InflarX-虚拟研发活动 INF904：口服 C5AR 抑制剂，同类最佳 免疫皮肤病学和更广泛的I&I领域的潜力 2024年6月5日—美国东部时间中午12点（美国）/欧洲中部时间下午6点（欧盟）

重要通知和免责声明本演示文稿由 InflarX 编写 N.V.（“InflarX” 或 “公司”）。本演示仅供参考，不构成卖出要约或购买证券要约的邀请。本演示文稿不可与之相关联 购买或出售任何证券，不应被解释为投资建议。前瞻性陈述本新闻稿包含前瞻性陈述。除历史事实陈述以外的所有陈述都是 前瞻性陈述通常用 “可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“估计”、“相信”、“预测”、“潜在” 或 “继续” 等术语表示。 前瞻性陈述出现在本新闻稿的多个地方，可能包括有关我们的意图、信念、预测、展望、分析和当前预期的陈述，除其他外， COVID-19 患者和美国医院对 GOHIBIC（维洛贝利单抗）作为 COVID-19 治疗方法的接受程度以及医疗/保健机构和其他第三方组织的相关治疗建议，我们的成功能力 COVID-19 患者和美国医院或我们的其他候选产品将 GOHIBIC（维洛贝利单抗）作为 COVID-19 治疗药物的商业化和接受度；我们对市场患者群体规模的预期 GOHIBIC（维洛贝利单抗）在其批准或授权适应症中的机会、承保范围和报销、预计回报和应计回报以及临床用途 紧急使用授权（EUA），以及将来是否获准在美国或其他地方用于商业用途；我们成功实施InflarX承诺计划的能力，这是我们未来维洛贝利单抗临床试验的成功 COVID-19 和其他使人衰弱或危及生命的炎症适应症，包括甘格拉尼索姆脓皮病（PG）和任何其他候选产品（包括 INF904）的治疗，以及此类临床结果是否会反映所见结果 在先前进行的临床前研究和临床试验中；我们的候选产品的临床前研究和临床试验的时机、进展和结果，以及关于启动和完成时机的陈述 研究或试验及相关的准备工作、试验结果公布的时期、此类试验的成本和我们的总体研发计划；我们与监管机构在以下方面的互动 临床试验结果和潜在的监管批准途径，包括与我们提交的维洛贝利单抗上市许可申请（MAA）和我们提交的GOHIBIC生物制剂许可证申请相关的信息 （维洛贝利单抗），以及我们获得和维持维洛贝利单抗或GOHIBIC（维洛贝利单抗）对任何适应症的全面监管批准的能力；无论是美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）还是任何 类似的外国监管机构将接受或同意我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施，包括此类试验的任何拟议主要或次要终点；我们对以下方面的期望 维洛贝利单抗任何获批准适应症的范围；我们利用专有的抗C5a和C5ar技术来发现和开发治疗补体介导的自身免疫和炎症性疾病的疗法的能力；我们的能力 保护、维护和执行我们对维洛贝利单抗和任何其他候选产品的知识产权保护，以及此类保护的范围；我们的制造能力和战略，包括我们的可扩展性和成本 制造方法和工艺，优化我们的制造方法和工艺，以及我们继续依赖现有第三方制造商的能力，以及我们吸引更多第三方制造商的能力 用于我们计划的未来临床试验、维洛贝利单抗的商业供应以及成品GOHIBIC（维洛贝利单抗）；我们对支出、持续亏损、未来收入、资本需求和我们对或需求的估计 获得额外融资的能力；我们对因在临床测试我们的候选产品或任何商业销售（如果获得批准）而产生的责任索赔进行辩护的能力；如果我们的任何候选产品获得 监管部门的批准、我们遵守和履行持续义务的能力以及持续的监管概览；我们在寻求上市批准和商业化时遵守已颁布和未来立法的能力；我们的未来 增长和竞争能力，这取决于我们保留关键人员和招聘更多合格人员；以及我们的竞争地位以及在发展过程中与竞争对手相关的发展和预测 C5a和C5ar抑制剂或我们的行业；以及我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的定期文件中 “风险因素” 标题下描述的风险、不确定性和其他因素。这些陈述只能说明当时的情况 本新闻稿的发布日期，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际业绩、业绩或成就与未来的业绩、业绩或成就存在重大差异或 前瞻性陈述所表达或暗示的成就。鉴于这些风险、不确定性和其他因素，您不应过分依赖这些前瞻性陈述，我们也没有义务更新这些陈述 前瞻性陈述，即使将来有新信息可用，除非法律要求。

重要声明和免责声明信息和来源某些信息 本演示文稿涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及InflarX自己的内部估计和研究。尽管 InflarX 认为这些第三方来源是 截至本演示之日，它可靠，尚未独立核实，也没有对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性作出任何陈述。此外，所有 本演示文稿中包含的市场数据涉及许多假设和局限性，无法保证此类假设的准确性或可靠性。此外，尽管我们认为我们自己的内部研究是 可靠，此类研究尚未得到任何独立来源的证实。关于 InflarX N.V. InflarX（纳斯达克股票代码：IFRX）是一家生物制药公司，通过应用其专有的抗C5A和抗C5AR开创抗炎疗法 发现、开发和商业化补体活化因子C5a及其受体C5ar的同类首创、强效和特异性抑制剂的技术。C5a 是一种强大的炎症介质，可参与大肠杆菌的进展 各种炎症性疾病。InflarX 的主要候选产品 vilobelimab 是一种新型的、静脉注射的、同类首创的抗 C5a 单克隆抗体，可选择性地与游离 C5a 结合，并已证明具有改善疾病的作用 不同适应症的多项临床研究的临床活性和耐受性。InflarX成立于2007年，该集团在德国耶拿和慕尼黑以及美国密歇根州安娜堡设有办事处和子公司。为了进一步了解 信息，请访问 www.inflarx.com。

内容第 4 页今天的演讲者和公司介绍 简介目前对 C5a/C5ar1 生物学的理解 Prof. Dr. med.约尔格·科尔 C5aR 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用 Prof. Dr. med.马库斯·毛雷尔C5ar在化脓性汗腺炎（HS）中的作用克里斯教授 医学博士 Sayed INF904 的下一步临床开发步骤商业注意事项摘要和结论问答问答

今天的主持人 Niels Riedemann教授创始人兼首席执行官Camilla Chong， MDCMO 郭仁峰教授创始人兼首席安全官 Thomas TaapkenCFO Jan MedinaVP 投资者关系教授医学博士德国柏林查里特大学医院过敏研究所董事总经理马库斯·毛雷尔医学博士教授 Jörg Köhl 德国吕贝克大学系统性炎症研究所（ISEF）主任 Chris Sayed 博士 Chris Sayed 博士，医学博士，北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳州医学院皮肤病学教授，美国 HS 基金会秘书，第 5 页

后期管线瞄准多个庞大的市场 vilobelimab c5a 抑制剂 IFX002 C5a 抑制剂 INF904 口服 C5ar 抑制剂免疫皮肤病学 vilobelimab C5a 抑制剂其他 INF904 口服 C5ar 抑制剂慢性自发性荨麻疹 IIa 期 “篮子研究” 数据预计于 2024 年 YE Data 预计在 2025 年适应症 Preclin I 期二期三期市场现状与里程碑坏疽性脓皮病注册正在进行中期分析预计在 2025 年进行关键 COVID-19（更广泛）的适应和徒劳性 ARDS US EUA 获得批准；欧盟 MAA 正在审查中 ARDS “III 期准备就绪” 化脓性汗腺炎 IIa 期 “篮子研究” 预计将于 2024 年进行数据预计将在 2025 年提供其他免疫皮肤病学其他适应症 免疫皮肤病学 vilobelimab 生命周期方法为了优化在慢性炎症适应症中的用途 I&I 中的其他慢性适应症，包括神经病学、肾脏病学和血液学等，第 6 页

IFRX战略重点：为何选择免疫皮肤病学发挥作用的有力理由 基于作用机制、临床前和临床数据的C5a/C5ar有可能以具有吸引力的新 MoA 瞄准几个有吸引力的、价值超过十亿美元的商业市场，而目前任何其他正在开发的药物都无法解决这个问题 在这个领域对于科罗拉多州立大学和高中部来说：确立了终点，INF904 有可能获得临床优势并被证明是差异化的竞争对手 INF904 是一种口服药物，没有与 MoA 相关的已知安全问题 潜在的广泛治疗指数建立的专家网络和临床开发专业知识第 7 页

INF904 — 具有 “同类最佳” 的高选择性 c5ar1 抑制剂 潜在的有利药物安全性得到了InflarX的I期SAD和MAD试验中报告的临床前研究和数据的支持。与avacopan相比，其他有利特征：更高的药物强度，有可能减少胶囊 在临床前研究中，CYP3A4/5 的抑制剂要弱得多 INF904 240mg INF904 60mg INF904 30mg INF904 120mg Avacopan* 30mg INF904 240mg INF904 60mg INF904 30mg INF904 120mg 在第一期 SAD 和 MAD 中的优越 PK/PD 特征 研究与上市比较器avacopan报告的数据进行了比较：Cmax高出约3倍，AucLast高出约10倍（剂量水平相当）显著增加阻断活性 > 90% 阻断C5a活性更快 在广泛的治疗指数、BID 和 QD 剂量下实现治疗暴露这些特性允许在患者中探索更有效的C5ar1抑制剂，这最终可能会导致更高的临床疗效 INF904 这可能会开启重要的额外市场机会 *InflarX 存档数据：单一递增剂量 (SAD) 第 1 阶段研究的 PK 结果 — 注意：Avacopan 数据（Becker 等人，2016 年，PLoS One）叠加在图表中 方向。INF904 I 期研究中未将 Avacopan 列为比较物** 存档的 InflarX 数据：多次递增剂量 (MAD) 第 1 期研究的 PD 结果。第 8 页

目前对C5a/c5ar1生物学的理解教授约尔格·科尔博士为什么要瞄准 免疫皮肤病学领域的 c5ar1？

张和科尔专家 Rev Clin Immunol 2010 补体转化危险 向各种细胞反应发出信号高/中度 Laumonnier 等人 Mol Immunol 2017 低肥大细胞 c5l2/c5ar2 c5a c5aDesarg c5ar1 G-protein βarrs g-protein βarrs 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对该问题的理解 c5a/c5ar1 生物学第 10 页

局部免疫细胞的激活和功能 C5/C5a 的多种来源 及其系统和细胞功能 Gosh 和 Rana Int。Immunopharmacol 2023 C5 Singh 和 Kemper Eur。J. Immunol.2023 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 11 页

天啊还有 Rana IntImmunopharmacol 2023 C5a 的多功能作用 通过激活 c5ar1 来区分骨髓细胞 Wang 等人J. 投资。Dermatol. 2024/c5ar1 驱动 netosis 中性粒细胞炎症的关键驱动因素（化脓性汗腺炎、脓皮病） 坏疽）席尔瓦等人 J Clin Invest 2023 /Byrd 等人。Sci。Immunol. 2019 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 12 页

C5a/c5ar1 轴与其他先天免疫受体协同作用，促进 促炎环境 TLR 对炎症自身免疫感染的协同作用 Jörg Köhl 博士教授 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 13 页

单核细胞 LPS PGE2 IL-6、TNF-a、IFN-g c5ar1 c5ar1 c5ar1 骨髓样细胞 c5ar1 c5ar1 骨髓细胞 c5ar1 信号传导诱发骨髓免疫细胞的促炎模式 Jörg Köhl 博士教授 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 14 页

巨噬细胞中的 c5a/c5ar1 轴激活推动了 Th17 的发育 Hashimoto 等 所有。J. Exp.Med. 2010 HS = 化脓性汗腺炎；PG = 坏疽性脓皮病 Th17 反应常见于 HS 和 PG 等中性粒细胞性皮肤病。IL-17 促进中性粒细胞迁移到受影响的皮肤区域。教授. 博士 Jörg Köhl — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 15 页

传染病心血管疾病肿瘤疾病过敏性疾病 疾病神经退行性疾病 c5ar1 c5a 肾脏疾病自身免疫性疾病教授 Jörg Köhl 博士 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 16 页

C5ar1 作为补体系统中的靶标 Jörg Köhl 教授

炎症的关键介质参与许多炎症途径和上游 细胞因子网络剪叉键 c5a/c5ar1 信号通路抑制作用：通过 C5 转化酶（补体介导）采用靶向方法 MG7 结构域 c5a c5ar1 1.) 的重要性 2.) 通过剪叉键的酶促裂解 （凝血酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶等）经典凝集素替代补体途径抗体结合甘露糖结合异物表面 C3 活化 C5 转化酶（例如上市的 C5 阻滞剂）不会阻止酶促作用 C5a 形成，但仅限于补体途径介导的裂解（经典、凝集素、替代品）不适合严格控制 C5a/C5AR1 驱动的炎症 Jörg Köhl 博士教授 — 当前对 C5a/c5ar1 生物学的理解第 18 页

自身免疫性疾病传染病心血管疾病肿瘤 疾病过敏性疾病神经退行性疾病 c5ar1 c5a 肾脏疾病教授 Jörg Köhl 博士 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 19 页

Ahrens 等人，Am J Pathol 2012 c5ar1-/-小鼠可免受 过敏反应的发展 Kordowski 等人过敏 2019 卵清蛋白诱发的过敏性/过敏性肠道通透性增加导致腹泻 Jörg Köhl 教授 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 20 页

激活 C5a/c5ar1 轴会推动过敏反应的发展 几个层面：雄性小鼠体内 B 细胞反应的调节，从而产生抗原特异性 IgE。1 2 3 增强 MC 的 Fcr1 依赖性去颗粒。血管系统对血管系统的敏感性 MC 介质组胺。C5AR1 介导的通过肥大细胞激活诱导过敏反应 Kordowski 等人2019 年过敏教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 21 页

Yanase等人细胞 2021 肥大细胞激活及其在慢性中的作用 自发性荨麻疹（CSU）由毛雷尔教授 Jörg Köhl 博士主讲 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 22 页

自身免疫性疾病传染病心血管疾病肿瘤 疾病过敏性疾病神经退行性疾病 c5ar1 c5a 肾脏疾病教授 Jörg Köhl 博士 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 23 页

中性粒细胞性皮肤病与 c5ar1 的激活有关 化脓性汗腺炎* pyoderma gangraenosum** 类天疱疮疾病*** 全身 C5a 水平升高局部 C5ar1 表达增加表达 C5 裂解酶的皮肤微生物群表达 C5 裂解酶伤口液中局部 C5a 含量高 C5a 驱动 强大的 NET 形成和弹性蛋白酶的产生增加局部 c5ar1 表达增加皮肤/表皮交界处的补体沉积皮肤病变中局部 c5ar1 表达增加 c5ar1 的表达 c5ar1 缺失或靶向可防止 临床前血压模型中皮肤病变的发展由赛义德教授讲解* Grand等人Exp。Dermatol. 2019 ** Flora 等人。Exp。Dermatol. 2021/Wang 等人。J. 投资。Dermatol。2024 *** Papara 等人。Front Immunol. 2022/ Emtenani 等人正面。Immunol. 2022 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 C5a/c5ar1 生物学的理解第 24 页

细菌诱导的 c5ar1/TLR 串扰驱动皮肤的假设 炎症口腔中的卟啉单胞菌将 C5 分解成 C5a 并激活 TLR2 以颠覆补体/TLR 驱动的抗微生物反应。这会导致失调微生物群落激活补体和 PRRs* 诱导促进 Th17 细胞扩张和中性粒细胞增殖的炎性细胞因子（IL-6、IL-23）。连接生态失调和炎症的前馈回路是自我维持的，会导致慢性。微生物组研究 已确定 HS 中的 Porphyromonas 与疾病活动密切相关。** 适应性不良的 Th17 免疫是 HS 疾病的关键驱动因素。值得注意的是：C5a/c5ar1控制实验性关节炎中Th17的发育。马斯特洛斯等人。 Nat Rev Immunol 2024 * PRR = 模式识别受体 **Ring 等人JAMA Dermatol. 2017 /Guet-Revillet 等人。2017 年 Clin Infect Dis Jörg Köhl 博士教授 — 当前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 25 页

中性粒细胞性皮肤病与 c5ar1 的激活有关 化脓性汗腺炎* pyoderma gangraenosum** 类天疱疮疾病*** 全身 C5a 水平升高局部 C5ar1 表达增加表达 C5 裂解酶的皮肤微生物群表达 C5 裂解酶伤口液中局部 C5a 含量高 C5a 驱动 强大的 NET 形成和弹性蛋白酶的产生增加局部 c5ar1 表达增加皮肤/表皮交界处的补体沉积皮肤病变中局部 c5ar1 表达增加 c5ar1 的表达 c5ar1 缺失或靶向可防止 临床前血压模型中皮肤病变的发展由赛义德教授讲解* Grand等人Exp。Dermatol. 2019 ** Flora 等人。Exp。Dermatol. 2021/Wang 等人。J. 投资。Dermatol. 2024 *** Papara 等人。Front Immunol. 2022/ Emtenani 等人。正面。Immunol. 2022 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 C5a/c5ar1 生物学的理解第 26 页

中性粒细胞性皮肤病与 c5ar1 的激活有关 化脓性汗腺炎* pyoderma gangraenosum** 类天疱疮疾病*** 全身 C5a 水平升高局部 C5ar1 表达增加表达 C5 裂解酶的皮肤微生物群表达 C5 裂解酶伤口液中局部 C5a 含量高 C5a 驱动 强大的 NET 形成和弹性蛋白酶的产生增加局部 c5ar1 表达增加皮肤/表皮交界处的补体沉积皮肤病变中局部 c5ar1 表达增加 c5ar1 的表达 c5ar1 缺失或靶向可防止 临床前血压模型中皮肤病变的发展由赛义德教授讲解* Grand等人Exp。Dermatol. 2019 ** Flora 等人。Exp。Dermatol. 2021/Wang 等人。J. 投资。Dermatol。2024 *** Papara 等人。Front Immunol. 2022/ Emtenani 等人正面。Immunol. 2022 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 C5a/c5ar1 生物学的理解第 27 页

中性粒细胞性皮肤病与 c5ar1 的激活有关 化脓性汗腺炎* pyoderma gangraenosum** 类天疱疮疾病*** 全身 C5a 水平升高局部 C5ar1 表达增加表达 C5 裂解酶的皮肤微生物群表达 C5 裂解酶伤口液中局部 C5a 含量高 C5a 驱动 强大的 NET 形成和弹性蛋白酶的产生增加局部 c5ar1 表达增加皮肤/表皮交界处的补体沉积皮肤病变中局部 c5ar1 表达增加 c5ar1 的表达 c5ar1 缺失或靶向可防止 临床前血压模型中皮肤病变的发展由赛义德教授讲解* Grand等人Exp。Dermatol. 2019 ** Flora 等人。Exp。Dermatol. 2021/Wang 等人。J. 投资。Dermatol。2024 *** Papara 等人。Front Immunol. 2022/ Emtenani 等人正面。Immunol. 2022 教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 C5a/c5ar1 生物学的理解第 28 页

类天疱疮中C5a/c5ar1轴的病理生理作用结构 类天疱疮病中皮肤/表皮交界处（DEJ）蛋白作为自身抗体形成的靶标 Schmidt 和 Zillikens，《柳叶刀》，2013 年 C5a/C5ar1 在水泡形成和皮肤炎症中的作用 Epidermolysis Bullosa Acquisita (EBA) 宫本等人，An Bras Dermatol.，2022年Papara等人，Front Immunol.，2022年约尔格·科尔教授——当前对C5a/c5ar1生物学的理解第29页

C5a/c5ar1 轴控制中性粒细胞迁移到 skin b6.s c5ar1-/-Week-2 Week-4 Week-6 Week-8 Week-8 b6.s c5ar1-/-Ly6G Kenno 等人（科尔实验室未发表的著作）免疫诱导的 EBA c5ar1 “活性” 模型控制中性粒细胞向皮肤的迁移 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 30 页

c5ar1 控制早期一代的自身抗原特异性 IgG Abs 及其 炎症潜能 IgM aAbs IgG1 aAB 减少了 c5ar1-/-小鼠从 IgM 向 IgG 自身抗体的转换 Kenno 等人。（科尔实验室未发表的作品）/Verghese 等人。JCI Insight 2018/Cumpelik 等人。Nat Immunol 2021 数据 与C5ar1在生殖中心B细胞形成中的关键作用一致，也表明c5ar1在自身抗体形成中的更普遍作用 C5ar1也可以调节科罗拉多州立大学自体抗体（AaB）中的自身抗体形成 形成 IgG AAB 驱动的中性粒细胞 ROS 释放 C5ar1 控制 IgG Fc (FcGr) 驱动的中性粒细胞释放 ROS*，即增强自身抗体的炎症效力 *ROS = 活性氧物种教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 生物学的理解第 31 页

c5ar1 在多个层面推动实验性 EBA 中的疾病发展 中性粒细胞招募到皮肤中。VII 型胶原蛋白特异性 IgG Aabs 的早期一代。VII 型胶原蛋白特异性 IgG Aabs 的炎症潜能 (ROS)。教授 Jörg Köhl 博士 — 目前对 c5a/c5ar1 的理解 生物学第32页

摘要

关键信息为什么要在免疫皮肤病学领域靶向C5ar1？关键信息 1 疾病中局部 C5a 和 C5ar1 表达的证据关键信息 2 C5ar1 激活和控制关键效应细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、MC）、B 细胞反应和 Th17 发育关键信息 4 量身定制靶向 作用：阻断 c5ar1 会使上游和下游补体通路完好无损关键信息 3 在临床前皮肤病模型中靶向 c5ar1 会大大减少疾病的发展 Jörg Köhl 博士教授 — 目前对该问题的理解 c5a/c5ar1 生物学第 34 页

35 感谢您的关注

C5aR 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用马库斯教授 毛雷尔

第 37 页科罗拉多州立大学会议目标科罗拉多州立大学疾病、流行病学简介 以及当前未满足的医疗需求该疾病的病理生理学：I 型和 IIb 型内型 C5a/C5ar 信号传导的作用：IgE 依赖和独立通路 INF904 在未来治疗格局中的潜在作用 Prof. Dr. 马库斯·毛雷尔 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用

慢性自发性荨麻疹 (CSU) CSU 概述和未满足的临床需求 特征免疫介导的慢性炎症性皮肤病，炎症级联失调，使患者容易出现症状发展：荨麻疹/荨麻疹/风疹持续超过 6 周且经常出现虚弱和剧烈瘙痒 与血管性水肿相关的疾病负担很高，会因缺课和工作而影响睡眠、心理健康、生活质量和生产力。合并发病包括特应性疾病、抑郁症、自身免疫和甲状腺 疾病流行病学估计患病率约为普通人群的1％，其中20％的人群出现症状超过5年 20至40岁的受影响最大，女性受影响的程度是男性的2倍当前 治疗和医疗需求第二代抗组胺药等疗法对大量患者无效抗Ig-E疗法和免疫抑制剂等选择也不能充分服务科罗拉多州立大学人群页面 38 教授马库斯·毛雷尔博士 — C5ar 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用

CSU 内型：I 型自身过敏原和 IIb 型自身免疫 C5ar 信号 建议同时参与 I 型和 IIb 型内型（第 39 页）活化凝血因子 II 和 X 从 C5 中产生 C5a，改编自 Kaplan AP 等人 Clin Exp Allergy 2009 和 Yanase Y、J Allergy Clin Immunol 2021 I 型 自身过敏原（IgE 介导）IgG 抗 FcerI 或 IgG 抗 IgE fcERI 复合物的两个 Fc 区域的密切接触激活补体因子 C1 IIb 型自身免疫（IgG 介导）C5a 通过 IgG-Anti-FcerI 的结合激活 C5a 或 肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的 IgG-Anti-IgE to FcERI 约 30% 的科罗拉多州立大学 1 2 教授马库斯·毛雷尔博士 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中的作用

第 40 页** 科罗拉多州立大学健康对照组 Munoz M. Charite Berlin 存档数据 c5ar 科罗拉多州立大学患者皮肤上调 Marcus Maurer 博士教授 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中的作用

科罗拉多州立大学中C5a水平升高：一种重要的组胺新机制 发布第 41 页科罗拉多州立大学患者显示皮肤中补体激活的证据 CSU 患者 C5a 水平升高 46.9 ng/ml 20.1 ng/ml N=95 N=42 p = 0.004 皮肤活检中的 c4d 染色 c5a (ng/mL) C5a 诱导组胺释放 以剂量依赖的方式从嗜碱性粒细胞中吸收受的C5a水平升高刺激的供体嗜碱性粒细胞的组胺释放（百分比）Bhatia等人。2024年亚太过敏；Aghdam等人。2021年临床转化过敏。菊池，2002 J 过敏临床免疫学:109 教授马库斯·毛雷尔博士 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中的作用

第 42 页 INF904 可以有效阻断 C5A 介导的组胺释放 （独立于 IGE）InflarX 存档数据 C5A 介导的组胺释放由 INF904 教授马库斯·毛雷尔博士可以有效抑制 C5A 介导的组胺释放 — C5ar 在慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中的作用

C5a 推动肥大细胞的吸引、活化和去颗粒化页面 43 Elieh-Ali-Komi D、Metz M、Kolkhir P、Kocatürk E、Scheffel J、Frischbutter S、Terhorst-Molawi D、Fox L、Maurer M. 慢性荨麻疹和肥大细胞的致病作用。Allergol Int. 2023 年 7 月；72 (3): 359-368 的化学引诱剂本质 肥大细胞的C5a解释了它们在炎症部位的积累。肥大细胞通过产生补体蛋白并通过释放的胰蛋白酶激活补体蛋白来放大这种串音。C5a也是由外在凝血产生的 由组织因子教授马库斯·毛雷尔博士激活的途径 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹 (CSU) 中的作用

目前的治疗格局，包括3期临床化合物页面 44 疗法 MoA 功效：12 周限制 Xolair®（奥马珠单抗）上市的抗 IgE 单抗 300 mg q4w 安慰剂 UAS7 (CFB) ~-21 ~-8 UAS7=0 36% 9% 9% 黑盒警告 1 次 SC 注射 > 30% 仍有症状 5 Dupixent® (dupilumab) 3 期抗 IL4/13 maB 300 mg q2W 安慰剂 UAS7 (CFB) -16 -9 Q2W SC 注射在 Xolair 失效时缺乏疗效 2 瑞布鲁替尼 3 期完成 BTK 抑制剂 25 mg BID 安慰剂 UAS7 (CFB) -20.2 -7.9 UAS7 (CFB) -20.1 -13.8 UAS7 (CFB) -19.6 -11.7 BTK 在造血细胞上表达，包括 B 细胞、骨髓细胞、血小板3 潜在的长期安全问题 [Fenebrutinib — 相同的 MoA — 已被美国食品药品管理局临床搁置] Barzolvolimab 阶段 3 Anti-ckit mAb 150 mg q4w 安慰剂 UAS7 (CFB) -23 -10.5 SC 注射液 C-kit 表达于造血干细胞、黑色素细胞、中枢神经系统和生殖细胞 4 头发变色、荨麻疹、中性粒细胞减少长期肥大细胞的未知影响 耗尽 NB.除抗组胺药外，抗IgE疗法是科罗拉多州立大学患者的唯一获批疗法。标签外的用法包括环孢素、羟氯喹等 1.Xolair 标签 2.赛诺菲公关 29/07/21 3.Russkamp 等实验版 血液学 2021; 95:31-45 4.Garg N 等人 J Clin Med 2022; 11 (20) 6039 5.Metz 2020 教授马库斯·毛雷尔博士 — C5ar 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用

还有机会出现另一种新颖的 MoA，例如反 C5AR INF-904 第 45 页机会便于给药以解决患者偏好和依从性：口服胶囊（BD 或 QD 剂量）治疗所有受影响的科罗拉多州立大学患者群体的新作用机制：I 型 IgE 介导和 IIb 型 自身免疫性非 IgE 介导的 Anti-Ig E 天真和难治患者优异的益处风险特征在 4 周或更早内快速开始缓解瘙痒和荨麻疹的作用耐久性没有黑箱警告没有头发或 治疗期间和治疗后皮肤变色无中性粒细胞减少症或血小板减少症无复发荨麻疹教授Marcus Maurer博士 — C5ar在慢性自发性荨麻疹（CSU）中的作用

根据第二阶段 UAS7 数据与基线 (CFB) 4的变化得出的疗效预测指标 周第46页4周的历史UAS7安慰剂使用率在-5.4到—9.6（平均为-7）之间，4周时UAS7的疗效结果显示，没有达到最低疗效的患者。CFB 与 -9 的安慰剂相比没有成功 为期 12 周或更长时间的长期 2B 期研究 Saini S 等人 J Allergy Clin Immunol。2011 年，Maurer M 等人。J Allergy Clin Immunol. 2022，Metz M 等人。Nat Med. 2021，Altrichter S 等人。Br J Dermatol. 2024，Altrichter S 等人。J 过敏 Clin Immunol. 2022，AAAI 2024 教授马库斯·毛雷尔博士 — C5aR 在慢性自发性荨麻疹（科罗拉多州立大学）中的作用

在科罗拉多州立大学开发 INF904 的有力理由第 47 页结论：c5ar 信号传导参与科罗拉多州立大学中的组胺释放和肥大细胞/碱性粒细胞的激活。这种 C5A 介导的组胺释放独立于 IgE 通路，并被认为在 CSU C5ar 抑制的两种亚型中都起作用 代表了一种新的作用机制 (MoA)，可解决科罗拉多州立大学 INF904 中未得到满足的医疗需求，因为口服强效 C5ar 抑制剂非常适合科罗拉多州立大学教授马库斯·毛雷尔博士开发 — C5ar 在慢性自发性中的作用 荨麻疹（科罗拉多州立大学）

柏林查里特团队第 48 页马库斯·毛雷尔教授——C5ar 的作用 慢性自发性荨麻疹 (CSU)

C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 Chris Sayed 博士，医学博士 皮肤科

疾病背景克里斯·赛义德博士，医学博士，皮肤科教授

化脓性汗腺炎 (HS) HS 概述和未满足的需求临床特征 A 慢性炎性疾病以脓肿、结节和排水隧道 (DT) 为特征，腋下、腹股沟、臀部和乳房等部位有化脓性和血性排出物。发作是不可预测的，会导致永久性毁容 以及需要手术的残疾流行病学在美国和欧盟的流行病学流行率估计为0.7％-1.2％，仅在美国就有超过20万名中度至重度患者当前的治疗和医疗需求当前的治疗和医疗需求当前的治疗方法包括 疼痛管理、抗生素、皮质类固醇和生物制剂大多数药物的反应率平均低于50％，而且许多具有标准HiSCR反应的患者仍然具有很高的生活质量影响。对于以下患者，通常需要进行手术 尽管目前正在进行医疗管理，但仍在排水隧道，这使得更好地管理排水隧道的需求大量未得到满足，皮肤科教授 Chris Sayed 博士 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用第 51 页

病理生理学 — 最新消息 Chris Sayed，医学博士，皮肤病学教授

C5a 在 HS 中升高，并在 Straalen KR Front 的 HS 发病机制中起作用。 Immunol. 13:953674. doi：10.3389/fimmu.2022.953674 HS 发育的机制：滤泡发炎和微生物组改变触发补体激活，包括 c5a/C5AR 参与炎症和伤口愈合失调的导线 到慢性发炎和排水隧道这种反应可以通过以下方法阻断：Vilobelimab（抗 C5A 抗体）和 INF904（抗 C5AR 抑制剂）Chris Sayed 博士，医学博士皮肤科教授 — C5ar 在汗腺炎中的作用 Suppurativa 第 53 页

中性粒细胞在 HS 发病机制中起着至关重要的作用，尤其是在排水方面 隧道（DTs）中性粒细胞浸润 HS 中的炎症性病变，包括隧道内和周围组织 T：隧道 G：肉芽肿 F：纤维化 Hurley III 期患者，伴有隧道形成和周围肉芽肿 异物巨细胞发炎。C5ar1 染色阳性 — 中性粒细胞、组织细胞和巨细胞注意：中性粒细胞的所有 3 个阶段 NE 中都发现了 C5ar 阳性染色 NE：中性粒细胞弹性酶 Van Straalen 等人。 2022年。Front Immunol 21C5a 是中性粒细胞（具有高 C5ar 密度）的关键化学引诱剂和强效激活剂，可导致中性粒细胞细胞外陷阱（NET），在 HS Navrazhina 等人中，中性粒细胞外陷阱（NET）被认为是疾病的驱动因素 Allergy Clin Immunol，2021 年 Chris Sayed 博士，医学博士皮肤科教授 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用第 54 页

我们从 HS Chris Sayed 博士的 C5a/C5ar 信号抑制中学到了什么， 医学博士皮肤科教授

HS 中的 2a 期开放标签研究 vilobelimab：HiSCR 结果 0% 0% 50% 42% 67% 67% 83% 0% 40% 20% 60% 80% 基准第 22 天第 29 天 36 天 HS 患者的 HiSCR 反应第 50 天* 第 134 天设计疗效结果安全性/耐受性结果打开标签/单一中心/ 12 名患者/1 剂量组，在第 8 周之前每周静脉注射 800 mg（外加第 4 天增加一剂负荷剂量），75% 的患者在第 8 周为 HISCR 应答，83% 的患者在试验结束时为 83%（之前对 SOC 无反应的晚期患者，包括 TNF-α阻断剂）反复高剂量静脉注射维洛贝利单抗耐受性良好，安全性良好 * 上次使用维洛贝利单抗男性 8（66.7%）年龄 [y] 48 ± 15 50 (22; 69) Hurley Stage III 12 (100%) 体重指数 27.3 ± 4.9 26.6 (19.6; 34.5) 体重 [kg] 82.2 ± 14.7 78.0 (63.0; 105.0) HS 持续时间 [y] 20 ± 9 20 (3; 35) AN 计数 6.4 ± 2.5 6 (3; 11) 未能阻断肿瘤坏死因子-α阻断 9/12 克里斯·赛义德博士，医学博士 皮肤科 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 56 页

第 1 天第 22 天下腹部第 1 天第 22 天左腋下 2a 期打开标签 在 HS 中研究 vilobelimab：视觉结果示例 Chris Sayed 博士，医学博士皮肤科教授 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 57 页

第 1 天 134 天臀部褶皱右腹股沟第 1 天第 134 天 2a 期开放 标签研究 HS 中的 vilobelimab：视觉结果示例第 1 天 134 阴囊 Chris Sayed 博士，医学博士，皮肤科教授 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 58 页

HS 中的 Vilobelimab：2b 期 SHINE 研究详情重要注意事项：患者 进入OLE仍对初始治疗视而不见在第16周（主要终点）测试维洛贝利单抗对HiSCR*反应的剂量依赖性影响（主要终点）评估维洛贝利单抗的长期安全性测试较低时反应的持续性 OLE 中的维持治疗主要目标安慰剂 n=36 维洛贝利单抗最小剂量维洛贝利单抗低剂量维洛贝利单抗中剂量维洛贝利单抗高剂量筛查 28 周（24 周治疗 + 4 周观察）16 周（双次 失明) 总治疗时间：9 个月（第 40 周）+ 1 个月观察（第 44 周）开放标签延长期（OLE）：n = 156 主周期：n = 179 名入组，177 次治疗（400 mg q4w）n=34（800 mg q4w）n=35（800 mg q2w）n=36（1200 mg q2w） n=36 第 16 周 HiSCR 反应者：维洛贝利单抗低剂量第 16 周 HiSCR 无反应者：维洛贝利单抗中剂量（800 mg q4w）67/72（93%）完成（800 mg q2w）54/84（64%）已完成 *HiSCR 反应定义为：总量减少至少 50% AN计数（脓肿和炎性结节），脓肿数量与基线相比没有增加，引流性瘘管的数量也没有增加，医学博士皮肤病学教授克里斯·赛义德博士——C5ar的作用 化脓性汗腺炎页面 59

SHINE 研究：在异常高的情况下，主要终点 HiSCR 反应未达到 安慰剂反应率（第 16 周）异常高的安慰剂反应率 Secukinumab（抗 IL17A）2 x 3 期安慰剂 n=180 -183（图中平均值）/Kimball 等人，《柳叶刀》2023 Bimekizumab（抗 IL17a&17F）2 x 3 期安慰剂 n=72 — 74 （图中均值）/Kimball 等人，《柳叶刀》2024 Povorcitinib（口服 JAK 抑制剂）第 2 阶段；安慰剂 n=52/Kirby 等人，Acad Dermatol。2024 Guselkumab（IL-23 抑制剂）第 2 阶段，安慰剂 n=62/Kimball 等人，J Eur Acad Dermatol Venereol。2023 Risankizumab（IL-23 抑制剂）2 期，安慰剂 n=80/Kimball 等人，Dermatol Ther（Heidelb）。2023 Vilobelimab（抗 C5A）第 2 阶段，安慰剂 n=36 皮肤病学教授克里斯·赛义德博士 — C5ar 在汗腺炎中的作用 Suppurativa InflarX 档案中的数据第 60 页

Secukinumab（抗 IL17A）第 3 阶段 Sunshine n=180/Kimball 等人，《柳叶刀》2023 Secukinumab（抗 IL17A）第 3 阶段 Sunrise n=180/Kimball 等人，《柳叶刀》2023 Bimekizumab（抗 IL17A&17F）第 2 阶段 n=44/Glatt 等人，JAMA Dermatol。2021 Bimekizumab（抗 IL17A&17F）q2w 第 3 阶段 n=289/Kimball 等人，Lancet 2024 Bimekizumab（抗 IL17A&17F）q2w 第 3 阶段 n=291/Kimball 等人，《柳叶刀》2024 Sonelokimab 120（抗 IL17A&17F）n=66 第 2 阶段/Kimball 等人。EADV 2023 阿达木单抗（抗肿瘤坏死因子α）第 3 阶段 Pioneer 1 n= 153/Kimball 等人，N Engl J Med. 2016 阿达木单抗（抗肿瘤坏死因子 α）第 3 期 Pioneer 2 n= 163/Kimball 等人，N Engl J Med. 2016 Povorcitinib（口服 JAK 抑制剂）第 2 阶段；n=52/Kimball 等人，Acad Dermatol。2024 Upadacitinib（口服 JAK 抑制剂）第 2 阶段；n=47/Kimball 等 al；JAAD 89 (3)，补充剂，AB42 维洛贝利单抗（抗 C5a）1200 mg n=36 2 期 HisCR50 与维洛贝利单抗结局对比报告的阳性研究（第 16 周或第 12 周）与维洛贝利单抗结局医学博士克里斯·赛义德博士，皮肤科教授 — C5ar 的作用 化脓性汗腺炎页面 61

OLE 中的 HiSCR 50% 回应表明无响应者获得了回应（42%） 在vilo上，71％的人对低剂量vilo维持治疗保持反应的每次就诊HiSCR反应率（％）*（OLE）——95％的置信区间*完整分析集反应者（n = 72）非反应者（n = 84）次优剂量（低或中等剂量） 处于 OLE 期所有 OLE 患者克里斯·赛义德博士，医学博士皮肤科教授 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 62 页

SHINE 研究：完成 OLE 阶段（w 40）的患者表现良好 与双盲主时期（w 16）观察到的安慰剂数量减少相比，炎症性病变减少*完整分析集（未经调整）与相应基线相比，计数/分数的相对减少（平均百分比） （第 1 天）* 第 16 周的安慰剂患者安慰剂组第 16 周 OLE 患者第 40 周所有 OLE 患者（n=116）医学博士皮肤科教授 Chris Sayed 博士 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 63 页

SHINE STUDY：andT 计数和 IHS4 分数的结果（第 16 周）* 完整分析集 基线调整后 p= 0.0279 相对变化% n = 32-36 名患者/组和 T 计数变化（LS 均值）* p= 0.0202 相对变化% Chris Sayed博士，皮肤病学教授 — C5aR 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 上的数据 文件第 64 页

SHINE 研究：C5a 抑制下炎症病变减少的证据 (w 16) * 经调整后的完整分析集基线，LS 表示排水隧道数量减少百分比 DT 数量变化第 16 周（LS 均值）* p= 0.0359 安慰剂 400 Q4W 800 Q4W 800 Q2W 800 Q2W 1200 Q2W 1200 Q2W% DT 100 反应患者完整解决方案 DT（DT100）** 安慰剂 1200 Q2W 与安慰剂的绝对增量 = 27.9% = 3.1 x DT100 反应者的相对改善 ** 基线时至少有 1 个 DT 的患者，安慰剂 n=23，维洛贝利单抗 n=22 p= 0.0195 克里斯·赛义德博士，医学博士 皮肤科 — C5ar 在化脓性汗腺炎中的作用 InflarX 存档数据第 65 页

HS 中 C5ar 抑制功效的证据：Avacopan 数据 * 已报道 clinicaltrials.gov、Chemocentryx、Avacopan HS 二期试验（AURORA）的结果结果** 来自Chemocentryx在2020年10月28日发布的Avacopan HS二期试验（AURORA）结果的数据：注意：总体结果未统计数据。 对所有中度至重度 HS 患者的 HisCR 意义显著（主要终点）AN 计数减少（w12）* 绝对变化 IHS-4 计数变化（w12）* 绝对变化安慰剂 Avacopan 10mg bid Avacopan 30mg bid Avacopan 30mg bid 总疗效证据 数据集* 主要疗效**克里斯·赛义德博士，医学博士皮肤科教授 — C5aR 在化脓性汗腺炎中的作用第 66 页

我们从 HS 的 C5a/C5ar 抑制中学到了什么 Chris Sayed 博士，医学博士 Prof. 皮肤科的

开发 INF904 作为强效口服 C5ar 抑制剂的摘要和理由 HS 经验教训：C5a 和 C5ar 信号通路抑制都为中度至重度 HS 患者带来了明确的疗效信号（减少炎症性病变 + 既定分数）两种治疗尝试（维洛贝利单抗和 avacopan）的剂量可能不足。值得注意的是：据报道，avacopan 的积累模式很长，仅在第 13 周才达到稳定状态* INF904 是理想的口服 C5ar 抑制剂，具有最佳的 PK/PD 特征 解决 HS 中的 C5ar 信号 * 来源：来自 avacopan NDA 申请的 ANCA 相关血管炎保密协议的数据。克里斯·赛义德博士，医学博士皮肤科教授 — C5aR 在化脓性汗腺炎中的作用第 68 页

问答专家小组第 69 页

INF904 的下一步临床开发步骤 Camilla Chong 博士，医学博士 CMO

科罗拉多州立大学和高中部的2a阶段开放标签篮子研究第71页要确定 在科罗拉多州立大学和HS中采用适当的给药方案，包括安全性、PK和疗效测量，以推进更大规模的安慰剂对照的2b期临床计划。美国食品和药物管理局已就单一IND的篮子研究方法达成一致 提交。外国直接投资计划于2024年第四季度公布，初步结果预计将于2025年夏季公布。临床开发策略

2a阶段开放标签篮子研究概念第72页小学和中学 科罗拉多州立大学和HS研究人群的安全性和PK测量值的终点是相同的。探索性临床终点（包括PROs）将是每种疾病特异的 Arm 1 Arm 2 Arm 3 HS 4 周治疗（每组 n=10） arm INF904 30 mg BID INF904 60 mg BID INF904 90 mg BID R 1:1:1 基线 Arm 1 Arm 3 CSU 4 周治疗（每臂 n=15）INF904 30 mg BID INF904 60 mg BID 60 mg BID n=10 抗 IGE 无反应者 INF904 90 mg BID R 1:1 基线 INF904 90 毫克 BID

第73页探索性终点每周荨麻疹活动分数的变化 7 (UAS7)、荨麻疹严重程度评分 (HSS7) 和瘙痒严重程度评分 (ISS7) 生物标志物：胰蛋白酶、IgE、IgE、IgG、抗 TPO 患者报告的结果 (PRO) 终点：荨麻疹控制试验 (UCT7) 血管性水肿活动评分 (AAS 7) 慢性荨麻疹 生活质量问卷（Cu-Q2OL）主要终点：使用MedDRA分类的治疗紧急不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）的频率、严重程度和相关性。次要终点：等离子 PK INF904 的参数将根据观测到的 Cmax、Cmin、T max 和全身暴露数据酌情计算 AUC0-24、AUC 0 last Arm 1 Arm 2 Arm 3 CSU 4 周治疗（每组 n=15）4 周随访 INF904 30 mg BID INF904 60 mg BID n=10 抗 IgE 无反应剂 INF904 90 mg BID R 1:1 基线 EOT EOS INF904 90 mg BID 科罗拉多州立大学研究设计

第 74 页科罗拉多州立大学诊断为中度至中度患者的主要纳入标准 严重的CSU，并且在随机分组时没有受到第二代 H1 抗组胺药物的充分控制，定义如下：尽管使用了 ≥6 周的筛查前仍有瘙痒和荨麻疹 在此期间，根据当地治疗指南，非镇静性 H1 抗组胺药 UAS7 评分（范围 0-42）≥16 和 UCT7