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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：20-F

(标记一)

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☐根据1934年《证券交易法》第12(B)款或第(G)款发布的注册声明

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或

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告

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截至本财年的2023年12月31日

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或

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☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告

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对于从日本到日本的过渡期，英国政府和日本政府之间的过渡期。

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或

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☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的空壳公司报告

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需要这份空壳公司报告的事件日期

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委托文件编号：001-36619

附属NV

(注册人的确切姓名载于其章程)

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根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：

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根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：

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通过勾选标记来确定注册人是大型加速备案人、加速备案人、非加速备案人还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》规则12 b-2中“大型加速备案人”、“加速备案人”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

通过勾选标记检查注册人是否已提交报告并关注其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）条对其财务报告内部控制有效性的评估7262（b））由编制或发布审计报告的注册会计师事务所执行。 ☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

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如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。☐项目17☐项目18

如果这是年度报告，请用复选标记标明注册人是否是空壳公司（如《交易法》第12b—2条所定义）。 ☐是☒*否

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除另有说明或文意另有所指外，本年度报告表格20-F(“年度报告”)中对“Affimed N.V.”的所有提法。或“Affimed”，“Company”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”或类似术语指的是Affimed N.V.及其子公司。

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II

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商标

Affimed^®，摇滚^®(“重定向优化细胞杀伤”)和ICE^®(“先天细胞订户”)是我们的注册商标。此外，还为Affimed徽标注册了彩色和灰度的组合文字和图形商标。本年度报告中出现的商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号可以不带符号地引用^®和™，但这种提及不应被解释为任何迹象表明，它们各自的所有者不会根据适用法律最大限度地主张他们对此的权利。

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三、

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关于前瞻性陈述和风险因素摘要的警告性声明

本年度报告包含构成前瞻性陈述的陈述。本年度报告中包含的许多前瞻性陈述可以通过使用“预期”、“相信”、“可能”、“预期”、“应该”、“计划”、“打算”、“将会”、“估计”和“潜在”等前瞻性词汇来识别。

前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方，包括但不限于关于我们的意图、信念或当前预期的陈述。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。此类陈述会受到风险和不确定因素的影响，由于各种因素的影响，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同，这些因素包括但不限于本年度报告中“第三项--主要信息--风险因素”一节中确定的那些因素。这些风险和不确定性包括与以下因素有关的因素：

四.

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我们的实际结果或表现可能与与这些事项有关的任何前瞻性陈述中所表达或暗示的内容大不相同。因此，不能保证前瞻性陈述中预期的任何事件会发生或发生，或者如果有任何事件发生或发生，它们将对我们的运营结果、现金流或财务状况产生什么影响。不可能预测或识别所有此类风险。可能还有我们认为无关紧要或未知的额外风险。除非法律另有要求，否则我们没有义务更新、更改或以其他方式修改任何前瞻性陈述，无论是书面或口头的，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

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第I部分

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

A.董事和高级管理人员

不适用。

B.管理顾问公司

不适用。

C.对审计人员进行审计

不适用。

第二项报价统计及预期时间表

A.提供的统计数据

不适用。

B.制定方法和预期时间表

不适用。

第3项：关键信息

A.     [已保留]

B.减少资本化和负债

不适用。

C.提出和使用收益的理由

不适用。

D.确定风险因素

在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定性以及本年报中的其他信息。如果发生上述任何风险，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到实质性的不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，您的投资可能会全部或部分损失。本年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。请参阅“关于前瞻性陈述和风险因素摘要的警示声明”。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

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与我们的业务相关的风险以及我们候选产品的开发和商业化

我们的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。

2024年1月8日，在战略选择评估方面，为了扩大我们的资源，我们批准了一项旨在将我们转变为专注于临床的组织的重组计划(“计划”)。作为该计划的一部分，我们将把所有资源用于推进我们临床项目的发展，通过解散我们的研究和临床前开发部门，使我们的劳动力减少多达50%，与我们缩小的战略重点保持一致。

由于该倡议，我们预计将在2024年上半年产生一次性终止付款支出，其中一些支出预计将在2024年下半年被节省的成本抵消。由于意想不到的困难、延误或意想不到的成本，我们可能无法完全或部分实现该倡议对我们成本结构的预期好处、节省和改善。如果我们不能实现该倡议预期的运营效率和成本节约，我们的运营业绩和财务状况将受到不利影响。此外，该倡议可能会扰乱我们的行动。例如，我们的裁员可能会产生意想不到的后果，例如在实施我们的业务战略方面增加困难，包括留住我们的剩余员工。与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。该倡议还可能产生意想不到的后果，如劳动力减少之外的自然减员和员工士气下降，这可能导致剩余员工寻求替代工作。

未来的任何增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于资源较少，我们可能无法有效地管理我们的运营或招聘和留住合格的人员，这可能会导致我们的基础设施和运营中的薄弱环节，我们可能无法遵守法律和法规要求的风险，以及员工的流失和剩余员工的生产率下降。例如，裁员可能会对我们的临床、监管、技术运营和商业职能产生负面影响，这将对我们成功开发并最终将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响。我们未来的财务业绩以及开发我们的候选产品或额外资产的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长或重组的能力。

此外，如果我们不能在需要时筹集到足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划，继续作为一家持续经营的企业的能力将是不确定的。

我们的候选产品处于临床前或临床开发阶段。药物开发是昂贵、耗时和不确定的，我们最终可能无法获得监管部门的批准，将我们的一些或所有候选产品商业化。

药品的研究、测试、生产、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA、欧洲药品管理局(EMA)、欧洲国家主管机构(NCA)(包括德国的Paul-Ehrlich-Institute(“PEI”))和其他非美国监管机构的广泛监管，这些机构制定的法规因国家而异。我们不得在美国或其他国家/地区销售我们的候选产品，直到我们获得FDA批准的生物制品许可证申请(“BLA”)或研究用新药申请(“IND”，连同BLAS的“美国营销申请”)，或美国以外相关监管机构的营销授权申请批准。我们的候选产品处于不同的开发阶段，并受到药物开发固有的失败风险的影响。虽然我们已经提交了IND申请进行临床研究，评估阿司他米和阿罗NK的联合应用^®(此类研究在本文中称为“LignICE-203”)，我们在进行和管理获得监管机构批准所需的临床研究方面的经验仍然有限，包括FDA或欧盟委员会的批准。

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从美国以外的监管机构获得美国营销申请或其他营销授权申请的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他非美国监管机构的要求，可能会在产品批准之前或之后(如果有)对我们的公司实施行政或司法制裁，包括：

FDA、EMA和其他非美国监管机构在药品审批过程中也有很大的自由裁量权。监管批准所需的临床前研究和临床研究的数量取决于候选产品、疾病、候选产品旨在解决的医疗需求或状况以及适用于任何特定候选药物的法规。监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

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任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们从特定候选产品产生收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。此外，任何销售产品的监管批准可能会受到我们可能销售该产品的指定用途的限制。这些限制可能会限制该产品的市场规模。

此外，即使获得监管部门的批准，定价和报销也可能由于一些因素而不会发生，包括处方限制和医疗服务提供者确定新药的好处不足以支持报销等。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和不确定的结果，早期试验的结果可能不能预测未来的试验结果。如果我们候选产品的临床研究被延长或推迟，我们可能无法获得所需的监管批准，因此无法及时或根本无法将我们的候选产品商业化。

我们进行大规模或关键临床研究的历史有限，也没有药物产品商业化的历史，这可能会使我们难以评估未来生存的前景。

到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员配备，开发我们的技术，并开发acimtamig、AFM24、AFM28以及之前我们的其他候选产品。我们还没有证明有能力成功完成大规模或关键的临床研究，获得市场批准，生产商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

如果我们候选产品的临床研究被延长、推迟或停止，我们可能无法获得监管部门的批准并及时将我们的候选产品商业化，这将要求我们产生额外的成本，并延迟或限制我们收到任何产品收入。在高度活跃的免疫肿瘤学领域有了重大发展，例如更早推出候选产品，或更早批准了与我们的候选产品具有相同适应症的药物，这导致我们相应地调整了我们的临床计划。例如，过去，抗PD-1抗体在霍奇金淋巴瘤(HL)中的上市授权导致了我们的2a期研究人员赞助的阿昔他米在HL中的临床研究启动和/或患者招募的延迟。我们候选产品的某些临床研究是由学术网站赞助的，这些网站被称为研究人员赞助试验(“ISTS”)。根据定义，此类研究的资金、设计和实施由学术网站赞助商负责。因此，我们对这些研究的控制有限，对这些试验的数据的时间和报告也没有控制。此外，我们可能对正在进行的IST的信息有限，包括计划试验启动的时间、患者招募的状态、试验设计的变化以及临床研究结果。

在这个阶段，我们不能向您保证阿司他米、AFM24、AFM28单药和/或联合疗法的安全性或耐受性，也不能保证它们在人体上证明有效的能力。

计划中的临床研究的开始可能会因几个因素而大大推迟或阻止，包括：

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我们的临床研究已经完成，将来也可能因几个因素而大幅推迟或阻止完成，包括：

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例如，在我们对阿西他米和AFM24的临床研究中，输液相关反应(“IRR”)是一种常见的与治疗相关的副作用，在某些情况下是严重的。在我们的1b期研究中，评估阿西米格与培溴利珠单抗的联合应用时，30名患者中有27名患者(90%)出现了与阿西他米相关的不良反应，4名患者(13%)出现了3级或以上的不良反应。在我们评估阿昔他米治疗复发/难治性(“R/R”)阳性外周T细胞淋巴瘤(“PTCL”)的第2阶段重定向研究中也观察到了IRR，我们的1/2a阶段研究评估了CD30+淋巴瘤患者中预先与acimatmig复合的NK细胞，以及我们的1/2a阶段研究评估了AFM24在表皮生长因子受体(“EGFR”)表达的肿瘤患者中的应用。虽然这些IRR通常通过用药前和介入治疗得到了很好的管理，但IRRS的发生偶尔会导致剂量减少和/或患者停止参与我们的临床试验。随着我们增加ICE的临床试验数量^®尽管我们的研究对象是药物分子，并针对新的肿瘤靶点对它们进行研究，但不能保证IRR或其他副作用不会导致我们未来的临床研究或开发计划的延迟或终止。

监管要求和指南也可能发生变化，我们可能需要大幅修改临床研究方案或提交新的临床研究方案，以向适当的监管机构反映这些变化。此外，竞争环境已经并可能继续发生变化。

修正案可能要求我们与CRO重新谈判条款，或重新向IRBs或伦理委员会提交临床研究方案进行重新检查，这可能会影响临床研究的成本、时间或成功完成。

由于多种因素，FDA、PEI、其他监管机构、监督相关临床研究的IRBs或伦理委员会、我们的任何临床研究站点或我们可能随时暂停或终止我们的临床研究，包括：

如果我们在临床研究或上市审批方面遇到延误，或者如果我们被要求对我们的候选产品进行额外的临床研究或其他测试，我们的产品开发成本将会增加。我们可能需要获得额外的资金来进行和完成这样的临床研究。我们不能向您保证我们的临床研究将按计划开始或按计划完成，或者我们将不需要在试验开始后重组我们的试验。重大的临床研究延迟也可能缩短我们可能拥有独家权利将我们的候选产品商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时间，这可能会损害我们的业务和运营结果。

我们的候选产品在完成临床研究方面的任何失败或重大延误都将对我们获得监管部门批准的能力产生不利影响，我们的商业前景和创造产品收入的能力将被削弱。

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以前的临床研究结果可能不能预测未来的结果，我们对一种候选产品的试验进展可能不能表明其他候选产品的试验进展，我们当前和计划进行的临床研究的结果可能不符合FDA、EMA或其他非美国监管机构的要求。

除了本年度报告中其他讨论的风险和不确定性外，我们以前的临床研究结果可能不能预测未来的结果，我们对一个候选产品的试验进展可能不能预示其他候选产品的试验进展，我们目前和计划进行的临床研究结果可能不符合FDA、EMA或其他非美国监管机构的要求。

我们目前没有批准销售的产品，我们不能保证我们永远都会有适销对路的产品。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。临床研究可能会产生否定或不确定的结果，我们或我们当前和未来的任何合作者可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床或临床前测试。我们将被要求通过严格控制的临床研究以大量证据证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求监管机构对其商业销售的批准。早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床研究也将成功，因为后期临床研究中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和非美国监管机构满意，尽管已通过初步临床研究取得进展。在早期临床研究中显示出有希望的结果的候选产品在随后的注册临床研究中仍可能遭受重大挫折。同样，临床前试验和早期临床研究的结果可能不能预测后来临床研究的成功，临床研究的中期结果也不一定能预测最终结果。一个候选产品的试验进展并不意味着我们将在该候选产品的额外试验或我们的其他候选产品的试验中取得类似的进展。制药行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床研究方面遭遇了重大挫折，即使在早期的临床研究中取得了令人振奋的结果。

此外，临床研究的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床研究设计中的缺陷可能在临床研究进展良好之前不会变得明显。我们可能无法设计和执行临床研究来支持监管部门的批准。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、对剂量方案和其他试验方案的遵守以及临床研究参与者的辍学率。我们不知道我们或我们的任何合作者可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床研究是否会证明一致或足够的有效性和安全性，以获得监管部门的批准，将我们的候选产品推向市场。

此外，我们在临床试验中使用的联合疗法的变化可能会在早期临床试验和后期临床试验的结果之间产生差异。例如，到目前为止，我们已经利用MD Anderson癌症中心的NK细胞产品生成了CD30+淋巴瘤中阿西他米联合同种异体NK细胞的数据。在1/2期试验中使用的NK细胞是一种新制备的cbNK细胞(脐带血来源)，它与阿米他米预先形成络合物。然而，在2022年11月，我们宣布与Artiva合作，推进acimtamig和allNK组合的单独开发^®进入一个潜在的注册使能研究，发光ICE-203。While AllNK^®也是一种同种异体脐带血来源的NK细胞，与我们1/2期研究中使用的NK细胞相比有不同，包括^®是冷冻保存的，制造和激活的方式与1/2期试验中使用的MDACC cbNK细胞不同。此外，不是将acimatmig与allNK预先复杂化^®，我们与allNK共同管理acimtamig^®。2023年1月，我们宣布FDA发布了一份书面回应，回应了我们在IND会议前提出的关于LLumICE-203研究的要求。2023年5月，我们宣布FDA批准了我们的IND申请，用于评估acimtamig和allNK的联合临床研究^®R/R经典型HL(“chl”)和CD30+PTCL患者。我们于2023年10月开始登记参加这项研究。

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此外，我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在第三阶段临床研究或注册试验中达到了主要终点。FDA、EMA或其他非美国监管机构可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前和临床研究数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于临床研究方案的评论或建议后也是如此。此外，这些监管机构中的任何一个也可以批准比我们要求的更少或更有限的适应症的候选产品，或者可能根据昂贵的上市后临床研究的表现而批准。FDA、EMA或其他非美国监管机构可能不接受我们认为对我们的候选产品成功商业化是必要或可取的标签声明。

我们的候选产品依赖于临床研究中的患者登记人数。我们与其他正在进行临床研究的赞助商竞争为我们的临床研究提供患者的研究性治疗。如果我们不能将患者纳入我们的临床研究，我们的研究和开发努力可能会受到实质性的不利影响。

成功和及时地完成临床研究将需要我们招募足够数量的患者。由于患者登记的时间比预期的长，试验可能会受到延迟的影响。患者招募取决于许多因素，包括患者群体的规模和性质、试验的资格标准、患者离临床地点的距离、临床方案的设计、竞争性临床研究的可用性、临床研究正在调查的适应症批准的新药的可用性，以及临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法。此外，在我们的临床研究中，我们还与已批准的免疫疗法和患者的研究免疫疗法竞争。我们的候选产品acimtamig拥有FDA和EMA指定的治疗HL的孤儿药物，以及FDA指定的治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药物，这意味着潜在的患者数量有限。由于我们正在开发acimtamig和我们的某些其他候选产品，供以前治疗失败且可能活不长的患者使用，患者可能会选择不参与我们或任何临床研究。

检查点抑制剂(CPIs)等新的免疫肿瘤药物的批准改变了对其他肿瘤药物进行临床研究的格局，包括我们的药物，既针对此类药物获得批准的适应症，也针对正在进行额外试验的适应症。此外，还有几种其他类型的药物正在开发中，我们正在为这些适应症开发acimtamig和我们的某些其他候选产品。我们与所有这些药物的试验赞助商竞争患者。这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床研究。

延迟完成我们候选产品的任何临床研究将增加我们的成本，延长我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，一些导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

大流行、流行病或传染性疾病的爆发，如新冠肺炎，可能会导致我们候选产品的开发中断。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。2019年12月，新冠肺炎风靡全球。冠状病毒大流行导致实施了各种应对措施，包括政府强制实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。传染病的大流行、流行或暴发对我们的业务或我们的第三方合作伙伴的业务，包括我们的开发研究或临床试验业务的影响程度，将取决于未来发生的情况，这些情况高度不确定，不能有把握地预测，包括任何爆发的持续时间以及控制或治疗其影响的行动等。传染病在美国或全球的传播可能会对我们在美国和海外的产品候选开发或临床试验运营产生不利影响。传染病对患者登记和治疗的任何负面影响，以及我们临床试验的时间和执行可能会导致临床试验活动的代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管部门批准并推进商业化的能力产生不利影响，增加运营费用，并对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

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我们的业务可能会受到政治事件、战争、恐怖主义、业务中断和其他地缘政治事件以及我们无法控制的不确定性的影响。

战争、恐怖主义、地缘政治不确定性、国际冲突(包括俄罗斯和乌克兰之间以及中东持续的冲突)的潜在影响、政府管理经济状况的举措的影响以及其他业务中断可能会对我们和我们的第三方供应商、合作伙伴和合作伙伴的业务造成损害或中断。此外，领土入侵可能导致远离冲突区的网络安全攻击。我们业务的中断可能会严重损害我们及时进行任何临床计划的能力，并可能意味着招致巨额支出，因为工资和贷款支付通常会继续下去。在俄罗斯2022年2月入侵乌克兰后，美国、几个欧盟国家和其他国家宣布对俄罗斯实施制裁，北大西洋公约组织(北约)也向东欧增派了军事力量。入侵乌克兰，以及俄罗斯、美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施，引发了全球安全担忧，可能导致地区冲突，否则将对地区和全球经济产生持久影响。同样，中东敌对行动的爆发有可能进一步扰乱经济市场，特别是如果战争扩大到包括其他国家行为者的话。上述任何或全部情况都可能扰乱我们的供应链，对我们对候选产品进行持续和未来临床试验的能力产生不利影响，并对我们将产品商业化的能力产生不利影响(有待监管部门批准)。

我们在候选产品的开发中使用新技术，FDA和其他监管机构尚未批准使用这些技术的产品。

我们正在开发的固有单元接入器产品候选是基于我们适合用途的ROCK^®平台，并有能力招募NK细胞和/或巨噬细胞。与不采用这种新技术或作用方法的药物的批准相比，监管部门对我们候选产品的批准不那么确定。我们打算与FDA、EMA和其他监管机构密切合作，对我们的方法进行必要的科学分析和评估，以获得监管部门对我们候选产品的批准。例如，我们候选产品的最终分析和规格尚未制定，FDA、EMA或其他监管机构可能需要额外的分析来评估我们产品质量的不同方面。验证过程可能需要时间和资源，可能需要独立的第三方分析，或者可能不被FDA、EMA或其他监管机构接受。延迟或未能获得监管部门对我们正在开发的任何候选产品的批准将对我们的业务产生不利影响。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到持续的监管审查。

如果我们的任何候选产品获得了营销授权，该产品将继续接受审查，因此授权可能随后被撤回或限制。我们将受到监管机构的持续义务和监督，包括不良事件报告要求、营销限制，以及可能的其他上市后义务，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。

如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的分销商、被许可人或合作营销者之一未能遵守监管要求，监管机构可以采取各种行动。这些措施包括对我们处以罚款，对产品或其制造施加限制，并要求我们从市场上召回或下架该产品。监管机构还可以暂停或撤回我们的营销授权，要求我们进行更多的临床研究，改变我们的产品标签，或提交更多的营销授权申请。如果发生任何此类事件，我们销售此类产品的能力可能会受损，我们可能会产生大量额外费用来遵守监管要求，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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我们使用和扩展我们的技术平台来建立候选产品管道的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是利用和扩展我们的技术平台来建立候选产品管道，并通过临床开发来改进这些候选产品，用于治疗各种不同类型的疾病。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了一系列针对各种癌症的候选产品，但我们可能无法开发出安全有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的渠道，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括由于被证明具有有害副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得市场批准并获得市场接受的产品。如果我们不继续成功开发候选产品并开始将其商业化，我们将在未来一段时间内面临获得产品收入的困难，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

即使我们的任何候选产品在美国或欧洲等主要药品市场获得营销批准，我们也可能永远不会在其他主要市场获得批准或将我们的产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在一个国家或地区销售任何产品，我们必须建立并遵守这些国家或地区关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。在所有主要市场寻求监管批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床研究，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并维持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品市场潜力的能力将受到损害。

在美国，我们可能寻求对我们的候选产品进行快速审批，目的是加快审批程序，并可能对acimtamig和/或我们的某些其他候选产品进行突破性的指定。不能保证FDA会授予此类认证；而且，即使FDA确实向acimtamig和/或我们的某些其他候选产品授予了此类认证，此类认证实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品在美国获得上市批准的可能性。

基于临床数据，无论是正在进行的临床研究还是新的临床研究，我们可能会寻求快速指定我们的某些候选产品。快车道计划是1997年FDA现代化法案的一项条款，旨在促进赞助公司和FDA在提交研究药物的BLA之前和期间的互动，该药物单独或与一种或多种其他药物组合旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，如果FDA在对临床数据进行初步评估后确定已获得快速通道指定的产品可能有效，则FDA可能会考虑在赞助商提交完整的申请之前审查营销申请的部分内容。快速通道指定为与FDA更频繁的互动提供了机会，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，已获得快速通道指定的产品可能有资格优先审查。2023年9月，我们宣布FDA已批准我们开发acimtamig和allNK的联合药物快速通道^®.

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FDA有权将一种候选产品指定为突破性疗法，如果它发现该产品旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。如果符合相关标准，被FDA指定为突破性疗法的产品也有资格获得加速批准。

FDA在是否授予快速通道或突破性称号方面拥有广泛的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品符合快速通道或突破性指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的快速通道或突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，而且无论如何，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合快速通道或突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们可以根据加速审批计划为我们的候选产品提交申请。如果我们无法通过美国的Accelerate Approval Program获得我们的候选产品的批准或许可，我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验。即使我们获得FDA的批准，FDA也可能寻求撤回批准。

我们可以根据加速审批计划为我们的候选产品提交申请。例如，我们目前正在进行LLumICE-203研究，该研究正在研究阿司他米与allNK的联合使用^®。我们希望，LLumICE-203研究的积极结果可能会支持未来根据加速审批计划提交申请。如果我们的候选产品，包括acimtamig，没有被接受加入加速审批计划，我们可能被要求进行超出我们目前预期的额外的非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，降低获得的可能性和/或推迟获得必要的市场批准的时间。即使我们通过加速审批计划获得FDA的批准，如果任何所需的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。

我们可能无法获得某些候选产品的孤立产品称号或独家经营权。如果我们的竞争对手能够在我们为其开发候选产品的相同适应症中获得其产品的孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法让我们的产品获得适用的监管机构的批准。相反，如果我们获得了一些候选产品的孤立药物独家经营权，我们可能无法从相关的营销独家经营权中受益。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果某一候选产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。在欧洲联盟，如果某一候选产品是用于诊断、预防或治疗危及生命或影响欧洲联盟不超过万分之五的人的非常严重的疾病的药物，或者该药物的营销不太可能产生足够的回报来证明其开发所需的投资是合理的，则欧洲委员会可将该候选产品指定为孤儿药品。我们已经在美国和欧洲获得了治疗HL的阿西他米的孤儿药物称号，在美国获得了治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药物称号；但孤儿药物状态并不能确保我们将在特定市场拥有市场排他性，也不能保证我们能够获得某些其他候选产品或任何其他候选产品的孤儿药物称号。此外，批准指定孤儿药物的请求不会改变获得上市批准的标准监管要求和程序。

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一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，除某些例外情况外，这将阻止FDA在该时间段内批准另一赞助商针对相同适应症的相同药物的上市申请，或阻止欧洲药品管理局和欧盟其他国家的药品监管机构接受另一赞助商针对相同适应症的类似产品的营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，欧盟的期限可以缩短到六年。在欧盟，孤儿专有权也可能再延长两年(即如果该产品是根据包括根据批准的儿科调查计划生成的儿科临床研究数据的档案获得批准的，则该产品被批准(最长12年的孤儿排他性)。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的排他性可能会丧失。

即使我们获得了我们的一个或多个产品的孤立药物独家经营权，这种独家经营权也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为在某些情况下独家经营权可能会被暂停。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA也可以随后批准另一种具有相同活性部分的药物用于相同的疾病，前提是FDA得出结论，后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献。在欧盟，如果新产品比第一个产品更安全、更有效或在其他方面临床上优于第一个产品，或者如果第一个产品的营销授权持有人无法供应足够数量的产品，在相同的适应症下，孤儿排他性不会阻止对类似医药产品的销售授权。

我们的候选产品可能会导致严重的不良、不良或不可接受的副作用，从而推迟或阻止上市审批。如果在我们的候选产品开发过程中或在获得批准后(如果有)发现此类副作用，我们可能需要放弃对此类候选产品的开发，任何经批准的标签的商业形象可能会受到限制，或者我们可能会在上市批准后遭受其他重大负面后果(如果有)。

尽管我们所有的候选产品都已经或将尽可能地接受安全测试，并与卫生当局达成一致，但并非所有药物的不良反应都是可以预测或预期的。免疫疗法及其利用人体免疫系统的作用模式，特别是在免疫细胞结合方面，是强大的，可能会导致严重的副作用，我们只有在临床研究中才能发现这些副作用。我们的任何候选产品都可能在临床开发期间出现不可预见的副作用，或者，如果此类副作用较罕见，则可能发生在我们的候选产品获得监管机构批准并已批准的产品上市后，导致更多患者暴露。我们所有的候选产品仍处于临床或临床前开发阶段。虽然我们的阿西他米的1期临床研究显示了良好的安全性，但正在进行的和未来的阿西他米或其他与NK细胞结合的双特异性抗体的试验结果可能不能证实这些结果。阿西他米最常见的不良反应是IRRS，在某些情况下是严重的。在我们的1b期研究中，评估阿西米格和培溴利珠单抗的联合应用，30名患者中有27名患者观察到与阿西他米有关的不良反应，占90%，4名患者观察到3级或更高的不良反应。我们在评估阿司他米治疗R/R PTCL的第二阶段研究中也观察到了IRR，我们的第1/2a阶段研究评估了CD30+淋巴瘤患者中预先与阿西他米复合的NK细胞，以及我们的1/2a阶段研究评估了AFM24在EGFR表达的肿瘤患者中的应用。虽然这些IRR通常通过用药前和介入治疗得到了很好的管理，但IRRS的发生偶尔会导致剂量减少和/或患者停止参与我们的临床试验。如果我们增加ICE的临床试验数量^®尽管我们的研究对象是药物分子，并针对新的肿瘤靶点对它们进行研究，但不能保证IRR或其他副作用不会导致我们未来的临床研究或开发计划的延迟或终止。

我们正在为R/R HL和其他CD30+淋巴瘤患者开发acimtamig候选药物，并为具有EGFR+实体肿瘤适应症的患者开发AFM24，其他疗法对这些患者的益处有限，生存时间可能较短。因此，我们预计某些患者可能会在我们的候选产品的临床研究期间死亡，而且可能很难确定这些死亡是由潜在疾病、疾病并发症、我们的候选产品或两者的组合造成的。

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正在进行的和未来的临床研究结果可能表明，我们的候选产品会导致不良或不可接受的副作用，这可能会中断、延迟或停止临床研究，并导致延迟或无法获得FDA、欧盟委员会和其他监管机构的上市批准，或导致FDA、欧盟委员会和其他监管机构的上市批准，具有限制性标签警告或潜在的产品责任索赔。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成研究的能力，或者使候选产品对合作伙伴的吸引力降低。此外，这些副作用可能不会被治疗的医务人员适当地识别或管理，特别是在我们现有或未来的合作者之外，因为癌症免疫疗法引起的毒性通常不会在普通患者和医务人员中遇到。无法识别和管理我们的候选产品的潜在副作用可能会导致患者死亡。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们、我们的合作者或我们潜在的未来合作伙伴实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从产品销售中获得大量收入。

免疫肿瘤学领域的不良事件可能会损害公众对我们候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对癌症免疫疗法的接受程度。我们候选产品的临床研究或其他开发类似产品的临床研究中的严重不良事件和其他不良事件以及由此产生的宣传，以及免疫肿瘤学领域未来可能发生的任何其他不良事件，都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。尽管我们先天细胞参与的作用模式不同于其他免疫肿瘤学发展中的方法，但公众可能并不总是区分我们的治疗方法和该领域的其他方法。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响，我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。

免疫肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及在测试或批准我们的产品时可能出现的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加为我们的候选产品获得监管批准的成本。

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即使获得批准，如果我们的任何候选产品没有获得医生、患者、医学界和第三方付款人的广泛市场接受，我们从他们的销售中产生的收入也将是有限的。

我们候选产品的商业成功将取决于他们在医生、患者和医学界中的接受度。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到医生、患者和医学界足够接受的水平，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入，我们可能无法实现或保持盈利。此外，教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

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我们面临着制造风险，这些风险可能会大幅增加我们的成本，限制我们产品的供应，或者阻碍我们实现商业上可行的生产过程。

我们产品的制造过程复杂、监管严格，并受到几个风险的影响，包括：

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我们目前没有营销、销售或分销基础设施。如果我们不能单独或通过协作发展销售、营销和分销能力，或者如果我们不能实现足够的定价和/或报销，我们将不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们目前没有营销、销售和分销能力，因为我们的主要候选产品仍处于临床开发阶段。如果我们的任何候选产品获得批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，将我们的候选产品商业化，或者将这一职能外包给第三方。这两种选择中的任何一种都将既昂贵又耗时。这些费用可能会在我们的候选产品获得批准之前发生。此外，我们可能无法聘用一支规模足够或在我们打算瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对我们产品的商业化产生不利影响。

就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品。此外，我们获得的任何收入都将全部或部分取决于这些第三方合作者的努力，而这些努力可能不会成功，通常也不在我们的控制范围之内。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们可能无法实现我们产品的价格，而这可能是我们持续盈利所需的。特别是，在主要市场国家和其他国家/地区有不同且不断变化的报销规定，我们可能无法在一个或多个司法管辖区以指定的定价水平显示报销或报销所需的特定福利或其他要求。

此外，如果我们成功地开发了我们的候选产品与其他可能昂贵的代理的组合，市场可能不允许对我们的产品进行溢价定价，因此可能会削弱我们实现盈利的能力。

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我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发和销售比我们的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

生命科学行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们目前正在开发的疗法将与现有的或正在开发的其他药物和疗法竞争。我们未来可能开发的产品也可能面临来自其他药物和疗法的竞争，其中一些我们目前可能还没有意识到。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造医药产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地发现、开发、获得专利保护、营销批准和产品商业化。

有许多公司开发或营销癌症疾病的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些疗法包括小分子药物产品、通过使用下一代抗体技术平台或新的免疫学方法来解决特定癌症靶点的生物疗法，以及基因工程细胞疗法。这些治疗方法往往相互结合，以期最大限度地提高疗效。此外，几家公司正在开发通过使用单一重组分子靶向多种特异性的疗法，就像我们一样。

抗PD-1 CPIs nivolumab和pembrolizumab在HL中的临床2期数据已经公布，pembrolizumab 3期数据也已公布。这些数据表明，用抗PD-1抗体治疗HL在抢救环境中的应答率很高。2016年，FDA批准加速批准，欧盟委员会批准nivolumab用于自体造血干细胞移植(ASCT)和布妥昔单抗(Adcetris)后复发或进展的CHL患者^®“)。2017年，FDA批准加速批准，欧盟委员会批准pembrolizumab用于在3个或更多先前治疗方案后复发的难治性CHL成人和儿童患者，欧盟委员会批准pembrolizumab用于ASCT和Adcetris失败的R/R chl成人患者^®，或不符合移植条件并未通过Adcetris的患者^®。2020年，FDA批准了Pembrolizumab在R/R chl中的扩展标签。关于Adcetris的补充研究^®与nivolumab联合应用的计划或正在进行中。如果阿西他米单独或联合被批准用于HL，我们可能会与这些疗法以及任何其他疗法或组合方案竞争，这些疗法或组合方案构成了我们提供的潜在可能取代的护理标准。阿德塞特里斯^®，一种针对CD30的抗体-药物结合物，于2011年在R/R HL上获得FDA批准。此外，阿德塞里斯^®于2018年被FDA批准用于治疗以前未治疗的3/4期CHL结合化疗。在欧盟，阿德塞里斯^®被批准用于类似的适应症。阿德塞特里斯^®也适用于以前治疗过的系统性间变性大细胞淋巴瘤(“ALCL”)、原发皮肤ALCL和CD30+真菌样肉芽肿，以及美国以前未经治疗的系统性ALCL或其他CD30+PTCL和欧洲以前未经治疗的系统性ALCL。阿德塞特里斯^®目前正在对HL的各种组合进行调查，包括消费物价指数。

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我们希望我们的石头^®该平台以及我们从该平台衍生的新型抗体格式将作为未来候选产品和与制药公司合作的基础。其他公司也开发了与我们的平台竞争的平台技术。例如，蜻蜓治疗公司正在开发小玩意儿，它专门激活先天性和获得性免疫系统的细胞，并在临床开发中有几个小玩意儿，其中一些是与合作伙伴合作的。GT Biophma正在开发其Trikes和TetraKEs平台，旨在靶向NK细胞和肿瘤细胞，在NK细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触，从而在该部位诱导NK细胞激活。InNatural Pharma正在基于他们的ANKET平台开发几种用于肿瘤学适应症的多特异性NK细胞激活剂。此外，可能还有其他我们还没有确定的公司开发了也将NK细胞用于肿瘤学的技术，这将使它们与我们的疗法竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、欧盟委员会或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们的候选产品获得了市场批准，它们的定价也可能比竞争对手的产品高出很多，如果到那时已经批准的话，导致竞争力下降。

此外，在许多情况下，我们未来的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用生物相似产品的第三方付款人的影响。2010年3月，前总裁·奥巴马签署了经《医疗保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》，这是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA还创建了一个新的监管方案，授权FDA批准生物仿制药。根据ACA，制造商可以提交一份生物制品的许可申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参考产品”“生物相似”或“可互换”，而无需提交完整的临床前和临床数据。根据这一新的法定计划，生物相似产品的申请可能在参考产品获得批准后四年内才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和受控的临床研究的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。此外，最近的立法建议，每种参考产品的12年专营期可以缩短为7年。

规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究场地和临床研究的患者注册以及在获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们竞争。此外，生物制药行业的特点是技术变化迅速。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。

制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险和补偿水平以及定价政策的程度。

在美国、欧盟及其各自的成员国和其他外国司法管辖区，关于医疗保健系统的立法和监管方面已经有了一些变化和拟议的变化。这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何我们获得营销批准的产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，以控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大获得医疗保健的机会。

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在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(简称《联邦医疗保险现代化法案》)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们获得任何批准的产品的覆盖范围和价格。如果我们成功地开发了我们的候选产品与其他可能昂贵的代理的组合，我们可能无法为我们的产品实现溢价，这可能会削弱我们实现盈利的能力。虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

此外，ACA增加了制造商必须向Medicaid计划支付的回扣，解决了针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣的新方法，建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，其中制造商必须为Part D覆盖的产品提供50%的销售点折扣，并实施支付系统改革，包括全国支付捆绑试点计划，以鼓励医院、医生和其他提供商通过捆绑支付模式改善某些医疗服务的协调性、质量和效率。此外，新法律对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。制定了大量影响合规的新条款，这可能会影响我们与医疗从业者的业务做法。ACA的目标是降低医疗保健成本，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。虽然我们无法预测这项立法对联邦报销政策的总体影响或具体对我们业务的影响，但ACA可能会导致药品报销的下行压力，这可能会对市场对我们开发的任何获得监管批准的产品的接受度和可能收取的价格产生负面影响。

此外，2013年颁布的《药品供应链安全法》对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的新义务。

近年来，国会议员和前特朗普政府考虑立法从根本上改变或废除ACA。虽然国会到目前为止还没有通过废除立法，但减税和就业法案(TCJA)包括一项条款，废除了ACA中包含的个人保险覆盖授权，从2019年1月1日起生效。国会可能会考虑其他立法来取代ACA的内容。ACA的影响，它可能被废除，任何可能被提议取代ACA的立法，或者围绕我们的业务和财务状况的任何废除或替代立法的政治不确定性，如果有的话，还不清楚。

2022年8月，《降低通胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括为Medicare Part D受益人创建2,000美元的自付上限，对Medicare Part D中的所有药品施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分定价进行谈判，没有仿制药或生物相似竞争，要求公司为增长快于通胀的药品价格向Medicare支付回扣，以及推迟要求将药房福利经理回扣传递给受益人的回扣规则。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们任何候选产品的需求减少或额外的定价压力。

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美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些药品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，州卫生当局、地区卫生系统和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们预计，国会、州立法机构和第三方付款人可能会继续审查和评估替代的医疗保健提供和支付系统，并可能在未来提出和通过立法或政策变化或实施，以实现医疗保健提供系统的更多根本性变化。此外，任何新法律都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们不能向您保证变化的最终内容、时间或效果，目前也不可能估计任何此类潜在立法的影响。

在欧洲联盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧洲联盟成员国的医疗保健预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销进行限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将任何获得营销批准的产品商业化的能力。

我们的业务可能会受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们的许多供应商以及合作和临床研究关系都位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们没有任何产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入或利润。我们可能永远不会实现或维持盈利。

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司。自成立以来，我们遭受了重大损失。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.361亿欧元。我们的亏损主要是由于我们的候选产品的研究和开发费用以及我们在建设业务基础设施时发生的一般和行政费用造成的。我们预计在可预见的未来将继续遭受亏损，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，准备并开始将任何批准的产品商业化，以及增加基础设施和人员以支持我们作为上市公司的产品开发和运营，我们预计这些亏损将会增加。到目前为止发生的净亏损和负现金流，加上预期的未来亏损，已经并可能继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。例如，如果FDA或EMA要求我们在目前预期进行的试验之外进行试验，或者如果在完成我们目前计划的临床研究或开发我们的任何候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发具有巨大市场潜力的产品并将其商业化。这将要求我们在一系列仅处于初步阶段的具有挑战性的活动中取得成功，包括开发候选产品、获得监管部门的批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管部门批准的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，也可能永远不会从产品销售中获得足以实现盈利的收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

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即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。由于药品开发的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。如果我们不能盈利或保持盈利，将降低我们的市场价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、开发其他候选产品或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得，如果无法获得，可能需要我们推迟、缩减或停止我们的产品开发计划或运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的产品开发计划，可能无法继续经营下去，最终可能进入破产境地。

我们正在通过临床开发来推进我们的候选产品。开发药物产品，包括进行临床前研究和临床研究，是昂贵的。为了获得监管部门的批准，我们将被要求对我们的每个候选产品的每个适应症进行临床研究。我们将需要额外的资金来完成我们候选产品的开发和商业化，并继续推进我们其他候选产品的开发，这些资金可能由于我们无法控制的因素而不可用或无法接受，例如利率上升、金融市场的不确定性或经济不稳定，以及我们在需要时未能筹集资金可能会损害我们的业务。虽然很难预测我们的流动性需求，但根据我们目前的运营计划，假设我们所有的计划都像目前预期的那样推进，我们预计我们现有的流动性将使我们能够为2025年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。由于我们的候选产品的成功开发还不确定，我们无法估计完成研究和开发以及将我们的候选产品商业化所需的实际资金。如果我们不能从这些措施中获得足够的资金，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业，我们的业务、财务状况和/或运营结果可能会受到重大和不利的影响，我们最终可能会陷入破产。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们预计未来的现金需求主要通过公共或私人股本发行、债务融资、战略合作和赠款资金的组合来筹集。如果在需要时或根本没有足够的资金在可接受的条件下可用，我们可能会被迫大幅减少运营费用，并推迟、缩减或取消我们的一个或多个开发计划或业务运营，甚至破产。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃知识产权或未来的收入来源。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、赠款和许可证以及与任何合作相关的开发协议来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们需要寻求额外的资金，我们可以通过出售股权或可转换债券来筹集额外的资本。在这种情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股持有者的股东权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

2021年1月8日，我们作为贷款人与Bootstrap Europe(前身为硅谷银行德国分行)签订了定期贷款协议。贷款协议为我们提供了高达2,500万欧元的贷款，分三批提供：成交时可用1,000万欧元，达到某些条件后额外提供750万欧元，包括与我们的管道和市值相关的里程碑，以及达到与我们的管道和流动资金相关的某些额外条件后的第三批750万欧元。第一批1000万欧元于2021年2月提取，第二批750万欧元于2021年12月提取。第三批750万欧元于2022年底到期，未提取。这些贷款将于2025年11月底到期。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、候选产品、知识产权或未来收入来源的宝贵权利。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

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我们对手头现金的使用拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它。

截至2023年12月31日，我们拥有7200万欧元的现金及现金等价物和投资，预计现金将持续到2025年下半年。我们的管理层将在使用这些资金方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。

我们使用净经营亏损结转和其他税收属性的能力可能有限。

我们利用净营业亏损(“NOL”)的能力目前是有限的，根据《Körperschaftsteuergesetz(“德国公司所得税法”)和Gewerbesteuergesetz(《德国贸易税法》)。这些限制适用于符合条件的所有权变更，如第8c节所定义Körperschaftsteuergesetz，并且不适用任何豁免。一般来说，如果在五年内将超过50%的股本或投票权直接或间接转让给一个或一组股东，就会发生合格所有权变更。在增资导致相应股权变更的情况下，也可能发生合格所有权变更。在这种符合条件的所有权变更的情况下，截至所有权变更时可用的所有税损和税损结转不能在未来使用。然而，只要税务亏损和结转的税务亏损不超过在德国应纳税的隐藏准备金，或符合条件的所有权变更是为了公司的重组(Zum Zwecke der Sanierung)，它们可能会被进一步利用，尽管所有权发生了有限制的变更。此外，《条例》第8C条Körperschaftsteuergesetz根据严格的要求，不适用于一家公司，前提是该公司只继续那些造成损失的业务(第8d节Körperschaftsteuergesetz)。此外，上述条款是否符合《公约》第8c条的规定Körperschaftsteuergesetz是否符合德国宪法目前正在等待联邦最高法院(德国最高法院)。2017年3月29日，德国最高法院裁定，Körperschaftsteuergesetz不符合德国宪法的程度，因为它以前规定，如果在五年内将超过25%但不到50%的股本或投票权直接或间接转让给一名或一组股东，则应发生部分有害的所有权变更。由于这一决定，德国立法者废除了该条款的这一部分。

截至2023年12月31日，我们估计用于德国税务目的的NOL结转约为4.72亿欧元。未来股份所有权的变化也可能引发所有权变化，从而触发第8c条Körperschaftsteuergesetz或条例第10A条Gewerbesteuergesetz限制。任何限制都可能导致结转的一部分或全部税收损失到期，然后才能使用。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL结转来降低德国所得税的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的现金纳税义务增加。

我们或我们业务伙伴的关键信息技术系统或基础设施发生安全漏洞、系统故障、入侵、腐败、破坏或中断时，我们的业务和运营将受到影响。

在正常业务过程中，我们和我们的业务合作伙伴在我们的信息技术系统上存储敏感数据，包括与我们的业务和业务合作伙伴相关的知识产权和专有信息。我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击企图或事件和安全事件的影响。为了降低风险，我们在网络安全和信息安全方面进行了大量投资。

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尽管采取了技术和组织安全措施，但这些系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、恐怖主义、战争和电信、电气和其他系统故障的破坏，这些故障是由于雇员的错误、渎职或其他中断造成的。我们可能会因系统故障、间谍攻击、恶意软件、勒索软件或其他网络攻击而经历业务中断、机密信息被故意窃取或声誉受损，包括对关键客户和合作伙伴关系的损害。此类网络安全漏洞可能会危及我们的系统基础设施，或者导致数据泄露，无论是在内部还是在我们的承包商或顾问身上。特别是，系统故障或网络安全漏洞可能会导致已完成、正在进行或计划中的试验中的非临床或临床试验数据丢失，这可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，尤其是通过网络攻击。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括受保护的员工或前员工的健康信息或个人数据，我们可能面临法律索赔或诉讼，根据有关保护健康和其他个人身份信息的法律和法规，我们可能面临法律责任和相关的监管处罚。在任何此类情况下，我们的业务、经营结果、财务状况和现金流都可能受到重大不利影响。(见“项目16K--网络安全”。)

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们在研发候选者方面的现有合作对我们的业务很重要，未来的合作可能对我们也很重要。如果我们无法维持这些协作中的任何一个，如果这些协作不成功，或者如果我们无法进入新的战略关系，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经与其他公司进行了合作，我们认为这些公司为我们提供了宝贵的资金或其他资源，例如获得技术，包括我们与Artiva、白血病和淋巴瘤协会(LLS)、基因泰克、MDACC和Roivant的合作。未来，我们可能会进行更多的合作，以利用我们的技术平台，为我们的研发计划提供资金，或者获得销售、营销或分销能力。我们现有的合作以及我们未来参与的任何合作都可能带来许多风险，包括以下风险：

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如果我们在候选研发方面的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能无法根据合作获得任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们的技术平台和候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发产品候选和我们的技术平台。

本年度报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们计划合作者的活动。此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的其中一个协作者参与了业务合并，则该协作者可能会淡化或终止经我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的某个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者。

对于我们的一些候选产品，我们未来可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发治疗产品并可能实现商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床研究的设计或结果、FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。对潜在的合作伙伴关系、合作和联盟进行谈判和尽职调查可能需要转移大量的商业资源，这可能会对我们的业务运营产生不利影响。此外，这些谈判和努力可能最终不会导致签署协议。

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此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。如果我们无法及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发、减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划、推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的技术平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。除某些特定的例外情况外，我们以前与Amphivena的合作包含对我们在特定时间段内参与与第三方合作的活动的限制。这些限制措施在2016年7月协议到期后仍然有效。

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我们聘请进行临床研究的CRO和独立临床研究人员可能不会在我们的临床研究上投入足够的时间或注意力，或者无法重复他们过去的成功。

我们预计将继续依赖独立的临床调查人员和CRO来进行我们的临床研究。CRO还可协助我们收集和分析数据。专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的第三方服务提供商数量有限。识别、鉴定和管理第三方服务提供商的业绩可能会非常困难、耗时，并会导致我们开发计划的延迟。这些研究人员和CRO将不是我们的员工，除了合同外，我们将无法控制他们投入到我们的候选产品和临床研究上的资源数量，包括时间。此外，我们参与的某些临床研究，以及正在测试我们的候选产品的研究，都是由ISTS赞助的。根据定义，临床研究的资金、设计和实施由各自的IST单独负责。因此，我们对这些临床研究的控制有限，对这些试验的数据的时间和报告也没有控制。此外，在进行IST时，我们可能掌握的信息有限，包括试验启动和患者招募的状态、试验设计的变化和临床研究结果。HL的Acimtamig 2a期研究和有皮肤表现的CD30+淋巴瘤的1b/2a期研究是最重要的。MDACC目前正在对CD30+淋巴瘤患者进行额外的阿西他米1/2期IST。如果独立调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们候选产品的试验完成，以及我们开发的任何候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。此外，FDA和其他监管机构要求我们遵守通常称为当前良好临床实践(GCP)的标准，以及其他当地法律要求。E.g..数据隐私，进行、记录和报告临床研究，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护试验对象的权利、完整性和机密性。临床研究人员或CRO未能履行对我们的义务或遵守GCP程序或其他适用的法律要求，可能会对我们候选产品的临床开发产生不利影响，并损害我们的业务。

我们与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于单一疗法和联合疗法的临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品、或此类第三方化合物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们预计，随着我们将候选产品推向临床开发并完成临床开发，我们将继续聘用合同制造组织来提供我们的临床供应。我们希望使用第三方来制造我们的候选产品，用于临床测试，以及用于商业生产。我们计划最终与几家制造商签订商业用品的长期供应协议。我们可能无法与制造我们候选产品的合同制造商就令人满意的条款达成协议。

此外，在FDA、EMA或其他监管机构批准BLA或授予在该工厂生产的候选产品的营销授权之前，制造我们候选产品的设施必须经过令人满意的检查。我们将依赖这些第三方制造合作伙伴来遵守FDA和EMA对我们成品制造的要求。如果我们的制造商不能成功地生产出符合我们规格以及FDA、欧盟委员会和其他监管机构cGMP要求的材料，我们的候选产品将不会获得批准，或者如果已经获得批准，可能会被召回。依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

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这些因素中的任何一个都可能导致我们候选产品的审批或商业化延迟，导致我们产生更高的成本，或者阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，而合同制造商未能及时以商业合理的价格交付所需的商业数量的成品，并且我们无法找到一个或多个能够以基本相同的成本、基本相同的数量和质量并及时生产的替代制造商，我们可能无法满足对我们产品的需求，并可能损失潜在的收入。可能需要几年时间才能为我们的候选产品建立替代供应来源，并使任何此类新来源获得FDA、EMA或任何其他相关监管机构的批准。

如果我们希望进一步开发Acimtamig、AFM24、AFM28或我们的任何其他ICE^®如需联合使用培溴利珠单抗、泰唑珠单抗或任何其他CPI，我们需要分别与默克、罗氏或其他合作伙伴达成协议，以供应培布罗利珠单抗、泰唑珠单抗或其他CPI。此外，我们目前依赖MDACC、Genentech、Roivant和Artiva等合作者为临床和临床前研究提供NK细胞，以评估我们的ICE^®分子与NK细胞结合。如果我们没有足够的供应和/或无法与适用的合作伙伴达成协议，我们可能无法开发acimtamig、AFM24、AFM28或我们的任何其他ICE^®任何这种组合中的分子。未来与合作伙伴的任何供应协议，以便与我们的ICE进行联合试验^®分子可能会影响我们的临床开发战略或我们的知识产权或经济权利，因此可能会影响我们可以从此类临床开发中获得的内容。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品和相关技术获得和执行专利保护，我们的业务可能会受到重大损害。

已颁发的专利可以被质疑、缩小范围、使之无效或被规避。此外，法院的裁决可能会给生物技术公司拥有的专利的可执行性或范围带来不确定性。某些国家的法律制度不赞成积极执行专利，非美国国家的法律可能不允许我们像美国和欧洲的法律一样，用专利保护我们的发明。由于美国、欧洲和许多其他非美国司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布，而且科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个在我们已发布的专利或未决专利申请中提出发明权利要求的人，或者我们是第一个申请保护我们的专利或专利申请中规定的发明的公司。因此，我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们的专利在美国、欧洲和其他非美国国家的可执行性和范围无法确定；因此，我们拥有或许可的任何专利可能无法针对竞争对手提供足够的保护。我们可能无法从我们未决的专利申请、我们未来可能提交的专利申请或我们可能从第三方获得许可的专利申请中获得或保持专利保护。此外，即使我们能够获得专利保护，这种专利保护的范围也可能不足以实现我们的商业目标。

我们拥有和/或控制我们的acimtamig专利组合，其中包括三个专利系列。第一个专利家族涉及acimtamig的作用方式，即通过特定的受体招募免疫效应细胞，即具有acimtamig的CDRs的抗体或其抗原结合片段。这些专利将于2026年在欧洲到期，在美国将于2029年到期。关于acimtamig的第二个专利家族声称生产acimtamig的方法和用这种方法生产的产品以及各自发布的专利将于2040年到期。阿西他米与抗PD1抗体的组合有关的另一项专利申请于2016年提交。已经授予中国、欧洲、日本和美国的专利将于2036年到期，因为所有其他专利都是针对这一家族中仍在审理中的申请而颁发的。此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，acimtamig和各自颁发的专利在2039年前不会到期。专利家族与Artiva共同拥有和/或控制，并针对acimtamig和allNK的组合^®各自可能颁发的专利在2042年前不会到期。

此外，我们拥有和/或控制我们的AFM24专利组合，其中包括一个针对AFM24化合物的专利系列。非临时专利申请于2019年提交，已颁发的专利在2039年之前不会到期。这一系列的专利已经获得授权，例如在美国。此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，AFM24和各自颁发的专利不会在2039年前到期。

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对于AFM28，我们拥有和/或控制一个专利组合，其中包括一个针对AFM28的专利系列。非临时专利申请于2022年提交，已颁发的专利在2042年前不会到期。此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，AFM28和各自已颁发的专利不会在2039年前到期，AFM28的抗体支架由我们拥有和控制的专利家族进一步保护，各自已授予的专利不会在2039年前到期。

我们的战略取决于我们识别和为我们的发现寻求专利保护的能力。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者我们可能根本无法在财务上保护我们的专有权利。尽管我们努力保护我们的专有权，但未经授权的各方可能能够获取和使用我们认为是专有的信息。专利的颁发并不能保证它是有效的或可强制执行的，所以即使我们获得了专利，它们也可能不是有效的或对第三方不可强制执行的。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。第三方也可以寻求销售任何批准的产品的生物相似版本。或者，第三方可以寻求批准，以营销他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。在这种情况下，我们可能需要捍卫和/或主张我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在上述任何类型的诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会发现我们的专利无效和/或不可强制执行。即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或工艺提供保护。

包括我们在内的制药或生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实考虑，其法律原则仍未解决。美国专利商标局(“USPTO”)及其非美国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用，而且可以改变。关于药品或生物技术专利中已授予或允许的权利要求的标的和范围，也没有统一的全球政策。一些非美国国家的法律对专有信息的保护程度不如美国法律，许多公司在这些非美国国家保护其专有信息时遇到了严重的问题和成本。在美国以外，必须在各个司法管辖区寻求专利保护，这进一步增加了在美国以外获得充分专利保护的成本和不确定性。因此，我们无法预测保护我们的技术的额外专利是否会在美国或非美国司法管辖区颁发，或者确实颁发的任何专利是否会有足够的范围来提供竞争优势。此外，我们无法预测第三方是否能够成功获得索赔或此类索赔的广度。允许更广泛的索赔可能会增加专利干扰诉讼、异议诉讼和/或复审诉讼的发生率和成本，侵权诉讼的风险，以及索赔的脆弱性。另一方面，允许范围较窄的索赔并不能消除对抗性诉讼的可能性，而且可能无法提供竞争优势。我们已颁发的专利可能不包含足够广泛的权利要求，以保护我们免受具有类似技术或产品的第三方的伤害，或为我们提供任何竞争优势。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方所有权的情况下运营的能力。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。

专利可能会被授予我们最终可能被发现侵犯的第三方。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这可能会阻止我们使用我们的技术开发候选产品。我们使用第三方可以获得或已经获得专有权的各种技术来开发候选产品。我们未能获得我们所需的任何第三方技术的许可证，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，我们未能保持我们所需的任何技术的许可证，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，如果我们不能获得或保持我们所需的任何此类许可证，我们可能会面临诉讼的威胁。

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在制药行业，涉及专利、专利申请、商标和其他知识产权的重大诉讼和其他诉讼已变得司空见惯。我们可能成为此类诉讼或诉讼的一方的情况类型包括：

这些诉讼将代价高昂，可能会影响我们的运营结果，并转移我们管理层和科学人员的注意力。法院有可能判定我们或我们的合作者侵犯了第三方的专利，并命令我们或我们的合作者停止专利所涵盖的活动。在这种情况下，我们或我们的合作者可能没有受专利保护的技术的可行替代方案，可能需要停止受影响的候选产品的工作或停止批准产品的商业化。此外，法院可能会命令我们或我们的合作者向对方支付损害赔偿金。任何诉讼或其他程序中的不利结果可能会使我们对第三方承担重大责任，并要求我们停止使用有争议的技术或从第三方获得技术许可。我们可能无法以商业上可接受的条款或根本无法获得任何所需的许可证。这些结果中的任何一个都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。如果我们被起诉专利侵权，我们需要证明我们的产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么证明专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效性需要提供明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可、开发或获得非侵权技术、未能成功抗辩侵权行为或侵权专利被宣布无效，我们可能会遭受重大金钱损失，在将我们的候选产品推向市场的过程中遇到重大延误，并被禁止制造或销售我们的候选产品。

任何专利诉讼或其他诉讼的成本，即使以我们的利益解决，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼和诉讼的成本，因为他们的资源要大得多。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。专利诉讼和其他程序也可能占用大量的管理时间。

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我们一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人控制。虽然我们会监督授权专利的持续起诉和维护，但如果我们未来的任何授权合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付涵盖acimtamig、AFM24、AFM28或我们的任何候选产品的专利的所有适用费用，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的专有权，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、销售、提供销售或进口竞争产品。

如果我们无法获得第三方的相关知识产权，或者如果我们的许可合作伙伴终止了我们在被许可或再许可给我们的某些技术上的权利，我们的业务可能会受到不利影响。

为了能够使用对我们的业务至关重要的各种专有技术，我们目前并在未来可能依赖于从第三方获得许可的某些知识产权。

在某些情况下，我们不控制对我们持有许可的专利的起诉、维护或备案，而我们许可专利的强制执行或任何声称这些专利无效的主张的抗辩都受制于我们许可人的控制或合作。我们不能确定我们的许可人是否会以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护、执行和捍卫被许可的专利权。我们也不能确定许可人对许可专利的起草或起诉是否符合适用的法律和法规，以及是否会产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。

我们是许多协议的缔约方，包括许可协议，通过这些协议，我们获得了与我们的业务相关的某些知识产权的权利，我们预计未来还会签订更多此类协议。我们预计，未来的协议将把各种勤奋、商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务强加给我们。我们的某些许可证包含允许许可方在发生特定事件或条件时终止许可证的条款。例如，我们在上述每个许可证下的权利取决于我们继续遵守许可证条款、某些勤勉和开发义务、支付特许权使用费、里程碑付款和其他费用，以及某些披露和保密义务。如果我们被发现违反了我们的任何许可协议，在某些情况下，我们的许可人可能会对我们采取行动，包括终止适用的许可。由于我们候选产品的复杂性和我们已许可的专利，确定许可的范围和相关义务可能很困难，并可能导致我们与许可方之间的纠纷。此类纠纷的不利解决可能会导致根据许可证支付的版税增加或终止许可证。如果我们的任何许可方终止了与他们的许可协议，我们可能会被禁止在临床研究中继续使用某些技术，或者，如果我们的产品获准上市，则不能在可商业销售的产品的制造中使用这些技术。这可能会推迟或阻止我们提供我们的候选产品。如果没有根据这些许可证授予的权利，我们可能没有必要的权利或财务资源来开发、制造或营销我们当前或未来的候选产品，并且该等候选产品的销售损失或潜在销售可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

根据我们的某些协议，我们的许可人有权在最初的独占期到期或发生某些事件时将独家许可转换为非独家许可。这样的转换可能会允许第三方实践协议下许可的技术，并可能对我们根据协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。

除上述风险外，我们的某些知识产权是第三方拥有的知识产权下的再许可。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。

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如果我们不能保护我们专有信息的机密性，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响。

除了专利保护，我们还依赖于其他专有权利，包括商业秘密的保护，以及其他专有信息。为了保护商业秘密和专有信息的机密性，我们与我们的员工签订保密协议，只要他们的雇佣协议、顾问、合作者和其他人在开始与我们的关系时保密义务不包括在内。这些协议要求个人在与我们的关系过程中开发的或由我们向个人披露的所有机密信息都必须保密，不得向第三方和公共领域披露，因此这些信息不能再用于专利保护，无论是根据当地法律还是根据与员工的特定协议和我们的人事政策，如果不适用，个人在向我们提供服务的过程中构思的任何发明都应是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能遵守或可能不遵守他们的条款或当地法律。因此，尽管有这样的法律规定或协议，此类发明仍可能被转让给第三方。在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，这些法律条款或协议即使获得，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与该第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。如果个人不是受限制的雇员，因此没有义务将知识产权权利转让给我们，并且是知识产权的发明人，我们可能需要从该个人、第三方或该个人的受让人那里获得该知识产权的转让或许可。此类转让或许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

在未经授权使用或披露我们的专有信息的情况下，可能没有足够的补救措施。泄露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能保持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，其他人可以独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息，我们自己的商业秘密的存在不能保护我们不受这种独立发现的影响。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用以前或同时受雇于研究机构和/或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到这样的指控，即这些员工或我们无意中或以其他方式使用或泄露了他们前雇主的商业秘密或其他专有信息，或者我们为保护这些员工的发明而提交的专利和应用程序，甚至那些与我们的一个或多个候选产品相关的专利和应用程序，合法地归他们的前雇主或同时雇主所有。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们在辩护中取得成功，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请的有效期内的不同时间点向美国专利商标局和各种非美国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖我们的外部律师/专利年金服务提供商在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种非美国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们还负责支付我们从其他方获得许可的专利权的专利费。如果这些专利的任何许可人本身没有选择支付这些费用，而我们没有这样做，我们可能会对许可人承担由此导致的专利权损失的任何费用和后果。

我们的某些员工和专利受德国法律约束。

我们大约有70名员工(在裁员后)在德国工作，受德国劳动法的约束，其中包括我们的某些董事总经理和大多数从事研发工作的员工。这些雇员的想法、发展、发现和发明受德国《雇员发明法》(Arbeitnehmererfindungsgesetz)，它规定了雇员发明的所有权和补偿。我们面临的风险是，我们与我们的员工或前员工之间可能会发生关于我们支付的补偿是否足够、根据本法案对发明的权利分配或被指控不遵守本法案条款的纠纷，无论我们在此类纠纷中胜诉还是失败，任何这些纠纷的解决都可能耗费我们管理层的时间和精力。

如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的非美国立法获得保护，以延长涵盖我们每个候选产品的专利期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长，而根据欧盟类似的立法，我们的一项或多项欧盟专利可能有资格获得最多五年的延期。《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿，以及某些欧盟法规提供的补充保护证书(SPC)，该证书赋予保护该产品的专利所赋予的相同权利。但是，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期或SPC。此外，延期或SPC的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长或SPC，或者任何此类延长或SPC的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，可能会大幅减少。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

即使在专利发布后，我们的专利和我们许可的任何专利也可能被挑战、缩小、无效或规避。如果我们的专利在我们的候选产品商业化之前失效或以其他方式受到限制或将到期，其他公司可能会更有能力开发与我们竞争的产品，这可能会对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。

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以下是我们可能参与的诉讼和其他对抗性诉讼或纠纷的例子，涉及我们的专利或授权给我们的专利：

这些诉讼和诉讼将耗资巨大，可能会影响我们的运营结果，并转移我们管理和科学人员的注意力。法院或行政机构可能会裁定我们的专利无效或没有受到第三方活动的侵犯，或者某些已发布的权利要求的范围必须进一步限制。涉及我们自己的专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些或其他竞争对手主张我们的专利的能力，影响我们从被许可人那里获得版税或其他许可对价的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造、使用和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场上建立潜在合作伙伴或客户的知名度。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，包括收购或剥离公司、资产购买或出售，以及知识产权、产品或技术的外发或内发许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作、合资企业、合作、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们股权证券的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，并可能使我们面临诉讼风险，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要我们管理层的大量时间和注意力，以及大量成本，无论是否成功完成。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。对于我们在生物制药行业达成的任何联盟或合资企业，我们在发现、开发、制造和营销任何与此类业务相关的新产品或候选产品时可能会遇到许多困难，这可能会推迟或阻止我们实现预期的好处或加强我们的业务。资产剥离交易可能会对我们普通股的价格产生不利影响，只要投资者认为交易中收到的对价价值不等于被剥离的资产或计划的价值。虽然不能保证我们将进行或成功完成资产剥离或任何上述性质的额外交易，但我们确实完成的任何此类交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权、维护或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

例如，我们有时与美国和非美国的学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论这种选择如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们追求适用的候选产品或计划的能力。

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此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们无法成功获得开发候选产品或计划所需的第三方知识产权许可，我们可能不得不放弃该候选产品或计划的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国和欧洲那么广泛。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律，如中国，对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律和欧洲的法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的所有国家实施我们的发明，或在美国、欧洲或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。作为普通诉讼和维护活动的一部分，我们决定是否以及在哪些国家寻求美国和欧洲以外的专利保护。这也适用于我们从第三方获得或授权的专利。在某些情况下，这意味着我们，或我们感兴趣的前辈或我们投资组合中的专利许可人，已经为我们的产品候选专利在有限的几个国家/地区寻求专利保护。竞争对手可以在我们没有获得或无法充分执行专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并可能将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国和欧洲。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在美国和欧洲以外的司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利、复制我们的制造或其他技术或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在美国和欧洲以外的司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们的信息技术系统可能面临严重的中断，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括公司防火墙、服务器、租用线路和互联网连接，都面临着系统性故障的风险，这可能会扰乱我们的运营。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致我们与合作伙伴的合作中断，并延误我们的研究和开发工作。(见“项目16K--网络安全”。)

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与法律合规事项相关的风险

由于我们和我们的供应商受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能会承担与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务，包括我们的研究、开发、测试和制造活动，都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和条例管理危险材料和生物材料的受控使用、处理、释放和处置以及登记，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物和对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体有毒害作用的化合物。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能需要在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的生产和开发工作可能会中断或延迟，我们的财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

与我们签订合同生产我们候选产品的第三方也受这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规承担的责任可能导致巨额成本或在某些情况下导致运营中断，如果我们无法及时找到替代供应商，任何一种情况都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA、EMA或其他法规，向FDA、EMA或其他法规提供准确信息，或故意不准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们采用了合规管理制度(包括行为守则、业务合作伙伴行为守则、其他几项合规政策、对主要供应商进行全面背景调查的第三方尽职调查程序和举报热线)，该制度以三大支柱为基础：预防、发现和应对不当行为以及内幕交易政策，每项政策都定期通报。然而，并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们受欧盟和欧洲经济区(“EEA”)有关隐私、数据保护和数据安全的政府监管和其他法律义务的约束。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

我们在欧盟以及最终在欧洲经济区遵守与数据隐私和安全相关的各种法律和法规，包括法规2016/679(“GDPR”)。GDPR适用于治外法权，并对个人数据的控制器和处理器执行严格的操作要求。此外，我们进行临床试验的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。新的全球隐私规则正在颁布，现有的规则正在更新和加强。我们可能会被要求投入资本和其他资源，以确保持续遵守这些法律和法规。

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遵守这些众多、复杂且经常变化的法规既昂贵又困难。如果我们、任何合作伙伴、我们的服务提供商或我们的员工或承包商未能遵守GDPR，可能会导致监管调查、执法通知和/或高达2000万欧元或我们全球年收入总额4%的罚款。除上述外，违反隐私法或数据安全法，特别是那些导致重大安全事件或涉及挪用、丢失或以其他未经授权的方式使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的行为，可能会对我们的业务、声誉和财务状况产生重大不利影响。

作为数据控制员，我们对我们委托的代表我们处理个人数据的任何第三方服务提供商负责，包括我们的临床研究组织或CRO。我们试图通过对我们的供应商进行安全评估和尽职调查，并要求所有此类拥有数据访问权限的第三方提供商签署协议，并要求他们仅根据我们的说明处理数据，并采取足够的安全措施来保护此类数据，以降低相关风险。不能保证这些合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。我们的第三方处理器的任何违反数据或安全法律的行为都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，并导致上述罚款和处罚。

当我们将个人数据转移出欧盟和欧洲经济区时，我们是按照相关的数据出口要求这样做的。在欧洲法院于2020年6月宣布美国隐私盾牌无效后，在将个人数据从欧盟转移到美国时，如何遵守数据保护要求存在不确定性。现在，随着欧盟委员会于2023年7月10日通过了欧盟-美国数据隐私框架，我们有一套可靠的规则和保障措施来管理欧盟与美国之间的个人数据转移，但当局的指导正在不断发展，需要定期监测，以确保合规。我们还受制于不断变化的欧洲饼干和网络营销隐私法。欧洲联盟正在用一套新的规章取代《电子隐私指令》(2002/58/EC)，这些规章将直接在每个欧洲成员国的法律中执行。电子隐私条例草案规定了严格的选择加入营销规则，对企业对企业通信的例外有限，改变了关于第三方Cookie、网络信标和类似技术的规则，并大幅增加了罚款权力，最高可达2000万欧元或全球年收入总额的4%。虽然《电子隐私条例》原计划于2018年5月25日(与GDPR一起)通过，但目前仍在欧洲立法程序中，何时通过仍不清楚。2019年11月22日，欧盟理事会常驻代表委员会否决了法规草案；目前尚不清楚新法规将于何时通过。

我们处理与EEA临床试验参与者有关的个人数据，包括这些参与者的健康和医疗信息。GDPR直接适用于每个欧盟成员国，但它规定，欧盟成员国可以引入进一步的条件，包括可能限制我们收集、使用和共享个人数据(包括健康和医疗信息)的能力的限制，或者可能导致我们的合规成本增加，最终对我们的业务产生不利影响。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保持其数据处理的记录，并作为其授权的隐私治理框架的一部分实施政策。它还要求数据控制人透明，并在被要求时(以简明、易懂和容易获取的形式)向数据当事人披露他们的个人信息将如何使用，对保留个人数据施加限制；首次定义假名(即按键编码)数据；引入强制性数据泄露通知要求；并为数据控制人设定更高的标准，以证明他们已就某些数据处理活动获得有效同意。除上述外，违反GDPR可能导致监管调查、声誉损害、停止/改变我们数据使用的命令、执行通知，以及可能的民事索赔，包括个人遭受损害的集体诉讼类型的诉讼。

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与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力，以及管理这些人员之间的过渡，例如我们的首席执行官、首席财务官和首席科学官最近的辞职。

我们高度依赖董事总经理和其他关键员工的研发、临床和业务发展专业知识。我们已经与我们的董事总经理签订了多年的执行协议。如果我们的任何董事总经理或其他关键员工无法为我们提供服务，我们可能无法及时找到合格的继任者，这可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。目前，我们不为我们的董事总经理提供任何关键人物保险。

我们的成功取决于我们管理高级管理层和其他关键人员之间的过渡的能力。2023年底，我们的首席财务官和2024年2月底我们的首席科学官从我们公司辞职。此外，我们的首席执行官于2024年1月从公司辞职。我们高级管理层最近的这些变动可能会对我们的业务造成干扰，如果我们无法在这些情况下或未来对其他关键人员进行有序过渡，我们的业务可能会受到不利影响。

此外，我们将需要扩大和有效管理我们的管理、运营、财务、开发和其他资源，以便成功地为我们现有和未来的候选产品进行研究、开发和商业化努力。此外，更换我们监事会、管理委员会或其他关键员工的成员可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

与我们普通股相关的风险

我们的股价一直在波动，未来可能也会波动，这可能会导致我们普通股的持有者蒙受重大损失。

您应该认为投资我们的普通股是有风险的，只有在您能够承受重大损失和投资市值大幅波动的情况下才进行投资。我们的股价一直是，未来可能会再次受到价格大幅波动的影响。此外，股票市场最近经历了大幅波动，特别是制药、生物技术和其他生命科学公司的股票。制药、生物技术和其他生命科学公司股票的波动性往往与该股票所代表的公司的经营业绩无关。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

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此外，过去，当股票的市场价格波动时，该股票的持有者会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会承担巨额辩护费用，并转移我们管理层的时间和注意力，这可能会严重损害我们的业务。

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如果我们不能遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市，这将严重损害我们普通股的流动性和我们的融资能力。

2023年4月，我们收到纳斯达克的一封信，信中指出，在过去的30个工作日里，我们普通股的买入价已经连续30个工作日低于根据纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的在纳斯达克继续上市的每股最低1.00美元的要求。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们获得180个历日的初步期限，或至2023年10月2日，以恢复合规。由于普通股仍低于最低买入价，我们申请将普通股从纳斯达克全球精选市场转让给纳斯达克资本市场。2023年10月4日，我们宣布获得纳斯达克上市资格部的批准，将我们的普通股从纳斯达克全球市场转移到纳斯达克资本市场上市。这一转移自2023年10月4日开业之日起生效，并为我们提供了额外的180个日历日，即到2024年4月1日，以重新获得纳斯达克上市合规性。2024年3月25日，我们收到纳斯达克的一封信，信中指出，在过去连续10个工作日，我们普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，因此，我们重新遵守了上市规则第5550(A)(2)条。

根据我们于2023年6月召开的年度股东大会上获得的股东批准，我们的监事会和管理董事会于2024年3月8日实施了10股换1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。2024年3月11日，普通股开始在拆分后的基础上交易，公司现有的交易代码为“AFMD”。进行反向股票拆分的目的是满足维持我们的普通股在纳斯达克资本市场上市所需的每股最低1.00美元的要求。本文提出的所有时期的所有股票和每股信息都已进行调整，以反映10股1股的反向股票拆分。不能保证拆分后的股价足以继续达到这样的标准。他说：

如果我们的普通股在纳斯达克上的收盘价持续下跌，可能会导致我们的普通股停牌或退市程序。纳斯达克是否启动停牌或退市程序，始终由纳斯达克自行决定，并将由交易所公开宣布。如果停牌或退市，停牌或退市证券的流动资金将大幅减少。此外，我们通过股权或债务融资筹集额外必要资本的能力将受到极大损害。此外，对于任何停牌或退市的普通股，我们预计机构和其他投资者的需求、分析师覆盖范围、做市活动以及可获得的关于交易价格和交易量的信息都会减少，愿意就该等普通股进行交易的经纪自营商将会减少。如果我们的普通股被从纳斯达克资本市场上剔除，投资者可能会发现更难处置我们的普通股，或者更难获得我们普通股的准确市值报价。此外，我们的普通股可能会受到“细价股”法规的约束。

我们大量普通股的未来出售或未来出售的可能性可能会对股票价格产生不利影响，并稀释股东的权益。

未来大量出售我们的普通股，或者认为这种出售将会发生，可能会导致我们普通股的市场价格下降。截至2024年3月15日，我们约有1520万股普通股流通股。如果我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股，或者市场认为可能发生这种出售，我们普通股的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。此外，我们已在S-8登记表上登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。因此，这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。

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我们有一个搁置登记声明，根据该声明，我们可以在一个或多个产品中提供和出售我们的普通股、优先债务证券、次级债务证券、权证、购买合同或单位。我们还签订了一项销售协议，根据“在市场”(“ATM”)发售，根据事先的登记声明，发售和出售我们的普通股。由于根据注册声明出售的每股股票的价格将取决于我们股票在出售时的市场价格和其他市场条件，因此在现阶段无法预测根据注册声明最终可能发售和出售的股票数量。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，现有股东可能会因此类出售而被稀释，在某些情况下，新投资者可能会获得高于我们现有股东的权利。我们普通股的任何出售，或认为此类出售可能发生的看法，都可能对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们是外国私人发行人，因此，我们不受美国委托书规则的约束，并受修订后的1934年《证券交易法》(下称《交易法》)规定的报告义务的约束，在某种程度上，该法案比美国国内上市公司更为宽松和不那么频繁。

根据《交易法》，我们报告的是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，而且尽管我们在此类事项上受荷兰法律法规的约束，并打算每季度向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提供财务信息，但我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这些条款包括：(I)《交易法》中规范根据《交易法》注册的证券的委托、同意或授权的条款；(Ii)《交易法》中要求内部人公开报告其股票所有权和交易活动以及从短期交易中获利的内部人的责任的条款，以及(Iii)《交易法》中要求在发生特定重大事件时向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的10-Q表季度报告或当前的8-K表报告的规则。此外，外国私人发行人在每个财年结束后四个月之前不需要提交Form 20-F年报，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受公平披露规则的约束，该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。由于上述原因，您可能得不到与美国国内上市公司股东相同的保护。

作为一家外国私人发行人，并在纳斯达克上市要求允许的情况下，我们遵循某些母国治理做法，而不是纳斯达克的公司治理要求。

我们是一家外国私人发行商。因此，按照纳斯达克资本市场的上市要求，我们遵循母国治理要求及其下的某些豁免，而不是遵守纳斯达克的公司治理要求。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程并不规定一般适用于美国股东大会的法定人数要求。在这方面，我们的做法与纳斯达克上市规则第5620(C)条的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得少于已发行有表决权股票的三分之一。虽然吾等必须向股东提供股东大会的议程及其他相关文件，但荷兰法律并无对征集代表委任代表的监管制度，而征集代表委任代表亦并非荷兰普遍接受的商业惯例，因此我们的惯例将与纳斯达克上市规则第5620(B)条的要求有所不同。在纳斯达克的上市规定许可下，我们亦已选择不遵守纳斯达克上市规则第5605(D)条和纳斯达克上市规则第5605(E)条的规定，前者规定发行人必须有一个完全由独立董事组成的薪酬委员会，后者则要求董事对董事的提名进行独立监督。此外，荷兰法律并不要求我们披露有关我们董事或董事被提名人的第三方薪酬信息。因此，我们的做法与纳斯达克上市规则第5250(B)(3)条的第三方薪酬披露要求有所不同。此外，对于与某些事件相关的证券发行，如收购另一家公司的股票或资产、为我们的管理层和监事会、员工和顾问建立或修订基于股权的薪酬计划、我们控制权的变更以及某些定向增发，我们已选择不需要股东批准，这一点包含在纳斯达克上市规则中。在此程度上，我们的做法与纳斯达克第5635条的要求不同，后者一般要求发行人在与此类活动相关的证券发行时获得股东批准。因此，您可能得不到受这些纳斯达克要求约束的公司股东所享有的同等保护。

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我们可能会失去我们的外国私人发行人的地位，这将要求我们遵守《外汇法》的国内报告制度，并导致我们产生大量的法律、会计和其他费用。

我们是一家外国私人发行人，因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。如果未来我们不是外国私人发行人，在任何财年的第二财季结束时，我们将被要求在下一财年遵守适用于美国国内发行人的交易所法案的所有定期披露和当前报告要求，包括美国公认会计准则的应用。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，(A)我们的大部分普通股必须由非美国居民直接或间接拥有，或者(B)(I)我们的大多数董事总经理或监督董事可能不是美国公民或居民，(Ii)我们50%以上的资产不能位于美国，(Iii)我们的业务必须主要在美国以外的地方管理。如果我们失去这一地位，我们将被要求遵守《交易法》报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。我们还可能被要求根据各种美国证券交易委员会和证券交易所规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们面临的监管和合规成本可能会远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度，将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生大幅提高的承保成本。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的监督董事。

我们是一家荷兰上市有限责任公司。我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利，并且可能不会以在美国司法管辖区注册所提供的类似方式保护投资者。

我们是一家荷兰上市有限责任公司（Naamloze Vennootschap)根据荷兰法律组织。我们的公司事务受我们的公司章程和管理在荷兰注册的公司的法律管辖。然而，不能保证荷兰法律未来不会改变，也不能保证它会以美国公司法原则所提供的类似方式保护投资者，这可能会对投资者的权利产生不利影响。

股东的权利以及董事总经理和监督董事的责任可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事会成员的权利和义务不同。在履行职责时，荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会考虑公司、股东、员工和其他利益相关者的利益，在任何情况下都要适当遵守合理和公平的原则。其中一些人的利益可能与您作为股东的利益不同，或者不同于您作为股东的利益。

在股东大会决议通过公司章程修正案后，我们的法定股本于2018年6月19日增加。2020年8月4日，经股东大会决议通过对本公司章程进行修改后，修改了本公司法定股本的构成，并将计入股本的累计优先股作废，转为普通股。在2024年3月8日结合反向拆分对公司章程进行修订后，我们的法定股本目前为3,119,500欧元，其中包括31,195,000股普通股，每股面值为0.1欧元。

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我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止对我们有利的收购要约，并阻止或挫败任何更换或撤换当时的管理委员会和监事会的尝试。

本公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得对本公司的控制权或对本公司的管理委员会或监事会进行变更。这些条款包括：我们监事董事的最长四年任期；我们的董事总经理和监事必须在股东大会上以相当于我们已发行股本50%以上的三分之二多数票才能罢免(除非罢免是由监事会提议的)；以及要求某些事项，包括对我们的公司章程的修订，只能在我们的管理层提出并经我们的监事会批准的提议后提交给我们的股东进行表决。

我们没有义务也没有遵守《荷兰公司治理守则》的所有最佳实践条款。这可能会影响您作为股东的权利。

作为一家荷兰公司，我们必须遵守荷兰公司治理守则(“DCGC”)。公司管治委员会载有规管管理委员会、监事会及股东之间关系的原则及最佳做法条文(即、股东大会)。DCGC是基于“要么遵守，要么解释”的原则。因此，公司被要求在其在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守了DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如：，因为与纳斯达克的要求相冲突)，该公司被要求给出这种不遵守的原因。

《荷兰上市规则》适用于所有在政府认可的证券交易所上市的荷兰公司，无论是在荷兰还是在其他地方，包括纳斯达克。我们并不遵守《地区管治委员会》的所有最佳做法规定。在截至2023年12月31日的财政年度报告中，我们将报告我们遵守DCGC的情况。这可能会影响你作为股东的权利，而且你可能得不到与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东相同的保护水平。

对美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。

我们是根据荷兰法律注册成立的，总部设在德国。我们几乎所有的资产都位于美国以外。我们的大多数董事总经理和监督董事居住在美国以外的地方。因此，投资者可能无法在美国境内向此等人士送达法律程序文件，或在美国法院执行针对他们或我们的判决，包括根据美国联邦证券法的民事责任条款作出的判决。

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美国和荷兰目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权是基于国际上可接受的理由，美国法院的诉讼程序符合正当程序原则，承认和/或执行此类判决不会违反荷兰的公共政策，并且承认和/或执行判决与荷兰法院在同一当事人之间作出的决定或外国法院在同一标的争议中作出的先前决定并基于相同的原因并不矛盾，在荷兰承认先期判决的前提下，荷兰法院原则上对美国法院的判决具有约束力。荷兰法院可拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决，理由是承认和执行将违反荷兰的公共政策。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在必要时才承认损害赔偿，以补偿实际损失或损害。此外，荷兰法院是否会在最初的诉讼中向我们、我们的董事总经理或监督董事或某些专家施加民事责任，这一原始诉讼完全基于美国联邦证券法在荷兰有管辖权的法院对我们或这些董事或专家分别提起的诉讼，这一点值得怀疑。美国法院在荷兰的判决的执行和承认完全受《荷兰民事诉讼法》的规定管辖。

美国和德国目前没有一项条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院做出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在德国得到承认或强制执行。如果德国法院认为美国法院不称职或裁决不符合德国公共政策原则，他们可能会拒绝承认和执行美国法院的判决。例如，在美国，对基于集体诉讼的法院判决的承认通常会引起公共政策的担忧，而且在德国，惩罚性赔偿的判决通常不能执行。

此外，针对我们、我们的常务董事或监督董事、我们的高级管理层和本文中提到的专家根据美国联邦证券法执行责任而向德国法院提起的诉讼可能会受到某些限制。特别是，德国法院一般不判给惩罚性赔偿。在德国的诉讼也受不同于美国规则的程序规则的约束，包括在证据的采集和可采性、诉讼程序的进行和费用的分配方面。在德国的诉讼程序必须用德语进行，提交给法院的所有文件原则上都必须翻译成德语。出于这些原因，美国投资者可能很难根据美国联邦证券法的民事责任条款向德国法院提起针对我们、我们的董事总经理或监督董事、我们的高级管理层和本年度报告中提到的专家的原创诉讼。

基于上述条约的缺失，美国投资者可能无法针对我们、董事总经理或监事、高级管理人员或本文中提到的荷兰、德国或美国以外其他国家居民的某些专家，执行在美国法院获得的任何民事和商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

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如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能执行所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404节进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能削弱我们筹集收入的能力，导致投资者对我们财务报表的可靠性失去信心，并使我们受到监管审查和制裁，这反过来可能损害我们普通股的市场价值。

我们被要求披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。根据第404条，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

会计准则的变化可能会影响我们的业绩。

国际会计准则委员会或其他监管机构定期对财务会计和报告准则进行修改，或发布新的财务会计和报告准则，我们根据这些准则编制综合财务报表。这些变化可能会对我们报告财务信息的方式产生重大影响，从而影响我们的运营结果。此外，我们可能被要求追溯适用新的或修订的标准。

我们认为，2023年，出于美国联邦所得税的目的，我们很可能是一家“被动型外国投资公司”，或PFIC，2024年或未来一个或多个纳税年度，我们可能是PFIC。如果我们是美国投资者持有普通股的任何纳税年度的PFIC，美国投资者可能会遭受不利的美国联邦所得税后果。

根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)，我们将在任何课税年度成为被动型外国投资公司(“PFIC”)，在任何课税年度内，在对子公司实施某些“透视”规则后，如果(I)我们的总收入的75%或更多由“被动型收入”构成，或(Ii)我们的资产的平均季度价值的50%或更多由产生或为产生“被动型收入”而持有的资产组成。被动收入一般包括利息、股息、租金、某些非主动特许权使用费和资本收益。尽管我们还没有使用美国联邦所得税原则对2023年我们的收入和资产的构成进行明确的PFIC分析，包括基于我们的市值的我们产生非被动收入的资产的隐含价值，为此，包括我们净营运资本的某些元素，但我们认为我们很可能在2023纳税年度是PFIC。

我们是否会在2024年或任何未来的纳税年度成为PFIC是不确定的，因为我们目前拥有大量的被动资产，包括现金，还因为我们为PFIC目的产生非被动收入的资产的估值是不确定的，包括我们的无形资产，随着时间的推移可能会有很大的变化。此外，我们的资产和收入的构成可能会随着时间的推移而发生很大变化。为了确定我们在任何纳税年度的PFIC地位，我们资产的平均季度价值通常将部分参考我们的市值来确定，市值已经波动，并可能随着时间的推移继续大幅波动。因此，我们不能保证我们不会在2024年或任何未来的纳税年度成为PFIC。此外，我们可以直接或间接持有其他实体的股权，包括我们的某些子公司，即PFIC，或“较低级别的PFIC”。

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如果我们是美国投资者持有普通股的任何纳税年度的PFIC，在美国投资者持有普通股的随后所有年份，我们通常将继续被视为该美国投资者的PFIC，即使我们不再符合PFIC身份的门槛要求。这样的美国投资者可能会受到不利的税收后果的影响，包括(I)将处置的任何收益的全部或部分视为普通收入，(Ii)对此类收益应用递延利息费用，并收取某些股息，以及(Iii)遵守某些报告要求。为了避免前述规则的适用，美国投资者可以在我们和每个较低级别的PFIC相对于美国投资者被视为PFIC的第一个纳税年度选择将我们和每个较低级别的PFIC视为合格的选举基金(“QEF选举”)。我们目前打算为美国投资者提供必要的信息，以便就我们和我们控制的每个较低级别的PFIC，以及我们确定我们或我们控制的任何较低级别的PFIC是或可能是PFIC的任何未来年份进行QEF选举。美国投资者还可以通过对其普通股进行按市值计价的选择来避免上述某些不利的美国联邦所得税后果，前提是普通股是“可销售的”。美国投资者应该咨询他们的税务顾问，了解在他们的特定情况下进行QEF选举或按市值计价选举的可行性和可行性。如果我们是美国投资者持有普通股的任何课税年度的PFIC，有关对美国投资者的后果的进一步信息，请参阅“重要的美国联邦所得税考虑事项”。

一个或多个税务机关可以挑战本公司的德国税务居住地，如果该挑战成功，本公司可能需要缴纳比我们预期的更多和/或不同的税款。

由于本公司是根据荷兰法律注册成立的，因此根据1965年《荷兰股息预提税法》和1969年《荷兰企业所得税法》，本公司被视为荷兰居民。只要公司的有效管理地点继续设在德国，而不是荷兰，根据2012年德意志联邦共和国和荷兰关于避免对所得双重征税的公约(“德国-荷兰税收条约”)，公司应被视为仅在德国纳税。但是，适用的税法或其解释，包括德国-荷兰税收条约及其解释，可能会发生变化。此外，本公司是否在德国有其有效管理的地点，以及作为德国的税务居民，主要是一个基于所有情况的事实和程度问题，而不是法律问题，这些事实和程度也可能发生变化。更改适用的法律或其解释，以及更改适用的事实和情况(例如，更换董事会成员或举行董事会会议的地点)，可能会导致本公司成为德国以外司法管辖区的税务居民，从而可能导致德国-荷兰税务条约下的利益被剥夺。在这种情况下，除了对公司本身的利润双重征税的风险外，两个司法管辖区都有征收股息预扣税的风险。这些变化可能对公司的财务业绩和/或公司普通股未来的可销售性产生重大不利影响。

一般风险因素

如果针对我们或我们的任何合作者成功提起任何产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在重症患者身上进行测试相关的产品责任诉讼的固有风险，如果候选产品获得监管部门的批准并投入商业使用，我们将面临更大的风险。尽管在我们进行临床研究的国家/地区有强制性的产品责任保险，但我们不能排除将对我们或我们的合作者提出任何索赔，尽管参加我们临床研究的参与者的产品责任索赔通常会在我们的保险范围内。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论其是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致：

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如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将高度依赖于消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们受到负面宣传，我们可能会受到不利影响。如果我们的任何产品或其他公司分销的任何类似产品被证明或被断言对患者有害，我们也可能受到不利影响。由于我们依赖消费者的看法，患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而导致的与疾病相关的任何不良宣传或其他不良影响都可能对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们有保险，但我们目前的保险范围和进一步临床研究的任何额外保险范围可能不足以支付我们可能产生的所有责任。当我们开始将候选产品商业化时，我们可能需要增加和扩大我们的保险覆盖范围。保险覆盖范围正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们可能拥有的任何保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

汇率波动可能会对我们的经营结果和财务状况产生重大影响。

未来潜在的收入可能来自国外，特别是来自美国。因此，我们的业务和股价可能会受到欧元与这些其他货币之间汇率波动的影响，这也可能对我们报告的运营业绩和不同时期的现金流产生重大影响，例如美元。我们只将我们的融资、我们与基因泰克和罗伊万特的研究合作和许可协议的收益转换为欧元，或者我们预计将根据我们的预算以欧元支付。如果欧元或美元的预计付款发生变化，我们可能会受到汇率风险的影响。目前，我们没有任何其他汇率对冲措施到位。

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未来的收购、战略投资、合作或联盟可能难以整合和/或确定，转移关键管理人员的注意力，扰乱我们的业务，稀释股东价值和/或对我们的财务业绩产生不利影响。

作为我们增长战略的一部分，我们可能会考虑建立合作伙伴关系或收购与我们的业务和运营互补的其他公司、业务、资产或技术。收购、合作、联盟和随后的整合将需要大量的管理、运营和财务资源，并可能导致我们现有业务的资源转移，进而可能对我们的增长和业务运营产生不利影响。我们对潜在收购、伙伴关系或联盟的任何评估都必须基于有关运营、盈利能力和其他事项的假设，这些假设随后可能被证明是不正确的。未来的收购和联盟以及其他投资可能不会产生预期的协同效应或表现与我们的预期一致。整合新收购业务的成本和持续时间也可能大大超出我们的预期。我们也有可能找不到合适的收购目标、战略投资或合作伙伴。我们无法发现这样的机会，或者我们无法完成这样的交易，可能会对我们的竞争力和增长前景产生负面影响。任何这些事态发展都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们预计不会支付现金股息，因此，股东必须依靠股票升值来获得投资回报。

我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值将是您投资的唯一收益来源。寻求现金股利的投资者不应投资于我们的普通股。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。我们不能向您保证分析员会报道我们或提供有利的报道。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

第4项：公司情况

A.介绍公司的历史和发展

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于开发高度靶向的癌症免疫疗法。我们的候选产品代表了一种癌症治疗的创新方法，旨在利用人体自身的免疫防御系统来对抗肿瘤细胞。人类防御军火库中最强大的细胞是被称为天然免疫细胞(NK细胞和巨噬细胞)和T细胞的各种白细胞。利用我们适合用途的岩石^®在这一平台上，我们开发了专有的下一代双特异性抗体，即所谓的天然细胞结合蛋白(ICE^®)，它们旨在引导先天免疫细胞，并建立与癌细胞的桥梁。我们的先天细胞激活剂有能力使先天免疫细胞接近肿瘤细胞，并触发下跌的激活，导致癌细胞的破坏。由于它们具有四个结合域的新的四价结构，我们的天然细胞激活剂以高亲和力与其靶标结合。正在探索不同的剂量方案，以改善经过大量预处理的患者群体的暴露情况。基于它们的作用机制以及我们迄今产生的临床前和临床数据，我们相信，我们的候选产品作为单一疗法和/或联合疗法，可能最终会改善癌症患者的应答率、临床结果和生存率，并最终可能成为现代靶向肿瘤护理的基石。在我们在天然细胞结合领域的领先地位的基础上，我们开发了新的抗体形式，有可能根据不同的适应症和环境量身定做天然细胞结合治疗。

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我们成立于2000年，基于德国海德堡德国癌症研究中心(DKFZ)梅尔文·利特尔教授领导的团队开发的技术。

我们专注于通过FcgRIIIA(“CD16A”)受体(一种关键的激活受体)与天然细胞特异性结合的抗体，建立了一套临床和临床前的天然细胞结合双特异性抗体管道，旨在激活天然免疫和获得性免疫。与各种T细胞结合技术相比，我们的先天细胞结合者似乎具有更好的安全性，并有可能通过增强先天免疫和获得性免疫的串扰来实现更有效和更深入的免疫反应。我们分子的安全性使它们适合作为联合疗法(例如，与CPIs、过继NK细胞或细胞因子)开发。

我们正将我们的开发努力集中在三个项目上，我们保留了这三个项目的全部全球商业权：acimtamig、AFM24和AFM28。由于我们的四价双特异性抗体可以被设计成与各种癌细胞上已知的不同抗原结合，我们的候选产品可以被开发用于治疗不同的癌症适应症。我们打算在临床上开发我们的候选产品来治疗高度医疗需求的适应症，包括作为一种抢救疗法，用于使用标准疗法治疗后复发的患者，或对这些疗法无效的患者，这意味着他们对标准疗法的治疗无效，我们统称为R/R患者。这些患者的预期寿命有限，治疗选择也很少。我们相信，这一策略将允许更快地获得批准，与具有更多治疗选择和更多患者群体的适应症相比，可能需要较小的临床研究。我们相信，通过一个规模小而敬业的营销和销售团队，可以有效地瞄准肿瘤学的这种专业细分市场。我们目前打算在美国和/或欧洲建立一支商业销售队伍，以便在我们的候选产品获得批准时将其商业化。

我们还看到了将我们的天然细胞激活剂与其他利用免疫系统对抗癌细胞的药物相结合的临床开发机会，如CPIs、过继NK细胞转移和细胞因子。癌症免疫疗法的这种组合最终可能被证明对更多处于疾病早期阶段的患者群体有益，而不仅仅是R/R疾病。

我们的主要设施位于曼海姆的Gottlieb-Daimler-Straúe 2，我们在那里雇佣了70名员工，其中约74%拥有高级学历。截至2024年3月15日，我们的员工总数为78人(相当于76名全职员工)。2024年1月8日，我们宣布裁员约50%，这在员工人数中已经预料到了。关于与裁员相关的风险的更多信息，见项目3.D：“风险因素”。

2009年，我们成立了AbCheck s.r.o。(“AbCheck”)，我们之前100%拥有的、独立运营的抗体筛查平台公司，位于捷克共和国。2023年12月，我们达成最终协议，将AbCheck出售给Ampersand Biomedics。

我们的法律和商业名称是Affimed N.V.，我们是一家根据荷兰法律注册成立的上市有限责任公司(NAAMLOZEVENOTSCHAP)。我们的主要执行办公室位于德国曼海姆戈特利布-戴姆勒-斯特拉大街2,68165，我们的电话号码是(+49)621560030。

自成立以来，我们的主要支出一直是我们的研发费用。到目前为止，我们一直依靠发行股权证券和贷款来为我们的业务提供资金。有关详情，请参阅“项目5.营运和财务回顾及展望”。

美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含有关发行人的报告和其他信息，这些发行人和我们一样，以电子方式在美国证券交易委员会备案。该网站网址为www.sec.gov。我们的网站可以在www.affimed.com上找到。本公司网站上的信息并未以引用方式并入本年度报告，您不应将本公司网站上的信息视为本年度报告的一部分。

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B.业务概述

我们的战略

我们的目标是通过激活天然免疫(如NK细胞和巨噬细胞)为有需要的患者开发新的治疗方案，这是人体抗击癌症的第一道防线。我们正在开发单剂和联合疗法来治疗各种癌症。我们的专有抗体平台ROCK^®，有潜力提供几种独特类型的下一代四价抗体形式，包括双特异性先天细胞重组子。基于这些产品的独特性质和作用机制（已证明具有临床前和/或临床活性），我们相信我们的候选产品（单独或组合）最终可能成为改善癌症患者临床结果的关键因素。我们实现这一目标的战略的关键要素是：

我们的优势

我们相信，由于以下几个因素，我们在开发基于先天免疫的癌症免疫疗法方面处于领先地位：

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我们的管道

我们正在开发一种治疗癌症的天然细胞激活剂流水线，如下所示：

Acimtamig

我们最先进的候选人，acimtamig，是一流的ICE^®专为治疗某些CD30阳性(“CD30+”)恶性肿瘤而设计，包括HL和某些非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)。Acimtamig选择性地与CD30和CD16A结合，CD30是临床验证的靶点，CD16A是NK细胞和巨噬细胞表面表达的整膜糖蛋白受体，触发信号下跌，导致CD30+肿瘤细胞的破坏。与传统的全长抗体不同，阿西他米不与CD16B结合，CD16B阻止与其他类型的细胞结合，E.g..、中性粒细胞，并在第158位与CD16A多态具有相同的亲和力。此外，阿西他米与CD16A的结合亲和力大约是单抗(MAbs)的1000倍，从而显著提高了效力和疗效，正如临床前证明的那样。

LignICE-203第二阶段研究

Acimtamig目前正在接受联合治疗的研究^®在LLumICE-203中，这是一项开放标签、多中心、多队列的2期研究，评估该疗法对复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的疗效和安全性。美国食品和药物管理局于2023年9月授予快车道称号。

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LuumICE-203建立在Acimtamig(AFM13-104)1/2期试验(NCT04074746)的临床结果的基础上，在该试验中，研究人员评估了Acimtamig与脐带血来源的自然杀伤细胞联合用于CD30阳性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的深度预处理患者的临床结果。到目前为止，这项试验的数据显示，在晚期、多难治性患者中取得了突出的临床效果。在32例采用推荐的第2期剂量水平治疗的R/RHL患者中，客观缓解率(ORR)达到97%，完全缓解率(CR)为78%。中位无事件生存期(EFS)为9.8个月，84%的患者在12个月时存活。中位有效时间(DOR)为8.8个月。值得注意的是，患者接受了大量的预治疗(之前7条线的中位数)，接受了检查点抑制剂(CPIs)和布妥昔单抗维多丁(BV)，并且对他们最近的治疗无效。此外，患者接受了最多4个周期的治疗，治疗耐受性良好，没有出现细胞因子释放综合征(CRS)、移植物抗宿主病(GvHD)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

2022年11月，我们宣布与Artiva合作，目标是推动acimtamig和allNK的组合开发^®成为一项潜在的注册授权研究。2023年1月，FDA发布了一份书面回应，回应了我们关于acimtamig/allNK的预研新药会议要求^®R/RHL联合应用联合治疗，探查臂评估R/R CD30+淋巴瘤联合治疗。根据FDA的书面答复，我们在2023年第二季度提交了IND申请并获得了FDA的批准。我们于2023年10月开始登记参加这项研究。

AFM13-202(重定向研究)

在CD30+R/R PTCL患者的2期研究(“重定向”研究)中，Acimtamig被作为单一疗法进行研究。2023年4月，首尔三星医学中心血液肿瘤学教授、该研究的主要研究员Won Seog Kim博士在美国癌症研究协会(AACR)年会上发表了这项研究的最终结果，证实acimtamig单一疗法在治疗R/R PTCL患者方面显示出有效性，并具有不同的安全性。主要疗效评价标准为ORR为32.4%，CR为10.2%。关键的次级和探索性结果指标包括安全性、反应的耐久性、无进展生存率和总生存率。中位生存期2.3个月，中位无进展生存期(PFS)3.5个月，中位总生存期(OS)13.8个月。PFS和OS与目前批准的治疗R/R PTCL的方法相当。在所有PTCL亚型中，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(“AITL”)患者的ORR(53.3%)和CR(26.7%)最高，各亚型之间的DOR无显著差异。阿西他米的安全性得到了很好的管理，并且与先前报道的阿西米格先前和正在进行的临床研究的数据一致。最常见的不良反应是IRR(25%)、中性粒细胞减少(10.2%)和发热(8.3%)。没有观察到阿司他米相关的致命毒性。

AFM24

我们的第二个候选基因AFM24是一种四价、双特异性EGFR和CD16A结合的ICE^®。AFM24旨在解决与当前治疗性抗EGFR单抗相关的局限性，如毒性或治疗耐药性，同时还通过激活靶向表达EGFR的实体肿瘤的固有免疫而不是抑制EGFR介导的信号转导来提供更好的疗效和安全性的潜力。AFM24在人类第一阶段1/2a试验中作为单一疗法进行了研究，并在两个联合临床试验中进行了研究，这些试验研究了AFM24与过继NK细胞和PD-L1抑制剂阿特唑珠单抗的关系。他说：

2023年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，我们宣布打算将AFM24的未来临床开发重点放在与阿泰唑单抗(AFM24-102)的结合上，以及停止AFM24-101(单一疗法)和AFM24-103(AFM24与SNK01自体NK细胞的组合)。我们预计，由于我们决定进行重点临床开发，2024年AFM24的研究和开发费用将比2023年减少。

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AFM24-101第1/2期研究

2023年6月，在ASCO年会上，我们公布了研究ICE的AFM24-101阶段1/2研究的EGFR突变NSCLC扩展队列的安全性和有效性数据^®AFM24为单用药。一个EGFR突变的NSCLC队列是AFM24-101开放标签、非随机、多中心、1/2a期研究(NCT04259450)的一部分，该研究调查了AFM24单一疗法在晚期或转移性EGFR+实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。其他被调查的队列包括结直肠癌(CRC)和肾癌(RCC)。在计划的中期分析中，15名EGFR突变的非小细胞肺癌患者和2个既往治疗路线的中位数已经接受了11剂AFM24的治疗。截至截止日期，数据显示，在15名接受大量预治疗的患者中，有7名患者的临床活动和抗肿瘤活性的信号，包括2名确诊的部分反应和5名病情稳定的患者，客观有效率为13%，疾病控制率为47%。在介绍的同时，我们宣布打算将AFM24的近期临床开发重点放在与阿替唑珠单抗(“AFM24-102)”的结合上，并宣布停止使用AFM24-101。作为这些发现的结果，将EGFR突变队列添加到AFM24与阿替唑单抗结合的研究中。

AFM24-102阶段1/2a研究

AFM24-102是一项1/2a期的开放标签、非随机、多中心、剂量递增和扩展研究，评估AFM24与PD-L1抑制剂atezolizumab联合用于治疗经以前的抗癌疗法(NCT05109442)治疗后病情进展的选定EGFR表达的晚期实体恶性肿瘤患者。

截至1月4日，在EGFR-wt NSCLC进行的1/2a AFM24-102期试验的最新临床反应报告了4个确认的反应，包括1个CR和3个PR，在15名经过大量治疗的可评估患者中有7个稳定的疾病，疾病控制率为73%。特别重要的是，四名应答者中有三名从未对PD(L)1治疗取得客观反应，并且唯一对包含PD1的治疗有反应的患者对双重化疗加PD1的组合有反应，因此即使在这名患者中，PD1治疗的作用也不清楚。根据来自EGFRUT NSCLC队列的有希望的反应数据，该公司将登记患者扩大到40名。此外，该公司继续为计划中的25名患者参加EGFR-MUT NSCLC队列。

来自15名EGFR野生型NSCLC患者的成熟PFS数据和EGFR突变NSCLC队列的初步疗效预计将于2024年第二季度公布。

AFM24-103(与SNK01自体NK细胞结合)

2023年8月，来自剂量升级阶段的ICE安全性和有效性数据^®AFM24与NKGen Biotech的SNK01(自体非转基因NK细胞)联合用于晚期或转移性EGFR表达的实体肿瘤患者(NCT05099549)，在日本横滨举行的ASCO突破会议的海报演示中公布。截至2023年6月，有7名患者接受了AFM24和SNK01的联合治疗，平均以前接受过5种治疗。没有观察到意想不到的或剂量限制的毒性，药代动力学(PK)特性类似于AFM24单一疗法。最好的客观反应是在7名患者中有3名患者病情稳定，包括经过大量预处理的微卫星稳定型结直肠癌(MSS CRC)患者。尽管有这些数据，我们和NKGen Biotech共同决定停止目前的研究。根据我们的NK细胞联合治疗acimtamig的经验，我们正在评估更好的选择，以促进AFM24与同种异体现成NK细胞产品的发展。

AFM28

我们全资拥有的第三家洲际交易所^®AFM28是一种与CD123结合的分子，CD123是髓系恶性肿瘤的既定靶点。我们选择CD123是因为它在AML患者的白血病原始细胞和白血病干细胞上几乎普遍表达，无论是在诊断时还是在复发时，并且与细胞遗传学风险无关。AFM28正在被开发用于治疗AML患者。AFM28的临床开发计划既作为单药，也计划与现成的同种异体NK细胞产品结合使用。

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AFM28-101

2022年6月，我们向FDA提交了AFM28的IND。根据FDA对剂量递增研究设计的反馈，我们做出了自愿撤回IND的战略决定，并将AFM28的早期临床开发集中在美国以外的司法管辖区。我们在2023年第一季度开始招募1期临床研究，并在西班牙和法国招募患者参加研究。

AFM28在R/R AML的多中心第1阶段开放标记剂量递增研究(AFM28-101)中进行研究。2023年3月，我们宣布了第一名患者在先天细胞激活剂(ICE)的第一阶段多中心、开放标签、人类剂量递增研究中的剂量^®CD123阳性R/R AML患者的AFM28单药治疗在我们的临床前模型中，AFM28有效地将NK细胞定向到CD123阳性的白血病细胞，包括白血病母细胞、LSCs和白血病祖细胞，导致AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者样本中它们的耗竭。截至2024年2月底，我们完成了第五个队列(250毫克)的登记，在多中心第一阶段开放标签剂量递增研究(AFM28-101)的第六个队列中招募患者。在先前接受治疗的队列中，没有报告剂量限制毒性。AFM28的进一步临床开发计划与一种现成的同种异体NK细胞产品相结合。

免疫系统与癌症背景

免疫系统

人类免疫系统的特征是早期的、非特异性的初始反应，称为先天免疫，以及适应致病或致瘤抗原的高度特异的反应，称为适应性免疫。尽管人类免疫系统通常能够识别异物或异常细胞，但癌细胞已经开发出高效的方法来逃避免疫系统的监视和防御机制。因此，免疫细胞，如NK细胞和巨噬细胞(天然免疫系统的一部分)和T细胞(适应性免疫系统的一部分)无法识别肿瘤细胞是外来的或异常的，因此无法对抗它们。

对细胞和分子肿瘤免疫学基本原理的更好理解已经确定了许多增强免疫系统以治疗癌症的方法，包括启动/增强免疫系统、T细胞调节、减少肿瘤微环境中的免疫抑制和增强适应性免疫。这一新的医学领域被称为癌症免疫疗法，有可能为各种肿瘤类型提供适应性和持久性的癌症控制。我们的摇滚^®基于平台的免疫细胞活跃器(ICE^®)使NK细胞、巨噬细胞或T细胞与癌细胞直接相互作用，导致肿瘤细胞被摧毁。

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癌

癌症是一组广泛的疾病，在这些疾病中，细胞以不受控制的方式分裂和生长，形成恶性肿瘤，可以侵袭身体的其他部位。在正常组织中，新细胞生长和细胞死亡的速度受到严格控制并保持平衡。在癌症组织中，由于基因突变，这种平衡被破坏，导致细胞生长不受控制，从而导致肿瘤形成。虽然肿瘤可以缓慢或快速生长，但分裂细胞仍会积累，组织的正常组织将被扰乱。癌症随后可以通过被称为侵袭和转移的过程扩散到全身。淋巴系统和骨髓中出现的癌细胞被称为血液恶性肿瘤。出现在其他组织或器官中的癌细胞称为实体瘤。

根据美国癌症协会的数据，癌症是美国第二大最常见的死亡原因。在美国，预计2024年将有200多万新的癌症病例被诊断出来，预计将有超过611,720人死于癌症。2019年至2023年期间诊断的所有癌症的5年相对存活率在白人中为69%，在黑人中为65%(https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2024/2024-cancer-facts-and-figures-acs.pdf).根据美国国立卫生研究院国家癌症研究所的估计，2023年美国用于癌症护理的全国支出约为2,090亿美元(https://progressreport.cancer.gov/after/economic_burden).

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射治疗和药物治疗。对于局部疾病的患者，手术和放射治疗特别有效。医生通常对癌症扩散到原发部位以外或无法通过手术治疗的患者使用药物疗法，例如大多数血液系统恶性肿瘤。药物治疗的目标是破坏和杀死癌细胞，或者干扰控制癌细胞增殖、生长和存活的分子和细胞过程。在许多情况下，药物治疗需要联合使用几种不同的药物。在过去的几十年里，药物治疗已经从杀死健康细胞和癌细胞的非特异性药物演变为针对与癌症相关的特定分子途径的药物。

早期的药物治疗癌症的方法是开发被称为化疗或细胞毒性药物的药物，这种药物通过阻止细胞分裂、扰乱细胞代谢或对肿瘤生存和快速生长所需的细胞成分造成损害等机制来杀死快速增殖的癌细胞。虽然这些药物在治疗一些癌症方面是有效的，但细胞毒药物疗法不分青红皂白地发挥作用，杀死健康细胞和癌细胞。由于它们的作用机制，许多细胞毒性药物的治疗窗口很窄，即剂量范围，超过这个剂量范围，毒性会导致不可接受的甚至致命的损害，低于这个剂量，药物就不能有效地根除癌细胞。

药物治疗癌症的下一个方法是开发被称为靶向治疗的药物，包括单抗，它是来自单个亲本细胞的抗体，针对人体内在细胞生长和癌症扩散中发挥作用的特定生物分子。这类药物包括小分子药物和大分子药物，也称为生物制品。随着高度警惕和新的诊断测试，靶向治疗(包括单抗，如赫赛汀^®、Rituxan^®，Erbitux^®和阿瓦斯丁^®以及像Nexavar这样的小分子^®和Tarceva^®)，从而提高了许多癌症患者的总存活率。最近，已经开发出针对其效应器功能进行优化的抗体，也被称为FC优化抗体药物，例如obinutuzumab。这些分子旨在使NK细胞和巨噬细胞更有效地清除癌细胞。

在新兴的抗癌药物治疗中，肿瘤免疫治疗发挥着越来越重要的作用。免疫疗法背后的科学是利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。有不同的方法：疫苗接种、检查点抑制剂、T细胞和天然细胞激活剂，以及嵌合抗原受体(“CAR”-)T细胞。Ipilimumab(伊尔沃伊^®)，Sapuleucel-T(“出处^®)，以及最近的nivolumab(Opdivo^®)，pembrolizumab(“Keytruda”^®和blinatumomab(“Blincyto^®“)是首批进入市场的癌症免疫疗法之一。我们的双特异性抗体为免疫肿瘤学领域增添了进一步的希望。

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我们的技术

我们已经开发出了我们专有的专用岩石^®抗体平台，能够产生一流的多价、多特异性免疫细胞激活剂。我们的抗体已被证明可以重定向先天和获得性免疫细胞。岩石^®使我们能够定制具有高亲和力和亲和力的四价、双特异性免疫细胞结合体，以及针对不同适应症和设置的不同PK谱。撬动这块岩石^®在这一平台上，我们能够针对经过验证的肿瘤学目标生成分子，以解决现有标准治疗的局限性。

我们适合用途的岩石的示意图^(R)站台

我们的摇滚^®Platform为可定制的抗体生成提供了模块化和多功能性，与其他技术不同，旨在提供以下免疫细胞激活剂：

利用我们适合用途的岩石^®在这一平台上，我们开发了专有的下一代双特异性抗体，即所谓的天然细胞结合蛋白(ICE^®)。这些冰块^®分子被设计用来引导和建立先天免疫细胞和癌细胞之间的桥梁。我们的先天细胞激活剂有能力在先天免疫细胞和癌细胞之间创建免疫突触，并触发下跌的激活，从而导致癌细胞的破坏。由于其新颖的四价结构(提供四个结合结构域)，我们的天然细胞结合分子以高亲和力与其靶标结合，并具有半衰期，支持静脉给药和类似mAbs的给药程序，以实现强大的抗肿瘤效果。除了我们的主要候选药物acimtamig、AFM24和AFM28外，我们还有可能开发四价、双特异性抗体格式，有可能根据不同的适应症和环境定制免疫参与疗法。

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先天细胞引擎

我们的特制摇滚^®平台使各种抗体格式的设计和开发成为可能。具体地说，我们与生俱来的细胞定位器具有以下特性：

天然细胞激活剂与天然免疫细胞结合，通过形成免疫突触，使肿瘤细胞能够识别并重新定向到这些肿瘤细胞。然后，这些细胞释放穿孔素，在肿瘤细胞膜上形成气孔，颗粒酶通过这些气孔进入细胞，引发细胞凋亡，导致肿瘤细胞死亡。

四价双特异性天然细胞结合蛋白作用模式的示意图

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天然免疫细胞，如NK细胞和巨噬细胞，通过调节其活性的激活和抑制受体的复杂相互作用来区分健康细胞和外来或异常细胞。虽然天然免疫细胞可以通过FCG受体与天然全长抗体的Fc区结合来诱导细胞毒效应，但我们的ICE^®分子旨在增强天然免疫细胞杀伤靶向肿瘤细胞的活性，因为它们与天然免疫细胞上的CD16A受体结合具有很高的特异性，亲和力大约是基于抗体的抗体的1000倍，比典型的Fc优化的抗体的亲和力高25倍以上。

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CD16A是一种存在于天然免疫细胞(即NK细胞和巨噬细胞)表面的完整膜糖蛋白，但不存在中性粒细胞。经典单抗不仅与CD16A结合，而且据我们所知，还与高度同源的CD16B结合，CD16B是一种亚型，与CD16A只有几个氨基酸不同。CD16B在中性粒细胞上表达，中性粒细胞是数量最多的白细胞，血浆中含有高水平的可溶性CD16B，这些可溶性CD16B是从凋亡的中性粒细胞每天的周转中分解出来的。因此，CD16B可以很容易地与任何基于Fc的抗体形式结合，从而促进这些抗体的靶向介导的药物处置。为了激活和激活先天免疫细胞，我们已经产生了一种高效和特异的人类抗体，该抗体专门针对CD16A受体，而不与CD16B发生交叉反应。这种抗体还以同样的亲和力与两种CD16A同种异型(氨基酸158与Valine或苯丙氨酸结合)结合，这种多态已被证明降低了上市的经典抗体，如曲妥珠单抗或elotuzumab的疗效(见下图)。

天然细胞激活物与CD16A(高亲和力和低亲和力遗传变异(同种异型)分别为158V和158F)和CD16B(SH、NA1和Na2同种异型)的结合，后者没有反应(即没有结合)

我们的先天细胞结合因子acimtamig与先天免疫细胞上的CD16A和CD30结合，CD30是一种在恶性细胞上发现的受体，这些细胞与淋巴瘤有关，包括HL和T细胞淋巴瘤。

CD30阳性恶性肿瘤

CD30是不同血液系统恶性肿瘤的细胞膜蛋白和肿瘤标志物，包括PTCL、CTCL、HL和DLBCL(定义如下)。

HL是淋巴瘤的一种，是一种起源于被称为淋巴细胞的白细胞的癌症。美国每年约有9000例新发HL病例，北美、欧盟和日本每年约有2万例新发病例。根据疾病阶段的不同，新诊断的HL患者主要采用化疗治疗，有时结合放射治疗或Adcetris等靶向治疗。^®。目前的初始标准方案是高度有效的，但与急性和慢性毒性有关。许多患者对最初的标准治疗无效或复发，我们认为这些患者每年在北美、欧盟和日本总共约有4000-6000名患者。

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阿德塞特里斯^®是第一个被批准的针对HL患者的靶向治疗。阿德塞特里斯^®靶点CD30，与阿昔他米靶点相同，但作用模式不同，作为靶向化疗，而不是靶向免疫治疗。作为抗体-药物结合物，Adcetris^®向携带CD30抗原的细胞传递毒素(单甲基金黄色E)。药物结合物被肿瘤细胞内化，然后被破坏。在2期临床研究中，Adcetris^®治疗R/RHL患者的总有效率为75%，CR率为34%。然而，Adcetris治疗后的中位数PFS^®是5.6个月。此外，这种治疗还与相当多的不良反应有关，如中性粒细胞减少(中性粒细胞减少)和神经病变(周围神经系统受损)。

FDA和EMA批准nivolumab用于ASCT和Adcetris后复发或进展的R/R CHL患者^®在2016年。2017年，FDA批准加速批准，欧盟委员会批准pembrolizumab用于在3个或更多先前治疗方案后复发的成人和儿童R/R chl患者，欧盟委员会批准pembrolizumab用于ASCT和Adcetris失败的R/R chl成人患者^®，或不符合移植条件并未通过Adcetris的患者^®。2020年，FDA批准了Pembrolizumab在R/R chl中的扩展标签。抗PD-1抗体(nivolumab和pembrolizumab)在Adcetris后对R/R慢性淋巴细胞白血病患者的总应答率^®为66%至69%，完全缓解率为14%至25%。

除HL外，CD30+的其他血液系统恶性肿瘤还包括T细胞淋巴瘤(TCL)。美国约4%的新癌症病例是非霍奇金淋巴瘤(SEER数据库)。2023年，美国约有80,500例新确诊的非霍奇金淋巴瘤病例(SEER估计)。所有NHL中有5%-10%是PTCL，这意味着。美国每年有4000-8000例新诊断的PTCL病例，其中约50%-70%为CD30阳性。我们估计，北美、欧盟和日本每年大约有4,000-6,000例R/R CD30+PTCL癌症病例。

EGFR阳性的恶性肿瘤

目前实体肿瘤的治疗选择包括手术、化疗、放射治疗和靶向治疗的组合。虽然化疗或放射治疗在历史上是标准的治疗策略，但目前特定的肿瘤特征指导着针对个别患者的最佳治疗方案的决策。这导致了创新治疗的实施，作为许多实体肿瘤的标准护理，包括单抗和酪氨酸激酶抑制剂。

EGFR是这些靶向治疗的一个重要靶点，在多种实体肿瘤中都有表达，被认为是治疗的有效靶点。艾比妥^®和Vectibix^®是被批准用于治疗大鼠肉瘤(RAS)的抗EGFR单抗-野生型转移性CRC，约占所有CRC患者的45%-50%。然而，Erbitux^®和Vectibix^®对柯尔斯滕大鼠肉瘤(KRAS)突变的结直肠癌无效。激活的KRAS突变使RAS处于结构性激活状态，绕过了EGFR靶向抗体产生的信号转导抑制。此外，Erbitux^®也被批准用于治疗局部晚期和复发/转移性头颈癌。抗EGFR单抗Necitumumab被批准用于肺鳞状细胞癌。

除了这些批准的适应症外，还有来自早期临床研究的抗EGFR单抗在广泛的不同适应症中的临床活性信号。

免疫疗法在实体肿瘤中发挥着越来越大的作用。PD-1和PD-L1 CPIs已被批准用于治疗许多不同类型的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、胃/胃食道癌、膀胱癌和头颈癌。许多关于癌症免疫疗法的研究正在进行中。预计免疫疗法将在实体瘤的标准治疗中发挥越来越大的作用。然而，即使有了这些进展，对于大多数晚期肿瘤，特别是转移性肿瘤，治愈仍然是例外，对于实体肿瘤，医学上对新的安全治疗方法的需求仍然很高。

CD123阳性恶性肿瘤

CD123又称白介素3受体α链(IL3Rα)，是一种细胞因子受体，在包括急性髓系白血病和高危骨髓增生性肿瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤中过度表达。重要的是，CD123在白血病干细胞、祖细胞和白血病母细胞上均有表达，而在急性髓系白血病的非恶性组织中表达有限。CD123在AML中的过度表达与增殖活性增强、预后不良有关，并与残留疾病的存在呈正相关。

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AML起源于造血干细胞(HSC)或祖细胞，它们获得遗传和/或表观遗传突变，但保留自我更新特性，并可以维持和/或传播疾病，例如通过白血病干细胞。因此，去除AML中表达CD123的细胞有可能通过根除健康组织中毒性有限的白血病干细胞来减轻疾病负担，延缓或防止疾病复发。因此，CD123是CD123靶向治疗的一个有趣的靶点。

然而，CD123靶向的方法，如基于IgG1的抗体或T细胞结合物，到目前为止显示出有限的有效性和安全性。临床上最先进的T细胞结合分子FLOTUZUMAB和VIBIBOTAMAB需要持续给药方案和/或与输液相关反应(IRR)和细胞因子释放综合征(CRS)的风险相关，而Fc增强的基于IgG1的抗体talaco tuzumab的开发因疗效和毒性迹象不足而终止。

我们的候选产品

我们目前的开发流程包括三种不同的候选产品，我们保留其全部商业权：acimtamig、AFM24和AFM28。最初，我们打算寻求医疗需求高，以及有大量病人需要在抢救环境中接受治疗的适应症。这一未得到满足的医疗需求可能意味着我们的疗法可能会在加速的基础上获得批准。如果我们的候选产品获得批准作为抢救疗法，我们计划探索它们是否也可以用作一线或二线治疗，最有可能与构成现有护理标准的一种或多种治疗相结合。我们所有的候选产品都有可能瞄准几个适应症，这可能代表着未来巨大的额外商业机会。

Acimtamig(AFM13)

概述

Acimtamig是一种一流的天然细胞结合蛋白，可与表达CD30的肿瘤细胞和CD16A表面蛋白高亲和力结合，激活NK细胞和巨噬细胞。Acimtamig是静脉给药，具有几个有利的特点：

到目前为止，我们已经产生的临床和临床前数据表明，阿西他米似乎与Adcetris有很好的区别。^®，一种被批准的针对HL和TCL患者的靶向治疗。尽管acimtamig使用与Adcetris相同的靶点^®，即CD30，这两种化合物在作用机制上有根本的不同。阿德塞特里斯^®是一种靶向化疗，而阿司他米是一种靶向免疫疗法。阿德塞特里斯^®将一种毒素(单甲基金黄色E)传递给携带CD30受体的细胞，细胞在内化并从抗体中释放后，在毒素的作用下被杀死。相比之下，阿西他米不需要进入细胞，而是作为CD30受体和CD16A阳性免疫细胞之间细胞表面的连接物。一旦细胞接触，免疫细胞的杀伤活动就会被触发。

肿瘤细胞具有激活多药耐药系统(MDR)的能力，我们认为这可能有助于对Adcetris的耐药性的发展^®。然而，多药耐药并不影响像阿西他米这样的免疫疗法的疗效。我们认为，这种差异不仅可以转化为阿昔他米对阿昔洛韦复发患者的疗效。^®治疗，但最终转化为更长期的临床益处。此外，Adcetris的靶外毒性^®毒素单甲基金黄色E会导致严重的中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少)和神经病变(对周围神经系统的损害)。我们相信阿西他米可以避免这些副作用，因为它不会将单甲基金葡胺E等毒素引入细胞。因此，acimtamig可以处理Adcetris^®‘安全限制。

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Acimtamig在美国和欧盟获得了治疗HL的孤儿药物地位，并在美国获得了治疗T细胞淋巴瘤的药物。

阿司他米单药治疗T细胞淋巴瘤的临床研究进展

2023年4月，我们宣布了我们的第二阶段重定向研究的最终结果，这是一项关于阿西他米作为单一疗法治疗CD30+PTCL的R/R患者的注册指导研究。研究结果由首尔三星医疗中心血液肿瘤学教授、这项研究的主要研究员金元锡博士在AACR年会上公布，并证实acimtamig单一疗法在治疗R/R PTCL患者方面显示出有效性，并具有不同的安全性。主要疗效评价标准为ORR为32.4%，CR为10.2%。关键的次级和探索性结果指标包括安全性、反应的耐久性、无进展生存率和总生存率。中位DOR为2.3个月，中位PFS为3.5个月，中位总生存期为13.8个月。PFS和OS与目前批准的治疗R/R PTCL的方法相当。在所有PTCL亚型中，AITL患者表现出最高的ORR(53.3%)和CR(26.7%)，其DOOR在不同亚型之间没有显著差异。阿西他米的安全性得到了很好的管理，并且与先前报道的阿西米格先前和正在进行的临床研究的数据一致。最常见的不良反应是IRR(25%)、中性粒细胞减少(10.2%)和发热(8.3%)。没有观察到阿司他米相关的致命毒性。

根据在阿西米格(AFM13-104)研究中阿西他米与脐带血来源的NK细胞联合在HL中看到的令人信服的数据--如“阿西他米联合过继NK细胞的临床发展”一节所述--我们认为与allNK的联合^®有更高的可能性提供增强的抗肿瘤活性和更持久的临床益处，以满足PTCL患者群体中未得到满足的需求。因此，我们不打算寻求加速批准acimtamig单一疗法在PTCL中的应用，并将重点投资于acimtamig和allNK的联合临床开发。^®.

我们之前还支持由纽约哥伦比亚大学的研究人员领导的1b/2a期阿昔他米治疗以皮肤表现的R/R CD30+淋巴瘤患者。除了确定临床疗效外，这项研究还具有转化性，旨在允许进行系列活组织检查，以评估肿瘤微环境中的NK细胞生物学和肿瘤细胞杀伤。这项研究的最终临床有效性和安全性分析在2020年12月的ASH年度会议上公布。在15名患者(剂量1.5-7.0 mg/kg)中，阿西他米耐受性良好，作为单一药物显示出治疗活性，ORR为42%(14名患者中有6名，1名患者未进行评估)。详细观察了1例CR、5例PR和5例稳定期(“SD”)。生物标志物相关性分析显示，治疗过程中循环NK细胞(CD56+CD3-、CD56+CD16+、NKp46+)下降，治疗后恢复。此外，与无应答者相比，应答者循环NK细胞上CD69的表达增加。肿瘤活检显示，与无反应组相比，有效组治疗前CD56+NK细胞的渗入增加，而循环中的CD4+CD25+T细胞(Tregs)较无反应组减少。

阿司他米联合过继自然杀伤细胞的临床研究进展

2016年12月，我们与MDACC进行了临床开发和商业化合作，以评估acimtamig与MDACC脐带血来源的NK细胞产品的结合。MDACC进行了临床前研究，旨在研究其从脐带血中提取的NK细胞与阿司他米联合使用的情况。2018年12月，我们在ASH年会上公布了数据，概述了一种新的预混合产品的成功方法，该产品包含扩增的脐带血来源的NK细胞，负载了acimtamig，以重新定向其针对CD30+恶性肿瘤的特异性。

2020年9月，MDACC在一项1/2期研究中为第一名患者接种了药物。该研究旨在向R/R CD 30+淋巴恶性肿瘤患者给予不同剂量（预复合的NK细胞数量）与脐带血源异源NK细胞预复合的稳定复合物，然后进行三剂阿西米他米格单药治疗。我们为此次合作提供研发费用，并获得全球独家许可，以进一步开发和商业化合作下开发的任何产品。截至2022年12月，共有41名CD 30 + R/R HL和NHL患者（分别为36名和5名患者）接受了预先复合阿西米的cbNK细胞的新型组合治疗。3名患者接受1 x 10治疗⁶、三名患者1 x 10⁷1 x 10的35名患者⁸每公斤体重的acimtamig预复合cbNK细胞。在接受1x 10治疗的35名患者中⁸每公斤剂量水平，31例患者患有HL，4例患者患有NHL。

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截至截止日期，根据研究人员的评估，41名患者中有38名(93%)对治疗取得了客观有效，其中27人为CR27人，11人为PR。在31名HL患者中，RP2D水平为10⁸根据研究人员的评估，每公斤cbNK细胞的有效率和缓解率分别为97%和77%。根据研究人员的评估，在RP2D治疗的4名NHL患者中，3名患者达到了客观缓解，1名患者达到了CR。值得注意的是，没有免疫相关的不良反应，如细胞因子释放综合征、免疫细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病。

2022年11月，我们宣布与Artiva合作，目标是推动acimtamig和allNK的组合开发^®成为一项潜在的注册授权研究。2023年1月，FDA发布了一份书面回应，回应了我们关于acimatmig/allNK的预研新药会议要求^®R/RHL联合应用联合治疗，探查臂评估R/R CD30+淋巴瘤联合治疗。根据FDA的书面答复，我们在2023年第二季度提交了IND申请并获得了FDA的批准。我们于2023年10月开始登记参加这项研究。

2023年12月，我们在美国血液学会(ASH)2023年年会上公布了研究人员发起的试验的最终数据。共有42名患者参加了这项研究，其中36名患者接受了RP2D治疗。在RP2D治疗的36名患者中，有32名是HL患者。所有32名HL患者都接受了多个化疗方案的大量预治疗，所有患者都曾接受过CPIs和BV治疗，在登记时，他们最近的治疗方案对活动性进展性疾病无效。在所有剂量水平中，治疗方案的ORR为93%，CR率为67%；在RP2D治疗的32名HL患者中，治疗方案的ORR为97%，CR率为78%。此外，治疗方案显示出良好的安全性和耐受性，没有任何级别的CRS、ICAN或GvHD病例。轻、中度输液相关反应(IRR)发生率为7.7%。在所有剂量水平中，中位无事件生存期(EFS)为8.8个月，未达到中位总生存期(OS)。在接受RP2D治疗的HL患者中，中位EFS为9.8个月，其中84%的患者在12个月时存活。在接受RP2D治疗的HL患者中，中位DOR为8.8个月，6个月时有72%的患者被评估为CR；30%的完全缓解患者在12个月后仍处于完全缓解状态。

我们之前发表了德国癌症研究中心(DKFZ)的临床前数据，提供了阿西他米通过使NK细胞对IL-2和/或IL-15刺激敏感来调节它们的证据。在本研究中，暴露于阿西他米后，NK细胞表现出增强了IL-2和IL-15介导的增殖和细胞毒作用。这一数据支持了进一步研究我们的NK细胞激活剂与IL-2或IL-15相结合的理论基础，以潜在地实现更深入的临床反应。

阿司他米联合CPIs的临床研究进展

2019年，我们完成了一项1b期临床研究，研究阿西他米与默克公司抗PD-1抗体Keytruda的联合^®(“pembrolizumab”)用于化疗后复发或对Adcetris无效的HL患者^®。这项研究旨在建立联合治疗的剂量方案，并评估其安全性和有效性。在这项研究中，联合用药耐受性良好，观察到大多数不良事件在标准护理下可控，性质为轻度至中度。根据Central Read报告的最高阿司他明剂量水平(7 mg/kg)治疗的24名患者的最佳反应评估数据显示，ORR为88%(24名患者中有21名)，包括46%(24名患者中的11名)完全代谢反应和42%(24名患者中的10名)部分代谢反应(“PMRs”)。

阿西他米的其他临床研究

阿西他米在HL患者中的2a期临床研究于2015年第二季度开始招募。这项研究招募了25名曾接受Adcetris治疗的R/R HL患者^®和/或抗PD1抗体。探索了不同剂量的阿司他米方案，以允许在更多接受严重预治疗的患者群体中改善暴露。最终数据于2020年12月在美国血液学会年会上公布。总有效率为16.6%(95%可信区间，4.5~36.1%)。12个月PFS和OS估计分别为12.6%(95%可信区间3.2-28.9%)和62.0%(95%可信区间39.6-78.1)。阿西他米治疗被认为是耐受性良好的。

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AFM13-101第1期剂量递增临床研究

从2010年9月到2013年4月，我们进行了阿西他米治疗HL患者的1期临床研究，AFM13-101。这项研究中的所有患者都患有严重的预先治疗的R/R疾病，并在研究开始时记录了疾病的进展。该研究的目的是：确定作为一种单一疗法的单周期增加剂量的阿西米格的安全性和耐受性；确定阿西他米的最大耐受量和最佳生物剂量；确定阿西他米的PK谱；分析免疫标记物、NK细胞活性、NK细胞标记物、血清结果标记物和细胞因子释放；评估阿西他米的免疫原性或激发免疫反应的能力；以及评估阿西他米的活性。第一阶段的研究是在德国和美国进行的。我们于2010年5月向PEI提交了第一阶段研究的临床试验申请(“CTA”)，并于2010年6月向FDA提交了IND申请。

这项研究纳入了8个剂量队列中的28名患者(男性16名，女性12名)。在剂量递增部分，24名患者接受了从0.01 mg/kg到7.0 mg/kg的递增剂量的阿司他明，每周剂量计划，为期四周。此外，4名患者每周两次接受4.5 mg/kg的治疗，连续四周。在28名患者中，14名患者患有难治性疾病，其余患者复发。这些患者接受过的HL治疗的中位数为6个(范围从3到11个)。9名患者此前曾接受Adcetris治疗^®.

该临床结果由该研究的首席研究员、科隆大学医院的Andreas Engert教授在2013年卢加诺国际恶性淋巴瘤会议上首次向医学界介绍。Acimtamig显示出可接受的安全性。独立数据监测委员会（“IDMC”）负责持续审查安全数据。得出的结论是，达到了最大可行单次剂量7毫克/公斤，没有任何毒性问题，因此未达到最大耐受剂量。接受4.5毫克/公斤每周两次治疗的四名患者完成了治疗，没有对IDMC提出任何毒性问题。最常见的不良事件是发烧和寒战，总体而言，严重程度为轻度至中度。总体而言，所有不良事件中只有不到30%是严重的。

28例患者中，26例符合疗效评价标准。对于其余两名患者，尚未进行疗效评估。在26名患者中，3名患者部分缓解，13名患者病情稳定，10名患者病情进展为最佳总体反应。除0.04 mg/kg剂量组外，在所有测试剂量水平下均观察到抗肿瘤活性，但在1.5 mg/kg或以上剂量组更明显。本组13例，PR3例(肿瘤缩小>50%)，7例病情稳定，总有效率为23%(3/13)，疾病控制率为77%。

7名患者中有6名对Adcetris无效^®因为他们最近的治疗经历了疾病的稳定(“SD”)，在阿司他米治疗之后。1例出现进展性疾病(“PD”)。某些生物标志物显示出剂量依赖效应，表明大多数有效剂量在1.5毫克/公斤或以上。在所有剂量队列的患者中评估PK数据。观察到全身暴露的剂量比例增加(AUC0-(或在血浆中药物浓度与时间的曲线图上从零到无限的面积，代表随时间的总药物暴露)和Cmax(或在给药后测量的药物在血浆中的最大(或峰值)浓度))。在最高剂量的队列中，在输注后168小时的外周血液中可以检测到阿司他米。1.5 mg/kg以上剂量组的平均半衰期(t1/2)为9-19小时。阿司他米治疗后活化的NK细胞数量增加，以CD69表达为特征。有趋势表明，剂量越大，CD69+NK细胞的增加越明显。此外，CD69水平在给药后上升，并在下一次给药前降至基线水平(见下图)，表明了反映阿昔他米PK的模式。在阿司他米治疗开始时，所有参与研究的28名患者都有可测量的可溶性CD30(“sCD30”)水平。SCD30是由肿瘤脱落的，并且在外周血中可以检测到。24例患者在治疗结束时血清白蛋白水平下降。剂量在1.5 mg/kg或更高的患者都有明显的sCD30降低。

根据第一阶段的数据，我们与专家和当局一起得出结论，阿西他米具有良好的安全性。此外，阿西他米在肿瘤反应和药效学方面表现出活性，甚至在Adcetris中也是如此^®难治的病人。然而，PK和PD表明给药方案必须优化，所测量的临床效果可能低估了阿西他米在HL中的效力。因此，在2a阶段的概念验证研究中，阿司他米的剂量必须为1.5毫克/公斤，必须更频繁地给予，至少持续一段时间；疗程必须长于四周；如果患者在第一个周期，即CR、PR或SD中显示从阿司他明治疗中受益，则必须强制要求进行第二个周期。

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AFM24

概述

我们正在为已知表达EGFR的晚期癌症患者开发AFM24，一种四价、双特异性EGFR和CD16A结合的天然细胞结合蛋白。AFM24被设计成通过天然免疫细胞激活来广泛治疗表达EGFR的实体肿瘤，潜在地避免了安全和突变状态的限制，以及与其他疗法相关的耐药机制。AFM24的独特之处在于，与严重依赖信号或检查点抑制的其他疗法相比，AFM24通过诱导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)来激活固有免疫以杀死实体瘤。我们已经成功地完成了对食蟹猴的毒理学研究，在4周内，剂量水平高达75 mg/kg，即使在高剂量水平也没有观察到毒性。相比之下，西妥昔单抗，一种被批准的抗EGFR抗体，在相同的剂量范围内显示出显著的毒性。

AFM24单药治疗的临床研究进展

2019年11月，我们对AFM24的IND申请通过了FDA要求的30天审查，并对AFM24在已知表达EGFR的晚期癌症患者进行的1/2a期临床试验生效。我们还获得了监管部门的批准，可以在美国以外的司法管辖区开始临床试验。这项研究的最初目标是确定AFM24的最大耐受量和R2PD，并评估其安全性、药代动力学、PD和对已知表达EGFR的晚期癌症患者的初步疗效。这项研究的剂量扩大阶段旨在收集有效性的初步证据，并进一步证实AFM24作为一种单一疗法在具有特定实体肿瘤亚型的患者中的安全性。这项研究于2020年第二季度开始招募患者，根据对安全性、PK和药效学数据(包括暴露和NK细胞CD16A受体占有率)的全面审查，每周480毫克的剂量已被确定为R2PD。最大耐受剂量尚未确定。AFM24单一疗法显示出良好的安全性。在推荐的第二阶段单一治疗剂量下，已经启动了三个扩大队列，包括肾癌(透明细胞)，失败的标准治疗(“SOC”)，包括TKIs和PD1/PD-L1靶向治疗；非小细胞肺癌(“NSCLC，EGFR突变”)，失败的SoC TKIs；以及结直肠癌，化疗失败加上血管内皮生长因子和EGFR靶向抗体。

2023年6月，在ASCO年会上，我们公布了我们正在进行的调查ICE的AFM24-101阶段1/2研究的EGFR突变NSCLC扩展队列的安全性和有效性数据^®AFM24为单用药。AFM24 EGFR突变NSCLC队列是AFM24-101开放标签、非随机、多中心、1/2a期研究(NCT04259450)的一部分，研究AFM24单一疗法对晚期或转移性EGFR+实体肿瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效。其他正在接受调查的队列包括CRC和RCC。在计划的中期分析中，15名EGFR突变的非小细胞肺癌患者和2个既往治疗路线的中位数已经接受了11剂AFM24的治疗。截至截止日期，数据显示，在15名接受大量预治疗的患者中，有7名患者的临床活动和抗肿瘤活性的信号，包括2名确诊的部分反应和5名病情稳定的患者，客观有效率为13%，疾病控制率为47%。在介绍的同时，我们宣布打算将AFM24的近期临床开发重点放在与阿替唑珠单抗(AFM24-102)的结合上，并宣布停止使用AFM24-101。

AFM24联合过继NK细胞的临床研究进展

2021年3月，FDA批准了我们与NKGen Biotech(以前称为NKMax America)共同发起的IND申请，启动了一项人类第一阶段1/2a研究，将AFM24与SNK01 NK细胞结合在一起，用于已知表达EGFR的晚期癌症患者。本研究的目的是确定AFM24与SNK01 NK细胞联合应用的安全性、药代动力学和PD，以及AFM24与SNK01 NK细胞的最大耐受量和R2PD。我们于2021年11月开始参加这项研究。

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2023年7月，我们宣布了一份包含我们ICE临床试验结果的摘要^®AFM24与NKGen Biotech的SNK01(自体非转基因NK细胞)相结合，于2023年8月3日至5日在日本横滨举行的ASCO突破会议上被接受为海报演示文稿。报告包括关于ICE安全性和有效性的剂量递增阶段数据^®晚期或转移性EGFR表达实体肿瘤患者的AFM24第1期研究(NCT05099549)。截至2023年6月，有7名患者接受了AFM24和SNK01的联合治疗，平均以前接受过5种治疗。没有观察到意外或剂量限制的毒性，PK特性类似于AFM24单一疗法。最好的客观反应是7名患者中有3名病情稳定，包括接受大量治疗的MSS CRC患者。尽管有这些数据，我们和NKGen Biotech共同决定停止目前的研究。根据我们对acimtamig的NK细胞联合治疗经验，我们目前正在评估使用同种异体现成NK细胞产品推进AFM24的最佳选择。

此外，在2020年11月，我们与Artiva进行了研发合作，以评估Artiva的冷冻保存、现成的同种异体NK细胞组合的可行性和临床前活性^®和我们的ICE^®分子，建立在早期临床前研究表明协同细胞毒活性的基础上。

AFM24结合CPIS的临床研究进展

2021年2月，我们与罗氏进行了一项临床研究合作，探索AFM24与罗氏PD-L1检查点抑制剂atezolizumab(Tecentriq)的组合^®“)。根据这项合作，我们正在资助并进行一项1/2a期临床试验，以调查AFM24和阿替唑单抗联合治疗晚期EGFR表达的恶性肿瘤的情况，这些患者在使用以前的抗癌疗法治疗后病情恶化。罗氏公司为我们的临床试验提供了阿特唑珠单抗。第1/2a期研究将建立联合治疗的剂量方案，并评估AFM24与阿替唑单抗联合使用的安全性和潜在活性。我们于2021年12月开始参加这项研究。这项研究中剂量递增部分的中期数据在37月份报告^这是2022年11月，癌症免疫治疗学会(“SITC”)年会。在第一次剂量升级队列中评估的3名患者中，2名患者观察到临床活动，1名患者等待截止日的肿瘤评估。在一名胃癌和皮肤转移患者中观察到一名持续确认的PR，该患者在之前的四种治疗方案(包括PD-1抑制剂)后迅速进展，一名胰腺癌患者在4个月以上观察到症状改善的持续稳定疾病。剂量递增在2023年第一季度完成，每周AFM24剂量为480毫克，确认为R2PD。该研究的第二阶段扩展阶段于2023年第一季度启动。

AFM24-102是一项1/2a期的开放标签、非随机、多中心、剂量递增和扩展研究，评估AFM24与PD-L1抑制剂atezolizumab联合用于治疗经以前的抗癌疗法(NCT05109442)治疗后病情进展的选定EGFR表达的晚期实体恶性肿瘤患者。

截至1月4日，在EGFR-wt NSCLC进行的1/2a AFM24-102期试验的最新临床反应报告了4个确认的反应，包括1个CR和3个PR，在15名经过大量治疗的可评估患者中有7个稳定的疾病，疾病控制率为73%。特别重要的是，四名应答者中有三名从未对PD(L)1治疗取得客观反应，并且唯一对包含PD1的治疗有反应的患者对双重化疗加PD1的组合有反应，因此即使在这名患者中，PD1治疗的作用也不清楚。根据来自EGFRUT NSCLC队列的有希望的反应数据，该公司将登记患者扩大到40名。此外，该公司继续为计划中的25名患者参加EGFR-MUT NSCLC队列。

来自15名EGFR野生型NSCLC患者的成熟PFS数据和EGFR突变NSCLC队列的初步疗效预计将于2024年第二季度公布。

AFM28

AFM28旨在与CD123结合，CD123是髓系恶性肿瘤的既定靶点。我们选择CD123是因为它在AML患者的白血病原始细胞和LSCs上几乎普遍表达，无论是在诊断时还是在复发时，并且与细胞遗传学风险无关。AFM28正在被开发用于治疗AML患者。

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目录表

临床前数据表明，AFM28通过NK细胞介导的ADCC有效地耗尽原代CD123+肿瘤细胞，并有望有效地靶向白血病原始细胞和LSCs。AFM28的高结合亲和力、强大的NK细胞激活和低风险的靶细胞溶解表明AFM28优于先前开发的基于FC增强的抗CD123抗体和T细胞的治疗方法。在食蟹猴毒理学模型中，AFM28耐受性良好，并显示出预期的药效学活性。AFM28的临床开发计划既作为单药，也计划与现成的同种异体NK细胞产品结合使用。

AFM28-101

2022年6月，我们向FDA提交了AFM28的IND。根据FDA对剂量递增研究设计的反馈，我们做出了自愿撤回IND的战略决定，并将AFM28的早期临床开发集中在美国以外的司法管辖区。我们在2023年第一季度开始招募进入第一阶段临床研究。

AFM28在R/R AML的多中心第1阶段开放标记剂量递增研究(AFM28-101)中进行研究。2023年3月，我们宣布了第一名患者在先天细胞激活剂(ICE)的第一阶段多中心、开放标签、人类剂量递增研究中的剂量^®)AFM28单一治疗CD123阳性R/R AML患者。在我们的临床前模型中，AFM28有效地将NK细胞定向到CD123阳性的白血病细胞，包括白血病母细胞、LSCs和白血病祖细胞，导致AML和MDS患者样本中它们的耗竭。截至2024年2月底，我们完成了第五个队列(250 Mg)的登记，招募了第六个队列中的患者。在先前接受治疗的队列中，没有报告剂量限制毒性。AFM28的进一步临床开发计划与一种现成的同种异体NK细胞产品相结合。

协作

我们已经就我们的一些开发项目达成了战略合作。作为我们业务发展战略的一部分，我们的目标是增加我们研究合作的数量，以便从我们的平台获得进一步的价值，并进一步开发它们的潜力。我们目前材料合作的关键条款总结如下。我们相信，我们的合作有助于验证和更快地推进我们的发现努力、技术平台和候选产品。作为我们业务发展战略的一部分，我们的目标是进行更多的合作，以便从我们的平台获得更多价值，并更充分地利用其潜力。

Artiva生物治疗学

概述

2022年11月1日，我们与Artiva签订了一项合作协议，将用于人类或动物的任何用途的联合疗法的临床开发和商业化，包括我们的产品，包括acimtamig和allNK^®(“阿蒂瓦协定”)。截至《阿蒂瓦协议》生效之日，联合开发计划包括以下迹象：CD30+HL和PTCL。虽然最初的合作仅限于美国，但应我们的要求，各方将真诚地讨论将合作扩展到某些其他领土。

协作协议

就联合疗法的临床开发而言，Artiva已向Affimed授予了独家许可；就根据Artiva协议推广联合疗法而言，根据Artiva的专利和专有技术，Affimed获得了非独家、不可转让(关联公司和利益继承人除外)、免版税和不可再许可(某些例外)的许可。根据我们的专利和专有技术，我们已授予Artiva非独家、不可转让(关联公司和利益继承人除外)、免版税许可和不可再许可(某些例外)许可，用于根据Artiva协议进行的联合疗法的临床开发。

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根据阿蒂瓦协议和双方商定的发展计划的条款，我们将主要负责联合疗法的开发、相关临床试验的进行以及临床开发期间监管材料的准备和归档。Artiva将支持我们的发展，特别是通过提供Allnk^®以及将用于临床试验的某些其他产品。Affimed将拥有根据共同协调的推广计划推广联合疗法的唯一权利和责任。

每一方都必须作出商业上合理的努力，履行《阿蒂瓦协定》和发展计划赋予它的任务。我们还必须使用商业上合理的努力来申请联合治疗的IND，并在一定的时间范围内为第一批患者提供药物。此外，作为联合疗法的一部分，每一方都必须使用商业上合理的努力来获得和保持将其产品商业化所需的监管批准。双方还必须做出商业上合理的努力，根据共同商定的临床需求计划(构成开发计划的一部分)供应各自的产品，以满足临床试验所需的数量，并根据共同商定的商业需求预测(将在商业阶段滚动每季度更新一次)实现商业化。

在《阿蒂瓦协议》的有效期内，除某些例外情况外，任何一方或其附属公司不得在临床上开发或商业化《阿蒂瓦协议》以外的任何产品或疗法，包括其产品在该地区的任何适应症，包括在《阿蒂瓦协议》下的发展计划中。此外，在ARTIVA协议的有效期内，除某些例外情况外，我们不得将阿西他米与其他NK细胞结合，并且ARITVA不得在临床上开发或商业化阿西他米，也不得将任何直接和特定结合CD30的产品商业化。

Artiva协议的财务条款规定，Affimed将负责与开发联合疗法相关的所有成本(包括所有临床试验成本)，但我们和Artiva将各自承担与FDA要求的任何验证性临床试验的执行相关的成本和开支的50%。Artiva将独自承担Artiva BioTreateutics为提供AllNK而产生的所有费用^®以及临床试验中使用的某些其他产品。此外，根据ARTIVA协议，双方同意相互付款，以获得作为联合疗法一部分的双方从各自产品的商业销售中产生的收入的67%/33%(Affimed/Artiva)(这种付款义务在合作专利和数据排他性到期或进入生物相似市场时逐个国家到期)。

每一方都将拥有仅构成对其各自背景知识产权的改进或增强的知识产权。根据Artiva协议，在执行开发过程中产生的其他发明将由Affimed和Artiva共同拥有。根据《阿蒂瓦协议》进行的临床试验所产生的临床数据应为共同所有，前提是在该等数据发布之前，双方在合作之外对该等数据的使用有一定的限制。

双方的合作将由一个关于开发的联合指导委员会(“JSC”)和一个关于商业化的联合商业化委员会(“JCC”)监督，每个委员会都由Affimed和Artiva的同等人数的代表组成。如果联委会或联委会不能就某一特定事项达成协议，争端应升级到由任何一方的两名执行成员组成的联合执行委员会(“联委会”)。我们将拥有JEC的最终决策权，前提是某些事项(包括将开发扩大到更多适应症和对议定书的调整)需要一致表决。

如果在该领土上没有《阿蒂瓦协定》规定的付款义务，《阿蒂瓦协定》将失效。任何一方均可因另一方对《阿蒂瓦协议》的任何重大违反或另一方破产而终止全部《阿蒂瓦协议》(在通知后60天内)。此外，如果在已经悬而未决的allNK试验中进行了无效性评估，我们可能会终止Artiva协议^®没有通过。

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目录表

双方可以(在开发阶段的特定时间窗口内，但仅在联合疗法的确认性临床试验开始之前)选择退出联合疗法的进一步开发和推广。如果一方选择退出，另一方可以继续开发和推广联合疗法，在这种情况下，选择退出的一方需要提供某些持续的支持活动(如供应其产品)，并调整适用于每一方的收入比例。此外，如果我们选择退出，我们将通过Artiva的买断付款获得在选择退出之前发生的部分成本的补偿(如果我们在Affimed的控制权变更后选择退出，则不会支付这笔费用)。

罗伊万特科学

概述

2020年11月9日，我们宣布与Roivant的一家子公司达成许可和战略合作协议，开发新型ICE并将其商业化^®分子，包括AFM32，在肿瘤学中。根据协议条款，我们收到了6000万美元的预付对价，其中包括4000万美元的现金和预付研发资金，以及2000万美元的罗伊万特新发行股票。我们有资格在实现指定的开发、法规和商业里程碑后，随着时间的推移获得高达20亿美元的额外里程碑，以及净销售额的分级特许权使用费。

研究协作和许可协议

根据Roivant协议，Affivant成立，主要负责每种候选产品在全球的临床开发和商业化，同时我们将在分子开发的发现和研究阶段进行合作。每个候选产品将根据一个研究计划(“研究计划”)进行开发，并由一个联合项目团队进行，该团队将由一个JSC监督，该JSC由Affivant和我们公司同等数量的代表组成。如果JSC无法就某一特定事项达成协议，一般情况下，Affivant将拥有最终决定权，前提是JSC不得决定以下事项：(I)仅与使用我们的固有细胞接合ROCK有关^®技术平台一般适用，并未具体应用于根据其相应研究计划开发的任何许可抗体产品，并且在适用情况下针对主要目标或任何额外的辅助目标，或者(Ii)将使我们为特定研究计划的研究计划的执行分配的当时的全职等价物(“FTE”)的数量增加超过一定数量的额外FTE。除了Affivant和我们在研究计划下进行的活动，并受我们的共同推广选项的限制，Affivant应单独负责每个候选产品的研究、开发和商业化，并承担所有费用，包括与此相关的所有监管事项。研究项目将由Affivant通过向我们预付款的方式提供资金。

我们须遵守与我们在Roivant协议下的研究活动有关的某些努力要求、向Affivant提供技术援助以及在指定独家目标时与Affivant达成协议。Affivant必须勤奋努力，在临床上至少开发一种与美国、欧盟或日本的每个独家目标捆绑在一起的许可产品并将其商业化。

Affivant将拥有仅与针对指定目标的任何抗体产品的成分、使用方法或制造有关的知识产权。我们将拥有知识产权，它是我们与生俱来的细胞接合岩石的改进或以其他方式仅与之相关。^®技术其他新开发的知识产权如果是一方单独开发的，将由该方单独拥有，如果由双方开发，将由我们和Affivant共同拥有。

Roivant协议将在国家/地区和许可产品的基础上到期，当该国家/地区没有关于许可产品的剩余版税或其他支付义务时，该协议将按许可产品的基础到期。任何一方均可因另一方对罗伊万特协议的任何未治愈的实质性违反而终止整个罗伊万特协议或就特定目标终止罗伊万特协议。任何一方也可以在另一方破产时终止罗伊万特协议。

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目录表

Affivant还有权在事先发出书面通知后，自行决定单方面终止全部Roivant协议。如果出于方便或由于Affivant未治愈的重大违约或破产而导致完全终止了Roivant协议，我们有权协商商业上合理的条款，根据这些条款，Affivant向我们授予许可产品的许可，涉及该终止日期存在的任何独家目标。如果我们不同意阿菲凡特的条款，争议将通过仲裁解决。

Genentech

概述

2018年8月24日，我们与罗氏集团成员Genentech签订了一项研究合作和许可协议，以开发某些候选产品并将其商业化，这些候选产品包含基于NK细胞激活子的新型免疫疗法，用于治疗多种癌症。根据协议条款，2018年第四季度，我们收到了9600万美元。

研究协作和许可协议

根据研究合作和许可协议(本款中称为“协议”)的条款，我们在协议有效期内授予Genentech独家的、收取版税的、可再许可的全球许可，此后根据专利权和专有技术，针对Genentech指定的独家目标，将许可的产品组合和根据协议开发的任何额外候选产品商业化。基因泰克已根据其某些知识产权授予我们非独家、免版税、不可再许可的全球许可，仅用于履行我们在本协议下的研究义务。

除了2018年收到的9,600万美元付款外，我们有资格在根据协议开发的所有候选产品成功开发并商业化后，获得高达约50亿美元的里程碑付款。在50亿美元的里程碑付款中，约2.5亿美元与开发活动有关，11亿美元与获得监管部门批准有关，36亿美元与实现规定的全球净销售额门槛有关。此外，我们有资格按产品和国家/地区对候选许可产品的净销售额从Genentech获得分级许可使用费，直至在适用国家/地区内，在我们的许可专利下没有涉及该许可产品的有效专利主张之日和该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十周年之时为止。2019年3月，我们被告知，基因泰克批准了一个初步的临床前里程碑。2019年11月7日，我们还宣布，基因泰克根据两家公司的合作协议行使了其独家目标的最终选择权，以开发和商业化由我们的ROCK产生的基于NK细胞激活剂的新型免疫疗法^®治疗多种癌症的平台。这一目标选择引发了基因泰克向我们支付的里程碑式的付款，金额不详。2020年间，基因泰克启动了RO7297089的1期临床研究，引发了另一笔里程碑式的付款，金额不详。

根据协议条款，基因泰克将负责与每个候选产品相关的大部分研究、开发和商业化成本。每个候选产品的开发将由一个联合项目团队监督，该团队又将由一个联合研究委员会(JRC)监督，该委员会由基因泰克和我们的同等数量的代表组成。如果JRC无法达成协议，基因泰克通常拥有最终决策权，前提是JRC不得在未经我们同意的情况下增加或减少任何研究计划下用于我们研究活动的成本。

我们必须遵守本协议项下与我们的研究活动相关的某些努力要求、向基因泰克提供技术援助以及与基因泰克就指定独家目标达成协议。基因泰克必须使用商业上合理的努力，在美国、欧盟或日本之一开发和商业化至少一种与每个独家目标捆绑在一起的授权产品。

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目录表

我们将拥有我们根据协议单独开发的知识产权，或者主要与其抗体工程平台或与NK细胞结合的分子片段有关的知识产权。基因泰克将拥有其根据协议单独开发的知识产权，或主要与专为与独家靶标结合而设计的抗体有关的知识产权。其他新开发的知识产权将由我们和基因泰克共同拥有。双方将共同起诉相关专利，基因泰克将就起诉要求独家目标的专利或与协议项下独家拥有的开发知识产权有关的专利做出最终决定，我们将就起诉与协议项下独家拥有的开发知识产权相关的专利做出最终决定。

该协议将按国家/地区和按许可产品的方式到期，直到该国家/地区没有剩余的版税或与许可产品有关的其他支付义务。任何一方均可因另一方对本协议的任何未治愈的实质性违反行为而终止本协议的全部或针对特定目标。任何一方也可以在另一方破产时终止本协议。基因泰克还有权在收到某些事先书面通知后，自行决定单方面终止协议的全部内容或针对特定目标。如果协议全部终止或针对特定独家目标终止，无论是由基因泰克为方便起见，还是因重大违约由我们终止，我们有权协商商业合理条款，根据这些条款，基因泰克有权(I)有权将任何终止的独家目标项下的许可产品转让给我们，(Ii)将基因泰克的知识产权许可转让给此类许可产品，以进一步将此类许可产品商业化。如果我们不同意基因泰克的这些条款，争端将最终通过仲裁解决。

在2021年第二季度，基因技术公司通知我们，RO7297089(抗BCMA/CD16A)的第一阶段研究已经停止。这些潜在的里程碑付款中的一部分与该分子有关。

安德森癌症中心

2020年12月，我们与MDACC签订了一项专利和技术许可协议(“MDACC许可协议”)，以开发和商业化由cbNK和ICE联合产生的某些新型肿瘤疗法。^®分子，包括阿西他米。根据MDACC许可协议的条款，我们在MDACC许可协议期限内获得了独家、有版税、可再许可的全球许可，以开发、制造和商业化需要MDACC专利权和专有技术的组合产品。根据MDACC许可协议，我们向MDACC支付了一笔不可退还的预付许可费，MDACC有资格按产品收取开发、法规和商业里程碑的付款。里程碑付款包括：(I)对于acimtamig，最高2700万美元的开发里程碑，5250万美元的监管里程碑和9000万美元的商业里程碑，以及(Ii)对于任何其他组合产品，最高1425万美元的开发里程碑，2625万美元的监管里程碑和4500万美元的商业里程碑。MDACC还有资格从根据MDACC许可协议开发的产品的净销售额中获得较低的个位数分级版税。根据我们在MDACC许可协议下的权利的任何再许可，MDACC也有资格获得某些付款。

根据MDACC许可协议，我们必须遵守与我们的研究和商业化活动相关的某些努力要求。

MDACC应自费控制任何专利或根据专利权提出的专利申请的提交、起诉、维护和执行。

MDACC许可协议将在(I)2060年12月或(Ii)所有许可专利逐个国家到期以及所有许可专利申请被取消、撤回或明示放弃时(以较晚者为准)到期。MDACC可能会在我们破产或资不抵债时终止MDACC许可协议。我们也可以在事先书面通知的情况下单方面终止协议。

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白血病与淋巴瘤协会

概述。2013年，我们与LLS达成了一项研究资金协议，用于acimtamig的临床开发。根据研究资助协议，LLS同意共同资助acimtamig的临床2a阶段开发，并在两年内捐赠约440万美元支持该项目。我们同意将LLS的捐款与项目预算持平。我们收到LLS同意捐助的440万美元总额的条件是实现与阿西米格开发有关的某些里程碑。所有的里程碑都已经达到，我们已经从LLS获得了440万美元的资金。我们还保留了acimtamig的独家商业化和分销权。2016年6月，对研究资助协议进行了修订，以反映向开发联合治疗方法的转变，以便现在的里程碑主要与开发阿西他米作为联合疗法有关。

知识产权和许可证。每一方都拥有在与acimtamig开发计划有关的研究资助协议期限之前和期间由该缔约方或其附属公司独家产生的发明、数据和专有技术。如果任何这样的数据、发明和专有技术是共同制造的，它就是共同拥有的。LLS授予我们独家的、全球范围内的全额支付许可，以获得其在任何此类联合发明和任何LLS员工因acimtamig开发计划而产生的任何发明中的权利，用于研究资助协议中指定的目的。我们已经向LLS授予了acimtamig的独家许可证，只有当我们在指定的期限内停止或停止与所有acimtamig产品的研究、开发和商业化有关的商业合理努力时，该许可证才有效，该期限可能会延长。作为本许可证的替代方案，我们可以选择向LLS支付相当于LLS实际向我们提供的资金的金额外加利息。LLS已同意对本许可证进行合理调整和通融，以防它阻碍我们寻找合作伙伴将acimtamig商业化。

版税。考虑到LLS向我们支付的款项，我们同意向LLS支付含有acimtamig的产品净销售额的中位数至个位数的特许权使用费，直到我们向LLS支付他们提供给我们的资金的较低个位数倍。在我们达到此初始许可使用费上限后，我们将按净销售额向LLS支付低于个位数的许可使用费，直至(I)涵盖acimtamig产品的最后一个到期专利到期和(Ii)初始许可使用费上限满足十年后(以较早者为准)。这些特许权使用费是按国家/地区和产品按产品计算的。我们还同意在对含有acimtamig的任何产品的某些权利转让的情况下，或在我们经历某些控制权交易的情况下，向LLS支付某些低至中个位数的特许权使用费，每种情况下的特许权使用费上限均不超过上述特许权使用费上限。

任期和解约期。除非根据协议的条款提前终止，否则研究资助协议在一方对另一方不再有任何付款义务时终止。研究资助协议的任何一方可以因另一方的实质性违约、实质性违反适用法律，或者如果另一方在研究资助协议中作出的陈述或担保在任何实质性方面不真实，在规定的治疗期内终止研究资助协议。如果LLS因我们的违约而终止，我们的版税义务和中断许可将在这种终止后继续存在。如果任何一方经历了特定的破产或与破产有关的事件，任何一方都可以终止。

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知识产权

概述

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护专利保护，以保护例如我们候选产品的组成、它们的使用方法、用于产生它们的技术平台、相关技术和/或对我们的业务重要的发明的其他方面。我们还依靠商业秘密和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们计划通过提交针对剂型、治疗方法和从我们的技术平台创建或确定的额外组合物以及我们候选产品的持续开发的专利申请，继续扩大我们的知识产权。具体地说，我们在美国和国际上为针对分子方面的新型物质成分、制造这些分子的基本结构和工艺以及这些分子在各种疗法中的用途寻求专利保护。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们的专有地位。到目前为止，我们还没有发现第三方可能侵犯我们的专利。

第三方可能持有知识产权，包括对开发我们的候选产品或使用我们的技术平台非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条款从这些第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们的平台和计划

我们最先进的程序的专利组合汇总如下。

Acimtamig

我们拥有和/或控制与acimtamig的作用方式有关的专利家族，即通过特定受体招募免疫效应细胞。我们在2006年提交了相关的PCT申请。由这些专利申请产生的任何专利，如果发布，也将于2026年到期。已在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、印度、日本、俄罗斯、欧洲(法国、英国、德国、瑞士和列支敦士登、比利时、荷兰、意大利、西班牙、奥地利、丹麦和瑞典)获得专利，并在美国获得某些权利要求(美国专利将于2029年到期)。

2016年，一项声称阿西他米与PD-1抗体的组合的专利申请被提交。分别在巴西和加拿大的PCT申请正在等待中。专利已在澳大利亚、欧洲(包括奥地利、比利时、瑞士/列支敦士登、捷克共和国、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、卢森堡、摩纳哥、马耳他、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、瑞典、圣马力诺和土耳其)、中国、印度、日本、俄罗斯和美国等37个缔约国获得专利授权。2020年提交了另一份PCT申请，要求提供一种生产阿西他米及其相关产品的方法，各自颁发的专利将于2040年到期。此应用程序在澳大利亚、加拿大、欧洲、印度、日本、韩国、新加坡、香港和美国被国有化/区域化。

此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，acimtamig和各自颁发的专利在2039年前不会到期。此申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、美国和南非被国有化/区域化。专利家族与Artiva共同拥有和/或控制，涉及acimtamig和allNK的组合^®，各自颁发的专利在2042年前不会到期。

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AFM24

我们拥有和/或控制涵盖我们的EGFR/CD16A化合物的专利。与acimtamig的情况一样，这些专利包括一个与通过特定受体招募免疫效应细胞有关的专利家族，该专利家族将于2026年到期，在美国将于2029年到期。专利已在澳大利亚、巴西、中国、印度、俄罗斯、欧洲(法国、英国、德国、瑞士和列支敦士登、比利时、荷兰、意大利、西班牙、奥地利、丹麦和瑞典)和美国获得。2019年，PCT提交了一项与特定AFM24化合物相关的专利申请。该系列的专利已在美国、俄罗斯、日本和南非获得授权。欧洲、美国、加拿大、墨西哥、巴西、中国、香港、新加坡、韩国、以色列、澳大利亚、新西兰和印度正在等待申请的全国阶段。由这些专利申请产生的任何专利，如果被发布，将于2039年到期。

此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，AFM24和各自颁发的专利在2039年前不会到期。这项申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、美国和南非被国有化/区域化，同时在南非获得批准。

AFM26

我们已经授权了涵盖我们的BCMA/CD16A化合物的专利。这些专利包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和美国授予的针对BCMA/CD16A TandAb结构的专利系列。2019年提交了一项专利申请，涉及特定的多价抗体构建体和特定的AFM26化合物。该申请在阿根廷、台湾、海湾合作委员会、美国、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、哥斯达黎加、以色列、伊朗、马来西亚、中国、哥伦比亚、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、新加坡、南非、泰国、乌克兰和越南被国有化。由这些专利申请产生的任何专利，如果被发布，将于2039年到期。在美国，中国、秘鲁、菲律宾、俄罗斯和香港已经获得了AFM26化合物的专利。

此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，AFM26和各自颁发的专利在2039年前不会到期。这项申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、美国和南非被国有化/区域化，同时在南非获得批准。

AFM28

我们拥有和/或控制与特定多价抗体相关的专利申请，并以岩石的通用方式要求AFM28化合物的形式^®站台。该申请在阿根廷、台湾、海湾合作委员会、美国、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、哥斯达黎加、以色列、伊朗、马来西亚、中国、哥伦比亚、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、新加坡、南非、泰国、乌克兰和越南被国有化。由这些专利申请产生的任何专利，如果被发布，将于2039年到期。

此外，我们还拥有和/或控制一个专利组合，其中包括一个针对AFM28化合物的专利系列。非临时专利申请于2022年提交，在阿根廷、台湾和PCT申请待决，已颁发的专利在2042年前不会到期。

此外，我们拥有和/或控制与预先加载ICE的冷冻保存的NK细胞相关的专利系列^®例如，AFM28和各自颁发的专利在2039年前不会到期。这项申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、美国和南非被国有化/区域化，同时在南非获得批准。

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岩石^® 站台

我们拥有和/或控制我们的免疫细胞订户平台专利组合。这包括一个专利家族，该家族涵盖由四个可变域组成的多价抗体结构，这些可变域由不同长度的连接子融合在一起。这些权利要求涵盖“多价FV抗体”，各自的专利系列包括在澳大利亚、以色列、印度、日本、俄罗斯、美国和南非获得的专利以及在巴西、加拿大、中国、欧洲、韩国、墨西哥、新加坡和中国香港特区正在申请中的专利。与特定FC-组成岩石相关的最新专利申请^®抗体构建体，要求AFM26、AFM28和AFM32的通用格式以及特定的AFM26化合物已于2019年提交。该申请在阿根廷、台湾、海湾合作委员会、美国、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、哥斯达黎加、以色列、伊朗、马来西亚、中国、哥伦比亚、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、秘鲁、菲律宾、新加坡、南非、泰国、乌克兰和越南被国有化。由这些专利申请产生的任何专利，如果被发布，将于2039年到期。

最近开发的另一种ICE变种^®在岩石里^®平台格式为双体格式化。PCT于2022年申请了这种格式，并分别授予了专利，这些专利将于2042年到期。PCT的申请包括在澳大利亚、加拿大、以色列、日本、欧洲、美国和南非的未决申请。

三特异性抗体

另一项平台开发工作成功地产生了一种三特异性抗体格式，我们于2015年提交了一项专利申请，2015年在巴西、加拿大、中国、印度、墨西哥、韩国和美国的申请正在进行中。基于这一申请的专利已在澳大利亚、欧洲(反对后保留的专利)、日本和南非获得授权。另一项国际PCT申请于2016年提交，要求进一步采用三特异性抗体格式。这些专利申请涵盖了几种二聚体和三特异性抗体形式，这些抗体形式基于以共同的特定二聚化模式为特征的可变域。虽然澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、墨西哥、新加坡和韩国的申请正在等待处理，但日本、俄罗斯、美国和南非已经分别授予了专利，这些专利将于2036年到期。

此外，另一种三种特定的ICE^®2021年开发了三种特定的活页夹平台，并分别提交了一项非临时专利申请，在澳大利亚、加拿大、中国、香港、欧洲、以色列、印度、日本、美国和南非都有国家/地区的申请待审。

新型多价双特异性和三特异性抗体构型

我们正在探索各种多价、双特异性和三特异性免疫细胞参与模式，旨在延长血清PK和PD。

许可内知识产权

我们已经签订了独家和非独家专利和技术许可协议，授予我们开发、使用和商业化我们的免疫细胞激活者抗体平台和由此衍生的候选产品的权利。许可证包括支付开发里程碑的义务，以及我们开发和商业化的使用专利技术产生的产品的销售版税。

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FDA监管审查程序

哈奇-瓦克斯曼法案允许FDA批准的药物在专利到期后延长最多五年的专利期。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共1400年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准药物的专利的期限，或提供类似的延长期限的保护，就像欧洲联盟的情况一样。未来，如果我们的候选药品获得FDA的批准，我们预计将申请延长这些产品的专利期限。我们打算在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。

商业秘密

我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。我们的商业秘密包括我们与合同制造商合作进行的制造过程的各个方面。

尽管我们采取技术和组织措施来保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工、承包商和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发实质上相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、承包商、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。德国法律规定，所有由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的发明，都是我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议和其他协议要求他们为他们根据此类协议提供的工作或服务而发明的发明转让或授予我们许可证，或授予我们谈判使用此类发明的许可证的选择权。

制造业

我们表达了我们的四价双特异性ICE^®在哺乳动物细胞中开发候选产品，并在实验室范围内开发我们的生产工艺。本实验室研制的研究级材料适用于开展复合剖面活动。在临床前开发过程中，我们将过程转移给外部制造商，称为合同制造组织(CMO)，我们根据标准化的操作程序选择这些组织。在与CMO合作之前和期间，我们进行审计，以评估质量和对双方商定的过程描述和现行GMP法规的遵守情况。CMO本身受其内部质量保证职能的控制，并由包括EMEA和FDA在内的监管机构进行检查。

技术转让一般包括几个不同的方面：生产细胞线的开发、研究、主要和工作细胞库的开发、上游和下游工艺的开发和鉴定、药物产品形式和工艺的开发、用于测试和释放的适当有效分析方法的开发以及稳定性测试。在我们的候选药物的开发过程中，我们的CMO将生产工艺扩展到合适的规模。这种扩大通常需要几个步骤，可能涉及过程的修改，在这种情况下，在继续进行进一步的临床研究之前，必须向有关当局证明所得到的材料与早期的临床前和临床材料具有可比性。我们从CMO获得用于临床前测试的工艺开发衍生材料，以及用于临床用品的符合GMP标准的材料。

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我们依赖并将继续依赖CMO的药物物质和药物产品。我们寻求建立良好的关系，以便在出现问题时迅速解决。我们的代工厂有广泛的生产能力和一定的灵活性来适应需求。同样，我们的制造商通常从多个来源采购和储存生产所需的材料，因此应该不太容易受到潜在短缺的影响。一般来说，我们需要提前承诺某些制造时段和产能，这通常涉及支付预订费。

我们已经成功地扩大了acimtamig、AFM24和AFM28的工艺，并生产了满足我们临床研究的临床药物供应需求的材料。我们目前正在与几家外部公司合作，以建立一种生产率足以满足商业阶段的制造工艺。

商业化

我们尚未建立销售、营销或产品分销基础设施，因为我们的主要候选产品仍处于临床开发阶段。

在获得上市批准之前，我们计划建立一个专注于销售和营销的组织，以便在获得上市批准后销售我们的产品。我们相信，这样的组织将能够解决肿瘤学家社区的问题，他们是治疗我们正在开发的候选产品所针对的患者群体的关键专家。

我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的职责将包括制定与批准的产品有关的教育计划，并与相关医学领域的思想领袖建立关系。

竞争

生物制药行业的特点是技术快速进步，竞争激烈，高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

有许多公司开发或营销癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些疗法既包括小分子药物产品，也包括有效的生物疗法，除其他外，通过使用下一代抗体技术平台或通过新的免疫学方法来解决特定的癌症靶点。这些治疗方法通常相互结合，试图最大限度地提高应答率。此外，几家公司正在开发通过使用单一重组分子靶向多种特异性的疗法，就像我们一样。

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抗PD-1 CPIs nivolumab和pembrolizumab在HL中的临床2期和3期数据已经公布。这些数据表明，用抗PD-1抗体治疗HL在抢救环境中的应答率很高。2016年，FDA批准加速批准，欧盟委员会批准nivolumab用于ASCT和Adcetris后复发或进展的CHL患者^®。2017年，FDA批准加速批准，欧盟委员会批准pembrolizumab用于在3个或更多先前治疗方案后复发的难治性CHL成人和儿童患者，欧盟委员会批准pembrolizumab用于ASCT和Adcetris失败的R/R chl成人患者^®，或不符合移植条件并未通过Adcetris的患者^®。2020年，FDA批准了Pembrolizumab在R/R chl中的扩展标签。Adcetris的2期和3期研究^®与nivolumab联合应用的计划或正在进行中。如果阿西他米单独或联合被批准用于HL，我们可能会与这些疗法以及任何其他疗法或组合方案竞争，这些疗法或组合方案构成了我们提供的潜在可能取代的护理标准。阿德塞特里斯^®，一种针对CD30的抗体-药物结合物，于2011年在R/R HL上获得FDA批准。此外，阿德塞里斯^®于2018年被FDA批准用于治疗以前未治疗的3/4期CHL结合化疗。在欧盟，阿德塞里斯^®被批准用于类似的适应症。阿德塞特里斯^®也适用于以前治疗的全身性ALCL、原发皮肤ALCL和CD30+真菌样肉芽肿，以及美国以前未治疗的全身性ALCL或其他CD30+PTCL联合化疗，以及欧洲以前未治疗的全身性ALCL。阿德塞特里斯^®目前正在对HL的各种组合进行调查，包括消费物价指数。

我们希望我们的石头^®该平台以及我们从该平台衍生的新型抗体格式将作为未来候选产品和与制药公司合作的基础。其他公司也开发了可能与我们的平台竞争的平台技术。例如，蜻蜓治疗公司正在开发小玩意儿，这种小玩意儿专门激活先天和获得性免疫系统的细胞，最近开始了这些小玩意儿资产之一的临床开发。GT Biophma正在开发其Trikes和TetraKEs平台，旨在靶向NK细胞和肿瘤细胞，在NK细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触，从而在该部位诱导NK细胞激活。InNatural Pharma正在基于他们的ANKET平台开发几种用于肿瘤学适应症的多特异性NK细胞激活剂。此外，可能还有其他我们还没有确定的公司开发了也将NK细胞用于肿瘤学的技术，这将使它们与我们的疗法竞争。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住顶尖合格的科学和管理人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。

如果获得批准，影响我们所有候选治疗产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、给药便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、我们的营销能力、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。

我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、欧盟委员会或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们的候选产品获得了市场批准，它们的定价也可能比竞争对手的产品高出很多，如果到那时已经批准的话，导致竞争力下降。

此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用生物相似产品的第三方付款人的影响。生物相似的产品预计将在未来几年推出。欧洲和美国已经建立了批准生物相似产品的监管框架。

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治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射治疗和药物治疗。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品可能会与许多现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品将无法与它们竞争。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。

除了目前上市的治疗方法外，还有一些治疗癌症的后期临床开发产品。这些正在开发中的候选产品可能会提供目前市场上的疗法或我们的药物无法提供的疗效、安全性、给药便利性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场批准的任何候选产品构成重大竞争。

如果我们的主要候选产品被批准用于我们目前正在进行的临床研究的适应症，它们将与本文其他地方讨论的疗法和目前上市的药物竞争。

政府管制与产品审批

除其他事项外，所有主要药物市场的政府当局均对我们正在研发的药物的研究、非临床及临床开发、测试、制造、包装、储存、纪录保存、标签、广告、推广、分销、市场推广及进出口等事宜作出广泛规管。尽管我们最初的重点将是美国和欧洲，但我们也将在其他国家和地区开发我们的产品并寻求营销批准，如加拿大或日本，以及跟随主要权威机构的市场，如巴西或韩国。在美国、欧洲和其他国家获得监管批准的过程，以及随后对适用的法规和条例的遵守，需要花费大量的时间和财力。

国际协调会议

国际人用药品注册技术要求协调理事会(“ICH”)是一个将欧洲、日本和美国的监管当局以及这三个区域的制药业专家聚集在一起讨论药品注册的科学和技术方面的项目。非物质文化遗产报告的目的是通过建议如何在解释和应用产品注册的技术准则和要求方面实现更大的协调，减少或消除在新药研究和开发过程中重复进行测试的需要。统一将导致更经济地使用人力、动物和物质资源，消除全球新药开发和供应方面不必要的拖延，同时保持对质量、安全性和有效性的保障，并承担保护公众健康的监管义务。

非物质文化遗产指南已在几个国家被采纳为法律。在药物开发的许多领域，非物质文化遗产产生了类似的要求，例如关于共同技术文件的要求，该文件已成为几个法域市场授权备案的标准档案格式。因此，非物质文化遗产为进入市场提供了一条更有效的途径。

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FDA审批流程

我们目前所有的候选产品都作为生物制品或生物制品在美国受到FDA的监管。FDA要求生物制品在上市前和上市后都要接受广泛的监管。公共卫生服务法“(”PHSA“)、联邦食品、药品和化妆品法以及其他联邦和州法规和条例对生物制品的研究、非临床和临床开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、采样以及进出口等进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的BLAS、撤回批准、临床封存、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款或民事或刑事处罚。

PHSA强调了对属性无法准确定义的生物制品进行生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

FDA在一种新的生物制品可以在美国上市之前所需的过程既漫长又昂贵，而且由于生物制品的性质本身就不确定。美国的生物制品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，即向FDA提交IND申请，该申请必须在临床试验开始之前生效。此外，需要进行充分和良好控制的临床研究，以确定寻求FDA批准的每个适应症的生物安全性和有效性。开发数据以满足FDA的营销授权要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室原则(“GLP”)。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床研究方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

IND必须在美国临床研究开始之前生效。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内没有发布临床搁置，IND中提议的临床研究可能会开始。

临床研究涉及对健康志愿者或接受调查的患者进行IND或生物治疗，所有这些都是在合格的调查人员的监督下进行的。临床研究必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床研究发起人、研究人员和监督者的作用的国际标准；以及(Iii)根据详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

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如果FDA认为临床研究没有按照FDA的要求进行，或者对临床研究参与者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床研究，或施加其他制裁。临床研究参与者的研究方案和知情同意信息也必须提交给IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床研究，或者可以施加其他条件。研究赞助商还可以随时以各种理由暂停临床研究，包括确定受试者或患者面临不可接受的健康风险。

支持BLAS上市批准的临床研究通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。在第一阶段，首先将生物制剂引入健康的人体受试者或患者，然后进行测试，以评估PK、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。对于一些用于更严重或危及生命的疾病的产品，如癌症治疗，可能会在目标患者群体中进行初步的人体测试。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行研究，以确定生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段研究中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段研究，以获得更多关于更多患者的临床有效性和安全性的信息，通常是在地理上分散的临床研究地点。这些3期临床研究旨在建立足以证明该产品有效性和安全性的充分证据的数据，以允许FDA评估生物的总体益处-风险关系，并为生物的标签提供足够的信息。在美国境外根据当地适用法律在类似的、符合GCP的条件下进行的研究也可能被FDA接受，以支持产品许可。

研究药物临床研究的赞助商必须公开披露某些临床研究信息，包括在NIH公共临床试验数据库中的详细研究设计和研究结果。这些要求受到特定时间表的限制，并适用于FDA监管产品的大多数受控临床研究。

在完成所需的临床测试后，将准备一份BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA对BLA进行审查和批准。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编，并必须根据这些结果证明产品的安全性和有效性。BLA还必须包含大量的制造信息。准备和提交BLA的成本是相当高的。根据联邦法律，提交大多数BLAS还需要缴纳大量的应用程序使用费，以及每年的产品和机构用户费用，这些费用总计可能达到数百万美元，而且通常每年都会增加。

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FDA自收到BLA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标。大多数这样的标准审查生物制品申请在申请被接受提交之日起10个月内进行审查。尽管FDA经常达到其用户付费绩效目标，但如有必要，它可以延长这些时限，其审查可能根本不会及时进行。FDA通常将新生物制品的申请多次提交给咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--以审查和评估有关用于患者治疗的上市研究药物产品的安全性和有效性的数据，并向FDA专员提出适当的建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产生物的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非它证实符合cGMP标准令人满意，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA对BLA和制造设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常列出了提交文件中的不足之处，需要大量额外的测试和/或信息，以便FDA重新考虑申请。一旦这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。FDA的批准永远不会得到保证，如果不符合适用的监管标准，FDA可能会拒绝批准BLA。

根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、有效、纯净和有效的，并且生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。批准函授权该生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。延长对生物的批准可能比申请中最初要求的要有限得多，这可能会限制该产品的商业价值。FDA还可能要求在处方传单中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求风险评估和缓解策略(“REMS”)，以跟踪并确保生物制剂的好处大于患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的需求可能会对生物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，作为批准的一项条件，产品批准可能需要大量的批准后承诺，例如，包括对生物的安全性或有效性进行测试和监测。一旦获得批准，如果在最初的营销后没有保持遵守监管标准或发现安全问题，产品批准可能会被撤回。

作为生产过程的一部分，上市许可持有人必须对每一种药品和药品批次进行特定的测试，然后才能将其发布用于分销。如果产品需要FDA正式批次放行，营销授权持有人必须向FDA提交每个产品批次的具体放行数据和放行协议，其中显示到目前为止生产的所有批次的先前放行规格数据的摘要以及当前批次的数据。FDA还可能对一些批次的产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再将批次发放给制造商进行分销。此外，FDA还就生物制品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。在批准生物制品后，上市授权持有人必须解决出现的任何安全问题，召回或停止生产，并接受定期检查。

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加急计划

加快提供治疗严重疾病的药物符合所有人的利益，特别是当药物是第一种可用的治疗方法时，或者如果药物比现有治疗方法更有优势。FDA已经制定了四种不同的方法来尽可能快地提供此类药物：a)优先审查，b)突破疗法，c)加速批准和d)快速通道。简而言之：

生物仿制药

ACA包括一个副标题，名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》。该法案建立了一条批准途径，授权FDA批准生物仿制药。生物仿制药是指与先前批准的生物制品或“参比产品”“高度相似”，并且在分析、安全性、纯度、效力和临床疗效方面与参比产品没有显著差异的生物制品。到目前为止，已在BPCIA框架下批准了几种生物仿制药。

广告和促销

一旦BLA获得批准，产品将受到持续的批准后监管要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。不遵守这些规定可能会导致重大处罚，包括发出警告信，指示公司纠正与FDA标准的偏差，要求未来的广告和促销材料必须事先获得FDA的批准，以及联邦和州民事和刑事调查和起诉。

生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。

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不良事件报告和cGMP遵从性

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期安全报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，生产、包装、标签、储存和分销程序必须继续符合cGMP。生物制品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销过程中遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品审批，请求产品召回，或通过更改标签或移除产品来实施营销限制。

孤儿药

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品指定为孤儿药物--在美国，通常影响不到20万人的疾病或疾病。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露生物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物并不一定会在监管审查和批准过程中传递任何优势，或缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的特定产品的BLA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的排他期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA为相同的疾病或状况批准不同的生物制剂，或为不同的疾病或条件批准相同的生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

我们在美国和欧洲获得了治疗HL的阿西他米的孤儿药物名称，在美国获得了治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药物名称。

其他医疗保健法律和合规要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到联邦、州和地方当局的监管，包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如，监察长办公室)、美国司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室以及州和地方政府。

欧盟审批程序

EMA是欧盟的一个分散的科学机构。它协调中央授权药品的评估和监测。它负责对欧盟上市许可申请进行科学评估，以及制定技术指南并向申办者提供科学建议。EMA通过由成员国提名的整个欧盟约4，500名专家组成的网络开展工作，下放对药物的科学评估。EMA利用了欧盟成员国40多个NCA的资源。BEP是德国的NCA之一，负责监管抗体产品等。

欧盟药品批准的程序大致遵循与美国相同的路线，同样通常涉及令人满意地完成以下每一项：

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临床前研究

临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物试验中评估毒性的研究，以评估该产品的潜在安全性和有效性。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合欧盟的相关法规和要求。临床前试验的结果以及相关的制造信息和分析数据作为CTA的一部分提交。

临床研究批准

根据《临床试验条例》(欧盟第536/2014号条例)，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床研究审批制度。根据这一制度，必须获得计划进行研究的每个欧盟成员国的主管国家当局的批准。为此，必须提交一份CTA，它必须有一份研究用药品档案以及《临床试验条例》和其他适用的指导文件所规定的进一步支持信息。此外，只有在主管伦理委员会对该国的临床研究申请发表了积极的意见后，才能开始临床研究。

研究用药品的制造和进口到欧洲联盟必须持有适当的授权，并且必须按照现行的GMP进行。

卫生当局之间的互动

在医药产品的开发过程中，与卫生当局的频繁互动非常重要，以确保在整个计划中考虑到所有相关的投入和指南/法规。在我们的抗体产品开发的关键时刻，我们与FDA以及欧洲主管当局(国家和EMA)进行了多次互动。

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儿科研究

条例(EC)1901/2006于2007年1月26日生效，旨在促进儿童使用的医疗产品的开发和获取，而不会让儿童接受不必要的研究，也不会推迟批准成人使用的医疗产品。该条例设立了儿科委员会(“PDCO”)，负责协调EMA在儿童药物方面的活动。PDCO的主要作用是确定作为所谓的儿科调查计划(PIP)的一部分，上市许可申请者需要在儿科人群中进行的所有研究。2007年1月26日之前未获欧盟批准的所有新药上市授权申请必须包括在不同年龄的儿童中进行的研究结果(与PDCO商定)，或证明已从PDCO获得这些研究的豁免或推迟。如上所述，PDCO确定哪些儿科研究是必要的，并在PIP中对其进行描述。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，对儿科研究的这一要求也适用。PDCO可以批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性，也可以在不需要或不适合儿童药物开发时给予豁免，例如只影响老年人的疾病。

在提交MAA或更改现有营销授权之前，EMA检查公司是否遵守每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

条例(EC)1901/2006还为欧盟儿童药物的开发提供了若干激励措施：

我们追求的适应症，特别是某些恶性血液病的适应症，涉及儿科患者，我们将在适当的时候准备PIP。

营销授权申请

授权在欧洲联盟成员国销售产品的程序有四种：集中授权程序、相互承认程序、分散程序或国家程序。由于我们的产品是以抗体为基础的生物制品，因此属于集中程序的强制范围，因此这里仅对此程序进行说明。

集中授权程序

某些药品，包括通过生物技术开发的药品，必须通过上市授权的集中授权程序获得批准。集中授权程序下的成功申请将获得欧盟委员会的营销授权，该授权在所有欧洲联盟成员国自动有效。其他欧洲经济区成员国(即挪威、冰岛和列支敦士登)也有义务承认欧盟委员会的决定。EMA和欧盟委员会负责管理集中授权程序。

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在集中授权程序下，CHMP是代表EMA就人类产品的安全性、有效性和质量发表意见的科学委员会。CHMP由每个成员国的国家药品管理局提名的专家组成，其中一人被任命担任评估协调工作的报告员，可能的话还会有另一名委员会成员担任联合报告员。经批准后，报告员(S)继续对该产品的整个生命周期进行监测。CHMP必须在收到有效申请后210天内就初步MAA发表意见，但如果有必要要求申请人澄清或提供进一步的佐证数据，则停止计时。这一过程很复杂，涉及与成员国监管当局和一些专家进行广泛磋商。如果CHMP得出的结论是药品的质量、安全性和有效性得到了充分的证明，它就会采取积极的意见。CHMP的意见被发送给欧盟委员会，欧盟委员会将该意见作为决定是否授予营销授权的基础。如果意见是否定的，则提供关于得出这一结论的理由的信息。一旦程序完成，就会产生一份欧洲公共评估报告(“EPAR”)。

在药物获得授权和上市后，维持上市许可的一个条件是必须对与其质量、安全性和有效性有关的所有方面进行审查。如果未能遵守上市许可条件，可能会受到制裁。在极端情况下，授权可能会被撤销，导致产品停止销售。

加速评估程序

对于从公共卫生角度，特别是从治疗创新角度而言，具有重大利益的人用药物，在提交上市授权申请时，申请人可根据(EC)726/2004号条例第14条第(9)款要求加快评估程序。根据加速评估程序，CHMP必须在收到有效申请后150天内发布意见，但须停时。我们相信，我们的许多候选产品可能符合这一规定，我们将适当地利用这一规定。

有条件批准

根据条例(EC)726/2004第14(7)款，如果一种药物能够满足未得到满足的医疗需求，如果它的即时供应符合公众健康利益，则可以在不完全的临床数据的基础上，根据通常要求的不完整的临床数据，授予有条件的上市授权，但须对授权持有人施加具体义务。这些具体义务将由环境管理协会每年进行审查。应向公众公布这些义务的清单。这种授权的有效期为一年，可续期。

授权期和续期

营销授权的最初有效期为五年，然后可根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，上市授权书持有人应至少在上市授权书失效前六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自批准上市授权书以来引入的所有变种。一旦续签，上市授权应无限期有效，除非委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后，如果没有在授权后三年内将药品实际投放到欧洲联盟市场(如果是集中程序)或在授权成员国的市场上投放，则应失效(所谓的日落条款)。

孤儿药物名称

条例(EC)第141/2000条规定，如果一种药物的发起人能够证明：

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条例(EC)847/2000规定了指定孤儿药物的标准。

被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明继续享有市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。只有在非常特殊的情况下，才能撤销市场排他性，例如营销授权持有人的同意、无法供应足够数量的产品、类似医药产品表现出“临床相关的优势”，或者在孤儿药品委员会审查之后，应成员国在市场排他期的第五年提出的要求(如果认定标准不再适用)。根据条例(EC)141/2000被指定为孤儿药物的药品应有资格享受欧盟和成员国提供的奖励措施，以支持孤儿药物的研究、开发和供应。

我们已经申请并在欧盟获得了治疗HL的阿西他米的孤儿身份。

监管数据保护

在不损害工商产权保护法的情况下，新药的上市授权享受8+2+1年的监管保护期。

这一制度包括八年的监管数据保护期加上十年的同时市场排他性，如果在这十年的前八年中，上市批准持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的批准，而这些适应症在批准之前的科学评估中被确定为与现有疗法相比带来显著的临床益处，则再增加一年的市场排他性。根据目前的规则，第三方可以从第一次批准后八年开始参考参考产品的临床前和临床数据，但第三方只有在十年(或十一年)之后才可以销售仿制药。

如上所述，当申请人符合批准的PIP中规定的所有要求时，可以申请额外的专营期。

国际规则

除了美国和欧洲的法规外，各种外国法规还管理着临床研究、商业销售和候选产品的分销。批准程序因国家而异，批准的时间可能比FDA或欧盟委员会批准的时间长或短。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人的报销情况，这些付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，因此，新批准的治疗药物的报销状况存在重大不确定性。对于我们的产品，可能没有足够的第三方报销，使我们在研究和产品开发方面的投资实现适当的回报。

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欧洲联盟内部的职权分工使成员国有权组织自己的社会保障制度，包括促进其保健保险制度财务稳定的保健政策。根据《欧洲联盟运作条约》(TFEU)第168条，“欧盟的行动应尊重成员国在确定其保健政策以及组织和提供保健服务和医疗保健方面的责任。”

在这方面，国家当局可以自由地确定医疗产品的价格，并指定他们希望在其社会保障制度下报销的治疗。然而，欧洲联盟通过理事会第89/105/EEC号指令定义了一个共同的程序框架，该指令通常被称为“透明度指令”。该文书旨在确保以透明的方式作出国家定价和偿还决定，不扰乱内部市场的运作。

成员国建立的药品定价和报销制度通常相当复杂。每个国家都采用不同的计划和政策，以适应其自身的经济和健康需求。如果我们要在欧盟销售我们的产品（如果获得批准），我们就必须开发或获取该领域的特殊专业知识，以准备有关我们药品的卫生经济档案。

C.我们的组织结构

注册公司Affimed N.V.有两家直接或间接全资子公司--Affimed GmbH和Affimed，Inc.，它们都列在本文件的附件8.1中。我们主要通过我们的运营子公司Affimed GmbH运营我们的业务。Affimed，Inc.是运营子公司Affimed GmbH的直接子公司。

D.包括财产、厂房和设备

我们的总部位于德国曼海姆，我们在Gottlieb-Daimler-Straúe 2占用了办公室和实验室。合同租期为10年，包括从2023年10月1日开始的5年后的取消选择权。条款规定了10年后续签的选择权。

项目4A。未解决的员工意见

不适用。

项目5.业务和财务回顾及展望

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，以及本年度报告所包括的综合经审计财务报表(包括附注)内的资料。以下讨论基于我们根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则(“IFRS”)编制的财务信息，该准则可能在重大方面与其他司法管辖区的公认会计原则有所不同。以下讨论包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括但不限于“风险因素”和本年度报告中其他部分所描述的那些因素。截至2024年3月8日，Affimed对其已发行普通股进行了10股1股的反向股票拆分。所有股票和每股信息都进行了追溯调整，以反映这一变化。

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A.**经营业绩概览

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于开发高度靶向的癌症免疫疗法。我们的候选产品正在免疫肿瘤学领域开发，这代表了一种癌症治疗的创新方法，寻求利用人体自身的免疫防御来对抗肿瘤细胞。人类防御军火库中最强大的细胞是被称为天然免疫细胞(NK细胞和巨噬细胞)和T细胞的各种白细胞。利用我们适合用途的岩石^®在这一平台上，我们有可能开发专利的下一代双特异性抗体，即所谓的天然细胞结合蛋白，旨在指导并在天然免疫细胞和癌细胞之间建立一座桥梁。我们的先天细胞接触者有能力使先天免疫细胞接近，并触发信号下跌，导致癌细胞被摧毁。由于其新颖的四价结构(提供四个结合结构域)，我们的天然细胞结合分子以高亲和力与其靶标结合，并具有允许定期静脉给药的半衰期，正在探索不同的给药方案，以允许在经过大量预处理的患者群体中改善暴露。我们相信，基于它们的作用机制以及我们迄今产生的临床前和临床数据，我们的候选产品单独或联合使用可能最终提高癌症患者的应答率、临床结果和生存率，并最终可能成为现代靶向肿瘤护理的基石。在我们在先天性免疫细胞领域的领先地位的基础上，我们还有能力开发新的四价、双特异性抗体形式，有可能根据不同的适应症和环境定制免疫参与治疗。

到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募股权证券、产生贷款(包括可转换贷款)以及通过政府拨款和支付合作研发服务来为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们通过发行股权和贷款筹集了总计5.706亿欧元(毛收入)。到目前为止，我们还没有从产品销售或版税中获得任何收入。根据我们目前的计划，除非我们或任何协作合作伙伴获得我们的任何候选产品的营销批准并将其商业化，否则我们预计不会产生产品或版税收入。

自2000年开始我们的药物开发业务以来，我们已经产生了亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了1.059亿欧元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.361亿欧元。

2023年4月，Affimed对其业务进行了重组，以专注于集团的三个临床阶段开发计划。由于重组，集团的全职员工人数减少了约25%。2024年1月8日，我们宣布了一项重组计划，旨在将我们转变为一个专注于临床的组织，定位于成功地将我们的计划推进到关键的价值拐点。作为重组的一部分，我们打算将所有资源用于推进我们临床项目的发展，最终通过解散我们的研究和临床前开发部门来减少高达50%的劳动力，这与我们缩小的战略优先事项保持一致。根据我们的运营预算假设，我们的现金跑道将进入2025年下半年。

我们预计在继续我们的临床前和临床开发计划，为我们的候选产品申请上市批准，并在获得监管机构对我们的候选产品批准的情况下，建立一个营销和销售团队来将我们的候选产品商业化，因此预计将继续蒙受损失。我们的盈利能力取决于我们候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持我们成本结构的收入水平。我们可能永远不会实现盈利，除非我们实现盈利，否则我们将继续需要筹集更多资金。我们打算通过更多的股权和债务融资来为未来的业务提供资金，我们可能会通过与战略伙伴的安排或从其他来源寻求更多的资金。有关其他资料，请参阅本年报20-F表格综合财务报表附注内的附注2“持续经营”。

协作协议

我们已经就我们的一些治疗项目达成了战略合作。作为我们业务发展战略的一部分，我们的目标是增加我们研究合作的数量，以便从我们的平台中获得进一步的价值，并更充分地开发它们的潜力。我们目前的材料合作的关键条款总结如下，更多细节在“项目4.B.业务概述”中给出。

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Artiva生物治疗学

2022年11月，我们宣布与Artiva合作，目标是推动acimtamig和allNK的组合开发^®成为一项潜在的注册授权研究。我们将负责与开发联合疗法相关的所有费用(包括所有临床试验费用)，但我们和Artiva将各自承担与FDA要求的任何验证性临床试验的执行相关的成本和费用的50%。ARTIVA应独自承担ARTIVA为供应AllNK而产生的所有费用^®以及临床试验中使用的某些其他产品。此外，根据合作协议，作为联合疗法的一部分，双方同意相互付款，以实现双方从各自产品的商业销售中产生的收入的67%/33%(Affimed/Artiva)的比例。

罗伊万特

2020年11月9日，我们宣布与Roivant的一家子公司达成许可和战略合作协议，开发新型ICE并将其商业化^®分子，包括AFM32，在肿瘤学中。根据协议条款，我们收到了6000万美元的预付对价，其中包括4000万美元的现金和预付研发资金，以及2000万美元的罗伊万特新发行股票。我们有资格在实现指定的开发、法规和商业里程碑后，随着时间的推移获得高达20亿美元的额外里程碑，以及净销售额的分级特许权使用费。

我们确认了2023年710万欧元的收入。

Genentech

2018年8月24日，我们与罗氏集团成员Genentech达成了一项研究合作和许可协议，以开发某些候选产品并将其商业化，这些候选产品包含基于NK细胞激活子的新型免疫疗法，用于治疗多种癌症。根据协议条款，2018年第四季度，我们收到了9600万美元的初步预付款和其他资金，以及2019年发展里程碑和最终目标提名的额外付款。

我们确认了2023年完成的研究服务收入710万欧元。向Roivant偿还了140万欧元的剩余资金。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们的收入主要包括协作和服务收入。

协作收入。截至2023年12月31日的年度合作收入为780万欧元，其中基因泰克的合作收入为60万欧元，罗伊万特的合作收入为710万欧元。截至2022年12月31日的年度合作收入为4120万欧元，其中基因泰克的合作收入为1850万欧元，罗伊万特的合作收入为2270万欧元。协作收入的减少是由于研究协作分别于2023年和2022年完成。

服务收入。服务收入主要来自AbCheck签订的服务合同收入，AbCheck是我们以前全资拥有、独立运营的抗体筛查平台。2023年和2022年，我们分别确认了50万欧元和20万欧元的第三方服务收入。AbCheck的服务收入来自第三方合同以及Affimed对实体的使用。自2023年12月28日起，Affimed出售了其在AbCheck的股份，详情见下文“其他收入”一节。

未来，我们的收入时间可能与收到相关现金流的时间有很大不同，因为一些预付款或启动付款的收入将被递延，并在估计服务期内确认为收入，而其他收入则是在收到时赚取的，如里程碑付款或服务费。

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我们的收入差异很大，特别是由于从基因泰克和罗伊万特获得的协作收入的影响。未来的收入取决于我们为现有合作提供的服务和达到的里程碑，以及我们达成新合作安排的能力和我们能够与合作伙伴谈判的条款。随着我们在Genentech和Roivant的项目工作已经结束，我们预计2024年与此类合作的预付款相关的收入确认将大幅减少。我们仍有资格获得合作中的里程碑，与任何此类里程碑相关的收入将在实现时确认。

其他收入

2022年和2023年的其他收入主要用于政府对研究和发展项目的赠款，2022年为60万欧元，2023年为20万欧元，以及研究合作，费用由双方平分，2022年为90万欧元，2023年为100万欧元。

此外，2023年12月28日，专家组就出售其全资子公司AbCheck s.r.o订立了一项协议。(“AbCheck销售协议”)收购Ampersand Biomedicines Inc(“Ampersand”)，收购总价为580万欧元(640万美元)，其中490万欧元(540万美元)现金分两批支付，90万欧元(100万美元)以可变数量的Ampersand股票交付支付，但须进行某些调整(30万欧元)和回扣。此次出售于2023年12月28日生效。截至2023年12月28日，已收到购买价格的160万欧元(180万美元)。在合并财务状况表中作为其他应收款列报的310万欧元购置价余额预计最迟在2024年底收到。这笔交易带来了430万欧元(480万美元)的收益，被确认为其他收入。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括：

根据我们目前的预算，我们预计2024年我们的总研发费用将比2023年有所下降。我们的研发费用主要涉及以下关键项目。

阿基姆塔米格。以下是acimtamig已完成和正在进行的研究和开发活动的摘要：

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AFM24。AFM24，一种四价、双特异性EGFR和CD16A结合的天然细胞活化子。我们预计将在2024年第二季度报告正在进行的AFM24研究的数据。

AFM24-101。2023年6月，在ASCO年会上，我们公布了我们正在进行的调查ICE的AFM24-101阶段1/2研究的EGFR突变NSCLC扩展队列的安全性和有效性数据^®AFM24为单用药。在介绍的同时，我们宣布打算将AFM24的近期临床开发重点放在与阿替唑珠单抗(AFM24-102)的结合上，并宣布停止使用AFM24-101。

AFM24-102。在AFM24和抗PD-L1检查点抑制剂atezolizumab(“Tecentriq”)的1/2a阶段联合研究的480 mg剂量递增队列中完成登记^®“)在晚期表达EGFR的实体瘤患者中。AFM24-102包括非小细胞肺癌(EGFR野生型)、胃和胃食道交界部腺癌以及胰腺/肝细胞/胆道癌。这些治疗继续显示出管理良好的安全性概况。剂量递增在2023年第一季度完成，每周AFM24剂量为480毫克，确认为R2PD。该研究的第二阶段扩展阶段于2023年第一季度启动。AFM24联合阿替唑单抗的临床开发将集中在非小细胞肺癌患者(EGFR野生型和突变型)。

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截至1月4日，在EGFR-wt NSCLC进行的1/2a AFM24-102期试验的最新临床反应报告了4个确认的反应，包括1个CR和3个PR，在15名经过大量治疗的可评估患者中有7个稳定的疾病，疾病控制率为73%。特别重要的是，四名应答者中有三名从未对PD(L)1治疗取得客观反应，并且唯一对包含PD1的治疗有反应的患者对双重化疗加PD1的组合有反应，因此即使在这名患者中，PD1治疗的作用也不清楚。根据来自EGFRUT NSCLC队列的有希望的反应数据，该公司将登记患者扩大到40名。此外，该公司继续为计划中的25名患者参加EGFR-MUT NSCLC队列。来自15名EGFR野生型NSCLC患者的成熟PFS数据和EGFR突变NSCLC队列的初步疗效预计将于2024年第二季度公布。

AFM28。AFM28旨在与CD123结合，CD123是髓系恶性肿瘤的既定靶点。我们选择CD123是因为它在AML患者的白血病原始细胞和LSCs上几乎普遍表达，无论是在诊断时还是在复发时，并且与细胞遗传学风险无关。AFM28正在被开发用于治疗急性髓系白血病患者。2022年6月，我们向FDA提交了AFM28的IND。根据FDA对剂量递增研究设计的反馈，我们做出了自愿撤回IND的战略决定，并将AFM28的早期临床开发集中在美国以外的司法管辖区。临床试验申请在比利时、丹麦、法国和西班牙获得批准，我们在2023年第一季度开始招募进入第一阶段临床研究。截至2024年2月底，我们完成了第五个队列(250毫克)的入选，招募了第六个队列的患者。在先前接受治疗的队列中，没有报告剂量限制毒性。AFM28的进一步临床开发计划与一种现成的同种异体NK细胞产品相结合。

其他项目和基础设施成本。我们的其他研发费用与Genentech、Roivant和Artiva的合作以及早期开发/发现活动有关。我们已经将大量的资源分配给这样的发现活动。费用主要包括工资、临床前研究材料和临床前研究的制造成本。此外，我们还产生了大量与我们的研发相关的非项目相关成本，包括与知识产权相关的费用、折旧费用和设施成本。由于这些资金较少依赖于个别正在进行的项目，因此不会分配给具体的项目。我们假设，由于早期发现活动的解散，2024年其他项目和基础设施成本将会下降。

自2012年1月1日以来，我们已累计投入5.109亿欧元用于研发。在截至2021年、2022年和2023年12月31日的年度中，我们在研发上的支出分别为8150万欧元、9880万欧元和9500万欧元；其中1980万欧元、1510万欧元和3290万欧元用于acimtamig；2000万欧元、2170万欧元和1930万欧元用于AFM24；650万欧元、930万欧元和630万欧元用于AFM28。根据我们研发活动的时间安排，我们的研发费用在不同时期可能会有很大差异，包括启动临床试验的时间和患者参加临床试验的时间。随着我们专注于acimtamig、AFM24和AFM28的临床开发，研发费用预计将减少。我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计完成我们的任何候选产品的开发所需的努力的性质、时间和估计成本，或可能开始大量现金净流入的时期(如果有的话)。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

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这些变量中的任何一个的结果与acimtamig、AFM24或AFM28的开发有关，都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究，而不是我们目前预计的完成临床开发所需的研究，如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，或者如果我们在生产临床用品方面遇到困难，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和行政费用

我们的一般和行政费用主要包括：

我们预计，由于启动了重组，2024年的一般和行政费用将低于2023年的费用。这些减少可能是由于员工人数减少、基础设施成本、IT费用以及董事总经理和监督董事的责任保险费的减少。此外，由于裁员，对关键管理人员和其他员工的基于股份的薪酬奖励可能进一步有助于2024年一般和行政费用的减少。

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经营成果

以下数字来自我们截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度经审计的综合财务报表。下面的讨论应与这些财务报表一起阅读，并通过参考这些报表对全文进行限定。

与截至2021年12月31日的年度报告相比，我们在截至2022年12月31日的年度报告中遗漏了对截至2022年12月31日的年度经营结果的讨论，但可以在我们于2023年3月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的年度报告的20-F表格中的“项目5.经营和财务回顾与展望”中找到，该报告可在证券交易委员会网站www.sec.gov和我们的投资者关系网站https://www.affimed.com/investors/sec-and-financial-reports/.上免费获取

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度比较

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收入

收入从截至2022年12月31日的年度的4140万欧元下降到截至2023年12月31日的830万欧元。截至2023年12月31日的一年，收入主要来自基因泰克和罗伊万特合作的收入。与2022年相比，2023年收入下降的主要原因是，在这两个合作中，关于候选产品的研究工作已于2022年(基因技术公司)和2023年(罗伊万特)完成。

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研发费用

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研究和开发费用从截至2022年12月31日的一年的9880万欧元下降到截至2023年12月31日的一年的9500万欧元，这是由于AFM24、AFM28、其他项目和基础设施的费用以及基于股份的支付费用的减少。2022年12月31日终了年度与2023年同期项目相关费用的差异主要是由于以下项目：

阿西姆塔米格。在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，费用增加了118%，这主要是由于总体临床试验成本的增加、用于商业目的的阿西他米生产规模的扩大以及临床试验材料的成本。

AFM24.在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，费用下降了11%，这主要是由于制造活动的成本降低。

AFM28.在截至2023年12月31日的一年中，费用与截至2022年12月31日的一年相比下降了33%，这主要是由于临床前开发活动的成本降低。

其他项目和基础设施成本。在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，费用下降了28%，这主要是由于我们的某些合作项目的成本下降，例如Roivant和Genentech合作，我们已经完成了根据各自合作协议分配给我们的工作。这一减少额已被2023年早些时候集团重组产生的一次性终止支出部分抵消。

基于股份的支付费用。在截至2023年12月31日的一年中，由于新发行的股票期权的基本公允价值下降，费用比截至2022年12月31日的一年下降了42%。

一般和行政费用

一般和行政费用从截至2022年12月31日的一年的3210万欧元下降到截至2023年12月31日的2470万欧元，降幅为23%。于2023年，一般及行政开支主要包括(I)人事开支1,310万欧元(2022年：1,520万欧元)，这主要是由于新发行股票期权的基本公允价值下降所致；(Ii)法律、咨询及审计费用540万欧元(2022年：830万欧元)及保险费280万欧元(2022年：350万欧元)，主要包括D&O保险。

财务收入/(成本)-净额

我们确认截至2023年12月31日的一年的财务净收入为70万欧元，而截至2022年12月31日的一年为210万欧元。截至2023年12月31日的年度减少主要受到外汇收益50万欧元的影响，外汇收益低于截至2022年12月31日的年度的340万欧元，这主要与以美元计价的资产有关。

B.管理流动性和资本资源

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，我们发生了重大的运营亏损。在截至2022年和2023年12月31日的年度中，我们分别发生了8600万欧元和1.059亿欧元的净亏损。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们的普通股、借款和合作伙伴的付款。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物主要由银行余额组成。在2023年下半年，我们将部分过剩资金投资于美国和德国国债。截至2023年12月31日，这些投资的价值达3350万欧元。我们预计，只要有过剩的流动性，我们就会继续这种投资理念。根据我们目前的运营和预算假设，我们相信我们现有的流动性将使我们能够为2025年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。

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作为我们合同义务的一部分，我们还受到某些经营租赁义务的约束。经营租赁义务包括根据与我们的办公室和实验室空间租赁相关的不可撤销经营租赁协议支付的款项。我们在2021年签署了一份新的办公室和实验室租赁合同，并于2023年第三季度搬到了德国曼海姆的一个新设施。合同租赁期为十年，包括五年后的取消选择权，起始日期为2023年9月1日。这些条款规定了续签选项。

2021年1月，我们发行和出售了19,166,667股普通股，扣除承销商折扣和佣金以及根据我们的普通股承销发行产生的总计8870万欧元的其他发售费用后，我们产生了净收益。

2021年11月，我们进入了一个新的1亿美元的ATM计划，截至2023年12月31日，根据新的ATM计划，已出售了60万股普通股，产生了20万欧元的净收益。

2022年4月，我们发行和出售了25,875,000股普通股，扣除承销商折扣和佣金以及根据我们的股票承销发行产生的总计8,980万欧元的其他发行费用后，产生了净收益。

持续经营的企业

我们编制财务报表的基础是，我们将继续作为一家持续经营的企业，在正常业务过程中考虑资产变现以及负债和承诺的偿还。作为一家临床阶段的生物制药公司，我们自成立以来就出现了运营亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.361亿欧元。

我们预计，在可预见的未来，由于与继续我们的临床计划和我们的行政组织相关的成本等原因，我们将招致运营亏损。从历史上看，我们通过合作、许可、风险贷款和发行股票所产生的收入和收入成功地为我们的运营提供资金。根据我们最新的业务规划，目前的现金资源，包括截至2023年12月31日的总计7200万欧元的短期投资，预计将为我们提供到2025年下半年的资金。

由于我们的临床计划仍处于开发阶段，而且在市场批准和成功融资之前的任何进一步发展都取决于有意义的临床试验结果，除其他因素外，完成正在进行的临床计划的成本估计或将此类计划推向不同市场的时间或重大的合作或外授权安排，因此，如果有的话，重大现金流入可能何时开始，这意味着不确定因素。根据概述的现金预测，我们得出的结论是，我们有能力继续作为一家持续经营的企业。我们正在寻求各种融资方案来满足我们未来的现金需求，包括向现有或新股东发行股票、通过与战略合作伙伴的安排支付款项以及贷款安排。如果我们不能在需要时筹集到足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力将不确定。根据我们的持续经营评估，综合财务报表不包括可能因这些不确定性的结果而产生的任何调整。

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目录表

现金流

截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度比较

下表汇总了我们截至2022年12月31日和2023年12月31日的合并现金流量表：

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