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美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单
（Mark One）
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告 | |
在截至的季度期间 | |
或者 | |
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告 | |
在从 _______ 到 _______ 的过渡时期 | |
委员会文件编号： |
（注册人的确切姓名如其章程所示）
这个 （公司或组织的州或其他司法管辖区） |
（美国国税局雇主识别号） |
（主要行政办公室地址）（邮政编码）
+
（注册人的电话号码，包括区号）
根据该法第12（b）条注册的证券：
每节课的标题： | 交易品种 | 注册的每个交易所的名称 | ||
纳斯达克股票市场有限责任公司（ |
用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。
用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报人” 和 “小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
大型加速过滤器◻ | |
非加速过滤器 ◻ | 规模较小的申报公司 新兴成长型公司 |
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则◻
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的
截至 2024 年 5 月 2 日，注册人已经
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| 页面 | ||
第一部分 — 财务信息 | ||||
第 1 项 | 财务报表 | 2 | ||
第 2 项 | 管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 | 16 | ||
第 3 项 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 28 | ||
第 4 项 | 控制和程序 | 28 | ||
第二部分 — 其他信息 | ||||
第 1 项 | 法律诉讼 | 29 | ||
第 1A 项 | 风险因素 | 29 | ||
第 2 项 | 未注册的股权证券销售、所得款项的使用和发行人购买股权证券 | 69 | ||
第 3 项 | 优先证券违约 | 69 | ||
第 4 项 | 矿山安全披露 | 69 | ||
第 5 项 | 其他信息 | 69 | ||
第 6 项 | 展品 | 69 |
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关于前瞻性陈述的特别警示通知
本10-Q表季度报告包含联邦证券法定义的 “前瞻性陈述”。前瞻性陈述基于我们当前对未来事件的预期，其中许多陈述可以使用 “相信”、“期望”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“项目”、“继续”、“估计”、“潜力”、“机会” 等术语来识别。这些前瞻性陈述包括但不限于与我们的合作、特许权使用费融资和许可协议、我们的现金流、与重组相关的活动、临床试验的进展以及监管行动对我们监管提交和批准时间表的影响相关的陈述。
前瞻性陈述只是基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定性，实际结果可能与预测或暗示的结果存在重大差异。我们已知可能对我们的业务、运营、行业、财务状况或未来财务业绩产生重大不利影响的最重要因素包括第二部分第1A项 “风险因素” 中讨论的因素，以及第一部分第2项 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 和本10-Q表季度报告其他部分中讨论的因素，以及我们在其他文件中可能不时确定的其他因素美国证券交易委员会（“SEC”），包括我们最近的 2024 年 2 月 28 日向美国证券交易委员会提交的 10-K 表年度报告（“年度报告”），或出现在此类前瞻性陈述的文件中。在做出投资决定之前，您应该仔细考虑这些信息。
您不应过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅代表其发表之日。由于截至2024年3月31日的季度10-Q表季度报告以及我们的风险和不确定性，我们的实际业绩或经验可能与前瞻性陈述和历史业绩中的预期有很大差异 年度报告，包括 “第一部分，第 1A 项。风险因素”，以及我们目前可能认为不重要或无法预测的其他因素。应将这些警示性陈述与我们在未来可能做出的或可能向美国证券交易委员会提交或提供的任何书面或口头前瞻性陈述一起考虑。在本10-Q表季度报告提交完成后，我们没有义务公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映以后的事件或情况或反映意外事件的发生。这些警示性陈述明确限制了归因于我们的所有前瞻性陈述。
此外，对于我们所有的前瞻性陈述，我们声称1995年《私人证券诉讼改革法》中包含的前瞻性陈述受到安全港的保护。
1
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第一部分 — 财务信息
第 1 项。财务报表
Uniqure N.V.
未经审计的合并资产负债表
3月31日 | 十二月三十一日 | |||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计，股票和每股金额除外） | ||||||
流动资产 | ||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | ||
当期投资证券 | | | ||||
应收账款 | | | ||||
库存，净额 | | | ||||
预付费用 | | | ||||
其他流动资产和应收账款 | | | ||||
流动资产总额 | | | ||||
非流动资产 | ||||||
不动产、厂房和设备，扣除累计折旧 $ | | | ||||
经营租赁使用权资产 | | | ||||
无形资产，净额，包括正在进行的研发资产 $ | | | ||||
善意 | | | ||||
递延所得税资产，净额 | | | ||||
其他非流动资产 | | | ||||
非流动资产总额 | | | ||||
总资产 | $ | | $ | | ||
流动负债 | ||||||
应付账款 | $ | | $ | | ||
应计费用和其他流动负债 | | | ||||
或有对价的当前部分 | | | ||||
经营租赁负债的流动部分 | | | ||||
流动负债总额 | | | ||||
非流动负债 | ||||||
长期债务 | | | ||||
特许权使用费融资协议的责任 | | | ||||
经营租赁负债，扣除流动部分 | | | ||||
或有对价，减去当期部分 | | | ||||
递延所得税负债，净额 | | | ||||
其他非流动负债 | | | ||||
非流动负债总额 | | | ||||
负债总额 | | | ||||
承付款和意外开支 | ||||||
股东权益 | ||||||
普通股，欧元 | | | ||||
额外的实收资本 | | | ||||
累计其他综合亏损 | ( | ( | ||||
累计赤字 | ( | ( | ||||
股东权益总额 | | | ||||
负债和股东权益总额 | $ | | $ | | ||
所附附附注是这些未经审计的合并财务报表不可分割的一部分。
2
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Uniqure N.V.
未经审计的合并经营报表和综合亏损报表
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计，股票和每股金额除外） | ||||||
许可证收入 | $ | | $ | — | ||
合同制造收入 | | | ||||
协作收入 | | | ||||
总收入 | | | ||||
运营费用： | ||||||
许可证收入成本 | ( | — | ||||
合同制造收入成本 | ( | ( | ||||
研究和开发费用 | ( | ( | ||||
销售、一般和管理费用 | ( | ( | ||||
运营费用总额 | ( | ( | ||||
其他收入 | | | ||||
其他费用 | ( | ( | ||||
运营损失 | ( | ( | ||||
利息收入 | | | ||||
利息支出 | ( | ( | ||||
外汇亏损，净额 | ( | ( | ||||
所得税（支出）/福利前亏损 | $ | ( | $ | ( | ||
所得税（费用）/福利 | ( | | ||||
净亏损 | $ | ( | $ | ( | ||
其他综合（亏损）/收益： | ||||||
外币折算（亏损）/收益，净额 | ( | | ||||
扣除税款的固定福利养老金收益 | | — | ||||
综合损失总额 | $ | ( | $ | ( | ||
每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 | ( | ( | ||||
计算每股普通股基本亏损和摊薄净亏损时使用的加权平均份额 | | | ||||
所附附附注是这些未经审计的合并财务报表不可分割的一部分。
3
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Uniqure N.V.
截至2024年和2023年3月31日的三个月未经审计的合并股东权益报表
累积的 | |||||||||||||||||
额外 | 其他 | 总计 | |||||||||||||||
普通股 | 付费 | 综合的 | 累积的 | 股东们 | |||||||||||||
股票数量 |
| 金额 |
| 首都 |
| 损失 |
| 赤字 |
| 公正 | |||||||
（以千计，股票和每股金额除外） | |||||||||||||||||
截至2022年12月31日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
该期间的损失 | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||
其他综合收入 | — | — | — | | — | | |||||||||||
股票期权的练习 | | | | — | — | | |||||||||||
在此期间分配的限制和绩效份额单位 | | | ( | — | — | — | |||||||||||
基于股份的薪酬支出 | — | — | | — | — | | |||||||||||
发行与员工股票购买计划相关的普通股 | | — | | — | — | | |||||||||||
截至2023年3月31日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
2023 年 12 月 31 日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
该期间的损失 | — | — | — | — | ( | ( | |||||||||||
其他综合亏损，净额 | — | — | — | ( | — | ( | |||||||||||
在此期间分配的限制性股票单位 | | | ( | — | — | — | |||||||||||
基于股份的薪酬支出 | — | — | | — | — | | |||||||||||
截至 2024 年 3 月 31 日的余额 | | $ | | $ | | $ | ( | $ | ( | $ | | ||||||
所附附附注是这些未经审计的合并财务报表不可分割的一部分。
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Uniqure N.V.
未经审计的合并现金流量表
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
来自经营活动的现金流 | ||||||
净亏损 | $ | ( | $ | ( | ||
为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： | ||||||
折旧和摊销 | | | ||||
投资证券折扣的摊销 | ( | ( | ||||
基于股份的薪酬支出 | | | ||||
特许权使用费融资协议利息支出 | | - | ||||
递延税支出/（收入） | | ( | ||||
或有对价公允价值的变化 | | | ||||
未实现的外汇亏损，净额 | | | ||||
其他物品，净额 | | | ||||
运营资产和负债的变化： | ||||||
应收账款、预付费用以及其他流动资产和应收账款 | ( | ( | ||||
库存 | | ( | ||||
应付账款 | ( | ( | ||||
应计费用、其他负债和经营租赁 | ( | ( | ||||
用于经营活动的净现金 | ( | ( | ||||
来自投资活动的现金流 | ||||||
债务证券到期的收益 | | | ||||
投资债务证券 | ( | - | ||||
购买不动产、厂房和设备 | ( | ( | ||||
投资活动产生的净现金 | | | ||||
来自融资活动的现金流 | ||||||
发行与员工股票期权和购买计划相关的普通股的收益 | - | | ||||
融资活动产生的净现金 | - | | ||||
货币对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | ( | | ||||
现金、现金等价物和限制性现金的净增加/（减少） | | ( | ||||
期初现金、现金等价物和限制性现金 | | | ||||
期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | | $ | | ||
现金和现金等价物 | $ | | $ | | ||
与租赁权和其他存款相关的限制性现金 | | | ||||
现金、现金等价物和限制性现金总额 | $ | | $ | | ||
补充现金流披露： | ||||||
支付利息的现金 | $ | ( | $ | ( | ||
与购买不动产、厂房和设备有关的应付账款和应计费用及其他流动负债的非现金减少 | $ | ( | $ | ( | ||
所附附附注是这些未经审计的合并财务报表不可分割的一部分。
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Uniqure N.V.
合并财务报表附注
（未经审计）
1一般业务信息
Uniqure N.V.（“公司”）于2012年1月9日注册成立，是一家有限责任公司（besloten vennootschap 带有 beperkte aansprakelijkheid）根据荷兰的法律。该公司是基因疗法领域的领导者，致力于为患有罕见和其他毁灭性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一疗法。该公司的业务成立于1998年，最初通过其前身阿姆斯特丹分子疗法控股有限公司（“AMT”）运营。2012年，AMT进行了公司重组，根据该重组，Uniqure B.V. 收购了AMT的全部业务和资产，并完成了与AMT股东的股份换股交易。自2014年2月10日起，在首次公开募股中，公司转换为有限责任上市公司（naamloze vennootschap）并将其法定名称从 UniQure B.V. 更改为 UniQure N.V.
该公司在荷兰商会的贸易登记册中注册（Carmer van Koophandel) 位于荷兰阿姆斯特丹，编号为 54385229。该公司的总部位于荷兰阿姆斯特丹，其注册办事处位于荷兰阿姆斯特丹1105英国石油公司的Paasheuvelweg 25a，电话号码为+31 20 240 6000。
该公司的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，交易代码为 “QURE”。
2重要会计政策摘要
2.1准备的基础
公司根据美国公认的会计原则（“美国公认会计原则”）和美国证券交易委员会（“SEC”）关于中期财务报告的适用规则和条例编制了这些未经审计的合并财务报表。这些附注中提及的适用指南均指财务会计准则委员会（“FASB”）会计准则编纂（“ASC”）和会计准则更新（“ASU”）中的权威美国公认会计原则。
除非另有说明，未经审计的合并财务报表均以美元（“美元”）列报。以美元以外货币计价的交易以交易货币列报，括号中包含美元金额，按交易当日的外汇汇率折换。
2.2未经审计的中期财务信息
中期财务报表和相关披露未经审计，是在与年度财务报表相同的基础上编制的，管理层认为，中期财务报表反映了所有调整，仅包括公允报告所述期间财务状况、经营业绩和财务状况变动所必需的正常经常性调整。
某些通常包含在根据美国公认会计原则编制的年度财务报表中的信息和脚注披露被省略。截至2024年3月31日的三个月的经营业绩不一定表示截至2024年12月31日的全年业绩或未来任何其他年度或中期的预期业绩。随附的财务报表应与公司财务报表中包含的经审计的财务报表及其相关附注一起阅读 年度报告在公司于2024年2月28日向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日年度的10-K表格（“年度报告”）上。
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2.3估计数的使用
按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层做出估算和假设，以影响报告的资产和负债金额、财务报表日或有资产负债的披露以及报告期内报告的收入和支出金额。实际结果可能与这些估计有所不同。
2.4会计政策
编制这些未经审计的合并财务时适用的主要会计政策
公司截至2023年12月31日止年度的经审计的财务报表及其附注中描述了报表，这些报表包含在 年度报告。在截至2024年3月31日的三个月中，公司的重大会计政策没有重大变化。
2.5最近的会计公告
与附注2.3.27中描述的最新会计公告相比，在截至2024年3月31日的三个月中，没有新的会计声明或会计声明的变化 年度报告，预计这将对公司未经审计的合并财务报表产生重大影响。
3 | CSL 贝林合作 |
2020年6月24日，Uniqure biopharma B.V. 与CSL Behring签订了商业化和许可协议（“CSL Behring协议”），根据该协议，CSL Behring获得了以下方面的全球独家权利 HEMGENIX®.
该交易于2021年5月6日全面生效。
许可证收入
公司认可了 $
应收账款和合同资产
截至2023年12月31日，公司记录的应收账款为 $
截至 2024年3月31日，该公司的应收账款为 $
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4 | 投资证券 |
下表汇总了公司截至2024年3月31日和2023年12月31日的主权债务投资：
2024 年 3 月 31 日 | ||||||||||||
摊销成本 | 未实现持仓收益总额 | 未实现持仓亏损总额 | 估计的公允价值 | |||||||||
（以千计） | ||||||||||||
当前投资： | ||||||||||||
政府债务证券（持有至到期） | $ | | $ | | $ | — | $ | | ||||
总计 | $ | | $ | | $ | — | $ | | ||||
2023 年 12 月 31 日 | ||||||||||||
摊销成本 | 未实现持仓收益总额 | 未实现持仓亏损总额 | 估计的公允价值 | |||||||||
（以千计） | ||||||||||||
当前投资： | ||||||||||||
政府债务证券（持有至到期） | $ | | $ | | $ | — | $ | | ||||
总计 | $ | | $ | | $ | — | $ | | ||||
该公司投资于投资信用评级最高的美国和欧洲短期政府债券。美国和欧洲的政府债券分别以美元和欧元计价。
投资公允价值的投入被视为二级投入。
5 | 库存，净额 |
下表汇总了截至2024年3月31日和2023年12月31日的库存和净余额：
3月31日 | 十二月三十一日 | |||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
原材料 | $ | | $ | | ||
工作进行中 | | | ||||
成品 | — | | ||||
库存 | $ | | $ | | ||
该公司记录的减记额为可变现净值 $
6 | 公允价值计量 |
公司以公允价值衡量某些金融资产和负债，无论是在初始确认时还是用于后续会计或报告。 ASC 820，公允价值计量和披露要求披露用于确定所报告的公允价值的方法, 并确定所用投入的层次结构 (如果有).公允价值层次结构的三个层次描述如下：
第 1 级 — 基于公司在计量日可以获得的相同资产或负债的活跃市场未经调整的报价进行估值。
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第 2 级 — 基于非活跃市场中类似资产或负债的报价或可直接或间接观察到投入的模型的估值。
第 3 级 — 需要反映公司自身假设的估值，这些假设既对公允价值衡量很重要，又不可观察。
如果估值基于市场上不太可观察或不可观察的模型或输入，那么公允价值的确定需要更多的判断力。因此，对于归类为3级的工具，公司在确定公允价值时作出的判断程度最大。金融工具在公允价值层次结构中的级别基于对公允价值衡量具有重要意义的所有输入的最低水平。
合并资产负债表中反映的现金和现金等价物、许可和合作伙伴的应收账款、其他资产、应付账款、应计费用和其他流动负债的账面金额近似于其短期到期日的公允价值。
下表列出了截至2024年3月31日公司必须定期按公允价值计量的资产和负债 以及 2023 年 12 月 31 日:
| 报价 |
| 意义重大 |
| 意义重大 |
| 总计 |
| 合并分类 | |||||
（以千计） | ||||||||||||||
2023 年 12 月 31 日 | ||||||||||||||
资产： | ||||||||||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | 现金和现金等价物 | |||||
受限制的现金 | | — | — | | 其他非流动资产 | |||||||||
总资产 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | ||||||
负债： | ||||||||||||||
或有考虑 | — | — | | | 或有考虑 | |||||||||
收购后服务的考虑 | — | — | | | 其他非流动负债 | |||||||||
负债总额 | $ | — | $ | — | $ | | $ | | ||||||
2024 年 3 月 31 日 | ||||||||||||||
资产： | ||||||||||||||
现金和现金等价物 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | 现金和现金等价物 | |||||
受限制的现金 | | — | — | | 其他非流动资产 | |||||||||
总资产 | $ | | $ | — | $ | — | $ | | ||||||
负债： | ||||||||||||||
或有考虑 | — | — | | | 或有考虑 | |||||||||
收购后服务的考虑 | — | — | | | 其他非流动负债 | |||||||||
负债总额 | $ | — | $ | — | $ | | $ | | ||||||
或有考虑
公司需要支付最高欧元的费用
截至2024年3月31日，或有对价的公允价值为美元
如果截至2024年3月31日，公司假设为
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下表显示了2023年12月31日至2024年3月31日期间或有对价公允价值的变化：
的金额 | ||
一组 | ||
考虑 | ||
2024 | ||
（以千计） | ||
2023 年 12 月 31 日的余额 | $ | |
公允价值变动（列报在研发费用中） | | |
货币折算效应 | ( | |
截至 2024 年 3 月 31 日的余额 | $ | |
截至2024年3月31日，该公司归类为美元
投资证券
请参阅注释 4”投资证券” 适用于截至2024年3月31日和2023年12月31日的投资证券的公允价值。
7 | 应计费用和其他流动负债 |
应计费用和其他流动负债包括以下项目：
3月31日 | 十二月三十一日 | |||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
与人事相关的应计费用和负债 | $ | | $ | | ||
从供应商处收到的商品和提供的服务的应计账款——尚未开单 | | | ||||
根据特许权使用费融资协议，买方应承担的责任 | | | ||||
总计 | $ | | $ | | ||
8长期债务
2013年6月14日，公司与Hercules Capital, Inc.（前身为大力神科技增长资本公司）签订了风险债务贷款额度（“大力神”）。该融资机制于2014年、2016年、2018年、2021年1月、2021年12月（“2021年重组贷款”）和2023年5月12日（“2023年修订后的贷款”）进行了修订和重报。
2023年修订后的融资机制下的未偿还本金总额为美元
2023年修订后的贷款将到期日和纯息期限从2025年12月1日延长至2027年1月5日（“到期日”）。
公司必须在到期日偿还全部本金余额。利率是可调整的，是 (i) 中的较大者
2023年修订后的融资机制的摊销成本（包括作为应计费用和其他流动负债的一部分列报的应付利息）为美元
在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年修订后的贷款相关的利息支出为美元
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根据2023年修订后的贷款，公司必须及时遵守其定期报告要求，并必须保持存入美国银行账户的最低现金余额，金额等于 (i) 中较低者
根据2023年修订后的贷款，发生其中定义的重大不利影响将使Hercules有权宣布公司所欠的所有本金、利息和其他款项立即到期并应付。截至2024年3月31日，公司基本遵守了所有契约和条款。
9特许权使用费融资协议
2023年5月12日，公司与HemB SPV, L.P.（“买方”）签订了特许权使用费购买协议（“特许权使用费融资协议”）。根据特许权使用费融资协议的条款，公司收到了预付款 $
公司保留了所有其他特许权使用费的权利, 以及总额不超过$的合同里程碑
特许权使用费融资协议的净收益，扣除与美元交易相关的专业和财务咨询费
公司希望在第一个硬上限日期之前兑现对买方的承诺。公司将记录美元的差额
负债最初按公允价值确认，投入被视为三级投入。
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目录
下表显示了2023年12月31日至2024年3月31日期间与特许权使用费融资协议相关的负债变动：
责任金额 | |||
（以千计） | |||
截至 2023 年 12 月 31 日的余额（包括美元） | $ | | |
向买方支付的特许权使用费 | ( | ||
欠买方的负债（以 “应计费用和其他流动负债列报”） | ( | ||
该期间的利息支出 | | ||
与特许权使用费融资协议相关的责任 | $ | |
10基于股份的薪酬
公司的股票薪酬计划包括2014年经修订和重述的股票期权计划（“2014年计划”）以及纳斯达克全球精选市场第5653（c）（4）条规定的激励性补助金，其条款与2014年计划（合称 “2014年计划”）类似。根据2014年计划授权发行的股票数量为
2018年6月，公司股东通过并批准了一项员工股票购买计划（“ESPP”），允许公司最多发行股票
2014 年计划和 ESPP
与2014年计划和ESPP相关的合并运营报表和综合亏损报表中按分类确认的基于股份的薪酬支出如下：
| 截至3月31日的三个月 | |||||
2024 | 2023 | |||||
（以千计） | ||||||
制造服务收入成本 | $ | | $ | | ||
研究和开发 | | | ||||
销售、一般和管理 | | | ||||
总计 | $ | | $ | | ||
按奖励类型确认的2014年计划和ESPP的基于股份的薪酬支出如下：
截至3月31日的三个月 | ||||||
2024 | 2023 | |||||
（以千计） | ||||||
奖励类型/ESPP | ||||||
分享选项 | $ | | $ | | ||
限制性股票单位 | | | ||||
绩效共享单位 | ( | | ||||
员工股票购买计划 | | | ||||
总计 | $ | | $ | | ||
12
目录
截至2024年3月31日，与2014年计划下未归属奖励相关的未确认的基于股份的薪酬支出为：
| 无法识别 |
| 加权平均值 | ||
| 基于共享的 |
| 剩余 | ||
补偿 | 期限为 | ||||
费用 | 承认 | ||||
（以千计） | （以年为单位） | ||||
奖励类型 | |||||
分享选项 | $ | | |||
限制性股票单位 | | ||||
绩效共享单位 | | ||||
总计 | $ | | |||
公司通过新发行的普通股满足股票期权的行使以及限制性股票单位（“RSU”）和绩效股票单位（“PSU”）的归属。
分享选项
股票期权按授予之日定价，除向非执行董事提供的某些赠款外，其归属期限为
下表汇总了截至2024年3月31日的三个月的2014年计划下的期权活动：
选项 | |||||
的数量 | 加权平均值 | ||||
| 普通股 |
| 行使价格 | ||
截至 2023 年 12 月 31 日未平息 | | | |||
已授予 | | $ | | ||
被没收 | ( | $ | | ||
已过期 | ( | $ | | ||
截至 2024 年 3 月 31 日未缴清 | | $ | | ||
已完全归属，可于 2024 年 3 月 31 日行使 | | $ | | ||
其中，尚未兑现，预计将在2024年3月31日之后归属 | | $ | | ||
未兑现，预计将在2023年12月31日之后归还 | | $ | | ||
在此期间发行的期权的加权平均授予日公允价值总额（百万美元） | $ | |
发行的每种期权的公允价值是使用Hull & White期权定价模型以及以下加权平均假设在相应的授予日估算的：
截至3月31日的三个月 | ||||
假设 |
| 2024 |
| 2023 |
预期波动率 | ||||
预期条款 | ||||
无风险利率 | ||||
预期股息收益率 | ||||
13
目录
RSU
下表汇总了截至2024年3月31日的三个月中RSU的活动：
RSU | |||||
|
| 加权平均值 | |||
的数量 | 授予日期博览会 | ||||
普通股 | 价值 | ||||
截至 2023 年 12 月 31 日尚未归属 | | $ | | ||
已授予 | | $ | | ||
既得 | ( | $ | | ||
被没收 | ( | $ | | ||
截至 2024 年 3 月 31 日尚未归属 | | $ | | ||
在此期间授予的限制性股票单位的加权平均授予日公允价值总额（百万美元） | $ | | |||
限制性股票单位通常归属到
PSU
下表汇总了截至2024年3月31日的三个月PSU的活动：
PSU | |||||
|
| 加权平均值 | |||
的数量 | 授予日期博览会 | ||||
普通股 | 价值 | ||||
截至 2023 年 12 月 31 日尚未归属 | | $ | | ||
被没收 | ( | $ | | ||
截至 2024 年 3 月 31 日尚未归属 | | $ | | ||
公司于2021年12月以及截至2022年12月31日止年度的不同日期向某些员工授予普通股，这些普通股将在实现规定的里程碑后获得。赚取的普通股将在最低服务期限中较晚者归属
ESPP
在截至2024年3月31日的三个月中，
11 | 所得税 |
该公司记录了 $
的有效所得税税率
14
目录
14基本和摊薄后的每股收益
摊薄后的每股收益是通过调整已发行普通股的加权平均数计算得出的，假设所有可能具有摊薄作用的普通股均已转换。由于公司在截至2024年3月31日的三个月中出现了亏损，因此所有潜在的摊薄普通股如果进行转换，都将产生反稀释作用，因此不包括在截至2024年3月31日的三个月的每股亏损的计算中。普通股的列报没有使国库法的应用生效，也没有使截至2024年3月31日的行使价分别高于2024年3月31日和2023年3月31日的股价。
潜在摊薄的普通股汇总如下：
截至3月31日的三个月 | ||||||
2024 | 2023 | |||||
反稀释普通股等价物 | ||||||
2014年计划和先前计划下的股票期权 | | | ||||
非归属限制性股票单位和PSU | | | ||||
特别是 | | | ||||
反稀释普通股等价物总额 | | | ||||
13后续事件
没有。
15
目录
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
以下管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析（“MD&A”）旨在帮助读者了解我们的经营业绩和财务状况。本MD&A是对我们未经审计的合并财务报表及其附注以及本10-Q表季度报告中包含的其他披露的补充，并应与之一起阅读，包括第二部分第1A项 “风险因素” 下的披露以及我们的经审计的财务信息及其附注 10-K 表年度报告（“年度报告”）。我们未经审计的合并财务报表是根据美国公认的会计原则（“美国公认会计原则”）编制的，除非另有说明，否则均以美元列报。
概述
我们是基因疗法领域的领导者，致力于为患有罕见和其他毁灭性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一疗法。我们正在推进一系列有针对性的创新基因疗法，包括用于治疗亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症（“ALS”）、难治性中叶癫痫（“MTLE”）和法布里病的临床候选药物。我们内部开发的用于治疗乙型血友病的基因疗法HEMGENIX® 已于2022年11月获得美国食品药品监督管理局（“FDA”）的商业化，并于2023年2月获得欧洲药品管理局（“EMA”）的批准。HEMGENIX® 的批准是在经过十多年的研究和临床开发之后获得的，这是基因治疗领域的一个重要里程碑，也为血友病患者开辟了一种新的治疗方法。我们将HEMGENIX® 授权给负责其商业化的CSL Behring LLC（“CSL Behring”）。我们正在为CSL Behring生产HEMGENIX®，并有权根据产品的净销售额获得特定的里程碑付款和特许权使用费，其中一部分我们在2023年出售给了一家特许权使用费收购公司，以换取预付现金。
我们相信，我们经过验证的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和缩短上市时间的潜力。我们在自己的设施中生产基于腺相关病毒的基因疗法，采用符合当前良好生产规范（“GMP”）的专有制造工艺。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界领先、用途最广泛的基因疗法制造设施之一。
近期候选产品开发
亨廷顿氏病项目 (AMT-130)
AMT-130 是我们治疗亨廷顿氏病的新型候选基因疗法，它利用我们专有的基因沉默 miQure 平台，并采用了一种载有专门设计用于抑制亨廷顿蛋白基因和潜在高毒性外显子 1 蛋白片段的 miRNA 的 AAV 载体。
我们目前正在美国开展一项针对 AMT-130 的多中心随机、对照和盲动 I/II 期临床试验（“美国研究”），并在欧洲进行一项开放标签的 ib/II 期研究，其亨廷顿氏病的早期表现标准与美国的研究相同（“欧洲研究”）。我们于2022年3月完成了对美国研究前两组中所有26名患者的入组，并于2023年6月完成了对欧洲研究两组中13名患者的入组。
2023 年 11 月，我们开始对第三组最多 12 名患者进行患者给药，以进一步研究两剂量的 AMT-130 与围手术期免疫抑制联合用量。该队列的患者入组工作正在进行中，重点是评估近期的安全性和耐受性。
2023 年 6 月，我们公布了参与正在进行的美国 AMT-130 I/II 期临床试验的 26 名患者的中期数据，包括长达 24 个月的随访。2023年12月，我们公布了更新的中期数据，包括对参与正在进行的美国研究的26名患者以及参加欧洲研究的13名患者的长达30个月的随访。
16
目录
我们计划在2024年第二季度启动与美国食品药品管理局的互动。这些相互作用的目标是定义 AMT-130 的未来临床和监管路径，预计将包括讨论正在进行的 I/II 期试验的数据，以及利用强大的自然史比较器和来自 I/II 期研究的长期临床数据的潜力。
睑叶癫痫项目 (AMT-260)
2023 年 8 月，美国食品药品管理局批准了 AMT-260 的临床申请，这是我们的难治性 MTLE 基因疗法候选药物。AMT-260 包含一个 AAV9 矢量，可在本地提供两个经过设计的矢量 微核糖核酸（“miRNA”）旨在降解 GRIK2 基因并抑制谷氨酸受体亚型 GLUK2 的异常表达，据信谷氨酸受体亚型会引发难治性 MTLE 患者的癫痫发作。
我们正在启动一项I/IIa期临床试验，该试验将在美国进行，由两部分组成。第一部分是一项多中心、开放标签的试验，有两个给药组，每组六名患者，以评估 AMT-260 对难治性 MTLE 患者的安全性、耐受性和疗效的初步迹象。第二部分预计将是一项随机对照试验，以生成概念验证（“POC”）数据。
法布里病项目 (AMT-191)
AMT-191 是我们治疗法布里病的候选基因疗法。 AMT-191 由一个 AAV5 衣壳组成，该衣壳包含 α-半乳糖苷酶 A（“GLA”）转基因和专有的高效肝脏特异性启动子。2023 年 11 月，我们宣布 FDA 已批准 AMT-191 的 IND 申请。
我们正在启动一项首次人体I/IIa期临床试验，该试验将在美国进行。这项多中心、开放标签的临床试验包括两个剂量递增的队列，每组最多三名成年男性患者，以评估 AMT-191 对法布里病患者的安全性、耐受性和疗效的早期迹象。三名患者将按初始剂量给药。如果未确定剂量限制毒理学，则剂量将增加。如果初始三名患者中的一人出现剂量限制毒理学，则将以相同剂量水平再入组三名患者。如果队列中没有其他患者出现剂量限制毒理学，则剂量将增加。评估将在治疗后的三个月和六个月内进行。
肌萎缩性侧索硬化症 (AMT-162)
AMT-162 是我们针对超氧化物歧化酶 1（“SOD1”）突变引起的一次性鞘内给药研究性基因疗法的候选基因疗法。超氧化物歧化酶 1（“SOD1”）突变是一种进展迅速的罕见运动神经元疾病，会导致日常功能丧失，并具有致命性。肌萎缩性侧索硬化症的SOD1基因突变约占这种致命疾病所有遗传形式的五分之一。AMT-162 由一种重组 aavrH10 载体组成，该载体表达了一种 miRNA，旨在降低 SOD1 的表达，目的是减缓或可能逆转 SOD1 突变患者肌萎缩性侧索硬化症的进展。 美国食品和药物管理局已经批准了 AMT-162 的IND申请，并批准了孤儿药和快速通道称号。
我们正在启动一项首次人体I/II期临床试验这将是一项位于美国的多中心、开放标签的试验，由三个队列组成，最多四名患者每人接受一次性鞘内注射并具有免疫抑制作用。该研究将评估安全性、耐受性和疗效的早期迹象。
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目录
财务概览
我们经营业绩的关键组成部分包括：
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
总收入 | $ | 8,485 | $ | 5,325 | ||
许可证收入成本 | (150) | — | ||||
合同制造收入成本 | (9,076) | (2,435) | ||||
研究和开发费用 | (40,692) | (60,809) | ||||
销售、一般和管理费用 | (13,937) | (17,848) | ||||
净亏损 | (65,618) | (77,227) | ||||
截至2024年3月31日和2023年12月31日，我们的现金和现金等价物以及投资证券分别为5.557亿美元和6.179亿美元。在截至2024年3月31日的三个月中，我们的净亏损为6,560万美元，而2023年同期的净亏损为7,720万美元。截至2024年3月31日和2023年12月31日，我们的累计赤字分别为9.56亿美元和8.904亿美元。
有关详细组成部分的讨论和上述金额的分析，请参阅下文 “经营业绩”。
关键会计政策与估计
在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会（“SEC”）颁布的规章制度编制合并财务报表时，我们做出的假设、判断和估计可能会对我们的净亏损产生重大影响，并影响某些资产、负债、收入和支出以及相关披露的报告金额。我们的假设、判断和估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值做出判断的基础，而这些判断是其他来源无法明确的。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值有所不同。在进行估算和判断时，管理层采用了重要的会计政策。我们的关键会计政策摘要以及对关键会计估算的讨论载于我们的 年度报告。在截至2024年3月31日的三个月中，我们的关键会计政策没有发生重大变化，截至2024年3月31日，我们的关键会计估计没有发生可能对截至2024年3月31日的三个月的经营业绩产生重大影响的合理可能的变化。
合同制造成本
我们于2020年6月与CSL Behring签订了开发和商业供应协议。我们认识到制造成本 HEMGENIX®根据合同制造成本等协议。
研究和开发费用
我们将研究和开发（“研发”）费用按发生时支出。研发费用包括与我们的生物制药研发主要活动相关的成本。我们的研发费用通常包括开发目标候选人所产生的成本，其中包括：
| ● | 与员工相关的费用，包括工资、福利、差旅和基于股份的薪酬支出； |
| ● | 实验室研究、临床前和非临床研究、临床试验、统计分析和报告撰写所产生的成本，以及临床研究机构和其他第三方供应商产生的监管合规成本； |
| ● | 进行一致性和可比性研究的费用; |
| ● | 开发和改进我们的制造工艺和方法所产生的成本； |
| ● | 与支持技术平台的研究活动相关的成本，例如下一代载体、启动子和基因疗法的再管理； |
| ● | 与提供协作服务相关的费用； |
| ● | 与未来无其他用途的可识别无形资产相关的付款； |
| ● | 就与我们的候选产品相关的里程碑向我们的许可方付款； |
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目录
| ● | 设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维护、保险和其他用品的直接和分配费用；以及 |
| ● | 与我们收购Uniqure France SAS相关的记录负债公允价值的变化。 |
根据我们的研发活动时间，包括生产活动、监管申报和临床试验患者入组，我们的研发费用可能会因时期而有很大差异。我们的候选产品的成功开发是高度不确定的。由于与开发基因疗法相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性，因此估算我们任何候选产品的开发性质、时间或成本都需要大量的判断：
| ● | 我们研发活动的范围、进展速度和费用； |
| ● | 我们成功制造和扩大生产的能力； |
| ● | 临床试验方案、注册速度和结果数据； |
| ● | 我们的候选产品的有效性和安全性；以及 |
| ● | 监管部门批准的时机。 |
与我们可能开发的候选产品相关的任何变量的结果发生变化都可能意味着与开发此类候选产品相关的费用和时间发生重大变化。
销售、一般和管理费用
我们的一般和管理费用主要包括员工、办公室、咨询、法律和其他专业和管理费用。我们承担了与上市公司运营相关的费用，包括人事、法律、会计和审计费用、董事会费用、董事会费用、董事和高级职员责任保险费、纳斯达克上市费、与投资者关系相关的费用以及与业务发展和维护我们的专利和许可组合相关的费用。
其他物品，净额
我们的其他收入主要包括为补贴我们的研发工作而收到的款项以及转租阿姆斯特丹设施所得的收入。
我们的其他支出主要包括与转租收入相关的费用。
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目录
运营结果
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的比较
下表比较了我们截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的经营业绩。
截至3月31日的三个月 | |||||||||
| 2024 |
| 2023 |
| 2024 vs 2023 | ||||
（以千计） | |||||||||
总收入 | $ | 8,485 | $ | 5,325 | $ | 3,160 | |||
运营费用： | |||||||||
许可证收入成本 | (150) | — | (150) | ||||||
合同制造成本 | (9,076) | (2,435) | (6,641) | ||||||
研究和开发费用 | (40,692) | (60,809) | 20,117 | ||||||
销售、一般和管理费用 | (13,937) | (17,848) | 3,911 | ||||||
运营费用总额 | (63,855) | (81,092) | 17,237 | ||||||
其他收入 | 1,376 | 1,811 | (435) | ||||||
其他费用 | (234) | (216) | (18) | ||||||
运营损失 | (54,228) | (74,172) | 19,944 | ||||||
其他非营运项目，净额 | (10,734) | (4,262) | (6,472) | ||||||
所得税（费用）/福利前的净亏损 | $ | (64,962) | $ | (78,434) | $ | 13,472 | |||
所得税（费用）/福利 | (656) | 1,207 | (1,863) | ||||||
净亏损 | $ | (65,618) | $ | (77,227) | $ | 11,609 | |||
收入
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，我们的收入如下：
截至3月31日的三个月 | |||||||||
| 2024 |
| 2023 |
| 2024 vs 2023 | ||||
（以千计） | |||||||||
许可证收入 | $ | 1,202 | $ | — | $ | 1,202 | |||
合同制造收入 | 3,990 | 4,937 | (947) | ||||||
协作收入 | 3,293 | 388 | 2,905 | ||||||
总收入 | $ | 8,485 | $ | 5,325 | $ | 3,160 | |||
许可证收入
我们在赚取时确认来自CSL Behring的许可收入，这些收入与HEMGENIX® 销售所欠的特许权使用费有关。在结束的三个月中 2024年3月31日， 我们确认了120万美元的许可证收入（2023年同期为零）。
合同制造收入
我们确认与合同制造相关的合同制造收入 HEMGENIX® 适用于 CSL Behring。合同制造收入是通过销售 HEMGENIX® 获得的收入来实现的CSL Behring 的药物产品。 在截至的三个月中，我们确认了400万美元的合同制造收入 2024年3月31日，而2023年同期为490万美元。
协作收入
我们根据CSL Behring协议向CSL Behring提供服务。
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们分别确认了CSL Behring的330万美元和40万美元的合作收入。
20
目录
合同制造成本
在截至2024年3月31日的三个月中，我们承担了与HEMGENIX® 制造相关的合同制造成本为910万美元，而在截至2023年3月31日的三个月中，合同制造成本为240万美元。2024年成本增加670万美元，主要与先前作为在建工程资本化的支出成本有关，包括减记以降低可变现净值。
研发费用
截至2024年3月31日的三个月，研发费用为4,070万美元，而2023年同期为6,080万美元。其他研发费用在下表中单独分类。这些其他费用不分配，因为它们部署在多个正在开发的项目中。
截至3月31日的三个月 | |||||||||
2024 | 2023 | 2024 vs 2023 | |||||||
（以千计） | |||||||||
亨廷顿氏病 (AMT-130) | $ | 2,426 | $ | 3,733 | $ | (1,307) | |||
睑叶癫痫 (AMT-260) | 2,254 | 4,320 | (2,066) | ||||||
肌萎缩性侧索硬化 (AMT-162) | 1,977 | 10,041 | (8,064) | ||||||
法布里病 (AMT-191) | 1,370 | 1,088 | 282 | ||||||
临床前开发项目和平台相关费用 | 449 | 1,885 | (1,436) | ||||||
Etranacogene dezaparvovec (AMT-060/061) | — | 667 | (667) | ||||||
直接研发费用总额 | $ | 8,476 | $ | 21,734 | $ | (13,258) | |||
员工和承包商相关费用 | 16,923 | 18,703 | (1,780) | ||||||
设施开支 | 7,095 | 6,786 | 309 | ||||||
基于股份的薪酬支出 | 3,425 | 4,305 | (880) | ||||||
其他开支 | 2,687 | 4,400 | (1,713) | ||||||
一次性用品 | 1,921 | 3,906 | (1,985) | ||||||
与或有对价相关的公允价值变动 | 165 | 975 | (810) | ||||||
其他研发费用总额 | $ | 32,216 | $ | 39,075 | $ | (6,859) | |||
研发费用总额 | $ | 40,692 | $ | 60,809 | $ | (20,117) | |||
直接研发费用
亨廷顿氏病 (AMT-130)
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们分别承担了240万美元和370万美元的成本。我们开发 AMT-130 的外部成本主要与我们在美国和欧洲执行的 I/II 期临床试验有关。去年，我们注册了欧洲临床试验。
睑叶癫痫 (AMT-260)
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们分别为开发 AMT-260 承担了230万美元和430万美元的成本。2023年8月，美国食品药品管理局批准了我们的IND申请，我们开始承担I期临床试验的准备费用。
由 SOD1 (AMT-162) 突变引起的肌萎缩性侧索硬化
2023 年 1 月 31 日，我们与 Apic Bio 签订了 AMT-162 的全球许可协议。在截至2024年3月31日的三个月中，我们花费了200万美元在2024年启动I/II期临床试验。在截至2023年3月31日的三个月中，我们承担了与该交易相关的1,000万美元费用。
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目录
法布里病 (AMT-191)
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们分别承担了与开发 AMT-191 相关的130万美元和110万美元的成本。2023年11月，美国食品药品管理局批准了IND申请，我们开始为I/II期临床试验的准备工作承担额外费用。
临床前项目和平台开发
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们分别承担了40万美元和190万美元的成本，主要与我们在其他各种研究计划和技术创新项目的候选产品相关的临床前活动有关。
Etranacogene dezaparvovec(AMT-060/061)
2022年12月，我们将与临床试验和患者长期随访相关的活动过渡到CSL Behring。在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，与临床开发和其他监管活动相关的直接研发费用以及商业化费用均扣除CSL Behring应付的报销，包括过渡后的结算金额。
其他研发费用
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了1,690万美元的人事和承包商相关费用 2024年3月31日，而2023年同期为1,870万美元。下降主要与2023年10月的重组导致人员和承包商减少有关； |
| ● | 在截至的三个月中，我们与在阿姆斯特丹和马萨诸塞州列克星敦的租赁设施相关的运营费用和折旧费用为710万美元 2024年3月31日，而2023年同期为680万美元； |
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了340万美元的基于股份的薪酬支出 2024年3月31日，而2023年同期为430万美元。下降的主要原因是2023年10月的重组减少了支出； |
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了270万美元的其他费用 2024年3月31日，而2023年同期为440万美元； |
| ● | 在截至的三个月中，我们产生了190万美元的可支配费用 2024年3月31日，而2023年同期为390万美元。下降的主要原因是2023年10月的重组减少了支出；以及 |
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了20万美元的支出 2024年3月31日 与收购Uniqure France SAS相关的或有对价的公允价值增加有关，而2023年同期的公允价值增长了100万美元。 |
销售、一般和管理费用
截至2024年3月31日的三个月，销售、一般和管理费用为1,390万美元，而2023年同期为1,780万美元。
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了620万美元的人事和承包商相关费用 2024年3月31日，而2023年同期为590万美元； |
| ● | 在截至的三个月中，我们承担了340万美元的基于股份的薪酬支出 2024年3月31日，而2023年同期为370万美元； |
| ● | 在截至的三个月中，我们产生了200万美元的专业费用 2024年3月31日，而2023年同期为320万美元。 我们经常收取与上市公司运营相关的会计、审计和法律费用。在前一时期，我们产生了与Apic Bio签订的全球许可协议相关的专业费用；以及 |
| ● | 在截至2024年3月31日的三个月中，我们产生了200万美元的其他支出，而2023年同期为400万美元。减少200万美元主要与知识产权费用减少以及信息技术支出减少有关。 |
22
目录
其他物品，净额
在截至2024年3月31日的三个月中，我们从欧洲当局收到的款项中确认了130万美元的其他收入，这些款项用于补贴我们在荷兰的研发工作，而2023年同期为130万美元。
扣除所列期间的其他项目主要涉及转租阿姆斯特丹设施的收入以及我们在转租设施方面产生的费用。
其他非营运项目，净额
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，我们的其他非经营项目净额如下：
截至3月31日的三个月 | |||||||||
| 2024 |
| 2023 |
| 2024 vs 2023 | ||||
（以千计） | |||||||||
利息收入 | $ | 6,508 | $ | 1,669 | $ | 4,839 | |||
利息支出 | (16,097) | (3,562) | (12,535) | ||||||
外汇亏损，净额 | (1,145) | (2,369) | 1,224 | ||||||
非营业支出总额，净额 | $ | (10,734) | $ | (4,262) | $ | (6,472) | |||
我们确认与现金和现金等价物以及投资证券相关的利息收入。在截至2024年3月31日的三个月中，我们确认了650万美元的利息收入，而去年同期为170万美元。在截至2024年3月31日的三个月中，由于投资证券和手头现金的利息收入，我们的利息收入增加了480万美元。
我们在截至2024年3月31日的三个月中确认了1,610万美元的利息支出，在截至2023年3月31日的三个月中确认了360万美元的利息支出。我们在2024年的利息支出增加，这是由于与大力神债务相关的市场利率上升，以及确认了与我们在2023年5月签订的特许权使用费融资协议相关的1,240万美元利息支出。
我们持有货币物品并以外币进行交易，主要是欧元和美元。我们承认与这些外币变动相关的外汇结果。
我们确认，在截至2024年3月31日的三个月中，与向Hercules借款、特许权使用费融资协议以及我们的现金和现金等价物以及投资证券以及Uniqure集团内实体之间的贷款有关的净外币损失为110万美元，而2023年同期的净亏损为240万美元。
所得税优惠
在截至的三个月中，我们确认了70万美元的递延所得税支出 2024年3月31日，以及2023年同期120万美元的递延所得税优惠。
财务状况、流动性和资本资源
截至2024年3月31日，我们的现金及现金等价物、限制性现金和投资证券为5.589亿美元。在我们能够通过成功将候选专有产品商业化来产生可观的现金流之前（如果有的话），我们希望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销和许可安排相结合的方式为我们的现金需求提供资金。根据我们目前的运营计划、研发计划以及与计划进展和重组后的时间预期，我们认为我们的现金和现金等价物以及投资证券将为2027年第二季度的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设得出这一估计的，而且我们可能比预期更快地耗尽可用资本资源。我们预计，如果我们决定将亨廷顿氏病基因疗法项目的 AMT-130 或任何其他候选产品推迟到后期临床开发阶段，我们将需要额外的资金。我们的物质现金需求包括以下合同义务和其他义务：
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债务
截至2024年3月31日，我们欠赫拉克勒斯资本有限公司（“大力神”）的未偿还贷款，本金总额为1亿美元。与贷款相关的未来利息支付和融资费用总额为4,420万美元，其中1,340万美元将在12个月内支付。根据合同，我们需要在2027年1月全额偿还1.00亿美元。
租赁
我们签订了设施租赁安排，包括公司、制造和办公空间。截至2024年3月31日，我们的固定租赁付款义务为5,070万美元，其中840万美元将在12个月内支付。
与收购 Uniqure France SAS 相关的承诺（名义金额）
关于我们在2021年收购Uniqure France SAS，我们承诺在实现某些合同里程碑后向前股东付款。这些承诺包括我们在交易中同意的与收购后服务相关的付款。2023年9月，在美国食品药品管理局批准 AMT-260 的IND申请后，我们向Uniqure France SAS的前股东支付了1,000万欧元（合1,060万美元）。截至 2024 年 3 月 31 日，我们的剩余承诺金额包括在 AMT-260 I/II 期临床试验中为首位患者提供治疗时到期的 3,000 万欧元（合3,240 万美元）的里程碑付款，以及与 III 期开发以及美国和欧盟批准 AMT-260 相关的潜在里程碑付款。实现这些里程碑的时机以及随之而来的付款时间以及是否会实现这一里程碑通常都不确定。这些款项以欧元支付，并按截至2024年3月31日的外汇汇率折算，即1.08美元/1.00欧元。从2024年3月31日起，我们预计这些债务将在2024年至2031年之间支付。如果到期，最多25％的里程碑付款可以用我们的普通股结算。
与许可人和财务顾问相关的承诺
我们有义务向第三方支付未来款项，这些款项将在实现某些开发、监管和商业里程碑（例如临床试验开始、提交BLA、获得 FDA 批准或产品发布）时到期支付，或者收取与向CSL Behring出售HEMGENIX® 全球独家权相关的款项。我们还应向财务顾问支付与我们将根据CSL Behring协议收取的某些款项相关的款项。
下表汇总了截至三个月的合并现金流数据：
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
期初的现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 244,544 | $ | 231,173 | ||
用于经营活动的净现金 | (60,575) | (78,302) | ||||
投资活动产生的净现金 | 63,985 | 2,988 | ||||
融资活动产生的净现金 | — | 131 | ||||
外汇影响 | (1,725) | 1,034 | ||||
期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 246,229 | $ | 157,024 | ||
自我们的前身实体AMT Therapeutics Holding N.V.（“AMT”）于1998年创立我们的业务以来，我们此前一直遭受过亏损和累积的运营负现金流，但CSL Behring协议到期后收到预付款后在2021年创造收入除外。在本期间，我们继续蒙受损失。在截至2024年3月31日的三个月中，我们的净亏损为6,560万美元，而2023年同期的净亏损为7,720万美元。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为9.56亿美元。
流动性来源
从2006年的首次机构风险投资融资到本期，我们主要通过私募和公开配售股权证券、债务证券、合作伙伴的付款以及出售合作伙伴CSL Behring应付的部分特许权使用费为我们的运营提供资金。2023年7月，我们已经筹集了与HEMGENIX® 在美国的第一个销售里程碑相关的1亿美元资金，并且有资格获得额外的里程碑付款，以及HEMGENIX® 净销售额的特许权使用费（在结清特许权使用费融资负债时未欠的特许权使用费）。
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2023 年 5 月 12 日，我们和赫拉克勒斯修改了 2021 年重组贷款。2023年修订后的贷款将到期日和纯息期限从2025年12月1日延长至2027年1月5日。
我们需要在到期日偿还1.00亿美元的全部本金余额。利率是可调的，是（i）7.95％和（ii）7.95％加上最优惠利率减去每年3.25％之间取较大值。根据2023年修正后的贷款，我们在2025年12月1日欠了490万美元的后端费用，在到期日欠了130万美元的后端费用。
我们受2023年修订后的融资机制下的某些契约的约束，并可能受任何未来债务下的契约约的约束，这些契约可能会限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或申报分红，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，我们质押资产作为抵押品以担保我们在2023年修正基金下的债务，可能会限制我们获得债务融资的能力。2023年修订后的融资机制允许我们发行高达5亿美元的可转换债券。
如果我们需要通过股票发行或债务融资为现金需求融资，则此类融资可能会受到不利条件的约束，包括但不限于最终文件的谈判和执行，以及信贷和债务市场条件，我们可能无法以我们可接受的条件或根本无法获得此类融资。如果在需要时无法提供融资，包括通过债务或股权融资，或者只能以不利的条件提供融资，我们可能无法满足我们的现金需求。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能必须放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来更愿意自己开发和销售的候选产品的权利，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。
用于经营活动的净现金
截至2024年3月31日的三个月，经营活动中使用的净现金为6,060万美元，其中包括经非现金项目调整后的净亏损6,560万美元，包括260万美元的折旧和摊销费用、370万美元投资证券折扣的摊销、720万美元的股票薪酬支出、20万美元或有对价公允价值的变动、140万美元的未实现外汇亏损、1,240万美元与特许权使用费融资和递延费变更相关的利息支出70万美元的税收。用于经营活动的净现金还包括1,840万美元的运营资产和负债的不利变化。应收账款、预付费用以及其他流动资产和应收账款净增1,040万美元。库存余额减少了220万美元。应付账款、应计费用、其他负债和经营租赁净减少1,030万美元，主要与人事相关应计费用减少670万美元有关。
截至2023年3月31日的三个月，用于经营活动的净现金为7,830万美元，包括经非现金项目调整后的净亏损7,720万美元，包括250万美元的折旧和摊销费用、90万美元投资证券折扣的摊销、810万美元的基于股份的薪酬支出、100万美元的或有对价公允价值的变动、120万美元的未实现外汇亏损和递延税的变动 120万美元。经营活动产生的净现金还包括1,220万美元的运营资产和负债的不利变化。应收账款、预付费用以及其他流动资产和应收账款净增90万美元。这些变化还涉及应付账款、应计费用、其他负债和经营租赁净减少1,070万美元，主要与人事相关应计费用减少790万美元有关。
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投资活动产生的净现金
在截至2024年3月31日的三个月中，我们的投资活动创造了6,440万美元的收入，而2023年同期的收入为300万美元。
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
投资证券到期的收益 | $ | 150,107 | $ | 5,330 | ||
投资证券 | (83,778) | — | ||||
在阿姆斯特丹基地建造 | (1,051) | (686) | ||||
在列克星敦场地上建造 | (1,293) | (1,656) | ||||
投资活动产生的净现金 | $ | 63,985 | $ | 2,988 | ||
在截至2024年3月31日的三个月中，我们从先前对欧元和美元计价政府债券的投资的偿还中获得了1.501亿美元（截至2023年3月31日的三个月为530万美元）。
在截至2024年3月31日的三个月中，我们将手头现金中的8,380万美元投资于欧元计价的政府债券（截至2023年3月31日的三个月为零）。
在截至2024年3月31日的三个月中，我们分别向荷兰阿姆斯特丹和马萨诸塞州列克星敦的基地投资了110万美元和130万美元，而2023年同期为70万美元和170万美元。
融资活动产生的净现金
在截至2024年3月31日的三个月中，我们从融资活动中获得的收入为零，而2023年同期为10万美元。
截至3月31日的三个月 | ||||||
| 2024 |
| 2023 | |||
（以千计） | ||||||
来自融资活动的现金流 | ||||||
发行与员工股票期权和购买计划相关的普通股的收益 | - | 131 | ||||
融资活动产生的净现金 | $ | - | $ | 131 | ||
在截至2024年3月31日的三个月中，我们没有从行使与2014年计划相关的普通股期权中获得任何收益，而2023年同期为10万美元。
资金需求
我们未来的资本要求将取决于许多因素，包括但不限于：
| ● | 根据CSL Behring协议，我们可能需要支付的合同里程碑款项和特许权使用费； |
| ● | 我们可能欠Uniqure France SAS前股东的收益款项，这取决于具体发展和监管里程碑的实现； |
| ● | 我们当前和计划中的临床试验的范围、时间、结果和成本，包括针对亨廷顿氏病的 AMT-130 临床试验； |
| ● | 与我们现有的股权、债务或特许权使用费货币化融资和基础协议相关的业务范围、义务和限制； |
| ● | 我们在多大程度上收购或许可其他业务、产品、候选产品或技术； |
| ● | 我们从CSL Behring的制造产品中获得的收入金额和时间（如果有）； |
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| ● | 我们其他候选产品的临床前开发和实验室测试的范围、时间、结果和成本； |
| ● | 需要额外的资源和相关的招聘费用来支持 我们候选产品的临床前和临床开发； |
| ● | 除了最初预期的测试、研究或试验以外，还需要进行任何其他测试、研究或试验，以确认我们的候选产品和技术的安全性或有效性； |
| ● | 与我们的候选产品相关的监管审查的成本、时间和结果； |
| ● | 我们在未来达成合作安排的能力； |
| ● | 准备、提交、扩展、获取、许可、维护、执行和起诉专利和专利申请，以及为任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间；以及 |
| ● | 与保持质量合规性和优化我们的制造流程相关的成本，包括与我们在马萨诸塞州列克星敦的制造工厂相关的运营成本。 |
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第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
我们在正常业务过程中面临各种金融风险，包括市场风险（包括货币、价格和利率风险）、信用风险和流动性风险。我们的整体风险管理计划侧重于资本保护和金融市场的不可预测性，并力求最大限度地减少对我们财务业绩和状况的潜在不利影响。
在截至2024年3月31日的三个月中，我们的市场风险和此类市场风险敞口与我们的市场风险和第二部分第7A项中讨论的市场风险敞口没有实质性变化 年度报告.
第 4 项。控制和程序
评估披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官（“首席执行官”）和首席财务官（“首席财务官”）的参与下，评估了截至2024年3月31日经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”）下我们的披露控制和程序（定义见经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”）第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的有效性。根据此类评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至2024年3月31日，我们的披露控制和程序已生效 确保在美国证券交易委员会规则和表格规定的期限内记录、处理、汇总和报告公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息，并收集此类重要信息并将其传达给公司管理层，包括其首席执行官和首席财务官，以便及时就所需的披露做出决定。由于所有控制系统固有的局限性，任何控制和程序，无论设计和操作多么精良，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须作出判断。此外，公司的控制和程序可以通过某些人的个人行为、两人或更多人的串通或管理层推翻此类控制来规避公司的控制和程序，并且由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，无法及时发现.
财务报告内部控制的变化
在本10-Q表季度报告所涉期间，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条）没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。
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第二部分 — 其他信息
第 1 项。法律诉讼
没有。
第 1A 项。风险因素
投资我们的普通股涉及高度的风险。您应仔细考虑有关这些风险的以下信息，以及本10-Q表季度报告中其他地方出现的其他信息，包括我们的财务报表及其相关附注，以及我们的第一部分第1A项 “风险因素” 中讨论的风险因素 年度报告，然后决定投资我们的普通股。我们在一个充满活力且瞬息万变的行业中运营，该行业涉及许多风险和不确定性。下文描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不重要的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果下文讨论的任何风险确实发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们的证券价值下跌，您可能会损失全部或部分投资。
摘要风险因素
以下是与投资我们的普通股相关的主要风险摘要：
| ● | 我们依赖于我们在临床开发中的主要候选产品，即用于治疗亨廷顿氏病的 AMT-130 的成功。AMT-130 在临床开发中的失败、与其监管路径相关的挑战，或者无法证明足够的疗效以保证进一步的临床开发，可能会对我们的业务产生不利影响。 |
| ● | 我们已经遇到并将来可能会遇到临床试验进展的延误和障碍，或者未能证明我们的候选产品的安全性和有效性。 |
| ● | 我们在早期临床试验中的进展可能无法预测后期临床试验的长期疗效，而且我们对一种候选产品的试验进展可能无法预测其他候选产品的试验进展。 |
| ● | 我们努力利用我们的基因疗法技术平台建立更多候选产品管道或以其他方式利用我们的研究和技术来保持竞争力，可能无法成功。 |
| ● | 我们未来的成功取决于我们留住关键高管、技术人员和其他员工以及吸引、留住和激励合格人员的能力。 |
| ● | 我们为根据我们的战略优先事项重组业务而采取的行动可能不如预期的那么有效，可能不会为我们节省成本，并可能扰乱我们的业务。 |
| ● | 基因疗法复杂、昂贵且难以制造。我们可能会遇到产能、生产或技术转让方面的挑战，这些挑战可能会导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式对我们产生不利影响业务。 |
| ● | 我们将需要筹集额外资金，以推进候选产品的开发，这些候选产品可能无法按可接受的条件提供，或者根本无法提供。未能在需要时获得资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品发展努力或其他可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响的业务。 |
| ● | 我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中出现了净亏损，在过去几年中蒙受了重大损失，预计在本年度和未来几年中将出现亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。 |
| ● | 我们的普通股价格过去和将来都可能波动不定，并且会大幅波动。 |
| ● | 如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的开发目标，我们的候选产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股价可能会下跌。 |
| ● | 如果我们无法获得和维持对我们的技术和产品的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们成功实现产品商业化的能力可能会受到损害。 |
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| ● | 我们可能会参与诉讼以保护或执行我们的专利或其他知识产权，或者第三方可能会对我们主张其知识产权，这可能代价高昂、耗时且不成功。 |
| ● | 我们依赖并预计将继续依赖第三方来开展、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限之前完成或完成此类试验或未能遵守监管要求。 |
| ● | 我们在开发计划的重要方面依赖第三方。如果这些各方表现不佳，或者我们无法签订或维持关键合作或其他合同安排，我们的业务可能会受到不利影响受影响。 |
| ● | 我们面临着激烈的竞争，其他人可能会在发现竞争产品之前或比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。 |
| ● | 我们的业务发展战略取决于我们是否有能力通过许可获得关键技术的权利，并通过外包许可来支持我们的产品管道的开发，而这些努力可能不会成功。 |
| ● | 我们的业务发展战略可能无法产生预期的现金流，或者可能导致额外的成本和挑战。 |
| ● | 我们可能会受到不稳定的市场和经济状况的不利影响，例如通货膨胀，这可能会对我们的业务、财务状况和股价产生负面影响。 |
与开发我们的候选产品相关的风险
我们依赖于我们在临床开发中的主要候选产品，即用于治疗亨廷顿氏病的 AMT-130 的成功。AMT-130 在临床开发中的失败、与其监管路径相关的挑战，或者无法证明足够的疗效以保证进一步的临床开发，可能会对我们的业务产生不利影响。
我们已将很大一部分开发工作和财务资源投入到我们的主要临床候选产品 AMT-130 的开发上。2023 年 12 月，我们公布了正在进行的 AMT-130 I/II 期临床试验的最新中期数据，包括来自当时在美国和欧洲参加试验的 39 名患者的30个月随访数据。我们还宣布计划继续招收第三组队伍，研究 AMT-130 与围手术期免疫抑制联合用以评估近期安全性，并计划启动与 FDA 和 EMA 的监管互动，讨论 AMT-130 持续开发的临时数据和策略。
有许多因素可能会阻碍或以其他方式对我们进一步开发 AMT-130 产生负面影响，包括但不限于患者安全问题、我们未能证明足够的临床疗效或反应数据的耐久性以保证进一步发展、我们入组患者的能力延迟或监管机构的质疑。这些因素中的任何一个或组合都可能迫使我们停止或终止正在进行的 AMT-130 临床试验。在亨廷顿氏病等罕见疾病的药物开发背景下，这些风险因素中的某些风险因素有所增加，在这些情况下，非传统研究设计被用来证明疗效和安全性，包括开放标签研究、单臂研究、使用主动比较器或自然史数据、生物标志物或其他形式的替代终点的研究，这些研究可能会被利用，因为针对进展缓慢且影响较小患者群体的严重疾病的临床试验存在固有的挑战。例如，在我们与FDA和EMA的互动过程中，监管机构可能不同意我们对迄今为止收到的临时安全性和有效性数据的解释。由于 AMT-130 基于我们的新型基因疗法技术，我们无法预测监管机构将如何解释我们的数据，也无法预测他们是否会同意我们的中期结论或试验设计，也无法预测这些数据是否可用于后期试验或注册试验。这些监管机构可能会要求我们在现有临床试验之外对 AMT-130 进行更多随机研究，这将非常昂贵，并且会大大推迟 AMT-130 的潜在批准。我们可能无法投入足够的资金来支持 AMT-130 的更多临床研究，在这种情况下，我们可能需要为 AMT-130 找到开发合作伙伴。此类合作伙伴关系可能不可用，在这种情况下，我们可能无法为 AMT-130 计划提供全额资金。
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如果由于我们的技术存在任何潜在问题导致 AMT-130 开发失败，那么我们可能需要停止开发基于相同新疗法的其他候选产品。我们无法确定 AMT-130 或我们的任何候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。如果我们被要求或选择停止开发 AMT-130 或任何其他未来候选产品，或者其中任何一个未能获得监管部门的批准或获得足够的市场认可，我们可能会无法实现盈利或严重延迟实现盈利，我们的业务将受到不利影响。
我们已经遇到并将来可能会遇到临床试验进展的延误和障碍，或者未能证明我们的候选产品的安全性和有效性。
药物开发既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们的候选产品处于不同的临床或临床前开发阶段，每个项目都存在失败或延迟的重大风险。我们目前正在美国和欧洲进行 AMT-130 的I/II期临床试验，这是我们用于治疗亨廷顿氏病的研究性基因疗法。我们还在将另外三种候选产品推进临床开发——用于治疗难治性内侧睑叶癫痫的 AMT-260、用于治疗 SOD1-ALS 的 AMT-162 和用于治疗法布里病的 AMT-191。
我们过去曾经历过临床挫折，将来可能会遇到挫折。例如，在一名患者中初步诊断出肝细胞癌后，美国食品药品管理局将我们的HEMGENIX® 临床试验从2020年12月至2021年4月暂停了临床试验，但我们经历了一次非实质性但出乎意料的延迟。同样，由于我们自愿推迟和对三名患者的疑似意外严重不良反应进行了全面的安全性调查，我们在2022年7月至10月期间用于治疗亨廷顿氏病的 AMT-130 Ib/II 期临床试验的入组出现意外延迟。
一项或多项临床试验的失败可能发生在任何阶段，其原因多种多样，我们无法准确预测，也无法控制。可能妨碍成功或及时完成临床开发以及候选产品批准的事件包括但不限于：
| ● | 与候选产品相关的严重不良事件的发生，这些事件被认为大于其潜在益处； |
| ● | 接受候选产品治疗的患者数量不足，也无法评估候选产品的有效性的研究期不足，时间不足以评估潜在的临床开发； |
| ● | 未能或延迟与监管机构就研究设计达成协议，特别是在我们的监管途径尚未测试的新型基因疗法方面； |
| ● | 未能或延迟雇用足够多的具有必要专业知识的人员来同时执行多个临床项目； |
| ● | 未能或延迟与临床研究组织（“CRO”）和临床试验机构就可接受的条款达成协议； |
| ● | 在临床试验中招募患者或增加新研究者方面失败或延迟； |
| ● | 延迟获得监管机构进行临床试验的授权或监管机构关于不应进行临床试验的决定； |
| ● | 未能或延迟获得或未能在每个临床试验地点获得所需的IRB和IBC批准； |
| ● | 要求监管机构、IRB或IBC对研究进行修改，使其无法进行研究； |
| ● | 监管机构要求进行额外或意想不到的临床试验或测试； |
| ● | 护理标准的变化，这可能需要修改我们的临床试验或进行新的试验； |
| ● | 监管机构拒绝接受来自国外临床研究场所的数据； |
| ● | 与监管机构就我们的研究设计存在分歧，包括终点、我们选择的适应症、我们选择的与临床疗效相关的比较依据、我们对临床前研究和临床试验数据的解释或候选产品的益处不超过其安全风险的发现； |
| ● | DSMB 建议停止、暂停或修改试用版； |
| ● | 监管机构在检查我们的临床试验运营或试验场所后实施临床封锁； |
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| ● | 由于各种原因暂停或终止临床研究，包括不遵守监管要求或发现参与者面临不可接受的健康风险、不良副作用或候选产品的其他意外特征（单独或与其他产品联合使用），或者由于发现化学或机械相似的候选疗法或疗法引起的不良影响； |
| ● | CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求或以其他方式正确管理临床试验流程，包括遵守适用的时间表、正确记录病例档案，包括保留适当的案例档案，以及对临床场所进行适当的监测和审计； |
| ● | 研究中心或临床研究人员未能按照其他国家的良好临床实践或适用的监管指南开展工作； |
| ● | 患者未能遵守临床试验要求； |
| ● | 我们的候选产品的测试、验证、制造以及向临床场所交付的延迟或偏差； |
| ● | 延迟让患者完全参与研究或返回接受治疗后随访； |
| ● | 临床试验场所或退出研究的患者； |
| ● | 对我们的候选产品进行临床试验所需的患者人数比我们预期的要多； |
| ● | 临床试验产生阴性或不确定的结果，或者我们的研究未能达到必要的统计意义水平，要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划； |
| ● | 我们的候选产品的生产临床供应中断或符合必要质量要求的候选制造产品出现问题； |
| ● | 意想不到的临床试验费用或资金不足，包括支付大量的申请使用费； |
| ● | 有关或影响我们的候选产品或基因疗法领域的新信息的出现； |
| ● | 关于我们内部生产药品的候选产品，确定我们的制造设施或工艺存在问题；或 |
| ● | 监管要求和指南的变化，以及新的、修订的、推迟的或冻结的监管要求（例如欧盟临床试验条例），这些要求要求修改或提交新的临床方案，进行更多的新测试或分析，或者提交新的类型或数量的临床数据。 |
在获得监管机构的上市批准才能销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对人体的安全性和有效性。此类试验、监管审查和批准需要多年的时间。无法预测我们的临床试验何时或是否会证明候选产品对人体有效或安全。
如果我们的临床试验结果尚无定论，或者未能达到监管部门批准所需的统计重要性水平，或者存在安全问题、对反应持久性的担忧或与我们的候选产品相关的其他不良事件，我们可以：
| ● | 我们的候选产品被推迟或完全无法获得上市批准； |
| ● | 对于未达到预期或预期范围的适应症或患者群体，获得批准； |
| ● | 通过包含重大使用或分销限制、安全警告、标签声明或禁忌的标签获得批准； |
| ● | 我们的产品管理方式可能会发生变化； |
| ● | 需要进行额外的临床试验以支持批准或受额外的上市后测试要求的约束； |
| ● | 要求监管机构撤回对该产品的批准或以修改后的风险评估和缓解策略的形式限制其分销； |
| ● | 面临法律诉讼或其他挑战；或 |
| ● | 我们的声誉受到损害。 |
由于我们正在开发的基因疗法的性质，监管机构可能还要求我们证明长期的基因表达、临床疗效和安全性，这可能需要额外或更长的临床试验，而我们可能无法达到监管机构的标准。
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我们为临床试验招募患者的能力在很大程度上依赖第三方，例如临床试验场所。临床试验场所可能没有足够的基础设施来处理我们的基因疗法产品、相关手术或其他产品管理手段的管理，或者可能难以找到符合条件的患者报名参加临床试验，这可能会延迟或阻碍我们计划的试验。此外，我们或我们的任何合作者可能无法按照 FDA、EMA 或美国和欧盟以外的类似监管机构的要求找到和注册足够的符合条件的患者来参与这些试验。这可能导致我们无法启动或继续对候选产品的临床试验，或者可能导致我们完全放弃一项或多项临床试验。由于我们的项目侧重于治疗罕见病或孤儿病或超孤儿病患者，因此考虑到所涉及的患者群体较少以及某些适应症获得治疗资格所需的特定年龄范围，我们招募符合条件的患者参与这些试验的能力可能有限或慢于我们的预期。此外，我们的潜在竞争对手，包括主要的制药、特种制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构，可能会寻求开发竞争疗法，这将进一步限制可供我们研究的小量患者群。此外，由于各种原因，包括但不限于基因疗法等新疗法的安全性或有效性的不确定性，以及使用基因疗法的治疗可能由于在治疗后和反应中形成抗体，使用基因疗法治疗可能阻碍未来的基因疗法治疗，因此患者可能不愿参加基因疗法试验。
任何无法成功启动或完成临床前和临床开发的行为都可能给我们带来额外的成本，或损害我们获得上市批准、通过产品销售创造收入或获得监管和商业化里程碑及特许权使用费的能力。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，包括更改所使用的载体或制造工艺，我们可能需要进行额外的研究，将经过修改的候选产品与早期版本联系起来。任何此类制造或配方变更也可能对候选产品的性能产生不利影响。临床试验的延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的专有权利或允许竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时期，这可能会损害我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。
我们在早期临床试验中的进展可能无法预测后期临床试验的长期疗效，而且我们对一种候选产品的试验进展可能无法预测其他候选产品的试验进展。
尽管我们的候选产品已成功通过初步临床研究，但可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性水平。例如，我们针对亨廷顿氏病的候选产品 AMT-130 的早期临床试验结果可能无法预测后期试验的结果。在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退出率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异。此外，如果我们的任何临床试验的设计出现问题，我们的结果可能会受到影响。在临床试验进入后期阶段之前，我们可能不会发现这样的缺陷。候选产品的变化，无论是监管反馈还是临床试验程序和方案的变化，也可能影响其在后续研究中的表现。
尽管在早期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，但制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中还是遭受了重大挫折。如果有更多的患者在我们的临床试验中没有获得阳性结果，如果结果不可重复，或者如果我们的产品随着时间的推移显示活性降低，我们的候选产品可能无法获得FDA、EMA或类似监管机构的批准。从临床前和临床活动中获得的数据会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻碍监管机构的批准。此外，由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管延迟或拒绝。未能通过在针对更多患者群体的后期临床试验中证明我们产品的安全性和有效性来确认先前试验的良好结果，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
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随着更多可用数据的出现，不时宣布或发布的研究或试验的临时或初步数据可能会发生变化，并受审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们会不时公开披露来自临床前研究和临床试验的中期或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对数据、特定研究或试验进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化。作为初步或中期数据分析的一部分，我们还会做出假设、估计、计算和结论，当时我们可能没有收到或有机会评估所有数据。因此，我们报告的中期或初步数据可能与同一研究的未来结果有所不同，或者一旦收到更多数据并进行了全面评估，不同的结论或考虑因素可能会使此类结果合格。临时或初步数据仍受审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据与我们先前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎地查看初步或临时数据。
我们还会不时披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。例如，2023 年 12 月，我们公布了正在进行的 AMT-130 I/II 期临床试验的最新中期数据，并预计将来我们将提供有关 AMT-130 的更多临床更新。随着患者入组的持续和更多患者数据的出现，我们可能完成的临床试验的中期数据可能会面临一种或多种临床结果可能发生重大变化的风险。临时数据和最终数据之间的重大差异可能会严重损害我们的业务。
第三方，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，也可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们公司的总体价值。例如，我们计划在 2024 年上半年启动监管互动，讨论我们正在进行的 AMT-130 I/II 期临床试验中的美国和欧洲数据以及 AMT-130 持续开发的潜在策略。这些监管机构可能不同意我们正在进行的 AMT-130 临床试验中期数据所依据的假设、估计、计算、结论或分析，也可能不同意我们未来有关 AMT-130 持续开发的任何提案所依据的假设、估计、计算、结论或分析。即使支持此类监管互动的数据提示了临床反应，但反应的持久性可能无法持续下去，也可能不足以支持监管部门的批准。
此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常的大量信息，您或其他人可能不同意我们认为在我们的披露中包含的实质性或其他适当信息。对于未来与特定候选产品或我们的业务相关的决策、结论、观点、活动或其他方面，我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为重要信息。如果我们报告的初步或中期数据与最终结果不同，或者包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，则我们获得批准和商业化候选产品的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务。
我们正在使用未经科学验证的探索性生物标志物和其他数据，而我们对这些数据的依赖可能会导致我们的资源使用效率低下。
我们正在使用实验生物标志物或生物标志物，以促进我们的药物开发并优化我们的临床试验。生物标志物是蛋白质或其他物质，可以作为特定细胞过程的指标或作为患者对药品管理的生物反应的证据。例如，在我们正在进行的 AMT-130 临床试验中，我们正在测量脑脊液（“CSF”）中的 nFl 作为神经变性的潜在指标，以及脑脊液 mHTT 的药效学和接受 AMT-130 治疗的患者大脑总容量的变化。
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尽管我们认为这些生物标志物和数据可以为我们提供有用的用途，包括评估我们的候选产品是否通过其假设的作用机制达到预期效果、改善患者选择和监测患者对试验方案的遵守情况，但这些生物标志物和数据尚未经过科学验证，被视为试验中使用的实验性数据。如果我们对生物标志物的理解和使用不准确或存在缺陷，或者我们对特定生物标志物（例如nFL和mHTT）的依赖是错误的，那么我们可能无法从使用这些数据中获得任何好处，也可能导致在尝试开发不恰当的候选药物上投入时间和财务资源的效率低下。
我们努力利用我们的基因疗法技术平台建立更多候选产品管道或以其他方式利用我们的研究和技术来保持竞争力，可能无法成功。
我们战略的一个要素是利用我们的基因疗法技术平台来扩大我们的产品线，并通过我们自己或与合作者一起进行临床前和临床开发来推进我们的候选产品。迄今为止，我们仅成功获得监管部门批准的产品HEMGENIX®，这是我们用于治疗乙型血友病的基因疗法，该产品分别于2022年11月和2023年2月获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的商业化。AMT-130 是我们治疗亨廷顿氏病的研究性候选基因疗法，它利用我们专有的基因沉默 miQure 平台，并采用了一种载有专门设计用于抑制亨廷顿蛋白基因和潜在高毒性外显子 1 蛋白片段的 AAV 载体，该片段目前正在美国和欧洲进行 I/II 期研究。除了 AMT-130，我们还在开发其他研究性基因疗法，包括用于治疗 MTLE 的 AMT-260、用于治疗 SOD1 ALS 的 AMT-162 和用于治疗法布里氏病的 AMT-191。尽管我们目前有一系列处于不同开发阶段的项目，包括经批准的产品，但我们可能无法识别或开发安全有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的产品线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。
确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财务和人力资源。由于开发候选产品需要大量资源，我们必须决定要追求和推进哪些候选产品，以及为每个候选产品分配资源。例如，由于重组，我们停止了对先前某些研发计划的投资，包括用于治疗帕金森氏病的 AMT-210 以及某些其他技术项目，而是优先考虑我们的早期临床阶段计划，包括 AMT-130、AMT-260、AMT-162 和 AMT-191。
我们关于向特定候选产品分配研究、开发、协作、管理和财务资源的决定，包括重组产生的决定，可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能将资源从更好的机会上转移出去。我们或任何合作者可能会将我们的精力和资源集中在最终被证明不成功的潜在项目或候选产品上。如果我们不能继续成功地基于我们的技术开发和商业化候选产品，我们可能会在未来获得产品收入方面面临困难，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生重大不利影响。
我们的业务发展战略取决于我们是否有能力通过许可获得关键技术的权利，并通过外包许可来支持我们的产品管道的开发，而这些努力可能不会成功。
我们可能会不时通过战略交易扩大我们的产品管道，这些交易涉及关键技术的许可权，包括与基因交付、基因和基因盒相关的技术。例如，2021 年 7 月，我们收购了 UniQure France（前身为 Corlieve Therapeutics SAS）及其主要项目，现名为 AMT-260，用于治疗难治性 MTLE。AMT-260 是在 UniQure France 从两家继续与我们合作的法国研究机构获得的某些专利的独家许可的基础上开发的。UniQure France 还获得了 Regenxbio, Inc. 的独家许可，允许使用 AAV9 来传输任何影响 GRIK2 基因在人体中表达的序列。尽管努力扩大我们的产品管道，但药物研发的成本很高，药物研发过程的失败率也很高。为了资助我们现有的一些候选产品的开发，我们可能会寻求将我们的一些候选产品或技术外包给其他制药或生物技术公司或其他第三方。这种外包许可的目的是以预付或里程碑付款或特许权使用费的形式产生非稀释性资金。此类决定将在机会出现或需要时根据具体情况作出。
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我们业务未来的成功将在很大程度上取决于我们在现有和未来候选产品方面的业务发展工作，包括我们获得许可或以其他方式获得其他候选产品或技术版权的能力，特别是通过与学术研究机构的合作，以及我们是否有能力超越候选产品和技术的许可，而与外部各方合作构成我们业务战略一部分的技术。但是，我们可能无法以可接受的条款或根本无法从第三方获得任何此类候选产品或技术的许可或获得其权利。基因疗法技术的许可和收购是一个竞争领域，越来越多的知名公司也在采取策略来许可或收购我们可能认为具有吸引力的候选产品或技术。由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些成熟的公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们许可权利。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们无法成功获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。
同样，我们无法保证我们会产生适合我们许可或对潜在合作者具有吸引力的候选产品，即使我们这样做了，也无法保证我们能够成功地确定潜在的被许可人，并在需要时成功地就此类合作进行谈判。我们业务发展工作的任何失败都可能对我们为业务融资和支持产品管道开发的能力产生重大影响。
负面公众舆论以及加强对基因疗法和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为候选产品获得市场批准的能力产生不利影响。
基因疗法仍然是一项新技术。我们的技术利用源自病毒的载体，这些载体可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。 公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法最终可能不会获得公众或医学界的接受。癌症风险仍然是基因疗法关注的问题，我们无法保证在我们计划或未来的任何临床研究中接受治疗的患者不会因为接受我们的候选产品治疗而患上癌症。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因疗法产品后，存在延迟发生不良事件的潜在风险。
公众和医学界对我们的任何基因疗法的采用将取决于其他因素，包括与其他疗法相比的易用性，以及如果不能治愈疾病，我们的疗法在多大程度上成功地减缓了疾病进展。例如，需要进行漫长而复杂的手术来管理候选产品，可能会影响产品的接受度。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们产品所针对的遗传性疾病的医生开出的治疗处方，这些治疗涉及使用我们的产品代替他们熟悉的现有治疗方法，或补充现有疗法，并且可能有更多的临床数据。
政府对基因疗法的更严格监管或负面公众舆论可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们的候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因疗法试验导致了几起广为人知的不良事件，包括在其他使用其他载体的试验中出现的白血病和死亡病例。
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我们的临床试验或其他涉及基因疗法产品或竞争对手产品的临床试验中的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，也可能导致政府监管加强，公众看法不佳，候选产品的测试或批准可能出现监管延误，对获得批准的候选产品的标签要求更严格，对我们获得市场批准的任何产品的需求减少。在我们的 AMT-060（HEMGENIX®）、etranacogene dezaparvovec（AMT-061）和 AMT-130 的临床试验中，少数患者经历了严重的不良事件。但是，我们的临床试验中的不良事件或第三方进行的不良事件（即使最终不能归因于我们的候选产品），以及由此产生的宣传，都可能导致我们的临床试验延迟、暂停或终止、政府监管加强、公众看法不佳、医学界不接受和开出基因疗法治疗处方、我们的候选产品的测试或批准可能出现监管延迟、对获得批准的候选产品的标签要求更严格以及减少对任何此类候选产品的需求都很大。如果发生任何此类事件，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们的某些候选产品可能需要医疗器械进行产品管理和/或诊断，这导致我们的候选产品被视为组合产品或以其他方式依赖于额外的监管批准。这可能导致需要遵守额外的监管要求。如果我们无法满足这些监管要求，我们可能会延迟或无法获得产品批准。
我们的某些候选产品需要医疗设备进行管理，例如 AMT-130 和 AMT-260，每种都需要立体定向磁共振成像引导导管。我们的其他候选产品也可能需要使用配套诊断设备来确认特定的遗传或其他生物标志物的存在。此外，我们的某些候选产品，包括 AMT-130 和 AMT-260，可能需要使用免疫抑制剂来减少与给药相关的炎症反应。
我们的候选产品有可能被视为组合产品，这可能需要遵守美国食品和药物管理局的研究器械法规，单独提交医疗器械成分的上市申请，证明我们的候选产品在与医疗器械组合使用时是安全有效的，与医疗器械交叉标签，并遵守美国食品和药物管理局的某些设备法规。如果我们无法遵守美国食品和药物管理局的设备法规，如果我们无法与适用的医疗器械制造商进行有效的合作，如果我们或任何合作伙伴无法获得适用的医疗器械所需的FDA许可或批准，或者如果我们无法证明我们的候选产品在与适用的医疗器械一起使用时是安全有效的，那么我们的候选产品可能会被延迟或永远无法获得FDA的批准。会对我们的业务造成重大损害。
此外，我们的某些交付方式，例如将候选产品直接输送到大脑，可能需要大量的时间和医生的能力和技能。如果医生无法有效地将我们的候选产品交付到适用的作用部位，或者如果交付方式过于困难，或者如果不愿使用超出护理标准的免疫抑制剂来治疗我们的疗法给药产生的免疫反应，我们可能永远无法获得对候选产品的批准，可能会延迟获得批准，或者，在获得批准后，医生不得采用我们的候选产品，其中任何一种可能都可能无法采用对我们的业务造成重大损害。
与我们的制造相关的风险
我们的制造设施须遵守重要的政府法规和批准。如果我们不遵守这些法规或维持这些批准，我们的业务可能会受到重大损害。
除 AMT-260 和 AMT-162 外，我们在列克星敦工厂使用专有的杆状病毒表达载体系统生产基因疗法。我们在列克星敦生产 HEMGENIX® 的工厂受到 FDA、欧盟成员国和其他监管机构的持续监管和定期检查，以确保符合 cGMP 和其他要求。任何未能遵守和记录我们对此类cGMP法规或其他监管要求的遵守情况都可能导致商业销售或临床研究产品的供应严重延迟，可能导致临床研究终止或暂停，或者可能延迟或阻止我们产品的上市申请的提交或批准。
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不遵守适用法规还可能导致 FDA、欧盟成员国或其他适用机构采取各种行动，包括：
| ● | 征收罚款和其他民事处罚； |
| ● | 施加同意令或禁令； |
| ● | 要求我们暂停或暂停一项或多项临床试验； |
| ● | 暂停或撤回监管部门的批准； |
| ● | 延迟或拒绝批准待处理的申请或对已批准申请的补充； |
| ● | 要求我们暂停制造活动或产品销售、进口或出口； |
| ● | 要求我们就与实际或潜在的安全性、疗效以及涉及我们产品的其他问题相关的问题与医生和其他客户进行沟通； |
| ● | 授权或推荐产品召回或没收产品； |
| ● | 施加运营限制；或 |
| ● | 寻求刑事起诉等结果。 |
生产过程控制不当还可能导致不定药剂或其他污染物的引入，或导致候选产品的性能或稳定性发生意外变化，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到，并可能对临床研究、患者安全性或疗效产生不利影响。此外，如果我们的制造工厂无法满足监管要求，我们可能需要采取昂贵而耗时的补救措施。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。
此外，如果我们无法生产足够数量的候选产品用于临床研究或最终商业化，或者如果我们无法按照我们对CSL Behring的制造和供应义务生产足够的HEMGENIX®，我们的开发计划和商业前景将受到损害。如果我们无法按照适用的监管要求生产足够数量的药物和产品，我们可能需要与第三方签订合同，在这种情况下，第三方制造商可能无法以优惠的条件或根本无法向我们提供服务。增加新制造商可能还需要获得FDA、EMA、欧盟和其他监管机构的批准，而我们可能无法获得这些批准。
基因疗法复杂、昂贵且难以制造。我们可能会遇到产能、生产或技术转让方面的挑战，这些挑战可能导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
我们利用昆虫细胞和杆状病毒生产基于 AAV 的基因疗法的专有制造工艺非常复杂，经常会出现变异或生产困难。我们的任何制造流程出现问题，即使与标准流程略有偏差，都可能导致产量不足、产品缺陷或制造故障，从而导致患者不良反应、批次故障、库存不足、产品召回和产品责任索赔。此外，我们可能无法在必要时扩大部分或全部制造流程的规模，以满足临床产品管道的需求，这可能会导致监管机构批准延迟，无法生产足够数量的临床或商业产品，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
与大多数生物制剂和药物相关的制造过程中的常见因素也可能导致我们的生产中断，包括但不限于原材料短缺和其他供应链挑战、原材料故障、对原材料定价的控制有限、生长介质故障、设备故障、与不动产租赁和其他合同义务相关的成本、设施污染、劳动力问题、自然灾害、公用事业服务中断、公共卫生危机、恐怖活动、战争或我们无法控制的不可抗力和天灾的案例。在招聘和留住运营我们的制造设施、流程和测试所需的经验丰富的专业人员方面，我们也可能会遇到问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以遵守适用的监管要求。
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我们在列克星敦工厂生产HEMGENIX®，该工厂经过优化，可履行CSL Behring合作规定的商业制造和供应义务。HEMGENIX® 的这种优化和专用产能可能会限制我们为支持我们或第三方的开发计划而制造其他候选产品或其组件的能力。根据我们在CSL Behring协议下的义务生产HEMGENIX® 非常昂贵，需要投入大量的公司资源。2022年9月，CSL Behring通知我们，它打算在未来几年内将与HEMGENIX® 相关的制造技术转让给第三方合同制造商，由CSL Behring在未来指定。在CSL Behring确定并指定能够支持HEMGENIX® 商业要求的新制造商之前，我们将继续承担与制造和供应义务相关的巨额成本。在此类转移之后，由于产能过剩或我们适应新工艺的能力等挑战，我们在调整列克星敦工厂以满足HEMGENIX® 以外产品的制造和供应需求方面可能会遇到挑战。与我们的制造流程或设施有关的任何问题或限制，包括我们对CSL Behring的现有商业供应和制造义务，都可能使我们对学术研究机构和其他各方的吸引力降低，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划或资本来源，导致我们的临床开发或营销计划延迟，并对我们的业务造成重大损害。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方为我们的某些候选产品进行产品制造，而这些第三方的表现可能不令人满意。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来生产我们的一些临床前研究和计划中的临床试验材料，因此，我们只能控制其活动的某些方面。根据我们向美国食品和药物管理局提交BLA后将进行的检查，我们和我们的合同制造商用于生产某些候选产品的设施必须由美国食品和药物管理局进行审查。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，完全依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP来制造非内部生产的产品和候选产品。如果我们或我们的合同制造商无法成功制造符合我们的规格和 FDA 或其他监管机构严格监管要求的材料，我们将无法获得和/或维持第三方生产的产品的监管批准。此外，我们无法控制合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者将来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的第三方制造商，这些制造商可能不可用，如果获得批准，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或销售候选产品的能力。
我们对病毒、化学物质和其他潜在危险材料的使用要求我们遵守监管要求，并使我们面临巨大的潜在责任。
我们的开发和制造过程涉及病毒、化学物质、其他潜在危险材料的使用和废物的产生。因此，我们受美国和荷兰有关这些材料的使用、制造、分销、储存、处理、处理和处置的国家、联邦、州和地方法规的约束。除了确保安全处理这些材料外，我们还必须对其中许多代理人采取更多的保障和安保措施，包括控制准入和筛查有权接触这些材料的实体和人员，以及建立一个全面的国家注册实体数据库。如果发生事故或未能遵守环境、职业健康和安全以及出口管制法律法规，我们可能对由此造成的损失承担责任，任何此类责任都可能超过我们的资产和资源，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。
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如果我们无法验证我们的制造过程和方法或开发新的流程和方法来满足我们的产品供应需求和义务，我们的资源可能会受到不利影响。
我们的 AAV 基因疗法的制造非常复杂，需要大量的专业知识。即使拥有相关的经验和专业知识，基因疗法产品的制造商也经常在生产中遇到困难，特别是在扩大规模和验证初始生产以及确保产品符合要求的规格方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难、质量控制（包括产品的稳定性和效力）、质量保证测试、操作人员失误、合格人员短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规方面的困难。过去，我们生产过某些批次的候选产品，用于非临床、临床和过程验证目的，这些候选产品不符合我们预先规定的所有质量参数。为了满足我们预期的未来生产需求和基因疗法候选产品的监管申报时间表，我们将需要完成对每个项目的制造流程和方法的验证，我们可能需要开发和验证新的或更大规模的制造工艺和方法。如果我们无法根据我们预先规定的质量参数和适用的监管标准持续生产我们的候选基因疗法产品或任何经批准的产品，则可能会对我们验证制造工艺和方法、满足生产需求、提交BLA或其他监管申报、开发其他专有计划、节省现金或根据与第三方的协议获得财务付款的能力产生不利影响。
与监管部门批准我们的产品相关的风险
我们无法预测何时或是否会获得市场批准以将候选产品商业化。
我们的候选产品的开发和商业化，包括其设计、测试、制造、安全性、功效、纯度、记录保存、标签、存储、批准、广告、促销、销售和分销，均受美国食品药品管理局和其他监管机构、欧盟成员国EMA和其他监管机构以及其他司法管辖区的类似监管机构的全面监管。未能在特定司法管辖区获得候选产品的上市批准将使我们无法在该司法管辖区对候选产品进行商业化，我们的创收能力将受到重大损害。
我们的候选产品在美国、欧盟和其他国家获得上市批准的过程非常昂贵，如果获得批准，可能需要很多年。开发期间市场批准政策的变化、附加法规或法规的变更或颁布，或对每份提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝延迟。监管机构也可能延迟完成对我们或我们的合作伙伴提交的任何营销申请的审查。监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，可能认为我们的数据不足以获得批准，可能需要额外的临床前、临床或其他研究，也可能无法及时完成审查。此外，我们最终获得的任何上市批准可能仅适用于有限的适应症，或者受到严格的标签或其他限制或批准后承诺的约束，这使得批准的产品在商业上不可行。
我们的产品作为基因疗法的地位加剧了与上市批准程序相关的风险。
我们认为，适用的监管机构将把我们目前所有的候选产品视为基因疗法产品。尽管美国有几种基因疗法候选产品正在开发中，但迄今为止，美国食品和药物管理局仅批准了有限数量的基因疗法产品。因此，像美国食品药品管理局这样的监管机构在审查和批准基因疗法产品的上市申请方面的经验可能有限，这可能会对我们的候选产品的批准前景产生不利影响。
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美国食品药品管理局和欧洲药品管理局在对基因疗法治疗的监管方面都表现出谨慎态度，有关基因疗法和基因检测的伦理和法律问题可能会导致对我们候选产品的开发和商业化产生额外的监管或限制，难以预测。FDA和EMA已经发布了与基因疗法产品有关的各种指导文件，在我们获得美国或欧盟监管批准之前，这些文件可能适用于我们的候选产品。对基因疗法产品的严格监管审查可能会导致延误和成本增加，最终可能导致任何基因疗法产品未能获得批准。现有基因疗法的经验，包括任何紧急的不良反应，也可能影响FDA和EMA如何看待我们的产品和候选产品，从而使获得或维持监管批准变得更加困难。
影响基因疗法的监管要求经常发生变化并继续演变，美国联邦和州两级机构以及国会委员会和外国政府有时表示有兴趣进一步监管生物技术。在美国，发生了许多与基因疗法发展有关的变化。例如，食品和药物管理局发布了许多关于人类基因疗法开发的指导文件，并将继续发布指导文件，其中一份专门针对血友病的人类基因疗法，一份专门针对神经退行性疾病，另一份专门针对罕见疾病。此外，欧盟委员会在2013年初就管理包括基因疗法产品在内的先进疗法药物产品的欧盟立法的适用情况进行了公众咨询，这可能会导致我们需要向EMA提交的数据发生变化，以便我们的候选产品获得监管部门的批准，或更改可能与成本增加相关的产品的跟踪、处理和分销要求。此外，参与审查过程的各机构之间存在不同的科学观点，可能导致延误，需要额外的资源，并最终导致拒绝。
未来几年，FDA、EMA和其他监管机构可能会继续修改和进一步更新其基因疗法方法。这些监管机构、委员会和咨询小组及其颁布的新法规和指导方针可能会延长监管审查程序，要求我们进行更多研究，增加开发成本，导致监管立场和解释发生变化，推迟或阻止我们的候选产品的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管部门批准，或者在获得监管机构批准方面付出意想不到的代价，可能会降低我们创造足够产品收入以维持业务的能力。
我们可能会使用某些专业途径来开发我们的候选产品或寻求监管部门的批准。我们可能没有资格获得这些途径，或者此类途径最终可能无法加快批准时间或导致候选产品获得批准。
我们已经获得并将来可能为我们的候选产品寻求一项或多项快速认证、突破性疗法称号、RMAT称号、PRIME计划准入或优先审查称号。快速产品名称旨在促进临床开发，加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物的审查，这些药物显示有可能解决未满足的医疗需求。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合使用来治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，其中初步临床证据表明，该药物在一个或多个具有临床意义的终点（例如临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上可能显示出与现有疗法相比的实质性改善。RMAT 认证旨在加快再生先进疗法的批准。优先审查的指定旨在加快美国食品药品管理局对治疗严重疾病的药品的上市申请审查时间表，这些药品如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。PRIME是EMA提供的一项计划，类似于美国食品药品管理局的突破性疗法，旨在加强对针对未满足医疗需求的药物开发的支持。
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对于被指定为快速通道产品、RMAT或突破性疗法或获准进入PRIME计划的药物和生物制剂，监管机构与试验发起人之间的互动和沟通有助于确定最有效的临床开发途径。快速通道产品、RMAT产品或突破性疗法的赞助商也可以滚动提交上市申请，这意味着FDA可以在发起人向FDA提交完整申请之前审查部分上市申请，前提是发起人在提交上市申请的第一部分时支付了使用费，并且美国食品和药物管理局批准了其余部分的提交时间表。对于获得优先审查称号的产品，美国食品和药物管理局的上市申请审查目标缩短至六个月，而标准审查的目标缩短为十个月。
指定为快速通道产品、突破性疗法、RMAT、PRIME 或优先审查产品由监管机构自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合相关标准，该机构也可能不同意，而是决定不作出这样的指定。无论如何，与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，获得此类候选产品的指定可能不会加快开发、审查或批准的速度，也不能确保该机构最终获得上市批准。此外，美国食品和药物管理局稍后可能会决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的适用资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA的审查或批准期限。此外，在美国，FDA预计，在这些计划下提供产品的赞助商将为更快的开发步伐做好准备，包括在制造或任何组合医疗器械方面，例如伴随诊断。如果我们无法满足这些期望，我们可能无法充分利用这些计划的某些优势。
针对其在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性而研究的生物制剂可能会获得美国食品药品管理局的加速批准，这意味着该机构可以根据合理可能预测临床益处的替代终点或合理可能预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点来批准候选产品。即使我们确实有资格获得加速批准，我们也可能无法满足上市后的合规要求，或者未能进行必要的批准后研究，也可能无法在上市后研究中确认临床益处，这可能会导致美国食品药品管理局将我们的产品撤出市场。近年来，加速批准途径受到了美国食品药品管理局和公众的严格审查。因此，不确定美国食品和药物管理局在批准加速批准方面是否会更加保守，或者如果获得批准，如果临床益处未得到证实，则更倾向于撤回批准。我们无法保证与美国食品药品管理局或类似外国当局的监管互动将使我们能够为候选产品利用任何专门的批准途径。
我们未能为我们寻求这种地位的任何候选产品获得或维持孤儿产品的独家经营权，这可能会限制我们的商业机会，如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤儿产品的独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法获得竞争产品的批准。
一些司法管辖区（包括美国和欧盟）的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物指定为孤儿药。尽管我们的某些候选产品，包括 AMT-130，已获得孤儿药称号，但无法保证我们将来能够获得此类称号。对于相同的化合物或活性分子，对于相同的适应症，美国食品和药物管理局可以向多个赞助者授予孤儿称号。如果其他赞助商在我们之前获得美国食品药品管理局对此类产品的批准，除非我们能够证明临床优势，否则我们将在至少七年内被禁止在美国推出针对孤儿适应症的产品。
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此外，尽管孤儿药认定既不缩短开发或监管审查时间，也不会使候选产品在监管审查或批准过程中具有优势，但通常，如果获得孤儿药名称的产品随后获得相关适应症的首次上市许可，则该产品有权获得一段市场独家经营期，这使FDA或EMA无法在该期间批准同一适应症的同一药物的另一项上市申请。但是，如果美国食品和药物管理局得出结论，后一种药物在临床上更胜一筹，因为它被证明更安全或更有效，或者对患者护理有重大贡献，则美国食品药品管理局和欧洲药品管理局随后可能会在第一种产品的市场独家经营期内批准具有相同适应症的类似药物或相同药物。美国的孤儿独家经营权也不妨碍 FDA 批准其他被认为与我们在不同适应症的候选产品相同或相同孤儿适应症的不同产品相同的产品。如果与我们的产品相同的另一款产品被批准用于不同的适应症，则即使未注明为孤儿状况，第三方付款人也可能会对标签外的产品进行补偿。此外，在美国，孤儿药独家经营的确切范围目前尚不确定，并且由于最近的法院裁决而不断变化。
如果美国食品药品管理局或欧洲药品管理局确定指定申请存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，或者这些市场上有资格获得该药物的患者的发病率和患病率大幅增加，则孤儿药的独家经营权可能会丧失。无法为我们的候选产品获得或未能保持足够的产品独家经营权可能会对我们的业务前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们专注于开发基因疗法，因此很难确定孤儿药机制对候选产品的可用性和效用。孤儿产品的监管标准正在演变，尤其是在基因疗法方面。例如，在美国，为确定临床优越性而将两种基因疗法视为相同是通过针对基因疗法的最终指导文件更新的，这取决于多种因素，包括表达的转基因、载体和其他候选产品或产品特征。视产品而定，两种产品最终是否被认为是相同的，可能由美国食品和药物管理局根据具体情况决定，因此很难预测FDA何时能够对产品的批准生效，以及独家期限是否会有效地阻止竞争对手寻求为相同预期用途销售与我们相同或相似的产品。因此，尚不确定我们的任何基因疗法是否会被视为与其他候选产品或产品相同。
我们打算酌情为我们的候选产品寻找可用的监管独家期限。但是，无法保证我们会获得这些监管独家期限，也无法保证我们将能够维持这些排他性期。
美国食品和药物管理局授予产品赞助商一定的监管独家期限，在此期间，该机构可能不批准，在某些情况下，也可能不接受某些竞争药物的上市申请。例如，生物产品赞助商可能有资格从批准之日起获得十二年的独家经营权，对于被指定为孤儿药的药物，有资格获得七年的独家经营权，和/或在提交美国食品药品管理局要求的儿科数据的任何现有独家期限之外增加六个月的独家经营期。尽管我们打算申请我们可能有资格享受的所有市场独家期限，但不能保证我们会获得任何此类市场独家经营期。例如，监管机构可能出于各种原因确定我们的候选产品不符合监管独家期限的资格，包括美国食品和药物管理局认定BLA批准不构成该产品的首次许可。此外，在某些情况下，食品和药物管理局可能会撤销市场独家经营期。因此，即使获得批准，也无法保证我们能够维持一段市场排他性时期。如果是孤儿，则可能提供其他福利，例如税收抵免和用户费用豁免。如果我们无法获得或维持孤儿药称号或我们有权获得的任何市场独家经营期，我们可能会受到重大损害，因为我们可能会面临更大的市场竞争，并可能失去与计划相关的好处。独家经营期也可能不足以保护我们的候选产品免受竞争。例如，即使我们获得美国食品和药物管理局十二年的独家经营权，其他申请人仍然能够通过完整的BLA提交和获得候选产品版本的批准。
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如果我们没有获得或维持市场排他性期，我们可能会比预期的更快地面临竞争。例如，在美国，这可能意味着竞争性生物仿制药产品可能能够作为我们某一产品的生物仿制药或甚至作为可互换产品向美国食品药品管理局申请并获得批准。这可能要求我们在可能的范围内提起昂贵而耗时的专利诉讼，或者为生物仿制药申请人提起的宣告性判决的诉讼进行辩护。如果生物仿制药确实进入市场，它有可能被我们的候选产品所取代，尤其是在价格较低的情况下。
在我们获得候选产品的批准时，有关排他性的监管法律和政策也可能发生了变化。例如，有人努力将美国的独家经营期缩短到更短的时间范围。未来的拟议预算、国际贸易协定和其他安排或提案可能会影响排他期。
如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们和/或我们的合作伙伴将受到广泛的监管要求的约束。未能满足和遵守适用的监管要求可能会导致监管执法行动，这将对我们的业务造成损害。
在获得任何监管批准后，FDA和EMA可能会对产品施加某些批准后要求。具体而言，任何经批准的产品都将受到有关产品的设计、测试、制造、安全性、功效、记录保存、标签、存储、批准、广告、促销、销售和分销的持续和全面的监管。监管机构还可能要求上市后测试（即第四阶段测试）、风险评估和缓解策略以及监督，以监测批准产品的效果，或为批准设定可能限制产品分销或使用的条件。不遵守任何这些要求都可能导致监管、行政或其他执法行动，这将对我们的业务造成损害。
例如，美国食品和药物管理局和其他政府机构严格监管批准后产品的营销和推广，包括标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及互联网和社交媒体上的营销和推广。经批准的产品只能用于批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。不遵守监管促销标准可能会导致这些机构对我们提起诉讼。
此外，如果一家公司通过加速批准途径获得美国食品药品管理局对产品的批准，则该公司将被要求进行上市后确认试验，以验证和描述临床益处，以支持全面批准。FDA可以要求在FDA批准产品加速批准之前开始这项确认性试验。上市后研究失败或未能完成此类研究可能会导致美国食品和药物管理局使用法定简化流程加快撤回对产品的上市许可。
更改经批准的申请中规定的某些条件，包括标签、适应症、制造工艺或设施的变更，可能需要向美国食品和药物管理局或欧洲药品管理局（如适用）提交并获得其批准，然后才能实施变更。新适应症的新药申请（“NDA”）/BLA或MAA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据。适用的监管机构将使用与审查NDA/BLA和Maa类似的程序和行动来审查此类补充。
上市批准后，必须报告不良事件并提交定期报告。如果公司未能遵守监管标准，在首次上市后遇到问题，或者随后发现了以前未被发现的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求召回产品，并采取其他执法行动。
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此外，批准后的产品的制造、测试、包装、标签和分销将需要继续符合 cGMP。药品和生物制品制造商（包括我们）及其某些分包商定期接受美国食品药品管理局或欧洲药品管理局的突击检查，以检查其是否符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的合规性。此外，美国的处方药制造商必须遵守《药品供应链安全法》的适用条款，提供和接收产品追踪信息，持有适当的许可证，确保他们仅与其他获得适当许可的实体合作，并制定识别和正确处理可疑和非法产品的程序。如果我们或我们的任何承包商无法遵守适用于药品制造商的要求，我们或他们可能会受到监管执法的约束，或者可能需要进行召回或采取其他纠正措施，这可能会对我们或我们的产品造成重大损害。
如果我们与第三方合作开发、批准和营销产品，则此类第三方将承担与我们相同的监管义务。但是，由于我们无法控制适用第三方的行为，因此我们将依赖他们来履行其合同和监管义务。因此，我们的任何合作伙伴采取的行动都可能对我们的业务产生重大不利影响。
与商业化相关的风险
如果我们或我们的商业合作伙伴无法成功地将我们的候选产品商业化或在此过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
我们从候选产品中获得收入的能力将取决于候选产品的成功开发和最终商业化。我们的候选产品的成功将取决于许多因素，包括：
| ● | 成功完成临床前研究和临床试验，以及监管机构要求的其他工作； |
| ● | 接收和维护相关监管机构的营销许可； |
| ● | 获得和维护我们的候选产品的专利和商业秘密保护以及非专利和独家经营权； |
| ● | 使用我们在马萨诸塞州列克星敦的制造工厂维持监管部门的批准； |
| ● | 我们的产品（如果获得批准）的推出和商业化，无论是单独还是与他人合作； |
| ● | 在我们计划利用第三方营销和销售候选产品的司法管辖区，以可接受的条件确定和聘请有效的分销商或分销商； |
| ● | 患者、医学界和第三方付款人接受我们的产品（如果获得批准）； |
| ● | 根据安全性和有效性概况有效地与现有疗法和基因疗法竞争； |
| ● | 我们的营销和分销实力； |
| ● | 根据表情耐久性、安全性和有效性实现最佳定价； |
| ● | 监管机构批准的标签的最终内容，包括批准的临床适应症，以及任何限制或警告； |
| ● | 监管机构规定的任何分销或使用限制； |
| ● | 我们的产品与患者可能正在服用的任何其他药物的相互作用，或限制将我们的产品与其他药物一起使用； |
| ● | 产品批准时的护理标准； |
| ● | 我们产品的相对便利性和易管理性； |
| ● | 获得医疗保险并为我们的产品提供充足的报销； |
| ● | 我们可能需要提供的任何价格优惠、折扣或折扣； |
| ● | 遵守任何适用的批准后承诺和要求，并保持持续可接受的总体安全状况；以及 |
| ● | 为总患者群体和每个子组获得足够的报销，以维持美国和欧盟市场上可行的商业商业模式。 |
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即使我们的候选产品获得批准，它们也可能受到限制，这使得商业化变得困难。产品的指定用途和销售人群可能有限制。它们还可能受其他批准条件的约束，可能包含重要的安全警告，包括方框警告、禁忌症和预防措施，在批准时可能不附有成功商业化所必需或理想的标签声明，或者可能包含昂贵的上市后测试和监督要求或其他要求，包括提交风险评估和缓解策略（“REMS”）以监测产品的安全性或有效性。未能实现或实施上述任何要素都可能导致严重延迟或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成重大损害。
我们的基因疗法受影响的人群可能比我们或第三方目前预测的要少，这可能会影响我们潜在市场的规模。
我们对患有我们想要治疗的疾病的人数以及有可能从我们的疗法治疗中受益的部分患有这些疾病的人数的预测是根据我们对这些疾病的了解和理解得出的估计，可能会发生变化。这些疗法的总体潜在市场机会将取决于许多因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准、特定适应症的批准销售、医学界的接受程度、患者同意、患者准入以及产品定价和报销等因素。
患病率估计通常基于不准确且可能不恰当的信息和假设，而且该方法具有前瞻性和推测性。例如，我们某些基于AAV的基因疗法的潜在市场可能会受到衣壳中和抗体流行的影响，而衣壳中和抗体是我们基因疗法结构不可或缺的组成部分。已有针对特定衣壳的抗体的患者可能没有资格接受包括该特定衣壳的基因疗法。此外，中和抗体可能由患者在给药后产生，这可能使患者没有资格接受后续给药。使用此类数据来支持可解决的市场估计涉及风险和不确定性，并且可能会因各种因素而发生变化。我们的估计可能不正确，新的研究和信息可能会改变我们要解决的疾病的估计发病率或流行率。我们所针对疾病的患者数量可能低于预期，或者可能不适合使用我们的产品进行治疗，报销可能不足以维持所有正在研究的亚群的可行业务，或者新患者可能变得越来越难以识别或获得，任何一种都可能对我们的经营业绩和业务产生不利影响。
我们寻求提供的任何经批准的基因疗法都可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受程度。
医生可能不愿接受基因疗法作为治疗选择，或者在可能的情况下，选择继续依赖现有疗法。未来获得市场批准的任何候选产品的市场接受程度将取决于许多因素，包括：
| ● | 与替代疗法相比，我们的疗法的疗效和潜在优势； |
| ● | 我们有能力说服付款人相信我们的疗法的长期成本效益，从而使他们相信第三方保险的可用性和充足的报销； |
| ● | 与传统的化学和小分子疗法相比，使用基因疗法（包括我们的基因疗法）进行治疗的成本； |
| ● | 监管机构对使用和标签的限制； |
| ● | 与替代疗法相比，我们的基因疗法的使用便利性和易用性； |
| ● | 目标患者群体是否愿意尝试新疗法，尤其是基因疗法，以及医生是否愿意使用这些疗法； |
| ● | 营销和分销支持的力量； |
| ● | 任何副作用的患病率和严重程度； |
| ● | 进入可以进行产品制备和输液的服务场所的访问权限有限；以及 |
| ● | 监管机构对使用我们产品的任何限制。 |
由于上述任何原因或任何原因，我们获得监管部门批准的基因疗法未能获得市场认可，可能会阻碍我们收回对该基因疗法和其他基因疗法的大量投资的能力，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
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如果我们的候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们将研究和产品开发重点放在严重遗传病和孤儿病的治疗上。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品的治疗中受益的部分患有这些疾病的人群的理解均基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地方的患者人数可能低于预期，否则可能不适合使用我们的产品进行治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和获得，任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
此外，有几个因素可能导致接受其他潜在产品的实际患者人数少于潜在市场。其中包括在许多欠发达的市场中新疗法的广泛供应和报销有限。此外，在治疗之前，疾病进展的严重程度，尤其是在某些退行性疾病中，可能会削弱基因疗法带来的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因疗法产品成功输送到靶组织，从而限制治疗结果。
与基因检测相关的道德、法律和社会问题可能会减少对我们获得上市批准的任何基因疗法产品的需求。
在接受某些基因疗法之前，患者可能需要接受基因检测。基因测试引起了人们对基因测试所提供信息的适当利用和保密性的担忧。用于评估个人患慢性病可能性的基因测试使公众的注意力集中在保护患者潜在遗传信息隐私的必要性上。例如，有人担心，保险公司和雇主可能会利用这些测试根据遗传信息进行歧视，从而阻碍消费者接受基因检测。这可能导致政府当局限制基因检测，或要求限制或规范基因检测的使用，特别是对于尚无治愈方法的疾病。这些情景中的任何一种都可能减少对我们获得市场批准的任何产品的需求。
如果我们或我们的商业合作伙伴获得批准，将我们的任何候选产品在美国境外商业化，那么与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们预计，在美国以外的任何候选产品进行商业化时，我们将面临额外的风险，包括：
| ● | 国外药品和生物制剂审批的监管要求不同； |
| ● | 减少对知识产权的保护； |
| ● | 关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化，这可能会使进出美国的产品和供应品的出口或进口变得更加困难或昂贵； |
| ● | 经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济和市场的政治不稳定； |
| ● | 遵守在国外生活或旅行的员工的税收、就业、移民和劳动法； |
| ● | 外币波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及与在另一个国家开展业务相关的其他义务； |
| ● | 劳动力动荡比美国更为普遍的国家的劳动力不确定性； |
| ● | 任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及 |
| ● | 地缘政治行动（包括战争和恐怖主义）或自然灾害（包括地震、台风、洪水和火灾）导致的业务中断。 |
我们面临着激烈的竞争，其他人可能会在发现竞争产品之前或比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。
包括基因疗法在内的新生物技术和生物制药产品的开发和商业化竞争非常激烈。对于来自全球大型和专业制药公司和生物技术公司的当前和未来候选产品，我们可能会面临激烈的竞争，这些公司和我们一样，目前正在营销和销售产品，或者正在开发用于治疗罕见疾病的产品。
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潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些机构开展研究，寻求专利保护，并建立研究、开发、制造和商业化合作安排。近年来，对基因疗法作为一种治疗方法的商业和科学兴趣以及金融投资显著增加，这加剧了该领域的竞争。
我们面临着来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、大学和其他研究机构和正在开发和商业化药品的政府机构的全球竞争。我们的主要竞争对手专注于开发各种适应症的疗法，其中包括辉瑞、Freeline Therapeutics、Intellia Therapeutics、Sangamo Biosciences、Voyager Therapeutics、Pransage Bio、罗氏、Ptc Therapeutics、Prilenia Therapeutics、CombiGene、Caritas Therapeutics、Alnylam、Wave Life Sciences、AskBio、Amicus Therapeutics、4D 分子疗法、赛诺夫等 Idorsia、Amicus、Spark、武田、Chiesi、北海康成、Abeona、Annexon、Vico、Alexion（亚利桑那州）、Neurona、Combigene、NeuexCell、EpiBlok、Biogen、爱奥尼斯、卫材和乐购。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消除。我们的竞争对手还可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。如果竞争对手获得任何阻止我们的候选产品的监管排他性，竞争对手的批准也可能阻止我们进入市场。由于我们预计基因疗法患者通常只需要一次给药，因此我们认为，第一款针对特定适应症进入市场的基因疗法产品可能会享有显著的商业优势，还可能在适用的孤儿药制度下获得市场独家经营权。
在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管部门批准和上市批准的产品方面，我们正在或将来可能与之竞争的许多公司的财务资源和专业知识要多得多。此外，为精简我们的产品组合而采取的与重组相关的行动可能会阻碍我们保持竞争力的能力。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方与我们竞争，招募和留住合格的科学和管理人员，建立临床试验场所和临床试验患者注册，以及获取与我们的项目互补或必需的技术。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖并预计将继续依赖第三方来开展、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限之前进行和完成此类试验或未能遵守监管要求。
我们依赖第三方、研究机构和其他机构来开展、监督和监测我们的候选产品的临床前和临床试验，目前不计划独立对任何其他潜在候选产品进行临床或临床前试验。我们预计将继续依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗和科学机构以及临床和临床前研究人员，来进行我们的临床前研究和临床试验。
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尽管我们有管理此类第三方活动的协议，但我们对其实际表现和活动的影响和控制有限。例如，我们的第三方服务提供商不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，未能在预期的最后期限之前完成或根据监管要求或我们规定的协议进行临床前研究或临床试验，如果它们需要更换，或者由于未能遵守我们的协议、监管要求或其他原因而导致他们获得的数据的质量或准确性受到损害，我们的试验可能会重复、延期、延迟或终止，我们可能无法获得，也可能是我们延迟获得上市许可候选产品，我们可能无法成功地将候选产品商业化，或者我们的努力可能会延迟，或者我们或他们可能会受到监管执法行动的约束。结果，我们的经营业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。如果我们将来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到重大不利影响。我们的第三方服务提供商还可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手，他们还可能为他们进行试验或其他可能损害我们竞争地位的治疗开发活动。
我们对这些第三方进行开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。但是，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项试验都按照试验的总体调查计划和协议进行。我们还必须确保我们的临床前试验酌情按照GLP进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们在开展、记录和报告临床试验结果时遵守GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过定期检查试验发起人、临床和临床前研究人员以及试验场所来执行这些要求。如果我们或我们的任何第三方服务提供商未能遵守适用的GCP或其他监管要求，我们或他们可能会受到执法或其他法律诉讼的约束，我们的试验中生成的数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的研究。
此外，如果第三方调查人员的某些经济利益超过一定的财务阈值或满足其他标准，我们将被要求报告这些关系。美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构可能会质疑可能存在利益冲突的研究人员进行的临床试验数据的完整性。
我们无法保证，在特定监管机构的检查后，该监管机构将确定我们的任何试验是否符合适用的监管要求。此外，我们的临床试验必须使用在GMP条件下生产的候选产品进行。不遵守这些法规可能要求我们重复临床试验，这将延迟监管机构的批准程序。我们还必须注册某些临床试验，并在规定的时间范围内将某些已完成的临床试验的结果发布到政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致执法行动和负面宣传。
与进行或以其他方式协助我们的临床或临床前研究的第三方签订的协议可能会由于各种原因而终止，包括第三方未能执行。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代提供商达成协议，也无法按照商业上合理的条款这样做。切换或增加其他第三方会带来额外的成本，需要管理时间和精力。此外，当新的第三方开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，如果我们需要达成替代安排，可能会延迟我们的产品开发活动并对我们的业务产生不利影响。尽管我们谨慎管理与第三方的关系，但无法保证将来不会遇到挑战或延误，也无法保证这些延迟或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景以及经营业绩产生重大不利影响。
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我们还依赖其他第三方来存储和分销我们的产品，用于我们进行的临床和临床前试验。我们的分销商的任何绩效失败都可能延迟候选产品的开发、市场批准或商业化，从而造成额外的损失并剥夺我们潜在的产品收入。
我们在开发计划的重要方面依赖第三方。如果这些各方表现不佳，或者我们无法签订或维持关键合作或其他合同安排，我们的业务可能会受到不利影响。
我们过去曾就发展计划的重要内容与其他公司和学术研究机构进行过合作，并预计将来还会进行合作。我们达成的任何合作都可能带来多种风险，包括：
| ● | 合作者在决定将用于这些合作的努力和资源方面有很大的自由裁量权； |
| ● | 我们对合作者赞助的临床试验的设计或进行可能有有限或没有控制权； |
| ● | 如果我们无法获得许可方的同意，无法就我们获得许可的技术签订分许可安排，我们可能会受到阻碍，无法达成合作安排； |
| ● | 如果任何合作者没有按照监管要求或规定的协议进行他们赞助的临床试验，我们将无法在进一步的开发工作中依赖此类试验中得出的数据； |
| ● | 合作者可能无法按预期履行其义务； |
| ● | 合作者还可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手； |
| ● | 合作者不得寻求任何候选产品的开发和商业化，也可以根据临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化，或收购等转移资源或创造竞争优先事项的外部因素，选择不继续或续订开发或商业化计划； |
| ● | 合作者可能推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验，或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求对候选产品进行新配方进行临床测试； |
| ● | 例如，如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或能够以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方直接或间接竞争的产品； |
| ● | 我们的合作安排可能会限制我们开展其他看似对我们有吸引力的发展努力的能力; |
| ● | 与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品相比具有竞争力，这可能会导致合作者停止将资源用于候选产品的商业化； |
| ● | 拥有营销和分销权并获得监管部门批准的合作者不得为此类产品或产品的营销和分销投入足够的资源； |
| ● | 与合作者的分歧，包括在所有权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，导致我们的额外责任，延迟或阻碍某些费用的报销，或导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将既耗时又昂贵； |
| ● | 合作者可能无法妥善维护或捍卫我们的知识产权，或者可能使用我们的专有信息来引发诉讼，这可能会危及或使我们的权利失效或使我们面临潜在的诉讼； |
| ● | 合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在责任；以及 |
| ● | 在某些情况下，为了方便合作者，合作可能会终止，如果终止，我们可能需要花费额外资金来进一步开发或商业化适用产品或候选产品。 |
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如果任何合作未导致产品的成功开发和商业化，或者合作者终止了与我们的协议，则我们可能无法在该合作下获得未来的研究资金或里程碑或特许权使用费，并且我们可能无法获得合作的重要技术和能力。此处描述的与产品开发、监管批准和商业化有关的所有风险也适用于任何开发合作者的活动。
与我们的知识产权相关的风险
我们依赖第三方的知识产权许可，此类许可可能无法提供足够的权利，可能有多种解释，或者将来可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，而且我们的许可人可能无法获得和维持对我们许可的技术或产品的专利保护。
我们目前严重依赖第三方的专有技术许可，这些专利技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺、载体平台、我们的基因盒以及我们正在使用的感兴趣的治疗基因相关的技术。这些许可证和其他许可证可能无法提供在所有相关使用领域使用此类技术的足够权利。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可证将来可能不可用，或者可能无法以商业上合理的条款提供，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
在某些情况下，我们可能无权或以其他方式放弃了控制专利申请的准备、提交和起诉的权利，或维护专利的权利，涵盖我们拥有或从第三方许可的技术。此外，我们与许可人签订的某些协议要求我们在行使专利权之前获得许可人的同意，而我们的许可人可能会拒绝此类同意，也可能无法及时提供此类同意。因此，我们无法确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最大利益的方式受到起诉和执行，这可能会对我们因此类专利而可能应得的任何收入产生重大影响。此外，如果向我们许可专利的第三方未能维护此类专利或失去这些专利的权利，我们许可的权利可能会减少或取消。
我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们对许可人的财务或其他义务。 我们向第三方许可知识产权或技术所依据的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为的相关知识产权或技术权利的范围，或者增加我们认为在相关协议下的财务或其他义务，这两种情况都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
如果我们未能履行与第三方签订的知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。
我们与第三方的许可安排可能会对我们规定尽职调查、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能遵守这些义务，我们的交易对手可能有权部分或全部终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议所涵盖的任何产品，或者可能面临协议规定的其他处罚。此类事件可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生重大不利影响，或者可能以其他方式对我们的业务造成声誉损害。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或修订的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。
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如果我们无法获得和维持对我们的技术和产品的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们成功实现产品商业化的能力可能会受到损害。
我们在某种程度上依赖多种形式的知识产权，包括许可专利和自有专利来保护我们的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国、欧盟和其他国家获得和维持这种保护的能力，部分是通过提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请。我们的专利可能无法为我们提供任何有意义的商业保护，无法阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们目前拥有的专利正在并将受到未来的专利异议或类似诉讼的约束。此外，专利申请过程昂贵、耗时且不确定，在某些情况下，我们已经选择不提交和起诉所有必要或理想的专利申请，将来我们可能会选择不提交和起诉所有必要或理想的专利申请。例如，2023年10月11日，CSL Behring承担了我们在加拿大、英国、荷兰和美国分别对与etranacogene dezaparvovec许可权有关的某些专利案件的辩护。这些异议和未来的专利异议可能会导致某些索赔或整个专利的范围丧失，就我们在CSL协议下的权利而言，可能会影响CSL成功实现HEMGENIX® 的商业化，进而可能对我们的财务状况产生负面影响。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。
成功质疑我们的专利可能会导致独家经营权或运营自由的丧失，或导致专利索赔的全部或部分缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们或被许可人阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。
在获得专利保护为时已晚之前，我们也有可能无法确定研发成果中可获得专利的方面。此外，考虑到开发、测试和监管审查新候选产品所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们自有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除他人将与我们相似或相同的产品商业化。
生物技术和制药公司的专利地位通常非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。例如，关于人体治疗方法专利性的欧盟专利法比美国法律更为有限。科学文献中有关发现的出版往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到优先权日期后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们无法确定我们是第一个发明的人，还是我们是第一个为我们自有或许可的专利或待处理的专利申请中主张的发明申请专利保护的人。因此，我们专利权的发行、范围、有效性、可执行性和商业价值非常不确定。我们正在申请和未来的专利申请可能不会导致颁发的专利可以保护我们的全部或部分技术或产品，也不会有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化。欧盟、美国或其他国家的专利法或对专利法的解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们的专利保护范围。我们无法为任何一种产品获得和维持适当的专利保护，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们可能会参与诉讼以保护或执行我们的专利或其他知识产权，或者第三方可能会对我们主张其知识产权，这可能代价高昂、耗时且不成功。
竞争对手可能会侵犯我们拥有或许可的专利或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临失效、以更狭义的修改形式维持或狭义解释的风险。
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即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们承担巨额开支，增加运营损失，减少可用资源，并可能分散我们的技术和管理人员对正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的普通股价格产生不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将不确定，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。例如，在美国境外，我们拥有的两项专利受到专利异议。如果这些或未来的异议获得成功，或者如果我们被发现以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要获得该第三方的许可，才能继续开发和销售我们的产品和技术。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得所需的许可。即使我们可以获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令，或以其他方式停止使用相关的知识产权。此外，如果我们被发现故意侵犯了专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍的赔偿金和律师费。侵权认定可能会阻止我们对候选产品进行商业化，或迫使我们停止或实质性修改部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
此外，与知识产权索赔相关的法律诉讼，无论是否有法律依据，都是不可预测的，而且通常既昂贵又耗时，并且可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要进行大量的披露，因此我们的一些机密信息有可能因此类诉讼中的披露而受到泄露。
例如，我们知道第三方拥有的专利或专利申请与我们仍在开发中的计划的某些方面有关。在某些情况下，由于我们尚未确定这些计划的最终制造方法、给药方法或治疗成分，因此我们无法确定是否需要此类第三方立场下的权利。此外，在某些情况下，我们认为这些专利的主张无效或未被侵犯，或者将在商业化之前过期。但是，如果需要此类专利并被认定有效且受到侵权，我们可能需要获得许可（这些许可可能无法在商业上合理的条件下提供），或者停止或推迟某些候选产品的商业化，或者更改我们的计划以避免侵权。
如果我们无法保护我们的专有信息和专有知识的机密性，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响。
除了寻求专利保护外，我们还依赖其他所有权，包括保护商业秘密、专有技术以及机密和专有信息。为了维护我们的商业秘密和专有信息的机密性，我们与员工、顾问、合作者和其他有权访问我们商业秘密的第三方签订保密协议。我们与员工的协议还规定，个人在为我们提供服务时构思的任何发明都将是我们的专有财产。但是，我们可能无法在所有情况下都获得这些协议，与我们签订这些协议的个人可能不遵守其条款。知识产权的转让可能无法自动生效，也可能违反转让协议，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。此外，如果未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息，这些协议即使已获得，也可能无法提供有意义的保护，尤其是对我们的商业秘密或其他机密信息的保护。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有知识，我们与这些第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。
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如果未经授权使用或披露我们的机密信息，包括违反我们的保密协议，可能不存在足够的补救措施。强制执行有关一方非法披露或盗用商业秘密的指控是困难的、昂贵的、耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿保护商业秘密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方披露我们的商业秘密或独立开发我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成重大损害。
我们对第三方的依赖可能要求我们共享我们的商业秘密，这可能会增加竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或披露的可能性。
由于我们不时与各种组织和学术研究机构合作推进我们的基因疗法平台，因此我们有时必须与他们共享商业秘密。我们力求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问和顾问签订保密协议（如果适用）、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息（例如商业秘密）的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了这样的风险，即此类商业秘密被我们的竞争对手泄露，无意中被纳入他人的技术，或者被披露或用于违反这些协议。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力。如果我们事先得到通知，我们的学术合作者通常有权发布数据，并且可能会推迟发布特定时间，以保护我们因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。美国境内外的一些法院不太愿意或不愿保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止他们或与之沟通的人使用该技术或信息与我们竞争。
知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权未来提供的保护程度尚不确定，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：
| ● | 其他人可能能够生产与我们的候选产品相似的基因疗法产品或使用类似的基因疗法技术，但这些产品不在我们拥有或已许可的专利的主张范围内； |
| ● | 我们或我们的许可方或未来的合作者可能不是第一个提出涵盖我们拥有或已许可的已颁发专利或待处理专利申请的发明； |
| ● | 我们或我们的许可方或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人； |
| ● | 其他人可以在不侵犯我们的知识产权的情况下独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术； |
| ● | 我们待处理的专利申请可能不会导致专利的签发； |
| ● | 由于竞争对手的法律质疑，我们拥有或已许可的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行； |
| ● | 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品以在主要商业市场上出售； |
| ● | 我们不得开发其他可获得专利的专有技术；以及 |
| ● | 他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。 |
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任何此类事件的发生都可能严重损害我们的业务。
与定价和报销相关的风险
我们和我们的商业合作伙伴面临着与HEMGENIX® 和其他我们可能获得市场批准的候选产品的保险承保范围、定价和报销相关的不确定性。
我们预计，使用我们的候选产品的治疗费用将很高。我们预计，大多数患者及其家属将无法自己为我们的产品付费。如果没有第三方支付方（例如政府卫生管理机构、私人健康保险公司和其他组织）的报销，我们的候选产品就不会有商业上可行的市场。即使有一个商业上可行的市场，如果第三方报销水平低于我们的预期，大多数患者可能负担不起使用我们的产品进行治疗的费用，我们的收入和毛利率将受到不利影响，我们的业务将受到损害。
政府当局和其他第三方付款人，例如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物付费，然后确定报销水平。报销系统因国家和地区而异，报销批准必须逐国获得。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物和手术的承保范围和报销金额以及谈判或要求支付制造商折扣来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预先确定的标价折扣，对有关使用特定疗法的决策施加影响，并限制承保的适应症。
此外，支付方式可能会受到医疗保健立法和监管举措的变化。例如，医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）的医疗保险和医疗补助创新中心可能会开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近，政府加强了对制造商为其上市产品设定价格的方式的审查，这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低政府付款计划下的处方药成本，以及审查定价与制造商患者援助计划之间的关系。最近，2022年8月16日，《2022年通货膨胀削减法》（简称IRA）签署成为法律。除其他外，IRA要求某些药品的制造商与Medicare进行价格谈判（谈判计划第一年的最高公平价格最初适用于2026年），可以谈判的价格有上限；根据医疗保险B部分和医疗保险D部分对某些药品实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的涨幅（首次于2023年到期）；并将D部分保险差距折扣计划取代为一项新的折扣计划（从2025年开始）。我们预计，未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何措施都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力，并可能严重损害我们的业务。
美国各州也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的措施。法律规定的第三方付款人对付款金额的价格控制或其他限制可能会严重损害我们的业务。此外，地区医疗保健机构和个别医院越来越多地使用竞标程序来确定其处方药医疗保健计划中将包括哪些药品和哪些供应商。这可能会减少对候选产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及折扣和标价的公布越来越感兴趣。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公开清单。这些改革可能会减少对候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，并可能严重损害我们的业务。
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在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们以盈利方式将候选产品商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展还可能导致重大的额外要求或障碍，从而增加我们的运营成本。欧盟医疗服务的提供，包括医疗服务的建立和运营以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在此背景下，国家政府和卫生服务提供者在提供医疗保健以及产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。但是，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗保健预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和销售产品的人承受的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们在获得批准后将候选产品商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗支付系统因国家而异，许多国家已经对特定产品和疗法设定了价格上限。
我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区的未来立法或行政或司法行动可能产生的政府监管的可能性、性质或范围。如果我们或我们可能聘用的任何第三方进展缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采纳，或者我们或此类第三方无法保持监管合规性，则我们的候选产品可能会失去任何可能获得的监管批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。
新药的定价审查期和定价谈判需要相当长的时间，而且结果不确定。定价审查和谈判通常只有在获得监管部门的上市批准后才开始，有些机构要求产品的销售价格获得批准才能上市。在一些市场，尤其是欧盟国家，处方药的价格仍然受到政府的持续直接控制和药品报销计划的约束，即使在获得初步批准并可能实行降价之后。如果医疗产品被认为不具有成本效益，或者认为制药公司的利润过高，则作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格也可能受到不同的价格控制机制或限制。此外，某些国家/地区的定价和报销决定可能会导致其他国家/地区的强制降价或额外的赔偿限制。由于这些限制，任何我们可能获得上市批准的候选产品都可能受到价格法规的约束，这些法规会延迟或禁止我们或我们的合作伙伴在特定司法管辖区商业推出该产品。此外，我们或任何合作者可以选择降低产品的价格，以增加获得报销批准的可能性。如果各国强加的价格不足以使我们或任何合作者产生利润，我们或任何合作者可能会拒绝在这些国家推出该产品或将产品撤出市场。如果定价不令人满意，或者价格下跌，我们的业务可能会受到严重损害。如果我们未能获得和维持第三方付款人对我们产品的足够保障和补偿，我们推销和销售产品的能力可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到损害。
由于我们的靶向孤儿适应症的潜在市场普遍有限，而且我们的疗法有可能在单一给药中提供治疗益处，因此我们面临着与候选产品相关的不确定性。
孤儿适应症的市场规模相对较小，单一给药有可能带来长期治疗益处，这给我们可能获得上市许可的候选产品的定价审查和谈判带来了挑战。我们的大多数候选产品都针对患者群体相对较少的罕见疾病。如果我们无法获得与这些小型市场相比足够的报销水平，那么我们支持我们的开发和商业基础设施以及成功推销和销售我们可能获得上市批准的候选产品的能力可能会受到不利影响。
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我们还预计，我们的许多或所有基因疗法候选产品只需一次给药即可提供长期的、潜在的治疗益处。这与许多其他药物疗法的模式不同，后者通常需要延长疗程或频繁给药。因此，政府和其他支付方可能不愿提供我们在给药基因疗法时所寻求的大量补偿，或者可能试图将报销与长期持续疗效的临床证据挂钩。此外，在某些情况下，我们的候选产品可能需要接受多次治疗，这可能会使这些治疗的定价和报销进一步复杂化。此外，考虑到这些疗法的预期成本，政府和其他付款人在做出保险决策时可能特别严格。这些因素可能会限制我们的商业成功并对我们的业务造成重大损害。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中出现了净亏损，在过去几年中蒙受了重大损失，预计在本年度和未来几年中将出现亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。
在截至2024年3月31日的三个月中，我们的净亏损为6,560万美元，在截至2023年12月31日的年度中，净亏损为3.085亿美元。截至2021年12月31日的财年，我们实现了3.296亿美元的收益；但是，该收益主要归因于CSL Behring的一次性许可收入。在2021年之前的几年中，我们蒙受了重大损失。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为9.56亿美元。过去，我们主要通过出售股权证券和可转换债务、风险贷款、合作伙伴的预付款，以及在较小程度上通过政府机构的补贴和补助以及服务费用来为我们的运营提供资金。我们预计将在2024年和2027年第二季度为我们的运营提供资金，主要来自我们现有的现金、现金等价物和现金资源。我们已将大部分财政资源和精力投入到研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们预计，在未来几年中，将继续产生巨额支出和亏损，我们的净亏损可能会在每个季度之间以及逐年大幅波动。我们预计，在可预见的将来，我们将继续蒙受净亏损，因为我们：
| ● | 继续为 AMT-130 正在进行的临床试验提供资金，并将我们的其他候选产品推进到临床开发阶段； |
| ● | 承担与生产我们的候选产品的临床前、临床和商业用品相关的成本； |
| ● | 为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准； |
| ● | 维护、扩大和保护我们的知识产权组合； |
| ● | 雇用更多人员来支持我们的业务； |
| ● | 加强我们的运营、财务和管理信息系统和人员；以及 |
| ● | 承担作为上市公司运营的法律、会计和其他费用。 |
尽管我们预计，通过重组，我们将节省一些成本并减少运营开支，但我们可能永远无法成功地大幅减少运营支出，即使我们这样做了，也可能永远无法创造足以实现或维持盈利能力的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能实现盈利并保持盈利将压低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、扩大业务、维持研发工作、实现产品多样化甚至继续运营的能力。
我们将需要筹集额外资金，以推进候选产品的开发，这些候选产品可能无法按可接受的条件提供，或者根本无法提供。未能在需要时获得资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。
我们预计将承担与持续活动相关的巨额开支，我们将需要获得大量额外资金，为我们的产品管道开发提供资金并支持我们的持续运营。此外，我们对融资需求的估计是基于可能被证明是错误的假设，而且我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。
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在需要时我们可能无法获得足够的资本，也可能无法按可接受的条件提供。我们获得额外债务融资的能力可能会受到我们在与赫拉克勒斯签订的2023年修订贷款机制下达成的契约的限制，以及我们向赫拉克勒斯承诺将几乎所有资产作为抵押品的承诺。我们获得额外股权融资的能力可能会受到股东批准发行额外股本的意愿的限制。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则我们的股东所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股持有人权利产生不利影响的优惠。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟、营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能必须发行额外的股权，放弃对我们的技术、未来收入来源、产品或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或进一步取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力，这将对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生负面影响。
我们现有和未来的任何债务都可能对我们的业务运营能力产生不利影响。
截至2023年12月31日，我们在2023年修订后的贷款机制下有1亿美元的未偿还借款本金，我们必须在2027年1月全额偿还这笔贷款。如果我们无法在2027年1月到期日之前为2023年修订后的贷款再融资，我们可能无法从现有的现金、现金等价物和现金资源中为2027年第二季度的运营提供资金。除了向赫拉克勒斯借款外，将来我们可能会承担额外的债务。我们现有的贷款义务以及我们未来可能承担的其他类似义务可能会产生重大的不利后果，包括：
| ● | 要求我们将部分现金资源用于支付利息和本金，从而减少可用于为营运资金、资本支出、研发和其他一般公司用途提供资金的资金； |
| ● | 增加我们对总体经济、工业和市场条件不利变化的脆弱性； |
| ● | 使我们遵守限制性契约，这可能会降低我们采取某些公司行动或获得进一步债务或股权融资的能力； |
| ● | 限制了我们在规划或应对业务和竞争行业变化的灵活性；以及 |
| ● | 与债务较少或偿债选择更好的竞争对手相比，我们处于不利地位。 |
我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的融资来支付我们现有贷款义务下的应付款。未能付款或遵守2023年修订后的融资机制下的其他契约可能会导致违约和加速到期金额。根据2023年修订后的协议，如果有理由预计会对我们的业务、运营、资产或状况产生重大不利影响，则发生的事件属于违约事件。如果发生违约事件，贷款人加速偿还到期款项，我们可能无法加快还款，贷款人可以寻求在担保此类债务（包括我们几乎所有的资产）的抵押品中强制执行担保权益。
我们的2023年修正贷款采用浮动利率，下限固定。美联储已经提高了利率，并将来可能会进一步提高利率，以应对近期高通胀的影响。美联储提高利率已经并将来可能导致最优惠利率的提高，这已经并将来可能会增加我们的还本付息义务。此类债务的大幅增加可能会对我们的财务状况或经营业绩（包括可用于偿还债务的现金）产生负面影响，或导致未来的借贷成本增加
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我们的业务发展战略可能无法产生预期的现金流，或者可能导致额外的成本和挑战。
2021 年 7 月，我们收购了 UniQure France 及其主要项目，现名为 AMT-260，目标是耐火材料 MTLE，并可能不时进行符合我们业务发展目标的战略交易。任何收购或战略交易都可能使我们面临未知的负债和风险，并且我们可能会承担必要的额外成本和开支，以解决被收购的公司未能遵守法律和政府规章制度的问题。为了使我们的业务惯例和运营与被收购公司的业务惯例和运营保持一致所必需的资源，我们可能会承担额外费用。此外，我们无法确定任何收购或战略交易的预期或预期收益是否会及时实现，如果有的话。
与其他法律合规事项相关的风险
我们与员工、客户和第三方的关系受适用的法律和法规的约束，不遵守任何法律法规都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
医疗保健提供者、医生、其他从业人员和第三方付款人将在我们获得上市批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的反贿赂法，包括《反海外腐败法》，以及欺诈和滥用行为以及其他美国和国际医疗保健法律法规，这些法律和法规可能会限制我们能够营销、销售和分销任何获得上市许可的产品的业务或财务安排和关系。
努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的法律和法规可能会涉及大量成本。如果发现我们的业务或我们的合作者、分销商或其他第三方代理的活动违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，则我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府资助的医疗保健计划以及削减或重组我们的业务。
此外，我们受各种劳动和就业法律法规的约束。这些法律法规涉及就业歧视、工资和工时法、提供膳食和休息时间或其他福利的要求、探亲假规定、雇员和独立承包商分类规则、对某些雇员的工作条件和住宿的要求、公民身份或工作许可及相关要求、保险和工伤补偿规则、医疗保健法、日程安排通知要求以及反歧视和反骚扰法等问题。遵守这些法律和法规，包括对其的持续修改，会使我们面临巨额开支，违规行为可能会使我们面临重大责任。特别是，我们面临有关萨班斯-奥克斯利法案举报人报复以及就业歧视和报复的指控，将来我们可能会因不遵守类似或其他法律法规而受到更多指控。
与涉嫌或实际违反上述任何规定相关的费用可能是巨大的，并可能对我们的声誉造成无法弥补的损害，或者以其他方式对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们受我们运营所在不同司法管辖区的数据保护法律的约束。此类数据保护制度的实施非常复杂，如果我们未能完全遵守，我们可能会受到处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
许多国家、国际和州法律规范健康信息以及其他个人和私人信息的隐私和安全。它们通常在很大程度上彼此不同。例如，欧盟通过了一项名为《欧盟通用数据保护条例》的全面数据保护法，该法于2018年5月生效。英国退出欧盟后，通过《英国通用数据保护条例》（与《欧盟通用数据保护条例》以及相关的欧盟和英国电子隐私法，“GDPR”）实质性地将《欧盟通用数据保护条例》纳入其国内法。GDPR 以及英国（包括《2018年数据保护法》）和欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法，对收集、使用、分析和传输个人信息（包括来自临床试验的健康数据和不良事件报告）的能力规定了严格的义务和限制。
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适用于我们的GDPR义务在许多情况下可能包括获得个人数据相关个人的（选择加入）同意；向个人提供GDPR规定的数据处理通知；遵守有关将个人数据转移出欧盟或英国（如适用）（包括美国）的限制；实施和维护数据保护政策和程序；限制使用某些创新技术；向监管机构提供数据安全漏洞通知以及在紧迫的时间范围内受影响的个人；以及实施安全和保密措施。不同欧盟成员国和英国的监管机构可能会以不同的方式解释 GDPR 和国家法律，并施加额外要求。有关实施和合规做法的指导通常会更新或以其他方式修订。所有这些都增加了处理个人信息和保持GDPR合规性的复杂性。
GDPR 允许欧盟和英国监管机构对违规行为处以高达 2,000 万欧元和相关企业集团全球年总收入的 4% 的处罚（以较高者为准）。（英国通用数据保护条例（GDPR）下也有类似的英镑上限。）。欧盟和英国的监管机构可能会直接对不合规实体和/或不合规实体的母公司处以此类罚款。监管机构还拥有其他广泛的权力，包括对我们的设施和系统进行突击检查（所谓的 “黎明突袭”），以及向我们发出 “停止处理” 命令。除监管执法行动外，个人可以对我们提起私人诉讼（包括可能的集体或代表诉讼）。GDPR 对个人可以追回的赔偿金额或损害赔偿没有法定上限。
总体而言，GDPR合规的巨大成本、监管执法行动和私人诉讼的风险，以及GDPR以及全球其他与健康信息和其他个人和私人数据的隐私和安全相关的监管计划所带来的其他负担，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
产品责任诉讼可能导致我们承担巨额责任并限制我们疗法的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试候选产品以及与产品销售相关的产品责任的固有风险。如果我们无法成功地为自己辩护，使其免受有关我们的候选产品或产品或用于向患者施用这些产品的程序造成伤害的指控，我们将承担巨额责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：
| ● | 对我们开发或销售的任何候选产品或产品的需求减少； |
| ● | 我们的声誉受损和媒体的严重负面关注； |
| ● | 围绕基因疗法的负面宣传或公众舆论； |
| ● | 撤回临床试验参与者或研究地点，或终止开发计划； |
| ● | 为相关诉讼进行辩护的巨额费用； |
| ● | 向试验参与者或患者提供大量金钱奖励； |
| ● | 收入损失； |
| ● | 监管机构启动调查和执法行动；产品召回、撤销、撤销批准或标签、营销或促销限制； |
| ● | 减少了管理层执行业务战略所需的资源；以及 |
| ● | 无法进一步开发或商业化我们开发的任何产品。 |
根据开展临床试验的国家，我们目前的承保范围从每次发生50万欧元到1,000万欧元不等。此类保险可能不足以支付我们可能产生的所有负债。随着我们扩大临床试验，我们可能需要增加保险覆盖范围。此外，保险费用越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以偿还可能产生的任何责任的金额维持保险。如果保险范围不足以支付我们可能产生的负债，则可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
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医疗保健立法和监管改革措施可能会对我们的财务业务产生重大不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。经《医疗保健和教育协调法》（PPACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》（PPACA）是一项全面的措施，旨在扩大美国境内的医疗覆盖范围，主要是通过对雇主和个人强制实施健康保险规定以及扩大医疗补助计划。法律的几项规定可能会影响我们并增加我们的某些成本。
此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法变革。这些变化包括每财年向提供者支付的医疗保险费用总额减少2％，该费用于2013年4月1日生效，国会随后延长了这些削减的生效期限。拜登总统此前曾签署立法，暂时在2021年底之前取消这种减免，但从2022年4月1日至6月30日实施了1％的付款调整，2％的付款调整从2022年7月1日起生效。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的《美国纳税人救济法》，使之成为法律，该法案除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险补助金，并将政府向提供者收回多付的款项的时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户乃至我们的财务业务产生重大不利影响。
我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，给定价和客户可能获得的产品报销带来额外的下行压力，并增加制造商的回扣。此外，对PPACA的某些方面已经存在过司法和国会质疑，而且可能会继续受到质疑。例如，2017年美国减税和就业法案包括一项条款，该条款自2019年1月1日起废除平价医疗法案对某些未能在一年或部分时间内维持合格健康保险的个人征收的基于税收的分担责任补助金，通常被称为 “个人授权”。在第118章中，仍有可能对PPACA、其实施条例和指导方针以及政策进行其他立法和监管改革第四美国国会和拜登政府的领导下。但是，目前尚不清楚任何新的立法或法规会如何影响我们为获得监管部门批准的任何候选产品可能获得的价格。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人的补助金出现类似的减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会使我们无法创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
我们的未来 增长可能在一定程度上取决于我们渗透市场的能力在美国和欧洲以外我们将承受额外的监管负担和其他风险和不确定性。
我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们在国外市场将当前或未来的候选药物商业化的能力，而我们可能依赖合作s与第三方。我们不允许销售或推广我们的任何药物 候选人们在我们获得该国外市场相关监管机构的监管批准之前。在其他许多方面获得单独的监管批准 司法管辖区我们必须遵守许多不同的监管要求 司法管辖区在安全性和有效性以及临床试验、生产、商业销售、定价和分销等方面，我们无法预测这些司法管辖区的成功。
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我们的内部计算机系统，或者我们的合作者或其他承包商或顾问的内部计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大干扰。
我们的内部计算机系统以及我们当前和任何未来的合作者和其他承包商或顾问的内部计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的损害。我们的信息技术系统以及我们的合作者、承包商和顾问的信息技术系统的规模和复杂性，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使此类系统容易受到服务中断或因员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为或恶意第三方的网络攻击而导致的安全漏洞的影响。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，并且变得越来越难以发现。网络攻击可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程以及其他影响服务可靠性并威胁信息机密性、完整性和可用性的手段。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，导致付款或信息传输给意想不到的收款人。我们的混合远程工作政策可能会增加我们对此类风险的脆弱性。
尽管我们过去经历并解决了系统故障、网络攻击和安全漏洞，但迄今为止，我们还没有遇到过导致我们运营实质性中断的系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞。将来，此类事件可能导致我们的开发计划和业务运营受到实质性干扰，无论是由于我们的商业秘密、数据或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。此外，任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息（包括有关我们患者或员工的个人信息）的此类事件都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违规通知法和外国法律等效规定，并以其他方式使我们承担保护个人信息隐私和安全的法律法规规定的责任。安全漏洞和其他不当访问可能很难被发现，识别这些漏洞的任何延迟都可能导致上述类型的危害增加。我们可能需要投入大量资源来防范安全漏洞或解决网络攻击或安全漏洞造成的问题。尽管我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但无法保证这些措施能够防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞，也无法保证我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
见第一部分，第 1C 项， 网络安全，在我们的 年度报告了解有关我们的网络安全风险管理、战略和治理的更多信息。
气候 改变以及包括环境、社会和治理（ESG）问题在内的企业责任举措，可能会给我们的业务带来额外成本，并使我们面临新的风险。
温室气体可能会对全球温度、天气模式以及极端天气和自然灾害的频率和严重程度产生不利影响。此类事件可能会对我们的业务产生负面影响。对气候变化影响的担忧可能会导致新的或额外的立法和监管要求，以减少或减轻气候变化对环境的影响，这可能导致税收、运输成本和公用事业等开支的增加。此外，自然灾害和极端天气条件可能会影响我们设施的生产力、临床试验中患者遵守试验协议或进入临床试验场所的能力、供应链的运作或消费者的购买模式。这些事件中的任何一个的发生都可能对我们的业务产生重大不利影响。
ESG 和可持续发展举措继续吸引政治和社会关注，导致了现有和待定的国际协议以及国家、地区和地方立法、监管措施、报告义务和政策变化。在我们开展业务的一些国家，限制温室气体排放以及其他以气候变化为重点的全球举措的社会压力越来越大。这些协议和措施，包括《巴黎气候协定》，可能需要或可能导致未来的立法、监管措施或政策变革，这些变化将需要运营变革、税收或购买排放抵免额度以减少我们运营中的温室气体排放，这可能要求我们投入额外资源来遵守这些措施，并导致大量资本支出。此外，对ESG问题的关注日益增加导致了政府调查以及公共和私人诉讼，这可能会增加我们的成本或以其他方式对我们的业务或经营业绩产生不利影响。
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此外，向投资者提供公司治理和相关事项信息的组织已经制定了基于ESG和可持续发展指标评估公司和投资基金的评级流程。投资者使用此类评级来为其投资和投票决策提供信息。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们的负面情绪增加，这可能会对我们的证券价格以及我们的资本获取和成本产生负面影响。此外，投资者，尤其是机构投资者，利用这些分数将公司与同行进行基准比较，如果一家公司被认为落后，则采取行动追究这些公司及其董事会的责任。董事会多元化是一个ESG话题，尤其受到投资者、股东、立法者和上市交易所的高度关注。某些州已通过法律，要求公司在董事会中满足特定的性别和种族多样性要求。如果我们的企业责任举措或目标不符合投资者、股东、立法者、上市交易所或其他选民制定的标准，或者我们无法从第三方评级服务获得可接受的ESG或可持续发展评级，我们可能会面临声誉损害。
气候变化或任何或全部ESG和可持续发展举措的影响可能导致重大的运营变化和支出，减少对我们产品的需求，对我们的声誉造成损害，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
与员工事务和管理我们的增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管、技术人员和其他员工以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们未来的增长和成功将在很大程度上取决于我们持续吸引、留住、管理和激励员工的能力。失去任何高级管理层成员的服务，或者无法雇用或留住有经验的管理人员，都可能对我们执行业务计划的能力产生不利影响，损害我们的经营业绩。我们高度依赖招聘、培训、留住和激励关键人员来领导我们的研发、临床运营和制造工作。尽管我们已经与我们的关键人员签订了雇佣协议，但他们每个人都可能在短时间内终止工作。我们不为任何高级管理层或员工提供关键人物保险。
失去关键员工的服务可能会阻碍我们的研发目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高级管理层和关键员工可能很困难，而且可能需要很长时间，因为我们行业中具备成功开发基因疗法产品所需的技能和经验的广度和深度的人数有限。
制药领域对合格人员的竞争非常激烈，可供招聘的合格潜在员工有限。由于这种激烈的竞争，我们可能无法继续吸引和留住发展业务所需的合格人员，也无法招聘合适的替代人员。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们开展业务的能力可能会受到损害，我们的增长战略可能会受到限制。
此外，我们依赖员工、承包商、顾问、供应商和其他与我们有关系的各方以道德和法律要求行事。任何员工或其他此类第三方未能在适用的法律、法规、协议、守则和其他要求的范围内行事，或此类人员的任何不当行为或非法行为或不作为，都可能对我们的业务造成重大损害。
我们为根据我们的战略优先事项重组业务而采取的行动可能不如预期的那么有效，可能不会为我们节省成本，并可能扰乱我们的业务.
2023 年 10 月，我们启动了重组，以重新确定我们的发展候选人投资组合的优先顺序，节省财务资源，并使我们的员工队伍更好地适应当前的业务需求。我们在执行这些工作时可能会遇到挑战，这些挑战可能会影响我们的财务业绩。
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尽管我们认为这些行动将降低运营成本，但我们无法保证重组将实现或维持目标收益，也无法保证即使实现了收益也足以满足我们的长期预期。由于重组，我们将在短期内产生额外成本，包括员工过渡的现金支出、通知期和遣散费、员工福利和相关的便利费用。与重组持续影响相关的其他风险包括员工流失超出我们预期的裁员人数以及对员工士气的不利影响（股权奖励的实际或预期价值下降也可能进一步加剧这种影响）、管理层注意力的转移、对我们作为雇主声誉的不利影响（这可能使我们未来更难雇用和留住新员工）、潜在的人员不足以及由于损失而可能无法或延迟实现发展目标合格的员工或其他运营挑战。如果我们未能及时或根本无法实现重组工作的预期收益，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
与我们的普通股相关的风险
我们的普通股价格过去和将来都可能波动不定，并且会大幅波动。
我们的股价一直波动，将来可能会波动。从2014年2月4日我们在纳斯达克全球精选市场开始交易普通股到2024年5月2日，我们的普通股的出售价格从82.49美元的高点到4.39美元的低点不等。2024年5月2日的收盘价为每股普通股4.68美元。
近年来，整个股票市场，尤其是小型生物制药公司的股票市场经历了巨大的价格和交易量波动，这些波动通常与股票价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括：
| ● | 竞争产品或技术的成功； |
| ● | 我们的候选产品或竞争对手的临床试验结果； |
| ● | 公众对我们临床试验中期数据的看法和市场反应； |
| ● | 公众对基因疗法的看法； |
| ● | 与美国食品和药物管理局就我们的临床试验和监管终点的设计进行互动； |
| ● | 由于不良事件，监管延误和政府对潜在产品的监管加强； |
| ● | 欧盟、美国和其他国家的监管或法律发展； |
| ● | 与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的发展或争议； |
| ● | 关键人员的招聘或离开; |
| ● | 我们业务的变化，包括管道优先级调整和重组； |
| ● | 与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平； |
| ● | 我们努力发现、开发、收购或许可其他候选产品或产品的结果； |
| ● | 对财务业绩、开发时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化； |
| ● | 我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的差异； |
| ● | 医疗保健支付系统结构的变化； |
| ● | 制药和生物技术部门的市场状况; |
| ● | 我们在制药和生物技术领域的同行公司之间的合并、收购、许可和合作活动； |
| ● | 一般经济、工业和市场状况；以及 |
| ● | 本 “风险因素” 部分中描述的其他因素。 |
在公司证券的市场价格经历了如此剧烈的波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动，我们未来可能会成为证券诉讼的目标。此外，尽管我们的公司章程中有保护条款，并且根据荷兰公司法向我们提供了保护性条款，但如果我们的市场估值被激进投资者认为无法反映我们普通股的内在价值，则市场波动可能会导致股东积极性增加。与我们的战略方向提出异议或冲突或寻求改变董事会组成的激进运动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。证券诉讼或股东行动可能会导致巨额成本，并转移管理层对我们业务的注意力和资源。
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如果我们的董事、执行官和主要股东选择共同行动，他们将继续对提交股东批准的事项拥有很大程度的控制权。
截至2024年3月31日，我们的董事、执行官和总持有已发行普通股5％以上的主要股东实益拥有我们约26.5％的已发行股份（包括与购买普通股可行使期权相关的此类股票）。因此，如果这些股东选择共同行动，实际上，他们也许能够控制许多提交股东批准的事项以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可以控制董事会的选举以及对我们全部或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。这些股东的利益可能与我们的其他股东的利益不同，因此可能会出现利益冲突。
我们的公司章程或荷兰公司法的规定可能会阻止我们可能被视为有利的收购出价，并阻止或阻碍任何更换董事会的尝试。
根据荷兰法律，在荷兰成文法和判例法规定的范围内，可以并允许采取各种保护措施。我们公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或更换我们的董事会。这些规定包括：
| ● | 我们的非执行董事错开的三年任期，因此，在任何一年中，只有大约三分之一的非执行董事可以当选或连任； |
| ● | 一项规定，只有代表我们已发行普通股一半以上的三分之二多数票才能在股东大会上解雇或怀疑我们的董事； |
| ● | 一项规定，我们的执行董事只能在具有约束力的非执行董事提名后才能任命，只有股东大会以占我们已发行普通股至少50％的三分之二多数票否决该条款；以及 |
| ● | 要求某些事项，包括公司章程的修订，只能根据董事会的提案提交股东表决。 |
此外，根据荷兰公司法，如果有人主动提出收购要约或某些股东活动，我们的董事会可以援引长达250天的冷静期。在冷静期内，除非董事会提议，否则我们的股东大会将无法解雇、停职或任命董事（或修改公司章程中关于这些事项的条款）。
我们预计在可预见的将来不会派发股息。
自成立以来，我们没有支付过任何股息。即使未来的业务带来了可观的可分配利润，我们目前也打算将这些收益（如果有的话）再投资于我们的业务，并且在我们建立了支持持续分红的收入来源之前，不会支付股息。因此，股东不能依赖我们普通股的股息收入，普通股投资的任何回报可能完全取决于我们普通股价格的未来升值。
如果我们未能维持有效的内部控制体系，我们可能无法准确报告经营业绩或防止欺诈或未能履行报告义务，投资者信心和普通股的市场价格可能会受到重大不利影响。
如果我们未能保持对财务报告的充分内部控制，我们可能无法持续得出对财务报告进行有效内部控制的结论。如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们可能会在财务报表中出现重大误报，无法履行报告义务，这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这反过来可能会限制我们进入资本市场的机会，损害我们的经营业绩，并导致我们的普通股交易价格下跌。此外，对财务报告的内部控制不力，可能会增加我们欺诈或滥用公司资产的风险，并可能使我们面临从纳斯达克全球精选市场退市、监管调查以及民事或刑事制裁的风险。在可预见的将来，我们的报告和合规义务可能会给我们的管理、运营和财务资源以及系统带来巨大压力。
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我们过去曾获得资格，将来可能有资格成为被动外国投资公司，这可能会给美国持有人带来不利的美国联邦所得税后果。
在任何应纳税年度，如果总收入中至少有75％是被动收入，或者平均至少有50％的资产总值归因于产生被动收入或为产生被动收入而持有的资产，在美国境外组建的公司通常将被归类为美国联邦所得税的被动外国投资公司（“PFIC”）。用于此目的的被动收入通常包括股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易的收益。根据我们的总资产、现金和现金等价物以及普通股的平均价格，我们预计将在2023年被归类为美国联邦所得税的PFIC。我们在任何应纳税年度的身份将取决于我们每年的资产和活动，而且由于这是每年在每个应纳税年度结束后做出的事实决定，因此无法保证我们在未来的应纳税年度将继续有资格成为PFIC。我们资产的市场价值在很大程度上可以参照我们普通股的市场价格来确定，鉴于生物技术公司的市场价格特别波动，普通股的市场价格可能会波动，并且可能会大幅波动。如果我们被视为当前应纳税年度或任何未来应纳税年度的PFIC，则美国持有人将被要求提交该年度的年度信息申报表，无论美国持有人在该年度处置了任何普通股还是收到任何普通股分配。在某些情况下，美国持有人可能能够进行某些税收选择，以减轻PFIC身份的不利影响；但是，要进行此类选举，我们通常必须向美国持有人提供有关该公司的信息，而我们无意提供此类信息。
与PFIC相关的美国联邦所得税规则很复杂。我们敦促美国持有人就我们股票的购买、所有权和处置事宜、我们被视为PFIC可能对他们产生的影响（包括是否有适用的选择，在他们的特定情况下是否宜做出任何此类选择）以及适用于此类持有人购买、所有权和处置我们股票的联邦、州、地方和外国税收考虑因素，向其咨询税务顾问。
在荷兰，任何美国或其他外国判决都可能难以对我们执行。
尽管我们以美国国内申报人的身份进行申报以供美国证券交易委员会报告，但我们是根据荷兰法律组织和存在的。我们的一些董事会成员和高级管理层居住在美国境外。此外，我们的很大一部分资产位于美国境外。因此，股东可能无法在美国境内向这些人送达诉讼程序，也无法在美国法院执行对他们或我们的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。此外，尚不清楚荷兰法院是否会下达判决原件中我们或我们的任何董事会成员的民事责任仅根据美国联邦证券法向荷兰具有司法管辖权的法院提起的诉讼。
美国和荷兰目前没有一项规定对等承认和执行民商事判决（仲裁裁决除外）的条约。因此，美国法院作出的最终付款判决，无论是否仅以美国证券法为前提，都不会在荷兰自动得到承认或执行。为了获得在荷兰可以执行的判决，美国法院作出最终和决定性判决的当事方必须向荷兰具有司法管辖权的法院提出索赔。该当事方可以向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果且只要荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可接受的理由，并且适当的法律程序已得到遵守，则荷兰法院原则上将对美国法院的判决赋予约束力，除非该判决违反荷兰公共政策原则。荷兰法院可以拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院准予的损害赔偿金额，并仅在补偿实际损失或损害赔偿所必需的范围内承认损害赔偿。荷兰美国法院判决的执行和承认仅受《荷兰民事诉讼法》的条款管辖。
因此，美国股东可能无法对我们或居住在荷兰或美国以外其他国家的董事会成员或高级管理人员执行美国法院就民事和商业事务作出的任何判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。
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我们的股东和董事的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面与美国法律规定的股东的权利和责任有所不同。
我们是一家上市公司（naamloze vennootschap）根据荷兰法律组织，我们的公司事务受我们的公司章程和管理在荷兰注册的公司的法律的管辖。荷兰法律规定的股东权利和董事会成员的责任与美国某些司法管辖区的法律不同。在履行职责时，荷兰法律要求我们的董事会成员考虑Uniqure、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是股东的利益（正如大多数美国司法管辖区的法律所要求的那样）。出于这些考虑，其中一些当事方的利益可能与您作为股东的利益不同或除此之外的其他利益，并且我们的董事采取的行动可能与根据某些美国司法管辖区的法律组建的公司采取的行动有所不同。
此外，根据公司章程，在董事会授权发行股权融资普通股之前，必须获得股东的批准。我们的股东不愿批准进一步发行普通股，这可能会对我们筹集资金、为发展计划和持续运营提供资金的能力产生不利影响。无法保证荷兰法律将来不会发生变化，也无法保证荷兰法律将以类似于美国公司法原则的方式保护投资者，这可能会对投资者的权利产生不利影响。
我们可能会受到以下方面的不利影响 不稳定的市场和经济状况，例如通货膨胀，这可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生负面影响。
通货膨胀、波动的能源成本、地缘政治问题、战争、不稳定的全球信贷市场和金融状况等市场条件可能导致经济严重不稳定、流动性和信贷可用性减少、对全球经济的预期下降以及对未来全球经济增长放缓的预期。我们的业务和运营可能会受到这种不稳定性的不利影响，包括任何此类通货膨胀波动、经济衰退、动荡的商业环境以及持续的不稳定或不可预测的经济和市场状况。通货膨胀尤其有可能增加我们的整体成本结构，从而对我们的流动性、业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。经济中通货膨胀的存在已经导致并可能继续导致更高的利率和资本成本、运输成本、供应短缺、劳动力成本增加、汇率疲软和其他类似影响。由于通货膨胀，我们经历了整个业务的成本增加，并将继续经历成本的增加。尽管我们可能会采取措施减轻这种通货膨胀的影响，但如果这些措施无效，我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性可能会受到重大不利影响。即使这些措施有效，这些有益行动影响我们的经营业绩的时机和发生成本通胀的时机也可能有所不同。
任何此类波动和中断都可能对我们或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果经济和市场状况恶化或没有改善，未来的任何融资工作都可能更加难以完成，成本更高，对股东的冲击也更大。此外，由于我们的行业波动和全行业股票价值的下跌，投资者可能会寻求回报更稳定的非生物技术投资。未能及时或以优惠条件获得任何必要的融资，可能会对我们的业务、财务状况或股票价格产生重大不利影响，也可能要求我们推迟或放弃开发或商业化计划。
如果证券或行业分析师停止发布或发布有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降.
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级或发布了有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，则对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。
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如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展和财务目标，我们的候选产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股价可能会下跌。
我们估算了实现各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的时机，以及财务和其他与业务相关的里程碑。我们会不时公开宣布其中一些里程碑的预期时机，以及有关我们现金流的指导。这些里程碑可能包括科学研究、临床试验的开始或完成、监管文件的提交和与监管机构的互动，以及商业销售的批准时间表。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能被证明是不真实的。与我们的估计相比，我们实际实现这些里程碑的时间可能相差很大，在许多情况下，这是由于我们无法控制的原因。如果我们没有实现这些里程碑，包括公开宣布的里程碑，我们产品的开发和商业化可能会延迟，我们的业务可能会遭受声誉损害，因此，我们的股价可能会下跌
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第 2 项。未注册的股权证券销售、所得款项的使用和发行人购买股权证券
没有。
第 3 项。优先证券违约
没有。
第 4 项。矿山安全披露
不适用。
第 5 项。其他信息
在截至2024年3月31日的三个月中，公司没有董事或高级管理人员
第 6 项。展品
有关本报告提交或提供的证物清单，请参阅本10-Q表季度报告签名页前面的附录索引，这些证物索引以引用方式纳入此处。
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展览索引
31.1* | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的经修订的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条或第15d-14（a）条对首席执行官进行认证。 |
31.2* | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的经修订的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) 条或第15d-14 (a) 条对首席财务官进行认证. |
32.1± | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18节第1350条对首席执行官和首席财务官进行认证. |
101* | 我们于2024年5月7日向美国证券交易委员会提交的截至2024年3月31日的10-Q表季度报告中的以下财务信息采用行内可扩展业务报告语言（“ixBRL”）格式：（i）合并资产负债表；（ii）合并运营和综合亏损表；（iii）合并股东权益表；（iv）合并现金流量表；以及（v）合并财务附注语句（标记为文本块） |
104* | 我们于2024年5月7日向美国证券交易委员会提交的截至2024年3月31日的10-Q表季度报告的封面采用行内可扩展商业报告语言（“ixBRL”）格式 |
* 随函提交。
± 随函提供。
t 表示管理合同或补偿计划或安排。
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签名
根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
UNIQURE N.V. | |
作者：/s/ 马修·卡普斯塔 马修·卡普斯塔 首席执行官 （首席执行官） | |
作者：/s/ 克里斯蒂安·克莱姆特 克里斯蒂安·克莱姆特 首席财务官 （首席财务官） |
日期：2024 年 5 月 7 日
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