Pharvaris NV

年报

截至2023年12月31日的财年

Pharvaris NV

目录

1.引言

1.1准备工作

在本报告中，术语“我们”、“我们”、“我们”和“公司”是指Pharvaris N.V.，并在适当的情况下指其子公司。

本报告由本公司董事会(“董事会”)根据荷兰民法典(“DCC”)第2：391节编制，并载有(I)第2：361(1)节所指的本公司法定年度账目及(Ii)在适用范围内，将根据第2：392 DCC节加入的资料。2023年综合财务报表是根据欧洲联盟(IFRS-EU)发布的《国际财务报告准则》编制的，公司财务报表(包括附注)是根据《荷兰民法典》第2册第9部分编制的。荷兰民法典第2节：第362(8)节，允许在合并财务报表中采用IFRS-EU的公司在其公司财务报表中使用相同的计量原则。本报告涉及截至2023年12月31日的财政年度，除非另有明确说明，否则本报告提供的信息截至2023年12月31日。

1.2前瞻性陈述

本年度报告包含的某些陈述是或可能是关于我们、我们的行业和我们的业务的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定因素。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来财务状况、经营结果和/或业务成就的陈述，包括但不限于包含“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“可能”、“应该”、“将会”、“打算”和类似表述的陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、经营结果、业务战略和财务需求。此类前瞻性表述涉及未知风险、不确定因素和其他因素，可能导致我们的实际结果、财务状况、业绩或成就或行业结果与此类前瞻性表述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致这种差异的因素包括但不限于：

你应该参考“项目3.关键信息--D.风险因素”。关于可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。《1995年私人证券诉讼改革法》和《证券法》第27A条不保护我们就本年度报告所作的任何前瞻性陈述。

此外，“我们相信”的声明和其他类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

阁下应阅读本年度报告及我们在本年度报告中参考并已作为年度报告证物提交的文件，并明白我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

2.业务

2.1公司的历史和发展

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于针对具有重大未得到满足的需求的罕见疾病的创新疗法的开发和商业化，最初专注于血管水肿和其他缓激肽介导的疾病。我们的第一个分子Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一种新型的小分子缓激肽-B2受体拮抗剂，用于治疗遗传性血管性水肿。缓激肽B2受体抑制是一种经临床验证的治疗HAE的机制，icatibant是一种缓激肽B2受体拮抗剂，2008年在欧洲获得批准，2011年在美国获得批准(FIRAZYR)。与包括缓激肽-B1受体在内的大约170个其他分子靶标相比，PHA121对缓激肽-B2受体的选择性超过4000倍。我们设计脱核剂以改善现有疗法的治疗概况，并通过口服给药为患者提供优于目前标准护理的HAE治疗的生活质量和给药简便性，后者是注射治疗。我们相信Deucrictibant有潜力为HAE的急性和预防性治疗提供一种安全、有效和易于管理的选择，其形式为我们的PHVS416(脱核剂立即释放(IR))按需快速暴露产品候选，以及预防HAE，其形式为我们的PHVS719(脱核剂缓释(ER))小剂量缓释产品候选。我们相信，我们的候选产品可以解决比其他可用的治疗方法更广泛的血管水肿发作，因为去核清阻断了导致血管水肿的实际信号(缓激肽或BK与缓激肽-B2受体的相互作用)，而不是上游信号。通过阻断缓激肽的作用，我们可以阻止它的异常信号，无论它是通过什么途径产生的。

到目前为止，在我们完成的第一阶段试验中，我们已经观察到脱核素在所有研究剂量下都是口服生物利用度和耐受性良好的，大约是剂量比例暴露。我们还成功地通过临床药效学或缓激肽挑战的PD评估进行了概念验证，该评估已被用作icatibant开发计划中剂量选择的有效替代评估。

我们已经在2期研究(RAPIDE-1)中证明了治疗HAE发作的临床有效性和耐受性。这些数据使我们能够比较洗涤剂和卡替布坦的预期治疗效果。然而，我们还没有在临床研究中对卡替布坦和去核清进行面对面的比较。我们计划分别与我们的按需立即释放候选产品PHVS416和预防性延长释放候选产品PHVS719一起，通过临床开发有效地开发按需和预防性使用的脱核剂。我们于2021年2月开始了PHVS416的RAPIDE-1期2临床试验，并于2022年12月报告了急性治疗HAE发作患者的TOPLINE 2期数据。我们还在预防HAE攻击的第二阶段研究(第1章)中展示了临床有效性和耐受性。我们于2021年开始使用每日两次剂量的PHVS416软胶囊进行预防的第一阶段第二阶段临床试验，并于2023年12月宣布了阳性的TOPLINE数据。我们这项试验的主要目的是评估PHVS416剂量方案在HAE患者预防治疗中的有效性和安全性。2022年2月，我们报告了PHVS719的第一阶段临床数据，证明了缓释制剂的药代动力学和每日一次给药的可能性。在健康志愿者中，单剂PHVS719耐受性良好，缓释配置文件支持每天一次给药。

我们的法律和商业名称是Pharvaris N.V.。在2021年第一季度进行首次公开募股时，我们根据荷兰法律将公司的法律形式从私人有限责任公司(Besloten Vennootschap Met Beperkte Aansprakelijkheid)转变为上市公司(Naamloze Vennootschap)，并将我们的名称从Pharvaris B.V.更名为Pharvaris N.V.。Pharvaris B.V.于2015年在荷兰莱顿成立。我们的主要执行办事处位于荷兰莱顿BK Leiden的Emmy Noetherweg 2,2333 BK，电话：+31(0)71 2036 410。我们在美国的送达代理是摩根·康恩博士，他注册在美国宾夕法尼亚州白金汉市18912号邮政信箱第121号。

自成立以来，我们的主要支出一直是我们的研发费用，本年度报告中的其他部分对此进行了更全面的描述。到目前为止，我们一直完全依赖发行股权证券来为我们的运营和内部增长提供资金。详情见“项目5.业务和财务回顾及展望--B.流动性和资本资源”。

美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含有关发行人的报告和其他信息，这些发行人和我们一样，以电子方式在美国证券交易委员会备案。该网站网址为www.sec.gov。我们的网站是www.pharvaris.com。本公司网站上的信息并未以引用方式并入本年度报告，您不应将本公司网站上的信息视为本年度报告的一部分。

2.2概述

Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一种新型、高效的抑制剂和选择性小分子缓激肽-B2受体拮抗剂，据我们所知，也是目前唯一口服的缓激肽-B2受体拮抗剂。Ducrictibant已被观察到是一种有效的抑制剂，在体外用人重组缓激肽-B2受体进行评估(150 PM)；在体外用人脐静脉模型评估内源性缓激肽-B2受体(350 PM)；在体内用人缓激肽-挑战模型(170 PM)进行评估。本年度报告中使用的效力是指产生给定强度的药理作用所需的药物数量，而不是治疗效果的衡量标准。与包括缓激肽B1受体在内的大约170个其他分子靶标相比，PHA121对缓激肽-B2受体的选择性超过4000倍。我们设计的脱核剂是一种新的化学类型，具有与口服相容的性质。我们正在开发用于按需适应症的脱核剂PHVS416，它以软胶囊的形式提供，旨在通过单次剂量快速治疗症状。我们还在开发用于预防适应症的脱核剂PHVS719，这是一种每日剂量较小的片剂，具有缓释配方，专为患者设计

维持治疗水平至少24小时，并在72小时内达到稳态血药浓度。我们已经发布了我们的RAPIDE-1研究的TOPLINE数据，展示了我们使用PHVS416按需治疗HAE攻击的第二阶段临床试验的有效性和耐受性，以及我们第一章研究的TOPLINE数据，展示了Deucritibant对HAE攻击的预防治疗的有效性和耐受性。第1章使用每日两次剂量的PhVS416进行概念验证。我们打算将PHVS719缓释脱核剂用于进一步的试验和商业预防。

到目前为止，在我们的第一阶段临床试验中，我们观察到了在有食物和没有食物的情况下，快速暴露和可预测的线性药代动力学(PK)。此外，我们在体外和在健康志愿者体内观察到脱核素是缓激肽-B2受体的有效拮抗剂。在我们的模型中，基于我们第一阶段临床试验的PK数据和已发表的icatibant数据，在BK挑战评估中，Ducrictibant被证明在抑制缓激肽的作用方面一直比icatibant的摩尔水平高25倍。我们还没有在临床试验中对icatibant和deuctibant进行面对面的比较，但已经将icatibant的公布数据与我们的deuctibant的第一阶段和第二阶段临床试验的数据进行了比较。虽然我们认为这种与icatibant的比较是有用和适当的，但本年度报告中与icatibant的这种比较和其他比较的价值可能是有限的，因为它们不是来自面对面的试验，而是根据不同的方案在不同的地点和不同的时间进行的试验。如果没有面对面的数据，我们将无法对我们的候选产品提出比较声明，如果获得批准。

在我们评估PHVS416按需治疗1型和2型(RAPIDE-1)HAE患者的疗效和耐受性的第二阶段安慰剂对照试验中，观察到所有剂量的PHVS416(10、20、30毫克)治疗HAE发作的患者报告的HAE症状与安慰剂治疗的发作相比有统计学意义和临床意义的减少。这项研究的主要终点--用研究药物治疗后四小时症状缓解--以及所有关键的次要疗效终点都得到了满足。与其药代动力学特征一致，PHVS416表现出迅速的起效、症状缓解和HAE发作表现的消失以及持续的临床效果，在所有结果指标中都有一致的结果。此外，与安慰剂相比，PHVS416大大减少了抢救药物的使用。PHVS416在所有剂量水平下总体耐受性良好，一次服用PHVS416 30毫克的患者报告了三次与治疗相关的不良事件(TRAE)(2.8%)，一次服用安慰剂的患者报告了一次与治疗相关的不良事件(TRAE)(1.9%)；没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)，没有严重的与治疗相关的不良事件(AEs)，也没有导致停止治疗的AEs。我们相信，这些积极的第二阶段数据支持PHVS416进一步发展为治疗HAE发作的潜在口服按需疗法。

在我们的第二阶段安慰剂对照试验中，评估去核试剂对1型和2型HAE患者血管水肿发作的长期预防的有效性、安全性和耐受性(第1章)，观察到与安慰剂治疗组相比，平均每月发作率有统计学意义和临床意义的降低。这项研究的主要终点是每天口服40毫克去核苷，与安慰剂相比，每月平均HAE发作率显著降低84.5%。
 

HAE是一种罕见的、可能危及生命的遗传性疾病，其症状包括手部、脚部、面部(嘴唇和舌头)、胃肠道、泌尿生殖器区域或呼吸道出现衰弱且经常疼痛的肿胀。攻击在频率、位置、时间和严重性上都是不可预测的，具有多种类型的触发因素。根据科学出版物，患者每年平均经历14次发作，一半的患者一生中至少经历一次潜在威胁生命的呼吸道发作。呼吸道攻击特别危险，可能导致窒息。如果不治疗，发作可能会持续数天，通常是痛苦的，导致多个病假，甚至住院。根据HAE International的数据，截至2014年10月，全球HAE患者的比例从1：50,000到1：10,000，或者说在美国至少有6,600名患者，在欧盟至少有8,900名患者。

根据公开的信息，2022年治疗HAE的全球销售额估计约为27亿美元，根据公共研究报告，到2027年，预计将以约9%的复合年增长率增长至43亿美元。目前批准的产品在按需设置中治疗急性HAE发作，或寻求在预防性设置中预防或减少未来的HAE发作。这些产品通常以下列方式之一起作用：抑制缓激肽-B2-受体，取代C1-异烟肼活性的缺陷，或抑制血浆激肽释放酶。目前，大多数标准护理疗法都是通过注射进行的，尽管有效，但患者可能会发现这一点具有挑战性，因为这些疗法往往会导致痛苦的注射部位反应(导致一些患者推迟治疗并有发作的风险)，接受起来很耗时(因为有些需要在诊所进行)，而且很难携带和/或储存。我们认为，HAE患者需要更好地满足他们的目标的替代品，以便于疾病治疗、疾病控制和提高生活质量。我们预计，人们将对安全有效的口服小分子疗法产生浓厚的兴趣，这些疗法可以与现有疗法的疗效相匹配或有所改善。

根据迄今为止从我们已完成的四项临床试验中观察到的结果，我们相信，我们的候选产品中含有脱氧核糖核酸的产品将在临床开发中显示出相对于目前批准的HAE疗法和其他口服疗法的优势和差异性。Deucrictibant的缓激肽-B2受体抑制机制在目前批准的快速治疗急性HAE发作的产品中具有良好的临床治疗概况。我们观察到，在缓激肽挑战研究中，与使用替代终点的脱核剂相比，脱核剂的效力更大，潜在地导致更小的治疗剂量和更长的效果持续时间。在缓激肽激发模型中，我们在健康受试者中评估了脱核素的PD和PK。根据FDA和EMA的审查，缓激肽挑战被确认为icatibant原始开发计划中剂量选择的替代评估。在多个随机临床试验和10多年的临床经验中，通过缓激肽挑战建立的临床剂量已经证明，icatibant成功地治疗了HAE发作。在我们的缓激肽挑战试验中，我们在健康志愿者中进行了一项概念验证临床试验，测试了BK对缓激肽影响的心血管参数的影响，如健康志愿者的血压、心率和心输出量。我们观察到脱核剂在阻断BK对人类的影响方面比脱核剂更有效，将试验结果与已发表的有关脱核剂的数据进行比较。这项试验的数据使我们能够生成PK/PD关联模型。基于这一模型和已发表的有关icatibant的数据，我们预测单次口服12 mg洗涤剂的持续时间将超过30 mg icatibant和单次口服的效果。

22毫克脱核剂的剂量相当于相隔6小时注射两次30毫克脱核剂的持续时间。此外，根据这项试验的结果进行的分析表明，脱核剂的治疗剂量可能至少比正在开发的口服激肽释放酶抑制剂所需的剂量小10倍。此外，我们相信，我们观察到的化合物的PK谱表明，PHVS719通过在72小时内达到稳定的血浆浓度，作为预防HAE的治疗具有潜力。BK-Challenges数据是在一期临床试验中生成的。我们治疗HAE发作的脱核剂2期RAPIDE-1试验的背线数据与BK挑战的预测在症状缓解开始和效果持续时间(使用抢救药物)方面都是一致的。然而，我们还没有在临床试验中对icatibant和deuctibant进行面对面的比较，但已经将公布的icatibant数据与我们的deuctibant第一阶段临床试验的数据进行了比较。本年度报告中使用的效力是指产生给定强度的药理作用所需的药物数量，而不是治疗效果的衡量标准。

2022年8月，FDA根据其对非临床数据的审查，暂停了Deuctibant在美国的临床试验。FDA要求Pharvaris进行额外的长期啮齿动物毒理学研究，并更新调查人员的手册。Pharvaris参加了与FDA的A型会议，讨论解决按需和预防性搁置的途径，并就为期26周的啮齿动物毒理学研究方案进行了协调。在对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析的数据进行审查后，FDA于2023年6月取消了对用于按需治疗HAE的脱核剂的IND申请的临床搁置。2024年1月，FDA在审查了完成的26周啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，取消了IND用于预防HAE发作的脱核剂申请的临床搁置。

FDA、EMA或其他监管机构可能会要求进行额外的试验，即使RAPIDE-1和第-1章的数据是肯定的。我们还计划在按需设置中进行登记指导试验，并对随机接受PHVS719或安慰剂的患者进行登记指导试验，以评估HAE患者的安全性和有效性。此外，我们还计划在预防环境下对翻转和非翻转受试者进行一项开放标签扩展研究，以收集更长持续时间的安全性数据。

脱核剂的鉴别

我们认为，脱核剂作为PHVS416和PHVS719的基础分子，在按需和预防环境中都具有高度差异化的潜力，主要好处如下：

PHVS416。我们认为，PHVS416是一种按需、快速暴露的软胶囊，具有以下优点，有可能为患有急性HAE发作的患者提供高度差异化：

PHVS719。我们认为，PHVS719是一种预防性缓释片，设计为每天小剂量服用，具有高度差异化的潜力，可用于HAE患者，具有以下好处：

除了我们个别产品的差异化外，拥有具有相同有效成分的按需和预防产品，使患者在从按需给药方案和给药机制从按需转向预防治疗(或恢复)时，能够保持值得信赖的活性药物。这可能特别受到儿童或青少年的重视，他们通常只按需接受治疗，并随着发作频率的增加(通常在青春期后)而逐渐采取预防措施。据我们所知，我们是唯一一家向患者提供这种选择的公司。

我们计划开发单独的按需和预防使用的产品，分别为PHVS416和PHVS719，这两种产品使用相同的活性成分脱核剂。PHVS416将是一种软胶囊，PHVS719将是一种缓释片。2022年12月，我们报告了PHVS416急性治疗的Rapide-1期2期临床试验的背线数据，2023年12月，我们报告了预防的第1期2期临床试验的背线数据。我们还报告了2022年PHVS719的一期临床试验的数据，显示了缓释制剂的每日一次药代动力学和耐受性。

投资组合的扩展

我们的目标是扩大我们的产品组合，推出更多针对BK介导的其他疾病的项目，建立在我们在缓激肽-B2受体途径方面的战略实力和专业知识的基础上。我们的方法是确定更多的疾病领域和适应症，具有强大的科学依据、高度未满足的医疗需求、明确的目标人群和显著的分化潜力。我们正在积极寻求新的合成、药物化学和领先的优化，以确定其他和/或后续候选产品。在与主要意见领袖的合作和讨论中，我们正在考虑进行探索性概念验证研究，以验证缓激肽-B2受体拮抗剂在新适应症中的潜力，这些适应症可能包括心血管、过敏和免疫学等。

我们的优势

我们的公司建立在以下优势之上：

我们的战略

我们的战略是开发和商业化比目前可用的治疗方案更好的治疗方法，并提高患者的生活质量和便利性。我们对HAE和其他BK介导的血管水肿和疾病的潜在扩展的初步方法是基于广泛的患者、医生和支付者研究，以确定市场上的关键需求。根据我们的分析，口腔治疗仍然是HAE中按需和预防性使用的最高未满足需求。重要的是，我们的研究表明，患者不愿接受因转向口服治疗而显著降低的疗效或安全性。对于HAE的治疗，无论是按需治疗还是预防治疗，都需要提供强大的疗效、高度的耐受性和安全性以及方便的使用。我们使用PHVS416和PHVS719的目的是为按需和预防环境开发能够满足所有这些需求的产品。我们不知道市场上或正在开发的任何其他疗法能够为HAE提供如此全面的价值主张。

我们战略的主要内容包括：

遗传性血管性水肿

疾病概述

HAE是一种罕见的、潜在威胁生命的遗传疾病。HAE是一种常染色体显性遗传病，这意味着只有一个基因副本的缺陷会导致症状，而且在男性和女性中发生的几率相似。它主要是由SERPING1基因的一个或多个突变(遗传或自发)引起的，SERPING1基因编码c1-酯酶抑制蛋白c1-INH。C1-INH的缺乏或功能障碍导致血浆激肽释放酶的合成和活性失控，从而导致BK的产生不受限制。BK的过量产生被认为是HAE患者症状的关键介质，表现为浮肿发作，最常见的是四肢、面部(嘴唇和舌头)、肠道、泌尿生殖器区域和呼吸道。有C1-INH活性缺陷的HAE患者被分为1型或2型。1型是最常见的类型，导致循环中C1-INH水平低，而2型导致产生低功能蛋白。另一种形式的HAE，称为正常的C1-INH HAE，可发生在C1-INH水平正常的患者中，原因有多种，包括XIIa因子、纤溶酶原、血管生成素-1或激肽原-1的基因突变。此外，缓激肽诱导的急性血管性水肿发作可在遗传性原因尚未确定的个体中特发性发生。过量的BK也可能是由于雌激素循环增加，潜在疾病导致的C1-INH水平降低，BK清除减少，或通过使用血管紧张素转换酶(ACE)、抑制剂和组织纤溶酶原激活剂(TPA)等药物造成的。

在与炎症、感染、缺血和过敏反应相关的条件下，HAE中可能会产生过多的BK并增加水肿症发作的风险。发作通常会导致不适、疼痛和恶心，但在呼吸道阻塞的情况下可能会危及生命，如果发作继续不治疗，有30%的窒息风险。不同患者的发作次数和严重程度差异很大，受影响最严重的患者可能每隔几天就会发作一次。发作可以自发发生，尽管它们通常与焦虑、压力、轻微创伤、手术或疾病有关。通常，患者会通过包括皮疹、疲劳和肌肉疼痛在内的前驱症状来提醒患者即将发作。攻击的严重程度是不可预测的，与其潜在的频率无关。呼吸道肿胀特别危险，可导致窒息致死。虽然罕见，但至少有一半的HAE患者经历过危及生命的呼吸道肿胀发作，而呼吸道发作仍然是HAE患者死亡的主要原因。肿胀通常发生在24小时以上，在没有治疗的情况下在5天内消失。症状通常出现在幼儿中，可能需要5-10年时间，或者直到青春期早期或成年后才能确诊。HAE在全球影响1：50,000至1：10,000人，或者说在美国至少有6,600名患者，在欧盟至少有8,900名患者。

由于HAE的终生性质和许多注射疗法的使用带来的挑战，患者调查始终表明对口服疗法的强烈渴望。我们相信，一种安全有效的口服药物有可能改变这种疾病的治疗方法。我们还认为，急性和预防性治疗都存在机会，我们打算开发按需和预防性使用的候选药物，目的是为患者提供一套预防和治疗他们的疾病的口服选择。

当前的治疗方法及其局限性

目前对HAE的管理有两种治疗方法：对发作的急性(按需)治疗和通过短期或长期预防性治疗预防发作。

据我们所知，在临床开发中，还有另一种按需使用的针对血管水肿的口服药物。这种激肽释放酶抑制剂sebetralstat正在由KalVista公司开发，最近完成了第三阶段。

我们相信，脱核剂的性质和作用机制使我们能够开发出更便于患者服用的口服产品，而不会牺牲治疗或预防血管浮肿发作的疗效。

BK的相关指征

除了1型或2型HAE外，缓激肽也是其他类型的非组胺能血管水肿的重要介质，如：C1-INH正常的遗传性血管水肿和由于C1-INH缺乏而导致的获得性血管水肿(AAE)。与1型和2型HAE不同，对于其他BK介导的血管水肿，病理生理学不清楚和缺乏一致的诊断标准限制了临床研究和新治疗开发的机会。因此，目前还没有针对遗传性血管性水肿症患者的治疗方法，这些患者的c1-INH正常或因c1-INH缺乏而导致的AAE对传统的抗组胺/糖皮质激素治疗无效，并且对有效的现代治疗有很高的医学需求。近年来，非组胺能血管水肿的临床研究取得了重大进展。与1型或2型HAE类似，激肽通路在非组胺能血管水肿的潜在病理生理机制中可能起关键作用，例如，缓激肽已被证明在非组胺能血管水肿患者急性发作时血浆中水平升高，一些临床报告表明，icatibant成功地治疗了C1-INH正常的遗传性血管水肿患者或由于C1-INH缺乏的AAE患者的急性发作。所有这些都为将PHVS416和PHVS719的开发扩展到这些类型的BK介导的血管水肿提供了强有力的理由，并解决了高度未满足的医疗需求。

据我们所知，一种激肽释放酶抑制剂(lanadelumab-Flyo，皮下注射)正在开发中，用于治疗C1-INH正常的遗传性血管性水肿，该抑制剂最近完成了预防的3期临床试验。

洗涤剂

概述

自20世纪90年代以来，许多公司试图发现口服缓激肽-B2受体拮抗剂，但失败了，因为缓激肽-B2受体已被证明是口服拮抗剂开发的一个困难靶点。从历史上看，靶向缓激肽-B2受体的化合物具有足够的效力，其物理化学性质与口服生物利用度不一致。缓激肽-B2受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，它以一种拉长的方式与多肽缓激肽结合。要找出一种小分子，它可以在与缓激肽竞争的同时，足够有效地结合在这个口袋里，同时仍然足够小，具有适当的性质，以证明口服生物利用度，这一直是一个挑战。从模拟缓激肽-B2受体结合口袋的结构入手，我们设计并合成了一个新的先导系列(一组具有进一步优化潜力的分子)。通过我们的先导优化程序，我们合成了600多个化合物，以选择一个小分子，该小分子被设计成适合于缓激肽-B2受体上的缓激肽结合口袋，阻止或停止其信号活性，同时还具有所需的物理化学性质和其他特征。

缓激肽是代表急性HAE和其他缓激肽介导的血管水肿发作的体征和症状的主要介质，是缓激肽-B2受体的有效和选择性激动剂。

在HAE和其他缓激肽介导的血管水肿中，接触激活触发了血浆激肽释放酶活性的增加，导致高分子激肽原(Hmwk)的过度分解，并增加了裂解的hmwk(CHMWK)和缓激肽的产生。在HAE中，过量的缓激肽生成通过激活缓激肽-B2受体来促进血管通透性，导致血浆外渗和典型的血管水肿发作的皮下或粘膜下组织肿胀。

如下图所示，Ducrictibant是一种口服生物利用的低分子、有效、竞争性和选择性的人缓激肽-B2受体拮抗剂，其治疗目的是阻断和防止通过升高的缓激肽水平激活缓激肽-B2-受体，并防止或阻止血管水肿过程，结果是肿胀减轻或消退。因此，Deucrictibant对缓激肽介导的血管水肿患者的急性按需治疗和长期预防发作具有治疗潜力。

Deucrictibant将缓激肽B2受体拮抗剂的临床前选择性与口服生物利用度和单剂量可接受的暴露相结合。Deucrictibant正在开发成为第一个有效的口服BK活性拮抗剂，具有治疗HAE和其他BK介导的血管水肿患者的急性按需治疗和长期预防发作的潜力。

Deucrictibant是一种口服生物利用型缓激肽-B2受体竞争性拮抗剂，具有高亲和力和高拮抗力。Ducrictibant已被观察到是一种有效的抑制剂，在体外用人重组缓激肽-B2受体进行评估(150 PM)；在体外用人脐静脉模型评估内源性缓激肽-B2受体(350 PM)；在体内用人缓激肽-挑战模型(170 PM)进行评估。

与包括缓激肽B1受体在内的大约170个其他分子靶点相比，Deucrictibant对缓激肽-B2受体的选择性超过4000倍。如下图所示，在猴子的缓激肽激发研究中，平均动脉压(MABP)显示出明显的剂量依赖性活性。而当

在同一项研究中，人和猴子之间的PK差异阻止了直接外推到人的剂量，脱核剂比注射脱核剂显示出更长的持续时间和更快的活动开始。然而，我们还没有在临床试验中对icatibant和deuctibant进行面对面的比较，但已经将公布的icatibant数据与我们的deuctibant第一阶段临床试验的数据进行了比较。虽然我们认为这种与icatibant的比较是有用和适当的，但本年度报告中与icatibant的这种比较和其他比较的价值可能是有限的，因为它们不是来自面对面的试验，而是根据不同的方案在不同的地点和不同的时间进行的试验。如果没有面对面的数据，我们将无法对我们的候选产品提出比较声明，如果获得批准。

BK-在非临床动物模型中的挑战

在该公司进行的一项已发表的研究中，在猴子身上使用了0.6 mg/kg sc，因为PK数据表明，该剂量将提供与治疗剂量30 mg sc(Cmax 979 ng/mL，AUC 2,191 ng*h/mL)的人类相似的暴露(Cmax 1,044 ng/mL，AUC 2,155 ng*h/mL)。该剂量被发现在给药后6小时内有效地对抗猴子的BK挑战，与其在人类中的作用时间相似。在该模型中，ICATIBANT的作用在给药后2小时的第二个测量时间点达到最大。这项研究中的载体是生理盐水。

Deucrictibant各剂量(0.1、0.3、1、3和10 mg/kg)均能抑制BK所致的MABP变化。数据显示，活动开始得较早，因为在口服剂量后一小时的第一个时间点测量到的效果已经最大。与icatibant(0.6 mg/kg sc)相比，这是一个更快的起效时间，icatibant在给药后2小时对BK引起的MABP变化最有效。

非临床安全性

对脱核剂进行的非临床一揽子研究包括二次药效学、安全药理学、遗传毒性、生殖和发育研究，以及在老鼠身上长达6个月的一般毒性研究，在猴子身上长达9个月的一般毒性研究。Deucrictibant没有表现出任何体外或体内的遗传毒性，也没有体外光毒潜力。在符合GLP(良好实验室实践)的一般毒性研究中，没有观察到与人类相关的结果，在持续时间长达3个月的大鼠和持续时间长达9个月的食蟹猴身上，剂量达到每个物种的最大耐受量。在人源化的缓激肽B2受体转基因大鼠或兔体内，Ducrictibant对胚胎-胎儿的存活和发育没有任何不良影响。此外，

男性和女性生育研究表明，脱核剂对性腺功能、交配行为和生殖性能没有不良影响。

在重复给药大鼠数据包中观察到的结果被认为与舒缩肽-B2受体对抗无关。根据对这些非临床结果的审查，FDA于2022年暂停了deucrictibant在美国的临床试验。FDA要求Pharvaris进行额外的长期啮齿动物毒理学研究。Pharvaris与FDA就方案保持一致，并完成了为期6个月的大鼠探索性研究，以进一步调查结果并解决临床搁置问题。在审查了正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究预先计划的中期分析数据后，FDA于2023年6月解除了deucrictibant用于按需治疗HAE的IND申请的临床搁置。2024年1月，在审查了已完成的26周啮齿动物毒理学研究的完整数据集后，FDA解除了对deucrictibant用于HAE发作预防性治疗的IND申请的临床搁置。

临床试验计划

PHA121-C001(SAD和BK挑战/SAD-POM)

Ducrictibant-C001是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量和概念验证研究，旨在检查健康受试者口服Ducrictibant的安全性、耐受性、PK和PD。共有52名受试者接受了单次递增口服脱核剂，最高剂量为22毫克。其余16名受试者接受了安慰剂治疗。没有严重不良事件或AE的报告，没有因AEs而提前停药的发生，也没有严重AEs的报告。此外，没有发生与临床相关的血压波动，也没有出现与脱水剂组相关的直立性低血压。在安慰剂组和去核素组中，不良反应的总体发生率相似。据报道，有三名受试者接受了脱核素(12或22毫克)的治疗相关不良反应，这些受试者都在胃肠系统内，病情轻微：上腹痛、呕吐和恶心。在血液学、临床化学、生命体征或心电图方面没有明显的趋势或与剂量相关的变化。

药代动力学分析

Cmax、AUClast和AUCinf在1~22 mg的禁食条件下，单次口服脱核剂后，观察到剂量成比例的PK。Tmax在1-22 mg剂量范围内的中位数在0.50小时-1.00小时之间，有可比的个体范围(0.25小时-1.02小时)。不到1%的剂量在给药后72小时内从尿液中无变化地排出。

在这项研究中，高热量、高脂肪(HCHF)餐减少了峰值暴露，并略微增加了脱核剂的总体暴露：22 mg剂量后，与禁食条件下的服药相比，高热量、高脂肪早餐(喂食条件)后服用脱核剂的平均Cmax较低(~32%)，而AUCinf较高(~42%)。虽然在FED条件下给药后脱核剂的Tmax中位数延迟了大约两小时，但脱核剂的血浆浓度在15分钟内仍达到了计划的治疗水平(EC85，如下所述的缓激肽挑战中确定的水平)。如表所示，在12毫克或22毫克的剂量后12小时，脱核剂的浓度在喂食和禁食条件下都保持在预计的治疗水平之上。

缓激肽挑战研究

此外，我们还在缓激肽激发模型中评估了脱核剂的PD，该模型旨在证明脱核剂对健康受试者注射缓激肽团剂引起的血压下降和心率增加的抑制作用。缓激肽挑战在服用脱核剂或安慰剂剂量后的特定时间间隔给予，抑制缓激肽引起的血流动力学效应是一种经过验证的替代评估，用于在最初的icatibant开发计划中选择剂量，FDA和EMA对此进行了审查。在随机临床试验和批准后10多年的数据中，通过缓激肽挑战建立的临床剂量已经证明成功地解决了HAE攻击。

在缓激肽挑战中，我们评估了单次剂量12 mg和22 mg去核试剂对缓激肽的抑制作用。分别于给药后1、4、8、12、24小时静脉注射缓激肽，以校核受试者的反应。我们监测了每个时间点的心血管反应(见上图)。同时抽取血样进行PK评定。注射缓激肽可引起平均动脉压、心率和心输出量的短暂短暂变化。在脱核剂存在的情况下，这种心血管反应受到一定程度的抑制，这取决于脱核剂的血浆浓度。

我们使用FDA在评估icatibant时使用的相同方法进行了PK/PD分析。下表提供了根据与BK挑战相关的每个PD响应的组合估计的综合EC50和EC85值。根据已发表的icatibant的血浆浓度(大约四倍)，Deucrictibant显示出更高的PD效力。调整了分子质量和血浆蛋白结合之间的差异，我们发现，在缓激素挑战模型中，去核试剂的效力(170 PM)是逐个分子基础上的24倍，与我们临床前的体外测量一致。

EC50：化合物诱导最大可能反应的一半的浓度；EC85：化合物诱导85%的最大反应的浓度。

这些数据还使我们能够比较洗涤剂和卡替布坦的预期治疗效果。然而，我们还没有在临床试验中对icatibant和deuctibant进行面对面的比较，但已经将公布的icatibant数据与我们的deuccltibant第一阶段和第二阶段临床试验的数据进行了比较。虽然我们认为这种与icatibant的比较是有用和适当的，但本年度报告中与icatibant的这种比较和其他比较的价值可能是有限的，因为它们不是来自面对面的试验，而是根据不同的方案在不同的地点和不同的时间进行的试验。如果没有面对面的数据，我们将无法对我们的候选产品提出比较声明，如果获得批准。临床试验表明，icatibant治疗急性HAE发作的疗效在给药约6小时后减弱，同时由于药物的半衰期较短(1.4小时)，icatibant的浓度降至治疗水平以下。更准确地说，研究表明，血浆浓度高于EC50的概率为75%，高于EC85的概率为50%，与治疗效果相关。

应用这些标准作为去胞清的暴露靶点，我们预计，由于去胞清的半衰期较长，我们相信去胞清将比icatibant停留在这些治疗目标之上的时间要长得多。12 mg剂量的脱核剂表现出快速吸收，然后血浆暴露保持在EC50以上10-12小时和EC85以上7小时，这表明该剂量可能至少与30 mg S.C.注射卡替布坦。一杯30毫克的S.C.Icatibant剂量已被证明可有效治疗93%的急性HAE发作(icatibant结局调查，或iOS研究参考)。

下表比较了基于BK-Challenger建模和模拟的30毫克脱核剂与12毫克和22毫克脱核剂。

下面的图表显示了单(左)或双倍(右)剂量的icatibant与单剂12 mg(左)或22 mg(右)的脱核剂所导致的PK和PD的模拟，使用了根据已公布的icatibant数据和我们的缓激肽挑战研究建立的非线性混合效应模型。如下面一行所示，Deuctibant的模拟PD效应在不到剂量的一半时超过icatibant，相当于两次30 mg的icatibant注射，单次口服剂量为22 mg。如

商业化后的观察研究(iOS研究参考)显示，在10年的调查中，单剂icatibant治疗了93%的发作，两剂治疗了超过5,000次发作的99%。

总而言之，脱核剂在口服测试剂量时耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。脱核剂在空腹或进食条件下均能迅速吸收，且呈剂量正比PK。BK挑战证明去核清有效地阻断了缓激肽诱导的血流动力学改变的影响，并为未来按需和预防性HAE试验中的剂量选择提供了强有力的理论基础。

PHA121-C002(SAD扩展)

PHA121-C002是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量扩展试验，旨在检查标准卡路里餐后口服22、33和50毫克脱核剂以及在禁食条件下口服40毫克脱核剂的安全性、耐受性和PK。共有32名受试者接受脱核剂(针对24名受试者)或安慰剂(针对8名受试者)。

试验结果表明，脱核剂在禁食条件下剂量为40 mg，在进食条件下剂量为50 mg时，耐受性良好。没有SAE的报告。据报道，可能与脱核剂有关的治疗相关不良反应包括轻度恶心(22毫克)(1名受试者)、轻度头痛(50毫克)(1名受试者)和中度头痛伴呕吐(50毫克)(1名受试者)。生命体征、实验室或心电参数均无明显临床变化。

在标准化早餐后22到50毫克的研究剂量范围内(系数2.27增加)，脱核剂呈现剂量比例的PK，平均Cmax和AUC0-24小时增加2.4倍。与禁食条件下的服药相比，标准早餐后服用脱核剂可使Cmax降低40-50%，而AUCinf不变。结果表明，在加料条件下，脱核剂的C12h和C24h血药浓度较高。这些观察结果支持了该配方在预防环境中通过给食物剂量进行初步研究的可能性。

PHA121-C004(DDI-CYP3A4抑制剂，伊曲康唑，相互作用)

细胞色素P450 3A4(细胞色素P450 3A4)在脱核剂的代谢中起重要作用。Deucrictibant-C004是一项开放标签、单序列交叉的药物-药物相互作用试验，目的是评估多剂量稳态下有效的CYP3A4抑制剂伊曲康唑对健康受试者单剂量Deucritibant的PK的影响。本研究的主要目的是确定多剂量强的细胞色素P3A4抑制剂伊曲康唑对健康成人受试者脱核剂的PK的影响。这项研究的次要目的是评估脱核素单独和联合多剂量CYP3A4抑制剂伊曲康唑在健康成人受试者中的安全性和耐受性。这项研究已经在13名受试者中完成，洗必泰耐受性良好，没有报告与药物有关的不良事件。初步分析表明，脱核剂与伊曲康唑联合给药时暴露增加，正如体外数据显示脱核剂是细胞色素P3A4的底物所预期的那样。其他潜在的药物-药物相互作用将通过Deucrictibant-C005鸡尾酒相互作用研究和FDA指南建议的体外试验进一步评估。

PHA121-C006(MAD)

PHA121-C006是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量试验，考察了脱氧胞苷在健康受试者中的安全性、耐受性和pk，证明了脱胞菌素的药代动力学和耐受性。这项试验包括38名受试者和4组健康受试者，范围从12毫克到50毫克不等，并进行了顺序研究。在每个队列中，8名受试者接受脱核剂，2名受试者接受安慰剂，除了最后一组，6名受试者接受脱核剂，2名受试者接受安慰剂。这项试验评估了连续10天每天两次的多次递增剂量，以确定安全性和耐受性，并评估标准热量餐后洗涤剂的PK特性。以口服液的形式提供多西替布坦。

研究表明，脱核剂在所研究的所有剂量下耐受性良好(包括最高剂量为50毫克，每天两次(BID))，剂量比例大致相同。在研究期间，没有SAE或严重的治疗紧急不良事件(TEAE)的报告。所有报道的TEAES强度都很轻，完全消失。不同给药方案与安慰剂相比，在不同系统器官类别的总TEAE和TEAE频率方面没有明显差异。所有受试者的实验室安全、生命体征和心电参数均保持在正常范围内。药代动力学分析表明，脱核剂的治疗药物水平在第1天达到，稳态血药浓度在72小时内达到。

PHA121-C010(SD)

PHA121-C010是一项开放标签、随机、五期交叉单剂量研究，旨在评估两种不同缓释制剂在有无食物的情况下的生物利用度，并与没有食物的单剂PHVS416进行比较。该研究包括8名健康志愿者，他们随机顺序服用单剂量PHVS416(20毫克，两粒10毫克的软胶囊)，不含食物，服用单片PHVS719 XR1(20毫克)，不含食物；服用单片PHVS719 XR1(20毫克)，并进食高热量、高脂餐；服用单片PHVS719 XR2(40毫克)，不进食；以及服用单片PHVS719 XR2(40毫克)，含高热量、高脂餐。

研究表明，PHVS416和PHVS719耐受性良好。在研究期间，没有SAE或严重治疗紧急不良事件(TEAE)的报告。

在PHVS416中观察到的药代动力学曲线证实，在禁食条件下的软胶囊制剂实现了与以前在溶液配方中使用脱核剂进行的药代动力学研究一致的脱核剂活性成分的快速暴露，并在15分钟内上升到临床相关暴露(特别是从缓激肽挑战中确定的EC85，13.8 ng/mL)。在禁食条件下，单剂PHVS719(40毫克)在两小时的时间点上暴露在13.8纳克/毫升以上，并保持这种暴露至少28小时。总体暴露不受食物的影响。使用PHVS719(40毫克)的脱核剂的24小时曲线下面积(AUC 24小时)与第一阶段研究中观察到的相似，PHVS416软胶囊每天两次与食物一起服用20毫克(第一章预防性概念验证研究中使用的剂量之一)。

观察到的PHVS719的药代动力学曲线与旨在提供长期暴露于脱核剂的真正缓释配方一致。特别是，PHVS719似乎适合每天一次的给药。

PHA121-C201(Rapide-1按需提供)

速释软胶囊配方PHVS416的上市为按需治疗提供了良好的药代动力学曲线：快速口服吸收与进食状态无关，几乎立即起效，预期疗效持续时间比皮下注射icatibant更长。我们在非临床动物研究中观察到，PHVS416软胶囊提供了与我们在第一阶段试验中使用的溶液配方相似的药代动力学曲线，现在也在C010第一阶段研究中的人类身上看到了这一点。

2022年12月，我们宣布了来自Rapide-1的积极的顶线数据，这是一项PHVS416软胶囊用于急性治疗HAE 1型和2型(HAE-1/2)发作的双盲、安慰剂对照、随机、交叉、剂量范围的研究。这项研究于2021年2月启动，招募了来自13个国家和地区的74名患者，他们被随机分为三个单剂量水平的PHVS416和安慰剂。这项研究比较了HAE发作期间症状的缓解以及每一剂量PHVS416与安慰剂的安全性。在研究的第一部分，处于非发作状态的参与者在研究中心接受分配的单剂量PHVS416，以评估其药代动力学和安全性。在第二部分中，参与者在家中自行给予盲法研究药物，用PHVS416或安慰剂治疗三次医生确认的HAE发作。

研究的主要终点是将三种症状组合(皮肤疼痛、皮肤肿胀、腹痛)视觉模拟评分(VAS-3)从治疗前改变为治疗后4小时，并使用数字辅助输入以电子方式获取。62名参与者从147次发作中收集的主要数据显示，所有三种剂量水平的PHVS416都显著减少了发作症状。在给药后48小时评估综合和单独的VAS-3、平均症状复杂程度(MSCs)和治疗结果评分(TOS)。这项研究中的所有关键次级终点都得到了满足，表明PHVS416显著缩短了症状缓解的时间，VAS-3评分比治疗前减少了≥30%，VAS-3评分从治疗前减少了≥50%，VAS-3症状几乎完全或完全缓解的时间减少了，MSCS评分从治疗前减少到治疗后4小时，并在治疗后4小时改善了服务质量。满足所有其他次要终端的要求。与安慰剂相比，服用PHVS416的参与者使用的抢救药物也少得多。

PHVS416一般耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件，也没有导致停止治疗的不良事件。在非发作阶段，两名患者经历了两次与治疗相关的不良事件；在发作治疗阶段，服用PHVS416 30 mg(2.8%)的一次发作报告了三次与治疗相关的不良事件，而服用安慰剂的一次发作(1.9%)报告了一次与治疗相关的不良事件。

PHA121-C301(第一章预防)

PHA022121-C301是一项双盲、安慰剂对照的第二阶段研究，评估脱核剂在HAE-1/2中长期预防血管水肿发作的有效性、安全性和耐受性。在这项研究中，34名参与者在全球范围内随机接受两种剂量的脱核剂(每天20毫克或每天40毫克)或安慰剂中的一种，为期12周。Ducrictibant速释胶囊(PHVS416)每天服用两次，作为每日一次的Ducrictibant缓释片(PHVS719)的概念验证，这是用于预防HAE的预期配方。第1章研究的开放标签部分正在进行中，剂量为40毫克/天。

这项研究的主要终点测量了在治疗期间经研究者确认的HAE发作的时间归一化数量。与每天接受40毫克洗涤剂的参与者相比，每月的发作率降低了84.5%(p=0.0008)。在对次要终点的分析中，Deucrictibant显示出发作严重程度有临床意义的改善(中度和重度发作减少92.3%)，采用按需用药治疗的发作次数减少(采用按需用药治疗的发作减少92.6%)。接受去核素治疗的参与者的生活质量也得到了有意义的改善。

在第一章中的12周治疗中，脱核素的两种剂量方案(20毫克/天和40毫克/天)耐受性良好。没有严重的不良事件，没有严重的治疗紧急不良事件，也没有导致停止治疗的不良事件。

未来发展之路

我们打算使用两种不同的产品配方同时开发用于按需和预防适应症的脱核剂，首先开始按需设置的临床试验，以便为进一步开发预防适应症提供关键数据。

按需

速释软胶囊配方PHVS416的上市为按需治疗提供了良好的药代动力学曲线：快速口服吸收与进食状态无关，几乎立即起效，预期疗效持续时间比皮下注射icatibant更长。我们在非临床动物研究中观察到，PHVS416软胶囊提供了与我们在第一阶段试验中使用的溶液制剂相同的药代动力学曲线，现在也在C010第一阶段研究的人体和C201第二阶段研究的患者中看到了这一点。

基于RAPIDE-1初步分析的阳性结果，我们启动了PHVS416用于HAE发作急性治疗的验证性全球3期试验。

预防试验

目前尚无缓激肽-B2受体拮抗剂可用于预防HAE。Icatibant的半衰期非常短，每天需要多次注射，这使得它通常不适合预防性使用，特别是在大多数患者报告注射部位疼痛的情况下。

与按需使用不同，预防需要长时间保持药物浓度--不需要快速吸收。为了使用我们从缓激肽挑战模型(急性治疗模型)中预测的剂量来预测预防试验中使用的潜在剂量，我们依赖于用于血浆激肽释放酶机制的产品的类似的急性到预防的外推。Ecalantide是一种用于治疗发作的血浆激肽释放酶的多肽抑制剂。与伊卡替丁类似，伊卡兰特的半衰期很短，因此通常不适合用于预防。

Lanadelumab-Flyo是一种与ecallantide靶点相同的单抗，但效价更高，半衰期更长。Lanadelumab-Flyo用于预防攻击。临床试验和已发表的文献将Lanadelumab-Flyo的稳态浓度(相对于其EC50)与观察到的预防性发作控制相关联。根据观察到的脱核剂在缓激肽攻击中的效力，我们相信我们可以利用类似的浓度高于EC50/EC85的方法来预测预防控制发作所需的脱核剂暴露。

除了Rapide-1按需试验外，我们还进行了PHVS416的临床试验，以评估缓激肽-B2受体抑制预防的有效性和安全性。在我们的第一章第二阶段临床试验中，我们的目标是通过每天两次剂量的PHVS416软胶囊来达到预防活动所需的浓度。这项试验包括对随机接受安慰剂或有效剂量的HAE患者进行为期12周的预防治疗的评估，结果表明，与每天接受40毫克去核试剂的安慰剂患者相比，每月的发作率降低了84.5%。接受去核糖核酸治疗的患者在所有次要终点和他们的生活质量方面也经历了统计和临床上有意义的改善。

根据第一章初步分析的积极结果，我们计划在HAE预防中进行一项登记指导的随机、安慰剂对照评估，以提供预防治疗的关键疗效和安全性评估。我们预计，如下所述的PHVS719将被包括在这项关键试验中，剂量的选择基于PHVS719在第一阶段试验中的PK表现和第一章的结果。即使我们从Rapide-1获得了积极的数据，FDA、EMA或其他监管机构也可能要求进行额外的试验。

为了提供一种差异化产品，使脱核剂在预防环境中暴露更一致，我们正在开发一种缓释或XR配方(PHVS719)，该配方将具有持续缓释功能，使脱核剂浓度保持在我们预测的水平以上，以防止攻击。Deucrictibant已显示出有利于XR制剂开发的特性，我们于2021年启动了PHVS719的人体药代动力学试验，以使该候选产品能够在关键的预防试验中使用。根据上面描述的C010研究结果，我们相信我们已经确定了一种缓释配方，可以在预防环境中每天给药一次。

此外，我们还计划在预防环境下对翻转和非翻转受试者进行一项开放标签扩展研究，以收集更长持续时间的安全性数据，这将与FDA和EMA进一步讨论。

知识产权

我们寻求保护和加强我们候选产品的专有技术、发明、候选产品、制造方法和使用方法，以及对我们的业务发展具有重要商业意义的改进。我们通过在美国和国际上提交专利申请来保护我们的专有知识产权，其中包括我们的专有技术、发明、候选产品、制造和使用方法以及对我们业务的发展和实施至关重要的改进。我们还将寻求依靠孤儿药物指定、纳入加速开发和审查、数据排他性、市场排他性和专利期限延长所提供的监管保护。

截至2024年3月1日，我们拥有三项美国专利、一项欧洲专利和82项国家/地区专利，其中包括澳大利亚、印度、印度尼西亚、日本、墨西哥、韩国、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和英国，这些专利将于2038年11月23日或以后到期；我们在全球拥有62项未决专利申请，其中包括5项未决的美国申请、57项未决的非美国申请(包括在欧洲和日本的申请)以及3项未决的PCT申请。我们的美国和国家/地区专利以及我们正在申请的23项专利申请中包含对脱净剂小分子及其衍生物的物质组成要求；脱净剂是我们候选产品PHVS416和PHVS719中的活性药物成分(API)，因此将我们的专利申请扩展到了这些候选产品。每个这样的专利申请大体上可以归类为三个专利家族之一：(1)与新型缓激肽-B2受体拮抗剂有关的专利，(2)与环缓激肽-B2-受体拮抗剂有关的专利，以及(3)与新的环缓激肽-B2-受体拮抗剂有关的专利。我们正在处理的申请中有11项涉及脱核剂在HAE的按需治疗和预防中的使用权利要求，并相应地将专利申请扩展到PHVS416和PHVS719候选产品的使用方法。已授予的欧洲专利和我们的22项未决专利申请包含针对我们的PHVS416候选产品配方的权利要求。我们在美国和欧洲悬而未决的两项申请包含了针对原料药晶体形式的声明。三项未决的国际(PCT)申请和一项未决的国家申请直接或间接地涉及我们的PHVS719候选产品的配方及其在HAE的慢性或预防性治疗中的应用。不考虑任何专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设所有年金和/或维护费都及时支付，这些专利申请如果获得批准，将不会在2038年11月24日之前到期。我们还依赖于可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密。商业秘密很难保护，只能为我们提供有限的保护。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将受益于任何专利期限的延长或对未来可能发布的任何专利期限的有利调整。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在我们已提交申请的大多数国家/地区，包括美国，专利期为自非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。如果FDA批准了因FDA监管审查期间而失去的部分有效期限，则涵盖药物或生物制品的专利期限也有资格获得专利期限延长，但须受某些限制并满足法定和监管要求。

任何这种专利期限的延长都不能超过五年，每个批准的产品只能延长一项专利，延长的专利总期限自批准之日起不能超过14年，只有涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才可以延长。如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种产品的临床试验时间和其他因素，申请延长我们未来可能获得的涵盖Deuctibant的已颁发专利的专利期限。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品建立和维护我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。不能保证我们当前或未来的任何专利申请将导致专利的颁发，或者我们未来颁发的专利(如果有)将为我们的候选产品或技术提供有意义的保护。有关与我们的知识产权有关的风险的更多信息，请参阅“第3项.关键信息--D.风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

许可协议

2016年3月31日，我们与Analyticon签署了一项许可协议(“Analyticon许可”)，并与Analyticon达成了一项研究协议，以合作开发一种口服缓激肽-B2受体拮抗剂。根据Analyticon许可，我们获得了Analyticon的全球独家许可，允许使用(I)具有口服活性潜力的某种专有物质类别的缓激肽-B2受体拮抗剂(“OB2RA”)，以及(Ii)任何衍生物、改良剂、类似物、同分异构体、代谢物或其结合物(统称为“OB2RA类”)，用于在全球范围内开发、制造和营销OB2RA类化合物，用于治疗遗传性血管水肿等。与Deucrictibant、PHVS416和PHVS719相关的某些权利受Analyticon许可证的约束。为了获得许可证，我们向Analyticon支付了一笔不可退还的预付款，约30万欧元。

根据Analyticon许可证，我们需要在实现某些开发、监管和销售里程碑时向Analyticon一次性支付总额高达1140万欧元的款项。到目前为止，我们已经向Analyticon支付了总计约120万欧元(大约30万欧元的预付款加上90万欧元的里程碑付款)。根据Analyticon许可证，潜在里程碑付款总额高达1050万欧元仍未支付。此外，我们将被要求向Analyticon Low支付

对授权产品的直接或间接净销售收取中等个位数的分级版税。根据本协议，如果某个产品的仿制版本的销售额占相关市场的1%或更多，我们需要向Analyticon支付的版税可能会根据国家/地区和产品的不同而减少。

我们与Analyticon的协议将在许可知识产权的最后一项专利到期时到期。不考虑任何监管延期或终端免责声明，并假设所有年金和/或维护费都及时支付，适用的到期日为2038年11月23日。任何一方均可因下列原因而提前终止协议：(I)未治愈的实质性违约、(Ii)破产或资不抵债，或(Iii)与Analyticon合作的目标化合物有关的知识产权的有效性或所有权受到挑战。如果Analyticon(A)因故终止Analyticon许可，并(B)行使合同规定的补救措施，则我们可能被要求向Analyticon授予在与Analyticon的合作下产生的知识产权的全球独家许可，以用于所有应用程序，包括HAE。此外，我们可能会被阻止与Analyticon竞争，直到任何含有OB2RA类化合物的产品商业推出五年后。

制造和供应

我们目前有两个CDMO用于生产脱核剂原料药。已经建立了一条健壮且可扩展的合成路线。所有原材料都可以从多个供应商处购买。我们还与领先的CDMO合作生产按需治疗产品PHVS416。另一种成熟的CDMO生产预防性治疗产品PHVS719。同时生产PHVS416和PHVS719的两家CDMO负责其他商业药品的包装和全球分销。

销售和市场营销

Pharvaris团队，包括其创始人，拥有开发和商业化治疗罕见疾病的药物产品的经验，特别是HAE。我们打算在PHVS416或PHVS719上市批准之前建立一个完全集成的销售和营销组织。尽管HAE是一个竞争激烈的市场，但孤儿产品公司以出色的准备和执行展示了成功的首次推出。我们相信，我们的产品将为患者提供重要的新治疗选择，我们将评估这些选择，以优化商业机会。

竞争

生物技术行业的特点是技术进步迅速、竞争激烈、高度重视知识产权。我们面临来自不同来源的竞争，包括来自学术中心以及许多大型和专业生物技术和制药公司的竞争。

目前，有几种获得许可的治疗HAE的方法，包括：

我们也知道一些HAE疗法正在临床开发中。目前，有一种口服血浆激肽释放酶抑制剂正在临床上开发：KalVista的sebetralstat(KVD900)，用于急性治疗。在预防方面，CSL正在开发Garadacimab，一种用于预防治疗的抗XIIa因子单抗，可皮下或静脉注射；Ionis正在开发donidalorsen，一种用于预防治疗的前激肽释放酶反义寡核苷酸抑制剂，可皮下注射。正在开发的早期产品是Astria公司的STAR-0215和两种基因疗法--Intellia公司的NTLA-2002和BioMarin公司的BMN331，前者使用CRISPR技术敲除激肽释放酶基因，后者使用AAV基因治疗技术提供C1-INH蛋白。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手比我们拥有更强大的科学、研究和产品开发能力，以及更多的财务、制造、商业化和人力资源。此外，在临床试验地点和HAE患者的临床试验招生方面也存在激烈的竞争。许多专业生物技术公司已经与大型老牌公司建立了合作关系，以支持可能与我们竞争的产品的研究、开发和商业化，许多其他生物技术和制药公司也在争夺同样的潜在员工。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地开发、制造、商业化他们的产品，并获得广泛的市场接受。

政府监管和产品审批

在我们进行研发、生产我们的产品并打算将我们的候选产品推向市场的每个国家/地区，如果获得批准，我们必须遵守法律和法规，包括监管机构和其他国家或超国家监管机构或集体、主管当局发布的法规，以及规范我们活动几乎所有方面的行业标准。其中，FDA、EMA和欧盟每个成员国的国家主管部门是对我们产品的所有方面进行监督的关键监管机构。

我们的候选药品受到严格的要求，这些要求除其他事项外，还规定了它们的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、安全、功效、标签、储存、记录保存、商业化、分销、进出口、批准后的监测和报告、广告、促销、报销和定价。继续遵守监管要求的过程需要花费大量的时间和金钱。

在欧盟和美国，候选产品的非临床和临床开发路径大致相似。

非临床研究

候选产品的开发从临床前研究开始，使第一个人类临床第一阶段试验成为可能。临床前研究包括一次药效学(作用模式)、二次药效学、安全性药理学和一般毒性的评估试验。一旦进入临床开发阶段，就会进行更多的非临床体内研究，直到建立充分的安全性证据(例如，生殖和一般毒性和致癌性的动物测试)。进行非临床试验和用于试验的化合物配方必须符合主管当局制定的法规和要求，包括符合GLP。监管机构对非临床研究包的接受对于候选产品通过第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验的启动和进展是必要的。

医药发展

进行实验室测试，以开发适合临床使用和营销的配方。产品开发包括配方和稳定性测试，以及稳健的产品制造流程。药物开发的行为必须符合主管当局制定的法规和要求，包括遵守GLP。

临床研究

在获得批准将候选药物商业化之前，赞助商通常必须用受控良好的临床试验的大量证据，并让主管当局满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全和有效的。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康的志愿者或受试者服用研究产品。临床试验必须：(I)符合主管当局的要求；(Ii)符合GCP，这是一个旨在保护受试者的权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的作用的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案。需要批准的临床研究和试验的数量取决于，例如，候选药物以及候选药物所针对的疾病或状况。

在启动临床试验之前，必须向相关主管当局提交临床试验授权申请(欧盟的国家主管当局)或美国的IND申请。这些提交材料必须有一份调查用药品档案或与之相当的材料，详见有关主管部门的适用法规和指导文件。这些意见书中包括关于拟议的临床研究的广泛信息，以及非临床试验的结果，以及制造信息和分析数据。在美国，在开始人体临床试验之前，提交IND后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

研究产品的制造必须获得授权，并必须按照cGMP进行。此外，只有在IRB(美国)或主管道德委员会(欧盟)对临床试验申请发表了积极的意见后，才能开始临床试验。

在临床开发的所有阶段，主管当局要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。必须向主管当局提交详细说明临床试验进展情况的年度进展报告。重要的新安全信息，这表明对人类患者或任何临床上重要的

还必须向临床研究人员提供比方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率更高的信息。

主管当局、赞助商或其数据安全监测委员会可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究使患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照机构要求进行的，或者如果候选药物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB或道德委员会可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

下一节介绍适用于某些法域的具体管理制度和条例。

美国

美国食品和药物管理局

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FFDCA)及其实施条例对药品进行监管。除其他外，这些法律管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、上市后监测和报告、抽样和进出口。获得监管批准和随后遵守许多法定和监管规定的过程需要花费大量的时间和财政资源。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准未决的监管申请、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

fda批准程序

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，候选产品的最初引入通常是在健康的人体受试者中，并对候选产品进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定候选产品对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果候选产品在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以在更多的受试者中获得关于临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估候选产品的总体益处-风险关系，并为候选产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明候选产品的疗效。在某些情况下，单一的第三阶段试验可能就足够了。

在开发新的候选产品期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面；具体地说，在提交IND之前、第二阶段结束时和提交NDA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。赞助商通常利用第二阶段结束时的会议讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新产品候选产品批准的关键第三阶段临床试验计划。

候选药物开发、非临床测试、临床试验和拟议标签的结果作为NDA的一部分提交给FDA。NDA必须包括有关非临床和临床研究的所有信息和数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现，以及与药物的化学、制造和对照有关的详细信息。FDA将接受设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验，作为对IND或NDA的支持，如果该试验是根据GCP进行的，并且FDA能够在必要时通过现场检查验证试验数据。完全基于符合这些标准的外国临床数据的监管申请可能会被批准，前提是外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，试验已由具有公认能力的临床研究人员进行，并且数据可能被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。如果申请不符合这些标准中的任何一项，可能会导致仅根据外国数据不能批准该申请。为了支持上市批准和授权，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物的安全性和有效性，使FDA满意。

准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数NDA的提交还需向FDA支付一笔可观的申请使用费，根据批准的NDA，制造商和/或赞助商还需缴纳一定的年度计划使用费。FDA通常每年都会增加这些费用。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间来决定是否接受该机构的备案申请，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交，重新提交的申请在FDA接受备案之前也要接受审查。一旦FDA接受了申请，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。根据处方药使用费法案，FDA的目标是在60天的申请日期后10个月内对标准审查NDA做出回应。FDA可能会将审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的文件

信息，或旨在澄清提交书中已提供的信息的信息。这些迟交的信息通常是FDA要求的。

FDA还可以将提出安全性或有效性难题的新药或候选产品的申请提交给FDA咨询委员会。咨询委员会是一个外部小组，通常包括临床医生和该领域的其他专家，他们将审查和评估FDA提出的问题，并提供建议，有时包括FDA是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究地点，以确保符合GCP。FDA还可能检查一个或多个非临床研究地点。此外，FDA将检查该设施或涉及药物制造的设施，以确定该设施、工艺和质量是否符合cGMP。除非遵守cGMP令人满意，否则FDA不会批准NDA。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信表明FDA已经完成了对NDA的审查，该机构已决定不会批准目前形式的申请。一封完整的回复信通常概述了保密协议中的缺陷，这些缺陷可能是轻微的，也可能是实质性的，并可能描述成功使保密协议获得批准所需的要求。这可能需要大量额外的临床数据和/或其他与临床研究、非临床研究和/或制造相关的重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的不足之处，或者撤回申请。FDA已承诺在两个月或六个月内审查重新提交的NDA，以解决此类缺陷，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。即使FDA批准了NDA，批准也可能大大限制在特定的适应症和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险评估和缓解策略或REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能要求进行验证性的上市后试验，有时被称为“第四阶段”临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求实施测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

在美国的快速审批

FDA有许多计划旨在促进和加快新药的开发和审查，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求。这些是：快速通道指定、突破治疗指定、加速批准和优先审查指定。

如果非临床模型、机械原理或药理学数据中的活动证据表明有可能解决未得到满足的医疗需求，则可以在开发过程的早期请求快速通道指定。在开发的后期阶段，现有的临床数据应该显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定为申请者提供了与FDA相关审查团队进行频繁互动的机会。此外，快速通道产品如果在提交NDA时得到临床数据的支持，就有资格获得优先审查。如果FDA在NDA初步评估后确定快速通道产品可能有效，它可能会考虑在赞助商提交完整申请之前审查营销申请的部分内容。在第一次提交IND之后，但在获得NDA批准之前，可以申请快速通道指定。作为一个实际问题，FDA通常应该在赞助商与该机构举行保密协议前的会议之前收到快速通道指定请求，因为在此之后，快速通道指定的许多特征将不再适用。FDA将在收到快速通道指定请求后60个日历日内对该请求做出回应。

FDA的突破性疗法指定旨在加快药物的开发和审查，这些药物可能在一个或多个临床重要终点显示出与现有疗法相比有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。获得突破性治疗指定的药物有资格获得所有Fast Track指定功能、FDA对高效药物开发计划的密集指导(最早从第一阶段开始)，以及涉及高级管理人员的组织承诺。突破性治疗指定是制造商要求的。赞助商需要向突破性治疗指定机构提交申请，但在某些情况下，FDA可能会建议赞助商在审查提交的数据和信息(包括初步临床证据)后考虑提交申请，FDA认为药物开发计划可能符合突破治疗指定的标准；其余药物开发计划可以从指定中受益。理想情况下，如果要获得突破性治疗的任何特征，FDA应在第二阶段会议结束前收到突破性治疗指定请求。FDA将在收到突破治疗指定请求后60天内对该请求做出回应。

对产品的加速批准可基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或基于可早于不可逆发病率测量的临床终点

或死亡率，或IMM，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。对于获得加速批准的药物，将需要进行上市后确证试验，以验证和描述对IMM或其他临床益处的预期效果。加速审批途径主要用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境。加速审批在急性疾病环境中也可能有用，在这种情况下，预期的临床益处只能在非常大的研究中得到证明，因为需要评估以证明临床益处的临床事件很少发生。

FDA可以撤销对加速审批途径下批准的药物或适应症的批准，例如，验证性试验未能验证预期的临床益处，证据表明该产品在使用条件下没有被证明是安全有效的，申请人未能尽职进行批准后试验，或申请人散布与该产品相关的虚假或误导性宣传材料。

优先审查指定的目的是将总体注意力和资源引导到对治疗、预防或用于诊断严重疾病的药物申请的评估上，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。优先审查的资格由FDA在提交NDA或疗效补充申请时确定。如果申请获得优先审查指定，FDA的目标是在60天申请之日起6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月内相比)。FDA确定申请是否有资格对其审查的每一项申请进行优先审查(而不是标准审查)，而不仅仅是在申请人要求优先审查的情况下。但是，申请人可以明确要求优先复审。FDA将在审查的第60天之前书面通知申请人优先审查的指定。

孤儿称号

孤儿药物的指定使制造商有资格获得某些税收抵免，并可能导致自该药物获得FDA批准之日起七年内的市场排他性。FDA规定，如果一种药物的制造商能够确定该药物针对的是一种在美国影响不到20万人的疾病，或者当没有合理的预期，即开发和提供治疗该疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回时，该药物应被指定为孤儿药物。对于相同的罕见疾病或疾病，可能会有多个制造商获得同一药物的孤儿药物指定，但每个寻求指定孤儿药物的制造商必须提交完整的指定请求。

在美国，制造商可以要求将以前未获批准的药物指定为孤儿药物，或要求将已上市药物指定为新的孤儿药物以用于不同的用途。此外，如果一种药物的制造商能够提出可信的假设，即其药物可能在临床上优于第一种药物，则该药物的制造商可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续药物的孤儿药物名称。如果临床优势得到证明，FDA可能会在批准后授予该药物的孤儿排他性。在市场独占期内，不能以其他方式为另一家制造商生产的同一种药物授予相同适应症的孤儿药物独家经营权，除非原始制造商同意或原始制造商无法确保有足够数量的药物可用，以满足患有指定药物的疾病或状况的人的需要。

孤儿药物指定申请可以在提交批准产品上市的申请之前的任何时间提出。如果授予了孤儿专营期，则从营销申请获得批准之日开始。排他性仅限于该药物被批准用于的适应症。

上市后要求

如果没有遵守监管要求，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回对NDA的批准。后来发现一种产品以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，产品召回，甚至完全从市场上撤回该产品。

在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准；此类更改可能需要批准新的NDA或NDA附录。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查新的NDA时相同。与新的NDA一样，FDA经常通过要求提供更多信息或澄清来显著延长审查过程。此外，在某些情况下，FDA可能会要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的效果，在某些情况下，FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制产品的进一步商业化。

此外，根据FDA批准生产或分销的药品，应受到FDA的额外和持续的监管，其中包括：

药品制造商受到FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求和其他法律。对制造工艺的改变有严格的规定，根据改变的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对药品制造商提出报告和文件要求。药品制造商还必须满足《药品质量和安全法》中的产品跟踪、核查和报告要求，并制定程序以识别和适当处理可疑和非法产品。因此，制造商必须继续在生产、分销和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

虽然很少见，但如果一家公司不遵守其广泛的监管要求，或者如果药物上市后出现重大的安全性、有效性或制造问题，FDA可能会撤回对NDA的批准。更典型的情况是，如果一家公司或FDA发现一种药物存在以前未知的问题，包括意想不到的严重或频率的不良事件或制造工艺问题，FDA可能会修改批准的标签，以添加新的安全信息；要求进行额外的临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果可能包括：

国会不时起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变管理FDA监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构以可能对我们的业务和候选产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或者FDA的法规、指南、政策或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国专利期限恢复

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最多五年的专利恢复。涵盖产品的专利的恢复期通常是人类临床研究开始生效之日和申请提交日之间的一半时间，加上申请提交日和最终批准日之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项专利适用于批准的产品，并且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长。此外，延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守《社会保障法》、《虚假申报法》、《HIPAA》的隐私条款、透明度报告法和类似的州法律的反欺诈和滥用条款，每项法律都经过修订。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与供应商、顾问、

第三方付款人和客户受到这些广泛适用的医疗法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。

适用的联邦和州医疗保健法律法规包括但不限于以下内容：

我们预计，如果获得批准，我们的一个或多个产品可能有资格享受联邦医疗保险(Medicare)的保险，联邦医疗保险是为老年人和残疾人提供医疗福利的联邦医疗保健计划，包括为治疗受益人的健康状况所需的门诊服务和用品，如某些药物产品。此外，我们的一个或多个产品，如果获得批准，可能会在其他联邦医疗保健计划下得到覆盖和报销，例如医疗补助和340B药品定价计划。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，并根据该计划下制造商的药品使用情况支付季度退税，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。作为参与这些政府计划的要求的一部分，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均制造商价格和最佳价格。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规、指导方针、判例法或其他适用法律。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、被排除在联邦医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid、交还、声誉损害、根据公司诚信协议或类似协议承担的额外监督和报告义务，以解决有关违反适用法律和法规的指控，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的产品营销能力产生不利影响，如果获得批准，也会对我们的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律法规而被调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂的代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

美国医疗改革

在美国，有关医疗保健系统的多项立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或我们未来合作伙伴有效销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们未来的合作伙伴可能获得的任何批准的药物的价格施加额外的下行压力。例如，PPACA极大地改变了并继续影响这两家公司的医疗融资和提供

政府付款人和私人保险公司。在PPACA对制药业具有重要意义的条款中，除了上述其他条款外，还有以下条款：

自颁布以来，司法和国会对PPACA的某些方面提出了质疑，以废除或取代PPACA的某些方面。

虽然国会还没有制定全面废除PPACA的立法，但至少有两项影响PPACA实施的法案已经签署成为法律，其中包括从2019年1月1日起废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2018年12月，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，PPACA的个人授权，没有2019年1月1日生效的处罚，是违宪的，不能与PPACA分开。因此，法院裁定PPACA的剩余条款也是无效的。第五巡回上诉法院确认了地区法院的裁决，即个人授权违宪，但它将案件发回地区法院，以进一步分析是否可以将授权与PPACA分开(即整个PPACA是否因此也违宪)。美国最高法院于2020年3月2日批准了移审令，并于2020年11月10日听取了口头辩论，并于2021年6月17日发布了意见裁决，裁定德克萨斯州和其他最初挑战个人强制令的州没有资格。

在总裁任职期间，特朗普还签署了几项影响PPACA某些条款的行政命令、指令和立法。例如，从2019年1月1日起，2018年两党预算法或BBA等进一步修订了作为PPACA一部分实施的社会保障法案的部分内容，将参与Medicare Part D Coverage Gap折扣计划的制药制造商必须在Part D福利的承保缺口阶段向符合条件的Medicare Part D受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，并将大多数Medicare Part D计划中承保缺口中的标准受益人成本分担从30%减少到25%。此外，在2019年12月20日，总裁·特朗普签署了2020财年拨款法案，废除了PPACA对某些高成本雇主赞助的医疗保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，从2019年12月31日之后的纳税年度开始；对某些医疗保险提供者征收的年费，从2020年12月31日之后的历年开始；以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税，从2019年12月31日之后的销售开始。虽然拜登政府已经废除或取消了特朗普政府采取的某些行动，但未来可能会对PPACA提出更多挑战和/或修正案。任何新的立法将提供什么，何时或是否会颁布，以及它将对包括药品在内的医疗保健项目和服务的可获得性和成本产生什么影响，仍有待观察。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他外，导致从2013年4月1日起每个财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，由于随后的立法，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2030年，作为CARE法案的一部分，从2020年5月1日至2020年12月31日暂停支付减少除外。此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几种类型的医疗保险提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律变化可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

此外，政府最近加强了对药品制造商在美国为其上市产品定价的方式的审查。国会正在考虑各种立法提案，以进一步提高

价格和价格上涨，降低消费者的自付成本，减少政府计划在处方药上的支出。2020年9月13日，总裁·特朗普发布了一项行政命令，指示卫生与公共服务部部长继续实施两种新的支付模式，根据这两种支付模式，联邦医疗保险将测试分别为B部分和D部分涵盖的某些包括的药物和生物制品支付不超过“最惠国”价格是否会缓解不良的临床结果和与高昂的药品成本相关的增加的医疗保险支出。如果这一行政命令得到实施，“最惠国”价格通常将反映在经济可比的经济合作与发展组织(OECD)成员国销售的药品的最低价格。2020年12月28日，美国加利福尼亚州北区地区法院发布初步禁令，暂停在全国范围内执行行政命令，等待通知和意见程序完成；2021年8月10日，CMS公布了一项拟议规则，将废除联邦医疗保险B部分药物的“最惠国”定价模式。然而，美国国会继续对处方药行业的定价做法进行调查，在美国的州一级，立法机构也越来越多地通过立法，各州正在实施旨在控制药品支出和患者自掏腰包成本的法规。最近，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和法》，其中包括几项旨在降低处方药成本和限制自掏腰包支出的措施，包括要求药品制造商在联邦医疗保险受益人使用的药品涨价快于通胀的情况下向联邦医疗保险支付回扣。我们无法确定，如果这些变化在未来被批准用于商业用途，将对我们任何候选药物的盈利能力产生什么影响(如果有的话)。

在州一级，立法机构正在越来越多地通过立法，各州正在实施旨在控制药品支出和患者自付成本的法规。实施成本控制措施或其他影响药品定价和/或供应的医疗改革，可能会影响我们创造收入、实现或维持盈利能力，或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化的能力。

我们预计，这些措施，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的药物的价格施加额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

隐私与信息安全

我们可能受到美国和欧洲的隐私和数据安全法规和法律要求的约束。随着我们越来越依赖信息技术开展业务，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，可能会增加频率和复杂性。我们的系统、服务器和平台以及我们的服务提供商的系统、服务器和平台可能容易受到隐私和信息安全事件的影响，例如数据泄露、病毒或其他恶意代码、协同攻击、数据丢失、网络钓鱼攻击、勒索软件、拒绝服务攻击，或由威胁参与者、技术漏洞或人为错误导致的其他安全或IT事件。如果我们或我们的任何支持我们的IT或有权访问我们的数据的供应商，包括代表我们收集、处理和存储个人数据的任何第三方供应商，未能遵守要求保护个人信息的法律，或者未能保护和捍卫个人信息或其他关键数据资产或IT系统，我们可能会受到监管执法和罚款以及私人民事诉讼。我们可能需要花费大量资源来应对、遏制、缓解网络安全事件，以及针对我们的信息安全不合理或以其他方式违反适用法律或合同义务的指控进行辩护。

在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。

这一领域的国内法律复杂且发展迅速。许多州立法机构已经通过了与隐私、数据安全和数据泄露有关的立法。所有50个州的法律都要求企业向个人身份信息因数据泄露而被泄露的客户提供通知。这些法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。各州还经常修改现有法律，要求注意经常变化的监管要求。

此外，联邦贸易委员会(FTC)和州总检察长执行禁止不公平和欺骗性行为和做法的消费者保护法，包括FTC法案第5节，该节为收集、使用、传播和安全与健康相关的个人信息和其他个人信息制定了标准。对隐私和安全方面的不公平或欺骗性贸易做法的索赔可能会导致重大责任和后果，包括监管调查、处罚、罚款和命令以及民事索赔，这可能会影响我们的数据做法和运营，或造成声誉损害。

此外，经HITECH及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。

HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外,

国家法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规努力复杂化。

然而，值得注意的是，HIPAA和HITECH仅直接适用于“承保实体”(医疗保健提供者、健康保险计划和医疗保健票据交换所)和“商业伙伴”(向承保实体提供服务的第三方)。Pharvaris作为一家赞助临床研究的私营制药公司，本身既不是这些法律及其相关法规意义上的承保实体或商业伙伴。考虑到这一点，就HIPAA和HITECH而言，Pharvaris面临的风险主要在于调查人员及其服务提供商可能缺乏合规性，可能导致监管机构使调查人员和Pharvaris之间的个人健康信息共享无效。换句话说，Pharvaris的研究伙伴未能遵守这些法律可能导致Pharvaris研究中的重要数据被排除在外。

此外，美国各州的州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

在欧洲，我们还可能受到隐私和数据安全要求的约束。我们在欧洲经济区(EEA)进行的任何临床试验计划或参与的任何研究合作，都可能使我们受到欧洲数据保护法律的约束，包括欧盟一般数据保护条例2016/679，或GDPR。我们受《欧洲经济区》(由欧洲经济区国家实施的)《全球数据保护法》的约束，该法律对欧洲经济区个人数据的控制人(例如赞助商)和处理者(例如CRO、实验室、第三方供应商)施加了域外的苛刻要求，例如包括：(I)问责性、透明度和准确性要求，以及对获得有效同意的更高要求(除知情医疗同意外)；(Ii)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，并限制处理的个人数据量；(Iii)遵守数据主体的数据保护权的义务；(Iv)确保所有代表本行处理个人资料的处理程序均有足够的保障措施；及。(V)如发现违反个人资料的情况，必须毫不拖延地向监管当局报告(不迟于72小时)。GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非向欧盟委员会认为有足够数据隐私法的国家或已建立具有适当保障的数据转移机制，例如标准合同条款，或SCC，以及在SCC规定的基础上提供隐私保护的补充措施。此外，GDPR规定，欧洲经济区国家可以制定自己的法律和法规，进一步限制某些个人数据的处理，包括基因数据、生物统计数据和健康数据。在评估了我们从事的EEA个人数据处理活动的严重性和频率后，我们任命了一名拥有数据保护法和实践专业知识的外部数据保护官员，并协助我们监测内部对GDPR的遵守情况。

未能遵守GDPR要求可能导致监管调查、执法通知，要求我们停止或改变使用个人数据的方式和/或高达2,000万欧元或上一财政年度全球年营业额的4%的罚款，以及受影响个人的财务或非财务损失、负面宣传、声誉损害和潜在的业务和商誉损失的赔偿要求。

如果我们的运营被发现违反了上述任何数据保护法或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括但不限于刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在政府医疗保健计划之外、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、集体诉讼和缩减或重组我们的业务，以及如果我们受到纠正行动计划或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的

并保证继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

欧盟

欧洲药品管理局

欧洲联盟监管制度下的销售批准可通过中央或国家销售授权程序获得。EMA和欧盟委员会负责管理集中授权程序。根据经修订的(EC)第726/2004号条例和(EC)1394/2007号条例，对于含有新活性物质的人类药物，如果治疗适应症是治疗以下任何疾病：获得性免疫缺陷综合征、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍、病毒性疾病以及根据经修订的(EC)第141/2000号条例被指定为孤儿药物的所有药物，这一程序是强制性的。如果药物含有新的活性物质并具有重大的治疗、科学或技术创新，或者根据(EC)第726/2004号条例的批准符合患者或欧盟一级动物健康的利益，则可根据(EC)第726/2004号条例对用于其他适应症的药物进行集中授权。

当授予集中授权时，授权在欧洲联盟的所有成员国自动有效，进而在欧洲经济区或欧洲经济区、挪威、冰岛和列支敦士登有效。根据(EC)第726/2004号条例第2条，销售授权持有人必须在欧洲经济区设立。对于英国来说，这意味着在过渡期结束时(2020年底)，目前在英国设立的营销授权持有人必须已将其营销授权转让给在欧洲经济区设立的持有人。上市授权书的转让必须在过渡期结束前由营销授权书持有人全面完成并实施。此外，任何营销授权申请都必须由在欧洲经济区设立的申请者提出。因此，在英国成立的申请者提出的申请需要更改为在欧洲经济区成立的申请者。

在集中授权程序下，EMA的人用药品委员会(CHMP)是代表EMA对申请进行评估并就人类产品的安全性、有效性和质量提出意见的科学委员会。CHMP由每个欧洲联盟成员国的主管当局提名的专家组成，其中一人被任命担任评估协调工作的报告员，可能的话还会有另一名成员担任共同报告员。CHMP有210天的时间向EMA提出是否应该批准营销授权的意见。这一期限将暂停，直到申请人提供了CHMP所要求的补充信息。同样，在允许申请人准备口头或书面解释的时间内，这一时限将被暂停。评价过程复杂，涉及与欧洲联盟成员国主管当局和一些专家进行广泛协商。可以在收到意见通知后15天内对意见提出上诉。在长达60个有效日的复审结束时，CHMP通过了最终意见。欧盟委员会通常在获得CHMP决定后67天内做出决定，授予具有法律约束力的授权。

如果不满足持续的监管要求或发现安全问题，在欧盟已授予的营销授权可能被暂停或撤回。除其他事项外，营销授权持有人必须制定风险管理计划，使用产品标签以外的风险最小化策略，以确保某些处方药的好处大于其风险。

加速评估程序

如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，就人用药物在欧洲联盟的销售授权提出申请时，申请人可根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(9)条要求加速评估程序。根据请求、提出的理由和报告员的建议，CHMP将制定一项决定。这样的决定将在不影响CHMP对授予营销授权的意见(积极或消极)的情况下做出。如果CHMP接受这一请求，评估的时限将从集中程序的标准210天减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，则可以恢复到中央程序的标准时限。

有条件营销授权和特殊情况下的授权

有条件的上市许可有效期为一年，可每年续签，并可由申请人申请或由CHMP提议用于以下目的的医药产品：

符合下列所有条件的，可以由申请人申请或由中国药品监督管理局提出有条件的医药产品上市许可：

有条件销售授权的法律依据是经修订的(EC)第726/2004号条例第14-a条。授予这种授权的规定在(EC)第507/2006号条例中作了进一步的阐述。持有者将被要求在规定的时间内完成正在进行的研究或进行新的研究，以期确认收益-风险平衡是积极的。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。

此外，当无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据时，可在特殊情况下请求授权，原因如下：

在特殊情况下批准上市的法律依据是经修订的(EC)第726/2004号条例第14(8)条，关于在特殊情况下申请的相关文件载于经修订的2001/83/EC指令附件I第II部分。在特殊情况下，授权的批准取决于申请人必须满足某些条件，特别是关于药品安全的条件，向主管当局通报与其使用有关的任何事件，以及应采取的行动。在特殊情况下，药品上市许可的续展遵循与“正常”销售许可相同的规则。五年后，上市授权将在特殊情况下无限期续签，除非主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定再续签一次五年。

制造和制造商授权

经修订的第2003/94/EC号指令要求，欧洲药品管理局的研究用药品和已批准药品的生产必须接受单独的生产许可，并且必须严格遵守GMP要求，GMP规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。制造商必须至少有一个合格的人，或QP，永久和持续地为他们所用。尽管药品在其整个生命周期内的性能、安全性、质量和有效性的最终责任在于营销授权持有人，但QP有责任确保发布到市场上的每一批成品都是按照GMP生产的，符合欧盟法律和营销授权或调查药品档案中规定的规格。认证只能由制造商和/或进口商的QP执行，如营销授权中所述。GMP要求通过对设施的强制登记和对这些设施的检查来执行。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并使申请者面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

商业化与推广

授权医药产品的商业化和推广，包括行业赞助的继续医学教育和针对药品处方的广告，在欧洲联盟受到严格监管，特别是根据经修订的2001/83/EC指令、欧盟委员会和欧洲药品管理局发布的指南、欧洲联盟成员国制定的法律、法规和指南以及整个行业的行为守则。适用的监管框架旨在确保营销授权持有者提供的有关其产品的信息真实、平衡，并准确反映EMA或授权成员国主管当局授权的安全性和有效性声明。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。严禁向消费者或患者(直接或间接)商业化和推广纯处方药产品。还禁止在药品审批前或标签外发布广告。

监管数据保护和市场排他性

在欧洲联盟，根据完整的独立数据包批准的所有新活性物质都受益于8+2+1年的数据/市场排他性制度。这一制度包括：(一)八年的监管数据保护期和市场专有期，(二)八年后额外两年的市场专有期，以及(三)在十年后一年的延长市场专有期，如果在这十年的头八年期间，销售许可持有人获得

批准一个或多个新的治疗适应症，在批准之前的科学评估中，被确定为与现有疗法相比带来显著的临床益处。根据目前的规则，第三方可以从欧盟批准批准的通知后八年开始参考原始创新者的非临床和临床数据，但第三方可以在批准批准通知后仅10年或在适用的情况下，11年后销售仿制药。

孤儿称号

符合孤儿指定标准的药物，一旦在欧盟获准商业化，就会受益于10年市场排他性的激励。一旦获得批准，这将保护他们免受与具有相同适应症的类似药物的市场竞争。市场排他性由欧盟委员会授予，并与一个已获得营销授权的特定孤儿指定具体联系在一起。每一个孤儿指定都有可能为一个特定的适应症提供一个市场排他性。一种药物对于不同的适应症有几个单独的孤立名称，如果这些是指不同的指定条件，则可以有几个单独的市场排他性。在市场专营期结束时，指定的孤儿药品应从欧盟共同体的孤儿药品登记中删除。

对于也符合商定的儿科研究计划(PIP)的药物，市场排他期将延长两年。但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，包括如果该产品的利润足够高，以致市场排他性不再合理，则这一期限可缩短至六年。

尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予上市授权：

(EC)第847/2000号条例规定了“类似药物”和“临床优势”等概念的定义。

为了有资格获得欧洲联盟和成员国提供的奖励，以支持孤儿药物的研究、开发和供应，需要根据经修订的(EC)第141/2000号条例将该医药产品指定为孤儿药物。经修订的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药品的制造商能够证明：

中小企业地位

在欧洲联盟，制造商可能会受益于进一步的激励措施，包括行政和程序援助以及当它们被归类为中小型企业或SME时的费用减免。在中小企业中，中型企业被定义为雇用50至249人，年营业额不超过5,000万欧元或年资产负债表总额不超过4,300万欧元；小型企业被定义为雇用10至49人，年营业额或年资产负债表总额不超过1,000万欧元；微型企业被定义为雇用10人以下，年营业额或年资产负债表总额不超过200万欧元。

EMA向获得中小企业地位的公司提供行政、监管和财务支持，包括：

儿童用药的发展现状

欧洲联盟为开发儿童药物提供了几项激励措施：

儿科法规

2007年1月26日，《儿科条例》((EC)第1901/2006号条例和(EC)第1902/2006号条例)在欧洲联盟生效。其目标是通过促进从出生到18岁的儿童药物的开发和获得，确保用于儿童的药物是高质量的、经过道德研究和适当授权的，以及改善儿童药物使用信息的提供，从而改善欧洲联盟儿童的健康。这样做的目的是在不让儿童接受不必要的试验或推迟批准成人使用药物的情况下实现这一目标。儿科条例设立了儿科委员会，即PDCO，负责协调EMA关于儿童药物的工作。该委员会的主要作用是确定作为PIP的一部分，公司必须对儿童进行的研究。在申请营销授权之前，至少需要有一个经过批准的PIP。PDCO批准了一些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。PDCO还在不需要或不适合在儿童中开发药物时给予豁免，例如只影响老年人口的疾病。当批准的PIP包含需要进行的研究时，需要遵守建议的研究设计和时间表。

药品承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。各国有不同的定价和报销计划。在欧盟、美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人为此类产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。

在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付的大部分药品成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。特殊的定价和报销规则可能适用于孤儿药品。与任何药物一样，将孤儿药物纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。即使我们的候选产品获得批准，我们产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人为此类产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

此外，可以通过联邦医疗保健计划(如医疗补助药物回扣计划和340B药品定价计划)要求的强制性折扣或回扣或私人付款人要求的折扣和回扣来降低药品价格。此外，目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律未来的任何放松也可能影响药品的定价。很难预测联邦医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于公司未来获得营销批准的产品，而且不同联邦医疗保健计划的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。此外，私人支付者通常遵循根据联邦医疗保险建立的保险和补偿政策。如果无法获得报销或只有有限级别的报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的产品商业化。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。

承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得商业销售监管批准的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

2.3组织结构

我们成立为荷兰私人有限责任公司(Besloten Vennootschap)，目前是一家荷兰上市有限责任公司(Naamloze Vennootschap)(在2021年第一季度我们的法律形式转换后)，在荷兰、瑞士和美国设有运营子公司。

下图说明了我们的公司结构：

2.4财产、厂房和设备

我们在荷兰莱顿、马萨诸塞州列克星敦(美国)和瑞士祖格设有办事处。我们在莱顿的办公室面积约为290平方米，租期至2025年11月30日；我们在马萨诸塞州的办公室面积约为475平方米，租期至2024年5月31日；我们在祖格的办公室面积约为58平方米，按月出租。

2.5经营业绩

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及本年度报告中其他部分的财务报表和附注。以下讨论包含涉及某些风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与这些声明中讨论的结果大不相同。可能导致或导致这些差异的因素包括本年度报告下文和其他部分讨论的因素，特别是在“项目3.关键信息--风险因素”和“关于前瞻性陈述的警示声明”部分中讨论的因素。

我们经审核的综合财务报表包括在本年度报告的其他部分。这些财务报表是根据国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。在美国证券交易委员会针对外国私人发行人的规则允许的情况下，我们不根据美国公认会计准则调整我们的财务报表。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于针对具有重大未得到满足的需求的罕见疾病的创新疗法的开发和商业化，最初专注于血管水肿和其他缓激肽介导的疾病。我们的第一个分子Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一种新型的小分子缓激肽-B2受体拮抗剂，用于治疗遗传性血管性水肿。缓激肽B2受体抑制是一种经临床验证的治疗HAE的机制，icatibant是一种缓激肽B2受体拮抗剂，2008年在欧洲获得批准，2011年在美国获得批准(FIRAZYR)。与包括缓激肽-B1受体在内的大约170个其他分子靶标相比，PHA121对缓激肽-B2受体的选择性超过4000倍。我们设计脱核剂以改善现有疗法的治疗概况，并通过口服给药为患者提供优于目前标准护理的HAE治疗的生活质量和给药简便性，后者是注射治疗。我们相信Deucrictibant有潜力为HAE的急性和预防性治疗提供一种安全、有效和易于管理的选择，其形式为我们的PHVS416(脱核剂立即释放(IR))按需快速暴露产品候选，以及预防HAE，其形式为我们的PHVS719(脱核剂缓释(ER))小剂量缓释产品候选。我们相信，我们的候选产品可以解决比其他可用的治疗方法更广泛的血管水肿发作，因为去核清阻断了导致血管水肿的实际信号(缓激肽或BK与缓激肽-B2受体的相互作用)，而不是上游信号。通过阻断缓激肽的作用，我们可以阻止它的异常信号，无论它是通过什么途径产生的。

到目前为止，在我们完成的第一阶段试验中，我们已经观察到脱核素在所有研究剂量下都是口服生物利用度和耐受性良好的，大约是剂量比例暴露。我们还成功地通过临床药效学或缓激肽挑战的PD评估进行了概念验证，该评估已被用作icatibant开发计划中剂量选择的有效替代评估。

我们已经在2期研究(RAPIDE-1)中证明了治疗HAE发作的临床有效性和耐受性。这些数据使我们能够比较洗涤剂和卡替布坦的预期治疗效果。然而，我们还没有在临床研究中对卡替布坦和去核清进行面对面的比较。我们计划分别与我们的按需立即释放候选产品PHVS416和预防性延长释放候选产品PHVS719一起，通过临床开发有效地开发按需和预防性使用的脱核剂。我们于2021年2月开始了PHVS416的RAPIDE-1期2临床试验，并于2022年12月报告了急性治疗HAE发作患者的TOPLINE 2期数据。我们还在预防HAE攻击的第二阶段研究(第1章)中展示了临床有效性和耐受性。我们于2021年开始使用每日两次剂量的PHVS416软胶囊进行预防的第一阶段第二阶段临床试验，并于2023年12月宣布了阳性的TOPLINE数据。我们这项试验的主要目的是评估PHVS416剂量方案在HAE患者预防治疗中的有效性和安全性。2022年2月，我们报告了PHVS719的第一阶段临床数据，证明了缓释制剂的药代动力学和每日一次给药的可能性。在健康志愿者中，单剂PHVS719耐受性良好，缓释配置文件支持每天一次给药。

各种我们无法控制的事件，包括自然灾害或人为灾难、电力短缺、火灾、极端天气条件、流行病、流行病或传染病的爆发、政治不稳定或其他事件，都可能扰乱我们的业务或运营，或扰乱我们现在或未来与之开展业务的发展伙伴、制造商、监管机构或其他第三方的业务或运营。这些事件可能导致企业和政府机构关闭，供应链中断、放缓或无法运行，个人因健康原因或政府限制而生病、被隔离或无法工作和/或旅行。虽然到目前为止，新冠肺炎对公司运营和财务业绩的影响有限，但新冠肺炎未来可能在多大程度上影响我们的财务状况或运营结果还不确定。例如，新冠肺炎病毒变种的持续传播可能会继续中断或推迟我们的临床试验活动、监管审查、制造活动和供应链。

新冠肺炎疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的发展，这些事态发展是不确定的，也是无法预测的，包括可能出现的有关新冠肺炎疫情严重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动，其中包括新冠肺炎疫苗的有效性和覆盖面。

此外，美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的针对入侵乌克兰和哈马斯袭击以色列以及随后的战争的报复性措施引发了全球安全担忧，可能导致地区冲突，并对我们对我们的候选产品进行正在进行和未来的临床试验的能力造成不利影响。例如，我们的RAPIDE-1和第1章研究包括了德国、波兰和保加利亚的大量患者，我们在以色列也有一名患者。乌克兰冲突的进一步升级可能会影响我们在这些国家及时完成正在进行的和计划中的临床试验的能力，或者根本没有影响。这些国家的临床试验可能会被暂停或终止，我们可能会被阻止获得已经在受影响地点登记的患者的数据。上述任何一种情况都可能阻碍我们临床开发计划的执行。

此外，2022年8月，FDA根据其对非临床数据的审查，暂停了脱氧胞苷在美国的临床试验。FDA要求Pharvaris进行额外的长期啮齿动物毒理学研究，并更新调查人员的手册。Pharvaris参加了与FDA的A型会议，讨论解决按需和预防性搁置的途径，并就为期26周的啮齿动物毒理学研究方案进行了协调。在对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析的数据进行审查后，FDA于2023年6月取消了对用于按需治疗HAE的脱核剂的IND申请的临床搁置。2024年1月，FDA在审查了完成的26周啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，取消了IND用于预防HAE发作的脱核剂申请的临床搁置。

有关截至2022年12月31日的年度财务状况和经营业绩的讨论，可以在我们于2023年4月5日提交给美国证券交易委员会的20-F表格年度报告中找到。

财务运营概述

收入

在本年度报告所包括的历史财务信息所涵盖的期间，我们没有记录任何收入。在我们能够将我们的第一个产品商业化之前，我们不希望确认任何收入。

研发费用

我们专注于去胞清的临床开发。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到与Deucrictibant和我们的候选产品PHVS416和PHVS719的开发相关的研究和开发工作中。我们预计，随着我们寻求完成候选产品PHVS416和PHVS719的临床开发并获得监管部门的批准，以及任何其他候选产品的发现和开发，我们将继续产生巨额研发费用。

研究和开发费用包括以下内容：

我们预计，随着我们继续专注于我们的候选产品PHVS416和PHVS719的开发，以及探索潜在的扩张计划，2024年我们的总研发费用将会增加。我们预计，随着我们通过临床开发继续推进PHVS416和PHVS719，研究和开发费用将继续增加。

任何临床开发或产品发现计划都有可能无法获得商业批准的风险。如果我们未能及时获得将我们的候选产品商业化的批准，我们将需要在更长的一段时间内继续进行非临床研究或临床试验，我们预计我们的研发费用可能会进一步增加。

临床开发时间表和相关成本可能会有很大差异，我们候选产品的成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理地估计工作的性质、时间和估计成本，包括完成我们的候选产品开发所必需的患者招募和选择，或可能开始大量现金净流入的时期(如果有的话)。此外，我们不能保证，如果获准上市，我们将能够成功地开发或商业化我们的候选产品。这是由于与开发药物相关的许多风险和不确定性。见“项目3.关键信息：-D.风险因素”。

销售和分销费用

从历史上看，我们没有产生任何销售和分销费用。如果我们的候选产品获准注册和营销，我们预计在未来一段时间内将产生巨额销售和分销费用，以便建立营销和分销基础设施，获得活性药物成分的供应，并生产我们候选产品的商业批量。

一般和行政费用

我们预计，在推进我们的研发组合时，我们将继续产生巨额的一般和行政费用。一般和行政费用包括以下费用：

我们预计，我们业务的持续发展以及维持董事和高级管理人员责任保险的费用，将有助于未来一般和行政费用的增加。我们还预计，未来一般和行政费用将会增加，因为我们会产生与在美国上市相关的额外成本。

基于股份的薪酬费用

2016年，我们实施了股权激励计划，通过增强我们吸引、留住和激励有望对我们做出重要贡献的人员的能力，并为这些人员提供基于业绩的激励，旨在更好地使这些人员的利益与我们的股东的利益保持一致，从而促进我们股东的利益。为了激励我们的董事和员工，我们的董事会在我们完成首次公开募股之前，为员工、顾问和董事通过了Pharvaris N.V.2021年股权激励计划或2021年计划。2021年计划在我们从Pharvaris B.V.转换为Pharvaris N.V.时生效，这发生在我们首次公开募股完成之前。2021年计划规定授予期权、股票增值权、限制性股票、RSU、绩效股票奖励、其他基于股票的奖励、绩效现金奖励和替代奖励。

这些工具的公允价值在研发和费用或一般和行政费用中确认为人员费用。

截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度记录的股份支付费用分别为1，070万欧元、1，130万欧元和820万欧元。

2022年和2021年12月31日终了年度比较

关于截至2022年12月31日止年度财务业绩与截至2021年12月31日止年度财务业绩的比较的讨论，请参阅题为“第5项”的部分。运营和财务审查和招股说明书-A。运营业绩-财务运营概述-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较”，请参阅我们于2023年4月5日向SEC提交的20-F表格年度报告。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比较

下表总结了我们在所示期间的损失：

研发费用

2023年，研发费用增加了820万欧元，从截至2022年12月31日的5740万欧元增加到截至2023年12月31日的6560万欧元，增幅为14%。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，人事支出分别为1910万欧元和1330万欧元。这意味着增加了580万欧元，或43%。增加的主要原因是本组织的增长和每年的绩效调整。2023年的人事支出包括460万欧元(2022年：420万欧元)的股份薪酬。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，临床费用分别为3070万欧元和2770万欧元。这意味着增加了300万欧元，或11%。临床费用的增加主要是由于我们的第一阶段临床计划扩大到我们的第二阶段临床计划。第二阶段计划涉及两项全球性的安慰剂对照临床研究，剂量持续数月。此外，已经启动了开放标签延伸研究，并一直在为这两个方案开展研究。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，非临床费用分别为900万欧元和490万欧元。这意味着增加了410万欧元，或85%。非临床费用的增加主要是由于与为期26周的啮齿动物毒理学研究有关的额外研究，该研究旨在解决美国的临床持有问题。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，制造成本分别为650万欧元和1120万欧元。这意味着减少了470万欧元，降幅为42%。制造成本降低的主要原因是药物制造费用的下降，这是在2022年进行的，为我们2023年的临床试验做准备，这导致2023年的制造活动减少。由于新出现的发展活动，一些活动，如预审，也被推迟到2024年。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了200万欧元，或7%，从截至2022年12月31日的年度的2930万欧元增加到截至2023年12月31日的年度的3130万欧元。一般和行政费用的增加主要是由于我们组织的增长和与我们的商业建设相关的成本的增加。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，人事支出分别为1330万欧元和1350万欧元。这意味着减少了20万欧元，或1%。2023年的人事支出包括610万欧元(2022年：710万欧元)的股份薪酬。扣除股份薪酬后的人事费用净额增长主要是由组织的增长和年度绩效调整推动的。

财务(费用)/收入-净额

财务(支出)收入--截至2023年12月31日和2022年12月31日的净收入分别为290万欧元和1110万欧元，变化了1400万欧元。这一数额主要涉及未实现汇兑损益，这主要是将公司持有的美元银行余额转换为欧元的结果。2023年，外汇汇率的发展对公司不利。

所得税

未确认递延税项资产的本期损失包括在瑞士发生的损失的未确认税项影响。在2022年11月与荷兰税务机关讨论后，本公司得出结论，外汇收益应分配给瑞士的主要公司。因此，分配的外汇结果在一定程度上加剧了瑞士目前的损失。该公司没有确认前几年发生的亏损的税收优惠。

截至2023年12月31日，该公司及其子公司的税收亏损结转约为3.25亿欧元(2022年：1.823亿欧元；2021年：9570万欧元)，可用于抵消出现亏损的公司未来的应纳税利润。在荷兰，某一年的利润可以在无限制的时间内与税收亏损结转相抵销。但是，抵扣的金额不得超过应税收入的50%(超过100万欧元)。根据瑞士法律，亏损可以在七年内用未来的收入或资本利得来抵消。

关键会计估计和判断

我们认为以下会计政策涉及高度的判断性和复杂性。因此，我们认为这些政策对于全面了解和评估我们的综合财务状况和经营结果是最关键的。有关我们其他重要会计政策的说明，请参阅本年度报告内其他地方的综合财务报表附注2。根据《国际财务报告准则》编制我们的合并财务报表时，我们需要作出影响这些财务报表和附注中所报告金额的估计和判断。虽然我们认为我们使用的估计是合理的，但由于作出这些估计所涉及的内在不确定性，未来期间报告的实际结果可能与这些估计不同。

基于股份的薪酬安排

我们在2016年采用了股权结算的股份补偿计划，根据该计划，某些参与者被授予收购本公司普通股或RSU的权利。这一计划已被2021年长期激励计划取代。根据该等计划提供的拨款乃按照本年度报告其他部分所载本公司综合财务报表附注2.15所述政策入账。将支出的总金额参考授予的期权或受限股票单位的公允价值来确定。期权的公允价值在授予之日使用布莱克-斯科尔斯公式计量。

布莱克-斯科尔斯公式的使用需要使用与预期期权寿命、股票价格波动性、确定适当的无风险利率和预期股息有关的某些假设。

使用布莱克-斯科尔斯公式(包括期权的相关数量和期权的公允价值)在每个授予/测量日期计量每个期权的公允价值时使用的投入如下：

2023年的预期波动率基于公司和可比同行集团公司的波动率，而前期的预期波动率仅基于对可比上市生物科技公司历史波动率的评估。预期寿命基于管理层对期权行使时间的最佳估计。无风险利率基于德国政府债券或美国政府债券的收益率，具体取决于行使价是欧元还是美元。考虑到公司的阶段，预期股息收益率为零。

研发支出

研发费用目前没有资本化，但由于不符合资本化标准而计入费用，请参阅本年度报告中其他部分的综合财务报表附注2.16和附注3。于每个资产负债表日，我们估计供应商所提供的服务水平及所提供服务所产生的相关成本。尽管我们预计估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了1.09亿欧元的亏损，在截至2022年12月31日的一年中，我们亏损了7630万欧元。自成立以来，我们没有产生任何收入或净现金

来自销售的流量。在我们成功开发候选产品、获得监管批准并成功将其商业化之前，我们不会从销售中获得任何收入或净现金流。不能保证我们将能够做到这一点。

到目前为止，我们一直依赖发行股权证券和预融资权证来为我们的运营和内部增长提供资金。

从成立到2023年12月31日，我们筹集了以下资本：

2021年2月5日，公司普通股在纳斯达克证券交易所挂牌上市。同日，所有A系列、B系列和C系列优先股自动转换为普通股，发行了9,511,075股普通股。加上新普通股的发行，每股普通股的面值从0.01欧元增加到0.12欧元。

2022年3月1日，我们与SVB Securities LLC或SVB Securities签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以不时通过SVB Securities出售总发行价高达7500万美元的普通股。

截至2023年12月31日，我们根据销售协议总共出售了593,927股普通股，扣除应支付给Leerink Partners，LLC的30万美元(30万欧元)作为此类销售的佣金后，净收益总额为980万美元(930万欧元)。我们的理解是，SVB证券不受硅谷银行(“SVB”)破产程序的影响。

2023年6月，我们以私募方式出售了6951,340股普通股，每股面值0.12欧元，收购价为每股10.07美元。这笔交易的总收益为7000万美元(6410万欧元)。

于2023年12月，吾等与作为承销商的摩根士丹利有限公司及Leerink Partners，LLC订立承销协议，据此，吾等同意发行及出售(I)11,125,000股普通股，每股面值0.12欧元及(Ii)预筹资金认股权证，以在包销发售中购买最多1,375,000股普通股。此次发行于2023年12月8日结束，扣除1800万美元(1670万欧元)的银行手续费后，我们产生了2.82亿美元(2.616亿欧元)的净收益。

截至2023年12月31日，我们持有现金和现金等价物3.912亿欧元。在手头的现金中，65567欧元与担保有关。我们预计在可预见的未来不会有正的运营现金流，并仍然依赖额外的融资来为我们的研发费用、一般和行政费用以及融资成本提供资金。我们相信，可用现金余额足以执行我们的运营计划和战略，满足预期营运资金需求，并在自综合损失表和全面损失表发布之日起至少12个月内清偿所有预期负债。因此，综合损失表和全面损失表是以持续经营为基础编制的。

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。例如，由于低估了完成我们的候选产品开发所必需的工作的性质、时间和估计成本，我们可能需要额外的资本资源。如果我们选择扩大我们的开发活动、我们的投资组合或如果我们考虑收购，我们可能还需要更快地筹集额外资金。可能影响我们未来资本需求和时间安排的因素包括：

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私人股本发行、债务融资、可转换贷款、认股权证、合作或其他方式来为我们的现金需求融资。我们可能会考虑筹集额外资本，以利用有利的市场条件或其他战略考虑，即使我们有足够的资金用于计划的运营。

在一定程度上，我们通过发行和出售股权或股权挂钩证券来筹集额外资金，股东将受到稀释。如果可以获得债务融资，我们可能会受到金融和其他限制性契约的限制，这些契约限制了我们从事我们可能认为符合我们长期最佳利益的活动的能力。在可接受的条款下，可能无法获得额外的融资(如果有的话)。由于市场不佳或其他我们无法控制的条件(包括战争、地区动乱、流行病和流行病)，可能很难或不可能获得资本。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可我们更愿意自己开发和商业化的其他技术或我们的临床候选产品。

此外，虽然我们寻求将我们的现金和现金等价物的第三方损失风险降至最低，但我们的余额存在于许多大型金融机构。然而，这些机构面临倒闭的风险。例如，2023年3月，联邦存款保险公司被任命为SVB的接管人。截至2024年4月10日，我们的现金和现金等价物均不在SVB持有。我们所有的现金和现金等价物都与其他大型金融机构持有，我们预计与SVB的进一步发展不会对我们的现金和现金等价物余额、预期运营结果或可预见未来的财务表现产生实质性影响。然而，如果更广泛的金融体系出现问题，如果其他金融机构倒闭，我们的业务和财务状况可能会受到实质性影响。

现金流

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的比较

有关截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的现金流的讨论，可在我们于2023年4月5日提交给美国美国证券交易委员会的20-F表格年度报告中题为“第5项.经营和财务回顾及展望-B.流动性和资本资源-现金流-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较”一节中找到。

下表列出了我们的现金和现金等价物的主要来源和用途，具体情况如下：

经营活动

经营活动中使用的净现金流量反映了我们在该期间的业绩，其中包括经折旧、未实现外汇业绩、基于股份的薪酬安排、营运资本和应计项目的变化进行调整。

用于经营活动的净现金流量增加了2590万欧元或39%，从截至2022年12月31日的年度的6720万欧元增加到截至2023年12月31日的年度的9300万欧元。这一变化主要是由于研发费用和其他运营费用的增加，以及开发计划的进展和我们组织的增长。

投资活动

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度用于投资活动的净现金流基本保持不变。

融资活动

融资活动提供的净现金流增加了3.167亿欧元，从截至2022年12月31日的年度的870万欧元增加到截至2023年12月31日的年度的3.254亿欧元。在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要包括从出售普通股和预融资认股权证收到的3.429亿欧元，被1730万欧元的交易成本和20万欧元的租赁债务本金支付所抵消。在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要包括从出售普通股收到的960万欧元的收入，被80万欧元的交易成本和10万欧元的租赁负债本金支付所抵消。

合同义务的披露

截至2023年12月31日，本集团(定义见下文)已就开发本集团的口服缓激肽-B2受体拮抗剂作出研发承诺，总额达4900万欧元(2022年：2800万欧元)，其中4480万欧元是在截至2024年12月31日的年度承诺的。研究和开发承诺的金额不包括根据我们与Analyticon签订的知识产权许可协议可能需要支付的潜在里程碑费用、再许可费、专利费、许可维护费和专利维护费用的报销。

根据Analyticon许可证，潜在里程碑付款总额高达1050万欧元仍未支付。此外，我们将被要求为授权产品的直接或间接净销售支付Analyticon低至中个位数的分级版税。根据本协议，如果某个产品的仿制版本的销售额占相关市场的1%或更多，我们需要向Analyticon支付的版税可能会根据国家/地区和产品的不同而减少。我们没有列入这种潜在义务，因为它们取决于未来事件的发生，而且这种潜在义务的时间和可能性尚不能确切地知道。有关本协议的更多信息以及根据本协议未来可能需要支付的金额，请参阅“第4项：公司信息--B.业务概述--许可协议”。

服务合同

服务合同的承诺主要来自与非临床和临床CRO和CDMO的合同。

见第2.2章。

关于趋势信息的讨论，见“项目5.经营和财务回顾及展望”一章。在我们于2024年4月8日提交给美国证券交易委员会的Form 20-F年度报告中。

2.6重大后续事件

本报告第9章所载综合财务报表(“综合财务报表”)的附注23(报告期后的事件)概述了本公司法定年度账目中不需要讨论并可能影响本公司前景的事件。

除本报告所载法定年度账目外，并无其他可能影响本公司前景的事项。

3.风险因素

3.1汇总风险因素

公司面临的主要风险和不确定性包括本3.1章概述的风险和不确定性。见本报告第3.2章，了解更多细节以及公司面临的其他风险和不确定因素。

3.2风险因素

与我们的财务状况有关的风险

我们的经营历史有限，到目前为止还没有产生任何收入，自成立以来出现了重大亏损。我们预计未来几年将出现亏损，在我们能够将产品商业化之前不会产生收入，可能永远不会实现盈利，而我们的净亏损预计将大幅波动。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，没有产生任何收入，因为我们专注于我们的发现努力和开发我们的候选产品。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，我们才能有准备好商业化的候选产品。到目前为止，我们主要通过出售股权为我们的运营提供资金。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准，以及制造、商业化和销售我们可能获得营销批准的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，我们的业务价值将会下降，可能会削弱我们筹集资金、维持我们的发现和非临床开发努力、扩大我们的业务或继续我们的业务的能力，并可能需要我们筹集额外的资本，这可能会稀释股东的所有权利益。我们业务价值的下降也可能导致股东损失全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金来继续我们的业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的产品开发计划，可能无法继续经营下去，最终可能进入破产境地。

我们预计，随着我们正在进行的活动，我们的费用将会增加，特别是当我们继续我们的发现和非临床开发，以确定新的临床候选对象，并启动我们的候选产品的临床试验，并寻求对其进行营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。如果我们没有足够的现金和现金等价物来资助我们项目的研究、非临床研究和临床开发，我们将被要求通过筹集额外股本、可转换融资或非稀释融资(如债务融资安排、战略交易或其他方式)寻求大量额外资金。我们还可能推迟、缩小临床项目的范围、取消或剥离临床项目、与他人合作或剥离我们的一项或多项活动，并考虑其他降低成本的举措，例如暂停启动或扩大临床试验或研究，以及减缓临床试验的患者招募。我们还可能被要求将我们更愿意自己开发和商业化的技术或临床产品候选或程序出售或许可给其他人。如果我们不能从这些措施中获得足够的资金，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业，我们的业务、财务状况和/或运营结果可能会受到重大和不利的影响，我们最终可能会陷入破产。

此外，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，如果市场状况有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

不能保证资金将以有利的条件及时到位，或者根本不能保证，或者这些资金如果筹集到，将足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外，全球经济的一般情况，包括市场波动或其他因素，可能会对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们不能及时或在商业上可接受的条件下获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小临床项目的范围、取消或剥离临床项目、与他人合作或剥离我们的一项或多项活动，并考虑其他成本削减举措，如缩减运营规模、暂停启动或扩大临床试验或研究，以及减缓临床试验的患者招募。如果我们不能产生足够的资金，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业，我们的业务、财务状况和/或运营结果可能会受到重大和不利的影响，并可能降低我们普通股的价格，我们最终可能陷入破产。此外，任何我们认为或实际无法为我们的临床开发计划和其他业务活动提供资金的情况，包括向第三方支付所需的里程碑和特许权使用费，都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品或技术的权利。

我们已经并可能继续通过股权发行、债务融资、合作和/或许可安排寻求额外资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响。负债和/或发行某些股权证券可能导致固定支付义务的增加，还可能导致某些额外的限制性契约，例如我们产生额外债务和/或发行额外股本的能力受到限制，我们获得或许可知识产权的能力受到限制，以及其他经营限制。

这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，发行额外的股权证券或发行此类证券的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们为了筹集资金而达成合作和/或许可安排，我们可能被要求接受不利的条款，包括以不利的条款将我们对技术或候选产品的权利放弃或许可给第三方，否则我们将寻求开发或商业化我们自己，或者可能保留到我们可能能够实现更有利条款的未来潜在安排中。在可接受的条款下，我们可能无法获得额外的资金，或者根本没有。如果我们不能及时获得资金，我们可能被要求大幅削减一个或多个项目或完全停止运营。

汇率波动可能会对我们的财务状况产生负面影响。

我们的合并财务报表以欧元列报。我们主要通过我们的荷兰和瑞士实体运营，但我们也在美国和英国开展业务。因此，我们有以美元、瑞士法郎和英镑计价的费用，这些费用与我们赞助的临床试验、为我们的临床试验购买药物产品、工艺开发以及起诉和维护我们的知识产权组合等相关。因此，我们的业务和股价可能会受到欧元与美元、欧元与瑞士法郎以及英镑之间的波动的影响，这可能会对我们报告的运营业绩和现金流产生重大影响。

我们已经发现了财务报告内部控制中的重大弱点。如果我们不能成功弥补这些重大弱点并维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的财务结果或防止欺诈，因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能执行所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求上市公司管理层制定和实施对财务报告的内部控制，并评估其有效性。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。在编制截至2023年12月31日和截至2023年12月31日的财政年度的合并财务报表时，我们发现了我们在财务报告内部控制的设计中存在的重大缺陷，这些控制涉及实体层面COSO框架的每个组成部分的原则(即控制环境、风险评估、监控、信息和通信以及控制活动)，并相应地跨越我们的业务和IT流程。我们发现的重大弱点与以下方面有关：

虽然开展了几项监督和控制活动，但并非所有活动在全年都得到了正式确认和适当记录。此外，在控制活动依赖于控制中使用的信息的情况下，我们并不总是执行或记录控制以确定此类信息的完整性和准确性。我们也并不总是有适当的控制措施来监控控制活动并确定控制缺陷。在2023财政年度，我们制定并实施了一项补救计划，以解决前几年发现的重大弱点。2023财年实施的补救行动主要涉及财务报告系统内部控制的总体设置：(I)改进会计和财务报告人员的组成和专业知识；(Ii)进一步发展和记录我们的关键流程以及风险和控制矩阵的范围；(Iii)敲定我们起草的关于内部控制系统的正式政策；(Iv)在整个2023财年实施新的会计系统，该系统从2024年1月开始运行，它正在改善IT一般控制环境，增加应用程序控制的数量，并减少在重要业务流程中执行关键控制的人工性质；(V)制定风险管理政策，列出用于管理公司内部风险的流程、方法和工具，并制定风险清单，对每个风险的后果和发生的可能性进行评级，以及(Vi)为风险和控制所有者制定认识和培训计划。

随着我们继续补救我们的重大弱点，我们可能会根据情况和公司的需要，确定可能需要采取额外或其他措施来解决和补救重大弱点。在这些步骤完成并在足够长的时间内有效运作之前，我们将无法完全补救这些重大弱点。我们不能向您保证，我们将能够成功地补救这些重大弱点，或者未来不会发现其他重大弱点。如果我们不纠正这些问题，或者如果我们未来未能设计和实施有效的内部控制，可能会导致我们的财务报表中出现重大错报，并可能需要我们重述财务报表，这可能会导致我们的普通股的交易价值受到重大不利影响。

根据SOX 404(A)，我们的管理层必须每年评估我们对财务报告的内部控制的有效性。然而，我们的独立注册会计师事务所不需要证明我们的内部

对财务报告的控制，只要我们是一家根据《就业法案》规定的“新兴成长型公司”，就不会被如此要求。在2026年12月31日(我们于2021年2月首次公开募股五周年后的财年最后一天)之前，我们可以是一家“新兴成长型公司”，不过，根据与我们的市值和自由流通股相关的某些条件，我们可能会在2024年失去“新兴成长型公司”的地位。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。作为一家美国上市公司，我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制程序和程序，以充分响应适用于我们作为美国上市公司的更高的法规遵从性和报告要求，根据第404条的规定对我们的独立注册会计师事务所财务报告的内部控制有效性进行评估，可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的其他重大缺陷或重大弱点。我们的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能会导致我们普通股的市场价格下跌，并限制我们未来进入资本市场的机会。

我们还可能受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们在许多司法管辖区开展业务，这些司法管辖区的税收制度非常复杂和多样。税务规则、新的或修订的法律或税务评估和审计结果的变化可能会对我们的业绩造成重大不利影响。

我们在不同的司法管辖区开展业务，税收制度非常复杂和多样。税务规则的变化、新的或修订的法律或税务评估和审计的结果可能会对我们的业绩产生重大不利影响。

我们在荷兰、瑞士、美国和其他司法管辖区都要纳税。我们未来的实际所得税率可能是可变的，并取决于不同地方司法管辖区内经营业绩水平的变化以及这些司法管辖区适用税率的变化。如果我们所在司法管辖区的立法者、税务当局或政府机构改变适用的税收法律和法规(例如，由于各种全球、区域和地方改革国际税收框架的倡议，如经济合作与发展组织和G20包容性框架开展的基数侵蚀和利润转移项目，以及应对经济数字化带来的税收挑战的双支柱解决方案)，或成功挑战我们目前确认或计算所得税的方式或我们采用的转让定价政策(包括与任何税务当局签订的任何预定价协议中规定的政策)，我们的所得税支出可能会增加，这将对我们的现金流和盈利能力产生不利影响。

此外，由于当地司法管辖区的变化，或由于该等司法管辖区的诉讼时效已满或到期而不再提供净营业亏损的抵免，部分司法管辖区过往年度累积的净营业亏损所带来的税务优惠或利益未来可能无法获得。因此，我们未来的实际税率可能会增加，和/或我们从结转净营业亏损中获得的好处可能会影响我们未来几年在某些国家的递延税项资产。递延税项资产的最终变现取决于(其中包括)我们产生在某些司法管辖区足以在到期前利用亏损结转或税项抵免的未来应课税收入的能力，或我们实施审慎和可行的税务优化策略的能力。

此外，在我们开展业务的许多司法管辖区，税务法律和法规非常复杂，可以有不同的解释和适用。通过评估或审计最终确定的税收可能与我们的税收拨备和应计项目有很大不同，并可能对我们的财务业绩产生负面影响。

2021年12月20日，经济合作与发展组织发布了全球反基地侵蚀模式规则，也被称为第二支柱。全球规则旨在对收入超过7.5亿欧元的跨国企业征收15%的全球最低税率。2021年12月22日，欧盟委员会公布了一份关于第二支柱的立法提案(《欧盟第二支柱指令》)。欧盟第二支柱指令在很大程度上与全球规则一致。引入了一些偏差，以确保遵守欧盟条约。

2022年12月15日，欧盟理事会正式通过欧盟第二支柱指令。欧盟第二支柱指令旨在所有27个成员国之间始终如一地执行全球规则。欧盟成员国必须将欧盟第二支柱指令转变为本国法律，并将不得不在2023年12月31日或之后的财政年度实施第二支柱措施。根据荷兰2024年最低税法(2024年最低税额)，荷兰已将欧盟支柱II指令纳入其国家立法，从2023年12月31日起生效。

我们还没有达到第二支柱7.5亿欧元的收入门槛，但(I)如果这一门槛降低或(Ii)我们的收入增加，那么第二支柱的应用可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。我们将继续监测第二支柱未来的影响。

与我们候选产品的开发和临床测试相关的风险

我们已经经历了，并可能继续经历我们的临床试验中的挫折，包括最近解除临床搁置的结果。此外，我们已经在治疗和预防HAE发作的第二阶段试验中建立了脱核剂的概念验证。我们已经根据这些结果设计并推进了我们未来的临床开发计划，并利用额外的体外和体内数据对我们这些试验的结果进行了建模，并与不同试验的其他现有产品的公布结果进行了比较。我们可能无法在未来的临床试验中复制这些结果或分析，以评估获得监管批准所需的终点，或者我们可能

不确定的或否定的结果。我们临床开发计划中的任何挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

临床试验既昂贵又复杂。每一项试验都可能需要数年时间才能完成，并有不确定的结果。产品的失败可能发生在测试的任何阶段，包括临床试验的后期阶段，尽管通过临床前和非临床研究以及早期临床试验取得了进展，但由于各种原因，如产品配方的变化、患者群体的差异、试验和制造方案的变化以及更大规模的多中心试验的复杂性等。候选产品的非临床研究或早期临床试验的结果可能无法预测该候选产品的后期临床试验将获得的结果。例如，我们已经在治疗和预防HAE发作的第二阶段试验中建立了去核清的概念验证。我们已经根据这些结果设计并推进了我们未来的临床开发计划，并利用额外的体外和体内数据对我们这些试验的结果进行了建模，并与不同试验的其他现有产品的公布结果进行了比较。我们可能无法在未来的临床试验中复制这些结果或分析，以评估获得监管批准所需的终点。我们、FDA或其他适用的监管机构可以出于多种原因随时暂停或终止候选产品的临床试验，这些原因包括但不限于认为参与此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用，或其他不良经历或发现。例如，2022年8月，我们宣布FDA已根据其对非临床数据的审查，根据两项治疗HAE(按需和预防)的研究新药(IND)申请，暂停了我们在美国的临床试验。临床保留信函指出，非临床观察不太可能是由于B2受体拮抗作用，这是我们化合物的主要作用机制。然而，FDA要求我们进行一项额外的长期啮齿动物毒理学研究，并更新研究人员的手册。在对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析的数据进行审查后，FDA于2023年6月取消了对用于按需治疗HAE的脱核剂的IND申请的临床搁置。2024年1月，FDA在审查了完成的26周啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，取消了IND用于预防HAE发作的脱核剂申请的临床搁置。虽然临床搁置已解除，但不能保证我们未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

即使临床试验成功，在批准任何候选产品之前，监管机构也可以要求进行更多的临床试验，包括患者数量更多，发现我们所依赖的制造工艺或设施中的缺陷，并在临床开发期间更改他们的批准政策或法规或他们之前向我们提供的指导，从而使我们的临床数据不足以获得批准。我们在临床试验过程中或由于临床试验过程可能延迟或阻止临床试验的开始、进行和完成或我们当前和任何未来计划的商业化，已经并可能继续经历许多挫折，例如：

在开始临床试验之前，我们需要向国家监管机构申请，然后才能在他们的国家开设网站。如果我们不能及时获得他们的批准或在其他国家的地点招募患者，我们可能无法在预期的时间表内完成临床试验。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

如果我们在临床试验或非临床研究中遇到任何重大延迟、负面结果或其他挫折，或者如果我们的任何临床试验被搁置或终止，我们可能会产生成本增加或无法继续开发Deuctibant，包括我们的候选产品PHVS416和PHVS719，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们在很大程度上依赖于我们的候选产品PHVS416和PHVS719的成功，这两款产品正处于后期开发阶段。我们已经发布了来自我们的Rapide-1研究的背线数据，展示了在我们的第二阶段临床试验中使用脱核剂速释(PHVS416)按需治疗HAE发作的有效性，以及来自我们的第一章研究的背线数据，展示了在我们的脱核剂预防治疗HAE发作的第二阶段临床试验中的有效性。我们不能保证任何候选产品或任何其他正在开发的化合物将成功完成临床试验，获得监管部门的批准，实现商业化，或在市场上脱颖而出。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性的不利影响。

我们没有任何获得监管部门批准的药物，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，在可预见的未来，我们的大部分努力和支出将用于我们的候选产品PHVS416和PHVS719的临床开发，因此，我们目前的业务在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管批准和商业化。到目前为止，我们有来自临床前研究的数据，在健康志愿者中进行的第一阶段临床试验，以及在HAE患者身上进行的第二阶段试验，脱核剂在治疗和预防HAE发作方面都有数据。然而，我们还没有在临床试验中对伊卡替坦或任何其他候选药物与去胞清进行面对面的比较。我们已经将已发表的icatibant数据与我们的Deuctibant第一阶段临床试验和PHVS416(Rapide-1)第二阶段临床试验的数据进行了比较。因此，本年度报告中与icatibant的比较的价值可能有限，因为它们不是来自面对面的试验，而是根据不同的方案在不同的地点和不同的时间进行的试验。如果没有面对面的数据，我们将无法对我们的候选产品提出比较声明，如果获得批准。未来的临床试验可能不会证实我们迄今的分析。PHVS416和PHVS719的开发一直是并将继续是一个耗时和昂贵的过程，可能会让我们没有足够的资源来推动其他计划和候选产品的发展。我们不能确定任何含有脱核剂的候选产品，包括PHVS416和PHVS719，将获得监管部门的批准或成功商业化，即使我们获得了监管部门的批准。

我们候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、广告推广、商业化和分销正在并将继续受到美国FDA、欧盟和欧洲EMA以及其他国家监管机构的全面监管，各国的监管规定各不相同。在我们分别获得FDA的新药申请或NDA批准或欧盟委员会的营销授权或MA(基于EMA的积极意见)之前，我们将不被允许在美国或欧洲销售我们的候选药物。我们还没有为我们的任何候选产品提交任何营销授权申请。NDAS和MA必须包括大量的非临床和临床数据以及支持信息，以确定候选药物对每个所需适应症的安全性和有效性。我们候选产品的非临床和临床开发容易受到药物开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括未能证明疗效或安全性；发生严重的不良事件，或在医学上或商业上不可接受的不良事件；我们或我们的合作伙伴未能遵守试验规程、适用的监管要求和行业标准；或者FDA或任何类似的外国监管机构确定候选产品可能无法继续开发或根据我们的开发计划获得批准。我们不能保证任何非临床研究和临床试验将按计划进行或按时完成(如果有的话)，也不能保证此类试验的结果将足以支持我们的候选产品获得监管部门的批准。如果我们的任何候选产品PHVS416和PHVS719或任何其他候选产品在美国、欧洲或其他司法管辖区未能获得监管部门的批准，我们将无法在这些司法管辖区商业化和营销这些产品。

即使我们成功地获得了FDA、EMA和类似的外国监管机构对我们候选产品的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的约束。我们在宣传、推广和/或营销我们的候选产品以使它们在市场上成功脱颖而出的能力也可能受到限制。例如，我们可能无法将我们的产品定位为更安全、更有效、更方便或更好地改善患者的生活质量。此外，我们仍然需要开发商业基础设施，或以其他方式发展与协作者的关系，以实现商业化，建立可行的定价结构，并从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，包括政府医疗保健计划。如果我们或我们的合作伙伴无法成功地将任何候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们的业务和运营，包括正在进行和计划中的临床试验，可能会受到各种我们无法控制的事件的不利影响，包括流行病、流行病或传染病的爆发，如新冠肺炎

大流行病和政治不稳定，如俄罗斯和乌克兰之间的冲突和哈马斯对以色列的袭击以及随后的战争。

各种我们无法控制的事件，包括自然灾害或人为灾难、电力短缺、火灾、极端天气条件、流行病、流行病或传染病的爆发、政治不稳定或其他事件，都可能扰乱我们的业务或运营，或扰乱我们现在或未来与之开展业务的发展伙伴、制造商、监管机构或其他第三方的业务或运营。这些事件可能导致企业和政府机构关闭，供应链中断、放缓或无法运行，个人因健康原因或政府限制而生病、被隔离或无法工作和/或旅行。新冠肺炎病毒等传染病变种的传播可能会中断或推迟我们的临床试验活动、监管审查、制造活动和供应链。传染病大流行可能会由于医院资源对疫情或其他因素的优先处理而推迟我们临床试验的登记，如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，一些患者可能不愿意登记参加我们的试验或无法遵守临床试验方案，这将推迟我们进行临床试验或发布临床试验结果的能力，并可能推迟我们获得监管批准和将我们的候选产品商业化的能力。例如，在2020年，由于服用新冠肺炎，我们在健康志愿者中进行的脱核剂第一阶段多剂量递增剂量研究的开始登记工作推迟了大约两个月。此外，即使在我们的分布式运营、员工接种疫苗以及我们观察社交距离措施的情况下，关键人员仍有可能生病或无法工作，这可能会影响我们的运营。

此外，不可预见的全球事件，如俄罗斯和乌克兰之间的武装冲突和哈马斯对以色列的袭击以及随后的战争，可能会对我们的业务和行动产生不利影响。入侵乌克兰和哈马斯对以色列的袭击，以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施，引发了全球安全担忧，可能导致地区冲突，并对我们对我们的候选产品进行正在进行和未来的临床试验的能力产生不利影响。例如，我们的研究包括德国、波兰和保加利亚的大量患者，我们在以色列也有一名患者。乌克兰和中东冲突的进一步升级可能会影响我们在这些国家及时完成正在进行的和计划中的临床试验的能力，或者根本没有影响。这些国家的临床试验可能会被暂停或终止，我们可能会被阻止获得已经在受影响地点登记的患者的数据。我们在这些地区进行临床试验的能力也可能受到适用制裁法律的限制，这可能要求我们寻找替代试验地点。上述任何一项都可能阻碍我们临床开发计划的执行，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA、EMA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、EMA和其他类似的政府机构审查和批准或批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响其履行常规职能的能力的事件。政府对资助研发活动的政府机构的资助受制于政治过程，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓新药或对已获批准或批准的药物的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，作为对新冠肺炎的回应，美国食品和药物管理局于2020年3月10日宣布打算推迟对制造设施和产品的大部分外国检查。尽管FDA已经在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但病毒的任何卷土重来或出现新的变种都可能导致进一步的检查延误。不被认为是关键任务的外国预批和事由检查任务暂时推迟，而被认为是“关键任务”的任务正在逐案考虑进行检查。此外，与大流行前的情况相比，监管机构通常减少了面对面的互动，这可能会影响我们与监管机构达成共识的能力。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA、EMA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA、EMA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法设计和开发缓释制剂。

我们目前的战略包括开发一种用于去胞苷预防适应症的缓释制剂(PHVS719)。到目前为止，我们只在健康志愿者的临床研究中研究了前瞻性缓释制剂。我们计划进行多剂量研究，以评估最终缓释制剂的PK和安全性。在未来的多剂量研究中，无论是在健康志愿者身上还是在HAE临床研究中，我们可能不会观察到当前或任何缓释制剂所需的PK曲线。

我们已经提交了专利申请，涵盖了所开发的特定配方，以及其用于治疗HAE的用途。然而，不能保证这种缓释制剂将及时成功地开发出来，不能保证能够获得足够的专利保护，也不能保证任何这样的制剂将为我们提供商业优势。如果我们不能自己开发这种延长释放的配方，我们可能需要获得专利技术的许可才能这样做。许多第三方拥有开发和制造缓释制剂所需的技术和制造工艺的专利，不能保证我们能够以有吸引力的财务条款获得此类专利的权利，如果有的话。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止，我们候选产品的开发费用可能会增加。

如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验以证明安全性和有效性，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们目前正在进入后期临床试验：我们已经完成了按需和预防环境下的第二阶段试验，这为后期临床试验的剂量选择提供了关键数据。我们不知道计划中的或正在进行的临床试验是否会及时招募受试者，是否需要重新设计基本试验要素，或者是否会按我们计划的时间表完成。特别是，由于我们专注于HAE患者，这是一种罕见的疾病，我们招募符合条件的患者参加试验的能力可能会受到限制，或者可能导致招募速度比我们预期的要慢。此外，竞争对手正在对正在研究的候选产品进行临床试验，以获得与我们的候选产品相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者登记也可能受到许多其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验将导致重大延误，可能导致我们候选产品的开发成本增加，还可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。

我们候选产品的临床试验可能不会揭示患者可能经历的所有可能的不良反应。

临床试验是在研究中疾病或状况的有限样本患者群体中进行的；实际患者群体可能比临床试验受试者具有更大的变异性。此外，根据设计，临床试验在受试者数量、与候选产品的接触时间以及纳入和排除标准方面受到限制，仅限于患者总人数的有限构成。由于这些限制，我们不能确保我们的候选产品的所有副作用可能在我们的临床试验期间被发现，或者我们的候选产品的完整安全性概况将被确定。此外，即使规模更大的临床试验也可能无法确定罕见的严重不良反应，或者此类研究的持续时间可能不足以确定这些事件可能发生的时间。还有其他产品已经获得监管部门的批准，但在获得批准后发现了安全问题。此类安全问题已导致标签更改、实施其他法规要求(例如，风险评估和缓解策略或REMS，或授权后安全研究或PASS)或从市场上撤回产品，我们的任何候选产品都可能面临类似的风险。

尽管迄今为止，我们尚未看到目前处于临床试验中的候选产品存在重大安全问题的证据，但接受我们产品治疗的患者（如果获得批准）可能会出现不良反应，FDA或其他监管机构可能会要求提供额外的安全数据，作为我们努力获得候选产品批准的条件或与之相关。如果在我们的候选产品上市后发生或发现安全事件，我们可能会或监管机构可能会要求我们修改产品的标签、制定REM或Pass、召回我们的产品，甚至撤回对我们产品的批准。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果以及正在进行的临床试验的任何中期分析的数据可能无法预测未来的试验结果。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。尽管候选产品可能在早期临床(人类)试验和非临床(动物)试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不安全或有效。例如，动物研究的结果可能不能准确预测人类的体验。同样，早期临床试验可能不能预测最终的安全性或

有效性导致了更大规模的关键临床试验。在这份年度报告中，我们讨论了临床前试验、第一阶段临床试验和第二阶段临床试验(RAPIDE-1和第一章)中显示的脱核剂的效力。本年度报告中使用的效力是指产生给定强度的药理作用所需的药物数量，而不是治疗效果的衡量标准。我们已经发布了来自我们的Rapide-1研究的背线数据，展示了在我们的第二阶段临床试验中使用脱核剂速释(PHVS416)按需治疗HAE发作的有效性，以及来自我们的第一章研究的背线数据，展示了在我们的脱核剂预防治疗HAE发作的第二阶段临床试验中的有效性。临床前研究和早期和中期临床试验的结果，以及正在进行的临床试验的中期分析数据，可能不能预测正在进行的或未来的临床试验的结果。

此外，对与我们的候选产品具有类似作用机制的其他产品的研究和试验可能无法预测我们的临床试验结果。由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括试验方案的变化、患者群体组成的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守以及临床试验参与者的辍学率。尽管在非临床研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。除了任何候选产品的安全性和有效性试验外，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应和患者登记标准中的缺陷。制药行业的许多公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良反应而遭受重大挫折，尽管在较早的试验中取得了良好的结果，我们的候选产品也可能会受到影响，这可能会对我们的业务和普通股价值产生不利影响。

我们将来可能无法进行或委托他人进行动物试验，这可能会损害我们的研发活动。

与药物开发相关的某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在临床前和非临床动物中测试我们的候选产品。临床前和非临床动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些小组的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断或推迟。此外，由于新冠肺炎大流行，用于研究和非临床研究的某些类型的动物供应有限。供应的减少以及新冠肺炎相关研究的优先顺序严重限制了某些类型的动物可用于其他药物开发计划，并有可能显著推迟非临床毒理学以及发育和生殖毒性研究。

与监管部门批准我们的临床开发计划和候选产品相关的风险

临床开发受到广泛的监管，遵守这些监管可能成本高昂且耗时，我们可能无法获得进行临床试验或营销我们的任何候选产品的批准。

在获得适当监管机构的授权之前，我们不被允许对任何候选产品进行临床试验或营销。我们必须从我们希望进行临床试验或销售我们的候选产品的每个司法管辖区的适当监管机构获得授权，才能对任何候选产品进行临床试验，并营销任何候选产品。

自20世纪90年代以来，许多公司试图发现口服B2拮抗剂，但失败了，因为缓激肽-B2受体被证明是口服拮抗剂开发的一个困难的靶点。目前的治疗指南也建议不要使用传统使用的口服HAE药物，如抗纤溶药物(氨甲环酸或依西隆氨基己酸)，因为疗效有限。由于我们的候选产品基于新技术，因此很难预测与监管审批过程相关的时间或成本，也很难确定我们是否有能力成功开始、实施和完成临床开发，或获得必要的监管和补偿审批，以使我们的候选产品PHVS416和PHVS719商业化。正如“与我们候选产品的开发和临床测试相关的风险”一节所述，我们可能在临床试验中遇到挫折，包括延迟开始、进行或完成临床试验，以及不确定或负面的结果，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响，我们或我们的合作伙伴可能在非临床研究和临床试验期间或由于非临床研究和临床试验而遇到许多不利结果，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，或者对我们管理层的可信度、我们的价值和我们的运营结果产生负面影响。

我们可能会在临床前和非临床研究、临床试验、生产以及准备和提交各种监管申请方面投入大量时间和资源，但不能保证我们将获得监管部门的批准或收回我们的投资。FDA和其他监管机构对候选药物的开发和批准拥有相当大的自由裁量权。监管批准所需的非临床研究和临床试验的数量、规模和设计将根据计划、主要适应症以及适用于任何特定计划的具体法规和指导文件而有所不同。FDA和其他监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝(I)临床试验开发(例如，暂停临床试验)和(Ii)批准计划，包括：

如果出现影响我们的开发计划或候选产品的任何上述或其他因素，可能会拒绝、推迟或附加条件对我们的候选产品进行监管审批。如果不能及时、有限地或根本不获得监管部门的批准，将对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

此外，自2020年1月31日起，英国退出欧盟，这一过程被称为“英国退欧”。由于英国脱欧，我们的候选产品在英国商业化将需要我们从药品和保健产品监管机构(MHRA)获得单独的营销批准，而不是从欧盟委员会获得单一营销批准，后者反过来又基于欧洲药品管理局(EMA)的积极意见。由于重要的监管监督从EMA转移到MHRA，而MHRA的能力和资源有限，我们的候选产品在英国获得营销批准可能需要比在欧盟花费更长的时间。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟为我们的任何候选产品在英国寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们不能保证我们将能够保持孤儿药物的状态。

根据《孤儿药品法》，如果一种产品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，在美国定义为患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人，且在美国没有合理的预期从美国的销售中收回开发药物的成本，则FDA可将该产品指定为孤儿药物。在欧盟，根据EMA的孤儿药物产品委员会的建议，欧盟委员会批准指定孤儿药物，以促进用于诊断的产品的开发。预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病，在欧洲联盟，影响不超过万分之五的人，或者在没有激励措施的情况下，药物的销售不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。孤儿药品排他性是在获得司法管辖区相关监管机构的上市批准的第一种产品获得市场排他性的情况下授予市场排他性的权利，并要求在欧盟的最长十年内和在美国的七年内，针对指定的适应症独家销售该产品。如果在第五年结束时，该产品不再符合指定孤儿药物的标准，并且除其他事项外，确定该产品有足够的利润，不足以成为市场排他性的理由，则在欧洲联盟的专营期可缩短至六年。

2022年3月18日，FDA批准了PHA121(脱核剂)的孤儿药物称号，PHA121是我们的PHVS416和PHVS719候选产品中的活性成分，用于治疗缓激肽介导的血管水肿。即使我们已经在美国获得了Deuctibant的孤儿药物独家经营权，如果我们无法供应足够数量的产品，我们同意这样的批准，或者如果第二个申请者的产品被认为临床上优于我们的产品，则可能会批准类似产品的其他申请者获得相同适应症的批准。目前管理孤儿药物的监管框架的变化也可能影响由于指定孤儿药物而提供的现有和未来的市场排他性。即使我们通过孤儿药物地位成功地保持了产品的市场排他性，孤儿药物法规也不会阻止竞争对手为我们的计划所针对的相同适应症开发或营销不同的产品，或者独立开发我们产品的不同适应症的版本。此外，如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，我们可能会失去孤儿药物的排他性。如果我们未能获得或维持洗涤剂或任何未来产品的孤立独家经营权，或者如果市场独家经营权的商业价值被削弱，我们的竞争地位或财务和商业前景可能会受到重大不利影响。

如果我们在任何候选产品获得监管批准后未能遵守持续的监管义务和限制，监管机构可能会对我们采取执法行动，例如，任何授予的监管批准可能被撤回或撤销，任何产品的销售可能被暂停或可能被施加经济处罚。

如果我们的任何候选产品被FDA或其他监管机构批准商业化，我们将受到广泛的监管要求，其中包括产品制造、测试、标签、包装、储存、广告、促销、营销、分销、出口、进口、不良事件报告和记录保存。这些要求包括提交与生产、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的安全和其他商业化后信息和报告、药品机构注册和药品上市要求、现行良好制造规范或cGMP。此外，在向医生分发药物样本方面，我们将受到其他要求的约束。我们和我们的供应商、CDMO和合同检测实验室也将接受FDA或其他监管机构的检查，以确定是否符合这些要求。此外，在欧盟生产我们的任何候选产品的工厂必须获得相关监管机构的许可。在美国，对药品的制造和分销也有某些州的要求，我们必须遵守这些要求。

FDA或其他监管机构也可能对我们批准的候选产品的使用或营销施加重大限制，这可能会减少任何产品的潜在市场。FDA和其他监管机构密切监管药品批准后的广告、促销和商业化，以确保药品仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商的通讯施加了严格的限制

关于使用他们的产品，以及如果我们以超出他们批准的适应症或以其他违反FDA要求的方式推广我们的产品，我们可能会受到执法行动的影响，其中包括标签外的推广。在欧盟，向普通公众推广处方药以及标签外促销是严格禁止的，可能会导致巨额罚款和声誉损害。对于美国来说，涉嫌或可能违反与推广处方药有关的《联邦食品、药物和化妆品法》可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。广告、促销和营销活动也可能引起竞争对手的诉讼。

FDA或其他监管机构还可能要求进行昂贵的商业化后研究或临床试验和监测，以监测批准药物的安全性或有效性。此前未知的药物问题可能会导致该产品的商业化受到限制，并可能包括将该药物从市场上召回。

此外，如“与候选产品的开发和临床测试相关的风险”一节所述，我们和我们的合作伙伴可能会受到新的法律、法规、监管建议和医疗保健付款人计划的约束，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们或我们的合作伙伴营销我们的产品、获取合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响，因此可能会颁布新的法律要求或额外的法规或计划。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。不遵守FDA和其他适用监管机构的要求也可能使我们受到行政或司法制裁，包括民事和刑事处罚、禁令、产品扣押或召回、进口禁令、对我们业务行为的限制、完全或部分暂停生产和拒绝批准悬而未决的保密协议，以及经济处罚。如果我们受到这些制裁中的任何一项，我们的竞争地位或金融和商业前景可能会受到重大不利影响。

我们和我们的合作伙伴可能会受到新的法律、法规、监管建议和医疗保健支付者倡议的约束，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们或我们的合作伙伴营销我们的产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在不同的司法管辖区，包括美国，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，使我们受到更严格的药物标签和商业化后测试，或者限制或监管审批后活动，并影响我们或我们未来合作伙伴销售我们获得上市批准的任何候选产品的盈利能力。

在政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查。例如，最近，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》，其中包括几项旨在降低处方药成本和限制自掏腰包支出的措施，包括要求药品制造商在联邦医疗保险受益人使用的药品涨价快于通胀的情况下向联邦医疗保险支付回扣。

此外，在美国，经《卫生保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》，即2010年颁布的ACA，对医疗保健行业产生了重大影响。ACA加强了联邦政府对私人医疗保险计划的监督，包括一些旨在减少医疗保险支出和医疗保健成本的条款，以减少欺诈和滥用，并提供获得更多医疗保险的机会。自颁布以来，ACA的某些方面受到了司法、总统和国会的挑战，我们预计将对ACA提出更多挑战和修正案。此外，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布一些行政命令，这可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或以其他方式大幅推迟，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。人员不足的FDA可能会导致FDA的响应延迟，或导致其在既定的处方药使用费法案时间框架内审查提交或申请、发布法规或指导、及时或根本无法实施或执行监管要求的能力。虽然拜登政府提议废除或推迟实施特朗普政府采取的某些行动，但在接下来的几年里，可能会对政府的医疗项目进行立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响。因此，我们无法预测未来可能采用的ACA或其他医疗改革举措将对我们的业务产生什么影响。

在美国以外的一些国家，一种治疗的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，在一些市场，处方药的定价受到政府的控制和补偿，在某些情况下可能无法获得。各国对药品定价的要求差别很大。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们可能获得批准的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

我们预计，随着公共和私人支付者继续采取积极措施控制支出，市场准入限制、定价控制和折扣以及其他限制将变得更加严厉。这些努力和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和额外的下行压力，我们收到的任何批准的产品的价格，以及任何政府计划报销的任何减少，都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

我们无法预测美国、欧盟或其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，或任何此类未来立法或行政行动可能对我们的业务产生的影响。

与我们的运营相关的风险

由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须优先发展某些项目，我们实施这些项目的决定可能会被证明是不成功的，因为它们可能永远不会获得监管部门的批准或实现盈利。

因为我们只有有限的资源和资金来资助我们的运营，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源数量。因此，我们目前主要专注于PHVS416和PHVS719的开发。这些以及未来关于将能力、基础设施、管理和财政资源分配给特定项目或治疗领域的决定可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，这些和未来推迟或终止产品开发计划的决定可能会导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出了错误的判断，或者误读了制药行业的趋势，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

如果我们不能与CDMO或我们自己以可接受的成本和及时地生产足够数量的候选产品，我们可能无法为非临床研究或临床试验提供足够的候选产品，或者如果获得批准，也无法支持我们候选产品的商业化。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们不能确保我们的供应商继续经营，有足够的能力或供应来满足我们的需求，也不能确保他们不会被我们的竞争对手或其他不想继续与我们合作的公司购买。如果我们不能通过替代第三方CDMO或在我们自己的设施中建立足够的供应(如果我们开发这些CDMO)，我们进行计划和未来临床试验的能力以及我们的商业化计划将受到实质性的不利影响。

此外，我们目前依赖少量的CDMO来生产我们的某些候选产品，因此，我们面临着与我们的制造业务相关的某些额外风险。我们其中一家CDMO的制造运营发生一起重大颠覆性事件，就可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，我们的一家CDMO位于英国，我们不能排除由于英国退欧导致监管框架变化(包括进出口限制)而延迟获得我们的候选产品的可能性。业务中断保险可能不足以补偿我们可能发生的任何损失，我们将不得不承担任何中断的额外费用。例如，如果我们遭遇意外的供应损失，或者如果我们的CDMO无法满足我们对候选产品或他们的服务的需求，我们可能会在研发活动、计划中的临床试验或批准的产品商业化方面遇到延误。寻找能够以可接受的成本提供适当数量的可接受质量的替代CDMO或供应商可能是具有挑战性的。此外，如有必要，更换CDMO和供应商所涉及的漫长过渡期将大大推迟我们的临床试验和我们候选产品的商业化(如果获得批准)。

我们将需要与CDMO合作，这些CDMO可以持续满足所有适用的FDA和其他监管机构的要求。如果在产品开发过程中更改了生产流程，FDA或其他监管机构可能会要求我们重复之前进行的部分或全部试验，或进行额外的试验以获得过渡数据，这可能会推迟或阻碍我们获得上市批准的能力。如果我们或我们的CDMO无法按照FDA或其他监管机构可接受的规格可靠地生产和发布我们的候选产品，我们可能无法获得或保持我们进一步开发、进行临床试验和将此类候选产品商业化所需的批准。同样，如果预期的制造地点未能通过所需的审批前检查，我们候选产品的审批可能会被推迟或拒绝。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要临床试验来获得过渡数据或一项或多项临床试验的重复，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们期望我们自己的制造设施的发展可以为我们的临床试验和商业市场的候选产品提供更好的材料供应控制。然而，作为一家公司，我们没有开发和运营制造设施的经验，如果我们决定这样做，可能永远不会成功地开发我们自己的制造设施或能力。特别是，如果我们真的追求建设我们自己的制造设施，我们可能无法及时完成建设，如果有的话。这些设施还需要得到FDA和其他监管机构的检查和批准，然后才能用于生产我们的候选产品，这可能会使我们的制造工作出现意想不到的延误和额外的监管检查。

由于上述所有原因，我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

可能会出现制造问题，可能会增加产品和监管审批成本，或推迟我们产品的商业化。

随着制造工艺的扩大，它们可能会暴露出制造挑战或以前未知的杂质，这些问题可能需要解决，以便继续我们计划的临床试验，并获得监管机构对我们产品的商业营销的批准。在未来，我们可能会发现制造问题或杂质，这些问题或杂质可能会导致我们产品的临床计划和监管审批延迟、运营费用增加，或者无法获得或保持对我们产品的批准。我们对第三方制造商的依赖会带来风险，包括以下风险：

这些事件中的任何一个都可能导致我们可能进行的任何临床试验的延迟，无法获得监管部门的批准，或者影响我们成功将任何候选产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们的第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们的第三方制造商或供应商可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和环境安全的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置的各种法律和法规。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险，我们可能会因使用这些材料或第三方使用这些材料而导致的任何伤害或污染而被起诉。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的活动严重依赖敏感和个人材料和信息，这一领域受到隐私法的高度监管。我们未能遵守此类法律或充分保护我们持有的信息可能会导致重大责任或声誉损害，进而对我们的客户基础、成员基础和收入产生重大不利影响。此外，如果我们无法为我们的项目生成或维护对研发和制造活动所需的基本患者样本或数据的访问，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

作为我们临床开发的结果，我们将能够访问有关我们临床试验中登记的患者的非常敏感的数据，我们当前和未来的候选产品将依赖于患者和捐赠者数据和材料的使用。这些数据将包含个人性质的信息，这些数据的维护受某些隐私相关法律的约束，这些法律会给我们带来行政负担、巨额成本和诉讼风险，例如美国卫生与公众服务部根据《美国健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)颁布的规则，以及美国各州隐私法。这些规则除其他外，要求获得患者的书面授权，并实施政策、程序以及合理和适当的安全措施，以保护我们收到的可单独识别的健康和其他信息，并确保此类信息仅在患者授权的情况下使用。如果患者未能执行授权或授权未能包含所有必需的条款，则我们将不被允许访问患者的信息，我们的研究工作可能会大大延迟。此外，我们任何违反这些规则的行为都可能使我们受到民事和刑事处罚以及负面宣传，并可能损害我们启动和完成临床试验的能力。

此外，我们必须遵守保护数据隐私的重要国际法。例如，我们受欧盟一般数据保护条例或GDPR(由欧洲经济区国家实施)的约束，该法规在域外适用，并对欧洲经济区个人数据的控制人(例如赞助商)和处理者(例如CRO、实验室、第三方供应商)施加繁重的要求，例如：(I)问责制、透明度和准确性要求，以及加强对以下方面的要求

(Ii)在开发新产品或服务时遵守“以设计及默认方式保密”的原则；(Iii)遵守资料最小化的义务；(Iv)与资料当事人的权利有关的义务；(V)确保所有代表本行处理个人资料的处理者均有足够的保障；及(Vi)毫不拖延地(且不迟于72小时)向监管当局报告违反个人资料的情况。GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非向欧盟委员会认为有足够数据隐私法的国家或已建立具有适当保障的数据转移机制，例如标准合同条款，或SCC，以及在SCC规定的基础上提供隐私保护的补充措施。此外，GDPR规定，欧洲经济区国家可以制定自己的法律和法规，进一步限制某些个人数据的处理，包括基因数据、生物统计数据和健康数据。在评估了我们从事的EEA个人数据处理活动的严重性和频率后，我们任命了一名拥有数据保护法和实践专业知识的外部数据保护官员，并协助我们监测内部对GDPR的遵守情况。

我们对相关的隐私和安全政策、做法和法规的经验相对有限，不能保证我们的政策和做法足以保护我们免受与个人数据隐私和安全有关的责任或负面宣传。隐私法、规则和条例也经常演变，其范围可能会通过新的立法、对现有立法的修正和执法的变化而不断变化，并且可能在不同的司法管辖区之间不一致。在美国、欧洲联盟和其他地方，消费者、健康和数据保护法的解释和适用，特别是关于基因样本和数据的解释和适用，往往是不确定、相互矛盾和不断变化的。因此，在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。我们不能保证当前或未来的法律不会阻止我们生成或维护个人数据，或者患者会同意(在必要时)使用他们的个人数据；这些情况中的任何一种都可能阻止我们进行或发布必要的研究和开发、制造和商业化，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

遵守这些不同的法律和法规可能会导致我们产生巨额成本，或者要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法、系统和合规程序。例如，未能遵守GDPR要求可能导致监管机构调查、要求我们停止或改变使用个人数据的方式的执行通知和/或高达2,000万欧元或上一财政年度全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的财务或非财务损失、负面宣传、声誉损害和潜在的业务和商誉损失的赔偿要求。

这些法律、规则和条例经常演变，它们的范围可能会通过新的立法、对现有立法的修正和执法方面的变化而不断变化，并且可能在不同的司法管辖区之间不一致。在美国、欧洲联盟或欧盟和其他地方，消费者、健康和数据保护法的解释和适用，特别是关于基因样本和数据的解释和适用，往往是不确定、相互矛盾和不断变化的。因此，在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。我们的内部计算机系统，或我们的临床研究人员、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

我们是某些协议的一方，这些协议包含责任或赔偿条款，根据这些条款，我们可以向我们的交易对手要求损害赔偿，我们的交易对手可以向我们要求损害赔偿，包括因产品缺陷造成的损害。

我们是某些协议的一方，包括临床试验协议和许可协议，其中包含责任或赔偿条款，根据这些条款，我们或交易对手可以要求损害赔偿。如果我们需要向交易对手要求损害赔偿，我们可能不会收到全额赔偿，因为适用的条款因任何原因无法执行，或者因为交易对手无法支付(由于破产或其他原因)。虽然在许多情况下，我们试图限制我们的责任，但这种限制在某些司法管辖区可能无法强制执行，或者在我们需要支付损害赔偿的情况下有效，但我们可能会承担大量赔偿责任。如果我们必须根据协议支付大量债务，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们无法将我们的候选产品PHVS416和PHVS719或我们可能追求的任何其他候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

我们预计在可预见的未来不会产生产品收入。如果我们的候选产品PHVS416和PHVS719或我们可能追求的任何其他计划失败，我们将不得不开发、获取或许可新程序。我们的候选产品以及我们可能追求的任何其他计划，如果符合以下条件，可能不会成功：

到目前为止的研究和试验结果不能保证在正在进行或计划中的临床试验完成后将显示出可接受的疗效或安全性。许多在概念验证、第一阶段和/或第二阶段试验中表现出希望的产品在后来的临床试验中或在商业环境中失败。如果我们无法将我们的候选产品投入商业使用，或者我们在这方面遇到了重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

我们候选产品的市场机会可能比目前预期的要小，从而降低了我们的潜在收入。

我们候选产品的市场机会可能比目前预期的要小，从而降低了我们的潜在收入。我们预测患有HAE的人数，以及我们的目标患者群体中希望改用口服治疗的个人数量，以及从我们的候选产品治疗中受益的可能性。这些预测来自科学文献和患者基础，但高度依赖于一些难以预测且可能被证明过高的变量，导致对我们的候选产品感兴趣并可能从中受益的患者人数比我们目前预期的要少，这将导致潜在收入下降。

此外，如果我们成功地同时开发了PHVS416和PHVS719，我们就不能准确地预测选择预防性或按需治疗方案的患者的比例。

使用我们的候选产品可能会导致副作用或不良事件。

与所有制药产品一样，使用我们的候选产品可能会导致副作用或不良事件，其严重程度和频率可能会有所不同。任何时候都可能观察到与使用我们的候选产品相关的副作用或不良事件，包括在临床试验中或产品商业化之后，任何此类副作用或不良事件都可能对我们获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响。与使用我们的候选产品相关的副作用或不良事件可能会导致标签更改、要求我们进行额外研究或停止这些候选产品的开发或销售，或者使我们面临产品责任诉讼，这将损害我们的业务。监管机构可能会要求我们就候选产品的安全性进行额外的非临床研究或临床试验，这是我们没有计划或预期的。例如，我们被要求进行一项为期26周的啮齿动物毒理学研究，以解决FDA对Deucrictibant在美国的临床试验的临床搁置。我们不能保证我们将及时或永远解决与任何产品相关的副作用或不良事件相关的问题，使FDA或任何监管机构满意，这些问题可能会损害我们的业务、前景和财务状况。

如果我们成功地将我们的候选产品商业化，FDA和其他类似的外国监管机构要求我们分析和报告有关我们的产品可能导致或促成的不良事件的某些信息。FDA和其他外国监管机构对此类事件的分析以及我们向监管机构报告信息的方式和时间提出了严格的要求。我们可能不遵守评估和报告不良事件的要求，如果我们不遵守这些义务，FDA或其他类似的外国监管机构可能会采取行动，包括发出警告信或其他监管函件、刑事起诉、实施民事制裁、扣押我们的产品，或推迟批准或批准未来的产品。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，我们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

我们的候选产品可能不会在商业上成功。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人或医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。我们的任何潜在产品可能获得营销授权的市场接受度将取决于各种因素，其中许多因素不在我们的控制范围内，包括：

如果我们可能开发的任何产品不能获得市场接受，我们可能无法产生足够的收入。我们可能会在临床开发、制造、供应链和商业化方面进行大量投资，但不能保证我们将能够以使我们能够收回投资的价格获得可观的市场份额。如果我们无法做到这一点，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。正如在“项目4.公司信息-B.业务概述-竞争”中所讨论的，HAE有几种获得许可的疗法，我们知道有一些HAE疗法正在临床开发中。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。预计仿制药将在未来几年上市，这可能会造成定价压力。如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法结合使用，或用我们的候选产品取代现有疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。

我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、非临床测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的并购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。较小的公司和其他中期公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

如果我们通过临床试验和监管批准来推进我们的候选产品，我们将需要扩大我们的开发、制造、监管、商业化和供应链能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。我们实现商业化战略和管理任何增长的能力将要求我们继续招聘和培训更多合格的人员，并对我们的运营、财务和管理控制做出适当的改变。我们可能会在意识到某些问题或对管理决策至关重要的信息方面遇到延迟。我们业务的扩张，包括向欧盟和美国以外的全球市场的潜在扩张，可能会导致巨大的成本、新的挑战和风险，并可能转移我们管理层和业务发展资源的注意力。任何无法管理预期增长和扩展业务的情况，包括未能实现我们的候选产品PHVS416和PHVS719的商业化战略，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。

各国政府和/或定价当局，特别是在欧盟，经常实施严格的价格和准入控制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些市场，特别是在欧洲联盟，处方药定价受到政府/定价当局的控制，这可能会因国家和程度而异。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府/定价当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。如果未来的任何产品无法获得报销或报销范围或金额有限，或者如果定价设定在不令人满意的水平，或者定价谈判被大大推迟，我们可能无法实现或维持盈利。

药品定价和其他医疗成本继续受到巨大的政治和社会压力，我们预计这种压力将在全球范围内持续并不断上升。这些压力可能会对我们的业务和声誉造成损害，导致我们普通股的市场价格下跌或经历一段时间的波动，并对经营业绩和我们的融资能力产生不利影响。

新批准产品的保险范围和报销情况不确定。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起昂贵治疗费用的关键。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者在设定自己的偿还率时，通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。

总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的产品。

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时，还是在商业化之后；我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求停止开发，或者如果获得批准，将限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们获得的任何产品责任保险可能不能完全覆盖我们可能产生的潜在责任。我们的保险单有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们将任何获得营销批准的产品商业化，我们还需要增加我们的保险覆盖面。保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们不能以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法建立商业能力或与第三方达成协议来营销、销售和分销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法产生任何收入。

如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们打算使用我们自己的商业基础设施来营销、销售和分销它们。然而，我们没有商业化、销售和分销药品的经验，也没有建立商业组织的经验。我们可能会与其他实体进行合作，以利用他们成熟的销售、营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成商业化协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，或者如果我们无法自行开发必要的商业化能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。此外，我们可能对我们未来的合作伙伴没有足够的控制或监督，以确保他们按照所有适用的法律销售和营销我们的候选产品。在建设我们的商业基础设施或将我们的候选产品商业化方面，如果获得批准，我们将与其他资金雄厚的公司竞争，这些公司目前已经或正在建立广泛的商业运营。如果没有内部团队或第三方的支持来执行商业功能，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，和/或无法成功地与这些公司竞争。

与我们对第三方和关键人员的依赖相关的风险

如果我们进行临床试验所依赖的第三方未按合同要求执行，未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依靠CRO、独立的临床研究人员、临床数据管理组织、顾问和其他第三方公司来设计、实施、监督和监测临床试验。我们和这些第三方必须遵守广泛的法规，包括良好临床实践或GCP，这些法规由欧洲经济区成员国的主管当局或欧洲经济区、FDA和其他类似的监管机构执行；GCP旨在确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中受到保护，并确保试验数据的完整性。事实上，作为临床试验的赞助商，GCP遵从性仍然是我们的责任。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和试验地点，确保遵守这些要求。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的要求，临床试验可能会被搁置，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合这些要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP生产的产品进行。不遵守这些规定可能会导致临床暂停或要求我们重复非临床研究和临床试验，这将推迟监管批准过程。

第三方员工不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床和非临床项目投入了足够的时间和资源，并满足了他们的质量和其他要求。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的产品或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被搁置、延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营和我们正在开发的候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

由于我们一直依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及第三方可能不符合我们的标准、可能无法及时产生结果或可能根本无法履行的风险。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量很少，这限制了我们可用于识别和监控第三方供应商的内部资源。如果我们未来无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理与第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误

或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行非临床研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理团队和资深科学家。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们候选产品的成功开发，启动或完成我们计划的临床试验，或我们候选产品的商业化。近年来，我们的行业经历了管理、临床和科学人员的高流失率，尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会终止他们在我们的工作。此外，随着我们扩大业务，由于制药、生物技术和其他业务对合格人才的激烈竞争，我们可能无法成功地保持我们独特的公司文化，并在未来继续吸引或留住合格的管理和科学和临床人员。更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。如果我们没有足够数量的熟练员工来支持我们的研究、开发、制造、合规或管理职能，或者如果我们的员工缺乏发展我们业务所需的技能，我们可能需要以我们可以接受的条款保留顾问和顾问，如果他们可能存在利益冲突或其他承诺，例如与其他组织的咨询或咨询合同，可能会影响他们为我们做出贡献的能力。此外，如果我们不能吸引、整合、留住和激励足够的科学、技术和管理人员，我们将无法推进我们的临床项目或扩大我们的业务，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们严重依赖第三方来执行与我们候选产品的研究、开发和制造相关的关键活动。如果这些第三方失败或无法执行，我们的开发计划和候选产品可能会受到实质性的不利影响，我们的业务和前景将受到影响。

我们严重依赖第三方来开展与我们的候选产品的研究、开发和制造相关的某些关键活动。例如，我们依赖第三方公司对我们的候选产品进行开发、研究和试验，并制造和提供我们研究和试验中使用的材料。

我们对第三方的依赖可能会给我们带来以下风险：

因此，如果我们依赖的任何第三方失败或无法执行，我们的开发计划和候选产品可能会受到实质性的不利影响。

如果获得批准，我们可能无法进入或维持战略联盟或合作，这可能会影响我们将候选产品商业化的能力。

我们可能会寻求战略联盟或合作，以进一步推动我们某些候选产品的临床开发和商业化，因为它们可能需要昂贵且耗时的临床试验。在寻找战略合作伙伴的过程中，我们面临着来自其他公司以及公共和私人研究机构的激烈竞争。我们不能保证我们能够以对我们有利的条款加入或维持战略联盟，或者根本不能保证。潜在合作伙伴可能要求支付特许权使用费或里程碑费用、当前或以后开发的知识产权的权利、排他性权利、责任限制、赔偿或其他对我们不利的条款。潜在合作伙伴可能无法勤奋地为我们的候选产品提供资金、开发或商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果吾等未能根据收购吾等若干核心知识产权的协议向Analyticon支付所需款项，或以其他方式严重违反该等协议(且未能在指定时间内纠正该等违规行为)，Analyticon可根据该等协议行使补救措施，而该等协议会对本公司的业务及经营业绩造成重大不利影响。

作为我们业务核心的某些知识产权是由Analyticon发明的，并由Analyticon以合同形式分配给我们，我们将继续与Analyticon合作开发我们的候选产品。我们欠Analyticon里程碑付款，这取决于我们是否完成了某些临床开发和监管事件，以及根据此类候选产品的销售情况支付的版税和里程碑付款。如果我们未能向Analyticon支付此类款项或以其他方式实质性违反了我们与Analyticon签订的某些协议(并且未能在指定的时间段内纠正此类违规行为)，并且Analyticon根据此类协议行使其可获得的合同补救措施，则我们可能被要求授予Analyticon授予其在所有应用程序(包括HAE)中使用的知识产权的独家许可。此外，我们可能会被阻止与Analyticon竞争，直到任何包含OB2RA类化合物的候选产品商业推出五年后。如果我们未能支付此类款项，Analyticon如果行使此类补救措施，我们将无法继续目前的开发计划或将我们的候选产品商业化，我们的业务和运营结果将受到实质性和不利的影响。有关我们与Analyticon的协议的说明，请参阅“项目4.公司信息-B.业务概述-许可协议”。

如果我们无法为我们开发的任何产品或候选产品以及我们的技术获得并保持专利或商业秘密保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们开发的任何候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在很大程度上取决于为我们的技术、候选产品、用于制造这些候选产品的方法以及使用这些候选产品的患者治疗方法获得和维护当前和未来的专利保护、商业秘密和机密知识。我们可能无法以合理的成本或以及时的方式提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或理想的专利和专利申请。我们未能获得、维护或延长专利保护，或未能保护商业秘密或机密技术，可能会对我们的竞争能力产生重大不利影响，并阻止其他公司复制我们的流程和技术。

在制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高、耗时长，并受到许多风险和不确定因素的影响。这些风险和不确定性包括但不限于以下几点：

如果我们或为我们开发或创造任何知识产权的任何第三方无法获得必要的转让或权利，包括来自投资者的必要转让或权利，那么我们对此类知识产权的权利，以及最终我们保护我们候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们也有可能未能及时识别我们的研发成果中的可申请专利的方面，以获得专利保护。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品和技术相关的所有第三方知识产权。我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于识别相关专利、分析相关专利权利要求的范围或确定相关专利的到期时间，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和其他地方与我们候选产品的开发和商业化相关或必要的每一项第三方专利和待定申请。例如，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在任何许可专利或未决专利申请(或我们未来可能拥有的任何专利或专利申请，如果有)中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。

我们未来获得的任何专利的期限和范围(如果有)，或者我们的许可人或合作者的专利权可能不足以有效地保护我们的候选产品和业务。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。即使我们当前或未来的专利申请是作为专利发布的，它们的发布也可能不符合我们寻求的索赔范围，或者我们或我们的许可人寻求的索赔范围可能不够广泛，不足以保护我们的候选产品或为我们提供任何竞争优势。我们未来可能拥有的任何专利(如果有)可能会被第三方挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小或失效。因此，我们不知道我们的候选产品是否可以受到有效和可强制执行的专利的保护。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。美国、欧洲和其他司法管辖区专利法的变化或不同的解释也可能允许其他人使用我们的发现或开发我们的技术和产品并将其商业化，而不向我们提供任何赔偿，或者可能限制我们可以获得的专利或权利要求的数量。一些国家的法律没有像美国和欧洲法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

我们的竞争对手和其他第三方将能够提供和销售产品，只要它们不侵犯我们或其他人(包括我们的许可人)可能拥有的任何有效和可强制执行的专利或其他专有权利。由于相关法律、技术和事实问题的复杂性，支持和解释专利权利要求范围所必需的专利和专利申请的具体内容具有高度不确定性。如果我们或我们的许可方不能获得保护我们候选产品和技术的其他方面的专利，例如产品改进、配方、生产方法或相关候选产品的新用途，则此类风险将增加。

此外，专利的寿命是有限的。例如，如果及时支付续约费，欧洲专利将在其有效申请日期后20年到期。同样，如果及时支付所有维护费，美国的专利通常在其生效申请日期后20年到期。根据FDA对我们可能在美国开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，如果符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)下的某些标准(例如，在专利诉讼期间或FDA批准将专利涵盖的药物推向市场期间出现重大延误)，我们未来颁发的任何专利(如果有)可能有资格获得有限的专利期延长。具体地说，Hatch Waxman修正案允许专利延展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。然而，在这种情况下，我们可能不会被批准延期，因为例如，未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期之前提出申请，或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。在欧洲联盟，在获得有效的市场授权后，如果药品具体受到有效的基本专利保护，可以根据补充保护证书申请延长药品的保护期。因此，在专利的最长寿命之外，可以为相关产品获得额外的保护期。允许延期的期限各不相同，原则上最多为五年半。因此，尽管在满足某些标准的情况下根据专利获得一定的保护期延长的一般可能性，但专利提供的保护在时间上是有限的。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的更多专利，专利到期可能会使我们更容易受到来自生物相似或仿制药的竞争，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

涵盖我们的技术和候选产品的专利(如果有)如果在法庭或发行机构受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

专利的颁发并不是关于它的发明性、范围、有效性或可执行性的决定性因素，我们未来可能拥有的任何专利(如果有)可能会在美国和其他地方的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。

在我们未来获得任何专利的范围内，如果由于任何重新审查、授权后审查、各方审查、干扰诉讼、派生诉讼、其他司法管辖区的同等诉讼或司法诉讼，可能会宣布可能向我们颁发的专利或我们根据独家商业许可条款使用的专利无效、无法强制执行或范围缩小，我们对我们候选产品和技术的专利保护可能会受到限制或丧失。如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品或技术之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏可申请专利的主题、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向相关颁发机构隐瞒了有关专利可专利性的重要信息，或作出了误导性的陈述。对专利的挑战可能导致对我们不利的裁决，可能使此类专利无效或无法执行，或大幅缩小它们提供的保护范围。法院还可以追溯裁定，尽管有关颁发机构颁发了专利，但相应的专利申请不符合法定要求。如果竞争对手或其他第三方成功挑战我们的专利(只要获得任何专利)，并且这些专利中的权利要求因此而缩小、无法强制执行或无效，我们保护相关候选产品或技术免受竞争的能力可能会受到损害。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改此类专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去至少部分，甚至全部，对我们的一个或多个候选产品的专利保护，只要颁发了任何此类专利。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在所有司法管辖区保护或强制执行我们的知识产权。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国或欧盟的法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在所有国家/地区实施我们的发明，或在美国、欧盟或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并可能出口其他侵权产品，这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的候选产品竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。专利法因司法管辖区的不同而不同，因此，对同一技术提供的保护程度(如果有的话)可能因司法管辖区而异。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利，这可能会使我们很难阻止对我们未来获得的任何专利的侵犯(如果有的话)，或在总体上侵犯我们的专有权的情况下将竞争产品商业化。在外国司法管辖区强制执行我们未来颁发的任何专利权(如果有)的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使此类专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。在这种情况下，我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。我们不能在世界各地保护或执行我们的知识产权，可能会对我们的业务、前景、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，许多国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能被迫向第三方授予许可，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们(如果我们被授予了涵盖我们的候选产品的任何专利)或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们的业务相关的任何专利的许可，或者我们无法针对政府机构或政府承包商执行与我们的业务相关的专利，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

如果我们获得的专利涵盖我们的候选产品(如果有)，美国、欧盟、加拿大或其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或

缩小了我们的专利保护范围，并可能增加围绕专利申请的起诉和已发布专利的执行或保护(只要颁发了任何此类专利)的不确定性和成本。

例如，美国的专利改革立法，包括《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，可能会增加这些不确定性和成本。美国发明法于2011年9月16日签署成为法律，许多实质性变化于2013年3月16日生效。《美国发明法》对美国专利法进行了部分改革，将美国的专利制度从“首先发明”制度改为“第一发明人申请”制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明所要求的发明。此外，《美国发明法》扩大了现有技术的定义，并开发了授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们为2013年3月16日之后提交的申请在美国获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法》还设立了新的程序来质疑已颁发专利在美国的有效性，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序，一些第三方一直在利用这些程序来取消已颁发专利的部分或全部权利要求。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在没有对美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的推定的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为，竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或各方间审查程序中使美国专利无效比在美国联邦法院的诉讼中无效更容易。如果我们未来获得的任何专利(如果有)或我们许可人的专利在此类USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们或我们的许可人或合作者会成功地捍卫专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。最近法院对分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，基于BRCA1-和BRCA2的遗传性癌症测试专利诉讼，Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司，Promega Corp.诉生命技术公司和Abbvie Deutschland GmbH诉Janssen Biotech，Inc.等案件的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的专利的能力。美国或其他司法管辖区专利法的任何变化，如果损害了我们保护我们的脱核剂和我们可能追求的其他候选产品的能力，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与员工和第三方达成的保密协议可能无法阻止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息，也可能无法提供足够的补救措施。

我们认为专有的商业秘密、保密的专有技术和非专利的专有技术对我们的业务很重要。我们依靠商业秘密和机密技术来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密和机密技术很难保护，美国、欧盟和其他地方的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有商业秘密和机密技术，部分是通过与我们的现任和前任员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问签订保密协议。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或机密技术的每一方签订了此类协议，或者此类协议将充分保护我们的专有商业秘密和机密技术。我们的现任或前任员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会访问并无意或故意泄露我们的机密信息，包括向竞争对手披露。我们的保密协议可能会被这些个人违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。强制执行第三方非法获得并非法使用商业秘密和机密技术的主张是昂贵和耗时的，结果不可预测。如果不能获得或维护商业秘密和保密的专有技术贸易保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手和其他第三者可以自主开发同等的知识、方法和技术，甚至可以就此申请专利保护。如果成功获得这种专利保护，我们的竞争对手可能会限制我们如何使用我们的商业秘密和机密技术，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们或我们的许可方侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能面临成本增加，或者我们可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销、销售和分销我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。第三方可能会声称我们的员工、顾问、独立承包商或许可人错误地使用或披露了商业秘密，而我们侵犯了、正在侵犯或将侵犯第三方的专有权，因为属于第三方的专利和待处理的申请存在于欧盟、美国和世界其他地方进行我们研究的地区。由于专利申请需要数年时间才能完成，因此可能会有我们不知道的当前正在处理的申请，这些申请可能会在以后导致已颁发的专利，这些专利涵盖我们候选产品和技术的开发、生产、商业化或使用。此外，我们候选产品的开发、生产、商业化或使用可能会侵犯我们不知道的现有专利。即使我们认为此类侵权指控没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵权的，这可能会对我们将候选产品和技术商业化的能力产生实质性和不利的影响。为了

如果在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们将需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能会非常耗时，并导致巨额成本，并会分散管理层的注意力。

如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能会被要求：

上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们已经从第三方获得了专有信息和专有技术。此外，我们的许多员工以前受雇于其他生物技术或制药公司。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。我们还可能受到前雇员、顾问、顾问或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响，并分散我们管理层和员工的注意力。

知识产权诉讼或诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常责任的注意力。

只要我们获得了涵盖我们候选产品的任何专利，竞争对手可能会侵犯此类专利或我们许可合作伙伴的专利。然而，我们可能没有资源可靠地检测侵犯知识产权的行为，即使我们检测到侵权行为，我们也可能无法追查侵权的根源，或维护我们的权利。我们可能需要诉诸诉讼来执行我们的知识产权，包括向我们(如果有)或我们的许可人颁发的任何专利。如果竞争对手或其他第三方提出要求同样由我们发明的技术的专利申请，为了保护我们的权利，我们可能不得不在欧洲专利局、美国专利商标局或其他司法管辖区的专利当局或法院参与一项昂贵且耗时的反对程序，结果不确定，可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们的成功在一定程度上取决于避免侵犯其他各方的专利和其他知识产权，以及避免违反与我们的技术和产品相关的任何许可。在美国，近年来提交的专利申请的保密期为18个月，而较早的申请在专利发布之前不会公布。因此，避免专利侵权可能很困难，我们可能会无意中侵犯第三方专利或专有权利。反击侵权或未经授权的使用索赔或针对此类索赔和挑战进行辩护可能是昂贵和耗时的。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、商业化或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们为业务活动融资和在市场上竞争的能力产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在我们许可的专利和/或申请的有效期内以及我们可能在

未来。专利代理机构还要求在专利申请过程中遵守几项程序性费用支付和其他类似条款。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们可能无法阻止潜在的竞争对手进入市场，这种情况可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功获得我们可能通过收购和许可开发的任何候选产品的必要权利。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构都在与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。如果向第三方颁发的专利包含涵盖我们的候选产品或其制造、使用或与我们的开发计划相关的测试的有效主张，为了避免侵犯这些专利，我们可能需要或认为谨慎地获得这些专利的许可或开发或获取替代技术。但是，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获得或许可我们认为对我们可能开发的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序或候选产品的开发。

此外，如果向第三方颁发的专利涵盖我们的候选产品或其制造、使用或与我们的技术或候选产品相关的测试，而我们无法获得此类专利的许可，则我们可能无法将此类技术或候选产品商业化，除非我们开发非侵权替代方案或成功提起诉讼，使该专利无效或与专利持有人达成许可安排。任何此类诉讼都将耗费时间和成本，而且结果将得不到保证。我们不能确定我们是否能够以商业上合理的条款与专利持有人达成许可协议，如果可以的话。无论是哪种情况，我们的业务前景都可能受到实质性的不利影响。

知识产权不一定能解决我们的竞争优势所面临的所有潜在风险。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的商业和工业有关的风险

我们与医疗保健专业人员、机构提供者、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的关系正在并将继续受到有关医疗保健欺诈和滥用、虚假索赔、商业化支出跟踪和披露以及医疗信息隐私和

保安。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能面临惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务。

虽然我们目前没有任何产品上市，但我们的业务运营和活动可能直接或间接受到医疗欺诈和滥用、虚假索赔、商业化支出跟踪和披露以及健康信息隐私和安全方面的各种法律法规的约束。如果我们的任何候选产品获得FDA或类似的其他监管机构的批准，并开始在已获批准的地区将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要调查人员和研究对象的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。

可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

除其他事项外，《平价医疗法案》还修订了联邦反回扣法规和医疗欺诈刑事法规的意图标准，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解这一法规或具体情况

意图违反它。此外，《平价医疗法》编纂了判例法，根据联邦《虚假申报法》，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规、指南或判例法。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、声誉损害、根据公司诚信协议或类似协议履行额外的监督和报告义务，以解决有关违反适用法律和法规的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的产品营销能力(如果获得批准)产生不利影响，并对我们的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律法规而被调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂的代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

此外，我们的任何候选产品在美国以外的监管批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

快速的技术变革可能会使我们的候选产品或技术过时。

制药技术和产品受到快速而重大的技术变革的影响。我们预计我们的竞争对手和医生将开发新的技术、方案和产品，这些技术、方案和产品可能会使我们的候选产品和药物配方技术失去竞争力或过时。我们竞争对手和医生的产品、方案和技术可能比我们开发的产品、候选产品和药物配方技术更有效。因此，在我们收回与其开发相关的费用或从任何商业化产品中实现收入之前，我们的候选产品可能会过时。我们知道其他制药公司正在开发竞争技术，这可能会使我们的候选产品过时，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的业务可能会受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们的许多供应商以及合作和临床试验关系都位于不同的国家。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括但不限于：

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到这些里程碑，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。

与法律合规事项相关的风险

由于我们和我们的供应商受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能会面临与合规或补救活动相关的执法、责任和巨额费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务，包括我们的研究、开发、测试和制造活动，都受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，并可能受到许可义务的约束。这些法律和条例，包括任何许可义务，除其他外，管理危险材料和生物材料(货物和物质)、化学品、生物材料和生物技术的受控使用、储存、搬运、释放和处置，以及登记的维持。我们的业务产生危险废物产品。我们与获得许可的第三方签订合同，处理这些材料、物质和废物。除了遵守适用的法规外，我们可能无法完全消除这些材料的污染或伤害风险。如果因使用任何危险材料而造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责。我们还可能招致与未能遵守所有这些法律、法规和相关合规活动的民事、行政和/或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。

与我们签订合同生产我们候选产品的第三方也受这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规承担的责任或任何违反这些法律和法规的行为可能导致巨额成本、巨额行政、民事和/或刑事罚款、测量和/或制裁，或者在某些情况下导致运营中断，其中任何一项都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，特别是如果我们无法及时找到替代供应商的话。

美国、欧洲和其他地方的监管和立法机构继续把重点放在与气候变化、温室气体排放、碳税和可持续制造有关的环境政策以及人权和公平事项以及与上述事项有关的披露上，其中许多政策可能是模棱两可的、不一致的、动态的或相互冲突的。我们预计将面临更多的限制、合规成本、法律成本和与这些新的或不断变化的法律或法规要求、当前和未来的环境、健康和/或安全合规、补救义务和/或测量义务相关的费用，在这种情况下，我们的生产和开发工作可能会中断或延迟，我们的财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。此外，遵守任何此类法律或法规要求可能需要我们在这些事项上投入大量时间和注意力。此外，如果这些法律和法规的解释或应用方式与我们的实践不符，我们可能会受到惩罚或可能提起诉讼。

我们、我们的员工、承包商、首席调查人员、CRO、顾问、代理、供应商和协作合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着我们、我们的员工、承包商、主要调查人员、CRO、顾问、代理商、供应商和合作伙伴可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为或违反(除其他外)以下内容的未经授权的活动：(I)FDA和类似机构的法律要求或其他要求，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。特别是，我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》和其他相关国家/地区的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者(直接或间接)受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到但不限于《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会和司法部也增加了针对制药公司的《反海外腐败法》执法活动。

医疗保健行业的销售、商业化和商业安排通常受到旨在防止欺诈、不当行为、贿赂(例如回扣)、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可以限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励

计划和其他业务安排。受这些法律法规约束的活动还可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或在我们的非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致执法和/或制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

此外，我们受到某些国家、个人、团体、实体、项目和/或活动的贸易和经济制裁和禁运，以及适用于我们活动的美国和其他相关国家的出口管制条例。

我们的所有员工、代理商、承包商、主要调查人员、CRO、顾问、供应商或(其他)合作者或我们附属公司的所有员工是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，尤其是考虑到这些法律的高度复杂性。并非总是能够识别和阻止这些各方和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动、索赔或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致重大的行政、民事和刑事罚款、返还和其他制裁、补救措施或后果，例如关闭我们的设施、被排除在联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)的参与之外、诚信和合规监督和报告义务以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为和后果都可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与我们的普通股和我们的上市公司地位有关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。如果不维持活跃的交易市场，投资者可能无法以发行价或高于发行价转售他们的股票，我们未来筹集资金的能力可能会受到损害。

虽然我们的普通股在纳斯达克上市交易，但我们的股票可能无法维持活跃的交易市场。如果我们普通股的活跃市场不能维持，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票。不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

我们普通股的所有权是集中的，您的利益可能与我们主要股东的利益相冲突。

截至2024年4月1日，我们的主要股东实益拥有普通股，约占我们已发行普通股的59.01%。有关我们的大股东的更多信息，请参阅“项目7.大股东和关联方交易--A大股东”。

这些大股东过去经常采取类似的立场，并对需要我们的股东或我们的董事会批准的事项施加影响。他们可能在未来联合或独立行事，并将继续对需要我们的股东或董事会批准的事项的结果施加重大影响，包括但不限于重大交易的批准。他们的利益可能与其他股东的利益不同。除其他后果外，这种所有权集中可能具有推迟或阻止控制权变更的效果，因此可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们目前不打算为我们的证券支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格升值。此外，任何股息分配都必须符合荷兰法律适用的规则和限制。

自注册成立以来，我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来支付现金股息。我们希望保留我们运营产生的所有收益，用于我们业务的发展和增长。因此，在可预见的未来，您不太可能从您的普通股中获得任何股息，而投资我们的普通股的成功将取决于我们未来的价值是否升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售所持普通股的全部或部分，这可能永远不会发生，这是实现投资未来收益的唯一途径。不能保证我们的普通股将增值，甚至不能保证我们的股东购买我们普通股的价格会保持不变。寻求现金分红的投资者不应购买普通股。

根据荷兰法律，我们只有在我们的股东权益(Eigen Vermogen)超过已缴足股本和催缴股本加上荷兰法律或我们的组织章程所要求保持的准备金的总和，以及(如果涉及利润分配)在我们的股东大会通过我们的法定年度账目后(从该股东大会上似乎允许这样的分配)，我们才可以从我们的储备中支付股息和其他分配。在该等限制的规限下，未来从我们的储备中支付股息或其他分派的任何决定将由董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括我们的经营结果、收益、现金流、财务状况、未来前景、合同限制、资本投资要求、适用法律施加的限制以及董事会认为相关的其他因素。

根据我们的组织章程，我们的董事会可以决定将我们采用的法定年度账目中显示的全部或部分利润加入我们的储备。在保留任何该等利润后，任何剩余利润将由股东大会支配。

根据我们董事会的建议，在荷兰法律适用的限制下，在我们的普通股上进行分配。除荷兰法律的某些要求和适用限制外，本公司董事会获准宣布中期股息，而无需股东大会批准。股息和其他分派应不迟于董事会决定的日期支付。对股息和其他分派的索赔不会在该等股息或分派发生之日起五年内作出，将失效，任何此类金额将被视为已被没收并归我们所有(Verjering)。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们宣布并以欧元支付的现金股息或其他分配支付时，我们股东收到的美元金额。这些因素可能会损害我们普通股的价值，进而损害持有者从出售我们普通股中获得的美元收益。

我们对手头现金的使用拥有广泛的自由裁量权，可能会以您不同意的方式进行投资或使用，或者以可能不会产生您投资回报的方式进行投资。

截至2023年12月31日，我们拥有3.912亿欧元的现金和现金等价物。我们的管理层在使用这类现金方面拥有广泛的自由裁量权，并可以将其用于不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。您将没有机会影响我们关于如何使用手头现金的决定。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会损害我们的业务，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资手头的现金。

我们很大一部分普通股可能会在不久的将来在公开市场出售，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

由于在市场上大量出售我们的普通股或认为这些出售可能会发生，我们普通股的市场价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

截至2024年4月1日，我们共有53,816,707股普通股流通股。如果我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股，或市场认为可能发生此类出售，我们普通股的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

我们没有义务也没有义务遵守《荷兰公司治理守则》的所有最佳实践条款。

我们受《荷兰公司治理守则》(DCGC)的约束。董事会管治委员会载有规管董事会与股东大会之间关系的企业管治原则及最佳实务条文，以及有关财务报告、独立核数师、披露、合规及执行标准的事宜。DCGC是基于“要么遵守，要么解释”的原则。因此，公司被要求在其在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守了DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如，因为纳斯达克的要求相互冲突)，该公司被要求给出不遵守的原因。《荷兰上市规则》适用于在荷兰政府认可的证券交易所上市的荷兰公司，无论是在荷兰还是在其他地方，包括纳斯达克。我们并不遵守DCGC的所有最佳实践条款。这可能会影响你作为股东的权利，而且你可能得不到与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东相同的保护水平。

作为一家外国私人发行人，我们被允许在公司治理事务方面采用某些与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准的情况相比，这些做法对股东的保护可能会更少。

我们是美国证券交易委员会规章制度中定义的“境外私人发行人”。纳斯达克上市规则在公司治理要求方面做出了某些调整，允许外国私人发行人遵循“母国”的公司治理惯例，而不是纳斯达克在其他方面适用的公司治理标准。该等例外情况的适用要求吾等披露我们没有遵守的纳斯达克上市规则，并描述我们没有遵守的荷兰企业管治标准，包括我们确实遵守的代替相关纳斯达克企业管治标准的荷兰企业管治标准。我们打算在某些方面继续遵循荷兰的公司治理做法，以取代纳斯达克的公司治理要求。

根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的组织章程细则并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求。在这方面，我们的做法与纳斯达克上市规则第5620(C)条的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得少于已发行有表决权股票的三分之一。虽然吾等必须向股东提供股东大会的议程及其他相关文件，但荷兰法律并无对征集代表委任代表的监管制度，而征集代表委任代表亦并非荷兰普遍接受的商业惯例，因此我们的惯例将与纳斯达克上市规则第5620(B)条的要求有所不同。在纳斯达克的上市要求许可下，我们亦已选择不遵守纳斯达克上市规则第5610条的要求，该规则规定发行人须在四个营业日内披露任何已授予董事及高级管理人员的行为守则豁免。此外，对于与某些事件相关的证券发行，如收购另一家公司的股份或资产、建立或修订员工的股权薪酬计划、我们控制权的变更以及某些定向增发，我们已选择不需要股东批准，这一点包含在《纳斯达克上市规则》中。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克第5635条的要求不同，后者通常要求发行人获得股东批准

发行与该等活动有关的证券。因此，您可能得不到受这些纳斯达克要求约束的公司股东所享有的同等保护。

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受美国委托书规则的约束，并受《交易法》报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据《交易法》，我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，因此我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括(I)《交易法》中规范就根据《交易法》注册的证券征集委托、同意或授权的条款，(Ii)《交易法》中要求内部人公开报告其股票所有权和交易活动以及从短期交易中获利的内部人的责任的条款，以及(Iii)《交易法》中要求在发生特定重大事件时向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q年度报告或当前Form 8-K报告的规则。此外，外国私人发行人在每个财年结束后四个月之前不需要提交Form 20-F年度报告，而非加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后90天内提交Form 10-K年度报告。外国私人发行人也不受《公平披露条例》的约束，该条例旨在防止发行人选择性地披露重大信息。由于上述原因，你可能得不到向非外国私人发行人的股东提供的同等保护。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量的额外成本和支出。

虽然我们目前符合外国私人发行人的资格，但外国私人发行人的地位是每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日确定的。在未来，如果我们未能达到在相关确定日期维持我们的外国私人发行人地位所需的要求，我们将失去外国私人发行人的地位。例如，如果我们50%以上的证券由美国居民持有，超过50%的董事或高管是美国居民或公民，我们可能会失去外国私人发行人的地位。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。根据目前的美国证券交易委员会规则，我们将被要求根据美国公认会计原则，即美国公认会计原则，而不是国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制财务报表。将我们的财务报表转换为美国公认会计原则将涉及大量时间和成本，我们仍将被要求按照荷兰法律要求的欧盟采纳的国际财务报告准则编制财务报表。此外，我们可能失去依赖于美国证券交易所某些公司治理要求的豁免，例如上述外国私人发行人可以获得的豁免，以及与征集委托书相关的程序要求的豁免。

我们有资格被视为《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”，我们无法确定降低适用于新兴成长型公司的披露要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家新兴的成长型公司。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)在评估我们对财务报告的内部控制时免除独立审计师的认证要求；以及在我们不再符合外国私人发行人资格的范围内，(A)减少了我们在定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(B)免除就高管薪酬(包括金降落伞薪酬)进行非约束性咨询投票的要求。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会减少或更加波动。

我们可能会利用这些条款，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将在2026年12月31日(2021年2月首次公开募股(IPO)完成五周年后的财年最后一天)或更早的时间停止成为新兴成长型公司，如果我们的年收入超过12.35亿美元，根据美国证券交易委员会规则被视为“大型加速申报公司”，或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券。我们也可以选择利用这些减轻的负担中的一部分，但不是全部。例如，《就业法案》第107条规定，新兴成长型公司可以使用经修订的1933年《证券法》或《证券法》第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。鉴于我们目前报告并预计将继续按照国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则进行报告。鉴于我们目前根据国际会计准则委员会发布的《国际财务报告准则》进行报告，并预计将继续根据国际会计准则委员会发布的报告进行报告，我们将无法利用这一延长的过渡期，因此，我们将在国际会计准则委员会要求采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。我们利用了本年度报告中降低的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从您持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

受荷兰公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于在美国注册成立的公司的股东权利。

我们的公司事务由我们的公司章程、我们的内部规则和政策以及荷兰法律管理。不能保证荷兰法律未来不会改变，也不能保证它会以美国公司法原则提供的类似方式保护股东，这可能会对我们股东的权利造成不利影响。我们董事会成员的权利和责任在许多方面不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事会的权利和义务。特别是，根据荷兰法律，董事会成员必须按照公司的利益和业务的可持续成功行事，以创造长期价值为目标，同时考虑到员工、客户、股东和公司其他利益相关者的利益，在任何情况下都应适当遵守合理和公平的原则。其中一些人的利益可能与您作为股东的利益不同，或者不同于您作为股东的利益。

荷兰公司法和我们的公司章程包含或可能包含可能阻止、推迟或阻止收购企图的条款，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

根据荷兰法律，在荷兰法律和荷兰判例法规定的范围内，各种保护措施是可能和允许的。

在这方面，我们的组织章程的某些条款可能会使第三方更难控制我们或改变我们董事会的组成。这些措施包括：

此外，荷兰法律允许我们的董事交错多年任期，因此在任何一年中，只有我们的部分董事可能被任命或重新任命。

此外，根据股东大会条例，有权将项目列入本公司股东大会议程或要求召开股东大会的股东，在咨询本公司董事会后方可行使该等权利。如果行使这种权利可能导致我们的战略发生变化(例如，通过解雇我们的一名或多名董事)，我们的董事会必须有机会援引一段长达180天的合理期限来回应股东的意图。如被援引，本公司董事会必须利用该响应期与相关股东(S)进一步商议和进行建设性磋商，并探讨替代方案。在回应时间结束时，我们的董事会将报告这次磋商和对我们股东大会的替代方案的探索。任何股东大会只可援引一次响应期，且不适用于(I)先前已援引响应期或法定冷静期(如下所述)的事项，或(Ii)股东因公开竞投成功而持有本公司至少75%已发行资本的情况。

面对股东激进主义或敌意收购时的荷兰冷静期。

我们的董事会可以援引最长250天的冷静期，当股东利用他们将项目添加到股东大会议程上的权利或他们要求召开股东大会的权利，向我们的股东大会提出议程项目以罢免、暂停或任命一名或多名董事(或修订组织章程细则中涉及这些事项的任何条款)时，或者在没有我们的支持的情况下对我们公司提出或宣布公开要约时，只要在每种情况下，我们的董事会认为该提议或要约与我们公司及其业务的利益有重大冲突。在冷静期内，除经本公司董事会提议外，本公司股东大会不得罢免、停职或委任董事(或修订公司章程中有关该等事宜的条文)。

在冷静期内，我们的董事会必须收集谨慎决策过程所需的所有相关信息，并至少咨询在启用冷静期时代表我们已发行股本3%或更多的股东，以及我们的荷兰劳资委员会(如果我们或在某些情况下，我们的任何子公司都会有一个)。这些利益攸关方在这种磋商期间发表的正式声明必须在我们的网站上公布，只要这些利益攸关方批准该出版物即可。最终，在冷静期最后一天的一周后，我们的董事会必须在我们的网站上发布一份关于其在冷静期内的政策和事务处理的报告。这份报告必须放在我们的办公室，供股东和根据荷兰法律享有会议权利的其他人查阅，并必须在下一次股东大会上提交讨论。代表本公司已发行股本至少3%的股东可要求企业商会提前终止冷静期。如果股东能够证明以下情况，企业商会必须做出有利于请求的裁决：

*本公司董事会根据援引冷静期时的手头情况，不能合理地得出相关提议或敌意要约与本公司及其业务的利益构成重大冲突的结论；

*董事会不能合理地相信延长冷静期将有助于仔细制定政策；或

*与冷静期具有相同目的、性质及范围的其他防御措施已于冷静期内启动，其后并未应有关股东的要求在合理期间内终止或暂停(即不得‘叠加’防御措施)。

股东可能无法行使优先购买权，因此在未来发行普通股时可能会遭遇重大稀释。

如发行我们的普通股或授予认购普通股的权利，除若干例外情况外，每名股东将按其持有人所持普通股的总面值按比例享有优先购买权。这些优先购买权可通过股东大会的决议或由股东大会指定的另一公司机构加以限制或排除。本公司董事会获授权于本公司转换为荷兰上市有限责任公司(Naamloze Vennootschap)后五年内，不时发行股份或授予认购不超过本公司法定股本的股份的权利，并可限制或排除与此相关的优先购买权。这可能会导致现有股东在我们的权益大幅稀释。

美国投资者可能难以对我们的公司和董事和/或高级管理人员承担民事责任。

我们是根据荷兰的法律组织和存在的。因此，根据荷兰国际私法，我们的股东相对于公司的权利和义务源自荷兰公司法和我们的组织章程，以及我们的高级管理人员(职能人员)(包括我们的董事和高管)的民事责任在某些方面受荷兰法律管辖。

我们不是美国居民，我们的官员也不一定都是美国居民。因此，根据对我们和/或我们的官员提起的诉讼的主题，美国法院可能没有管辖权。如果荷兰法院对此类诉讼拥有管辖权，该法院将适用荷兰程序法和荷兰国际私法来确定适用于该诉讼的法律。根据有关诉讼的标的，荷兰主管法院可以适用美国法律以外的其他法律。

此外，针对非美国居民的法律程序文件的送达原则上不能在美国进行(例如，没有有效的住所选择)。

此外，我们的大部分资产都位于美国以外。截至本年度报告之日，(1)美国和荷兰之间没有关于相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)的条约，(2)《选择法院协定海牙公约》(2005年)和《海牙判决公约》(2019年)均已对荷兰生效，但尚未对美国生效。因此，由美国法院作出的判决不会自动得到荷兰主管法院的承认和执行。但是，如果某人获得了美国法院作出的根据美国法律可强制执行的判决，并向荷兰主管法院提出索赔，荷兰法院原则上将使该美国判决具有约束力，条件是：(1)美国法院的管辖权基于根据国际标准普遍可接受的管辖权理由；(2)美国法院的判决是在符合荷兰适当司法标准的法律程序中作出的，包括充分的保障措施(Behoorlijke Rechtpleging)，(3)这种美国判决的约束力不违反荷兰公共秩序(Open Orde)和(4)美国法院的判决与荷兰法院在同一当事方之间作出的裁决不相抵触，或与同一当事方之间由外国法院在涉及同一主题且基于同一原因的争端中作出的先前裁决不相抵触，前提是先前的裁决有资格在荷兰得到承认。即使美国的这种判决具有约束力，但如果美国的判决不能或不再是正式可执行的，则依据该判决提出的主张仍可被驳回。此外，如果美国的判决不是最终判决(例如，在可能上诉或待决的情况下)，荷兰主管法院可以将承认推迟到美国判决成为最终判决后，拒绝承认，但有一项谅解，即一旦美国判决成为最终判决，可以再次要求承认，或将担保张贴作为承认的条件。

荷兰主管法院可以拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰主管法院可减少美国法院给予的损害赔偿额，并仅在补偿实际损失或损害赔偿所必需的范围内承认损害赔偿。最后，可能还有其他具体情况，包括根据反抵制规则和条例，荷兰法律禁止承认和执行美国的判决。美国投资者可能无法或遇到困难，无法执行在美国法院获得的对我们或我们的官员不利的判决。

我们的公司章程指定特定的法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司章程规定了一项联邦法院选择条款，规定在适用法律允许的最大范围内，根据证券法提出诉讼理由的任何投诉的唯一和独家法院应是美国联邦地区法院。原则上，我们的股东将受到这一安排的约束，但前提是我们的股东不能也将

并不被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规章制度。我们的联邦法院选择条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止对我们或我们的董事、高管或员工提起诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据《证券法》向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院，包括荷兰的主管法院和美国境内的其他法院，是否会执行我们的联邦法院选择条款仍存在不确定性。如果我们的联邦法院选择条款被发现在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区和/或其他法院解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。我们的联邦法院条款还可能会对我们的股东施加额外的诉讼费用，这些股东声称该条款不可执行或无效。荷兰的主管法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。

我们可能是一家被动的外国投资公司，或“PFIC”，这可能会给美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据修订后的《1986年美国国税法》或该法典，我们将在任何课税年度成为PFIC，在对子公司应用某些检查规则后，在该年度内，如果(I)我们的总收入的75%或更多由“被动收入”组成，或(Ii)我们的资产的平均季度价值的50%或更多由产生或为产生“被动收入”而持有的资产组成。被动收入一般包括股息、利息、某些非主动租金和特许权使用费以及资本收益。根据我们的业务性质、我们的财务报表、我们对收入性质和金额的预期以及我们的资产和活动，我们不相信我们在2023年是PFIC，我们预计在本纳税年度或可预见的未来也不会成为PFIC。此外，我们可以直接或间接持有其他PFIC的股权。我们或我们的任何子公司是否会在2024年或未来任何一年成为PFIC是一个事实决定，必须在每个纳税年度结束时每年作出决定，因此，受到重大不确定性的影响；因为必须在每个纳税年度结束后每年确定一家公司是否为PFIC，并将取决于我们的收入和资产的构成以及我们资产的市场价值，我们不能向您保证，我们在本纳税年度或任何未来纳税年度不会成为PFIC。因此，不能保证我们不会在2024年或任何未来的纳税年度成为PFIC。

如果我们是美国股东持有我们普通股的任何课税年度的PFIC(如“重大美国和荷兰所得税考虑--美国联邦所得税对美国持有人的重大考虑事项”中所定义)，在美国股东持有我们普通股的所有后续年度，我们通常将继续被视为该美国投资者的PFIC，即使我们不再符合成为PFIC的门槛要求，除非有某些例外情况。这样的美国持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响，包括(I)将处置的任何收益的全部或部分视为普通收入，(Ii)对此类收益应用递延利息费用，并收取某些股息，以及(Iii)遵守某些报告要求。不能保证我们将提供信息，使投资者能够进行合格的选举基金选举，也称为QEF选举，如果我们被归类为PFIC，这可能会减轻美国联邦所得税的不利后果。

荷兰和欧洲的破产法与美国的破产法有很大的不同，它们为我们的股东提供的保护可能比美国破产法下的保护要少。

在对我们启动任何破产程序的情况下，我们受荷兰破产法的约束，其中包括欧洲议会和2015年5月20日理事会关于破产程序的(EU)2015/848号条例。如果欧盟另一个成员国的法院认定我们的主要利益中心或主要利益中心位于该成员国，则该成员国的法院原则上将对针对我们提起的破产程序拥有管辖权，并且该成员国的破产法原则上将根据上述条例及其颁布的规则适用于我们。如果适用，荷兰或欧盟其他相关成员国的破产法可能会为我们的股东提供比美国破产法所规定的保护更少的保护，并使我们的股东更难收回根据美国破产法在清算中有望收回的金额。

一般风险因素

我们的内部计算机系统，或我们的临床研究人员、承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管我们实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们承包商和顾问的计算机系统很容易受到网络攻击或入侵的破坏，包括计算机黑客、外国政府、外国公司或竞争对手的攻击或入侵，或者可能因员工错误、渎职或其他干扰而被破坏。关键信息技术系统的崩溃、入侵、腐败、破坏或中断可能对业务产生负面影响。如果我们或我们承包商或顾问的系统损坏、无法正常运行或变得不可用，我们可能会产生大量的维修或更换成本，我们可能会丢失关键数据，我们执行关键功能的能力可能会中断或延迟，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会被处以巨额罚款、罚款或其他责任，我们候选产品的开发和商业化可能会延迟，这可能会对我们的业务产生重大不利影响，结果是

经营、财务状况和前景。联邦、州和外国政府的一些要求还包括公司有义务通知监管机构和/或个人涉及个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们有战略关系的组织经历的漏洞造成的。即使我们可能与此类供应商、承包商或其他组织有合同保护，但与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们招致巨额成本。任何未能防止或减少安全漏洞或不当访问、使用、披露或以其他方式盗用我们的数据或消费者个人数据的行为都可能导致根据州(例如，州违反通知和隐私法)、联邦(例如，1996年的健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)和健康信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH法案))和国际法(例如，GDPR)的重大责任。例如，受GDPR约束的影响个人数据的信息泄露可能导致高达2000万欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额总额的4%(以较高者为准)，以及受影响个人对财务或非财务损失的赔偿要求。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。例如，我们的任何候选产品的临床试验数据(如已完成或正在进行的临床试验)的丢失或损坏可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加恢复或复制数据的成本。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可以考虑战略性交易，如收购公司、资产购买和知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或在过程中获得的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现预期的好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们完成的任何交易都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们普通股的交易价格一直非常不稳定，未来可能也是如此，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。

我们的股价一直波动很大。此外，由于我们的公众流通股相对较少，我们的普通股的流动性可能低于更广泛的公有制公司的普通股，与我们的公众流通股较大时相比，相对较小数量的我们普通股的交易可能对我们普通股的市场价格产生更大的影响。我们普通股的市场价格可能会因众多因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：

此外，股票市场总体上经历了巨大的价格和成交量波动，这些波动往往与受影响的特定公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格造成实质性损害，无论我们的经营业绩如何。由于我们经营的是单一行业，我们特别容易受到这些因素的影响，因为这些因素会影响我们的行业或我们的候选产品，或者在较小程度上影响我们的市场。

在过去，证券集体诉讼经常是在公司股价波动后对公司及其管理层提起的。这种类型的诉讼可能会导致巨额费用，分散我们管理层的注意力和资源，还可能需要我们支付大量款项来履行判决或了结诉讼。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师跟踪我们，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告，我们普通股的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，或下调我们的普通股评级，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们普通股的价格或交易量下降。

作为一家上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，分散管理层的注意力，并影响我们吸引和留住合格董事会成员的能力。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和据此颁布的任何规则的报告要求，以及纳斯达克的规则。这些规章制度的要求增加了我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或昂贵，并增加了对我们的系统和资源的需求。尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”或不再有资格成为外国私人发行人之后，我们预计将产生巨额的法律、会计和其他费用。

《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制、程序和财务报告的内部控制。为了维持并在必要时改进我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制，以达到这一标准，需要大量的资源和管理监督。我们可能需要雇用更多的会计、财务和其他人员来继续努力遵守这些要求，我们的管理层和其他人员将继续投入大量时间来保持这些要求的遵守。这些规章制度还会使我们更难吸引和留住合格的独立董事会成员。此外，这些规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任险变得更加困难和昂贵。我们可能被要求接受降低的承保范围，或者承担更高的费用才能获得承保。遵守上市公司报告要求的成本增加，以及我们可能无法满足这些要求，可能会对我们的运营、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

如果我们对关键会计政策的估计或判断是基于改变或被证明是不正确的假设，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的市场价格下降。

按照《国际财务报告准则》编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响我们财务报表和附注中报告的金额。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产、负债、权益及开支的账面价值作出判断的基础，而该等资产、负债、权益及开支的账面价值并非从其他来源轻易可见。解释、行业实践和指导可能会随着时间的推移而演变。如果我们的假设发生变化或实际情况与我们的假设不同，我们的经营业绩可能会受到不利影响，并可能低于证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的市场价格下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们设计我们的披露控制和程序是为了提供合理的保证，即我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

4.控制和程序

4.1风险管理和控制系统

截至2023年12月31日，我们的管理层，包括首席执行官和首席会计官，对我们的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)条所定义)的设计和运作的有效性进行了评估。任何披露控制和程序制度的有效性都有固有的局限性，包括人为错误的可能性以及规避或推翻这些错误的可能性。即使有效，披露控制和程序也只能为实现其控制目标提供合理的保证。

基于这项评估，我们的首席执行官和首席会计官得出结论，由于我们对财务报告的内部控制设计存在重大缺陷，我们的披露控制和程序并不有效。

财务报告的内部控制

我们依赖于JOBS法案下的某些豁免和减少的报告要求。在符合某些条件的情况下，作为一家新兴成长型公司，我们可以依赖其中某些豁免，包括但不限于，根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条提供关于我们财务报告内部控制制度的审计师证明报告。我们在本年度报告中利用了这些降低的报告要求。

补救计划

2023财政年度实施的补救行动主要涉及财务报告系统内部控制的一般设置：

随着我们继续补救我们的重大弱点，我们可能会根据情况和公司的需要，确定可能需要采取额外或其他措施来解决和补救重大弱点。在这些步骤完成并在足够长的时间内有效运作之前，我们将无法完全补救这些重大弱点。我们不能向您保证，我们将能够成功地补救这些重大弱点，或者未来不会发现其他重大弱点。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》第13a-15(F)条中有定义。在包括首席执行官和首席会计官在内的管理层的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或控制缺陷的组合，使得公司年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。基于这一评估，由于以下所述的重大弱点，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制并不有效。

在编制截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的年度的综合财务报表时，我们发现在财务报告内部控制的设计中存在重大缺陷，涉及实体层面COSO框架的每个组成部分的原则(即控制环境、风险评估、监控、信息与沟通和控制活动)，并相应地跨越我们的业务和IT流程。我们发现的重大弱点与以下方面有关：

与正式会计政策、程序和控制以及对复杂会计事项的会计有关的重大缺陷导致对截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度进行审计调整。此外，这些重大缺陷可能导致Pharvaris N.V.几乎所有合并账目或披露的重大错报，从而导致年度或中期合并财务报表的重大错报，而这是无法防止或检测到的。

Pharvaris N.V.没有设计和保持对与编制其合并财务报表相关的信息系统的某些信息技术(“IT”)一般控制的有效控制。具体地说，Pharvaris N.V.没有设计和维护(A)程序变更管理控制，以确保影响财务IT应用程序和基础会计记录的IT程序和数据更改得到适当识别、测试、授权和实施，(B)用户访问控制，以确保适当的职责分工，并充分限制适当的公司人员对其财务应用程序和数据的用户和特权访问，以及(C)程序开发的测试和审批控制，以确保新软件开发符合业务和IT要求。信息技术方面的缺陷并未导致对合并财务报表进行任何错报，但是，这些缺陷汇总起来可能会影响维持有效的职责分工，以及依赖信息技术的控制措施(例如，处理一项或多项断言重大错报风险的自动控制措施，以及支持系统生成的数据和报告有效性的信息技术控制措施和基础数据)的有效性，从而可能导致错报，从而可能影响到所有财务报表账户和披露，而这些财务报表账户和披露是无法预防或发现的。因此，Pharvaris N.V.管理层认为，这些缺陷总体上构成了一个实质性的弱点。

财务报告内部控制的变化

除上述为弥补我们的重大弱点而作出的改变外，于本年度报告涵盖期间内，财务报告的内部控制并无重大影响或合理地可能会对财务报告的内部控制产生重大影响的改变。

4.2在控制语句中

根据向董事会及其辖下委员会提交的报告及资料，董事会认为，由于上述重大弱点，我们对财务报告的内部控制于2023年12月31日失效。

根据向联委会及其各委员会提交的报告和资料，联委会认为：

董事会决定，由于公司的规模和复杂性有限，2023年不需要设立内部审计部门。

此外，审计委员会确认：

5.企业管治

5.1《荷兰公司治理准则》

本报告所涉财政年度，适用于本公司的《荷兰企业管治守则2022》(以下简称《DCGC》)。地区协调委员会的文本可在http://www.mccg.nl.上查阅

除下文所述外，在本报告所涉财政年度内，本公司遵守DCGC针对董事会的原则及最佳实务规定。

尽管没有正式的多样性和包容性政策，该公司确实报告了其性别多样性目标(见第5.8章--“多样性”)。

5.2《商业行为和道德守则》及其他公司管治常规

该公司通过了商业行为和道德准则，可在https://ir.pharvaris.com/corporate-governance/governance-documents.上查阅本公司不自愿适用其他正式的行为准则或公司治理做法。

5.3风险管理和控制系统

本报告第4.1章概述了与本公司和本公司集团公司财务报告流程相关的风险管理和控制系统的主要特点，其财务信息已列入合并财务报表。

5.4大会

5.4.1会员大会的运作

本公司每年至少举行一次股东大会(“股东大会”)。本次年度股东大会必须在公司会计年度结束后六个月内举行。股东大会亦须于董事会决定本公司股本可能已降至或低于其已缴足股本及催缴股本的50%后三个月内举行。此外，在不影响DCGC关于援引“响应期”的最佳实践条款或荷兰法律关于援引“冷静期”的条款的情况下，股东大会必须在一名或多名股东和/或根据荷兰法律享有会议权利的其他人提出要求时举行，只要符合某些标准，这些股东和/或其他人的会议权利合计至少占公司已发行股本的10%。任何额外的股东大会应在董事会作出决定时召开。每一次股东大会必须在阿姆斯特丹、阿纳姆、阿森、海牙、哈勒姆、‘S-赫托根博斯、格罗宁根、勒沃登、莱斯特、莱顿、马斯特里赫特、米德尔堡、鹿特丹、史基浦(Haarlemmermeer)、乌得勒支或兹沃勒举行。

为了在股东大会上确定谁根据荷兰法律拥有投票权和/或会议权利，董事会可以设定一个创纪录的日期。登记日期如已设定，应为股东大会日期之前的第28天。于记录日期根据荷兰法律拥有投票权及/或会议权利，并在董事会指定的一份或多份登记册上记录为投票权及/或会议权利的人士，应于股东大会上被视为拥有该等权利，不论记录日期与股东大会日期之间股东基础的组成有何变动。本公司的组织章程细则要求股东及根据荷兰法律享有会议权利的其他人士将其身份及出席股东大会的意向通知本公司。除非在召开股东大会时另有说明，否则本公司最终必须在股东大会召开前第七天收到本通知。

5.4.2大会的权力

根据适用法律、本公司的组织章程或其他规定不属于董事会的所有权力，均归属于股东大会。股东大会的主要权力包括(在符合本公司组织章程细则适用规定的情况下)：

此外，股东大会有权且董事会必须提供股东大会合理要求的任何资料，除非这会违反本公司的最高利益。

5.4.3股东权利

公司资本中的每一股都有一票。根据荷兰法律，股东不论是否拥有投票权，均享有会议权利(包括出席股东大会并在大会上发言的权利，但须遵守第5.4.1章所述的记录日期的概念)。此外，公司股本中的每一股股份都有权获得公司组织章程细则中规定的股息和其他分派。根据本公司的组织章程细则，任何该等股息或其他分派须于董事会决定的日期支付，董事会亦可设定一个记录日期，以决定谁有权收取任何该等股息或其他分派(不论股东基础其后有何变动)。分红和其他分配的记录日期不得早于宣布分红或其他分配的日期。此外，股东拥有适用法律授予他们的那些权利。

5.5董事会

董事会负责管理公司的事务，包括制定公司的政策和战略。我们的高管董事主要负责公司的日常业务和运营以及公司战略的实施。我们的非执行董事主要负责监督董事会履行职责。每名董事负责根据荷兰法律、本公司的组织章程细则或任何与此有关的安排(例如，董事会的内部规则)而没有转授给一名或多名其他特定董事的董事会的所有任务和职责。在履行职责时，我们的董事应以公司和与之相关的企业的利益为指导。

截至2023年12月31日，董事会组成如下：

*高管董事

**非执行董事

贝恩特·莫迪格

莫迪格先生是Pharvaris的联合创始人，自公司成立以来一直担任首席执行官。莫迪格先生也是该公司的董事用户。在联合创立该公司之前，莫迪格先生曾担任生物制药公司ProSensa Holding N.V.的首席财务官，从2010年3月到2013年在纳斯达克首次公开募股直至2015年1月被BioMarin制药公司收购，该公司专注于治疗杜氏肌营养不良等罕见疾病的新型核糖核酸调节疗法。

2003年10月至2008年11月，莫迪格先生担任Jerini AG的首席财务官，2005年在法兰克福交易所进行首次公开募股，并于2008年出售给Shire plc。Jerini开发并推出了用于治疗HAE的icatibant，目前由武田制药公司以FIRAZYR品牌名称销售。在加入Jerini AG之前，莫迪格先生于2001年至2003年担任Surplex AG的首席财务官，并于1999年至2001年担任美国海沃德工业品公司的董事欧洲财务总监。在之前的职位上，莫迪格先生于1994年至1999年担任布鲁塞尔私募股权公司AGRA Industria的合伙人，并于1991年至1994年在纽约普华永道有限责任公司的金融服务行业集团担任高级经理。

莫迪格先生拥有瑞典隆德大学的工商管理、经济学和德语学士学位，以及法国枫丹白露欧洲工商管理学院的MBA学位。

Hans Schikan，Pharm.D.

希坎先生是该公司的联合创始人，自2019年8月以来一直是董事的一员。希坎先生是纳斯达克公司(ProSensa Holding N.V.)的前首席执行官，该公司是一家生物制药公司，专注于治疗包括杜氏肌营养不良在内的罕见疾病的新型核糖核酸调节疗法。

Schikan先生之前在Genzyme工作，最近担任Genzyme罕见遗传病产品组合的全球营销和战略开发副总裁。他目前是Vicore Pharma(STO：VICO)和Organon Benelux的董事会成员，也是MicroBiotica和Complix的董事会主席。最后，他是荷兰顶级生命科学与健康部门顶级团队的成员。此前，他曾在以下公司的董事会任职：SOBI(STO：SOBI)、Hansa Biophma(STO：HNSA)、威尔逊治疗公司(STO：WTX)(被Alexion收购)、Therachon(被辉瑞收购)、Vecmo Bio(纳斯达克：Vect)(被铁木收购)、Asceneuron和Intera。Schikan先生拥有乌得勒支大学的医学博士学位。

David·米克尔医学博士

米克尔博士自2021年1月以来一直是董事用户。米克尔博士是节拍制药公司董事会主席总裁兼首席执行官。在加入节拍制药公司之前，米克博士曾于2017年至2020年担任凯思强治疗公司的总裁兼首席执行官。在加入KSQ之前，米克尔博士于2011年至2017年在赛诺菲Genzyme工作，担任过各种职务，包括担任总裁和赛诺菲旗下公司Genzyme的首席执行官，赛诺菲执行委员会成员，以及赛诺菲执行副总裁总裁和赛诺菲Genzyme的负责人，赛诺菲的专科护理部门负责罕见疾病、多发性硬化症、肿瘤学和免疫学特许经营。在加入Genzyme之前，米克尔医生是克利夫兰诊所肺部重症监护联谊会的董事成员。米克尔博士自2017年以来一直担任Trevi治疗公司的主席。在MyoKardia，Inc.被百时美施贵宝收购之前，他还担任过该公司的董事经理。

米克尔博士拥有佛蒙特州大学医学院的医学学位，并于2000年在哈佛商学院完成了高级管理课程。

罗伯特·格拉斯曼医学博士

格拉斯曼博士自2021年1月以来一直是董事的一员。自2022年7月以来，格拉斯曼博士在奋进科技担任执行副总裁总裁，负责搜索和评估。奋进科技是一家6亿美元的私募股权基金，是患者广场资本的子公司。格拉斯曼博士也是Umoja、Porage Biotech和Jubilant的董事会成员。

格拉斯曼博士是一位业内资深人士，拥有近30年的医疗领导和投资经验。最近，他是OrbiMed Advisors的公开股权风险投资合伙人，在担任私募股权合伙人后重返公司。在此之前，他在瑞士信贷、美林、美国银行担任了超过17年的高级投资银行专业人士，最近担任的是瑞士信贷全球医疗保健投资银行部的副董事长。在他职业生涯的早期，Glassman博士负责美林全球私募股权公司的医疗投资，并在麦肯锡公司的制药和医疗产品业务中担任顾问。格拉斯曼博士是一名获得董事会认证的血液学家和肿瘤学家，目前仍在威尔·康奈尔大学任教，担任医学临床助理教授。他还在洛克菲勒大学的Hidesaburo Hanafusa实验室担任了几年的基础科学研究员，在那里他获得了霍华德·休斯医学研究所和美国癌症学会的奖项。格拉斯曼博士在哈佛大学获得学士学位，在哈佛医学院获得医学博士学位。

伊丽莎白·比约克，医学博士。

BjӧRK博士自2021年12月以来一直是董事的一员。Bjӧrk博士目前是阿斯利康生物药物研发的晚期开发、心血管、肾脏和代谢(心血管、肾脏和代谢)负责人高级副总裁，并领导该领域的全球药物开发超过10年。在她从2002年开始的阿斯利康职业生涯中，她获得了广泛的药物开发经验，涵盖临床开发I-IV阶段、大型成果计划、主要的全球申请和卫生当局的互动，以及商业战略/实施。BjӧRk博士是一名训练有素的内分泌学家，瑞典乌普萨拉大学医学副教授。她也是火箭制药公司、查尔默斯理工大学、查尔默斯风险投资公司、BjӧRks Matematik o Mera AB、RfidCompare Europe AB和Calliditas的董事会成员。

维维安·蒙古斯

蒙格斯女士自2021年7月以来一直是董事的一员，并担任审计委员会主席。她目前还担任Euroapi公司的董事会主席和Ferring制药公司的董事会成员。她还担任ADCTreateutics和Novo Holdings的非执行董事。在担任这些职务之前，蒙斯女士曾担任雀巢S卓越业务事业部财务副总裁。在此之前，她曾担任诺华公司场外交易部门的全球首席财务官。蒙格斯女士还曾担任惠氏/辉瑞公司欧洲制药部门的首席财务官和惠氏/辉瑞公司全球制药业务部的首席财务官。她拥有巴黎高等商业学院的MBA学位。

5.6委员会

5.6.1总则

董事会成立了一个审计委员会、一个薪酬委员会以及一个提名和公司治理委员会。每个委员会都根据其章程运作。

截至2023年12月31日，各委员会的组成如下：

*主席

5.6.2审计委员会

我们审计委员会的职责包括：

在本报告所涉财政年度内，我们的审计委员会举行了四次会议，以履行其职责。这些会议讨论的主要项目包括2023年期间的内部控制补救计划和后续行动、(临时)财务报表、每个季度的实际财务结果、证券备案和财务新闻稿，以及审计方法和2023年以及部分2023年的预算。

5.6.3薪酬委员会

我们薪酬委员会的职责包括：

在本报告所涉的财政年度内，我们的薪酬委员会举行了四次会议，以履行其职责。这些会议讨论的主要项目包括高管薪酬的表现及条款和条件、长期奖励补助金分析和建议以及非执行人员加薪和奖金建议。

5.6.4提名及企业管治委员会

提名及企业管治委员会的职责包括：

在本报告涉及的财政年度内，我们的提名和公司治理委员会举行了四次会议，以履行其职责。这些会议讨论的主要项目包括最新监管情况和委员会治理。

5.7评估

于本报告所涉及的财政年度内，董事会已根据提名及管治委员会批准的问卷，评估其本身的运作、董事会各委员会及个别董事的运作。公司首席法律干事利用核准的调查问卷与董事会每位成员进行了面谈。作为这些评价的一部分，审计委员会审议了(1)实质性方面、相互作用、(2)可从中吸取经验教训的实践中发生的事件和(3)审计委员会所需的概况、组成、能力和专门知识。这些评价旨在便利审计委员会审查和讨论其有效性和需要改进的领域。董事会于2023年进行了自我评估，并在公司9月份的董事会会议上审查了调查结果。董事会成员的总体评价是，董事会表现良好，进行了建设性的讨论，决策有效。审计委员会的问卷涉及七个主题：

根据这些评价，审计委员会得出结论认为，审计委员会运作正常。

5.8多样性

多样性政策。公司没有完全响应董事委员会的多元化和包容性政策；但是，作为公司关于董事候选人资格和提名的政策的一部分，公司对董事会的组成制定了多元化目标。公司致力于支持、重视和利用多样性，公司承认并欢迎在性别、年龄、种族、民族、国籍、性取向和其他重要文化差异方面的多样性。在对新候选人的评估中，提名和治理委员会可考虑种族或民族、国籍、性别、性取向、年龄、背景、教育技能和经验，以及适用法律、纳斯达克规则或荷兰公司治理准则最佳实践条款下有关全体董事会和/或个人董事或董事候选人的限制、要求和建议。然而，该公司也认为，多样性和无意歧视之间只有一条细微的界限。出于这个原因，多样性本身的重要性不应放弃压倒一切的原则，即应该推荐、提名和任命一个人，因为他“是这项工作的合适人选”。

虽然本公司尚未就某些多元化元素设定具体目标，但本公司相信，董事会及其高级管理层必须代表个人背景、经验、资历、知识、能力及观点的多元化组合，以符合上述原则。公司还寻求将董事会长期成员和高级管理层的技能和经验与新的视角、洞察力、技能和

新候选人的经历时有发生。为了进一步增加观点、视角、人才和经验的范围，公司争取董事会和高级管理层的年龄混合，但也没有在这方面设定具体目标。

多样性目标。截至2023年12月31日，6名董事中有4名为男性，6名董事中有2名为女性。在可能及切实可行的范围内，本公司拟使董事会的组成保持合理可能的平衡，并规定至少30%的董事为男性及至少30%为女性。

本公司相信，董事会目前的组成已达到上文概述的本公司多元化目标，包括本公司在性别方面的多元化目标。

关于公司多元化目标的运作，公司已经确定了其高级管理层。该公司的高级管理人员由在Pharvaris担任干事、监督部门和相关部门预算并向首席执行官报告或担任首席执行官的高级专业人员组成。截至2023年12月31日，9名高级管理成员中有4名男性，9名高级管理成员中有5名女性。在合理和可行的范围内，本公司计划高级管理人员的组成至少有30%为女性。根据我们高级管理层的规模，公司的目标是保持我们目前的性别多元化水平，并相信其高级管理层目前的组成已经超过了公司在性别方面的多元化目标。

截至2023年12月31日，该公司共有81名员工，其中39名为男性，42名为女性。该公司的目标是其员工的总体性别比例至少为30%的男性员工和至少30%的女性员工。

公司采取了以下活动和措施，以期在组织内实现更平衡的性别比例：

考虑到董事会和高级管理层的性别比例，我们总体上对我们为改善性别多样性所做的努力感到满意，我们相信我们的活动、培训、指导和计划将继续促进公司的多元化目标。

5.9公司价值观和商业行为及道德准则

我们最近修订了我们的商业行为和道德准则，其中涵盖了广泛的事项，包括处理利益冲突、合规主题(包括报告关注事项)以及其他公司政策，如内幕交易、机会平等和不歧视标准。我们相信我们的商业行为和道德准则是有效的。

我们已经在内部和外部定义并传达了我们的公司价值观，这些价值观支撑着我们的整体公司文化，并反映了组织的品牌。这些价值观作为一套指导原则和信念，帮助劳动力作为一个团队发挥作用，朝着共同的目标努力。

6.补偿

6.1薪酬政策

根据DCC第2条：135(1)款，大会通过了一项补偿政策。薪酬政策旨在通过以下方式为公司的战略、长期利益和可持续性做出贡献：

我们相信，这种方法和理念有利于实现公司的长期目标，同时符合公司的风险状况。

6.2董事的薪酬

见合并财务报表附注20(相关方)，概述本报告所涉财政年度补偿政策的执行情况。在确定本报告所涉财政年度董事薪酬的水平和结构时，事先进行的相关情景分析已被考虑如下：2023年10月，在独立和客观的薪酬顾问的支持下，完成了对全球同行小组的审查和更新，以反映本公司正迈向后期(第三阶段)发展公司。这一最新的同业集团和相关市场数据被用于评估和建议对公司的现金薪酬和薪酬理念进行调整，并考虑我们对2024年现金调整和股权奖励的方法。

6.3薪酬比率

董事会建议公司提供一个比率，将我们高管董事的年薪总额与公司确定的“有代表性的推荐人群体”的年薪进行比较。我们选择将首席执行官的现金薪酬与全职永久雇员的中位数进行比较。我们计算这一比率的方法不包括非长期雇用的雇员。我们使用有关财政年度的目标现金薪酬总额作为参考金额(即不包括股权激励奖励和其他非现金薪酬部分的价值)。为了计算这一比率，我们计算了截至2023年12月31日，与我们共事不到一年的员工的年化工资，并计算了兼职员工的工资，以反映全职就业情况。根据这一方法，我们首席执行官的总目标现金薪酬(年度基本工资和奖金目标)与本报告所涉财政年度的全职永久雇员的中位数之间的比率为1比3.20(四舍五入至最接近的整数)。与我们上一份报告中报告的2022年CEO薪酬比率1比3.18(2021：1至2.77)相比，2023年这一CEO薪酬比率保持相对稳定。

7.关联方交易

关于关联方交易的信息，见合并财务报表附注20(关联方)。

在适用的情况下，对于本第7章中提到的上述交易，已经遵守了DCGC的最佳做法规定2.7.3、2.7.4和2.7.5。

CharitéResearch Organization GmbH(CharitéCRO)

诺勒博士从公司成立至2023年9月30日一直担任首席科学官和首席运营官，在2022年2月28日之前一直是CharitéResearch Organization GmbH(CharitéCRO)的董事会成员。公司已经与CharitéCRO签订了一份服务合同，根据该合同，CharitéCRO为公司提供支持研究的服务。在2023、2022和2021财年，就这项服务合同向CharitéCRO支付的款项分别为50万欧元、40万欧元和6.08亿欧元。

本集团聘请两个管理实体为本集团提供主要管理服务。这些管理实体被认为是相关方，因为它们提供密钥管理服务，而密钥管理人员在这些实体中具有密钥管理职能。某些关键管理人员也是公司的股东。在与这些关联方相关的综合损失表和全面损失表中确认的费用总额在2023年为110万欧元(2022年：120万欧元，2021年：110万欧元)。

向相关方支付的总金额为140万欧元(2022年：120万欧元，2021年：160万欧元)。

8.保护措施

我们采纳了几项条款，这些条款可能会使收购我们公司变得更困难或更不具吸引力，包括：

此外，荷兰法律允许我们的董事交错多年任期，因此在任何一年中，只有我们的部分董事可能被任命或重新任命。

此外，根据股东大会条例，有权将项目列入本公司股东大会议程或要求召开股东大会的股东，在征询本公司董事会意见后方可行使该等权利。如果行使这种权利可能导致我们的战略发生变化(例如，通过解雇董事)，我们的董事会必须有机会援引一段长达180天的合理期限来回应股东的意图。如被援引，本公司董事会必须利用该响应期与相关股东(S)进一步商议和进行建设性磋商，并探讨替代方案。在回应时间结束时，我们的董事会将报告这次磋商和对我们股东大会的替代方案的探索。任何股东大会只可援引一次响应期，且不适用于(I)先前已援引响应期的事项或(Ii)如股东因公开竞投成功而持有本公司至少75%的已发行股本。

此外，本公司董事会可援引最长250天的冷静期，当股东利用其将项目加入股东大会议程的权利或其要求召开股东大会的权利，向本公司股东大会提出议程项目以罢免、暂停或委任一名或多名董事(或修订组织章程细则中涉及该等事宜的任何条文)，或在未获吾等支持的情况下对本公司提出或宣布公开要约，但在每种情况下，本公司董事会均认为该建议或要约与本公司及其业务的利益有重大冲突。在冷静期内，除非经本公司董事会提议，本公司的股东大会不得罢免、停职或委任董事(或修订组织章程细则中有关该等事宜的条文)。

在冷静期内，我们的董事会必须收集谨慎决策过程所需的所有相关信息，并至少咨询在启用冷静期时代表我们已发行股本3%或更多的股东，以及我们的荷兰劳资委员会(如果我们或在某些情况下，我们的任何子公司都会有一个)。这些利益攸关方在这种磋商期间发表的正式声明必须在我们的网站上公布，只要这些利益攸关方批准该出版物即可。最终，在冷静期最后一天的一周后，我们的董事会必须在我们的网站上发布一份关于其在冷静期内的政策和事务处理的报告。本报告必须在我们的办公室供股东和根据荷兰法律享有会议权利的其他人查阅，并必须在下一次股东大会上提交讨论。代表我们已发行股本至少3%的股东可要求阿姆斯特丹上诉法院企业商会(“企业商会”)提前终止冷静期。

如果股东能够证明以下情况，企业商会必须做出有利于请求的裁决：

财务报表

合并财务报表

合并损失表和全面损失表

附注是这些综合财务报表的组成部分。

综合财务状况表

附注是这些综合财务报表的组成部分。

合并股东权益变动表