美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单
（Mark One）
在截至的季度期间
要么
在过渡期内 到
委员会文件编号：
（注册人的确切姓名如其章程所示）
（州或其他司法管辖区 公司或组织） |
（美国国税局雇主 证件号） |
|
|
（主要行政办公室地址） |
（邮政编码） |
注册人的电话号码，包括区号:(
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题
|
交易符号
|
注册的每个交易所的名称
|
用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。
用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。
用复选标记表明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
|
加速过滤器 ☐ |
|
非加速过滤器 ☐ |
|
规模较小的申报公司 |
|
新兴成长型公司 |
|
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的
截至2024年5月8日的已发行普通股数量，面值0.001美元:
细胞动力学，已合并
的桌子 表格 10-Q 的内容
在截至2024年3月31日的三个月中
|
页面 |
术语表 |
3 |
|
|
第一部分财务信息 |
7 |
第 1 项。财务报表（未经审计） |
7 |
简明合并资产负债表 |
7 |
简明合并运营报表和综合亏损报表 |
8 |
简明合并股东赤字表 |
9 |
简明合并现金流量表 |
10 |
简明合并财务报表附注 |
11 |
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 |
21 |
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露 |
37 |
第 4 项。控制和程序 |
37 |
|
|
第二部分。其他信息 |
38 |
第 1 项。法律诉讼 |
38 |
第 1A 项。风险因素 |
38 |
第 2 项。未注册的股权证券销售和所得款项的使用 |
68 |
第 3 项。优先证券违约 |
68 |
第 4 项。矿山安全披露 |
68 |
第 5 项。其他信息 |
68 |
第 6 项。展品 |
70 |
|
|
签名 |
72 |
2
术语表
除非上下文另有要求，否则本10-Q表季度报告中提及的 “细胞动力学”、“公司”、“我们” 或 “我们的” 是指Cytokinetics, Incorporated及其子公司。本10-Q表格中提及的 “附注” 指本10-Q表中简明合并财务报表附注。我们还在本10-Q表格中使用了其他特定术语，其中大多数术语的解释或定义如下：
术语/缩写 |
|
定义 |
2004 年计划 |
|
Cytokinetics经修订和重述的2004年股权激励计划 |
2020 年 RTW 交易 |
|
Cytokinetics与RTW投资者于2020年7月14日签订的RTW特许权使用费购买协议、Ji Xing Aficamten许可协议和普通股购买协议所考虑的交易 |
2021 年 RTW 交易 |
|
Cytokinetics与RTW投资者于2021年12月20日签订的Ji Xing OM许可协议和普通股购买协议所考虑的交易 |
2022年零售物价指数交易 |
|
RP 贷款协议和 RP Aficamten RPA 所考虑的交易 |
2026 年注意事项 |
|
Cytokinetics于2026年到期的4％可转换优先票据 |
2027 年契约 |
|
Cytokinetics与作为受托人的美国银行信托公司于2022年7月6日签订的契约协议 |
2027 注意事项 |
|
Cytokinetics于2027年到期的3.50％的可转换优先票据 |
ACA |
|
经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》 |
ACACIA-HCM |
|
对非阻塞性 HCM 成人心脏终点上的 Aficamten 与安慰剂进行比较的评估 |
行政协调会 |
|
美国心脏病学会 |
啊哈 |
|
美国心脏协会 |
也有 |
|
肌萎缩性侧索硬化症（也称为卢·格里格氏病） |
ALSFRS-R |
|
ALS 功能评级表 — 已修订 |
修改后的自动柜员机设施 |
|
修订和重述了受控股权发行销售协议 |
安进协议 |
|
Cytokinetics与安进签署的经修订的2006年12月29日合作和期权协议 |
ARR |
|
绝对风险降低 |
安斯泰来协议 |
|
Cytokinetics 与 Astellas 于 2013 年 6 月 21 日签订的许可和合作协议 |
安斯泰来的 FSRA 协议 |
|
Cytokinetics 和 Astellas 于 2020 年 4 月 23 日签订的《快速骨骼调节激活剂协议》 |
安斯泰来的 OSSA 协议 |
|
Cytokinetics与安斯泰来签订的经修订的2020年4月23日其他骨骼肉瘤活化剂的许可和合作协议 |
cGMP |
|
当前的良好生产规范 |
康托 |
|
Cantor Fitzgerald & Co. |
中国 |
|
中华人民共和国（包括香港和澳门特别行政区） |
CMC |
|
化学、制造和控制 |
CMO |
|
合同制造组织 |
普通股 |
|
我们的普通股，面值每股0.001美元 |
薪酬委员会 |
|
Cytokinetics董事会薪酬与人才委员会 |
可转换票据 |
|
2026 年笔记和 2027 年笔记 |
勇气 |
|
在 ALSFRS-R 上使用 Reldesemtiv 在 ALSFRS-R 的全球评估中的临床结果 |
CPET |
|
心肺运动测试 |
CRL |
|
填写回复信 |
3
CRO |
|
合同研究组织 |
简历 |
|
心血管 |
欧盟或欧盟 |
|
欧盟 |
EEA |
|
欧洲经济区 |
艾玛 |
|
欧洲药品管理局 |
特别是 |
|
员工股票购买计划 |
《交易法》 |
|
经修订的 1934 年《证券交易法》 |
食品药品管理局 |
|
美国食品药品监督管理局 |
最终付款金额 |
|
根据本10-Q表季度报告第一部分第2项（管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析）——现金、特许权使用费制药交易的来源和用途 |
FOREST-HCM |
|
对在HCM中使用Aficamten进行持续治疗的五年期开放式研究评估 |
FSRA |
|
快速骨骼调节激活剂 |
FSTA |
|
快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂 |
根本性变革 |
|
如 2027 年契约所定义 |
GAAP |
|
美国公认的会计原则 |
GALACTIC-HF |
|
通过改善心力衰竭的收缩力来降低心脏不良预后的全球方法 |
GCP |
|
良好的临床实践 |
GDPR |
|
通用数据保护条例（欧盟）2016/679） |
HCM |
|
肥厚型心肌病 |
Hfpef |
|
射血分数保持不变的心力衰竭 |
HFref |
|
心力衰竭伴射血分数降低 |
HFSA |
|
美国心力衰竭协会 |
HHS |
|
美国卫生与公共服务部 |
HIPAA |
|
经健康信息技术促进经济和临床健康法案修订的1996年联邦健康保险流通与责任法 |
冰川 |
|
临床与经济评论研究所 |
查找 |
|
研究性新药 |
伊拉 |
|
2022 年降低通货膨胀法案 |
IRB |
|
机构审查委员会 |
吉兴 |
|
吉星药业有限公司及/或其关联公司，包括吉星药业香港有限公司 |
Ji Xing Aficamten 许可协议 |
|
Cytokinetics和吉星制药有限公司于2020年7月14日签订的许可和合作协议 |
吉兴协议 |
|
Ji Xing Aficamten 许可协议和 Ji Xing OM 许可协议 |
Ji Xing OM 许可协议 |
|
Cytokinetics 与吉星制药有限公司签订的许可和合作协议，日期为 2021 年 12 月 20 日 |
KCCQ |
|
堪萨斯城心肌病问卷 |
KCCQ-OSS |
|
KCCQ 总体摘要分数 |
贷款人 |
|
硅谷银行和牛津金融有限责任公司 |
LVEF |
|
左心室射血分数 |
LVOT |
|
左心室流出道 |
LVOT-G |
|
左心室流出道梯度 |
4
MAA |
|
营销授权申请 |
MAPLE-HCM |
|
M依托洛尔 vs Aficamten 进入 P患者有 LVOT 阻塞已开启 E运动 E端点容量 HCM |
Mavacamten Royalty |
|
根据Cytokinetics与MyoKardia, Inc.于2012年8月24日签订的研究合作协议，对含有化合物mavacamten的产品的净销售额支付某些款项 |
NDA |
|
新药申请 |
NHCm |
|
无阻塞性 HCM |
没有 |
|
净营业亏损结转 |
NYHA |
|
纽约心脏协会 |
OHCM |
|
阻塞性 HCM |
奥莱 |
|
开放标签扩展 |
所有权变更 |
|
根据本10-Q表季度报告第二部分第1A项（风险因素）一般风险的定义 |
牛津 |
|
牛津金融有限责任公司 |
牡蛎角租赁 |
|
经修订的 Cytokinetics 与 KR Oyster Point 1, LLC 于 2019 年 7 月 24 日签订的租约 |
部分兑换限制 |
|
如 2027 年契约所定义 |
PSU |
|
绩效库存单位 |
拉德诺租赁 |
|
根据第一部分第1项（财务报表（未经审计））的定义，本10-Q表季度报告的简明合并财务报表附注——附注9（承付款和意外开支）——经营租赁 |
REDWOOD-HCM |
|
HCM 阻塞性流出病中 CK-274 剂量的随机评估 |
REDWOOD-HCM OLE |
|
HCM Open Label Extension 中阻塞性流出病中 CK-274 剂量的随机评估 |
REMS |
|
风险评估和缓解策略 |
RP Aficamten RPA |
|
Cytokinetics与Royalty Pharma Investments于2022年1月7日签订的2019年ICAV签订的收入参与权购买协议 |
RP 贷款协议 |
|
Royalty Pharma Development Funding, LLC和Cytokinetics于2022年1月7日签订的开发资金贷款协议 |
RP OM 责任 |
|
根据第一部分第1项（财务报表（未经审计））的定义，本10-Q表季度报告的简明合并财务报表附注——附注6（与Royalty Pharma的协议）——2017年RP Omecamtiv Mecarbil特许权使用费购买协议 |
RP OM RPA |
|
Cytokinetics和RPI Finance Trust于2017年2月1日签订的特许权使用费购买协议，经2022年1月7日第1号修正案修订 |
RPDF |
|
皇家制药开发基金有限责任公司 |
RPFT |
|
零售物价指数金融信托 |
RPI ICAV |
|
2019年特许权使用费制药投资 ICAV |
RSU |
|
限制性股票单位 |
RTW ICAV |
|
RTW 投资 ICAV for RTW 基金 1 |
RTW 投资者 |
|
RTW Master Fund, Ltd.、RTW 创新大师基金有限公司和 RTW 创业基金有限公司 |
RTW 特许权使用费控股公司 |
|
RTW Royalty Holdings 指定活动公司 |
RTW 特许权使用费购买协议 |
|
Cytokinetics 与 RTW Royalty Holdings 于 2020 年 7 月 14 日签订的特许权使用费购买协议 |
第 382 节 |
|
《美国国税法》第 382 条 |
5
《证券法》 |
|
经修订的 1933 年《证券法》 |
SEQUOIA-HCM |
|
对Aficamten在HCM中的阻塞影响的安全性、有效性和定量理解 |
SGLT2 |
|
钠-葡萄糖共转运体-2 |
SMA |
|
脊髓性肌肉萎缩 |
水疗中心 |
|
特殊协议评估 |
《税法》 |
|
《减税和就业法》 |
定期贷款协议 |
|
Cytokinetics、牛津金融有限责任公司和硅谷银行签订的截至2015年10月19日的贷款和担保协议，以及Cytokinetics、牛津金融有限责任公司和硅谷银行之间签订的截至2019年5月17日的贷款和担保协议 |
美国或美国 |
|
美国 |
本10-Q表格包括讨论与各种在线产品和/或候选产品相关的某些临床研究。这些研究通常是与此类产品或候选产品相关的更大临床数据的一部分，此处的讨论应在更大范围的数据背景下考虑。此外，临床试验数据可能有不同的解释，即使我们认为数据足以支持候选产品或在线产品新适应症的安全性和/或有效性，监管机构也可能不同意我们的观点，可能需要更多数据或可能完全拒绝批准。
细胞动力学和我们的 C 形徽标是 Cytokinetics 在美国和其他某些国家的注册商标。本报告中提及的其他服务标志、商标和商品名称均为其各自所有者的财产。
我们的网站、我们的脸书、Instagram、YouTube和LinkedIn页面、我们的推特账户或任何第三方网站上包含的信息未以引用方式纳入本10-Q表中。
6
第一部分财务所有信息
第 1 项。财务所有声明
细胞动力学，已合并
精简合并数据ED 资产负债表
（以千计）（未经审计）
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年12月31日 |
|
||
资产 |
|
|
|
|
|
|
||
流动资产： |
|
|
|
|
|
|
||
现金和现金等价物 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
短期投资 |
|
|
|
|
|
|
||
应收账款 |
|
|
|
|
|
|
||
预付费用和其他流动资产 |
|
|
|
|
|
|
||
流动资产总额 |
|
|
|
|
|
|
||
长期投资 |
|
|
|
|
|
|
||
财产和设备，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
经营租赁使用权资产 |
|
|
|
|
|
|
||
其他资产 |
|
|
|
|
|
|
||
总资产 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
负债和股东赤字 |
|
|
|
|
|
|
||
流动负债： |
|
|
|
|
|
|
||
应付账款 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计负债 |
|
|
|
|
|
|
||
短期经营租赁负债 |
|
|
|
|
|
|
||
长期债务的当前部分 |
|
|
|
|
|
|
||
其他流动负债 |
|
|
|
|
|
|
||
流动负债总额 |
|
|
|
|
|
|
||
定期贷款，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
可转换票据，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
与收入参与权购买协议相关的负债，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
长期经营租赁负债 |
|
|
|
|
|
|
||
其他非流动负债 |
|
|
|
|
|
|
||
负债总额 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
股东赤字： |
|
|
|
|
|
|
||
优先股 |
|
|
|
|
|
|
||
普通股 |
|
|
|
|
|
|
||
额外的实收资本 |
|
|
|
|
|
|
||
累计其他综合亏损 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
累计赤字 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
股东赤字总额 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
负债总额和股东赤字 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
7
细胞动力学，已合并
简明合并报表 OF. 运营和综合亏损
（以千计，每股数据除外）（未经审计）
|
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
收入： |
|
|
|
|
|
|
||
研发收入 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
里程碑收入 |
|
|
|
|
|
|
||
总收入 |
|
|
|
|
|
|
||
运营费用： |
|
|
|
|
|
|
||
研究和开发 |
|
|
|
|
|
|
||
一般和行政 |
|
|
|
|
|
|
||
运营费用总额 |
|
|
|
|
|
|
||
营业亏损 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
利息支出 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
与收入参与权购买协议相关的负债的非现金利息支出 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
利息和其他收入，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
净亏损 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
每股净亏损——基本亏损和摊薄后 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
用于计算每股净亏损的加权平均股票数量——基本亏损和摊薄后 |
|
|
|
|
|
|
||
其他综合（亏损）收益： |
|
|
|
|
|
|
||
可供出售证券的未实现（亏损）/收益，净额 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
外币折算调整 |
|
|
|
|
|
|
||
综合损失 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
8
细胞动力学，已合并
股东赤字简明合并报表
（以千计，共享数据除外）（未经审计）
|
|
普通股 |
|
|
额外 |
|
|
累积的 |
|
|
累积的 |
|
|
总计 |
|
|||||||||
|
|
股份 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
损失 |
|
|
赤字 |
|
|
赤字 |
|
||||||
余额，2023 年 12 月 31 日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|||
行使股票期权 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
限制性股票单位的归属 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
与股权奖励的净股份结算相关的扣留股份 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|||
扣除发行成本后，在市面上发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
认股权证的行使，净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
其他综合损失 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|||
净亏损 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|||
余额，2024 年 3 月 31 日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|||
|
|
普通股 |
|
|
额外 |
|
|
累积的 |
|
|
累积的 |
|
|
总计 |
|
|||||||||
|
|
股份 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
损失 |
|
|
赤字 |
|
|
赤字 |
|
||||||
余额，2022 年 12 月 31 日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|||
行使股票期权 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
限制性股票单位的归属 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
与股权奖励的净股份结算相关的扣留股份 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|||
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
其他综合收入 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
净亏损 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|||
余额，2023 年 3 月 31 日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|||
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
9
细胞动力学，已合并
压缩合并 S现金流量表
（以千计）（未经审计）
|
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
来自经营活动的现金流： |
|
|
|
|
|
|
||
净亏损 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： |
|
|
|
|
|
|
||
与收入参与权购买协议相关的负债的非现金利息支出 |
|
|
|
|
|
|
||
股票薪酬支出 |
|
|
|
|
|
|
||
非现金租赁费用 |
|
|
|
|
|
|
||
财产和设备的折旧 |
|
|
|
|
|
|
||
已实现的投资收益，净额 |
|
|
|
|
|
|
||
应收利息和投资摊销 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
与债务相关的非现金利息支出 |
|
|
|
|
|
|
||
运营资产和负债的变化： |
|
|
|
|
|
|
||
应收账款 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
预付费和其他资产 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
应付账款 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
应计负债和其他负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
经营租赁负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
其他非流动负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
用于经营活动的净现金 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
来自投资活动的现金流： |
|
|
|
|
|
|
||
购买投资 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
投资的到期日 |
|
|
|
|
|
|
||
投资的销售 |
|
|
|
|
|
|
||
购买财产和设备 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
投资活动提供的净现金 |
|
|
|
|
|
|
||
来自融资活动的现金流： |
|
|
|
|
|
|
||
偿还融资租赁负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
偿还定期贷款 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
与市场发行相关的普通股发行收益，扣除发行成本 |
|
|
|
|
|
|
||
根据股权激励和股票购买计划发行普通股的收益 |
|
|
|
|
|
|
||
与股权奖励净股结算相关的已缴税款 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
由（用于）融资活动提供的净现金 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
汇率变动的影响 |
|
|
|
|
|
|
||
现金、现金等价物和限制性现金的净增长 |
|
|
|
|
|
|
||
现金、现金等价物和限制性现金，期初 |
|
|
|
|
|
|
||
期末现金、现金等价物和限制性现金 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
补充现金流披露： |
|
|
|
|
|
|
||
支付利息的现金 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
非现金投资和融资活动： |
|
|
|
|
|
|
||
确认使用权资产以换取经营租赁义务 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
购置财产和设备的未付金额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
10
细胞动力学，已合并
未经审计的简明骗局附注合并财务报表
附注1 — 组织和重要会计政策
Cytokinetics, Incorporated 于 1997 年 8 月 5 日根据特拉华州法律注册成立。该公司是一家处于后期阶段的生物制药公司，专注于发现和开发可调节肌肉功能的新型小分子疗法，以潜在地治疗严重疾病和疾病。
我们的财务报表考虑了我们在正常业务过程中开展的业务。我们的累计赤字约为 $
我们面临后期生物制药公司常见的风险，包括但不限于新候选药物的开发、对关键人员的依赖以及根据未来计划获得所需额外资本的能力。如果在我们可接受的条件下没有足够的额外资本，我们的流动性就会受到损害。迄今为止，我们主要通过出售普通股、根据合作协议支付合同、销售未来收入和特许权使用费、债务融资安排和利息收入为运营提供资金。在我们实现盈利运营之前，我们打算继续通过战略合作的付款、股权证券的额外销售、补助金和债务融资为运营提供资金。我们从未从药品的商业销售中获得收入，如果有的话，可能至少在几年内没有药品上市。我们的成功取决于我们是否有能力进行新的战略合作和/或筹集额外资金，以及成功开发和销售我们的一种或多种候选药物。我们无法确定此类融资会提供足够的资金，也无法在需要时或以令人满意的条件通过合作者获得足够的资金。此外，无法保证我们的候选药物会被市场接受，也无法保证未来的任何产品都能以可接受的成本开发或制造。这些因素可能会对我们未来的财务业绩、财务状况和现金流产生重大不利影响。
根据我们研发活动的现状，我们认为，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以为至少下次的现金需求提供资金
演示基础
估算值的使用
11
最近发布的会计公告
2023年11月，财务会计准则委员会（FASB）发布了《会计准则更新》，或亚利桑那州立大学，第2023-07号《分部报告》（主题280）：对应报告的分部披露的改进。该标准要求按可报告的分部披露重要的分部支出和其他细分项目。亚利桑那州立大学从2024年开始的年度生效，过渡期于2025年生效。
2023 年 12 月，财务会计准则委员会发布了 ASU 第 2023-09 号所得税（主题 740）： 所得税披露的改进。该标准加强了与所得税相关的披露，包括税率对账和所得税信息。亚利桑那州立大学于 2025 年 1 月 1 日生效。
附注2 — 每股净亏损
以下工具被排除在所列期间的摊薄后每股净亏损的计算之外，因为它们的影响本来是反稀释的（以千计）：
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
购买普通股的期权 |
|
|
|
|
|
|
||
购买普通股的认股权证 |
|
|
|
|
|
|
||
限制性股票和绩效单位 |
|
|
|
|
|
|
||
与ESPP相关的可发行股票 |
|
|
|
|
|
|
||
转换2026年票据后可发行的股份 |
|
|
|
|
|
|
||
转换2027年票据后可发行的股份 |
|
|
|
|
|
|
||
总份额 |
|
|
|
|
|
|
||
注3 — 研究与开发安排
Ji Xing Omecamtiv Mecarbil 许可和合作协议
2021年12月20日，我们签订了吉兴OM许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化omecamtiv mecarbil的独家许可。根据吉兴OM许可协议的条款，我们收到了一美元
除了吉兴OM许可协议外，我们还与每位RTW投资者签订了普通股购买协议，根据该协议，我们共出售和发行了普通股购买协议
Ji Xing Aficamten 许可和合作协议
2020年7月14日，我们签订了吉兴Aficamten许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化aficamten的独家许可。根据吉兴Aficamten许可协议的条款，我们从吉星那里收到了一笔不可退还的预付款 $
12
吉星许可和合作协议的会计处理
我们根据ASC 606评估了Ji Xing OM许可协议和Ji Xing Aficamten许可协议的安排，得出的结论是，每份协议都有一个与功能性知识产权许可相关的履约义务。履行义务已履行，我们将安排对价的剩余分配确认为收入 $
与基于销售的里程碑付款（包括特许权使用费）相关的对价将在根据ASC 606的销售和使用量特许权使用费例外情况进行时予以确认，因为这些金额已确定主要与许可证有关。
我们在每个报告期重新评估实现发展里程碑的可能性以及任何相关限制因素。我们将毫无限制地将对价纳入交易价格，以免累计收入金额发生重大逆转。
我们认出了 $
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，吉星的研发收入为 $
我们收到了吉星的应收账款 $
安斯泰来
该公司和安斯泰来于2020年4月23日签订了安斯泰来FSRA协议。根据安斯泰来FSRA协议，该公司现在将对公司reldesemtiv、CK-601 和其他FSRA化合物和产品的未来开发和商业化拥有独家控制权和责任，因此，安斯泰来已同意终止其对所有FSRA化合物及相关产品的许可。
根据安斯泰来FSRA协议，安斯泰来同意支付该公司在ALS中进行reldesemtiv的3期临床试验可能产生的自付临床开发费用的三分之一，安斯泰来的最高出款额为美元
我们有
附注4 — 公允价值计量
我们按公允价值对我们的金融资产和负债进行估值，公允价值定义为在计量日（退出价格）市场参与者之间的有序交易中出售或支付资产以转移负债时获得的价格。我们利用市场数据或假设，我们认为市场参与者在对资产或负债进行定价时会使用这些数据或假设，包括对风险的假设以及估值技术投入中固有的风险。这些输入可以很容易地观察到，市场得到证实或通常不可观察。
我们主要采用市场方法进行定期公允价值衡量，并努力利用合理可用的最佳信息。因此，我们使用估值技术，最大限度地利用可观察的投入，尽可能减少不可观察的投入的使用，并在评估公允价值时考虑证券发行人和第三方发行人的信用风险。
13
我们根据这些投入的可观测性对公允价值进行分类，使用层次结构对用于衡量公允价值的输入进行优先排序。该等级制度将活跃市场中相同资产或负债的未经调整的报价列为最高优先级（一级衡量），对不可观察的投入（三级衡量）给予最低优先级：
级别 1 — 可观察的输入，例如相同资产或负债在活跃市场的报价；
第 2 级 — 除活跃市场报价以外的投入，可直接观测或通过可观察的市场数据进行证实；以及
第 3 级 — 不可观察的输入，其资产或负债的市场数据很少或根本没有，例如内部开发的估值模型。
金融资产的公允价值：
下表列出了我们的金融资产的公允价值，这些资产包括现金等价物和归类为可供出售证券的投资，这些资产按周期性计量（以千计）：
|
|
|
|
2024年3月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
公允价值 |
|
摊销 |
|
|
未实现 |
|
|
未实现 |
|
|
公平 |
|
||||
货币市场基金 |
|
第 1 级 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
美国国债 |
|
第 1 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美国政府机构证券 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
商业票据 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
公司义务 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
|
|
|
|
2023年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
公允价值 |
|
摊销 |
|
|
未实现 |
|
|
未实现 |
|
|
公平 |
|
||||
货币市场基金 |
|
第 1 级 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
美国国债 |
|
第 1 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美国政府机构证券 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
商业票据 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
公司义务 |
|
第 2 级 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
附注5 — 资产负债表组成部分
随附的简明合并资产负债表中报告的现金、现金等价物和限制性现金与随附的简明合并现金流量表中报告的金额的对账情况如下（以千计）：
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年12月31日 |
|
||
现金和现金等价物 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
受限制的现金 |
|
|
|
|
|
|
||
我们的合并现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
截至2024年3月31日，我们的限制性现金余额为 $
14
应计负债如下（以千计）：
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年12月31日 |
|
||
应计负债： |
|
|
|
|
|
|
||
临床和临床前成本 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
薪酬相关 |
|
|
|
|
|
|
||
其他应计费用 |
|
|
|
|
|
|
||
应计负债总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
附注6 —与Royalty Pharma的协议
2022年1月7日，我们宣布已与Royalty Pharma International plc的关联公司签订了2022年零售物价指数交易。
下文所述的RP贷款协议和RP Aficamten RPA被确定为随后按摊销成本计量的债务工具，是与我们在参与2022年零售物价指数交易时相互关联并正在考虑彼此考虑的各方签订的。我们使用相对公允价值法，分别估算了每种独立金融工具的公允价值，然后根据这些公允价值金额按比例分配收益。RP 贷款协议和 RP Aficamten RPA 的安排对价总额为 $
初始对价分配如下（以千计）：
|
|
公允价值 |
|
|
收益 |
|
|
分配 |
|
|||
会计单位： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
收入参与权购买协议 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
开发资金贷款协议 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
全部对价 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
2022年印尼盾贷款协议
根据RP贷款协议, 我们最初有权获得高达 $
由于我们于2023年2月28日收到了与omecamtiv mecarbil保密协议有关的CRL，因此我们尚未满足RP贷款协议下第二批和第三批贷款的可用条件。
2023 年 12 月，我们公布了阿非康坦三期试验 SEQUOIA-HCM 的积极结果。这使我们有权获得 $
剩下的 $
15
《RP贷款协议》下的每笔定期贷款的到期日为
我们可以随时选择全额（但不是部分）预付定期贷款，支付的金额等于RP贷款协议下未偿定期贷款的最终还款额的未付部分；前提是如果满足了第4批定期贷款或第5批定期贷款的条件，我们必须至少借款了美元
未来 根据RP贷款协议，现有借款的最低还款额为（以千计）：
截至 12 月 31 日的年份： |
|
|
|
|
2024 剩余部分 |
|
$ |
|
|
2025 |
|
|
|
|
2026 |
|
|
|
|
2027 |
|
|
|
|
2028 |
|
|
|
|
此后 |
|
|
|
|
未来的最低还款额 |
|
|
|
|
减去：未摊销的利息和贷款成本 |
|
|
( |
) |
定期贷款，净额 |
|
$ |
|
|
截至2024年3月31日，我们的RP贷款协议的估计公允价值为 $
2022 年 RP Aficamten 特许权使用费购买协议
此外，2022年1月7日，我们与RPI ICAV签订了RP Aficamten RPA，根据该协议，RPI ICAV从我们、我们的关联公司和被许可人对含有aficamten的药品的净销售中购买了某些收入来源的权利，以换取最高$$
根据RP Aficamten RPA，RPI ICAV购买了获得一定比例的净销售额的权利
我们将RP Aficamten负债列为负债，主要是因为我们持续大量参与创造相关收入来源，用于偿还负债。如果aficamten商业化且特许权使用费到期，我们将把支付给RPI ICAV的特许权使用费部分确认为RP Aficamten负债的减少和相应的现金减少。
RP Aficamten负债的账面金额基于我们对在安排有效期内将向RPI ICAV支付的未来特许权使用费的估计，使用估算的利率进行折现。RP Aficamten负债账面价值的估算利率约为
16
2017 年 RP Omecamtiv Mecarbil 特许权使用费购买协议
2017年2月，我们签订了RP OM RPA，根据该协议，我们一次性向RPFT出售了未来向RPFT净销售omecamtiv mecarbil时从安进获得特许权使用费的部分权利
由于《安进协议》终止，根据我们在RP OM RPA下的义务，我们和RPFT于2022年1月7日修订了RP OM RPA，通过规定我们直接向RPFT付款最多可达RPA来保留RPFT在RP OM RPA下的权利
我们将RP OM负债列为负债，主要是因为我们持续大量参与创造相关的收入来源，以此来偿还负债。如果omecamtiv mecarbil商业化且特许权使用费到期，我们将把支付给RPFT的特许权使用费部分确认为RP OM负债的减少和相应的现金减少。
RP OM负债的账面金额基于我们对在安排有效期内将向RPFT支付的未来特许权使用费的估计，该特许权使用估算的利率进行折现。未来预计特许权使用费超过美元的部分
特许权使用费制药特许权使用费购买协议的会计处理
我们会结合内部预测和外部来源的预测，定期评估预期特许权使用费的金额和时间。如果此类付款大于或小于我们的初步估计，或者此类付款的时间与其最初的估计存在重大差异，则我们预计将调整RP OM负债和RP Aficamten负债的摊销以及实际利率。
有许多因素可能会对特许权使用费的金额和时间产生重大影响，其中一些因素不在我们的控制范围内。RP OM Liability 和 RP Aficamten 负债是使用大量不可观察的输入来确认的。对未来特许权使用费的估算需要使用多种假设，例如：临床成功的概率、监管部门批准的可能性、产品的预计发布日期、符合条件的患者群体的估计、处方行为和患者合规行为的估计、定价估计、付款人报销和承保范围以及销售增长。不可观察的投入的重大变化可能导致RP OM负债和RP Aficamten负债的实际利率大幅增加或降低。
我们记录了 $
我们会定期审查我们的假设，随着我们完善和重新评估我们的假设，我们的估计值将来可能会发生变化。
RP Aficamten责任和RP OM责任的变更如下（以千计）：
|
|
RP Aficamten 责任 |
|
|
RP OM 责任 |
|
||||||||||
|
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||||
1 月 1 日期初余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
初始账面价值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
利息增加 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
发行成本摊销 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
3月31日期末余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
17
附注 7 — 债务
可转换票据
2019 年 11 月 13 日，我们发行了 $
2026年票据是无担保债务，年利率为
2027年票据是我们的优先无抵押债务，其支付权股份与我们的其他债务（包括2026年票据）相等。2027年票据的利率为
如上所述，2026年票据和2027年票据的转换率将在某些特定事件发生时进行调整。此外，在发生基本面改革（定义见契约）时，在某些情况下，对于选择转换票据与此类基本面变革相关的票据的持有人，我们将在某些情况下将转换率增加一定的股份。
在2025年7月7日之前，我们不得随时按自己的选择兑换2027年票据。2027年票据将在2025年7月7日当天或之后随时随地按我们的选择全部或部分兑换（受 “部分赎回限制”（定义见2027年契约）的约束）
下表显示了总弹药与2026年票据相关的确认利息成本单位（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
合同利息支出 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
债务发行成本的摊销 |
|
|
|
|
|
|
||
确认的利息支出总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
18
2026年票据的实际利率为
下表显示了总弹药与2027年票据相关的确认利息成本单位（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
合同利息支出 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
债务发行成本的摊销 |
|
|
|
|
|
|
||
确认的利息支出总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
2027年票据的实际利率为
2027年票据和2026年票据下未来的最低还款额为（以千计）：
截至 12 月 31 日的年份： |
|
2027 注意事项 |
|
|
2026 年注意事项 |
|
|
总计 |
|
|||
2024 剩余部分 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
2025 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
2026 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
2027 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
未来的最低还款额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
减去：利息 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
可转换票据，本金 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
减去：可转换票据的债务发行成本 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
可转换票据的净账面金额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
截至2024年3月31日，2027年票据和2026年票据的估计公允价值为 $
附注8 — 股东权益
股权激励计划
我们的2004年计划规定，我们向员工、董事和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票、股票增值权、限制性股票单位、绩效股票和绩效单位。我们可能会授予期权，期限不超过
我们的年度股票薪酬补助金 t在每年的第一季度举行。我们在2024年第一季度授予的股票期权和限制性股票单位如下：
|
|
补助金 |
|
|
加权 |
|
||
股票期权 |
|
|
|
|
$ |
|
||
限制性股票单位 |
|
|
|
|
$ |
|
||
截至2024年3月31日，根据2004年计划可供授予的授权股份总额为
股票薪酬支出为 $
19
认股证
截至2023年12月31日，我们有以下未偿认股权证，用于购买行使中的普通股2024 年 1 月结束：
发行日期 |
|
到期日期 |
|
行使价格 |
|
|
未兑现的认股权证 |
|
|
未兑现的认股权证 |
|
|
期间行使的认股权证 |
|
|
行使认股权证时发行的普通股 |
|
|||||
2020 年 1 月 |
|
|
$ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
与坎托·菲茨杰拉德公司签订的受控股权发行销售协议
2023年3月1日，我们与Cantor签订了经修订的自动柜员机协议，根据该协议，我们可以不时自行决定发行和出售总发行价不超过普通股的股票 $
坎托可以按照经修订的1933年《证券法》第415条的定义通过任何被视为 “市场发行” 的方式出售普通股，包括直接在纳斯达克全球精选市场或任何其他交易市场上出售我们的普通股。Cantor将根据我们的指示（包括任何价格、时间或规模限制或我们可能施加的其他惯常参数或条件），不时采取商业上合理的努力出售普通股。我们将向坎托支付高达的佣金
2023 年，我们发行了
高性能库存单位
2024 年 3 月，薪酬委员会共批准了f
在截至2024年3月31日的三个月中，公司确认的支出为 $
附注9 — 承付款和意外开支
经营租赁
2019年7月，我们签订了位于加利福尼亚州南旧金山的办公和实验室空间的Oyster Point租赁协议，并于2020年、2021年、2022年和2023年对Oyster Point租约进行了修订。Oyster Point 租约于
20
第 2 项。管理层的讨论和分析财务状况和经营业绩
本讨论和分析应与本报告其他部分所列我们的财务报表和附注一起阅读。经营业绩不一定代表未来时期可能出现的业绩。
本报告包含表明对未来业绩预期的前瞻性陈述，以及《证券法》第27A条、《交易法》第21E条和1995年《私人证券诉讼改革法》所指的其他涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们打算用由此建立的安全港来保护此类言论。前瞻性陈述涉及风险和不确定性，我们的实际业绩和事件发生的时间可能与前瞻性陈述中讨论的结果存在重大差异。此类前瞻性陈述的示例包括但不限于关于以下内容或与之相关的陈述：
21
此类前瞻性陈述涉及风险和不确定性，包括但不限于：
此外，此类陈述受到 “风险因素” 部分和本文档其他部分中讨论的风险和不确定性的影响。此类陈述仅代表其发表之日，除非法律要求，否则我们没有义务更新任何前瞻性陈述以反映声明发表之日之后的事件或情况或反映意外事件的发生。新的因素不时出现，我们无法预测哪些因素会出现。此外，我们无法评估每个因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际业绩与任何前瞻性陈述中包含的业绩存在重大差异。
22
此外，“我们相信” 的陈述和类似陈述反映了我们对相关主题的信念和观点。这些声明基于截至本10-Q表季度报告发布之日我们获得的信息，尽管我们认为此类信息构成了此类陈述的合理依据，但此类信息可能有限或不完整，不应将我们的声明解读为表明我们已经对所有可能可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过分依赖这些陈述。
概述
我们是一家处于后期阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化一流的肌肉激活剂和下一代肌肉抑制剂，作为肌肉性能受损和/或下降的衰弱性疾病的潜在治疗方法。我们已经发现并正在开发以肌肉为导向的研究药物，这些药物有可能改善患有严重心血管和神经肌肉疾病或肌肉功能受损的人的健康寿命。我们与肌肉功能生物学相关的研发活动源于我们对细胞骨架的知识和专业知识，细胞骨架是一种复杂的生物基础设施，在每一个人体细胞中都起着至关重要的作用。作为肌肉生物学和肌肉性能力学领域的领导者，我们正在开发专为影响肌肉功能和收缩力而设计的小分子候选药物。
我们的研究继续推动肌肉生物学领域的创新和领导地位。我们所有的候选药物都源于我们的细胞骨架研究活动。我们对细胞骨架生物学的关注使我们与其他生物制药公司区分开来，并有可能使我们能够发现和开发可能用于治疗严重疾病和疾病的新疗法。与目前上市的药物相比，我们的每种候选药物都代表着同类药物中的第一或下一个分子，我们认为这证实了我们对细胞骨架作为药物发现和开发生产领域的关注。我们打算利用我们在肌肉收缩方面的经验来扩大我们目前的产品线，并期望确定更多可能适合临床开发的潜在候选药物。
研究与开发计划
我们对细胞骨架的长期兴趣促使我们将研发活动重点放在肌肉功能的生物学上，尤其是肌肉收缩力的小分子调节。我们相信，我们在调节肌肉收缩力方面的专业知识是我们的重要差异化因素。我们在肌肉收缩方面的临床前和临床经验可能使我们能够发现和开发更多的新疗法，这些疗法有可能改善患有严重和虚弱性疾病或疾病的患者的健康状况。
影响肌肉收缩力的小分子可以多种应用于各种严重的疾病和医疗状况。例如，心力衰竭是一种通常以心肌收缩力受损为特征的疾病，可以通过调节心肌的收缩力来治疗。同样，某些与肌肉无力相关的疾病和疾病可以通过增强骨骼肌的收缩力来治疗。由于调节不同类型肌肉（例如心肌和骨骼肌）的收缩力可能与多种疾病或疾病有关，因此我们相信我们可以利用我们在这些领域的专业知识来更有效地发现和开发潜在的候选药物，以调节多种适应症的适用肌肉类型。
我们通过心肌收缩计划和骨骼肌收缩计划来细分与肌肉收缩力相关的研发活动。我们还对涉及肌肉收缩力以外的肌肉功能的疾病的新疗法进行研究和开发。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，我们的研发费用分别为8,160万美元和7,940万美元。
心肌计划
我们的心肌收缩计划侧重于心脏肉瘤，这是心脏肌肉收缩的基本单位。心脏肉瘤是一种高度有序的细胞骨架结构，由心肌球蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白组成。心肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白。它直接负责将化学能转化为机械力，从而导致心肌收缩。我们最先进的心脏项目基于这样的假设，即超动态收缩和左心室血流阻塞的抑制剂可以抵消导致肥厚型心肌病的肉瘤突变的病理影响。针对该疾病病因的靶向口服疗法可以改善症状、运动能力，并有可能减缓疾病进展。
23
我们还有一个后期计划，其基础是心肌球蛋白激活剂可以解决现有阳性肌球蛋白的某些不良特性。我们的新型心肌球蛋白激活剂的作用机制可以直接刺激心肌球蛋白的活性，而不会增加细胞内钙的浓度。它们加速了肌球蛋白酶循环的速率限制步骤，并将其转向产生力的状态。这种机制不是增加心脏收缩的速度，而是延长了收缩压射血时间，从而以一种可能更节氧的方式增强心脏功能。
Aficamten
Aficamten是我们公司的科学家发现的一种新型口服小分子心肌球蛋白抑制剂。Aficamten源于一项广泛的化学优化计划，该计划侧重于治疗指数和药代动力学特性，这可能会转化为临床开发中的下一代潜力。Aficamten旨在减少与HCM相关的过度收缩症。在临床前模型中，aficamten通过在不同的选择性变构结合位点直接与心肌球蛋白结合来降低心肌收缩力，从而防止肌球蛋白进入力产生状态。Aficamten减少了每个心脏周期中活性肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的数量，从而降低了心肌的收缩力。这种作用机制在以过度收缩为特征的疾病（例如HCM）中可能具有治疗效果。对aficamten的临床前药代动力学进行了表征评估和优化，以实现临床环境中潜在的快速起效、易于滴定和快速缓解症状。aficamten开发计划的最初重点将包括广泛描述其药代动力学/药效学（“PK/PD”）关系，这一直是Cytokinetics肌肉药理学开发计划的标志。总体开发计划将评估aficamten在提高运动能力和缓解由HCM引起的超动态心室收缩患者的症状方面的潜力。
HCM 是一种心肌（心肌）变得异常厚实（肥大）的疾病。心肌增厚会导致左心室内部变得更小、更硬，因此心室变得更难放松和充满血液。这最终限制了心脏的跳动功能，导致的症状包括胸痛、头晕、呼吸急促或体育锻炼时昏厥。
HCM是最常见的单基因遗传性心血管疾病，在美国诊断出约28万名患者，但是，估计还有40万至80万名患者仍未得到诊断，这一增长速度与人群的增长速度相同。三分之二的HCM患者患有阻塞性HCM（OHCM），其中心肌增厚会导致左心室流出道（LVOT）梗阻，而三分之一的患者患有非阻塞性HCM（nHCM），血流不受影响，但心肌仍然增厚。HCM的性别分布相当均匀，虽然患者通常在40岁出头被诊断出来，但OHCM患者的平均年龄在60岁出头。HCM 患者发生心血管并发症的风险也很高，包括心房颤动、中风和二尖瓣疾病。HCM 患者有发生可能致命的心室心律失常的风险，它是年轻人或运动员心脏性猝死的主要原因之一。一部分 HCM 患者发生进展性疾病的风险很高，导致扩张型心肌病和心力衰竭，需要进行心脏移植。
美国食品和药物管理局已授予用于治疗症状性HCM的aficamten孤儿药称号，并授予用于治疗OHCM的aficamten的突破性疗法称号。
SEQUOIA-HCM
SEQUOIA-HCM是一项3期随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验，旨在评估在背景药物治疗下有症状的OHCM患者的aficamten为期24周。主要目标是评估aficamten对CPET从基线到第24周测得的峰值吸氧量（pvO2）变化的影响。次要目标包括从基线到第12周和第24周的KCCQ分数变化，从基线到第12周和第24周的NYHA功能类别改善≥1类的患者比例，Valsalva后LVOT-G到第12周和第24周的变化，后Valsalva LVOT-G的患者比例
2023年12月27日，我们公布了SEQOIA-HCM的积极业绩。SEQUOIA-HCM的结果表明，与安慰剂相比，使用aficamten治疗可显著提高运动能力，通过心肺运动测试（CPET）测得的最小二乘平均差（95％置信区间）增加了1.74（1.04-2.44）mL/kg/min（p = 0.000002）的最小二乘平均差（95％置信区间）。在所有预先指定的亚组中，aficamten的治疗效果一致，这些亚组反映了患者的基线特征和治疗策略，包括接受或未接受背景β受体阻滞剂治疗的患者。
24
具有统计学意义 (p)
Aficamten在SEQUOIA-HCM中的耐受性良好，其不良事件概况与安慰剂相当。服用阿非康坦和安慰剂的8例（5.6％）和13例（9.3％）的患者分别出现治疗紧急严重不良事件。核心超声心动图左心室射血分数（LVEF）被观察到
SEQUOIA-HCM的全部结果将在即将举行的医学会议上公布，并发表在同行评审的医学杂志上。
MAPLE-HCM
MAPLE-HCM（美托洛尔对比 Aficamten 在HCM运动终点的LVOT阻塞患者中的对比）是我们对OHCM患者进行阿非康定作为单一疗法的第二项3期临床试验。这是一项针对有症状的OHCM和LVOT梯度升高的患者的3期、多中心、随机、双盲、主动比较试验，预计将招收约170名患者。主要终点是从基线到第24周由CPET评估的峰值吸氧量（pvO2）的变化。次要终点包括NYHA类别、KCCQ、N末端促激素脑利钠肽（NT-proBNP）和结构重塑措施的变化。
2023 年 8 月 3 日，我们宣布我们已启动 MAPLE-HCM 的患者入组。
ACACIA-HCM
ACACIA-HCM（在成人非阻塞性心脏病患者心脏终点上比较Aficamten与安慰剂的评估）是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。该试验预计将招收约420名有症状的NHCm患者。主要终点是KCCQ临床总结分数从基线到第36周的变化。次要终点包括以下从基线到第36周的变化：CPET测量的运动能力、改善至少为1NYHA功能类别的患者比例、NT-proBNP和左心房容量指数。此外，虽然初步分析将在36周时进行，但患者将继续使用aficamten或安慰剂进行长达72周的治疗，以评估其他二次分析和探索性分析，包括首次心血管事件发生的时间。
2023年9月6日，我们宣布ACACIA-HCM向患者开放。
FOREST-HCM
2021年5月，我们宣布已激活第一个研究中心以招募患者参加REDWOOD-HCM OLE，这是一项开放标签的扩展临床研究，旨在评估阿非康坦对有症状的OHCM患者的长期安全性和耐受性。符合条件的患者最初必须完成对REDWOOD-HCM的参与。但是，自开放标签延期临床研究启动以来，我们扩大了参与SEQOIA-HCM的患者的资格，SEQUOIA-HCM是我们首个用于治疗OHCM的aficamten的3期临床试验，因此，该试验更名为FOREST-HCM。
2023年3月4日，我们在美国心脏病学会第72届年度科学会议上公布了来自FOREST-HCM的48周数据。具体而言，我们宣布，经过48周治疗的新数据显示，aficamten与平均静息LVOT-G的显著降低有关（与基线的平均变化（SD）= -32（28）mmHg，p
25
2023 年 10 月 19 日，我们公布了来自 FOREST-HCM 的新长期疗效和安全性数据。具体而言，我们宣布，截至该日期，已有200多名患者加入FOREST-HCM，有143名患者可供这项分析。在完成滴定期（截至第12周）的94名患者中，约有三分之二的患者接受了15 mg或20 mg剂量的aficamten。在滴定期间，没有发生与治疗相关的左心室射血分数（LVEF）
2024年4月5日，我们在第73届美国心脏病学会年度科学会议上公布了来自FOREST-HCM的额外48周数据。具体而言，我们宣布，在第48周，75％的入组患者接受了15mg或20mg剂量的阿菲卡姆汀，而在这些患者中，使用阿非康定治疗48周使平均静息LVOT-G大幅持续下降（与基线的平均变化（SD）= -39.6 mmHg（34），p
FOREST-HCM 继续招收患者。
CEDAR-HCM
CEDAR-HCM是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和开放标签的延期临床试验，旨在评估aficamten对有症状阻塞性HCM的儿科人群的疗效、药代动力学（PK）和安全性。主要终点是瓦尔萨尔瓦左心室流出道梯度（LVOT-G）从基线到第12周的变化。次要终点包括静息LVOT-G、纽约心脏协会（NYHA）功能类别、药代动力学和心脏生物标志物（包括NT-proBNP和HS-CTNI）从基线到第12周的变化。
预计CEDAR-HCM将招收两个队列，首先是大约40名年龄在12至17岁之间的青少年患者。参加 CEDAR-HCM 的青少年患者必须具有 LVEF ≥ 60%、Valsalva LVOT-G ≥ 50 mmHg 和 NYHA 功能等级 ≥ II。患者将按照 2:1 的比例随机接受阿非康定或安慰剂，而接受阿非康坦的患者将开始每天一次 5 mg 的剂量。在第2、4和6周，患者将接受超声心动图检查，以确定他们是否会被提高到10、15或20 mg的递增剂量。只有当患者的 Valsalva LVOT-G ≥ 30 mmHg 且 LVEF ≥ 55% 时，剂量才会增加。从至少20名已完成12周双盲治疗的青少年患者那里获得的安全性、疗效和PK数据将支持第二批约8至10名年轻患者（年龄在6至11岁之间）中开放入组的决定。该协议将进行修订，以纳入年轻儿科队列的资格标准和剂量选择。经过12周的双盲治疗后，符合条件的患者将延续到CEDAR-HCM的开放标签延长期。
26
吉星大中华区合作
2020年7月14日，我们签订了吉兴Aficamten许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化aficamten的独家许可。根据吉兴Aficamten许可协议的条款，我们可能有资格从吉兴获得总额高达2亿美元的里程碑付款，以实现与aficamten在OHCM领域和/或NHCM和其他适应症相关的某些开发和商业里程碑事件。此外，吉星将根据含有aficamten的药品在中国和台湾的净销售额向我们支付从低到高的十几岁之间的分级特许权使用费，但仿制药竞争、专利到期和第三方专利许可的付款会有一定的折扣。除非提前终止，否则吉星Aficamten许可协议将逐个市场继续有效，直到相关特许权使用费期限到期。
特许权使用费制药收入利息
2022年1月7日，我们与RPI Pharma Investments 2019 ICAV签订了收入参与权购买协议，我们称之为RP Aficamten RPA，我们称之为RP Aficamten RPA，根据该协议，RPI ICAV从我们、我们的关联公司和被许可人净销售含有aficamten的药品中购买了某些收入来源的权利，以换取高达1.5亿美元的对价，其中50万美元是在截止日期支付的，其中5000万美元是在启动后于2022年3月10日支付给我们的这是OHCM针对aficamten的首项关键性临床试验，在NHCM启动了针对aficamten的首项关键临床试验之后，于2023年9月向我们支付了5,000万美元。RP Aficamten RPA还规定，如果我们在aficamten的某些其他指标中获得概念验证结果，双方将就额外资金的条款进行谈判，如果我们和RPI ICAV在某些情况下未能就此类条款达成协议，则将减少适用的特许权使用费。
根据RP Aficamten的RP RPA，RPI ICAV购买了在含有不超过10亿美元的aficamten的药品的全球净销售额中获得相当于4.5％的净销售额百分比的权利，对于含有超过10亿美元的aficamten的药品的全球年净销售额，该百分比等于3.5％，在某些情况下会有所减少。
Omecamtiv mecarbil
我们正在开发omecamtiv mecarbil，作为心力衰竭持续护理的潜在治疗方法，既可用于医院环境，也可用于门诊。
Omecamtiv mecarbil 是一种选择性的小分子心肌球蛋白激活剂，是第一类新型肌球激活剂，旨在直接靶向心脏的收缩机制，在收缩期期间结合并招募更多的心肌球蛋白头与肌动蛋白相互作用。Omecamtiv mecarbil 旨在增加每个心脏周期中活性肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的数量，从而通过降低射血分数（HFref）来增强与心力衰竭相关的收缩力受损。
心力衰竭是一种严重的疾病，据估计，全球有超过6400万人受到影响，其中估计有一半人左心功能减退。它是65岁及以上人群住院和再入院的主要原因。尽管广泛使用标准疗法，护理也取得了进步，但心力衰竭患者的预后普遍很差。据估计，40岁以上的人中有五分之一有患心力衰竭的风险，大约50％的心力衰竭患者将在首次住院后的五年内死亡。据估计，美国大约有200万人有弹射率
GALACTIC-HF
GALACTIC-HF 是 omecamtiv mecarbil 的 3 期心血管预后临床试验，由安进与 Cytokinetics 合作进行。这项双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床试验的主要目标是确定在标准护理中加入omecamtiv mecarbil的治疗在降低高风险慢性心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭事件风险和射血分数减少方面是否优于标准护理加安慰剂。GALACTIC-HF 是在美国食品和药物管理局的协议下进行的。GALACTIC-HF于2019年年中完成了入组，在35个国家的1,000多个地点招收了8,256名有症状的慢性心力衰竭患者，这些患者目前因心力衰竭的主要原因住院，或者在筛查前一年内因心力衰竭住院或住进急诊室。根据开始药物治疗后omecamtiv mecarbil的血浆浓度，患者被随机分配到安慰剂或omecamtiv mecarbil，剂量滴定最大剂量为50 mg，每天两次。主要终点是心血管死亡时间或首次心力衰竭事件的综合时间，以先发生者为准，心力衰竭事件定义为因心力衰竭而住院、急诊室就诊或紧急意外就诊。次要终点包括心血管死亡时间；按KCCQ总症状评分衡量的患者报告的预后；首次心力衰竭住院时间；以及全因死亡的时间。
27
GALACTIC-HF：主要结果
GALACTIC-HF的结果显示，在中位随访时间为21.8个月之后，该试验表明，与安慰剂相比，与安慰剂相比，使用omecamtiv mecarbil治疗对降低心血管死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭紧急治疗）的主要复合终点风险具有统计学上的显著效果。第一个主要终点事件发生在omecamtiv mecarbil组的4,120名患者中的1,523例（37.0％）和安慰剂组的4,112名患者中的1,607例（39.1％）（危险比为0.92；95％置信区间） [CI]0.86、0.99；p=0.025）。这种效应是在没有证据表明心肌缺血事件、心室心律失常或心血管死亡或所有原因死亡的总体发生率增加的情况下观察到的。
在一项当代心力衰竭试验中最广泛、种类最多的患者中，观察到心力衰竭事件或心血管死亡的总数在统计学上显著降低，而各治疗组不良事件的总体发生率却没有显著失衡。GALACTIC-HF 包括住院患者和门诊患者，并且具有中度至重度心力衰竭症状以及射血分数、收缩压和肾功能较低的参与者的比例很高。
未观察到心血管死亡时间的次要终点减少。808名（19.6％）接受奥美卡比尔治疗的患者（19.6％）和798名接受安慰剂的患者（19.4％）因心血管原因死亡（危险比为1.01；95％置信区间，0.92至1.11；p=0.86）。按随机化设置（住院患者平均差）对KCCQ总症状评分从基线到第24周的变化进行预先指定的分析 [95% 置信区]: 2.50 [0.54, 4.46]，门诊平均差：-0.46 [-1.40, 0.48]，根据多重性控制测试程序，联合 P = 0.028）未达到 P=0.002 的显著性阈值。根据预先规定的统计分析，没有达到其他次要终点。
在大多数预先设定的亚组中，omecamtiv mecarbil的作用是一致的，对于LVEF较低的患者，建议其治疗效果可能更大（LVEF ≤28％，n=>4,000，危险比为0.84；95% 置信区间0.77，0.92；相互作用p = 0.003）。与安慰剂相比，Omecamtiv mecarbil在第24周还将NT-proBNP浓度显著降低了10％（95％置信区间6-14％）。
Omecamtiv mecarbil在GALACTIC-HF中的总体安全状况似乎与先前试验的数据一致。在治疗组之间，研究药物的不良事件和停药保持了平衡。总体而言，治疗组和安慰剂组的心肌缺血、心室心律失常和死亡的总体发生率相似。此外，omecamtiv mecarbil和安慰剂组在基线之间以及24或48周时的收缩压变化没有显著差异。在这两个时间点上，与安慰剂相比，分配给omecamtiv mecarbil的参与者的心率均略有但显著下降。与安慰剂相比，使用 omecamtiv mecarbil 的心肌钙蛋白 I 浓度中位数比基线增加了 4 ng/L（95% 置信区间 3-5；检出限为 6 ng/L）。
新药申请/监管
2023年2月28日，我们宣布，我们收到了美国食品药品管理局心脏病和肾脏病学部关于我们用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议的CRL。根据CRL的说法，GALACTIC-HF的说服力不足以取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据，证明使用HFreF可以有效降低成人慢性心力衰竭事件和心血管死亡的风险。此外，美国食品和药物管理局表示，需要对omecamtiv mecarbil进行另一项临床试验的结果才能确定HFref治疗有效性的大量证据，其益处大于风险。美国食品药品管理局决定发布CRL之前，美国食品药品管理局心血管和肾脏药物咨询委员会于2022年12月以8票对3票表决，认为omecamtiv美卡比尔的益处不会超过其治疗HFref的风险。
2023年，我们参加了与美国食品药品管理局举行的A类会议，以了解美国食品药品管理局对CRL的看法，以及支持omecamtiv mecarbil在美国可能获得批准所需的条件，随后向美国食品和药物管理局提交了正式的争议解决请求，目的是对美国食品药品管理局的结论提出上诉，如CRL所述，即尚未找到支持批准omecamtiv mecarbil的大量有效证据。FDA随后于2023年11月驳回了我们的上诉，并重申了其在CRL中的决定，即GALACTIC-HF的说服力不足以证明使用HFref可以有效降低成年慢性心力衰竭患者心力衰竭事件和心血管死亡风险的实质性证据，而取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据。
2022年12月，EMA接受了我们的MAA的审查，该协议要求批准omecamtiv mecarbil在欧盟和欧洲经济区其他州治疗HFref。
28
2024年5月7日，我们向欧洲药品管理局人用药品委员会（“CHMP”）通报了我们决定自愿撤回omecamtiv mecarbil的MAA。撤回之前，该公司从CHMP收到反馈称，仅凭GALACTIC-HF的结果，委员会将无法得出omecamtiv mecarbil的益处大于与该药物相关的风险的结论。
我们正在评估用于治疗 HFref 的 omecamtiv mecarbil 的持续开发情况。
吉星大中华区合作
2021年12月20日，我们签订了吉兴OM许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化omecamtiv mecarbil的独家许可。根据吉兴OM许可协议的条款，我们可能有资格从吉星获得总额高达3.30亿美元的额外付款，用于在中国和台湾实现与omecamtiv mecarbil相关的某些商业里程碑事件。此外，吉星将在中国和台湾地区向我们支付含有omecamtiv mecarbil的药品净销售额的分级特许权使用费，但仿制药竞争、专利到期和第三方专利许可的付款会有一定的折扣。除非提前终止，否则Ji Xing OM许可协议将逐个市场持续到相关特许权使用费期限到期。
2022年11月，我们的合作伙伴吉星宣布，中华人民共和国国家药品监督管理局药物审评中心已接受用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议提交。随后，吉星向中华人民共和国国家药品监督管理局药物审评中心提交了自愿撤回omecamtiv mecarbil保密协议的申请，但如果收到EMA或FDA关于欧美卡比尔可能在欧盟或美国获得药物批准的积极反馈，则有可能重新提交。
特许权使用费制药收入利息
2017年，我们与皇家制药开发基金有限责任公司（RPA）签订了特许权使用费购买协议，我们称之为RP OM RPA，并于2022年1月7日修订了RP OM RPA。根据经修订的RP OM RPA，RPFT拥有收入利息，有权占我们和我们的关联公司和被许可人全球omecamtiv mecarbil全球净销售额的5.5％。如果美国食品和药物管理局将来批准omecamtiv mecarbil，则应向RPFT付款的特许权使用费率将为5.5％。
CK-586
CK-586 是一种新型的选择性口服小分子心肌球蛋白抑制剂，旨在通过保留射血分数（HfpEF）来降低与心力衰竭相关的过度收缩力。在临床前模型中，CK-586 通过减少心脏收缩期间活性肌球蛋白交叉桥的数量来降低心脏过度收缩力，从而降低收缩力，而不会影响钙瞬变。
这项 1 期双盲随机、安慰剂对照、由多部分组成的单剂量和多递增剂量临床研究的主要目标是评估 CK-586 作为单剂量或多剂量口服给健康参与者的安全性、耐受性和 PK。该研究设计包括七个单剂量递增剂量队列（10 mg至600 mg），每个队列由10名参与者组成，以及两个由10名参与者组成的多剂量递增队列（每天一次100和200 mg）。该研究达到了主要目标，表明 CK-586 对线性 PK 的健康参与者来说是安全的，耐受性良好。药效学是使用超声心动图评估的，符合预期。该研究未观察到严重的不良事件，也不符合停止标准。
CK-136
CK-136 是一种新型、选择性、口服、小分子心肌钙蛋白激活剂。在临床前模型中，CK-136 通过变构机制与心肌钙蛋白结合，提高心肌收缩力，该机制使心脏肉瘤对钙过敏，在每个心脏周期中促进更多的肌动蛋白-肌球蛋白跨桥形成，从而提高心肌收缩力。与心肌球蛋白激活类似，临床前研究表明，心肌钙蛋白激活不会改变心肌细胞的瞬态钙。
在 CK-136 的 1 期临床试验中，患者给药于 2022 年 12 月开始。这项 1 期随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增剂量试验的主要目标是评估 CK-136 在单剂量或多剂量口服给健康参与者时的安全性、耐受性和药代动力学。经修订的研究设计包括单剂量递增队列中的五组，至少有八名参与者，以及多剂量递增队列中的四组，至少有八名参与者。最后一个可选队列将包括八名参与者，组成一个开放标签、两个周期的跨界分组，以研究食物对 CK-136 的影响。我们已经完成了针对健康参与者的 CK-136 第 1 期研究中的单次递增剂量队列，并已开始分析数据。
29
骨骼肌计划
我们的骨骼肌收缩计划侧重于激活骨骼肉瘤，这是骨骼肌收缩的基本单位。骨骼肉瘤是一种高度有序的细胞骨架结构，由骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白（包括肌钙蛋白和原肌球蛋白）组成。该计划利用了我们在心脏肉瘤活化剂的持续发现和开发中积累的专业知识。
我们认为，我们的骨骼肉瘤激活剂可能会为与神经肌肉功能障碍相关的疾病和疾病以及可能与衰老、肌肉无力和消瘦相关的疾病提供新的治疗选择。肌肉无力和消瘦、疲劳和活动能力丧失的临床影响可能从生活质量下降到在某些情况下危及生命的并发症不等。通过直接改善骨骼肌功能，骨骼肉瘤的小分子激活剂有可能提高患有与骨骼肌无力或消瘦相关的疾病或疾病的患者的功能表现和生活质量，例如肌萎缩性侧索硬化症、SMA、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或肌肉减少症（与衰老相关的全身虚弱）。
我们目前没有来自骨骼肌收缩计划的临床阶段候选药物。
骨骼肌激活剂的持续研究
我们正在使用FSTA对疾病和肌肉功能的临床前模型进行转化研究，以探索这种新机制在与骨骼肌功能障碍相关的疾病或病症中的潜在临床应用。
超越肌肉收缩力
我们在骨骼、心脏和平滑肌力学方面积累了临床前专业知识，涵盖从蛋白质到组织再到完整的动物模型。我们在肌肉收缩力方面的转化研究使我们能够更好地了解提高心肌或骨骼肌收缩力的小分子化合物的潜在影响，并将这些发现应用于对临床人群中候选药物的进一步评估。除收缩力外，肌肉的其他主要功能在某些疾病中也起着作用，这些疾病可能受益于新的机制疗法。因此，我们对肌肉收缩力的了解可以作为发现涉及肌肉收缩力以外其他肌肉功能的疾病的新疗法的切入点。我们正在利用我们目前对肌肉生物学的理解，研究调节肌肉功能其他方面的新方法，以用于其他潜在的治疗应用。
关键会计政策和重要估计
我们认为最关键的会计政策（即那些对描述我们的财务状况和经营业绩最重要的会计政策，需要我们做出最困难、最主观或最复杂的判断的会计政策）、所适用的会计政策的影响以及在应用这些政策时做出的判断概述于”第7项—管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析—关键会计政策和重要估计”在我们截至2023年12月31日的财政年度的10-K表年度报告中。在截至2024年3月31日的三个月中，我们的关键会计政策和重大估计没有实质性变化。
我们对财务状况和经营业绩的讨论和分析以我们的财务报表为基础，这些财务报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。编制这些财务报表要求我们作出估算和判断，影响所报告的资产、负债和支出数额以及或有资产和负债的相关披露。我们会持续审查我们的估计。我们的估计基于历史经验以及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值有所不同。
30
运营结果
收入
自成立以来，我们的收入主要来自我们的战略联盟。迄今为止，我们还没有从商业产品销售中获得任何收入。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，收入如下（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
|
减少 |
|
|||
研发收入 |
|
$ |
835 |
|
|
$ |
2,113 |
|
|
$ |
(1,278 |
) |
里程碑收入 |
|
|
— |
|
|
|
2,500 |
|
|
|
(2,500 |
) |
总收入 |
|
$ |
835 |
|
|
$ |
4,613 |
|
|
$ |
(3,778 |
) |
根据吉兴Aficamten许可协议，截至2024年3月31日的三个月，研发收入来自吉兴，在截至2023年3月31日的三个月中，研发收入主要来自安斯泰来的《FSRA协议》规定的报销。根据安斯泰来FSRA协议，安斯泰来同意支付该公司在肌萎缩性侧索硬化症中进行reldesemtiv的3期临床试验可能产生的自付临床开发费用的三分之一，安斯泰来的最高出资额为1200万美元。2023年3月31日，我们宣布将终止COURAGE-ALS、我们针对肌萎缩性侧索硬化症患者的瑞德森替夫的三期临床试验，以及COURAGE-ALS OLE。截至2023年12月31日，我们向安斯泰来开具账单并收取了最高1,200万美元的捐款，预计该安排不会有更多收入。
截至2023年3月31日的三个月，里程碑收入包括吉兴认可的里程碑，这是我们在NHCM中启动aficamten的3期临床试验。
研究和开发费用
我们承担与合作和我们自己的研究活动相关的研发费用。
与我们选择资助的任何开发相关的研发费用主要包括员工薪酬、用品和材料、顾问和合同研究与制造费用、设施成本和设备折旧。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，按计划分列的研发费用如下（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
|
增加 |
|
|||
心肌收缩力 |
|
$ |
66,807 |
|
|
$ |
46,158 |
|
|
$ |
20,649 |
|
骨骼肌收缩力 |
|
|
716 |
|
|
|
21,751 |
|
|
|
(21,035 |
) |
所有其他研究项目 |
|
|
14,047 |
|
|
|
11,512 |
|
|
|
2,535 |
|
研发费用总额 |
|
$ |
81,570 |
|
|
$ |
79,421 |
|
|
$ |
2,149 |
|
截至2024年3月31日的三个月，研发费用比截至2023年3月31日的三个月增加了210万美元，这是由于我们的心肌收缩计划（即MAPLE-HCM和ACACIA-HCM）的临床开发活动支出增加，以及我们的早期研究活动被骨骼肌收缩计划（即COURAGE-ALS）的下降所抵消
2023年3月31日，我们宣布终止COURAGE-ALS和COURAGE-ALS OLE临床试验，这导致骨骼肌收缩力支出同比减少。我们预计，与去年相比，2024年的相关支出将减少。
我们在两项3期临床试验中继续开发用于治疗OHCM和nHCM的aficamten，具体如下：（i）MAPLE-HCM是我们对OHCM患者进行单一疗法的aficamten的3期临床试验，（ii）ACACIA-HCM是针对有症状的NHCM患者的3期临床试验。此外，我们还有FOREST-HCM，这是一项开放标签的延期研究，旨在评估阿菲卡姆汀对有症状的OHCM患者的长期安全性和耐受性。
31
2023年2月28日，我们收到了美国食品药品管理局的CRL，该许可与我们用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议有关。美国食品和药物管理局在CRL中表示，GALACTIC-HF的说服力不足以取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据，证明使用HFreF可以有效降低患有慢性心力衰竭的成年人的心力衰竭事件和心血管死亡风险。美国食品和药物管理局表示，需要对omecamtiv mecarbil进行另一项临床试验的结果才能确定HFref治疗有效性的大量证据，其益处大于风险。2023年，我们参加了与美国食品药品管理局举行的A类会议，以了解美国食品药品管理局对CRL的看法，以及支持omecamtiv mecarbil在美国可能获得批准所需的条件，随后向美国食品和药物管理局提交了正式的争议解决请求，目的是对美国食品药品管理局的结论提出上诉，如CRL所述，即尚未找到支持批准omecamtiv mecarbil的大量有效证据。美国食品和药物管理局随后于2023年11月驳回了我们的上诉，并重申了其在CRL中的决定，即GALACTIC-HF的说服力不足以证明使用HFref可以有效降低成年慢性心力衰竭患者发生心力衰竭和心血管死亡的风险，以此取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据。2024年5月7日，我们向欧洲药品管理局人用药品委员会（“CHMP”）通报了我们决定自愿撤回omecamtiv mecarbil的MAA。撤回之前，该公司从CHMP收到反馈称，仅凭GALACTIC-HF的结果，委员会将无法得出omecamtiv mecarbil的益处大于与该药物相关的风险的结论。我们正在评估用于治疗 HFref 的 omecamtiv mecarbil 的持续开发情况。
根据我们与吉星的战略联盟，吉兴负责在中国和台湾开发aficamten和omecamtiv mecarbil。
每种候选药物的临床开发时间表、成功可能性和总完成成本差异很大，而且很难估计。我们预计，考虑到每种候选药物的潜在科学和临床成功，我们将持续决定开展哪些研发项目以及向每个项目提供多少资金。寻求监管部门批准和随后遵守适用法规的漫长过程需要花费大量资源。如果我们未能获得和维持监管部门的批准，或者延迟获得监管部门的批准，都可能导致我们的研发支出增加，进而可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。
一般和管理费用
一般和管理费用主要包括对担任行政和管理职能的员工的薪酬，包括但不限于财务、人力资源、法律、业务和商业发展以及战略规划。其他重大成本包括设施成本、咨询费用以及会计和法律服务的专业费用，包括与获得和维护专利及监管合规相关的法律服务。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，按计划分列的一般和管理费用如下（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
|
减少 |
|
|||
一般和管理费用总额 |
|
$ |
45,500 |
|
|
$ |
49,665 |
|
|
$ |
(4,165 |
) |
截至2024年3月31日的三个月，一般和管理费用较截至2023年3月31日的三个月减少了420万美元，这主要是由于与商业准备活动相关的外部服务支出减少。
我们预计，未来一般和管理费用将增加，这在一定程度上取决于商业准备的时间和投资。
利息支出
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的利息支出如下（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
|
增加 |
|
|||
定期贷款 |
|
$ |
1,318 |
|
|
$ |
1,248 |
|
|
$ |
70 |
|
2026 年注意事项 |
|
|
240 |
|
|
|
234 |
|
|
|
6 |
|
2027 注意事项 |
|
|
5,498 |
|
|
|
5,406 |
|
|
|
92 |
|
其他 |
|
|
47 |
|
|
|
73 |
|
|
|
(26 |
) |
利息支出总额 |
|
$ |
7,103 |
|
|
$ |
6,961 |
|
|
$ |
142 |
|
32
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月期间，利息支出的组成部分在同期内保持一致，没有重大波动。
与收入参与权购买协议相关的负债的非现金利息支出
非现金利息支出源于我们对RPFT和RP ICAV的负债的增加，这些负债分别与根据RP OM RPA和RP Aficamten RPA出售未来特许权使用费有关。
RP Aficamten负债的账面金额基于我们对在安排有效期内将向RPI ICAV支付的未来特许权使用费的估计，该特许权使用估算的利率进行折现。截至2024年3月31日和2023年3月31日，RP Aficamten负债账面价值的估算利率分别约为24.8％和22.4％。
RP OM负债的账面金额基于我们对在安排有效期内将向RPFT支付的未来特许权使用费的估计，该特许权使用估算的利率进行折现。使用实际利息法，未来预计特许权使用费超过9,230万美元分配收益的部分，减去发行成本，被确认为非现金利息支出。截至2024年3月31日和2023年3月31日，RP OM负债账面价值的估算利率分别约为0.1％和1.9％。
我们会定期审查我们的假设，随着我们完善和重新评估我们的假设，我们的估计值将来可能会发生变化。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，与RP OM RPA和RP Aficamten RPA相关的负债的非现金利息支出如下（以千计）：
|
|
三个月已结束 |
|
|
|
|
||||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
|
增加 |
|
|||
RP OM 责任 |
|
$ |
(21 |
) |
|
$ |
917 |
|
|
$ |
(938 |
) |
RP Aficamten 责任 |
|
|
10,239 |
|
|
|
5,363 |
|
|
|
4,876 |
|
确认的非现金利息支出总额 |
|
$ |
10,218 |
|
|
$ |
6,280 |
|
|
$ |
3,938 |
|
利息和其他收入，净额
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，净利息和其他收入主要包括我们的现金、现金等价物和投资产生的利息收入。
流动性和资本资源
我们的现金、现金等价物和投资以及借款和营运资金摘要汇总如下：
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年12月31日 |
|
||
金融资产： |
|
|
|
|
|
|
||
现金和现金等价物 |
|
$ |
119,976 |
|
|
$ |
113,024 |
|
短期投资 |
|
|
498,985 |
|
|
|
501,800 |
|
长期投资 |
|
|
15,376 |
|
|
|
40,534 |
|
现金、现金等价物和有价证券总额 |
|
$ |
634,337 |
|
|
$ |
655,358 |
|
借款： |
|
|
|
|
|
|
||
定期贷款，净额 |
|
$ |
56,822 |
|
|
$ |
58,384 |
|
2026 年票据，净额 |
|
|
20,815 |
|
|
|
20,788 |
|
2027 年笔记，网络 |
|
|
528,975 |
|
|
|
528,201 |
|
借款总额 |
|
$ |
606,612 |
|
|
$ |
607,373 |
|
营运资金： |
|
|
|
|
|
|
||
流动资产 |
|
$ |
638,704 |
|
|
$ |
628,051 |
|
流动负债 |
|
|
88,855 |
|
|
|
102,678 |
|
营运资金 |
|
$ |
549,849 |
|
|
$ |
525,373 |
|
33
下表显示了我们在以下期间的现金流摘要：
|
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
|
2024年3月31日 |
|
|
2023年3月31日 |
|
||
用于经营活动的净现金 |
|
$ |
(129,507 |
) |
|
$ |
(122,286 |
) |
投资活动提供的净现金 |
|
|
32,641 |
|
|
|
165,497 |
|
由（用于）融资活动提供的净现金 |
|
|
103,791 |
|
|
|
(7,177 |
) |
现金、现金等价物和限制性现金的净增长 |
|
$ |
6,925 |
|
|
$ |
36,034 |
|
现金的来源和用途
我们的运营和资本支出主要来自股票证券的私募和公开销售、特许权使用费货币化协议、战略联盟、长期债务、其他融资和投资利息。自成立以来，我们已经造成了巨大的营业亏损。我们的支出主要与研发活动有关。
经营活动中使用的现金流
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，用于经营活动的净现金分别为1.295亿美元和1.223亿美元，这主要是由于正在进行的研发活动以及支持这些活动的一般和管理费用。截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的净亏损包括：非现金股票薪酬、与收入参与权购买协议相关的负债的非现金利息支出以及与债务相关的非现金利息支出。
用于投资活动的现金流
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，投资活动提供的净现金分别为3,260万美元和1.655亿美元，这主要是由于投资的到期日被投资购买所抵消。
融资活动提供的现金流
在截至2024年3月31日的三个月中，融资活动提供的净现金为1.038亿美元，这要归因于下文讨论的与坎托·菲茨杰拉德公司签订的受控股权发行销售协议下9,360万美元的普通股公开发行收益以及股票奖励活动。
在截至2023年3月31日的三个月中，用于融资活动的净现金为720万美元，主要来自股票活动。
特许权使用费制药交易
2022年1月7日，我们宣布，我们已经分别与RPDF和RPI ICAV签订了特定的RP贷款协议和RP Aficamten RPA，这两个协议都是在我们签订附属于Royalty Pharma International plc的此类协议时。
根据RP贷款协议，我们最初有权获得高达3亿美元的定期贷款，其中5,000万美元在交易结束时发放给我们，其余的2.5亿美元计划在我们满足惯例支付条件和某些开发条件后在特定截止日期之前提供给我们，如下所示：
34
由于我们收到了与omecamtiv mecarbil保密协议相关的CRL，因此我们没有满足RP贷款协议下第二批和第三批贷款的可用条件。
2023 年 12 月，我们公布了阿非康坦三期试验 SEQUOIA-HCM 的积极结果。这使我们有权在收到积极结果后的一年内根据第4批获得7,500万美元，并要求我们在第4批的可用资金7,500万美元中至少提取5,000万美元。
在满足上述条件的前提下，第5批下剩余的1.00亿美元仍可供我们支付。
根据RP贷款协议，每笔定期贷款的到期日均为该定期贷款融资之日的10周年纪念日，并从该定期贷款的适用融资日期之后的第七个完整日历季度的最后一个工作日开始按季度分期偿还本金、利息和费用，每笔定期贷款的应付总额（包括利息和其他适用费用）等于该批次本金的190％ 1、第四批和第五批定期贷款以及200％的定期贷款第二和第三批贷款的本金（每笔定期贷款的金额，“最终还款额”）。我们在2023年第四季度支付了第一笔款项。
我们可以随时选择全额（但不能部分）预付定期贷款，支付的金额等于RP贷款协议下未偿定期贷款的最终还款额的未付部分；前提是如果满足了第4批定期贷款或第5批定期贷款的条件，则我们必须借入了第4或5批定期贷款中至少5000万美元的本金。此外，RP贷款协议下的定期贷款可由我们或贷款人选择全额偿还，金额等于Cytokinetics控制权变更后未偿定期贷款的最终还款额的未付部分。
根据RP Aficamten的RP RPA，RPI ICAV购买了在含有不超过10亿美元的aficamten的药品的全球净销售额中获得相当于4.5％的净销售额百分比的权利，对于含有超过10亿美元的aficamten的药品的全球年净销售额，该百分比等于3.5％，在某些情况下会有所减少。
可转换票据
2019年11月13日，我们发行了总额为1.38亿美元的2026年票据，本金总额为1.38亿美元。2022年7月6日，根据与2026年票据某些持有人与2027年票据发行定价同时签订的私下谈判的交易协议，我们发行了2027年票据本金总额为5.4亿美元的2027年票据，并发行了8,071,343股普通股，回购了2026年票据本金总额约1.169亿美元。由于部分回购了2026年票据，我们记录了2,220万美元的激励亏损，其中包括根据交易所协议向持有人支付的对价与根据原始条款对2026年票据进行折算后的价值之间的差额。截至2024年3月31日，2026年未偿还票据的本金总额仍为2,110万美元，2027年未偿还票据的本金总额仍为5.4亿美元。2026年票据可随时按我们的选择全部或部分赎回，如果是部分赎回，则在到期日前的第60个预定交易日当天或之前，现金赎回价格等于要赎回的2026年票据的本金以及应计和未付利息（如果有），直到但不包括最后的赎回日期无论是否连续，在至少20个交易日中，在（1）个交易日中，我们普通股每股报告的销售价格均超过转换价格的130％，在截至并包括我们可能发送相关赎回通知之日之前的交易日的连续30个交易日内；以及（2）我们可能发送此类通知之日之前的交易日。
吉星和RTW的交易
Ji Xing Omecamtiv Mecarbil 许可和合作协议
2021年12月20日，我们签订了吉兴OM许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化omecamtiv mecarbil的独家许可。根据吉兴OM许可协议的条款，我们收到了吉星的5000万美元不可退还的款项，其中包括4,000万美元作为我们授予吉星权利的对价款项，以及1,000万美元归因于我们已向美国食品和药物管理局提交了omecamtiv mecarbil的保密协议。我们可能有资格从吉兴获得总额高达3.30亿美元的额外付款，用于在中国和台湾实现与omecamtiv mecarbil相关的某些商业里程碑事件。此外，吉星将在中国和台湾地区向我们支付含有omecamtiv mecarbil的药品净销售额的分级特许权使用费，但仿制药竞争、专利到期和第三方专利许可的付款会有一定的折扣。除非提前终止，否则Ji Xing OM许可协议将逐个市场持续到相关特许权使用费期限到期。
35
Ji Xing Aficamten 许可和合作协议
2020年7月14日，我们签订了吉兴Aficamten许可协议，根据该协议，我们向吉兴授予了在中国和台湾开发和商业化aficamten的独家许可。根据吉兴Aficamten许可协议的条款，我们从吉星那里收到了2500万美元的不可退还的预付款。根据吉兴Aficamten许可协议的条款，我们可能有资格从吉兴获得总额高达2亿美元的里程碑付款，以实现与aficamten在OHCM领域和/或NHCM和其他适应症相关的某些开发和商业里程碑事件。此外，吉星将根据含有aficamten的药品在中国和台湾的净销售额向我们支付从低到高的十几岁之间的分级特许权使用费，前提是仿制药竞争、专利到期和第三方专利许可的付款有所减少。除非提前终止，否则吉星Aficamten许可协议将逐个市场继续有效，直到相关特许权使用费期限到期。
我们认可了吉星在2023年投入250万美元的里程碑，启动了用于NHCM的阿菲卡姆汀的3期临床试验，该试验于2023年第四季度收集。
与坎托·菲茨杰拉德公司签订的受控股权发行销售协议
2023年3月1日，我们与Cantor签订了修正后的自动柜员机协议，根据该协议，我们可以不时通过Cantor作为销售代理发行和出售总发行价不超过3亿美元的普通股。经修订的自动柜员机融资机制修订、重申和取代了公司与坎托之间截至2019年3月6日签订的受控股权发行销售协议。
坎托可以按照经修订的1933年《证券法》第415条的定义通过任何被视为 “市场发行” 的方式出售普通股，包括直接在纳斯达克全球精选市场或任何其他交易市场上出售我们的普通股。Cantor将根据我们的指示（包括任何价格、时间或规模限制或我们可能施加的其他惯常参数或条件），不时采取商业上合理的努力出售普通股。我们将向坎托支付佣金，金额最高为根据修正后的自动柜员机融资机制通过Cantor出售的任何普通股总销售收益的3.0％，并且还向坎托提供了惯常的赔偿权。
在截至2024年3月31日的三个月中，根据修订后的自动柜员机融资机制，我们发行了1,237,460股普通股，净收益为9,360万美元。
在未来，随着我们继续扩大研究计划和相关研发活动，我们预计将产生大量成本。随着我们通过研究、候选选择再到临床开发，推进其他肌肉生物学项目中化合物的研发，我们预计将产生大量的研发费用，而且我们预计将提交研究性新药申请。由于预计我们的一种候选药物将获得监管部门的批准，我们还可能产生巨额的销售和营销费用。
我们未来的资本用途和要求取决于许多因素。这些因素包括但不限于以下因素：
36
自成立以来，我们的累计赤字约为22亿美元，无法保证我们会实现盈利。我们面临临床阶段公司常见的风险，包括但不限于新候选药物的开发、对关键人员的依赖以及根据需要获得额外资金以资助我们的未来计划的能力。如果没有足够的额外资本以我们可接受的条件提供（如果有的话），我们的流动性就会受到损害。在我们实现盈利运营之前，我们打算继续通过战略合作的付款、股权证券的额外销售、补助金和其他融资为运营提供资金。我们从未从药品的商业销售中获得收入，如果有的话，可能至少在几年内没有药品上市。因此，我们的成功取决于我们通过建立新的战略合作和/或通过融资获得额外资本的能力，最终取决于我们和我们的合作者成功开发和销售一种或多种候选药物的能力。我们无法确定在需要时或以令人满意的条件从此类合作者或融资中获得足够的资金。此外，无法保证我们的任何候选药物会被市场接受，也无法保证未来的任何产品都能以可接受的成本开发或制造。这些因素可能会对我们未来的财务业绩、财务状况和现金流产生重大不利影响。
根据我们发展计划的现状，我们认为，我们现有的现金和现金等价物、投资和投资所得利息将足以满足我们至少未来12个月的预计运营需求。如果我们在内部为研发计划提供资金的前景在任何时候下降，我们可能会决定通过推迟、停止或减少对一种或多种候选药物或其他研发计划的开发的资助来减少研发费用。或者，我们可能会通过战略关系、公共或私人融资或其他安排筹集资金。如果需要，无法保证资金将以有吸引力的条件提供，或者根本无法保证，也无法保证按照我们的计划时间表提供。此外，通过未来战略关系获得的资金可能要求我们放弃对候选药物的某些商业化和其他权利。同样，任何额外的股权融资都可能削弱股东的利益，而债务融资（如果有的话）可能涉及限制性契约。我们未能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们推行业务战略的能力产生负面影响。
第 3 项。定量和定性VE 有关市场风险的披露
自从我们在截至2023年12月31日的10-K表年度报告中在第7A项 “关于市场风险的定量和定性披露” 中进行披露以来，我们的市场风险敞口没有发生重大变化。
第 4 项。控制 和程序
(a) 评估披露控制和程序
我们维持披露控制和程序，旨在确保在《交易法》及其规章制度下要求在报告中披露的信息，在证券交易委员会规则和表格规定的期限内记录、处理、汇总和报告，并收集此类信息并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官或履行类似职能的人员，以便及时就所需或履行类似职能的人员做出决定必要的披露。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证，因此我们在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须作出判断。根据对截至2024年3月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上有效。
37
(b) 财务报告内部控制的变化
在截至2024年3月31日的季度中，我们的财务报告内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，也没有合理地可能产生重大影响。
(c) 对控制效力的限制
控制系统，无论构思和操作多么周密，只能为控制目标的实现提供合理而非绝对的保证。由于所有控制系统固有的局限性，任何控制措施评估都无法绝对保证公司内部的所有控制问题（如果有）都已被发现。因此，我们的披露控制和程序旨在为实现披露控制系统的目标提供合理而非绝对的保证。
第二部分。其他信息
第 1 项。合法的诉讼
没有。
第 1A 项。罗得岛州SK 因子
在评估我们的业务时，除了本报告中的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险。以下任何风险都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况或您对我们证券的投资产生重大不利影响，其中许多风险是我们无法控制的。下文描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。
与我们的研发活动相关的我们公司特有的风险
监管部门批准和上市授权程序昂贵、耗时且不确定，可能会使我们的合作伙伴或我们无法获得批准将我们的部分或全部候选药物商业化，包括aficamten和omecamtiv mecarbil。
药物的研究、测试、制造、销售和营销受美国食品和药物管理局和其他国家监管机构的广泛监管，每个国家的法规也各不相同。在我们获得美国食品药品管理局的保密协议批准之前，我们和我们的合作伙伴都不允许在美国销售我们的潜在药物。我们和我们的合作伙伴都从未获得过任何候选药物的保密协议或其他上市许可。
获得保密协议的批准是一个漫长、昂贵且不确定的过程。此外，不遵守美国食品和药物管理局及其他适用的外国和美国监管要求可能会使我们受到行政或司法制裁。其中包括警告信、民事和刑事处罚、禁令、产品扣押或扣押、产品召回、全部或部分暂停生产，以及拒绝批准待批准的保密协议或已批准的保密协议的补充条款。
尽管我们已经宣布了SEQUOIA-HCM在aficamten和GALACTIC-HF对omecamtiv mecarbil的阳性结果，但我们的候选药物的保密协议、保密协议补充剂或其他上市申请的监管批准永远无法得到保证，而且批准过程通常需要几年时间，而且非常昂贵。例如，尽管GALACTIC-HF达到了其主要疗效终点，但我们对用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议还是导致了CRL。美国食品和药物管理局和外国监管机构在药品批准过程中也有很大的自由裁量权，这些机构发布的指导和建议随时可能发生变化。正如omecamtiv mecarbil保密协议的示例所示，虽然我们计划向美国食品药品管理局提交保密协议，向EMA提交aficamten的MAA，但此类营销申请可能无法获得批准或可能不会导致aficamten获得任何监管部门的批准，或者可能导致在任何潜在批准之前进行额外的临床试验，这将增加我们的开发成本，延迟或排除任何商业收入 aficamten 的销售。无论如何，尽管付出了时间和精力，但失败可能发生在任何阶段，我们可能会遇到一些问题，导致我们放弃临床试验，或者重复或进行额外的临床前测试和临床试验。例如，我们从美国食品药品管理局收到的与omecamtiv mecarbil保密协议相关的CRL指出，需要对omecamtiv mecarbil进行另一项临床试验的结果才能确定Hfref治疗有效的大量证据，其益处大于风险。美国食品药品管理局和外国监管机构批准所需的临床前研究和临床试验的数量和重点因候选药物、候选药物旨在解决的疾病或病症以及适用于任何特定候选药物的法规而异。此外，如果FDA认为有必要确保该药物的益处大于其风险，则FDA可能会要求将拟议的REMS作为保密协议的一部分提交。FDA和外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选药物，包括但不限于：
38
即使我们获得了在特定监管辖区制造和销售药物的监管批准，其他司法管辖区的监管机构也可能不会批准该药物的制造和销售。此外，一个监管机构拒绝批准我们的一种候选药物可能会以对我们不利的方式影响另一司法管辖区的另一个监管机构的决策。
如果我们或我们的合作伙伴未能获得和维持监管部门对我们候选药物生产的任何药物的销售许可，这将严重损害我们的业务并对我们的股价产生负面影响。
我们收到了美国食品药品管理局的CRL，以回应我们对omecamtiv mecarbil的保密协议。CRL表示，需要对omecamtiv mecarbil进行另一项临床试验的结果才能确定HFref治疗有效性的大量证据，其益处大于风险。无法保证我们能够解决CRL中指出的任何缺陷和/或获得美国食品药品管理局对omecamtiv mecarbil保密协议的批准。
2023年2月28日，我们宣布，我们收到了美国食品药品管理局心脏病和肾脏病学部关于我们用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议的CRL。根据CRL的说法，GALACTIC-HF的说服力不足以取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据，证明使用HFreF可以有效降低成人慢性心力衰竭事件和心血管死亡的风险。此外，美国食品和药物管理局表示，需要对omecamtiv mecarbil进行另一项临床试验的结果才能确定HFref治疗有效性的大量证据，其益处大于风险。美国食品药品管理局决定发布CRL之前，美国食品药品管理局心血管和肾脏药物咨询委员会于2022年12月以8票对3票表决，认为omecamtiv美卡比尔的益处不会超过其治疗HFref的风险。无法保证我们能够解决CRL中指出的任何缺陷和/或获得美国食品药品管理局对omecamtiv mecarbil保密协议的批准。
2023年，我们参加了与美国食品药品管理局举行的A类会议，以了解美国食品药品管理局对CRL的看法，以及支持omecamtiv mecarbil在美国可能获得批准所需的条件，随后向美国食品和药物管理局提交了正式的争议解决请求，目的是对美国食品药品管理局的结论提出上诉，如CRL所述，即尚未找到支持批准omecamtiv mecarbil的大量有效证据。FDA随后于2023年11月驳回了我们的上诉，并重申了其在CRL中的决定，即GALACTIC-HF的说服力不足以证明使用HFref可以有效降低成年慢性心力衰竭患者心力衰竭事件和心血管死亡风险的实质性证据，而取代至少两项适当且控制良好的临床研究的证据。
临床试验可能无法证明我们的候选药物具有所需的安全性和有效性，这可能会阻碍或显著延迟临床开发和监管机构批准的完成。
在获得批准将我们的任何候选药物商业化之前，我们或我们的合作伙伴必须充分证明该候选药物足够安全和有效，并从控制良好的临床试验中获得大量证据，令美国食品药品管理局和外国监管机构满意。我们或我们的合作伙伴需要在治疗特定适应症的临床试验中证明其有效性，并在整个临床开发过程中和批准后监测安全性。我们的候选药物均未达到监管部门批准商业化所需的安全性和有效性标准，他们可能永远也不会这样做。例如，我们在2023年2月28日收到的与omecamtiv mecarbil保密协议相关的CRL指出，GALACTIC-HF的结果不足以确立大量证据证明使用HFref可以有效降低慢性心力衰竭成年人的心力衰竭事件和心血管死亡风险。2023年3月31日，我们宣布终止我们的rel3期临床试验COURAGE-ALS 肌萎缩性侧索硬化症患者由于无效。最近，即2024年5月7日，我们向欧洲药监局的CHMP通报说，在收到反馈后，我们决定自愿撤回对omecamtiv mecarbil的MAA，因为仅凭GALACTIC-HF的结果，委员会将无法得出结论，认为omecamtiv mecarbil的益处大于与该药物相关的风险。
39
此外，对于我们的每种临床前化合物，我们或我们的合作伙伴必须充分证明令人满意的化学成分、配方、质量、稳定性和毒性，才能向美国食品和药物管理局提交临床试验或在外国司法管辖区提交同等申请，这将使我们能够将该化合物推进临床试验。此外，我们或我们的合作伙伴可能需要向美国食品和药物管理局（或外国监管机构）的不同部门提交单独的IND（或外国同等信息），以便在不同的治疗领域进行临床试验。每个新的IND（或外国同等物质）都必须经过新的监管部门的审查，然后才能继续其管辖范围内的临床试验，这会带来监管审查固有的所有延迟风险。如果我们或我们的合作伙伴当前或未来的临床前研究或临床试验不成功，我们的业务将受到严重损害，我们的股价可能会受到负面影响。
我们所有的候选药物都容易面临药物开发所固有的失败风险。临床前研究得出的结果可能无法充分支持针对我们的潜在候选药物提交IND（或外国同等药物）。即使候选药物的临床前研究结果足以支持此类申请，临床前研究的结果不一定能预测临床试验的结果。例如，由于临床前研究中使用的动物物种的生理学可能与其他动物物种和人类有很大差异，因此可能很难确定地评估对特定动物物种的研究发现是否会在其他动物物种或人类中产生类似的发现。对于我们的任何候选药物，健康志愿者的1期临床试验结果以及针对患者的1期和2期临床试验的临床结果不一定代表后续和更大规模的临床试验的结果，而这些结果是确定候选药物对适用适应症是否安全有效所必需的。同样，临床试验的中期结果可能不代表该试验的最终结果，早期的2期临床试验结果可能无法表明以后的临床试验结果。
此外，尽管我们的候选药物的临床试验是根据现有的相关信息设计的，但这些信息可能无法准确预测试验本身过程中的实际情况，这可能会对正在进行的临床试验或该试验的最终结果产生影响。例如，计划参加安慰剂对照临床试验的患者数量部分取决于与预期治疗效果相关的估计值以及主要终点的变异性。这些估计基于早期对候选药物本身的非临床和临床研究，以及对其他被认为对类似患者群体具有类似作用的药物的临床试验。如果在试验期间获得的信息显示这些估计值不准确，我们可以选择相应地调整注册人数，这可能会导致试验延迟完成、额外费用或用于评估试验结果的统计罚款。
此外，鉴于药物研发固有的不确定性，此类临床试验的设计可能不会侧重于适应症、患者群体、给药方案、终点、安全性、疗效或药代动力学参数或其他可提供必要安全性或有效性数据以支持监管部门批准所得药物商业化的变量。我们的候选药物的临床试验是根据监管机构的指导或建议设计的，在候选药物开发过程中，这些指导或建议随时可能发生变化。监管机构指导方针或建议的这种变化可能导致该机构认为试验结果不足以支持候选药物的批准，因此需要对该候选药物进行进一步的临床试验。此外，个体患者对药物剂量的反应可能以难以预测的方式有所不同。此外，我们选择的评估特定安全性、疗效或药代动力学参数的方法在估算候选药物效果时可能无法产生与其他方法相同的统计精度。即使我们认为从候选药物临床试验中收集的数据令人鼓舞，但这些数据可能不足以支持FDA或外国监管机构的批准。可以用不同的方式解释非临床和临床数据。因此，FDA或外国监管机构可能会以与我们或我们的合作伙伴不同的方式解释这些数据，这可能会延迟、限制或阻碍监管机构的批准。
此外，尽管临床试验中计划的中期分析可以因徒劳或取得压倒性的疗效而提前终止，但时机是不可预测的，可以根据事件的累积、入组或其他因素以及此类分析的结果。
40
服用我们的任何候选药物或潜在的候选药物都可能产生不良副作用，也称为不良事件。在特定研发计划中对某些化合物的临床前研究中观察到的毒性和不良事件也可能发生在同一项目中其他化合物的临床前研究或临床试验中。潜在的毒性问题可能源于活性药物成分本身的作用，或者活性药物成分中存在的杂质或降解剂，或者随着时间的推移可能在配方候选药物或活性药物成分中形成。这些毒性或不良事件可能会延迟或阻止针对我们的候选药物或潜在候选药物提交IND（或外国等效药物），或导致我们、我们的合作伙伴、FDA或外国监管机构在开发计划期间随时修改、暂停或终止任何候选药物的临床试验。此外，同时服用两种或更多种药物会导致它们之间的相互作用，而我们的候选药物可能会与试验受试者正在服用的其他药物相互作用。如果不良事件严重或频繁到足以超过候选药物的潜在疗效，则FDA或其他监管机构可以拒绝批准该候选药物的任何或所有靶向适应症。即使我们的一种或多种候选药物获准作为药物出售，在大量人群中使用时发生的即使是有限数量的不良事件或毒性也可能导致美国食品药品管理局或外国监管机构对这些药物的进一步销售施加限制或停止。当药物在大量人群中使用或长期使用时，在临床试验过程中似乎并不显著的潜在不良事件或毒性的迹象随后可能会被证明实际上构成严重的不良事件或毒性。
在对我们的候选药物进行的临床试验中，我们观察到了某些不良事件。此外，我们的候选药物的临床试验招收了通常患有严重疾病的患者，这使他们面临更高的死亡风险。这些患者在接受我们的候选药物时可能会死亡。在这种情况下，尽管负责的临床研究人员可能认为此类事件与研究药物无关，但可能无法确定地排除与我们的候选药物的因果关系。
在完成我们的候选药物的临床前研究或临床试验，或者在获得和维持任何由此产生的药物的销售的监管批准方面出现任何失败或重大延迟，都可能严重损害我们的业务并对我们的股价产生负面影响。
我们的临床试验，包括FOREST-HCM、MAPLE-HCM和ACACIA-HCM，既昂贵又耗时，而且可能会延迟。
临床试验需要遵守严格的监管要求，设计和实施非常昂贵、困难和耗时。临床试验所需的时间长短和试验场所和患者数量因候选药物的类型、复杂性、新颖性、预期用途和安全问题而有很大差异。我们目前每种候选药物的临床试验可以再持续数年。但是，我们所有或任何候选药物的临床试验可能需要更长的时间才能完成。此外，鉴于CRL要求进行额外的3期临床试验，与omecamtiv mecarbil一样，鉴于最终失去市场排他性，与额外临床试验相关的时间和费用可能会限制商业回报。我们或合作伙伴临床试验的开始和完成可能会因多种因素而延迟或阻碍，包括但不限于：
41
我们不知道计划的临床试验是否会按时开始，也不知道计划中的或正在进行的临床试验是否需要重组或按计划完成（如果有的话）。临床试验的重大延误将阻碍我们实现候选药物商业化和创收的能力，并可能显著增加我们的开发成本。
如果我们在注册患者参与临床试验（包括MAPLE-HCM和ACACIA-HCM）时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。
根据试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招收足够数量的患者，这些患者在试验结束之前一直待在试验中。由于各种原因，我们在临床试验的患者入组方面可能会遇到困难。患者入组取决于许多因素，包括：
此外，我们和合作伙伴的临床试验将与其他临床试验竞争，寻找与我们和合作伙伴的候选产品属于相同治疗领域的候选产品，而这种竞争将减少可供我们使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们或我们合作伙伴试验的患者可能会选择参加我们的竞争对手正在进行的试验。由于合格的临床研究人员数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验场所进行我们或我们合作伙伴的部分临床试验，这将减少在该临床试验场所可供我们进行临床试验的患者数量。
延迟患者入组可能会导致成本增加或影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们和我们的合作伙伴推进候选产品开发的能力产生不利影响。
42
Thermo Fisher的子公司Microgenics Corporation未能成功开发、制造和获得监管部门批准或批准的基于抗体的omecamtiv mecarbil血液浓度免疫测定法，这可能会损害我们在关键市场的omecamtiv mecarbil的开发和商业化战略。此外，如果美国食品药品管理局和/或欧洲药品管理局要求作为omecamtiv mecarbil的任何批准标签的一部分，我们将依赖Microgenics在我们可能寻求将omecamtiv mecarbil商业化的所有关键市场上足够数量的这种免疫测定法生产和商业化。
根据我们的保密协议和欧美卡比的MAA，FDA和/或EMA可能要求接受omecamtiv美卡比尔治疗的患者在滴定期间接受血液监测药物浓度，以确保优化剂量，在不增加风险的情况下最大限度地提高益处。我们最近与Thermo Fisher的子公司Microgenics Corporation签订了合同，开发一种基于抗体的免疫测定，用于测定omecamtiv mecarbil的血液浓度，并最终将其商业化。但是，基于抗体的免疫测定法的开发、制造和监管部门的批准可能很复杂和/或耗时。这种免疫分析可能需要作为伴随诊断设备获得美国食品药品管理局的监管许可，或者需要EMA的类似监管许可，并且无法保证会获得此类监管许可。此外，如果美国食品药品管理局和/或欧洲药品管理局要求作为omecamtiv mecarbil的任何批准标签的一部分，我们将依赖Microgenics Corporation在我们可能寻求将omecamtiv mecarbil商业化的所有关键市场成功生产和商业化其免疫测定，否则，我们的omecamtiv mecarbil潜在销售可能会受到重大不利影响。
我们依靠CRO进行临床试验，依赖其他第三方来制造用于临床试验的候选药物，我们对其性能的控制有限。如果这些CRO未能成功履行其合同职责或在预期的最后期限之前完成工作，或者如果我们失去了任何CRO，我们可能无法及时获得监管部门对候选产品的批准或将其商业化（如果有的话）。
我们已经使用并打算继续使用美国境内外的有限数量的CRO来对我们的候选药物和相关活动进行临床试验。我们无法控制CRO活动的许多方面，也无法完全控制他们为我们的项目投入资源的数量、时间或质量。CRO 可能不会像我们自己实施这些计划那样将我们的项目列为高度优先事项，也可能不会像我们自己实施这些计划那样努力地执行这些项目。因此，我们的CRO开展的活动可能无法按计划或以令人满意的方式完成。CRO 可能还会优先考虑与我们的竞争对手和潜在竞争对手的关系，而不是他们与我们的关系。在美国以外，我们特别依赖我们的CRO在与临床试验场所和监管机构沟通以及确保我们的临床试验和相关活动以及监管文件符合适用法律方面的专业知识。
我们的CRO未能按照协议并根据我们和FDA或其他监管机构的要求以及适用的美国和外国法律代表我们开展开发活动，或者我们未能妥善协调和管理这些活动，可能会增加我们的运营成本，延迟或阻碍我们的候选药物的开发、批准和商业化。此外，如果 CRO 未能按约定履约，我们收取损害赔偿的能力可能会受到合同限制。如果我们未能有效管理开展候选药物开发的CRO，或者我们的CRO未能按协议行事，则我们的候选药物的商业化将被推迟或阻止。在许多情况下，如果出现未解决的重大违规行为，我们的CRO有权终止与我们的协议。识别、评估和管理第三方服务提供商的绩效可能很困难、耗时，并会导致我们的开发计划延迟。此外，新的 CRO 开始工作会有一个自然的过渡期，新的 CRO 可能无法提供与原始提供商相同类型或水平的服务。如果我们与第三方 CRO 的任何关系终止，我们可能无法与其他 CRO 达成协议，也无法及时或以商业上合理的条件达成协议。
我们的某些候选药物的作用机制尚未得到证实，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的药物。
我们已经发现并开发了具有我们认为是针对细胞骨架靶标的新型作用机制的候选药物。我们在临床前模型中看到的化合物在人体中可能无法转化为类似的结果，早期人体临床试验的结果可能无法预测以后可能对我们的候选药物进行的大规模临床试验的结果。即使我们成功开发了一种用于治疗特定疾病的候选药物并获得了监管部门的批准，我们也无法确定该候选药物是否会被处方者接受或由保险公司报销，也无法确定我们是否能够开发该药物或其他用于治疗其他疾病的候选药物并获得监管部门的批准。如果我们或我们的合作伙伴无法成功开发和商业化我们的候选药物，我们的业务将受到重大损害。
43
此外，如果我们的任何竞争对手开发自己的候选药物，其作用机制与我们的任何候选药物和化合物相似，则在开发此类类似候选药物时发现的任何疗效或安全问题都可能对我们自己的候选药物的开发产生不利影响。例如，如果竞争对手的候选药物与我们自己的候选药物具有相似的作用机制，在临床试验中被证明在向目标患者群体施用时会引起严重的安全问题或疗效不佳，则美国食品药品管理局或其他监管机构可能会对我们的候选药物进行更严格的审查，从而进一步延迟开发，并可能减少我们自己的候选药物最终获得批准的机会。
我们已被美国食品药品管理局授予aficamten孤儿称号，用于治疗有症状的HCM；但是，我们无法保证aficamten的该适应症会获得批准，也无法保证我们能够阻止第三方开发和商业化与aficamten具有竞争力的产品。
我们在美国被美国食品药品管理局认定为用于治疗有症状性HCM的aficamten的孤儿药。在美国，美国食品药品管理局批准保密协议后，获得孤儿药称号的产品通常在美国享有七年的独家上市许可，这意味着美国食品和药物管理局通常不会批准针对相同孤儿适应症含有相同活性成分的其他候选产品的申请。即使我们是第一个获得孤儿产品批准并在美国获得这种独家经营权的公司，但在有限的情况下，后来的竞争对手产品在七年的独家上市期内可以获得相同适应症的批准，例如后一种产品在临床上被证明优于我们的产品，或者由于无法保证足够数量的孤儿药。
我们不能保证针对阿菲卡姆顿维持美国食品药品管理局颁发的孤儿身份，也不能保证因任何其他适应症获得阿非康坦的孤儿身份，也不能保证我们的任何其他候选药物因任何适应症获得孤儿身份。如果我们获得孤儿身份的候选药物失去孤儿药的地位或在美国为其提供的独家销售权，业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。虽然我们任何产品的孤儿身份，如果获得或维持，将在上述规定的时间段内提供美国的市场独家经营权，但在孤儿药地位的基础上，在适用于我们产品的独家期限之后，我们将无法将其他公司排除在生产和/或销售针对相同适应症使用相同活性成分的产品之外。此外，对于与我们计划申请孤儿认定和地位的任何候选药物具有相同活性成分或类似适应症的候选药物，我们无法保证在美国申请孤儿药之前，其他公司不会获得批准。如果发生这种情况，我们针对该适应症的候选药物的孤儿药申请可能要等到竞争公司在美国的独家经营期到期后才能获得批准（视情况而定）。此外，孤儿药法规在美国的应用尚不确定，我们无法预测相应的监管机构将如何解释这些法规并将其应用于我们或竞争对手的产品。
我们已获得美国食品药品管理局授予aficamten的突破性疗法称号，我们可能会向监管机构寻求额外的特殊名称，以加快候选产品的审查和批准程序。但是，这些指定可能不会加快开发或监管审查或批准流程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们已获得美国食品药品管理局授予aficamten用于OHCM的突破性疗法称号，并且可能会向监管机构寻求这些和/或其他特殊名称，以加快我们候选产品的审查和批准程序。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他产品联合使用来治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选药物，初步临床证据表明，该产品在一个或多个临床重要终点上可能显示出与现有疗法相比的实质性改进，例如在临床开发初期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，美国食品和药物管理局与该试验发起人之间的互动和沟通有助于确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少处于无效对照方案的患者人数。被美国食品药品管理局指定为突破性疗法的候选药物也有资格获得加速批准。如果候选药物旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则候选药物发起人可以申请快速通道认定。
Fast Track Designation是一项美国食品和药物管理局的程序，旨在促进药物的开发和加快审查，以治疗严重疾病和满足未满足的医疗需求。该计划的目的是尽早向患者提供重要的新药。满足未满足的医疗需求被定义为在不存在的情况下提供治疗或在当前护理标准的基础上提供潜在的改进。候选药物获得快速通道认证后，鼓励FDA和申办方在整个药物开发和审查过程中尽早和频繁地进行沟通。沟通频率可确保问题得到快速解决，这通常可以使患者更早地获得药物批准和获得。
44
美国食品和药物管理局对是否授予这些称号拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选药物有资格获得特定的称号，我们也无法向你保证 FDA 会决定授予该名称。因此，即使我们认为我们的一种候选药物符合指定标准，美国食品药品管理局也可能不同意，而是决定不作出这样的指定。无论如何，与根据传统的FDA程序考虑批准的候选药物相比，获得候选产品的特定名称可能不会加快开发、审查或批准的速度，也不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一种或多种候选药物符合突破性疗法的资格，美国食品和药物管理局稍后仍可能决定这些产品不再符合资格条件，并撤销突破性认定。此外，如果美国食品药品管理局认为该指定不再得到临床开发计划数据的支持，则可以撤回该认定。
如果我们无法维持任何现有的突破性疗法称号或快速通道称号，或者未能为任何其他候选产品获得此类认证，这将对我们的开发时间表以及获得批准和商业化候选产品的能力产生不利影响。
资金短缺或全球健康问题造成的FDA和其他政府机构中断可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻碍新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
美国食品和药物管理局审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员和接受用户费用的能力，以及法律、监管和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间有所波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受政治进程的制约，政治进程本质上是不稳定和不可预测的。
美国食品药品管理局和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，包括从2018年12月22日开始的35天，美国政府多次关闭，某些监管机构，例如FDA，不得不让FDA的关键员工休假并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响美国食品和药物管理局及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
另外，为了应对全球 COVID-19 疫情，美国食品和药物管理局曾有一段时间没有进行制造检查，导致延误，并已恢复对国内制造设施的现场检查，但须遵守基于风险的优先顺序体系。如果政府长期关闭，或者全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，则可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们公司与商业运营相关的特定风险
我们的竞争对手可能会开发出比我们的更便宜、更安全和/或更有效的药物，这可能会削弱或消除我们可能商业化的任何药物的商业成功。
我们与已经开发或正在开发针对心血管疾病、与肌肉无力或消瘦相关的疾病以及其他疾病的候选药物的公司竞争，我们的候选药物可能是有用的治疗方法。
我们的竞争对手可能：
45
我们将与大型制药和生物技术公司以及与大型制药公司、新公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构合作的小型公司争夺市场份额。这些竞争对手中有许多人，无论是单独还是与其合作伙伴一起，可能会开发出与我们的竞争的新候选药物。这些竞争对手中有许多比我们拥有更大的研发计划或更多的财务资源。我们的竞争对手也可能在以下方面拥有更丰富的经验：
如果我们的竞争对手销售的药物比我们的潜在药物更便宜、更安全和/或更有效，或者比我们的潜在药物更快上市，我们可能无法取得商业上的成功。此外，生命科学行业的特点是快速的技术变革。如果我们不能站在技术变革的最前沿，我们可能无法有效地竞争。我们的竞争对手可能会通过改进现有技术方法或开发新的或不同的方法来使我们的技术过时，这可能会消除我们认为从研究方法和专有技术中获得的药物发现过程中的优势。
即使我们的候选药物获得批准，我们在实现药品的市场准入、报销和优惠药品定价方面也可能会遇到困难或延迟。
目前，我们与付款人的互动和关系有限。随着时间的推移，我们预计，一旦获得监管机构的批准，我们的药物将如标签所示，被患者采用。为了实现这种采用，我们的药物需要纳入美国主要药房福利经理和付款人的处方表中并列出。这些主要的药房福利经理和付款人包括医疗保险、医疗补助、弗吉尼亚州、国防部、TriCare以及与我们互动有限的其他商业付款人。鉴于通常需要的回扣水平，向药房福利经理和付款人提供保险的过程可能很耗时，无法保证，如果实现，可能会影响盈利能力。
特别是在aficamten和omecamtiv mecarbil方面，即使此类候选药物最终获得美国食品药品管理局或其他监管机构的批准商业化，它们也可能不会分别成为OHCM或HFref的指导性药物疗法，也可能无法在商业化后及时达到这种地位，这可能会对其销售前景产生不利影响。此外，我们假设与商业和其他付款人相比，omecamtiv mecarbil在医疗保险患者中的比例将不成比例地增加。鉴于Medicare已确定了纳入MedicareD部分D部分处方集的竞标时间表，总体承保范围可能会延迟。此外，我们可能必须向药房福利经理和付款人提供的回扣水平才能纳入他们的处方表，也可能会影响omecamtiv mecarbil的盈利能力。
此外，如果获得美国食品药品管理局或其他监管机构批准商业化，我们的候选药物的定价可能会受到健康技术评估组织的成本效益和经济分析的影响，例如临床与经济审查研究所（ICER），ICER是一家独立的非营利研究机构，负责编写报告，分析药物和其他医疗服务的有效性和价值的证据。ICER评估和基于成本效益的推荐定价可能会影响我们向医疗保险、医疗补助、弗吉尼亚州、国防部、TriCare和其他商业付款人获得优惠定价条件的能力。例如，2021年11月，ICER发布了与以下内容有关的最终证据报告和政策建议 Camzyostm（mavacamten），一种小分子肌球蛋白抑制剂，以前由MyoKardia, Inc.开发，由百时美施贵宝公司商业化，其作用机制与aficamten类似。该报告得出的结论是，大多数撰稿的小组成员发现，目前的证据不足以证明以下方面的净健康益处 Camzyostm （mavacamten）与单独的背景疗法或净健康益处相比，已添加到背景疗法中 Camzyostm （mavacamten）与二吡胺相比。此外，ICER的最终报告得出的结论是，对短期临床益处进行建模 Camzyostm (mavacamten) 在较长的时间内得出健康福利价格基准指数 Camzyostm （mavacamten）每年在12,000美元至15,000美元之间，大大低于百时美施贵宝公司目前在美国的年度标价。尽管对医疗保险、医疗补助、弗吉尼亚州、国防部、TriCare和其他商业付款人没有约束力，也表明了净健康福利，但ICER可能会得出类似的结论，这可能会对我们获得优惠定价和/或报销的能力产生不利影响。
46
我们产品的商业成功取决于第三方付款人保险和报销的可用性和充足性。
美国和其他地方的患者通常依靠第三方付款人来报销与处方药相关的部分或全部费用。因此，我们产品的市场接受程度取决于政府卫生管理机构（包括与政府医疗保健计划，例如美国的医疗保险和医疗补助计划）、私人医疗保险公司和其他医疗保健资助组织提供的第三方保险和报销的程度。我们可能获得监管部门批准的任何产品的承保范围和报销状态都存在很大的不确定性。即使我们获得了特定药品的保险，从批准到投保的时间范围也可能很长、不充分，并且/或相关的报销率可能不足以支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用，或者可能需要共同付款，而患者认为这种费用高得令人无法接受。
药品的承保和报销政策可能因付款人而异，因为美国的第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策。在获得保险和报销方面可能会出现重大延迟，因为确定承保范围和报销的过程通常既耗时又昂贵，这将要求我们分别向每位付款人提供科学和临床支持以使用我们的产品，而无法保证获得承保范围或足够的报销。目前很难预测第三方将在我们产品的承保范围和赔偿方面做出什么决定。承保政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一种或多种产品获得了优惠的承保范围和报销地位，将来也可能会实施不太优惠的承保政策和报销标准。
此外，新批准的医疗保健产品的报销状况存在很大的不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。如果第三方付款人认为我们的产品与其他疗法相比不具有成本效益，则付款人可能不会将我们的产品作为其计划中的福利进行承保，或者如果他们这样做，则付款水平可能不足以使我们能够在盈利的基础上销售我们的产品。
此外，我们或我们的合作伙伴可能会开发伴随诊断测试以用于我们的候选产品。伴侣诊断测试要求单独提供保险和报销，但不包括伴随药品或生物产品的承保和报销。适用于药品的保险和报销所面临的类似挑战也将适用于伴随诊断。
我们预计，第三方付款人将继续越来越重视成本控制措施，这将给药品定价和保险带来压力。承保政策和第三方赔偿标准可能随时更改。因此，即使我们获得监管部门批准的一种或多种药品获得了优惠的承保和报销地位，未来仍可能实施不太优惠的保险政策和报销比例。如果我们无法获得和维持足够的第三方保险和足够的产品报销，则我们的药品的商业成功可能会受到极大阻碍，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。
我们没有制造能力，依赖合同制造商来生产我们的临床试验材料，包括我们的候选药物，并将继续依赖合同制造商来开发和商业化我们的潜在药物。
我们目前不运营用于临床或商业生产候选药物的制造设施，而是依靠首席营销组织来制造成品药物和活性药物成分。我们在药物配方和制造方面的经验有限，我们缺乏在临床或商业规模上生产任何候选药物的资源和能力。
此外，根据吉兴协议，我们承诺向吉兴供应aficamten和omecamtiv mecarbil，用于在中国和台湾开发和商业化aficamtiv和omecamtiv mecarbil，我们必须从我们的合同制造商那里采购。我们预计将依靠合同制造商提供我们正在开发的所有未来候选药物，以及进行临床试验和履行吉星协议规定的义务所需的其他材料。
如果我们现有或未来的合同制造商的表现不令人满意，可能会推迟候选药物的开发或监管部门的批准或我们药物的商业化，从而造成额外的损失，剥夺我们潜在的产品收入，还会导致我们违反一项或两项吉星协议，从而导致终止此类协议和吉兴协议中规定的其他不利后果。此外，如果合同制造商未能按约定履约，我们收取损害赔偿的能力可能会受到合同限制。
47
我们的候选药物需要精确的高质量制造。未能达到和维持较高的制造标准，包括未能检测或控制预期或意想不到的制造错误或此类错误的频繁发生，可能会导致患者受伤或死亡、正在或计划中的临床试验中止或延迟、产品测试或交付延迟或失败、成本超支、产品召回或撤回以及其他可能严重损害我们业务的问题。合同药品制造商经常遇到产量、质量控制和质量保证以及合格人员短缺等困难。这些制造商受到严格的监管要求的约束，包括美国食品和药物管理局当前的良好生产规范法规和类似的外国法律和标准。每个合同制造商都必须通过批准前检查，然后我们才能获得任何候选药物的上市许可，批准后将接受FDA、美国缉毒局和其他监管机构持续的定期突击检查，以确保严格遵守当前的良好生产规范和其他适用的政府法规以及相应的外国法律和标准。我们力求确保我们的合同制造商完全遵守所有适用的法规、法律和标准。但是，我们无法控制合同制造商对这些法规、法律和标准的遵守情况。如果我们的合同制造商在任何时候未能通过批准前检查或保持持续的合规性，我们的候选药物的生产可能会中断，从而导致我们的临床试验延迟或中止、额外的成本和可能的收入损失。此外，任何第三方制造商或我们未能遵守适用的法规，包括批准前或批准后的检查以及美国食品和药物管理局或其他类似监管机构当前的良好生产规范要求，都可能导致对我们实施制裁。这些制裁可能包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的产品、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，我们现有和未来的合同制造商可能无法按约定行事，也可能不会在成功生产、储存和分销我们的候选药物所需的时间内继续从事合同制造业务。如果发生自然灾害、业务失败、罢工或其他困难，我们可能无法及时或具有成本效益的方式更换这些合同制造商，我们的候选药物的生产将中断，从而导致延迟、客户流失和额外成本。
由于潜在制造商的数量有限，切换制造商或制造场所将既困难又耗时。此外，在来自任何替代制造商或生产场所的药物商业化之前，必须获得美国食品和药物管理局的批准，在某些情况下，还必须得到外国监管机构的批准。这些批准将需要监管测试和合规性检查。新的制造商或生产基地还必须接受有关我们的药物和候选药物生产的培训，或开发基本相同的工艺。将制造过程的某些要素转移给新的制造商，或者我们很难或根本无法以可接受的条件找到替代制造商，这两种情况都会延迟或阻碍我们开发候选药物和将任何由此产生的药物商业化的能力。
我们可能无法成功生产足够质量和数量的候选药物，这将延迟或阻碍我们开发候选药物和将已批准的药物产品商业化（如果有）。
迄今为止，我们的候选药物的生产量足以进行临床前研究以及早期到后期的临床试验。为了对候选药物进行大规模临床试验，并在候选药物获准销售后实现所得药物的商业化，我们将需要大批量生产一些候选药物。无论是与第三方制造商合作还是我们自己动手，我们都可能无法以及时或具有成本效益的方式成功重复或提高任何候选药物的生产能力，或者根本无法成功地重复或提高我们的任何候选药物的生产能力。如果合同制造商改进我们的候选药物的制造工艺，我们可能不拥有或可能必须分享这些改进的知识产权。生产的重大变化或扩大规模可能需要额外的验证研究，这些研究成本高昂，而且监管机构必须审查和批准。此外，在这些变更或扩大规模的活动中，质量问题可能会出现，这是由于候选药物本身的固有特性或候选药物与制造和包装过程中添加的其他成分组合在制造和包装过程中，或者在成品或活性药物成分的运输和储存过程中。如果我们无法成功生产出足够质量和数量的任何候选药物，则该候选药物的开发以及任何由此产生的药物的监管批准或商业上市可能会延迟，或者可能出现供应短缺，这可能会严重损害我们的业务。此外，营销应用需要使用商业制造工艺和商业规模证明药物物质和药品稳定性的数据。未能及时生产药物和药品并获得稳定性数据可能会导致上市申请的提交延迟。
48
如果我们或我们的合作伙伴获得监管部门对候选药物的批准，我们或他们将受到美国食品药品管理局和外国监管机构的持续监管审查的约束，并可能受到额外的上市后义务的约束，例如ETASU或其他形式的REMS，所有这些都可能导致巨额支出并限制我们潜在药物的商业化。
我们或我们的合作伙伴获得的候选药物的任何监管批准都可能受到该药物上市的指定用途的限制，或者需要潜在的昂贵上市后后续研究或遵守REMS。例如， Camzyostm（mavacamten）是一种小分子肌球蛋白抑制剂，以前由MyoKardia, Inc.开发，由百时美施贵宝公司商业化，其作用机制与aficamten类似。ETASU REMS是美国食品药品管理局实施的一项计划，旨在强化药物的使用行为和行动，以帮助确保药物的益处大于风险。这个 Camzyostm（mavacamten）ETASU REMS计划除其他外，要求对配药的药房进行限制和资格，并要求开药方的医生有认证、记录保存和患者咨询的义务。ETASU REMS计划的要求可能会限制药物的商业成功，因为这会使医生更难开药物，使患者更难获得并随后使用药物。由于 aficamten 是一种小分子肌球蛋白抑制剂，其作用机制与 Camzyostm（mavacamten），美国食品和药物管理局或其他监管机构可能会将aficamten的上市批准作为实施与ETASU REMS计划类似的条件 Camzyostm(mavacamten)。
此外，如果FDA或外国监管机构批准了我们的任何候选药物，则该药物的标签、包装、不良事件报告、存储、广告、促销和记录保存将受到广泛的监管要求的约束。随后发现该药物以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，或者发现临床前研究或临床试验中观察到的被认为是轻微的不良事件或毒性构成更为严重的问题，可能会导致该药物的上市受到限制或该药物退出市场。
美国食品和药物管理局和外国监管机构可能会改变其政策，并可能颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止或推迟监管部门对我们的候选药物的批准。我们无法预测未来美国或国外的立法或行政行动可能引起的不利政府监管的可能性、性质或程度。如果我们无法保持监管合规性，我们可能被禁止销售药物，我们的业务将受到影响。
如果医生和患者不接受我们的药物，我们可能无法产生可观的收入（如果有的话）。
即使我们的候选药物获得监管部门的批准，由此产生的药物（如果有）也可能无法获得医生、医疗保健支付者、患者和医学界的市场认可。即使根据我们的候选药物开发的药物的临床安全性和有效性是为了获得批准，医生也可以出于各种原因选择不推荐这些药物，包括但不限于：
如果我们的药物未能获得市场认可，我们可能无法创造可观的收入，我们的业务将受到影响。
49
与我们的知识产权相关的我们公司特有的风险
我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维持与候选药物、化合物和研究技术相关的知识产权保护的能力。
我们拥有、共同拥有或持有针对我们的候选药物、化合物和研究技术的多项美国和外国专利和专利申请的独家许可。我们的成功取决于我们能否在美国和其他国家为我们的候选药物、其制造和使用方法以及我们的技术获得专利保护。我们保护我们的候选药物、化合物和技术免受第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于我们获得和执行专利的能力。如果我们已颁发的专利和专利申请（如果获得批准）不能充分描述、支持或以其他方式涵盖我们的技术和候选药物，则我们、我们的许可方或我们的被许可方将无法将其他人排除在这些候选药物的开发或商业化之外。此外，未来对我们所有权的保护程度尚不确定，因为法律手段可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。如果我们无法为我们的技术和候选药物获得和维持足够的知识产权保护，或者所获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的类似或相同的候选药物，我们成功商业化我们可能追求的候选产品的能力可能会受到损害。
获得和执行生物制药专利既昂贵、耗时又复杂，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或理想的专利申请，也无法维护、执行和许可此类专利申请中可能颁发的任何专利。在获得专利保护为时已晚之前，我们也有可能无法确定研发成果中可获得专利的方面。我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权维护许可给第三方的专利权。因此，不得以符合我们业务最大利益的方式起诉和执行这些专利和申请。
由于与涵盖药物发明的专利的可专利性、有效性和可执行性以及这些专利的权利要求范围相关的法律标准不断变化，我们执行现有专利以及获得和执行任何待处理或未来专利申请中可能颁发的专利的能力尚不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题。美国专利商标局及其外国同行用于授予专利的标准并不总是可以预测或统一地适用，并且可能会发生变化。迄今为止，在生物技术和制药专利允许的权利要求范围方面，尚未出现一致的政策。因此，我们无法确定我们拥有、共同拥有或许可的任何待处理或未来的专利申请中是否会颁发任何专利。即使确实颁发了专利，我们也无法确定这些专利的主张是否会被法院认定为有效或可执行，是否会为我们提供任何针对竞争产品的重大保护，或者是否会为我们提供相对于竞争产品的商业优势。特别是：
50
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。专利保护是逐国提供的。在全球所有国家申请、起诉和捍卫我们的候选产品的专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国那么广泛。许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了重大困难。我们的一些开发工作是通过第三方承包商在美国以外的国家进行的。我们可能无法有效监控和评估这些承包商开发的知识产权。因此，我们可能无法有效保护该知识产权，并可能失去潜在的宝贵知识产权。此外，在美国以外的国家向发明人和知识产权所有者提供的法律保护可能不像美国那样保护知识产权。因此，我们可能无法像在美国进行这些开发活动一样获取和保护这些承包商开发的知识产权。如果我们在外国司法管辖区保护我们的知识产权时遇到困难，我们的业务前景可能会受到严重损害。
专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在技术和候选药物上的竞争地位。专利的寿命有限。在美国，如果按时支付所有维护费，则专利的自然到期时间通常为自其最早的美国非临时申请日起20年。可以有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们的技术和候选药物的专利，一旦专利期满，我们也可能对来自仿制药或生物仿制药等竞争产品的竞争持开放态度。鉴于开发、测试和监管审查新候选药物所需的时间，保护此类候选药物的专利可能会在此类候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有、共同拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除他人将与我们或我们的合作伙伴相似或相同的产品商业化。
获得和维持我们的专利保护取决于对政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。专利和/或申请的定期维护费、续订费、年金费和其他各种政府费用将在专利和/或申请的整个生命周期中分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。违规行为可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手也许能够进入市场，这种情况将对我们的业务产生重大的不利影响。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。我们依靠与企业合作伙伴、员工、顾问、科学顾问和其他合作者签订的知识产权转让协议来授予我们对已开发的新知识产权的所有权。这些协议可能不会导致该知识产权的有效转让给我们。结果，我们对关键知识产权的所有权可能会受到损害。
我们或我们的许可方可能会声称前员工、合作者、顾问或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们拥有、共同拥有或未经许可的专利、商业秘密或其他知识产权拥有权益。例如，我们或我们的许可方可能会因员工、合作者、顾问或其他参与开发我们的候选产品的人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能需要提起诉讼，以应对这些索赔和其他质疑我们或我们的许可人对我们拥有、共同拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的发明权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品很重要的知识产权的专有所有权或使用权。即使我们成功地为此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
51
我们是许可协议的当事方，可能需要从他人那里获得额外的许可，以推进我们的研发活动或允许我们的候选药物和我们可能确定和开发的未来候选药物商业化。如果我们未能履行向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者这些协议终止，或者我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。我们的许可方可能会得出结论，我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能会终止或寻求终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果我们的许可协议终止，我们可能需要停止对候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，可能会出现有关受许可协议约束的知识产权的争议。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为的相关知识产权或技术权利的范围，或者增加我们认为协议下的财务或其他义务，这两种情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，如果有关我们许可的知识产权的争议阻碍或损害了我们在商业上可接受的条款上维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
美国或其他国家专利法或其解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或我们获得专利的能力。例如，2011年的《美国发明法》可能会影响我们在美国的专利权的范围、强度和可执行性，或者我们可能提起的与我们在美国的专利权有关的诉讼的性质。
如果我们的候选药物产生的一种或多种产品获得 FDA 批准销售，而我们对这些产品没有足够的知识产权保护，那么竞争对手可以复制这些产品进行批准并在美国销售，而无需重复我们或我们的合作伙伴获得美国食品药品管理局批准所需的广泛测试。无论有何专利保护，根据现行法律，新化学实体的仿制版本的申请要等到美国食品和药物管理局批准原始产品后至少五年才能获得批准。当该期限到期时，或者如果该期限发生变化，无论我们的专利保护如何，美国食品和药物管理局都可以批准我们产品的仿制版本。我们产品的仿制药的申请人可能只需要进行一项相对便宜的研究，以证明其产品与我们的产品具有生物等效性，并且可能不必重复我们或我们的合作伙伴为证明该产品安全有效而进行的漫长而昂贵的临床试验。在其他国家对我们的产品缺乏足够的专利保护的情况下，竞争对手同样能够在这些国家获得我们产品的仿制版本的监管批准。
如果我们无法保护商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到重大不利影响，我们的业务将受到损害。
我们还依靠商业秘密来保护我们的技术，尤其是在我们认为专利保护不适当或无法获得的情况下。但是，商业秘密通常难以保护，尤其是在美国以外。尽管我们努力采取合理的努力来保护我们的商业秘密，但我们或我们合作伙伴的员工、顾问、承包商或科学和其他顾问可能会无意中或故意向竞争对手披露我们的信息。此外，如果未经授权使用或披露，这些个人签订的保密协议（如果有）可能无法执行，也可能无法为我们的商业秘密或其他专有信息提供有意义的保护。我们无法确定此类协议是否已与所有相关方签订，也无法确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，也无法确定竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发基本等同的信息和技术。追究第三方非法获取和使用我们的商业秘密的指控既昂贵又耗时，而且结果将是不可预测的。即使我们能够将我们的商业秘密保密，但如果我们的竞争对手合法获取或独立开发与我们的商业秘密等同或相似的信息，我们的业务也可能会受到损害。
如果我们无法捍卫我们的技术和候选药物的专利或商业秘密保护地位，那么我们将无法将竞争对手排除在竞争药物的开发或销售之外，而且我们可能无法从产品销售中获得足够的收入来证明我们的药物开发成本合理或实现或维持盈利能力。
52
如果我们因侵犯第三方知识产权而被起诉，这将是昂贵而耗时的，不利的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。
我们实现药物商业化的能力取决于我们在不侵犯第三方专利或其他专有权利的情况下使用、制造和销售这些药物的能力。在我们开发候选药物和寻找新的潜在候选药物的治疗领域，存在许多美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的待审专利申请。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能签发，因此目前可能有一些我们不知道的待处理申请，这可能会导致已颁发的专利，而我们在候选药物方面的活动可能会侵犯这些专利。可能还有一些我们不知道的现有专利，这些专利是我们与候选药物的活动可能会侵犯。
我们的其他未来产品可能会受到资源显著增加的参与竞争计划的公司的专利的影响。这些产品的进一步开发可能会受到这些专利的影响，并导致巨额的律师费。如果第三方声称我们的行为侵犯了其专利或其他所有权，我们可能会面临许多可能严重损害我们的竞争地位的问题，包括但不限于：
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务并对我们的股价产生负面影响。
我们可能会对第三方提起侵权或其他法律诉讼，导致我们在诉讼上花费大量资源，并使我们自己的知识产权组合面临质疑。
第三方可能会侵犯我们的专利。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能需要提起侵权诉讼，这既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利无效、不可执行或两者兼而有之。在这种情况下，第三方可能无需支付许可费或特许权使用费即可使用我们的技术。即使我们专利的有效性得到维持，法院也可能以另一方的活动不受我们的专利保护为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。监管未经授权使用我们的知识产权非常困难，而且我们可能无法防止所有权被盗用，尤其是在法律可能无法像美国那样全面保护此类权利的国家。此外，第三方可能会对我们对专利权的权利或其范围或有效性提出肯定性质疑。
与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集开展临床试验、继续开展研究计划、向第三方许可必要技术或建立开发合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这将有助于我们将候选药物或其他可能确定的候选产品推向市场。此外，由于知识产权诉讼需要进行大量的披露，因此我们的一些机密信息有可能因此类诉讼中的披露而受到泄露。也可以公开宣布听证结果、动议或其他临时程序或进展情况。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
我们可能会卷入与战略合作伙伴关于知识产权所有权的争议，我们的研究合作者和临床研究人员的出版物可能会损害我们获得专利保护或保护专有信息的能力，这两种情况都会对我们的业务产生重大影响。
根据我们当前或未来的战略联盟协议发现的发明在某些情况下可能由我们的战略合作伙伴和我们共同拥有，在其他情况下，则可能成为我们其中一个人的专有财产。在某些情况下，可能很难确定谁拥有某项发明或该发明是否为共同所有，并且可能会出现有关这些发明的所有权或使用权的争议。这些争议可能代价高昂且耗时，如果我们无法保护或许可这些发明的权利，不利的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。此外，我们的研究合作者和临床研究人员通常拥有发布其工作数据的合同权利。我们的研究合作者和临床研究人员发表的与我们的研发计划相关的出版物，无论是否征得我们的同意，都可能使我们当前或潜在的竞争对手受益，并可能损害我们获得专利保护或保护专有信息的能力，这可能会严重损害我们的业务。
53
我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了其前雇主的商业秘密。
我们的许多员工以前曾在大学或其他生物技术或制药公司工作，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管目前尚未对我们提起任何法律诉讼，但我们可能会被指控这些员工或我们无意中或以其他方式使用或披露了其前雇主的商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。如果我们未能为这些索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权或人员。关键研究人员或其工作成果的流失可能会阻碍或阻碍我们开发和商业化某些潜在药物的能力，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地为这些索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用并分散管理人员的注意力。
金融风险
我们有重大亏损的历史，可能无法实现或维持盈利，因此，您可能会损失部分或全部投资。
自1997年成立以来，由于与研发活动相关的成本以及与运营相关的一般和管理成本，我们通常每年都蒙受营业亏损。我们的候选药物均处于早期到后期的临床测试阶段，我们必须进行大量的额外临床试验，然后我们和我们的合作伙伴才能寻求必要的监管批准，以开始药物的商业销售。随着我们继续开展研究活动，开发候选药物，寻求监管部门的批准，并将任何已获批准的药物商业化，我们预计损失将持续至少几年。如果我们的候选药物失败或未获得监管部门的批准，或者如果我们的药物没有获得市场认可，我们将无法盈利。如果我们未能实现盈利并保持盈利，或者我们无法为持续亏损提供资金，您可能会损失部分或全部投资。
将来我们将需要大量的额外资金来为我们的运营提供足够的资金和维持我们的运营。
迄今为止，我们已经消耗了大量资本，随着我们扩大研发活动和扩大组织结构，为任何批准药物的商业化做准备，我们的运营支出将在未来几年内增加。我们的运营和资本支出主要来自私募和公开销售股权证券、特许权使用费货币化协议、收入利息协议、战略联盟、长期债务、其他融资、投资利息和补助金的收益。我们认为，我们现有的现金和现金等价物、短期投资和投资所得利息应足以满足我们至少未来12个月的预计运营需求。我们基于可能被证明是错误的假设得出这一估计的，我们可以比目前预期的更快地利用可用资本资源。由于我们的候选药物开发和其他研发活动存在许多风险和不确定性，包括可能影响我们开发活动进展速度的风险和不确定性，我们无法肯定地估计与这些活动相关的资本支出和运营支出。
在可预见的将来，我们的业务将需要大量的额外资金，这在很大程度上是由于我们的研发费用、组织规模的扩大以及与推出批准药物的商业准备活动相关的支出，以及产品销售没有任何收入。在我们能够产生足够数量的产品收入之前，我们预计将通过战略联盟和许可安排、公开或私募股权发行以及债务融资筹集未来的资金。除了通过带有RPDF的RP贷款协议下的贷款以及根据与吉兴的协议可能获得的报销、里程碑和特许权使用费外，我们目前没有任何未来融资承诺。根据这些协议，我们可能不会收到任何进一步的资金。由于通货膨胀压力、未来可能的银行倒闭、包括战争或其他敌对行动在内的全球地缘政治因素或其他因素的影响，经济状况恶化以及最近美国和全球信贷和金融市场的中断和波动，我们的筹资能力可能会受到不利影响。由于这些因素和其他因素，我们不知道是否会在需要时提供额外的融资，或者，如果有的话，此类融资将以有利于我们的股东或我们的条件提供；如果我们无法筹集运营业务所需的资金，我们将需要推迟或停止某些研发活动，我们的股价可能会受到负面影响。
54
我们从来没有，也可能永远不会通过药品的商业销售创造收入，而且我们可能至少在几年内没有药品可以商业化。
我们目前没有药品可供出售，我们无法保证我们会开发或获得批准销售任何药物。要获得任何候选药物的上市批准，我们必须证明候选药物符合美国食品药品管理局和国外其他监管机构的严格安全性和有效性标准。我们和我们的合作伙伴需要进行大量的研究、临床前和临床测试，然后我们或我们的合作伙伴才能向美国食品药品管理局或其他监管机构申请批准我们的任何候选药物。此外，为了有效竞争，与可用于治疗相同疾病的其他疗法相比，我们的药物必须易于使用，具有成本效益，由保险或政府赞助的医疗计划承保，并且在商业规模上生产时经济实惠。我们可能无法实现任何这些目标。目前，我们的临床后期候选药物包括用于潜在心力衰竭治疗的omecamtiv mecarbil，以及用于潜在治疗HCM和可能的其他适应症的aficamten。我们无法确定我们当前或未来任何候选药物的临床开发是否会成功，它们是否会获得商业化所需的监管批准，它们最终会被处方者接受或由保险公司报销，也无法确定我们的任何其他研究项目是否会产生适合临床测试或商业化的候选药物。例如，尽管GALACTIC-HF达到了其主要疗效终点，但我们对用于治疗HFref的omecamtiv mecarbil的保密协议还是得出了CRL，而且还需要Omecamtiv mecarbil的另一项临床试验结果才能确立大量证据证明HFreF治疗的有效性，其益处大于风险。正如omecamtiv mecarbil保密协议的示例所示，虽然我们计划向美国食品药品管理局提交保密协议，向EMA提交aficamten的MAA，但此类营销申请可能无法获得批准或可能不会导致aficamten获得任何监管部门的批准，或者可能导致在任何潜在批准之前进行额外的临床试验，这将增加我们的开发成本，延迟或排除任何商业收入 aficamten 的销售。我们的商业收入（如果有的话）将来自药品的销售，这些药品可能在几年内甚至根本无法商业销售。在我们临床试验计划的任何阶段，任何一种或全部候选药物的开发都可能停止，我们可能不会从这些候选药物中获得收入。
我们的负债和负债可能会限制可用于运营的现金流，使我们面临风险，这些风险可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响，并损害我们履行2026年票据、2027年票据和RP贷款协议规定的义务的能力。
截至2024年3月31日和2023年12月31日，我们在资产负债表上记录了6.181亿美元和6.175亿美元的债务，其中包括RP贷款协议以及2026年和2027年的可转换票据。
我们还可能承担额外的债务以满足未来的融资需求。除其他外，我们的债务可能会对我们的证券持有人和我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的负面影响：
我们的业务可能无法产生足够的资金，否则我们可能无法维持足够的现金储备，无法支付债务项下的应付款，并且我们的现金需求在未来可能会增加。此外，由于根本性变化，任何需要以现金回购可转换票据的要求都将降低我们目前的手头现金，因此我们的业务中将没有这些资金可用。此外，我们未来可能产生的任何债务都可能包含财务和其他限制性契约，这些契约限制了我们经营业务、筹集资金或根据其他债务还款的能力。如果我们未能遵守这些契约或在到期时根据我们的债务还款，那么我们将违约，这反过来又可能导致该债务和其他债务立即全额偿还。
55
RP贷款协议、RP Aficamten RPA、RP OM RPA以及与我们的可转换票据相关的契约中的契约在许多方面限制了我们的业务和运营，如果我们不能有效管理契约，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。我们的业务可能无法提供足够的现金来履行我们的债务偿还义务。
RP 贷款协议、RP Aficamten RPA、RP OM RPA 以及与可转换票据相关的契约要求我们遵守某些适用于我们的契约，包括限制处置的契约、业务、管理、所有权或营业地点的变动、合并或收购、债务、抵押权、分配、投资、与关联公司的交易以及次级债务，任何一项都可以限制我们的业务和运营，尤其是我们应对业务变化的能力或采取特定的行动以利用可能提供给我们的某些商机。此外，RP Aficamten RPA和RP OM RPA包含某些适用于我们的契约，包括与aficamten和omecamtiv mecarbil相关的开发和商业化尽职调查义务以及报告义务，这也可能限制我们的业务和运营，特别是与aficamten和omecamtiv mecarbil的开发和商业化有关的业务和运营。
我们未能遵守任何契约都可能导致RP贷款协议、RP Aficamten RPA、RP OM RPA或与可转换票据相关的契约违约，这可能允许交易对手宣布所有或部分未偿借款或其他还款义务立即到期并应付和/或对我们的资产强制执行任何未偿还的留置权。
我们无权回购分别出售给RPFT或RPI ICAV的omecamtiv mecarbil或aficamten的收入权益，因此限制了我们消除RP OM RPA和RP Aficamten RPA中包含的契约未来适用性的能力，尽管我们在RP贷款协议下确实拥有自愿预付款权，但任何自愿预付款权都需要我们支付RPDF中的190％ 作为第一批、第四批和第五批贷款向我们发放的本金，第二批和第三批贷款的本金为200％，从而使其成为在适用于RP贷款协议下未偿贷款的最终到期日之前自愿预付RPDF可能不利。
此外，2026年票据、2027年票据和相关契约中的某些条款可能会使第三方试图收购我们的努力变得更加困难或昂贵。例如，如果收购构成我们契约下的根本性变化，则票据持有人将有权要求我们回购其票据以换取现金。此外，如果收购构成我们契约下的根本性变化，那么我们可能需要暂时提高转换率。无论哪种情况，在其他情况下，我们在可转换票据和相关契约下的义务都可能增加收购我们的成本，或者以其他方式阻碍第三方收购我们或罢免现有管理层，包括在票据持有人或普通股持有人可能认为有利的交易中。
最后，如果我们无法遵守我们的契约，或者如果我们拖欠了RP贷款协议下的未偿借款的任何部分，除了其加速偿还RP贷款协议下的未偿还款项的权利外，我们将承担比最优惠利率高出4％的违约利息。
根据RP贷款协议，我们可能无权获得额外的贷款支出。
2022年1月7日，我们宣布已与RPDF签订了RPD贷款协议，该实体隶属于Royalty Pharma International plc。RP贷款协议向我们提供了高达3亿美元的贷款，其中5,000万美元的贷款是在此类交易结束时向我们支付的。凭借SEQUOIA-HCM的积极成果，我们已经满足了与RP贷款协议第4部分相关的条件，因此我们目前还有额外的7500万美元贷款可供支付。美国食品和药物管理局同意提交aficamten的保密协议后，我们将获得RP贷款协议的第5部分。如果我们在2025年3月31日之前无法满足第5批贷款的此类条件，或者如果我们未能履行协议规定的义务或违约，则额外贷款发放的实际金额可能会大大低于协议下的最大可用金额。例如，由于食品和药物管理局的CRL回应了我们对omecamtiv mecarbil的保密协议，我们没有满足RP贷款协议下5000万美元的第二批和2500万美元的第三批定期贷款的发放条件。
根据RP贷款协议，我们面临交易对手风险
如果RPDF拖欠其在RP贷款协议下的义务，我们将承担交易对手风险。在这种情况下，我们无法向Royalty Pharma International plc或其任何其他附属或控制实体追索权，如果RPDF破产，我们将无权从RPD获得额外贷款。
56
转换我们未偿还的可转换票据可能会导致现有股东稀释，给我们的普通股价格带来下行压力，并限制我们利用未来机会的能力。
可转换票据可以转换为现金和普通股（前提是我们有权或有义务以现金代替全部或部分此类股票）。如果我们的普通股在转换后向可转换票据的持有人发行，则我们的股东权益将稀释，并且由于市场的额外抛售压力，我们股票的市场价格可能会下跌。出售或可能出售可转换票据转换后可发行的股票对我们的普通股价格造成的任何下行压力也可能鼓励第三方的卖空，从而给我们的股票带来额外的抛售压力。可转换票据的存在以及我们发行可转换票据所产生的义务可能会限制我们利用某些未来机会的能力，例如参与未来的债务或股权融资活动。
我们将依靠吉兴在中国和台湾开发和商业化aficamten和omecamtiv mecarbil。
根据吉兴协议的条款，吉兴将负责aficamten和omecamtiv mecarbil在中国和台湾的开发和商业化。根据吉兴协议，我们可能收到的任何里程碑和特许权使用费的时间和金额将部分取决于吉星对aficamten和omecamtiv mecarbil的努力和成功商业化。我们无法控制吉星的个人努力，如果吉星未能投入足够的时间和精力进行aficamten或omecamtiv mecarbil的开发和商业化，或未能履行其对我们的义务，包括未来的里程碑和特许权使用费支付；或未能在发生危机时充分部署业务连续性计划，或令人满意地解决与我们的重大分歧，都可能对我们的财务业绩产生不利影响和操作。我们还将依赖吉兴遵守与aficamten和omecamtiv mecarbil在中国和台湾的开发和商业化有关的所有适用法律。如果吉星在履行其对我们的义务时违反或被指控违反了任何法律或法规，我们可能会遭受财务和声誉损害或其他负面后果，包括可能的法律后果。
吉兴协议的任何终止、违反或到期都可能减少或消除我们获得里程碑和特许权使用费的可能性，从而对我们的财务状况产生重大不利影响。在这种情况下，我们可能需要付出更多努力，并承担与在中国和台湾进行aficamten和omecamtiv mecarbil的开发和商业化相关的额外费用。或者，我们可能会尝试识别新的分许可证持有人并与之进行交易，但无法保证我们能够找到合适的分许可人或按照对我们有利的条件进行交易。
我们使用净营业亏损结转和税收抵免结转来抵消未来应纳税所得额的能力可能会受到某些限制，所有权变更可能会限制我们未来使用净营业亏损和税收抵免的能力。
我们使用联邦和州NOL来抵消潜在的未来应纳税收入并减少相关所得税的能力取决于我们未来应纳税所得额的产生。我们无法确定地预测何时或是否会产生足够的应纳税收入来使用我们的NOL。
我们在2018年之前的应纳税年度产生的联邦净利率将继续受税法颁布之前有效的税收规则的管辖，未使用的NOL将在我们报告税收损失的20年后到期。这些 NOL 可能会在未使用的情况下过期，无法抵消未来的应纳税所得额。我们无法预测各州是否以及在多大程度上遵守经2020年颁布的其他税收立法修订的《税法》。
此外，通常，如果一个或多个持有我们至少5％股票的股东或股东群体在三年测试期内将其所有权比最低所有权百分比增加50％以上，则会发生所有权变更（“所有权变更”）。如果我们的股票发生所有权变更，我们利用净利率和税收抵免结转额来减少一年内应纳税所得额的应纳税额的能力可能会受到限制。根据州税法，类似的规定可能适用。由于未来的股票销售或股票所有权的其他变化，我们将来可能会经历所有权变更，其中一些变更是我们无法控制的，因此，在2017年及之前的应纳税年度产生的净资产可能会过期未使用。
我们的NOL和税收抵免结转额的任何实质性限制或到期都可能通过有效提高我们未来的有效税率来损害我们未来的净收入，这可能会导致我们普通股的市场价格下降。
57
美国全面的税收改革立法可能会增加我们孤儿药计划的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。
2017年，美国政府颁布了《税收法》，其中包括对商业实体税收的重大修改，该法在2020年由额外的联邦税收立法进行了修改。除其他外，全面的税收立法将孤儿药税收抵免从符合条件的支出的50％减少到25％。当我们实现盈利时，税收抵免的减少可能会增加孤儿药计划的联邦所得税负担，因为这可能导致我们在修订后的税法下比先前法律更早地缴纳联邦所得税，尽管公司税率从最高边际税率35％降至21％的统一税率部分抵消，但可能会增加我们归因于此类计划的联邦纳税义务总额。
尽管降低了企业所得税税率，但这项全面税收立法的总体影响导致我们的递延所得税资产总体减少，随着有关原始税法变更的更多指导和法规的发布，我们的业务和财务状况仍可能受到不利影响。此外，尚不确定各州是否以及在多大程度上将遵守这项全面的税收立法，各州可能会暂停或限制净营业亏损和税收抵免的使用。2017年税收立法对我们普通股持有人的影响也不确定，可能是不利的。
我们有义务对财务报告保持适当和有效的内部控制。将来，我们可能无法及时完成对财务报告的内部控制的执行，或者这些内部控制措施可能无法确定有效，这可能会导致我们的合并财务报表出现重大误报，并可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而对我们普通股的价值产生不利影响。
根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们需要提供管理层的报告，除其他外，说明我们对财务报告的内部控制的有效性。
遵守第 404 节需要严格的合规计划以及足够的时间和资源。我们可能无法及时完成内部控制评估、测试和任何必要的补救措施。此外，如果我们发现财务报告内部控制中存在一个或多个重大缺陷，我们将无法断言我们的内部控制是有效的。重大缺陷是指对财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，因此很可能无法及时预防或发现我们的年度或中期财务报表的重大错报。
如果将来发现重大缺陷，或者我们无法及时遵守第404条的要求，我们报告的财务业绩可能会被严重误报，我们将收到独立注册会计师事务所对财务报告的内部控制的负面意见，并且我们可能会受到监管机构的调查或制裁，这将需要额外的财务和管理资源，普通股的价值可能会下跌。只要我们发现未来的弱点或缺陷，我们的合并财务报表中可能会出现重大误报，我们可能无法履行财务报告义务。因此，我们获得额外融资或以优惠条件获得额外融资的能力可能会受到重大和不利影响，这反过来又可能对我们的业务、财务状况和普通股的价值产生重大不利影响。如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制在未来有效，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法对未来内部控制的有效性发表意见或表示负面看法，则投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心可能会进一步减弱，这将对我们的普通股价格产生重大不利影响。
我们报告的财务业绩可能会受到美国普遍接受的会计原则变化的不利影响。
我们根据美国普遍接受的会计原则编制财务报表。这些会计原则须由财务会计准则委员会和美国证券交易委员会解释。这些政策或解释的变更可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响，可能会追溯影响先前报告的业绩，可能导致意想不到的财务报告波动，并可能要求我们对运营流程和会计系统进行代价高昂的更改。
58
法律和合规风险
最近颁布的法律，包括《减少通货膨胀法》（IRA），以及未来可能的立法，可能会增加我们获得监管部门批准和将产品商业化的难度和成本，并影响我们在商业化后可能获得的价格。
除其他外，管理新药产品的监管批准、承保范围、定价和报销的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，已经对医疗保健系统进行了许多立法和监管变更以及拟议的变更，这些变更可能会阻止或推迟监管部门对我们的候选产品的批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们成功销售任何获得监管部门批准的候选产品的能力。特别是，2010年3月，ACA颁布了，它极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并继续对美国制药行业产生重大影响。ACA及其实施条例除其他外，涉及一种新方法，根据该方法，制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的回扣是计算某些药物和生物制剂，包括我们的吸入、注射、滴注、植入或注射的候选产品，提高了制造商在医疗补助药品回扣计划下应得的最低医疗补助退款，将医疗补助药品回扣计划扩大到注册医疗人员的处方药的使用援助管理式医疗组织，受其影响制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税款，为加强联邦政府比较有效性研究的计划提供了激励措施，并制定了新的Medicare D部分覆盖差距折扣计划。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法变更。2011年8月，除其他外，2011年的《预算控制法》制定了美国国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字的赤字削减问题联合特别委员会未能实现所需目标，从而触发了该立法对多项政府计划的自动削减。这包括在2013年4月生效的每个财政年度对医疗保险提供者的医疗保险补助总额削减2％，并且由于随后的立法修正案，除非国会采取更多行动，否则将持续到2032年。2013年1月，颁布了2012年《美国纳税人救济法》，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院和门诊在内的多家提供商的医疗保险付款，并将政府向提供者追回超额付款的时效期限从三年延长至五年。
自ACA颁布以来，行政、司法和国会一直对ACA的许多内容提出质疑，废除或取代ACA某些方面的努力也遇到了挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了 “个人授权”。ACA在未来可能会受到行政、司法和国会的挑战。目前尚不清楚此类挑战将如何影响ACA和我们的业务。政策变化，包括可能修改或废除ACA的全部或部分内容或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统的重大变化，从而可能以不可预测的方式对我们的业务产生不利影响。
2022年8月，《通货膨胀降低法》（IRA）签署成为法律，其中除其他外，包括可能影响产品定价的处方药条款，包括净降价的可能性和/或在产品生命周期内将价格提高到通货膨胀水平以外的能力，和/或可能增加我们对医疗保险的退税义务。规定包括要求国土安全部就单一来源名牌药物和生物制剂的药品价格进行谈判，这些药物是医疗保险D部分支出最高的50种药物之一。该法律规定了最高公平价格，概述了国土安全部部长确定谈判药品的程序，并规定了对制造商的违规处罚。当药品的平均制造商价格（AMP，D部分）或平均销售价格（ASP，B部分）的上涨速度快于通货膨胀指数（CPI-U）时，IRA将在医疗保险中实施通货膨胀回扣。此外，D部分药物福利将受益人支出上限为2,000美元，消除了患者的保险缺口，并从2025年开始修改了药品制造商的负债，将保险差距中的70％折扣替换为初始保险阶段的10％折扣和灾难阶段的20％折扣。爱尔兰共和军允许国土安全部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多条款。这些规定从 2023 财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的前十种药物清单，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。
59
外国、联邦和州各级已经有立法和监管提案，这些提案旨在扩大医疗保健的可得性，控制或降低医疗保健成本，并将继续出现。但是，我们无法预测未来可能通过的提案的时间或实质内容，特别是考虑到国会很难推进立法。政府、保险公司、管理式医疗组织和其他医疗保健服务支付方持续努力控制或降低医疗保健成本，包括实施价格管制，可能会对我们获得监管部门批准的候选产品的需求和/或潜在销售以及我们设定我们认为对我们的产品公平的价格的能力产生不利影响。Medicare或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人的补助金出现类似的减少。
已经提出了立法和监管提案，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者美国食品和药物管理局或外国法规、指南或解释是否会发生变化，也无法确定这些变更会对我们的候选产品的监管批准（如果有）产生什么影响。在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新产品和疗法的价格，这导致了平均销售价格的降低。例如，在美国，国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革政府的药品计划报销方法。在州一级，越来越多的立法机构通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，2024年1月5日，美国食品药品管理局批准了佛罗里达州的第804条进口计划（SIP）提案，该提案要求从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及它是否会受到美国或加拿大的法律质疑。其他州也提交了SIP提案，有待FDA审查。任何此类批准的进口计划一旦实施，都可能导致这些计划所涵盖产品的药品价格降低。除了IRA的颁布外，针对拜登政府2022年10月的行政命令，HHS于2023年2月14日发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助服务中心创新中心测试的三种新模式，将评估其降低药品成本、促进可及性和改善医疗质量的能力。目前尚不清楚这些模型将来是否会用于任何医疗改革措施。此外，拜登政府于2023年12月7日宣布了一项倡议，通过使用《Bayh-Dole法案》规定的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了考虑行使进入权的机构间指导框架草案征求意见，该框架首次将产品价格列为机构在决定行使进入权时可以使用的因素之一。尽管此前没有行使过进入权，但尚不确定在新框架下这种情况是否会继续下去。此外，美国越来越重视医疗管理以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的重视，将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售产生不利影响。这些压力可能来自管理式医疗团体的规则和惯例、与医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和总体定价相关的司法决定和政府法律法规。
我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的医疗改革举措的可能性、性质或程度。
60
我们与客户、医疗保健提供者、临床试验机构、专业人员和第三方付款人的关系将受适用的反回扣、欺诈和滥用行为以及其他法律和法规的约束。如果我们不遵守联邦、州和外国法律法规，包括医疗保健、隐私和数据安全法律法规，我们可能会面临刑事制裁、民事处罚、合同损失、声誉损害以及利润和未来收益减少。
医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，在我们可能获得上市批准的任何候选药物的推荐和处方中起着主要作用。我们与客户、医疗保健提供商和第三方付款人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、销售、销售和分销我们获得市场批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规规定的限制包括但不限于以下内容：
61
努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用行为的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果发现我们的业务违反了任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗计划（例如医疗保险和医疗补助）之外，以及我们的业务缩减或重组。排除、暂停和取消政府资助的医疗保健计划将严重影响我们商业化、销售或分销任何药物的能力。如果发现我们预计与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
我们可能会面临昂贵的产品责任或其他责任索赔，并且可能无法获得足够的保险。
在临床试验中使用我们的候选药物可能会导致不良事件。我们无法预测临床试验可能造成的所有危害或不良事件。我们目前维持有限产品责任保险。我们可能没有足够的资源来支付因人身伤害或其他索赔而产生的任何债务，这些索赔不包括在我们的保险范围之内或超出我们的承保范围。我们的保险不涵盖第三方的疏忽或不当行为，我们的临床研究人员和研究机构的保险可能不足或根本没有。此外，为了进行临床试验或以其他方式开展我们的业务，我们可能必须根据合同承担我们可能没有保险的责任。如果我们无法依靠自己的保险或第三方的保险来支付对我们的索赔，我们可能必须自己支付任何产生的费用和损害赔偿，这可能是巨额的。
此外，如果我们在商业上推出基于候选药物的药物，我们将面临更大的产品责任索赔风险。即使对于那些获得 FDA 和外国监管机构批准商业销售并在许可和监管设施中生产的药物，这种风险也存在。我们打算为我们商业化的药品提供额外的有限产品责任保险，但可能无法以可接受的条件、足够的承保范围或合理的成本获得此类保险。即使我们最终在产品责任诉讼中取得成功，诉讼也将消耗我们大量的财务和管理资源，并可能造成负面宣传，所有这些都将损害我们销售受影响产品和其他潜在药物的能力。此外，产品召回可以由我们自行决定，也可以根据美国食品药品管理局和外国监管机构、其他政府机构或对药品销售实行监管控制的公司的指示发布。产品召回通常代价高昂，通常会对召回的药物以及药物开发商或制造商的声誉产生不利影响。
我们可能需要赔偿第三方因我们的开发、商业化和其他业务活动而造成的损害和其他责任，这可能既昂贵又耗时，还会分散管理人员的注意力。如果同意向我们赔偿因其活动而造成的损害和其他责任的第三方未履行其义务，则我们可能对这些损害和其他责任负责。
欧洲数据收集受有关收集、使用、处理和跨境传输个人信息的限制性法规的约束。
我们可能会收集、处理、使用或转移与我们的业务有关的欧盟境内个人的个人信息，包括与在欧盟进行临床试验有关的个人信息。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能会寻求在欧盟将这些产品商业化。欧盟对个人健康数据的收集和使用受GDPR的规定管辖。该立法规定了以下方面的要求：拥有处理与可识别个人有关的个人信息的法律依据，并将此类信息传输到欧洲经济区以外，包括向美国；向这些个人提供有关其个人信息处理的详细信息；保护个人信息安全；与处理个人信息的第三方签订数据处理协议；回应个人行使个人信息权利的请求；举报安全漏洞向国家数据保护主管机构和受影响个人提供个人数据，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估和保存记录。GDPR 对我们处理的个人数据规定了额外的责任和责任，我们可能需要制定额外的机制来确保遵守新的数据保护规则。不遵守欧盟成员国的GDPR和相关国家数据保护法的要求可能会导致对我们处以巨额罚款、其他行政处罚和民事索赔，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
62
欧洲数据保护法，包括GDPR，通常限制将个人信息从欧洲（包括欧洲经济区、英国和瑞士）传输到美国和大多数其他国家，除非传输各方已实施具体的保障措施来保护所传输的个人信息。允许美国公司从欧洲进口个人信息的主要保障措施之一是欧盟-美国认证。隐私盾和瑞士-美国隐私盾框架由美国商务部管理。但是，欧盟法院最近宣布欧盟-美国无效。隐私盾牌。同样的决定还引发了人们的疑问，即是否是欧盟-美国的主要替代方案之一。隐私盾即欧盟委员会的标准合同条款，可以合法地用于从欧洲向美国或大多数其他国家的个人信息传输。目前，除了欧盟-美国之外，几乎没有可行的替代方案。隐私盾和标准合同条款。尽管我们主要依赖个人的明确同意才能将其个人信息从欧洲转移到美国和其他国家，但在某些情况下，我们已经或可能依赖标准合同条款。英国和瑞士的数据保护法与欧盟的数据保护法类似，它们可能同样会宣布欧盟-美国的使用无效。隐私盾和瑞士-美国隐私盾分别作为从这些国家向美国合法传输个人信息的机制。因此，如果我们无法依赖明确同意从欧洲转移个人信息（这些信息可以撤销），或者无法实施其他有效的合规解决方案，那么根据欧洲数据保护法，我们将面临更大的巨额罚款风险，以及禁止处理来自欧洲的个人信息的禁令。无法从欧洲经济区、英国或瑞士导入个人信息也可能限制我们在欧洲的临床试验活动；限制我们与受欧洲数据保护法约束的CRO、服务提供商、承包商和其他公司合作的能力；并要求我们花费巨额费用提高在欧洲的数据处理能力。此外，欧洲以外的其他国家已经颁布或正在考虑颁布类似的跨境数据传输限制和法律，要求本地数据驻留，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。
回应与我们在业务中使用的危险化学品、放射性和生物材料的不当处理、储存或处置有关的任何索赔可能既耗时又昂贵。
我们的研发过程涉及有害物质的控制使用，包括化学品、放射性和生物材料。我们的业务生产危险废物产品。我们无法消除意外污染或排放的风险，也无法消除这些材料造成的任何损害。联邦、州和地方法律法规规范危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。我们可能会因我们或第三方使用这些材料而造成的任何伤害或污染而被起诉。遵守环境法律法规是昂贵的，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产活动。
一般风险因素
我们未能吸引和留住熟练人员可能会损害我们的药物开发、商业化和财务报告活动。
我们的业务取决于我们的高级管理层和关键科学、商业和技术人员的业绩。我们的任何高级管理人员或关键科学、技术、商业或财务报告人员的服务中断，可能会将管理层的注意力转移到过渡问题和寻找合适的替代者上，从而严重延迟或阻碍药物研发和其他业务目标的实现。我们还依靠顾问和顾问来协助我们制定研发战略。我们所有的顾问和顾问都是自雇人士，或者受雇于其他组织，他们可能存在利益冲突或其他承诺，例如与其他组织的咨询或咨询合同，这可能会影响他们为我们捐款的能力。此外，如果和随着我们业务的增长，我们将需要招聘更多的执行管理人员以及科学、技术和财务报告人员。对熟练的高管和具有相关科学和技术专业知识的员工的竞争非常激烈，而且这种竞争可能会持续下去。我们无法吸引和留住足够的科学、技术、商业和管理人员，可能会限制或延迟我们的产品开发或商业化活动，这将对我们的候选药物的开发和潜在药物的商业化以及我们的业务增长产生不利影响。
63
我们的内部计算机系统，或者我们的CRO、CMO、供应链合作伙伴、合作伙伴或其他承包商或顾问的内部计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的药物研发计划出现实质性中断。
尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及第三方 CRO、CMO、供应链合作伙伴、合作伙伴以及其他承包商和顾问的内部计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的损害。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的药物开发计划受到实质性干扰。例如，丢失任何候选药物的已完成或正在进行的临床研究的临床研究数据都可能导致我们的监管审批工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密或专有信息的不当披露，我们可能会承担责任，我们的运营可能会受到损害，候选产品的进一步开发可能会延迟。
信息技术系统的重大中断或数据安全漏洞可能会对我们的业务产生不利影响。
我们的业务越来越依赖复杂且相互依赖的信息技术系统，包括基于互联网的系统、数据库和程序，以支持我们的业务流程以及内部和外部通信。随着信息技术系统使用的增加，蓄意攻击和未经授权访问计算机系统和网络的企图的频率和复杂性也有所增加。我们的信息技术、系统和网络可能容易受到故障、恶意入侵和计算机病毒的影响，这可能会导致生产和关键业务流程受损或数据或信息丢失。我们还可能受到数据安全漏洞的攻击，无论是员工还是其他人，这些漏洞可能会将敏感数据暴露给未经授权的人。我们过去和将来都可能受到安全漏洞的影响。例如，在 2018 年 2 月，我们发现我们的电子邮件服务器遭受了未经授权的入侵，访问了专有业务信息。此外，在2019年12月，我们的一个员工的电子邮件账户遭到未经授权的入侵，导致提交和无意中支付了金额约十万美元的欺诈性发票。2019 年 12 月，我们的 IT 系统遭受了勒索软件攻击，这在短时间内对某些 IT 系统造成了部分损害。尽管我们认为我们没有遭受任何与安全漏洞相关的物质损失，包括最近的三起电子邮件 “网络钓鱼” 事件或勒索软件攻击，但无法保证我们将来不会遭受此类损失。漏洞和其他不当访问可能难以发现，任何延迟识别都可能加剧其危害。尽管我们已采取措施保护我们的数据安全和信息技术系统，但此类措施可能无法防止这些事件。任何此类安全漏洞和不当访问都可能干扰我们的运营，损害我们的声誉或以其他方式对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们在加利福尼亚的设施位于地震断层附近，地震或其他类型的自然灾害、灾难性事件或资源短缺可能会干扰我们的运营并对我们的业绩产生不利影响。
我们所有的设施和重要文件和记录，例如我们的候选药物和化合物的实验室账簿和记录的硬拷贝和电子副本以及我们的电子业务记录，都位于我们位于加利福尼亚州南旧金山地震活跃地区的单一地点。如果发生自然灾害，例如地震、火灾或洪水，疾病疫情或恐怖袭击等灾难性事件，或者关键公用事业或运输系统的局部长期停电，我们可能会遇到严重的业务中断。我们的合作伙伴和我们所依赖的其他第三方也可能因此类事件而受到业务中断。此外，加利福尼亚不时出现水、电力和天然气短缺的情况。未来的短缺和保护措施可能会干扰我们的运营并造成开支，从而对我们的业务和财务业绩产生不利影响。
我们预计我们的股价将大幅波动，您可能无法以或高于投资价格的价格转售股票。
股票市场，尤其是近年来，股市经历了巨大的波动，尤其是制药、生物技术和其他生命科学公司的股票，这些股票往往与股票所代表公司的经营业绩无关。例如，在2023年，我们在纳斯达克全球精选市场的普通股收盘价从25.98美元到87.58美元不等。导致和可能导致我们普通股市场价格波动的因素包括但不限于：
64
这些和其他外部因素已经导致并可能导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，这可能会限制或阻止投资者轻易出售普通股，并可能对我们普通股的流动性产生负面影响。此外，当股票的市场价格波动时，该股票的持有人会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会承担大量的诉讼辩护费用。这样的诉讼还可能转移我们管理层的时间和注意力。
如果证券或行业分析师发布有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级或发布了有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，则对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。
无论准确性如何，对我们的财务信息和其他公开披露的不利解释都可能对我们的股价产生负面影响。如果由于上述任何原因或其他原因，我们的财务表现未能达到分析师的预期，或者报道我们的一位或多位分析师下调普通股评级或改变对普通股的看法，我们的股价可能会下跌。
我们从未支付过股本分红，我们预计在可预见的将来也不会支付任何现金分红。
迄今为止，我们没有为任何类别的股本支付现金分红，我们目前打算保留未来的收益（如果有），为我们业务的发展和增长提供资金。此外，现有或任何未来债务的条款可能使我们无法支付这些股息。
65
我们的章程文件和特拉华州法律中的规定可能会阻碍股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程包含可能阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更的条款，包括您可能获得股份溢价的交易。这些条款还可能限制投资者将来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们董事会负责任命管理团队成员，因此这些条款可能会使股东更难更换董事会成员，从而阻碍或阻止股东更换或罢免我们现任管理层的任何尝试。除其他外，这些规定：
我们还受特拉华州通用公司法第203条中包含的反收购条款的约束。根据第203条，公司通常不得与任何持有15％或以上的股本的持有人进行业务合并，除非持有人已持有该股票三年，或者除其他例外情况外，董事会已批准该交易。这些条款可能会阻碍潜在的收购提议，并可能延迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能阻碍其他人对我们的普通股进行要约，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层变动或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。
我们的董事和高级职员提出的赔偿索赔可能会减少我们用于成功解决第三方对我们的索赔的可用资金，并可能减少我们可用的资金数额。
我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程规定，我们将在特拉华州法律允许的最大范围内对我们的董事和高级管理人员进行赔偿。
66
此外，根据《特拉华州通用公司法》第145条的允许，我们修订和重述的章程以及我们与董事和高级管理人员签订的赔偿协议规定：
67
第 2 项。未注册销售的股票TY 证券和所得款项的使用
没有。
第 3 项。默认N 高级证券
没有。
第 4 项。我的安全TY 披露
没有。
第 5 项。其他信息
(c) 在本10-Q表季度报告的第5（c）项中，“高级职员”、“规则10b5-1交易安排” 和 “非规则10b5-1交易安排” 等术语的含义见S-K法规第408项。
以下董事和高级管理人员在2024年第一季度采用或终止了第10b5-1条的交易安排：
68
我们的某些高级管理人员已选择参与并正在参与我们的员工股票购买计划，该计划可能旨在满足《交易法》第10b5-1条的肯定辩护条件，也可能构成非规则10b5—1的交易安排。此外，我们的某些董事已选举参与并正在参与我们的董事股权以代替现金预付期权计划（如我们2024年年会委托书的 “董事薪酬” 部分所述），该计划可能旨在满足《交易法》第10b5-1条规定的肯定性辩护条件，也可能构成非规则10b5—1的交易安排。
69
第 6 项。展品
|
|
|
|
以引用方式纳入 |
|
|||||||
展览 没有。 |
|
|
|
表单 |
|
文件 没有。 |
|
备案 日期 |
|
Exh。 没有。 |
|
已归档 在此附上 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 |
|
经修订和重述的公司注册证书 |
|
S-3 |
|
333-174869 |
|
2011年6月13日 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.2 |
|
经修订和重述的公司注册证书的修订证书 |
|
10-Q |
|
000-50633 |
|
2011年8月4日 |
|
3.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.3 |
|
经修订和重述的公司注册证书的修订证书 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2013年6月25日 |
|
5.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.4 |
|
经修订和重述的公司注册证书的修订证书 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2016 年 5 月 20 日 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.5 |
|
经修订和重述的公司注册证书的修订证书 |
|
10-Q |
|
000-50633 |
|
2023年8月3日 |
|
3.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.6 |
|
经修订和重述的章程 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2023年2月17日 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.1 |
|
普通股证书样本 |
|
10-Q |
|
000-50633 |
|
2007 年 5 月 9 日 |
|
4.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2 |
|
根据公司、牛津金融有限责任公司和硅谷银行之间签订的截至2019年5月17日的特定贷款和担保协议，可向牛津金融有限责任公司发行的认股权证表格 |
|
10-Q |
|
000-50633 |
|
2019年8月9日 |
|
4.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.3 |
|
公司与作为受托人的美国银行全国协会于2019年11月13日签订的基本契约 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2019年11月13日 |
|
4.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.4 |
|
公司与作为受托人的美国银行全国协会于2019年11月13日签订的第一份补充契约（包括2026年到期的4.00％可转换优先票据的形式） |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2019年11月13日 |
|
4.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.5 |
|
公司与作为受托人的美国银行信托公司全国协会于2022年7月6日签订的契约（包括2027年到期的3.50％的可转换优先票据的形式） |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2022年7月6日 |
|
4.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.6 |
|
指定证书 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2011年4月18日 |
|
4.5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.7 |
|
指定证书 |
|
8-K |
|
000-50633 |
|
2012年6月30日 |
|
4.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.8 |
|
注册代理人变更证书 |
|
10-K |
|
000-50633 |
|
2023年3月1日 |
|
4.9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.1+ |
|
董事薪酬描述 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.2+ |
|
绩效股票单位奖励协议表格 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31.1 |
|
根据经修订的《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行官进行认证 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
31.2 |
|
根据经修订的《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席财务官进行认证 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32.1 |
|
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18章第1350条对首席执行官和首席财务官的认证(2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.INS |
|
行内 XBRL 实例文档（实例文档未出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签嵌入在行内 XBRL 文档中） |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
70
101.SCH |
|
带有嵌入式 Linkbase 文档的内联 XBRL 分类扩展架构 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
104 |
|
封面交互式数据文件（格式为 Inline XBRL，包含在附录 101 中） |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
X |
# 本附录的部分内容已被省略，因为如果公开披露不重要，将对竞争造成损害。
+ 管理合同或补偿计划或安排。
71
签名
根据1934年《证券法》的要求，注册人已正式安排下列签署人代表其签署本报告，并经正式授权。
日期：2024 年 5 月 10 日 |
|
细胞动力学，已合并 |
|
|
（注册人） |
|
|
|
|
|
/s/ 罗伯特·一世·布鲁姆 |
|
|
罗伯特·一世·布鲁姆 |
|
|
总裁兼首席执行官 |
|
|
（首席执行官） |
|
|
|
|
|
/s/ 罗伯特 W. 王 |
|
|
罗伯特 W. 王 |
|
|
副总裁、首席会计官 |
|
|
（首席会计官） |
|
|
|
72