
我们生产多抗原疫苗的能力使我们能够将传统的靶抗原(GB)与五聚体结合，以便将免疫系统专门集中在这些重要抗原上。我们相信，这给了我们更大的潜力来产生中和抗体，阻止CMV从母亲传播到胎儿。我们阻止传输的方法可以是：
• | 直接为具有生育潜力的青少年或成年人(男女)接种疫苗；或 |
• | 间接的，通过接种可能会将CMV传播给彼此、他们的母亲和儿童保育人员的幼儿疫苗。 |
与基于蛋白质或减毒活疫苗不同，我们的mRNA指示细胞专门制造预定的抗原，其结构模仿病毒提供给免疫系统的抗原，从而将免疫系统集中在这些重要的抗原上。
MRNA1647由六个mRNAs组成，它们在专有的LNP中编码这些已知的难制CMV抗原：
• | 在CMV血清阳性的个体中，大多数中和抗体针对五聚体。CMV五聚体由五个CMV糖蛋白组成，形成一个膜结合的复合体。五聚体是CMV进入上皮细胞、内皮细胞和髓系细胞所必需的。MRNA表达的五聚体显示在细胞表面，刺激产生中和抗体，防止病毒进入细胞。 |
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• | GB是一种三聚体CMV膜糖蛋白，大量存在于病毒颗粒表面。病毒和宿主细胞之间的融合，从而感染，需要GB。抗GB抗体可预防CMV感染。在早期的一些巨细胞病毒疫苗的尝试中，gB已被用作唯一的抗原，这导致了部分有效，但水平不足以批准。 |
我们建议的CMV方法如下图所示。
巨细胞病毒疫苗(mRNA-1647)：临床前信息
我们已经发表了我们的CMV疫苗的临床前数据
我们已经证明了五聚体和GB mRNAs可以在小鼠和非人类灵长类动物中诱导出针对这些抗原的有效和持久的抗体滴度，并已于2018年在《疫苗》杂志上发表了这些结果。在一项研究中，用我们专有的LNP中包裹的五聚体和GB mRNAs免疫小鼠。在接种疫苗后的特定时间点从小鼠身上采集血清样本。接种后测定中和滴度，方法是将每个样本的连续稀释液与CMV病毒混合，将混合物在人原代上皮细胞培养中孵育，并计算感染细胞的数量。在我们的实验中，我们使用了一种被批准用于预防移植患者CMV的产品CytoGam作为对照。CytoGam是从CMV血清阳性供者的混合血浆中提取的巨细胞病毒免疫球蛋白。下表显示了小鼠上皮细胞中不断增加的疫苗剂量的中和抗体效价，证明了我们产生中和抗体的能力。我们还观察到，在最高剂量下，我们的mRNA疫苗产生的反应比CytoGam在估计的临床水平上高出75倍以上。此外，我们还观察到五聚体和GB mRNAs可以激发强烈的T细胞反应。
人原代上皮细胞中和滴度用于提高CMV mRNA疫苗剂量的小鼠研究
我们专有的LNP中包括五聚体和GB的疫苗剂量 | 在41天 | |
中和滴度增加 上皮细胞 | ||
1.2 µg | 58,336 | |
3.5 µg | 682,989 | |
10.5 µg | 457,913 | |
CytoGam比较仪(在人体血清中观察到的最大浓度为2 mg/ml时使用) | 5,905 | |
巨细胞病毒疫苗(MRNA1647)：临床资料
在我们的第一阶段试验中，我们已经证明了安全性和耐受性，并产生了免疫原性数据；根据临时第一阶段数据，我们已经启动了使用mRNA-1647的第二阶段试验
我们宣布了来自mRNA-1647第一阶段临床试验的第二个中期分析的阳性数据，该试验已经完成登记，并正在评估181名健康成年志愿者的安全性和免疫原性。临床试验人群包括对CMV感染天真的人(“CMV血清阴性”)和以前感染过CMV的人。
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CMV(“CMV血清阳性”)。参与者随机接受安慰剂或30、90、180或300微克的mRNA-1647，剂量计划分别为0、2和6个月。这项第二次计划中的中期分析评估了前三个剂量水平(30、90和180微克)在七个月(第三次接种后一个月)的安全性和免疫原性，最高剂量水平(300微克)在三个月(第二次接种后一个月)。中和抗体滴度(阻断感染的循环抗体水平)通过两种方法进行评估，分别利用上皮细胞和成纤维细胞，这两种细胞分别测量对五聚体和GB疫苗抗原的免疫反应。在第二次和第三次疫苗接种后，使用ELISpot试验测量了30、90和180微克剂量水平的CMV血清阴性参与者的Gb抗原特异性T细胞反应。五聚体特异性T细胞分析仍在开发中。将CMV血清阴性组中疫苗诱导的中和抗体反应与CMV血清阳性组中的基线中和抗体滴度进行比较，指出母亲既往CMV感染与先天性CMV感染的风险相比，先天性CMV感染的风险约为母亲原发CMV感染风险的30倍。
在CMV血清阴性的参与者中，在30、90和180微克剂量水平下，7个月(第三次接种后一个月)：
在上皮细胞和成纤维细胞检测中均观察到中和抗体效价随剂量的增加而增加。
在第三次接种后，90和180微克剂量水平的抗上皮细胞感染中和抗体效价比90和180微克剂量水平的CMV血清阳性基线效价高10倍以上。
在第三次接种后，在90和180微克剂量水平下，抗成纤维细胞感染的中和抗体滴度是CMV血清阳性基线滴度的1.3到1.4倍。
在CMV血清阳性的参与者中，在30、90和180微克剂量水平下，7个月(第三次接种后一个月)：
在上皮细胞和成纤维细胞检测中均观察到中和抗体效价随剂量的增加而增加。
第三次接种在所有剂量水平下，将针对上皮细胞感染的中和抗体滴度提高到基线滴度的22倍至40倍。
在第三次接种中，在所有剂量水平下，针对成纤维细胞感染的中和抗体滴度都比基线滴度提高了大约4倍到6倍。
接受300微克mRNA-1647的参与者在三个月内(第二次接种后一个月)继续显示，在CMV血清阴性和CMV血清阳性组中，抗上皮细胞感染和抗成纤维细胞感染的中和抗体持续呈剂量依赖性增加。接受300微克mRNA-1647的参与者的安全性和耐受性与180微克剂量水平观察到的结果相当。在30、90和180微克剂量水平的CMV血清阴性参与者中，在第二次和第三次疫苗接种后，在所有剂量水平下都观察到了GB抗原特异性T细胞的激活。
安全性分析表明，该疫苗总体耐受性良好。没有出现与疫苗相关的严重不良反应。最常见的局部不良反应(AR)是注射部位疼痛。最常见的全身不良反应是头痛、疲劳、肌肉疼痛和寒战。CMV血清阴性治疗组有0-55%的人发烧，CMV血清阳性治疗组有8-67%的人发烧。总体而言，与第二次接种相比，第三次接种后出现全身不良反应的频率较低，而与CMV血清阴性的队列相比，CMV血清阳性的队列中更常见。在CMV血清阳性的参与者中，更常见的是3级不良反应，包括疲劳(给定剂量队列的0-27%)、寒战(给定剂量队列的0-27%)和发热(给定剂量队列的0-33%)。正如之前的中期分析报告的那样，仅有一例4级AR孤立的实验室发现部分凝血活酶时间升高，在基线(1级)时升高，并在下一次实验室测试中自行解决，没有相关的临床表现。300微克剂量水平下的安全性和耐受性数据与180微克剂量水平下观察到的数据大致相似。
虽然小样本量限制了可以从数据中得出的结论，但这项中期分析的结果建立在第二次接种30、90和180微克剂量水平后一个月的安全性和免疫原性数据的较早中期分析的基础上。为期12个月的安全性和免疫原性中期分析正在进行中，该分析将在第三次接种疫苗后6个月内报告安全性和免疫原性结果。
第二阶段开始和第三阶段规划
MRNA-1647是第一个进入第二阶段研究的传染病信使核糖核酸疫苗。这项随机、观察者盲法、安慰剂对照、剂量确认的第二阶段研究将在美国约252名健康的CMV血清阴性和CMV血清阳性的成年志愿者中调查mRNA-1647的安全性和免疫原性。参与者被随机分配接受安慰剂或50、100或150微克的mRNA-1647，剂量计划分别为0、2和6个月。这项第二阶段研究正在测试预期的第三阶段配方，它包含与第一阶段研究中使用的相同的脂质纳米颗粒(“LNP”)。第一个中期分析将在三个月后(第二次接种后一个月)评估安全性和免疫原性，旨在为第三阶段剂量选择提供信息。
我们正在积极准备一项全球随机、观察者盲、安慰剂对照的第三阶段关键研究，以评估mRNA-1647对育龄妇女原发CMV感染的疗效。我们已经征求并收到了C类会议的反馈
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来自美国食品和药物管理局(FDA)关于这项关键试验的初步设计。我们认为，这可以通过一项不超过8000名参与者的试验来实现，北美和整个欧洲已经开始对研究地点进行可行性评估。这项关键的试验设计将在与美国FDA和其他全球卫生当局讨论后最终敲定。关键的第三阶段研究已经在制造和规划中，我们预计将于2021年开始。正在计划进行更多的批次一致性和青少年搭桥临床试验。
HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)：综述
我们正在开发一种疫苗，以应对导致呼吸道感染的两种病毒
人类偏肺病毒(HMPV)和人类副流感病毒3型(PIV3)是儿童呼吸道感染的重要原因。尽管hMPV和PIV3对人类健康有重大影响，但相对于RSV，对这些病毒的关注和研究一直滞后。到目前为止，还没有预防hMPV或PIV3感染的疫苗被批准。我们的平台允许我们将编码这两种病原体抗原的mRNA结合在一种组合疫苗中，从而使一种疫苗能够预防两种呼吸道感染。在我们的方法中，我们利用编码每种病毒的膜融合(F)糖蛋白或F蛋白的mRNA序列。我们已经生成了在美国进行的mRNA-1653第一阶段试验的安全性、耐受性和免疫原性数据，该试验已经完成。基于这些数据，我们在美国对12-36个月的健康成年人和儿童进行了mRNA-1653的1b阶段试验。
HMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)：疾病概述
HMPV和PIV3对人类健康有重大影响，但相对于RSV的研究和关注一直滞后
目前还没有批准的hMPV疫苗，尽管这种RNA病毒已被确定为上呼吸道和下呼吸道感染的较常见原因之一。在4%到15%的急性呼吸道感染患者中检测到了hMPV。HMPV主要在幼儿中引起疾病，但也可以感染成年人、老年人和免疫功能低下的人。感染的临床症状从轻微的上呼吸道感染到危及生命的严重毛细支气管炎和肺炎。HMPV于2001年被发现，并被确定为呼吸道感染的主要原因。
目前还没有批准的PIV3疫苗，尽管这种RNA病毒被认为是儿童呼吸道感染的重要原因。副流感病毒(PIV)感染占5岁以下儿童急性呼吸道感染的7%。在已确定的四种PIV类型中，与其他三种PIV类型相比，PIV3最容易导致感染，并导致更严重的下呼吸道感染。尽管过去发现了与PIV3相关的感染，但在过去的几年里，人们对它们给患者和医院带来的负担的认识有所提高。
大多数与艾滋病毒或PIV3相关的儿童住院治疗发生在2岁以下。尽管hMPV和PIV3对人类健康有重大影响，但相对于RSV，对这些病毒的关注和研究一直滞后。由于HMPV或PIV3感染而住院的意识有所提高，我们认为，旨在为婴儿和幼儿主动接种HMPV和PIV3的单一疫苗将是有价值的。以前开发疫苗的尝试只专注于hMPV或PIV，而没有已知的联合疫苗尝试。
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HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)：我们的产品概念
我们的方法是开发一种适用于所有婴幼儿的联合疫苗
MRNA-1653是一种单一的研究疫苗，由两个不同的mRNA序列组成，编码hMPV和PIV3的膜F蛋白，在我们的专利LNP中共同配制，如下图所示。
HMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)：临床前信息
我们的mrna疫苗在多种物种中具有免疫原性。
我们已经评估了编码hMPV和PIV3病毒全长F蛋白的hMPV/PIV3mRNA疫苗的多种组合在小鼠、SD大鼠、棉花大鼠和非洲绿猴(AGM)中，每种疫苗都在肌肉注射或IM后进行。这些研究表明，这些病毒的F蛋白编码基因在所有被测试的物种中都能诱导出强大的中和抗体效价。例如，LNP中编码hMPV和PIV3的F蛋白的mRNA的中和抗体效价如下图所示。在研究的第1天和第29天，分别用0.33、2或12微克的配方材料肌肉免疫C57BL/6小鼠。检测第43天采集的血清中和抗体效价。结果以每组七只小鼠的几何平均滴度或GMT表示。在下图中，描述了通过hMPV(左面板)和PIV3(右面板)在我们专有的LNP中用hMPV和PIV3的mRNA免疫小鼠后的中和抗体滴度以及该检测的定量下限或LLOQ。
 |  | |
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中和抗体被认为对预防hMPV和PIV3很重要。由hMPV或PIV3自然感染诱导的中和抗体滴度可用于在临床前模型和临床试验中基准我们的hMPV/PIV3疫苗诱导的滴度。我们测定了15名血清阳性成人献血者的几何平均中和抗体滴度，hMPV为3,807(范围499至20,751)，PIV3为263(范围47至>1024)。我们的hMPV/PIV3mRNA疫苗在两次疫苗接种后，在小鼠体内诱导了类似的中和抗体效价，如上图所示，我们相信它具有对人类提供保护的潜力。
我们已经证明，我们的hMPV和PIV3mRNA组合疫苗不会导致疫苗增强型呼吸道疾病(在棉鼠中进行评估)，并且对hMPV或PIV3病毒的攻击具有保护作用(在棉鼠和AGM中进行评估)。
HMPV/PIV3疫苗(MRNA1653)的临床资料
我们已经从美国已经完成的第一阶段试验中产生了安全性、耐受性和免疫原性数据；基于这些数据，我们在美国正在进行一项针对12-36个月健康成年人和儿童的1b阶段试验
MRNA-1653第一阶段研究是一项盲法、随机、观察者盲法、安慰剂对照、剂量范围不等的人类首例研究，目的是在美国的健康成人受试者中评估mRNA-1653的安全性和耐受性、反应性和免疫原性。该研究评估了四种剂量水平的mRNA-1653(25、75、150和300微克)在第一天和第一个月肌肉注射，在研究的剂量选择阶段，一个月的免疫随机分为mRNA-1653或安慰剂。
研究的主要目标包括评估：
• | 末次免疫后28天内mRNA-1653的安全性和反应性； |
• | 末次免疫后28天的体液免疫原性检测mRNA1653； |
• | MRNA-1653的最佳剂量和疫苗接种时间表，以用于进一步的临床开发；以及 |
• | 在第二次免疫后12个月内检测到mRNA-1653的安全性。 |
这项研究的关键终点包括mRNA-1653的安全性和耐受性。
试验示意图如下图所示。在剂量递增阶段，先后登记了四个剂量水平的mRNA-1653或安慰剂中的一个。经过内部安全审查后，允许进入下一个剂量水平。在剂量递增阶段，5名受试者按4：1的比例随机分配接受mRNA-1653或安慰剂。安全监测委员会(SMC)在完成剂量递增登记后审查了安全数据，以允许在具有可接受的安全概况的三个最高剂量水平下登记进入剂量选择阶段。此外，SMC在剂量选择阶段定期审查安全数据。
124名受试者参加了这项研究，受试者同时接受了两种剂量的治疗。基于SMC对剂量递增阶段的安全数据的无盲评估，在剂量选择阶段评估了三个最高剂量水平(75、150和300微克)。这项研究已经完成。
来自第一阶段试验的中期数据显示，单次接种mRNA-1653可提高针对hMPV和PIV3的血清中和效价，并且在所测试的所有剂量水平下，提高的幅度相似。与之前接触hMPV和PIV3一致，所有研究参与者在基线时都有针对这两种病毒的中和抗体。在单一的mRNA1653疫苗接种一个月后，hMPV中和滴度大约是基线的6倍，PIV3中和滴度
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大约是基线的三倍(根据几何平均比率)。在第一次接种后一个月第二次接种mRNA-1653并没有进一步提高抗体效价。此外，中期数据显示，hMPV和PIV3血清中和抗体效价在7个月内保持在基线以上。研究发现，mRNA1653总体耐受性良好。没有SAE、特殊关注的不良事件或导致停药的不良事件的报告。注射部位疼痛是最常见的AE，也是最常见的3级AE。
我们正在进行一项1b期试验，以评估12-36个月大的健康成年人和儿童中的mRNA-1653。1b期试验是一项随机、观察者盲法、安慰剂对照、剂量范围的试验，旨在评估在健康成人(18-49岁)和儿童(12-36个月)中使用两种剂量水平的mRNA1653的安全性和免疫原性，并提供血清学证据，证明以前接触过hMPV和PIV3病毒。截至2020年2月12日，24名成年人按1：1：1的比例随机接受两次剂量的30μg信使核糖核酸-1653,150μg信使核糖核酸-1653，或两个月间隔的安慰剂。
儿科RSV疫苗(mRNA-1345)：综述
我们正在开发一种儿科RSV疫苗，我们打算最终将其与我们的hMPV/PIV3疫苗mRNA-1653结合起来，以应对幼儿中的一系列病毒性呼吸道疾病。
呼吸道合胞病毒是引起婴幼儿和五岁以下儿童呼吸道疾病的最常见原因之一。这三种病毒与人类偏肺病毒(“hMPV”)和人类副流感病毒3(“PIV3”)一起，是导致儿童呼吸道感染的主要原因。到目前为止，还没有任何预防这三种感染的疫苗获得批准。我们的平台允许我们将编码多个抗原的mRNAs组合在一个疫苗中，利用编码每个病毒的膜融合(F)糖蛋白(“F蛋白”)的mRNAs序列。我们相信，我们可以开发出一种单一的疫苗，可以预防幼儿的所有三种呼吸道感染。我们打算在早期临床开发中独立开发mRNA-1345，并随后评估其与mRNA-1653的联合使用。
到目前为止，还没有有效的疫苗被批准用于预防RSV，唯一被批准的预防性治疗是单抗(MAb)palivizumab，在美国以Synagis的名称销售，适用于RSV感染的高危儿童患者。正在开发的儿科RSV疫苗mRNA-1345用于对幼儿进行主动免疫，以保护他们免受RSV相关呼吸道疾病的影响。与我们与默克、mRNA-1777和mRNA-1172或默克V172合作开发RSV候选疫苗一样，儿科RSV疫苗mRNA-1345编码稳定的前融合F蛋白的膜锚定版本，后者是有效中和和保护性抗体的主要目标。MRNA-1345的设计目的是相对于mRNA-1777提高表达和免疫原性，并且mRNA-1345的信使核糖核酸和蛋白质序列不同于信使核糖核酸-1777和信使核糖核酸-1172或默克V172。儿科呼吸道合胞病毒疫苗mRNA-1345是在我们专有的LNP中配制的，目前正由我们单独开发。根据我们与默克公司的合作条款，当与我们的hMPV和PIV3疫苗(mRNA-1653)结合使用时，我们保留将某些用于预防12岁以下人群RSV感染的mRNA疫苗商业化的权利。
儿童呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)：疾病概述
呼吸道合胞病毒是导致全世界婴幼儿严重下呼吸道疾病和住院的主要原因。
呼吸道合胞病毒是呼吸道疾病的常见原因，大多数儿童在两岁前至少感染一次。病毒主要通过感染分泌物污染环境表面传播，症状通常在接触后几天内开始出现。这种疾病可能表现为喘息、毛细支气管炎、肺炎、住院甚至死亡。在美国，据估计，每年有超过200万名5岁以下儿童接受医疗护理，超过8.6万人因RSV感染而住院。据估计，在全球范围内，RSV每年导致约3300万例急性下呼吸道感染、320万次住院和多达11.8万例五岁以下儿童的死亡。呼吸道合胞病毒感染遵循季节性模式，主要发生在11月至4月期间的北半球，主要发生在3月至10月期间的南半球。
儿科RSV疫苗(mRNA-1345)：我们的产品理念
通过改进的RSV抗原和我们专有的LNP配方，在预防其他病毒性呼吸道疾病的组合疫苗的背景下，预防幼儿的RSV疾病。
儿科RSV疫苗mRNA-1345编码一种稳定在预融合构象中的RSV F蛋白的工程形式，并在我们专有的LNP中配制。F蛋白以同源三聚体形式存在于RSV表面。F蛋白的前融合构象与宿主细胞膜相互作用，从前融合到融合后的构象变化驱动病毒与宿主细胞融合。恢复期人群中的大多数RSV特异性中和抗体针对的是仅存在于F蛋白的预融合构象上的表位。在其他人进行的动物研究中，与融合后状态相比，F蛋白的融合状态引起了更好的中和抗体反应。宿主表面预融合F蛋白的示意图
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下图所示为细胞，具有中和抗体识别的位点；图左侧插图显示了在我们专有的LNP中形成的信使核糖核酸的预期设计，与信使核糖核酸-1653的配方相同，右侧插图显示了预期的在细胞表面的预融合F蛋白。我们相信，由mRNA-1345诱导的中和抗体可能会在幼儿中产生有效的RSV疫苗。
儿科RSV疫苗(mRNA-1345)：临床前信息
我们用来自mRNA-1345的mRNA处理培养细胞，并用一种名为AM14的预融合构象指示单抗测定细胞表面的F蛋白，以此来评估F蛋白的表达和构象。下图显示，在用mRNA-1345处理的细胞上检测到预融合F蛋白，并且比用mRNA-1777处理的细胞检测到更高的水平。
RNA-1345和mRNA-1777处理培养细胞后RSV-F的表达
我们已经证明，儿科RSV疫苗mRNA-1345在小鼠中诱导出强大的RSV中和抗体效价。例如，下面的左图显示了一项研究的结果，在该研究中，小鼠在研究的第1天和第21天肌肉注射不同剂量的mRNA-1345，并在第33天收集的血清中检测RSV中和抗体效价。与用来自mRNA-1777的mRNA进行的类似小鼠研究的结果相比，儿科RSV疫苗mRNA-1345的免疫原性明显更强。我们相信我们可以利用
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我们从我们的疫苗组合中获得了大量的非临床、临床和CMC经验，以加快我们的儿科RSV mRNA-1345疫苗的临床前开发。
小鼠血清中和效价分别为mRNA1345和mRNA1777mRNA.
20世纪60年代进行的福尔马林灭活呼吸道合胞病毒疫苗的临床试验表明，接种疫苗的婴儿患严重呼吸道合胞病毒病的比例高于对照婴儿，这一发现被称为疫苗增强型呼吸道疾病(ERD)。人们认为，包括信使核糖核酸在内的核酸疫苗患ERD的风险较低，因为它们在生物学上与活病毒相似。鉴于儿科RSV疫苗mRNA-1345旨在使人自身细胞内产生预融合F蛋白，我们认为它可能概括了自然感染时的抗原呈递和免疫细胞刺激。此外，在棉鼠RSV模型中，mRNA-1777 RSV疫苗不容易导致ERD。为了进一步证实儿科呼吸道合胞病毒疫苗mRNA-1345不会对ERD构成风险，将在呼吸道合胞病毒血清阴性儿童或婴儿的mRNA-1345临床开发之前进行额外的临床前研究。
儿童呼吸道合胞病毒疫苗(mRNA-1345)：临床计划
我们计划在健康成人中进行mRNA-1345的第一阶段剂量范围安全性和免疫原性试验，并在审查成人数据后继续对RSV血清阳性的儿童进行试验。在评估了这项第一阶段研究的结果以及未来可能在RSV血清阴性儿童中进行的剂量范围研究之后，我们计划评估mRNA-1345与我们的hMPV/PIV3疫苗mRNA-1653相结合的时间表，以进一步开发为RSV/hMPV/PIV3联合疫苗。
EB病毒疫苗(mRNA-1189)：综述
我们的EBV疫苗旨在防止传染性单核细胞增多症和EBV感染的发展。
EBV是包括CMV在内的疱疹病毒家族的成员，大约90%的人在成年后感染，在美国，原发感染通常发生在儿童和青春期晚期(分别约50%和89%的血清阳性)。EBV是美国传染性单核细胞增多症(IM)的主要原因，占美国每年约100-200万IM病例的90%以上。IM可使患者虚弱数周至数月，在某些情况下，可导致住院和脾破裂。EBV感染与某些淋巴增生性疾病、癌症和自身免疫性疾病的发生和发展有关。特别是，EBV感染和IM与患多发性硬化症(MS)的风险增加有关，多发性硬化症是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。目前还没有获得批准的EBV疫苗或有效治疗方法。与CMV相似，EBV在其生命周期中有裂解期和潜伏期，其表面(包膜)含有多种糖蛋白和糖蛋白复合体(gp350、Gh/g1、Gh/gl/g42和gB)，它们介导病毒在不同类型的细胞中入侵和感染。EBV gp350通过与补体受体2(CR2)结合来介导与B细胞的附着，然后病毒Gh/gl/GP42复合体与人类白细胞抗原(“HLA”)II类结合。上皮细胞的感染需要Gh/gl与A
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不同的感受器。对于B细胞和上皮细胞的进入，EBV Gh/gl复合体与细胞特异性受体结合导致GB的激活，进而促进病毒-细胞-膜的融合和感染。Gh/g1和gB组成了核心病毒融合机制，在所有疱疹病毒中都是保守的。
与我们的CMV疫苗(mRNA-1647)产品概念类似，我们使用我们的平台生成了一种mRNA疫苗，其中包含编码gp350、GB、Gh、g1和GP42的五个mRNAs，这些mRNAs以其天然的膜结合构象表达，供免疫系统识别。我们在小鼠和非人类灵长类动物中观察到了临床前的免疫原性，表现为针对B细胞和上皮细胞感染的高水平和持久的抗原特异性抗体。我们打算进行一项第一阶段试验，以测试疫苗的安全性和免疫原性，以了解其在预防血清阴性成人EBV感染后的原始感染和预防IM方面的潜力。
爱泼斯坦-巴尔病毒：疾病概述
EB病毒是IM的主要原因(约90%)，并与一系列恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发展有关。
EBV是一种常见的疱疹病毒，通过体液传播，最常见的是唾液，主要由幼儿和青少年感染。青少年和年轻人的血清转换率很高，特别是在大学年龄的人群中(每年约10-25%)，导致到20岁时血清阳性率约为90%。在初次感染后，病毒建立潜伏期，并在大多数感染者中终身保持这种状态。即使在具有免疫能力的宿主中，病毒也可以随着时间的推移间歇性地重新激活。该病毒通常感染口咽部的静息B细胞或上皮细胞，这些细胞排列在身体的粘膜表面，进而感染B细胞。B细胞以系统方式传播，是潜伏病毒的蓄水池。根据年龄的不同，原发感染可导致35%至75%的IM，其特征是需要看医生的症状，包括喉咙痛、淋巴结肿大、发烧、身体疼痛和疲劳，经常导致患者和照顾者数月错过预期的工作和学校。
目前还没有针对EBV的批准疫苗，但单用gp350降低IM发生率的潜力已经在临床上得到了证明。在一项对181名年龄在16-25岁之间的健康志愿者进行的第二阶段研究中，一种由其他人开发的由佐剂重组gp350蛋白组成的实验性疫苗使78%的参与者IM的发病率降低。然而，在对无症状EBV感染的保护方面，两组之间没有显著差异。我们相信Gh/Gl和Gb的加入有可能提供对上皮细胞感染的保护。我们认为，针对gp350、Gh/gl或GB的免疫反应具有提供B细胞保护的潜力，而GP42的加入可能会进一步增强这种保护作用。通过预防上皮细胞和B细胞的感染，这种mRNA疫苗不仅有可能显著降低IM的发生率，而且还有可能预防EBV感染。
EBV感染与患某些癌症和多发性硬化症的风险增加有关。在西方工业化国家，EBV与移植后淋巴增生性疾病以及包括霍奇金淋巴瘤在内的多种癌症的发生有关。此外，在EBV血清阳性的患者中，传染性单核细胞增多症的发生与发生多发性硬化症的相对终身风险增加2倍以上。在东亚，80-99%的鼻咽癌与EB病毒有关。在非洲，EBV与大约95%的地方性Burkitt‘s淋巴瘤的发生有关。总体而言，全世界约1.5%的癌症死亡可归因于EBV相关恶性肿瘤。
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EBV疫苗(mRNA-1189)：我们的产品理念
我们正在开发一种具有多种抗原的疫苗，旨在防止传染性单核细胞增多症和EBV感染的发展。
与我们的CMV疫苗(mRNA-1647)产品概念类似，我们认为有效的EBV疫苗必须对病毒进入大多数敏感细胞类型所需的抗原产生免疫反应。因此，我们设计了我们的EBV疫苗，mRNA-1189，以诱导对EBV包膜糖蛋白gp350以及gb、gp42和Gh/gl复合体的免疫反应，这是感染上皮细胞和B细胞所必需的。MRNA-1189包含五个编码病毒蛋白gp350、gb、gp42、Gh和gl的mRNAs，这些蛋白被我们专有的LNPs包裹。从我们的mRNA翻译而来的蛋白质将以其天然构象显示在细胞表面，刺激中和抗体的产生。通过训练免疫系统识别和中和感染B细胞和上皮细胞的机制，我们相信我们的疫苗有潜力预防EBV初级感染，从而预防IM的发展。此外，从长远来看，如果我们的EBV疫苗获得批准，我们可能会进行上市后和人口研究，以潜在地评估其对其他EBV相关疾病的影响。我们的EBV疫苗使用与我们的CMV疫苗(mRNA-1647)相同的专利平台技术，这种疫苗通常耐受性良好，并且在我们的第一阶段试验中，与CMV血清阳性患者测量的结果相比，这种疫苗具有更高的中和抗体效价，最多注射三剂mRNA-1647。
EBV疫苗(mRNA-1189)：临床前信息
我们已经证明了诱导针对EBV抗原的抗体的能力，这是病毒进入B细胞和上皮细胞所必需的。
幼稚的Balb/c小鼠被给予两剂针对EBV抗原的疫苗，间隔大约四周。在第57天时，检测外周血中参与上皮细胞进入(Gh/g1和Gb)或B细胞进入(gp350，Gh/g1和Gb)的病毒蛋白的抗体效价。这里显示的结果代表每组5只动物，与阴性对照相比，显示出高水平的抗原特异性免疫球蛋白G(“Ig G”)。
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疫苗接种后第57天
EB病毒疫苗(mRNA-1189)：临床计划
我们正在计划一项第一阶段的临床试验，以测试在血清阴性的成年人中使用mRNA-1189的安全性和免疫原性。
我们打算进行一项第一阶段试验，以测试疫苗的安全性和免疫原性，以了解其在预防血清阴性成人EBV感染后的原始感染和预防IM方面的潜力。
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预防性疫苗：全球卫生计划
我们预防性疫苗的全球健康产品组合寻求利用我们的信使核糖核酸技术来应对流行病和大流行性疾病。我们目前正在与BARDA、DARPA和NIH等战略合作伙伴合作，为我们在这一领域的项目提供资金和支持。这一组合中的第一个项目，H10N8疫苗和H7N9疫苗，帮助识别和克服了mRNA疫苗的技术挑战，并最终可能解决这些病毒的大流行。我们还在12个月内从信使核糖核酸序列到寨卡病毒疫苗的首个人体试验。随着我们继续在研究引擎和早期开发引擎中建设基础设施和能力，我们相信我们可以帮助迅速应对未来的流行病。鉴于目前的资金和优先事项，甲型H10N8流感疫苗(mRNA-1440)和基孔肯雅疫苗(mRNA-1388)目前正在被剥夺权利，这取决于未来的资金。关于通过审批为该公司的H7N9流感疫苗计划提供资金的讨论正在进行中。
通过对我们的平台和制造技术的投资，我们已经建立了在60天内设计和制造小批量cGMP疫苗的能力。我们的个性化癌症疫苗(“PCV”)计划(mRNA-4157)已经在临床上证明了这一点，我们已经展示了在对患者的肿瘤进行测序的60天内为单个患者制造和释放“定制”疫苗的能力。我们相信，这种能力可以用于快速生产用于早期临床研究的候选信使核糖核酸疫苗。我们正与国家过敏和传染病研究所(NIAID)的疫苗研究中心(VRC)和微生物和传染病部门(NIAID)、国家卫生研究院(NIH)的一部分以及防疫创新联盟(CEPI)合作，致力于快速制造疫苗，以应对目前的SARS-CoV-2疫情。我们利用我们在疫苗领域的经验，在25天内为我们的SARS-CoV-2疫苗设计和制造临床用品。SARS-CoV-2于2020年1月7日在武汉首次发现，中国。
SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)：综述
我们正在与NIH和CEPI合作，迅速开发一种疫苗来应对SARS-CoV-2疫情。
通过与NIH和CEPI的合作，我们正在应用我们的疫苗快速设计和制造平台来生产针对SARS-CoV-2病毒的疫苗，以应对目前出现的SARS-CoV-2疫情。SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，自2020年1月7日被发现以来，已有数千人感染，传播到多个大陆。我们正在与疾病预防控制中心合作，开发一种基于mRNAs的疫苗，旨在根据SARS-CoV-2的基因组序列表达冠状病毒刺突(S)蛋白。2020年1月13日，美国国立卫生研究院和我们的传染病研究团队敲定了SARS-CoV-2疫苗的序列，我们动员起来进行临床生产。截至2020年2月24日，第一批临床试验已运往美国国立卫生研究院，并由其接收，用于他们计划在美国进行的第一阶段临床试验。
SARS-CoV-2：疾病概述
SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，具有动物传人和人传人的特点，已从中国迅速传播到多个大陆。
冠状病毒是一类可导致呼吸系统疾病的病毒，包括中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)。冠状病毒在动物和人之间传播，并可以进化成以前在人类中未发现的病毒株。据中国介绍，2020年1月7日，武汉市确诊SARS-CoV-2肺炎病例，并在越来越多的国家发现新病例。
世界卫生组织截至2020年2月19日的估计显示，全球至少有25个国家约有7.5万例确诊病例，死亡人数超过2000人。疑似感染人数可能要高得多。值得注意的是，目前对无症状感染率还没有很好的了解。目前，还没有批准的针对SARS-CoV-2的疫苗。
SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)：我们的产品理念
我们正在开发一种针对Spike蛋白复合体的疫苗，以防止SARS-CoV-2感染。
在与VRC的合作下，我们选择了病毒Spike蛋白作为我们的SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)的抗原。我们的疫苗包括编码Spike蛋白的mRNA，我们相信它将在细胞表面形成一个同源三聚体复合体，就像它在冠状病毒颗粒表面表达时一样。Spike蛋白复合体是膜融合和宿主细胞感染所必需的，并且一直是对抗MERS和SARS冠状病毒的实验疫苗的靶标。我们正在利用我们的制造平台对正在发生的公共卫生危机做出快速反应。
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SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)：一种相关冠状病毒MERS的代表性临床前信息
我们已经证明了诱导中和抗体的能力，这种中和抗体可以保护病毒免受相关冠状病毒MERS的攻击。
我们已经开始在动物模型中评估我们的SARS-CoV-2疫苗结构，预计不久将进行进一步的临床批次测试。在与VRC合作开发MERS疫苗的现有合作中，我们设计了一种以融合稳定的Spike蛋白为靶标的基于mRNA的疫苗。
在评估MERS潜在疫苗免疫原性的临床前研究中，给兔子注射一剂或两剂疫苗(第21天一剂加一剂)，然后在第42天用MERS病毒攻击。在第46天，通过支气管肺泡灌洗(“BAL”)测量喉咙和鼻子中的MERS病毒载量。我们观察到中和抗体的诱导足以影响鼻腔内病毒滴度约3对数的下降，以及从BAL检测到的病毒滴度约4对数的下降。咽喉中的病毒滴度被降低到检测的下限。
MERS中和抗体效价 | MERS病毒载量 第46天(挑战后4天) | |
H10N8疫苗(MRNA1440)和H7N9疫苗(MRNA1851)：综述
我们的H10N8和H7N9研究疫苗展示了我们平台应对流感大流行的潜力
流感是最易变和最致命的传染病之一，仅在美国每年就有12,000-56,000人死亡。从一年到下一年，流行的季节性流感病毒株中的抗原变化很小，这被称为抗原漂移，这就需要改变疫苗以匹配新的病毒株。潜在的大流行流感毒株可能会因为抗原的实质性变化而迅速出现，这被称为抗原转移，而且由于一些人群中不存在先前存在的免疫力，它们可能是致病的。应对潜在的大流行需要有能力迅速生产有效的疫苗。我们相信，我们的平台能够快速开发安全有效的疫苗。作为概念的证明，我们开发了针对H10N8和H7N9禽流感毒株的疫苗，在这些毒株中，对人类的保护存在定量相关性(血凝素抑制，或HAI，滴度>1：40)。我们观察了H10N8和H7N9基因疫苗的第一阶段临床试验的耐受性和免疫原性，并于2017年公布了H10N8分子治疗的临床前和中期临床数据，并于2019年公布了H10N8和H7N9疫苗的第一阶段临床结果。我们不打算通过我们自己的临床开发来推进这些计划。我们可以用政府或其他赠款资金来推进这些计划。
H10N8疫苗(MRNA1440)和H7N9疫苗(MRNA1851)：疾病概述
传统疫苗不能轻易应对新的流感大流行
甲型流感病毒是一种RNA病毒，其基因组由8个单独的基因片段组成，编码至少11种功能蛋白，这些蛋白是感染、复制和逃避宿主抗病毒反应所必需的。病毒粒子表面表达的两种主要糖蛋白是血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)，这两种蛋白对感染都是至关重要的。HA通过与宿主细胞表面含唾液酸的受体结合，导致病毒和宿主内体膜融合，从而介导病毒进入宿主细胞。NA介导病毒受体在感染后期的酶促裂解，允许子代病毒粒子的释放。
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目录表
甲型流感病毒感染多种物种，包括鸟类、猪、海洋哺乳动物和人类。野生水禽是感染禽类和哺乳动物的甲型流感病毒的宿主。虽然这些病毒中的许多对禽类没有致病性，而且大多数不会感染人类，但近几十年来，一些禽流感病毒，如H10N8和H7N9，已经跨越了物种障碍，导致人类疾病。
H7N9人感染疫情已有5次，共计1500多例，死亡率为34-47%。迄今为止，已报告三例H10N8病例，其中两例死亡。对于H10N8和H7N9，严重或致命的感染的特点是在出现最初症状的几天内迅速进展为呼吸衰竭。
目前正在努力开发H7N9疫苗和覆盖H10N8的通用流感疫苗。然而，我们认为，使用传统方法生产这些疫苗可能会导致疫苗的几个缺陷。这些措施包括：
• | 在鸡蛋中生产疫苗需要选择可以在鸡蛋中生长的疫苗病毒毒株，这种毒株可能并不总是与大流行毒株相匹配；以及 |
• | 病毒在鸡蛋中的生长也被证明会导致结构上相关的突变，这可能会对疫苗效力产生负面影响。 |
H10N8疫苗(MRNA1440)和H7N9疫苗(MRNA1851)：我们的产品概念
我们的平台可以将编码流感HA抗原的mRNA快速带到临床检测中
我们的H10N8和H7N9流感疫苗计划都是基于传统LNP中细胞病毒HA膜蛋白的mRNA序列。H10N8株的HA蛋白编码mRNA-1440，H7N9株的HA蛋白编码mRNA-1851。
我们认为，与生产这些疫苗的传统方法相比，信使核糖核酸技术具有几个优点，包括：
• | 从菌株选择到疫苗可用之间的短时间段；这是由于信使核糖核酸的内在特征和我们建立的基础设施，允许更短的研发和制造时间； |
• | 避免以鸡蛋为基础的生产，有可能提高疫苗效力；这防止了鸡蛋适应菌株造成的抗原错配； |
• | 通过改进抗原提呈来提高疗效的可能性；信使核糖核酸疫苗在注射到细胞后，产生其自然构象的抗原；以及 |
• | 将多种抗原组合成单一疫苗，允许在需要时针对多个菌株；信使核糖核酸的内在特征之一是能够利用多个信使核糖核酸序列，从而使细胞同时产生多个抗原。 |
H10N8疫苗(mRNA-1440)和H7N9疫苗(mRNA-1851)：临床前信息
我们已经观察到我们的信使H10N8疫苗在多个物种中的免疫原性
疫苗对流感感染的保护水平传统上是使用HAI检测来衡量的。欧洲药品管理局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)已批准HAI效价>1：40，以表明被认为对感染具有50%保护作用的抗体水平。这一基准基于灭活疫苗的数据，并随年龄组和环境的不同而不同。
编码H10N8 HA蛋白的信使核糖核酸疫苗的概念验证已经在小鼠研究中得到证实。在单剂接种H10N8疫苗后，小鼠产生的抗体足以达到HAI效价>1：40，这被认为是预防流感的定量相关因素。我们也在2017年的《分子治疗》杂志上发表了支持H10N8疫苗在雪貂和食蟹猴中的免疫原性数据。
我们还观察了我们的mRNAH7N9疫苗在多种物种中的免疫原性
编码H7N9甲型流感病毒HA蛋白的信使核糖核酸疫苗的概念验证已经在小鼠研究中得到证实。在用基因疫苗免疫后，小鼠产生的抗体足以达到血凝素抑制效价>1：40。此外，即使在免疫完成84天后，单剂H7N9疫苗也能100%保护小鼠免受H7N9病毒的致命攻击。在一项雪貂研究中，H7N9疫苗皮内注射，减少了
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目录表
免疫后7d攻击雪貂，观察肺病毒滴度。我们也在2017年的《分子治疗》杂志上报道了食蟹猴的免疫原性数据。
H10N8疫苗(mRNA-1440)和H7N9疫苗(mRNA-1851)临床资料
H10N8在德国的第一阶段临床试验已经完成，我们已经产生了安全性和耐受性数据，并证明了免疫原性
我们于2019年报告了H10N8疫苗的第一阶段试验结果。这项试验达到了描述mRNA-1440与安慰剂的安全性和耐受性的目标，包括捕获主动和主动的局部和系统性不良事件。H10N8疫苗的第一阶段试验也证明了免疫原性，我们观察到，在43天(第二次接种后21天)100微克剂量的血凝素抑制或HAI>1：40的受试者中，100%的HAI>1：40被视为预防流感的定量相关因素。我们相信，如果我们选择使用额外的政府或其他资金，这些数据将为推动该项目的临床开发提供支持。在这项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围内的研究中，我们评估了25、50、75、100和400微克肌注剂量水平在第1天和第21天两次接种的安全性和免疫原性。我们还在第1天和第21天评估了皮内剂量水平，即25和50微克的两剂疫苗接种计划。研究目标是安全性、耐受性和免疫原性，通过HAI和微量中和试验(MN)进行。201名受试者参加了本次研究，其中145人接受了IM疫苗接种，56人接受了ID疫苗接种。在IM疫苗接种组的145名受试者中，25、50、75、100和400微克剂量组分别有30、30、24、23和3名受试者。35名受试者接受了安慰剂治疗。根据我们的传统命名惯例，第一阶段试验的干预名称被列为VAL-506440。自那以后，我们改变了命名惯例，并采用mRNA1440取代了VAL-506440。
在第一阶段试验中，注射剂量高达100微克的IM显示了免疫原性。75微克剂量的队列启动较晚，我们选择不继续完成，因为生成的安全性、耐受性和免疫原性数据支持进一步开发100微克剂量。皮内接种与不良事件或不良反应(主要是注射部位反应)的高发生率相关，我们选择停止ID队列的登记。
在第43天接种了25、50和100微克两剂H10N8疫苗的参与者的几何平均滴度或GMT显示在下图的A组中。此外，在这些剂量下，分别有34.5%、55.2%和100%的参与者在第43天达到HAI效价>1：40，如下图B组所示。
H10N8疫苗(mRNA-1440)在一期临床试验中的HAI GMT
小组(A)
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目录表
在第1期临床试验中，接种H10N8疫苗(mRNA-1440)第43天HAI>1：40的受试者百分比
小组(B)
100微克剂量时，血清阳转率为100%。对于这一剂量，我们观察到第二次接种后6个月HAI滴度持续存在，HAI几何平均滴度为13.9，95.6%的参与者保持血清阳性(HAI滴度>1：10)，如下图所示。
H10N8疫苗(mRNA-1440)在一期临床试验中100微克剂量的HAI抗体持久性
总体而言，直到100微克肌注剂量，mRNA-1440的耐受性都很好。下表提供了请求的不良事件或请求的不良反应的详细列表。在400微克肌注剂量组中，三名参与者中有两名在第一次接种疫苗后24小时内出现严重不良反应(红斑、头痛)。这些事件符合预先规定的研究暂停规则，在安全委员会审查后，停止了该剂量水平的进一步疫苗接种。这些事件在不需要医疗干预或药物治疗的情况下自发解决。
报告了三种严重的主动不良反应(分别为背痛、扁桃体炎和卵巢囊肿破裂)和两种严重的不良反应(分别为胆囊炎和卵巢囊肿破裂)，并被认为与mRNA-1440无关。在IM组中报告了124个未经请求的AEs。最常见的主动不良反应是上呼吸道感染、背痛、咽炎和口咽痛。没有特别感兴趣的不良事件或AESI或新发慢性病病例的报告。
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目录表
在每次肌注接种后7天内征集所有剂量水平的H10N8疫苗不良事件*
25 µg | 50 µg | 100 µg | 安慰剂 | ||||
剂量1 | n=30 | n=30 | n=23 | n=35 | |||
注射部位疼痛 | 23, 76.7 (0) | 25, 83.3 (0) | 19, 82.6 (0) | 2, 5.7 (0) | |||
红斑 | 1, 3.3 (0) | 0 | 3, 13.0 (0) | 0 | |||
注射部位肿胀 | 2, 6.7 (0) | 5, 16.7 (0) | 3, 13.0 (0) | 0 | |||
头痛 | 5, 16.7 (0) | 12, 40.0 (0) | 7, 30.4 (0) | 5, 14.3 (0) | |||
疲乏 | 8, 26.7 (0) | 13, 43.3 (0) | 8, 34.8 (0) | 7, 20.0 (0) | |||
肌痛 | 16, 53.3 (0) | 17, 56.7 (0) | 12, 52.2 (0) | 1, 2.9 (0) | |||
关节痛 | 0 | 2, 6.7 (0) | 2, 8.7 (0) | 1, 2.9 (0) | |||
恶心 | 0 | 1, 3.3 (0) | 1, 4.3 (0) | 0 | |||
高热 | 1, 3.3 (0) | 1, 3.3 (0) | 2, 8.7 (0) | 0 | |||
剂量2 | n=28 | n=29 | n=23 | n=27 | |||
注射部位疼痛 | 22, 78.6 (0) | 27 93.1 (0) | 20, 87.0 (0) | 3, 11.1 (0) | |||
红斑 | 0 | 0 | 4, 17.4 (8.7) | 0 | |||
注射部位肿胀 | 2, 7.1 (0) | 4, 13.8 (0) | 3, 13.0 (4.3) | 0 | |||
头痛 | 4, 14.3 (0) | 14, 48.3 (0) | 16, 69.6 (0) | 6, 22.2 (3.7) | |||
疲乏 | 8, 28.6 (0) | 13, 44.8 (0) | 11, 47.8 (0) | 4, 14.8 (0) | |||
肌痛 | 14, 50.0 (0) | 17, 58.6 (0) | 11, 47.8 (0) | 1, 3.7 (0) | |||
关节痛 | 0 | 2, 6.9 (0) | 7, 30.4 (0) | 1, 3.7 (0) | |||
恶心 | 1, 3.6 (0) | 1, 3.4 (0) | 3, 13.0 (0) | 0 | |||
高热 | 1, 3.6 (0) | 2, 6.9 (0) | 4, 17.4 (0) | 1, 3.7 (0) | |||
* | 数据表示安全人群中有请求的不良反应的百分比(具有严重的请求的不良反应的百分比)；未显示75微克剂量组(2名参与者在首次接种后出现严重的疲劳和注射部位肿胀的严重请求的不良反应，没有参与者接受剂量2)；400微克剂量组未显示。 |
H7N9疫苗在美国的第一阶段临床试验已经结束，我们已经产生了安全性和耐受性数据，并证明了免疫原性
H7N9疫苗第一阶段试验结果由我们于2019年在疫苗中报告。这项试验已经达到了评估mRNA-1851与安慰剂的安全性和耐受性的目标，包括捕获主动和主动的局部和系统性不良事件。H7N9疫苗的第一阶段试验也显示了免疫原性，我们观察到96%的受试者在第43天(第二次接种后21天)HAI效价>1：40，剂量为25微克，其中HAI>1：40被视为预防流感的定量措施。我们相信，如果我们选择使用额外的政府或其他资金，这些数据将为推动该项目的临床开发提供支持。这项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围的研究使用两种接种计划(第1天、第22天和第1天，第6个月)评估了10、25和50微克的肌肉注射剂量水平。HAI和MN检测的目的是安全性、耐受性和免疫原性。156名受试者参加了这项研究。每组30名受试者在第1天和第22天分别接受10微克、25微克和50微克两次剂量的治疗。每个剂量组有10名受试者在第一天接受了10、25和50微克的一次注射，其中9名受试者在6个月时接受了第二次注射(数据未显示)。36名受试者接受了安慰剂治疗。共有10名受试者退出这项研究。根据我们的传统命名惯例，第一阶段试验的干预名称被列为VAL-339851。自那以后，我们改变了命名约定，并采用mRNA1851来代替VAL-339851。
在这一阶段的第一阶段临床试验中，在第1天和第22天接种疫苗的患者肌注剂量高达50微克，证明了免疫原性。
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目录表
在第1天和第22天接受了10、25和50微克剂量的两剂IM疫苗接种的参与者的几何平均滴度显示在下图的A组中。此外，在这些剂量下，分别有36.0%、96.3%和89.7%的参与者在第43天达到HAI效价>1：40，如下图B组所示。
H7N9疫苗的HAI GMT(mRNA-1851)处于第一阶段临床试验
小组(A)
在第一阶段临床试验中，43天H7N9疫苗(mRNA-1851)HAI>1：40的受试者百分比
小组(B)
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目录表
25微克剂量可获得96%的血清转换率。对于这一剂量，我们观察了第二次注射后六个月HAI滴度的持久性。HAI GMT有所下降，但仍高于HAI效价水平10，如下图所示。此外，52%的参与者在6个月时仍保持血清阳性(HAI效价>1：10)。
H7N9疫苗(mRNA-1851)在一期临床试验中25微克剂量的HAI抗体持久性
总体而言，高达50微克肌注剂量的mRNA-1851耐受性良好。下表提供了所请求的高级工程师的详细列表。大多数可能-也可能与之相关的主动不良反应>2级实验室异常，在疫苗组和安慰剂组中的发生率相似。4例严重的主动不良反应被认为可能与接种疫苗有关：2例丙氨酸氨基转移酶升高(1例50微克，1例安慰剂)，1例天冬氨酸转氨酶升高(50微克)，1例血小板减少(安慰剂)。所有病例均无症状，无需干预即可治愈。报告了五种SAE(分别与意外枪支相关的死亡、睾丸癌、胰腺炎、面部蜂窝织炎和加重的高血压)，并被认为与mRNA-1851无关。在IM组中报告了124个未经请求的AEs。最常见的主动不良反应是上呼吸道感染、背痛、咽炎和口咽痛。没有报道AESIs或新发的慢性病病例。
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目录表
在第1天和第22天每次IM接种后7天内征集所有剂量水平的H7N9不良事件*
10 µg | 25 µg | 50 µg | 安慰剂 | ||||
剂量1 | n=30 | n=30 | n=30 | n=36 | |||
注射部位疼痛 | 22, 73.3 (0) | 17, 56.7 (0) | 24, 80.0 (6.7) | 5, 13.9 (0) | |||
红斑 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
注射部位肿胀 | 5, 16.7 (0) | 5, 16.7 (0) | 9, 30.0 (0) | 2, 5.6 (0) | |||
头痛 | 5, 16.7 (0) | 5, 16.7 (0) | 7, 23.3 (6.7) | 6, 16.7 (0) | |||
疲乏 | 1, 3.3 (0) | 4, 13.3 (0) | 3, 10.0 (0) | 2, 5.6 (0) | |||
肌痛 | 3, 10.0 (0) | 6, 20.0 (0) | 8, 26.7 (0) | 6, 16.7 (0) | |||
关节痛 | 2, 6.7 (0) | 3, 10.0 (0) | 3, 10.0 (0) | 4, 11.1 (0) | |||
恶心 | 1, 3.3 (0) | 1, 3.3 (0) | 1, 3.3 (0) | 1, 2.8 (0) | |||
高热 | 0 | 1, 3.3 (0) | 0 | 0 | |||
剂量2 | n=30 | n=30 | n=30 | n=36 | |||
注射部位疼痛 | 14, 46.7 (0) | 13, 43.3 (0) | 22, 73.3 (10.0) | 2, 5.6 (0) | |||
红斑 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
注射部位肿胀 | 3, 10.0 (0) | 6, 20.0 (0) | 6, 20.0 (0) | 1, 2.8 (0) | |||
头痛 | 3, 10.0 (0) | 2, 6.7 (3.3) | 8, 26.7 (6.7) | 1, 2.8 (0) | |||
疲乏 | 1, 3.3 (0) | 3, 10.0 (0) | 4, 13.3 (0) | 0 | |||
肌痛 | 3, 10.0 (0) | 4, 13.3 (0) | 8, 26.7 (3.3) | 0 | |||
关节痛 | 2, 6.7 (0) | 1, 3.3 (0) | 6, 20.0 (3.3) | 0 | |||
恶心 | 0 | 0 | 1, 3.3 (0) | 0 | |||
高热 | 0 | 0 | 6, 20.0 (6.7) | 0 | |||
*数据表示请求的AE为n，%(严重的请求的AE为%)
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：综述
与BARDA合作，我们已经将第二代寨卡疫苗候选提前到第一阶段
寨卡病毒是一种由寨卡病毒引起的传染病，怀孕期间的感染与患有先天性感染的婴儿的严重脑损伤和成年人的格林-巴利综合征有关。到目前为止，还没有预防寨卡病毒感染的疫苗获得批准。2016年9月，我们与BARDA签订了一份合同，将获得高达约1.25亿美元的补偿，用于开发寨卡病毒mRNA疫苗。为了快速应对潜在的疫情，我们开发了一种寨卡疫苗--mRNA-第1325，它在12个月的时间里从mRNA序列设计到第一次人类临床测试。此外，我们还开发了第二种寨卡疫苗--mRNA-1893。与信使-第1325相比，信使-1893在非人类灵长类动物中显示出更好的保护作用，剂量是其剂量的1/20。MRNA-1893正在美国进行第一阶段试验。截至2020年2月12日，我们已经招募了90名受试者参加第一阶段试验。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：疾病概述
我们在2015年面临寨卡疫情，当时没有疫苗或治疗方法
寨卡病毒是黄病毒科的一种单链RNA病毒。1947年，在乌干达寨卡森林的一只恒河猴中首次分离出这种病毒，1952年记录了第一例人类病例。血清流行病学数据表明，它是非洲和亚洲发现伊蚊媒介的地区的地方病。寨卡病毒主要通过伊蚊传播，但也可以通过先天性、性传播和献血传播。
2007年，寨卡病毒感染疫情在太平洋岛屿上蔓延。它于2015年抵达巴西，疫情在美洲蔓延。这导致世界卫生组织(WHO)在2016年宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。在此期间，报告了数以万计的婴儿小头症和先天性寨卡综合征病例，以及成人报告的格林-巴利综合征等神经后遗症。
寨卡病毒感染在成年人中通常是无症状或轻微的，导致发烧、皮疹和结膜炎。然而，妇女在怀孕期间的感染可能会导致新生儿出现毁灭性的小头畸形。小头症是一种出生缺陷，其特征是头部和大脑异常小，与终生神经发育迟缓、癫痫发作、智力残疾、平衡有关。
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目录表
问题，以及侏儒症/身材矮小，导致严重残疾，需要终身支持。到目前为止，拉丁美洲已正式报告了100多万例寨卡病毒病例。由于大多数病例都没有症状，我们认为实际病例数量可能要高得多。国际旅行意味着寨卡病毒感染有可能具有全球意义。尽管过去几年寨卡病毒的病例数量有所下降，但目前还没有针对寨卡病毒的治疗或疫苗来预防和应对未来潜在的流行病。
目前，还没有批准的寨卡病毒疫苗。设计和合成构象正确的蛋白质抗原疫苗、减毒活病毒疫苗或载体活病毒疫苗或灭活疫苗既耗时又具有挑战性。因此，这些传统的疫苗方法发现，很难对正在出现的寨卡疫情做出足够快的反应。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：我们的产品理念
我们在12个月内将一种复杂的抗原推向临床，并对下一代疫苗进行了后续研究
我们相信，我们的平台可以比传统疫苗更快地开发出具有复杂免疫原性抗原的信使核糖核酸疫苗。为了快速部署寨卡病毒的信使核糖核酸疫苗，我们利用现有的序列和遗留的LNPs来开发信使核糖核酸-第1325。MRNA-第1325包含寨卡病毒结构蛋白的编码序列。这种设计的目的是翻译一种多蛋白，并在细胞内进行加工，以制造一种分泌的病毒样颗粒，即VLP。这一过程模拟了细胞在自然感染后的反应，如下图所示。
在鉴定具有更好免疫原性的不同mRNA序列的持续努力中，产生了mRNA-1893，这是一种不同于mRNA-第1325的序列，它增加了寨卡VLP的产生，并在临床前动物模型中与mRNA-第1325相比产生更强的免疫原性和保护作用。MRNA-1893也是在我们专有的LNP中配制的。
寨卡病毒疫苗(mRNA-1893)：临床前信息
我们已经观察并发布了我们的寨卡疫苗的免疫原性数据
已经在小鼠和非人灵长类动物(NHP)中测试了mRNA-第1325和mRNA-1893的mRNA序列。我们已经在2017年的《细胞》杂志上发表了这些数据的子集。与mRNA-第1325中使用的序列相比，mRNA-1893的mRNA序列产生了同等的免疫原性和更好的保护作用，其剂量为NHP剂量的1/20，如下图所示。在这项研究中，mRNA疫苗或安慰剂按两次接种计划(间隔28天)肌肉注射，每组包括5只动物。免疫后第28天用寨卡病毒攻击NHP，并用定量聚合酶链式反应检测攻击后病毒滴度。根据焦点形成单位对测量结果进行量化。
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在非人灵长类动物挑战研究中，mRNA-1893的序列提供了与mRNA-第1325类似的保护作用
寨卡病毒疫苗(MRNA1893)：临床资料
我们正在美国进行mRNA-1893的第一阶段试验，我们不会进一步开发mRNA-第1325
我们目前正在进行一项第1阶段的随机、观察者盲、安慰剂对照、剂量范围的研究，以评估在寨卡病毒流行和非流行地区的健康成年人(18岁至49岁，包括18岁至49岁)中mRNA-1893的安全性、耐受性和免疫原性。MRNA-1893按两剂疫苗计划(相隔28天)肌肉注射，分四个剂量水平(10微克、30微克、100微克和250微克)。研究的主要目标包括：
• | 与安慰剂相比，评估在不同剂量水平的黄病毒血清阴性和黄病毒血清阳性参与者中，间隔28天的两剂rRNA-1893寨卡疫苗接种方案的安全性、耐受性和反应性； |
• | 目的：评价不同剂量的1893寨卡病毒疫苗的免疫原性。 |
受试者被随机分配，按大约4：1的比例盲目接受四个剂量水平(10微克、30微克、100微克和250微克)之一的mRNA-1893或安慰剂，每个受试者接受两次疫苗接种，间隔28天。在每个剂量水平的登记参与者中，25人将是黄病毒血清阴性，5人将是黄病毒血清阳性。
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截至2020年2月12日，我们已经招募了90名受试者，分别为10微克、30微克和100微克剂量队列，每组30名受试者。
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II.我们的癌症疫苗模式的计划说明
我们设计了我们的癌症疫苗方案，通过增强对肿瘤新抗原的免疫反应来治疗或治愈癌症，定义如下。这种模式目前有两个新抗原疫苗计划，一个是个性化癌症疫苗或PCV计划，另一个是针对与常见癌基因KRAS相关的新抗原的疫苗，这两个项目都是与默克公司合作进行的。癌症疫苗的目标是让患者的免疫系统安全地接触与肿瘤相关的抗原，即所谓的新抗原，使免疫系统能够引发更有效的抗肿瘤反应。我们的癌症疫苗模式专注于使用信使核糖核酸表达在特定肿瘤中发现的新抗原，以便通过识别这些新抗原的T细胞引发免疫反应，从而识别肿瘤。这些新抗原既可以是患者独有的，就像我们的个性化癌症疫苗计划那样，也可以与在患者亚群中发现的驱动癌基因有关，就像我们的KRAS疫苗计划一样。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
机会
预计2017年美国新增癌症病例将超过160万例，死于癌症的人数约为60万人。尽管检查点抑制剂最近取得了成功，但大多数患有最常见类型的上皮癌的患者仍然没有从检查点抑制剂中受益，因为许多患者对目前可用的治疗仍然没有完全或没有反应。此外，治疗耐药性被认为是由许多机制引起的，主要是癌细胞的局部免疫抑制效应，这些效应阻止了T细胞的获取或识别。
最近在癌症免疫治疗方面的突破，如检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法，已经证明可以通过激活抗原特异性T细胞来实现强大的抗肿瘤反应。我们认为，提高检查点抑制剂疗效的一种方法是开发疫苗，增加患者识别肿瘤新抗原的T细胞的数量和抗肿瘤活性。
我们的方法
我们正在开发基于mRNA的癌症疫苗，以利用T细胞的抗肿瘤杀伤能力来推动抗肿瘤效果。在过去的十年里，随着免疫疗法的进步，T细胞在治疗某些癌症中杀死肿瘤的证据有所增加。免疫系统的抗肿瘤反应依赖于T细胞将肿瘤细胞识别为非我细胞，并根除这些“外来”细胞。人类白细胞抗原或人类白细胞抗原复合体是一组不同的基因或等位基因，将来自细胞内(HLAI)或细胞外(HLAII)的蛋白质片段递送到免疫系统。一个人的人类白细胞抗原类型定义了他们表达什么等位基因，并可以限制什么抗原可能被呈递给他们的免疫系统。存在于人类白细胞抗原分子中的抗原被存在于CD4和CD8T细胞表面的T细胞受体或TCR识别。这两类T细胞具有不同的潜在攻击肿瘤细胞的机制；CD8细胞识别HLAII分子中的抗原后，在激活其他免疫细胞中发挥重要作用，而CD8细胞则在识别HLAI分子中的抗原后具有直接的细胞毒细胞杀伤能力。这两种类型的细胞都被证明在驱动有效的抗肿瘤免疫反应中具有重要作用。
在过去的三十年里，人们曾多次尝试开发癌症疫苗，但很少成功。关键原因包括：(1)过去的尝试都是针对共享的“自我”非突变抗原；(2)之前几乎所有的尝试都是利用多肽片段来模仿人类白细胞抗原I分子所显示的多肽，这种方法可能无法模仿免疫系统对抗原的自然处理和呈递，因此可能无法被识别；(3)更早的工作是在检查点抑制剂受益之前的时代完成的。
我们认为，提高检查点抑制剂疗效的一种方法是开发疫苗，增加患者识别肿瘤新抗原的T细胞的数量和抗肿瘤活性。我们的癌症疫苗模式专注于使用信使核糖核酸表达在特定癌症中发现的新抗原，以便通过识别这些新抗原的T细胞引发免疫反应，从而识别肿瘤。这些新抗原可以是独一无二的，就像我们的个性化癌症疫苗计划一样，也可以与在患者亚群中发现的驱动癌基因有关，就像我们的KRAS疫苗计划一样。
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PCV(mRNA-4157和NCI-4650)：摘要
我们正在与默克公司合作，利用我们平台的优势开发具有每个患者独特的多种新抗原的癌症疫苗，也称为个性化癌症疫苗，或PCV
最近在癌症免疫治疗方面的突破表明，在各种癌症环境中，通过激活抗原特异性T细胞可以实现强大的抗肿瘤反应。尽管取得了这些进展，但许多患者对抗癌治疗仍然没有完全或根本没有反应。一种方法是接种一种癌症疫苗，这种疫苗对含有在癌症中发现的突变的多肽进行编码，即创建一种由患者肿瘤特有的新抗原组成的个性化癌症疫苗。以前的尝试已经证明了信使核糖核酸和基于多肽的平台能够驱动针对患者特定新抗原的免疫反应。临床前研究表明，癌症疫苗与检查点抑制剂的结合提供了比单一药物治疗更好的益处。我们的平台旨在为患者带来个性化的癌症疫苗，我们拥有专有的基于新抗原的信使核糖核酸疫苗的硅胶设计，与我们位于马萨诸塞州诺伍德的MTC工厂的自动化无细胞制造流程和基础设施以及我们的数字基础设施相结合。我们相信，这些特性加上我们专有的LNPs有助于将我们的方法与正在进行的基于mRNA的癌症疫苗的开发工作区分开来。MRNA-4157既可以作为单一疗法使用，也可以与培溴利珠单抗联合使用，后者在美国的市场名称为KEYTRUDA。这是与默克公司合作，由一个联合指导委员会管理。NCI-4650是一种个性化癌症疫苗，正由美国国家癌症研究所(NCI)测试，作为晚期转移性癌症患者的单一疗法。NCI-4650在新抗原选择过程中不同于mRNA-4157。MRNA-4157在美国进行了第一阶段试验，在美国和澳大利亚进行了第二阶段试验。NCI-4650在美国的第一阶段试验于2019年11月完成。截至2020年2月12日，15名切除实体瘤(黑色素瘤、结肠癌和肺癌)的患者在其原发肿瘤切除后接受了mRNA-4157作为辅助单一治疗。另有56名转移性、未切除的实体肿瘤(黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部和子宫内膜癌)患者接受了至少一剂mRNA4157联合Pembrolizumab治疗。截至2019年6月，我们已经在单一治疗组和联合使用Pembrolizumab的情况下检测到抗原特异性T细胞反应。我们还观察了一些接受mRNA-4157与培溴利珠单抗联合治疗的患者的临床活动。我们和我们的战略合作伙伴默克公司正在进行辅助剂mRNA-4157与培溴利珠单抗联合治疗黑色素瘤患者的第二阶段试验。
PCV(mRNA-4157和NCI-4650)：我们的产品理念
快速、个性化的当前良好生产实践，或cGMP，制造为患者带来个性化的癌症疫苗
随着肿瘤的生长，它们会获得突变，其中一些突变会产生新的蛋白质序列或新抗原，这些蛋白序列或新抗原可以呈现在肿瘤中的HLA分子上，并被T细胞识别为异体。这些新抗原可以是共享的，就像在mRNA-5671中一样，或者完全是单个患者肿瘤所特有的。除了新抗原是独一无二的和患者特有的，这些新抗原的呈现也取决于患者特定的人类白细胞抗原类型。通过下一代测序识别患者特定的人类白细胞抗原类型和肿瘤新抗原，再加上我们为每个患者设计的专利信使核糖核酸疫苗，以及针对特定患者的快速制造，使我们能够迅速为患者提供完全独特和个性化的药物。
我们认为，抗原编码的信使核糖核酸是癌症患者接种新抗原疫苗的一个有吸引力的技术平台，原因如下：
• | 信使核糖核酸疫苗可以在单个信使核糖核酸分子中传递多个独特的、个性化的新抗原； |
• | 每个特定患者独有的RNA疫苗可以快速设计，并在个性化的单独cGMP批次中进行自动化生产；以及 |
• | 编码新抗原的信使核糖核酸是通过患者内源性细胞处理和呈递给免疫系统来翻译和处理的。 |
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我们的个性化癌症疫苗计划，mRNA-4157，由一种编码多达34种新抗原的mRNA组成，预计会引发I类(CD8)和II类(CD4)反应，针对每个患者的肿瘤突变而设计，并针对他们的人类白细胞抗原类型。NCI-4650既包括通过对患者免疫细胞进行的体外实验确定的具有免疫原性的新抗原，也包括由NCI生物信息学算法预测的新抗原。对于mRNA-4157和NCI-4650，新抗原都编码在一个单一的mRNA序列中，因此被称为新抗原串联。每个患者特定的mRNA-4157和NCI-4650都是在我们专为肌肉注射设计的LNPs中配制的。下图显示了mRNA-4157和NCI-4650的预期设计。
每个mRNA-4157和NCI-4650都是使用集成的批量制造工艺生产的，无论要生产的新抗原的序列如何，该工艺是相同的。整个过程包括五个主要步骤，这些步骤高度整合，旨在建立强有力的监护链和身份链。下图提供了该系统的概述。
该过程包括以下步骤：
1. | 肿瘤标本； |
2. | 肿瘤DNA和RNA的下一代测序或NGS； |
3. | 使用我们专有的生物信息学算法为多达34个患者特定的新抗原设计疫苗； |
4. | 制造设计的信使核糖核酸；以及 |
5. | 给提供肿瘤样本的同一名患者注射信使核糖核酸。 |
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具体来说，对于每个患者，都会收集肿瘤样本和外周血液样本，并立即送去进行NGS分析。完整外显子组测序或WES数据来自肿瘤和血液样本，血液样本作为胚系(未突变)的参考。血液样本的WES结果也将被用来通过基于NGS的方法来确定患者的人类白细胞抗原类型。肿瘤转录组通过mRNA测序或RNA-Seq来确定。每个患者的HLA分型、WES和RNA-Seq结果作为我们专有疫苗设计算法的输入，该算法预测哪些新抗原可能是最具免疫原性的。然后使用自动化工作流程制造该mRNA序列，以实现快速周转时间。最终的药物产品被运往临床现场，供提供原始活检的同一患者使用。
PCV(mRNA-4157和NCI-4650)：临床前信息
我们已经使用模型抗原作为PCV的替代物，以证明用单个mRNA诱导强大的T细胞反应的能力
我们已经完成了临床前研究，以表征信使核糖核酸疫苗对多种抗原诱导强大和特异的T细胞反应的能力。具体地说，我们的mRNA疫苗能够诱导：
• | 用编码来自MC38小鼠肿瘤细胞系的免疫原表位的mRNA疫苗接种小鼠，并测量T细胞对突变型而不是野生型抗原的反应，观察到对小鼠新抗原的特异和强大的T细胞反应。根据我们进行的一项研究，对mRNA疫苗的应答也显著高于对佐剂肽的应答。在这项研究中，小鼠接种了空LNP、与先前发表的数据相对应的佐剂肽或编码LNP中相同新抗原序列的mRNAs。分别在第1、8、15天免疫小鼠，第18天用对照(中)、野生型或突变(新抗原)多肽刺激脾细胞，用流式细胞仪检测T细胞反应。在理想的情况下，当用突变的新抗原重新刺激时，人们会看到高T细胞反应，而不会看到用介质和野生型多肽重新刺激时的同等反应。我们认为这将表明对突变的新抗原有明确的特异性反应，而不是对自身的反应。如下图所示，编码新抗原的信使核糖核酸对T细胞的应答远高于多肽。用野生型再刺激后，T细胞应答高于基础水平，接近对照(培养液)。突变多肽的T细胞反应性显著高于野生型多肽。 |
在小鼠研究中我们的基因PCV对T细胞的应答
• | T细胞对编码在单个信使核糖核酸序列中的多个抗原的特异性和强健反应。此前有报道称，用编码16种特定抗原的mRNA疫苗接种小鼠后，T细胞反应在小鼠中具有免疫原性，如下图所示。在第1天和第8天肌肉注射给小鼠。第15天，用对照(介质)或与mRNA疫苗中每个抗原(1、2、6、9和12)相对应的多肽刺激脾细胞，并用干扰素-伽马测定T细胞应答。测量以每井100万个细胞的斑点形成单位或SFU为单位。 |
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• | 编码不同的第I类(抗原6、9和12)和第II类抗原(抗原2)的信使核糖核酸能激发对每个抗原的特异性T细胞反应，如下图所示。 |
小鼠研究中对特定抗原的独特T细胞反应
PCV(mRNA-4157和NCI-4650)：临床资料
我们的PCV第一阶段试验目前正在美国进行，我们的PCV第二阶段试验目前正在美国和澳大利亚进行
第一阶段试验是一项开放标签的多中心研究，旨在评估在切除实体肿瘤的受试者中单独使用mRNA-4157的安全性、耐受性和免疫原性，并在无法手术的实体肿瘤受试者中与CPI、pembrolizumab(在美国销售的名称为KEYTRUDA)联合使用。这项研究是由我们赞助的。MRNA-4157在每21天周期的第一天肌肉注射，最多9剂。在美国，mRNA-4157作为单一疗法(A部分)或与Pembrolizumab(B、C和D部分)联合使用。A部分和B部分将通过剂量递增探索0.04毫克、0.13毫克、0.39毫克和1毫克四个mRNA-4157剂量水平。以下癌症正在接受研究：非小细胞肺癌(符合某些入选标准)、小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱尿路上皮癌、人类乳头瘤病毒阴性的头颈部鳞状细胞癌和各种实体恶性肿瘤。
这项研究的主要目标包括：
• | 对于A部分-确定在切除实体瘤的受试者中单一应用mRNA-4157的安全性和耐受性，并评估其免疫原性； |
• | B、C和D部分-确定与培溴利珠单抗联合使用的安全性、耐受性和推荐的第二阶段剂量的mRNA-4157；以及 |
• | 对于D部分-评估从某些受试者的采集样本中使用培溴利珠单抗的mRNA4157的免疫原性。 |
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试验示意图如下图所示。
截至2020年2月12日，15名切除实体瘤(黑色素瘤、结肠癌和肺癌)的患者在原发肿瘤切除后接受了mRNA-4157作为辅助单一治疗。另有56名转移性、未切除的实体肿瘤(黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部和子宫内膜癌)患者接受了至少一剂mRNA4157联合Pembrolizumab治疗。
在我们在A部分(单一疗法)中对mRNA-4157的剂量递增中，我们检测到了抗原特异性T细胞反应。这是通过重新刺激未扩增的外周血单核细胞来测量的，这些多肽对应于由患者特定的mRNA-4157编码的新抗原，如下图所示。个别数据点表明存在技术上的重复。
PCV疫苗第一阶段临床试验(mRNA-4157)A部分0.13 mg剂量水平下一名患者的抗原特异性T细胞反应
截至2019年6月，mRNA-4157在所有研究剂量水平下耐受性良好，没有报告作为单一疗法或与培溴利珠单抗联合使用时的剂量限制性毒性或3级或4级不良事件(AEs)或SAEs。最常见的2级不良反应是乏力、注射部位疼痛、结肠炎和肌痛。一组处于最高剂量水平(1毫克)的患者正在接受分离和更深层次的免疫原性反应表征。截至2019年6月，其中一名患者的数据显示，在4个新抗原之后，检测到18个I类新抗原中的10个有新抗原特异性CD8 T细胞反应这是疫苗剂量(基线时为0/18)。在接受至少一剂mRNA4157联合培溴利珠单抗治疗的20例患者中，有6例在0.04-1.0 mg的剂量范围内观察到临床缓解(1例完全缓解+5例部分缓解)。在使用mRNA4157之前，单用培溴利珠单抗出现完全缓解。在五个部分反应中，有两个出现在以前接受检查点抑制剂治疗的患者中。在接受mRNA-4157单一佐剂治疗的13名患者中，所有患者都按照研究方案完成了完整的疫苗接种过程。11名患者在研究中保持了75周的无病状态。
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NCI-4650是由国家癌症研究所赞助的一项由研究人员发起的单臂开放标签试验，涉及多达12名晚期转移性疾病患者。截至2019年11月，本次审判已完成。
我们和我们的战略合作伙伴默克公司正在进行一项随机的第二阶段研究，以评估与单独使用Pembrolizumab相比，术后使用mRNA-4157联合Pembrolizumab是否可以提高无复发生存率。这项研究的主要终点是无复发生存期，初步分析是在12个月内进行，研究对象是已经完全切除皮肤黑色素瘤但仍有高复发风险的患者。截至2020年2月12日，已有25名患者接受了mRNA-4157联合培溴利珠单抗或单独服用培溴利珠单抗。
第二阶段试验的示意图如下图所示。
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KRAS疫苗(mRNA-5671)：综述
与默克公司合作，我们正在开发一种癌症疫苗(mRNAs-5671)，该疫苗含有编码KRAS癌基因蛋白突变串联的mRNAs
虽然单一疗法检查点抑制剂治疗可以为一些癌症患者提供显著的好处，但许多人对治疗没有完全或没有反应，这表明需要替代疗法来刺激抗肿瘤免疫反应。发现编码靶向T细胞表位的致癌驱动突变具有相当大的治疗意义。KRAS基因的点突变发生在大约22%的人类癌症中，例如结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。事实证明，直接抑制KRAS具有挑战性，到目前为止，还没有成功的KRAS靶向癌症治疗方法。有报道称，KRAS突变型新抗原可以出现在某些人的HLA上。因此，一种方法是免疫机体，自然合成含有常见KRAS突变的新抗原肽，通过mRNA呈现给免疫系统。我们已经设计了一种信使核糖核酸，从四种最常见的KRAS突变中产生KRAS新抗原，并将其呈现给免疫系统。我们将IND转移到默克公司，因为默克公司是第一阶段试验的赞助商。第一阶段试验由默克公司进行，目前正在美国进行。患者要么作为单一疗法服用mRNA-5671，要么与检查点抑制剂pembrolizumab联合服用。
KRAS疫苗(mRNA-5671)：我们的产品理念
我们的方法是在我们的mRNA疫苗中编码KRAS的多个突变，并与检查点抑制剂一起接种。
编码靶向T细胞新抗原的致癌驱动程序突变具有相当大的潜在治疗意义：(1)驱动程序突变受到积极选择，因为它们为肿瘤提供生存优势，以及(2)这种新抗原可以在患者之间共享，从而使开发和制造此类治疗或治疗干预措施变得更容易。
KRAS是一种在上皮性癌症中频繁突变的癌基因，主要是肺癌、结直肠癌和胰腺癌。与这些恶性肿瘤相关的四个最常见的KRAS突变是G12D、G12V、G13D和G12C，它们占KRAS突变的80%到90%。KRAS有多个下游信号通路，虽然已经开发出针对单个效应器的药物，但直接抑制KRAS可能更有效。事实证明，直接抑制KRAS具有挑战性，过去开发针对KRAS的癌症疫苗的努力也是如此。这些尝试被证明是无效的，可能是因为没有同时给予检查点抑制剂或仅具有最低免疫原性的疫苗。在KRAS疫苗的历史性尝试中，没有一次使用mRNA。
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疫苗中经常加入免疫刺激剂，以提高对感兴趣抗原的免疫反应。干扰素基因刺激物，或STIN，是一种胞浆核苷酸传感器，已知可触发1型干扰素反应，并已被报道促进抗原特异性T细胞反应。据报道，STING可促进抗肿瘤免疫，包括STING激动剂(如环二核苷酸)在内的疫苗显示，对免疫原性差的抗原的免疫反应总体上有所改善。默克公司已经选择了不含刺痛mRNA的mRNA-5671，并可能选择在该疫苗的进一步临床开发中加入刺痛mRNA。
为了驱动T细胞介导的抗肿瘤反应，我们的mRNA疫苗包括一种编码四种最常见的KRAS突变的序列的串联的mRNA，封装在我们专有的LNP中。我们的信使核糖核酸疫苗将作为单一疗法或与检查点抑制剂联合服用。下图显示了针对mRNA-5671的一种方法的图解。
KRAS疫苗(mRNA-5671)：临床前信息
我们观察了KRAS基因疫苗在体内的应用。
我们的KRAS疫苗的免疫原性得到了几项临床前研究的支持，在这些研究中，我们观察到我们编码KRAS突变的mRNA可以在细胞中产生，并存在于具有特定HLAI等位基因的转基因小鼠中。
其中一个模型是表达特定人类人类白细胞抗原的转基因小鼠模型。这如下图所示。这些转基因小鼠接种了编码A11阳性对照抗原的mRNA(对照)、单一突变的KRAS新抗原或四种最常见的突变KRAS新抗原的串联，加上编码刺痛的mRNA。在我们专有的LNP中合成mRNA，并在第1天和第15天肌肉注射，在第22天用介质、野生型或突变型KRAS多肽(A组-KRAS突变1组和B组-KRAS突变2组)刺激脾细胞，测量T细胞反应。经KRAS突变1肽和KRAS突变2肽再次刺激后，脾细胞中CD8+干扰素γ+T细胞有较强的抗原特异性反应。
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KRAS突变1肽基因疫苗再刺激小鼠T细胞应答的实验研究
小组(A)
KRAS突变2肽基因疫苗对小鼠T细胞再刺激反应的研究
小组(B)
KRAS疫苗(mRNA-5671)：临床计划
默克公司正在领导KRAS疫苗计划的临床开发，并正在进行第一阶段试验
默克公司正在进行一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩大的第一阶段研究，以评估作为肌肉注射的mRNA-5671的安全性和耐受性，无论是作为单一疗法还是与Pembrolizumab联合使用。这一阶段的试验正在美国进行。
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III.我们的瘤内免疫肿瘤学模式中的程序描述
我们设计了我们的肿瘤内免疫肿瘤学方法，通过改变肿瘤微环境来驱动抗癌T细胞对肿瘤的反应来治疗或治愈癌症。这一模式目前有三个项目。我们在这种模式下的信使核糖核酸技术允许多种治疗药物的组合，这些药物可以直接注射到肿瘤中，目标是激活肿瘤微环境，以杀死注射的肿瘤中的癌细胞以及远端肿瘤中的癌细胞，即所谓的非显微镜效应。瘤内给药允许这些治疗药物的局部作用，如果全身给药可能是有毒的。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
机会
预计2017年美国新增癌症病例将超过160万例，死于癌症的人数约为60万人。近年来，通过免疫介导性疗法治疗癌症已经取得了一些进展。然而，许多晚期癌症患者的前景仍然不佳，特别是在免疫系统参与较少的肿瘤中，因此被称为免疫“冷”。我们的目标是用我们的信使核糖核酸疗法结合检查点抑制剂来激活肿瘤微环境，以激活免疫系统来对抗这些免疫寒冷的肿瘤。
我们的方法
我们的肿瘤内免疫肿瘤学方法专注于驱动强大的、特异的抗癌T细胞反应，将具有免疫抑制微环境的冷肿瘤转化为免疫“热”的微环境，从而产生高效的抗癌免疫反应。我们的目标是发现和开发局部给药或肿瘤内免疫介导的治疗方法，以提供编码有效免疫刺激蛋白的mRNA，这些蛋白可以在注射的肿瘤部位发挥作用，减少全身毒性，并有可能在远端肿瘤部位也受到影响的情况下产生“非局部性效应”。这些药物可以与检查点抑制剂联合使用，以增强反应。在这种模式中使用的所有mRNAs都旨在通过掺入microRNA结合位点来减少肝细胞中可以产生的蛋白质的量，从而潜在地减少非靶点效应并导致更好的耐受性。
其他人在肿瘤内免疫介导性治疗的效用方面的早期努力已经在小鼠癌症模型中建立。在我们许多专注于展示小鼠生物活性和有效性的临床前研究中，我们使用了编码小鼠同源物的代理mRNAs，因为人类蛋白质在小鼠中可能没有足够的交叉反应，而且在小鼠中使用人类蛋白质有望引发抗外源蛋白质免疫反应。
OX40L(mRNA-2416)：摘要
我们的免疫肿瘤学方法通过瘤内注射OX40L基因表达膜T细胞共刺激因子OX40L增强肿瘤微环境中的特异性T细胞反应
最近在通过激活免疫系统治疗癌症方面取得了一些进展。然而，许多晚期癌症患者对很少的治疗有反应，继续面临着糟糕的前景。需要其他策略来激活免疫抗肿瘤反应，同时减少全身毒性。为此，我们开发了一种针对野生型OX40配体或OX40L蛋白的研究用mRNA治疗性编码，OX40L蛋白是一种膜蛋白，通常在免疫刺激时在抗原提呈细胞上表达，增强激活的免疫反应。MRNA-2416编码野生型OX40L，OX40L是一种膜蛋白，我们认为这类蛋白不能通过重组技术制造出来给肿瘤细胞使用。MRNA-2416正在被开发用于治疗局部肿瘤内注射后的实体肿瘤。我们目前正在赞助一项在美国进行的1/2阶段试验。作为当前试验的一部分，我们修改了方案，在晚期卵巢癌患者中增加了与杜伐单抗联合使用的第一阶段剂量递增队列和第二阶段扩展队列，因为我们预计mRNA-2416与杜伐单抗联合具有协同活性。
截至2020年2月12日，41名患者接受了mRNA-2416的治疗(39名患者接受单一治疗，2名患者联合使用杜伐单抗)。截至2018年10月22日，26例患者接受了mRNA-2416单一疗法的疗效评估，其中最好的总体疗效为稳定型疾病(n=6)。两名卵巢癌患者在注射和/或未注射的病灶中显示了肿瘤缩小的临床观察。基于这些临床观察，我们选择将试验扩大到晚期卵巢癌患者的2期扩大队列。
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OX40L(mRNA-2416)：机制概述
OX40L是一种T细胞共刺激因子
最佳T细胞反应的产生需要T细胞受体或TCR与呈递的表位(例如癌症抗原)的结合，以及通过共刺激分子如OX40获得的积极的二级信号。OX40受体(又称TNFRSF4或CD134)是肿瘤坏死因子或肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在TCR激活后在活化的免疫效应细胞上表达上调。OX40是通过OX40L内源性刺激的，OX40L是一种通常在专业抗原提呈细胞上表达的同源三聚体膜蛋白。在已知抗原存在的情况下，OX40L与OX40L结合可促进CD4和CD8T细胞的扩张，增强T细胞效应功能，并提高有经验的T细胞的存活率，从而增加记忆能力。先前用激动型抗体激活OX40的临床尝试可能由于抗体与其他细胞的相互作用而受阻。我们认为，OX40L通过mRNA进入肿瘤部位可能有助于增强T细胞反应，我们认为瘤内注射编码OX40L的mRNA可能是一种有吸引力的增强抗癌免疫的方法。
OX40L(mRNA-2416)：我们的产品理念
我们的方法是将OX40L mRNA在脂质纳米粒中瘤内输送，以产生膜T细胞共刺激因子
我们的产品由编码人类OX 40 L序列的mRNA组成，用我们专有的LNP配制。mRNA-2416的设计目的是通过掺入微RNA结合位点来减少肝细胞中可能产生的蛋白质的量，从而可能减少脱靶效应并获得更好的耐受性。肿瘤内注射后，预计将通过对癌症具有特异性的T细胞克隆的增生和迁移来诱导特定的抗肿瘤免疫反应，这也可能导致系统性抗肿瘤反应。下图显示了我们对该计划的方法的说明。该开发候选产品的早期概念包括遗留LNP。然而，我们在一项IND使能的普洛斯毒理学研究中观察到足够的毒性发现，从而放弃了遗留的LNP。当开发候选产品从传统LNP切换到我们的专有LNP时，毒性发现大大减少。
OX40L(mRNA-2416)：临床前信息
我们已经使用我们的方法在小鼠癌症模型中证明了抑制肿瘤生长的能力。
在我们专有的LNP中瘤内注射小鼠OX40L mRNA，导致肿瘤微环境中OX40L蛋白的产生，并导致小鼠的淋巴引流。小鼠OX40L或mOX40L的活性在同基因模型中进行了评估，包括H22肝细胞癌模型。利用该模型，将H22肿瘤细胞接种于BALB/c小鼠的腹侧皮下。肿瘤生长后，小鼠被随机分成治疗组，每周瘤内注射编码mOX40L的配方mRNA或阴性对照mRNA。在同基因H22小鼠模型中，每周重复瘤内注射mOX40L mRNA导致50%的接受mRNA治疗的小鼠在研究结束时没有可测量的疾病。下图用灰色和红色分别描绘了阴性对照和编码小鼠OX40L基因的小鼠的存活情况。皮下接种H22肿瘤的小鼠在移植癌细胞后第8天、第16天和第24天分别瘤内注射7.5微克LNPs合成的mRNA。在接受mOX40L基因治疗的12只小鼠中，有6只在第100天时完全有效，没有检测到肿瘤负荷，而在LNPs中形成的阴性对照基因没有产生完全有效。通过考虑任何原因将小鼠从研究中移除，包括预先确定的2000 mm的肿瘤负荷终点，绘制了生存曲线 3，作为一项生存事件。
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我们进一步证明了在OX40L mRNA治疗后产生了抗癌免疫记忆，因为在重新注射相同的H22癌细胞的六个初始完全应答者中，没有观察到小鼠肿瘤生长。
H22同基因小鼠模型小鼠OX40L基因表达的50%完全应答(n=12)
在MC38-S结肠癌小鼠模型中，测试了瘤内OX40L mRNA在主要检查点抑制物(CPI)耐药环境中产生益处的潜在能力。在本研究中，小鼠接受mRNA(每周6次瘤内注射5.0微克mOX40L mRNA或阴性对照mRNA)或CPI抗体(5次每周两次腹腔注射10 mg/kg抗PD-L1抗体或同型对照抗体)单一治疗或mOX40L mRNA+抗PD-L1联合治疗。如下所示，mOX40L mRNA+抗PD-L1抗体的组合导致15只动物中的8只(53%CRS)肿瘤完全消退，而15只小鼠中只有0到2只对活性mOX40L mRNA或抗PD-L1单一治疗(和阴性对照)有完全反应。
我们进一步证明了OX40LmRNA+αPD-L1治疗后产生了抗癌免疫记忆，因为在重新注射相同的MC38癌细胞的8个初始完全应答者中，没有观察到小鼠肿瘤生长。
小鼠OX40LmRNA+αPD-L1在Mc38(CPI难治)同基因中的完全应答者(n=15)
小鼠模型研究
OX40L(mRNA-2416)：临床资料
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我们的中期数据表明，OX40L mRNA瘤内治疗没有剂量限制性毒性，并导致了两名卵巢癌患者肿瘤消退的临床观察，但在所研究的剂量下，肿瘤消退不符合美国RECIST 1/2期试验的部分反应标准
MRNA-2416的1/2期试验是一项开放标签的多中心研究，对美国晚期复发/难治性实体肿瘤恶性肿瘤和淋巴瘤患者重复瘤内注射mRNA-2416进行研究。MRNA-2416将在28天周期的第1天和第15天给药，最多6个周期。这项1/2期研究的目标包括评估肿瘤内给予mRNA-2416的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和推荐扩张剂量。其他终点包括药代动力学分析以及对肿瘤免疫反应的生物标志物的评估。在试验的单一治疗组中测试的剂量水平为1毫克、2毫克、4毫克和8毫克。这项研究的单一疗法已经完成，我们没有计划将mRNA-2416作为单一疗法的扩展队列。我们已经在卵巢癌患者中启动了剂量发现队列，剂量发现队列为4 mg mRNA2416联合杜伐单抗(IMFINZI®)，然后是第二阶段扩展队列。
在这项研究的单一疗法组中，在安全队列完成后，患者被纳入以下三个活检队列之一：
A. | 未经治疗的远端肿瘤的基线活检，在第22至28天的第一周期内对远端肿瘤进行第二次活组织检查 |
B. | 待治疗的原发肿瘤的基线活组织检查，注射肿瘤的第一天剂量周期后24-48小时的第二次活组织检查 |
C. | 待治疗的原发肿瘤的基线活组织检查，注射肿瘤的第二次活组织检查在给药周期后24-48小时2天1 |
试验设计示意图如下图所示。
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截至2020年2月12日，41名患者接受了mRNA-2416的治疗(39名患者接受单一治疗，2名患者联合使用杜伐单抗)。截至2018年11月15日，报道了28名接受单一疗法mRNA-2416治疗的患者的安全性。在大约18%的患者中，我们观察到多个2级和1个3级瞬时可逆注射相关反应的快速发作，所有这些反应都通过抗组胺药、皮质类固醇或补充氧气得以缓解。报告了三个疑似意想不到的严重不良反应或SUSAR。在这三个人中，有一个是上文描述的3级严重不良事件或SAE。第二例报告为2级非传染性全身炎症反应综合征，患者在医院过夜。在第三例中，一名被诊断为IIIC期卵巢癌的患者在治疗期间经历了皮肤溃疡，被认为不是严重的不良事件，位于注射的肿瘤内，在使用mRNA-2416治疗后开始消退。在最后一次给予mRNA-2416剂量后，患者因个人原因退出试验后，伤口较小。随后，患者接受了使用环磷酰胺/阿瓦斯丁进行疾病进展的额外治疗，伤口明显增大，由于患者的偏好和伤口愈合的考虑，阿瓦斯丁被停用。患者随后因皮肤溃疡加重而住院，此时注射的肿瘤已消失(尽管存在其他病变)。虽然不再在研究中，但这次住院被调查者认为是与研究药物有关的疑似意外严重不良反应，但我们认为可能与研究药物有关。出院后，患者死亡。据报道，这起死亡是由于疾病进展，而不是研究药物。其他患者瘤内注射mRNA-2416后，未发现与研究药物有关的其他皮肤溃疡。
截至2018年10月22日，在26名接受mRNA-2416治疗的患者中，总体反应最好的是稳定型疾病(n=6)，其中包括2名卵巢癌患者，在注射和/或未注射的病灶中，肿瘤缩小。
截至2018年10月22日，我们收集并分析了注射mRNA-2416前后的八对肿瘤活检。在这八例中，六对活检来自注射病变，两对活检来自未注射病变。在注射病变的六对活检中的三次中，肿瘤显示注射部位位置的证据，并且有活检中的活组织进行分析，我们观察到mRNA给药后OX 40 L蛋白增加。在其中一个病例中，我们在第1周期第2天收集的活检中观察到注射病变中的Ox 40 L蛋白表达，如下图中的定量免疫荧光染色所示。红色染色表示OX 40 L蛋白质，4 '，6-二亚咪-2-苯indol（或DAPI）将DNA染色表示蓝色细胞核。绿色的细胞角蛋白染色表明角蛋白丝经常用于标记表皮癌细胞。
MRNA-2416对卵巢癌患者肿瘤细胞OX40L蛋白表达的影响
 |  | |
在接受治疗之前，需要携带-2416基因。 | 经mRNA-2416处理后 | |
在其余六对注射病变的活检组织中，我们没有观察到OX40L蛋白的增加，可能是因为没有明显的注射部位的证据或有广泛的组织坏死。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)
OX40L/IL-23/IL-36γ瘤内注射改变肿瘤微环境的免疫肿瘤学方法
尽管最近在免疫介导的癌症治疗方面取得了进展，但许多晚期癌症患者的前景并不乐观。我们正在开发Triplet(mRNA-2752)和其他程序，通过局部肿瘤内治疗将寒冷的肿瘤微环境转变为高效的、更热的免疫环境来驱动抗癌T细胞反应。三联体(MRNA2752)利用mRNAs的固有优势，在单一的研究药物中与mRNAs复合，产生膜蛋白和分泌性蛋白。三联体(mRNA-2752)包括三个编码人OX40L、IL-23或IL-23的mRNAs，以及
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IL-36伽马或IL-36γ，封装在我们专有的LNP中，并经肿瘤内给药。OX40L是一种膜蛋白，而IL-23和IL-36γ是分泌型细胞因子。我们认为，与系统或肿瘤内注射重组蛋白相比，我们的方法具有局部高浓度梯度的IL-23和IL-36γ的优势。此外，OX40L的mRNA编码野生型膜蛋白，我们认为重组蛋白技术无法实现这一点。OX40L、IL-23和IL-36γ的组合在临床前癌症模型中显示出强大的活性，并与检查点抑制剂具有协同作用。此外，这种组合在远端肿瘤上引起抗肿瘤反应(通过“非内窥镜效应”)，以及在临床前研究中治疗肿瘤。三联体(mRNA-2752)的第一阶段试验正在进行中。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)：机制概述
三联体(mRNA-2752)被设计和定制为通过两种方式激活免疫系统
这种潜在的信使核糖核酸药物是一种新型的基于信使核糖核酸的治疗剂，包含多种编码野生型人类OX40L、IL-23和IL-36γ蛋白的mRNA，这些蛋白具有不同的功能，但在介导抗癌反应方面具有协同作用。三联体(mRNA-2752)将两种方法引入单一的多机制治疗：
• | T细胞共刺激可增强特异性抗癌获得性免疫反应(由OX40L介导)；以及 |
• | 促炎细胞因子/趋化因子在肿瘤微环境中点燃或转化炎症反应(IL-23和IL-36γ)。 |
最佳T细胞反应的产生需要T细胞受体或TCR与呈递的表位(例如癌症抗原)的结合，以及通过共刺激分子如OX40获得的积极的二级信号。OX40受体(又称TNFRSF4和CD134)是肿瘤坏死因子或肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在TCR激活后在活化的免疫效应细胞上上调。OX40是通过OX40L内源性刺激的，OX40L是一种通常在专业抗原提呈细胞上表达的同源三聚体膜蛋白。在已知抗原存在的情况下，OX40L与OX40L结合可促进CD4和CD8T细胞的扩张，增强T细胞效应功能，并提高有经验的T细胞的存活率，从而增加记忆能力。因此，通过mRNA途径导入OX40L可能有助于增强T细胞的反应。我们认为，除了通过OX40L表达增强T细胞反应外，在治疗后的肿瘤中表达促炎细胞因子可能有助于点燃免疫寒冷的肿瘤微环境，并将其转化为有效的抗癌免疫反应。最初的重点是在人类中启动炎症和连接先天适应性免疫的细胞因子，即分别是IL-1和IL-12家族。具体地说，通过在临床前小鼠癌症模型中引入IL-1家族成员IL-36γ来观察其抗癌作用。IL-12家族成员，包括IL-23，通常被称为免疫反应的中心协调者，主要是因为它们具有连接先天适应性免疫的能力。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)：我们的产品概念
信使核糖核酸靶向多种免疫刺激途径在肿瘤中的潜在优势
我们正在开发Triplet(mRNA-2752)，用于治疗晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤或淋巴瘤，作为单一药物或与检查点抑制剂联合使用。三联体(MRNA2752)包括编码OX40L、IL-23和IL-36γ的三个mRNA，封装在我们专有的LNP中。三联体(mRNA-2752)是设计用来在局部肿瘤环境或淋巴结的细胞中制造这些蛋白质。我们的方法潜在的优势是两种重要的细胞因子IL-23和IL-36γ的局部梯度，而不是全身给药或瘤内注射细胞因子蛋白，这将导致肿瘤的快速扩散。此外，OX40L的mRNA编码野生型膜蛋白，无论是给药到肿瘤还是作为一种能够共刺激T细胞的重组膜蛋白都是具有挑战性的。IL-23的mRNA产生IL-12B和IL-23A亚基的单链融合蛋白，亚基之间有一个连接物。IL-36γ的信使核糖核酸产生一种引入信号肽的蛋白质，以绕过上游过程来释放和活性。此外，所有这三种信使核糖核酸都被设计成通过掺入microRNA结合位点来减少肝细胞中可产生的蛋白质的量，从而潜在地减少非靶标效应并导致更好的耐受性。我们对三联体(mRNA-2752)的方法如下图所示。
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OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)：临床前信息
OX40L/IL-23/IL-36γ组合可促进注射和未注射肿瘤小鼠的肿瘤杀伤作用，并具有持久的T细胞效应
如前所述，临床前工作是使用小鼠同系物进行的。OX40L/IL-23/IL-36γmRNAs的联合局部治疗在两个MC38同基因小鼠癌症模型中获得了70%-100%的完全应答率，其中一个通常相对有效，另一个对系统检查点抑制剂治疗完全无效。三联治疗效果优于单独联合治疗和双重联合治疗。在一项研究中，携带双侧MC38-S肿瘤的小鼠只向右侧肿瘤注射了5微克总信使核糖核酸(双联体每个信使核糖核酸2.5微克，三联体组合每个1.67微克)。生存的情节如下图所示。当动物超过预先确定的2000 mm的肿瘤负荷终点时，就会触发生存事件 3(对于两种肿瘤的组合)。在第100天之前，对因其他原因而被移出研究的动物进行审查，并在下文中显示为水平线。每个队列包括20只小鼠，在癌细胞移植后100d，IL-23/IL-36γ、IL-23+OX40L和OX40L/IL-23/IL-36γ治疗组分别有10、11和20个完全应答者(即在两个肿瘤部位都没有可测量的疾病)。我们还发现，单次剂量的OX40L/IL-23/IL-36γ能够在治疗部位和远端诱导完全控制疾病，有时被称为非内窥镜效应。这突显了我们的方法的潜力，导致了一种耐受性良好和广泛有效的治疗多发性和转移性癌症的方法。
100%(n=20)小鼠OX40L/IL-23/IL-36γ基因完全应答小鼠模型的研究
除了OX40L/IL-23/IL-36 CTLA4mRNA的单一治疗活性外，我们还进一步观察到，单次亚最佳剂量的OX40L/IL-23/IL-36 CTLA4mRNA治疗与全身注射的抗PD-1/PD-L1以及抗γ抗体具有协同活性，再次显示完全应答率>70%。
OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)：临床方案
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三胞胎(mRNA-2752)的第一阶段试验正在美国和以色列进行
我们有一项正在进行的第一阶段研究，旨在作为一项开放标签的多中心研究，研究瘤内单独注射三联体(mRNA-2752)或与杜伐单抗(抗PD-L1)联合注射。这项研究的目标包括：
• | 评估TriPLE（mRNA-2752）单独给药和与durvalumab联合给药的安全性和耐受性; |
• | 定义肿瘤内注射TriPLE（mRNA-2752）单独注射和与durvalumab联合注射的最大耐受剂量（MTD）和扩展推荐剂量（RDE）;和 |
• | 评估抗肿瘤活性、肿瘤中的蛋白质表达和药代动力学，以及包括免疫反应评估在内的探索性终点。 |
临床试验设计示意图如下图所示。我们已经向FDA提交了一份协议修正案，将ARM C，mRNA-2752与temlimumab联合移除。
• | 单独的臂A-三联体(mRNA-2752)； |
• | ARM B-三联体(mRNA-2752)与PD-L1抑制剂Durvalumab联合应用。 |
这项研究包括两个剂量递增和两个剂量确认部分，然后是ARM B的剂量扩展。第1周期每两周给药一次，第2至第6周期每4周给药一次，杜伐单抗每4周给药一次。在治疗前后采集活检和血样，分别在剂量递增和剂量扩张两种情况下进行信使核糖核酸检测，以评估蛋白质表达和肿瘤免疫格局的变化。
截至2020年2月12日，已有26名患者服用了mRNA-2752，其中16名患者接受了单一治疗，10名患者联合使用了杜伐单抗。
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IL-12(MEDI1191)：摘要
我们改变肿瘤微环境的免疫肿瘤学方法：IL-12作为一种局部分泌蛋白与阿斯利康合作
对于患有免疫寒冷肿瘤的癌症患者来说，另一种策略是通过将促炎细胞因子直接引入肿瘤或引流淋巴结来改变肿瘤微环境。与阿斯利康合作，我们正在开发MEDI1191，这是一种封装在我们专有的LNP中的IL-12信使核糖核酸，将在肿瘤内交付。在早期的临床试验中，重组IL-12蛋白的全身给药耐受性差，表现出普遍的低应答率。MEDI1191可以通过积极影响抗原提呈细胞和T细胞来增强免疫反应，与全身蛋白治疗相比，局部、肿瘤内表达IL-12可能会提高耐受性。阿斯利康正在对MEDI1191进行一期临床试验，该药物将与一种检查点抑制剂联合使用。
IL-12(MEDI1191)：机制概述
IL-12是一种连接先天反应和适应性反应的强大免疫调节剂
IL-12家族成员通常被称为免疫反应的中央控制器，因为它们具有从先天免疫到获得性免疫的桥梁作用。IL-12是一种有效的免疫调节剂，通常与1型免疫反应和干扰素-γ的产生有关。虽然使用IL-12的临床前研究在同基因癌症模型中取得了显著的抗肿瘤效果，但全身给药重组IL-12的临床开发受到全身毒性的阻碍。
IL-12(MEDI1191)：我们的产品理念
在与阿斯利康的合作下，我们正在开发IL-12与检查点抑制剂相结合的瘤内给药
肿瘤内注射IL-12已被认为是克服全身应用IL-12相关毒性的可行方法。例如，在转移性黑色素瘤患者的1期研究中，通过注射和电穿孔的方式将含有IL-12的DNA质粒注入肿瘤内，与培溴利珠单抗联合使用显示了良好的活性。这种方法可能仅限于适合电穿孔的可接近的皮损。相反，通过我们的专利LNP将我们的mRNA注射到可及性肿瘤和内脏肿瘤中可能更可行。
MEDI1191正在开发用于治疗晚期或转移性实体肿瘤，并与检查点抑制剂相结合。MEDI1191由我们专有的LNP组成，封装了人IL-12B(P40)和IL-12A(P35)亚单位的mRNA。该mRNA产生IL-12B和IL-12A亚基的单链融合蛋白，亚基之间有一个连接物。MRNA序列被设计成提高蛋白质产量，并被设计为减少肝细胞中可能产生的蛋白质数量，以提高耐受性。我们处理IL-12的方法如下图所示。
IL-12(MEDI1191)：临床前信息
我们已经进行了几项临床前研究，在这些研究中，我们观察了我们的方法的活动
如前所述，我们的临床前工作是用IL-12的小鼠同源物进行的。在我们认为对检查点治疗完全无效并与免疫抑制的肿瘤微环境相关的肿瘤模型中，
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IL-12治疗改变了肿瘤微环境，显著激活了自然杀伤细胞和树突状细胞，并增加了细胞毒淋巴细胞。在这个检查点抑制剂难治性小鼠癌症模型中，单剂IL-12mRNA作为单一治疗的完全应答率约为30%，如下图A组所示，并与全身注射的抗PD-L1抗体或αPD-L1协同作用，完全应答率>70%，如下图B组所示。X轴代表MC38-R肿瘤细胞皮下移植后的天数。试验物品在第11天用于信使核糖核酸治疗，在第11、14、18和21天用于抗体治疗。所有抗体治疗剂量均为20 mg/kg。在本研究中，每组小鼠约15只。通过考虑任何原因将小鼠从研究中移除，包括预先确定的2000 mm的肿瘤负荷终点，绘制了生存曲线3，作为一项生存事件。NTC是一种非翻译的控制基因。局部给药的IL-12mR-NA与全身αPD-L1治疗的协同作用也在没有直接给药的远端肿瘤上观察到。
约30%(n=15)具有最高剂量的完整应答者
MC38小鼠模型中检测小鼠IL-12mRNA的研究
小组(A)
在测试的最高剂量下，大约70%(n=15)的完整应答者
αPD-L1抗体对小鼠IL-12mRNA作用的实验研究
小组(B)
IL-12(MEDI1191)：临床计划
阿斯利康是MEDI1191的赞助商和主导临床开发
我们负责生成临床前数据包，以支持IND/CTA申请和早期临床开发的临床供应。阿斯利康将引领早期临床开发。我们预计，与我们的其他肿瘤内计划相比，MEDI1191在临床试验中的起始剂量更低。
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肿瘤内单独注射MEDI1191以及与检查点抑制剂Durvalumab联合使用的开放标签多中心第一阶段临床试验正在进行中。
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IV.我们本地化再生治疗模式的计划说明
我们设计了我们的局部再生疗法，以开发用于治疗损伤或病变组织的信使核糖核酸药物。我们的这种形式的信使核糖核酸技术允许本地生产在目标组织中提供治疗益处的蛋白质。我们这种形式的项目AZD8601用于本地生产血管内皮生长因子-A，由我们的战略合作伙伴阿斯利康领导。该计划最近完成了1a/b期临床试验，在该试验中，我们观察到了剂量依赖的蛋白质产生和药理效应，这是通过患者局部血流的变化来衡量的。我们相信，这些数据为我们的mRNA技术在疫苗环境之外作为一种潜在的治疗方法提供了临床机制的证据。
我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
本地化再生治疗模式：机遇
组织再生有多种应用。在阿斯利康的第一个项目中，我们将重点放在缺血性心力衰竭上。冠状动脉疾病是缺血性心力衰竭的主要原因，它会影响为心肌提供血液供应的动脉。2015年，冠状动脉疾病导致美国36.6万人死亡，全球890万人死亡。
血管内皮生长因子-A(AZD8601)：计划摘要
治疗缺血性心力衰竭--血管内皮生长因子-A作为与阿斯利康合作的局部治疗药物
在美国，心脏病是主要的死亡原因，占死亡人数的四分之一，通常是由于成年人无法再生心脏组织。目前批准的治疗方法并没有专门针对心脏再生。之前心脏再生的尝试包括干细胞移植和基因治疗，但在安全性或有效性方面面临挑战。在与阿斯利康的合作中，我们正在开创一种治疗缺血性心力衰竭的独特方法，这种情况下心肌无法获得足够的血液供应来执行其收缩功能。血管内皮生长因子A，或血管内皮生长因子-A，可以促进心脏组织的血运重建。该计划的目标是通过部分组织再生促进心功能的恢复。该计划中的信使核糖核酸是不含LNPs的生理盐水配方，预计将在当地发挥作用。我们的战略合作伙伴阿斯利康已经在欧洲的糖尿病患者中进行了1a/b期临床研究。这项研究已经达到了描述安全性和耐受性的主要目标，以及剂量依赖的蛋白质生产和血流变化的次要目标。阿斯利康已将这一计划转移到2a阶段试验，该试验正在欧洲进行，旨在测试接受冠状动脉旁路移植手术的患者心外膜注射的安全性和耐受性。
血管内皮生长因子-A(AZD8601)：疾病概述
血管内皮生长因子-A可促进血管生长以潜在地治疗缺血性心力衰竭
心脏病是美国的主要死亡原因，占死亡人数的四分之一。冠状动脉疾病，或称CAD，是缺血性心力衰竭的主要原因，它会影响为心肌提供血液供应的动脉。2015年，CAD导致美国36.6万人死亡，全球890万人死亡。
对缺血性心力衰竭的患者有几种治疗方法。目前的治疗方法包括冠状动脉血运重建以缓解症状和改善心功能；以及降低血压或潜在地有助于消除充血组织中多余液体的治疗，包括：β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂和醛固酮受体阻滞剂作为利尿剂。然而，成年人在受伤后不能再生心肌组织，上述治疗方案无法弥补这一点。
血管内皮生长因子-A是一种有效的促进血管生长的血管生成因子。临床前数据表明，这种生长因子在缺血心脏中的表达可以增加血流量，部分恢复心功能。
血管内皮生长因子-A(AZD8601)：我们的产品理念
局部转导血管内皮生长因子-A基因以增加局部血管内皮生长因子-A蛋白的浓度，同时减少治疗性血管内皮生长因子-A蛋白的全身分布
血管内皮生长因子-A蛋白是血管生长的有力促进剂。全身注射血管内皮生长因子-A蛋白会增加全身血管内皮生长因子-A的暴露，这可能会导致副作用，但在循环中非常短暂。因此，任何涉及血管内皮生长因子-A的治疗都需要局部化，以提高局部蛋白浓度并推动血管重建，同时将全身副作用降至最低。阿斯利康选择在心肌内的一种简单的生理盐水配方中局部应用血管内皮生长因子-A mRNA，以由于局部蛋白质产量的增加而在更长时间内提高局部蛋白质浓度。这
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与全身或局部注射重组蛋白版本的血管内皮生长因子-A相比，潜在地允许在特定注射部位扩大药效学效应。我们的学术联合创始人钱学森博士于2013年在《自然生物技术》杂志上发表了关于mRNA VEGF-A的一些早期动物工作，显示出通过治疗改善了心功能，提高了存活率。
血管内皮生长因子-A(AZD8601)：临床前信息
阿斯利康在几种临床前动物模型中观察了血管内皮生长因子-A在缺血性心力衰竭中的活性
阿斯利康已经在缺血性心力衰竭模型上进行了临床前工作。在小鼠、大鼠和猪的心肌梗死模型中，直接在心肌内注射血管内皮生长因子-A基因可导致心脏血管内皮生长因子-A蛋白水平升高，改善心功能。这些数据已由阿斯利康在2018年发表在分子疗法上。下表说明了AZD8601在小型猪心肌梗死手术和注射血管内皮生长因子-A mRNA两个月后的有益效果。在这张表格中，在心肌梗死后7天注入心腔内信使核糖核酸2个月后，用超声心动图测量左室射血分数。数据为平均数±平均数的标准误差。
小型猪给药2个月后测定的左心室射血分数与血管内皮生长因子基因表达的关系
左心室射血分数，10% | P值 | ||
对照--柠檬酸盐生理盐水 | 47.0 ± 0.8 | ||
AZD8601 1毫克剂量 | 51.0 ± 0.9 | ||
AZD8601 10毫克剂量 | 52.0 ± 1.0 | ||
血管内皮生长因子-A(AZD8601)：临床资料
阿斯利康已经在德国完成了1a/b期试验；2a期试验目前正在芬兰进行，荷兰已经为这项研究提交了额外的临床试验申请。
AZD8601计划的1a/b期临床试验已经达到了其描述安全性和耐受性的主要目标，以及服用AZD8601后蛋白质生产和血流变化的次要目标。阿斯利康已经将该计划转移到2a阶段试验。
1a/b期研究是一项针对男性2型糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。皮内注射单次递增剂量的血管内皮生长因子-A信使核糖核酸。该研究是在欧洲进行的。主要目的是评估该药物进入前臂皮肤的安全性和耐受性，并进行6个月的安全随访。
研究分为A部分(单一递增剂量队列)和B部分(药效学队列)。在A部分有三种治疗方案，方案要么是站点1的AZD8601和站点2的安慰剂，要么是站点1的安慰剂和站点2的AZD8601，或者两个站点的安慰剂。每个方案包括在一个部位注射6个50微米L，在前臂第二个部位注射6个50微米L。在B部分，方案包括50微米L皮内注射AZD8601或安慰剂，分别在前臂的四个部位。
A部分有27名患者，其中18名患者在前臂至少一个部位接受AZD8601治疗，9名患者接受安慰剂治疗。A部分有三个剂量队列，每个队列有9名患者。在第一个队列中，AZD8601的剂量为每名患者24微克(每次注射4微克)。在接下来的两个剂量队列中，AZD8601剂量分别增加到72微克和360微克。B部分有15名患者在前臂至少两个部位接受AZD8601治疗。在B部分，每个患者接受200微克的AZD8601或安慰剂。
注射信使核糖核酸后，高水平产生血管内皮生长因子-A蛋白，高于设定的预期阈值，如下图所示。用皮肤微透析法测定其表达。在每个采样时间，所有队列患者的所有信使核糖核酸治疗部位的平均血管内皮生长因子-A蛋白水平在24-26小时时间点都高于安慰剂组。数据是带有误差条的平均值，显示平均值的标准误差，或称扫描电子显微镜。星号表示p值
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1a/b期试验A部分患者的血管内皮生长因子-A蛋白水平
注射后血管内皮生长因子-A蛋白的生物活性是通过注射部位的血流量增加来观察的，注射后7天，如下图所示。在给药后7天和14天用激光多普勒成像进行测量(研究A部分，n=27)。显示的数据是带有显示扫描电子显微镜的误差栏的平均值。星号表示p值
在1a/b期试验中，血管内皮生长因子-A导致患者第7天和第14天的血流量增加
如上所述，服用AZD8601显示了糖尿病患者的蛋白质产生和局部血流的变化。我们的mRNA皮内注射的耐受性在所有剂量水平下都得到了证明。唯一与因果治疗相关的不良事件是轻微的注射部位反应，在研究设计的两个部分中，33名接受血管内皮生长因子-A信使核糖核酸的参与者中有32人发生。所有注射部位不良反应均为轻度不良反应。未发生死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件。下表列出了不良反应的清单。
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AZD8601的1a/b期试验的不良事件
A部分(n=27) | 第B部分：(n=1.15) | ||||
安慰剂 仅限(1) (n = 9) | 血管内皮生长因子-A受体基因/ 安慰剂(1)：(n=1.18) | 血管内皮生长因子-A受体基因/ 安慰剂(2)：(n=1.15) | |||
发生任何AE的受试者，n（%） | 5 (55.6) | 18 (100.0) | 14 (93.3) | ||
因果治疗相关，n（%） | 0 | 18 (100.0) | 14 (93.3) | ||
与治疗无关，n（%） | 5 (55.6) | 0 | 0 | ||
发生因果性治疗相关AE的受试者，n（%） | |||||
注射部位反应 [温和] | 0 | 18 (100.0) | 14 (93.3) | ||
发生治疗无关AE的受试者，n（%） | |||||
注射部位反应 [温和] | 1 (11.1) | 0 | 0 | ||
注射部位红斑 [温和] | 1 (11.1) | 2 (11.1) | 0 | ||
乏力 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
足癣 [温和] | 0 | 0 | 1 (6.7) | ||
节肢动物咬伤 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 1 (6.7) | ||
损伤 [适度] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
皮肤擦伤 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
肌肉痉挛 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
背痛 [轻度或中度] | 2 (22.2) | 0 | 0 | ||
肌痛 [适度] | 0 | 0 | 1 (6.7) | ||
头晕 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
头痛 [温和] | 1 (11.1) | 0 | 0 | ||
瘙痒 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
拔牙 [温和] | 0 | 1 (5.6) | 0 | ||
鼻咽炎 [适度] | 1 (11.1) | 0 | 0 | ||
(1) | 有两个注射部位，可以是血管内皮生长因子-A mRNA/安慰剂、安慰剂/血管内皮生长因子-A mRNA或注射部位1/2的安慰剂/安慰剂。 |
(2) | 血管内皮生长因子-A和安慰剂注射的随机顺序。 |
该计划目前处于2a期临床试验阶段。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、2a期研究，旨在评估冠状动脉旁路移植手术期间心外膜注射AZD8601的安全性和耐受性。在2a阶段研究中需要监测的一些结果包括不良和严重不良事件、心电图和左心室射血分数。这项研究正在欧洲进行。这项研究旨在提供约24名冠状动脉搭桥术患者的初步安全性和耐受性数据。
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V.我们的全身分泌和细胞表面治疗模式的程序描述
我们设计了全身分泌和细胞表面治疗方法，以增加循环中或与细胞外环境接触时所需蛋白质的水平。我们的目标是利用人体内的细胞来产生由mRNA编码的蛋白质，这些蛋白质被分泌出来，在一个或多个组织或细胞类型中达到治疗效果。这种模式的目标是提供分泌蛋白，如抗体或酶替代疗法，治疗范围广泛的疾病，如心力衰竭、传染病和罕见的遗传病。这种模式得益于我们与阿斯利康、DARPA以及比尔和梅琳达·盖茨基金会的战略联盟。
2020年初，我们将全身分泌疗法更名为全身分泌疗法&细胞表面疗法。与我们的预防性疫苗方案一样，我们根据我们报告的第一阶段临床数据，特别是在我们的基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)计划中，将其指定为核心方案。
这一模式目前有五个项目。我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
全身分泌物和细胞表面治疗模式：机遇
系统地传递信使核糖核酸达到治疗效果的能力将使我们能够解决许多高度未得到满足的医疗需求的疾病。系统输送的、分泌的治疗药物通常用重组蛋白治疗，这些重组蛋白通常被输送到血液中。这些目前的治疗方法包括：
• | 酶替代疗法，或ERT，用于罕见疾病； |
• | 膜和细胞外可溶靶标抗体；以及 |
• | 对生长因子、胰岛素等常见病和罕见病的循环调节因子。 |
我们的方法
我们的全身分泌和细胞表面疗法包括程序，其中mRNAs指示人体的各种细胞分泌蛋白质以达到治疗效果。对于利用肝脏细胞的系统性治疗计划来说，肝脏是分泌蛋白质的高效组织。人体肝脏每天可以制造数十克蛋白质，远远超过几乎所有蛋白质疗法的药理效应所需的数量。我们已经证明，在非人类灵长类动物中，mRNA可以产生和分泌单抗和可溶性调节因子。这些在非人类灵长类动物中制造的蛋白质可以通过与具有生物效应的靶点结合来发挥其药理活性。
针对基孔肯雅病毒的抗体是我们的第一个全身分泌性治疗药物，患者目前正在进行一期研究。这将有助于我们理解信使核糖核酸剂量与分泌蛋白产量之间的基本关系。分泌的人类抗体也是一种蛋白质复合体，不是通常由肝脏制造的，这将是在肝脏中制造通常由其他细胞类型制造的人类蛋白质的测试案例。
这种形式还包括工程蛋白质，如我们的Relaxin和PKU计划，并不限于天然形式的蛋白质。专注于分泌蛋白质的重组蛋白质疗法在全球产生了超过2000亿美元的年销售额。
抗基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)：综述
全身注射信使核糖核酸指示细胞分泌抗体，在这种情况下用于被动免疫以防止基孔肯雅病毒感染
我们正在使用这个程序来帮助了解如何利用信使核糖核酸在人体内制造复杂的分泌蛋白，并解决基孔肯雅病毒的潜在健康威胁，特别是对军队和其他接触这种病毒的人。这一计划突出了我们平台的潜在重要进步和我们的模式的扩展。
基孔肯雅热症是一个严重的健康问题，据估计在2005-2015年疫情期间已造成至少300万例病例。这种疾病没有疫苗或预防性治疗方法。这种病毒可导致大约15%的感染者出现严重的关节炎样疾病。该计划提供了一种使用抗体预防感染的被动免疫方法，以补充我们的疫苗方法。在这个项目中，我们利用两种mRNA，编码针对被膜糖蛋白E的抗体的轻链和重链。我们计划给药这些包裹在我们专有的LNP中的mRNA
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静脉注射给人们以防止基孔肯雅病毒感染。DARPA为我们的特定活动提供了财政支持，并对mRNA-1944进行了开放的IND。
基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)：疾病概述
满足重大的全球卫生需求
基孔肯雅病毒是一种蚊媒甲型病毒，在热带和亚热带地区构成重大公共卫生问题。虽然基孔肯雅在非洲已经存在了几个世纪，但由于其居住的伊蚊的分布不断扩大，最近在新地区出现了疫情和流行病。2004年在肯尼亚开始的基孔肯雅疫情蔓延到印度，并出口到世界几乎所有地区，使基孔肯雅引起了西方世界的注意。截至2016年4月，全球已有103个国家和地区报告了基孔肯雅热病例，包括整个美洲的46个国家和地区。基孔肯雅病毒感染的特点是急性发烧、皮疹、肌肉痛，有时还会使人虚弱的多关节痛，因此该病毒得名，从Makonde翻译过来的意思是“弯曲的东西”。它很少是致命的，但神经后遗症，如格林-巴利综合征和慢性关节炎已经被认识到。
基孔肯雅病毒是Togaviridae家族的一种甲型病毒，其RNA基因组为正链。病毒结构蛋白自然以单一多蛋白的形式表达，随后被病毒和细胞蛋白酶切割成衣壳(C)和包膜(E)的糖蛋白E3、E2、6K和E1。E蛋白是保护性中和抗体反应的主要目标，可以在检测中进行检测。
目前还没有有效的疗法或经批准的疫苗来治疗或预防基孔肯雅热感染或疾病，即使在收入较高的国家，有效的蚊子控制也被证明是具有挑战性的。目前，感染者使用非类固醇消炎药来缓解一些症状。因此，除了有效的预防性疫苗外，我们认为需要系统性分泌抗体来被动免疫基孔肯雅病毒。
基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)：我们的产品概念
一种系统传递的mRNA，指示细胞分泌抗糖蛋白E的抗体以中和基孔肯雅病毒
MRNA-1944开发候选包含两个编码基孔肯雅抗体重链和轻链的mRNAs，并利用我们的专有LNPs。MRNA-1944开发候选基因编码一种从有基孔肯雅病感染病史的患者的B细胞中分离出来的完全人类免疫球蛋白抗体。因此，mRNA-1944编码了针对包膜蛋白E2的全人免疫球蛋白抗体。抗基孔肯雅病毒的全身性抗体可在临床试验中通过酶联免疫吸附试验(ELISA)进行评估，以定量表达的免疫球蛋白G的量。中和试验可用于确保表达的抗体正确折叠并具有功能。
抗基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)：临床前信息
全身注射mRNA可产生抗体并保护动物免受基孔肯雅热感染
在免疫缺陷的AG129小鼠(缺乏干扰素-α/ü和-γ受体)中，基孔肯雅会导致一种致命的疾病，小鼠在3-4天内死于感染，皮毛起皱，体重下降。在这个模型中，保护是由基孔肯雅病毒蛋白的抗体介导的，基孔肯雅病毒蛋白必须提供完全保护或灭菌免疫。因此，这个挑战模型被用来建立活性和系统免疫球蛋白浓度数据之间的保护关系。
在AG129小鼠体内研究了基孔肯雅病毒mRNA编码抗体的活性。以0.02 mg/kg、0.1 mg/kg和0.5 mg/kg的剂量尾静脉注射给小鼠预防。一组动物(n=10)在用基孔肯雅病毒LR006株预防24小时后进行攻击，并监测发病率和死亡率。在给予最高剂量0.5 mg/kg的mRNA-1944治疗后，观察到小鼠的完全存活。
此外，通过静脉滴注0.3、1.0和3.0 mg/kg的剂量，对食蟹猴的药代动力学进行了研究。在不同的时间点对平均血清抗体水平进行量化，以证明半衰期为23天。抗体的最高血清浓度在剂量为1的情况下为16.2微克/毫升，在剂量为2的情况下为28.8微克/毫升，如下图所示。
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重复使用mRNA-1944或安慰剂在非人灵长类动物研究中表达抗基孔肯雅病毒抗体
此外，在一项重复剂量研究中，大鼠和非人类灵长类动物分别静脉注射高达5 mg/kg和3 mg/kg的mRNA-1944。没有观察到与mRNA-1944相关的剂量限制性毒性，所有其他观察通常是可逆的。
抗基孔肯雅病毒抗体(mRNA-1944)的临床资料
我们最近公布了在健康成年人静脉输液给药的mRNA-1944的第一阶段研究中，首次对安全性和活性进行分析的中期数据。
我们正在进行一项在健康成年人中进行的随机和安慰剂对照的第一阶段剂量递增研究。目的是评价静脉滴注mRNA1944的安全性和耐受性，其中0.1、0.3、0.6 mg/kg剂量水平不含地塞米松，0.6 mg/kg剂量水平队列，8名受试者。此外，还有一个剂量水平的队列，受试者将接受两次0.3毫克/公斤的静脉输注，一次在第一天，另一次在随后的第八天，在前用药方案中不使用地塞米松。没有计划进一步增加超过0.6毫克/公斤的剂量。其他目的是确定所有剂量水平的mRNA-1944的药代动力学，确定所产生的抗体是否具有足够的活性来中和检测中的病毒感染，并确定抗基孔肯雅病毒Ig G水平的药效学。每个剂量水平队列最初给三名哨兵受试者注射，每个哨兵受试者之间的间隔为七天。根据下面描述的示意图，在给第二和第三个哨兵受试者剂量之前的七天内，每个哨兵受试者的安全数据以及累积的安全数据由内部安全小组或IST审查。IST还将审查三个哨兵的安全数据，并建议在该剂量水平下扩大到五个受试者，总体随机比率为3：2(mRNA-1944：安慰剂)。安全监测委员会(SMC)审查剂量水平的安全数据，并建议将其提高到下一个剂量水平。试验设计示意图如下所示。
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截至2020年2月12日，前用药方案中不含地塞米松的剂量水平队列为0.1、0.3、0.6 mg/kg，前用药方案中不含地塞米松的剂量水平队列为0.6 mg/kg。
截至2019年9月，在所测试的所有剂量水平(0.1mgkg、0.3mgkg和0.6mgkg)下，所有参与者在单剂接种后都超过了预期对基孔肯雅热感染具有保护作用的抗体水平(>1μg/mL)，如下图所示，中剂量和高剂量预计将使抗体水平保持在保护水平以上至少16周。不同时间点的平均血清抗体水平被量化，以证明半衰期为62天。低、中剂量组未观察到明显不良反应；高剂量组观察到输液相关不良反应，无需治疗即可自行消退。
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目录表
三个剂量水平的抗基孔肯雅病毒抗体(MRNA_1944)血清平均浓度的研究
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松弛素(AZD7970)：摘要
与阿斯利康合作，我们正在开发一种治疗心力衰竭的分泌型系统性工程蛋白
慢性心力衰竭仍然是全球主要的死亡原因。虽然目前有多种治疗方法可用，但许多心力衰竭患者的需求没有得到满足。松弛素是一种被广泛研究的天然蛋白质荷尔蒙，已知具有心血管保护作用。早期试图将松弛素开发为一种蛋白质疗法的尝试失败了。Serelaxin是一种半衰期短达30分钟的重组松弛蛋白治疗药物，最近在3期试验中未能达到其主要终点。我们相信，设计更长持续时间和重复给药的Relaxin蛋白质可能会克服早期尝试的缺点。在与阿斯利康的合作中，我们使用了一种专为长时间作用而设计的松弛蛋白编码的信使核糖核酸。它还被设计为由人体通过人类翻译后修饰来产生。
松弛素(AZD7970)：疾病概述
心力衰竭仍然是一个主要的健康问题，尽管有多种治疗选择
心力衰竭是指心脏不能有效地泵血，表现为血液射血功能障碍(收缩性心力衰竭)或室壁充盈缺陷(舒张性心力衰竭)。它与包括肺部在内的周围组织中的液体滞留有关，导致组织充血、呼吸困难、疲劳，最终导致死亡。心力衰竭是一项未得到满足的主要医疗需求，因为它是全球老年人住院的主要原因，在美国每年有110万例心力衰竭病例。人口老龄化和心肌梗死存活率的提高使发生心力衰竭的终身风险增加到五分之一。
目前心力衰竭的治疗方法包括降低血压或潜在地帮助消除充血组织中多余的液体(β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II抑制剂和醛固酮受体阻滞剂)。尽管进行了长期的联合治疗，但对这些患者的需求往往得不到满足，这一点从这些患者群体的高死亡率(即，3年随访中位数为36.5%)可见一斑。
松弛素是一种自然产生的激素，存在于男性和女性中，已被证明可以促进血管扩张和血管生成，调节细胞外基质周转，并抑制心肌梗死后的心律失常。尽管先前的研究未能在临床研究中证明长期的益处，但我们相信我们的新方法可以克服以前方法的潜在缺陷。
松驰(AZD7970)：我们的产品理念
我们已经设计了一种长效缓释素来延长其本来很短的半衰期
AZD7970是一种编码人类松弛蛋白的信使核糖核酸，其设计和工程设计的目的是延长半衰期。我们还利用我们的专有LNPs来实现重复给药。我们相信AZD7970可以解决色拉辛的半衰期短的问题。AZD7970用于静脉注射重复给药。
RELAX(AZD7970)：临床前信息
我们观察到我们编码了一种工程版本的Relaxin的信使核糖核酸的长期暴露
我们观察到，在静脉注射专有LNPs后，松弛蛋白mRNA可以产生一种持久的系统和功能蛋白质。在啮齿动物和非人类灵长类动物中都观察到了松弛蛋白产生的持续时间延长。使用一种商用抗体评估了一次注射mRNA后静脉注射食蟹猴血浆中Relaxin蛋白的系统蛋白水平。暴露在由我们的mRNA制成的融合蛋白中的时间大大延长(长达10天)，如下图所示。相比之下，早先发表的研究将松弛素作为重组蛋白给药的半衰期描述为几分钟。针对Relaxin的IND-Enabling GLP毒理学计划(AZD7970)正在进行中。
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给药后血清松弛蛋白水平的变化
在非人类灵长类动物研究中我们专有的LNP中的松弛素
松弛素(AZD7970)：临床计划
阿斯利康可能会进行一期试验。
Fabry病(mRNA-3630)：综述
我们用分泌型α-半乳糖苷酶蛋白治疗Fabry病的方法
法布里病是一种糖鞘糖脂代谢的X连锁遗传性缺陷，由编码溶酶体蛋白α半乳糖苷酶或α-GAL的Gla基因突变引起。它是几种溶酶体储存疾病之一。α-Gal的活性降低会导致细胞和组织中底物(Gb3和Llyso-Gb3)的溶酶体积累，最终损害细胞/组织的功能。目前，有几种被批准的治疗Fabry病的方法，包括酶替代疗法，或ERT，和伴侣疗法。然而，患者继续遭受肾功能下降，并在使用ERT时产生免疫原性副作用。此外，患者接受伴侣治疗的资格仅限于顺从突变状态。有了我们的平台技术，人体内的细胞可以被指示从肝脏和其他组织产生α-GAL，以正确地将α-GAL靶向溶酶体。此外，这些组织可以将其分泌到循环中，然后输送到其他组织的溶酶体中。我们正在开发一种静脉注射编码α-Gal酶的信使核糖核酸，我们计划进行一项1/2期临床试验，以评估信使核糖核酸-3630在Fabry患者中的安全性和有效性。
Fabry病(mRNA-3630)：疾病概述
法布里病是一种溶酶体储存障碍。
法布里病是一种进行性、多器官、X连锁的溶酶体储存障碍，每年的发病率约为1：80,000。受影响的个体缺乏α-GAL，导致溶酶体中的糖鞘糖脂代谢减少或完全无法代谢。因此，患者在溶酶体中积累糖鞘磷脂，如Gb3，最终导致细胞和组织功能障碍。在Fabry患者中，多个器官受到影响，包括血管、肾脏、心脏以及胃肠道和神经系统。疾病的严重程度与患者细胞中缺乏酶活性有关。典型的法布里患者是受影响最大的个体，通常会保留
目前，有几种被批准的治疗法布里病的方法。由赛诺菲Genzyme销售的琼脂苷酶beta和由Shire批准并在美国以外的地区以Replagal销售的琼脂苷酶Alpha是酶替代疗法，即ERT，适用于大多数Fabry患者。这两种疗法都是α-GAL ERT的版本，静脉给药，通常需要很长的输液时间，可能会导致不希望看到的免疫反应。这些酶在减少某些组织中的底物积累和减缓疾病进展方面是有效的，然而，接受ERTS 10年的患者肾功能下降的速度仍然比正常健康人更大。除了ERT，Amicus Treeutics还在包括美国和欧盟在内的许多司法管辖区获得了米卡司他的上市批准，米卡司他是一种治疗部分患者的小分子伴侣疗法。
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法布里病(mRNA-3630)：我们的产品概念
我们打算利用人体内的细胞来生产和分泌α-Gal
编码α-Gal的基因旨在指示人体细胞产生复杂的功能细胞内蛋白，用于溶酶体和细胞外分泌，供其他组织吸收。这是为了取代在法布里患者中不足或缺失的α-Gal酶。我们的mRNA3630程序由编码人α-GAL的mRNAs组成，该基因被封装在我们专有的LNP中。该mRNA序列针对蛋白质表达进行了优化。将静脉注射m RNA-3630以编码具有酶活性的α-Gal蛋白，以恢复这种缺陷或缺陷的酶。
我们的方法如下图所示。编码α-GAL的基因一旦进入细胞，就会被核糖体翻译成α-GAL蛋白，并转移到内质网。蛋白质序列遍历细胞的分泌途径。蛋白质要么被送到溶酶体，在那里它降低靶细胞中Gb3的水平，要么被引导到细胞外分泌，从而允许蛋白质的广泛分布。
Fabry病(mRNA-3630)：临床前信息
用单剂量的编码α-Gal的mrna，我们观察到lyso-gb3的持续减少。
我们已经进行了几项体内药理学研究，以证明α-GAL治疗的非临床概念验证。给Fabry小鼠模型注射专有的LNP配方的α-Gal mRNA后，在单次给药后的12周内，组织和血清中的三糖鞘氨醇或Lyso-Gb3显著而持久地减少，如下图所示。在本研究中，每组有3只Fabry GLA-/-小鼠。将特定时间点的数据归一化到对照序列组。
α-Gal基因单次给药对小鼠组织中Lyso-Gb3表达的影响
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此外，我们还评估了非人灵长类动物静脉注射α-36300.5 mg/KgmRNA3630后，每隔一周注射一次，共四次。每组有四只动物。这些数据表明，在重复给药后，循环中的酶循环保持一致，如下图所示。
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非人灵长类动物研究中α-Gal基因的重复给药
在这些动物中未检测到抗α-Gal抗体。非人灵长类组织在最后一次注射后进行了检查，通过活性评估确定了高于野生型的酶水平，如下图所示。针对mRNA-3630的IND-GLP毒理学计划正在进行中。
非人灵长类动物重复给药后关键组织中α-半乳糖苷酶水平的升高
Fabry病(mRNA-3630)：临床计划
我们计划进行一项具有多个递增剂量的1/2期开放标签临床试验，以评估我们开发的候选药物在患者中的安全性、耐受性和有效性。
自身免疫治疗区(信使核糖核酸6981和信使核糖核酸6231)简介
我们公司的战略仍然是投资于我们的平台技术和可扩展的基础设施，以寻求一条反映信使核糖核酸机会广度的潜在药物管道。2020年1月，我们宣布进入第五个治疗领域，自身免疫性疾病，建立在基孔肯雅抗体计划第一阶段临床概念验证所提供的系统性信使核糖核酸的临床验证的基础上。自身免疫性疾病的特征是对体内正常存在的抗原的免疫激活，反映出耐受性的丧失。在这一治疗领域内，我们正在开发两种潜在的药物，mRNA-6981和mRNA-6231，旨在通过外周耐受途径抑制自身免疫激活，帮助恢复免疫动态平衡，从而减少自身免疫病理。在这种形式下，信使核糖核酸被系统地输送，以产生在细胞表面分泌或表达的蛋白质。
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我们治疗自身免疫性疾病的方法是利用外周耐受机制来调节免疫系统对自身抗原的反应。
科学和技术的进步使我们能够扩展到新的治疗领域，其中最新的是自身免疫性疾病。自身免疫性疾病由病理学定义，是对通常存在于体内的一个或多个抗原产生的适应性免疫反应。病理存在于自身免疫性疾病的各种器官中，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、牛皮癣、1型糖尿病、多发性硬化症、自身免疫性肝炎和相关疾病，如移植物对宿主疾病。自身免疫性疾病影响着全球数百万患者，其中许多患者的疾病无法通过现有的治疗方案得到很好的控制，并代表着数十亿美元的医疗成本。
在健康人中，自身免疫反应是由耐受机制预防或控制的。对自身抗原有反应的淋巴细胞(例如T和B细胞)在发育过程中被删除，从而建立中枢耐受。中枢耐受并不是完全保护性的，因此其他机制，统称为外周耐受，作用于任何逃避中枢耐受的自我反应性淋巴细胞，以控制潜在的自身免疫病理。这些外周耐受的机制包括在自身反应性细胞中诱导可逆的细胞无反应状态，称为无能，以及其他细胞，如树突状细胞、巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)表达抑制性受体或细胞因子。免疫系统不断地维持免疫激活状态和免疫耐受状态之间的平衡，有时被称为动态平衡。我们正在开发两种潜在的药物，我们认为有可能利用外周耐受机制来抑制自身免疫激活，并帮助恢复免疫动态平衡。PD-L1(mRNA-6981)旨在诱导髓系细胞表达这种抑制性受体，而IL-2(mRNA-6231)旨在优先增加Tregs的数量。
PD-L1(mRNA-6981)：机制概述
PD-L1是一种共抑制受体，可诱导表达PD-1的T细胞无能。
抗原提呈细胞，如树突状细胞，与T和B细胞形成稳定的细胞-细胞连接，称为免疫突触，以三种方式进行交流：信号1(抗原递送和识别)、信号2(激活细胞的共刺激信号)和信号3(细胞因子、趋化因子和某些代谢物，激活、抑制或调节免疫反应)。当免疫突触在高水平共抑制的情况下发生时，例如抗原提呈细胞上高水平表达PD-L1，这可能会导致外周调节性T细胞的诱导，诱导可逆的无反应状态，称为无能，或者由于关键生存信号的去除而导致自身反应性淋巴细胞的死亡。由于树突状细胞和其他髓系细胞在获得性免疫反应和自身免疫性疾病中的作用，树突状细胞和其他髓系细胞已成为最近免疫治疗的靶点。
PD-L1/PD-1通路在免疫调节中具有重要作用，并促进Treg的发育和功能。PD-L1是一种表达于树突状细胞、巨噬细胞、活化T细胞、B细胞、单核细胞等抗原提呈细胞及外周组织的跨膜蛋白。其同源受体PD-1是一种共抑制跨膜蛋白，表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和胸腺细胞上。PD-1和PD-L1的结合导致IL-2的产生和葡萄糖代谢的减少，持续的结合导致T细胞无能的诱导或幼稚细胞转化为外周调节性T细胞。PD-L1与PD-1的结合也抑制T细胞的增殖、细胞毒活性和细胞因子的产生，并抑制先前激活的T效应细胞的重新激活。
缺乏PD-1的临床前小鼠模型自发地发展出多种自身免疫性疾病，如关节炎、心肌炎、狼疮样肾小球肾炎和1型糖尿病，证明了PD-L1/PD-1相互作用在维持对自身抗原的耐受中的关键作用。此外，使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗癌症患者有时会导致免疫相关的不良事件，包括肝炎、皮炎和结肠炎，这表明PD-1/PD-L1在人类自身免疫反应中的作用。
我们相信我们的PD-L1疗法可能会增强PD-L1在与内源性表达PD-L1相似的细胞类型上的表达，并通过降低免疫激活，潜在地减少各种自身免疫性疾病的临床表现。
PD-L1(mRNA-6981)：我们的产品理念
我们打算诱导髓系细胞上PD-L1的表达，以向其所在环境中的免疫细胞发送耐受信号，以治疗自身免疫性疾病。
我们的目的是利用我们的平台来影响包括树突状细胞在内的髓系细胞，通过增强PD-L1的内源性表达来提供额外的共抑制信号。我们认为，这种对淋巴细胞的耐受信号可能会限制正在进行的自身免疫病理背景下的自身反应，而不会对免疫系统进行严重和全面的抑制。鉴于我们的平台允许我们在原位修改髓系细胞，我们创造耐受环境的方法可能在
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通过寻求恢复免疫动态平衡来治疗自身免疫性疾病。我们相信所使用的平台技术已经在人体上得到了实质性的验证；mRNA-6981使用了与我们的基孔肯雅抗体治疗药物mRNA-1944临床试验中使用的相同的输送技术。与mRNA-1944的结果表明，可预测的剂量依赖的药理学，有效地从临床前物种转化为人类。
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PD-L1(mRNA-6981)：临床前信息
我们在一系列临床前模型中观察到了疾病的改变。
我们研究了mRNA-6981在多种疾病模型中的作用。在一个例子中，我们在关节炎大鼠模型中评估了mRNA-6981。动物在不完全弗氏佐剂中单次注射鸡胶原II型，以诱导慢性关节炎样症状。MRNA-6981每周皮下注射四次，与PBS阴性对照组和每日大剂量地塞米松(Dex)阳性对照组进行比较。关节炎样症状包括脚掌肿胀和关节僵硬，这些症状被评为疾病严重程度的替代指标。与接受PBS治疗的动物相比，接受PD-L1mRNA治疗的动物出现的疾病一直较轻，与每天服用地塞米松至少三周的动物相似。
胶原性关节炎模型
我们已经在一系列其他自身免疫和相关疾病的临床前模型中研究了mRNA-6981，包括1型糖尿病、结肠炎和移植物抗宿主病，并观察到了疾病修改活性。
PD-L1(mRNA-6981)：临床计划
我们正计划对1型自身免疫性肝炎(“AIH”)患者进行一期临床试验。
AIH是一种涉及肝脏炎症的自身免疫性疾病，随着时间的推移，可能会导致肝硬化和肝功能衰竭。1型AIH的特点是有一种特殊的自身抗体谱，在美国有超过75,000名患者受到影响。1型AIH通常用类固醇和硫唑嘌呤治疗，但一些患者要么对这些治疗没有反应，要么无法耐受，因此需要替代疗法。PD-L1治疗在治疗1型AIH中的特殊作用得到了接受PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗的癌症患者的临床观察的支持：一个著名的不良事件是AIH的发展，这是对停止检查点抑制剂治疗和皮质类固醇治疗的反应。与非药物诱导的1型AIH相比，检查点抑制剂诱导的AIH具有相同的组织学和临床表现。我们认为，mRNA-6981可能通过增加PD-L1的表达为1型AIH患者提供好处，并计划在1型AIH中进行概念验证，作为解决一系列自身免疫适应症的第一步。我们正在计划一项临床试验，以评估mrna-6981对治疗标准无效或不耐受的1型aIH患者的安全性、耐受性、药理学和持续时间。
IL-2突变体(mRNA-6231)：机制概述
IL-2是Treg激活和扩增的关键细胞因子。
细胞因子是免疫系统的强有力的调节剂，指导功能和体内平衡。IL-2对T细胞的生存和功能至关重要。IL-2通过受体复合体发挥作用，受体复合体可以是二聚体，即IL-2R？(“CD122”)加上共同的γ链(“CD132”)，或通过在二聚体中加入IL-2Rα(“CD25”)而形成的三聚体。三聚体形式具有10-
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对IL-2的亲和力提高到100倍。在低或恒定的IL-2条件下，那些优先表达三聚体受体或IL-2R的细胞，如Treg和最近激活的效应器T细胞，被激活。相反，那些表达二聚体形式的细胞，如幼稚的或经历过抗原的细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)，只有在更高浓度的IL-2的作用下才被激活。Tregs通过控制效应器T细胞反应在维持外周免疫耐受方面发挥着重要作用，目前正在开发几种策略来利用IL-2通过选择性增强Treg功能来治疗自身免疫性疾病。其中包括重组蛋白形式的IL-2/mAb复合体、IL-2突变体和低剂量IL-2。
IL-2突变体(mRNA-6231)：我们的产品理念
为了治疗自身免疫性疾病，我们打算利用皮下给药来生产一种潜在的更持久的、对三聚体IL-2受体(“IL-2R”)更具选择性的IL-2。
基于IL-2的疗法正被用于治疗一系列免疫介导性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、炎症性肠道疾病和自身免疫性肝炎。我们相信，我们的平台可以被用来生产一种用于治疗自身免疫性疾病的改良的IL-2。我们改造的IL-2具有突变，选择性地减少与存在于CD_4+和CD_8+T效应细胞和NK细胞上的二聚体IL-2受体的结合，并增加对三聚体IL-2受体复合体的CD_(25)的依赖，以触发调节性T细胞中的信号下跌。我们修饰的IL-2也以融合蛋白的形式表达，以延长其在血清中的半衰期。这将是我们的基孔肯雅抗体治疗药物mRNA-1944临床试验中使用的皮下给药技术的第一次演示。
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IL-2突变体(mRNA-6231)：临床前信息
我们观察到特雷格在非人类灵长类动物中的优先扩展。
临床前工作已经使用小鼠同系物和食蟹猴进行。在一个例子中，给猴子皮下注射单剂量的mRNA-6231，并在第1、3、5、8和14天监测外周血中的T细胞。Tregs(也是FoxP3+的CD4+T细胞)的百分比在最大值(给药后第8天)增加了大约12倍(N=4只动物的平均水平)。相反，在监测期间的任何时候，激活的CD8+常规T细胞(共表达CD25)的百分比都没有显著高于基线，说明IL-2突变蛋白优先扩增Tregs。
IL-2突变体(mRNA-6231)：临床方案
我们正计划在正常健康志愿者中进行一期临床试验，以评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
我们计划在成年健康志愿者中进行mRNA-6231的第一阶段剂量递增研究。本研究的目的是评价mRNA6231的安全性和耐受性，通过Treg选择性扩增、激活和持续时间来评价其药效学效应，并研究皮下注射后mRNA6231表达IL-2的药代动力学特征。
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VI.我们全身细胞内治疗模式中的计划说明
我们设计了系统的细胞内治疗方法，以提高细胞内蛋白质的水平。我们的目标是利用人体细胞产生mRNA编码的蛋白质，这些蛋白质位于细胞的胞浆或特定细胞器中，以达到在一个或多个组织或细胞类型中的治疗效果。这种方式的目标是提供安全、耐受和有效的治疗方法，如细胞内酶和细胞器特异性蛋白。我们在这种模式中最初的重点是罕见的遗传病。
这一模式目前有四个项目。我们的管道以两种格式显示，其中一种是细胞图，说明了我们的mRNA管道计划所涉及的生物多样性，另一种是传统格式，显示了我们管道计划的当前发展阶段，这一部分位于Form 10-K年度报告的标题为“业务-我们的管道”的部分。
全身性细胞内治疗模式：机遇
系统输送的细胞内疗法专注于目前无法用重组蛋白解决的区域，重组蛋白通常是系统给药的，不能到达细胞内部。这一领域潜在新疗法的目标包括提高以下水平：
• | 细胞内途径蛋白； |
• | 可溶性细胞器特有的蛋白质；以及 |
• | 细胞器特有的膜蛋白。 |
甲基丙二酸血症(mRNA-3704)：综述
该计划旨在产生一种细胞内的线粒体酶来治疗儿科、遗传性、代谢紊乱
孤立性甲基丙二酸病是一种罕见的、危及生命的遗传性代谢疾病，主要由线粒体酶甲基丙二酰辅酶A突变酶(MUT)缺陷引起。它主要影响儿科人口。由于蛋白质及其线粒体定位的复杂性，目前还没有批准的治疗方法来解决潜在的疾病，包括没有批准的酶替代疗法。肝脏或肝肾联合移植是受严重影响的个人的一种选择。我们的平台可能允许人体内的细胞产生这些和其他复杂的线粒体酶。因此，我们正在开发一种静脉注射(IV)的mRNA，编码我们专有的LNP中的MUT，以恢复肝脏和其他细胞中这种缺陷或缺陷的线粒体酶。我们在两个不同的MMA小鼠模型中观察到了临床前的概念验证，特别是在一个严重的MMA小鼠模型中，存活率和生化异常的减少都有显著的改善。我们从FDA获得了罕见儿科疾病称号和孤儿药物称号，从欧盟委员会获得了孤儿药物称号。FDA还将用于治疗因MUT缺乏而导致的孤立MMA的mRNA-3704的研究指定为快速发展计划。我们已经启动了MMA缺乏MMT患者的1/2期临床试验，截至2020年2月12日，我们已经招募了第一名患者参加试验。该患者已进入治疗前的观察期，在开始治疗前评估患者的基线疾病。
甲基丙二酸血症(mRNA-3704)：疾病概述
MMA是一种罕见的、危及生命的儿科疾病，没有得到批准的治疗方法来解决潜在的缺陷
MMA伴发MMT缺乏症是一种严重的代谢紊乱先天错误，发病率和死亡率均较高。根据估计的出生流行率(0.3-1.2：100,000新生儿)和死亡率，美国大约有500-2,000名MMA MMT缺乏症患者。死亡率很高，伴有完全性MMT缺乏的MMA患者的死亡率为50% 0)(中位死亡年龄2岁)和40%的MMA部分MMT缺乏症患者(MUT -)(死亡年龄中位数4.5岁)在欧洲一项大型研究中报告。
MMA主要影响儿科人群，通常出现在生命的头几天或几周。急性代谢失代偿的发生是这种疾病的标志，失代偿通常在生命的头几年更频繁。每一次失代偿都会危及生命，通常需要在重症监护室住院和管理。存活的患者通常患有许多并发症，包括慢性肾功能衰竭和神经系统并发症，如运动障碍、发育迟缓和癫痫发作。因此，MMA患者及其家人的健康相关生活质量显著受损。
这种疾病是常染色体隐性遗传的，主要由编码MUT的基因功能丧失突变引起，MUT是一种线粒体酶，代谢某些蛋白质和脂肪，导致完全(MUT) 0)或部分(静音 -)酶缺乏。
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到目前为止，已经有超过250个MMT突变的报道，许多MMA患者携带私人突变。最常见的突变包括p.N219Y和p.R369H，在一个大型欧洲队列中出现的等位基因频率为8%(n=151)。已有群体特异性突变的报道，例如在西班牙裔和非裔美国人患者中分别发现了p.R108C和p.G717V突变。由于MUT酶缺乏导致代谢途径堵塞，这种疾病的生化特征是在所有体液和组织中积累有毒的代谢物，如甲基丙二酸。
目前还没有批准的治疗方法来解决MMA的潜在缺陷。卡谷酸(市场名称为Carbaglu)在欧盟被批准用于急性治疗由包括甲基丙烯酸甲酯在内的各种有机酸血症引起的高氨血症。肝移植和肝肾联合移植已成为严重患者的有效治疗选择，大大减少了代谢失代偿和循环中甲基丙二酸的浓度。
甲基丙二酸血症(mRNA-3704)：我们的产品概念
我们正在利用我们的能力来产生一种定位于线粒体的复杂的细胞内酶(Mut)。
MUT是一种复杂的细胞内酶，以同源二聚体的形式存在，需要线粒体定位并与其辅因子(维生素B的衍生物)接触 12)具有酶活性。信使核糖核酸有能力编码任何类型的蛋白质，包括一种功能性的细胞内蛋白质，该蛋白质被运输到靶细胞内适当的亚细胞定位。
我们正在开发一种编码人MUT的信使核糖核酸，它被封装在我们的专利LNPs中，用于静脉注射，用于治疗与MMT缺乏症相关的孤立MMA。该序列已被设计成改善蛋白质翻译。为了发挥作用，mrna编码的MUT蛋白被转移到其在线粒体中的作用位置，如下图所示。
甲基丙二酸血症(mRNA-3704)：临床前信息
我们观察到，在MMA小鼠模型中，由于信使核糖核酸的治疗，存活率显著提高。
我们进行了一系列体外和体内药理学研究，以证明两种代表MMT缺乏症(Mut)谱的不同MMA模型的人mut mrna的临床前概念验证。 0和静音 -)，由我们在2017年的细胞报告中发表。例如，一项为期12周的MMA MUT重复给药研究 0小鼠(静音 -/-；TgINS-MCK-静音)每隔一周静脉注射0.5 mg/kg，由于人类mut mRNA治疗，存活率显著提高，所有处理的小鼠都存活了12周，而对照组小鼠在几周内全部死亡。下图显示了注射PBS(n=6只小鼠)和人mut m RNA(n=6只小鼠)处理MMA mut的Kaplan-Meier曲线。 0小鼠和注射PBS的健康杂合子小鼠(n=6)。这三个星号表示对数列检验中的p值为0的小鼠。
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在小鼠疾病模型研究中，用编码人MUT的mRNA进行为期12周的研究可提高存活率
此外，数据表明，MMA处理后的MMA0在这项为期12周的重复剂量研究中，小鼠的体重翻了一番，接近注射PBS的健康小鼠的体重。相比之下，存活下来的注射PBS的MMA哑巴 0小鼠的体重没有增加。
在小鼠疾病模型研究中，用编码人MUT的mRNA进行为期12周的研究，增加体重
HMUT mRNA处理的MMA突变0在一项为期6周的MMA mut重复剂量研究中，与治疗前相比，小鼠的有毒疾病代谢物，包括血浆甲基丙二酸，显示出显著且持续的减少。0老鼠。这如下图所示。箭头表示每周静脉注射人MUT mRNA(0.2 mg/kg)。分别于给药前4天和给药后3天采集血浆。冲刷水平是在5天后的10天冲刷这是人MUT基因的剂量给药。星号表示p值
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MMA MUT中编码人MUT基因的6周重复剂量研究中血浆甲基丙二酸的降低 0小鼠模型研究
此外，在野生型小鼠身上进行的药代动力学研究表明，人MUT可以提高到高于野生型水平的MUT水平。静脉注射浓度为85 ng/mg蛋白的人MUT m RNA(0.5 mg/kg)后16小时，人MUT蛋白在肝脏中的表达达到高峰，约为内源性人和小鼠MUT的2-3倍。
在重复静脉给药一个月的GLP毒理学研究中，幼年大鼠和未成熟的非人类灵长类动物没有与mRNA-3704相关的剂量限制性毒性，直到测试的最高剂量。在非人类灵长类动物中进行的一项独立的IND-GLP心血管安全性研究也表明，mRNA-3704没有剂量限制性毒性。
甲基丙二酸血症(mRNA-3704)：临床方案
我们正在美国和欧洲进行一项全球自然历史研究和一项1/2期临床试验
我们正在进行一项关于甲基丙二酸血症(MMA)和丙酸血症(PA)的全球自然史研究，该研究始于2018年。参与自然病史研究的部分患者可能会进入我们的介入临床试验。
我们的自然病史研究旨在识别和关联MMA和PA的临床和生物标记物终点。我们也有一个PA计划(mRNA-3927)，解决一种与MMA密切相关的疾病。将MMA和PA的自然历史研究结合起来具有协同作用。自然病史研究是一项针对确诊为MMA患者的全球性、多中心、非干预性研究，诊断为MMT缺乏或PA。在美国和欧洲，多达60名MMA患者和多达60名PA患者将被前瞻性地跟踪1-3年。这项研究的登记工作已经完成。还在收集现有的回溯性数据。
我们已经启动了一项开放标签、多中心、剂量递增1/2阶段的研究，研究对象是1至18岁因MMT缺乏而血浆甲基丙二酸浓度升高的单纯性MMA患者的多个递增剂量的mRNA-3704。这项研究的目的是评估mRNA3704在受MMA影响的患者中的安全性、药效学(通过血浆甲基丙二酸的变化来评估)和药代动力学特征。
在剂量递增阶段，本研究计划研究三个剂量水平的mRNA-3704。第一次剂量水平将纳入8岁及以上的青少年。一旦确定了安全性和耐受性，我们打算招募1岁及以上的患者。可以考虑增加一个队列来评估第四个剂量水平。患者将每3周接受12剂mRNA-3704静脉滴注。
在每个剂量水平的队列中，将先后招募三名患者。每个剂量队列中的前三名患者的登记将交错21天，使用哨兵剂量策略方法，以便在剂量后进行安全性观察。为了在升级到下一个剂量水平之前评估安全数据，将使用修改的3+3设计，使用预定义的剂量限制毒性标准。开启下一个剂量水平队列的剂量升级建议将由一个独立的SMC提出，并将包括在所有患者的第一次剂量-3704剂量限制毒性窗口后至少21天内对安全性和药效学活性进行审查。
在剂量递增中确定具有可接受的安全性和药效学活性的剂量后，将有更多的患者参加剂量扩展阶段，以便进一步表征该药的安全性和药效学活性。
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M RNA-3704。两个研究阶段的患者将进入给药前观察期，以确定基线(治疗前)生物标记物水平，然后是治疗期，然后是停药后的两年随访期。试验示意图如下图所示。我们已经招募了第一位病人参加试验。该患者已进入治疗前的观察期，在开始治疗前评估患者的基线疾病。
丙酸血症(mRNA-3927)：综述
我们的目标是生产一种细胞内线粒体酶复合体来治疗儿科代谢紊乱。
丙酸血症，或PA，是一种罕见的，威胁生命的遗传性代谢疾病，由于线粒体酶丙酰-辅酶A羧基酶(PCC)的缺陷。它主要影响儿科人口。目前还没有批准的治疗PA的方法，包括没有批准的酶替代疗法，由于这种酶的复杂性，它包括两个不同的亚基(PCCA和PCCB)各有六个拷贝，以及它的线粒体定位。对受严重影响的人来说，唯一有效的治疗方法是肝脏移植，旨在提高酶的活性，以减少危及生命的急性代谢危机的发生。我们的平台具有独特的优势，可以通过合成这种位于细胞线粒体中的复杂酶来潜在地解决这种疾病。我们正在开发一种静脉注射的mRNA疗法，该疗法包括在我们专有的LNP中编码PCCA和PCCB的两个不同的mRNAs，以在肝脏和其他细胞中用功能酶取代有缺陷的PCC酶。我们已经从FDA获得了罕见的儿科疾病名称和孤儿药物名称，并从欧盟委员会获得了PA计划的孤儿药物名称。FDA还批准了对mRNA-3927的快速通道指定。
我们希望在PA患者中启动1/2期临床试验。
丙酸血症(mRNA-3927)：疾病概述
PA是一种遗传性代谢障碍，发病率和死亡率很高，目前还没有批准的治疗方法。
PA是一种严重的代谢紊乱先天疾病，与MMA密切相关，发病率和死亡率显著。根据估计的出生流行率(0.2-1.2：10万新生儿)和死亡率，美国大约有325-2000名PA患者。绝大多数患者在生命的最初几天或几周内出现危及生命的代谢危机，新生儿期的死亡率从13%到53%不等。与MMA相似，这种疾病的基本特征是发生危及生命的急性代谢失调，这种情况在生命的头几年更为频繁。较长期的后遗症包括心脏并发症(心肌病、心律失常)和严重的神经并发症。
这种疾病是由PCC的缺陷或缺陷引起的，PCC是一种酶，与MMA中缺乏的MMT酶处于同一代谢途径的上游一步。PCC是一种由6个α亚基(PCCA)和6个β亚基(PCCB)组成的复杂异十二聚体酶。这种疾病是常染色体隐性遗传的，PA患者通常在PCCA或PCCB中有功能缺失突变(在极少数情况下，PCCA和PCCB都有突变)。到目前为止，已经发现了100多个PCCA和PCCB基因突变，与MMA类似，大多数突变都是私有的。同样与MMA类似，由于这种酶缺乏导致代谢障碍，这种疾病的生化特征是积累有毒的代谢物，如3-羟丙酸和2-甲基柠檬酸等，这些代谢物可能被用作疾病的生物标志物。
由于PCC和线粒体定位的复杂性，目前还没有批准的PA疗法来治疗潜在的缺陷，包括没有酶替代疗法。卡谷酸(市场名称为Carbaglu)在欧盟被批准用于急性治疗包括PA在内的各种有机酸血症引起的高氨血症。对这种疾病的管理在其他方面仅限于严格的饮食限制和其他类似MMA的支持性措施。肝移植是一种根本性而有效的治疗方法，其目的是提高受影响严重的患者肝脏中PCC酶的活性。
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丙酸血症(mRNA-3927)：我们的产品概念
我们正在利用我们的平台的力量来生产一种复杂的酶，它由两种不同的蛋白质组成，定位于线粒体
我们的平台能够编码大型多聚体复合体，如PCC，并能够产生细胞内的线粒体蛋白，这使得mRNA特别适合潜在地解决PA。我们正在开发一种静脉注射联合mRNA法，它包含两个mRNAs，每个mRNAs对应于我们专有的LNP中封装的PCC(PCCA和PCCB)的每个亚单位。其目的是潜在地治疗整个PA人群，无论个人是否在PCCα或β亚基中存在缺陷或缺陷。这些mRNA序列被设计成改善蛋白质翻译，并编码具有酶活性的PCC，并在线粒体中进行适当的亚细胞定位。我们的方法如下图所示。
丙酸血症(mRNA-3927)：临床前信息
我们已经在一项长期重复剂量研究中展示了PA小鼠模型的活性
已经进行了一系列体外和体内药理学研究，以证明PCCA和PCCB mRNA联合治疗的临床前概念验证。在PA患者成纤维细胞(PCCA和PCCB缺陷型)中，PCCA和PCCB mRNAs显示，在高于野生型水平的浓度下，产生了活性的PCC酶，并在线粒体中进行了适当的亚细胞定位。在PA的体内研究(PCCA -/-[A138T])小鼠导致肝脏PCC活性呈剂量依赖性增加，伴随而来的是疾病生物标志物的减少。值得注意的是，在PA小鼠(n=4-5/组)静脉注射我们专有的LNP中包裹的PCCA和PCCB mRNA(n=4-5/组)3-4周后，观察到血氨水平下降。数据显示在下图的面板A中。此外，在PA小鼠身上进行的一项为期6个月的重复给药研究表明，与对照组(n=6/组)相比，每月静脉注射PCCA和PCCB mRNA(1 mg/kg)的小鼠心脏重量(归一化为体重)减少。这如下图的面板B所示。两个面板中的数据均以平均值±标准差表示。
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PCCA+PCCB mRNA降低PA小鼠模型血氨的实验研究
小组(A)
PCCA+PCCB mRNA6个月重复给药对PA小鼠模型心脏重量的影响
小组(B)
在PA小鼠的6个月重复剂量研究中，在整个6个月的研究期间，观察到其他疾病生物标志物(例如，2-甲基柠檬酸盐或2MC)显著和持续的降低。每月静脉注射PCCA和PCCB mRNAs(0.5-1 mg/kg)的小鼠与注射对照(荧光素酶)mRNAs的对照组小鼠的2-甲基柠檬酸水平进行比较，如下图所示(n=6/组)。数据以平均值±标准差表示。针对PA的启用IND的GLP毒理学计划(mRNA-3927)已经完成。
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重复给予PCCA+PCCB基因对PA小鼠模型血浆2-甲基柠檬酸水平的影响
丙酸血症(mRNA-3927)：临床计划
我们正在进行一项全球自然历史研究，并计划进行1/2期临床试验
MRNA-3927的临床开发计划包括一项于2018年启动的全球自然史研究，以及一项计划在诊断为PA的儿科患者中进行的1/2阶段研究。
我们已经启动了一项旨在识别和关联临床和生物标记物终点的自然历史研究。这是一项针对因MUT缺乏而确诊为PA或MMA的患者的全球性、多中心、非干预性研究。在美国和欧洲，多达60名PA和60名MMA患者将被前瞻性地跟踪1-3年。这项研究的注册工作已经完成。正在收集现有的回溯性数据。
我们计划在美国和欧洲的PA儿童患者中进行一项开放标签、多中心、剂量递增1/2阶段的研究，研究对象是多个递增剂量的mRNA-3927。本研究的目的是评价静脉注射信使核糖核酸-3927的安全性和耐受性，评价血浆生物标志物变化的药效学反应，表征信使核糖核酸-3927的药动学特征。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：综述
我们利用编码细胞内蛋白的信使核糖核酸治疗苯丙酮尿症的方法
苯丙酮尿症(PKU)是一种罕见的遗传性代谢性疾病，由于苯丙氨酸羟基酶(PAH)的突变导致苯丙氨酸(Phe)代谢不足。最有效的治疗方法是限制低蛋白质饮食，以控制苯丙氨酸的摄入量。大约20%-56%的PKU患者对盐酸腐普特林(在美国销售的名称为Kuvan)有反应，这是一种用于改善苯丙氨酸代谢的合成BH4辅因子，但不能完全治愈患者。此外，BioMarin还获得了聚乙二醇化苯丙氨酸裂解酶(PAL)的批准，该酶的市场名称为Palynziq。Palynziq是一种聚乙二醇化的重组细菌酶，能在血液中代谢苯丙氨酸。我们认为，免疫风险至少在一定程度上是由细菌PAL驱动的。使用我们的mRNA技术，人体细胞可以被指示产生功能性的PAH，降低血液中的Phe水平，恢复酪氨酸的产生。我们正在开发一种静脉注射的信使核糖核酸，它编码PAH酶，并被封装在我们专有的LNP中。我们计划对mRNA-3283进行一期临床试验。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：疾病概述
有一些治疗北大的选择并不广泛适用，其他公司的努力可能会面临障碍
在美国，大约1：10,000-15,000名活产儿中会出现北京大学。根据目前的人口估计，这将转化为美国大约21,000-32,000名PKU患者。受影响的个体缺乏PAH酶，导致基本氨基酸苯丙氨酸代谢减少或完全无法代谢为酪氨酸。因此，
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PKU患者患有苯丙氨酸中毒和随后的酪氨酸剥夺，如果不治疗，会导致严重的精神残疾。
PAH以单体形式表达，但作为四聚体发挥作用，需要四氢生物蝶呤(BH4)作为辅因子来完成Phe到酪氨酸的转化，从而在循环中保持适当的Phe：Tyr比率。到目前为止，已经在PAH基因中发现了超过950个基因变异，导致了PKU。
PKU的诊断主要通过现有国家的新生儿筛查进行，其次是遗传确认。新诊断的患者接受含有低Phe含量的蛋白质的医疗配方，以控制血液Phe，并为成长中的婴儿提供足够的营养。随着患者年龄的增长，他们将接受对合成BH4的敏感性测试，并可能过渡到Kuvan。大约20%的患者对Kuvan的反应良好，Kuvan可以帮助控制PHE。无反应的患者主要通过限制饮食治疗；然而，坚持饮食是具有挑战性的，导致依从性较差。当Phe水平没有得到充分控制时，患者开始表现出多种疾病迹象，包括抑郁、焦虑、执行功能低下和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。2018年5月，BioMarin获准将Palynziq推向市场。
PKU患者的一种选择可能是基因治疗。我们相信，与系统细胞内治疗模式部分中描述的基因治疗相比，信使核糖核酸治疗这种疾病有潜在的优势。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：我们的产品理念
我们打算利用人体细胞在细胞内产生多环芳烃
我们相信，对于PKU患者来说，信使核糖核酸疗法是一种可行的治疗方式，因为它能够指示人体内的细胞产生复杂的功能细胞内蛋白，如PAH。我们的程序mRNA-3283由编码人PAH的mRNA组成，封装在我们专有的LNP中。该mRNA序列对蛋白质合成进行了优化，并包含一个microRNA结合部位，以减少或潜在地消除靶组织外蛋白质的合成。MRNA-3283被设计为在肝脏中静脉注射编码具有酶活性的PAH蛋白，以恢复这种缺陷或缺陷的酶，如下图所示。
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：临床前信息
在临床前研究中，我们已经证明了通过重复服用我们的mRNA来影响Phe水平的能力。
我们已经进行了几项体外和体内药理学研究，以证明PAH治疗的临床前概念验证。PKU小鼠模型显示，剂量后血Phe水平显著降低，如下图所示。这项研究包括在PAH-/-小鼠模型中以0.5 mg/kg的速度每隔7天静脉注射一次PAH mRNA。带星号的数据点被标记为零，因为它是由于暴风雪而没有收集到的。采用液-质联用(LC-MS/MS)测定苯丙氨酸水平。针对PKU的IND-GLP毒理学计划(mRNA-3283)正在进行中。
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重复给予PAH基因降低PKU小鼠模型Phe的实验研究
苯丙酮尿症(mRNA-3283)：临床方案
我们计划进行单次递增剂量的第一阶段开放标签临床试验，以评估我们开发的候选药物在患者中的安全性、耐受性和活性。
糖原沉积病1a型(mRNA-3745)：综述
我们使用编码细胞内葡萄糖6-磷酸酶的信使核糖核酸治疗1a型糖原储存疾病的方法
糖原沉积病1a(GSD1a)是由葡萄糖6-磷酸酶(G6PC)基因编码的葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)催化活性不足引起的遗传性代谢性疾病。G6Pase酶参与糖原分解和糖异生的代谢途径，使肝脏和肾脏将葡萄糖释放到血液中。那些受GSD1a影响的患者出现危及生命的低血糖、广泛的严重代谢紊乱和长期并发症，如高脂血症、乳酸血症、肝肿大、肝细胞腺瘤和终末期肾脏疾病。护理的标准包括严格的饮食控制。酶替代疗法(“ERT”)对于这些患者来说不是一个选择，因为与在细胞内传递酶相关的挑战。通过经常食用生玉米淀粉来严格控制饮食，对改善低血糖是有效的。然而，潜在的病理机制仍在继续，其在预防长期代谢并发症方面的有效性尚未确定。有了我们的mRNA平台，肝脏中的细胞可能会被指示产生功能性的G6Pase，目标是恢复糖原分解和糖异生途径的动态平衡，并纠正潜在的病理。我们正在开发一种静脉注射的信使核糖核酸，它编码G6Pase，并被封装在我们专有的脂质纳米颗粒(LNP)中。我们已经在小鼠模型中证明了活性，表现为肝脏和血清生物标记物的减少以及肝脏形态的改善。我们计划对mRNA-3745进行一期临床试验。
糖原沉积病1a型(mRNA-3745)：疾病概述
目前还没有被批准的治疗GSD1a的方法来解决酶缺乏的问题
GSD1a是一种遗传性代谢紊乱，由G6PC基因编码的G6Pase催化活性不足引起，参与两条与葡萄糖动态平衡相关的代谢途径。G6Pase催化葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和无机磷，这是糖原分解和糖异生的最后一步，主要发生在肝脏和肾脏。GSD1a患者患有严重的空腹低血糖、肝大、肾大、乳酸酸血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、肝脏脂肪变性和生长迟缓。此外，70%到80%的GSD1a患者在30岁时会发生肝细胞腺瘤，并有转化为肝细胞癌的风险。在25岁以上的患者中，有超过一半的人有蛋白尿。
在美国和欧盟，GSD1a大约发生在1：100,000的活产儿中，但在德系犹太人中更为常见，据报道，那里的活产儿发病率为1：20,000。据估计，美国有2500多人
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欧盟中有4000人患有GSD1a。尽管严格的饮食治疗，包括经常喂食生玉米淀粉，通过防止低血糖使GSD1a患者能够活到成年，但潜在的病理过程仍然没有得到纠正，导致许多长期并发症的发展，包括肝腺瘤和肝细胞癌。虽然基因疗法正在研究GSD1a的治疗，但我们相信，与基因疗法相比，信使核糖核酸疗法在治疗这种疾病方面有潜在的优势。
糖原储存病1a型(mRNA-3745)：我们的产品概念
我们打算利用人体细胞在细胞内生产G6Pase
我们相信，我们的平台可以处理GSD1a，因为它能够指示人体内的细胞产生复杂的功能细胞内膜蛋白，如G6Pase。我们的程序，mRNA-3745，由编码修饰的人G6Pase的mRNA组成，封装在我们专有的LNP中。人的G6Pase序列被修改以提高蛋白质产量和G6Pase活性。MRNA-3745被设计为静脉注射，并编码G6Pase蛋白来修复这种缺陷或缺陷的酶，如下图所示。
糖原沉积病1a型(mRNA-3745)：临床前信息
我们已经在小鼠模型中证明了改善低血糖和其他与GSD1a相关的代谢异常的能力
我们已经进行了几项体外和体内药理学研究，以证明GSD1a疗法的临床前概念验证。将编码G6Pase的mRNA导入人细胞后，G6Pase活力旺盛地产生，并定位于内质网。我们在肝脏特异的G6Pase-/-小鼠模型(G6PC.LKO)中检测了编码人G6Pase的mRNA的活性。与GSD1a患者一样，G6PC.LKO小鼠无法产生内源性葡萄糖，导致禁食状态下的严重低血糖。
在G6PC.LKO小鼠身上进行的剂量-反应研究中，我们用三种不同剂量的G6Pase mRNA治疗小鼠，剂量分别为0.2、0.5和1 mg/kg，包裹在我们的专利LNP中，并检测空腹血糖、血清甘油三酯和肝酶(n=5-8)。值得注意的是，接受G6Pase mRNA治疗的小鼠表现出剂量依赖性的空腹血糖改善和血清甘油三酯的降低，而肝酶(例如丙氨酸转氨酶-ALT)却没有显著增加。空腹血糖和甘油三酯如下图所示。每条线代表平均值±标准差。单星号和双星号表示p
________
G6PC.LKO小鼠单次注射G6Pase mRNA后的血清生物标志物
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在同一项研究中，与对照组相比，在给予LNP中G6Pase编码的mRNA 24小时后，观察到肝脏重量减轻。肝脏重量的减轻与肝脏形态的显著改善有关，可能是由于肝脏葡萄糖、6-磷酸、糖原和甘油三酯的减少。
静脉注射G6Pase mRNA后24小时G6PC.LKO小鼠肝脏重量减轻
此外，在G6PC.LKO小鼠中进行的一项为期7周的重复剂量研究的数据显示，与接受如下所示的对照mRNA治疗的G6PC.LKO小鼠相比，每隔一周接受0.25 mg/kg静脉注射LNP中的G6Pase mRNA的G6PC.LKO小鼠的空腹血糖显著改善。
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G6PC.LKO小鼠重复注射G6Pase mRNA可使血糖恢复到治疗阈值以上
糖原沉积病1a型(mRNA-3745)：临床计划
我们正在计划一期临床试验
我们计划在美国的青少年和成年GSD1a患者中进行一项开放标记的、剂量递增的第一阶段mRNA-3745研究。本研究的目的是评估信使核糖核酸-3745的安全性和耐受性，通过正常血糖维持的变化来评估其药效学反应，并表征信使核糖核酸-3745的药代动力学特征。
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制造业(产品供应和技术开发)
我们相信，制造在我们的价值链和开发新类别药物的能力中发挥着关键作用。我们的制造能力目前支持研究引擎和早期开发引擎，同时，在为我们即将到来的CMV疫苗第三阶段临床试验做准备方面，我们正在建立支持后期开发和商业引擎的能力。在研究引擎内，我们的制造商为平台研究和治疗领域的药物发现提供信使核糖核酸药物物质和配方药物产品。对于早期开发引擎，我们为Ind-Enabling GLP毒理学研究和初步的人类临床研究制造mRNA和药物产品。对于后期开发，我们为第三阶段研究生产信使核糖核酸和药物产品。到目前为止，我们的方法一直是积极主动地建设能力，以应对来自内部研发以及我们的战略合作伙伴的需求。我们通过对内部制造能力和外部制造合作伙伴网络进行重大投资来做到这一点。
我们的制造运营模式概述
我们的制造活动主要集中在以下几个方面：
• | 制造技术。我们的制造技术开发包括最先进的信使核糖核酸和药物产品制造和测试技术，以实现与目标产品配置相匹配的强劲、一致的供应。制造技术还需要支持产品的扩大和工业化，以获得最终的商业批准。 |
• | 供应。Research Engine的产品供应使我们的治疗领域能够进行平台研究和药物发现。在早期开发引擎中，供应针对启用IND的GLP毒理学计划或当前良好的制造规范或cGMP，为我们的研究药物的早期临床研究提供供应。 |
考虑到我们对持续大幅扩建管道以及建设制造基础设施所需的较长交货时间的期望，我们已在马萨诸塞州诺伍德Moderna技术中心（MT）投资了一个专门的内部制造工厂。该设施约为200，000平方英尺;每年最多可扩展至100个GMP批次;并可容纳200多名员工。该设施预计将支持我们的研究引擎供应、IND支持的GLP毒理学研究供应、我们的1期和2期管道活动、后期临床开发活动，特别是与我们的3期巨细胞病毒疫苗临床试验有关的活动，以及某些商业活动。
MT包括以下领域：
• | 用于制造信使核糖核酸药材和原料药的5套cGMP； |
• | 无菌灌装专用cGMP套间； |
• | 用于生产个性化癌症疫苗或PCV的cGMP套件； |
• | 用于制造关键原材料的cGMP套件； |
• | 瓶装产品的包装、标签和储存空间； |
• | 进出库温度控制仓库； |
• | 质量控制实验室； |
• | 扩大和生产毒物用品的试点规模制造空间； |
• | 制造研究级信使核糖核酸的空间； |
• | 清洁公用事业，包括纯净水和用于产生和控制分配的注射用水。 |
该工厂的设计具有高度的自动化和制造记录和数据的数字集成。此外，我们还部署了自动化材料和资源管理系统、制造执行系统、实验室执行系统、实验室信息管理系统以及资产和文件管理系统，以确保我们的制造、产品测试和发布以及监管备案的数字化集成。
制造技术发展
为了支持我们跨越多个治疗领域和多个给药途径的广泛产品线，支撑产品制造的技术对我们的成功至关重要。在过去的几年里，我们在这项技术上投入了大量资金，以实现我们流水线的广度和深度，并使我们做好准备，在我们的项目进入开发和商业化的后期阶段时，满足未来的需求和要求。
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我们的技术努力旨在跨越强大和一致的制造工艺、全面表征产品的分析以及适合用途的配方和产品展示的开发。此外，制造活动包括开发新的硬件平台，其中包括重要的自动化和机器人技术，这些技术广泛适用于各种计划，但也特别适用于个性化的癌症疫苗。所有这些活动都是以实现适当的商品成本和可伸缩性为重点制定的。
我们在过去几年中取得的进步使我们能够更有效地扩大我们的信使核糖核酸和药物产品的生产规模，成功地提高了产量。我们在分析表征方面进行了大量投资，以确定关键的产品质量属性，并在开发过程中实现制造地点和规模的变化。此外，我们药物产品的药品就绪性使多种给药途径成为可能(例如，肌肉内、肿瘤内和静脉注射)。
我们还投资建立了一些关键原材料的制造技术，包括DNA质粒和许多小分子。这种垂直整合使我们能够对价值链施加重大控制，尽管我们将继续使用内部和外部制造这些原材料的组合。
为研究引擎和早期开发引擎提供mRNA
为研究引擎提供服务
我们相信，我们的内部制造能力是推进我们的平台技术开发和治疗领域发现努力的关键。高产量的自动化和定制设计的设备使我们能够在从订购到交付的有限时间内生产多个高质量的mRNA和配方结构。我们目前拥有基础设施，每月能够生产多达1000多批mRNA序列和配方，从序列到最终产品的周转时间为几周。该团队制造的典型规模的信使核糖核酸为1-1000 mg。
早期开发引擎的供应
与研究引擎类似，我们已经主动建立了早期开发引擎的制造能力。我们开始提供产品，以支持IND-Enabling GLP毒理学研究，并用于人类临床研究，满足所需的cGMP标准，结合我们剑桥总部的内部制造和成熟的合同制造组织(CMO)的外部制造。我们的MTC设施有能力为我们的项目生产研究和临床用品，并为未来的需求实现技术开发和扩大规模。我们将继续有选择地使用CMO来补充我们的内部能力，以便在需要时提供应急供应和扩大能力。
这种广泛的能力帮助我们实现了24个候选开发项目的广泛流水线，包括提供我们的毒理学和人类临床研究所需的大量产出。尽管这23个项目使用的技术基础是相同的，但每个项目通常都需要部分由其目标产品配置文件驱动的定制。这些定制功能的范围从不同的分子结构到不同的给药途径，通常需要多价产品。例如，我们的CMV疫苗(mRNA-1647)需要制造六种不同的mRNA序列，以包括在肌肉内mRNA药物中，而OX40L(mRNA-2416)需要单个mRNA序列，才能包括在肿瘤内mRNA药物中。除PCV外，所有项目都要求我们随着时间的推移扩大供应，以满足开发不同阶段所需的临床需求，并为监管部门批准以及最终需要更大批量的商业供应做好准备。相比之下，PCV计划旨在为每个患者提供为特定患者设计和制造的癌症疫苗，从而增加批次数量，以匹配接受治疗的患者数量。随着我们扩大特定项目的生产规模，我们计划不断提高我们开发的候选药物的产量、纯度和药学性质，包括通过商业推出支持IND的GLP毒理学研究，包括改善药物产品和药材的货架期稳定性和溶解性。通常，在工艺改变后，可能需要更多的时间进行药物性能测试，例如6个月或12个月的稳定性测试。这一时间滞后可能需要在完成此类药物特性测试之前，重新补充临床材料，或生产额外的cGMP批次，以满足临床试验需求。
提供用于毒理学研究的信使核糖核酸和配方产品：早些时候，我们就建立了内部生产信使核糖核酸的能力，并根据普洛斯标准为我们的开发候选者提供了用于IND-Enabling GLP毒理学研究的配方产品。
为人类临床研究提供cGMP信使核糖核酸和制剂产品：我们逐步建立了为临床开发生产和供应信使核糖核酸药物产品的能力。早年，我们将cGMP的供应外包出去。到2015年底，我们选择了专门的CMO来支持总共五个项目。2016年，我们在剑桥工厂建造了两套cGMP套件，并获得了资格，用于生产信使核糖核酸药物物质和配方药物产品。虽然我们拥有生产药品的内部能力，但我们继续与外部CMO网络合作，以获得多余的产能并提供无菌灌装能力。
PCV的cGMP制造：由于个性化药物的专业性，其中一批是专门为单个患者生产的，PCV计划有独特的要求。在这个项目中，我们以数字方式集成来自
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对肿瘤样本进行测序，并自动为患者设计PCV。我们已经开发了专有的生物信息学设计算法，并将它们与自动化制造过程联系起来，以快速生产配方mRNA，可以在几周内扭转局面。PCV的制造能力被称为个性化疫苗单元，或PVU。PCV的制造使用定制的自动化和工程解决方案，利用具有快速“针对针”周转时间的一次性系统。我们已经在我们的外部CMO网络内运营了PCV制造，以满足我们的第一阶段供应需求，同时努力实现制造的内部化。与传统的流程开发不同，在开发和商业化的后期阶段，产品的数量会扩大，而每个PCV都是为单个患者制造的，因此可以横向扩展，广泛使用自动化和机器人技术，以满足参与后期开发和商业化的更多患者的需求。
为后期开发和商业化引擎提供动力
随着我们的管道进入后期开发和潜在的商业化，我们将需要在我们的MTC工厂发展我们的制造套件和其他能力。MTC套件的模块化特性使我们能够为即将到来的CMV临床试验阶段和可能的其他注册试验生产药物物质和药物产品，并可能为某些罕见疾病适应症的商业化生产药物物质和药物产品。在其他情况下，我们可能会构建其他功能来支持我们的后期开发和商业化引擎。
质量单位
质量是我们运营方式的核心。我们寻求通过强大的质量管理体系(QMS)、我们的质量文化和我们的员工相结合来确保Moderna的质量。根据适用的法规，我们已建立、记录并实施了质量管理体系，以确保持续遵守其中的要求。质量管理体系通过实施识别质量管理体系所要求的各种过程、其在组织中的应用以及这些过程相互作用的顺序的实践，促进cGMP的遵从性。
记录这些关键实践的主要方式是通过政策、标准操作程序、表格和其他质量记录，其中包括总体质量政策和质量手册。我们实施了测量工具和指标来监控、测量和分析这些实践，以支持cGMP运营，实现计划结果，并支持持续改进。我们通过正式的治理流程(包括质量管理评审或QMR)和我们的质量委员会来监控这些质量指标，以实现持续改进。我们还成立了一个独立的质量股，履行质量保证和质量控制职责。
虽然质量单位最终对质量负责，但质量是每个人的责任。所有cGMP人员都有权确保质量体系得到适当的维护和执行。
我们已经建立了一种文化，鼓励组织各级的透明度、责任感和对质量的所有权。随着我们对优质组织的扩展，我们一直专注于招聘具有所需经验、培训和教育的最佳人才。
供应链单元
我们已经建立了强大的供应链，以确保生产我们的mRNAs和我们配方的组件所用的原材料有足够的供应。我们与我们的供应链供应商合作，以确定关键原材料的特性，并了解它们对信使核糖核酸药物物质和配方药物产品质量的影响。我们还评估了供应链供应商的质量体系和表现，并与他们合作，以遵守监管要求。
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数字基础设施
我们相信，机器人、自动化、人工智能和云计算等数字技术对于实施我们的战略、加快我们的学习步伐和大规模执行至关重要。我们将这些数字技术纳入我们的工作流程和流程的方法包括以下几个方面：
• | 利用一套一致的数字构建块； |
• | 数字技术在多种业务流程中的应用；以及 |
• | 快速迭代以实现最大优化。 |
我们已经从我们对数字化的投资中看到了几个好处，最重要的是通过我们平台技术的深度和我们管道的广度。其他好处包括：
• | 质量：通过实现自动化、可重复性和无缝集成来减少人为错误； |
• | 可扩展性：我们的管道增加到23个项目; |
• | 速度：从Research Engine快速制造研究级mRNA；以及 |
• | 成本效益：在我们的平台、药物研发、临床开发和制造中利用数字基础设施，以最大限度地提高效率。 |
我们的数字构建块
我们使用六个构建块来构建我们的数字基础设施：
• | 云支持是我们数字基础设施的关键组件。我们处于信使核糖核酸技术的前沿。我们生成复杂的数据集，我们的科学家需要计算能力和敏捷性来操作，而不受传统计算技术的限制。在云中维护数字基础设施可简化配置和管理、灵活性、可扩展性、易维护性、灾难恢复和信息安全，从而降低成本。 |
• | 业务流程的集成使我们能够以一致的方式简化流程并将数据集中在一起，从而避免信息缓存和人工干预。系统之间的这种高效数据流使我们的业务流程实现了自动化。 |
• | 物联网允许智能互联设备提供实时操作同步。来自设备的数据为我们的科学家和工程师提供实时指导。 |
• | 自动化使我们能够可靠地、可重复地扩展我们的运营。在定制硬件解决方案和最先进的机器人技术的帮助下，我们可以继续提高我们的运营效率，减少错误，并改善我们的质量和合规性。 |
• | 高级分析使我们能够从数据中获得洞察力。我们不断地产生大量的数据集，如果适当和定期地挖掘，这些数据集可以提供重要的见解。 |
• | 人工智能(AI)正在推动预测建模方面的关键突破。它将使我们能够改进基于机器学习的mRNA设计算法，并将为我们提供对研究、供应链、制造和其他流程的关键见解。 |
数字技术使我们的研究引擎
我们在我们的研究引擎中部署了多种数字技术，以推动快速学习，支持高效的工作流程和业务流程，并从海量数据中获得洞察力。我们的目标是为我们的平台和发现科学家提供一个环境，帮助他们完成研究周期的每一步。
药物设计工作室：我们专有的内部数字应用程序套件包含一个序列设计器模块来定制整个信使核糖核酸，具有不断改进的规则集，其中包含我们对信使核糖核酸设计的积累学习。药物设计工作室利用基于云的计算能力来运行我们开发的各种算法来设计每个mRNA序列。基于云的容量的效用使我们能够按需提供灵活的计算能力，从而允许Research Engine为并行进食和设计多个mRNA序列提供动力。一旦设计了序列，就可以使用Drug Design Studio中的内部订购表应用程序以数字方式订购。
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研究级信使核糖核酸的制造：一旦订单被优化，信使核糖核酸的生产过程就被触发。我们开发了专有界面，允许制造团队跟踪每个阶段的生产订单。我们已经使用现成自动化和定制自动化实现了几个制造步骤的自动化。用于制造研究级信使核糖核酸的设备与数字接口集成在一起，以捕获、提取和解释在制造过程的每个步骤中产生的数据，从而在每个信使核糖核酸订单上建立数字可追溯性。我们还嵌入了实时算法和分析工具，以便在某些阶段进行自动化决策，加快质量控制工作流程，并提供制造流程的持续改进。
分发和运输信使核糖核酸：由于我们生产大量研究级信使核糖核酸，我们需要数字工具来跟踪它们运往我们的科学家和进行活体研究的外部合同研究组织或CRO的情况。我们的配送和运输应用程序会自动生成条形码标签，从而实现产品的可追溯性。
库存和登记：在我们的库存应用程序中跟踪研究中使用和生产中创建的材料，包括信使核糖核酸、细胞系、化学品和试剂。此应用程序支持多种工作流工具，如消耗、等分、物料转移和库存警报。我们的注册表应用程序为关键材料类型分配了唯一的注册表标识。
研究设计：使用我们的药物设计工作室，我们的科学家可以使用我们专有的研究设计应用程序来设计他们的体内研究。这个应用程序捕获体内研究方案设计参数，包括剂量、剂量数量、频率、样本和每个样本的分析。这个应用程序有两个目的。它允许我们的科学家维护和跟踪他们的活体研究设计和相关的研究级别的mRNA。我们的研究设计应用程序还允许我们的体内药理学团队跟踪各种正在进行的研究，并根据需要利用外部CRO来管理体内需求。
实验管理：我们部署了用于实验管理的电子实验室笔记本，使我们的科学家能够简化他们的实验文档，并在标准化的、可搜索的存储库中跟踪它。我们还进一步将电子实验室笔记本与我们的其他研究工具集成在一起，以连接库存、活体研究和仪器数据。
先进的分析和人工智能加快了学习的步伐：我们利用人工智能来支持我们平台的各个部分和药物发现。示例包括：
• | 蛋白质工程的神经网络：优化由我们的mRNA编码的蛋白质有效性的一种方法是对蛋白质本身的序列进行工程。我们使用神经网络来分析和建模蛋白质序列。我们通过输入数千个生物的同源序列来训练这些模型，从中我们可以生成针对特定属性优化的潜在蛋白质序列。 |
• | 用于信使核糖核酸工程的神经网络：遗传密码中的冗余允许编码相同蛋白质的大量信使核糖核酸序列。信使核糖核酸序列可能影响翻译，从而影响循环中产生的蛋白质的量。我们正在开发人工智能工具来预测可以增强蛋白质表达的mRNA序列。 |
• | 贝叶斯人工智能对信使核糖核酸测序：我们分析研究引擎产生的信使核糖核酸序列，作为我们质量控制要求的一部分。对测序数据的分析可能既繁琐又耗时。我们正在开发贝叶斯模型，以加快测序数据的评估，并更快地为我们的科学家提供高质量的mRNA。 |
数字技术使我们的早期开发引擎
我们在我们的早期开发引擎中部署了多种数字技术，以推动我们的开发候选者同时进入临床的快速步伐。
用于cGMP制造的数字系统：我们致力于将集成系统与机器人连接起来，以推动我们在无纸化环境中进行制造，并设计和部署了自动化来推动高效的制造操作。我们还在制造流程开发中部署了数字工具，使我们能够跟踪、分析和快速部署制造流程改进。此外，我们在制造流程开发、质量、供应链和运营方面实施了几个数字系统，包括：
• | 企业质量管理系统，或QMS，以电子方式管理偏差、调查、纠正和预防措施； |
• | 实验室信息管理系统（LIMS）管理我们的分析开发数据并自动化我们的制造质量控制; |
• | 电脑化维护管理系统，用于管理设备维护和校准；以及 |
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• | SAP/S4 HANA系统，用于企业资源规划或ERP、制造执行系统和制造控制系统，用于管理库存、跟踪原材料消耗、将设备与批量记录中的制造配方进行数字集成，以及控制自动化设备。 |
临床开发和临床操作的数字系统：为了通过早期开发引擎跟踪不同开发候选者的时间表，我们创建了一套集成的应用程序。工作流程包括监管申报的时间表、支持IND的GLP毒理学研究的规划、cGMP制造的时间表以及临床运营管理。以下是我们的申请摘要：
• | 我们的项目组合应用程序是一个数字界面，可以维护和跟踪每个候选开发人员在多个工作流程中的时间表。 |
• | 供应应用程序管理支持IND的GLP毒理学用品的生产计划和临床用品的cGMP制造，以支持我们的计划。此应用程序帮助我们了解制造计划如何随时间变化，识别供应/需求不匹配，并支持资源计划，并在我们遇到任何问题时发出实时警报。 |
• | GLP毒理学应用程序跟踪计划中的和正在进行的支持IND的GLP毒理学研究，并允许我们与外部供应商管理时间表。 |
• | 监管应用程序跟踪与监管事务相关的时间表，包括IND前会议、IND/CTA提交日期和其他计划的监管互动。 |
• | 我们的临床运营应用程序允许我们通过从CRO实时访问临床运营信息来跟踪正在进行的试验。它还拥有多种工具和分析来得出关键的见解，例如，包括通过试用和按站点注册来维护我们的计划时间表。 |
PCV数字系统：PCV计划旨在设计、制造和交付一种药物产品，其中包括编码每个患者特定新抗原的mRNA序列。PCV计划的个性化性质增加了整个患者治疗过程中的额外步骤和复杂性。我们已经通过将流程中的步骤数字化和自动化来解决这些额外的步骤和复杂性，如下所述。
• | 向每个患者提供唯一的识别符。我们使用基于该唯一标识符的单个集成跟踪器来跟踪整个工作流程。这是我们确保每个患者收到为他们制造的特定药品批次的许多方法之一。 |
• | 我们使用神经网络来设计用于PCV程序的mRNA序列。我们的专有疫苗设计算法选择要使用的前20个新抗原，并确定它们的氨基酸序列以触发所需的免疫反应。 |
• | 我们利用PCV供应/需求的蒙特卡罗模拟来管理我们的产能。由于每个药品批次都是针对患者个性化的，因此需要管理供应和需求，以避免在工作流程的任何阶段出现瓶颈。 |
支持我们业务流程的数字技术
我们已在财务、制造和人力资源领域部署了多个数字系统，以实现业务流程自动化并提高效率。我们已经实施了SAP S4/Hana的企业资源规划系统。2016年12月，我们实施了财务、采购和库存管理模块，并于2017年9月进一步扩展了企业资源规划以支持制造、质量和供应链，并于2018年7月添加了MT设施和流程。我们实施了各种基于云的解决方案来改善业务流程并提高效率。例如，我们实施了人力资源规划和管理的Workday系统，并集成了薪资、401 k服务、股权计划管理和费用报告中的各种应用程序。
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第三方战略联盟
战略联盟
为了在治疗领域加速发现和发展潜在的信使核糖核酸药物，我们已经与不同的战略合作伙伴结成联盟，并打算寻求其他机会。我们与拥有治疗领域专业知识和资源的制药和生物技术公司、政府机构、学术实验室、基金会和研究机构建立了富有成效的战略联盟，以努力推进我们的发现和开发计划，同时利用我们的平台和我们的研究和早期开发引擎。
我们战略联盟方法的一个关键原则是分享开发新的mRNA模式的回报和风险，在这种模式下，我们可能拥有早期研究数据，并希望战略合作伙伴加入我们，将这种模式中的早期开发候选者推进到临床。代表关系和相关计划包括以下内容：
• | 阿斯利康用于局部再生疗法，例如目前处于2a阶段的血管内皮生长因子-A计划(AZD8601)； |
• | 阿斯利康用于肿瘤内免疫肿瘤学治疗，例如目前处于第一阶段的IL-12计划(MEDI1191)； |
• | 阿斯利康用于全身分泌疗法，如Relaxin计划(AZD7970)； |
• | 默克公司用于预防性疫苗模式，例如目前处于第一阶段的RSV疫苗计划(mRNA-1172)； |
• | 默克公司的癌症疫苗模式，例如目前处于第二阶段的个性化癌症疫苗计划(mRNA-4157)，使用能够快速周转时间为患者提供个性化疫苗的工作流程，以及目前处于第一阶段的KRAS疫苗计划(mRNA-5671)； |
• | DARPA用于全身分泌疗法，例如目前处于第一阶段的抗基孔肯雅病毒抗体计划(mRNA-1944)；以及 |
• | Vertex用于肺递送方式，如囊性纤维化或CF，以及囊性纤维化跨膜电导调节器，或CFTR方案，目前正在研究中。 |
我们认为，战略联盟是加速实现我们的目标的重要驱动力，我们的目标是快速开发信使核糖核酸药物，以治疗各种医疗和疾病挑战的患者。为了保持我们平台的完整性，我们与我们的战略合作伙伴的协议条款一般规定，我们的战略合作伙伴有权开发和商业化我们设计和制造的潜在的信使核糖核酸药物，而不是使用我们的平台产生新的信使核糖核酸，并且我们通常拥有战略联盟下进行的研究活动产生的与信使核糖核酸相关的知识产权。
我们计划继续寻找潜在的战略合作伙伴，他们可以为我们的项目提供有意义的资源和见解，并使我们能够更快地将我们的影响扩大到更广泛的患者群体。
阿斯利康(纽约证券交易所代码：AZN)-心血管和肿瘤学方面的战略联盟
我们与阿斯利康有三个联盟。我们的第一个战略联盟成立于2013年，并于2018年修订和重申，目的是发现、开发和商业化治疗心血管和心脏代谢性疾病以及选定的癌症靶点的潜在信使核糖核酸药物。2016年，通过加入一个新的免疫肿瘤学战略联盟，扩大了与阿斯利康的关系，该联盟现在专注于联合开发一种制造IL-12蛋白质的mRNA研究药物。在内部发现相关开发候选药物并进行临床前开发后，该公司于2017年进一步扩大，加入了另一个战略联盟，专注于联合开发一种潜在的信使核糖核酸药物，以制造松弛蛋白。此外，阿斯利康还对Moderna进行了几笔股权投资，截至2019年12月31日，投资总额约为2.9亿美元。
2013年与阿斯利康达成协议，2018年修订并重述
2013年3月，我们与阿斯利康签订了期权协议和相关服务与合作协议，并于2018年6月进行了修订和重述。我们将这些修订和重述的协议称为2018年A&R协议。在.之下
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根据2018年A&R协议，我们授予阿斯利康某些独家权利和许可，以研究、开发和商业化针对某些靶点的潜在治疗性信使药物，用于治疗心血管和心脏代谢性疾病以及癌症，并同意向阿斯利康提供相关服务。缔约方根据2018年A&R协议将开展的活动仅限于心血管和心脏代谢领域的明确生物目标，以及癌症领域的一个明确目标。
根据2018年A&R协议，阿斯利康负责所有研究、开发和商业化活动及相关成本，而我们在研究和评估期内提供特定的研究和制造服务，费用由阿斯利康承担，如下所述，以促进阿斯利康根据商定的服务计划开展的活动。阿斯利康可能会要求我们提供额外服务，费用由阿斯利康承担。根据授予阿斯利康的惯常“后备”供应权，我们独家生产(或已经制造)用于2018年A&R协议下所有研究、开发和商业化目的的mRNA，直至根据2018 A&R协议我们有权就此类产品获得收益付款的时间段届满为止。
截至2013年最初的期权协议和服务与合作协议生效之日，并进一步反映在2018年A&R协议中，阿斯利康收购了40个期权，阿斯利康可以行使这些期权，获得针对研究和评估期内出现的特定目标进行临床开发和商业化的已确定开发候选(和相关后备候选)的独家权利。在研究候选者的研究和评估期内，阿斯利康可以选择指定有限数量的研究候选者作为开发候选者，以便继续对这些开发候选者(以及相关的后备候选者)进行临床前开发。从阿斯利康指定的开发候选者库中，在指定的期权行使期内，阿斯利康可以行使其选项之一，以获得在某些领域临床开发和商业化已确定的开发候选者(和相关的后备候选者)的独家权利。如果阿斯利康没有在为特定开发候选者定义的选择权行权期内行使其中一项选择权以获得对该开发候选者进行临床开发和商业化的独家权利，阿斯利康对该开发候选者(和相关后备候选者)行使期权的权利和根据2018年A&R协议授予的其他权利将终止，所有开采该开发候选者(和相关后备候选者)的权利将返还给我们，阿斯利康就该开发候选者(和相关后备候选者)产生的所有数据和结果将被转让或许可给我们。于2018年度A&R协议因任何原因终止及于2013年原期权协议及服务及合作协议生效日期指定周年日之前终止时，所有未行使的期权以及行使任何及所有期权的权利(如阿斯利康之前未曾行使)将自动终止。
在逐个目标的基础上，我们和阿斯利康已同意2018年A&R协议中关于某些领域此类目标的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化的某些明确的排他性义务。此外，我们和阿斯利康已就根据2018年A&R协议开发的任何开发候选多肽的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化达成了某些明确的排他性义务。
截至2013年原始期权协议和服务与合作协议生效之日，阿斯利康向我们支付了总计2.4亿美元的预付现金，以换取收购的期权和我们提供的某些与研究相关的服务，每一项都如上所述。阿斯利康将就其行使期权的每个开发候选者(以及相关的后备候选者)向我们支付1,000万美元的期权行权费。我们还有资格在实现某些开发、监管和商业里程碑事件后，按产品分类获得总计高达4.0亿美元的或有期权行使付款。此外，我们有权在逐个产品的基础上，根据产品的全球净销售额获得从高至个位数百分比到12%的赚取付款，但须有一定的折扣，总的最低下限为。截至2019年12月31日，我们已收到阿斯利康1,000万美元的期权行使付款和3,000万美元的临床里程碑付款，涉及阿斯利康的血管内皮生长因子-A产品(AZD8601)，该产品目前正在心血管和心脏代谢领域进行2a期临床试验。此外，截至2019年12月31日，我们已根据2018年A&R协议从阿斯利康获得1.2亿美元，用于实现指定的技术里程碑。
除非提前终止，否则2018年的A&R协议将持续到阿斯利康的盈利和或有期权到期，并行使对可选产品候选者的付款义务。任何一方在另一方对相关候选人的实质性违约(无论是完全违约还是在特定情况下)时，均可终止2018年A&R协议，但须遵守定义的重要性门槛和指定的通知和补救条款。如果阿斯利康有权因我们的重大违规行为终止2018年A&R协议，那么阿斯利康可能会选择保留2018年A&R协议，而不是全部终止2018年A&R协议或针对这些候选者，但我们有资格获得的某些付款的减少以及对2018年A&R协议下阿斯利康义务的某些调整。阿斯利康可以在提前90天通知我们的情况下，无故全面终止2018年的A&R协议。
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2016与阿斯利康-IL-12的战略联盟
2016年1月，我们与阿斯利康签署了一项新的战略药物开发合作和许可协议，我们称之为2016 AZ协议，以发现、开发和商业化潜在的用于治疗一系列癌症的信使核糖核酸药物。
根据2016年AZ协议的条款，我们和阿斯利康已同意在免疫肿瘤学项目上合作，重点是在肿瘤内输送一种潜在的信使核糖核酸药物来制造IL-12蛋白。2016年的AZ协议最初包括与第二个发现计划有关的研究活动。在有限的一段时间内，每一方都有机会提出将根据2016年亚洲区协议实施的额外发现计划。我们负责根据2016 AZ协议下商定的IL-12计划的发现计划和双方同意进行的任何其他发现计划，进行并资助2016 AZ协议下的所有发现和临床前开发活动。对于IL-12计划和双方根据2016 AZ协议同意实施的任何其他发现计划，在自2016 AZ协议(针对IL-12计划)的生效日期开始的规定的选举期内，以及在任何此类新发现计划启动时开始的规定的选举期内，阿斯利康可以选择参与根据2016 AZ协议从该计划产生的候选开发药物的临床开发。如果阿斯利康选择这样做(就像它为IL-12计划所做的那样)，阿斯利康将领导全球的临床开发活动，我们将负责某些活动，包括单独负责制造活动，所有这些都符合商定的发展计划。阿斯利康将负责为所有第一阶段临床开发活动(包括与我们根据开发计划制造临床材料相关的成本)和第二阶段临床开发活动(包括根据开发计划制造临床材料相关成本)提供资金，最高限额为规定的美元门槛。我们和阿斯利康将平均分担超过这一美元门槛的第二阶段临床开发活动的成本、所有第三阶段临床开发活动的成本以及后期临床开发活动的某些其他成本，除非我们选择不参与进一步的开发和商业化活动，而是获得如下所述的分级特许权使用费。
我们和阿斯利康将根据商定的商业化计划和预算在美国共同商业化产品，并将在逐个产品的基础上平分此类商业化所产生的美国利润或损失。尽管如此，在逐个产品的基础上，在特定产品的特定开发阶段之前，我们有权选择不参与该产品的进一步开发和商业化活动。如果我们做出这样的选择，我们有义务与阿斯利康讨论未来的财务条款，而不是参与此类产品在美国的损益分摊。如果我们无法在规定的短时间内就未来财务条款达成一致，我们有权按2016 AZ协议规定的默认费率获得分级特许权使用费，范围从产品全球净销售额的个位数中位数到20%不等，但须满足一定的减幅和总最低下限。阿斯利康对所有前美国的商业化努力负有唯一和独家责任。除非我们已选择不参与进一步开发(在这种情况下，美国以外地区净销售额的版税将采用上述默认费率，除非双方另有约定)，否则我们有权按产品在美国以外地区净销售额的10%至30%的费率分级收取版税，但须有一定的减幅和总的最低下限。根据授予阿斯利康的常规“后备”供应权，我们专门生产(或已经制造)用于所有开发和商业化目的的产品。我们和阿斯利康已根据2016年AZ协议就IL-12信使核糖核酸药物的开发和商业化相互同意某些明确的排他性义务。
除非我们提前终止，否则我们在2016 AZ协议下的战略联盟将继续以产品为基础：(I)如果我们没有选择不参与该产品的进一步开发和商业化，则直到双方停止开发和商业化该产品，或者(Ii)如果我们选择了不参与该产品的进一步开发和商业化的权利，则在该国家/地区的该产品的适用特许权使用费期限结束之前，如果我们选择了不参与该产品的进一步开发和商业化的权利，则将继续在该国家/地区的战略联盟。
任何一方均可在另一方实质性违约时终止2016 AZ协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果另一方对另一方的专利权提出质疑，双方也可以终止2016年的AZ协议，但受某些规定的例外情况的限制。阿斯利康有权在提前90天书面通知我们的情况下，随时以科学、技术、监管或商业理由，完全或就任何项目终止2016年AZ协议。在逐个产品的基础上，如果阿斯利康在连续12个月内暂停或不再进行此类产品的开发或商业化，我们有权在某些情况下终止2016 AZ协议，但受特定例外情况的限制，包括对阿斯利康控制之外的事件收取费用。在逐个产品的基础上，如果2016 AZ协议就特定产品终止，阿斯利康对该产品的权利将终止，并且，在我们因阿斯利康违规、专利挑战或停止开发或阿斯利康自行终止的情况下，阿斯利康将授予我们恢复许可并采取某些其他行动，以使我们能够继续在肿瘤学领域开发和商业化该产品。
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如果我们在阿斯利康自行决定终止2016 AZ协议后继续开发和商业化某一特定产品，阿斯利康有权就该产品的全球净销售额收取中位数至个位数的特许权使用费，以及我们从第三方收到的金额的高个位数百分比，在每种情况下，直到阿斯利康收回相当于阿斯利康在终止之前根据2016 AZ协议就该产品产生的特定开发成本的金额为止。这样的百分比增加一个低到中个位数的数额，只要这种终止发生在该产品达到指定的开发阶段之后。
2017年与阿斯利康的战略联盟-Relaxin
2017年10月，我们达成了一项新的合作和许可协议，我们称之为2017 AZ协议，根据该协议，阿斯利康可以在临床上开发并商业化一种开发候选药物，现在被称为AZD7970，它由我们设计的松弛蛋白的mRNA构建组成，并封装在我们的一个专有LNP中。在根据2017年AZ协议与阿斯利康建立战略联盟之前，我们发现并执行了AZD7970的临床前开发活动。
根据2017年AZ协议的条款，我们将通过完成IND-Enabling GLP毒理学研究为AZD7970提供资金并负责进行临床前开发活动，阿斯利康将根据商定的发现计划计划领导药理学研究。在自2017年AZ协议生效之日起的明确选举期内，阿斯利康可选择参与AZD7970的进一步开发和商业化。当选后，阿斯利康将在全球领导AZD7970的临床开发活动，我们将负责AZD7970的制造、某些监管事项以及我们同意执行的和商定的开发计划中规定的任何其他开发活动。阿斯利康将负责为第一阶段临床开发活动(包括与我们根据开发计划制造临床材料相关的成本，最高可达分摊此类成本的上限)和第二阶段临床开发活动(包括根据开发计划制造临床材料的相关成本，最高可达分摊此类成本的上限)提供资金。此后，除非我们选择不参与进一步的开发和商业化活动，而是按如下所述收取分级使用费，否则我们和阿斯利康将平均分摊超过该规定美元门槛的第二阶段临床开发活动的成本、所有第三阶段临床开发活动的成本以及后期临床开发活动的某些其他成本。如果开发候选者被确定为Ind-Ready，而阿斯利康没有及时选择参与AZD7970的临床开发，阿斯利康有义务偿还我们自2017年AZ协议执行以来在AZD7970的制造和开发中产生的某些费用。
我们和阿斯利康将根据商定的商业化计划和预算在美国共同商业化AZD7970，并将平分此类商业化所产生的美国利润或损失。尽管如此，在AZD7970的特定开发阶段之前，我们有权选择不参与AZD7970的进一步开发和商业化活动。如果我们做出这样的选择，我们没有参与AZD7970在美国的运营损益分摊，而是有义务与阿斯利康讨论未来的财务条款。如果我们无法在短时间内就未来的财务条款达成一致，我们有权获得2017年AZ协议规定的默认费率的分级特许权使用费，范围从AZD7970的阿斯利康全球净销售额的个位数中位数百分比到较低的20%，但须受一定的折扣和总最低下限的限制。阿斯利康对所有前美国的商业化努力负有唯一和独家责任。除非我们选择不参与进一步开发(在这种情况下，除美国外净销售额的特许权使用费将按上述默认费率计算，除非双方另有约定)，否则我们有权获得AZD7970年度除美国外净销售额的10%至30%的分级特许权使用费，但有一定的减幅，总的最低下限为。根据授予阿斯利康的常规“后备”供应权，我们专门生产(或已经制造)用于所有开发和商业化目的的产品。此外，我们和阿斯利康已经同意了2017 AZ协议中关于Relaxin的信使核糖核酸药物的开发和商业化的某些明确的排他性义务。
除非提前终止，否则我们在2017年AZ协议下的战略联盟将继续：(I)直到阿斯利康的选举期结束，如果它没有选择参与AZD7970的临床开发，(Ii)直到双方停止开发和商业化AZD7970，如果我们没有选择不参与AZD7970的进一步开发和商业化的权利，(Iii)在逐个国家的基础上，直到AZD7970在该国家适用的特许权使用费期限结束，如果我们已选择不参与AZD7970的进一步开发或商业化，或(Iv)在有关AZD7970的IND支持研究完成后，如果我们向阿斯利康提供书面通知，表明我们合理地相信该产品不能用于IND。
任何一方均可在另一方实质性违约时终止2017年AZ协议，但须遵守特定的通知和补救条款。在另一方对其专利权的有效性或可执行性提出质疑的情况下，双方还可以终止2017年AZ协议，但受某些规定的例外情况的限制。阿斯利康有权在#年终止2017年AZ协议
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出于科学、技术、法规或商业原因，在90天前书面通知我们的任何时间。在某些情况下，如果阿斯利康已连续12个月暂停或不再进行AZD7970的开发或商业化，我们有权终止2017年AZ协议，但须受特定例外情况的限制，包括对阿斯利康控制之外的事件收取费用。如果阿斯利康没有及时选择参与AZD7970的临床开发，或协议终止，阿斯利康在AZD7970的权利将终止，如果我们因阿斯利康违规、专利挑战或停止开发或阿斯利康自行终止，阿斯利康将授予我们恢复许可并采取某些其他行动，使我们能够继续在心血管和心脏代谢领域开发AZD7970并将其商业化。
如果我们在阿斯利康酌情终止2017年AZ协议后继续开发和商业化AZD7970，阿斯利康有权就我们AZD7970的全球净销售额收取中位数至个位数的特许权使用费，以及我们从第三方收到的金额的高个位数百分比，作为向该第三方发放使用AZD7970的许可证的代价，在每种情况下，直到阿斯利康收回相当于阿斯利康在终止AZD7970之前根据2017 AZ协议产生的指定开发成本的金额为止。这样的百分比增加一个低到中个位数的数额，只要这种终止发生在该产品达到指定的开发阶段之后。
默克公司(纽约证券交易所代码：MRK)-传染病和癌症疫苗领域的战略联盟
我们已经与默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)建立了多方面的关系，其中包括针对用于预防和治疗病毒感染以及治疗癌症的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化的独特战略联盟。默克还对Moderna进行了几笔股权投资，总金额约为1.82亿美元。
2015与默克公司的战略联盟-传染病
2015年1月，我们与默克公司签订了主合作和许可协议，我们称之为2015年默克协议，研究、开发和商业化潜在的用于预防和治疗呼吸道合胞病毒感染的信使核糖核酸药物。作为2015年默克协议2019年5月修正案的一部分，我们和默克同意完成合作，因为它涉及开发潜在的针对其他病毒的mRNA药物，包括用于预防VZV感染的mRNA-1278。根据2015年默克协议，默克公司主要负责研究、开发和商业化活动及相关成本。我们负责设计和制造所有用于临床前和第一阶段和第二阶段临床开发目的的mRNA构建物，费用由默克公司承担。制造用于晚期临床开发和商业化目的的信使核糖核酸构建物的责任将被确定。
2015年默克协议的最初四年期间于2019年1月结束，重点是发现和开发针对这四种病毒的mRNA疫苗和抗体，这四种病毒是2015年默克协议的主题。2015年的默克协议还包括额外的三年期限，在此期间，默克公司可能会继续使用最初在最初四年研究期内开发的信使核糖核酸结构来开发临床前和临床候选产品。默克公司可能在2022年1月12日之前选择独家开发和商业化最多五种候选产品。
在联盟的四年发现和开发阶段，我们和默克公司同意相互独家合作，开发潜在的mRNA药物，用于预防和治疗2015年默克协议所涉及的四种病毒的感染。此外，在联盟的四年发现和开发阶段之后，我们和默克公司已经同意了某些明确的排他性义务。作为2015年默克协议2019年5月修正案的一部分，我们和默克同意现有排他性义务的某些例外，根据这些义务，我们将不再被限制研究、开发和商业化一种用于预防特定呼吸道感染(包括呼吸道合胞病毒)的儿科人群的mRNA研究药物。
根据2015年默克协议的条款，我们收到了5000万美元的预付款。我们有资格在实现某些开发、监管和商业里程碑事件后，按产品分类获得高达300.0美元的里程碑付款。到目前为止，我们已经从默克公司收到了500万美元的临床里程碑付款，用于启动默克RSV疫苗候选产品的第一阶段临床试验。在逐个产品的基础上，我们也有权获得默克公司产品净销售额的特许权使用费，费率从中位数到个位数到十几岁以下，但有一定的折扣，总的最低下限。此外，在签署2015年默克协议的同时，默克还向美国进行了5000万美元的股权投资。
除非提前终止，否则2015年的默克协议将继续按产品和国家/地区进行，只要默克公司在给定国家/地区对给定产品支付版税即可。任何一方均可在另一方实质性违约的情况下终止2015年默克协议，无论是完全违约还是与特定计划、候选产品、产品或国家/地区有关的违约，均须遵守特定的通知和补救条款。默克公司可能会完全终止2015年的默克协议或就某一特定协议终止
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如果默克公司认为联盟或产品在商业上不再可行，则在出于任何原因向我们发出某些事先通知时，或在更早的时候，才会向我们发出候选产品或产品。如果默克有权因我们的重大违约行为而终止2015年默克协议的全部或有关计划、候选产品或产品，则默克可以选择继续有效2015年默克协议，而不是终止2015年默克协议，但我们有资格获得与可终止权利有关的某些付款的减少。在2015年默克协议终止后，授予默克有关该计划的所有许可证和其他权利将终止，候选产品和产品的继续开发和商业化将恢复到我们手中。如果2015年默克协议就某一候选产品或产品终止，则授予默克的有关该候选产品或产品的所有许可和其他权利将终止，并且，在我们因默克违约而终止的范围内，默克将根据选定的默克技术授予我们许可证，以便我们继续开发该候选产品或产品并将其商业化。
2016年扩大与默克公司的传染病战略联盟
2016年1月，我们扩大了与默克的传染病战略联盟。具体地说，我们和默克同意修改最初的2015年默克协议，将用于预防和治疗水痘带状疱疹病毒感染的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化包括在内，以取代最初包含在2015年默克协议中的一种病毒。根据修订后的2015年默克协议的条款，我们从默克公司收到了1,000万美元的预付款，用于纳入新的计划，我们与默克公司达成协议，将针对该病毒的产品的净销售的分级版税费率从中位数提高到十几位数。
2016癌症疫苗战略联盟--与默克公司合作的个性化信使核糖核酸癌症疫苗
2016年6月，我们与默克公司签订了个性化信使核糖核酸癌症疫苗(PCV)合作和许可协议，我们称之为PCV协议，使用我们的信使核糖核酸疫苗和配方技术为个别患者开发和商业化PCV。在战略联盟下，我们识别特定患者肿瘤细胞中存在的基因突变，为这些突变合成信使核糖核酸，将信使核糖核酸封装在我们的一个专有LNP中，并为每个患者接种一种独特的信使核糖核酸癌症疫苗，该疫苗旨在针对患者自己的癌细胞专门激活患者的免疫系统。
根据PCV协议，我们负责设计和研究PCV，提供制造能力和制造PCV，并单独和与默克的抗PD-1药物KEYTRUDA(Pembrolizumab)联合进行PCV的第一阶段和第二阶段临床试验，所有这些都根据商定的发展计划和预算进行。我们从默克公司收到了2亿美元的预付款，我们将用这笔钱来资助我们在商定的发展计划和预算中规定的活动的绩效。2017年11月，我们和默克公司宣布，作为联盟的一部分，我们实现了人类首次注射PCV(mRNA-4157)的一个关键里程碑。
在我们根据PCV协议完成PCV的第一阶段和第二阶段临床试验并向默克公司交付相关数据包后的一段规定时间内，默克公司有权通过向我们支付2.5亿美元的参与付款，选择参与PCV的未来开发和商业化。如果默克公司行使其选举权并支付参与付款，那么双方将平等地共同资助PCV的后续临床开发，默克公司将主要负责根据共同商定的开发计划和预算开展临床开发活动。每一方还可以对共同商定的开发计划和预算中未包括的PCV进行额外的临床试验，在这种情况下，非执行方将从执行方销售此类PCV产生的未来利润份额(如果有的话)中补偿执行方此类试验总费用的一半，外加利息。默克公司将引领PCV在全球的商业化，这取决于Moderna选择在美国共同推广PCV，双方将平分全球商业化产生的利润或损失。在PCV实现盈利之前，我们可以选择推迟支付我们的商业化和相关制造成本份额，而从我们从该PCV销售产生的未来利润份额中补偿默克公司的此类成本和利息(如果有的话)。根据授予默克公司的常规“后备”供应权，我们将生产(或已经制造)用于临床前和临床用途的PCV。用于商业目的的PCV的制造将由各方根据PCV协议的条款确定。
如果默克不行使参与未来PCV开发和商业化的权利，我们将保留开发和商业化战略联盟期间开发的PCV的独家权利，但默克有权从此类PCV的销售净利润中获得从十几岁到20%以下的百分比，但需要减少。在这种不行使之后的一段有限的时间内，默克公司有权结合KEYTRUDA进行此类PCV的临床试验，我们同意使用合理的努力来供应此类PCV。在有限的时间内，我们也有权与KEYTRUDA联合进行PCV的临床研究，默克公司同意为此采取合理的努力供应KEYTRUDA。此外，在不行使之后，默克还有权从我们销售的某些PCV的销售中获得一定比例的净利润，比例从十几岁到不到20%不等，但可以减少。
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我们和默克公司已经就PCV的开发和商业化达成了某些明确的、有限的排他性义务。
2018年默克共享新表位癌症疫苗扩大癌症疫苗战略联盟
2018年4月，我们和默克公司同意扩大我们的癌症疫苗战略联盟，包括我们的KRAS疫苗开发候选产品mRNA-5671的开发和商业化，以及可能共享的其他新抗原mRNA癌症疫苗(SAV)的开发和商业化。在被纳入癌症疫苗战略联盟之前，我们在临床前开发了mRNA-5671，它由我们设计的一种新的mRNA结构组成，并封装在我们的一个专有LNP中。对PCV协议进行了修订和重述，以包括新的SAV战略联盟，我们称之为PCV/SAV协议。
我们和默克已就SAV和特定SAV计划达成了某些排他性义务，这些义务在某些触发事件发生时可能终止或失效。
根据PCV/SAV协议，默克公司将根据共同商定的开发计划和预算，负责进行mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验以及与该等活动相关的所有成本，我们将负责制造和供应进行该等试验所需的所有RNA-5671以及与该等制造和供应相关的所有成本和开支。根据PCV/SAV协议，我们对PCV的预算承担额增加到2.43亿美元。根据PCV/SAV协议，默克公司完成了mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验，并向默克公司提供了相关的数据包，在此之前，默克公司有权通过向我们支付参与款项，选择参与未来的mRNA-5671的开发和商业化。如果默克公司行使其参与权，那么双方将平等地共同资助随后的mRNA-5671临床开发，默克公司将主要负责根据共同商定的开发计划和预算开展临床开发活动。如果默克公司在mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验后拒绝参与未来的开发和商业化活动，那么我们将保留开发和商业化mRNA-5671的权利。如果默克公司选择参与mRNA-5671的未来开发和商业化，默克公司还可能进行不包括在共同商定的开发计划和预算中的针对mRNA-5671的额外临床试验，在这种情况下，我们将向默克公司偿还此类临床试验总开发成本的一半，外加利息，从我们销售mRNA-5671的未来利润中分得的份额(如果有的话)。默克公司将领导mRNA-5671在全球的商业化，这取决于我们在美国共同推广mRNA-5671的选择权，双方将平均分享全球商业化产生的利润或损失。在mRNA-5671实现盈利之前，我们可以选择推迟支付我们应承担的商业化和相关制造成本，并从我们从销售mRNA-5671获得的未来利润中获得的份额中补偿默克公司的此类成本和利息。根据授予默克公司的“后备”供应权，我们将生产(或已经制造)用于临床前和临床用途的mRNA-5671和其他SAV。在默克公司行使其参与未来开发和商业化的权利后，双方有义务讨论未来制造的责任，并考虑适用的标准。
根据《PCV/SAV协定》，在规定的一段时间内，任何一方均可提议缔约方开展针对不同共同新抗原的SAV研究和开发的额外计划。如果双方同意实施任何此类计划，我们将负责开展和资助此类SAV的临床前发现和研究活动，否则这些计划将以与mRNA-5671计划基本相同的条款进行。如果我们或默克公司提议新的SAV计划，而对方不同意实施该计划，则PCV/SAV协议包括允许提议方继续进行此类开发的条款，费用由提议方承担。在这种情况下，非建议方将有权在建议方承诺进行良好实验室规范(GLP)毒性研究之前的任何时间选择加入此类SAV计划。在我们根据PCV/SAV协议完成双方共同同意的任何SAV计划的第一阶段和第二阶段临床试验并向默克公司交付相关数据包后的规定时间结束之前，默克公司有权通过向我们支付参与付款来选择参与此类SAV的未来开发和商业化。
除非提前终止，否则PCV/SAV协议将继续逐个计划，直到默克终止参与此类计划。在任何此类终止后，我们将保留开发和商业化作为此类计划一部分开发的PCV或SAV的独家权利，但受默克保留的限制和某些有限权利的限制。
关于修订PCV协议，包括开发和商业化mRNA-5671以及可能的其他SAV，默克公司向我们进行了1.25亿美元的股权投资。
Vertex(纳斯达克：VRTX)-2016囊性纤维化战略联盟
2016年7月，我们与Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited，以及Vertex签订了战略合作和许可协议，我们称之为Vertex协议。顶点协议针对的是
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发现和开发潜在的治疗囊性纤维化的信使核糖核酸药物，使囊性纤维化患者的肺细胞能够产生功能性CFTR蛋白。
根据Vertex协议，我们将利用我们的平台技术和mRNA交付专业知识，以及Vertex在CF生物学方面的科学经验和对CFTR的功能理解，在目前持续到2020年3月的初始研究期间领导发现工作。Vertex负责为战略联盟产生的候选者和产品进行开发和商业化活动，包括与此类活动相关的成本。Vertex还有义务根据共同商定的研究计划，向我们支付与我们在研究期间进行的活动相关的研究服务。根据授予Vertex的惯常“后备”供应权，我们专门制造(或已经制造)用于临床前、临床和商业化目的的mRNA。
根据Vertex协议的条款，我们从Vertex收到了2000万美元的预付款。2019年7月，Vertex选择根据2019年Vertex修正案向我们支付200万美元，将初始研究期延长6个月。Vertex有权通过向我们支付额外费用，将初始研究期限再延长18个月。Vertex有权通过每次延长一年向我们支付额外费用，将研究期限进一步延长两个额外的一年。我们有资格在实现某些开发和监管里程碑事件后获得高达2.75亿美元的总里程碑付款，Vertex还将按战略联盟产生的产品全球净销售额的低至高十分之一的费率向我们支付分级特许权使用费，但须有一定的折扣，总下限为最低限额。在战略联盟方面，Vertex还向美国进行了2000万美元的股权投资。
在Vertex协议的期限内，我们和Vertex已同意Vertex协议下关于某些信使核糖核酸药物的开发和商业化的某些明确的排他性义务。
除非提前终止，否则Vertex协议将继续有效，直至所有版税条款到期。为方便起见，Vertex可以提前90天书面通知终止Vertex协议，但如果终止涉及Vertex已获得上市批准的国家/地区的产品，在这种情况下，Vertex必须提前180天提供书面通知。任何一方均可在另一方实质性违约时终止《顶点协议》，但须遵守特定的通知和补救条款。除某些例外情况外，如果另一方对其专利权的有效性或可执行性提出质疑，或如果另一方破产，双方也可终止Vertex协议。
与政府组织和基金会的战略联盟
美国国防部高级研究计划局（DARPA）
2013年10月，根据第三号协议，美国国防部高级研究计划局向Moderna支付了约2,460万美元的赔偿金。W911NF-13-1-0417作为DARPA自主诊断计划的一部分，研究和开发潜在的信使核糖核酸药物，以实现预防和治疗，该计划的重点是协助开发技术，以快速识别和应对自然和工程疾病和毒素构成的威胁。截至2019年12月31日，奖励金额中的1970万美元已到位。在此之前，DARPA于2013年3月根据第#号协议提供了约140万美元的初步奖励。W31P4Q-13-1-0007。DARPA奖项主要用于支持我们的疫苗和抗体计划，以预防基孔肯雅病毒感染。
生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）
2016年9月，我们收到了一笔高达约1.258亿美元的合同。来自BARDA的HHSO100201600029C，BARDA是美国卫生与公众服务部(HHS)内负责准备和反应的助理国务卿办公室(ASPR)的一个组成部分，以帮助为我们的寨卡疫苗计划提供资金。根据与BARDA的协议条款，大约820万美元的初始基础奖励支持毒理学研究、一期临床试验和相关的制造活动。此外，根据与BARDA的协议授予了四个合同选项。其中四个选项中的三个已经行使，使目前的总金额约为117.6美元，以支持改进的寨卡疫苗候选疫苗的额外第一阶段研究、第二阶段和第三阶段临床研究，以及大规模生产寨卡疫苗。
比尔·盖茨和梅琳达·盖茨基金会
2016年1月，我们与比尔和梅琳达·盖茨基金会达成了一项全球卫生项目框架协议，以推进各种传染病基于信使核糖核酸的开发项目。比尔和梅琳达·盖茨基金会已承诺提供高达2000万美元的赠款资金，用于支持我们最初的项目，该项目涉及在临床前环境中评估抗体组合，并对一种潜在的mRNA药物进行人类首个第一阶段临床试验，以帮助预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。可使框架协议下的潜在供资总额达到1亿美元的后续项目
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(包括HIV抗体项目)，以支持各种传染病的额外基于信使核糖核酸的项目的开发，可以提议并批准，直到框架协议的六周年，符合框架协议的条款，包括我们向比尔和梅琳达·盖茨基金会授予某些非排他性许可的义务。
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知识产权
我们的专利财产和方法，一项战略资产
自我们成立以来，我们一直将创造和建立我们的知识产权组合视为我们使命的关键部分。在相对较短的时间内，我们建立了一个重要的专利产业，其中包括全球560多项未决专利申请和210多项已颁发或允许的美国和外国专利，涵盖我们专有平台技术、研究药物和开发候选药物的关键组件。下图显示了我们内部开发的产业，并显示了自2010年以来批准的专利数量。
我们经常识别发明和商业秘密，因为我们用我们的平台来创造模式来克服各种挑战。我们寻求通过提交与我们的平台、模式和程序发明相关的美国和某些外国专利申请等方式来保护我们的专利地位。我们公司的商业秘密和专有技术得到了适当的保护，以保持我们的商业优势。我们还寻求在有助于保持我们在信使核糖核酸药物领域的优势知识产权地位的情况下识别和获得第三方许可。我们寻求为我们的平台技术、模式和计划在适当的司法管辖区获得和维护专利，并打算战略性地执行这些专利，特别是在无法克服的商业竞争威胁到未来商业产品进步的情况下。
保护我们的平台、模式和计划投资：构建可扩展、多层次的IP资产
我们已经建立了大量的知识产权，其中包括与mRNA疫苗和治疗开发候选药物的开发和商业化相关的大量专利和专利申请，包括相关的平台技术。我们的平台知识产权保护在信使核糖核酸设计和工程、专有的LNP组件、输送系统、药物物质和产品的制造和提纯工艺以及分析方法方面的进步。我们平台知识产权的很大一部分进一步为我们的模式和计划提供多层保护。
关于我们的知识产权，我们的独资专利组合包括115多项已颁发或允许的美国专利或专利申请，以及100多项在美国以外司法管辖区授予或允许的专利，涵盖我们的某些专有平台技术、发明和改进，并涵盖我们的临床和最先进的候选开发项目的关键方面。其他专利申请也在等待中，在许多情况下，这些专利申请与前面提到的美国和外国专利相当。
我们产品组合中的大多数专利和申请(如果已颁发)的到期日最早或将延长至2033年，根据我们最近提交的专利申请最终授予的专利，到期日至少为2040-2041年。
我们还依靠与我们的专有技术和计划、持续创新和许可内机会相关的商标、商业秘密和技术诀窍来发展、加强和保持我们在信使核糖核酸治疗和疫苗技术领域的专有地位。我们还计划依赖数据排他性、市场排他性和专利期延长(如果可用)，并计划寻求和依赖通过孤儿药物指定提供的监管保护。我们还拥有与相关制造工艺和专业知识相关的大量专有技术。
保护我们的平台的知识产权
我们拥有广泛的知识产权，涵盖了我们平台的关键方面。这一产业提供了多层保护，涵盖了信使核糖核酸药物物质和给药技术的制造和使用。
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就我们的平台而言，我们拥有一个投资组合，其中包括大约90项已批准或允许的美国专利或专利申请，以及约100项已授予或正在审批的外国专利申请，这些专利涉及与信使核糖核酸药物的设计、配方和制造直接相关的平台创新。
例如，这些专利和专利申请包括针对以下方面的权利要求：
• | 信使核糖核酸化学赋予疫苗和治疗用途改进的性质； |
• | 优化信使核糖核酸序列，提高信使核糖核酸药物表达蛋白质的水平和保真度； |
• | 用于鉴定在癌症疫苗环境中具有优越适用性的表位的方法； |
• | 为提高信使核糖核酸药物的稳定性和体内性能而量身定做的工程元件； |
• | 专利脂质纳米粒或LNP递送系统，包括为治疗性和疫苗mRNAs的最佳表达而设计的新的脂类成分，特别是预防性传染病和癌症疫苗mRNAs、瘤内免疫肿瘤疗法、局部再生疗法、系统分泌疗法和系统细胞内疗法；以及 |
• | 信使核糖核酸原料药和制剂药品的制造和分析的创新工艺。 |
医疗设备的知识产权保护
我们的知识产权为我们的模式中的多个计划提供了产品特定级别和各种更广泛级别的保护。例如，我们拥有LNP包裹的mRNAs的专利覆盖范围，这些mRNAs具有适合疫苗和治疗性mRNAs使用的特定化学修饰。我们的遗产还包括覆盖某些LNP包裹的mRNAs的IP，这些mRNAs编码用于预防性疫苗接种的传染病抗原。我们的信使核糖核酸化学、配方和制造专利申请以及相关的技术诀窍和商业秘密也可能为我们提供与我们的开发候选产品相关的额外知识产权保护。
我们的研究药物和开发候选专利组合包括至少25项已发布或计划发布的专利，在美国和外国司法管辖区还有许多针对我们的开发候选专利的待批申请。
预防性疫苗
对于我们的预防性疫苗模式中的计划，我们通常寻求以物质组成和使用方法声明为特征的专利保护。我们的全球专利保护战略可能会根据各种传染病在不同地区的流行情况而有所不同。
一种含有H7 HA抗原的疫苗，用于预防人类感染H7N9禽流感A病毒，是我们最早在传染病领域进行研究的药物之一，它受到专利系列的保护，其中包括两项已获得美国专利、三项正在申请中的美国专利以及在欧洲、加拿大、澳大利亚、巴西、中国、香港、印度、日本、俄罗斯和新加坡正在申请的专利。已颁发的美国专利第29872,900号包括对H7mRNA疫苗组合物的权利要求。颁发的美国专利第10022435号专利的特征在于针对用编码传染病抗原的脂质纳米颗粒包裹的mRNAs接种受试者的方法。美国、中国和欧洲也在申请专利，涉及与我们的H7N9mRNA流感疫苗相关的某些预防性疫苗接种方法。
我们在几个司法管辖区提交了涵盖RSV疫苗的专利申请。至少有两项美国和两项欧洲专利申请正在审理中，非洲、亚洲、欧洲、中东、南美和其他几个司法管辖区的申请也在审理中。还在等待的是我们的儿科RSV疫苗的临时申请。
我们的人类CMV疫苗的专利覆盖范围包括编码CMV病毒几种表面糖蛋白的mRNAs，可以在澳大利亚、加拿大、欧洲和日本的未决申请中找到。在美国，我们的CMV疫苗在已发布的美国专利号10,064,935、已发布的美国专利号10,383,937以及最近允许和即将发布的两项美国专利申请中涵盖。
针对我们的hMPV/PIV3疫苗的专利申请正在美国、欧洲和香港等待申请。美国已经颁发了三项以hMPV/PIV3疫苗为特色的专利，其中美国专利号10,064,934的权利要求包括编码PIV3和hMPV融合蛋白的LNP包裹的RNA疫苗，美国专利10,272,150要求保护这些LNP包裹的RNA疫苗的给药方法，以及美国专利10,543,269要求的疫苗包括在LNP中配制的HMPV编码的mRNA。
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我们的寨卡病毒mRNA疫苗包括一系列针对蚊媒病毒的专利家族。这些专利系列包括两项涵盖我们的寨卡病毒疫苗的已颁发美国专利，美国专利第10,124,055号和美国第10,449,244号专利，几项未决的美国专利申请，其中一项最近获得批准，即将作为美国专利颁发，以及正在审理的欧洲和香港专利申请。
癌症疫苗
物质的组成和方法声称也保护了我们的癌症疫苗模式内的计划。关于我们的PCV及其产生的疫苗组合物的制造和治疗用途的专利方法在三项未决的美国专利申请、两项未决的PCT申请、三项未决的欧洲专利申请、澳大利亚、加拿大、中国和日本各两项未决的专利申请以及韩国、新西兰、俄罗斯、新加坡和南非的一项未决专利申请中描述并要求权利要求。这些应用还涉及各种疫苗设计形式，特别是多表位疫苗形式，以及用这种个性化癌症疫苗治疗癌症的方法。我们还拥有与我们的癌症疫苗项目的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。
同样，我们的KRAS抗原癌症疫苗和以此类疫苗为特色的癌症治疗方法在澳大利亚、加拿大、欧洲和日本以及其他几个欧洲、南美、亚洲和中东司法管辖区的一项正在申请的美国专利和正在申请的申请中涵盖。
瘤内免疫肿瘤学
为了保护我们的肿瘤内免疫肿瘤学模式内的程序，我们已经提交了许多专利申请，要求保护编码免疫刺激蛋白的mRNAs以及使用这些组合物治疗癌症的方法。
我们的三个免疫肿瘤学项目被设计为在肿瘤内实施，以改变肿瘤微环境，有利于建立对肿瘤的免疫反应。我们的OX40L信使核糖核酸计划和我们的信使核糖核酸计划包括编码OX40L、IL-23和IL-36γ的信使核糖核酸，由八项已颁发的美国专利所涵盖，美国专利号为10,143,723，10,172,808，10,285,950，10,322,090，10,322,191，10,379,767，10,383,951和10,406,113，由几项未决的美国专利申请以及包括欧洲、亚洲、南美和其他司法管辖区在内的其他司法管辖区的几项未决专利申请所涵盖。这些应用的特点是声称信使核糖核酸疗法是物质的成分，包括这种信使核糖核酸的制剂，以及以这些开发候选物质为特征的减少肿瘤和治疗癌症的方法。类似的索赔包括我们的IL-12候选开发，可以在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲和日本以及亚洲、南美和中东的其他几个司法管辖区的未决专利申请中找到。
本地化再生疗法
我们的本地化再生疗法侧重于再生疗法。我们唯一的计划--血管内皮生长因子-A是与阿斯利康合作开发的，由一项未决的美国专利申请以及在南美、亚洲和中东司法管辖区提交的几项国家阶段专利申请所涵盖。血管内皮生长因子的专利申请由Moderna独资拥有。
全身细胞内治疗学
在我们的系统细胞内治疗模式中，我们有四个项目，以细胞内酶的表达为特色，用于治疗罕见疾病。对于我们的罕见病计划，我们通常寻求以物质成分和使用方法声明为特征的专利保护，例如药物组成和治疗方法声明。我们最先进的罕见疾病开发候选药物MMA由专利系列涵盖，其中包括两项已颁发的美国专利，美国专利第10,406,112号和美国第10,426,738号专利，两项未决的美国专利申请，一项未决的美国临时专利申请，以及在澳大利亚、加拿大、日本、欧洲和中东提交的外国专利申请。
对于我们的PA开发候选者，我们有两项未决的PCT专利申请，涵盖编码丙酰辅酶A羧基酶(分别为PCCA和PCCB)的α和β亚单位的mRNA，用于治疗PA。
对于我们的PKU开发候选者，我们有一项正在申请的PCT专利，该专利涵盖了编码苯丙氨酸羟基酶(PAH)的mRNA，用于治疗PKU。
对于我们的1a型糖原储存障碍(GSD1a)开发候选药物，我们有两项PCT专利申请正在进行中，涉及编码葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)的mRNA，用于治疗这种疾病。
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这四个专利家族可能颁发的任何美国和外国专利预计将于2036年到期，其中最早的MMA专利将于2036年到期，其余MMA、PA、PKU和GSD1a专利将于2038-2039年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
如下所述，我们已经或打算就我们的技术和开发候选产品的这些和其他方面提交专利申请，随着我们继续开发我们的预期产品，我们计划确定其他获得专利保护的方式，这可能会增强商业成功，包括对其他使用、配方或制造方法的保护。
全身分泌和细胞表面治疗学
我们的全身分泌和细胞表面疗法的特点是针对分泌或细胞表面蛋白的表达程序，包括抗体、循环调节因子、分泌酶和跨膜蛋白。我们的针对基孔肯雅病毒的mRNA编码抗体在临床试验中报告了阳性的中期1期结果，并使用了正在为我们的MMA计划和其他罕见疾病计划改进的相同的脂质纳米颗粒(LNP)配方。针对基孔肯雅病毒的mRNA编码抗体的专利保护正在通过PCT专利申请的方式进行，在该专利申请中，我们共享共同的所有权。
我们的Relaxin候选开发是与阿斯利康合作开发的，并由美国以外的几项未决的外国专利申请所涵盖，例如，在亚洲、欧洲、中东、南美和其他几个司法管辖区，以及正在接受美国专利商标局加速审查的一项未决的美国申请。
对于我们的Fabry开发候选者，我们有两项已颁发的美国专利，美国专利号10,494,636和美国专利号10,519,455，以及在美国、澳大利亚、加拿大、欧洲和日本的未决申请，涉及编码α-半乳糖苷酶A的mRNA。
我们的PD-L1和IL-2候选开发在最近提交的三项美国临时专利申请中涵盖。
商标
我们的注册商标组合目前包含约100个注册商标，其中至少10个在美国注册，约90个在澳大利亚、加拿大、中国、欧盟、日本、新加坡、瑞典和《马德里议定书》下注册。此外，我们还有其他待决的商标申请，包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧盟、日本、新加坡和《马德里议定书》下的商标申请。
许可内知识产权
在使用我们内部创建的信使核糖核酸技术平台开发和生产我们潜在的信使核糖核酸药物的同时，我们也寻找和评估可能与我们的平台互补的第三方技术和知识产权。
与CellSCRIPT和mRNA RiboTreeutics达成专利再许可协议
宾夕法尼亚大学的受托人拥有几项已颁发的美国专利，授予的欧洲专利和未决的美国专利申请部分针对核苷修饰的mRNAs及其用途，或宾夕法尼亚大学修改的mRNAs专利。MRNA RiboTreateutics，Inc.或MRT获得了宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利的独家许可证，并向其附属公司Cellscript、LLC或Cellscript授予了在某些使用领域使用宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利的从属许可证。
2017年6月，我们签订了两项再许可协议，一项是与CellSCRIPT达成的，另一项是与MRT达成的，我们统称为CellSCRIPT-MRT协议。总而言之，Cellscript-MRT协议向我们授予了宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利的全球可分许可的再许可，以研究、开发、制造和商业化宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利所涵盖的产品或许可产品，用于在人和动物体内的所有用途，包括治疗、预防和诊断应用。细胞脚本-MRT协议是非排他性的，尽管根据宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利，CellSCRIPT和MRT在授予用于人体的额外次级许可方面受到某些时间限制。
签订CellSCRIPT-MRT协议时，我们向CellSCRIPT和MRT支付了总计2800万美元的分许可授权费，2018年初支付了2500万美元，2019年初支付了2200万美元。CellSCRIPT和MRT共同有资格在逐个许可产品的基础上，在实现某些针对诊断产品的基于监管的事件时获得总计高达50万美元的里程碑付款，在针对治疗或预防产品的某些基于开发和监管的事件实现时获得总计高达150万美元的里程碑付款，在针对治疗或预防产品的某些基于商业的事件实现时获得总计高达2400万美元的里程碑付款。蜂窝脚本-捷运协议要求我们支付特许权使用费
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根据用于治疗、预防和诊断用途的许可产品的年净销售额以较低的个位数的税率计算，以及基于用于研究用途的许可产品的年净销售额的年净销售额以个位数的中位数的比率计算的，但有一定的降幅，总的最低下限为总和。在根据CellSCRIPT-MRT协议首次进行许可产品的商业销售后，我们需要根据许可产品的使用情况向CellSCRIPT或MRT支付最低年度版税，最低年费从10,000美元到400,000美元不等，所有此类付款均可从净销售额上赚取的版税中扣除。
细胞脚本-MRT协议将在最后一个到期或被放弃宾夕法尼亚大学修改的mRNA专利到期或放弃时到期。根据特定的通知和补救条款，如果我们未能支付所需款项或严重违反适用协议，蜂窝脚本或MRT(视情况而定)可终止其各自的蜂窝脚本-MRT协议。如果我们破产或资不抵债，或者如果我们对宾夕法尼亚大学修改的信使核糖核酸专利的有效性或可执行性提出质疑，CellSCRIPT或MRT(视情况而定)也可以在书面通知后终止适用的CellSCRIPT-MRT协议。我们有权在提前60天通知CellSCRIPT或MRT(视情况而定)后随意终止每个CellSCRIPT-MRT协议，前提是我们在终止时停止所有许可产品的开发和商业化。如果在宾夕法尼亚修改的信使核糖核酸专利下对MRT或细胞脚本的权利终止(例如，由于MRT或CellSCRIPT的破产)，被终止的一方将把其在各自的CELSCRIPT-MRT协议中的权益转让给根据宾夕法尼亚修改的信使核糖核酸专利从其获得权利的许可方，并且我们的权利将在新的许可方下继续。
许可证中的配方技术
我们的开发候选者使用我们拥有的内部开发的配方技术。但是，我们确实有权在其他实体的许可下使用和利用涵盖配方技术的多项已发布和未决专利。如果未来我们选择使用或授予我们的战略合作伙伴再许可来使用这些许可内的配方技术，我们或我们的战略合作伙伴可能会对此类使用产生的里程碑和版税支付义务负责。我们认为这些许可证的商业条款及其关于尽职调查、保险、赔偿和其他类似事项的条款对我们的行业来说是合理的和惯例的。
此外，我们还签订了材料转让协议，为我们提供了评估第三方交付系统的机会。
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员工
我们有大约830名全职员工，其中51%拥有博士、医学、法学或硕士学位。在我们的员工中，45%的人认为自己是女性，54%的人认为是男性，1%的人选择不表明自己或选择其他人。我们的员工中没有一个是由工会代表的，也没有一个员工与我们达成集体谈判协议。我们认为我们的员工关系很好。
我们相信我们的员工敬业度很高，我们和我们的员工已经得到了外部团体进行的调查的认可。《科学》杂志将我们列为过去五年的最佳雇主；我们在2015年排名第七，2016年排名第三，2017年排名第六，2018年排名第四，2019年排名第11。
我们在Moderna内部吸引和留住人才的方法
我们致力于确保我们的员工在Moderna的职业生涯充满目标、成长和成就感。我们相信，在Moderna的职业生涯为以下人员提供了机会：
• | 影响：我们的人民将有机会从事在创新和对人民生活影响范围方面无与伦比的工作。 |
• | 成长：对于求知欲强的人来说，我们提供了难以置信的成长机会。作为科学家和领导者，我们投资于我们人民的发展。 |
• | 健康：我们致力于员工及其家人的健康和福祉，提供适合家庭的福利和健康机会。 |
• | 包容的环境：我们相信将不同的视角和背景聚集在一起，创造一个庆祝和利用差异的环境是有好处的。 |
• | 诱人的奖励：为了吸引和留住最优秀的人才，我们提供有竞争力的奖励，帮助推动开创性的工作，并让员工分享我们将共同创造的价值。 |
我们培训员工的方法
我们已经为我们的员工建立了一套结构化的培训课程，名为Moderna大学，并有一支专门为Moderna大学开发课程和开展活动的全职团队。Moderna大学的目标是让每一位员工都非常熟悉我们的核心技术，并能够学习可能进一步支持我们的科学的技术。此外，Moderna大学还专注于通过管理和领导力培训在公司内部培养强大的领导者。Moderna大学有四个核心区域，包括：
• | 专业发展：包括对我们员工的现场培训计划，包括领导力、改善人际沟通的工具和项目管理。 |
• | 数字学习图书馆：我们已经建立了一个各种科学材料的在线视频图书馆，我们的员工可以灵活地访问。该内容包括： |
• | 外部发言者在内部举办的科学研讨会上的发言； |
• | 在外部大学开设科学课程；以及 |
• | 点对点视频系列，其中内部专家提供他们在团队中处理的复杂主题的介绍性视图。 |
• | 学习管理系统：我们部署了一个数字系统来跟踪和管理我们每个员工的培训计划。培训内容是数字化开发的，并提供给我们的员工。 |
• | 新员工入职培训：该计划旨在为所有新员工提供入职培训。在培训期间，新员工与管理团队和高级职能领导会面，以了解公司和职能活动。 |
我们的系统支持我们的人民
我们已经实施了Workday系统，以提供一个集成平台来支持员工福利、工资和绩效管理。此外，正如上一节所述，我们已经部署了一个数字学习管理系统来部署各种培训计划。
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企业社会责任
为了实现mRNA科学的承诺，为患者创造新一代变革性药物的使命，我们扩大了运营规模，投资研究并聘请了顶级人才。随着我们的不断成熟，我们相信制定长期计划来强调我们对企业社会责任的承诺非常重要。请参阅我们网站的www.modernatx.com
竞争
生物技术和制药行业利用迅速发展的技术，具有激烈竞争的特点。此外，还非常重视知识产权和专有产品。
我们相信，将信使核糖核酸作为一种药物，再加上我们在信使核糖核酸技术、药物发现、开发和制造方面的能力，为我们提供了竞争优势。然而，我们将继续面临来自不同来源的竞争，包括大型制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。对于我们最终商业化的任何产品，我们不仅将与现有疗法竞争，还将与未来可能出现的新疗法竞争。
我们在制药和生物技术行业领域竞争。还有更多公司正在开发潜在的mRNA药物。拥有mRNA临床项目的公司包括BioNTech、CureVac、eTheRNA Immunotherapies和Translate Bio，拥有临床前项目的公司包括Arcturus Therapeutics、Ethris、Genevant Sciences、Stemirna Therapeutics和葛兰素史克。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及药品和生物制品的进出口等进行监管。一般来说，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。
美国药物和生物制品开发
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品和生物制品进行监管，根据FDCA、公共卫生服务法案(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受到其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、吊销执照、临床封存、无标题或警告函、自愿或强制性产品召回、市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
我们的研究药物和任何未来的研究药物必须通过生物制品许可证申请或新药申请或NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：
• | 按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括按照GLP要求进行的研究； |
• | 向FDA提交IND申请，该申请必须在人体临床试验开始之前生效； |
• | 在每个临床试验开始之前，由机构审查委员会或IRB或每个临床试验地点的独立伦理委员会批准； |
• | 根据适用的IND法规、良好的临床实践或GCP要求以及其他与临床试验相关的法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性； |
• | 向FDA提交BLA或NDA； |
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• | FDA在收到BLA或NDA后60天内决定接受申请复审； |
• | 令人满意地完成FDA对生产生物或药物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合cGMP要求的情况，以确保设施、方法和控制足以保持生物或药物的特性、强度、质量和纯度； |
• | FDA可能对产生支持BLA或NDA的数据的临床试验地点进行审计； |
• | 支付FDA审查BLA或NDA的使用费；以及 |
• | 在美国进行任何生物或药物的商业营销或销售之前，FDA对BLA或NDA的审查和批准，包括考虑任何FDA顾问委员会的意见。 |
临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们不能确定我们的研究药物和任何未来研究药物的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。
临床前研究
在对任何生物或候选药物(包括我们的候选产品)进行人体测试之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括对产品化学和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
临床试验
临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有患者对其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。有关某些临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人类临床试验历史上一直受到美国国立卫生研究院(NIH)生物技术活动办公室(OBA)重组DNA咨询委员会(RAC)的审查，这是根据NIH指南进行的。2018年8月17日，美国国立卫生研究院在《联邦登记册》上发布了一份通知并发表了一份公开声明，建议改变基因治疗试验的监督框架，包括修改适用的NIH指南，以修改RAC在基因治疗产品的人类临床试验方面的角色和责任，并就其拟议的修改征求公众意见。在2018年10月16日结束的公众评议期内，美国国立卫生研究院宣布，它将不再接受新的人类基因转移方案作为方案注册过程的一部分进行审查，也不再召集RAC审查个别临床方案。2019年4月，NIH宣布了反映这些拟议变化的更新指南，并澄清这些试验将继续受到FDA的监督和其他临床试验法规的约束，地方层面的监督将继续遵循NIH指南中的规定。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，但除非
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尽管上述研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他机构不受NIH指导方针的约束，因此自愿遵循这些指导方针。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持BLA或NDA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的设计良好和进行良好的外国临床研究，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。
临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。
• | 第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或受疾病影响的患者，他们最初接触单剂，然后接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估候选产品的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。 |
• | 第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以评估概念证明和/或确定用于后续研究的剂量方案(S)。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评估。 |
• | 第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在提供必要的数据，以证明该产品对其预期用途的有效性、使用中的安全性，并建立该产品的总体益处/风险关系，并为产品标签提供充分的基础。 |
2018年8月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人体临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的指南草案，其中概述了药物开发商如何在肿瘤学药物开发的早期阶段利用通常称为无缝试验设计的适应性试验设计，即第一个人体临床试验，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高药物开发的效率，减少开发成本和时间。
批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA或NDA的条件。
除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，书面IND安全报告必须在试验赞助商确定这些信息有资格报告严重和意外的可疑不良事件、其他研究或动物或体外试验的结果，表明对人体有重大风险，以及严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率增加的任何临床重要增加后15天提交给FDA和调查人员。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。
第一阶段、第二阶段、第三阶段和其他类型的临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，其中，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明研究药物在保质期内不会发生不可接受的变质。
FDA审查程序
在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为BLA的一部分提交给FDA或
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NDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。BLA是一种批准一种或多种特定适应症的生物制剂上市的请求，必须包含该生物制剂的安全性、纯度和效力的证明。新药的保密协议必须包含该药物的安全性和有效性的证据。营销应用可能包括临床前研究和临床试验的否定和模糊结果，以及积极的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物或药物在美国上市之前，必须获得FDA对BLA或NDA的批准。
根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA或NDA都必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不评估BLAS或NDA的使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。
FDA在接受提交的BLA和NDA之前审查所有提交的BLA和NDA，并可能要求提供更多信息，而不是接受BLA或NDA的申请。FDA必须在收到BLA或NDA后60天内做出决定，接受BLA或NDA备案，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA或NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新分子实体的原始BLA或NDA的初步审查，并对申请人做出回应，以及自指定用于优先审查的原始BLA或NDA的提交日期起计6个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLA和NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。
在批准BLA或NDA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。
FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新产品的申请或提出安全性或有效性难题的产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对BLA或NDA进行评估后，它将发布一封批准信或一封完整的回复信。批准函授权该生物或药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA或NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验(S)，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA或NDA，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定BLA或NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。
在提交BLA或NDA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定本身不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。然而，竞争对手可能会获得批准，要么将不同的产品用于相同的适应症，要么将相同的产品用于不同的适应症；在后一种情况下，因为卫生保健专业人员可以自由地为标签外的用途开出产品，所以竞争对手的产品可以用于孤立的适应症，尽管
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我们的孤儿专卖店。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同药物和相同适应症的批准，我们正在寻求批准，或者如果我们的产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，那么我们的产品独家审批也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们寻求上市批准的适应症比我们获得的孤儿药物指定更广泛，我们可能没有资格获得孤儿药物排他性。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是完全相同的。
加快开发和审查计划
FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得BLA或NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于BLA或NDA前的会议。任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药或生物申请，以努力促进审查。
如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早地测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求采取它认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。如果FDA确定不符合批准条件，FDA可以撤回对该药物或生物药物的加速批准。
此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。
即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。
儿科信息
根据修订后的《儿科研究平等法》，BLA或NDA或补充BLA或NDA必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。计划提交一种药物的营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划或PSP，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽早提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。
上市后要求
在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动、不良体验报告、遵守促销和广告要求，其中包括限制将产品推广用于未经批准的用途或患者群体(称为“标签外使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。处方药与生物
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促销材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果对药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或NDA或BLA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。
FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA或NDA的赞助商必须提交建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准BLA或NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物的批准标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，包括实施REMS或进行上市后研究，以评估新发现的安全问题。如果不符合监管标准，或者如果在最初的营销后出现问题，产品批准可能会被撤回。
FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP规定。除了我们自己的制造设施外，我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产一定数量的临床和商业数量的产品。我们和这些制造商必须遵守cGMP法规，其中要求质量控制和质量保证、记录和文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与生产和分销经批准的药品或生物制品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规条件，包括不符合cGMP规定，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA或NDA的持有者进行限制，包括召回。
美国专利期限恢复和市场排他性
根据FDA批准我们的研究药物和任何未来研究药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch Waxman修正案允许恢复最长五年的专利期，作为对产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期与BLA或NDA的提交日期之间的时间的一半，加上BLA或NDA的提交日期与该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格获得这种延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关BLA或NDA的提交所涉及的其他因素。
FDCA下的营销排他性条款也可能推迟某些营销申请的提交或批准。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的简化新药申请或ANDA。FDCA还为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。
在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新者药物相同的适应症，还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。三年和五年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整保密协议的申请者将被要求进行或获得
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有权参考证明安全性和有效性所必需的所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验。
根据2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCI Act)，为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品建立了一个简短的批准途径。PHSA的这项修正案在一定程度上试图将重复检测降至最低。生物相似性可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明，它要求生物制品与参考产品高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，并且产品与参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。可互换性要求生物制品与参比产品在生物上相似，并且在任何给定的患者身上，该产品可以预期产生与参比产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，产品和参比产品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物制品而不进行这种替代或切换而降低疗效的风险。
参考生物制品被授予自该产品首次获得许可之日起12年的数据独占权，FDA将不接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。
儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专营权，将把现有的监管专有期增加6个月。这六个月的排他性可能是基于自愿完成的儿科试验，根据FDA发布的此类试验的“书面请求”。
欧盟药品开发
在欧盟，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。
与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(EC)。根据现行制度，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的会员国的国家药品管理局和欧洲药品监督管理局报告。
欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，并增加其透明度。2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。预计新的临床试验法规(EU)第536/2014号将在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的完整功能后适用，CTIS是法规预见的欧盟临床试验的中央门户和数据库。该规定在欧盟委员会发布这一确认通知六个月后生效。它将彻底改革欧盟目前的临床研究审批制度。具体地说，这项新规定将直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床研究的批准。例如，新的临床试验条例规定了一个简化的申请程序，通过单点和严格定义的最后期限来评估临床研究申请。
儿科调查计划
根据(EC)第1901/2006号法规，尚未在欧盟授权的人用药品的上市授权申请只有在包括儿科研究计划或PIP时才被视为有效。PIP或豁免申请应在产品开发阶段早期且不迟于健康受试者完成人体药代动力学研究后提交，并应与同意请求一起提交，除非是正当合理的情况。第一阶段的结束
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药代动力学研究可以与最初的耐受性研究或成人第二阶段研究(概念验证研究)的启动时间一致；在任何情况下，PIP的提交都不能在关键试验或验证性(第三阶段)试验启动之后提交。
儿科委员会是在社区一级设立的科学委员会，应根据《儿科用药品条例》对提交给它的药品的任何PIP、豁免和延期的内容进行评估，并就此提出意见。
欧盟药物审查和批准
在由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。
共同体MA由欧盟委员会根据EMA人用药品委员会(CHMP)的意见通过集中程序颁发，并在EEA的整个领土上有效。对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的医药产品，集中程序是强制性的。对于那些不强制使用集中程序的产品，如果该产品含有欧洲药品管理局尚未授权的新活性物质，或者申请人可以证明该产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，或者对于欧洲水平的患者来说，集中程序符合患者的利益，则申请人可以选择使用集中程序。
由欧洲经济区成员国主管当局颁发的、仅覆盖其各自领土的国家MA可用于不属于集中程序的强制性范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散程序在不同的成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国，或RMS。RMS主管当局编制评估报告草案、产品特性概要草案或SPC，以及标签和包装传单草案，送交其他成员国(称为有关成员国)批准。如果相关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，对RMS建议的评估、SPC、标签或包装没有提出异议，则该产品随后在所有成员国(即RMS和相关成员国)获得国家MA。
根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。
欧盟排他性
在欧盟，被授权上市的新创新产品(即参考产品)在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。在数据排他期内，欧盟监管部门在八年内不得参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似营销申请，创新者的数据可以参考，但两年内不能获得批准。如果在这10年的头8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，则整个10年的期限将延长到最多11年，这些新的治疗适应症在获得授权之前的科学评估中被确定为与目前批准的疗法相比具有显著的临床益处。
欧洲联盟孤儿指定和排他性
在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟社区不超过每10,000人中有5人的危及生命或慢性衰弱的疾病(或者如果药物的开发不太可能产生足够的回报来证明投资是合理的)，并且没有授权令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果存在方法，该产品将对受影响的人产生重大好处)。
在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品批准后授予10年的市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再符合，包括证明产品足够有利可图而不值得维护的情况，这一期限可能会缩短到六年
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市场排他性。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
欧洲数据收集
欧盟个人健康数据的收集和使用受数据保护指令的规定管辖，自2018年5月起，受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。该指令对与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护机构通知数据处理义务以及个人数据的安全和保密提出了几项要求。数据保护指令和GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则。不遵守数据保护指令、GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求可能会导致罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR条例可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
欧洲联盟药品营销
就像美国的反回扣法令禁止一样，向医生提供福利或优势以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品在欧盟也是被禁止的。违反欧盟相关法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在有限的情况下，可以向医生付款，在某些欧盟成员国，这种付款必须公开披露。此外，与医生达成的提供服务的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管的专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
英国脱欧与英国的监管框架
2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称《脱欧》)。此后，该国于2017年3月29日正式通知欧盟，它打算根据《里斯本条约》第50条退出。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间，欧盟制药法仍适用于英国。这一过渡期将于2020年12月31日结束。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对未来适用于英国产品和候选产品的监管制度产生重大影响。英国脱欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，还有待观察。
世界其他地区法规
对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲、中东或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制或刑事起诉等处罚。
其他医保法
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。
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• | 《反回扣条例》(AKS)规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，以现金或实物的形式，直接或间接地索要、接受、提供或支付任何报酬，旨在诱导或奖励转诊，包括购买、推荐、订购或处方特定药物或任何其他商品或服务，而这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助计划支付的，这是非法的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款，并被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图。 |
• | 联邦虚假索赔法案对个人或实体(包括制造商)施加民事处罚，包括通过民事举报人或准诉讼，除其他外，个人或实体(包括制造商)故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔，或对虚假索赔的付款做出虚假陈述或记录材料，或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。政府可能会认为制造商通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。就《虚假申报法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔属于虚假或欺诈性索赔。我们未来的营销和活动与报告我们产品的批发商或估计零售价、报告用于计算医疗补助返点信息的价格以及其他影响我们产品的联邦、州和第三方报销的信息，以及我们产品和任何未来研究药物的销售和营销有关，都受到这项法律的审查。 |
• | 1996年的《健康保险携带和责任法案》，或HIPAA，对故意和故意执行计划，或试图执行计划，以欺诈任何医疗福利计划，包括私人付款人，或伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假陈述等施加刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。 |
• | HIPAA经2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法》及其各自的实施条例修订，除其他事项外，对承保实体及其业务伙伴提出了与个人可识别的健康信息的隐私和安全有关的具体要求，包括强制性合同条款和要求实施此类信息的技术保障措施。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。 |
• | 作为ACA法案的一部分，颁布的《医生支付阳光法案》对某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商提出了新的年度报告要求，这些制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付费用，用于向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院提供的某些付款和“价值转移”，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员进行的价值转移。 |
• | 类似的国家和外国的欺诈和滥用法律法规，如国家反回扣和虚假索赔法律，其范围可能更广，适用于无论付款人对其施加各种义务。这类法律由各种国家机构和私人行动执行。一些州的法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和相关的联邦政府合规指南，要求药品制造商向医生和其他医疗保健提供者报告与付款和其他价值转移有关的信息，并限制营销行为或要求披露营销支出。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理。这样的数据隐私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不会被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。例如，加州于2020年1月1日生效的《加州消费者保护法》(CCPA)为涵盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者确立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据施加特别规则，并为违反CCPA的行为以及未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。 |
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这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一些调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，监禁，交还，将药品排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，声誉损害，额外的监督，以及报告义务，如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。
当前和未来的医疗改革立法
在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的研究药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得上市批准的研究药物的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何战略合作伙伴可能获得的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。
例如，ACA包含的条款使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，并可能通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的护理计划、对某些联邦医疗保险部分和D受益人强制折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。在现任总统政府和国会的情况下，可能会有额外的行政或立法变化，包括修改、废除或取代ACA的全部或某些条款，这可能会影响药品和生物制品的报销。自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。例如，ACA的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法挑战，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。此外，国会还提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他联邦医疗改革措施：
• | 2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，该措施于2013年4月生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2029年。 |
• | 2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。 |
此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。此外，联邦政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药，以限制政府支付的医疗成本的增长。例如，联邦政府已通过立法，要求制药商向某些实体和政府付款人提供回扣和折扣，以参与联邦医疗保健计划。此外，
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本届政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含了增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。虽然任何拟议的措施都需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。
美国个别州也越来越积极地通过立法和实施法规，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
美国的包装和分销
如果我们的产品向总务署联邦供应时间表的授权用户提供，则适用额外的法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。
医药产品的分销受到其他要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。
如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。
法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
其他美国环境、健康和安全法律法规
我们可能会受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会承担巨额成本。当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产工作。此外，不遵守这些法律和法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
企业信息
我们于2016年7月22日根据特拉华州的法律注册成立。我们是Moderna有限责任公司的权益继承人，该有限责任公司于2013年根据特拉华州法律成立。Moderna是Moderna治疗公司的利益继承者，Moderna是特拉华州的一家公司，于2009年以旗舰先锋公司的名义成立为Newco LS18，Inc.2018年8月，我们从Moderna更名为Moderna。我们的主要公司办公室位于马萨诸塞州剑桥市科技广场02139号，我们的电话号码是(617)714-6500。我们的网站地址是www.mediateNatx.com。我们网站上的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何其他文件中。
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我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K的当前报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修订。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。
美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的有关我们和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网址是http://www.sec.gov.
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第1A项。风险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果其中一个或多个风险或不确定性实际发生，导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务。本年度报告中关于Form 10-K的某些陈述为前瞻性陈述。见本年度报告中题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的Form 10-K部分。
与我们的业务相关的风险和创造新的药品类别
我们对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的潜在疫苗--mRNA-1273的追求还处于早期阶段。我们之前没有测试过我们的快速反应能力，可能无法生产出成功及时治疗病毒的疫苗。
为了应对全球冠状病毒的爆发，我们正在与疫苗研究中心和国家过敏和传染病研究所(NIAID)(国家卫生研究院(NIH)的一部分)微生物和传染病部门合作，致力于快速制造mRNA-1273。防疫创新联盟(“CEPI”)已经同意资助cGMP生产疫苗的初步临床批次，NIAID计划进行研究性新药赋能(“IND赋能”)研究，并使用这些临床批次在美国进行第一阶段临床研究。但我们的疫苗开发还处于早期阶段，我们可能无法生产出成功及时治疗病毒的疫苗，如果真的有的话。此外，我们开发有效疫苗的能力取决于我们快速反应能力的成功，这是我们以前没有测试过的，需要由第三方提供资金，以便使我们有足够的能力应对全球卫生挑战。如果疫情得到有效控制，或者冠状病毒感染的风险在我们能够成功开发和制造mRNA-1273之前被降低或消除，NIAID或CEPI可能会取消他们对我们疫苗开发的支持。我们还将投入大量财力和人员开发mRNA-1273，这可能会导致我们的其他开发计划延迟或以其他方式产生负面影响，尽管冠状病毒作为全球健康问题的寿命和程度存在不确定性。*我们将大量资源分配给全球健康威胁可能会对我们的业务产生负面影响，这种威胁是不可预测的，可能会迅速消散，或者我们的疫苗如果开发出来，可能不会部分或完全有效。此外，另一方可能成功地生产出更有效的SARS-CoV-2疫苗或其他治疗方法，这也可能导致政府和半政府资金从我们转移到其他公司。
如果我们成功地生产了针对SARS-CoV-2的疫苗，我们可能需要投入大量资源来扩大和开发它，包括供美国政府使用。
如果NIAID将进行的mRNA-1273第一阶段临床试验被认为是成功的，我们可能需要通过各种美国政府机制，如扩大准入计划或紧急使用授权计划，努力实现这种潜在疫苗的大规模技术开发、制造和更大规模的部署。在这种情况下，我们可能需要将大量资源转移到该计划，这将需要从我们的其他计划转移资源。此外，由于任何针对SARS-CoV-2的疫苗的许可途径尚不清楚，我们可能在收到上市批准之前，在美国或其他国家有一种广泛使用的疫苗正在流通。在这些情况下发生的意外安全问题可能会对Moderna和我们未来的技术平台造成重大声誉损害，以及其他问题，包括我们其他计划的延迟、我们临床试验的重新设计以及大量额外财政资源的需要。
我们将需要通过融资或从其他来源寻求和确保大量资金。临床数据或试验执行在我们的一个或多个计划或模式或整个管道中造成延迟、挫折或失败，可能会导致未来为公司提供资金或资金的能力受损或无法提供资金。
我们目前正在推进我们23个项目的24个候选开发项目，其中12个候选开发项目正在进行临床研究，另一个项目正在进行开放式研究新药申请(“IND”)。发现开发候选药物和开发研究药物是昂贵的，我们预计将继续花费大量资金来(I)进行基础研究、临床前研究，并对我们当前和未来的计划进行临床试验，(Ii)继续发展和扩大我们的平台和基础设施，并提供具有适当等级的材料(包括cGMP材料)的临床前研究和临床试验，(Iii)寻求监管部门对我们的研究药物的批准，以及(Iv)推出任何
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我们获得监管部门批准的产品，包括建立自己的商业销售、营销和分销组织。
截至2019年12月31日，我们拥有约12.6亿美元的现金、现金等价物和投资。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以在至少未来12个月内为我们目前的业务提供资金。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方资金、资产出售、营销和分销安排、其他合作和许可安排，或这些方法的组合。无论如何，我们将需要额外的资本来获得监管部门的批准，并将我们的研究药物商业化。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。我们的支出将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与发现开发候选药物和开发我们的研究药物相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发、营销和商业化活动。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
• | 我们开发候选药物和研究药物的临床前或非临床研究和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果； |
• | 研究成果和我们的其他平台活动； |
• | 我们为我们的研究药物制定的临床发展计划； |
• | 与我们目前或未来的战略合作伙伴达成的任何协议的条款； |
• | 我们开发或可能获得许可的开发候选药物和研究药物的数量和特点； |
• | 满足美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和其他类似外国监管机构建立的监管要求的结果、时间和成本； |
• | 提起、起诉、辩护和执行我们的专利主张和其他知识产权(“IP”)权利的成本，包括第三方就我们的研究药物对我们提起的专利侵权诉讼或我们挑战他人专利或知识产权的诉讼； |
• | 竞争性技术和市场发展的影响，包括可能与我们的一种或多种开发候选药物或研究药物竞争的其他产品; |
• | 临床和商业规模制造活动的完成和进一步扩展的成本和时间足以支持我们当前和未来的所有计划，无论是内部还是外包;以及 |
• | 在我们选择将我们的药品商业化的地区，为我们可能获得上市批准和报销的任何研究药物建立销售、营销和分销能力的成本。 |
到目前为止，我们主要通过出售股权证券和战略联盟的收入来为我们的业务提供资金，我们不能确定是否会以有利的条件获得额外的资金，或者根本没有。在我们能够产生足够的产品或特许权使用费收入来为我们的运营提供资金之前，我们预计将通过公共或私募股权发行、结构性融资、债务融资、合作、战略联盟、资产出售、许可安排以及其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。任何筹款活动都可能转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发研究药物和将其商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将在适当的时间、适当的时间、以有利的条件或根本不存在。在我们的项目中或在我们的技术方面，负面的临床试验数据或挫折或感觉到的挫折可能会削弱我们以有利条件筹集额外资金的能力，或者根本不会。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资金，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们的股东权利产生不利影响的优惠。
此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们将受到固定支付义务的约束，并可能受到限制或限制我们采取具体行动的能力的公约的限制，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排、出售资产或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资金，我们可能不得不将某些有价值的权利让给我们的开发候选药物和研究药物、技术、未来的收入来源或研究计划。我们还可能被要求为我们当前或未来的一项或多项研究寻找战略合作伙伴
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在更早的阶段开发药物是可取的，或者放弃我们对开发候选药物、研究药物或知识产权的权利，否则我们会寻求开发或商业化自己。如果我们不能在适当的时间以优惠的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个产品或研究药物的开发或商业化，或我们的一个或多个其他研究和开发计划。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，导致我们的普通股价格下跌，并对我们的运营融资能力产生负面影响。
我们试图将我们的技术、生物学、执行和融资风险分布在广泛的治疗领域、疾病状态、计划和技术上。然而，我们对风险的评估和方法可能不全面，也不能有效避免我们的一个或多个计划或模式中的延误或失败。我们的一个或多个计划或模式的失败可能会对我们正在筹备的其他计划或模式产生不利影响，并对我们的业务、运营结果和为我们的业务提供资金的能力产生重大不利影响。
我们正在创造一种基于信使核糖核酸的新药，以改善患者的生活。从一开始，我们就设计了我们的战略和操作，以实现mRNA在长时间范围内跨越广泛的人类疾病的全部潜在价值和影响。我们对我们的平台、基础设施和临床能力进行了投资，使我们能够在我们的23个项目中建立24个开发候选项目的管道，其中12个开发候选项目正在进行临床研究，另一个项目拥有开放的IND。随着我们的开发候选者和研究药物的进展，我们或其他人可能会确定：我们的某些风险分配决策不正确或不充分；我们犯了平台级的技术错误；个别项目或我们的mRNA科学总体上存在未知或未被认识到的技术或生物风险；我们对如何发展基础设施以支持我们的规模的选择将导致无法生产用于临床试验的研究药物或以其他方式损害我们的制造；或者我们分配资源的方式使大笔投资无法收回，资本分配不会受到快速重新定向的影响。所有这些风险可能与我们当前和未来共享类似科学(包括信使核糖核酸科学)和基础设施的项目有关，如果这些领域的重大决策被证明是不正确的或未得到优化，我们可能会对我们的业务和为我们的运营提供资金的能力产生实质性的不利影响，我们可能永远不会意识到我们所认为的信使信使的潜力。
在这一新的潜在药物类别中，没有任何mRNA药物被批准，而且可能永远不会因为其他人或我们的努力而获得批准。由于这类新药的新颖性和史无前例的性质，信使核糖核酸药物开发具有重大的临床开发和监管风险。
作为一种潜在的新型药物，到目前为止，还没有mRNA药物获得FDA或其他监管机构的批准。无论是我们还是我们的战略合作伙伴，成功发现和开发信使核糖核酸药物都是高度不确定的，取决于许多因素，其中许多因素超出了我们或他们的控制。我们已经并将继续做出一系列业务决策并承担一定的风险，以推进我们的开发努力和流水线，包括与信使核糖核酸技术、交付技术和制造流程相关的决策，根据我们、我们的战略合作伙伴或其他人的进一步工作，这些决策可能会被证明是不正确的。到目前为止，还没有以信使核糖核酸为主要活性成分的3期试验或商业化产品。我们的信使核糖核酸药物在开发的早期阶段看起来很有希望，但由于多种原因，可能无法取得进展、临床延迟、临床搁置或无法上市，包括：
• | 发现潜在的信使核糖核酸药物的努力可能不会成功； |
• | 非临床或临床前研究结果可能显示潜在的信使核糖核酸药物不如预期的有效，或者有有害的或有问题的副作用； |
• | 临床试验结果可能显示潜在的信使核糖核酸药物不如预期的有效(例如，临床试验可能无法达到一个或多个终点(S))，或者具有不可接受的副作用或毒性； |
• | 我们任何一项临床计划的不良反应或与我们的信使核糖核酸相关的不良反应，可能会导致我们的一个或多个计划的延迟或终止； |
• | 我们的翻译模型在人类身上降低风险或预测结果的能力不足，特别是考虑到我们的研究药物和开发候选药物的每个成分可能对安全性、耐受性和疗效具有依赖或独立的影响，其中可能取决于物种； |
• | 临床试验的cGMP材料制造失败或供应不足，或成本高于预期，可能会推迟或倒退临床试验，或使基于信使核糖核酸的药物在商业上失去吸引力； |
• | 我们对这类新的潜在药物的制造工艺的改进可能不足以满足我们研究药物的临床或商业需求或临床试验的法规要求； |
• | 我们为优化cGMP材料的制造、测试或配方所做的更改可能会影响我们的研究药物和开发候选药物的安全性、耐受性和有效性； |
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• | 定价或报销问题或其他推迟临床试验或使任何基因药物与其他疗法相比不经济或不具竞争力的因素； |
• | 未能及时推进我们的计划或获得必要的监管批准，或延迟获得此类批准，原因包括：缓慢或未能完成临床试验登记、试验参与者退出试验、未能实现试验终点、数据分析的额外时间要求、数据完整性问题、BLA或同等应用程序、与FDA或EMA的讨论、对额外非临床或临床数据的监管请求，或安全配方或制造问题，可能导致我们无法获得足够的资金；以及 |
• | 其他人的专有权利及其相互竞争的产品和技术可能会阻止我们的mRNA药物商业化。 |
目前，FDA认为信使核糖核酸是一种基因治疗产品。与某些不可逆地改变细胞DNA并可能成为副作用来源的基因疗法不同，基于信使核糖核酸的药物的设计不会不可逆转地改变细胞DNA；然而，在基因疗法中观察到的副作用可能会对信使核糖核酸药物的感知产生负面影响，尽管机制不同。此外，由于目前还没有以信使核糖核酸为主要活性成分的产品获得批准，因此获得批准的监管途径尚不确定。批准这些类型的药物所需的临床和临床前研究的数量和设计尚未确定，可能与基因治疗产品所需的不同，或者可能需要像基因治疗产品一样的安全测试。此外，完成临床试验和提交上市批准申请以供监管机构做出最终决定所需的时间长度，在不同的药品之间存在很大差异，可能很难预测。
自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。
自2009年成立以来，我们每年都出现净亏损，包括截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度净亏损分别为5.14亿美元、3.847亿美元和2.559亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。
我们将大部分财务资源投入到研发中，包括我们的临床和临床前开发活动以及我们平台的开发。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和战略联盟的收益来为我们的业务提供资金，其次是通过政府和私人组织的赠款。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的比率，以及我们通过股权或债务融资、出售资产、战略联盟或额外赠款获得资金的能力。我们还没有开始或完成任何临床试验或研究药物项目的关键临床研究，我们或我们的战略合作伙伴还需要几年时间才能有准备好商业化的研究药物。即使我们获得监管部门的批准来销售一种研究药物，我们未来的收入也将取决于我们的研究药物已获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场实现足够的市场接受度、第三方付款人的补偿和足够的市场份额的能力。我们可能永远不会实现盈利。
在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
• | 继续或扩大我们在临床前开发项目的研究或开发； |
• | 继续或扩大我们的研究药物的信使核糖核酸临床研究范围； |
• | 为我们的开发候选药物和研究药物启动其他临床前、临床或其他研究，包括根据我们的战略联盟协议； |
• | 继续投资于我们的平台进行研究，以确定新的信使核糖核酸技术改进，包括确定信使核糖核酸传递的新方法，例如改善信使核糖核酸向特定组织分配和摄取的LNPs； |
• | 改变或增加内部制造能力或能力； |
• | 变更或增加其他制造商或供应商; |
• | 为我们的质量控制和质量保证小组增加额外的基础设施，以支持我们的运营，因为我们正在将我们的研究药物推向商业化; |
• | 吸引和留住熟练人才，特别是在马萨诸塞州剑桥和诺伍德; |
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• | 创建额外的基础设施，以支持我们作为上市公司的运营以及我们的产品开发和计划的未来商业化努力，包括在美国和海外的新地点； |
• | 为我们的研究药物寻求上市批准和报销; |
• | 建立销售、营销和分销基础设施，以将我们可能获得营销批准的任何产品商业化; |
• | 寻求确定和验证更多的开发候选药物和研究药物； |
• | 收购或许可其他开发候选药物、研究药物和技术； |
• | 根据任何许可协议进行里程碑或其他付款; |
• | 维护、保护和扩大我们的知识产权组合；以及 |
• | 遇到任何延迟或遇到上述任何问题。 |
我们的季度和年度经营业绩未来可能会波动。因此，我们可能无法达到或超过研究分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌，对我们的融资或融资能力产生负面影响，并对我们作为一家独立公司的生存能力产生负面影响。
过去，我们的财务状况和经营业绩各有不同，未来由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度和年度之间波动，其中许多因素是我们无法控制的。可能导致这些波动的与我们的业务相关的因素包括以下因素，以及本年度报告Form 10-K中其他部分描述的其他因素：
• | 现有的或未来开发的候选药物进入临床或临床试验的研究药物的进展延迟或失败； |
• | 开发、制造和商业化我们的程序的可行性； |
• | 我们管理自身发展的能力； |
• | 我们和我们的战略合作伙伴进行的研究计划、临床试验或其他产品开发或审批过程的结果； |
• | 我们开发或成功商业化基因药物的能力； |
• | 我们的战略合作伙伴有能力开发和成功地商业化从我们的知识产权开发的信使核糖核酸药物或其他产品； |
• | 我们与战略合作伙伴的关系以及任何相关的排他性条款； |
• | 我们的合同义务或其他义务，即提供资源以资助我们的研发候选药物和研究药物，并向我们的战略合作伙伴或战略联盟本身提供资源； |
• | 我们的业务在可预见的未来处于净亏损状态； |
• | 与我们业务的国际方面相关的风险，包括在多个地点进行临床试验以及在这些地点进行潜在的商业化； |
• | 我们始终如一地生产我们的研发候选药物和研究药物的能力； |
• | 我们有能力及时准确地报告我们的财务业绩； |
• | 我们依赖并需要吸引和留住关键管理人员和其他人员； |
• | 我们获得、保护和执行我们知识产权的能力； |
• | 我们防止我们的知识产权、专业知识或技术被盗或挪用的能力; |
• | 我们的竞争对手和潜在竞争对手在获得资金、获得关键知识产权权利或开发竞争技术或产品方面可能拥有的优势; |
• | 我们有能力获得扩大业务所需的额外资本； |
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• | 我们的战略合作伙伴有能力根据我们的战略联盟协议获得开发和商业化产品所需的额外资本； |
• | 停电、罢工、恐怖主义行为或自然灾害等业务中断；以及 |
• | 我们能够利用我们的净营业亏损结转来抵消未来的应税收入。 |
由于这里提到的各种因素和其他因素，我们不应依赖我们之前任何季度或年度的业绩作为我们未来经营业绩的指标。
我们产生的净亏损可能会在季度与季度和年度与年度之间波动很大，因此，我们运营结果的期间比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。我们不控制与我们的战略合作伙伴管理的任何计划相关的任何此类里程碑的披露时间。我们的战略合作伙伴或竞争对手对被视为负面的数据或其他事件的任何披露，无论此类数据是否与我们或其他人发布的其他数据相关，都可能对我们的股价或整体估值产生重大不利影响。我们的一个或多个计划的临床试验结果出乎意料，包括报告的任何计划的不良安全事件，我们的股票价格可能会下跌。
我们的业务高度依赖于我们项目和模式的临床进步。推迟或未能推进计划或模式可能会对我们的业务产生不利影响。
利用我们的平台，我们正在开发基于信使核糖核酸的药品产品特征。随着时间的推移，我们的平台工作产生了共性，在这些共性中，mRNA技术、交付技术和制造工艺的特定组合产生了一组由多个项目共享的产品功能。这就是我们所说的“情态”。我们在历史上一直利用，并预计将继续利用医疗机构中的早期计划，以了解医疗机构内的技术风险，包括制造和制药特性。即使我们在某一医疗模式中的早期计划在开发的任何阶段都是成功的，任何此类早期计划都可能在开发的较后阶段失败，而同一医疗模式中的其他计划仍可能在任何开发阶段失败，包括在该医疗模式中的早期计划成功的阶段。这可能是由于该项目独有的技术挑战，也可能是由于生物风险，这对每个项目来说都是独特的。随着我们通过临床开发推进我们的计划，可能会出现新的技术挑战，导致整个医疗模式失败。
虽然我们的目标是使用模式分离风险，但整个或部分模式中可能存在可预见和不可预见的风险。这些包括但不限于，信使核糖核酸、化学修饰和LNPs及其组分。此外，如果我们的任何一个或多个临床项目遇到安全性、耐受性或疗效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的平台方法和业务可能会受到严重损害。我们可能认为一种特定的方式已经降低了风险，但后来确定关于这种方式存在新的和不同的风险。
此外，我们大部分流水线上的生物风险代表了一种或多种批准药物没有在临床上验证的靶点和途径。虽然我们相信我们在寻求降低某些环境中的生物学风险方面取得了进展，例如对于我们和其他人已经证明中和抗体的有效性的疫苗靶点，但我们选择的靶点或途径可能无效的风险将继续适用于我们当前和未来的大多数计划。
虽然我们试图通过在每种医疗方式中开发一个或多个程序来分散我们的风险，但有一些风险是每种医疗方式独一无二的，也有适用于各种医疗方式的风险。这些风险可能会削弱我们推进一个或多个临床开发计划、获得监管批准或最终将我们的计划商业化的能力，或者导致我们在这样做的过程中遭遇重大延误，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。
我们的候选开发药物和研究药物中的某些特征，包括与信使核糖核酸、化学修饰、表面化学、LNP及其成分相关的特征，可能会导致在我们的一些或所有模式中活跃的可预见和不可预见的风险。任何这种跨越风险的投资组合，无论是已知的还是未知的，如果在我们的任何一个计划中实现，都将对我们的其他计划和整个业务产生实质性的不利影响。
我们的某些医疗模式和我们的项目作为一个整体都存在特定的额外风险。例如，预防性疫苗通常需要在数千到数万名健康志愿者中进行临床测试，以确定可批准的益处-风险概况。在给健康人服药时，需要表现出高度的安全性和耐受性，这可能会导致罕见的甚至虚假的安全发现，在商业启动之前或之后对计划产生负面影响。虽然我们相信我们在预防性疫苗计划的早期临床试验中观察到的某些安全性、耐受性和免疫原性水平足以启动额外的试验，但不能保证我们将在批准这些计划所需的后期试验中观察到可接受的安全性或有效性。对于新抗原癌症疫苗，到目前为止，还没有分子(非基于细胞的)治疗性蛋白疫苗被证明对癌症有效，个性化药物，包括基于细胞的疗法和疫苗，在临床和制造方面存在许多挑战。这些风险包括：快速的生产周转时间，以周为单位，以便在肿瘤进一步进展和突变之前向临床试验中的患者供应，这将带来巨大的成本
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在制造个性化疫苗过程中产生的风险，以及可能由于肿瘤的生物学或患者的免疫状态而可能缺乏免疫反应。这些风险和其他风险适用于我们的PCV和其他新表位研究医学计划。此外，由于可输送到特定位置(如肿瘤或受损组织)的原料药的数量有限，在输送足够量的有效药物成分(“原料药”)以提高疗效方面可能存在挑战。我们的局部注射疗法通常需要专门的技能来进行临床试验，由于局部注射疗法或肿瘤内疗法的采用不佳，这可能会推迟试验或减缓或损害经批准的研究药物的商业化。此外，从临床前动物模型(包括小鼠和非人类灵长类动物模型)到成功的临床试验结果的靶点选择的不确定可译性可能是不可能的，特别是对于免疫肿瘤学和系统疗法以及癌症疫苗。一般来说，要将信使核糖核酸转化为具有治疗活性的药物，需要几个生物学步骤。这些处理步骤可能因个体或组织不同而不同，这可能导致治疗蛋白的不同水平、不同的活性、免疫原性或不同的组织分布，以达到治疗效果。基因疗法和基于信使核糖核酸的药物可以激活针对药物产品的任何和所有成分(例如信使核糖核酸或递送载体，如LNP)以及针对编码蛋白的一种或多种免疫反应，从而引起潜在的免疫反应相关的不良事件。引发针对编码蛋白的免疫反应可能会阻碍我们在重复给药或副作用时实现药理效果的能力。这些风险适用于我们的所有计划，包括我们的全身分泌疗法和全身细胞内疗法模式。
与我们现有和未来管道的研究、开发、监管审查和批准相关的风险
临床前开发是漫长和不确定的，特别是对于像信使核糖核酸这样的新型药物，因此我们的临床前计划或开发候选项目可能会被推迟、终止或可能永远不会进入临床，其中任何一项都可能影响我们获得资金的能力，并可能对我们的平台或我们的业务产生实质性的不利影响。
我们正在进行的大部分项目都处于临床前开发阶段，这些项目可能会被推迟，也可能不会进入临床。在我们可以启动候选开发药物的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，包括支持IND的GLP毒理学测试，以支持我们在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们还必须完成关于化学、制造和控制(CMC)的广泛工作，活动(包括产率、纯度和稳定性数据)将包括在IND文件中。针对一类新药物的CMC活动，如信使核糖核酸，需要广泛的制造过程和分析开发，这是不确定和漫长的。例如，随着我们扩大生产规模，批次故障已经发生，并可能继续发生。此外，我们过去和将来可能很难确定合适的缓冲液和存储条件，以确保我们的临床前或临床开发候选批次有足够的保质期。如果我们因保质期不足而需要生产新批次的开发候选药物，可能会推迟此类开发候选药物的临床前研究或临床试验的开始或完成。例如，我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们的临床前测试或我们建议的临床计划的结果，或者我们的临床前测试、研究和CMC活动的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前计划申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。
临床开发是漫长和不确定的，特别是对于一类新的药物，如信使核糖核酸药物。我们研究药物的临床试验可能会被推迟，某些项目可能永远不会在临床上取得进展，或者执行成本可能比我们预期的更高，这些都可能影响我们为公司提供资金的能力，并将对我们的平台或业务产生重大不利影响。
临床测试既昂贵又复杂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们可能无法启动我们的研究药物的临床试验，可能会遇到延迟，或者可能不得不停止临床试验。我们和我们的战略合作伙伴还可能在我们或我们的战略合作伙伴进行的任何临床试验期间或因此而经历许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们或我们的战略合作伙伴成功开发我们的研究药物，包括：
• | FDA、其他监管机构、IRBs或伦理委员会不得出于任何原因授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验，包括对临床试验设计的安全性和方面的担忧； |
• | 我们可能会在与预期的试验地点和预期的CRO就优惠条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异； |
• | 我们过去已经并打算继续优化我们的生产流程，包括通过改变生产规模和地点，这可能会导致我们的临床试验设计发生潜在的重大变化，需要额外的成本和时间，并因此导致一种或多种研究药物进展计划的延迟； |
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• | 我们的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果； |
• | 我们可能无法建立适用的监管机构认为具有临床意义的临床终点； |
• | 为了优化产品功能，我们过去已经并可能在开始研究药物的临床试验后继续对我们的研究药物进行更改，这可能需要我们重复临床测试的早期阶段或推迟研究药物的后期测试； |
• | 任何研究药物的临床试验可能无法显示安全性或有效性，或产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的非临床研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划； |
• | 早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使早期临床试验的结果难以推论到后期临床试验； |
• | 临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多被认为在临床前研究和临床试验中表现令人满意的研究药物仍未能获得上市批准； |
• | 我们的研究药物可能会有不良的副作用，例如LNPs或其成分的免疫原性，由mRNA产生的蛋白质的免疫原性，或降解产物，其中任何一种都可能导致严重的不良事件，或其他影响。一个或多个此类影响或事件可能导致监管机构对适用的试验实施临床搁置，或导致我们或我们的IRBs或伦理委员会暂停或终止该研究药物或我们可能正在进行临床试验的任何其他研究药物的试验； |
• | 任何研究药物的临床试验所需的试验参与者的数量可能比我们预期的多，此类试验的试验参与者的确定可能受到限制，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的慢，因为感知到的不良反应、竞争性试验、患者群体的规模或其他原因，或者参与者可能退出临床试验或未能以高于我们预期的速度返回进行治疗后随访； |
• | 我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点； |
• | 监管机构可以选择实施临床搁置，或者我们或我们的调查人员、IRBs或伦理委员会可能会出于各种原因选择暂停或终止临床研究或试验，包括不符合监管要求或发现参与者面临不可接受的福利风险比； |
• | 任何研究药物的临床前或非临床测试和研究以及临床试验的成本可能比我们预期的要高； |
• | 我们进行临床试验所需的研究药物或其他材料的供应或质量可能不足或不充分； |
• | 当我们进行新药的临床试验，制定有效的知情同意文件，并与IRBs和科学审查委员会(“SRC”)合作时，我们将考虑与我们的一种或多种研究药物有关的安全性和有效性问题，以及FDA和其他全球法规； |
• | 对我们的研究药物的安全性或有效性的担忧可能源于针对类似疾病状态的其他疗法或被认为与我们的相似的其他疗法(如基因疗法)进行的非临床或临床测试所产生的任何安全性或有效性担忧；以及 |
• | FDA或其他监管机构可能会要求我们提交额外的数据，如长期毒理学研究，或在允许我们启动临床试验之前施加其他要求。 |
如果我们、FDA或其他监管机构、伦理委员会或正在进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止临床试验，或者如果数据安全监测委员会建议暂停或终止此类试验，我们也可能遇到延迟。我们在过去和未来可能会推迟获得FDA或其他监管机构的批准，通过实施临床暂停来启动临床试验，以应对这些监管机构对我们的临床试验设计或临床试验的其他要素提出的意见。FDA已经暂停了其他致力于基因药物的公司的临床试验。停职或解约可因应
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这些风险因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应，包括与我们的研究药物处于同一类别的其他研究药物所经历的那些问题、未能证明使用研究药物的益处或足够的益处风险比、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致我们的研究药物被拒绝监管批准。我们还必须完成广泛的CMC活动，这些活动需要广泛的制造工艺和分析开发，这是不确定和漫长的。例如，随着我们扩大生产规模，批次故障已经发生，并可能继续发生。此外，我们过去和未来可能很难确定合适的缓冲液和储存条件，以使我们的临床开发候选药物或研究药物批次能够有足够的保质期。如果我们因保质期不足而被要求生产新批次的开发候选药物或研究药物，可能会推迟此类开发候选药物或研究药物临床试验的开始或完成。
此外，FDA已经表示，在为我们的计划开始后期临床试验之前，我们需要开发检测方法来测量和预测给定剂量的研究药物的效力。在开发FDA或其他监管机构可以接受的分析方法方面的任何拖延都可能推迟未来临床试验的开始。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。
我们研究药物的重大临床前或非临床测试和研究或临床试验延迟也可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将我们的研究药物商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们研究药物开发的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
我们在确定和招募临床试验参与者方面可能会遇到延误，这将推迟我们研究药物的进展，并导致费用增加。
我们的研究药物依赖于临床试验参与者的登记。我们可能会发现很难在我们的临床研究中招募试验参与者，这可能会推迟或阻止我们的研究药物的临床研究。确定试验参与者并使其有资格参与我们的研究药物的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间取决于我们招募试验参与者参与测试我们的研究药物的速度。推迟登记可能会导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进研究药物开发的能力产生不利影响。如果试验参与者不愿参与我们的研究，因为我们的试验或类似产品的其他试验中的不良事件，或与特定治疗领域相关的事件，或其他原因，包括针对类似患者群体的竞争性临床研究，招募试验参与者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间表可能会推迟。这些延迟可能导致成本增加、延迟推进我们的产品开发、延迟测试我们产品的有效性，或者完全终止临床研究。
我们可能无法识别、招募和招募足够数量的试验参与者，或者那些具有在研究中实现多样性所需或期望的特征的人，以及时完成我们的临床研究。患者和受试者的登记受以下因素影响：
• | 正在调查的疾病的严重程度； |
• | 学习协议的复杂性和设计； |
• | 患者群体的规模； |
• | 有问题的研究的资格标准，包括基于年龄的资格标准，将受试者登记限制为青少年或儿科人口； |
• | 预期试验参与者的临床研究地点的近似性和可用性； |
• | 竞争疗法和临床研究的可用性，包括我们自己的临床试验之间的竞争； |
• | 努力促进及时登记参加临床研究； |
• | 医生的病人转介做法； |
• | 在治疗期间和治疗后充分监测试验参与者的能力； |
• | 有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员； |
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• | 临床医生和试验参与者对正在研究的研究药物相对于其他现有疗法的潜在优势和副作用的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药或疗法； |
• | 就我们的个性化癌症疫苗而言，需要等待个性化药物产品的生产；以及 |
• | 我们获得和维护参与者知情同意的能力。 |
• |
此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的研究药物处于相同治疗领域的研究药物，这一竞争将减少我们可获得的试验参与者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的试验参与者可能会转而选择参加由第三方进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可用于我们临床试验的试验参与者的数量。此外，由于我们的研究药物在某些情况下与更传统的疾病治疗和预防方法背道而驰，潜在的试验参与者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法或其他新疗法，而不是招募试验参与者参加任何未来涉及信使核糖核酸研究药物的临床试验。此外，如果新的研究药物，如基因编辑疗法，显示出令人鼓舞的结果，潜在的试验参与者和他们的医生可能倾向于招募试验参与者参加使用这些研究药物的临床试验。如果这些新的研究药物显示出令人沮丧的结果或其他不良的安全迹象，潜在的试验参与者和他们的医生可能不太愿意让试验参与者参加我们的临床试验。我们还加入了战略联盟，根据战略联盟，我们的战略合作伙伴控制着我们某些研究药物的开发，这可能会给我们提供有限的或没有能力影响我们临床试验的注册率。
即使我们能够招募试验参与者，也不能保证他们最终会作为临床试验的一部分或完成剂量。例如，尽管我们已经宣布，第一位患者已经参加了由于MUT缺乏而导致的孤立性甲基丙二酸血症(“MMA”)患者的mRNA-3704的1/2期研究，但不能保证这名患者最终将作为1/2期研究的一部分或完成剂量。
信使核糖核酸药物是一种新方法，对我们开发的任何研究药物的有效性、安全性或耐受性的负面看法可能会对我们开展业务、推进我们的研究药物或获得监管部门批准的能力产生不利影响。
作为一种潜在的新型药物，到目前为止，还没有mRNA药物获得FDA或其他监管机构的批准。我们的研究药物临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及信使核糖核酸药物领域的任何其他不良事件，或被认为与信使核糖核酸药物类似的其他产品，如与基因治疗或基因编辑相关的产品，可能会导致我们一个或多个计划的预期益处减少，加强监管审查，患者和临床试验合作者对我们的研究药物的信心下降，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。我们大量的候选开发药物和研究药物可能会导致更多的可报告不良事件，包括可疑的意外严重不良反应(“SUSAR”)、其他应报告的负面临床结果、制造可报告的事件或重大临床事件，这些事件或重大临床事件可能导致临床延迟或被FDA或适用的监管机构搁置或其他临床延迟，任何这些都可能对我们一个或多个计划的认知以及我们的整体业务产生负面影响。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发任何研究药物或将任何经批准的产品商业化、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们研究药物的开发和任何经批准的产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。
由于我们正在开发一些开发候选药物或研究药物，用于治疗几乎没有临床经验的疾病，在某些情况下，使用新的终点或方法，FDA或其他监管机构可能不会考虑我们临床试验的终点，以提供临床上有意义的结果。
目前还没有被批准的药物疗法来治疗我们目前试图解决或未来可能解决的许多疾病的根本原因。例如，对于MMA或PA，几乎没有临床试验尝试过。此外，开发治疗这些罕见疾病的药物的临床试验经验有限，我们不知道有哪一项注册试验导致了治疗这些疾病的药物的批准。有一些与其他药物的历史试验，以解决有机酸血症，可能已经利用了临床终点，而不太适用于我们的MMA和PA计划，以解决潜在的缺陷。因此，设计和进行治疗这些疾病和其他疾病的研究药物的临床试验可能需要更长的时间，成本更高，或者作为这些疾病开发的新颖性的一部分，效果较差。
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即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证和临床意义，在我们或我们的战略合作伙伴可能为我们的计划进行的任何关键或其他临床试验中，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们的试验也可能产生不可预测的结果，或者与试验中更传统的疗效终点的结果不一致。FDA还可以给予其他疗效终点高于主要终点的压倒一切的权重，即使我们在该终点上取得了统计上显著的结果，如果我们没有在我们的次要疗效终点上这样做的话。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会在安全性的背景下将疗效结果视为不支持许可。欧洲和其他国家的其他监管机构可能会对这些终端做出类似的结论。
我们的一些研究药物被FDA和EMA归类为基因疗法，FDA已表示，我们的研究药物将在其生物制品评估和研究中心(CBER)内进行审查。尽管我们的mRNA研究药物设计为具有与基因疗法不同的作用机制，但我们的研究药物与基因疗法的关联可能会导致监管负担增加，损害我们研究药物的声誉，或对我们的平台或业务产生负面影响。
基因治疗产品在美国或外国司法管辖区很少获得批准，与其测试和使用相关的重大不良事件也有大量报道。基因治疗产品具有引入新DNA的效果，并可能不可逆转地改变细胞中的DNA。相比之下，mRNA不太可能定位于细胞核，整合到DNA中，或者以其他方式对细胞DNA进行任何永久性的改变。因此，我们预计我们的研究药物将具有不同于基因疗法的潜在副作用。
基因和细胞治疗产品的监管要求已经演变，并可能在未来继续变化，对基于信使核糖核酸的治疗的影响尚不清楚。例如，FDA在CBER内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并召集细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。在欧盟，信使核糖核酸被定性为基因治疗药物。在某些国家，信使核糖核酸疗法还没有被分类，或者我们不知道任何这样的分类，特别是在日本，药品和医疗器械厅还没有对监管分类采取立场。尽管我们的信使核糖核酸研究药物和基因疗法之间存在差异，但我们的一些信使核糖核酸研究药物在美国、欧盟以及潜在的其他国家/地区被归类为基因疗法可能会对我们开发研究药物的能力产生不利影响，并可能对我们的平台和业务产生负面影响。例如，由于不可逆转地改变细胞DNA的风险，临床上对整个领域的基因治疗产品的控制可能适用于我们的信使核糖核酸研究药物，而不管基因治疗和信使核糖核酸之间的机制差异。
报道的与基因疗法或基因组编辑疗法有关的不良事件可能会对我们的一个或多个项目产生不利影响。尽管我们的mRNA开发候选药物和研究药物旨在不对细胞DNA进行任何永久性的改变，但监管机构或其他人可能会认为，由于引入新的DNA并不可逆转地改变细胞中的DNA而导致的基因疗法产品的不良影响也可能是我们的mRNA研究疗法的风险，因此可能会推迟我们的一项或多项试验或强制进行额外的长期副作用测试。监管审查机构颁布的任何新要求和指南都可能对我们的业务产生负面影响，包括延长监管审查流程，要求我们进行额外或更大规模的研究，或增加我们的开发成本，其中任何一项都可能导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们的研究药物的进步或批准和商业化，或导致重大的批准后研究、限制或限制。当我们推进我们的研究药物时，我们将被要求与这些监管机构和咨询委员会协商，并遵守适用的要求和指南。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止我们的部分或全部研究药物的开发。
FDA对一种药物的突破性治疗指定或快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加该药物获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的一种或多种研究药物寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，也有资格优先审查。
FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们相信我们的一种研究药物符合被指定为突破性疗法的标准，fda也可能不同意，而是决定不生产这种药物。
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指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到一种药物的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。即使我们在美国或其他司法管辖区通过类似途径成功获得加速批准，我们也可能面临要求和限制，这将对我们的前景产生不利影响。例如，我们可能只因非常有限的适应症而获得批准，我们可能无法成功完成所需的批准后试验，此类试验可能无法确认我们药物的临床疗效，或者该药物的批准可能被撤回。此外，即使我们的一种或多种研究药物符合突破疗法的条件，FDA也可能稍后决定该研究药物不再符合资格条件，或者它可能决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。
我们已经获得了一些研究药物的快车道称号，并可能看到其他药物的快车道称号。如果一种疗法的目的是治疗一种严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病的重大未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予该称号，即使我们认为某一特定的研究药物有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。
我们可能无法从FDA获得并维护我们未来研究药物的孤儿药物指定，如果适用的话。
我们的战略包括在可用于我们的研究药物的地方申请孤儿药物称号，我们已经收到FDA和欧盟委员会针对MMA(mRNA-3704)和PA(mRNA-3927)的孤儿药物称号。根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是，发生在美国患者人数少于20万人或患者人数超过20万人的美国，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物或生物药物的成本。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得经济激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使该药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，以相同的适应症销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者原始制造商无法保证足够的产品数量。
此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，可能会失去独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会获得并被批准用于相同的条件，并且只有第一个获得批准的申请者才会获得市场排他性的好处。即使在孤儿指定的产品获得批准后，如果FDA得出结论认为，如果后来的药物被证明更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则随后可以批准具有相同活性部分的较新药物用于相同的疾病。此外，虽然我们可能会为我们的研究药物寻求额外的孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的进一步指定。
我们的研究药物可能面临来自生物仿制药的竞争，这些仿制药通过一个简短的监管途径获得批准。
经2010年《医疗保健和教育协调法》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题，称为《2009年生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)，该法案为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA批准的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得批准之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。
我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的研究药物都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者
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FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为仿制药竞争创造机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
我们以无缝试验设计对我们的肿瘤相关产品进行的任何临床试验可能不会被监管机构以提交的表格接受，或者根本不能接受，这可能会推迟我们的临床开发，并限制或改变我们可以从临床试验中收集的信息类型。
我们可能会为我们的肿瘤学相关产品寻求依赖于无缝试验设计的开发计划，这与传统的三阶段开发计划相比带来了额外的风险。无缝试验设计可以通过首例人类(“FIH”)多重扩展队列试验来实现，该试验有一个单一的方案，具有初始剂量递增阶段，还包含三个或更多具有队列特定目标的额外患者队列。FIH多重扩展队列试验旨在通过无缝地从潜在有效剂量的初始确定到具有第二阶段试验典型试验目标的单个队列来加快开发。与这种无缝试验设计相关的挑战和风险包括：在向研究人员、IRBs和监管机构及时传播新的安全信息方面存在挑战，使队列中的大量患者暴露在潜在的次优或有毒剂量的研究药物中，暴露的患者比实现队列目标所需的患者更多，以及未能对初步试验结果进行预期解释，以及可能导致临床开发延迟的计划外分析。基于使用此类设计的这些风险和其他风险，监管机构可能会发现我们的无缝试验设计不可接受。
如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们可能开发的研究药物商业化，或者将推迟商业化，我们的创收能力将受到严重损害。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得任何开发候选药物和我们可能开发的研究药物的商业化批准。我们可能开发的任何基因药物以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和类似的全球卫生当局的全面监管。为了获得将我们的任何研究药物商业化所需的监管批准，我们和我们的战略合作伙伴必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们的产品是安全、纯净、有效或对人类有效的，包括目标人群。成功完成临床试验是向FDA提交BLA、向EMA提交上市授权申请(MAA)以及向可比的全球监管机构提交类似的营销申请的先决条件，对于每种研究药物，从而最终批准任何研究药物并进行商业营销。
未能获得研究药物的上市批准将阻止我们在特定司法管辖区将研究药物商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得上市任何研究药物的批准，我们的研究药物或我们未来可能寻求开发的任何研究药物都可能永远不会获得监管部门的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面经验有限，可能需要依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。据我们所知，目前还没有像我们正在开发的这种基于信使核糖核酸的药物被FDA或任何其他全球监管机构批准销售的先例。尽管我们希望在美国为我们的基于信使核糖核酸的研究药物提交BLAS，但其他司法管辖区可能会认为我们的基于信使核糖核酸的研究药物是新药，而不是生物制品，需要不同的营销应用。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定研究药物的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何研究药物可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。
在美国和国外获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的研究药物的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止研究药物的上市批准。任何
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我们最终获得的市场批准可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延迟或不批准。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。
监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的信使核糖核酸药物，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的研究药物成功商业化所必需或可取的标签声明。
FDA和其他监管机构审查监管备案文件中的CMC部分。监管机构发现的任何不令人满意的方面都可能导致临床试验和商业化的延迟。此外，监管机构在签署BLA时进行审批前检查。监管机构的任何发现和不遵守要求可能会导致批准的延迟和潜在的mRNA研究药物的商业化失败。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何研究药物的批准，这些研究药物的商业前景将受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
我们的任何研究药物可能永远无法获得EMA或其他外国监管机构的批准，即使我们获得批准，我们也可能永远无法在任何其他司法管辖区将我们的任何研究药物商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
即使获得美国FDA的批准，也不能确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准。为了最终在任何特定的外国司法管辖区销售我们的任何研究药物，我们必须在每个司法管辖区建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。
寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。外国监管机构的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。我们没有任何研究药物被批准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力将无法实现。
我们计划的临床试验或我们的战略合作伙伴的试验可能会揭示我们的临床前或非临床研究中未见的重大不良事件，并可能导致安全状况，可能会推迟或终止临床试验，或推迟或阻止监管部门批准或阻止我们的任何研究药物获得市场接受。
在进行临床试验的药物类别中，候选产品通常有极高的流失率。尽管这些候选产品在非临床研究和初步临床试验中取得了进展，但在临床试验的后期阶段可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性状况不可接受。大多数开始临床试验的研究药物从未作为产品获得批准，也不能保证我们目前或未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何研究药物的进一步临床开发。
我们的一些研究药物是与其他开发疗法或批准的药物共同开发或打算联合使用的。例如，我们与默克公司合作的PCV研究药物(mRNA-4157)和我们的KRAS研究药物(mRNA-5671)可能与默克公司的抗PD-1疗法Pembrolizumab联合使用。我们与阿斯利康合作开发的IL-12研究药物(MEDI1191)正在与检查点抑制剂(例如，抗PD-L1、抗CTLA4)联合使用。这些组合可能会有额外的副作用。将我们的研究药物与其他疗法结合使用所产生的不确定性，可能会使我们很难在未来的临床试验中准确预测副作用。
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我们的一些开发候选药物和研究药物是为18岁以下的青少年和/或儿科患者开发或打算使用的。例如，我们已经为我们的MMA开发候选药物(mRNA-3704)中的一名患者开放了四个临床试验站点，并招募了一名患者参加1至18岁患者的首个人类1/2期试验。如果剂量成功，这将是我们第一批给18岁或18岁以下受试者的研究药物，而mRNA-3704将是我们系统细胞内治疗模式中第一批在人类身上使用的研究药物。第一次给年轻的人类受试者服用我们系统细胞内治疗模式中的研究药物所产生的不确定性，使得很难准确预测是否会观察到重大的不良事件或其他副作用。
我们的大多数研究药物都是在LNP中配方和给药的，当给药时，可能会导致与LNP的成分相关的系统性副作用，其中一些可能以前没有在人体上进行过测试。虽然我们继续优化我们的LNPs，但不能保证我们的LNPs不会产生不良影响。我们的LNPs可以全部或部分地促进以下一种或多种反应：免疫反应、输液反应、补体反应、调理反应、抗体反应或对聚乙二醇胺的反应。我们研究药物的某些方面可能会引发来自mRNA或脂质的免疫反应，以及肝脏途径内的不良反应或mRNA或LNP的降解，其中任何一种都可能在我们的一项或多项临床试验中导致重大不良事件。许多这些类型的副作用已经在以前开发的LNPs中看到过。任何此类不良事件的根本原因都可能存在不确定性，这将使我们很难在未来的临床试验中准确预测副作用，并将导致我们的计划显著延迟。
如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募任何临床试验的试验参与者，试验参与者可能会退出试验，或者我们可能被要求完全放弃一个或多个开发候选药物或研究药物的试验或我们的开发工作。我们、FDA或其他适用的监管机构，或IRB，可以出于各种原因(包括认为此类试验的参与者面临不可接受的健康风险或不良副作用)，在任何时候强制暂停或暂停或终止研究药物的临床试验。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不妨碍药物获得或维持上市批准，不利的效益风险比率也可能会抑制市场对批准产品的接受，因为它与其他疗法相比具有耐受性。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。
即使我们获得了研究药物的监管批准，我们的产品仍将受到监管审查。
即使我们获得了司法管辖区的监管批准，适用的监管机构仍可能对我们产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究或上市后监督施加持续要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造工艺进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
如果在我们的任何研究药物获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
• | 发出警告信，声称我们违反了法律； |
• | 寻求禁制令或施加民事或刑事处罚或罚款； |
• | 暂停或撤销监管批准或吊销许可证; |
• | 暂停任何正在进行的临床研究; |
• | 拒绝批准我们提交的悬而未决的BLA或补充BLA； |
• | 扣押产品；或 |
• | 拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。 |
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将任何经批准的产品商业化并创造收入的能力。
如果我们的任何研究药物引起不良副作用，可能会推迟或阻止其监管批准，限制商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。我们可能开发的研究药物可能与免疫不良反应或其他严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征有关。除了由我们的任何研究引起的严重不良事件或副作用外
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药物、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类事件，我们任何研究药物的临床试验都可能被暂停或终止。
如果将来我们无法证明这些不良事件是由我们的研究药物以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有靶向适应症的任何研究药物。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选试验参与者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们任何研究药物的任何临床试验，这些研究药物的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些研究药物创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些事件中的任何一种都可能损害我们识别和开发研究药物的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
此外，如果我们成功获得研究药物的监管批准，FDA或其他监管机构可能会要求我们采用REMS，以确保使用此类研究药物治疗的益处超过每个潜在患者的风险，其中可能包括（除其他外）概述产品分销给患者的风险的药物指南，与医疗保健从业者的沟通计划、广泛的患者监测或高度控制、限制性且比行业典型情况成本更高的分配系统和流程。此外，如果我们或其他人后来发现我们开发的任何产品引起的不良副作用，则可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
• | 监管部门可以暂停、撤销对该产品的审批或者吊销许可证； |
• | 监管部门可能要求在标签上附加警告； |
• | 我们可能被要求改变产品的给药方式或进行额外的临床试验； |
• | 我们可能会因对患者及其子女造成的伤害而被起诉并承担责任；以及 |
• | 我们的声誉可能会受损。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们可能确定和开发的任何产品的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们的任何一种研究药物成功获得批准，我们将继续面临对我们产品的制造和分销的严格监管。产品制造商及其设施必须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守cGMP和遵守《BLA》中所作的承诺。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制，包括要求将该产品召回或从市场上撤回或暂停生产。
我们创造产品收入的能力取决于我们的一个或多个候选开发药物或研究药物的成功，每一种药物都处于开发的早期阶段，在我们寻求上市批准和开始商业销售之前，将需要大量额外的开发和临床测试。
我们创造产品收入的能力高度依赖于我们或我们的战略合作伙伴开发、获得监管机构批准并成功将我们的一个或多个开发候选药物或研究药物商业化的能力。我们的开发候选药物和研究药物处于开发的早期阶段，需要在我们打算销售产品的每个司法管辖区进行额外的临床和非临床开发、监管审查和批准。此外，在我们能够从产品销售中获得任何收入之前，我们将需要大量投资、获得足够的商业制造能力以及大量的营销努力。在获得监管部门批准销售我们的研究药物之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明研究药物在人体上的安全性和有效性。我们不能确定我们的任何研究药物在临床研究中是否会成功，即使它们在临床研究中成功，也可能得不到监管部门的批准。即使获得批准，我们的研究药物也需要证明健康经济效益，以便确定定价和报销。我们可能还需要在批准后的环境中对安全和健康结果进行额外的评估。
与我们的研发候选药物的制造、研究药物和我们未来的流水线有关的风险
我们的信使核糖核酸开发候选药物和研究药物基于新技术，而我们开发的任何开发候选药物和研究药物可能都很复杂，很难制造。我们可能会在制造、产品发布、保质期、测试、储存、供应链管理或运输方面遇到困难。如果我们或我们第三人中的任何一个-
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如果第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验或任何经批准的产品提供材料的能力可能会被推迟或停止。
我们的开发候选药物和研究药物的制造工艺是新颖和复杂的。到目前为止，还没有以这种规模商业化或生产的信使核糖核酸药物。由于这项技术的新颖性和在更大规模生产中的有限经验，我们可能会在制造、产品发布、保质期、测试、储存、供应链管理或运输方面遇到困难。这些困难可能是由许多原因造成的，包括但不限于更大规模生产的复杂性、设备故障、原材料和辅料的选择和质量、分析测试技术和产品不稳定。为了优化产品功能，我们过去已经并可能在未来对我们的开发候选药物或研究药物的生产和稳定性配方和条件进行更改。这在过去导致并可能在未来导致我们不得不为临床前或临床活动重新补给批次，当产品在储存期间稳定性不足和供应不足时。我们的开发候选药物和研究药物的稳定性或保质期不足，可能会严重推迟我们或我们的战略合作伙伴继续该开发候选药物或研究药物的临床试验的能力，或者由于需要制造额外的临床前或临床供应而需要我们开始使用新配方药物产品进行新的临床试验。
我们的创新率很高，这已经并将继续导致高度的技术变革，这可能会在临床开发期间和之后对产品的可比性产生负面影响。此外，技术变化可能会推动对新制造基础设施的更改、修改或采购的需求，或者可能对第三方关系产生不利影响。
产生包裹在LNPs中的信使核糖核酸研究药物的过程是复杂的，如果不在良好控制的条件下开发和制造，可能会对药理活性产生不利影响。此外，我们还没有商业化生产信使核糖核酸药物。我们在扩大生产过程中可能会遇到困难，从而潜在地影响临床和商业供应。
我们正在扩大我们的批量，以适应我们一些项目的临床供应需求。然而，在许多情况下，我们可能需要使用多个批次的药物物质和药物产品来满足单个临床试验的临床供应需求。我们无法扩大批次规模或任何批次的失败都可能导致我们的临床试验大幅延迟。
随着我们继续为我们的药物物质和药物产品开发新的制造工艺，我们对制造工艺的改变可能反过来影响药物产品的规格和稳定性。我们生产工艺的改变可能会导致批次失败，这可能会导致我们的临床试验大幅延迟。我们的信使核糖核酸研究药物可能被证明具有稳定性，导致最终批准的信使核糖核酸药物的货架期低于预期。这带来了供应需求、浪费库存和更高的商品成本方面的风险。
我们依赖于一些设备供应商，他们也在实施新技术。此外，我们还为我们的某些研究药物开发了自己的定制制造设备。如果此类设备发生故障或遇到意想不到的性能问题，我们可能会遇到临床和商业供应的延迟或中断。由于不同计划的数量不同，我们可能会在工厂、CRO、供应商或诊所内的产品中交叉污染，从而影响我们产品的完整性。
随着我们扩大特定项目的生产产量，我们计划通过商业发布不断提高来自IND支持研究的开发候选物的产率、纯度和药学性质，包括保质期稳定性以及制剂和原料药的溶解度性质。由于制造流程的持续改进，我们可能会在开发期间为特定程序切换流程。然而，工艺变更后，需要更多时间进行药物性质测试，例如6个月或12个月的稳定性测试。这可能需要在完成此类药物性质测试之前重新供应临床材料或生产额外的GMP批次，以满足临床试验需求。
我们正在利用一些原料和辅料，这些原料和辅料只有一个供应来源，对制药行业来说是新的，并且正在以一种新的方式使用。其中一些原材料和辅料尚未扩大到支持商业供应的水平，可能会遇到意想不到的制造或测试失败，或供应短缺。原料和辅料的这种问题可能会导致我们研究药物的临床和商业供应延迟或中断。
我们已经建立了一些分析化验，可能还需要建立更多的分析化验，以评估我们的信使核糖核酸研究药物的质量。我们可能会找出分析测试策略中可能阻止产品发布或可能要求产品撤回或召回的漏洞。例如，我们可能会发现对产品安全性、有效性或稳定性有影响的新杂质。这可能导致在生产或测试过程得到纠正之前无法释放mRNA研究药物。
我们的产品和产品中间体对温度非常敏感，我们可能会了解到我们的任何或所有产品的稳定性都不如预期。我们还可能发现，运输条件对产品质量有负面影响。这可能需要更改我们的一种或多种研究药物的配方或生产工艺，并导致临床延迟或中断
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或商业供应。此外，与这种运输服务相关的成本和有限的供应商群体也可能增加供应中断的风险。
随着我们药物开发渠道的增加和成熟，我们的设施和第三方对临床和商业供应的需求增加，可能会影响我们的运营能力。我们将需要增加我们整个供应链的产能。此外，我们依赖许多服务提供商，包括那些提供制造或测试服务的服务提供商，所有这些服务提供商的运营都存在可能对我们的运营产生不利影响的内在风险。
我们目前利用并预计将继续利用第三方来制造原材料、部件、零部件和消耗品，并进行质量测试。如果mRNA和其他核酸药物的领域继续扩大，我们可能会遇到对这些材料和服务的日益激烈的竞争。对第三方制造或测试设施的需求可能会以高于其现有产能的速度增长，这可能会扰乱我们寻找和保留能够生产足够数量的此类原材料、组件、零部件和消耗品的第三方制造商的能力，这些原材料、部件和消耗品是生产我们的mRNA研究药物所需的。使用服务提供商和供应商可能使我们面临风险，包括但不限于：
• | 终止或不续签与第三方的供应和服务协议，其方式或时间对我们造成成本或损害; |
• | 与我们的业务或运营无关的条件，包括供应商或服务提供商的破产，导致这些供应商和服务提供商的运营中断；以及 |
• | 监管机构对第三方设施的检查可能会产生负面结果，并导致他们延迟或终止满足我们要求的能力。 |
我们在内部制造设施和外部服务提供商的物理和数字基础设施方面都面临着与监管和运营相关的风险。
2018年，我们完成了位于马萨诸塞州诺伍德的新制造设施Moderna技术中心的建设，其中包括用于生产药品物质和药品的cGMP。虽然该设施的设计是基于生物技术设施的现行标准，但它没有经过任何监管机构的审查或预先批准，也没有经过FDA等任何监管机构的检查。我们最近才开始在MTC生产药物物质和药物产品，供我们的临床前和临床使用。我们可能会在实施设施的全面运营状态方面出现延误，导致临床供应的延误或第三方服务提供商的延长使用，从而导致计划外费用。在建造MTC设施的过程中，我们已经产生了大量支出，预计未来在验证和运营该设施时还将产生大量额外支出。
我们设计的MTC将设备的自动化程度与几个数字系统的集成结合在一起，以提高运营效率。我们试图实现临床制造设施相对于行业标准的高水平数字化。虽然这意在提高运营效率，但由于内部或外部因素，包括但不限于设计问题、系统兼容性或潜在的网络安全漏洞，这可能会带来工艺设备故障的额外风险，甚至整个制造系统故障或停机。这可能会导致我们工厂的供应延迟或关闭。我们在MTC的制造能力的任何中断都可能导致我们的药物物质或药物产品产能的延迟，增加额外的成本，或者可能需要我们识别、鉴定和建立替代生产地点，如果发生这种情况，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
随着我们扩大开发和商业能力，我们可能会在MTC足迹内建立额外的制造能力，或者扩展到其他地点或地区，这可能会导致监管延迟或成本高昂。如果我们不能选择正确的地点，以有效的方式完成建设，招聘所需的人员，并总体上有效地管理我们的增长，我们的研究药物的开发和生产可能会延迟或减少。如果我们制造工艺的变化导致MTC的基础设施发生必要的变化，可能需要额外的投资。
药品生产运营中存在固有的风险，这些风险可能会影响我们的能力以及第三方制造商或代工组织满足我们的交货要求或提供足够数量材料的能力。
工艺和分析技术、原材料、耗材、设备、物理基础设施(包括洁净室环境)以及空气处理和其他公用事业的融合导致了复杂的程序和系统，这些程序和系统必须有效地工作才能生产我们的研究药物。我们的制造设施或第三方供应商的任何相关系统中的故障或工艺缺陷都可能对我们制造和供应研究药物的能力产生不利影响。
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我们的研究药物对运输和储存条件天生敏感，在某些情况下，这需要冷链物流，并可能使我们的研究药物面临丢失或损坏的风险。
我们的研究药物对温度、储存和搬运条件都很敏感。如果产品或产品中间体储存或处理不当，可能会造成研究药物的损失。我们研究药物的保质期可能因产品不同而不同，不能完全量化，预计可能是可变的，而且我们的研究药物可能会因使用前过期而丢失。我们的某些研究药物需要冷链物流。如果我们没有有效地维护我们的冷链供应物流，那么我们可能会遇到数量异常的退货或过期产品。
我们或第三方未能有效维护我们的冷链供应物流，这在过去和未来都可能导致额外的制造成本，以及我们为临床试验或其他方面供应所需数量的能力的延迟。
我们在生产我们的信使核糖核酸研究药物方面受到了严格的监管。我们的制造设施或我们的第三方制造商或供应商的制造设施可能不符合监管要求。未能满足FDA、EMA和其他全球卫生当局颁布的法规中规定的cGMP要求，可能会导致我们产品的重大延误和成本。
用于临床试验或商业销售的疫苗和治疗药物的制造受到广泛的监管。经批准用于商业用途或用于临床试验的成品的成分必须按照cGMP要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保临床试验中使用的产品和材料的质量。对cGMP生产过程的糟糕控制可能会导致产品质量故障，从而影响我们的产品供应能力，导致成本超支和临床时间表的延误，这可能是广泛的。此类生产工艺问题包括但不限于：
• | 制造过程中的严重偏差； |
• | 设施和设备故障； |
• | 由于无效的质量控制策略导致的产品污染; |
• | 由设施和公用设施环境监测计划评估的设施污染； |
• | 工艺、设备或分析变更管理无效，导致批次放行标准不合格； |
• | 由于供应商资质无效或关键供应商的法规遵从性问题导致的原材料故障； |
• | 产品稳定性差; |
• | 未通过批次放行或设施和公用设施质量控制测试； |
• | 为纠正或避免重大偏差而采取的无效纠正措施或预防措施，这是因为我们随着规模的扩大对制造过程的理解不断加深；以及 |
• | 部件或耗材出现故障或缺陷。 |
我们必须及时提供所有必要的文件，以支持BLA或其他营销授权申请，并必须遵守FDA、EMA和其他国家/地区的cGMP要求，对于FDA来说，部分是通过其设施检查计划来执行的。
监管机构通常要求有代表性的制造现场检查，以评估是否符合备案文件中描述的cGMP和制造控制措施。如果我们或我们的某个第三方生产基地未能提供足够的质量保证或控制，则可能不会批准产品商业化。监管机构可以在产品开发或商业化阶段的任何时候进行检查。检查可以是针对特定产品的，也可以针对针对更广泛的cGMP检查的特定设施，或者作为监管机构可能发现的市场或开发问题的后续行动。有缺陷的检验结果可能会影响我们的第三方制造商或供应商履行其供应义务的能力，从而影响或延迟供应或延迟计划。
我们可能开发的任何产品的制造过程都要经过FDA和外国监管机构的批准程序，我们可能需要与我们认为能够持续满足适用的FDA和外国监管机构要求的制造商签订合同。如果我们或我们的第三方制造商无法可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的研究药物，我们或我们的战略合作伙伴可能无法获得或维持我们或他们将此类产品商业化所需的批准。即使我们或我们的战略合作伙伴对我们的任何mrna药物获得监管批准，也不能保证我们或我们的合同制造组织将能够
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按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的药物，以足够的数量生产，以满足可能推出的产品的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能会推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们研究药物的批准，损害商业化努力，或增加我们的商品成本。上述任何一种情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。
此外，我们可能无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。此外，我们所有的合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应或制造材料或产品，这使我们的合同制造商在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，通常会影响我们合同制造商工厂的监管地位。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、没收或召回研究药物或产品、操作限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品和研究药物(包括我们的战略合作伙伴)的供应和我们的整体业务运营产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的研究药物和原材料，这可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的产品商业化的能力产生不利影响。
FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的批准产品的产品样本以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权之前不得分发大量或多个此类产品。制造过程中的偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。我们的第三方合同制造商过去曾经历过批量失败，其中一些可能经历过产品召回。过去，批次故障曾导致我们自己的工厂或第三方制造商生产的产品在未来发生批次故障或产品召回，这可能会导致我们和我们的战略合作伙伴推迟临床试验或产品发布，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们还可能遇到雇用和留住操作我们的制造流程和运营所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。虽然我们将针对产品和材料的适当处理对所有人员进行培训和资格认证，但我们可能无法控制或最终检测到任何员工或承包商的故意破坏或疏忽。
某些研究药物特有的风险
我们的PCV研究药物是使用新的、复杂的制造工艺为每个患者独特地制造的，我们在生产中可能会遇到困难。
我们定制设计和制造独特的PCV，并专门为每个患者量身定做。由于以下问题，制造大量独特的PCV容易造成产品损失或故障：
• | 与采集患者的肿瘤、血液或其他组织样本相关的后勤工作； |
• | 将这些样本运送到一个设施进行基因测序； |
• | 肿瘤基因的下一代测序； |
• | 确定适当的肿瘤特异性突变； |
• | 使用软件程序，包括专有和开源组件，托管在云中和我们研究医学的一部分，以帮助设计特定于患者的mRNA，该软件必须得到维护和保护； |
• | 有效设计编码所需新抗原的患者特异性信使核糖核酸； |
• | 由于每个患者特定批次的独特性而出现的可能未预见到的特定批次制造故障或问题； |
• | 质量控制检测不合格； |
• | 放在稳定性上的批次意外失败； |
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• | 来自第三方供应商的一次性组件、耗材或关键部件的短缺或质量控制问题，必须针对每个患者特定的批次进行更换； |
• | 与个性化制造相关的巨大成本，这可能对我们继续发展的能力产生不利影响； |
• | 成功和及时地生产和发放针对患者的特定批次； |
• | 在将批次运送到病人护理现场的过程中遇到的运输问题；以及 |
• | 当每个参与者接种一种独特的疫苗时，在给定剂量下定义一致的安全概况的能力。 |
我们已经为PCV建造并安装了定制制造设备，这些设备已被纳入MTC的个性化疫苗单元。该装置目前正在运行，我们正在从我们的位置和第三方供应商的位置生产批量的PCV。该设备可能无法按设计工作，这可能会导致正在生产的药物产品出现偏差。这可能会导致更多的批次不合格，以及无法供应参加临床试验的患者。如果我们的临床开发计划扩大，由于设备和一次性使用组件的定制性质，我们可能无法在没有大量投资的情况下可靠地满足这种扩大的需求。此外，如果我们的PCV产品获得批准，我们将有相当长的时间来扩大我们的设施或建造新的设施，然后我们才能开始满足任何商业需求。这种新设施的扩建或增加还可能导致产品可比性问题，从而进一步推迟新产能的引入。
因为我们的PCV是为每个患者制造的，所以我们将被要求保持与每个患者的组织样本、从这些组织样本获得的序列数据、这些患者的基因组分析结果以及为每个患者定制的产品的身份链。维护这样的身份链是困难和复杂的，如果不这样做，在过去和未来可能会导致产品混淆、患者不良后果、产品损失或监管行动，包括从市场上撤回任何批准的产品。此外，随着我们的PCV研究药物从早期临床研究发展到后期临床试验，走向批准和商业化，我们预计复杂的收集、分析、制造和传递过程的多个方面将进行修改，以努力优化过程和结果。这些变化可能达不到预期的目标，任何这些变化都可能导致我们的PCV表现与我们预期的不同，从而潜在地影响临床试验的结果。
与我们依赖第三方相关的风险
我们过去曾与第三方结成战略联盟，未来也可能结成战略联盟，以开发研究药物。如果这些战略联盟不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们进行临床手术的资源有限，还没有建立销售、营销或分销的基础设施。因此，我们已经建立了战略联盟，我们的战略合作伙伴已经并可能在未来为我们的研究药物的开发和潜在的商业化提供资金和其他资源。我们希望在未来加入更多的战略联盟，以获得更多的资金、能力和专业知识。我们现有的战略联盟以及我们未来加入的任何战略联盟都可能带来一些风险，包括：
• | 战略合作者可能未按预期履行其义务； |
• | 作为这种战略联盟的一部分进行的临床试验可能不会成功； |
• | 战略合作者不得寻求任何获得监管批准的研究药物的开发和商业化，或者可以基于临床试验结果、战略合作者重点或可用资金的变化或外部因素(如收购)选择不继续或更新开发或商业化计划； |
• | 战略合作者可以推迟临床试验，为临床试验提供足够的资金，停止临床试验，放弃一种研究药物，重复或进行新的临床试验，或要求一种用于临床测试的研究药物的新配方； |
• | 如果战略合作伙伴认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则战略合作伙伴可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的研究药物竞争的产品； |
• | 与我们的战略联盟开发的研究药物可能被我们的战略合作伙伴视为与他们自己的研究药物或产品竞争，这可能导致战略合作伙伴停止为我们的研究药物的开发或商业化投入资源； |
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• | 拥有我们一种或多种研究药物的营销和分发权并获得监管批准的战略合作伙伴可能没有投入足够的资源来营销和分销任何此类产品； |
• | 与战略合作伙伴的分歧，包括在专利权、合同解释或任何研究药物的首选开发过程上的分歧，可能导致此类研究药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能导致我们对此类研究药物承担额外责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的； |
• | 战略合作伙伴可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而招致可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼； |
• | 在根据我们的战略联盟开发的知识产权的所有权方面可能会出现争议； |
• | 战略合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任； |
• | 为了战略合作伙伴的方便，可能会终止战略联盟，如果终止，我们的研究药物的开发可能会被推迟，我们可能需要筹集额外的资金来进一步开发适用的研究药物或将其商业化； |
• | 未来的关系可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务; |
• | 在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂；以及 |
• | 通过未来的任何合作、收购或合资，我们的国际业务可能会使我们面临某些在美国没有遇到的运营、法律和其他风险。 |
如果我们的战略联盟没有导致项目的成功开发和商业化，或者如果我们的战略合作伙伴之一终止了与我们的协议，我们可能不会获得任何未来的研究资金或战略联盟项下的里程碑、收益、特许权使用费或其他或有付款。如果我们得不到根据这些协议我们预期的资金，我们的研究药物的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的研究药物。此外，为了方便起见，我们的战略合作伙伴一般有权终止与我们的协议。一家战略合作伙伴过去曾终止与我们的协议。如果我们的一个战略合作伙伴终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的战略合作伙伴，我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本年度报告Form 10-K中描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险均适用于我们的战略合作伙伴的活动。
我们的战略合作伙伴控制着我们的临床试验、监管活动和我们战略联盟的其他方面，这可能会导致我们拟议产品的开发和商业化过程中的延迟和其他障碍，并对我们的运营结果造成实质性损害。
对于一些项目，我们依赖战略合作伙伴为我们的研究药物设计和进行临床试验。因此，我们可能无法控制进行这些临床试验的方式或时间安排，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。此外，如果我们的任何战略合作伙伴撤回对我们的一个或多个计划或提议的产品的支持，或以其他方式损害他们的发展，我们的业务可能会受到负面影响。
我们可能会寻求建立更多的战略联盟，如果我们不能以商业上合理的条件建立这些联盟，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。我们的某些战略联盟协议可能会限制我们开发某些产品的能力。
我们的开发计划以及我们的开发候选药物和研究药物的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些研究药物，我们可能决定与制药和生物技术公司合作，开发这些研究药物并可能实现商业化。
我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何额外的战略联盟达成最终协议将取决于我们对战略合作者的资源和专业知识的评估、拟议的战略联盟的条款和条件，以及拟议的战略合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，研究对象药物的潜在市场，制造这种研究药物并将其提供给试验参与者的成本和复杂性，竞争药物的潜力，
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我们对技术的所有权存在不确定性，如果对这种所有权提出挑战，而不考虑挑战的是非曲直，以及一般的行业和市场条件，就可能存在这种不确定性。战略合作伙伴还可以考虑可供合作的类似适应症的替代研究药物或技术，以及这样的合作是否会比我们与我们的研究医学合作更具吸引力。我们可能建立的任何额外战略联盟或其他安排的条款可能对我们不利。
根据我们现有的战略联盟协议，我们也受到限制，不能以某些条款与潜在的战略合作伙伴签订某些未来协议，以追求我们自己的其他目标。这些对靶标、多肽、给药途径和领域的工作限制可能会限制我们与未来的战略合作伙伴进行战略合作或追求某些潜在的有价值的开发候选药物或研究药物的能力。
我们可能无法在及时、有利的条件下谈判更多的战略联盟，甚至根本无法谈判。战略联盟的谈判和记录既复杂又耗时。如果我们无法谈判并达成新的战略联盟，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的研究药物的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以优惠的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的研究药物，或者将它们推向市场并产生产品收入。
我们依赖单一来源的供应商提供我们的开发候选药物和研究药物所使用的一些组件和材料，以及开发所需的程序。
我们目前依赖单一来源的供应商提供开发候选药物和研究药物所需的一些组件和材料，以及开发所需的制造工艺。我们不能确保这些供应商或服务提供商将继续经营，有足够的能力或供应来满足我们的需求，也不能确保它们不会被我们的竞争对手或其他不想继续与我们合作的公司购买。我们使用原材料、零部件、关键工序和成品的单一来源供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨或延迟交货。一般来说，替代部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件、材料和工艺建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难建立符合法规要求的替换供应商。来自任何单一来源供应商或服务提供商的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们不得不更换供应商，我们的研发候选药物或研究药物的制造和交付可能会中断很长一段时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果需要，为我们的研究药物中使用的任何成分或工艺建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。虽然我们寻求保持我们产品中使用的单一来源组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们满足研究药物需求的能力。
此外，作为FDA批准我们的研究药物的一部分，我们还将要求FDA审查我们过程中的各个组件，其中包括我们的单一来源供应商的制造工艺和设施。
我们对这些供应商、服务提供商和制造商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：
• | 推迟我们的开发候选药物或研究药物的开发时间表； |
• | 因供应商业务变更或中断而造成的供应中断； |
• | 因未纠正的缺陷、可靠性问题或供应商在部件上的变化而导致的产品发货延迟； |
• | 与我们的供应商缺乏关键部件的长期供应安排； |
• | 无法及时获得足够的供应，或无法以商业上合理的条件获得足够的供应； |
• | 及时为我们的部件寻找和确定替代供应商的难度和成本； |
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• | 与评估和测试来自替代供应商的部件有关的生产延误，以及相应的监管资格； |
• | 由于我们的供应商优先考虑其他客户的订单而导致交货延迟； |
• | 供应商生产的有缺陷的部件对我们的声誉造成的损害；以及 |
• | 由于我们或其其他客户的需求变化，我们的供应商的交货量出现波动。 |
如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们满足产品需求的能力可能会受到影响。
我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的开发候选药物或研究药物进行研究、临床前研究、方案开发和临床试验。如果这些第三方的表现不令人满意，不遵守监管要求，或在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的研究药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床试验。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行某些研究和临床前测试活动。在某些情况下，这些第三方可能会终止与我们的雇佣关系。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的发现或产品开发活动。
我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们的监管或合同责任。我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的法规，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。对于我们在进行临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。
我们和我们的CRO将被要求遵守进行、监测、记录和报告临床前研究和临床试验结果的法规，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验参与者充分了解参与临床试验的潜在风险等。我们还负责确保临床试验参与者的权利得到保护。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何研究药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用按照cGMP法规要求生产的研究药物进行。我们的CRO未能或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。
尽管我们打算为我们的某些研究药物设计临床试验，但我们的战略合作伙伴将设计他们管理的临床试验(在某些情况下，使用我们的投入)，对于由我们控制的临床试验，我们预计CRO将进行所有临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床前研究和临床试验的依赖还将导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：
• | 有人员配备困难； |
• | 不履行合同义务的； |
• | 遇到监管合规问题； |
• | 经历优先顺序的改变或陷入财务困境； |
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目录表
• | 与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的竞争对手； |
• | 有人为错误；或 |
• | 容易受到网络攻击。 |
这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床前研究和临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们的研究药物的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的研究药物商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖CRO收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。
我们还希望依赖其他第三方来运输、储存和分发我们临床试验所需的材料。过去，我们的某些第三方供应商对我们的材料处理不当，导致大量材料全部或部分丢失。这些第三方的任何进一步表现失败都可能导致产品受损，并可能推迟我们可能开发的任何研究药物的临床开发或营销批准，或者如果我们的药物获得批准，则可能导致我们的药品商业化，产生额外的损失并剥夺我们潜在的产品收入，导致我们违约，导致保险无法承保的损失，并损害我们的声誉和我们产品在市场上的整体认知。
与我们的知识产权有关的风险
其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。
信使核糖核酸药物是一个相对较新的科学领域，其持续发展和潜在用途已导致寻求该领域知识产权保护的组织和个人提出了许多不同的专利和专利申请。我们已经获得了信使核糖核酸药物和我们的给药技术的专利授权和颁发。我们在美国和世界各地拥有的关键市场的已颁发专利和待批专利申请要求与信使核糖核酸药物和我们的递送技术(包括LNPs)的发现、开发、制造和商业化相关的许多不同的方法、成分和工艺。
随着信使核糖核酸疗法和疫苗领域的成熟，世界各地的国家专利局正在处理专利申请。关于哪些专利将颁发，以及如果他们颁发了专利，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。很可能会有重大的诉讼和其他程序，如干扰、复审和反对程序，以及根据2012年9月16日向第三方挑战者提供的美国发明法条款引入的各方之间和授权后审查程序，在与mRNA领域专利权有关的各个专利局。我们预计将在欧洲专利局(“EPO”)和其他地方提出反对意见，涉及我们投资组合中的专利和专利申请。在许多情况下，我们或我们的对手都有上诉的可能性，可能需要数年时间才能在某些司法管辖区对这些专利做出不可上诉的最终裁决。这些和其他诉讼的时间和结果是不确定的，如果我们不能成功地捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围，可能会对我们的业务产生不利影响。例如，针对我们的一项美国专利批准了第三方的复审请求，该专利与我们的传染病疫苗计划有关。我们不能确定这样的专利是否会继续存在，或者权利要求是否会保持目前的形式。此外，第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方规避或无效我们知识产权的任何企图的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务和我们在信使核糖核酸治疗领域成功竞争的能力产生实质性的不利影响。
有许多已颁发和正在申请的第三方专利声称寡核苷酸递送技术的某些方面是我们的mRNA治疗和疫苗候选可能需要的。还有许多已颁发的第三方专利声称针对的基因或基因的一部分可能与我们希望开发的信使核糖核酸药物相关。例如，我们知道一项针对使用信使核糖核酸治疗法布里病的方法的第三方专利。此外，可能存在已发布和未决的专利申请，这些专利申请可能会在法庭程序中或以其他方式针对我们提出，因为主张方认为我们可能需要为我们的mRNA治疗候选药物申请此类专利。因此，有可能一个或多个组织将持有我们可能需要许可的专利权，或者持有可能对我们不利的专利权。如果这些组织拒绝以合理条款授予我们此类专利权的许可，或法院裁定我们需要针对我们声称的此类专利权，而我们无法以合理条款获得许可，则我们可能无法进行此类专利所涵盖的研发或其他活动或市场产品。
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目录表
如果我们卷入专利诉讼或其他与权利确定相关的诉讼，我们可能会招致巨额成本和开支，承担重大损害赔偿责任，或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，生物技术和制药行业中有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、异议、单方面复审、授权后审查，以及向美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局提起的各方间审查程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。在某些情况下，我们已经并可能在未来对已颁发的美国专利提起诉讼，并对信使核糖核酸药物领域的第三方拥有的欧洲专利提起反对诉讼。我们正在对与RNA疫苗接种和信使核糖核酸传递相关的第三方专利提起多项诉讼。如果我们没有成功地使我们目前正在挑战的某些第三方专利无效，如果我们的某些研究药物获得监管部门的批准，这些第三方可能会试图对我们主张这些专利。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的开发候选者可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的研究药物相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的研究药物可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何研究药物的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可以获得禁令或其他衡平法救济，这可能有效地阻止我们将此类研究药物商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的研究药物并将其商业化，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。
对侵权和其他索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付版税、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这些许可可能无法以商业优惠的条款提供，或者可能需要大量的时间和费用。
此外，此类许可可能是非排他性的，因此，我们的竞争对手可能会获得授权给我们的相同技术。如果我们无法获得所需的许可，并且无法围绕专利进行设计，我们可能无法有效地营销我们的一些技术和产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们预计，我们的一些合作将规定，我们的知识产权许可应支付给我们的版税可能会被我们的合作者支付给在相关领域具有竞争或更高知识产权地位的第三方的金额所抵消，这可能会导致我们通过合作开发的产品的收入大幅减少。
此外，对于某些许可和战略联盟协议，我们已同意就与知识产权或协议标的相关的诉讼所产生的某些费用对某些第三方进行赔偿。任何与知识产权有关的诉讼或其他程序对我们来说都可能是巨大的成本，即使解决方案对我们有利，而且诉讼将分散我们管理层的努力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。任何诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，并限制我们继续运营的能力。
我们可能无法成功地获得或维护我们开发流程所需的产品组件和制造流程的知识产权。
目前，我们拥有某些知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的开发候选药物和研究药物。由于我们的开发流程可能涉及其他候选开发项目，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，我们的开发候选药物和研究药物可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方处获取或许可任何成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权。许可和收购
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第三方知识产权是一个竞争激烈的领域，一些更成熟的公司也在采取战略，授权或获得我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。
例如，我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论知识产权的这种第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。
此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们获得适当投资回报的条款许可或收购第三方知识产权。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们无法为我们的发现获得和执行专利保护，我们使用开发候选产品有效竞争的能力就会受到损害。
我们的成功在一定程度上取决于我们保护我们根据美国和其他国家的专利和其他知识产权法律开发的专有方法和技术的能力，以便我们能够防止其他人非法使用我们的发明和专有信息。但是，我们可能不拥有开发、制造和商业化我们提议的产品所需的某些专利的专有权。
由于某些美国专利申请在专利发布之前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申请，或在该日期之后提交的不会在国外提交的申请，因此第三方可能在我们不知道这些申请的情况下为我们未决的专利申请所涵盖的技术提交了专利申请，并且我们的专利申请可能没有这些申请的优先权。由于这一原因和其他原因，我们可能无法获得所需的专利权，从而失去独家经营权。此外，我们可能需要获得第三方专利许可，才能销售我们建议的产品或进行我们的研发或其他活动。如果我们不能以优惠的条款获得许可证，我们可能无法销售受影响的产品或进行所需的活动。
我们的战略取决于我们快速识别和为我们的发现寻求专利保护的能力。此外，我们可能会依赖第三方战略合作伙伴提交与我们作为某些战略联盟的一部分共同开发的专有技术相关的专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又耗时。如果我们现在或未来的战略合作伙伴不能以合理的成本及时提交和起诉所有必要和可取的专利申请，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们和我们的战略合作伙伴努力保护我们的专有权，但未经授权的各方可能能够获得和使用我们认为是专有的信息。虽然已颁发的专利被推定为有效，但这并不保证该专利将在有效性挑战中幸存下来或被认为是可强制执行的。我们已经获得或在未来获得的任何专利，都可能被试图围绕我们的知识产权进行设计的各方挑战、宣布无效、判定不可执行或规避。此外，第三方或美国专利商标局可以启动涉及我们的专利或专利申请的干扰程序。对我们的专利或专利申请提出的任何挑战、发现的不可执行性或无效或规避都将是代价高昂的，需要我们的管理层投入大量的时间和精力，可能会减少或取消第三方许可方向我们支付的使用费，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们正在处理的专利申请可能不会产生已颁发的专利。包括我们在内的制药或生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用，而且可能会改变。同样，在美国和外国，包括我们的生物技术发明在内的生物技术发明将获得的最终保护程度仍然不确定，并取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。此外，美国国会和国际司法管辖区定期讨论修改专利法的各个方面。例如，2013年3月生效的《美国发明法》对美国的专利法进行了多项修改。如果颁布的任何变化阻止我们充分保护我们的发现，包括我们起诉专利侵权者以获得禁令救济或要求实质性损害赔偿的能力，我们的业务可能会受到不利影响。美国发明法的一项主要条款将美国的专利实践从先发明改为先申请制度。如果我们未能在竞争对手就同一发明提交申请之前提交一项发明，我们就不再有能力提供证据，证明我们在竞争对手提交申请日期之前拥有该发明，因此将无法为我们的发明获得专利保护。关于药品或生物技术专利中已授予或允许的权利要求的标的和范围，也没有统一的全球政策。例如，在某些国家，治疗人类的方法不能申请专利。
因此，我们不知道未来对我们的专有权的保护程度，也不知道向我们或其他人颁发的任何专利将允许的索赔范围。我们还在一定程度上依赖于商业秘密、诀窍和技术，而这些并不是
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目录表
受专利保护，保持我们的竞争地位。如果任何不受专利保护的商业秘密、技术诀窍或其他技术被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和财务状况可能会受到实质性的不利影响。
我们从第三方所有者那里授权专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或执行作为此类许可证基础的专利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到损害。
我们是许可证的一方，这些许可证使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权。特别是，我们已经从CellSCRIPT、LLC及其附属公司获得了涉及修改的信使核糖核酸化学物质的专利权，并从某些其他方获得了对我们的配方工作有用的知识产权许可证。我们可能会在未来获得第三方IP的额外许可。
我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可方获得、维护和实施对我们许可的知识产权的专利保护的能力。我们的许可方可能无法成功起诉我们许可的专利申请。即使就这些专利申请发出专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不如我们那样积极地提起诉讼。如果没有对我们许可的知识产权的保护，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。此外，我们还根据各种第三方许可将我们的权利再授权给我们的战略合作伙伴。对这些再许可权的任何损害都可能导致我们的战略联盟协议下的收入减少，或者导致我们的一个或多个战略合作伙伴终止协议。
如果我们未能履行从第三方获得知识产权许可的协议中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
知识产权许可对我们的业务很重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，而且由于我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。我们是某些对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的一方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、版税和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。
在某些情况下，我们许可的技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果我们的许可方未能从他们那里获得和维护我们许可的专有IP的专利或其他保护，我们可能会失去我们对该IP的权利，我们的竞争对手可能会使用该IP销售与之竞争的产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反与此类起诉相关的任何义务，我们可能会对我们的战略合作伙伴承担重大责任。根据许可协议，可能会出现知识产权纠纷，包括：
• | 根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题； |
• | 我们不受许可协议约束的技术和流程侵犯许可方知识产权的程度； |
• | 根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可； |
• | 我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务； |
• | 我们的许可人和我们以及我们的战略合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；以及 |
• | 专利技术发明的优先权。 |
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以有利条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选开发药物或研究药物。我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，就像我们保护我们拥有的知识产权一样，这些风险如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除专利保护外，我们严重依赖专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在雇员或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施不得提供
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为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。
某些前雇员已经在可能被认为与我们竞争的公司或学术机构找到了工作，并在与我们相似的领域开展业务，包括在他们的商业模式、产品发现努力、基于mRNA的产品开发或配方技术方面，如我们的LNPs。本竞争可能受到合同条款的限制，我们在马萨诸塞州联邦或其他司法管辖区可能会强制执行，也可能不会强制执行。此外，我们可能要等到我们的商业秘密被披露给具有潜在竞争力的公司后，才会意识到这种竞争性的雇佣安排。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。
我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在他们的工作中不使用他人的专有信息或技术诀窍，但我们不时会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。例如，所有权纠纷可能源于参与开发我们的候选开发的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利或申请的政府费用将在专利或申请的有效期内分几个阶段支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果在法庭上受到挑战，涉及我们的开发候选药物和研究药物的已颁发专利可能会被发现无效或不可执行。
如果我们或我们的战略合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的开发候选药物或研究药物之一的专利，被告可以反诉覆盖我们开发候选药物或研究药物的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由可能是所谓的未能满足以下任何一项
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几个法定要求，包括符合专利资格的主题、缺乏新颖性、明显或不可使用性。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、授权后复审和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。这类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的开发候选药物或研究药物。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，可能存在我们和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的现有技术。如果被告在无效和/或不可执行性的法律断言上获胜，我们将至少失去对我们的开发候选药物和研究药物的部分专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此获得和实施生物技术专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家申请、起诉和保护研发候选药物和研究药物的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
我们的某些项目依赖政府资助和政府和准政府实体的合作，这增加了我们与这些项目相关的研发工作的不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助项目开发的任何项目的开发、商业化和生产成本。
我们的寨卡疫苗(MRNA1893)、我们的基孔肯雅病毒抗体(MRNA1944)和我们的基孔肯雅疫苗(MRNA1388)的开发目前都是通过分包合同提供资金的，资金来自生物医学高级研究和发展局(BARDA)或国防高级研究计划局(DARPA)。我们的SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)正在与NIAID合作开发，NIAID计划在美国进行使能IND的研究和mRNA-1273的第一阶段临床研究。CEPI已同意为制造初步临床批次的mRNA-1273提供资金。由美国政府及其机构资助的合同和赠款，包括我们由BARDA和DARPA资助的协议以及我们与NIAID的合作，包括反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常不在商业合同中找到，包括政府以下权力：
• | 以任何理由或不以任何理由全部或部分终止协议； |
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• | 未经另一方同意，减少或修改政府在此类协议下的义务； |
• | 对根据此类协议开发的产品和数据的权利要求，包括知识产权； |
• | 审计与合同有关的费用和费用，包括分配的间接费用； |
• | 暂停承包商或受让人接收新合同，等待据称违反采购法律或条例的问题得到解决； |
• | 对包含根据此类协议构思或首次付诸实施的发明的产品实施美国制造要求； |
• | 暂停或禁止承包商或受让人今后与政府开展业务； |
• | 控制并可能禁止产品出口； |
• | 根据《虚假申报法》、《虚假陈述法》以及针对政府协议的类似补救规定寻求刑事或民事补救；以及 |
• |
• | 将政府的财政责任限制在美国国会按财政年度拨付的金额，因此即使在项目最初阶段获得资金后，未来资金的可获得性仍存在一些不确定性。 |
我们可能无权禁止美国政府使用我们开发的某些技术，也可能无法禁止第三方公司，包括我们的竞争对手，使用这些技术向美国政府提供产品和服务。美国政府通常采取的立场是，它有权免收使用费使用根据美国政府合同开发的技术。
此外，政府合同和赠款以及在履行这些合同和赠款时授予的分包合同和分包合同通常包含额外的要求，这些要求可能会增加我们的经营成本，减少我们的利润，并使我们因未能遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：
• | 政府合同和赠款所特有的专门会计制度； |
• | 强制性财务审计，以及在政府资金用完后可能承担的价格调整或退还责任； |
• | 公开披露某些合同和授予信息，使竞争对手能够深入了解我们的研究计划；以及 |
• | 强制性社会经济合规要求，包括劳工标准、非歧视和平权行动计划，以及环境合规要求。 |
此外，根据这些协议，我们必须遵守1980年贝赫-多尔法案(“贝赫-多尔法案”)规定的对美国政府的义务和美国政府的权利。因此，美国政府可能拥有在这些政府资助计划下开发的某些发明的权利，包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可证。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需求，有必要采取政府行动；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求，有必要采取政府行动，也称为“游行权利”。虽然美国政府很少使用这种进行权，据我们所知，这种进行权从未成功行使过，但美国政府行使这种进行权可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。如果美国政府行使这种进行权，我们可能会获得美国政府认为合理的补偿，这可能低于我们在公开市场上能够获得的补偿。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。
此外，美国政府要求，任何包含通过使用美国政府资金产生的任何发明的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。
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作为一个组织，我们对政府合同相对较新，对此类合同所涉及的监管合规义务也是新的。如果我们未能遵守这些义务，我们可能会承担潜在的责任并终止我们的合同。
作为一家美国政府承包商，我们接受美国政府对我们的成本和合同履行情况的财务审计和其他审查，以及我们与这些合同相关的会计和一般业务做法。根据审计结果，政府可能会调整我们与合同有关的成本和费用，包括分配的间接成本。尽管过去政府审计和审查所产生的调整并未对我们的财务状况或经营结果产生重大不利影响，但我们不能向您保证未来的审计和审查不会产生这些影响。
CEPI是一个全球组织，它公开表示打算与多个全球组织合作，开发针对新型冠状病毒的潜在疫苗和疗法，包括其他致力于基于信使核糖核酸的方法的公司。在这一过程中，我们的机密信息可能会泄露给其他人，包括我们疫苗工作的细节和时间。
与我们的管道商业化相关的风险
我们没有销售、分销或营销经验，可能会投入大量的财务和管理资源来建立这些能力。如果我们无法建立这样的能力或与第三方达成协议来营销和销售我们未来的产品，如果获得批准，我们可能无法产生任何收入。
鉴于我们所处的发展阶段，我们没有销售、分销或营销经验。为了成功地将我们的开发计划带来的任何产品商业化，我们需要在美国、欧洲或其他地区发展销售和营销能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们可能会与其他实体结成战略联盟，以利用他们成熟的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条件达成营销协议，如果有的话。如果我们未来的战略合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们可能无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有强大的内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
医药市场竞争激烈。如果我们不能有效地与现有产品、新的治疗方法和新技术竞争，我们可能就不能成功地将我们开发的任何产品商业化。
医药市场竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在为我们正在瞄准或期望瞄准的相同疾病开发新产品。我们的许多竞争对手都有：
• | 比我们在产品发现、开发、制造和商业化的每个阶段都拥有更多的财力、技术和人力资源； |
• | 在临床前试验、临床试验、获得监管批准以及产品制造、营销和销售方面拥有更丰富的经验； |
• | 基于先前测试或接受的技术的研究药物； |
• | 已获批准或处于后期开发阶段的产品；以及 |
• | 在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。 |
我们将面临来自已经被医学界批准和接受的产品的激烈竞争，以治疗我们可能开发产品的条件。我们还预计将面临来自进入市场的新产品的竞争。目前有许多产品正在开发中，这些产品可能在未来投入商业使用，用于治疗我们正在尝试或未来可能尝试开发的产品。这些产品可能比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地营销和销售。
我们预计将与世界上最大的制药公司竞争，这些公司中的许多公司目前都在传染病、免疫肿瘤学、罕见遗传病和癌症疫苗领域进行研究。其中一些公司拥有比我们目前更多的财力和人力资源。除了这些大型制药公司，我们可能会直接与完全整合的生物制药公司和其他专注于免疫治疗的肿瘤学公司竞争，以及
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一些公司专注于信使核糖核酸药物或共享肿瘤抗原和新抗原疗法，其中一些公司已与较大的制药或生物技术公司达成合作和供资协议。
如果我们成功开发研究药物，并获得批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括：
• | 我们产品相对于替代疗法的安全性和有效性(如果有的话)； |
• | 我们产品使用的容易程度，以及患者接受相对较新的给药途径的程度； |
• | 对这些产品进行监管审批的时间和范围； |
• | 制造、营销和销售能力的可用性和成本； |
• | 任何批准的信使核糖核酸药物的价格； |
• | 报销范围；以及 |
• | 专利地位。 |
我们的竞争对手可能会基于上述任何因素或其他因素，开发出比我们开发的任何产品具有显著优势的产品或将其商业化。此外，我们的竞争对手可能与较大的制药或生物技术公司发展战略联盟，或从较大的制药或生物技术公司获得资金，使他们比我们更具优势。因此，我们的竞争对手在产品商业化方面可能比我们更成功，这可能会对我们的竞争地位和业务产生不利影响。竞争产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力，如果获得批准，我们才能收回产品开发和商业化的费用。
任何当前或未来研究药物的商业成功，如果获得批准，将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
对基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的产品和过程。即使获得了必要的批准，我们产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方或政府付款人是否普遍接受信使核糖核酸药物，特别是我们的产品，因为它们具有医疗用途、成本效益和安全性。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、试验参与者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。如果我们的研究药物获准上市，市场接受的程度将视乎多项因素而定，包括：
• | 与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势； |
• | 如果获得批准，能够以具有竞争力的价格提供我们的产品； |
• | 任何副作用的发生率和严重程度，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告; |
• | 检查点抑制剂或与我们的产品联合使用的其他产品或疗法引起的任何副作用的发生率和严重程度; |
• | 相对方便和容易管理； |
• | 对我们产品与其他药物一起使用的任何限制(如果获得批准)； |
• | 目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿； |
• | 市场营销和分销支持的实力以及竞争产品进入市场的时机； |
• | 关于我们的产品或竞争产品和治疗方法的宣传；以及 |
• | 足够的第三方保险覆盖范围或补偿，以及患者在没有第三方覆盖或足够补偿的情况下自付费用的意愿。 |
即使一种潜在的产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。我们教育市场的努力可能会
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由于我们计划的复杂性和独特性，我们需要比竞争对手销售的传统技术所需的资源更多的资源。
即使我们成功地获得了任何产品的营销批准，任何获得批准的产品的商业成功在很大程度上也将在很大程度上取决于第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人)的承保范围和足够的报销，以及进入管理型医疗组织，这可能会受到现有和未来旨在降低医疗成本的医疗改革措施的影响。第三方付款人可能要求我们进行其他研究，包括与产品成本效益相关的上市后研究，才有资格获得报销，这可能代价高昂，并转移我们的资源。如果政府和其他医疗保健支付者一旦获得批准，没有为我们的任何产品提供足够的保险和补偿水平，无论是由于医疗改革立法还是其他原因，市场接受度和商业成功都将降低。
此外，如果我们的任何产品被批准上市，我们或战略合作伙伴将在提交该产品的安全性和其他上市后信息和报告方面受到重大监管义务，并将需要继续遵守(或确保我们的第三方提供商遵守)我们或战略合作伙伴在批准后进行的任何临床试验的cGMP和当前GCP。此外，我们或战略合作伙伴或监管机构始终存在这样的风险，即我们或战略合作伙伴或监管机构可能会在产品审批后发现以前未知的问题，例如意外严重或频率较高的不良事件。遵守这些要求的成本很高，任何此类不遵守或批准后发现的研究药物的其他问题都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们可能会在美国以外的地方销售我们的产品，在美国以外的地方做生意也会面临风险。
由于我们计划在美国境外销售我们的产品，如果获得批准，我们的业务将面临与在美国境外开展业务相关的风险，包括我们的费用增加、我们管理层的注意力从获取或开发研究药物上转移，或放弃这些地区的有利可图的许可机会。因此，我们未来的业务和财务业绩可能会受到多种因素的不利影响，包括：
• | 努力发展国际销售、营销和分销组织； |
• | 特定国家或者地区政治文化气候或者经济条件的变化； |
• | 外国法律和监管要求的意外变化； |
• | 在地方司法管辖区有效执行合同条款的困难； |
• | 国外知识产权保护不力； |
• | 贸易保护措施，进出口许可要求，如美国商务部颁布的出口管理条例，以及罚款、处罚或暂停或撤销出口特权； |
• | 适用的外国税收结构的影响和潜在的不利税收后果；以及 |
• | 外币汇率出现重大不利变化。 |
除了美国和海外的FDA和相关法规要求外，我们还受到广泛的联邦、州和外国反贿赂法规的约束，其中包括美国《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》以及美国以外其他国家的类似法律。我们正在制定和实施一项企业合规计划，该计划基于我们认为与我们类似的公司目前在制药行业的最佳实践，但我们不能保证我们、我们的员工、我们的顾问或我们的第三方承包商正在或将遵守所有关于贿赂和腐败的联邦、州和外国法规。此外，我们的战略合作伙伴和位于美国境外的第三方承包商可能没有足够的合规计划，或者可能无法尊重他们运营所在地区的法律和指导。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源并产生负面宣传，这也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
新批准的产品，特别是新药类别的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
政府和私人付款人的可获得性和报销范围对于大多数患者来说至关重要，才能负担得起昂贵的治疗，如我们希望开发和销售的药物。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。在……里面
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此外，由于我们的个性化癌症疫苗和肿瘤内免疫肿瘤研究药物代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计这些产品将如何定价、能否获得补偿或任何潜在收入。我们的研究药物在国内和国外的销售将在很大程度上取决于我们的研究药物的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或者只能获得有限的报销，我们可能无法成功地将我们的研究药物商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现我们在任何产品上的投资足够的回报。
与新批准的产品(包括基因药物)的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，由CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS会对像我们这样的新产品的报销做出什么决定。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。
在美国以外，某些国家，包括一些欧盟成员国，为药品或药品制定价格和补偿，这是欧盟通常所说的，营销授权持有人的参与有限。我们不能确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的战略合作伙伴所接受。如果这些外国司法管辖区的监管机构设定的价格或报销水平对我们或我们的战略合作伙伴没有商业吸引力，我们或我们战略合作伙伴的销售收入以及我们药品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。越来越多的国家正在采取举措，试图通过将削减成本的努力集中在为其国营医疗体系提供药品方面的努力，来削减巨额预算赤字。这些国际价格控制努力对世界所有地区都产生了影响，但欧盟的影响最大。此外，一些国家要求产品的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后可能会遇到产品报销审批的延迟或价格法规的约束，这将推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们能够从该特定国家/地区的产品销售中产生的收入产生负面影响。
此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的研究药物支付或提供足够的付款。例如，美国政府最近发布了一项降低药品成本的“蓝图”或计划。这份蓝图包含了卫生和公众服务部已经在努力实施的某些措施。例如，CMS在2019年5月发布了一项最终规则，修订了Medicare Advantage和Medicare Part D处方药福利规定，以降低计划参与者的自付成本，并允许Medicare计划就某些药物的较低费率进行谈判。除其他外，最终规则现在允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种预授权。这一最终规则编纂了CMS于2019年1月1日生效的政策变化。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣或对某些产品准入的限制，以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，这些措施旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的立法变化，我们的任何研究药物的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
最近的联邦立法和州和地方政府采取的行动可能会允许将药品从外国重新进口到美国，包括那些药品销售价格低于美国的外国，这可能会对我们的经营业绩产生实质性的不利影响。
如果我们的候选产品获得批准，我们可能会在美国面临来自外国的疗法的竞争，这些疗法已经对药品实施了价格控制。在美国，《联邦医疗保险现代化法案》包含的条款可能会改变美国的进口法，并扩大药剂师和批发商从加拿大进口经批准的药物和竞争产品的廉价版本的能力。加拿大有政府的价格管制。除非HHS部长证明这些变化不会对公众健康构成额外风险，否则美国进口法的这些变化不会生效
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和安全性，并将显著降低消费者的产品成本。2019年12月18日，FDA发布了一份拟议规则制定通知，如果最终敲定，将允许从加拿大进口某些处方药。卫生与公众服务部部长将在基于该提案的最终规则发布后向国会作出上述认证。FDA还发布了一份指导文件草案，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品代码(NDC)的潜在途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在该外国销售。目前尚不清楚拟议中的规则制定和指导草案的通知对监管和市场的影响。毒品重新进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。如果立法或法规允许重新进口药物，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。
医疗保健立法改革的论述和潜在的或已颁布的措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响，围绕价格改革的愿望和实施的立法或政治讨论可能会对我们的业务产生不利影响。
在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA提高了制造商在医疗补助药品返点计划下应支付的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理保健组织中的个人，对某些品牌处方药的制造商建立了年费和税收，并推广了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。非加太协定的执行和影响仍然存在相当大的不确定性。
自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。例如，ACA的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法挑战，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款会给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。此外，国会还提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。除其他外，2011年的预算控制法案为美国国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2029年。
此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的开发候选者的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。
在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和营销产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟我们的研究药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将任何获得上市批准的产品商业化的能力。
我们预计，未来将通过更多的外国、州和联邦医疗改革措施或提案，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们的研究药物的需求减少或额外的定价压力。如果保健产品(如我们正在开发的研究药物)的定价结构发生重大变化并限制此类研究药物的支付，我们的业务将受到不利影响，因为根据预期净现值，我们的产品可能不再具有商业可行性，我们可能已在无法商业开发的产品上投入了大量资源，或者我们可能会确定
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已经达到开发早期阶段的资产不能或将不会被进一步开发，尽管它们在临床上是可行的。此外，根据我们的战略合作伙伴对任何拟议、宣布或立法的定价改革的影响的评估，作为我们战略联盟一部分的开发资产或临床项目可能不再具有商业可行性。
我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。此类改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的研究药物的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发研究药物的能力。
由于我们技术的新颖性，我们面临着与这些研究药物的定价和报销相关的不确定性。
我们某些研究药物的目标患者群体可能相对较少，例如那些治疗罕见遗传疾病的药物，而我们的某些研究药物，如PCV，需要在个人规模上进行定制。因此，如果我们的研究药物获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的研究药物的能力将受到不利影响。与我们的研究药物相关的服务(例如，给患者使用我们的产品)的报销方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，并对我们营销或销售产品的能力产生不利影响。
如果我们的研发候选药物或研究药物的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们一些项目的目标患者人群很少，我们必须能够成功地确定临床试验参与者，并获得显著的市场份额，以保持盈利和增长。
我们研究和产品开发活动的一个重要领域是开发严重罕见遗传病的治疗方法。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的计划治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地区的临床试验参与者的数量可能会低于预期，潜在的临床试验参与者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新的临床试验参与者可能变得越来越难以识别或获得访问权限，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。
我们的一些计划的市场机会可能仅限于那些没有资格获得或未能通过先前治疗的患者，而这些患者的市场机会可能很小。
FDA通常最初只批准复发或难治性晚期疾病患者使用的新疗法。我们希望在这方面初步寻求我们的PCV和肿瘤内免疫肿瘤研究药物的批准。随后，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计将寻求早期治疗系列的批准，并可能作为一线治疗，但不能保证我们的研究药物即使获得批准，也会被批准用于早期系列治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。
我们对患有我们可能针对的癌症的人数以及这些癌症患者中能够接受二线或三线治疗并有可能从我们的研究药物治疗中受益的人群的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。试验参与者的人数可能会低于预期。此外，我们的研究药物的潜在可解决患者群体可能是有限的，或者可能无法接受我们的研究药物治疗。即使我们的产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。
与我们的业务和运营相关的风险
我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会在管理这种发展和扩张方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们有大约830名全职员工，随着我们管道和上市公司的增长和发展，我们预计将增加员工数量和业务范围。来管理我们预期的
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除了发展和扩张，包括在美国以外的扩张，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并将大量时间用于管理这些发展活动。
作为一家成长中的生物技术公司，我们正在许多治疗领域和广泛的疾病领域积极寻求开发候选药物和研究药物。成功开发产品并充分了解所有这些治疗领域和疾病状态的监管和制造途径需要深厚的人才、资源和公司流程，以便在多个领域同时执行。由于我们有限的资源和早期的发展阶段，我们可能无法有效地管理这种同时执行和扩大我们的业务，或招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、失去商业机会、员工流失，并降低剩余员工的生产率。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如我们的研究药物的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将研究药物商业化并有效竞争的能力，将在一定程度上取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。我们可能无法留住拥有股票期权的员工或高管。
我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理和科学团队成员。我们的每一位高管和我们的所有员工，包括关键科学家和临床医生，都是“随意”聘用的，这意味着我们或每一位高管或员工可以随时终止雇佣关系。失去这些人的任何一项服务都可能对我们的研究、开发、融资和商业化目标的实现产生不利影响。目前，我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。我们的许多关键员工，包括我们的高管团队成员，已经在我们工作了很长一段时间，并拥有宝贵的、完全授予的股票期权或其他长期股权激励。由于生物技术行业的竞争环境，特别是在马萨诸塞州剑桥市，我们可能无法留住这些员工。
此外，我们依靠顾问、承包商和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发、监管批准和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。失去一名或多名现有员工或顾问的服务可能会阻碍我们实现研究、开发、监管批准和商业化目标。此外，我们还通过使用承包商和兼职工人灵活地扩大了我们的劳动力。我们可能无法保留这些人员的服务，这可能会导致我们的业务运营延迟。
为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。对熟练人才的竞争非常激烈，包括mRNA和LNP研究、临床操作、监管事务、治疗领域管理和制造方面的竞争，而且离职率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司以及学术机构之间对拥有相似技能的个人的竞争，我们可能无法以有利的条件吸引和留住人才。此外，负面宣传、未能在临床前或临床试验中取得成功或申请上市批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的员工、首席调查人员和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、主要调查人员和顾问的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规；向FDA、EMA和其他监管机构提供准确的信息；遵守美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等
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业务安排。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
员工诉讼和负面宣传可能会对我们未来的业务产生负面影响。
我们的员工可能会不时地就伤害、制造敌意工作场所、歧视、工资和工时纠纷、性骚扰或其他雇佣问题对我们提起诉讼。近年来，歧视和骚扰索赔的数量总体上有所增加。再加上社交媒体平台和类似设备的扩张，使个人能够接触到广泛的受众，这些说法对一些企业产生了重大负面影响。某些面临雇佣或骚扰相关诉讼的公司不得不解雇管理层或其他关键人员，并遭受了声誉损害，对其业务产生了负面影响。如果我们面临任何与雇佣相关的索赔，我们的业务可能会受到负面影响。
我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。
我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴成功完成研究药物的开发并获得商业化所需的监管批准的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：
• | 完成我们的开发候选药物和研究药物的研究、临床前和临床开发； |
• | 为我们完成临床研究的研究药物寻求并获得美国和国外的营销批准； |
• | 为我们的开发候选药物和研究药物开发可持续、稳定、一致和可转让的一个或多个制造工艺； |
• | 为我们的个性化癌症疫苗研究药物开发一个可持续的、可扩展的、一致的、对时间敏感的和可转移的制造工艺； |
• | 进一步发展我们自己的制造能力和与第三方的制造关系，以便提供足够的(在数量和质量上)产品和服务，以支持临床开发和市场对我们的研究药物的需求，如果获得批准； |
• | 使市场接受我们的研究药物作为一种治疗选择； |
• | 通过与战略合作伙伴合作，或如果独立推出，通过建立销售队伍、营销和分销基础设施，推出并商业化我们获得营销批准和报销的研究药物； |
• | 应对任何相互竞争的技术和市场发展； |
• | 实施更多的内部系统和基础设施； |
• | 在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件； |
• | 维护、捍卫、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及 |
• | 吸引、聘用和留住合格人才。 |
即使我们开发的一种或多种研究药物获准商业化销售，我们预计也会产生与任何批准的研究药物商业化相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床和其他研究，或者在我们目前预期的基础上对我们的制造或质量体系进行更改，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
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我们的内部计算机系统，或我们的战略合作伙伴或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划和制造运营受到实质性破坏。
我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何战略合作伙伴、供应商以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、网络安全威胁、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，一项或多项正在进行或已完成或未来的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，由于我们并行运行多个临床试验的方法，我们的计算机系统的任何违规都可能导致我们的许多程序在许多开发阶段丢失数据或损害数据完整性。临床试验参与者个人数据的任何此类违反、丢失或泄露也可能使我们面临民事罚款和处罚，根据欧盟的一般数据保护法规(GDPR)和相关成员国法律、其他外国法律、1996年联邦健康保险可携带性和责任法(HIPAA)以及美国其他相关的州和联邦隐私法。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的研究药物的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们可能会使用我们的财力和人力资源来追求特定的研究计划或研究药物，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或研究药物。
由于我们的资源有限，我们必须选择为选定的研究项目或研究药物的开发提供资金，并可能放弃或推迟追求其他项目或研究药物的机会，这些项目或研究药物稍后可能被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策，或我们根据战略联盟协议向战略合作伙伴提供资源的合同承诺，可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研究药物研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定研究药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略联盟、许可或其他特许权使用费安排，在对我们更有利的情况下，放弃对该研究药物的宝贵权利，或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的研究药物，而在该治疗领域，加入战略联盟将更有利。
如果我们不能成功地发现、开发和商业化当前产品组合之外的其他产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。
尽管我们的大量努力将集中在临床试验和对我们现有研究药物的潜在批准上，但我们战略的一个关键要素是发现、开发并可能将我们现有产品组合之外的更多产品商业化，以治疗各种疾病和各种治疗领域。我们打算通过投资于我们自己的药物发现努力，探索开发新产品的潜在战略联盟，以及许可技术来做到这一点。确定新的研究药物需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何研究药物。即使我们确定了最初显示出希望的研究药物，我们也可能因为许多原因而无法成功地开发和商业化这类产品，包括以下原因：
• | 所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的研究药物； |
• | 竞争对手可能会开发替代药物，使我们的研究药物过时； |
• | 尽管如此，我们开发的研究药物仍可能受到第三方专利或其他专有权的保护； |
• | 在进一步的研究中，一种研究药物可能会被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准； |
• | 一种研究药物可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本无法生产；以及 |
• | 经批准的产品可能不会被试验参与者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。 |
如果我们不能成功地发现和开发更多的产品，我们的增长潜力可能会受到损害。
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针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何研究药物的商业化。
我们面临着与在临床试验中测试我们当前或未来的任何研究药物有关的固有的产品责任暴露风险，如果我们将我们可能开发的任何研究药物商业化，我们可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的研究药物造成了伤害，我们可能会招致巨大的责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
• | 减少对我们可能开发的任何研究药物的需求； |
• | 收入损失； |
• | 给予患者、健康志愿者或他们的孩子大量的金钱奖励； |
• | 为相关诉讼辩护的重大时间和费用； |
• | 临床试验参与者的退出； |
• | 无法将我们可能开发的任何研究药物商业化(S)；以及 |
• | 损害了我们的声誉和媒体的严重负面关注。 |
我们承保的产品责任保险，就我们目前的临床计划而言，我们认为是足够的；然而，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得研究药物的上市批准，我们打算扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。
如果我们的任何研究药物获得FDA批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的业务将直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州颁布的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于以下内容：
• | 联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或奖励个人，或作为回报，推荐个人购买、订购、推荐或安排购买、订购、推荐或安排根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可报销的任何商品或服务。政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法或联邦民事罚款法规的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。虽然有几个法定例外和监管安全港保护某些常见活动免受起诉，但它们的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。ACA修改了联邦反回扣法规的意图要求，规定个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图。 |
• | 联邦民事和刑事虚假索赔法律以及民事罚款法律，包括联邦虚假索赔法案，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府支付者的付款或批准索赔。此外，政府可以断言，根据联邦虚假申报法或联邦民事罚款法规，包括因违反反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。将索赔直接提交给 |
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根据《虚假索赔法》，付款人也可能对直接提交此类索赔承担责任。虚假申报法“还允许充当”告密者“的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了”虚假申报法“，并分享任何金钱追回。ACA规定，最近政府针对药品和医疗器械制造商的案件支持这样一种观点，即违反联邦反回扣法规和某些营销做法，包括标签外促销，可能会牵连到虚假索赔法案。
• | 除其他事项外，反诱导法禁止向医疗保险或医疗补助受益人提供或给予报酬，其中包括但不限于向医疗保险或医疗补助受益人免费或以低于公平市场价值的价格转让物品或服务(有限的例外情况)，此人知道或应该知道这些物品或服务可能会影响受益人选择可由联邦或州政府计划报销的物品或服务的特定供应商。 |
• | 1966年《联邦健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)及其实施条例，其中创建了新的联邦刑法，禁止任何人故意和故意执行或试图执行计划或作出虚假或欺诈性陈述来诈骗任何医疗福利计划，而无论付款人(例如，公共或私人)，或通过虚假或欺诈性借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，以及故意和故意伪造，以任何诡计或手段隐瞒或掩盖与提供或支付与医疗事宜有关的医疗福利、项目或服务有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，一个人或实体可以被判违反HIPAA，而不实际了解该法规或没有违反该法规的具体意图。 |
• | HIPAA经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求，未经受规则约束的实体，如健康计划、医疗保健信息交换所和医疗保健提供者及其各自的“业务伙伴”，这些实体是代表保险实体创建、接收、维护、传输或获取受保护的健康信息的独立承包商或代理人。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。 |
• | 美国联邦食品、药物和化妆品法案，其中包括禁止在药品、生物制品和医疗器械中掺假或贴错品牌。 |
• | 联邦透明度法律，包括联邦医生支付阳光法案，该法案要求披露药品、设备、生物制品和医疗用品制造商向医生(目前的定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院提供的付款和其他价值转移，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员进行的价值转移。 |
• | 上述联邦法律中每一项的州法律等价物、要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息的州法律以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律也适用于我们，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而在某些情况下使合规工作复杂化。 |
在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管的专业组织或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
欧盟个人健康数据的收集和使用此前受数据保护指令的条款管辖，该指令已被2018年5月25日生效的GDPR取代。而《数据保护指令》做到了
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GDPR不适用于总部设在欧盟以外的组织，但已将其覆盖范围扩大到包括任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位置在哪里。这一扩张将纳入我们在欧盟成员国的临床试验活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对包括居住在欧盟的数据对象的健康和基因信息在内的“敏感信息”进行特殊保护。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并向个人提供明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯的情况下寻求法律补救。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他被认为没有提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规则。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国的相关国家数据保护法，可能会略微偏离GDPR，可能会导致巨额罚款。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。
数据保护当局寻求强制遵守GDPR的方式存在重大不确定性。例如，目前尚不清楚当局是否会对在欧盟开展业务的公司进行随机审计，或者当局是否会等待声称其权利受到侵犯的个人提出申诉。执法的不确定性和与确保GDPR合规相关的成本可能会非常繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还可能产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用任何危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
不利的美国或全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的剧烈波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的研究药物的需求减弱，以及我们在需要时以有利的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作伙伴延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害或其他业务中断(如网络安全攻击)的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电、网络安全攻击或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的制造设施或我们的第三方合同制造商的制造设施)，限制我们访问或使用我们的数字信息系统的能力，或者以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。网络安全责任保险很难获得，可能不包括我们因违反计算机安全协议或其他网络安全攻击而遭受的任何损害。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
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如果我们的产品受到产品召回的影响，可能会损害我们的声誉、业务和财务业绩。
FDA和类似的外国政府当局有权要求召回某些商业化产品。在FDA的情况下，要求召回生物制品的权力必须基于FDA发现一批、许多其他数量的生物制品对公众健康构成迫在眉睫的或实质性的危害。此外，外国政府机构有权要求在设计或制造方面存在实质性缺陷或缺陷的情况下召回任何研究药物。如果在产品中发现任何重大缺陷，制造商可以主动召回产品。由于制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题，我们可能会发生政府强制或自愿召回。召回我们的任何研究药物都会转移管理和财务资源，并对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，并对我们的销售产生负面影响(如果有的话)。
我们的现金、现金等价物和投资的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失，并影响这些投资的流动性。
截至2019年12月31日，我们拥有约12.6亿美元的现金、现金等价物和投资。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会在这些投资的公允价值中实现亏损，这将对我们的合并财务报表产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。
如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。
我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。
我们使用净营业亏损和研发抵免来抵消未来应税收入的金额和能力可能会受到一定的限制和不确定性。
截至2019年12月31日，我们的联邦和州净运营亏损结转分别为9.818亿美元和9.788亿美元，其中一部分将于2030年开始到期。截至2019年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为4560万美元和2390万美元，分别于2030年和2029年开始到期。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。虽然2018年12月31日之后产生的联邦净营业亏损不会到期，但任何应纳税年度的此类净营业亏损的扣除额将限制在该年度应纳税所得额的80%以内，在该年度，应纳税所得额的确定不考虑净营业亏损扣除本身。一般而言，根据该守则第382及383条，经历“所有权变更”的公司，其利用变更前净营业亏损或税项抵免(“NOL”)或抵免以抵销未来应课税收入或税项的能力受到限制。就这些目的而言，所有权变更通常发生在一个或多个股东或持有公司至少5%股份的股东集团在规定的测试期内其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上的情况下。截至2019年12月31日，我们的任何NOL或信用不会因第382和383条而过期，然而，我们股票所有权的未来变化(其中许多不在我们的控制范围内)可能会导致根据本准则第382和383条的所有权变更，并限制我们使用我们的NOL和信用的能力。根据州法律，我们的NOL或信用也可能受损。因此，我们可能无法使用我们的NOL或信用的实质性部分。此外，与我们的各种交易相关的用于税务目的的收入和费用确认的时间规则在各个方面都是复杂和不确定的，可能会受到税务当局的挑战。如果任何此类挑战持续下去，净营业亏损可能会大幅减少，和/或我们可能会被确定为一年或多年的现金纳税人。此外，我们利用NOL或抵免的能力取决于我们的盈利能力和产生美国联邦和州的应税收入。如上所述，我们有
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目录表
由于我们自成立以来已发生重大净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受重大亏损，因此，我们不知道我们是否或何时将产生利用我们的NOL或信贷结转所需的美国联邦或州应纳税收入。
如果我们从事未来的收购、合资或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。
• | 我们可能会评估各种收购和合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购、合资或协作都可能带来许多风险，包括： |
• | 业务费用和现金需求增加； |
• | 承担额外的债务或或有负债； |
• | 吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与整合新人员相关的困难； |
• | 将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和计划上转移到寻求这样的战略合并或收购上； |
• | 关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性； |
• | 与此类交易的另一方有关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或研究药物的前景和监管批准；以及 |
• | 我们无法从收购的技术或产品中获得足够的收入，以实现我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本。 |
此外，如果我们进行收购，我们可能会利用我们的现金，发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。
此外，我们可能无法找到合适的收购或战略协作机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。
社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。
社交媒体越来越多地被用来交流我们的研究、开发候选药物、研究药物，以及我们开发候选开发药物和研究药物用于治疗的疾病。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，从而可能导致针对我们的监管行动。例如，患者可能会使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床研究中的经历，或者报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，存在我们无法监督和遵守适用的不良事件报告义务的风险，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的开发候选药物和研究药物的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的价格一直不稳定，波动很大，这可能会给股东造成重大损失。
我们的股票价格一直在大幅波动，未来也可能出现大幅波动。例如，在2018年12月7日，也就是我们在纳斯达克全球精选市场上市的第一天，截至2020年2月20日，我们的股票在每股28.34美元的高价和12.26美元的低价之间交易。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。
总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以初始购买价格或高于初始购买价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
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• | 我们的研究药物或竞争对手的临床试验结果； |
• | 有竞争力的产品或技术的成功； |
• | 战略联盟的开始或终止； |
• | 美国和其他国家的法规或法律发展； |
• | 与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者纠纷； |
• | 关键人员的招聘或离职； |
• | 与我们的任何研究药物或临床开发计划相关的费用水平； |
• | 我们发现、开发、获取或许可其他研究药物的努力的结果； |
• | 关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化； |
• | 我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异； |
• | 改变医疗保健支付制度的结构； |
• | 制药和生物技术部门的市场状况； |
• | 一般经济、行业和市场状况; |
• | 我们正在筹备的众多计划，每个计划的发展都可能产生新闻或重大不良事件，可能影响财务业绩或证券分析师的建议；以及 |
• | 我们或我们的战略合作伙伴关于我们的候选开发进展的公开公告，或我们竞争对手的研究药物或类似的公开公告。 |
如果我们的季度或年度业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们业绩的任何季度或年度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的业绩进行逐期比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。
此外，我们、政府机构、媒体或其他与冠状病毒爆发有关的公开声明(包括关于开发冠状病毒疫苗的努力)在过去和未来都可能导致我们的股价大幅波动。鉴于全球对冠状病毒爆发的关注，公共舞台上关于这个话题的任何信息，无论是否准确，都可能对我们的股价产生过大的影响(无论是积极的还是消极的)。
在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们支付巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们在使用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。
我们的管理层将在运用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，并可以将收益用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们研究药物的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金、现金等价物和投资。
作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。我们受到财务报告和其他要求的约束，我们的会计和其他管理系统和资源可能没有针对这些要求做好充分准备。
作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。此外，联邦证券法，包括2002年的萨班斯-奥克斯利法案以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则，对上市公司提出了各种要求，包括要求提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和事件驱动的报告，并建立和保持有效
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目录表
信息披露、财务控制和公司治理实践。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度可能会让我们获得董事和高级管理人员责任险的难度和成本更高。我们可能无法编制可靠的财务报表，或无法将这些财务报表作为定期报告的一部分及时提交给美国证券交易委员会，或无法遵守纳斯达克的上市要求。此外，我们可能会在财务报表中犯错误，这可能需要我们重新申报财务报表。
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节(“第404节”)，我们必须提交我们管理层关于财务报告内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。然而，尽管我们是JumpStart Our Business Startups Act中定义的“新兴成长型公司”，但我们的审计师没有被要求正式证明我们对财务报告的内部控制的有效性。在截至2019年12月31日的财政年度结束时，我们符合1934年《证券交易法》(下称《交易法》)所定义的“大型加速申报公司”的资格，因此不再符合新兴成长型公司的资格。因此，从我们截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告开始，我们必须让我们的审计师正式证明我们根据第404条对财务报告进行的内部控制的有效性。我们遵守第404条的规定，就必须产生大量的会计费用，并花费大量的管理努力。我们将继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制正在发挥文件记录的作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。
2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》(简称《多德-弗兰克法案》)颁布。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。
我们正处于制定有关预先审批权限的政策和实践的早期阶段，我们制定和实施的任何政策都可能导致对我们公司的负面印象，并对我们的业务产生重大不利影响。
随着我们推进我们的渠道，患者和他们的医生在获得监管部门批准之前，在赞助的临床试验之外寻求获得我们的研究药物。虽然我们将继续审查和回应这些提前获得药物的请求，但在我们开发新类别药物的现阶段，我们不会在临床试验环境之外提供我们的研究药物的获得机会。随着我们的发展项目取得进一步进展，我们将继续与患者及其家属、倡导领袖、医生和其他人就这一主题和其他主题进行对话。我们将根据监管指南发布我们的审批前访问政策。
总体而言，我们目前不打算就我们业务中里程碑的预期时间提供前瞻性指导。我们计划在追溯的基础上或根据适用于我们的美国联邦证券法的其他要求，报告我们的计划的状况，包括里程碑和相关数据的实现情况，这可能会导致对我们的前景的猜测，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。如果我们真的就里程碑的预期时间提供前瞻性指导，我们可能无法满足这些时间表，因为这些时间表可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们认为，我们大多数投资组合的早期性质不适合就个别计划里程碑的预期时间提供前瞻性指导，特别是数据读出时间。虽然作为一般事项，我们打算定期报告我们的发展计划的状况，包括以发展计划或潜在数据读数的形式阐明预期的下一步行动，但我们目前不打算就这些下一步行动的时间提供前瞻性指导。我们已经就我们最先进的临床计划--CMV计划中某些里程碑和临床步骤的预期时间提供了前瞻性指导。如果我们无法满足本指导中确定的时间表，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，特别是由于CMV计划的延迟。此外，我们不控制与我们的战略合作伙伴管理的任何计划相关的任何此类里程碑的披露时间。我们的战略合作伙伴对被视为负面的数据的任何披露，无论此类数据是否与我们或其他人发布的其他数据相关，都可能对我们的股价或整体估值产生重大不利影响。如果不对计划里程碑的预期时间提供前瞻性指导，可能会导致投资者、股东、分析师和其他市场参与者以及媒体对我们的个别开发候选药物、研究药物或整个计划的进展进行猜测，这可能会对我们的股价或估值产生重大不利影响。如果我们确实选择就我们业务中里程碑的预期时间提供前瞻性指导，我们可能会被要求稍后更新此类里程碑时间的任何变动，包括延迟，这可能会导致投资者投机我们的股票或以其他方式产生重大不利影响
206
目录表
对我们业务的影响。准确预测临床读数或临床试验进展的时间是困难的，可能会因许多因素而发生变化，其中大多数因素不是我们所能控制的，包括本招股说明书附录中包括的其他风险和不确定性。
我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
我们的普通股可以随时在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。
持有最多6160万股我们普通股的持有者有权根据《证券法》登记其股份。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。
此外，根据我们的2018年股票期权和激励计划，我们为发行预留的普通股股数于2020年1月1日自动增加，并将在此后每年1月1日自动增加4%，相当于紧接前一年12月31日的已发行普通股股数或我们薪酬委员会确定的较少数量的普通股。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释。
此外，我们的某些员工、高管和董事已经或可能加入规则10b5-1的交易计划，规定不时出售我们的普通股。根据规则10b5-1的交易计划，经纪人根据员工、董事或高级职员在进入计划时建立的参数执行交易，而无需员工、高级职员或董事的进一步指示。在某些情况下，规则10b5-1交易计划可能会被修改或终止。我们的员工、高管和董事也可以在不掌握重大、非公开信息的情况下，购买或出售规则10b5-1交易计划之外的额外股票。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或开发候选药物或研究药物的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略联盟和许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过与第三方的合作和联盟以及许可安排或通过出售资产来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或开发候选药物或研究药物的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场部分依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一名或多名分析师下调我们的股票评级或发布有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。如果一名或多名分析师停止报道我们或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。
我们的执行官、董事、百分之五的股东及其附属公司实际拥有我们约40.8%的已发行普通股。因此，这些股东将有能力通过他们的所有权地位影响我们。例如，这些股东共同行动，可能能够对董事选举、组织文件的修订或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准等事项施加重大影响。这可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们股东之一的最佳利益的对我们普通股的主动收购提案或要约。
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目录表
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书、章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们经修订及重述的公司注册证书及经修订及重述的附例包括以下条文：
• | 授权“空白支票”优先股，可由我们的董事会发行，无需股东批准，并可能包含投票权、清算、股息和其他优于我们普通股的权利； |
• | 创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年； |
• | 明确我们的股东特别会议只能由我们的董事会，我们的董事长，我们的首席执行官，或者我们的总裁来召集； |
• | 禁止股东在书面同意下采取行动； |
• | 为股东在年度股东大会上的批准建立一个预先通知程序，包括建议提名的董事会成员人选； |
• | 规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职； |
• | 规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数； |
• | 明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权； |
• | 明确授权本公司董事会修改、更改或废除本公司经修订和重述的章程；以及 |
• | 需要我们普通股持有者的绝对多数票才能修订我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的特定条款。 |
这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203节的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。
我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。
我们的普通股于2018年12月7日在纳斯达克全球精选市场开始交易。鉴于我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们股东出售股票的能力。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们目前不打算宣布或支付我们的股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。
我们修订和重述的章程指定特拉华州衡平法院或美国马萨诸塞州地区法院为我们股东可能提起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东就与我们的纠纷获得有利的司法论坛的能力。
根据我们修订和重述的附例，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是州法律索赔的唯一和独家法院，涉及(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何主张对我们的任何现有或现有的或基于违反受托责任的索赔或基于违反受信责任的诉讼。
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目录表
根据特拉华州一般公司法或我们的修订和重述细则的任何规定，(3)任何针对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东提出索赔的诉讼，或(4)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼(“特拉华州论坛条款”)。特拉华论坛条款不适用于根据《证券法》或《交易法》提起的任何诉讼。我们修订和重述的附例进一步规定，美国马萨诸塞州地区法院是解决根据证券法(“联邦论坛条款”)提出的诉讼因由的任何投诉的独家论坛。我们选择美国马萨诸塞州地区法院作为此类诉讼理由的独家论坛，因为我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体被视为已通知并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但是，如果股东不被视为放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。
2018年12月19日，在Sciabacucchi诉Salzberg案中，C.A.No.2017-0931-JTL(Del.特拉华州衡平法院发布了一项裁决，宣布根据《证券法》要求向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款根据特拉华州的法律是无效和无效的。2019年8月5日，该决定被上诉至特拉华州最高法院，上诉仍悬而未决。除非特拉华州最高法院推翻或以其他方式废除衡平法院在西亚巴库奇的裁决，否则我们不打算执行我们的联邦论坛条款，将马萨诸塞州地区指定为证券法索赔的独家论坛。如果特拉华州最高法院确认大法官法院的希拉巴库奇裁决或以其他方式确定联邦论坛条款无效，我们的董事会打算立即修改我们修订和重述的章程，以删除我们的联邦论坛条款。
由于衡平法院的裁决或特拉华州最高法院的裁决确认了衡平法院的裁决，或者如果联邦论坛的规定在其他方面不适用于一个或多个指定的诉讼或诉讼程序或无法执行，我们可能会招致额外的费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。我们认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会使股东在寻求任何此类索赔时承担额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦(视情况而定)或其附近。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高管和员工提起诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。
项目1B -未解决的工作人员意见
没有。
项目2.财产
我们在马萨诸塞州有两个校区。我们在马萨诸塞州剑桥市肯德尔广场附近的科技广场拥有一个多栋建筑的园区，位于多个租赁地点，其中包括办公室和研究实验室，总面积约为20万平方英尺。肯德尔广场是我们公司总部、平台、药物发现、制造工艺开发和临床开发的所在地。我们在肯德尔广场的设施是租赁的，租期从2020年到2029年，大部分空间租赁到2029年，可以选择延期。
我们在马萨诸塞州诺伍德拥有一个200，000平方英尺的制造工厂，我们在这里制造我们的产品并提供各种服务。该设施租赁至2032年，我们可以选择将其延长两个十年期限。2019年2月，我们就位于马萨诸塞州诺伍德的办公室和实验室空间签订了租赁协议，总面积为222，163平方英尺。该设施租赁至2031年初，我们可以选择将其延长最多四个五年期。我们将诺伍德园区称为Moderna技术中心。
项目3.法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
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目录表
第二部分
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们普通股的市场
我们的普通股于2018年12月7日在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易代码为mRNA.在此之前，我们的普通股没有公开市场。
股票表现图表
就1934年修订的《证券交易法》第18节或《交易法》而言，以下绩效图表不应被视为“征集材料”或已向美国证券交易委员会“备案”，也不应被视为通过引用纳入Moderna根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中。
下图显示了从2018年12月7日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场首次交易的日期到2019年12月31日我们的普通股、纳斯达克综合总回报指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报的比较，这两只指数都假设初始投资为100美元，并对所有股息进行再投资。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。
下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。
股东
截至2020年2月14日，我们大约有149名登记在册的股东；然而，由于我们的许多流通股都是在经纪商和其他机构的账户中持有的，我们相信我们有更多的受益者。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息，也不指望在可预见的未来支付普通股的股息。相反，我们预计在可预见的未来，我们的所有收益将用于
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目录表
我们的生意。任何未来派发股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的运营结果、财务状况、未来前景、适用的合同限制以及我们董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
本年度报告10-K表格第三部分第12项中有关我们的股权薪酬计划的信息以引用的方式并入本文。
最近出售的未注册证券
没有。
发行人购买股票证券
不适用。
普通股公开发行募集资金的使用
2018年12月11日，我们完成了首次公开募股，以每股23.00美元的公开发行价发行和出售了26,275,993股普通股(总发行额为6.043亿美元)，扣除3320万美元的承销折扣和佣金以及810万美元的发行成本，我们获得的净收益为5.63亿美元。本次发行和出售的所有股份均根据S-1表格登记声明(文件第333-228300号)根据证券法进行登记，该声明于2018年12月6日被美国证券交易委员会宣布生效。摩根士丹利公司、高盛公司和摩根大通证券公司担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级管理人员、或其联系人、或拥有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。
我们根据证券法第424(B)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。我们以现金、现金等价物和投资的形式持有净收益的余额。我们将收到的资金投资于短期、计息的投资级证券和政府债券。
项目6.选定的合并财务数据
下面列出的选定的综合财务数据应与我们的综合财务报表和这些报表的相关说明以及本年度报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的10-K表格部分一起阅读。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的经营报表数据和截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日的资产负债表数据来自本年度报告Form 10-K中其他部分包括的经审计的合并财务报表。截至2016年12月31日的年度经营报表数据以及截至2017年12月31日和2016年12月31日的资产负债表数据来自我们的经审计的合并财务报表，本年度报告Form 10-K中的其他部分没有包括这些数据。管理层认为，合并财务数据反映了为在这些报表中公平列报财务信息所必需的所有调整，这些调整只包括正常的经常性调整。我们的历史结果不一定代表未来可能取得的结果。
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目录表
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | 2016 | ||||||||||||
(以千为单位，不包括每股和每股数据) | |||||||||||||||
运营报表数据： | |||||||||||||||
收入： | |||||||||||||||
协作收入 | $ | 48,036 | $ | 122,512 | $ | 176,974 | $ | 101,536 | |||||||
助学金收入 | 12,173 | 12,556 | 28,851 | 6,860 | |||||||||||
总收入 | 60,209 | 135,068 | 205,825 | 108,396 | |||||||||||
运营费用： | |||||||||||||||
研发 | 496,309 | 454,082 | 410,459 | 274,717 | |||||||||||
一般和行政 | 109,620 | 94,252 | 64,722 | 57,450 | |||||||||||
总运营支出 | 605,929 | 548,334 | 475,181 | 332,167 | |||||||||||
运营亏损 | (545,720 | ) | (413,266 | ) | (269,356 | ) | (223,771 | ) | |||||||
利息收入 | 38,530 | 27,023 | 15,235 | 11,312 | |||||||||||
其他(费用)收入，净额 | (7,526 | ) | 1,835 | (1,875 | ) | (2,709 | ) | ||||||||
所得税拨备前（受益）的损失 | (514,716 | ) | (384,408 | ) | (255,996 | ) | (215,168 | ) | |||||||
所得税拨备(受益于) | (695 | ) | 326 | (80 | ) | 1,043 | |||||||||
净亏损 | (514,021 | ) | (384,734 | ) | (255,916 | ) | (216,211 | ) | |||||||
将净亏损与普通股股东应占净亏损进行核对： | |||||||||||||||
优先股回购支付的溢价 | — | (4,127 | ) | — | — | ||||||||||
可赎回可换股优先单位累计至赎回价值 | — | — | — | (8,663 | ) | ||||||||||
累计优先股股息 | — | (12,996 | ) | (13,925 | ) | (5,440 | ) | ||||||||
普通股股东应占净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (401,857 | ) | $ | (269,841 | ) | $ | (230,314 | ) | |||
普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损(1) | $ | (1.55 | ) | $ | (4.95 | ) | $ | (4.18 | ) | $ | (3.79 | ) | |||
用于归属于普通股股东的每股净亏损的加权平均普通股，基本和稀释 | 330,802,136 | 81,114,183 | 64,497,544 | 60,747,426 | |||||||||||
12月31日， | |||||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | 2016 | ||||||||||||
(单位：万人) | |||||||||||||||
资产负债表数据： | |||||||||||||||
现金、现金等价物和投资 | $ | 1,262,987 | $ | 1,694,417 | $ | 901,880 | $ | 1,294,707 | |||||||
营运资本(2) | 985,689 | 1,340,203 | 591,762 | 924,350 | |||||||||||
总资产 | 1,589,422 | 1,962,149 | 1,084,489 | 1,417,161 | |||||||||||
递延收入总额 | 202,305 | 274,408 | 339,668 | 501,989 | |||||||||||
可赎回可转换优先股 | — | — | 1,176,661 | 1,176,661 | |||||||||||
股东权益合计(亏损) | 1,174,810 | 1,530,241 | (551,365 | ) | (334,810 | ) | |||||||||
(1) 普通股股东应占每股基本及摊薄净亏损可将所有可赎回可转换优先股转换为普通股，并实施本公司于2018年12月首次公开发售时完成的2.18股普通股中的1股反向拆分。
(2) 我们将营运资本定义为流动资产减去流动负债。有关我们流动资产和流动负债的更多详细信息，请参阅我们的综合资产负债表和财务报表附注。
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目录表
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关的附注以及本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的生物技术公司，开创了信使RNA(MRNA)疗法和疫苗的先河，创造出新一代变革性药物，改善患者的生活。信使核糖核酸药物旨在引导人体细胞产生细胞内、膜或分泌的蛋白质，这些蛋白质具有治疗或预防的益处，有可能治疗广泛的疾病。我们的平台建立在基础和应用信使核糖核酸科学、递送技术和制造方面的不断进步的基础上，使我们有能力同时开发一系列强大的新开发候选药物。我们正在独立并与我们的战略合作伙伴一起开发针对传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病的疗法和疫苗。
我们设计了我们的战略和业务，以实现mRNA在一系列广泛的人类疾病中的长期潜在价值和影响。我们建立并继续投资一个平台，以推进信使核糖核酸药物的技术前沿。我们在可扩展的基础设施和能力方面进行了前瞻性投资，以寻求一条反映信使核糖核酸机会广度的潜在药物管道。我们在我们的23个项目中有24个开发候选项目，其中12个是临床研究项目，这是一个多样化的开发流程。我们已经与领先的生物制药公司建立了战略联盟，包括阿斯利康、默克公司和Vertex制药公司，以及专注于全球卫生倡议的政府支持和私人组织，包括生物医学高级研究和发展局(BARDA)、国防高级研究计划局(DARPA)、比尔和梅琳达·盖茨基金会、盖茨基金会，以及流行病预防创新联盟(CEPI)。随着我们释放出mRNA的固有优势，我们的目标是在我们的技术、人才和资金允许的情况下，解决尽可能多的疾病和影响尽可能多的患者。
信使核糖核酸药物的广泛潜在应用使我们筹集了大量资本，并采取了一种长期的资本分配方法，以平衡短期风险和长期价值创造。截至2019年12月31日，我们拥有约12.6亿美元的现金、现金等价物和投资。此外，在2020年2月，我们通过后续公开发行股票和随后行使承销商购买额外股份的选择权，在扣除承销折扣、佣金和估计发行费用后，筹集了约5.499亿美元。我们利用这笔资金为以下领域的运营和投资活动提供资金：技术创新研究、药物发现和临床开发计划、基础设施和能力，以支持研究引擎和早期开发引擎(包括我们在诺伍德的Moderna技术中心或制造工厂)、我们的数字基础设施、创建我们的知识产权组合，以及行政支持。
自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5.14亿美元、3.847亿美元和2.559亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。此外，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，因为我们：
• | 继续我们的平台研究和药物发现和开发工作； |
• | 为我们的研究药物进行临床研究； |
• | 研制临床研究材料，发展规模化制造能力； |
• | 寻求监管机构对我们的研究药物的批准； |
• | 维护、扩大和保护我们的知识产权； |
• | 雇用额外的人员来支持我们的计划开发工作，以获得监管机构的批准并确保额外的运营设施;以及 |
• | 继续作为一家上市公司运营。 |
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目录表
除非我们成功完成临床开发并获得监管机构对我们一种或多种研究药物的批准，否则我们预计不会从销售潜在的信使核糖核酸药物中获得收入。如果我们寻求获得监管部门对我们的任何研究药物的批准并将其商业化，我们预计将产生巨额商业化费用。
因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从药品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权发行、结构性融资和债务融资、政府融资安排、战略联盟以及营销、分销和许可安排来为我们的运营提供资金。我们可能无法筹集更多资金或以优惠条件达成此类其他协议，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个项目的开发和商业化。
由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从销售药品中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
财务运营概述
收入
到目前为止，我们还没有从销售潜在的信使核糖核酸药物中获得任何收入。我们的收入主要来自与战略合作伙伴以及政府支持和私人组织的战略联盟，以发现、开发潜在的信使核糖核酸药物并将其商业化。
以下是截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日确认的收入摘要(单位：千)：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
收入： | |||||||||||
协作收入(1) | $ | 48,036 | $ | 122,512 | $ | 176,974 | |||||
助学金收入 | 12,173 | 12,556 | 28,851 | ||||||||
总收入 | $ | 60,209 | $ | 135,068 | $ | 205,825 | |||||
_______
(1) | 包括来自关联方的协作收入。 |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度总收入分别为6020万美元、1.351亿美元和2.058亿美元。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止年度，来自战略联盟的现金分别为2,290万美元、5,760万美元和4,310万美元。收入确认的时间与现金收入的时间没有直接关系。截至2019年12月31日和2018年12月31日，与我们战略联盟相关的递延收入总额分别为2.023亿美元和2.744亿美元。
下表汇总了截至2019年12月31日、2018年和2017年的协作收入(单位：千)：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
协作收入： | |||||||||||
阿斯利康 | $ | 5,233 | $ | 45,993 | $ | 30,021 | |||||
默克 | 36,608 | 66,082 | 62,895 | ||||||||
顶点 | 6,195 | 10,437 | 9,138 | ||||||||
亚历克西翁 | — | — | 74,365 | ||||||||
其他 | — | — | 555 | ||||||||
协作总收入 | $ | 48,036 | $ | 122,512 | $ | 176,974 | |||||
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目录表
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，协作收入主要来自我们与阿斯利康、默克、Vertex和Alexion的战略联盟。我们与Alexion的协议于2017年10月终止，作为与Alexion计划的一部分，我们研究、开发或提供的所有mRNA权利恢复到我们手中。
Grant的收入主要来自与DARPA、BARDA和盖茨基金会签订的开发信使核糖核酸药物的合同。
有关我们收入确认政策的更多信息，请参阅本年度报告10-K表格中题为“关键会计政策以及重大判断和估计-收入确认”的部分。
我们能否从销售信使核糖核酸药物中获得收入并实现盈利，取决于我们成功开发信使信使药物并将其商业化的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入。就现有或潜在的未来战略联盟产生收入而言，我们的收入可能会因这些战略联盟下我们的信使核糖核酸药物开发的许多不确定因素以及其他因素而有所不同。我们预计在可预见的未来会蒙受损失，随着我们继续研发努力，我们预计这些损失还会增加。我们预计我们的计划将成熟并推进到后期临床开发，随着我们为我们的研究药物寻求监管批准并开始将任何已批准的信使核糖核酸药物商业化，我们预计费用将会增加。
研发费用
我们业务的性质和我们活动的主要重点产生了大量的研发成本。研究和开发费用是指我们在以下方面发生的成本：
• | 开发我们平台的成本； |
• | 导致开发候选人的发现努力； |
• | 我们项目的临床前、非临床和临床开发成本； |
• | 发展我们的制造技术和基础设施的成本；以及 |
• | 数字基础设施成本。 |
上述费用包括以下类别：
• | 与人员有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用； |
• | 根据与进行临床前和临床研究的第三方(如顾问、调查地点、合同研究组织或CRO)的协议以及许可安排而发生的费用； |
• | 临床前和临床研究材料的获取、开发和制造成本，包括内部制造和第三方合同制造组织或CMO； |
• | 采购研发过程中使用的材料、实验室用品和非资本设备发生的费用;以及 |
• | 设施、折旧和摊销，以及因研究和开发活动而发生的其他直接和已分配的费用。 |
我们利用我们的员工和基础设施资源来推进我们的平台以及发现和开发程序。由于正在进行的项目的数量以及我们在多个项目中使用资源的能力，我们的研发项目产生的间接或共享运营成本不会根据特定项目或模式记录或维护。
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目录表
下表反映了截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度我们的研发费用，包括按模式总结的直接计划特定费用以及在其他研发费用项下总结的间接或共享运营成本（以千计）：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
按医疗方式分列的计划费用： | |||||||||||
预防性疫苗 | $ | 47,650 | $ | 25,404 | $ | 67,888 | |||||
癌症疫苗 | 44,003 | 35,891 | 31,818 | ||||||||
瘤内免疫肿瘤学 | 17,607 | 15,405 | 20,340 | ||||||||
本地化再生疗法 | 3,326 | 91 | 1,684 | ||||||||
分泌性系统和细胞表面治疗 | 11,240 | 18,207 | 7,175 | ||||||||
全身细胞内治疗学 | 33,360 | 45,695 | 3,093 | ||||||||
按医疗方式分列的特定于计划的总费用 (1) | 157,186 | 140,693 | 131,998 | ||||||||
其他研发费用： | |||||||||||
发现计划 | 55,376 | 34,643 | 40,190 | ||||||||
平台研究 | 91,097 | 91,720 | 86,473 | ||||||||
技术开发和未分配的制造费用 | 85,304 | 83,117 | 29,606 | ||||||||
分担发现和开发费用 | 59,087 | 44,250 | 47,513 | ||||||||
基于股票的薪酬 | 48,259 | 37,659 | 21,679 | ||||||||
其他费用(2) | — | 22,000 | 53,000 | ||||||||
研发费用总额 | $ | 496,309 | $ | 454,082 | $ | 410,459 | |||||
__________
(1) | 截至2019年、2018年和2017年12月31日，分别包括总共21、21和18名开发候选人。 |
(2) | 涉及2017年6月与Cellscript，LLC及其附属公司mRNA RiboTreateutics，Inc.签订的许可内协议，以再许可某些专利权。 |
“形态”指的是一组具有共同产品特征的计划，以及相关的使能信使核糖核酸技术、交付技术和制造工艺的组合。上表汇总的按医疗方式分类的计划特定费用包括我们直接归因于我们计划的费用，这些费用主要包括外部成本，如支付给外部顾问、中心实验室、研究地点和与我们的临床前研究和临床试验相关的CRO的费用，以及分配的mRNA供应和消耗品的制造成本。购买和制造用于临床前研究和临床试验的信使核糖核酸供应的成本被确认，并在发生时计入未分配的制造费用，然后在完成特定计划的生产后分配到特定计划的制造成本。将制造成本分配到项目特定成本的时间根据项目开发和生产计划的不同而不同。我们不分配与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、与我们的一般平台研究、技术开发相关的成本，以及其他特定于计划的共享成本。因此，这些费用不包括在按方式分列的具体方案费用汇总中。
发现计划费用是与我们计划在临床前发现阶段的研究活动相关的成本，主要包括CRO和实验室服务的外部成本，以及临床前mRNA供应和消耗品的分配制造成本。
平台研究费用主要是开发mRNA科学、传递科学和制造工艺设计技术进步的费用。这些成本包括人员相关成本、计算机设备、设施、临床前mRNA供应和消耗品以及支持我们平台研究的其他行政成本。技术开发和未分配的制造费用主要与非程序特定的制造工艺开发和制造成本有关。共同发现和开发费用是人员相关成本和其他成本等研发成本，不包括在开发计划、发现计划、平台研究、技术开发和未分配制造费用、基于库存的补偿和其他费用中。
我们已经开发了六种模式。截至2020年2月14日，我们在临床试验中有12个计划，在我们的23个计划中总共有24个开发候选项目，按医疗方式总结如下：
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目录表
• | 预防疫苗包括8个项目的9个候选疫苗：RSV疫苗(mRNA-1777和mRNA-1172或V172)、CMV疫苗(mRNA-1647)、hMPV/PIV3疫苗(mRNA-1653)、H7N9疫苗(mRNA-1851)、寨卡疫苗(mRNA-1893)、EBV疫苗(mRNA-1189)、儿科RSV疫苗(mRNA-1345)和SARS-CoV-2疫苗(mRNA-1273)。CMV疫苗目前处于第二阶段临床试验，并准备进行第三阶段临床试验。EBV、儿科RSV和SARS-CoV-2疫苗正处于临床前开发阶段。这种模式的其余计划要么正在进行第一阶段临床试验，要么已经完成。 |
• | 癌症疫苗包括两个开发候选：个性化癌症疫苗(PCV)(mRNA-4157)和KRAS疫苗(mRNA-5671或V941)。我们正在与默克公司在这两个项目上进行合作。PCV处于第二阶段临床试验，KRAS疫苗处于第一阶段临床试验。 |
• | 瘤内免疫肿瘤学包括三个候选基因：OX40L(MRNA2416)、OX40L/IL-23/IL-36γ(三联体)(MRNA2752)和IL-12(MEDI1191)。OX40L目前正在进行1/2期试验的评估，其中包括晚期卵巢癌患者的2期扩展队列。Triplet和IL-12正在进行一期临床试验。 |
• | 局部再生疗法包括一种开发候选血管内皮生长因子-A(AZD8601)。该计划由阿斯利康牵头进行临床开发，目前处于2a期临床试验。 |
• | 全身分泌型和细胞表面治疗学包括5种候选抗体：抗基孔肯雅病毒抗体(MRNA1944)、松弛素(AZD7970)、法布里病抗体(MRNA3630)、白介素2(MRNA6231)和PD-L1(MRNA6981)。针对基孔肯雅病毒的候选抗体正在与DARPA合作开发，该计划正处于第一阶段临床试验。松弛素与阿斯利康合作治疗Fabry病、IL-2和PD-L1处于临床前开发阶段。 |
• | 系统细胞内治疗包括四个候选开发：MMA(mRNA-3704)、PA(mRNA-3927)、PKU(mRNA-3283)和GSD1a(mRNA-3745)。MMA计划已经招募了第一名患者进行1/2期临床试验。美国食品和药物管理局(FDA)已经完成了对IND mRNA-3927的审查，允许PA计划进入1/2阶段临床试验。北京大学和GSD1a项目正处于临床前开发阶段。 |
从历史上看，我们总运营费用的最大组成部分是我们对研发活动的投资，包括开发我们的平台、信使核糖核酸技术和制造技术。我们承担已发生的研究和开发成本，无法合理估计完成我们目前正在开发或未来可能开发的开发候选药物和研究药物所需的性质、时间和估计成本。与此类开发候选药物和研究药物的研究和开发相关的风险和不确定性很多，包括但不限于：
• | 开发正在进行和未来开发的候选药物和研究药物的范围、进展和费用； |
• | 参加和完成相关的临床前研究； |
• | 登记并完成后续临床试验； |
• | 这些临床试验所产生的研究药物的安全性和有效性； |
• | 与正在开发的研究药物有关的法律或法规的变化； |
• | 收到所需的监管批准；以及 |
• | 商业化，包括建立制造和营销能力。 |
任何已知或未知风险和不确定性的预期或结果的变化可能会对我们预期的研究和开发支出产生重大影响。持续的研究和开发是我们业务持续活动的核心。临床开发后期的研究药物的开发成本一般高于临床开发的早期阶段，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，随着我们的研究药物在开发阶段取得进展，以及我们确定和开发其他计划，我们的成本在未来将继续增加。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与我们的任何一种研究药物成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种监管要求，由于我们的研究药物开发还处于早期阶段，其中许多因素目前无法准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。
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目录表
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括管理人员的股票薪酬、财务、法律、人力资源、业务发展和其他行政和业务职能，专业费用、会计和法律服务、信息技术和设施相关费用，以及与获取和维护知识产权有关的费用。这些成本与企业的运营有关，与研发职能或任何个人计划无关。
我们预计，如果研发扩大，一般和管理费用将会增加。这些增加可能涉及与财务、法律和知识产权相关事务相关的人员增加和成本增加，以及与上市公司运营相关的费用增加，例如与审计、法律和税务服务、监管合规项目和投资者关系相关的费用。此外，如果我们的任何研究药物获得监管部门的批准，而没有参与第三方商业化合作，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持药品销售、营销和分销活动相关的巨额费用。
我们拥有广泛的知识产权组合，涵盖我们的信使核糖核酸疫苗和治疗计划的开发和商业化，包括与信使核糖核酸设计、配方和制造平台技术相关的那些。我们定期提交专利申请，以保护我们的研究和开发产生的创新。我们还在美国和外国司法管辖区持有商标和商标申请。保护和保护我们的知识产权的成本在发生时计入费用，并归类为一般费用和管理费用。
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，包括与知识产权相关的费用在内的一般和行政费用总额分别为1.096亿美元、9430万美元和6470万美元。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，包括内部人事相关成本在内的知识产权相关支出分别为1340万美元、1190万美元和1070万美元。在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度内，我们没有产生与我们的知识产权相关的诉讼费用。
利息收入
利息收入包括我们投资于现金和现金等价物、货币市场基金和高质量固定收益证券所产生的利息。
其他(费用)收入，净额
其他(费用)收入，净额包括出售有价证券投资的收益(亏损)、利息支出以及与我们的核心业务无关的其他收入和支出。
关键会计政策和重大判断和估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是按照美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在持续的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。估计重大修订的影响(如有)自估计变动之日起在合并财务报表中预期反映。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制我们的综合财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。
收入确认
我们的收入主要来自我们的战略联盟。我们与战略合作伙伴的战略联盟通常包含多种要素，包括研究和其他许可、获得开发权和商业化权利的选项、研发服务、开发和制造临床前和临床材料的义务，以及获得更多研发服务和临床前和临床材料的选项。此类安排规定向我们支付各种类型的款项，包括预付费用、研究和开发服务以及临床前和临床材料的资金、技术、开发、监管和商业里程碑付款、许可费、期权行使费以及产品销售的特许权使用费和溢价。这种付款往往与收入确认的时间不相称，因此导致收入确认的推迟。
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目录表
2019年1月1日，我们通过了会计准则编码(ASC)主题606--与客户的合同收入(ASC 606)，它取代了历史会计和大多数行业特定指导中现有的所有收入确认要求。ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。
我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC主题808--合作安排(ASC 808)的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临取决于此类活动商业成功的重大风险和回报。如果安排在ASC 808的范围内，我们评估我们和我们的合作伙伴之间的安排的方面是否在其他会计文献的范围内。如果我们得出结论认为安排的部分或全部方面代表与客户的交易，我们将在ASC 606的范围内考虑安排的这些方面。如果我们得出结论认为安排的部分或全部方面在ASC 808的范围内，并且不代表与客户的交易，我们确认我们分摊的与共同进行的活动相关的分摊成本是所发生期间相关费用的一部分。根据ASC 606，客户是与一个实体签订合同，以获得作为该实体的日常活动的产出的商品或服务以换取对价的一方。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。
为了确定我们认为在ASC606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下步骤：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当(或作为)每项履约义务得到履行时确认收入。ASC 606要求对以下事项作出重大判断、估计和结果的改变，但不限于：(1)交易价格的确定，包括可变对价的估计；(2)交易价格的分配，包括估计销售价格的确定；(3)确认模式，包括适用比例履约作为与服务有关的承诺进展的衡量标准，以及对与供应有关的承诺适用时间点确认。
交易价格通常包括在合同开始时到期的预付款和以支付我们的服务和材料的形式的可变对价，以及在实现指定事件时到期的里程碑付款。当客户确认授权产品的净销售额时，公司可能有权包括所赚取的分级特许权使用费。我们认为我们的安排中存在任何重要的融资部分，并已确定我们的安排中不存在重要的融资部分，因为存在实质性的商业目的，以支持支付结构，而不是提供显著的融资好处。我们根据我们预期有权获得的对价金额来衡量交易价格，以换取将承诺的商品和/或服务转移给客户。我们使用期望值方法或最可能金额法来估计可变对价金额，这取决于哪种方法有望更好地预测我们有权获得的对价金额。可变对价金额计入交易价格，前提是当与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。对于包括开发或监管里程碑付款的安排，我们评估相关事件是否被视为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中将包括的金额。在触发事件发生之前，不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如那些依赖于收到监管部门批准的付款，不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们重新评估每个里程碑的实现概率和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。对于包括以销售为基础的特许权使用费的安排，包括基于实现一定水平的产品销售的里程碑付款，其中许可证被视为与付款相关的唯一或主要项目，我们将在以下较晚的情况下确认收入：(I)当相关销售发生时，或(Ii)部分或全部付款所分配的履约义务已经履行(或部分履行)时。可选商品和(或)服务的对价不包括在合同开始时的交易价格中。
我们通常根据相对独立的销售价格为每项履约义务分配交易价格。我们根据适用的市场条件和相关的特定实体因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计的研发成本，制定需要判断的假设，以确定每项履约义务的独立销售价格。然而，在某些情况下，如果可变对价的条款与履行义务的履行情况有关，并且分配的金额与我们为履行履行义务预期收到的金额一致，则我们将可变对价全部分配给一个或多个履行义务。
我们根据在履行义务时或在履行义务时通过向客户转让承诺的货物或服务来履行履行义务时分配给每个履行义务的交易价格的金额来确认收入。对于在某一时间点得到履行的履约义务，我们在将商品和/或服务的控制权转移给客户时确认收入。为
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目录表
对于长期履行的履约义务，我们通过使用单一的衡量进度的方法来衡量完全履行履约义务的进展来确认收入，该方法描述了将相关商品和/或服务的控制权转移给客户的业绩。我们通常使用输入方法来衡量在一段时间内完全履行履行义务的进展情况。对于包含我们知识产权许可的安排，该安排被确定为有别于安排中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可人并且被许可人能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的金额的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。在确定一项安排所需的努力程度和我们在一项安排下预期完成履行义务的期限时，需要作出重大的管理判断。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。
研发成本
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计研发费用，其中很大一部分是由第三方服务提供商进行的临床研究费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：
• | CRO进行我们的临床试验； |
• | 与临床试验有关的研究地点； |
• | 与临床试验相关的实验室服务、用品和材料分发供应商；以及 |
• | 与临床前开发活动相关的供应商。 |
我们根据与代表我们进行和管理临床试验的CRO签订的合同，对我们收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床试验相关的费用。这些合同的财务条款有待商议，各合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于受试者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间内的工作支出水平，并进行相应调整。
我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的研究和开发应计费用进行估计。我们使用供应商和我们的临床站点提供给我们的信息和数据，根据对完成特定任务的进度的评估，确认某些开发活动的成本，例如激活的站点数量、患者登记和访问的数量以及患者持续时间。我们通过财务模型确定应计估计数，这些模型考虑到与适用人员和服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。在结算时，这些成本可能与我们合并财务报表中应计的金额存在重大差异。我们的历史应计项目估计与我们的实际成本没有实质性差异。然而，由于估计的性质，我们不能保证，当我们了解到有关我们的研究活动和临床试验的状态或进行的更多信息时，我们不会在未来改变我们的估计。
基于股票的薪酬
我们向员工和非员工发放基于股票的奖励，通常是以股票期权和限制性股票单位的形式。我们根据AASC 718《薪酬-股票薪酬》，根据估计授予日期的公允价值，计量并确认授予员工和非员工董事的基于股票的奖励的薪酬支出。
我们的基于股票的奖励受到服务或基于业绩的归属条件的限制。吾等根据授予日期按所需服务期间(一般为归属期间)的公允价值按直线基准确认与奖励雇员及非雇员董事的服务有关的补偿开支。与按表现归属条件给予雇员及非雇员董事的奖励有关的薪酬开支，在有可能达到表现条件的范围内，按授予日期按所需服务期间的公允价值确认，并采用加速归属法。我们做出了一项会计政策选择，在股票奖励发生时确认它们的丧失。
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目录表
我们在我们的综合经营报表中对基于股票的薪酬费用进行分类的方式与对获奖者的工资和相关成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。在未来，我们预计基于股票的薪酬支出将会增加，部分原因是我们现有的未确认的基于股票的薪酬支出，以及我们授予额外的基于股票的奖励，以继续吸引和留住我们的员工。
我们根据普通股的公允价值确定限制性股票和限制性股票单位的公允价值。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计我们股票期权的公允价值，该模型需要输入主观假设，包括：(I)我们股票的预期波动率；(Ii)奖励的预期期限；(Iii)无风险利率；(Iv)预期股息；以及(V)普通股的公允价值。由于缺乏公司特定的历史和隐含波动率数据，我们基于一组上市公司的估计和预期波动率来估计预期波动率。对于这些分析，我们选择具有与我们相似的特征的公司，包括企业价值、风险概况，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。我们使用选定公司股票在计算的基于股票的奖励的预期期限的等价期内的每日收盘价来计算历史波动性数据。我们将继续应用这一过程，直到有足够数量的关于我们自己股价波动的历史信息可用。我们使用简化方法估计授予雇员和非雇员董事的股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的既得期限和原始合同期限的平均值。我们使用这种方法，是因为我们没有足够的历史演练数据来提供一个合理的基础来估计预期期限。对于授予非雇员的股票期权，我们使用期权的合同条款作为预期期限假设的基础。在确定无风险利率时，我们使用测量时有效工具的美国国债收益率曲线，其期限与预期期限假设相称。预期股息收益率假设为零，因为我们从未支付过股息，目前也没有为我们的普通股支付任何股息的计划。
所得税
我们以资产负债法为基础核算所得税。我们确认递延税项资产和负债为已包括在财务报表或纳税申报表中的事件的预期未来税务后果。我们根据财务报告和资产负债的税基之间的差异来确定我们的递延税项资产和负债，这些资产和负债是使用制定的税率和法律来计量的，这些税率和法律将在差异预期逆转时生效。
我们递延税项资产的变现取决于未来应税收入的产生，其金额和时间尚不确定。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值免税额。截至2019年12月31日，我们根据管理层对所有可用证据的评估，继续对我们所有的递延税项资产维持全额估值准备金。
我们可能会受到当地税务机关的所得税审计和调整。不确定的税务状况的性质取决于管理层的重大判断，并可能发生重大变化。我们使用内部专业知识和第三方专家的帮助，对不确定的税收头寸和相关的累积概率进行评估。随着获得更多信息，估计会被修订和完善。估计和最终结算之间可能会出现差异，从而产生额外的税费。
我们记录了与不确定的税收状况相关的向各税务机关支付的潜在税款的准备金。这些准备金是基于确定在解决与税收优惠相关的任何潜在或有事项后，我们在税务申报或头寸中获得的税收优惠是否更有可能实现，以及有多少更有可能实现。与这种不确定的税收状况相关的潜在利息和罚款被记录为所得税费用的一个组成部分。到目前为止，还没有因不确定的税收状况而记录的金额。
最近发布的会计声明
吾等已审阅所有最近发布的准则，并已确定，除综合财务报表附注2所披露的准则外，该等准则将不会对我们的财务报表产生重大影响，或不适用于我们的业务。
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目录表
行动的结果
下表总结了我们所列每个时期的合并经营报表（以千计）：
截至2013年12月31日的年度， | 2019年与2018年的变化 | |||||||||||||
2019 | 2018 | 变化 | % | |||||||||||
收入： | ||||||||||||||
协作收入 | $ | 48,036 | $ | 122,512 | $ | (74,476 | ) | (61 | )% | |||||
助学金收入 | 12,173 | 12,556 | (383 | ) | (3 | )% | ||||||||
总收入 | 60,209 | 135,068 | (74,859 | ) | (55 | )% | ||||||||
运营费用： | ||||||||||||||
研发 | 496,309 | 454,082 | 42,227 | 9 | % | |||||||||
一般和行政 | 109,620 | 94,252 | 15,368 | 16 | % | |||||||||
总运营支出 | 605,929 | 548,334 | 57,595 | 11 | % | |||||||||
运营亏损 | (545,720 | ) | (413,266 | ) | (132,454 | ) | 32 | % | ||||||
利息收入 | 38,530 | 27,023 | 11,507 | 43 | % | |||||||||
其他(费用)收入，净额 | (7,526 | ) | 1,835 | (9,361 | ) | (510 | )% | |||||||
所得税拨备前（受益）的损失 | (514,716 | ) | (384,408 | ) | (130,308 | ) | 34 | % | ||||||
所得税拨备(受益于) | (695 | ) | 326 | (1,021 | ) | (313 | )% | |||||||
净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (384,734 | ) | $ | (129,287 | ) | 34 | % | |||
截至2013年12月31日的年度， | 2018年与2017年的变化 | |||||||||||||
2018 | 2017 | 变化 | % | |||||||||||
收入： | ||||||||||||||
协作收入 | $ | 122,512 | $ | 176,974 | $ | (54,462 | ) | (31 | )% | |||||
助学金收入 | 12,556 | 28,851 | (16,295 | ) | (56 | )% | ||||||||
总收入 | 135,068 | 205,825 | (70,757 | ) | (34 | )% | ||||||||
运营费用： | ||||||||||||||
研发 | 454,082 | 410,459 | 43,623 | 11 | % | |||||||||
一般和行政 | 94,252 | 64,722 | 29,530 | 46 | % | |||||||||
总运营支出 | 548,334 | 475,181 | 73,153 | 15 | % | |||||||||
运营亏损 | (413,266 | ) | (269,356 | ) | (143,910 | ) | 53 | % | ||||||
利息收入 | 27,023 | 15,235 | 11,788 | 77 | % | |||||||||
其他收入(费用)，净额 | 1,835 | (1,875 | ) | 3,710 | (198 | )% | ||||||||
扣除所得税准备金(受益)前的亏损 | (384,408 | ) | (255,996 | ) | (128,412 | ) | 50 | % | ||||||
所得税准备金(受益于) | 326 | (80 | ) | 406 | (508 | )% | ||||||||
净亏损 | $ | (384,734 | ) | $ | (255,916 | ) | $ | (128,818 | ) | 50 | % | |||
收入
2019年总收入减少7,490万美元，降幅为55%，主要原因是协作收入减少。2019年协作收入减少7,450万美元，降幅为61%，主要原因是我们所有战略联盟，特别是阿斯利康和默克的收入下降，这主要是由于我们采用ASC 606以及根据2016年默克协议完成了最初的四年研究期。有关采用ASC 606的更多信息，请参阅我们的合并财务报表附注2。赠款收入在2019年保持相对持平。DARPA的收入减少，因为DARPA奖项下的研究和开发活动在2018年底基本完成，但被盖茨基金会和BARDA收入的增加所抵消。
2018年总收入减少7,080万美元，降幅为34%，主要原因是协作收入和赠款收入均有所下降。2018年协作收入减少5,450万美元，降幅为31%，主要是由于在2018年10月终止Alexion战略联盟安排后，加速确认7,030万美元的收入，导致2017年收入增加。格兰特
222
目录表
2018年收入减少了1,630万美元，降幅为56%，这主要是由于BARDA合同的收入减少了1,340万美元，这主要是由于对寨卡病毒计划的修订以及对mRNA-1893的临床前研究的关注，这是mRNA-第1325的后续。
运营费用
研发费用
2019年研发费用增加4220万美元，增幅为9%。这一增长主要是由于与人员相关的成本增加了3740万美元，临床试验和制造成本增加了1690万美元，股票薪酬增加了1060万美元，折旧和摊销增加了520万美元。增加的部分被与2017年与Cellscript，LLC及其附属公司mRNA RiboTreateutics，Inc.(Cellscript)签署的再许可某些专利权的许可内协议有关的许可内成本减少2,200万美元，以及实验室用品和材料减少820万美元所部分抵消。与人员相关的成本和基于股票的薪酬的增加在很大程度上是由支持我们的研发计划的员工数量增加推动的。由于再许可授权费在2018年底得到充分确认，2019年的许可内成本有所下降。
2018年研发费用增加4,360万美元，增幅为11%。增加的主要原因是人事相关费用增加2,660万美元，股票薪酬增加1,600万美元，咨询和外部服务增加1,310万美元，设施和设备相关费用增加1,240万美元，折旧和摊销费用增加430万美元。与人员相关的成本和基于股票的薪酬的增加在很大程度上是由支持我们的研发计划的员工数量增加推动的。与2017年与Cellscript签署的内部许可协议有关的费用减少了3100万美元，部分抵消了这些增加。
一般和行政费用
2019年一般和行政费用增加了1540万美元，增幅为16%。增加的主要原因是保险费增加520万美元，咨询和外部服务增加490万美元，与信息技术和设施有关的费用增加400万美元，与人事有关的费用增加250万美元。保险费用、咨询和外部服务以及与人员有关的费用增加的主要原因是员工人数增加以及支持上市公司的成本增加。
一般和行政费用在2018年增加了2950万美元，增幅为46%。增加的主要原因是股票薪酬增加了1,650万美元，与人事有关的费用增加了720万美元，咨询和外部服务增加了350万美元。基于股票的薪酬增加主要是由于某些基于业绩的股权奖励，归属或开始取决于我们的首次公开募股(IPO)和员工数量的增加。与人事有关的费用增加的主要原因是雇员人数增加。这些增长以及咨询和外部服务的增长支持了我们上市公司的准备。
利息收入
2019年，我们对有价证券投资产生的利息收入增加了约1150万美元，增幅为43%，这主要是由于现金和投资的加权平均余额较高，主要来自我们IPO的净收益。2018年，我们对有价证券投资的利息收入增加了1180万美元，增幅为77%，主要是由于2018年整体市场利率上升以及现金和投资的加权平均余额上升，主要来自发行可赎回可转换优先股的净收益。
其他(费用)收入，净额
下表汇总了各列报期间的其他(费用)收入净额(以千计)：
截至2011年12月31日的几年， | 2019年与2018年的变化 | |||||||||||||
2019 | 2018 | 变化 | % | |||||||||||
投资收益 | $ | 323 | $ | 31 | $ | 292 | 942 | % | ||||||
利息开支 | (6,612 | ) | (3,096 | ) | (3,516 | ) | 114 | % | ||||||
其他(费用)收入，净额 | (1,237 | ) | 4,900 | (6,137 | ) | (125 | )% | |||||||
其他(费用)收入合计，净额 | $ | (7,526 | ) | $ | 1,835 | $ | (9,361 | ) | (510 | )% | ||||
223
目录表
截至2011年12月31日的几年， | 2018年与2017年的变化 | |||||||||||||
2018 | 2017 | 变化 | % | |||||||||||
投资得(损)利 | $ | 31 | $ | (1,085 | ) | $ | 1,116 | (103 | )% | |||||
利息开支 | (3,096 | ) | (132 | ) | (2,964 | ) | 2245 | % | ||||||
其他收入(费用)，净额 | 4,900 | (658 | ) | 5,558 | (845 | )% | ||||||||
其他收入(费用)合计，净额 | $ | 1,835 | $ | (1,875 | ) | $ | 3,710 | (198 | )% | |||||
其他支出总额，2019年净增940万美元。增加的主要原因是2018年一次性收到700万美元现金，作为放弃第三方先前谈判承诺的代价，以及与我们的融资租赁负债相关的2019年利息支出增加350万美元。我们于2018年7月Moderna技术中心制造设施完工后开始记录利息支出。请参阅我们合并财务报表的附注7。
其他收入总额，2018年净增加约370万美元。这一增长主要是由于其他收入增加了560万美元，净额主要是由于作为放弃第三方先前谈判承诺的代价的700万美元现金收入。这一增长被与我们的MTC South租赁融资义务相关的300万澳元的利息支出增加部分抵消。我们在2018年7月MTC South竣工后开始记录利息支出。
所得税拨备(受益于)
2019年、2018年和2017年没有重大的所得税优惠或规定。
流动资金和资本资源
从历史上看，我们的运营资金主要来自出售股权工具以及某些战略联盟安排和赠款协议的收益。截至2019年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资12.6亿美元。现金及现金等价物和投资是根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。主要由政府和公司债务证券组成的投资按公允价值列报。截至2019年12月31日，我们的流动和非流动投资分别约为8.671亿美元和1.6亿美元。
2016年下半年，我们开始建设MTC South制造工厂。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们与MTC South相关的资本支出分别为390万美元、8650万美元和5990万美元。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，与MTC South相关的现金支出分别为1,460万美元、9,450万美元和4,120万美元。MTC South于2018年7月正式开业。在MTC South开业时仍在进行中的剩余制造设备和工艺已于2019年完成。
2019年第二季度，我们签订了一份额外的租赁合同，租用了附近的办公和实验室空间，也就是同样位于诺伍德的MTC North。我们已于2019年第四季度设计并开工建设MTC北。截至2019年12月31日的年度，我们与MTC North相关的资本支出和现金支出分别为190万美元和50万美元。
2018年1月30日和2月15日，我们发行了G系列优先股，总毛收入为560.0美元。2018年5月7日，我们发行了H系列优先股，总收益为125.0美元，其中1,300万美元被确定为溢价，并作为与我们的H系列可赎回可转换优先股发行同时执行的默克PCV/SAV协议的一部分计入递延收入。请参阅本公司合并财务报表附注3。
2018年12月11日，我们完成了首次公开募股，以每股23.00美元的价格出售了26,275,993股普通股。该股于2018年12月7日在纳斯达克全球精选市场开始交易。扣除承销折扣、佣金和发售费用后，我们从IPO收到的净收益总额为5.63亿美元。
2020年2月14日，我们通过公开发行股票，以每股19.00美元的价格出售了26,315,790股普通股。扣除承销折扣、佣金和预计发行费用后，此次发行的净收益总额约为4.781亿美元。此外，承销商已行使选择权，按公开发行价减去承销折扣，额外购买3947,368股普通股，净收益增加7,180万美元。
224
目录表
现金流
下表概述所呈列各期间现金的主要来源及用途（以千计）：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
提供的现金净额(用于)： | |||||||||||
经营活动 | $ | (458,968 | ) | $ | (330,865 | ) | $ | (331,484 | ) | ||
投资活动 | (14,945 | ) | (373,094 | ) | 417,364 | ||||||
融资活动 | 51,121 | 1,226,842 | 168 | ||||||||
现金及现金等价物净(减)增 | $ | (422,792 | ) | $ | 522,883 | $ | 86,048 | ||||
经营活动
我们从运营中获得现金流，主要来自从某些战略联盟收集的现金。我们运营活动的现金流受到我们使用现金作为运营费用和营运资本支持业务的重大影响。我们从历史上经历了来自经营活动的负现金流，因为我们投资于我们的mRNA技术、开发管道、数字基础设施、制造技术和基础设施。
2019年用于经营活动的现金净额为4.59亿美元，其中包括5.14亿美元的净亏损减去1.087亿美元的非现金调整，以及5370万美元的资产和负债净变动。非现金项目主要包括8110万美元的股票薪酬、3100万美元的折旧和摊销以及370万美元的投资溢价和折扣摊销。资产和负债净变化的主要原因是递延收入减少4410万美元，应付账款减少2400万美元，其他负债减少620万美元，使用权资产和经营租赁增加570万美元，应计负债减少340万美元，但因经营租赁负债和非流动负债增加1260万美元、预付费用和其他资产减少980万美元和应收账款减少670万美元而被部分抵销。
2018年经营活动中使用的现金净额为3.309亿美元，包括3.847亿美元的净亏损，减去9650万美元的非现金调整，以及4260万美元的资产和负债净变化。非现金项目主要包括7260万美元的股票薪酬和2490万美元的折旧和摊销。资产和负债的净变化主要是由于递延收入减少6530万美元，预付费用和其他资产增加530万美元，但因应付账款增加1500万美元和应计负债增加880万美元而被部分抵销。
2017年经营活动使用的现金净额为331.5美元，其中包括净亏损255.9美元减去非现金调整6,170万美元，加上资产和负债净变化137.2美元。非现金项目主要包括4010万美元的股票薪酬和2050万美元的折旧和摊销。2017年资产和负债的净变化主要是由于递延收入减少162.3美元，主要是由于终止Alexion战略联盟安排导致确认收入7,030万美元，应付账款减少1,280万美元，但应计负债增加3,440万美元，包括2,500万美元的许可证支付应计费用，部分抵消了这一减少。
投资活动
我们的主要投资活动包括购买、销售和到期我们的投资，以及用于制造、实验室、计算机设备和软件的资本支出。
2019年用于投资活动的现金净额为1,490万美元，其中包括购买11.5亿美元的有价证券以及购买3,160万美元的财产和设备，但有价证券的到期收益9.932亿美元和出售有价证券的收益1.687亿美元部分抵消了这一数字。
2018年用于投资活动的现金净额为3.731亿美元，其中包括购买12.3亿美元的有价证券和1.058亿美元的财产和设备，部分被7.834亿美元的有价证券到期收益和1.77亿美元的有价证券销售所抵消
2017年投资活动提供的现金净额为417.4美元，其中包括有价证券到期收益800.4美元，有价证券销售收益402.5美元，部分被购买有价证券727.2美元以及购买房地产和设备5,840万美元所抵消。
融资活动
225
目录表
我们在2019年从融资活动中产生了5,110万美元的现金，主要来自我们股权计划下发行普通股的净收益4730万美元，以及从我们的员工股票购买计划购买普通股的净收益290万美元。
2018年，我们从融资活动中产生了12.3亿美元的现金，主要来自发行可赎回可转换优先股的净收益6.611亿美元，以及与IPO相关的发行普通股的净收益5.63亿美元。
2017年，我们的融资活动微不足道。
运作和资金需求
自公司成立以来，由于我们的巨额研发费用，我们的运营产生了重大亏损和负现金流。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的累计赤字分别为15亿美元和10.1亿美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，并预计我们与正在进行的活动相关的费用将增加，特别是当我们继续研究和开发我们的开发候选药物和我们的研究药物的临床活动时。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的支出也会增加，如果我们：
• | 利用我们的平台扩展我们的计划或将我们的计划推进到临床前和临床开发； |
• | 进一步发展我们现有的项目； |
• | 寻求研究和开发更多项目； |
• | 寻求研究和开发更多的信使核糖核酸药物； |
• | 为成功完成临床试验的任何研究药物寻求监管批准； |
• | 提高产能和生产量； |
• | 聘请更多的临床、制造、质量控制和科学人员，扩大我们的运营、财务和管理系统，并增加人员，包括支持我们的临床开发和制造努力以及我们作为上市公司的运营的人员； |
• | 建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得市场批准并打算单独或联合商业化的任何研究药物商业化； |
• | 维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及 |
• | 收购或许可其他程序和技术。 |
我们面临着与新药开发和商业化相关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的业务的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因多种因素而有所不同。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将足以使我们能够为至少未来12个月的计划运营提供资金。
我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
• | 我们的发展候选人的发展进展速度； |
• | 我们的研究药物和未来研究药物的临床试验的启动、进展、时间、成本和结果； |
• | 我们开发的程序的数量和特点； |
• | 不受战略合作伙伴报销的我们项目的开发工作成本； |
• | 信使核糖核酸材料成本； |
226
目录表
• | 我们的研究药物在美国和其他司法管辖区获得监管批准(如果有的话)所需的成本，以及获得批准的司法管辖区的监管当局可能要求的上市后研究成本； |
• | 继续我们现有的战略联盟并进入新的合作关系； |
• | 额外制造设施和活动的成本和完成时间，包括潜在的商业规模制造； |
• | 我们为维持业务运营而产生的成本； |
• | 与上市公司相关的成本； |
• | 我们有权获得利润份额、特许权使用费和里程碑的任何经批准的信使核糖核酸药物未来销售的收入； |
• | 在我们的研究药物获准销售的地区将信使核糖核酸药物商业化所需的时间和未报销的费用； |
• | 竞争的技术和市场发展的影响；以及 |
• | 我们在提交、起诉、维护和保护我们广泛的专利组合和其他知识产权时产生的成本。 |
在我们能够从我们的计划中产生足够的收入之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、结构性融资或债务融资以及潜在的未来战略联盟来为未来的现金需求提供资金，我们将从中获得预付费用、里程碑付款和其他形式的对价。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。如果我们无法以我们可以接受的金额或条款筹集更多资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一种或多种研究药物的开发或商业化，或者放慢或停止我们一种或多种项目的工作。如果我们通过发行额外的股本或债务证券筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的稀释或固定支付义务的增加，任何此类证券可能拥有优先于我们普通股的权利。如果我们产生债务，我们可能会受到限制我们的业务并可能损害我们的竞争力的契约的约束，例如我们产生额外债务的能力受到限制，我们获得、销售或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。如果我们通过战略联盟或与第三方的营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或研究药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
表外安排
截至2019年12月31日，我们没有任何S-K规则第303(A)(4)(Ii)项定义的表外安排。
合同义务和承诺
下表汇总了截至2019年12月31日我们的合同义务，以及这些义务预计将对我们未来期间的流动性和现金流产生的影响(以千为单位)：
按期间到期的付款 | |||||||||||||||||||
总 | 低于第一个月 年 | 1岁-3岁 | 3年至5年 | 超过5个月 年份 | |||||||||||||||
经营租约 (1) | 173,009 | 12,563 | 27,934 | 29,073 | 103,439 | ||||||||||||||
融资租赁 (1) | 294,448 | 5,738 | 11,948 | 12,606 | 264,156 | ||||||||||||||
购买义务(2) | 4,537 | 2,241 | 2,232 | 64 | — | ||||||||||||||
合同现金债务总额(1) | $ | 471,994 | $ | 20,542 | $ | 42,114 | $ | 41,743 | $ | 367,595 | |||||||||
_______
(1) | 表中的金额包括与我们的MTC South租赁相关的2.188亿美元的总金额，根据我们的选择，两次延期各为10年。就会计目的而言，租赁期为租约的不可撤销期间，并包括在合理确定将行使选择权时延长或终止租约的选择权。请参阅本公司合并财务报表附注7。 |
227
目录表
(2) | 这些金额代表某些临床服务协议下不可取消的固定付款义务。 |
根据我们的战略合作协议，我们致力于执行某些研究、开发和制造活动。作为我们与默克公司的个性化信使核糖核酸癌症疫苗(PCV)合作和许可协议的一部分，我们致力于通过初始第二阶段临床试验执行与PCV产品相关的某些研究、开发和制造活动，截至2019年12月31日预算金额为2.43亿美元。请参阅综合财务报表附注3。由于我们无法确定此类支出的时间和金额，因此我们预计作为PCV和其他合作协议下承诺的一部分而产生的费用没有包括在上表中。
我们与某些供应商就各种服务达成了协议，包括与临床操作、支持和合同制造相关的服务，为了方便起见，我们不能在合同上终止这些服务。某些协议规定了终止权，但须支付终止费或清盘费用。根据此类协议，我们有合同义务向供应商支付某些款项，主要是补偿他们在取消之前发生的无法收回的费用。这类债务的确切数额取决于终止的时间和有关协议的确切条款，无法合理估计。截至2019年12月31日，根据此类协议，我们收到了总计1.059亿美元的可取消未结采购订单，用于我们的临床运营、支持和合同制造。这些金额仅代表我们对那些我们在2019年12月31日有合同承诺支付的项目的估计，假设我们不会取消这些协议。根据此类协议，我们未来向供应商支付的实际金额可能不同于可取消的1.059亿美元的未结采购订单金额。
除上述义务外，我们还在正常业务过程中达成各种协议和财务承诺。这些条款通常允许我们在交付货物或履行服务之前，根据我们的业务需求选择取消、重新安排和调整我们的要求。由于我们的义务的条件性质以及每项特定协议所涉及的独特事实和情况，无法预测这些协议下未来可能支付的最高金额。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
我们对市场风险的主要敞口与利率的变化有关。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别拥有12.6亿美元和16.9亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券投资。我们的投资组合包括货币市场基金和可交易的债务证券(包括美国国债、美国政府机构和公司实体的债务证券以及商业票据)。我们的主要投资目标是保存资本和维持流动性，我们的投资政策根据机构和金融工具的质量确定允许的投资，这些机构和金融工具旨在具有非常低的风险敞口。我们对利率敏感性的敞口受到美国利率总体水平变化的影响。我们可供出售的证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，其价值将会下降。
我们通常持有可交易债务证券的投资到到期，以限制我们对利率风险的敞口。由于我们的投资期限较短，风险较低，我们预计不会有很大的利率风险敞口。如果市场利率立即一致地从12月31日、2019年和2018年12月31日的水平上调100个基点或1个百分点，我们的利率敏感型有价证券的公允价值净值将不会经历公允市场价值的实质性变化。
我们目前对外币的敞口不大，因为我们没有持有外汇合约、期权合约或其他外汇对冲安排。此外，我们的运营和创收活动主要以美元计价。我们的业务未来可能会受到外币汇率波动的影响。
通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本来影响我们。我们认为，在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度内，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。
228
目录表
项目8.财务报表和补充数据
Moderna公司
合并财务报表索引
独立注册会计师事务所报告 | 230 | |
截至2019年12月31日和2018年12月31日的合并资产负债表 | 232 | |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日止年度的综合经营报表 | 233 | |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的综合全面亏损表 | 234 | |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的可赎回可转换优先股和股东权益(亏损)合并报表 | 235 | |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的合并现金流量表 | 237 | |
合并财务报表附注 | 238 | |
229
目录表
独立注册会计师事务所报告
致Moderna的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了随附的Moderna公司(本公司)截至2019年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表，截至2019年12月31日期间各年度的相关综合经营表、全面亏损、可赎回可转换优先股和股东权益(亏损)、现金流量以及相关附注(统称为合并财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2019年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2020年2月27日发布的报告对此发表了无保留意见。
新会计准则的采纳
正如综合财务报表附注2所述，由于采用了会计准则更新(ASU)第2014-09号、与客户的合同收入(主题606)和相关修订，公司于2019年改变了收入的会计处理方法。
正如综合财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)2016-02号、租赁(主题842)及相关修订，本公司于2019年改变了租赁会计方法。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。
230
目录表
协作收入 | ||
有关事项的描述 | 如上所述及综合财务报表附注2所述，于2019年1月1日，本公司采用了会计准则编撰(ASC)主题606，与客户的合同收入(ASC 606)，采用了修正的追溯方法，并确认了最初应用该准则的累积效果，该准则在采用之日将公司的累计亏损减少了2,800万美元。该公司还确认截至2019年12月31日的年度协作收入为4,800万美元。 本公司确认收入的依据是，当履行义务通过向客户转让承诺的货物或服务而履行时，分配给每个履行义务的交易价格的金额。在确定按比例业绩模型应确认的总收入时，公司制定了需要判断的假设，以确定每项业绩义务的预期总工作量，包括内部和外部估计的研究和开发成本。对于在某个时间点已履行的履约义务，公司在将商品和/或服务的控制权转移给客户时确认收入。对于长期履行的履约义务，公司通过使用单一的衡量进展的方法来衡量完全履行履约义务的进展来确认收入，该方法描述了将相关商品和/或服务的控制权转移给客户的业绩。本公司在每个报告期内评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。 审计公司的比例业绩模型尤其具有挑战性，因为由于主观性，对进展的评估需要高度的审计判断，包括估计履行业绩义务所需的剩余研究和开发成本。根据合作安排确认收入受制于管理层制定的这些估计和判断，因为基本的比例绩效模型对假设的变化很敏感，包括公司在确定安排所需的剩余工作水平时的估计。 | |
我们是如何在审计中解决这个问题的 | 我们了解了这一点，评估了设计，并测试了协作收入确认流程控制的运营有效性。这包括对审查管理层的重要判断和与比例业绩模型投入有关的估计进行测试控制，其中包括(1)对临床前和临床前和临床前活动的总数和剩余活动的估计，(2)临床材料交付总量和剩余数量的估计，以及(3)与每项业绩义务相关的总费用和剩余费用的估计。 为了评估公司用于持续确认其合作安排的收入的比例绩效模型，我们的审计程序包括阅读协议和所有相关时间表，并测试用于评估上述估计和重大判断的基础数据的准确性和完整性。为评估本公司重大估计及判断的合理性，吾等透过审核协议以佐证管理层的估计及判断，并评估前期估计及判断的准确性，以作为佐证或矛盾证据的潜在来源。我们还与负责监督合作安排的公司研发人员讨论了这些判断。 | |
/S/安永律师事务所
自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。
波士顿，马萨诸塞州
2020年2月27日
231
目录表
Moderna公司
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
十二月三十一日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
资产 | |||||||
流动资产： | |||||||
现金及现金等价物 | $ | 235,876 | $ | 658,364 | |||
投资 | 867,124 | 863,063 | |||||
应收账款 | 5,032 | 11,686 | |||||
应收关联方账款（注14） | 337 | 899 | |||||
预付费用和其他流动资产 | 19,403 | 28,399 | |||||
受限现金 | 1,032 | 595 | |||||
流动资产总额 | 1,128,804 | 1,563,006 | |||||
非流动投资 | 159,987 | 172,990 | |||||
财产和设备，净额 | 201,495 | 211,977 | |||||
使用权资产、经营租赁 | 86,414 | — | |||||
受限现金，非流动现金 | 10,791 | 11,532 | |||||
其他非流动资产 | 1,931 | 2,644 | |||||
总资产 | $ | 1,589,422 | $ | 1,962,149 | |||
负债与股东权益 | |||||||
流动负债： | |||||||
应付帐款 | $ | 7,090 | $ | 31,210 | |||
应计负债 | 67,652 | 79,073 | |||||
递延收入 | 63,310 | 109,056 | |||||
其他流动负债 | 5,063 | 3,464 | |||||
流动负债总额 | 143,115 | 222,803 | |||||
递延收入，非流动 | 138,995 | 165,352 | |||||
非流动经营租赁负债 | 93,675 | — | |||||
非流动融资租赁负债 | 38,689 | — | |||||
递延租赁债务，非流动 | — | 10,006 | |||||
租赁融资义务 | — | 33,489 | |||||
其他非流动负债 | 138 | 258 | |||||
总负债 | 414,612 | 431,908 | |||||
承付款和或有事项(附注8) | |||||||
股东权益： | |||||||
优先股，面值0.0001美元;截至2019年12月31日授权162，000，000股 2018年和2018年; 2019年和2018年12月31日已发行或发行股票0股 | — | — | |||||
普通股，面值0.0001美元;截至2019年和2018年12月31日已授权1，600，000，000股;截至2019年和2018年12月31日已发行和发行的股票分别为336，536，985股和328，798，904股 | 34 | 33 | |||||
额外实收资本 | 2,669,426 | 2,538,155 | |||||
累计其他综合损益 | 1,804 | (1,320 | ) | ||||
累计赤字 | (1,496,454 | ) | (1,006,627 | ) | |||
股东权益总额 | 1,174,810 | 1,530,241 | |||||
总负债和股东权益 | $ | 1,589,422 | $ | 1,962,149 | |||
附注是这些合并财务报表的组成部分。
232
目录表
Moderna公司
合并业务报表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
收入： | |||||||||||
协作收入 | $ | 42,803 | $ | 76,519 | $ | 146,953 | |||||
来自关联方的协作收入（注14） | 5,233 | 45,993 | 30,021 | ||||||||
助学金收入 | 12,173 | 12,556 | 28,851 | ||||||||
总收入 | 60,209 | 135,068 | 205,825 | ||||||||
运营费用： | |||||||||||
研发 | 496,309 | 454,082 | 410,459 | ||||||||
一般和行政 | 109,620 | 94,252 | 64,722 | ||||||||
总运营支出 | 605,929 | 548,334 | 475,181 | ||||||||
运营亏损 | (545,720 | ) | (413,266 | ) | (269,356 | ) | |||||
利息收入 | 38,530 | 27,023 | 15,235 | ||||||||
其他(费用)收入，净额 | (7,526 | ) | 1,835 | (1,875 | ) | ||||||
所得税拨备前（受益）的损失 | (514,716 | ) | (384,408 | ) | (255,996 | ) | |||||
所得税拨备(受益于) | (695 | ) | 326 | (80 | ) | ||||||
净亏损 | (514,021 | ) | (384,734 | ) | (255,916 | ) | |||||
将净亏损与普通股股东应占净亏损进行核对： | |||||||||||
回购优先股时支付的溢价 | — | (4,127 | ) | — | |||||||
累计优先股股息 | — | (12,996 | ) | (13,925 | ) | ||||||
普通股股东应占净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (401,857 | ) | $ | (269,841 | ) | ||
普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | $ | (1.55 | ) | $ | (4.95 | ) | $ | (4.18 | ) | ||
基本和稀释后普通股股东应占每股净亏损的加权平均普通股 | 330,802,136 | 81,114,183 | 64,497,544 | ||||||||
附注是这些合并财务报表的组成部分。
233
目录表
Moderna公司
综合全面损失表
(单位：千)
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (384,734 | ) | $ | (255,916 | ) | ||
其他全面收益(亏损)： | |||||||||||
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度，可供出售债务证券的未实现收益（损失），分别扣除税款1，148美元、0美元和0美元 | 3,447 | (132 | ) | (342 | ) | ||||||
减：计入净损失的已实现净收益确认的金额 | (323 | ) | (31 | ) | (412 | ) | |||||
其他全面收益(亏损)合计 | 3,124 | (163 | ) | (754 | ) | ||||||
综合损失 | $ | (510,897 | ) | $ | (384,897 | ) | $ | (256,670 | ) | ||
附注是这些合并财务报表的组成部分。
234
目录表
Moderna公司
可赎回可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)
(In数千，单位和共享数据除外）
可赎回或可兑换 优先股 | 普通股 | 其他内容 已缴费 资本 | 累计 其他 全面 损失 | 累计 赤字 | 总 股东的 股权 (赤字) | ||||||||||||||||||||||||||
股份 | 量 | 股份 | 量 | ||||||||||||||||||||||||||||
2016年12月31日的余额 | 448,686,791 | $ | 1,176,661 | 63,541,688 | $ | 6 | $ | 31,305 | $ | (403 | ) | $ | (365,718 | ) | $ | (334,810 | ) | ||||||||||||||
受限制普通股的归属 | — | — | 1,644,769 | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||
行使购买普通股的期权 | — | — | 20,542 | — | 212 | — | — | 212 | |||||||||||||||||||||||
可赎回可转换优先股发行成本 | — | — | — | — | (152 | ) | — | — | (152 | ) | |||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 | — | — | — | — | 40,314 | — | (259 | ) | 40,055 | ||||||||||||||||||||||
有价证券未实现亏损 | — | — | — | — | — | (754 | ) | — | (754 | ) | |||||||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | (255,916 | ) | (255,916 | ) | |||||||||||||||||||||
截至2017年12月31日的余额 | 448,686,791 | $ | 1,176,661 | 65,206,999 | $ | 6 | $ | 71,679 | $ | (1,157 | ) | $ | (621,893 | ) | $ | (551,365 | ) | ||||||||||||||
可赎回或可兑换 优先股 | 普通股 | 其他内容 已缴费 资本 | 累计 其他 全面 损失 | 累计 赤字 | 总 股东的 股权 | ||||||||||||||||||||||||||
股份 | 量 | 股份 | 量 | ||||||||||||||||||||||||||||
截至2017年12月31日的余额 | 448,686,791 | $ | 1,176,661 | 65,206,999 | $ | 6 | $ | 71,679 | $ | (1,157 | ) | $ | (621,893 | ) | $ | (551,365 | ) | ||||||||||||||
受限制普通股的归属 | — | — | 856,135 | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||
发行G系列可赎回可转换优先股，扣除发行成本10，517美元 | 55,666,004 | 549,413 | — | — | 51 | — | — | 51 | |||||||||||||||||||||||
发行H系列可赎回可转换优先股，扣除发行成本474美元 | 5,000,000 | 111,546 | — | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||
回购D系列可赎回可转换优先股 | (269,180 | ) | (704 | ) | — | — | (2,009 | ) | — | — | (2,009 | ) | |||||||||||||||||||
回购E系列可赎回可转换优先股 | (544,100 | ) | (3,355 | ) | — | — | (2,118 | ) | — | — | (2,118 | ) | |||||||||||||||||||
行使购买普通股的期权，净值 | — | — | 446,864 | — | 1,427 | — | — | 1,427 | |||||||||||||||||||||||
将可赎回可转换优先股转换为普通股 | (508,539,515 | ) | (1,833,561 | ) | 236,012,913 | 24 | 1,833,537 | — | — | 1,833,561 | |||||||||||||||||||||
首次公开募股收益，扣除发行成本41，322美元 | — | — | 26,275,993 | 3 | 563,023 | — | — | 563,026 | |||||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 | — | — | — | — | 72,565 | — | — | 72,565 | |||||||||||||||||||||||
有价证券未实现亏损 | — | — | — | — | — | (163 | ) | — | (163 | ) | |||||||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | (384,734 | ) | (384,734 | ) | |||||||||||||||||||||
2018年12月31日的余额 | — | $ | — | 328,798,904 | $ | 33 | $ | 2,538,155 | $ | (1,320 | ) | $ | (1,006,627 | ) | $ | 1,530,241 | |||||||||||||||
235
目录表
可赎回或可兑换 优先股 | 普通股 | 其他内容 已缴费 资本 | 累计 其他 全面 得(损) | 累计 赤字 | 总 股东的 股权 | ||||||||||||||||||||||||||
股份 | 量 | 股份 | 量 | ||||||||||||||||||||||||||||
2018年12月31日的余额 | — | $ | — | 328,798,904 | $ | 33 | $ | 2,538,155 | $ | (1,320 | ) | $ | (1,006,627 | ) | $ | 1,530,241 | |||||||||||||||
受限制普通股和受限制股票单位的归属 | — | — | 621,432 | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||
行使购买普通股的期权，净值 | — | — | 6,945,306 | 1 | 47,258 | — | — | 47,259 | |||||||||||||||||||||||
员工购股计划下的普通股申购 | — | — | 171,343 | — | 2,891 | — | — | 2,891 | |||||||||||||||||||||||
采用ASC 606后的过渡调整（注2） | — | — | — | — | — | — | 27,984 | 27,984 | |||||||||||||||||||||||
采用ASC 842后的过渡调整（注2） | — | — | — | — | — | — | (3,790 | ) | (3,790 | ) | |||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 | — | — | — | — | 81,122 | — | — | 81,122 | |||||||||||||||||||||||
有价证券的未实现收益 | — | — | — | — | — | 3,124 | — | 3,124 | |||||||||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | (514,021 | ) | (514,021 | ) | |||||||||||||||||||||
2019年12月31日的余额 | — | $ | — | 336,536,985 | $ | 34 | $ | 2,669,426 | $ | 1,804 | $ | (1,496,454 | ) | $ | 1,174,810 | ||||||||||||||||
附注是这些合并财务报表的组成部分。
236
目录表
Moderna公司
合并现金流量表
(单位：千)
截至2011年12月31日的几年， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
经营活动 | |||||||||||
净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (384,734 | ) | $ | (255,916 | ) | ||
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | |||||||||||
基于股票的薪酬 | 81,122 | 72,565 | 40,055 | ||||||||
折旧及摊销 | 31,021 | 24,862 | 20,537 | ||||||||
摊销/增值投资 | (3,742 | ) | (1,866 | ) | 1,086 | ||||||
财产和设备处置损失 | 316 | 891 | — | ||||||||
资产和负债变动情况： | |||||||||||
应收账款 | 6,654 | 195 | 1,476 | ||||||||
应收关联方账款（注14） | 562 | 637 | (1,370 | ) | |||||||
预付费用和其他资产 | 9,751 | (5,289 | ) | 579 | |||||||
使用权资产、经营租赁 | (5,664 | ) | — | — | |||||||
应付帐款 | (23,964 | ) | 15,017 | (12,766 | ) | ||||||
应计负债 | (3,362 | ) | 8,787 | 34,369 | |||||||
递延收入 | (44,119 | ) | (65,260 | ) | (162,321 | ) | |||||
递延租赁债务 | — | 2,420 | 2,932 | ||||||||
经营租赁负债 | 12,647 | — | — | ||||||||
其他负债 | (6,169 | ) | 910 | (145 | ) | ||||||
用于经营活动的现金净额 | (458,968 | ) | (330,865 | ) | (331,484 | ) | |||||
投资活动 | |||||||||||
购买有价证券 | (1,145,226 | ) | (1,227,709 | ) | (727,203 | ) | |||||
有价证券到期日收益 | 993,181 | 783,373 | 800,438 | ||||||||
出售有价证券所得收益 | 168,654 | 177,008 | 402,530 | ||||||||
购置财产和设备 | (31,554 | ) | (105,766 | ) | (58,401 | ) | |||||
投资活动提供的现金净额(用于) | (14,945 | ) | (373,094 | ) | 417,364 | ||||||
融资活动 | |||||||||||
发行可赎回可转换优先股所得款项，扣除发行成本 | — | 661,111 | — | ||||||||
普通股首次公开发行的收益，扣除发行成本 | — | 563,026 | — | ||||||||
回购可赎回可转换优先股 | — | (8,182 | ) | — | |||||||
分配给优先单位和普通单位持有人 | — | — | (1,483 | ) | |||||||
根据股权计划发行普通股所得款项 | 47,259 | 1,427 | 212 | ||||||||
根据员工股票购买计划购买普通股的收益 | 2,891 | — | — | ||||||||
租赁负债融资费用 | 971 | — | — | ||||||||
融资租赁义务下资产的偿还 | — | 11,635 | 2,724 | ||||||||
融资租赁义务付款 | — | (2,175 | ) | (1,285 | ) | ||||||
融资活动提供的现金净额 | 51,121 | 1,226,842 | 168 | ||||||||
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (422,792 | ) | 522,883 | 86,048 | |||||||
现金、现金等价物和受限现金，年初 | 670,491 | 147,608 | 61,560 | ||||||||
现金、现金等价物和受限现金，年终 | $ | 247,699 | $ | 670,491 | $ | 147,608 | |||||
补充现金流量信息 | |||||||||||
已缴纳的所得税 | $ | 416 | $ | 294 | $ | 398 | |||||
与融资租赁义务相关的利息 | $ | — | $ | 2,998 | $ | — | |||||
非现金投融资活动 | |||||||||||
发行成本计入应付账款和应计负债 | $ | — | $ | 2,638 | $ | 152 | |||||
应付账款和应计负债中所列财产和设备的购置 | $ | 4,676 | $ | 12,892 | $ | 19,959 | |||||
预付和其他流动资产中包括的租赁改进 | $ | — | $ | 10,089 | $ | 1,748 | |||||
租赁融资义务 | $ | — | $ | 10,089 | $ | 1,748 | |||||
附注是这些合并财务报表的组成部分。
237
目录表
Moderna公司
综合财务报表附注
1.业务组织机构及业务描述
Moderna(我们、我们或公司)于2016年7月22日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市科技广场200号。
我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在创造基于信使RNA(MRNA)的新一代变革性药物，以改善患者的生活。信使核糖核酸药物旨在引导人体细胞产生细胞内、膜或分泌的蛋白质，这些蛋白质具有治疗或预防的益处，有可能治疗广泛的疾病。我们的平台建立在基础和应用信使核糖核酸科学、递送技术和制造方面的不断进步的基础上，使我们有能力同时开发一系列强大的新开发候选者。我们正在独立并与我们的战略合作伙伴一起开发针对传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、自身免疫和心血管疾病的疗法和疫苗。
自成立以来，我们发生了重大净亏损，截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度分别为5.14亿美元、3.847亿美元和2.559亿美元。2018年12月11日，我们完成了首次公开募股(IPO)，以每股23.00美元的价格出售了26,275,993股普通股。我们从IPO收到的净收益总额为5.63亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。此外，我们预计，在支持我们的平台研究、药物发现和临床开发、基础设施和研究引擎和早期开发引擎、数字基础设施、创建知识产权组合以及行政支持等持续活动方面，我们的支出将大幅增加。
我们预计，除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们一种或多种研究药物的批准，否则我们不会从潜在的信使核糖核酸药物的销售中获得可观的收入。如果我们寻求获得监管部门对我们的任何研究药物的批准，我们预计将产生巨额商业化费用。
因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从潜在的信使核糖核酸药物中产生可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权发行、结构性融资和债务融资、政府融资安排、战略联盟以及营销、分销和许可安排来为我们的业务提供资金。我们可能无法筹集更多资金或以优惠条件达成此类其他协议，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个项目的开发和商业化。我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将足以使我们能够在财务报表发布后至少12个月内为我们的计划运营提供资金。
由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从销售药品中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。
2.主要会计政策摘要
列报依据和合并原则
我们的综合财务报表按照美国公认会计原则(GAAP)编制。这些说明中对适用指南的任何提及都是指在美国公认的权威会计原则，如美国财务会计准则委员会(FASB)的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU)中所见。
合并财务报表包括本公司及其子公司。所有公司间交易和余额都已在合并中冲销。
预算的使用
我们作出的估计和判断影响了我们的综合财务报表和附注中报告的金额。在持续的基础上，我们评估我们的估计，包括关键的会计政策或与收入相关的估计
238
目录表
长期资产的确认、研究和开发费用、所得税拨备、股票补偿、租赁和使用寿命。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各项相关假设作出估计，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。我们所经历的实际结果可能与我们的估计大不相同。编制这些财务报表时依赖的重大估计包括(但不限于)与股权奖励的公允价值、收入确认、研发费用、租赁、金融工具的公允价值、财产和设备的使用年限、所得税以及我们对递延税项资产的估值准备有关的估计。
细分市场信息
我们已经确定我们的首席执行官是首席运营决策者(CODM)。CODM审查在综合基础上提出的财务信息。资源分配决定由CODM根据综合结果作出。CODM不要求部门经理对合并单位级别以下的级别或组成部分的运营、运营结果和规划负责。因此，我们得出的结论是，我们作为一个部门运营。我们所有的长期资产都位于美国。
收入确认
2019年1月1日，我们采用了会计准则编码(ASC)主题606--与客户的合同收入(ASC 606)，使用了适用于截至2019年1月1日尚未完成的合同的修改后的追溯过渡法。我们认识到，采用这项措施的累积影响是对本期综合资产负债表中累计赤字的期初余额的调整。2019年1月1日之后报告期间的结果在ASC 606下列示，而上一期间的金额尚未调整，并继续根据我们的历史会计在ASC主题605-收入确认(ASC 605)下报告。ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。
我们的收入主要来自政府赞助和私人组织的合作安排和赠款。我们的合作安排通常包含多项承诺，包括对我们的知识产权的许可、获得开发和商业化权利的选项、研发服务以及开发和制造临床前和临床材料的义务。此类安排规定向我们支付各种类型的款项，包括预付款、研究和开发活动的资金、购买临床前和临床材料的资金、开发、监管和商业里程碑付款、许可费、期权行使付款以及基于产品销售的特许权使用费。我们收到了各种政府赞助和私营组织的赠款，用于研究和相关活动，用于支付已偿还的费用，其中可能包括间接费用、一般和行政费用以及相关的利润率。
我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC主题808，合作安排(ASC 808)的范围内，以确定此类安排是否涉及由既是活动的积极参与者，又面临取决于此类活动的商业成功的重大风险和回报的各方所执行的联合经营活动。如果安排在ASC 808的范围内，我们评估我们和我们的合作伙伴之间的安排的方面是否在其他会计文献的范围内。如果我们得出结论认为该安排的某些或全部方面代表与客户的交易，则我们在ASC 606的范围内考虑该安排的这些方面。如果我们得出结论认为，该安排的部分或全部方面在ASC 808的范围内，并且不代表与客户的交易，我们确认我们分摊的与共同进行的活动有关的分摊成本是所发生期间相关费用的组成部分。根据ASC 606，客户是与一个实体签订合同，以获得作为该实体的日常活动的产出的商品或服务以换取对价的一方。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。如果我们断定交易的对手方不是客户或不在ASC 606或ASC 808的范围内，我们认为其他会计文献中的指导方针适用，或通过类比来说明该交易。在确定我们与战略合作伙伴之间的交易以及我们与其他第三方之间的交易的适当处理时，我们也会考虑ASC 606中关于委托人与代理的考虑因素的指导意见。我们安排下的交易分类是根据安排的性质和合同条款以及参与者的业务性质来确定的。与我们被视为委托人的活动有关的任何对价，包括在货物或服务转移给客户之前对该货物或服务的控制，均计入毛收入。
我们根据每份合同中建立的账单时间表从客户那里获得付款。预付款项及费用于收到或到期时记作合同负债，并可能要求我们将收入确认推迟至我们履行安排下义务的未来期间。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在我们的综合资产负债表中归类为流动负债。预计不会被确认为
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目录表
资产负债表日后12个月内的收入在我们的综合资产负债表中被归类为非流动负债。当我们的对价权是无条件的时，应付给我们的金额被记录为应收账款。如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短或金额无关紧要，则我们将按发生的方式支出获得合同的增量成本。截至2019年12月31日，我们尚未将任何成本资本化以获得任何合同。
协作收入
为了确定我们认为在ASC606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下步骤：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在每项履约义务得到履行时确认收入。
如果与客户签订的合同符合ASC 606的所有标准，则我们会对合同进行核算：(I)该安排已得到各方的批准，并且各方承诺履行各自的义务；(Ii)可以确定每一方关于要转让的商品和/或服务的权利；(Iii)可以确定要转让的商品和/或服务的付款条件；(Iv)该安排具有商业实质；以及(V)有可能收取我们有权获得的几乎所有对价，以换取将转移给客户的商品和/或服务。为了确定履约义务和确定交易价格，我们还根据我们和我们的客户具有现有和可强制执行的权利和义务的期限来确定合同的期限。
我们评估包含多个承诺的合同，以确定哪些承诺是不同的。承诺被认为是不同的，因此作为单独的履约义务入账，前提是：(1)客户可以单独或与客户随时可用的其他资源一起受益于货物或服务，以及(2)将货物或服务转让给客户的承诺与合同中的其他承诺分开识别。在评估承诺是否不同时，我们会考虑以下因素：(I)我们是否提供将货物和/或服务与合同中承诺的其他货物和/或服务相结合的重要服务；(Ii)一个或多个货物和/或服务对合同中承诺的一个或多个其他货物和/或服务进行重大修改或定制，或由合同中承诺的一个或多个其他货物和/或服务进行重大修改或定制；以及(Iii)货物和/或服务高度相互依存或高度相互关联。满足两种不同标准的个别货物或服务(或货物和/或服务捆绑)作为单独的履约义务入账。在合同开始时不明确的承诺被合并，并作为单一履行义务入账。评估获得额外货物和/或服务的选项，以确定该选项是否向客户提供了在没有签订合同的情况下不会获得的实质性权利。如果是这样的话，该选项将作为单独的履约义务入账。如果不是，该选项被认为是一种营销报价，将在客户选择后作为单独的合同进行核算。
交易价格通常包括在合同开始时到期的预付款和以支付我们的服务和材料的形式的可变对价，以及在实现指定事件时到期的里程碑付款。当客户确认授权产品的净销售额时，公司可能有权包括所赚取的分级特许权使用费。我们认为我们的安排中存在任何重要的融资部分，并已确定我们的安排中不存在重要的融资部分，因为存在实质性的商业目的，以支持支付结构，而不是提供显著的融资好处。我们根据我们预期有权获得的对价金额来衡量交易价格，以换取将承诺的商品和/或服务转移给客户。我们使用期望值方法或最可能金额法来估计可变对价金额，这取决于哪种方法有望更好地预测我们有权获得的对价金额。可变对价金额计入交易价格，只要与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。对于包括开发或监管里程碑付款的安排，我们评估相关事件是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。在触发事件发生之前，不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如那些依赖于收到监管部门批准的付款，不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们重新评估每个里程碑的实现概率和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。对于包括以销售为基础的特许权使用费的安排，包括基于实现一定水平的产品销售的里程碑付款，其中许可证被视为与付款相关的唯一或主要项目，我们将在以下较晚的情况下确认收入：(I)当相关销售发生时，或(Ii)部分或全部付款所分配的履约义务已经履行(或部分履行)时。可选商品和(或)服务的对价不包括在合同开始时的交易价格中。
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目录表
我们通常根据相对独立的销售价格为每项履约义务分配交易价格。我们根据适用的市场条件和相关的特定实体因素，包括与客户谈判协议时考虑的因素和估计的研发成本，制定需要判断的假设，以确定每项履约义务的独立销售价格。然而，在某些情况下，如果可变对价的条款与履行义务的履行情况有关，并且分配的金额与我们为履行履行义务预期收到的金额一致，则我们将可变对价全部分配给一个或多个履行义务。
我们根据在履行义务时或在履行义务时通过向客户转让承诺的货物或服务来履行履行义务时分配给每个履行义务的交易价格的金额来确认收入。对于在某一时间点得到履行的履约义务，我们在将商品和/或服务的控制权转移给客户时确认收入。对于长期履行的履约义务，我们通过使用单一的衡量进度的方法衡量完全履行履约义务的进展来确认收入，该方法描述了将相关商品和/或服务的控制权转移给客户的业绩。我们通常使用输入方法来衡量在一段时间内完全履行履行义务的进展情况。对于包含我们知识产权许可的安排，该安排被确定为有别于安排中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可人并且被许可人能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的金额的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。在确定一项安排所需的努力程度和我们在一项安排下预期完成履行义务的期限时，需要作出重大的管理判断。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。
赠款收入
我们与美国政府的国防高级研究计划局(DARPA)、生物医学高级研究(BARDA)和比尔和梅琳达·盖茨基金会(盖茨基金会)签订了合同。当资金承诺时，我们在根据这些安排提供服务时确认来自这些合同的收入。收入及相关开支于综合经营报表中以毛额列示，因为吾等已确定，根据我们作为首席技术专家所提供的研究及发展服务的安排，吾等为主要债务人。
现金和现金等价物
我们认为所有自购买之日起90天或以下原始到期日的高流动性投资均为现金等价物。
受限现金
限制性现金由与我们的租赁安排有关的保证金组成。这些资金保存在货币市场账户中，并按公允价值记录。我们根据基础租赁安排的条款将我们的受限现金分类为流动现金或非流动现金。
投资
我们将多余的现金余额投资于可交易的债务证券。我们将我们对可交易债务证券的投资归类为可供出售。我们在每个资产负债表日按公允价值报告可供出售投资，并将任何未实现的持股损益(公允价值调整)计入股东权益的一个组成部分--累计其他综合收益(亏损)。已实现的收益和损失是使用特定识别方法确定的，并计入我们合并经营报表中的其他(费用)收入净额。如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，我们会考虑所有现有的证据来评估这种下降的程度，如果是的话，我们会通过计入我们的综合经营报表来确认相关的未实现亏损。在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的三个年度内，我们没有记录任何与我们的有价证券相关的减值费用。我们根据每种工具的基本有效到期日将我们的可供出售的可销售证券分类为流动或非流动证券，我们有意愿和能力持有该证券的投资超过12个月。期限少于12个月的有价证券被归类为流动证券，并计入综合资产负债表中的投资。我们有意愿及有能力持有投资超过12个月的到期日超过12个月的有价证券被分类为非流动证券，并计入综合资产负债表中的非流动投资。
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目录表
应收账款与坏账准备
应收账款是战略合作伙伴因根据协作安排提供的制造和研发服务而应收的款项，或已实现但尚未支付的里程碑。我们还有来自赠款协议的应收账款。当我们的对价权是无条件的时，应付给我们的金额被记录为应收账款。为了估计坏账准备，我们根据持续的信用评估和历史经验对客户的信用做出判断。2019年12月31日和2018年12月31日不计提可疑账户。截至2019年12月31日、2018年或2017年12月31日的年度没有坏账支出。
信用风险的集中度
使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物、限制性现金、有价证券和应收账款。我们的投资组合包括货币市场基金、可交易的债务证券，包括美国国债、美国政府机构和公司实体的债务证券以及商业票据。我们的现金管理和投资政策将投资工具限制为投资级证券，目的是保存资本和保持流动性，直到资金可以用于商业运营。美国的银行账户由联邦存款保险公司(FDIC)承保，最高可达25万美元。我们的主要运营账户大大超过了FDIC的限额。
重要客户
我们的应收账款通常是无担保的，来自不同国家的客户。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们分别有80%、91%和86%的收入来自战略合作伙伴。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，剩余的20%、9%和14%的收入分别来自政府支持的组织和私人组织提供的赠款。
到目前为止，我们很大一部分收入来自以下实体，这些实体在本报告所述期间的总收入和应收账款中所占比例超过10%：
占总收入的百分比 截至2011年12月31日的几年， | 的百分比。 应收账款 12月31日， | |||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | 2019 | 2018 | ||||||||||
默克 | 61 | % | 49 | % | 31 | % | 13 | % | 30 | % | ||||
巴尔达 | 13 | % | * | 10 | % | 54 | % | 13 | % | |||||
顶点 | 10 | % | * | * | 17 | % | 22 | % | ||||||
阿斯利康 | * | 34 | % | 15 | % | * | * | |||||||
亚历克西翁 | * | * | 36 | % | * | * | ||||||||
美国国防部高级研究计划局 | * | * | * | * | 16 | % | ||||||||
马萨诸塞州生命科学中心 | * | * | * | * | 12 | % | ||||||||
*-代表低于10%的金额
公允价值计量
公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中从出售资产中获得的价格或支付的转移负债的价格。在厘定须按公允价值记录的资产及负债的公允价值计量时，吾等会考虑我们将进行交易的本金或最有利的市场，以及市场参与者在为资产或负债定价时会使用的基于市场的风险计量或假设，例如估值技术所固有的风险、转让限制及信贷风险。FASB ASC主题820，公允价值计量(ASC，820)，为按公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和我们的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从我们的独立来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是反映我们对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，并基于当时可获得的最佳信息而形成的投入。以下公允价值层次用于根据用于对资产和负债进行估值的可观察投入和不可观察投入对资产和负债进行分类：
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目录表
• | 第1级：活跃市场的未调整报价，在计量日期可获得相同、不受限制的资产或负债的报价； |
• | 第二级：活跃市场中类似资产和负债的报价、非活跃市场中的报价或在资产或负债的几乎整个期限内可直接或间接观察到的投入；或 |
• | 第三级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重要意义但不可观察到的投入(即，很少或没有市场活动支持)。 |
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。公允价值层次结构中的金融工具水平基于对公允价值计量有重要意义的任何投入中的最低水平。
我们的现金等价物和有价证券按公允价值报告，公允价值使用级别1和级别2的投入确定(附注5)。我们没有任何非金融资产或负债应在2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日按公允价值经常性确认或披露。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别维护与我们的租赁安排相关的1,180万美元和1,210万美元的信用证，根据我们的某些租赁协议，这些安排由货币市场账户担保。该等金额按公允价值使用第1级投入入账，并作为限制性现金计入我们的综合资产负债表。
在建工程
在建工程包括与建造各种物业和设备有关的直接成本，包括租赁改进，并按原始成本列报。在建工程包括根据建筑合同产生的费用，包括项目管理服务、工程服务、设计服务和开发、建筑服务以及其他与建筑有关的费用和服务。在资产完成并投入使用之前，此类成本不会折旧。一旦资产投入使用，这些资本化成本将被分配到某些财产和设备类别，并将在基础资产的估计使用年限内折旧。
财产和设备
财产和设备按扣除累计折旧后的成本列报。折旧是按资产的估计使用年限用直线法计算的。财产和设备的估计使用年限如下：
估计有用的生活 | ||
实验室设备 | 5年 | |
租赁权改进 | 较少的人估计生活改善是有用的 或相关租约的剩余寿命 | |
计算机设备和软件 | 3年 | |
其他资产，包括汽车、家具和固定装置 | 5年 | |
使用权、资产、融资 | 租期 | |
维护和维修的支出在发生时计入费用。在报废或出售时，处置的资产的成本和相关的累计折旧从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都记入其他(费用)收入，净额。
长期资产减值准备
我们评估我们的长期资产，包括财产和设备，以确定事实和情况是否表明资产的账面价值可能无法收回。如该等事实及情况存在，我们会将有关资产或该组资产在其剩余寿命内的预计未来未贴现现金流量与其各自的账面金额作比较，以评估该等长期资产的可收回程度。如该等审核显示该等现金流量预期不足以收回该等资产的记录价值，则该等资产将根据可归属于该等资产的预期折现未来现金流量或根据估值减记至其估计公允价值。截至2019年12月31日、2018年及2017年12月31日止年度，吾等并无记录任何减值开支。
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目录表
租契
租赁于其生效日期(定义为出租人将标的资产供承租人使用的日期)按协议的经济实质分类为经营性或融资性租赁。我们在综合资产负债表中确认经营租赁和融资租赁的租赁使用权资产和相关负债。租赁负债于租赁开始日按租赁所隐含的利率计量为未来租赁付款的现值。如果隐含利率不容易确定，我们将使用自租赁开始日起的增量借款利率。租赁使用权资产按租赁负债加上初始直接成本和预付租赁付款减去租赁激励进行计量。租赁期是租赁的不可撤销期限，包括在合理确定将行使选择权时延长或终止租约的选择权。
我们于综合经营报表中确认营运租赁成本于营运开支中，包括租金上升拨备及租金节假日，以直线方式于各自租赁期内确认。对于我们的融资租赁，我们确认与收购的租赁资产相关的折旧费用，并在我们的综合经营报表中确认与融资部分相关的利息支出。此外，我们确认租户改善津贴是在各自的租赁期内以直线方式减少租金支出。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用包括进行研究和开发活动所发生的成本，包括工资和福利、设施成本、间接费用、合同服务和其他外部成本。本报告所述期间从合同研究组织和合同制造组织收到的货物和服务的价值是根据所提供的服务水平估计的，如果我们没有收到供应商的发票，则根据该期间的进展情况进行估计。
专利费用
获得、保护和维护专利的成本在发生时计入费用，由于未来收益的不确定性，这些费用被归类为一般和行政费用。
基于股票的薪酬
我们向员工和非员工发放基于股票的奖励，通常以股票期权和限制性股票单位(RSU)的形式。我们根据ASC 718《薪酬-股票薪酬》对我们的股票薪酬进行核算。我们的大部分股票奖励都是给员工的。我们按授予日的公允价值计量所有股权奖励的补偿成本，并按直线法确认必要服务期(通常为归属期间)的补偿费用。股票期权的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型要求管理层对我们普通股在授予日的公允价值做出假设，包括预期的授予期限、基于与预期授予期限大致相称的一段时间计算的我们股票的预期波动率、无风险利率和我们股票的预期股息收益率。从历史上看，在我们首次公开募股之前的一段时间里，普通股和作为我们股票奖励基础的普通股的公允价值是由我们的董事会在每个授予日根据管理层的估值估计确定的，考虑到我们普通股的最新独立第三方估值。本公司董事会亦根据管理层的意见，评估及考虑其他客观及主观因素，而我们认为这些因素是相关的，且自最近一次估值之日起至授出日为止可能已有所改变。授予日RSU的公允价值是根据我们基础普通股的公允价值估计的。对于基于业绩的股票奖励，我们在可能取得业绩的情况下，使用加速归因法确认必要服务期内的基于股票的薪酬支出。我们在我们的综合经营报表中对基于股票的薪酬支出进行分类的方式与对获奖者的工资和相关成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
所得税
我们使用资产负债法来核算所得税。我们确认递延税项资产和负债是由于资产和负债的财务报告和计税基础之间的暂时性差异而产生的预期未来税务后果。这些差异是使用颁布的法定税率来衡量的，这些税率预计将在差异有望逆转的年份有效。当递延税项资产的预期变现不符合“很可能”的标准时，就会提供估值免税额。我们根据与我们的计划和估计一致的假设，对我们未来的应税收入进行估计和判断。如果实际金额与我们的估计不同，我们的估价免税额
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目录表
可能会受到实质性的影响。这些估计的变化可能会导致我们的税收拨备在该等估计发生变化的期间大幅增加或减少，这反过来又会影响净收益或亏损。
如果我们认为税务机关根据税务立场的技术价值进行审查后，该立场更有可能持续下去，我们就会确认不确定的税务立场带来的税收利益。当事实和情况发生变化时，例如结束税务审计或修订估计，我们会对这些准备金进行调整。所得税准备金包括不太可能维持的任何税收头寸准备金的影响，以及相关的净利息和罚款。
可赎回可转换优先股
我们按发行日各自的交易价格减去发行成本来记录所有可赎回的可转换优先股。我们的可赎回可转换优先股被归类为临时股本，并被排除在股东(亏损)股本之外，因为此类单位或股票的潜在赎回不在我们的控制范围内。于2016年重组时，时间流逝的赎回权被取消，而可赎回可转换优先股仅在发生某些或有事件时才可赎回。首次公开招股结束时，我们所有可赎回可转换优先股的流通股均转换为236,012,913股普通股。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有发行或发行任何可转换优先股。
普通股股东应占每股净亏损
当我们发行符合参与证券定义的股票时，我们应用两类方法计算普通股股东应占每股基本净亏损和摊薄净亏损。两级法根据宣布或累积的股息以及未分配收益的参与权来确定每一类普通股和参股证券的每股净收益(亏损)。两级法要求普通股股东在该期间可获得的收益(亏损)根据他们各自分享收益的权利在普通股和参股证券之间分配，就像该期间的所有收益(亏损)都已分配一样。在亏损期间，不需要在两类方法下进行分配，因为潜在参与的证券没有为我们的损失提供资金的合同义务。
我们通过将普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量来计算普通股每股基本净亏损，不考虑普通股等价物。在IPO结束时，我们所有可赎回可转换优先股的流通股都转换为普通股。
我们计算普通股股东应占摊薄净亏损的方法是，将普通股股东应占净亏损除以已发行普通股的加权平均数，在考虑到期间已发行的限制性普通股、股票期权和可赎回可转换优先股的稀释效应后计算每股摊薄净亏损。本公司于所有呈列期间均录得净亏损，因此普通股股东应占每股基本及摊薄净亏损与计入潜在摊薄证券将为反摊薄的每股亏损相同。
综合损失
综合亏损包括当期净亏损和其他综合收益(亏损)。其他综合收益(亏损)主要包括投资的未实现收益和亏损。所有列报期间的全面收益(亏损)总额已在综合全面损失表中披露。
截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的累计其他综合损益(亏损)构成如下(单位：千)：
可供出售债务的未实现损益 证券 | |||
累计其他综合损失，2017年12月31日余额 | $ | (1,157 | ) |
其他综合损失 | (163 | ) | |
累计其他综合损失，2018年12月31日余额 | (1,320 | ) | |
其他综合收益 | 3,124 | ||
累计其他综合收益，2019年12月31日余额 | $ | 1,804 | |
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目录表
新兴成长型公司的地位
在2019年12月31日之前，我们是《JumpStart Our Business Startups Act》(JOBS法案)中定义的“新兴成长型公司”(EGC)，并选择利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，直到我们不再是EGC，包括使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。截至2019年12月31日，我们已成为美国证券交易委员会规则下的加速申报大户，不再被归类为EGC。
最近采用的会计准则
ASU编号2014-09，来自与客户的合同收入
2014年5月，FASB发布了ASU第2014-09号，与客户的合同收入(主题为606)，取代了ASC 605和大多数行业特定指导中的所有现有收入确认要求。ASC 606提供了一个单一的综合模型，用于核算从与客户签订的合同中产生的收入。我们于2019年1月1日采用了新的收入标准，对截至2019年1月1日仍未完成的合同采用了修改后的追溯过渡法。我们认识到，通过这项措施的累积效应是对2019年第一季度累计赤字期初余额的调整。我们选择使用实际的权宜之计，汇总在ASC 606通过之前发生的所有合同修改的影响，这些影响涉及(I)识别已履行和未履行的履约义务，(Ii)确定交易价格和(Iii)将交易价格分配给已履行和未履行的履约义务。
ASC 606要求对以下事项作出重大判断、估计和结果的改变，但不限于：(I)交易价格的确定，包括可变对价的估计，(Ii)交易价格的分配，包括估计销售价格的确定，以及(Iii)确认模式，包括应用比例业绩作为服务相关承诺进展的衡量标准，以及对供应相关承诺应用时间点确认。我们对截至2019年1月1日的累计赤字期初余额进行了2800万美元的累积影响调整，并相应减少了递延收入。采用ASC 606对我们的综合资产负债表的影响如下所示，以及采用ASU第2016-02号租赁的影响。
累积效果调整主要是由于ASC 606应用于我们的战略合作协议，特别是我们2018年的联合AZ协议、2016年的VEGF练习和Merck PCV/SAV协议(见附注3)。此外，由于递延收入的累计减少，我们相应的递延税项资产减少了840万美元，这被我们估值准备金的相应减少所抵消。
2,800万美元累积效果调整中的很大一部分是采用ASC 606分配交易价格和衡量履行义务进展情况的结果。特别是，对于合并的2018年AZ协议，采用ASC 606导致先前递延收入减少3990万美元。对于默克PCV/SAV协议，采用ASC 606导致先前确认的收入发生逆转，递延收入增加1390万美元。这些调整是由于我们将交易价格分配给每项履约义务以及衡量我们在每项协议下的业绩的方式发生了变化，从直线法转向比例履约模型。此外，采用ASC 606导致与2016年血管内皮生长因子活动有关的先前递延收入减少430万美元。根据ASC 605，我们收到的产品选择费和临床里程碑付款将被推迟，直到与临床供应mRNA有关的对价可以合理估计。根据ASC 606，我们需要估计总可变对价，以确定总对价，并根据交易价格的比例将临床供应发货给客户时确认收入。因此，2019年1月1日的剩余递延收入余额分别与2018年AZ合并协议、2016年VEGF演习和默克PCV/SAV协议有关，分别为7,570万美元、3,710万美元和1.252亿美元。
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目录表
下表总结了采用ASC 606对我们2019年12月31日和截至2019年12月31日的年度合并财务报表的影响(以千为单位，每股数据除外)：
截至2019年12月31日 | ||||||||||||
合并资产负债表 | 根据ASC 606报告 | 调整 | 未采用ASC 606的余额 | |||||||||
递延收入，当期 | $ | 63,310 | $ | (8,054 | ) | $ | 55,256 | |||||
递延收入，非流动 | 138,995 | 4,012 | 143,007 | |||||||||
累计赤字 | (1,496,454 | ) | 6,785 | (1,489,669 | ) | |||||||
截至2019年12月31日的年度 | ||||||||||||
合并业务报表 | 根据ASC 606报告 | 调整 | 未采用ASC 606的金额 | |||||||||
收入： | ||||||||||||
增加协作收入 | $ | 42,803 | $ | 2,767 | $ | 45,570 | ||||||
*从关联方获得协作收入 | 5,233 | 32,002 | 37,235 | |||||||||
总收入 | 60,209 | 34,769 | 94,978 | |||||||||
运营亏损 | (545,720 | ) | 34,769 | (510,951 | ) | |||||||
所得税前亏损 | (514,716 | ) | 34,769 | (479,947 | ) | |||||||
净亏损 | (514,021 | ) | 34,769 | (479,252 | ) | |||||||
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | (1.55 | ) | 0.10 | (1.45 | ) | |||||||
ASU编号2016-02，租赁：对FASB会计准则编撰的修正
2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号租赁(主题842)，取代了所有现有的租赁指导。为了提高组织间的透明度和可比性，本指导意见要求租赁资产的实体在资产负债表上确认代表其在租赁期内使用基础资产的权利的使用权资产以及与这些租赁所产生的权利和义务有关的租赁负债，无论它们是融资租赁还是经营性租赁，分类都会影响我们合并财务报表中费用和现金流量的模式和列报。此外，需要进行新的披露，以实现使财务报表使用者能够更好地了解租赁产生的现金流的金额、时间和不确定性的目标。
在2019年12月31日之前，作为EGC，我们选择使用JOBS法案规定的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则，由于这次选举，我们不必遵守上市公司FASB标准对ASC 842的生效日期，直到我们不再被归类为EGC。自2019年12月31日起，我们失去了EGC资格，这加速了采用ASC 842的要求。因此，我们调整了截至2019年12月31日的本Form 10-K表中先前报告的合并财务报表，自2019年1月1日起生效，并且不需要修改之前提交的Form 10-Q表。
我们于2019年1月1日采用ASC 842，采用经修订的追溯基准，根据该基准，我们确认和计量在采纳期开始时存在或在采纳期开始后签订的租赁。我们选择了可选的过渡办法，即不根据采用的影响调整我们的比较期间财务报表。因此，我们确认了应用ASC842对截至2019年1月1日(本标准生效日期)的380万美元累积赤字的影响，这与附注7中所述的对我们Moderna技术中心制造设施的调整有关。此外，采用ASC842后，我们记录了约6,330万美元的使用权资产和与我们的经营租赁相关的相应租赁负债约7,070万美元。这些资产和负债之间的差异主要归因于与租赁奖励和递延租金有关的过渡期使用权资产的调整。
247
目录表
截至2018年12月31日的比较综合资产负债表尚未重报，以反映采用ASC 842。此外，截至2018年12月31日，在我们的综合资产负债表上作为递延租赁债务列示的金额现在包括在经营租赁使用权资产的计算中。
与ASC 842相关的过渡指南也允许某些实际的权宜之计。我们选择了实际的权宜之计，允许我们根据ASC 840对生效日期之前开始的租赁结转我们的历史租赁会计的某些方面，包括不重新评估(I)任何到期或现有合同是否为租赁或包含租赁，(Ii)任何到期或现有租赁的租赁分类，以及(Iii)任何现有租赁的初始直接成本。我们还选择采用会计政策，不将ASC 842适用于初始期限为12个月或以下的租赁，也不将其计入综合资产负债表。相反，这些租赁付款是在租赁期限内以直线基础在损益中确认的。最后，我们选择了实际的权宜之计，不将非租赁组成部分和租赁组成部分分开，而是将它们作为所有类别基础资产的单一租赁组成部分进行核算。我们不包括单一租赁组成部分中不基于指数或费率的可变支付，无论它们是与租赁组成部分还是非租赁组成部分相关。
租赁使用权资产及相关租赁负债分为经营性或融资性两类。租赁负债于租赁开始日作为未来最低租赁付款的现值计量。租赁使用权资产按租赁负债加上初始直接成本和预付租赁付款减去租赁激励进行计量。在衡量未来最低租赁付款的现值时，租赁的贴现率是租赁中隐含的利率，除非该利率无法轻易确定。在这种情况下，承租人必须使用其递增借款利率。在计算我们的租赁负债时，我们通常使用基于开始日期可用信息的递增借款利率，使用美国特定于公司的利率，该利率完全以公司为抵押，并与每一笔租赁的租赁期限一致。租赁期是租赁的不可撤销期限，包括在合理确定将行使选择权时延长或终止租约的选择权。
截至2019年1月1日，在我们的合并资产负债表上同时应用ASC 606和ASC 842的累积影响如下(以千为单位)：
截至2018年12月31日的余额(1) | 采用的影响。 | 截至2019年1月1日的余额 | ||||||||||||||
ASC 842 | ASC 606 | |||||||||||||||
资产： | ||||||||||||||||
应收账款 | $ | 11,686 | $ | — | $ | (2,738 | ) | $ | 8,948 | |||||||
预付费用和其他流动资产 | 28,399 | (300 | ) | — | 28,099 | |||||||||||
财产和设备，净额 | 211,977 | (2,483 | ) | — | 209,494 | |||||||||||
使用权资产、经营租赁 | — | 63,334 | — | 63,334 | ||||||||||||
总资产 | $ | 1,962,149 | $ | 60,551 | $ | (2,738 | ) | $ | 2,019,962 | |||||||
负债和股东权益： | ||||||||||||||||
递延收入 | $ | 109,056 | $ | — | $ | (27,281 | ) | $ | 81,775 | |||||||
其他流动负债 | 3,464 | 5,867 | — | 9,331 | ||||||||||||
递延收入，非流动 | 165,352 | — | (3,441 | ) | 161,911 | |||||||||||
非流动经营租赁负债 | — | 64,250 | — | 64,250 | ||||||||||||
非流动融资租赁负债 | — | 37,718 | — | 37,718 | ||||||||||||
递延租赁债务，非流动 | 10,006 | (10,006 | ) | — | — | |||||||||||
租赁融资义务 | 33,489 | (33,489 | ) | — | — | |||||||||||
累计赤字 | (1,006,627 | ) | (3,789 | ) | 27,984 | (982,432 | ) | |||||||||
总负债和股东权益 | $ | 1,962,149 | $ | 60,551 | $ | (2,738 | ) | $ | 2,019,962 | |||||||
_______
(1) 正如我们2018年10-K表格年度报告中所报告的那样。
248
目录表
ASO No. 2016-18，现金流量表：限制现金
2016年11月，FASB发布了ASU第2016-18号，现金流量表(主题：230)：限制性现金，其中要求现金流量表解释期间现金、现金等价物和限制性现金总额的变化。当现金、现金等价物和限制性现金在资产负债表的多个项目中列报时，新标准要求现金流量表中的总额与资产负债表中的相关标题进行核对。这种对账可在现金流量表或财务报表附注中列报。新标准于2019年1月1日对我们生效。由于采用了这一新准则，并对每个呈列期间采用追溯过渡法，因此，我们在现金、现金等价物以及综合现金流量表中的经营、投资和融资活动的限制性现金调节中计入了我们的受限现金余额。
下表对合并资产负债表中的现金、现金等价物和限制性现金进行了对账，这些现金合计为合并现金流量表中显示的相同数额的总和(千)：
截至12月31日， | ||||||||
2019 | 2018 | |||||||
现金及现金等价物 | $ | 235,876 | $ | 658,364 | ||||
受限现金 | 1,032 | 595 | ||||||
受限现金，非流动现金 | 10,791 | 11,532 | ||||||
合并报表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额 *现金流量表 | $ | 247,699 | $ | 670,491 | ||||
ASU编号2018-07，《薪酬-股票薪酬：对非员工股份薪酬会计的改进》
2018年6月，FASB发布了ASU 2018-07《薪酬-股票薪酬(主题为718)：非员工股份薪酬会计改进》，旨在通过使指导意见与员工股份薪酬会计大体一致来简化向非员工发放股份薪酬的各个方面。新标准将于2020年1月1日对我们生效，并允许提前采用。我们早在2019年第一季度就采用了这一标准。采用这一准则并未对我们的合并财务报表和披露产生实质性影响。
ASU第2018-18号，《协作安排：澄清主题808和主题606之间的相互作用》
2018年11月，FASB发布了ASU 2018-18，协作安排(主题808)：澄清了主题808和主题606之间的互动，其中明确了主题808和主题606之间的互动，即与客户的合同收入。目前，专题808没有为协作安排提供全面的确认或计量指导，这些安排的会计核算往往基于与其他会计文献或会计政策选举的类比。同样，专题606的各个方面在实践中对收入标准对协作安排会计的影响产生了多样性。该标准将从2020年1月1日起对我们生效，并允许及早采用。我们在2019年第一季度采用ASC 606时很早就采用了这一标准。采用这一准则并未对我们的合并财务报表和披露产生实质性影响。
最近发布的尚未采用的会计准则
新的会计声明不时由财务会计准则委员会或其他准则制定机构发布，并在指定的生效日期被我们采纳。除非另有讨论，否则我们相信，近期发布的尚未生效的准则的影响不会对我们的综合财务报表和披露产生实质性影响。
2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，关于信贷损失(主题326)：金融工具信贷损失的计量。这一标准将改变公司对大多数金融资产和某些其他工具的信贷损失的会计处理方式。对于应收账款、贷款和持有至到期的债务证券，公司将被要求确认信贷损失准备，而不是减少资产的账面价值。ASU 2016-13将于2020年1月1日对我们生效。我们将在2020年第一季度采用这一标准。基于我们的投资组合和投资政策的构成，采用这一标准预计不会对我们的综合财务报表和披露产生实质性影响。
2018年8月，FASB发布了ASU 2018-15，《无形资产-商誉和其他-内部使用软件》(主题350)：客户对作为服务合同的云计算安排中发生的实施成本的会计处理。本标准要求
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目录表
利用开发或获取内部使用软件(以及包括内部使用软件许可证的托管安排)所产生的实施成本。这一标准应追溯或前瞻性地适用，并将于2020年1月对我们生效。我们将在2020年第一季度采用预期采用的方法采用这一标准。采用这一准则预计不会对我们的合并财务报表和披露产生实质性影响。
2019年12月，FASB发布了ASU 2019-12，所得税(主题740)：简化所得税的会计处理。这一标准删除了投资、期间内分配和中期计算的某些例外情况，并增加了指导意见，以降低所得税会计的复杂性。该标准将于2021年1月1日对我们生效，并允许及早采用。我们目前正在评估这一标准采用后可能对我们的简明综合财务报表和经营结果产生的潜在影响。
3.合作协议
下表总结了所列期间我们来自战略合作伙伴的综合净收入总额（以千计）：
截止的年数 | ||||||||||||
战略合作者的合作收入： | 2019年12月31日 如报道所述 （根据亚利桑那州立大学606） | 2019年12月31日 未采用606 （根据ASC 605） | 2018年12月31日 如报道所述 （根据ASC 605） | |||||||||
默克 | $ | 36,608 | $ | 38,977 | $ | 66,082 | ||||||
阿斯利康 | 5,233 | 37,235 | 45,993 | |||||||||
顶点 | 6,195 | 6,593 | 10,437 | |||||||||
协作总收入 | $ | 48,036 | $ | 82,805 | $ | 122,512 | ||||||
下表列出了截至2019年12月31日止年度与战略合作协议相关的应收账款和合同负债余额的变化（单位：千）：
2019年1月1日 | 添加 | 扣除额 | 2019年12月31日 | |||||||||||||
合同资产： | ||||||||||||||||
应收账款 | $ | 4,612 | $ | 11,890 | $ | (14,530 | ) | $ | 1,972 | |||||||
合同责任： | ||||||||||||||||
递延收入 | $ | 240,924 | $ | 10,591 | $ | (51,987 | ) | $ | 199,528 | |||||||
在截至2019年12月31日的年度内，由于与我们的协作协议相关的合同负债余额的变化，我们确认了以下收入(以千为单位)：
当期确认的收入来自： | 截至的年度 2019年12月31日 | ||||
期初列入合同负债的数额(1) | $ | 51,987 | |||
(1)我们首先将收入分配到期初未偿还的个人合同负债余额中，直到收入超过该余额。如果在随后的期间收到这些合同的额外对价，我们假设报告期内确认的所有收入首先适用于期初合同负债。
截至2019年12月31日，根据我们的合作协议，分配给未满足或部分未满足的履约义务的交易价格总额为2.495亿美元。
阿斯利康-心血管和肿瘤学方面的战略联盟
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目录表
2013年选项协议以及服务和协作协议
2013年3月，我们与阿斯利康签订了期权协议，AZ期权协议，以及相关的服务和协作协议，AZ服务协议，并于2018年6月进行了修订和重述。我们将2018年修订和重述之前存在的形式的这些协议称为2013年自贸区协议。根据2013年AZ协议，我们授予阿斯利康某些独家权利和许可证，以及获得独家权利以开发和商业化针对某些治疗心血管和心脏代谢性疾病和癌症目标的潜在治疗性信使药物的选择权，并同意向阿斯利康提供相关服务。根据2013年AZ协议，阿斯利康负责所有研究、开发和商业化活动，而我们在研究和评估期内提供具体的研究和制造服务，如下所述，以根据商定的服务计划促进阿斯利康的活动。根据2013年的AZ协议，阿斯利康本可以要求我们提供额外的服务，费用由阿斯利康承担。根据授予阿斯利康的惯常“后备”供应权，我们根据2013年AZ协议独家生产(或曾经制造)用于所有研究、开发和商业化目的的mRNA，直至根据2013 AZ协议我们有权就该等产品收取收益付款的时间段届满为止。
截至2013年AZ协议生效之日，阿斯利康获得了40项选择权，阿斯利康可以行使这些选择权，获得针对研究和评估期内出现的特定目标的已确定开发候选者(和相关后备候选者)的临床开发和商业化的独家权利。在2013年AZ协议下的研究和评估期内，阿斯利康本可以选择指定有限数量的研究候选者作为开发候选者，以便继续对这些开发候选者(以及相关的后备候选者)进行临床前开发。从阿斯利康指定的开发候选者库中，在指定的期权行使期内，阿斯利康可以行使其期权之一，获得临床开发和商业化已确定的开发候选者(和相关的后备候选者)的独家权利。如果阿斯利康在为特定开发候选者规定的选择权行权期内没有行使其期权之一以获得临床开发和商业化特定开发候选者的独家权利，阿斯利康就该开发候选者(和相关后备候选者)行使根据2013年AZ协议授予的选择权和其他权利的权利将终止，所有开采该开发候选者(和相关后备候选者)的权利将返还给我们，阿斯利康就该开发候选者(和相关后备候选者)产生的所有数据和结果将被转让或许可给我们。在2013年AZ协议因任何原因终止和2013 AZ协议生效日期的指定周年日较早时，所有未行使的期权以及行使任何和所有期权的权利(如果之前未由阿斯利康行使)将自动终止。在逐个目标的基础上，我们和阿斯利康同意2013年AZ协议中关于该目标的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化的某些明确的排他性义务。
截至2013年AZ协议生效之日，阿斯利康向我们预付的现金总额为2.4亿美元。根据2013年的AZ协议，我们有权获得与任何具体计划无关的付款，总额最高可达1.8亿美元，用于实现与毒性、交付和竞争标准有关的三个技术里程碑。在截至2015年12月31日的年度内，我们实现了毒性和竞争里程碑。交付里程碑已过。根据2013年AZ协议，阿斯利康有义务就其行使期权的每个开发候选者(以及相关的后备候选者)向我们支付1,000万美元的期权行使费。此外，在阿斯利康行使每一项选择权时，我们有资格根据特定临床、监管和商业活动的完成情况获得某些付款。对于阿斯利康选择的任何候选产品，我们有资格为每个候选产品获得最高1.00亿美元的开发里程碑付款，最高1.00亿美元的监管里程碑付款，以及最高2.0亿美元的商业里程碑付款。此外，根据2013年AZ协议，我们有权按产品逐一收取全球产品净销售额的赚取付款，范围从高个位数百分比到12%不等，但须有一定的折扣，总的最低下限。
根据2013年AZ协议，我们从阿斯利康收到了截至2016年12月31日的年度1,000万美元的期权行使付款(2016年的VEGF行使)，以及截至2018年12月31日的年度内关于阿斯利康的VEGF-A产品(AZD8601)的3,000万美元的临床里程碑付款，该产品目前正在进行第二阶段临床试验。除非早前终止，否则2013年的AZ协议将一直持续到阿斯利康的盈利和或有期权到期，并行使对可选产品候选人的付款义务。任何一方都有权在另一方对相关候选人的实质性违约行为(无论是完全违约还是在某些情况下)终止2013年自贸区协定，但须遵守规定的实质性门槛和具体的通知和补救规定。如果阿斯利康有权因我们的实质性违约而终止2013年的AZ协议，那么阿斯利康本可以选择保留2013年的AZ协议，而不是全部终止2013 AZ协议或针对这些候选者，但我们有资格获得的某些付款的减少以及对2013 AZ协议下阿斯利康义务的某些调整。阿斯利康有权在提前90天通知我们的情况下，无理由地全面终止2013年的AZ协议。
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目录表
2016与阿斯利康-IL-12的战略联盟
2016年1月，我们与阿斯利康签署了一项新的战略药物开发合作和许可协议，我们称之为2016 AZ协议，以发现、开发和商业化潜在的用于治疗一系列癌症的信使核糖核酸药物。
根据2016年AZ协议的条款，我们和阿斯利康已同意在免疫肿瘤学项目上合作，重点是在肿瘤内输送一种潜在的信使核糖核酸药物来制造IL-12蛋白。2016年的AZ协议最初包括与第二个发现计划有关的研究活动。在有限的一段时间内，每一方都有机会提出将根据2016年亚洲区协议实施的额外发现计划。我们负责根据2016 AZ协议下商定的IL-12计划的发现计划和双方同意进行的任何其他发现计划，进行并资助2016 AZ协议下的所有发现和临床前开发活动。对于IL-12计划和双方根据2016 AZ协议同意实施的任何其他发现计划，在自2016 AZ协议(针对IL-12计划)的生效日期开始的规定的选举期内，以及在任何此类新发现计划启动时开始的规定的选举期内，阿斯利康可以选择参与根据2016 AZ协议从该计划产生的候选开发药物的临床开发。如果阿斯利康选择这样做(就像它为IL-12计划所做的那样)，阿斯利康将领导全球的临床开发活动，我们将负责某些活动，包括单独负责制造活动，所有这些都符合商定的发展计划。阿斯利康将负责为所有第一阶段临床开发活动(包括与我们根据开发计划制造临床材料相关的成本)和第二阶段临床开发活动(包括与根据开发计划制造临床材料相关的成本)提供资金，最高限额为规定的美元门槛。我们和阿斯利康将平均分担超过该美元门槛的第二阶段临床开发活动的成本、所有第三阶段临床开发活动的成本以及后期临床开发活动的某些其他成本，除非我们选择不参与进一步的开发和商业化活动，而是获得如下所述的分级特许权使用费。
我们和阿斯利康将根据商定的商业化计划和预算在美国共同商业化产品，并将在逐个产品的基础上平分此类商业化所产生的美国利润或损失。尽管如此，在逐个产品的基础上，在特定产品的特定开发阶段之前，我们有权选择不参与该产品的进一步开发和商业化活动。如果我们做出这样的选择，我们有义务与阿斯利康讨论未来的财务条款，而不是参与此类产品在美国的损益分摊。如果我们无法在短时间内就未来财务条款达成一致，我们有权按2016 AZ协议中规定的默认费率获得分级特许权使用费，范围从产品全球净销售额的个位数中位数百分比到20%，但须满足一定的减幅和总最低下限。阿斯利康对所有前美国的商业化努力负有唯一和独家责任。除非我们已选择不参与进一步开发(在这种情况下，美国以外地区净销售额的版税将采用上述默认费率，除非双方另有约定)，否则我们有权按产品在美国以外地区净销售额的10%至30%的费率分级收取版税，但须有一定的减幅和总的最低下限。根据授予阿斯利康的常规“后备”供应权，我们专门生产(或已经制造)用于所有开发和商业化目的的产品。我们和阿斯利康已根据2016年AZ协议就IL-12信使核糖核酸药物的开发和商业化相互同意某些明确的排他性义务。
除非我们提前终止，否则我们在2016 AZ协议下的战略联盟将继续以产品为基础：(I)如果我们没有选择不参与该产品的进一步开发和商业化，则直到双方停止开发和商业化该产品，或者(Ii)如果我们选择了不参与该产品的进一步开发和商业化的权利，则在该国家/地区的该产品的适用特许权使用费期限结束之前，如果我们选择了不参与该产品的进一步开发和商业化的权利，则将继续在该国家/地区的战略联盟。
任何一方均可在另一方实质性违约时终止2016 AZ协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果另一方对另一方的专利权提出质疑，双方也可以终止2016年的AZ协议，但受某些规定的例外情况的限制。阿斯利康有权在提前90天书面通知我们的情况下，随时以科学、技术、监管或商业理由，完全或就任何项目终止2016年AZ协议。在逐个产品的基础上，如果阿斯利康在连续12个月内暂停或不再进行此类产品的开发或商业化，我们有权在某些情况下终止2016 AZ协议，但受特定例外情况的限制，包括对阿斯利康控制之外的事件收取费用。在逐个产品的基础上，如果2016 AZ协议就特定产品终止，阿斯利康对该产品的权利将终止，并且，在我们因阿斯利康违规、专利挑战或停止开发或阿斯利康自行终止的情况下，阿斯利康将授予我们恢复许可并采取某些其他行动，以使我们能够继续在肿瘤学领域开发和商业化该产品。
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目录表
如果我们在阿斯利康自行决定终止2016 AZ协议后继续开发和商业化某一特定产品，阿斯利康有权就该产品的全球净销售额收取中位数至个位数的特许权使用费，以及我们从第三方收到的金额的高个位数百分比，在每种情况下，直到阿斯利康收回相当于阿斯利康在终止之前根据2016 AZ协议就该产品产生的特定开发成本的金额为止。这样的百分比增加一个低到中个位数的数额，只要这种终止发生在该产品达到指定的开发阶段之后。
2017年与阿斯利康的战略联盟-Relaxin
2017年10月，我们达成了一项新的合作和许可协议，我们称之为2017 AZ协议，根据该协议，阿斯利康可以在临床上开发并商业化一种开发候选药物，现在被称为AZD7970，它由我们设计的松弛蛋白的信使核糖核酸构建而成，并封装在我们的一种专有脂质纳米粒子(LNP)中。在根据2017年AZ协议与阿斯利康建立战略联盟之前，我们发现并执行了AZD7970的临床前开发活动。
根据2017年AZ协议的条款，我们将通过完成IND-Enabling GLP毒理学研究为AZD7970提供资金并负责进行临床前开发活动，阿斯利康将根据商定的发现计划计划领导药理学研究。在自2017年AZ协议生效之日起的明确选举期内，阿斯利康可选择参与AZD7970的进一步开发和商业化。当选后，阿斯利康将在全球领导AZD7970的临床开发活动，我们将负责AZD7970的制造、某些监管事项以及我们同意执行的和商定的开发计划中规定的任何其他开发活动。阿斯利康将负责资助第一阶段临床开发活动(包括与根据开发计划制造临床材料相关的成本，最高可达分摊此类成本的上限)，以及第二阶段临床开发活动(包括与根据开发计划制造临床材料相关的成本，最高可分摊上限)，最高可达规定的美元门槛。此后，我们和阿斯利康将平均分摊超过该规定美元门槛的第二阶段临床开发活动的成本、所有第三阶段临床开发活动的成本以及后期临床开发活动的某些其他成本，除非我们选择不参与进一步的开发和共同商业化活动，而是按如下所述收取分级特许权使用费。如果开发候选者被确定为Ind-Ready，而阿斯利康没有及时选择参与AZD7970的临床开发，阿斯利康有义务偿还我们自2017年AZ协议执行以来在AZD7970的制造和开发中产生的某些费用。
我们和阿斯利康将根据商定的商业化计划和预算在美国共同商业化AZD7970，并将平分此类商业化所产生的美国利润或损失。尽管如此，在AZD7970的特定开发阶段之前，我们有权选择不参与AZD7970的进一步开发和商业化活动。如果我们做出这样的选择，而不是参与美国对AZD7970的损益分摊，我们有义务与阿斯利康讨论未来的财务条款。如果我们无法在短时间内就未来的财务条款达成一致，我们有权按2017年AZ协议规定的默认费率获得分级特许权使用费，范围从中位数的百分比到阿斯利康AZD7970全球净销售额的20%，但须有一定的降幅，总的最低下限为。阿斯利康对所有前美国的商业化努力负有唯一和独家责任。除非我们选择不参与进一步开发(在这种情况下，除美国外净销售额的特许权使用费将按上述默认费率计算，除非双方另有约定)，否则我们有权在AZD7970的年度除美国外净销售额上按10%至30%的费率收取分级特许权使用费，但须受总最低限额的一定幅度的限制。根据授予阿斯利康的常规“后备”供应权，我们专门生产(或已经制造)用于所有开发和商业化目的的产品。此外，我们和阿斯利康已经同意了2017 AZ协议中关于Relaxin的信使核糖核酸药物的开发和商业化的某些明确的排他性义务。
除非提前终止，否则我们在2017年AZ协议下的战略联盟将继续（i）直至阿斯利康选举期到期，如果其不选择参与AZD 7970的临床开发，（ii）直至双方停止开发和商业化AZD 7970，且无意恢复，如果我们尚未选择不参与AZT 7970的进一步开发和商业化的权利，（iii）逐个国家，直到该国家/地区AZT 7970适用的特许权使用费期限结束，如果我们选择不参与AZT 7970的进一步开发和商业化的权利，或（iv）在完成有关AZT 7970的IND启用研究后，如果我们向阿斯利康提供书面通知，表明我们不合理地相信该产品已准备好IND。
任何一方均可在另一方实质性违约时终止2017年AZ协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果另一方对协议的有效性或可执行性提出质疑，双方也可以终止2017年的AZ协议
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此类当事人的专利权，但某些明确的例外情况除外。阿斯利康有权在提前90天书面通知我们后，随时出于科学、技术、监管或商业原因全面终止2017 AZ协议。在某些情况下，如果阿斯利康已连续12个月暂停或不再进行AZD7970的开发或商业化，我们有权终止2017年AZ协议，但须受特定例外情况的限制，包括对阿斯利康控制之外的事件收取费用。如果阿斯利康没有及时选择参与AZD7970的临床开发，或协议终止，阿斯利康在AZD7970的权利将终止，如果我们因阿斯利康违规、专利挑战或停止开发或阿斯利康自行终止，阿斯利康将授予我们恢复许可并采取某些其他行动，使我们能够继续在心血管和心脏代谢领域开发AZD7970并将其商业化。
如果我们在阿斯利康酌情终止2017年AZ协议后继续开发和商业化AZD7970，阿斯利康有权就我们AZD7970的全球净销售额收取中位数至个位数的特许权使用费，以及我们从第三方收到的金额的高个位数百分比，作为向该第三方发放使用AZD7970的许可证的代价，在每种情况下，直到阿斯利康收回相当于阿斯利康在终止AZD7970之前根据2017 AZ协议产生的指定开发成本的金额为止。这样的百分比增加一个低到中个位数的数额，只要这种终止发生在该产品达到指定的开发阶段之后。
*2013年与阿斯利康达成的协议，2018年修订和重述
于2018年6月，吾等与阿斯利康订立经修订及重订的期权协议及相关经修订及重订的服务及合作协议，或修订及重述2013年AZ协议的2018年应收账款协议。根据2018年A&R协议，我们授予阿斯利康某些独家权利和许可证，以研究、开发和商业化针对某些靶点的潜在治疗性信使药物，用于治疗心血管和心脏代谢性疾病和癌症，并同意向阿斯利康提供相关服务。缔约方根据2018年A&R协议将开展的活动仅限于心血管和心脏代谢领域的明确生物目标，以及癌症领域的一个明确目标。
根据2018年A&R协议，阿斯利康负责所有研究、开发和商业化活动及相关成本，而我们在研究和评估期内提供具体的研究和制造服务，如下所述，以促进阿斯利康根据商定的服务计划开展的活动。在本研究和评估期内，这些研究服务和超过指定门槛的制造服务由阿斯利康承担费用，低于指定门槛的制造服务将不向阿斯利康收取额外费用。在研究和评估期结束后，阿斯利康可能会要求我们提供额外的研究和制造服务，费用由阿斯利康承担。根据授予阿斯利康的惯常“后备”供应权，我们独家生产(或已经制造)用于2018年A&R协议下所有研究、开发和商业化目的的mRNA，直至根据2018 A&R协议我们有权就此类产品获得收益付款的时间段届满为止。
截至2013年AZ协议的生效日期，并进一步反映在2018年A&R协议中，阿斯利康收购了40个可行使的选择权，以获得针对研究和评估期内出现的特定目标进行临床开发和商业化的已确定开发候选者(和相关后备候选者)的独家权利。在研究候选者的研究和评估期内，阿斯利康可以选择指定有限数量的研究候选者作为开发候选者，以便继续对这些开发候选者(以及相关的后备候选者)进行临床前开发。从阿斯利康指定的开发候选者库中，在指定的期权行使期内，阿斯利康可以行使其选项之一，以获得在某些领域临床开发和商业化已确定的开发候选者(和相关的后备候选者)的独家权利。如果阿斯利康没有在为特定开发候选者定义的选择权行权期内行使其中一项选择权以获得对该开发候选者进行临床开发和商业化的独家权利，阿斯利康对该开发候选者(和相关后备候选者)行使期权的权利和根据2018年A&R协议授予的其他权利将终止，所有开采该开发候选者(和相关后备候选者)的权利将返还给我们，阿斯利康就该开发候选者(和相关后备候选者)产生的所有数据和结果将被转让或许可给我们。在2018年A&R协议因任何原因终止的较早日期以及2013 AZ协议生效日期的指定周年日后，所有未行使的期权以及行使任何和所有期权的权利(如果之前未由阿斯利康行使)将自动终止。
在逐个目标的基础上，我们和阿斯利康已同意2018年A&R协议中关于某些领域此类目标的信使核糖核酸药物的研究、开发和商业化的某些明确的排他性义务。此外，我们和阿斯利康已同意某些明确的独家义务，涉及研究、开发和
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将编码与根据2018年A&R协议开发的任何开发候选药物相同的多肽的信使核糖核酸药物商业化。
除非提前终止，否则2018年的A&R协议将持续到阿斯利康的盈利和或有期权到期，并行使对可选产品候选者的付款义务。任何一方在另一方对相关候选人的实质性违约(无论是完全违约还是在特定情况下)时，均可终止2018年A&R协议，但须遵守定义的重要性门槛和指定的通知和补救条款。如果阿斯利康有权因我们的重大违规行为终止2018年A&R协议，那么阿斯利康可能会选择保留2018年A&R协议，而不是全部终止2018年A&R协议或针对这些候选者，但我们有资格获得的某些付款的减少以及对2018年A&R协议下阿斯利康义务的某些调整。阿斯利康可以在提前90天通知我们的情况下，无故全面终止2018年的A&R协议。
会计处理
对于2019年1月1日之前的期间，我们应用ASC 605的规定对这些安排进行会计处理，但2017 AZ协议除外，该协议在ASC 808项下进行会计处理。2016年8月，阿斯利康行使了根据2013年AZ协议提供的产品选择权，获得了在临床上开发和商业化VEGF-A产品(AZD8601)的独家权利。这一期权演习被称为2016年的血管内皮生长因子演习。根据吾等根据ASC 605及ASC 606作出的结论，吾等决定2016年的VEGF活动及2017年的AZ协议应作为独立的交易入账，因为该等协议并无相互关连或相互依存。相反，经2018年A&R协议和2016 AZ协议修订的2013年协议出于会计目的合并并被视为单一协议，因为这些协议是在相互考虑的情况下谈判达成的。截至我们首次应用ASC 606之日起，我们采用了实际的权宜之计，将在2019年1月1日之前发生的关于(I)识别已履行和未履行的履约义务、(Ii)确定交易价格和(Iii)将交易价格分配给已履行和未履行的履约义务的安排的所有修改的综合影响包括在内。因此，出于会计目的，我们将2019年1月1日之前对2013年协议的所有修改的影响(包括2018年A&R协议和2016 AZ协议的影响)合并为一笔交易。我们将这笔合并交易称为2018年AZ合并协议。我们确定，2018年AZ合并协议和2016年的VEGF演习的所有方面都代表与客户的交易，因此在首次申请之日按照ASC 606入账。
2018年亚洲区合并协议
我们在2018年AZ合并协议中确定了以下业绩义务：(I)综合业绩义务，包括经2018年A&R协议修订的2013 AZ协议相关的研究许可证、研发池服务和制造义务，统称为2018年AZ协议综合业绩义务，(Ii)IL-12的临床前开发服务，(Iii)肿瘤开发目标的临床前开发服务，(Iv)IL-12的开发和商业化许可的综合业绩义务和制造义务，以及(V)获得肿瘤学发展目标的开发和商业化权利以及制造服务的物质权利。
我们的结论是，研究许可证与2018年A&R协议相关的研发池服务或制造义务没有区别，因为阿斯利康在没有收到此类服务和供应的情况下无法充分利用研究许可证的价值。我们的服务和供应涉及专业知识，特别是与市场上没有的信使核糖核酸技术有关的专业知识。阿斯利康要求的任何超过协议规定的最低数量的供应都被视为客户选择，并出于会计目的作为单独的合同处理。此外，我们得出结论，阿斯利康不能在没有收到供应的情况下利用IL-12的开发和商业化许可证的价值，因为开发和商业化许可证不会向阿斯利康传达制造权利，因此将IL-12的开发和商业化许可证与制造义务合并为一项履约义务。
截至2019年1月1日，即首次采用ASC 606的日期，交易总价被确定为4.0亿美元，其中包括与2013年AZ协议相关的2.4亿美元预付款和1.6亿美元的可变对价，其中包括4000万美元的IL-12制造义务估计报销和1.2亿美元的里程碑付款(6000万美元毒性里程碑和6000万美元竞争里程碑)，这些都是在采用ASC 606的日期之前收到的。我们使用最可能的金额方法来确定要收到的IL-12制造义务的补偿金额。我们确定，与IL-12相关的任何基于销售的特许权使用费将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与授予的许可证有关，因此已被排除在交易价格之外。此外，我们有资格获得未来的里程碑和未来的商业销售的可选产品的版税
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2018年A&R协议下的候选人和2016年协议下的未来特许权使用费；然而，根据合并后的2018年协议，这些金额不被视为可变对价，因为我们只有在阿斯利康行使其期权(包括被视为重大权利的某些期权)的情况下才有资格获得该等金额。我们的结论是，根据ASC 606，行使可选产品候选者代表一项单独的交易。我们将在每个报告期结束时重新评估交易价格。由于2019年第三季度收到100万美元的再许可偿还以及截至2019年12月31日的年度内可变对价估计为80万美元的变化，交易价格增加了180万美元。
交易价格是根据每项履约义务的相对估计独立售价分配给履约义务的。我们主要根据与每个特定计划相关的每个许可证的预期未来现金流的概率加权现值，制定了2018年AZ协议合并履行义务中包含的许可证的估计独立销售价格，以及IL-12的开发和商业化许可证的综合履行义务以及制造义务。在制定该估计时，我们还考虑了适用的市场条件和相关实体特定的因素，包括谈判协议时考虑的因素、成功的可能性以及根据相关许可将候选产品商业化所需的时间。吾等就每项履约责任所包括的服务及/或制造及供应的估计独立售价(视乎情况而定)，主要根据将提供的服务及/或将制造的货品的性质及相关成本的估计，并根据根据类似合约预期可实现的合理利润率而作出调整。获得肿瘤学开发目标的开发和商业化权利以及制造服务的材料权利的估计独立销售价格是通过估计阿斯利康在行使期权时将获得的折扣金额，并根据行使期权的可能性调整该金额而制定的。
截至2019年12月31日，分配给每项业绩义务的交易价格如下：(I)2018年AZ协议综合业绩义务2.932亿美元，(Ii)IL-12临床前开发服务业绩义务810万美元，(Iii)肿瘤学开发目标业绩义务的临床前开发服务810万美元，(Iv)IL-12的开发和商业化许可证以及制造义务的综合业绩义务9070万美元，以及(V)获得肿瘤开发目标的开发和商业化权利及制造服务的实质性权利160万美元。作为对每个履约义务的交易价格分配的一部分，我们得出结论，6000万美元的毒性里程碑和IL-12制造成本的估计补偿可以完全分配给特定的履约义务，因为可变报酬具体涉及我们履行履约义务的努力，并且这种分配符合ASC 606的分配目标。
我们使用基于2018年AZ协议绩效义务和IL-12的临床前开发服务以及其他肿瘤学目标绩效义务的总估计成本的成本的输入法来衡量随时间推移的比例绩效。我们根据每次相关供应的供应控制权转移到阿斯利康的时间点，确认与分配给IL-12的开发和商业化许可证的综合履约义务和制造义务的金额相关的收入。
我们通过确定产生的努力占我们预计花费的总努力的百分比，按季度确认2018 AZ协议合并绩效义务的收入。此比例适用于分配给该合并绩效义务的交易价格。我们还估计了开发计划，包括阿斯利康的预期需求，以及这一综合履约义务的相关成本，因为我们将在履行制造服务的同时满足这一综合履约义务。管理层在制定我们的预算估计过程中应用了重大判断。这些估计数的任何变化都将在其变化期间被确认为累积追赶。
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们从2018年AZ合并协议中分别确认了430万美元、4540万美元和3000万美元的协作收入。截至2019年12月31日止年度确认的收入包括因履行本期业绩义务而产生的递延收入摊销。截至2019年12月31日，分配给未履行的剩余履约义务的交易价格总额为1.104亿美元。预计到2027年12月31日，1.007亿美元将确认为收入，970万美元预计将在2018年AZ合并协议到期或修改时确认为收入。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别从2018年AZ合并协议中递延了7370万美元和1.156亿美元的收入，这些协议在合并资产负债表中被归类为当前或非流动，这是根据预计提供服务或预计转移供应控制权的时间段确定的。
2016年血管内皮细胞生长因子演习
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我们的结论是，出于会计目的，2016年的血管内皮生长因子活动应被视为一项单独的交易。我们在这项安排中确定了一项履约义务，包括开发和商业化血管内皮生长因子的独家许可以及临床用品的制造。我们的结论是，VEGF许可证与制造义务没有区别，因为阿斯利康在没有收到此类供应的情况下，无法充分利用许可证的价值。这是由于所传达的许可证所固有的限制，其中阿斯利康在协议期限内没有生产的合同权利。
截至2019年1月1日，即首次采用ASC 606之日，交易总价被确定为5510万美元，其中包括与1,000万美元期权行使费用有关的4,000万美元固定付款，以及采用ASC 606之前实现的3,000万美元里程碑，以及与临床供应估计报销相关的1,510万美元可变对价。根据这一安排，我们有资格获得未来的里程碑和未来商业销售的特许权使用费。我们使用最可能的金额方法来估计将收到的任何开发和监管里程碑付款，以及临床供应的估计报销金额。截至2019年1月1日，没有未实现的里程碑计入成交价。我们考虑了实现每个里程碑所需的开发阶段和与剩余开发相关的风险，以及实现里程碑是否超出了我们或阿斯利康的控制范围。由于不确定是否会实现任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我们确定，任何商业里程碑和基于销售的特许权使用费将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与授予的许可证相关，因此也被排除在交易价格之外。我们将在每个报告期结束时以及在不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格。当里程碑付款在未来的交易价格中计入时，将根据基础履约义务的相对完成情况确认为收入。由于2019年收到230万美元的再许可报销，交易价格增加了280万美元，截至2019年12月31日的年度内，可变对价估计发生了50万美元的变化。
我们根据相关供应的每次交付将供应控制权移交给阿斯利康的时间点，确认与分配给VEGF行使履约义务的交易价格金额相关的收入。
在截至2019年12月31日的一年中，我们从2016年VEGF演习中获得的协作收入微不足道。在截至2018年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们没有确认2016年VEGF演习的任何协作收入。截至2019年12月31日，分配给未履行的剩余履约义务的交易价格总额为5370万美元，预计将确认为收入，直至2023年12月31日。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别从2016年的VEGF活动中递延了4,120万美元的收入，根据供应控制权预计移交的期间，该收入在合并资产负债表中被归类为流动或非流动。
2017亚洲区协议
我们得出结论，2017 AZ协议属于ASC 808的范围，因为我们和阿斯利康都是开发、制造和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排活动的商业成功。此外，我们确定开发、制造和商业化活动不是ASC 606规定的交付内容。因此，根据开发、制造和商业化活动开展的活动在所发生期间作为相关费用的一部分入账。我们在确定我们与阿斯利康之间交易的适当处理时，通过类比考虑了ASC 606中的指导方针，并得出结论，由于我们在将承诺的商品或服务转移给客户之前控制了承诺的商品或服务，因此我们被视为本金的交易的报销作为毛收入入账。
在截至2018年12月31日的一年中，我们确认了2017年AZ协议的60万美元收入。截至2019年12月31日和2017年12月31日的年度，我们没有确认2017 AZ协议的任何收入。
默克公司-传染病和癌症疫苗领域的战略联盟
2015年与默克公司的战略联盟-传染病
2015年1月，我们与默克公司签订了主协作和许可协议，该协议分别于2016年1月、2016年6月和2019年5月进行了修订，我们将其称为2015年默克协议。根据2015年的默克协议，我们和默克已同意研究、开发潜在的用于预防RSV感染的信使核糖核酸药物，并将其商业化。作为2015年默克协议2019年5月修正案的一部分，我们和默克同意完成合作，因为它涉及开发潜在的针对其他病毒的mRNA药物，包括用于预防VZV感染的mRNA-1278。
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根据2015年默克协议，默克公司主要负责研究、开发和商业化活动以及此类研究和商业化的相关成本。我们负责设计并制造用于临床前和第一阶段和第二阶段临床开发目的的所有RNA构建物，费用由默克公司承担，我们还负责与RSV疫苗候选产品(mRNA-1172)进行第一阶段临床试验相关的某些成本。制造用于晚期临床开发和商业化目的的信使核糖核酸构建物的责任将被确定。
2015年默克协议包括三年期限，预计将于2022年1月12日结束，在此期间，默克公司可能会继续开发临床前和临床候选RSV疫苗产品，使用最初在2019年1月结束的四年研究期内开发的mRNA结构。默克公司可能在2022年1月12日之前选择独家开发和商业化最多五种RSV候选疫苗产品。
我们和默克已同意在2015年默克协议期间关于针对RSV的mRNA研究药物的某些明确的排他性义务。作为2015年默克协议2019年5月修正案的一部分，我们和默克同意现有排他性义务的某些例外，根据这些义务，我们将不再被限制研究、开发和商业化一种用于预防特定呼吸道感染(包括呼吸道合胞病毒)的儿科人群的mRNA研究药物。
根据2015年默克协议的条款，我们收到了5000万美元的预付款。在完成某些开发、监管和商业里程碑事件后，我们有资格按产品获得总计高达3.00亿美元的里程碑付款。到目前为止，我们已经从默克公司收到了500万美元的临床里程碑付款，用于启动默克RSV疫苗候选产品的第一阶段临床试验。此外，根据2015年默克协议的条款，我们有资格获得额外的里程碑式付款，除非默克选择不继续进一步开发mRNA-1172的临床。在逐个产品的基础上，我们也有权获得默克公司产品净销售额的特许权使用费，费率从中位数到个位数到十几岁以下，但有一定的折扣，总的最低下限。此外，在2015年签订2015年默克协议的同时，默克向我们进行了5000万美元的股权投资，在2016年1月修订2015年默克协议的同时，我们从默克收到了1,000万美元的预付款。
除非提前终止，否则2015年的默克协议将继续按产品和国家/地区进行，只要默克公司在给定国家/地区对给定产品支付版税即可。任何一方均可在另一方实质性违约的情况下终止2015年默克协议，无论是完全违约还是与特定计划、候选产品、产品或国家/地区有关的违约，均须遵守特定的通知和补救条款。默克公司可以在出于任何原因提前通知我们的情况下，或在默克公司确定联盟或产品不再具有商业可行性的情况下，完全终止或就特定候选产品或产品终止2015年默克协议。如果默克有权因我们的重大违约行为而终止2015年默克协议的全部或有关计划、候选产品或产品，则默克可以选择继续有效2015年默克协议，而不是终止2015年默克协议，但我们有资格获得与可终止权利有关的某些付款的减少。在2015年默克协议终止后，授予默克有关该计划的所有许可证和其他权利将终止，候选产品和产品的继续开发和商业化将恢复到我们手中。如果2015年默克协议就某一候选产品或产品终止，则授予默克的有关该候选产品或产品的所有许可和其他权利将终止，并且，在我们因默克违约而终止的范围内，默克将根据选定的默克技术授予我们许可证，以便我们继续开发该候选产品或产品并将其商业化。
会计处理
对于2019年1月1日之前的期间，我们适用ASC 605的规定对这一安排进行会计处理。截至我们首次应用ASC 606之日起，我们采用了实际的权宜之计，将在2019年1月1日之前发生的关于(I)识别已履行和未履行的履约义务、(Ii)确定交易价格和(Iii)将交易价格分配给已履行和未履行的履约义务的安排的所有修改的综合影响包括在内。此外，我们确定经修订的2015年默克协议的所有方面代表与客户的交易，因此经修订的2015年默克协议于首次申请之日根据ASC 606入账。截至首次采用ASC 606之日，四年的研究期已基本完成，我们的结论是，经修订的2015年默克协议不存在未履行的履约义务。此外，我们得出的结论是，以下客户选项是营销优惠，因为这些选项不提供任何折扣或将被视为安排中的实质性权利的其他权利：(I)在最初四年研究期之后的三年期间内的研究服务，在此期间默克可能会继续开发临床前和临床候选产品，以及(Ii)第一阶段和第二阶段的临床mRNA供应和/或初始四年研究期之后的非cGMP mRNA供应。因此，这些选项将在客户选择时作为单独的合同入账。在完成最初为期四年的研究后
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在此期间，作为2015年默克协议2019年5月修正案的一部分，默克公司选择建立一种新的RSV疫苗候选产品，并选择进行第一阶段临床试验。我们负责与进行第一阶段临床试验相关的某些费用。
截至2019年1月1日，即首次申请ASC 606的日期，总交易价6,500万美元包括6,000万美元的预付款总额，包括5,000万美元与研发资金有关的资金加上2016年修订《默克协议》的1,000万美元资金，以及与截至2017年12月31日的年度内实现发展里程碑有关的500万美元款项，这笔款项已全部分配给已履行的业绩义务并得到全额确认。我们使用最可能的金额方法来估计将收到的任何开发和监管里程碑付款。截至2019年1月1日，没有未实现的里程碑计入成交价。我们考虑了实现每个里程碑所需的开发阶段和与剩余开发相关的风险，以及里程碑的实现是否超出了我们或默克的控制。由于不确定是否会实现任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我们确定，任何商业里程碑和基于销售的特许权使用费将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与授予的许可证相关，因此也被排除在交易价格之外。当里程碑付款在未来的交易价格中计入时，将根据基础履约义务的相对完成情况确认为收入。我们确定，根据2019年5月修正案，我们有义务向默克公司偿还与RSV疫苗第一阶段临床试验相关的某些费用，这是向客户支付的对价，并被计入交易价格的降低。对价金额根据最可能的方法确定，并在发生成本时计入抵销收入。默克公司选择继续开发RSV时的一次性付款完全受到限制，因为这取决于RSV第一阶段临床试验的完成以及默克公司在此之后继续开发的决定。我们将在每个报告期结束时以及在不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格。在截至2019年12月31日的一年中，与向默克公司支付RSV疫苗第一阶段临床试验费用相关的交易价格下降了530万美元。
我们在截至2019年12月31日的年度内未从修订后的2015年默克协议中确认任何协作收入。在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，我们分别从修订后的2015年默克协议中确认协作收入为2,460万美元和2,290万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有来自修订后的2015年默克协议的递延收入，因为修订后的2015年协议下的所有业绩义务已于2018年12月31日完成。
此外，我们确认截至2019年12月31日的年度的抵销收入为480万美元，与根据2019年5月修正案支付给默克的对价相关，扣除根据与默克的单独协议赚取的合作收入，该协议涉及行使客户购买临床mRNA供应的选择权，以在最初的四年研究期后进一步开发候选产品。临床信使核糖核酸供应在每次相关供应的交付时将供应控制权转移到默克公司的时间点确认为合作收入。
2016癌症疫苗战略联盟--个性化信使核糖核酸肿瘤疫苗
2016年6月，我们与默克公司签订了个性化信使核糖核酸癌症疫苗(PCV)合作和许可协议，我们称之为PCV协议，使用我们的信使核糖核酸疫苗和配方技术为个别患者开发和商业化PCV。在战略联盟下，我们识别特定患者肿瘤细胞中存在的基因突变，为这些突变合成信使核糖核酸，将信使核糖核酸封装在我们的一个专有LNP中，并为每个患者接种一种独特的信使核糖核酸癌症疫苗，该疫苗旨在针对患者自己的癌细胞专门激活患者的免疫系统。
根据PCV协议，我们负责设计和研究PCV，提供生产能力和制造PCV，并单独或与默克的抗PD-1药物KEYTRUDA(Pembrolizumab)联合进行PCV的第一阶段和第二阶段临床试验，所有这些都根据已商定的发展计划和预算，并在由各方平等代表组成的委员会的监督下进行。双方已就Moderna的制造和供应活动达成临床质量协议。我们收到了默克公司2亿美元的预付款。2017年11月，我们和默克公司宣布，作为联盟的一部分，我们实现了人类首次注射PCV(mRNA-4157)的一个关键里程碑。在美国进行的第一阶段开放标签、剂量递增、多中心临床试验(Keynote-603)旨在评估在已切除的实体肿瘤患者中单独使用mRNA-4157以及在无法切除的实体肿瘤患者中联合使用KEYTRUDA的安全性、耐受性和免疫原性。
在我们根据PCV协议完成PCV的第一阶段和第二阶段临床试验并向默克公司交付相关数据包后的一段规定时间内，默克公司有权通过向我们支付2.5亿美元的参与付款，选择参与PCV的未来开发和商业化。如果默克公司行使其选举权并支付
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参与付款后，双方将平等地共同资助PCV的后续临床开发，默克公司将主要负责根据共同商定的开发计划和预算开展临床开发活动。每一方还可以对共同商定的开发计划和预算中未包括的PCV进行额外的临床试验，在这种情况下，非执行方将从执行方销售此类PCV产生的未来利润份额(如果有的话)中补偿执行方此类试验总费用的一半，外加利息。默克公司将引领PCV在全球的商业化，这取决于Moderna选择在美国共同推广PCV，双方将平分全球商业化产生的利润或损失。在PCV实现盈利之前，我们可以选择推迟支付我们的商业化和相关制造成本份额，而从我们从该PCV销售产生的未来利润份额中补偿默克公司的此类成本和利息(如果有的话)。根据授予默克公司的常规“后备”供应权，我们将生产(或已经制造)用于临床前和临床用途的PCV。用于商业目的的PCV的制造将由各方根据PCV协议的条款确定。根据PCV协议，我们向默克公司授予某些许可证，以执行其合作活动。
如果默克不行使参与PCV未来开发和商业化的权利，Moderna将保留开发和商业化战略联盟期间开发的PCV的独家权利，但默克有权获得从十几岁到20%以下的百分比，但我们销售此类PCV的净利润将减少。在这种不行使之后的一段有限的时间内，默克公司有权结合KEYTRUDA对此类PCV进行临床研究，我们同意使用合理的努力来供应此类PCV。在有限的时间内，我们也有权与KEYTRUDA联合进行PCV的临床研究，默克公司同意为此采取合理的努力供应KEYTRUDA。此外，在不行使之后，默克还有权从我们销售的某些PCV的销售中获得一定比例的净利润，比例从十几岁到不到20%不等，但可以减少。
我们和默克公司已经就PCV的开发和商业化达成了某些明确的、有限的排他性义务。
2018年扩大癌症疫苗战略联盟-共享新表位癌症疫苗
2018年4月，我们和默克公司同意扩大我们的癌症疫苗战略联盟，以包括我们的KRAS疫苗开发候选产品mRNA-5671或V941的开发和商业化，以及可能共享的其他新抗原mRNA癌症疫苗(SAV)的开发和商业化。在被纳入癌症疫苗战略联盟之前，我们在临床前开发了mRNA-5671，它由我们设计的一种新的mRNA结构组成，并封装在我们的一个专有LNP中。对PCV协议进行了修订和重述，以包括新的SAV战略联盟(PCV/SAV协议)。
我们已经向默克公司授予了某些许可证，我们和默克公司已经同意了关于SAV和特定SAV计划的某些排他性义务，这些义务可能会在某些触发事件发生时终止或到期。根据PCV/SAV协议，默克公司将根据共同商定的开发计划和预算，负责进行mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验以及与该等活动相关的所有成本，我们将负责制造和供应进行该等试验所需的所有RNA-5671以及与该等制造和供应相关的所有成本和开支。根据PCV/SAV协议，我们对PCV的预算承担额增加到2.43亿美元。在根据PCV/SAV协议完成mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验以及我们向默克公司交付相关数据包后的一段规定时间结束之前，默克公司有权通过向我们支付参与付款来选择参与mRNA-5671的未来开发和商业化。如果默克公司行使其参与权，那么双方将平等地共同资助随后的mRNA-5671临床开发，默克公司将主要负责根据共同商定的开发计划和预算开展临床开发活动。如果默克公司在mRNA-5671的第一阶段和第二阶段临床试验后拒绝参与未来的开发和商业化活动，那么我们将保留开发和商业化mRNA-5671的权利。如果默克公司选择参与mRNA-5671的未来开发和商业化，默克公司还可能进行不包括在共同商定的开发计划和预算中的针对mRNA-5671的额外临床试验，在这种情况下，我们将向默克公司偿还此类临床试验总开发成本的一半，外加利息，从我们销售mRNA-5671的未来利润中分得的份额(如果有的话)。如果默克公司真的对mRNA-5671进行了额外的临床试验，我们将负责制造和供应进行此类试验所需的所有mRNA-5671。默克公司将领导mRNA-5671在全球的商业化，这取决于我们在美国共同推广mRNA-5671的选择权，双方将平均分享全球商业化产生的运营利润或亏损。在mRNA-5671实现盈利之前，我们可以选择推迟支付我们应承担的商业化和相关制造成本，并从我们从销售mRNA-5671获得的未来利润中获得的份额中补偿默克公司的此类成本和利息。根据授予默克公司的“后备”供应权，我们将生产(或已经制造)用于临床前和临床用途的mRNA-5671和其他SAV。在默克公司行使其参与未来开发和商业化的权利后
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目录表
我们将发放适用的开发和商业化许可证，双方有义务讨论未来生产的责任，同时考虑到适用的标准。
根据《PCV/SAV协定》，在规定的一段时间内，任何一方均可提议缔约方开展针对不同共同新抗原的SAV研究和开发的额外计划。如果双方同意实施任何此类计划，我们将负责开展和资助此类SAV的临床前发现和研究活动，否则这些计划将以与mRNA-5671计划基本相同的条款进行。如果我们或默克公司提议新的SAV计划，而对方不同意实施该计划，则PCV/SAV协议包括允许提议方继续进行此类开发的条款，费用由提议方承担。如果默克公司是建议方，我们将负责制造和供应此类项目的材料，费用由默克公司承担。在这种情况下，非建议方将有权在建议方承诺进行良好实验室规范(GLP)毒性研究之前的任何时间选择加入此类SAV计划。在我们根据PCV/SAV协议完成双方共同同意的任何SAV计划的第一阶段和第二阶段临床试验并向默克公司交付相关数据包后的一段规定时间结束之前，默克公司有权通过向我们支付参与付款来选择参与此类SAV的未来开发和商业化。
除非提前终止，否则PCV/SAV协议将继续逐个计划，直到默克终止参与此类计划。在任何此类终止后，我们将保留开发和商业化作为此类计划一部分开发的PCV或SAV的独家权利，但受默克保留的限制和某些有限权利的限制。
关于修订PCV协议，以包括开发和商业化mRNA-5671以及可能的其他SAV，默克同时对我们的H系列可赎回可转换优先股进行了股权投资，产生了1.25亿美元的毛收入，其中1300万美元被确定为溢价并计入递延收入。
会计处理
我们决定，PCV/SAV协议应与经修订的2015年默克协议分开核算，因为这些协议不是在考虑彼此的情况下谈判达成的，而且每个协议中的要素并不密切相关或相互依存。
对于2019年1月1日之前的期间，我们适用ASC 605的规定对这一安排进行会计处理。截至我们首次应用ASC 606之日起，我们采用了实际的权宜之计，将2019年1月1日之前发生的对安排的所有修改的综合影响包括：(I)识别已履行和未履行的履约义务，(Ii)确定交易价格，以及(Iii)将交易价格分配给已履行和未履行的履约义务。此外，我们确定PCV/SAV协议的所有方面都代表与客户的交易，因此PCV/SAV协议在首次申请之日根据ASC 606入账。此外，对我们H系列可赎回可转换优先股的股权投资与PCV/SAV协议一起被考虑，因为交易是同时执行的，相互考虑。此外，默克公司就投资H系列可赎回可转换优先股支付的购买价格不能代表购买之日的公允价值。因此，收到的超过与股权投资相关的标的股票公允价值的增量收益计入了与PCV/SAV协议相关的交易价格，默克公司购买的H系列可赎回可转换优先股的股份在发行日按各自的公允价值入账。
我们在PCV/SAV协议中确定了以下履约义务：(I)在PCV计划的概念验证(POC)期限内，研究许可证和研发服务，包括PCV的制造和供应，称为PCV履约义务；(Ii)KRAS计划的POC期限内，研究许可以及制造和供应mRNA-5671，称为KRAS履约义务。我们的结论是，在PCV计划的POC期限内，研究许可证与研发服务(包括PCV的制造和供应)没有区别，因为在没有收到此类服务和供应的情况下，默克无法充分利用许可证的价值。我们的服务和供应涉及专业知识，特别是与市场上没有的信使核糖核酸技术有关的专业知识。因此，在PCV计划的POC期限内，研究许可证已与研发服务(包括PCV的制造和供应)合并为单一的履行义务。同样，我们的结论是，在KRAS计划的POC期限内，研究许可证与制造和供应mRNA-5671没有什么不同，因为默克公司在没有收到必须由我们提供的此类供应的情况下，无法充分利用许可证的价值。这是由于所传达的许可证所固有的限制，其中默克公司在POC期限内没有生产的合同权利。因此，在KRAS项目的POC期限内，研究许可证与制造和供应mRNA-5671合并为一项履行义务。相反，我们得出结论，PCV履约义务和KRAS
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履行义务是不同的，因为默克公司可以充分利用每个计划的价值达到其预期目的，而不需要与另一个计划相关的承诺。此外，我们得出的结论是，以下客户选项是营销优惠，因为此类选项不提供任何折扣或其他在协议中被视为实质性权利的权利：(I)默克参与选举许可证，涉及未来逐个计划的联合开发和商业化；(Ii)制造和供应以支持某些SAV计划和/或PCV计划；(Iii)在默克当选后不参与该计划的未来开发和商业化，以及(Iii)与某些SAV计划相关的研发服务。因此，这些选项将在客户选择时作为单独的合同入账。
截至2019年1月1日，即首次申请ASC 606的日期，交易总价被确定为2.13亿美元，其中包括与PCV协议有关的预付款2.0亿美元，以及与同时出售H系列可赎回可转换优先股相关的溢价1300万美元。我们确定，截至首次申请之日，交易价格中不应包括可变对价的组成部分，因为我们有权获得的额外对价取决于默克公司选择行使被视为营销要约的客户选择权。我们将在每个报告期结束时重新评估交易价格。截至2019年12月31日止年度内，交易价格并无变动。
交易价格根据每项履约义务的相对估计独立售价分配给履约义务。我们制定了每个PCV履约义务和KRAS履约义务中包含的许可证的估计独立销售价格，主要是基于与每个特定计划相关的每个许可证相关的预期未来现金流的概率加权现值。在制定该估计时，我们还考虑了适用的市场条件和相关实体特定的因素，包括谈判协议时考虑的因素、成功的可能性以及根据相关许可将候选产品商业化所需的时间。吾等根据PCV履约责任及/或KRAS履约责任(视乎适用而定)所包括的服务及/或制造及供应的估计独立售价，主要根据将提供的服务及/或将制造的货品的性质及相关成本的估计，并根据根据类似合约预期可实现的合理利润率作出调整。
截至2019年12月31日，分配给每个履约义务的交易价格如下：(I)分配给PCV履约义务的2.063亿美元；(Ii)分配给KRAS履约义务的670万美元。我们将随着时间的推移确认与分配给PCV履约义务的金额相关的收入，因为基础服务是使用比例业绩模型进行的。我们使用一种基于所发生的成本相对于研发工作的总估计成本的投入方法来衡量成比例的绩效。我们根据每次相关供应的供应控制权移交给默克公司的时间点，确认与分配给KRAS履约义务的金额相关的收入。
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度中，我们从默克PCV/SAV协议的合并运营报表中分别确认了4,140万美元、4,150万美元和4,000万美元的协作收入。截至2019年12月31日止年度确认的收入包括因本公司在该期间的表现令人满意而对递延收入的摊销。截至2019年12月31日，分配给未履行的剩余履约义务的交易价格总额为8380万美元，预计将确认为截至2021年12月31日的收入。截至2019年12月30日和2018年12月30日，我们分别从默克PCV/SAV协议递延了8380万美元和1.113亿美元的收入，该协议在合并资产负债表中被归类为当前或非流动，这是根据预计提供服务或预计转移供应控制权的时间段确定的。
Vertex-2016囊性纤维化战略联盟
2016年7月，我们与Vertex PharmPharmticals Inc.和Vertex PharmPharmticals(Europe)Limited，以及Vertex签订了战略合作和许可协议，我们称之为Vertex协议。Vertex协议于2019年7月修订，我们称之为2019年Vertex修正案，旨在通过使囊性纤维化患者的肺细胞能够产生功能性CFTR蛋白来发现和开发潜在的治疗囊性纤维化(CF)的mRNA药物。
根据Vertex协议，我们将利用我们的平台技术和mRNA交付专业知识，以及Vertex在CF生物学方面的科学经验和对CFTR的功能理解，在目前持续到2020年3月的初始研究期间领导发现工作。Vertex负责为战略联盟产生的候选者和产品进行开发和商业化活动，包括与此类活动相关的成本。根据授予Vertex的惯常的“后备”供应权，我们独家制造(或已经制造)临床前、临床和
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商业化的目的。缔约方设立了一个联合指导委员会，以监督和协调《顶点协定》下的活动。我们和Vertex已经根据Vertex协议相互授予了某些许可证。
根据Vertex协议的条款，我们从Vertex收到了2000万美元的预付款。2019年7月，Vertex选择根据2019年Vertex修正案向我们支付200万美元，将初始研究期延长6个月。Vertex有权通过向我们支付额外费用，将初始研究期限再延长18个月。Vertex有权通过每次延长一年向我们支付额外费用，将研究期限进一步延长两个额外的一年。我们有资格获得最高5500万美元的开发里程碑付款，最高2.2亿美元的监管里程碑付款，并可能额外获得300万美元的里程碑付款，以根据顶点协议实现第二个和后续产品的监管里程碑。Vertex还将向我们支付战略联盟产品全球净销售额的分级特许权使用费，费率从低到高不等，但有一定的降幅，总的最低下限。在战略联盟方面，Vertex还向美国进行了2000万美元的股权投资。
在Vertex协议的期限内，我们和Vertex已同意Vertex协议下关于某些信使核糖核酸药物的开发和商业化的某些明确的排他性义务。
除非提前终止，否则Vertex协议将继续有效，直至所有版税条款到期。为方便起见，Vertex可以提前90天书面通知终止Vertex协议，但如果终止与Vertex已获得上市批准的国家/地区的产品有关，在这种情况下，Vertex必须提前180天提供书面通知。任何一方均可在另一方实质性违约时终止《顶点协议》，但须遵守特定的通知和补救条款。除某些例外情况外，如果另一方对其专利权的有效性或可执行性提出质疑，或如果另一方破产，双方也可终止Vertex协议。
--会计处理
对于2019年1月1日之前的期间，我们适用ASC 605的规定对这一安排进行会计处理。自首次应用ASC 606之日起，吾等确定与Vertex的安排的所有方面代表与客户的交易，因此应根据ASC 606进行会计处理。我们确定了一项履约义务，包括：(I)研究、开发和商业化许可证和(Ii)研究和开发服务，包括在最初三年研究期内制造和供应非cGMP mRNA。我们的结论是，在最初的三年研究期内，许可证与研发服务(包括非cGMP mRNA的制造和供应)没有区别，因为Vertex在没有收到此类服务和供应的情况下无法充分利用许可证的价值。我们的服务和供应涉及专业知识，特别是与市场上没有的信使核糖核酸技术有关的专业知识。因此，许可证已与研发服务相结合，包括制造和供应非cGMP供应，成为单一的履约义务。此外，我们得出的结论是，以下客户选项属于营销要约，因为该等选项不提供任何折扣或在安排中被视为重大权利的其他权利：(I)Vertex有权将研究期再延长一年，以及(Ii)在最初的三年研究期之后提供临床和/或非cGMP mRNA供应。因此，这些选项将在客户选择时作为单独的合同入账。
截至2019年1月1日，即ASC 606首次申请之日，交易总价确定为2,440万美元，其中包括与研发服务和非cGMP mRNA供应有关的2,000万美元预付款和440万美元的研发资金。我们使用最可能的金额方法来确定将获得的研究和开发资金的数量。我们还使用最可能的金额方法来估计将收到的任何开发和监管里程碑付款。截至2019年1月1日，交易价格中没有计入里程碑。我们考虑了开发阶段和与实现每个里程碑所需的剩余开发相关的风险，以及里程碑的实现是否超出了我们或Vertex的控制。由于不确定是否会实现任何里程碑，未支付的里程碑付款完全受到限制。我们确定，任何基于销售的特许权使用费将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与授予的许可有关，因此也被排除在交易价格之外。
截至2019年6月30日，顶点协议项下的所有履约义务均已完成。《2019年顶点修正案》代表了合同修改，并作为单独的合同入账。根据《2019年顶点修正案》，我们确定了一项履约义务，包括：(I)研究、开发和商业化许可证和(Ii)研发服务，包括在延长的六个月初始研究期内制造和供应非cGMP mRNA。我们得出的结论是，许可证与研发服务没有区别，包括非cGMP mRNA的制造和供应。此外，我们得出的结论是，以下客户选项是营销优惠，因为这些选项不提供任何折扣或在安排中被视为实质性权利的其他权利：(I)Vertex延长延长初始研究期的权利和(Ii)延长初始研究期以外的临床mRNA供应和/或非cGMP mRNA供应
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研究阶段。因此，这些选项将在客户选择时作为单独的合同入账。交易总价被确定为410万美元，其中包括200万美元的预付款和210万美元的研发资金，这些资金与研发服务和非cGMP mRNA的供应有关。我们使用最可能的金额方法来确定将获得的研究和开发资金的数量。截至2019年12月31日，成交价中没有计入里程碑。我们将在每个报告期结束时以及在不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格。在截至2019年12月31日的年度内，与2019年顶点修正案相关的变动对价估计为10万美元。
对于Vertex协议和2019年Vertex修正案中的每一项，交易总价完全分配给单一履约义务。我们确认与分配给单一履约义务的金额有关的收入，因为基础服务是使用比例业绩模型进行的。我们使用一种基于所发生的成本相对于研究和开发努力的总估计成本的投入方法来衡量成比例绩效。
在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度中，我们在Vertex的综合运营报表中分别确认了620万美元、1040万美元和910万美元的协作收入。截至2019年12月31日止年度确认的收入包括因期内业绩令人满意而对递延收入的摊销。截至2019年12月31日，分配给未履行的剩余履约债务的交易价格总额为160万美元，预计将在2020年第一季度确认为收入。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别从2019年顶点修正案和顶点协议中递延了80万美元和330万美元的收入，根据研究期间的期限在合并资产负债表中归类为当前收入。
Alexion：2014年罕见疾病战略联盟
2014年1月，我们与Alexion Pharma Holding UnLimited Company(Alexion)签订了一份期权协议和一项相关的服务和合作协议，我们称之为2014 Alexion协议，以研究、开发和商业化潜在的治疗性信使核糖核酸药物，用于治疗某些罕见疾病。根据2014年的Alexion协议，我们向Alexion授予了某些许可证，并根据商定的服务计划提供了特定的研究和制造服务。根据2014年的Alexion协议，Alexion可以要求我们在研究和评估期结束后提供额外的服务，费用由Alexion承担。根据2014年Alexion协议的条款，我们从Alexion收到了1.00亿美元的预付款。2017年7月27日，Alexion行使权利，无故终止2014年Alexion协议，自2017年10月25日起生效。在终止时，Alexion没有行使任何选择权，以获得任何产品的开发权和商业化。在2014年Alexion协议终止后，根据2014年Alexion协议，作为计划的一部分而研究、开发或提供的所有mRNA的权利都归还给了我们。在2014年Alexion协议期间，双方必须承担某些排他性义务。为了达成2014年的Alexion协议，Alexion还向美国进行了2500万美元的股权投资。
会计处理
我们决定，出于会计目的，2014年Alexion协议应作为单一合同进行评估，因为期权协议和服务与合作协议是在相互考虑的情况下谈判达成的。此外，我们得出结论，2014年的Alexion协议应与Alexion对我们D系列可赎回可转换优先股的2500万美元投资分开核算，因为这些协议既不相互关联，也不相互依赖。此外，对D系列可赎回可转换优先股的投资是按照其他投资者支付的相同购买价、代表公允价值的条款进行谈判的。因此，与股权投资有关的收益被排除在与2014年Alexion协议有关的对价之外。
我们得出结论，2014年的Alexion协议属于ASC808的范围，因为Alexion和Moderna都是积极的参与者，面临着重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排活动的商业成功。此外，我们根据ASC 605-25和ASC 605-28对2014年Alexion认可和测量协议进行了评估。安排中的交付内容包含多个交付内容，包括针对特定目标编码的某些信使核糖核酸结构的评估许可证、研究服务、发展池服务、研究多肽编码信使核糖核酸、研究阶段原料药和排他性。此外，我们的结论是，Alexion获得开发和商业化最多10个候选开发项目的权利的选项是实质性选项，因此在2014年Alexion协议开始时不被视为可交付成果。根据合同，Alexion没有义务行使此类选择权。由于研发活动的结果不确定，我们面临着Alexion是否会行使期权的风险。此外，临床mRNA的供应被确定为实质性的，因此在2014年Alexion协议开始时不被认为是可交付的。此外，我们得出结论，Alexion的选项和临床mRNA供应没有以显著或递增的折扣定价。因此，Alexion的选项和临床信使核糖核酸供应不被视为可交付，相关费用不包括在可分配安排考虑中。
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目录表
我们的结论是，为特定目标编码的某些信使核糖核酸构建物的评估许可证没有资格与协议中的任何其他可交付成果分离，因为Alexion在没有收到此类服务和供应的情况下无法充分利用这些许可证的价值。我们的服务和供应涉及专业知识，特别是与市场上没有的信使核糖核酸技术有关的专业知识。因此，Alexion必须从我们那里获得研究服务、开发池服务、研究多肽的信使核糖核酸编码、研究阶段API和排他性，这大大限制了Alexion独立使用许可证用于预期目的的能力。因此，交付的许可证不具有来自未交付元素的独立价值，我们将所有交付内容作为一个会计单位进行会计处理。
最初分配给单一会计单位的安排对价总额包括预付款1.00亿美元，以及与研究和开发服务及制造业有关的估计金额，这些款项已列入该会计单位。我们确定，未交付部分的履约期与十年服务期相称。因此，1.00亿美元的安排对价在十年期间按比例确认，因为没有其他明显的确认模式。
在行使每个选项时，我们有资格根据开发、监管和商业里程碑的实现情况，为每个候选产品获得一定的付款。在终止时，没有实现任何里程碑。我们评估了根据该安排可能收到的所有里程碑。我们在安排开始时得出结论，未来的发展和监管里程碑都不符合实质性里程碑的条件，因为实现这些里程碑的努力是Alexion的责任，因此不会基于我们过去的表现来实现里程碑。因此，在实现发展或监管里程碑事件时，所赚取的相应数额将确认为剩余估计业绩期间(如果有的话)的额外安排对价，业绩期间已过去部分的累计追赶将在赚取付款时全额确认。所有商业里程碑将以与特许权使用费相同的方式入账，并在实现里程碑时记为收入，前提是所有其他收入确认标准都得到满足。假设所有其他收入确认准则均获满足，吾等将根据相关协议条款，于相关产品(S)的销售期内确认特许权使用费收入，前提是报告销售额可可靠地计量，且吾等并无剩余未交付因素。没有行使任何选择权，因此在终止之前没有根据2014年Alexion协议赚取任何里程碑或特许权使用费。
连同二零一四年Alexion协议于二零一七年终止，吾等确定根据二零一四年Alexion协议没有剩余可交付项目，因为该等协议及所有未行使的期权均已终止。因此，7030万美元的递延收入在2017年终止时全额确认。根据终止协议，我们没有其他有权获得的金额。
在截至2017年12月31日的年度中，我们确认Alexion的协作收入为7,440万美元。在截至2019年12月31日或2018年12月31日的几年中，我们没有来自Alexion的协作收入。截至2019年12月31日或2018年12月31日，我们没有来自Alexion的递延收入。
4.补助金
生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）
2016年9月，我们收到了一笔高达1.258亿美元的合同。来自BARDA的HHSO100201600029C，BARDA是负责准备和反应的助理国务卿办公室或美国卫生与公众服务部(HHS)内的ASPR的一个组成部分，以帮助为我们的寨卡疫苗计划提供资金。根据与BARDA的协议条款，820万美元的初始基础奖励支持毒理学研究、第一阶段临床试验和相关的制造活动。合同选项是可用的，价值1.176亿美元，用于支持改进的寨卡病毒候选疫苗的额外第一阶段研究、第二阶段和第三阶段临床研究，以及大规模生产寨卡病毒疫苗。
截至2019年12月31日，四个合同选项中的三个已经行使，产生了1.173亿美元的可用资金，如果行使最后的合同选项，还有850万美元的可用资金。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的三个年度，我们确认与BARDA协议相关的收入分别为760万美元、680万美元和2010万美元。
比尔·盖茨和梅琳达·盖茨基金会
2016年1月，我们与盖茨基金会达成了一项全球卫生项目框架协议，以推进各种传染病的基于信使核糖核酸的开发项目。盖茨基金会已承诺提供高达2000万美元的赠款资金，以支持我们最初的项目，该项目涉及在临床前环境中评估抗体组合，以及进行首例
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目录表
一种潜在的mRNA药物的人类第一阶段临床试验，以帮助预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。根据框架协议的条款，后续项目可以被提议和批准，这些项目根据框架协议的条款，包括我们向盖茨基金会授予某些非排他性许可的义务，可以在框架协议六周年之前提出和批准后续项目，这些项目可能使框架协议下的潜在资金总额达到1亿美元(包括艾滋病毒抗体项目)，以支持各种传染病的额外基于mRNA的项目的开发。2019年3月，盖茨基金会提供了高达110万美元的额外资金承诺，以支持一个后续项目。
截至2019年12月31日，已承诺提供高达2,110万美元的资金，如果批准更多后续项目，还可提供高达8,000万美元的资金。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们分别确认了与盖茨基金会协议相关的340万美元、140万美元和110万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，与盖茨基金会协议相关的递延收入分别为150万美元和80万美元。
美国国防部高级研究计划局（DARPA）
2013年10月，根据第W911NF-13-1-0417号协议，DARPA授予我们高达2,460万美元的资金，用于研究和开发潜在的信使核糖核酸药物，作为DARPA自主诊断计划的一部分，该计划旨在协助开发技术，以快速识别和应对自然和工程疾病和毒素构成的威胁。DARPA奖项主要用于支持我们的疫苗和抗体计划，以预防基孔肯雅热感染。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，已承诺1970万美元。在截至2019年12月31日、2018年和2017年的三个年度，我们分别确认了与DARPA协议相关的50万美元、350万美元和770万美元。
5.金融工具
现金和现金等价物及投资
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下表按重要投资类别汇总了我们在2019年12月31日和2018年12月31日的现金和可供出售证券(单位：千)：
2019年12月31日 | ||||||||||||||||||||||||||||
摊销 成本 | 未实现 收益 | 未实现 损失 | 公允价值 | 现金和 现金 等价物 | 当前 适销对路 证券 | 非 当前 适销对路 证券 | ||||||||||||||||||||||
现金及现金等价物 | $ | 225,874 | $ | — | $ | — | $ | 225,874 | $ | 225,874 | $ | — | $ | — | ||||||||||||||
可供销售： | ||||||||||||||||||||||||||||
第2级： | ||||||||||||||||||||||||||||
存单 | 82,028 | 79 | (6 | ) | 82,101 | 10,002 | 69,197 | 2,902 | ||||||||||||||||||||
美国国债 | 117,891 | 260 | (2 | ) | 118,149 | — | 110,186 | 7,963 | ||||||||||||||||||||
美国政府机构和公司实体的债务证券 | 834,187 | 2,708 | (32 | ) | 836,863 | — | 687,741 | 149,122 | ||||||||||||||||||||
$ | 1,259,980 | $ | 3,047 | $ | (40 | ) | $ | 1,262,987 | $ | 235,876 | $ | 867,124 | $ | 159,987 | ||||||||||||||
2018年12月31日 | ||||||||||||||||||||||||||||
摊销 成本 | 未实现 收益 | 未实现 损失 | 公允价值 | 现金和 现金 等价物 | 当前 适销对路 证券 | 非 当前 适销对路 证券 | ||||||||||||||||||||||
现金及现金等价物 | $ | 658,365 | $ | 20 | $ | (21 | ) | $ | 658,364 | $ | 658,364 | $ | — | $ | — | |||||||||||||
可供销售： | ||||||||||||||||||||||||||||
第2级： | ||||||||||||||||||||||||||||
存单 | 173,102 | 42 | (36 | ) | 173,108 | — | 157,920 | 15,188 | ||||||||||||||||||||
美国国债 | 152,205 | 18 | (48 | ) | 152,175 | — | 152,175 | — | ||||||||||||||||||||
美国政府机构和公司实体的债务证券 | 712,065 | 40 | (1,335 | ) | 710,770 | — | 552,968 | 157,802 | ||||||||||||||||||||
$ | 1,695,737 | $ | 120 | $ | (1,440 | ) | $ | 1,694,417 | $ | 658,364 | $ | 863,063 | $ | 172,990 | ||||||||||||||
267
目录表
按合同到期日计算，2019年12月31日和2018年12月31日的有价证券的摊余成本和估计公允价值如下(以千为单位)：
2019年12月31日 | ||||||||
摊销 成本 | 估计数 公允价值 | |||||||
在一年或更短的时间内到期 | $ | 864,958 | $ | 867,124 | ||||
应在一年至五年后到期 | 159,148 | 159,987 | ||||||
总 | $ | 1,024,106 | $ | 1,027,111 | ||||
2018年12月31日 | ||||||||
摊销 成本 | 估计数 公允价值 | |||||||
在一年或更短的时间内到期 | $ | 864,003 | $ | 863,063 | ||||
应在一年至五年后到期 | 173,369 | 172,990 | ||||||
总 | $ | 1,037,372 | $ | 1,036,053 | ||||
截至2019年12月31日，我们的总投资组合中没有任何可供出售的证券处于连续12个月以上的未实现亏损状态。截至2018年12月31日，在我们的总投资组合中，我们持有25种可供出售的证券，或估计公允价值8280万美元，这些证券连续12个月处于未实现亏损状态，未实现亏损总额为40万美元。我们的结论是，我们的可供出售证券投资组合市值的净下降是暂时性的，我们不认为我们的任何投资是暂时减值的。根据我们的投资政策，我们将投资于具有高信用质量发行人的投资级证券，并通常限制对任何一个发行人的信用敞口。我们在每个报告期结束时评估证券的非临时性减值。减值的评估考虑了许多因素，它们的相对重要性因情况而异。考虑的因素包括公允价值低于成本基础的时间长度和程度、发行人的财务状况和近期前景，以及我们持有投资的意图和能力，以实现预期的公允价值回收。此外，截至2018年12月31日，未偿还12个月或更短时间的个人未实现亏损总额并不显著。和2017年。我们既不打算出售这些投资，也不认为我们更有可能在它们的账面价值恢复之前出售它们。我们还相信，我们将能够在到期时收取到期的本金和利息。
6.资产负债表组成部分
预付费用和其他流动资产
截至2019年和2018年12月31日，预付费用和其他流动资产包括以下内容（单位：千）：
12月31日， | ||||||||
2019 | 2018 | |||||||
预付费用 | $ | 8,475 | $ | 10,401 | ||||
租户奖励应收账款 | 4,093 | 10,089 | ||||||
应收有价证券利息 | 6,835 | 7,909 | ||||||
预付费用和其他流动资产 | $ | 19,403 | $ | 28,399 | ||||
268
目录表
财产和设备，净额
截至2019年和2018年12月31日，财产和设备净值包括以下内容（单位：千）：
12月31日， | ||||||||
2019 | 2018 | |||||||
建房(1) | $ | — | $ | 140,442 | ||||
实验室设备 | 108,257 | 96,907 | ||||||
租赁权改进(1) | 152,426 | 13,741 | ||||||
家具、固定装置和其他 | 3,316 | 2,122 | ||||||
计算机设备和软件 | 11,985 | 11,513 | ||||||
内部开发的软件 | 7,020 | 7,020 | ||||||
使用权资产、融资 | 9,853 | — | ||||||
在建工程 | 3,222 | 4,688 | ||||||
296,079 | 276,433 | |||||||
减去：累计折旧 | (94,584 | ) | (64,456 | ) | ||||
财产和设备，净额 | $ | 201,495 | $ | 211,977 | ||||
_________
(1) 与我们的Moderna技术中心制造设施相关的租赁改进以前被资本化为ASC840项下的建筑，现在包括在ASC842项下的租赁改进中(注2)。
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的三个年度的折旧和摊销费用分别为3,100万美元、2,490万美元和2,050万美元。
应计负债
截至2019年12月31日和2018年12月31日的应计负债包括以下内容(以千计)：
12月31日， | ||||||||
2019 | 2018 | |||||||
许可证内 | $ | — | $ | 22,000 | ||||
财产和设备 | 4,029 | 12,089 | ||||||
与薪酬相关 | 27,428 | 23,406 | ||||||
对外商品和服务 | 36,195 | 21,578 | ||||||
应计负债 | $ | 67,652 | $ | 79,073 | ||||
7.租契
我们已经为我们的设施和设备签订了各种长期的不可撤销租赁安排，这些设施和设备将在不同时间到期，直至2032年。其中一些安排设有免租期或逐步递增的租金支付条款，我们以直线方式在租约有效期内确认这些安排下的租赁成本。我们在马萨诸塞州有两个校区，一个是剑桥校区，另一个是诺伍德Moderna技术中心。
经营租约
269
目录表
剑桥大学设施
我们在马萨诸塞州剑桥市科技广场拥有一个多栋建筑的园区，其中包括办公室和研究实验室，总面积约为200,000平方英尺。我们的剑桥设施租约的到期日为2020年至2029年。
2019年8月，我们签署了一项租赁协议修正案，以整合我们在马萨诸塞州剑桥市的科技广场空间。这包括于2020年1月开始订立远期租赁协议，收购科技广场200号约50,000平方英尺的额外空间，包括先前根据一份于2019年12月31日到期的分租约占用的空间。我们还将在2020年5月之前完全提前退出我们在500 Technology Square约60,000平方英尺的租赁空间。此外，我们目前的200科技广场租约已延长两年至2029年。修订提供合共350万元的额外租户改善津贴，用以设计和建造科技广场200号的改善设施。
2016年5月，我们签订了一份租赁协议，购买了位于马萨诸塞州剑桥市科技广场200号的124,760平方英尺的办公和实验室空间。租赁于2016年9月1日开始，基本租金在未来11年内可能会增加。从2016年9月到2020年1月，我们分六个阶段入驻。我们可以选择按市场价格延长两个月的租期，每个展期为五年。除了支付租金外，租约还规定我们在租赁期内支付我们按比例分摊的运营费用和税款。随着我们租赁的面积随着租赁期的延长而增加，我们以直线方式确认了每个阶段在各自租赁期内的总租金支付。租约为我们提供了每平方英尺约10.00美元的初始租户津贴，所产生的成本将作为租赁改进资本化。我们提供了190万美元的保证金，在合并资产负债表中被归类为非流动限制性现金。随着我们通过六个阶段的入住占用更多空间，保证金将增加到220万美元。2018年12月，关于2016年5月签订的协议的扩建空间，我们签订了342.68亿平方英尺的分租协议，以扩大我们位于200科技广场的办公和实验室空间。
2015年8月，我们签订了一项设施租赁协议，租赁了位于北京科技广场500号的61,618平方英尺的办公和实验室空间。租赁于2016年4月开始，租金从每年390万美元开始，并在租赁期的最后六年内逐步上升。租约提供约310万美元的租户改善津贴，所产生的成本将作为租赁改善资本化。租约还规定，我们在租赁期内支付我们按比例分摊的运营费用和税款。我们已经提供了100万美元的保证金，截至2019年12月31日，这笔保证金在合并资产负债表中被归类为流动限制性现金。
Moderna技术中心北(MTC北)
2019年2月，我们签订了一份新的租赁协议，租用位于马萨诸塞州诺伍德的MTC North约200,000平方英尺的办公和实验室空间。租约于2019年第二季度开始，初始到期日为2031年。我们可以选择延长租约最多四个额外的五年期限。同时，我们达成了一项协议，将大约%的租赁空间转租给第三方。对于第三方占用的空间，我们没有向房东支付租金的义务。第三方的所有转租款项都直接支付给房东。根据第三方的选择，转租可以在2020年5月至2021年2月之间到期。
2017年4月，我们就MTC制造设施附近的土地签订了租赁协议(见下文MTC South)。我们决定，出于会计目的，这份土地租约应与2016年8月签订的与该建筑物有关的租约分开核算。租赁于2017年4月开始，租金从每年30万美元开始，并在租赁期的最后35年内逐步上升。
我们以直线法记录从租赁开始之日至租赁期结束的每一份运营租赁的运营租赁成本。经营租赁成本在我们的综合经营报表中计入经营费用。
融资租赁
Moderna技术中心制造厂(南美)
2016年8月，我们签订了一项租赁协议，在马萨诸塞州诺伍德的MTC South购买了约20万平方英尺的办公、实验室和轻工制造空间。出于会计目的，租赁开始日期为2016年10月1日。关于这份租约，业主提供了约2,420万美元的租户改善津贴，用于与大楼租户改善的设计、工程和施工相关的费用。租约将于2032年9月到期。我们可以选择延长两个不同的延展期，每个延展期为十年，每个延展期以市场租金为基础。基本租金在租赁期内会有所增加。截至2019年12月31日，我们已提供约890万美元的保证金，在合并资产负债表中被归类为非流动限制性现金。
根据ASC 842，MTC South租约分为建筑物租约和土地租约，使用租约开始之日的估计增量借款利率。房屋租赁被归类为融资租赁，土地租赁被分类
270
目录表
作为一份经营租约。出于会计目的，租赁期被确定为35年，这是租赁的不可撤销期限，并包括可选的延展期，因为我们有理由确定我们将行使延长租赁期的选择权。于2019年1月1日采纳ASC 842后，吾等取消确认因ASC 840项下的历史建造至西装会计而记录的资产及负债，并记录与建筑物租赁相关的融资租赁负债及融资使用权资产。融资使用权资产在剩余租赁期内按折旧费用直线摊销。我们在合并经营报表中记录与融资租赁负债相关的利息支出。
在采用ASC 842之前，出于会计目的，吾等被视为建筑期间的业主，因为吾等涉及建筑项目，包括负责计划中的租户改善工程的成本超支，而根据租赁会计指引，该等改善工程不符合一般租户改善工程的资格。于建造期间，吾等将楼宇于租赁开始时的公允价值资本化，并承担相应的租赁融资责任。我们还将我们产生的项目建设成本资本化为资产。截至2018年12月31日和2017年12月31日，财产和设备净额分别为8640万美元和7500万美元，与大楼的在建成本相关。我们完成了大楼的建设，并于2018年7月开始运营MTC南。2018年第三季度和第四季度，我们将1.616亿美元的在建工程转移到房地产和设备领域，其中包括1.404亿美元的建筑。某些制造设备和工艺仍在进行中，已于2019年完成。截至2018年12月31日和2017年12月31日，与大楼相关的租赁融资义务的账面价值分别为3350万美元和1570万美元。截至2018年12月31日和2017年12月31日，我们在与MTC South物业和设备相关的合并资产负债表中分别记录了1,050万美元和1,450万美元的应计负债。在施工期间，我们根据租约将我们未来的租赁付款分成：(I)分配给建筑物的部分；以及(Ii)分配给建筑物所在土地的部分，这部分记录为租金费用。该建筑物和土地的公允价值是由我们在第三方评估专家的协助下并考虑到可比物业的情况下估计的。虽然我们直到2017年10月才开始根据租约支付租赁款项，但分配给该土地的租赁义务部分在会计上被视为自2016年10月1日开始的经营租赁。在大楼建成后，我们对租约进行了评估，确定它不符合“回租”处理的标准。因此，我们对建筑物进行了折旧，并产生了与资产负债表中记录的租赁融资义务相关的利息支出。分配给土地的租赁债务部分被视为经营租赁。
截至2019年12月31日和2019年1月1日(采用ASC 842之日)的经营和融资租赁使用权资产和租赁负债如下(以千为单位)：
十二月三十一日， | 1月1日， | |||||||
2019 | 2019 | |||||||
资产： | ||||||||
**包括使用权资产、经营性、净值(1) (2) | $ | 86,414 | $ | 63,334 | ||||
包括使用权资产、融资、净值(3) (4) | 9,544 | 9,853 | ||||||
总 | $ | 95,958 | $ | 73,187 | ||||
负债： | ||||||||
当前： | ||||||||
**经营租赁负债(5) | $ | 3,584 | $ | 6,455 | ||||
非当前： | ||||||||
经营租赁负债，非流动 | 93,675 | 64,250 | ||||||
融资租赁负债，非流动 | 38,689 | 37,718 | ||||||
非流动租赁负债总额 | 132,364 | 101,968 | ||||||
总 | $ | 135,948 | $ | 108,423 | ||||
_______
(1) 截至2019年12月31日，这些资产为房地产相关资产，包括土地、办公室和实验室空间。
(2) 扣除累计折旧后。
(3) 截至2019年12月31日，这些资产为与MT South租赁相关的房地产资产。
(4) 扣除累计折旧后，计入综合资产负债表中的财产和设备。
(5) 计入综合资产负债表中的其他流动负债。
截至2019年12月31日止年度的租赁成本组成如下（以千计）：
271
目录表
十二月三十一日， | ||||
2019 | ||||
经营租赁成本 | $ | 17,015 | ||
融资租赁成本： | ||||
使用权资产摊销、融资租赁 | 309 | |||
融资租赁负债的利息费用 | 6,557 | |||
融资租赁总成本 | $ | 6,866 | ||
可变租赁成本 | 4,399 | |||
截至2018年12月31日和2017年12月31日止年度的租金总支出分别为1，910万美元和1，860万美元。
截至2019年12月31日止年度与我们租赁相关的补充现金流信息如下（单位：千）：
十二月三十一日， | ||||
2019 | ||||
为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | ||||
经营租赁中使用的经营现金流 | $ | (16,121 | ) | |
融资租赁中使用的经营现金流 | (5,585 | ) | ||
融资租赁提供的融资现金流 | 971 | |||
经营租赁非现金项目： | ||||
通过租赁修改和重新评估减少使用权资产 | 2,717 | |||
换取经营租赁负债的使用权资产 | 34,014 | |||
截至2019年12月31日的加权平均剩余租期和贴现率如下：
十二月三十一日， | |||
2019 | |||
剩余租期： | |||
**经营租赁合同 | 12年 | ||
中国融资租赁公司 | 33年 | ||
折扣率： | |||
**经营租赁合同 | 9.7 | % | |
中国融资租赁公司 | 17.2 | % | |
272
目录表
截至2019年12月31日，不可取消租赁协议下的未来最低租赁付款如下(单位：千)：
财政年度 | 经营租约(1) | 融资租赁(1) | |||||||
2020 | $ | 12,563 | $ | 5,738 | |||||
2021 | 13,814 | 5,894 | |||||||
2022 | 14,120 | 6,054 | |||||||
2023 | 14,365 | 6,219 | |||||||
2024 | 14,708 | 6,387 | |||||||
此后 | 103,439 | 264,156 | |||||||
最低租赁付款总额 | 173,009 | 294,448 | |||||||
减去相当于利息或推定利息的数额 | (75,750 | ) | (255,759 | ) | (2) | ||||
租赁负债现值 | $ | 97,259 | $ | 38,689 | |||||
______
(1) 将可选延期计入MTC South租赁期，分别为经营租赁和融资租赁中的1030万美元和2.085亿美元的未贴现未来租赁付款。
(2) 基于17.2%的推定利率。
在采用ASC 842之前，截至2018年12月31日的不可取消经营租赁协议下的未来最低租赁付款(未打折并不包括非租赁组成部分)如下(以千计)：
财政年度 | 最低租赁付款 | |||
2019 | $ | 20,027 | ||
2020 | 20,404 | |||
2021 | 20,937 | |||
2022 | 20,208 | |||
2023 | 17,235 | |||
此后 | 112,958 | |||
总计 | $ | 211,769 | ||
______
(1) 上表中的金额不包括我们租赁条款中的任何可选延期。
8.承付款和或有事项
战略协作
根据我们的战略合作协议，我们致力于执行某些研究、开发和制造活动。作为我们与默克的PCV协议和PCV/SAV协议的一部分，我们承诺通过初始第二阶段临床试验执行与PCV产品相关的某些研究、开发和制造活动，截至2019年12月31日和2018年12月31日的预算金额为2.43亿美元(注3)。
273
目录表
法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。
赔偿义务
在特拉华州法律允许的情况下，我们对我们的管理人员、董事和员工在管理人员或董事应我们的要求以此类身份服务期间发生的某些事件和事件进行赔偿。赔偿的期限为该官员或董事的终身。
我们在实验室和办公空间的租约中有标准的赔偿安排，要求房东赔偿因我们租约下的某些行为、违规行为、违规行为或不履行合同而导致的任何索赔、诉讼、诉讼或费用造成的任何伤害、损失、事故或损害的责任。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有经历任何与这些赔偿义务相关的损失，也没有重大索赔待决。我们预计不会有与这些赔偿义务有关的重大索赔，因此得出结论，这些债务的公允价值可以忽略不计，也没有建立相关的准备金。
采购承诺和采购订单
截至2019年12月31日，我们有450万美元的临床服务不可取消购买承诺，预计将在2020至2023年支付。
除了购买承诺外，我们还与第三方就各种服务达成协议，包括与临床运营、支持和合同制造相关的服务，对于这些服务，我们不能为了方便而在合同上终止，也不能避免未来对供应商的任何和所有义务。某些协议规定了终止权，但须支付终止费或清盘费用。根据此类协议，我们有合同义务向供应商支付某些款项，主要是补偿他们在取消之前发生的无法收回的费用。截至2019年12月31日，根据此类协议，我们收到了总计1.059亿美元的可取消未结采购订单，用于我们重要的临床运营、支持和合同制造。这些金额仅代表我们对那些我们在2019年12月31日有合同承诺支付的项目的估计，假设我们不会取消这些协议。根据此类协议，我们未来向供应商支付的实际金额可能与采购订单金额不同。
专利技术许可
2017年6月26日，我们与CellSCRIPT，LLC及其附属公司mRNA RiboTreateutics，Inc.签订了再许可协议，以再许可某些专利权。根据每项协议，我们需要支付某些许可费、年度维护费、未来净销售额的最低特许权使用费和里程碑付款，具体取决于特定产品的某些开发、监管和商业里程碑的实现情况。我们得出结论，与再许可协议相关的收购资产应作为正在进行的研发的资产收购入账。因此，所有符合研究和开发费用特点且未来没有其他用途的付款将在发生这些费用的期间支出。因此，再许可付款在产生时计入费用。此外，开发和监管里程碑付款，治疗和预防产品最多150万美元，诊断产品最多50万美元，将被确认为相关意外事件解决后获得的资产的成本，并将根据确认之日相关资产的性质进行资本化或支出。相反，用于治疗和预防产品的商业里程碑付款，最高可达2,400万美元，将计入相应销售期间相关产品销售的额外费用。连同2017年达成的协议，我们于2018年和2017年分别确认了2200万美元和5330万美元的支出，并支付了2500万美元和2830万美元的对价。2019年，我们支付了2200万美元的对价，这笔钱之前是截至2018年12月31日应计的。
此外，我们还与第三方签订了其他许可内协议，要求我们为与协议相关的特定产品支付未来开发、监管和商业里程碑付款。这些里程碑的实现尚未实现，这些里程碑付款无关紧要。
9.可赎回可转换优先股和普通股
2018年2月28日和2018年5月7日，董事会批准了对我们公司注册证书的修订，分别授权发行普通股和可赎回优先股，分别为775,000,000股和509,352,795股。首次公开招股完成后，我们的法定股本包括16亿股普通股
274
目录表
股票，每股面值0.0001美元，优先股162,000,000股，每股面值0.0001美元，所有优先股均未指定。
2018年12月11日，我们完成了IPO，以每股23.00美元的价格出售了26,275,993股普通股。我们从IPO收到的净收益总额为5.63亿美元，扣除承销折扣和佣金3320万美元，以及我们应支付的发售费用810万美元。首次公开招股结束时，我们所有可赎回可转换优先股的流通股均转换为236,012,913股普通股。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有发行或发行任何可转换优先股。
普通股每股享有一票投票权。普通股持有者还有权在资金合法可用时以及在董事会宣布时获得股息，但受未指定优先股的所有权利、权力和优先股的限制。
我们在紧接IPO结束前一天，即2018年12月11日、2018年12月11日和2017年12月31日的可赎回可转换优先股包括以下内容(以千为单位，但股票金额除外)：
可赎回 敞篷车 择优 股份 授权 | 可赎回 敞篷车 择优 股份 已发布，并 杰出的 | 携带 价值 | 清算优先权 截至12月11日， 2018 | |||||||||||
A系列可赎回可转换优先股 | 42,000,000 | 42,000,000 | $ | 182 | $ | 2,859 | ||||||||
B系列可赎回可转换优先股 | 122,296,280 | 122,296,280 | 770 | 12,493 | ||||||||||
C系列可赎回可转换优先股 | 85,669,774 | 85,669,774 | 36,238 | 41,750 | ||||||||||
D系列可赎回可转换优先股 | 63,291,156 | 63,021,976 | 163,355 | 188,840 | ||||||||||
E系列可赎回可转换优先股 | 81,428,340 | 80,884,240 | 498,525 | 498,814 | ||||||||||
F系列可赎回可转换优先股 | 54,001,241 | 54,001,241 | 473,532 | 474,131 | ||||||||||
G系列可赎回可转换优先股 | 55,666,004 | 55,666,004 | 549,413 | 560,000 | ||||||||||
H系列可赎回可转换优先股 | 5,000,000 | 5,000,000 | 111,546 | 125,000 | ||||||||||
2018年12月11日余额 | 509,352,795 | 508,539,515 | $ | 1,833,561 | $ | 1,903,887 | ||||||||
可赎回 敞篷车 择优 股份 授权 | 可赎回 敞篷车 择优 股份 已发布，并 杰出的 | 清算优先权 截至12月31日， 2017 | ||||||||||||
携带 价值 | ||||||||||||||
A系列可赎回可转换优先股 | 42,000,000 | 42,000,000 | $ | 182 | $ | 2,701 | ||||||||
B系列可赎回可转换优先股 | 122,296,280 | 122,296,280 | 770 | 11,801 | ||||||||||
C系列可赎回可转换优先股 | 85,669,774 | 85,669,774 | 36,238 | 39,676 | ||||||||||
D系列可赎回可转换优先股 | 63,291,156 | 63,291,156 | 164,059 | 179,462 | ||||||||||
E系列可赎回可转换优先股 | 81,428,340 | 81,428,340 | 501,880 | 502,169 | ||||||||||
F系列可赎回可转换优先股 | 54,001,241 | 54,001,241 | 473,532 | 474,131 | ||||||||||
2017年12月31日余额 | 448,686,791 | 448,686,791 | $ | 1,176,661 | $ | 1,209,940 | ||||||||
可赎回可转换优先股
我们确定，2016年重组时交换普通股、A、B、C、D和E系列可赎回可转换优先股、激励股、限制性股票股和单位期权是对这些单位的修改。因此，A、B、C、D和E系列可赎回可转换优先股在2016年重组生效日按其历史账面价值(包括以前应计的累计股息)入账。
275
目录表
在2016年重组的同时，我们签订了优先股购买协议，授权以每股8.78美元的收购价出售和发行最多68,337,129股我们的F系列可赎回可转换优先股。我们于2016年8月完成融资，发行了总计54,001,241股F系列可赎回可转换优先股，发行价为每股8.78美元，总收益为4.741亿美元，减去约60万美元的发行成本。
2018年2月和2018年5月，我们完成了额外的优先股融资，分别发行了55,666,004股G系列可赎回可转换优先股和5,000,000股H系列可赎回可转换优先股。G系列可赎回可转换优先股以每股10.06美元的收购价发行，总收益为5.6亿美元，减去发行成本1050万美元。H系列可赎回可转换优先股以每股25.00美元的收购价发行，总收益为1.12亿美元，减去发行成本40万美元。在2020年2月7日之后，H系列优先股不能在持有人的选择下转换为普通股，之后，它将按1.14的比例转换为普通股，因为此类系列的适用原始发行价为25.00美元，初始适用的转换价为21.93美元(根据反向股票拆分进行调整)。H系列可赎回可转换优先股的初始账面值按其每股22.39美元的公允价值入账，我们部分根据同时进行的独立第三方估值确定。H系列可赎回可转换优先股的收购价与公允价值之间的差额被确定为与默克PCV/SAV协议相关的溢价，该协议与H系列发行一起进入，并计入1300万美元的递延收入(注3)。
2018年9月，我们回购了269,180股D系列可赎回可转换优先股和544,100股E系列可赎回可转换优先股，总购买价为820万美元。回购被记录为优先股账面价值的减少，支付给现有股东的收购价超过交出的可赎回可转换优先股账面价值的部分被记录为额外实收资本。
下表汇总了截至2018年12月31日的年度内我们的每一系列已发行可赎回可转换优先股的活动(以千为单位，股票数据除外)：
A系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | B系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | C系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | D系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | E系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | F系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | G系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | H系列 可赎回 敞篷车 择优 库存 | 总 可赎回 敞篷车 择优 库存 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | 股份 | 量 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2017年12月31日余额 | 42,000,000 | $ | 182 | 122,296,280 | $ | 770 | 85,669,774 | $ | 36,238 | 63,291,156 | $ | 164,059 | 81,428,340 | $ | 501,880 | 54,001,241 | $ | 473,532 | — | $ | — | — | $ | — | 448,686,791 | $ | 1,176,661 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
发行G系列可赎回可转换优先股，扣除发行成本10，517美元 | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | 55,666,004 | 549,413 | — | — | 55,666,004 | 549,413 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
发行H系列可赎回可转换优先股，扣除发行成本474美元 | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | — | 5,000,000 | 111,546 | 5,000,000 | 111,546 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
回购D系列可赎回可转换优先股 | — | — | — | — | — | — | (269,180 | ) | (704 | ) | — | — | — | — | — | — | — | — | (269,180 | ) | (704 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
回购E系列可赎回可转换优先股 | — | — | — | — | — | — | — | — | (544,100 | ) | (3,355 | ) | — | — | — | — | — | — | (544,100 | ) | (3,355 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
可赎回可转换优先股的转换 | (42,000,000 | ) | (182 | ) | (122,296,280 | ) | (770 | ) | (85,669,774 | ) | (36,238 | ) | (63,021,976 | ) | (163,355 | ) | (80,884,240 | ) | (498,525 | ) | (54,001,241 | ) | (473,532 | ) | (55,666,004 | ) | (549,413 | ) | (5,000,000 | ) | (111,546 | ) | (508,539,515 | ) | (1,833,561 | ) | ||||||||||||||||||||||||||
2018年12月31日的余额 | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | — | $ | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
在2018年12月IPO截止时可赎回可转换优先股转换为普通股之前，可赎回可转换优先股持有人拥有以下权利：
276
目录表
投票权
可赎回可转换优先股的持有人有权就所有事项投票，并拥有与可赎回可转换优先股股份可转换成的普通股股数相等的表决权。组成董事会的若干董事由可赎回可转换优先股持有人以多数票选出。可赎回可转换优先股的持有人需要多数票才能清算或解散公司、修订公司注册证书或章程、重新分类普通股或建立另一类股本、创建优先于可赎回可转换优先股或授权增加可赎回可转换优先股的股份、宣布派息或进行分配、改变董事会的授权董事人数，或制定新的员工股票期权计划。
分红
股息是每年累积和应计的，无论是否宣布，也无论是否有可用于支付股息的净利润。A系列可赎回可转换优先股、B系列可赎回可转换优先股、C系列可赎回可转换优先股和D系列可赎回可转换优先股的持有人有权获得股息，年利率分别为每股0.004美元、0.006美元、0.02568美元和0.171美元。E系列可赎回可转换优先股、F系列可赎回可转换优先股、G系列可赎回可转换优先股和H系列可赎回可转换优先股的持有人无权获得有关该等股份的股息。由于转换为普通股，可赎回可转换优先股的所有应计股息因2018年12月11日IPO结束而被没收。
清算优先权
可赎回可转换优先股的持有人在本公司发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘的情况下享有优先权，定义见第三份经修订及重新修订的公司注册证书。首选项如下所示：
i. | 首先，对H系列可赎回可转换优先股和G系列可赎回可转换优先股的持有人，按同等比例计算，金额等于(A)各自的原始发行价加上已宣布但未支付的股息或(B)如果所有各自的股票都转换为普通股则应支付的金额； |
二、 | 其次，向F系列可赎回可转换优先股的持有者支付的金额等于(A)原始发行价加上已宣布但未支付的股息或(B)如果所有相关股票都转换为普通股则应支付的金额中较大的金额； |
三、 | 其次，向E系列可赎回可转换优先股的持有者支付的金额等于(A)原始发行价加上已宣布但未支付的股息或(B)如果所有相关股票都转换为普通股则应支付的金额中较大的金额； |
四、 | 其次，向C系列可赎回可转换优先股的持有人支付的金额等于(A)原始发行价加上C系列可赎回优先股股息中较大的一个，但未支付；或(B)如果所有相应的股票都转换为普通股，则应支付的金额； |
v. | 其次，对于A系列可赎回可转换优先股的持有人，同等权益的金额等于(A)原始发行价加上A系列可赎回可转换优先股股息的应计但未支付的金额，或(B)如果所有各自的股票都转换为普通股则应支付的金额，对于B系列可赎回可转换优先股的持有人而言，相当于(A)原始发行价加上B系列可赎回可转换优先股股息的较大者；或(B)如果所有相应的股票均已转换为普通股则应支付的金额； |
六、 | 其次，向D系列可赎回可转换优先股持有人支付相当于D系列可赎回可转换优先股应计但未支付的股息的金额；以及 |
七. | 最后，对所有普通股持有人，根据每个普通股持有人持有的股份数量按比例分配。 |
救赎
根据截至2018年5月7日的第三次修订和重新发布的公司注册证书，可赎回可转换优先股不具有持有人选择时的任何赎回权利。然而，可赎回可转换优先股有权在发生某些或有事件时获得付款。
277
目录表
由于涉及于或有事项发生时的付款，吾等根据财务会计准则委员会题目第(480)号“负债与权益的区分”(ASC(480))中的指引对可赎回可转换优先股进行评估，并确定于或有事项发生时应付的清算金额的支付并非完全在吾等的控制范围内，因此可赎回可转换优先股在综合资产负债表中分类为临时权益。由于涉及赎回价值的增加，该可赎回可转换优先股当时不可赎回，该工具也不可能变得可赎回，因为它只有在发生或有事件时才可赎回。因此，未确认可赎回可转换优先股的增值，除非该等股份有可能成为可赎回的股份，否则不会增值。2017年12月31日，认为或有事件发生的可能性不大。
转换
A系列可赎回可转换优先股、B系列可赎回优先股、C系列可赎回优先股、D系列可赎回优先股、E系列可赎回可转换优先股、F系列可赎回优先股、以及G系列可赎回优先股的每股股份可随时由持有人选择转换为缴足和不可评估普通股的股份数量，方法是将该系列可赎回可转换优先股的适用原始发行价除以该系列当时有效的适用换股价格。适用的换股价格最初为每股0.11美元、0.17美元、0.70美元、4.65美元、13.45美元、19.14美元和21.93美元(经反向股票拆分调整后)，A系列可赎回可转换优先股、B系列可赎回可转换优先股、C系列可赎回可转换优先股、D系列可赎回可转换优先股、E系列可赎回可转换优先股、F系列可赎回可转换优先股和G系列可赎回可转换优先股分别为每股0.11美元、0.17美元、0.70美元、4.65美元、13.45美元、19.14美元和21.93美元。就H系列可赎回可转换优先股而言，在2020年2月7日第三份经修订及重新修订的公司注册证书提交日期后21个月之前，股票不可按持有人的选择权转换，之后，股份可按持有人的选择权转换，适用的转换价格为每股21.93美元，与另一系列可赎回可转换优先股的转换机制(经反向股票分割调整)一致。每个适用的转换比率将在可赎回可转换优先股转换为普通股时进行调整(如果适用)。这项调整预期在转换日期前向可赎回可转换优先股持有人作出现金分配，方法是将可赎回可转换优先股转换成的普通股股份数目减少相当于分配除以转换时普通股公允价值的数额。所有已发行的可赎回可转换优先股按照当时有效的转换比率自动转换为全额缴足的普通股和不可评估的普通股：(I)在通过投票或必要投票的书面同意指定的日期和时间或事件发生时；(Ii)根据经董事会批准的1933年证券法下的有效注册声明结束公开发行；或(Iii)由相关系列可赎回可转换优先股的多数或三分之二(视何者适用)当时已发行股份的持有人投票或书面同意而指明的日期及时间或事件的发生日期及时间(按系列适用)。
就H系列可赎回可转换优先股而言，如于21个月周年日前自动转换，按以下价格兑换的股份：(A)如属首次公开发售，则折扣价为根据本年度报告以10-K表格形式出售的普通股每股价格的10%；惟该折扣价不得低于21.93美元或(B)如属清盘、解散、清盘或被视为清盘事件，折扣价为每股应付予普通股持有人的价格的10%；惟该折扣价不得低于21.93美元。
普通股
如果我们的董事会宣布，普通股持有者有权每股一票，并有权获得股息。在清算的情况下，普通股的持有者按比例分享我们合法可用的资产，分配给我们的股东。普通股持有人没有优先认购权、认购权、赎回权或转换权。
278
目录表
10.基于股票的薪酬
股权计划
2013年10月，我们通过了2013年股权激励计划(2013年激励计划)和2013年单位期权和奖励计划(2013期权计划)，其中规定向我们的员工、高级管理人员、董事、顾问和外部顾问授予激励单位、非合格单位期权以及限制性和非限制性单位奖励。从历史上看，我们还向任何计划之外的创始人、高管、董事和顾问授予限制性股票。
2016年8月，我们通过了2016年股票期权和授予计划(2016股权计划)，取代了2013年的期权计划和2013年的激励计划。2016年股权计划，并规定向我们的员工、高管、董事、顾问和其他关键人员授予激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票、非限制性股票和限制性股票单位。
关于IPO，我们于2018年11月通过了2018年股票期权和激励计划(2018年股权计划)。2018年股权计划于紧接IPO生效日期的前一天生效，并取代了我们的2016年计划。2018年股权计划为我们的薪酬委员会提供了灵活性，可以使用各种基于股权的激励奖励作为薪酬工具来激励我们的员工。我们初步预留了13,000,000股普通股，用于根据2018年股权计划发行奖励。2018年股权计划规定，自2019年1月1日起，根据该计划预留和可供发行的股票数量将自动增加紧接之前12月31日我们普通股已发行股票数量的4%，或我们薪酬委员会确定的较少数量的股票。根据2018年股权计划和2016年计划，任何奖励被没收、取消、在行使或结算奖励时被扣留以满足行使价或预扣税款、由吾等在归属前重新收购、在未发行股票的情况下获得、到期或以其他方式终止(行使除外)的普通股股份将被重新计入根据2018股权计划可供发行的普通股股份中。
基于股票的奖励的条款和条件由我们的董事会全权决定。我们颁发基于服务的奖励，在规定的服务期限内授予，以及基于绩效的奖励，在达到规定的条件时授予。基于服务的奖励通常在四年内授予，此类奖励的前25%在连续受雇或服务12个月后授予。其余奖项在接下来的12个季度中分12个季度分期付款。根据2016股票计划授予的股票期权自授予之日起十年到期，行使价格必须至少等于授予日普通股的公平市场价值。
截至2019年12月31日，我们根据我们的股权计划为未来发行预留了约6,490万股，其中4,680万股为之前授予的股权奖励预留，，810万股可用于根据2018年股权计划未来授予。2016年股权计划将不再授予额外奖励，因为它已被2018年股权计划取代。
选项
我们一般通过2018年股权计划和2016年股权计划授予期权。下表总结了我们截至2019年和2018年12月31日的期权活动：
数量： 选项 | 加权 平均值 锻炼 单价 分享 | 加权 平均值 格兰特 约会集市 每项价值 分享 | 加权的- 平均值 剩余 合同 术语 | 集料 固有的 价值 (1) (单位：万人) | ||||||||||
截至2018年12月31日未偿还 | 50,821,132 | 12.16 | 6.59 | 7.1年 | 220,434 | |||||||||
授与 | 7,354,268 | 19.58 | 11.35 | |||||||||||
已锻炼 | (6,945,306 | ) | 6.86 | 4.47 | ||||||||||
取消/没收 | (5,693,179 | ) | 15.17 | 8.67 | ||||||||||
截至2019年12月31日未偿还 | 45,536,915 | 13.82 | 7.35 | 7.2年 | 286,310 | |||||||||
可于2019年12月31日行使 | 22,872,221 | 10.13 | 4.86 | 59年 | 216,241 | |||||||||
预计将于2019年12月31日归属 | 22,664,694 | 17.54 | 9.86 | 8.6年 | 70,069 | |||||||||
_______
279
目录表
(1)总内在价值是根据截至2019年12月31日的标的期权的行使价与这些期权的普通股公允价值之间的差额计算的。
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度，已行使期权的总内在价值分别为7，560万美元、530万美元和低于10万美元。截至2019年12月31日止年度，由于股票期权行使而记录的总对价约为4，720万美元。
受限普通股
我们通常通过2016年股权计划授予限制性股票奖励。下表总结了截至2019年12月31日止年度我们的限制性股票活动：
数量 股份 | 加权平均 授予日期价格 每股 | |||||
截至2018年12月31日未归属的未偿还 | 198,597 | $ | 12.15 | |||
已发布 | — | — | ||||
既得 | (162,717 | ) | 12.15 | |||
取消/没收 | (35,880 | ) | 12.15 | |||
未偿还，截至2019年12月31日未归属 | — | — | ||||
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度归属的限制性股票奖励的公允价值总额分别为230万美元、1，190万美元和2，110万美元。
受限普通股单位
我们通常通过2016年股权计划授予限制性股票奖励。下表总结了截至2019年12月31日止年度我们的限制性股票单位活动：
单位数 | 加权平均 授予日期价格 每单位 | |||||
截至2018年12月31日未归属的未偿还 | 458,715 | $ | 11.93 | |||
已发布 | 1,283,662 | 19.12 | ||||
既得 | (57,344 | ) | 11.93 | |||
取消/没收 | (106,413 | ) | 20.25 | |||
归属于上一年度，并在该期间结算 | (401,371 | ) | 11.93 | |||
未偿还，截至2019年12月31日未归属 | 1,177,249 | 19.01 | ||||
2018年员工购股计划
2018年11月，我们通过了2018年员工购股计划(ESPP)，并于2018年12月5日生效。ESPP最初保留并授权向参与计划的员工发行总计810,000股普通股。我们每年将根据ESPP向我们的员工提供一个或多个由一个或多个购买期组成的股票发售。发售通常每六个月开始一次，并将持续六个月，称为发售期间。根据ESPP出售股份的买入价将等于股票在发售期间的第一个营业日或购买期的最后一个营业日的公平市值较低的85%。员工一般有资格通过工资扣减其薪酬的1%至50%参加，并且在每个购买期内不得购买超过3,000股普通股，或在任何日历年度购买价值25,000美元的普通股。我们于2019年6月1日开始首次ESPP发行。在截至2019年12月31日的一年中，根据ESPP以每股16.87美元的平均价格出售了171,343股普通股。截至2019年12月31日，根据ESPP，约有60万股可供未来发行。
280
目录表
计价与股权薪酬费用
根据我们的股票计划授予的期权和根据我们的ESPP购买的股票的基于股票的薪酬是使用Black-Scholes期权定价模型确定的。用于估计截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的三个年度授予的期权和ESPP的公允价值的加权平均假设如下：
加权平均 | ||||||||||||
截至2011年12月31日的几年， | ||||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||||||
选项： | ||||||||||||
**降低无风险利率 | 2.29 | % | 2.76 | % | 2.02 | % | ||||||
**预期期限： | 6.07年 | 6.27年 | 6.21年 | |||||||||
**预期波动率较低 | 61 | % | 63 | % | 63 | % | ||||||
**预期股息增加 | — | % | — | % | — | % | ||||||
**加权平均每股公允价值 | $ | 11.35 | $ | 9.33 | $ | 7.96 | ||||||
ESPP： | ||||||||||||
无风险利率 | 1.95 | % | * | * | ||||||||
预期期限 | 0.50年 | * | * | |||||||||
预期波幅 | 53 | % | * | * | ||||||||
预期股息 | — | % | * | * | ||||||||
加权平均每股公允价值 | $ | 5.98 | * | * | ||||||||
_________
* - 不适用
基于股票的薪酬费用
下表列出了截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度股票薪酬费用的组成和分类如下（单位：千）：
岁月已经结束 12月31日， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
选项 | $ | 74,780 | $ | 63,288 | $ | 31,724 | |||||
限制性普通股和单位 | 5,125 | 9,277 | 8,331 | ||||||||
员工购股计划 | 1,217 | — | — | ||||||||
总 | $ | 81,122 | $ | 72,565 | $ | 40,055 | |||||
研发 | $ | 48,259 | $ | 37,659 | $ | 21,679 | |||||
一般和行政 | 32,863 | 34,906 | 18,376 | ||||||||
总 | $ | 81,122 | $ | 72,565 | $ | 40,055 | |||||
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度，我们分别确认了980万美元、1，060万美元和80万美元的股票薪酬费用，与基于绩效的奖励相关，包括取决于IPO的归属或开始的奖励，其中被认为有可能实现此类基于绩效的条件。截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度，与非员工奖励相关的股票薪酬费用并不重大。
281
目录表
截至2019年12月31日，与授予的期权和限制性股票相关的非既得性股票薪酬相关的未确认薪酬成本总额为1.948亿美元。这一成本预计将在2019年12月31日的3.1年加权平均期内确认。
11.员工福利计划
我们通过Moderna 401(K)计划(401(K)计划)向符合条件的美国员工提供退休储蓄选项，但受某些限制。根据《国税法》第401(K)节的规定，401(K)计划允许对符合条件的员工进行递延工资扣减。我们将参与者贡献的前6%与50%进行匹配。所有匹配的捐款将立即授予。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的三个年度，401(K)计划的匹配捐款总额分别为420万美元、210万美元和210万美元。
12.所得税
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度所得税准备金前亏损(受益)包括以下内容(以千为单位)：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
美国 | $ | (508,595 | ) | $ | (380,473 | ) | $ | (247,784 | ) | ||
外国 | (6,121 | ) | (3,935 | ) | (8,212 | ) | |||||
所得税拨备前（受益）的损失 | $ | (514,716 | ) | $ | (384,408 | ) | $ | (255,996 | ) | ||
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的所得税准备金(受益)由以下部分组成(以千计)：
截至2013年12月31日的年度， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
当前： | |||||||||||
联邦制 | $ | — | $ | (26 | ) | $ | (252 | ) | |||
状态 | 505 | 352 | 172 | ||||||||
总电流 | 505 | 326 | (80 | ) | |||||||
延期： | |||||||||||
联邦制 | (1,200 | ) | — | — | |||||||
延期合计 | (1,200 | ) | — | — | |||||||
所得税拨备总额(受益) | $ | (695 | ) | $ | 326 | $ | (80 | ) | |||
282
目录表
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度美国法定所得税率与我们的实际税率的对账如下：
截至2013年12月31日的年度， | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
按法定税率征税 | 21.0 | % | 21.0 | % | 34.0 | % | ||
扣除联邦福利后的州税 | 7.9 | % | 6.3 | % | 8.5 | % | ||
不可扣除项目 | 1.6 | % | 0.0 | % | (1.3 | )% | ||
更改估值免税额 | (33.0 | )% | (28.5 | )% | (20.4 | )% | ||
联邦研究和开发信贷 | 2.5 | % | 1.5 | % | 4.8 | % | ||
国外税率差异 | (0.2 | )% | (0.2 | )% | (1.1 | )% | ||
联邦税率变动对递延所得税净额的影响 | 0.0 | % | 0.0 | % | (25.0 | )% | ||
其他 | 0.2 | % | (0.2 | )% | 0.5 | % | ||
实际税率 | 0.0 | % | (0.1 | )% | 0.0 | % | ||
截至2019年和2018年12月31日，我们的递延所得税资产和税务负债的重要组成部分如下（单位：千）：
12月31日， | |||||||
2019 | 2018 | ||||||
递延税项资产： | |||||||
营业净亏损结转 | $ | 268,173 | $ | 114,932 | |||
基于股票的薪酬 | 43,978 | 33,138 | |||||
资本化许可证、研发和启动成本 | 19,891 | 22,143 | |||||
税收抵免结转 | 77,222 | 53,617 | |||||
应计费用 | 7,377 | 16,443 | |||||
递延收入 | 53,475 | 71,209 | |||||
经营租赁负债 | 26,571 | — | |||||
租赁融资义务 | 10,570 | 9,149 | |||||
其他 | 11 | 2,870 | |||||
递延税项总资产总额 | 507,268 | 323,501 | |||||
减去：估值免税额 | (470,753 | ) | (308,273 | ) | |||
递延税项资产总额，扣除估值免税额 | 36,515 | 15,228 | |||||
递延税项负债： | |||||||
为使用权资产融资 | (2,612 | ) | — | ||||
经营性使用权资产 | (24,944 | ) | — | ||||
固定资产 | (8,959 | ) | (15,228 | ) | |||
递延税项负债总额 | (36,515 | ) | (15,228 | ) | |||
递延税项净资产 | $ | — | $ | — | |||
我们已评估影响我们的递延税项资产变现的正面和负面证据，包括我们的亏损历史，并根据适用的会计准则，已全额保留递延税项资产净值。我们得出的结论是，实现我们的递延税净资产并不是更有可能实现。估值免税额增加162.5美元
283
目录表
在截至2019年12月31日的年度内，主要由于净营业亏损结转、研发税收抵免和基于股票的薪酬增加。
截至2019年12月31日，我们分别有约9.818亿美元和9.788亿美元的联邦和州净营业亏损结转，其中3.801亿美元的联邦亏损和9.788亿美元的州亏损结转将于2030年到期。此外，6.017亿美元的联邦净营业亏损将无限期结转。截至2019年12月31日，我们还有约4560万美元和2390万美元的联邦和州研发信贷结转，分别于2030年和2029年开始到期。截至2019年12月31日，我们还拥有联邦孤儿药物和州投资税收抵免结转约150万美元和590万美元，分别于2039年和2020年开始到期。
采用ASC 606(附注2)后，截至2019年1月1日的累计赤字期初余额累计调整2,800万美元，递延收入减少3,070万美元，应收账款减少270万美元。由于递延收入的累计减少，我们相应的递延税项资产减少了840万美元，这被我们的估值准备金的相应减少所抵消。
营业净亏损(NOL)和税收抵免结转的使用可能受到重大的年度限制，因为所有权变更限制以前已经发生，或未来可能发生，如1986年修订的《国税法》第382节或第382节以及类似的国家规定和《国税法》的其他规定所规定的那样。所有权变更可能会限制每年可分别用于抵消未来应税收入和税收的NOL和税收抵免结转的金额。一般来说，根据第382节的定义，所有权变更是由于在三年内将公司股票中5%的股东的所有权总计增加50%以上的交易造成的。我们未来可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能不是我们所能控制的。
我们在美国和马萨诸塞州联邦提交所得税申报单。自我们注册之日起的所有纳税年度仍可接受我们所在的主要税务管辖区(州和联邦)的审查，因为过去几年产生的结转属性如果已经或将在未来期间使用，仍可能在国税局(IRS)或其他当局审查后进行调整。我们目前没有接受美国国税局或任何其他司法管辖区对任何纳税年度的审查。
我们在我们的财务报表中确认，如果根据技术上的优点，税务状况在审查后更有可能保持下去，那么该状况的影响。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度未确认税收优惠的期初和期末金额对账如下(单位：千)：
截至2017年12月31日余额 | $ | 940 | |
由于之前的头寸而减少 | (799 | ) | |
因本年度税收状况而增加 | — | ||
截至2018年12月31日的余额 | 141 | ||
由于之前的头寸而减少 | — | ||
因本年度税收状况而增加 | — | ||
截至2019年12月31日的余额 | $ | 141 | |
对于正常业务过程中出现的项目，未确认的税收优惠可能会在未来十二个月内发生变化。我们预计未来十二个月内我们未确认的税收优惠不会发生重大变化，从而对我们的综合经营业绩产生不利影响。我们将与不确定税务状况相关的利息和罚款（如果适用）视为所得税费用的组成部分;然而，迄今为止还没有这样做。
284
目录表
13.每股净亏损
普通股股东应占每股净亏损
截至2019年、2018年和2017年12月31日止年度普通股股东应占每股基本和稀释净亏损计算如下（单位：千，股和每股数据除外）：
截止的年数 12月31日， | |||||||||||
2019 | 2018 | 2017 | |||||||||
分子： | |||||||||||
净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (384,734 | ) | $ | (255,916 | ) | ||
回购可赎回可转换优先股时支付的溢价 | — | (4,127 | ) | — | |||||||
可赎回可转换优先股的累计股息 | — | (12,996 | ) | (13,925 | ) | ||||||
普通股股东应占净亏损 | $ | (514,021 | ) | $ | (401,857 | ) | $ | (269,841 | ) | ||
分母： | |||||||||||
基本和稀释后普通股股东应占每股净亏损的加权平均普通股 | 330,802,136 | 81,114,183 | 64,497,544 | ||||||||
普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | $ | (1.55 | ) | $ | (4.95 | ) | $ | (4.18 | ) | ||
以下基于截至2019年、2018年和2017年12月31日的未偿金额呈列的普通股等值项目被排除在所示期间归属于普通股股东的每股稀释净亏损的计算之外，因为将其纳入将具有反稀释作用：
12月31日， | ||||||||
2019 | 2018 | 2017 | ||||||
可赎回可转换优先股 | — | — | 205,151,299 | |||||
股票期权 | 45,536,915 | 50,821,132 | 33,684,134 | |||||
限制性普通股 | — | 198,597 | 1,081,205 | |||||
受限普通股单位 | 1,177,249 | 458,715 | 458,715 | |||||
46,714,164 | 51,478,444 | 240,375,353 | ||||||
285
目录表
14.关联方交易
G系列可赎回可转换优先股融资
2018年1月30日和2018年2月15日，我们分别签订了G系列优先股购买协议，根据该协议，我们以每股10.06美元的价格发行和出售了总计55，666，004股G系列可赎回可转换优先股，总购买价格为5.60亿美元。下表列出了我们在本次交易中向关联方发行的G系列可赎回可转换优先股的股份数量（以千计，股票数据除外）：
名字 | 股份数量： 系列：G 可赎回 敞篷车 优先股 | 总 采购价 | ||||
奥查有限责任公司(1) | 50,000 | $ | 503 | |||
Viking Global Investors LP及其附属实体(2) | 745,526 | $ | 7,500 | |||
______
(1) | OCha LLC是一家由官员控制的实体。 |
(2) | 包括(1)由VGE III Portfolio Ltd.持有的约279,160股G系列可赎回可赎回优先股；(2)由Viking Global Equities LP持有的148,974股G系列可赎回优先股；(3)由Viking Global Equities II LP持有的约8,737股G系列可赎回可赎回优先股；(4)由Viking Global Opportunities Iniquid Investments Sub-Master LP持有的129,537股G系列可赎回优先股；以及(5)由Viking Long Fund Master Ltd持有的179,118股G系列可赎回可转换优先股。 |
其他交易
以下是我们在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度内与我们的关联方进行的额外交易的说明。
我们的一位前董事会成员曾在卡温顿律师事务所(Covington)担任高级法律顾问。在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的财年，我们分别向科文顿支付了约10万美元、20万美元和20万美元的法律服务费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有拖欠卡温顿的应付账款余额。
由于阿斯利康在美国拥有股权，因此被认为是关联方。我们还与阿斯利康建立了战略联盟。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们分别收到了790万美元、3400万美元和110万美元的付款。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们来自阿斯利康的未偿还应收账款余额分别为30万美元和90万美元。有关战略联盟和相关交易的讨论，请参阅附注3。
286
目录表
15.精选季度财务数据（未经审计）
下表提供了截至2019年12月31日和2018年12月31日的未经审计季度财务数据(单位为千，每股数据除外)。我们认为，以下资料反映了公平陈述所列各期间资料所需的所有正常经常性调整。任何季度的经营业绩不一定代表未来任何时期的业绩。
2019 | ||||||||||||||||
第一 第四季度(1) | 第二季度(1) | 第三 季度(1) | 第四 季度 | |||||||||||||
总收入 | $ | 16,025 | $ | 13,083 | $ | 17,046 | $ | 14,055 | ||||||||
总运营支出 | 157,665 | 156,792 | 146,861 | 144,611 | ||||||||||||
运营亏损 | (141,640 | ) | (143,709 | ) | (129,815 | ) | (130,556 | ) | ||||||||
普通股股东每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (0.40 | ) | $ | (0.41 | ) | $ | (0.37 | ) | $ | (0.37 | ) | ||||
2018 | ||||||||||||||||
第一 季度 | 第二季度 | 第三 季度 | 第四 季度 | |||||||||||||
总收入 | $ | 29,039 | $ | 28,851 | $ | 41,757 | $ | 35,421 | ||||||||
总运营支出 | 106,441 | 125,866 | 127,575 | 188,452 | ||||||||||||
运营亏损 | (77,402 | ) | (97,015 | ) | (85,818 | ) | (153,031 | ) | ||||||||
普通股股东每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (1.16 | ) | $ | (1.43 | ) | $ | (1.32 | ) | $ | (1.14 | ) | ||||
_______
(1)由于我们于2019年1月1日采用ASC 842（注2），我们之前的10-Q表格中列出的季度金额进行了修订。2019年第一、第二和第三季度的总运营费用和运营亏损均分别调整了20万美元、20万美元和100万美元。
16.后续事件
2020年2月14日，我们通过公开发行股票，以每股19.00美元的价格出售了26,315,790股普通股。扣除承销折扣、佣金和预计发行费用后，此次发行的净收益总额约为4.781亿美元。此外，承销商已行使选择权，按公开发行价减去承销折扣，额外购买3947,368股普通股，净收益增加7,180万美元。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2019年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13a-15(E)条和第15d-15(E)条的定义，“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标和管理提供合理的保证。
287
目录表
在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时，必须应用其判断。根据对截至2019年12月31日我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(该术语在《交易法》规则13a-15(F)中定义)，以提供关于我们财务报告的可靠性的合理保证，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。管理层评估了截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制。管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013框架)中建立的标准进行评估。根据该评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2019年12月31日起有效。
截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，其报告包含在本Form 10-K年度报告中。
财务报告内部控制的变化
在截至2019年12月31日的三个月内，我们实施了与采用ASC 842相关的某些内部控制。在截至2019年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生其他对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理地可能对其产生重大影响的变化。
控制措施有效性的内在限制
无论控制系统的构思和操作如何完善，其设计都是为了提供合理的、但不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且必须考虑控制的好处相对于其成本。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证所有控制问题和舞弊事件都已被发现。由于任何控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
独立注册会计师事务所报告
致Moderna的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据Moderna委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》(COSO标准)中确立的标准，对Moderna截至2019年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，Moderna公司(本公司)根据首席运营官标准，截至2019年12月31日，在所有实质性方面对财务报告保持有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表，截至2019年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面亏损、可赎回可转换优先股和股东权益(亏损)以及现金流量，相关附注和我们于2020年2月27日的报告对此表示了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
288
目录表
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
波士顿，马萨诸塞州
2020年2月27日
项目9B。其他信息
没有。
289
目录表
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息是通过参考我们将包含在与2020年股东年会有关的委托书中的信息而纳入的，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在我们的财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交该说明书。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息是通过参考我们将包含在与2020年股东年会有关的委托书中的信息而纳入的，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在我们的财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交该说明书。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息是通过参考我们将包含在与2020年股东年会有关的委托书中的信息而纳入的，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在我们的财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交该说明书。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息是通过参考我们将包含在与2020年股东年会有关的委托书中的信息而纳入的，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在我们的财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交该说明书。
项目14.主要会计费用和服务
本项目所要求的信息是通过参考我们将包含在与2020年股东年会有关的委托书中的信息而纳入的，我们打算根据Form 10-K的一般指示G(3)在我们的财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交该说明书。
290
目录表
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
证物编号： | 展品索引 | |
3.1 | 注册人注册证书的修订和重订。(3) | |
3.2 | 修订及重订注册人附例。(3) | |
4.1 | 普通股证书样本。(1) | |
4.2 | 注册人及其某些股东于2018年5月7日在注册人及其某些股东之间第二次修订和重新签署了投资者权利协议。(1) | |
4.3 | 股本说明 | |
10.1# | 经修订的2016年股票期权和授予计划及其授予协议的格式。(1) | |
10.2# | 2018年股票期权和激励计划及其奖励协议的格式。(1) | |
10.3# | 注册人与其每一位董事之间的赔偿协议格式。(1) | |
10.4† | Moderna治疗公司和默克夏普多美公司之间的主合作和许可协议，日期为2015年1月12日，经日期为2016年1月8日的第1号修正案、截至2016年6月28日的第2号修正案、截至2016年6月28日的第3号修正案和截至2016年6月28日的第4号修正案修订。(1) | |
10.5† | 修订和重新签署了现代TX公司和默克·夏普·多姆公司之间的mRNA癌症疫苗合作和许可协议，日期为2018年4月17日。(1) | |
10.6† | 修改和重新签署了现代TX，Inc.和阿斯利康AB之间的期权协议，日期为2018年6月15日。(1) | |
10.7† | 现代TX，Inc.与阿斯利康AB之间的服务和合作协议的修订和重新签署，日期为2018年6月15日。(1) | |
10.8† | 专利子许可协议，由现代TX，Inc.与Cellscript，LLC和mRNA RiboTreateutics，Inc.签订，日期为2017年6月26日(仅就某些条款而言)。(1) | |
10.9 | Moderna Therapeutics，Inc.签订的租赁协议和ARE-Tech Square，LLC，日期为2016年5月26日，经2016年8月31日第1号修正案、2016年12月31日第2号修正案、2017年4月24日第3号修正案、2018年4月13日第4号修正案修订。（1） | |
10.10 | ModernaTX，Inc.对租赁协议的第五次修正案和ARE-Tech Square，LLC，日期为2019年8月28日。（4） | |
10.11 | Moderna治疗公司和Campanelli-Triate Norwood Upland，LLC之间的净租赁，日期为2016年8月29日，经截至2017年4月10日的第1号修正案和截至2018年3月16日的第2号修正案修订。(1) | |
10.12# | 修改并重新启动了2018年11月4日修订的执行离职计划和参与信函格式。(1) | |
10.13# | 本公司与STéphane Bancel之间的要约函，日期为2011年2月23日。(1) | |
10.14# | 本公司和Stephen Hoge之间的邀请函，日期为2012年11月16日。(1) | |
10.15# | 本公司与Lorence Kim之间的邀请函，日期为2014年2月20日。(1) | |
10.16# | 公司与Stéphane Bancel之间的信函协议日期为2018年6月13日，经2018年11月4日第1号修正案修订。（1） | |
10.17# | 本公司与Stephen Hoge之间的信件协议，日期为2017年10月17日。(1) | |
10.18# | 高级管理人员现金奖励奖金计划。(1) | |
10.19# | 非员工董事薪酬政策。（5） | |
10.20# | 注册人与其每一位高级职员之间的赔偿协议格式。(1) | |
10.21# | 2018年员工购股计划。(1) | |
10.22# | 非计划限制性股票奖励协议形式。（2） | |
10.23# | 非计划非合格股票期权协议形式。（2） | |
291
目录表
10.24# | ModernaTX，Inc.签订的战略顾问和过渡协议和John Mendlein，日期为2019年1月17日。（6） | |
10.25# | 公司与Tal Zaks之间的报价信，日期为2015年2月17日。 | |
10.26# | 公司与Juan Andres之间的报价信，日期为2017年3月16日。 | |
21.1 | 注册人的子公司。 | |
23.1 | 获得独立注册会计师事务所安永会计师事务所的同意。 | |
31.1 | 根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 | |
31.2 | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条对首席财务官的认证 | |
32.1+ | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证 | |
32.2+ | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证 | |
101.INS | XBRL实例文档 | |
101.SCH | XBRL分类扩展架构文档 | |
101.CAL | XBRL分类扩展计算文档 | |
101.DEF | XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | |
101.LAB | XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | |
101.PRE | XBRL分类扩展演示文稿链接文档 | |
† | 美国证券交易委员会已对某些部分给予保密待遇。 |
# | 指管理合同或任何补偿计划、合同或安排。 |
+ | 本协议附件32.1和32.2中提供的证明被视为与本年度报告的10-K表格一起提供，不会被视为根据修订后的1934年证券交易法第18节的目的而被视为“已存档”。除非注册人通过引用明确地将其纳入，否则此类证明不会被视为通过引用被纳入1933年证券法(修订本)或1934年证券法(修订本)下的任何文件。 |
(1) | 通过参考2018年11月9日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书(文件编号333-228300)合并。 |
(2) | 参考2018年11月28日向美国证券交易委员会提交的表格S-1（文件编号：333-228300）注册声明而成。 |
(3) | 通过参考2018年12月14日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件编号001-38753)并入。 |
(4) | 参考2019年11月6日向美国证券交易委员会提交的10-Q表格（文件编号001-38753）的当前报告合并。 |
(5) | 参考2019年5月9日向美国证券交易委员会提交的10-Q表格（文件编号001-38753）当前报告合并。 |
(6) | 参考2019年3月13日向美国证券交易委员会提交的10-K表格年度报告（文件编号001-38753）合并。 |
292
目录表
项目16.表格10-K摘要
不适用。
293
目录表
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。
Moderna公司 | |||
日期： | 作者： | /S/史黛芬银行 | |
2020年2月27 | |||
斯特凡纳银行 | |||
董事首席执行官兼首席执行官 | |||
294
目录表
授权书和签名
以下签名的每位个人特此构成并任命Stéphane Bancel和Lorence Kim为该人的真实合法律师和代理人，具有完全的替代和重新替代权，以该人的名义、地点和替代权，以任何和所有身份签署本年度报告表格10-K的任何和所有修订，并将其归档，连同所有证据以及与此相关的所有文件，证券交易委员会授予每一名上述事实律师和代理人充分的权力和授权，以在该场所内和周围进行和执行每一项必要和必要的行为和事情，尽可能完全符合该人可能或可以亲自做的所有意图和目的，特此批准并确认任何上述事实律师和代理人，或其中任何一个的任何替代者或多个替代者，可以凭借本协议合法行事或导致行事。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人身份签署。
签名 | 标题 | 日期 | ||
/S/史黛芬银行 | 首席执行官和董事(首席执行官) | 2020年2月27 | ||
斯特凡纳银行 | ||||
/s/ Lorence Kim，医学博士 | 首席财务官 (首席财务官) | 2020年2月27 | ||
洛伦斯·金，医学博士 | ||||
/s/Jennifer Lee | 首席会计官 (首席会计主任) | 2020年2月27 | ||
珍妮弗·李 | ||||
努巴尔湾Afeyan博士 | 董事长兼董事 | 2020年2月27 | ||
努巴尔湾Afeyan博士 | ||||
/s/Stephen Berenson | 主任 | 2020年2月27 | ||
斯蒂芬·贝伦森 | ||||
Robert Langer，Sc.D. | 主任 | 2020年2月27 | ||
罗伯特·兰格，理学博士 | ||||
/S/伊丽莎白·纳贝尔，医学博士 | 主任 | 2020年2月27 | ||
伊丽莎白·纳贝尔医学博士 | ||||
/s/弗朗索瓦·纳德，医学博士 | 主任 | 2020年2月27 | ||
弗朗索瓦·纳德，医学博士 | ||||
/s/Israel Ruiz | 主任 | 2020年2月27 | ||
Israel Ruiz | ||||
保罗·萨根 | 主任 | 2020年2月27 | ||
保罗·萨根 | ||||
/s/ Moncef Slaoui，博士 | 主任 | 2020年2月27 | ||
Moncef Slaoui博士 | ||||
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