由提供： 股票上涨的所有板块 前进保险

由提供： 作用机理 选择性抗TGFβ1抗体SRK-181克服CPIs抵抗 2 Ulka Vaishampayan, MD 1.Batlle E, et al. Immunity. 2019; 50(4):924-940. CPI, 检查点抑制剂; GLP，良好实验室规范; MDSC，髓源性抑制细胞; TGFβ1，转化生长因子beta-1。

由提供： 第一期临床试验概述 *任何其他队列都会提前终止，并附加HNSCC。 ADA，抗药物抗体; BOR，最佳总体反应; ccRCC，清除细胞肾癌; DCR，疾病控制率; DoR，反应持续时间; ECOG，东部合作肿瘤学小组; HNSCC，头颈鳞状细胞 癌; MEL，黑色素瘤; NSCLC，非小细胞肺癌; ORR，客观反应率; OS，总体生存; PD，恶性进展; PD-1，程序性细胞死亡蛋白1; PD-L1，程序性细胞死亡配体1; PD-(L)1,PD-1 / PD-L1; PFS，无进展生存期; PK，药代动力学; q2w，每2周; q3w，每3周; RECIST，实体瘤反应评价标准; UC，尿路上皮癌。 Ulka Vaishampayan, MD A部分：SRK-181单剂 （80-3000mg q3w / 2000mg q2w） 所有晚期实体瘤 n = 19 A部分2：SRK-181 +抗-PD-(L)1 （SRK-181：240-2400毫克q3w） 前抗-PD-(L)1抗性实体瘤不应答者 n = 15 剂量递增（3 + 3） 研究终点 主要： •安全性和耐受性 次要： •抗肿瘤活性（BOR，ORR， DoR和DCR） • PK和ADA 探索性： •生物标志物 • PFS，OS等 B部分：SRK-181（1500mg q3w）+彭格列孚单抗 n =最多40 /组 剂量扩展 队列HNSCC 队列MEL 队列UC 队列NSCLC 队列任何其他* 队列ccRCC 关键的符合条件的标准 •≥18岁，ECOG 0-1 • RECIST v1.1的可测量疾病 •至少1条抗PD-1抗体后 • B部分队列ccRCC和HNSCC： ▪必须在最近的人口普查中患有PD 之前的抗PD-1 • B部分队列NSCLC，UC和MEL： ▪所有居民对所有抗PD-1答案不 Ulka Vaishampayan，MD AE，不良事件; ccRCC，清除细胞肾癌; DLT，剂量限制性毒性; HNSCC，头颈鳞状细胞 癌; MAD，最大给药剂量; MTD，最大耐受量; PK， 药代动力学; PD，恶性进展; PR，部分反应; q2w，每两周一次; q3w，每三周一次; SD，稳定疾病。 数据切换日期：2024年4月10日。

由提供： 初步安全和有效性 第1阶段剂量递增阶段 4 A1部分（n = 19）A2部分（n = 15） • SRK-181耐受性良好：未观察到DLT;无级别4或5的治疗相关的AE 安全性 有效性 • A1部分，单剂递增 ➢所有3个卵巢癌患者在约6个月的截止日期之后保持稳定 • A2部分，组合治疗剂量递增 ➢1个半激素抗-PD-1耐药ccRCC患者的PR ➢5（33％）患者具有SD，持续时间为4个月或更长 o 1个HNSCC患者的肿瘤缩小了29.4％ PK •单药和联合药物之间的曝光量相似 •240毫克q3w以上的剂量比例相似 •多剂次后观察到最小或无积累 MAD / MTD • MAD：SRK-181的单个3000mg q3w和2w2000mg q3w为SRK-181和抗-PD-1的组合 • MTD未达到;推荐B部分剂量为1500毫克q3w或1000毫克q2w Martin CJ, et al. Sci Transl Med. 2020;12:eaay8456. Yap T, et al. J ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:doi: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.0780. Ulka Vaishampayan, MD AE，不良事件; ccRCC，清除细胞肾癌; DLT，剂量限制性毒性; HNSCC，头颈鳞状细胞 癌；MAD，最大给药剂量; MTD，最大耐受量; PK，药代动力学; PD，恶性进展; PR，部分反应; q2w，每两周一次; q3w，每三周一次; SD，稳定疾病。 数据切换日期：2024年4月10日。

提出者： 患者人口统计信息和处置措施 第1阶段剂量扩大阶段 5 Ulka Vaishampayan, MD 所有类别 N 78 年龄，中位数（范围）65岁（32-81岁） 性别，M，n（%）56（71.8） 先前疗程，中位数（范围）3（1-9） 先前的抗-PD-(L)1治疗次数，n（%） 1 2 3 4 48（61.5） 23（29.5） 6（7.7） 1（1.3） 之前的最佳PD-(L)1的应答，n（%） 部分应答 病情稳定 病情进展 1（1.3） 40（51.3） 37（47.4） 从最后一个抗-PD-1的病情进展，n（%）76（97.4）* 所有类别 招募 78 在研究中，n（%）10（12.8） 停止治疗，n（%）68（87.2） 完成/停用原因，n（%） 基于RECIST 1.1的疾病进展 临床进展 不良事件& 研究者决定 撤回同意 40（51.3） 6（7.7） 17（21.8） 1（1.3） 4（5.1） # 包括30个ccRCC，11个HNSCC，11个MEL，11个UC，11个NSCLC和4个其他亚组的患者。 1名HNSCC患者对前一个抗-PD-(L)1疗法的最佳应答为PR。 *2名MEL患者停用了最后一个抗-PD-(L)1，但原因不是疾病进展。 &10名（12.8％）因与治疗有关的AE而退出研究：皮疹斑疹和肺炎（2名患者），大疱样皮肤松解，结肠炎，红皮病，普遍的 红斑性皮疹，浸润性鳞癌，口腔黏膜炎（分别为1个患者）。 AE，不良事件；ccRCC，透明细胞肾癌；HNSCC，头颈鳞状细胞癌；MEL，黑色素瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1； PD-L1，程序性细胞死亡配体1；PD-(L)1，PD-1 / PD-L1；RECIST，实体瘤治疗反应评价标准；UC，膀胱癌。 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： 可管理的安全性档案 第1阶段剂量扩大阶段 6 Ulka Vaishampayan, MD 与SRK-181或抗-PD(L)1治疗相关的治疗后不良事件 所有级别的不良事件（> 5％） N=78 ≥3级别 N=78 皮疹# 25（32.1％）* 10（12.8％）* 瘙痒 20（25.6％）* 1（1.3％）* 乏力 16（20.5％） 1（1.3％） 腹泻 11（14.1％） 0（0％） 恶心 5（6.4％） 1（1.3％） ALT升高4（5.1％） 2（2.6％） AST增加4（5.1％） 1（1.3％） 关节痛4（5.1％） 0（0％） 呕吐4（5.1％） 0（0％） •有1种治疗相关的4级别的AE （普遍性表皮松解症） •没有与治疗相关的5级别的AE • 与治疗相关的SAE> 2％（2名患者） 是Pemphigoid（irAE） ＃皮疹包括皮疹，皮疹，皮疹，皮疹和皮疹瘙痒。 *Treatment-related irAE。 AE，不良事件；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；irAE，免疫相关的不良事件；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡配体1；PD-(L)1，PD-1 / PD-L1；SAE， 重要不良事件 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort MEL的功效 Anti-PD-1不应答患者的临床应答 7 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 3（27.3％） 确诊CR 1（9.1％） 确诊PR 1（9.1％） mDoR（月）4.9（1.8，7.1） DCR 8（72.7％） •先前的癌症疗法中位数：3（范围1-7） ➢所有人最后一个抗-PD-1作为BOR的SD或PD ➢ 9（82％）有自最后一个抗-PD-1以来的PD BOR，最佳总体反应；CR，完全反应；DCR，疾病控制比率；mDoR，反应持续时间的中位数；MEL，黑色素瘤；ORR，客观反应 速率；PD，进展性疾病；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PR，部分应答。 Pt＃1 Pt＃1：筛查 腋窝淋巴结 17.5mm Pt＃1：C3 腋窝淋巴结 10.1mm Pt＃1 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort UC的功效 Anti-PD-1不应答患者的临床应答 8 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 1（9.1％） 确诊PR 1（9.1％） mDoR（月）12.9（12.9，12.9） DCR 5（45.5％） •先前的癌症疗法中位数：4（范围2-5） ➢所有人最后一个抗-PD-1作为BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最后一个抗-PD-1以来的PD Pt＃1 BOR，最佳总体反应；DCR，疾病控制率；mDoR，反应持续时间的中位数；ORR，目标反应率；PD，进展性疾病；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PR，部分应答；SD，稳定的疾病；UC，膀胱癌。 Pt＃1：筛查 肺结节 59 mm Pt＃1：C26 肺结节 41.1 mm Pt＃1 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort HNSCC的功效 重度预处理和抗-PD-1耐药患者的临床反应 9 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 11的有效性 ORR 2（18.2％） 确诊PR 1（9.1％） mDoR（月）2.2+（0.1，4.3+） DCR 4（36.4％） Pt＃1：筛查 肺结节 16mm Pt＃1：C3 肺结节 0mm BOR，最佳总体反应；DCR，疾病控制率；HNSCC，头颈鳞状细胞癌；mDoR，反应持续时间的中位数；ORR，目标反应 率；PD，进展性疾病；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PR，部分应答；SD，稳定疾病。 Pt＃1 Pt＃1 •先前的癌症疗法中位数：3（范围1-7） ➢ 10（91％）所有人最后一个抗-PD-1作为BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最后一个抗-PD-1以来的PD 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： Cohort ccRCC的功效 重度预处理和抗-PD-1耐药患者的临床反应 Ulka Vaishampayan, MD Intent To Treat N = 30的有效性 ORR 7（23.3％） 确诊PR 6（20％） mDoR（月）7.7+（2.5+，20.9+） DCR 17（56.7％） •IMDC分数：中间67％；贫困30％ •先前的癌症疗法中位数：2（范围1-9） ➢ 29（97％）接受了至少1种先前的抗-PD-1和TKI ➢ 所有人最后一个抗-PD-1作为BOR的SD或PD ➢ 所有人都有自最后一个抗-PD-1以来的PD Pt＃1 Pt＃1：筛查 淋巴结 21.5 mm Pt＃1：C8 淋巴结 5 mm BOR，最佳总体反应；DCR，疾病控制率；IMDC，国际转移性肾细胞癌数据库联盟；mDoR，反应持续时间的中位数；ORR，目标反应率；PD，进展性疾病；PD-1，程序性细胞 死亡蛋白1；PR，部分应答；SD，稳定疾病；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。 Pt＃1 数据截止日期：2024年4月10日

提出者： 机制证明 SRK-181和Pembrolizumab治疗产生前炎性微环境 11 •SRK-181和Pembrolizumab增加了多种肿瘤中的CD8 + T细胞浸润 •在多个亚组中，CD8 + T细胞被激活（CD8 + GrmB +） 应答患者 • CD8 +GrmB +细胞数与肿瘤缩小相关 Ulka Vaishampayan, MD 0.0 0.1 0.2 0.3 -100 -50 0 50 ％CD8 + GrmB + /总数 最佳靶病变SOD百分比更改 SRK-181和Pembrolizumab 增加了CD8 +渗透CD8 + 细胞毒性T细胞在应答患者中被激活 线表示定义已渗透状态的截止值。 使用染色法评估的可用配对活检样本生成的数据。使用多重荧光法评估的可用配对活检样本生成的数据。使用多重荧光 法评估的可用治疗后活检样本生成的数据。 ccRCC，透明细胞肾癌；CD，巨噬细胞分化相关抗原；GrmB，Granzyme B；HNSCC，头颈鳞状细胞癌；NSCLC，非小细胞肺癌；PD，进展性疾病； PR，部分应答；SD，稳定疾病；UC，膀胱癌。 数据截止日期：2024年4月10日

在生成策略时，生物标志物数据可能会提供患者选择策略。基线CD8 + T细胞浸润状态和基线Treg水平表明临床反应的机率更高。12 Ulka Vaishampayan, MD •从14名患者中获得了基线数据，其中10名有浸润现象 •如果将招募仅限于在基线浸润现象患者： ➢ORR从23.3％（7/30）提高到40％（4/10） ➢mDoR从7.7个月提高到9.3个月 ccRCC，明胶样细胞肾癌；CD，抗原簇分化；mDoR，反应中位持续时间；Foxp3，Forkhead盒子3；ORR，客观反应率；TGFβ1，转化生长因子beta-1；Treg，调节性T细胞 •从11名患者中获得了基线数据，其中6名Treg水平升高 •如果将招募仅限于在基线Treg升高的患者： ➢ORR从23.3％（7/30）提高到50％（3/6） ➢mDoR从7.7个月提高到9.8个月 基线CD8 +浸润状态提示ccRCC患者的反应机率更高 瘤内区中升高的基线Treg（CD4 + Foxp3 +）水平提示ccRCC患者的反应机率更高 *一名患者在第1次扫描前进行了进展，因此未在蜘蛛图上表示。 数据截止日期：2024年4月10日

苹果CEO库克大规模出售股票，套现逾3亿港元。13 Ulka Vaishampayan，MD •ccRCC的ORR为23.3％，HNSCC的ORR为18.2％，MEL的ORR为27.3％（包括1例CR），UC的ORR为9.1％ •ccRCC中mDoR为7.7 + m，HNSCC中为2.2 + m，MEL为4.9m，UC为12.9m AE，不良事件；ccRCC，清除细胞肾癌；CD，抗原簇分化；CR，完全反应；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；mDoR，反应中位持续时间； MEL，黑色素瘤；ORR，客观反应率；PD，进行性疾病；PR，部分反应；SAE，严重的不良事件；SD，稳定疾病；Treg，调节性T细胞；UC，尿路上皮癌。 在多种癌症类型中观察到了抗肿瘤活性，其反应持续时间长达20个月 •联合治疗与响应患者的多个队列中的CD8 + T细胞活化相关，并且激活的T细胞数量与肿瘤收缩相关 •在基线CD8 + T细胞浸润ccRCC患者中，ORR从23.3％增加到40％，mDoR从7.7个月提高到9.3个月 •在基线Treg升高的ccRCC患者中，ORR从23.3％提高到50％，mDoR从7.7个月提高到9.8个月 生物标记物发现证实了机制，并指导了潜在的患者选择策略 •与SRK-181和pembrolizumab联合治疗相关的治疗相关性不良事件主要是皮肤毒性，其中1例为4级皮肤事件。 •与联合治疗相关的G3 + AE≥5％仅为皮疹，与治疗相关的SAE≥2％仅为天疱疮 SRK-181和pembrolizumab的安全性可控

Ulka Vaishampayan，MD 转化生长因子beta-1（TGFβ1）。 •在多种癌症类型的抗PD1耐药患者中观察到抗肿瘤活性，为SRK-181的选择性潜在转化生长因子beta-1抑制剂提供了概念性证明 •生物标记物结果证实了机制，并指导了ccRCC中潜在的患者选择策略 •这些数据证明了SRK-181的概念，并为进一步研究提供了依据

Ulka Vaishampayan，MD 作者感谢参与的患者及其家属、 研究中心和调查员对该研究的贡献。 本研究由学者石举办。 感谢您的关注