美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

表单 10-Q

（Mark One）

☒根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的季度报告

在截至的季度期间 2024年3月31日

或者

☐根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

在从 _______________ 到 ________________ 的过渡期内。

委员会档案编号 001-11889

 布恩大道 8229 号, 802 套房

维也纳, 弗吉尼亚州22182

主要行政办公室地址

(703) 506-9460

注册人的电话号码，包括区号

根据该法第12（b）条注册的证券：

用复选标记表明注册人（1）在过去的12个月中（或注册人需要提交此类报告的较短期限）中是否提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去的90天中是否受此类申报要求的约束。 是的☒ 不 ☐

用勾号指明注册人在过去 12 个月（或者在要求注册人提交和发布此类文件的较短时间内）是否以电子方式提交和发布了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交和发布的所有交互式数据文件。 是的☒ 不 ☐

用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义：

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的 ☐不是 ☒

目录

第一部分财务信息

CEL-SCI 公司

股东权益表

（未经审计）

见简明财务报表附注。

CEL-SCI 公司

股东权益表（续）

（未经审计）

见简明财务报表附注。

CEL-SCI 公司

简明财务报表附注

截至2024年和2023年3月31日的六个月（未经审计）

第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析

公司概述 

CEL-SCI Corporation是一家临床阶段的生物技术公司，致力于研究和开发，旨在通过使用人体的自然防御系统——免疫系统来改善癌症和其他疾病的治疗。CEL-SCI 目前专注于开发以下候选产品和技术：

Multikine（白细胞白细胞介素，注射液）是这种研究性疗法的全名，为简单起见，本报告中将其称为Multikine。Multikine是该公司为该研究性疗法注册的商标，根据该公司未来预期的监管机构批准申请，该专有名称将接受美国食品药品管理局的审查。本公司的候选产品均未获美国食品药品监督管理局（FDA）或任何其他监管机构批准用于治疗人类疾病的销售、易货或交换，也未确定这些产品在任何用途上的安全性或有效性。无法保证获得美国食品和药物管理局以及大多数国外类似机构的上市许可。

MULTIKINE 和 III 期临床试验结果

免疫疗法是一个庞大而高增长的市场。免疫疗法利用患者自身的免疫系统来对抗疾病。这些 “靶向疗法” 处于现代癌症研究的最前沿。彭博社最近在 2023 年 1 月发布的一份报告断言：

Grand View Research, Inc.的一份新报告显示，到2030年，全球癌症免疫疗法市场预计将达到1,964.5亿美元，在预测期内，复合年增长率为7.2％。由于采取有针对性的行动，免疫疗法的采用率越来越高，预计将在预测期内增加采用率。此外，专制机构对用于肿瘤学的新型免疫疗法的监管批准也将进一步推动市场增长。（https://www.bloomberg.com/press-releases/2023-01-18/cancer-immunotherapy-market-worth-196-45-billion-by-2030-grand-view-research-inc)

CEL-SCI希望凭借其领先的研究疗法Multikine®（白细胞介素，注射剂）参与这个不断增长的市场。Multikine已经在多项临床试验中对大约750名人类患者进行了测试，其中包括一项对照良好、多中心、全球928名患者的III期随机对照试验。在批准的癌症免疫疗法中，Multikine是独一无二的，因为它是 先给出，在诊断后和手术前。CEL-SCI认为，三期临床试验表明，Multikine在手术前短短几周内就导致肿瘤体积缩小和/或导致疾病 “降级”。重要的是，这些减少和/或降级的患者有了 五年后死亡风险降低一半的后续行动。CEL-SCI正在与监管机构讨论一项确认性试验的设计，该试验的重点是先前研究中被选为反应最佳患者的患者。

什么是 Multikine，它是为谁准备的？Multikine是一种生物药物免疫疗法，由天然细胞因子和小生物分子混合而成。作为一线治疗，Multikine在肿瘤和邻近淋巴结周围注射三周 以前护理标准（SOC），即手术后进行放射治疗或放化疗。使用Multikine的理由是在局部免疫系统因护理标准和/或疾病进展而受到损害之前，激发对肿瘤的局部区域免疫反应。

Multikine 的目标人群是口腔中患有可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 的未接受治疗的成年患者，他们有：

PD-L1 是肿瘤表面的蛋白质受体，可帮助肿瘤排斥免疫系统。CEL-SCI 认为，PD-L1 水平低的肿瘤患者更有可能对 Multikine 产生反应，因为他们的肿瘤对患者免疫系统的防御能力较低。CEL-SCI 估计，PD-L1 水平低的肿瘤患者约占局部晚期原发性 SCCHN 患者的70％。

Multikine 可以延长存活时间，不会出现安全问题。Multikine的临床研究表明，在随机对照的III期试验（RCT）中，目标人群中存在以下情况：

在多项临床试验中，在大约750名接受Multikine治疗的受试者中未观察到明显的安全信号或毒性。治疗组和对照组之间的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率没有显著差异。没有与多因子相关的死亡，只有两例中止病例。术前与多因子相关的不良反应是局部的，手术后会消退。尽管文献报告说，Multikine的某些成分在全身给药时可能具有毒性（例如肿瘤坏死因子α、IFN γ和IL-1β），但这些毒性并未出现在Multikine中，即使剂量比III期试验中的剂量高出许多倍，这主要是由于Multikine是通过局部注射和剂量提供的。

CEL-SCI在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）、2022年和2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以及2023年欧洲头颈学会（EHNS）的年度欧洲头颈肿瘤学会议（ECHNO）和2023年欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）和2023年美国头颈学会（AHNS）的年度会议上以摘要和海报的形式发布了数据。这些出版物可在以下网址获取 http://www.cel-sci.com.

Multikine通过诱发术前反应起作用。CEL-SCI在Multikine治疗后观察到具有统计学意义的术前反应，因此CEL-SCI认为以下几点：

“术前反应” 是手术前疾病的重大变化。CEL-SCI在三期试验中发现了两种反应。首先，肿瘤大小 “缩小” ——缩小30％或更多符合 “术前缩小” 或 “PSR” 的简称 “PSR”。其次，术前出现了疾病 “下游阶段”（例如，疾病从第四阶段改善到第三阶段）。CEL-SCI将其简称为 “术前下期” 或 “PSD”。CEL-SCI的2022年ESMO癌症会议演讲在PSR上进行了报道，CEL-SCI的2023年ESMO新演讲在PSD上进行了报道。

在整个III期试验中，8.5％的Multikine患者出现了PSR，相比之下 无 在对照组中。22％的Multikine患者出现PSD，而对照组的这一比例为13％。由于Multikine是手术前为这些患者提供的唯一疗法，因此CEL-SCI坚信Multikine必须是PSR和PSD发病率上升的原因。这些数据如下图所示。较高的蓝栏显示了三期试验中所有529名接受Multikine治疗的患者的PSR和PSD率，灰色列显示了所有394名对照患者的PSR和PSD率。

与对照组相比，仅证明Multikine可能导致PSR和PSD是不够的，CEL-SCI还必须测试PSR和PSD是否能提高存活率。CEL-SCI的III期试验表明，PSR患者在五年后存活的可能性为72％，而对照组患者在五年后存活的可能性仅为49％左右。在CEL-SCI的III期试验中，PSD患者也出现了类似的改善。他们的五年存活几率约为68％。因此，CEL-SCI认为，三期试验表明，那些由Multikine引起的PSR或PSD的患者比未接受Multikine治疗的患者寿命更长。值得注意的是，这些结果来自整个III期研究人群，而不是来自亚组。下图显示了PSR患者（蓝色）、PSD患者（橙色）和未接受Multikine治疗（灰色）的患者至少活五年的可能性。

CEL-SCI 的目标人群正如2023年10月在ESMO上介绍的那样，医生在使用标准测试进行诊断后可以很容易地进行选择。CEL-SCI显示出潜在的因果关系，并得到了Multikine与生存补助之间强有力的统计数据的支持，因此认为Multikine应该尽快获得批准。但回想一下，III期研究的主要终点是10％的生存获益，但没有得到满足。那么，我们怎么能说Multikine确实使患者受益呢？答案是，尽管Multikine已证明它可以帮助PSR/PSD患者，但在III期研究人群中，PSR/PSD不足以为整个人群带来10％的生存益处。换句话说，与研究中其他患者的平均值相比，PSR/PSD的益处被削弱了。

所有这些都没有改变这样一个事实，即CEL-SCI在分析Multikine引起PSR/PSD的能力时观察到了统计学意义，而且从统计学上讲，这些PSR/PSD似乎会导致更高的寿命五年或更长的时间——CEL-SCI只需要定义一个拥有更多PSR/PSD的目标人群即可。为此，CEL-SCI分析了Multikine的生物学作用机制，与最了解情况的监管机构和医生进行了交谈，并以III期数据（包括直至细胞层面的患者特异性数据）为指导。当然，所有这些都需要时间，但CEL-SCI相信它已经成功并准备向前迈进。

我们在III期研究中报告的第一件事是，事实证明，Multikine对手术后被视为 “低风险” 的患者（约占研究人群的40％）效果最好。与未接受Multikine的 “低风险” 对照组相比，这些患者的5年绝对生存期获益高达14.1％。从生物学上讲，这些患者将从Multikine中受益最大，这是有道理的，因为他们的免疫系统往往尚未受到该疾病的损害。相比之下，“高风险” 患者的淋巴结通常被肿瘤侵入，手术后需要化疗。由于他们的淋巴结受损，这使得他们的免疫系统更难运作，他们需要尽快进行手术，无需再等三周才能接受Multikine。CEL-SCI 最初制定了在诊断时选择 “低风险” 患者的标准，即那些没有淋巴结被肿瘤侵入的患者（N0）或只有一个淋巴结被肿瘤侵入（N1），并且没有经PET扫描确定的囊外扩散。CEL-SCI在2022年的ASCO会议上发布了这些标准。但是，在与监管机构和医生讨论后，CEL-SCI发现，如果将N1患者排除在外，预后可以进一步改善，目标人群中只有N0患者。

CEL-SCI 还从 III 期数据中看到，Multikine 对 PD-L1 肿瘤表达低的患者比 PD-L1 表达高的患者更有效。该分析是在统计分析计划中预先规定的。靶向低 PD-L1 也使 Multikine 与其他免疫疗法区分开来。例如，像Keytruda和Opdivo这样的检查点抑制剂似乎最适合于 PD-L1 偏高的患者，因为这些药物通过阻断 PD1/PD-L1 受体的相互作用起作用；当这种相互作用（PD1/PD-L1）发生时，它会导致攻击肿瘤的免疫细胞失活/死亡。尽管目前这些药物均未被批准作为手术前的一线治疗药物，但即使将来获得此类批准，该组中绝大多数 PD-L1 水平较低的患者仍需要Multikine。

CEL-SCI 的目标人群现在针对诊断时出现 N0 淋巴结受累以及 PD-L1 肿瘤表达量低（定义为肿瘤比例评分 (TPS)）的患者

Multikine将目标人群的5年死亡风险降低了一半。CEL-SCI的结果表明，与最终目标人群中的对照组相比，Multikine可以在五年内将死亡风险降低一半。五年后，存活率从对照组的45％提高到Multikine组的73％。这意味着Multikine组的死亡风险从对照组的55％降至27％，如下所示。

查看Multikine在目标人群中的生存益处的另一种方法是我们的ESMO '23海报中的卡普兰-迈尔曲线，如下所示。纵轴上是存活概率，横轴是以月为单位的时间。蓝色 Multikine 线远高于绿色控制线，这意味着与对照组相比，Multikine 组在每个时间点的存活几率都要高得多。这些结果的 p 值很低，为 0.0015，这在统计方面非常重要。

CEL-SCI的医生顾问告诉CEL-SCI，这两条存活曲线的早期分离（例如，在12个月时）可以进一步证实Multikine的潜在积极作用。

另一种衡量生存收益的指标称为 “危险比率”，它比较了两个不同群体之间的死亡机会。这里，在Multikine目标人群中，危险比为0.35，这意味着Multikine组的死亡频率大约是对照组的三分之一。还需要注意的是，危险比率的 95% 置信区间仍远低于 1.0。就Multikine而言，从统计学上讲，如果在另一项研究中对目标人群进行Multikine测试，则危险比率介于0.18至0.66之间的可能性为95％。作为 “所谓的最坏情况”，0.66的危险比仍低于（优于）大多数药物批准所需的风险比。

CEL-SCI 认为，这些积极的存活结果——总存活率提高、死亡风险降低、分离较远的 Kaplan-Meier 曲线具有早期分离、低风险比、低 p 值、低置信区间——是由目标人群中较高的PSR/PSD率所驱动的，如下图所示：

CEL-SCI依靠所有这些数据来支持其计划，无需等到另一项临床试验完成即可在新的目标人群中申请加速/有条件的批准。

CEL-SCI未来的监管策略是在充分注册其确认性研究后，尽可能寻求Multikine的批准。

在设计III期试验时，没有证据表明在手术前将低风险或高风险患者群体排除在外。因此，该研究必须包括很大一部分免疫系统已经受到疾病损害的高风险患者。这些受试者通常对 Multikine 没有反应。与总体III期研究人群相比，CEL-SCI缩小了目标人群的范围，将重点放在最有可能患PSR/PSD的患者上，而将其余患者排除在外。

CEL-SCI承认，目标人群的疗效尚未经过前瞻性测试，但CEL-SCI认为，迄今为止生成的数据已经在目标人群中提出了迫切的患者需求，这证明加速/有条件地获得Multikine是合理的。这就是最初创建有条件批准途径的原因。CEL-SCI打算申请监管部门批准，部分原因是其观点是，患者不必再等很多年才能获得Multikine PSRS/PSD的益处并提高存活率，特别是考虑到Multikine的安全特征以及在机制和经验上支持目标人群定义的数据。

有利于患者立即获得Multikine的收益与风险平衡如下所述：

“未满足的需求” 是全球所有主要监管机构考虑的批准因素。在 Multikine 目标人群中，还有大量未得到满足的提高存活率的需求。目前的护理标准只能提供大约50/50的存活五年机会，而根据第三阶段的数据，Multikine可以将存活率提高到70％以上。化疗改善了某些头颈部患者的预后，但化疗仅适用于不太可能属于Multikine目标人群的高危患者。与Multikine相比，目前可用的免疫疗法是在手术后或不宜进行手术的情况下给予的，相比之下，Multikine是在手术前对可切除肿瘤患者给予的。可用的检查点抑制剂对于 PD-L1 表达高的肿瘤效果最好，而 Multikine 在 PD-L1 表达较低的肿瘤中效果最好。因此，目前的疗法对Multikine的目标人群的治疗不足，而且将继续得不到充分的服务，但Multikine可以满足提高存活率的需求。

我们合作的主要监管机构，美国食品药品管理局、加拿大卫生部、欧洲药品管理局（EMA）和英国（UK）的药品和保健产品监管局（MHRA）都拥有针对目标人群未经过全面前瞻性测试且有强大数据支持患者临床获益的情况设计的有条件批准途径。原因是监管机构明白，在许多情况下，患者不必等待更多数据才有机会从新药中受益。每种情况都不同，取决于具体事实。

2024年5月，CEL-SCI宣布，基于CEL-SCI已完成的3期头颈癌研究的强大安全性和有效性数据，美国食品药品管理局表示，CEL-SCI可能会推进对新诊断的晚期原发性头颈癌患者的Multikine注册研究，该患者没有淋巴结受累（通过PET扫描确定），PD-L1 肿瘤表达较低（通过活检确定）。

通过与美国食品药品管理局的讨论和协议，CEL-SCI为新诊断的头颈癌患者实现了一个重要的里程碑。目标患者群体的生存益处非常强大且明确，因此确认性研究仅需招收212人即可确认3期研究中已经取得的成果。这为公司提供了明确的前进方向。

流动性和资本资源

自成立以来，公司一直通过发行股权证券、可转换票据、贷款和某些研究补助金为其运营提供资金。随着公司继续开发Multikine并将其他候选药物纳入临床试验，该公司可能会继续产生净营业亏损。在公司盈利之前，可以使用任何或全部融资工具或其他工具来满足公司的资本需求。

公司筹集的资金主要用于专利申请、研发、管理费用、公司制造和实验室设施的建设和升级以及临床试验。该公司预计要等到就其技术和专有知识达成许可协议，或者在获得监管部门批准销售其产品（这可能需要几年时间）之前，才能实现可观的收入。因此，公司一直依赖出售证券的收益来满足公司的所有流动性和资本需求，并预计将来必须这样做。

该公司将被要求筹集额外资金或寻找额外的长期融资以继续其研究工作。筹集资金的能力可能取决于公司无法控制的市场状况。该公司是否有能力完成必要的临床试验并获得美国食品药品管理局的批准，以销售商业开发的产品，尚不确定。最终，公司必须完成产品的开发，获得适当的监管批准，并获得足够的收入来支持其成本结构。但是，无法保证该公司能够筹集足够的资金来支持其运营。由于运营造成的经常性损失和未来的流动性需求，人们对公司继续经营的能力存在重大疑问。

自公司启动Multikine的3期临床试验以来，截至2024年3月31日，该公司已为3期临床试验和向美国食品药品管理局提交临床研究报告的直接费用约为6,460万美元。该公司估计，在3期临床试验的剩余部分以及向FDA提交临床研究报告的过程中，将产生约60万美元的额外费用。应该注意的是，该估计仅基于负责管理3期临床试验的CRO目前提供的信息，不包括其他相关成本，例如药物的制造。

该公司使用两个CRO来管理全球3期研究：ICON和Ergomed，他们都是管理肿瘤学试验的国际领导者。

根据一项共同开发协议，Ergomed同意为该研究捐款高达1200万美元，该公司将在该研究中提供临床服务，以换取个位数百分比的里程碑和特许权使用费，但不得超过规定的最高金额。截至2024年3月31日，在承诺的1200万美元捐款中，约有1190万美元已兑现。

在截至2024年3月31日的六个月中，公司的现金增加了约120万美元。此次增长的重要组成部分包括2023年11月和2024年2月融资的净收益1150万美元，由用于为公司常规业务提供资金的约940万澳元现金和约90万美元的融资租赁债务付款所抵消。

在截至2023年3月31日的六个月中，公司的现金减少了约1,260万美元。减少的很大一部分包括用于为公司常规业务提供资金的现金约1,210万美元，其中包括因低于圣托马斯租约的某些现金要求而向公司房东存入的约230万美元存款。减少的其他部分包括用于改善租赁权益和购置研发设备的大约20万美元，以及公司融资租赁的约80万美元付款。

在截至2024年3月31日的六个月中，没有行使任何认股权证。在截至2023年3月31日的六个月中，行使了217,752份认股权证，加权平均行使价为2.05美元，总收益约为50万美元。

经营业绩和财务状况

在截至2024年3月31日的六个月中，该公司的净营业亏损约为1,360万美元。净营业亏损包括重大的非现金支出，包括向员工和非雇员提供的约320万美元的股份薪酬，以及约200万美元的折旧和摊销费用。截至2024年3月31日的三个月，该公司的净营业亏损约为710万美元。净营业亏损包括重大的非现金支出，包括向员工和非雇员提供的约160万美元的股份薪酬，以及约100万美元的折旧和摊销费用。

在截至2024年3月31日的六个月中，与截至2023年3月31日的六个月相比，研发费用减少了约250万美元，下降了22％。减少的主要部分包括为Multikine的潜在商业销售做准备所产生的成本减少了约20万美元，与第三阶段研究相关的支出减少了约160万美元，员工股票薪酬支出减少了约60万美元，其他研发成本减少了约10万美元。

在截至2024年3月31日的三个月中，与截至2023年3月31日的三个月相比，研发费用减少了约150万美元，下降了24％。减少的主要部分包括与第三阶段研究相关的费用减少约100万美元，员工股票薪酬支出减少约40万美元，其他研发成本减少约10万美元。

在截至2024年3月31日的六个月中，与截至2023年3月31日的六个月相比，一般和管理费用增加了约20万美元，增长了5％。这一增长主要是由于咨询费增加了约10万美元，其他一般和管理费用增加了约10万美元。

在截至2024年3月31日的三个月中，与截至2023年3月31日的三个月相比，一般和管理费用增加了约40万美元，增长了17％。这一增长主要是由于咨询费用增加了约20万美元，与加快董事期权归属相关的员工股票薪酬支出增加了约10万美元，其他一般和管理费用净增加约10万美元。

在截至2024年3月31日的六个月中，净利息支出与截至2023年3月31日的六个月相比增加了约10万美元。尽管在截至2024年3月31日和2023年3月31日的六个月中，公司租赁负债的利息支付额相对稳定，约为50万美元，但在截至2024年3月31日的六个月中，公司的利息收入与截至2023年3月31日的六个月相比减少了约10万美元。净利息支出主要包括租赁负债的利息，在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中保持相对稳定，约为20万美元。

研究和开发费用

该公司的研发工作涉及Multikine和LEAPS。下表显示了与每个项目相关的研发费用。

获得监管部门批准新药所需的临床和其他研究涉及巨额成本，需要数年才能完成。公司临床试验和研究计划的范围主要取决于公司可用的资本金额以及公司获得临床试验监管批准的程度。无论是由于缺乏资金还是监管部门的批准，公司无法进行临床试验或研究，都将使公司无法完成公司正在开发的任何产品获得监管部门批准所需的研究和研究。未经监管部门批准，公司将无法销售其任何产品。由于公司的所有项目都在开发中，因此该公司无法预测何时能够通过销售任何产品产生任何收入。

关键会计估计

管理层对公司财务状况和经营业绩的讨论和分析基于其未经审计的简明财务报表。这些财务报表的编制以会计政策的选择和重要会计估计数的应用为基础，其中一些估计要求管理层作出影响财务报表和附注中报告的数额的判断、估计和假设。

该公司认为，影响其财务状况和经营业绩的一些更关键的估计属于租赁和基于股份的薪酬领域。

衡量融资和经营租赁使用权资产和租赁负债需要确定估计的租赁期限和增量借款利率，这涉及管理层的复杂判断。管理层需要做出重大判断，以制定用于确定租赁合同增量借款利率的投入和假设。股票期权的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型计算的，该模型需要各种判断性假设，包括波动率和预期期权寿命。补偿成本被确认为必要服务或归属期内的费用。基于绩效的期权使用蒙特卡洛模拟模型进行估值，该模型要求根据估计值进行输入，包括表现和市场状况发生的可能性、波动率和预期的期权寿命。

有关公司关键会计估计的更多信息，请参阅公司截至2023年9月30日止年度的10-K表年度报告第二部分第7项。已与公司董事会审计委员会讨论了这些关键会计估算的应用问题。

第 3 项。有关市场风险的定量和定性披露

该公司认为其没有任何重大的市场风险敞口。

第 4 项。控制和程序

评估披露控制和程序

在包括公司首席执行官和首席财务官在内的公司管理层的指导和参与下，公司对截至2024年3月31日的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。公司维持披露控制和程序，旨在确保在美国证券交易委员会规章制度规定的时限内记录、处理、汇总和报告其定期报告中要求披露的信息，并收集此类信息并将其传达给公司管理层，包括酌情传达给其首席执行官和首席财务官，以便及时就所需的披露做出决定。公司的披露控制和程序旨在为实现其预期的披露控制目标提供合理的保证。

该公司首席执行官兼首席财务官得出结论，由于公司截至2023年9月30日的10-K表年度报告中描述的重大缺陷，该公司的披露控制和程序自2024年3月31日起未生效。

财务报告内部控制的变化

在截至2024年3月31日的三个月中，公司对财务报告的内部控制没有发生任何对公司财务报告的内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。