附录 99.3 2024 年 6 月 3 日 Atumelnant* (CRN04894) 在 先天性肾上腺增生 (CAH) 和 ACTH 依赖性库欣综合症 (ADCS) 中的初始 2 期结果 * 拟议的国际非专利名称正在审查中
安全港声明本演示文稿包含前瞻性 陈述。Crinetics Pharmaceutics, Inc.（“Crinetics”、“公司”、“我们” 或 “我们的”）提醒您，本演示文稿中有关非 历史事实的事项的陈述均为前瞻性陈述。这些陈述基于公司当前的信念和期望。此类前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述： atumelnant（CRN04894）对先天性肾上腺皮质增生（“CAH”）或ACTH依赖性库欣综合征（“ADCS”）患者的潜在益处；帕图索汀对肢端肥大症患者和类癌 综合征患者的潜在益处；PATHFNDR 计划的潜力支持所有需要药物治疗的肢端肥大症患者注册帕替索汀；从正在进行的临床研究中读取数据和数据的预期计划和时间；计划和时机 与美国食品药品管理局分享阿图梅尔南二期研究的全部结果，以协调一项或多项第三阶段计划；阿妥美尔南和帕图索汀临床开发的计划和时间表，包括其治疗潜力和 临床益处或安全性概况，以及atumelnant彻底改变CAH和ADCS治疗方法的能力或我们的能力在全球范围内商业化 atumelnant；提交用于治疗肢端肥大症或用于 paltusotine 的新药申请 的预期时间类癌综合征以及帕图索汀的商业上市计划和时间表（如果获得批准）；启动类癌综合征患者第三阶段计划的预期时间；我们为其他疾病确定和创造新的候选药物或任何此类候选新药显示安全性或有效性的计划；以及此类候选药物筛选和临床开发的预期计划和时机；我们为确定和创建新候选药物的计划其他疾病；疾病的方向或轨迹公司的潜在未来增长、从产品销售中获得的任何收入以及此类收入 支持持续增长的能力，以及我们预期的paltusotine、altumenant和其他候选产品的商业化计划和时机，尚待监管部门批准。在某些情况下，你可以通过诸如 “可能”、“相信”、“预期”、“可能”、“应该”、“估计”、“预期”、“打算”、“计划”、“项目”、“将”、“考虑”、“预测”、“继续”、“预测”、“渴望” 等术语来识别前瞻性陈述 “目标”、“潜力”、“目标”、“我们的 愿景”、“我们的使命” 或否定词或其他类似用语。这些陈述仅代表截至本演讲之日，涉及已知和未知的风险、不确定性、假设和其他重要因素，这些因素可能 导致我们的实际业绩、业绩或成就与前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来业绩、业绩或成就存在重大差异，包括但不限于：在对与临床研究和此类数据相关的数据进行更全面的审查后，我们报告的标题和初始数据 可能会发生变化可能无法准确反映临床研究的完整结果，FDA 和其他监管机构可能不同意 我们对此类结果的解释；临床前研究或临床研究的初步结果不一定能预测最终结果，并且随着患者入组 的继续、对数据进行更全面的审查，以及随着更多患者数据的出现，可能出现不利的新临床数据和对现有临床数据的进一步分析，出现不利的新临床数据和对现有临床数据的进一步分析临床数据；潜在的延迟在开始、注册 和完成临床研究以及报告临床研究数据时；在批准 新药申请或适用的外国监管机构批准之前，美国食品和药物管理局或其他监管机构可能要求进行额外的临床研究或更改我们计划的帕图索汀临床研究；国际冲突可能会干扰我们的业务以及我们所依赖的第三方的业务，包括延迟或以其他方式干扰我们的临床研究和预审临床 研究、制造和供应连锁或损害员工工作效率；我们在产品制造、研究、临床前和临床测试方面对第三方的依赖；我们的临床研究、非临床 研究和临床前研究的成功；美国和国外的监管发展或价格限制；我们的候选产品的意外不良副作用或疗效不足，可能会限制其开发、监管 批准和/或商业化；我们获得和维持知识产权保护的能力对于我们的候选产品；我们可能会比预期的更快地使用我们的资本资源；以及我们不时向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的文件中 “风险 因素” 标题下描述的其他风险。由于前瞻性陈述本质上受风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或 量化，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生， 实际业绩可能与前瞻性陈述中的预测存在重大差异。所有前瞻性陈述均受本警示声明的全部限制，该声明是根据1995年《私人 证券诉讼改革法案的安全港条款作出的，除非适用法律要求，否则我们不计划公开更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、 情况变化还是其他原因。本演示文稿还包含与可寻址患者、潜在市场或我们产品的潜在市场机会相关的估计。对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们经营所在市场的 未来表现必然受到高度的不确定性和风险的影响。2
Crinetics's Atumelnant的愿景* 一种单一药丸，每天服用一次， 可以可靠地使患有 CAH 或 ADCS 的人达到正常、健康的激素水平，从而改善他们的日常生活。我们的使命通过前所未有的变革性 疗法彻底改变 CAH 和 ADCS 的治疗模式，并将这种药物带给世界各地的所有人。*Atumelnant 是一种临床阶段的研究化合物，尚未获得任何监管机构的批准。3 CAH：先天性肾上腺皮质增生。ADCS：ACTH 依赖性 库欣综合症。
具有Atumelnant疗效的先天性
肾上腺增生的A4和17-OHP的深度、快速和持续降低 ✓ 100%（n=6/6）的参与者维持雄烯二酮（A4）
深刻、快速和持续地减少阿图梅尔南特疗效的 ACTH 依赖性库欣综合征中多余的皮质醇 ✓ 100%（n=5/5）的参与者在服用 atumelnant（80 mg）时达到正常的 24 小时尿游离皮质醇 (UFC) • 美国食品药品管理局建议将 UFC 标准化作为主要终点 ✓ 所有患者的两种或更多临床症状均有所改善 SAFETY Atumelnant 总体耐受性良好 ✓ 预计2024年下半年来自更多患者的更多数据和剂量水平 5 ULN：正常上限。UFC： 无尿皮质醇。
HPA 轴中断导致促肾上腺皮质激素过多和过度激活的疾病 正常库欣氏病 (CD) 先天性肾上腺增生 (CAH) 下丘脑下丘脑昼夜节律负时钟 AVP 反馈 AVP CRF CRF CRF 压力无法调节肿瘤反馈的负反馈 ACTH 负反馈 X 效应：垂体垂体垂体 ACTH ACTH ACTH 缺乏皮质醇肿瘤 1、4、5 1 2、3 5 — 60 pg/mL 20-200 pg/mL 150-500 pg/mL 150-500 pg/mL 雄激素升高 (A4) 作用：皮质醇升高 21-羟化酶 X 皮质醇突变过度激活过度激活正常激活无法产生皮质醇会导致病因流失分泌促肾上腺皮质激素的肿瘤负面反馈和过量的促肾上腺皮质激素美国患病率 11,200 27,000 中枢性肥胖和圆脸； 不孕症；多毛症；锁骨上脂肪垫；高血压；症状身材矮小；性早熟；妊娠纹；骨质流失；高血糖血症；出生时生殖器，肾上腺休息肿瘤 精神障碍 Raff 等人Compr Physiol 2015，Petersen Acta Pediatr Scand 1981，NBIX ENDO Online 2020 演讲，Oster 等人，2017 年内分泌评论。6 HPA：下丘脑-垂体-肾上腺。A4：雄烯二酮；17-OHP： 17-羟基黄体酮，ACTH：促肾上腺皮质激素。
先天性肾上腺皮质增生
Atumelnant：后期开发中的第二项临床资产巧妙 精心设计以帮助受试者实现治疗目标压力下丘脑先导适应症：先天性肾上腺增生（CAH）昼夜节律根据遗传流行率 CRF CRF 时钟 AVP AVP 治疗目标 糖皮质激素 • 正常化/消除肾上腺雄激素的产生垂体 CRF • 恢复女性正常的月经周期和生育能力拮抗剂 • 缩小睾丸肾上腺休息肿瘤，缓解疼痛，Atumelnant 可恢复 男性的生育能力（ACTH拮抗剂）ACTH • 避免糖皮质激素过量的并发症（例如体重增加、高血压、骨病），并启用生理 A4 替代水平 17-OHP 肾上腺 8 AVP：精氨酸加压素，CRF： 促肾上腺皮质激素释放因子；A4：雄烯二酮；17-OHP：17-羟孕酮，ACTH：促肾上腺皮质激素释放因子。
Atumelnant：第一种口服选择性促肾上腺素拮抗剂Atumelnant是一种 在研药物，正在CAH的临床研究中进行评估。Atumelnant 尚未获得任何监管机构的批准。9 A4：雄烯二酮；17-OHP：17-羟孕酮，ACTH：促肾上腺皮质激素。MC2R：黑皮质素受体 2.
更新的设计和状态：先天性肾上腺 增生（CAH）（ToucaHN）的2期Atumelnant主要资格标准治疗组：N=24 • 3 个队列，每 12 周（N = 6-12）• 男性或女性参与者 ≥18 至 75 80 mg，每日一次（n = 9）年。年龄：≥16 岁（美国）• 经典 21-羟化酶缺乏症 40 mg 每日一次（n=9）• 服用 >15mg 氢化可的松 120 mg 每日一次（n=6）当量每日剂量 • A4 >1.5xULN 试验前糖皮质激素疗法（剂量和方案）在整个试验期间保持目标： 评估 atumelon 的安全性、有效性和药代动力学主要终点：与第12周早间血清A4基线相比的变化次要终点：与第12周早间血清17-OHP的基线相比变化主要安全性评估：整个研究期间TEAE的发病率 A4：雄烯二酮；ULN：正常值上限；17-OHP：17 羟孕酮；TEAE：治疗紧急不良事件。10 基线定义为第一剂阿妥美尔南之前的最后一个清晨窗口值（即 06:00 或之后但在 11:00 之前的所有清晨 样本的平均值）。
人口统计和基线特征 40 mg 80 mg 所有参与者 N=4 N=6 N=10 24.3 (22-27) 35.2 (25-42) 30.8 (22-42) 年龄（岁），平均值（范围）女性，n（%）0 5（83%）5（50%）2 BMI（kg/m）*，平均值（范围）26.5（21.7-30.2）30.9（22.3-35.8）29.0 (21.7-35.8) 基线生物标记物水平 A4 (ng/dL)，平均值（范围）1,680（1,180-2,465）838**（116-2,755）1,175（116-2,755）17-OHP（ng/dL），平均值（范围）15,600（12,150-22,800）9,880（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）12,168（4,740-24,300）24,300) ACTH (pg/mL)，平均值（范围）658（115-1,082）554（155-1,009）596（115-1,082）596（115-1,082）糖皮质激素剂量*** (mg/天），平均值（范围）28（20-40）35（25-40）32（20-40）• A4（ng/dL）— 男性：150，女性：200 正常值上限（ULN）：• 17-OHP（ng/dL）— 男性：220，女性（黄体）：285 • ACTH（pg/mL）：63 * 80mg 的一名参与者在基线时没有进行身高评估摘要中未包括在内。**中央实验室报告了数据。2名参与者根据局部测得的A4水平升高（>1.5 ULN）进入了这11项研究。*** 在氢化可的松当量中。 可用数据：80 mg：n = 4，持续 12 周；n=6，持续 6 周；40 mg：n=4，持续 2 周。
未报告按首选 术语分类的 TEAE 摘要（由 ≥ 2 名参与者报告）40 mg 80 mg 所有 N=4 N=6 N=10 n (%) n (%) n (%) n (%) 至少有 1 个 TEAE 3 (75%) 4 (67%) 7 (70%) 疲劳 2 (50%) 1 (17%) 3 (30%) 头痛 2 (50%) 2 (20%)) 上呼吸道 道感染 0 2 (33%) 2 (20%) • 没有严重或严重的不良事件，也没有停药 • atumelnant 80 mg 和 40 mg 的耐受性总体良好 • 所有不良事件均为轻度或中度且 暂时性 • 无显著性安全实验室或心电图的变化提供的数据代表2024年5月21日的数据截止日期。可用数据：80 mg：n=4 持续 12 周；n=6 持续 6 周；40 mg：n=4 持续 2 周。12 TEAE = 治疗 紧急不良事件。
Atumelnant（80 mg）大幅快速降低平均值 A4，维持在 12 周 Atumelnant 2000 1800 1600 80 80 mg 1400 1200 1200 -91% * 800 -96% *（最早（持续 12 周）600 个时间点测量）400 女性 ULN 200 男性 ULN 0 基线 2 6 12 (EOT) 14 周参与者人数：80 mg 6 6 4 4 4 * 平均基线值和基线后平均值之间的 百分比变化。13 ULN：正常值的上限。EOT：治疗结束可用数据：80 mg：n=4，持续 12 周；n=6 持续 6 周。晨间精华 A4 的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）诱导所有参与者快速、深刻和持续地减少 A4 受试者 1（M）参与者 2（F）参与者 3（F）参与者 4（F）参与者 5（F）参与者 6（F）Atumelnant 2800 2600 1000 800 600 两名女性受试者在 2 年以上的首次月经。研究期间恢复正常月经周期 400 女性 ULN 200 男性 ULN 0 基线 2 6 12（EOT）14 周 M：男性；F：女性，EOT：治疗结束。参与者5在第18天报告月经恢复，参与者6报告在第42天恢复月经。作为该研究中14个月经周期日记的一部分拍摄。可用数据：80 毫克：n = 4，持续 12 周；n = 6，持续 6 周。晨间精华 A4 (ng/dL)
Atumelnant（40 mg）还降低了 A4 水平 Atumelnant 2000 1800 1600 40 mg 80 mg 1400 1200 1000 -91% * -96% * 800（最早（持续 12 周）600 个时间点测量）400 女 ULN 200 男性 ULN 0 基线 2 6 12（EOT）14 周参与者人数：40 mg 4 4 0 0 80 mg 6 6 4 4 4 * 之间的变化百分比平均值 基线和基线后的平均值。15 ULN：正常值上限，EOT：治疗结束。可用数据：80 mg：n = 4，持续 12 周；n=6，持续 6 周；40 mg：n=4，持续 2 周。晨间精华 A4 的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）大幅快速降低平均值 17-OHP， 持续 12 周 Atumelnant 18000 16000 14000 80 mg 12000 10000 8000 -97% * 6000 -94% *（最早（持续在 12 周）4000 个时间点测量）2000 女性 ULN 0 男性 ULN 基线 2 6 12 (EOT) 14 周参与者人数：80 mg 6 6 6 4 3 * 平均基线值和基线后平均值之间的百分比变化。16 ULN：正常值上限，EOT：治疗结束。可用数据：80 毫克：n = 4，持续 12 周；n = 6，持续 6 周。血清 17-羟孕酮的平均值 (SE) (ng/dL)
Atumelnant（80 mg）诱导所有参与者 1（M）受试者 2（F）受试者 3（F）受试者 4（F）受试者 5（F）受试者 6（F）受试者 6（F）Atumelnant 25000 20000 15000 10000 5000 5000 女性 ULN 0 男性 ULN 基线 2 6 12（EOT）14 周 EOT：治疗结束。17 可用数据：80 毫克：n = 4，持续 12 周；n = 6，持续 6 周。血清 17-羟基黄体酮 (ng/dL)
Atumelnant（40 mg）还降低了 17-OHP 水平 Atumelnant 18000 16000 40 mg 80 mg 14000 12000 8000 -97% * 6000 -94% *（最早（持续 12 周）4000 个时间点测量）2000 女性 ULN 0 男性 ULN 基线 2 6 12（EOT）14 周参与者人数：40 mg 4 4 0 0 80 mg 6 6 6 4 3 * 平均基线值和基线后平均值之间的百分比变化。18 ULN：正常值上限，EOT：治疗结束。可用数据：80 mg：n = 4，持续 12 周；n = 6，持续 6 周；40 mg：n=4，持续 2 周。血清 17-羟孕酮的平均值 (SE) (ng/dL)
第 2 阶段目标：在生理糖皮质激素替代品 3 期研究中使用 Atumelnant 达到健康激素水平 将 A4 标准化，该研究旨在惠及所有激素水平不健康的患者（A4 或 GC）第 2 阶段参与者：900 高 A4、高 GC 高 A4、正常 GC 800 600 91% A4* 不健康激素 500 水平 400 300 200 健康 100% A4 100 正常 A4，高 GC 水平化合* 0 0 5 10 15 20 2 GC 剂量（氢化可的松当量）（mg/m/天）19 GC：糖皮质激素；A4：雄烯二酮。*在 2 周时使用 80 mg atumelnant 的第 2 阶段结果雄烯二酮水平 (A4) (ng/dL)
ACTH 依赖性库欣综合症
ACTH 依赖性库欣综合征 Atumelnant ACTH 依赖性 库欣综合症 (ADCS) 治疗目标 • 控制皮质醇水平并减少相关并发症（例如心血管疾病、感染、血栓栓塞、糖尿病、骨折）• 纠正 ADCS 症状和患者报告的结果（体重增加、疲劳等）• 降低收缩压和降低 BP 药物剂量 • 减少雄激素，恢复月经，减少多毛症（女性）和粉刺 • 改善血糖控制 Kim SH、Han S、Zhao J 等 al。CRN04894 的发现：一种新型的强效选择性 MC2R 拮抗剂。ACS Med Chem Lett. 2024；15 (4): 478-485。21 ACTH：肾上腺皮质激素激素；AVP：精氨酸加压素；CRF：促肾上腺皮质激素释放因子。
尽管最近医学取得了进展，但最佳的ADCS药物治疗仍然难以捉摸 不可预测的多重限制皮质醇预后不良事件正常化现有疗法费力的滴定时间表 • 肝毒性约 50-80%，但是（每 2 周以上或更长时间）• 低钾血症的影响不可预测且对许多患者缺乏反应• 高血压 “应考虑改变治疗方法 • 如果皮质醇给予多次高雄激素疗法，则应考虑给予多次高雄激素疗法 • 性腺机能减退 2—3 后 每日水平持续升高最大耐受期数月 • QT 延长 1 剂量” 1.弗莱塞里乌、玛丽亚等关于库欣氏病诊断和管理的共识：指南更新。《柳叶刀糖尿病与内分泌学》 9:847-875，2021。22 ADCS：ACTH 依赖性库欣综合症。
Atumelnant 在 ACTH 依赖性库欣综合征 (ADCS) 连续多次递增剂量队列治疗组中的开放标签试验：关键资格标准 • 3 个队列，10 天治疗 N=18 • 男性或女性，18-80 mg 每日一次 (n=6) 75 岁 • ADCS 或异位 ACTH 120 mg 每日一次 (n=6) 综合征待定 (n=6) 6) 目标：评估 Atumelnant 治疗库欣综合征的安全性和药代动力学主要终点：安全性、耐受性和药代动力学评估次要终点：第三组研究 中的剂量将为 • 从在审查探索性终点结果后确定了第 11 天清晨血清皮质醇的基线：前两个队列分别为 80 mg 和 120 mg • 为了证明 24 小时尿游离皮质醇的降低 • 在第 10 天 UFC 恢复正常的参与者比例 23* 第 10 天列为开始采样。
人口统计和基线特征 80 mg N=5 年龄（年），中位数 （范围）47（34-55）男性，n（%）4（80%）2 BMI（kg/m），中位数，（范围）36（24-43）24 h muFC（ug/24h），中位数（范围）252（99-293）ACTH（pg/mL），中位数（范围）49（26-1,mL）504) 参考范围 (RR)：
安全性和耐受性 • 在这项研究中，Atumelnant 80 mg 的耐受性总体良好 • 预定义的生化肾上腺功能不全（血清皮质醇
早间血清皮质醇：所有参与者均迅速达到血清 皮质醇水平
24 小时尿液游离皮质醇：持续在 ULN 或以下，使用氢化可的松 (HC) 保持 控制。添加回参与者 1 参与者 2 参与者 3 参与者 4 参与者 5 350 Atumelnant 300 250 150 150 50 50 ULN 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 天 HC 添加回来 27 ULN：正常上限。 无尿皮质醇 (µg/24 小时)
每位参与者的多重临床和/或 Cushing's Lab 的特点是参与者 1 2 3 4 5 完全失眠 4/4-易怒 3/3--不安 1/1---注意力不集中 4/5 焦虑/抑郁 3/4-临床特征疲劳 2/3--性欲低下 2/3--脑雾 3/5 高血压 3/5 肿胀/腹胀 2/4 -中性粒细胞正常化 3/3--实验室特征白细胞增多正常化 2/2---ADCS 的正常化 3/4-已报告和改善 已报告但未改善-入境时未报告为麻烦或异常 28 ADCS：ACTH 依赖性库欣综合征。
Atumelnant 计划：结果摘要和后续步骤摘要：第 2 阶段数据超出预期，产生了前所未有的效果 • CAH 和 ADCS 中的生物标志物降低 • 总体上安全且耐受性良好 • CAH 和 ADCS 临床症状改善的早期迹象 • 初步数据支持 CAH 进入第 3 阶段 • 初步数据支持 ADCS 的后期开发 • 完成第 2 阶段在 CAH (ToucaHN) 进行研究并在 2024 年下半年报告主要数据 • 完成 1b/2a 阶段研究在 ADCS 中并在 2024 年下半年报告更多数据 • 设计 CAH 的 3 期试验并与监管机构保持一致 • 设计 ADCS 后期发展计划并与监管机构 29 CAH 保持一致：先天性肾上腺 增生。ADCS：ACTH 依赖性库欣综合症。
Crinetics 正在建设一家专注于内分泌的首屈一指的完全整合的 制药公司 • 1H 开始 CAH 阶段 3* • ✓ 1Q 类癌综合征第 2 阶段 • 2H Paltusotine 肢端肥大症数据读出** ** PDUFA 并上市 • ✓ 第一季度肢端肥大症 PATHFNDR-2 阶段 • 晚期 ADCS 开发* 3 次数据读取 • 来自新药的人类 POC • ✓ 第二季度初始阶段候选药物数据读出*** CAH 和库欣氏病 • 新候选药物进入• 2H File Acrometaly NDA 2026 开发 （肥胖）*** • Paltusotine 于 2H 启动 • 2H Start 类癌综合征第 3 期-2030类癌综合征** • 下半年新增 CAH 和库欣的数据 • Atumelnant 在 CAH 上线** • 新候选药物进入开发阶段 • 2025 年还将推出多个 ** 商业化产品 • 支持 2024 年增长的产品销售收入 • 持续的临床催化剂 • 从《长期价值增长战略方针》的发现中出现的新资产 的发现进入开发阶段 * ** 等待保密协议提交、验收和监管部门批准 ***待临床批准开发针对其他疾病的新候选药物保密协议：新药应用程序。CAH：先天性肾上腺 增生；PDUFA：处方药使用者费用法。ADCS：ACTH 依赖性库欣综合症。POC：30 概念的验证。
斯科特·斯特拉瑟斯博士创始人兼首席执行官问答 Dana Pizzuti，医学博士首席医疗与开发官艾伦·克拉斯纳，医学博士首席内分泌学家吉姆·哈萨德首席商务官 31