美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 20-F

根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条作出的注册声明

或

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

对于 的过渡期 到

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节规定的空壳公司报告

委员会 文件号：

Tiziana 生命科学有限公司

（注册人章程中指定的准确 注册人姓名以及注册人姓名的英语翻译）

百慕大群岛

(公司或组织的管辖权 )

克拉伦登住宅,

2教堂街，

汉密尔顿 HM11,

百慕大群岛 

(主要执行办公室地址 )

Keeren Shah

首席财务官

管道街14-15号, 伦敦W1 S2XJ英国

+4420 7495 2379

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址)

将 拷贝到：

艾德 卢金斯

Orrick， Herrington & Sutcliffe（UK）LLP

小行星107

伦敦 EC 2 V 6 DN

联合王国

杰弗里 费斯勒

谢泼德，穆林，Richter&Hampton LLP

洛克菲勒广场30号

纽约州，邮编：10112-0015

(212) 653 8700

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

截至2023年12月31日，发行人每类资本或普通股的发行股数量： 103,087,744普通股。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。

是的 不是

如果 本报告是年度报告或过渡报告，请勾选标记表明注册人是否无需根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交报告。

☒ 是 否

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。

是的 不是

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交并张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交并张贴在其公司网站上(如果有)，以及根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交和张贴的每个互动数据文件。

是的 不是

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果 一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则编制其财务报表，则勾选标记表明注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则 。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记标明备案中登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示 这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何高管在相关恢复期间根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包含的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果 在回答上一个问题时勾选了“其他”，请通过勾选标记指明 注册人选择遵循的财务报表项目：

☐：第17项：☐第18项

如果这是年度报告，请用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易所规则》第12b-2条所述)。

是的 ☒*否

目录表

引言

在本20-F表格年度报告中，“Tiziana”、“Tiziana Life Science plc”、“公司”、“We”和“Our”指的是Tiziana生命科学有限公司、百慕大及其全资子公司、Tiziana生命科学有限公司(前身为Tiziana生命科学公司)、Tiziana治疗公司、Tiziana Pharma Limited和Longevia Genome S.r.l。

仅为方便起见，本注册声明中的商标、服务标记和商号可能不含^® 和™符号，但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指示。本年度报告包含其他公司的其他商标、服务标志和 商标，这些都是其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、服务标记和商品名称来暗示我们与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助。

在本年度报告中，除非另有说明，否则凡提及“美元”、“美元”、“$”或 “美分”，均指美利坚合众国的货币；凡提及“英镑”、“英镑”、“GB”或“便士”，均指联合王国的货币。

在本年度报告中，对任何法律规定的任何提及应包括对其进行的任何修订、修改、重新颁布或延期。表示单数的词应包括复数，反之亦然；表示阳性的词应包括 女性或中性。

财务信息展示

本年度报告包括截至2023年12月31日及截至2022年12月31日的经审计综合财务报表，这些报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。我们的财务报表都不是按照美国公认的会计原则编制的。

我们的 财务信息以美元表示。为了方便读者，在本招股说明书中，除非另有说明，否则将英镑兑换成美元的汇率是1英镑兑1.2743美元，这是纽约联邦储备银行在2023年12月29日中午买入的汇率。此类美元金额并不一定表示在指定日期兑换英镑时实际购买的美元金额。

我们 对本招股说明书中的一些数字进行了四舍五入的调整。因此，在 某些表格中显示为总计的数字可能不是其前面数字的算术聚合。

有关前瞻性陈述的警示性 声明

本年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。词语 “可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“ ”、“预测”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定，或 其他类似术语，旨在识别关于未来的陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。本注册声明中包含的前瞻性声明和意见是基于截至本注册声明发表之日我们所掌握的信息，虽然我们 认为这些信息构成此类声明的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的声明 不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。 前瞻性声明包括以下声明：

您 应参考“风险因素”一节，了解可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们无法向您保证本注册声明中的前瞻性陈述将被证明是准确的。

此外， 如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么这种不准确可能是实质性的。鉴于 这些前瞻性声明中存在重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间范围内实现我们的目标和计划的陈述或保证，或者根本不能。我们没有义务公开更新任何前瞻性的 声明，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非法律要求。

您 应完整阅读本年度报告以及我们作为证物提交给本年度报告的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

第 部分I

项目 1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用

第 项2：报价统计和预期时间表

不适用 。

第 项3：关键信息

A. 选定的财务数据

下表汇总了截至指定日期和期间的综合财务数据。截至2023年12月31日和2022年12月31日以及截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的综合财务报表数据来源于我们在本年度报告结束时提交的综合财务报表，这些报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的，并根据美国上市公司会计监督委员会的标准进行审计。截至2020年12月31日和2019年12月31日以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合财务报表数据来自我们的 综合财务报表，此处未列出这些数据，这些报表也是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。

我们的功能性和象征性货币是美元。

我们的 历史结果不一定代表未来可能出现的结果。以下选定的综合财务数据应与本年度报告结尾处的经审核综合财务报表及相关附注及下文第5项“营运及财务回顾及展望”一并阅读。

合并 经营报表和全面亏损数据：

合并的 资产负债表数据：

我们将营运资本定义为流动资产减去流动负债。

B.资本化和负债

不适用 。

C. 提供和使用收益的原因

不适用 。

D. 风险因素

我们的业务存在重大风险。您应仔细考虑以下描述的风险，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。本年度报告还包含 涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的结果可能与这些 前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这是某些因素的结果，包括本年度报告中以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中描述的风险。请参阅上文“关于前瞻性陈述的告诫声明”。

与我们的候选产品开发相关的风险

如果 我们在候选产品的临床试验中遇到重大延迟，我们可能无法获得所需的监管批准，因此将无法及时或根本无法将我们的候选产品商业化。

在 获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验 以证明候选产品的安全性和实用性。临床测试昂贵、耗时且结果不确定。 我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，因为在测试的任何阶段都可能出现一项或多项临床试验失败。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

任何无法成功完成临床前和临床开发的 都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及版税中获得收入的能力。此外，如果我们对候选产品进行制造 或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品 连接到更早的版本。临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们 可能无法证明我们候选产品的安全性和治疗效用，使适用的监管机构满意， 这将阻止或推迟监管部门的审批和商业化。

在获得监管部门对我们候选产品商业销售的批准之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的 临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。大多数开始 临床试验的候选产品从未被批准为产品。如果我们其他候选产品的注册试验或未来关键试验的结果不能证明我们候选产品的治疗效用，或者如果存在与我们候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可以：

临床前研究或临床试验的成功 可能不代表未来临床试验的结果。

临床前试验和早期临床试验的成功 不能确保以后的临床试验将产生相同的结果，或者 提供足够的数据来证明我们候选产品的有效性和安全性。通常，在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品随后在后来的临床试验中遭受了重大挫折。到目前为止，我们的一些临床试验涉及的患者人数较少，由于此类试验的样本量较小，这些临床试验的中期结果 可能存在很大的变异性，可能不能代表未来的中期结果或最终的 结果。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准和缺陷 临床试验的设计可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。此外，正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。事实上，制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果 。此外，从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管延误或拒绝。任何此类延误都可能 对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

对于我们的候选产品，我们 依赖于临床试验中的患者登记，可能会发现很难招募患者参加我们的 临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行产品候选的临床试验，并可能对我们的研发工作和业务、财务状况和运营结果产生实质性的 不利影响。

确定 并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与的能力，以及在完成所需的后续 周期后观察这些患者的能力。如果患者出于任何原因不愿参加我们的临床试验，则招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、延迟 推进我们的候选产品、延迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床试验 。

我们目前的候选产品正在开发中，用于治疗高度未得到满足的医疗需求的肿瘤学和免疫疾病。但是，如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA、EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。因此，我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。患者登记 可能受多种因素影响，包括：

我们 在任何国家/地区成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在国外开展业务所独有的众多风险的影响，包括：

如果我们难以按计划招募足够数量的患者或找到更多临床试验地点来进行临床试验 ，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的 候选产品和管理我们候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻止其监管审批、限制其商业潜力或在任何潜在的市场审批之后导致严重的负面后果 。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。 通常情况下，无法确定是否被研究的产品候选导致了这些情况。监管机构 可能会得出不同的结论，或者需要额外的测试来确认这些确定。对于Milciclib，在所有测试剂量下，研究中报告的最常见的药物相关副作用为胃肠道反应、不良反应(恶心和腹泻，其次是较少的呕吐)、神经影响(主要是震颤，然后是共济失调、头晕和运动障碍)、皮肤紊乱和无力、疲倦、头痛和厌食。对于Foralab，静脉注射后报告的最常见的药物相关副作用是输液相关反应，或IRR，包括发热、头痛、寒战、恶心、呕吐、腹泻和低血压，被认为是细胞因子释放综合征(CRS)的结果。其他不良事件包括Epstein-Barr病毒重新激活(临床上无症状)；中度淋巴细胞减少，肝功能测试异常。由于这些变化大多与输液给药途径和剂量水平有关，因此在口服或鼻腔给药时，由于我们假设的是最小的全身吸收，这种全身毒性是预料不到的。

此外，随着我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品，或者如果获得监管部门的批准，这些候选产品的使用将变得更加普遍，患者将 报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中未发生或未检测到的情况。许多时候，只有在研究产品在大规模的3期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。如果其他临床 经验表明我们的候选产品导致严重或危及生命的副作用，我们候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，则可能会被撤销，这将损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

如果未来我们无法证明此类不良事件是由管理流程或相关程序引起的，则FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有目标适应症的候选产品 。即使我们能够证明任何严重的不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成临床试验的能力。此外，如果我们选择 或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。 任何这些情况都可能会损害我们开发其他候选产品的能力，并可能损害我们的业务、财务状况和 前景。

此外， 如果我们或其他人后来发现我们的任何候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受度。

我们制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件 都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制品和NCE制造的性质，存在污染风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。此外，我们的制造过程中所需的一些原材料来自生物来源，很难获得， 可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质 可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断 ，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们 每年都出现净亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续遭受亏损 ，可能永远无法实现或维持盈利能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。自2013年5月成立以来，我们发生了重大的净亏损。截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日，我们的净亏损分别为1780万美元、1540万美元和2340万美元。 截至2023年12月31日，我们的累计亏损为1.34亿美元。我们投入了几乎所有的努力来研究和开发我们的候选产品，包括我们的主要候选产品Foralab和Milciclib的临床开发，以及 建立我们的管理团队和基础设施。我们预计可能需要几年时间(如果有的话)才能拥有商业化的候选产品。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。这些 净亏损将对我们的股东权益和净资产造成不利影响，并且可能会在每个季度和每年都有很大波动。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

我们 可能永远不会在任何或所有这些活动中成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或巨大的收入 。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们 需要大量额外资金来完成我们的候选产品的开发，这可能无法以可接受的条款提供， 如果有的话。如果在需要时未能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发、研究操作或未来的商业化努力(如果有的话)。

自成立以来，我们的运营消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的 活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续研发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的产品 候选产品进行营销批准的情况下。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，作为在美国纳斯达克上市的上市公司，我们预计会产生额外的运营成本。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

开发候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要 年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有)将来自或基于候选产品的销售，这些产品可能在很多年内无法商业化销售(如果有的话)。因此，我们将需要 继续依靠额外融资来实现我们的业务目标。我们可能无法按可接受的条款获得足够的额外融资(如果有的话)。如果额外资本是通过发行股权或股权挂钩证券筹集的， 这些证券的发行可能会导致我们现有股东的股权大幅稀释，未来任何发行的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东的权利产生不利影响。债务融资，如果可行， 可能涉及限制我们的运营或我们产生额外债务的能力的契约。我们筹集的任何债务或额外股权融资可能包含对我们或我们的股东不利的条款。如果我们通过与第三方的协作和许可安排来筹集额外资金，则可能需要放弃对我们的技术或候选产品的某些权利，或者以对我们不利的条款授予 许可证。此外，我们未来可能发行更多证券，无论是股权或债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东 可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的候选产品研发计划或任何未来的商业化努力，无法扩大我们的业务或无法以其他方式 根据需要利用我们的商机，这可能会损害我们的业务，并可能导致我们停止运营。

我们有限的运营历史和没有药品商业化的历史可能会使我们很难评估我们业务到目前为止的成功程度和我们未来的生存前景。

自我们成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发Foralumab和Milciclib，以及我们的其他候选产品， 建立我们的知识产权组合，并为这些业务提供一般和行政支持。尽管到目前为止，我们的研发努力已经产生了一系列候选产品，但我们还没有证明我们有能力成功完成 第三阶段或其他关键临床试验，获得监管部门的批准，或将我们的任何候选产品商业化。此外，鉴于我们有限的运营历史，我们在实现业务目标时可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的 因素。

此外， 我们没有盈利，自成立以来每年都出现亏损，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和运营业绩可能会继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素 超出了我们的控制。因此，如果我们有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像 那样准确。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方 未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化。

我们 一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO进行临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床计划监控和管理数据。 在与这些第三方合作时，我们通常必须并预计将不得不就预算和合同进行谈判，这可能会导致我们的开发时间表推迟 并增加成本。此外，专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的合格第三方服务提供商 数量有限，因此寻找替代调查人员或CRO或以商业合理的条款这样做可能是一项挑战。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验， 并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照适用的协议和法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖 不会解除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO被要求 遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指南。 监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床 试验地点来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何CRO进行充分的监督，或者如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，则在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他监管机构 可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在对我们或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的其他第三方进行监管 检查后，监管机构 将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的 产品。如果我们不遵守这些规定，可能需要重复进行临床试验， 这将推迟监管审批过程。

此外， 这些研究人员和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们投入我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立调查人员或CRO未能 投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们候选产品的审批和商业化前景。这些调查人员和CRO还可能与包括我们的竞争对手在内的其他商业实体有关系，他们可能还在为这些实体进行临床研究或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。此外，使用第三方服务提供商要求我们 向这些方披露我们的专有信息，这增加了竞争对手发现这些信息或该信息被盗用或披露的风险。

如果 我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成协议，或 无法在商业上合理的条款下达成协议。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能达到预期的 期限，如果需要更换，或者由于 未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因，导致其获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止 ，我们可能无法获得监管部门的批准或成功地将我们的候选产品商业化。因此，我们的运营业绩和商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

重复 临床试验或更换或聘用其他CRO涉及额外成本，需要我们的管理层的时间和重点。 此外，当临床试验必须重复或当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此， 可能会出现延误，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

我们 已委托合同生产组织或CMO生产Foralumab(TZLS-401)药品、Milciclib(TZLS-201) 和抗IL 6受体单抗(anti-IL6R mAb，TZLS-501)药材和药品的cGMP，并进行质量 测试，由于我们与各种组织和学术机构合作提升我们的平台，因此我们必须 不时与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、协作研究 协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的 机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或以其他未经授权的方式使用或披露此类技术或信息将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利的 影响。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、 独立开发或第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

在可预见的未来，我们利用并预计将继续利用第三方来进行我们的产品制造，而这些 第三方的表现可能不会令人满意。

我们目前依赖CMO生产临床批次，并打算继续依赖第三方生产我们的临床前研究和临床试验产品供应。如果我们当前的CMO或任何未来的第三方制造商未能按照法规要求成功履行其合同职责、在预期的最后期限内完成或生产我们的候选产品，或者 如果我们与我们的CMO或任何未来的第三方制造商之间存在分歧，我们将无法完成或可能延迟完成支持未来试验性新药(IND)提交所需的临床前研究，以及批准我们的候选产品所需的临床试验。

除了我们现有的CMO之外，我们未来可能会依赖其他第三方来生产我们候选产品的成分并进行质量测试，依赖这些第三方会带来风险，如果我们自己生产 候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或影响我们将任何候选产品成功商业化的能力。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。

对于 我们对第三方制造设施进行商业供应的依赖程度，该第三方在生产我们的候选产品方面将受到严格的监管 监督。

用于临床试验或商业销售的治疗制剂受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗性产品的成分必须按照cGMP要求生产。 本规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保研究产品和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善 可能导致引入外部因素或其他污染物，或无意中改变候选产品的性能或稳定性 在最终产品测试中可能无法检测到这些变化。就我们利用第三方设施进行商业供应而言， 第三方设施和质量体系必须通过符合适用法规的检查，作为监管批准的条件 。此外，监管当局可随时审核或检查第三方制造设施或相关质量体系是否符合适用于正在进行的活动的规定。例如，如果这些设施没有通过工厂检查，FDA将不会批准适用的NDA或生物制品许可证申请或BLA。

我们 不直接控制CMO的生产，完全依赖于CMO来遵守cGMP要求。如果我们的CMO不能成功地制造符合我们的规范和FDA、EMA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的监管批准。 此外，我们无法直接控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格 人员的能力。此外，我们所有的CMO都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的CMO在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，通常可能会影响我们CMO设施的监管审批。我们或第三方未能遵守适用法规可能导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重 并对我们的产品和候选产品的供应造成不利影响。

我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时获得监管部门批准并具有竞争力的产品进行商业化的能力产生不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们 目前没有营销和销售团队。如果我们无法建立有效的销售、营销和分销能力，或者 无法与第三方达成协议以营销、销售和分销我们可能获得批准的候选产品，则如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化 ，并且我们可能无法产生任何产品收入。

我们 目前没有营销或销售团队负责我们的任何候选产品的营销、销售和分销。为了将我们可能获得批准的候选产品 商业化，我们打算在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。 这些努力将需要大量的资本支出、管理资源和时间，我们在寻找合格的 人员或第三方协助营销、销售和分销我们的任何候选产品时面临竞争。我们可能无法成功 构建这些能力。

建立我们自己的销售、营销和分销能力以及与第三方达成协议以执行这些服务都存在风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会 推迟任何产品发布。如果我们招聘销售人员并建立营销和/或分销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些 商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素 包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或从这些收入流中为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。 此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排 ，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立 销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们可能无法成功地将我们的候选产品 商业化。

我们 在快速技术变革的环境中面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法。

生物技术和制药行业的特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们面临来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药 和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

制药和生命科学行业迅速出现了新的发展，包括其他治疗疾病的制药技术和方法的发展。竞争对手的开发可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。 我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈且日益激烈的竞争。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略合作伙伴一起，拥有更多的财务、技术和其他资源， 例如更大的研发、临床、销售、营销和制造组织。这些第三方还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取与我们的产品开发互补或必要的技术方面与我们展开竞争。此外，生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手中。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手还可能更快或更早地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准。我们可能会在我们的产品获得批准之前获得批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。 此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品不经济或过时，我们 可能无法成功地针对竞争对手营销我们的候选产品。

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能会面临更多与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。

我们候选产品的市场机会可能比我们预期的要小。

我们将研发重点放在癌症和自身免疫性疾病的治疗上。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的了解， 都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于预期， 可能无法以其他方式接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和 访问，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，如果 获得批准，有几个因素可能导致接受我们潜在产品的实际患者数量少于潜在市场。例如，这些问题包括，在许多欠发达市场，新疗法缺乏广泛的可获得性，而且报销有限。

我们的候选产品未来的商业成功将取决于每个候选产品被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

我们的候选产品处于不同的开发阶段，我们可能永远不会拥有在商业上成功的产品。到目前为止，我们 还没有授权营销的产品。由于药品开发中的固有风险，我们可能永远无法成功地 完成我们的任何候选产品的开发和商业化。即使获得FDA、EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和我们候选产品的第三方付款人是否被接受为医疗必需、成本有效和安全的产品。我们商业化的任何产品 可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果这些 产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。 即使某些候选产品获得市场认可，市场也可能不足以让我们产生可观的 收入。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于几个因素，包括：

即使 潜在产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的临床特性和安全性特征，产品的市场接受度 在上市后才能完全了解。

新批准的产品的保险范围和报销状态不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力。

我们 预计政府和私人支付者的覆盖范围和足够的报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们的候选产品在国内和国外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。 第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定 ：

从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益数据的 。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可 。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限级别， 我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额 也可能不足以实现足够的投资回报。

与新批准产品的第三方覆盖和报销相关的重大不确定性。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人，在确定新药和生物制剂的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人付款人如何制定其保险和报销政策的典范。但是，第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策。 因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会提供保险和足够的补偿。很难预测医疗保险和医疗补助服务中心或CMS将就像我们这样的基本 新产品的承保范围和报销做出什么决定，因为对于这些类型的产品，没有大量的既定做法和先例。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更为保守。例如，几种抗癌药物已在美国获批报销 ，但尚未在某些欧盟、欧盟、成员国或成员国获批报销。 很难预测第三方付款人将就我们候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

此外，控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格也一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销 和要求用仿制药替代品牌处方药。例如，在美国，《2010年患者保护和平价医疗法案》(经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订)或《PPACA》包含了可能会降低产品盈利能力的条款 ，例如，增加销售给Medicaid计划的产品的返点、将Medicaid返点扩大到Medicaid管理的保健计划、对某些Medicare Part D受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额确定的年度费用。此外，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了最近几次国会 调查和拟议的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度， 控制药品成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革产品的政府计划报销 方法。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管 ，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。 总的来说，这种系统下的药品价格大大低于美国。其他国家则允许企业自行定价医疗产品，但监控和控制企业利润。额外的外国价格控制或定价法规中的其他变化 可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，并且可能不足以产生商业上合理的产品收入。

此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会在价格和报销水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。要在某些国家/地区获得报销或定价批准 ，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的 水平，我们的业务可能会受到损害。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类 组织限制已批准新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法承保或 为我们的候选产品提供足够的付款。

付款人 越来越多地考虑将新指标作为报销率的基础，例如平均销售价格、平均制造商价格 和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已开始调查采购成本数据以设定医疗补助报销率，CMS已开始至少每月公开提供药房 全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。因此， 可能很难预测这些不断变化的报销指标对付款人覆盖我们或我们的合作伙伴能够商业化的候选产品的意愿的影响。由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的 法规变化，我们预计在销售我们的任何候选产品时都会面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得很大，特别是处方药和外科手术以及其他治疗。其结果是，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

与我们知识产权相关的风险

我们 开发和商业化候选产品的权利受制于其他人授予我们的许可的条款和条件。 如果我们未能履行我们在现有和未来与第三方的任何知识产权许可下的义务，我们可能会 失去对业务重要的许可权。

我们 严重依赖从Nerviano、Lonza和Novimmune到某些专利权和专有技术的许可和再许可，这些专利权和专有技术对于我们的技术和候选产品的开发是重要或必要的，包括与制造相关的专利和诀窍。这些许可和其他许可可能不提供独家使用此类知识产权和技术的权利，或者 可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望将我们的技术和候选产品开发或商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止 竞争对手开发竞争产品并将其商业化，包括在我们许可证覆盖的地区。

在 某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护 专利，包括我们从第三方许可的技术。如果我们的许可方未能保留此类专利或专利申请， 或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发作为此类许可权利标的的任何候选产品并将其商业化的权利可能会受到不利影响。除了上述 之外，我们从第三方许可的专利权的相关风险也将适用于我们未来可能 拥有的专利权。

对我们的开发计划可能需要的其他第三方技术和材料的许可 ，包括我们当前任何许可方拥有的其他技术和材料，未来可能无法获得，或可能无法以商业合理的 条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

如果 我们无法为我们当前的候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的 产品和技术。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家/地区寻求、获得和维护专利保护的能力 关于我们的候选产品以及与我们的制造技术相关的未来创新。我们的许可方一直在寻求，我们打算通过在美国、英国和其他地方提交专利申请来保护我们的专有地位。 这些专利申请涉及对我们的业务非常重要的某些技术和我们的候选产品。我们目前的专利组合包含 有限数量的专利申请，所有这些申请都是从第三方获得许可的，涉及物质的组成、 配方、使用方法或制造Foralab、Milciclib和全人类抗白细胞介素6受体或IL-6R、 单抗的过程。然而，与专利权相关的风险通常适用于我们现在或将来获得许可的专利权，以及我们未来可能拥有的专利权。此外，风险适用于适用于我们候选产品的专利权和其他知识产权，以及我们未来可能获得的与未来候选产品相关的任何知识产权 。Tiziana于2020年6月获得美国专利商标局授予的一项新专利，涵盖Foralumab的冻干制剂。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或理想的专利申请。

在 某些情况下，某些学术研究人员在肿瘤学和免疫学领域的工作已进入公共领域，我们认为这使我们无法为与此类工作相关的某些发明获得专利保护。

因此， 我们不能主张任何此类专利，以防止其他人使用我们的技术、开发和营销竞争对手的产品来治疗这些适应症。在获得专利保护之前，我们也有可能无法确定我们研发成果的可申请专利的方面。

我们现有的许可协议将各种尽职调查、开发和商业化时间表、保险、里程碑付款、版税和其他义务强加给我们，我们预计未来的许可协议也将如此。请参阅此处标题为“业务协作和许可协议”的第 节中的说明。如果我们未能履行这些协议规定的义务， 或者我们面临破产，或者在某些情况下，在其他情况下，许可方可能有权终止许可证， 在这种情况下，我们将无法销售许可证涵盖的候选产品。此外，未经各自许可方同意，我们无法转让其中某些许可协议 ，这可能会对我们从事某些交易的能力产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题 ，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，任何专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。我们许可的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，有效防止其他公司将竞争技术和候选产品商业化 或以其他方式提供任何竞争优势。事实上，专利申请可能根本不会作为专利颁发。即使假设专利是从我们拥有权利的专利申请中颁发的，美国和其他国家/地区专利法或专利法解释的变化也可能会降低我们专利的价值或缩小我们的专利保护范围。

其他 方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些各方可能已经或可能提交了专利 申请，或者可能已经或可能已经收到专利，要求的发明可能与我们 自己的专利申请或颁发的专利中声称的发明重叠或冲突。我们可能不知道可能与我们当前和未来的候选产品有关的所有第三方知识产权。

科学文献中发现的出版物 往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们获得许可的专利和申请的发明人是第一个做出那些专利或未决专利申请中所要求的发明的人，还是他们第一个申请此类发明的专利保护。同样，如果我们未来拥有任何专利或专利申请，我们可能不确定我们是第一个为此类专利或专利申请中所要求的发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值无法得到任何确定的预测。

我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制 并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证 我们的任何许可专利拥有，或者我们任何成熟为已发布专利的未决许可专利申请将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，外国法律 可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的生命周期有限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可以获得各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们获得许可的专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护 ，以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的“高度相似”、 或生物相似版本。此外，Nerviano和Novimmune许可给我们的知识产权组合可能被他们使用或许可给第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，在由我们的许可人或其他被许可人提起或针对我们的许可人或另一被许可人提起的诉讼中，或在我们的许可人或另一被许可人为回应此类诉讼或其他原因而提起的或针对我们的许可人或另一被许可人提起的行政诉讼中，授权给我们的专利 可能面临无效或狭义解释的风险。

即使 如果我们获得了我们希望能够保持一定竞争优势的专利保护，包括竞争对手在内的第三方可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。 在诉讼中，竞争对手可能会因为几个原因声称我们的专利如果发放了，就不再有效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战 。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术 的约束，质疑我们许可的专利的一项或多项权利要求的有效性。此类提交也可以在专利颁发之前提交，从而排除基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能会参与反对、 派生、重新审查、各方间审查、授予后审查或干扰诉讼，挑战我们从其获得专利权许可的其他人的专利权 。竞争对手可能声称他们在我们授权的已颁发专利或专利申请中声称的发明先于此类专利或申请的发明人发明了这些发明。竞争对手如果能够提前提交申请 或确定发明日期，也可以声称我们侵犯了他们的专利，因此我们不能实践我们在许可专利下声称的技术 。竞争对手还可以通过证明发明不符合专利资格、不新颖、明显或专利主张不符合任何其他可专利性要求来对我们的许可专利(如果颁发)提出异议。

前员工或顾问主张我们专利所有权的 不利裁决可能会导致失去排他性 或运营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们 阻止他人在不向我们付款的情况下使用类似技术和疗法或将其商业化的能力，或者可能限制我们的技术和候选产品的专利保护期限 。此类挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产我们的候选产品或将其商业化。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作许可、开发 当前或未来的候选产品或将其商业化。

即使没有受到挑战，我们的许可专利和待处理的专利申请(如果已发布)也可能无法为我们提供任何有意义的保护 ，也无法阻止竞争对手绕过我们的专利声明，通过以非侵权方式开发类似或替代的技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，第三方可能开发出一种具有竞争力的疗法，其疗效与我们的一个或多个候选产品相似，但使用了不同的抗体或分子活性成分， 超出了我们的专利保护范围。如果我们对候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

我们与第三方的 知识产权许可可能会在合同解释上出现分歧，这可能会缩小 我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们对许可方的财务或其他义务。

我们 目前并将继续依赖我们的许可协议，根据该协议，我们将获得其拥有的某些专利和专利申请的权利 。我们当前候选产品的进一步开发和商业化，以及未来任何候选产品的开发，都可能需要我们签订额外的许可或协作协议。我们目前许可第三方知识产权或技术的协议非常复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种 解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围 ，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务 ，这两者中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响 。

如果我们的任何许可证或材料关系或我们许可证所基于的任何许可证内的许可证被终止或被违反，我们可能：

此外，第三方未来可能会提出索赔，称我们在许可协议下的表现，包括我们对临床试验的赞助，干扰了该第三方根据其与我们的许可方之一达成的协议所享有的权利。如果任何此类索赔获得成功，可能会对我们将产品候选产品提升为临床候选产品的权利和能力造成不利影响，或使我们承担 金钱损害责任，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响 。

这些 风险适用于我们未来可能为当前或任何未来候选产品签订的任何协议。如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务、财务状况、结果或运营和前景产生负面影响。

如果 我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者 我们与许可方的业务关系受到中断，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们 已与第三方签订了许可协议，可能需要从这些第三方中的一个或多个或其他方获得更多许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法 以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量的 时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术， 所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化我们的候选产品，这将损害我们的业务。我们不能保证不存在第三方专利或其他知识产权 这些知识产权可能会对我们当前的候选产品或未来候选产品强制执行，从而导致 禁止我们的制造或销售，或者对于我们的销售，我方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。

在我们现有的每个许可协议中，我们预计在未来的协议中，我们许可技术的专利诉讼完全由许可方控制，我们可能被要求偿还许可方的专利诉讼费用。如果我们的许可人未能 从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对该知识产权的权利 或我们对这些权利的独家经营权，我们的竞争对手可以使用该知识产权来营销竞争产品。我们与Nerviano和Novimmune的许可协议还要求我们达到开发门槛以维护每个许可，包括为候选产品的开发和商业化设定一个时间表。在受许可协议约束的知识产权方面，可能会出现纠纷，包括：

如果 我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条款维护当前许可安排的能力 ，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。

我们 可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们 目前拥有知识产权的某些权利，可以通过第三方的许可来开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用这些或其他第三方持有的其他专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获取或获得许可 我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的 老牌公司可能会采取我们认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。 这些老牌公司由于规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们 可以与非营利性机构和学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研发。 这些机构可以为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可证。无论选择何种方式，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款 下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会 阻止我们实施我们的计划。

如果 我们无法成功获得所需第三方知识产权的权利或无法维护我们现有的知识产权 ，我们可能不得不放弃开发我们的候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。此外，如果我们在未来寻求开发其他候选产品，我们可能会要求 购买或许可第三方持有的其他专有权。

获得和维护我们的专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期 专利和/或申请的维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们获得许可的专利和/或申请的有效期内以及我们未来可能拥有的任何专利权的有效期内向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付 。我们依靠我们的外部法律顾问或我们的许可合作伙伴向美国以外的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守这些要求，并尊重我们获得许可的知识产权。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式补救。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下， 潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会对我们的业务产生不利影响。

我们 可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

在全球所有国家/地区起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家/地区的知识产权可能没有美国的知识产权那么广泛。在 某些情况下，我们可能无法在美国境外获得某些许可技术的专利保护。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区内或向美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

竞争对手 可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外， 还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国 。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。某些国家的法律制度，尤其是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，尤其是与生物技术产品有关的保护，这可能会使 我们很难阻止对我们专利的侵犯，或者在一般情况下以侵犯我们的专有权利的方式销售竞争产品。此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些 国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害 ，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移 ，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，我们的专利申请可能会面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜 ，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们 可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素 。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。但是，尽管通常存在保密协议和其他合同限制，但我们可能无法阻止 这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。

监控 未经授权的使用和泄露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤 是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反 或违反任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违约或违规。因此，我们 可能会丢失我们的商业机密。

我们 不能保证我们已与可能或曾经访问我们的商业秘密或专有 技术和流程的各方签订了此类协议。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些 个人、组织和系统、协议和安全措施有信心，但它们仍然可能被违反，我们可能没有足够的补救措施 来应对任何违规行为。

此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。竞争对手可能购买我们的 候选产品，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意 侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或开发 不属于我们知识产权的自己的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到充分保护，以保护我们的市场免受竞争对手的治疗，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。

第三方可以提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权。

我们的商业成功取决于我们以及未来合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛而复杂的诉讼。我们未来可能会参与或受到与我们的候选产品和技术的知识产权有关的对抗性诉讼或诉讼的威胁，包括干扰诉讼、授权后审查和美国专利商标局的各方审查。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或给药方法受他们的专利保护。鉴于我们技术领域的大量专利，我们不能确定或保证我们不会侵犯现有专利，也不能保证我们不会侵犯未来可能授予的专利。由于该领域竞争激烈，制药公司和生物技术公司对此兴趣浓厚，因此未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利， 以及预计未来会有更多研发项目。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布， 在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且可以在发布前进行修改，因此可能会有正在等待的申请 以后可能会导致已发布的专利因我们候选产品的制造、使用、销售或进口而受到侵犯，而我们 可能知道也可能不知道这些专利。如果专利持有者认为制造、使用、销售或进口我们的候选产品侵犯了其专利，即使我们为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外， 我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可 专利组合可能对他们没有威慑作用。

也有可能是我们未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请可能会保密 ，直到专利发布。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定 可能与我们的候选产品和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于 专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了 此类专利申请可能发布与我们的技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道一个或多个已颁发的专利 会因制造、销售或使用当前或未来的候选产品而受到侵犯，或者我们可能会错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已公布的待定专利申请可在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的候选产品 或我们候选产品的使用。

第三方 可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式主张其专利或其他知识产权不利于我们的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将候选产品商业化的能力造成不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服 有效性推定。由于这是一个沉重的负担，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。同样，不能保证有管辖权的法院会裁定候选产品或我们的技术 没有侵犯第三方专利。

专利 和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果不确定。 如果我们被发现或认为存在被发现侵犯第三方有效且可强制执行的知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和 营销我们的候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的 条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们 可能会被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或产品 候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们制造 和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会损害我们的业务。 指控我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响 。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们人员的正常责任。

诉讼 或其他与知识产权索赔有关的法律程序，无论是否具有可取之处，都是不可预测的，通常代价高昂 且耗时。竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可合作伙伴的专利，如果此类专利发布，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。要反击侵权或未经授权的使用索赔或针对侵权索赔进行辩护 可能既昂贵又耗时。即使解决方案对我们有利，但与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，由于知识产权诉讼需要披露大量证据，因此我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。 此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力，以及更成熟和 发展的知识产权组合。

因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。 专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。

我们可能会受到以下索赔的影响： 我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们当前或以前雇主的所谓商业机密，或者 声称我们拥有我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手以及我们的学术合作伙伴。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即这些 个人或我们使用或披露了任何此类 个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。无法整合此类 技术或功能将损害我们的业务，并可能使我们无法成功获得必要的监管批准并将我们的候选产品 商业化。此外，我们可能会因此类索赔而损失人员，任何此类诉讼或其威胁都可能 对我们雇用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失 可能会阻碍或阻止我们获得必要的监管批准并将我们的候选产品商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的 协议，但我们可能无法成功地与 构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的协议，知识产权的转让也可能不会自动执行或可能违反转让协议， 我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为的知识产权的所有权 。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成的协议在完善该个人开发的发明的所有权 方面可能无效。关于我们可能拥有的知识产权所有权的纠纷可能会对我们的业务产生不利的 影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

最近的专利改革立法 可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本 。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款 ，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了通过美国专利商标局管理的各种授权后程序来攻击专利有效性的额外程序。在先申请制度下，假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人较早地提出了该发明。美国专利商标局制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一次提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。

因此，尚不清楚《莱希-史密斯法案》将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施 可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

此外，美国最高法院最近几年对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围 ，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，新的联邦立法、联邦法院裁决和美国专利商标局的指导相结合，也造成了专利价值的不确定性 一旦获得。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度。

我们目前没有任何注册商标，到目前为止，我们还没有提交任何商标申请。在美国、欧洲 以及我们可能提交申请的其他外国司法管辖区的任何商标申请都可能不被允许或随后可能被反对。一旦提交并注册，我们的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标或被认定为侵犯了其他商标。 作为加强我们的商标权和防止侵权的一种手段，我们可能被要求向第三方提起商标索赔 或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，特别是对我们这样规模的公司来说。我们可能 无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的知名度 。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们 建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体 。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商品名称建立名称认知度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们强制执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致 大量成本和资源转移。

知识产权和监管专有权不一定能解决所有潜在威胁.

我们的知识产权提供的未来保护 的程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件 ，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与政府监管相关的风险

即使我们完成了必要的临床试验 ，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将我们的候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将候选产品商业化。FDA必须审查和批准任何新的医药产品，然后才能在美国上市和销售。FDA监管审查和批准流程 ，包括对候选产品的临床前研究和临床试验以及拟议的标签进行评估，以及对制造过程和制造商设施进行评估，所有这些都是漫长、昂贵和不确定的。要获得批准，除其他事项外，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，证明候选产品 对于寻求批准的每个适应症都是安全有效的。即使我们的候选产品在临床试验中符合FDA的 安全性和有效性终点，FDA也可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法 获得监管部门的批准。FDA在审查和批准过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝提交我们的 实质性审查申请，或者在审查我们的数据后确定我们的申请不足以批准我们的产品候选。FDA可能要求我们进行额外的临床前研究、临床试验或生产验证研究并提交数据，然后才会重新考虑我们的申请。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延迟。此外，在产品开发、临床试验和审查过程的 期间，我们可能会因 未来立法或行政行动中的额外政府法规，或监管机构政策的变化而遇到延误或拒绝。

FDA、EMA或其他监管机构还可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，或者可以以狭窄适应症、警告或REMS的形式对候选产品施加重大限制。这些监管机构可能要求采取预防措施或禁忌症，以符合使用条件，或根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，FDA、EMA或其他监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明 。上述任何情况都可能损害我们候选产品的商业前景，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

延迟获得监管部门对我们的制造流程和设施的批准，或中断我们的制造流程，可能会延迟或中断我们的产品开发和 商业化努力。

我们目前没有运营用于临床或商业生产我们的候选产品的制造设施。在我们可以开始商业化生产我们的候选产品之前，无论是在第三方工厂还是在我们自己的工厂，如果成立，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和设施的监管批准 。如果适用，还必须从相应的欧盟监管机构和其他外国监管机构获得制造授权。为了获得批准，我们需要 确保我们的所有流程、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审核。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规行为或寻找合适的替代供应商时，我们可能会遇到延迟 或制造中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们将有义务在生产、记录保存和质量保证方面花费时间、金钱和精力，以确保 产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的 监管行动的影响，并且可能不被允许销售我们可能开发的任何候选产品。

如果我们或我们的第三方制造商 未能遵守适用的cGMP法规，FDA、EMA和其他监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新产品候选申请或暂停或撤销先前存在的 批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营结果和前景受到损害。

此外，如果第三方制造商对我们的产品供应 因任何原因中断，包括监管要求或行动 (包括召回)、供应商的不利财务发展或影响供应商、供应商未能遵守cGMP、污染、业务中断或劳动力短缺或纠纷，我们产品的商业供应可能会严重中断。我们 目前没有用于临床试验或商业销售的候选产品的备用制造商。替代制造商 需要通过其监管申报文件的补充材料获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构也可能要求进行额外的临床试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。

如果我们的竞争对手能够获得与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤立 药品独家经营权，则我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。此外，即使我们获得了我们任何产品的孤儿药物独家经营权，这种独家经营权也可能无法保护我们免受竞争。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的产品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果要治疗一种罕见的疾病或状况，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于200,000人，或者在美国患者人数超过200,000人，并且没有合理的期望从美国的销售中收回开发该药物的成本。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在欧洲联盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧盟每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下， 在欧盟的药物销售不太可能足以证明开发药物或生物制品的必要投资， 将被授予孤儿药物指定。在欧洲，孤儿药物指定使缔约方有权获得一系列激励措施，如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，并根据赞助商的地位可能降低费用。

被指定为孤立产品并不保证任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准该产品， 也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向 处理与我们候选产品相同适应症的其他公司的候选产品授予孤立药物指定的能力。

通常，如果具有孤儿药物指定的候选产品 获得了其具有此类指定的适应症的首次上市批准，则该产品 有权获得一段市场独占期，这将阻止FDA或EMA批准 在该营销独占期内治疗相同适应症的相同药物的另一营销申请。 如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物指定如何)，我们将被禁止在适用的排他期内获得我们产品的 营销批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该产品具有足够的利润，因此不再具有市场排他性，则欧盟的排他性期限可以缩短至六年。 如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，则可以撤销该产品的排他性；如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销该产品的排他性。

即使我们获得候选产品的孤立药物 排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的 药物可能被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上证明它 更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA可能会随后批准 另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

即使我们获得了 候选产品的监管批准，我们的候选产品仍将受到监管监督。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，它们也将受到持续的监管要求的约束，这些要求涉及制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准 也可能受到产品上市的已批准指示用途的限制，或受批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品质量、安全性和临床有效性的监督要求。

我们的一些候选产品 在美国被归类为生物制品，因此，只有在获得FDA的BLA后才能销售。经批准的BLA的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造工艺进行某些更改。此外，BLA的持有者必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与禁止为产品的用途或在患者群体中推广产品有关的要求，而这些产品没有在产品的 批准的标签中描述(称为“非标签使用”)。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施还需缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求并遵守在《BLA》或《国外营销申请》中做出的承诺。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件、 或生产该产品的设施的问题，或者如果监管机构不同意该产品的促销、营销或 标签(除了我们作为BLA持有人有义务监控和报告不良事件以及产品未能达到BLA规范之外)，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回产品或暂停生产。

如果在我们的候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管或执行机构可以：

政府对涉嫌违法行为的任何调查 都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。 发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规， 可能会阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法 适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管 合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将 对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

即使我们在美国等主要医药市场获得并保持对我们的候选产品的批准，我们的候选产品也可能永远不会在其他主要市场获得批准 。

为了在一个国家或地区销售任何产品 ，我们必须建立并遵守这些国家或地区关于安全和有效性的众多且变化的法规要求 。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受， 在一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序 因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在所有主要市场寻求监管批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前 研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家/地区而异 ，可能会推迟或阻止我们的候选产品在这些国家/地区推出。例如，在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能在该司法管辖区获得销售批准。在 某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也将有待批准。满足这些和其他法规 要求成本高、耗时长、不确定，而且可能会出现意想不到的延迟。此外，我们未能在任何国家/地区获得监管批准 可能会延误或对其他国家/地区的监管批准过程产生负面影响。我们目前没有 任何产品候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，无论是在美国、欧洲还是任何其他国际市场。 我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品的全部市场潜力的能力也将受到影响。

我们可能会为我们当前的部分或全部候选产品在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或保持此类认证。

作为其营销授权 流程的一部分，当这样做可能满足患者未得到满足的医疗需求并服务于公共卫生利益时，EMA可以根据不完整的数据授予某些类别的医疗产品的营销授权。在这种情况下， 人用药品委员会或CHMP可以建议授予营销授权，要求 每年审查某些特定义务，这称为有条件的营销授权。

这可能适用于属于EMA管辖范围的人用医用产品，包括那些旨在治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病的产品，以及那些被指定为孤儿医药产品的产品。

如果CHMP发现，尽管未提供涉及医用产品安全性和治疗效用的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可批准有条件的营销授权：

只有在申请的临床部分尚未完全完成的情况下，才能授予有条件的 营销授权。不完整的临床前或质量数据仅在有充分理由且仅在产品计划用于应对公共卫生威胁的紧急 情况下才可接受。有条件的营销授权有效期为一年，可续期。持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以确认收益-风险平衡为 正。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。

批准有条件的营销 授权可以使药品比其他情况下更早到达有未满足医疗需求的患者手中，并确保生成、提交、评估和执行有关产品的其他数据。

医疗保健立法改革措施可能会 对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规已经并将继续发生多项变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动 ，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

在美国，《2003年联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(简称MMA)改变了联邦医疗保险承保和支付药品费用的方式。 MMA通过增加新的Medicare Part D计划扩大了门诊药品购买的Medicare覆盖范围，并引入了基于Medicare Part B医生管理的药品的平均销售价格的新的 报销方法。此外，MMA授权 Medicare Part D处方药计划限制其处方中任何治疗类别的药物数量。 MMA的成本降低计划和其他条款可能会降低我们收到的任何经批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时通常会遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA 导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。国际市场可能会颁布类似的法规或报销政策，这可能会对我们的业务产生类似的影响。

2010年3月，PPACA (经2010年医疗保健和教育协调法案修订)获得通过，它极大地改变了医疗保健 由政府和私营保险公司提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。PPACA， 除其他事项外：(I)解决了一种新的方法，通过该方法，针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣；(Ii)增加制造商在Medicaid药品回扣计划下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加Medicaid 托管护理组织的个人；(Iii)对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收；(Iv) 通过在340B药品定价计划中增加新的实体，扩大340B药品定价计划下更低定价的可获得性；和(V) 建立新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供50%的销售点 折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D承保的条件。此外，在美国，2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》为证明 与FDA批准的生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。这一新途径可能允许竞争对手 参考自批准之日起12年后已经批准的生物产品的数据。这可能会使我们面临更低成本的生物仿制药的潜在竞争，即使我们将候选产品商业化的速度比竞争对手更快。此外，此简化审批途径的创建不会阻止或延迟第三方基于自己的临床试验数据通过传统审批途径寻求对竞争对手候选产品的审批。

可能 影响我们业务的其他变化包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、医疗保险交易所有关处方药福利的规则，以及欺诈、滥用和执法。继续实施PPACA和通过额外的法律法规可能会导致新计划的扩大，如为绩效计划支付Medicare Pay， 并可能影响现有的政府医疗计划，例如通过改进医生质量报告系统和反馈计划。

对于每个不 选择扩大医疗补助计划的州，总体上参保患者可能会减少，这可能会影响品牌处方药制造商的销售、业务和 财务状况。如果患者根据PPACA提供的任何新选项获得保险 ，制造商可能需要就由此产生的药物使用支付医疗补助回扣。美国联邦 政府还宣布推迟实施PPACA关键条款。这些延误对我们和 潜在合作伙伴的业务和财务状况（如果有的话）的影响尚不清楚。

此外，PPACA的某些方面受到了司法和国会的挑战，我们预计本届政府和国会可能会 继续寻求立法和监管改革，包括废除和取代PPACA的某些条款。2017年1月，总裁·特朗普签署了一项行政命令，指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施PPACA中任何会给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。最近，美国众议院通过了名为《2017年美国医疗保健法案》的立法，参议院共和党人公布了一项名为《2017年更好的医疗协调法案》的法案草案，如果最终获得通过，每一项法案都将废除PPACA的某些方面。这些立法举措的颁布前景仍然不确定。此外，国会还可以考虑其他立法来取代PPACA的内容。我们不知道废除和取代PPACA或任何未来医疗改革立法的努力将如何影响我们的业务 。

我们预计，PPACA、 以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格造成额外的 下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的 定价压力。

我们受制于政府法规和其他与隐私、数据保护和数据安全相关的法律义务。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

我们受英国和欧盟(包括欧盟和英国GDPR)有关数据隐私和安全的不同 法律法规的约束。正在制定新的全球隐私规则，并正在更新和加强现有规则。我们可能需要投入资本和其他资源，以确保持续遵守这些法律法规。

欧盟和英国GDPR适用于治外法权，并对个人数据的控制器和处理器实施严格的操作要求。例如，欧盟和英国GDPR：(I)要求向数据当事人披露详细信息；(Ii)要求披露处理个人数据的法律依据；(Iii)使处理个人数据更难获得有效同意；(Iv)要求在大规模处理敏感个人数据(即健康数据)的情况下任命数据保护官员；(V)为数据主体提供更有力的权利；(Vi)通过欧盟和英国引入强制性数据泄露通知；(Vii)在与服务提供商签订合同时施加额外义务； 和(Viii)要求实施适当的隐私治理框架，包括政策、程序、培训和数据审计。 欧盟GDPR允许成员国在某些问题上减损，因此，我们还必须遵守与处理某些数据相关的欧盟国家法律，如基因数据、生物特征数据和与健康有关的数据。遵守这些众多、复杂且经常变化的法规既昂贵又困难。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商未能遵守欧盟和/或英国GDPR，可能会导致监管调查、执行通知和/或高达20,000,000欧元/17,500,000英镑的罚款，或高达我们全球年营业额的4%。除上述规定外，任何违反隐私法或数据安全法的行为，尤其是那些导致涉及患者或消费者敏感或机密信息的挪用、丢失或其他未经授权使用或披露的安全事件或违规行为，都可能对我们的业务、声誉和财务状况产生重大不利影响。

作为数据控制员，我们 对我们委托的任何第三方数据服务提供商代表我们处理个人数据负责。我们试图通过对供应商进行安全评估、详细的尽职调查和定期执行隐私和安全审查来应对相关的风险 ，并要求所有此类具有数据访问权限的第三方提供商签署协议，包括商业伙伴协议，并根据欧盟或英国法律的要求 要求他们仅根据我们的说明处理数据，并采取足够的安全措施保护此类数据 。不能保证这些合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保护措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。我们的第三方处理器违反数据或安全法律的任何行为都可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致上述罚款和处罚 。我们还受制于不断变化的关于电子营销和cookie的欧洲隐私法。欧盟正在用法规形式的一套新规则取代电子隐私指令(2002/58/EC)，这些规则将直接在每个成员国的法律中实施。电子隐私条例草案实施了严格的选择加入营销规则，对企业对企业通信 例外有限，改变了关于第三方Cookie、网络信标和类似技术的规则，并将罚款权力显著增加到与GDPR相同的 水平(即，以较大的2000万欧元或全球年收入总额的4%为准)。虽然电子隐私条例原计划于2018年5月25日通过(与GDPR一起)，但它仍在欧洲立法程序中，评论人士 预计它不会在2023年年中至年底之前制定，也不会在2025年年中至年末之前生效。英国还通过数据保护和数字信息法案更新其数据保护法，英国议会目前正在审议该法案。该 预计将于2023年底通过，并将修改英国2018年GDPR和数据保护法的某些方面。这些拟议的 更改将要求我们修改数据保护合规计划的某些方面。

我们必须遵守英国《反贿赂法》、美国《反海外腐败法》和其他反腐败法，以及出口管制法、进口法和海关法、贸易和经济制裁法以及管理我们业务的其他法律。

我们的业务受反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法》、英国《反海外腐败法》、美国1977年《反海外腐败法》、《反海外腐败法》、美国《反海外腐败法》第18章第201节中包含的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》以及在我们开展业务的国家/地区适用的其他反腐败法律。英国《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们及其员工和中间人直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获取或保留业务或获得一些其他业务优势。根据英国《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人实施贿赂犯罪而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴 在可能违反英国《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据英国《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。此外， 我们无法预测未来我们的国际业务可能受到的监管要求的性质、范围或影响 ，也无法预测现有法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他 法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、经济制裁和对某些国家和人员的禁运、反洗钱法律、进口和海关要求以及货币兑换法规， 统称为贸易管制法律。

不能保证 我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括英国《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守英国《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。 同样，英国、美国或其他当局对任何可能违反英国《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易管制法的调查也可能对我们的声誉、我们的业务产生不利影响。经营业绩和财务状况。

我们与客户、医生和第三方付款人的关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们被发现违反了这些法律和法规，我们可能会被要求支付罚款或被暂停参加联邦或州医疗保健计划，这可能会 对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的候选产品获得FDA批准 并开始在美国将其商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事法律以及2010年医生支付阳光法案和法规。 这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的 患者隐私法的约束。将影响我们 运营的法律包括但不限于：

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。由于这些法律的广度，以及法定例外和可用安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用的法律、法规或判例法 或其他医疗保健法律和法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁和被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，如果我们受到公司诚信协议或类似的 协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、声誉损害，并且我们可能被要求缩减或重组我们的业务 ，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管机构或法院的充分解释，而且它们的条款可能会有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们产生巨额法律费用，并将我们管理层的注意力从我们的业务运营上转移到 。不断变化的合规环境，以及构建和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司与一个或多个要求发生冲突的可能性。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生巨额成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输和处置以及接触的法律和法规，以及与职业健康和安全有关的法律和法规。我们与代表我们进行涉及使用危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)的作业的第三方签订合同。我们的承包商还生产和处置危险废物产品。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果承包商使用危险材料造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额 成本。我们的第三方承包商可能不会承保特定的生物或危险废物保险 ，其财产、意外和一般责任保险政策明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

尽管我们为某些成本和支出维持工人的 补偿保险，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能不能为潜在的责任提供足够的保险。我们不为因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔 提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本，随着时间的推移，这些法律法规往往会变得更加严格。这些当前或未来的法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。 如果不遵守这些法律和法规，还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

我们可能无法成功确定或发现其他候选产品，也可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能获得成功的计划或候选产品。

我们业务的成功 取决于我们识别、开发和商业化候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究计划 需要大量的技术、财力和人力资源。虽然我们的大量工作将集中在持续的临床前和临床测试以及我们候选产品的潜在批准上，但我们长期增长战略的一个关键要素是开发和营销更多的产品和候选产品。但是，由于几个原因，我们可能无法确定其他可用于临床开发的潜在产品。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者 我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行地制造，或者可能具有 可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。

此外，由于我们的资源 有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品的机会，或寻求以后证明具有更大商业潜力的指示。我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品 。如果我们不能准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略协作、许可或其他安排将宝贵的权利 让给该候选产品，而在这种情况下保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。或者，我们可以将内部资源 分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

我们开发和营销更多产品和候选产品的长期增长战略 在很大程度上依赖于准确、准确和可靠的科学数据 来识别、选择和开发有前景的医药产品和候选产品。因此，我们的业务决策可能会受到来自第三方的不正当或欺诈性科学数据的不利影响。我们用来确定我们对候选产品和产品的研发重点的科学数据中的任何违规行为都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们未来的成功取决于我们 留住关键员工、顾问和顾问以及招聘、留住和激励合格人员的能力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时 离开我们的工作岗位。目前，我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。

为我们的业务招聘和留住其他 合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功也至关重要。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为众多制药公司、生物技术公司和学术机构之间存在竞争，争夺拥有相似技能的个人。此外，未能成功完成临床前研究或临床试验或申请营销审批可能会增加招聘和留住合格人员的难度。 无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生不利影响。

如果我们无法控制运营规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响.

截至2023年12月31日，我们有 3名全职员工，从事研发活动。如果我们成功执行我们的业务战略，我们将需要 扩展我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动 ，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获得批准销售的候选产品的商业化 。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，并在潜在的重大程度上将我们的管理和业务发展资源从目前的使用中分流出来。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和任何未来的候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，以吸引和留住足够数量的有才华的员工，并扩大我们使用的承包商群体 。

我们可能无法成功 在更大范围内实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、首席调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求 以及内幕交易，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着员工、首席调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为 可能包括故意不遵守FDA或EMA法规或其他司法管辖区适用的法规，向FDA、EMA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为 还可能涉及在临床试验过程中或与FDA、EMA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。此外，我们还面临这样的风险：即使没有发生欺诈或其他不当行为，也可能会有人提出指控。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这些活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府 调查或因未能遵守这些法律或法规而引发的其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大的 影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，如罚款、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁，以及被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)中，如果我们 受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则可能会受到额外的报告要求和监督，声誉受到损害，我们可能会被要求缩减或重组我们的业务。我们还受制于欧盟的数据隐私制度，该制度对收集和使用与欧盟境内个人有关的个人数据施加了义务和限制，包括 一般数据保护法规，或GDPR，以及实施或补充GDPR的任何国家法律。如果我们不遵守欧盟隐私制度下的义务，我们可能面临巨额罚款，并可能成为诉讼和/或 负面宣传的对象，这可能会对我们的声誉和业务产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能 导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们当前和未来的候选产品相关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何候选产品商业化，我们可能面临更大的风险。例如，如果我们当前或未来的候选产品 在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。索赔也可以根据国家消费者保护法 提出。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。 无论是否是优点或最终结果，责任索赔可能会导致：

虽然我们维持产品责任保险，但此类保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，如果我们每次开始临床试验并成功将任何候选产品商业化，我们都将需要 增加我们的保险范围。 保险范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额 维持保险范围以满足可能出现的任何责任。

大流行、流行病或传染性疾病的爆发，如新冠肺炎，可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

新冠肺炎的爆发于2019年12月起源于中国武汉，并蔓延到包括美国和几个欧洲国家在内的多个国家。新冠肺炎大流行造成的中断 可能会增加我们在启动、登记、进行 或完成我们计划中的和正在进行的临床前研究和临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。

此外，新冠肺炎疫情可能会影响FDA和其他卫生当局的运作，这可能会导致审查和审批的延迟，包括对我们候选产品的审查和批准。 新冠肺炎疫情的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、融资或临床试验活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而， 这些影响可能对我们的流动性、资本资源、运营和业务以及我们所依赖的第三方的流动性、资本资源、运营和业务产生实质性影响 。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。

由于我们的业务范围是国际化的，汇率的波动，特别是英镑与美元之间的汇率波动，可能会对我们产生不利影响。虽然我们的总部设在英国，但我们可能会从美国和欧盟采购研发、制造、咨询和其他服务。此外，未来的潜在收入可能来自国外，特别是来自美国。因此，我们的业务和普通股的潜在价值可能会受到外汇汇率波动的影响，不仅是英镑和美元之间的汇率波动，还有欧元汇率的波动，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响 。目前，我们没有任何汇率对冲安排。

我们的内部计算机系统或我们的协作者或其他承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏 。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断， 可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的交易机密或其他专有信息丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本 。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者 不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害， 我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与我国证券所有权相关的风险

我们普通股的价格可能会波动 并大幅波动，这可能会导致我们普通股持有人的重大损失。

我们普通股在纳斯达克资本市场上的市场价格可能波动并大幅波动。总体股市，尤其是小型 制药和生物技术公司的市场经历了极端波动，而这种波动往往与特定公司的运营 业绩无关。由于这种波动性，我们的普通股持有者可能无法以或高于购买价格出售其普通股 。普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

如果我们不遵守继续上市的标准，我们的普通股 可能会从纳斯达克资本市场退市。

如果我们未能达到纳斯达克资本市场的任何持续上市标准，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市。 这些持续上市标准包括特别列举的标准，例如：

于2022年6月14日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司(“纳斯达克”)的书面通知(“通知”) ，通知我们不符合纳斯达克上市规则5550(A)(2)( “规则”)，因为本公司普通股的最低投标价格已连续30个交易日低于每股1.00美元 。2022年12月13日，纳斯达克通知我们，我们有资格再获得180个日历天期，或者直到2023年6月12日 才能重新获得合规。

2023年4月21日，我们接到纳斯达克的通知，我们已经重新遵守了在纳斯达克资本市场继续上市的最低投标价格要求。

2023年7月19日，我们收到纳斯达克的书面通知，通知我们不符合规则，因为公司普通股的最低投标价格连续30个工作日低于每股1.00美元。2024年1月22日，纳斯达克通知我们，我们有资格获得额外的180个日历日 或至2024年7月15日，以重新获得合规性。

如果我们未能遵守纳斯达克的持续上市标准，我们可能会被摘牌，我们的普通股将只在场外 市场(如场外交易公告牌或OTCQX市场)交易，而且只有在一个或多个注册经纪-交易商做市商遵守 报价要求的情况下才能交易。此外，我们的普通股退市可能会压低我们的股价，大大限制我们普通股的流动性，并对我们以我们可以接受的条款筹集资本的能力产生重大不利影响，或者根本不影响。最后， 我们的普通股退市可能导致我们的普通股成为《交易法》规定的“细价股”。

由于我们是一家外国公司，您可能不具有与美国公司股东相同的权利。

我们 是百慕大豁免公司。我们的《公司章程和公司章程》以及《1981年百慕大公司法》(公司 法案“)管理我们的事务百慕大1981年虽然《公司法》的许多条款与美国许多州的公司法条款相似，但百慕大法律可能不像美国某些司法管辖区的法规和司法判例那样明确地规定您的权利和我们董事的受托责任。此外，除了三名非执行董事外，我们的董事和高级管理人员不在美国居住，我们的所有或几乎所有资产都位于美国以外。因此，投资者在面对我们的管理层、董事或控股股东的诉讼时，可能会比在美国司法管辖区注册的公司的股东更难保护自己的利益并执行判决。

此外，您不应 假设我们注册或资产所在国家/地区的法院将根据适用的美国联邦和州证券法的民事责任条款执行针对我们的诉讼中获得的美国法院的判决，或者 将根据这些法律在最初的诉讼中执行针对我们的责任。

根据百慕大法律，本公司等获豁免公司的股东亦无一般权利查阅公司纪录及账目，但有权查阅本公司的组织章程大纲及公司细则、财务报表、股东大会记录及股东名册。这可能会使您更难获得所需的信息，以确定股东动议所需的任何事实，或从其他股东征集与代理权竞赛相关的委托书。

由于上述原因，公众股东在面对管理层、董事会成员或控股股东采取的行动时，可能会比作为美国公司的公众股东更难保护自己的利益。

拥有我们证券的美国人可能比作为美国公司股东的美国人更难保护自己的利益。

适用于本公司的《公司法》在某些重大方面与一般适用于美国公司及其股东的法律有所不同。这些差异 包括但不限于董事必须披露与其有利害关系的交易的方式、 股东提起集体诉讼和衍生诉讼的权利、董事和高管可获得的赔偿范围以及与合并、合并和收购有关的条款。因此，我们普通股的持有者可能比在美国境内成立的公司的股东更难保护他们的利益。

一般来说，百慕大公司董事和高级管理人员的责任是对公司负责，在没有特殊情况的情况下，不是对作为个人的股东。 百慕大公司的股东通常无权对公司董事或高级管理人员采取行动，只有在有限的情况下才能这样做。根据百慕大法律，股东通常不能提起集体诉讼和衍生品诉讼。然而，百慕大法院通常会允许股东以公司的名义提起诉讼，在被投诉的行为被指控超越公司的公司权力或非法或将导致违反公司的组织章程大纲或公司细则的情况下，补救公司的错误。

百慕大法律的某些其他考虑因素.

所有百慕大“获得豁免的公司”都不受某些百慕大法律的限制，这些法律限制非百慕大人可以持有的股本百分比。 但是，获得豁免的公司不得参与某些商业交易，包括(1)在百慕大获得或持有土地，但因其业务需要而以租赁或租赁方式持有的土地不超过50年或，经经济发展部长(“部长”)酌情以租赁或租赁方式授予不超过21年的同意，以便为公司的高级管理人员和员工提供住宿或娱乐设施，(2)未经部长同意而在百慕大的土地上进行抵押，以获得超过50,000美元的金额，(3)收购以百慕大任何土地为抵押的任何债券或债券，除某些类型的百慕大政府证券或百慕大公共当局发行的证券外，或(4)在百慕大经营任何种类的业务，但为在百慕大以外开展业务或在部长授予的许可下进行的业务除外。

所有百慕大公司必须 遵守《公司法》有关股息支付和从缴款盈余中进行分配的规定。 如果有合理理由相信：(A)公司无法或将在支付后无力偿还到期负债；或(B)公司资产的可变现价值会因此低于其负债，则公司不得宣布或支付股息或从缴款盈余中进行分配。

百慕大外汇管制条例。根据《1972年百慕大外汇控制法》和相关法规的规定，所有百慕大公司股票(包括我们的普通股)为外汇管制目的向 或从非百慕大居民进行发行和转让，均需获得百慕大金融管理局的许可，但百慕大金融管理局已给予一般许可的情况除外。百慕大金融管理局在2005年6月1日向公众发出的通知中，已授予一般许可 ，只要百慕大公司的任何“股票”(包括我们的普通股)在“指定的证券交易所”(包括纳斯达克)上市，就可以出于外汇管制的目的从百慕大公司发行和/或向非百慕大居民转让该公司的任何证券。在授予一般许可时，百慕大金融管理局不对我们的财务稳健或本年度报告中所作任何陈述或表达的任何意见的正确性承担任何责任。

虽然本公司于百慕大注册成立，但作为获豁免公司，本公司被百慕大金融管理局列为外汇管制用途的非百慕大居民。除将百慕大元转出百慕大外，本公司将资金转进转出百慕大或以百慕大元以外的货币向持有本公司普通股的非百慕大居民支付股息的能力没有任何限制。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债 ，并使我们面临其他风险。

我们打算继续评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购补充药物、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

作为首次公开募股，我们 不受美国证券法规定的许多规则的约束，并且与美国上市公司相比，我们向美国证券交易委员会提交的信息更少。 .

按照美国证券交易委员会规则和条例的定义，我们是个人投资者，因此，我们不受适用于在美国境内组织的公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受《交易法》规定的某些规则的约束，这些规则规范了与征集适用于根据《交易法》注册的证券的委托、同意或授权有关的披露义务和程序要求。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不受《交易法》第16节的报告和“短期”利润回收条款以及相关规则的约束。此外，我们不需要像美国上市公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表。因此，与美国上市公司相比，有关我们公司的公开信息可能较少。

作为FPI，我们将在截至12月31日的每个财政年度结束后四个月内提交一份20-F表格的年度报告，并在我们公开宣布这些事件后立即提交与某些重大事件有关的6-K表格报告。然而，由于FPI的上述豁免，我们的普通股股东 将不会获得持有在美国组织的上市公司股票的投资者通常可以获得的相同保护或信息 。

虽然我们是FPI，但我们不受适用于美国上市公司的某些纳斯达克公司治理规则的 约束。

我们有权依赖纳斯达克公司治理规则中的一项条款，该条款允许我们在公司治理的某些方面遵守我们所在国家的公司法和公司法 。这使我们能够遵循在 重大方面不同于适用于在纳斯达克上市的美国公司的公司治理要求的某些公司治理实践。

例如，我们免除了 纳斯达克法规的约束，该法规要求美国上市公司(I)董事会的多数成员由独立董事组成， (Ii)要求非管理董事在管理层没有出席的情况下定期开会，以及(Iii)迅速披露 董事或高管代码应针对某些特定项目的任何豁免。

根据我们的纳斯达克上市 ，我们的审计委员会必须遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第301节和《交易所法案》规则10A-3的规定，这两项规定也适用于在纳斯达克上市的美国公司。但是，由于我们是FP I，我们的审计委员会 不受适用于美国上市公司的额外纳斯达克要求的约束，包括肯定地确定审计委员会的所有成员 都是“独立的”，使用比适用于我们作为FP I的标准更严格的标准。此外，纳斯达克的公司治理规则要求美国上市公司实施某些股权薪酬计划和发行普通股时，除其他事项外，必须征得股东批准，而我们并不需要作为第一太平戴维斯遵循这些规则。

我们可能会失去我们的FPI身份，这将要求我们遵守《交易所法案》的国内报告制度，并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。

作为FPI，我们不需要 遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。 为了保持我们目前作为FPI的地位，(A)我们的大部分普通股必须由非美国居民直接或间接拥有，或(B)(I)我们的大多数高管或董事不能是美国公民或 居民，(Ii)我们50%以上的资产必须位于美国境外，以及(Iii)我们的业务必须主要在美国境外管理。如果我们失去FP I的地位，我们将被要求遵守《交易法》报告和适用于美国国内发行人的其他要求 ，这些要求比FP I的要求更详细、更广泛。我们还可能被要求 根据美国证券交易委员会和纳斯达克的各种规则对我们的公司治理实践进行更改。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们的监管和合规成本 可能会显著高于我们作为FPI所产生的成本。因此，我们预计失去FPI身份将增加我们的法律和财务合规成本，并可能使一些活动非常耗时且成本高昂。我们还预计，如果 我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度，将使 我们更难获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的 费用才能获得承保。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员 。

截至2023年12月31日，我们不再是1933年证券法所指的新兴成长型公司，但仍是一家较小的报告公司，并将利用某些降低的报告要求。

自2023年12月31日起，我们不再是《JumpStart Our Business Startups (JOBS)Act》中定义的“新兴成长型公司”。当我们是一家新兴的成长型公司时，我们利用了适用于其他非EGC的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404节或第404节的审计师认证要求。尽管我们不再是一家新兴的成长型公司，但根据美国证券交易委员会的规则，我们 仍然不受第404节的审计师认证要求的约束，因为我们仍然是 非加速申请者。如果符合以下条件，我们将不再是非加速申报公司：(A)在我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的已发行普通股的总市值为7500万美元或更多，并且我们在最近完成的财年报告的年度净收入超过1亿美元，或者(B)截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非关联公司持有的已发行普通股的总市值为7亿美元或更多，无论年度净收入如何。如果我们不再是非加速申报机构，我们将被要求由我们的独立注册会计师事务所提交关于我们财务报告内部控制有效性的年度证明报告。

根据证券法规则405的定义，我们 仍然是一家较小的报告公司，这意味着我们是不是 投资公司、资产担保发行人或母公司的控股子公司，而不是“较小的报告公司”，使我们能够利用许多相同的豁免披露要求，包括本年度报告 Form 20-F。此外，只要我们在最近完成的第二财季的最后一个营业日的公开流通股低于2.5亿美元，或截至该日期的公开流通股低于7亿美元，并且在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，我们就有资格继续作为一家较小的报告公司。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们普通股的交易市场可能不那么活跃，如果我们决定发行我们的普通股，我们普通股的价格可能会更加波动。

如果我们不能建立和维护适当的内部控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条或第404(A)条要求，从我们首次公开募股后的第二份年度报告开始，管理层每年评估和报告我们对财务报告的内部控制的有效性，并找出我们对财务报告的内部控制中的任何重大弱点。尽管《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)节或第404(B)节要求我们的独立注册公共会计师事务所 发布年度报告，说明我们对财务报告的内部控制的有效性，但我们已选择 依赖作为非加速申请者提供的豁免，因此在我们不再是非加速申请者之前，将不需要遵守实施 第404(B)节的美国证券交易委员会规则。

根据第404条，我们 将被要求由我们的高级管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是非加速申报机构，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告 。为了为最终遵守第404条做好准备，一旦我们不再符合非加速申请者的资格，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的流程，这 既昂贵又具有挑战性。

在这方面，我们将需要 继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并采用详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取适当措施改进控制流程，通过 测试验证控制是否按照文件规定的方式运作，并实施持续的报告和财务报告内部控制改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大 弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷。未能保持有效的内部控制可能会导致我们的投资者对我们失去信心，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们的内部控制不有效， 我们可能无法准确报告财务结果或防止欺诈。

有效的财务报告内部控制对于我们及时提供可靠的财务报告是必要的。在编制截至2023年12月31日的年度综合财务报表时，我们得出的结论是，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。与我们未能及时 制定和传达员工手册有关，以便员工在出现问题时参考。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷， 或缺陷的组合，使得我们的年度或中期合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

如果 我们在财务报告的内部控制中发现了更多重大缺陷，我们可能无法及时发现错误 ，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。此外，未来我们可能会从事商业交易，如收购、重组或实施新的信息系统，这可能会对我们对财务报告的内部控制产生负面影响 并导致重大弱点。

我们的独立注册会计师事务所没有根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们在任何 期间的财务报告内部控制进行评估。如果我们的独立注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行了 评估，可能已经发现了相当于实质性弱点的额外控制 缺陷。如果我们发现财务报告内部控制存在新的重大弱点，如果我们无法及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求， 如果我们无法断言我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们财务报告内部控制的有效性发表意见，我们可能会延迟提交我们的定期报告。投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。由于此类失败，我们还可能成为我们证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的调查 ，并成为 投资者和股东提起的诉讼，这可能会损害我们的声誉、财务状况或转移我们 核心业务的财务和管理资源。

我们10%或更多的 股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对 需要股东批准的事项施加重大影响。

截至本年度报告日期，我们的高管、董事和10%或以上的股东，连同他们各自的关联公司，拥有我们约39%的已发行证券。因此，这群证券持有人将能够对我们的管理和事务以及需要证券持有人批准的事项施加很大程度的影响，包括我们董事会的选举、我们证券的未来发行、宣布股息 以及批准其他重大公司交易。因此，如果这些股东选择共同行动， 他们将能够对提交给我们股东审批的事项以及我们的管理层和 事务施加重大影响。例如，如果这些人选择一起行动，他们将行使足够的投票权来影响董事的选举，并批准我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售。这种所有权集中 控制可能：

美国民事责任索赔可能无法 对我们强制执行。

我们根据百慕大法律注册成立。美国和百慕大目前没有就承认和执行民事和商事判决作出规定的条约。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在百慕大得到承认或强制执行。此外，对于百慕大法院是否受理在百慕大提起的针对我们或我们的董事或高级管理人员的原创诉讼，存在不确定性。 根据美国或美国任何州的证券法。在美国法院获得的任何针对我们的最终和决定性的金钱判决将被百慕大法院视为诉讼本身的原因，并根据普通法作为债务提起诉讼，因此只要满足某些要求，就不需要对问题进行重审。百慕大法院不会自动接受外国法院拥有管辖权并妥善处理此事的说法。要使百慕大法院根据普通法或百慕大《1958年判决(相互强制执行)法》执行或承认外国判决，外国法院必须根据百慕大冲突法原则拥有管辖权。对于基于美国证券法民事责任条款的判决， 是否符合这些要求，包括根据此类法律判给金钱损害赔偿是否构成处罚，是法院做出此类裁决的问题。如果百慕大法院就根据美国判决应支付的款项作出判决，百慕大判决将可通过通常可用于此目的的方法执行。这些方法通常允许百慕大法院酌情规定执行方式。

此外，美国投资者 可能无法针对我们或我们的高级管理层、我们的某些董事会或本文中提到的某些专家(他们 是美国以外的国家的居民)执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

如果我们是一家被动的外国投资公司， 可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据修订后的《1986年国税法》或《国税法》，在(1)75%或以上的总收入由 被动收入构成，或(2)50%或更多的资产平均季度价值由产生或为产生 被动收入而持有的资产组成的任何纳税年度，我们都将成为PFIC。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或 间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为持有其所占资产的比例份额 并直接获得该另一公司的收入比例份额。如果在任何课税年度内， 一名美国持有人(如下文“重大所得税考虑事项-美国联邦所得税持有人的重大美国联邦所得税考虑事项”所定义)持有我们的股票，则无论我们是否继续符合 作为PFIC的资格，美国持有人都可能面临不利的税收后果，包括不符合资本利得或实际或被视为股息的任何优先税率、 某些被视为递延的税项的利息费用，以及额外的报告要求。

我们相信，在截至2023年12月31日的纳税年度内，我们是PFIC，但不能就过去、当前或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。关于我们是否是PFIC的决定是每年依据大量事实作出的决定，采用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。特别是，将我们的资产描述为主动或被动可能在一定程度上取决于我们当前和计划中的未来业务计划，这些计划可能会发生变化。此外，就本课税年度及未来课税年度而言，本公司用于PFIC测试的资产总值可于第 部分参考我们的普通股市场价格不时厘定，而市场价格可能会有相当大的波动。根据收入测试，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司 结构。我们的收入和资产的构成也可能受到我们如何以及以多快的速度使用我们在任何发行中筹集的现金的影响。

在某些情况下，美国的PFIC股票持有者可以通过选择合格的选举基金(或QEF)来减轻上述一些不利的税收后果。 或QEF选择在收入中按比例计入公司当前收入的比例份额。但是，只有当我们同意按照适用的美国财政部法规的规定，每年向美国持有人提供PFIC年度信息 时，该美国持有人才可以就我们的普通股进行QEF选择。如果我们在任何课税年度被视为PFIC，我们目前不打算准备或提供 将使美国持有者能够进行QEF选举的信息，潜在投资者应假设 将不会有QEF选举。

有关 PFIC规则以及在我们被归类为PFIC的情况下美国联邦所得税的不利后果的进一步讨论，请参阅本报告中题为《重大所得税考虑因素--美国持有者的重大美国联邦收入考虑因素》的章节。

我们可能无法使用净营业亏损、税收抵免结转和某些固有亏损来减少未来的纳税或受益于有利的英国税法。

作为英国税务居民贸易实体，我们需要缴纳英国公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。截至2023年12月31日，我们的累计结转税项亏损为2,000万美元。如果受到任何相关限制，我们预计这些税项将可用于结转并抵消 未来的营业利润。作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小企业的研发税收抵免制度，根据这一制度，我们能够交出因我们的合格研发活动而产生的交易损失，以获得高达33.35%的合格研发支出的应付税收抵免。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和作为研究项目一部分产生的某些内部管理费用。某些转包的资格研究支出有资格获得高达21.67%的现金回扣。我们的大部分流水线研究、临床试验管理和制造开发活动都有资格 纳入这些税收抵免现金退税申请。我们未来继续申请应付研发税收抵免的能力可能会受到限制，因为我们可能不再符合中小型公司的资格。

我们未来可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对专利产品收入的某些利润按10%的有效税率征税。我们是多项专利申请的独家许可人或所有者，如果发布这些专利申请，将 涵盖我们的候选产品，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按此 税率征税。与我们的研发支出得到加强的减免相结合，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。但是，如果英国研发税抵免制度或“专利箱”制度发生意外的不利变化，或由于任何原因，我们无法获得这种优惠的税收立法，或我们无法使用净营业亏损和税收抵免。

在我们开展业务的国家中，税收制度的变化和不确定性 可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响，并 减少我们股东的净回报。

我们的税务状况可能会受到英国、美国和其他司法管辖区的税率、税法、税务惯例、税收条约或税务法规的变化或对其解释的变化的不利影响 ，以及受到经济合作与发展组织目前提出的某些变化及其关于税基侵蚀和利润转移的行动计划的影响。由于我们所在司法管辖区最近的经济趋势，这种 变化的可能性更大，特别是如果这种趋势 继续下去的话。

我们的实际有效税率 可能与我们的预期不同，这种差异可能是实质性的。许多因素可能会提高我们未来的有效税率，包括： (1)利润被确定为赚取和征税的司法管辖区；(2)与各税务机关进行的任何未来税务审计所产生的问题的解决；(3)我们递延税项资产和负债的估值变化；(4)不可用于税务目的的费用的增加，包括与收购相关的交易成本和商誉减值；(5)基于股份的薪酬的征税变化；(6)税法或此类税法的解释的变化，以及公认的会计原则的变化；以及(7)与我们的结构相关的转让定价政策的挑战。

税务机关可能不同意我们采取的纳税立场，这可能会导致纳税义务增加。例如，女王陛下的税务海关、或HMRC、美国国税局或其他税务机关可能会根据我们的公司间安排和转让定价政策， 质疑我们的税收分配管辖权和我们关联公司之间支付的金额， 包括评估开发的技术和与我们的知识产权开发相关的金额的方法。同样， 税务机关可以断言，我们在我们认为尚未建立应税联系的司法管辖区缴纳税款， 根据国际税务条约通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会 增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。

税务机关可以采取由我们支付重大所得税债务、利息和罚款的 立场，例如，在技术上 违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。知名公司可能特别容易受到要求不明确的激进应用程序的影响。许多公司必须与税务稽查员协商他们的税单，税务稽查员可能会要求比适用法律规定更高的税款。对这样的评估提出异议可能会耗时很长且成本高昂，如果我们对评估提出异议不成功， 其影响可能会提高我们的预期实际税率(如果适用)。

第四项：公司信息

A.公司的历史和发展

我们最初于1998年2月11日根据英格兰和威尔士法律注册成立，目的是利用我们管理团队以及拿破仑·费拉拉医学博士、阿伦·桑亚尔医学博士、霍华德·韦纳医学博士和凯文·赫罗德医学博士的专业知识，并在生物技术领域收购和利用某些知识产权 。由于2014年4月收购了Tiziana Pharma Limited，我们随后于2014年4月更名为Tiziana Life Science plc。2021年8月20日，我们宣布正式启动了一项战略计划，通过建立Tiziana生命科学有限公司(一家在百慕大注册的公司)来改变我们的公司结构，成为Tiziana集团的最终母公司。重组是根据英国《2006年公司法》第26部分下的一项安排计划进行，并于2021年10月20日生效，届时所有股东均成为新百慕大公司的股东。

我们的注册办事处位于百慕大哈密尔顿HM11教堂街2号Clarendon House，我们的电话号码是+44 20 7495 2379。

美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，例如我们，该发行人以电子方式向美国证券交易委员会提交了文件，网址为：www.sec.gov。我们的网站地址是www.tisialifesciences.com。对我们网站的引用仅为非活动的 文本引用，我们网站中包含的信息或可通过我们网站访问的信息不是本年度报告的一部分。

我们在美国的流程服务代理是Tiziana Treateutics，Inc.，Lexington Ave 420Lexington Ave，Suite1402，New York，NY 10170。

B.业务概述

概述

我们是一家生物技术公司 ，专门为神经退行性疾病和肺部疾病开发变革性疗法。我们的临床产品线包括用于继发性进行性多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和KRAS+NSCLC的药物资产。Tiziana由一支高素质的高管团队领导，他们拥有丰富的药物开发和商业化经验。我们的使命是为患者带来突破性的治疗方法，目标是治疗继发性进行性多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和其他中枢神经系统症状。克罗恩病、肺部疾病 和优化健康结果。我们正在开发变革性的配方技术，使患者能够从传统的 路线切换到替代的免疫疗法路线，以促进当地的作用部位。例如，鼻腔、口服和吸入给药 以针对神经退行性疾病和肺部疾病。我们相信，如果我们在这些免疫疗法的替代路线上取得成功，有可能彻底改变目前进行免疫疗法的方式。

我们采用精简和虚拟的研发或研发模式，为每个业务职能使用经验丰富的专家团队，通过将资源集中在药物发现和开发流程来最大化价值增值 。

我们正在开发Foralab， 我们于2014年12月从Novimmune SA或Novimmune获得知识产权许可，用于潜在治疗神经退行性疾病，如继发性进行性多发性硬化症(SPMS)、克罗恩病和延迟发作的I型糖尿病(T1D)。2022年11月10日，Tiziana宣布，基于布里格姆妇女医院扩大通路(EA)SPMS患者使用Foralab鼻内治疗长达1年的阳性临床结果，Tiziana将短期专注于鼻内应用foralab治疗神经退行性疾病，尤其是SPMS。作为临床开发中的唯一一种完全人源性抗CD3单抗，Foralab具有治疗周期短、免疫原性低等显著的潜在优势。我们相信口服或鼻腔给药福鲁单抗有可能减轻炎症，同时将毒性和相关副作用降至最低。到目前为止，福鲁单抗已经在Novimmune进行的一项1期和两项2a期临床试验中进行了研究，68名患者通过静脉给药给药。在这些试验中，福鲁单抗被观察到是安全和耐受性良好的，产生的免疫学效果与潜在的临床 益处一致，同时表现出轻到中度的输液相关反应或IRR。随着克罗恩病2a期静脉给药试验的完成，Foralumab调节T细胞反应的能力使其有可能扩展到其他广泛的自身免疫和炎症性疾病，如移植物抗宿主病(GvHD)、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病(T1D)、炎症性肠病(IBD)、牛皮癣(PSA)和类风湿性关节炎(RA)。

Foralab正被开发为一种免疫抑制和免疫调节剂，其治疗益处是使T细胞无法协调免疫反应，并通过维持调节性T细胞来诱导免疫耐受。Foralab还有进一步的潜力与该公司的TZLS-501结合，TZLS-501是一种正在开发中的全人型抗IL-6R单抗，用于治疗自身免疫性和炎症性疾病。

2016年11月，Tiziana 宣布了使用Foralab在人源化小鼠模型中口服疗效的新数据，这是NASH和自身免疫性疾病治疗的一个重要里程碑和潜在突破。这一独特的口服技术刺激了自然肠道免疫系统，潜在地为炎症性和自身免疫性疾病提供了治疗效果，毒性大大降低。凯文·赫罗德教授(耶鲁大学)和霍华德·韦纳教授(哈佛大学)进行的动物实验持续证明了Foralab的积极疗效。

2018年4月16日，Tiziana 与Brigham and Women‘s Hospital，Inc.签订了一项独家许可协议，内容涉及在鼻腔给药的医疗器械中加入福卢单抗的新配方。2018年第二季度提交了一项研究新药申请(IND)，用于对健康志愿者鼻腔给药福鲁单抗的进行性多发性硬化症进行首次人类评估 。在IND批准后，于2018年11月启动了一项单点、双盲、安慰剂对照、剂量范围为1的试验，鼻腔给予福鲁单抗，每天10，50和250微克，连续5天，以评估临床反应免疫调节的生物标志物 。这项试验在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆妇女医院进行，研究对象为健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。该研究于2019年9月完成。 第一阶段临床数据显示，鼻用Foralab耐受性良好，没有报告任何剂量的药物相关安全问题 。受试者在给药前、治疗期间和出院时的生命体征没有观察到与药物相关的变化。鼻腔给予50微克剂量的福卢单抗抑制了细胞毒性CD8+细胞和分泌穿孔素的CD8+细胞，这两种细胞已被认为与多发性硬化症(MS)的神经变性有关。50微克可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制促炎细胞因子干扰素-γ的产生。综上所述，治疗对激活粘膜免疫的生物标志物 显示出显著的积极作用，这些生物标志物能够诱导定位免疫调节以产生抗炎作用 。。全身福鲁单抗水平低于8 ng/毫升的下限，这表明鼻腔给药福鲁单抗似乎通过鼻黏膜直接利用局部和淋巴免疫系统发挥作用。这些数据支持其他临床和临床前研究，表明该给药途径能够诱导部位靶向免疫调节和抗炎作用。此外，这些药效学数据指出了Tiziana打算在多发性硬化症患者的临床开发中测试的临床剂量范围。

2019年9月9日，FDA批准启动第一阶段临床试验，以评估口服福鲁单抗肠溶胶囊制剂的安全性和药代动力学，单次递增剂量研究为1.25、2.5和5.0 mg/天。该研究于2019年12月在布里格姆妇女医院(美国马萨诸塞州波士顿)完成。共有12名受试者入选；9名接受单剂量福鲁单抗治疗，3名接受安慰剂治疗。口服单抗受试者的中位年龄(范围)为23岁(21-55岁)，而服用安慰剂的受试者为34岁(27-51岁)。在受试者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰剂受试者都是女性。没有受试者 停止研究。以肠溶胶囊包裹的Foralab粉末混合物配方在所有测试剂量下耐受性良好 ，即使在本试验的最高剂量5 mg时也没有观察到与药物相关的安全问题。

Tiziana启动了一项针对克罗恩病患者的1b期临床试验，以评估口服Foralumab胶囊，这是一种完全人源的抗CD3单抗。 修订后的方案允许对更广泛的患者群体和更短的服药期进行研究。这些方案修正案或修订旨在加快患者登记，研究计划于2022年第四季度完成。这项研究是第一项在克罗恩病患者中口服福鲁单抗肠溶胶囊的多剂量研究。由于该公司在2022年前六个月后重新调整了重点，本研究被撤回。

一项协作性临床试验于2020年11月2日在巴西启动，研究鼻用Foralab单独或与口服地塞米松(“Dexa”)联合应用于新冠肺炎患者的疗效。这项临床研究是与哈佛医学院(美国波士顿)和总部设在巴西保罗S的全方位服务拉丁美洲CRO InTrials合作完成的。试验的目标是评估治疗的安全性，并评估鼻腔给予100mcg/天的Foralumab(50mcg/鼻孔)是否延缓了疾病的进展。这项研究纳入了39名患者，随机分为三组：队列1，对照组(n=16)；队列2；鼻腔注射福卢单抗加口服6 mg地塞米松3天(n=11)和队列3；鼻腔注射福鲁单抗(n=12)。Foralab治疗方案为每日一次，连续给药10天。该试验于2021年1月完成。队列2和队列3之间没有显著差异。所有处理都耐受性良好。在任何一组队列中都没有3级或4级严重不良事件(SAE).*肺部的CT扫描 显示，与对照组相比，接受Foralab治疗的患者的改善大约是前者的两倍。这项研究的结果发表在最新的同行评议期刊上。免疫学前沿2021年8月底，题为《鼻腔给药抗CD3单抗(福鲁单抗)减少轻中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物标记物：一项试点研究》的论文发表于2021年8月底。该计划已暂时暂停，以寻求短期关注鼻腔内应用foralab治疗SPMS患者的临床开发。

2021年9月2日，该公司和Precision BioSciences Inc.宣布了一项独家许可协议，将探索Foralab作为一种诱导同种异体CAR T细胞耐受的代理，以潜在地改善CAR T细胞治疗的临床结果。Precision的制造方法生产的CAR T细胞实际上是CD3阴性的。Foralab将单独或与其他共刺激分子联合用作淋巴耗竭或耐受剂，以提高CAR T细胞在癌症治疗中的长期存活率。Tiziana已经完成了精密生物科学公司注射用foralab溶液的制造 。

2021年5月25日，该公司宣布，首例继发性进展性多发性硬化症(SPMS)扩大通路(EA)患者 在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆和妇女医院(BWH)接受鼻用福鲁单抗治疗。鼻用福鲁单抗50微克(25微克/鼻孔)以3周为一个周期，前2周/周给药3次，之后 休息1周。这项首次在SPMS患者中进行的临床研究，在单个患者Expanded Access IND下，将继续进行6个月，以评估常规安全性、耐受性和神经行为。这项研究还检测了小胶质细胞的激活，通过正电子发射断层扫描(PET)、免疫学和神经变性标记物来评估给药方案后的临床反应

2022年3月10日，该公司在马萨诸塞州波士顿哈佛大学布里格姆妇女医院(BWH)报告了第一例EA SPMS患者在完成6个月鼻腔给药后的阳性临床数据。除了耐受性良好外，使用Tiziana的新型免疫疗法 这名患者在生物和临床上都有改善，这一点很重要，它克服了使用鼻腔给药实现脑内免疫调节的挑战。

将Foralab 按M-W-F方案在每个鼻孔内给EA SPMS患者两周，然后停药一周，共六个月。该方案耐受性良好，相关的有益的临床和生物标记物改变。重要的是，PET成像数据显示，在治疗开始后3个月观察到小胶质细胞激活受到抑制，并在治疗开始后6个月持续(见表1)。在大脑的所有部位都可以看到小胶质细胞激活的减少。

表1.在整个大脑和选定的脑区，启动鼻内Foralab后激活的小胶质细胞(AMCs)PET信号与基线相比减少了*百分比

与临床和正电子发射计算机断层扫描观察相一致的是，鼻腔给药Foralab还下调了血清促炎细胞因子的水平，包括干扰素-γ(干扰素-g)、白细胞介素18(IL-18)、IL-1β和IL-6，它们与多发性硬化症的发生和发展有关。临床评估显示，计时25英尺步行测试(T25FW)、9洞佩格测试(9HPT)和符号数字模式测试(SDMT)均有改善。 其他已发表的PET研究显示，继发性进展性多发性硬化症(SPMS)患者活化的小胶质细胞(AMCs)增加，且AMCs的增加与扩展残疾状态量表(EDSS)的高分有关，EDSS是一种广泛用于衡量残疾的量表^1,2。几种FDA批准的药物，如Tysabri^®、MYZENT^®和ZEPOSIA^®在动物研究中已经证明了它们可以抑制小胶质细胞的激活并在中枢神经系统(CNS)发挥神经保护作用，但缺乏对SPMS患者专属队列中药物对小胶质细胞激活的影响的纵向评估。

在治疗之前，这位患者尽管接受了包括B细胞耗竭在内的多种多发性硬化症治疗，但病情仍在继续恶化。在过去的两年里，患者的步态和四肢力量一直在恶化。然后，患者开始鼻腔注射Foralab，稳定了他的病程。Tiziana还获得了FDA的授权，可以继续治疗该患者6个月，以确定12个月的持续治疗是否保持了临床稳定并提供了持续的临床益处。

2022年1月20日，FDA批准了第二名EA SPMS患者接受鼻内Foralab治疗。

这些数据是在3月14日由Tiziana主办的虚拟关键意见领袖(KOL)活动中展示的^这是，2022年，题为“多发性硬化症的Foralab临床 更新；鼻腔免疫疗法的里程碑式研究”，由四位关键意见领袖和现场问答 环节组成。该公司计划继续在布里格姆妇女医院和其他地方治疗EA SPMS患者，并继续对Alumab治疗进行评估。

2022年4月5日，Tiziana 宣布FDA批准将最多8名额外的(SPMS)患者纳入中等大小患者群体EAP 使用鼻腔foralab。作为最初治疗计划的一部分，Foralab剂量将保持为每周三次(MWF)50微克，与之前对前两名SPMS患者使用的剂量相同。此IND中的给药方案还规定，如果需要，可将剂量 每周三次(MWF)增加到100微克，以提高临床效益。

2022年6月2日，在多发性硬化症中心联盟(CMSC)2022年年会上，公布了一名继发性进展性多发性硬化症患者的数据。马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院(BWH)神经病学教授、临床研究首席研究员Tanuja Chitennis博士展示了一张海报，讨论了一名SPMS患者的临床数据，该患者接受了为期六个月的鼻腔福拉单抗治疗。

2022年6月8日，Tiziana宣布了非活性SPMS扩大接入(EA)计划中的第二名患者(EA2)的临床结果为阳性，此前该患者接受了三个月的鼻腔注射foralab 。这些结果证实了之前报道的第一例非活动期SPMS患者(EA1)的数据，即在治疗 三个月后，鼻腔内注射Foralab。耐受性良好，并改善了临床和PET成像分析。第二位患者 于2014年被诊断为自发性精神障碍综合征。从那时起，这种疾病一直在发展，导致残疾的积累。患者EA2于2018年开始使用ocriszumab，并于2021年停止治疗。在此期间，根据EDSS衡量，EA2‘S非活跃SPMS的进展从2018年的3.5恶化到2021年的6.0。此时，EA2需要一根拐杖才能走100米。患者EA2随后参加了鼻腔内Foralab Expanded Access计划。2022年9月，也就是开始接受鼻腔治疗8个月后，EA2在没有拐杖或需要休息的情况下能够行走100米。这将把EDSS从6.0改进到5.5。在此期间，EA2‘S锥体评分保持稳定。2022年12月底，在开始接受鼻腔福尔马单抗治疗11个月后，EA2能够在不需要拐杖或需要休息的情况下行走200米，使EDSS从5.5进一步提高到5.0。EA2‘S锥体评分继续保持稳定。最后，EA2‘S 11个月正电子发射计算机断层扫描(2022年12月)的初步读数显示，小胶质细胞的激活情况比基线有所改善。

2022年9月20日，Tiziana宣布，第二名非活动性继发性进行性多发性硬化症(SPMS)患者(“EA2”)接受鼻内注射Foralab，根据扩展残疾状态量表(EDSS)(标准临床评估)衡量，显示出额外的临床改善。

2022年10月12日，Tiziana 宣布，在收到FDA对研究前新药申请(PIND)的肯定书面答复后，计划提交研究性新药申请(IND)，对阿尔茨海默病患者进行鼻内Foralab的第一阶段试验。Tiziana 计划在2023年第三季度完成所要求的毒理学研究后，向IND提交阿尔茨海默病的申请， 然后在2023年底开始其第一阶段计划。

2022年11月2日，Tiziana宣布完成了其中等规模患者群体扩大准入计划中的第一个患者队列的登记工作，以评估非活动期SPMS患者的单抗。

2022年11月10日，Tiziana宣布近期重点开发鼻腔Foralab，用于治疗中枢神经系统(CNS)炎症性疾病，如非活动期SPMS、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

2022年，Tiziana在单位剂量鼻腔给药装置中完成了Foralab鼻液的配伍、稳定性和特性研究。

我们正在评估Foralab的用药是否能延缓高危人群T1D的发病和进展。T1D是一种慢性进行性自身免疫性疾病，导致胰腺分泌胰岛素的β细胞被破坏。替普利单抗是一种人源化Fc突变的抗CD3单抗，它可以改变T淋巴细胞的功能，从而破坏产生胰岛素的β细胞 正在寻求美国食品和药物管理局的批准。该公司认为，与Teplizumab相比，基于Foralumab的全人蛋白序列和与CD3e的结合亲和力，Foralab作为一种完全人源性抗CD3单抗，将具有比Teplizumab更好的安全性和临床益处。用于皮下注射的Foralab溶液的cGMP生产已于2022年4月启动，IND预计将于2023年提交。 该计划已暂时暂停，以寻求短期专注于鼻腔内给药的临床开发，用于治疗SPMS患者。

2022年，Tiziana发起了五项良好实验室操作规范(GLP)安全毒理学研究，对HuGEMM CD3转基因小鼠鼻内和皮下注射foralab进行了研究。这5项研究包括3项鼻内毒理学研究，给药时间分别为14天、13周和26周，以及2项皮下安全性毒理学研究，给药时间分别为14天和28天。2022年12月15日，该公司宣布已成功完成了为期13周的毒理学试验，且福拉单抗鼻腔内耐受性良好。这项为期26周的毒理学研究于2024年2月15日完成

此外，2020年8月18日，美国专利商标局(USPTO)向我们授予了一项专利，介绍了其专利全人单抗Foralab和所有其他抗CD3单抗治疗克罗恩病的用途和方法。CD3(分化簇 3)是T细胞上的蛋白质复合体，对免疫系统的调节非常重要。该专利于2020年9月1日被美国专利商标局公布，专利号为10,759,858。最近，我们还宣布颁发了有史以来第一个口服抗CD3单抗治疗人类疾病的专利(专利号为10,688,186)。我们相信，这项额外的物质成分和用途专利的授予进一步加强了我们的知识产权，包括口服和鼻腔给药福卢单抗和其他用于治疗人类疾病的抗CD3单抗的专利技术。

2020年7月16日，我们宣布，我们已经提交了一项专利申请，可能使用Foralab(一种完全人源性抗CD3单抗)来提高嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗癌症和其他人类疾病的成功率。我们加快了针对IL-6R(TZLS-501)的全人mAb的开发，其知识产权于2017年1月从Novimmune获得许可。这种完全人源性的单抗有一种新的作用机制，既能与膜结合形式的IL-6R结合，又能与可溶性形式的IL-6R结合，并能耗尽血液中循环中的IL-6水平。IL-6的过度产生被认为是由冠状病毒等病毒感染引起的急性炎症和慢性炎症的关键驱动因素，与多发性骨髓瘤、肿瘤学适应症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关，我们相信TZLS-501可能对这些适应症具有潜在的治疗价值。

在临床前研究中，TZLS-501展示了克服其他IL-6阻断途径药物的局限性的潜力。与tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501在与膜结合的IL-6R复合体结合时，通过细胞培养抗体结合研究发现，TZLS-501与可溶性IL-6受体 具有更高的亲和力。TZLS-501还证明了在炎症小鼠模型中阻断或减少IL-6信号的潜力。与膜结合形式相比，IL-6的可溶性形式在疾病进展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。《生物化学与生物物理学学报》：《通过激动型可溶性IL-6受体转导信号在人类疾病中的作用》。1592(3)：323-343。)

该公司开始开发TZLS-501，用于治疗与系统性硬化症相关的间质性肺病(SSC-ILD)。Tocilizumab(Actemra®，罗氏) 人源化白介素6(IL-6)受体单抗拮抗剂。被FDA批准为皮下注射，用于减缓系统性硬化症相关性间质性肺疾病(SSC-ILD)成年患者的肺功能下降速度，SSC-ILD是一种治疗选择有限的虚弱 条件。Actemra®是美国食品和药物管理局批准的第一种治疗这种疾病的生物疗法。

2020年4月9日，公司宣布已经开发出治疗新冠肺炎感染的研究新技术，包括使用手持吸入器或雾化器将抗IL-6受体(抗IL-6R)单抗(MAbs)直接输送到肺部，用于治疗冠状病毒感染的新冠肺炎(SARS-CoV-2)患者。2020年6月29日，公司宣布正在推进与STC Biologics合作生产TZLS-501的GMP，同时与Sciarra实验室合作开发使用手持雾化器的吸入技术，并与加拿大ITR实验室进行安全毒理学研究。GMP批次于2021年1月启动，并于2021年3月完成。安全吸入毒理学研究于2020年11月启动，并于2021年3月完成。用于吸入性治疗的雾化器的技术评估于2020年9月启动，并于2021年2月完成。另外一批240L的TZLS-501药物物质是使用改进的下游工艺生产的，以支持未来的开发活动。 用于治疗与系统性硬化症相关的间质性肺疾病(SSC ILD)的健康受试者的第一阶段临床试验的IND已于2021年12月提交。该计划已暂时暂停，以实现公司短期专注于临床 开发治疗SPMS患者的Foralab鼻腔给药。

我们正在开发Milciclib， 我们于2015年1月从Nerviano Medical Science S.r.l.或Nerviano获得了知识产权许可，作为一种潜在的 治疗NSCLC患者PAN KRAS突变的方法。

到目前为止，Milciclib已经在316名患者的8个已完成的1期和2期临床试验中进行了研究。在这些试验中，观察到Milciclib耐受性良好，并显示出抗肿瘤作用的初步信号。在In-许可之前，Milciclib获得了欧盟委员会和美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿称号，用于治疗之前接受化疗的患者的恶性胸腺瘤和侵袭性胸腺癌。在CDKO-125a-006和CDKO125a-007两个2a期试验中，Milciclib显示出减缓疾病进展和可接受的安全性的迹象。

在2017年上半年，本集团启动了Milciclib的2a期试验(CDKO-125a-010)，以探索Milciclib作为单一疗法对无法切除或转移性肝癌且肝功能良好的索拉非尼耐药患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。通常情况下，这些患者都是晚期患者，预后较差，平均总生存期为3-5个月。化合物 作为家庭治疗，剂量为100 mg/d，每周连续4天，共4周周期(4天开始/3天停止 ×Q4周)，共24周。

2a期试验于2019年6月完成 ，临床安全结果于2019年7月报告，疗效结果于2019年9月报告。

由于CDKs的过度表达和pRb途径(调节细胞周期进程的关键转录因子)的失调与肿瘤细胞对某些化疗药物的耐药性密切相关，因此抑制多种CDKs是改善癌症患者对现有治疗方案无效的临床反应的一种有吸引力的方法。Milciclib联合吉西他滨治疗难治性实体肿瘤患者的一期剂量递增研究显示，在包括对吉西他滨耐药的患者中，Milciclib显示出临床活性。Milciclib对具有突变活性的G12D(非小细胞肺癌)、G13D(结直肠癌)、G12V(胰腺癌)和G12C(胰腺癌)的多种细胞株显示出抑制作用该公司还打算评估Milciclib与吉西他滨联合治疗非小细胞肺癌患者PAN KRAS突变的疗效。Milciclib胶囊的cGMP生产于2022年1月完成，IND备案于2022年12月15日完成。该计划已暂时暂停，以期将短期重点放在临床上 开发用于治疗SPMS患者的Foralab鼻腔给药。

我们的竞争优势

我们的使命是通过将对疾病生物学的深入了解与临床开发专业知识相结合，为高度未得到满足的医疗需求的肿瘤学和免疫疾病设计并提供下一代治疗和诊断技术。我们相信，以下优势将使我们能够继续履行这一使命：

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物技术公司，专注于开发和提供肿瘤学和免疫学领域的治疗和相关诊断方法。我们实现这一目标的战略的关键要素是：

以下项目已暂停 ，以将Tiziana的临床开发工作集中在鼻内foralab上，用于治疗SPMS和其他神经退行性疾病。

将继续积极开展下列活动：

我们的候选产品

我们的候选产品渠道 如下：

开发管道

Foralab(TZLS-401，前身为NI-0401)

我们认为Foralumab是临床开发中唯一的完全人源性抗CD3单抗，而不是以前的非人或人源化的抗CD3单抗。福鲁单抗针对CD3epsilon(CD3ε)受体，这是一种公认的调节T细胞反应和实现免疫抑制的方法。 我们相信福鲁单抗可广泛应用于自身免疫和炎症性疾病，如炎症性肠道疾病，如多发性硬化症、克罗恩病1型糖尿病(T1D)牛皮癣和类风湿性关节炎，这些疾病需要调节T细胞反应。 2017年7月，我们在《临床免疫学》上发表了一篇研究文章，题为：口服福鲁单抗， 一种完全人类抗CD3单抗，防止人类小鼠皮肤移植排斥反应。我们相信，这是有史以来第一份发表的报告 ，展示了Foralab治疗炎症性疾病的潜力，并基于哈佛大学的Howard Weiner教授这一里程碑式的发现，他是我们的科学咨询委员会成员之一。

2018年4月16日，Tiziana 与Brigham and Women‘s Hospital，Inc.签订了一项独家许可协议，内容涉及在鼻腔给药的医疗器械中加入福卢单抗的新配方。2018年第二季度提交了一项研究新药申请(IND)，用于对健康志愿者鼻腔给药福鲁单抗的进行性多发性硬化症进行首次人类评估 。在IND批准后，于2018年11月启动了一项单点、双盲、安慰剂对照、剂量范围为1的试验，鼻腔给予福鲁单抗，每天10，50和250微克，连续5天，以评估临床反应免疫调节的生物标志物 。这项试验在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆妇女医院进行，研究对象为健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。该研究于2019年9月完成。 第一阶段临床数据显示，鼻用Foralab耐受性良好，没有报告任何剂量的药物相关安全问题 。在服药前、服药期间和出院时，受试者的生命体征没有观察到与药物有关的变化。 治疗5天内的平均血压为：A组(10微克/天)：124/73，B组(50微克/天)：119/67，C组(250微克/天)：113/65与安慰剂：118/67)。与安慰剂组相比，3组患者的心率、呼吸频率和口腔温度没有变化。鼻腔给药50微克剂量的Foralab抑制细胞毒性CD8+和穿孔素 分泌CD8+细胞，这与多发性硬化症(MS)的神经变性有关。50毫克可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制促炎细胞因子干扰素-γ的产生。综上所述，治疗 对激活粘膜免疫的生物标志物具有显著的积极作用，能够诱导定位免疫调节以产生抗炎作用。根据这些结果，我们打算在2023年第三季度开始对继发性进展性多发性硬化症(SPMS)患者进行2期试验。

一种采用专利和新技术的肠溶胶囊 已经被开发出来，用于口服福鲁单抗。第一阶段研究的临床 试验材料的cGMP制造已经完成，并于2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准启动第一阶段临床试验，以评估口服福鲁单抗的新型肠溶胶囊制剂的安全性和药代动力学，剂量分别为1.25、2.5和5.0 mg/天。该研究于2019年12月在布里格姆妇女医院(美国马萨诸塞州波士顿)完成。共有12名受试者入选；9名接受单剂量福鲁单抗治疗，3名接受安慰剂治疗。口服单抗受试者的中位年龄(范围)为23岁(21-55岁)，而服用安慰剂的受试者为34岁(27-51岁)。在受试者中，6名男性，3名女性。所有3名安慰剂受试者都是女性。没有受试者 停止研究。在测试的所有剂量下，封装在肠溶胶囊中的配方Foralab粉末混合物耐受性良好 ，即使在试验中最高剂量为5毫克，也没有观察到与药物相关的安全问题。

Tiziana启动了一项针对克罗恩病患者的1b期临床试验，以评估口服Foralumab胶囊，这是一种完全人源的抗CD3单抗。 修订后的方案允许对更广泛的患者群体和更短的服药期进行研究。这些方案修正案或修订 旨在加快患者登记，研究计划于2022年第四季度完成。这项研究将成为 第一个在克罗恩病患者中口服福鲁莫肠溶胶囊的多剂量研究。由于公司在2022年前六个月之后重新关注重点，这项研究已被撤回，以专注于SPMS适应症的鼻腔给药 研究

一项协作临床研究于2020年11月2日启动，研究巴西新冠肺炎患者鼻腔应用福鲁单抗或与口服地塞米松联合使用的情况。鉴于研究的重要性和紧迫性，哈佛医学院、圣塔米塞罗迪亚·桑托斯医院(巴西桑托斯贾巴夸拉)和我们公司的科研团队密切合作，加快了这项研究的启动。临床试验由位于巴西圣保罗市的领先的拉丁美洲临床研究组织(CRO)INTRAILS的团队协调。该试验于2021年1月完成。这项试验是有史以来第一次关于福鲁单抗鼻腔给药治疗新冠肺炎的试验，具有巨大的意义，因为潜在的科学方法是调节免疫系统，而免疫系统是调节失调和瘫痪的，以防止病毒感染。试验的结果是所有治疗都耐受性良好 。在任何一组队列中都没有3级或4级严重不良事件(SAE).*肺部的CT扫描 显示，与对照组相比，接受Foralab治疗的患者的改善大约是前者的两倍。这项研究的结果发表在最新的同行评议期刊上。免疫学前沿2021年8月底，题为《鼻腔给药抗CD3单抗(福鲁单抗)减少轻中度新冠肺炎患者的肺部炎症和血液炎症生物标记物：一项试点研究》的论文发表于2021年8月底。这项研究证明，鼻腔给药福鲁单抗可用于治疗与COVID感染相关的全身炎症反应，并可用于治疗其他全身炎症性疾病。该公司已经调整了用于治疗克罗恩病的Foralab的开发重点 (口服治疗)和渐进性MS(鼻部治疗)，利用现场特定的给药技术来限制Foralab的全身暴露，实现对炎症组织的局部给药。由于公司将重点重新放在治疗SPMS和其他神经退行性疾病的鼻腔用药上，进一步的开发已经暂停。

多发性硬化

MS是一种炎症介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病。这种疾病在年轻人中发展，具有复杂的易感遗传特征 ，最有可能涉及环境侮辱，如病毒感染引发疾病。CD4+自身反应性T细胞的激活和分化是疾病进展的关键初始步骤。由于对小鼠蛋白质的高敏感率、药代动力学特性和生产的困难，人们最初对单抗的治疗用途持极大的怀疑态度。然而，这些问题中的大多数已经被克服，而克隆抗体现在是治疗多发性硬化症最有希望的疗法之一。

先天性免疫系统在慢性中枢神经系统炎症中起着核心作用，慢性中枢神经系统炎症导致进行性多发性硬化症的神经功能障碍，目前对这种疾病几乎没有有效的治疗方法。粘膜免疫系统是一种独特的耐受性器官，它为调节性T细胞的诱导提供了一种生理途径。鼻腔注射CD3特异性抗体可改善进展性多发性硬化症动物模型中的疾病。这种作用依赖于IL-10，并通过诱导调节性T细胞来介导，调节性T细胞与TR1调节性细胞具有相似的转录特征，并抑制星形胶质细胞的炎性转录程序。治疗 导致中枢神经系统炎症环境减弱，小胶质细胞激活减少，外周血单核细胞募集减少，血脑屏障稳定，神经变性减少，神经功能障碍积聚减少(Mayo，2016)。 非活动期继发性进展性MS患者表现出促进疾病进展的小胶质细胞激活增加。这些非临床发现提示Foralab可能是治疗进展型多发性硬化症的一种新的治疗方法。 基于这项工作，我们假设鼻用Foralab将减缓非活动性继发性多发性硬化症患者的残疾积累和PET成像所测量的小胶质细胞激活。两名不活跃的SPMS患者已经接受了12个月或更长时间的治疗， 建议临床改善，没有临床显著的不良事件。

通过鼻腔将foralab与T细胞受体复合体结合，可抑制参与各种炎症和自身免疫性疾病的效应性T细胞，同时减少炎性细胞因子，增加Tregs抗炎性细胞因子，从而实现定点免疫调节。

自身免疫性和炎症性疾病

自身免疫性疾病主要是由于免疫系统作为外来入侵者攻击体内某些细胞时出现故障。这可能会对关键器官和组织造成不可修复的损害，最终导致自身免疫性疾病。

在人类中，CD3-epsilon是由11号染色体上的CD3-ε基因编码的。CD3-ε分子与其他四个膜结合多肽(CD3-γ、 -β、-zeta和-eta)形成CD3复合体，与T细胞受体相关。在抗原结合后，CD3复合体通过细胞膜向T细胞内的细胞质发送信号。这导致T细胞的激活，该T细胞迅速分裂，产生新的T细胞，使其致敏，以对抗TCR接触的特定抗原。虽然T细胞激活对人类免疫系统正确对抗细菌、病毒或寄生虫感染至关重要，但异常的T细胞诱导可导致和恶化许多人类疾病，包括T细胞淋巴瘤和白血病、人类恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和移植排斥反应。

我们的解决方案

我们相信Foralab是临床开发中唯一的完全人源性抗CD3单抗。自从杂交瘤技术被发现以来，单抗的生产和制造已经变得广泛可用，在几个自身免疫和炎症性疾病的临床试验和动物模型的治疗应用中显示出希望。第一个小鼠抗CD3单抗(IgG2a)于1985年被美国食品和药物管理局批准，命名为muromonab，OKT3(Ortho Kung T3；OrthoClone®)，用于治疗肾、肝脏和心脏移植的排斥反应，通过发挥其强大的免疫抑制作用，主要是由于耗尽组织中的T细胞，从而防止同种异体移植的排斥反应。随后，OKT3在临床试验中应用于MS、T1D、炎症性肠病、类风湿性关节炎和NASH患者。尽管显示出缓解疾病进程的希望，但单抗是鼠源性的，在人类中具有极强的免疫原性，但与包括典型的细胞因子释放综合征(CRS)或流感样综合征在内的一系列副作用有关，限制了其临床发展。OKT3的副作用是T细胞活化导致大量细胞因子释放到体循环的结果。小鼠OKT3的这些缺陷导致了利用单抗结构的基因工程开发出新一代抗CD3单抗，如下所示。

已观察到静脉给药的Foralab通过抗原调节改变T细胞的功能，即从T细胞表面移除CD3/TCR复合体。 调节有两个治疗益处：

与在T1D患者中评估的其他两种抗CD3单抗(Otelixizumab和teplizumab)相比，Foralumab完全是人类的，更少有丝分裂(能够引起细胞分裂)，因此允许再次治疗，并具有更好的风险/收益概况。因此，Foralab以前是由Novimmune开发的静脉制剂，用于治疗自身免疫适应症：克罗恩病和肾移植受者。

此外，我们的科学咨询委员会成员哈佛大学的Howard Weiner教授和耶鲁大学的Kevin Herold教授的实验室进行的研究的最新数据表明，口服Foralab具有治疗作用的潜力，同时将与静脉注射相关的毒性降至最低，如细胞因子释放综合征(CRS)。重要的是，Yaron Ilan教授最近在丙型肝炎患者(非应答者)和NASH患者中进行的口服抗CD3(OKT3；鼠单抗)的临床研究 表明，该治疗耐受性良好，产生的免疫学效果与潜在的临床益处一致。

此外，对肠道-肝脏串扰及其在启动NASH相关炎症和纤维化形成中的作用的认识 使人们认识到，可以通过调节肠道免疫系统来缓解全身炎症过程，而不会导致全身免疫抑制。 这是通过多种方法实现的，包括口服脂肪肝衍生蛋白、抗CD3抗体、肿瘤坏死因子、融合蛋白、抗脂多糖抗体、葡萄糖神经酰胺、延迟释放的硫代嘌呤和大豆提取物。这些化合物中有几个被证明对NASH患者有效。

口服OKT3在36名NASH和2型糖尿病患者的2期试验中进行了评估，发现耐受性良好。与诱导调节性T细胞一致的调节性T细胞标志物的增加以及其他抗炎标志物的增加也被观察到。尽管没有足够的动力来评估疗效终点，但观察到了积极的趋势，包括降低肝酶和降低血糖水平(Lalazar等人，J.Clin)。免疫系统。(2015)34(4)：399-407)。

霍华德·韦纳教授和凯文·赫罗德教授分别进行的较新的动物研究显示，口服Foralab对免疫性炎症性疾病具有治疗作用。我们的战略是在这些发现的基础上开发口服Foralab来治疗克罗恩病和其他自身免疫性疾病。我们相信Foralab也可以与我们的另一种候选产品TZLS-501联合使用，TZLS-501是一种完全人源性抗IL-6R单抗，用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病。

一种采用专利和新技术的肠溶胶囊 已经被开发出来，用于口服福鲁单抗。第一阶段研究的临床 试验材料的cGMP制造已经完成，并于2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准启动I期临床试验，以单剂量递增研究的方式评估口服福鲁单抗1.25、2.5和5.0 mg/天的安全性和药代动力学。这项研究于2019年12月在美国马萨诸塞州波士顿的布里格姆妇女医院完成。在测试的所有剂量下，封装在肠溶胶囊中的配方Foralab粉末混合物耐受性良好，即使在本试验中最高剂量为5毫克，也没有观察到与药物相关的安全问题。

Tiziana启动了一项针对克罗恩病患者的1b期临床试验，以评估口服Foralumab胶囊，这是一种完全人源的抗CD3单抗。 修订后的方案允许对更广泛的患者群体和更短的服药期进行研究。这些方案修正案或修订旨在加快患者登记，研究计划于2022年第四季度完成。这项研究是第一项在克罗恩病患者中口服福鲁单抗肠溶胶囊的多剂量研究。由于该公司在2022年前六个月之后重新调整了重点，本研究已被撤回。

临床发展计划

健康志愿者口服福尔马单抗1a期临床试验

这项1a期试验在美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆和妇女医院进行，是一项在健康受试者中进行的单点、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量(SAD)研究，其中Foralab的口服剂量分别为1.25、2.5和5.0 mg ，作为肠溶胶囊。第一阶段研究的主要终点是福鲁单抗在人体内的安全性和耐受性。每个队列包括4名受试者，其中3名接受Foralab治疗，1名接受安慰剂胶囊治疗。所有受试者都完成了试验，在任何剂量下都没有任何安全问题。

鼻用福鲁单抗治疗继发性进展性多发性硬化症的1期临床试验

这项1期试验在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆妇女医院进行，是一项单点、双盲、安慰剂对照、剂量范围不等的研究，鼻腔给药福鲁单抗每天10、50和250微克，连续5天在健康志愿者中用于治疗进行性多发性硬化症(PMS)。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。所有鼻腔剂量均耐受性良好。生物标志物分析显示显著的正免疫效应，在50微克的队列中最为显著，在10微克和250微克剂量时免疫调节作用最小。突出的成果包括：

布里格姆妇女医院(波士顿)鼻腔给药Foralab治疗扩大通路的SPMS患者

2021年5月25日，该公司宣布，首例继发性进展性多发性硬化症(SPMS)扩大通路(EA)患者 在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆和妇女医院(BWH)接受鼻用福鲁单抗治疗。鼻用福鲁单抗50微克(25微克/鼻孔)以3周为一个周期，前2周/周给药3次，之后 休息1周。这项首次在SPMS患者中进行的临床研究，在单个患者Expanded Access IND下，将继续进行6个月，以评估常规安全性、耐受性和神经行为。这项研究还检测了小胶质细胞的激活，通过正电子发射断层扫描(PET)、免疫学和神经变性标记物来评估给药方案后的临床反应

2022年3月10日，该公司在马萨诸塞州波士顿哈佛大学布里格姆妇女医院(BWH)报告了第一例SPMS EA患者的阳性临床数据，该患者在完成6个月的鼻腔给药后 使用Tiziana的新型免疫疗法 对大脑进行了免疫调节，这一点很重要。

将Foralab 按M-W-F方案每个鼻孔给SPMS患者两周，然后停药一周，为期六个月。该方案耐受性良好，相关的有益的临床和生物标记物改变。重要的是，PET成像数据显示，在治疗开始后3个月观察到小胶质细胞激活受到抑制，并在治疗开始后6个月持续(见表1)。小胶质细胞激活减少见于脑各部位。

表1.启动鼻腔Foralab后，全脑和选定脑区激活的小胶质细胞(AMCs)PET信号与基线相比*减少了*百分比

与临床和正电子发射计算机断层扫描观察相一致的是，鼻腔给药Foralab还降低了血清促炎细胞因子的水平，包括干扰素-γ(干扰素-g)、白介素18(IL-18)、白介素1β和白介素6，它们与多发性硬化症的发病和进展有关。临床评估显示，计时25英尺步行测试(T25FW)、9孔钉测试(9HPT)和符号数字通道测试(SDMT)均有改善。其他已发表的PET研究表明，继发性进展性多发性硬化症(SPMS)患者激活的小胶质细胞(AMCs)增加，且AMCs的增加与扩展残疾状态量表(EDSS)的高分有关，EDSS是一种广泛使用的衡量残疾的量表^1,2。几种FDA批准的药物，如Tysabri^®、MYZENT^®和 ZEPOSIA^®在动物研究中已被证明在中枢神经系统(CNS)中抑制小胶质细胞的激活并发挥神经保护作用，但缺乏对SPMS患者排除队列中药物对小胶质细胞激活的影响的纵向评估 。

在接受治疗之前，尽管进行了包括B细胞耗竭在内的多种多发性硬化症治疗，患者的病情仍在继续恶化。 在过去两年中，患者的步态和肢体力量一直在恶化。然后，患者开始鼻腔注射Foralab，这稳定了他的病程。Tiziana还获得了FDA的授权，可以继续治疗该患者6个月 ，以确定12个月的持续治疗是否保持了临床稳定并提供了持续的临床益处。

2022年1月20日，FDA允许第二名EA SPMS患者接受鼻腔内Foralab治疗。

这些数据是在3月14日由Tiziana主办的虚拟关键意见领袖(KOL)活动中展示的^这是，2022年，题为“多发性硬化症的Foralab临床 更新；鼻腔免疫疗法的里程碑式研究”，由四位关键意见领袖和现场问答 环节组成。该公司计划继续在布里格姆妇女医院和其他地方治疗EA SPMS患者，并继续对Alumab治疗进行评估。

2022年4月5日，Tiziana 宣布FDA批准增加最多8名中等体型(SPMS)患者群体EAP和鼻腔内注射的Alumab。作为最初治疗计划的一部分，Foralab剂量将保持为每周三次(MWF)50微克，与之前对前两名SPMS患者使用的剂量相同。本IND的给药方案还规定，如果需要，剂量可增加到每周三次，最高可达100微克(MWF)，以提高临床效益。

2022年6月2日，在多发性硬化症中心联盟(CMSC)2022年年会上，公布了一名继发性进展性多发性硬化症患者的数据。马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院(BWH)神经病学教授、临床研究首席研究员Tanuja Chitennis博士展示了一张海报，讨论了一名SPMS患者的临床数据，该患者接受了为期六个月的鼻腔福拉单抗治疗。

2022年6月8日，Tiziana宣布了非活性SPMS扩大接入(EA)计划中的第二名患者(EA2)的临床结果为阳性，此前该患者接受了三个月的鼻腔注射foralab 。这些结果证实了之前报道的第一例非活动期SPMS患者(EA1)的数据，即在治疗 三个月后，鼻腔内注射Foralab。耐受性良好，并改善了临床和PET成像分析。第二位患者 于2014年被诊断为自发性精神障碍综合征。从那时起，这种疾病一直在发展，导致残疾的积累。患者EA2于2018年开始使用ocriszumab，并于2021年停止治疗。在此期间，根据EDSS衡量，EA2‘S非活跃SPMS的进展从2018年的3.5恶化到2021年的6.0。此时，EA2需要一根拐杖才能走100米。患者EA2随后参加了鼻腔内Foralab Expanded Access计划。2022年9月，也就是开始接受鼻腔治疗8个月后，EA2在没有拐杖或需要休息的情况下能够行走100米。这将把EDSS从6.0改进到5.5。在此期间，EA2‘S锥体评分保持稳定。2022年12月底，在开始接受鼻腔福尔马单抗治疗11个月后，EA2能够在不需要拐杖或需要休息的情况下行走200米，使EDSS从5.5进一步提高到5.0。EA2‘S锥体评分继续保持稳定。最后，EA2‘S 11个月正电子发射计算机断层扫描(2022年12月)的初步读数显示，小胶质细胞的激活情况比基线有所改善。

2022年9月20日，Tiziana宣布，第二名非活动性继发性进行性多发性硬化症(SPMS)患者(“EA2”)接受鼻腔注射Foralab后，以扩展残疾状态量表(EDSS)衡量，临床症状有了进一步的改善。

2022年10月12日，Tiziana 宣布，在收到FDA对研究前新药申请(PIND)的肯定书面答复后，计划提交研究性新药申请(IND)，对阿尔茨海默病患者进行鼻内Foralab的第一阶段试验。Tiziana 计划在2023年第三季度完成所要求的毒理学研究后，向IND提交阿尔茨海默病的申请， 然后在2023年底开始其第一阶段计划。

2022年11月2日，Tiziana宣布完成了其中等规模患者群体扩大准入计划中的第一个患者队列的登记工作，以评估非活动期SPMS患者的单抗。

2022年11月10日，Tiziana宣布近期重点开发鼻腔Foralab，用于治疗中枢神经系统(CNS)炎症性疾病，如非活动期SPMS、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

2022年11月23日，Tiziana宣布在同行评议期刊上发表一篇科学文章。免疫学领域的前沿题为“鼻腔注射抗CD3单抗可调节效应者CD8+T细胞功能，并诱导受试者T细胞的调节反应“。这项研究是由布里格姆大学的研究人员完成的。妇女医院 中国(BWH)和中国哈佛医学院 这项研究的目的是评估一种完全人类的、以前没有特征化的鼻腔抗CD3单抗 (用于单抗)对人类的安全性和免疫效果。体外培养具有刺激性。这些发现支持Tiziana的鼻腔内For alumab平台作为治疗自身免疫性和中枢神经系统疾病的一种新方法。

2023年1月3日，Tiziana宣布，第二名鼻腔内接受foralab治疗的NA-SPMS患者(“EA2”)自上次报告的症状改善以来，临床症状有了进一步的改善。2022年9月。用EDSS测量改善情况。在接受alumab治疗之前，EA2‘S的非活动性SPMS残疾已经进展，尽管接受ocrelizumab治疗，但EDSS从2018年的3.5%恶化到2021年的6.0%。奥瑞珠单抗于2021年停产。此时，EA2需要一根拐杖才能走100米。EA2随后于年参加了鼻腔内Foralab扩展获取计划。2022年1月。 在中国2022年9月在接受鼻腔药物治疗8个月后，EA2在没有拐杖的情况下能够行走100米。EDSS评分由治疗前的6.0分提高到5.5分。在此期间，EA2的S金字塔得分保持稳定。 在中国2022年12月在开始鼻腔应用foralab治疗11个月后，EA2在没有拐杖的情况下能够行走200米，导致EDSS评分有更大的改善；EDSS评分从5.5降至 5.0。EA2‘S锥体评分继续保持稳定。

2023年3月8日，Tiziana宣布在《卓越》杂志上发表一篇文章¹《华尔街日报》，中国美国国家科学院院刊(PNAS)，这说明了鼻内Foralab作用机制(MOA)的免疫学基础。

2023年3月28日，Tiziana宣布收到了基于以下内容的反馈：美国食品和药物管理局*(FDA) 与NA-SPMS患者鼻内福拉单抗第二阶段临床试验相关的C型会议纪要。Tiziana计划接受FDA的建议，并打算在2023年第三季度开始第二阶段研究。

2023年4月4日，Tiziana公布了鼻内注射抗CD3单抗对脑内出血(出血性中风)模型的影响的临床前数据，显示一个月后行为结果有所改善。数据显示，通过诱导FoxP3+Tregs来调节神经炎症似乎在脑出血中具有有利的作用。萨伊夫·伊兹医生他在讲台上展示了 这份数据。2023年4月23日在享有盛誉的年度会议的神经危重护理科学平台上美国神经病学学会北京(AAN)会议 在北京举行马萨诸塞州波士顿

2023年4月13日，Tiziana 宣布计划研究用于治疗慢性冠状病毒病的鼻腔内foralab。 这项工作得到了foralab在使小胶质细胞失活方面的公认作用的支持，小胶质细胞是这种疾病发病机制的关键组成部分 。在FDA的积极反馈之后，该公司打算进入2a阶段的安慰剂对照试验。

2023年4月20日，Tiziana 宣布计划在2023年第二季度提交一份用于轻至中度阿尔茨海默病患者的鼻用福尔马单抗IND。Tiziana也在寻求$3,000,000从一个著名的阿尔茨海默病基金会获得非稀释性 资金，以支持2a期试验。预计此资金申请将在2023年第3季度收到回复。

2023年6月5日，Tiziana宣布了来自中等规模患者群体中的第一个患者队列 扩展访问计划。数据显示，4名患者中有3名患者的小胶质细胞激活减少，这证实了之前在前两名EA患者中的报道。总体而言，在其扩大的通路计划中，6名NA-SPMS患者中有5名接受鼻内Foralab治疗的小胶质细胞活化减少。

2023年6月5日，Tiziana宣布了来自中等规模患者群体中的第一个患者队列 扩展访问计划。数据显示，4名患者中有3名患者的小胶质细胞激活减少，这证实了之前在前两名EA患者中的报道。总体而言，在其扩大的通路计划中，6名NA-SPMS患者中有5名接受鼻内Foralab治疗的小胶质细胞活化减少。

2023年8月15日，蒂齐亚纳宣布，美国食品和药物管理局美国食品和药物管理局(FDA) 批准了用于阿尔茨海默病研究的鼻腔内Foralab的研究新药(IND)申请。这项临床试验将由布里格姆妇女医院负责监督。

2023年8月24日，Tiziana宣布由医学博士Howard Weiner在16个月的会议上发表题为《鼻腔抗CD3单抗诱导抑制小胶质细胞激活并治疗包括MS、AD和ALS在内的神经炎性疾病》的口头报告。^这是 国际神经免疫学会(ISNI)大会在……里面加拿大魁北克市， 坚持2023年8月21日至24日.

2023年9月6日，Tiziana宣布接受发表在该杂志上的题为《抗CD3单抗(MAb)鼻腔给药改善阿尔茨海默病小鼠模型的疾病》的论文。中国国家科学院院刊这是2023年发表在PNAS上的第二篇关于鼻腔注射抗CD3单抗的文章，验证了alumab的作用机制(MOA)作为治疗阿尔茨海默病(AD)的潜在疗法。这项研究表明，鼻腔抗CD3抗体通过靶向脑内小胶质细胞的激活和脑内基因的表达，而不影响淀粉样β蛋白的沉积，从而改善了啮齿动物阿尔茨海默病模型的疾病。 这些研究确定了治疗阿尔茨海默病的新方法。

2023年9月26日，Tiziana宣布启动2a期多中心临床试验，治疗非活动性继发性进行性多发性硬化症(NA-SPMS)患者。Tiziana宣布，它与布里格姆妇女医院的主要研究人员举行了调查员会议，开始临床试验的现场启动。总共将招募六到十个新的临床试验地点。

2023年10月11日，Tiziana公布了一张最新的海报，题为《鼻腔抗CD3单抗治疗6例非活动性继发性进展性多发性硬化症：安全性、生物标记物和残疾结局》，该海报在第39届会议上公布。国会最新消息 欧洲治疗委员会多发性硬化症(ECTRIMS)学术与研究会议在北京举行意大利米兰, 2023年10月11日至13日.

2023年10月13日，Tiziana宣布，在其扩展访问计划(EAP)中，在6个月的正电子发射断层扫描(PET)中，共观察到6名非活动性继发性进展性多发性硬化症患者中的5名患者的小胶质细胞激活减少。激活的小胶质细胞在多发性硬化症、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经炎性和神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用。

2023年10月16日，提扎纳宣布参加扩展通路(EA)计划的非活动性继发性多发性硬化症患者的六个月数据显示，与修改的疲劳影响量表(MFIS)评分和类似的重要临床身体功能指标相关的积极临床改善。这是在之前宣布的积极六个月PET扫描数据的基础上公布的，该数据在ECTRIMS 2023上公布。

这些发现汇总在下面的表1中，显示了多发性硬化症的各种关键措施在六个月内的广泛改善。继发性进行性多发性硬化症的特点是残疾程度随着时间的推移而增加。下表显示了六个月期间各种临床措施的身体功能稳定或改善情况。在通常显示功能随时间下降的疾病状态下，扩展残疾状态量表(EDSS)、计时25英尺步行测试(T25FW)、锥体功能评分和神经生活质量疲劳评分也观察到不同程度的改善。

表1.扩大范围的NA-SPMS患者的六个月测试分数

疲劳，如上面在MFI中测量的，是指与活动或努力程度不成比例的压倒性的身体、精神和情绪疲惫。 这是许多MS患者经历的一种主要、常见且经常使人虚弱的症状。它不同于 每个人不时经历的典型疲劳。在多发性硬化症的情况下，它被称为‘原发疲劳’，是中枢神经系统受损的直接结果。这种疲劳会严重影响一个人的日常生活和机能。

2023年10月18日，蒂齐亚纳宣布这个美国食品和药物管理局美国食品和药物管理局(FDA) 允许多发性硬化症患者带回家自行给药Foralumab。已与FDA合作开发和改进了输送装置培训材料，并根据这些材料对患者进行了鼻部装置使用方面的培训。扩大准入计划中接触福尔马单抗鼻腔时间超过1年来证明了可接受的耐受性和安全性。在家给药可能会改善患者对治疗的依从性和结果。

2023年11月1日，Tiziana宣布首席运营官兼首席医疗官，马修·戴维斯， 医学博士，RPh，将在Bio-Europe，。慕尼黑，德国, 2023年11月6日至8日。 该报告将主要集中于鼻腔Foralab的最新临床更新，用于治疗非活动性继发性多发性硬化症和其他神经炎性和神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症。

2023年11月20日，Tiziana宣布该公司已在布里格姆妇女医院的扩展通道pgrogam中成功招募和给四名新的非活动性继发性进行性多发性硬化症患者配药。目前共有10名患者在EA计划中接受跟踪治疗。

2023年12月19日，Tiziana宣布在其2a阶段的研究中，对非活动性继发性进行性多发性硬化症患者鼻腔注射福拉单抗和安慰剂的两种剂量进行了比较。这项双盲、安慰剂对照试验招募了至少六个研究中心，每个治疗组最多有18名患者。试验的主要终点将是基于PET扫描的小胶质细胞激活的变化。临床评估包括扩展残疾状态量表(EDSS)、QOL评估和修订的疲劳影响量表(MFIS)，这些评估参数对患者的日常生活至关重要。还将测量和评估新的免疫生物标记物的预测性相关性。对PET扫描和图像进行集中审查 是本研究不可或缺的组成部分。

该公司计划继续在布里格姆妇女医院治疗EA SPMS患者，并继续评估foralab治疗。

鼻腔给药治疗继发性进行性多发性硬化症的2a期临床试验

2023年9月26日，通过召开第一次研究人员会议，启动了一项多站点2a期研究，评估福拉单抗鼻腔治疗SPMS的效果。这是一项双盲、安慰剂对照研究，将两(2)剂福拉单抗鼻腔溶液(50微克和100微克)鼻腔给药与安慰剂进行比较，这些患者在非活动的继发性进展性MS患者中使用福拉单抗，尽管治疗标准，这些患者的病情仍在继续恶化。第一名患者于2023年12月19日接受治疗。预计2024年第四季度将公布TOPLINE结果。

Novimmune静脉注射Foralab进行的早期1期和2期研究

静脉注射Foralab已经在Novimmune进行的总共三个1期和2期临床试验中进行了研究。共有68名患者暴露于Foralab：

研究NI-0401-01：1/2a期随机、双盲、安慰剂对照和剂量递增研究NI-0401-01研究对象为中度至重度CD活动期。这项研究已经完成，33名受试者暴露在福拉莫单抗中。这项研究NI-0401-01旨在评估Foralab的耐受性，不能评估疗效参数，包括患者达标率、临床反应和克罗恩病内窥镜严重程度指数基线的变化。在分析临床反应和内窥镜反应时，发现了一种趋势，尽管在统计学上并不显著。受试者单次和重复静脉注射福卢单抗0.05、0.1、0.5、1.0、2.0和10.0 mg，并进行最长5天的血清药代动力学评估。我们收集了有限的药代动力学数据，但观察到，当剂量超过1.0 mg时，观察到严重的输注相关反应(IRR)，导致2和10 mg组停止使用。 因此，1.0 mg剂量在本研究中被认为是MTD。CD3对CD4+和CD8+T细胞的调节作用与单抗的剂量有关。外周T细胞(CD2阳性)计数下降有剂量反应关系。主要不良事件为与给药途径有关的输液反应。

研究NI-0401-02：Foralab用于治疗活检证实的急性细胞肾移植排斥反应(BpACR)的开放标记、剂量滴定、多中心第1阶段研究。这项研究已经完成，11名受试者暴露在福拉莫单抗中。患者每日服用福鲁单抗1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg和2.5 mg，连续5天，大多数患者接受甲基强的松龙预治疗。来自NI-0401-02研究的数据证实了CD3调制和外周T细胞计数减少方面的剂量反应。在研究NI-0401-02的第五天，在5天的治疗期间每日剂量为2.5毫克，CD3的调节达到了高达90%。虽然没有剂量-反应关系，但福鲁单抗治疗似乎在全球范围内有效地逆转了方案定义的急性细胞排斥反应，并使血清肌酐水平正常化，这是一个主要的疗效目标。主要不良反应为未用强的松龙治疗的患者输液相关反应。

研究NI-0401-03：A阶段2a研究，采用开放标签剂量递增阶段，随后进行双盲阶段，以评估福鲁单抗在中至重度活动期CD患者中的安全性和有效性。研究NI-0401-03完成，24名受试者暴露于福鲁单抗。74%的患者在第2周达到临床有效率，87%的患者在第4周达到临床有效。在第6、8和12周，临床有效的患者比例分别降至75%、70%和67%。治疗2周时临床缓解率为30%，4周时为42%，6周时为38%，8周时为43%，12周时为46%。治疗失败率为12.5%。在每天服用5剂福卢单抗治疗后，所有治疗组的克罗恩病活动度指数(CDAI)评分均有所下降，克罗恩病严重程度内窥镜指数(CDEIS)评分总体上有所改善。进行了药代动力学评估，由于患者之间的变异性，没有建立剂量-反应关系。Foralab的观察半衰期约为180小时。所有剂量组的CD45阳性淋巴细胞、CD3阳性T细胞、CD3阳性和CD4阳性的辅助性T细胞以及CD3和CD8阳性的细胞毒性T细胞在输注后24小时内几乎完全消失。研究NI-0401-03中的最低单位剂量相当于研究NI-0401-01中最大耐受剂量 的每日1毫克单位剂量。用药前使用强的松龙可以减少输液相关反应的严重程度和频率。

在Novimmune进行的两个2a期试验中，患有克罗恩病和肾移植排斥反应的患者展示了Foralumab在人类身上的免疫调节活性。我们决定不再对静脉注射福鲁单抗治疗克罗恩病进行评估，因为我们相信这种疾病的市场已经被FDA批准的其他药物饱和了。此外，虽然静脉注射抗体已经被广泛使用，但静脉注射的副作用仍然普遍，患者依从性的问题也开始发挥作用。我们打算在晚些时候推出治疗克罗恩病的福鲁单抗口服制剂。

Novimmune的两项临床试验是在克罗恩病患者身上进行的，第三项临床试验是在接受肾移植和遭受肾移植排斥反应的患者身上进行的。68例活动期克罗恩病患者和11例肾移植急性细胞性排斥反应患者接受Foralab治疗。在这些研究中，福鲁单抗的给药途径是静脉给药。

在这些试验中，观察到：

既往临床经验

与静脉注射抗CD3抗体相比，口服抗CD3抗体可以影响肠道免疫系统和肠系膜淋巴结，从而促进调节性T细胞的活性，而不会导致免疫抑制。治疗可减轻实验性自身免疫性脑炎和T1D糖尿病，这与调节性T细胞的诱导有关。口服和鼻腔注射抗CD3可抑制狼疮小鼠模型中自身抗体的产生。在NASH和糖尿病的瘦素缺乏模型中，口服抗CD3可减少胰腺增生、肝脏脂肪堆积和肌肉炎症。

药理学综述(体外研究)

Novimmune对Foralab进行的非临床研究得出的主要结论是：

安全毒理学研究

Tiziana在表达人CD3和小鼠CD3分子的HuGEMM转基因小鼠上进行了鼻内和皮下安全性毒理学研究。

研究700656 14天鼻腔给药持续时间/7天恢复

每周三次鼻腔给药，每只动物分别为1、10和50微克

研究700800 13周给药持续时间/8周恢复

每周三次鼻腔给药，每只动物分别为1、10和50微克

研究700657 26周给药持续时间/8周恢复

研究700680 14天皮下给药持续时间/7天恢复

每天皮下注射5、15和50微克Foralab/只/只

研究700681 28天皮下给药持续时间/28天恢复

每周三次鼻腔给药，分别为1、10和50微克/只

米西利布(TZLS-201)

Milciclib是一种口服生物利用的CDKs(CDKs)：1、2、4、5和7以及Src家族的小分子广谱抑制剂。CDK是一个高度保守的酶家族，参与调节细胞周期，细胞周期是细胞内发生的一系列事件，导致细胞分裂和DNA复制，产生两个子细胞。SRC家族激酶调节细胞生长和正常细胞向癌细胞的潜在转化。Milciclib的一个新特征是它能够减少使基因表达沉默的microRNAs，miR-221和miR-222。MiR-221和miR-222促进血管的形成(血管生成)，这对癌细胞的扩散(转移)非常重要。这些microRNAs水平在肝细胞癌患者中持续升高，并可能导致对索拉非尼治疗的耐药性。因此，我们正在研究Milciclib作为单一疗法，并计划与索拉非尼联合治疗。到目前为止，Milciclib已经在316名患者的8项已完成和正在进行的1期和2期临床试验中进行了研究。在这些试验中，观察到Milciclib耐受性良好，并显示出抗肿瘤作用的初步信号。Milciclib作为肝癌患者的单一疗法的2a期试验(CDKO-125a-010)已于2019年6月完成。

肝细胞癌

Tiziana计划在至少一种标准护理(SoC)治疗失败后，对具有广泛KRAS突变(G12C突变除外)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行米西利布和吉西他滨联合治疗的第二阶段研究。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发生在大约80%的患者中。由于早期疾病的无症状性质，许多患者被诊断为疾病晚期，通常总体生存时间较短。在美国，尽管最近开发了新的抗癌疗法和治疗方案，但在美国，大约55%的患者在最初诊断时有远处转移，5年生存率为7%。Sotorasib(Lumakras™)的临床试验结果表明，选择性靶向单一KRAS突变是一种有前景的治疗策略。尽管直接靶向KRAS有明显的好处，但KRAS是一个具有挑战性的分子靶点，因为缺乏合适的药物口袋，小分子可以结合。另一种方法是瞄准下游信号通路 。在非小细胞异种肺移植模型上进行的临床前研究表明，在耐受性良好的剂量下，Milciclib作为单一药物和联合吉西他滨具有抗肿瘤活性，因此对Milciclib与吉西他滨联合应用的评价提出了理由。鉴于吉西他滨同时用于治疗胰腺癌(吉西他滨是标准疗法)和非小细胞肺癌(吉西他滨与顺铂联合使用)，考虑到未来在这些疾病中的应用，评估米西他滨和吉西他滨联合使用的可行性是合适的。此外，这两种化合物在作为单一药物使用时显示出不重叠的毒性，为临床环境下联合治疗评估这两种化合物提供了额外的理由。

此外，在1期CDKO-125a-004研究中，16例患者接受米西利布3个剂量水平的治疗，每日1次，共7天，然后停药7天，4周为一个周期，在第1、8和15天静脉注射固定剂量的吉西他滨，1，4周为一个周期，耐受性良好，对1例PR和10例SD患者显示出临床益处。在1例对吉西他滨无效的非小细胞肺癌患者中记录了PR。

临床资料

Milciclib已经在大约316名患者中进行了总共8项已完成的1期和2期临床试验。在第1期和第2期临床试验中，观察到胸腺瘤患者对Milciclib的耐受性良好。

第一阶段开发

Milciclib已经在以下每一项开放标签、多中心、非随机、剂量递增的第一阶段临床试验中进行了研究。

第二阶段开发