美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单
（Mark One）
在截至的季度期间
或者
在过渡期内 到 .
委员会文件编号
（注册人的确切姓名如其章程所示）
|
|
||
（公司或组织的州或其他司法管辖区） |
|
|
（美国国税局雇主识别号） |
|
||
（主要行政办公室地址） |
|
（邮政编码） |
(
（注册人的电话号码，包括区号）
不适用
（如果自上次报告以来发生了变化，则以前的姓名、以前的地址和以前的财政年度）
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题 |
交易符号 |
注册的每个交易所的名称 |
用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。
用勾号指明注册人是否在过去 12 个月（或在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规 405（本章第 232.405 节）要求提交的所有交互式数据文件。
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
|
☑ |
|
加速过滤器 |
|
☐ |
|
非加速过滤器 |
|
☐ |
|
规模较小的申报公司 |
|
|
|
|
|
|
新兴成长型公司 |
|
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐
用勾号指明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第 12b-2 条）。 是的 ☐ 没有
截至 2024 年 4 月 26 日，注册人已经
ULTRAGENYX 制药公司
截至2024年3月31日的季度10-Q表
索引
|
|
|
|
|
|
页面 |
|
|
|
|
|
||
关于前瞻性陈述的警示性说明 |
|
1 |
||||
|
|
|
|
|
||
第一部分 — |
|
财务信息 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 1 项。 |
|
财务报表 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
简明合并资产负债表 |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
简明合并运营报表 |
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
综合亏损简明合并报表 |
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
股东权益简明合并报表 |
|
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
简明合并现金流量表 |
|
7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
简明合并财务报表附注 |
|
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 2 项。 |
|
管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 |
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 3 项。 |
|
关于市场风险的定量和定性披露 |
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 4 项。 |
|
控制和程序 |
|
31 |
|
|
|
|
|
||
第二部分— |
|
其他信息 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 1 项。 |
|
法律诉讼 |
|
32 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 1A 项。 |
|
风险因素 |
|
32 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 2 项。 |
|
未注册的股权证券销售和所得款项的使用 |
|
68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 3 项。 |
|
优先证券违约 |
|
68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 4 项。 |
|
矿山安全披露 |
|
68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 5 项。 |
|
其他信息 |
|
68 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
第 6 项。 |
|
展品 |
|
69 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
签名 |
|
|
|
70 |
C关于前瞻性陈述的警示说明
本10-Q表季度报告或季度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法的安全港条款做出此类前瞻性陈述。本季度报告中除历史事实陈述以外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以通过诸如 “预测”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可以”、“估计”、“预期”、“预测”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将” 或其中的否定词语来识别前瞻性陈述词语或其他类似的术语。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下内容的陈述：
本季度报告中的任何前瞻性陈述都反映了我们目前对未来事件或未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际业绩、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来业绩、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际业绩与当前预期存在重大差异的因素包括第二部分第1A项下讨论的因素。风险因素及本季度报告中的其他内容。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则即使将来有新的信息，我们也没有义务出于任何原因更新或修改这些前瞻性陈述。
1
本季度报告还包含有关我们的行业、业务和某些疾病市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与这些信息中反映的事件和情况存在重大差异。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源编制的报告、研究调查、研究和类似数据中获得了此类行业、业务、市场和其他数据。
2
第一部分财务L 信息
第 1 项。 财务所有声明
ULTRAGENYX 制药公司
C浓缩的合并资产负债表
（未经审计）
（以千计，股票金额除外）
|
3月31日 |
|
|
十二月三十一日 |
|
||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
资产 |
|
||||||
流动资产： |
|
|
|
|
|
||
现金和现金等价物 |
$ |
|
|
$ |
|
||
有价债务证券 |
|
|
|
|
|
||
应收账款，净额 |
|
|
|
|
|
||
库存 |
|
|
|
|
|
||
其他资产 |
|
|
|
|
|
||
流动资产总额 |
|
|
|
|
|
||
不动产、厂房和设备，净额 |
|
|
|
|
|
||
有价债务证券 |
|
|
|
|
|
||
无形资产，净额 |
|
|
|
|
|
||
善意 |
|
|
|
|
|
||
其他资产 |
|
|
|
|
|
||
总资产 |
$ |
|
|
$ |
|
||
负债和股东权益 |
|
||||||
流动负债： |
|
|
|
|
|
||
应付账款 |
$ |
|
|
$ |
|
||
应计负债 |
|
|
|
|
|
||
租赁负债 |
|
|
|
|
|
||
未来特许权使用费的销售负债 |
|
|
|
|
|
||
流动负债总额 |
|
|
|
|
|
||
租赁负债 |
|
|
|
|
|
||
递延所得税负债 |
|
|
|
|
|
||
未来特许权使用费的销售负债 |
|
|
|
|
|
||
其他负债 |
|
|
|
|
|
||
负债总额 |
|
|
|
|
|
||
股东权益： |
|
|
|
|
|
||
优先股，面值为美元 |
|
|
|
|
|
||
普通股，面值为美元 |
|
|
|
|
|
||
库存股，按成本计算， |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
递延补偿义务 |
|
|
|
|
|
||
额外的实收资本 |
|
|
|
|
|
||
累计其他综合收益（亏损） |
|
( |
) |
|
|
|
|
累计赤字 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
股东权益总额 |
|
|
|
|
|
||
负债和股东权益总额 |
$ |
|
|
$ |
|
||
参见随附的注释。
3
ULTRAGENYX 制药公司
C精简合并运营报表
（未经审计）
（以千计，股票和每股金额除外）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
收入： |
|
|
|
|
|
||
产品销售 |
$ |
|
|
$ |
|
||
特许权使用费收入 |
|
|
|
|
|
||
协作和许可 |
|
|
|
|
|
||
总收入 |
|
|
|
|
|
||
运营费用： |
|
|
|
|
|
||
销售成本 |
|
|
|
|
|
||
研究和开发 |
|
|
|
|
|
||
销售、一般和管理 |
|
|
|
|
|
||
运营费用总额 |
|
|
|
|
|
||
运营损失 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
利息收入 |
|
|
|
|
|
||
股票投资公允价值的变化 |
|
|
|
|
( |
) |
|
未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
其他收入（支出） |
|
( |
) |
|
|
|
|
所得税前亏损 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
所得税准备金 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
净亏损 |
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
基本和摊薄后的每股净亏损 |
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
用于计算基本和摊薄后每股净亏损的股份 |
|
|
|
|
|
||
参见随附的注释。
4
ULTRAGENYX 制药公司
C合并综合亏损报表
（未经审计）
（以千计）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
净亏损 |
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
其他综合收益（亏损）： |
|
|
|
|
|
||
外币折算调整 |
|
|
|
|
|
||
可供出售证券的未实现收益（亏损） |
|
( |
) |
|
|
|
|
其他综合收益（亏损）： |
|
( |
) |
|
|
|
|
综合损失总额 |
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
参见随附的注释。
5
ULTRAGENYX 制药公司
简明的股东权益合并报表
（未经审计）
（以千计，股票金额除外）
|
|
普通股 |
|
|
额外 |
|
|
累积的 |
|
|
累积的 |
|
|
财政部 |
|
|
递延补偿 |
|
|
总计 |
|
|||||||||||
|
|
股份 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
收入（亏损） |
|
|
赤字 |
|
|
股票 |
|
|
义务 |
|
|
公平 |
|
||||||||
截至 2023 年 12 月 31 日的余额 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
$ |
|
||||||
基于股票的薪酬 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
||
递延补偿 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
— |
|
|
其他综合损失 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
净亏损 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
截至 2024 年 3 月 31 日的余额 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||
|
|
普通股 |
|
|
额外 |
|
|
累积的 |
|
|
累积的 |
|
|
财政部 |
|
|
递延补偿 |
|
|
总计 |
|
|||||||||||
|
|
股份 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
收入（亏损） |
|
|
赤字 |
|
|
股票 |
|
|
义务 |
|
|
公平 |
|
||||||||
截至2022年12月31日的余额 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||||
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
||
递延补偿 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
||
其他综合收入 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
净亏损 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
截至2023年3月31日的余额 |
|
|
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||
参见随附的注释。
6
ULTRAGENYX 制药公司
C合并现金流量表
（未经审计）
（以千计）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
经营活动： |
|
|
|
|
|
||
净亏损 |
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： |
|
|
|
|
|
||
基于股票的薪酬 |
|
|
|
|
|
||
有价债务证券折扣的摊销，净额 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
折旧和摊销 |
|
|
|
|
|
||
股票投资公允价值的变化 |
|
( |
) |
|
|
|
|
非现金特许权使用费收入 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出 |
|
|
|
|
|
||
其他 |
|
( |
) |
|
|
|
|
运营资产和负债的变化： |
|
|
|
|
|
||
应收账款 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
库存 |
|
( |
) |
|
|
|
|
其他资产 |
|
|
|
|
( |
) |
|
应付账款、应计账款和其他负债 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
用于经营活动的净现金 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
投资活动： |
|
|
|
|
|
||
购买不动产、厂房和设备 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
购买有价债务证券 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
出售有价债务证券的收益 |
|
|
|
|
|
||
有价债务证券到期日的收益 |
|
|
|
|
|
||
无形资产的支付 |
|
( |
) |
|
|
|
|
其他 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
投资活动提供的净现金 |
|
|
|
|
|
||
筹资活动： |
|
|
|
|
|
||
根据股票计划奖励发行普通股的收益，扣除税款 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
其他 |
|
|
|
|
|
||
用于融资活动的净现金 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
汇率变动对现金的影响 |
|
( |
) |
|
|
|
|
现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
|
( |
) |
|
|
( |
) |
期初现金、现金等价物和限制性现金 |
|
|
|
|
|
||
期末现金、现金等价物和限制性现金 |
$ |
|
|
$ |
|
||
|
|
|
|
|
|
||
非现金信息的补充披露： |
|
|
|
|
|
||
以股票为基础的薪酬资本化为期末库存 |
$ |
|
|
$ |
|
||
应付账款、应计负债和其他负债中包含的不动产、厂房和设备成本 |
$ |
|
|
$ |
|
||
出售未来特许权使用费的负债的非现金利息支出，在年度内资本化为期末的不动产、厂房和设备 |
$ |
|
|
$ |
|
||
参见随附的注释。
7
ULTRAGENYX 制药公司
N简明合并财务报表附注
1。组织
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.（简称 “公司”）是一家在特拉华州注册成立的生物制药公司。
这个 公司专注于鉴定、收购、开发和商业化用于治疗严重罕见和超罕见遗传病的新产品。本公司的运作方式为
Crysvita®（burosumab）已在美国、美国、欧盟或欧盟以及某些其他地区获准用于治疗一岁及以上成人和儿童患者的X连锁低磷血症（XLH）。Crysvita还获准在美国和某些其他地区用于治疗成纤维细胞生长因子23，或肿瘤诱发的骨软化症中与FGF23相关的低磷血症（TIO），该肿瘤与不能治疗性切除或局限于2岁及以上的成人和儿童患者的磷酸间充质肿瘤有关。
Mepsevii®（vestronidase alfa）已在美国、欧盟和某些其他地区获得批准，是第一种治疗粘多糖多糖增多症 VII 或 MPS VII（也称为 Sly 综合征）的儿童和成人的药物。
Dojolvi®（三庚酸）在美国和其他某些地区获准用于治疗严重受长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）影响的儿童和成人患者。
Evkeeza®（evinacumab）已在美国和欧洲经济区（EEA）获准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。该公司拥有在美国境外将Evkeeza®（evinacumab）商业化的独家权利。
除了批准的产品外，公司还有以下正在进行的临床开发计划：
该公司出现了营业亏损，预计这种年度亏损将在未来几年内持续下去。该公司’其最终成功取决于其研发和商业化活动的结果。直到 2024 年 3 月 31 日， 该公司主要依靠出售股权证券、商业产品收入、出售未来特许权使用费和战略合作安排为其运营融资。公司可能需要通过发行股权、借款或与合作伙伴公司建立战略联盟来筹集额外资金，以全面实施其业务计划。但是，如果无法获得足够水平的此类融资，公司将需要重新评估其运营计划。
2。重要会计政策摘要
演示基础
随附的未经审计的简明合并财务报表包括公司及其全资子公司的账目，是根据中期财务信息的美国公认会计原则（GAAP）以及第10-Q表和第10-01条的说明编制的。因此，它们不包括GAAP要求的完整财务报表的所有信息和脚注。未经审计的中期报告
8
简明合并财务报表是在与年度财务报表相同的基础上编制的。管理层认为，随附的未经审计的简明合并财务报表反映了公允列报所必需的所有调整（仅包括正常的经常性调整）。这些财务报表应与公司于2024年2月21日向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告或年度报告中包含的上一财年的经审计的财务报表及其附注一起阅读。
截至2024年3月31日的三个月的经营业绩不一定代表截至2024年12月31日的年度的预期业绩。截至2023年12月31日的简明合并资产负债表来自该日的经审计的财务报表，但不包括GAAP要求的完整财务报表的所有信息。
估算值的使用
随附的简明合并财务报表是根据公认会计原则编制的。按照公认会计原则编制简明合并财务报表要求管理层做出估算和假设，以影响简明合并财务报表及附注中报告的资产和负债金额、或有负债的披露以及报告的支出金额。管理层持续评估其估计，包括与临床试验应计额、资产和负债的公允价值、所得税、股票薪酬、收入确认以及未来特许权使用费销售负债相关的估计。管理层的估计基于历史经验以及管理层认为在当前情况下合理的其他各种市场特定和相关假设。实际结果可能与这些估计有所不同。
现金、现金等价物和限制性现金
限制性现金主要包括货币市场账户，这些账户用作公司在设施租赁下的义务的抵押品，并担保向某些政府赞助的客户履行某些销售订单。
|
3月31日 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
现金和现金等价物 |
$ |
|
|
$ |
|
||
其他流动资产中包含的现金 |
|
|
|
|
|
||
包含在其他非流动资产中 |
|
|
|
|
|
||
现金总额、现金等价物和限制性现金 |
$ |
|
|
$ |
|
||
信用损失
该公司面临的信贷损失主要来自客户和合作者的应收账款以及可供出售的债务证券。对于贸易应收账款和其他工具，公司使用前瞻性预期亏损模型，该模型通常会导致提前确认损失准备金。对于有未实现亏损的可供出售债务证券，亏损被确认为备抵额，而不是证券摊销成本的减少。
公司的应收账款预期损失补偿方法是根据历史收款经验、当前和未来的经济市场状况、对实体当前账龄状况和财务状况的审查制定的。设立特定补贴金额是为了记录违约概率较高的客户的适当补贴。如果确定余额无法收回，则予以注销。公司债务证券的预期亏损补贴方法是通过审查未实现亏损的范围、发行人的规模、期限、地理位置和行业、发行人的信用评级和这些评级的任何变化，以及审查当前和未来的经济市场状况以及发行人的当前状况和财务状况来制定的。有
9
收入确认
产品销售
该公司通过有限数量的分销商销售其批准的产品。根据ASC 606，产品销售收入在控制权移交给这些分销商时予以确认。该公司还以 “指定患者” 为基础确认某些产品的销售收入，在产品获得商业批准之前，某些国家允许这样做。在确认收入之前，公司会对交易价格进行估算，包括任何受限制的可变对价。交易价格中包含可变对价的金额，前提是确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，并且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。产品销售额在扣除政府规定的预计折扣和退单、预计的产品退货和其他扣除额后进行记录。
根据管理层的估计，在记录相关收入的期间为退货和其他调整编列了经费。这些储备金是根据有关销售收入或将要索赔的金额的估计数计算得出的，定期进行审查并在必要时作出调整。公司对政府规定的返利、退款、预计产品回报和其他扣除额的估计取决于关键客户合同条款和条件的确定，以及对不同类别付款人的销售量的估计。如果实际业绩有所不同，公司可能需要调整这些估计，这可能会对调整期间的收益产生重大影响。
合作、许可和特许权使用费收入
公司有某些许可和合作协议，这些协议属于会计准则编纂或ASC，808的范围， 合作协议, 它为合作安排的列报和披露提供了指导.通常，合作安排下交易的分类是根据协议合同条款的性质以及参与者业务的性质确定的。如果公司被视为协议中的代理人，则公司记录其协作收入份额（扣除与此类销售发生期间的净销售额相关的转让定价）。如果合作伙伴在向客户转让产品之前控制了产品，并且能够指导产品的使用并从中获得几乎所有剩余的收益，则公司被视为代理商。在简明合并运营报表中，收到的与研发服务和商业化成本相关的资金通常分别归类为研发费用和销售、一般和管理费用的减少，因为向合作伙伴提供此类服务不被视为公司正在进行的重大或中央业务的一部分。
公司利用来自合作伙伴的某些信息来记录协作收入，包括产品销售收入、相关的收入储备金以及开发和销售活动产生的成本。在所列财务报表所涉期间，上期收入和支出估计数没有重大变化。公司还根据公司的某些许可或合作协议记录特许权使用费收入，以换取知识产权的许可。
正如 “注8” 所述，公司将从Crysvita在某些地区的净销售中获得某些特许权使用费的权利出售给了RPI Finance Trust（RPI）（RPI），以及安大略省市政雇员退休制度（OMERS）的投资工具OCM LS23 Holdings LP。未来特许权使用费的销售负债。”在适用安排期间，公司在简明合并运营报表中将Crysvita在适用地区的净销售额的预期特许权使用费收入记录为非现金特许权使用费收入。
公司的合作和许可协议条款可能包含多项履约义务，其中可能包括许可和研发活动。公司根据ASC 606对这些协议进行评估， 与客户签订合同的收入，或 ASC 606，用于确定不同的履约义务。该公司在考虑与客户关系有关的不同履约义务时与ASC 606类似。在确认收入之前，公司对交易价格进行估计，包括受限制的可变对价。交易价格中包含可变对价的金额，前提是确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，并且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。总对价可能包括不可退还的预付许可费、研发活动付款、某些第三方费用的报销、基于实现特定里程碑的付款，以及根据合作产生的产品销售支付的特许权使用费。
如果 有多种不同的履约义务，公司根据其相对的独立销售价格为每项不同的履约义务分配交易价格。独立销售价格通常根据向客户收取的价格或使用预期的成本加利润率来确定。该公司估计完成该任务所需的努力
10
表演 债务并通过使用投入衡量标准衡量在完全履行业绩义务方面取得的进展来确认收入.
递延补偿计划
公司维持不合格的递延薪酬计划，根据该计划，某些员工和董事会成员可以推迟某些股权奖励和其他薪酬。递延金额投资于公司的普通股、共同基金和其他投资期权的股份。该计划符合《美国国税法》第409A条的规定。该计划中持有的所有各种共同基金均被归类为交易证券，并按公允价值记入简明合并资产负债表中的其他非流动资产，公允价值的变动确认为发生期间的收益。该计划相应负债的短期部分包含在应计费用中。负债的长期部分包含在简明合并资产负债表中的其他非流动负债中。根据该计划推迟的某些股权奖励必须通过发行公司股票来结算。这些奖励作为库存股和股东权益中的递延薪酬义务入账。
3.金融工具
金融资产和负债按公允价值入账。某些金融工具，包括现金和现金等价物、应收账款、应付账款和应计负债，由于其到期日相对较短，其账面价值接近公允价值。资产负债表中经常性以公允价值记录的资产和负债是根据与用于衡量其公允价值的投入相关的判断水平进行分类的。公允价值的定义是指在计量日市场参与者之间的有序交易中，资产将获得的交易价格或为在本市场或最有利市场转移该资产或负债的负债而支付的退出价格。关于公允价值计量的权威指南为披露公允价值计量标准建立了三级公允价值层次结构，如下所示：
第 1 级—投入是计量日相同资产或负债在活跃市场上未经调整的报价；
第 2 级— 投入是活跃市场中类似资产或负债的可观测的、未经调整的报价、非活跃市场中相同或相似资产或负债的未经调整的报价，或基本上可以观察到或可以由相关资产或负债整个期限内可观察到的市场数据证实的其他投入；以及
第 3 级—对衡量几乎没有市场数据支持的资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察的输入。
公司使用报价来确定其对Solid Biosciences Inc.（Solid）股权投资的公允价值，报价为一级公允价值衡量标准。
下表列出了根据三级公允价值层次结构定期重新计量的公司金融资产和负债的公允价值（以千计）：
|
2024年3月31日 |
|
|||||||||||||
|
第 1 级 |
|
|
第 2 级 |
|
|
第 3 级 |
|
|
总计 |
|
||||
金融资产： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
货币市场基金 |
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
存款证和定期存款 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
公司债券 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
商业票据 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
资产支持证券 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
美国政府财政部和机构证券 |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
投资固体普通股 |
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
递延补偿资产 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
金融资产总额 |
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
金融负债： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
递延补偿负债 |
$ |
— |
|
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
11
|
2023年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
第 1 级 |
|
|
第 2 级 |
|
|
第 3 级 |
|
|
总计 |
|
||||
金融资产： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
货币市场基金 |
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
存款证和定期存款 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
公司债券 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
商业票据 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
资产支持证券 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
美国政府财政部和机构证券 |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
投资固体普通股 |
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
递延补偿资产 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
金融资产总额 |
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
金融负债： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
递延补偿负债 |
$ |
— |
|
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
4。资产负债表组成部分
现金等价物和有价债务证券
被归类为可供出售证券的现金等价物和有价债务证券的公允价值包括以下内容（以千计）：
|
2024年3月31日 |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
未实现总额 |
|
|
|
|
|||||||
|
|
摊销 |
|
|
收益 |
|
|
损失 |
|
|
估计的 |
|
||||
货币市场基金 |
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
存款证和定期存款 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
公司债券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
商业票据 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
资产支持证券 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
|
||
美国政府财政部和机构证券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
|
2023年12月31日 |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
未实现总额 |
|
|
|
|
|||||||
|
|
摊销 |
|
|
收益 |
|
|
损失 |
|
|
估计的 |
|
||||
货币市场基金 |
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
||
存款证和定期存款 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
公司债券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
商业票据 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
资产支持证券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
美国政府财政部和机构证券 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
2024 年 3 月 31 日，可供出售证券的剩余合同到期日少于
12
库存
库存包括以下内容（以千计）：
|
|
3月31日 |
|
|
十二月三十一日 |
|
||
|
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
在处理中工作 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
成品 |
|
|
|
|
|
|
||
总库存 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计负债
应计负债包括以下内容（以千计）：
|
|
3月31日 |
|
|
十二月三十一日 |
|
||
|
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
研究、临床研究和制造费用 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
工资和相关费用 |
|
|
|
|
|
|
||
其他 |
|
|
|
|
|
|
||
应计负债总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
5。收入
下表按产品销售、特许权使用费收入以及协作和许可收入（以千计）分列了来自外部客户的总收入：
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
3月31日 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
产品销售： |
|
|
|
|
|
||
Crysvita |
$ |
|
|
$ |
|
||
Mepsevii |
|
|
|
|
|
||
Dojolvi |
|
|
|
|
|
||
Evkeeza |
|
|
|
|
|
||
产品总销售额 |
|
|
|
|
|
||
Crysvita 特许权使用费收入 |
|
|
|
|
|
||
协作和许可收入： |
|
|
|
|
|
||
Crysvita 合作收入的利润率- |
|
|
|
|
|
||
第一三共产株式会社 |
|
|
|
|
|
||
协作和许可总收入 |
|
|
|
|
|
||
总收入 |
$ |
|
|
$ |
|
||
下表根据地理位置分列了总收入（以千计）：
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
3月31日 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
北美 |
$ |
|
|
$ |
|
||
拉丁美洲 |
|
|
|
|
|
||
欧洲 |
|
|
|
|
|
||
日本 |
|
|
|
|
|
||
总收入 |
$ |
|
|
$ |
|
||
该公司最大的应收账款余额来自合作伙伴，其中
13
6。收购 GenetX
2019年8月，该公司与GenetX Biotherapeutics LLC（GenetX）签订了计划协议和单位持有人期权协议，合作开发GenetX的 GTX-102，这是一种用于治疗安杰尔曼综合征的ASO。2022年7月，根据经修订的单位持有人期权协议的条款，公司行使了收购GenetX的期权，并签订了单位购买协议或购买协议，根据该协议，公司购买了GenetX的所有未偿还单位。根据购买协议的条款，公司支付了美元的期权行使价
该交易被列为资产收购，因为收购的总资产的公允价值几乎都集中在单一可识别的进行中研发无形资产中。在实现某些发展和监管里程碑之前，收购的在研无形资产尚未达到技术可行性，未来也没有其他用途。因此，迄今为止，扣除现金和获得的营运资金后，支付给GenetX的款项被归类为在建研发费用。
7。许可和研究协议
协和麒麟有限公司
2013年8月，该公司与协和麒麟有限公司（KKC）签订了合作和许可协议。根据经修订的本合作和许可协议的条款，公司和KKC在美国和加拿大或利润分享区以及欧盟、英国和瑞士或欧洲领地的孤儿病领域合作开发和商业化Crysvita，公司有权在墨西哥和中南美洲的孤儿病领域开发和商业化此类产品，或拉丁美洲。
开发活动
在孤儿病领域，除了KKC正在进行的研究外，在适用的过渡日期之前，该公司是利润分享地区和欧洲领土开发活动的牵头方。在适用的过渡日期之前，公司与KKC平等分摊根据发展计划在利润分享地区和欧洲领土开展的开发活动的成本。2023年4月，也就是利润分享领域的过渡日期，KKC成为牵头方，负责后续开发活动的费用。但是，公司将继续与KKC平均分摊在适用的过渡日期之前开始的研究费用。
合作和许可协议属于ASC 808的范围，该协议为合作安排的呈现和披露提供了指导。
利润分成区域内销售的合作和特许权使用费收入
2023年4月之前，公司和KKC在利润分享领域共同承担商业责任和利润。根据合作协议，KKC在利润分享领域生产和供应用于商业用途的Crysvita，并向公司收取的转让价格为
2022年，公司对合作协议进行了修订，授权公司在2024年4月之前继续支持KKC在美国的商业领域活动，但须遵守修正案中规定的限制和条件。双方随后共同同意扩大公司继续支持KKC的权利
14
2024年12月31日之前在美国的商业实地活动，因此，公司将在2024年12月之前通过成本分摊安排继续支持美国的商业领域工作。2024年12月31日之后，公司在美国推广Crysvita的权利将仅限于医学遗传学家，公司将完全承担在利润分享领域推广Crysvita的费用。
由于KKC是利润分享期内与客户的销售交易的委托人，因此公司在出售期间按比例确认了扣除转让定价后的协作收入份额。该公司得出结论，其在2023年4月之前KKC在利润分成领域的销售额部分类似于特许权使用费，因此将其份额记录为合作收入，类似于特许权使用费。从2023年4月开始，随着基础销售的发生，公司开始记录特许权使用费收入。
2022年7月，公司将其收款权出售给了OMERS
其他地区的产品销售收入
该公司负责在拉丁美洲和土耳其将Crysvita商业化。公司被视为这些地区的负责人，因为公司在将产品转让给客户之前对其进行控制。因此，一旦产品交付并将产品的风险和所有权转移给分销商，公司将按销售Crysvita的总收入进行记录。在一定的最短期限后，KKC可以选择从公司那里承担土耳其商业化工作的责任。
根据合作协议，KKC生产和供应Crysvita，该公司收购Crysvita用于在拉丁美洲地区销售，并向公司收取的转让价格为
Crysvita的总收入如下（以千计）：
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
利润分成区域的收入： |
|
|
|
|
|
||
特许权使用费收入 |
$ |
|
|
$ |
|
||
非现金特许权使用费收入 |
|
|
|
|
|
||
协作收入 |
|
|
|
|
|
||
利润分成区域的总收入 |
|
|
|
|
|
||
产品销售 |
|
|
|
|
|
||
欧洲地区的非现金特许权使用费收入 |
|
|
|
|
|
||
Crysvita 总收入 |
$ |
|
|
$ |
|
||
在欧洲地区销售的特许权使用费收入
KKC对Crysvita在欧洲领地的商业负责。2019年12月，该公司向Royalty Pharma出售了其根据在欧洲地区的销售额向Royalty Pharma的销售获得特许权使用费的权利，该权利自2020年1月1日起生效，详见附注8。在公司出售特许权使用费之前，公司获得的特许权使用费最高为
协作成本分摊和付款
根据合作协议，KKC和该公司分担一定的开发和商业化成本，因此，公司获得了这些成本的报销，运营费用也减少了。此外，还欠KKC的转让费和某些收入的特许权使用费，该公司记录了拖欠KKC的销售成本款项。
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
研究和开发 |
$ |
|
|
$ |
|
||
销售、一般和管理 |
|
|
|
|
|
||
销售成本 |
|
|
|
|
|
||
15
合作应收账款和应付款
该公司从KKC收到了金额为美元的应收账款
梅雷奥
2020年12月，公司与Mereo签订了许可和合作协议，合作开发setrusumab。根据协议条款，公司领导setrusumab的未来全球开发，适用于成骨不全症（OI）的儿科和成人患者。该公司获得了在美国、土耳其和世界其他地区开发和商业化setrusumab的独家许可，不包括欧洲经济区、英国和瑞士或Mereo保留商业权利的梅里奥地区。各方均负责各自区域内的上市后承诺和商业供应。
2021年1月根据与Mereo签订的许可与合作协议完成交易后，公司支付了美元
尽管Mereo是一家可变权益实体，但该公司并不是主要受益者，因为它无权指导对Mereo经济表现产生最大影响的活动。在实现某些开发里程碑之前，支付给Mereo的所有对价都代表了获得与Mereo在制研发活动相关的潜在未来收益的权利，这些活动尚未达到技术可行性，未来也没有其他用途。
再生子
2022年1月，该公司宣布与Regeneron Pharmicals（Regeneron）合作，将Evkeeza在美国以外的HoFH商业化。Evkeeza已在美国获得批准，由Regeneron销售，并在欧盟和英国作为首创疗法，与饮食和其他低密度脂蛋白-胆固醇降胆固醇疗法一起使用，治疗12岁及以上的成人和青少年使用 HoFH。根据协议条款，公司获得了在美国以外的国家为HoFH开发，商业化和分销该产品的权利。公司有义务支付最高美元
该合作协议属于ASC 808的范围，该协议为合作安排的提交和披露提供了指导。由于公司将是未来与客户的销售交易的主体，因此公司确认相关销售发生期间的产品销售和销售成本，并符合相关收入确认标准。根据合作协议，Regeneron提供该产品，并从低点向公司收取转让价格
该公司向Regeneron支付了1美元
根据合作协议, 公司向Regeneron偿还了开发成本 $
16
公司 记录的欠Regeneron的款项为美元
其他安排
该公司此前还签订了多项合作和/或许可安排。除上述披露外，与 “附注8” 中披露的安排相比，在截至2024年3月31日的三个月中，这些安排没有重大变化。许可和研究协议” 适用于年度报告中的合并财务报表。
根据这些安排的财务条款，公司可能需要在实现发展、监管和商业里程碑后付款，这些里程碑可能意义重大。未来的里程碑付款（如果有）将在或有事件发生时反映在简明合并运营报表中。此外，如果与这些安排相关的产品商业化，公司可能需要为未来的销售支付特许权使用费。但是，这些款项的支付取决于未来各种事件的发生，这些事件的发生具有很大的不确定性。
如年度报告所述，公司持有Solid的股权，与其合作安排有关。
|
普通股 |
|
|
截至2022年12月31日 |
$ |
|
|
公允价值的变化 |
|
|
|
2023年12月31日 |
|
|
|
公允价值的变化 |
|
|
|
2024年3月31日 |
$ |
|
|
8。未来特许权使用费的销售负债
2019年12月，公司与零售物价指数签订了特许权使用费购买协议。根据协议，零售物价指数支付了美元
这些交易的收益被记作简明合并资产负债表中未来特许权使用费的销售负债。在相应安排开始时, 公司记录了 $
公司结合历史业绩、内部预测和外部来源的预测，定期评估预期的特许权使用费支付。如果此类付款高于或低于公司的初步估计，或者此类付款的时间与其最初的估计存在重大差异，则公司前景将进行调整
17
负债的摊销和实际利率。该公司的有效年利率为
有许多因素可能会对KKC在适用地区支付特许权使用费的金额和时间产生重大影响，其中大多数不在公司的控制范围内。这些因素包括但不限于KKC销售和推广Crysvita的成功、医疗标准的变化、宏观经济和通货膨胀压力、竞争产品的推出、各个地区的报销定价、生产或其他延误、知识产权问题、导致政府卫生当局限制使用Crysvita的不利事件、特许权使用费以美元或美元支付时外汇汇率的重大变化，而很大一部分Crysvita的基础销售是以美元以外的货币进行的，以及可能导致Crysvita销售的特许权使用费减少的其他事件或情况，所有这些都将导致特许权使用费收入和协议有效期内的非现金利息支出减少。相反，如果Crysvita在相关地区的销售额超过预期，则在安排期内，公司记录的特许权使用费收入和非现金利息支出将增加。
下表显示了负债账户内的活动（以千计）：
|
未来特许权使用费的销售负债 |
|
|||||||
|
零售物价指数 |
|
OMERS |
|
总计 |
|
|||
2022年12月31日 |
$ |
|
$ |
|
$ |
|
|||
特许权使用费收入 |
|
( |
) |
|
( |
) |
|
( |
) |
非现金利息支出 |
|
|
|
|
|
|
|||
2023年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|||
特许权使用费收入 |
|
( |
) |
|
( |
) |
|
( |
) |
非现金利息支出 |
|
|
|
|
|
|
|||
2024年3月31日 |
$ |
|
$ |
|
$ |
|
|||
9。股票奖励
截至 2024 年 3 月 31 日，有
下表列出了所列期间的股票薪酬支出（以千计）：
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
销售成本 |
$ |
|
|
$ |
|
||
研究和开发 |
|
|
|
|
|
||
销售、一般和管理 |
|
|
|
|
|
||
股票薪酬支出总额 |
$ |
|
|
$ |
|
||
10。每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以普通股的已发行普通股和预先注资认股权证以及需要以普通股结算的递延补偿债务的库存股的加权平均数。摊薄后的每股净亏损的计算方法是，净亏损除以普通股的加权平均数、需要以普通股结算的递延补偿债务的加权平均库存股以及该期间未偿还的潜在稀释性证券。
以下加权平均已发行普通股等价物未计入报告期内摊薄后每股净亏损的计算，因为将它们包括在内会产生反稀释作用：
|
三个月已结束 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
购买普通股的期权， |
|
|
|
|
|
||
员工股票购买计划 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
18
11。股权交易
市面上的产品
2024年2月，公司与Cowen and Company, LLC或Cowen签订了销售协议，根据该协议，公司可以发行和出售公司普通股，总发行收益不超过美元
承销公开发行
2023 年 10 月，公司完成了承销公开发行
在公司简明合并资产负债表中，预先注资的认股权证被归类为永久股权的一部分，因为它们是独立的金融工具，可以立即行使，不构成公司回购自有股份的义务，也没有允许持有人在行使时获得固定数量的普通股的义务。预先注资认股权证所依据的所有股票均已包含在用于计算每股净亏损的普通股加权平均数中，不论是基本亏损还是摊薄后，归属于普通股股东，因为这些股票可能以很少或根本没有对价的方式发行，已完全归属，并且可以在预先注资认股权证的原始发行日期之后行使。
12。关联方交易
2022年7月，公司与一家非营利基金会签订了一项协议，在该协议中，公司董事会的两名成员，包括公司的首席执行官，也担任该基金会的董事会成员，根据该协议，共计 $
13。累计其他综合收益（亏损）
累计的其他综合收益（亏损）总额包括以下内容（以千计）：
|
|
3月31日 |
|
|
十二月三十一日 |
|
||
|
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
外币折算调整 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
可供出售证券的未实现收益 |
|
|
|
|
|
|
||
累计其他综合收益（亏损）总额 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
19
I第 2 项。 管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与第1项中随附的未经审计的简明合并财务报表和相关附注以及我们截至2023年12月31日止年度的10-K表年度报告或年度报告中包含的经审计的合并财务报表和相关附注一起阅读。
概述
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.，我们或公司，是一家生物制药公司，致力于为患者提供用于治疗严重的罕见和超罕见遗传疾病的新产品。我们已经建立了多元化的经批准的疗法和候选产品组合，旨在解决未得到满足的医疗需求和明确的治疗生物学特征的疾病，对于这些疾病，通常没有经批准的治疗基础疾病的疗法。
我们由总裁兼首席执行官埃米尔·卡基斯医学博士、博士于2010年4月创立，由一支在罕见病疗法开发和商业化方面经验丰富的管理团队领导。我们的战略以具有时间和成本效益的药物开发为前提，目标是紧急为患者提供安全有效的疗法。
批准的产品和临床候选产品
我们目前批准的疗法和临床阶段产品线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV 基因疗法和候选核酸产品。
我们有四种获得商业批准的产品，用于治疗 X 连锁低磷血症（XLH）和肿瘤诱发的骨软化症的 Crysvita®（burosumab），或用于治疗粘多糖中毒 VII、或 MPSVII 或 Sly 综合征的 TIO、Mepsevii®（vestronidase alfa）、Dojolvi®（三庚酸）用于治疗长链脂肪酸氧化障碍，或 LC-FAOD，Evkeeza®（evinacumab）用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，即 HoFH。下表汇总了我们批准的候选临床产品和产品线：
20
批准的产品
Crysvita 用于治疗 XLH 和 TIO
Crysvita 是一种通过皮下注射给药的全人源单克隆抗体，其靶向成纤维细胞生长因子 23 或 FGF23，专为治疗 XLH 而开发。XLH 是一种罕见的、遗传性、进行性的、终身的肌肉骨骼疾病，其特征是由 FGF23 产生过量引起的肾磷酸盐消耗。在发达国家，大约有48,000名XLH患者，其中包括大约36,000名成人和12,000名儿童。Crysvita是唯一获批准的治疗XLH根本原因的治疗方法。Crysvita已在美国、欧盟和某些其他地区获准用于治疗一岁及以上的成人和儿童患者的XLH。
Crysvita还获准在美国和某些其他地区用于治疗肿瘤诱发的骨软化症中与FGF23相关的低磷血症（TIO），该肿瘤与不能治疗性切除或局限于2岁及以上的成人和儿童患者的磷酸间充质肿瘤有关。在发达国家，大约有2,000至4,000名TIO患者。TIO 可导致严重的低磷血症、骨软化、骨折、疲劳、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉无力。
21
我们正在与协和麒麟有限公司（KKC）和KKC的全资子公司协和麒麟合作，在全球范围内开发和商业化Crysvita。
用于治疗 MPS VII 的 Mepsevii
Mepsevii 是一种通过静脉注射或静脉注射的酶替代疗法，可替代缺失的酶（β-葡萄糖醛酸酶），专为治疗粘多糖增多症 VII（也称为 MPS VII 或 Sly 综合征）而开发。MPS VII 是一种罕见的溶酶体贮积病，通常会导致多器官功能障碍、普遍性骨骼疾病和死亡。MPS VII 是最罕见的 MPS 疾病之一，在发达国家，估计有 200 名患者受到影响。Mepsevii已在美国、欧盟和某些其他地区获准用于治疗患有MPS VII的儿童和成人。
Dojolvi 用于治疗 LC-FAOD
Dojolvi是一种高度纯化的合成7碳脂肪酸口服甘油三酯，旨在提供中链奇数碳脂肪酸作为能量来源和代谢物替代品，专为长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）患者开发。LC-FAOD 代表了一组罕见的代谢性疾病，可阻止脂肪转化为能量，并可能导致低血糖、肌肉断裂以及心脏和肝脏疾病。Dojolvi在美国和其他某些地区获准作为卡路里和脂肪酸的来源，用于治疗经分子证实的LC-FAOD的儿科和成人患者。在发达国家，大约有8,000至14,000名患者患有LC-FAOD。
Evkeeza 用于治疗 HoFH
Evkeeza 是一种完全由静脉注射给药的人类单克隆抗体，可结合并阻断血管生成素 3 或 ANGPTL3 的功能，该蛋白质在脂质代谢中起关键作用，专为治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）（一种罕见的遗传性疾病）而开发。HoFH 发生在导致家族性高胆固醇血症的基因的两个拷贝遗传，父母各有一份拷贝，导致低密度脂蛋白胆固醇或低密度胆固醇（LDL-C）水平高得危险（>400 mg/dL），即坏胆固醇。HoFH 患者早在十几岁时就有发生过早动脉粥样硬化疾病和心脏事件的风险。Evkeeza在美国获得批准，由我们的合作伙伴Regeneron Pharmicals或Regeneron在美国销售。它还被欧洲经济区（EEA）批准为同类首创的疗法，可与饮食和其他降低低密度脂蛋白C的疗法一起使用，以临床HoFH治疗五岁及以上的成人和青少年。在美国以外的发达国家，大约有3,000至5,000名HoFH患者。
临床候选产品
用于治疗成骨不全症或 OI 的 UX143（setrusumab）
UX143（setrusumab）是一种由静脉注射的全人源单克隆抗体，可抑制硬化素，硬化素是一种通过抑制骨形成细胞的活性和促进骨吸收来作用于关键骨信号通路的蛋白质。Setrusumab正在开发用于治疗OI或脆性骨病，这种疾病是由变异引起的 COL1A1要么 COL1A2基因，导致胶原蛋白减少或异常以及骨代谢变化。据估计，发达国家有6万名患者受到OI的影响。UX143 已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定，也获得了 FDA 的罕见儿科疾病认定，并被美国食品药品管理局的优先药物计划（PRIME）计划接受。Setrusumab受我们与Mereo的合作协议约束，是我们骨内分泌学系列的主要临床资产。
GTX-102 用于治疗安格尔曼综合症
GTX-102 是一种反义寡核苷酸或 ASO，通过鞘内注射 (IT) 给药，可抑制父系表达 UBE3A反感。GTX-102 是为治疗 Angelman 综合征而开发的，这是一种使人衰弱且罕见的神经遗传性疾病，由母系遗传的等位基因功能丧失引起 UBE3A基因。据估计，发达国家有6万名患者受到安格尔曼综合征的影响。GTX-102 已获得美国食品药品管理局的快速通道认定、孤儿药认定和罕见儿科疾病认定，并已被EMA的优先药物计划（PRIME）计划接受。
UX111 用于治疗 A 型或 MPS IIIA 型 Sanfilippo 综合征
UX111（前身为 ABO-102）是一种腺相关病毒 9 或 AAV9 的候选基因疗法产品，通过一次性静脉输注给药，提供交叉校正酶，可分解硫酸乙肝素或 HS。UX111 正在开发用于治疗 A 型桑菲利波综合征（MPS IIIA）患者，这是一种罕见的溶酶体贮积病，尚未获得批准的治疗方法，主要影响中枢神经系统。据估计，发达国家有3,000至5,000名患者受到A型Sanfilippo综合征的影响。该计划是通过独家许可协议获得的
22
Abeona Therapeutics（简称 Abeona）于2022年5月宣布。UX111 计划已在美国获得再生医学高级疗法（RMAT）、Fast Track、罕见儿科疾病和孤儿药认证，并在欧盟获得了 PRIME 和孤儿药产品认定。
DTX401 用于治疗 Ia 型糖原贮积病或 gsdIA
DTX401 是一种腺相关病毒 8，即 AAV8，基因疗法候选药物，通过一次性静脉输注给药，旨在提供糖原和葡萄糖代谢中的必需酶 G6Pase-α 的稳定表达和活性。DTX401 正在开发用于治疗 Ia 型糖原贮积病（GSdIA）患者，是最常见的遗传性糖原贮积病，在发达国家估计有 6,000 名患者。儿科调查计划（PIP）已被EMA接受。DTX401 计划已在美国获得了 RMAT、Fast Track 和孤儿药认证，在欧盟获得了 PRIME 和孤儿药产品认证。
用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶或 OTC 缺乏症的 DTX301
DTX301 是一种 AAV8 基因疗法候选产品，通过一次性静脉输注给药，旨在提供鸟氨酸转氨甲酰酶的稳定表达和活性，或 场外的，基因。DTX301 正在开发用于治疗非处方药缺乏症患者，这是最常见的尿素循环障碍，在发达国家，大约有 10,000 名非处方药缺乏症患者，我们估计其中大约 80% 被归类为晚发患者，即我们的目标人群。DTX301 已在美国和欧盟获得孤儿药认定，在美国获得快速通道认定。
用于治疗威尔逊病的 UX701
UX701 是一种 AAV 9 型基因疗法，通过一次性静脉输注给药，旨在提供截断形式的 ATP7B基因。UX701 正在开发用于治疗威尔逊病患者，该病影响了发达国家的50,000多名患者。UX701 已在美国和欧盟获得孤儿药称号。UX701 已获得 FDA 的快速通道认证。
最近的计划更新
用于治疗成骨不全症或 OI 的 UX143（setrusumab）
2024 年 4 月，我们公布了所有处于第 3 阶段的患者 轨道和 宇宙的研究已报名。的第 3 阶段部分 轨道招收了158名患者，是一项随机安慰剂对照研究，评估了与安慰剂相比，setrusumab对五至五岁患者年化临床骨折率的影响 宇宙的招收了66名患者，是一项主动对照研究，评估了与静脉注射双膦酸盐（IV-BP）疗法相比，setrusumab对两至七岁以下患者的年化总骨折率的影响。来自第二阶段的其他长期安全性和有效性数据 轨道预计将在2024年下半年进行研究。
GTX-102 用于治疗安格尔曼综合症
2024 年 1 月，我们宣布，用于治疗 Angelman 综合征的 GTX-102 的1/2期研究的扩展队列的注册已经完成。在包括剂量递增和扩大队列在内的第1/2期中，共有74名患者参加了第1/2期研究。扩展队列将评估许多与之前注册的剂量递增队列相同的安全性、药代动力学和疗效指标，以及一些新的评估。
2024年4月，我们在第76届美国神经病学会年度会议上公布了第1/2期研究的新中期数据。在第 170 天，使用 GTX-102 设定剂量和方案治疗的扩展队列 A 和 B 中的患者在多个领域表现出快速且具有临床意义的改善，这些改善与剂量递增队列 4-7 的数据一致，甚至超过了剂量递增队列 4-7 的数据。剂量递增队列4-7的治疗显示出长期增加和持续的临床益处，远远超过了第758天的自然史数据。
正如先前报告的那样，截至2024年4月5日，在53名已完成扩张队列A-E的加载阶段的患者中，有两名患者出现轻度或中度下肢无力。截至数据截止时，两者均在群组 A 和 B 中，未在群组 C—E 中报告。下肢无力很快得到缓解，没有后遗症，患者仍在研究中没有持续的安全问题，预计将继续给药。美国食品和药物管理局和其他监管机构已收到通知，没有提出任何问题，也没有要求采取额外行动。没有其他意想不到的严重不良事件。我们预计将分享来自1/2期研究的更多长期安全性和有效性数据，并计划继续提供常规安全性更新和疗效更新。我们目前预计将在2024年中期与美国食品药品管理局举行第二阶段结束会议，并在2024年下半年与其他监管机构举行会议。
23
UX111 用于治疗 A 型或 MPS IIIA 型 Sanfilippo 综合征
2024 年 2 月，我们在第 20 届世界年会上公布了正在进行的关键 Transpher 一项研究的新数据，该研究评估了 UX111 对患有 MPS IIIA 的儿童的疗效和安全性座谈会TM。该报告显示，在使用 UX111 治疗后，MPS IIIA 患者脑脊液中 HS 暴露的减少与长期认知功能的改善相关。与美国食品和药物管理局的讨论正在进行中，以寻求加快审查的路径。
用于治疗 Ia 型糖原贮积病的 DTX401 或 GSDIA
2023 年 5 月，我们宣布在 DTX401 的 3 期研究中，最后一位患者已服药。这项为期 48 周的 3 期研究招收了 49 名年龄在八岁及以上的患者，以 1:1 的比例随机分配给 DTX401（1.0 x 10^13 gc/kg 剂量）或安慰剂。主要终点是减少用玉米淀粉替代口服葡萄糖，同时保持血糖控制。我们预计将在2024年第二季度分享这项3期研究的结果。
DTX301 用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶或 OTC 缺乏症
在为期 64 周的 DTX301 三期研究中，我们目前正在对患者进行随机分配和给药。研究中的患者将按照 1:1 的比例随机分配给 DTX301（1.7 x 10^13 Gc/kg 剂量）或安慰剂。我们计划招收大约50名12岁及以上的患者。共同主要终点是获得缓解的患者百分比，以停止或减少基线疾病管理以及24小时血浆氨水平来衡量。我们预计将在2024年下半年完成第三阶段研究的入组。
用于治疗威尔逊病的 UX701
2024 年 2 月，我们宣布，我们已经在关键阶段的第一个剂量发现阶段的三个剂量递增队列中招募和给药患者 塞浦路斯2+用于治疗威尔逊病的 UX701 的研究。在第 1 阶段，正在对三个连续给药群组（队列 1：5.0 x 10^12 gc/kg，队列 2：1.0 x 10^13 gc/kg，队列 3：2.0 x 10^13 gc/kg，队列 3：2.0 x 10^13 gc/kg）进行安全性和有效性评估，这将使在这项无缝研究的第二个随机安慰剂对照的关键阶段选择剂量进行进一步评估。UX701第一阶段的数据预计将在2024年下半年公布，随后将进行剂量选择和第二阶段的启动。
财务运营概述
我们是一家运营历史有限的生物制药公司。迄今为止，我们已将大部分精力和财务资源投入到确定、收购和开发我们的产品和候选产品上，包括进行临床研究以及为这些业务提供销售、一般和管理支持。迄今为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券、商业产品收入、某些未来特许权使用费的出售以及战略合作安排。
自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，我们的净亏损分别为1.707亿美元和1.640亿美元。我们几乎所有的净亏损都源于与我们的研发计划有关的成本以及与我们的业务相关的销售、一般和管理成本。
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月，我们的总收入分别为1.088亿美元和1.005亿美元。收入的增长主要是由对我们批准的产品的需求增加所推动的。
截至2024年3月31日，我们有5.687亿美元的可用现金、现金等价物和有价债务证券。
关键会计估计
我们的管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析基于我们的简明合并财务报表，该报表是根据美国公认会计原则（GAAP）编制的。这些简明合并财务报表的编制要求我们做出估算和假设，这些估算和假设会影响财务报表日报告的资产和负债金额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的列报费用。我们的估算基于我们的历史经验以及我们认为在当时情况下合理的其他各种因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值做出判断的基础，而这些判断从其他来源看不出来。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值有所不同。与年度报告中 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析——关键会计政策以及重大判断和估计” 中披露的政策相比，在截至2024年3月31日的三个月中，我们的关键会计政策没有实质性变化。
24
运营结果
截至2024年3月31日的三个月与截至2023年3月31日的三个月的比较：
收入（以千美元计）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
产品销售： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Crysvita |
$ |
36,241 |
|
|
$ |
21,234 |
|
|
$ |
15,007 |
|
|
|
71 |
% |
Mepsevii |
|
6,611 |
|
|
|
8,480 |
|
|
|
(1,869 |
) |
|
|
-22 |
% |
Dojolvi |
|
16,362 |
|
|
|
14,303 |
|
|
|
2,059 |
|
|
|
14 |
% |
Evkeeza |
|
3,275 |
|
|
|
212 |
|
|
|
3,063 |
|
|
* |
|
|
产品总销售额 |
|
62,489 |
|
|
|
44,229 |
|
|
|
18,260 |
|
|
|
41 |
% |
Crysvita 特许权使用费收入 |
|
46,344 |
|
|
|
4,882 |
|
|
|
41,462 |
|
|
* |
|
|
协作和许可收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Crysvita 合作收入按利润分成计算 |
|
— |
|
|
|
49,906 |
|
|
|
(49,906 |
) |
|
* |
|
|
第一三共产株式会社 |
|
— |
|
|
|
1,479 |
|
|
|
(1,479 |
) |
|
* |
|
|
协作和许可总收入 |
|
— |
|
|
|
51,385 |
|
|
|
(51,385 |
) |
|
* |
|
|
总收入 |
$ |
108,833 |
|
|
$ |
100,496 |
|
|
$ |
8,337 |
|
|
|
8 |
% |
* 没有意义 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
截至2024年3月31日的三个月，我们的产品销售额与2023年同期相比增长了1,830万美元。增长的主要原因是拉丁美洲对Crysvita的需求增加，这是由于接受治疗的患者人数增加，对我们其他批准产品的需求持续增加，以及我们指定患者计划的收入增加。
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，我们在利润分成领域的Crysvita特许权使用费收入与Crysvita合作收入相比净减少了840万美元；这种下降主要是由于在截至2024年3月31日的三个月中按年度分级计算的Crysvita特许权使用费收入与前一时期的利润份额相比净减少了840万美元。2023 年 4 月，我们将利润分享领域的商业责任移交给了 KKC。过渡后，我们将利润分成领域的Crysvita销售收入份额确认为特许权使用费收入，该收入在过渡前记为合作收入。特许权使用年收入等级计算，范围从20％到30％不等。我们预计，在截至2024年的财年中，我们在北美的Crysvita年度分级特许权使用费收入将处于该区间的上限。
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，我们来自第一三共安排的收入减少了150万美元。下降是由于截至2023年3月31日的技术转让和技术转让期的完成。
销售成本（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
销售成本 |
$ |
17,533 |
|
|
$ |
12,257 |
|
|
$ |
5,276 |
|
|
|
43 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，销售成本增加了530万美元。销售成本的增加是由于对我们批准的产品的需求增加。
25
研发费用（千美元）
研发费用包括研究和开发我们的项目和项目候选人所产生的内部和外部成本，以及与我们通过业务开发交易获得或许可的某些技术相关的费用。这些费用主要包括合同研究机构进行的临床研究、合同制造组织以及我们的基因疗法制造工厂进行的药物和药物产品的制造、材料和用品、合作和其他安排的费用，包括里程碑、许可证和其他费用、包括工资、福利和股票薪酬在内的人员成本，以及包括各种支持和基础设施成本在内的管理费用分配。
临床项目包括与临床项目候选人相关的研究行为和制造成本。转化研究包括临床前研究工作的费用以及申请IND之前与临床前项目相关的费用。前期许可、收购和里程碑费用包括与战略许可协议相关的任何重大费用。批准的产品包括上市后临床研究的疾病监测计划的成本、支持现有项目科学发现工作的医学事务活动的成本以及未获批准地区的监管成本。基础设施成本包括与实验室、IT和设备折旧成本相关的直接成本，以及人力资源、IT和其他可分配成本的管理费用分配。
下表按主要项目类型和业务活动分列了我们的研发费用：
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|||
临床项目： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
基因疗法项目 |
$ |
52,675 |
|
|
$ |
35,144 |
|
|
$ |
17,531 |
|
|
50% |
生物学和核酸项目 |
|
35,887 |
|
|
|
30,854 |
|
|
|
5,033 |
|
|
16% |
转化研究 |
|
15,690 |
|
|
|
20,424 |
|
|
|
(4,734 |
) |
|
-23% |
批准的产品 |
|
10,028 |
|
|
|
15,847 |
|
|
|
(5,819 |
) |
|
-37% |
基础架构 |
|
20,882 |
|
|
|
19,538 |
|
|
|
1,344 |
|
|
7% |
基于股票的薪酬 |
|
20,541 |
|
|
|
18,120 |
|
|
|
2,421 |
|
|
13% |
其他研究和开发 |
|
22,784 |
|
|
|
25,771 |
|
|
|
(2,987 |
) |
|
-12% |
研发费用总额 |
$ |
178,487 |
|
|
$ |
165,698 |
|
|
$ |
12,789 |
|
|
8% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，研发费用总额增加了1,280万美元。研发费用的变化主要是由于：
我们预计，随着我们通过临床开发推进候选产品的推进，我们的年度研发支出将在未来继续保持适度。发生费用的时间和金额将在很大程度上取决于以下方面的结果
26
我们候选产品的当前或未来临床研究，以及相关的监管要求、制造成本以及与推进我们的临床前项目相关的任何成本。
销售、一般和管理费用（以千美元计）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
销售、一般和管理 |
$ |
78,160 |
|
|
$ |
76,646 |
|
|
$ |
1,514 |
|
|
|
2 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，销售、一般和管理费用增加了150万美元。销售、一般和管理费用的增加主要是由于商业化成本的增加。
我们预计，随着我们继续支持已批准的产品和多种临床阶段候选产品，短期内每年的销售、一般和管理费用将继续放缓，此后，随着我们计划推出更多产品，这些支出将增加。
利息收入（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
利息收入 |
$ |
8,824 |
|
|
$ |
6,290 |
|
|
$ |
2,534 |
|
|
|
40 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，利息收入增加了250万美元，这主要是由于利率的上升。
股权投资公允价值的变化（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|||
股票投资公允价值的变化 |
$ |
3,746 |
|
|
$ |
(334 |
) |
|
$ |
4,080 |
|
|
* |
在截至2024年3月31日的三个月中，由于我们对Solid Biosciences Inc.（Solid，普通股）的投资未实现收益，我们的股权投资公允价值净增长370万美元。
未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
负债的非现金利息支出 |
$ |
(15,847 |
) |
|
$ |
(15,636 |
) |
|
$ |
(211 |
) |
|
|
1 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，未来特许权使用费销售负债的非现金利息支出减少了名义金额。如果特许权使用费的支付额大于或小于我们的初步估计，或者此类付款的时间与我们最初的估计存在重大差异，我们可能会调整实际利率。
其他收入（支出）（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|||
其他收入（支出） |
$ |
(1,605 |
) |
|
$ |
308 |
|
|
$ |
(1,913 |
) |
|
* |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，其他收入（支出）减少了190万美元。这些变化主要是由于外汇汇率的波动。
27
所得税准备金（千美元）
|
截至3月31日的三个月 |
|
|
美元 |
|
|
% |
|
|||||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
|
改变 |
|
|
改变 |
|
||||
所得税准备金 |
$ |
(455 |
) |
|
$ |
(495 |
) |
|
$ |
40 |
|
|
|
-8 |
% |
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月，所得税准备金名义减少了。
流动性和资本资源
迄今为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券、商业产品收入、某些未来特许权使用费的出售以及战略合作安排。
截至2024年3月31日，我们有5.687亿美元的可用现金、现金等价物和有价债务证券。我们认为，我们现有的资本资源将足以为至少未来十二个月的预计运营需求提供资金。我们的现金、现金等价物和有价债务证券存放在各种存款账户、计息账户、公司债券证券、商业票据、美国政府证券、资产支持证券和货币市场基金中。超过即时需求的现金投资是为了流动性和资本保值，我们力求将集中和信用风险的潜在影响降至最低。
2023年10月，我们完成了承销公开发行，出售了9,833,334股普通股，包括承销商以每股30.00美元的公开发行价格购买额外150万股股票的期权的全部行使。在本次发行中，我们向某些投资者出售了预筹认股权证，以代替普通股，购买了1,666,722股普通股，每份预筹认股权证的收购价为29.999美元，等于普通股的每股公开发行价格减去每份预先注资认股权证的每股0.001美元的行使价。扣除承保折扣和佣金，我们从此次发行中获得的总收益为3.265亿美元。截至2024年3月31日，尚未行使任何预先注资的认股权证。
2024年2月，我们与Cowen and Company, LLC或Cowen签订了销售协议，根据该协议，公司可以不时通过Cowen以自动柜员机发行的形式发行和出售总发行收益不超过3.5亿美元的公司普通股。在截至2024年3月31日的三个月中，没有根据该协议出售任何股票。
下表汇总了我们在指定时期的现金流量（以千计）：
|
截至3月31日的三个月 |
|
|||||
|
2024 |
|
|
2023 |
|
||
用于经营活动的现金 |
$ |
(190,727 |
) |
|
$ |
(156,867 |
) |
投资活动提供的现金 |
|
94,435 |
|
|
|
111,304 |
|
用于融资活动的现金 |
|
(58 |
) |
|
|
(722 |
) |
汇率变动对现金的影响 |
|
(679 |
) |
|
|
211 |
|
现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
$ |
(97,029 |
) |
|
$ |
(46,074 |
) |
用于经营活动的现金
我们使用现金的主要用途是为运营支出提供资金，这主要包括研发和商业支出。由于我们大量的研发支出，我们自成立以来已经产生了巨大的营业亏损。用于支付运营费用的现金受我们支付这些费用时机的影响，这反映在我们未付应付账款和应计费用的变化上。
截至2024年3月31日的三个月，用于经营活动的现金为1.907亿美元，主要反映了1.707亿美元的净亏损，部分被净额3,600万美元的非现金项目所抵消，净额主要包括非现金合作特许权使用费收入、与向RPI和OMERS出售未来特许权使用费相关的利息支出、股票薪酬、有价债务证券折扣的摊销、股权投资公允价值的变化，以及折旧和摊销。运营资产和负债的变化还反映了5,600万美元的净现金使用量，这主要是由于应收账款的增加主要与我们批准产品的销售增加和收到订单的时间有关，但部分被应付账款、应计账款和其他负债的净减少所抵消，这主要是由于支付了2023年年度奖金以及向Regeneron支付监管里程碑的应计合作减少所致。
截至2023年3月31日的三个月，用于经营活动的现金为1.569亿美元，主要反映了1.640亿美元的净亏损，部分被净额4,550万美元的非现金项目所抵消，净额主要是非现金合作
28
特许权使用费收入、与向零售物价指数和OMERS出售未来特许权使用费相关的利息支出（扣除资本化金额）、股票薪酬、有价债务证券折扣的摊销以及折旧和摊销。运营资产和负债的变化还反映了3,840万美元的现金净使用量，这主要是由于支付了2022年年度奖金以及与开票时间相关的制造业应计费用减少所致，这主要是由于应付账款、应计负债和其他负债的减少。
投资活动提供的现金
截至2024年3月31日的三个月，投资活动提供的现金为9,440万美元，主要与有价债务证券净活动中的1.097亿美元有关，被为实现合作协议中记录为无形资产的里程碑而向Regeneron支付的1,000万美元所抵消。
截至2023年3月31日的三个月，投资活动提供的现金为1.113亿美元，主要与有价债务证券净活动中的1.403亿美元有关，被购买的2500万美元不动产、厂房和设备所抵消，主要与我们的基因疗法制造设施的装修有关。
用于融资活动的现金
截至2024年3月31日的三个月，用于融资活动的现金为10万美元。
截至2023年3月31日的三个月，用于融资活动的现金为70万美元。
资金需求
我们预计，不包括非经常性项目，随着我们继续开发候选产品并寻求监管部门的批准，以及批准产品的商业化，在可预见的将来，我们将继续产生年度亏损。我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金，完成正在进行和计划中的临床研究，将我们的产品商业化，继续投资于早期研究能力以促进我们的管道增长，继续收购或投资补充或扩大我们业务的业务或产品，包括根据该业务的未来里程碑付款，以及进一步发展我们的总体基础设施，此类资金可能无法以可接受的条件或根本无法提供给我们。
如果我们无法筹集足够数量的额外资金，或无法按照我们可接受的条件筹集更多资金，则我们可能需要推迟、限制、缩小范围或终止我们的一项或多项临床研究、研发计划、未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的候选产品的权利。
我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：
29
我们希望通过现有资本余额、商业产品收入以及公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及其他营销和分销安排相结合来满足未来的现金需求。请参阅 “风险因素——与我们的财务状况和资本要求相关的风险”。
合同义务和承诺
正常业务过程中产生的重大合同义务主要包括运营和融资租赁以及制造和服务合同义务。
截至2024年3月31日，不可取消租赁下的未来最低租赁付款额约为5,110万美元，其中1,620万美元将在一年内到期。
制造和服务合同义务主要涉及我们批准产品的库存生产。截至2024年3月31日，我们的债务约为3,270万美元，其中2350万美元将在一年内到期。
我们通常期望用手头现金和经营活动提供的现金来兑现这些承诺。我们的某些许可、特许权使用费、开发和合作协议以及其他研发活动的条款要求我们根据产品开发的成功支付未来的潜在里程碑款项。此类债务的数额和时间未知或不确定。
I第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们因利率变动而面临的市场风险主要与现金等价物和有价债务证券的利息有关。我们投资活动的主要目标是保留我们的资本，为运营提供资金。次要目标是在不承担重大风险的情况下最大限度地提高我们的投资收入。我们的投资政策规定投资于低风险的投资级债务工具。截至2024年3月31日，我们的现金、现金等价物和有价债务证券总额为5.687亿美元，而截至2023年12月31日为7.771亿美元，其中包括银行存款、货币市场基金、美国政府财政和机构证券以及可能违约、信用评级变动和市值变动的投资级公司债券证券。我们的投资组合中的证券被归类为可供出售的证券，受利率风险影响，如果市场利率上升，其价值将下降。截至2024年3月31日或2023年12月31日，假设在所报告的任何时期内利率变动100个基点都不会对我们的现金等价物和有价债务证券的公允市场价值产生重大影响。迄今为止，我们的任何投资均未出现本金损失，截至2024年3月31日，我们没有记录任何投资信贷损失备抵金。
外币风险
由于进行以美元以外货币计价的交易，我们面临外汇风险。由于预期外币付款的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有国外交易在支付此类款项时均按适用的即期汇率进行结算。宏观经济环境（包括影响银行系统和金融机构的金融状况）、通货膨胀或全球政治不稳定所产生的动荡市场状况可能会导致汇率的重大变化，特别是外币兑美元的疲软可能会对我们以美元表示的收入和营业收入产生负面影响。外汇汇率的不利变动可能会对向外国供应商的付款和与许可协议有关的付款产生实质性影响。在截至2024年3月31日的三个月中，我们的大部分收入、支出和资本支出均以美元计价。假设在所报告的任何时期内外汇汇率变动10％都不会对我们的简明合并财务报表产生重大影响。
30
Item 4.控制和程序
评估披露控制和程序
根据1934年《证券交易法》或《交易法》第13a-15（b）条和第15d-15（b）条，管理层在我们的首席执行官兼首席财务官的监督和参与下，对截至本季度报告所涉期末我们的 “披露控制和程序” 的有效性进行了评估。在该评估中，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序是有效的，旨在合理地保证在截至2024年3月31日的美国证券交易委员会规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告所需披露的信息。就本次审查而言，披露控制和程序是指旨在确保我们在提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告的控制和程序。这些披露控制和程序包括但不限于控制措施和程序，旨在确保我们在提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累并酌情传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所需的披露做出决定。在设计和评估披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制措施和程序，无论设计和运作多么完善，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断力。
财务报告内部控制的变化
在截至2024年3月31日的季度中，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）没有任何变化，也没有发生重大影响或合理可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
31
P第二部分。其他信息
I第 1 项。法律诉讼
我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方。但是，在正常业务过程中，我们可能会面临第三方或政府监管机构提出的各种索赔，我们可能会不时提出索赔或采取法律行动来维护我们的权利，包括与我们的董事、高级职员、股东、知识产权、就业问题以及我们产品的安全性或功效有关的索赔。这些索赔中的任何一项都可能使我们面临昂贵的诉讼，尽管我们普遍认为我们有足够的保险来承保许多不同类型的负债，但我们的保险公司可能会拒绝承保，可能没有足够的资本来支付有效的索赔，或者我们的保单限额可能不足以完全满足任何损害赔偿或和解。如果发生这种情况，支付任何此类奖励都可能对我们的合并业务、现金流和财务状况产生重大不利影响。此外，任何此类索赔，无论成功与否，都可能损害我们的声誉和业务。
第 1A 项。风险因素
投资我们的普通股涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下重大风险以及本季度报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表及其附注。下文描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。如果以下任何风险实际发生，我们的经营业绩、财务状况和流动性可能会受到重大不利影响。结果，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失部分或全部投资。我们公司的业务、财务状况和经营业绩可能会受到许多因素的影响，无论是目前已知的还是未知的，包括但不限于下述因素，其中任何一项或多项都可能直接或间接导致我们的实际财务状况和经营业绩与过去或预期的未来财务状况和经营业绩存在重大差异。这些因素中的任何一个，无论是全部还是部分，都可能对我们的业务、前景、财务状况、经营业绩和股价产生重大不利影响。
由于以下因素以及影响我们财务状况和经营业绩的其他因素，不应将过去的财务业绩视为未来业绩的可靠指标，投资者不应使用历史趋势来预测未来时期的业绩或趋势。
以下对与我们业务相关的风险因素的描述包括对年度报告第一部分第1A项中披露的与我们的业务相关的风险因素的任何重大变化，并取代了先前在年度报告第一部分第1A项中披露的与我们的业务相关的风险因素的描述。
风险因素摘要
32
33
与我们的财务状况和资本要求相关的风险
我们有营业亏损的历史，预计在可预见的将来我们将继续蒙受损失。
我们是一家有营业亏损历史的生物制药公司，预计在可预见的将来将继续蒙受营业亏损。生物制药产品开发是一项高度投机性的工作，涉及很大程度的风险。我们已将几乎所有的财务资源用于识别、收购和开发我们的产品和候选产品，包括开展临床研究、开发制造工艺、为临床研究生产候选产品，以及为这些业务提供销售、一般和管理支持。我们未来的净亏损金额将部分取决于非经常性事件、商业化努力的成功以及我们未来的支出率。我们预计，如果且当我们：
34
我们蒙受的净亏损可能会在每个季度之间以及每年之间波动很大，因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能无法很好地表明我们的未来表现。
我们在通过产品销售创造收入方面的经验有限。
我们能否通过产品销售获得可观的收入，取决于我们能否单独或与战略合作伙伴一起成功地将我们的产品商业化，完成候选产品的开发并获得商业化所需的监管和营销许可。我们未来通过产品销售（包括指定患者销售）创造可观收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：
如果我们可解决的罕见病患者数量没有我们估计的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、治疗指南或任何其他原因而合理接受的治疗人群缩小，那么即使我们的产品获得监管部门的批准，我们也可能无法从产品的销售中获得可观的收入。
我们可能需要筹集额外资金来资助我们的活动。这种额外融资可能无法以可接受的条件提供。在需要时未能获得这些必要的资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他活动。
截至2024年3月31日，我们的可用现金、现金等价物和有价债务证券为5.687亿美元。我们预计，我们将需要额外的资金来继续将我们的产品商业化，开发所有候选产品并获得监管部门的批准和商业化。此外，由于我们目前可能未知的许多因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
35
任何额外的筹款活动都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品和将产品商业化的能力产生不利影响。此外，我们无法保证未来将有足够的资金或以我们可接受的条件提供资金，如果有的话，特别是考虑到当前的宏观经济状况，包括总体经济放缓和潜在的衰退环境。任何融资的条款都可能对股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券，无论是股权还是债务，或者此类发行的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股票或可转换证券将稀释我们所有的股东。如果我们承担债务，则可能导致固定还款义务增加，并且我们可能需要同意某些限制性契约，例如限制我们承担额外债务的能力，限制我们收购、出售或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。我们过去曾寻求并将来可能通过出售与Royalty Pharma和OMERS交易类似的未来特许权使用费来寻求资金，或者通过合作伙伴关系、战略联盟和许可或其他安排，例如与第一三共株式会社或第一三共的交易，我们可能需要放弃对某些技术或候选产品、未来收入来源、研究计划的权利，以及其他候选产品或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能有对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。即使我们认为我们有足够的资金来实施当前或未来的运营计划，但如果市场条件有利或我们有特定的战略考虑，我们也可能会寻求额外的资本。
此外，由于市场状况，我们可能无法获得现有现金、现金等价物和投资的一部分。如果银行或金融机构进入破产管理制度或将来破产，就像硅谷银行在2023年3月发生的情况一样，或者有人担心他们这样做是为了应对影响银行系统和金融市场的财务状况，那么我们获得现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，投资的价值可能会受到严重损害。
如果我们无法获得现有的现金、现金等价物和投资和/或无法及时或根本无法获得资金，我们可能需要大幅削减、推迟或终止我们的一项或多项研发计划或我们的产品和任何经批准的候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大业务或以其他方式利用我们的商业机会，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大影响，以及运营结果。
与发现和开发我们的候选产品相关的风险
临床药物开发涉及漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，并有可能出现重大延迟，而且早期研究的结果可能无法预测未来的研究结果。
在获得监管机构的上市批准才能销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品对人体的安全性和有效性。临床测试昂贵、复杂、耗时且结果不确定。我们无法保证任何临床研究将按计划进行或按计划完成（如果有的话）。我们在为我们的研究招募临床研究中心研究人员和临床工作人员方面也遇到了困难，并且可能会继续遇到这样的困难。此外，一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。在早期临床研究中显示出可喜结果的候选产品在随后的临床研究中仍可能遭受重大挫折或失败。迄今为止在临床研究中得出的安全性或有效性结果并不能确保以后的临床研究会显示出类似的结果。此外，我们已经报告了临床试验的初步或中期数据，并将继续报告这些数据。随着患者入组的持续和/或更多患者数据的出现，来自我们临床试验的初步或中期数据可能会发生重大变化，一种或多种临床结果可能会发生重大变化。此类数据可能显示出临床获益的初步证据，但是随着患者接受评估的继续进行以及越来越多的患者数据可用，任何治疗效果有可能在患者身上不再持续和/或随着时间的推移而减少或完全停止。因此，在获得最终数据之前，应仔细和谨慎地考虑初步或临时数据。研究者赞助的研究或同情用途研究的结果可能无法在公司赞助的研究中得到证实，也可能对我们项目的前景产生负面影响。此外，鉴于我们寻求治疗的罕见疾病的性质，我们经常设计新定义的终点供研究测试，这可能会导致研究结果解释的主观性，并可能导致监管机构不同意我们的终点的有效性或我们对临床数据的解释，从而推迟或拒绝批准。鉴于我们研究中患者的病情以及
36
他们的罕见疾病的性质，我们还被要求或已经选择在开放标签的基础上进行某些研究。我们过去和将来都可能选择在研究期间的多个时间点审查中期临床数据，这可能会给研究结果带来偏差，并可能导致批准被拒绝。
在生物制药行业，药物和生物制剂进入临床研究的失败率很高，尽管在非临床研究和初步临床研究中取得了进展，但处于临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。尽管先前的研究取得了令人鼓舞的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性，生物制药行业的许多公司在高级临床研究中遭受了重大挫折。
可能阻碍成功或及时完成临床开发的情景包括但不限于：
37
任何无法成功完成非临床和临床开发的行为都可能导致我们额外的成本或对我们的创收能力产生负面影响。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方变更，我们可能需要进行额外的毒理学、可比性或其他研究，以将经过修改的候选产品与早期版本联系起来。临床研究的延迟还可能缩短我们的产品具有商业排他性的任何时期，并可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会对我们获得孤儿独家经营权和成功商业化候选产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的业务和经营业绩。
如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会延迟，管理层的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。
出于规划目的，我们会估算各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的实现时间，我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成、患者给药的时机、临床试验数据的时机、类型或清晰度、监管申报的提交或接受以及此类监管申请的可能批准。我们会定期公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设，但是这些里程碑的实际时间可能与我们的估计有很大差异。如果我们没有实现这些公开宣布的里程碑，我们产品的商业化可能会延迟，管理层的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。
由于多种因素，包括患有我们的候选产品所针对的疾病的患者数量有限以及其他不可预见的事件，我们可能会发现很难识别和招募患者参与我们的临床研究。注册患者方面的困难可能会延迟或阻碍我们候选产品的临床研究。
识别和认证患者参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们的临床研究时机在一定程度上取决于我们招募患者参与候选产品测试的速度，如果我们在入组方面遇到困难，我们的临床研究可能会延迟。
我们计划评估当前候选产品的每种条件都是一种罕见的遗传性疾病。因此，可供临床研究的患者库有限。例如，我们估计全球约有 6,000 名患者患有 GsdIA，目前正在研究 DTX401，如果他们对 AAV 病毒载体具有免疫力，则所有这些患者可能都无法治疗。
除了这些疾病的罕见性外，我们的临床研究的资格标准还将进一步限制可用的研究参与者人数，因为我们将要求患者具有可以衡量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太晚期，无法将他们纳入研究。寻找和诊断患者的过程既昂贵又耗时，尤其是因为我们正在研究的罕见疾病通常诊断不足。由于潜在患者的人口统计学标准、研究候选产品的预期风险和收益、潜在患者临床研究地点的距离和可用性以及医生的患者转诊惯例，我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的合适患者来完成我们的临床研究。竞争疗法和临床研究的可用性和有效性也可能对入学产生不利影响。如果患者出于任何原因（例如药物相关副作用）不愿参与我们的研究，那么招募患者、开展研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间表和我们的成功可能会被推迟或受到损害，我们的候选产品的商业前景将受到损害，我们利用这些候选产品创造产品销售的能力可能会被推迟或阻碍。延迟完成临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品的开发和批准流程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
38
美国食品和药物管理局和类似的外国当局的监管批准程序漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。即使我们在临床前和临床研究中取得了积极成果，如果我们最终无法及时获得监管部门对候选产品的批准，我们的业务也将受到严重损害。
我们未来的成功取决于我们能否成功地将我们的产品商业化和开发，获得监管部门的批准，然后成功地将一种或多种候选产品商业化。在获得 FDA 或类似外国监管机构的监管批准之前，我们不得销售或推广我们的任何候选产品。我们开发的三种产品仅获得了监管部门的批准，而且我们现有的候选产品或我们将来可能寻求开发的任何候选产品都无法获得监管部门的批准。此外，由于监管机构的临床试验要求以及监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大差异，因此与其他候选产品相比，新候选产品（例如我们的基因疗法候选产品）的监管批准程序可能更昂贵且花费更长的时间，从而导致产品批准的减少。迄今为止，在美国或欧洲，很少有基因疗法产品获得监管部门的批准。对基因疗法产品开发的监管框架和监督已经发生变化，并将来可能会继续发展。在美国食品药品管理局内部，生物制剂评估与研究中心（CBER）对基因疗法产品进行监管。在CBER内部，对基因疗法和相关产品的审查合并到细胞、组织和基因疗法办公室，FDA成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，为CBER的审查提供建议。CBER与国立卫生研究院（NIH）密切合作。美国食品和药物管理局和美国国立卫生研究院已经发布了有关制定和提交基因治疗方案的指导方针。例如，2020年1月，美国食品和药物管理局发布了最终指南，以制定基因疗法的开发、审查和批准框架。最终指南涉及用于治疗特定疾病类别（包括罕见疾病）的基因疗法的开发，以及与基因疗法相关的制造和长期随访问题等主题。同时，美国食品药品管理局发布了指导方针，描述了美国食品药品管理局为评估孤儿药独家经营性而确定两种基因疗法产品是相同还是不同的方法。在欧洲药品管理局（EMA）内，特殊规定适用于基因疗法和相关产品，因为它们被视为高级疗法药物或ATMP。根据ATMP法规，先进疗法委员会（CAT）与人用药品委员会（CHMP）共同负责对ATMP进行评估。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指导方针。这些指南为EMA在开发和评估ATMP时将考虑的因素提供了更多指导，其中包括表征ATMP所需的临床前研究。应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。尽管此类指导方针不具有法律约束力，但通常需要遵守这些指导方针才能获得和维持候选产品的批准。除了强制性风险管理计划（RMP）外，ATMP 上市许可的持有人还必须建立和维护一个系统，确保通过采购、制造、包装、储存、运输和交付给使用产品的相关医疗机构，可以追溯到每种产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质。
要获得美国和其他司法管辖区的监管批准，我们必须遵守有关安全性、有效性、化学、制造和控制、临床研究（包括良好临床实践）、商业销售、定价和分销的众多不同要求，如 “第 1 项” 中所述。我们的年度报告中的 “商业—政府监管”。即使我们成功获得一个司法管辖区的批准，我们也无法确保在任何其他司法管辖区获得批准。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规、监管机构对研究设计和/或终点的立场，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，这可能会导致批准延迟或决定不批准申请。在审批过程中与监管机构的沟通也是不可预测的；流程初期的良好沟通并不能确保获得批准，早期的不利沟通并不能保证批准会被拒绝。我们的候选产品的申请可能无法获得监管部门的批准，或者可能延迟获得监管部门的批准，原因有很多，包括但不限于以下原因：
39
此外，我们正在评估的疾病状态通常没有明确的监管批准途径和/或没有经过验证的结果衡量标准。在这种情况下，我们与监管机构密切合作以确定批准路径，可能必须将结果衡量标准作为我们发展计划的一部分。此外，我们针对的许多疾病状态本质上是高度异质的，这可能会影响我们确定潜在疗法的治疗益处的能力。
这种漫长而不确定的批准程序，以及临床和非临床研究的不可预测性，可能导致我们未能获得监管部门的批准来销售我们的任何候选产品，或者延迟监管部门的批准。
如果获得批准，快速通道、突破性疗法、优先审查或再生医学高级疗法（RMAT）、美国食品药品管理局的指定或EMA的优先药物计划或PRIME的准入，可能不会加快开发或监管审查或批准流程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如 “第 1 项” 中所述。业务——政府监管” 或我们的年度报告，如果临床试验结果支持，我们将为候选产品寻求快速通道、突破性疗法认定、RMAT认证、PRIME计划准入或优先审查称号。指定为快速通道产品、突破性疗法、RMAT、PRIME 或优先审查产品由相关监管机构自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合快速通道产品、突破疗法、RMAT、PRIME或优先审查产品的指定标准，该机构也可能不同意，而是决定不进行此类认定。与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，获得此类候选产品的指定也可能不会加快开发、审查或批准的速度，也不能保证该产品最终会获得监管机构的批准。此外，关于快速通道产品和突破性疗法，美国食品和药物管理局稍后可能会决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA的审查或批准期限。此外，关于EMA对PRIME的认定，PRIME资格不会改变产品批准的标准，并且无法保证任何此类指定或资格都会加快审查或批准。
FDA 罕见儿科疾病优先审查券计划（PRV Voucher Program）向符合特定标准的罕见儿科产品申请的发起人颁发优先审查券（PRV）。根据该计划，获得罕见儿科疾病产品（由适用法规决定）批准的公司可能有资格获得PRV，该PRV可以兑换成对其他产品的后续上市申请的优先审查。公司也可能将PRV出售给第三方。我们在2018年获得了与Mepsevii和Crysvita批准相关的PRV代金券计划下的PRV，随后将这两辆PRV出售给了第三方，平均每辆PRV的金额为1.053亿美元。当前的PRV代金券计划将终止，因此，只有当一家公司在2024年9月30日之前获得美国食品和药物管理局对候选产品的罕见儿科疾病认定时，FDA才能为产品申请授予PRV，并且FDA将在2026年9月30日之后停止授予PRV。当前的PRV代金券计划的延期尚待国会批准，目前尚不确定该计划是否会延期。如果我们的合格候选产品在当前的批准截止日期之后获得美国食品和药物管理局的批准，我们将没有资格为我们的候选产品获得额外的PRV，因此，我们将无法将此类PRV用于我们的另一项计划的优先审核，也无法出售此类PRV，这种销售有可能产生可观的收益。
40
我们的候选产品可能会造成不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻碍其监管部门的批准，限制已批准标签的商业形象，或者在上市批准后产生重大负面后果（如果有）。
我们的候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床研究或进一步开发，并可能导致更严格的标签、FDA或其他类似外国机构推迟或拒绝监管部门的批准，或风险评估和缓解策略（REMS）计划，其中可能包括概述向患者分发此类副作用的风险的药物指南、限制分发、医疗保健提供者的沟通计划，和/或其他确保安全使用的元素。我们的候选产品正在开发中，安全配置文件尚未确定。此外，由于1期和/或2期临床试验的目标之一是确定可以安全地向研究参与者提供的最高剂量的治疗，因此在某些研究中，由于给药方案的改变，在某些研究中出现了包括严重不良反应在内的不良副作用，并可能发生在未来的研究中。我们的研究或研究者赞助的试验的结果可能显示这些副作用或其他副作用的严重程度和流行率很高且不可接受。在这种情况下，我们的研究可能会暂停或终止，美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，或者拒绝或撤回对任何或所有靶向适应症候选产品的批准。
此外，尽管我们之前或将来监管部门已批准我们的候选产品，但如果我们或其他人随后发现此类产品引起的不良副作用，可能会产生许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：
如果获得批准，这些事件中的任何一个都可能阻止我们获得或维持对特定候选产品的市场认可。
涉及基因疗法候选产品的临床试验中的严重不良事件可能会损害公众对我们候选产品安全性的看法，加强政府监管，并对我们获得监管部门批准候选产品或开展业务的能力产生不利影响。
基因疗法仍然是一项新技术。公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。例如，某些使用AAV8载体（尽管剂量明显高于我们的候选基因疗法产品中使用的剂量）和其他载体的基因疗法试验导致了几起广为人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡风险仍然是基因疗法关注的问题，我们无法向您保证，我们计划或未来的任何临床研究中都不会发生癌症或死亡的风险。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因疗法产品后，存在延迟发生不良事件的潜在风险。我们的临床试验或其他涉及基因疗法产品的临床试验中的严重不良事件，尤其是AAV基因疗法产品，例如基于与我们的候选产品相同的衣壳血清型的候选药物，或者在使用竞争对手产品期间发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的知名度，都可能导致政府监管加强，公众看法不利，监管部门在严格测试或批准我们的基因疗法候选产品方面可能出现延误，更重要的对获得批准的候选基因疗法产品的标签要求，对任何此类候选基因疗法产品的需求减少。
41
基因疗法和mRNA、DNA和siRNA候选产品新颖、复杂、昂贵且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致这些计划的开发和商业化延迟或以其他方式损害我们的业务。
用于生产我们的基因疗法、mRNA、DNA和siRNA候选产品的制造工艺新颖、复杂，尚未经过商业用途验证。多种因素可能导致生产中断，包括设备故障、内部信息技术系统故障、监管检查、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、地缘政治不稳定、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。此外，鉴于cGMP基因疗法、mRNA、DNA和siRNA制造是一个新兴行业，有少数首席营销组织具有制造我们的基因疗法候选产品所需的经验，我们可能难以找到或维持与此类CMO的关系，也难以招聘专家进行内部制造，因此，我们的生产能力可能有限。
我们的基因疗法、mRNA、DNA和siRNA候选产品需要的处理步骤比大多数小分子药物所需的处理步骤更为复杂。此外，与小分子不同，基因疗法、mRNA、DNA和siRNA候选产物等生物制剂的物理和化学特性通常无法完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品在批次之间保持一致或按预期方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程可重复运行，并且候选产品的生产严格且始终如一地符合该流程。制造过程出现问题，即使与正常流程略有偏差，也可能导致产品缺陷或制造故障，从而导致批次故障、不遵守监管要求、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，要想获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料必须符合 FDA、EMA 或其他适用标准或规范，同时保持稳定和可接受的产量和成本。
此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能要求我们随时提交任何批次任何批准产品的样本以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要进行批量分发。制造过程中的细微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障或产品召回。批次故障或产品召回可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会使我们付出高昂的代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍会受到监管部门的审查。
我们的产品和将来获得批准的任何候选产品在制造、标签、包装、储存、分销、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息等方面仍需遵守持续的监管要求，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求，如 “第 1 项” 所述。我们的年度报告中的 “商业—政府监管”。
制造商和制造商的设施必须遵守美国食品和药物管理局以及类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合良好生产规范（GMP）法规。因此，我们和我们的合同制造商必须接受持续的审查和检查，以评估是否符合GMP，以及对其他司法管辖区在任何保密协议、BLA、MAA或其他类似批准申请中做出的承诺的遵守情况。尽管我们不参与合同制造商的日常运营，但我们最终负责确保我们的产品按照 GMP 法规制造。监管机构可以随时审计或检查参与制备我们的产品、候选产品或相关质量体系的制造工厂，以确定其是否符合适用于所开展活动的法规。由于用于制造我们的产品和候选产品的流程的复杂性，我们或我们的任何合作者或合同制造商可能无法以具有成本效益的方式遵守GMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦、国家或国际监管机构的检查。如果我们、我们的合作者（例如KKC或Regeneron）或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，美国食品和药物管理局或其他适用的监管机构可以实施监管制裁，包括警告或无标题信件、罚款、意外合规费用、暂时或永久暂停临床研究或商业销售、召回或扣押产品或暂时或永久关闭设施或撤回产品批准、执法行动和刑事诉讼等或民事诉讼。如果一家经批准的制造商的供应因未能保持监管合规性而中断，则替代制造商将需要通过保密协议或BLA补充或MAA变体或同等的外国监管文件获得资格，这可能会导致产品供应延迟。如果依赖新的制造商、材料、测试方法或标准进行商业生产，监管机构可能还需要进行进一步研究。更换制造商、材料、测试方法或标准可能会涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表延迟。因此，我们和其他与之共处的人
42
我们的工作必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）上花费时间、金钱和精力。
我们获得的候选产品的任何监管批准都可能受到产品上市批准的指定用途的限制或其他批准条件的约束，或者包含可能昂贵的上市后测试（包括4期临床研究）的要求，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。我们还可能被要求进行上市后临床研究，以验证我们的产品总体上或特定患者群体的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速批准或有条件的上市许可途径获得的，我们将需要成功进行上市后临床研究，以确认我们产品的临床益处。上市后研究失败或未能完成此类研究可能会导致撤回上市许可。我们将被要求向美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构报告某些不良事件和制造问题（如果有）。经批准的NDA、BLA、MAA或其他类似申请的持有人必须提交新的或补充的申请，并获得批准才能对批准的产品、产品标签或制造流程进行某些更改。
如果我们未能遵守适用的监管要求，或者产品存在安全性或有效性问题，则监管机构或执法机构除其他外可能：
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源进行应对，并可能造成负面宣传。任何不遵守现行监管要求的行为都可能对我们的产品商业化和创造收入的能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们公司的价值和经营业绩将受到不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担巨额责任，并可能限制我们批准的产品或候选产品的商业化。
我们面临着固有的产品责任风险，这些风险与我们在人体临床试验中对我们批准的产品和候选产品的测试有关，也与我们当前和未来产品的商业化有关。如果我们无法成功地为自己辩护，免受有关我们批准的任何产品或候选产品造成伤害的索赔，我们可能会承担巨额责任。鉴于我们目前或计划中的临床计划，无法保证我们的产品责任保险足够，该保险总额为1,500万美元。我们可能无法以合理的成本维持保险范围或足够的金额来保护我们免受责任损失，或者损失可能超过我们所持的保险金额。针对我们的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超过我们的保险范围，可能会对我们的经营和业务业绩产生不利影响。此外，无论优点或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致我们的商业声誉受损，临床研究参与者退出，相关诉讼造成费用，分散管理层对主要业务的注意力，监管机构启动调查，向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励，无法将我们的候选产品商业化，以及对候选产品的需求减少（如果获准商业销售）。
如果我们无法识别、采购和开发有效的生物标志物，或者我们的合作者无法成功地为候选产品开发和商业化伴随诊断，或者在开发过程中遇到重大延迟，我们可能无法充分发挥候选产品的商业潜力。
我们正在开发伴随诊断测试，为我们的某些候选产品确定合适的患者，并监测对治疗的反应。在某些情况下，可能需要将诊断测试作为伴随诊断进行开发并获得监管部门的批准，才能将某些候选产品商业化。我们目前正在使用并预计将继续使用生物标志物来为我们的某些候选产品识别合适的患者。将来我们可能还需要开发预测性生物标志物。我们无法保证任何当前或未来的潜在生物标志物实际上会被证明是预测性的、可靠的
43
已被美国食品和药物管理局或其他监管机构测量或接受为疗效的衡量标准。此外，我们的成功可能在一定程度上取决于伴随诊断的开发和商业化。我们还预计，美国食品药品管理局将要求开发和监管部门批准伴随诊断试验，以此作为批准我们的基因疗法候选产品的先决条件。迄今为止，全行业在开发和商业化这些类型的伴随诊断方面取得的成功有限。伴随诊断的开发和制造非常复杂，具有必要专业知识和能力的制造商有限。即使我们能够成功开发辅助诊断，我们也可能无法按候选产品所必需的成本、数量或时间表生产伴随诊断产品。为了取得成功，我们需要应对一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们目前正在与第三方合作开发伴随诊断方法，但是，我们在诊断药物的开发和商业化方面几乎没有经验，最终可能无法成功开发和商业化适当的诊断方法，以与任何获得市场批准的候选产品配对。我们依赖第三方来实现生物分析检测、伴随诊断及其关键试剂的制造的自动化、表征和验证。
伴随诊断作为医疗器械受美国食品药品管理局和美国以外类似监管机构的监管，并且在商业化之前需要获得监管机构的许可或批准。在美国，伴随诊断通过FDA的510（k）上市前通知或上市前批准（PMA）程序获得批准或批准。制定期间上市批准政策的变化、附加法规或法规的变更或颁布，或者对在美国以外司法管辖区提交的每份510（k）份上市前通知、PMA或同等申请类型的监管审查的变化，可能会导致申请的批准、批准或拒绝延迟。鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们预计将部分或全部依赖第三方进行伴随诊断设计和商业化。我们和我们的合作者在开发和获得伴随诊断的批准或许可时可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、可重复性或临床验证有关的问题。我们或我们的合作者在开发或获得伴随诊断药物的监管部门批准方面出现的任何延迟或失败都可能延迟或阻碍我们的候选产品的批准。
与我们依赖第三方相关的风险
我们依靠第三方来进行非临床和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，未能在预期的最后期限之前完成或遵守监管要求，我们可能会面临质量不佳和声誉损害，我们可能无法获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括CRO、合作伙伴和独立研究人员，为我们正在进行的非临床和临床项目分析、收集、监控和管理数据。我们依赖第三方来执行我们的非临床和临床研究，并对已完成的成本和工作进行估算，而且我们仅控制其活动的某些方面。我们和我们的 CRO 以及其他供应商和合作伙伴必须遵守 GMP、GCP 和 GLP，这些法规和指导方针由 FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们所有正在开发的候选产品执行。监管机构通过定期检查研究发起人、主要研究人员、研究场所和其他承包商来执行这些法规。如果我们或我们的任何CRO或其他供应商和合作伙伴，包括进行临床研究的地点，不遵守适用的法规，则我们的非临床和临床研究中生成的数据可能被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会拒绝批准和/或要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床和临床研究，这将延迟批准程序。我们无法保证，在特定监管机构的检查后，该监管机构将确定我们的任何临床研究符合GCP法规或非临床研究符合GLP法规。此外，我们的临床研究必须使用根据GMP法规生产的产品进行。如果监管机构确定我们未能遵守GLP、GMP或GCP法规，他们可能会拒绝批准我们的候选产品和/或我们可能被要求重复临床或非临床研究，这将延迟监管机构的批准程序。
我们的CRO和其他供应商和合作伙伴不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议向我们提供的有限补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的非临床和临床项目投入了足够的时间和资源。如果我们的供应商和合作伙伴未能成功履行合同职责或义务或未能在预期的最后期限之前完成工作，如果他们需要更换，或者由于未能遵守我们的协议、监管要求或其他原因，他们获得的数据的质量或准确性受到损害，我们的临床研究可能会延期、延迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门批准或成功商业化我们的候选产品。由于工作范围的变化或其他原因，CRO和其他供应商及合作伙伴产生的成本也高于预期。结果，我们的候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。
44
如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代供应商达成协议，也可能无法按照商业上合理的条款这样做。更换或添加更多供应商会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，新供应商开始工作时会有一个自然的过渡期。结果，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。我们努力管理与供应商和合作伙伴的关系并不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延误，也无法保证这些延迟或挑战不会对我们的业务、财务状况和业务前景产生重大不利影响。
我们还以其他方式依赖第三方，包括努力支持患者诊断和识别患者，为我们的财务和法律部门提供协助，以及为我们的业务提供其他资源。使用这些第三方可能会使我们面临质量不佳、错过最后期限和不遵守适用法律的情况，所有这些都可能对我们的声誉造成损害并对我们的业务产生负面影响。
我们依赖KKC为所有主要市场提供Crysvita的临床和商业供应，也依赖KKC在某些主要市场开发和商业化Crysvita，而KKC未能在这些市场提供足够的Crysvita供应或将Crysvita商业化可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
根据我们与KKC的协议，KKC拥有在欧洲以及在某些特定时间在美国、加拿大和土耳其将Crysvita商业化的唯一权利，但保留某些权利。由于许多重要因素，包括但不限于以下因素，我们与KKC的合作可能不成功，我们可能无法实现这种合作的预期收益：
我们依靠第三方来制造我们的产品和候选产品，我们面临着多种制造风险，其中任何风险都可能大大增加我们的成本并限制我们的产品和候选产品的供应。
由于我们目前缺乏在临床或商业规模上制造所有产品和候选产品的资源和全部能力，我们依赖第三方来制造我们的产品和候选产品。尽管我们监督合同制造商，但我们无法控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且在很大程度上依赖合同制造合作伙伴来遵守监管要求。请参阅 “- 即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍会受到监管部门的审查。” 上述风险因素。此外，我们依靠制造商从第三方供应商那里购买生产我们的产品和候选产品所需的材料。我们用于制造药物、安慰剂或活性对照品的原材料的供应商数量有限，可能有需求
45
寻找替代供应商，以防止或减轻生产用于临床研究的产品和候选产品的必要材料的制造中断，如果获得批准，最终用于商业销售。我们对制造商收购这些原材料的过程或时间也没有任何控制权。如果产品或原材料成分不符合我们的质量控制标准或供应商的质量控制标准，我们也可能会出现产品供应中断的情况。
此外，生产我们的产品和候选产品的制造商可能没有在商业层面上生产我们的产品和候选产品的经验，也可能无法按照支持盈利商业化所需的成本、质量、数量、地点和时间来生产我们的产品和候选产品。我们尚未确保所有候选产品的商业数量制造能力，可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以商业上合理的条件支持我们的商业化活动。即使我们的第三方产品制造商制定了可接受的制造工艺，以合规和及时的方式提供必要数量的产品和候选产品，我们供应这些第三方制造的产品和候选产品的成本也可能很高，并可能限制我们的盈利能力。例如，KKC是我们商业数量的Crysvita的唯一供应商。截至2022年12月31日，我们在拉丁美洲商业销售Crysvita的供应价格以及该产品在美国和加拿大商业销售的转让价格为净销售额的35％，此后为30％，高于专注于罕见疾病的公司的典型销售成本。
我们的产品和候选产品的制造过程很复杂，监管严格，并且存在多种风险，包括但不限于下面列出的风险。
任何影响我们产品和候选产品制造业务的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、撤回或召回，或者我们的产品和候选产品的供应中断。由于它们的开发阶段、小批量要求以及批量生产的频率低，我们为我们的产品和候选产品提供有限的安全库存。对于不符合规格、采取昂贵的补救措施或寻求更昂贵的制造替代方案的产品和候选产品，我们过去和将来可能会被要求注销库存，并承担其他费用和开支。
46
目前，我们产品的药物物质和药物产品以及我们的大多数候选产品都是从单一来源供应商那里购买的。这些供应商的流失，或者他们未能向我们提供必要的药物或药品，可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们从单一来源购买我们的产品和候选产品的大部分药物物质和药品。如果任何单一来源供应商违反了与我们的协议，或者因我们涉嫌违规而终止协议、停止运营、被收购、与竞争对手签订独家协议或以其他方式无法或不愿履行其供应义务，则在确定合格的替代供应商之前，我们将无法生产和分销该产品或候选产品，这可能会严重损害我们商业化此类产品的能力或延迟此类候选产品的开发。例如，Crysvita和Evkeeza的药物物质和药品分别由KKC根据许可和合作协议制造，Regeneron根据供应协议制造。Mepsevii的药物物质和药物产品目前由伦奇勒根据商业供应和服务协议、随附的采购订单和其他协议生产。Dojolvi的药用级药物由IOI Oleo根据供应协议制造，而Dojolvi的药物产品由Haupt Pharma AG根据主服务协议制备。我们的基因治疗计划还使用单一来源供应商。Haupt Pharma于2023年底关闭了其生产多约尔维药物产品的德国沃尔夫拉斯豪森工厂。因此，我们正在对替代供应商进行资格认定和转让活动。我们无法保证，Dojolvi药品或我们的任何其他药物物质和药品的合格替代来源（如果有的话），以及与这些来源建立关系不会导致巨额支出、供应中断或延迟我们产品的商业化或候选产品的开发。此外，我们可能无法以商业上合理的条件或根本无法与替代供应商达成供应安排。任何新协议的条款也可能不如我们与当前供应商达成的条款优惠或更昂贵。推迟我们产品的商业化或候选产品的开发，或者不得不以不如我们与当前供应商优惠的条件与其他第三方签订新协议，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，当前与中国的地缘政治紧张局势，包括名为《生物安全法》的国会立法提案，除其他外，该提案将禁止美国联邦政府为中国生物技术公司生产或提供的生物技术设备或服务提供资金，以及某些国会领导人最近要求将无锡AppTech Co. 及其关联公司列入某些美国政府限制性实体名单，都可能导致我们的竞争对手和其他公司转移到中国以外的供应商，包括我们的供应商当前供应商。此类活动导致我们的单一来源供应商的业务大幅增长可能会对这些供应商生产我们产品的能力产生不利影响，或导致我们的产品价格上涨、中断或延迟。
分销商和专业药房的行为可能会影响我们销售或营销产品的盈利能力。此类分销商和专业药房购买或分销模式的波动可能会对我们的收入、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的产品销售的很大一部分依赖商业分销商和专业药房，此类销售集中在少数分销商和专业药房中。其中任何一方的财务失败都可能对我们的收入、财务状况或经营业绩产生不利影响。我们的收入、财务状况或经营业绩也可能受到此类分销商和专业药房购买或分销模式波动的影响。这些波动可能是由季节性、定价、批发商库存目标或其他因素造成的。
47
与我们的产品和候选产品的商业化相关的风险
如果我们的产品和候选产品的市场机会小于我们的预期，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们的产品和候选产品的目标患者群体很少，而可解决的患者群体可能更少，因此我们必须能够成功识别患者并获得可观的市场份额才能实现盈利和增长。
我们将研究和产品开发重点放在罕见和超罕见遗传病的治疗上。鉴于患有我们所针对疾病的患者人数很少，我们继续成功识别出患有这些罕见和超罕见遗传疾病的患者对于我们的增长和盈利能力至关重要。我们目前的一些产品或临床计划也可能最适合患有更严重疾病的患者。例如，尽管成年人占XLH患者的大多数，但他们的疾病通常不那么严重，这可能会降低Crysvita在成年人群中的渗透率，而不是儿科人群。鉴于我们针对的疾病的总体罕见性，很难预测更严重的疾病的患病率，或者可能最适合使用我们的产品和候选产品治疗的其他患者的患病率，这可能会进一步将可解决的患者群体限制在一小部分范围内。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的产品和候选产品的治疗中受益的部分患有这些疾病的人群的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。事实证明，患者人数可能低于预期。识别我们寻求治疗的疾病患者的工作尚处于初期阶段，我们无法准确预测可能接受治疗的患者人数。此外，我们的每种产品和候选产品的潜在可寻患者群体可能受到限制，或者可能不适合使用我们的产品和候选产品进行治疗，新患者可能变得越来越难以识别或获得。此外，即使我们的产品和候选产品获得了可观的市场份额，因为潜在的目标人群很少，我们也可能永远无法盈利或保持盈利，也不会产生足够的收入增长来维持我们的业务。
我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手有可能开发出与我们相似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。
生物技术和制药行业竞争激烈，并受到迅速而重大的技术变革的影响。我们目前知道现有的各种治疗方法可能会与我们的产品和候选产品竞争。请参阅我们的 “第 1 项。我们的年度报告中的 “业务 — 竞争”。
我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司、生物技术公司、初创企业、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药行业的其他合并和收购通常会导致更多的资源集中在竞争对手身上。因此，这些公司可能比我们更快地获得监管部门的批准，并且在销售和营销其产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型成熟公司的合作安排。由于技术的商业适用性提高以及投资这些行业的资本增加，竞争可能进一步加剧。我们的竞争对手可能会成功地以独家方式开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早地获得专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透率。此外，竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品和候选产品变得不经济或过时，并且我们可能无法成功地将我们的产品和候选产品与竞争对手对抗。
我们可能无法有效管理组织的扩张，包括建立综合商业组织。如果我们无法扩展现有的商业基础设施或与第三方签订协议，在需要时推销和销售我们的产品和候选产品，我们可能无法增加收入。
我们预计需要额外的管理、运营、营销、财务、法律和其他资源来支持我们的开发和商业化计划和战略。为了成功地将我们的产品以及我们的开发计划产生的或我们从第三方收购或许可的任何其他产品商业化，我们正在欧洲、拉丁美洲和亚太地区扩展我们的商业基础设施。该基础架构由办公室和具有技术专长的现场团队组成，随着开发计划产生的其他产品的潜在批准日期临近，该基础设施将进行扩展。我们的管理层可能需要转移不成比例的资金
48
它将注意力从我们的日常活动中移开，花费了大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效管理业务扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、运营失误、商业机会损失、员工流失以及剩余员工的生产力降低。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能转移其他项目的财政资源，例如开发其他候选产品。如果我们的管理层无法有效地管理我们的增长，我们的支出增长幅度可能会超过预期，我们创造和/或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们对候选产品进行商业化并进行有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力。
作为一家公司，我们最近在销售和营销我们的产品的经验有限，只有部分员工以前在其他公司工作期间有推广其他类似产品的经验。随着我们商业化产品的数量和范围的增加，我们的销售流程和战略可能会变得更加复杂，在为某些产品的销售和营销分配足够的资源时可能会遇到困难。此外，随着我们推出更多产品或随着对产品需求的变化，我们对所需野战部队规模的初步估计可能会大大多于或小于将候选产品有效商业化所需的实际野战部队规模。因此，我们可能需要雇用更大的团队来充分支持我们的产品和候选产品的商业化，或者我们可能会为了优化商业人员的招聘而产生额外的成本。对于某些地域市场，我们可能会与其他实体合作，利用其本地营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条件签订此类协议（如果有的话）。如果我们未来的合作者没有投入足够的资源来实现我们未来的产品商业化（如果有的话），并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法创造足够的产品销售来维持我们的业务。我们面临着来自目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务的公司的竞争。如果没有庞大的内部团队或第三方的支持来履行关键商业职能，我们可能无法成功地与这些比较成熟的公司竞争。
我们在美国和加拿大推广Crysvita的专有权利已过渡回KKC，而Crysvita在这些地区的成功取决于KKC商业化努力的有效性。
根据我们与KKC的合作和许可协议条款或合作协议，我们拥有在特定时间段内在美国和加拿大或利润分享领域推广Crysvita的唯一权利，在2023年4月过渡日期之前，KKC越来越多地参与该产品的推广。在过渡之日，Crysvita在利润分享领域的商业化责任移交给了KKC，KKC承担了该地区产品商业化的责任。过渡期过后，Crysvita在利润分享领域的商业成功除其他外，取决于KKC的努力和资源分配，而我们无法控制这些努力和资源分配。KKC未能成功在美国营销和销售Crysvita可能会对我们的财务业绩产生不利影响。
任何当前或未来产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受程度。
即使获得了美国食品药品管理局和类似外国监管机构的必要批准，我们当前和未来产品的商业成功仍将部分取决于医学界、患者和付款人是否接受我们当前和未来的产品具有医疗用途、具有成本效益和安全的产品。我们推向市场的任何产品都可能无法获得医生、患者、付款人和医学界其他人的市场认可。我们当前和未来任何产品的市场接受程度将取决于多种因素，包括：
49
即使潜在产品在非临床和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，该产品的市场接受度也要等到推出后才能完全得知。我们努力教育医学界和付款人了解候选产品的好处，需要大量的资源，而且可能永远不会成功。如果我们当前和未来的产品未能获得医生、患者、付款人和医学界其他人的足够认可，我们将无法创造足够的收入来实现或保持盈利。
新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定。未能为新产品或现有产品获得或维持足够的保险和报销可能会限制我们销售这些产品的能力，降低我们创收的能力。
我们的目标患者群体很少，因此，如果获得批准，我们的产品和候选产品的定价、承保范围和报销必须足以支持我们的商业基础设施。我们的每位患者价格必须足以收回我们的开发和制造成本，并有可能实现盈利。我们预计，基因疗法产品（例如我们正在开发的产品）获得监管部门批准时，单次给药的成本将非常可观。因此，假设获得批准，政府和私人付款人提供的保险和报销的可用性和充足性对于大多数患者负担像我们这样的昂贵治疗至关重要。如果获得批准，我们的产品和候选产品的销售将在很大程度上取决于其费用将在多大程度上由健康维护、管理式护理、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由政府当局、私人健康保险公司和其他付款人报销。如果不提供保险和补偿，仅提供有限的保险和补偿，或者无法及时提供，则如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的产品和候选产品商业化。例如，某些拉丁美洲国家和土耳其不断恶化的经济状况和政治不稳定继续导致我们在获得产品报销批准方面遇到严重延误，从而影响了我们在这些地区的产品商业化时间表。即使提供了保险，批准的补偿金额也可能不够高，不足以让我们制定或维持足以维持整个企业的定价。此外，在我们准备销售产品并实际协商费率之前，我们不知道报销率。
新批准产品的保险范围和报销存在很大的不确定性。在美国，美国卫生与公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）决定是否以及在多大程度上将新药纳入医疗保险的承保和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS制定的保险报销政策。由于基因疗法产品的既定做法和先例有限，因此很难预测CMS或私人付款人将如何决定我们等产品的报销，尤其是我们的基因疗法候选产品。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家越来越重视成本控制举措，将给我们的产品和候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受不同的价格控制机制的约束。其他国家允许公司自行确定药品价格，但要监督和控制公司的利润。额外的国外价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会降低，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。每个国家完成谈判进程的时机非常不确定，在美国以外的一些国家，我们预计谈判过程将超过几个月。即使可以谈判价格，各国也经常要求或要求在一段时间内降低价格和其他优惠，包括追溯性的 “回扣” 降价。此外，欧盟成员国定期对药品实施新的或额外的成本控制措施，例如批量折扣、成本上限、回扣和预期治疗期一部分的免费产品。例如，在法国，我们根据现行法规、我们在批准Dojolvi时对定价的估算以及其他因素来估算Dojolvi的回拨储备。但是，如果批准的定价水平低于预期（如果有的话），或者监管框架发生进一步变化，我们可能需要偿还高于回拨准备金的金额，并撤销先前记录的收入。
50
此外，美国和国外的政府和第三方付款人越来越多地努力限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品和候选产品提供保险或提供足够的付款。由于医疗保健管理的趋势、健康维护组织的影响力越来越大、包括2022年通货膨胀减少法案的影响在内的其他立法变化以及民选官员的声明，我们预计在销售任何产品和候选产品时都将面临定价压力。例如，已经讨论了将美国药品价格与其他国家的成本挂钩的提案，美国的几个州已经出台了立法，要求制药公司披露成本，以证明其产品的价格是合理的。预计药品定价仍将是现任总统府和国会的关注焦点。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药、外科手术和其他治疗的下行压力已经变得非常大。结果，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
与我们的知识产权相关的风险
如果我们无法获得和维护我们的产品、候选产品或任何未来候选产品的有效专利权，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术、产品和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可人是否有能力在美国和其他国家获得和维持与我们的专有技术、产品和候选产品有关的专利和其他知识产权保护。
我们试图通过在美国和国外提交与我们的新技术、产品和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务很重要。这个过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或理想的专利申请。在获得专利保护为时已晚之前，我们也有可能无法确定研发成果中可获得专利的方面。
生物技术和制药公司的专利地位通常非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，法律原则仍未确定。我们拥有或许可的专利申请可能无法导致已颁发的专利，其主张涵盖我们在美国或国外的产品或候选产品。无法保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关现有技术都已找到，这可能会阻止专利从待处理的专利申请中签发或为第三方质疑已颁发专利的有效性提供依据。第三方可能会质疑任何已颁发专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、被认定不可执行或无效。此外，即使我们拥有或许可的专利和专利申请没有受到质疑，它们也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的产品或候选产品提供排他性，或阻止他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能损害我们防止来自第三方竞争的能力。
我们独立或与我们的许可方一起提交了多项专利申请，涵盖我们的产品或候选产品的各个方面。我们无法保证将颁发哪些专利（如果有）、任何此类专利的广度，或者任何已颁发的专利是否会被认定无效和不可执行或会受到第三方的威胁。对这些专利的任何成功反对都可能损害我们产品的排他性地位，或剥夺我们成功将任何获批准的候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管部门批准方面遇到延误，我们可以推销受专利保护的候选产品的期限可能会缩短。
我们目前的专利或涵盖使用方法和某些物质成分的申请并未在所有地区为我们的产品和候选产品提供全面的专利保护。例如，在拉丁美洲，没有颁发的涵盖Crysvita物质成分的专利，我们有权将该产品商业化。因此，竞争对手可以开发出相同的抗体或类似的抗体以及其他针对 FGF23 的方法，以便在拉丁美洲实现商业化，但须遵守授予我们的任何知识产权或监管排他权。如果我们无法获得和维护我们的产品或候选产品的有效专利权，我们可能无法有效竞争，我们的业务和经营业绩将受到损害。
我们可能没有足够的专利条款来有效保护我们的产品和业务。
专利的寿命有限。在美国，专利的自然到期时间通常为其最早的非临时申请日期起20年。尽管可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们的产品或候选产品的专利，一旦产品的专利期到期，我们也可能对仿制药或生物仿制药的竞争持开放态度。
51
根据美国《Hatch-Waxman法案》和欧洲补充保护证书下的专利期限延长，可能无法延长我们的产品和候选产品的专利独家期限，我们无法保证将获得任何此类专利期限延长，如果是，延长多长时间。此外，如果我们未能在适用的期限内申请、未能在相关专利到期之前申请或以其他方式未能满足适用要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能小于我们的要求。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。
专利法律和规则的变化可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本。
美国和其他国家专利法的变化或对专利法的解释可能会降低我们专利的价值或缩小我们的专利保护范围。外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中关于发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们或我们的许可方是第一个在我们拥有和许可的专利或待处理的申请中提出该发明的主张，也无法确定我们或我们的许可方是第一个为此类发明申请专利保护的人。
2011年，《Leahy-Smith 美国发明法》（Leahy-Smith Act）签署成为法律，并对美国专利申请的起诉和质疑美国专利的程序进行了重大修改。由于法律的性质不断变化以及与法院系统审查和解释相关的漫长时限，这些变化的影响仍不清楚。但是，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
在美国以外，某些司法管辖区的专利法发生了变化，这可能会损害我们在这些地区获得、维护或执行专利的能力。例如，欧洲新的统一专利体系和统一专利法院（UPC）可能会给我们保护和执行针对欧洲竞争对手的专利权的能力带来不确定性。2012年，作为欧洲专利一揽子计划或欧盟专利一揽子计划的一部分，通过了法规，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧统一专利体系和新的UPC。欧盟专利一揽子计划于 2023 年 6 月实施。根据UPC，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利一揽子计划之前颁发的专利，在默认情况下将自动属于UPC的管辖。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，在该论坛上寻求集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧禁令。我们还需要几年时间才能了解将得到认可的专利权范围以及UPC将提供的专利补救措施的力度。根据欧盟专利一揽子计划，我们将有权在法院成立后的前七年选择将我们的专利排除在UPC之外，但这样做可能会使我们无法实现新的统一法院的好处。
如果我们无法维护我们的产品、候选产品或任何未来候选产品的有效所有权，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以执行专利的流程，以及我们的产品或候选产品发现和开发流程中涉及专有知识、信息或专利未涵盖的技术的任何其他要素。但是，商业秘密可能难以保护。我们与员工、顾问、科学顾问、承包商和其他第三方签订的与产品开发、制造和商业化相关的保密协议可能不足以保护我们的专有技术和工艺，这增加了此类商业秘密可能被我们的竞争对手泄露或无意中被他人纳入技术的风险。
我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全可能无法维护我们数据和商业秘密的完整性和机密性。这些个人、组织和系统、协议或安全措施可能遭到违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手泄露或独立发现。
52
我们与员工和顾问签订的转让协议，将他们的发明转让给我们，以及我们与员工、顾问、顾问和任何有权获得我们专有知识、信息或技术的第三方签订的保密协议可能未得到正式执行，我们无法保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，也无法保证竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上等同的商业秘密信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为不充分，我们可能没有足够的追索权来对付盗用商业秘密的第三方。
知识产权侵权索赔可能会阻止或延迟我们的开发和商业化工作。
我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯他人的专利和所有权。生物技术和制药行业已经发生了许多涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、当事方间审查、授予后审查、异议以及美国专利局和相应外国专利局的复审程序。在我们开发候选产品的领域中，存在许多美国和外国颁发的专利和待处理的专利申请，这些专利归其他各方所有。随着生物技术和制药行业的扩张以及越来越多的专利的颁发，我们的产品或候选产品可能因侵犯其他各方的专利权而受到索赔的风险增加。
其他各方可能声称我们在未经授权的情况下使用了他们的专有技术。可能有专利或专利申请，涉及与使用或制造我们的产品或候选产品相关的材料、配方、制造方法或处理方法。我们仅对我们的产品和某些候选产品进行了自由运营分析，因此我们不知道是否有任何其他方的专利会损害我们对所有候选产品进行商业化的能力。我们也无法保证我们的任何分析都是完整和彻底的，也无法确定我们已经确定了与我们的产品或候选产品的商业化相关的或必要的每一项专利和在美国和国外的待处理申请。由于专利申请可能需要很多年才能签发，因此目前可能有待处理的专利申请，这些专利以后可能会颁发与我们的产品或候选产品相关的专利。
我们知道第三方拥有的某些美国和外国专利，法院可能会认为这些专利是有效的，并且与我们的一种或多种候选基因疗法产品、可能用于其制造或交付的某些方法或包含一种或多种候选基因疗法的某些配方有关。关于我们的抗硬化素抗体候选产品setrusumab，我们知道有诉讼涉及第三方Ossifi-MAB LLC，OroMab拥有的专利，涉及将硬化素拮抗剂与抗吸收药物联合使用以增加骨骼生长、骨形成和/或骨密度的方法。具体而言，在美国，基于安进用于治疗骨折风险高的绝经后女性的骨质疏松症的抗硬化素抗体Evenity® 的商业化，OMab声称针对安进的某些专利将于2027年或2028年到期；安进否认侵权并断言OMab专利无效。在欧洲，OMab获得了两项相关主题的专利；第一项专利已被撤销，第二项专利遭到了安进、UCB和两个匿名方的反对。存在一种风险，即一个或多个第三方可能会选择向我们提起诉讼，以强制执行或以其他方式对我们主张其专利权。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以认定其中一项或多项专利是有效、可执行和侵权的，在这种情况下，任何此类专利的所有者都可以阻止我们对候选产品进行商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期。但是，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供，也可能根本无法提供。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们继续将产品商业化的能力，或者阻碍我们开发和商业化一种或多种候选产品的能力。为这些索赔进行辩护，无论其依据如何，都将涉及巨额诉讼费用，并将严重分散员工资源从我们的业务中转移出去。如果我们成功提出侵权索赔，我们可能必须支付巨额赔偿金，包括故意侵权行为的三倍赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
53
我们可能无法通过收购和许可成功获得或维护候选产品的必要权利。
由于我们的计划可能需要使用第三方持有的专有权利，因此我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可或使用这些专有权利的能力。我们可能无法从第三方获取或许可我们认为候选产品所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，许多比较成熟的公司也在推行许可或收购我们可能认为具有吸引力的第三方知识产权的战略。由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些成熟的公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们转让或许可权利。我们也可能无法按照允许我们获得适当投资回报的条款许可或收购第三方知识产权。
根据与这些机构的书面协议，我们有时会与美国和外国学术机构合作，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了就合作产生的机构任何技术权利的许可进行谈判的选项。无论选择哪种选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或根据我们可接受的条款协商许可证。如果我们无法这样做，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们开展计划的能力。
如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相应程序的开发。
我们可能面临来自生物仿制药的竞争，这可能会对我们的生物制品和候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。
即使我们成功获得监管部门批准，比竞争对手更快地将候选产品商业化，但就我们的生物制品（Crysvita、Mepsevii和Evkeeza）和候选生物制品而言，我们可能面临来自生物仿制药的竞争。在美国，2009年《生物制剂价格竞争与创新法》（BPCI法案）被纳入《平价医疗法案》，为经证明与美国食品药品管理局批准的生物制品 “高度相似” 或生物类似药或 “可互换” 的生物制品制定了缩短的批准途径。BPCI法案禁止FDA在参考产品获得许可后的12年内批准引用品牌生物产品的生物仿制药或可互换产品，但允许在参考产品首次获得许可四年后向美国食品和药物管理局提交生物仿制药或可互换产品的申请。BPCI法案并未阻止另一家公司开发与创新产品高度相似的产品，生成自己的数据并寻求批准。该法律很复杂，仍在由美国食品和药物管理局解释和实施。此外，法院仍在评估和解释法律的各个方面。因此，其最终影响、实施和含义存在不确定性。修改BPCI法案，或修改BPCI法案的解释或实施，可能会对我们的生物制品和候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。
在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一系列生物仿制药批准通用和产品类别特定指南，已批准了几种生物仿制药的上市许可。在欧洲，竞争对手可能会参考支持创新生物制品批准的数据，但要等到创新产品获批10年后才能上市。如果上市许可持有人在这10年的前八年中获得一项或多项与现有疗法相比具有显著临床益处的新治疗适应症的批准，则这10年的上市独家期将延长至11年。此外，公司可能正在其他国家开发可能与我们的产品竞争的生物仿制药。
如果竞争对手能够获得参考我们产品的生物仿制药的上市许可，我们的产品可能会受到来自此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。
54
竞争对手可能会使用Dojolvi的仿制版本或我们的小分子候选产品进入市场，这可能会导致受影响产品的销量大幅下降。
根据Hatch-Waxman法案，药品制造商可以提交简短的新药申请（ANDA），以寻求批准的创新产品的仿制副本的批准。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据第505（b）（2）条提交保密协议，该保密协议提及美国食品药品管理局对先前批准的药物的安全性和有效性的认定。505 (b) (2) NDA产品可能适用于原始创新者产品的新版本或改进版本。创新型小分子药物可能有资格获得某些监管独家期限（例如，新化学实体为五年，经批准的需要进行新的临床研究的药物变更为三年，孤儿药为七年），这就排除了美国食品药品管理局对创新药物安全性和有效性的认定而批准ANDA或505（b）（2）保密协议（在某些情况下，FDA的申请和审查）。除了监管排他性的好处外，创新者保密协议持有人可能拥有专利，声称该药物的活性成分、产品配方或经批准的用途，这些专利将与产品一起列在 “橙皮书” 中。如果橙皮书中列出了专利，则寻求在专利到期前销售其产品的仿制药申请人必须在ANDA或505（b）（2）中包括所谓的 “第四段认证”，质疑所列专利的有效性或可执行性，或声称其未侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求强制执行其专利，则ANDA的批准将延期30个月，或由法院延长或缩短。
因此，竞争对手可以就我们的小分子产品Dojolvi的仿制版本提交ANDA或505（b）（2）个提及Dojolvi的保密协议。对于橙皮书中为Dojolvi列出的专利，这些ANDA和505（b）（2）项保密协议必须包括对每项列出的专利的认证，表明ANDA申请人是否打算对该专利提出质疑。我们无法预测任何仿制药竞争对手将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，也无法预测任何此类诉讼的结果。
最近有许多监管和立法举措旨在鼓励小分子药品的仿制药竞争。例如，2019年12月，颁布了《创造和恢复获得同等样品的平等机会法》（CREATES Act），该法案规定了法律规定的私人诉讼权，根据该权利，符合条件的产品开发商可以对拒绝以商业上合理的市场条件销售足够数量的品牌产品以支持此类合格产品开发商的营销申请的公司提起诉讼。我们的政策是评估对我们品牌产品的样品申请，并提供样品以回应 善意，创建来自合格第三方（包括仿制药制造商）的符合法案的请求。我们已经收到了索取Dojolvi样品的申请，在适当的情况下，我们已根据CREATES法案的要求向符合条件的产品开发商出售了Dojolvi的样品。
我们可能无法成功地为我们开发或许可的产品和技术获得或维持专有专利保护。此外，如果通过第四段认证和随后的诉讼成功质疑《橙皮书》中授予和列出的任何专利，则受影响的产品可能会更直接地面临仿制药竞争，其销售可能会大幅下降。例如，如果竞争对手开发出Dojolvi的仿制版本并能够进入市场，那么我们对Dojolvi的销售额可能会大幅下降，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响。
我们的一些产品和候选产品的专利保护和专利申请取决于第三方。
虽然我们通常寻求并获得全面起诉与我们的产品或候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的产品或候选产品相关的专利可能由我们的许可人控制。我们与KKC和Regeneron签订的许可协议就是这种情况，他们主要负责起诉分别涵盖Crysvita和Evkeeza的某些专利和专利申请。
此外，我们还许可了宾夕法尼亚大学拥有的与 DTX301、DTX401 和/或 UX701 候选产品相关的各种专利和专利申请。其中一些专利和专利申请由REGENX许可或再许可，并再许可给我们。我们无权控制这些专利申请的起诉或任何这些专利的维护。此外，根据我们与REGENX的协议，我们没有强制执行许可专利的首要权利，我们的执法权受某些限制，这可能会对我们使用许可专利将他人排除在竞争产品商业化之外的能力产生不利影响。此外，在决定是否执行以及执行此类专利的方式方面，REGENX和宾夕法尼亚大学的利益可能与我们的利益不同。
如果KKC、Regeneron、宾夕法尼亚大学、REGENX或我们未来的任何许可合作伙伴未能适当起诉、维持和执行涵盖我们任何产品或候选产品的专利的专利保护，则我们开发和商业化这些产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制专利
55
对我们从第三方获得许可的专利和专利申请的起诉，在我们接管专利起诉控制权之前，我们的许可人及其律师的作为或不作为仍可能对我们造成不利影响或偏见。
如果我们未能履行向第三方许可知识产权和其他权利的协议中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。
我们是许多知识产权许可协议的当事方，这些协议对我们的业务很重要，预计将来还会签订其他许可协议。我们现有的许可协议对我们规定了各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议也将规定这些义务。如果我们未能履行这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们可能需要向许可人支付某些款项，我们可能会失去许可证的排他性，或者许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可证所涵盖的产品。此外，与这些许可证相关的里程碑和其他付款将使我们开发候选产品的利润降低。
在某些情况下，我们会控制许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会对我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括但不限于：
如果有关我们许可的知识产权和其他权利的争议妨碍或损害了我们在可接受的条件下维持当前许可安排的能力，则我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品。
我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利或许可人的专利，或者受到质疑我们的专利或其他知识产权的发明权或所有权的索赔，这可能昂贵、耗时，并导致不利的结果。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或许可方的专利。如果我们或我们的许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们产品或我们的候选产品的专利，则被告可以反诉，称涵盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告指控无效和/或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性或不允许性。断言不可执行的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或者发表了误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。
目前根据《Leahy-Smith Act》提起的干扰程序或推导程序，可能需要根据第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局申报或提起的干扰诉讼或推导程序，以确定发明相对于我们的专利或专利申请或许可人的专利或专利申请的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试向胜利方许可其权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。此外，一项新的授权后诉讼可能会在美国专利商标局对我们的专利有效性提出质疑（即，各当事方之间根据《Leahy-Smith 法案》，现在可以进行审查或补助后审查）。我们根据《Leahy-Smith 法案》对诉讼、干涉程序或拨款后诉讼进行辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额费用并分散我们的管理层和其他员工的注意力。
56
将来，我们可能还会声称前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利拥有利益。此外，我们的所有权争议可能源于顾问或其他参与开发我们的候选产品的人员的义务冲突。为了对这些和其他质疑发明权或所有权的索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。如果我们未能成功地针对此类诉讼或索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专有所有权或使用权。
即使我们成功地为此类诉讼和索赔进行辩护，此类诉讼也可能导致巨额费用并分散我们的管理层和其他员工的注意力。由于知识产权诉讼需要进行大量披露，因此我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而遭到泄露。也可以公开公布听证会、动议或其他临时程序的结果或与此类诉讼或索赔相关的进展情况。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主的涉嫌商业秘密。
我们雇用的某些人以前曾在大学或其他生物技术或制药公司工作，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们审查员工、顾问和独立承包商并防止他们在为我们工作时使用他人的专有信息或专有知识的努力可能不会成功，而且将来我们可能会声称我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用并分散管理层和其他员工的注意力。
美国和其他司法管辖区的专利法变更可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。获得和执行生物技术和制药行业的专利涉及技术和法律的复杂性。因此，获得和执行此类专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。
近年来，美国最高法院对几起专利案件作出了裁决，在某些情况下，缩小了可用的专利保护范围。此外，最近有人提议修改美国法律，这些提议如果获得通过，可能会影响我们获得或维持专有技术专利保护的能力。视美国法院、美国国会、美国专利商标局和其他国家的相关立法机构未来采取的行动而定，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利的能力，缩短现有专利和未来可能获得的专利的期限，或损害我们可能针对竞争对手或其他第三方主张的专利的有效性或可执行性。这些结果中的任何一个都可能对我们的业务产生重大不利影响。例如，关于专利期限调整（PTA），联邦巡回法院最近在In re中的裁决 Cellect, LLC，81 f.4th 1216（联邦Cir. 2023），对已获得PTA的专利的明显性双重专利分析必须基于添加PTA后的专利到期日期，这可能会对我们拥有或已获得许可的某些美国专利的有效性和/或期限产生负面影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在全球所有国家申请、起诉和捍卫我们的产品或候选产品的专利将非常昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国那么广泛。此外，一些外国法律保护知识产权的程度与美国联邦和州法律的保护程度不一样。此外，KKC和Regeneron等许可合作伙伴可能无法在某些司法管辖区起诉专利我们可以获得商业权利，从而排除了日后在这些国家获得专利保护的可能性.因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可能将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能无效或不足以阻止他们竞争。
57
许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，尤其是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们难以停止侵犯我们的专利或销售侵犯我们所有权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的精力和注意力从业务的其他方面转移开来，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法签发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能无法在我们提起的任何诉讼中胜诉，裁定的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内行使知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
与我们的业务运营相关的风险
作为一家经营自己的制造设施的公司，我们的经验有限，可能会遇到意想不到的成本或挑战。
我们于 2023 年完成了位于马萨诸塞州贝德福德的基因疗法制造工厂的建设。在建造该工厂之前，作为一家公司，我们以前没有运营自己的制造工厂的经验，目前，我们无法保证该设施在任何时候都能得到充分利用，尤其是因为我们最近才开始制造业务。我们有限的经验可能会导致产品质量成功率和产量不可接受或不一致，并且我们可能无法保持足够的质量控制、质量保证和合格人员。我们已经并将继续为该设施的运营承担巨额费用和成本，如果我们的基因治疗计划不成功，这些费用和成本可能会受到重大损害。在我们开始在该工厂商业化生产任何候选产品之前，我们必须获得美国食品和药物管理局对我们的制造工艺和设施的监管批准。为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、质量体系、方法、设备、政策和程序都符合cGMP。直到最近，美国cGMP基因疗法制造工厂生产的基因疗法产品很少获得美国食品药品管理局的批准；因此，我们获得此类批准所需的时间框架尚不确定。cGMP 要求规范了制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制上花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并且可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。
当我们寻求优化和运营工厂的制造流程时，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的资本成本以及在工厂招聘和雇用有经验、合格人员的潜在困难 这可能会导致我们的生产延迟或难以遵守适用的监管要求。在生产活动中，我们还可能遇到意想不到的技术、监管、安全、质量或运营问题。随着我们将商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造工厂，这可能会导致监管延误或成本高昂。即使我们取得了成功，我们也无法保证需要这样的额外产能或收回我们的投资。此外，我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、产能不足、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、计划故障、实际或威胁的突发公共卫生事件以及许多其他可能阻碍我们实现制造战略预期收益的因素的影响。
我们未来的成功在一定程度上取决于我们留住创始人、总裁和首席执行官以及吸引、留住和激励其他合格人员的能力。
我们依赖于我们的创始人、总裁兼首席执行官埃米尔·卡基斯医学博士、博士，他们的服务流失可能会对我们实现目标产生不利影响。卡基斯博士可以随时离职，因为他是 “随意” 的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功也至关重要。目前，我们的行业存在熟练人才短缺的情况，这种情况可能会持续下去。因此，对熟练人员的竞争非常激烈，流失率可能很高。此外，未能在临床前或临床研究中取得成功可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。在过去的几年中，我们还经历了某些行政领导层的变动。领导层过渡本质上难以管理，会造成不确定性和干扰，并可能增加其他主要高管和员工更替的可能性。无法招聘和留住合格的人员，或者失去卡基斯博士或我们执行领导团队的任何其他成员或其他关键员工的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
58
如果我们未能获得或维持我们产品的孤儿药独家经营权，我们的竞争对手可能会出售治疗相同疾病的产品，我们的收入将减少。
我们的业务战略侧重于开发符合美国食品药品管理局和欧盟孤儿药认证资格的药物。在美国，孤儿药的认定使一方有权获得经济激励，例如获得临床研究费用的拨款机会、税收优惠和使用费减免。此外，如果产品首次获得美国食品药品管理局对其孤儿药称号的适应症的批准，则该产品有权获得孤儿药独家经营权，这意味着美国食品和药物管理局在七年内不得批准任何其他针对相同适应症销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如表现出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药的认定使当事方有权获得经济激励，例如费用减免或费用减免，以及药品或生物制品获得批准后的十年市场独家经营权。如果不再满足孤儿药指定标准，包括证明该产品的利润足够大，不足以维持市场排他性，则该期限可以缩短至六年。
由于在某些情况下，我们产品的专利保护范围和范围可能会受到限制，因此孤儿药的指定对于我们可能获得孤儿药称号的产品尤其重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药法》规定的独家经营期来保持竞争地位。如果我们不为没有广泛专利保护的药品和生物制剂获得孤儿药独家经营权，那么我们的竞争对手可能会比获得孤儿药独家经营权更快地出售治疗相同疾病的相同药物，从而减少我们的收入。
尽管我们在美国和欧洲获得了 UX111、UX143、DTX301、DTX401 和 UX701 的孤儿药名称，在美国被指定为GTX 102，但由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症上市批准的公司。此外，即使我们获得了某种产品的孤儿药独家经营权，这种排他性也可能无法有效保护该产品免受竞争，因为具有不同活性成分的不同药物可以被批准用于相同的病症，或者相同的药物可以被批准用于不同的适应症，除非有其他排他性，例如新的化学实体排他性阻止了这种批准。即使在孤儿药获得批准之后，如果FDA或EMA得出结论，认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA或EMA随后也可以批准具有相同活性成分的同一种药物用于相同的疾病。孤儿药的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使该药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。
如果我们的无形资产减值，我们的经营业绩将受到不利影响。
由于我们收购Dimension Therapeutics的会计核算，我们在简明合并资产负债表中记录了与 DTX301 和 DTX401 相关的在制研或知识产权开发的无形资产。我们还记录了一笔与Regeneron为Evkeeza发放的许可证相关的无形资产。我们每年在第四季度对无形资产进行减值测试，如果事件或情况变化表明资产减值的可能性更大，我们会更频繁地进行减值测试。如果相关的研发工作被放弃，相关资产将被注销，我们将在简明合并运营报表中记录非现金减值损失。截至2024年3月31日，我们尚未记录任何与无形资产相关的减值。
我们在识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的努力方面可能不会成功。
除了现有候选产品的持续临床测试、潜在批准和商业化外，我们业务的成功还取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力。确定和开发新候选产品的研究计划需要大量的技术、财务和人力资源。我们可能会将精力和资源集中在最终被证明不成功的潜在项目或候选产品上。由于多种原因，我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，包括但不限于以下原因：
59
如果发生任何此类事件，我们可能被迫放弃对一个或多个计划的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。
我们可能会将有限的资源花费在特定的产品、候选产品或适应症上，而无法利用可能更有利可图或更有可能成功的产品、候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将销售、营销和研究计划重点放在某些产品、候选产品或特定适应症上。因此，我们可能会放弃或推迟通过其他产品或候选产品或其他后来被证明具有更大商业潜力的迹象来寻找机会。我们的资源配置决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定产品或候选产品的商业潜力或目标市场，则我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利，在这种情况下，保留独家开发和商业化权对我们有利，或者我们可能将内部资源分配给治疗领域的候选产品，而签订合作安排本来会更有利。
医疗保健和FDA法律、法规和政策的变更可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
如 “第 1 项” 中所述。我们的年度报告中的商业——政府监管” 以及上面标题为 “——新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定” 的风险因素中，已经并将继续采取许多立法举措来控制医疗费用和修改药品和生物制品的监管。我们预计，未来将通过更多的州和联邦医疗改革措施和法规，包括减少向已获批准的生物制品提供的排他性保护的提案，以及为生物仿制药和可互换生物制品提供更简便的批准途径的提案。这些措施和法规中的任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并影响我们的产品开发、测试、营销批准和上市后活动。
不遵守法律法规可能会损害我们的业务和声誉。
我们的业务受各种联邦、州、地方和外国政府机构的监管，包括负责监督和执行就业和劳动法、工作场所安全、隐私和安全法律法规以及税收法律法规的机构。在某些司法管辖区，这些监管要求可能比美国的要求更为严格，而在其他情况下，这些要求在美国可能更为严格。
特别是，我们的业务直接或间接地通过客户受各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法和医生阳光法律法规；以及患者和非患者隐私法规，包括GDPR和加利福尼亚消费者隐私法（CCPA），包括加利福尼亚隐私权法案（CPRA）的修正案，如 “第1项” 所述。我们的年度报告中的 “商业—政府监管”。由于这些法律的广度以及可用的法定例外情况和安全港的范围狭窄，我们的某些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。例如，我们赞助的一项旨在帮助患者获得准确诊断的基因检测项目曾是相关政府机构对各种欺诈和滥用法律的遵守情况进行审查的对象。我们以非实质性的和解金额与政府当局和解了此事，并且没有承认任何法律责任。我们无法保证我们的其他业务或计划不会受到政府当局的审查或被认定违反此类法律。
60
GDPR 对处理个人个人数据的能力规定了许多严格的义务和限制，特别是健康数据等特殊类别的个人数据（例如，依赖法律依据、向个人提供信息、在个人数据泄露时通知相关国家数据保护机构以及实施适当的安全措施）。欧盟成员国还可以通过其国家立法对特殊类别的个人数据施加额外要求。此外，GDPR 对向欧洲经济区以外未被欧盟委员会视为提供足够保护水平的国家（包括美国）传输个人数据施加了具体限制。需要适当的保障措施来实现此类转让（例如，依赖标准合同条款和转让风险评估）。经健康信息技术促进经济和临床健康法案（HITECH）修订的1996年《联邦健康保险流通与责任法》（HIPAA）以及制定与受保护健康信息的隐私和安全性相关的要求的实施法规也有几项合规要求。在许多情况下，这些要求也适用于受保实体的商业伙伴。在某些情况下，根据我们的业务运营和合同协议，包括通过进行临床试验，我们受HIPAA要求的约束。此外，我们可能受美国其他联邦、州和地方隐私法律法规的约束，包括新的和最近颁布的法律（例如CCPA和CPRA），这些法律现在或将来可能适用于我们和/或我们的服务提供商，并要求我们采取措施保持透明度，尊重我们在业务中收集和使用的某些信息的隐私和安全，包括个人信息，尤其是个人信息，并保护其隐私和安全这不受 HIPAA 的约束。
如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、禁止参与政府医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助）、监禁、扣押利润以及削减或重组我们的业务。如果政府实施任何制裁、罚款或处罚，或者如果我们在任何可能的民事或刑事诉讼中没有胜诉，我们的业务、经营业绩、财务状况和声誉可能会受到损害。此外，对任何行动作出回应都可能导致管理层的注意力和资源严重分散以及专业费用增加。
我们的研发活动，包括我们在质量控制实验室的工艺和分析开发活动，以及我们和第三方制造商和供应商的活动，包括与基因疗法制造设施的建设和运营相关的活动，涉及危险物质的受控储存、使用和处置，包括病毒和其他危险化合物等候选产品的成分，这使我们遵守管理此类活动的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和因使用而产生的各种废物会储存在我们或我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，污染可能导致我们的商业化工作、研发工作、业务运营中断或环境损害，根据有关这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规，污染可能会导致昂贵的清理工作和责任。我们无法保证我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序符合这些法律法规规定的标准，也无法保证这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能对由此造成的任何损害负责，此类责任可能超出我们的资源范围，州或联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律和法规很复杂，变化频繁，而且往往变得更加严格。我们无法预测此类变更的影响，也无法确定我们未来的合规性。
此外，随着我们和员工越来越多地使用社交媒体工具作为与公众沟通的手段，尽管我们试图通过公司政策和指导方针来监控此类社交媒体通信，但我们或我们的员工使用社交媒体就我们的产品或业务进行沟通可能会导致违反适用法律的风险。此外，我们的员工可能故意或无意中以不符合我们公司政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会导致责任，导致商业秘密或其他知识产权的丢失，造成声誉损害或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息被公开曝光。
我们的业务的国际扩张使我们面临与在美国境外开展业务相关的业务、监管、政治、运营、财务和经济风险。
我们的业务战略包括国际扩张。我们目前开展临床研究和监管活动，我们还在美国境外将产品商业化。开展国际业务涉及许多风险，包括但不限于：
61
这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和业务，进而影响我们的经营业绩。
62
如果出现计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。
网络安全事件，包括网络钓鱼攻击以及企图盗用或泄露机密或专有信息或破坏企业IT系统，正变得越来越频繁和复杂。在我们的技术系统中处理和存储的信息和数据，以及我们的战略合作伙伴、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以开展业务的其他第三方的信息和数据可能容易丢失、损坏、拒绝服务、未经授权的访问或挪用。数据安全漏洞可能是恶意软件、黑客攻击、企业电子邮件泄露、勒索软件攻击、网络钓鱼或其他第三方指挥的网络攻击造成的。我们以及我们赖以开展业务的某些第三方都经历过网络安全事件，包括第三方未经授权访问和盗用财务信息和临床数据，并且将来可能会遇到类似的事件。此外，在 COVID-19 疫情之后，由于我们的大多数人员以及与我们有业务往来的许多第三方的人员采用了混合工作安排，未经授权的访问和网络攻击的风险也随之增加。员工、承包商和其他有权访问我们系统的人的不当或无意行为构成了敏感数据可能暴露给未经授权的人员或公众的风险。系统故障或安全漏洞如果中断我们的运营或第三方供应商或合作伙伴的运营，可能会导致知识产权和其他专有或机密信息丢失或被盗，或者我们的药物研发计划和商业运营受到重大干扰。例如，正在进行或计划中的临床试验丢失临床试验数据可能会导致我们的监管批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或机密或专有信息的不当披露，包括受保护的健康信息或员工或前雇员的个人信息、临床数据的访问权限或制造过程的中断，我们可能会承担责任，候选药物的进一步开发可能会延迟。此外，我们可能会为调查和缓解此类网络安全事件承担巨额费用。导致未经授权访问、使用或披露个人信息的安全漏洞还要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务（如适用）通知个人、政府机关、信用报告机构或其他各方。这样的安全漏洞可能会损害我们的声誉，削弱对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查，并导致处罚、罚款、赔偿索赔、诉讼和潜在的民事或刑事责任。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们的公司总部和一个实验室位于旧金山湾区，Crysvita的合作伙伴KKC位于日本，这两个国家过去都经历过严重的地震和其他自然灾害。我们不购买地震保险。地震或其他自然灾害可能会严重干扰我们或合作者的运营，并对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。由于旧金山湾区的野火，我们还经历了停电，这些野火将来可能会继续发生。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或很大一部分，破坏了关键基础设施（例如我们的第三方合同制造商的制造设施）或以其他方式中断了运营，则我们可能很难或在某些情况下不可能在很长一段时间内继续开展业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划有限，可能不足以应对严重灾难或类似事件。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会承担巨额开支，尤其是在我们缺乏地震保险的情况下，可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们可能会收购公司或产品或进行战略交易，这可能会转移管理层的注意力，导致我们承担各种成本和支出，或导致此类投资的价值波动，这可能会影响我们的经营业绩。
我们可能会收购或投资我们认为可以补充或扩大我们的业务或以其他方式提供增长机会的企业或产品。例如，我们在2017年11月收购了Dimension，并于2022年7月收购了GenetX。进行潜在的收购或投资可能会转移管理层的注意力，并可能导致我们在识别、调查和追求这些收购或投资时承担各种成本和费用，无论它们是否完善。我们可能无法确定理想的收购或投资，也无法成功完成或实现此类交易的预期收益。我们在吸收被收购公司的人员、运营和产品方面可能会遇到困难，管理层的注意力可能会从其他业务问题上转移开，我们可能会失去被收购公司的关键员工。如果我们无法成功或及时地将收购公司的运营与我们的业务整合，我们可能会承担意想不到的负债，无法实现收购带来的收入增长、协同效应和其他预期收益，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
63
我们在其他公司或企业的投资价值也可能大幅波动，并影响我们的每季度或逐年经营业绩。2020年10月，我们购买了Solid的7,825,797股普通股。我们对Solid的投资按公允价值核算，因为公允价值很容易确定。因此，股票投资股价的上涨或下跌已经导致并将导致我们投资公允价值的相应变化，并导致我们在报告期内的经营业绩出现巨大波动。由于我们对Solid的投资的公允价值取决于Solid的股价，而Solid的股价最近波动幅度很大，因此我们的投资价值及其对经营业绩的影响同样可能在每个季度和逐年之间波动很大，因此同期比较可能无法很好地表明投资的未来价值和我们未来的经营业绩。
与我们的普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能波动很大。
我们普通股的市场价格一直波动，并将继续波动，包括与我们的业务变化无关的原因。我们的股价可能会因各种因素而出现大幅波动，包括但不限于以下因素：
64
此外，生物技术和生物制药公司尤其经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
未来出售和发行普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会进一步稀释股东的所有权百分比，并可能导致我们的股价下跌。
将来我们将需要额外的资金来继续我们的计划运营。在某种程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东可能会经历大幅稀释。我们可能会以我们不时确定的价格和方式通过一项或多笔交易出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在多笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，则随后的销售可能会严重稀释投资者。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
2023年6月，在股东批准该计划后，我们通过了2023年激励计划或2023年计划，该计划取代了我们的2014年激励计划。根据我们的2023年计划，我们的管理层有权向员工、董事和顾问授予股票期权和其他股票奖励。截至2024年3月31日，根据2023年计划，有1,398,838股股票可供未来补助。
根据我们于2023年6月修订和重述的2014年员工股票购买计划或A＆R ESPP，符合条件的员工可以以低于现行市场价格的折扣收购我们的普通股。截至2024年3月31日，根据A＆R ESPP，共有6,694,377股股票可供发行。
我们的董事会通过了2023年6月修订的就业激励计划或激励计划，根据该计划，最多可授予85万股股票。截至2024年3月31日，根据激励计划，共有115,324股股票可供发行。如果我们董事会选择增加2023年计划、A&R ESPP或激励计划下可供未来授予的股票数量，则股东可能会遭受进一步的稀释，这可能导致我们的股价下跌。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的规定以及特拉华州法律的规定，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或者撤销我们目前的管理层。
我们经修订和重述的公司注册证书、经修订和重述的章程以及特拉华州法律中包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们的管理层变动。我们修订和重述的公司注册证书和章程包括以下条款：
65
这些条款，无论单独还是结合，都可能推迟、阻止或防止敌对收购、控制权变更或管理层变动。
此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的约束，该条款限制了持有超过15％的已发行有表决权股票的股东与我们合并或合并的能力。此外，不允许任何股东在任何董事选举中累积选票，因为这项权利不包含在我们修订和重述的公司注册证书中。
我们修订和重述的公司注册证书、经修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东获得普通股溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州财政法院是我们与股东之间几乎所有争议的唯一和专属的法庭，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、高级管理人员或员工之间的纠纷获得有利司法论坛的能力。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州财政法院是审理（1）代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的唯一专属论坛，（2）任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员违反对我们或股东应承担的信托义务的诉讼，（3）根据特拉华州通用公司对我们提起的任何索赔的诉讼法律或根据我们修订和重述的公司注册证书或章程，或 (4) 对我们的任何诉讼主张受内政学说支配的主张。法院选择条款可能会限制股东向其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的争议的司法论坛提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工提起此类诉讼。或者，如果法院认定我们修订和重述的公司注册证书中包含的诉讼地选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会承担与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。
一般风险因素
如果我们无法维持对财务报告的有效内部控制，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌。
除其他外，《萨班斯-奥克斯利法案》要求我们在财务报告和披露控制及程序方面保持有效的内部控制。特别是，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404（a）条的规定，我们需要对财务报告的内部控制进行系统和流程评估和测试，以允许管理层报告内部控制对财务报告的有效性。萨班斯-奥克斯利法案第 404 (b) 条还要求我们的独立审计师对该管理评估进行证实和报告。确保我们有足够的内部控制措施以便我们能够及时编制准确的财务报表是一项昂贵而耗时的工作，需要经常进行评估。如果我们无法遵守第404条的要求，或者我们或我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，则投资者可能会对财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
66
我们可能会承担与运营相关的额外纳税义务。
我们拥有跨国税收结构，在美国和各个外国司法管辖区均需缴纳所得税。我们的有效税率受许多因素的影响，包括运营结构的变化、各国之间收益组合的变化、子公司之间的损益分配、与转让定价相关的公司间转让定价协议和规则、美国研发税收抵免的可用性以及美国和国外税法规的未来变化。在确定我们的纳税义务时需要做出重大判断，包括管理层对不确定的税收状况的判断。美国国税局、其他国内税务机关或外国税务机关可能不同意我们对适用于我们业务的税法的解释。我们报告的有效税率和税后现金流可能会受到超过财务报表应计金额的税收评估的重大不利影响。这可能会大幅提高我们未来的有效税率，从而减少净收入，并对我们未来时期的经营业绩产生不利影响。
我们使用净营业亏损结转额和某些其他税收属性的能力可能受到限制。
我们在历史上蒙受了巨大损失。在我们继续产生应纳税损失的情况下，未使用的应纳税亏损将在某些限制的前提下结转以抵消未来的应纳税所得额（如果有），直到此类未使用的亏损到期。根据经修订的1986年《美国国税法》或《IRC》第382和383条，如果公司发生 “所有权变动”，通常定义为三年内其股权所有权的变动（按价值计算）超过50％、公司使用变更前净营业亏损结转额或NOL结转额以及其他变更前税收属性（例如研究税收抵免）来抵消的能力其变更后的收入可能有限。已经进行了分析，以确定先前发生的所有权变更的NOL结转额和其他变更前税收属性的限制，结果联邦和州NOL结转额永久减少了720万美元，联邦研究税收抵免结转额永久减少了20万美元。由于这些减少以及未来所有权变更可能导致的其他下降，我们使用变更前的NOL结转和其他税收属性结转来抵消美国联邦应纳税所得额和纳税负债的能力受到限制，并可能受到更大的限制，这可能会加速或永久增加我们未来的联邦纳税负债。此外，在某些时期，州所得税NOL结转额和其他州税收属性结转（例如州研究税收抵免）的使用可能会暂停或以其他方式受到限制，这可能会加速或永久增加我们未来的州纳税负债。
诉讼可能会大大增加我们的成本并损害我们的业务。
我们过去和将来可能成为诉讼的当事方，这些诉讼包括但不限于在正常业务过程中与我们的董事、高级管理人员、股东、知识产权以及就业事务和政策有关的诉讼、索赔和诉讼，这将导致我们产生律师费和其他相关费用，包括根据赔偿义务偿还高管和董事律师费的潜在费用。针对此类索赔或诉讼进行辩护的费用可能很大，因此无法保证我们能够成功进行任何辩护。此外，解决此类索赔或诉讼可能需要的时间是不可预测的，这些行动可能会转移管理层对我们业务日常运营的注意力，这可能会对我们的业务、经营业绩和现金流产生不利影响。诉讼存在固有的不确定性，此类问题可能不时出现的不利结果可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
如果我们受到股东行动或敌对竞标的影响，我们的业务和运营可能会受到负面影响，这可能导致我们承担巨额支出，阻碍业务战略的执行并影响我们的股价。
股东行动主义有多种形式，出现在各种情况下，越来越普遍。股价下跌也可能增加我们对未经请求的攻击的脆弱性。如果我们成为某些形式的股东行动主义的对象，例如代理竞赛或敌对竞标，则管理层和董事会的注意力可能会从战略的执行上转移开。这种股东行动可能会给我们的未来战略带来不确定性，对我们与业务伙伴的关系产生不利影响，并使吸引和留住合格人员变得更加困难。此外，我们可能会承担与激进股东事务相关的巨额费用，包括巨额律师费和其他费用。我们的股价可能会受到重大波动或受到任何股东行动的事件、风险和不确定性的不利影响。
67
加强对ESG做法和披露的审查可能会导致额外的成本，并对我们的业务和声誉产生不利影响。
各行各业的公司都面临着与环境、社会和治理（ESG）、做法和披露相关的越来越多的审查，机构和个人投资者在做出投资决策时越来越多地使用ESG筛选标准。专注于ESG事务的投资者可能会寻求加强ESG披露或实施不利于我们业务的政策，并且无法保证股东不会通过代理竞赛、媒体宣传或其他公开或私人方式倡导我们进行公司治理变革或参与某些公司行动。我们对这些事项的披露或未能满足利益相关者对ESG实践和报告的不断变化的期望可能会损害我们的声誉并影响员工留用率和获得资本的机会。此外，我们未能或被认为未能在我们宣布的时间表内追求或实现我们的目标、目标和目的，或未能满足各种报告标准，或者根本没有达到这些标准，可能会使我们面临政府执法行动和私人诉讼。
我们实现任何目标或目标的能力，包括环境和多元化举措以及遵守ESG报告标准的能力都受到许多风险的影响，其中许多风险是我们无法控制的。此类风险的示例包括符合可持续发展和道德供应链标准的技术和产品的可用性和成本、影响 ESG 标准或披露的不断变化的监管要求、我们在劳动力市场招聘、培养和留住多元化人才的能力，以及我们制定符合不断变化的识别、衡量和报告 ESG 指标标准的报告流程和控制措施的能力。随着ESG最佳实践、报告标准和披露要求的不断发展，除了ESG监测和报告外，我们还可能会承担与维持或实现ESG目标相关的成本增加。
I第 2 项。 未注册的股权证券销售和所得款项的使用
没有。
I第 3 项。 优先证券违约
没有。
I第 4 项。 矿山安全披露
不适用。
I第 5 项。 其他信息
在截至2024年3月31日的三个月中，以下董事和第16节高管采用了第10b5-1条交易安排，旨在满足第10b5-1（c）条的肯定辩护条件。
姓名和标题 |
日期 |
待售普通股总数（受某些条件约束） |
计划结束日期 |
最多 |
|||
最多 |
|||
最多 |
|||
最多 |
68
I第 6 项。 展品
|
|
|
|
以引用方式纳入 |
|
|
||||
展品编号 |
|
展品描述 |
|
表单 |
|
日期 |
|
数字 |
|
随函提供或归档 |
3.1 |
|
经修订和重述的公司注册证书 |
|
8-K |
|
2/5/2014 |
|
3.1 |
|
|
3.2 |
|
经修订和重述的章程 |
|
8-K |
|
2/5/2014 |
|
3.2 |
|
|
4.1 |
|
普通股证书表格 |
|
S-1 |
|
11/8/2013 |
|
4.2 |
|
|
4.2 |
|
契约形式 |
|
S-3ASR |
|
2/21/2024 |
|
4.2 |
|
|
4.3 |
|
预付认股权证表格 |
|
8-K |
|
10/23/2023 |
|
4.1 |
|
|
31.1 |
|
《交易法》第 13a-14 (a) 条或第 15d-14 (a) 条要求的首席执行官认证 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
31.2 |
|
《交易法》第 13a-14 (a) 条或第 15d-14 (a) 条要求的首席财务官认证 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
32.1* |
|
《交易法》第13a-14（b）条或第15d-14（b）条和18 U.S.C. 1350要求对首席执行官和首席财务官进行认证 |
|
|
|
|
|
|
|
X
|
101.INS |
|
XBRL 实例文档，格式为内联 XBRL |
|
|
|
|
|
|
|
X |
101.SCH |
|
带有嵌入式 Linkbase 文档的内联 XBRL 分类扩展架构 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
104 |
|
封面交互式数据文件，采用内联 XBRL 格式（包含在附录 101 中）。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
* 本季度报告附录32.1所附的认证已提供给美国证券交易委员会，但不视为已向美国证券交易委员会提交，无论该文件中包含何种通用注册语言，均不得以引用方式纳入注册人根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件，无论该文件中包含何种通用公司注册语言。
69
签名URES
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
|
|
ULTRAGENYX 制药 INC. |
|
|
|
|
|
日期：2024 年 5 月 2 日 |
|
来自： |
/s/ Emil D. Kakkis |
|
|
|
埃米尔·卡基斯，医学博士，博士 |
|
|
|
总裁兼首席执行官兼董事 （首席执行官） |
|
|
|
|
日期：2024 年 5 月 2 日 |
|
来自： |
/s/霍华德·霍恩 |
|
|
|
霍华德·霍恩 |
|
|
|
执行副总裁、首席财务官、企业战略 （首席财务官） |
|
|
|
|
日期：2024 年 5 月 2 日 |
来自： |
/s/ Theodore A. Huizenga |
|
|
|
|
西奥多·A·惠曾加 |
|
|
|
高级副总裁兼首席会计官 （首席会计官） |
70