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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

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截至本财年的12月31日, 2023

或

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的过渡期          从现在开始

委托文件编号：001-32295

FENNEC PHARMACEUTICALS Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(919) 636-4530

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)款登记的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名经验丰富的发行人，则通过勾选标记进行验证。是的 ◻ 不是的 ⌧

如果注册人无需根据该法案第13条或第15（d）条提交报告，则通过勾选标记进行验证。是的 ◻ 不是的 ⌧

通过勾选标记确定注册人是否：（1）在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类报告的较短期限内）提交了1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。 是 ⌧ 不是◻

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ⌧不是◻

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。◻

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。◻

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。◻

通过勾选标记检查注册人是否是空壳公司（定义见《交易法》第12 b-2条）。是的 ☐不是⌧

注册人非关联公司持有的有投票权股票的总市值，参考纳斯达克资本市场2023年6月30日（注册人最近完成的第二财年的最后一个工作日）报告的注册人普通股收盘价计算，为美元137,895,876基于截至2023年6月30日被认为是注册人非关联公司的人士持有的总计15，616，747股股份（为了此计算，注册人所认识的所有注册人高级职员、董事和10%所有者均被视为注册人的关联公司）。

截至2024年3月25日， 27,099,908登记人已发行普通股的股份。

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FENNEC PHARMACEUTICALS Inc.

2023年10-K年度报告表格

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第I部分

请阁下阅读本年报的10-K表格(“年报”)全文。本年度报告包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的预测结果大不相同。可能导致这种差异的因素包括但不限于下文和项目1A“风险因素”和项目7“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--有关前瞻性陈述的注意”中讨论的因素。

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“我们”、“我们的”、“我们”、“Fennec”或“公司”在这里使用时，指的是不列颠哥伦比亚省的Fennec制药公司及其全资子公司、特拉华州的Fennec制药公司。

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前瞻性陈述

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本年度报告包含“前瞻性陈述”，这一术语在1995年的“私人证券诉讼改革法案”中有定义。这些声明包括关于我们对未来运营的期望、信念、计划或目标以及预期运营结果的陈述。为此，本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。在不限制前述的情况下，“相信”、“预期”、“建议”、“计划”、“预期”、“打算”、“可能”以及其他类似的表述旨在识别前瞻性陈述。此类陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、业绩或其他成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于，在题为“项目1A--风险因素”一节中讨论的因素，以及在题为“项目7--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--关于前瞻性陈述的谨慎”一节中讨论的因素。

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风险因素摘要

以下是可能对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响的主要风险的摘要。在这一总结之后，对这些风险和其他风险进行了更彻底的讨论。

与我们的业务相关的风险

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与我们候选产品的营销批准相关的风险

与我们候选产品商业化相关的风险

与第三方有关的风险

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与政府监管相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

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与我们的行业相关的风险

还有一些与我们有关的一般风险因素，您应该考虑这些因素与我们的业务和我们的普通股有关。

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我们目前的计划和目标是基于与PEDMARK继续商业化有关的假设^®。尽管我们相信我们的假设是合理的，但我们的任何假设都可能被证明是不准确的。鉴于我们在此所作的前瞻性陈述存在重大不确定性，这些陈述仅反映了我们截至本报告发表之日的观点，因此您不应过度依赖此类陈述。我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

第1项：商业银行业务

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于我们唯一的候选产品PEDMARK^®。2022年9月20日，我们获得了FDA对PEDMARK的批准^®(硫代硫酸钠注射剂)，以降低一个月及以上患有局限性、非转移性实体肿瘤的儿童患者与顺铂相关的耳毒性风险。这一批准使PEDMARK^®这是FDA在这一领域批准的第一种也是唯一一种治疗重大未得到满足的医疗需求的药物。*2022年10月17日，我们宣布PEDMARK商用^®在美国。 此外，PEDMARQSI^®(PEDMARK^®美国以外的品牌名称)2023年6月获得欧盟委员会营销授权，2023年10月获得英国批准。

2024年3月，我们宣布与欧洲领先的专业制药公司Norgine达成协议。这是一份独家许可协议，根据该协议，诺金公司将把PEDMARQSI^®在欧洲、澳大利亚和新西兰。PEDMARQSI^® 是欧盟和英国批准的第一种也是唯一一种预防顺铂化疗引起的耳毒性(听力损失)的疗法，患者在1个月至

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根据许可协议的条款，Fennec将获得约4300万美元的预付对价，以及高达约2.3亿美元的额外商业和监管里程碑付款以及两位数的分级特许权使用费PEDMARQSI^®在被许可的领土上，直到二十五岁左右。Norgine将负责许可地区的所有商业化活动，并将持有许可地区的所有营销授权。

我们通过一支经验丰富的现场队伍销售我们的产品，其中包括地区儿科肿瘤专家和医学联络员，他们帮助医学界和患者了解顺铂引起的耳毒性以及我们支持患者获得PEDMARK的计划^®.

此外，我们已经建立了Fennec Hear^®，一个全面的单源程序，旨在连接PEDMARK^®为患者提供财务和产品两方面的支持。该计划提供援助和资源，无论是哪种保险类型，都可以在满足某些资格要求时解决自付或缺乏保险的问题。芬内克

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听到^®还提供与护理协调员的联系，他们可以回答有关PEDMARK承保范围的保险问题^®并提供管理治疗的提示和资源。他说：

我们获得了PEDMARK的孤儿药物独家经营权^©2023年1月，从FDA于2022年9月20日批准起，提供七年的市场排他性，直到2029年9月20日。我们已经获得了另外三项涵盖PEDMARK的美国专利^®其中每一项都已被列入美国FDA的《橙皮书》(美国专利号11,291,728(2022年4月5日发布)、美国专利号11,510,984(2022年11月29日发布)和美国专利号11,617,793(2023年4月4日发布))，该系列的其他美国专利申请仍在美国专利商标局待决。我们的‘363专利涵盖了一种制造过程，这是一种不符合FDA橙皮书清单的专利类别。*另外七项美国专利申请正在审理中，其中三项涵盖了我们PEDMARK的使用方法^® 配方，并有资格列入FDA橙色手册，如果发布。我们还在美国和国际上为PEDMARK寻求更多的专利申请^®.

我们不能保证我们不会或不会侵犯第三方持有的专利，也不能保证第三方将来不会声称我们侵犯了他们的专利。如果我们的产品或技术侵犯或侵犯第三方的专利或其他专有权，我们可能会被阻止进行产品开发、制造或产品商业化，直到潜在的专利纠纷得到解决。例如，可能有其他人持有的专利或专利申请包含我们的产品或业务可能被确定为侵犯的索赔，或者可能比我们认为的范围更广。鉴于专利法的复杂性和不确定性，无法保证未来针对我们的专利索赔可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生影响。

佩德马克^®产品概述

佩德马克^®是FDA批准的第一种也是唯一一种被证明可以降低儿童局部、非转移性实体肿瘤患者顺铂治疗相关耳毒性风险的疗法。这是一种独一无二的硫代硫酸钠配方，可用于儿科患者的单剂量、即用瓶内静脉注射。PEDMARK^®也是唯一一种在两项开放标签、随机的3期临床研究(临床肿瘤学小组(COG)协议ACCL0431和SIOPEL 6)中具有已建立的剂量范例并具有经过验证的有效性和安全性数据的治疗剂。

在美国和欧洲，据估计，每年可能有超过1万名儿童接受以铂为基础的化疗。耳毒性的发生率取决于化疗的剂量和持续时间，其中许多儿童需要终身助听器。目前，对于这种听力损失还没有确定的预防药物，只有昂贵的、技术上困难的、不太理想的人工耳蜗(内耳)植入物被证明能提供一些好处。在发育的关键阶段遭受耳毒性的婴幼儿缺乏言语语言发展和识字能力，较大的儿童和青少年缺乏社会情感发展和教育成就。

佩德马克^®已经由合作小组在两项关于生存和降低耳毒性的第三阶段临床研究中进行了研究，COG ACCL0431和SIOPEL 6。这两项研究都已完成。COG ACCL0431方案纳入了儿童癌症患者，通常接受局部和播散性疾病的顺铂强化治疗，包括新诊断的肝母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和其他实体肿瘤。SIOPEL 6只纳入有局限性肿瘤的肝母细胞瘤患者。

顺铂致耳毒性

顺铂和其他铂类化合物是治疗许多儿童恶性肿瘤的基本化疗药物。不幸的是，以铂为基础的疗法可能会导致耳毒性或听力损失，这是永久性的、不可逆转的，对儿童癌症幸存者尤其有害。

耳毒性的发生率取决于化疗的剂量和持续时间，其中许多儿童需要终身助听器或人工耳蜗，这对一些人来说可能是有帮助的，但不能扭转听力损失，而且随着时间的推移可能会代价高昂。在发育的关键阶段受到耳毒性影响的婴幼儿缺乏言语和语言发展和识字能力，较大的儿童和青少年往往缺乏社会情感发展和教育成就。

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欧盟委员会营销授权

2018年8月，欧洲药品管理局(EMA)的儿科委员会(PDCO)接受了我们的商品名为PEDMARQSI的硫代硫酸钠的儿科调查计划(PIP^®用于预防铂致听力损失的条件。获得认可的PIP是在欧洲为任何新医药产品提交营销授权申请(MAA)的先决条件。我们的PIP针对的适应症是预防标准风险肝母细胞瘤(SR-HB)的白金引起的耳毒性听力损失。建议适应症的其他肿瘤类型将在MAA时接受人用药品委员会(“CHMP”)的评估。在PDCO给出的积极意见中，不需要推迟临床研究。我们还被告知PEDMARQSI^®有资格提交儿科用途上市授权(“PUMA”)申请。PUMA是一种专门的营销授权，涵盖专为儿科人群开发的药物的适应症和适当的配方，并提供长达10年的排他性市场保护(8年的数据排他性+2年的市场排他性)。因此，这一决定允许我们继续在欧洲联盟(“欧盟”)提交PUMA，奖励措施是自动进入中央程序以及长达10年的数据和市场保护。

2020年2月，我们宣布已在1个月内向®(简称PEDMARK)提交了一份预防顺铂化疗患者耳毒性的MAA^®在美国)此外，该决定还包括在欧洲联盟(“欧盟”)收到PUMA。他说：这项PUMA的独家经营权有效期至2033年5月26日。如前所述，2024年3月，Fennec和Norgine宣布了一项独家许可协议，根据该协议，Norgine将商业化PEDMARQSI^®在欧洲、澳大利亚和新西兰。

第三方报销

药品的销售在很大程度上取决于第三方付款人，如州和联邦政府，包括联邦医疗保险和医疗补助、管理保健提供者、私人商业保险计划和药房福利管理(PBM)计划的承保范围和足够的报销。关于为PEDMARK提供的保险范围和补偿金额的决定^®预计将逐个计划地制定，在某些情况下，还将逐个病人地制定。特别是考虑到儿科癌症人口的规模很小，我们的经验是，确保从第三方付款人那里获得保险和适当的补偿，需要有针对性的教育和高技能的保险导航专家，他们拥有在保险公司推出罕见和孤儿疾病以及医疗例外程序方面的经验，为重要的孤儿疾病治疗提供患者保险。为此，我们聘请了一支专门的报销专家团队和一个患者服务中心，该中心配备了经验丰富的人员，专注于确保临床合格的患者能够使用我们的产品。

然而，不能保证付款人是否会继续为我们的产品提供保险，如果是的话，以什么水平偿还。在这方面，我们已经通知付款人，我们将提供免费药物来支持滴定并确认患者的治疗益处。此外，如有需要，我们可在病人等候承保范围决定期间，为他们提供免费的治疗。

知识产权

专利覆盖面

专利对于发展和保护我们的竞争地位非常重要。我们的总体政策是为我们的化合物和方法寻求美国、欧洲、中国、日本、加拿大和其他司法管辖区的专利保护。美国专利和大多数外国专利一般自最早(优先)申请之日起20年内有效。根据当地法律，外国专利的有效期可能会有所不同。

我们目前的专利组合反映了我们扩大和多样化我们的知识产权的战略，以获得对我们的PEDMARK的保护^®产品。我们目前完全拥有两个专利系列，涉及涵盖PEDMARK的配方^® 和其他未来可能的硫代硫酸钠制剂，以及它们的使用和制造方法。USPTO现在已经授予了另外三项涵盖PEDMARK的美国专利^®配方，每一种都已被列入美国FDA的《橙书》(美国专利号11,291,728(于2022年4月5日颁发)、美国专利号11,510,984(颁发

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2022年11月29日)和美国专利号11,617,793(2023年4月4日发布))，该家族的其他美国专利申请仍在美国专利商标局待决。我们的‘363专利涵盖了一种制造过程，这是一种不符合FDA橙皮书清单的专利类别。*另外七项美国专利申请正在审理中，其中三项涵盖了我们PEDMARK的使用方法^® 配方，并有资格列入FDA橙色手册，如果发布。*其他四种应用包括未来可能使用的其他硫代硫酸钠配方。该家族的一项专利已在印度尼西亚获得授权。这些家庭在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利局(EPO)、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、俄罗斯、新加坡和泰国的其他申请正在等待中。这些专利系列的申请，如果已授予、有效和可执行，将于2039年7月到期，不包括任何专利期限调整或延长。

我们独家授权俄勒冈健康与科学大学(“OHSU”)使用硫代硫酸钠减少耳毒性发生的专利系列。这一家族包括已授权的美国190项专利和两项正在申请的美国专利。美国的190项专利已被列入FDA橙皮书。2023年4月18日，PTAB宣布‘190专利的唯一权利要求无效。最终书面裁决于2023年6月20日生效。*鉴于PTAB对‘190专利无效的最终书面裁决，我们要求FDA从橙皮书中删除’190专利。通过‘190专利要求优先权的两项美国专利申请在美国专利商标局(“USPTO”)仍处于待决状态。他说：

我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维护PEDMARK专利保护的能力^®，在美国和国外都有。我们的专利地位和所有权受到各种风险和不确定因素的影响。请阅读本年度报告第11A项中的“风险因素”，了解可能影响我们的专利地位和专有权的某些风险和不确定性的信息。

我们还依靠非专利的机密信息来保持竞争力。我们主要通过与员工、顾问、外部科学合作者和其他顾问签订保密协议来保护此类信息。就我们的员工而言，根据相关法律，这些协议还规定，这些员工在受雇期间构思的发明和其他知识产权将是我们的专有财产。

FDA橙色图书清单

2022年4月5日，美国专利商标局发布了涵盖PEDMARK的美国第11,291,728号专利(US‘728专利^®药物配方。2022年11月9日，美国专利商标局颁发了美国专利号11,510,984(“US‘984专利”)，其中也包括PEDMARK^®药物配方。*2023年4月4日，美国专利商标局发布了涵盖PEDMARK的美国11,617,793号专利(US‘793^®药物配方。*我们另外拥有三项针对使用PEDMARK的治疗方法的未决美国专利申请^®配方，如果获得批准，将有资格在橙书中上市。这些授予的专利将于2039年7月到期，不包括专利期调整和/或延长，除非最终管辖权法院裁定其无效或不可强制执行。

我们已经从OHSU获得了独家许可的美国专利第10,596,190号(“US‘190专利”)和两项针对使用硫代硫酸钠降低耳毒性的方法的正在进行的美国专利申请。

2023年4月18日，PTAB宣布190号专利的唯一权利要求无效。最终书面裁决于2023年6月20日生效。鉴于PTAB对‘190专利无效的最终书面裁决，我们要求FDA从橙书中删除’190专利。两项通过‘190专利要求优先权的美国专利申请仍在美国专利商标局(“USPTO”)待决，如果获得批准，将有资格列入橙皮书。他说：

孤儿药品排他性与欧盟儿科用药市场排他性

我们在2023年1月获得了使用PEDMARK的孤儿药物独家经营权(“ODE”)^®在减少与使用顺铂相关的耳毒性或听力损失风险的适应症中，一个月及以上患有局限性、非转移性实体瘤的儿童患者。*ODE指定自2022年9月20日起生效，并为我们提供了PEDMARK七年的市场独家经营权^®根据《联邦食品、药品和化妆品法》(美国联邦法典第21编)第527条规定的适应症。§360cc)。我们计划在MAA批准后寻求PUMA，这将允许在PUMA批准后有10年的市场排他性。他说：

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在PEDMARQSI批准后^®(PEDMARK的欧盟品牌名称^®)在欧洲，2023年5月26日，我们根据(EC)第1901/2006号法规和(EC)第1902/2006号法规获得欧盟PUMA，其中规定了10年的排他性(8年的数据排他性+2年的市场排他性)。*这一独家经营权的有效期至2033年5月26日。

希望医疗企业，Inc.内部审查挑战

2021年10月29日，希望医疗企业公司(“希望”)向美国专利商标局的专利审判和上诉委员会提交了一份各方间审查(IPR2022-00123)的请愿书，要求使美国专利第10,596,190号(“‘190专利”)无效，该专利由俄勒冈健康与科学大学独家授权，涉及使用PEDMARK的一种方法^®。‘190专利于2020年3月24日发布。2023年4月18日，PTAB宣布’190专利的唯一权利要求无效。最终书面裁决于2023年6月20日生效。鉴于PTAB对‘190专利无效的最终书面裁决，我们要求FDA将’190专利从‘190专利手册中删除。通过‘190专利要求优先权的两项美国专利申请在美国专利商标局(“USPTO”)仍处于待决状态。他说：

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2021年10月29日，希望医疗企业公司(“希望”)提交了一份各方间审查(IPR2022-00125)的请愿书，要求使我们全资拥有的美国专利第10,792,363号(“‘363专利”)无效，该专利涉及一种无水形式的STS及其制造方法，这是PEDMARK中的活性药物成分^®产品。‘363专利于2020年10月6日颁发。在’363年知识产权期间，我们放弃了针对STS无水晶型的专利主张，并继续针对其制造方法提出专利主张。由于‘363号专利中的其余权利要求是针对一种制造方法的，因此’363号专利没有资格列入橙皮书。2023年9月，PTAB发布了有利于Fennec的最终书面裁决，并维持了修改后的权利要求。

USPTO现在已经授予了另外三项涵盖PEDMARK的美国专利^®其中每一项都已被列入美国FDA的《橙皮书》(美国专利号11,291,728(2022年4月5日发布)、美国专利号11,510,984(2022年11月29日发布)和美国专利号11,617,793(2023年4月4日发布))，该系列的另外七项美国专利申请正在美国专利商标局待决。我们计划向PEDMARK大力捍卫我们的知识产权^® 如果受到挑战。*宣布我们涵盖PEDMARK的专利无效^®可能会对我们在PEDMARK保护我们权利的能力产生实质性的不利影响^®超越PEDMARK的营销独家经营期^®在美国被指定为孤儿药物。

Cipla Anda诉讼

2022年12月1日，我们收到了一封日期为2022年11月30日的信，通知我们Cipla有限公司和Cipla USA(以下简称Cipla)向FDA提交了PEDMARK仿制药的ANDA(ANDA编号218028)^®(硫代硫酸钠溶液)，其中包含我们涉及PEDMARK的两项专利的第四段认证^®：OHSU授权的‘190专利，到期日为2038年1月；我们的美国11,291,728专利(’728专利)，到期日为2039年7月。2023年1月6日，我们收到了一封日期为2023年1月5日的信函，通知我们CIPLA向FDA提交了关于我们新颁发的美国11,510,984项专利(“‘984专利”)的第四段认证。这些专利列在FDA为PEDMARK批准的具有治疗等效性评估的药物产品清单中，通常被称为橙色手册^®。证书声称，这些专利是无效的，或不会因制造、使用或销售Cipla的硫代硫酸钠解决方案而受到侵犯。

根据经修订的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》修订的《食品和药物化妆品法》，在收到有效的第四款通知后，该公司可以在收到通知函起45天内向联邦地区法院提起针对Cipla的专利侵权诉讼，如果在45天内开始诉讼，该公司有权暂停FDA对任何引用PEDMARK的建议产品的最终批准^®。除了30个月的逗留，因为我们已经获得了孤儿药物的独家经营权，FDA可能至少在7年内不会批准PEDMARK的Cipla的ANDA^®FDA的批准日期为2022年9月20日。他说：

2023年1月10日，我们在美国新泽西州地区法院对Cipla实体提起诉讼(案件编号2：23-cv-00123)，指控他们侵犯了‘190专利、’728专利和‘984专利。*2023年4月20日，我们提交了修改后的起诉书，主张侵犯了‘728专利和’984专利。2023年4月4日，我们

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获得了美国11,617,793项专利(“793专利”)，涵盖了PEDMARK的配方^®该产品于2023年4月17日或前后在橙色手册中列出，有效期为2039年7月。2023年5月11日，我们收到了Cipla于2023年5月10日就‘793专利进行第四段认证的书面通知，并附上了声明’793专利无效、不可强制执行和/或不会被Cipla的ANDA产品侵犯的所谓事实和法律依据的声明。2023年7月27日，我们提交了第二份修改后的诉状，主张793专利。这起诉讼正在进行中。

PEDMARQSI^®(PEDMARK的欧盟品牌名称^®)于2023年6月获得欧盟委员会的批准，并根据PUMA获得了10年的欧洲市场独家经营权。

我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维护PEDMARK专利保护的能力^®，在美国和国外都有。我们的专利地位和所有权受到各种风险和不确定因素的影响。请阅读本年度报告第11A项中的“风险因素”，了解可能影响我们的专利地位和专有权的某些风险和不确定性的信息。

我们还依靠非专利的机密信息来保持竞争力。我们主要通过与员工、顾问、外部科学合作者和其他顾问签订保密协议来保护此类信息。就我们的员工而言，根据相关法律，这些协议还规定，这些员工在受雇期间构思的发明和其他知识产权将是我们的专有财产。

制造和供应

我们获得了虚拟药品制造商的许可，这意味着我们没有内部制造能力，我们有义务依赖合同制造商和包装商。我们没有计划建立或获得制造PEDMARK所需的制造能力^®，我们预计PEDMARK^® 将由具有执行这些任务的适当能力的承包商准备，我们将在产品开发和商业化的适当时间与这些承包商签订适当的供应协议。因为我们将使用承包商来制造和供应我们的产品，所以我们将依赖这样的承包商。此外，选定的承包商必须接受FDA的检查，并被发现基本上符合联邦法规，才能批准我们的候选药物的申请，而且不能保证我们选择的承包商会通过这样的检查。

我们已与PEDMARK中所含活性药物成分(原料药)的供应商达成协议^®对于未来的需求，我们已经与第三方合同制造商签订了制造PEDMARK的合同^®给我们的瓶子。

我们对PEDMARK所做的任何重大改变^®必须在补充新药申请(“sNDA”)中获得FDA的批准。如果生产计划和数据不充分，我们提交的任何sNDA都不会获得批准。在批准sNDA之前，我们的制造商还必须证明符合FDA的cGMP法规和政策。此外，即使我们获得了PEDMARK的任何sNDA的批准^®，如果我们的制造商在生产我们的产品时不遵守cGMP，可能会推迟产品的发布或发货，并对我们的业务造成不利影响。

由于我们与第三方签订了生产产品的合同，因此我们的合同制造商必须遵守影响生产过程的所有适用的环境法律和法规。因此，我们不认为我们会对环境问题有任何重大的直接敞口。

企业关系

与俄勒冈健康与科学大学达成许可协议

2013年2月20日，我们与OHSU签订了一项独家许可协议，获得针对硫醇化合物(包括PEDMARK)的知识产权的全球独家许可权^®，以及它们在肿瘤学中的使用(“OHSU协议”)。OHSU将获得某些里程碑式的付款、特许产品净销售额的特许权使用费以及从许可技术的再许可中收到的任何代价的特许权使用费。

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2015年5月18日，我们谈判了OHSU协议的修正案(修正案1)，扩大了我们的独家许可，包括使用N-乙酰半胱氨酸作为独立疗法和/或与硫代硫酸钠联合用于预防化疗药物对癌症的耳毒性。此外，修正案1调整OHSU协议中选定的里程碑付款，包括但不限于特许产品净销售额的特许权使用费费率、特许技术再许可的特许权使用费费率以及监管机构批准特许产品时应支付的费用。

经修正案1修订的OHSU协议的期限将于授权给我们的专利所涵盖的最后一个到期权利要求(S)的日期或8年届满，以较晚的日期为准。如果许可产品获得监管部门的批准并受孤儿药物指定的保护，双方将真诚地修改协议条款。PEDMARK^®目前受到我们从OHSU独家授权的使用方法专利的保护，这些专利将于2038年在美国到期。OHSU协议可由我们或OHSU终止，如果另一方在45天前发出书面通知后实质性违反协议。我们也有权在提前60天书面通知并支付OHSU根据OHSU协议应支付的所有费用后随时终止OHSU协议。

竞争

生物技术和制药行业的竞争非常激烈。我们的潜在竞争对手有很多，包括大中型制药和生物技术公司。我们的许多潜在竞争对手拥有比我们多得多的财政、技术和其他资源，这可能会使他们获得竞争优势。此外，他们可能在实现战略组合、许可技术、开发药物、获得监管批准以及制造和营销产品方面拥有更多经验。我们不能保证我们能够有效地与其他生物技术和制药公司竞争。^® 已获得监管部门的批准出售，它将在药物疗效、安全性、患者便利性、可靠性、制造简易性、价格、营销、分销和专利保护等变量的基础上进行竞争。我们的竞争对手可能会开发比PEDMARK更有效、更安全或更实惠的技术或药物^®.

我们不知道有任何商业上可用的药物可以减少与使用以铂为基础的抗癌药物相关的听力损失的发生率，这是PEDMARK的目的^®。然而，有几种潜在的竞争性药物在临床前或有限的临床环境中具有活性。其中包括：D-蛋氨酸，一种在实验环境中被证明可以防止听力损失的氨基酸，但被证明不如PEDMARK^®在比较研究中；SPI-3005，一种口服药物，主要由Sound PharmPharmticals开发，用于治疗噪音和年龄相关性听力损失，但在治疗化疗相关听力损失的早期II期试验中，它模仿谷胱甘肽过氧化物酶，并诱导细胞内诱导谷胱甘肽；N-乙酰半胱氨酸和氨磷汀，已显示出有效性(但低于PEDMARK^®)；维生素E、水杨酸盐和硫普罗宁在大鼠模型中均显示出中等活性，可对抗顺铂引起的耳毒性，但尚未完成临床试验；以及DB-020，这三种药物在分贝治疗公司正在进行的1b期试验中是临床候选药物。人工耳蜗是一种小型电子设备，通过手术植入内耳以帮助某些类型的耳聋，可用于缓解与使用铂类抗癌剂相关的听力损失，但往往不是最理想的。

最后，我们意识到，硫代硫酸钠已经从复方药店获得多年，并可能仍然存在，即使我们已经获得FDA对PEDMARK的批准^®。复合硫代硫酸钠可能比PEDMARK便宜得多^®。1997年的《食品和药物管理局现代化法案》增加了一个新的章节，明确了联邦法律规定的药房配方的地位。根据第503A条，由药剂师或内科医生为个别患者合法合成的药物产品有权获得FDCA三个关键条款的豁免：(1)第501(A)(2)(B)条的掺假条款(涉及FDA的cGMP法规)；(2)第502(F)(1)条的错误品牌条款(关于贴上有适当使用说明的药物的标签)；以及(3)第505条的新药条款(关于批准新药或简化新药申请下的药物)。

为了有资格获得这些法定豁免，复合药物产品必须满足几个法律要求。这些要求之一限制了配药商可能使用的原料药的范围。具体地说，用于配伍的每一种原料药：(1)必须符合适用的和当前的USP或NF药物专著(如果存在)，以及当前关于药房复方的USP章节；(2)如果不存在这样的专著，原料药必须是FDA批准的药物的成分；或(3)如果不存在专著，并且原料药不是FDA批准的药物的成分，它必须出现在可能用于

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化合物(即“第503A节散装物质清单1”)。2002年，美国最高法院裁定第503A条中的广告条款部分违宪，但自2013年以来，在马萨诸塞州新英格兰复方中心发生导致数百人患病、60多人死亡的复方事件后，FDA一直在积极监管和监督药房复方的做法。

2013年，国会通过了《2013年药品质量和安全法案》(DQSA)第一章(《复合质量法案》)，删除了第503A条中违宪的广告条款。DQSA还根据《联邦食品、药物和化妆品法》第503B条创建了“外包设施”，这些设施是自愿向FDA注册的药物混合物制造商，可以生产用于办公室使用的复合配方(至少其中一个必须是无菌的)，但必须符合FDA的cGMP规定和第503B条规定的其他要求。如果产品在FDA的药品短缺清单上，或者该物质在FDA的503B节可用于合成的散装物质清单上(即，503B节散装物质清单1“)，则503B节外包设施也只能从散装物质中合成化合物。

虽然FDA自重新颁布第503A条以来一直在积极执行第503A条，但根据第503A条，只要处方医生对复合配方进行更改，使该患者在市面上可获得的药物与复合版本之间产生显著差异，配药商仍然可以合成经批准的药物产品的“近似副本”(但不是“实质副本”)。如果复制者不是“正常的或不合理的”，他们也可能复制商业上可用的产品。2018年1月，FDA发布了一份最终指导文件，题为“根据联邦食品、药物和化妆品法案第503A条，本质上是商业可获得药物产品的复制品的复合药物产品。”这份最终指南阐述了FDA对那些基本上复制商业可获得的药物产品的配药商的执行政策。FDA在最终指南中对“常规或过度”一词的定义是：“本质上是商业上可获得药物产品的复制品的药物产品，如果其混合频率超过了应对意外的紧急情况所需的频率，或超过了应对意外的紧急情况所需的少量，则该药物产品被定期或过度混合。”FDA进一步表示，考虑到所有事实和情况，它不会对在一个日历月内合成不到四个商业可用药物产品的“基本副本”的复合剂采取执法行动。

影响竞争的一般因素

总的来说，我们的竞争能力在很大程度上取决于：

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政府监管

我们产品的生产和制造以及我们的研发活动都受到世界各地政府当局在安全性、有效性和质量方面的严格监管。在新的药品可以在美国和其他国家销售之前，必须对该产品进行临床试验，并将结果提交相应的监管机构批准。临床试验计划必须确定疗效，确定适当的剂量和方案，并确定安全使用的条件。这是一个高风险的过程，需要循序渐进的临床研究，在这些研究中，候选产品必须成功地达到预定的终点。在美国，产品的临床前和临床测试结果随后以生物制品许可证申请或NDA的形式提交给FDA。作为对这些申请的回应，FDA可以批准上市，要求提供更多信息，或者如果它确定申请不能提供足够的批准基础，则拒绝申请。其他司法管辖区的主管部门要求提交类似的材料，他们独立评估产品，并可能得出相同或不同的结论。

获得监管批准往往需要数年时间，涉及大量资源支出，并取决于许多因素，包括所涉疾病的严重程度、替代疗法的可获得性以及临床试验所显示的风险和益处。有时，监管机构可能会要求进行更大规模或更多的研究，从而导致意想不到的延误或费用。即使在获得FDA或其他监管机构的初步批准后，可能还需要进一步的临床试验，以提供更多关于安全性和有效性的数据。需要额外的试验才能获得批准，将一种产品用作治疗最初批准的适应症以外的其他疾病。此外，FDA和其他监管机构要求公司披露临床试验结果。未能在适用的时间段内披露这些结果可能会导致处罚，包括民事罚款。

在加拿大，这些活动受到加拿大卫生部治疗产品局(“TPD”)的监管，以及根据“食品和药物法”颁布的规则和条例。在美国，药品和生物制品受到FDA的监管。FDA要求对制造和合同研究设施进行许可，对产品进行严格控制的研究和测试，并在治疗产品上市前对结果进行政府审查和批准。此外，FDA要求在临床测试和cGMP期间遵守当前良好的实验室操作规范(“cGLP”)以及当前的良好临床操作规范(“cgcp”)，并遵守标签和供应控制。加拿大和美国的新药审批制度基本相似，通常被认为是世界上最严格的制度之一。

一般来说，在加拿大和美国，药物审批所需的步骤，特别是与癌症相关的疗法，包括：

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我们进行的任何临床试验都可能无法成功完成，无论是在令人满意的时间段内，还是根本不成功。上述典型的时间段可能会有很大的变化，并且可能会长得多。此外，FDA和其他国家的同行如果意识到任何重大的安全问题或令人信服的证据表明一种疗法对正在测试的适应症无效，他们有相当大的自由裁量权来停止试验。FDA和其他国家的同行可能不会(I)在收到IND后的任何时间允许临床试验继续进行，(Ii)在授权前一阶段后允许进一步的临床开发阶段，或(Iii)在临床试验完成后批准药物的上市。

虽然欧洲、美国和加拿大的监管制度要求医疗产品安全、有效并按照高质量标准生产，但欧洲的药品审批流程与美国和加拿大的不同，可能要求我们执行额外的临床前或临床测试，无论是否已获得FDA或TPD批准。获得必要批准所需的时间可能比FDA或TPD批准的时间长或短。欧盟法规和指令一般将保健产品归类为医疗产品、医疗器械或体外诊断。对于医药产品，可以使用欧洲药品评价机构(“EMEA”)的集中程序或分散的相互认可程序寻求上市批准。集中程序对某些生物技术衍生产品是强制性的，导致欧洲、中东和非洲地区向所有成员国提出批准建议，而欧洲联盟相互承认程序涉及到逐个国家的批准。

其他监管要求

根据FDA批准生产或分销的药品，除其他事项外，包括年度机构注册、产品上市、使用者费用、遵守有关cGMP的要求、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销，以及产品的不良药物体验监测和报告等，均受FDA普遍和持续的监管。批准后，对批准的产品标签的大多数更改，如增加新的适应症，都必须事先得到FDA的审查和批准。此外，批准后对药物物质、药物产品、生产工艺、质量控制、设备或设施的任何更改，如有可能对药物产品的身份、强度、质量、纯度或效力产生不利影响，均须经FDA审查和批准。任何此类对药品的身份、强度、质量、纯度或效力有不利影响的中等潜力的变化，可能要到FDA收到变化的补充剂后30天才能实施。所有生产设施，以及FDA要求保存的记录

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规定，要接受FDA的检查或审计。此外，制造商通常被要求为批准的产品支付年费，并为提交每一份新的或补充申请支付使用费。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求批准后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。2007年的食品和药物管理局修正案授权FDA要求药品制造商设立REMS，以管理与药物相关的已知或潜在的严重风险，并确保药物的好处大于其风险。REMS的示例包括但不限于药物指南、帮助减轻药物的严重风险的患者包插入、以及支持实施REMS的要素的医疗保健提供者的沟通计划。

此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须在FDA注册其机构，并在其开展业务的州注册或获得许可或许可证，并接受FDA和州监管机构的定期突击检查，这些机构对其活动具有管辖权，以确定其遵守监管要求的情况。药品制造商有责任确保其第三方承包商遵守适用的法律和法规，包括cGMP条例。药品制造商或其任何第三方承包商未能遵守联邦或州法律或法规，可能会使药品制造商面临可能的法律或监管行动，如无标题信函、警告信、召回、暂停生产或分销或两者兼而有之、暂停州许可证或许可证、扣押产品、进口拘留、禁令行动以及民事和刑事处罚。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求药品制造商进行调查并实施适当的纠正行动，以解决与cGMP要求的任何偏差，并对制造商和涉及药品生产的任何第三方承包商(包括合同制造商和实验室)提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续花费大量的时间、金钱和精力来维持和确保持续的cGMP合规，并确认和确保他们的第三方供应商持续遵守cGMP。

一旦批准，FDA可以撤回批准，条件包括：有信息表明该药物在批准的使用条件下使用不安全；新的信息或证据与FDA在批准时获得的证据一起评估，表明该药物在批准的使用条件下不能安全使用；新的信息，与FDA在批准时获得的证据一起评估，表明缺乏有效性的实质性证据；批准的申请包含对重大事实的不真实陈述；或在收到FDA关于未提交此类信息的通知后30天内未提交所需的患者信息。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全和风险信息；强制要求进行上市后研究，以评估新的安全风险；或实施可能包括分销或其他限制的REMS。

FDA严格监管药品广告和促销活动，包括宣传未经批准的药物、直接面向消费者的广告、传播有关未经批准的标签上的药物的科学信息、标签外促销、与付款人和处方委员会的沟通、行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网和社交媒体的促销活动。一家公司的产品声明必须是真实的，没有误导性，提供公平的平衡，提供足够的风险信息，并与FDA批准的产品标签一致。不遵守这些要求可能导致法律或监管行动，除其他外，包括警告信、更正广告、禁令、违反和根据虚假索赔法案的相关处罚，并可能导致声誉和经济损害。

医生可能会开FDA批准的药物用于产品标签中没有描述的用途，以及与制造商测试的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中都有发生。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生为他们的个别患者选择治疗方法的行为。然而，FDA确实规范了制造商关于其药品的通信，并解释了联邦食品、药物和化妆品法案(FFDCA)，以禁止制药公司宣传其FDA批准的药品用于非

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在FDA批准的标签中指定。根据FFDCA和虚假索赔法案，营销药品用于标签外用途的公司将面临警告信、相关的代价高昂的诉讼、刑事起诉和民事责任。

此外，处方药产品的分销须遵守经《药品供应链安全法》修订的《处方药营销法》(“PDMA”)，该法案规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品批发商的注册和监管设定了最低标准。

良好的临床实践

FDA和其他监管机构颁布法规和标准，通常被称为当前良好的临床实践，用于设计、进行、监测、审计和报告临床试验结果，以确保数据和结果是准确的，并确保试验参与者得到充分保护。FDA和其他监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行CGCP。如果我们的研究地点不符合适用的CGCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，相关监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。

良好的制造规范

FDA和其他监管机构在批准产品之前，对药品和生物制品生产中使用的设备、设施和工艺进行监管和检查。如果一家公司在获得监管机构的批准后，对制造设备、地点或工艺进行了重大改变，可能需要额外的监管审查和批准。可能用于生产我们产品的所有设施和制造技术必须遵守有关药品生产的适用法规，即所谓的良好制造规范。

《孤儿药物法案》

根据1983年的《孤儿药品法》，FDA可以将孤儿药物指定给旨在治疗在美国影响不到200,000人的疾病或状况的药物。如果具有孤儿药物名称的产品随后因其具有该名称的适应症而获得FDA对该药物的第一次批准，则该产品有权获得孤儿排他性，即FDA不得批准不同申请人提交的任何其他申请，在上市批准后七年内销售相同的药物，但在某些非常有限的情况下除外。例如，如果后来的产品被证明在临床上优于具有孤儿药物排他性的批准产品。其他国家也颁布了类似《孤儿药物法》的立法，包括在欧盟内部。

儿科市场使用授权

PUMA的批准通常由欧盟委员会根据欧洲药品管理局的审查批准，仅适用于儿科(18岁以下患者)使用。这样的PUMA批准最终在欧洲经济区(自2020年2月1日起不包括英国)内的所有国家有效。

PUMA是由欧盟儿科法规引入的，适用于以下药物：

建立PUMA程序是为了使制药公司更有效地投资于儿童药物的开发。彪马药物获得八年的数据保护和两年的市场保护，

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申请在一定程度上可以免收费用。监管保护不阻止具有相同活性物质和成人适应症的其他药物在标签外使用，也不阻止药房复方。

其他法律

我们现在和未来的业务一直并将继续受到各种其他法律和法规的约束。与我们的研究工作有关的安全工作条件、实验室做法、动物的实验使用以及购买、储存、移动、进出口以及使用和处置危险或潜在危险物质(包括放射性化合物和传染病制剂)的各种法律、法规和建议都适用于或可能适用于我们的活动。我们签订的某些涉及独家许可权的协议可能受到国家或超国家反垄断监管，其影响无法预测。未来的立法或行政行动可能会导致政府监管的程度无法准确预测。

橙色图书清单

在通过新药申请(“NDA”)寻求药物批准时，申请人必须向FDA列出每一项专利，并说明申请人的产品或批准的产品使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的带有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，即ANDA。ANDA规定了具有与上市药物相同强度和剂型的相同活性成分并已被证明与上市药物具有生物等效性的药物产品的营销。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者必须向FDA证明FDA批准的产品在FDA的橙皮书中列出的任何专利。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交第VIII节声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。

ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。

排他性

新化学实体（“NCO”）获得NDA批准后，该化学实体是一种含有从未在任何其他NDA中获得FDA批准的活性部分的药品，该药物将获得五年的上市独占权，在此期间FDA无法接收任何寻求批准该药物仿制药的ANDA。一种药物可能会因特定的批准条件获得三年的独占期，或更改已上市的产品，例如以前的新配方 批准的产品，如果一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)对

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申请获得批准，并由申请人主持/赞助。在这段排他性期间，FDA不能批准包括这种变化的仿制药的ANDA。

如果提交了第四款认证，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果Orange Book中没有列出的专利，就不可能有第四段认证，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA。

第505(B)(2)条新药申请

大多数药品根据NDA或ANDA获得FDA上市批准。第三种选择是一种特殊类型的保密协议，通常被称为第505(B)(2)节或505(B)(2)节，它使申请人能够部分依赖FDA先前对类似产品的批准或出版的文献来支持其申请。

505(B)(2)对于先前批准的产品的新的或改进的配方或新的用途，新的新的或改进的配方或新的用途通常为FDA的批准提供了另一条途径。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少部分信息来自不是由申请人进行的或为其进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果第505(B)(2)条的申请人能够证明依赖FDA先前的安全性和有效性发现或发表的文献在科学上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。

FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。FDA然后可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症。

如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。第505(B)(2)款保密协议有资格获得与第505(B)(1)款保密协议相同的三年市场独家经营权。

缩写新药申请

仿制药可以在ANDA批准后进入市场。ANDA的开发过程通常不需要新的临床前或临床研究，但它通常需要一项或多项生物等效性研究，以证明ANDA药物与先前批准的品牌参考上市药物具有生物等效性。生物等效性研究比较了拟议药物产品与批准上市的含有相同活性成分的产品的生物利用度。生物利用度是活性成分或活性部分从药物产品中被吸收并在作用部位可用的速度和程度的衡量标准。生物等效性的证明是指在相似的实验条件下，ANDA药物的吸收速度和吸收程度与品牌参考上市药物在相同摩尔剂量下的吸收速度和吸收程度没有显着差异。

如上所述，仿制药产品通常在参考上市药物的专利保护和非专利市场排他性到期时推向市场。然而，如果ANDA申请者是第一个提交包含第四款认证的ANDA申请者，该ANDA可能有资格在批准后获得一段时间的仿制药营销排他期。这种排他性在某些情况下必须与其他拥有第四段认证的ANDA申请者分享，有效期为180天，在此期间，FDA不能对其他ANDA赞助商申请等同于同一参考药物的仿制药给予最终批准。在某些情况下，180天的独家经营权可能会被取消。

对已批准的ANDA的各种类型的更改必须在事先批准的补充文件中申请。此外，一些改变可能只有在进行新的生物等效性研究或满足其他要求后才能获得批准。此外，ANDA申请者必须证明制造程序和操作符合FDA cGMP要求。产品的设施、程序、操作和/或测试要接受FDA和其他权威机构的定期检查。此外，FDA还进行批准前和批准后的审查和检查，以确定系统和流程是否符合cGMP和其他FDA法规。

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ANDA申请者、赞助商和制造商也需要缴纳使用费。2023财年，每个ANDA申请的申请费为240,582美元，每个国内成品剂型设施的设施费用为213,134美元，每个外国成品剂型设施的费用为228,134美元，每个国内活性药物成分设施的费用为37,544美元，每个外国活性药物成分设施的设施费用为52,544美元。此外，根据仿制药申请者的规模，还有一项新的年度计划费用。这些使用费通常在每个财年都会增加。

其他监管要求

除了FDA和某些州监管机构的监管外，我们还受到各种外国法规的约束，这些法规管理着临床试验和其他产品的营销。在美国以外，我们是否有能力营销我们的产品取决于是否获得了相应监管机构的营销授权。指导临床试验、营销授权、定价和报销的要求因国家而异。然而，在任何国家，只有在适当的监管机构认为我们已经提供了足够的安全、质量和有效性证据的情况下，我们才会被允许将我们的产品商业化。无论是否已获得FDA批准，产品在开始在这些国家销售之前，都必须获得外国可比监管机构的批准。如上所述，其他国家的监管审批和监督过程包括与FDA和某些州监管机构的监管相关的所有风险。

在欧盟监管制度下，药品审批申请可以集中提交，也可以分散提交。在集中程序下，向欧洲药品管理局提出的单一申请就会获得欧盟委员会的批准，从而允许该产品在整个欧盟范围内销售。分散程序规定相互承认国家核准的决定，并用于不符合集中程序要求的产品。根据分权程序，欧洲联盟内某一国家的国家销售授权持有人可向欧洲联盟内其他国家提交进一步的申请，这些国家将被要求根据持有销售授权的国家提供的评估报告承认原始授权。

药品定价和报销

在美国和国外市场，我们能否成功地将我们的产品商业化，并为我们的产品吸引商业化合作伙伴，在很大程度上取决于第三方付款人是否有足够的资金覆盖范围和报销，这些付款人包括在美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府付款人、管理型医疗组织、私人商业健康保险公司和PBM。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地对药品价格提出质疑，并审查其成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学或其他研究，以进一步证明我们产品的价值。即使有了这样的研究，我们的产品也可能被认为比替代产品更不安全、更有效或更具成本效益，第三方付款人可能不会为我们的候选药物提供全部或部分保险和报销。

政治、经济和监管的影响正在使美国的医疗保健行业发生根本性的变化。已经有，我们预计将继续有立法和监管建议，以显著影响我们业务的方式改变医疗保健系统，包括2010年的患者保护和平价医疗法案(“平价医疗法案”)。事实上，国会仍在努力修改《平价医疗法案》，并用另一部法律取而代之。因此，对于美国医保法将做出哪些变化存在很大的不确定性，也不能保证这些法律的变化可能会如何影响我们的业务。

我们预计，在美国，国会、州立法机构和私营部门实体将继续考虑并可能采取旨在遏制医疗成本上升的医疗政策。这些成本控制措施可包括：

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我们无法预测未来可能会颁布哪些与医疗保健行业或第三方保险和报销相关的额外法律、法规或政策，或者这些法律、法规或政策将对我们的业务产生什么影响。任何控制成本的措施，包括上述措施，或采取的其他医疗制度改革，都可能对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，药品的定价，特别是孤儿药品的定价，最近受到了媒体和两党国会议员的审查。这一审查对我们以及孤儿药物和其他药品定价的影响目前一般无法确定。

孤儿药物名称和孤儿药物排他性与儿科排他性名称

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据官方发展援助，FDA可以将治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在美国，在提交上市批准申请之前，必须申请孤儿药物指定。孤儿药物指定不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。孤儿药物指定申请的批准不会改变获得上市批准的标准法规要求和程序。化合物的安全性和有效性必须通过充分和良好的对照研究来确定。如果一种已被授予孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的适应症的第一次批准，该产品有权享有孤儿药物排他期，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或状况的药物上市的申请，除非在有限的情况下，如替代产品显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优势。此外，孤儿药物的独家持有者应确保有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致该药物的市场独家经营权被撤销。

官方发展援助中包含的孤儿药物排他性最近一直是媒体、一些国会议员和医学界一些人密切关注的主题，最近对官方发展援助的拟议修改将限制该法案对治疗美国20多万人的药物的益处。不能保证FDA批准的以官方发展援助授予的孤儿药物的排他性在未来不会被修改，以及任何这样的变化如果获得批准可能会对我们的产品产生怎样的影响。

在美国，儿科专有权是另一种类型的非专利专有权，如果被授予，它规定在任何现有的监管专有权的期限上附加额外的六个月的市场保护，包括五年和三年的非专利专有权和七年的孤儿专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要显示该产品在所研究的儿科人群中有效。如果FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对人群产生健康益处，则认为临床研究公平地响应了FDA的要求，并提交了FDA要求的儿科研究报告

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在法定期限内提交给FDA并被FDA接受的，无论产品的排他性或专利保护的法定或监管期限延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能根据NDA赞助商的数据批准另一项申请的监管期限。

欧洲孤儿药物法规被认为是用于诊断、预防或治疗一种危及生命或非常严重的疾病的药物，这种疾病在欧盟每10,000人中有5人或更少人受到影响，包括针对严重和慢性疾病的化合物，由于赞助商的开发投资市场回报低，这些化合物很可能在没有激励的情况下无法上市。所考虑的医药产品应该对那些受这种情况影响的人有显著的好处。被授予孤儿药物产品称号的好处是巨大的，包括八年的数据独占，两年的营销独家，以及可能将这两项延长一年。欧盟共同体和成员国不得接受或批准与孤儿药物具有相同治疗适应症的另一种药物的新的销售授权或申请，尽管在第五年结束后，如果现有证据表明该产品足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的，则可以将十年期限缩短至六年。如果在孤儿药物专有期之后，补充保护证书可以将保护延长到专利到期后六个月。要申请补充保护，必须在市场申请中包括儿科调查计划或PIP。在欧洲，所有寻求上市授权的药物在获得批准之前，都需要与欧洲药品管理局(EMA)达成PIP协议，即使它是专门为儿科适应症开发的药物。如果一种产品是专门为儿科人群开发的，那么儿科使用营销授权(PUMA)可能会提供八年的数据独占加上两年的额外营销独家。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些试验结果的披露可推迟至临床试验完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

反回扣、虚假声明法和处方药营销法

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于药品制造商与患者、处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。违反反回扣法规的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。最近，几家制药和其他医疗保健公司被根据这些法律提起诉讼，原因是它们向定价服务机构报告的药品价格被抬高，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助的报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，而客户希望客户为该产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

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医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规定，要求经批准的处方药制造商收集并报告向医生、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院支付或转移价值的信息，以及医生及其直系亲属持有的投资权益。每年报告的信息在可搜索的网站上公开提供。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。

此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的费用，报告向这些州的个别医生支付的礼物和付款，并报告某些定价信息，包括价格上涨。其他州禁止各种其他与营销相关的活动。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。此外，加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州和马萨诸塞州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。另外几个州也在考虑类似的提议。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须遵守《美国处方药营销法》(PDMA)，这是FDCA的一部分。此外，2013年联邦药品质量和安全法案第二章，即《药品供应链安全法案》(DSCSA)，对药品供应链中制造商、分销商和其他实体的处方药产品分销提出了新的“追踪”要求。DSCSA要求处方药产品上的产品标识符(即序列化)，以便最终建立一个可互操作的电子处方药系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药，并抢占关于这一主题的现有州药品谱系法律和法规的先机。DSCSA还对批发分销商和第三方物流提供商的许可规定了新的要求，尽管FDA针对批发分销商和第三方物流提供商的法规尚未颁布。我们在包装和同种情况下序列化我们的产品，将序列化和所需的交易信息传递给我们的客户，并相信我们遵守了所有这些要求。

政府对上市药品的计划

医疗补助、340亿美元药品定价计划和医疗保险

联邦法律要求，作为让其产品根据联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分获得联邦补偿的条件，制药商必须为其承保门诊药物的所有单位向州医疗补助计划支付回扣，这些药物分发给联邦医疗补助受益人，并由州医疗补助计划根据服务收费安排或通过管理保健组织支付。这一联邦要求通过制造商与卫生与公众服务部部长之间的医疗补助药品回扣协议来实现。CMS管理医疗补助药品回扣协议，其中规定，制药商将每季度向每个州的医疗补助机构支付回扣，并每月和季度报告某些价格信息。回扣是基于制造商向CMS报告的承保门诊药物的价格。对于创新者产品，即在经批准的新开发药品下销售的药品，基本退税金额为该季度平均制造商价格(AMP)的23.1%或该AMP与该季度最佳价格之间的差额。AMP是(1)由零售社区药店直接支付给制造商的价格和(2)由批发商向零售社区药店分销的药品支付的加权平均价格。最好的价格实质上是非政府实体可以获得的最低价格。Innovator产品还需要根据产品当前AMP在基准AMP的基础上增加的金额(如果有的话)进行额外返点，基准AMP是发布后第一个完整季度的AMP，经通胀调整后为AMP。到目前为止，药品的回扣金额一直被限制在AMP的100%；然而，从2024年1月1日起，这一上限将被取消，这意味着制造商可以为一单位药品支付高于制造商收到的药品平均价格的回扣金额。对于非创新者产品，通常是通过批准的缩写新药申请销售的仿制药，基本退税金额为本季度AMP的13%。非创新者产品也会受到额外的退税。额外返点与上面讨论的创新者产品类似，只是基线AMP季度是上市后的第五个完整季度(对于2013年4月1日或更晚推出的非创新者多源药物)或2014年第三季度(对于2013年4月1日之前推出的药物)。参与医疗补助药品退税计划的条款规定，有义务在必要时纠正前几个季度报告的价格。任何此类修正都可能导致额外或较少的返点责任，具体取决于修正的方向。除了追溯回扣外，如果一家制造商

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被发现故意向政府提交虚假信息，联邦法律规定了对未能提供所需信息、迟交所需信息和虚假信息的民事罚款。

制造商还必须参加名为340B药品定价计划的联邦计划，以便联邦资金可用于支付制造商在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分项下的药品。根据该计划，参与计划的制造商同意向某些联邦资助的诊所和安全网医院收取不超过其承保门诊药物的既定折扣价格。折扣价格的确定公式由法规定义，并基于上文讨论的医疗补助药品返点计划下计算的AMP和单位返点金额。制造商必须每季度向卫生资源和服务管理局(“HRSA”)报告价格信息。人权事务管理局还发布了关于计算最高价格以及对明知和故意向340B承保实体收取过高费用的每一次情况施加民事罚款的规定。

联邦法律还要求制造商每季度向CMS报告有关根据Medicare B部分单独报销的药物定价的数据。这些通常是药物，如可注射产品，是由医生服务机构实施的，通常不是自我管理的。制造商提交的定价信息是向医生和供应商报销联邦医疗保险B部分涵盖的药品的基础。与联邦医疗补助药品返点计划一样，联邦法律规定，如果未能提供所需信息、迟交所需信息和虚假信息，将受到民事罚款。

联邦医疗保险D部分为老年人和残疾人提供处方药福利。联邦医疗保险D部分受益人曾经在他们的承保范围内(在最初的承保限额和灾难性的承保开始点之间)有一个缺口，即联邦医疗保险没有支付他们的处方药费用，称为承保缺口。然而，从2019年开始，Medicare Part D受益人在达到初始承保限额后支付品牌药品成本的25%-与他们达到该限额之前负责的百分比相同-从而缩小承保差距。缩小覆盖差距的大部分成本由创新公司和政府通过补贴来承担。根据保密协议批准的药物的每个制造商都必须签订联邦医疗保险D部分承保缺口折扣协议，并为在承保缺口中分发给联邦医疗保险受益人的药物提供70%的折扣，以便其药品由联邦医疗保险D部分报销。

联邦合同/定价要求

制造商还被要求向一般事务管理局联邦供应时间表(FSS)的授权用户提供其承保药物，通常是根据NDA批准的药物。该法律还要求制造商为退伍军人事务部、国防部(DoD)、海岸警卫队和公共卫生服务(包括印度卫生服务)购买其承保药物提供大幅折扣的FSS合同定价，以便根据某些联邦计划获得联邦资金，用于偿还或购买制造商的药物。这四家联邦机构承保药品的FSS定价不得超过联邦最高价格(FCP)，该价格至少比前一年的非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)低24%。

非FAMP是销售给批发商或其他中间商的承保药品的平均价格，扣除任何降价。

制造商报告的非FAMP、FCP或FSS合同价格的准确性可能会受到政府的审计。在政府对不准确的补救措施中，有一种是根据这些不准确向四个指定的联邦机构补偿任何多收的费用。如果制造商被发现故意报告虚假价格，除了政府可以采取的其他处罚外，法律还规定，每件不正确的产品将被处以10万美元的民事罚款。

最后，制造商被要求在FSS合同提案中披露等于或低于建议的FSS定价的所有商业定价，在授予FSS合同后，制造商必须根据FSS合同降价条款的条款，监督某些商业降价并向政府延长相应的降价。对于任何未能适当披露商业定价和/或延长FSS合同降价的情况，政府可以采取的补救措施包括补偿因此类遗漏而可能导致的任何FSS多收费用。

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Tricare零售药房网络计划

国防部通过Tricare医疗保健计划为现役和退役军人及其家人提供药房福利。当Tricare受益人通过零售药店获得处方药时，国防部按药品的零售价向药店报销，而不是以上述折扣的FCP从制造商那里采购。为了让国防部实现承保药品(通常是根据NDA批准的药品)的折扣价，联邦法律要求制造商在使用通过国防部Tricare网络中的零售药店销售给Tricare受益人的承保药品时支付退款。这些退款通常是非FAMP和FCP之间的差额，并按季度到期。如果制造商没有同意提供此类退款，国防部将指定制造商的产品为第三级(非处方)，并要求受益人事先获得授权，才能在Tricare零售网络药店分发产品。然而，无论制造商是否签订了这样的协议，都应该退款。

品牌药费

对品牌处方药的制造商和进口商征收品牌药费，通常是根据国家药品监督管理局批准的药物。在2011年至2018年期间的每一年，所有这类制造商的总费用从25亿美元到41亿美元不等，并在2019年及以后几年保持在28亿美元。这一年费是根据每个公司在上一历年向某些美国政府计划销售的合格产品或被某些美国政府计划使用的产品在参与公司之间分摊的。出于美国联邦所得税的目的，这笔费用不能扣除。仿制药的使用，通常是根据ANDA批准的药物，不包括在制造商用于计算其费用部分的销售额中。

人力资本管理

我们致力于对儿童癌症患者的生活产生有意义的影响，我们相信在我们所做的每一件事中都把患者放在第一位。为了吸引和留住人才，我们努力使芬内克成为一个包容、安全和健康的工作场所，在强有力的薪酬、福利、健康和福利计划的支持下，有机会在他们的职业生涯中成长和发展。我们选择员工的目标是留住具有丰富经验的高素质人员，他们理解并支持我们作为一家公司的使命，即为患有罕见、衰弱、慢性神经肌肉和神经疾病的人开发创新疗法并将其商业化，并愿意努力工作并以合作的方式推进这一使命。

员工简档

截至2023年12月31日，我们大约有29名员工，其中21人在我们的商业组织中，两人在我们的研发组织中，其余的在我们的G&A组织中。我们还利用了几位与我们的商业组织合作的全职顾问的服务。我们的员工都不在集体谈判协议的覆盖范围内。我们相信，我们与员工和顾问的关系很好。

薪酬和福利

我们的薪酬理念是提供在我们争夺人才的生物技术和制药行业具有竞争力的薪酬和福利。我们密切监控我们的薪酬计划，并至少每年审查一次，为我们的所有员工提供我们认为非常有竞争力的薪酬与健康、福利和退休福利的组合。我们为所有员工提供的薪酬方案包括具有市场竞争力的基本工资、年度绩效奖金和股票期权授予。我们的福利计划包括公司赞助的医疗、牙科和视力健康保险、人寿保险和AD&D保险，以及401(K)计划等福利。

研究与开发

我们的研究和开发工作一直专注于PEDMARK的开发^®自2013年以来一直如此。

我们已经与合同研究机构(“CRO”)、大学和其他机构建立了关系，我们利用这些机构开展与我们的药物开发相关的许多日常活动。在可能的地方，我们有

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寻求包括领先的科学研究人员和顾问，以增强我们的内部能力。研发问题由我们的执行管理和支持科学团队在内部进行审查。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，研发支出总额分别为10万美元和350万美元。我们已经减少了与PEDMARK相关的研发费用^® 因为我们的努力已经转向商业准备和发射活动。

佩德马克^®仍然需要大量、耗时和昂贵的研发、测试和监管审批。在开发PEDMARK中^®在基于创新技术的产品开发过程中，我们面临着固有的失败风险。例如，我们的候选产品可能无效或有毒，或者无法获得必要的监管许可。PEDMARK存在这样的风险^®制造或销售是不经济的，或者不会获得市场认可。还有一种风险是，第三方可能拥有专有权利，使我们无法营销我们的候选产品，或者其他人将营销更好或同等的产品。由于这些因素，我们无法准确估计完成PEDMARK未来发展所需的性质、时间和未来成本^®.

公司信息

我们于1996年9月根据《加拿大商业公司法》(CBCA)注册成立。2011年8月，我们从《加拿大商业公司法》继续到《不列颠哥伦比亚省商业公司法》(以下简称《商业公司法》)。我们有四家全资子公司：均为特拉华州公司的Oxiquant，Inc.和Fennec PharmPharmticals，Inc.，加拿大公司Cherin Biomedical Inc.，以及爱尔兰公司Fennec PharmPharmticals(EU)Limited(“Fennec Limited”)。除了Fennec PharmPharmticals，Fennec Inc.和Fennec Limited之外，所有子公司都处于非活动状态。

我们的公司网站是www.fennecpharma.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们根据1934年《证券交易法》第13(A)节或第15(D)节提交或提供的定期报告和最新报告以及对这些报告的修订。公众也可以在华盛顿特区20549，NE街100 F Street的美国证券交易委员会公共资料室阅读和复制我们向美国证券交易委员会备案或提供给美国证券交易委员会的任何材料。欲了解公共资料室的运作情况，请致电美国证券交易委员会：1-800-美国证券交易委员会-0330。美国证券交易委员会有一个网站www.sec.gov，其中包含我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供的报告、委托书和其他信息。加拿大证券监管机构在www.sedar.com上维护着一个网站，其中包含我们向加拿大证券监管机构提交的文件。我们的网站及其包含或相关的信息无意纳入本年度报告或我们提交给美国证券交易委员会或加拿大证券监管机构的任何其他报告或信息中。

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项目1A.风险因素：风险因素

投资我们的普通股涉及重大的亏损风险。您应该仔细阅读整份年度报告，并应特别注意以下风险因素。您应该认识到未来可能会出现其他重大风险，这些风险是我们目前无法合理预见的。此外，我们现在预见的风险可能会对我们造成比目前预期更大或不同程度的影响。有许多重要因素可能会导致我们的实际结果与本年度报告中任何前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。这些因素包括但不限于以下列出的风险因素：在本年度报告以及我们提交给美国证券交易委员会和加拿大证券监管机构的任何其他文件中陈述的其他因素。

与我们的业务相关的风险

我们有过重大亏损的历史，到目前为止，通过销售我们的产品获得的收入有限。如果我们不能创造可观的收入，我们就不会实现盈利。

到目前为止，我们主要从事研究和开发活动。自1996年9月成立以来，我们每年都会出现重大的运营亏损。我们报告截至2023年12月31日的财年净亏损约1605万美元，截至2022年12月31日的财年净亏损约2371万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为2.192亿美元。我们期待着

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由于需要在PEDMARK商业化所需的活动上花费大量资金而招致大量额外损失^®在美国和监管机构对PEDMARK的批准^®在美国以外，以及PEDMARK的商业发布准备^®在美国以外，预期的研发活动以及一般和行政费用等因素。我们可能永远不会实现或维持持续的盈利能力。

佩德马克^®这是我们目前唯一的产品，不能保证我们会成功开发PEDMARK^®转化为商业上可行的产品。

自1996年9月成立以来，我们一直从事研发计划。在PEDMARK获得监管部门批准后，我们最近开始从美国的产品销售中获得收入^®在2022年末。PEDMARK^®这是我们目前唯一的产品。不能保证我们资助和管理的研究将引领PEDMARK^® 或任何未来的产品候选成为商业上可行的产品。我们已经完成了PEDMARK的两个阶段的第三阶段研究^®。我们预计在PEDMARK商业化之前将进行实质性的监管审查^®在美国以外的地方。

我们可能需要额外的融资才能获得PEDMARK的上市批准^®开发PEDMARK并将其商业化^®在海外投资以及在需要时未能以可接受的条件获得这笔资金，或根本无法获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们在美国以外的产品开发、其他业务或商业化努力。

根据现有资源，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为1330万美元，足以满足我们至少未来12个月的预期运营和资本需求。此外，随着我们继续开发PEDMARK并寻求上市批准，我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失^® 在美国以外的地方。我们可能无法在需要时以足够的金额或可接受的条件获得额外的融资。如果我们不能及时安排足够的资本，我们可能会被要求削减我们的业务活动，直到我们能够获得足够的资金。无论我们的业务活动是否产生利润或现金流，债务融资都必须得到偿还。股权融资可能导致对现有股东的稀释，并可能涉及具有优先于我们普通股或其他证券的权利、优先权或特权的证券。如果我们不能在必要时筹集足够的资本，我们可能不得不削减业务，你可能会损失部分或全部投资。

我们的成功取决于我们成功地将PEDMARK商业化的能力^®。我们是一家单一产品公司，只有有限的商业经验，这使得评估我们目前的业务，预测我们的未来前景，以及预测我们的财务业绩和增长都很困难。

到目前为止，我们已经投入了很大一部分精力和财力来开发我们唯一的产品PEDMARK并将其商业化^®。我们的成功取决于我们有效地将PEDMARK商业化的能力^®，我们预计在可预见的未来，我们所有的产品收入都将来自PEDMARK的销售^®。PEDMARK的持续商业化^®面临着许多风险。直到我们推出了PEDMARK^®，我们从未推出过产品或将其商业化，也不能保证我们能够基于PEDMARK的销售实现盈利和现金流为正^®。有许多不成功的产品发布和失败的例子，以满足对市场增长潜力的高期望，包括拥有比我们更多的资源和经验的制药公司。PEDMARK的长期商业成功^®取决于患者和医生接受和采用PEDMARK的程度^®例如，如果预期的患者人数比我们估计的要少，或者如果医生不愿意开处方，或者患者不愿意服用PEDMARK^®，或者如果患者以高于我们预期的比率停止使用药物，或者如果支付者决定不报销我们的产品，PEDMARK的商业潜力^®将是有限的。因此，PEDMARK的最终商业潜力仍然存在很大的不确定性^®.

此外，我们能够有效地从PEDMARK获得可观的产品收入^®将取决于我们的能力，其中包括：

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我们通过销售以下产品获得产品收入的能力受到任何干扰佩德马克^®将对我们的运营结果产生实质性和不利的影响。

如果我们不能继续成功地将PEDMARK商业化^®，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

我们的战略是成功地将PEDMARK商业化^®在美国和国外。维持我们自己的销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都涉及风险。例如，任何维护直销和营销组织的努力都会面临许多风险，包括：

同样，当我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排时，我们的产品收入或与任何产品收入相关的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。此外，我们可能会受到我们无法控制的与此类第三方相关的其他因素的负面影响，包括但不限于他们无法遵守监管要求。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的产品商业化。

最后，由于我们使用非常小的独家专业药店来分销我们的产品，如果与我们合作提供药物的组织不合法地运行或出现与我们的业务无关的问题，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的业务面临着激烈的竞争。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力和其他资源，更多的研发人员，以及更多开发产品、获得FDA和其他监管机构批准的产品以及制造和营销产品的经验。我们的竞争对手是那些正在开发或正在营销将与我们竞争的疗法的制药公司。此外，在药物产品的开发方面，我们还与生物技术公司、大学、政府机构和其他研究机构竞争。如果我们竞争对手目前或未来的产品比我们的更有效、更安全或更便宜，或者更容易被监管机构、医疗保健提供商或第三方付款人接受，我们的业务可能会受到负面影响。此外，我们还可能在制造效率和营销能力方面进行竞争。

由于所有这些原因，我们可能无法成功竞争。

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如果我们不与其他公司保持现有的合作关系或进行新的合作，我们可能无法成功开发我们的产品或产生足够的收入来扩大我们的业务。

我们目前依赖于与学术机构和其他第三方合作者的科学和研发合作安排，包括OHSU为PEDMARK提供的独家全球许可^®。我们还依赖合作者来测试PEDMARK^®，包括SIOPEL和儿童肿瘤学小组。

与OHSU的协议可由任何一方终止，如果另一方的违约行为未得到纠正。我们也可以在事先书面通知OHSU特定期限的情况下，随时终止与OHSU的协议。终止我们的任何合作安排都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，如果我们无法根据这些协议支付必要的款项，许可方可能会终止协议，这可能会产生实质性的不利影响。此外，我们的合作者在未来可能不会按约定执行。

由于我们通过合作进行很大一部分研究和开发，我们的成功可能在很大程度上取决于这样的合作者以及任何未来的合作者的表现。合作者可能没有投入足够的资源来研发或商业化我们的候选产品。由他人开发的产品的经济或技术优势，以及其他因素，可能会导致我们的合作者优先追求其他产品或技术，而不是与我们合作开发的产品或技术。在任何合作下开发的技术的所有权都存在争议的风险。我们对任何协作的管理都需要大量的时间和精力以及有效的资源分配。我们可能无法同时管理大量协作。任何这些对我们当前或未来合作的负面影响都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

监管机构对我们产品的批准既耗时又昂贵，而且不确定，可能会导致费用出人意料地高，并推迟我们在美国和海外销售产品的能力。

我们产品的开发、制造和营销受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。这一规定可能会要求我们招致重大的意外费用，或者推迟或限制我们向海外销售产品的能力。由于各种原因，我们的临床研究可能会被推迟或暂停，或者可能需要进行额外的研究，包括：

如果我们的产品在美国境外获得监管批准，将仅限于那些该产品已被证明是安全有效的适应症，这一点通过临床研究证明是FDA和外国监管机构满意的。此外，在国外获得批准可能需要对上市后研究不断提出要求。即使获得了美国境外的监管批准，标签和促销活动也要受到FDA和州及外国监管机构的持续审查，在某些情况下，还会受到联邦贸易委员会的审查。FDA的执行政策禁止将批准的产品用于未经批准的或标签外的用途。这些规定和FDA对这些规定的解释可能会削弱我们有效营销我们产品的能力。

我们和我们的第三方制造商还必须遵守适用的cGMP法规，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件维护。此外，我们外包给第三方的制造设施在用于生产我们的产品之前必须得到FDA的批准，并接受FDA的额外检查。我们收到的CRL

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由于生产PEDMARK的第三方制造设施存在缺陷，分别于2020年8月和2021年11月从FDA获得^®代表我们的是与我们的第三方制造商相关的风险的一个具体例子。

如果我们未能遵守FDA的任何持续法规，或我们可能被要求在美国境外遵守的任何其他法规，我们可能会受到声誉损害和制裁，包括：

此外，在药物上市后发现副作用或发生制造问题可能会导致随后撤回批准、重新配制药物、进行额外测试或更改产品标签。

如果我们对他人拥有的专有技术的许可被终止或到期，我们可能会遭受更多的开发成本和延迟，并且我们可能无法成功地将我们的产品商业化。

我们药物的开发以及我们开发的任何产品的制造和销售都将涉及使用过程、产品和信息，其中一些权利由其他人拥有。PEDMARK^®它是根据与OHSU的协议获得许可的。尽管我们已获得某些流程、产品和信息的使用许可或权利，但许可或权利可能在关键时期终止或到期，并且我们可能无法以优惠条款或根本无法获得许可或可能需要的其他权利。其中一些许可证规定了有限的排他性期限，只有在征得许可方同意的情况下才能延长，而许可方可能不会同意。

如果我们不能充分保护或维护与我们的产品相关的专利和许可证，或者如果我们侵犯了他人的知识产权，我们可能无法成功地维护我们产品的商业地位。

我们产品的价值将在一定程度上取决于我们和我们合作者的能力，即获得专利保护或专利许可证、维护商业秘密保护和在不侵犯第三方权利的情况下运营的能力。虽然我们过去曾成功申请专利，但有可能：

我们不可能确定我们是我们未决专利申请所涵盖的发明的原创和第一个创造者，或者我们是第一个为任何此类发明提交专利申请的公司。此外，我们的任何专利，一旦发布，可能会被法院宣布为无效或不可强制执行。

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佩德马克^® 目前受我们拥有的三项专利保护，这些专利将于2039年到期。此外，专利目前在美国和其他地区正在申请中。此外，PEDMARK的市场独家经营期^®这些药物在美国是根据孤儿药物排他性获得的，在欧洲是根据PUMA获得的。他说：

我们可能被要求根据专利或第三方的其他专有权利获得许可，但我们希望或需要在多大程度上这样做是未知的。任何此类许可证可能不会以我们可以接受的条款提供，或者根本不能提供。如果获得此类许可证，它们很可能会承担特许权使用费，这将减少我们未来的收入(如果有的话)。如果不能在经济的基础上获得许可证，我们可能会延误计划中的产品的市场推出，或者在某些情况下，在花费大量资金后，它们的推出可能会被阻止。如果我们没有获得这样的许可，我们将不得不尝试围绕第三方的专利进行设计，这可能会导致产品开发和推出的成本增加和延迟，或者阻止我们开发、制造或销售我们计划的产品，或者我们开发、制造或销售需要此类许可的产品的能力可能会被取消。

为了强制执行或捍卫向我们或我们的合作者颁发或许可的专利，或确定第三方专有权的范围和有效性，也可能需要诉讼。举例来说，我们有针对Cipla的未决诉讼。如果我们需要在第三方提起的专利诉讼中为自己辩护，如果我们参与对我们的合作者提起的专利诉讼，或者如果我们发起此类诉讼，我们可能会招致巨额费用。我们可能不会在任何这样的行动中获胜。诉讼中的不利结果或法院或专利局对确定优先权或其他程序的干扰可能会使我们承担重大责任，需要从其他各方获得有争议的权利许可，或者要求我们或我们的合作者停止使用某些技术或产品。这些事件中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的许多不可申请专利的技术诀窍可能构成商业秘密。我们的保密协议可能不会在任何未经授权使用或披露信息的情况下对我们的商业秘密、技术诀窍或其他专有信息提供有意义的保护。此外，其他公司可以独立开发或获得类似的技术，并可能能够销售竞争对手的产品，并通过展示与我们已获得监管批准的产品相同的产品获得监管批准，而不需要进行我们已经完成的同样漫长且昂贵的临床研究。

如果我们的第三方制造商违反或终止了与我们的协议，或者如果我们无法在未来需要的情况下以可接受的条件与第三方制造商达成安排，我们可能会遭受重大的生产延误和额外的成本。

我们几乎没有制造产品的经验，目前也没有资源来制造我们可能开发的任何产品。我们目前与合同制造商签订了PEDMARK临床用品的协议^®，包括药品供应商和药品供应商，但他们未来可能无法履行协议，或可能在所需期限结束前终止我们与他们的协议。要过渡到新的合同制造商，将需要大量额外的时间和费用。

我们计划在可预见的未来继续依赖合同制造商生产研发、临床前试验、人体临床试验和产品商业化所需的大量产品和物质，并及时履行其义务，并根据适用的政府法规履行义务。如果我们开发任何具有商业潜力的产品，我们将需要发展独立制造该产品或产品的设施，或与第三方安排制造这些产品。我们可能无法独立开发制造能力，也无法获得制造我们产品的有利条件。虽然我们打算为我们产品的商业生产签订合同，但我们可能无法确定和确定承包商的资格，也无法获得有利的合同条款。我们或我们的合同制造商也可能无法达到要求的制造标准，这可能会导致产品交付延迟或失败、成本增加、患者受伤或死亡、产品召回或撤回以及其他可能严重损害我们业务的问题。我们在2020年8月和2021年11月从FDA收到的CRL，是由于生产PEDMARK的第三方制造设施存在缺陷而导致的^®代表我们的是与我们的第三方制造商相关的风险的一个具体例子。我们打算在可行的情况下，为后备商业制造保留第二个来源。然而，如果需要替换我们未来的内部或合同制造商，建立二次采购或找到替换制造商的能力可能会很困难，因为制造药物通常需要交货期，并且需要对任何替换制造商进行FDA合规检查和批准，所有这些因素都可能导致生产

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延迟和额外的商业化成本。这样的准备时间根据情况而有所不同，但可能是12个月或更长时间。

我们在国际上开展业务，并受多个国家/地区的法律法规约束，这可能会影响我们获得监管机构的能力，并可能影响我们许可证的可执行性和价值。

我们已经在美国、加拿大、欧洲和环太平洋地区进行了临床试验，并打算或可能在这些和其他司法管辖区进行未来的临床试验。我们不能保证任何主权政府不会制定有损我们利益的法律或法规。不能保证我们作为一家不列颠哥伦比亚省公司，将继续在我们可能希望进行临床试验或获得监管批准的任何司法管辖区接触监管机构，并且我们可能无法在外国司法管辖区执行我们的许可证或专利权。外汇管制可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响，因为这种管制可能会限制我们将资金流入或流出特定国家以履行许可证、临床试验协议或其他合作规定的义务的能力。

我们投资于货币市场基金的现金可能会受到损失。

尽管我们认为我们采取保守的方式投资我们的基金，但金融市场的性质使我们面临投资风险，包括我们的货币市场投资(其金额远远超过FDIC担保的25万美元)的价值和流动性可能大幅恶化的风险，以及我们所持投资的发行人可能受到信用评级下调的风险。虽然我们过去没有经历过货币市场投资的任何损失或减记，但我们不能保证未来不会发生此类损失。

随着临床开发过程在美国的成功完成，我们有能力从出售PEDMARK中获得进一步的收入^®这将取决于我们能否获得外国监管机构的批准，这受到许多独特的风险和不确定性的影响。

即使我们能够在国外的临床试验中证明我们产品的安全性和有效性，如果我们不能及时获得批准将PEDMARK商业化^®如果没有外国监管机构的帮助，我们将无法产生建立业务所需的收入。其他国家的监管机构可能会推迟、限制或拒绝批准PEDMARK^®这是由于各种原因造成的。例如，这些权威机构可能不同意我们临床试验的设计、范围或实施；或者不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；或者可能以其他方式采取PEDMARK^®不符合监管部门批准的要求和标准。在审查过程中，外国监管机构可能要求或要求额外的临床前、临床、化学、制造和控制(“CMC”)或其他数据和信息，而开发和提供这些数据和信息可能既耗时又昂贵。监管批准可能不会及时获得，即使获得批准，也可能不会涵盖我们寻求批准的所有适应症。

此外，虽然我们可能会开发一种产品，目的是满足大量未得到满足的医疗需求，但外国监管机构可能只批准将该药物用于影响相对少数患者的适应症，从而极大地缩小了市场规模和我们的潜在收入。批准还可能包含关于使用条件的警告、预防措施或禁忌症等形式的重大限制，这可能会进一步缩小市场规模。在某些国家，即使卫生监管部门批准了一种药物，它也不能上市，直到药物的定价也得到批准。最后，即使在获得批准之后，我们也可能因为新发现的安全或疗效问题而被要求召回或撤回产品，这两者中的任何一种都会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

我们过去一直是，将来也可能成为证券诉讼的目标，这可能是昂贵和耗时的辩护。

在一家公司的证券价格出现市场波动或报道不利消息后，证券购买者往往会提起集体诉讼。这一风险与我们特别相关，因为像我们这样的制药公司近年来经历了大幅的股价波动。具体地说，在2020年8月10日宣布我们收到FDA关于我们对PEDMARK的保密协议的CRL后，由于我们的股价下跌，我们在可能的证券集体诉讼中被点名^®由于我们的股价在2021年11月29日宣布我们预计将收到来自

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FDA关于我们对PEDMARK的保密协议^®。这两起案件都已被驳回和结案。我们的保险覆盖范围可能不足以支付所有法律费用、判决或和解。如果任何此类诉讼的结果不利，可能会导致我们支付巨额损害赔偿或和解款项，这可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响。

我们最近才从一家发展阶段的生物制药公司转变为一家商业阶段的生物制药公司，这可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度和我们未来的生存能力。

其他 比 这个 林业局 批核 为 佩德马克^® 收到 在……里面 这个 美联航 州政府 在……里面 2022年9月和2023年6月在欧盟委员会^®, 我们没有其他 产品 候选人 在……里面 这个 发展 舞台。 我们 有 仅限 最近 vbl.演示 我们的 能力， 或 我们的 有能力安排第三方生产商业规模的药品并进行必要的销售和营销活动 商业化 a 产品。 因此， 任何 预测 你 制作 关于 我们的 未来 成功 或 生存能力 可能 不 BE AS 准确 AS 他们 可能 BE 如果 我们对PEDMAK商业化有更多经验^®.此外，作为相对较新的商业舞台业务，我们可能会遇到不可预见的情况 费用， 困难， 并发症， 延误 和 其他 已知 和 未知 各种因素。 至 BE 有利可图， 我们 将要 需要 至 继续 至 成功 过渡 从… a 公司 使用 a 研究 和 发展 焦点 至 a 公司 能干 的 支持 商业广告 活动。 最终， 我们 可能 不 在这样的过渡中取得成功。

我们董事的责任是有限制的，在某些情况下，我们可能不得不对我们的高级管理人员和董事进行赔偿。

我们的条款在不列颠哥伦比亚省法律允许的最大范围内限制了董事因违反其作为董事的受托责任而造成的金钱损害的个人责任。我们的条款规定，我们将赔偿我们的高级管理人员和董事，并可以在法律允许的最大程度上赔偿我们的员工和其他代理人。这些条款在某些方面可能比不列颠哥伦比亚省法律规定的具体赔偿条款更宽泛。弥偿条文可能会规定，除其他事项外，我们须就该等高级人员或董事作为董事或高级人员的身份或服务而可能引致的某些法律责任(但因故意行为不当而引致的法律责任除外)作出弥偿，预支因针对他们而进行的某些法律程序所招致的开支，以及为他们购买董事及高级人员保险。

我们相信，我们对高级职员和董事责任的限制有助于我们吸引和留住合格的员工和董事。然而，如果一名官员、董事或董事会实施了根据不列颠哥伦比亚省法律可以合法赔偿的行为，我们将负责支付该官员(S)或董事(S)的法律辩护费用以及由此可能导致的任何损害。此外，董事责任的限制可能会降低针对董事提起衍生品诉讼的可能性，并可能会阻止或阻止股东因董事违反其受信责任而对其提起诉讼，即使此类诉讼如果成功，可能会使我们的股东和我们受益。鉴于上市公司董事目前面临的艰难环境和可能招致的责任，我们认为，董事赔偿符合我们和我们股东的最佳利益，因为它增强了我们吸引和留住高素质董事的能力，并减少了对创业决策的可能威慑。

然而，董事责任的限制可能被视为限制了股东的权利，而我们的公司证书和章程中包含的广泛的赔偿条款可能会导致费用增加。然而，我们的董事会相信，这些规定将更好地平衡董事的法律义务和对董事的保护，并将对我们的公司治理的质量和稳定性做出积极贡献。我们的董事会得出的结论是，改善公司治理对股东的好处超过了减少董事责任敞口和扩大赔偿权利对股东可能产生的任何不利影响。

我们的业务和运营可能会受到卫生流行病的影响，比如最近的新冠肺炎大流行。

未来的卫生流行病可能会影响政府实体的运作，如FDA，以及合同研究组织、第三方制造商和我们所依赖的其他第三方。对我们业务的影响程度在一定程度上取决于这些限制仍然存在的时间，以及是否因此恢复限制

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不断上升的案件。我们运营中的这些和类似的中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。可能的影响可能包括但不限于，我们产品在美国以外的发布中断，包括销售代表与肿瘤学家沟通的能力，我们劳动力的缺勤，运营中使用的产品和用品的不可用，以及我们资产的价值下降，包括库存、财产和设备以及有价证券。

新冠肺炎的全球流行以及新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道潜在的延迟或影响对我们的业务、我们的临床试验、我们进入资本市场的能力、供应链或整个全球经济的全部影响。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

自然灾害、流行病或大流行疾病爆发、贸易战、政治动荡或其他事件可能会扰乱我们的业务或运营，或扰乱我们现在或未来与之开展业务的发展伙伴、制造商、监管机构或其他第三方的业务或运营。

我们无法控制的各种事件，包括自然灾害、流行病或大流行性疾病的爆发(如新冠肺炎大流行)、贸易战、政治动荡或其他事件，都可能扰乱我们或我们的制造商、监管机构或其他与我们有业务往来的第三方的业务或运营。这些事件可能导致企业和政府机构关闭，供应链中断、放缓或无法运行，个人因健康原因或政府限制而生病、被隔离或无法工作和/或旅行。这些限制可能会对我们的业务运营和连续性产生负面影响，并可能对我们的发展时间表和及时执行基本业务职能的能力产生负面影响，包括但不限于提交美国证券交易委员会备案和编制财务报告。如果我们的业务或与我们开展业务的第三方的业务因这些事件而受损或减少，我们的产品和候选产品的开发和商业化可能会受损或停止，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

因为PEDMARK的目标患者群体^®如果我们的产品规模很小，我们必须获得可观的市场份额，并为我们的产品获得相对较高的人均价格，才能实现有意义的毛利率。

佩德马克^®目标是一小部分患者。用于这些适应症的药物产品成功商业化的一个关键组成部分包括识别患者和药物产品的有针对性的处方者基础。由于患者人数较少，我们认为我们需要有显著的市场渗透率才能实现有意义的收入，而识别患者和瞄准处方者基础是实现重大市场渗透率的关键。通常情况下，流行程度较小的药物价格较高，以产生投资回报，因此，我们销售PEDMARK的每个患者的价格^®价格相对较高，以便我们为这些产品开发计划的投资产生适当的回报，并实现有意义的毛利率，而较高的患者人均价格可能会促使医生寻找复方药店来提供复方硫代硫酸钠来满足他们的处方，而不是PEDMARK^®，从而降低PEDMARK^®市场份额或市场渗透率。不能保证我们将成功地实现足够程度的市场渗透和/或获得或维持PEDMARK的高人均价格^®对于人数较少的患者来说。此外，即使我们为PEDMARK获得了相当大的市场份额^®由于潜在目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，但我们可能无法获得盈利能力。

我们面临着产品责任索赔的风险，可能无法获得足够的保险。

我们的业务使我们面临可能因临床测试、制造和/或销售我们的药物产品而产生的潜在责任风险。在一些司法管辖区，患者因涉嫌在临床试验中使用药品或在FDA批准后使用药品而受到伤害，因此获得了针对制药公司的巨额损害赔偿。责任索赔的辩护成本可能很高，并可能导致对我们不利的重大判决。我们目前投保的责任保险，我们认为是足够的。我们的保险可能不会补偿我们的某些索赔，或者承保范围可能不足以支付对我们提出的索赔。我们无法预测当前候选药物的使用可能导致的所有可能的危害或副作用，或我们可能在临床试验中或FDA批准后获得和使用的任何潜在未来产品，因此，我们目前投保的保险金额可能不足以支付我们可能产生的所有责任。如果我们被指控因产品造成的任何损害而被起诉，我们的责任可能会超出我们支付责任的能力。无论我们最终是否在任何不利的诉讼中胜诉，此类诉讼都可能

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这会消耗我们大量的财务和管理资源，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、前景和股价产生实质性的不利影响。

商业或经济中断或全球健康问题可能严重损害我们的发展努力，并增加我们的成本和开支。

广泛的业务或经济中断可能会对我们正在进行或计划中的研究和开发活动产生不利影响。全球健康担忧，如新冠肺炎大流行，也可能导致我们或与我们接触的第三方开展业务的国家的社会、经济和劳动力不稳定。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方，包括与我们开展业务的供应商、临床试验地点、监管机构和其他第三方遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和负面影响。也有可能的是，新冠肺炎疫情等全球健康担忧可能会对我们进行临床试验的医院和临床地点造成不成比例的影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

与我们的产品在美国以外的临床开发和营销批准相关的风险

外国当局的营销审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得我们产品在海外的营销审批，我们的业务将受到实质性损害。

我们目前的产品已获得在美国和欧盟委员会销售的营销批准，我们不能保证我们永远都会在美国和欧盟委员会以外的地方获得监管批准。我们的业务在很大程度上取决于我们是否有能力及时完成我们的候选产品的开发、获得营销批准并成功地将其在国外商业化。在没有获得类似外国监管机构的监管批准之前，我们不能将我们的候选产品在美国以外的地方商业化。我们的产品可能会因为许多原因而未能获得上市批准，包括以下几个原因：

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在获得用于目标适应症的任何药物产品的商业销售的市场批准之前，我们必须在临床前研究和良好控制的临床试验中证明，关于在美国以外地区的批准，必须令外国监管当局满意地证明，该产品对于其预期用途是安全有效的，并且制造设施、工艺和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度。2022年9月，我们的保密协议获得了FDA的批准。NDA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定产品对每个所需适应症的安全性和有效性。保密协议还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。在提交保密协议之后，但在保密协议批准之前，用于生产候选产品的制造设施通常必须由FDA检查，以确保符合适用的cGMP要求(例如，参见其他地方关于我们在2020年8月从FDA收到的CRL的讨论)。FDA和欧洲经济区(EEA)成员国的主管当局以及类似的外国监管机构也可以检查我们的临床试验地点并审核临床研究数据，以确保我们的研究符合IND法规、人类受试者保护法规CGCP的要求。2023年6月，我们获得了PEDMARQSI的批准^®在欧盟。

美国以外的监管机构，如欧洲、日本和新兴市场，也有批准用于商业销售的药物的要求，在这些地区上市之前，我们必须遵守这些要求。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品的推出。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，或者结果可能不足以被其他国家的监管机构接受，在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。然而，未能在一个司法管辖区获得监管批准，可能会对我们在另一个司法管辖区获得批准的能力产生负面影响。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的候选产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能需要更多的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。外国监管机构的批准可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。由于所有这些原因，我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。

无论是在美国国内还是国外，开发候选产品、获得营销批准并将其商业化的过程都是漫长、复杂和昂贵的，而且永远不能保证获得批准。获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。即使我们的产品成功获得美国境外监管机构的批准，任何此类批准也可能会大大限制批准的适应症的使用，包括更有限的患者人数，要求在产品标签上包含预防措施、警告或禁忌症，包括黑盒警告，需要昂贵且耗时的批准后临床研究、风险评估和缓解策略或监测作为批准条件，或者，通过产品标签，批准可能限制我们可能提出的声明，这可能会阻碍我们候选产品的成功商业化。在我们的候选产品的任何商业销售获得批准后，产品的某些更改，如制造工艺和附加标签声明的更改，以及新的安全信息，可能需要进行新的研究，并将受到额外的FDA通知或审查和批准的影响。此外，我们任何产品的营销批准都可能被撤回。如果我们的产品无法在一个或多个司法管辖区获得营销批准，或者任何批准包含重大限制，我们向完全目标市场营销的能力将会降低，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。此外，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入和现金流来继续或完成任何未来候选产品的开发。

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既然我们的产品已经在美国获得了上市批准，它将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量的额外费用。我们的产品可能会受到标签和其他限制，如果我们没有遵守监管要求或我们批准的产品遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚和法律制裁。

既然FDA已经批准了我们的产品，该产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续遵守cGMP法规和CGCP。我们为我们的候选产品获得的任何营销批准也可能受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测安全性和有效性的监督要求。

后来发现批准的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造操作或过程，或未遵守法规要求，或对支持产品批准的数据的完整性提出质疑的行为的证据，除其他外，可能导致：

FDA和外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟我们产品的上市审批、生产或商业化。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者我们无法保持监管合规性，我们可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

FDA等机构和欧洲国家的国家竞争监管机构对不符合批准的产品标签要求的药物的推广和使用进行监管。如果我们被发现不正当地推广PEDMARK^®对于超出批准的用途，我们可能会承担重大责任。

像FDA这样的监管机构和欧洲的国家竞争法严格监管可能对处方药产品(如PEDMARK)提出的促销主张^®。特别是，不得推广未经FDA或类似的外国监管机构批准的用途，这反映在该产品的批准标签上，称为“标签外”使用，也不得在获得上市批准之前推广。如果我们建议的适应症获得我们产品的营销批准，如果医生个人相信他们的专业医学判断可以以这种方式使用我们的产品，医生可能会以与批准的标签不一致的方式为他们的患者使用我们的产品。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。

此外，FDA还要求促销声明不得“虚假或误导性”，因为此类术语在FDA的法规中有定义。例如，FDA需要大量证据，通常包括两个充分和良好控制的面对面临床试验，公司才能声称其产品在安全性或有效性方面优于另一种产品。一般来说，除非我们进行符合该标准的临床试验，比较我们的产品

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对于有竞争力的产品，并且这些声明在我们的产品标签中得到批准，我们将不能将我们的产品宣传为优于其他产品。如果我们被发现提出了此类索赔，我们可能会承担重大责任。在美国，联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事不当促销活动。FDA还要求公司签订同意法令或公司诚信协议。FDA还可以寻求永久禁令，根据这些禁令，对特定的促销行为进行监控、改变或限制。

我们目前和未来与美国和其他地方的医疗保健专业人员、调查人员、顾问、合作者、实际客户、潜在客户和第三方付款人的关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、医生支付透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律法规的影响，这可能会使我们受到制裁。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们的药品上市后批准的建议和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、调查人员、顾问、合作者、实际客户、潜在客户和第三方付款人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律可能会限制我们销售、营销和分销PEDMARK的业务或财务安排和关系^®。此外，我们可能受到联邦政府以及我们开展业务所在的美国各州和外国司法管辖区的医生支付透明度法律和患者隐私和安全法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法包括：

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此外，《平价医疗法案》除其他外，修改了联邦《反回扣法规》和某些管理医疗欺诈的刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，《平价医疗法》规定，政府可以断言，违反联邦《反回扣法令》而产生的包括物品或服务的索赔，就《虚假索赔法》而言，构成虚假或欺诈性索赔。

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及削减或重组我们的业务，这可能会严重损害我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体，包括我们当前和未来的合作者(如果有)被发现不遵守适用法律，这些个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能影响我们的业务。

最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的商业模式产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟PEDMARK的上市批准^®，限制或规范审批后活动，并影响我们有利可图地销售PEDMARK的能力^®.

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方法相关的新法律和司法裁决，或对现有法律或裁决的新解释，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。人们对推动医疗改革非常感兴趣。除其他事项外，医疗改革可能包含可能降低药品盈利能力的条款，例如，修改计算医疗补助药品回扣计划下涵盖的门诊药物制造商所欠回扣的方法，将医疗补助药品回扣计划扩大到使用参加医疗补助管理的护理计划的个人的处方，对某些联邦医疗保险D部分受益人实施强制性折扣，以及要求药品制造商支付年费。

我们预计，未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们的产品带来额外的价格下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入或将我们的药物商业化。

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美国境内的联邦和州立法机构以及外国政府很可能会继续考虑修改现有的医疗保健立法。我们无法预测未来可能采取的改革举措，也无法预测已经通过的举措是否会被废除或修改。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或产生可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响的成本。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担的责任。尽管我们相信我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序大体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对特定材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。我们目前不承保生物或危险废物保险。

我们的员工、销售代理和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、销售代理或顾问的欺诈或其他不当行为的风险。不当行为可能包括未能遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

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与我们产品商业化相关的风险

在美国、欧盟和其他地区获得监管批准后，我们产品的商业成功将取决于市场对我们产品的认知度和接受度。

在获得PEDMARK的上市批准后^®，它可能不会获得医生、关键意见领袖、医疗保健支付者、患者和医学界的市场接受。PEDMARK的市场接受度^® 取决于许多因素，包括：

市场接受度对我们创造收入的能力至关重要。PEDMARK^®，可以只以有限的身份接受，也可以根本不接受。如果PEDMARK^®如果没有被市场接受到我们预期的程度，我们可能无法产生收入，我们的业务将受到影响。

如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，那么我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的产品开发所针对的市场机会是罕见的。我们对接受顺铂治疗的人数以及有可能从我们的产品治疗中受益的人数的预测，以及我们对定价的假设都是基于估计的。考虑到我们的目标患者数量很少，我们符合条件的患者数量和定价估计可能与我们的产品所针对的实际市场有很大不同。

我们的产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售产品。

与新批准的药品的第三方覆盖和报销有关的不确定性很大。市场对我们产品的接受和销售将在很大程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的患者通常依赖于第三方-

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支付方须报销全部或部分相关医疗费用。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司、健康维护组织，以及联邦医疗保险和医疗补助等政府付款人，决定他们将为哪些药物买单，并建立报销水平。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品和产品的定价提出挑战。PEDMARK可能不提供保险和报销^® 而且，即使提供了保险，补偿水平也可能不令人满意。补偿水平不足可能对PEDMARK的需求或价格产生不利影响^®.

第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和足够的补偿批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要我们进行昂贵的药物经济学研究，并为付款人使用我们的产品提供支持的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和适当补偿方面的认可。除了检查新产品的医疗必要性和成本效益外，覆盖范围可能仅限于批准清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。也可能有处方安置导致较低的报销水平和较高的患者承担的费用分担，这任何一种情况都可能对我们的收入和利润产生不利影响。此外，第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个第三方付款人决定承保一种特定的药品，并不能确保其他付款人也会为该药品提供保险，或者即使有保险，也不能确定足够的报销率。

我们不能确定我们的产品是否有承保范围或足够的补偿。此外，我们不能确定报销金额不会减少对我们产品的需求或降低我们产品的价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法将我们的产品商业化。在美国，第三方付款人越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗成本。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品和医疗服务的成本效益，并质疑安全性和有效性。因此，对于第三方付款人是否以及多少将补偿患者使用新批准的药物，存在很大的不确定性，这反过来将给药品定价带来压力。此外，美国对管理性医疗的重视程度有所增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。如果第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会覆盖我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们以盈利的方式销售产品。

覆盖政策、第三方报销费率和药品定价监管可能随时发生变化，在可预见的未来，这些领域有可能出现重大变动。即使我们的产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

生命科学行业竞争激烈，我们面临着来自许多制药、生物制药和生物技术公司的激烈竞争，这些公司一般都在开发和营销治疗产品。这种竞争可能包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司以及医疗技术公司。我们未来的成功取决于我们在我们治疗孤儿和超孤儿疾病的产品的设计、开发和商业化方面展示和保持竞争优势的能力，而在美国和所有其他潜在市场，这些疾病的患者人数都很少。被指定为孤儿药物的药物可能会因该适应症而在美国获得长达七年的独家营销。

我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、开发、技术和人力资源。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造临床产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，并在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成了合作安排。老牌公司也可能大举投资，以加快发现和开发可能使我们的产品过时的化合物。由于所有这些因素，保持我们产品的孤儿药物名称对我们的生存至关重要，因为我们的竞争对手可能会：

一旦这些事件发生，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到实质性的不利影响。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

我们相信，我们成功竞争的能力将取决于我们保持孤儿药物称号的能力，以及：

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国外市场可能会实行价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们可能需要进行临床试验或其他研究，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到不利影响。

快速的技术变革可能会使我们的产品过时。

制药技术已经经历了快速而重大的变化，我们预计它们将继续这样做。因此，在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们的产品可能会因新发现而过时或不经济，这一风险很大。如果我们的产品因制药技术的进步而过时，我们的前景将受到影响。

我们面临着产品责任索赔的风险，可能无法获得足够的保险。

我们的业务使我们面临可能因临床测试、制造和/或销售我们的药品而产生的潜在责任风险。在一些司法管辖区，患者因涉嫌在临床试验中使用药品或在FDA批准后使用药品而受到伤害，因此获得了针对制药公司的巨额损害赔偿。责任索赔的辩护成本可能很高，并可能导致对我们不利的重大判决。我们目前投保的责任保险，我们认为是足够的。然而，我们的保险可能不会补偿我们的某些索赔，或者保险范围可能不足以支付对我们提出的索赔。我们无法预测使用我们的药物可能导致的所有可能的伤害或副作用，因此，我们目前投保的保险金额可能不足以支付我们可能招致的所有责任。如果我们被指控因产品造成的任何损害而被起诉，我们的责任可能会超出我们支付责任的能力。无论我们最终是否在任何不利的诉讼中胜诉，这类诉讼都可能消耗我们大量的财务和管理资源，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果、前景和股票价格产生实质性的不利影响。

与政府监管相关的风险

佩德马克^® 正在接受监管审查。如果我们不遵守持续的美国和适用的外国法规，我们可能会失去这些批准，我们的业务将受到严重损害。

我们正在并将继续接受对我们产品的持续监管审查，包括审查我们所需的非临床和临床上市后研究，以及在我们的药物上市后报告的其他临床结果。随着越来越多的患者在批准后使用药物，可能会在批准后观察到副作用和其他问题，这些问题在批准前的临床研究和试验中没有看到或预期到。此外，我们和我们用来制造产品的制造设施也将接受FDA的定期审查和检查。随后发现我们、制造设施或我们的产品存在以前未知的问题，可能会导致对我们、制造设施或我们的产品的限制，包括将我们的产品撤出市场。如果我们未能遵守适用的持续监管要求，我们可能会被罚款，

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暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、经营限制和刑事起诉。

我们的产品推广和广告也受到监管要求和持续的监管审查。特别是，我们将被允许在关于我们产品的标签或广告中提出的营销主张将受到FDA批准的标签和可用的科学数据的条款和条件的限制。我们必须在最初发表或传播时向FDA提交我们的广告和促销标签的副本。如果FDA认为这些材料或声明宣传我们的产品具有未经批准的适应症，或带有未经证实的声明，或者如果我们未能提供适当的安全相关信息，FDA可能会指控我们的促销活动误导了我们的产品。具体地说，FDA可以发布一封无标题的信或警告信，其中可能要求我们停止此类促销活动，并向所有接受错误品牌材料的人发布更正广告和标签。FDA还可以采取执法行动，包括没收据称贴错品牌的产品、禁制令或对我们和我们的官员或员工提起刑事诉讼。如果我们一再或故意不向该机构提交此类广告和标签，FDA可能会撤回我们的批准。此外，司法部可以根据联邦食品、药物和化妆品法案、虚假索赔法案和其他联邦法律，对宣传药品或生物制品用于未经批准的用途的公司和高管提起民事或刑事诉讼，这些法律在联邦支持的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)下管理此类产品的营销和报销。此类案件的罚款金额往往很高，民事处罚可能包括代价高昂的强制性合规计划，以及可能将公司的产品排除在联邦医疗保健计划之外。

颁布和未来的立法或司法行动可能会增加我们将PEDMARK商业化的难度和成本^®

在美国，已经发生了许多与医疗保健系统相关的法院案件、立法和监管变化以及其他潜在的变化，这些变化限制或规范了审批后的活动，这可能会影响我们销售PEDMARK的盈利能力^® 或我们获得上市许可的任何其他候选药物。

2003年的联邦医疗保险处方药改进和现代化法案，或称MMA，改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法将门诊药物购买的联邦医疗保险覆盖范围扩大到新的D部分下的联邦医疗保险覆盖范围，并引入了基于联邦医疗保险B部分医生管理的药物平均销售价格的报销方法。此外，这项立法授权Medicare Part D处方药计划使用处方，从而可以限制任何治疗类别所涵盖的药物数量。由于这项立法和联邦政府对药品覆盖范围的扩大，控制和降低成本的压力越来越大。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销比率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，而MMA导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。这些降低成本的举措和MMA的其他条款可能会减少我们的产品获得的保险和补偿，并可能严重损害我们的业务。制造商对这一领域的贡献，包括甜甜圈洞覆盖(如下所述)或潜在的消费税，正在增加，并在未来可能会有更多的变化。

2010年，前总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经2010年医疗保健和教育和解法案(统称为《医疗改革法》)修订，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。《医疗改革法》等修订了医疗补助药品退税计划用于申报的制造商平均价格的定义，对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费，并对向美国特定政府项目销售品牌处方药或生物制品的实体规定了不可抵扣的年费。医疗改革法还扩大了340B药品折扣计划(不包括孤儿药物)，包括为不遵守规定设立新的惩罚措施，并包括针对覆盖缺口中的联邦医疗保险D部分参与者的品牌药品的折扣(现在为70%)，即“甜甜圈洞”。《医疗改革法》增加了对产品线延长或重新配方药品的医疗补助退税，这可能会大幅提高我们的医疗补助退税率(实际上限制了对这些患者的报销)。

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从2017年1月开始，前总裁·特朗普签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟医改法某些条款的实施，或以其他方式规避医改法规定的一些医疗保险要求。这些行动包括指示适用的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施《医疗改革法》中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。2017年10月13日，签署了一项行政命令，终止了根据医疗改革法向保险公司报销的费用分担补贴。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的医疗改革法风险走廊付款。这种报销差距对第三方付款人、医疗改革法市场、提供者和我们业务的可行性的影响尚不清楚。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，医疗改革法的个人授权违宪，但将此事发回地区法院，以确定是否可以将该条款从医疗改革法的其他部分中删除。2020年3月2日，美国最高法院同意审查第五巡回法院的裁决，并于2020年11月10日听取了口头辩论。2021年6月17日，美国最高法院以7比2的裁决驳回了对医疗改革法的挑战。

此外，为了应对有关药品定价的争议，最近有人推动在州和联邦两级提出立法，要求更多地披露药品价格背后的理由，在某些情况下，可以赋予州或联邦一级的委员会对某些药品实施成本控制的权利。这些和其他新规定可能会继续对药品定价施加压力，可能需要我们修改与医疗从业者的业务做法，还可能增加我们的监管负担和运营成本。对此，总裁·拜登和两党国会议员都表达了对高药价的担忧。然而，任何此类立场是否以及在多大程度上会导致法律变化，以及任何此类变化可能如何影响我们的业务，目前还无法确定。

还提出了扩大审批后要求的立法和监管建议，限制药品的销售和促销活动，以及关于孤儿药物的指定和排他性。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会使我们受到更严格的产品标签和上市后测试等要求的约束。FDA反馈的延迟可能会影响我们为了患者的依从性和耐受性而快速更新或调整我们的标签的能力。我们无法预测是否会通过其他立法变化，或者这些变化将如何影响整个制药业，特别是PEDMARK的商业化^®.

如果我们未能获得或随后维持PEDMARK的孤立药物排他性或监管排他性^®，我们的竞争对手可能会以大幅降价的价格销售相同条件的产品，我们的收入将受到重大不利影响。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。首次获得FDA批准用于治疗特定罕见疾病的指定孤儿药物的公司，在七年内获得针对所述疾病或状况的该药物的市场排他性使用，如果该产品也有资格获得儿科排他性药物，则还将获得额外六个月的排他性。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，后续产品被认为具有临床优势，或者如果制造商无法提供足够数量的药物，则可能会失去孤立药物的独家营销权。

由于我们一些药品的专利保护范围和范围可能特别有限，所以指定孤儿药物--最终是孤儿药物排他性--对我们的产品特别重要。对于符合条件的药品，我们计划依靠孤儿专营期来保持竞争地位。然而，如果我们没有为我们的候选药物获得孤儿药物排他性，或者我们不能保持我们候选药物的孤儿排他性，我们的竞争对手可能会销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将减少。此外，在没有强有力的专利保护的情况下，如果我们的专利地位得不到支持，竞争对手可能会在孤儿专有权到期时销售仿制药。

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即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准一种药物治疗相同的疾病。如果孤儿药物的生产数量不能满足需求，FDA可以在批准后终止孤儿药物的独家经营权。

最后，不能保证目前法律中的排他性条款将来不会改变，也不能保证任何这种改变(如果发生)对我们的影响。《孤儿药物法案》中包含的孤儿药物排他性最近受到了媒体、一些国会议员和医学界一些人的密切关注。不能保证《孤儿药品法》中授予FDA批准的孤儿药物的排他性将来不会被修改，也不能保证任何这样的变化可能会如何影响我们的产品。

对《孤儿药品法》的更改或对FDA对《孤儿药品法》的解释的成功法律挑战可能会影响我们获得或随后维持孤儿药物独占性的能力，或影响我们产品的孤儿药物独占性的范围。

不能保证《孤儿药品法》中的排他性条款将来是否会改变，以及这种改变对我们的影响。

《孤儿药物法案》中包含的孤儿药物排他性最近受到了媒体、一些国会议员和医学界一些人的密切关注。此外，FDA对《孤儿药物法》的解释已经在法庭上成功地受到了挑战，未来的法庭裁决可能会继续这一趋势。不能保证《孤儿药品法》中授予FDA批准的孤儿药物的排他性将来不会被修改，也不能保证任何这样的变化如果获得批准，可能会对我们的产品产生怎样的影响。

我们与医疗保健提供者、医疗保健组织、客户和第三方付款人的业务和关系受到适用的反贿赂、反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临执法行动、刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少等风险。

我们目前和未来与医疗保健提供者、医疗保健组织、第三方付款人、客户和患者的安排使我们面临广泛适用的反贿赂、欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们药物的业务或财务安排和关系。此外，我们可能会受到美国联邦政府以及我们开展业务所在的州和外国政府对患者数据隐私和安全的监管。适用的联邦和州反贿赂和医疗保健法律法规的限制包括：

•联邦医疗保健计划反回扣法令，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)支付。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；

•联邦刑事和民事虚假索赔和民事罚款法律，包括联邦虚假索赔法案，可以通过民事举报人或针对个人或实体的诉讼强制实施，禁止故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或报表，或故意做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，政府可以断言，根据联邦《虚假申报法》，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

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•HIPAA规定刑事和民事责任，除其他事项外，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；

•经HITECH修订的HIPAA，规定某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面执行涉及存储、使用或披露个人可识别健康信息的某些服务(包括强制性合同条款)的义务，并要求在某些违反个人可识别健康信息安全的情况下通知受影响的个人和监管机构；

•联邦立法通常被称为医生支付阳光法案，作为ACA及其实施条例的一部分，该法案要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎指压师)、医生助理、某些类型的高级护理实践护士和教学医院以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益有关的某些付款和其他价值转移的信息。并在可搜索的网站上公开提供信息；

•1977年修订的美国《反海外腐败法》，除其他事项外，禁止美国公司及其雇员和代理人授权、承诺、提供或直接或间接向外国政府官员、国际公共组织和外国政府所有或附属实体的雇员、外国政治职位候选人、外国政党或官员提供腐败或不正当的付款或任何其他有价值的东西；

•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排和索赔，涉及由非政府第三方付款人，包括私营保险公司报销的保健项目或服务；以及

•一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品和治疗性生物制剂制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出和定价信息有关的信息，州和地方法律要求药品销售代表注册，以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA往往没有先发制人，从而使合规工作复杂化。

如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们的产品的能力，并可能损害我们的声誉，并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动不仅包括民事和刑事处罚，还包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，以及被排除在授予我们产品政府合同的资格之外。

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努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、削减或重组我们的业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗保健报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)、诚信监督和报告义务，或声誉损害，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

与第三方有关的风险

我们依赖第三方供应商和其他第三方生产我们的产品，我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发计划的进步和我们产品的开发。

我们目前没有拥有或运营用于临床或商业生产我们产品的制造设施。我们缺乏资源和能力来生产临床或商业规模的产品。相反，我们依赖并预计将继续依赖第三方提供进行临床前研究和临床试验所需的原材料和药品供应。与我们自己生产现有产品或其他产品相比，我们对第三方的依赖可能会使我们面临更大的风险。第三方的生产延迟可能会推迟我们的临床试验或对任何商业活动产生不利影响。此外，我们依赖第三方来制造和配制我们的产品，这意味着我们面临产品可能存在制造缺陷的风险，而我们预防或控制这些缺陷的能力有限。尽管我们监督这些活动以确保符合我们的质量标准、预算和时间表，但我们对产品制造的控制已经并将继续低于我们生产产品的潜在情况。此外，与我们打交道的第三方可能会遇到人员配备困难、优先顺序可能发生变化或可能陷入财务困境，这将对我们产品的制造和生产产生不利影响。此外，第三方可能被我们的竞争对手之一收购，或与之达成独家协议，这将对我们获得所需配方的能力产生不利影响。

第三方的工作质量问题可能会导致我们寻求终止工作关系，并使用替代服务提供商。此外，要找到能够以可接受的方式、以可接受的成本和及时的方式开发和制造我们的药物的替代服务提供商，可能非常具有挑战性，在某些情况下是不可能的。销售包含任何缺陷或提供必要服务的任何延迟的产品可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

零部件或原材料成本和支出的增长也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。供应来源可能会不时中断，如果中断，可能无法在合理的时限内以可接受的费用或根本不恢复供应(无论是部分或全部)。

我们计划依靠第三方对我们的产品进行临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法在美国以外的地方获得我们的产品的营销批准或将其商业化。

临床试验必须符合适用的外国法规要求。我们没有能力在国外为我们的产品进行独立的临床试验。我们预计将依靠第三方，如CRO、医疗机构、临床研究人员和合同实验室，对我们的产品进行所有临床试验；但我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都根据我们的研究计划和协议进行。此外，其他外国监管机构要求我们遵守IND和人类受试者保护法规和CGCP标准，进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和

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结果在科学上可信和准确，试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些CGCP。如果我们或我们的任何第三方承包商未能遵守适用的CGCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。不能保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合CGCP。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟在国外的上市审批过程。

对我们和进行我们赞助的临床试验的临床研究人员有很大的要求。虽然我们负责挑选合资格的CRO或临床研究人员，为他们提供适当进行临床试验所需的资料，确保适当监察临床试验，并确保临床试验是按照IND所载的一般研究计划和方案进行，但我们不能确保CRO或临床调查人员在任何时候都会遵守所有监管要求。制药业已经经历了临床调查人员被发现错误地记录数据、遗漏数据甚至伪造数据的案例。我们不能确保我们试验中的CRO或临床研究人员不会出错或以其他方式损害数据的完整性或有效性，任何这些都会对我们获得上市批准的能力、我们的业务和我们的财务状况产生重大负面影响。

我们或我们所依赖的第三方在临床试验中可能会遇到问题，这些问题可能会导致我们或外国监管机构在任何阶段推迟、暂停或终止我们的临床试验。这些问题可能包括我们可能无法生产足够数量的材料用于我们的临床试验、在我们的首选地点进行临床试验、在一个或多个地点招募足够数量的患者参加我们的临床试验，或者及时开始或成功完成临床试验。此外，如果我们或他们认为参与试验的受试者面临不可接受的健康风险，无论是由于我们的试验中发生的不良事件或其他原因，或者如果我们或他们发现临床试验过程或调查的进行中存在缺陷，我们或外国监管机构可以随时暂停我们产品的临床试验。

外国监管机构还可能在批准我们的产品上市之前或之后要求进行额外的临床试验，这将导致我们产品的开发和商业化的成本增加和重大延误，并可能导致我们的产品在获得上市批准后退出市场。我们未能充分证明我们的产品在临床开发中的安全性和有效性，可能会推迟或阻止产品获得上市批准，并且在获得上市批准后，来自批准后研究的数据可能会导致我们的产品退出市场，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的商业成功将依赖于我们的专利实力来排除竞争。

我们的商业成功在很大程度上将取决于我们利用专利和监管排他性将其他公司排除在与我们的产品竞争之外的能力。像我们这样的新兴制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和技术问题。除非我们的许可专利得到法院的解释，无论是因为我们试图针对竞争对手强制执行这些专利，还是因为竞争对手先发制人地挑战它们，我们都不知道他们将为我们提供多大程度的保护。我们的专利可能包含的权利要求不够广泛，不足以阻止其他人实践我们的技术或营销竞争产品。第三方可能故意试图围绕我们的专利进行设计或围绕我们的专利进行设计，以便在不侵犯我们的专利的情况下与我们竞争。此外，专利的颁发对于其有效性或可执行性并不是决定性的，因此，如果受到其他人的质疑，我们的专利可能会无效或无法执行。

由于上述因素，我们不能确定专利权将为我们提供多少免受竞争的保护。

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我们的成功将在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。

虽然我们目前不知道我们可能会侵犯任何第三方专利，但不能保证我们不会或不会侵犯第三方持有的专利，也不能保证第三方不会声称我们侵犯了他们的专利。如果我们的产品侵犯或侵犯第三方的专利或其他专有权利，我们可能会被阻止进行产品开发、制造或将产品商业化。可能有其他人持有的专利，而我们并不知道这些专利包含了我们的产品或业务侵犯的权利。此外，鉴于专利法的复杂性和不确定性，我们可能意识到，我们最终可能会被认定侵犯了某些专利，特别是如果该专利的权利要求被确定为比我们认为的范围更广的话。增加这种不确定性的是，在美国，最近几年提交的专利申请的保密期为18个月，而较早的申请在专利发布之前不会公开。因此，避免专利侵权可能很难。

如果第三方声称我们侵犯了其专利，可能会发生以下任何一种情况：

此外，员工、顾问、承包商和其他人可能会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息，或向其他人披露我们的专有信息。如果我们的员工、顾问、承包商或其他人将我们的数据泄露给他人或使用他人的数据与我们的业务相关，可能会导致从该信息衍生的发明的所有权纠纷，或使我们面临潜在的损害或其他处罚。

任何此类事件的发生都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他程序而产生大量费用。

在制药业中，有关专利和知识产权的诉讼和其他诉讼有很长的历史。我们可能被迫为我们的竞争对手和其他人提出的侵权索赔辩护，我们可能会对我们认为侵犯我们知识产权的其他人提起诉讼。知识产权诉讼的结果有很大的不确定性，例如，可能取决于法院对索赔语言的解释，这可能对我们不利，或者基于专家对专家可能合理地持不同意见的技术事实的证词。

如上所述，在题为“项目3.商业-知识产权”一节中，我们收到了一封日期为2022年11月30日的信函，通知我们Cipla向FDA提交了PEDMARK仿制药的ANDA(ANDA编号218028)^®(硫代硫酸钠溶液)，其中包含我们涉及PEDMARK的两项专利的第四段认证^®：OHSU许可的190项专利，到期日为2038年1月；728项专利，到期日为2039年7月。我们收到了一封日期为2023年1月5日的信，通知我们Cipla向FDA提交了关于984专利的第四段认证。这些专利列在PEDMARK的FDA橙色手册中^®。证书声称，这些专利是无效的，或不会因制造、使用或销售Cipla的硫代硫酸钠解决方案而受到侵犯。

我们计划大力捍卫与PEDMARK相关的知识产权^®。然而，我们无法预测这些请愿的结果，这些专利中的一项或两项无效可能会对我们保护我们在PEDMARK的权利的能力产生实质性的不利影响^®超越了孤儿药物指定和PUMA授予的市场独家经营权。

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此外，2021年10月29日，霍普向PTAB提交了一份各方间审查的请愿书(IPR2022-00123)，要求使第190项专利无效，该专利是OHSU独家授权的，涉及使用PEDMARK的一种方法^®。这190项专利于2020年3月24日颁发。2022年12月5日，我们提交了一项动议，对190项专利中专注于治疗髓母细胞瘤的单一权利要求进行修改。2023年4月18日，PTAB宣布190项专利的唯一权利要求无效。最终书面裁决于2023年6月20日生效。虽然190项专利列在橙皮书中，但鉴于PTAB对190项专利无效的最终书面裁决，我们要求FDA从橙皮书中删除190项专利。通过190项专利要求优先权的两项美国专利申请仍在美国专利商标局待决。

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根据我们的许可协议，我们有权对任何涉嫌侵犯我们许可的专利的人提起法律诉讼。然而，我们负责与这类潜在诉讼相关的所有费用。我们有权获得从此类诉讼中获得的任何收益，但即使我们在此类诉讼中胜诉，也不能保证我们会获得任何金钱损害赔偿。

我们卷入知识产权诉讼可能会给我们带来巨额费用。我们的一些竞争对手有相当多的资源可供他们使用，并可能有强大的经济动机来做出重大努力，阻止或推迟我们的产品商业化。此外，无论结果如何，针对我们的知识产权诉讼或由我们提起的知识产权诉讼都可能严重扰乱我们的开发和商业化努力，转移我们管理层的注意力，并迅速消耗我们的财务资源。

此外，如果第三方提交了专利申请或发布了要求我们在未决申请中也要求保护的技术的专利，我们可能被要求参与与美国专利商标局的干扰诉讼或美国以外的其他诉讼，包括反对，以确定发明或专利性的优先权。即使我们在这些诉讼中获胜，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力将被转移到产品开发或其他更具生产性的事务上。

我们的专有权利可能不足以保护我们的技术和产品。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们获得专利和保护我们现有专利地位的能力，以及我们为我们的技术、产品和任何未来产品在美国和其他国家保持足够的其他知识产权保护的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。一些外国的法律对我们的专有权利的保护程度或方式不如美国法律，我们在这些国家保护和捍卫我们的专有权利可能会遇到重大问题。我们只有在我们的专有技术和产品受到有效和可强制执行的专利或作为商业秘密有效保护的范围内，才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权使用。

我们申请专利，包括我们的技术和产品，如果我们认为合适的话。然而，我们可能无法及时申请重要技术或产品的专利，甚至根本不申请。我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能不够广泛，不足以阻止其他人实践我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。我们不能确定我们的专利申请是否会获得批准，也不能确定任何已颁发的专利是否会充分保护我们的知识产权。

虽然我们负责并控制专利申请的提交和起诉，以及维护包括制造、使用或销售在内的专利^®，如果我们决定允许任何许可的专利失效，我们可能会失去任何此类权利。如果我们不能适当地起诉和维护PEDMARK的专利保护^®，我们开发PEDMARK并将其商业化的能力^® 可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，制药公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则正在演变，仍未解决。因此，不能肯定地预测专利的有效性和可执行性。此外，我们不知道是否：

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专利提供的实际保护因产品或工艺的不同而不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、监管相关扩展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性、专利的有效性和可执行性以及我们执行我们的专利和其他知识产权的经济能力。我们是否有能力维持和巩固我们产品的专有地位，将取决于我们能否成功地获得有效的索赔，并在获得批准后强制执行这些索赔。我们已颁发的专利和将来可能颁发的专利或授权给我们的专利可能会受到挑战、缩小、无效或规避，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供专有保护或相对于拥有类似产品的竞争对手的竞争优势。

我们也可能依靠商业秘密来保护我们的一些技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难维护。在我们采取合理措施保护我们的商业秘密的同时，我们或我们的任何合作者的员工、顾问、承包商或科学顾问和其他顾问可能会无意或故意地向竞争对手披露我们的专有信息，并且我们可能没有足够的补救措施。第三方非法获取和使用商业秘密的主张的执行是昂贵、耗时和不确定的。此外，外国法院有时比美国法院更不愿意保护商业秘密。如果我们的竞争对手独立开发同等的知识、方法和诀窍，我们将无法向他们主张我们的商业秘密，我们的业务可能会受到损害。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界上所有国家申请、起诉和捍卫我们产品的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力没有美国那么强。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利声明或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度不支持专利的强制执行和其他知识产权保护，这可能会使我们难以从总体上阻止对我们专利的侵犯。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额费用，并将我们的努力和注意力从其他

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在我们业务的方方面面，可能使我们的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方可以寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。例如，我们收到了Cipla，Inc.或Cipla发出的第四段认证通知函，表明它已向FDA提交了一份简短的新药申请，或ANDA，寻求批准生产和销售仿制药PEDMARK^®(硫代硫酸钠溶液)在某些保护PEDMARK的橙色图书上市专利到期之前^®。在ANDA中，申请人必须为每一项上市专利证明：(1)尚未提交所需的专利信息；(2)上市专利已经到期；(3)上市专利没有到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(4)上市专利无效、不可强制执行或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或该专利无效的证明称为第四款证明。Cipla ANDA包含与我们的两项专利有关的第四段认证，其中包括PEDMAR，美国专利‘190，到期日为2038年5月；以及’728，到期日为2039年5月。我们对Cipla提起了专利侵权诉讼，并大力捍卫和执行我们保护PEDMARK的知识产权^®，但我们不能保证我们的努力一定会成功，在这种情况下，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们产品的专利保护可能会在我们能够最大化其商业价值之前到期，这可能会使我们面临更激烈的竞争，减少或消除我们创造产品收入的机会。

我们产品的专利有不同的到期日期，如果这些专利到期，我们可能会受到更激烈的竞争，我们可能无法收回我们的开发成本或营销我们的任何经批准的产品盈利。在一些较大的潜在市场地区，如美国和欧洲，可以延长或恢复专利期，以补偿产品开发和监管审查各方面所花费的时间。例如，根据FDA对我们产品的上市批准的时间、期限和细节(如果有)，涵盖每个此类批准产品(S)或其使用的一项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得长达五年的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。如果我们的产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期。

然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。此外，即使一些监管机构可能根据其自身的法律法规为产品提供一些其他独家经营权，我们也可能无法使该产品合格或获得独家期限。如果我们无法获得专利期延长/恢复或其他一些排他性，我们可能会受到更激烈的竞争，我们建立或保持产品收入的机会可能会大幅减少或消失。此外，在我们的美国专利和外国专利到期之前，我们可能没有足够的时间收回我们的研发成本。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。任何已颁发的专利和/或未决专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。我们聘请了一家外部公司，并依靠我们的外部律师来支付这些费用。虽然有时可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式纠正疏忽，但在许多情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果我们不能维护专利和专利申请

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针对我们的产品，我们的竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护我们的专利或其他知识产权的诉讼中，这可能是昂贵、耗时的，最终不会成功。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能被要求直接或通过我们的许可人提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利或我们许可的专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们或我们的许可人的专利申请面临无法发布的风险。

美国专利商标局提起的干预程序可能是确定发明相对于我们的专利或我们许可人的专利的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用这项技术，或者试图从胜利方那里获得它的权利。如果胜利方不以我们可以接受的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并使我们的管理层和其他员工分心。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的专有权，特别是在那些法律可能不如美国那样充分保护这些权利的国家。此外，我们知识产权的潜在侵权者可能比我们拥有更多的资源来捍卫他们的地位，这可能会对任何此类纠纷的结果产生不利影响。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密和专有信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

第三方声称知识产权侵权或挪用可能会对我们的业务产生不利影响，并可能阻碍我们将产品有利可图地商业化的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们不侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，生物技术和制药行业涉及专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰、异议、单方面审查和当事人之间的复审以及在USPTO和相应的外国专利局进行的授权后审查程序。在我们正在开发的领域中，存在着无数美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的未决专利申请，并可能开发我们的产品。随着全球生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。如果第三方声称我们侵犯了他们的产品或技术，我们可能会面临一系列问题，包括：

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第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法，但我们未能识别这些专利或专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些申请在作为专利发布之前将不会在美国境外提交，这些申请将保持保密。除上述例外情况外，美国和其他地方的专利申请通常只有在最早提交后约18个月的等待期后才会公布。因此，涉及我们产品的专利申请可能是在我们或我们的许可人不知情的情况下由其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已经公布的待决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的产品或我们产品的使用或制造。如果第三方认为我们不适当地获取和使用该第三方的商业秘密，我们也可能面临挪用公款的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用此类商业秘密，并可能被要求支付损害赔偿金。

如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，任何此类专利的持有者将能够阻止我们开发和商业化我们的产品，直到该专利到期或除非我们获得许可。这些许可证可能无法以可接受的条款提供(如果有的话)。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。

最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将我们的产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的产品。无论结果如何，为专利侵权或挪用商业机密的指控辩护都可能代价高昂且耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或进行开发合作以帮助我们充分开发产品市场的能力产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得和执行专利和专利权。在制药行业获得和实施专利和专利权既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此，成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的几项裁决要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利和专利权的价值的不确定性。

对于我们的美国专利申请，包含在2013年3月16日之前无权享有优先权的权利要求，专利法中存在更大程度的不确定性。2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》(简称《美国发明法》或《AIA》)签署成为法律。AIA包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请的起诉和发布后审查方式的条款，还可能影响专利诉讼。美国专利商标局目前正在制定法规和程序，以管理

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以及与友邦保险相关的专利法的许多实质性变化。目前尚不清楚友邦保险还会对我们的业务运营产生什么其他影响(如果有的话)。此外，友邦保险及其实施可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利权的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

AIA带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到一种“先发明人到案”制度，用于在主张同一发明的不同方提交两项或更多专利申请时，决定应授予哪一方专利。因此，在该日期之后但在许可人或我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使所述许可人或我们在该发明由第三方制造之前就已经制造了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利权的能力取决于许可人或我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定许可人或我们是第一个(A)提交与我们的产品相关的任何专利申请或(B)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的人。

AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，以及为第三方提供在USPTO挑战任何已发布专利的机会。这适用于所有美国专利，甚至是那些在2013年3月16日之前颁发的专利。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效为不可专利的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交可能不足以使权利要求无效。因此，第三方可以尝试使用美国专利商标局的程序来宣告专利权无效，如果第三方首先作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，这些专利权就不会无效。

根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。

知识产权并不能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

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与员工、顾问和其他人达成的保密协议可能无法充分防止商业秘密的泄露，并保护其他专有信息。

我们认为专有的商业秘密和/或机密专有技术和非专利专有技术对我们的业务非常重要。我们可能会依靠商业秘密和/或机密技术来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护的价值有限的情况下。然而，商业秘密和/或机密技术可能很难保密。

为了保护这类信息不被竞争对手披露或窃取，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问与我们签订保密协议。然而，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。强制要求第三方非法获得并使用商业秘密和/或机密技术是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。

未能获取或维护商业秘密和/或保密的专有技术贸易保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发实质上同等的专有信息，甚至可以就这些信息申请专利保护。如果成功获得这种专利保护，我们的竞争对手可能会限制我们使用我们的商业秘密和/或机密技术。

我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能持有对我们产品的开发或商业化非常重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，甚至根本无法获得，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。

此外，我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们产品的顾问或其他人的义务冲突。我们还可能受到前雇员、顾问、独立承包商、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼，以对抗挑战我们对机密和专有信息的权利和使用的这些和其他索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去我们在这方面的权利。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方来协助研发和生产我们的产品，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但需要分享

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商业秘密和其他机密信息增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们未来可能与之合作的任何学术机构通常都会被授予发布此类合作所产生的数据的权利，只要我们事先得到通知，并给予我们机会推迟发布一段有限的时间，以便我们能够确保对合作产生的知识产权进行专利保护，此外还有机会从任何此类出版物中删除机密或商业秘密信息。在未来，我们还可能进行联合研发计划，这些计划可能要求我们根据我们的研发或类似协议的条款分享商业机密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们的行业相关的风险

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

进行临床试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。在获得任何产品商业销售的监管批准之前，我们或我们的潜在合作伙伴必须通过临床前测试和临床试验证明我们的候选产品对于其在人体上的预期用途是安全有效的。我们已经招致并可能继续招致巨额费用，并将大量时间投入临床前试验和临床试验。

临床测试的结果本质上是不确定的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，法规不是一成不变的，包括FDA在内的监管机构会改变其工作人员、解释和做法，并在未来可能会施加比目前有效的更严格的要求，这可能会对我们计划中的药物开发和/或我们的商业化努力产生不利影响。满足监管要求通常需要相当长的时间，根据候选产品的类型、复杂性和新颖性，可能会有很大差异。我们的业务、运营结果和财务状况可能会因临床试验的任何延迟或终止而受到重大不利影响。可能阻碍我们通过进行临床试验产生商业上可行的产品的能力的因素包括：

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不能保证，如果我们的临床试验成功启动和完成，我们将能够及时获得世界其他地方监管机构的批准，如果有的话。例如，正如其他地方所述，我们在2020年8月和2021年11月收到了FDA的CRL，涉及我们对PEDMARK的保密协议^®声明，由于FDA在完成对我们第三方药品制造商的制造设施的批准前检查后发现的缺陷，它无法批准当前形式的申请。尽管我们成功地解决了FDA在CRL中提出的问题，但不能保证我们会在世界其他地方获得PEDMARK的监管批准^®如果我们不能成功地开发PEDMARK并将其商业化^®在美国以外，我们可能无法产生足够的收入来实现盈利，我们在行业和投资界的声誉可能会受到损害，每一次都会导致我们的股价下跌。

我们在研究和开发中使用危险材料和化学品，如果我们不遵守与危险材料相关的法律，可能会对我们造成实质性伤害。

我们的研发过程虽然是外包的，但确实涉及对危险材料的控制使用，如易燃有机溶剂、腐蚀性酸和腐蚀性碱。因此，我们受制于联邦、州、地方和外国的法律和法规，管理此类材料和某些废物的使用、制造、储存、搬运和处置。这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围，可能不在我们的一般责任保险范围内。我们目前没有专门为危险材料索赔投保。我们可能被要求支付巨额费用来遵守环境法律和法规，这些法律和法规可能会不时发生变化。

降低产品定价和医疗保健报销的努力以及政府政策的变化可能会对我们产品的盈利能力产生负面影响。

既然我们的产品已经在美国获得了监管部门的批准，我们可能会受到政府和第三方付款人控制或降低医疗成本的持续努力的实质性不利影响。对竞争产品定价和供应的限制可能会进一步限制我们的定价和报销政策，并对我们产品的市场接受度和商业化产生不利影响。

在许多市场，医疗保健产品的定价或盈利能力受到政府的控制。近年来，联邦、州、省和地方官员和立法者已经或正在提议对美国、加拿大和其他地方的医疗体系进行各种基于价格的改革。一些提议包括限制或取消第三方付款人向消费者支付某些医疗程序和治疗费用的措施，或者允许政府控制药品定价。采用任何此类建议或改革都可能对我们产品的商业可行性产生不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年通过了《平价医疗法案》，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。

一些州还在考虑立法控制药品价格，州医疗补助计划越来越多地要求制造商支付补充回扣，并要求使用任何没有支付补充回扣的药物事先获得州计划的授权。管理保健组织继续寻求价格折扣，在某些情况下，对特定药物的覆盖范围施加限制。政府减少医疗补助费用的努力可能会导致医疗补助计划增加对管理型医疗机构的使用。这可能会导致管理型医疗组织影响更大一部分人口的处方决定，并对我们产品的价格和报销产生相应的限制。

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自颁布以来，《平价医疗法案》的许多方面都受到了司法和国会的质疑。还可能有联邦和州的监管变化，影响平价医疗法案或医疗保健计划、保险覆盖范围或一般报销。这些努力增加了医疗保健计划的可用性、保险覆盖范围和报销作为一般事项以及我们的产品的不确定性，我们无法预测这些事件将如何影响我们的业务。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了最近的几次国会调查和提出的法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下的药品价格，以及改革政府计划对产品的报销方法。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

美国、加拿大或国外医疗保健系统的任何重大变化都可能对我们开展业务的方式产生重大影响，并可能对我们筹集资金的能力和产品商业化的可行性产生实质性的不利影响。

与持有我们的普通股相关的风险

我们可能无法维持我们的普通股在纳斯达克资本市场或多伦多证交所的上市，这将使股东更难处置我们的普通股。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场和多伦多证券交易所(“多伦多证券交易所”)上市。纳斯达克资本市场和多伦多证交所都有继续上市的规则，包括最低市值和其他我们未来可能无法满足的要求。虽然我们正在努力维护我们的普通股在纳斯达克资本市场和多伦多证交所上市，但不能保证我们能够做到这一点，我们的证券可能被摘牌。

从纳斯达克资本市场或多伦多证交所退市将使股东更难处置我们的普通股，也更难获得我们普通股的准确报价。这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。不能保证做市商在退市后将我们的普通股在场外交易市场或任何其他股票报价系统上做市。此外，与国家证券交易所交易的证券相比，场外交易的证券的流动性通常要低得多，这不仅体现在可以买卖的股票数量上，而且还体现在交易时间的延迟和比其他情况下可能获得的市场价格更低。因此，股东可能会发现很难以市场报价转售股票，或者根本不转售。此外，由于我们普通股的市场有限，交易量普遍较低，我们的普通股更有可能受到广泛的市场波动、一般市场状况、我们经营业绩的波动、市场对我们业务看法的变化以及我们、我们的竞争对手或与我们有业务关系的各方的公告的影响。我们为融资或其他目的发行额外证券的能力，或以其他方式安排我们未来可能需要的任何融资的能力，也可能受到我们普通股有限的市场和低交易量的重大不利影响。

我们普通股的市场价格波动很大，可能会导致您的投资价值大幅缩水。

从历史上看，我们普通股的市场价格一直高度波动，我们普通股的市场不时经历重大的价格和成交量波动，其中一些与我们的经营业绩无关。自2018年1月1日至2024年3月25日，我们股票在多伦多证交所的收盘价从每股18.45加元的高点波动到4.38加元的低点。从2017年9月13日(我们的普通股在纳斯达克资本市场首次上市之日)到2024年3月25日，我们的股票在纳斯达克资本市场的收盘价从每股14.33美元的高点波动到3.3美元的低点。从历史上看，我们的普通股成交量一直很低，未来可能会继续保持低成交量。这一低成交量可能会导致我们普通股的市场价格波动。很有可能，未来我们普通股的市场价格将继续大幅波动。

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我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的重大影响，包括但不限于：

我们现有的主要股东持有我们相当数量的普通股，并可能在需要我们股东批准的事项上行使影响力。

截至2024年3月25日，我们的现有股东分别代表我们普通股超过5%的所有权，合计代表我们普通股约47.03%的实益所有权。特别是，Southpoint Capital Advisors LP(“Southpoint Capital”)拥有或控制着大约400万股股票，约占我们已发行和已发行普通股的15.09%；Essetifin spa拥有约320万股，或我们已发行和已发行普通股的约11.94%；Sonic Fund II，LP，拥有约240万股，或我们已发行和已发行普通股的约8.91%；Solas资本管理公司，拥有约140万股，或我们已发行和已发行普通股的约5.1%；无论是单独行动还是联合行动，Southpoint Capital、Essetifin Spa、Sonic Fund II、LP、Solas Capital Management和我们的其他重要股东以及其他内部人士，都可能能够影响需要我们股东批准的事项的结果，包括但不限于某些股权交易(如融资)、与另一家公司的收购或合并、出售我们几乎所有的资产、董事的选举和罢免或对我们公司合并文件的修改。这些股东可能会做出不利于你利益的决定。所有权的集中可能会延迟、防止或阻止我们公司的控制权变更，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，或者剥夺我们的其他股东作为出售我们公司的一部分获得普通股溢价的机会。

根据我们的股票期权计划，我们有大量普通股作为已发行期权的基础，可能会在市场上出售，这可能会压低我们股票的市场价格，并导致我们普通股持有者的股权被大幅稀释。

未来大量出售或发行我们的普通股可能会导致我们普通股的市场价格下跌。它还可能削弱我们获得额外融资的能力。截至2024年3月25日，我们拥有已发行的认股权证，可以每股普通股11.00美元的行使价购买约20万股我们的普通股。此外，截至2024年3月25日，约有480万股普通股可在

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行使已发行股票期权，加权平均行使价格为每股普通股6.27美元。我们还可能发行更多的认股权证，作为未来融资的一部分，除了额外的210万份期权，以获得我们目前剩余的普通股，并根据我们的股票期权计划可用于未来的奖励。

我们未来可能需要筹集更多资金来继续我们的业务。任何股权发行都可能导致股东的所有权权益大幅稀释，并可能导致该等权益的价值被稀释，而任何债券发行都将增加财务风险。

为了满足我们预期的资本需求以将我们的产品商业化，我们可能需要通过出售额外的股本、发行可转换为股本的证券、发行债务、建立为我们提供资金的合作、对外许可或出售我们知识产权组合的某些方面或从其他来源筹集额外资金。我们在短期内最有可能获得的融资来源是出售普通股和/或可转换或可行使为普通股的证券，以及发行债务。

我们无法预测未来普通股的发行规模或未来可转换或可行使为普通股的证券的发行规模，也无法预测任何此类未来普通股或其他证券的发行和销售将对我们普通股的市场价格产生的影响。任何涉及发行普通股或可转换或可行使为普通股的证券的交易，都可能导致我们普通股的现有和潜在持有者立即和大幅稀释。或者，我们可以依赖债务融资并承担债务义务，这要求我们支付大量利息和资本，并将我们的部分或全部资产作为抵押品来担保此类债务义务。未能履行债务义务可能导致债务加速，并以我们作为抵押品的资产为抵押，这两种情况都将对我们的运营和前景产生不利影响。

我们的管理层在使用最新的可用现金方面具有很大的灵活性。

除了一般企业用途(包括营运资金、研发、业务发展和营运目的)外，我们目前打算使用我们的可用现金在美国将我们的产品商业化，同时继续寻求监管机构的批准，并投资于PEDMARK的商业前活动^® 在美国以外的地方。根据未来的发展和情况，我们可能会将部分可用现金用于其他用途，这可能会减少我们的现金跑道。尽管我们目前打算使用我们的可用现金，但我们的管理层将在这种使用方面拥有极大的灵活性。支出的实际金额和时间将根据许多因素而有很大不同，包括我们业务和研发工作中使用的现金数量和时间。如果管理层不能有效地使用这些资金，将对我们普通股的价值产生不利影响，并可能使未来筹集资金变得更加困难和昂贵。

自公司成立以来，我们没有支付任何股息，预计在可预见的未来也不会宣布任何股息。因此，您可能无法通过支付您普通股的股息来收回您的投资，而我们普通股缺乏应付股息可能会压低您的投资价值。

在可预见的未来，我们计划使用所有可用的资金来资助我们的产品商业化和运营我们的业务。我们的董事将根据我们在相关时间的财务状况决定未来是否以及何时宣布和支付股息，但由于我们目前没有支付股息的计划，您不应期望收到股息以满足您的现金需求或提高您持有的我们普通股的价值。

我们可能是一家被动的外国投资公司，或“PFIC”，这可能会给美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。

如果我们是包括在美国持有者持有我们普通股的持有期内的任何应纳税年度(或其中的一部分)的PFIC(该术语在本年度报告题为“重要的美国联邦所得税考虑因素”一节中定义)，则美国持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响，并可能受到额外的报告要求的约束。我们没有进行必要的分析，以确定我们目前是否为PFIC或我们是否曾经是PFIC，也不能保证我们在本纳税年度或随后的任何纳税年度作为PFIC的地位。如果我们是任何应纳税年度的PFIC，我们打算向美国持有人提供美国国税局(IRS)可能要求的信息，包括PFIC年度信息

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声明，以使美国持有者能够作出并维持一个“合格的选举基金”选举。有关对美国持有者进行PFIC分类的税收后果的更详细解释，请参阅本年度报告中题为“重要的美国联邦所得税考虑因素”的部分。本段全文由该标题下的讨论加以限定。每个美国股东都应该就PFIC规则以及我们普通股的收购、所有权和处置所产生的美国联邦所得税后果咨询自己的税务顾问。

如果未能按照2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的规定维持有效的内部控制，可能会对我们的业务产生不利影响。

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404节(下称《第404节》)以及美国证券交易委员会为执行第第404节而颁布的规则和条例，我们必须在我们的10-K表格中包含一份管理层关于我们财务报告内部控制有效性的报告。该报告除其他事项外，还包括对我们对财务报告的内部控制的有效性的评估。评估必须包括披露管理层确定的财务报告内部控制中的任何重大弱点。

作为管理层根据第404节进行的评估的一部分，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制截至2023年12月31日是有效的。然而，如果我们未能维持一个有效的披露控制或财务报告内部控制系统，我们可能会发现重大弱点，然后我们将被要求披露。在我们的内部控制中发现的任何重大缺陷都可能对我们的业务产生不利影响。我们可能无法准确或及时地报告我们的财务业绩，我们可能会受到监管部门的调查。这可能会导致投资者对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能会对我们的股价产生不利影响。

任何评估程序都不能完全保证我们的内部控制将发现并纠正我们公司内所有披露重大信息的失误，否则需要报告。我们的控制和程序的有效性也可能受到简单错误或错误判断的限制。此外，如果我们继续扩张，无论是通过有机增长还是通过收购(或两者兼而有之)，实施适当控制所涉及的挑战将会增加，可能需要我们发展部分或全部内部控制程序。根据适用的美国证券交易委员会规则，我们管理层对财务报告内部控制有效性的评估并未得到我们的注册会计师事务所的认证。

未来也有可能修改第404条的总体范围，从而导致我们审查、修改或重新评估我们的内部控制流程，这可能会导致额外的人力和财政资源的支出。

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项目1B.未解决的工作人员意见。

没有。

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项目1C：网络安全问题

网络安全风险管理与策略

我们, 穿过 我们的 第三- 派对 服务 提供者 那 管理 我们的 信息 技术 系统 和 网络、 有 开发 和 实施了网络安全风险管理计划，旨在保护我们关键系统的机密性、完整性和可用性， 信息。 我们的 网络安全 风险 管理 计划 包括 a 网络安全 事变 响应 计划。

我们的安全政策和流程基于行业最佳实践，并根据风险、威胁和当前的技术能力定期进行审查，以确保其适当性。我们定期评估我们的威胁状况，监控我们的系统和其他技术安全控制，维护信息安全政策和程序，包括违规响应计划，确保备份和保护系统的维护，并与托管服务提供商合作，该供应商拥有一个安全人员团队来管理我们的工作和计划。我们至少每年审查主要第三方合作伙伴和其他可访问信息资产的服务提供商的系统和组织控制1（SOC 1 Type II）认证。

63

目录表

我们维持信息系统事故管理标准，旨在确保信息安全事件和信息系统相关的弱点得到及时沟通和采取行动。我们的内部控制和程序涉及网络安全，包括旨在确保安全漏洞报告给适当人员的流程，并在必要时进行分析以备潜在披露。虽然我们经历了网络安全攻击，但迄今为止，此类攻击并未对公司或我们的业务策略、经营业绩或财务状况造成重大影响。

我们的 网络安全 风险 管理 计划 包括：

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到目前为止，还没有任何对公司产生重大影响的网络安全威胁。

网络安全治理

我们的董事会将网络安全风险视为其风险监督职能的一部分，并监督我们的网络安全和其他信息技术风险以及管理层对我们网络安全风险管理计划的实施。

我们的董事会定期收到管理层关于我们的网络安全风险的报告。此外，管理层还在必要时向审计委员会和审计委员会通报任何重大网络安全事件以及任何潜在影响较小的事件的最新情况。

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我们的管理团队，包括首席财务官，负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险。我们的首席财务官对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们保留的IT服务提供商和外部网络安全顾问。我们的首席财务官具有监督和管理公司安全和隐私部门的经验。

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我们的管理团队通过各种方式监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，其中可能包括外部安全人员的简报、;威胁情报和从政府、公共或私人来源获得的其他信息，包括US;聘请的外部顾问，以及IT环境中部署的安全工具生成的警报和报告。

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目录表

第二项：政府、物业及物业

我们在北卡罗来纳州的研究三角公园拥有一份运营租约，利用一座商业建筑内的小空间。经营租赁每月支付400美元，没有计划增加。本经营租约可于30天前通知终止，且不会有罚款或或有付款到期。

2020年1月23日，我们与Regus签订了一份办公服务协议(“办公服务协议”)，租赁位于新泽西州霍博肯的办公空间。根据写字楼服务协议的条款，平均每月租金为1150美元。办公室服务协议的初始期限为2020年1月27日至2020年7月31日，此后自动续签连续六个月。任何一方都可以提前不少于三个月的书面通知终止协议。

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于2023年8月1日，本公司与Regus订立第二份办公服务协议(“第二份办公服务协议”)，以租赁位于爱尔兰都柏林的办公空间。根据第二份《办公室服务协议》的条款，每月的租金为2000欧元。该公司被要求支付4000欧元的保证金，相当于两个月的租金。第二份写字楼服务协议于2023年8月1日开始，至2025年1月31日终止，此后租赁可按月继续，任何一方均可提前一个月发出书面终止通知以终止协议。

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第三项：提起法律诉讼

希望医疗企业公司跨部门审查(IPR)面临的挑战

2021年10月29日，希望医疗企业公司(“希望”)向美国专利商标局的专利审判和上诉委员会提交了一份各方间审查(IPR2022-00123)的请愿书，要求使美国专利第10,596,190号(“‘190专利”)无效，该专利由俄勒冈健康与科学大学独家授权，涉及使用PEDMARK的一种方法^®。‘190专利于2020年3月24日发布。2023年4月18日，PTAB宣布’190专利的唯一权利要求无效。最终书面裁决于2023年6月20日生效。鉴于PTAB对‘190专利无效的最终书面裁决，我们要求FDA将’190专利从‘190专利手册中删除。通过‘190专利要求优先权的两项美国专利申请在美国专利商标局(“USPTO”)仍处于待决状态。他说：

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2021年10月29日，希望医疗企业公司(“希望”)提交了一份各方间审查(IPR2022-00125)的请愿书，要求使我们全资拥有的美国专利第10,792,363号(“‘363专利”)无效，该专利涉及一种无水形式的STS及其制造方法，这是PEDMARK中的活性药物成分^®产品。‘363专利于2020年10月6日颁发。在’363年知识产权期间，我们放弃了针对STS无水晶型的专利主张，并继续针对其制造方法提出专利主张。由于‘363号专利中的其余权利要求是针对一种制造方法的，因此’363号专利没有资格列入橙皮书。2023年9月，PTAB发布了有利于Fennec的最终书面裁决，并维持了修改后的权利要求。

USPTO现在已经授予了另外三项涵盖PEDMARK的美国专利^®其中每一项都已被列入美国FDA的《橙皮书》(美国专利号11,291,728(2022年4月5日发布)、美国专利号11,510,984(2022年11月29日发布)和美国专利号11,617,793(2023年4月4日发布))，该系列的另外七项美国专利申请正在美国专利商标局待决。我们计划向PEDMARK大力捍卫我们的知识产权^® 如果受到挑战。*宣布我们涵盖PEDMARK的专利无效^®可能会对我们在PEDMARK保护我们权利的能力产生实质性的不利影响^®超越PEDMARK的营销独家经营期^®在美国被指定为孤儿药物。

Cipla诉讼

2022年12月1日，我们收到了一封日期为2022年11月30日的信，通知我们Cipla有限公司和Cipla USA(以下简称Cipla)向FDA提交了PEDMARK仿制药的ANDA(ANDA编号218028)^®(硫代硫酸钠溶液)，其中包含我们涉及PEDMARK的两项专利的第四段认证^®：OHSU授权的‘190专利，到期日为2038年1月；我们的美国11,291,728专利(’728专利)，到期日为7月

65

目录表

2039年。2023年1月6日，我们收到了一封日期为2023年1月5日的信函，通知我们CIPLA向FDA提交了关于我们新颁发的美国11,510,984项专利(“‘984专利”)的第四段认证。这些专利列在FDA为PEDMARK批准的具有治疗等效性评估的药物产品清单中，通常被称为橙色手册^®。证书声称，这些专利是无效的，或不会因制造、使用或销售Cipla的硫代硫酸钠解决方案而受到侵犯。

根据经修订的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》修订的《食品和药物化妆品法》，在收到有效的第四款通知后，该公司可以在收到通知函起45天内向联邦地区法院提起针对Cipla的专利侵权诉讼，如果在45天内开始诉讼，该公司有权暂停FDA对任何引用PEDMARK的建议产品的最终批准^®。除了30个月的逗留，因为我们已经获得了孤儿药物的独家经营权，FDA可能至少在7年内不会批准PEDMARK的Cipla的ANDA^®FDA的批准日期为2022年9月20日。他说：

2023年1月10日，我们在美国新泽西州地区法院对Cipla实体提起诉讼(案件编号2：23-cv-00123)，指控他们侵犯了‘190专利、’728专利和‘984专利。*2023年4月20日，我们提交了修改后的起诉书，主张侵犯了‘728专利和’984专利。2023年4月4日，我们获得了美国11,617,793项专利(“793专利”)，涵盖了PEDMARK的配方^®该产品于2023年4月17日或前后在橙色手册中列出，有效期为2039年7月。2023年5月11日，我们收到了Cipla于2023年5月10日就‘793专利进行第四段认证的书面通知，并附上了声明’793专利无效、不可强制执行和/或不会被Cipla的ANDA产品侵犯的所谓事实和法律依据的声明。2023年7月27日，我们提交了第二份修改后的诉状，主张793专利。这起诉讼正在进行中。

PEDMARQSI^®(PEDMARK的欧盟品牌名称^®)于2023年6月获得欧盟委员会的批准，并根据PUMA获得了八年的市场独家经营权和两年的欧洲数据独家经营权。

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第四项：煤矿安全信息披露情况

不适用。

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第II部

第五项：登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

我们的普通股目前在美国的纳斯达克资本市场交易，交易代码为“FENC”，在加拿大的多伦多证券交易所的交易代码为“FRX”。

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纪录保持者

截至2024年3月25日，我们的普通股大约有26名登记在册的股东，其中一人是存托信托公司的被提名人，另一人是加拿大证券存托有限公司(以下简称CDS)。我们所有由美国或加拿大的经纪公司、银行和其他金融机构作为受益人提名人持有的普通股，分别被认为是由CELDE&Co.和CDS登记持有的；对于位于加拿大的经纪公司、银行和其他金融机构，CDS&Co.和CDS都被认为是一个登记在册的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前预计将保留未来的收益，用于运营和业务扩张，在可预见的未来不会支付任何现金股息。

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目录表

重要的美国联邦和加拿大所得税后果

美国联邦所得税的重要考虑因素

以下摘要描述了在符合本文规定的条件下，收购、拥有和处置我们的普通股对美国持有者(定义如下)造成的重大美国联邦所得税后果。

一般信息

未处理的税收后果

本摘要不涉及可能与特定美国持有人相关的所有潜在的美国联邦所得税考虑事项。此外，本摘要未考虑可能影响特定美国持有人的美国联邦所得税后果的个别事实和情况，包括适用所得税条约下的特定税收后果。因此，本摘要不打算也不应被解释为关于任何美国持有人的法律或美国联邦所得税建议。本摘要不涉及任何美国联邦替代最低标准、美国联邦遗产和赠与、美国州和地方或非美国税务考虑因素，也不讨论可能适用于任何特定美国持有人的纳税申报要求。每位潜在投资者应就收购、拥有和处置普通股的美国联邦收入、美国替代最低标准、美国联邦遗产和赠与、美国州和地方以及非美国税收后果咨询专业税务顾问。

当局

本摘要依据的是《美国国税法》(以下简称《守则》)、根据《守则》颁布的《美国财政部条例》(无论是最终的、临时的还是拟议的)、1980年9月26日签署并经修订的《加拿大和美利坚合众国关于所得税和资本税的公约》(《加拿大-美国税务公约》)的规定，以及解释《守则》和《美国财政部条例》的行政裁决和司法决定的规定，所有这些规定都是现行有效的，可能在追溯的基础上受到不同的解释或更改。我们没有也不会寻求美国国税局就本文讨论的任何事项作出裁决，也不能保证国税局不会主张或法院不会维持与本摘要中所持立场不同和相反的立场。本摘要没有讨论任何拟议立法的潜在影响，无论是不利的还是有益的。

美国持有者

在本摘要中，术语“美国持有者”是指出于美国联邦所得税目的的我们普通股的受益所有人：

就美国联邦所得税而言，个人在任何日历年度均可为美国居民，前提是该个人在该日历年度内在美国居住至少31天，且在截至当前日历年度的三年期间内累计至少居住183天。为进行这一计算，本年度的所有年度天数、上一年度年度总天数的三分之一、前一年第二个年度总天数的六分之一均计算在内。出于美国联邦所得税的目的，居民被征税，就像他们是美国公民一样。

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目录表

未处理非美国持有者

在本摘要中，“非美国持有者”是指普通股的实益所有者，该普通股不是美国持有者，也不是合伙企业，符合美国联邦所得税的目的。本摘要不涉及美国联邦所得税对购买、拥有和处置普通股的非美国持有者的影响。每一位非美国持有者投资者应就收购、拥有和处置我们的普通股所产生的美国联邦收入、美国替代最低标准、美国联邦遗产和赠与、美国州和地方以及非美国税收后果咨询专业税务顾问。

某些美国持有者未被处理

本摘要不涉及适用于受本守则特别规定约束的美国持有人的美国联邦所得税考虑事项，包括但不限于符合以下条件的美国持有人：

受该法特别条款约束的美国持有者，包括但不限于上述美国持有者，应就美国联邦收入、美国联邦替代方案咨询自己的税务顾问

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目录表

最低，美国联邦财产和赠与，美国州和地方，以及收购、拥有和处置我们普通股的非美国税收后果。

以下摘要不能取代仔细的税务规划和建议。敦促美国普通股持有者根据他们的具体情况，以及根据任何外国、州、当地或其他税收管辖区的法律产生的任何考虑，就本文讨论的问题对美国联邦所得税的后果咨询他们自己的税务顾问。

普通股的所有权和处分适用的一般规则

以下讨论描述了适用于普通股所有权和处置的一般规则，但其整体受制于下文标题为“如果我们是被动外国投资公司的税收后果”和“如果我们是受控外国公司的税收后果”下描述的特别规则。

普通股分配

美国持有者就我们的普通股实际或建设性地收到的任何分派的总金额(包括预扣的加拿大预扣税额)将作为股息向美国持有者征税，以美国联邦所得税原则确定的我们当前或累积的收益和利润为限。超过收益和利润的对美国股东的分配将首先被视为降低美国股东在此类普通股中的纳税基础的资本返还(从而增加或减少美国股东在随后出售我们的普通股时将确认的损益额)，然后被视为出售或交换此类普通股的收益(参见“出售或其他应纳税处置我们的普通股”)。除现金外，任何财产分配的金额将是该财产在分配之日的公平市场价值。如果我们向普通股持有人进行分配，我们可能会也可能不会根据美国联邦所得税原则计算我们的收入和利润。如果我们不这样做，任何分配都可能被要求视为股息，即使该分配否则将被视为免税资本回报或资本利得。股息金额通常将被视为美国持有者的外国股息收入。

如果我们是一家“合格外国公司”，支付股息的股票持有最短持有期，并满足其他要求，包括个人在内的非公司美国持有者通常将有资格享受美国联邦政府对“合格股息收入”的优惠税率。“合格外国公司”包括在分配当年或在上一个纳税年度不是PFIC的外国公司，并且有资格享受与美国的所得税条约的好处，该条约包含信息交换条款，并已被美国财政部确定为就立法而言令人满意(如加拿大-美国税收公约)。

对美国持有者的分配通常没有资格享受通常允许美国公司就从其他美国公司获得的股息进行的“收到的股息扣除”。

出售或其他应纳税处置我们的普通股

在出售、交换或其他应纳税处置我们的普通股时，美国持有者一般将确认收益或损失，相当于出售、交换或其他处置时实现的金额与出售或以其他方式处置的此类普通股的美国持有者的纳税基础之间的差额。如果美国持有者在交易中收到加元，实现的金额将是收到的加元的美元价值，这是针对交易结算日的现金制纳税人和交易日的权责发生制纳税人确定的(尽管权责发生制纳税人也可以选择结算日期)。美国持有者在普通股中的纳税基础通常是该持有者在普通股中的美元成本。如果在出售或其他处置时，普通股已持有超过一年，则在出售或其他处置中确认的收益或损失一般将是长期资本收益或损失。

优惠税率目前适用于个人、遗产或信托的美国持有者的长期资本收益。目前，美国公司持有者的长期资本收益没有优惠税率。资本损失的扣除受该守则的重大限制。对于外国税收抵免而言，收益或损失通常是来自美国的收益或损失。

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目录表

对净投资收入征收额外的医疗保险税

某些属于个人、遗产或信托基金的美国持有人(免税信托基金除外)在每个应纳税年度对“净投资收入”(或未分配的“投资净收入”，在遗产和信托基金的情况下，为3.8%)征收3.8%的税，该税适用于此类收入的较小部分或该人的调整后总收入(经某些调整)超出指定金额的部分。净投资收益包括普通股的股息和出售普通股的净收益。

作为个人、遗产或信托基金的美国持有者应咨询他们自己的税务顾问，了解这项税收是否适用于他们与普通股有关的任何收入或收益。

外币收据

以外币支付给美国持有者的任何分派的金额，或出售、交换或其他应纳税处置普通股的金额，通常将等于根据收到之日适用的汇率计算的此类外币的美元价值(无论该外币在当时是否兑换成美元)。如果收到的外币在收到之日没有兑换成美元，美国持有者将拥有与其收到之日的美元价值相同的外币计税基础。任何在收到之日之后兑换或以其他方式处置外币的美国持有者可能会有外币汇兑收益或损失，这些收益或损失将被视为普通收入或损失，通常将是用于外国税收抵免目的的美国来源收入或损失。不同的规则将适用于使用应计税制会计的美国持有人。每个美国持有者都应该就接收、拥有和处置外汇所产生的美国联邦所得税后果咨询自己的美国税务顾问。

外国税收抵免

根据下面讨论的PFIC规则，就普通股支付的股息支付(无论是直接或通过预扣)加拿大所得税的美国持有者，在该美国持有者的选举中，将有权获得已支付的该加拿大所得税的扣除或抵免。一般来说，抵免将减少美国持有者的美国联邦所得税负担(按美元计算)，而减税将减少美国持有者应缴纳美国联邦所得税的收入。这次选举是在每年的基础上进行的，适用于美国持有者在一年内缴纳的所有外国税款(无论是直接缴纳还是通过预扣)。

外国税收抵免受到复杂的限制，包括一般限制，即抵免不得超过美国持有者的美国联邦所得税义务的比例份额，即该美国持有者的“外国来源”应纳税所得额与该美国持有者的全球应纳税所得额之比。在适用这一限制时，美国持有者的各种收入和扣减项目必须根据复杂的规则被归类为“外国来源”或“美国来源”。一般来说，外国公司支付的股息(包括推定股息)应被视为外国来源，而美国持有者出售外国公司股票所确认的收益应被视为美国来源，除非适用的所得税条约另有规定，并且根据该法进行了适当的选择。然而，与被视为“股息”的普通股相关的分派金额，在美国联邦所得税方面可能低于加拿大联邦所得税方面，从而导致对美国持有者的外国税收抵免减少。此外，这一限额是针对特定收入类别单独计算的。外国税收抵免规则非常复杂，每个美国持有者都应该就外国税收抵免规则咨询自己的美国税务顾问。

信息报告和备份扣缴

根据美国联邦所得税法，某些类别的美国持有者必须就其在外国公司的投资或参与提交信息申报单。例如，某些持有某些“特定外国金融资产”的美国持有者被要求报告与此类资产有关的信息。“特定外国金融资产”的定义通常不仅包括在外国金融机构中开立的金融账户，还包括非美国人发行的任何股票或证券、发行人或交易对手不是美国人的为投资而持有的任何金融工具或合同，以及在外国实体中的任何权益。美国持有者可能受到这些报告要求的约束，除非他们

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目录表

普通股存放在某些金融机构的账户中。对于未能履行适用的报告义务，可能会受到重大处罚。

就普通股支付的分配以及在美国境内或通过某些与美国相关的金融中介机构出售、交换或赎回普通股的收益可能会受到向美国国税局报告信息和可能的美国备用扣缴(按28%的费率)的约束。然而，备份预扣不适用于提供正确的美国纳税人识别码并在美国国税局W-9表格上进行任何其他所需证明的美国持有者，或者是免除备份预扣的公司或其他实体。每个美国持有者应就美国信息报告和备份预扣规则的应用咨询其自己的税务顾问。备用预扣不是附加税。作为备用预扣的扣缴金额可以从持有人的美国联邦所得税债务中扣除，该持有人可以通过向美国国税局提交适当的退款申请并及时提供任何所需信息来获得根据备用预扣规则扣缴的任何超额金额的退款。

上述对报告要求的讨论并不是对可能适用于美国持有人的所有报告要求的完整描述。未能满足某些报告要求可能导致国税局评估税收的时间段延长，在某些情况下，这种延长可能适用于与任何未满足的报告要求无关的金额的评估。美国持有者应就其因收购、拥有或处置我们的普通股而承担的报告义务(如果有的话)咨询他们自己的税务顾问。

如果我们是被动的外国投资公司，税收后果

外国公司在适用某些“透视”规则后，如果(I)其总收入的75%或以上是被动收入，或(Ii)其资产平均价值的50%或以上可归因于产生或被持有以产生被动收入的资产，则一般将被视为PFIC。为此目的的被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费以及证券和商品交易收益。审查规则将要求拥有另一家公司股票价值至少25%的外国公司将按比例处理由该外国公司直接持有或收到的资产和收入。

我们还没有进行必要的分析，以确定我们目前是否是PFIC，或者我们是否曾经是PFIC。我们不能保证我们不是、从来不是、将来也不会是PFIC。如果我们被视为PFIC，美国股东在出售(或某些其他处置)我们的普通股(或收到某些分配)时确认的任何收益通常将被视为普通收入，在某些情况下，美国股东可能被要求支付利息费用，以及按最高税率计算的某些“超额分配”的税款，包括出售我们普通股或某些处置普通股的任何收益。为了避免这一税收后果，美国股东(I)可被允许进行“合格选举基金”选择，在这种情况下，该股东将被要求在其应纳税所得额中包括我们收入的某些未分配金额，或(Ii)可选择将我们的普通股按市价计价，并每年就此类投资和出售或以其他方式处置普通股确认普通收入(或可能的普通亏损)。此外，如果我们被视为PFIC，从被继承人手中收购我们普通股的美国股东将被剥夺通常可用的税基，使普通股在死亡之日的公允市场价值，而如果低于公允市场价值，将拥有与被继承人的税基相同的税基。我们和我们的顾问都没有责任也不会承诺将导致我们成为PFIC的情况变化告知美国股东。美国股东应就PFIC规则的应用咨询他们自己的税务顾问，包括在任何时候我们被确定为PFIC的情况下，做出某些选择的资格、方式和可取性。如果我们是PFIC，我们打算采取必要的行动，让美国股东进行“合格选举基金”选举。

此外，被视为股息的超额分配、被视为超额分配的收益以及按市价计价的包含和扣除，所有这些都包括在上文题为“净投资收入的额外医疗保险税”的小标题下为上文所述的3.8%税的目的计算的净投资收入中。美国财政部条例规定，根据下一段所述的选举情况，仅为征收附加税的目的，以前征税的收入的分配将被视为股息，并计入投资收入净额，但须缴纳3.8%的附加税。此外，确定出售普通股或其他应税处置普通股所获得的任何资本收益的金额，这些资本收益将对净投资征收附加税

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目录表

收入，已作出“合格选举基金”选举的美国持有者将被要求重新计算其普通股的基数，不包括由“合格选举基金”选举产生的基数调整。另一种选择是，美国持有人可以作出一项选择，该选择对已为其进行“合格选举基金”选择并在该年度举行或在未来几年获得的PFIC中的所有权益有效。在这次选举中，美国持有者为“合格选举基金”选举产生的收入包含项和实施相关税基调整后计算的收益支付3.8%的额外税款。

如果我们是一家受控制的外国公司，税收后果

就美国联邦所得税而言，如果一家外国公司在纳税年度内的任何一天，以该公司的综合投票权或股权价值衡量，超过该公司50%的股权由美国股东直接拥有或通过适用守则第958(A)条和第958(B)条规定的归属和推定所有权规则而拥有，则该外国公司将被视为美国联邦所得税目的“受控制外国公司”(“CFC”)。为此，“美国股东”是指直接或通过适用《守则》第958(A)条和第958(B)条规定的归属和推定所有权规则，拥有该公司所有类别股权的10%或以上的综合投票权或该公司所有类别股份总价值的10%或更多的任何美国人。如果一家外国公司在任何应纳税年度的任何一天是CFC，我们公司的每一位在我们是CFC的纳税年度的最后一天直接或间接拥有我们普通股的美国股东将被要求在其总收入中包括其在美国联邦所得税中的比例份额，即使F子部分的收入没有分配也是如此。F分项收入一般包括被动收入，但也包括某些关联方销售、制造和服务收入。

除了将氟氯化碳的“F分部收入”计入美国股东的总收入之外，根据最近颁布的全球无形低税收制度，可能还需要缴纳额外的税款。具体地说，GILTI规则将对通过氟氯化碳产生的GILTI收入份额的美国持有者征收年度最低税。GILTI的这一收入通常等于氟氯化碳的收入超过氟氯化碳有形折旧贸易或商业资产10%的回报。对于C公司的美国持有者，GILTI税为10.5%(到2026年，纳税年度为13.12%)，因为他们有权从GILTI收入中扣除50%(2025年后为37.5%)，以及减少GILTI收入上支付的外国税收的外国税收抵免。作为个人、遗产或信托基金的美国持有者可能会为GILTI收入缴纳更多的税，因为他们要缴纳普通税率(从10%到37%不等，外加3.8%的净投资所得税)。这样的美国持有者无权享受GILTI收入的扣除或减少的外国税收抵免。然而，这样的美国持有者可以通过选举来减轻税收影响。

如果我们是氟氯化碳，则上面所述的PFIC规则，即使我们被认为是PFIC，也将不适用。

可能直接、间接或建设性地获得我们普通股10%或更多的美国人，因此可能是美国股东，应考虑适用氟氯化碳规则和GILTI规则，并就此类事项咨询税务顾问。

加拿大联邦所得税的重要考虑因素

非加拿大居民

摘要的以下部分通常适用于美国持有者。本摘要中没有讨论的特殊规则可能适用于在加拿大和其他地方经营保险业务的美国持有者。

普通股的处置

在美国持有人处置本公司普通股后，美国持有人将不会根据税法就已实现的任何资本收益缴税，除非出售的普通股构成美国持有人的“加拿大应税财产”，并且美国持有人无权根据适用的税收条约或公约获得减免。普通股一般不会构成该美国持有人的“加拿大应税财产”，除非在过去60个月内的任何时间，以下两项陈述均属实：(A)美国持有人，以及(I)美国持有人不与之保持距离的人或(Ii)美国持有人或(A)直接或间接持有会员权益、持有股份和/或获得相当于我们任何类别股本的已发行股份25%或以上的股份的权利的合伙企业；和(B)我们普通股的公平市值的50%以上是从

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目录表

(I)位于加拿大的不动产或不动产，(Ii)加拿大资源财产，(Iii)木材资源财产，及(Iv)第(I)至(Iii)项所述财产的选择权、权益或民法权利。

普通股构成“加拿大应税财产”的美国持有者应咨询他们自己的税务顾问，并考虑到他们的特殊情况。

普通股派息

根据税法，美国持有者在我们的普通股上支付、贷记或被视为已支付或贷记的股息将按股息总额的25%的税率缴纳加拿大预扣税，但可根据任何适用的税务公约进行扣减。根据加拿大和美国的税务协定(“税务条约”)，股息的预扣税税率一般适用于实益拥有股息的美国股东，税率降至15%。如果美国股东是实益拥有我们至少10%有表决权股份的公司，股息的预扣税率通常降至5%。所谓的“财务透明”实体，如美国有限责任公司，或有限责任公司，无权依赖“税务条约”的条款，但这种实体的成员将被视为直接收到股息，并受益于“税务条约”规定的减税税率，如果根据美国税法，该成员被视为通过该实体获得股息，并且由于该实体是财务透明实体，股息的待遇与该成员直接获得股息的待遇相同。就《税务条约》而言，这些实体的成员被视为持有该实体所持有的我们普通股的比例份额。

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第6项：保留1美元。

不适用。

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项目7.报告管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

有关前瞻性陈述的注意事项

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告“关于前瞻性陈述的警示说明”和“第1A项--风险因素”部分所载的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于我们唯一的候选产品PEDMARK®。2022年9月20日，我们获得了FDA对PEDMARK的批准^®(硫代硫酸钠注射剂)，以降低一个月及以上患有局限性、非转移性实体肿瘤的儿童患者与顺铂相关的耳毒性风险。这一批准使PEDMARK®成为FDA批准的第一种也是唯一一种在这一领域未得到满足的医疗需求的治疗方法。2022年10月17日，我们宣布PEDMARK®在美国上市。此外，2023年1月，PEDMARK®被纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)青春期和青壮年(AYA)肿瘤学临床实践指南，推荐使用2A类药物。

2023年6月，我们获得了欧盟委员会对PEDMARQSI的营销授权^®(称为PEDMARK^®在美国)此外，该决定包括在欧盟收到PUMA，具有长达8年的数据排他性外加2年的市场保护。2024年3月，该公司宣布与Norgine达成独家许可协议，Norgine将使PEDMARQSI商业化^®2024年在欧洲、澳大利亚和新西兰。

在美国，我们通过一支经验丰富的现场队伍销售我们的产品，其中包括地区儿科肿瘤专家和医学联络人，他们帮助医学界和患者了解顺铂诱导的

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耳毒性和我们支持患者使用PEDMARK的计划^®。我们已获得适用的监管部门批准，可以销售PEDMARK^®在美国和欧盟委员会对PEDMARQSI的营销授权^®在欧盟。PEDMARQSI的商业化^®在欧洲，澳大利亚和新西兰将由Norgine承担。该公司认识到，可能仍需要建立合作关系，为我们提供预付款、许可费、里程碑付款、版税或其他收入，以进一步将我们的产品在世界各地商业化。

此外，我们已经建立了Fennec Hear^®，一个全面的单源程序，旨在连接PEDMARK^®为患者提供财务和产品两方面的支持。该计划提供援助和资源，无论是哪种保险类型，都可以在满足某些资格要求时解决自付或缺乏保险的问题。Fennec Hear®还提供与护理协调员的联系，这些协调员可以回答有关PEDMARK®承保范围的保险问题，并提供管理治疗的提示和资源。他说：

我们获得了PEDMARK的孤儿药物独家经营权^®2023年1月，提供从2022年9月20日FDA批准之日起至2029年9月20日止的七年市场排他性。我们目前为PEDMARK列出了三项专利^®在FDA的橙色手册中。2022年9月，USPTO颁发了728专利，2022年12月，USPTO颁发了984专利，2023年4月，USPTO颁发了793专利，每一项专利都涵盖了PEDMARK^®药物配方。728专利、984专利和793专利将于2039年到期。我们还在为PEDMARK在美国和海外寻求更多的专利申请^®.

佩德马克^®产品概述

佩德马克^®是FDA批准的第一种也是唯一一种用于降低儿童局部、非转移性实体瘤患者顺铂治疗相关耳毒性风险的治疗方法。此外，PEDMARQSI^®，称为PEDMARK^®美国的该药于2023年6月获得欧盟委员会的营销授权。*PEDMARK^®这是一种独特的硫代硫酸钠配方，装在单剂、即用瓶中，供儿科患者静脉使用。PEDMARK^®它也是唯一一种在两项开放标签、随机的3期临床研究--临床肿瘤组(“COG”)ACCL0431和SIOPEL 6方案--中验证了有效性和安全性数据的治疗剂。

据估计，在美国和欧洲，每年可能有超过1万名儿童接受以铂为基础的化疗。耳毒性的发生率取决于化疗的剂量和持续时间，其中许多儿童需要终身助听器。目前，对于这种听力损失还没有确定的预防药物，只有昂贵的、技术上困难的、不太理想的人工耳蜗(内耳)植入物被证明能提供一些好处。在发育的关键阶段遭受耳毒性的婴幼儿缺乏言语语言发展和识字能力，较大的儿童和青少年缺乏社会情感发展和教育成就。

佩德马克^®已经由合作小组在两项关于生存和降低耳毒性的第三阶段临床研究中进行了研究，COG ACCL0431和SIOPEL 6。这两项研究都已完成。COG ACCL0431协议纳入了接受顺铂强化治疗的癌症儿童患者，这些癌症患者通常接受局部和播散性疾病的强化治疗，包括新诊断的肝母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和其他实体肿瘤。SIOPEL 6只纳入有局限性肿瘤的肝母细胞瘤患者。

顺铂致耳毒性

顺铂和其他铂类化合物是治疗许多儿童恶性肿瘤的基本化疗药物。不幸的是，以铂为基础的疗法可能会导致耳毒性或听力损失，这是永久性的、不可逆转的，对儿童癌症幸存者尤其有害。

耳毒性的发生率取决于化疗的剂量和持续时间，其中许多儿童需要终身助听器或人工耳蜗，这对一些人来说可能是有帮助的，但不能扭转听力损失，而且随着时间的推移可能会代价高昂。在发育的关键阶段受到耳毒性影响的婴幼儿缺乏言语和语言发展和识字能力，较大的儿童和青少年往往缺乏社会情感发展和教育成就。

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现在我们已经获得了适用的监管批准，可以出售PEDMARK^®在美国，我们认识到可能仍然需要建立合作，为我们提供预付款、许可费、里程碑付款、版税或其他收入。

我们在截至2023年12月31日的财年净亏损约1605万美元，在截至2022年12月31日的财年净亏损2371万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为2.192亿美元(截至2022年12月31日为2.032亿美元)。

我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物共计1330万美元，来自产品销售的现金，加上Petrichor剩余的1500万美元可转换票据融资，取决于我们和Petrichor之间的相互协议(见本年度报告其他部分的综合财务报表附注1和附注8)，加上我们在Norgine许可协议中收到的约4300万美元，将足以满足我们至少未来12个月的现金需求。我们预计Norgine许可协议将减少寻找替代融资来源的需要，并帮助我们在将市场扩展到美国、欧洲、澳大利亚和新西兰以外的地区时为运营提供资金。我们继续寻求建立合作，为我们提供资金，用于我们知识产权组合的某些方面的许可外授权或销售，或来自其他来源。

我们的运营费用将取决于许多因素，包括我们商业化努力的进展以及我们的运营效率和现有资源。我们的研发费用，包括与我们的临床试验相关的费用、支持临床计划的药物制造、咨询费、赞助研究费用、毒理学研究、许可费、里程碑付款以及与我们产品商业化相关的其他费用和成本，将取决于财政资源的可用性、临床试验的结果以及监管机构的任何指令，这些都是难以预测的。我们的一般和管理费用包括与员工薪酬、基于股票的薪酬、专业费用、咨询费、保险和其他与支持PEDMARK商业化相关的其他行政事务相关的费用^®.

经营成果

2023财年与2022财年

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季度信息

下表列出了截至2023年12月31日的最后八个季度的精选合并财务数据，这些数据是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则(千美元，每股信息除外)编制的。

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截至2023年12月31日的季度与2022年

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