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1美国血液学会（ASH）第65届年会和展览会，2018年12月9日至12日，美国加利福尼亚州圣地亚哥市释放Alta学习结果的4年后，这是一项Giroctocogene Fitelparvovec（PF-07055480 / SB-525）基因治疗的1/2期研究，适用于罕见的严重血友病A成人。 Thomas J Harrington1，Adam Giermasz2，Nathan Visweshwar3，Andrew D Leavitt4，Barbara A Konkle5，Jeremy Rupon6，Gregory Di Russo6，Li-Jung Tseng7，Maria de los Angeles Resa8，Florence Ganne9，Delphine Agathon9，Frank Plonski6，Didier Rouy10*，Bettina M Cockroft10*，Annie Fang8，Steven Arkin11 1迈阿密大学米勒医学院，迈阿密，费利达州;加利福尼亚大学戴维斯分校，萨克拉门托，CA;南佛罗里达大学，坦帕，FL;加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山，CA;5华盛顿州止血障碍中心和华盛顿大学，西雅图，华盛顿州;6辉瑞公司，Collegeville，PA;7辉瑞公司，Peapack，NJ;8辉瑞公司，纽约，纽约;巴黎法国辉瑞公司，9;第三期期治疗的主题、Sangamo生物技术公司，布里斯班，加利福尼亚; 11辉瑞公司，马萨诸塞州剑桥市*研究完成时1054

2•因F8基因的致病变体导致的一种罕见的出血障碍，导致FVIII活性不足•目前的治疗包括使用外源性FVIII激素替代治疗或基于模拟剂的双特异性抗体疗法，两种治疗方式都需要通过静脉注射（IV）或皮下注射（SC）频繁给药•在中度（>5％至50％）范围内维持FVIII活性可以改善严重血友病A患者的预后•血友病A有较宽广的治疗窗口和单一潜在的基因缺陷，使其成为基因治疗的理想候选对象

3•AAV载体介导的基因转移使得将一个经过修改的功能F8编码序列递送到肝细胞，随后在没有外源性FVIII的情况下将FVIII合成到可能让出血事件得以防止的水平•Giroctocogene Fitelparvovec（原名为SB-525或PF-07055480）是一种带有B区域删除的结肝靶向rAAV6载体，通过单次IV注射递送。Giroctocogene Fitelparvovec用于血友病A的基因治疗（hemophilia A）AAV为介导的病毒载体；bp为碱基对；FVII=FVIII；ITR为反向终端重复序列；IV为静脉注射；rAAV6为重组腺相关病毒6型；SP为信号肽SB-525肝脏特异性启动子模块5”ITR人类F8 B区域删除转基因聚A 5132 bp 3”ITRSP

4•1 / 2期的单剂量多中心、剂量范围研究，评估成人（年龄≥18岁）的严重血友病A患者对giroctocogene fitelparvovec的安全性和耐受性。Alta：研究人群和设计AAV6=重组腺相关病毒6型；FVIII=FVIII关键排除标准•针对AAV6外壳的中和活性和/或FVIII抑制剂•对FVIII替代治疗有过敏反应史•肝功能障碍史•甾体激素禁忌症参与者在研究中的时间: 62个月初筛约8-10周安全/效率评估约60个月（第一年后每6个月）剂量递增队伍扩展队伍1 9e11 vg / kg队伍1 2e12 vg / kg队3 1e13 vg / kg队4 3e13 vg / kg

5Alta终点审美=不良事件；FVIII=FVIII；SAE = 严重不良事件• AE和SAE的发生率• FVIII替代治疗使用情况与基线的差异• 出血发作的频率和严重程度的改变• FVIII抑制剂水平的测量• 身体液体中的病毒排放次要终点

6特征队伍1 9e11 vg / kg n = 2队2 2e12 vg / kg n = 2队3 1e13 vg / kg n = 2队4 3e13 vg / kg n = 5所有参与者N = 11年龄，岁均值（标准差）30.5（9.2）35.5（16.3）32.0（1.4）26.8（6.3）30.0（7.9）中位数30.5 35.5 32.0 29.0 30.0最小值，最大值24，37 24，47 31，33 18，34 18，47性别，n（％）男性2（100） 2（100） 2（100） 5（100） 11（100）种族，n（％）亚洲 - 1（50） - - 1（9）白人2（100） 1（50） 2（100） 4（80） 9（82）其他 - - - 1（20） 1（9）族裔，n（％）西班牙或拉丁裔 - - - 2（40） 2（18）非西班牙裔或拉丁裔 2（100） 2（100） 2（100） 3（60） 9（82）Alta：参与者的人口统计特征数据截至2023年9月8日Max =最大值；min =最小值；vg =病毒载体基因组数

有7 11名参与者接受了用药治疗，所有人都完成了3年（156周）的随访，4个人完成了5年，5个人完成了4年，2个人在3年后离开了研究，1个人在第5年失去了随访 Alta：随访时间 ǂ 参与者失去了随访。*年3（周156）后，参与者不同意继续随访。＃参与者在第四年提前终止了研究。在第四组中，2/5参与者完成了4.5年（第234周），2人完成了4年（第208周），1人在3年后离开研究（第156周）。 Vg = vector genomes。随访时间（年）组1（9e11 vg/kg）组2（2e12 vg/kg）组3（1e13 vg/kg）第4组a（3e13vg/kg）* *＃1 2 3 4 5 ǂ

MedDRA优选术语第2组2e12vg /kg n = 2第4组3e13vg /kg n = 5所有参与者N = 11 n（％）事件数n（％）事件数n事件数任何与治疗相关的事件2/5（100）5 4/5（80）22 6 / 11（55）27 3/11（27）ALT升高b 2/2（100）3 3/5（60）10 5/11（46）13 AST升高b 1/2（50）2 2/5（40）3 3/11（27）5 Pyrexia b 0/0 3/5（60）3 3/11（27）3 心动过速b 0/0 2/5（40）2 2/11（18）2 肌痛0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 低血压b 0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 疲劳0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 FVIII水平增高b 0/0 1/5（20）1 1/11（9）1•第1组和第3组的参与者未报告与治疗相关的不良事件 • 在接受剂量为3e13vg / kg的第4组中，有5名参与者中有4名的输注后一天报告输注相关反应-Tachycardia（1级，n = 2），pyrexia（1级和2级，n = 3）和低血压（3级，n = 1）Alta：治疗相关的不良事件a一名参与者出现了3级低血压和2级发热，这是与研究药物相关的SAE，经过24小时治疗后得到缓解。b表示特别关注的不良事件。AE =不良事件; ALT =丙氨酸转氨酶; AST =天冬氨酸氨基转移酶; SAE =严重不良事件; vg =矢量基因

共有116个治疗相关的不良事件（所有因果关系）发生在11名参与者中 6名参与者中发生了27个与治疗有关的AE;最常见的是：-ALT升高：5名参与者中13次发作（组2和4）-AST升高：3名参与者中5次发作（组2和4）•第4组中的5名参与者中有4人需要大于7天的皮质类固醇治疗胰腺素/AST升高（按实验室标准计算），所有情况均通过干预解决-重限制酶反应通过逐渐减少类固醇来管理（中位数：56天;范围：7-135天）-自第65周以来，没有第4组参与者需要使用类固醇;所有参与者继续拥有正常的ALT值（随访范围：156-234周）和肝脏MRI的正常结果（随访范围：104-208周）• 4号队的一个参与者体验了治疗相关的SAE，这是3小时后完成病毒输注的3级低血压和2级发热，这两个事件通过治疗得到了充分解决•未发生FVIII抑制剂的确认发展•未报告血栓事件、肿瘤事件、异常AFP和/或肝源性肿瘤 Alta：安全总结AE =不良事件; AFP = alfa-胎蛋白; ALT =丙氨酸转氨酶; AST =天冬氨酸氨基转移酶; FVIII =因子VIII; LFT =肝功能检查; SAE =严重不良事件

Alta：FVIII活性（第4组参与者）轻度范围：5％至50％。，最新的FVIII值为2023年9月的数据。FVIII =因子VIII。 FVIII活性，使用染色体测定法在中央实验室测量5％50％100％研究周第78周n = 4第104周n = 5第130周n = 4第156周n = 5第182周n = 4第208周n = 4中位数，平均值，％40.1,49.0 16.3,25.4 12.3,34.7 11.8,25.5 12.7,23.1 7.6,26.6

输注后：平均总ABR = 1.4，中位数总ABR = 0.0输注后：平均总AIR = 5.0，中位数总AIR = 0.4。 Alta：ABR和AIR（第4组参与者）ABR计算为：（从研究药物输注后3周开始的所有出血事件数量）/（年观察期）。AIR计算为：（从研究药物输注后3周开始的所有FVIII替代治疗输注数）/（年观察期）。 ABR =年度出血率; AIR =年度输注率。输注前输注后0 50 100 150 200年A n n u a li z e d I n f u s io n更多相关传输方法：邮件短信TwitterFacebookMessenger预装在手机上的App

在输注后的第一年中没有出血事件•中位数和平均值（SD）ABR = 0.0和1.4（2.82），总随访时间为（n = 5具有≥3年随访）。 • 5位参与者中的3位（60％）未出现出血• 2名参与者出现了出血事件，需要使用外源性FVIII治疗;所有出血事件都发生在输注后第67周之后- #02中25次治疗出血事件：11次创伤性，8次自发性，6次未知-在1位参与者（＃03）的目标关节中1次出血事件：情况不明• FVIII活性的维持（使用染色体测定法测量）-随访时间为4.5年的2名参与者：轻度（6.8％）至正常（90.9％）范围-随访时间为4年的2名参与者：1名处于轻度范围（8.4％）； 1名伴有FVIII活性BLOQ-1名参与者在3年的随访后离开研究：轻度范围（11.8％）•第4组中的参与者没有恢复预防措施 Alta：出血事件（第4组）ABR计算为：（从研究药物输注后3周开始的所有出血事件数量）/（年观察期）。 ABR =年度出血率; BLOQ =低于定量下限; FVIII =因子VIII

在严重血友病A患者中单次注射giroctocogene fitelparvovec基因疗法一般耐受，伴随FVIII水平升高，短暂的AE和最高剂量组（3e13vg/kg）的平均ABR为1.4•需要额外的随访来评估giroctocogene fitelparvovec的疗效持久性和其他长期影响，例如对肝脏整体健康的影响• giroctocogene fitelparvovec在血友病A患者中的三期研究（NCT04370054）正在进行中，将提供更多有关安全性和持久性的长期数据结论 ABR =年度出血事件; AE =不良事件; FVIII =因子VIII; vg =矢量基因