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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格：10-K

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☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告

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截至本财政年度止12月31日, 2023

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或

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☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告

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从 到 .

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委员会档案号：001-38191

MUSTANG比奥，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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种植园街377号

伍斯特, 马萨诸塞州01605

(地址包括主要执行办公室的邮政编码)

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(781) 652-4500

(注册人的电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名经验丰富的发行人，则通过勾选标记进行验证。是的 ◻ 不是   ⌧

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如果注册人无需根据该法案第13条或第15（d）条提交报告，则通过勾选标记进行验证。是的 ◻ 不是   ⌧

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是    ⌧*◻

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在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内），注册人是否以电子方式提交了根据法规S—T（本章第232.405节）第405条要求提交的每个交互式数据文件。 是   ⌧*◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

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如果是新兴成长型公司，请通过勾选标记表明注册人是否选择不利用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订的财务会计准则。 ◻

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐没有其他选择。⌧

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截至注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值：美元38.7百万美元。

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MUSTANG比奥，Inc.

表格10-K的年报

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关于前瞻性陈述的特别警示通知

就经修订的1933年证券法(“证券法”)和经修订的1934年证券交易法(“交易法”)而言，本年度报告中讨论的某些事项可能构成前瞻性表述，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性表述明示或暗示的未来结果、业绩或成就大不相同。这句话“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“设计”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“定位”、“潜力”、“预测”、“寻求”、“应该”、“目标”，“Will”“Will”而类似的表述通常是为了识别前瞻性陈述。由于各种因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括但不限于本10-K表第I部分第1A项中“风险因素”项下讨论的那些因素。此类前瞻性声明包括但不限于有关我们的声明：

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我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期、估计、预测和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略和财务需求。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。除法律另有规定外，我们不承担更新任何前瞻性陈述的责任。

我们用这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。无论是作为新信息、未来事件或其他原因的结果.

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风险因素摘要

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我们的业务受到风险的影响，在作出投资决定之前，您应该意识到这些风险。下面描述的风险是与我们的投资相关的主要风险的摘要，而不是我们面临的唯一风险。您应仔细考虑这些风险因素、本10-K表格第I部分第1A项中描述的风险因素以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他报告和文件。他说：

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与我们的财务和资本要求相关的风险

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与我们的业务战略、结构和组织相关的风险

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药品开发和商业化的内在风险

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与依赖第三方相关的风险

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与影响生物制药和其他行业的立法和监管有关的风险

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与知识产权有关的风险及其与许可人的潜在纠纷

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堡垒生物科技公司(“堡垒”)控制的风险

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与出售我们的制造设施有关的风险

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第I部分

第1项：企业、企业和企业

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概述

野马生物公司(“野马”、“我们”或“公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，专注于将当今细胞和基因治疗方面的医学突破转化为治疗血液病、实体肿瘤和罕见遗传疾病的潜在疗法。我们的目标是通过许可或以其他方式获得这些技术的所有权权益，为其研究和开发提供资金，并最终获得超过许可或将技术推向市场，从而获得这些技术的权利。

我们目前专注于三个核心领域：针对血液系统恶性肿瘤的CAR T疗法，针对实体肿瘤的CAR T疗法，以及针对罕见遗传性疾病的基因疗法。对于每一种疗法，我们都与世界级的研究机构合作。对于我们的CAR T疗法，我们已经与希望之城国家医疗中心(“COH”或“希望之城”)、弗雷德·哈钦森癌症中心(“弗雷德·哈奇”)、全国儿童医院(“全国”)和梅奥医学教育和研究基金会(“梅奥诊所”)合作。在我们的基因疗法方面，我们与圣犹大儿童研究医院(圣犹大)和莱顿大学医学中心(LUMC)合作开发一流的离体慢病毒(“LV”)治疗X连锁严重联合免疫缺陷(“XSCID”)和RAG1严重联合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

CAR T疗法

我们的CAR T疗法流水线是在几个世界级研究机构的独家许可下开发的。我们的战略是授权这些技术，支持我们合作伙伴的临床前和临床研究活动，并将基础技术转移到我们或我们的合同制造商的细胞处理设施，以便进行我们自己的临床试验。

我们正在与弗雷德·哈奇合作开发针对CD20(MB-106)的血液肿瘤CAR T疗法。2021年5月，我们宣布美国食品和药物管理局(FDA)接受了我们的MB-106新药研究(IND)申请。截至2023年12月，约40名患者在由Fred Hutch(ClinicalTrials.gov标识：NCT03277729)赞助的正在进行的一期临床试验中接受治疗，约20名患者在由我们(ClinicalTrials.gov标识：NCT05360238)赞助的正在进行的一期临床试验中接受治疗。2023年，我们获得了安全审查委员会的批准，在正在进行的野马赞助的第一阶段试验的所有三个活跃分支中继续剂量递增。我们在2023年美国血液学会(ASH)年会上展示了正在进行的野马赞助的1期试验的最新结果，展示了良好的安全性、完全应答率和耐用性。截至2023年12月31日，MB-106 Mustang赞助的第一阶段试验正在等待一名患者完成进入第二阶段关键研究所需的最终剂量水平，以治疗复发或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

我们还在与COH靶向IL13Rα2(MB-101)合作开发实体肿瘤的CAR T疗法。此外，我们还与Nationwide合作开发了一种1型单纯疱疹病毒(HSV-1)溶瘤病毒(MB-108)，以增强MB-101的活性，用于治疗高度恶性脑瘤患者。由COH赞助的MB-101(ClinicalTrials.gov标识：NCT02208362)1期临床试验已经完成治疗阶段，患者继续接受长期安全性评估。由阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)赞助的MB-108(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03657576)1期临床试验于2019年第三季度开始。2023年10月，我们宣布FDA接受了我们的IND申请，即MB-101和MB-108的组合-称为MB-109-用于治疗IL13Rα2+复发或难治性胶质母细胞瘤(“GBM”)和高级别星形细胞瘤。

最后，我们正在与梅奥诊所合作开发一种新技术，该技术可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能被用作现成的疗法。我们正在评估一旦确定了主导结构，根据资源分配情况，提交IND申请进行多中心第一阶段临床试验的计划。

2023年5月18日，我们宣布了一系列变化，这些变化源于对我们的候选产品组合的审查，以确定我们计划的未来战略和我们的资源的适当分配。经过这次审查，我们决定停止我们的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)计划的开发(这样的计划，“停止的计划”)，所有这些都是与希望之城合作开发的CAT疗法。

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基因疗法

与圣裘德合作，我们的XSCID基因治疗计划(MB-117和MB-217)正在根据独家许可开发，以开发一种可能治愈XSCID的疗法，XSCID是一种罕见的遗传免疫系统疾病，受影响的患者在没有治疗的情况下无法活过婴儿期。在这些项目中，相同的慢病毒载体(LVV)将被用于转导患者的造血干细胞体外实验。然而，由于每种细胞产品各自的细胞处理过程不同，FDA认为它们是不同的产品，因此我们为每种产品分配了不同的名称：MB-117指定用于新生儿的细胞产品，MB-217指定用于先前移植的患者的细胞产品。

用于MB-117和MB-217的LVV已从先前的LVV进行了修改，以解决在使用使用先前的LVV设计的前任产品(分别指定为MB-107和MB-207)进行治疗后，患者的骨髓谱系中检测到的克隆百分比增加的担忧。尽管在40多名接受这两种前身产品治疗的患者中没有观察到安全信号，但出于充分的谨慎，我们和我们的学术合作伙伴决定用改进的LVV来取代前身LVV。我们预计NIH和St.Jude将在2024年分别在新生儿和先前移植的患者中启动第一阶段试验，使用改进的LVV分别生产MB-117和MB-217。

前身LVV已用于两个1/2期临床试验，涉及两种不同的自体细胞产品，通过转导患者的造血干细胞产生。如上所述，这些细胞产品被命名为MB-107和MB-207，并且各自的第1/2期临床试验是：由St.Jude赞助的MB-107产品在新诊断婴儿中的多中心试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01512888)和MB-207产品在先前移植患者中的单中心试验，该试验由美国国立卫生研究院(NIH)赞助(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01306019)。

2021年1月，我们安全地获得了FDA对MB-107 IND申请的“批准”，允许我们在两岁以下的新诊断为XSCID的婴儿中启动MB-107的关键非随机多中心第二阶段临床试验。2022年1月，FDA发布了关于我们的IND申请的临床搁置，等待额外的化学、制造和控制(CMC)数据，以允许在以前移植的XSCID患者中启动MB-207的关键非随机多中心第二阶段临床试验。

2022年，由于上文提到的克隆百分比增加引发的研究停止规则，NIH的研究被暂停。圣犹大选择在2023年4月自愿搁置他们的研究，我们选择自愿停止MB-107和MB-207的开发，转而使用MB-117和MB-217，然后再用任何一种前身产品治疗任何患者。圣裘德和美国国立卫生研究院都打算在改装后的LVV问世后，于2024年启动各自对MB-117和MB-217的研究。

MB-110，一流的离体治疗RAG1SCID目前正在LUMC进行欧洲1/2期多中心临床试验的评估。2022年，第一名患者接受了治疗，没有出现任何并发症，此后患者发展出了对新生儿标准疫苗反应良好的正常免疫系统。2024年，我们预计将增加更多的中心，并招募更多的患者。

到目前为止，我们还没有获得在任何市场销售我们的候选产品的批准，因此，我们的候选产品还没有产生任何产品销售。此外，自成立以来，我们已经发生了大量的运营亏损，预计在可预见的未来将继续出现重大的运营亏损，可能永远不会盈利。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.81亿美元。

我们是堡垒生物科技公司(“堡垒”)的控股子公司。

企业信息

我们于2015年3月13日在特拉华州注册成立。我们的执行办公室位于马萨诸塞州伍斯特普兰特大街377号，邮编：01605。我们的电话号码是(781)652-4500，电子邮件地址是邮箱：INFO@MUSIGANBIO.com.

我们的网站地址是www.merangBio.com。我们网站上的信息不是本10-K表格的一部分。我们将在以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K当前报告以及对这些报告的任何修订。我们不会将我们网站上的信息作为本10-K表格的一部分，也不会通过引用将其并入本表格10-K。美国证券交易委员会维护一个网站，其中包含年度、季度和当前报告、委托书和信息声明，以及发行人(包括我们)以电子方式向美国证券交易委员会提交的其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是https://www.sec.gov/.

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治疗管道

肿瘤学和血液系统恶性肿瘤的治疗

MB-106(CD20CAR T用于B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL))

我们认为CD20是B细胞恶性肿瘤免疫治疗的一个有前途的靶点。CD20是一种B细胞系特异性磷酸蛋白，在95%以上的B细胞NHL和CLL表面以高密度、均一密度表达。CD20在细胞表面是稳定的，最小的脱落、内化或对抗体结合的调节，作为一种可溶性抗原仅存在于纳摩尔水平。它已被公认为一种有效的免疫治疗靶点，广泛的研究表明，利妥昔单抗和其他抗CD20抗体治疗的B-NHL患者的肿瘤反应和生存率都有所改善。重要的是，尽管重复利妥昔单抗治疗，大多数复发的B-NHL患者的淋巴瘤细胞上仍有CD20的表达，CD20表达的缺失并不是产生治疗耐药性的主要原因。因此，检测CD20CAR T细胞作为非霍奇金淋巴瘤的免疫疗法是有充分理由的。

在美国，每年有超过8万例新确诊的非霍奇金淋巴瘤病例，每年有超过2万名患者死于这类疾病。大多数形式的NHL，包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，总共约占所有NHL病例的45%，除了异基因干细胞移植(allo-SCT)外，现有的治疗方法是无法治愈的。然而，许多NHL患者并不适合接受异基因干细胞移植，而且移植物抗宿主病的发病率和死亡率也限制了这种治疗。侵袭性B细胞淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤，是淋巴瘤最常见的亚型，占非霍奇金淋巴瘤的30%-35%。大多数侵袭性B-NHL患者经联合化疗治疗成功，但有相当比例的患者复发或有难治性疾病，这些患者的预后较差。因此，迫切需要创新的新疗法。

慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)是一种成熟的B细胞肿瘤，以单克隆性B淋巴细胞进行性聚集为特征。CLL被认为与NHL SLL是相同的(即，一种疾病具有不同的表现)。CLL和SLL中的恶性细胞具有相同的病理和免疫表型特征。术语CLL用于疾病主要表现在血液中时，而术语SLL用于主要累及结节时。

慢性淋巴细胞性白血病是西方国家成人最常见的白血病，约占美国所有白血病的25%至35%。据估计，到2024年，美国将新增20,700例慢性淋巴细胞性白血病病例。慢性淋巴细胞性白血病被认为是一种主要影响老年人的疾病，确诊时的中位年龄约为70岁；然而，在较年轻的人(例如，大约30至39岁)中做出这种诊断并不罕见。随着年龄的增长，发病率迅速增加。慢性淋巴细胞性白血病的自然病史变化很大，从最初诊断开始的生存时间约为2至20年，中位生存期约为10年。

大多数患者对最初的治疗会有完全或部分的反应。然而，CLL的传统治疗方法并不能治愈，而且大多数患者会复发。此外，许多患者会因为不耐受而需要改变治疗方法。由于CLL患者通常是中位年龄超过70岁的老年患者，并且由于大多数患者的病程相对良性，只有选定的患者才适合接受异基因干细胞移植等强化治疗。因此，对于复发和难治性疾病的患者，迫切需要具有良好安全性的创新新疗法。

在他们的IND项目下，Fred Hutch目前正在进行一项1/2期临床研究，以评估向复发或难治性B细胞NHL或CLL患者注射CD20指导的包含4-1BB和CD28共刺激信号域的第三代CAR T细胞(MB-106)的抗肿瘤活性和安全性(ClinicalTrials.gov标识：NCT03277729)。这项研究的次要终点包括安全性和毒性、通过总应答率和完全缓解率衡量的初步抗肿瘤活性、无进展生存期和总生存期。这项研究还在评估CAR T细胞的持久性和潜在的免疫原性。最后，这项研究的设计是为了与弗雷德·哈奇一起确定推荐的第二阶段剂量。弗雷德·哈奇打算在这项研究中招募大约50名受试者，这项研究由首席研究员、医学博士、M.P.H.、弗雷德·哈奇临床研究部副教授马兹亚·萨德曼领导。

FRED Hutch Ind在2019年进行了修改，纳入了与我们合作开发的优化制造工艺。

2021年5月，我们宣布FDA为我们的IND申请发布了一份安全进行函，允许启动MB-106在复发或难治性B细胞NHL或CLL患者中的多中心1/2期临床研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT05360238)。2022年8月，第一例患者在我们的研究中接受治疗。

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2021年11月，野马从美国国立卫生研究院NCI获得了约200万美元的赠款。这项为期两年的奖励为野马赞助的多中心试验提供了部分资金，以评估MB-106的安全性、耐受性和有效性。2023年8月，我们充分利用了这笔赠款。

2022年6月，MB-106获得了治疗Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)的孤儿药物名称。

2023年12月，Mustang在美国血液学会(ASH)年会上展示了正在进行的1/2期临床研究中治疗的惰性淋巴瘤患者的初步临床数据。所有9例患者对治疗均有临床反应；观察总有效率为100%。5例滤泡性淋巴瘤患者全部获得完全缓解。WN患者中，1例部分缓解，2例部分缓解。患有毛细胞白血病变异的单个患者经历了稳定的疾病。安全概况表明，MB-106耐受性良好，没有发生1级以上的细胞因子释放综合征(CRS)，也没有任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的报告。细胞的扩增和持久性也得到证实。

在2024年第一季度，该公司预计将在第一阶段结束会议上收到FDA关于其在复发或难治性WM中进行非随机注册多中心试验的战略的反馈。2024年下半年，该公司预计将治疗该试验中的第一名患者，这可能会在2026年下半年实现顶线结果。为了在整个过程中促进与FDA的互动，我们预计将在2024年上半年向FDA申请惰性淋巴瘤(包括WM)的再生医学高级治疗(RMAT)称号。我们目前正在评估在资源分配的情况下，我们可以在多大程度上继续开发其他非霍奇金淋巴瘤亚型的MB-106。

MB-109：组合MB-101(针对胶质母细胞瘤的IL13Rα2 CAR T细胞方案) 和MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)作为潜在的治疗方法IL13Rα2+复发或难治性胶质母细胞瘤和高级别星形细胞瘤。

利用CAR T细胞进行过继细胞免疫治疗是控制胶质母细胞瘤的一种有吸引力的新方法。CAR T细胞可以被改造成识别非常特定的、抗原性不同的肿瘤群体，并通过脑实质迁移来杀死恶性细胞。此外，溶瘤病毒(OV)已经被开发出来，以有效地感染和杀死肿瘤中的癌细胞，以及改变微环境以提高肿瘤的免疫原性和免疫细胞在肿瘤内的运输。由于这些特性，OVS已被研究与其他治疗相结合，以增强免疫治疗的有效性。

在OV(MB-108)和CAR T细胞疗法(MB-101)作为单一药物的临床研究中已经观察到了初步的抗肿瘤活性；然而，联合使用还没有被探索。为了确定这两种疗法的组合是否会产生协同效应，COH的研究人员在裸鼠的原位GBM模型上开展了临床前研究。来自希望之城的Christine Brown博士在美国癌症研究协会2022年年会上展示了这些临床前研究。观察到，单纯疱疹病毒1型OV和IL13Rα2导向的CAR-T细胞联合治疗没有导致比单独治疗更多的不良事件，更值得注意的是，HSV-1 OV治疗前通过增加免疫细胞渗透来重塑肿瘤微环境，并增强了脑室或肿瘤内亚治疗剂量IL13Rα2导向CAR-T细胞治疗的疗效。这些临床前研究旨在提供对这一组合方法的更深层次的了解，以支持将评估HSV-1 OV(MB-108)和IL13Rα2导向的CAR-T细胞(MB-101)的组合研究的潜在益处。

2023年10月，我们获得了美国食品和药物管理局对MB-109IND应用的安全进行“批准”，允许我们启动一项针对IL13Rα2+复发性基底细胞瘤和高级别星形细胞瘤患者的MB-109的第一阶段开放标签、非随机、多中心研究。在这项第一阶段的临床研究中，我们打算评估CAR-T细胞(MB-101)和单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒(MB-108)在IL13Rα2+高级别胶质瘤患者中的联合应用。这项研究的设计首先涉及队列中的领先，其中患者只接受MB-101治疗，而不事先给予MB-108治疗。在成功确认MB-101单独的安全性后，这项研究将调查肿瘤内给予MB-108的剂量增加，然后是肿瘤内(ICT)和脑室(ICV)双重给予MB-101。我们目前正评估可在多大程度上展开这项研究，但须视乎资源的分配情况而定。

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MB-101(治疗胶质母细胞瘤的IL13Rα2 CAR T细胞程序)

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基底节细胞瘤是最常见的脑和中枢神经系统(“CNS”)肿瘤，约占原发脑和中枢神经系统恶性肿瘤的49.1%，约占所有胶质瘤的54%，约占所有原发脑和中枢神经系统肿瘤的16%。预计2023年美国将有超过14,490例新的GBM病例被诊断出来。恶性脑瘤是导致15-39岁青少年癌症相关死亡的第二大原因，也是美国15-19岁青少年中最常见的癌症。虽然在美国和欧盟(EU)，GBM是一种每年每10万人中有2-3例的罕见疾病，但它是相当致命的，历史上五年生存率低于10%，几十年来几乎没有变化。标准的护理治疗包括最大限度的手术切除，

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放疗和替莫唑胺化疗，虽然很少治愈，但被证明可以将中位总生存期从4.5个月延长到15个月。由于肿瘤对传统疗法的固有抵抗力，基底膜仍然很难治疗。

针对脑瘤的免疫治疗方法提供了比传统治疗更有希望的方法。IL13Rα2是CAR T治疗的一个有吸引力的靶点，因为它在正常组织中表达有限，但在超过50%的基底细胞瘤表面过表达。CAR-T细胞被设计为表达在单个位点突变的膜拴系的IL-13受体配体(13位谷氨酸为酪氨酸；E13Y)，与IL13Rα2有高亲和力，并减少与IL13Rα1的结合，以减少健康组织的靶向(Kahlon KS等人的研究。癌症研究中心。 2004;64:9160-9166).

我们正在开发一种优化的CAR-T产品，包括CAR-T设计和T细胞工程方面的增强，以提高抗肿瘤效力和T细胞持久性。其中包括第二代铰链优化的CAR，其中包含IgG4连接子的突变，以减少偏离目标的FC相互作用(Jonnalagadda M等人的研究。分子疗法。2015；23(4)：757-768)，4-1BB(CD137)共刺激信号域，用于改善CAR T细胞的存活和维持，以及CD19的胞外域作为选择/跟踪标记。为了进一步提高持久性，要么中央记忆T细胞(T_CM)或丰富的CD62L+幼稚和记忆性T细胞(T_N/MEM)是分离和浓缩的。我们的制造工艺限制离体扩增，旨在减少T细胞耗尽并保持T细胞_CM或T_N/MEM表型。基于CAR-T在小鼠GBM异种移植模型上的实验，这些CAR修饰的T细胞_CM和T_N/MEM细胞已被证明比前几代CAR-T细胞更有能力和持久性。

我们在COH的学术合作伙伴最近完成了他们第一阶段研究的治疗阶段，该研究旨在评估使用T的可行性和安全性_CM或T_N/MEM浓缩的IL13Rα2特异性CAR工程T细胞用于临床研究参与者的IL13Rα2复发/难治性恶性胶质瘤(ClinicalTrials.gov鉴定：NCT02208362)。在这项研究中，COH纳入并治疗了65名患者，其中58名患者按照研究方案接受了3个周期的CAR T细胞。2024年3月，这项研究的结果发表在自然医学。初步数据表明，CAR-T细胞耐受性良好，在任何研究手臂中都没有观察到剂量限制毒性，也没有出现任何CRS或与治疗相关的死亡。在58名可评估疾病反应的患者中，50%的患者病情稳定(SD)或更好；22%的患者，包括8名4级胶质瘤患者，至少90天内病情稳定或更好。2例患者部分缓解，1例患者完全缓解。2016年，COH报告说，一名患者根据神经肿瘤学标准(“RANO”)中的反应评估(“RANO”)提出的影像和临床特征，对治疗取得了完全应答。这一结果作为个案报告发表在《新英格兰医学杂志》(Brown CE等人新泽西。2016；375：2561-9)。如文中所述，这位被诊断为复发性多灶性胶质母细胞瘤的患者在220天内通过两种颅内递送途径多次输注IL13Rα-2特异性CAR-T细胞，即向切除的肿瘤腔内输注，然后向脑室系统输注。颅内输注IL13Rα-2靶向CAR-T细胞与3级或更高级别的毒性反应无关。经CAR-T细胞治疗后，所有颅内和脊髓肿瘤均消退，脑脊液中细胞因子和免疫细胞水平相应增加。这种临床反应在CAR T细胞治疗开始后持续了7.5个月；然而，患者的疾病最终在四个与原始肿瘤不同且不相邻的新位置复发，其中一个病变的活检显示IL13Rα2的表达减少。

COH研究的结果为三项新的MB-101研究奠定了基础：

MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)

MB-108是一种有条件复制能力的下一代溶瘤单纯疱疹病毒(OHSV)，即它可以在肿瘤细胞中复制，但不能在正常细胞中复制，从而通过这一过程直接杀死肿瘤细胞。C134在肿瘤中的复制不仅会杀死受感染的肿瘤细胞，还会导致肿瘤细胞充当制造新病毒的工厂。当肿瘤细胞死亡时，这些病毒颗粒被释放出来，然后可以继续感染附近的其他肿瘤细胞，继续肿瘤的杀灭过程。除了这种直接的溶瘤活性外，病毒还促进了对存活的肿瘤细胞的免疫反应，从而增加了治疗的抗肿瘤效果。该病毒表达来自同一病毒家族的另一种病毒的基因，人类巨细胞病毒使其能够更好地复制

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在肿瘤细胞上比其第一代前辈要强。然而，这种病毒也经过了基因改造，以最大限度地减少对接受治疗的患者产生的任何毒性影响。

为了在第一代病毒的基础上改进这种病毒，修改的重点是改善病毒的复制和在肿瘤床内的传播，以及增强旁观者对未感染的肿瘤细胞的损害。这些效应累积起来应该会导致免疫冷瘤转变为免疫热瘤，我们预计这将增加我们的IL13Rα2导向CAR T治疗基底膜和高级别星形细胞瘤的疗效。

UAB的奥尼尔综合癌症中心是MB-108 1期试验的唯一临床试验站点，该站点已启动1期试验，并于2019年开始招募患者(ClinicalTrials.gov标识：NCT03657576)。这项研究的主要目的是确定通过脑内立体定向注射单剂量MB-108的安全性和耐受性，并确定溶瘤病毒的最大耐受量(MTD)。次要目标是获得有关MB-108在治疗复发恶性胶质瘤患者中潜在益处的初步信息，包括疗效标记物的相关数据，包括肿瘤进展时间和患者生存时间。截至2023年4月，已有9名患者参加了这项研究。

体内CAR T平台技术

我们正在与梅奥诊所合作开发一种新技术，该技术可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能被用作现成的疗法。这项技术由拉里·R·皮斯博士开发，他是梅奥诊所免疫学和免疫疗法中心的首席研究员和前董事研究员，是一个使用两步法进行CAR T疗法的新平台。首先，给患者注射一种多肽，以驱动患者常驻T细胞的增殖。然后，将病毒载体直接注射到患者的淋巴结中。反过来，病毒结构感染激活的T细胞，并有效地形成CAR T细胞体内在病人身上。成功的实施可能会产生现成的产品，而不需要分离和扩增患者的T细胞离体在细胞处理设施中。

临床前概念验证已经建立，这项技术的持续开发将在梅奥诊所进行。我们正在评估一旦确定了主导结构，根据资源分配情况，提交IND申请进行多中心第一阶段临床试验的计划。

罕见遗传病的基因治疗

MB-117和MB-217(分别命名为MB-107和MB-207，在用改良的LVV替换以前的LVV后)(体外慢病毒疗法治疗X连锁严重联合免疫缺陷(XSCID))

XSCID是一种罕见的遗传免疫系统疾病，几乎只发生在男性，在这种情况下，受影响的患者在不治疗的情况下无法活过婴儿期。野马生物的一流离体慢病毒基因治疗XSCID作为两种不同的细胞产品已在两个第1/2期临床试验中使用相同的前任慢病毒载体进行：(1)由St.Jude领导的针对新诊断患者的MB-107的多中心试验，该试验还包括旧金山加州大学伯尼奥夫儿童医院(“UCSF”)和西雅图儿童医院(“西雅图儿童医院”)(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01512888)和(2)在NIH对先前曾接受过造血干细胞移植的患者进行的MB-207的单中心试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01306019)。如上所述，2022年，由于患者髓系克隆百分比增加而触发的研究停止规则，NIH的研究被暂停。圣犹大选择在2023年4月自愿搁置他们的研究，我们选择自愿停止MB-107和MB-207的开发，转而使用MB-117和MB-217，然后再用任何一种前身产品治疗任何患者。在St.Jude和NIH的临床试验中接受治疗的所有患者继续接受跟踪，并保持临床稳定，没有明显的血液异常，包括没有观察到插入突变和/或恶性肿瘤。圣犹大和美国国立卫生研究院都打算在2024年推出改进的LVV后，分别启动对MB-117和MB-217的研究。

作为解决与克隆扩张有关的担忧的一部分，圣犹大、加州大学旧金山分校、西雅图儿童医院和美国国立卫生研究院现有的联合小组决定暂停使用主要的慢病毒载体。展望未来，前身LV载体将被用于生产MB-117和MB-217细胞产品的修改后的LV载体所取代。圣裘德已经通知我们，它打算在使用MB-117的新诊断婴儿中启动一项新的第一阶段试验，美国国立卫生研究院也通知我们，它打算在以前使用MB-217的移植患者中启动一项新的第一阶段试验，每次试验将在2024年进行。他说：

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MB-110(体外慢病毒疗法治疗RAG1严重联合免疫缺陷(SCID))

在独家许可下，并与LUMC合作，MB-110是一流的离体RAG1SCID的治疗方法正在开发中。由于完全重组酶激活基因-1(RAG1)缺陷引起的严重联合免疫缺陷(“SCID”)是一种罕见的遗传性疾病，其原因是RAG1基因的零突变导致不到1%的野生型V(D)J重组活性。新生儿出现威胁生命的、严重的、反复感染的机会性真菌、病毒和细菌微生物，以及皮疹、慢性腹泻、生长迟缓和发烧。免疫学观察包括严重的T和B细胞淋巴细胞减少，血清免疫球蛋白降低或缺失，以及正常的自然杀伤细胞计数。与其他类型的SCID一样，RAG1-SCID在婴儿时期是致命的，除非通过造血干细胞移植(HSCT)实现免疫重建。

MB-110包括在患者自身基因修饰的血液干细胞回输之前进行低剂量调节，目前正在欧洲进行1/2期多中心临床试验。正在进行的临床试验已经招募了第一名患者，预计在不久的将来还会增加更多的临床地点。RAG1-SCID计划已被欧洲药品管理局授予孤儿药物称号。

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我们还与LUMC分子干细胞生物学教授兼分子免疫学家Frank J.Staal博士建立了持续的合作伙伴关系，他的实验室开发了MB-110疗法。斯塔尔博士将在他的实验室继续开发更多的LV基因疗法，根据协议，我们拥有某些权利。

知识产权和专利

一般信息

我们的目标是为我们的产品、配方、工艺、方法和其他专有技术获得、维护和实施专利保护，保护我们的商业秘密，并在不侵犯其他各方的专有权利的情况下运营，无论是在美国还是在其他国家。我们的政策是积极寻求在适当的情况下，通过合同安排和专利的组合，在美国和世界其他地方为我们的候选产品、专有信息和专有技术获得广泛的知识产权保护。

我们还依赖于我们的科学和技术人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商(“技术诀窍”)的技能、知识和经验。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，以及对于专利可能难以执行的发明，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。为此，我们要求所有员工、顾问、顾问和其他承包商签订保密协议，禁止泄露机密信息，并在适用的情况下，要求披露和转让他们产生或制造的想法、发展、发现和发明，以及对我们的业务重要的想法、发展、发现和发明。

专利和其他专有权利对我们的业务发展至关重要。我们将能够保护我们的专有技术不被第三方未经授权使用，前提是我们的专有权利受到有效和可强制执行的专利的保护，受到监管机构排他性的支持，或者被有效地作为商业秘密保留。我们拥有或独家许可一些与我们的化合物和其他技术相关的专利和专利申请，但我们不能保证已发布专利的保护范围，或此类专利将经受住有效性或可执行性挑战，或任何未决专利申请将作为专利发布。

一般来说，美国的专利申请要保密18个月或更长时间。生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题。因此，我们无法预测生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度，或它们的可执行性。到目前为止，对于生物技术专利中允许的权利要求的广度，还没有一致的政策。第三方或竞争对手可能会挑战或规避我们的专利或专利申请(如果已发布)。如果我们的竞争对手在美国准备并提交专利申请，声称拥有我们也声称拥有的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干扰或派生程序，以确定发明的优先权，这可能导致大量成本，即使最终结果对我们有利。由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们将我们的任何产品商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内失效或继续存在，从而削弱该专利的任何优势。然而，涵盖已获得监管部门批准的产品的专利的寿命可能有能力通过专利恢复计划延长，尽管任何此类延长可能仍然微乎其微。此外，法定上限对任何此类延期都施加了进一步限制。

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如果向第三方颁发的专利包含一项或多项排他性或相互冲突的权利要求，并且这些权利要求最终被确定为有效和可强制执行，我们可能被要求获得该专利下的许可证，或者开发或获得替代技术。如果诉讼涉及第三方索赔，诉讼中的不利结果可能会使我们对该第三方承担重大责任，要求我们向该第三方寻求争议权利的许可，和/或要求我们停止使用该技术。此外，我们违反现有许可或未能获得将我们的产品商业化所需的技术许可，可能会严重损害我们的业务。我们还可能需要开始诉讼，以强制执行向我们颁发的任何专利，或确定第三方专有权的范围和有效性。诉讼不仅涉及巨额费用，还将涉及我们的主要高管和研发人员的大量时间投入。

2015年3月，我们向COH授权了与CAR T技术相关的知识产权。2023年5月，我们宣布了一系列变化，原因是对我们的候选产品组合进行了审查，以确定我们计划的未来战略和我们的资源的适当分配。在这次审查之后，我们决定停止我们的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)计划的开发，并终止了相关的许可协议。从COH获得许可的权利组合现在包括针对IL13Rα2的CAR的专利和应用，以及与修改的CAR铰链区域、制备CAR T细胞特定亚群的CAR T细胞的方法以及管理CAR T细胞的方法相关的权利。根据该专利获得的与IL13Rα2目标汽车相关的知识产权包括在美国、澳大利亚、中国、欧洲、俄罗斯、日本、香港、以色列和墨西哥获得的专利，该专利家族还包括在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、韩国、俄罗斯、日本、以色列、墨西哥和新西兰正在申请的专利。IL13Rα2目标车颁发的任何专利都将在2035年之前到期。与相关改装汽车铰链区域相关的许可知识产权包括在中国、欧洲和日本的专利问题，以及在美国、澳大利亚、中国和欧洲的未决申请。改装后的汽车铰链区家族颁发的专利最早将于2034年到期。与CAR T细胞制备或管理方法相关的许可知识产权包括在中国、欧洲和日本的专利问题，以及在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、日本、以色列、墨西哥、俄罗斯和新西兰的未决申请。与这些技术相关的专利最早将于2035年到期，就管理办法而言，最早将于2036年到期。

此外，在2015年3月，我们与COH签署了一项赞助研究协议，根据协议，研究将在斯蒂芬·福尔曼博士和克里斯汀·布朗博士的实验室进行。受赞助的研究协议赋予我们在规定的最高条款下就实验室未来产生的任何发明进行第一次谈判的权利。

2017年5月，我们授权了与Car T技术相关的知识产权，用于从Fred Hutch那里瞄准CD20。知识产权包括根据《专利合作条约》提出的一项国际申请(即PCT申请)，该申请现已成熟为几项已颁发的专利，包括在美国和欧洲的已颁发专利，以及在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰和俄罗斯的未决申请。这些申请包含与各种以CD20为靶标的CAR构建体和CAR T细胞以及其制造和使用方法相关的权利要求。主张PCT申请优先权的国家阶段申请于2018年5月提交，以便开始对索赔进行实质性审查。这些国家阶段申请到期的专利最早将于2037年3月到期。

2017年3月，我们从加州大学洛杉矶分校(UCLA)获得了与特异性结合PSCA的抗体和结合剂相关的知识产权许可。2023年8月，我们终止了与加州大学洛杉矶分校的许可协议。

2018年8月，我们从圣犹大儿童研究医院获得了XSCID技术相关的离体慢病毒载体基因治疗计划提供正常拷贝的IL2RG先天XSCID患者的基因。

2019年2月，我们从俄亥俄州哥伦布市的Nationwide获得了与HSV-1溶瘤病毒C134相关的材料和技术信息。

2019年8月，我们从CSL Behring(Cal免疫)那里获得了Cytigity的许可^TM由圣裘德开发和使用的稳定的生产者细胞系。《周而复始》^TM为了生产MB-107和MB-207的病毒载体，建立了稳定的生产细胞系。然而，决定修改用于转导XSCID患者造血干细胞的LVV，从而分别用MB-117和MB-217取代MB-107和MB-207，使得稳定的生产细胞不再有用。因此，2023年8月14日，我们通知加州免疫公司，我们将终止加州免疫公司的许可证，该许可证在通知后60天生效。

2020年9月，我们与Sirion Biotech签订了独家的全球许可协议，获得Sirion的LentiBOOST的权利^TM开发甲基溴-207的技术。本许可证包括在美国、欧洲、日本和以色列授予的专利和待处理的申请的权利。2021年12月，这项许可协议被修订，除了用于治疗XSCID的慢病毒干细胞基因疗法外，还包括CD20导向的CART。我们最终希望将这项技术用于MB-217的开发。

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2021年11月，我们与莱顿大学医学中心签订了一项独家的全球许可协议，以获得一流的离体慢病毒基因治疗RAG1严重联合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

2021年8月，我们与Mayo Clinic签订了一项独家许可协议，使用一项新技术，该技术可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能允许此类疗法用作现成疗法。

除了我们获得许可的技术外，我们还单独和与COH合作开发了我们自己的专有知识产权。特别是，我们提交了一份针对制造基于细胞的治疗药物的优化方法的美国临时申请，我们和COH作为共同申请者，提交了一份针对血液病癌症治疗方法的美国临时申请。

除了我们获得许可的技术外，我们还单独和与COH合作开发了我们自己的专有知识产权。特别是，我们在美国和欧洲有针对制造基于细胞的疗法的方法的未决申请，以及在美国和台湾与抗独特型抗体相关的未决PCT申请和申请。作为共同申请者，我们和COH还拥有未决的PCT申请，以及在美国和台湾的申请，涉及用联合疗法治疗血液病癌症的方法。他说：

其他知识产权

我们依靠商标、商业秘密、技术诀窍和持续的技术进步来发展和保持我们的竞争地位。为了保护商业秘密和专有信息的机密性，我们要求我们的员工、科学顾问、顾问和合作者在与我们建立关系时签署保密协议，如果是我们的研发合作者以外的其他方，则同意将他们的发明转让给我们。这些协议旨在保护我们的专有信息，并授予我们对与我们的关系相关而开发的技术的所有权。然而，这些协议可能不会在未经授权披露商业秘密的情况下为我们的商业秘密提供保护。

除了专利保护外，我们还可以利用孤儿药品条例或修订后的1938年《食品、药物和化妆品法》(简称FDCA)的其他条款，为我们的某些候选产品提供市场排他性。孤儿药品条例鼓励制药和生物技术公司开发和制造治疗罕见疾病的药物。罕见疾病目前被定义为在美国存在于20万人以下的疾病，或者在美国影响超过20万人但赞助商并不现实地预计其将产生净利润的疾病。根据这些规定，指定孤儿药物的制造商可以寻求税收优惠，FDA首次批准指定孤儿产品的持有者将获得FDA批准的孤儿产品的七年市场排他期。

许可证、临床试验和赞助研究协议

圣犹大儿童研究医院

XSCID许可证

2018年8月2日，我们与圣犹大签订了一项独家全球许可协议，开发一流的离体慢病毒基因治疗XSCID除了每年10万美元的维护费(从2019年开始)外，我们还为独家许可证支付了100万美元的对价。圣裘德有资格在实现五个开发和商业化里程碑后获得总计1350万美元的付款。按特许产品(如MB-117和MB-217)的净销售额支付个位数中位数的特许权使用费。

XSCID非干预性服务协议

2019年12月，我们与圣裘德儿童研究医院的附属公司儿童CGMP有限责任公司(“儿童”)签订了一项非介入服务协议，根据协议，儿童研究提供慢病毒载体用于非临床XSCID研究目的，以及相关的咨询服务，我们同意在执行时提供约80万美元的资金。

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XSCID数据传输协议

2020年6月，我们签订了XSCID项目的数据传输协议(“XSCID DTA”)。根据XSCID DTA的条款，我们预付了大约110万美元，并将偿还圣犹大正在进行的调查人员发起的研究的额外费用。

希望之城国家医疗中心

2017年2月，我们和COH通过签订三份单独修订和重述的独家许可协议，修订和重述了我们于2015年3月17日签署的许可协议(原COH协议)，其中一份与CD123-Directed CAR T计划有关，一份与IL13Rα2-Directed CAR T计划有关，另一份与Spacer技术有关(如下所述)。截至2023年12月31日，COH拥有我们A类普通股845,385股，可转换为56,359股普通股，并有权任命一名成员进入我们的董事会(以下简称“董事会”)。

此外，我们与COH签订了一项赞助研究协议，根据该协议，我们每年为持续研究提供200万美元的资金，分四次平均支付，于2020年第一季度结束。在这项安排下涵盖的研究包括IL13Rα2-Directed CAR T计划、CD123-Directed CAR T计划和Spacer技术。

2023年5月，我们宣布了一系列变化，原因是对我们的候选产品组合进行了审查，以确定我们计划的未来战略和我们的资源的适当分配。经过这次审查，我们决定停止开发已停止的项目，其中包括我们与希望之城合作开发的CAR T疗法组合的一部分。

IL13Rα2许可证

2017年2月，我们与COH签订了经修订和重新签署的独家许可协议，以获得与IL13Rα2-Directed CAR T计划相关的专利权相关的知识产权(以下简称IL13Rα2许可证)。根据IL13Rα2许可证，我们和COH承认已经根据最初的COH协议支付了预付费用。此外，COH有资格获得年度维护费、总计约1450万美元的里程碑付款，以及特许产品净销售额的中位数至个位数的特许权使用费。我们有义务向COH支付与分许可相关的某些收入的一定比例，范围从15岁左右到35岁左右，这取决于任何产品开发过程中分许可的时间。

IL13Rα2CRA(胶质母细胞瘤)

2017年2月，我们签订了IL13Rα2-Directed CAR T计划的临床研究支持协议(简称“IL13Rα2 GBM CRA”)。根据IL13Rα2 CRA的条款，我们预付了大约9,000美元，并将为正在进行的研究人员发起的研究向每位患者额外提供140,000美元。此外，我们同意每年资助约66,000美元用于IL13Rα双向CAR T疗法(也称为MB-101)的临床开发。

IL13Rα2CRA(软脑膜胶质母细胞瘤)

2020年10月，我们签订了IL13Rα2导向CAR T计划的临床研究支持协议，该计划适用于患有软脑膜胶质母细胞瘤、室管膜瘤或髓母细胞瘤的成人患者(“IL13Rα2软脑膜CRA”)。根据IL13Rα2软脑膜CRA的条款，我们预付了大约29,000美元，并将为每个患者额外提供150,000美元用于正在进行的研究人员发起的研究。此外，我们同意每年资助约200,000美元用于IL13Rα双向CAR T疗法的临床开发。

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赞助研究协议-IL13Rα2和C134组合

2020年10月，我们与COH签订了一项赞助研究协议，对潜在的IL13Rα2进行组合研究 CAR和C134溶瘤病毒疗法(也称为MB-108)。2022年11月，对SRA进行了修订，纳入了额外的资金。根据修订后的SRA，我们为该计划总共资助了90万美元的研究。

间隔器许可证

于2017年2月，我们与COH订立经修订及重新签署的独家许可协议，以取得与Spacer相关的专利权的知识产权(“Spacer许可”)。根据Spacer许可证，COH将获得每年10,000美元的维护费。如果SPACER技术与IL13Rα2汽车一起使用，则无需支付版税，如果SPACER技术与其他知识产权结合使用，则应根据许可产品的净销售额支付较低个位数的版税。我们有义务在35年代中期向COH支付与再许可相关的某些收入的一定比例。

IV/ICV许可证

2017年2月，我们与COH公司签订了独家许可协议(“IV/ICV许可”)，以获得与脑室内和脑室内输送表达CARS的T细胞的方法相关的专利申请的知识产权。根据IV/ICV许可证，2017年3月，我们向COH支付了10万美元的预付款。COH有资格在达到里程碑时获得总计约10万美元的里程碑付款，以及每年的维护费。较低个位数的特许权使用费应按授权产品的净销售额支付。我们有义务在35年代中期向COH支付与再许可相关的某些收入的一定比例。

生产许可证

2018年1月3日，我们与COH签订了一项非独家许可协议，以获得与许可产品的开发、制造和商业化相关的专利和许可专有权利。除了每年的维护费外，我们还为专利权和特许专有技术的许可证支付了75,000美元的对价。低至个位数的特许权使用费应按授权产品的净销售额支付。

加州大学执照

2017年3月17日，我们与加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Regents达成独家许可协议，获得与用于癌症靶向和检测的工程化抗前列腺干细胞抗原抗体相关的专利申请的知识产权。根据加州大学洛杉矶分校的许可证，我们向加州大学洛杉矶分校支付了20万美元的预付款，并拖欠了每年的维护费。此外，加州大学洛杉矶分校有资格获得总计1,430万美元的里程碑式付款，特许产品净销售额的中位数至个位数的特许权使用费付款。2023年7月10日，我们通知加州大学洛杉矶分校，我们将终止2023年8月9日生效的加州大学洛杉矶分校执照。

弗雷德·哈钦森癌症中心

CD20技术许可证

从2017年7月3日起，我们与Fred Hutch签订了一项独家的全球许可协议，使用与自体T细胞相关的CAR T疗法，该T细胞被设计成表达CD20特定的CAR(“CD20技术许可证”)。根据CD20技术许可，我们向Fred Hutch支付了30万美元的预付费用，并在许可的每个周年日欠下50,000美元的年度维护费，直到我们获得监管部门对使用CD20技术的许可产品的批准。为实现总计3910万美元的发展里程碑，还需支付额外款项。中位数至个位数的特许权使用费按授权产品的净销售额支付。

CD20 CTA(NHL和CLL)

此外，2017年7月3日，与Fred Hutch的CD20技术许可证一起，我们签订了一项由研究人员发起的临床试验协议(CD20 CTA)，为Fred Hutch的1/2期临床试验提供部分资金，评估CD20技术对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的安全性和有效性。在CD20 CTA方面，我们同意为2017年第四季度开始的临床试验提供高达530万美元的相关费用。

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2020年11月，CD20 CTA被修订为包括约180万美元的额外资金，2022年1月，CTA被修订为增加约220万美元的资金，用于治疗额外的患者。

全国儿童医院许可证

2019年2月20日，我们与Nationwide达成了一项独家全球许可协议，开发用于治疗多形性胶质母细胞瘤的溶瘤病毒(Nationwide称为C134；现在我们称为MB-108)。我们为独家许可证支付了20万美元的对价。National有资格在实现开发和商业化里程碑后获得总计7750万美元的额外付款。低至个位数的特许权使用费应按授权产品的净销售额支付。

中超贝林(加州免疫)许可证

2019年8月23日，我们与CSL Behring(加州免疫)就Cytigity达成了非独家许可协议^TM用于生产慢病毒基因治疗XSCID基因治疗方案的稳定生产细胞系。赛特克里特^TM我们的MB-107和MB-207慢病毒基因治疗XSCID的前身LVV是用稳定的生产细胞系生产的。我们支付了20万美元作为许可证的对价。CSL Behring(加州免疫公司)有资格在实现开发和商业化里程碑后获得总计120万美元的额外付款。低至个位数的特许权使用费是根据特许产品的净销售额支付的。然而，决定修改用于转导XSCID患者造血干细胞的LVV，从而分别用MB-117和MB-217取代MB-107和MB-207，使得稳定的生产细胞不再有用。因此，2023年8月14日，我们通知加州免疫公司，我们将终止加州免疫公司的许可证，该许可证在通知后60天生效。

天狼星生物技术许可证

在2020年10月6日，我们宣布了一项许可协议，根据该协议，我们从Sirion Biotech GmbH(“Sirion”)获得了LentiBOOST™技术的技术权，用于开发MB-207，我们的前身慢病毒基因疗法用于治疗XSCID患者，这些患者以前曾接受过造血干细胞移植(“HSCT”)治疗，并表示需要再次治疗。LentiBOOST™是天龙公司专有的慢病毒载体非细胞毒性转导增强剂。我们最终希望将这项技术用于MB-217的开发，MB-217是一种细胞产品，使用改良的LVV转导以前接受过HSCT治疗的患者的造血干细胞。

根据协议，我们向天狼星一次性支付了10万美元的预付款。此外，在实现某些开发和商业化里程碑后，天狼星有资格获得总额高达约910万美元的额外付款。低至中个位数的特许权使用费应根据授权产品的全球累计净销售额支付。

2021年12月，对该许可协议进行了修改，将CD20定向汽车包括在内。天狼星有资格获得总额高达约910万美元的额外付款，前提是该额外产品实现了某些开发和商业化里程碑。

梅奥医学教育和研究基金会

Car T技术许可证

2021年8月12日，我们宣布与Mayo Clinic签署了一项独家许可协议，使用一项新技术，该技术可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能允许此类疗法用作现成疗法。

这项技术由拉里·R·皮斯博士开发，他是梅奥诊所免疫学和免疫疗法中心的首席研究员和前董事研究员，是一个使用两步法进行CAR T疗法的新平台。首先，给患者注射一种多肽，以驱动患者常驻T细胞的增殖。然后，将病毒载体直接注射到患者的淋巴结中。反过来，病毒结构感染激活的T细胞，并有效地形成CAR T细胞体内在病人身上。成功的实施可能会产生现成的产品，而不需要分离和扩增患者的T细胞体外实验。

临床前概念验证已经建立，这项技术的持续开发将在梅奥诊所进行。我们正在评估一旦确定了主导结构，根据资源分配情况，提交IND申请进行多中心第一阶段临床试验的计划。

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根据这项协议，我们支付了80万美元的预付款，并将支付每年25,000美元的维护费。在实现开发和商业里程碑时，应为两种许可产品中的每一种支付额外费用，每种产品的总金额最高可达9260万美元，许可产品的净销售额应支付中位数至个位数的特许权使用费。

赞助研究协议

关于梅奥诊所的许可协议，我们达成了一项SRA，根据该协议，我们将在两年内资助支持CAR T技术许可的研究，金额为210万美元。2022年10月，对SRA进行了修订，增加了10万美元的额外资金。

莱顿大学医学中心

RAG1-SCID技术许可证

2021年11月10日，我们宣布与莱顿大学医学中心(LUMC)达成了一项小说的独家许可协议离体慢病毒基因治疗RAG1严重联合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

根据这项协议，我们支付了40万美元的预付款。为实现开发和商业里程碑而支付的额外款项总额高达3100万美元，低至中个位数的特许权使用费应按特许产品的净销售额支付。

赞助研究协议

关于RAG1-SCID许可证，我们与LUMC签订了一项SRA，根据该协议，我们在五年内为支持该计划的研究提供230万欧元的资金。

竞争

制药和生物技术行业的竞争非常激烈。我们的竞争对手包括制药公司和生物技术公司，以及大学和公共和私人研究机构。此外，活跃在不同但相关领域的公司对我们来说是实质性的竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资本资源，更多的研发人员和设施，以及在药物开发、监管、制造和营销方面更丰富的经验。这些组织还与我们竞争，招聘合格的人员，为合资企业或其他合作吸引合作伙伴，并许可与我们竞争的技术。为了在这个行业中成功竞争，我们必须确定新的和独特的药物或治疗方法，然后在我们的竞争对手之前完成这些药物作为治疗方法的开发。

我们试图开发的药物将不得不与现有的疗法竞争。此外，大量公司正在开发针对与我们目标相同的条件的药品。其他公司的产品或候选产品处于临床前或临床开发的不同阶段，或已获得营销批准，以治疗我们也在寻求发现和开发候选产品的疾病。其中一些潜在的竞争药物在开发方面比我们的候选产品更先进，可能会更早商业化。

CAR T疗法领域非常活跃。目前正在进行CAR T药物临床试验的公司和合作伙伴包括百时美施贵宝、诺华、阿斯利康、扬森制药公司、Gilead Sciences、Galapagos NV、Autolus Treateutics、270 BIO、Kyverna Treeutics、Cargo Treateutics、IMMPACT Bio和Cabaletta Bio。

基因治疗领域的特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道目前有公司在开发各种适应症的基因疗法，包括Abeona治疗公司、Adverum BioTechnologies公司、Astellas公司、AVROBIO公司、SIO基因公司、Biogen公司、蓝鸟生物公司、BioMarin制药公司、Krystore生物技术公司、MeiraGTx公司、诺华制药公司、Orchard Treeutics公司、Passage Bio公司、Prevail治疗公司、Regenxbio公司、Rocket制药公司、罗氏公司、Sangamo治疗公司、Sarepta治疗公司、Solid Bioscience公司、Ultragenyx制药公司、Unqure公司和Voyager治疗公司，以及几家致力于提供或修改基因和基因表达调控方法的公司。

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员工

截至2023年12月31日，我们有80名全职员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们认为我们的员工关系很好。堡垒的员工还定期为我们的公司做出宝贵的财务、法律、科学和其他战略贡献。

供应和制造

作为一家早期开发公司，我们依靠我们的研究合作伙伴制造或已经制造了COH、Fred Hutch、St.Jude、NIH和LUMC根据这些机构提交的IND申请目前正在进行的临床开发计划中使用的所有LV载体。此外，我们依赖NIH为UAB生产溶瘤病毒，UAB是Nationwide的单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒(MB-108)第一阶段试验的临床试验地点。我们将继续依靠我们的研究伙伴为我们的IND试验制造慢病毒载体和溶瘤病毒，直到我们的合同制造组织提供材料为止。

根据2015年3月与COH达成的许可协议，我们有权制造并已经制造了蜂窝产品，我们已经与COH和Fred Hutch谈判了由Investigator发起的临床研究支持协议，这些协议规定了根据备案协议将提供的细胞处理成本和患者数量。我们的研究合作伙伴在为开发研究制造临床材料方面拥有丰富的经验，但我们目前依赖它们的能力限制和持续的运营成功来制造LV载体，并为这些合作伙伴持有IND的所有CAR T临床试验处理细胞，以及为UAB正在进行的MB-108研究员-IND临床试验制造溶瘤病毒。

我们在为临床或商业目的处理细胞方面经验有限。2018年，我们在马萨诸塞州伍斯特开设了自己的细胞处理设施，以便为我们提交的IND申请下进行的所有临床试验制造和供应候选细胞产品。2023年5月，我们与uBrigene(Boston)Biosciences，Inc.签订了一项资产购买协议，根据该协议，我们同意出售我们在细胞处理设施以及与细胞和基因疗法的制造和生产相关的资产中的租赁权益。2023年7月28日，我们完成了与我们的业务相关的所有资产的出售，这些业务主要与细胞和基因疗法的制造和生产有关。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--最近的发展”。

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2021年5月，FDA接受了我IND启动MB-106(CD20)的多中心1/2期临床试验。2023年10月，FDA接受了我们的IND申请，启动了MB-109的第一阶段临床试验。与任何供应计划一样，我们不能保证获得正确质量的原材料，也不能确保我们将在这一努力中取得成功。

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我们预计LV病媒和MB-108溶瘤病毒以及我们未来可能授权或收购的任何非CAR T产品都将依赖合同制造关系，以便与我们的CAR T产品共同管理。然而，我们不能保证我们能够以我们可以接受的条件成功地与这些制造商签订合同，或者根本不能。

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这些当前和未来可能的非CAR T产品的合同制造商将接受FDA和相应州机构的持续定期和突击检查，以确保严格遵守当前的良好制造规范(CGMP)和其他州和联邦法规。我们在欧洲的承包商，如果有的话，将面临来自众多欧盟和成员国监管机构和授权机构的类似挑战。除合同义务外，我们无法控制第三方制造商遵守这些法规和标准。如果它们被认为不符合cGMP，可能会导致产品召回，库存可能会被销毁，生产可能会停止，供应可能会延迟或以其他方式中断。

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如果我们需要在商业化后更换这些当前和未来可能的非CAR T产品的制造商，FDA和相应的外国监管机构必须提前批准这些新制造商，这将涉及测试和额外检查，以确保符合FDA的法规和标准，并可能需要很长的交货期和延迟。此外，更换制造商可能很困难，因为潜在制造商的数量有限。我们可能很难或不可能迅速找到替代制造商，或以我们可以接受的条件，或根本不可能。

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政府和行业法规

许多政府机构，主要是FDA和相应的州和外国监管机构，对我们候选产品的临床开发、制造和营销(如果获得批准)以及我们正在进行的研究和开发活动实施了大量法规。我们的候选产品都没有获准在任何市场销售。在美国进行营销之前，

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目录表

我们开发的任何药物都必须经过严格的临床前测试和临床试验，以及FDA根据FDCA实施的广泛的监管批准程序。FDA对临床前和临床试验、安全性、有效性、批准、制造、记录保存、不良事件报告、包装、标签、储存、广告、促销、出口以及生物制药产品的销售和分销等进行监管。

美国药物开发

监管审查和审批过程漫长、昂贵且不确定。我们需要向FDA提交大量的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。在我们能够确保FDA批准在美国上市或销售产品之前，我们必须向FDA提交大量的临床前和临床数据和支持信息。审批过程需要数年时间，需要大量资源支出，并可能涉及持续的上市后研究或监测要求。在开始人体临床试验之前，我们必须向FDA提交一份IND，其中包括临床前数据、化学、生产和控制信息以及一份研究计划。我们提交的IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。临床测试必须符合机构审查委员会监督、知情同意和良好临床实践的要求，并且必须根据IND进行，除非获得豁免。

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FDA加快审查和批准计划

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FDA有各种计划，包括快速通道指定、再生医学高级治疗(RMAT)指定、突破性治疗指定(BTD)、加速批准和优先审查，旨在加快用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查的过程，并展示解决现有未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道指定，FDA必须根据赞助商的请求，根据临床前或初步临床数据确定药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有可能满足预期患者群体中未得到满足的医疗需求。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。

如果一种药物是一种再生医学疗法，被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用任何此类疗法或产品的组合疗法，其目的是治疗、修改、逆转或治愈严重疾病，并且初步临床证据表明，再生医学疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求，则该药物有资格被指定为RMAT。RMAT指定的优势包括快速通道指定的所有好处，包括与FDA的早期互动。*FDA必须在收到请求后60个日历日内对指定RMAT的请求做出回应。与其他加速开发计划一样，如果RMAT指定已被授予，但在开发后期，产品不再符合资格标准，则CBER可撤销RMAT指定。

此外，赞助商可以要求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，旨在加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

FDA可以在提交BLA或NDA后60天内对在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物给予优先审查指定。如果获得批准，优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。有资格获得快速通道、RMAT或突破性治疗指定的产品，如果在提交BLA或NDA时满足优先审查标准，则有资格接受优先审查。

此外，研究了它们在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供了比现有治疗方法更有意义的治疗效果，可能会得到更快的批准。批准是根据充分和良好控制的临床试验确定的，这些试验确定该药物对替代终点具有合理可能预测临床益处的效果，或对可早于不可逆发病率或死亡率测量的临床终点具有合理可能性预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的效果，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及

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目录表

可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，除非该机构另行通知，否则FDA通常要求预先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

即使一名候选产品有资格参加其中一项或多项计划，FDA也可以在以后决定该候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

临床试验

为了支持新药申请(“NDA”)或生物制品许可证申请(“BLA”)的批准，临床试验通常按以下顺序进行：

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完成临床试验所需的时间长短差异很大，可能很难预测。临床结果往往容易受到不同解释的影响，这些解释可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。可能导致我们的临床试验延迟或终止，或可能增加这些试验成本的其他因素包括：

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此外，FDA或同等的外国监管机构，或临床试验的数据安全监测委员会，如果得出结论认为受试者面临不可接受的健康风险或徒劳，可以暂停或终止临床试验。任何药物在足够高的剂量和/或足够长的时间内使用时，都可能对动物和人类产生一些毒性或不良副作用。在为确定候选产品的不可接受的影响而设计的动物研究过程中，任何剂量水平的任何时间都可能发生不可接受的毒性或副作用，称为毒理学研究或候选产品的临床试验。任何不可接受的毒性或副作用的出现可能会导致我们或监管机构中断、限制、推迟或中止我们任何候选产品的开发，并最终可能阻止FDA或外国监管机构批准任何或所有目标适应症。

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药物赞助商可以向FDA申请特别方案评估(SPA)，以进行旨在形成疗效声明的主要依据的研究。SPA程序是FDA就旨在形成NDA或BLA基础的拟议方案的设计和规模提供官方评估和书面指导的程序。然而，最终的上市批准取决于疗效结果、不良事件概况以及在关键临床试验中对治疗的益处/风险的评估。一旦获得批准，SPA只能通过赞助商和FDA之间的书面协议进行更改，或者在极少数情况下，如果FDA意识到对产品安全或疗效至关重要的重大科学问题，SPA可以被撤销。

FDA成立了组织和高级治疗办公室，前身为治疗蛋白质办公室，这是生物制品评估和研究中心(CBER)内的一个超级办公室，以整合对细胞和基因治疗及相关产品的审查。并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，应FDA的要求在审查中向CBER提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。还有一些额外的要求，专门适用于涉及这类产品的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述开发阶段的每个阶段将考虑的其他因素。这些指南涉及以下内容：基因疗法的临床前评估、临床研究的设计以及化学、制造和控制信息，这些信息应包括在初始IND应用程序中以及整个临床开发过程中，以支持NDA或BLA应用程序。需要采取措施观察暴露于研究性基因疗法的受试者的延迟性不良反应。根据指南，FDA要求赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者，根据各种因素，这些不良事件可能在治疗后长达15年。

FDA的审查和批准

在获得FDA批准将产品投放市场之前，我们必须通过向FDA提交NDA或BLA来证明该产品对于其预期用途是安全有效的，该NDA或BLA包含已积累的临床前和临床数据，以及化学和制造、控制规范和信息，以及建议的标签等。如果不符合某些内容标准，FDA可能会拒绝接受NDA或BLA的备案，即使在接受NDA或BLA之后，FDA也可能在批准销售产品之前要求提供包括临床数据在内的额外信息。

虽然不常见，但FDA可能会要求风险评估和缓解策略，或REMS，作为对具有严重安全问题的产品的NDA或BLA批准的一部分，以帮助确保产品的好处大于风险。REMS计划可能包含赞助商的上市后义务，即培训处方医生，监测标签外的药物使用，并可能进行第四阶段后续研究和/或患者登记，以确保药物的持续安全使用。

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作为审批过程的一部分，FDA必须检查和批准每个制造设施。批准的条件之一是要求制造商的质量控制和制造程序符合cGMP。制造商必须花费大量的时间、金钱和精力来确保持续的合规，FDA会定期进行检查以证明合规。我们的制造商或我们可能很难遵守FDA解释的适用的cGMP和其他FDA法规要求。如果我们或我们的合同制造商未能遵守，那么FDA可能不允许我们销售受失败影响的产品。

如果FDA批准，批准将仅限于该产品安全有效的那些条件和患者群体，正如临床研究和批准的标签所反映的那样。此外，产品只能以NDA或BLA批准的那些剂型和适应症进行销售。对已批准的NDA或BLA的某些更改，包括(除某些例外情况外)对标签的任何重大更改，可能需要事先批准补充申请，然后才能将该药物作为更改后的药物上市。我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA的持续监测和监管，包括遵守cGMP和报告药物的不良反应。FDA将允许我们在产品的标签和广告中进行的营销声明的性质通常将限于FDA批准的标签中指定的内容，并且我们产品的广告将受到FDA的全面监控和监管。加速审查的药物可能会对营销活动施加额外的限制，包括要求所有宣传材料都要预先提交给FDA。超过批准的标签中所包含的索赔将构成违反FDCA。在产品开发过程、批准过程或批准后的营销和销售过程中，任何时候违反FDCA或监管要求的行为都可能导致机构采取执法行动，包括撤回批准、召回、扣押产品、警告信、禁令、罚款和/或民事或刑事处罚。任何机构的执法行动都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果不遵守适用的联邦、州和外国法律法规，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，有关新药制造和销售的联邦、州和外国法律法规可能会在未来发生变化。

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目录表

上市后要求

批准后，我们和新产品将受到FDA的持续监管，包括监测和记录保存活动、报告不良反应以及遵守促销和广告要求，其中包括禁止将药物推广用于未经批准的或“标签外”用途。尽管医生可能会开出合法的药物用于非标签治疗，但制造商可能不会推广这种非FDA批准的用途。处方药宣传材料必须在首次使用和持续使用的基础上提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对补充NDA/BLA或新的NDA/BLA的批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究或临床试验。

FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合当前的良好制造规范(“CGMP”)。这些条例要求，除其他事项外，质量控制和质量保证、记录和文件的维护以及调查和纠正任何偏离CGMP的义务。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期检查，以确保其遵守CGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合CGMP。发现违规条件，包括不符合CGMP，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA/BLA持有者的限制，包括自愿召回和产品扣押。

发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的无标题或警告信、强制更正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA或BLA或NDA或BLA的补充物可能需要包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。然而，FDA可能会批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。非肿瘤药物如果被授予孤儿药物称号，就不受PREA的限制。

根据《食品和药物管理局安全与创新法案》(FDASIA)，计划提交新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的NDA或BLA，或已批准的NDA或BLA的补充材料的赞助商，必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(IPSP)，如果没有此类会议，则在第三阶段或第二/3阶段试验开始前尽可能早地提交。如果第三阶段研究不是计划的，IPSP必须不迟于计划的BLA提交NDA前210个历日提交，用于治疗成人癌症的肿瘤学产品也被要求提交IPSP，其中包括那些被授予孤儿药物指定的产品。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的儿科试验(S)的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科试验数据的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议，但如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。在FDA确认关于IPSP的协议之前，赞助商不应提交保密协议或BLA。

在欧盟，儿科调查计划(PIP)是一项发展计划，旨在确保通过对儿童的研究获得必要的数据，以支持儿童药物的授权。所有新药上市授权的申请必须包括达成一致的PIP中所述的研究结果，除非有延期或豁免。

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孤儿药物的指定和排他性

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FDA可能会授予用于治疗在美国影响不到200,000人的罕见疾病或疾病的药物，或者如果在美国影响超过200,000人的药物，则没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发和销售此类疾病或疾病的药物的成本。在欧盟，欧盟委员会在收到EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)的意见后，就旨在诊断、诊断和销售此类疾病或疾病的产品授予孤儿药物名称。预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟每10,000人中不超过5人受到影响。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。在每一种情况下，必须没有令人满意的诊断、预防或治疗授权在欧盟销售的适用疾病的方法，或者，如果存在这样的方法，赞助商必须证明其产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

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在美国，孤儿药物地位是在NDA或BLA批准后授予的，它使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

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在欧盟，孤儿药品指定还使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品或生物制品获得批准后授予十年的市场排他性。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿指定标准，包括证明产品的利润足以不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

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在提交上市批准申请(NDA/BLA)之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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其他医疗保健法律和合规性要求

候选产品获得批准后的制造、销售、推广和其他活动，除受FDA监管外，还受众多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、美国司法部、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

我们还将受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

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目录表

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人的报销情况，这些付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，因此，新批准的治疗药物的报销状况存在很大的不确定性。对于我们获得监管批准以使我们在研究和产品开发方面的投资实现适当回报的任何产品，可能无法获得足够的第三方报销。我们无法预测联邦或州医疗保健立法和法规的未来走向，包括将发布的法规，以实施2010年颁布的医疗改革立法的条款，即众所周知的《平价医疗法案》。《平价医疗法案》和法律或监管框架的进一步变化可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

国际规则

除了美国的法规外，还有各种外国法规管理我们候选产品的临床试验和商业销售和分销。批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。

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项目1A.风险因素

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投资我们的普通股或我们可能提供的任何其他类型的股权或债务证券(统称为我们的证券)涉及高度风险。以下信息阐述了可能导致我们的实际结果与我们以10-K表格形式做出的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同的风险因素。除了本10-K表格中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险：包括我司合并财务报表及相关附注和《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》在做出投资决定之前。我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到任何这些风险的损害。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险，或我们目前没有意识到的其他因素对我们的业务构成重大风险，也可能会损害我们的业务运营。下列风险因素中的一些陈述构成前瞻性陈述。请参阅标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节。

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与我们的财务和资本要求相关的风险

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自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。我们没有任何获准商业销售的产品，因此预计在可预见的未来不会从产品销售中获得任何收入，如果有的话。

我们的运营历史有限。我们主要专注于组织、获取、开发和保护我们的专有技术，并识别和获取各种候选产品的临床前数据或临床数据，以支持监管部门对这些候选产品的批准。自2015年3月成立以来，我们已经发生了亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5160万美元和7750万美元，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.81亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受重大的运营亏损。我们也预计，在产生实质性收入后，我们不会在一段时间内实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测费用增加的时间或金额，也无法预测何时或是否能够实现盈利。我们的净亏损可能会在季度与年度之间出现显着波动。我们预计，如果出现以下情况，我们的费用将大幅增加：

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的开发阶段的产品中产生任何收入，我们也不知道我们何时或是否会产生任何收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。本公司价值的下降也可能导致您在本公司证券上的全部或部分投资损失。

人们对我们作为一家持续经营的企业继续存在的能力有很大的怀疑。我们将需要筹集额外的资金(我们可能无法以可接受的条款获得，或根本无法获得)和/或推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。

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我们目前正在通过临床开发推进我们在血液病、实体瘤和罕见遗传病方面的计划。开发和商业化CAR T和基因治疗产品是昂贵的，我们预计不会产生有意义的产品

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目录表

在我们获得产品在美国的营销批准之前，以及在任何潜在的商业推出之后，我们将在可预见的未来获得收入。

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截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为620万美元。根据我们目前的业务计划，在我们截至2023年12月31日的年度财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。我们为筹集额外资金而进行的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们在获得市场批准后开发潜在产品并将其商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证以足够的金额或我们可以接受的条款获得融资，如果有的话。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。如果发生潜在债务，将导致固定支付义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

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此外，为了解决我们目前的资金紧张问题，我们可能需要进一步修改我们的业务计划和战略，这可能会导致我们(I)进一步削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，(Ii)出售我们的某些资产和/或(Iii)可能导致我们无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。无论我们能否筹集到更多资本，这些行动都可能是必要的。因此，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性影响。

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我们的经营历史很短，因此很难评估我们的业务和前景。

我们自2015年3月成立以来才开始开展业务。到目前为止，我们的行动是有限的。我们尚未证明有能力成功完成临床试验、获得监管批准、制造临床规模或商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化药品的历史，对我们未来业绩的任何预测都可能不那么准确。

此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们将需要扩大我们的能力，以支持商业活动。我们可能不会成功地增加这样的能力。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖过去任何季度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本不能提供。如果我们不能筹集到必要的额外资本，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化，也无法继续我们的开发计划。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们将需要大幅增加我们的支出，以推进我们候选产品的临床前和临床开发，并推出任何我们可能获得监管批准的候选产品并将其商业化，包括建立我们自己的商业组织来满足某些市场。我们将需要大量的额外资本来进一步开发我们的候选产品，如果获得批准，将其商业化，以及为我们的其他运营费用和资本支出提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有700万美元现金和限制性现金，尚未从运营中产生正现金流。我们不能保证我们将能够筹集资金来完成我们的候选产品的开发。此外，如果我们无法获得额外资金，我们很可能需要推迟或终止某些候选产品的开发；任何此类延迟或终止，或任何此类延迟或终止的宣布，都可能影响我们的潜在增长，并对我们的证券价值产生重大不利影响。

为了执行我们的业务计划和实施我们的战略，我们将需要获得大量的额外资金，并可能选择通过战略合作、许可安排、公共或私人股本或债务融资、银行信贷额度、资产出售、政府赠款或其他安排来筹集额外资金。我们不能保证在可接受的情况下有额外的资金可用。

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目录表

条款，或者根本不是。由于最近美国经济总体上通胀和利率的上升，额外的资金可能更难获得，或者可能更昂贵。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。我们也可能会在一个或多个当前或未来的候选产品的早期阶段为我们的一个或多个候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下所希望的阶段，或者在比其他情况下更不利的条件下寻找合作伙伴。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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根据当前的美国证券交易委员会法规，如果在我们提交Form 10-K年度报告时，我们的公众持有量低于7,500万美元，并且只要我们的公众持有量仍然低于7,500万美元，我们可以使用搁板登记声明在任何12个月期间通过首次公开发行证券筹集的资金不得超过我们公众持有量的三分之一，这被称为“婴儿持有量规则”。美国证券交易委员会的规定允许我们使用普通股的最高收盘价(或普通股最后一次出价和最后一次要价的平均值)来计算我们的公众持有量。

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截至本10-K表格的日期，我们的公开流通股不到7500万美元。因此，对于本10-K表格日期之后的销售，在我们再次拥有价值超过7500万美元的公开流通股之前，我们只能在任何12个月期间根据货架登记声明出售最多三分之一的公开流通股。如果我们的公开流动资金减少，我们可能根据S-3搁置登记报表出售的证券数量也将减少。

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我们无法在需要的时候筹集资金，这将损害我们的业务、财务状况和运营结果，并可能导致我们的股票价值下降或要求我们完全关闭我们的业务。

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目录表

筹集额外资本，包括通过贷款安排，可能会导致我们现有股东的股权被稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃所有权。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过与任何合作相关的股权发行、债务融资、赠款以及许可和开发协议的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资，包括通过贷款安排进行的融资，以及优先股融资，如果有的话，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续大幅增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案(“萨班斯-奥克斯利法案”)以及后来由美国证券交易委员会实施的规则以及纳斯达克证券交易所的规则，产生了巨额的法律、会计和其他费用。这些规则将对上市公司施加各种要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制以及适当的公司治理做法。我们的管理层和其他人员已经并将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规章制度增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的承保范围。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。因此，我们必须定期对财务报告的内部控制进行评估，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404节的要求报告这些控制的有效性。这些遵守第404节和相关条例的努力已经并将继续需要大量财政和管理资源的承诺。虽然我们预计将保持我们对财务报告和第404节所有其他方面的内部控制的完整性，但我们不能确定在未来测试我们控制系统的有效性时不会发现重大弱点。如果发现重大缺陷，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源，代价高昂的诉讼，或者公众对我们的内部控制失去信心，这可能会对我们的股票的市场价格产生不利影响。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家规模较小的报告公司，在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，以及我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日衡量超过7亿美元后，我们将一直是一家规模较小的报告公司。规模较小的申报公司能够提供简化的高管薪酬披露，豁免遵守第404节的核数师认证要求，并具有某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)仅要求提供两年的经审计财务报表，以及不需要提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们选择利用我们可以减少的某些报告义务。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会下降或更加波动。

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本公司使用变动前的无经营亏损及其他变动前税项属性抵销变动后应课税收入或税项的能力可能会受到限制。

我们可能不时将净营业亏损(“NOL”)作为递延税项资产计入我们的资产负债表。根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在连续三年期间，某些股东的股权所有权累计变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司使用变更前净额和其他变更前税收属性抵销变更后应纳税所得额或税款的能力可能会受到限制。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些变化是我们无法控制的。因此，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销变动后应纳税所得额或税款的能力可能会受到限制。

与我们的业务战略、结构和组织相关的风险

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我们目前没有出售的产品。我们在很大程度上依赖于我们的候选产品的成功，我们不能保证我们的任何候选产品将获得监管部门的批准或成功商业化。

到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来获取和开发我们的候选产品。我们还没有证明我们有能力履行成功获取、开发我们正在寻求开发的技术或将其商业化所需的功能。作为一家处于早期阶段的公司，我们的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在生物制药领域。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功开发、获得监管部门批准，然后将这些候选产品商业化的能力。我们的大多数候选产品目前都处于早期临床试验阶段。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有销售的药品，目前没有任何药品的销售收入，可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的技术和可能出现的任何候选产品的成功开发和任何商业化都需要我们成功地执行各种功能，包括：

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我们的业务历来仅限于组织、获取、开发和保护我们的专有技术，以及识别和获取各种候选产品的临床前数据或临床数据。这些业务提供了一个有限的基础来评估我们继续开发我们的技术、确定候选产品、开发和商业化我们能够确定并与其他公司达成成功合作安排的任何候选产品的能力，以及您评估投资我们的证券的可行性。这些要求中的每一项都需要大量的时间、精力和财力。

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在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个候选产品都需要额外的临床开发、临床和制造活动的管理、我们计划销售产品的司法管辖区的监管批准、获得制造供应、建立商业组织和重大营销努力。在我们分别获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许在美国或任何其他司法管辖区营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。

我们开发候选产品的方法未经验证，我们也不知道我们是否能够开发出任何有商业价值的产品.

我们的候选产品是新兴技术，因此，可以想象，这些技术最终可能无法开发成商业上可行的疗法，用于治疗患有癌症或其他疾病的人类患者。缺乏商业可行性的原因之一可能是我们无法获得此类技术的监管批准。

CAR T是一种治疗癌症的新方法，它带来了巨大的挑战.

我们将大部分研发精力集中在CAR T技术上，我们未来的成功在很大程度上取决于T细胞免疫疗法的成功开发，特别是我们的CAR T技术和候选产品。由于CAR T是癌症免疫疗法和癌症治疗的一种相对较新的方法，因此开发我们的候选产品并将其商业化使我们面临许多挑战，包括但不一定限于：

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不能准确和/或有效地评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

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药品开发和商业化的内在风险

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我们临床试验的开始或进行延迟可能会导致成本增加，并推迟我们寻求监管批准的能力。

临床学试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或将如期完成(如果有的话)。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。临床试验的开始或进行可能因各种原因而推迟，包括但不一定限于：

我们临床试验开始的任何延迟都将推迟我们为候选产品寻求监管批准的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始的因素最终也可能导致候选产品的监管批准被拒绝。

暂停或延迟完成临床测试可能会导致成本增加，并延迟或阻止我们完成该候选产品的开发或产生产品收入的能力(如果获得批准)。

一旦临床试验开始，由于临床试验计划的性质、患者与临床地点的接近程度、参与研究的资格标准或其他因素，患者招募和登记可能比我们预期的要慢。临床试验也可能由于中期结果不明确或负面，或难以及时获得按照法规要求生产的足够数量的产品而被推迟。此外，临床试验可由我们、IRB、伦理委员会或监督临床试验的数据安全监测委员会、与该地点有关的任何临床试验地点、FDA或其他监管机构修改、暂停或终止，原因包括但不一定限于：

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监管要求和指南也可能发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们向IRBs重新提交临床试验方案进行重新检查，这反过来可能会影响临床试验的成本和时机，以及成功完成临床试验的可能性。如果我们延迟完成任何候选产品的临床试验，或者如果我们必须暂停或终止任何候选产品的临床试验，我们获得该候选产品的监管批准的能力将被推迟，该候选产品的商业前景可能会因此受到影响。此外，这些因素中的许多因素最终也可能导致拒绝监管部门对候选产品的批准。

我们进入临床试验的候选产品可能不会获得监管部门的批准。

医药开发具有内在的风险。我们将被要求通过受控良好的临床试验证明，在寻求监管部门批准其商业销售之前，候选产品是有效的，具有良好的益处-风险概况，可用于其目标适应症。早期临床试验的成功并不意味着后来的临床试验也会成功，因为后期临床试验的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管已经通过了初步临床测试。此外，我们可能需要进行目前没有预料到的额外临床试验。公司在高级临床试验中经常遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后也是如此。因此，我们进入临床试验的候选产品可能得不到监管部门的批准。

此外，即使我们的候选产品获得批准，监管机构也可能批准任何此类候选产品或任何未来候选产品的适应症比我们要求的更少或更有限，可能不批准我们打算为我们的产品收取的价格，可能批准取决于昂贵的上市后临床试验的表现，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或希望的标签声明。监管当局还可以要求标签包含限制产品商业化的警告、禁忌症或预防措施。这些情况中的任何一种都可能影响我们当前或未来的一个或多个候选产品的商业前景。

我们推进临床开发的任何候选产品都受到广泛的监管，这可能是昂贵和耗时的，可能会导致意想不到的延误，或者阻止收到将候选产品商业化所需的批准。

任何候选产品的研究和临床开发、测试、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销，包括我们的候选产品，都受到美国FDA和国外市场类似卫生当局的广泛监管。在美国，在候选产品的BLA或NDA获得FDA批准之前，我们不允许销售该候选产品。获得批准的过程是不确定的、昂贵的，往往跨越许多年，而且可能根据所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。除了重要且昂贵的临床测试要求外，我们是否有能力获得候选产品的市场批准取决于获得所需非临床测试的最终结果，包括对我们候选产品的制造组件的表征和对我们的制造工艺的验证。FDA可能会认定我们的产品制造流程、测试程序或设备和设施不足以支持批准。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。

FDA和其他监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括但不限于：

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关于外国市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，新冠肺炎大流行期间的快速药物和生物发展引发了人们对某些上市药品的安全性和有效性的质疑，可能导致美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构基于安全性、有效性或其他监管考虑对新药进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们将我们的候选产品商业化。

FDA或美国以外任何类似监管机构对我们候选产品的监管批准仅限于那些已证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件。

任何监管批准仅限于FDA或美国以外其他类似监管机构认为产品安全有效的那些特定疾病和批准中列出的适应症的使用和相关治疗。除了新药产品所需的监管批准外，获得批准的产品的新配方或适应症也需要监管批准。如果我们无法获得监管机构对我们产品的任何预期未来迹象的批准，我们有效营销和销售我们产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然医生可能会选择为产品标签中未描述的用途以及与临床研究测试和监管机构批准的用途不同的用途开药(“标签外使用”)，但我们推广产品的能力仅限于FDA或美国以外类似监管机构特别批准的那些适应症。这种标签外使用在医学专科中很常见，在某些情况下可能构成对一些癌症患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会监管医疗实践或医生在选择治疗时的行为。然而，监管机构确实限制了制药公司在促进非标签使用方面的沟通。如果我们的促销活动未能遵守这些规定或指南，我们可能会受到这些当局的遵守或执法行动，包括警告信。此外，我们不遵守FDA与促销和广告相关的法律、法规和指南，可能会导致FDA暂停或从市场上撤回经批准的产品，请求召回或实施罚款或处罚，或者可能导致返还资金、运营限制、纠正性广告、禁令或刑事起诉，任何这些都可能损害我们的业务。

如果我们的任何候选产品获得批准，而我们或我们的合同制造商(S)未能及时按我们要求的数量生产产品或产品组件，或者未能遵守适用于制药制造商的严格规定，我们可能面临候选产品商业化的延迟(如果获得批准)，或者无法满足市场需求，并可能损失潜在收入。

制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制，以及使用专门的加工设备。我们可能会与合同制造商签订开发和供应协议，以完成商业化前的制造开发活动，如果获得批准，还可以为我们的一个或多个候选产品制造商业用品。我们与合同制造商关系的任何终止或中断都可能严重损害我们的业务和财务状况，并挫败每个候选产品的任何商业化努力。

我们所有的合同制造商必须遵守严格执行的联邦、州和外国法规，包括FDA通过其设施检查计划执行的cGMP要求。法律要求我们对我们的第三方供应商和合同制造商提供的原材料、零部件和成品建立充分的监督和控制，但我们几乎无法控制它们是否符合这些规定。任何不遵守适用法规的行为都可能导致罚款和民事处罚、暂停生产、限制进出口、暂停或延迟产品审批、产品扣押或召回或撤回产品审批，并将限制我们产品的供应和客户对我们产品的信心。在产品生产和分销后发现的任何制造缺陷或错误都可能导致更严重的后果，包括代价高昂的召回、重新进货成本、对我们声誉的损害以及可能的产品责任索赔。

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如果我们可能依赖的合同制造商生产我们的一个或多个候选产品，以及我们可能获得许可的任何未来产品候选，不能以商业合理的价格及时交付所需的商业数量，我们可能无法满足对我们批准的产品的需求，我们将损失潜在的收入。

如果在我们的一个或多个候选产品或任何未来候选产品的开发过程中发现严重的不良或不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制某些候选产品的开发。

如果我们的一个或多个候选产品或任何未来的候选产品在临床试验中与不良副作用或不良事件相关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在更狭隘的用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良事件、不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。在我们的行业中，许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会导致严重的不良事件，阻止化合物的进一步发展。如果我们的临床试验显示不良事件的严重性和流行率很高或无法接受，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的一个或多个候选产品或任何或所有目标适应症的未来候选产品。FDA还可以在就是否批准候选产品做出最终决定之前发出一封信，要求提供额外的数据或信息。FDA近年来发布的要求提供更多数据或信息的请求数量有所增加，导致几种新药的批准大幅拖延。由我们的一个或多个候选产品或任何未来候选产品引起的不良事件或不良副作用也可能导致在我们的产品标签中包含不利信息，或拒绝FDA或其他监管机构对任何或所有目标适应症的监管批准，这反过来又会阻止我们将候选产品商业化并从销售该候选产品中获得市场认可和收入。不良事件或副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，并可能导致潜在的产品责任索赔。

此外，如果我们的一个或多个候选产品或任何未来的候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们的任何候选产品或任何未来候选产品的接受程度，或者可能大幅增加我们的商业化成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们从销售中获得大量收入。

即使我们的一个或多个候选产品获得监管部门的批准，它和我们可能销售的任何其他产品仍将受到严格的监管审查。

如果我们可能许可或收购的一个或多个候选产品获得批准，则获得批准的候选产品将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括标签、包装、储存、广告、促销、记录保存和提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求、关于向医生分发样品和保存药物记录的要求，以及关于我们向医疗保健专业人员展示和与其互动的要求。

FDA或其他监管机构也可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和其他适用的监管机构密切监管药品的批准后销售和促销，以确保药品仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他适用的监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们没有仅针对其批准的适应症销售任何经批准的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)中有关处方推广的规定

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毒品可能导致调查、民事索赔和/或刑事指控，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们的候选产品的监管批准，或者对我们可能已经获得监管批准的产品(如果有的话)产生负面影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会受到上述各种行动的影响，包括失去我们可能获得的任何营销批准。

我们需要获得FDA对任何拟议的产品品牌名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

在我们完成严格和广泛的监管审查程序之前，药品不能在美国或其他国家销售，包括批准品牌名称。无论我们是否获得了美国专利商标局的正式商标注册，我们打算用于我们候选产品的任何品牌名称都需要得到FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品品牌名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为产品品牌名称不适当地暗示了医疗索赔，它也可能会反对该名称。如果FDA反对我们建议的任何产品品牌名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用另一个品牌名称。如果我们采用替代品牌名称，我们将失去针对该候选产品的现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品品牌名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

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公众对药品安全性的担忧可能会推迟或限制我们获得监管部门批准的能力，可能会导致在我们的标签中包含不利信息，或者要求我们进行其他可能会产生额外成本的活动。

鉴于有关某些药品安全风险的事件被广泛宣传，FDA、美国国会议员、政府问责局、医疗专业人员和公众对潜在的药品安全问题提出了担忧。这些事件导致了药品的撤回，修订了药品标签，进一步限制了药品的使用，并建立了风险管理计划。2007年食品和药物管理局修正案(“FDAAA”)赋予FDA显著扩大的权力，其中大部分旨在提高药品批准前和批准后的安全性。特别是，新法律授权FDA除其他外，要求进行批准后研究和临床试验，强制改变药物标签以反映新的安全信息，并要求对某些药物进行风险评估和缓解策略，包括某些目前批准的药物。它还显著扩大了联邦政府的临床试验登记和结果数据库，我们预计这将导致政府对临床试验的监督显著增加。根据FDAAA，违反新法律的这些和其他条款的公司将受到大量的民事罚款，以及其他监管、民事和刑事处罚。对药物安全问题的更多关注可能会导致FDA在审查我们临床试验的数据时采取更谨慎的方法。来自临床试验的数据可能会受到更严格的审查，特别是在安全性方面，这可能会使FDA或其他监管机构更有可能要求进行额外的临床前研究或临床试验。如果FDA要求我们在批准任何候选产品之前进行额外的临床前研究或临床试验，我们获得该候选产品批准的能力将被推迟。如果FDA在我们的任何候选产品获得批准后要求我们提供额外的临床或临床前数据，该候选产品获得批准的适应症可能会受到限制，或者可能会有特定的警告或剂量限制，我们将候选产品商业化的努力可能会受到其他方面的不利影响。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的一个或多个候选产品进行临床试验。我们的一些竞争对手正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品治疗的适应症与我们针对候选产品的适应症相同，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加竞争对手候选产品的临床试验。我们正在寻求的适应症的可用疗法也会影响我们临床试验的登记。患者入选受到其他因素的影响，包括但不一定限于：

我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们的候选产品或未来候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

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如果我们的竞争对手为我们候选产品的任何目标适应症开发治疗方法，而这些竞争对手的产品更快地获得批准、更成功地营销或证明更有效，我们候选产品的商业机会将减少或消失。

生物技术和制药业受到快速而激烈的技术变革的影响。我们面临并将继续面临来自学术机构、政府机构、研究机构以及生物技术和制药公司的开发和营销我们的候选产品的竞争。不能保证其他人的开发不会使我们的一个或多个候选产品过时或失去竞争力。此外，制药业迅速出现了新的发展，包括其他药物技术和预防疾病发生的方法的发展。这些发展可能会使我们的一个或多个候选产品过时或失去竞争力。

竞争对手可能会寻求开发不直接侵犯我们的专利权的替代配方。如果竞争对手能够开发出超出我们授权专利范围的替代配方，我们的一个或多个候选产品的商业机会可能会受到严重损害。与我们相比，我们的许多潜在竞争对手拥有更多的：

由于这些因素，我们的竞争对手可能比我们能够或可能获得专利保护或其他知识产权更快地获得监管机构对其产品的批准，这限制了我们开发或商业化我们的一个或多个候选产品的能力。我们的竞争对手还可能开发出比我们更有效、更安全、更有用、成本更低的药物，而且在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们还将在建立临床试验场地、临床试验的患者注册以及在确定和许可新产品候选方面面临来自这些第三方的竞争。

此外，仿制药的价格通常比品牌疗法低，通常受到医院处方和卫生服务管理保健提供者的青睐。我们预计，如果获得批准，我们的候选产品将面临日益激烈的竞争，竞争对手的品牌产品将以仿制版本的形式出现，包括那些已经失去或将失去专利专有权的产品。未来，当涵盖这些专利的专利开始到期时，我们可能会面临来自我们自己候选专利的非专利形式的额外竞争，或者如果专利被成功挑战，我们可能会面临更早的竞争。如果我们无法向医生和付款人证明，我们候选产品的关键差异化功能可以转化为整体临床益处或更低的护理成本，我们可能无法与仿制药竞争。

如果我们的任何候选产品开发成功，但如果获得批准，却没有获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界的广泛市场接受，任何此类候选产品从销售中产生的收入将是有限的。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界的市场认可。由第三方支付方（包括政府支付方）为我们的候选产品提供覆盖和补偿，通常也是商业成功的必要条件。任何获批准产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括但不限于：

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如果我们开发的任何候选产品没有提供与当前护理标准一样有益的治疗方案，或者没有被认为像当前护理标准那样有益，或者没有提供患者利益，那么如果FDA或其他监管机构批准该候选产品进行商业销售，很可能无法获得市场接受。我们有效推广和销售任何经批准的产品的能力还将取决于定价和成本效益，包括我们以具有竞争力的价格生产产品的能力，以及我们获得足够的第三方保险或报销的能力。如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、患者和第三方付款人足够接受的水平，我们从该产品创造收入的能力将大大降低。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解我们候选产品的好处的努力可能需要大量资源，可能会受到FDA规则和产品推广政策的限制，而且可能永远不会成功。

对于我们的候选产品，某些细分市场的报销可能有限或不可用，这可能会使我们难以有利可图地销售我们的产品。

与新批准的药品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。这样的第三方付款人包括政府医疗项目，如联邦医疗保险、管理医疗提供者、私人健康保险公司和其他组织。我们打算寻求批准在美国、欧盟和其他选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。我们的候选产品在国内和国际市场的市场接受度和销售将在很大程度上取决于我们的任何候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。政府和其他第三方付款人越来越多地试图通过限制新药的承保范围和报销水平来控制医疗成本，因此，如果获得批准，他们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。这些付款人可能会得出结论，我们的候选产品不如现有或未来推出的产品安全、有效或成本效益低，如果获得批准，第三方付款人可能不会批准我们的候选产品的承保和报销，或者可能停止为这些候选产品提供承保和报销。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果我们未来的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利。

在一些外国，特别是在欧盟，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到候选产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行额外的临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的候选产品如果获得批准，在特定国家/地区无法获得报销或报销范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，我们可能无法在这样的国家实现或维持我们产品的盈利能力。

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如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法将其商业化。

我们目前没有一个营销或销售组织来负责药品的营销、销售和分销。为了将任何经批准的候选产品商业化，我们需要建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或安排第三方提供这些服务，但我们可能无法成功做到这一点。如果我们当前或未来的任何候选产品成功开发并获得监管部门的批准，我们希望建立一支有针对性的专业销售队伍来营销或共同推广该产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果获得批准，可能会阻碍我们自行将候选产品商业化的因素包括但不一定限于：

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出了成功的索赔，我们可能会为我们的一个或多个候选产品或我们可能许可或收购的未来候选产品承担重大责任，如果获得批准，可能不得不限制其商业化。

使用我们的一个或多个候选产品，以及我们可能在临床试验中许可或获得的任何未来候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品据称在临床测试、制造过程中造成伤害或在其他方面被发现不适合，以及如果获得批准，在营销或销售过程中，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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我们将为我们即将进行的任何和所有临床试验获得有限的产品责任保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。当需要时，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得开发中的一个或多个候选产品的上市批准，但我们可能无法为任何获得批准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

候选产品即使成功开发并商业化，可能只对某些特定类型的癌症有效，而旨在对抗这种癌症类型的药物(S)的市场可能很小，无利可图。

癌症有许多不同的类型，对一种类型的癌症有效的治疗方法可能对另一种类型的癌症无效。我们追求的CAR T或其他技术可能只在对抗特定类型的癌症方面有效，而在其他类型的癌症中无效。即使我们的一个或多个候选产品如果获得批准，被证明是治疗特定类型癌症的有效药物，患有这种癌症的患者数量可能很少，在这种情况下，旨在对抗这种癌症的疗法的潜在销售将是有限的。

我们的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。.

我们已将部分治疗产品研究和开发工作集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功在一定程度上取决于这种治疗方法的成功开发。不能保证我们未来遇到的与我们的基因治疗平台相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和商业规模的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床研究或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。

此外，FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和其他监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。目前，包括CAR T疗法在内的有限数量的基因疗法产品已获得FDA、EMA和欧盟委员会的批准。鉴于获得批准的基因治疗产品的先例很少，很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国、欧盟或其他司法管辖区获得监管批准。EMA和欧盟委员会的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么。

对基因治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。如果IND中的信息不足以评估儿科患者的风险，FDA可以暂停IND的临床应用。在任何机构开始临床研究之前，该机构的IRB及其机构生物安全委员会将必须审查拟议的临床研究，以评估该研究的安全性。此外，其他人在候选基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件或进展可能会导致FDA或其他监管机构开始暂停我们的临床试验，或以其他方式改变对我们任何候选产品的批准要求。

这些监管审查机构、委员会和咨询小组及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止批准，以及如果获得批准，这些候选治疗药物的商业化，或者导致重大的批准后研究、限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

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负面的公众舆论和对支持我们许多候选产品的疗法的监管审查加强，可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得监管批准的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到以下说法的影响：支撑我们候选产品的一种或多种疗法，包括但不限于基因疗法，是不安全的，这种疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们基因治疗平台的成功将取决于专门治疗那些我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些医生开出的治疗处方涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们临床试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众看法，潜在的监管延迟，对我们潜在的候选产品的测试或批准，对那些确实获得批准的候选产品的更严格的标签要求，和/或对任何此类候选产品的需求减少。对我们产品的环境传播的担忧，无论是真实的还是预期的，也可能阻碍我们产品的商业化。

与依赖第三方相关的风险

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我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守适用的法规要求。.

我们依靠我们的许可方为我们的候选产品和未来的候选产品进行一些临床前研究和一些临床试验，我们依靠第三方CRO和网站管理组织来进行我们剩余的大部分临床前研究和所有其余的临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如我们的许可方、CRO、站点管理组织、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的一些临床前研究和所有临床试验。与这些第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验按照试验的一般研究计划和方案进行，并确保我们的临床前研究根据适当的良好实验室实践(“GLP”)进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践(GCP)，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和试验地点来执行这些要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

与我们签约帮助进行临床前研究和/或临床试验的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且如果获得批准，我们将无法或可能推迟我们的候选产品成功商业化的努力。

如果我们与这些第三方CRO或现场管理组织的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO或现场管理组织达成安排，或无法以商业合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO或现场管理组织涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO或现场管理组织开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。

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我们目前依赖COH、Fred Hutch、St.Jude、NIH、UAB、Mayo Clinic和LUMC进行我们的大部分研发工作和我们候选产品的早期临床测试。

根据与COH、Fred Hutch、St.Jude、UAB、Mayo Clinic和LUMC各自签署的赞助研究协议和/或临床试验协议，我们的大部分研究和开发工作已经并将继续进行。因此，我们未来的成功在很大程度上取决于COH的斯蒂芬·福尔曼博士和他的团队，Brian Till和Mazyar Shadman博士和他们在Fred Hutch的团队，圣裘德的Stephen Gottschalk和Ewell ina Mamcarz博士和他们的团队，UAB的James M.Markert博士和他的团队，Mayo诊所的Larry R.Pease博士和他的团队，以及LUMC的Frank J.Staal博士和他的团队所做的研发努力的结果。我们对他们研究的性质或时间的控制有限，对他们日常活动的可见性也有限，因此几乎不能保证他们的努力会成功。

我们与第三方签订合同，生产我们的候选临床前和临床试验产品，如果我们的候选产品获得批准，也可能这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或任何未来候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们可能依赖第三方制造商或第三方合作者来制造一种或多种候选产品的商业供应，我们的合作者或我们获得营销批准。我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款达成任何协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括但不一定限于：

我们依赖我们的第三方制造商生产或从第三方供应商购买生产我们的临床前和临床试验候选产品所需的材料和设备。超出我们控制范围的力量，包括新冠肺炎疫情的持续影响，可能会扰乱全球供应链，并影响我们或我们的第三方制造商获得制造我们候选产品所需的原材料或其他产品的能力。我们用于(或代表我们使用)生产我们的候选产品的原材料和设备的供应商数量有限，可能需要评估替代供应商，以防止生产我们用于临床前和临床试验的候选产品所需的材料和设备的制造可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。我们对第三方制造商采购这些原材料或设备的过程或时间没有任何控制权。由于需要更换第三方制造商，正在进行的临床前或临床试验的候选产品或其原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们的临床前或临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对我们候选产品的批准。如果我们的制造商或我们在我们的候选产品获得监管批准后无法购买这些原材料或设备，我们候选产品的商业发布将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从销售我们的候选产品中获得收入的能力。

合同制造商用于潜在生产我们候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议或BLA后进行。法律要求我们对合同制造商提供的原材料、部件和成品建立充分的监督和控制，但我们不控制合同制造商的日常制造操作，并依赖合同制造商遵守cGMP法规来生产我们的候选产品。第三方制造商可能无法遵守cGMP规定或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、进出口限制、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

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我们可能开发的一个或多个候选产品可能会与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前还没有关于多余供应的安排。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商。我们在确定和鉴定任何替代制造商时可能会产生额外的成本和延迟。

未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率以及我们将任何可能在及时和具有竞争力的基础上获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们还希望依靠其他第三方为我们的临床试验分销药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，我们的产品将被商业化，从而造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们依赖第三方来进行我们LV载体生产的所有方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们并不独立进行我们的LV载体生产，我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方制造这些项目。

我们对这些第三方制造LV载体的依赖减少了我们对这些活动的控制，但不会减轻我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。对于我们开发和商业化的产品，如果获得批准，我们将继续负责确保我们的每项启用IND的研究和临床研究按照研究计划和方案进行，并确保我们的LV载体按照相关司法管辖区应用的GMP生产。

如果这些第三方未能成功履行其合同职责、在预期期限内完成、根据法规要求或我们声明的研究计划和协议进行研究、或根据GMP制造我们的LV载体，我们将无法完成或可能延迟完成支持未来IND、市场授权申请以及我们候选产品的BLA提交和批准所需的临床前和临床研究以及制造过程验证活动，或支持我们产品的商业化。我们与这些第三方的许多协议都包含终止条款，允许这些第三方随时终止与我们的关系。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发和商业化活动可能会被推迟。

我们可能被迫与另一家制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条件做到这一点，如果有的话。在某些情况下，为我们的候选药物产品制造LV载体所需的技术技能可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能遇到困难或合同限制禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。这些事件中的任何一项都可能导致临床研究延迟或未能获得市场批准，或影响我们的候选产品或任何未来候选产品成功商业化的能力(如果获得批准)。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们依赖于第三方获得的临床数据和结果，这些数据和结果最终可能被证明是不准确或不可靠的。

作为我们降低开发风险战略的一部分，我们寻求开发具有充分研究的作用机制的候选产品，并在开发过程的早期利用生物标记物评估潜在的临床疗效。这一策略必然依赖于第三方获得的临床数据和其他结果，这些数据和结果最终可能被证明是不准确或不可靠的。此外，这样的临床数据和结果可能基于与我们的候选产品或任何未来候选产品显著不同的产品或候选产品。如果我们依赖的第三方数据和结果被证明不准确、不可靠或不适用于我们的候选产品或未来的候选产品，我们可能会对我们的候选产品做出不准确的假设和结论，我们的研发工作可能会受到影响。

我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，并且这些许可可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得.

第三方可能持有知识产权，包括对我们产品的开发和商业化非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术，他们可能感兴趣，也可能不感兴趣

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在授予这样的许可时，我们的产品将被商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业合理的条款从这些第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害。

与第三方的合作关系可能会导致我们花费大量资源，并在没有财务回报保证的情况下招致大量业务风险。

建立战略合作是困难和耗时的。我们与潜在合作者的讨论可能不会导致以有利的条件建立合作关系，如果有的话。潜在的合作者可能会根据他们对我们的财务、法规或知识产权状况的评估来拒绝合作。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地建立了新的合作关系，这些关系也可能永远不会导致候选产品的成功开发或商业化或产生销售收入。在我们达成合作安排的程度上，相关产品的收入可能会低于我们直接营销和销售产品的收入。这样的协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及对于任何未来的候选产品，这样的合作是否会比与我们的合作更具吸引力。

与影响生物制药和其他行业的立法和监管有关的风险

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我们受到新的立法、监管建议和管理保健倡议的约束，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续存在多项立法和监管变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。《患者保护和平价医疗法案》经2010年《医疗保健和教育和解法案》(以下简称《PPACA》或统称《ACA》)修订，实质上规范了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。除其他事项外，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取退税；向向特定联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的回扣；扩大了医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立了联邦医疗保险和医疗补助创新中心(“CMMI”)，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。药品定价仍然是美国政府行政和立法层面的一个辩论主题。总裁·拜登于2021年3月14日签署的2021年美国救援计划法案包括一项条款，该条款将从2024年1月起取消药品制造商向医疗补助支付的回扣的法定上限。随着退税上限的取消，制造商可能被要求对各州进行补偿，补偿金额可能超过州医疗补助计划为药品支付的金额。此外，2022年的《降低通货膨胀率法》包含了实质性的药品定价改革，包括在美国卫生与公众服务部内建立药品价格谈判计划，要求制造商对某些选定的药物收取协商的“最高公平价格”或为不遵守规定支付消费税，建立对根据联邦医疗保险B和D部分支付的某些药物的制造商的退税要求，以惩罚超过通胀的价格上涨，并要求制造商对D部分的药物提供折扣。如果不遵守2022年《通货膨胀率降低法》中的药品定价条款，可能会被处以巨额罚款。如果获得批准，2022年的通胀降低法案可能会降低我们对候选产品收取的价格和获得的补偿，从而降低我们的盈利能力，并可能对我们的财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。《2022年降低通货膨胀率法案》对我们的业务和整个制药行业的影响尚不清楚。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

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我们预计未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少，一旦获得批准，或额外的定价压力。

这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们目前或未来候选产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。已经提出了立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对任何当前或未来候选产品的上市审批可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务或我们合作伙伴的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力、接受用户费用支付的能力以及法律、法规和政策的变化。因此，近几年来，该机构的平均审查时间一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务或我们合作伙伴的业务产生不利影响。美国政府过去曾多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA非必要的员工休假，并停止例行活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果FDA审查和批准新产品的时间被推迟，我们或我们合作伙伴的开发过程的时间可能会被推迟，这可能会导致里程碑式的收入延迟，并对我们的运营或业务造成实质性损害。

我们与美国和其他地方的客户和第三方付款人目前和未来的关系可能直接或间接地受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害，行政负担，利润和未来收入减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到联邦和州政府以及我们开展业务的外国司法管辖区政府的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不一定限于：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及我们业务的缩减或重组，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，它可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生实质性影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。.

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。尽管我们认为处理和处置这些材料的安全程序符合

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法律和法规，我们不能消除这些材料的意外污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与知识产权相关的风险及其潜在的纠纷

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如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功地将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害.

我们的成功在很大程度上取决于我们为候选产品及其配方和用途获得专利保护的能力。专利申请过程中存在许多风险和不确定因素，不能保证我们或我们的合作伙伴会成功获得专利，也不能保证已颁发专利的最终范围是什么。这些风险和不确定性包括但不一定限于以下内容：

此外，可能颁发或许可的专利可能会受到挑战、无效、修改、撤销、规避、发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势。此外，我们可能受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、复审、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。这些诉讼的成本可能是巨大的，我们确立发明优先权的努力可能不会成功，从而对我们的美国专利地位造成实质性的不利影响。任何此类提交、专利局审判、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，使其无法强制执行，或使我们的专利权无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。第三方通常负责维护我们的候选产品的专利保护，费用由我们和他们承担。如果该方未能适当地起诉和维持对候选产品的专利保护，我们开发和商业化产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。这种未能妥善保护与我们任何候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，美国专利法可能会发生变化，这可能会阻止或限制我们将专利申请或专利主张提交给

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保护产品和/或技术或限制专利持有者可用的专有期，以及影响已颁发专利的有效性、可执行性或范围。

我们和我们的许可方还依赖商业秘密和专有技术来保护候选产品。尽管我们已采取措施保护我们和他们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密和非使用协议，以及与员工、顾问和顾问签订专有信息和发明转让协议，但第三方仍可能独立获得这些相同或类似的信息。尽管做出了这些努力，但任何一方也可能违反协议，并可能无意或故意泄露我们或我们的许可人的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法识别此类违规行为或获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们或我们的许可人的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们和我们的许可人将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们或我们许可方的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法确定我们的研发成果和方法中任何可申请专利的方面，即使我们这样做了，获得专利保护的机会可能也已经过去了。鉴于专利申请的提交和起诉过程的不确定性和耗时，有可能我们原本在专利申请范围内的产品(S)或工艺被更改或修改，使我们的产品(S)或工艺(ES)不受专利保护。如果我们的许可人或我们未能获得或维持对一个或多个候选产品或我们可能许可或收购的任何未来候选产品的专利保护或商业秘密保护，第三方可能能够利用我们的专有信息和产品而不存在侵权风险，这可能会削弱我们在市场上竞争的能力，并对我们创造收入和实现盈利的能力产生不利影响。此外，如果我们达成其他合作，我们可能被要求就许可专利的起诉、维护和执行与合作者进行磋商或将控制权让给合作者。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，到目前为止，美国还没有就制药或生物技术专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。美国以外的专利情况甚至更加不确定。外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，我们可能无法在所有主要市场寻求或获得专利保护。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在首次提交专利申请18个月后才会发布，有时甚至根本不会发布。因此，我们不能确切地知道我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有或许可的专利或未决专利申请中要求的发明的人，还是我们或我们的许可人第一个为此类发明申请专利保护的人。如果第三方也提交了与我们的候选产品或类似发明相关的美国专利申请，根据竞争各方声称的优先权日期，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明在美国的优先权。如果第三方盗用了我们的一项或多项发明，并提交了针对该一项或多项发明的自己的专利申请，我们也可能参与派生程序。这些诉讼的成本可能是巨大的，我们确立发明优先权(或第三方从我们那里获得发明)的努力可能不会成功，从而对我们在美国的专利地位造成重大不利影响。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。例如，美国联邦法院对某些主题的专利资格越来越不看好，例如自然产生的核酸序列、氨基酸序列和某些利用它们的方法，包括它们在生物样本中的检测和检测产生的诊断结论。这类主题长期以来一直是生物技术和生物制药行业保护其发现的主要内容，但现在被认为(几乎没有例外)首先没有资格获得美国专利法的保护。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方授权的专利中可能允许并保持可强制执行的权利要求的广度。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。

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对于我们成功开发并批准商业化的任何生物产品，我们也可能依赖于市场排他性的监管期限。尽管在美国，这段时间通常是自上市批准之日起12年(取决于特定产品的性质)，但美国国会可能会修改法律，大幅缩短这一排他性期限，这是有风险的。一旦任何独家经营期到期，根据我们的专利覆盖状况和产品的性质，我们可能无法阻止其他公司销售与我们的产品生物相似或可互换的产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖我们的许可方来维护和执行涵盖我们某些候选产品的知识产权。我们对许可方能够或将致力于保护、维护和执行保护我们候选产品的专利的资源的控制有限(如果有的话)。

我们依赖我们的许可方来保护我们候选产品的专有权，并且我们对他们代表我们投入的资源的数量或时间或他们给予我们的优先顺序的控制有限(如果有的话)，维护专利权并起诉对我们有利的专利申请。此外，我们对维护专利权和起诉专利申请的策略和论点的控制也是有限的，这对我们是有利的。我们的许可人可能与他们的其他被许可人之一发生纠纷，我们或我们被许可的专利权的一部分可能卷入此类纠纷。

我们的许可人根据专利或申请，负责维护已颁发的专利并起诉专利申请。我们不能确定他们是否会按要求行事。如果他们决定不再想要保留授权给我们的任何专利，他们必须向我们提供这样做的机会，费用由我们承担。如果我们的许可人不履行义务，如果我们没有在足够的时间内维护被许可的专利，以便向适当的政府机构支付或提交所需的费用，我们就有可能失去所有或部分这些专利权的利益。此外，我们的许可人可能会在我们不知情的情况下遇到与其整体业务或财务稳定相关的严重困难，他们可能不愿或无法继续花费所需的财政资源来维护和起诉这些专利和专利申请。虽然我们打算采取合理必要的行动来执行我们的专利权，但我们在一定程度上依赖于我们的许可人来保护我们的大部分专有权利，并告知我们这些保护的状况和为此所做的努力。

我们的许可人也可能被告知被指控的侵权行为，并因侵犯第三方专利或其他专有权而被起诉。我们可能对这些索赔的辩护进行了有限的控制或参与，我们的许可人可能会受到美国或其他国家的禁令和临时或永久排除令的约束。我们的许可人没有义务为我们的侵权第三方索赔辩护或协助我们辩护。我们对许可人代表我们提供的资源的数量或时间(如果有的话)或他们对此类第三方侵权索赔的辩护优先顺序的控制有限(如果有)。

由于任何涉及专利权的专利或其他诉讼中固有的不确定性，我们或我们的许可人可能无法成功地为第三方指控的知识产权侵权索赔辩护，这可能会对我们的运营结果产生重大不利影响。无论任何诉讼的结果如何，为诉讼辩护可能是昂贵、耗时和分散管理层注意力的。

保护我们的所有权是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或使我们能够获得或保持我们的竞争优势，此外，进行起来既昂贵又耗时。例如：

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，任何诉讼中的不利结果都会损害我们的业务。

竞争对手可能会侵犯我们发布的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提起一项或多项专利侵权诉讼，这可能是昂贵和耗时的。我们对被指控的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利；或者促使这些当事人向美国专利商标局提出申诉各方间对所主张的专利进行审查，这可能导致发现该专利的全部或部分权利要求无效。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求或拒绝阻止另一方使用争议技术，理由是我们的专利不涵盖所涉技术或作为公共政策问题。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，美国专利的不利结果可能会影响我们全球投资组合中的相关专利。

如果我们或我们的许可人因侵犯第三方的知识产权而被起诉，这将是昂贵和耗时的，而诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功还取决于我们的能力，以及我们目前或未来的任何合作伙伴开发、制造、营销和销售候选产品而不侵犯第三方专有权的能力。在我们正在开发产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，其中一些可能针对与我们或我们的许可人的知识产权主题重叠的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能会有我们不知道的当前正在处理的申请，这可能会导致我们的候选产品或专有技术可能会侵犯已颁发的专利。同样，可能有与我们的候选产品相关的已颁发专利，而我们或我们的许可人并不知道。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在首次提交专利申请18个月后才会发布，有时甚至根本不会发布。因此，我们不能确切地知道我们或该许可人是否最先提出了我们拥有或许可的专利或未决专利申请中所要求的发明，或者我们和我们的许可人是最先为此类发明申请专利保护的。如果第三方也提交了与我们的候选产品或类似发明相关的美国专利申请，根据竞争各方声称的优先权日期，我们可能不得不参与USPTO宣布的干扰诉讼，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的成本可能很高，我们确立发明优先权的努力可能不会成功，从而对我们的美国专利地位造成重大不利影响。因此，我们或我们任何许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。

在生物技术和生物制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。如果第三方声称我们或我们的任何许可方、供应商或合作者侵犯了第三方的知识产权，除其他事项外，我们可能不得不：

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知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

如果我们未能履行我们在知识产权许可和第三方融资安排下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们目前是圣裘德大学、COH大学、弗雷德·哈奇大学、加州大学洛杉矶分校(“UCLA”)、Nationwide和其他机构的许可协议的一方。在未来，我们可能会成为对产品开发和商业化至关重要的许可证的缔约方。如果我们未能履行当前或未来许可和融资协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品或使用任何技术，或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响，或者可能会限制我们的药物发现活动。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工和/或顾问错误地使用或向我们披露了他们的前雇主或其他客户的所谓商业秘密。

就像生物制药行业中常见的那样，我们依靠员工和顾问来帮助开发候选产品，他们中的许多人以前曾受雇于其他生物制药公司，或可能曾经或目前正在为其他生物制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到与这些个人是否无意或以其他方式使用、披露或挪用其前雇主或其前客户或现任客户的其他专有信息有关的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和/或被牵连的员工或顾问的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品或任何未来的候选产品寻求专利保护外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在可能的情况下限制此类商业秘密的披露，但我们也试图通过与确实可以访问这些商业秘密的各方签订保密协议来保护这些商业秘密，例如我们的员工、我们的许可人、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，可能无意或故意泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

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我们从第三方获得与某些候选产品相关的知识产权许可。因此，与许可方的任何争议或此类许可协议的不履行都可能对我们开发和商业化适用的候选产品的能力产生不利影响。

我们与向其许可知识产权的第三方之间可能产生的纠纷类型包括但不限于：

此外，我们目前向第三方授权知识产权或技术的协议非常复杂，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响，或者可能会发生冲突，导致我们违反一项或多项协议，这将使我们容易与一个或多个此类第三方授权合作伙伴发生旷日持久且代价高昂的纠纷。解决可能产生的任何合约诠释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为有关协议下的财务或其他责任，而上述两种情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。此外，倘有关我们已获授权的知识产权的争议妨碍或损害我们按商业上可接受的条款维持现有授权安排的能力，则我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

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与我们的堡垒控制相关的风险

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堡垒控制着我们普通股的有投票权的多数。

根据丰泽持有的A类优先股条款，丰泽有权就丰泽持有的每股A类优先股投下相等于零点一(1.1)倍的投票数，其分子为(A)已发行普通股及(B)已发行A类普通股及A类优先股股份可兑换成的全部普通股，其分母为已发行A类优先股的股数。因此，堡垒能够控制或显著影响所有需要我们股东批准的事项，包括董事选举和合并或其他业务合并交易的批准。堡垒的利益可能并不总是与其他股东的利益一致，堡垒可能会采取促进自身利益、与其他股东的愿望背道而驰的行动。此外，这种投票权的集中可能会推迟、阻止或阻止对我们的控制权的改变，即使这种改变可能符合所有股东的最佳利益，可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

堡垒有权每年获得我们普通股的大量赠与，这将导致您在每次赠送时所持普通股的稀释，这可能会降低其价值。

根据2016年7月22日生效的第二次修订和重新签署的创建者协议的条款，堡垒将获得相当于任何股权或债务融资总额的2.5%(2.5%)的普通股。此外，A类优先股作为一个类别，将于1月1日获得年度股息，以普通股形式支付，金额相当于紧接该年1月1日前一个营业日我们完全摊薄的已发行股本的2.5%(2.5%)。堡垒目前拥有A类优先股的全部流通股。这些向堡垒和任何其他A类优先股持有者发行的股票将稀释您在我们普通股中的持股，如果我们公司的价值没有与前一年按比例增长，将导致您的股票价值缩水。创办人协议的有效期为15年，并自动续期至随后的一年，除非堡垒终止或控制权变更(定义见创办人协议)。

我们可能从独立的第三方那里得到了比我们与堡垒协议中的条款更好的条款。

我们与堡垒签订的协议包括管理服务协议和创建者协议。虽然我们认为这些协议的条款是合理的，但它们可能没有反映出独立第三方之间的独立谈判所产生的条款。这些协议的条款除其他事项外，涉及支付产品销售的特许权使用费以及提供就业和过渡服务。我们可能会从第三方那里得到更好的条款，因为除了其他因素外，第三方可能会为了赢得我们的业务而相互竞争。

我们董事的双重角色可能会造成利益冲突，需要我们的独立董事进行仔细的监督.

我们与堡垒分享了一些董事，这可能会在未来造成两家公司之间的利益冲突。虽然我们相信《创办人协议》及《管理服务协议》是由双方独立各方按公平原则磋商而成，双方的受托责任因而得以履行，但在未来两项协议的运作下可能会出现可能产生利益冲突的情况。我们将会竭尽所能，确保任何此类情况均由独立各方解决。特别是，根据管理服务协议，堡垒及其联属公司可自由寻求我们可能感兴趣的机会，且他们无须在寻求该等机会前通知我们。堡垒对这种企业机会的任何利益冲突或追求都可能使我们面临投资者和/或债权人的索赔，并可能损害我们的运营结果。

一般风险

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如果发生计算机系统故障、网络攻击或我们或第三方的网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息，包括但不限于与我们的知识产权相关的信息和专有业务信息、个人信息和其他机密信息。至关重要的是，我们必须保持这样的

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以保护其机密性和完整性的方式提供机密信息。此外，我们将我们的运营要素外包给第三方供应商，这些供应商都可以访问我们的机密信息，这增加了我们的披露风险。

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尽管我们实施了内部安全和业务连续性措施以及我们的信息技术基础设施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的当前和未来第三方的计算机系统可能会出现故障，很容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括公司防火墙、服务器、数据中心设施、实验室设备和互联网连接，面临服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段)影响服务可靠性和保密性的安全漏洞。信息的完整性和可用性)，其中每一项都可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据或代表我们处理或维护的数据或其他资产丢失、销毁、更改、披露或传播，或损坏或未经授权访问。

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如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性中断，并可能对我们造成财务、法律、商业和声誉方面的损害。

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此外，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失或损坏或其他损害可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选药物或任何未来候选药物，并进行临床试验，与其系统和运营相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致监管机构采取行动。安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客，外国政府和网络恐怖分子，普遍增加了来自世界各地的企图攻击和入侵的数量，强度和复杂性的增加。复杂的网络攻击者（包括从事工业间谍活动的外国对手）擅长适应现有的安全技术，并开发新的方法来获取组织的敏感业务数据，这可能导致包括商业机密在内的专有信息的丢失。我们可能无法预测所有类型的安全威胁，我们可能无法实施有效应对所有此类安全威胁的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动前才被识别，并且可能来自各种来源，包括外部组织，如外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对外国政府或机构。

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任何安全漏洞或其他事件导致个人信息丢失或损坏，或未经授权访问、使用、更改、披露或传播个人信息，包括有关临床试验对象、承包商、董事或员工的个人信息、我们的知识产权、专有业务信息或其他机密或专有信息，都可能直接损害我们的声誉，使竞争对手能够更有效地与我们竞争，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，迫使我们采取强制性纠正措施，或以其他方式根据保护个人信息隐私和安全的法律法规规定我们的责任。上述每一项都可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。与安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，或导致我们在与这些措施相关或与任何实际或疑似安全违规相关的情况下产生大量成本，包括法律和补救成本。我们预计在检测和预防安全事件以及以其他方式实施我们的内部安全和业务连续性措施时会产生大量成本，而实际的、潜在的或预期的攻击可能会导致我们的成本增加，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。

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与重大安全漏洞或中断有关的成本可能是重大的，我们的保险单可能不足以补偿我们因我们的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失，这些系统存储或处理对我们的业务运营或商业发展重要的信息。此外，我们将来可能无法以经济上合理的条款或根本无法获得此类保险。此外，我们的保险可能无法涵盖针对我们的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，并且辩护诉讼，无论其价值如何，都可能成本高昂，并转移管理层的注意力。此外，如果我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来应对此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止此类性质的事件的未来发生。

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我们的业务可能会受到健康大流行或流行病影响的不利影响，这可能会导致我们的运营严重中断。

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卫生流行病或流行病，如新冠肺炎大流行，在过去和未来可能再次导致隔离、在家工作订单、远程工作政策或其他类似事件，这些事件可能会扰乱企业，推迟我们的研发计划和时间表，对生产力产生负面影响，并增加与网络安全相关的风险，未来风险的大小在一定程度上将取决于限制的持续时间和严重程度以及其他限制。更具体地说，这类事件可能会对第三方制造设施的人员或材料的可用性或成本产生负面影响，这可能会扰乱我们的供应链。此外，对FDA或其他监管机构运营的影响可能会对我们计划的审批流程产生负面影响。最后，经济状况和商业活动可能会受到负面影响，可能不会像预期的那样迅速恢复。流行病和大流行的影响是高度不确定的，可能会发生变化。如果我们不能有效地应对和管理此类事件的影响，我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流可能会受到不利影响。

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我们的增长受制于经济和地缘政治条件。

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我们的业务受到全球和当地经济和地缘政治状况以及金融市场状况、通胀、衰退、金融流动性、货币波动性、增长和政策举措的影响。我们不能保证全球经济状况和金融市场不会恶化，也不能保证我们不会经历任何可能对我们的综合现金流、经营业绩、财务状况或我们获得资本的能力产生重大影响的不利影响，例如美国和国际上政府业务长期停摆造成的不利影响。地缘政治变化，包括战争或其他冲突(包括俄罗斯与乌克兰以及以色列与哈马斯之间的冲突)，其中一些可能具有破坏性，可能会干扰我们的供应链、我们的客户以及我们在特定地点的所有活动。

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如果我们无法吸引和留住关键人员，我们可能无法有效地管理我们的业务。

由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理和商业、科学和临床人才。如果我们不能吸引和留住必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

我们的员工、顾问或第三方合作伙伴可能会从事不当行为或其他不当活动，包括但不限于不遵守监管标准和要求或该等员工、顾问和合作伙伴所遵守的内部程序、政策或协议，其中任何情况可能对我们的业务造成重大不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、顾问或第三方合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守cGMP、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据、遵守此类员工、顾问或合作伙伴遵守的内部程序、政策或协议，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工、顾问或第三方的不当行为也可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害，以及民事和刑事责任。我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他民事和/或刑事制裁。

我们从潜在或现有的知识产权许可人和潜在收购目标公司那里收到大量专有信息，所有这些都是根据保密协议进行的。我们与我们的每一位员工和顾问签订的保密和专有发明转让协议禁止未经授权披露此类信息，但此类员工或顾问仍可能因疏忽或故意不当行为而披露此类信息。任何此类未经授权的披露都可能使我们受到金钱损害和/或禁令或衡平法救济。我们基于此类信息生成的笔记、分析和备忘录对我们的业务也很有价值，我们的员工和顾问未经授权披露或挪用此类材料可能会严重损害我们的战略计划-特别是如果此类披露是向我们的竞争对手进行的。

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我们依赖信息技术，任何互联网或内部计算机系统故障、系统缺陷、中断或泄露或机密信息的安全都可能损害我们的声誉，损害我们的业务。

虽然我们的大部分业务是通过面对面会议等传统的联系和沟通方式进行的，但我们的业务越来越依赖关键、复杂和相互依赖的信息技术系统，包括基于互联网的系统，以支持业务流程以及内部和外部通信。我们可能会在未来经历系统故障和降级。我们不能向您保证，如果发生以下任何事件或类似事件，我们将能够防止延长和/或材料系统故障：

如果发生上述任何事件，我们的业务运营可能会中断，需要大量支出才能补救。任何导致我们运营中断的系统故障、事故或安全漏洞都可能导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。例如，我们的一个或多个产品行为的已完成临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据和应用程序丢失或损坏，或不适当/未经授权披露机密或专有信息(包括商业秘密)，我们可能会招致责任，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

灾难性灾难的发生可能会损坏我们的设施，超出保险限额，或者我们可能会丢失关键数据，这可能会导致我们减少或停止运营。

我们很容易受到地震、龙卷风、断电、火灾、卫生流行病和流行病、洪水和类似事件等自然灾害以及意外损失或破坏造成的重要数据的损坏和/或丢失。如果发生任何灾难，我们经营业务的能力可能会受到严重损害。我们的财产、责任和业务中断保险可能不足以弥补灾难或其他类似重大业务中断造成的损失，我们不打算购买额外的保险来弥补因获得此类保险的成本而造成的此类损失。根据我们的保单，任何无法挽回的重大损失都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。上述任何情况，包括但不限于新冠肺炎病毒的死灰复燃，也可能会阻碍我们的员工和顾问亲自和/或及时提供服务的能力；阻碍我们以有利的条件筹集资金为我们的运营提供资金的能力；并引发我们收到商品和服务的协议中的“不可抗力”条款的效力，或者我们有义务在特定时间框架内实现发展里程碑的协议下的“不可抗力”条款的效力。与第三方就此类“不可抗力”条款的适用性，或发展里程碑和相关延期机制在此类业务中断情况下的可执行性，可能会产生争议，并可能变得昂贵和耗时。

由于许多因素，我们的股票可能会受到价格和成交量的大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能会阻止我们的股东转售我们的普通股以赚取利润。

生物技术和制药公司的证券的市场价格历来波动很大，市场不时经历与特定公司的经营业绩无关的重大价格和成交量波动。

我们普通股的市场价格可能波动很大，可能会因为许多因素而大幅波动，包括：

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我们可能会卷入证券集体诉讼，这可能会转移管理层的注意力，损害我们的业务。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，影响了生物技术和制药公司普通股的市场价格。这些广泛的市场波动可能会导致我们股票的市场价格下跌。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司最近几年经历了大幅的股价波动。我们未来可能会卷入这种类型的诉讼。诉讼费用往往很高，分散了管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务产生不利影响。

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与出售我们的制造设施有关的风险

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正如《管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析--最近的发展》中所述，于2023年5月18日，我们与uBrigene签订了经2023年6月29日和2023年7月28日修订的资产购买协议，并与uBrigene就出售我们的制造设施和相关资产达成了若干相关协议(“交易”)。以下关于交易风险的讨论使用了管理层在《财务状况和经营结果的讨论和分析--最近的发展》中定义的某些资本化术语，以下关于风险的讨论应与对交易的此类讨论一起阅读。

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如果美国外国投资委员会(“CFIUS”)决定实施缓解措施，包括uBrigene可能剥离部分或全部转让的资产，我们可能无法完成预期的交易；任何此类缓解措施可能会限制我们实现出售设施的预期成本节约的能力，并可能对我们的财务状况产生重大不利影响。

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根据经修订的资产购买协议，吾等和uBrigene同意促使吾等各自的联属公司尽其合理的最大努力获得CFIUS对交易的许可，尽管获得此类许可并不是完成交易的条件。根据修订后的资产购买协议，我们与uBrigene于2023年8月10日向CFIUS提交了联合通知。

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在最初的45天审查期和随后的45天调查期之后，2023年11月13日，CFIUS要求我们和uBrigene撤回并重新提交我们的联合自愿通知，以便有更多时间审查和讨论交易构成的国家安全风险的性质和程度。应CFIUS的要求，我们和uBrigene提交了撤回和重新提交我们的

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2023年11月13日，CFIUS批准了这一请求，接受了联合自愿通知，并于2023年11月14日开始了新的45天审查期。CFIUS为期45天的审查于2023年12月28日结束。*由于CFIUS在2023年12月28日之前尚未结束审查，程序过渡到随后的45天调查期，于2024年2月12日结束。

在上述45天审查期和随后的45天调查期之后，2024年2月12日，我们和uBrigene请求允许撤回和重新提交他们的联合自愿通知，以便有更多时间对交易构成的国家安全风险的性质和程度进行审查和讨论。在我们和uBrigene向CFIUS提出撤回和重新提交联合自愿通知的请求后，CFIUS于2024年2月12日批准了这一请求，接受了联合自愿通知，并于2024年2月13日开始了新的45天审查期。新的45天审查期将不晚于2024年3月28日结束。*如果CFIUS没有在2024年3月28日之前完成审查，随着CFIUS进一步调查这笔交易，诉讼程序将过渡到第二个45天阶段。

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在完成审查和调查(如果适用)后，如果CFIUS确定没有悬而未决的国家安全问题，它将通知各方其决定并结束有关此事的所有行动。或者，CFIUS可以确定并实施缓解措施。根据调查期间发现的国家安全风险的性质和严重性，CFIUS可能会要求暂停交易，要求uBrigene剥离部分或全部转让的资产，没收CFIUS认为敏感的合同，或要求任命特别合规人员或由美国人组成的代理委员会。如果CFIUS决定要求对交易采取缓解措施，那么uBrigene必须遵守这些措施，尽管截止日期已经发生。

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如果CFIUS要求uBrigene剥离转让的资产，uBrigene不需要将转让的资产卖回给我们，而是可以选择将转让的资产出售给第三方买家。如果uBrigene将转让的资产出售给第三方买家，我们主要候选产品的制造和生产可能会中断。根据MSA的条款，uBrigene将在该设施的出售完成后生产我们的主要候选产品，包括MB-106。根据分包CDMO协议，我们将根据MSA履行uBrigene将执行的制造服务，直到完成出售设施，以换取相当于我们与CDMO制造服务相关的运营成本的金额。

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如果uBrigene将转让的资产出售给第三方买家，则无法保证该第三方买家会继续与我们签订CDMO制造服务合同。转让资产的任何第三方购买者可能不愿意与我们签订合同，提供公司CDMO制造服务。此外，第三方采购商可能无法遵守cGMP或与我们的主要候选产品的生产相关的类似法规要求，或者其他方面可能无法提供我们可以接受的质量和及时性标准的制造服务。在这两种情况下，我们主要候选产品的生产可能需要转移到未知的CDMO，并可能面临延迟、中断或质量问题的风险，任何这些问题都可能对我们主要候选产品的供应以及我们进行临床试验和获得监管部门批准的能力产生重大不利影响。

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如果CFIUS要求uBrigene剥离转让的资产，而uBrigene将转让的资产卖回给我们，我们将产生与回购和继续运营设施相关的巨额成本。除了支付该设施的回购价格外，我们将不再由uBrigene报销我们的CDMO制造服务，因此，与运营该设施和制造我们的主要候选产品相关的费用将大幅增加，这可能对我们的运营结果、财务状况、前景和作为持续经营企业的能力产生重大不利影响。

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某些关键人员可能会在设施出售完成后离开公司，这可能会对我们实现交易预期利益的能力产生不利影响；不幸的是，如果我们无法完成设施转让，关键人员也可能离开公司。

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吾等是否有能力从uBrigene收取或有款项，须视乎我们是否获得业主同意建议的租赁转让及我们筹集额外资本的能力而定；如果吾等未获业主同意及/或无法筹集所需的资本额，吾等将不会收到可能对吾等的财务状况产生重大不利影响的交易的全额买入价。

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根据资产购买协议，除交易完成时向吾等支付的基本购买价外，一旦吾等(I)完成发行金额等于或有10,000,000美元的股权证券(“或有资本筹集”)及(Ii)取得业主对建议租赁转让的同意，ubrigene亦将向吾等支付一笔或有金额作为交易代价。截至2023年12月31日，我们已完成股票证券的发行，截止日期后的收益总额约为460万美元。如果我们无法完成或有资本募集的全部金额和/或没有收到房东的

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如本公司同意租赁转让建议，于交易完成日期起计两年内，uBrigene将不再有责任向本公司支付或有款项。

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如果我们没有收到或有金额，我们的业务、前景、财务状况、经营结果和作为持续经营企业的运营能力将受到重大和不利的影响，我们可能需要实施进一步的成本削减策略。

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项目1B.未解决的工作人员意见。

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没有。

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项目1C。网络安全

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网络安全风险管理与策略

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我们已建立若干流程，用于识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险，作为我们整体技术管理战略的一部分。这些流程会定期设计和重新评估，以帮助保护我们的技术资产和运营免受内部和外部安全威胁。我们还与包括顾问在内的第三方合作，以加强我们的安全流程。

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我们过去和目前都聘请第三方评估我们的网络安全和技术管理策略的有效性，并继续寻求实施新的和改进现有的流程，以定期调整技术、内部或外部威胁、业务策略和监管要求的变化。我们和我们的第三方已经部署了托管检测和响应服务，以监控我们的技术基础设施和信息系统，以防止可能的威胁。我们的技术管理策略还包括持续为员工提供有关威胁的安全培训和教育，包括他们在检测和应对此类威胁方面的角色和责任。

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我们审查第三方供应商的流程，并考虑他们遵守相关行业实践和维护足够的技术风险计划的能力。此外，我们将网络和与网络相关的犯罪保险保单作为我们整体风险管理战略的一部分，但我们的保单可能不足以涵盖所有潜在的未来索赔(如果有)。

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在过去两个财年中，我们没有发现对我们的业务、运营结果或财务状况产生重大影响或可能产生重大影响的网络安全威胁。尽管我们主动尝试阻止所有威胁，但我们无法消除网络安全威胁的所有风险，也无法保证我们没有经历过未被发现的网络安全事件。有关这些风险的更多信息，请参阅第1A项。风险因素“如果发生计算机系统故障、网络攻击或我们或第三方的网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。”

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网络安全治理

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虽然我们的董事会负责监督和风险管理，但我们的审计委员会负责监督我们的技术管理策略，以确保识别、评估和管理网络安全威胁和风险。审核委员会定期收到管理团队提供的有关技术管理策略的整体状况以及网络安全威胁和网络安全事件的任何相关风险的最新资料。

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我们的管理团队负责评估及管理网络安全威胁的重大风险。我们的管理团队成员在信息系统、合规和企业管治方面拥有专业知识，我们相信这些都是有效管理公司网络安全风险的纪律。我们的管理团队了解并监控网络安全威胁和事件的预防、检测和缓解。

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第2项：政府、政府、房地产

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我们的公司和行政办公室位于马萨诸塞州伍斯特普兰特街377号，邮编：01605。

2017年10月27日，我们与马萨诸塞州非营利性公司(房东)WCS-377 Plantation Street，Inc.签订了租赁协议。根据租赁协议的条款，我们同意从业主手中租赁位于种植园街377号的27,043 SF

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目录表

在马萨诸塞州伍斯特(种植园街道设施)，到2026年11月，可根据我们的选择进行额外的延期。基本租金，在租赁期内扣除60万美元后，按三重净额计算，总额约为360万美元。

种植园街设施于2018年开始运营，生产个性化的汽车T和基因疗法。

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2022年6月14日，我们与保罗里维尔人寿保险公司签订了转租协议。根据分租协议的条款，吾等同意将位于马萨诸塞州伍斯特商业街1号的26,503平方尺物业(“商业街设施”)分租至2030年1月。扣除120万美元减税后的基本租金总额约为340万美元。2023年7月18日，我们与Paul Revere Life Insurance Company签署了第三次分租修正案，生效日期追溯至2023年6月15日，根据该修正案，我们将商业街设施四楼26,503平方英尺的可出租空间搬迁至二楼11,916平方英尺的可出租空间。租赁期限没有任何修改。可出租空间的减少导致基本租金和减值租金的减少。基本租金扣除减值20万美元后，减少的空间共计约160万美元。

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第三项：提起法律诉讼

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我们已向美国外国投资委员会(CFIUS)提交了一份关于将制造设施和相关资产出售给第三方的联合自愿通知。这类交易目前正在接受CFIUS的审查。关于更多信息，见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--最近的发展”。

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除上文所述外，吾等并无参与任何我们认为可能对吾等的财务状况或经营业绩产生重大不利影响的法律程序。在任何法院、公共董事会、政府机构、自律组织或机构面前或由任何法院、公共董事会、政府机构、自律组织或机构进行的诉讼、调查或调查，均未悬而未决，或据我们的高管所知，威胁或影响我们的公司或我们作为高管或董事的身份。

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第四项：煤矿安全信息披露。

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不适用

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第II部

第五项：登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

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市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场公开交易，代码为“MBIO”。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划的信息通过引用本表格10-K的第三部分第12项并入本文。

纪录持有人

截至2024年3月8日，我们的普通股约有71名记录持有人，A类普通股约有一名记录持有人。我们普通股的实际持有者人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。任何未来派发股息的决定将由本公司董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括本公司的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及本公司董事会认为相关的其他因素。

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目录表

最近出售的未注册证券

没有。

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发行人购买股票证券

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没有。

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第6项：保留两个月。

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项目7.报告管理层对业务成果的讨论和分析

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以下讨论和本10-K表格中非历史性陈述均为“前瞻性陈述”。你可以通过使用诸如“预期”、“预期”、“估计”、“可能”、“将”、“应该”、“打算”、“相信”等词语来识别前瞻性陈述。尽管我们相信这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述本身就存在风险，我们不能保证我们的预期将被证明是正确的。由于许多因素，实际结果可能与本报告中描述的不同，其中许多因素是我们无法控制的。这些因素包括但不限于第11A项“风险因素”中所述的因素。我们没有义务更新这些前瞻性陈述，以反映本报告日期之后的事件或情况，或反映实际结果。请参阅10-K表格开头的“前瞻性陈述”。

以下关于我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的财务报表及其相关附注以及本表格(10-K)中其他地方出现的其他财务信息一起阅读。我们没有义务在讨论我们的财务状况和经营结果时更新任何前瞻性陈述，以反映本报告日期后的事件或情况或反映实际结果。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于将当今细胞和基因治疗方面的医学突破转化为血液病、实体肿瘤和罕见遗传病的潜在治疗方法。我们的目标是通过许可或以其他方式获得这些技术的所有权权益，为其研究和开发提供资金，并最终获得超过许可或将技术推向市场，从而获得这些技术的权利。

我们目前专注于三个核心领域：针对血液系统恶性肿瘤的CAR T疗法，针对实体肿瘤的CAR T疗法，以及针对罕见遗传性疾病的基因疗法。对于每一种疗法，我们都与世界级的研究机构合作。对于我们的汽车T疗法，我们已经与COH、Fred Hutch、Nationwide和Mayo Clinic合作。对于我们的基因疗法，我们与圣犹大合作开发了一流的离体慢病毒治疗XSCID与LUMC发展成一流例如RAG1-SCID的体内慢病毒治疗。

我们预计在可预见的未来，与我们潜在产品的研究、开发和商业化有关的费用会很大。不过，我们不能保证在有需要时，我们会按我们可以接受的条件，成功争取到额外资源。因此，人们对我们作为一个持续经营的企业继续下去的能力存在很大的怀疑。合并财务报表不包括与资产回收有关的任何调整，尽管存在这种不确定性，但这些调整可能是必要的。

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CAR T疗法

我们的CAR T疗法流水线是在几个世界级研究机构的独家许可下开发的。我们的战略是授权这些技术，支持我们的学术合作伙伴的临床前和临床研究活动，并将基础技术转移到我们或我们的合同制造商的细胞处理设施，以便进行我们自己的临床试验。

我们正在与Fred Hutch合作开发一种针对CD20(MB-106)的血液肿瘤CAR T疗法。2023年5月18日，我们宣布了一系列变化，这些变化源于对我们的候选产品组合的审查，以确定我们计划的未来战略和我们的资源的适当分配。在这次审查之后，我们决定停止开发我们的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)计划(这样的计划，“停止的计划”)，这些计划构成了我们与希望之城合作开发的CAR T疗法组合的一部分。他说：

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目录表

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MB-106(CD20靶向CAR T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)

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2023年8月，我们宣布了我们公司赞助的多中心临床试验的惰性淋巴瘤队列的第一批数据，展示了与正在进行的Fred Hutch赞助的1/2期临床试验一致的临床反应以及安全性和有效性。多中心研究数据显示，在开始剂量为3.3x10的四名复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，有四名患者获得了实质性的临床好处。⁶CAR-T细胞/公斤，这一剂量与弗雷德·哈奇试验中大多数惰性淋巴瘤患者使用的剂量相当。多中心数据还显示，CAR-T细胞在6个月以上持续存在，安全数据有利，到目前为止，4名患者中每个人都只报告了1级细胞因子释放综合征，任何患者都没有报告任何级别的免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。两名滤泡性淋巴瘤患者在PET-CT和骨髓检查中均有完全反应，其中一名患者曾接受过CD19导向的CAR-T治疗。3例确诊为WM的患者，既往治疗9次，疾病负担高，取得了非常好的部分反应，特征是PET-CT的代谢反应完全，骨髓中淋巴瘤的形态清除，以及IgM单抗蛋白的溶解。第四例患者被诊断为毛细胞白血病变异型，严重依赖输血，病情稳定，骨髓疾病减少，实现完全输血独立，持续6个多月。在这四名惰性NHL患者接受治疗后，安全审查委员会一致批准将惰性淋巴瘤队列中的剂量增加到第二也是最后的剂量水平1.0x10⁷Car-T细胞/千克。

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2023年12月，我们提交了我们的多中心临床试验的中期1/2期数据，^这是美国血液病学会年会。将于2023年12月8日至12日举行。在这次会议上，我们介绍了9名患者(5名FL，3名WM和1名毛细胞白血病变异型)在多中心临床试验的惰性NHL组中接受治疗的数据。按计划，2个剂量水平(DL1=3.3×10⁶CAR T细胞/公斤[n=4]和DL2=1.0×10⁷CAR T细胞/公斤[n=5])进行了评估。所有患者在临床上都有反应，FL和WM患者的总有效率为100%。所有5名FL患者，包括2名既往接受CD19 CAR T细胞治疗的患者，均获得完全缓解。西医组1例部分缓解，2例部分缓解。毛细胞白血病变异型患者病情稳定，实现了输血独立。数据表明，MB-106具有可耐受的安全性，尽管没有使用预防性的tocilizumab或地塞米松，但没有发生1级以上的CRS，也没有发生任何级别的ICAN。MB-106在这些患者中表现出扩张性和持久性。此外，允许门诊使用MB-106，并发现这是可行的。

在2024年第一季度，该公司预计将在第一阶段结束会议上收到FDA关于其在复发或难治性WM中进行非随机注册多中心试验的战略的反馈。2024年下半年，该公司预计将治疗该试验中的第一名患者，这可能会在2026年下半年实现顶线结果。为了在整个过程中促进与FDA的互动，我们预计将在2024年上半年向FDA申请惰性淋巴瘤(包括WM)的再生医学高级治疗(RMAT)称号。我们目前正在评估在资源分配的情况下，我们可以在多大程度上继续开发其他非霍奇金淋巴瘤亚型的MB-106。

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MB-109(MB-101CAR联合MB-108溶瘤病毒治疗恶性脑肿瘤)

2022年4月，我们公布了两个正在进行的研究人员赞助的第一阶段临床试验的中期数据，评估了两个临床候选药物，MB-101(从希望之城获得许可的IL13Rα2靶向CAR T细胞疗法)和MB-108(从全国儿童医院获得许可的单纯疱疹病毒1型溶瘤病毒)，用于治疗复发的胶质母细胞瘤。

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2023年10月26日，我们宣布FDA接受了我们用于治疗复发性胶质母细胞瘤(GBM)和高级别星形细胞瘤的MB-109的IND申请。我们正在评估在希望之城和阿拉巴马大学伯明翰分校启动一项第一阶段多中心临床试验的时机，以评估MB-109在复发性基底细胞瘤和高级别星形细胞瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，这些患者在肿瘤细胞表面表达IL13Rα2，但取决于资源分配。

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2024年3月，我们宣布发表第一阶段数据，证明MB-101在包括胶质母细胞瘤在内的复发和难治性恶性胶质瘤患者中的安全性和良好的临床活性。自然医学。50%(29/58)的重度预治疗患者病情稳定或更好，持续至少2个月，其中2例部分缓解，1例完全缓解，1例复发的胶质母细胞瘤患者在非方案外接受额外的CAR T细胞周期治疗后第二次完全缓解。复发的胶质母细胞瘤患者接受MB-101的治疗，采用优化的工艺，通过瘤内(ICT)/脑室(ICV)双重给药，患者的中位总生存期为10.2个月，而复发的GBM患者的预期生存率为6.0个月。通过ICT、ICV或双重ICT/ICV给药的MB-101一般耐受性良好，剂量限制毒性最高可达200×10⁶汽车T细胞。治疗前肿瘤环境中CD3+T细胞水平较高与较高的中位总存活率相关，这表明免疫“热点”肿瘤对MB-101的反应更好。

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目录表

体内CAR T平台技术

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我们正在与梅奥诊所合作开发一种新技术，该技术可能能够改变CAR T疗法的管理，并有可能被用作现成的疗法。2024年，梅奥诊所预计将提交体内癌症小鼠模型的概念验证数据提交给一家主要的科学期刊。我们正在评估一旦确定了主导结构，根据资源分配情况，提交IND申请进行多中心第一阶段临床试验的计划。

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基因疗法

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MB-117(以前称为MB-107)(用于新诊断的X连锁严重联合免疫缺陷(XSCID)的体外LV基因疗法)和MB-217(以前称为MB-207)(用于先前移植的XSCID的体外LV基因疗法)

与St.Jude合作，我们的XSCID基因治疗计划正在独家许可下进行，以开发XSCID的潜在根治疗法，XSCID是一种罕见的遗传免疫系统疾病，受影响的患者在没有治疗的情况下无法活过婴儿期。圣犹大的一流学生。离体LV基因治疗已经用于两个1/2期临床试验，涉及两种不同的自体细胞产品，这些产品是通过使用前身LV载体转导患者的造血干细胞而产生的。这些细胞产品被命名为MB-107和MB-207，各自的1/2期临床试验是：由St.Jude赞助的MB-107产品在新诊断婴儿中的多中心试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01512888；在圣裘德称为LVXSCID-ND)和MB-207产品在先前移植患者中的单中心试验，由美国国立卫生研究院(NIH)赞助(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01306019；在NIH称为LVXSCID-OC)。

展望未来，前身LV载体将被用于生产MB-117和MB-217细胞产品的修改后的LV载体所取代。在2024年，随着改良的LVV的问世，我们预计圣裘德将启动其第一阶段试验，以治疗新诊断的MB-117婴儿，NIH将启动其第一阶段试验，以治疗以前使用MB-217进行移植的患者。

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LUMC许可证

MB-110，一流的离体治疗RAG1SCID目前正在LUMC进行欧洲1/2期多中心临床试验的评估。2022年，第一名患者接受了治疗，没有出现任何并发症，此后患者发展出了对新生儿标准疫苗反应良好的正常免疫系统。我们正在评估我们将在多大程度上推进这一计划，这取决于资源的分配。

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最近发生的事件

出售制造设施-交易概览

如先前所披露者，于2023年5月18日，吾等与美国特拉华州公司uBrigene(Boston)Biosciences，Inc.(“uBrigene”)订立资产购买协议(“原始资产购买协议”)，据此吾等同意将吾等于位于马萨诸塞州伍斯特的细胞处理设施(“该设施”)的租赁权益，以及与该设施的细胞及基因疗法的制造及生产相关的相关资产出售予uBrigene(“交易”)。吾等与uBrigene随后签订了原资产购买协议(经如此修订的原资产购买协议，即“资产购买协议”)于2023年6月29日生效的第1号修正案及于2023年7月28日生效的第2号修正案。

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于二零二三年七月二十八日(“完成日期”)，根据资产购买协议，吾等完成将吾等于该设施主要与细胞及基因疗法制造及生产有关的所有资产(该等业务、“转让业务”及该等资产、“转让资产”)出售予uBrigene，预付代价为6,000,000美元现金(“基本金额”)。在截止日期转让给uBrigene的转让资产包括但不限于：(I)我们对设备和其他个人财产以及主要与转让业务有关的所有其他财产、设备、机械、工具、用品、库存、固定装置和所有其他个人财产的租赁；(Ii)主要用于转让业务目的的数据、信息、方法、质量管理体系和知识产权；(Iii)记录和档案，包括客户和供应商名单、生产数据、标准操作程序和业务记录。在转让经营中使用或在转让经营下产生，以及(Iv)转让经营所需的所有可转让营业执照、许可和批准。如下文更详细所述，某些转让资产，包括我们对设施的租赁和主要用于转让业务的合同(“转让合同”)，在成交日并未转让给uBrigene。

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目录表

根据资产购买协议的条款，除基本金额外，如吾等于成交日期起计两年内：(I)于成交后完成发行总额相等于或多于1,000,000美元的股本证券(“或有资本筹集”)及(Ii)征得融资设施业主同意将融资设施的租赁转让予uBrigene(见下文“转让融资设施”一节所述)，则uBrigene将有责任向吾等支付或有金额(“或有金额”)。截至2023年12月31日，我们已完成股票证券的发行，截止日期后的收益总额约为460万美元。如果吾等未能在结算日期起计两年内全数结清或有集资及/或未获业主同意将融资设施的租赁转让予uBrigene，则uBrigene将没有义务向吾等支付或有款项。在满足上述条件后，将向我们支付的或有金额将相当于以下金额：(I)向支持转让业务的我们员工支付的任何遣散费或其他货币义务，以及(Ii)我们根据转让合同应支付的与交易完成相关的任何款项，包括获得第三方同意所需的任何款项。

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致美国外国投资委员会的自愿通知

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UBrigene是UBrigene(江苏)生物科学有限公司的间接全资子公司，UBrigene(江苏)生物科学有限公司是一家中国合同开发和制造机构。根据资产购买协议，吾等和uBrigene同意尽我们合理的最大努力获得美国外国投资委员会(CFIUS)对交易的批准，尽管获得这种批准并不是完成交易的条件。根据资产购买协议，我们和uBrigene此前于2023年8月10日向CFIUS提交了自愿通知。

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在最初的45天审查期和随后的45天调查期之后，2023年11月13日，CFIUS要求我们和uBrigene撤回并重新提交我们的联合自愿通知，以便有更多时间审查和讨论交易构成的国家安全风险的性质和程度。应CFIUS的要求，我们和uBrigene向CFIUS提交了撤回和重新提交我们的联合自愿通知的请求，2023年11月13日，CFIUS批准了这一请求，接受了联合自愿通知，并于2023年11月14日开始了新的45天审查期。CFIUS为期45天的审查于2023年12月28日结束。*由于CFIUS在2023年12月28日之前尚未结束审查，程序过渡到随后的45天调查期，于2024年2月12日结束。

在上述45天审查期和随后的45天调查期之后，2024年2月12日，我们和uBrigene请求允许撤回和重新提交他们的联合自愿通知，以便有更多时间对交易构成的国家安全风险的性质和程度进行审查和讨论。在我们和uBrigene向CFIUS提出撤回和重新提交联合自愿通知的请求后，CFIUS于2024年2月12日批准了这一请求，接受了联合自愿通知，并于2024年2月13日开始了新的45天审查期。新的45天审查期将不晚于2024年3月28日结束。*如果CFIUS没有在2024年3月28日之前完成审查，随着CFIUS进一步调查这笔交易，诉讼程序将过渡到第二个45天阶段。

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在完成其审查和(如果适用)调查后，如果CFIUS确定没有悬而未决的国家安全问题，CFIUS将通知各方其决定并结束有关此事的所有行动。或者，CFIUS可以确定并实施缓解措施。根据发现的国家安全风险的性质和严重程度，CFIUS可能会要求暂停交易，要求uBrigene剥离设施或与之相关的其他资产，没收CFIUS认为敏感的合同，或要求任命特别合规人员或由美国人组成的代理委员会。如果CFIUS决定要求对交易采取缓解措施，那么uBrigene必须遵守这些措施，尽管截止日期已经发生。

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我们和uBrigene一直并将继续积极与CFIUS接触，他们将继续全力致力于获得CFIUS的许可，并完成将设施全部移交给uBrigene。然而，不能保证CFIUS最终将为交易提供许可，也不能保证为了获得这种许可可能需要采取什么缓解措施。

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设施租赁的转让

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资产购买协议设想吾等将寻求取得该设施的业主WCS-377 Plantation Street，Inc.(“业主”)同意及批准(I)将由吾等与ubrigene签立的转让及承担协议，据此，ubrigene将承担吾等对该设施的租赁；或(Ii)ubrigene与业主之间就该设施按ubrigene可接受的条款及条件订立的新租赁协议(“建议租赁转让”)。由于业主于成交日期尚未同意拟议的租赁转让，因此我们的租约并未于成交日期转让给uBrigene。

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目录表

业主已通知吾等，在吾等收到CFIUS就交易发出的最终裁定函件(“CFIUS函件”)并向业主提供Mustang和uBrigene对该最终裁定的反应的合理详细摘要(“反应摘要”)之前，不会考虑吾等提出的租赁转让建议。在房东收到CFIUS信函和反应摘要后，房东将有额外30个工作日的时间来决定拟议的租赁转让。如果CFIUS在2024年3月28日结束的新的45天审查期结束前结束对这笔交易的诉讼，那么预计房东将在2024年4月27日之前发布关于拟议的租赁转让的决定。

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根据资产购买协议，该设施的租赁将在收到业主对拟议租赁转让的同意后三个工作日内转让给uBrigene，如果获得该同意的话。除非租约转让给uBrigene，否则我们将保留我们的设施租赁和设施人员，并将继续占用租赁场所，并根据下文“制造服务协议和分包CDMO协议”中描述的安排，在那里生产我们的主要候选产品，包括MB-106。

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UBrigene就转让的资产发出回购通知的权利

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由于融资并未于成交日期后120天内转让予uBrigene，只要租约仍未如此转让，uBrigene可能会向吾等发出通知，表明其有意进行善意磋商(“回购通知”)，以规定吾等回购转让的资产、重新承担转让的负债及恢复所有转让的业务，回购价格相等于uBrigene于回购日期实际支付的交易购买价(“回购交易”)。在收到回购通知后，我们和uBrigene同意尽我们最大的商业努力真诚地谈判任何此类回购交易的条款。

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转岗员工和转岗合同

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根据资产购买协议，uBrigene已同意(或促使其一家关联公司)向不少于40名公司员工提供就业机会，这些员工以基本工资或小时工资、目标奖金机会(不包括基于股权的薪酬)以及不低于我们在紧接交易完成前提供的福利的条款支持设施的运营。接受并接受uBrigene提供的就业机会的员工是“转岗员工”。

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由于设施的租赁在截止日期没有转让给uBrigene，因此转让的员工和我们在转让合同中、转让合同和转让合同下的权利也没有在截止日期转让给uBrigene。根据资产购买协议的条款，转让雇员将于建议租赁转让完成后30个月内生效，转让的合同将于Mustang和uBrigene书面确认房东已通知吾等或uBrigene同意建议租赁转让的日期转让给uBrigene。

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制造服务协议和分包CDMO协议

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如资产购买协议所预期，于完成日期，吾等与uBrigene订立制造服务协议(“制造服务协议”)。根据制造服务协议，我们与uBrigene签约生产我们的主要候选产品，包括MB-106，并承诺在交易完成后两年内至少花费800万美元从uBrigene购买制造和相关服务(“制造服务”)(“最低承诺”)。我们在签署制造服务协议时向uBrigene支付了最低承诺额的25%，并将在接下来的两年内支付最低承诺额的剩余部分。在我们支付我们的最低承诺后，uBrigene将向我们提供制造回扣，在制造服务协议期限第二年结束时以现金支付超过最低承诺的任何制造服务金额(但此类回扣在任何情况下都不会超过300万美元)。关于制造服务协议，我们将向uBrigene提供惯常许可，以便在uBrigene根据制造服务协议履行职责所需的范围内，使用我们的细胞和基因疗法特有的知识产权。

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此外，如资产购买协议所预期，于完成日期，吾等与uBrigene订立分包制造服务协议(“分包CDMO协议”)，据此，uBrigene与吾等订立合约以提供制造服务协议项下将由uBrigene提供的制造服务，并授予吾等一项可撤销、非独家及免收特许权使用费的许可，以使用转让的资产以提供该等服务。根据分包CDMO协议的条款，我们将生产我们的主要候选产品，包括MB-106(“公司CDMO制造服务”)，并可能不时应uBrigene的要求制造其他产品。根据分包CDMO协议，uBrigene为交换公司CDMO制造服务而支付的价格将是相等的

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目录表

合计如下：(I)支付被转移员工履行公司CDMO制造服务时间的基本工资和小时工资，(Ii)支付我们根据用于履行CDMO制造服务的任何转移合同向第三方支付的费用、付款、成本和开支(只要该等金额与我们在紧接截止日期之前根据该等转移合同支付的金额大体一致，并且该等金额不是由于违反、违约、终止、取消或加速转移合同下的任何权利或义务而成为应付的)，以及(Iii)uBrigene事先书面批准的任何其他金额。截至本合同日期，除本公司CDMO制造服务外，uBrigene尚未通知我们任何根据分包CDMO协议请求任何制造服务的计划。此外，根据分包CDMO协议，Mustang和uBrigene同意成立一个联合指导委员会，由Mustang和uBrigene各自的两名代表组成，以审查、讨论和决定与我们根据该协议将提供的服务有关的运营事宜，包括与费用相关的事宜。此外，我们同意允许uBrigene在设施中找到最多三名uBrigene的人员，以便参加联合指导委员会的会议，并允许就我们将提供的服务进行面对面的反馈和决策。

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除其他常规终止事件外，在uBrigene交付回购通知的情况下，制造服务协议和分包CDMO协议将在(I)回购交易完成或(Ii)回购通知交付后60天终止，两者中以较早者为准。

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我们打算根据MSA和分包CDMO协议支付制造成本，并计入与协议相关的报销成本，以抵消此类费用。截至2023年12月31日止年度，我们根据MSA支出了410万美元的制造成本，并有320万美元的应收账款，扣除已收到的240万美元的付款，用于偿还与分包CDMO协议相关的成本。

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过渡服务协议和质量服务协议

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在截止日期，双方还签订了一项质量服务协议，根据该协议，我们和uBrigene同意就我们候选产品的合同制造为每一方承担具体责任。《质量服务协议》规定了与此类产品的生产、分析和发布相关的质量活动，并将每项活动的责任分配给我们和/或uBrigene。质量服务协议在以下日期终止：(I)MSA期满之日或(Ii)MSA终止之日。

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此外，根据经修订资产购买协议预期，于截止日期，吾等与uBrigene订立过渡服务协议，该协议将于建议租赁转让完成后生效(如建议租赁转让完成)。根据过渡期服务协议，吾等将向uBrigene提供若干过渡期服务，以确保业务在过渡期服务协议生效日期后六个月内顺利过渡及业务持续，除非经吾等与uBrigene双方同意另行延长。

业主同意拟转让租赁对交易的影响

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如果业主同意建议的租赁转让，预计向该设施的租赁以及该设施的被转移员工将按照资产购买协议的条款如上所述转让给uBrigene。此外，在收到业主对建议租赁转让的同意后(如获得同意)，分包CDMO协议将不迟于建议租赁转让完成后30天终止，之后uBrigene将根据制造服务协议开始提供与我们的主要候选产品相关的制造服务，包括MB-106。然而，如果业主不同意建议的租赁转让，双方可以共同同意无限期延长分包CDMO协议的期限，并且uBrigene可以继续向我们采购制造服务(包括我们的CDMO制造服务)。如果业主在成交后120天内不同意建议的租赁转让，uBrigene可向我们发送回购通知，随后双方将真诚地就回购交易进行谈判。根据其条款，制造服务协议及分包CDMO协议于(I)回购交易完成或(Ii)回购通知送达后60天内终止，以较早者为准。

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与交易相关的风险

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我们面临着与这笔交易相关的许多风险和不确定性。有关这些风险和不确定性的讨论，请参阅“风险因素-与出售我们的制造设施有关的风险”。

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目录表

关键会计政策和估算的使用

我们的财务报表包括基于管理层最佳估计和判断的某些金额。我们的重要估计包括但不限于分配给长期资产和可摊销无形资产的使用年限、股票期权和认股权证的公允价值、基于股票的薪酬、应计费用、所得税和或有准备。由于这种估计固有的不确定性，实际结果可能与这些估计不同。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。

在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表其他部分的财务报表附注中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

研究与开发

研究和开发成本在发生时计入费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。向代表我们提供研发服务的第三方支付的预付款和里程碑付款将在提供服务或达到里程碑时支出。

研发成本主要包括与人员相关的支出，包括工资、福利、差旅和其他相关支出、基于股票的薪酬、向第三方支付的许可证费用和与许可产品和技术相关的里程碑成本、向第三方合同研究机构支付的临床前和临床研究费用、临床试验的研究地点、顾问、获取和制造临床试验材料的成本，以及与监管备案、实验室成本和其他用品相关的成本。

根据ASC 730 10 25 1，研究与开发如果许可的技术尚未达到商业可行性，并且未来没有替代用途，则获得技术许可所产生的成本将计入研究和开发费用。在每种情况下，我们都会评估许可协议是否会导致资产或业务的收购。我们购买的此类许可证需要基本完成研发、监管和营销审批工作，才能达到商业可行性，未来没有替代用途。因此，在此期间获得的许可证的总购买价格反映在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营报表上获得的研究和开发许可证。

应计研究与开发费用

我们将研究、临床前、临床和制造开发的估计成本的应计费用记录在应计费用中，这些费用是研究和开发费用的重要组成部分。我们正在进行的研发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的。我们根据与这些第三方签订的协议，根据根据各自协议完成的实际工作估计数，应计所发生的费用。我们通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度、完成阶段或实际时间表(开始日期和结束日期)以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，确定估计费用。在提供相关服务之前，根据这些安排向第三方支付的款项将作为预付费用入账。

如果服务执行的实际时间或努力程度与估计不同，我们会相应调整应计费用或预付费用，这会影响研究和开发费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

近期会计公告

见本表格10-K所列财务报表附注2。

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目录表

较小的报告公司状态

我们是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。作为一家较小的报告公司，我们可以选择在我们的Form 10-K年度报告中只显示最近两个会计年度的已审计财务报表，减少了关于高管薪酬的披露义务，并允许较小的报告公司推迟采纳本Form 10-K中“第四部分，第15项，证物和财务报表附表”的合并财务报表附注2中讨论的某些最近会计声明。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

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研究和开发费用

研发费用主要包括与人员相关的费用，包括工资、福利、差旅和其他相关费用、基于股票的薪酬、支付给第三方的许可费用、赞助研究和与许可产品和技术相关的里程碑成本、支付给第三方合同研究机构的临床前和临床研究费用、临床试验的研究地点、顾问、临床试验材料的制造成本、与监管备案相关的成本和实验室服务成本。

研发费用从截至2022年12月31日的6,250万美元减少到截至2023年12月31日的4,050万美元，减少了约2,200万美元。截至2023年12月31日的年度，研发费用减少的主要原因是：

69

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目录表

获得许可证的研发费用从截至2022年12月31日的一年的150万美元减少到截至2023年12月31日的一年的50万美元。在截至2023年12月31日的一年中，获得许可证的研发费用减少了约60万美元，反映了向堡垒支付的年度股票股息减少了约60万美元，以及与前一年我们与COH的许可证相关的里程碑付款减少了30万美元。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用构成细目：

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⁽¹⁾ 包括赞助研究、许可证和临床试验相关费用

⁽²⁾包括长期随访和终止项目的费用。

⁽³⁾包括uBriGene根据制造服务协议提供的服务。

⁽⁴⁾积分反映了计划的终止和供应商的退款。

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我们的研发费用在不同时期可能会有很大差异，这取决于我们在各种计划的发展计划中所处的位置，以及我们当时承诺用于这些计划的资源。影响费用水平的更大成本包括：

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出售财产和设备的收益

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在截至2023年12月31日的一年中，出售财产和设备的收益可归因于uBrigene交易完成时收到的600万美元基本收益与出售固定资产的相对公允价值之间的差额。

​

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪金及相关开支(包括高管及其他行政人员的股票薪酬)、招聘开支、专业费用及其他公司开支，包括投资者关系、法律活动(包括专利费)及设施相关开支。

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70

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目录表

一般和行政费用从截至2022年12月31日的年度的1220万美元减少到截至2023年12月31日的年度的970万美元，减少了约250万美元。2023年12月31日终了年度的一般和行政费用减少，主要原因如下：

我们的一般和行政费用可能在不同时期有很大差异，这取决于支持我们的研发团队所需的努力水平以及我们作为一家上市公司的持续要求。对我们的一般和行政费用贡献较大的成本包括：

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​

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​

其他收入(费用)

其他收入(支出)主要包括从NIH拨款获得的资金、现金余额产生的利息收入以及我们定期贷款的利息支出。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财年，其他支出总额分别约为230万美元和130万美元。截至2023年12月31日的年度，其他支出增加100万美元，主要是由于利息支出增加80万美元，这反映了280万美元的债务清偿亏损，被与偿还定期贷款有关的利息支出减少200万美元所抵消，反映2023年8月国家卫生研究院拨款结束的其他收入减少40万美元，部分被利息收入增加20万美元所抵消。

流动性与资本资源

我们已经发生了大量的运营亏损，预计在可预见的未来将继续出现重大的运营亏损，而且可能永远不会盈利。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.81亿美元。

到目前为止，我们主要通过出售股权和定期贷款为我们的业务提供资金。2023年4月11日，我们偿还了定期贷款，见财务报表附注8。

流动资金来源

注册声明

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2023年12月12日，我们以S-1表格的形式提交了第333-275997号登记声明，其中代表出售股东登记了普通股的要约和出售，最多可发行2,743,530股我们的普通股，可通过行使出售股东持有的某些认股权证来发行。

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71

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目录表

2020年10月23日，我们在S-3表上备案了第333-249657号搁置登记书(即《2020年S-3号》)，并于2020年12月4日宣布生效。根据2020年的S-3，我们可能会出售总计1亿美元的证券。2020年的S 3号于2023年10月23日到期。

​

2021年4月23日，我们在S-3表上提交了第333-255476号搁置登记书(即2021年S-3号)，并于2021年5月24日宣布生效。根据2021年S-3，我们可能会出售总计2亿美元的证券。截至2023年12月31日，2021年S-3中约有1.956亿美元可用于出售证券。

​

根据S-3表格中的注册声明，我们能够出售的证券数量是有限的。见“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--流动性和资本资源”。

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定期贷款

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于2023年4月11日，我们与Runway Growth Finance Corp.的长期债务安排(“定期贷款”)在Runway收到本金、利息和适用的最终付款金额3,040万美元后终止。灭火损失在业务报表中记入利息支出。

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注册的直销产品

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于2023年10月26日，吾等与单一机构认可投资者(“投资者”)订立证券购买协议(“购买协议”)，据此吾等同意发行及出售(I)920,000股普通股，每股价格为1.7美元；及(Ii)预资资权证(“预资金权证”)，以按纳斯达克证券市场规则按市价定价发行及出售最多1,668,236股普通股(“预资金权证”)，以按每股预资金权证的价格购买最多1,668,236股普通股。每股价格，减去0.001美元。

预先出资认股权证已售予投资者，以代替普通股股份，而投资者于登记发售中购买普通股股份，将导致该投资者连同其联属公司及若干关联方于登记发售股份耗用后立即实益拥有超过4.99%(或根据该投资者于发行时的选择权，9.99%)的已发行普通股。预融资认股权证的行使价为每股0.001美元，在发行时即可行使，并在全部行使之前一直可行使。

登记发行于2023年10月30日结束。我们打算将注册发行的净收益用于一般企业用途和营运资金要求，这可能包括(其中包括)我们的候选产品提前获得FDA的监管批准。

于同时进行的私人配售中，根据购买协议的条款，吾等亦同意发行及出售非登记认股权证(“认股权证”)，以购买最多2,588,236股普通股，每股认股权证的发行价为0.125美元，以购买一股普通股(“私人配售”及连同登记发售的“登记直接发售”)(该等发行价包括在每股收购价或预筹资权证内)。该等认股权证的行使价为每股1.58美元(受认股权证所载的惯常调整规限)，可于发行时行使，并将于发行日期起计五年半届满。认股权证包含对行使价格的惯常反稀释调整，包括股票拆分、股票分红、配股和按比例分配。

私募也于2023年10月30日完成，与注册发行同时进行。在扣除配售代理费用和约50万美元的发售费用之前，我们从发行中获得了约440万美元的毛收入。

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根据创办人协议，吾等于截至2023年12月31日止年度并无向炮台发行任何普通股，并将可向炮台发行的64,706股股份的价值计入根据登记直接发售发行的股份。

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在市场上提供产品

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2018年7月，我们与B.Riley Securities，Inc.(前身为B.Riley FBR，Inc.)、Cantor Fitzgerald&Co.、National Securities Corporation(现为B.Riley FBR，Inc.)和Oppenheimer&Co.Inc.(各自为“代理人”，统称为“代理人”)签订了一项关于根据2021年S-3出售普通股的市场发行销售协议(“野马ATM”)。根据野马自动取款机，我们向代理人支付的佣金最高为出售任何普通股所得毛收入的3.0%。在12月

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目录表

2020年31日，野马自动取款机进行了修改，增加了H.C.Wainwright&Co.，LLC作为代理。2023年4月14日，对野马自动取款机进行了修改，增加了通用指令I.B.6施加的限制，形成了S-3，并取消了奥本海默公司的代理商资格。

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在截至2023年12月31日的年度内，我们发行了约52,000股普通股，平均价格为每股3.15美元，根据自动取款机协议，总收益为163,000美元。与这些销售有关，我们支付了总计约3,000美元的费用，净收益约为160,000美元。

在截至2022年12月31日的年度内，我们发行了约50万股普通股，平均价格为每股12.61美元，根据自动取款机协议，我们的总收益为660万美元。与这些销售有关，我们支付了总计约10万美元的费用，净收益约为650万美元。

根据创办人协议，吾等于截至2023年12月31日止年度并无向炮台发行任何普通股，并就根据野马自动柜员机发行的股份记录了可向炮台发行的1,297股股份的价值。根据创办人协议，截至2022年12月31日止年度，我们就野马自动柜员机发行的股份向炮台发行约13,131,000股普通股，加权平均价为每股13.56,000美元。

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根据S-3表格中的注册声明，我们能够出售的证券数量是有限的。见“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--流动性和资本资源”。

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现金流

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下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度我们的现金流：

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经营活动

截至2023年12月31日的财年，经营活动中使用的净现金为4950万美元，而截至2022年12月31日的财年，净现金为6510万美元。在截至2023年12月31日止年度的经营活动中使用的现金净额，主要是由于约5,160万美元的净亏损，300万美元的营业资产和负债变动，以及150万美元的物业和设备销售收益，部分被190万美元的折旧费用，60万美元的非现金股票补偿费用，50万美元的与我们的创建者协议相关的可发行普通股，10万美元的与野马自动取款机和注册直接发售相关的股权费用，10万美元的债务贴现摊销所抵消。偿还定期贷款的债务清偿亏损280万美元，经营租赁使用权资产摊销亏损40万美元，租赁修改收益20万美元。

截至2022年12月31日止年度经营活动中使用的现金净额，主要原因是约7,750万美元的净亏损，被400万美元的营业资产和负债变动、270万美元的折旧费用、230万美元的非现金股票补偿费用、110万美元的创建者协议可发行的普通股、70万美元的与定期贷款有关的堡垒股权费用、50万美元的债务贴现摊销、40万美元的研发许可证收购、20万美元的财产和设备处置亏损、30万美元的经营性租赁使用权资产摊销所抵消。以及向堡垒发行普通股的20万美元股权费用。

投资活动

在截至2023年12月31日的财年，投资活动提供的净现金为590万美元，相当于出售财产和设备所得的600万美元，被用于购买研发许可证和固定资产的10万美元所抵消。

截至2022年12月31日的财年，投资活动中使用的现金净额为300万美元，其中固定资产购买为270万美元，研发许可证购买为40万美元，与出售固定资产所得的10万美元相抵。

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目录表

融资活动

在截至2023年12月31日的财年中，用于融资活动的现金净额为2610万美元，由于偿还了3,040万美元的定期贷款，抵销了注册直接发售的440万美元的毛收入，扣除了50万美元的发售成本，野马自动取款机的毛收入为20万美元，以及与我们的员工股票购买计划(“ESPP”)相关的普通股发行筹集了20万美元。.

在截至2022年12月31日的财年中，融资活动提供的净现金为3410万美元，受以下因素推动：(I)发行定期贷款所得收益3,000万美元，扣除融资成本270万美元；(Ii)野马自动取款机的毛收入660万美元，扣除发售成本10万美元；以及(Iii)发行与我们的ESPP相关的普通股所筹集的20万美元.

截至2023年12月31日，我们拥有620万美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们目前预计这些现金和现金等价物将足以为我们的运营和临床试验提供资金，直至2024年第一季度。在短期内，我们的流动资金和资本资源将受到我们筹集额外股本的能力的重大影响，包括根据修订的资产购买协议收到与出售我们的设施相关的或有付款，如上文“最近的发展”所述。或有付款的收到取决于我们通过发行股权证券额外筹集540万美元，以完成或有资本筹集，并获得业主对拟议租赁转让的同意。租赁转让还有待CFIUS的审查和批准。目前的45天审查期将不迟于2024年3月28日结束。如果我们无法在2024年第一季度末之前获得或有付款，我们将继续通过公司合作伙伴关系和资本市场筹资寻求额外资金，并可能在短期内面临为我们的运营提供资金的巨大困难，将需要寻求其他选择来减少开支。请参阅“风险因素--与我们的财务和资本要求有关的风险。”

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作为一家持续经营的企业，我们业务的继续有赖于筹集更多资本，并最终实现并保持盈利运营。截至2023年12月31日，从这些财务报表发布之日起，我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业在未来12个月内继续存在，存在很大的疑问。本表格10-K所列财务报表不包括在业务停止时可能需要进行的任何调整。

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截至本10-K表格的日期，我们的公开流通股不到7500万美元。因此，在公开流通股超过7,500万美元之前，我们必须遵守一般指令I.B.6的限制，形成S-3，这意味着我们在任何12个月期间只能根据搁置登记声明出售最多三分之一的公开流通股。如果我们的公开流通股减少，我们可以通过S-3搁置登记报表出售的证券数量也将减少。在我们的公开发行金额超过7,500万美元之前，我们将继续受一般指令I.B.6表S-3的限制，届时我们可以以S-3表登记的证券数量将不再受一般指令I.B.6表S-3的限制。

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合同义务

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我们在正常业务过程中与许可方、CROs、合同制造组织（“CMO”）和其他第三方签订合同，采购各种产品和服务，包括但不限于生物制药开发、生物检测开发、商业化、临床和临床前开发、临床试验管理、药物警戒以及制造和供应。这些合同通常不包含最低购买承诺（尽管可能），并且通常可以由我们在书面通知后终止。终止或取消/延迟时到期的付款包括所提供服务的付款或发生的费用，包括截至取消之日我们服务提供商的不可取消义务;在某些情况下，我们与CROs和CMO的合同安排包括取消和/或延迟费和罚款。

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第(7A)项包括关于市场风险的定量和定性披露

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没有。

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第8项：财务报表和补充数据。

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本项目所要求的资料载于本表格第F-1页开始的财务报表及其附注中。

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目录表

第9项：报告会计和财务信息披露中与会计师的变更和分歧。

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没有。

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项目9A：包括控制措施和程序。

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披露控制和程序

控制和程序

披露控制和程序(如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的)仅旨在提供合理的保证，确保它们将实现其目标。在我们管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们对截至2023年12月31日我们的披露控制和程序的设计和运营的有效性进行了评估，该术语在交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序有效，以确保我们在《交易法》报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。

财务报告的内部控制

管理层关于财务报告内部控制的报告。

我们的管理层负责建立和保持对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。对财务报告的内部控制是指由我们的首席执行官和主要财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

财务报告的内部控制有其固有的局限性。财务报告的内部控制是一个涉及人的勤奋和合规的过程，容易因人的失误而出现判断失误和故障。对财务报告的内部控制也可以通过串通或不当的管理凌驾来规避。由于这些限制，财务报告的内部控制可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的限制是财务报告程序的已知特征。因此，有可能在过程中设计保障措施，以减少(尽管不是消除)这一风险。

我们的管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行评估时，管理层采用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(“COSO”)在#年提出的标准《内部控制法--综合框架(2013)》.

根据我们的评估，我们的管理层得出的结论是，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制根据这些标准有效。

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目录表

财务报告内部控制的变化。

在最近一个财政季度，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9 B. 其他信息

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截至2023年12月31日的三个月内，我们没有 董事或官员通过或终止“规则10b5-1交易安排”或“非规则10b5-1交易安排”，每个术语在S-K条例第408(A)项中定义。

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项目9 C. 有关阻止检查的外国管辖权的披露。

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没有。

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第III部

项目10.董事会董事、高管和公司治理

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下表列出了有关我们的高管和董事的信息，包括截至本表格10-K日期的年龄。

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