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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格：10-K

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截至本财年的12月31日, 2023

或

过渡时期， 到

委员会档案号：001-37852

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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根据该法第12(B)节登记的证券：

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。这是一个很大的问题。是  ☒ 没有 ☐

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示登记人在备案中的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

勾选任何错误更正是否是重述，需要根据§240.10D-1（b）对注册人的任何高管在相关恢复期内收到的激励性薪酬进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如1934年《交易法》规则第12b-2条所定义)。是☐*☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。1.6截至2023年6月30日，基于纳斯达克股票市场有限责任公司2023年6月30日报告的收盘价。不包括高级管理人员、董事和关联股东持有的总计725,794股注册人普通股。为了确定股东在2023年6月30日是否为注册人的联属公司，注册人假设该股东在2023年6月30日是注册人的联属公司，如果该股东(I)实益拥有注册人普通股的10%或以上，这是根据公开备案文件和/或(Ii)是董事的高管或于2023年6月30日与注册人的高管或董事有关联的。排除该等股份不应被理解为表明任何该等人士有权直接或间接指示或促使注册人的管理层或政策的指示，或该等人士由注册人控制或与注册人共同控制。

有几个58,274,998注册人普通股，每股票面价值0.00001美元，截至2024年2月22日已发行。

通过引用并入的文件：

注册人2024年股东年会的最终委托书的部分内容通过引用并入本报告第III部分。此类委托书将在注册人截至2023年12月31日的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

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主人公治疗公司

2023年Form 10-K年度报告

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第I部分

本年度报告中关于Form 10-K的陈述包含某些前瞻性陈述，这些陈述符合修订后的1933年《证券法》第27A节和修订后的1934年《证券交易法》第21E节的含义。前瞻性陈述由诸如“相信”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“应该”、“计划”、“预期”、“预测”、“预测”、“目标”、“可能”或这些术语或类似表述的否定词来识别。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了对未来事件的当前预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或陈述了其他“前瞻性”信息。此外，除历史事实以外的任何陈述均为前瞻性陈述。这些陈述涉及我们的计划、目的、目标、指标、预期、意图、优先事项和财务业绩预测，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性表述会受到某些已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致实际结果或结果，或者这些结果或结果的时间与前瞻性表述中预期的大不相同。可能导致这种差异的因素包括但不限于在项目1a“风险因素”和本年度报告Form 10-K其他部分所讨论的因素。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们目前对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。 前瞻性陈述是基于我们管理层的信念、估计和假设以及我们管理层目前掌握的信息。与本年度报告Form 10-K中的所有陈述一样，这些陈述仅在本Form 10-K年度报告的日期发表，除非法律另有要求，否则我们没有义务根据新信息、未来事件、事态发展、变化的预期或其他情况来更新或修改这些陈述。我们提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定因素的影响。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下文第1A项“风险因素”标题下找到，应与本表格年度报告中的其他信息一起仔细考虑。10-K在就我们的普通股做出投资决定之前，我们向美国证券交易委员会提交的其他文件。

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第1项。业务

概述

我们是一家生物制药公司，拥有基于多肽的新化学实体Rusfertie和JNJ-2113(以前的PN-235)处于开发的高级阶段，这两个实体都来自我们专有的多肽技术平台。我们的临床项目分为两大类：(I)血液病和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫调节性(I&I)疾病。

图1：我们的产品渠道

芦荟素

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我们最先进的临床资产黄腐素(PTG-300的通用名称)是一种可注射的海普西丁模拟物，正在开发中，可能用于治疗真性红细胞增多症(PV)和其他血液疾病。海普西丁是一种调节铁平衡的关键激素，对红细胞的正常发育至关重要。芦荟多肽模拟天然激素海普西丁的作用，但具有更强的效力、溶解性和稳定性。从2021年到2023年在医学会议上公布的我们的黄曲霉毒素2期临床试验的数据提供了证据，证明了黄曲霉毒素在控制红细胞压积、降低血栓形成风险和改善缺铁症状方面的潜力。Rusfertie在潜在的PV治疗中具有独特的作用机制，这可能使其能够特别降低并将红细胞压积保持在推荐的临床指南范围内，而不会导致频繁静脉切开可能发生的铁缺乏。我们的黄曲霉毒素2期临床试验包括：

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2023年3月，我们宣布了REVIVE试验的盲法、安慰剂对照、随机停药部分的TOPLINE阳性结果。在试验的主要终点，服用黄腐素的受试者与安慰剂相比，在统计学上取得了显著的改善。双盲、安慰剂对照、为期12周的随机停药部分被纳入REVIVE试验的第二部分，以评估经常需要静脉采血的PV患者中的黄腐素。在REVIVE试验中，受试者最初参加了为期28周的开放标签剂量滴定和疗效评估研究的第一部分，随后53名受试者1：1随机接受安慰剂和芦荟多肽治疗，持续时间为12周。与安慰剂相比，在REVIVE试验的盲法随机停药部分，接受黄腐素治疗的受试者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受试者完成了12周的双盲治疗，同时保持红细胞压积控制，而不符合静脉采血资格和不采血，则试验受试者被定义为应答者。在盲目随机停药的12周内，92.3%的服用黄腐素的受试者(26人中有24人)没有接受静脉抽血。

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2023年6月在欧洲血液学协会大会上公布的REVIVE试验的数据表明，在统计上，芦荟素治疗显著减少了依赖于静脉采血的患者的治疗性采血需求，使红细胞压积迅速、持续和持久地控制在45%以下。拉夫替丁耐受性良好，局部注射部位反应(“ISR”)构成了大多数不良事件。

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2023年12月在美国血液病学会(“ASH”)年会上公布的REVIVE试验的长期随访数据显示，PV患者的红细胞压积得到持久的控制，减少了静脉采血的使用，长期耐受性强，没有新的安全信号。太平洋第二阶段试验的分析也被提出，表明芦荟素改善了PV患者铁缺乏的标志。此外，还提供了关于未接受黄曲霉毒素治疗的PV患者中血栓栓子事件和继发性癌症的患病率的数据。2024年2月，包括疗效和安全性数据在内的完整的第二阶段REVOVE试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

我们已经启动了VERIFY，这是一项全球双盲、安慰剂对照的3期临床试验，适用于大约250名患者。我们预计在2024年第一季度末完成注册。到2024年底，我们预计将收到正在进行的为期两年的研究结果，该研究评估了每周给药一次的芦荟肽的致癌潜力。

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2024年1月，我们与武田签订了一项关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议，该协议尚未生效。根据协议条款，我们预计将收到3亿美元的预付款，并有资格获得高达3.3亿美元的额外全球开发、监管和商业里程碑付款，以及美国以外净销售额10%至17%的分级特许权使用费。我们预计将在完成第三阶段验证试验并获得美国监管部门批准后负责研发工作。武田预计将拥有前美国开发权，并负责领导全球商业化活动。我们和武田还希望平分美国的利润和亏损(我们和武田各占50%)。

与该协议相关的更多细节，包括我们有权选择退出50：50的美国损益分摊安排，以换取更好的经济效益，请参阅我们于2024年1月31日提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的8-K表格的最新报告。协议的效力取决于《哈特-斯科特-罗迪诺法案》(HART-Scott-Rodino Act)下任何适用等待期的终止或到期。

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JNJ-2113(前PN-235)

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我们合作的白细胞介素23受体(“IL-23R”)拮抗剂化合物JNJ-2113是一种口服研究药物，旨在阻断目前市场上销售的可注射抗体药物所针对的生物途径。我们的口服稳定多肽方法可以根据需要为胃肠道(“GI”)和全身间隔提供一种有针对性的治疗方法。我们相信，与抗体药物相比，JNJ-2113有潜力在口服药物方面提供临床改善，提高便利性和依从性，并为更早引入靶向口服治疗提供机会。

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2017年5月，我们与JNJ(前身为Janssen)签订了一项全球许可和合作协议，共同开发和共同详细说明我们的IL-23R拮抗剂化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和某些用于所有适应症的相关化合物，包括炎症性肠病。PTG-200是治疗IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗剂。与JNJ的协议于2019年5月修订，以扩大合作，支持第二代IL-23R拮抗剂的努力；并于2021年7月使JNJ能够独立研发用于IL-23途径多种适应症的合作化合物，并进一步协调我们的财务利益。

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在2021年第四季度完成第一阶段试验后，JNJ决定推进第二代候选产品JNJ-2113(JNJ-77242113)，因为它具有优异的效力以及整体药代动力学和药效学特征。

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2022年2月，JNJ启动了FronTier 1，这是一项有255名患者参加的JNJ-2113治疗中重度斑块型牛皮癣的2b期临床试验，于2022年12月完成。FronTier 1是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估了口服JNJ-2113的三种每日一次剂量和两次每日两次剂量。试验的主要终点是在16周时达到PASI-75(根据牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)衡量，皮肤皮损改善75%)的患者的比例。2023年7月，我们宣布了由JNJ在新加坡举行的世界皮肤病大会上公布的最新的阳性背线试验结果。JNJ-2113达到了试验的主要和次要疗效终点。与安慰剂相比，服用JNJ-2113的患者在第16周的所有五个试验治疗组中，接受JNJ-2113治疗的患者在第16周获得PASI-75以及PASI-90和PASI-100(根据PASI衡量，皮肤皮损分别改善了90%和100%)的反应的比例显著高于安慰剂。在8倍的剂量范围内观察到了明显的剂量反应。治疗耐受性良好，各治疗组与安慰剂之间的不良事件发生率没有显著差异。

JNJ又启动了五项JNJ-2113试验，包括：

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这一标志性计划中的所有试验都将使用先前完成的FronTier1研究中的JNJ-2113每日一次、立即释放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL试验的初步完成日期估计为2024年11月(分别参见临床试验网站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2试验的初步完成日期估计分别为2025年3月和2025年4月(分别参见临床试验网站上的NCT06143878和NCT06220604)。国歌-UC试验的初步完成日期估计为2025年5月(参见临床试验网站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期试验包括治疗中重度斑块型牛皮癣的顶峰试验和长期延伸研究FronTier 2，这两项试验都由JNJ于2023年完成。

我们在2023年12月收到的标志性总3期试验中的第三名患者在2023年10月下旬接受剂量时获得了5000万美元的里程碑式付款。2023年12月，我们在UC接受了2024年1月收到的国歌2b阶段试验中的第三名患者的剂量，从而获得了1000万美元的里程碑式付款。到目前为止，我们已经从JNJ那里赚取了1.725亿美元的不可退款。我们仍然有资格未来开发和销售里程碑付款高达约7.95亿美元，包括以下列出的潜在里程碑：

我们仍有资格按6%至10%的比例获得产品净销售额的向上分级版税，净销售额超过40亿美元的则可获得10%的版税。

在2023年12月的JNJ企业业务评论中，JNJ强调JNJ-2113是一种潜在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗剂，具有跨多种适应症的潜力，包括斑块型牛皮癣、牛皮癣关节炎和IBD，潜在的高峰年销售额预计超过50亿美元。JNJ IL-23单抗药物Stelara和Tremfya在2023年创造了140亿美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期试验结果在患有中到重度斑块状牛皮癣的成年人中发表在《新英格兰医学杂志》上。

PN-943

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PN-943是一种全资拥有的口服肠道限制性α4β7特异性整合素拮抗剂，用于治疗IBD。我们在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二阶段试验。我们不打算将更多的内部资源用于我们的PN-943临床项目的临床开发或合同制造活动。

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发现平台

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我们的临床资产都来自我们专有的发现平台。我们的平台使我们能够设计出新颖的、结构受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗体药物的关键优势，努力克服它们作为治疗剂的许多局限性。

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重要的是，受限制的多肽可以被设计成潜在地缓解传统多肽固有的基本不稳定性，以允许不同的给药形式，如口服、皮下、静脉和直肠。我们的发现渠道战略性地专注于i)血液学和血液疾病以及ii)i&i疾病。例如，我们有一个临床前阶段计划，以确定一种口服活性的海普西丁模拟物，我们认为它是对注射用芦荟素的补充，为PV、遗传性血色病和其他潜在的红细胞生成性和铁失衡疾病提供了最佳的治疗选择。

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2024年1月，我们宣布了一项针对三种IL-17二聚体(IL-17 AA、AF和FF)的新的口服IL-17多肽拮抗剂计划，该计划可能为化脓性汗腺炎(HS)、脊柱关节炎(SPA)、斑块型牛皮癣和牛皮癣关节炎提供潜在的治疗方案。我们的初步结果显示，体外效力与目前批准的药物Cosentyx®和Taltz®相似或更好。我们预计在2024年底之前提名一名发展候选人。

RUSFERTIDE：一种可注射的海普西丁模拟物

通过我们的多肽技术平台，发现了一种可注射用的海普西丁模拟物--芦荟肽。海普西丁是一种调节铁代谢的天然激素。我们正在开发治疗寻常型疱疹病毒的芦荟素。

真性红细胞增多症(PV)

光伏产业发展概况及市场机遇

PV是一种罕见的骨髓增生性肿瘤，通常与Janus Kinase(“JAK”)2突变有关。PV的主要特征是红细胞过度产生，这导致心血管和血栓事件(如心脏病发作和中风)的风险增加。PV还与疾病进展为骨髓纤维化或白血病的风险有关。根据国家综合癌症网络(“NCCN”)的指南，年龄和血栓形成史决定了患者的风险分类为低风险或高风险。不管风险如何，PV的治疗指南始终强调将患者的红细胞压积(红细胞占全血的百分比)控制在45%以下的重要性，以降低血栓形成的风险。

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早期患者通常采用小剂量阿司匹林和治疗性静脉切开术治疗。羟基脲也可以单独使用或与静脉切开术联合使用。在后期，患者可能会接受干扰素，市场名称为Besrami®或Pegasus®，或Ruxolitinib，一种JAK抑制剂，市场名称为Jakafi®。细胞减少疗法，如羟基脲、干扰素和鲁索利替尼，可影响所有细胞系，并可能具有与其细胞减少机制相关的挑战性副作用。我们相信，有大量的PV患者群体可以从一种专门针对红细胞的新的非细胞减少治疗方案中受益。虽然NCCN指南指出，红细胞压积水平应保持在45%以下，以降低血栓形成风险，对大型医疗索赔数据库的分析表明，78%的接受治疗的PV患者未将红细胞压积控制在45%以下。这些发现表明，目前的治疗方法不能提供足够的红细胞压积控制，突显了仅在美国就有一个重大的未得到满足的需求，在那里，患者发生心血管和血栓事件的风险可能会增加。

美国约有10万名确诊和治疗的患者，欧洲的患者数量与此类似，估计市场机会约为10亿至20亿美元。患者通常在50岁至70岁之间确诊，中位生存期约为20年。大约60%的PV患者被认为有中等治疗负担，治疗包括频繁的静脉切开和大剂量羟基尿素。我们相信，无论是作为单一疗法，还是与其他细胞减少疗法联合使用，卢瑟素都有可能在整个治疗过程中造福于广泛的患者。

我们相信，通过以一致和可预测的方式提供专注于控制红细胞压积的治疗，显著减少静脉采血的需要，鲁西弗德有可能为患者提供实质性的好处。芦荟素是一种天然激素海普西丁的非细胞还原模拟物，海普西丁是体内铁稳态的主要调节剂。由于高红细胞生成量会消耗铁储存，PV会导致缺铁，而采血往往会加重缺铁。Rusfertie有一种独特的铁调节机制，来自我们第二阶段REVERVE试验的数据表明，这允许持续控制红细胞压积，而不会导致铁缺乏。拉菲丁的作用方式

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将铁从骨髓中重新分配出去，因为骨髓中的铁对红细胞的产生是必不可少的，从而限制了过量的红细胞产生，同时仍然提供了足够的铁水平来支持其他正常的细胞和器官功能。

癌症在PV患者中很常见。在ASH上发表的一项关于未经芦荟多肽治疗的PV患者癌症发病率的回顾分析表明，这一人群潜在的癌症风险增加，特别是在接受羟基尿素治疗的患者中。此外，大多数既往有TES的患者，他们是发生TES的最高风险者，在服用Rusferide时没有复发TES。导致PV患者癌症风险增加的机制尚不清楚。然而，在这项真实世界索赔数据的研究中，接受羟基脲治疗的PV患者的子集患癌症的比率几乎是只接受静脉切开术治疗的患者的两倍。

芦荟多肽在寻常型银屑病中的临床应用进展

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在2019年第四季度，我们启动了REVIVE，这是一项旨在评估需要进行静脉抽液的患者的安全性和初步疗效的鲁西替丁在PV中的第二阶段试验(图2)。REVIVE试验预计将招募大约60名患者，包括为期16周的开放标签剂量发现阶段，每4周从10毫克到80毫克，以及12周的维持期，其剂量产生所需的红细胞压积水平，然后是12周的随机盲法停药阶段。该试验有长达三年的OLE，以监测该药物的长期安全性和益处。这项临床POC研究的终点包括血液参数(红细胞压积和血红蛋白水平)的测量，减少或推迟采血要求，以及改善生活质量症状。我们启动了Thrive，这是一项2期长期延长试验，用于治疗3至5年的苏醒患者。

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图2.REVIVE：芦荟肽2期光伏研究设计

我们目前在光伏产品中有以下名称：

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在2021年第一季度，我们启动了Pacific，这是一项针对多达20名被诊断为PV并有常规红细胞压积升高(>48%)的患者的芦荟肽的第二阶段试验。每周给药两次，大多数患者在不到8周的时间内将患者的平均红细胞压积从53%降至45%以下，少数患者在4-6周内降低。

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一旦患者的红细胞压积低于45%，调整剂量并维持每周剂量以控制红细胞压积而不进行静脉切开。太平洋试验于2023年第二季度完成。

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2021年9月16日，在我们向FDA提交了为期26周的rasH2转基因小鼠致癌性研究结果后，FDA暂停了我们当时正在进行的黄曲霉毒素临床试验。2021年10月，我们向FDA提交了与临床搁置相关的完整回复，FDA于2021年10月8日取消了临床搁置。在我们的完整响应中，我们提供了FDA要求的针对Ruferide临床试验中观察到的人类癌症的个别患者临床安全性报告，更新了正在进行的Ruferide试验的研究人员手册和患者知情同意书，在我们正在进行的Ruferide临床试验的试验方案中提出了新的安全性和停用规则，并对我们的Ruusferide安全性数据库进行了全面审查。患者的剂量和正在进行的临床试验的登记在2021年第四季度恢复。在与FDA协商后，我们实施了新的安全监测程序，包括癌症监测措施(加强皮肤科检查)和新的停药规则。在这一短暂的临床坚持之后，REVIVE试验中超过90%的患者再次表示同意，并在给药中断和重新开始后重新接受芦荟多肽治疗。

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在临床搁置之前，我们招募了63名患者参加正在进行的黄曲霉毒素在PV中的REVIVE第二期临床试验，我们招募了另外7名患者，目标是大约50名患者，以完成试验的随机停用部分。接受芦荟多肽治疗的绝大多数患者能够取消治疗性静脉采血，并将目标红细胞压积维持在45%以下。使用黄腐素治疗也被证明可以逆转铁缺乏，这是作为治疗PV的常规治疗性静脉抽吸术的一个重要副作用。早期观察表明，症状负担随着时间的推移而减少，包括总体负担(骨髓增生性肿瘤总症状评分)，以及特定于精神功能、疲劳和瘙痒的测量。

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初步结果表明，黄腐素治疗可以迅速、持续和持久地控制红细胞压积，而对白细胞和血小板计数没有临床意义的变化。受试者接受治疗的时间中位数为1.5年，大多数受试者基本上没有接受过静脉采血。Rusferide在所有类别的患者中都显示出类似的疗效，与PV患者的风险类别无关，也与羟基尿素、干扰素或Ruxolitinib同时治疗无关。1名患者因无症状的血小板增多而停止参与试验。1例患者发展为急性髓系白血病(“AML”)，被认为与芦荟素无关。主要不良反应包括晕厥、外周动脉瘤、胃肠炎、胸痛、急性髓细胞白血病、鳞状细胞癌(皮肤)、黑色素瘤和基底细胞癌。ISR是最常见的，与28.1%的注射有关，本质上是一过性的。

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在2022年6月举行的美国临床肿瘤学会年会上，我们介绍了REVIVE和Pacific的最新中期结果，展示了上述短暂临床暂停后中断和恢复给药的影响。停止给药导致失效，包括放血率增加，红细胞压积和红细胞数增加。拉菲替丁重启恢复了治疗效果。在2022年6月举行的欧洲血液学协会大会上，我们公布了截至2022年5月的中期数据，显示中断黄曲霉毒素治疗逆转了血液学成果，重新开始治疗可以恢复PV患者的治疗效果。在2022年12月的ASH会议上，我们提交了截至2022年10月的与卢赛肽相关的数据，包括REVIVE试验的不良事件概况分析的子组。这些初步结果表明，84%的紧急治疗不良事件(“TEAE”)为2级或以下。16%的患者出现3级TEAEs，无4级TEAEs。

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2023年3月，我们宣布了REVIVE试验的盲法、安慰剂对照、随机停药部分的TOPLINE阳性结果。在试验的主要终点，服用黄腐素的受试者与安慰剂相比，在统计学上取得了显著的改善。双盲、安慰剂对照、为期12周的随机停药部分被纳入REVIVE试验的第二部分，以评估经常需要静脉采血的PV患者中的黄腐素。在REVIVE试验中，受试者最初参加了为期28周的开放标签剂量滴定和疗效评估试验的第一部分，随后53名受试者以1：1随机方式接受安慰剂治疗，随后持续12周。与安慰剂相比，在REVIVE试验的盲法随机停药部分，接受黄腐素治疗的受试者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受试者完成了12周的双盲治疗，同时保持红细胞压积控制，则试验受试者被定义为应答者

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无采血资格且未采血。在盲目随机停药的12周内，92.3%的服用黄腐素的受试者(26人中有24人)没有接受静脉抽血。

在第二部分中对症状评估进行有意义的比较是不可能的，因为大多数随机服用安慰剂的受试者在12周的MPN-SAF症状评估之前就停止了治疗。

在REVOVE试验中，拉菲替丁继续总体耐受性良好，本地化的ISR构成了报道的不良事件的大多数。与2022年12月ASH年会上公布的REVIVE试验的安全数据相比，在与第二部分疗效结果相关的安全数据中没有观察到新的安全信号。

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2023年12月，我们在ASH 2023年年会上公布了2期REVIVE试验中继续进入OLE的患者的两年随访数据。第二阶段试验由三部分组成，包括剂量发现部分的70名患者，安慰剂对照组的59名患者，随机停药的第二部分，以及OLE的58名患者。在第二部分结束时，69%(18/26)的黄曲霉毒素患者在12周时实现了红细胞压积控制并保持了自由采血，而安慰剂组只有19%(5/27)(p=0.0003)。在继续进入OLE的58名患者中，截至2023年10月17日(ASH报告的数据截止日期)，57名患者接受了一年以上的治疗，37名患者接受了两年以上的治疗。中位随访期为2.1年，有21例患者获得了2.5年的数据。

结果表明，在接受过细胞减数治疗或接受过细胞减量治疗的患者中，使用黄腐素两年后，会导致：

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·长期持久地将红细胞压积控制在远低于45%门槛的水平，减少红细胞计数，减少静脉采血的使用；

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·改善和正常化血清铁蛋白水平；以及

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·没有新的安全信号，大多数不良事件是随着时间的推移频率降低的1-2级ISR，或者与光伏人群中预期的共病相一致的不良事件。

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2024年2月，包括疗效和安全性数据在内的完整的第二阶段REVOVE试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

我们在2022年第一季度启动了VERIFY，这是一项全球双盲、安慰剂对照的Rusferide在PV中的3期临床试验，约有250名患者参加(图3)。我们预计在2024年第一季度末完成注册。到2024年底，我们预计将收到正在进行的为期两年的研究结果，该研究评估了每周给药一次的芦荟肽的致癌潜力。

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图3.验证：Rusfertie 3期PV研究设计

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2024年1月，我们与武田签订了一项关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议，该协议尚未生效。根据协议条款，我们预计将收到3亿美元的预付款，并有资格获得高达3.3亿美元的额外全球开发、监管和商业里程碑付款，以及美国以外净销售额10%至17%的分级特许权使用费。我们预计将在完成第三阶段验证试验并获得美国监管部门批准后负责研发工作。武田预计将拥有前美国开发权，并负责领导全球商业化活动。我们和武田还希望平分美国的利润和亏损(我们和武田各占50%)。

与该协议相关的更多细节，包括我们有权选择退出50：50的美国损益分摊安排，以换取更好的经济效益，请参阅我们于2024年1月31日提交给美国证券交易委员会的8-K表格的当前报告。协议的效力取决于《高铁法案》规定的任何适用等待期的终止或期满。

IL-23途径驱动的疾病综述：银屑病和炎症性肠病

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IL-23是IL-12细胞因子家族中的一员，具有促炎和免疫刺激作用。细胞因子是由细胞释放并影响其他细胞行为的细胞信号蛋白。白介素23配体与白介素23R受体的结合导致局部组织自分泌的促炎细胞因子的表达，下跌是许多炎症性疾病的重要途径，包括银屑病和炎症性肠病。可注射抗体药物Stelara®(用于治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎、UC和CD)是一种p40拮抗剂抗体，可抑制IL-23和IL-12途径。新一代抗体药物，如Tremfya®和Skyrizi®，针对IL-23配体的p19亚单位，是IL-23途径的特异性抑制剂，被认为是局部组织病理的关键驱动因素。Tremfya®被批准用于牛皮癣和牛皮癣关节炎，并已成功完成UC和CD的3期临床试验。Skyrizi®被批准用于治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎、UC和CD。礼来公司的抗IL-23抗体Omvoh®(Mirikizumab)已在UC获得批准，并报告了3期CD试验的阳性结果。

银屑病

牛皮癣是一种慢性皮肤炎症性疾病，全世界有1.3亿人受到影响，美国有800万人，占成年人口的2%-3%。牛皮癣与几种并存疾病有关。

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包括心血管疾病和肥胖，30%的牛皮癣患者会出现关节炎并发症。牛皮癣也与患者的生活质量显著下降有关。

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斑块p银屑病是最常见的银屑病形式，被认为是最常见的免疫介导性炎症性疾病，累及皮肤和关节，并与其他系统的异常相关。有几个因素，如表面积和症状负担，影响一个人的银屑病是否被认为是轻度、中度或重度。通常，受影响的身体表面积的3-10%被认为是中度牛皮癣，超过10%被认为是重度牛皮癣。2022年牛皮癣疗法的全球市场销售额为231亿美元，其中美国市场销售额为163亿美元。2030年全球市场预测销售额为300亿美元，其中美国市场销售额为207亿美元。IL-23/IL-17轴被确定为驱动银屑病炎症的关键途径，这导致了更有效和更安全的系统疗法的开发，这些疗法抑制IL-17(例如Taltz®、Cosentyx®)和IL-23(例如Tremfya®、Skyrizi®)。这些生物制剂彻底改变了中到重度牛皮癣的治疗方法，与传统的口服疗法(如甲氨蝶呤、环孢菌素)和第一代生物制剂(如抗肿瘤坏死因子、Stelara®)相比，具有更好的疗效和安全性。在90%的患者中，抗IL-17和抗IL-23级别与PASI 75评分(皮肤炎症改善75%)和30-40%的患者皮肤完全清除(PASI 100)相关。抗IL-17对IBD无效，令人惊讶的是，在第二阶段试验中，疾病总体恶化，这反映在产品标签上。对新疗法的需求仍未得到满足。只有25%的生物合格的中到重度银屑病患者接受生物治疗。这些先进生物制剂的非肠道给药途径构成了患者水平的进入障碍。两种口服药物已被批准用于治疗中到重度牛皮癣。奥特兹拉®于2014年获批。它是自2004年以来批准的所有药物中效果最差的，PASI 75约为30%，但由于被认为具有积极的安全性，它被广泛使用。2022年，第一个酪氨酸激酶2抑制剂Sotyktu®获得批准。在第三阶段试验中，它显示了大约55%的PASI 75分数。另一种TYK2抑制剂TAK-279正在进行中重度斑块型牛皮癣的3期试验。我们认为仍然需要安全有效的口服疗法来治疗中到重度银屑病。

银屑病关节炎

银屑病关节炎是一种周围和中枢性关节的炎症性疾病，在高达30%的患者中会使牛皮癣复杂化。在2022年美国800万牛皮癣患者中，估计约有100万患者患有牛皮癣关节炎。许多活动期银屑病患者可能患有轻度银屑病，而许多严重银屑病患者可能只有轻微的银屑病关节炎症状。牛皮癣关节炎与几种慢性疾病有关。在10%到15%的患者中，银屑病关节炎甚至可能在皮肤症状之前就出现了。心血管合并症在银屑病关节炎中的患病率比牛皮癣更高，并可能影响寿命和生活质量。几种新的靶向疗法已被批准用于治疗牛皮癣关节炎，其他疗法正在开发中。这些进展改善了结果，包括肌肉骨骼症状、皮肤表现和放射学关节损害的减少。同样被批准用于治疗牛皮癣的药物也被批准用于牛皮癣关节炎。一个值得注意的例外是JAK抑制剂Xeljanz®和Rvoq®被批准用于治疗牛皮癣关节炎，而没有相应的牛皮癣标签。

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炎症性肠病(“IBD”)

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IBD是一组结肠和小肠的慢性自身免疫性和炎症性疾病，主要由UC和CD组成。在UC中，炎症可能局限于部分结肠或整个结肠。UC的主要特征是肠道表面溃烂，伴有直肠出血和频繁、紧急的肠道运动。Cd发生在胃肠道的任何地方，通常影响到小肠和大肠近端。CD并发症可能包括肠管狭窄和瘘管，可穿透肠道的各个层面。由于出血症状，UC通常比CD更早诊断。CD患者最初可能表现为腹痛、乏力和食欲不振，这可能会被误诊。这两种疾病的诊断高峰期都在青壮年，男性和女性的发病率大致相当。管理是终生的，会影响学校出勤率、毕业率、生育率和工作生产率。IBD的患病率在全球范围内呈上升趋势，这与采用西方饮食和生活方式以及遗传因素有关(5%-20%的受影响患者与该疾病有一级亲属关系)。

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根据克罗恩和结肠炎基金会的数据，每100名美国人中就有1人被诊断为IBD，导致美国约有240万患者。2022年，UC疗法的全球销售额约为77亿美元，预计到2028年，该市场将增长至106亿美元。2022年，CD疗法的全球销售额估计为162亿美元，预计到2028年将增长到189亿美元。

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多年来，肿瘤坏死因子-α(“肿瘤坏死因子-α”)抗体药物是治疗中重度IBD的主要药物。Humira®和Remicade®分别是注射和输注的。大约三分之一的炎症性肠病患者对肿瘤坏死因子-α抗体药物没有反应，另外大约30%到40%的患者在治疗的第一年内变得难治。此外，肿瘤坏死因子-α抗体药物可能会增加患者严重感染和产生抗药物抗体的风险，随着时间的推移，这可能会导致药物反应的丧失。最近，专注于潜在更安全的作用机制的抗体产品一直在获得市场份额。武田的Entyvio®就是一种这样的产品，它针对的是α4β7整合素途径。武田报告称，2022年Entyvio®的销售额约为64亿美元。同样，强生的Stelara®针对白介素12(IL-12)和白介素23(IL-23)途径，也获得了显著的吸引力。2023年，强生的Stelara®(被批准用于牛皮癣、牛皮癣关节炎、中重度CD和UC)的全球销售额为109亿美元。三种抗IL-23的单抗正在进行3期或以上的IBD试验：Tremfya®、Skyrizi®和Ely Lilly and Company的mirikizumab。口腔医学的发展一直是IBD尚未满足的需求和优先事项。泛JAK抑制剂Xeljanz®于2018年在UC(但不是CD)获得批准。标签上有黑框警示，警告内容是“心脏病发作或中风、癌症、血栓和死亡等严重心脏相关事件的风险增加”。更具选择性的JAK1/3抑制剂RINOQ®于2022年被批准用于UC和CD。标签上也有同样的黑盒警告。口服小分子的S1P1调节剂类也显示出对炎症性肠病的疗效，Zeposa®于2021年在UC(但不是CD)获得批准，etrasimod于2023年在UC获得批准。S1P1类与免疫抑制、心脏、肺和眼睛毒性有关。

针对IBD的新的、有效的和有针对性的口服疗法的开发可能为中到重度的IBD患者提供更安全和更有效的治疗选择，无论是单独治疗还是联合治疗。此外，许多临床医生继续主张及早在轻中度IBD中引入靶向治疗，以防止疾病进展和不可逆转的胃肠道损害。考虑到IBD中最有效的药物对不超过30%的患者有缓解作用，最近有很多人对联合疗法打破这一“治疗上限”感兴趣。2022年，JNJ报道了VEGA研究的结果，这是第一个评估抗肿瘤坏死因子(Simponi®)和抗IL-23(Tremfya®)联合治疗中重度UC的随机双盲临床试验。在2a期POC试验中，研究人员发现，治疗组中83.1%的患者获得了临床缓解，而接受联合治疗的患者中有36.6%获得了临床缓解。临床有效率和缓解率均高于Guselkumab单抗(74.6%；21.1%)和Golimumab单抗(61.1%；22.2%)。因此，我们认为IL-23抑制机制是一种潜在的改变模式的组合策略，以提高UC的缓解率。

口服IL-23受体拮抗剂JNJ-2113

JNJ许可和协作协议

我们拥有与JNJ的全球许可和合作协议，可以研究、开发和共同详细说明我们的IL-23受体(“IL-23R”)拮抗剂化合物，用于所有适应症，包括IBD。与JNJ的协议于2019年5月修订，以扩大合作，支持第二代IL-23R拮抗剂的努力；并于2021年7月使JNJ能够独立研发用于IL-23途径多种适应症的合作化合物，并进一步协调我们的财务利益。见第二部分，第7项。“管理层的讨论和分析--概览”和本年度报告10-K表中其他部分包含的合并财务报表附注3，以获取更多信息。JNJ在针对IL-23途径的治疗方面是一位经验丰富的创新者。Stelara®是一种针对IL-12和IL-23的单抗，通过其共同的p40亚单位被批准用于银屑病、银屑病关节炎、CD和UC。Stelara®在2023年创造了109亿美元的销售额。Tremfya®是一种特异性的IL-23单抗。它被批准用于牛皮癣和牛皮癣关节炎，并已成功完成UC和CD的3期试验。Tremfya®在2023年创造了31亿美元的销售额。我们认为，无论是牛皮癣还是IBD，都迫切需要安全有效的口服疗法。值得注意的是，Stelara®在2023年失去了专利专有权，预计会出现生物相似的竞争。

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JNJ-2113(前身为PN-235)是通过我们的多肽技术平台发现的，它是一种口服给药的IL-23R特异性拮抗剂，可能用于治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎和IBD适应症。IL-23是IL-12促炎症细胞因子家族的一员，是一种调节炎症和免疫功能的蛋白质，在IBD的发生发展中起着关键作用。通过阻断IL-23R，我们相信JNJ-2113可能会改善疾病症状，同时潜在地将全身副作用的风险降至最低。在2021年第四季度，JNJ决定推进我们的IL-23R拮抗剂JNJ-2113的开发。对于JNJ-2113，JNJ主要负责所有进一步开发的进行，我们主要负责发现、启用IND的研究和初始阶段1研究。

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JNJ-2113的临床研究进展

JNJ-2113的第一阶段研究于2020年12月启动。JNJ-2113的一期研究旨在确定JNJ-2113在107名健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。这项研究分三部分进行：SAD部分、MAD部分和随机交叉固体剂量比较部分。主要终点是安全性，通过不良事件的数量和严重程度来衡量。次要结果包括峰值浓度和曲线下面积的药代动力学测量。这项第一阶段研究于2021年9月完成。第一阶段研究的结果表明，JNJ-2113的给药耐受性良好。未观察到严重不良反应或剂量限制毒性。JNJ-2113的药代动力学和药效学参数与临床前研究预测的一致。

2022年2月，JNJ启动了FronTier 1，这是一项有255名患者参加的JNJ-2113治疗中重度斑块型牛皮癣的2b期临床试验，于2022年12月完成。FronTier 1是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估了口服JNJ-2113的三种每日一次剂量和两次每日两次剂量。试验的主要终点是16周时达到PASI-75的患者比例。2023年7月，我们宣布了由JNJ在新加坡举行的世界皮肤病大会上公布的最新的阳性背线试验结果。JNJ-2113达到了试验的主要和次要疗效终点。在试验的所有5个治疗组中，在第16周，接受JNJ-2113治疗的患者实现PASI-75反应以及PASI-90和PASI-100反应的比例比服用安慰剂的患者高得多。在8倍的剂量范围内观察到了明显的剂量反应。治疗耐受性良好，各治疗组与安慰剂之间的不良事件发生率没有显著差异。

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JNJ又启动了五项JNJ-2113试验，包括：

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这一标志性计划中的所有试验都将使用之前完成的FronTier 1研究中的每日一次、立即释放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL试验的初步完成日期估计为2024年11月(分别参见临床试验网站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2试验的初步完成日期估计分别为2025年3月和2025年4月(分别参见临床试验网站上的NCT06143878和NCT06220604)。国歌-UC试验的初步完成日期估计为2025年5月(参见临床试验网站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期试验包括JNJ-2113治疗中重度斑块型牛皮癣的顶峰试验，以及长期延伸研究FronTier 2，这两项试验都由JNJ于2023年完成。

在2023年12月的JNJ创新药品企业业务评论中，JNJ强调JNJ-2113是一种潜在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗剂，具有跨多种适应症的潜力，包括牛皮癣、牛皮癣关节炎和IBD，潜在的高峰年销售额预计超过50亿美元。JNJ IL-23单抗药物Stelara和Tremfya在2023年创造了140亿美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期试验结果在患有中到重度斑块状牛皮癣的成年人中发表在《新英格兰医学杂志》上。

我们的多肽技术平台

我们的专利技术平台是专门为利用限制性多肽的优势而构建的，限制性多肽比基于抗体的药物小得多，可以口服，但足够大，可以结合和阻止抗体结合和调节的困难靶点。该平台已经成功地应用于一系列不同的生物靶标，导致了几个临床前和临床阶段基于多肽的新化学实体，包括我们的临床阶段产品候选，用于各种临床适应症。我们的平台由一系列工具和方法组成，包括分子设计、噬菌体展示、稳定性分析、药物化学、替代生物标志物、配方，在体外基于生化、细胞和组织的分析，以及体内药理学和药代动力学方法。我们将该平台应用于发现和开发受限制的多肽作为新药候选。

该平台用于开发潜在的候选药物(激动剂和拮抗剂)：(I)使用靶点的结构，如果有的话，(Ii)。从头开始当不存在靶结构时，或(Iii)从公开的多肽起点开始。在基于结构的方法中，我们专有的分子设计软件和数千个被称为Vectrix™的限制性多肽的结构数据库被筛选出来，以确定合适的支架。鉴定出的支架构成了设计和构建第一组噬菌体或化学文库的基础。最初的命中分别通过平移或筛选这样的文库来识别。当目标的结构信息不可用时，通过平移一组34个基于簇的专有噬菌体文库来识别命中，该噬菌体文库由数百万个受限制的多肽组成。一旦确定了目标，就使用一套肽、肽模拟物和药物化学技术对其进行优化，这些技术包括加入新的或操纵现有的环化限制条件，以及天然或非天然氨基酸和化学连接或酰化技术。这些技术被应用于优化效力、选择性、稳定性、暴露和最终疗效。对于黄曲霉毒素，HIT的发现和优化完全依赖于药物和计算化学，没有噬菌体展示，以开发具有增强的稳定性和血液暴露的有效和选择性的可注射候选药物。对于可注射产品，血液中的稳定性用以下方法测定体外培养确定降解的化学和生物部位的分析技术，然后在保持效力和选择性的同时进行优化。结合策略被用来优化注射多肽的暴露。对于JNJ-2113，噬菌体展示与药物化学、结构生物学和口服稳定性技术紧密结合，以开发有效的、选择性的和口服递送的分子。口服稳定性在一系列体外培养和离体描述多肽在需要时通过胃肠道和全身隔间时将遇到的化学和代谢障碍的分析。使用基于药物化学的方法优化多肽中这些代谢不稳定的点，以设计口服稳定性，同时保持选择性和效力。体内然后使用药理学工具来量化相关胃肠道和全身隔室中的多肽暴露。此数据可用于在所需的时间范围内优化所需的曝光，以实现体内功效。此外，配方技术通过利用我们口服多肽的内在稳定性来提高胃肠道指数和全身暴露。最后，还开发了各种生物标志物来将暴露与疗效相关联，以指导候选药物的选择和剂量选择，并在临床试验中提供靶点参与的初步POC。

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发现和临床前活动

我们相信我们已经建立了一个多功能的、经过充分验证的独特的发现平台。例如，这个多肽技术平台已被用于开发不同目标类别的候选产品，包括G蛋白偶联受体、离子通道、转运体、细胞因子及其受体，用于各种治疗领域。在未来，我们可能会解决其他I&I、代谢和血液疾病，并扩大我们的技术平台，以提供潜在的机会，以寻求更广泛的疾病，可能包括口服、局部和全身方法。我们还打算改进我们的平台，以实现口服多肽、大环和多肽仿制药的全身生物利用度和活性，从而使我们能够应对系统性疾病。这种方法的例子包括我们的临床前阶段计划，以确定一种口服活性的海普西丁模拟物，如2020年12月美国血液学会虚拟年会上所报道的，我们与JNJ合作发现和开发的IL-23R拮抗剂JNJ-2113，以及我们最近宣布的如上所述的IL-17肽拮抗剂计划。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。虽然我们相信我们的候选产品、技术、知识和经验为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自老牌和新兴的制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。

芦荟素

Ruxolitinib，市场名称为Jakafi®，于2014年被批准用于治疗对羟基尿素反应不足或对羟基尿素不耐受的成人PV。每年约有5,300名PV患者接受JAKAFI®治疗。贝瑞米®是一种用于治疗成人PV的重组干扰素α-2b产品，于2021年11月获得黑盒警告批准。

我们知道其他正在临床开发的治疗PV的研究化合物，包括旨在调节或增加内源性海普西丁水平的短干扰RNA方法。

JNJ-2113

在牛皮癣和牛皮癣关节炎方面，竞争将来自拥有批准的IL-17和IL-12/23途径注射药物的公司，包括Cosentyx®、Taltz®、Siliq®、Tremfya®和Skyrizi®。Bimekizumab(抗IL-17A和F，UCB)已经完成了牛皮癣的阳性3期计划。Otezla®(安进)是第一个被批准用于牛皮癣和牛皮癣关节炎的口服药物。口服JAK抑制剂Xeljanz®(辉瑞)和Rvoq®被批准用于治疗牛皮癣关节炎。几种口服小分子抑制Janus激酶TYK2的研究正在进行中。百时美施贵宝(“百时美施贵宝”)TYK2抑制剂Sotyktu®于2022年被批准用于银屑病。Nimbus Treeutics公司的第二代变构TYK2抑制剂(最近获得武田公司的许可)正在进入第三阶段的开发，Ventyx生物科学公司的一种分子已经启动了第二阶段的开发。几个抑制IL-17的小分子已经完成了第一阶段的开发。

在炎症性肠病中，竞争将来自拥有抗整合素类注射药物(Entyvio®，武田，批准)和可能在未来几年获得批准的抗IL-12/23类注射药物的公司，包括JNJ的Stelara®(在UC和CD中批准)，Abbvie的risankizumab(Skyrizi®)(UC和CD阶段)，JNJ的Guselkumab(Tremfya®)(UC和CD)；以及礼来公司的mirikizumab(UC和CD)。

此外，在我们的候选产品推出之前或之后不久，获得批准或正在开发中并可能被批准用于UC和/或CD的具有新作用机制的口服给药代理可能会在竞争环境中产生重大影响，包括，

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Moric Treateutics正在开发Morf-057，这是一种针对α4β7的口服小分子，正在UC的第二阶段开发中。其他来自吉列德和EA制药的针对α4β7的口服小分子正在进行早期临床开发。许多其他药物正处于IBD的早期开发阶段，包括辉瑞和普罗米修斯的注射抗TLIA抗体，这两种抗体最近都在UC的2期试验中呈阳性结果。

IL-17

在竞争激烈的领域，我们认为非常需要一种差异化的口语方法。针对IL-17 AA和AF的可注射单抗Cosentyx和Taltz已被批准用于治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎和水疗。Cosentyx也是最近在HS中批准的第一个IL-17抑制剂。Siliq是一种抗IL-17受体的mAb，仅被批准用于治疗牛皮癣，并带有自杀想法的黑盒警告。Bimzelx是一种针对IL-17 AA、AF和FF的单抗。它被批准用于银屑病和牛皮癣关节炎，SPA和HS的3期结果呈阳性。Sonelokimab(MoonLake)是一种可注射的纳米体，具有IL-17 AA、AF和FF活性，已在牛皮癣、牛皮癣关节炎和HS的第二阶段证明了POC。有几种口服IL-17小分子正在临床开发中，其中最先进的DC-806(礼来公司通过收购DICE治疗公司)在牛皮癣的2b期试验中使用。JNJ和赛诺菲也在开发小分子。

材料协议

JNJ许可和协作协议

2021年7月27日，我们与JNJ签订了经修订并重新签署的许可与合作协议(“重新签署的协议”)，该协议修订并重申了我们与JNJ之间于2017年7月13日生效的许可与合作协议(“原协议”)，该协议经2019年5月7日第一修正案(“第一修正案”)修订。在原协议生效后，我们从JNJ收到了一笔不可退还的预付现金5,000万美元。在第一修正案生效后，我们在2019年收到了JNJ的2500万美元付款。在2020年第一季度，我们收到了一笔500万美元的付款，这笔付款是由成功提名第二代IL-23R拮抗剂开发化合物引发的。在2021年第四季度，我们从JNJ收到了一笔750万美元的里程碑式付款，这笔付款是由完成JNJ-2113第一阶段活动的数据收集引发的。在2022年第二季度，我们在2022年第一季度，收到了2500万美元的里程碑式付款，与边疆1号的第三名患者的剂量有关。在2023年第四季度，我们收到了一笔5000万美元的里程碑式付款，与标志性的总3期试验中第三名患者的剂量有关。在2024年第一季度，我们收到了1000万美元的里程碑式付款，与2023年第四季度国歌2b期试验中第三名患者的剂量有关。有关更多信息，请参阅本年度报告其他部分10-K表中第二部分第7项“管理层的讨论和分析--概览”和合并财务报表附注3。

武田合作协议

2024年1月，我们与武田签订了关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议(“武田合作协议”)，该协议尚未生效。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注15。

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与新西兰制药公司的研究合作和许可协议A/S

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2012年6月，我们与新西兰医药A/S(“新西兰”)签订了一项研究合作和许可协议(“新西兰协议”)，以识别、优化和开发新型的富含二硫键的多肽，以发现一种庚西丁模拟物。我们在2014年2月28日修改了这份协议，在这一点上，主角承担了发展项目的责任。见第二部分，第7项。“管理层的讨论和分析--合同义务和其他承诺”，以及本年度报告Form 10-K中其他部分包含的合并财务报表附注7和附注9，以获取更多信息。

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知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术平台和专有技术相关的商业秘密，以及持续的技术创新来发展、加强和保持我们在多肽疗法领域的专有地位，这可能对我们的业务发展至关重要。我们还将利用通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。详情请参阅第(1)项：“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

我们拥有或共同拥有26项已授权的美国专利，超过62项已授权的前美国专利，以及大量与我们的临床资产相关的美国和前美国专利申请。我们拥有与基于多肽的治疗产品的发现、开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密。我们的专有知识产权，包括专利和非专利知识产权，一般针对基于多肽的治疗化合物和组合物、使用这些基于多肽的治疗化合物和组合物治疗或预防疾病的方法、基于多肽的治疗化合物和组合物的制造方法以及与我们领先的候选产品开发相关的其他专有技术和工艺。特定专利和专利申请针对α的组合物4β7整合素多肽、IL-23R拮抗剂多肽和海普西丁模拟多肽，以及合成和使用这些多肽治疗疾病的方法。目前，美国和其他主要司法管辖区的申请正在等待中，包括澳大利亚、加拿大、中国、日本和欧洲。我们预计，如果我们的专利和专利申请已颁发，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2033年10月至2041年7月到期(不包括可能的专利期限延长)。

我们的目标是继续扩大我们的专利和专利申请组合，以保护我们的临床资产和相关的基于多肽的药物技术。

我们还许可与我们的技术平台相关的过程和方法的专利和专利申请。这些专利已在美国和其他主要司法管辖区颁发，包括澳大利亚和欧洲。一些获得许可的专利已经到期。我们技术平台的实质性方面受到商业秘密和保密协议的保护。

此外，我们还在临床前研究和开发、制造和制造工艺放大、质量控制、质量

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保证、监管事务和临床试验的设计和实施。我们相信，我们的专注和专业知识将帮助我们开发基于我们自主知识产权的产品。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则专利期限可能会缩短。

涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复美国专利的专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。一项专利期限的延长不能超过自产品批准之日起总共1400年的专利期限，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。在可能的情况下，我们希望为涵盖我们的候选产品及其使用方法的专利申请专利期限延长。

商业秘密

我们依靠商业秘密来保护我们技术的某些方面，特别是与我们的技术平台相关的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。详情请参阅第(1)项：“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

制造

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我们与第三方签订合同，制造我们的产品，用于临床前研究和临床试验，并最终获得商业供应，并打算在未来继续这样做。我们没有拥有或运营任何制造设施，我们也没有计划建立任何拥有的临床或商业规模的制造能力。我们相信，合同制造组织(“CMO”)的使用消除了我们直接投资于制造设施、设备和额外员工的需要。我们已经建立了原料、活性药物成分(“原料药”)、药品制造和分销的全球供应链。我们与美国、欧洲和亚洲的合同制造商合作。尽管我们依赖合同制造商，但我们的人员和顾问在监督CMO方面拥有丰富的制造和质量控制经验。我们经常考虑原料药和药品生产的第二来源或后备制造商。到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们候选产品的制造要求。我们希望第三方制造商能够为我们的候选产品提供所需的供应，以满足预期的全面商业需求，我们已经选择了能够为我们正在进行和计划中的临床试验以及商业供应生产我们的候选产品的CMO。对于我们目前的开发和临床用品，我们目前以“服务费”为基础聘用CMO。

政府监管

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Fda和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量要求。

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药物，比如我们正在开发的药物。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。

美国政府监管

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在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

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临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这些临床前研究必须符合GLP。IND赞助商必须向FDA提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA提出担忧或

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与一个或多个拟议的临床试验相关的问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

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临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下，给人类受试者服用研究用新药。GCP要求要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案下进行的。每项临床试验的方案和任何后续方案修正案必须作为IND(或同等的国际提交)的一部分提交给FDA。此外，IRB或道德委员会(“EC”)必须在参与临床试验的所有机构审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该地点开始临床试验。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物与患者受到意外的严重伤害有关，IRB或EC可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

上市审批

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在成功完成所需的临床测试和临床前和临床研究的结果后，连同与产品的化学、制造、控制和拟议的标签有关的详细信息，以及其他信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳申请使用费。根据处方药使用费法案(PDUFA)的指导方针，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内，让新的分子实体审查提交的NDA并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算。

此外，根据2003年的《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每一儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

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FDA还可能要求提交风险评估和缓解战略(“REMS”)计划，以确保药物的好处大于其风险。REMS计划通常包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，然后接受它们提交，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在这种情况下，必须重新提交申请并提供所需的信息。重新提交的申请在FDA接受提交之前还需要接受审查。提交材料被接受备案后，FDA开始实质性审查。FDA审查NDA，以确定该药物是否安全有效，以及其生产、加工、包装或存放的设施是否符合旨在确保产品持续安全性、质量和纯度的标准。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为确保NDA最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使在提交了这一补充信息后，FDA仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可能限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，或者要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性。此外，FDA可能会要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制。这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在获得批准后，某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道指定

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FDA有各种计划，如快速通道指定。这些计划旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查的过程，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是更快地向患者提供重要的新药。新药的赞助商可以在提交IND的同时或之后申请快速通道指定。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。如果一种产品将在不存在的情况下提供一种疗法，或者提供一种可能优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。

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安全。快速通道指定为与FDA审查团队的互动提供了更多机会，并可能允许在提交完成的申请之前滚动审查NDA组件，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。然而，FDA审查申请的时间目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。如果FDA确定资格标准不再适用，它可能决定撤销快车道指定。

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孤儿称号

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FDA可能会授予旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人。如果这种疾病在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期可以从在美国的销售中收回开发和营销这种疾病或疾病的产品的成本，FDA也可以批准指定。在提交NDA或BLA之前，必须申请孤儿指定。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。被指定为孤儿的药物或生物制品在提交保密协议时不需要缴纳PDUFA费用。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请以相同的适应症销售相同的产品，除非在有限的情况下。这种情况包括显示出相对于孤儿专有产品的临床优势，或者具有孤儿专有产品的制造商无法保证获得批准的孤儿指定产品的足够数量。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。

FDA对孤儿药物排他性范围的解释存在一些不确定性。从历史上看，排他性是指药物或生物药物被批准用于的孤立适应症。因此，排他性的范围被解释为阻止批准竞争产品。然而，在2021年，联邦法院在Catalyst PharmPharmticals，Inc.诉Becera案中提出，孤儿药物的排他性涵盖了孤儿指定的“疾病或状况”的全部范围，无论一种药物是否获得了狭义使用的批准。

突破性治疗指定

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赞助商可以要求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。如果FDA确定资格标准不再适用，它可能会决定撤销这一突破性指定。

审批后要求

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根据FDA批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管。这些规定包括与记录保存、定期报告、产品抽样和

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产品不良事件的分销、广告、促销和报告。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划使用费要求。

FDA可能会提出一些批准后要求作为NDA批准的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和国家机构登记其机构。他们受到FDA和州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良副作用、制造工艺问题或未能遵守监管要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他可能的后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能按照批准的适应症，并按照批准的处方信息的规定进行推广。FDA和其他机构执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

承保和报销

我们候选产品的销售，如果获得批准，将在一定程度上取决于此类产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和充分报销，如政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人正在通过挑战价格和审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性，越来越多地限制覆盖范围并减少医疗产品和服务的报销。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

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在美国，第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药物产品的承保范围和报销范围因付款人而异。承保范围的确定可能是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们为每个支付方单独提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证获得或应用一致的承保范围和充分的报销。即使提供报销，如果为我们的产品支付的金额被证明对医疗保健提供者无利可图，或者利润低于替代治疗，或者由于行政负担，市场对我们产品的接受度可能会受到不利影响。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们候选产品的使用，并对我们的销售产生实质性的不利影响。

2010年3月颁布的《患者保护和平价医疗法案》，经2010年《医疗保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订，已经并预计将继续对医疗行业产生重大影响。ACA向生产或进口品牌处方药产品的某些公司征收高额年费。ACA还提高了医疗补助退税率，并扩大了退税计划，将医疗补助管理保健组织包括在内。它还包含大量新条款，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗行业的新透明度要求，对制药商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，任何或所有这些都可能影响我们的业务。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，总裁·特朗普签署了几项行政命令和其他指令，旨在推迟实施某些ACA要求或以其他方式规避一些医疗保险授权。与此同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但已经颁布了几项影响ACA下某些税收实施的法案。2017年减税和就业法案，或税法，包括一项条款，废除了2019年1月1日生效的ACA对一些在一年的全部或部分时间内没有维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出方案永久取消了ACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险征收的“凯迪拉克”税和医疗器械税，并取消了医疗保险税。2018年两党预算法案修订了ACA，以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，即通常所说的“甜甜圈洞”，并将参与联邦医疗保险D部分计划的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%。2022年8月16日颁布的《降低通货膨胀法案》(IRA)旨在未来几年控制处方药价格。爱尔兰共和军将允许医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)在2025年设定自付费用上限，并首次在2026年谈判处方药价格。此外，爱尔兰共和军从2023年开始为医疗保险患者提供新的“通胀回扣”，以防止处方药价格的快速和任意上涨。这些以及拜登政府的任何其他立法或医疗改革措施都可能影响ACA和我们的业务。ACA还可能面临进一步的挑战，新的法律也可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

此外，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。这一审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划产品报销方法的联邦和州立法。在联邦层面，特朗普政府通过联邦预算提案、行政命令和政策举措实施药品定价改革。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA还发布了一项最终规则，从2020年11月30日起生效，执行进口行政命令的一部分，为各州制定和提交药品进口计划提供指导。

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加拿大。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规，取消了从制药商到D部分下的计划赞助商的降价安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府将该规定的实施从2022年1月1日推迟到2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。

联邦和州立法机构在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗治疗支付的金额。

目前还不确定未来的立法，无论是国内的还是国外的，是否以及如何影响我们的候选产品的前景，或者医疗保健治疗和服务的付款人可能会采取什么行动来回应此类医疗改革建议或立法。采取价格控制和其他成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施改革的司法管辖区采取更严格的政策，可能会阻止或限制我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化的能力。

其他医疗保健法律和合规要求

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我们还将接受联邦和州政府以及外国政府的医疗监管和执法，一旦我们的产品获得批准，我们将在这些政府中开展业务。可能影响我们运作能力的法律包括经《经济和临床健康信息技术法》修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)，该法案管理某些电子医疗保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私；HIPAA下的医疗欺诈刑事法规还禁止个人和实体明知和故意实施诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人付款人，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述；《反回扣条例》，禁止任何人直接或间接故意索要、接受、提供或支付报酬，以换取或诱使个人推荐、购买、订购或推荐根据联邦医疗保险和医疗补助计划等联邦医疗保健计划可以支付的任何商品或服务；联邦虚假申报法和民事金钱惩罚法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意作出或导致虚假陈述，以支付虚假索赔；以及《医生支付阳光法案》，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向HHS报告与向包括医生、医生助理、护士从业人员和教学医院在内的各种医疗保健专业人员进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

大多数州也有类似于联邦反回扣和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。在某些情况下，我们可能会受到管理健康信息隐私和安全的州法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。此外，我们可能受到州透明度法律以及州法律的报告要求，这些法律要求制药公司遵守行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，否则将限制可能向医疗保健提供者和实体支付的某些款项。此外，某些州和地方司法管辖区要求药品销售代表注册。

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由于这些法律的广度，以及现有的法定和监管例外情况的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、将产品排除在美国联邦或州医疗保健计划下的报销范围之外，以及缩减或重组我们的业务。

美国以外的政府管制

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除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区管理临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销的各种法规的约束。

欧洲联盟(下称“欧盟”)的药物和生物开发进程

所有包括在欧盟的人类药物上市授权申请中的临床试验都必须按照欧盟的规定进行。这意味着此类临床试验必须符合欧盟临床试验立法，以及与欧盟以及冰岛、挪威和列支敦士登(统称为欧洲经济区或“EEA”)制定的伦理原则相同的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和赫尔辛基宣言。在欧盟进行的临床试验受2022年1月31日生效的欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(“CTR”)管辖。

根据CTR，赞助商可以通过一个集中的欧盟临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构(申请人提出的提交报告的欧盟成员国)将带头验证和评估申请，与其他有关成员国协商和协调。如果申请被拒绝，它可能会被修改并通过欧盟临床试验门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。然而，有关的欧盟成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。CTR还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。自2023年1月31日起，通过CTIS提交初始临床试验申请是强制性的，到2025年1月31日，根据以前的临床试验指令批准的所有正在进行的试验将需要遵守CTR，并必须过渡到CTIS。

在进行试验期间，还必须遵守国家法律、法规以及适用的GCP和良好实验室操作规范标准，包括国际协调人用药品技术要求理事会(“ICH”)关于GCP的指导方针和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

药品上市授权

在欧洲药品管理局，在完成所有要求的临床测试后，药品只有在获得营销授权(MA)后才能投放市场。要在欧盟监管制度下获得药物的MA，申请人可以通过集中或分散的程序等提交上市授权申请(MAA)。

集中程序规定，由欧洲委员会(“欧委会”)在对申请进行科学评估后颁发一份对所有欧盟成员国以及另外三个欧洲经济区成员国有效的综合评估证书。对于特定的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物、被指定为孤儿医疗产品的产品、高级治疗药物产品和含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒疾病)的新活性物质的医疗产品，集中程序是强制性的。含有新活性物质的药品在2004年5月20日之前尚未获得欧洲药品管理局的批准

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并指明用于治疗其他疾病、构成重大治疗、科学或技术创新或通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的医药产品，申请人可自愿通过集中程序提交MA申请。

根据中央程序，设在药品管理局的人用药品委员会负责对药物进行初步评估。CHMP对MAA进行评估的时限原则上是自收到有效MAA之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期具有重大公共卫生利益时，CHMP可能会批准加速评估。根据要求，如果申请人提供充分的理由加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，CHMP才会对该应用程序提供积极的意见。这一意见随后被转交给欧共体，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。

不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：(I)如果涉及重大的治疗、科学或技术创新，或如果其授权将有利于公众健康，则可根据集中程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟成员国申请同时授权，则可根据分散程序进行授权；或(Iii)它们可以根据欧盟成员国的国家程序在该国获得授权，然后在其他欧盟国家通过有关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性的程序(相互承认程序)进行授权。

分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的医药产品MA申请，如果该医药产品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准的话。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定单一欧盟成员国的主管机关，称为参考欧盟成员国，审查申请并提供评估报告。根据这一程序，申请人根据相同的卷宗和相关材料向参考欧盟成员国和有关欧盟成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。随后，每个有关的欧盟成员国必须决定是否批准评估报告和相关材料。如果欧盟成员国以对公共卫生的潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，授权可能随后在重新评估风险-收益平衡的基础上续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定只再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。

欧洲数据保护法

在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人数据受《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679》(下称《GDPR》)的规定管辖。GDPR对以下方面提出了严格的要求

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个人数据的处理，包括处理的法律依据、在处理个人数据之前必须向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务，以及确保个人数据安全和保密的技术和组织措施。欧盟成员国可能还会通过其国家立法对健康、遗传和生物统计数据提出额外要求。GDPR还对向没有提供足够水平的数据保护的欧盟以外的国家转移个人数据施加限制。为使这种转让成为可能，必须制定适当的保障措施，如标准合同条款。或者，此类转移可以基于欧盟委员会的充分性决定。关于向美国的转移，欧盟委员会发布了一项向根据2023年6月10日生效的新的欧盟-美国数据隐私框架认证的公司转移的充分性决定。

环境、社会、治理(“ESG”)和人力资本披露

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治理和领导力

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我们的董事会(“董事会”)在监督我们的战略方向、与ESG事项相关的风险管理和我们的整体治理框架方面发挥着关键作用。我们的董事会组成反映了背景、技能和经验的多样性。我们的行政领导团队负责推动我们的业绩并指导我们的长期增长计划。我们相信培养一种诚信、道德决策和负责任的企业公民的文化。

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商业伦理

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我们致力于创造一个环境，使我们能够在我们的业务中脱颖而出，同时保持最高标准的商业行为和道德。我们的商业行为和道德准则(“行为准则”)反映了支持这一承诺的商业实践和行为原则，包括我们关于贿赂、腐败、利益冲突、内幕交易和我们的举报人计划的政策。我们希望我们的所有董事、高级管理人员和员工阅读、理解和遵守《行为准则》及其在履行业务责任时的应用。

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环境承诺

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我们致力于保护环境，并试图减轻我们运营的任何负面影响，促进重复利用和循环利用，并在可行的情况下节约资源。在我们的运营中，包括临床试验中，我们已经制定了处理生物危险废物的安全协议，我们还使用第三方供应商来处理生物危险废物和化学处置。

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社会责任

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我们致力于为患者提供我们的研究疗法，在适当的程度上，在开发阶段。我们目前正专注于我们的临床计划，让我们的疗法通过审批程序，并尽快获得批准，前提是它们被证明是安全有效的。我们通过我们的临床试验提供我们的研究疗法，在某些情况下，包括那些试验的长期延长，这些试验提供了长达几年的我们的疗法。我们还支持与我们公司关注的治疗领域相关的教育努力，以及更广泛的生命科学教育。除了为继续教育提供资金支持外，我们还是学生的积极赞助者、导师和东道主，这些学生寻求扩大他们对生命科学的理解，以促进人类健康。

人力资本

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我们认识到，我们的成功是由员工的知识、技能和奉献精神推动的。我们的人力资本是我们创新和开发改变生命的多肽药物疗法的基础。我们通过努力营造一个支持性、多元化和包容性的工作场所来投资于我们的员工。我们提供有竞争力的薪酬和福利，并为职业成长和发展提供机会。

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截至2023年12月31日，我们的全球员工总数由112名全职相当于员工组成，其中85人从事研发。其余27名员工在财务、法律、业务发展、人力资源和行政支持部门工作。我们相当于全职员工的104人位于美国，8人位于澳大利亚。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。我们在内部跟踪和报告关键人才指标，包括劳动力人口统计、多样性数据和空缺职位的状况。我们致力于工作场所的平等、包容和多样性。截至2023年12月31日，我们大约70%的劳动力认为自己是代表性不足的族裔社区的成员，超过50%的人认为自己是女性。我们努力为我们的空缺职位面试不同的候选人，以促进包容性和平等的就业机会。

吸引、培养和留住有才华的员工以支持我们的业务增长是我们人力资本战略不可或缺的一部分，对我们的长期成功至关重要。我们有强大的招聘和留用程序，旨在吸引和留住拥有必要专业知识、创新动力和致力于为我们的使命做出贡献的个人。我们提供具有竞争力的薪酬方案，包括基于绩效的激励、股权奖励和综合福利，包括401(K)计划匹配缴费和针对美国员工的员工股票购买计划。我们股权激励和年度奖金计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金来吸引、留住和激励员工。作为一家生物制药公司，我们认识到获得高质量医疗保健的重要性，因此我们为我们的美国员工每月支付100%的医疗保费。在截至2023年12月31日的一年中，我们的员工流失率约为7%。

我们有一个绩效发展审查过程，在这个过程中，经理们定期提供反馈，以帮助我们的员工发展，包括使用个人计划来帮助职业发展。我们还通过各种培训和发展计划投资于员工的成长和发展，帮助建立和加强员工的领导力和专业技能。我们每年大约有20%的员工得到提拔。这反映了我们的人民的素质和准备承担新的角色，以及我们有意专注于成长和发展事业，以及从内部促进。

保障员工的健康和安全是重中之重。我们致力于为所有员工提供安全的工作环境。我们的跨职能安全委员会定期开会，讨论政策和协议、战略规划、业务连续性和其他事项。我们投资于旨在促进员工福祉的举措。为了在个人和职业上支持我们的员工，我们制定了员工援助计划，以解决员工的挑战和需求。我们重视来自员工的反馈，并利用它来改进我们的工作场所政策和实践。

公司和其他信息

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我们的网站地址是www.proagonist-inc.com。对我们网站地址的引用并不构成通过引用网站上的信息并入，网站上的信息也不是本文件的一部分。

根据经修订的1934年证券交易法(“交易法”)第13(A)或15(D)节的规定，在合理可行的情况下，我们将在合理可行的范围内尽快在公司网站上免费提供我们的10-K年度报告、10-Q季度报告、8-K当前报告、委托书以及对这些报告的所有修正案的副本。

项目1A.风险因素s

我们已确定以下风险和不确定性，这些风险和不确定性可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。投资者在作出投资决定前，应仔细考虑下述风险。我们的业务面临重大风险和不确定因素，以下描述的风险和不确定因素可能不是我们面临的唯一风险或不确定因素。如果这些风险或不确定性发生，我们的业务、经营结果或财务状况可能会受到影响，我们普通股的市场价格可能会下降。

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与临床开发相关的风险

我们是一家生物制药公司，没有经过批准的产品，也没有历史上的商业收入，这使得我们很难评估未来的前景和财务业绩。

我们是一家生物制药公司，作为一家上市公司，其运营历史有点有限。生物制药产品开发是一项高度投机性的工作，涉及很大程度的不确定性。到目前为止，我们的业务仅限于开发我们的技术，对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，并进行研究以确定更多的候选产品。我们尚未成功开发批准的产品或从产品销售中获得收入，或成功地为我们的候选产品之一进行了关键的注册试验。因此，与我们拥有更长的运营历史或市场上获得批准的产品相比，准确评估我们未来的运营结果或业务前景的能力明显更加有限。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在不同时期发生重大波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括我们计划的成功、监管机构的决定、竞争对手或当前或未来的许可方或合作伙伴采取的行动、市场和宏观经济状况以及这些风险因素中确定的其他因素。因此，我们必须根据与临床阶段生物制药公司相关的许多潜在挑战和变量来评估我们成功的可能性，其中许多是我们无法控制的，不应依赖过去的业绩，包括运营或财务业绩，作为未来业绩的指示。

我们在很大程度上依赖于我们的候选产品在临床开发方面的成功，如果这些产品中的任何一个未能获得监管部门的批准或没有成功商业化，我们的业务将受到不利影响。

我们目前还没有被批准用于商业销售的候选产品，我们可能永远不会开发出适销对路的产品。我们预计，在未来几年，我们的大部分努力和支出将用于我们目前的候选产品和其他候选产品的开发。我们不能确定我们的候选产品是否会获得监管部门的批准，或者如果获得批准，是否会成功商业化。我们候选产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销将受到FDA和美国和其他国家/地区其他监管机构的广泛监管。此外，即使获得批准，我们的定价和报销也将受到进一步审查和与付款人的讨论。在FDA批准NDA之前，我们不允许在美国销售任何候选产品，或者在获得相应监管机构的批准之前，我们不允许在任何外国销售任何候选产品。我们将需要在目标患者群体中成功地进行和完成大规模的临床试验，以支持FDA或相应监管机构可能提出的监管批准申请。这些试验，例如我们正在进行的评估黄曲霉毒素治疗光伏或后续晚期候选产品的Verify阶段3试验，可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性，以支持在美国或其他司法管辖区的上市批准。

我们的候选产品在商业化之前需要额外的临床开发、监管批准和商业制造供应的安全来源。我们不能向您保证，我们的候选产品的临床试验将及时或成功地启动或完成，或者根本不会。此外，我们不能确定我们是否计划推进任何其他候选产品进入临床试验。此外，任何候选产品开发的任何延迟或挫折都将对我们的业务产生不利影响，并导致我们的股价下跌。例如，在FDA宣布全面暂停我们的黄曲霉毒素临床研究后，我们的股价在2021年9月大幅下跌。我们的股票价格在2022年4月也大幅下跌，此前我们宣布自愿撤回用于黄曲霉毒素的突破疗法指定，并宣布了我们在UC评估PN-943的第二阶段临床试验的TOPLINE数据。

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临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验以及其他产品的研究和试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。我们的任何候选产品的临床前或早期临床观察形成的任何假设可能被证明是不正确的，在动物模型中产生的数据或在有限的患者群体中观察到的数据可能价值有限，可能不适用于在适用法规要求的受控条件下进行的临床试验。

除了我们计划的临床前研究和临床试验外，我们还将被要求完成一项或多项大规模、受控良好的临床试验，以证明我们打算商业化的每一种候选产品的有效性和安全性。此外，考虑到我们正在为其开发疗法的患者群体，我们预计必须对长期暴露进行评估，以确定我们的疗法在慢性剂量环境中的安全性。我们还没有完成3期临床试验，也没有提交保密协议。因此，我们没有成功完成开发周期这些阶段的公司历史或记录。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出期望的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。临床试验失败可能是多种因素造成的，包括但不限于试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明候选产品具有良好的安全性和/或有效性特征。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。

我们可能会在正在进行的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募患者，或者是否会如期完成。例如，我们最初在VERIFY中经历了比预期更慢的患者登记，VERIFY是一项全球黄曲霉毒素在PV中的3期临床试验。临床试验可能会因各种原因而被推迟，包括临床试验被我们修改、暂停或终止。例如，为了与我们在光伏治疗中的组织优先顺序保持一致，在其他适应症中启动红曲霉毒素试验的计划已被暂停。临床试验也可以由进行临床试验的机构的机构审查委员会或伦理委员会、数据安全监测委员会、此类试验或FDA或其他监管机构推迟。此类主管部门可因若干因素而实施修改、暂停或终止。

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例如，我们的黄曲霉毒素临床研究受到FDA从2021年9月开始的为期三周的临床搁置。临床暂停是由26周的rasH2转基因小鼠模型中的非临床发现触发的，该模型显示皮下皮肤肿瘤为良性和恶性。此外，在2022年4月，FDA表示它打算撤销用于光伏疗法的突破性治疗指定，我们自愿撤回了我们的请求。欲了解更多信息，请参阅下面标题为“我们的候选产品可能会导致不良副作用或对安全产生不利影响的其他特性，从而延迟或阻止其监管批准、限制其批准的标签或以其他方式限制其商业机会”的风险因素。

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此外，目前有相当数量的全球血液疾病临床试验正在进行中，特别是在第二阶段和第三阶段，这使得招募受试者的竞争非常激烈和具有挑战性。其他公司针对与我们此类药物临床试验相同的患者群体，可能会使我们更难完成临床试验的登记。此外，我们可能在候选产品的临床试验中报告的任何负面结果可能会使我们难以或不可能在同一候选产品的其他正在进行的或随后的临床试验中招募和留住患者。计划中的患者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之。此外，由于乌克兰和俄罗斯持续的军事冲突，我们受到风险和不确定性的影响。例如，2022年，我们关闭了俄罗斯和乌克兰的临床试验点，在这些试验点，我们的PN-943第二阶段理想试验招募了有限数量的受试者。

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如果我们在完成任何临床试验时遇到重大延误，剩余专利期限的缩短将损害该候选产品的商业前景，并损害我们从任何一个产品中获得产品收入的能力

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这些候选产品将被推迟。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

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如果我们无法发现和开发新的候选产品，我们的业务将受到不利影响。

作为我们战略的一部分，我们寻求发现和开发新的候选产品。确定适当的生物靶点、途径和候选产品的研究计划需要大量的科学、技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在的候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品。

我们专有的多肽平台可能不会产生任何具有商业价值的产品。

我们开发了一个专有的多肽技术平台，能够识别、测试、设计和开发新的候选产品。我们的多肽平台可能不会产生更多进入临床开发并最终具有商业价值的候选产品。尽管我们希望通过开发和整合现有和新的研究技术来继续增强我们平台的能力，但我们的增强和开发努力可能不会成功。因此，我们可能不能像我们预期的那样迅速地提高我们的药物发现能力，也不能像我们希望的那样识别出尽可能多的潜在候选药物。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他对安全产生不利影响的特性，从而延迟或阻止其监管批准、限制其批准的标签，或以其他方式限制其商业机会。

如果我们的候选产品或其他公司的类似批准药物或候选产品导致不良副作用或不良事件，则我们可以选择或被独立的数据监控委员会或监管机构要求推迟或停止我们的临床试验。如果这种副作用或不良事件足够严重或普遍，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们暂停或完全停止我们候选产品的进一步开发。即使我们的候选产品获得批准，副作用或不良事件也可能导致监管批准、限制性标签或潜在的产品责任索赔的重大延迟或拒绝。此外，对于我们正在开发可注射抗体药物已获批准的适应症的候选产品，针对这些候选产品的临床试验可能需要显示与现有产品具有竞争力的风险/益处概况，以便获得监管部门的批准，或者如果获得批准，则需要显示有利于商业化的产品标签。

例如，2021年9月16日，FDA全面搁置了我们关于芦荟素的临床研究。2021年10月8日，FDA解除了全部临床搁置，在我们向FDA提供了所有要求的信息作为全面回应和随后解除临床搁置的基础后，恢复了所有关于芦荟素的临床研究的剂量。特别是，我们提供了所要求的个体患者临床安全报告，更新了研究人员手册和患者知情同意书，对最新的安全数据库进行了全面审查，并在研究方案中纳入了新的安全和停止规则。临床暂停最初是由26周的rasH2转基因小鼠模型中的非临床发现触发的，该模型表明皮肤下肿瘤为良性和恶性。RasH2信号还促使重新检查在所有涉及160多名患者的鲁西菲德临床试验中观察到的四例癌症病例，并对安全性数据库进行全面审查，包括疑似意外严重不良反应的病例。

我们将有限的资源集中在特定的候选产品和适应症上，因此，我们可能无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们历来主要专注于研究项目和候选产品的开发，主要是与JNJ合作的候选产品，以及到2022年初的PN-943。展望未来，我们没有计划为PN-943投入更多的资源，作为我们持续承诺的一部分，以优化和集中资源用于我们的光伏领域的黄曲霉毒素计划。此外，为了与

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我们的组织优先在光伏中使用黄曲霉毒素，计划启动红曲霉毒素在其他疾病适应症中的试验已被暂停。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作伙伴关系、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

自成立以来，我们每年都出现重大的运营亏损，预计在可预见的未来还将继续出现运营亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.157亿美元。我们预计将继续产生与我们持续运营和产品开发相关的大量研究、开发和其他费用。因此，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，我们预计未来将继续蒙受损失。

我们预计在几年内不会从产品销售中获得收入，而且我们还没有成功地完成我们候选产品的注册或关键临床试验。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者无法获得市场认可，我们可能永远不会盈利。我们从与JNJ、武田的合作以及未来的任何合作安排中获得的收入可能不足以维持我们的运营。如果不能盈利并保持盈利，可能会对我们普通股的市场价格以及我们筹集资金和继续运营的能力产生不利影响。

我们可能需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本不能提供。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。开发候选药物，包括进行临床前研究和临床试验，成本很高。我们可能需要额外的未来资金才能完成临床开发，如果我们成功的话，还可以将我们目前的任何候选产品商业化。此外，如果与JNJ的重新签署的协议或武田合作协议终止，我们可能不会收到该协议项下的任何额外费用或里程碑付款。如果没有根据重新签署的协议或武田合作协议获得的资金支持，我们进一步开发合作产品候选产品将需要我们提供大量额外资本，或者与第三方建立替代合作，而这可能是不可能的。

截至2023年12月31日，我们拥有3.416亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划和预期支出，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。然而，我们预计未来我们将需要获得更多资金，以完成临床开发或将我们的候选产品商业化，以使我们的业务产生净现金流入。

筹集额外的资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的候选产品或技术的权利。

我们过去已经并可能在未来通过股权发行的组合寻求额外资金，包括使用2022年自动取款机设施、债务融资、合作和/或许可安排。在可接受的条款下，我们可能无法获得额外的资金，或者根本没有。我们筹集额外资本的能力可能会受到不利经济状况和市场波动的不利影响。产生债务和/或发行某些股权证券可能导致固定支付义务，也可能导致某些额外的限制性契约，例如我们产生债务和/或发行额外股权的能力受到限制，我们获得或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们发行额外的股权证券，或发行此类证券的可能性，

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可能导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们为了筹集资金而进行额外的合作和/或许可安排，我们可能被要求接受不利条款，包括向第三方放弃或以不利条款许可我们对我们专有技术平台或候选产品的权利。在我们通过出售股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

与我们依赖第三方有关的风险

如果JNJ不选择继续开发JNJ-2113，我们的业务和业务前景将受到不利影响。

根据我们的JNJ合作开发的候选产品JNJ-2113可能会被证明具有不良或意外的副作用或其他特性，对其安全性、有效性或成本效益产生不利影响，可能会阻止或限制其上市和成功的商业使用，或者可能会推迟或阻止临床试验的开始和/或完成。根据与JNJ重新签订的协议的条款，JNJ可在一段时间内发出书面通知后，为方便起见而无故终止协议。此外，在协议终止之前，JNJ通常将控制JNJ-2113和任何其他许可化合物的进一步临床开发。JNJ关于此类开发的决定将影响协议下潜在未来付款的时机和可用性(如果有的话)。例如，在2021年第四季度，JNJ作出了一项决定，停止进一步开发PTG-200和PN-232，转而开发JNJ-2113。如果与JNJ的重订协议提前终止，或JNJ的开发活动提前终止或暂停很长一段时间，或在其他方面不成功，我们的业务和业务前景将受到重大不利影响。

在JNJ许可和合作协议的期限内，我们可能会与JNJ发生分歧，如果这些分歧不能友好地解决或有利于主角，结果可能会损害我们的业务。

我们可能会与JNJ就JNJ-2113的开发或与JNJ重新签署的协议下的其他事项发生分歧，例如协议的解释或专有权的所有权。此外，由于协议下的合作开发期已经结束，JNJ拥有合作产生的候选产品的唯一决策权，这可能导致与JNJ的纠纷。与JNJ的分歧可能导致诉讼或仲裁，这将是昂贵的，并将耗费我们的管理层和员工的时间。

我们目前和未来的开发和商业化合作可能不会成功。

除了我们与JNJ在重新签署的协议下的合作以及我们与武田的合作协议下的合作(预计将在收到高铁法案下的许可后生效)外，我们没有针对我们的任何候选产品进行积极的合作。我们与JNJ和武田的合作以及未来的任何合作安排最终可能不会成功，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生负面影响。在我们与JNJ的合作下，或在我们与武田的合作下，我们对未来的开发和商业化活动没有重大的权利或控制。这可能会在未来导致关于合作条款和各方各自权利的潜在纠纷，这些风险和不确定性也可能存在于我们未来的潜在合作中。

如果我们的战略协作未能成功开发候选产品并将其商业化，或者如果我们的某个协作者未能履行其在协作协议下的义务或终止了与我们的协议，我们可能不会收到适用协作协议下的任何未来里程碑、版税或其他付款。此外，如果合作终止，可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品。

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我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务，或未能满足监管要求或预期期限，我们可能无法及时获得监管批准或商业化我们的候选产品，我们的业务可能会受到重大损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方合同研究组织（“CRO”）来执行、监督和管理临床试验，并为我们的临床前研究和临床项目收集数据。我们只控制他们活动的某些方面。我们和我们的CRO必须遵守GCP，即FDA、EMA和类似的外国监管机构针对我们所有临床开发候选产品颁布的法规和指南。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不会接受这些数据，或在考虑我们提交监管批准或批准我们的上市申请之前要求我们进行额外的临床试验。此外，我们的候选产品的大部分临床研究预计将在美国境外进行，这将使我们更难以监测CRO并对我们的临床试验中心进行访视，并将迫使我们严重依赖CRO来正确和及时地进行我们的临床试验并遵守适用法规，包括GCP。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，如果需要更换CRO，或由于未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而导致其获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止，我们可能无法获得监管机构的批准或成功地将我们的候选产品商业化。因此，我们的经营业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能大幅增加，我们产生收入的能力可能会大大延迟。

我们面临各种生产风险，并依赖第三方生产我们的原料药和临床制剂，我们打算依赖第三方生产任何获批候选产品的商业供应。

我们依赖合同制造商为我们制造和提供符合适用法规要求的产品。我们目前没有，也不打算在国内发展生产药品供应的基础设施或能力，在可预见的未来，我们预计将继续依赖合同制造商。随着我们对我们的候选产品进行开发和潜在的商业化，我们将需要增加药物的制造规模，这将需要开发新的制造工艺，以潜在地降低商品成本。我们将依靠我们的内部工艺研究和开发努力，以及合同制造商的努力，开发出具有成本效益的大规模生产所需的GMP。如果我们和我们的合同制造商不能成功地转换到商业规模的制造，那么我们的产品成本可能没有竞争力，我们候选产品的开发和/或商业化将受到实质性的不利影响。此外，我们的合同制造商是我们临床候选产品的唯一供应来源。如果我们因任何原因遭遇意外的供应损失，无论是由于制造、供应或储存问题、自然灾害、地缘政治冲突、疾病爆发、流行病和流行病(如新冠肺炎大流行)或其他原因，我们可能会遇到临床试验和计划中的开发计划的延迟、中断、暂停或终止，或者被要求重新启动或重复任何正在进行的临床试验。

我们还依赖我们的合同制造商从第三方供应商那里购买必要的材料，以生产我们的临床试验候选产品。我们的供应商用来生产我们药品的原材料供应商数量有限，可能需要评估替代供应商，以防止生产我们用于临床试验的候选产品以及如果获得批准用于商业销售所需材料的生产可能中断。此外，我们目前还没有任何关于这些原材料的商业生产的协议。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成临床试验，但由于需要更换合同制造商或其他产品，正在进行的临床试验的候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延误

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第三方制造商可能会大大推迟我们的临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对我们候选产品的批准。

与监管审批相关的风险

FDA和类似外国机构的监管审批过程既漫长又耗时，如果我们最终无法获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们的业务在很大程度上取决于我们成功开发、获得监管部门批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力。在我们获得FDA、EMA或任何其他外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。获得FDA和类似外国当局批准所需的时间很难预测，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素。批准政策、法规以及获得批准所需的临床和生产数据的类型和数量可能会在临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们正在开发或未来可能寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管批准，其中包括：

此外，即使我们获得了监管机构的批准，监管机构也可能会批准我们的候选产品，但批准的适应症比我们要求的更少或更有限，或者可能包括安全警告或其他限制，这可能会对我们候选产品的商业可行性产生负面影响，包括可能获得优惠的价格或报销我们原本打算对我们的产品收取的费用。同样，监管机构可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现或昂贵的风险评估和缓解系统的实施情况来批准，这可能会显著降低我们候选产品的商业成功或生存能力。上述任何一种可能性都可能对我们的候选产品以及业务和运营前景造成实质性损害。

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我们可能无法从FDA和/或EMA获得适用于我们的候选产品的孤儿药物指定，即使我们获得了此类指定，我们也可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们的战略包括在我们的候选产品可获得的情况下申请孤儿药物指定。Rusfertie已经从FDA和EMA获得了治疗PV患者的孤儿药物指定。尽管有这一称号，我们可能无法维持与孤儿药物地位相关的好处，包括市场排他性。我们可能不是第一个获得监管部门对特定孤儿指定适应症候选产品的批准的公司。此外，如果我们寻求批准一个比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，那么在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们不能保证足够数量的产品来满足患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物指定排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会获得并被批准用于相同的条件，并且只有第一个获得给定活性成分批准的申请者才会获得市场排他性的好处。即使在孤儿指定的产品获得批准后，如果FDA得出结论认为，如果后来的药物被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则随后可以批准具有相同活性部分的较新药物用于相同的疾病。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们目前没有营销和销售组织。如果我们保留商业权利的任何候选产品被批准营销，如果我们无法建立营销和销售能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法有效地营销和销售任何产品或创造产品收入。

我们目前没有一个营销或销售组织来负责药品的营销、销售和分销，只有有限数量的员工从事这些活动。为了将我们任何获得市场批准的候选产品商业化或共同商业化，我们必须建立足够的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。我们这样做可能不会成功。如果我们的任何候选产品开发成功，我们可能会选择建立一支有针对性的专业销售队伍，这将是昂贵和耗时的。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。就像我们对武田公司所做的那样，我们可能会选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，要么是为了增强我们自己的销售队伍和分销系统，要么是为了取代我们自己的销售队伍和分销系统。在与JNJ的重新协议或武田合作协议的情况下，我们可能会选择行使我们共同详细介绍产品的权利，这将需要我们建立一个美国销售团队。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的收入都将受到实质性和不利的影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，我们预计医疗保健系统的立法和监管方面已经发生了许多变化，并提出了一些拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗治疗支付的金额，这可能会导致对我们的需求减少。关于更多信息，见项目1，“企业--政府监管”。

还提出了立法和监管提案，以扩大批准后要求并限制药品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变更会产生什么影响

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我们候选产品的营销批准可能会发生变化（如果有的话）。此外，美国国会对FDA批准过程加强审查可能会严重推迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。

我们目前正在为我们的候选产品在美国以外进行很大一部分临床试验，并打算继续进行。如果获得批准，我们可能会将我们的候选产品在国外商业化。因此，我们将面临在美国以外开展业务的风险。

我们目前正在并打算继续在美国以外进行我们的大部分临床试验，如果获得批准，我们还打算在美国以外的地方销售我们的候选产品。因此，我们面临着与在美国以外开展业务相关的风险。如果我们的候选产品获得批准，我们未来的业务和财务业绩可能会受到与在美国以外地区进行开发和营销相关的各种因素的不利影响，包括不同的医疗标准和做法、地缘政治风险、围绕知识产权保护的不确定性，以及监管风险，如遵守《反海外腐败法》。如果我们不能正确预测和应对这些风险，我们的业务和财务业绩将受到损害。

即使我们的候选产品获得批准，我们也可能失败或选择不将其商业化。

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我们不能确定，如果我们的任何候选产品的临床试验成功完成，我们是否能够向FDA提交NDA，或者我们提交的任何NDA是否会及时获得FDA的批准(如果有的话)。在完成候选产品的人体临床试验后，将准备药物档案并作为NDA提交给FDA，其中包括与建议剂量和建议适应症的使用持续时间的产品的安全性和有效性相关的所有临床前研究和临床试验数据，以及制造信息，以便FDA审查此类药物档案，并考虑批准在美国商业化的产品候选。如果我们无法就我们当前的任何候选产品提交保密协议，如果我们提交的任何保密协议没有得到FDA的批准，或者我们选择不提交保密协议，或者如果我们无法获得任何所需的州和当地分销许可证或类似授权，我们将无法将该产品商业化。FDA可以而且确实拒绝NDA，并要求进行额外的临床试验，即使候选产品在第三阶段临床试验中取得了有利的结果。此外，我们可能会受到竞争产品的定价压力，这可能会使我们很难或不可能成功地将候选产品商业化。如果我们不能将我们的任何候选产品商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

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任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的市场接受程度。

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我们或我们的合作伙伴在对我们的候选产品进行任何潜在的商业发布时，可能无法成功实现患者或医生对此类候选产品的广泛认识或接受。即使我们预计我们的候选产品将以负责任的方式定价，但如果获得批准，也不能保证该产品或我们直接或通过战略合作伙伴推出市场的任何其他产品将获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果我们的任何候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

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即使我们未来可能开发的候选产品在临床前和临床试验中表现出同等或更有利的疗效和安全性，市场对该候选产品的接受度也要在产品推出后才能完全知道，可能会受到潜在不良安全性体验和其他候选产品记录的负面影响。我们或任何战略许可或协作合作伙伴教育医疗界和第三方付款人了解我们候选产品的好处的努力可能需要大量资源，与资金充足的大型制药实体相比可能资源不足，而且可能永远不会成功。如果我们未来可能开发的AY产品候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够接受，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

与我们的商业和工业有关的风险

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们或我们的合作伙伴不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们在世界各地都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司、专业制药和仿制药公司以及大学和其他研究机构。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。因此，这些公司可能会比我们更快地获得监管部门的批准，可能会更有效地销售和营销他们的产品。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于较新技术在商业上的适用性的进步，以及更多可用于投资这些行业的资本，竞争可能进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更容易开发、更有效或成本更低的药品。如果获得批准，我们的候选产品预计将面临来自商业上可用的药物以及我们竞争对手正在开发的药物的竞争。

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制药公司可能会投入巨资加速新化合物的发现和开发，或者授权可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性或安全性方面表现出优势，才能克服价格竞争，并在商业上取得成功。如果我们的竞争对手在我们之前成功获得FDA、EMA或其他监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化药物，将对我们的候选产品和业务的未来前景产生实质性的不利影响。例如，在2021年11月，FDA批准了新型聚乙二醇化干扰素的制造商PharmaEsentia Corporation提出的用于治疗无症状性脾肿大的PV患者的ropeg干扰素α-2b的生物制品许可证申请。在某些情况下，我们还面临来自现有护理标准的竞争，这些标准可能比我们预期的药品价格低得多。例如，一种广泛用于患者的治疗方法是静脉切开术和/或螯合疗法。虽然患者可能不喜欢频繁抽血的疗法，但这些疗法价格低廉，如果我们的候选药物成功开发并获得批准，可能会给我们带来定价挑战。更多信息见项目1，“商业--竞争”。

疾病、流行病和流行病的爆发已经并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们正在进行和计划中的临床试验以及临床前和发现研究。

由于与新冠肺炎大流行相关的全球影响，我们现有的和计划中的临床试验出现了延误，我们未来的运营结果和流动性可能会受到流行病和流行病的直接和间接影响。我们已经并可能在未来经历可能对我们的业务产生不利影响的更多中断或费用增加，包括在我们正在进行的临床试验和我们未来的临床试验中招募患者的延迟或困难；临床站点启动的延迟或困难，包括在招聘临床站点调查人员和临床站点工作人员或维持此类站点的持续运营方面的困难；以及在制造和接收进行临床试验和临床前研究所需的用品、材料和服务方面的延迟。

持续和长期的公共卫生危机可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的负面影响。

不稳定的市场和宏观经济状况，包括高通胀和持续通胀，可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，我们目前正处于宏观经济不确定和资本市场混乱的时期，这受到以下因素的重大影响：国内和全球货币与财政政策；地缘政治不稳定，包括俄罗斯与乌克兰以及以色列及周边地区持续的军事冲突；中国与台湾之间不断加剧的紧张局势；高利率；衰退环境；银行业和其他金融机构的不稳定；以及创历史新高的国内和全球通胀。特别是，乌克兰冲突加剧了市场混乱，包括商品价格的大幅波动以及供应链中断，并导致全球通货膨胀率创纪录。美国联邦储备委员会(Federal Reserve)和其他央行可能无法通过更严格的货币政策来遏制通胀，通胀可能会在很长一段时间内上升或持续。通货膨胀因素，如临床用品成本、利率、管理费用和运输成本的增加，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。我们继续关注这些事件及其对我们业务的潜在影响。尽管到目前为止，我们不认为通货膨胀对我们的财务状况或经营结果产生了实质性影响，但由于许多因素，包括宏观经济和市场状况、国内和全球货币和财政政策、供应链限制、俄罗斯与乌克兰和以色列及周边地区之间持续的冲突以及其他因素，我们的财务状况或经营结果可能会受到不利影响，这些因素可能会导致我们候选产品的制造成本增加，以及启动试验的延迟。此外，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，上述因素已经并可能继续造成流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下降、经济稳定的不确定性和通货膨胀加剧。

不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。未来的经济衰退或市场回调或其他重大地缘政治事件可能

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对我们的业务和我们普通股的价值产生重大影响。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们实现运营目标的能力。

我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。金融机构的倒闭可能会对我们支付运营费用或支付其他款项的能力造成不利影响。

我们在无息和有息账户中持有的现金通常超过联邦存款保险公司(“FDIC”)的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。例如，FDIC于2023年3月10日控制了硅谷银行。美联储随后宣布，账户持有人将得到赔偿。然而，在未来银行倒闭的情况下，FDIC可能不会让所有账户持有人变得完整。此外，即使账户持有人最终因未来的银行倒闭而得到赔偿，账户持有人对其账户和账户中持有的资产的访问可能会大大延迟。我们未来可能遇到的任何重大损失或在一段重要时期内无法获取我们的现金和现金等价物可能会对我们支付运营费用或支付其他付款的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们未能遵守州和联邦医疗监管法律，我们可能面临重大处罚、损害赔偿、罚款、交还、诚信监督和报告义务、被排除在参与政府医疗保健计划之外，以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在我们可能开发的任何未来候选产品或我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会影响我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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此外，ACA除其他外，修改了联邦反回扣法规和某些管理医疗欺诈的刑法的意图要求。任何违反这些法律的行为，或者任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了防御，都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。

我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学咨询委员会的安排，其中包括一些可能影响我们候选产品的使用(如果获得批准)的人。虽然我们一直在努力构建我们的安排，以遵守适用的法律，但由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为必须重组或终止的违禁安排，或者我们可能因此而受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与供应商的财务关系解读为违反适用法律，而这些供应商可能会影响我们候选产品的订购和使用，那么我们可能会受到不利影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构继续加强对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一些重大调查、起诉、定罪和和解。此外，作为这些调查的结果，医疗保健提供者和实体可能必须同意作为同意法令或公司诚信协议的一部分的额外繁琐的合规和报告要求。任何此类调查或和解都可能大幅增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、诚信监督和报告义务、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、交还、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组。如果我们或我们的协作合作伙伴无法遵守这些规定，我们根据协作协议从销售候选产品中赚取潜在版税的能力将受到实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。施加任何此类处罚或其他商业限制可能会对我们的合作安排产生负面影响，或导致我们的合作伙伴终止相关的许可和合作协议，这两种情况中的任何一种都会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们未来的成功有赖于我们能否留住我们的行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们高度依赖现有的高级管理团队。失去任何高管或其他关键员工的服务，以及我们无法找到合适的替代者，都将损害我们的研发努力、我们的合作努力，以及我们的业务、财务状况和前景。我们的成功还取决于我们有能力继续吸引、留住和激励具有科学、医疗、监管、制造、营销、销售、一般和行政以及管理培训和技能的高技能和经验丰富的人员。

由于生物制药、生物技术、制药等行业对有限数量合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住人才。与我们竞争合格人才的许多其他生物制药和制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。许多人位于该国生活成本较低的地区。此外，美国最近经历了历史上的高通胀水平和普遍的严重劳动力短缺，这创造了一个极具竞争力的工资环境，可能会增加我们的运营成本。任何或所有这些因素都可能限制我们继续吸引和留住人才的能力

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高素质的员工，这可能会对我们成功开发和商业化候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。

我们预计未来将扩大我们组织的规模，在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们拥有112名全职等值员工，其中85名全职等值员工从事研发。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、科学、销售、营销、研究、开发、监管、制造、财务和其他资源。此外，随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与战略合作伙伴、CRO、合同制造商、供应商、供应商和其他第三方的关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。我们可能无法成功完成这些任务来发展我们的公司，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

信息技术系统的严重中断或数据安全的破坏可能会对我们的业务造成不利影响。

我们的业务越来越依赖关键、复杂和相互依赖的信息技术系统，包括基于互联网的系统，以支持业务流程以及内部和外部通信。我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO、合同制造商、协作合作伙伴和其他第三方的计算机系统的大小和复杂性可能使它们容易受到故障、电信和电气故障、勒索软件等恶意入侵以及可能导致关键业务流程受损的计算机病毒的影响。我们的系统可能容易受到员工或其他人的数据安全漏洞的攻击，这些漏洞可能会将敏感数据暴露给未经授权的人。此类数据安全漏洞可能导致商业秘密或其他知识产权的丢失，或可能导致我们的员工、合作者、临床试验患者和其他人的个人身份信息(包括敏感个人信息)公开暴露。恶意入侵、电子邮件泄露或其他数据安全漏洞或隐私侵犯导致患者信息(包括个人身份信息或受保护的健康信息)的披露或修改或阻止访问，可能会损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法律，要求我们采取强制纠正措施，要求我们核实数据库内容的正确性，并以其他方式使我们根据保护个人数据的法律和法规承担责任，从而导致成本增加或收入损失。如果我们无法防止此类数据安全漏洞或侵犯隐私行为，或无法实施令人满意的补救措施，我们的运营可能会中断，我们可能会遭受声誉损失、财务损失和其他监管处罚。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问或供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(I)FDA法律

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(Ii)制造标准，(Iii)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及由可比外国监管机构制定和执行的其他医疗保健法律和法规，或(Iv)要求真实、完整和准确地报告财务信息或数据的法律。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求停止开发，或者如果获得批准，将限制我们候选产品的商业化。

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的开发或商业化。我们目前为我们的临床试验投保临床试验责任保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

我们的总部位于已知的地震断裂带附近。地震、火灾或任何其他灾难性事件的发生可能会扰乱我们的运营或为我们提供重要支持功能的第三方的运营，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们和我们所依赖的一些第三方服务提供商的各种支持功能很容易受到灾难性事件的破坏，例如停电、自然灾害、极端天气、恐怖主义、流行病和类似的不可预见的事件，这些事件超出了我们的控制。我们的公司总部，包括我们的实验室设施，都位于旧金山湾区，那里过去曾经历过严重的地震和野火。我们不投保地震险。地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。未能为我们的候选产品获得或保持足够的保险和报销可能会限制我们创造收入的能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起药物和治疗费用的关键。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的定价，从而使我们的投资实现足够的回报。

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由于对新产品进入保健市场设置了越来越高的壁垒，新批准产品的保险覆盖范围和报销方面存在重大不确定性。承保范围和报销范围因付款人而异。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的补偿，因为没有关于这些新产品的既定做法和先例。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视，可能会导致我们为候选产品定价的条款比我们目前预期的要低。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能获得或保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权，我们可能就无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利保护、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们可能会也可能不会提交或起诉所有必要或可取的专利申请。我们拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家/地区颁发专利，或者它们可能无法在美国或其他国家/地区产生涵盖我们候选产品或技术的已颁发专利。任何未能识别与专利或专利申请相关的现有技术都可能使专利无效或阻止专利颁发。即使已经颁发了专利，第三方也可以对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品和技术提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。

如果我们的专利提供的保护的广度或强度受到挑战，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会阻止我们对所涵盖的产品主张排他性，并允许仿制药竞争。我们不能保证我们的专利申请中的哪一项(如果有的话)将被发布，任何此类已发布专利的广度，或任何已发布的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。对我们的专利或专利申请的任何成功的反对或其他挑战都可能极大地削弱我们开发的任何产品的商业前景。

此外，专利的寿命是有限的。在美国和其他许多国家，专利的自然失效时间通常是申请后20年，一旦任何涵盖产品的专利到期，仿制药竞争对手就可能进入市场。我们授予的覆盖黄曲霉毒素的美国专利将于2034年到期，但有资格在部分开发时间内延长最多五年。虽然美国专利商标局造成的某些延迟可以延长专利的寿命，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。如果我们在临床试验或获得监管批准方面遇到延误，我们可以销售任何受专利保护的产品的时间段将缩短，如果获得批准的话。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛

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各州。此外，一些国家的法律不像美国的联邦和州法律那样保护包括商业秘密在内的知识产权，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。

竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。此外，如果我们的商业秘密在外国司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不能或可能不能申请专利或我们选择不申请专利的专有科学、商业和技术信息和诀窍。例如，我们主要依靠商业秘密和保密协议来保护我们的肽疗法技术平台。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。如果我们不能保护我们的商业秘密和专有技术的机密性，或者如果竞争对手独立开发可行的竞争产品，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，并努力与我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术和与此类技术相关的其他机密信息的第三方执行保密协议，但我们不能确定我们已经与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们专有信息的所有第三方签署了此类协议，我们也不能确保我们的协议不会被违反。如果这些保密协议的任何一方违反或违反此类协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业秘密。

即使我们能够充分保护我们的商业秘密和专有信息，我们的商业秘密也可能被我们的竞争对手知道或独立发现。如果我们的商业秘密没有得到充分的保护，以保护我们的市场不受竞争对手产品的影响，其他公司可能会利用我们的专利多肽候选产品发现技术来识别和开发竞争产品候选产品，因此我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼和其他法律程序，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们已发布的专利或因我们的待决专利申请或未来专利申请而发布的任何专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为理由，拒绝阻止侵权诉讼中的另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。已颁发的专利和专利申请可能会在美国和国外的法院和专利局受到挑战。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会阻止我们的专利权的颁发、缩小我们的范围、使我们的专利权无效或使其无法执行、导致排他性的丧失，或者限制我们阻止他人使用我们的平台技术和产品或将其商业化的能力。任何此类不利结果或决定都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

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如果在美国或国外的法庭上受到质疑，任何已发布的涵盖我们候选产品的专利，包括因我们正在申请或未来的专利申请而可能发布的任何专利，都可能被视为无效或不可执行。

随着越来越多的团体参与与我们的候选产品（如hepcidin mimetics或IL-23 R）相关领域的科学研究和产品开发，我们的专利或我们已授权的专利受到专利干涉、派生诉讼、异议、复审、诉讼或其他方式挑战的风险可能会增加。专利纠纷的不利结果可能会对我们的业务产生重大不利影响：

专利纠纷的不利结果可能会严重损害我们的合作或导致我们的合作伙伴终止各自的协议。

与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论是否有法律依据，都是不可预测的，通常都是昂贵和耗时的，即使以有利于我们的方式解决，也可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或进展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的部分竞争对手可能能够比我们更有效地承担该等诉讼或法律程序的成本，原因是他们拥有更大的财务资源及更成熟和发达的知识产权组合。因此，尽管我们努力，我们可能无法阻止第三方侵犯或盗用或成功挑战我们的知识产权。因专利诉讼或其他程序的启动和持续而导致的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选药物以及使用我们的专有技术而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的专利和专有权利的能力。在我们正在开发候选产品的领域中存在大量美国和外国颁发的第三方专利和未决专利申请，可能存在与使用或制造我们的候选产品和技术相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请对材料、配方、制造方法或治疗方法提出权利要求。

第三方可能对我们提起法律诉讼，指控我们侵犯或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。鉴于我们技术领域的大量专利，我们候选产品的营销或我们技术的实践可能会侵犯现有专利或未来授予的专利。可能有一些我们不知道的正在处理中的申请，这些申请可能会在以后导致已颁发的专利，这些专利可能会因我们的肽疗法技术平台的实践或我们候选产品的制造、使用或销售而受到侵犯。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品或配方本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。随着我们行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品或技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

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对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们将候选产品商业化的能力。即使我们成功地对任何侵权索赔进行了辩护，诉讼也是昂贵和耗时的，很可能会将管理层的注意力和大量资源从我们的核心业务上转移开。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能不得不支付大量损害赔偿、限制我们的使用、支付特许权使用费或重新设计我们的侵权候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们可能选择向第三方专利持有者寻求许可，也可能被要求向第三方专利持有者寻求许可，并且很可能被要求支付许可费或版税，或者两者兼而有之，每一项都可能是巨额的。然而，这些许可证可能不会以商业上合理的条款提供，或者根本不会。即使我们能够获得许可，我们获得的权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得我们被迫依赖的相同知识产权。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步实践我们的技术或开发和商业化我们的任何候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了前雇主或其他雇主的所谓商业秘密。

我们的许多员工和顾问，包括我们的高级管理层和我们的科学创始人，都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括潜在的竞争对手。我们的一些员工和顾问，包括我们的每一位高级管理层成员和我们的每一位科学创始人，都签署了与以前的聘用或保留相关的专有权、保密和竞业禁止协议。我们可能会受到这样的指控：我们或这些员工、顾问或独立承包商使用或披露了任何此类员工或顾问的前雇主或其他雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能会受到质疑我们已发行专利、因我们未决或未来专利申请而颁发的任何专利以及其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前员工、合作者或其他第三方对我们已颁发的专利、因我们正在申请或未来申请而颁发的任何专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们过去有过，将来也可能会有所有权纠纷，例如，由于顾问或参与开发我们候选产品和技术的其他人的义务冲突而产生的纠纷。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他索赔。

此外，我们的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的Bayh-Dole法案和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中包含的知识产权拥有某些权利。这些美国政府对在政府资助的项目下开发的某些发明的权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人在某些情况下向第三方授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可（也称为“进入权”）。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们希望在我们的候选产品的开发和制造中依赖于第三方，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或研究之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。

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披露专有信息。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们的股价一直并可能继续波动，可能会下跌。

我们的股价过去一直在波动，未来可能也会波动。从2023年1月1日到2023年12月31日，我们普通股的报告售价在每股10.62美元至30.10美元之间波动。 整个股市，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动性，投资者可能会在对我们普通股的投资中遭受损失，包括由于这些“风险因素”和本10-K表格年度报告中其他地方讨论的因素。

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我们股价的波动可能会让我们面临证券集体诉讼。

证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们被要求对财务报告制定并保持适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性都可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条(“第404条”)，我们必须提交一份关于我们财务报告内部控制有效性的报告。这项评估需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。我们在2023年6月30日的公开流通额超过7.00亿美元，我们的独立注册会计师事务所必须从本Form 10-K年度报告开始证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

维持适当的内部控制，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们目前没有内部审计小组，我们可能需要雇用更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员，并继续进行昂贵和具有挑战性的程序，编制系统和处理必要的文件，以执行遵守第404条所需的评估。我们可能无法及时完成我们的持续评估、测试和任何必要的补救措施。在评估我们的内部控制时，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，或未能纠正任何重大弱点，我们将无法断言我们的财务报告内部控制是有效的。此外，如果我们存在重大弱点，我们将收到独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制的负面意见。任何重大缺陷或其他未能保持对财务报告的内部控制，都可能严重抑制我们准确报告我们的财务状况或运营结果的能力。如果我们不能遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书(“公司注册证书”)规定，特拉华州衡平法院将是某些诉讼和程序的独家论坛。此外，修订后的1933年《证券法》(简称《证券法》)第22条规定，联邦法院和州法院对《证券法》的所有诉讼同时拥有管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

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我们的公司注册证书和章程中有一些条款，如分类董事会的存在和“空白支票”优先股的授权，这可能会使第三方难以收购或试图收购我们公司的控制权，即使控制权的变更被我们的股东认为是有利的。这些

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条款可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。我们的公司注册证书、我们的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

一般风险因素

我们使用净营业亏损结转来抵消未来应税收入的能力，以及我们使用税收抵免结转的能力，可能会受到一定的限制。

我们使用联邦和州净营业亏损(“NOL”)抵销潜在未来应税收入和相关所得税的能力取决于我们未来应税收入的生成，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用NOL。在我们继续产生应税损失的情况下，未使用的损失将结转以抵消未来的应税收入，直到该等未使用的损失到期。

根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，一般定义为某一股东在三年期间的股权所有权变动超过50个百分点(按价值计算)，则该公司利用变动前净营业亏损结转或NOL以及其他变动前税收属性(如研发税收抵免)来抵消变动后应纳税所得额或纳税义务的能力可能是有限的。我们在过去经历了所有权变更，导致我们使用NOL和信用的能力每年都受到限制。此外，由于未来的股票发行或股票所有权的其他变化，我们可能会经历后续的所有权变化，其中一些是我们无法控制的。因此，我们财务报表中列报的NOL和税收抵免结转的金额可能会受到限制，并可能到期而无法使用。我们的NOL的任何此类实质性限制或到期都可能会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

在我们的正常业务过程中，我们收集、使用、存储和传输机密、敏感、专有和个人信息。这些信息和我们的信息技术(“IT”)系统的安全维护对我们的运营和业务战略非常重要。为此，我们记录了网络安全政策和标准，我们评估网络安全威胁的风险，并监测信息系统是否存在潜在的网络安全问题。这些流程由专门的网络安全团队(包括第三方服务提供商)管理和监控，并由我们的IT主管领导，其中包括旨在防止或减少数据丢失、被盗、误用或其他影响数据的安全事件或漏洞并维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术、系统和其他流程。例如，我们使用流程和工具进行漏洞测试、数据恢复测试、安全审计和持续风险评估，包括对我们的关键技术供应商、CRO以及其他承包商和供应商进行尽职调查和审计。我们还定期就网络钓鱼和电子邮件安全最佳实践等问题对员工进行培训。此外，我们还在适当的时候咨询外部顾问和专家，以协助评估、识别和管理网络安全风险，包括预测未来的威胁和趋势及其对我们风险环境的影响。

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我们的现任IT主管直接向我们的首席财务官汇报，拥有超过20年的信息技术和网络安全事务管理经验，拥有电信和计算机网络科学硕士学位，并获得了项目管理专业人员、Scrum认证大师和IT基础设施库认证。他与我们的高级领导团队一起负责评估和管理网络安全风险。我们在整个企业风险管理框架内考虑网络安全以及我们面临的其他重大风险。在上一财年，我们识别并缓解了某些已知的网络安全威胁，我们认为这些威胁不太可能对我们产生实质性影响，并加强了我们的网络安全生态系统。然而，网络安全攻击技术经常变化，随着此类攻击的数量和复杂性的增加，我们有可能受到不利影响。关于我们面临的网络安全风险的更多信息在第一部分第1A项“风险因素--信息技术系统严重中断或数据安全遭到破坏可能对我们的业务产生不利影响”中讨论。

我们的董事会作为一个整体，对我们面临的最重大风险以及我们识别、区分优先顺序、评估、管理和缓解这些风险的流程进行监督，包括监督网络安全风险。我们的董事会每年至少两次从我们的IT主管以及我们的高级领导团队的其他成员那里收到关于网络安全和信息技术事项以及相关风险暴露的最新情况。

第二项。属性

根据经修订的租赁协议，我们在加利福尼亚州纽瓦克租赁了约57,900平方英尺的办公和实验室空间，该协议将于2024年5月到期。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的业务需求。我们正在与我们目前的房东讨论一份新的办公和实验室空间租赁协议，当我们目前的租赁协议到期时，我们预计将以商业合理的条件提供更多的空间。

第三项。法律诉讼

在正常业务过程中，我们可能会不时受到诉讼和索赔的影响。我们目前并不是任何重大法律程序的一方，我们目前也不知道针对我们的任何未决或威胁的法律程序，我们认为这些诉讼可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。有关我们历史法律程序的更多信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)中其他部分包含的综合财务报表的附注9。

第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

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第II部

市场信息

我们的普通股在纳斯达克股票市场交易，代码是“PTGX”。

股东

截至2024年2月22日收盘，我们的普通股有两个登记在册的股东。登记在册的股东人数是根据在该日期登记的实际股东人数计算的，不包括“街头名下”股份的持有者、个人、合伙企业、联营公司或托管人所保存的证券清单中所列的其他实体。

分红

我们从未宣布或支付任何现金股息。我们目前预计将保留所有未来收益（如果有的话）用于业务的运营和扩张，因此预计不会在可预见的未来支付任何现金股息。

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性能图表

以下内容不被视为已向美国证券交易委员会“提交”，并且不应通过引用方式纳入我们根据《交易法》或经修订的1933年证券法提交的任何文件中，无论是在本文日期之前还是之后提交，也无论该文件中是否有任何一般性引用语言。下图显示了假设2018年12月31日投资我们的每一只普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累积股东总回报。该图表比较了2018年12月31日至2023年12月31日期间对我们普通股和每个指数（假设所有股息再投资）的100美元投资的表现。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

第六项。已保留

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第7项。管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

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概述

我们是一家生物制药公司，拥有基于多肽的新化学实体Rusfertie和JNJ-2113(以前的PN-235)处于开发的高级阶段，这两个实体都来自我们专有的多肽技术平台。我们的临床项目分为两大类：(I)血液病和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫调节性(I&I)疾病。

芦荟素

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我们最先进的临床资产黄腐素(PTG-300的通用名称)是一种可注射的海普西丁模拟物，正在开发中，可能用于治疗真性红细胞增多症(PV)和其他血液疾病。海普西丁是一种调节铁平衡的关键激素，对红细胞的正常发育至关重要。芦荟多肽模拟天然激素海普西丁的作用，但具有更强的效力、溶解性和稳定性。从2021年到2023年在医学会议上公布的我们的黄曲霉毒素2期临床试验的数据提供了证据，证明了黄曲霉毒素在控制红细胞压积、降低血栓形成风险和改善缺铁症状方面的潜力。Rusfertie在潜在的PV治疗中具有独特的作用机制，这可能使其能够特别降低并将红细胞压积保持在推荐的临床指南范围内，而不会导致频繁静脉切开可能发生的铁缺乏。我们的黄曲霉毒素2期临床试验包括：

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2023年3月，我们宣布了REVIVE试验的盲法、安慰剂对照、随机停药部分的TOPLINE阳性结果。在试验的主要终点，服用黄腐素的受试者与安慰剂相比，在统计学上取得了显著的改善。双盲、安慰剂对照、为期12周的随机停药部分被纳入REVIVE试验的第二部分，以评估经常需要静脉采血的PV患者中的黄腐素。在REVIVE试验中，受试者最初参加了为期28周的开放标签剂量滴定和疗效评估研究的第一部分，随后53名受试者1：1随机接受安慰剂和芦荟多肽治疗，持续时间为12周。与安慰剂相比，在REVIVE试验的盲法随机停药部分，接受黄腐素治疗的受试者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受试者完成了12周的双盲治疗，同时保持红细胞压积控制，而不符合静脉采血资格和不采血，则试验受试者被定义为应答者。在盲目随机停药的12周内，92.3%的服用黄腐素的受试者(26人中有24人)没有接受静脉抽血。

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2023年6月在欧洲血液学协会大会上公布的REVIVE试验的数据表明，在统计上，芦荟素治疗显著减少了依赖于静脉采血的患者的治疗性采血需求，使红细胞压积迅速、持续和持久地控制在45%以下。拉夫替丁耐受性良好，局部注射部位反应(“ISR”)构成了大多数不良事件。

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2023年12月在美国血液病学会(“ASH”)年会上公布的REVIVE试验的长期随访数据显示，PV患者的红细胞压积得到持久的控制，减少了静脉采血的使用，长期耐受性强，没有新的安全信号。太平洋第二阶段试验的分析也被提出，表明芦荟素改善了PV患者铁缺乏的标志。此外，还提供了数据。

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关于未使用芦荟素治疗的PV患者的血栓栓子事件和继发性癌症的发生率。2024年2月，包括疗效和安全性数据在内的完整的第二阶段REVOVE试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

我们已经启动了VERIFY，这是一项全球双盲、安慰剂对照的3期临床试验，适用于大约250名患者。我们预计在2024年第一季度末完成注册。到2024年底，我们预计将收到正在进行的为期两年的研究结果，该研究评估了每周给药一次的芦荟肽的致癌潜力。

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2024年1月，我们与武田签订了一项关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议，该协议尚未生效。根据协议条款，我们预计将收到3亿美元的预付款，并有资格获得高达3.3亿美元的额外全球开发、监管和商业里程碑付款，以及美国以外净销售额10%至17%的分级特许权使用费。我们预计将在完成第三阶段验证试验并获得美国监管部门批准后负责研发工作。武田预计将拥有前美国开发权，并负责领导全球商业化活动。我们和武田还希望平分美国的利润和亏损(我们和武田各占50%)。

与该协议相关的更多细节，包括我们有权选择退出50：50的美国损益分摊安排，以换取更好的经济效益，请参阅我们于2024年1月31日提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的8-K表格的最新报告。协议的效力取决于《哈特-斯科特-罗迪诺法案》(HART-Scott-Rodino Act)下任何适用等待期的终止或到期。

JNJ-2113(前PN-235)

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我们合作的白细胞介素23受体(“IL-23R”)拮抗剂化合物JNJ-2113是一种口服研究药物，旨在阻断目前市场上销售的可注射抗体药物所针对的生物途径。我们的口服稳定多肽方法可以根据需要为胃肠道(“GI”)和全身间隔提供一种有针对性的治疗方法。我们相信，与抗体药物相比，JNJ-2113有潜力在口服药物方面提供临床改善，提高便利性和依从性，并为更早引入靶向口服治疗提供机会。

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2017年5月，我们与JNJ(前身为Janssen)签订了一项全球许可和合作协议，共同开发和共同详细说明我们的IL-23R拮抗剂化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和某些用于所有适应症的相关化合物，包括炎症性肠病。PTG-200是治疗IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗剂。与JNJ的协议于2019年5月修订，以扩大合作，支持第二代IL-23R拮抗剂的努力；并于2021年7月使JNJ能够独立研发用于IL-23途径多种适应症的合作化合物，并进一步协调我们的财务利益。

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在2021年第四季度完成第一阶段试验后，JNJ决定推进第二代候选产品JNJ-2113(JNJ-77242113)，因为它具有优异的效力以及整体药代动力学和药效学特征。

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2022年2月，JNJ启动了FronTier 1，这是一项有255名患者参加的JNJ-2113治疗中重度斑块型牛皮癣的2b期临床试验，于2022年12月完成。FronTier 1是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估了口服JNJ-2113的三种每日一次剂量和两次每日两次剂量。试验的主要终点是在16周时达到PASI-75(根据牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)衡量，皮肤皮损改善75%)的患者的比例。2023年7月，我们宣布了由JNJ在新加坡举行的世界皮肤病大会上公布的最新的阳性背线试验结果。JNJ-2113达到了试验的主要和次要疗效终点。与安慰剂相比，接受JNJ-2113治疗的患者在第16周达到PASI-75、PASI-90和PASI-100(根据PASI测量，皮损分别改善了90%和100%)的比例在统计学上显著更高

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试验的五个治疗组。在8倍的剂量范围内观察到了明显的剂量反应。治疗耐受性良好，各治疗组与安慰剂之间的不良事件发生率没有显著差异。

JNJ又启动了五项JNJ-2113试验，包括：

这一标志性计划中的所有试验都将使用先前完成的FronTier1研究中的JNJ-2113每日一次、立即释放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL试验的初步完成日期估计为2024年11月(分别参见临床试验网站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2试验的初步完成日期估计分别为2025年3月和2025年4月(分别参见临床试验网站上的NCT06143878和NCT06220604)。国歌-UC试验的初步完成日期估计为2025年5月(参见临床试验网站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期试验包括治疗中重度斑块型牛皮癣的顶峰试验和长期延伸研究FronTier 2，这两项试验都由JNJ于2023年完成。

我们在2023年12月收到的标志性总3期试验中的第三名患者在2023年10月下旬接受剂量时获得了5000万美元的里程碑式付款。2023年12月，我们在UC接受了2024年1月收到的国歌2b阶段试验中的第三名患者的剂量，从而获得了1000万美元的里程碑式付款。到目前为止，我们已经从JNJ那里赚取了1.725亿美元的不可退款。我们仍然有资格未来开发和销售里程碑付款高达约7.95亿美元，包括以下列出的潜在里程碑：

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我们仍有资格按6%至10%的比例获得产品净销售额的向上分级版税，净销售额超过40亿美元的则可获得10%的版税。

在2023年12月的JNJ企业业务评论中，JNJ强调JNJ-2113是一种潜在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗剂，具有跨多种适应症的潜力，包括斑块型牛皮癣、牛皮癣关节炎和IBD，潜在的高峰年销售额预计超过50亿美元。JNJ IL-23单抗药物Stelara和Tremfya在2023年创造了140亿美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期试验结果在患有中到重度斑块状牛皮癣的成年人中发表在《新英格兰医学杂志》上。

PN-943

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PN-943是一种全资拥有的口服肠道限制性α4β7特异性整合素拮抗剂，用于治疗IBD。我们在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二阶段试验。我们不打算将更多的内部资源用于我们的PN-943临床项目的临床开发或合同制造活动。

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发现平台

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我们的临床资产都来自我们专有的发现平台。我们的平台使我们能够设计出新颖的、结构受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗体药物的关键优势，努力克服它们作为治疗剂的许多局限性。重要的是，受限制的多肽可以被设计成潜在地缓解传统多肽固有的基本不稳定性，以允许不同的给药形式，如口服、皮下、静脉和直肠。我们的发现渠道战略性地专注于i)血液学和血液疾病以及ii)i&i疾病。例如，我们有一个临床前阶段计划，以确定一种口服活性的海普西丁模拟物，我们认为它是对注射用芦荟素的补充，为PV、遗传性血色病和其他潜在的红细胞生成性和铁失衡疾病提供了最佳的治疗选择。

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2024年1月，我们宣布了一项针对三种IL-17二聚体(IL-17 AA、AF和FF)的新的口服IL-17多肽拮抗剂计划，该计划可能为化脓性汗腺炎(HS)、脊柱关节炎(SPA)、斑块型牛皮癣和牛皮癣关节炎提供潜在的治疗方案。我们的初步结果显示，体外效力与目前批准的药物Cosentyx®和Taltz®相似或更好。我们预计在2024年底之前提名一名发展候选人。

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商业动态

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我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，这受到以下因素的影响：国内和全球货币和财政政策、地缘政治不稳定、持续的军事冲突(包括俄罗斯与乌克兰之间以及以色列及其周边地区)、中国与台湾之间的紧张局势加剧、经济衰退环境、国内和全球通胀创历史新高、高利率以及银行和其他金融机构的不稳定。我们未来的运营结果和流动性可能会受到疾病、流行病和流行病爆发的不利影响，包括现有和计划中的临床试验可能进一步推迟、为这些临床试验招募患者的困难、制造和合作活动的延误以及供应链中断。乌克兰冲突加剧了市场混乱，包括商品价格的大幅波动以及供应链中断，并导致全球通货膨胀率创历史新高。美国联邦储备委员会(Federal Reserve)和其他央行可能无法通过更严格的货币政策来遏制通胀，通胀可能会在很长一段时间内上升或持续。通货膨胀因素，如临床用品成本、利率、管理费用和运输成本的增加，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。此外，2023年上半年，美国硅谷银行和其他地区性银行的倒闭，给不受联邦存款保险公司担保的存款账户中的金额的安全性带来了不确定性。我们继续关注这些事件及其对我们业务的潜在影响。虽然我们不相信通胀对我们的财务状况或经营业绩有重大不利影响，但我们的财务状况或业绩

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由于许多因素，包括国内和全球货币和财政政策、供应链限制、持续的军事冲突(包括俄罗斯与乌克兰之间以及以色列和周边地区之间的冲突)相关的后果，以及其他因素，未来的运营可能会受到不利影响，这些因素可能会导致我们候选产品的制造成本增加，以及启动试验的延迟。

运营

自成立以来，我们每年都出现净亏损，我们预计在可预见的未来不会实现持续盈利。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7900万美元、1.274亿美元和1.256亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.157亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计将继续产生巨额研究和开发费用以及与我们的持续运营、产品开发和商业化前活动相关的其他费用。因此，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，我们预计未来将继续蒙受损失。

JNJ许可和协作协议

2021年7月27日，我们与JNJ签订了经修订并重新签署的许可与合作协议(“重新签署的协议”)，该协议修订并重申了我们与JNJ之间于2017年7月13日生效的许可与合作协议(“原协议”)，该协议经2019年5月7日第一修正案(“第一修正案”)修订。在2023年1月1日之前，JNJ是我们的关联方，因为强生创新-JJDC，Inc.是本公司的主要股东(超过5%)，两家公司都是强生的子公司。在原协议生效后，我们从JNJ收到了一笔不可退还的预付现金5,000万美元。在第一修正案生效后，我们在2019年收到了JNJ的2500万美元付款。在2020年第一季度，我们收到了一笔500万美元的付款，这笔付款是由成功提名第二代IL-23R拮抗剂开发化合物引发的。在2021年第四季度，我们从JNJ收到了一笔750万美元的里程碑式付款，这笔付款是由完成JNJ-2113第一阶段活动的数据收集引发的。在2022年第二季度，我们在2022年第一季度收到了2500万美元的里程碑式付款，这笔付款与给FronTier 1的第三名患者服药有关。在2023年第四季度，我们从JNJ收到了5000万美元的里程碑式付款，与JNJ-2113在中到重度牛皮癣患者中进行的标志性铅3期临床试验中的第三名患者的剂量有关。2024年第一季度，我们从JNJ收到了1,000万美元的里程碑式付款，与2023年第四季度JNJ-2113在UC患者中进行的国歌2b期临床试验有关的第三名患者的剂量有关。自2017年《重新签署的协议》生效至本报告日期，我们已从JNJ赚取了总计1.725亿美元的不可退还款项。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的合并财务报表附注3。

武田合作协议

2024年1月，我们与武田签订了关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议(“武田合作协议”)，该协议尚未生效。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注15。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在合并财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和或有负债的披露，以及报告产生的收入和报告期内发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对运输作出判断的基础。

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从其他来源看不出来的资产和负债的价值。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

预算的使用

按照公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计、假设和判断，这些估计、假设和判断会影响截至合并财务报表日期的资产和负债额以及或有负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。我们不断评估我们的估计，包括与收入确认、研究和开发活动的应计项目、股票薪酬、所得税、有价证券和租赁相关的估计。与收入确认相关的估计包括为确定除应用程序外的完成百分比而产生的实际成本与我们可交付成果的总估计成本，以及在根据我们的许可和协作协议确定交易价格时对潜在收入限制的估计。我们根据历史和预期结果、趋势和各种我们认为在这种情况下是合理的其他假设，包括对预测金额和未来事件的假设来进行这些估计。

由于地缘政治不稳定、通胀压力、高利率、银行和其他金融机构的不稳定以及国内和全球货币和财政政策等多种因素，全球经济和金融市场存在不确定性和干扰。迄今为止，我们已在会计估计中考虑了这些因素的任何已知影响，并且不知道有任何额外的具体事件或情况需要对我们的估计或判断进行任何额外更新，或修改截至本年度报告提交之日我们资产或负债的公允价值。表格10-K。这些估计可能会随着新事件的发生、情况的变化和额外信息的获得而发生变化。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计存在重大差异。

收入确认

在会计准则编纂主题606下， 与客户签订合同的收入(“ASC 606”)，当我们的客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。为了确定我们确定在ASC606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行履约义务时确认收入。当我们很可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们就会将五步模型应用于合同。在合同开始时，我们评估每份合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，我们将在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格金额确认为收入。我们将我们对交易价格的估计限制在确认收入不可能出现重大逆转的金额(“可变对价限制”)。

知识产权许可证：如果我们的知识产权许可被确定为有别于安排中确定的其他履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为了确认来自不可退还的预付费用的收入，我们还将确定衡量按比例履行义务的适当方法。我们评估每个报告期的比例业绩衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。

里程碑付款：在包括开发、监管或商业里程碑付款的每项安排或修订开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并

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估计要包含在交易价格中的金额。ASC 606建议在估计可变对价金额时使用两种替代方法：期望值方法和最可能金额方法。根据期望值方法，实体考虑一系列可能的对价金额中的概率加权金额的总和。在最可能金额法下，实体在一系列可能的对价金额中考虑单一的最可能金额。无论使用哪一种方法，都应在合同有效期内始终如一地适用；然而，我们不必对所有合同使用相同的方法。我们预计将使用最有可能的金额方法来进行开发和监管里程碑付款。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。如果存在一个以上的履约义务，则按相对独立的销售价格将交易价格分配给每个履约义务。我们在履行合同规定的履行义务时确认收入。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估每个此类里程碑的可能性或成就以及任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。

我们确定的与合同中定义的履约义务无关的任何潜在里程碑付款都不包括在交易价格中，并被确认为触发事件发生。

版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，如果许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。

预付款项及费用于收到或到期时记为递延收入，并可能要求将收入确认推迟至未来期间，直至我们履行我们根据该等安排所承担的义务。当我们的对价权是无条件的时，应付给我们的金额被记录为应收账款。向我们支付但尚未向协作合作伙伴开具账单的金额被记录为合同资产。如果合同开始时的预期是从客户付款到向客户转移承诺的货物或服务之间的时间为一年或更短时间，我们不评估合同是否有重要的融资部分。

如果向客户或协作合作伙伴支付的合同成本分摊付款与从客户或协作合作伙伴获得的不同商品或服务无关，则此类付款将被视为交易价格的降低。

合同可以修改，以适应合同规格和要求的变化。当合同修改产生了新的或改变了现有的可强制执行的权利和义务时，就存在合同修改。当合同修改产生新的履约义务，且对价的增加接近与该等新的履约义务相关的商品和服务的独立销售价格(按合同的具体事实和情况进行调整)时，修改被视为一份单独的合同，收入将按预期确认。如果一项合同修改没有作为一份单独的合同计算，如果剩余的货物或服务与合同修改之日或之前转移的货物或服务不同，我们将前瞻性地核算在合同修改之日尚未转让的承诺货物或服务(剩余的承诺货物或服务)，就好像终止现有合同并创建新合同一样。如果剩余的货物或服务不明确，从而构成在合同修改之日部分履行的单一履约义务的一部分，我们将合同修改视为现有合同的一部分。在这种情况下，合同修改对交易价格和实体在完全履行履约义务方面取得的进展的影响被确认为对合同修改之日的收入的调整(收入的增加或减少)(对收入的调整是在累积追赶的基础上进行的)。

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目录表

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用，除非将来在其他研究和开发项目或其他方面有替代用途。研究和开发成本包括工资和福利、基于股票的补偿费用、实验室用品和设施相关管理费用、外部合同服务(包括临床试验成本、临床和临床前材料的制造和工艺开发成本)、研究成本、许可和合作协议下的开发里程碑付款，以及其他咨询服务。

我们应计第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本，包括进行临床前研究和临床试验，以及合同制造活动。我们根据已提供但尚未开具发票的估计服务来记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入应计费用和我们综合资产负债表中的其他应付款，以及在我们的综合经营报表中计入研发费用。我们根据各种因素，如已完成工作的估计数，并根据与我们的第三方服务提供商达成的协议，应计这些费用。随着实际成本的了解，我们对应计负债进行了调整。我们没有在应计负债和实际产生的成本之间有任何重大差异。然而，实际服务的状态和时间、登记的患者数量、患者登记的比率以及激活的地点的数量和位置可能与我们的估计不同，并可能导致我们未来对研发费用的调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。

近期会计公告

有关适用于我们的最新会计声明的信息包含在合并财务报表附注2中，该附注2包含在本年度报告中其他地方的Form 10-K中。

我们运营结果的组成部分

许可证和协作收入

我们的许可和协作收入来自我们根据JNJ许可和协作协议收到的付款。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的合并财务报表附注3。在截至2024年12月31日的一年中，我们预计将确认武田合作协议下我们有资格收到的付款的许可和协作收入，该协议尚未生效。协议的有效性和我们根据协议收到的付款取决于《高铁法案》下任何适用等待期的终止或到期。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注15。

研究和开发费用

研发费用是指进行研究所产生的成本，例如发现和开发我们的候选产品。我们确认所有研究和开发成本，除非将来有其他研究和开发项目的替代用途或其他用途。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的不可退还的预付款在活动进行或收到货物时支出，而不是在付款时支出。在我们与第三方签订协议向我们提供研究和开发服务的情况下，成本在提供服务时支出。根据此类安排应支付的金额可以是固定费用或服务费，可以包括预付款、每月付款以及在完成里程碑或收到交付成果时的付款。

研究和开发费用主要包括以下几项：

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目录表

我们确认与我们的澳大利亚研发可退还现金税收激励相关的不受退款条款约束的金额是研发费用的减少。当有合理保证将获得奖励、相关支出已发生且代价金额能够可靠地计量时，研究与开发税收奖励被确认。我们在每个资产负债表日期评估我们在税收激励计划下的资格，并根据最新和可用的相关数据进行应计和相关调整。我们也可能有资格以非现金税收优惠的形式获得应税抵免。我们确认，在发生相关研究成本时，政府计划下的赠款金额将减少研究和开发费用。

当候选产品进入临床开发阶段时，我们将直接和间接成本分配给候选产品。对于临床开发中的候选产品，直接成本主要包括临床、临床前和药物发现成本，供临床和临床前研究使用的药物物质和药物产品的供应成本，包括临床制造成本、合同研究机构费用和与特定临床和临床前研究有关的其他合同服务。根据特定计划分配给我们的候选产品的间接成本包括研发员工工资、福利和基于股票的薪酬，以及间接管理费用和其他行政支持成本。当我们的早期研究和药物发现项目发生临床费用时，特定于计划的成本未分配，因为我们的内部资源、员工和基础设施不与任何一个研究或药物发现项目捆绑在一起，通常部署在多个项目中。因此，我们不会在临床开发阶段之前的特定计划基础上提供有关早期临床前和药物发现计划所发生成本的财务信息。

我们预计，近期我们的研究和开发费用将比去年同期有所增加，因为我们将继续将我们的资源集中于将我们的黄曲霉毒素计划推进到后期临床试验，并为商业化做准备。我们不打算将更多的内部资源用于我们的PN-943临床项目的临床开发或合同制造活动。进行研究，确定潜在的候选产品，进行临床前研究和临床试验，以获得监管部门的批准，并开始商业化前活动，这一过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地使我们的候选产品获得市场批准，无论我们的成本和努力如何。我们候选产品的成功概率可能受到许多因素的影响，包括临床前数据、临床数据、竞争、制造能力、我们的销售成本、我们获得监管批准的能力和时间、市场状况以及我们的产品在获准上市时成功商业化的能力。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们何时能够从我们的任何候选产品的商业化和销售中产生收入，以及在多大程度上能够产生收入。随着我们评估我们的优先事项和可用资源，我们的研究和开发计划可能会不时发生变化。

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一般和行政费用

一般和行政费用包括人员成本、分配设施成本和外部专业服务的其他费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务，以及商业化前费用，包括销售和营销成本。人员成本包括工资、福利和

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目录表

股票补偿。分配费用包括设施租金和维护费用、信息技术、折旧和摊销费用以及其他行政用品。我们预计将继续产生费用来支持我们作为上市公司的持续运营，包括与遵守美国证券交易委员会和我们证券交易的国家证券交易所的规则和法规相关的费用、保险费用、投资者关系费用、审计费用、专业服务以及一般管理费用和行政费用。

利息收入

利息收入包括我们的现金、现金等值物和有价证券赚取的利息，其中包括合同利息、溢价摊销和折扣累积。

其他费用，净额

其他支出净额主要包括与外汇损益及相关项目有关的金额。

经营成果

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截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

⁽¹⁾ 包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度分别为1，710万美元和1，470万美元的非现金股票薪酬费用。

⁽²⁾ 包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度非现金股票薪酬支出分别为1220万美元和950万美元。

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许可证和协作收入

许可和协作收入从截至2022年12月31日的2660万美元增加到截至2023年12月31日的6000万美元，增幅为126%。收入增长主要归因于2023年第四季度根据我们与JNJ的许可和合作协议获得的里程碑式付款，包括在标志性-Lead 3期试验JNJ-2113中对中到重度银屑病患者进行剂量时的5,000万美元里程碑付款，以及在UC的国歌-UC 2b阶段试验中对第三名患者进行剂量时的1,000万美元里程碑付款。截至2022年12月31日的年度的许可和协作收入主要与根据按比例业绩确认的与JNJ签订的许可和协作协议下的交易价格相关。截至2022年6月30日，我们根据与JNJ的许可和合作协议完成了我们的履行义务。

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目录表

研究和开发费用

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研发费用从截至2022年12月31日的1.262亿美元减少到截至2023年12月31日的1.202亿美元，降幅为5%。减少的主要原因是：(I)PN-943计划的费用减少了3580万美元，(Ii)与临床前和药物发现研究费用有关的费用减少了280万美元，但被(Iii)主要用于第三阶段验证临床试验的黄曲霉毒素临床和合同制造费用增加了3330万美元所部分抵消。我们在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二阶段试验，之后我们取消了进一步开发工作的优先顺序。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别拥有85名和82名相当于全职研发人员的员工。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的研发人员相关支出增加了110万美元，这主要是因为股票薪酬支出增加了230万美元，但其他与人员相关的支出减少了120万美元，部分抵消了这一增加。

一般和行政费用

一般及行政开支由截至2022年12月31日的年度的3,170万美元增加至截至2023年12月31日的年度的3,350万美元，增幅为6%，主要原因是本年度期间的股票薪酬开支增加，但部分被2022年第一季度发生的一次性成本所抵销。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别有27名和23名相当于全职普通员工和行政员工的员工。

利息收入

利息收入从截至2022年12月31日的年度的410万美元增加到截至2023年12月31日的年度的1490万美元，增幅为267%。这一增长主要是由于与上一年同期相比利率上升导致投资余额增加和收益增加。

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

请参阅我们于2023年3月15日提交的截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告中的第二部分，第7项-经营业绩-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较，以讨论我们截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的经营业绩。

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目录表

流动性与资本资源

流动资金来源

从历史上看，我们的运营资金主要来自出售我们普通股的净收益和根据合作协议收到的付款。

出售我们普通股的收益

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2023年4月，我们完成了以每股20.00美元的公开发行价承销公开发行5,000,000股普通股，并在承销商行使购买额外股份的选择权后，以每股20.00美元的价格额外发行了750,000股普通股。扣除承销佣金和我们支付的发行成本后的净收益约为1.078亿美元。

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2022年8月，我们签订了公开市场销售协议^SM据此，我们可不时以“按市场”方式发售及出售高达1.00亿美元的普通股(“2022年自动柜员机设施”)。在截至2023年3月31日的三个月中，我们根据2022年自动取款机机制出售了1,749,199股普通股，扣除发行成本后，净收益为2,430万美元。在截至2023年6月30日、2023年9月30日或2023年12月31日的三个月内，我们在2022年自动取款机机制下的普通股没有出售。在截至2022年12月31日的年度内，我们在2022年自动柜员机机制下没有出售我们的普通股。

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于2018年8月，吾等与若干认可投资者(各自为“投资者”及统称为“投资者”)订立证券购买协议，根据该协议，在扣除吾等应付的发售开支后，吾等以每股8.00美元的价格出售合共2,750,000股普通股，总收益净额为2,170万美元。在一次同时进行的私募中，我们向投资者发行了认股权证，以购买总计2,750,000股我们的普通股(每份认股权证为“认股权证”，统称为“认股权证”)。每份认股权证的有效期为2018年8月8日至2023年8月8日。购买1,375,000股我们普通股的认股权证的行使价为每股10.00美元，购买1,375,000股我们普通股的认股权证的行使价为每股15.00美元。本公司于行使认股权证后可发行的普通股(“认股权证股份”)的行使价及股份数目，如认股权证所述，如发生任何股息及拆分、反向股份拆分、资本重组、重组或类似交易，将会作出调整。在某些情况下，认股权证可以在“无现金”的基础上行使。在普通股和认股权证的发行和销售方面，我们向投资者授予了关于认股权证和认股权证股份的某些登记权。普通股和认股权证符合股权分类标准，交易所得净收益记入额外实收资本的贷方。

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于二零二三年八月，于认股权证到期前，吾等与投资者及其联属公司订立若干协议，根据该等协议，吾等同意允许行使认股权证，以换取相当于相同数目认股权证股份的预筹资权证，行使价为每股0.001美元(“预筹资权证”)。于该等协议签立后及于认股权证期满前，所有已发行认股权证已行使总收益3,440万美元，以换取44,748股本公司普通股及购买2,705,252股普通股的预资金权证(如发生任何股息及拆分、反向股份拆分、资本重组、重组或类似交易，须按预资资权证所述予以调整)，行使价为每股0.001美元。预先出资的认股权证将在其全部行使之日失效。除某些例外情况外，预先出资认股权证可在到期前的任何时间行使，但如果预先出资认股权证在生效后，投资者将实益拥有超过9.99%的普通股，则投资者不能行使预先出资认股权证。普通股和预先出资的认股权证符合股权分类标准，交易所得净收益记入额外实收资本的贷方。根据会计准则编码主题260，每股收益由于行权价格微不足道，未到期的预筹资权证计入每股基本净亏损，且于原发行日期后完全归属及可行使。截至2023年12月31日，所有预付资金权证均未行使。

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目录表

根据合作协议收到付款

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自2017年《重新签署的协议》生效至本年度报告10-K表格的日期，我们从JNJ获得了1.725亿美元的不可退款，具体如下：

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我们也收到了根据合作协议提供的服务的付款，我们可能会根据协议的成本分摊条款向JNJ支付实物付款，以补偿他们产生的某些费用。

根据重新签署的协议，如果实现，我们可能有资格获得临床开发、监管和销售里程碑。即将到来的第二代产品的潜在开发里程碑包括：

资本要求

截至2023年12月31日，我们拥有3.416亿美元的现金、现金等价物和有价证券，累计赤字为6.157亿美元。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的资本支出分别为60万美元、80万美元和110万美元。我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金

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目录表

费用，主要与我们的研发支出以及一般和行政成本有关。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以根据当前的运营计划和财务预测，从本年度报告以Form 10-K的日期起至少12个月内为我们的运营提供资金。

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2024年1月，我们与武田签订了一项关于开发和商业化鲁斯弗肽的全球许可和合作协议，该协议尚未生效。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注15。

我们可能需要额外的资金来推进我们的早期发现管道，并开发、收购或许可其他潜在的候选产品。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

这类额外资金可能来自各种来源，包括筹集额外资金、寻求获得债务以及寻求与合作伙伴达成更多合作或其他安排，但此类资金可能无法以我们可以接受的条款获得，如果根本没有的话。正如第一部分项目1A“风险因素”所讨论的那样，我们目前正处于宏观经济不确定和资本市场混乱的时期，这一时期受到国内和全球货币和财政政策、地缘政治不稳定、通货膨胀压力、高利率以及银行和其他金融机构不稳定等因素的严重影响。未来的衰退或市场调整，包括由于重大地缘政治或宏观经济事件造成的调整，可能会对我们的业务以及我们获得信贷和金融市场的机会产生重大影响。

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目录表

任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。此外，我们的运营计划可能会改变，我们可能需要额外的资金来满足临床试验、其他研发活动和商业化前成本的运营需求和资本要求。如果我们真的通过公开或私募股权发行或可转换债务证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集更多资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法完全估计与我们当前和预期的产品开发计划相关的增加的资本支出和运营支出的金额。详情见第一部分第1A项“风险因素--与我们的财务状况和资本要求有关的风险”。

下表汇总了所示期间的现金流：

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用于经营活动的现金

截至2023年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为7020万美元，主要包括7900万美元的净亏损和1950万美元的净运营资产和负债的净变化，部分被某些非现金项目所抵消，包括2920万美元的基于股票的薪酬支出。与截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的年度中，用于经营活动的现金减少了3790万美元，这主要是由于我们的净亏损减少了4840万美元，基于股票的薪酬支出增加了510万美元，但被有价证券折价增加减少了400万美元以及净营业资产和负债净变化1170万美元所部分抵消。

截至2022年12月31日的年度，经营活动中使用的现金为1.081亿美元，主要包括1.274亿美元的净亏损和780万美元的净运营资产和负债的净变化，部分被某些非现金项目所抵消，包括2420万美元的基于股票的薪酬支出。与截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金增加了30万美元，这主要是因为我们的净亏损增加了180万美元，净运营资产和负债增加了450万美元，其他非现金项目增加了180万美元，但被基于股票的薪酬支出增加了780万美元所部分抵消。

投资活动提供的现金(用于)

在截至2023年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为3930万美元，其中包括购买1.911亿美元的有价证券以及购买60万美元的房地产和设备，但部分被1.524亿美元的有价证券到期收益所抵消。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的一年，投资活动提供的现金减少1.307亿美元，这主要是由于购买活动的净额和有价证券到期日的减少。购置财产和设备主要用于购买实验室和计算机设备。

截至2022年12月31日的一年，投资活动提供的现金为9150万美元，其中包括3.071亿美元的有价证券到期收益，部分被购买2.149亿美元的有价证券和购买80万美元的房地产和设备所抵消。与截至2022年12月31日的年度相比，投资活动提供的现金增加1.073亿美元

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目录表

2021年3月31日，主要与购买有价证券减少7170万美元和有价证券到期收益增加3530万美元有关。购置财产和设备主要用于购买实验室和计算机设备。

融资活动提供的现金

截至2023年12月31日的一年，融资活动提供的现金为1.705亿美元，主要包括2023年4月我们的普通股公开发行的1.078亿美元的现金净收益，根据2022年自动取款机机制出售我们的普通股的2430万美元，行使认股权证以换取发行预融资认股权证和普通股的3440万美元，以及通过行使股票期权和根据我们的员工股票购买计划购买普通股而发行普通股的480万美元的收益。与截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金增加了1.516亿美元，这主要是由于2023年4月公开发行的现金净收益增加了1.078亿美元，自动取款机销售的现金收益增加了970万美元，以及认股权证的行使增加了3440万美元。

截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金为1,880万美元，主要包括根据2019年ATM融资机制销售的现金净收益1,460万美元，以及行使股票期权时发行普通股和根据我们的员工股票购买计划购买普通股的收益440万美元。与截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金减少了1.111亿美元，这主要是因为我们的普通股公开发行的现金收益减少了1.238亿美元，根据我们的员工股票购买计划，通过行使股票期权和购买普通股而发行普通股的收益减少了180万美元。这些减少被自动取款机销售增加的1460万美元现金收益部分抵消。

合同义务和其他承诺

在正常的业务过程中，我们与合同服务提供商签订协议，以协助我们的研发活动以及临床和商业制造活动的执行。在规定的通知期和我们在某些有约束力的承诺下的义务的约束下，我们可以随时选择停止这些协议项下的工作。我们预计未来将签订更多的临床开发、合同研究、临床和商业制造、供应商和合作研究协议，这可能需要预付款和长期资本资源承诺。

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我们的合同义务包括我们经营租赁义务项下的最低租赁付款。2021年7月，我们对截至2017年3月的设施租赁协议进行了第二次修订，在加利福尼亚州纽瓦克租赁了约15,000平方英尺的额外办公空间。有关更多信息，请参阅本年度报告中10-K表格其他部分的合并财务报表附注8。

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根据重新签署的协议，我们与JNJ分担一定的开发、监管和化合物供应成本。我们向JNJ支付的实际金额或JNJ向我们支付的实际金额将取决于许多因素，其中一些因素不在我们的控制范围内，有些因素取决于某些开发和监管活动的成功与否。有关更多信息，请参阅本年度报告中表格10-K其他部分的合并财务报表附注3。

2024年1月，我们签订了武田合作协议，该协议尚未生效。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注15。

2012年6月，我们达成了新西兰协议，以识别、优化和开发新型的富含二硫键的多肽，以发现一种海普西丁模拟物。我们在2014年2月修订了《新西兰协定》，在这一点上，我们承担了发展项目的责任。2020年1月，我们向国际商会国际仲裁法院提起了针对新西兰的仲裁程序。2021年8月，我们和

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目录表

新西兰同意解决争端，并达成了一项仲裁解决协议。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中的合并财务报表附注7和附注9。

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项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括与我们的利息投资相关的利率敏感性，以及影响劳动力成本和临床试验成本的通胀风险。

利率波动风险

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别拥有3.416亿美元和2.374亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们的现金和现金等价物包括现金、货币市场基金、商业票据和政府债券。有价证券包括存单、公司债券、商业票据和政府债券。我们的部分投资是带有一定程度利率风险的计息工具。然而，由于我们的投资具有高质量的信用评级和短期持续期，我们认为我们对利率风险的敞口并不大，假设利率变化100个基点不会对我们的投资组合的总价值产生重大影响。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金余额中分别约有90万美元和250万美元位于澳大利亚。除与澳大利亚业务有关的费用外，我们的费用通常以美元计价。对于我们在澳大利亚的业务，我们的大部分费用都是以澳元计价的。到目前为止，我们还没有正式的外汇对冲计划，但如果我们对外汇的敞口变得更大，我们可能会在未来这样做。当前汇率上升或下降10%不会对我们的运营结果产生实质性影响。

通货膨胀波动风险

与前一年相比，本年度报表10-K所涉期间的通货膨胀环境有所下降。通货膨胀通常通过增加我们的成本来影响我们，例如劳动力成本和研发合同成本。我们认为，在截至2023年12月31日的一年中，通胀不会对我们的运营结果产生实质性影响。

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目录表

项目8.财务报表和补充数据

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主人公治疗公司

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合并财务报表索引

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目录表

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独立注册会计师事务所报告

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致Proportive Treateutics，Inc.股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了主要治疗公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日的三年中每一年的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2024年2月27日发布的报告对此发表了无保留意见。

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意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来提供关于关键审计事项或与之相关的账目或披露的单独意见。

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目录表

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/S/安永律师事务所

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣马特奥

2024年2月27日

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75

目录表

印刷机OTAGONIST治疗公司。

合并资产负债表

(单位：千，共享数据除外)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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76

目录表

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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77

目录表

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

合并全面损失表

(单位：千)