10

仅供官方使用/采购敏感

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地点：[********].      

主要目标：安全性、免疫原性、有效性(由免疫原性决定)。

设计：随机、观察者盲法、安慰剂对照。

检验产品(S)；给药方案；给药途径：疫苗+Matrix-M[********].

招生人数：N=1,200([********]); N = 1,200 ([********]); N = 1,200 ([********]])；总数：n=3,600；[********]].

3.2.9%子任务：使用原型疫苗进行异源增强研究(以前是Novavax 307b，现在是312)

将进行一项研究(N=300)，以测量异源加强免疫(在mRNA疫苗启动后)的免疫应答。这项研究的先前参与者，在接受2或3剂信使核糖核酸疫苗+1剂Novavax Boost后，将接受第二次Novavax Boost。

结果/措施：比较mRNA致敏参与者第二次NVX增强后的免疫反应与NVX致敏和mRNA致敏研究初始部分中观察到的反应

并提升了个人。反应原性 [********]在第二次NVX增强和研究结束前的额外安全数据之后。将评估免疫球蛋白和假病毒对疫苗和前向漂移变异体的免疫反应的幅度和广度。

3.2.10第二子任务：FDA推荐的BA.5疫苗和/或其他变种的成人和青少年异源强化研究(前身为Novavax 311，现如下所示)

这项研究将增加更多的队列，包括BA.5(奥密克戎)特异性新诺瓦克斯疫苗(与原型疫苗不同)的增强作用。这些队列将包括：

1)12-17岁之前接种了2或3剂信使核糖核酸疫苗[********]在入学之前(现在学习314)。

2)既往接种过3剂信使核糖核酸疫苗[********]在注册之前(现在学习311，第2部分)。

3)以前接种过3剂mRNA疫苗的新变种成人[********]]在入学之前(现在学习313)。

3.2.11更新子任务：更高剂量的助推器安全性和免疫原性研究(Novavax 205)。

将在成人中进行一项新的研究，以评估单价和双价疫苗的抗原剂量是否比目前的疫苗产生更好的免疫反应[*]微克剂量。

人群：50岁以上的成年人，之前接种过2剂以上的mrna疫苗[********]在入学之前。

干预：随机分为8个研究组之一。

·原型位于[*]UG.

·XBB.1.5 [*]ug或 [**ug或 []微克抗原。

·二价 [****]+[**]ug或 [****]+[****]ug或 [****]+[****]微克抗原。

·mRNA臂（如果有的话）。

结果/措施：比较低、中和高剂量组。

·反应原性 [****]疫苗接种后和研究结束的额外安全性数据。

·免疫球蛋白和剩余物对疫苗（原型和BA.5）和前向漂移变体的免疫反应的幅度和广度。

3.3 主要任务：非临床研究

Novavax将进行这些非临床研究，并在完成后在研究报告中提供结果。

3.3.1 子任务：小鼠研究，免疫原性

研究702-100。 [****]在小鼠中检测疫苗功效，以符合FDA指南。

3.3.2 子任务：恒河猴研究，免疫原性

研究702-099。 [****]在恒河猴中进行疫苗效力简介要遵守FDA的指导方针。

3.3.3第二子任务：仓鼠研究，免疫原性

研究702-102。金黄地鼠免疫原性/攻击性研究[****]疫苗效力档案符合FDA指南。

3.3.4第二子任务：小鼠研究，T细胞免疫原性

研究702-103。小鼠T细胞免疫原性/攻击性研究[****]疫苗效力档案符合FDA指南。

3.3.5%子任务：仓鼠研究，T细胞免疫原性

研究702-105。金黄地鼠免疫原性/攻击性研究[****]疫苗效力档案符合FDA指南。

3.3.6第二子任务：小鼠研究，T细胞免疫原性

研究702-104。金黄地鼠免疫原性/攻击性研究[****]疫苗效力档案符合FDA指南。

3.3.7第二个子任务：非临床研究：与大学合作。马里兰医学院

研究免疫小鼠的增强/抑制和中和以及病毒攻击的三项研究：

1.SPEKE纳米颗粒在细胞抑制研究中的验证：对r2019-nCoV允许的细胞系的体外抑制研究，读数待定。

2.抗小鼠出血的病毒中和研究，对r2019-nCoV、TCID50或荧光读数(TBD)敏感的细胞系的体外微中和研究。

3.接种小鼠的病毒挑战(在室外接种并运往UM挑战)、接种小鼠的挑战(从Novavax运来感染)、肺病理、滴度、病毒核糖核酸(RNA)定量、病理评分和报告。

3.3.8第二子任务：新冠肺炎刺突蛋白及其与宿主受体的复合体的结构研究(与贝勒医学院合作)

重组新冠肺炎的结构鉴定研究。Novavax人类疫苗中使用的纳米颗粒及其与宿主受体ACE2的复合体中的尖峰蛋白。将获得全长新冠肺炎斯派克蛋白的高分辨率冷冻EM结构和与人类受体ACE2复合物的全长新冠肺炎斯派克蛋白的高分辨率低温EM结构。

3.3.9第二子任务：中和正在进行的化验组织病理学[****]

目前中和研究的组织病理学读数[****]。这将支持FDA批准的疫苗的安全性。

3.3.10第二子任务：小鼠研究，免疫原性[****]研究

个体免疫原性研究[****]在小鼠中进行不同亚群的疫苗疗效分析，以符合FDA的指导方针。

3.3.11下一子任务：NVX-CoV-2373疫苗免疫的持久性和SARS-CoV-2保护[****]在恒河猴

研究702-110。本研究旨在评价NVX-CoV-2373纳米疫苗第0天和第21天肌肉注射Matrix-MTM对非人灵长类动物(NHP)的长期免疫原性和保护效果。每个研究小组将包括[****]卫生与公众服务部([****]按性别）。将在疫苗接种前和疫苗接种后的多个时间点采集血液样本，如下所述。样本将被运送至Novavax Inc.用于进行检测以确定疫苗免疫原性。安慰剂组和活性治疗组的动物将在2010年接受SARS-CoV-2病毒攻击 [****]在最后一次治疗并监测临床疾病后，检测病毒RNA和sgRNA(鼻拭子，BAL)，以评估疫苗的保护效果。

3.3.12其子任务：NVX-CoV-2373亚保护剂对猕猴的免疫原性和保护效果

研究702-111。本研究旨在评价次优剂量NVX-CoV-2373纳米疫苗在研究第0天和第21天，通过肌肉注射固定剂量的Matrix-MTM对NHP的免疫原性和保护效果。每个研究小组将包括[* NHP（[****]按性别计算)。如下所述，将在接种疫苗前和接种疫苗后的不同时间点采集血样。样品将被运往Novavax Inc.进行检测，以确定疫苗的免疫原性。来自安慰剂组和积极治疗组的动物将在[****]在最后一次治疗并监测临床疾病后，检测病毒RNA和sgRNA(鼻拭子，BAL)，以评估疫苗的保护效果。

3.4.监管部门主要任务：监管事务

Novavax将进行以下监管活动，包括BLA准备和提交，并向美国政府提供会议纪要和申请。

3.4.1欧盟委员会子任务：提交欧盟协议以及支持会议和监管备案

EUA将在获得足够的临床数据后提交给FDA。EUA、FDA支持EUA的会议、对化学、制造和控制(CMC)团队的提交规划支持、EUA战略和会议支持以及提交准备支持活动都将完成。

3.4.2国际药品监督管理局子任务：IND提交更新和FDA会议

这项任务将包括提交给IND和可能的FDA会议，这将是提交BLA之前所要求的。

3.4.3.第二个子任务：提交BLA

在获得足够的临床数据后，将向FDA提交BLA，FDA支持BLA的会议、对CMC团队的提交规划支持、BLA战略和会议支持以及提交准备支持活动都将完成。

3.5%主要任务：项目管理和报告

3.5.1第二子任务：启动会议和对国际监测系统的初步基线审查

一旦项目启动，Novavax将与IMS的USG召开启动会议并进行初步审查。

3.5.2表决子任务：与观察站举行每两周一次的会议

Novavax应提前提交议程。任何技术更新都应提前提供，以供USG团队审查。会议记录应在每两周一次的会议后提交给美国政府。

3.5.3季度报告子任务：书面季度报告

Novavax应向美国政府提交季度报告。

3.5.4年度报告子任务：书面年度报告

Novavax应向美国政府提交年度报告。

3.5.5最后一项子任务：书面最终报告

Novavax应向美国政府提交最终报告。

3.6 可选任务：后续生产

后续生产成品疫苗剂量高达5.6亿剂。

4.0 交付成果

1 [****.]

2如本文所用，“政府目的权”具有基础协议第Xi条第11.01（9）节所规定的含义，并经下文第8.2（b）节修改。

注1：与本项目可交付成果相关的补充安全要求应参考《项目协议》附件D。

注2：USG同意以双方商定的临床药物物质/产品数量的形式将USG材料永久转让给Novavax，供其在相关药物试验中使用。为实现上述规定，美国政府将其对临床药物物质/产品的所有权利、所有权和权益转让给Novavax。作为对该权利的考虑，Novavax同意(A)Novavax应[****](B)Novavax同意[****;并且，（c）Novavax将根据美国政府的合理要求，以双方商定的格式获取并共享临床原料药/产品使用的数据。项目下生产的所有材料的转让均应获得政府的事先书面批准，并以双方商定的格式明确规定材料数量、目的地、申请和美国政府利益。

5.0%具有里程碑意义的付款计划

以下里程碑仅供参考，项目费用将根据工作进展按月开具可偿还费用的发票。

1****

****

2[****

3****

MSG和Novavax同意，协议有效期内的计费成本总额将不超过1，800，670，981美元，如下表所列职能领域所示。Novavax承认，任何超出合同上限金额的成本（包括潜在的间接利率调整）将由Novavax全权负责。只有在截至2024年3月31日的当前绩效期内完成活动时，才会支付任何和所有里程碑付款。

6.0修订检验、验收、装运、交货规定

实物交付物的运输应与AOR协调。应按照协议并与AOR协调提供可交付数据。下文提供了进一步的详细信息。

A.检查。当Novavax进行释放测试时，应对填充药物产品(FDP)进行质量检查，以确认该产品符合Novavax的释放规范和标准。Novavax将通过BARDA数据基础设施(BDI)系统提交分析证书、合格证书、带有批号的实际打印标签示例和打印纸箱标签示例，用于所有药品批次的质量检查。

B.交付和接受。Novavax应至少 * 通知AOR（通过更新BARDA管理的库存系统）]在首次交付NVX-CoV-2373产品之前。如果获得AOR的批准，则允许例外。接到通知后，AOR将指示Novavax将剂量运送到VMI或美国政府指定的一个或多个集中分发地点。

产品交付后，应按照报告要求，通过剂量跟踪工具向AOR通知交付数量。双方承认，根据本协议交付的剂量旨在临床使用或根据EUA或BLA(一旦收到此类EUA或BLA)使用。

收到所提供的证书并及时要求在目的地对产品进行任何检查（实物或代表性，即图片），AOR将审查并建议接受或拒绝。检查可由AOR或正式授权的美国政府代表进行。MSG应根据Novavax提供的分析证书和合规证书以及对温度监测数据的审查，接受或拒绝符合协议要求的产品（通过BARDA管理的库存系统）。AOR将相应地通知Novavax接受或拒绝。然而，如果美国政府没有在以下时间内提供接受或拒绝的书面通知，美国政府将被视为已接受产品 [****]Novavax提供的所有适用证书。

C.供应商管理库存。要存储为VMI的产品将发货到[****]，以便能够装运到指定地点(S)。当这些材料保存在VMI中时，将在Novavax或其指定代表的质量和库存系统中进行维护。VMI中保存的产品符合以下要求：

I.根据cGMP和产品规格，在制造商现场提供经美国政府批准的温控储存。

二、在可能的情况下，储存协议产品与其他产品物理隔离。如果物理分离是不可能的，则协议产品的分离必须由箱体和托盘级别的逻辑仓库管理系统(WMS)控制。

三、确保储存的材料正确地贴上USG财产的标签。

四、根据《安全计划》，向USG提供访问权限，以审查已到位的安全系统，并根据需要请求更新。

V.在政府的剂量跟踪工具中纳入药品库存(药瓶数量)，包括库存量变化、当前数量、储存设施/地点、生产日期、效力的最新稳定性结果、下一次预期稳定性结果的日期以及当前有效期(如果适用)。

七.进行必要的测试，以确保继续使用储存的材料应对大流行。

七.对监管文件进行适当更新，支持继续使用储存的材料应对大流行。

八.如果使用存储站点，则提供质量协议，指定存储合同的位置和条款。

对于VMI中接受的产品，Novavax必须将产品在BARDA管理的库存跟踪系统内的任何拟议移动通知AOR。任何偏差、超出规格（OOS）结果或其他产品问题均应在以下时间内向副秘书长报告 [****]诺瓦克斯的身份证明。

D.政府地盘。要运往美国政府指定的经销地点的产品应可通过GPS进行追踪。Novavax将在将大宗货物运往集中仓库时提供的装箱单上包括以下信息：

I.交易信息(TI)

二、交易历史记录(TH)

三、交易对账单(TS)

四、疾病控制中心(CDC)采购订单(PO)编号

Novavax还将通过电子数据交换(EDI)向疾控中心发送批量装运提前装运通知(ASN)。

E.所有权和身体损失风险。产品所有权将于 [****]. Novavax将 [****. 如果产品最初交付给 [* ，损失风险将转移到 [****].

Novavax将通知AOR(通过电子邮件或电话)VMI中保存的产品的任何存储或质量偏差[****]。如果Novavax负责更正、维修或更换VMI中持有的USG财产，并且此类产品丢失或损坏后进行更换是可行的，则USG将接受此类财产的更换。

7.0%涉及知识产权、数据权和著作权

7.1万亿美元背景IP

(一)拥有更多所有权。在2020年6月8日之前，Novavax已经资助了NVX-CoV-2373的开发，以及与Novavax在NVX-CoV-2373开发中的专有地位相关的其他先前疫苗计划，以及其sf9/杆状病毒制造平台，(所有

“背景IP”)通过私人资助或与美国政府以外的资助伙伴合作。这种私人和非政府资助自2020年6月8日以来一直在继续，预计在《项目协议》履行期间也将继续。背景IP还包括(A)制造技术，包括但不限于NVAX-CoV-2373制造工艺定义、工艺开发/表征报告、实验室规模工艺程序、制造记录、分析测试方法、产品质量目标范围/规格、质量目标产品概况、关键质量属性(统称为“背景技术”)、(B)来自临床前和临床研究研究、分析和工艺开发研究的数据、以及与背景技术有关或使用背景技术生成的数据(统称为“背景技术”)。(C)专有制造材料，包括但不限于sf9细胞库(主要材料和工作材料)、杆状病毒库存(主要材料和工作材料)、产品标准、参考标准和关键试剂(“背景材料”)。2020年6月8日，Novavax和美国国防部就NVX-CoV-2373在美国的特定临床和制造开发签订了一份书面合同，该合同承认了背景知识产权，并没有明确表示美国政府对背景知识产权或由此产生的后续数据的要求。美国政府在此完全承认该背景知识产权，并进一步承认，根据本项目协议，美国政府不拥有Novavax背景知识产权的所有权。

(B)向政府发出背景知识产权有限许可证。根据《项目协议》的条款，Novavax向美国政府授予非独家的、全球范围的、不可转让的、不可再许可的许可，以便在美国政府审查和使用Novavax根据上文第4.0节确定的本协议提供的可交付成果所需的有限范围内使用后台IP，且不得用于其他目的；前提是美国政府同意，在未经Novavax事先书面同意的情况下，不得向第三方披露后台IP，或允许第三方访问、使用、实践或已实践后台IP。如果具有前台IP的可交付内容包含或使用后台IP，则该可交付内容应被视为包含后台IP，并应由美国政府根据本后台IP有限许可证进行使用。

(C)向Novavax发放后台知识产权许可。根据《项目协议》的条款，美国政府向Novavax授予美国政府有权使用的任何知识产权(包括专利和专利申请)的非排他性、全球性、不可转让、不可撤销、已付清的许可，前提是此类许可仅限于Novavax履行《项目协议》规定的义务所必需的知识产权。

7.2%的前台IP

尽管基础协议中有任何相反规定，Novavax拥有任何开发、修改、发现、发明或改进的所有权利、所有权和权益，无论是否可申请专利、构思、制造、还原为实践或在

与项目协议项下资助的活动相关，包括但不限于上述任何一项的所有数据和发明，以及知识产权(“前台IP”)。

(B)提供前台IP特别许可。在项目协议条款的约束下，Novavax向美国政府授予非独家的、全球范围的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可，以便为美国政府或代表美国政府实践前景知识产权(“前景知识产权特别许可证”)。

8.0%获得数据权利

现根据《基础协议》xi条第11.01(12)和第11.03(4)条中的《专门协商的许可权》的规定，对《基础协议》第11.03条进行修改，内容如下：

8.1数据所有权。

Novavax拥有因根据本项目协议执行的工作而产生的所有数据(如xi条款第11.01(7)节所界定)的所有权利、所有权和利益，包括主题数据。

8.2数据权。

(一)收集主题数据。根据项目协议的条款，Novavax向美国政府授予政府用途权利许可，以使数据在交付之日起三(3)年后转换为无限权利许可(该术语在xi条款第11.01(14)节中定义)。如本文所用，“主题数据”应指基础协议交付成果中xi条款第11.01(13)款项下的技术数据，被视为主题数据的项目数据已在上文第4.0节中确定的交付成果表中确定。

(B)允许数据的转移。每一方在向另一方提出书面请求时，均有权审查和要求交付主题数据，此类数据应在提出请求后两周内交付给请求方，除非此类数据受到第三方的保密或特权要求的约束。

(C)提供后台IP有限许可。在主题数据并入或使用后台IP的范围内，数据应被视为并被视为构成后台IP，并应由美国政府根据上文第7.3节规定的后台IP有限许可进行使用。

8.3背景技术数据权利主张。

3如本文所用，“政府用途”作为“目的权利”具有第4.0节所给出的含义，是指基础协议xi第11.01(9)条所界定的政府目的权利。)经下文第8.2(B)节修改的《基础协议》。

Novavax主张后台技术数据权利如下：

根据上文第7.1节的定义，背景数据是通过私人资助或与美国政府以外的资助伙伴合作开发的。此类资金预计将继续提供；因此，Novavax根据基础协议第11.02(1)节将背景数据声明为A类数据，美国政府对此没有任何权利。

9.0%获得监管权利

该协议包括对受美国食品和药物管理局(FDA)监管的研究药物、生物或医疗设备进行研究，并要求FDA在开始商业营销之前获得FDA的上市前批准或许可。预计这项协议将导致FDA授权、批准NVX-CoV-2373作为SARS-CoV-2冠状病毒疫苗(“技术”)并将其商业化。Novavax是根据本合同控制研究的监管申请(研究用新药申请(IND)、研究设备豁免(IDE)、紧急使用授权(EUA)、新药申请(NDA)、生物制品许可证申请(BLA)、上市前批准申请(PMA)或510(K)上市前通知申请(510(K))或其他提交给FDA的监管申请)的发起人。作为向美国食品和药物管理局提交监管申请的保荐人(“保荐人”和“申请人”的定义或使用见美国联邦法规第21编第3.2(C)、312.5、600.3(T)、812.2(B)、812C部分或814.20节)，诺华在美国食品和药物管理局拥有一定的地位，使其有权获得与监管申请相关的独家通信。该条款保护在与技术相关的某些监管产品开发失败的情况下，美国政府进行的研发投资的回报。

Novavax同意以下内容：

A.沟通。Novavax将向美国政府提供FDA与该技术有关的所有正式和非正式通信及其摘要，并确保邀请美国政府代表参加与FDA的任何正式或非正式赞助商会议。

B.参考权。 美国政府特此授予参考权，该术语在21 CFR.中定义§ 314.3（b）（或美国境外承认的任何后续规则或类似适用法律）为支持项目协议工作说明书而提交的任何监管申请。当美国政府希望行使这一权利时，同意以书面形式通知Novavax，描述该请求以及足够的详细信息，以便Novavax生成一封交叉引用信，供美国政府向适当的FDA办公室提交。 美国政府同意此类交叉引用信可能包含报告要求，以使Novavax能够遵守其自身的药物警戒报告义务

提交给FDA和其他监管机构。本段中的任何内容均不会减少项目协议其他条款中所阐述的美国政府的数据权利。

C.国防部医疗产品优先。PL-115-92允许国防部请求和FDA提供协助，以加快开发和FDA对产品的审查，以诊断、治疗或预防美国军事人员面临的严重或危及生命的疾病或状况。Novavax认识到只有国防部才能使用PL 115-92。因此，Novavax将主动与国防部合作，在本项目协议下充分利用这一法律。Novavax应在授标后30天内向美国政府提交双方同意的公法115-92赞助商授权书。

10.0%确保产品供应充足

A.鉴于政府在本项目协议中为产品的开发和制造提供了大量资金，并认识到政府需要提供足够数量的安全有效的新冠肺炎疫苗来保护美国人口，政府应采取本节所述的补救措施，以确保产品有足够的供应，以满足公共卫生或国家安全的需要。除非同时符合下列两个条件，否则政府不能采取这项补救措施：

I.Novavax发出书面通知，要求在不迟于15个工作日内向政府提交以下事项：

A.在向美国政府交付1亿剂疫苗之前，任何终止生产NVX-CoV-2373疫苗的正式管理决定；

B.在向美国政府交付1亿剂疫苗之前，任何停止向政府出售NVX-CoV-2373疫苗的正式管理层决定；或

C.预期联邦破产保护的任何申请；以及

二.Novavax已根据《食品和药物管理局法案》第564款提交了紧急使用授权，或根据《公共卫生服务法》第351(A)款提交了生物制品许可证申请。

B.如果出现(A)节所列的两种情况，Novavax应应政府的要求，提供政府与第三方合作生产NVX-CoV-2373疫苗所需的下列物品，以独家销售给美国政府：

i.书面证明非排他性、不可转让、不可撤销（因故除外）、免版税的付费许可证，可以为美国政府或代表美国政府执业或已执业任何背景知识产权

第7.1条中定义了生产或已生产NVX-CoV-2373疫苗所需的;

必要的FDA监管文件或由Novavax拥有或控制的与NVX-CoV-2373和任何与之相关的确认性文件有关的授权；以及

根据本项目协议预期的任何未完成的交付成果或购买的材料。

C.应将本条纳入政府获得和使用额外剂量产品的后续活动的任何合同。根据第1.3款，后续生产/采购的估计数量约为5.6亿剂。

D.本条款在承包商被第三方收购或与第三方合并后继续有效。本条款在本协议期满后继续有效。

11.加强安全保障

此工作的安全保密级别是非机密的。有关与本项目执行相关的补充安全要求，请参考《项目协议》附件D。

12.0%不符合杂项要求(安全、环境等)

    

不适用

政府提供了13.0%的财产/材料/信息

14.0国际协议官员代表(AOR)和备用AOR联系方式

AOR

姓名：[****]            

电邮：[****]        

电话：[****

机构名称/部门/部门：联合项目执行办公室、联合项目领导使能生物技术（JPEN、JPL-EB）

备用AOR

姓名：*

电子邮件：*

电话：[****        

机构名称/部门/部门：卫生与公众服务部，生物医学高级研究开发局（HHS/BARDA）

外壳3：（取代）

不适用-此附件已被原始附件取代，不再适用。

附件4：专利列表

[根据S-K法规第601（a）（5）项，列出专利列表的本附文尚未提交。注册人同意应要求向美国证券交易委员会提供任何遗漏证据的副本;但前提是注册人可以要求对遗漏的项目进行保密处理。]

附件1：