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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K


x			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止3月31日, 2024

或


o			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

在过渡期内，

佣金文件编号001-38596

REPLIMUNE GROUP，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)


特拉华州			82-2082553
(述明或其他司法管辖权公司或组织)			(税务局雇主识别号码)

独角兽公园大道500号

303号套房

沃本体量01801

(主要执行办公室地址)

(邮政编码)

(781) 222-9600

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

每个班级的标题

交易代码

注册的每个交易所的名称

普通股，每股票面价值0.001美元

REPL

这个纳斯达克股市有限责任公司（纳斯达克全球

选择市场）

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是¨ 不是x

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是¨ 不是x

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是¨

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是¨

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器

☐

加速文件管理器

☐

非加速文件服务器

☒

规模较小的报告公司

☒

新兴成长型公司

☐

如果是新兴增长型公司，请用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则。 ¨

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。¨

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

通过勾选标记检查这些更正是否是需要根据§240.10D-1（b）对注册人的任何执行官在相关恢复期内收到的激励性补偿进行恢复分析的重述。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是¨不是x

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。605.6 百万，基于2023年9月30日（注册人最近完成的第二财年的最后一个工作日）注册人普通股的收盘价。

有几个61,415,105截至2024年5月13日已发行普通股。

以引用方式并入的文件

注册人打算根据第14 A条在截至2024年3月31日的财年结束后120天内提交最终委托声明。此类最终委托声明的部分内容通过引用纳入本年度报告10-K表格的第三部分。

REPLIMUNE GROUP，Inc.

表格10-K的年报

截至2024年3月31日的年度

目录表


		页码
第一部分		1
第1项。	业务	1
第1A项。	风险因素	24
项目1B。	未解决的员工意见	58
项目1C。	网络安全	58
第二项。	属性	58
第三项。	法律程序	59
第四项。	煤矿安全信息披露	59
第II部		60
第5项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	60
第6项。	已保留	60
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析	60
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	71
第8项。	财务报表和补充数据	71
项目9	会计师在会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧	71
第9A项。	控制和程序	71
项目9B	其他信息	72
项目9C	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	73
第三部分		74
第10项。	董事、行政人员和公司治理	74
第11项。	高管薪酬	74
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项	74
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	74
第14项。	首席会计师费用及服务	75
第四部分		76
项目15.	展品和财务报表附表	76
第16项。	10-K摘要	76
签名

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含符合1933年证券法(经修订)第27A节和1934年《证券交易法》(经修订)第21E节含义的前瞻性陈述，包括有关我们对我们的现金跑道的预期、我们临床试验的设计和进展、我们的临床试验结果的时间和充分性以支持我们的任何候选产品的潜在批准、我们开发和商业化我们的候选产品的目标、我们现有的和计划中的临床试验的患者登记及其时间，以及关于我们的业务、运营、财务表现和状况以及我们的计划的其他陈述。对我们的业务运营、财务业绩和状况的目标和期望。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过使用诸如“展望”、“相信”、“预期”、“潜在”、“继续”、“可能”、“将”、“应该”、“寻求”、“大约”、“预测”、“打算”、“计划”、“估计”、“预期”或这些词语的负面版本或其他类似词语来识别这些前瞻性陈述。此类前瞻性陈述会受到各种风险和不确定性的影响。因此，存在或将存在重要因素，可能导致实际结果或结果与这些声明中指出的结果大相径庭。我们相信这些因素包括：

•我们候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，包括研究或试验和相关准备工作的开始和完成的时间，以及试验结果将在多长时间内公布；

•我们有能力在有需要时获得额外拨款；

•监管申请和批准的时间、范围或可能性，包括我们的生物制品许可证申请或BLA的时间，以及RP1或我们任何其他候选产品的美国食品和药物管理局或FDA的申请和最终批准的时间；

•外国监管机构申请和批准的时间、范围或可能性；

•我们有能力开发我们的候选产品，与其他检查点封锁疗法结合使用，包括抗PD-1；

•我们有能力开发和推进任何未来的候选产品，并成功完成临床试验；

•我们对RP1、RP2和/或RP3或来自我们的RPX平台的任何其他候选产品的患者群体大小的预期(如果被批准用于商业用途)；

•我们有能力成功地获得资格、获得批准，并保持我们内部制造业务的成功运营、批准和资格；

•我们有能力获得和保持足够数量的原材料供应，或获得建造或维护我们的产品候选供应或以其他方式运营我们的内部制造设施所需的单一或有限的商品或服务来源；

•运营我们内部制造设施的成本；

•我们对费用和资本需求的估计；

•执行我们的商业模式和我们的业务、RP1和其他候选产品的战略计划；

•RP1和我们其他候选产品的市场接受度和临床实用性的速度和程度；

•建立或维持未来合作或战略关系的潜在好处和能力；

•我们有能力继续聘用我们的主要专业人士，以及物色、聘用和留住更多合资格的专业人士；

•我们的知识产权状况，包括我们能够为涵盖RP1和我们的其他候选产品的知识产权建立和维护的保护范围，其他人可能对我们的知识产权提出的权利主张，以及任何对任何第三方知识产权的潜在侵权、挪用或其他侵犯；

•我们的竞争地位，以及与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展和预测；

•免疫肿瘤学或溶瘤免疫治疗领域的负面进展；

•法律法规的影响；以及

•“风险因素”中描述的其他风险和不确定性。

本年度报告中以Form 10-K格式作出的前瞻性陈述仅涉及截至作出陈述之日的事件。这些因素不应被解释为详尽无遗，应与本年度报告中以Form 10-K格式包含的其他警示性声明一起阅读。此外，我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险和不确定因素时有出现，我们无法预测可能对本年度报告10-K表所载前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定因素。我们没有义务公开更新或审查任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来发展或其他原因，除非适用法律要求。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。

三、

第一部分

第1项：商业银行业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于应用我们在溶瘤免疫疗法领域的领先专业知识，通过我们的新型溶瘤免疫疗法来改变癌症患者的生活。我们专有的溶瘤免疫治疗产品候选产品旨在最大限度地激活免疫系统对抗癌症。

溶瘤免疫疗法是一种新兴的药物类别，我们打算将其确立为基于免疫的癌症治疗的第二个基石，与检查点封锁并驾齐驱。溶瘤免疫疗法利用某些病毒选择性地在肿瘤内复制并直接杀死肿瘤的能力，以及诱导有效的、患者特异性的抗肿瘤免疫反应。我们的候选产品将多种机制整合到一种实用的“现成”方法中，旨在最大限度地提高对患者癌症的免疫反应，并提供比其他诱导抗肿瘤免疫的方法更大的优势，包括个性化疫苗方法。我们相信，将多种癌症治疗方法捆绑成单一疗法可能会改善患者的结果，并简化我们候选产品的开发路径。

我们的专利RPX平台基于一种新型的工程株单纯疱疹病毒1，或HSV-1，增加了有效载荷，以最大限度地提高免疫原性细胞死亡和诱导全身抗肿瘤免疫反应。我们的RPX平台旨在具有独特的局部和全身双重活性，包括直接选择性病毒介导的肿瘤杀伤，导致肿瘤衍生抗原的释放和改变肿瘤微环境，以激发强大和持久的全身反应。我们的候选产品预计将与大多数已建立的和实验性的癌症治疗方式协同作用，并且，由于具有诱人的安全性，我们的RPX平台预计将具有单独开发或与各种其他治疗方案结合使用的多功能性。目前，我们的产品组合中有三个RPX候选产品：RP1(Vusolimogene Oderparepvec)，我们的主要候选产品RP2和RP3。虽然我们的财政年度截止于3月31日，但我们的计划和计划更新是按日历年度报告的。

我们正在进行一些RP1的临床试验，既作为单一疗法，也作为联合抗PD-1疗法，重点是建立一个主要的皮肤癌特许经营权。

我们领先的RP1临床试验是我们的IGNYTE试验，这是一项与百时美施贵宝公司(BMS)合作进行的多队列1/2期临床试验，根据该试验，BMS授予我们非独家、免版税的许可，并免费提供其抗PD-1疗法nivolumab，与RP1联合使用。IGNYTE试验中领先的肿瘤特异性队列是我们的注册导向的第二阶段扩展队列，该队列招募了抗PD-1失败的皮肤黑色素瘤患者，他们正在接受RP1与nivolumab的联合治疗。2023年12月，我们报告了156名患者的完整数据集(来自登记定向扩展队列的140名患者和来自先前第二阶段队列的16名抗PD1失败皮肤黑色素瘤患者)，总体有效率(ORR)为31.4%，完全有效率(CR)为12%。观察到，RP1联合nivolumab的耐受性仍然很好，主要是1-2级的“靶向”副作用。在与美国食品和药物管理局(FDA)举行C型会议后，第三阶段研究设计达成一致。这项验证性研究是我们的IGNYTE-3试验，是一项随机、对照、多中心、开放标签的3期临床研究，比较了RP1联合nivolumab与医生选择的治疗方案对无法切除的IIIb-IV期皮肤黑色素瘤患者的治疗效果，这些患者的疾病进展通过抗PD-1和抗CTLA-4方案(作为联合方案或顺序给药)进行，或者不适合使用抗CTLA-4疗法。FDA要求IGNYTE-3试验在加速审批路径下提交BLA时正在进行，我们计划在2024年下半年招募患者参加这项试验。FDA还指出，除了研究中使用的改良RECIST外，IGNYTE抗PD-1失败的黑色素瘤患者队列中的所有有反应的患者应该至少跟踪6个月，通过使用RECIST v1.1的独立中央审查完成评估。来自RP1和nivolumab联合用于抗PD-1失败黑色素瘤患者的TOPLINE初步数据预计将于2024年第二季度公布，我们计划在2024年下半年提交该队列的BLA。

在IGNYTE临床试验的非黑色素瘤皮肤癌或NMSC队列中，我们于2023年12月提供了前30名患者的最新数据，并进行了至少6个月的随访，其中包括该队列中的皮肤鳞状细胞癌、默克尔细胞癌或MCC、基底细胞癌和血管肉瘤。数据显示，RP1与nivolumab联合治疗的ORR为30%，这与抗PD-1失败的黑色素瘤队列的数据一致，大约三分之一的患者有反应，60%的患者显示出临床益处。这个

在该患者群体中，RP1和nivolumab的联合用药耐受性良好，其安全性与迄今为止该治疗方案的总体经验一致。在这个队列中，注册仍然开放。

为了进一步开发我们的RP1临床候选方案，我们已经开放了单剂RP1在患有皮肤癌的实体器官移植受者中的1b/2期临床试验，包括CSCC，这里称为ARTACUS或ARTACUS试验，我们认为该试验具有潜在的注册潜力(取决于与监管机构的讨论)。我们目前正在招募多达65名患者参加ARTACUS试验，以评估RP1在患有皮肤癌的肝、肾、心、肺和造血细胞移植患者中的安全性和有效性。2023年11月，我们在第38届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布了ARTACUS RP1单一疗法在患有皮肤癌的实体器官移植受者中的临床试验的初步数据。资料包括23例可评价的CSCC患者(n=20)和MCC患者(n=3)，6例CSCC患者和2例MCC患者的有效率为34.8%。收集的其他生物标记物数据显示，治疗后CD+8T细胞(一种免疫细胞)增加，PD-L1表达增加，表明免疫激活。RP1单一疗法在这些患者中耐受性良好，安全性与我们在其他RP1临床试验中观察到的没有免疫抑制的患者相似。没有观察到免疫介导的不良事件或同种异体移植排斥反应的证据。这一数据也在2024年4月美国癌症研究协会(AACR)2024年年会上的口头报告中公布。我们继续招募患者参加这项试验。

正如12月份的报道，我们与合作伙伴Regeneron达成协议的RP1与CSCC的随机对照2期临床试验，称为CERPASS或CERPASS试验，没有达到两个主要终点中的任何一个。与单独使用西米单抗相比，Rp1与西米单抗联合应用增加了CRR(38.1%比25%，p=0.040)，略低于本研究统计意义所需的阈值。两个研究组之间的ORR相似(Rp1加西米普单抗为52.5%，而单用西米普单抗为51.4%，p=0.692)。值得注意的是，在83名局部晚期疾病患者中，RP1加西米单抗组的完全应答率为48.1%，而单用西米单抗组的完全应答率为22.6%。与单用西米普利单抗相比，RP1与西米普利单抗联合应用可延长应答持续时间或DOR。CERPASS试验将按计划继续进行，以更成熟地评估DOR、无进展生存(PFS)和总体生存(OS)。

我们还在开发或一直在开发更多的候选产品RP2和RP3，它们已经被进一步改造以增强抗肿瘤免疫反应，并旨在解决其他肿瘤类型，包括传统上免疫反应较差的肿瘤类型。除了在RP1中表达Galv-gp R(-)和人GM-CSF外，RP2还被设计成表达一种抗体样分子，旨在阻断CTLA-4的活性，CTLA-4是一种抑制免疫反应的完全激活的蛋白质，包括对肿瘤的免疫反应。RP3的设计意图是通过额外表达CD40和4-1BBL的配体以及抗CTLA-4和Galv-gp R(-)来激活免疫共刺激通路，从而进一步刺激抗肿瘤免疫反应，但不表达GM-CSF。

我们继续开发我们的临床候选RP2，专注于建立一个罕见的癌症专营权。

值得注意的是，正如之前报道的，从我们的RP2单独和与nivolumab联合使用的第一阶段临床试验中，我们已经看到单一疗法队列在各种难以治疗的肿瘤以及联合抗PD1，特别是葡萄膜黑色素瘤患者以及其他肿瘤类型中的持久反应。2023年11月，我们在第20届国际黑色素瘤研究学会年会的全体会议上公布了一组转移性葡萄膜黑色素瘤患者的最新数据。最新数据显示，RP2导致29.4%的ORR(17名患者中有5名；其中1名患者接受RP2单一治疗，4名患者接受RP2联合nivolumab治疗)，包括肝、肺和骨转移患者的反应。数据截止时的中位DOR为11.47个月(范围为2.78至21.22个月，反应仍在进行中)。在这项研究中，几乎所有的患者(88.2%，15例)在免疫治疗过程中或之后都取得了进展，17例患者中有12例(70.6%)以前接受过抗PD1和抗CTLA-4治疗，包括4名有反应的患者。RP2作为单一疗法和与nivolumab联合使用的耐受性一般都很好，没有观察到附加的不良事件。两个队列中最常见的1级或2级治疗相关不良事件(TRAE)总体上是发热、寒战、疲劳、低血压和瘙痒。6例患者有3级TRAE，包括2例低血压，无4级或5级TRAE。基于这一人群的数据，根据FDA的投入，我们几乎完成了RP2联合nivolumab治疗晚期葡萄膜黑色素瘤的注册临床试验方案的开发。

正如之前宣布的那样，我们正在与罗氏合作供应其目前批准的药物atezolizumab和bevizumab的肝细胞癌(HCC)的开发计划一直局限于2L设置，并将使用RP2而不是RP3。RP2用于抗PD1/PD-L1的第二阶段临床试验进展为肝细胞癌，RP2联合阿替唑单抗和贝伐单抗预计将于2024年下半年启动。

尽管我们在头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌(CRC)方面的RP2/3开发已经停止，但我们仍在继续治疗在试验停止之前已经在筛查或参加这些试验的患者。

RP1、RP2和RP3通过直接注射到实体肿瘤中，由视觉或超声、计算机断层扫描或其他成像方法引导。我们认为，直接注射最大限度地提高了病毒介导的肿瘤细胞死亡，提供了最有效的病毒编码的免疫激活蛋白进入肿瘤的目的，目的是激活系统免疫，并限制可能与静脉注射相关的全身毒性。通过局部给药激活系统免疫旨在诱导抗肿瘤免疫反应，从而导致尚未注射的肿瘤的临床反应。

我们的 - 溶瘤免疫治疗方法

我们的候选产品旨在诱导对患者癌症的强大免疫反应。为了实现这一目标，我们使用溶瘤免疫疗法，将多种机制结合在一个单一的候选产品中。我们相信，我们的候选产品将在没有或几乎不存在癌症免疫的患者中启动或增强免疫反应，包括对肿瘤新抗原的免疫反应，从而提高免疫检查点阻断疗法的有效性。

我们的候选产品旨在作用于启动免疫反应所涉及的途径中的几个关键点。在直接注射到肿瘤中后，我们的病毒在癌细胞中复制，然后裂解或打开它们，释放肿瘤抗原，包括患者特有的新抗原，否则这些抗原可能对免疫系统隐藏。这种坏死细胞死亡的过程释放了细胞内的“危险”标记，危险相关的分子模式，或抑制，而病毒产生病原体相关的危险标记，或PAMP。这些触发了先天性免疫系统的各种途径，包括刺痛途径和通过Toll样受体(TLRs)介导的途径，每一种途径都会导致干扰素的产生。先天免疫激活本身有望提供抗肿瘤效果，因为干扰素激活自然杀伤细胞，而自然杀伤细胞可以摧毁肿瘤细胞。天然免疫激活也有望帮助触发适应性抗癌免疫，在这种免疫中，抗原提呈细胞(APC)被吸引到注射的肿瘤上。APC内化包括新抗原在内的癌症抗原，并将其输送回引流的淋巴结，在那里它们将抗原呈递给T细胞。在抗原的刺激下，这些T细胞增殖并系统分散，在全身寻找和摧毁具有相同抗原特征的癌细胞，从而可能破坏远处的肿瘤沉积。

为了进一步增强这些预期的效果，我们的候选产品在基因上编码了多种有效的、细胞杀伤和免疫刺激蛋白 - 。换句话说，我们的候选产品“武装”了这些治疗基因。

我们相信，我们能够将多种作用机制整合到一种实用的“现成”方法中，以启动或增强抗肿瘤免疫反应，包括对新抗原的免疫反应，这将比目前正在开发的各种免疫激活方法提供显著的优势，包括个性化疫苗治疗。肿瘤新抗原在肿瘤中是独一无二的，而不是在正常组织中，因为它们是癌症发展过程中发生的基因变化的结果。与正常组织中存在的抗原不同，免疫系统将新抗原识别为外来抗原。因此，免疫系统能够对肿瘤新抗原产生免疫反应，就像对致病微生物中包含的抗原一样，免疫系统也会识别这些微生物是外来的。研究人员认为，对肿瘤新抗原的免疫反应在免疫系统抗击癌症的能力中特别重要，因此，各种产生对肿瘤新抗原的免疫反应的“个性化疫苗”方法正在开发中。这些方法通常既昂贵又耗时，因为在进行肿瘤活检并在实验室进行分析以确定将作为治疗目标的突变肿瘤抗原之前，无法设计和制造疫苗。我们还认为，与其他只针对免疫系统单一途径的抗癌免疫激活方法相比，我们的“现成”方法可能提供显著的优势，就像目前正在开发的大多数其他免疫肿瘤学疗法一样。重要的是，我们的候选产品旨在最大限度地激活抗癌免疫反应，我们认为这是允许抗PD-1或抗PD(L)-1疗法治疗更多患者和肿瘤类型所需的缺失元素，而不同于其他一些疗法，其目的是在抗肿瘤免疫反应启动后通过阻断额外的防御机制来发挥作用。

我们的溶瘤免疫治疗平台和候选产品

下表总结了我们目前的候选产品渠道：

我们候选溶瘤免疫治疗产品的基础是我们设计的一种专利HSV-1毒株，该毒株可以在肿瘤中选择性复制并表达融合糖蛋白，这是一种触发细胞间膜融合的蛋白质。HSV-1不仅具有高度的细胞裂解性和炎症性，而且具有很大的携带能力，这使得整合多种编码治疗性蛋白的基因成为可能。我们相信，我们将HSV-1与融合糖蛋白的表达结合在一起，提高了HSV-1杀死肿瘤细胞和诱导抗肿瘤免疫反应的自然能力。我们候选产品的融合功能不仅旨在增加被杀死的肿瘤细胞的数量，而且还旨在导致高度免疫原性的肿瘤细胞死亡。我们相信，这些因素将提高我们的候选产品产生的系统性抗肿瘤免疫反应的效力。为了进一步放大抗肿瘤反应，我们还设计了表达一系列额外的有效免疫激活基因的候选产品，这些基因编码了肿瘤中的治疗蛋白。

RP1是我们的主要候选产品，还有其他候选产品RP2和RP3，旨在表达更多的治疗性蛋白质。我们相信，我们用额外的治疗蛋白进一步增强我们的候选产品的开发方法降低了临床风险，因为我们能够研究旨在提供更有效的抗肿瘤免疫效果的每种治疗蛋白的安全概况。

主要候选产品：RP1

我们的主要候选产品RP1是HSV-1的选择性复制版本，表达GalV-GP R(-)和人GM-CSF。RP1具有以下属性：

•我们已经删除了ICP34.5编码基因，它使肿瘤选择性病毒复制成为可能；

•我们已经删除了ICP47编码基因，其目的是防止ICP47与与抗原提呈相关的转运蛋白结合而导致的抗原提呈途径的抑制。ICP47的缺失也旨在通过将HSV-1US11基因置于ICP47启动子的控制下，导致HSV-1US11基因的表达增加和更早表达，我们相信这将在不降低肿瘤选择性的情况下增加肿瘤中的病毒复制；以及

•我们插入了GalV-gp R(-)和人GM-CSF的序列，导致了这些治疗性蛋白的表达，目的是增加直接的肿瘤细胞杀伤和诱导的抗肿瘤免疫反应的效力。

我们已经开发出RP1作为单一疗法，并与免疫检查点阻断疗法联合使用，特别是针对PD-1或PD-(L)-1的疗法。我们认为，肿瘤抗原的强劲释放和RP1可能导致的高度免疫原性的肿瘤细胞死亡将进一步增加先前观察到的溶瘤病毒和免疫检查点阻断治疗之间的协同作用。

候选管道产品：RP2和RP3

我们设计了我们的RP2候选产品来表达一种抗CTLA-4抗体样蛋白，旨在阻断CTLA-4否则引起的免疫反应的抑制。我们认为，与目前的CTLA-4方法(包括ipilimumab)相比，RP2可能具有优势。通过仅在肿瘤和引流淋巴结局部表达抗CTLA-4，我们相信活性将被保留，但毒性将会降低。我们预计我们的RP2候选产品将被用作单一治疗和/或与其他治疗方法联合使用，包括抗PD-1治疗，我们相信，当联合使用时，将导致与溶瘤免疫治疗和抗CTLA-4在肿瘤中的表达的协同作用。

我们已经设计了我们的RP3候选产品，除了抗CTLA-4和GalV-gp R(-)外，还可以表达进一步刺激T细胞的免疫激活蛋白。这些免疫激活蛋白是负责T细胞增殖和/或激活的两条免疫共刺激途径的配体，即CD40L和4-1BBL途径。正如之前宣布的那样，我们目前已经停止了RP3的开发。

知识产权

我们相信，我们已发行专利的权利，以及我们专利申请的预期未来专利，将提供竞争优势。我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务发展非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

对于我们RPX平台的核心技术和我们的每个候选产品，我们最初根据专利合作条约(PCT)提交了六项专利申请。所有六项PCT申请都已进入国家阶段，并在一系列国家处于待决和/或签发的不同阶段。在这些国家阶段申请中，专利审查已经开始并继续进行。6项美国专利已由美国的有关当局授予。4项专利已由欧盟和日本的有关当局分别授予。香港的有关当局已批出三项专利，中国和以色列的有关当局分别批出两项专利，新加坡、印度、墨西哥和澳洲的有关当局分别批出一项专利。被授予的美国专利包括美国专利号10,570,377；10,612,005；10,626,377；10,947,513；11,427,810；和11,473,063，并包括针对物质的溶瘤病毒组合物、包含溶瘤病毒的药物组合物的描述和权利要求，以及使用溶瘤病毒组合物治疗癌症的方法。到目前为止，我们成功地为第三方对我们颁发的专利提出的所有反对意见进行了辩护，并保持了我们的专有地位。我们继续通过在世界各地授予或等待专利申请的各自专利局，积极推进和保护我们的专利和专利申请。请参阅“风险因素--与知识产权有关的风险。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的许多国家，专利期限是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复在美国临床开发和FDA监管审查过程中丢失的部分专利期限。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物在美国处于临床开发阶段的时间长短以及药物处于监管审查阶段的时间长短有关。专利期限延长不能超过自产品批准之日起总共1400年的专利期限，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。将来，如果我们的产品获得FDA批准，并且如果

当专利授予时，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请延长专利期。我们计划在任何可以获得专利的司法管辖区为我们已颁发的任何专利寻求专利期限延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长，以及如果批准，此类延长的长度的评估。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订保密协议，以及我们办公场所和信息技术系统的物理安全，在一定程度上保护我们的专有技术和流程。

竞争

生物技术和制药业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有权的高度重视。我们在针对癌症的竞争激烈的市场上竞争，并面临来自许多来源的激烈竞争，包括制药、生物制药和生物技术公司，以及大学和私营和公共研究机构。我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、制造、营销和药物开发资源。大型生物制药公司尤其在临床试验和获得药品和生物制品的监管批准方面拥有丰富的经验。这些公司的研究能力也比我们强得多。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟的公司或大学和研究机构的合作安排。

我们的竞争对手主要分为以下几类：

•传统癌症疗法，包括化疗、手术、放射治疗和靶向治疗；

•已批准的免疫治疗抗体和临床试验中的免疫治疗抗体；

•溶瘤免疫疗法，包括T-VEC和其他临床试验中的溶瘤免疫疗法；

•旨在激活先天免疫的疗法，如针对刺痛和TLRs的疗法；

•癌症疫苗，包括个性化疫苗和针对肿瘤新抗原的疫苗；以及

•以细胞为基础的疗法，如基于CAR-T、T细胞受体的疗法，以及自然杀伤或NK细胞疗法。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们单独或与其他疗法联合开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更容易管理或更便宜的产品，我们的商业机会将会减少或消失，特别是如果这些产品比我们的产品更早上市的话。这些第三方还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获得与我们的计划相辅相成或对我们的业务有利的技术和技术许可证方面与我们竞争。

如果我们的溶瘤产品上市，我们的候选产品将与一些目前上市或正在开发的药物竞争，这些药物也针对癌症，但使用不同的作用机制。为了有效地与这些药物竞争，我们的候选产品需要展示出与这些竞争对手相比能够提高临床疗效和安全性的优势。然而，与此同时，我们相信，如果最终投放市场，我们的候选溶瘤产品很可能主要与检查点封锁疗法结合使用，除了现有的癌症疗法外，还包括手术、化疗、放射疗法和其他生物疗法，如针对特定表面受体的抗体。因此，我们相信，如果我们的候选产品上市，将在很大程度上补充而不是直接与现有的一些治疗方案竞争。

然而，我们确实预计将面临来自一些公司的直接和日益激烈的竞争，这些公司也在寻求开发基于溶瘤病毒的癌症疗法，以及其他启动免疫系统的方法，包括新抗原疫苗接种。我们相信，我们成功竞争的能力，除其他外，将取决于我们的能力：

•尽快推进我国候选产品的开发；

•及时设计、招募患者并顺利完成适当的临床试验；

•我们的候选产品在第一个适应症和进一步的适应症中获得监管部门的批准；

•为我们的候选产品的开发和营销建立协作和伙伴关系；

•成功地将我们的候选产品商业化，包括向医生、保险公司和第三方付款人展示我们的候选产品相对于目前批准的疗法的安全性和有效性；

•从保险公司和其他付款人那里获得足够的保险；

•确保、维护和保护以创新为基础的知识产权；以及

•制造或以其他方式获得商业批量的未来产品并向市场销售。

制造业和供应商

我们已经建立了一支运营领导团队，我们相信他们在基于病毒的生物制品(包括溶瘤产品和基因治疗产品)的制造方面拥有丰富的经验，并在复杂生物制品的制造和灌装设施的建设、验证、运营和批准方面拥有丰富的经验。我们的团队已经为我们的候选产品开发了稳健和可重复的制造工艺。我们还在开发我们的候选产品，与其他一些溶瘤免疫疗法相比，我们的产品具有最大的实用性。

传统上，我们在欧洲的第三方合同制造商负责cGMP的制造和我们临床试验中使用的候选产品的填充。我们已经为我们的候选产品建立了原材料供应链，作为建立和鉴定我们自己的制造设施的过程的一部分，并打算根据需要达成商业供应、合作或类似协议，以继续运营我们临床试验的候选产品的内部制造，如果获得批准，将建立我们产品的商业供应。

我们位于马萨诸塞州弗雷明翰的约63,000平方英尺的制造工厂已全面投入运营。我们已经完成了从我们的第三方合同制造商转移RP1、RP2和RP3的制造过程。我们的弗雷明翰工厂生产的RP1、RP2和RP3与我们临床研究中使用的合同制造商材料的可比性分析已经完成。FDA和一些欧洲监管机构已经批准在正在进行的和未来的临床试验中使用Framingham生产的材料。我们计划运营我们的内部制造设施，以确保我们的候选产品可用于我们正在进行的和计划中的临床研究，如果获得批准，还将用于商业投放和供应。该设施的设计使我们能够生产足够的材料，以覆盖我们目前所有候选产品的完全全球商业化。该设施旨在使我们能够控制我们的产品和候选产品的供应链的关键方面。我们最近成功地完成了与FDA的C型会议，确认了我们在化学、制造和控制方面的一致，即CMC计划，以支持我们在2024年下半年提交的RP1的BLA。

通过建立我们自己的制造工厂，我们的目标是最大限度地减少或消除我们对合同制造组织的依赖，这些组织在商业规模上的能力通常有限，而且进行制造活动的准备时间很长。我们相信，控制整个制造过程将使我们能够减少商业生产的周期时间和商品成本，缩短我们开发管道中的新产品候选产品的总体时间，并帮助我们开发药物配方或介绍，以简化未来溶瘤免疫疗法的分发和/或管理。我们还相信，如果获得批准，拥有专门的制造设施将使我们能够优化商业规模的流程，并确保供应安全，以支持我们候选产品的市场推出和商业化。

销售和市场营销

我们的候选产品都没有获准销售。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算在美国自行将其商业化，并可能与其他地区的制药或生物技术合作伙伴合作。我们继续通过增加销售、营销、贸易和分销以及其他相关专业知识来建设我们的内部销售、营销和商业化能力。临床数据、我们候选产品的机会大小以及所需的商业基础设施的大小将影响我们的商业化计划和决策。

协作

BMS

2018年2月，我们与BMS签订了临床试验协作和供应协议。根据协议，BMS将免费向我们提供其抗PD-1疗法nivolumab，用于在我们正在进行的第一阶段1/2临床试验中与RP1结合使用。根据协议，我们将根据商定的方案赞助、资助和进行临床试验。BMS根据其知识产权授予了我们在临床试验中使用nivolumab的非独家、不可转让、免版税的许可(带有再许可的权利)，并同意免费提供nivolumab用于临床试验。双方将拥有临床试验中产生的研究数据，但仅与nivolumab有关的研究数据将仅属于BMS，或仅与RP1有关的研究数据将仅属于我们。2020年1月，这项协议扩大到覆盖另外125名抗PD-1失败的黑色素瘤患者。

除非提前终止，否则本协议将继续有效，直至（i）临床试验完成，（ii）所有相关临床试验数据已交付给双方，以及（iii）临床试验方案中设想的任何统计分析和生物分析完成或双方另行商定的任何分析。任何一方均可终止协议：（x）如果另一方未解决的重大违约行为，（y）如果另一方破产或处于破产程序中，或（z）出于安全原因。终止后，授予我们在临床试验中使用nivolumab的许可将终止。该协议包含此类性质交易惯用的陈述、保证、承诺和赔偿。

2019年4月，我们与BMS签订了一项单独的协议，条款与上述协议中所述的条款类似，根据该协议，BMS将免费提供nivolumab，用于我们的RP2与nivolumab联合进行的第一阶段临床试验。

再生

2018年5月，我们与Regeneron签订了主临床试验协作和供应协议。根据协议，我们同意与Regeneron进行一项或多项临床试验，将我们的候选产品与由Regeneron开发的抗PD-1疗法cymplimab结合使用，用于多种实体肿瘤类型。第一项于2018年6月达成协议，即我们正在进行的临床试验，测试RP1与cymplimab联合应用于CSCC患者的疗效。每项临床试验将根据商定的研究计划进行，该计划除其他外，将确定赞助商的名称和哪一方将管理特定研究，并包括方案、预算和临床义务时间表。

根据协议的条款，每一方都向另一方授予了各自知识产权的非排他性许可，并同意在每一种情况下，根据商定的研究计划的条款，提供履行各自义务所需的必要资源。本公司预计Regeneron不会进一步偿还与2018年6月的初步研究计划和CERPASS试验相关的任何费用。该协议包含此类交易惯常使用的陈述、保证、承诺和赔偿。该协议还包含某些基于时间的公约，这些公约限制我们就将我们的候选产品与抗PD-1疗法结合使用达成第三方安排，并限制Regeneron就使用西普利单抗与HSV-1病毒联合使用达成第三方安排，在每种情况下，用于治疗作为公约适用的临床试验的对象的肿瘤类型。除非在未来的研究计划中双方另有协议，否则这些公约仅适用于我们正在进行的CSCC第二阶段临床试验。

在下列情况下，本协议可由任何一方终止：(I)没有尚未完成最终研究报告的正在进行的研究计划，以及双方在交付最新的最终研究报告后的一段时间内没有签订额外临床试验的研究计划，或(Ii)在发生重大违约的情况下。

罗氏

2022年12月，我们与罗氏签订了一项主要临床试验合作和供应协议，涉及我们治疗结直肠癌和肝细胞癌的RP2和RP3计划。根据协议，两家公司打算在三线(即3L)CRC以及一线和二线(分别为1L和2L)肝细胞癌的30名患者队列信号发现研究中进行合作。在我们于2023年12月重新确定产品开发组合的优先顺序后，我们已与罗氏达成协议，终止与CRC的合作，并仅使用RP2在肝细胞癌中推行2L队列。罗氏已经表达了继续为肝癌2L队列提供其目前批准的药物阿特唑单抗和贝伐单抗的意图，但在我们重新确定优先顺序后，不太可能分担成本。我们正在与罗氏讨论修改我们的RP2和RP3开发计划后修改这些协议的事宜。根据初步协议的条款，我们保留运营临床试验的责任，以及保留我们候选产品的开发和商业化的所有权利。本协议可由任何一方提前六十天书面通知另一方终止。

Incell

2023年7月，我们与Incell公司签订了临床试验合作和供应协议。根据协议，两家公司预计将在一项信号发现研究中进行合作，在该研究中，Incell将启动和赞助INCB99280(口服PD-L1抑制剂)和RP1的临床试验，在新辅助治疗环境中对大约40名患有不可切除的高风险CSCC的患者进行试验。根据协议条款，我们将向Incell提供用于研究的RP1，并与Incell平分研究费用。任何一方在以下情况下均可终止协议：(I)重大违约未在30天内合理纠正；(Ii)其临床候选药物的开发中断；(Iii)另一方的不道德或非法商业行为；或(Iv)如果双方在协议生效之日起90天内未就协议或预算达成一致。此外，公司可以在不适当或不安全地使用RP1时终止协议

产品候选。截至2024年3月31日，我们和Incell尚未就协议或预算达成一致。然而，我们和Incell继续讨论一项潜在的协议，双方都没有根据上文第(Iv)款所述的终止权触发协议的终止。双方正在评估潜在的合作努力，等待CERPASS进一步读出RP1的数据，结合cymplimab和Incell候选产品INCB99280的额外数据。

监管事项

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的生物制药产品的研究、开发、测试、批准、制造、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行广泛监管。此外，参加医疗补助和医疗保险的生物制药产品制造商被要求遵守强制性的价格报告、折扣和回扣要求。在美国和外国获得监管批准的程序，以及遵守适用的法规和条例，都需要花费大量的时间和财力。监管要求也在不断演变。例如，FDA和其他国家的政府当局已经发布了越来越多的关于各种监管事项的指导文件，包括那些专门针对细胞和基因治疗开发的文件。虽然FDA的指南没有约束力，但它确实提供了FDA目前的解释和方法。

FDA和欧盟法规

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法案(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

•按照良好的实验室实践或GLP法规完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；

•向FDA提交研究用新药申请或IND，该申请必须在美国临床试验地点开始人体临床试验之前生效；

•在启动每个临床试验之前，由机构审查委员会或IRB对每个临床地点或中心进行批准；

•根据良好的临床实践或GCP进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的候选产品的安全性、纯度和效力；

•开发和维护生产工艺，以确保候选产品的特性、强度、质量、纯度和效力；

•编制并向FDA提交BLA;

•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

•令人满意地完成FDA对生产产品的一个或多个制造设施的检查或远程监管评估，以评估对当前良好制造实践或cGMP的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持治疗药物的身份、强度、质量、纯度和效力，以及令人满意地完成FDA对选定临床地点和选定临床研究人员的检查或远程监管评估，以确定GCP遵从性；以及

•FDA对BLA的审查和批准，以允许特定适应症的商业营销。

在欧盟和其他监管制度发达的国家，这一过程大体上是可以比较的。

临床前研究和IND提交

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。满足FDA和其他国家监管机构的上市前审批要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。临床前研究包括化学、药理、毒性和产品配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究一般必须按照全球合作伙伴关系进行。在开始在美国或其他国家的候选产品的研究地点进行第一次临床试验之前，IND赞助商必须将临床前试验和临床前文献的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床研究方案等提交给FDA，作为IND(或其他国家的类似产品)的一部分。额外的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可在IND提交后继续进行。

IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全问题或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不遵守规定，FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床暂停。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND。

临床试验

临床试验涉及根据联邦法规和GCP要求，在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及IRB对该研究的审查和批准。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。临床试验是在详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数、评价有效性标准和统计分析计划等内容的方案下进行的。作为IND的一部分，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改必须提交给FDA。赞助商还将被要求向FDA提供多样性行动计划。此外，参与临床试验的每个研究地点的IRB或中央IRB必须在该研究地点开始研究之前审查和批准任何临床试验的计划、知情同意书和与研究对象的通信。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的好处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督该试验。如果一项研究涉及儿童，还必须考虑特殊的临床试验伦理因素。一旦IND生效，每个新的临床方案和对该方案的任何修改都必须添加到IND中供FDA审查，并提交IRB审批。如果一个候选产品正在接受多个预期适应症的调查，可能还需要单独的IND。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。如果IRB未能遵守IRB的要求，或者如果试验对受试者造成了意想不到的严重伤害，IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验。FDA或IRB也可以对临床试验的进行施加条件。临床试验赞助商也可能因为受试者面临的风险、缺乏有利的结果或业务优先事项的变化而选择停止临床试验。

有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其临床试验网站上公开传播。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的制造商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大访问请求的请求。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据监测委员会或DMC，该委员会定期审查积累的数据，并就试验的持续安全性向研究赞助商提供建议。该小组还可以审查中期数据，以评估临床试验的持续有效性和科学价值。该小组在临床试验期间获得对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或基于其他理由(如没有显示疗效)，可以建议赞助商停止临床试验。

此外，涉及重组和合成核酸分子的某些研究受到机构生物安全委员会(IBCs)的审查，该委员会根据国家卫生研究院涉及重组或合成核酸分子的研究指南进行审查。

用于进行人体临床试验的研究用生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的调查性生物制品和活性成分也受到FDA的监管。此外，调查产品在美国以外的出口须受接受国的监管要求以及《美国出口管制条例》下的美国出口要求的约束。

一般来说，为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，可能会分开，也可能会合并。

•第一阶段 - 试验最初在健康的人类志愿者或患有目标疾病或疾病的受试者中进行，并测试候选产品的安全性、剂量耐受性、构效关系、作用机制、

吸收、新陈代谢、分配和排泄。如果可能，也可以使用第一阶段试验来获得候选产品的活性的初步指示。

•第二阶段 - 试验在患有特定疾病或状况的有限受试者人群中进行，以评估候选产品对特定适应症的有效性，确定最佳剂量、剂量耐受性和时间表、可能的不良影响和安全风险，以及安全的扩展证据。

•阶段3 - 这些充分和良好控制的临床试验在扩大的受试者群体中进行，通常在地理上分散的临床试验地点进行，以产生足够的数据来提供产品临床有效性和安全性的统计上重要的证据供批准，建立产品的总体风险效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。通常，FDA需要两个第三阶段试验才能获得产品批准。然而，在某些有限的情况下，批准可能是基于一项充分和良好控制的临床试验加上确证证据，或一项没有确证证据的大型多中心试验。

其他类型的数据也可能有助于支持BLA，例如患者体验数据和真实世界的证据。真实世界的证据也可以用来辅助临床试验设计。对于通过补充BLAS寻求的适当适应症，数据摘要可以提供营销应用支持。对于旨在解决患有严重或危及生命的罕见疾病或疾病的一个或多个患者亚组中未满足的医疗需求的基因靶向产品和变异蛋白靶向产品，FDA可允许赞助商依赖赞助商先前开发的或赞助商有权参考的数据和信息，这些数据和信息是为支持批准的产品申请而提交的，该产品采用或使用与申请标的的产品相同或相似的基因靶向技术，或与申请标的产品相同或使用相同的变异蛋白靶向药物。最近，建立了一项计划，根据该计划，被纳入或被批准的药物或生物制品利用的平台技术可以被指定为平台技术，前提是满足某些条件，在这种情况下，可以加快使用这种技术的后续产品的开发和批准。

此外，在某些情况下，研究用生物制药候选产品的制造商和赞助商可以向临床试验之外的某些符合条件的患者提供获取候选产品的机会。例如，根据FDA的扩大准入计划，在FDA批准并符合某些要求的情况下，赞助商可以向患有严重或立即危及生命的疾病或没有可比或令人满意的替代疗法的患者提供获得候选产品的机会，前提是潜在的患者利益证明风险是合理的，根据要治疗的疾病或状况，风险并不是不合理的，并且为所请求的用途提供候选产品不会干扰临床调查。扩大准入的具体标准和要求取决于扩大准入患者的数量。扩大准入计划的发起人和调查人员仍必须遵守FDA的临床试验指南，并受受试者保护规定的约束。美国的联邦和州法律，也被称为审判权法律，也建立了一个单独的机制，通过这个机制，某些患有危及生命的疾病或状况的患者，如果已经用尽了所有批准的治疗方案，并且无法参与临床试验，可以请求获得已经完成第一阶段临床试验的研究候选产品。虽然根据试用权利法律，患者必须满足某些标准才有资格获得候选产品，但这些法律并不要求FDA批准候选产品的使用，也不要求遵守FDA的大多数临床试验法规。

FDA还可能要求或公司可能在产品获得批准后对同一适应症进行额外的临床试验，以进一步评估该产品的安全性和有效性，并确保收集具有人口代表性的数据。这些所谓的第四阶段试验可能会成为批准后需要满足的条件。第四阶段试验的结果可以证实或反驳候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

关于在英国进行的临床试验，以及将在其他国家进行试验以期获得药品和保健品监管机构(MHRA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的营销授权，有大致相同的GLP、GCP、cGMP和道德批准要求。在欧盟，这些规则是以法规的形式纪念的，这些法规可以在所有欧盟成员国直接执行，或者只能在全国范围内执行的指令。然而，这些规则的执行是由进行试验的监管机构进行的，即英国的MHRA。随着英国于2021年1月全面脱离欧盟，英国不在欧盟的覆盖范围内

自2022年1月起生效的临床试验条例，其中除其他外引入了一个门户网站来简化跨境试验申请，并转而遵守与之前2001年欧盟临床试验条例相当的规则。

组合产品

如果生物产品打算与医疗器械(如输送装置)一起使用，则可将其作为组合产品进行监管。在这种情况下，必须证明同时使用两种产品(即生物制品和装置)对于拟议的预期用途是安全和有效的，并且两种产品的标签必须反映它们的组合用途。在某些情况下，设备部件可能需要单独的上市前提交；例如，当设备部件打算与多种疗法一起使用时。使用研究设备的临床研究的赞助商必须遵守FDA的研究设备豁免规定。一旦获得批准或批准，提交设备部件(或组合产品提交，如果两个部件都包含在一份上市前提交文件中)的赞助商将需要遵守FDA的上市后设备要求，包括设施注册、设备清单、设备标签、唯一设备识别符、质量体系法规、医疗设备报告以及纠正和移除报告。在欧盟，对药物-器械组合有具体的质量要求。

BLA提交、FDA审查和上市批准

假设成功完成所需的临床和临床前测试，产品开发的结果，包括化学、制造和对照、非临床研究和临床试验结果，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现，都将与拟议的标签一起提交给FDA，作为BLA的一部分，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳可观的应用程序使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。免除申请用户费用的一个依据是，如果申请人雇用的员工少于500人，包括附属公司的员工，申请人没有已被引入或交付州际商务的产品的经批准的营销申请，并且申请人包括其附属公司正在提交其第一个营销申请。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，针对新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的BLA或补充BLA必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。此外，根据2017年FDA重新授权法案，对于针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点的成人癌症治疗候选产品的申请，赞助商必须在申请时提交分子靶向儿科癌症研究的报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

FDA还可能要求提交REMS，以确保生物的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，FDA也可能要求进行REMS，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保生物制剂的好处大于风险。

一旦FDA收到申请，它有60天的时间审查BLA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查，然后才接受提交申请。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA设定了审查目标，即在首次审查BLA的60天申请之日起10个月内完成对90%的申请的审查。FDA并不总是满足其提交BLA的PDUFA目标日期，如果FDA要求或赞助商以其他方式提供关于提交的额外信息或澄清，审查过程可能会延长。

FDA还可能将某些申请提交给咨询委员会。咨询委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，有时可能包括患者，他们审查、评估和提出建议。

关于申请是否应该获得批准，以及在什么条件下。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定产品是否安全、纯净和有效，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、效力和纯度。在批准BLA之前，FDA通常会检查或对生产产品的一个或多个设施进行远程监管评估，称为批准前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA将检查或对一个或多个临床试验地点进行远程监管评估，以确保符合GCP。

在评估了BLA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布一份批准信，或者在某些情况下，发布一份完整的回复信，或CRL。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准，并描述了FDA在BLA中确定的所有具体缺陷。CRL通常包含必须满足的特定条件的声明，以确保BLA的最终批准，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。如果发出CRL，申请人可以：重新提交BLA，解决信件中确定的所有不足之处；撤回申请；或请求有机会进行听证。FDA的目标是在重新提交日期的两个月或六个月内审查90%的申请重新提交，具体取决于重新提交的类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症或使用人群，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以在产品商业化后监控该产品，或施加其他条件，包括在REMS下的分销限制或其他风险管理机制，这可能对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA也可以撤回产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

虽然没有直接等同于生物制品的单独路线，但大致相同的要求和控制同样适用于向欧洲联盟内的欧洲药品管理局提交儿科试验和销售授权申请，以及在批准后持有此类销售授权，包括附加条件。

FDA的其他加速审查和批准计划

FDA的快速通道、优先审查、加速批准和突破性治疗计划是该机构旨在促进和加快产品开发和批准的特殊计划和途径。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足未得到满足的医疗需求的潜力，则可能有资格获得快速通道认证。如果赞助商申请并获得快速通道指定，指定的候选产品可能有资格在申请完成之前获得更频繁的FDA互动以及对申请部分的滚动审查。要获得滚动审查的资格，申请人必须提供完整申请的提交时间表，并且FDA必须批准该时间表。在FDA开始对滚动提交的申请进行审查之前，还必须支付使用费。

优先审查可能适用于用于治疗严重疾病的候选产品，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。如果产品接受优先审查，FDA的PDUFA审查目标将缩短至FDA接受BLA后的六个月，而不是标准的十个月审查。

符合FDA加速审批途径的候选产品是那些旨在治疗严重或危及生命的疾病的产品，这些疾病比现有治疗方法更能为患者提供有意义的治疗益处。根据这一途径，FDA可以根据充分和受控的临床试验来批准营销申请，这些试验评估了候选产品对替代终点的影响，该终点是合理地可能预测临床益处的终点，或者产品对临床终点的影响可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，可以合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响。在加速审批途径下获得批准的产品必须完成第四阶段临床试验，以证明该产品的临床益处。在批准加速批准产品的日期之前，FDA必须具体说明所需的批准后研究的条件，包括登记目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。FDA也可能，而且经常这样做，要求在FDA批准产品加速审批之前开始验证性的第4阶段研究。如果4期研究在申请上市时不够深入，FDA可以出具完整的回复信，而不是批准该产品。所需的第4阶段验证性研究的进展报告必须在批准后每180天提交给FDA。如果验证性的第4阶段研究未能验证该产品的临床益处，FDA可能会通过法定的简化程序撤回对该申请的批准。未进行所需的第四阶段验证性研究或未尽职进行此类研究，以及未提交所需的最新报告，赞助商将受到处罚。在加速审批途径下批准的药物或生物的宣传材料必须经过FDA的事先审查。

第三个可能可用的计划是突破性治疗计划，该计划适用于旨在单独或与一个或多个其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。突破性治疗产品可能最早在第一阶段临床试验时就有资格获得FDA对开发计划的密集指导，FDA组织承诺让高级经理和经验丰富的审查和监管管理人员参与主动协作、主动和跨学科的审查，以及营销应用滚动审查。

如果不再符合适用的资格标准，FDA的指定可能会被撤销。

生物仿制药与排他性

《生物制品竞争与创新法》(BPCIA)为那些被证明与FDA许可的参考生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求与参考产品高度相似，尽管临床非活性成分有微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床试验来证明，无需FDA的豁免。参比产品和生物相似产品在作用机制、使用条件(尽管生物相似产品的适应症可能比其参比产品少)、给药途径、剂型和强度方面必须没有区别。如果生物相似产品满足较高的障碍，证明它可以产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物相似产品和参考生物产品可以在先前给药后交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物的有效性降低的风险，则生物相似产品可被视为可与先前批准的产品互换。FDA已经发布了一些指导文件，概述了其审查和批准生物仿制药的方法，包括关于证明可互换性的指导文件，以及对低于所有参考产品许可使用条件的生物相似和可互换产品的许可。

参考生物产品自第一次获得许可之日起给予12年的排他性，自参考产品获得许可之日起四年内不得提交生物类似物申请，自参考产品获得许可之日起8年内不得批准生物类似物的申请。但是，对已批准的BLA的某些更改和补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的后续申请，不符合12年排他期的条件。PHSA还包括保护具有专利保护的参考产品的条款。生物相似产品发起人和参考产品发起人可以交换某些专利和产品信息，以确定是否应该对专利提出法律挑战。根据围绕交换的信息的谈判结果，参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。生物相似的申请人也可以提起诉讼，要求对该专利作出宣告性判决。

FDA维护着一个公开可用的授权生物制品在线数据库，通常被称为“紫皮书”。《紫色手册》列出了产品名称、许可日期和适用的专营期。此外，根据允许生物产品专利透明度的法规，在生物相似产品和参考产品赞助商之间交换专利信息后，参考产品赞助商必须向FDA提供专利信息和专利到期日。这一信息随后会发表在《紫皮书》上。

在欧盟，数据独占期为10年(或重大新指征的数据独占期为11年)，因此那些寻求销售生物仿制药的人在产品首次在欧盟上市后的8年内不能在简化的基础上申请营销授权，也不能在产品首次上市后的10年或11年内将其投放市场，尽管欧盟已经提议立法减少这些排他性期限。

如果获得批准，生物制品也有资格获得美国专利期的恢复。如果及时提出申请，如果获得批准，专利期限恢复将以前未延长的单一未到期专利的专利寿命延长最多五年。自产品批准之日起，延长的专利总寿命也不能超过14年。根据之前的限制，延期的时间是从IND生效日期到首次提交完整营销申请的时间的一半，以及从完整营销申请提交到其批准的所有时间。这一期限也可以缩短申请人没有尽职调查的任何时间。

在欧盟，补充保护证书或SPC同样可以将专利期限延长最多五年。如果SPC涉及已根据儿科调查计划提交数据的医药产品，则可以再延长六个月。

为了增加生物产品市场的竞争，国会、行政部门和FDA已经采取了一定的立法和监管措施。例如，已经提出并实施了便利产品进口的措施。此外，2020年《进一步综合拨款法》包括规定，经批准的生物产品的赞助商，包括那些受REMS约束的生物产品的发起人，应在规定的时限内、以足够的数量和在商业上合理的市场条件下，向开发生物相似产品的人提供经批准的产品样本。如果不这样做，经批准的产品赞助商将面临民事诉讼、处罚以及律师费和民事诉讼费用的责任。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何产品均须受FDA普遍和持续的监管，其中包括与制造、记录保存和报告相关的要求，包括不良经验报告、偏差报告、短缺报告、风险管理计划、供应链安全、定期报告、产品分销、广告、营销、促销、某些电子记录和签名，以及作为批准条件施加的批准后义务，例如第四阶段临床试验、REMS和监督，以评估商业化后的安全性和有效性。

批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，均须事先得到FDA的通知或审查和批准。对于批准的产品，还有持续的年度计划使用费要求。此外，制造商和参与生产和分销批准的治疗药物的其他实体必须向FDA和某些州机构注册其机构，列出其产品，并接受FDA和这些州机构对cGMP和其他要求的定期宣布和突击检查或远程监管评估，这些要求对赞助商和第三方制造商施加了某些程序和文件要求。必须提交给FDA的有关制成品的信息通过冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE)扩大，包括前一年生产的药品数量。制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品审批，要求修改标签或要求产品召回，以及其他行动。许多州还对药品样品和商业产品的分配进行了监管。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和规范的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能做出与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性、纯度和效力相关的声明。所有促销和广告声明必须进一步真实、无误导性、充分证实，并必须包含产品利益和风险信息之间的公平平衡。最近，FDA在广告和促销领域采取了一些行动，包括发布关于直接向消费者发布广告的风险和功效披露的最终规则和指南，以及关于传播有关经批准产品的标签外科学信息的指南。医生在其独立的专业医疗判断中，可以为未经批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，并且与经

美国食品和药物管理局。然而，生物制药公司被要求仅针对经批准的适应症并根据经批准的标签的规定来宣传其产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括但不限于根据FDCA和虚假索赔法案进行的刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、公司诚信协议下的强制性合规计划、暂停和禁止政府合同，以及拒绝根据现有政府合同下达命令。

此外，《药品质量和安全法》对生物制药产品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，制造商被要求向产品所有权转移到的个人和实体提供有关产品的某些信息，被要求在产品上贴上产品标识，并被要求保留有关产品的某些记录。制造商向后续产品所有者的信息传输也将被要求以电子方式完成，并将被要求通过可互操作的系统在包装级别进行交换(虽然这一要求将于2023年11月生效，但FDA表示，在2024年11月27日之前，它不打算采取行动执行可互操作的、电子的、包装级别的产品跟踪要求)。制造商还必须核实制造商产品的购买者是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有产品调查、检疫、处置和通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，这些产品会导致严重的健康后果或对人类造成死亡，以及作为欺诈交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。通过这项立法，对生物制药产品供应链中的其他公司，如分销商和分销商，也施加了类似的要求。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告，包括年度报告和偏差报告。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或贴标签、提供更正信息、施加上市后要求，包括需要进行额外测试、根据REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、暂停和取消政府合同的资格、拒绝现有政府合同下的订单。排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，并导致不利宣传，以及其他不利后果。

FDA批准后的要求正在不断演变。例如，2020年3月，美国国会通过了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，其中包括关于FDA药品短缺和生产量报告要求的各种条款，以及关于供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。作为CARE法案实施的一部分，FDA发布了关于报告药品生产量的指导意见，这将需要药品制造商做出额外的行政努力。近年来，美国国会和总裁都采取了行动，鼓励使用国内药品供应商，目前也有立法建议限制使用某些中国“令人担忧的生物技术公司”提供的设备和服务。

大致相同的要求、控制和制裁同样适用于欧洲联盟法律规定并由欧洲联盟国家监管当局执行的医药产品的供应、质量保证、制造、标签、广告、药物警戒和追踪。

对生物制品和肿瘤学项目的额外控制

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商向FDA提交每批产品的样品，以及一份显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次供制造商分销。

此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。还有一些额外的标准适用于溶瘤病毒产品。FDA已经就该机构在产品开发过程中考虑的因素发布了各种适用的指导文件，包括但不限于临床前评估；化学制造和控制；以及长期患者和临床研究对象的随访和监管报告。在欧盟，虽然没有直接等同于生物制品的单独路线，但EMA发布了关于生物医药产品的科学指南，并对生物制品和血浆衍生产品的标准通用技术文件结构进行了修改。

关于肿瘤学候选产品，FDA还建立了一些不同的项目，旨在解决肿瘤学开发的不同方面。例如，FDA的优化项目是FDA改革剂量优化和选择的一项倡议。该项目旨在鼓励药品赞助商潜在地开发用于早期临床环境的产品，而不是用于接受过多种不同先前疗法的患者的治疗。项目确认是FDA的第三项倡议，旨在提高与加速审批产品相关的结果的透明度。

欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

我们的商业活动，包括但不限于，研究、销售、促销、分销、医学教育以及产品批准后的其他活动，将受到除FDA之外的许多美国联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生与公共服务部及其各个部门，包括医疗保险和医疗补助服务中心，或CMS和卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部以及州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多医疗保健法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规，如下所述，以及州和联邦消费者保护法和不正当竞争法。

除其他事项外，监管营销实践、教育计划、定价政策以及与医疗保健提供者或其他实体的关系的联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或订单的回报，或将其转介给另一人以提供或安排提供根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于生物制药制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排，以及通过药房提供的免费试验和入门处方。有一定的法定例外和监管避风港，可以保护一些常见的活动免受起诉。卫生和公众服务部最近颁布了一项规定，分两个阶段生效。首先，该规定将有限类别的(A)联邦医疗保险(Medicare)D部分或联邦医疗补助管理保健组织(Medicaid Managed Care Organization)计划发起人的PBM回扣或其他降价排除在外，这些类别反映在销售点降价和(B)PBM服务费上。其次，该规定明确规定，根据Medicare第D部分向计划发起人提供的回扣，无论是直接向Medicare Part D下的计划发起人提供回扣，还是通过药房福利经理间接回扣，都不会受到反回扣折扣安全港的保护。最近的立法将上述规定的实施推迟到2032年1月1日。例外和避风港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，包括购买联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了该法规。ACA修改了反回扣法规下的意图要求，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA还规定，违反联邦反回扣法规的行为是政府或举报人断言，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，因这种违规行为而产生的对物品或服务的付款索赔构成虚假或欺诈性索赔的理由。

除其他事项外，联邦民事虚假索赔法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府的虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。《民事虚假索赔法》被用来

在回扣和其他不正当推荐的基础上主张责任，不正确地报告政府定价指标，如最佳价格或平均制造商价格，在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号，在产品标签上不当宣传未经FDA明确批准的标签外用途，以及关于产品、合同要求和提供的服务的失实陈述的指控。此外，私人付款人还提起了后续诉讼，指控他们欺诈性地歪曲事实。根据《民事虚假申报法》，欺诈意图不是确定责任的必要条件。《民事虚假申报法》诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“Qui-tam”诉讼。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。《民事虚假索赔法》规定，对每一项虚假索赔，如发票或药房索赔，给予三倍的损害赔偿和民事处罚，总计可达数亿美元。出于这些原因，自2004年以来，《虚假索赔法》针对生物制药公司的民事诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起重大的民事和刑事和解，涉及某些销售行为和推广标签外用途，和解金额高达30亿美元。民事虚假索赔法案可能进一步要求已知的Medicare或Medicaid多付款项在发现多付款项后60天内未退还，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的。此外，违反民事虚假申报法的判决可能导致被排除在参加联邦医疗保健计划之外，暂停和取消政府合同的资格，并拒绝根据现有政府合同下达命令。

政府可根据《刑事虚假申报法》进一步起诉构成虚假申索的行为。《刑事虚假申报法》禁止在明知虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔。与民事虚假索赔法不同，刑事虚假索赔法要求提供提交虚假索赔的意图证据。

民事罚款法规是另一个可能的法规，根据该法规，生物制药公司可能会受到强制执行。除其他事项外，民事罚款法规对任何被确定故意向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道是为未如所声称的那样提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。

处方疗法的付款或报销，包括但不限于由Medicaid或Medicare支付或报销，要求制造商向CMS提交经认证的定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款，以及某些疗法的医疗补助支付率。医疗补助药品退税法规还规定了通胀处罚，最近的立法变化取消了限制这些医疗补助处罚幅度的上限，并取消了适用于联邦医疗保险计划的新通胀处罚的实施。除了医疗补助的法定退税外，各州还被授权就其处方中包括的药品的补充退税进行谈判。对于根据联邦医疗保险B部分支付的治疗药物，制造商还必须计算和报告他们的平均销售价格，该价格用于确定联邦医疗保险B部分的支付率。对于根据BLA(包括生物仿制药)或NDA批准的产品，退伍军人医疗法案(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人事务部(VA)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造商价格，用于确定可向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格，或FCP。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付时，对零售药店分发的治疗药物提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会产生无意中向政府提交虚假信息的风险，并可能导致FCA承担责任。

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保疗法制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保疗法必须出售给FCP的某些联邦机构。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规(例如，联邦采购条例)，包括提交商业销售和定价信息以及证明符合《贸易协定法》，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的制造商同意根据制造商报告的医疗补助定价信息，向340B计划下的某些公共卫生服务受赠者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。340B计划拥有自己的监管权力，可以对不遵守规定的行为实施制裁，并裁决采购实体对制造商提出的多收费用索赔。

经修订的1996年联邦健康保险流通和问责法案（HIPAA）还制定了联邦刑事法规，禁止故意执行或试图执行欺诈计划或通过虚假或欺诈借口、陈述或承诺等方式获取任何资金或财产。医疗保健福利计划，无论付款人是公共还是私人，在与医疗保健福利的交付或支付有关的情况下，故意贪污或盗窃医疗保健福利计划，故意阻碍对医疗保健犯罪的刑事调查，故意故意

伪造、隐瞒、掩盖与医疗保健事项有关的医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。

根据联邦医生支付阳光法案及其实施条例，在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以支付的生物制品制造商必须向CMS提交年度报告，说明向承保接受者支付的款项和其他价值转移或应承保接受者的要求进行的其他价值转移，接受者包括但不限于医生、医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。临床试验的某些付款包括在本法的范围内。CMS将报告的信息公之于众。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《经济和临床健康信息技术法案》或《HITECH法案》修订的HIPAA及其各自的实施条例对覆盖的实体提出了与隐私、安全和某些可单独识别的健康信息(称为受保护的健康信息)的传输有关的要求。除其他事项外，HITECH法案通过其实施条例，使HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为为HIPAA监管的职能或活动代表覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH法案还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。HIPAA对出于研究目的使用和披露受保护的健康信息提出了某些隐私要求，这将影响我们进行临床试验的方式。此外，其他联邦和州法律，如《加州消费者隐私法》，可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能不会先发制人，从而使合规工作复杂化。例如，某些州，如华盛顿州、内华达州和康涅狄格州，已经针对不受HIPAA管辖的受保护的健康信息的健康数据颁布了新的隐私法。

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。某些州的法律也对制造商使用处方者识别数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销做法施加限制；或要求制造商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。最近，各州已经颁布或正在考虑立法，旨在使药品价格更加透明，并阻止价格大幅上涨。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、企业诚信协议、暂停和取消政府合同、拒绝根据现有政府合同订购订单、声誉损害、利润减少和未来收益，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。在欧盟，数据隐私法通常被认为比适用于美国的法律更严格，并包括将个人数据从欧盟转移到美国的具体要求，以确保欧盟的数据隐私标准将适用于此类数据。

承保范围和一般报销

我们候选产品的商业成功以及我们成功地将任何经批准的候选产品商业化的能力将部分取决于联邦和州一级的政府付款人计划，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。政府当局、私人健康保险公司和其他

组织通常决定他们将支付哪些治疗费用，并建立医疗保健的报销水平。Medicare是一项由联邦政府资助的计划，由CMS通过当地财政中介机构和承运人管理，负责管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。医疗补助是一项针对某些类别的患者的保险计划，这些患者的收入和资产低于州规定的水平，而且在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定，包括补充回扣计划，将覆盖范围限制在州首选药物清单上的疗法。同样，政府法律和法规为参加州交流和Tricare的医疗计划(军事人员、退休人员和相关受益人的医疗保健计划)的处方疗法覆盖范围设定了参数。一些州还为没有资格参加联邦计划的个人设立了药房援助计划。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划等为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。

在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法的价格，这往往导致平均销售价格低于正常情况下的销售价格，有时甚至低于提供商的采购成本。在美国，政府和私人医疗计划利用承保范围确定来利用制造商的回扣来降低计划的净成本也是很常见的。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买，并降低了制造商销售处方疗法的变现。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定治疗产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品，或者可能会征收高额共同支付金额以影响患者的选择。第三方付款人还通过要求事先授权或施加其他配药限制来控制成本，例如但不限于在覆盖某些产品之前进行阶梯式编辑，以及通过扩大治疗类别以增加竞争。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。在缺乏临床差异的情况下，第三方付款人可能会将产品视为治疗上等效的产品，并根据净成本做出处方决定。为了降低处方成本，制造商经常将处方价格的一部分返还给第三方付款人。最近，购买者和第三方付款人开始关注新疗法的价值，并寻求以绩效指标的实现为基础的价格协议。

联邦计划还通过对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买实施强制性最高价格，以及对联邦医疗补助和Tricare支付的零售药房处方强制回扣来实施价格控制。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对在产品生命周期内商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款。所有这些条件都会影响变现和投资回报。

私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。此外，许多政府计划作为参与条件，强制要求制造商提供固定折扣或回扣，无论其地位或用途如何，然后依靠市场竞争实现进一步降价，这可能会极大地减少销售的变现。

此外，美国对受控医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、生物制药覆盖和报销政策以及总体定价等相关的政府法律法规。根据病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由医疗保健、管理型医疗保健、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由政府卫生行政当局报销，例如但不限于联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人。

由于上述原因，我们可能需要进行昂贵的药物经济学和/或健康技术评估研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及

获得FDA和EMA的批准。我们的候选产品可能不被认为是医疗必要的或具有成本效益的，或者确保保险所需的返点和百分比可能无法产生足够的成本利润率。

此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在治疗开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法或监管提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

欧洲缺乏对定价和补偿制度的任何实质性协调，包括卫生技术评估，这意味着需要与每个成员国的有关当局进行单独的谈判，并可能包括与付款人的各种风险分担协议。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管提案，旨在以可能影响我们销售产品盈利能力的方式改变医疗保健系统。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的变革，以控制医疗成本、提高质量和扩大医疗服务的覆盖范围。在美国，生物制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响，例如但不限于，《降低通货膨胀法》和《贝赫-多尔法案引入了权利扩张。

例如，2020年11月27日，CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国支付模式，根据该模式，某些联邦医疗保险B部分药物和生物制品的报销将基于反映人均国内生产总值调整(GDP调整后)价格的价格，该价格是经济合作与发展组织(OECD)任何非美国成员国中人均GDP至少为美国人均GDP的60%的最低价格。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。这一规定现在已经被废除，但最近的立法提案中也描述了类似的计划。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗立法和改革的不利影响。

此外，ACA扩大了医疗保险的获取范围，试图减少或限制医疗支出的增长，加强了针对欺诈和滥用的补救措施，增加了医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗保健行业征收新的税费，并实施了额外的医疗政策改革。该法律扩大了医疗补助计划的资格标准和强制性资格类别，从而潜在地增加了销售量和制造商的医疗补助回扣责任。该法律还扩大了340B折扣计划，通过扩大该计划下有资格购买的实体类别，强制向某些医院、社区中心和其他符合条件的提供者提供折扣。此外，ACA授权对违反340B定价要求的行为进行民事罚款，实施这一权力的规定于2019年1月1日起生效。出于报告目的，ACA修订了“平均制造商价格”或AMP的定义，这通常增加了对各州的医疗补助回扣金额，并为非零售门诊提供的某些类别的管理疗法创建了单独的AMP。该法律还将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向登记在医疗补助管理保健组织中的患者分发的涵盖疗法，并增加了根据医疗补助药品回扣计划制造商必须支付的法定最低回扣。对AMP定义和医疗补助返点公式的修订可能会产生进一步的影响，增加所需的340B折扣。此外，ACA要求承保疗法的制造商支付强制性Medicare Part-D承保缺口回扣，2018年两党预算法案将医疗保险Part-D患者在承保缺口期间收取的药房费用的所需比例提高到70%。最后，ACA向生产或进口品牌处方治疗产品的公司征收高额年费。通过ACA和其他方式，还颁布了大量影响合规性的新条款，包括报告治疗样本分布，这可能需要我们修改我们与医疗从业者的业务做法。尽管ACA最近被修订以废除个人保险强制要求，废除和取代部分法律的努力可能会继续，但生物药品定价的压力，特别是在联邦医疗保险计划下，可能会继续，并可能增加我们的监管负担和运营成本。此外，在接下来的几年里，政府医疗保健计划可能会做出额外的改变，这可能会对我们的候选产品的成功产生重大影响。

生物制药的成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，生物制药行业将面临定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织的影响力越来越大以及其他立法提案。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。

一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备或疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采用这些建议可能会对我们为候选产品获得足够价格的能力产生重大不利影响。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。修订后的2011年预算控制法案设立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。赤字削减联合特别委员会未能实现2013年至2021年期间至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额最高减少2%。2018年的两党预算法案保留了联邦预算的2%的医疗保险支出自动减支，目前这一削减已延长至2030年。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，这可能会对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会进一步限制我们能够向我们的候选产品收取的价格或可获得的报销金额，如果获得批准并商业化的话。两党预算法案还将联邦医疗保险D部分覆盖缺口中的制造商对处方药成本的责任扩大到生物仿制药，此前生物仿制药是免税的。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党、候选人或国际组织代表支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务或获得不正当利益。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守账簿和记录以及会计控制条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国境外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、合规监督员的监督、暂停和取消政府合同的资格，以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。

可以说，其他外国反腐制度的适用范围也更广。例如，英国《2010年反贿赂法》适用于与任何处于信任地位的决策者进行交易，无论是私营部门还是公共部门。

我们的某些目标适应症的背景

以下是我们目前打算对我们的候选产品进行的某些目标适应症的描述。

黑色素瘤

黑色素瘤是一种皮肤癌，其特征是皮肤中产生色素的细胞(黑素细胞)不受控制地生长。转移性黑色素瘤是这种疾病最致命的形式，当癌症从皮肤表面扩散到其他器官时就会发生。在过去的30年里，黑色素瘤的发病率一直在稳步上升。在美国，2018年估计发生了91270例新诊断的黑色素瘤病例和9320多例相关死亡病例。世界卫生组织估计，在全球范围内，到2035年，黑色素瘤发病率将达到424,102人，相关死亡人数为94,308人。黑色素瘤在早期阶段基本上是可以治愈的；然而，如果累及区域淋巴结，存活率大约会减半。

实体器官移植皮肤癌

接受器官移植的人在移植后患皮肤癌的风险要高得多，高出50倍以上。这些患者还接受了慢性免疫抑制治疗，以降低他们的免疫系统对移植排斥反应的风险。对于这些患者来说，基于抗PD-1/L1的癌症治疗方案被批准和/或用于其他皮肤癌环境的风险更大，移植排斥反应的风险很高，有可能使这些患者没有许多治疗方案。在美国，移植比率在过去8年里增加了大约50%，估计有1500名患有可寻址皮肤癌的实体器官移植患者。

非黑色素瘤皮肤癌

非黑色素瘤皮肤癌，或NMSC，是一种常见的癌症类型，主要发生在皮肤白皙的人群中。大约80%的NMSC是基底细胞癌，鳞状细胞癌约占20%，其他诊断约占1%。这1%包括原发皮肤淋巴瘤、皮肤肉瘤、默克尔细胞癌和附件食道癌。NMSC通常不会定期报告给癌症登记处；因此，很难获得准确的发病率估计。世界卫生组织估计，每年有200万至300万病例。

皮肤鳞状细胞癌

皮肤鳞状细胞癌是第二种最常见的皮肤癌，据估计，在美国每年至少有7000人死于皮肤鳞状细胞癌。它约占美国所有皮肤癌的20%，新诊断的病例数量预计每年都会上升。当鳞状细胞癌侵犯皮肤更深层或邻近组织时，被归类为局部进展型。一旦它扩散到身体的其他远处，就被认为是转移性的。Cymplimab是美国第一个被批准用于治疗局部晚期或转移性CSCC的疗法，随后在欧盟和澳大利亚获得批准。

葡萄膜黑色素瘤

葡萄膜黑色素瘤，或UM，是成人中主要的原发眼内恶性肿瘤，占病例的95%以上。在全球范围内，UM的年发病率估计约为4800人，美国每年估计有1700例新诊断。发生UM的危险因素包括白皙的皮肤、浅色的眼睛、先天性眼部黑素细胞增多症、黑素细胞瘤和BAP1肿瘤易感综合征。尽管有效的局部治疗对作为原发肿瘤，近50%的UM患者发生转移性疾病，其中肝脏是最常见的(>90%)转移部位。许多肿瘤在非常早期的临床阶段就转移了，这表明当肿瘤第一次被发现和治疗时，已经存在微转移。从历史上看，远处转移患者的一年生存率为15%，而报道的中位生存期不到一年，从4到15个月不等。

人力资本

截至2024年3月31日，我们雇佣了331名员工，均为全职员工。在331名员工中，280人从事研发，51人从事销售、一般和行政职能。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系很好。

我们认为，发展多元化和包容性的文化对于吸引和留住实现我们增长战略所需的顶尖人才非常重要。因此，我们努力并正在投资于一个让员工感到鼓舞和融入的工作环境。

我们专注于发现、吸引、留住和发展才华横溢、积极进取的员工。我们的股权和现金激励计划相一致，通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励我们的员工。我们每年进行内部和外部薪酬审查，以确保员工获得公平和公平的薪酬，其中包括内部薪酬公平性分析，以及使用外部薪酬分析专家根据外部市场数据审查员工薪酬。我们相信，激励我们的员工在他们的最高水平上表现，并为实现公司目标而自豪，可以增加股东价值。

我们致力于员工的健康、安全和福祉。我们的工作模式是灵活的，旨在适应一系列的工作概况。我们的员工队伍由全职现场员工、混合员工和远程员工组成，包括我们的制造工厂以及我们在沃本和英国的办公室。我们提供各种具有竞争力的福利，以支持我们的员工的身体、精神和经济健康。我们的福利方案覆盖范围广泛，并提供支持所有员工保持健康、规划他们的未来和发展他们的职业生涯的选项。我们的管理层将继续评估和回应员工不断变化的需求。

企业信息

我们是特拉华州的一家公司，成立于2017年7月。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州沃本，303Suit303，Unicorn Park Drive500号，邮编：01801，电话号码是(781222-9600)。我们的网站是www.replimune.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应将我们网站上的信息视为本Form 10-K年度报告的一部分。

可用信息

在我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交这些材料后，我们在网站的投资者关系部分免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、年度股东大会的委托书以及对这些报告的修订。这些文件可在我们网站的投资者关系部分免费下载，网址为https://ir.replimune.com.美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含报告、委托书、信息声明和其他有关发行人的信息，这些发行人和我们一样，以电子方式在美国证券交易委员会备案。该网站网址为https://www.sec.gov.

项目1A.不包括风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本10-K表格年度报告中的所有其他信息，包括我们经审计的综合财务报表和相关说明，以及“管理层对经营结果和财务状况的讨论和分析”。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失部分或全部投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。

风险因素摘要

可能影响我们的业务、经营业绩和财务状况的重大风险包括但不一定限于与以下方面有关的风险：

•我们候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，以及任何候选产品的监管备案和批准的时间、范围或可能性；

•我们有能力基于我们新颖和专有的RPX平台开发和推进任何未来的候选产品，并成功完成临床试验；

•我们有能力开发我们的候选产品，与其他检查点封锁疗法结合使用，包括抗PD-1；

•我们成功地将任何获得监管部门批准的候选产品商业化的能力，以及我们对患者数量或市场对我们候选产品的接受度的期望(如果获得批准用于商业用途)；

•我们与其他生物制药公司、生物技术公司和其他第三方竞争的能力，以及与这些第三方更快地开发或商业化产品或比我们更成功地营销产品相关的风险；

•免疫肿瘤学领域的负面发展，包括可能归因于我们的候选产品的临床或商业发展；

•我们的亏损历史，我们未来继续遭受大量和不断增加的净亏损的可能性，以及我们需要额外资金来实现我们的目标的可能性；

•我们的知识产权状况，包括我们能够为涵盖我们的候选产品的知识产权建立和维护的保护范围，其他人可能就我们的知识产权权利提出的索赔，以及任何潜在的侵权、挪用或其他违反或指控违反任何第三方知识产权的行为；

•我们成功地完成将我们的产品制造从合同制造商转移到我们的内部制造设施的能力，包括可比性分析，以及对我们的内部制造操作的成功运营、批准和资格进行资格鉴定、获得批准和资格；

•我们有能力获得和保持足够数量的原材料供应，以建立或维护我们的产品候选供应或以其他方式运营我们的内部制造设施；

•运营我们内部制造设施的成本，以及我们对第三方合作者和临床试验服务提供商的依赖，这些可能是单一的或来源有限的；

•遵守国内和国外的法律、规则和法规，以及不遵守这些法律、规则和法规的后果；

•我们有能力继续聘用我们的主要专业人士，以及物色、聘用和留住更多合资格的专业人士；

•我们的竞争地位，以及与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展和预测；

•由于影响银行体系和金融市场的情况，我们获得现有现金、现金等价物和投资的能力可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响；以及

•

•俄罗斯-乌克兰和以色列-哈马斯之间持续不断的军事冲突及其对全球经济的影响和相关政府实施的制裁和潜在的物资供应和供应链中断，以及对全球或国家经济的影响，如通货膨胀。

与产品开发相关的风险

我们的候选产品处于开发的早期阶段，没有被批准用于商业销售，可能永远不会获得监管部门的批准或成为商业上可行的产品。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们所有的候选产品都在研究或开发中。我们还没有从销售产品中获得任何收入，至少在未来几年内也不会这样做，如果有的话。我们的主要候选产品RP1和任何其他候选产品在商业使用之前都需要广泛的临床前和/或临床测试和监管批准。我们的研发努力可能不会成功。即使我们的临床开发工作获得了积极的数据，我们的候选产品也可能无法获得监管部门的批准，也可能无法以允许我们盈利运营的价格成功推出和销售。

如果我们的临床前研究没有产生成功的结果和/或我们的临床试验没有证明我们的候选产品的安全性和有效性，我们将无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括发生意想不到或不可接受的不良事件或未能在临床试验中证明疗效。临床开发费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。

我们候选产品的临床前研究、初步研究结果和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。我们的候选产品可能不会像我们预期的那样表现，可能最终对肿瘤有不同的影响或没有影响，可能有不同的作用机制与我们在人类身上的预期不同，并且可能最终被证明是安全有效的。

临床前研究和早期试验的初步和最终结果，以及我们认为与我们相似的化合物试验，可能不能代表在更大规模、对照、盲目和更长期的研究中发现的结果。候选产品可能会在临床前或临床开发的任何阶段失败。候选产品可能无法表现出预期的安全性和有效性特征，即使它们已经通过临床前研究或初步临床试验。临床前研究和临床试验也可能揭示不利的候选产品特征，包括安全性问题。生物制药行业的一些公司在临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的临床前研究或临床试验中取得了有希望的结果，或有希望的作用机制。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。此外，如果临床试验的设计出现问题，我们的结果可能会受到影响。在临床试验进入后期阶段之前，我们可能不会发现这样的缺陷。

我们还可能在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者可能会退出这些临床试验或以比我们预期更高的速度失去后续行动，或者可能选择参加由我们的竞争对手赞助的替代临床试验，这些候选产品与我们的候选产品治疗相同的适应症；

•监管机构或IRBs不得授权我们或我们的研究人员开始临床试验、在预期试验地点进行临床试验或修改试验方案，或可能要求我们修改或修改我们的临床试验方案；

•我们可能会在与预期试验地点和/或合同研究组织(CRO)就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；

•我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，或者我们的研究可能无法达到必要的统计意义，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；

•我们的第三方承包商可能不遵守法规要求或临床试验方案，或未能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，这可能导致我们不得不重复研究、进行额外的临床试验现场监测或采取其他纠正措施；

•我们、监管机构或IRBs可能会因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究，包括不遵守法规要求，或发现参与者暴露在不可接受的健康风险、不良副作用或其他候选产品的意外特征中，或由于发现化学或机械相似的治疗或治疗候选药物导致不良效果；

•我们候选产品的制造设施或制造工艺的变化可能会影响我们的候选产品在临床试验中的表现；

•在开发期间，上市审批政策可能会发生变化，导致我们的数据不足以获得上市审批；

•可以修改法规或条例或通过新的法规或条例；

•可以在提交的产品申请的监管审查过程中采取改变；

•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，或者我们可能没有足够的资金进行临床试验，或者在提交BLA或类似的外国监管机构的同等授权后支付FDA要求的大量使用费；

•我们候选产品的供应或质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分，或者由于国际贸易政策和供应链中断等原因，我们可能无法以优惠条件获得这些产品；

•我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行或收集额外的临床试验、分析、报告、数据或临床前试验，或者我们可能放弃产品开发计划。例如，FDA可能会确定更大的试验，即3期试验，随机在我们提交BLA或FDA批准上市申请之前，需要进行受控临床试验，或旨在复制我们注册或关键试验中发现的结果的临床试验；

•我们可能无法与监管机构或IRBs就我们临床试验的范围、设计或实施达成协议，FDA或类似的外国监管机构可能要求更改我们的研究设计，使进一步研究不切实际或在财务上不谨慎；

•监管机构可能最终不同意我们的临床前研究或临床试验的设计或进行，发现他们不支持产品候选批准；

•我们在增加新的研究人员或临床试验地点方面可能会有延误，或者我们可能会经历临床试验地点的撤出；

•参加我们研究的患者可能虚报他们的资格或可能不遵守临床试验方案，导致需要将患者从研究或临床试验中删除，增加临床试验所需的登记规模或延长其持续时间；

•在数据和结果的解释方面可能存在监管问题或分歧；

•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的研究设计，包括终点，或我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者发现候选产品的好处没有超过其安全风险；

•FDA或类似的外国监管机构可能不接受来自外国临床试验地点的研究数据；

•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的预期适应症；

•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准或随后发现我们用于临床和未来商业供应的制造、测试、可比性或质量流程或我们的制造设施存在故障；

•从我们的临床试验收集的数据，包括我们的注册定向或注册意向试验，可能不足以让FDA或类似的外国监管机构满意，以支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似提交，或在美国或其他地方获得监管批准；

•FDA可能会决定，我们计划的途径，包括加速审批，不适合我们的任何候选产品，要求我们进行额外的研究。例如，近年来，加速审批途径受到了FDA和公众的严格审查。因此，根据我们的研究结果，FDA在批准加速批准方面可能会更加保守，或者如果批准了，如果临床疗效没有得到确认，可能更倾向于撤回批准。即使批准了加速审批，支付者，包括政府支付者，可能也不会那么热衷于为通过加速审批批准的产品提供足够的补偿。此外，加速批准是一个不断发展的领域，最近对该计划的立法变化证明了这一点，包括要求在加速批准产品获得批准之日之前，FDA必须具体说明所需批准后研究的条件，明确授权FDA要求在FDA批准产品加速批准之前开始验证性第四阶段研究，要求提交第四阶段研究的进度报告，以及如果第四阶段研究没有确认未能进行所需的第四阶段验证性研究的有效性和惩罚，未进行应有的努力进行此类研究，以及未提交所需的最新报告，则要求法律规定的简化的退出程序；

•FDA或类似的外国监管机构对我们的候选产品做出决定所需的时间可能比我们预期的更长，或者在批准之前可能会推迟必要的检查；以及

•我们可能无法证明一种候选产品比目前的护理标准或当前或未来正在开发的竞争性疗法具有优势。

如果我们在测试或审批方面遇到延误，我们的开发成本也会增加，而且我们可能没有足够的资金来完成我们任何候选产品的测试和审批流程。我们将被要求获得额外的资金来完成临床试验，并为我们的候选产品可能的商业化做准备。我们不知道是否需要任何超出我们目前计划的临床前试验或临床试验，是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。与任何临床前或临床试验相关的重大延误也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素最终可能导致我们的任何候选产品被拒绝上市批准。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

背线数据可能不能准确反映特定研究或试验的完整结果。

我们可能会不时公开披露TOPLINE或临时数据，这是基于对当时可用的疗效和安全性数据的初步分析。在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果及相关的调查结果和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线和中期结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待背线和中期数据。此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选药物或药物的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们可能公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线和中期数据与未来的结果分析不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害，我们的业务、经营业绩、前景或财务状况可能会受到损害。

我们预计我们的候选产品将与第三方药物结合使用，其中一些仍在开发中，我们对此类药物的供应、监管状态或监管批准的控制有限或没有控制。

我们的候选产品可以与检查点阻断药物联合使用，检查点阻断药物是一类旨在阻止肿瘤细胞“关闭”针对自身的免疫系统攻击的药物。我们已经与BMS签订了供应nivolumab的协议，nivolumab是其抗PD-1疗法，用于我们正在进行的IGNYTE RP1阶段1/2试验、我们的RP2阶段1/2临床试验以及我们的RP3阶段临床试验，在这些试验中，我们决定使用nivolumab。我们还与Regeneron达成了一项临床合作协议，其中包括为其抗PD-1药物cymplimab的供应，以用于根据该协议进行的临床试验。此外，根据与罗氏公司的供应和临床合作安排，我们在肝细胞癌中的信号发现研究正在与阿替唑单抗和贝伐单抗联合开发。我们正在CERPASS试验中使用cymplimab，这是我们根据Regeneron协议计划的第一次临床试验。我们可能会签订额外的协议，供应抗PD-1产品，与我们的一种或多种候选产品结合使用，并继续开发。我们是否有能力开发和最终商业化与nivolumab、cymplimab、atezolizumab、bevizumab或任何其他检查点阻断疗法联合使用的候选产品，将取决于我们在临床试验中以商业合理的条款获得此类药物的能力，以及如果获得批准，这些药物可与商业化产品一起使用的能力。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系是否会以商业上合理的条件或根本不为我们提供稳定的此类药物供应。

任何未能维持或进入新的成功商业关系，或在市场上购买检查点封锁疗法的可用性和费用，都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将我们的候选产品开发为商业可行疗法的能力。例如，近年来，某些与癌症相关的药物一直短缺。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，开发我们的候选产品以与另一种产品或候选产品结合使用，可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。虽然我们已经开启了将RP1作为单一疗法使用的临床试验，但我们总体上正在开发RP1和我们的其他候选产品，以便与抗PD-1或潜在的抗PD(L)-1疗法联合使用，并可能开发RP1或我们的其他候选产品与其他疗法一起使用。虽然我们打算将IGNYTE抗PD-1失败的黑色素瘤试验队列进行注册，但FDA可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这些试验的结果可能表明，以前的任何积极试验结果都归因于我们的产品与之相结合的治疗方法，而不是我们的候选产品。此外，在产品批准后，FDA可能会要求相互结合使用的产品必须交叉标记以供联合使用。在我们对其他产品没有权利的范围内，这可能需要我们与第三方合作来满足这样的要求。此外，如果我们获得上市批准，与另一种产品相关的开发可能会影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。这样的发展可能包括改变其他产品的安全性或有效性，改变批准产品的可用性，以及改变护理标准。

如果BMS、Regeneron、罗氏或任何未来的合作伙伴或供应商不能继续以商业合理的条款或根本不能供应他们的产品，我们将需要寻找获得抗PD-1疗法的替代方案。此外，如果BMS、Regeneron或我们当前或未来的任何其他合作伙伴或供应商的产品供应中断、延迟或无法向我们提供，我们的临床试验可能会延迟、中断或停止。如果我们无法找到可接受的替代抗PD-1疗法的供应，或无法以商业合理的条款供应，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性损害。

我们专有的RPX平台的潜在问题将对我们的业务产生不利影响，并可能要求我们停止基于相同或类似治疗方法的候选产品的开发。

我们已经投入了大量的精力和财力来开发基于我们的RPX平台的候选产品，我们预计将继续投入。我们能否从销售我们的候选产品中获得任何收入，将在很大程度上取决于使用我们的RPX平台的一个或多个候选产品的成功开发、监管批准和商业化。由于我们目前的所有候选产品都基于我们专有的RPX平台，如果我们的任何候选产品由于我们专有的RPX平台的任何潜在问题而在开发中失败，那么我们可能被要求停止开发所有基于我们的RPX平台的候选产品。如果我们被要求停止开发基于我们RPX平台的候选产品，或者其中任何一个未能获得监管部门的批准或获得足够的市场接受度，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。我们不能保证基于我们的RPX平台的替代治疗方法，我们将成功开发其他候选产品。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

虽然我们的主要候选产品是RP1，但我们打算继续进行其他候选产品的临床开发，包括RP2，并在未来可能重新启动RP3的开发计划。开发、获得市场批准并将其他候选产品商业化将需要大量额外资金，并将受到医疗产品开发固有的失败风险的影响。我们不能向股东保证，我们将能够在开发过程中成功地推进这些额外的候选产品中的任何一种。

即使我们获得FDA或类似的外国监管机构的批准，可以销售更多用于治疗实体肿瘤的候选产品，我们也不能向股东保证，任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或比其他商业上可用的替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

与监管审批相关的风险

即使我们的开发工作取得成功，我们的任何候选产品也可能无法获得美国或其他司法管辖区的监管批准，这将阻止我们将候选产品商业化。即使我们获得了候选产品的监管批准，任何此类批准也可能受到限制，包括批准的适应症或患者人群，这可能会损害我们成功商业化候选产品的能力。

在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销、促销或销售我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构对制造设施和临床试验地点进行检查或远程监管评估。如果我们没有获得FDA和类似的外国监管机构对我们的任何候选产品的批准，我们将无法在美国或其他司法管辖区将此类候选产品商业化。如果我们的候选产品在获得批准和商业化方面在任何司法管辖区发生重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景都将受到严重损害。即使我们的候选产品获得批准，他们也可能：

•受制于可销售的指定用途或患者群体的限制、分销限制或其他批准条件；

•包含重要的安全警告，包括方框警告、禁忌症和预防措施；

•未通过成功商业化所需或所需的标签声明进行批准；或

•包含昂贵的上市后测试和监督要求，或其他要求，包括提交REMS以监测产品的安全性或有效性。

我们以前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA，也没有向可比的外国监管机构提交过类似的营销申请，我们不能保证我们最终会成功地获得监管部门的批准，这些声明是成功营销所必需的或可取的，或者根本不是。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得所需的监管批准或在获得监管批准方面遇到延误，我们将无法按预期将我们的候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的实质性自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，从临床前研究或临床试验中获得的数据可能会有不同的解释，其中任何一种都可能导致批准的延迟或限制或不批准申请的决定。这些监管要求可能要求我们修改我们的临床试验方案，进行额外的临床前研究或临床试验，这可能需要监管机构或IRB的批准，或者以其他方式导致申请的批准或拒绝的延迟。任何延误或未能取得所需批准，都可能严重影响我们从

特定的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性的损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，如果我们未能获得候选产品的批准，或者如果候选产品的标签没有包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明，则该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品获得收入的能力可能会受到实质性损害。

FDA或类似的外国监管机构可能会确定我们的候选产品具有不良副作用，可能会推迟或阻止其监管批准或商业化。

不能保证RP1或我们的其他候选产品在继续进行或进入临床开发过程中不会引起或与之相关的不良副作用或严重不良事件。我们的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们、IRBs和其他审查实体或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。例如，如果在临床或临床前测试中发现不良副作用导致对新疗法的安全性提出担忧，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，拒绝批准候选产品，或在就是否批准候选产品做出最终决定之前发出信函，要求提供更多数据或信息。FDA或类似的外国监管机构，或IRBs和其他审查实体，也可能要求或我们可能自愿制定在临床开发期间管理不良事件的策略，其中可能包括对我们的登记标准的限制、停止标准的使用、对研究设计的调整，或由数据监控委员会监控安全数据等策略。FDA或类似的外国监管机构要求提供更多数据或信息也可能导致我们候选产品的审批大幅延误。

我们的任何候选产品引起的不良副作用还可能导致FDA或类似的外国监管机构拒绝对任何或所有有针对性的适应症进行监管批准，或在我们的产品标签中包含不利信息，例如对产品可能用于营销或分销的指定用途的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者可能导致需要进行昂贵的上市后测试和监督，或其他要求，包括监控产品的安全性或有效性的REMS，并反过来阻止我们商业化并从销售我们的候选产品中获得收入。不良副作用可能会限制任何经批准的产品的潜在市场，或可能导致该产品的销售和营销中断，或撤回产品批准。后来发现的不良副作用可能会进一步导致实施REMS、标签修订、批准后研究要求或其他测试和监督。

如果我们的任何候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险/收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景造成实质性损害。

产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验以获得批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法、设施、设备和配方，在过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试，或通知FDA或类似的外国监管机构，或获得其批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或研究，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，和/或危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

FDA或类似外国监管机构的监管批准仅限于那些已获得批准的特定适应症和条件，我们可能会受到巨额罚款、刑事处罚、禁令、

或其他执法行动，如果我们确定要推广将我们的产品用于未经批准或“标签外”的用途，从而损害我们的声誉和业务。

我们必须遵守任何获得上市批准的候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们无法获得FDA批准我们的候选产品的预期用途或适应症，我们可能不会针对这些适应症和用途(称为标签外用途)进行营销或推广，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性损害。我们还必须充分证明我们对我们产品的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

虽然医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及不同于在临床试验中测试并经监管机构批准的用途开出产品处方，但我们被禁止为未经FDA特别批准的适应症和用途营销和推广产品。这些非标签用途在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对某些患者的适当治疗。美国的监管机构一般不会限制或规范医生在行医过程中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于非标签使用的沟通。

如果我们被发现非法推广我们的任何候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事不允许的产品促销活动，用于标签外用途，也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼。这些法律包括欺诈和滥用以及消费者保护法，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，以及与政府当局达成的协议，这些协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式。这些限制可能包括公司诚信协议、暂停或被排除在联邦和州医疗保健计划的参与之外，以及暂停和禁止政府合同以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。这些虚假索赔法案针对药品和生物制品制造商的诉讼在数量和广度上都大幅增加。此外，虚假索赔法案的诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚、同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不依法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

在美国，生物制药产品的推广受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果在我们的一个或多个候选产品获得上市批准后，FDA确定我们的促销活动违反了与产品促销相关的法规和政策，它可以要求我们修改促销材料或使我们面临监管或其他执法行动，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。同样，外国司法管辖区的行业守则可能禁止公司从事某些促销活动，而各国的监管机构可能会强制执行违反这些守则的行为，并处以民事处罚。如果我们成为监管和执法行动的对象，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，并限制我们制造和营销产品的方式。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和类似外国监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、短缺报告、风险管理计划、供应链安全、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括提交安全和其他上市后信息，包括生产偏差和报告、注册和上市要求、支付年费、继续遵守当前的良好制造规范或cGMP、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护相关的要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的良好临床实践或GCP。

FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况，即使在批准后也是如此。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，发布公共安全警报，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

我们和我们的任何供应商或合作者，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查或远程监管评估，以监控和确保遵守cGMP和其他FDA监管要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。

此外，后来发现以前未知的不良事件或产品不如之前想象的有效，或我们的产品、制造商或制造工艺存在其他问题，或在批准前后未能遵守监管要求，可能会产生各种负面结果，包括：

•对此类产品的制造、分销或营销的限制；

•对标签的限制，包括所需的额外警告，如黑盒警告、禁忌症、预防措施以及对批准的适应症或使用的限制；

•对宣传片的修改；

•发布更正信息；

•要求进行上市后研究或其他临床试验；

•临床试验暂停或终止的；

•建立或修改可再生能源管理体系或类似战略的要求；

•改变对候选产品的管理方式；

•对患者或受试者造成损害的责任；

•名誉损害；

•产品竞争力下降；

•警告信、无标题信或网络信；

•暂停销售或者将产品退出市场的；

•监管机构发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他包含有关候选产品的警告或其他安全信息的通信；

•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

•产品召回；

•罚款、返还或返还利润或收入；

•暂停或撤回上市审批；

•拒绝允许我公司产品进出口的；

•产品被扣押或扣留；

•FDA取消、暂停和取消政府合同的资格，拒绝根据现有政府合同下达命令，将联邦医疗保健计划、同意法令或公司诚信协议排除在外；或

•禁止令或施加民事或刑事处罚，包括监禁。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加将该产品商业化的成本和支出，这反过来可能会推迟或阻止我们从其营销和销售中获得大量收入。这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

FDA的政策或类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准，限制我们候选产品的适销性，或对我们施加额外的监管义务。医疗实践和护理标准的变化也可能影响我们候选产品的适销性。

如果我们缓慢或无法适应现有要求、护理标准或采用新要求或政策的变化，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，并受到监管执法行动的影响。

如果发生上述任何一项行动，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的运营和业务产生负面影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

我们为美国以外的候选产品进行临床试验，以及FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们目前在美国以外的地方进行临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制否则可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)该数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)该试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这样的检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

为我们的候选产品在一个司法管辖区获得并保持营销批准并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得该候选产品的营销批准，这可能会阻止我们在国际上营销我们的产品。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的上市批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市批准可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，可比的外国监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，在某些情况下甚至超过美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。此外，随着英国于2021年1月至2021年全面脱离欧盟，也就是通常所说的脱欧，监管方面的不确定性持续存在。由于联合王国的监管框架有很大一部分源自欧盟指令

英国和欧盟监管制度的趋同或差异程度，可能会对我们在英国或欧盟的临床试验的执行或我们的候选产品的批准产生重大影响。

美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国市场批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。如果我们获得任何候选产品的批准，并最终将该产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

与商业化相关的风险

如果我们无法成功地将获得监管部门批准的候选产品商业化，或在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

如果我们成功地获得了适用监管机构对RP1或我们的任何其他候选产品的营销批准，我们从候选产品中创造收入的能力将取决于我们在以下方面的成功：

•开展我们候选产品的商业销售，无论是单独还是与他人合作；

•获得批准的标签，其声称是成功营销所必需的或可取的，并且不包含会阻碍我们营销候选产品的能力的安全或其他限制；

•通过市场营销、销售和促销活动，为我们的候选产品创造市场需求；

•雇用、培训和部署销售队伍，或与第三方签订合同，将候选产品在美国商业化；

•以足够的数量和可接受的质量和成本制造候选产品，以满足投放市场及以后的商业需求；

•以商业上合理的条件与批发商、分销商和团购组织建立和维护协议；

•与第三方建立合作伙伴关系或向第三方提供许可证，以便在我们获得营销批准的国外市场推广和销售候选产品；

•为我们的候选产品维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；

•实现患者、医疗界和第三方支付方对我们候选产品的市场接受；

•为我们的产品候选人实现适当的报销；

•有效地与其他疗法竞争；以及

•在产品发布后，保持我们的候选产品的持续可接受的安全状况。

如果我们不能做到上述任何一项，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景都将受到实质性的损害。

我们面临着来自其他生物制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他研究机构的激烈竞争，这可能会导致其他人比我们更快地发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功地营销它们。如果他们的候选产品被证明比我们的更安全或更有效，我们的商业机会可能会减少或消失。

癌症免疫治疗产品的开发和商业化的特点是技术快速进步、竞争激烈和对所有权的高度重视。我们目前的候选产品面临竞争，我们可能寻求开发或开发的任何候选产品也将面临竞争

在未来，来自世界各地的主要生物制药公司、专业生物制药公司和生物技术公司的商业化。目前有许多大型生物制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发治疗实体肿瘤的产品，包括溶瘤免疫疗法和癌症疫苗方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

虽然我们的候选产品旨在与其他具有不同作用机制的药物结合使用，但如果它们上市，它们仍将与目前上市或也针对癌症的开发中的一些药物竞争。为了有效地与这些药物竞争，我们的候选产品需要在单独使用或与其他药物联合使用时，证明与这些竞争对手相比，我们的候选产品在临床疗效和安全性方面具有优势。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们单独或与其他疗法联合开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更容易管理或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或类似的外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人承保决定或第三方知识产权的影响，其他人可能会指控我们的候选产品侵犯了这些决定。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的某些公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。生物制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及开发或获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。如果我们不能成功地与这些公司竞争，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景可能会受到实质性的损害。

如果我们无法建立有效的营销、销售和分销能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果这些候选产品获得批准，我们产生的收入可能会受到限制，我们可能永远不会盈利。

我们目前没有商业基础设施来营销、销售和分销我们的候选产品。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算在美国自行将我们的候选产品商业化，并可能与其他地区的制药或生物技术合作伙伴合作。为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们决定发展自己的营销能力，我们将在产品推出甚至审批之前产生费用，以招募销售人员并发展营销和销售基础设施。如果由于FDA或类似的外国监管机构要求或其他原因导致商业发布被推迟，我们将在能够从我们的候选产品的销售中实现任何收入之前产生这些费用。即使我们能够有效地雇佣一支销售队伍并开发营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们的候选产品商业化。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

我们也可能或或者决定与第三方营销和销售组织合作，在美国将任何经批准的候选产品商业化，在这种情况下，我们创造产品收入的能力可能会受到限制。在某种程度上，我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化，我们获得的收入可能会少于我们自己将这些产品商业化，这可能会对我们的前景造成实质性损害。此外，我们对参与我们商业化努力的任何其他第三方的销售努力的控制权将较小，如果他们未能遵守适用的法律或法规要求，我们可能会被追究责任。

我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理商业基础设施涉及重大风险。建立和发展商业能力，包括合规计划，以营销我们可能开发的任何产品，现在和将来都是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布，我们可能无法成功开发这种能力。我们已经并将继续与其他生物制药和生物技术公司，包括专注于肿瘤学的公司竞争，招聘、聘用、培训、管理和留住营销和销售人员，这是昂贵和

这很耗时，可能会推迟任何产品的发布。发展我们的销售能力也可能会将资源和管理注意力从产品开发上转移开。

如果我们无法开发营销和销售基础设施，我们可能无法在美国或其他地方将我们的候选产品商业化，这可能会限制我们产生产品收入的能力，并对我们的业务、财务状况、运营业绩、股价和前景造成重大损害。可能阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

•无法招聘、培训、管理和留住足够数量的有效销售和营销人员；

•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出我们的候选产品；

•我们无法有效地监督分散在不同地理位置的销售和营销团队；

•对销售和营销人员进行法律和法规合规方面的培训并监测他们的行动的相关费用；

•无法确保政府和私人健康计划提供足够的保险和补偿；

•该产品获得批准的临床适应症以及我们可能对该产品提出的声明；

•产品经批准的标签中包含的限制或警告，包括分发或使用限制；

•由FDA或类似的外国监管机构施加的任何分发和使用限制，或我们同意作为强制性REMS或自愿风险管理计划的一部分的任何分发和使用限制；

•其他人可能声称我们的候选产品侵犯了第三方知识产权；

•未能遵守适用的法律和法规要求的销售或营销人员的责任；

•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

•与创建独立的销售和营销组织或聘用合同销售组织相关的不可预见的成本和费用。

我们的候选产品基于一种治疗癌症的新方法，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们不能保证我们未来遇到的任何发展问题不会造成重大延误或意外成本，也不能保证这些发展问题能够得到解决。如果我们遇到开发问题，包括不利的临床前或临床试验结果，FDA和外国监管机构可能会拒绝批准我们的候选产品，或者可能需要更多信息、测试或试验，这可能会显著推迟产品开发并显著增加我们的开发成本。此外，即使我们能够向FDA提供所要求的信息或试验，也不能保证FDA会接受它们或批准我们的候选产品。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程，或及时开发或鉴定和验证产品释放分析、其他测试和制造方法以及我们的设备和设施方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的候选产品及时或有利可图地商业化。

此外，FDA和类似的外国监管机构对临床试验的要求，以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。FDA和类似的外国监管机构在批准溶瘤免疫疗法方面经验有限。到目前为止，只有一种溶瘤免疫疗法T-VEC获得了FDA的批准。任何获得批准的候选产品都可能受到广泛的批准后法规要求的约束，包括与制造、分销和促销有关的要求。我们可能需要投入大量时间和资源来遵守这些要求。

如果我们的候选产品不能获得广泛的市场接受，我们从他们的销售中产生的收入可能是有限的，我们可能永远不会盈利。

我们从未将任何候选产品商业化过。即使我们的候选产品被适当的监管机构批准用于营销和销售，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管部门批准的任何候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。

此外，教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能会被阻止或大大推迟实现盈利。

我们的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括以下因素：

•我们的候选产品与上市的检查站封锁药物相结合的疗效；

•与我们的产品共同管理的检查站封锁药物的商业成功；

•与我们的候选产品或与其联合使用的产品相关的不良事件的流行率和严重性；

•批准该产品的临床适应症和我们可以对该产品提出的批准的索赔；

•FDA批准的产品标签或类似外国监管机构的标签中包含的限制或警告，包括对我们的候选产品的潜在限制或警告，这些限制或警告可能比其他竞争产品更具限制性；

•我们候选产品的目标适应症护理标准的变化，如果获得FDA批准或可比外国监管机构的批准，这可能会减少我们可能提出的任何声明的营销影响；

•我们的候选产品通过直接注射到肿瘤中给药相对方便和容易，这是一种不太常见的肿瘤疗法给药方法，与系统给药相比，这可能会导致我们的疗法采用得更慢；

•与我们的候选产品共同管理的任何产品的相对便利性和易管理性；

•治疗成本与替代治疗或治疗的经济和临床效益的比较；

•第三方，如保险公司和其他医疗保健付款人，以及政府医疗保健计划，包括联邦医疗保险和医疗补助，是否有足够的保险或补偿；

•第三方付款人获得保险所需的价格优惠；

•我们对候选产品的营销和分销的范围和实力；

•已经使用或以后可能批准的替代疗法的安全性、有效性和其他潜在优势以及可获得性；

•FDA或类似的外国监管机构对我们的候选产品或作为REMS或自愿风险管理计划的一部分同意的分销和使用限制；

•我们候选产品的上市时机，以及有竞争力的产品；

•我们以具有竞争力的价格提供候选产品的能力;

•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

•我们制造业务的范围和实力以及我们的第三方制造商和供应商的支持；

•营销任何与我们的候选产品共同管理的产品的公司的行为；

•其他新产品的审批；

•对我们的候选产品或与其共同管理的任何产品的负面宣传，或对竞争产品的正面宣传；以及

•潜在的产品责任索赔。

我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的补偿水平和定价政策的程度。

任何获得批准的候选药物的销售将部分取决于第三方支付者的承保范围和报销情况，例如政府保险计划，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助、私人健康

保险公司、健康维护组织和其他与医疗保健相关的组织，他们越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。因此，覆盖范围和补偿可能是不确定的。如果第三方付款人不提供足够的处方保险，医学界对任何药物的采用都可能受到限制。此外，新批准药品的报销状况存在很大的不确定性。成本控制举措可能会降低任何药物的覆盖范围和支付水平，进而降低我们能够收取的价格和/或我们的销售量。我们无法预测私人或政府付款人将应用的保险范围或补偿方法的所有变化。任何否认私人或政府付款人覆盖范围或报销不足的行为都可能损害我们的业务并减少我们的收入。

此外，美国联邦和州政府以及外国政府继续提出和通过影响保险和报销费率的新立法、法规和政策，旨在控制或降低医疗保健成本。可能会有进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的候选产品的价格，并可能进一步推动LiMIT是我们的商机。例如，2022年的通胀削减法案，或称爱尔兰共和军，包括几项旨在教育署致力降低处方药的成本及相关的医疗改革，包括限制加价、通胀及违例罚则，以及规定越来越多的药物须与CMS进行年度最高公平价格谈判。我们无法确定是否会发布或制定与爱尔兰共和军相关的额外立法，或者如果有的话，这些变化将对我们的任何候选药物的盈利能力产生什么影响，如果这些变化被批准用于商业用途的话。如果获得批准并商业化，未来可能会有与IRA无关的变化，导致我们候选产品的潜在承保范围和补偿水平减少，我们无法预测未来任何变化的范围或这些变化对我们运营的影响。

如果获得批准的候选产品的未来报销金额(如果有)大大低于我们的预期，或者返点和/或折扣，或者与它们相关的费用和义务大大高于我们的预期，我们未来的净收入和盈利能力可能会大幅下降。

我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们候选产品的潜在市场机会很难估计，这在很大程度上将取决于与我们候选产品联合使用的药物，以及竞争疗法和治疗方法的成功。特别是，溶瘤免疫疗法的市场机会很难估计，因为它是一个新兴领域，只有一种FDA批准的溶瘤免疫疗法T-VEC，它尚未获得广泛的市场接受。我们对潜在市场机会的估计基于许多假设，其中可能包括行业知识和出版物、第三方研究报告以及对诊所的调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，其合理性尚未得到独立消息来源的评估。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。

免疫肿瘤学领域的负面发展可能会损害公众对我们候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们候选产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对癌症免疫疗法的接受程度。我们候选产品的临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及未来免疫肿瘤学领域可能发生的任何其他负面发展，包括与竞争对手的疗法相关的发展，都可能导致对我们候选产品的需求减少。这些事件也可能导致暂停、中断、临床暂停或修改我们的临床试验。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响，无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法，我们的候选产品可能不会被公众或医学界接受，潜在的临床试验受试者可能会被劝阻参加我们的临床试验。因此，我们可能无法继续或可能延迟执行我们的发展计划。

由于我们的候选产品包含一种修改的病毒，与免疫肿瘤学领域的其他非基于病毒的产品相比，抗病毒疫苗的不利发展或其他基于病毒的溶瘤免疫治疗产品的临床试验可能会对我们的候选产品产生不成比例的负面影响。免疫肿瘤学或生物制药行业未来的负面发展也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及在我们产品的测试或批准方面可能的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的候选产品获得市场批准的成本。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史非常有限。自成立以来，我们已发生净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受大量且不断增加的净亏损。我们可能永远不会实现或维持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，我们的开发工作还处于早期阶段。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得市场批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们主要通过出售股本证券来为我们的业务提供资金，包括在公开和非公开发行中出售我们的普通股和预先融资的认股权证。自我们成立以来，我们的大部分资源一直致力于我们专有RPX平台的临床前和临床开发，包括我们的主要候选产品RP1和其他候选产品。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来的支出以及我们创造收入的能力(如果有的话)。

我们没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。截至2024年和2023年3月31日的三个年度，我们报告的净亏损分别为2.158亿美元和1.743亿美元。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为7.013亿美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，尽管我们停止了某些开发努力，但正如之前宣布的那样，随着我们继续研究和开发RP1、我们的其他候选产品以及我们可能开发的任何其他候选产品，我们预计这些亏损将会增加。

即使我们成功地获得了RP1或我们的其他候选产品的营销批准并将其商业化，我们仍将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的潜在产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，将在很大程度上取决于我们能否成功实现一系列目标。

我们没有任何产品被批准用于商业销售，在我们获得候选产品的商业销售的营销批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们能否实现一系列目标，包括：

•完成有关RP1和我们其他候选产品的研究、临床前和临床开发；

•获得RP1和我们已完成临床试验的其他候选产品的上市批准；

•为RP1和我们的其他候选产品开发可持续和可扩展的制造流程，包括建立和维护与第三方在商业上可行的供应和制造关系；

•直接或与合作者或分销商合作，推出并商业化RP1和我们获得营销批准的其他候选产品；

•获得市场认可的RP1和我们的其他候选产品作为可行的治疗方案；

•应对任何相互竞争的技术和市场发展；

•确定、评估、获取和开发新的候选产品；

•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件；

•获取、维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及

•吸引、聘用和留住合格人才。

即使我们的候选产品或我们开发的任何未来候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何此类候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们改变生产流程或化验，或在我们目前预期的基础上进行临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。

如果我们成功地获得了RP1或我们的其他候选产品的营销监管批准，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得营销批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，我们候选产品的标签包含重要的安全警告，监管部门施加了繁重或限制性的分配要求，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的患者数量，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得显著收入。如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得收入，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。

我们将需要额外的资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2024年3月31日，我们的现金及现金等价物和短期投资为4.207亿美元。我们预计将继续花费大量资金来继续RP1和我们的其他候选产品的临床和临床前开发。因此，我们将需要获得额外的资金来实现我们的业务目标。如果我们能够获得任何候选产品的营销批准，我们将需要大量额外的现金来推出此类产品并将其商业化。此外，还可能产生其他意想不到的成本。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

•研究和开发RP1和我们的其他候选产品以及进行临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；

•如果临床试验成功，RP1和我们的其他候选产品获得上市批准的时间和涉及的成本；

•任何合作的成功；

•任何经批准的产品的商业化活动的成本，包括营销、销售和分销成本；

•运营我们制造设施的成本和时机；

•生产RP1和我们的其他临床试验候选产品的成本，为上市审批和商业化做准备；

•我们建立和维持战略许可或其他安排以及此类协议的财务条款的能力；

•专利权利要求的准备、立案、起诉、维持、扩大、辩护和执行所涉及的费用，包括诉讼费用和诉讼结果；

•本公司未来产品(如有)的销售时间、收入、销售金额或使用费；以及

•相互竞争的癌症疗法的出现和其他不利的市场发展。

我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持我们的发展努力。在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。根据我们目前的运营计划，我们预计，截至2024年3月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将使我们能够为2026年下半年的计划运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。此外，由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成RP1或我们其他候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。

我们的大部分现金、现金等价物和短期投资都存在银行机构的账户中。其中一些账户的余额在过去和未来可能超过联邦存款保险公司或FDIC的保险限额。如果这些银行机构倒闭，我们可能会损失全部或部分超额持有的资金。

这样的保险限制。2023年3月，FDIC控制了硅谷银行(SVB)，我们之前在SVB持有一部分现金。美联储随后宣布，账户持有人将得到完整赔偿，我们能够访问我们在SVB持有的所有现金。然而，在未来银行倒闭的情况下，FDIC可能不会让所有账户持有人变得完整。此外，即使账户持有人最终因未来的银行倒闭而得到赔偿，账户持有人对其账户和账户中持有的资产的访问可能会大大延迟。我们未来可能遇到的任何重大损失，或在一段重要时期内无法获得我们的现金、短期投资和现金等价物，都可能对我们支付运营费用、为我们的运营提供资金或支付其他付款的能力产生不利影响，这可能对我们的业务产生不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们无法获得、维护和保护我们的技术和产品候选产品的知识产权，或者如果我们的知识产权不足，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们在美国和其他国家/地区获得和维护专利和其他知识产权保护的能力，这些保护涉及我们的技术和专有RPX平台，包括我们的主要候选产品RP1和其他候选产品。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题，并可能随着监管机构和法院裁决的变化而改变。因此，我们授权的专利和我们未来拥有的任何专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。我们为保护我们的专有权利而采取的步骤可能不足以防止我们的专有信息被盗用、被第三方使用我们的产品或在美国境内外侵犯我们的知识产权。

我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的发明的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的已颁发专利和我们从第三方获得许可或我们未来可能拥有的已颁发专利可能会在美国国内外的法院或专利局受到挑战。此外，审查过程可能要求我们缩小未决专利申请的权利要求，这可能会限制如果这些申请发布，可能获得的专利保护范围。专利的范围也可以在专利发布后进行解释或重新解释。根据我们未来颁发的专利可能授予的权利可能不会为我们提供我们所寻求的专有保护或竞争优势。此外，针对我们专利的发明性、范围、有效性或可执行性方面的挑战进行辩护可能是昂贵、耗时、困难的，在某些情况下可能是不可能的。尽管我们与我们的员工、顾问、合作者和其他第三方等有权获得我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，专利起诉过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。如果我们无法为我们的技术或发明、或我们的RP1或其他候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够充分，我们的竞争对手可能会开发和商业化类似或优于我们的产品，我们将RP1或其他候选产品以及未来技术或发明成功商业化的能力可能会受到不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位，我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能比预期更早面临竞争。考虑到我们的候选产品(如RP1和我们的其他候选产品)的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

在世界所有国家对我们的技术或发明申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家或宗教对我们产品的保护可能不如美国的知识产权。此外，一些外国的法律和做法对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护RP1和其他候选产品的能力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术或发明来开发和/或制造他们自己的产品，并可能向我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品

可能与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们如此竞争。

防止未经授权使用我们的专利发明、商标和其他知识产权是昂贵、耗时、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权或挪用，而要证明任何此类侵权或挪用行为可能更加困难。如果我们不能获得、维护和保护我们的知识产权，我们的竞争优势可能会受到损害，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成实质性的不利影响。

除了寻求专利保护外，我们还依赖其他专有权利，包括保护商业秘密、专有技术以及机密和专有信息。尽管我们与我们的员工、顾问、合作者、供应商、制造商和其他有权访问我们商业秘密的第三方签订了保密协议，我们与员工的协议也规定，个人在向我们提供服务的过程中构思的任何发明都将是我们的专有财产，但我们可能在任何情况下都不能获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款或可能与第三方有冲突的协议。此外，在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与该第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。如果我们的任何商业秘密、专有技术或机密或专有信息是由竞争对手或其他第三方合法获取、申请专利或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争，并可能被阻止自己使用此类商业秘密、专有技术或机密或专有信息。竞争对手或其他第三方泄露我们的商业秘密或独立开发我们的商业秘密，将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成重大损害。

第三方未来可能会提起诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，我们可能会卷入诉讼或其他行政程序，以保护或执行我们的知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们当前或未来合作伙伴开发、制造、营销和销售RP1和其他候选产品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下使用我们相关专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们可能会成为针对我们当前和任何其他未来候选产品知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁。例如，我们知道安进持有的美国专利10,034,938(‘938专利)，该专利包括声称通过以下方式治疗IIIb至IV期黑色素瘤的方法和试剂盒：(I)有效数量的抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体；以及(Ii)单纯疱疹病毒，其中单纯疱疹病毒缺乏功能性ICP34.5编码基因和功能性ICP47编码基因，而包括编码人GM-CSF的基因。2022年11月，我们向美国专利商标局专利审判和上诉委员会(PTAB)或USPTO提交了一份跨党派审查的请愿书，寻求使美国专利10034,938或‘938专利的某些权利要求无效。2023年8月，我们与安进达成和解协议，双方同意终止我们对其专利的挑战。关于和解协议，我们与安进签订了一项许可和契约协议，同意就我们产品的净销售额向安进支付较低的个位数使用费，如果没有许可，可能会被发现侵犯了安进按国家和产品计算的有效专利。

第三方可能基于现有专利或未来可能提交和/或授予的专利向我们主张侵权或其他知识产权索赔。有时，我们可能试图发起诉讼或其他行政程序，以使第三方的知识产权无效或以其他方式限制其范围，而这些尝试可能不会成功。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明此类知识产权是无效的、不可强制执行的或未被侵犯的，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和商业化RP1和我们的其他候选产品。这样的许可可能不会以商业上合理的条款提供，或者根本不会。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术和发明，这可能需要我们支付大量的许可和版税。我们还可能被强制(包括法院命令)停止开发、制造和商业化RP1或我们的其他候选产品，或者如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担重大金钱损害责任。任何一种

上述情况可能会对我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。任何第三方声称我们盗用了他们的专有技术、机密或专有信息或商业秘密，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生类似的重大不利影响。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们任何技术或发明的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。如果第三方在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对RP1和我们的其他候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

我们的许多员工，包括我们的高级管理团队，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，或曾为其提供咨询，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们采取措施确保我们的员工在为我们工作时不使用、声称为他们的知识产权、或挪用他人的知识产权、机密或专有信息、诀窍或商业秘密，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些员工使用、声称为他们的、挪用或披露任何此等个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密、诀窍或其他机密或专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款提供，或者根本不会。

此外，我们正在结合第三方持有的专利或许可证涵盖的或可能包含的产品开发我们的某些候选产品，除了用于适用的临床试验外，我们没有其他许可证。我们还可以结合其他公司开发的产品来开发我们的候选产品，这些产品由我们没有许可证的实体持有的专利或许可证涵盖。如果推荐该组合的产品包装中需要标签说明，我们可能会被指控侵犯了涵盖候选产品或推荐使用RP1或我们的其他候选产品管理的产品的第三方专利，或被要求承担责任。在这种情况下，我们可能需要从其他公司或机构获得许可证，才能使用所需或所需的包装标签，该许可证可能无法按商业合理的条款提供，或者根本无法获得。

竞争对手可能会侵犯我们未来许可的任何专利或我们未来拥有的任何专利，或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们还可能被要求对侵权索赔进行抗辩，我们获得许可的专利和我们未来拥有的任何专利可能会卷入优先权或其他与知识产权相关的纠纷。为了打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。

这些程序可能既昂贵又耗时。我们现有和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来进行与知识产权有关的诉讼或法律程序。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。在任何诉讼或其他知识产权相关程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于美国的知识产权诉讼需要大量的发现，我们的一些商业秘密、技术诀窍或专有或机密信息可能会在这类诉讼期间因披露而受到损害。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序的结果或任何此类程序的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

与制造和我们对第三方的依赖相关的风险

我们已经与BMS和Regeneron达成协议，未来可能与其他公司达成协议，为我们的候选产品开发获得抗PD-1疗法的供应。如果我们与BMS、Regeneron或任何未来的合作伙伴或供应商的关系不成功，我们可能会推迟完成我们候选产品的开发。

我们已经与BMS和Regeneron达成协议，作为我们临床开发计划的一部分，其中nivolumab或cymplimab将分别用于这些临床计划。BMS正在提供其抗PD-1疗法nivolumab，用于我们正在进行的IGNYTE RP1阶段1/2试验，我们使用RP2进行的1/2期临床试验，以及我们使用RP3进行的1期和2期临床试验，我们打算在这些试验中使用nivolumab，并可能在未来用于其他临床试验；Regeneron正在提供其抗PD-1疗法cymplimab，用于我们正在进行的CERPASS第二阶段临床试验，并可能在未来用于其他临床试验。我们还可能与其他公司签订协议，提供用于开发RP1和我们其他候选产品的抗PD-1疗法，类似于我们与罗氏的协议。这些临床试验的结果在一定程度上取决于我们合作伙伴的产品和候选产品的性能，也取决于我们的合作伙伴提供足够数量的充分生产产品的能力。如果我们合作伙伴的任何产品或候选产品未能产生我们预期的结果，我们可能不得不重新运行RP1或我们其他候选产品的临床试验，或者可能会推迟RP1或我们其他候选产品的商业化。同样，如果任何合作伙伴未能向我们提供符合我们要求的产品或候选产品，我们可能不得不重新运行RP1或我们的其他候选产品的临床试验，或者可能因其他原因而推迟RP1或我们的其他候选产品的商业化。此外，我们还面临与我们的合作伙伴相关的特定风险，包括在开发计划的时间、性质和范围、合同解释以及与我们进行临床试验相关的成本和分配方面可能存在的差异。如果我们和任何合作伙伴无法达成一致或未能履行各自的义务或有效地管理我们的关系，我们在此类合作下进行的临床试验可能会产生额外的成本、延迟或可能导致昂贵或耗时的法律程序，从而可能对合作或我们的业务产生不利影响。

我们与任何未来合作伙伴的合作协议可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们未来可能会寻求与其他各方合作，开发我们的候选产品或将其商业化。任何协作安排的成功都可能取决于我们的合作者的努力和活动。合作者通常在决定他们将应用于这些安排的努力和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。

与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都可能对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

我们未来可能进行的任何合作都可能带来许多风险，包括：

•合作者可能未按预期履行其义务；

•合作者不得对获得监管批准的任何候选产品进行开发和商业化，也不得基于临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划，以转移资源或创造相互竞争的优先事项；

•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求临床试验候选产品的新配方；

•合作者可能无法及时提交产品候选的监管申请；

•协作者可能没有遵守所有适用的法规要求，或者可能没有按照所有适用的法规要求报告安全数据，这可能会使他们或我们受到法规执法行动的影响；

•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；

•与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；

•对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分发权并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该候选产品或产品；

•与合作者的分歧，包括在专利权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；

•合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而招致可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；以及

•合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。

如果我们未来可能进行的任何合作不能成功开发产品并将其商业化，或者如果我们的一位合作者随后终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来临床试验材料供应、研究资金、里程碑或特许权使用费付款。如果我们没有收到我们根据协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品和产品平台。

此外，如果我们未来的任何合作伙伴涉及业务合并，该合作伙伴可能会降低或终止其授权给我们的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就任何合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评价。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，这些可能是我们无法接受的条件，或者根本不能获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的产品平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方来进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方的表现不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品或我们未来可能开发的任何其他候选产品的批准。

我们依赖第三方CRO、研究站点和其他机构来为我们的候选产品进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验，目前不打算独立进行任何其他潜在候选产品的临床前研究或临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，进行我们的临床前研究和临床试验。尽管我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限，只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，可能会严重损害我们的业务，因为我们可能会延迟完成或无法完成支持我们的候选产品未来审批所需的研究，或者我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或将其商业化。此外，这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动将被推迟，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到严重损害。

我们在发展活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。我们还必须确保我们的临床前试验是根据GLP规定进行的。此外，fda和类似的外国监管机构通常要求我们遵守标准。

被称为GCP，用于进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员和试验地点进行定期检查或远程监管评估来执行这些要求。如果我们或我们的任何第三方未能遵守适用的GCP、适用的研究方案和计划或其他法规要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，在我们的试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的研究。

此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程、法规要求或其他原因而受到损害，我们的试验可能会重复、延长、延迟或终止；我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的上市批准；我们可能无法或可能延迟将我们的候选产品成功商业化，或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们不能成功地识别和管理第三方服务提供商未来的业绩，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景可能会受到实质性的损害。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方涉及额外的成本，并可能导致延迟，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。

我们还依赖其他第三方为我们进行的临床试验存储和分销我们的产品。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发、营销批准或商业化，这可能会导致额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

如果我们所依赖的制造商不能及时按我们要求的数量生产我们的原材料或候选产品，或未能遵守适用于生物制药制造商的严格法规，我们可能会在候选产品的开发和商业化方面面临延误，或无法满足需求，并可能损失潜在的收入。

我们继续依赖第三方合同制造商生产我们的原材料和临床试验产品供应。因此，不能保证我们的临床开发不会受到限制、中断，或不会有令人满意的质量，也不能保证继续以可接受的价格提供。

我们目前只有一个内部生产基地获准用于我们的临床试验。此外，我们没有从我们的原材料或临床试验材料供应商那里获得任何长期承诺，也没有为我们的候选产品或其组件提供任何价格保证。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造和填充我们的病毒式产品，并愿意这样做。如果我们现有的第三方原材料制造商或我们的候选产品，或我们未来聘用的第三方停止与我们合作，我们很可能会在获得足够数量的候选产品以满足商业需求或推进临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。我们合同制造商的任何替换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换可能数量有限。在获得满足必要质量标准的我们的原材料或候选产品的充足供应方面的任何延误，都可能延误我们的开发或商业化。

如果我们的原材料、设备或工艺耗材制造商在生产成本和产量、质量控制、合格人员或关键原材料短缺、遵守严格执行的联邦、州和外国法规或其他方面遇到困难，或遇到其他困难，我们在临床试验中向患者提供候选产品的能力可能会受到威胁。

此外，如果我们的弗雷明翰制造基地不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持对我们制造设施的监管批准。任何此类偏差也可能需要我们或第三方实施的可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或暂时或永久关闭设施。强加于我们的任何此类补救措施

或与我们签订合同的第三方可能会对我们的业务造成实质性损害。在获得符合适用法规要求的原材料、产品或候选产品方面的任何延误都可能导致临床试验、产品审批和商业化的延误。

我们对我们的候选产品和治疗物质的制造负有最终责任，但除了通过我们的合同安排外，我们几乎无法控制我们的原材料或工艺耗材制造商对这些法规和标准的遵守情况。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于制造或供应，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力，如果获得批准。我们还必须获得FDA的批准，才能使用任何新的制造商用于临床或商业供应，包括我们自己的制造设施。

不遵守适用的监管要求，包括定期监管检查或远程监管评估，可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动(包括罚款和民事和刑事处罚，包括监禁)、暂停或限制生产、禁令、延迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床试验、警告或无标题信件、监管当局就候选产品的安全问题警告公众、拒绝允许产品进出口、产品扣押、扣留或召回、操作限制、根据民事虚假索赔法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令、撤回产品批准，环境或安全事故及其他责任。如果由于我们或我们的制造商未能遵守适用法律或其他原因而导致供应的任何数量的安全受到影响，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的批准或成功地将其商业化。

将我们的制造业务转移到我们的新工厂可能会导致进一步的延误或费用，我们可能无法体验到预期的运营效率。

我们在马萨诸塞州弗雷明翰约63,000平方英尺的制造工厂现已全面投入运营。我们已经完成了从我们的第三方合同制造商转移RP1、RP2和RP3的制造过程。我们内部弗雷明翰工厂生产的RP1、RP2和RP3与我们临床试验中使用的合同制造商材料的可比性分析已经完成。FDA和一些欧洲监管机构已经批准在我们的Framingham工厂生产的材料用于正在进行的和未来的临床试验。弗雷明翰工厂旨在使我们能够控制我们的产品和候选产品的供应链的关键方面。然而，当我们在内部设施开始生产运营时，我们可能无法体验到预期的运营效率。如果我们没有通过第三方制造商为我们的候选产品保持足够的后备供应，任何此类延迟都可能中断或延迟我们候选产品的供应。此外，更换制造设施还可能需要我们进行额外的研究，向监管机构发出通知，向监管机构提交更多的申请，并为我们的内部设施获得监管机构的批准，这可能会被推迟，或者我们可能永远不会收到。我们将进一步需要遵守FDA和适用的州和外国监管机构对我们的临床试验候选产品的生产和商业供应的cGMP要求，并将受到FDA和类似的州和外国监管机构的许可要求和检查。我们可能无法开发或获得遵守这些要求所需的内部专业知识和资源。如果我们不能遵守适用的法规要求或生产符合我们的要求和规格的产品，我们将面临与第三方制造商无法遵守适用的法规要求或生产符合我们的要求或规格的产品相同的风险，如上所述。如果我们无法实现我们预期的运营效率，我们的制造和运营成本可能会高于预期，这可能会对我们的运营业绩产生实质性的不利影响。

在运营我们自己的制造设施时，我们可能会被迫投入比预期更多的资源和管理时间，特别是在与运营、质量、原材料供应、监管、设施和信息技术有关的领域。此外，如果需要采取纠正或预防措施，我们将对此负全部责任。如果我们在上述任何领域遭遇意外的员工流失，我们可能无法有效地管理我们正在进行的制造业务，我们可能无法从我们的内部设施获得预期的运营效率，这可能会对我们的产品开发时间表、产品候选供应以及我们的商业产品供应(如果获得批准)产生负面影响。如果我们遇到任何意想不到的关键原材料短缺，或与我们的原材料供应相关的其他困难，我们可能无法有效地管理我们正在进行的制造时间表和成本，这可能会对我们的产品开发计划和我们在临床试验中向患者提供临床试验供应的能力以及在临床试验中向患者提供临床试验供应的能力以及如果获得批准的商业产品供应产生负面影响。

我们在准备候选产品或组件的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致产品开发时间表的延迟以及FDA或类似的外国监管机构对候选产品的批准，或者可能会削弱我们以可接受的成本和质量生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

如果获得批准，任何此类问题都可能导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、预防或损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

与法律和合规事项相关的风险

我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会招致重大责任，并不得不限制任何经批准的产品和/或我们的候选产品的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得监管部门批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，包括与我们的研究人员的行为和疏忽有关的责任，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何候选产品，我们将面临更大的风险。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

•由于对我们的产品和/或候选产品的需求减少而造成的收入损失；

•损害我们的商业声誉或财务稳定；

•相关诉讼费用；

•向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励；

•转移管理层的注意力；

•临床试验参与者的退出和临床试验地点或整个临床计划的可能终止；

•无法将我们的候选产品商业化；

•媒体的显著负面关注；

•我们的股票价格下跌；

•由监管机构展开调查和采取执法行动；以及

•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制，包括撤回上市许可。

我们相信我们已经为我们的业务运营提供了足够的保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得FDA或类似的外国监管机构对我们正在开发的产品的批准，但我们可能无法为任何获准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险，或者根本无法获得。未能以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》和其他反腐败法，以及进出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

我们的业务必须遵守反腐败法，包括美国《反海外腐败法》、英国《2010年反贿赂法》，以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法。我们还可能参与与第三方的合作和关系，如果第三方的行为不遵守，我们可能会根据《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法承担责任。

此外，我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国、英国政府和欧盟当局执行的法规，包括适用的进出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、反洗钱法律、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法律。

我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守适用的反腐败法或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩、股票价格和前景产生不利影响。同样，对美国、英国或其他当局可能违反这些反腐败法或贸易管制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生不利影响。

如果我们不遵守联邦和州医保法，包括欺诈和滥用以及健康和其他信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们受到许多联邦和州医疗保健法律的约束，例如联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案、民事罚款法规、医疗补助药品返点法规和其他价格报告要求、HIPAA、FCPA、ACA和类似的州法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，某些联邦和州医疗法律以及与欺诈和滥用、报销计划、政府采购和患者权利有关的法规现在和将来都适用于我们的业务。我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及患者隐私监管。在欧盟，数据隐私法通常比适用于美国的法律更严格，并包括对收集欧盟个人数据或将欧盟以外的个人数据转移到美国的具体要求，以确保欧盟的数据隐私标准将适用于此类数据。

如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健法或任何其他适用于我们的法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、暂停政府合同和剥夺其资格、拒绝现有政府合同下的订单、禁止参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生重大不利影响。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

我们受制于新的立法、监管建议和医疗保健支付者倡议，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，并对我们可能收到的任何经批准的产品的价格产生额外的下行压力，如果获得批准，这可能会对我们产品的客户产生实质性的不利影响，并相应地对我们的运营结果产生不利影响。

联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们将产品商业化并能够产生收入，我们可能会被阻止或大幅推迟实现盈利。

遵守《药品供应链安全法》(DSCSA)的要求可能会增加我们的运营费用，并带来巨大的行政负担。作为这些和其他新提议的结果，无论是现在还是将来，我们可能决定改变我们目前的运营方式，提供额外的福利或改变我们的合同安排，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生重大不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查员、CMO或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员、CMO或CRO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能遵守FDA的规定，遵守适用的欺诈和滥用法律，向FDA提供准确的信息，正确计算联邦计划所需的定价信息，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。此外，即使政府认为索赔没有价值并拒绝干预，举报人也有可能对我们提起虚假索赔法案的诉讼，这可能要求我们招致针对此类索赔的辩护费用。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

违反环境、健康和安全法律法规或根据环境、健康和安全法律法规承担责任可能会使我们面临罚款、处罚或其他成本，这些成本可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物以及清理受污染场地的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们将因违反与我们的运营或财产相关的环境要求或根据环境要求承担的责任而产生巨额成本，包括罚款、处罚和其他制裁、调查和清理费用以及第三方索赔。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付成本和费用，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

我们受到与隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或认为未能履行此类义务可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享(共同处理)敏感信息，包括个人数据、专有和机密商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据以及敏感第三方数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，许多联邦、州和地方政府制定了大量的数据隐私和安全法律法规，包括个人数据隐私法、健康信息隐私法、数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。我们可以从第三方获取健康信息，包括我们从其获得临床试验数据的研究机构，这些机构受HIPAA(经HITECH修订)及其实施规则和条例对隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到重大处罚。

此外，加州消费者隐私法(CCPA)对承保企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA还允许对违规行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)，并包括对某些数据泄露行为的私人诉权。尽管临床试验数据和健康信息有一些豁免，但CCPA可能会影响我们的业务活动，并增加我们的合规成本和潜力

责任。弗吉尼亚州、犹他州、康涅狄格州和科罗拉多州也通过了类似的法律，其他州和联邦一级也提出了类似的法律，反映了美国隐私立法更严格的趋势。此类法律的颁布可能会有潜在的相互冲突的要求，从而使合规性变得具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法的约束或影响，未遵守这些法律要求的任何责任都可能会对我们的财务状况产生不利影响。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(英国GDPR)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会暂时或最终禁止数据处理，以及最高可达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。此外，个人可以提起与处理其个人数据有关的诉讼。

某些司法管辖区已经制定了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难(例如转移或接收源自欧盟或美国以外其他司法管辖区的个人数据)。为跨境个人数据转移提供便利的现有机制可能会改变或被废止。例如，在没有适当的保障措施或其他情况下，欧盟GDPR通常限制将个人数据转移到欧洲经济区(EEA)以外的国家，而欧盟委员会认为这些国家没有提供足够的数据隐私和安全水平，如美国。欧盟委员会发布了一套“标准合同条款”，旨在成为一种有效的机制，促进个人数据从欧洲经济区转移到这些司法管辖区。尽管欧盟委员会批准了SCC作为一种合适的替代方案，但它在欧洲法院面临挑战，可能会进一步受到质疑、暂停或无效。欧洲的其他国家，如英国，也同样限制将个人数据转移到这些司法管辖区以外的国家，如美国，这些国家没有提供足够的个人数据保护。如果我们不能为跨境数据传输实施有效的合规机制，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理或传输来自欧洲或其他外国司法管辖区的个人数据的禁令。无法将个人数据进口到美国可能会对我们的业务运营产生重大负面影响，限制我们与受此类跨境数据转移或本地化法律约束的各方合作的能力；或者要求我们以巨额费用增加在外国司法管辖区的个人数据处理能力和基础设施。

见第I部分，项目1C，网络安全，了解有关我们的网络安全风险管理、战略和治理的更多信息。

与我们的运营相关的风险

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着我们的临床开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。我们未来的财务业绩以及我们将RP1和其他候选产品商业化的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力，这将给管理层成员带来巨大的额外责任，并可能转移他们对日常活动的注意力。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。这些服务包括临床试验管理和制造的几乎所有方面，以及对我们的财务报告和会计职能的支持。如果我们无法获得独立组织、顾问和顾问的服务，或者我们无法有效管理我们的外包活动，或者如果此类服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法及时履行我们的财务报告和会计义务，我们可能无法获得RP1和其他候选产品的上市批准或以其他方式推进我们的业务。

如果我们不能通过雇佣合格的新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的RP1和其他候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工和顾问的能力，以及吸引和激励高素质人才的能力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的行政领导团队，以及我们的其他科学、制造、质量和医疗人员。如果我们无法找到合适的替代人员，失去我们的关键人员和任何其他高管、关键员工以及科学和医疗顾问的服务，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

由于高管和关键员工的招聘或离职而导致的管理团队变动，可能会扰乱我们的业务。在过去的一个财年里，我们的执行领导团队发生了变化。例如，2024年3月，我们宣布任命我们的前首席战略官Sushil Patel为我们的首席执行官，并任命我们的前首席执行官Philip Astley-Sparke为我们的董事会执行主席。同时宣布任命我们的前董事会主席Dieter Weinand为我们董事会的独立首席执行官，Pamela Esposito、Tanya Lewis和Robert Coffin分别从我们的前首席业务官、首席开发运营官和首席研发官总裁过渡到非雇员顾问职位，我们的首席运营官Colin Love将于2024年5月31日退休。这些变动以及未来任何重大的领导层变动或高级管理层换届都存在内在风险。例如，Robert Coffin、Pamela Esposito和Colin Love已经受雇于我们很长一段时间，如果没有他们的咨询服务，可能会导致具有深厚机构知识的人员流失。任何未能确保有效过渡的失败，包括我们管理团队和关键员工的有效入职、同化和留住，都可能阻碍我们的战略规划、业务执行和未来的业绩。此外，高管领导层交接期，包括我们目前正在实施的交接期，可能具有破坏性，可能导致拥有深厚技术知识的人员流失，或导致业务战略或目标发生变化，并可能由于增加或意外的费用、运营效率低下、战略变化的不确定性、员工士气和生产率下降以及人员流失率增加而对我们的运营以及与员工和第三方的关系产生负面影响。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了股票期权和限制性股票单位奖励，这些奖励随着时间的推移而授予，在某些情况下，还基于绩效指标。随着时间的推移，这些股权授予给员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议通常规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害。

我们被要求对财务报告保持内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的要求，我们必须对财务报告内部控制的有效性进行系统和流程设计评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。我们继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续为我们的会计和财务职能产生大量的专业费用和内部成本，花费大量的管理努力，继续实施为解决我们认为需要改进的领域而制定的计划，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并为财务报告的内部控制实施持续的报告和改进程序。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查。

我们认为，任何内部控制和程序，无论构思和操作多么完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保达到控制系统的目标。我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的合并财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

如果系统出现故障或未经授权或不适当地使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享(共同处理)敏感信息，包括个人数据、专有和机密商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据以及敏感第三方数据。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。其中一些信息可能成为犯罪攻击或具有广泛动机和专业知识的第三方未经授权访问和使用的有吸引力的目标，这些第三方包括有组织犯罪集团、“黑客活动家”、患者团体、心怀不满的现任或前任员工和其他人。网络攻击日益复杂，尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到此类攻击，或可能被攻破，包括由于员工错误或渎职。

网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，而且还在继续演变。不能保证我们的安全努力和措施将是有效的，也不能保证企图的安全破坏或破坏不会成功或造成破坏。我们的内部计算机系统以及我们的承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权或不适当的访问或使用、自然灾害、流行病、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏或中断。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，我们候选产品的临床前试验数据或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管申报和开发工作的延迟，以及我们产品商业化的延迟，并显著增加我们的成本。如果对我们系统的任何中断、安全漏洞或未经授权或不适当的使用或访问导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括但不限于患者、员工或供应商信息，我们可能会向受影响的个人和政府机构承担通知义务，责任，包括患者、合作者、员工、股东或其他第三方可能提起的诉讼，以及根据保护个人信息隐私和安全的外国、联邦和州法律，我们候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。有关更多信息，请参阅标题中的风险因素，“我们受到与隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。.”

与我们普通股相关的风险和一般风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

我们的普通股于2018年7月20日开始在纳斯达克全球精选市场交易，我们不能保证未来我们能够继续在纳斯达克全球精选市场或任何其他交易所保持活跃的交易市场。如果我们普通股的股票没有活跃的交易市场，我们的股东可能无法以其收购我们普通股的价格或在他们想要出售的时间出售他们的普通股。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们在商业交易中使用股票作为对价的能力。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于收购时的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

•有竞争力的产品或技术的成功；

•RP1和我们的其他候选产品或竞争对手的临床试验结果；

•美国和其他国家的法规或法律发展；

•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；

•关键人员的招聘或离职；

•与RP1和我们的其他候选产品或临床开发计划的开发相关的费用水平；

•我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或药物的结果；

•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；

•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；

•改变医疗保健支付制度的结构；

•制药和生物技术部门的市场状况；

•一般经济、行业和市场状况；

•政治和经济不稳定、经济衰退的可能性、国际敌对行动、政府限制和制裁、通货膨胀、全球供应链中断、贸易关系以及军事和政治联盟；

•“风险因素”一节中描述的其他因素。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。因此，我们的收入可能取决于开发资金以及根据当前和任何潜在的未来许可和合作协议实现的开发和临床里程碑，以及我们产品的销售(如果获得批准)。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

•与我们当前和任何未来候选产品相关的研究和开发活动的时间、成本和投资水平，这将不时发生变化；

•我们因装备和运营我们的制造设施而产生的总费用；

•我们有能力参与美国和国外的临床试验地点，获得在外国进行临床试验的监管机构的批准，以及我们招募临床试验所需的患者数量和登记时间的能力；

•制造我们当前和任何未来候选产品的成本，这可能取决于FDA和类似的外国监管机构的指导方针和要求、生产数量以及与制造商达成的任何协议的条款；

•我们将获得或可能产生的用于获取或开发其他候选产品和技术的支出；

•RP1和我们的其他候选产品或竞争产品候选产品的临床和临床前研究的时间和结果；

•来自现有和潜在未来产品的竞争，这些产品与RP1和我们的其他候选产品竞争，以及我们行业竞争格局的变化，包括我们的竞争对手或合作伙伴之间的整合；

•RP1或我们的其他候选产品在监管审查或批准方面的任何延误；

•RP1和我们的其他候选产品的需求水平，如果获得批准，可能会有很大波动，很难预测；

•关于我们的候选产品的风险/收益概况、成本和报销政策(如果获得批准)，以及与RP1和我们的其他候选产品竞争的现有和潜在的未来产品；

•我们有能力将RP1和我们的其他候选产品商业化，如果获得批准，无论是在美国国内还是国外，无论是独立还是与第三方合作；

•建立和维持合作、许可或其他安排的成功和我们的能力；

•我们充分支持未来增长的能力；

•潜在的不可预见的业务中断，增加了我们的成本或支出；

•自然灾害、公共卫生危机、政治危机、不利的全球气候模式或其他灾难性事件、经济衰退的可能性、国际敌对行动，包括但不限于俄罗斯-乌克兰和以色列-哈马斯之间持续的军事冲突、恐怖主义行为、政府限制和制裁、通货膨胀、全球供应链中断、贸易关系以及军事和政治联盟；

•未来的会计声明或我们会计政策的变化；以及

•不断变化和动荡的全球经济环境。

这些因素可能会导致我们的季度和年度运营业绩出现大幅波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入和/或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们在如何使用现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些资源，这可能会影响我们的运营结果，并导致我们的股价下跌。

我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和投资时拥有相当大的自由裁量权。我们打算利用我们的资源为我们的临床前和临床开发计划以及一般企业用途提供资金，包括营运资金要求和其他运营费用。因此，投资者将依赖于管理层的判断，对我们使用资源的具体意图只有有限的信息。我们可能会将我们的资源用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。此外，在使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金、现金等价物和投资。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值，而这可能永远不会发生，因为这是实现其投资回报的唯一途径。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在合同或法律对转售的限制到期后在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会下降。这些出售可能使我们更难在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权或与股权相关的证券，或将股权作为未来收购的对价。

此外，根据我们的股权激励计划为未来发行而预留的、或受未偿还认股权证限制的相当数量的普通股股票，在各种归属附表和证券法规则第144条和规则701的规定允许的范围内，有资格在公开市场上出售，包括激活我们的ESPP。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

本公司普通股股份的某些持有人或其获准受让人，有权根据本公司及本公司若干股东之间经修订及重述的投资者权利协议，根据证券法登记本公司普通股股份的权利。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以自由交易，不受证券法的限制，附属公司购买的股票除外。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

根据2023年8月3日与Leerink Partners LLC签订并于2024年5月16日修订的销售协议或2023年销售协议，我们可以在“市场”发行中出售最多1.00亿美元的普通股。根据2023年销售协议出售本公司相当数量的普通股，或

对此类出售的预期，可能会导致我们普通股的交易价格下降，或者使我们更难在未来以我们原本希望的价格出售股权或与股权相关的证券。此外，根据2023年销售协议出售的普通股的任何股份的发行将对我们的现有股东产生稀释效应。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

如果我们通过出售普通股或可转换、可行使或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们现有股东的利益将被稀释。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要授予开发和营销我们的一种或多种候选产品或技术的权利，否则我们更愿意开发和营销我们自己。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

•业务费用和现金需求增加；

•承担额外的债务或或有负债；

•发行我们的股权证券；

•吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与整合新人员有关的困难；

•将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和计划上转移到寻求这样的战略合并或收购上；

•关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性；

•与此类交易的另一方有关的风险和不确定性，包括该方的前景、其合规状况及其现有产品或候选产品和营销批准；以及

•我们无法从收购的技术和/或产品中获得足够的收入，以实现我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本。

此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用或无形资产减值费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

不利的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景产生严重的不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的剧烈波动和混乱。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

近几个月来，全球金融市场一直在经历极端的混乱，其中包括证券价格的极端波动。我们无法预测当前金融市场混乱和世界各地不利经济状况可能持续的时间和严重程度。这些经济发展影响到我们这样的企业和我们所依赖的第三方企业，这可能会给我们带来不利的后果。

目前的经济状况或美国和其他地方日益加深的经济衰退可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的短期和长期流动性产生负面影响。

尽管我们不知道我们的现金等价物或短期投资的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但我们不能向您保证，全球信贷和金融市场的恶化不会对我们目前的现金等价物或短期投资组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

汇率波动可能对我们的经营业绩和财务状况造成重大影响。

由于我们业务的国际范围，汇率的波动，特别是美元与英镑和欧元之间的波动，可能会对我们产生不利影响。虽然我们的总部设在美国，但我们在英国有重要的研发业务，在英国和欧洲有资源咨询和其他服务友联市。因此，我们的业务和我们普通股的价格可能会受到汇率波动的影响，这可能会对我们的经营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率对冲安排。

不利的全球经济状况和地缘政治事件可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯-乌克兰和以色列-哈马斯之间持续的军事冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁也可能对我们的临床试验、金融市场和全球经济产生不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。疲软或衰退的经济或政治动乱，包括任何国际贸易争端，都可能扰乱或以其他方式对我们的业务和我们所依赖的第三方的业务产生不利影响。虽然我们目前没有在俄罗斯或乌克兰开展业务，但如果冲突扩大，可能会影响我们确实开展业务或打算开展业务的国家或地区，这可能会对我们实现目标或时间表的能力产生负面影响。

对环境可持续性和社会倡议的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。

投资者、客户、环保活动家、媒体、政府和非政府组织对各种环境、社会和其他可持续发展问题的公众关注度越来越高。我们面临着作出与影响我们的可持续性事项有关的承诺的压力，包括设计和实施与可持续性有关的具体风险缓解战略举措。如果我们不能有效地解决影响我们业务的环境、社会和其他可持续发展问题，或制定和实现相关的可持续发展目标，我们的声誉和财务业绩可能会受到影响。我们可能会遇到成本增加的情况，以便执行我们的可持续发展目标并衡量这些目标的实现情况，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。此外，对环境、社会和其他可持续性问题的重视已经导致并可能导致通过新的法律和条例，包括新的报告要求。如果我们未能遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到不利影响。

Hercules贷款及抵押协议载有若干可能对我们的营运造成不利影响的契诺，倘发生违约事件，我们可能被迫提早偿还任何未偿还债务，且可能在我们并无足够资本履行此责任时偿还。

2022年10月6日，我们和我们的某些子公司以行政代理和抵押品代理以及贷款人的身份与Hercules Capital，Inc.或Hercules签订了贷款和担保协议，或贷款协议，该协议随后于2023年6月和2023年12月进行了修订。大力神贷款协议包含某些肯定和否定的契约，可以防止我们在未经贷款人同意的情况下采取某些行动。这些公约可能会限制我们经营业务的灵活性，以及我们采取可能对我们和我们的股东有利的行动的能力。Hercules贷款协议还包含惯常的肯定和否定契约，除某些例外情况外，这些契约可能会限制我们产生债务、授予留置权、进行合并或合并、与关联公司进行交易或出售我们全部或部分财产、业务或资产的能力。《大力神贷款协议》包含了违约的惯例事件。当违约事件发生并继续发生时，所有

根据Hercules贷款协议到期的款项(在破产或破产事件的情况下)，或可能成为(在所有其他违约事件的情况下并由Hercules选择)立即到期和应付。如果发生大力神贷款协议下的违约事件，我们可能被要求立即偿还任何未偿债务。如果我们无法偿还此类债务，贷款人将能够取消担保抵押品的抵押品赎回权，包括我们的现金账户，并采取大力神贷款协议允许的其他补救措施。即使我们能够在违约时偿还任何债务，偿还这些款项也可能大幅减少我们的营运资本，并削弱我们按计划运营的能力。

项目1B.未解决的工作人员意见。

没有。

项目1C：网络安全问题

我们有评估、识别和管理网络安全风险的政策、程序和流程，这些政策、程序和流程内置于我们的整体信息技术职能中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，并确保我们的网络和系统的安全。这些流程包括程序和技术保障、响应计划、对我们的系统和产品应用程序的定期漏洞和渗透测试、事件模拟，以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们的安全事件响应计划旨在帮助协调我们对网络安全事件的响应和恢复，并包括评估、升级、遏制、调查和补救事件的严重程度以及遵守适用法律义务的流程。我们维持网络保险的承保范围；然而，此类保险的类型或金额可能不足以为我们提供与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

我们让某些外部各方参与进来，以加强我们的网络安全流程和战略。根据所提供服务的性质、处理的信息的敏感性和数量以及服务提供商的身份，我们会根据感知的风险级别并按照行业标准的最佳实践来评估安全和风险状况。

我们的董事会审计委员会提供对网络安全风险的直接监督，并就此类监督向董事会提供适用的最新情况。负责数据隐私、技术和信息安全风险的管理层成员不定期参加我们的审计委员会会议，讨论这些风险、风险管理活动、事件应对计划、最佳实践、我们安全措施的有效性以及其他相关事项。

我们的首席信息官向我们的首席财务官汇报，领导对全公司网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门之间开展工作，以评估和帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。与网络安全相关的具体职责包括监督我们检测、缓解和补救网络安全事件的流程和战略。我们的首席信息官在评估和管理网络安全和风险项目方面拥有丰富的经验，曾在多家私营和上市公司担任过超过25年的相关职位，承担越来越多的责任。

为了阻止和发现网络威胁，我们为所有员工提供常规的响应和预防培训，涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工及时报告所有事件的重要性。我们还使用基于技术的工具来缓解网络安全威胁和风险，并支持我们基于员工的网络安全计划。

尽管我们做出了网络安全努力，但我们可能无法成功防止或缓解可能对我们产生实质性不利影响的网络安全事件。有关网络安全风险的讨论，请参见本年度报告第一部分第1A项风险因素。

第2项：中国房地产

我们的公司总部位于马萨诸塞州沃本，根据2029年到期的租约，我们在那里占地约18,712平方英尺，并可选择再延长五年。我们还在英国牛津郡租赁了一个约12,000平方英尺的设施，包括研发、实验室和办公空间。这份租约将于2031年4月到期，我们有权在2026年4月终止。于2021年10月及2023年3月，本公司签订额外协议，分别于英国牛津郡阿宾登租用约2,951及2,058平方英尺的研发、办公及实验室空间。这些租赁协议的期限均为五年，分别于2026年10月和2028年3月到期，无权续签。

2018年6月，我们达成协议，在马萨诸塞州弗雷明翰租赁约63,000平方英尺的办公、制造和实验室空间。根据租赁协议，租赁期于2018年12月开始，租金自2019年8月开始。初始租期为自租金开始之日起十年，并包括两次可选的五年延期。

我们相信，我们现有的设施是适当和足够的，足以满足我们目前和计划中的需求。我们的租约可以续签，我们相信未来会根据需要以商业上合理的条件提供合适的替代空间。我们没有任何不动产。

第三项：继续进行法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

第四项：煤矿安全信息披露

不适用。

第II部

第五项：登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

我们的普通股自2018年7月20日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为REPL。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

普通股持有人

截至2024年5月13日收盘，我们的普通股约有9名登记持有者。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、业务前景、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划和根据该计划授权发行的证券的信息在下文第三部分第(12)项下列出。

最近出售的未登记证券

没有。

发行人和关联购买者购买股权证券

没有。

第6项：保留。

项目7.财务管理部门对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关的附注以及本年度报告中其他地方的10-K表格中的其他财务信息。除历史信息外，本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他地方陈述的一些陈述，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，属于符合1933年证券法(经修订)第27A节和1934年证券交易法(经修订)第21E节的含义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于我们目前对未来事件的预期和预测。以下信息和任何前瞻性表述应参考本年度报告(Form 10-K)中其他部分讨论的因素，特别是包括第I部分第1A项“风险因素”和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中确定的风险。

我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本年度报告中包含的10-K表格中的前瞻性陈述存在实质性差异。本文中的陈述是截至美国证券交易委员会以10-K表格形式提交本年度报告之日起发表的，在任何后续日期都不应被依赖。即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们经营的行业的发展与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期、事件、条件或情况的任何变化，这些变化可能是此类声明所基于的，或可能影响实际结果与前瞻性声明所阐明的结果的可能性的变化。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于应用我们在溶瘤免疫疗法领域的领先专业知识，通过我们的新型溶瘤免疫疗法来改变癌症患者的生活。我们的专有

溶瘤免疫治疗产品候选产品的设计和目的是最大限度地激活免疫系统对抗癌症。

金融

自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发我们专有的RPX平台，建立我们的知识产权组合，对我们的候选产品进行研究和开发，商业规划，筹集资金，并为我们的运营提供销售、一般和行政支持。到目前为止，我们发生了重大的经营亏损，我们的运营资金主要来自出售股权证券的收益，其次是发行债务证券的收益。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化(如果获得批准)。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

自2018年7月20日首次公开募股(IPO)以来，我们总共筹集了约8.491亿美元的净收益来支持我们的运营，其中1.012亿美元来自IPO，7.06亿美元来自我们分别于2019年11月、2020年6月、2020年10月和2022年12月完成的四次独立的后续发行，4190万美元来自市场发行。

截至2024年和2023年3月31日的三个年度，我们的净亏损分别为2.158亿美元和174.3美元。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为701.3美元。这些亏损主要是由于与研发活动相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。

我们预计，我们的费用和资本需求将根据公司的发展计划和优先事项而不同时期波动。我们预计将继续产生与我们正在进行的开发活动相关的成本，包括在我们整个平台上进一步推进任何临床前活动和我们候选产品的临床试验，并且如果和当我们：

•进行我们当前和未来的临床试验；

•我们平台的进一步临床前开发;

•运营我们的内部制造设施;

•寻求确定和开发更多的候选产品；

•为我们成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准；

•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何产品商业化；

•在我们的制造设施得到充分验证之前，第三方将继续进行有限的临床开发；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•聘用和保留更多的临床、质量控制、科学和销售、一般和管理人员；

•获取或许可其他药品、技术或知识产权；以及

•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的研发计划、任何未来的商业化努力和作为上市公司的运营的人员。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们不能盈利或正在盈利

如果我们无法持续保持盈利能力，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2024年3月31日，我们拥有现金和现金等价物以及420.7美元的短期投资。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将使我们能够在本年度报告10-K表格中包括的综合财务报表发布后至少12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。

请参阅“经营成果--流动资金和资本来源“和”风险因素 - 与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险.”

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中产生任何收入，因为我们没有任何经批准的产品，并且预计在不久的将来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对RP1或我们未来可能开发的任何其他候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或者如果我们与第三方达成合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或这些合作或许可协议的付款组合中获得收入。

运营费用

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现工作和我们的候选产品的开发，包括：

•与代表我们进行研究、临床前活动和临床试验的第三方(包括CRO)以及为我们的临床前和临床试验生产我们的原材料和/或候选产品的CMO达成协议而产生的费用；

•从事研究和开发职能的人员的薪金、福利和其他相关费用，包括基于股票的薪酬费用；

•从事研究和开发职能的外部咨询人的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关的旅费；

•实验室供应以及获取、开发和制造临床前研究和临床试验材料的成本；

•与符合与我们的候选产品开发相关的法规要求相关的成本；以及

•与设施有关的费用，包括直接折旧成本和分配的设施租金和维护费用以及其他运营成本。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款是基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的合并财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映。

我们的直接外部研究和开发费用是在逐个计划的基础上进行跟踪的，包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用，这些费用与我们的临床前和临床开发活动有关。我们不会将人员成本、与我们的发现工作相关的成本、实验室用品或其他间接成本分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个产品开发计划中，因此不是单独分类的。与我们的制造设施相关的非员工成本，包括折旧、摊销和设施成本，将根据每个计划花费的时间百分比适当地分配到开发计划中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续招募和启动更多的临床试验，并继续发现和

开发其他候选产品。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定因素，包括：

•我们正在进行的临床试验的范围、进度、费用和结果，以及我们可能进行的未来临床试验或其他候选产品和其他研究和开发活动；

•我们决定从事的临床前和临床项目的数量和范围；

•我们有能力维持我们现有的研发计划并建立新的计划；

•临床试验设计中的不确定性；

•临床试验的入院率；

•成功完成临床试验，其安全性、耐受性和疗效特征令FDA或任何类似的外国监管机构满意；

•收到适用监管机构的监管批准；

•我们成功运营我们的制造设施，或通过与第三方的关系确保制造供应；

•我们在美国和国际上获得和维护专利、商业秘密保护和监管排他性的能力；

•我们维持、扩大和保护我们在知识产权组合中的权利的能力；

•如果我们的候选产品获得批准，则将其商业化；

•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品候选，则接受该产品；

•我们有能力成功开发我们的候选产品，以便与第三方产品或候选产品结合使用；

•免疫肿瘤学领域的负面发展；

•与其他产品竞争；以及

•重大和不断变化的政府监管和监管指导。

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果我们由于患者登记或其他原因而经历重大试验延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括高管、财务、公司、商业和业务发展及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。销售、一般和行政费用还包括法律、专利、会计、审计、税务和咨询服务、商业前规划、营销和战略规划、业务发展、差旅费用和设施相关费用的专业费用，其中包括直接折旧成本和设施租金和维护分配费用以及其他运营成本。

我们预计未来我们的销售、一般和管理费用将继续增加，因为我们增加了销售、一般和管理人员，以支持我们持续的研发和发布前活动，为我们候选产品的潜在商业化做准备。我们还预计将继续产生更多费用，包括与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

其他收入(费用)，净额

研发激励措施

研究和开发奖励包括研究和开发费用的报销。我们通过在英国的子公司参与由英国税收减免计划提供的研发计划，因此，英国政府将报销高达14.5%的符合条件的研发支出，并将此类激励反映为其他收入。

投资收益

投资收入包括从我们的现金和现金等价物以及短期投资中获得的收入。

融资租赁负债利息支出

融资租赁负债的利息费用包括融资租赁项下融资费用的摊销。

债务利息支出

债务义务的利息费用包括债务折扣的摊销和Hercules贷款协议项下支付的利息现金。

其他收入(费用)，净额

其他净收入（费用）主要包括已实现和未实现的外币交易损益。

所得税

截至2024年和2023年3月31日止年度，公司分别录得40万美元和30万美元的所得税拨备，与美国现税有关，主要是由于美国和英国之间的转让定价安排，以及与股票补偿相关的不利调整，导致美国应税收入减少了某些上一年可用净运营亏损。

行动的结果

截至2024年3月31日和2023年3月31日的年度比较

下表概述了截至2024年和2023年3月31日止年度的经营业绩：


	截至三月三十一日止年度，				变化
	2024		2023		$		%
	(金额以千为单位)
运营费用：
研发	$	174,963	$	126,527	$	48,436	38	%
销售、一般和行政	59,810		50,553		9,257		18	%
总运营费用	234,773		177,080		57,693		33	%
运营亏损	(234,773)		(177,080)		(57,693)		33	%
其他收入(支出)：
研发激励措施	1,920		2,914		(994)		(34)	%
投资收益	23,356		10,006		13,350		133	%
融资租赁负债利息支出	(2,163)		(2,197)		34		(2)	%
债务利息支出	(4,497)		(1,963)		(2,534)		129	%
其他收入(费用)	771		(5,676)		6,447		(114)	%
其他收入(费用)合计，净额	19,387		3,084		16,303		529	%
所得税前亏损	$	(215,386)	$	(173,996)	$	(41,390)	24	%
所得税拨备	408		288		120		42	%
净亏损	$	(215,794)	$	(174,284)	$	(41,510)	24	%

研发费用

截至2024年3月31日止年度的研发费用为1.75亿美元，而截至2023年3月31日止年度的研发费用为1.265亿美元。下表总结了截至2024年和2023年3月31日止年度的研发费用：


	截至三月三十一日止年度，				变化
	2024		2023		$		%
按计划直接支付研发费用：
Rp1	51,492		39,641		11,851		30	%
Rp2	10,701		3,632		7,069		195	%
Rp3	13,162		13,349		(187)		(1)	%
未分配的研究和开发费用：
相关人员(包括股票薪酬)	80,395		53,634		26,761		50	%
其他	19,213		16,271		2,942		18	%
研发费用总额	$	174,963	$	126,527	$	48,436	38	%

总额增加4840万美元是由于与我们正在进行的临床试验相关的直接研究成本增加了约1870万美元，以及RP1、RP2和RP3患者登记人数的增加，包括CRO成本、研究人员成本和成像成本领域的约1330万美元增长。与前一年相比，RP1的成本也有所增加，因为我们准备了初步分析和为CERPASS可能提交的BLA做准备，以及为IGNYTE准备最初的完整数据展示和准备可能为IGNYTE提交的BLA。此外，我们还重点介绍了ARTACUS试验的最新数据演示。此外，与上一年相比，我们在截至2024年3月31日的整个年度继续加强开发RP2的活动，而由于在2024财年后期剥夺了对该候选产品的开发努力，RP3的活动保持逐年一致。

我们的未分配支出增加2,970万美元，主要是由于与人事有关的费用增加2,680万美元，包括工资和附带福利增加2,210万美元，以及股票薪酬增加470万美元。人员相关成本的增加在很大程度上反映了随着我们在多种情况下扩大发展计划，我们在研发职能方面雇用了更多的人员。截至2024年和2023年3月31日的年度，与人事相关的成本分别包括1,470万美元和1,010万美元的股票薪酬支出。

销售、一般和行政费用

截至2024年3月31日的一年，销售、一般和行政费用为5,980万美元，而截至2023年3月31日的一年为5,060万美元。增加930万美元的主要原因是与人事有关的费用增加630万美元，包括薪金和附带福利增加500万美元，以及股票薪酬增加130万美元。与人员相关的成本增加是由于我们的销售、一般和行政职能部门继续招聘更多人员，特别是专注于商业规划和建设我们最初的商业基础设施。截至2024年和2023年3月31日的年度，人事相关成本分别包括1,940万美元和1,810万美元的股票薪酬支出。

其他收入(费用)合计，净额

截至2024年3月31日的年度的其他收入为1940万美元，而截至2023年3月31日的年度的其他收入为310万美元。净变化1630万美元的主要原因是，本年度的投资收入比上一年增加了1340万美元，这是由于全年利率的提高，以及由于英镑对美元汇率的变化，支出减少了640万美元。这些增长被债务利息支出增加250万美元部分抵消，这是因为公司在2023年12月从与Hercules的债务协议中额外提取了1500万美元的定期贷款预付款。

所得税拨备

截至2024年3月31日的年度所得税拨备为40万美元，而截至2023年3月31日的年度为30万美元。本年度的所得税拨备主要是由于美国和英国之间的转让定价安排以及与股票补偿相关的不利调整造成的美国现行税收，导致美国的应税收入减少了上一年的某些可用净营业亏损。

流动资金和资本资源

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大运营亏损和运营现金流为负的情况。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，这些产品正处于临床前和临床开发的不同阶段，我们预计在可预见的未来不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。

流动资金来源

到目前为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券的收益，其次是通过担保贷款机制借款的收益。截至2024年3月31日，我们通过出售股权证券获得了9.359亿美元的净收益，以及我们根据Hercules贷款协议产生的债务净额为4280万美元。截至2024年3月31日，我们拥有现金和现金等价物以及4.207亿美元的短期投资。

现金流

下表汇总了我们每一期的现金流：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
	(金额以千为单位)
用于经营活动的现金净额	$	(185,467)	$	(128,050)
投资活动提供(用于)的现金净额	97,201		(142,502)
融资活动提供的现金净额	16,283		311,303
汇率变动对现金及现金等价物的影响	(86)		(109)
现金及现金等价物净增(减)	$	(72,069)	$	40,642

经营活动

在截至2024年3月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为1.855亿美元，主要原因是我们净亏损2.158亿美元，但被2480万美元的非现金费用部分抵消，其中主要包括3410万美元的基于股票的薪酬支出，被与短期投资溢价和折扣的净摊销有关的1230万美元所抵消。此外，由于经营资产和负债的变化，现金增加了550万美元。截至2024年3月31日的年度，我们的经营资产和负债的变化主要包括应计费用和其他流动负债增加920万美元，应付账款减少280万美元，以及经营和融资使用权资产和租赁负债净变化240万美元。

在截至2023年3月31日的年度内，经营活动中使用的现金净额为1.281亿美元，主要原因是我们的净亏损1.743亿美元，但被非现金费用3110万美元部分抵消，非现金费用主要包括2810万美元的基于股票的薪酬支出，以及与我们的运营资产和负债的变化相关的现金增加1510万美元。在截至2023年3月31日的一年中，我们的营业资产和负债的变化主要包括应计费用和其他流动负债增加1,140万美元，营业和融资使用权资产和租赁负债净变化240万美元，以及应付帐款增加200万美元。

投资活动

在截至2024年3月31日的年度内，投资活动提供的现金净额为9,720万美元，其中包括5.924亿美元的销售收益和短期投资的到期日，但被购买可供出售证券的4.895亿美元和购买房地产、厂房和设备的570万美元部分抵消。

在截至2023年3月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为1.425亿美元，其中包括5.834亿美元的可供出售证券购买和230万美元的房地产、厂房和设备购买，被销售收益和短期投资到期日的4.432亿美元所抵消。

融资活动

在截至2024年3月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为1,630万美元，主要包括Hercules贷款协议项下债务产生的1,500万美元收益，以及行使股票期权的约180万美元收益。

在截至2023年3月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为3.113亿美元，主要包括发行普通股所得1.499亿美元、发行预融资权证以购买普通股所得9,280万美元、根据我们的场外融资机制通过销售发行普通股所得3,740万美元、根据Hercules贷款协议产生债务所得2,820万美元以及行使股票期权所得约340万美元。

资金需求

我们的运营计划是继续实施我们的业务战略，继续研发RP1和我们的其他候选产品，并继续扩大我们的研究渠道和内部研发能力。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是随着我们推进候选产品的临床前活动和临床试验，以及如果我们：

•使用RP1、RP2和RP3进行我们当前和未来的临床试验；

•进一步开发我们的RPX平台的临床前研究；

•运营、鉴定和维护我们的内部制造设施，并鉴定和维护我们的候选产品，以用于我们的临床试验；

•寻求确定和开发更多的候选产品；

•为我们成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准；

•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何产品商业化；

•在我们计划的制造设施完全得到验证之前，第三方继续进行有限的临床开发制造；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•收购或许可其他药品、技术或第三方知识产权；以及

•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的研发计划、任何未来的商业化努力和作为上市公司的运营的人员。

截至2024年3月31日，我们拥有现金和现金等价物以及4.207亿美元的短期投资。根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2024年3月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够为2026年下半年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。

由于与RP1和其他候选产品和计划的开发相关的众多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作开发我们的候选产品，我们无法估计与完成我们候选产品的研究和开发相关的增加资本支出和运营费用的时间和金额。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括本节和以上“-运营费用 - 研究和开发费用”一节中描述的那些因素。

开发新的生物制药产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远不会产生必要的数据或结果，以获得任何候选产品的上市批准，或从销售任何我们可能获得上市批准的产品中获得收入。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计在未来许多年内不会商业化的疗法的销售，如果有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的利益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对我们普通股股东的权利产生不利影响。额外的债务或优先股融资(如果可用)可能涉及包括限制性契约的协议，这些契约可能会限制我们采取特定行动的能力，例如招致债务，对我们开展业务的能力产生不利影响，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释您的所有权权益。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少和/或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

合同义务和承诺

我们已经达成协议，根据合同，我们有义务支付将影响我们未来期间流动性和现金流的款项。我们的合同义务包括与我们的运营和融资租赁、长期债务以及在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方就临床试验和临床前研究和测试签订的合同相关的成本。

租赁承诺额

截至2024年3月31日，未来租赁支付总额约为5290万美元，其中390万美元将在一年内到期。有关我们的租赁和未来付款时间的更多信息，请参见附注13承诺和意外情况，本年度报告表格10-K第II部分第8项所载“合并财务报表附注”。

贷款协议

根据与Hercules的安排，我们对定期贷款的到期承诺包括截至2024年3月31日的本金支付4500万美元。定期贷款协议下的借款在2026年9月之前按月只计利息偿还，协议的到期日为2027年10月。根据我们目前的提款，我们剩余的承诺将于2027年10月到期，其中包括6,220万美元的本金和利息支付，以及220万美元贷款到期时的额外费用。见注7，长期债务，“合并财务报表附注”，载于本10-K表格年度报告第二部分第8项，以进一步讨论Hercules定期贷款。

其他义务

制造和研究承诺包括可强制执行和对我们具有法律约束力的协议，并具体说明所有重要条款，包括要购买的固定或最低数量；固定、最低或可变价格条款；以及交易的大致时间。截至2024年3月31日，与此类制造承诺相关的不可取消采购债务总额约为90万美元，所有余额将在一年内到期。

协作

BMS

2018年2月，我们与百时美施贵宝公司(BMS)签订了临床试验合作和供应协议。根据协议，BMS将免费向我们提供其抗PD-1疗法nivolumab，用于在我们正在进行的第一阶段1/2临床试验中与RP1结合使用。根据协议，我们将根据商定的方案赞助、资助和进行临床试验。BMS根据其知识产权授予了我们在临床试验中使用nivolumab的非独家、不可转让、免版税的许可(带有再许可的权利)，并同意免费提供nivolumab用于临床试验。双方将拥有临床试验中产生的研究数据，但仅与nivolumab有关的研究数据将仅属于BMS，或仅与RP1有关的研究数据将仅属于我们。2020年1月，这项协议扩大到覆盖另外125名抗PD-1失败的黑色素瘤患者。

再生

2018年5月，我们与Regeneron签订了主临床试验协作和供应协议。根据协议，我们同意与Regeneron进行一项或多项临床试验，将我们的候选产品与由Regeneron开发的抗PD-1疗法cymplimab联合应用于多种实体肿瘤类型，其中第一项是正在进行的第二阶段临床试验，测试RP1与cymplimab联合应用于CSCC患者的疗效。每项临床试验将根据商定的研究计划进行，该计划除其他外，将确定赞助商的名称和哪一方将管理特定研究，并包括方案、预算和临床义务时间表。

罗氏

Incell

2023年7月，我们与Incell公司签订了临床试验合作和供应协议。根据协议，两家公司将合作进行一项信号发现研究，Incell将启动和赞助INCB99280(口服PD-L1抑制剂)和RP1的临床试验，在大约40名在新辅助治疗环境下无法切除的高风险CSCC患者中进行试验。根据协议条款，我们将向Incell提供用于研究的RP1，并与Incell平分研究费用。任何一方在以下情况下均可终止协议：(I)重大违约未在30天内合理纠正；(Ii)其临床候选药物的开发中断；(Iii)另一方的不道德或非法商业行为；或(Iv)如果双方在协议生效之日起90天内未就协议或预算达成一致。此外，公司可在不适当或不安全地使用RP1候选产品时终止协议。截至2024年3月31日，我们和Incell尚未就协议或预算达成一致。然而，我们和Incell继续讨论一项潜在的协议，双方都没有根据上文第(Iv)款所述的终止权触发协议的终止。双方正在评估潜在的合作努力，等待CERPASS进一步读出RP1的数据，结合cymplimab和Incell候选产品INCB99280的额外数据。

关键会计政策和估算

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认的会计原则编制的

各州。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们综合财务报表中资产和负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最关键。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

•代表我们开展研究活动、进行临床前研究和临床试验的CRO；

•与生产临床前和临床试验材料有关的金属氧化物半导体；

•与临床试验有关的研究场所或其他服务提供者；

•与临床前和临床开发活动相关的供应商；以及

•与产品制造和开发相关的供应商，以及临床前和临床用品的分销。

我们根据与代表我们供应、实施和管理临床前研究和临床试验的多个CMO和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者入选成功、临床试验里程碑完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所执行服务的状态和时间相对于所执行服务的实际状态和时间和/或收到实际服务发票的时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们以股票期权、限制性股票单位和基于业绩的限制性股票单位(PSU)的形式向员工、董事、顾问和非员工发放基于股票的奖励。我们根据ASC 718衡量此类基于股票的奖励。薪酬 - 股票薪酬其中要求所有基于股票的奖励必须在综合经营报表中确认，综合亏损以授予日的公允价值为基础，这些奖励的相关补偿支出在必要的服务期内确认，而必要的服务期通常是相应奖励的归属期间。到目前为止，我们已经发行了基于股票的奖励，带有基于服务和基于业绩的归属条件。具有服务归属条件的股票奖励使用直线法记录费用，而具有绩效归属条件的PSU使用分级归属方法记录费用。每个股票期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型要求根据某些主观假设进行输入，包括预期的股价波动、期权的预期期限、接近期权预期期限的一段时间的无风险利率，以及我们的预期股息收益率。见本年度报告表格10-K第II部分第8项所载“合并财务报表附注”附注10

以获取更多信息。没收是按发生的情况计算的。每个RSU和PSU的公允价值是在授予之日根据我们普通股在同一日期的公允价值估计的。

我们在综合经营报表中对基于股票的薪酬费用进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。

最近发布的会计声明

请参阅本年度报告10-K表格第二部分第8项所载“合并财务报表注释”的主要会计政策摘要注释2，了解适用于我们业务并可能对我们的财务状况和经营业绩产生影响的最新会计公告的描述。

第7A项包括关于市场风险的定量和定性披露

利率敏感度

截至2024年3月31日，我们拥有现金和现金等价物以及420.7美元的短期投资，其中包括现金等价物、美国国债和美国政府机构证券。我们对市场风险的主要敞口与利率波动有关，利率波动受到美国利率总体水平变化的影响。鉴于我们的现金、现金等价物和有价证券的短期性质，我们预计市场利率的突然变化不会对我们的财务状况和/或经营业绩产生重大影响。

外币兑换风险

我们的总部设在美国，在那里我们的大部分销售、一般和行政费用都是以美元计价的。我们的大部分研发成本是由我们在英国牛津郡的子公司产生的，该子公司的职能货币是英镑。我们面临着汇率风险。在截至2024年3月31日的年度内，我们录得净外币交易收益80万美元，而截至2023年3月31日的年度，我们确认净外币交易亏损570万美元。这些损益主要与未实现和已实现的外币损益有关，这是我们的英国子公司以英镑以外的货币进行交易的结果，主要是欧元。这些外币交易损失被记录为其他收入(费用)的一个组成部分，在我们的综合经营报表中为净额。我们相信，英镑与欧元之间的汇率变动10%，不会对我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。

随着我们业务的持续增长，我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们没有签订任何外币对冲合约，以减轻我们面临的外币兑换风险。

第8项：财务报表及补充数据

见作为本年度报告的一部分以表格10-K形式提交的合并财务报表，见下文第(15)项。

项目9.报告会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

项目9A：管理控制和程序

对披露控制和程序的评价

交易法下规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的“披露控制和程序”一词是指旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限于旨在确保积累此类信息并酌情传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下，我们对截至2024年3月31日的披露控制和程序的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2024年3月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，无论披露控制和程序的构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保披露控制和程序的目标得以实现。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的披露控制和程序的成本效益关系。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功地实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。

管理层关于财务报告内部控制的报告

管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制(如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条所界定)。财务报告内部控制是一种程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：

(i)与保存合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；

(Ii)提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据管理层和董事的授权进行；以及

(Iii)提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

公司管理层已评估截至2024年3月31日公司财务报告内部控制的有效性。在对财务报告的内部控制进行评估时，管理层使用了在以下方面确立的标准：内部控制—综合框架（2013年）由特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布。根据这项评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2024年3月31日起有效。

本年度报告不包括本公司注册会计师事务所关于财务报告内部控制的审计报告。根据美国证券交易委员会的规则，管理层的报告不受公司注册会计师事务所的审计，该规则允许公司在本年度报告中只提供10-K表格的管理层报告。

财务报告内部控制的变化

在截至2024年3月31日的财年第四季度，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目9B。其他信息

规则10b5-1计划交易安排

在截至2024年3月31日的三个月内，每名下列人员通过“规则10b5-1交易安排”(如S-K规则第408项所界定)，旨在满足规则10b5-1(C)的肯定抗辩

根据《交易法》和我们对内幕交易的政策：


名称和头衔	通过日期 (1)	根据交易安排购买或出售的普通股股份总数	到期日(3)
帕梅拉·埃斯波西托首席商务官	2/21/2024(2)	无法确定(4)	2024年11月14日
康斯坦丁诺斯首席医疗官	2/13/2024(2)	无法确定(4)	2025年2月18日
(1) 规则10b5-1交易安排的采纳日期同时符合公司的内幕交易政策和适用的美国证券交易委员会规则和法规。 (2)根据本公司的内幕交易政策和适用的美国证券交易委员会规章制度，根据规则10b5-1交易安排的第一笔交易将在规则10b5-1交易安排通过之日后的一天进行。 (3)规则10b5-1交易安排允许通过(A)完成所有销售或(B)表中所列日期中较早的日期进行的交易。该安排还规定，在领养人清算、解散、破产、资不抵债或死亡的情况下，自动失效。 (4) 规则10b5-1交易安排包括出售将在未来归属某些已发行股权奖励时收到的股份，扣除我们为支付适用税项而扣留的任何股份。将被扣留的股份数量，以及根据规则10b5-1交易安排出售的确切股份数量，只能在未来归属事件发生时确定。就本披露而言，吾等已报告未来归属该等股权奖励时将收到的股份总数，然后减去吾等为支付与该等未来归属事件相关的适用税项而须预扣的任何股份。

除了上面公开的那些之外，无采用、修改或终止“规则10b5-1交易安排”或“非规则10b5-1交易安排”的董事或高级管理人员，在每种情况下，均采用、修改或终止S-K法规第408项所定义的“规则10b5-1交易安排”。

项目9C。披露妨碍检查的司法管辖区

不适用。

第三部分

项目10.董事会董事、高管和公司治理

我们的商业行为和道德准则适用于我们的董事和员工(包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，以及履行类似职能的人员)，该文本张贴在我们网站的“公司治理”部分，网址为www.replimune.com。《商业行为和道德准则》副本可在我们的网站上免费获取。我们打算在我们的网站上披露根据美国证券交易委员会和纳斯达克的规则需要披露的对我们的商业行为和道德准则的任何修订或豁免。我们网站上包含的信息不会被视为本年度报告Form 10-K或我们向美国证券交易委员会提交的任何其他文件的一部分，也不会以引用的方式并入本报告。

本项目要求的其余信息在此并入，参考我们根据第14A条规定的最终委托书，该委托书将在我们截至2024年3月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

第11项：高管薪酬调整

本项目所要求的信息在此并入本公司根据第14A条规定的最终委托书，该委托书将在截至2024年3月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

第12项：某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项

根据股权补偿计划获授权发行的证券

下表提供了截至2024年3月31日我们可能根据(1)2017年股权薪酬计划或2017年计划；(2)2018年综合激励薪酬计划或2018年计划；或(3)员工购股计划或ESPP发行的普通股的信息。


	行使未偿还期权、认股权证及权利时将发行的证券数目 (a)	未偿还期权、权证和权利的加权平均行权价 (b)	根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券) (c)
计划类别：
股东批准的股权补偿计划
2017年计划	1,136,195	3.12	—
2018年计划(1)	7,183,561	18.64	2,284,141
ESPP			2,738,208
总计	8,319,756		5,022,349

_________________

(1)包括2,229,143股普通股，受已发行的限制性股票和绩效股票单位的限制。

第13项：建立某些关系和相关交易，以及董事的独立性

项目14. 主要会计师费用和服务

第四部分

项目15. 展品和财务报表附表

(a)1. 合并财务报表。

有关本文包含的合并财务报表列表，请参阅本报告第F-1页的索引。

2.财务报表附表。

所有所需信息均包含在财务报表或附注中。

3.展品清单。

本10-K表格年度报告签名页之前的展览索引中列出的文件通过引用并入，或者与本10-K表格年度报告一起存档或提供，在每种情况下均如其中所示。

项目16. 10-K总结

没有。

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表索引

截至2024年3月31日和2023年3月31日的年份


			页面
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID238)			F-2
合并资产负债表			F-4
合并业务报表			F-5
综合全面损失表			F-6
合并股东权益报表			F-7
合并现金流量表			F-8
合并财务报表附注			F-9

F - 1

独立注册会计师事务所报告

致Replimune Group，Inc.董事会和股东。

对财务报表的几点看法

我们已审计Replimune Group，Inc.及其附属公司(“贵公司”)截至2024年3月31日及2023年3月31日的综合资产负债表，以及截至该日止年度的相关综合营运表、全面损失表、股东权益表及现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。吾等认为，综合财务报表在各重大方面均公平地反映本公司于2024年及2023年3月31日的财务状况，以及截至该等年度的营运结果及现金流量，并符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

应计研究和开发成本

如综合财务报表附注2及附注6所述，本公司已与美国境内及境外的公司签订各种与研发有关的合约。如果这些合同下的账单条款与工作的时间不符，管理层必须估计截至报告所述期间结束时对这些第三方的未清债务。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在应计费用和其他流动负债中，截至2024年3月31日，应计研发成本总额为1640万美元。应计制估计数基于若干因素，包括管理层对完成研究和开发活动的进展情况的评估、合同项下迄今的开具发票情况、研究组织或其他公司通报期间发生的尚未开具发票的任何实际费用以及合同中包括的费用。管理层在确定任何报告期结束时的应计结余时作出重大判断和估计。

我们确定执行与应计研发成本相关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是(I)管理层在制定应计研发成本估计时的重大判断，以及(Ii)核数师在执行与应计研发成本相关的程序时的高度判断和努力。

F - 2

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序除其他外包括：(1)测试管理层制定应计研究和开发费用估计数的程序；(2)评价管理层用来制定估计数的方法的适当性；(3)评估管理层对应计外部研究和开发费用估计的合理性，办法是：(A)在抽样的基础上，通过追踪从研究组织或其他公司收到的相关合同、定购单、发票和资料，测试已发生费用的完整性和准确性；(B)在抽样的基础上，通过追踪从研究组织或其他公司收到的相关证明文件，如基本合同、定购单和从研究组织或其他公司收到的资料，评估尚未开具发票的服务的估计费用的合理性。

/s/ 普华永道会计师事务所

波士顿，马萨诸塞州

2024年5月16日

自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。

F - 3

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股)


	3月31日， 2024		3月31日， 2023
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	74,457	$	146,590
短期投资	346,211		436,796
应收研发奖励	4,922		2,939
预付费用和其他流动资产	8,077		6,278
流动资产总额	433,667		592,603
财产、厂房和设备、净值	10,483		7,479
受限现金	1,700		1,636
使用权资产	4,635		5,208
使用权资产	37,237		39,665
总资产	$	487,722	$	646,591
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	2,578	$	5,364
应计费用和其他流动负债	33,981		24,704
经营租赁负债，流动	1,161		1,118
融资租赁负债，流动	2,718		2,639
流动负债总额	40,438		33,825
非流动经营租赁负债	3,771		4,389
非流动融资租赁负债	23,410		23,965
长期债务，扣除折扣	44,809		28,648
其他非流动负债	786		472
总负债	$	113,214	$	91,299
承付款和或有事项(附注13)
股东权益：
普通股，$0.001票面价值；150,000,000截至2024年3月31日和2023年3月31日授权的股份; 61,415,105和56,676,313分别截至2024年3月31日和2023年3月31日已发行和发行股票	61		57
额外实收资本	1,070,874		1,034,994
累计赤字	(701,282)		(485,488)
累计其他综合收益(亏损)	4,855		5,729
股东权益总额	374,508		555,292
总负债和股东权益	$	487,722	$	646,591

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F - 4

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股)


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
运营费用：
研发	$	174,963	$	126,527
销售、一般和行政	59,810		50,553
总运营费用	234,773		177,080
运营亏损	(234,773)		(177,080)
其他收入(支出)：
研发激励措施	1,920		2,914
投资收益	23,356		10,006
融资租赁负债利息支出	(2,163)		(2,197)
债务利息支出	(4,497)		(1,963)
其他收入(费用)	771		(5,676)
其他收入合计，净额	19,387		3,084
所得税前亏损	$	(215,386)	$	(173,996)
所得税拨备	408		288
净亏损	$	(215,794)	$	(174,284)
每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损	$	(3.24)	$	(2.99)
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股	66,569,894		58,213,010

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F - 5

REPLIMUNE GROUP，Inc.

综合全面损失表

(金额以千为单位)


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
净亏损	$	(215,794)	$	(174,284)
其他全面亏损：
外币折算(亏损)收益	(826)		5,483
短期投资未实现（损失）净收益，扣除税款美元0	(48)		1,219
综合损失	$	(216,668)	$	(167,582)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F - 6

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并股东权益报表

(以千为单位的数额，但份额除外)


	普通股			额外实收资本		累计赤字		累计其他综合收益(亏损)		股东权益总额
	股票	金额
截至2022年3月31日的余额	47,338,660	$	47	$	723,359	$	(311,204)	$	(973)	$	411,229
通过ATM销售发行普通股，扣除发行成本	2,026,438	2		37,436		—		—		37,438
发行预融资认购权以购买普通股	—	—		92,778		—		—		92,778
普通股发行，扣除发行成本和承销商费用	6,810,658	7		149,847		—		—		149,854
外币折算调整	—	—		—		—		5,483		5,483
短期投资的未实现收益	—	—		—		—		1,219		1,219
股票期权的行使	296,876	1		3,443		—		—		3,444
RSU的归属	203,681	—		—		—		—		—
基于股票的薪酬费用	—	—		28,131		—		—		28,131
净亏损	—	—		—		(174,284)		—		(174,284)
截至2023年3月31日的余额	56,676,313	$	57	$	1,034,994	$	(485,488)	$	5,729	$	555,292
外币折算调整	—	—		—		—		(826)		(826)
短期投资的未实现亏损	—	—		—		—		(48)		(48)
行使预先出资的认股权证	4,202,622	4		(4)		—		—		—
股票期权的行使	164,221	—		1,759		—		—		1,759
RSU的归属	371,949	—		—		—		—		—
基于股票的薪酬费用	—	—		34,125		—		—		34,125
净亏损	—	—		—		(215,794)		—		(215,794)
截至2024年3月31日的余额	61,415,105	$	61	$	1,070,874	$	(701,282)	$	4,855	$	374,508

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F - 7

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并现金流量表

(金额以千为单位)


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
经营活动的现金流：
净亏损	$	(215,794)	$	(174,284)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
基于股票的薪酬费用	34,125		28,131
折旧及摊销	2,655		2,447
短期投资溢价和折扣的净摊销	(12,326)		(5,638)
非现金利息支出	1,161		494
未实现外币交易损失	(771)		5,676
经营性资产和负债变动情况：
应收研发奖励	(1,916)		(61)
预付费用和其他流动资产	(1,778)		(1,059)
经营租赁、使用权资产	615		225
融资租赁、使用权资产	2,428		2,428
应付帐款	(2,794)		1,981
应计费用和其他流动负债	9,234		11,376
经营租赁负债	(620)		(238)
其他非流动负债	314		472
用于经营活动的现金净额	(185,467)		(128,050)
投资活动产生的现金流：
购买房产、厂房和设备	(5,662)		(2,270)
购买短期投资	(489,516)		(583,412)
短期投资的销售收益和到期日	592,379		443,180
投资活动提供(用于)的现金净额	97,201		(142,502)
融资活动的现金流：
普通股发行收益，扣除承销费和折扣	—		149,854
发行预融资证购买普通股的收益，扣除承销费和折扣	—		92,778
通过ATM销售发行普通股的收益，扣除发行成本	—		37,438
长期债务收益，扣除债务发行成本	15,000		28,154
融资租赁债务的本金支付	(476)		(365)
行使股票期权所得收益	1,759		3,444
融资活动提供的现金净额	16,283		311,303
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响	(86)		(109)
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增	(72,069)		40,642
期初现金、现金等价物和限制性现金	148,226		107,584
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	76,157	$	148,226
补充披露现金流量信息：
期内支付的利息现金	3,044		$	1,066
缴纳所得税的现金	300		—

补充披露非现金投资和融资活动：
应付账款中所列财产和设备的购置	$	101	$	103
用租赁资产换取新的经营租赁负债	$	—	$	290

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F - 8

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注

(以千为单位，不包括每股和每股)

1.业务性质

Replimune Group，Inc.(“该公司”)是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发治疗癌症的溶瘤免疫疗法。Replimune Group，Inc.的前身成立于2015年，是其全资、直接和间接子公司的母公司：Replimune Limited(“Replimune UK”)、Replimune，Inc.(“Replimune US”)、Replimune Securities Corporation和Replimune(爱尔兰)Limited。

该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于竞争对手对新技术创新的开发、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守以及获得额外资本为运营提供资金的能力。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规和报告能力。即使公司的产品开发努力取得了成功，公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。

陈述的基础

随附的综合财务报表是根据业务的连续性、资产的变现以及正常业务过程中的负债和承付款情况编制的。该公司自成立以来发生经常性亏损，包括净亏损#美元。215.8百万美元和美元174.3截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度分别为100万美元。此外，截至2024年3月31日，公司的累计亏损为1美元。701.3百万美元。该公司预计在可预见的未来将继续产生营业亏损。截至该等综合财务报表的发布日期，本公司预期其现金及现金等价物及短期投资将足以在综合财务报表发布后至少12个月内为其营运开支及资本开支需求提供资金。

2.重要会计政策摘要

合并原则

随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则或公认会计原则编制的，包括本公司及其直接和间接全资附属公司Replimune UK、Replimune US、Replimune Securities Corporation和Replimune(爱尔兰)Limited在剔除所有公司间账户和交易后的账目。

预算的使用

按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计费用和基于股票的奖励的估值。本公司根据过往经验、已知趋势及其他其认为在当时情况下属合理的特定市场因素或其他相关因素作出估计。

外币和货币折算

该公司全资拥有的外国子公司Replimune UK的本位币是英镑。Replimune UK的资产和负债按资产负债表日的有效汇率换算成美元。收入和支出按期间内有效的平均汇率换算。未实现换算损益作为累计换算调整入账，作为累计其他全面收益(亏损)的组成部分计入综合股东权益表。以当地货币以外的货币计价的交易因汇率变动而产生的调整计入其他收入(费用)，净额计入已发生的综合经营报表。

F - 9

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

信用风险和重要供应商的集中度

可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物以及短期投资。该公司将现金存入金融机构的金额可能超过联邦保险的限额。我们通过将投资放在高信用质量的金融机构、分散我们的投资组合以及配置保持安全性和流动性的到期投资来限制我们对信用风险的敞口。到目前为止，该公司尚未在该等账户上出现任何亏损。

该公司依赖，并预计将继续依赖少数供应商为其开发计划制造和供应原材料并提供服务。这些计划可能会受到这些服务或原材料供应严重中断的不利影响。

现金和现金等价物

本公司将购买日原始到期日为三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物分别由截至2024年3月31日和2023年3月31日的货币市场基金组成。截至2024年3月31日、2024年3月和2023年3月，现金和现金等价物中包括的现金等价物总额为#美元。41.1百万美元和美元121.5分别为100万美元。

受限现金

该公司在与信用证有关的单独银行账户中持有受限现金。截至2024年3月31日和2023年3月，限制性现金包括1.7百万英镑，用于与我们的租赁和公司在英国的信用卡计划有关的业主利益。这些金额在公司的综合资产负债表中被归类为非流动资产。

短期投资

公司的短期债务证券投资被归类为可供出售，并按公允价值列账，未实现收益和非信贷相关损失作为累计其他全面收益(亏损)的组成部分报告，并计入股东权益。已实现损益和被确定为非临时性的价值下降是根据具体的确认方法确定的，并作为其他收入(费用)的组成部分计入合并业务报表中的净额。

对于处于未实现亏损状态的可供出售债务证券，我们首先评估我们是否打算在摊销成本基础收回之前出售该证券，或者如果我们更有可能被要求出售该证券。如果符合出售意向或要求的任何一项标准，证券的摊余成本基础将通过计入利息收入减记为公允价值。对于不符合上述标准的可供出售债务证券，我们评估公允价值下降是否是由于信用损失或其他因素造成的。在作出这项评估时，本公司考虑的因素包括(其中包括)减值的严重程度、利率的任何变动、投资的市值已低于其原始成本多长时间、本公司有能力及意图将短期债务抵押投资保留一段足够时间以容许任何预期的公允价值回升及整体市况。未实现损失中与信贷有关的部分以及随后的任何改进，都通过备抵账户计入利息收入。任何未计入信贷损失准备的减值均计入全面损失表中的其他全面损失。

在截至2024年3月31日或2023年3月31日的年度内，公司对可供出售债务证券的投资未确认任何与信贷相关的损失或减值。

截至2024年3月31日和2023年3月31日，公司的短期投资期限均不足两年。该公司将期限超过一年的投资归类为短期投资，基于其高流动性，并且因为它们代表可用于当前运营的现金投资。

财产、厂房和设备

财产、厂房和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧和摊销费用采用直线法在相关资产的估计使用寿命内确认，具体如下：

F - 10

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股)


			预计使用寿命
办公设备			5年份
计算机设备和软件			3年份
工厂、制造和实验室设备			5年份
大写软件			3至5年份
租赁权改进			租期较短或10年份

尚未投入使用的资本资产的成本作为在建项目资本化，并在投入使用后按照上述准则进行折旧。在报废或出售时，处置资产的成本和相关的累计折旧将从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都将计入运营亏损。修理费和维护费在发生时记入费用。

资本化的软件服务成本是指在应用程序开发阶段发生的实施成本，并计入公司综合资产负债表中的“财产、厂房和设备净额”。此类成本按直线摊销，按相关安排的期限外加任何合理确定的续期摊销。在项目初步阶段和实施后运营阶段发生的费用计入已发生的费用。

长期资产减值准备

长期资产包括财产、厂房和设备、使用权资产经营租赁和使用权资产融资租赁。待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，进行可回收测试。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期有关的业务表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及资产用途的重大改变或计划改变。如果进行减值审查以评估长期资产组的可回收性，本公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行比较。当资产组的使用预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，将确认减值损失。减值亏损将基于减值资产组的账面价值超过其公允价值的部分，这是根据贴现现金流量确定的。截至目前，本公司并未就长期资产录得任何减值亏损。

公允价值计量

本公司的若干资产及负债根据公认会计原则按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：

•Level 1 - 为相同资产或负债在活跃市场报价。

•第二级 - 可观察到的投入(第一级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价，相同或类似资产或负债不活跃的市场报价，或可观察到或可观察到的市场数据证实的其他投入。

•Level 3 - 无法观察到的投入，得到很少或没有市场活动的支持，这些活动对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。

本公司的短期投资及现金等价物按公允价值列账，按上述公允价值层级厘定(见附注3)。由于这些资产和负债的短期性质，应收研发奖励、预付费用和其他流动资产、应付账款和应计费用以及其他流动负债的账面价值接近其公允价值。此外，公司长期的账面价值

F - 11

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

由于其浮动利率接近市场利率，债务在每个资产负债表日接近其公允价值。

发债成本

债务发行成本包括为保证某些债务融资安排下的承诺而支付的款项。该等金额于融资安排期间按实际利息法确认为利息开支。如果融资安排被取消或没收，或者如果该安排对公司的效用受到其他方面的影响，这些成本将立即确认为利息支出。该公司的综合财务报表列报了与确认的债务负债相关的债务发行成本，直接从该债务负债的账面金额中减去。

细分市场信息

为了评估业绩和做出经营决策，该公司将其运营作为一个单一的运营部门进行管理。该公司目前的重点是开发治疗癌症的溶瘤免疫疗法。

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用。研究及发展开支包括进行研究及发展活动所产生的成本，包括薪金、以股票为基准的薪酬及福利、设施成本及实验室用品、折旧及受聘进行临床前发展、临床发展活动、临床试验及制造临床试验材料的外部供应商的外部成本。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。这些数额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期货物将交付或提供服务为止。为特定研究及发展活动而取得的材料及用品的预付款项，如日后在其他研究及发展项目或其他方面并无其他用途，因此并无单独的经济价值，则于产生成本时作为研究及发展成本支出。

研究合同费用和应计费用

该公司已经与美国国内外的公司签订了各种与研究和开发有关的合同。这些协议通常是可以取消的，相关成本在发生时被记录为研究和开发费用。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。应计制估计数基于若干因素，包括管理层对完成研究和开发活动的进展情况的评估、合同项下迄今的开具发票情况、研究组织或其他公司通报期间发生的尚未开具发票的任何实际费用以及合同中包括的费用。如果这些合同下的账单条款与工作的时间不符，管理层必须估计截至报告所述期间结束时对这些第三方的未清债务。在确定任何报告期结束时的应计结余时，会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。

专利费用

由于无法收回开支，所有与提交及起诉专利申请有关的专利相关费用均于产生时支销。所产生之金额分类为销售、一般及行政开支。

基于股票的薪酬

本公司按授予日公司普通股的公允价值对授予员工、顾问、非雇员和董事的股票支付奖励进行核算，并在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期)内确认这些奖励的补偿费用。授予日期公允价值用于限制性股票单位，或RSU和绩效股票单位，或PSU，并基于授予日公司普通股的收盘价。对于PSU，成本在授予日以奖励的公允价值为基础进行计量，并在任何相关服务期内，当有可能达到履约条件时确认为费用。每项股票期权授予的公允价值在授予之日使用布莱克-斯科尔斯期权定价进行估计。

F - 12

REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

该模型需要基于某些主观假设的投入，包括预期股价波动、期权的预期期限、接近期权预期期限的期间的无风险利率以及公司的预期股息收益率(见附注10)。没收是按发生的情况计算的。到目前为止，公司已经发布了基于服务的归属条件的股票奖励，并使用直线法记录了这些奖励的相关费用。本公司还向PSU发放了基于业绩的归属条件，并采用分级归属的方法记录了这些奖励的费用。

该公司在其综合经营报表中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。

研发奖励和应收账款

该公司通过其在英国的子公司，作为英国政府研究和开发税收减免计划的一部分，获得某些研究和开发支出的报销。根据该计划，公司在英国的子公司发生的符合条件的研发费用的一个百分比最高可报销至14.5%.

管理层对公司的研发活动和支出进行了评估，以确定哪些活动和支出可能符合上述研发激励计划的条件。在每个期间结束时，管理层根据当时可用的信息估计公司可获得的报销金额。

当相关支出已发生、相关条件已获满足且有合理保证可获发还款项时，本公司确认来自研究及发展奖励的收入。该公司将这些研究和开发奖励记录为其他收入。应收研究和开发奖励是与上述方案有关的到期款项。该公司记录了来自研究和开发激励的其他收入#美元。1.9百万美元和美元2.9在截至2024年和2023年3月31日的两个年度内，分别在综合经营报表和应收研究和发展激励措施中4.9百万美元和美元2.9截至2024年3月31日和2023年3月31日，合并资产负债表上分别为100万欧元。

综合损失

综合损失包括净损失以及除与股东的交易和经济事件以外的交易和经济事件导致的股东权益的其他变化。截至2024年3月31日的年度，综合亏损包括美元0.8百万美元的外币兑换损失。截至2023年3月31日的年度，综合亏损包括美元5.5百万美元的外币折算收益和1.2短期投资的未实现收益，扣除税收后的百万美元。

所得税

本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求确认已在合并财务报表或本公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并根据现有证据的权重，认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现，并通过计入所得税拨备建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略，评估收回递延税项资产的潜力。

公司对合并财务报表中确认的所得税的不确定性进行会计处理，采用两步法来确定应确认的税收优惠金额。首先，必须对税收状况进行评估，以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续，则对税务状况进行评估，以确定在合并财务报表中确认的利益金额。可确认的受益金额是具有大于

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REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注(续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

50最终和解时变现的可能性。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。

每股净收益(亏损)

每股普通股基本净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数。每股普通股摊薄净收益(亏损)的计算方法是将摊薄净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，其中包括假设普通股等价物稀释效应的潜在稀释性普通股。

在公司报告净亏损的期间，每股摊薄净亏损与每股基本净亏损相同，因为如果稀释性普通股的效果是反摊薄的，则不会假设它们已经发行。

近期发布的会计公告

2023年12月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新(ASU)第2023-09号，“所得税(主题740)：所得税披露的改进”。这个ASU更新了所得税披露要求，主要是要求特定类别，并在税率内更多地对司法管辖区支付的所得税进行对账和分解。本ASU在2024年12月15日之后的年度内有效，并适用于公司2025年4月1日开始的会计年度，但允许提前申请。该公司目前正在评估采用这一ASU对其合并财务报表和披露的影响。

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，“分部报告(主题280)：对可报告分部披露的改进”。本次更新中的修订扩大了分部披露要求，包括针对具有单一可报告分部的实体的新分部披露要求以及其他披露要求。此更新适用于2023年12月15日之后的财年，以及2024年12月15日之后财年内的中期。该公司目前正在评估这一采用对合并财务报表和相关披露的潜在影响。

3.金融资产和负债的公允价值

下表介绍了该公司按公允价值经常性计量的金融资产和负债的信息：


	截至2024年3月31日的公允价值计量使用：
	1级		2级		3级		总计
现金等价物：
货币市场基金	$	—	$	41,077	$	—	$	41,077
短期投资：
美国政府机构债券	—		199,821		—		199,821
美国国债	—		146,390		—		146,390
	$	—	$	387,288	$	—	$	387,288


	截至2023年3月31日的公允价值计量使用：
	1级		二级		第三级		总计
现金等价物：
货币市场基金	$	—	$	121,455	$	—	$	121,455
短期投资：
美国政府机构债券	—		240,355		—		240,355
美国国债	—		196,441		—		196,441
	$	—	$	558,251	$	—	$	558,251

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REPLIMUNE GROUP，Inc.

合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

3. 金融资产和负债的公允价值（续）

公司持有的货币市场基金中持有的基础证券均为政府支持证券。截至2024年3月31日和2023年3月31日止年度，级别之间没有转移。

现金等值物和短期投资的估值

货币市场基金、美国国债和美国政府机构债券由公司使用类似证券在活跃市场上的报价进行估值，该报价代表公允价值等级内的2级衡量。2024年3月31日和2023年3月31日，现金等值项目包括货币市场基金。

4.短期投资

截至2024年3月31日和2023年3月31日，公司按类型划分的可供出售投资包括：


	2024年3月31日
	摊销成本		未实现收益总额		未实现亏损总额		信贷损失		公允价值
美国政府机构债券	$	199,905	$	33	$	(117)	$	—	$	199,821
美国国债	146,417		11		(38)		$	—	146,390
	$	346,322	$	44	$	(155)	$	—	$	346,211


	2023年3月31日
	摊销成本		未实现收益总额		未实现亏损总额		信贷损失		公允价值
美国政府机构债券	$	240,371	$	187	$	(203)	$	—	$	240,355
美国国债	196,488		77		(124)		—		196,441
	$	436,859	$	264	$	(327)	$	—	$	436,796

截至2024年3月31日，可供出售证券由一年内到期的投资组成。截至2023年3月31日，可供出售证券包括一年内到期的投资，但某些美国政府机构债券和美国国债除外，期限在一年至两年之间，公允价值总额为美元15.1百万美元。

5.财产、厂房和设备、净值

财产、厂房和设备网由以下部分组成：


	3月31日， 2024		3月31日， 2023

办公设备	$	1,464	$	1,240
计算机设备	1,975		1,806
工厂和实验室设备	10,423		9,186
租赁权改进	1,886		1,706
大写软件	3,515		—
在建工程	1,117		783
	20,380		14,721
减去：累计折旧和摊销	(9,897)		(7,242)
	$	10,483	$	7,479

折旧和摊销费用为#美元2.7百万美元和美元2.4截至2024年3月31日和2023年3月31日止年度分别为百万，并记录在综合经营报表的研发和销售、一般和行政费用中。

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(以千为单位，不包括每股和每股)

6.应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括：


	3月31日， 2024		3月31日， 2023
应计研究和开发成本	$	16,376	$	11,261
应计薪酬和福利费用	13,906		9,909
应计专业费用	369		540
其他	3,330		2,994
	$	33,981	$	24,704

7.长期债务

Hercules贷款协议

2022年10月6日，本公司与Hercules Capital，Inc.签订了一份贷款和担保协议(“贷款协议”)，Hercules Capital，Inc.作为行政代理、抵押品代理和贷款人(“Hercules”)。根据贷款协议，本公司可借入本金总额最高达$200.0在多个批次(“定期贷款安排”)下提供1000万美元的贷款。根据贷款协议，该公司最初借款#美元。30.0在结算日，在公司唯一的选择下，本可以提取，但没有提取，额外的$30.0在2023年9月30日或之前。公司还可以提取本金总额高达#美元的额外定期贷款。115.0在定期贷款机制的期限内，视具体业绩里程碑的实现情况而定，以及二额外定期贷款预付款，本金总额不超过#美元25.0在某些条款和条件的限制下，在只收利息期间结束或之前。本公司拟将定期贷款融资所得款项用作营运资金及一般企业用途。

贷款协议其后于二零二三年六月二十八日修订(“修订”)，据此，本公司同意提取本金总额不少于$的初步定期贷款预付款。30.01,000,000美元，条件是根据第1档提供的定期贷款预付款总额不超过#美元30.02000万美元，减少了#美元30.0从300万美元60.0贷款协议的总额以及贷款的未偿还余额没有变化，但借款额外资金的选择权从第一批重新分配到第二批。这一修正的影响不是修改，因为它与未偿债务无关，而是一项修正，规定了未来的潜在利益。修正案对财务报表没有实质性影响。

贷款协议(“第二修正案”)于2023年12月22日作出第二次修订，根据该修订，本公司同意提取本金总额不少于$的定期贷款预付款。15.0300万美元，但根据第2档提供的定期贷款预付款总额不超过#美元。15.0在2023年12月31日或之前。第二修正案根据贷款协议的条款和条件，将贷款协议的全部未来对价重新分配给延长至2026年9月的未来部分。第二修正案没有改变根据贷款协议提取的总最高本金金额，仍为最高#美元。200.01000万美元。本公司根据相关会计指引评估第二修正案为修订，并根据该分析及本期未偿债务的现金流量的非实质性变化，确定不存在重大会计影响。在第二修正案结束时，该公司提取了第二批金额#美元。15.01000万美元。

定期贷款安排将于2027年10月1日(“到期日”)到期。定期贷款的未偿还本金余额以现金形式支付利息，每年浮动利率等于(I)7.25%和(Ii)最优惠税率的总和(上限为7.25%)和1.75%。每笔定期贷款预付款后，应按月支付应计利息。此外，定期贷款安排的本金余额将按1.50%(“PIK利息”)，此PIK利息将于每个利息支付日加入定期贷款的未偿还本金余额。

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(以千为单位，不包括每股和每股)

7.偿还长期债务(续)

贷款协议下的借款在2026年9月之前按月只计利息偿还。在只付利息的付款期过后，贷款协议项下的借款须按月平均偿还本金及应计利息，直至2027年10月。根据本公司的选择，本公司可预付全部或部分未偿还借款，但须预付3.0如果提前还款发生在截止日期后的12个月内，2.0%在截止日期后12个月后但在截止日期后36个月之前，以及1.0此后的百分比。

贷款协议包括惯例融资费、违约事件和陈述、担保以及肯定和否定契约，其中包括一项金融契约，要求公司从2024年1月1日开始在以代理人为受益人的控制协议所约束的账户中始终保持一定水平的现金(“无限制现金”)。此外，贷款协议亦载有一项财务契约，自(I)2024年7月1日及(Ii)定期贷款的未偿还本金总额等于或大于#美元之日起生效。100.0100万美元，公司必须满足以下要求之一：(1)实现每月测试的最低3个月产品净收入，(2)保持市值超过#美元1.2100亿和不受限制的现金，金额不低于50定期贷款项下未偿还金额的%，或(3)维持不受限制的现金，金额不少于85定期贷款融资项下未偿还金额的%。

该公司支付了$0.51百万美元的融资费用和产生的债务发行成本为1美元1.5在贷款协议结束时，支付1,000,000美元。贷款协议还规定，在债务到期或全部或部分(按比例)偿还债务时支付的最后一笔款项，相当于4.95向借款人垫付并在该日偿还的定期贷款本金总额的%，这笔贷款将计入公司的综合资产负债表。截至2024年3月31日和2023年3月31日，最后一笔付款应计金额为#美元。0.51000万美元和300万美元0.2分别为2.5亿美元和2.5亿美元。

未摊销债务发行成本记为定期贷款账面金额的减值，并按实际利息法摊销为利息支出。此外，未摊销递延融资成本为#美元。1.2百万美元和美元1.4截至2024年和2023年3月31日的其他资产中分别记录了100万美元，与公司未来从Hercules借入额外金额的权利有关，并按直线方法摊销至相关提款期间的利息支出。截至2024年3月31日和2023年3月31日的12个月的利息支出为4.5百万美元和美元2.0分别为100万美元。

截至2024年3月31日、2024年3月和2023年3月定期贷款项下的债务摘要包括以下内容(以千为单位)：


	2024年3月31日		2023年3月31日
本金贷款余额	$	45,749	$	30,222
设施费和勤务费	(266)		(315)
未摊销发行成本	(1,191)		(1,410)
累积期末费用	517		151
长期债务，净额	$	44,809	$	28,648

截至2024年3月31日，贷款协议项下到期的各财年本金付款如下：


	2024年3月31日
2025	—
2026	—
2027	20,145
此后	27,769
总计	$	47,914

长期债务未来支付表不包括期末费用美元2.2百万，在贷款到期时到期。

8.股东权益

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

8. 股东权益（续）

普通股

截至2024年和2023年3月31日，经修订和重述的公司注册证书授权公司发行最多 150,000,000普通股，面值$0.001每股。

公司已为行使未行使的股票期权和限制性股票单位的归属保留了普通股、根据公司2018年综合激励薪酬计划和公司员工股票购买计划（见注释10）剩余可供授予的股份数量以及行使未行使的认购权购买普通股股票的认购权如下：


	2024年3月31日	2023年3月31日
已发行和未偿还的股票期权	8,652,256	7,454,828
限制性股票和绩效股票单位	2,397,890	1,351,280
股票期权和限制性股票单位、未来发行	2,284,141	2,209,597
员工股票购买计划，可用于未来补助	2,738,208	2,076,603
购买普通股的IPO前认购证	497,344	497,344
预先出资认股权证	5,281,616	9,484,238
为未来发行预留的普通股总股份	21,851,455	23,073,890

非指定优先股

截至2024年和2023年3月31日，经修订和重述的公司注册证书授权公司发行最多 10,000,000非指定优先股的股份，面值$0.001每股。有几个不是截至2024年和2023年3月31日已发行或发行的未指定优先股。

自动柜员机程序

2020年8月11日，公司与SVB Leerink（“代理人”）签订了一份销售协议，该协议随后于2020年10月21日进行了修订（经修订，“2020年销售协议”），根据该协议，公司可以随时选择出售总额最多为美元62.5通过作为公司销售代理的代理人购买公司普通股百万股。

在截至2023年3月31日的财年，公司结算了根据2020年销售协议发生的交易，该公司发行并出售了总计 1,686,438其普通股股份，总收益为美元32.0百万美元，未扣除费用美元1.0百万美元。

于2022年6月23日，本公司与代理商签订新的销售协议(“2022年销售协议”)，终止2020年销售协议。根据2022年销售协议，公司可不时根据其选择出售，总金额最高可达100.0万股本公司普通股通过代理，作为本公司的销售代理。

截至2023年3月31日止年度，根据2022年销售协议，本公司发行及出售合共340,000其普通股股份，总收益为美元6.7百万美元，未扣除费用美元0.3百万美元。

于2023年8月3日，本公司与Leerink Partners LLC(前称SVB Securities LLC)(“现任代理”)签署一份新的销售协议而终止2022年销售协议，该协议其后于2024年5月16日修订(经修订的“2023年销售协议”)。根据《2023年销售协议》，公司可随时选择出售，总金额最高可达$100.01,000,000股公司普通股，$0.001面值股份(“股份”)，通过目前代理，作为本公司的销售代理。

根据《2023年销售协议》发行和出售的任何股份将：(I)按照根据修订后的《1933年证券法》颁布的第415(A)(4)条规则所界定的“在市场上发行”(“自动柜员机”)的方式发行和出售；或(Ii)根据本公司于2023年8月3日向美国证券交易委员会提交的S-3表格登记说明书(经修订)，以各种不同股票的发售方式发行和出售。

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

8. 股东权益（续）

证券，包括本公司普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或以一次或多次公开发行向公众出售的单位。

在2023年销售协议条款的规限下，现任代理商将根据本公司的指示(包括任何价格、时间或规模限制或本公司可能施加的其他惯常参数或条件)不时作出合理努力出售股份。公司将向目前的代理商支付高达3.0出售股份所得总收益的%。该公司还同意向目前的代理商提供惯常的赔偿权利。

截至2024年3月31日止年度，本公司并无根据2023年销售协议发行或出售任何股份。本公司不能保证将根据2023年销售协议增发任何股份。

股权发行

本公司于2022年12月完成公开招股(A)6,810,658包括承销商在内的公司普通股股份30天最多可选择购买额外的1,436,172公司普通股，公开发行价为$23.50每股及(B)预付资金认购权证4,200,000公司普通股，公开发行价为$23.4999根据搜查令。该公司收到的净收益总额约为#美元。242.6在扣除承销折扣、佣金和公司应付的其他发售费用约$16.1百万美元。

9. 预先出资认股权证

在2019年11月至2022年12月期间，公司完成了公开发行，包括购买预融资权证的选择权，以购买公司普通股的股份。截至2024年3月31日，预融资权证发行总额为9,484,238其中4,202,622已经被行使过，而且5,281,616仍然出色。

上述剩余未偿还预筹资权证可在发行日期后的任何时间行使。除非预先出资认股权证持有人另有修改，否则任何持有人不得行使预先出资认股权证，条件是该持有人连同其关联公司将实益拥有超过9.99在行使该权力后，立即发行的公司普通股数量的%。预先出资权证的持有人可以增加或减少这一百分比，最高可达19.99%通过向本公司提供至少61天的事先通知。

这个5,281,616与上述预筹资认股权证相关的公司普通股股份不包括在综合资产负债表上报告的已发行普通股和已发行普通股数量，尽管如下文附注11所示，这些普通股已计入公司年度池增加计算以及计算基本和稀释后每股净亏损时的加权平均已发行普通股。

于截至2024年3月31日止年度内，本公司预筹资权证持有人行使4,202,622其预先出资的认股权证和公司发行的4,202,622以普通股换取普通股。

10.基于股票的薪酬

基于股票的薪酬费用

下表汇总了截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度合并业务报表中按股票计算的薪酬费用分类如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
研发	$	14,745	$	10,074
销售、一般和行政	19,380		18,057
	$	34,125	$	28,131

下表按奖励类型汇总了截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度的股票薪酬支出如下：

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(以千为单位，不包括每股和每股)

10.基于股票的薪酬(续)


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
股票期权	$	21,594	$	19,521
限制性股票和绩效股票单位	12,531		8,610
	$	34,125	$	28,131

2015年企业管理层激励股票期权计划

Replimune UK的2015年企业管理层激励股票期权计划(《2015计划》)规定Replimune UK授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票奖励、股票期权单位、股票增值权和其他基于股票的奖励。激励性股票期权只授予公司的员工，包括也是员工的高级管理人员和董事。非法定股票期权授予本公司的员工、董事会成员、外部顾问和顾问。

2017股权薪酬计划

于2017年7月，连同Replimune Limited的重组，根据重组，Replimune的每名股东于一--以一人为基础(《重组》)，终止2015年度计划，以2017年度股权补偿计划(《2017年度计划》)下发的置换奖励取消所有奖励。重组后，2015年计划没有或将不再提供额外赠款，2015年计划下的任何未决奖励仍在继续，并将继续按原来的条件进行。本公司的结论是，取消2015年计划并根据2017年计划发放替换奖励是一项修改，重大权利和优惠没有变化，因此各奖励的公允价值没有记录变化。

公司2017年计划规定，公司授予激励性股票期权或非法定股票期权、股票奖励、股票奖励单位、股票增值权等以股票为基础的奖励。根据2017年计划，激励性股票期权仅授予公司员工，包括也是员工的高级管理人员和董事。限制性股票奖励和非法定股票期权根据2017年计划授予本公司的员工、高级管理人员、董事会成员、顾问和顾问。根据2017年计划，可能发行的普通股最高数量为2,659,885截至2024年3月31日，其中没有一项可用于未来的赠款。根据2017年度计划，奖励已到期、终止、交出或注销但尚未完全行使的股份，将可用于下文所述2018年度计划下的未来奖励。此外，参与者为行使奖励而向本公司提交的普通股增加到可用于授予奖励的普通股数量。

2018综合激励薪酬计划

2018年7月9日，公司董事会通过，公司股东批准了《2018年度综合激励薪酬计划》(《2018计划》)，该计划在本公司首次公开发行股票注册说明书生效前生效。《2018年计划》对发行激励性股票期权、不合格股票期权、股票奖励、股票奖励单位、股票增值权等以股票为主的奖励作出了规定。根据2018年计划初步预留供发行的股份数目为3,617,968股份。如有任何期权或股票增值权，包括根据2017年计划授予的未偿还期权和股票增值权(至2,520,247如果任何股票奖励、股票单位或其他基于股票的奖励(包括根据2017计划授予的未完成奖励)被没收、终止、到期或被取消、没收、交换或交出，或未全额支付普通股，则受此类授予的公司普通股股票将可用于我们2018年计划。根据2018年计划预留供发行的股票数量将在每年4月1日自动增加，相当于4.0上一会计年度最后一个交易日已发行的公司股票总数的百分比，为此目的包括5,281,616于行使本综合财务报表附注9所述之预资认股权证后可发行之股份，或董事会厘定之较低金额。2023年4月1日，2018年计划预留发行股数自动增加2,646,422根据2018年计划条款，以公司股票总数为基础的股份

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10.基于股票的薪酬(续)

2023年3月31日未偿还。截至2024年3月31日，2,284,141根据2018年计划，股票仍可用于未来的授予。

2015年计划、2017年计划和2018年计划由董事会管理，或由董事会酌情由董事会委员会管理。然而，董事会应管理和批准给予非雇员董事的所有授权。行权价格、归属和其他限制由董事会酌情决定，但激励性股票期权的每股行权价格不得低于100授予之日普通股公平市值的百分比(或110授予在授予时持有所有类别股票总投票权10%以上的员工的奖励的公允价值的百分比)，股票期权期限不得大于五年对于授予10%的股东且大于十年所有其他已授予的选择权。根据这两项计划授予的股票期权到期十年在授予日期之后，除非董事会设定了较短的期限。这两项计划的归属期限由董事会酌情决定。授予员工的激励性股票期权和授予员工、高级管理人员、董事会成员、顾问和顾问的非法定期权通常授予四年。2021年，董事会根据2018年计划启动了RSU奖励，此外还提供股票期权奖励，作为公司对公司员工、高级管理人员、顾问和顾问的股权激励的一部分。RSU通常被授予四大约相等的年度分期付款，第一次这样的分期付款发生在指定的归属日期，大约是在一年授予日的周年日，以及在指定归属日的随后三个年度周年日发生的后续分期付款。2024年，董事会批准根据2018年计划授予PSU，此外，作为公司对公司员工、高级管理人员、顾问和顾问的股权激励的一部分，董事会还批准了上述股票期权奖励和RSU。PSU将授予与及时实现指定的公司里程碑有关的奖励，这些奖励的确认费用是根据授予日期公司普通股的公允价值乘以授予的单位数量。确认这笔基于股票的薪酬费用的时间取决于我们对何时可能实现业绩条件的判断。该公司授予368,980截至2024年3月31日的年度内，2018年计划下的PSU。

员工购股计划

2018年7月9日，公司董事会通过了《员工购股计划》，公司股东批准了《员工购股计划》，该计划在公司首次公开募股登记说明书生效前立即生效。根据特别提款权，最初预留供发行的普通股股份总数限制为348,612股份。此外，截至ESPP期间每个会计年度的第一个交易日(不包括任何延期)，公司普通股的额外数量相当于1上一财政年度最后一个交易日已发行股份总数的百分比，其中包括5,281,616在行使本综合财务报表附注9所述的预筹资权证后可发行的股份，或697,224股份，以较少者为准(或本公司董事会厘定的较少数额)，将增加根据股东特别提款权授权的股份数目。根据增发计划的条款，于2023年4月1日，增发计划下预留供发行的股份数目自动增加661,605，总计为2,738,208为ESPP保留的股份。如果在任何特定日期根据未偿还购买权购买的普通股总数超过根据ESPP可供发行的股票数量，则计划管理人将按比例分配可用股票，并向参与者退还任何超出的工资扣减或其他缴费。该公司的ESPP目前并不活跃。

计划外入职津贴

本公司不时向新聘管理人员发放股权奖励，作为聘用本公司的实质诱因。根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条，该等授权书构成“就业诱因授权书”，并于2018年度计划及上述每项其他股票激励计划以外发放。奖励措施通常包括购买公司普通股股票的非限制性股票期权，以及代表公司普通股股票的限制性股票单位奖励。这些股票期权和限制性股票单位奖励授予的条款和条件与2018年计划中规定的条款和条件一致，并在与2018年计划下授予的股票期权和受限股票单位奖励相同的各自归属时间表下授予。奖励奖励包含在下面的股票期权和RSU奖励表格中。于截至2024年及2023年3月31日止年度内，本公司授予125,000和82,500分别购买公司普通股股份的不合格股票期权和83,330和55,000限制性股票单位，分别在就业诱因下授予。

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10.基于股票的薪酬(续)

股票期权估值

股票期权授予的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来估计的。由于公司特定的历史和隐含波动率信息有限，预期的股票波动率是基于Replimune波动率和一组上市同行公司的历史波动率的组合。对于具有基于服务的归属条件的期权，公司的股票期权的预期期限是利用符合“普通”期权资格的奖励的“简化”方法确定的。授予非雇员的股票期权的预期期限等于期权授予的合同期限。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于本公司从未支付过现金股息，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

下表在加权平均的基础上列出了该公司用来确定授予员工和董事的股票期权授予日期公允价值的假设：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
无风险利率	3.75	%	2.83	%
预期期限(以年为单位)	6.0		6.0
预期波动率	74.2	%	75.2	%
预期股息收益率	0	%	0	%

股票期权

截至2024年3月31日的年度，公司股权激励计划下的股票期权活动摘要如下：


	股份数量	加权平均行权价		加权平均合同期限(年)	聚合内在价值
截至2023年3月31日的未偿还债务	7,454,828	$	17.24	6.88	$	31,244
授与	2,394,124	16.90
已锻炼	(164,221)	10.71
取消	(1,032,475)	20.05
截至2024年3月31日未完成	8,652,256	16.94		6.61	$	5,748
截至2024年3月31日可行使的期权	5,483,718	$	15.65	5.40	$	5,738
期权已归属并预计将于2024年3月31日归属	8,652,256	$	16.94	6.61	$	5,748

截至2024年3月31日，有美元33.0与未归属普通股期权有关的未确认补偿成本，预计将在加权平均期间确认2.5好几年了。

截至2024年3月31日及2023年3月31日止三个年度内授出的股票期权于授出日期的加权平均公允价值为$11.41及$12.80，分别为。截至2024年3月31日及2023年3月31日止三个年度内，行使的股票期权的内在价值合计为1.4百万美元和美元2.7分别为100万美元。

限制性股票和绩效股票单位

2024年1月，董事会根据2018年计划批准了截至2024年1月31日所有副总裁及以下员工的一次性PSU奖励，但须受非市场表现和服务条件的限制。这些赠款将在不迟于2026年6月30日获得食品和药物管理局(FDA)批准该公司第一个用于RP1的生物制品许可证申请(BLA)时成为归属。配售单位的公允价值于授出日期根据本公司普通股于授出日期的市场价格厘定，并于本公司确定有可能达到该等履约条件时，于所需服务期间内确认。本公司重新评估

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

10.基于股票的薪酬(续)

在每个报告期内达到业绩条件的概率。截至2024年3月31日，公司尚未确认任何与PSU相关的费用。

在截至2024年3月31日的年度内，公司的RSU和PSU的变化摘要如下：


	股份数量	加权平均授予日期公允价值
截至2023年3月31日的未偿还债务	1,351,280	$	24.38
授与	1,771,872	15.07
既得	(371,949)	25.26
取消	(353,313)	20.25
截至2024年3月31日未完成	2,397,890	$	17.97

截至2024年3月31日，有美元29.9与未归属奖励相关的未确认补偿成本总额为百万美元，将在加权平均期内确认 2.5好几年了。在美元中29.9未确认的薪酬成本总额为百万美元，与实现公司里程碑相关的绩效奖励约占美元2.9万基于绩效的奖项将在实现绩效里程碑时授予。其余$27.0未确认的百万补偿成本与随时间推移归属的限制性股票单位有关。

11.每股净亏损

下表列出了公司归属于普通股股东的每股基本和稀释净亏损的计算（单位：千，每股金额除外）：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
分子：
净亏损	$	(215,794)	$	(174,284)
分母：
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股	66,569,894		58,213,010
每股基本和稀释后净亏损	$	(3.24)	$	(2.99)

这个5,281,616在计算每股基本和摊薄净亏损时，本综合财务报表附注9所述可在行使预筹资认股权证时发行的公司普通股股份计入已发行普通股。

该公司的潜在摊薄证券，包括股票期权、未归属的限制性和履约股票单位以及购买普通股的认股权证，已被排除在每股摊薄净亏损的计算之外，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算基本每股净亏损和稀释后每股净亏损的已发行普通股加权平均数是相同的。在计算所指期间的稀释后每股净亏损时，该公司不包括根据每个期间末已发行金额列报的下列潜在普通股，因为计入这些股份会产生反摊薄的效果：


	截至三月三十一日止年度，
	2024	2023
购买普通股的期权	8,652,256	7,454,828
未归属的受限股和绩效股单位	2,397,890	1,351,280
购买普通股的认股权证	497,344	497,344

12.重要协议

与百时美施贵宝公司达成协议

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

12.达成重要协议 (续)

2018年2月，该公司与百时美施贵宝公司(BMS)达成协议。根据协议，BMS将免费向该公司提供其抗PD-1疗法nivolumab，用于该公司正在进行的RP1临床试验。根据协议，该公司将根据商定的方案赞助、资助和进行临床试验。BMS根据其知识产权向该公司授予了在临床试验中使用nivolumab的非独家、不可转让、免版税的许可(包括再许可的权利)，并同意向该公司免费提供nivolumab用于临床试验。双方将拥有临床试验中产生的研究数据，但仅与nivolumab有关的研究数据将仅属于BMS，或仅与RP1有关的研究数据将仅属于我们。2020年1月，这项协议扩大到涵盖另外一批125抗PD-1抗体的患者黑色素瘤失败。

除非提前终止，否则本协议将继续有效，直至(I)临床试验完成，(Ii)所有相关临床试验数据已交付双方，以及(Iii)完成临床试验方案预期的任何统计分析和生物分析或双方以其他方式商定的任何分析。协议可由任何一方终止(X)，如果另一方发生未治愈的实质性违约，(Y)如果另一方破产或处于破产程序中，或(Z)出于安全原因。一旦终止，授予该公司在临床试验中使用BMS的nivolumab的许可证将终止。

于2019年4月，本公司按与上述协议所载条款相类似的条款与BMS订立另一项协议，据此，BMS将免费向本公司提供nivolumab，用于本公司的RP2与nivolumab联合进行的第一期临床试验。

与Regeneron制药公司达成协议。

2018年5月，该公司与Regeneron签订了主临床试验协作和供应协议。根据协议，该公司同意与Regeneron进行一项或多项临床试验，将该公司的候选产品与由Regeneron开发的抗PD-1疗法cymplimab结合使用，用于多种实体肿瘤类型。其中第一项于2018年6月达成协议，即该公司正在进行的临床试验，测试RP1与cymplimab联合应用于CSCC患者的疗效。每项临床试验将根据商定的研究计划进行，该计划除其他外，将确定赞助商的名称和哪一方将管理特定研究，并包括方案、预算和临床义务时间表。

根据协议的条款，每一方都向另一方授予了各自知识产权的非排他性许可，并同意在每一种情况下，根据商定的研究计划的条款，提供履行各自义务所需的必要资源。本公司预计Regeneron不会进一步偿还与2018年6月的初步研究计划和CERPASS试验相关的任何费用。该协议包含此类交易惯常使用的陈述、保证、承诺和赔偿。该协议还包含某些基于时间的契约，这些契约限制该公司就将其候选产品与抗PD-1疗法结合使用达成第三方安排，并限制Regeneron就使用cymplimab与HSV-1病毒结合治疗一种肿瘤类型达成第三方安排，这两种药物都是这些契约适用的临床试验的对象。除非在未来的研究计划中双方另有协议，否则这些公约仅适用于该公司正在进行的CSCC第二阶段临床试验。

在下列情况下，协议可由任何一方终止：(I)没有尚未完成最终研究报告的有效研究计划，并且双方在交付最新最终研究报告后的一段时间内没有签订额外临床试验的研究计划，或(Ii)如果发生重大违约

与Regeneron的协议根据ASC 808入账。协作安排(“ASC-808”)，因为双方都是积极的参与者，每一方都支付自己的复合成本，并平均分担开发成本。该公司将作为研究的一部分发生的成本，包括提供用于研究的化合物的成本，作为综合经营报表中的研究和开发费用。该公司确认从Regeneron收到的与本协议有关的任何金额，作为综合经营报表中研究和开发费用的抵销。

2022年7月，Regeneron通知公司，研究费用已达到2018年6月初步研究计划的初步预算，Regeneron向公司偿还的CERPASS研究费用与初始研究预算相比，已在截至2022年6月30日的期间完成。由于本通知来自和正在进行的

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

12.达成重要协议 (续)

自Regeneron告知公司Regeneron对CERPASS研究费用的报销已经完成后，公司在与Regeneron的沟通中，没有将Regeneron的任何费用分摊报销记录在合并资产负债表中的预付费用和其他流动资产中，或作为研发费用的抵销记录在合并运营报表中。本公司预计Regeneron不会就2018年6月的初步研究计划提供任何进一步的补偿。

本公司于截至2024年3月31日止年度并无记录任何成本以抵销研究及发展开支，并录得#美元1.1在截至2023年3月31日的一年中，于截至2024年及2023年3月31日止年度内，本公司并无根据协议条款向Regeneron支付任何款项。在截至2024年3月31日及2023年3月31日的年度内，本公司根据协议条款从Regeneron收到付款$000万及$3.1分别为100万美元。截至2024年3月31日或2023年3月31日，Regeneron没有与本协议相关的未付应收账款。

罗氏

2022年12月，该公司与罗氏公司就该公司治疗结直肠癌和肝细胞癌的RP2和RP3计划签订了主临床试验合作和供应协议。根据协议，两家公司打算在三线(即3L)CRC以及一线和二线(分别为1L和2L)肝细胞癌的30名患者队列信号发现研究中进行合作。在公司于2023年12月重新确定其产品开发组合的优先顺序后，公司已与罗氏公司达成协议，终止与CRC的合作，并仅在使用RP2的情况下在肝细胞癌进行2L队列。罗氏公司已经表示，它打算继续为肝细胞癌的2L队列提供其目前批准的药物阿特唑单抗和贝伐单抗，但在该公司重新确定优先顺序后，不太可能分担成本。在公司改变RP2和RP3发展计划后，该公司正在与罗氏讨论修改这些协议。根据初步协议的条款，该公司保留运营临床试验的责任，并保留其候选产品的开发和商业化的所有权利。本协议可由任何一方在下列情况下终止六十天事先书面通知对方。

与罗氏的协议是根据ASC 808入账的，协作安排(“ASC 808”)，因为双方都是积极的参与者，每一方支付自己的复合成本，并根据商定的第一个研究计划中的金额平均分担开发成本。该公司将作为研究的一部分发生的成本，包括提供用于研究的化合物的成本，作为综合经营报表中的研究和开发费用。公司确认从罗氏公司收到的与本协议有关的任何金额，作为综合经营报表中研究和开发费用的抵销。

于截至2024年及2023年3月31日止年度内，本公司并无根据协议条款向罗氏支付任何款项。该公司记录了$2.7百万美元和美元0.9分别在截至2024年、2024年和2023年3月31日的年度内，作为对研发费用的抵消。在截至2024年3月31日和2023年3月31日的年度内，公司根据协议条款从罗氏收到付款$1.7百万美元和美元2000万，分别为。截至2024年3月31日和2023年3月31日，该公司记录了1.8百万美元和美元0.9分别作为罗氏与本协议相关的应收账款。

Incell

2023年7月，该公司与Incell公司签订了临床试验合作和供应协议。根据协议，两家公司将合作进行一项信号发现研究，Incell将启动并赞助INCB99280(口服PD-L1抑制剂)和RP1的临床试验，大约在40在新辅助治疗环境下无法切除的高危CSCC患者。根据协议条款，该公司将向Incell提供用于研究的RP1，并与Incell平分研究费用。在下列情况下，任何一方均可终止本协议：(I)重大违约未在下列情况下得到合理补救三十天(2)停止临床候选药物的开发；(3)另一方不道德或非法的商业行为；或(4)各方未在以下范围内就方案或预算达成一致90天协议的生效日期。此外，公司可在不适当或不安全地使用RP1候选产品时终止协议。截至2024年3月31日，该公司和Incell尚未就协议或预算达成一致。然而，本公司和Incell仍在继续讨论一项潜在的协议，双方均未根据上文第(Iv)款所述的终止权触发终止协议。双方正在评估潜在的合作努力，等待CERPASS进一步读出RP1的数据，结合cymplimab和Incell候选产品INCB99280的额外数据。于截至2024年3月31日止年度内，本公司并无向或

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

12.达成重要协议 (续)

接受Inctye根据协议条款支付的任何款项。此外，在截至2024年3月31日的年度内，与本协议相关的研究和开发费用没有记录任何成本。

安进

2023年8月，本公司与安进达成和解协议，双方同意终止本公司对安进专利的挑战。关于和解协议，公司与安进签订了一项许可和契约协议，根据该协议，公司同意就其产品的净销售额向安进支付较低的个位数使用费，如果没有许可证，可能会被发现侵犯了安进的有效专利，按国家和产品的基础计算。

13.承付款和或有事项

租契

该公司租赁房地产资产和设备，并在开始时确定一项安排是否为租赁。对于租期超过12个月的租约，本公司按租期内租赁付款的现值记录相关使用权(“ROU”)资产和租赁负债。许多租约包括固定租金升级条款、续订选项和/或终止选项，在确定适当的租赁付款时会考虑这些因素。本公司的租赁没有提供隐含利率，因此本公司在计算租赁付款的现值时估计了递增借款利率。本公司已选择不记录短期租赁(期限少于12个月)的ROU资产和租赁义务，或将其房地产租赁资产的非租赁组成部分与相关租赁组成部分分开记录。因此，所有合同对价都分配给单一租赁部分。

该公司的租约的剩余租赁条款为五年至十五年。本公司的部分租约包括一个或多个以续期条款续期的选项，可将租约再延长五年，或终止租约的选项，两者均由公司酌情决定。本公司的租赁条款包括当本公司合理确定将行使该等选择权时延长或终止租约的选择权。最低租赁付款的租赁费用根据租赁安排的固定组成部分按直线基础确认。公司在租赁期内摊销这笔费用，从最初拥有之日开始，即公司可以进入租赁空间并开始为其预期用途做准备的日期。可变租赁构成部分代表本质上不固定、与指数或费率无关的金额，并被确认为已发生。

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(以千为单位，不包括每股和每股)

13. 承诺和或有事项（续）

下表列出了截至2024年和2023年3月31日止年度综合经营报表中包含的租赁相关成本：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
租赁费
融资租赁成本：
使用权资产摊销	$	2,428	$	2,428
租赁负债利息	2,163		2,197
经营租赁成本	1,122		1,018
总租赁成本	$	5,713	$	5,643

下表概述了截至2024年和2023年3月31日止年度综合经营报表中租赁成本的分类如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
融资租赁成本
研发	$	2,428	$	2,071
销售、一般和行政	—		358
其他收入，净额	2,163		2,197
经营租赁成本
研发	911		421
销售、一般和行政	211		596
总租赁成本	$	5,713	$	5,643

下表总结了公司按未贴现现金流量计算的租赁负债的到期情况，以及截至2024年3月31日我们资产负债表上确认的经营和融资租赁负债的对账：


	2024年3月31日
	经营租约		融资租赁		总计
2025	$	1,161	$	2,718	$	3,879
2026	1,170		2,799		3,969
2027	1,136		2,883		4,019
2028	1,085		2,969		4,054
2029	1,004		3,058		4,062
此后	923		31,995		32,918
租赁付款总额	6,479		46,422		52,901
减去：利息	1,547		20,294		21,841
租赁总负债	$	4,932	$	26,128	$	31,060

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合并财务报表附注 (续)

(以千为单位，不包括每股和每股)

13. 承诺和或有事项（续）

下表提供了截至2024年3月31日止年度的租赁披露：


	2024年3月31日			2023年3月31日
租契
使用权经营租赁资产	$	4,635		$	5,208
使用权融资租赁资产	37,237			39,665
租赁资产总额	$	41,872		$	44,873
经营租赁负债，流动	$	1,161		$	1,118
融资租赁负债，流动	2,718			2,639
非流动经营租赁负债	3,771			4,389
非流动融资租赁负债	23,410			23,965
租赁总负债	$	31,060		$	32,111
其他信息
为计量租赁负债所包括的金额支付的现金：
来自经营租赁的经营现金流	$	1,059		$	1,014
融资租赁的营运现金流	$	2,163		$	2,197
融资租赁产生的现金流	$	476		$	365
使用权资产换取新的经营租赁负债	$	—		$	290
加权平均剩余租赁期限 - 经营租赁	5.6年份			6.6年份
加权平均剩余租期	15.3年份			16.3年份
加权平均贴现率 - 经营租赁	10.3		%	10.3		%
加权平均贴现率 - 融资租赁	8.3		%	8.3		%

截至2024年、2024年及2023年3月31日止三个年度，变动租赁成本及短期租赁成本分别微不足道。

制造业承诺

该公司已与一家合同制造机构达成协议，提供临床试验产品。截至2024年3月31日、2024年3月31日和2023年3月31日，公司承诺根据这些安排支付的最低付款总额为$0.9百万美元和美元1.0百万美元。

赔偿协议

在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，本公司已与其执行管理团队成员及董事会成员订立赔偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干责任作出赔偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。本公司不知道有任何赔偿安排下的索赔，因此，截至2024年3月31日或2023年3月31日，公司并未在其综合财务报表中产生任何与该等债务相关的负债。

法律程序

本公司并非任何诉讼的一方，亦无就任何诉讼责任设立或有储备。

14. 福利计划

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(以千为单位，不包括每股和每股)

本公司根据守则第401(K)节(“401(K)计划”)建立了固定缴款储蓄计划。401(K)计划基本上涵盖了所有符合最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者在税前基础上推迟支付部分年度薪酬。公司董事会可酌情对401(K)计划作出相应的贡献。在截至2024年3月31日及2023年3月31日的三个年度内，本公司作出的捐款总额为2.1百万美元和美元1.3分别为401(K)计划提供100万美元。

我们为我们在英国的员工提供养老金缴费计划，根据该计划，我们每年将员工的缴费金额相匹配，最高金额为8他们的年度基本工资的%。

15. 所得税

截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度的所得税前亏损如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
美国	$	(19,367)	$	(18,367)
英国	(196,019)		(155,629)
总计	$	(215,386)	$	(173,996)

于截至2024年及2023年3月31日止年度内，本公司录得所得税拨备为$0.4百万美元和美元0.3主要由于美国和英国之间的转让定价安排以及与股票补偿相关的不利调整，导致美国应税收入减少了某些上一年的可用净营业亏损。

现有暂时性差额和净营业亏损结转的税项利益的未来实现最终取决于结转期内是否存在足够的应纳税所得额。截至2024年3月31日和2023年3月31日，该公司进行了评估，以确定是否需要估值津贴。该公司考虑了所有现有的证据，包括本年度和前几年的经营结果，包括积极和消极的证据。确定无法合理量化未来的应纳税所得额，并确定所有递延税项资产更有可能无法变现。因此，截至2024年和2023年3月31日，维持了全额估值津贴。

截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度，美国联邦法定所得税税率与公司实际税率的对账如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
美国联邦法定所得税率	-21.0	%	-21.0	%
扣除联邦福利后的州税	-0.3	%	-0.6	%
研发	0.7	%	1	%
股票薪酬	3.0	%	-0.1	%
国外税率差异	-3.6	%	1.8	%
税率的变化	0.0	%	-6.0	%
更改估值免税额	21.4	%	23.6	%
其他	0.0	%	1.5	%
	0.2	%	0.2	%

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15. 所得税（续）

截至2024年3月31日和2023年3月31日，公司的递延所得税资产组成如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	141,911	$	93,788
财产、厂房和设备	4,706		4,535
资本化启动成本	1,199		1,301
股票薪酬	13,798		14,757
应计费用	3,221		2,906
租赁责任	7,938		7,964
其他	39		24
递延税项资产总额	172,812		125,275
估值免税额	(161,890)		(113,889)
递延税项净资产	10,922		11,386

递延税项负债：
使用权资产	(10,922)		(11,386)
递延税项负债总额	(10,922)		(11,386)
递延税项净资产(负债)	$	—	$	—

截至2024年3月31日，该公司在美国的联邦运营亏损结转约为美元32.0百万美元，可无限期结转，但使用时应纳税所得额不得超过80%。截至2024年3月31日，该公司在美国州的运营亏损结转为美元。60.1100万美元，将于2039年开始到期。截至2024年3月31日，公司在英国的营业亏损结转约为$528.7百万美元，可以无限期结转。这类美国联邦和州以及英国的净营业亏损结转是基于提交的纳税申报单，并不反映与转让定价安排相关的美国和英国的不确定税收状况和抵消状况。

由于以前发生或将来可能发生的所有权变更，根据修订后的1986年《国税法》第382节以及州法律的相应条款，对美国联邦和州政府的净营业亏损结转的利用可能受到相当大的年度限制。这些所有权变更可能会限制每年可用来分别抵消未来应纳税所得额和税项负债的净营业亏损结转金额。本公司尚未完成评估所有权是否发生变更的研究，或自成立以来是否发生多次所有权变更的研究，原因是此类研究的成本和复杂性很高。任何限制都可能导致在使用前结转的部分净营业亏损到期。

在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个年度内，主要与净营业亏损结转增加有关的递延税项资产估值准备变动如下：


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
年初的估值免税额	$	113,889	$	74,892
计入所得税拨备的增加	45,941		41,063
计入权益的增加(减少)	2,060		(2,066)
截至年底的估值免税额	$	161,890	$	113,889

该公司因不确定的税务状况而产生的未确认税收优惠总额的变化包括：

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15. 所得税（续）


	截至三月三十一日止年度，
	2024		2023
年初未确认的税收优惠	$	8,757	$	—
(减少)前几年税收头寸的增加	(90)		8,757
截至年底未确认的税收优惠	$	8,667	$	8,757

公司未确认的税收利益主要与公司的转让定价安排有关。

本公司未确认的税务优惠如已确认，将不会因本公司的估值免税额而影响实际税率及所得税拨备。

截至2024年3月31日、2024年3月和2023年3月，本公司尚未因所得税头寸不确定而应计利息或罚款。

公司在美国、马萨诸塞州和英国提交所得税申报单。在正常业务过程中，公司将接受美国联邦和州以及英国司法管辖区的审查(如果适用)。目前没有悬而未决的所得税审查。本公司从2020年到现在接受美国联邦所得税审查，2022年到现在在英国接受联邦所得税审查。不过，如果结转属性已经或将在未来期间使用，则仍可在检查后对其进行调整。

截至2024年3月31日、2024年3月和2023年3月31日，由于公司打算将外部基础差额无限期再投资于外部基差，未分配收益处于累计和整体亏损状态，因此尚未计提公司子公司外部基础差额的所得税，主要与未分配收益相关。

16. 地理信息

该公司在以下地区运营二地理区域：美国(马萨诸塞州)和英国(牛津郡)。有关公司在不同地区持有的长期资产的信息如下表所示：


	2024年3月31日		2023年3月31日
美国	$	8,992	$	5,836
英国	1,491		1,643
	$	10,483	$	7,479

17.报道了随后的活动。

2024年4月，本公司向一名新聘用的高管授予股权奖励，作为进入本公司工作的物质激励。根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条，该授权书构成“就业诱因授权书”，并于2018年度计划及上述每项其他股票激励计划以外发放。奖励计划包括一项非限制性股票认购权，最多可购买75,000公司普通股的股份，以及代表50,000公司普通股的股份。这些股票期权和限制性股票单位奖励授予的条款和条件与2018年计划中规定的条款和条件一致，并在与2018年计划下授予的股票期权和受限股票单位奖励相同的各自归属时间表下授予。

F - 31

展品索引

展品编号

展品说明

以引用方式并入

表格

日期

数

3.1

注册人第三次修订和重新注册证书(确认包括2019年9月9日提交的第三次修订和重新注册证书的修订证书)。

10-K

2020年6月3日

3.1

3.2

注册人的修订和重述章程。

8-K

2018年7月24日

3.2

4.1

注册人普通股证书格式。

S-1/A

2018年7月10日

4.1

4.2

注册人和其中所载投资者于2017年7月10日修订和重述的投资者权利协议。

S-1

2018年6月22日

4.2

4.3*

根据1934年《证券交易法》第12条注册的注册人证券的描述。

4.4

预先资助的令状形式（2019年）。

8-K

2019年11月18日

4.1

4.5

预先资助的令状形式（2020年）。

8-K

2020年6月10日

4.1

4.6

预筹资金认股权证格式（2022）

8-K

2022年12月12日

4.1

4.7

注册人与注册人可接受的受托人之间签订的契约形式。

S-3

2019年8月8日

4.4

10.1†

注册人与其董事和高级职员之间的赔偿协议格式。

S-1/A

2018年7月10日

10.1

10.2†

英国2017年股权补偿计划和子计划员工及其协议形式。

S-1/A

2018年6月26日

10.2

10.3†*

2018年英国综合激励薪酬计划和子计划员工及其协议形式。

10-K

2022年5月19日

10.3

10.4†*

2018年美国员工综合激励薪酬计划下的绩效股票单位奖励协议形式。

10.5†*

英国2018年综合激励薪酬计划和子计划下绩效股票单位奖励协议形式员工

10.6†*

诱导股票期权授予协议的形式。

10.7†*

诱导限制性股票单位授予协议的形式。

10.8†

员工购股计划。

S-1/A

2018年7月10日

10.4

10.9†

Robert Coffin和Replimune，Inc.于2021年11月2日修订并重述的雇佣协议

10-Q

2021年11月4日

10.2

10.10†

就业协议，由Pamela Esposito和Replimune，Inc.签订，于2015年11月1日生效

S-1

2018年6月22日

10.7

10.11†

雇佣协议，日期为2015年9月16日，由Colin Love和Replimune Limited签署。

S-1/A

2018年7月10日

10.9

10.12†

雇佣协议，日期为2019年11月27日，由Jean Franchi和Replimune，Inc.签署

8-K

2019年12月9日

10.1

10.13†*

Tanya Lewis和Replimune，Inc.签订的雇佣协议，日期为2021年5月10日

10-K

2021年5月20日

10.12

10.14†

霍华德·考夫曼（Howard Kaufman）和Replimune，Inc.于2019年12月23日签署的分居协议和释放协议

10-Q

2020年2月13日

10.2

10.15†

Stephen Gorgol和Replimune，Inc.于2020年4月3日签订了分居协议和释放协议

10-K

2020年6月3日

10.13

展品编号

展品说明

以引用方式并入

表格

日期

数

10.16

租赁日期为2016年4月1日，由Cummings Properties，LLC和注册人签订。

S-1

2018年6月22日

10.8

10.17

租赁日期为2016年4月4日，由MEPC Milton Park No. 1 Limited和MEPC Milton Park No. 2 Limited以及Replimune Limited签订。

S-1

2018年6月22日

10.9

10.18

变更契约，日期为2020年6月29日，由MEPC Milton Park No. 1 Limited、MEPC Milton Park No. 2 Limited以及Replimune Limited签署。

10-Q

2020年8月7日

10.3

10.19‡

百时美施贵宝公司与注册人签订的临床试验合作和供应协议，日期为2018年2月26日。

S-1/A

2018年7月10日

10.12

10.20‡

Regeneron Pharmaceuticals，Inc.签订的主临床试验合作和供应协议，日期为2018年5月29日和注册人。

S-1/A

2018年7月17日

10.13

10.21

租约契约，日期为2018年6月22日，由CRP/King 33 NY Ave提供，并在两者之间。所有者，有限责任公司和注册人。

S-1

2018年6月22日

10.12

10.22

租约日期为2019年6月7日，由ND/CR Unicorn LLC和注册人之间签订。

8-K

2019年6月13日

10.1

10.23

注册人、Replimune，Inc.、Replimune Limited和Hercules Capital，Inc.之间的贷款和担保协议偿还书，日期为2020年12月15日。

10-Q

2021年2月4日

10.1

10.24

百时美施贵宝公司和Replimune，Inc.签署的临床试验合作和供应协议(RP-2)，日期为2019年4月12日。

10-K

2020年6月3日

10.22

10.25

Replimune Limited、MEPC Milton Park 1 Limited和MEPC Milton Park 2 Limited之间签订的租赁协议，日期为2021年10月29日。

10-Q

2022年2月3日

10.3

10.26*

Replimune Limited、MEPC Milton Park 1 Limited和MEPC Milton Park 2 Limited之间签订的租赁协议，日期为2023年3月23日。

10-K

2023年5月18日

10.34

10.27†*

《分居协议和释放》，日期为2021年8月25日，由Andrea Pirzkall和Replimune，Inc.签订并相互之间，经修订。

10-K

2022年5月19日

10.27

10.28

Replimune Group Inc.、Replimune，Inc.、Replimune Limited和Hercules之间的贷款和担保协议第二修正案，日期为2023年12月22日

10-Q

2024年2月8日

10.1

10.29†

Konstantinos Xynos和Replimune，Inc.之间的雇佣协议，日期为2022年12月1日。

10-Q

2023年2月9日

10.2

10.30†

对修订和重新签署的雇佣协议的修正案，日期为2022年12月30日，由Sushil Patel和Replimune，Inc.

10-Q

2023年2月9日

10.3

10.31†

克里斯托弗·萨尔奇（Christopher Sarchi）和Replimune，Inc.签署的雇佣协议，日期为2022年12月30日

10-Q

2023年2月9日

10.4

10.32†*

Emily Hill和Replimune，Inc.签订的雇佣协议，日期为2023年8月31日

10-Q

2023年11月7日

10.1

10.33†*

第二次修订和重述的雇佣协议，日期为2024年3月25日，由Replimune，Inc.签订还有苏希尔·帕特尔。

10.34†*

第二次修订和重述的雇佣协议，日期为2024年3月25日，由Replimune，Inc.签订和菲利普·阿斯特利-斯帕克。

10.35†*

罗伯特·科芬（Robert Coffin）和Replimune，Inc.签署的《分居和过渡协议》，日期为2024年3月25日

展品编号

展品说明

以引用方式并入

表格

日期

数

10.36†*

咨询协议，日期为2024年3月25日，由Robert Coffin和Replimune，Inc.签署

10.37†

Jean Franchi和Replimune，Inc.于2023年5月18日签署的分居协议和释放协议

10-Q

2023年8月3日

10.2

10.38†

咨询协议，日期为2023年5月18日Jean Franchi和Replimune，Inc.

10-Q

2023年8月3日

10.3

10.39†*

Pamela Esposito和Replimune，Inc.于2024年3月26日签订了分居协议和释放协议

10.40†*

Pamela Esposito和Replimune，Inc.签订的咨询协议日期为2024年3月26日

10.41†*

Tanya Lewis和Replimune，Inc.签署的分居协议和释放日期为2024年3月31日

10.42†*

Tanya Lewis和Replimune，Inc.签订的咨询协议，日期为2024年3月31日

10.43*

Replimune集团公司追回政策

21.1*

注册人的子公司。

23.1*

独立注册会计师事务所普华永道有限责任公司同意。

31.1*

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条的要求，对首席执行官进行认证（18 U.S.C. 1350）。

31.2*

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条的要求，对首席财务官进行认证（18 U.S.C. 1350）。

32.1**

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条的要求，对首席执行官进行认证（18 U.S.C. 1350）。

32.2**

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条的要求，对首席财务官进行认证（18 U.S.C. 1350）。

101.INS*

内联XBRL实例文档。

101.Sch*

内联XBRL分类扩展架构文档。

101.卡尔*

内联XBRL分类扩展计算链接库文档。

101.定义*

内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。

101.实验所*

内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。

101.前期*

内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。

___________________

*在此提交的文件。

** 已提供但未随此提交。

† 表示管理合同或补偿计划。

‡ 表示已请求对本展览的特定部分进行保密处理。省略的部分已根据修订后的1933年证券法第406条向美国证券交易委员会提交。

签名

根据1934年《证券法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。


	REPLIMUNE GROUP，Inc.
日期：2024年5月16日	发信人：	/s/ SUSHIL PATEL
		苏希尔·帕特尔董事首席执行官兼首席执行官

根据1934年《证券法》的要求，本报告已由下列人员以指定的身份和日期签署。

名字

标题

日期

/s/ SUSHIL PATEL

董事首席执行官兼首席执行官

(首席行政主任)

2024年5月16日

苏希尔·帕特尔

/s/艾米丽山

首席财务官，（首席财务官）

2024年5月16日

艾米丽·希尔

/s/安德鲁·施温登曼

首席会计官，
(首席会计主任)

2024年5月16日

安德鲁·施文登曼

/s/菲利普·阿斯特利-斯帕克

董事

2024年5月16日

菲利普·阿斯特利-斯帕克

/s/罗伯特·科菲恩

董事

2024年5月16日

罗伯特·科芬

/s/ KAPIL DHINGRA

董事

2024年5月16日

卡皮尔·丁格拉

/s/ Hyam Levitsky

董事

2024年5月16日

海姆·莱维茨基

/s/克里斯蒂·奥利弗

董事

2024年5月16日

克里斯蒂·奥利杰

/s/ PAOLO PUCI

董事

2024年5月16日

保罗·普奇

/s/约瑟夫·斯莱特里

董事

2024年5月16日

约瑟夫·斯莱特里

/s/ VELEKA PEEPLES-Dyer

董事

2024年5月16日

韦莱卡·皮普莱斯-戴尔

/s/节食者维纳兰德

董事

2024年5月16日

Dieter Weinand