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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

截至本财年的2023年12月31日.

或

对于从日本到日本的过渡期，日本从日本到日本。

佣金文件编号001-38650

Y-mAbbs治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号(646)-885-8505

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)款登记的证券：

无

(班级名称)

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。

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如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

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用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

勾选注册人是否已根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）条提交了关于其管理层对财务报告内部控制有效性评估的报告和证明。第7262（b）条），由编制或出具审计报告的注册会计师事务所出具。 ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。

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截至2023年6月30日，根据纳斯达克全球精选市场在该日报告的普通股收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为美元。246百万美元。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。截至2024年2月22日，注册人普通股的流通股数量为43,777,105.

引用成立为法团的文件：

注册人关于2024年股东年会的最终委托书将在注册人截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会，其部分内容通过引用并入本年度报告的第三部分10-K表格。 除非2024年委托书通过引用明确包含在本10-K年度报告中，否则该文件不得被视为构成本10-K年度报告的一部分。

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前瞻性陈述。

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这份Form 10-K年度报告包含符合1995年《私人证券诉讼改革法》的前瞻性陈述，这些陈述涉及我们和我们的行业，涉及重大风险和不确定性。除有关历史事实的陈述外，本Form 10-K年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的业务战略、未来的经营和业绩、未来的财务状况、未来的收入、预计的成本、前景、当前和预期的产品、产品批准、研发成本、当前和预期的合作、成功的时间和可能性、管理的计划和目标、预期的市场增长和当前及预期的产品的未来结果等的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“考虑”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”、“将会”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

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这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略、短期和长期业务运营和目标，以及财务需求。这些前瞻性陈述受到一些风险、不确定因素和假设的影响，包括本10-K年度报告第I部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定因素和假设。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的10-K表格中讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

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我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在以Form 10-K格式提交的年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、许可协议、合作、合资企业或投资的潜在影响。

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本年度报告中包含的Form 10-K中的前瞻性陈述是截至本年度报告中Form 10-K的日期作出的，我们没有义务公开更新或审查任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来发展还是其他原因，除非法律要求。

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除非明确说明或上下文另有要求，否则本文中的术语“Y-mAbs”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是特拉华州的Y-mAbs治疗公司，在适当的情况下，还指公司的子公司。

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风险因素摘要

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我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生不利影响的风险。

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以下在“风险因素”下更全面地讨论了这些风险，包括但不限于以下内容：

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第I部分

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我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于癌症治疗的新型放射免疫疗法和基于抗体的治疗产品的开发和商业化。我们正在利用我们的专有放射免疫治疗和抗体平台以及专业知识来开发广泛的创新药物组合。

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我们批准的药物DANYELZA(Naxitamab Gqgk)于2020年11月获得美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，用于与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合治疗一岁及一岁以上的儿童患者，这些患者患有复发或难治性或R/R高危神经母细胞瘤或NB，这些患者对以前的治疗表现出部分反应、轻微反应或疾病稳定。我们正在将DANYELZA在美国商业化，并于2021年2月开始发货。2022年12月，我们宣布了与WEP临床有限公司(WEP)的分销协议，这与DANYELZA在欧洲的早期接入计划有关。

DANYELZA已经在一线NB的第二阶段临床研究中进行了评估，这是一项针对高风险NB的化学免疫治疗的试点研究，目前正在进行关键阶段的多中心试验(研究201)的评估，该试验旨在满足FDA的加速批准验证性研究和上市后要求，以及针对二线复发骨肉瘤患者的第二阶段临床研究。

我们正在使用我们专有的自组装拆卸预靶向放射免疫疗法，或SADA PRIT，技术平台，我们也将其称为液体辐射^TM，使用两步预靶向方法，推进一系列抗体构建。在随后注射放射性有效载荷之前，双特异性抗体片段与肿瘤结合。其目的是明确地将放射性有效载荷传递到肿瘤，同时将非临床研究表明的对正常组织的暴露降至最低。

GD2-SADA用于GD2阳性实体瘤的潜在用途是我们的第一个SADA Prit构建。第一名患者于2023年4月在我们的第一阶段剂量递增、单臂、开放标签、非随机、多中心临床试验中服用，用于治疗某些实体肿瘤癌症，包括小细胞肺癌、肉瘤和恶性黑色素瘤。我们目前有六个活跃的治疗地点，并正在继续增加更多的地点。我们对到目前为止的观察结果感到高兴，特别是服用GD2-SADA蛋白的患者没有经历与治疗相关的疼痛、剂量限制毒性、相关的严重不良事件或严重不良事件。基于所进行的SPECT/CT扫描，我们认为我们已经通过证明GD2-SADA分子可以发现并与肿瘤结合以及放射性核素靶向GD2-SADA分子而证明了GD2-SADA的概念证据。截至本文日期，我们正在治疗队列4中的患者，剂量为3毫克/公斤。该结构在患者中的初始血液PK谱在清除数据方面似乎与我们的临床前模型相匹配，患者的血液PK谱是可比的，我们相信支持当前2至5天的剂量间隔。

2023年10月，美国FDA批准了用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的CD38-SADA构建体，作为我们的第一个血液学目标，研究新药申请(IND)获得了批准，我们预计将在2024年为第一个患者提供药物。我们相信，SADA PRIT技术平台可以潜在地提高免疫疗法(例如，裸露的单抗)在历史上没有对免疫学药物产生有意义的反应的肿瘤中的疗效。

2023年1月，我们宣布了一项战略重组计划，旨在扩大我们的现金资源，并优先将资源用于DANYELZA的商业化和潜在的标签扩展以及SADA PRIT技术平台的开发。除了取消所有适应症和候选产品的OMBRAB计划(如下所述)外，我们还取消了其他流水线计划，包括与GD2-GD3疫苗和CD33双特异性抗体构建相关的活动，作为重组计划的一部分，我们推迟了试验启动和总体时间表。我们于2023年5月完成了重组，导致当时的员工人数减少了约35%。

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正如下面概述的那样，我们正在推进新型放射免疫疗法和基于抗体的候选疗法的重点临床流水线的开发，旨在改善各种癌症患者的生活：

我们的使命是成为开发更好、更安全的放射免疫疗法和基于抗体的肿瘤疗法的全球领导者，以满足明显的未得到满足的医疗需求，并因此对患者的生活产生革命性影响。我们打算独立或与潜在合作伙伴合作，将我们的候选治疗方案推进和扩大到某些成人癌症适应症。

丹尼尔扎

DANYELZA是美国食品和药物管理局批准的第一个产品，是一种针对神经节苷脂GD2的重组人源化免疫球蛋白G，1K亚型，或IgG1mAb，针对神经节苷脂GD2，它在各种神经外胚层来源的肿瘤和肉瘤中高度表达。DANYELZA于2020年11月获得FDA的加速批准，用于与GM CSF联合治疗1岁及以上的儿童患者和患有R/R高危NB的成人患者，这些患者对以前的治疗表现出部分反应、轻微反应或病情稳定。我们正在将DANYELZA在美国商业化，并于2021年2月开始发货。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，DANYELZA的销售额分别为8430万美元和4930万美元。2023年，SciClone制药国际有限公司在中国推出了治疗R/R高危NB患者的DANYELZA，并在以色列推出了武田以色列DANYELZA。此外，我们在2023年期间在巴西和墨西哥获得了DANYELZA的监管批准。

DANYELZA的加速批准受到某些上市后要求和承诺的约束，包括必须完成的临床益处验证性上市后试验，以便将生物制品许可证申请(BLA)转换为完全批准并防止FDA撤回许可证。FDA要求进行的验证性上市后临床试验是我们正在进行的201项研究，旨在招募至少80名可评估的患者，并报告总体应答率(ORR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。ORR是主要的

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对于研究的终点，DOR是次要终点，PFS和OS是长期随访的次要终点。我们预计不迟于2027年3月31日完成这项研究。

此外，DANYELZA目前正在进行的几个临床试验中进行研究，包括一个关键阶段的多中心试验(研究201)，这也是为了满足FDA的验证性研究和上市后要求，以及针对复发骨肉瘤的第二阶段临床试验(研究15-096)。DANYELZA还在一线NB的2期临床试验(研究16-1643)和针对高危NB的化学免疫治疗的试点研究(研究17-251)中进行了研究。此外，研究人员赞助的研究正在与BEAT儿童癌症研究联盟(BCC)一起进行，该联盟正在进行一项第二阶段多中心试验，评估Naxitamab结合标准诱导治疗对新诊断的高危NB患者的作用，我们计划在2024年上半年在俄亥俄州立大学启动一项ISS 1b/2阶段试验，研究转化生长因子βNKs、健择和Naxitamab在转移性乳腺癌患者中的应用。

我们相信，与其他GD2靶向抗体治疗相比，DANYELZA具有多个潜在优势。特别是，它的毒性特征允许剂量比现有的GD2靶向抗体治疗大2.5倍。与目前批准的针对NB的GD2靶向疗法不同，DANYELZA需要10至20个小时的输液和数天的住院治疗，而DANYELZA在门诊环境中约需30至60分钟。我们认为，考虑到与治疗相关的总体疼痛，这种显著缩短的给药时间是一个重要的优势。

除了DANYELZA，没有FDA批准的针对原发难治性或二线儿童NB患者的治疗方法。DANYELZA还获得了FDA的孤儿药物指定，或奇怪和罕见的儿科疾病指定，或RPDD，用于治疗NB。此外，DANYELZA还获得了突破性的治疗指定(BTD)，结合GM-CSF，用于治疗最初治疗无效或抢救治疗反应不完全的高危NB患者，这些患者年龄超过12个月，持续难治性疾病仅限于骨髓，有或没有并发骨骼受累的证据。2018年，欧盟委员会批准了用于治疗NB的naxitamab的孤儿药物产品称号，2023年，欧洲医药机构(EMA)同意了该公司针对naxitamab提出的儿科调查计划(PIP)。

虽然我们目前对DANYELZA的临床努力主要集中在罕见的儿科癌症上，但我们相信我们可以将其应用于治疗表达GD2的成人癌症。我们估计，2023年，美国有超过20万名新的成年患者被诊断为GD2阳性癌症。

SADA PRIT技术平台

2020年4月15日，我们与MSK和麻省理工学院(MIT)签订了一项许可协议，即SADA许可协议，授予我们对MSK和MIT开发的某些专利和知识产权的全球独家、可再许可的许可，以开发、制造和商业化许可产品，并为癌症诊断和癌症治疗领域的所有治疗和诊断用途提供服务。SADA许可协议涵盖的专利和专利申请部分针对SADA Prit技术，以及由MSK开发的许多SADA Prit结构。

我们正在使用潜在的一流SADA Prit技术来推进一系列抗体构建，在两步法注射放射性有效载荷之前，双特异性抗体片段与肿瘤结合。GD2-SADA用于GD2阳性实体肿瘤是我们的第一个SADA Prit构建，我们于2023年4月在我们的第一阶段为我们的第一个临床患者提供了剂量递增、单臂、开放标签、非随机、多中心试验，用于治疗某些实体肿瘤癌症，包括小细胞肺癌、肉瘤和恶性黑色素瘤。此外，我们的第一个血液学目标CD38-SADA用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND已于2023年10月获得FDA批准，我们预计将在2024年为第一名患者提供剂量。

除了GD2-SADA和CD38-SADA，我们在临床前开发中还有两个额外的SADA PRITT计划：B7H3-SADA和HER2-SADA。我们预计在2025年为这两个项目提交IND。

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我们相信，SADA PRITT技术可能会潜在地提高放射性标记治疗药物的安全性和有效性，这些肿瘤在历史上没有显示出对放射性标记药物的有意义的反应。

奥姆布尔塔玛抗体

OmburTamab是一种针对B7-H3的鼠源性单抗，B7-H3是一种免疫检查点分子，广泛表达于几种癌症类型的肿瘤细胞中，包括儿科中枢神经系统(CNS)和软脑膜转移瘤(NB)。¹³¹I-omburTamab是用碘-131放射性标记的omburTamab，已经在几个临床试验中进行了研究，包括开发研究101和研究03-133，用于治疗患有NBCNS/LM的儿童患者。我们向食品和药物管理局提交了一份BLA以进行放射性标记¹³¹我于2020年8月从NB获得了用于中枢神经系统(CNS)、软脑膜转移瘤(LM)的奥布尔他玛单抗，并于2020年10月收到FDA的拒绝提交函。FDA决定发布拒绝提交函的原因是，在初步审查后，FDA确定BLA的化学、制造和控制或CMC模块和临床模块的某些部分需要进一步的细节。除其他事项外，FDA要求在CMC模块中包括详细的验证数据，使用针对重要基线特征的倾向分数调整分析来重新分析临床研究数据和外部对照数据，例如先前接受过辐射，以及在临床模块中包括以直接抗肿瘤效果形式的进一步支持性证据。我们与该机构举行了多次B型会议，包括2022年1月的一次BLA前会议，然后我们在2022年3月重新提交了用于omburTamab的BLA。2022年10月，我们会见了美国食品和药物管理局(FDA)和ODAC，他们审查了¹³¹并以16比0的投票结果认为，我们没有提供足够的证据来得出结论，即奥布尔他单抗可以提高总体存活率。2022年11月，我们收到了BLA的CRL。在CRL中，以及在收到CRL后举行的A类会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。我们目前正在考虑我们的omburTamab开发计划的未来，并已收到BLA的18个月延期，该延期将于2025年5月30日到期。我们不能保证奥布他单抗的开发将继续下去，也不能保证奥布他单抗最终会获得FDA的批准。

作为我们2023年执行的重组计划的一部分，我们还剥夺了¹²⁴I-omburTamab，这是用碘-124放射性标记的omburTamab，正在研究用于治疗弥漫性固有桥脑胶质瘤，或DIPG，以及¹³¹正在研究用于治疗促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤的I-omburTamab，或DSRCT。

此外，我们的第一阶段多中心研究¹⁷⁷Lu-奥布拉塔单抗-DTPA治疗髓母细胞瘤，我们的第一阶段多中心研究¹⁷⁷针对B7-H3阳性的成人CNS/LM肿瘤的Lu-奥布拉塔单抗-DTPA于2022年被剥夺。

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活动IND概述

下表列出了我们的候选产品、首次向FDA提交IND的日期，以及每个此类IND的当前赞助商、主题和现状。

MSK许可协议

根据我们与MSK的2015年许可协议或MSK许可协议，我们拥有MSK在所有当前候选产品中的独家权利。MSK许可证还为我们提供了非排他性访问技术，该技术涉及创建一种新型的人类蛋白质标签，该标签可能会将双特异性T细胞订户或BITE连接在一起，我们将其称为多标签技术。我们相信，我们与世界领先的癌症治疗中心之一MSK的牢固关系，以及我们获得MSK的某些技术和强大的研究能力，为我们提供了几个竞争优势。此外，根据与MSK和MIT的单独SADA许可协议，我们拥有由MSK和MIT开发的某些专利和知识产权的全球独家、可再许可许可，可以开发、制造和商业化许可产品，并使用SADA PRIT技术为癌症诊断和癌症治疗领域的所有治疗和诊断用途提供服务。

物质资助活动

自2015年4月成立以来，我们通过私募证券、2018年9月首次公开募股以及2019年11月和2021年2月的公开募股筹集了约488.8美元。截至2023年12月31日，我们拥有7860万美元的现金和现金等价物。

我们的战略

我们的使命是成为开发更好、更安全的放射免疫疗法和基于抗体的癌症疗法的全球领导者，以满足明显的未得到满足的医疗需求，并因此对患者的生活产生变革性的影响。我们打算独立或与潜在合作伙伴合作，将我们的产品线推进和扩展到某些成人癌症适应症。

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我们实现这一目标的战略的关键要素包括：

当前癌症治疗的方法

癌症概述

癌症是一组广泛的疾病，在这些疾病中，细胞以不受控制的方式分裂和生长，形成恶性肿瘤，可以侵袭身体的其他部位。癌症随后可以通过被称为侵袭和转移的过程扩散到全身。发生在淋巴系统和骨髓中的癌细胞被称为血液恶性肿瘤。出现在其他组织或器官中的癌细胞称为实体瘤。

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癌症是美国和世界范围内的一个主要公共卫生问题。美国国家癌症研究所(NCI)估计，美国约40%的男性和女性在有生之年将被诊断出患有某种形式的癌症(基于2017-2019年的数据)。根据美国疾病控制中心(CDC)的数据，癌症目前是美国第二大死因，预计在未来几年内将超过心脏病成为头号死因。尽管在癌症的诊断和治疗方面取得了进展，但美国癌症协会(简称ACS)估计，到2023年，美国将诊断出约200万新的癌症病例，超过60万人将死于癌症(癌症统计，2023-Siegel-2023-CA：临床医生癌症杂志-Wiley在线图书馆)。因此，仍然需要为癌症患者提供新的和改进的治疗方案。

癌症的治疗传统上包括化疗、放射治疗、激素治疗、手术或这些方法的组合。虽然小分子化疗药物和细胞毒性药物已证明对某些类型的癌症有效，但它们也可能导致毒性，可能导致危及生命的后果、生活质量下降或过早终止治疗。此外，这些治疗方法对实体瘤只有部分有效，部分原因是可达到的最大剂量受到全身毒性的限制，因此阻碍了患者长期缓解的前景。在20多年的历程中，癌症研究和治疗已经转向更有针对性的治疗，如单抗和免疫肿瘤学，这是一个专注于增强抗肿瘤免疫反应的癌症治疗新领域。

在了解免疫系统在治疗癌症中的作用方面取得的进展已经确立了免疫疗法，即利用免疫系统功能来对抗恶性细胞生长的做法，作为一种重要的治疗方法。癌症免疫治疗始于非特异性激活免疫系统的治疗，疗效有限和/或显著毒性。相比之下，新的免疫疗法可以激活特定的关键免疫细胞，从而提高对癌细胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被及早发现时，一线治疗有时足以有效地治疗癌症或延长生命。当一线治疗，通常是化疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合被证明不成功时，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、手术、肿瘤靶向治疗，如单抗和小分子，或这些疗法的组合。三线治疗可以包括骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。

免疫系统与抗体导论

免疫系统通常被描述为有两个主要分支--先天性(非特异性)和获得性(获得性)免疫。它防御病毒、寄生虫和细菌等入侵病原体，并提供对癌症的监测。先天免疫系统是对感染的初始反应，每次反应都是相同的，无论以前是否接触过感染源。适应性免疫系统包括分泌抗体的B细胞和T细胞，T细胞可以是辅助性T细胞、抑制性T细胞或细胞毒性T细胞。

抗体，也被称为免疫球蛋白，是一种主要由浆细胞对外来物质(如病毒或癌细胞)做出反应的大的Y形蛋白质。在血液中循环的抗体通过与它们产生的目标或抗原结合来发挥作用。结合过程涉及一种锁和钥匙机制，其中抗体的副表位区域类似于锁，与特定抗原的一个特定表位结合，类似于钥匙。这使得抗体可以精确地结合到特定的抗原上，从而只攻击其预定的目标。

不同类型的抗体包括：(I)单抗--实验室制造的抗体，通常来自已用所需抗原免疫的哺乳动物的免疫细胞，并且都是唯一亲本的克隆；(Ii)人源化/嵌合抗体-含有人源化的鼠和人抗体蛋白的抗体(即，经改造以用更多的人成分取代老鼠的抗体)，以减少免疫系统对自然界中被识别为外来(即来自不同物种)的抗体的反应；(Iii)裸露的单抗--没有任何药物或放射性物质的抗体，是治疗癌症最常见的抗体类型；。(Iv)--抗体药物结合物，或ADC--与化疗相结合的单抗

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药物是一种放射性粒子或癌细胞杀伤剂，其中单抗被用作寻的装置，将这些物质直接输送到癌细胞；以及(V)由两个不同的单抗结构组成的双特异性抗体，它允许抗体同时与两个特定的治疗靶点结合，通常是肿瘤细胞上的一个靶点和免疫系统细胞上的一个靶点。

抗体可能通过多种机制同时发挥作用，包括与癌细胞结合并标记B细胞和T细胞以更容易地检测靶点，或者通过充当载体将小的放射性粒子直接转移到癌细胞并将辐射对正常细胞的影响降至最低，从而提供放射治疗。其他机制包括触发细胞膜破坏，阻止细胞生长或血管生长，阻断免疫系统抑制剂，直接攻击癌细胞，提供化疗或同时结合癌细胞和免疫细胞。

研究表明，作为一种药物类别，抗体已经改变了肿瘤治疗，包括生物制药市场上一些最畅销的疗法。

我们的产品和候选产品

我们有一种FDA批准的产品和一条产品线，其中包括主要针对分别表达GD2和CD38的临床验证肿瘤的候选产品。

2020年11月25日，FDA批准DANYELZA与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合治疗1岁及以上的儿童患者，这些患者患有复发或难治性高危骨或骨髓神经母细胞瘤，对以前的治疗表现出部分反应、轻微反应或病情稳定。我们于2020年11月收到FDA的批准后，开始在美国将DANYELZA商业化。DANYELZA还处于其他癌症的临床开发中期。

我们正在使用我们专有的SADA Prit技术平台，这一概念也称为液体辐射^TM，以推进一系列抗体构建，其中双特异性抗体片段在两步法注射放射性有效载荷之前与肿瘤结合。GD2-SADA用于GD2阳性实体瘤的潜在用途是我们的第一个SADA构建。2022年7月，我们的IND获得了GD2-SADA的许可。第一名患者于2023年3月接受GD2-SADA治疗。我们在2022年12月宣布了我们的第一个血液学目标CD38-SADA，并在2023年9月提交了这一构建的IND。IND于2023年10月获得批准，我们预计第一名患者将在2024年接受治疗。此外，我们在临床前开发中还有两个额外的SADA PRIT计划：B7H3-SADA和HER2-SADA。我们预计这两个项目的IND将于2025年提交。我们相信，SADA PRITT技术可能会潜在地提高放射性标记药物在肿瘤中的疗效，这些肿瘤在历史上没有证明对放射性标记药物有意义的反应。

我们拥有目前所有候选产品的全球独家商业权，我们已经授予商业化合作伙伴某些独家权利，可以在特定地区开发和商业化DANYELZA和OMBRAB，包括大中国、以色列、拉丁美洲、俄罗斯和某些东欧国家。

DANYELZA概述

DANYELZA是FDA批准的人源化单抗，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)相结合，用于治疗1岁及以上的儿童患者和患有复发或难治性高风险骨或骨髓神经母细胞瘤的成人患者，这些患者对以前的治疗表现出部分反应、轻微反应或病情稳定，并正在评估用于治疗其他GD2阳性肿瘤，包括骨肉瘤。DANYELZA的靶点是GD2，根据我们的研究，GD2在几乎所有的NB癌细胞上都有表达，无论疾病的分期如何，几乎在所有的骨肉瘤中都有表达。

截至2023年12月31日，DANYELZA已用于1319多名正在进行临床试验的患者，包括根据我们的扩大准入和同情使用计划接受治疗的患者。截至2023年12月31日的一年中，DANYELZA的销售额为8430万美元。

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在临床研究中，DANYELZA已被证明会引起严重的输液反应，包括过敏反应、心脏骤停、支气管痉挛、喘鸣和低血压。最常见的不良反应以轻、中度为主，包括输液相关反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲减退、高血压、乏力、多形性红斑、周围神经病、荨麻疹、发热、头痛、浮肿、焦虑、局限性浮肿和易怒。DANYELZA已被批准为严重输液反应和神经毒性的盒式警告。

在儿童R/R高危NB中，我们认为DANYELZA比其他GD2靶向抗体治疗具有多个潜在优势。特别是，它表现出的适度毒性允许剂量是其他GD2靶向抗体疗法的2.5倍。DANYELZA的输液时间也大大缩短(与一线治疗中使用的其他GD2靶向抗体疗法的10至20小时相比，约为30至60分钟)，我们认为这是一个重要因素，因为DANYELZA是在门诊环境中使用的。

此外，DANYELZA已经在一线NB的第二阶段临床研究(研究16-1643)中进行了评估，这是针对高危NB的化学免疫治疗的试点研究(研究17-251)，目前正在二线复发骨肉瘤患者的第二阶段临床研究(研究15-096)中进行评估。研究15-096于2023年12月完成登记，假设这项研究的结果是积极的，我们将计划进行一项国际多中心随机关键临床研究，将DANYELZA与治疗复发性骨肉瘤伴肺部复发患者的护理标准进行比较(研究205)。

此外，DANYELZA正在BCC-018研究中进行研究，这是一项由Beat儿童癌症研究联盟赞助的第二阶段研究，调查Naxitamab，将其添加到新诊断的高风险神经母细胞瘤患者的诱导治疗中。这是一项正在进行的多中心临床试验，旨在评估联合应用标准诱导化疗的纳西他单抗的有效性和安全性。

GD2概述

我们认为，针对神经节苷脂GD2的单抗，如DANYELZA，是最有前途的癌症免疫治疗方法之一。神经节苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，已被证明在几种类型的肿瘤细胞中都有很高水平的表达。

作为抗肿瘤治疗的潜在靶分子，与其他肿瘤相关神经节苷脂相比，GD 2具有某些优势，因为它在几种类型癌症的肿瘤细胞中高度表达，而在正常细胞中根本不表达或以非常低的水平表达。根据治疗功能、免疫原性、抗原在致瘤性中的作用、特异性、抗原阳性细胞的表达水平和百分比、干细胞表达、抗原阳性癌症患者的数量、抗原表位的数量，和抗原表达的细胞定位。与直接靶向细胞表面的抗原相比，GD 2排名第六。针对GD 2的抗体已显示通过GD 2阳性肿瘤中的细胞凋亡和肿瘤细胞坏死的组合有效地诱导细胞死亡。

GD 2在各种癌症类型中的表达

研究表明，GD 2在神经外胚层来源的肿瘤和肉瘤中高度表达，包括NB、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、脑肿瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、儿童和青少年的尤文氏肉瘤，以及成人的脂肪肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤和其他软组织肉瘤。这些癌症的死亡率很高，根据肿瘤类型，死亡率在20-80%之间。

我们相信，治疗表达GD2的实体瘤有很大的市场机会。根据我们自己的研究和对已发表研究的回顾，我们认为GD2在各种癌症类型的大约60%-100%的肿瘤样本中都有表达，几乎在所有的NB和骨肉瘤肿瘤样本中都有表达(癌症分子靶点和治疗，Nazha等，2022：Disialoganglioside GD2在实体肿瘤中的表达和作为癌症治疗目标的作用)。我们估计有超过20万名新患者被诊断为GD2-

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2017年美国癌症呈阳性。虽然我们对DANYELZA的临床开发工作主要集中在罕见的儿科癌症上，但我们相信，我们有潜力将DANYELZA的应用范围从儿科癌症扩展到治疗表达GD2的成人癌症。例如，我们正在支持临床前的体外和体内研究，评估Naxitamab对乳腺癌细胞的影响。此外，我们支持一项由研究人员赞助的1b/2期研究，评估纳西他单抗、吉西他滨和NK细胞在晚期乳腺癌患者中的联合应用。

丹尼尔扎--作用机制

我们的临床前研究表明，DANYELZA与肿瘤细胞上的GD2分子具有高亲和力和低亲和力，这表明DANYELZA具有很强的结合能力。在移植了人类NB组织的小鼠中，DANYELZA显示出剂量依赖的抑制肿瘤生长和普遍提高存活率的作用。体外研究表明，DANYELZA与肿瘤细胞结合后，通过抗体依赖性细胞毒和补体依赖性细胞毒诱导肿瘤细胞死亡。DANYELZA还可能通过抑制参与肿瘤细胞黏附和迁移的GD2分子来抑制肿瘤细胞的迁移。体外研究还表明，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，或GM-CSF，以剂量依赖的方式增强DANYELZA的活性，因此在我们的临床试验中通常与DANYELZA联合使用。

丹奈酮治疗儿童复发性或难治性高危神经母细胞瘤

2020年11月25日，DANYELZA在美国获得FDA的加速批准，用于联合GM-CSF治疗高危R/R NB。这一批准主要基于研究201和研究12-230的临时数据。为了履行FDA发布的某些上市后承诺，DANYELZA的201项研究目前仍在进行中，用于儿科R/R高危NB。FDA已经发布了上市后承诺提供PFS的数据，支持该产品的疗效。截至2024年1月1日，我们已经招募了103名患者，预计在2027年3月31日之前完成研究。我们相信，与其他GD2靶向抗体相比，DANYELZA具有多种潜在优势，例如更高的剂量和门诊给药。

在我们到目前为止的研究中，DANYELZA已经证明了一种可管理的安全概况，与其他GD2靶向抗体疗法相比，它允许的剂量增加2.5倍。这使得每个周期的剂量更少，输液时间显著缩短(大约30至60分钟，而地努妥昔单抗为10至20小时)。值得注意的是，由于剧烈疼痛是GD2靶向抗体治疗最常见的副作用之一，我们认为将输液时间减少到大约30到60分钟的能力对患者非常重要，可能会显著减少对吗啡等止痛药的需求。这些因素使DANYELZA可以在门诊环境中使用，而其他以GD2为靶标的抗体疗法需要住院治疗，通常持续四天或更长时间。

神经母细胞瘤综述

NB是一种罕见的、几乎完全是儿科癌症，发生在交感神经系统，交感神经系统是一个从大脑向全身传递信息的神经网络。它是仅次于白血病和脑肿瘤的第三种最常见的儿童癌症，也是儿童最常见的颅外实体肿瘤。NB是一种与长期存活率低相关的危及生命的疾病。它约占所有儿童癌症的6%，约占儿童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5岁时被确诊，而NB在10岁以上的人中非常罕见。儿童被诊断为NB的平均年龄为一到两岁。

描述癌症扩散程度的NB分期是基于体检、成像测试和活组织检查的结果。国际神经母细胞瘤分期系统将神经母细胞瘤从1期分期到4期。影响神经母细胞瘤预后的其他因素还包括年龄和MYCN癌基因扩增。

NB患者还可以根据分期和其他预后因素从低、中到高分为不同的风险组。高危NB2、3、4S和4期患者定义为MYCN扩增，18个月以上患者定义为MYCN非扩增4期。

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据估计，美国每年约有700名儿童被诊断出患有高危神经母细胞瘤(美国癌症协会，2021年：关于神经母细胞瘤的关键统计数据)。我们认为，欧洲市场的规模至少是美国市场的1.5倍，欧洲每年约有1,050名被诊断为高危NB的患者。我们认为，目前DANYELZA的潜在市场包括每年约960名新的一线高危NB患者和每年675名符合条件的初级或二线R/R NB儿科患者，占美国和欧洲所有确诊为NB的儿科患者的总和约40%。此外，根据我们与MSK共同开发的方案，在治疗和维持治疗之间，我们认为通常患者将接受5至10个周期的DANYELZA治疗，每个周期包括三剂。

DANYELZA治疗儿童复发性或难治性高危神经母细胞瘤--当前治疗环境及相关限制

目前，儿童NB患者的一线治疗通常分为三个阶段：诱导、巩固和维持。在诱导阶段，患者接受化疗、放射治疗，可能还会接受手术，以消除尽可能多的肿瘤组织和尽可能多的肿瘤细胞。常用的诱导治疗药物包括顺铂、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺和长春新碱。手术和/或放射治疗后，大多数患者进入巩固治疗，目标是消除任何残留的肿瘤，通常使用单剂清髓剂(如卡铂-依托泊苷-马法兰)结合干细胞支持或自体干细胞移植，或在环磷酰胺、依托泊苷和雷尼莫司汀的基础上重复移植硫代替巴-环磷酰胺。许多治疗中心还将免疫疗法作为巩固治疗阶段的一部分。复发是合并后经常发生的事情。

除DANYELZA外，美国还没有批准用于R/R NB患者的治疗方法。其他治疗方法通常包括化疗、放射治疗和其他实验性疗法。

2015年，美国食品和药物管理局和欧盟委员会批准联合治疗公司开发的针对GD2的单抗联合治疗公司(United Treateutics)开发的单抗联合用药，与GM-®、IL-2或IL-2以及异维A酸(也称为13-顺式维甲酸)联合使用，用于治疗对先前一线多药联合治疗至少部分缓解(PR)的高危神经母细胞瘤患者。联合治疗公司于2017年自愿撤回了联合治疗公司在欧盟的上市授权。2017年，欧盟委员会批准了Dinutuximab beta ApeIron(也称为dinutuximab beta，ch14.18/cho，Isqette，目前正在欧盟以Qarziba®的名义商业化)，用于治疗1岁及以上患者的高危NB，这些患者与以前的治疗有一些改善，或者其NB用其他癌症治疗方法没有改善或已经复发。

用于儿童复发或难治性高危神经母细胞瘤的DANYELZA-临床开发计划

DANYELZA已经在几个治疗儿科R/R NB和其他疾病的临床试验中进行了研究，其中研究201和研究15-096目前正在进行中。FDA加速批准DANYELZA主要是基于研究201和研究12-230的中期数据。

研究12-230：抗体Naxitamab联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤的第1/2期研究

研究的第一阶段12-230

研究12-230的第一阶段评估了在皮下注射GM-CSF的情况下(减去四天到五天)静脉注射或静脉注射那西他单抗(第1、3、5天)的剂量递增。这三个剂量的纳西他单抗和10天的GM-CSF构成一个治疗周期。完成4个周期而没有PD的患者有资格继续治疗长达24个月。在研究的第二阶段，患者有资格在再次获得主要临床反应后继续治疗最多4个周期，最长治疗期为24个月。

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目录表

研究的第二阶段12-230

研究12-230议定书于2016年5月修改，包括扩展阶段2部分。2020年10月，这项第二阶段研究中的前71名患者(包括29名没有疾病证据的患者或NED患者)的TOPLINE结果公布，继续显示出与研究剂量递增部分相同的应答率，15名可评估的初治难治性患者中有13名(87%)有效，23名可评估的难治性患者中有7名(30%)继发性难治性患者有效。

研究12-230的扩展阶段2单臂部分旨在评估Naxitamab和GM-CSF在出现可客观测量和/或监测的病变的患者中的抗NB活性¹²³I-MIBG扫描，并被认为有可测量的疾病，并符合INRC分类的反应分类¹²³I-MIBG扫描。这些患者被归类为具有可评估的疾病，包括原发难治性患者或继发性难治性患者。另一组患者包括那些患有NED但复发风险高的患者。

主要目标

次要目标

在第二次完全缓解(第2组)的患者中：

患者群体

除了满足某些其他标准外，患者必须超过一岁，主要是儿童和青少年。

第12-230号研究现已完成，目前正在对数据进行评估并准备出版。

201项研究：抗体Naxitamab和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗高危神经母细胞瘤原发或继发难治性骨髓病患者的第2期试验

研究201是一项单臂多中心关键研究，使用当前良好的制造实践，或cGMP，生产的naxitamab，于2018年第二季度开始招募，是FDA在2020年加速批准DANYELZA的基础。我们已经完成了37名患者的初始招募目标，并继续在美国以外的地点招募。

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首要目标

次要目标

患者群体

除了满足某些其他标准外，患者还必须有原发或继发难治性骨髓病的高危神经母细胞瘤。根据组织学和/或文献记载，原发难治性疾病被定义为在骨髓中没有复发但对治疗反应不完全的疾病¹²³I-MIBG扫描。继发性难治性疾病的定义是组织学和/或组织学证明的BM既往复发和抢救治疗不完全反应¹²³I-MIBG扫描。患者必须大于一岁。

治疗方案

研究201遵循与上面为研究12-230描述的相同的治疗方案。

我们启动了研究201，目的是为我们的血乳酸建立主要基础，旨在建立研究人群与研究12-230的可比性，并满足FDA概述的上市后要求。FDA根据加速审批条例批准了该药。FDA要求进行的上市后临床试验是我们正在进行的研究201，旨在招募至少80名可评估的疾病患者，从完全缓解/部分缓解开始，最少随访12个月，这相当于研究201中至少总共122名患者。这项研究将报告ORR、DOR、PFS和OS。ORR是研究的主要终点，DOR是次要终点，PFS和OS是长期随访的次要终点。截至2023年12月31日，我们已经招募了103名患者，我们预计在2027年3月31日之前完成研究。根据BLA提交的中期结果，根据标签，在纳入疗效分析的22名患者中，观察到的ORR为45%(95%CI：24%，68%)，完全有效率为36%，部分有效率为9%。根据国际神经母细胞瘤反应标准(INRC)评估有效率。大约30%的应答者表现出持续至少6个月的DOR，DOR的定义是在完全或部分有效的患者中，从随机化到疾病进展或死亡的时间。在25名接受DANYELZA和GM-CSF联合治疗的患者中，12%的患者暴露时间在6个月或更长时间，没有人暴露超过一年。32%的患者出现严重不良反应，包括过敏反应(12%)和疼痛(8%)。12%的患者因不良反应而永久停止使用DANYELZA。中期结果已提交公布。

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研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫疗法加异维甲酸巩固高危神经母细胞瘤患者首次缓解：第2期研究

研究16-1643是一项2期单臂临床试验，首次CR/VGPR的高危NB患者接受5个周期的Naxitamab和GM-CSF巩固，以及6个周期的异维A酸巩固。这项研究的主要目标是确定纳西他单抗联合GM-CSF和异维A酸治疗后的无复发存活率。

共有59名患者完成了这项研究的登记，这构成了全部应计。研究结果已提交发表。

研究17-251：纳西他单抗、伊立替康/替莫唑胺和沙拉莫替丁(HITS)化疗免疫治疗高危神经母细胞瘤的初步研究

研究17-251是一项单臂试验，在MSK进行的第二阶段研究重点是患有软组织疾病的高危R/R NB患者。患者接受了纳西他单抗与伊立替康、替莫唑胺和沙拉莫替丁的联合治疗，统称为HITS。共有38名患者在MSK完成了登记。此外，52名患者在巴塞罗那圣女贞德医院以同情的方式接受治疗，他们的结果被合并。最后一名患者在2021年第二季度接受了治疗。

应答率包括完全应答率26%，部分应答率11%，混合应答率9%，稳定期27%(美国临床肿瘤学会2022年摘要，莫达克等)。Al)。客观有效率为64%，其中软组织摄取占48%，骨骼MIBG摄取占66%。在57%的专利中，骨髓有明显的完全反应。根据INRC评估应答率。在以前接受过地诺昔单抗/免疫疗法的患者中，对HITS治疗的客观应答率为42%。毒性包括免疫疗法预计会出现的骨髓抑制和腹泻，以及纳西他单抗预计会出现的疼痛和高血压。此外，4%的患者出现发热性中性粒细胞减少。没有记录到超过2级的意外毒性。

研究BCC-018：由BEAT儿童癌症研究联盟赞助的第二阶段研究，研究Naxitamab加入到新诊断的高危神经母细胞瘤的诱导治疗中

这项由研究人员赞助的研究是在新诊断的高危神经母细胞瘤患者中进行的一项正在进行的多中心临床试验，以评估联合使用标准诱导化疗的纳西他单抗的有效性和安全性。

主要目标

次要目标

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与此同时，BCC联盟目前正计划过渡到一项随机对照试验，比较接受标准诱导治疗的患者与接受naxitamab联合标准诱导治疗的患者。关键终点是诱导治疗结束时的完全缓解。该研究计划于2024年第二季度开始。

DANYELZA治疗复发性骨肉瘤

DANYELZA目前正在进行的II期临床研究（研究15-096）中进行评估，用于治疗手术后无明显疾病的复发性骨肉瘤患者。

骨肉瘤概述

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，特别是在儿童和青少年中。它相对罕见，在美国诊断的所有癌症中占不到1%。根据ACS，大多数骨肉瘤发生在10至30岁的儿童和青少年中。在年轻患者中，它最常发生在长骨的干骺端，如股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。

在美国，每年约有1，000名新患者被诊断患有骨肉瘤（American Cancer Society，2021：Key Statistics for Osteosarcoma; MDPI，Rathore et al.，2021：骨肉瘤的发病机制和当前治疗：未来治疗的前景）。我们估计，在欧洲每年约有1,500例患者被诊断为骨肉瘤。

DANYELZA治疗复发性骨肉瘤的现状及局限性

目前一线和复发性骨肉瘤的治疗方案包括手术、化疗、放疗或三者联合。多模式治疗越来越被认为是增加患者延长生存机会的重要方法。大约50%至70%的用侵袭性手术切除和全身治疗（组合甲氨蝶呤、多柔比星和顺铂化疗）治疗的患者如果在诊断时具有局部疾病则实现长期EFS（MDPI，Rathore等人，2021：骨肉瘤的发病机制和当前治疗：未来治疗的前景）。然而，如下所述，诊断时患有转移性疾病的患者或患有复发性疾病的患者的预后非常差。在过去的三十年里，几次试图改善这些患者的预后，但收效甚微。合并现有药物的剂量强化或添加其他常规化疗药物以及生物制剂的策略，尚未在复发性骨肉瘤患者中实现长期获益。我们认为，目前，没有新的化合物已被证明对复发性骨肉瘤的活性和复发性疾病的患者存在的治疗选择很少。

复发性骨肉瘤的预后差已在一些报告中得到证实。骨肉瘤合作研究组的一项研究报告说，虽然205例复发患者中只有1例在没有手术切除的情况下存活了5年，但第二次复发的5年OS和EFS率分别为32%和18%，第三次复发为26%和0%，第四次复发为28%和13%，第五次复发为53%和0%，其中获得了新的手术缓解（PubMed，Bielack等，2009年：骨肉瘤的第二次和随后的复发：249例骨肉瘤患者的临床表现、治疗和预后。

DANYELZA治疗复发性骨肉瘤-临床开发项目

目前，DANYELZA正在进行的II期临床试验（研究15-096）中进行评估，用于治疗复发性骨肉瘤。这项2期临床试验旨在评估DANYELZA与GM-CSF联合治疗复发性骨肉瘤患者的疗效，这些患者已通过手术清除了明显的疾病。的

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研究于2015年7月开始，截至2023年12月31日，已入组46例患者。本试验旨在区分30%与50%的12个月EFS。

研究15-096：单克隆抗体Naxitamab联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗复发性骨肉瘤的II期研究

研究15-096是一项II期临床试验，旨在评估naxitamab联合GM-CSF在手术后无明显疾病的复发性骨肉瘤患者中的疗效。截至2023年12月31日，本研究已完成46例患者入组，目前处于治疗和随访期。

首要目标

次要目标

患者群体

除了满足某些其他标准外，患者必须年龄在一岁以上至40岁以下。要登记，患者必须有复发骨肉瘤的诊断。患者还必须在第二次CR之内或之后。

治疗方案

每个治疗周期为10天。治疗方案规定，在皮下注射GM-CSF的情况下，静脉注射纳西他单抗2.4 mg/kg/剂量，连续三天(第一、三和五天)一个周期(在第一次纳西他单抗剂量之前的减去第四天给药)。这三个剂量的Naxitamab和GM-CSF在第一剂量的Naxitamab之前皮下注射，构成一个治疗周期。在纳西他单抗的头几天之间，可以每隔两到四周重复一次周期，共五个周期。按方案最多给药5个周期。在研究期间，不允许同时进行抗癌治疗。

205项研究：Naxitamab与标准治疗方案在肺部复发性骨肉瘤患者中的全球随机关键试验

205号研究是一项计划中的国际多中心、随机、关键的临床研究，使用纳西他单抗治疗肺部复发性骨肉瘤患者，与标准治疗方案进行比较。我们计划在读出15-096号研究报告后为这项研究提交一份IND，预计在2025年第一季度。

SADA PRIT技术平台

SADA PRIT技术平台，也称为液体辐射^TM，代表了一种两步预靶向放射免疫疗法。辐射有效载荷被包裹到载体分子(DOTA)中，在非临床环境中，已证明该载体分子与SADA分子的DOTA结合域特异结合。这种有效载荷传输已经在非临床应用中实现体内异种移植瘤缩小或完全消失，暴露于其他组织较少的环境。在非临床环境中，不需要清洗剂，也没有观察到对骨髓、肾脏或肝脏组织的显著毒性。基于非临床数据，我们认为SADA PRIT技术可以快速清除未结合的化合物，同时保持靶向摄取，从而产生最佳的肿瘤与正常组织比率。由于SADA反映了人源化的蛋白质结构，预计免疫原性较低。此外，SADA PRIT技术似乎是模块化的，

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包括肿瘤结合结构域、DOTA结合结构域和四聚结构域。因此，DOTA修饰的放射性有效载荷与不同的肿瘤结合域结合似乎是可能的。

我们正在推进一系列基于SADA Prit技术的抗体构建，最初的方法是使用¹⁷⁷Lu-DOTA作为放射性有效载荷(b发射体)。我们已经将GD2-SADA和CD38-SADA转移到美国的I期临床试验中进行临床开发。我们相信，SADA PRITT技术可能会潜在地提高放射性标记药物在肿瘤中的疗效，这些肿瘤在历史上没有证明对放射性标记药物有意义的反应。

GD2-SADA

我们第一个进入临床开发的SADA Prit分子是GD2-SADA，用于GD2阳性实体瘤的潜在用途。GD2-SADA的IND开放，美国的四个临床站点开放注册。截至2024年1月1日，我们已经治疗了9名患者，清理了1、2和3个队列。我们目前正在治疗4个队列中的患者。

在人类临床第一阶段试验(第1001项研究)中，GD2-SADA在给药前的不同时间点给药¹⁷⁷Lu-DOTA有效载荷。审判由三个系列部分组成。第一部分讨论了蛋白质剂量的优化以及SADA蛋白质给药和有效载荷给药之间的间隔。第二部分讨论有效载荷交付的最佳、安全水平。在第三部分中，为了监测长期安全信号，对重复暴露进行了调查。

在研究1001中暴露的患者群体包括小细胞肺癌、黑色素瘤或几种肉瘤中的一种，包括骨肉瘤、软组织肉瘤、尤文和血管肉瘤，这些患者都可以参加研究。靶标二唾液神经节苷脂GD2在正常人体组织中表达有限，但在外周神经元、中枢神经系统和皮肤黑素细胞上表达。它在靶向适应症中高度表达。

SCLC概述

GD2在小细胞肺癌中高表达。此外，放射性结合的抗GD2单抗(抗体3F8，与GD2-SADA类似的单链抗体)的数据显示，10例小细胞肺癌患者中有10例结合。肺癌是男性和女性的第二大常见癌症，据估计，美国每年新增确诊病例超过20万例。小细胞肺癌约占所有肺癌的13%至15%。这种高级别神经内分泌肿瘤的特点是生长迅速，早期转移到区域淋巴结和包括中枢神经系统在内的远处部位。小细胞肺癌的预后通常很差，患有广泛疾病的患者中只有不到5%的人能存活两年或更长时间。目前，小细胞肺癌广泛性疾病或ED的唯一被批准的一线治疗方法是以铂为基础的化疗，加或不加免疫检查点抑制剂。二线疗法可以包括拓扑替康和鲁比尼替丁。目前尚无经批准的二线治疗进展性小细胞肺癌患者的治疗药物。

肉瘤概述

肉瘤是一组发生在骨骼和结缔组织中的癌症。GD2在骨肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤和尤文肉瘤等多种肉瘤中均有高表达。 中GD2在多种肉瘤中均有高表达。这些类型肉瘤中的任何一种的患者都有资格参加第1001项研究。

骨肉瘤综述

骨肉瘤是发生在骨骼的最常见的癌症类型，占所有骨癌病例的三分之二。大多数骨肉瘤发生在儿童、青少年和青壮年。在过去的三十年里，治疗方法没有明显的变化。传统的治疗方案通常包括新辅助化疗(如大剂量甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂)，然后进行手术切除和重建(目的是保肢)和辅助化疗。

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软组织肉瘤综述

根据美国癌症协会，2023年：软组织肉瘤的关键统计数据，2024年美国新软组织肉瘤的发病率估计约为13,590例。GD2在 软组织肉瘤中高表达。治疗方案包括手术、放射治疗、化疗和酪氨酸激酶抑制剂。针对肉瘤GD2的不同治疗方法正处于早期临床开发阶段。对于确诊时有局限性疾病的患者，5年存活率约为80%。然而，对于患有转移性疾病的患者，这一存活率下降到只有15%。

血管肉瘤概述

血管肉瘤是软组织肉瘤的一个侵袭性亚型。根据国家生物技术信息中心，Spiker等人，2023年：血管肉瘤，它是罕见的，代表

尤文肉瘤概述

尤文肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，主要发生在骨骼或骨骼周围的软组织中。这种肿瘤最常见于年龄较大的儿童和青少年，但它可能发生在任何年龄。根据美国癌症协会，2021年：尤文肿瘤的关键统计数据，尤文肉瘤约占所有儿童癌症的1%，美国每年约有200-250名儿童和青少年被诊断出患有尤文肿瘤家族的肿瘤。治疗方案包括手术、放射治疗、化疗和酪氨酸激酶抑制剂。对治疗的反应取决于肿瘤的分期。5年生存率从局限型患者的81%到转移性疾病患者的38%不等。

恶性黑色素瘤综述

 黑色素瘤是一种罕见的皮肤癌，发生于黑素细胞的表皮。根据癌症分子靶标和治疗学，Nazha等人，2020：Disialoganglioside GD2在实体肿瘤中的表达和作为癌症治疗靶点的作用，黑色素瘤约占所有皮肤癌的1%，但约占皮肤癌死亡的75%。在美国癌症协会的一项估计中，2024年：黑色素瘤皮肤癌的关键统计数据，在美国新诊断的黑色素瘤发病率约为101,000，预计美国约有8,000人死于黑色素瘤。

治疗取决于疾病的程度。切除是 0期和I期黑色素瘤的治疗方法。前哨淋巴结活检，或SLNB，可用于I期和II期疾病。SLNB阳性可能导致免疫检查点抑制剂或靶向药物治疗的辅助治疗。对III期和IV期疾病的治疗是基于疾病的位置和程度。原发肿瘤通常被切除，然后用免疫检查点抑制剂、大剂量白介素2或靶向治疗药物进行辅助治疗；以及局部治疗，如放射治疗。免疫检查点抑制物包括抗PD1抗体nivolumab、pembrolizumab和抗CTLA-4抗体ipilimumab。靶向治疗包括治疗 BRAF 基因突变的黑色素瘤，包括维莫拉非尼、达普拉非尼和恩可拉非尼。化疗可用于治疗难治性或复发的IV期疾病，最常见的是替莫唑胺或达卡巴津。复发性疾病的治疗方式与IV期疾病相似。

治疗方案

临床试验1001；GD2-SADA的1期试验：¹⁷⁷Lu-DOTA复合体或GD2-SADA在已知表达GD2的复发或难治性转移性实体肿瘤患者中的应用

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目录表

黑色素瘤。估计将有60名参与者参加试验，我们预计这项试验最初将在美国进行。IND是开放的，我们在2022年第四季度开始激活临床试验站点。截至2024年1月1日，我们已经治疗了9名患者，清理了1、2和3个队列。我们目前正在治疗4个队列中的患者。

该试验计划为第一阶段试验，包括A、B和C三个部分。本试验的升级将基于经典的3+3试验设计。A部分是GD2-SADA剂量升级阶段，在此阶段，患者将接受一个治疗周期。B部分是¹⁷⁷Lu-DOTA剂量升级阶段，在这一阶段，患者将接受最多2个治疗周期。C部分是重复给药阶段，在此阶段将实施A部分和B部分中确定的剂量。患者将接受重复治疗周期，最多5个周期。

目前我们仍在A部分，试验正在进行中。到2023年底，我们有六个活跃的网站。我们通过了前三个队列，目前正在给第4个队列中的患者提供剂量。我们相信，我们已经证明了GD2-SADA的概念证明，因为我们证明了SADA分子可以发现并结合到肿瘤上，并且放射性核素靶向SADA分子，就像执行的SPEC CT扫描所显示的那样。必须指出的是，这些早期数据并不完整，不一定表明SADA发展计划试验的全部结果或最终成功。

主要目标

使用GD2-SADA的儿科发展：

2024年，我们计划向FDA提交一份IND，用于GD2-SADA的潜在治疗神经母细胞瘤的第一阶段多中心研究。

CD38-SADA

2023年10月，我们的CD38-SADA的IND，我们的第二个SADA结构通过了FDA的批准。该试验是首个研究CD38-SADA安全性和耐受性的人体、剂量递增、开放标签、单臂、多中心试验(研究1201)：¹⁷⁷复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的Lu-DOTA药物复合体。我们目前预计该试验将在美国的地点进行，并于2024年第二季度开始招募患者。

在第一个人类临床第一阶段试验(研究1201)中，CD38-SADA在给药前的不同时间点给药¹⁷⁷Lu-DOTA有效载荷。审判将由两个系列部分组成。第一部分讨论了蛋白质剂量的优化以及SADA蛋白质给药和有效载荷给药之间的间隔。第二部分试图确定有效载荷交付的最佳和安全水平。

CD38-SADA将在给药前的不同时间点给药¹⁷⁷Lu-DOTA有效载荷。审判将由三个系列部分组成。第一部分讨论了蛋白质剂量的优化以及SADA蛋白质给药和有效载荷给药之间的间隔。第二部分试图确定有效载荷交付的最佳和安全水平。第三部分研究CD38-SADA的重复剂量，最多可达六个周期。

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恶性淋巴瘤综述：

恶性淋巴瘤是一种以淋巴组织细胞恶性转化为特征的疾病实体。在历史上，淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，或称NHL。在西方国家，非霍奇金淋巴瘤的发病率从每10万人10-12人不等，而在亚洲和非洲，发病率为每10万人3-8人。在美国，2022年估计有80,470例新的NHL病例。大多数淋巴瘤确诊时的中位年龄约为60-65岁，但非霍奇金淋巴瘤可发生在任何年龄，包括儿童。在西方国家，恶性淋巴瘤约90%起源于B细胞，约10%起源于T细胞，很少来自自然杀伤细胞或NK细胞。

淋巴瘤的治疗主要是化疗，通常是联合治疗。以CD20为靶点的单抗美罗华用于B细胞淋巴瘤的免疫治疗是最早的癌症免疫治疗方法之一，它显著提高了总体生存率或OS，特别是在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者中。对于T细胞淋巴瘤，最近的治疗进展有限。一种名为Brentuximab vedotin的免疫治疗方法已被批准用于T细胞淋巴瘤的一种亚型，即复发性CD30+间变性大细胞淋巴瘤。

淋巴瘤是一种已知的对辐射敏感的肿瘤类型。与实体恶性肿瘤的治疗剂量相比，有限参与诊断的患者的治疗性辐射剂量要低得多。然而，大多数NHL患者在确诊时都有播散性疾病，限制了外照射对NHL和块状疾病患者的使用，或作为姑息治疗。

治疗方案

一项针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的人类首例1期试验。具有CD38阳性肿瘤细胞的B细胞和T细胞亚型的受试者在接受至少两种治疗后有资格参加试验。我们相信，许多符合条件的受试者都有未得到满足的需求。该试验将调查CD38-SADA的安全性：¹⁷⁷Lu-DOTA药物复合体在不同剂量的2个化合物(CD38SADA和¹⁷⁷Lu-DOTA)。估计将有60名参与者参加试验，我们预计这项试验最初将在美国进行。IND于2023年12月31日开放，我们预计在2024年招募第一名患者。

主要目标

制造业

目前，我们与第三方cGMP供应商签订合同，为临床前研究、临床试验和商业供应提供我们的候选产品。我们目前没有拥有或运营任何制造设施来生产我们的候选产品的临床或商业批量。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。为了满足我们对商业制造的预期需求，目前与我们合作的第三方可能需要增加他们的生产规模，或者我们可能需要寻找替代供应商。虽然我们依赖我们的cGMP制造商，但我们有具有丰富制造经验的人员来监督我们与这些制造商的关系。

临床和商业产品的制造受到广泛的法规约束，这些法规规定了各种程序和文件要求，这些要求涉及记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的供应商被要求遵守cGMP法规，这些法规是由fda和其他监管机构(如欧盟成员国的国家主管当局)执行的法规要求，以确保正确设计、监测和控制人力资源的制造工艺和设施。

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制药公司。我们已经建立了内部质量保证或QA职能，由经过认证的合格人员执行我们产品的最终发布，用于临床和商业供应。

我们目前的候选产品主要是基于mAb产品中成熟的技术制造的。这些制造过程涉及对亲本宿主细胞系进行基因工程，以分离出生产目标产品的细胞。一旦细胞系被分离，细胞库就会在规定的和有文件记录的条件下产生。按照法规的要求，对冷冻保存的细胞库进行测试，以证明工程细胞系没有潜在的有害杂质和污染物，如病毒。

药物物质是一种活性成分，目的是在诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病中提供药理活性或其他直接效果，或影响人体的结构或任何功能。药物物质的制造过程始于融化细胞库中的小瓶，并在既定的培养基中生长这些细胞，直到培养出足够的细胞来接种生产生物反应器。生产生物反应器中的细胞在化学定义的培养基中生长，并在刺激抗体产生到培养基中的受控和监测条件下生长。生产生物反应器培养一段确定的时间，然后通过过滤收集细胞以从培养基中去除细胞。

通过几个步骤对含有该产品的溶液进行提纯，以去除已知的工艺和产品衍生的杂质。所采用的技术包括超滤和柱膜层析。执行其他步骤以停用或删除病毒。药物物质过程的最后一步是调整抗体浓度，并产生用于药物产品生产的最终配方。药物物质经过测试，以满足预先建立的产品特定释放标准的纯度、效力和安全性，然后根据法规的要求定期进行测试，以证明储存时的稳定性。这种药物被储存在规定的温度下，通常是冷藏或冷冻。

该药品是将药材溶液灭菌过滤，然后无菌灌装到玻璃瓶中，然后封堵而成。药物产品根据预先确定的规格进行纯度、效力和安全性的产品特定释放测试。药品批次被定期测试，以证明在既定的储存有效期内的稳定性。药物产品在温度控制的条件下储存和运输，通常是冷藏，运往指定的临床试验测试地点，或最终运往商业药品物流提供商。

DANYELZA是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组人源化抗GD2κ单抗。从细胞库中取出1毫升安瓶，在不含动物源性成分的化学规定的培养基中，建立1,000个L间歇式生物反应器的播种材料。细胞生长完成后，从生物反应器中取出的含有DANYELZA药材的未经处理的块状物质经过过滤澄清，然后进行多步骤产品纯化。DANYELZA药物物质由荷兰格罗宁根的Patheon Biologics B.V.制造，DANYELZA药物产品由北卡罗来纳州格林维尔的Patheon制造服务有限责任公司(均为赛默飞世尔集团的一部分)共同生产。所有生产活动均符合cGMP规定，未使用任何人或动物来源的辅料。DANYELZA药物产品包装在10毫升ISO 10R玻璃瓶中并冷藏。

虽然我们相信Patheon/Thermo Fisher有能力生产足够数量的药物产品，以支持我们对DANYELZA的临床和商业供应，但我们也相信，有许多替代第三方制造商具有类似的能力，能够提供足够数量的药物产品。然而，如果Patheon/Thermo Fisher不能为我们计划的临床试验或商业销售提供足够数量的药物产品，我们将被要求寻求并随后获得另一家合同制造商提供该药物产品的资格，这可能会导致此类试验的延迟以及商业销售的损失或延迟。

GD2-SADA和CD38-SADA都是在德国Laupheim的Rentschler Biophma SE生产的，使用传统的克隆抗体制造和控制原则。DOTA化学品以GMP大宗产品的形式采购，目前正被填充到意大利费伦蒂诺的Patheon/Thermo Fisher的无菌中间体中。用Lu-177对DOTA中间体进行放射性标记是在ABX高级生化化合物-

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Biomedizinische Forschungsreagenzien GmbH，德国拉德贝格，最终释放的产品直接交付给临床站点。

商业化计划

DANYELZA在美国的销售电话点高度集中。这使我们能够通过小型商业组织有效地为我们的客户和呼叫点提供服务。

我们的管理团队了解罕见肿瘤疾病的复杂性，我们相信我们拥有必要的专业知识，能够成为患者、护理人员以及倡导和医疗保健团队的真正合作伙伴，从而实现共同成功。随着我们推进我们的产品线，以满足更大的患者群体，我们打算扩大我们的专业销售队伍，并继续发展我们的组织基础设施，以支持相关医院、癌症中心、肿瘤学家和其他医生的网络，并继续为患者、护理人员和其他医疗保健提供者提供支持。我们计划自己在美国将未来任何潜在的儿科候选产品商业化，并将继续评估选定地区的战略合作，以最大限度地发挥我们的产品和候选产品的潜力。

随着更多的候选产品通过我们的渠道，我们的商业计划可能会改变。开发计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们在美国、欧盟和世界其他地区的战略。

商业化合作伙伴关系

在FDA批准DANYELZA后，我们与选定的公司建立了许多战略合作伙伴关系，以最大限度地发挥公司的潜在价值。2020年11月，我们与武田以色列公司签订了DANYELZA和OMBRAB的独家许可和分销协议，武田以色列是武田制药有限公司的全资子公司，覆盖以色列国、约旦河西岸和加沙地带。2022年9月，DANYELZA在以色列获批商业化，该产品于2024年1月在以色列推出。2020年12月，我们与Swixx BioPharma AG就东欧地区波斯尼亚和黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、波兰、罗马尼亚、俄罗斯、塞尔维亚、斯洛伐克和斯洛文尼亚签订了DANYELZA和OMBRAB的分销协议。最终，在2020年12月晚些时候，我们与本公司签订了大中国地区(包括中国大陆中国、台湾、香港和澳门)的DANYELZA和OMBRAB的许可协议。2021年7月，SciClone向中国的NMPA提交了用于治疗R/R高危NB患者的DANYELZA的BLA。BLA于2022年12月获批，DANYELZA于2023年6月在中国发射升空。2021年5月，我们与Adium Pharma S.A.或Adium签订了一项独家经销协议，成为DANYELZA和OMBURTAMAB在拉丁美洲的独家经销商。Adium于2022年在巴西、墨西哥和哥伦比亚提交了DANYELZA的监管文件，并于2023年在巴西和墨西哥获得批准。2022年12月，我们宣布与WEP临床公司就DANYELZA在欧洲的早期接入计划达成分销协议。

竞争

生物技术和制药行业，特别是抗癌药物行业，其特点是技术迅速进步、对疾病病因的认识不断发展、竞争激烈和对知识产权的高度重视。虽然我们相信我们的候选产品以及我们的知识和经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的大量潜在竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

除了目前对患者的护理标准外，免疫治疗领域的一些方面正在进行商业和学术临床试验。这些试验的初步结果激发了人们对免疫疗法的持续兴趣，几家生物技术公司以及大型制药公司都在追求这种疗法。我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都在研发、制造、

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在进行临床前研究、进行临床试验和销售已获批准的产品方面，我们比我们做得更好。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

关于针对GD2阳性肿瘤的DANYELZA，联合治疗公司或联合治疗公司已经在美国、加拿大和日本将抗GD2的抗体联合妥欣®(地努图昔单抗)商业化。尽管联合治疗公司已经停止了对联合图新®的S抗成人癌症潜在活性的研究，但它仍在努力开发人性化版本的联合图新®，并计划在R/R NB内开发联合图新®。DANYELZA还面临来自Qarziba®(Dinutuximab Beta)的竞争，Qarziba是一种类似的抗GD2抗体产品，由ApeIron Biologics AG或ApeIron开发。尤萨制药(英国)有限公司，或称尤萨公司，已经获得了Qarziba®(Dinutuximab Beta)的全球商业化权利，目前该药正在欧盟商业化，并已被欧盟委员会批准用于治疗高风险NB和R/R NB。2020年1月，尤萨和百济神州有限公司，或百济神州，宣布独家合作，在中国大陆商业化Qarziba®中国；2021年8月，尤萨和百济神州宣布，中国国家医疗产品管理局已授予Qarziba®(Dinutuximab Beta)有条件的上市批准，用于治疗高风险NB和R/R NB。EUSA此前曾宣布计划在美国申请注册治疗R/R NB的地努昔单抗Beta。EUSA于2022年3月被Recordati收购。此外，英国文艺复兴制药有限公司于2023年8月宣布了一项专注于人源化抗GD2单抗Hu14.18的开发计划，该抗体从圣裘德儿童研究医院获得许可，用于治疗新诊断的高危神经母细胞瘤。美国WorldMeds于2023年12月获得FDA批准的盐酸依氟鸟氨酸(DFMO)，用于降低已完成多药、多模式治疗的高危神经母细胞瘤儿童患者的复发风险。

SADA Prit技术在以两步法注射放射性有效载荷之前将双特异性抗体片段结合到肿瘤上，面临着来自开发类似方法的一系列公司的竞争，涉及一步法、两步法或三步法将抗体构建物结合到肿瘤并辐射肿瘤的模型。OncoOne研发有限公司，或称OncoOne，正在他们的PreTarg-it®下开发几个结构 技术，这是一个模块化的平台，利用双特异性抗体传递有效载荷，双特异性抗体首先注射并积聚在肿瘤上，而未结合的抗体被分解和排泄。随后，通过第二次输注给药，并与肿瘤中的双特异性抗体结合。

主要客户

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，该公司对某些客户的产品销售占产品总收入的10%以上。截至2023年12月31日的一年中，McKesson、amerisourceBergen、WEP和Cardinal Health分别占公司产品收入的46%、22%、10%和13%。截至2022年12月31日的一年中，McKesson、amerisourceBergen和Cardinal Health分别占公司产品收入的71%、17%和10%。

知识产权

专利组合

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新和许可机会来发展、加强和保持我们在免疫疗法领域的专有地位。我们还依赖于数据

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排他性、市场排他性和专利期延长(如果可用)，并计划寻求和依赖通过孤儿药物指定提供的监管保护。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护，无论是内部开发的还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的；对我们的商业秘密保密；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可；捍卫和执行我们的专有权，包括我们的专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营的能力。

我们拥有大量与我们候选免疫疗法产品的开发和商业化相关的专利和专利申请以及大量技术诀窍，包括相关的制造工艺和技术。一项国际专利申请已经提交，声称是MSK的研究人员和我们的人员的发明。此外，仅以我们的名义提交的国际专利申请就有10项。

截至2024年2月1日，我们的专利组合包括：

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个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期一般为自适用国家非临时专利申请的最早要求提交日期起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过专利期限调整来延长，这是对专利权人在审查和授予专利时因美国专利商标局(USPTO)的行政延误而进行的补偿，或者在以下情况下可以缩短

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在共同拥有的专利或命名为共同发明人并具有较早到期日的专利的基础上，最终放弃的专利。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允许专利期限在美国专利到期后延长最多五年，作为对专利生效期间药物接受监管审查的时间长度的部分补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起总共1400年，每个监管审查期间只能延长一项适用于该专利的专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。我们不能保证与任何美国专利有关的任何专利期延长，以及即使获得，延长的期限可能有多长。

欧盟和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA或非美国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限。除非明确说明，否则以上提及的到期日不考虑我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性。但是，我们不能保证会获得非美国专利的任何此类专利期延长，即使获得，也不能保证此类延长的持续时间。

至于我们开发和商业化的免疫疗法产品和方法，在正常的业务过程中，我们打算尽可能寻求成分、使用方法、剂量和配方的专利保护。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

个别专利的展期不同，取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利自最早生效日期起20年内有效。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得由于FDA监管审查期间而实际上丢失的期限的一部分。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的1400年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早的有效申请日期起20年。一般来说，如上所述，我们在所有司法管辖区的授权内颁发的专利将在2021年至2039年之间到期。如果我们的待决专利申请获得专利颁发，由此产生的专利预计将在2021年至2041年之间到期。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

商标

我们已获得美国专利商标局（USPTO）注册的“Y-mAbs”商标，美国专利商标局（USPTO）和欧盟（EU）商标注册，以及DANYELZA在其他司法管辖区的注册和我们打算用于商业化我们的候选产品的某些其他商标，以及SADA PRIT技术的美国专利商标局（USPTO）、欧盟（EU）和英国（UK）商标注册。我们目前依靠我们的注册和未注册商标、商品名称和服务标志，以及我们的域名和标识（视情况而定）来推广我们的品牌，并建立和维护品牌知名度。我们正在寻求注册并将继续寻求注册和续期，或在适当的情况下通过合同获得商标，商品名称和服务标记，因为它们被开发和使用，并保留，注册和续期域名。

商业秘密

在某些情况下，我们也可能依赖商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的技术和产品候选人，部分是通过与有权访问我们机密信息的人员（包括我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问）签订保密协议。我们还通过维护我们的场所的物理安全以及我们的设备的物理和电子安全，

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信息技术系统。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和咨询师在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。有关我们的知识产权和专有技术、发明、改进和产品的这一风险以及更全面的风险，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”一节。

MSK协议

MSK许可协议

2015年8月20日，我们签订了MSK许可证，该许可证授予我们一项全球性的、可分许可的许可证，许可MSK在某些专利权和知识产权方面的权利，这些专利权和知识产权与某些专有技术有关，以开发、制造和商业化许可产品，并为癌症诊断和癌症治疗领域的所有治疗和诊断用途提供服务。MSK许可证对MSK在此类专利权和此类专有技术中的有形材料的权利具有排他性，对MSK在此类专有技术和相关知识产权中的权利具有非排他性。MSK许可证涵盖的专利和专利申请部分涉及DANYELZA和omburtamab抗体家族，包括人源化和嵌合抗体，以及MSK在BsAb、组合物及其各自用于免疫治疗方面的权利。在2015年签订MSK许可证后，为了换取其下的许可证，我们向MSK支付了500，000美元的预付款，向MSK发行了1，428，500股普通股，并同意向MSK提供某些反稀释权，如下所述。此外，我们须向MSK支付若干特许权使用费及里程碑付款。

MSK许可证要求我们根据许可产品的年度净销售额或我们及其附属公司和分许可证持有人的许可服务绩效向MSK支付中到高个位数的版税。我们需要在特许权使用费期限内支付每年最低80，000美元的特许权使用费，该金额不可退还，但可用于抵扣本协议项下到期的特许权使用费。于二零一六年，根据MSK许可证已支销的最低特许权使用费总额为1，200，000元，原因是厘定支付该最低特许权使用费的可能性及金额可予估计。我们还有义务根据MSK许可证向MSK支付某些临床、监管和基于销售的里程碑付款，这些付款在实现相关临床、监管或基于销售的里程碑时到期。某些临床和监管里程碑付款将在相关里程碑活动完成或MSK许可证中注明的日期（以较早者为准）到期。根据MSK许可证，可能到期的临床和监管里程碑总额分别为245万美元和900万美元。如果我们通过与MSK的许可协议实现了一定数量的许可产品销售，则还有基于销售的里程碑，潜在的基于销售的里程碑总额可能达到20，000，000美元。随着候选产品在临床开发、监管批准和商业化过程中的进展，某些里程碑付款将因里程碑已达到或随着时间的推移而到期，即使里程碑尚未达到。此外，在我们订立分许可安排的情况下，我们须向MSK支付我们从MSK许可给我们的权利的分许可人处收到的一定比例的付款，该比例将基于我们收到该等付款或实现某些临床里程碑的日期。我们已于二零二零年与Takeda Israel、Swixx BioPharma AG及SciClone、于二零二一年与Adium及于二零二二年与WEP根据MSK许可订立有关DANYELZA及omburtamab的转授及分销协议。

MSK许可证条款规定，MSK有权获得销售第一辆PRV所产生收入的40%，以及出售任何后续PRV或出售任何非美国司法管辖区提供的其他类似激励措施所产生的任何收入的33%。我们将FDA批准DANYELZA后收到的PRV以1.05亿美元的价格出售给联合治疗公司。根据与MSK的协议，我们有权保留PRV货币化净收益的60%，其余40%应归MSK所有。当交易于2021年1月完成时，我们收到了出售PRV的净收益中我们的一部分，金额为6,200万美元。

MSK许可证将在国家/地区的基础上以及在逐个许可的产品或逐个许可的服务的基础上到期，以(I)最后一个到期的专利和专利的到期时间为准

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涵盖该许可产品或服务在该国家/地区的申请，(Ii)监管机构为该许可产品或服务在该国家/地区授予的任何市场排他期届满，或(Iii)自该许可产品或服务在该国家/地区首次商业销售起15年内。

如果我们未治愈的材料违约，MSK可以在事先书面通知的情况下终止MSK许可证，或者如果这种违约是违反付款义务的，则在事先书面通知后终止。如果我们破产或资不抵债，或我们被判定犯有与许可产品有关的重罪，或者如果我们质疑任何许可专利权的有效性或可执行性，MSK也可以在书面通知下终止MSK许可。此外，我们有权在事先书面通知MSK后随意终止MSK许可的全部内容，但如果我们已经开始许可产品和/或许可服务的商业化，我们只有在停止此类许可产品和/或许可服务的所有开发和商业化的情况下才能随意终止。

如果我们不满足MSK许可下的某些条件，可能会导致该许可产品的相关许可被取消，并可能导致MSK终止MSK许可。

《赞助研究协议》

2015年11月10日，我们与MSK签订了赞助研究协议，即SRA，根据该协议，我们承诺向MSK提供为期五年的总研究资金。我们于2019年9月12日修订了SRA，它将于2024年9月到期。根据修订后的《战略行动纲领》，研究工作将按照各方批准的书面计划和预算进行。MSK授予我们非独家、非商业、不可转让、免版税的许可，允许我们在项目产生的信息范围内使用MSK开发的任何发明或发现，用于我们的内部、非商业研究目的。我们还获得了谈判MSK在MSK开发的发明中的独家或非独家商业许可的第一选择权，以及谈判MSK在双方共同开发的发明中的独家许可的第一选择权。为方便起见，任何一方均可事先书面通知终止SRA。

主数据服务协议

2016年9月20日，我们与MSK签订了主数据服务协议或MDSA，根据该协议，我们承诺每年向MSK支付一定的款项，以换取某些服务，包括由MSK的员工向我们传输临床数据和数据库、监管文件和其他技术诀窍，他们被专门指派协助向我们提供此类服务。MDSA将在完成其项下每个项目说明中规定的活动后终止；但我们可以选择在书面通知MSK后延长期限。如果发生未治愈的材料违约，任何一方均可在事先书面通知的情况下终止MDSA。

主要临床试验协议

2017年6月21日，我们与MSK签订了研究人员赞助的主要临床试验协议，或MCTA，该协议后来于2017年10月11日修订，根据该协议，我们承诺向MSK提供总额不超过一定金额的资金，用于在MSK进行临床研究。每项此类临床研究都将按照缔约方批准的书面计划、预算和方案进行。根据MCTA，我们和MSK相互授予了非独家、不可转让、全球范围内、免版税的许可，无权再许可使用双方人员开发的任何发明或发现，这些发明或发现属于相关研究产生的信息的范围，用于对方的内部、非商业研究目的，直到该发明可用于商业用途。我们还获得了就MSK人员根据本MCTA开发的发明或发现的独家或非独家商业许可进行谈判的第一选择权，以及就MSK与我们的人员根据本MCTA共同开发的发明或发现的独家许可进行谈判的第一选择权。MCTA将在研究完成期间继续有效，并可由任何一方在事先书面通知下终止。

核心设施服务协议

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2017年6月27日，我们与MSK签订了两项独立的核心设施服务协议(CFSA)，根据协议，我们承诺在CFSA期限内向MSK支付某些款项，以换取某些实验室服务。任何一方均可在事先书面通知的情况下，以任何理由或无理由终止其中一项CFSA。在上述任何一项CFSA终止的情况下，我们将向MSK全额支付截至终止之日为止在项目上执行的所有工作或与项目相关的费用，包括从MSK收到与项目相关的任何已完成或正在进行的交付成果后的所有不可取消义务。

CD33许可协议

2017年11月13日，我们与MSK签订了MSK CD33许可证，MSK向我们授予了MSK在某些专利权和知识产权中与某些专有技术相关的权利的全球可分许可许可证，以开发、制造和商业化许可产品，并为癌症诊断领域的所有治疗和诊断用途提供服务，这些服务与MSK的特定首席研究员实验室产生的某些CD33抗体及其结构有关。MSK CD33许可证对于此类专利权和此类专有技术中的有形材料是独家的，而对于MSK在此类专有技术和相关知识产权方面的权利是非独家的。随着候选产品在临床开发、监管批准和商业化过程中取得进展，某些里程碑式的付款将到期，这要么是由于达到了里程碑，要么是因为即使没有达到里程碑，时间也会过去。此外，我们将欠MSK对我们批准的产品的商业销售的惯常版税(如果有的话)。根据MSK CD33许可证，临床、监管和销售方面的潜在里程碑总额分别为550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。此外，MSK CD33许可证包含从第10年开始支付的最低版税，在版税期限内每年40,000美元，一旦许可权利内的专利发布，就增加到60,000美元，这取决于增加，并可抵免未来基于销售额应支付的任何版税。我们被要求为销售授权产品支付中到高个位数的版税。此外，MSK CD33许可证的条款规定，MSK有权获得出售任何PRV或出售任何非美国司法管辖区提供的其他类似激励措施所产生的任何收入的25%。

MSK CD33许可证将按国家/地区和逐个许可产品或逐个许可服务的基础到期，以下列较晚的时间为准：(I)涵盖该许可产品或服务的专利和专利申请在该国家/地区最后到期时；(Ii)监管机构为该许可产品或服务在该国家/地区授予的任何市场排他期届满之时；或(Iii)自该许可产品或服务在该国家/地区首次商业销售起计15年内。

如果我们未治愈的材料违约，MSK可以在事先书面通知的情况下终止MSK CD33许可证，或者如果这种违约是违反付款义务的，则在事先书面通知的情况下终止MSK CD33许可证。如果我们破产或资不抵债，或我们被判定犯有与许可产品有关的重罪，或者如果我们质疑任何许可专利权的有效性或可执行性，MSK也可以在书面通知下终止MSK CD33许可。此外，我们有权在事先书面通知MSK后随意终止MSK CD33许可的全部内容，但如果我们已经开始许可产品和/或许可服务的商业化，我们只有在停止此类许可产品和/或许可服务的所有开发和商业化的情况下才能随意终止。

MabVax子许可

于2019年12月2日，我们与MabVax于2018年6月27日与MabVax Therapeutics Holdings，Inc.订立MSK许可证及Y-mAbs分许可协议或MabVax/Y-mAbs分许可协议的和解、承担及转让（或SAAA）。和MabVax Therapeutics，Inc.，或合并MabVax和MSK，于2019年12月13日生效。根据MabVax/Y-mAbs分许可证，MabVax根据MabVax与MSK于二零零八年六月二十日订立的独家许可协议（经修订）或MabVax/MSK许可协议，向我们转授若干专利权及专业知识，以透过给予MabVax的二价神经节苷脂疫苗开发及商业化预防或治疗NB的产品。

2019年3月21日，MabVax根据《破产法》第11章提出了自愿救济申请。SAAA创建的交易的本质是对我们来说，鉴于第11章破产程序的影响，

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保留MabVax/MSK许可协议和MabVax/Y-mAbs分许可证授予我们的权利，以及我们与MSK就MabVax/Y-mAbs分许可证所涵盖的权利建立直接关系。根据SAAA，MabVax同意根据破产法第365条承担MabVax/Y-mAbs分许可证及MabVax/Y-mAbs许可协议，并同时将该等协议转让予MSK。我们仍然负责MabVax/MSK许可协议中规定的与GD 2-GD 3疫苗相关的对MSK的任何潜在下游付款义务。这包括向MSK支付总额为1，400，000美元的开发里程碑和中等个位数的特许权使用费。此外，如果我们获得FDA对GD 2-GD 3疫苗的批准，那么我们有义务向FDA提交PRV。SAAA规定，如果我们获得FDA授予的PRV，涵盖MabVax/Y-mAbs分许可证下的许可产品，并且PRV随后被出售，我们将分别直接向MabVax和MSK支付销售所得款项的20%。MabVax/MSK许可协议将于以下日期（以较晚者为准）对我们生效：（i）许可产品在该国家首次商业销售起计10年，或（ii）在销售时及在销售国家涵盖该许可产品权利的最后到期有效权利主张。

SADA许可协议

于2020年4月15日，我们与MSK及麻省理工学院（MIT）订立许可协议（或SADA许可协议），授予我们对MSK及MIT开发的若干专利及知识产权的全球独家可转授权许可，以开发、制造、销售及分销产品。和商业化的许可产品，并执行服务的所有治疗和诊断用途，在癌症诊断和癌症治疗领域使用我们的新的自组装拆卸预定，或SADA PRIT，技术平台，我们也称之为液体辐射的概念，^TM. SADA许可协议涵盖的专利和专利申请部分针对SADA PRIT技术以及MSK开发的许多SADA PRIT结构。于二零二零年四月订立SADA许可协议后，为换取许可，我们向MSK及MIT支付现金预付款，并向彼等发行合共42，900股普通股。截至2021年及2022年12月31日止年度，我们根据协议每年向MSK及MIT支付现金100万元。于截至2023年12月31日止年度，我们根据协议向MSK支付另一笔现金付款0. 6百万元，有关GD 2-SADA第1期试验中首名患者的给药。

SADA许可协议要求我们根据许可产品的年度净销售额或我们及其附属公司和分许可证持有人提供的许可服务的绩效，向MSK和MIT支付中到高个位数的特许权使用费。我们有义务支付每年最低40，000美元的特许权使用费，一旦专利被发布，在特许权使用费期限内，从许可协议的第十周年开始增加到60，000美元。该等款项不可退还，但可抵免SADA许可协议项下到期的特许权使用费。

根据SADA许可证，我们还有义务向MSK和MIT支付某些临床、监管和基于销售的里程碑付款。某些临床和监管里程碑付款在相关里程碑活动完成或SADA许可协议中指定的日期（以较早者为准）到期。根据SADA许可协议，可能到期的临床和监管里程碑总额分别为4,730,000美元和18,125,000美元。还有一些基于销售的里程碑，总额为23，750，000美元，如果公司实现一定数量的许可产品销售，这些里程碑将到期。此外，对于MSK产生并由转授人为本公司出售的每个SADA PRIT结构，本公司可根据转授人实现的各种累计净销售额支付总额最高达60，000，000美元的销售里程碑。最后，根据SADA许可证的条款，MSK有权获得任何PRV销售或任何非美国司法管辖区提供的其他类似奖励销售产生的任何收入的25%。

根据SADA许可协议，我们还承诺在未来三年内为MSK的科学研究提供高达150万美元的资金。因此，于二零二零年十月，我们与MSK订立SADA赞助研究协议，据此，我们同意于未来三年资助MSK进行与SADA许可协议项下许可的知识产权有关的科学研究1，500，000元。科学研究于二零二零年九月开始至二零二二年二月结束的期间进行。

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政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构广泛监管研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测、以及我们正在开发的生物制剂的批准后报告。我们与第三方承包商将被要求在我们希望进行研究或寻求候选产品批准或许可的国家的监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求中进行导航。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量的时间和财力。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在开始对候选产品进行首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权将研究性新药用于人体的申请。IND提交的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括评估产品毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果;化学、生产和控制信息;以及支持使用试验用产品的任何可用人体数据或文献。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全性问题或疑问。在这种情况下，IND可能被置于临床暂停状态，IND申办者和FDA必须解决任何悬而未决的问题，

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在临床试验开始之前，因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及在合格研究者的监督下根据GCP向人类患者给予研究产品，其中包括要求所有研究患者提供参与任何临床研究的知情同意书。临床试验是根据详细说明研究目的、用于监测安全性的参数和评估有效性的标准等内容的方案进行的。对于产品开发期间进行的每项后续临床试验以及任何后续方案修订，必须单独提交现有IND。此外，建议进行临床试验的每个研究中心的IRB必须在该研究中心开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监测研究直至完成。监管机构、IRB或申办者可在任何时候基于各种理由暂停临床试验，包括发现患者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其既定目标。一些研究还包括由临床研究申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会）进行的监督，该委员会根据对研究中某些数据的访问权限，授权研究是否可以在指定的检查点继续进行，如果确定对患者存在不可接受的安全风险或其他原因，则可以停止临床试验，例如没有证明有效性。此外，还规定了向公共登记机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在指定的时间内成功完成，如果有的话，也不能保证收集的数据将支持FDA对产品的批准或许可。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费，获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳年度计划费用。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以获得用户费用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在提交申请后10个月内对申请进行审查，如果申请涉及严重或危及生命的适应症中未满足的医疗需求，则在FDA提交申请后6个月内对申请进行审查。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每一项都可能需要几年的时间才能完成。FDA可能不会及时批准，或者根本不批准，我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售产品。在FDA评估了BLA并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信可能会要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会对该产品可能上市的指定用途进行限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(REMS)的BLA，该计划旨在降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。具体地说，新药和生物制品

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如果他们打算治疗严重或危及生命的疾病，并展示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快车道指定。对于快速通道产品，如果符合相关标准，FDA可能会在提交完整申请之前考虑滚动审查BLA的部分。快速通道指定的候选产品也可能有资格接受优先审查，根据优先审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA提交申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时，将给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA提交申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代目标，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地衡量的临床目标，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，批准BLA，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。上市后研究或上市批准后正在进行的研究通常需要验证生物的临床益处与替代目标的关系，或最终结果与临床益处的关系。此外，赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要目标(例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果)方面比现有疗法有实质性改善。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破性疗法，最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定了一种突破性疗法，它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查，其中可能包括在整个治疗开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作的跨学科审查；为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并充当审查团队与赞助商之间的科学联络人；并在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小的试验或更有效的试验，这些试验需要更少的时间完成，并可能最大限度地减少暴露于可能效果较差的治疗的患者数量。突破性指定还允许赞助商将BLA的部分提交滚动审查。

快速通道指定、优先审查和BTD不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

孤儿药物

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿药资格，罕见疾病或病症定义为美国患者人群少于20万人或患者人群超过200人的疾病或病症，当没有合理的预期在美国开发和提供药物或生物制品的成本将从在美国的销售中收回时，药物或生物制剂。必须在提交BLA之前请求ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。

如果一个产品已经收到ODD，随后收到FDA对特定活性成分的首次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售用于相同适应症的相同生物制品，除非在有限的情况下，例如，显示出与具有孤儿药专营权的产品相比的临床优效性，或者FDA发现孤儿药专营权的持有者未能证明其能够确保足够数量的孤儿药的可用性，以满足患有指定药物所针对的疾病或病症的患者的需求。孤儿药的排他性并不妨碍FDA批准

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不同的药物或生物制剂用于相同的疾病或病症，或者相同的药物或生物制剂用于不同的疾病或病症。ODD的其他好处包括对某些研究的税收抵免和免除BLA应用程序用户费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得奇数适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

突破性治疗指定

当一种药物单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果时，它可以被授予突破性治疗指定。突破性治疗指定的标准与药物批准的标准不同，因为支持突破性指定所需的临床证据是初步的。

罕见儿科疾病名称

罕见儿科疾病优先审查凭证计划，或PRV计划，旨在激励制药公司开发治疗罕见儿科疾病的药物。获得指定罕见儿科疾病IND或BLA批准的公司可能有资格从FDA获得PRV，该PRV可被赎回，以获得该PRV所有者对后续新药申请或BLA的优先审查。PRV是完全可转让的，可以出售给任何公司，而公司又可以在6个月内赎回PRV，以便优先审查营销申请，而标准时间框架约为10个月。在2024年9月30日之前获得RPDD的药物，如果该药物在2026年9月30日之前获得批准，则继续有资格获得PRV。延期至这些日期之后，将需要国会采取进一步行动。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，还有持续的年度计划用户费用要求，以及对临床数据补充应用程序的新申请费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP法规和FDA的其他法规要求。如果我们现在或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回产品，或撤回对BLA的批准。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们候选产品的临床和商业批量。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的

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要求可能导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或其他自愿的、FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

其他医疗保健法律和合规性要求

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得监管批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的影响，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

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一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

此外，美国《反海外腐败法》和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务而向外国官员支付不正当的款项。我们不能保证我们的内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的分销商、合作伙伴、合作者或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致巨额罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

承保和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于第三方保险和报销的可用性。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人越来越多地挑战价格，并审查医疗产品和服务的成本效益。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的临床研究，以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益。我们向第三方付款人寻求承保和报销既耗时又昂贵。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。报销可能无法或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。此外，承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

欧盟的临床试验

在欧盟，临床试验受2022年1月31日生效的临床试验条例(EU)第536/2014号(CTR)管辖，该条例废除并取代了以前的临床试验指令2001/20(CTD)。

CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加透明度。具体地说，该条例直接适用于所有欧盟成员国，通过单一入口点、“欧盟门户网站”、临床试验信息系统或CTIS引入了简化的申请程序；为申请准备和提交的单一文件集；以及为临床试验赞助商简化的报告程序。已经采用了评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两个部分。第一部分评估由试验赞助商选择的参考成员国的主管当局领导，涉及被认为在欧盟成员国之间科学协调的临床试验方面。然后，该评估报告将提交给所有有关成员国的主管当局，供其审查。第二部分由每个有关欧盟成员国的主管当局和道德委员会分别进行评估。个别欧盟成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。

正在进行的临床试验受CTR管辖的程度将取决于个体临床试验的持续时间。对于在2023年1月31日之前根据CTD申请批准的临床试验，CTD将在过渡基础上继续适用，直至2025年1月31日。届时，所有正在进行的审判都将受合作减少威胁方案规定的约束。如果相关临床试验申请是基于CTR提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日前已经过渡到CTR框架，CTR将从更早的日期起适用于临床试验。

在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。临床试验中使用的药品必须按照cGMP指南生产，并在GMP许可的设施中生产，这些设施可以接受GMP检查。

欧盟对医药产品的审查和批准

在欧盟，医药产品受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

在由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得相关的营销授权后才能商业化。一家公司可以根据欧洲药品管理局(EMA)管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交营销授权申请或MAA。

集中程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区有效的单一并购。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括(I)生物技术产品，(Ii)被指定为孤儿药物的产品，(Iii)高级治疗药物产品，或ATMP，以及(Iv)含有用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的产品，必须实行集中管理程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和高度创新的产品或集中处理有利于患者的产品，

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在相关审批时，可选择通过集中程序进行授权。根据集中程序，EMA的人用药品委员会（CHMP）对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估现有MA的修改或扩展。根据集中程序，MAA评估的最长时限为210天，不包括申请人在回应CHMP问题时提供额外信息或书面或口头解释的时钟停止。

在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，预期针对未满足的医疗需求的药品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受加速评估请求，则210天的时限将缩短为150天（不包括时钟停止）。但是，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，则可以恢复集中程序的标准时限。

与集中授权程序不同，分散的MA程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公共卫生潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交给药品机构负责人相互认可和下放程序协调小组-人类，或CMDH-进行审查。欧盟委员会随后的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。与权力下放程序一样，相互承认程序的基础是欧盟成员国的主管当局接受其他欧盟成员国的主管当局对医药产品的认可。国家MA的持有人可以向欧盟成员国的主管当局提出申请，要求该主管当局承认由另一个欧盟成员国的主管当局交付的MA。

原则上，上市许可的初始有效期为5年。上市许可可在5年后根据EMA或授予原始上市许可的EEA国家的主管部门对风险-获益平衡的重新评价进行更新。为支持申请，上市许可持有人必须在上市许可失效前至少9个月向EMA或主管部门提供电子通用技术文件（eCTD）的合并版本，提供有关产品质量、安全性和有效性的最新数据，包括自授予上市许可以来引入的所有变更。EC或EEA国家的主管部门可基于与药物警戒相关的合理理由，决定对上市许可再进行一次为期五年的更新。一旦随后明确更新，上市许可应无限期有效。任何未在授权失效后三年内将药品实际投放欧盟市场（在集中程序的情况下）或授权EEA国家市场的授权（所谓的日落条款）。

针对未满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一些加速开发和审查计划，例如优先药物计划，或PRIME计划，PRIME是一项旨在加强EMA的自愿计划，我们支持针对未满足的医疗需求开发医药产品。合格产品必须针对医疗需求未得到满足的疾病（在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果有，新药品将带来重大治疗优势），并且必须证明通过引入新的治疗方法或改进现有方法来解决未得到满足的医疗需求的潜力。获得PRIME认定的候选产品的申办者将受益，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话，经常讨论临床试验

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设计和其他开发项目要素，以及在提交档案后可能加速的MAA评估。

在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可批准医药产品的有条件并购：(I)医药产品的效益-风险平衡为正；(Ii)申请人很可能能够在授权后提供全面的数据；(Iii)医药产品满足未得到满足的医疗需求；以及(Iv)患者可立即获得医药产品的好处大于仍需要额外数据的固有风险。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。它的有效期为一年，必须每年续签，直到所有相关条件都满足为止。一旦提供了任何悬而未决的研究，条件MA就可以转换为传统MA。然而，如果这些条件没有在EMA设定的时间框架内得到满足并得到欧盟委员会的批准，MA将停止续签。

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权和实施特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，也可以授予MA。这些情况尤其可能发生在预期的适应症非常罕见，而且在当时的科学知识状况下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时。与有条件的MA一样，在特殊情况下授予的MA是指拟被授权用于治疗罕见疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，而申请人并不持有授予标准MA所需的完整数据集。不过，与有条件收购不同的是，在特殊情况下申请认可的申请人其后无须提供遗失的数据。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但医药产品的风险-收益平衡每年都会得到审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

欧盟的数据和市场排他性

欧盟为与MA相关的数据和市场排他性提供机会。在获得MA后，创新医药产品通常有权获得8年的数据独占权和10年的市场独占权。如果授予数据排他性，欧盟的监管机构在自创新产品授权之日起八年内不得参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似MAA，并可参考创新者的数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限偶尔可以再延长一年，最多为11年。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学/生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧盟，对生物仿制药，即与参考药品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度。对于此类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，以支持MA的申请。EMA的指南详细说明了将为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。

欧盟的儿科发展

在欧盟，第1901/2006号法规（EC）规定，所有新药品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合与EMA儿科委员会或PDCO达成一致的儿科研究计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市许可的药品的儿科适应症的时间和拟定措施。PDCO可以批准推迟实施PIP中规定的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，提供的义务

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如果因为产品可能对儿童无效或不安全、产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成人人群中，或者产品与儿科患者的现有治疗相比没有显著的治疗获益，因此不需要或不适合儿科临床试验数据，则PDCO可以放弃这些数据。一旦在所有欧盟成员国获得上市许可，并且研究结果包含在产品信息中，即使是阴性的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书或SPC（如果在授权时有效），或者对于孤儿药，孤儿药市场独占权延长两年。

欧盟的孤儿认定和排他性

通过(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，欧洲委员会可将一种医药产品指定为孤儿医药产品，前提是其赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)该产品没有孤儿身份带来的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，不足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的；以及(3)没有欧盟授权的令人满意的授权方法来诊断、预防或治疗这种疾病，或者即使有这种方法，产品也将对受该疾病影响的人有重大好处。

(EC)第847/2000号条例进一步规定执行将医药产品指定为孤儿医药产品的标准。将医药产品指定为孤儿医药产品的申请必须在医药产品开发的任何阶段但在提交MAA之前提交。孤儿药品的MA只能包括被指定为孤儿的适应症。对于使用相同活性药物成分治疗的非孤儿适应症，必须寻求单独的上市授权。

孤儿药品指定使申请者有权获得诸如费用减免、方案援助和进入集中营销授权程序等激励措施。一旦获得营销授权，孤儿药品就有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占期，这意味着欧洲药品管理局不能接受另一种营销授权申请，欧盟委员会也不能批准营销授权，或接受将同一适应症的类似产品的营销授权延长十年的申请。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药品指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿医药产品目的地所依据的标准，则市场专营期可缩短至六年，包括能够根据现有证据证明原始孤儿医药产品的利润足够高而不足以证明维持市场专营性是合理的，或者疾病的流行率已超过门槛。此外，在以下情况下，在10年内，可向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA：(I)如果申请人同意第二次最初的孤儿医药产品申请，(Ii)如果最初的孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量；或(Iii)如果第二申请人能够证明其产品虽然相似，但比最初的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好。公司可以自愿将一种产品从孤儿产品登记册中删除。

欧盟的审批后要求

在欧盟就医药产品授予MA时，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列监管要求。与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧洲委员会和/或个别欧盟成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有者必须建立并保持药物警戒

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并任命一名有资格担任药物警戒的个人，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在欧盟，医药产品的广告和促销都受到欧盟和欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业做法的法律的约束。欧盟法律确立了医药产品广告和促销的一般要求，如处方药产品的直接面向消费者的广告。然而，细节受各个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合产品的产品特性摘要，或SmPC，这可能需要与MA相关的国家主管当局的批准。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是标签外的，在欧盟是被禁止的。

定价、覆盖范围和报销

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些欧盟成员国可能批准产品的具体价格，或者转而对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。

此外，一些欧盟成员国可能要求完成额外的研究，将特定候选医药产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。这一卫生技术评估或HTA程序是根据该程序对特定医疗产品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。2021年12月15日，《卫生技术条例》或《HTA条例》获得通过。HTA法规旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。当它在2025年开始应用时，HTA条例将旨在协调整个欧盟对HTA的临床效益评估。

鉴于英国已经离开欧盟，关于HTA的第2021/2282号法规将不适用于英国。然而，英国药品和保健品监管机构(MHRA)正在与英国HTA机构和其他国家组织合作，如苏格兰药品联盟(SMC)、国家健康与护理卓越研究所(NICE)和全威尔士药品战略小组(All-Wales Medicines Strategy Group)，以引入新的途径，支持安全、及时和高效的医疗产品开发的创新方法。

英国退欧

英国于2020年1月31日退出欧盟，俗称英国退欧，

改变了英国和欧盟之间的监管关系。药品和医疗保健产品监管机构，或MHRA，现在是英国医疗产品和医疗器械的独立监管机构。太棒了

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英国(英格兰、苏格兰和威尔士)现在是欧盟的第三个国家。在欧盟法规方面，北爱尔兰目前将继续遵守欧盟的监管规则。

与临床试验相关的英国监管框架受2004年人用药品（临床试验）法规（经修订）的管辖，该法规源自CTD，并通过二级立法纳入英国国家法律。2022年1月17日，MHRA启动了为期八周的咨询，旨在重新制定英国临床试验立法，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。英国政府于2023年3月21日公布了对磋商的回应，确认将对立法进行修改。这些由此产生的立法修正案将决定英国法规与CTR的一致程度。2023年10月，MHRA宣布了一项新的临床试验通知计划，该计划可以更简化和风险相称的方式处理第四期和低风险第三期临床试验申请的初始临床试验申请。

英国的上市许可受人用药品法规（SI 2012/1916）（修订版）的管辖。自2021年1月1日起，欧盟集中程序上市许可的申请人不能再在英国成立。因此，自该日期起，在英国成立的公司不能使用欧盟集中程序，而是必须遵循英国国家授权程序之一或英国脱欧后剩余的国际合作程序之一，以获得在英国销售产品的营销授权。所有现有的集中授权产品的欧盟上市许可将自动转换或祖父级转换为英国上市许可，仅在英国有效，自2021年1月1日起免费，除非上市许可持有人选择退出这种可能性。北爱尔兰目前仍在欧盟关于集中授权药品的授权范围内。因此，在温莎框架于2025年1月1日在北爱尔兰实施之前，属于欧盟集中程序范围内的产品只能通过英国国家授权程序在英国获得授权。

MHRA还对国家上市许可程序进行了修改。这包括引入程序，优先获得有利于患者的新药，包括150天的评估路线，滚动审查程序和国际认可程序，该程序于2024年1月1日开始申请。自2024年1月1日起，MHRA在审查某些类型的上市许可申请时可能会依赖国际认可程序（IRP）。本程序适用于已从参考监管机构获得相同产品授权的上市许可申请人。这些机构包括FDA、EMA和各个EEA国家的国家主管部门。EMA和CHMP的积极意见，或相互承认或分散程序的程序结果的积极结束被认为是IRP的授权。

在英国，药品没有上市前授权孤儿药认定。相反，MHRA审查孤儿药认定申请与相应的上市许可申请平行。这些标准基本上与欧盟的标准相同，但针对市场进行了调整。这包括英国而不是欧盟的患病率不得超过万分之五的标准。在获得孤儿药状态的上市许可后，该药品将从获批孤儿药适应症的类似产品中获得长达10年的市场独占权。该市场独占期的开始时间将从该产品在英国首次获得批准之日起确定。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

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2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。ACA中对我们潜在候选产品重要的条款包括：

自《反腐败法》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》除其他外，制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间削减至少1.2万亿美元的赤字，但无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该计划于2013年4月生效，除非国会采取额外行动，否则将持续到2032年。

自颁布以来，有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代ACA的规定。我们预计，ACA（目前颁布或将来可能修订）以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能对我们的行业以及我们维持或增加我们成功商业化的现有产品的销售或成功商业化我们的候选产品（如果获得批准）的能力产生重大不利影响。例如，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通货膨胀削减法案》（IRA），该法案将对在ACA市场购买医疗保险的个人的补贴延长到2025年。爱尔兰共和军还消除了从2025年开始的医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”，大幅降低了受益人的最高自付费用，并创建了一个新的制造商折扣计划。除了ACA，联邦和州一级的立法者、监管机构和第三方支付者将继续提出建议，以降低医疗成本，同时扩大个人医疗福利。

此外，爱尔兰共和军，除其他外，（i）指示美国卫生与公众服务部，或HHS，谈判医疗保险覆盖的某些高支出，单一来源药物和生物制剂的价格，并通过提供不等于或低于谈判“最高公平价格”的价格，使药品制造商受到民事罚款和潜在的消费税（ii）对Medicare Part B或Medicare Part D涵盖的某些药物和生物制剂实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。这些规定将从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的十种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判计划目前面临法律挑战。目前尚不清楚IRA将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。为了进一步响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据其降低药物成本，促进可及性和提高护理质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。2023年12月7日，拜登政府宣布了一项通过使用《贝赫-多尔法案》规定的游行权来控制处方药价格的举措。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进军权的机构间指导框架草案，征求意见，该草案首次将产品价格作为机构在决定行使进军权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过进入权，但不确定在新框架下是否会继续行使。

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在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

人力资本

我们相信，公司的成功取决于我们继续吸引、留住和激励合格员工的能力。我们力求通过在不断扩大的组织中提供具有竞争力的薪酬和福利方案来实现这一目标，并为员工提供在职业生涯中茁壮成长和发展的机会。我们要求员工遵守高道德表现标准，我们的薪酬计划包括（如适用）股权和现金薪酬部分，旨在使我们能够提供有竞争力的基本工资和有吸引力的奖励计划。

截至2023年12月31日，我们有100名全职员工。在这些员工中，63人从事研发工作，18人从事商业工作，19人从事一般和行政工作。女性约占我们劳动力的55%，男性约占45%。

员工的健康和安全对我们至关重要。我们提供全面的福利，以保障员工及其家人的健康。

我们的管理团队成员受雇于我们公司和我们的全资丹麦子公司Y-mAbs Therapeutics A/S。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议。我们认为我们与员工的关系良好。

企业信息

我们于2015年4月30日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于纽约公园大道230号，Suite3350，New York 10169，电话号码是(646)885-8505。我们的网站地址是www.ymab.com。

我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会以电子方式存档或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节向美国证券交易委员会提交或提交的报告的所有修正案。我们网站上包含的或通过我们网站访问的信息不会以引用的方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应考虑将我们网站中包含的或可通过Form 10-K年度报告访问的任何信息作为本Form 10-K年度报告的一部分，或在决定是否购买我们的普通股时考虑。

我们使用我们的网站https://ymabs.com/作为发布材料公司信息的渠道。例如，关于我们公司的财务和其他材料信息经常发布在我们的网站上并可在我们的网站上访问。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注这个频道。然而，我们网站的内容不是本年度报告Form 10-K的一部分，也不包含在此作为参考。

我们的行为准则适用于我们的所有员工、董事和高级管理人员，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人，以及我们子公司的员工。“行为准则”可在我们的网站https://ir.ymabs.com/上“公司治理”下标题为“供投资者使用”的部分查阅。我们打算通过在我们的网站上上述指定的网站地址和位置发布这些信息，以满足美国证券交易委员会Form 8-K第5.05项下关于修订或豁免我们的行为准则条款的披露要求。

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第1A项。风险因素。

我们的业务面临着许多风险。您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直蒙受重大亏损。我们唯一获准销售的产品是DANYELZA，我们从未从产品销售中获得任何实质性收入。在可预见的未来，我们预计会蒙受重大损失。我们可能永远不会实现或保持盈利，这可能会导致我们普通股的市值大幅下降。

我们是一家商业阶段的生物制药公司，运营历史有限。自2015年成立以来，我们每年都出现重大亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为4.575亿美元。我们主要通过私募、2018年首次公开发行我们的普通股以及2019年11月和2021年2月我们的普通股随后的公开发行、出售DANYELZA的收益以及在FDA批准DANYELZA后向我们出售PRV来为我们的运营提供资金。

到目前为止，我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上，最近又投入了DANYELZA的商业化，这是我们迄今为止唯一获得批准的产品，并开发了omburTamab和SADA Prit技术。2020年11月25日，FDA批准DANYELZA与GM-CSF联合用于治疗一岁及以上的儿童患者，以及骨骼或骨髓中复发/难治性或R/R高危神经母细胞瘤或NB的成年患者，这些患者对以前的治疗表现出部分反应、轻微反应或病情稳定。

虽然在2022年5月，我们的奥布尔塔单抗生物许可证申请(BLA)被FDA接受了优先审查，但在2022年11月，FDA发布了一份完整的回复信，即CRL，针对奥布他单抗的BLA。这封信指出，食品和药物管理局完成了对申请的审查，并确定它无法批准目前形式的BLA。这与2022年10月举行的药物管制署会议的结果是一致的。在CRL中，以及在收到CRL后举行的A类会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。

作为我们2023年1月宣布的战略重组计划的一部分，我们取消了针对所有适应症和候选产品的omburTamab计划。我们目前正在考虑我们的omburTamab开发计划的未来，我们收到了omburTamab的BLA延期18个月，该延期将于2025年5月30日到期。我们不能保证奥布他单抗的开发将继续下去，也不能保证奥布他单抗最终会获得FDA的批准。

我们正在使用我们专有的自组装预定向拆卸或SADA PRIT技术平台，这一概念也被称为液体辐射^TM，使用两步预靶向方法，推进一系列抗体构建。在随后注射放射性有效载荷之前，双特异性抗体片段与肿瘤结合。GD2-SADA用于GD2阳性实体肿瘤是我们的第一个SADA Prit构建，我们于2023年4月在我们的第一阶段为我们的第一个临床患者提供了剂量递增、单臂、开放标签、非随机、多中心试验，用于治疗某些实体肿瘤癌症，包括小细胞肺癌、肉瘤和恶性黑色素瘤。我们的第一个血液学目标CD38-SADA用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND于2023年10月获得批准，我们预计在2024年给第一名患者提供剂量。我们仍处于开发SADA PRIT技术平台的早期阶段。我们可能不是

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我们成功地利用SADA PRIT技术建立了一条候选产品管道。我们在开发SADA PRIT技术方面的投资可能会增加我们可能永远无法实现盈利的风险。

我们的其他候选产品处于临床开发或临床前研究的早期阶段。因此，我们预计还需要几年时间，如果真的有的话，我们还需要几年时间才能批准任何其他候选产品并准备好商业化。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们唯一批准销售的产品是DANYELZA，它于2020年11月25日获得FDA加速批准。我们从2021年2月开始限制DANYELZA的销售和发货，产品销售产生的收入不足以支付我们的运营费用。我们预计，在一段时间内，如果有的话，我们不会产生足以支付我们运营费用的收入。我们不能保证除了DANYELZA之外，我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多因素中的成功，包括：

我们预计，即使是与批准的产品商业化相关的研究、开发、临床试验、制造和营销成本。例如，我们继续对我们目前上市的产品DANYELZA进行临床研究，以满足FDA加快批准该产品的监管要求。DANYELZA的加速批准受到某些上市后要求和承诺的约束，包括必须完成的临床益处的验证性上市后试验，以便将BLA转换为完全批准并防止FDA撤回许可证。FDA要求进行的验证性上市后临床试验是我们正在进行的201项研究，旨在招募

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至少80名可评估的患者，并报告总有效率(ORR)、有效持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。在长期随访中，ORR是研究的主要终点，DOR是次要终点，PFS和OS是次要终点。我们预计不迟于2027年3月31日完成这项研究。

如果FDA或其他国内或国外监管机构要求我们改变生产工艺或化验，或在我们目前预期的基础上进行临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。如果我们成功地获得监管部门的批准，销售更多的候选产品，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、任何此类产品的可接受价格、以任何价格获得报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者合理预期的治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。如果我们不能从销售DANYELZA或任何其他经批准的产品中产生足够的收入，我们可能永远不会盈利。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们于2015年4月30日注册成立并开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司人员、业务规划、筹集资金、将DANYELZA商业化、进行DANYELZA的临床试验以及对我们的其他候选产品进行临床前研究和临床试验，以及确定其他潜在的候选产品。通常情况下，开发一种新药从进入第一阶段临床试验到批准用于治疗患者需要大约六到十年的时间，但在许多情况下，可能需要更长的时间。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化多种药品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。此外，作为一家经营历史有限的企业，当我们继续开发DANYELZA和我们的其他候选产品并将其商业化时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素。

我们对MSK和MIT的付款义务可能会消耗我们的现金资源，或者可能导致我们产生债务或发行额外的证券来履行此类付款义务，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

根据MSK许可证，我们承诺为MSK的科学研究提供资金，并开展某些临床试验活动。随着获得许可的候选产品在临床开发和商业化过程中取得进展，某些里程碑式的付款将到期，我们将为我们批准的产品的商业销售支付MSK惯例版税(如果有的话)。里程碑付款在实现MSK许可协议中规定的相关临床、监管或基于销售的里程碑时到期，所有里程碑在可能和可评估时累加。某些临床和监管里程碑付款将在相关里程碑活动完成的较早日期或MSK许可协议中指定的日期到期，无论里程碑活动是否已经实现。根据MSK许可证，可能到期的临床和监管里程碑总额分别为250万美元和900万美元。如果我们实现了授权产品的一定数量的销售，也有基于销售的里程碑到期，基于销售的里程碑总额可能达到2000万美元。

根据MSK CD33许可证，我们有义务分别为临床、监管和基于销售的里程碑支付60万美元、50万美元和750万美元的潜在付款。

2020年4月，我们签订了SADA许可协议，要求我们向MSK和MIT支付基于许可产品年净销售额或我们及其附属公司和分被许可人提供许可服务的年净销售额的中到高个位数的版税。我们有义务每年支付最低40,000美元的版税，一旦专利颁发，我们有义务在SADA许可证十周年开始的版税期限内增加到60,000美元。这些金额不予退还，但可抵扣根据SADA许可证应支付的特许权使用费。我们是

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根据SADA许可协议，还有义务向MSK和MIT支付某些基于临床、监管和销售的里程碑付款。某些临床和监管里程碑付款将在相关里程碑活动完成的较早日期或SADA许可协议中指定的日期到期。根据SADA许可协议，可能到期的临床和监管里程碑付款总额分别为470万美元和1810万美元。此外，我们还有义务支付总计2380万美元的基于销售的里程碑付款，如果我们在SADA许可下实现了一定数量的授权产品销售，这笔款项将到期。此外，对于由MSK生成并由我们的一个再许可代表我们销售的每个SADA PRIT构造，我们可以根据再被许可人实现不同水平的累计净销售额，支付基于销售额的里程碑付款总额6000万美元。根据SADA许可协议，我们还承诺以150万美元的赞助研究协议资助MSK的科学研究。这项科学研究从2020年9月开始，到2022年2月结束。

此外，我们已承诺根据主数据服务协议(MDSA)和两个独立的核心设施服务协议(CFSA)收购MSK的某些人员和实验室服务。我们还与MSK签订了一项由研究人员赞助的主要临床试验协议，即MCTA，根据该协议，我们将在单独执行的附录下为MSK的某些临床试验提供药物产品和资金。此外，我们还与MSK签订了赞助研究协议或SRA，根据该协议，我们向MSK支付费用，让其在五年内开展与MSK许可许可的知识产权相关的某些研究项目。SRA于2019年9月13日修订，自修订之日起五年到期。我们也仍然对与GD2-GD3疫苗相关的任何潜在的MSK下游付款义务负责。这包括我们有义务支付研发和监管里程碑款项(如果实现)，总计140万美元，年度最低特许权使用费10,000美元，在特许权使用费期限内批准许可产品的第一个新药申请或NDA或BLA后增加到25,000美元，以及在销售时向MSK支付个位数中位数的特许权使用费。

这些款项可能数额巨大，为了履行我们对MSK和MIT的义务，我们可能被要求使用现有现金、产生债务或发行额外的股权证券，其中任何一项都可能对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们将需要大量的额外资金，直到我们能够从产品销售中获得可观的收入。如果我们无法获得此类额外资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和药物开发计划，或当前或未来的商业化努力，我们的许可证和其他协议可能会被终止。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，并将任何批准的产品商业化，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是随着我们扩大销售和营销团队，以支持DANYELZA的销售，并对我们的其他候选产品进行临床试验，并寻求营销批准。我们预计将产生与DANYELZA的产品销售、营销、制造和分销相关的商业化费用，这可能是一笔可观的费用。因此，在我们至少从销售DANYELZA或我们的候选产品中获得可观的额外收入之前，如果获得批准，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集足够的额外资本，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究和药物开发计划或我们未来的商业化努力。

不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的钱。我们将需要额外的资金来进一步开发和商业化我们的候选产品，如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，可能需要更早地筹集额外资金。

此外，我们不能确定在需要时或根本不能以可接受的条件提供额外资金。我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况恶化的不利影响，美国和世界各地的信贷和金融市场受到通胀压力、健康危机、乌克兰和俄罗斯之间的军事冲突、以色列和哈马斯之间的战争状态以及更大冲突的威胁、当前和未来可能的银行倒闭等影响而中断和波动。如果这些

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如果情况持续并加深，我们可能会无法获得额外资本，或者我们的流动性可能会受到影响，这可能会在未来对我们进行某些企业发展交易的能力或我们进行其他重要的机会主义投资的能力造成负面影响。我们没有坚定的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。如果我们无法履行此类协议下的付款义务，我们的许可证和其他协议也可能被终止。我们可能被要求为DANYELZA或我们的候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以比其他方式更不利的条款寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们对我们的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的市场开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对DANYELZA或我们的候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将会增加。在此之前，如果我们能够从出售DANYELZA和我们的候选产品中获得可观的额外收入，如果获得批准，我们预计将通过手头现金、证券发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换证券筹集额外资本的情况下，所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对普通股股东的权利产生不利影响。此外，债务融资(如果可行)将导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取特定行动的能力的限制性契约，如招致额外债务、进行资本支出或收购、限制我们进行许可交易、设立留置权、赎回股票或宣布股息，这些可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得融资可能需要我们管理层大量的时间和注意力，可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们管理层监督DANYELZA或其他候选产品(如果获得批准)商业化的能力或我们候选产品的开发产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃与我们的知识产权、未来收入来源或任何未来候选产品相关的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、减少和/或取消我们的产品开发或当前或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

我们可能会扩展我们的资源来追求特定的产品或产品候选或适应症，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的其他产品或产品候选或适应症。

一直以来，我们的努力和管理资源都集中在特定的产品和候选产品上，以及特定的适应症上，例如用于治疗骨骼和/或骨髓中的R/R高风险NB的DANYELZA和用于治疗NB的CNS或LM的奥布他单抗，以及最近用于实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤的SADA。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他产品或候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。未能正确评估适应症的潜在候选产品可能导致将重点放在市场潜力较低的适应症候选产品上，这可能会损害我们的业务和财务状况。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们可能会更有利地保留该候选产品的独家开发和商业化权利，或者

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产品。例如，2022年11月，FDA发布了我们的omburTamab BLA的CRL。这封信指出，食品和药物管理局完成了对申请的审查，并确定它无法批准目前形式的BLA。这与2022年10月举行的药物管制署会议的结果是一致的。在其针对奥布他单抗的CRL中，以及在收到CRL后举行的我们的A型会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。作为我们2023年1月宣布的战略重组计划的一部分，我们取消了针对所有适应症和候选产品的omburTamab计划。我们目前正在考虑我们的omburTamab开发计划的未来，我们不能保证omburTamab的开发将继续进行，也不能保证omburTamab最终将获得FDA的批准。

我们收入的很高比例依赖于有限数量的客户。如果我们不能保持目前与客户的关系，不能维持与现有客户的经常性收入来源，或者如果我们不能建立新的关系，我们未来的财务状况和经营业绩将受到不利影响。此外，我们的一个或多个主要客户的财务困难或资不抵债，或者他们缺乏销售我们批准的产品DANYELZA的意愿和能力，可能会对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

截至2023年及2022年12月31日止年度，我们向若干客户销售的产品占产品总收益净额10%以上。McKesson，AmerisourceBergen，WEP和Cardinal Health分别占公司产品收入的46%，22%，10%和13%，截至2023年12月31日的年度。McKesson，AmerisourceBergen和Cardinal Health分别占公司产品收入的70.8%，17.4%和10.1%，截至2022年12月31日止年度。我们未来的成功取决于我们是否有能力维持这些关系，提高我们在这些现有客户中的渗透率，并建立新的关系。我们与其他公司和机构就潜在的商业机会进行持续的对话，这可能是耗时的。我们不能保证任何这些对话将导致商业协议，或者如果达成协议，所产生的关系将是成功的。此外，倘客户订购我们的认可产品DANYELZA，但未能按时或根本未能付款，则我们的流动资金、财务状况、经营业绩、现金流量及前景可能会受到重大不利影响。

此外，我们的产品销售主要通过与美国三家国家专业分销商的安排进行。截至2023年12月31日，该等经销商的应收账款余额合计占公司未偿还应收账款的66%。任何该等客户拖欠其欠付我们的款项，均可能对我们的财务状况造成重大不利影响。未来的销售额和我们收回应收账款的能力部分取决于我们客户的财务实力以及我们分销商成功销售我们批准的产品DANYELZA的意愿和能力。我们根据我们对被视为存在风险或无法收回的特定可识别客户账户的评估以及对当前应收账款账龄和预期未来撇销的分析估计呆账拨备，该拨备对我们的经营业绩产生不利影响。如果客户遇到比预期更大的财务困难、无力偿债或难以营销DANYELZA，我们预计我们的财务状况和经营业绩将因我们未能收回超过到期金额的应收账款（扣除估计拨备）而受到进一步不利影响。

与产品开发和商业化相关的风险

药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会产生额外的成本，在完成我们候选产品的开发过程中遇到延迟，或者最终无法完成，或者无法获得上市批准。我们的临床试验可能会遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间线上进行试验。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性。不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成(如果有的话)。此外，我们不能确定我们是否能够提交研究新药申请，

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或IND，对于我们未来的任何候选产品，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始。此外，即使这些临床研究开始，也可能出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，并且结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。

临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果（例如我们正在进行的主要候选产品临床试验的结果）不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得其药物的上市批准。我们在临床试验中研究的患者人群的性质意味着，尽管是二线或三线治疗，在某些情况下，尽管伴随放疗或化疗，我们的候选产品的治疗效果必须得到证明。我们的一些目标适应症也可能难以通过当前的成像技术和其他测试方法进行评估，这可能导致关于治疗效果的不一致或不明确的数据。此外，由于我们的研究人群较小，统计分析可能无法完全调整数据中的这些和其他潜在偏倚。与omburtamab的情况一样，任何或所有这些因素可能意味着我们无法证明候选产品有效性的实质性证据，以满足FDA或类似的外国监管机构的要求。

我们唯一获得批准的产品DANYELZA、我们的候选产品和相关技术是癌症治疗的新方法，带来了巨大的挑战，我们创造产品收入的能力取决于DANYELZA或我们的一个或多个候选产品的成功，这可能需要额外的临床测试，然后我们才能寻求监管部门的批准并开始商业销售。

DANYELZA和我们的候选产品及相关技术代表了癌症治疗的新方法。因此，这些产品的开发和商业化使我们面临许多挑战。2020年11月25日，DANYELZA获得美国FDA的监管批准，用于与GM-CSF联合治疗高危R/R NB。FDA已发布上市后承诺，提供PFS数据，支持产品的疗效。我们目前正在进行临床研究，如研究201，旨在满足要求。不能保证这些研究将产生足以支持产品疗效的数据。

虽然FDA接受了我们的omburTamab的BLA进行优先审查，但在2022年11月，FDA发布了我们的OburTamab的BLA的CRL。这封信指出，食品和药物管理局完成了对申请的审查，并确定它无法批准目前形式的BLA。在CRL中，以及在收到CRL后举行的A类会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。作为我们2023年1月宣布的战略重组计划的一部分，我们取消了针对所有适应症和候选产品的omburTamab计划。我们目前正在考虑我们的omburTamab开发计划的未来，我们收到了BLA的18个月延期，该延期将于2025年5月30日到期。不能保证我们将继续开发omburTamab，也不能保证我们的omburTamab的BLA获得批准。

SADA PRIT技术仍处于临床开发或临床前研究的早期阶段。除了DANYELZA，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。我们创造产品收入的能力高度依赖于我们成功地将DANYELZA商业化的能力，以及获得更多候选产品的额外监管批准并成功将其商业化的能力。这将需要更多的临床和非临床开发，在我们打算销售它们的每个司法管辖区进行监管审查和批准，大量投资，获得足够的商业制造能力，以及重大的营销努力。我们不能确定我们的任何其他候选产品是否会在临床研究中成功，即使它们在临床研究中成功，它们也可能得不到监管部门的批准。

我们的候选产品在开发中的成功将取决于以下几个因素：

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我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。此外，使用与我们类似的技术开发候选产品的竞争对手可能会遇到候选产品的问题，这可能会发现技术中可能会损害我们业务的问题。

我们的许多候选产品都基于类似的技术。因此，如果一个候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的其他开发计划和业务可能会受到严重损害。

SADA PRIT技术仍处于临床开发或临床前研究的早期阶段，可能无法产生可批准或可销售的产品，这使我们面临不可预见的风险，并使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管批准的可能性，并且我们可能无法成功使用SADA PRIT技术建立候选产品的管道。

我们正在寻求使用SADA PRIT技术识别和开发广泛的候选产品。我们最近才开始在GD 2-SADA的1期试验中给患者用药。作为我们使用SADA PRIT技术开发候选产品的基础的科学研究仍在进行中。我们不知道任何FDA批准的疗法使用类似的技术。此外，支持基于SADA PRIT技术开发治疗方法的可行性的科学证据是初步的和有限的。因此，我们面临着许多不可预见的风险，很难预测风险的类型。

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我们在使用SADA PRIT技术开发候选产品过程中可能遇到的挑战和风险。例如，在我们的GD 1-SADA 1期试验首次给药之前，我们尚未在人体中测试使用SADA平台开发的任何候选产品，并且我们目前的大部分数据仅限于动物模型和临床前细胞系，其结果可能无法转化为人类。此外，相关动物模型和试验可能无法准确预测基于SADA技术的候选产品在人体中的安全性和有效性，并且我们可能会遇到创建适当模型和试验以证明候选产品安全性和纯度的重大挑战。此外，SADA PRIT技术具有潜在的安全风险，涉及但不限于放射性有效载荷输送产生的辐射。因此，安全性事件或问题可能会对我们使用SADA PRIT技术开发的候选产品的开发产生负面影响，包括对我们打算治疗的患者人群中的患者入组产生不利影响。

鉴于SADA PRIT技术的新颖性，我们打算与FDA和类似的外国监管机构密切合作，对我们的方法进行必要的科学分析和评估，以获得我们候选产品的监管批准;然而，由于缺乏类似的经验，FDA和类似监管机构的监管途径相对于其他更熟知的治疗可能更复杂和耗时。即使我们获得了人体数据来支持我们使用SADA PRIT技术开发的候选产品，FDA或类似的外国监管机构也可能缺乏评估我们使用SADA PRIT技术开发的候选产品的安全性和有效性的经验，这可能导致监管审查过程比预期更长，增加我们的预期开发成本，并延迟或阻止我们候选产品的商业化。验证过程需要时间和资源，可能需要独立的第三方分析，并且可能不被FDA和类似的外国监管机构接受或批准。我们不能确定我们的方法是否会导致使用SADA PRIT技术开发的产品获得批准或上市，单独或与其他疗法联合使用。

此外，我们战略的一个要素是使用和扩展SADA PRIT技术，以建立候选产品的管道，并通过临床开发来推进这些候选产品，用于治疗各种不同的癌症。尽管我们迄今为止的研发工作一直专注于确定针对癌症的候选产品，但我们可能无法开发安全有效的候选产品。即使我们成功地建立了使用SADA PRIT技术开发的候选产品的管道，我们识别的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括由于被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是获得上市批准和获得市场认可的可批准或可销售的产品。如果我们不能继续成功开发、获得批准并开始商业化使用SADA PRIT技术开发的任何候选产品，我们将在未来期间难以从中获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害并对我们的股价产生不利影响。

俄罗斯入侵乌克兰及其附属事态发展已经并可能继续对我们的业务产生不利影响。

2022年2月24日，俄罗斯对乌克兰发动大范围攻击。由此产生的冲突和国际社会采取的报复措施引起了全球安全关切，包括扩大冲突或全球冲突的可能性，这些冲突已经并可能继续对俄罗斯、乌克兰和欧洲以及全球产生短期和更长期的不利影响。美国和其他国家为回应俄罗斯对乌克兰的攻击而对其实施的制裁，以及俄罗斯发布的相关反制裁措施，使我们很难在俄罗斯开展行动。鉴于该地区的情况，我们终止了我们在俄罗斯的DANYELZA临床试验，并暂停了我们的监管活动，以获得DANYELZA在俄罗斯的营销授权。我们已经能够在俄罗斯以同情(未经批准)的方式为有限数量的患者提供DANYELZA。尽管我们正在考虑通过与Swixx BioPharma AG的合作关系扩大DANYELZA在俄罗斯的同情使用，但制裁已经对我们在俄罗斯商业化和销售DANYELZA的计划产生了负面影响，因此可能会对我们的业务产生不利影响。目前，我们不能保证我们的临床或监管活动将重新开始，也不能保证我们能够扩大与Swixx BioPharma AG的合作。此外，俄罗斯和乌克兰之间的冲突以及相关制裁对全球金融市场产生了重大影响，包括美国和全球金融市场经历的波动，导致贸易中断，

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商业、定价稳定性、信贷可获得性、供应链连续性和全球流动性减少，已经并可能继续造成我们普通股价格的波动，这可能会对我们以有利条件筹集资金的能力产生不利影响，甚至根本不影响。

除乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突外，对俄罗斯实施的制裁和未来可能实施的惩罚性措施以及俄罗斯采取的反措施的全部经济和社会影响仍不确定；然而，冲突和相关制裁已经并可能继续导致欧洲和全球的贸易、商业、价格稳定、信贷供应、供应链连续性和以可接受的条件获得流动性的机会减少，并给全球市场带来了重大不确定性。因此，我们的业务和业务结果可能会受到乌克兰和俄罗斯之间持续的冲突和相关制裁的不利影响，特别是如果它升级到涉及更多国家、进一步的经济制裁或更广泛的军事冲突的程度。

DANYELZA和任何未来批准的产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

DANYELZA的商业成功，以及任何未来批准的产品，将在一定程度上取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。例如，目前的癌症治疗方法，如手术、化疗或放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果DANYELZA或任何未来批准的产品没有达到足够的接受度，我们可能无法从药品销售中获得大量收入，我们可能无法盈利。市场对DANYELZA和任何未来产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

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我们作为一家商业公司的运营经验有限，DANYELZA或任何未来批准的产品的营销和销售可能不成功或不如预期成功。我们可能不会成功地将DANYELZA或任何未来批准的产品商业化，除非我们能够保持和扩大我们的销售和营销能力，或者与第三方达成协议，销售和营销此类批准的产品。

虽然我们已经在美国和其他几个国家和地区推出了DANYELZA，但作为一家商业公司，我们的经验有限，有关我们成功克服生物制药行业药物商业化公司遇到的许多风险和不确定性的能力的信息也有限。我们从2021年2月开始少量运输DANYELZA。除了我们在美国以外的某些地区的DANYELZA和OMBURTAMAB的商业化合作伙伴关系外，我们目前没有参与任何战略合作，使我们能够在销售或营销药物时获得合作者的资源。

为了使任何未来获得批准的产品取得商业成功，我们必须成功地维持和扩大我们的销售和营销组织，或者将这些职能外包给战略合作伙伴和其他第三方。我们已经在美国建立了自己的专注、专业化的销售和营销组织。我们继续探索在美国以外的市场有选择地建立合作伙伴关系，以支持我们的候选产品商业化，我们获得了营销批准，并可以利用这种能力进行商业化。

进一步建立我们自己的直接销售和营销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都涉及风险。例如，招聘和培训即使是一支小规模的销售队伍也可能既昂贵又耗时，如果获得批准，可能会推迟候选产品的任何商业发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布被推迟，由于任何原因没有发生，或者失去授权，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍我们在获得任何上市批准后自行将我们的药物商业化的因素包括：

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如果我们不能成功实现这些目标，我们可能无法成功开发候选产品、将DANYELZA或任何未来批准的产品商业化、筹集资金、扩大业务或继续运营。此外，我们与第三方签订的销售和营销服务协议(如与SciClone制药国际有限公司、武田以色列公司、Swixx Biophma AG、Adium Pharma S.A.和WEP临床有限公司)达成的销售和营销服务协议，可能会降低我们的药品销售收入或这些收入的盈利能力。而不是我们自己去营销和销售我们开发的任何药物。我们对这些第三方的控制有限，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成其他安排来销售和营销我们的候选产品，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。如果我们不能成功地保持和扩展我们的销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都可能无法成功地将DANYELZA或我们获得营销批准的任何候选产品商业化。如果我们不能及时高效地有效部署我们的销售组织或分销战略，如果DANYELZA或我们的候选产品获得批准，可能会推迟商业化，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业，特别是抗癌药物行业，其特点是技术迅速进步、对疾病病因的认识不断发展、竞争激烈和对知识产权的高度重视。虽然我们相信我们的候选产品以及我们的知识和经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的大量潜在竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的制造组织，以及成熟的营销和销售队伍。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家授权比DANYELZA或我们的其他候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们可能需要的专利技术或专利保护，以实现DANYELZA的商业化以及我们的候选产品和相关技术的开发。

除了目前对患者的护理标准外，免疫治疗领域的一些方面正在进行商业和学术临床试验。这些试验的初步结果激发了人们对免疫疗法的持续兴趣，几家生物技术公司以及大型制药公司都在追求这种疗法。我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前研究、进行临床试验和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

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关于针对GD2阳性肿瘤的DANYELZA，联合治疗公司或联合治疗公司已经在美国、加拿大和日本将抗GD2的抗体联合妥欣®(地努图昔单抗)商业化。尽管联合治疗公司已经停止了对联合图新®的S抗成人癌症潜在活性的研究，但它仍在努力开发人性化版本的联合图新®，并计划在R/R NB内开发联合图新®。DANYELZA还面临来自Qarziba®(Dinutuximab Beta)的竞争，Qarziba是一种类似的抗GD2抗体产品，由ApeIron Biologics AG或ApeIron开发。尤萨制药(英国)有限公司，或称尤萨公司，已经获得了Qarziba®(Dinutuximab Beta)的全球商业化权利，目前该药正在欧盟商业化，并已被欧盟委员会批准用于治疗高风险NB和R/R NB。2020年1月，优生与百济神州有限公司，或百济神州，宣布独家合作，在中国大陆将Qarziba®商业化中国。2021年8月，优美和百济神州宣布，中国国家医疗产品管理局已批准Qarziba®(迪努昔单抗)有条件地上市，用于治疗高危NB和R/R NB。EUSA此前曾宣布计划在美国申请注册治疗R/R NB的地努昔单抗Beta。EUSA于2022年3月被Recordati收购。此外，英国文艺复兴制药有限公司于2023年8月宣布了一项专注于人源化抗GD2单抗Hu14.18的开发计划，该抗体从圣裘德儿童研究医院获得许可，用于治疗新诊断的高危神经母细胞瘤。美国WorldMeds公司还获得了FDA对盐酸依氟鸟氨酸(DFMO)的批准，以降低已完成多药物、多模式治疗的高危神经母细胞瘤儿童患者的复发风险。

SADA Prit技术在以两步法注射放射性有效载荷之前将双特异性抗体片段结合到肿瘤上，面临着来自开发类似方法的一系列公司的竞争，涉及一步法、两步法或三步法将抗体构建物结合到肿瘤并辐射肿瘤的模型。OncoOne研发有限公司，或称OncoOne，正在他们的PreTarg-it®下开发几个结构 技术，这是一个模块化的平台，利用双特异性抗体传递有效载荷，双特异性抗体首先注射并积聚在肿瘤上，而未结合的抗体被分解和排泄。随后，通过第二次输注给药，并与肿瘤中的双特异性抗体结合。

此外，我们竞争对手产品的供应和价格可能会限制我们对我们的DANYELZA或任何其他未来产品的需求和价格，如果获得批准的话。如果由于价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的产品，或者如果医生转向其他新药或生物产品或选择将我们的产品保留在有限的情况下使用，如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的产品，如果接受DANYELZA或任何其他未来产品，我们可能无法实施我们的业务计划。此外，竞争对手可以从FDA获得关于该竞争对手产品的孤立产品独家经营权。如果该竞争对手产品被确定为与我们的候选产品之一相同的产品，这可能会阻止我们在七年内获得FDA对相同适应症的候选产品的批准，除非在有限的情况下。

如果获得批准，DANYELZA和我们的其他候选产品的市场机会可能仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小。此外，如果获得批准，DANYELZA和我们的候选产品的市场机会可能比我们预期的要小。

我们目前的目标患者群体是基于我们对DANYELZA和我们的其他候选产品可能解决的某些类型癌症的发病率或流行率的信念和估计，这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础和市场研究。如果获得批准，DANYELZA和我们可能生产的任何其他产品的总潜在市场机会最终将取决于相关产品的最终标签中包含的诊断标准、医学界和患者准入的接受度、药品定价和报销等。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，可能是实质性的，患者可能无法以其他方式接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

我们目前的目标患者人数很少，因为到目前为止，我们一直将临床开发努力集中在罕见的儿科癌症上。举例来说，在美国，每年只有大约700名儿童被诊断出患有NB。即使我们为DANYELZA或我们的其他候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，

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由于我们寻求治疗的初始目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多和更广泛适应症的批准，我们可能永远无法实现盈利，包括将DANYELZA或我们的候选产品(如果获得批准)用于一线和三线治疗。

DANYELZA仅被批准为骨骼和/或骨髓中R/R高危NB患者的二线治疗药物。即使我们寻求批准作为DANYELZA或其他候选产品的一线或三线疗法，也不能保证任何药物都会获得批准。此外，在获得一线或三线治疗的批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们寻求治疗的适应症患病率很低，可能很难识别和登记患有这些疾病的患者。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在相关试验中，直到试验结束。由于各种原因，我们在临床试验中招收患者方面遇到了困难，并可能继续遇到困难，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会报名参加由我们的竞争对手之一进行的试验。我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在患者及其医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗和放射治疗，而不是让患者参加我们的任何临床试验。

即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟也可能导致成本增加或可能影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发、提交监管申报文件、获得市场批准以及推迟候选产品的商业发布的能力产生不利影响。

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DANYELZA或任何当前或未来的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，可能会导致严重的不良事件或SAE、不良副作用或具有其他特性，可能会停止其临床开发，阻止、推迟或导致其监管批准的撤回、变更或暂停，限制其商业潜力，或导致重大负面后果，包括患者死亡或导致监管当局要求标签声明，如盒装警告。即使在获得批准后，如果我们或其他人后来发现该药物没有之前认为的那么有效，或者引起了之前没有确定的不良副作用，我们或任何潜在的未来合作者销售该药物的能力可能会受到影响。

与大多数生物药物产品一样，使用DANYELZA或任何当前或未来的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，都可能与不良副作用或不良事件有关，这些副作用或不良事件的严重程度从轻微反应到死亡，从罕见到普遍。我们的产品或候选产品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能会导致我们或监管机构撤回上市批准，或中断、推迟或停止临床试验。

与治疗相关的不良副作用或不良事件也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当或及时地认识到或管理这些副作用，特别是在与我们合作的研究机构之外。我们教育和培训使用我们的产品和候选产品的医务人员，以了解他们对我们批准的产品DANYELZA和我们当前的临床试验的副作用情况。我们预计，如果获得批准，我们未来的产品和临床试验也将如此。在认识或管理我们的产品或候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致对患者的不利影响，包括死亡。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

DANYELZA或任何其他产品或候选产品引起的不良副作用可能会限制此类产品或候选产品的商业形象，或导致严重的负面后果，如更严格的标签或其他限制或限制。

在临床研究中，DANYELZA已被证明会引起严重的输液反应，包括过敏反应、心脏骤停、支气管痉挛、喘鸣和低血压。最常见的不良反应以轻、中度为主，包括输液相关反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲减退、高血压、乏力、多形性红斑、周围神经病、荨麻疹、发热、头痛、浮肿、焦虑、局限性浮肿和易怒。DANYELZA已被批准为严重输液反应和神经毒性的盒式警告。

我们候选产品的临床试验必须在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。因此，我们的临床试验或任何潜在的未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果候选产品获得市场批准，而我们或其他人发现该药物不如之前认为的有效，或引起以前未确定的不良副作用，包括在建议或要求使用我们的产品接受治疗的患者的任何长期跟踪观察期内，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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如果DANYELZA或特定的候选产品在美国获得批准，上述任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对该产品的接受。或获得额外批准，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景，并可能对我们的财务状况、运营结果、筹集额外融资的能力或我们普通股的市场价格产生不利影响。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，我们的临床试验结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求，如果我们的一项或多项候选主要产品临床试验出现不良安全问题、临床搁置或其他不良发现，此类事件可能会对我们的候选领先产品的其他临床试验产生不利影响。

临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和非美国监管机构满意，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床试验中仍可能遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测较大的后期临床试验的成功。

我们可能会不时地公布或报告我们临床试验的中期或初步数据。我们可能进行的临床试验的中期或初步数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的获得而面临一个或多个临床结果可能发生实质性变化的风险。临时数据或初步数据仍须遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与临时数据或初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期或初步数据。此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持药物的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们可能无法设计和进行临床试验来支持上市批准。此外，如果我们的候选产品被发现不安全或缺乏疗效，我们将无法获得它们的上市批准，我们的业务将受到损害。制药行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前研究和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、大小和

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患者群体的类型，给药方案和其他试验方案的差异和依从性，以及临床试验参与者的辍学率。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得营销批准来销售我们的候选产品。我们目前正在进行或计划进行多项临床试验。如果在我们对同一候选产品的一项或多项临床试验中出现不良安全性问题、临床搁置或其他不良发现，此类事件可能会对我们对其他候选产品的其他临床试验产生不利影响。我们过去曾收到我们某些候选产品的IND申请的临床搁置，不能保证我们未来不会受到额外的临床搁置，这最终可能会推迟或以其他方式对我们候选产品的临床开发产生不利影响。我们向食品和药物管理局提交了一份BLA以进行放射性标记¹³¹I-omburTamab for CNS LM于2020年8月从NB获得，并于2020年10月收到FDA的拒绝提交函。FDA决定发布拒绝提交函的原因是，在初步审查后，FDA确定BLA的化学、制造和控制模块或CMC模块和临床模块的某些部分需要进一步的细节。我们于2022年3月完成了奥布尔塔单抗的BLA重新提交工作。我们关键的第二阶段临床试验03-133的生存和安全性数据构成了我们重新提交omburTamab的BLA的主要基础，我们将这些数据与外部队列的数据进行了比较，该队列包括来自德国中部儿童癌症登记中心(CGCCR)数据库的数据。此外，我们相信来自我们关键的第二阶段临床试验101的中期疗效、安全性和药代动力学数据支持血乳酸的重新提交。2022年5月，FDA表示，我们的BLA已被接受为优先审查。FDA召集了一个咨询委员会，该委员会于2022年10月28日召开会议，以16票赞成、0票反对的投票结果认为，我们没有提供足够的证据来得出结论，奥布他单抗可以提高目标患者群体的总体存活率。2022年11月，FDA发布了我们的奥布他单抗BLA的CRL，表明FDA确定它无法批准当前形式的BLA，因为它没有提供奥布他单抗对拟议适应症有效的实质性证据。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否将证明一致或足够的疗效和安全性，足以获得上市批准，以销售我们的候选产品。

在获得任何目标适应症候选产品的商业销售批准之前，我们必须证明在临床前研究和良好控制的临床研究中收集的大量证据，并就美国的批准而言，使FDA满意地证明，该候选产品用于该目标适应症是安全有效的。不能保证FDA或非美国监管机构会认为我们目前或未来的临床试验足以作为批准我们的任何候选产品的任何适应症的基础。FDA和非美国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明候选产品安全有效方面拥有广泛的自由裁量权。

在2022年11月我们的奥布他单抗BLA的CRL中，FDA确定它无法批准当前形式的BLA，因为它没有提供奥布他单抗对拟议适应症有效的实质性证据。此外，FDA指出，我们的研究101和外部对照之间的总存活率的比较不能用来评估奥布他单抗对存活率的治疗效果，并支持有效性的声称。此外，FDA认为，我们研究101的应答率数据不能可靠地验证奥布他单抗的抗肿瘤活性。这与2022年10月举行的药物管制署会议的结果是一致的。在其针对奥布他单抗的CRL中，以及在收到CRL后举行的我们的A型会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。如果我们被要求并决定对候选产品进行额外的临床试验，包括如果我们决定恢复奥布他单抗的开发，我们将需要大量额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果将足以获得批准。

此外，我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在第三阶段临床试验或其他关键试验中达到了主要终点。FDA或非美国监管机构可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释，或者得出结论认为我们没有足够的制造控制或质量体系。例如，就像我们对奥布他单抗的血乳酸一样，临床数据的分析可能依赖于外部对照对照人群来证明疗效，而不是盲目的安慰剂。

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受控的比较器种群。因此，我们临床试验的数据可能会受到更严格的审查，以确定潜在的偏差来源，如治疗中心选择偏差或国家之间和时间上治疗模式的差异。此外，由于我们的临床试验通常只招募少量患者，统计分析可能只会对这种潜在的偏见进行部分调整。例如，FDA确定了我们的omburTamab的BLA的关键审查问题，指出我们的omburTamab BLA的外部对照人群不适合作为比较对象，并限制了将存活率差异可靠地归因于omburTamab治疗的能力，BLA应用程序没有包括可靠的应答率数据来提供omburTamab治疗效果的支持性证据，并且无法可靠地将存活率差异归因于omburTamab，并且提供了很大程度的不确定性，即观察到的omburTamab治疗患者和外部对照人群之间的总体存活率差异是由于omburTamab还是由于其他抗癌治疗、支持性护理方案的差异、两个群体之间的未知差异或者是这些因素的组合。

此外，这些监管机构中的任何一个都可以更改对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于可能导致FDA或其他监管机构批准的关键临床试验方案的评论或建议后也是如此。这些监管机构中的任何一个也可以批准比我们要求的更少或更有限的适应症的候选产品，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准。FDA或其他非美国监管机构可能不会批准我们认为对我们的候选产品成功商业化来说是必要或可取的标签声明。

生物制药产品的研发本身就存在风险。我们可能不会成功地创造一条候选产品的管道，并开发出商业上成功的产品。如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将是有限的。

除了DANYELZA，我们已经授权的候选产品和相关技术尚未导致，也可能永远不会导致批准的产品。我们唯一获批准的产品DANYELZA于二零二零年底才获FDA批准，并于二零二一年初在美国推出。此外，DANYELZA仅于2022年8月在以色列获得以色列卫生部批准，于2022年12月在中国获得NMPA批准，于2023年4月在巴西获得Anvisa批准，并于2023年9月在墨西哥获得COFEPRIS批准。因此，目前还无法准确判断其商业潜力。即使我们成功地继续建立我们的管道，获得监管批准和商业化我们的其他候选产品将需要大量额外的资金，并容易出现医疗产品开发固有的失败风险。生物制药产品开发的投资涉及重大风险，任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管批准，和/或成为商业上可行的。我们无法保证我们将能够成功获得omburtamab的上市批准或通过开发过程推进我们的任何其他候选产品。我们的研究计划最初可能在识别潜在候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发或商业化的候选产品，包括以下原因：

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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，或者我们可能无法识别、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。至于DANYELZA，不能保证它将成功商业化，在任何市场上被广泛接受，或者比其他商业上可用的替代品更有效。

我们依赖于我们维持和继续利用我们与MSK的关系的能力。我们已经与MSK达成了几项对我们的业务非常重要的协议。我们还可能在未来形成或寻求其他合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但可能无法实现此类合作或战略联盟的好处。如果我们无法进入未来的合作，或者如果这样的合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们目前与MSK已有多项协议，包括MSK许可、CD33许可、MabVax/MSK许可协议和SADA许可协议，这些协议对我们很重要，我们可能会组成或寻求战略联盟、创建合资企业或合作，或者与第三方签订额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于候选产品和任何未来候选产品的开发和商业化努力。此外，我们预计MSK，因为它是一家治疗患者的医院，可能成为DANYELZA的分配和管理的主要来源。我们与MSK关系的任何中断都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，这些关系中的任何一种都可能需要我们产生其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，战略合作的谈判既耗时又复杂。我们与MSK建立战略合作伙伴关系的努力可能不会成功，也不会成功为我们的候选产品建立其他替代安排，因为潜在的战略合作伙伴可能认为我们的候选产品处于协作努力的开发阶段太早，因为第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性的必要潜力，或者因为我们候选产品的商业潜力太难预测。

此外，与第三方的安排，如我们与MSK的安排，或我们可能加入的其他当前或潜在的未来合作，都会受到许多风险的影响，包括：

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因此，如果我们无法维持当前的安排或合作，或无法达成和维持未来的安排和合作，或者如果此类安排或合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。如果我们达成某些安排或合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的产品或业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化整合在一起，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的产品或候选产品相关的任何新合作或战略合作协议的任何延迟都可能推迟我们的产品或候选产品在某些地区的开发和商业化，从而损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

如果我们或第三方，如合同研究组织或CRO，或合同制造组织，或CMO，以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动可能涉及我们或第三方(如CRO和CMO)对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们已经使用了~(177)I、~(131)I和~(124)I标记和结合抗体治疗。我们的使用涉及到固有的暴露风险

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贝塔射线会改变或损害人体内的健康细胞。我们、我们的CRO、我们的CMO和其他第三方受美国和其他国家/地区的联邦、州和当地法律法规的约束，这些法规涉及医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信我们和此类第三方使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。我们没有为污染清理和清除投保。目前，遵守适用的联邦、州、地方和外国环境法规的成本并不高，主要包括废物处理费用。然而，合规可能会变得代价高昂，而当前或未来的环境法律或法规可能会损害我们的研究、开发、生产和商业化努力。此外，不遵守这些法律和法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，或未能在预期的最后期限内完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

根据与MSK、大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴等达成的协议，我们依赖第三方进行临床试验。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守当前的良好临床实践或GCP，这是FDA和类似的外国监管机构对临床开发中的候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的生物制品，并将需要大量的测试患者。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反联邦、外国或州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务可能会受到影响。

如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟、更改或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。我们也可以依靠调查人员报告的中期数据来做出商业决策。对数据的独立审查可能无法确认研究人员报告的中期数据，这可能导致未来对披露的临床试验结果进行修订。任何此类修订披露的负面数据比之前披露的调查人员报告的临时数据更多，都可能对我们的业务前景产生不利影响

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以及我们普通股的交易价格。此类修订还可能降低投资者对我们未来披露的调查人员报告的中期数据的信心。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或添加额外的CRO涉及额外的成本和延迟，并且需要管理时间和重点。尽管我们打算谨慎地处理与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到类似的挑战，或者这些挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方生产DANYELZA用于商业供应和我们的候选产品，包括我们正在进行和计划中的临床前研究和临床研究的基于SADA Prit技术的抗体构建物。如果第三方未能向我们提供足够数量的DANYELZA或我们的其他候选产品，包括我们基于SADA Prit技术的抗体构建体，或未能以可接受的数量、质量水平或价格提供，或未能充分遵守FDA和类似外国监管机构的CMC指南，我们的业务可能会受到损害。我们的第三方制造商过去和未来都可能遇到制造困难，任何此类困难都可能损害我们的业务。

我们目前没有任何可用于商业或临床规模的制造和加工的设施，我们依赖外部供应商生产DANYELZA用于商业供应，以及我们候选产品的供应和加工，包括用于临床前研究和临床试验的基于SADA PRIT技术的我们的抗体构建。我们的其他候选产品仅在有限的基础上制造或加工，我们和我们的CMO可能无法继续生产我们的任何其他候选产品。我们开发的制造工艺可能比目前使用的其他方法更困难或更昂贵。我们可能会在努力优化制造流程时进行更改，并且我们不能确保即使是流程中的微小更改也不会产生明显不同的物质，这些物质可能不会像我们的第三方研究机构合作者使用的任何物质那样安全有效。

到目前为止，我们已经从有限数量的第三方制造商那里获得了DANYELZA的活性药物成分或原料药。我们已经聘请了一家独立的第三方制造商进行灌装和贴标服务，以及将DANYELZA储存和分发到临床现场和用于商业用途。我们没有与这些第三方原料药制造商中的任何一家签订长期供应协议，我们是在采购订单的基础上购买所需的药品供应。

我们还依赖CMO和第三方合作伙伴生产DANYELZA用于商业供应，如果获得批准，我们预计这将成为我们任何其他潜在产品的制造安排。如果我们不能以可接受的条件与CMO达成协议，或者根本不能，我们的业务和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

如果我们决定恢复omburTamab的开发，我们预计将继续高度依赖我们目前的CMO EMD/Merck来生产omburTamab，因为该制造过程使用的是相对较小规模(200升)cGMP制造过程中的杂交瘤细胞系。由于污染的风险，许多制造商拒绝允许杂交瘤细胞系在他们的设施中使用。此外，生产omburTamab所需的cGMP系统规模相对较小，可能会增加我们无法以商业合理的条款建立替代生产安排的风险，因为较小的规模可能会导致对我们的商业吸引力降低。

关于第三方生产我们的基于抗体的癌症治疗药物，我们还面临以下额外风险：

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这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验的完成，可能会推迟任何额外的BLA提交或FDA对我们任何候选产品的批准，或类似的外国提交和主管监管机构的批准，导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。用于生产我们候选产品的此类原材料的任何供应短缺都可能延迟或阻止我们完成临床试验或FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，从而导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。例如，在过去，我们经历了碘-131的供应短缺，这是¹³¹I-omburTamab产品候选，来自我们的单一来源供应商。

此外，在交付给患者之前，我们已经并将继续依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA或类似的外国监管机构可能会对我们施加重大限制，直到缺陷得到补救。

我们的CMO用于生产DANYELZA和我们的候选产品的设施，包括我们基于SADA Prit技术的抗体构建物，必须在向FDA提交BLA后进行的检查中获得FDA的批准。类似的要求也适用于美国以外的地区。对于生产活性药物物质和成品的cGMP规定，我们无法完全控制生产过程的所有方面，并依赖于我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP规定。DANYELZA和我们可能开发的任何候选产品都可能与其他公司的候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的商业产品和临床候选产品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能对我们批准的产品(如DANYELZA)的商业化产生不利影响，并推迟其他候选产品的临床开发或营销批准。例如，由于我们的第三方制造商停止批量生产，我们不得不放弃DANYELZA的批量生产。因此，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，该公司分别记录了80万美元和120万美元的注销存货费用。我们目前没有安排多余供应DANYELZA或其他候选产品，目前我们只使用一家第三方制造商为DANYELZA和其他候选产品提供填充和整理服务。如果我们现有的任何CMO不能按协议履行，我们可能会被要求更换该制造商，我们可能会在确定和鉴定任何此类更换时产生额外的成本和延迟。

我们正在并将继续在很大程度上依赖外部科学家及其第三方研究机构进行研发和我们候选产品的早期临床测试。这些科学家和机构可能有其他承诺或利益冲突，这可能会限制我们获得他们的专业知识，并对IND提交文件的时间和我们进行未来计划临床试验的能力产生不利影响。

我们目前的内部研发能力有限。我们进行独立的临床试验和临床前研究，但我们也依赖第三方研究机构进行临床试验和临床前研究。

目前，MSK正在进行一项使用DANYELZA治疗复发骨肉瘤的临床试验。根据MCTA的条款，我们有义务支付与这项临床试验相关的费用。

我们已同意根据MSK许可证、MSK-CD33许可证和SADA许可证协议为某些研发成本提供资金。然而，我们同意资助的研究只占MSK整体研究的一小部分。MSK正在进行的其他研究可能比我们可能资助的项目的研究获得更高的优先级。

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对DANYELZA和我们目前的其他候选产品进行临床测试的外部科学家，以及进行我们候选产品管道所依赖的研究和开发的外部科学家，并不是我们的员工；相反，他们要么是独立的承包商，要么是我们与MSK签订的研究和其他协议下的主要研究人员。这样的科学家和合作者可能有其他承诺，限制了他们对我们的可用性。尽管我们的科学顾问通常同意不做相互竞争的工作，但如果他们为我们所做的工作与他们为MSK或其他实体所做的工作之间出现实际或潜在的利益冲突，我们可能会失去他们的服务。这些因素可能会对我们提交IND文件的时间和我们进行未来计划临床试验的能力产生不利影响。如果这些科学顾问违反了与我们的保密协议，我们的一些有价值的专有知识也可能会通过这些科学顾问公之于众，这将对我们的业务造成竞争损害，并产生实质性的不利影响。

在某些情况发生时，我们与MSK的现有协议可能会被MSK终止，包括如果我们破产或破产，如果我们被判犯有与制造、使用或销售从MSK获得许可的产品有关的重罪，或者如果我们没有根据协议支付欠MSK的款项，或者如果我们违反了我们在协议下仍未解决的义务。如果MSK终止MSK许可、MSK CD33许可、SADA许可协议或其与我们的其他协议，任何经批准的产品(如DANYELZA)的商业化或相关候选产品的研究和开发将被暂停，我们将无法像目前预期的那样研究、开发和许可我们现有和未来的候选产品。我们可能需要投入更多资源来开发我们的候选产品或寻找新的合作伙伴，而我们建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。更换或增加第三方来进行我们的临床试验将涉及大量成本和延误，并需要大量的管理时间和重点，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生重大影响。

DANYELZA和我们的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，都是生物制剂，DANYELZA和我们的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，制造起来很复杂。我们或我们的任何第三方制造商在生产中可能会遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。对于一些试剂、设备和材料，我们依赖或可能依赖独家来源的供应商或有限数量的供应商。这些困难可能导致我们的临床试验候选产品供应不足，或者我们为患者提供的产品如果获得批准，可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

DANYELZA和我们的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，都是生物制品，其制造过程复杂、监管严格，并受到多重风险的影响。由于复杂性，生物制品的制造成本一般高于传统的小分子化合物，生物制品的制造工艺较不可靠，更难复制。此外，制造DANYELZA和我们的候选产品，包括基于SADA PRIT技术的产品，需要许多试剂，这些试剂是我们制造过程中用于引起化学反应或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些由资源和经验有限的小公司制造或供应，以支持商业生物制品生产。由于制造过程中的中断、产品特性的变化、质量控制、污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、产品测试、供应商或操作员错误、合格人员的可用性、物流和发货延迟，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规，我们的制造过程可能会受到产品损失或故障的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染物，此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。不能保证未来不会发生与DANYELZA或我们的候选产品(包括基于SADA PRIT技术的产品)的制造有关的任何稳定性故障或其他问题。

此外，随着候选产品从临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这样的变化有可能不会发生

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要达到这些预期目标，任何此类更改都可能导致候选产品的表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。此外，随着我们开发和/或扩大我们的制造工艺，我们预计将需要获得某些材料和设备的权利和供应，这些材料和设备将作为这些工艺的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款获得此类材料的权利，或者根本无法获得。

此外，我们可能开发的任何产品的制造过程都要经过FDA和其他外国监管机构的批准程序，我们将需要与能够满足所有适用的FDA、欧盟和其他外国监管要求的制造商持续签订合同。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA、EMA和欧盟委员会或其他外国监管机构可接受的规格的产品，我们可能无法获得或保持我们将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA、EMA和欧盟委员会或其他外国监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，以足够的数量生产它，以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。虽然我们正在努力开发商业上可行的工艺，但我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。我们最终可能无法开发制造流程和分销网络，从而将我们候选产品的商品成本降低到能够在这些候选产品商业化时获得诱人的投资回报的水平。

我们已经就DANYELZA和OMBURTAMAB在某些司法管辖区的开发、营销和商业化达成了战略合作，并可能在未来为我们的所有或部分候选产品这样做。如果这些合作不成功，或者如果我们无法建立更多的合作，我们可能不得不改变或推迟我们的开发和商业化计划。

2020年11月，我们与武田以色列公司签订了DANYELZA和OMBRAB的独家许可和分销协议，武田以色列是武田制药有限公司的全资子公司，覆盖以色列国、约旦河西岸和加沙地带。以色列和哈马斯之间持续和迅速演变的冲突可能会对武田以色列销售我们的产品和/或从以色列国客户那里收取应收款的能力产生实质性的不利影响，以及武田以色列在以色列国、约旦河西岸和加沙地带开发、营销和/或商业化DANYELZA的能力，这可能最终对我们根据武田许可协议获得的版税金额产生不利影响。2020年12月，我们与Swixx BioPharma AG就东欧地区波斯尼亚和黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、拉脱维亚、立陶宛、波兰、罗马尼亚、俄罗斯、塞尔维亚、斯洛伐克和斯洛文尼亚签订了DANYELZA和OMBRAB的分销协议。美国和其他国家为回应俄罗斯对乌克兰的攻击而对其实施的制裁，以及俄罗斯发布的相关反制裁措施，使我们很难在俄罗斯开展业务，并可能对我们向俄罗斯客户销售产品和/或收取应收账款的能力产生实质性的不利影响。2020年12月，我们与本公司签订了大中国地区，包括中国大陆中国、台湾、香港和澳门的DANYELZA和OMBRAB的许可协议。2021年5月，我们与Adium Pharma S.A.或Adium签订了拉丁美洲独家经销协议。最后，在2022年12月，我们与WEP临床有限公司签订了一项分销协议，与DANYELZA在欧洲的早期接入计划有关。我们可能会就我们所有或部分候选产品的开发、营销和商业化进行进一步的战略合作。我们目前和未来的潜在合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何进一步的合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议的合作的条款和条件以及拟议的合作者对一些因素的评估。对于任何未来的合作，我们已经并将对我们的合作者致力于开发的资源的数量和时间进行有限的控制，

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我们的候选产品的营销和/或商业化。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们当前和未来潜在合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，我们目前的合作者和任何未来的合作者有权在约定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

我们当前和未来涉及我们候选产品的任何潜在合作都会给我们带来风险，包括以下风险：

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我们目前和未来的任何合作协议，如果有的话，可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。

如果我们寻求进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判更多的合作，或者根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本不能获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场，从药品销售中获得收入。

与政府监管、市场审批和其他合法合规事项有关的风险

即使我们完成了必要的非临床研究和临床试验，FDA和类似的外国监管机构的审批过程也是漫长、耗时的，而且本质上是不可预测的，我们或我们未来的任何潜在合作者可能会在我们候选产品的商业化的临床开发和监管批准(如果有的话)方面遇到重大延误。到目前为止，我们只获得了监管部门的批准，可以在美国、欧洲、中国、以色列、巴西和墨西哥销售DANYELZA，用于骨骼和/或骨髓中的R/R高风险NB。我们无法预测我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将在何时、是否以及在哪些其他地区获得营销批准，将DANYELZA或我们的任何候选产品商业化。

包括生物制品在内的药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销都受到FDA和美国及其他国家和地区其他监管机构的广泛监管。即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也不会被允许在美国或其他国家销售任何生物药物产品，直到我们获得FDA或其他国家的生物制品许可证。尽管我们已经获得了用于骨骼和/或骨髓中R/R高危NB的DANYELZA的生物制品许可证，但我们打算与FDA讨论提交额外的BLAS供DANYELZA批准，以治疗目前缺乏FDA批准的治疗方案的额外适应症。

FDA定期批准BLA的标准通常要求在所研究的患者群体中进行两项受控良好的第三阶段研究，或一项大型且稳健、受控良好的第三阶段研究，以提供大量证据证明生物是安全、纯净和有效的。第三阶段临床研究通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。然而，被研究的候选产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗效果的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定候选产品对替代终点的影响，该终点合理地可能预测临床益处，或者在可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点上，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。与美国的DANYELZA一样，作为加速批准的条件，FDA可能要求赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，并且药物或生物可能受到FDA的撤药程序的影响，其速度比可用于常规批准的程序更快。FDA可能最终要求在我们寻求加速批准的任何候选产品获得批准之前进行一项或多项3期临床试验。

我们在完成向FDA提交BLA或向可比外国当局提交类似批准方面有一些但仅限于有限的经验。我们的DANYELZA的BLA得到了批准，但我们收到了OburTamab的BLA的CRL。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全、纯净和有效的。《基本法》必须

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还包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息，并且制造设施必须完成成功的许可前检查。我们预计，我们候选产品的新颖性和我们目标患者人群的小规模，将在获得FDA和其他监管机构的监管批准方面带来进一步的挑战。例如，对于针对超罕见疾病的候选产品，如NB的CNS/LM，由于患者人群非常小，很难或不可能进行两项传统的、充分的和良好对照的研究，FDA或类似的外国监管机构可能需要灵活批准此类疾病的治疗。即使FDA的灵活性也不足以获得批准。例如，在omburtamab的CRL中，以及在我们收到CRL后举行的A类会议中，FDA建议我们考虑充分和良好对照的试验设计，以证明有效性的实质性证据和有利的获益-风险特征。

FDA还可能要求一个专家小组（称为咨询委员会）审议安全性和有效性数据的充分性，以及使用对照组来支持许可。例如，关于我们的omburtamab BLA，FDA于2022年10月召集了一个咨询委员会，该委员会以16比0的投票结果认为，BLA没有提供足够的证据来得出omburtamab改善目标患者人群的总生存期的结论。该咨询委员会和任何其他咨询委员会的意见虽然不具有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验获得候选产品许可的能力产生重大影响，例如omburtamab。因此，我们候选产品的监管批准途径可能不确定、复杂、昂贵且漫长，并且可能无法获得批准。

在美国、欧盟和其他地方获得上市许可的过程是一个漫长、昂贵和不确定的过程。如果获得批准，可能需要多年时间，并且可能根据各种因素而发生很大变化，包括所涉及的候选产品的类型，复杂性和新颖性。获得上市批准需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市许可还需要向监管机构提交有关产品生产工艺的信息，并由监管机构对生产设施进行检查。FDA、EMA和欧盟委员会或其他监管机构拥有相当大的自由裁量权，可以确定我们的候选产品不安全有效，仅具有中等有效性，或具有不良或非预期的副作用、毒性或其他特征，这些特征妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途。

我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下各项有关的延迟或失败：

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患者入选是临床试验时间的一个重要因素，受到许多因素的影响。参见上面的风险因素--如果我们在临床试验中招募患者遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或以其他方式受到不利影响。有关与患者登记相关的风险的更多信息。此外，我们、进行临床试验的机构的IRBs或道德委员会、此类试验的数据监测委员会、FDA或其他监管机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造潜在未来产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

我们的第三方研究机构合作者在完成正在进行的临床试验和对候选产品进行未来临床试验时也可能遇到类似的困难。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们的候选产品可能会因多种原因而未能获得上市批准，包括以下原因：

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这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性导致我们未能获得上市奥布他单抗的上市批准。同样的因素也可能导致我们无法获得营销批准，将我们的任何其他候选产品推向市场，这将进一步严重损害我们的业务、运营结果和前景。此外，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、条例或指南的制定或颁布的变化，或对每个提交的药品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前研究、临床试验、毒理学或其他体内或体外数据来支持其他研究和测试的启动。此外，对从临床前研究和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或我们未来可能获得的任何合作伙伴最终获得的任何上市批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。

任何延迟获得或未能获得所需批准的情况都可能对我们或我们可能不得不从特定候选产品获得收入的任何合作者的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

EMA、欧盟委员会或类似的外国监管机构可能不同意我们的监管计划，包括我们寻求有条件营销授权的计划，并且我们可能无法从欧盟委员会或我们的其他候选产品获得监管批准，这将阻止DANYELZA或我们的其他候选产品在国外销售。我们的产品候选产品在美国获得的任何批准，如DANYELZA的批准，都不能保证我们的产品候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的药物，我们以及我们未来可能拥有的任何合作者都必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。

2021年4月27日，我们向EMA提交了一份MAA，用于治疗来自NB的CNS/LM儿童患者。2022年12月，EMA的CHMP通过了一项负面意见，建议拒绝MAA。CHMP确定不可能得出奥布他单抗有效性的结论，因为主要研究没有随机比较。我们正在评估负面意见的影响，以及我们对omburTamab计划的计划。

审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。在美国以外的市场批准程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求药物必须获得批准才能报销

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批准在那个国家销售。我们，以及我们未来可能拥有的任何合作者，可能无法及时获得美国以外监管机构的批准，如果有的话。FDA的批准，例如DANYELZA的批准，并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准，而美国以外的一个监管机构的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。

作为其营销授权过程的一部分，欧盟委员会可能会在尚未获得所有必需的安全性和有效性数据的情况下，批准“有条件的”营销授权。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可对医药产品授予有条件的营销授权：

有条件的营销授权取决于要满足的条件，以生成丢失的数据或确保增加安全措施。它的有效期为一年，必须每年续签，直到所有相关条件都满足为止。一旦提供了任何悬而未决的研究，有条件的营销授权可以转换为传统的营销授权。然而，如果条件没有在EMA设定的时间框架内满足并得到欧盟委员会的批准，营销授权将停止续签。

尽管我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求欧盟委员会的有条件营销授权，但EMA或欧盟委员会可能最终不会同意此类有条件营销授权的要求已得到满足。

我们的临床试验结果也可能不支持批准，无论是加速批准、有条件的上市授权或常规批准。临床前和临床研究的结果可能不能预测后期临床试验的结果，临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。

如果不能获得监管部门的批准，我们的任何候选产品都将在美国以外的地区销售，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求突破疗法认证或BTD。我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

BTD旨在加快开发和审查治疗严重或危及生命的疾病的产品，当初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善时，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。将候选产品指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等事项进行书面通信；对高效药物开发计划的密集指导，最早从第一阶段开始；涉及高级管理人员的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

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2017年6月，¹³¹I-omburTamab接受BTD治疗来自NB的CNS/LM合并R/R NB的儿童患者。我们可能会为我们的部分或所有其他候选产品寻求BTD，但我们可能永远不会收到另一个BTD，或者，如果收到这种候选产品的指定，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。BTD不改变产品批准的标准，也不保证FDA的最终批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们的候选产品可能无法获得或保持孤儿药物名称，或奇特或罕见儿科疾病名称，或RPDD。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物，这通常被定义为一种适应症，在美国，患者人数每年少于20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。2016年8月，FDA批准131I-omburTamab治疗NB。2013年，FDA批准DANYELZA治疗NB。2018年11月，欧盟委员会批准了治疗NB的纳西他单抗的孤儿药物产品称号，或OMPD。2017年2月，欧盟委员会授予奥姆布他单抗治疗NB的孤儿药品称号。

在美国，ODD使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种具有奇数的产品随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的第一次批准，该产品可能有权获得孤儿药物排他性。美国的孤儿药物排他性规定，FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售同一药物的同一适应症，除非在有限的情况下。在欧洲，相应的排他期为10年，如果一种药物不再符合ODD的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，则可以减少到6年。

罕见儿科疾病优先审查凭证计划，或PRV计划，旨在激励药品赞助商开发治疗罕见儿科疾病的药物。根据本计划，获得针对罕见儿科疾病的BLA批准的赞助商可能有资格获得PRV，该PRV的所有者可以赎回PRV，以获得对营销申请的优先审查。PRV是完全可转让的，可以出售给任何赞助商，赞助商可以在六个月内赎回PRV，以便优先审查营销申请，而标准时间框架约为10个月。

在2024年9月30日之前接受RPDD治疗的药物，如果在2026年9月30日之前获得FDA的批准，将继续有资格获得PRV。如果继续开发omburTamab，并且omburTamab的BLA在2026年9月30日之前没有获得批准，无论它是否符合罕见儿科疾病PRV的标准，它都将没有资格获得PRV。

即使我们将来获得任何候选产品的ODD或RPDD，我们也可能无法保持这种地位或享受预期的相关福利。由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得上市批准的任何具有孤儿指定适应症的候选产品。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们或任何未来的合作者获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品不受

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竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。ODD既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

即使我们或我们未来可能拥有的任何合作伙伴为我们的候选产品获得上市批准，批准条款和对我们药物的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和营销我们的药物的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

一旦获得上市批准，就像美国的DANYELZA一样，获得批准的药物及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。DANYELZA的加速批准受到某些上市后要求和承诺的约束，包括必须完成的临床益处的验证性上市后试验，以便将BLA转换为完全批准并防止FDA撤回许可证。FDA要求进行的验证性上市后临床试验是我们正在进行的201项研究，该研究将招募至少80名可评估的患者，并报告总应答率(ORR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。在长期随访中，ORR是研究的主要终点，DOR是次要终点，PFS和OS是次要终点。我们预计不迟于2027年3月31日完成这项研究。与批准DANYELZA相关的其他上市后要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和记录保存的要求。我们以及我们未来可能拥有的任何合作伙伴还必须遵守有关我们或他们获得营销批准的任何候选产品的广告和促销方面的要求。与处方药有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与药品经批准的标签中的信息一致。因此，我们以及我们未来可能拥有的任何合作伙伴，可能无法推广我们开发的任何用于未经批准的适应症或用途的药物。

FDA和类似的外国监管机构也可能对昂贵的事后评估提出要求。用于监测药物安全性或有效性的市场研究或临床试验和监测。例如，批准可能受到对药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求，或类似的外国战略，其中可能包括对受限分销系统的要求。批准药品的制造商及其工厂还必须遵守FDA和类似的外国监管要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、我们未来的合作者及其合同制造商可能会受到FDA和类似的外国监管机构的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。因此，假设我们或我们未来的潜在合作伙伴获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们和我们未来的潜在合作伙伴以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们和我们未来的潜在合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和我们未来的潜在合作者可能会被监管机构撤回对我们药物的上市批准，而我们或我们未来潜在合作者营销任何未来药物的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

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如果我们或我们未来的潜在合作伙伴获得上市批准，如果我们或他们未能遵守法规要求，或者如果我们或他们在批准后遇到意想不到的药物问题，DANYELZA和我们的任何候选产品在未来获得上市批准将受到重大处罚。

DANYELZA和我们或我们未来的潜在合作伙伴在未来获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和其他监管机构的持续审查。

FDA和其他机构，包括司法部，或美国司法部，以及类似的外国监管机构，密切监管和监测药品批准后的营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销药物。FDA和类似的外国监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们未来的潜在合作伙伴没有销售我们的任何候选产品，而我们或他们只获得了其批准的适应症的上市批准，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)以及其他与处方药推广和广告相关的法规，包括虚假索赔法案，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现我们的药品或其制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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当前和未来的法律，或现有FDA和其他政府法规和政策的变化，可能会增加我们和我们未来的潜在合作伙伴维持或获得潜在的营销批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们或我们未来潜在合作伙伴销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们未来的潜在合作伙伴可能获得的任何批准的药物的价格施加额外的下行压力。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们为DANYELZA获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。

在美国，《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或统称为《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。

新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。我们无法预测这些挑战是否会继续，或者是否会提出或采纳其他建议，或者这些努力可能对我们产生什么影响。此外，政府对制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的价格，并改革政府计划对药品的报销方法。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。例如，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括联邦医疗保险的总体削减

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每个财年向提供商支付最高2%(2%)的费用，该规定于2013年4月生效，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。

一些州还在考虑立法和投票举措，以控制药品的价格、覆盖范围和报销水平，包括允许从美国以外成本较低的司法管辖区进口药品的法律，以及旨在对州药品采购实施价格控制的法律。

我们预计未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的DANYELZA和任何其他经批准的产品的价格产生额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。美国处方药的成本也在美国引起了相当大的讨论，国会议员和政府表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这类成本问题。处方药的定价也受到美国以外的政府控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。

还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的法律变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对DANYELZA或我们其他经批准的产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们和任何未来的合作者受到更严格的药物标签和上市后测试和其他要求。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局已经演变。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR允许试验发起人向每个欧盟成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个欧盟成员国做出一项决定。临床试验授权的评估程序也得到了统一，包括由进行试验的所有欧盟成员国对申请的某些要素进行联合评估，以及每个欧盟成员国针对与其领土有关的具体要求单独进行评估，包括道德规则。每个欧盟成员国的决定通过一个集中的欧盟门户网站--临床试验信息系统(CTIS)传达给赞助商。CTR规定了三年的过渡期。正在进行的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制各不相同。对于在2023年1月31日之前根据临床试验指令申请批准的临床试验，CTD将继续在过渡性基础上申请，直至2025年1月31日。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。如果相关的临床试验申请是在CTR的基础上提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于较早日期的临床试验。

此外，2023年4月26日，欧盟委员会通过了一项提案，提出了一项新的指令和法规，以修订现有的药品立法。如果以建议的形式通过，欧盟委员会最近提出的修订现有欧盟法律的建议可能会导致我们的候选产品在欧盟的数据和市场排他性机会减少，并使它们比目前更早地接受仿制药或生物相似的竞争，相关的报销状态也会降低。

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如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

政府价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对DANYELZA或我们未来可能获得批准的任何其他候选产品收取的费用，这将对我们的收入和运营结果产生不利影响。

我们预计，在美国和国际上，药品的覆盖范围和报销可能会受到越来越多的限制。医疗成本不断攀升，导致医疗行业降低成本的压力加大。特别是，制药公司的药品定价受到了越来越多的审查，并继续在美国和国外受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方付款人已经提出了医疗改革和降低成本的建议。美国已经提出了许多联邦和州政府控制医疗成本的提案，包括药物治疗的成本。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，爱尔兰共和军除其他事项外，(I)指示美国卫生与公众服务部(HHS)就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对Medicare B部分或Medicare D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助服务创新中心将测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用贝赫-多尔法案下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。

当前的政府法规和未来可能的医疗立法可能会影响第三方付款人的医疗保险和报销，这可能会使DANYELZA或我们的其他候选产品在商业上不可行，或者可能对我们预期的未来收入和毛利率产生不利影响。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧盟为欧盟成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准医药产品的特定价格，可以拒绝按制造商设定的价格偿还产品，或者转而对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。许多欧盟成员国还定期审查其医药产品的报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。我们预计，欧盟成员国的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本控制措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为品牌产品的替代品，和/或通过平行进口获得的品牌产品，以降低医疗成本。

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此外，为了在一些欧洲国家(包括一些欧盟成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要汇编额外的数据，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些欧盟成员国，包括代表较大市场的国家，这种医疗产品的健康技术评估(“HTA”)正日益成为定价和报销程序的常见部分。HTA过程是评估特定医疗产品在单个国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。目前，欧盟成员国之间的定价和补偿决定受到特定医药产品的HTA影响的程度各不相同。2021年12月，欧盟通过了关于HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。该条例于2022年1月生效，将于2025年1月起生效，旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发者可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。欧盟各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销作出决定。如果我们无法在欧盟成员国对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品保持有利的定价和报销地位，那么这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。

我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。然而，未来的价格管制或定价法规的其他变化或与药品定价相关的负面宣传通常可能会限制我们未来产品的收费金额，这将对我们的预期收入和运营结果产生不利影响。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到额外的医疗保健法律和监管要求以及联邦政府和我们开展业务的州和外国政府的强制执行的约束。我们目前和未来与医疗保健提供者、医生、第三方付款人和患者之间的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销DANYELZA和我们获得营销批准的其他产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧洲国家的国家反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

一些州和外国的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息，或营销支出和定价信息。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。医疗保健法律和法规的解释可能因司法管辖区而异，政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、

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监禁，将药品排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，或类似的外国计划，以及削减或重组我们的业务。我们已经制定了内部政策和程序，以降低我们的合规风险。然而，不能保证这些政策和程序将足以确保遵守适用的法律和法规。此外，尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂的代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能遵守此类义务可能会导致监管调查或行动；诉讼 (包括类别索赔)和大规模仲裁要求；罚款和处罚；我们业务运营的中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们和我们的合作者以及第三方提供商可能会收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护、保护、处理、传输和共享(集体处理)个人数据和其他敏感信息，例如专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权，以及我们收集的与我们的临床试验相关的试验参与者数据。我们的数据处理活动可能会使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同，以及管理我们和代表我们处理敏感信息的其他义务。在美国，联邦、州和地方法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)管理与健康相关的个人数据和其他个人数据的收集、使用、披露和保护，并可能适用于我们的运营或我们的合作者和第三方提供商的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息，这些信息受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束，该协议对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。

在过去的几年里，美国许多州-包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州-都颁布了全面的隐私法，对覆盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并向居民提供有关其个人信息的某些权利。如果适用，此类权利可能包括访问、更正或删除某些个人信息的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务以及提供产品和服务的能力。这些州的法律还允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经2020年加州隐私权法案修订的2018年加州消费者隐私法，统称为CCPA，适用于身为加州居民的消费者、商业代表和员工的个人信息，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重加州居民行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次故意违规最高可处以7500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人寻求追回潜在的重大法定损害赔偿。虽然CCPA和许多州法律也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。我们预计未来会有更多的州通过类似的法律。

在美国以外，管理数据隐私和安全的法律、法规和行业标准越来越多。例如，欧盟的一般数据保护条例、英国的一般数据保护条例、巴西的一般数据保护法(第13,709/2018号法律)和中国的个人信息保护法都提出了严格的要求

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用于处理个人数据。特别是，欧盟GDPR适用于在欧洲经济区(EEA)设立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理与向欧洲经济区内的数据主体提供商品或服务或监测欧洲经济区内数据主体的行为有关的个人数据的公司。欧盟GDPR和英国GDPR的义务，统称为GDPR，可能包括将个人数据处理仅限于特定、明确和合法目的所必需的；要求个人数据处理有法律依据；遵守处理与健康有关的数据的具体要求；要求在某些情况下任命一名数据保护官员；增加对数据主体的透明度义务；要求在某些情况下进行数据保护影响评估；限制个人数据的收集和保留；增加数据主体的权利；正式确定数据主体同意的更高和编纂标准；要求实施和维护个人数据的技术和组织保障措施；授权向相关监管机构和受影响的个人发出某些个人数据泄露的通知；并在某些情况下授权任命驻英国和/或欧盟的代表。根据GDPR，公司可能面临临时或最终的数据处理和其他纠正行动的禁令；根据欧盟GDPR，公司可能面临最高2000万欧元的罚款(英国GDPR为1750万英镑)或全球年收入的4%，两者以金额较大者为准；或与处理个人数据有关的私人诉讼，由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流动的限制，我们可能无法将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区和英国对向美国和其他他们普遍认为数据隐私法不足的国家传输个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于依法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧盟的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许自我认证合规并参与该框架的相关美国组织进行转移)，但这些机制可能会受到法律挑战，并且不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据转移出欧洲，原因是这些公司涉嫌违反欧盟GDPR的跨境数据转移限制。除了数据隐私和安全法律外，我们还受到与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们遵守此类义务的努力可能不会成功。例如，某些隐私法，如GDPR和CCPA，要求我们的客户对其服务提供商施加特定的合同限制。

我们发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如确认遵守有关数据隐私和安全的某些认证或自律原则。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果。

与数据隐私和安全(以及消费者的数据隐私期望)相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，这可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。此外，这些义务可能要求我们改变我们的商业模式。

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我们有时可能会在遵守我们的数据隐私和安全义务的努力中失败(或被认为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或我们所依赖的第三方未能解决或被视为未能履行适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括集体诉讼要求和大规模仲裁要求)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；转移管理层的注意力；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司管理人员。特别是，原告在对公司提起与隐私相关的索赔方面变得更加积极，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。

任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；业务运营中断或停顿(包括相关的临床试验)；培训我们的算法所需的数据收集中断或停止；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；不利宣传；或我们的商业模式或运营发生重大变化。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们和我们处理专有、机密和敏感数据的第三方，包括个人数据(如与健康相关的数据)、知识产权和商业秘密(统称为敏感信息)。

网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动威胁到我们的敏感信息和信息技术系统以及我们所依赖的第三方的机密性、完整性和可用性，包括我们当前和未来的CRO、CMO、其他承包商和顾问。这类威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以检测，来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们、我们所依赖的第三方以及我们的客户可能容易受到这些攻击的高风险，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。

我们和我们所依赖的第三方受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过深度伪装和网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击、凭据填充、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、人工智能增强或促成的攻击、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似的威胁。特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍--特别是对于像我们这样的医疗领域的公司--并可能导致我们的运营严重中断、敏感数据和收入的丢失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

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随着越来越多的员工在我们的办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家里、途中和公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险。

未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于通信系统、基于云的基础设施、数据中心设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件、向客户交付内容以及其他功能。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。

此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

我们采取措施检测和修复漏洞，但我们可能无法检测和修复所有漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和技术经常变化，并且通常性质复杂。因此，这些漏洞可能会被利用，但可能直到安全事件发生后才被检测到。这些漏洞对我们的业务构成风险。此外，我们在制定和部署旨在解决任何此类已识别漏洞的补救措施时可能会遇到延迟。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息或我们的信息技术系统，或我们依赖的第三方的信息，包括我们的研究合作伙伴或合作者。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动或产品开发)，以试图防范安全事故。

某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。

虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

如果我们或我们所依赖的第三方遇到安全事件或被认为遇到安全事件，我们可能会遇到不利后果，例如政府执法行动（例如，调查、罚款、处罚、审计和检查）;额外的报告要求和/或监督;对处理敏感信息的限制（包括个人数据）;诉讼（包括集体索赔）;赔偿义务;负面宣传;声誉损害;货币资金转移;管理层注意力转移;我们的运营中断（包括数据可用性）;财务损失;以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，并对我们发展和运营业务的能力产生负面影响。例如，临床试验数据的丢失

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从已完成或未来的临床试验中删除数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息泄露，则我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

此外，第三方可能会从公共来源、数据经纪人或其他可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位的方式收集、收集或推断有关我们的竞争敏感信息。此外，我们输入到第三方生成性AI平台的任何敏感信息(包括机密、竞争、专有或个人数据)都可能被泄露或披露给其他人，包括如果敏感信息被用于训练第三方的AI模型。

DANYELZA和我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难有利可图地销售DANYELZA和我们的候选产品。

如果获得批准，DANYELZA和我们的候选产品的成功销售取决于是否有足够的承保范围和第三方付款人的补偿。此外，由于DANYELZA和我们的候选产品代表了治疗癌症的相对较新的方法，我们无法准确估计DANYELZA或我们的候选产品的潜在收入。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)以及商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们向每个付款人提供支持性的科学，临床和成本效益数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证将获得承保和足够的报销。到目前为止，虽然许多第三方供应商已经建立了覆盖政策，并为DANYELZA提供报销，但我们不能保证第三方供应商将建立覆盖政策或为我们的任何其他候选产品提供报销，如果批准的话。DANYELZA或我们商业化的任何其他产品的报销率可能不足以让我们实现或

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维持盈利能力，或者可能需要患者认为高得令人无法接受的自付费用。此外，如果获得批准，第三方付款人可能不会覆盖使用我们的产品后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。我们的回扣支付可能会增加，或者我们的价格可能会根据基于证据的措施或基于结果的措施的基于价值的采购安排进行调整，这些措施基于患者或受益人基于DANYELZA或我们商业化的任何其他产品的使用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。由于我们的产品和候选产品比传统疗法的商品成本更高，而且可能需要长期的后续评估，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。此外，承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

到目前为止，DANYELZA仅获准在美国、以色列、中国和巴西销售，但我们打算寻求批准，在更多选定的外国司法管辖区销售我们的产品。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们或持有批准的合作伙伴(如武田以色列)、以色列的DANYELZA批准将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家，特别是欧盟国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们候选产品的接受和销售将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

如果执法部门指控或确定我们从事商业活动或以违反适用法规的方式推广DANYELZA或其他候选产品，我们可能会招致重大责任。

医生有权为产品标签中没有描述的用途以及与FDA或其他适用监管机构批准的用途不同的药物产品开具处方。非标签使用在医学专科中很常见。虽然FDA和其他监管机构不监管医生的治疗选择，但FDA和其他监管机构监管制造商关于标签外使用的通信，并禁止标签外宣传，以及传播虚假或误导性的标签或宣传材料。制造商不得推广用于标签外用途的药物。因此，我们可能不会在美国推广DANYELZA用于骨和/或骨髓中复发/难治性高风险神经母细胞瘤以外的任何适应症。FDA和其他监管和执法机构积极执行法律法规，禁止推广标签外用途和推广未获得上市批准的产品。被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任，其中可能包括民事和行政补救以及刑事制裁。

尽管有与产品推广相关的规定，FDA和其他监管机构仍允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流。我们打算从事医学教育活动，并遵守所有适用的法律和法规指导与医疗保健提供者进行沟通。

由于候选放射免疫治疗产品中放射性同位素的性质，产品的保质期有限，容易变质和/或损失，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

我们的放射免疫治疗产品一旦被放射性元素放射性标记后，其保质期非常有限。对于商业生产和供应，这些候选产品需要可靠的运输和标记生产设施，位于我们的最终客户附近，以避免变质、损坏和/或

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损失。如果与我们签订合同的第三方未能在有限的保质期内交付这些候选产品，可能会导致特定发货及其相关销售的损失。运输中的任何延误都会导致放射性衰变造成放射性剂量的损失，并有可能损失全部可用剂量。此外，由于每个订单都是单独发出的，并按照适用于处理放射性材料的当地法规进行专用运输，因此，如果我们无法控制的情况，例如恶劣天气造成的延误或问题，或我们租用的第三方运营的运输系统出现故障，导致无法及时交付批次，或者如果接收设施未能按照规格及时分发订购的批次，我们没有现成的替代部件来替代丢失的交付。此类损失或失败可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险、放射性和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品或候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

我们目前在美国和丹麦有业务，我们与美国和欧洲其他地区的CMO保持着关系，以生产我们的候选产品。如果我们进一步扩大我们在美国以外的业务，我们必须遵守我们计划在其中运营的每个新司法管辖区的众多法律和法规。创建和实施国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。我们不能保证我们的合规政策和程序是足够的，或者我们的董事、高级管理人员、员工、代表、顾问和代理人没有也不会从事我们可能要承担责任的行为，我们也不能向您保证，我们的业务合作伙伴没有也不会从事可能对他们履行对我们的合同义务的能力产生重大影响的行为，甚至导致我们对此类行为承担责任。

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由美国司法部执行。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)参与了《反海外腐败法》账簿和记录条款的执行。

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遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。其他国家的类似法律，如英国《2010年反贿赂法》，可能适用于我们的业务。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》或其他出口管制、反腐败、反洗钱和反恐怖主义的法律或法规可能会导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功在很大程度上将取决于获得和维护专利权利，包括对我们的产品、候选产品和相关专利技术、它们各自的组件、配方、制造方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的产品、候选产品和相关专有技术的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能无法在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们正在处理的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利来保护我们的候选产品或相关技术，无论是全部还是部分。此外，我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能还不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的候选产品或产品和相关技术。

我们目前依赖于MSK和MIT授权的专有技术，未来可能依赖于其他第三方许可方。如果我们失去了现有的许可证，或者无法从MSK、MIT或其他第三方获得或许可额外的专有权，我们可能无法继续开发我们的产品。

我们目前从MSK和MIT获得某些知识产权的授权。在未来，我们可能会从其他许可方获得知识产权许可。我们依赖这些许可人中的某些人来提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响。我们对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可方的此类活动是否已经或将会遵守

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适用的法律和法规或将产生有效的、可强制执行的或足够的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或授权额外专有权的能力。例如，我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用由第三方持有的其他专有权。我们的产品或候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作。这些配方可能由其他人持有的知识产权所涵盖。我们可能会开发含有我们的化合物和现有药物化合物的产品。这些药物化合物可能由其他人持有的知识产权所涵盖。FDA或类似的外国监管机构可能要求我们为我们的产品或候选产品提供一项或多项配套诊断测试。此类诊断性测试可能由他人持有的知识产权涵盖。我们可能不拥有或可能必须共享通过与任何其他方合作而获得的知识产权，或与改进许可内产品或过程相关的知识产权。

我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够在此类知识产权下获得许可，任何此类许可也可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手访问向我们许可的相同技术。此外，我们有时与学术机构和其他机构合作，如MSK，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品、产品和相关专有技术商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

我们是与MSK、MIT和其他公司签署的许可协议的一方，根据这些协议，我们为我们的候选产品、产品和相关专有技术授予关键专利和专利申请许可。这些现有的许可证对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行这些义务或以其他方式实质性违反许可协议，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权涵盖的产品。此外，我们的许可人对我们提出的任何索赔都可能代价高昂且耗时，转移关键人员对业务运营的注意力，或以其他方式对我们的业务产生重大不利影响。

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专利的颁发、范围、有效性、可执行性和价值的不确定性，以及专利和其他知识产权保护未来可能发生变化的可能性，可能会导致对我们的知识产权以及许可内知识产权的保护不足，或者可能导致被指控或实际侵犯第三方的知识产权。

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼的主题。因此，我国专利权和授权内专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请以及许可内的专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，从而保护我们的产品或候选产品或相关技术，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们和授权内专利的价值，或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个半月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。此外，美国专利商标局(USPTO)可能会要求放弃从未决专利申请中颁发的专利的期限，并将其限制在共同拥有或指定共同发明人的另一项专利的期限内。因此，我们的专利权以及许可内专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们和授权内专利申请的起诉以及对已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称《美国发明法》)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性变化，包括“首先提交申请”的条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。在审查我们自己的以及我们许可的专利申请期间，第三方可以提出意见或提交专利、已公布的专利申请或其他可能影响所要求的发明的专利性的现有技术。获得专利保护的成本可能会因为需要上诉程序或口头程序而大大增加，这也可能导致专利得不到颁发。我们可能会卷入反对、干扰、派生、授权后审查、各方之间的审查、单方面重新审查或其他挑战我们的专利权或他人专利权的诉讼，任何诉讼的结果都非常不确定。在任何此类诉讼中做出不利裁决可能会缩小我们和授权内专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的产品、候选产品和相关技术商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

即使我们拥有或授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。专利的颁发并不是决定性的，因为

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对于其范围、有效性或可执行性，我们拥有的和授权中的专利可能会在美国和海外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能会导致我们拥有或授权的专利的专利主张被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的产品、候选产品和技术的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和授权的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化，或以其他方式为我们提供竞争优势。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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此外，在业务过程中，我们已决定不再追求某些产品或工艺，未来我们可能会再次这样做。如果后来确定我们的活动、产品或候选产品侵犯了任何第三方的知识产权，我们可能会承担损害赔偿、增加损害赔偿或受到禁令的责任，其中任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们也可能依靠商业秘密来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护，我们对许可人、合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意向竞争对手披露我们的信息，或利用此类信息与我们竞争。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给第三方，或被包括我们的竞争对手在内的第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到损害，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们拥有或授权的任何专利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以其他方式充分保护我们的权利，这可能会对我们的业务以及我们将我们的技术产品和候选产品商业化或授权的能力产生重大不利影响。同样，我们目前拥有的专利和MSK授权的与我们的专有技术和我们的候选产品相关的专利包括预计将在2026至2042年的不同日期到期的专利，而不考虑任何可能的专利期限调整、延长或补充保护。当我们现有的专利到期时，我们可能会失去排除他人实施相关发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有或在许可中的专利申请来自MSK和其他人，涵盖我们的专有技术或我们的候选产品，如果作为专利发布，预计将从2031年到2041年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、延长或补充保护。然而，不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局会批准其中任何一项专利申请。即使获得批准，我们也可能无法获得涵盖我们产品的专利期延长或补充保护证书。

我们可能会因与专利有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的候选产品、产品和技术的权利。

如果我们或我们的许可人选择向法院起诉，以阻止第三方使用我们拥有或许可的专利中声称的发明，该第三方可以要求法院裁定该专利无效和/或不应对该第三方强制执行。这些诉讼费用高昂，而且会耗费时间和其他资源，即使我们或他们，如

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情况可能是这样，我们成功地阻止了对这些专利的侵犯。此外，法院可能会裁定这些专利无效，我们或他们(视情况而定)无权阻止其他人使用这些发明。

还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会以第三方的活动没有侵犯我们拥有的或授权内的专利为由拒绝阻止第三方。此外，美国最高法院改变了一些影响专利申请、授予专利和评估这些专利的资格或有效性的法律原则。因此，根据新修订的资格和有效性标准，颁发的专利可能被发现包含无效权利要求。根据修订后的标准，我们拥有的或授权中的一些专利可能会在USPTO的诉讼程序中或诉讼期间面临挑战和随后的无效或要求范围的大幅缩小，这也可能使获得专利变得更加困难。类似的考虑也适用于在美国境外授予的专利，其有效性、可执行性和/或保护范围可能会受到国家和/或国际法律原则变化的影响。

我们或我们的许可人可能无法检测到对我们拥有的或许可中的专利的侵权行为，这可能对制造工艺或配方专利特别困难。即使我们或我们的许可人发现第三方侵犯了我们拥有的或许可中的专利，我们或我们的许可人也可以选择不对第三方提起诉讼或与其达成和解。如果我们或我们的许可人后来以专利侵权为由起诉该第三方，第三方可能有某些法律辩护可用，否则除了首次检测到侵权行为和提起诉讼之间的延迟外，这些辩护是不可用的。此类法律辩护可能使我们或我们的许可人无法针对该第三方强制执行我们拥有的或许可内的专利(视具体情况而定)。如果另一方对我们在拥有或未授权的美国专利中的任何权利要求的专利性提出质疑，第三方可以请求美国专利商标局审查专利权利要求，例如在双方之间审查、单方面重新审查或授权后审查程序中。这些诉讼费用高昂，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。除了可能的USPTO审查程序外，我们还可能成为欧洲专利局(EPO)专利反对程序的一方，或其他外国专利局的类似程序的一方，在这些程序中，我们拥有的或授权的外国专利受到挑战。这些反对或类似诉讼的费用可能是巨大的，这种反对可能导致一些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局的不利结果可能会导致我们失去排除他人在相关国家或司法管辖区实施我们的一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会因与专利以外的知识产权相关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的候选产品、产品和技术的权利。

我们可能会依靠商业秘密和保密或保密协议来保护我们的专有技术和诀窍，特别是在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下。如果我们签订协议，对员工或第三方施加保密或保密义务，以保护我们的专有技术和专有技术，这些保密义务可能会被违反，或者可能无法为我们的商业秘密或专有技术和专有技术提供有意义的保护。此外，尽管存在此类保密和保密协议或其他合同限制，我们可能无法阻止顾问、供应商、前员工或现任员工未经授权披露或使用我们的机密专有信息或商业秘密。此外，在未经授权访问、使用或泄露我们的商业秘密或专有技术的情况下，可能无法获得足够的补救措施。

强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意有效地保护商业秘密，或者保护到与美国法律相同的程度。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。

第三方可以通过自主开发或其他合法途径获取我们的商业秘密。此类事件的发生可能会限制或排除我们以具有竞争力的方式生产或销售我们的产品的能力，或者以其他方式对我们的业务产生实质性的不利影响。

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如果我们被起诉侵犯第三方的专利或其他知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的产品或候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在与我们的候选产品或产品相关的领域中，存在由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，其他人可能会声称我们的产品或候选产品侵犯了其他人的专利权，这一风险增加了。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发了大量专利和提交了专利申请，可能存在第三方可能声称他们拥有涵盖我们候选产品或产品、技术或方法的专利权的风险。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就与我们的产品或候选产品相关的技术、我们拥有的和授权内的已颁发专利涵盖的技术或我们的未决申请提交专利申请，或者我们或(如果适用)许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请都可能影响我们自己的和授权内的专利申请或专利所涵盖的技术，这可能要求我们获得涵盖这些技术的已颁发专利的权利。如果另一方就类似于由我们拥有或向我们许可的发明提交了美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是涉及美国专利申请的干涉程序的一方，该程序涉及我们拥有的发明或向我们授权的发明，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。

在生物技术和制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。我们可能会受到拥有专利或其他知识产权的第三方提起诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品或产品和/或专有技术侵犯、挪用或侵犯了他们的知识产权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

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我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可以选择通过请求美国专利商标局在单方面复审、各方间审查或授权后审查程序中审查专利权利要求，来挑战第三方美国专利中权利要求的可专利性。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能很高，而且这种诉讼可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

我们可能无法用世界各地的专利来保护我们的知识产权。

对我们在世界各地的所有产品或候选产品申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品或候选产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中和在专利颁发之后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。如果我们不遵守这些要求，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比我们的专利生效时更早进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

未能获得商标注册可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们没有成功注册我们的商标，我们可能会在向第三方执行或无法执行我们的商标权时遇到困难，这可能会对我们的业务和我们在市场上有效竞争的能力产生不利影响。当我们提交与我们的产品或候选产品相关的商标注册申请时，这些申请可能会被拒绝，注册商标可能无法获得、维护或强制执行。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的可比机构中，第三方可以反对未决的商标注册申请或寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或撤销诉讼，而我们的商标注册可能无法通过此类诉讼。

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此外，我们在美国使用的任何专有名称，如DANYELZA，或建议与我们的任何产品或候选产品一起使用的任何专有名称，都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请将建议的专有名称注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依靠我们的商标、商号、服务标志、域名和徽标来营销我们的品牌，并建立和维护品牌认知度。我们依靠商标保护来保护我们的业务以及我们的产品和服务。我们一般寻求在开发和使用商标、商号和服务标记时注册并继续注册和续订，或在适当的情况下通过合同获得这些商标、商号和服务标记，并视情况保留、注册和续订域名。我们的注册商标或未注册商标、商号或服务商标可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。在提供我们产品的每个国家或地区可能不会或不会寻求有效的商标保护，合同纠纷可能会影响受私人合同管辖的商标的使用。同样，并不是域名的每个变体都可以使用或注册，即使可以使用。我们可能无法保护我们对这些商标、商号、服务标记和域名的权利，我们需要这些东西来在我们感兴趣的市场上建立品牌名称认知度。虽然我们试图保护我们在美国和其他国家/地区使用的商标，但我们可能无法成功获得注册和/或以其他方式保护这些商标。如果发生这种情况，我们可能会被禁止使用我们的名称、品牌和商标，除非我们签订适当的版税、许可或共存协议。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标、商号、服务标记和域名建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的高管。我们未来的成功取决于我们有能力留住我们的高级管理层和其他关键行政人员，并吸引、留住和激励合格的人员。失去他们的服务可能会对我们的业务造成实质性的损害。

我们高度依赖我们的执行管理层成员以及我们管理和科学团队的其他主要成员。我们与他们中的任何一人达成的协议并不阻止他们随时终止与我们的雇佣关系。

2022年4月，我们宣布时任首席执行官离职，2023年10月，我们宣布了更多的管理层变动，包括任命新的总裁和首席执行官，以及将我们的总裁和临时首席执行官过渡到首席商务官。我们不能向您保证，任何管理层变动都不会对我们的业务运营产生不利影响。失去执行管理团队成员的服务，以及未能及时找到适当的替代人员，可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

我们的总裁和首席执行官迈克尔·罗西于2023年11月加入我们。对我们的成功来说，重要的是罗西先生以及未来加入我们的任何其他关键员工迅速适应并在新角色中脱颖而出。如果他们无法做到这一点，我们的业务和财务业绩可能会受到实质性的不利影响。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员仍然是我们成功的关键。我们目前在纽约市大都会地区开展很大一部分业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部所在地。对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们的能力

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以可接受的条件聘用和留住高素质的人员。我们预计，我们将需要从我们区域以外的地方招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。

为了吸引有价值的员工加入并留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们已经并打算继续提供随着时间的推移授予的股票期权和/或限制性股票。随着时间的推移，这些股权授予对员工的价值可能会受到我们股本公平市场价值变动的重大影响，这些变动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。

我们未来可能需要扩大我们组织的规模，我们可能会遇到管理增长的困难。如果我们无法管理我们业务的预期增长，我们未来的收入和经营业绩可能会受到不利影响。

我们未来可能需要扩大我们组织的规模。我们未来可能经历的增长可能会给我们的组织带来挑战，要求我们还迅速扩展业务的其他方面，包括我们的制造业务。人员的快速扩张可能会导致缺乏经验的人员生产和销售我们的产品，这可能会导致意想不到的成本和我们的运营中断。如果我们不能适当地扩大和管理我们的业务，我们的潜在增长可能会受到损害，我们的财务业绩也会受到影响。

与我们普通股相关的风险

我们的高管、董事和主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2024年2月22日，我们的高管、董事和股东实益持有我们已发行普通股的5%以上，他们拥有的股份约占我们普通股的22.6%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务施加重大影响。例如，如果这些人选择一起行动，将对董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的合并、合并或出售的批准产生重大影响。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层或董事会成员。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们能否利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性取决于许多因素，包括我们无法保证的未来收入，以及任何税制改革立法或建议的影响。根据现行法律，在2018年1月1日之前的纳税年度产生的美国联邦净营业亏损结转可以结转20个纳税年度。在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的美国联邦营业净亏损结转可以无限期结转，但此类净营业亏损结转的扣除额不得超过应纳税所得额的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合美国联邦所得税法。

根据修订后的1986年《国税法》第382和383条或该法典，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在连续三年期间，某些股东的股权所有权累计变化超过50个百分点(按价值计算))，公司每年不得使用其变动净营业亏损结转和某些其他变动前的税项属性来抵销其变动后的应纳税所得额或税款。根据我们对截至2022年12月31日的第382条所有权变更的分析，我们认为，由于此类限制的规模很大，我们结转的净营业亏损很可能不会因为准则第382条下的现有限制而到期。我们未来可能会经历第382条所有权的变化，这是我们股权随后发生变化的结果，其中许多变化不在我们的控制范围之内。国家净营业亏损结转可能同样有限，在此期间可能会暂停使用或以其他方式限制此类净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加我们应缴的州税。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售和使用或其他税收法律法规可以随时制定，现有的税收法律法规可能被解释、修改或适用于我们。这些事件可能要求我们在预期或追溯的基础上支付额外的税款，以及罚款、利息和其他过去金额的成本

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被认为是到期的。新的法律，或更改、修改、解释或应用不同的法律也可能增加我们的合规、运营和其他成本，以及我们产品的成本。美国最近的立法，通常被称为通胀削减法案，从2022年12月31日之后的纳税年度开始，对某些美国大型公司的调整后财务报表收入征收15%的最低税，并对2022年12月31日之后上市公司进行的股票回购征收1%的消费税。此外，2017年的减税和就业法案或税法对美国税法进行了许多重大修改，其中一些被冠状病毒援助、救济和经济安全法案进一步修改，未来可能会被现任或未来的总统政府修改。除其他变化外，税法修改了该法，要求某些研究和实验支出在2021年12月31日之后的纳税年度内，如果在美国发生，则在五年内资本化和摊销，如果在外国司法管辖区发生，则在十五年内摊销。尽管美国国会已经考虑了推迟、修改或废除资本化和摊销要求的立法，但不能保证会做出这样的改变。如果这一要求不被推迟、废除或以其他方式修改，它可能会增加我们的现金税和实际税率。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守现行的联邦法律或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、净营业亏损和与我们业务相关的其他递延税项资产的变现、外国收益的征税以及费用的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生重大影响，并可能增加我们未来的税费支出。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股利，因此我们普通股的资本增值(如果有的话)将成为与我们普通股投资相关的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将成为与投资我们普通股相关的唯一收益来源。

我们或我们的股东未来出售普通股可能会对我们现有的股东造成大量稀释，并对我们普通股当时的现行市场价格产生不利影响。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

根据1933年证券法第144条或证券法的规定，我们普通股的出售可以由我们的公共流通股持有人或受限制证券的持有人进行。截至2024年2月22日，已发行普通股有43,777,105股。此外，根据我们的股权薪酬计划，我们还发行了股票期权和其他股权奖励。这些奖励相关的股票在S-8表格的登记声明中登记。因此，在归属后，这些股份可以在适用的情况下自由行使，并在发行时在公开市场出售，但受适用于关联公司的数量限制。

截至2024年2月22日，我们还登记了14,278,887股我们可能根据股权补偿计划发行的普通股，我们计划进一步增加这一数字。

此外，根据规则第144条，非关联人士在根据修订后的《交易法》注册的公司中满足6个月的持有期后，可以不受数量限制地出售其受限制的普通股，只要发行人及时掌握《交易法》下的所有报告，以便有足够的共同公共信息。

关联人也可以出售其持有的普通股至少六个月，但关联人将被要求满足某些其他要求，包括销售方式、通知要求和数量限制。持有普通股至少一年的非关联人将能够出售他们的普通股，而不需要公众手中掌握最新的公共信息。未来出售我们的公众流通股或根据规则第144条进行的受限普通股可能会对我们普通股当时的现行市场价格(如果有的话)产生不利影响。

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我们可以不时发行额外的普通股或可转换为普通股的证券，用于融资、收购、投资或其他方面。任何这样的发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并导致我们普通股的交易价格下降。

我们目前向美国证券交易委员会提交了一份搁置登记声明，允许我们根据一项或多项产品，不时发行和出售某些已登记的证券，如普通股、优先股、债务证券、权证和单位，价格和条款将在销售时确定。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权或债务证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权或债务证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，特拉华州地区的联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

本公司经修订及重述的公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则特拉华州衡平法院(或如衡平法院没有司法管辖权，则为特拉华州联邦地区法院)是代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称违反吾等任何董事、高级职员或雇员对本公司或本公司股东的受信责任的申索的任何诉讼、任何根据DGCL或本公司经修订及重述的公司注册证书或修订及重述的附例的任何规定而对吾等提出的申索的唯一及独家法院，或任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的诉讼。这一排他性法院条款可能会限制我们的股东在司法法院提出此类股东认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止我们、我们的内部人士或其他股东对我们和我们出售普通股提起此类诉讼。

我们普通股的价格一直并可能大幅波动，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。此外，我们股价的波动可能会对我们未来以合理条款吸引股权融资的能力产生不利影响。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会波动。一般的股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。自2018年9月22日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易以来，截至2024年2月22日，我们的股票价格最低为每股2.7美元，最高为每股55.22美元。在过去的12个月里，我们的股票的交易价格低至每股2.83美元，高达每股17.01美元，直至2024年2月22日。由于这种波动，我们普通股的投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的股票。此外，由于这种波动，我们可能很难以我们认为合理的条款吸引新的股权投资，包括我们普通股的额外公开发行。

我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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过去，在普通股价格出现波动后，证券公司经常会被提起集体诉讼。例如，在2022年10月ODAC会议后，我们的普通股价格出现波动，我们的一名股东向联邦地区法院提起了可能的集体诉讼，指控其违反了修订后的1934年证券交易法。诉讼可能导致巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能对我们的财务状况、业务和我们普通股的每股交易价格产生实质性的不利影响。

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我们，我们的首席业务官兼副董事长Thomas Gad先生，以及我们的前首席执行官Claus Juan Móller San Pedro博士，已被列为一起诉讼的被告，这起诉讼可能导致巨额成本并转移管理层的注意力，我们也被点名为其他诉讼的被告。这些诉讼中的任何一项都可能导致巨额成本，并转移管理层的注意力。

正如本报告“第二部分，第1项-法律诉讼”中的其他部分所述，我们和我们的首席商务官兼副董事长Thomas Gad先生以及我们的前首席执行官Claus Juan Móler San Pedro博士被列为集体诉讼的被告，该诉讼指控我们和诉讼中被点名的个人违反了交易法第10(B)和/或20(A)节及其颁布的第10b-5条。此外，正如本报告“第二部分，第1项--法律诉讼”中的其他部分所述，2023年2月8日，据称是Y-mAbs股东的杰弗里·黑兹尔顿提起了一项推定的股东派生诉讼。除其他事项外，这些申诉要求未指明的损害赔偿，以及合理的费用和开支，包括律师费。

截至本报告日期，我们无法预测这些事项的结果。虽然我们有保险，但它规定了相当大的责任保留，并受到限制，可能不包括我们可能招致或受到与我们所属的集体诉讼或其他诉讼有关的费用或责任的很大一部分或任何费用或责任。此外，以对我们不利的方式得出任何这些事项的结论，并且我们为此产生董事和高级管理人员责任保险不承保的重大成本或损害，将对我们的财务状况和业务产生重大不利影响。此外，诉讼已经并将继续导致我们的管理层和董事会将时间和注意力转移到诉讼上，并可能对我们的声誉造成不利影响，并进一步转移管理层和董事会对其他优先事项的注意力和资源，包括执行对我们发展业务和提升产品候选产品的能力非常重要的业务计划和战略，其中任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们可能会提出额外的诉讼，而诉讼的结论对我们不利，而我们因此而招致董事及高级职员责任保险所不包括的巨额费用或损害赔偿，则会对我们的财务状况及业务产生重大不利影响。

一般风险因素

我们的业务、财务状况和运营结果一直受到并可能在未来受到流行病或类似健康危机、宏观经济状况和地缘政治事件的不利影响，包括俄罗斯入侵乌克兰引发的全球冲突和相关制裁，导致我们在俄罗斯的临床试验和监管活动暂停，以及以色列和哈马斯之间的战争状态。

我们的财务状况、经营业绩、业务和现金流可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况以及经济稳定性不确定性的负面影响。全球经济经历了极端的波动和中断，包括新冠肺炎疫情，以及国际冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件，如俄罗斯入侵乌克兰，以及相关的制裁和其他经济中断或担忧。

美国和其他国家为应对这种冲突而实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的经济对策可能会加剧市场和经济的不稳定。2022年2月24日，俄罗斯对乌克兰发起重大军事行动。作为回应，美国和其他一些国家对俄罗斯实施了重大制裁和贸易行动，如果冲突继续或恶化，可能会实施进一步的制裁、贸易限制和其他报复行动。无法预测冲突的更广泛后果，包括相关的地缘政治紧张局势，以及美国和其他国家将对此采取的措施和报复行动，以及俄罗斯可能采取的任何对策或报复行动，这些都可能导致地区不稳定和地缘政治转变，并可能对全球贸易、货币汇率、区域经济和全球经济造成实质性不利影响。虽然很难预测前述任何一项对我们公司的最终影响，但冲突和为应对冲突而采取的行动已导致我们终止临床试验并暂停我们的监管活动，以获得DANYELZA在俄罗斯的营销授权，尽管我们仍可能提供以同情方式使用的药物。我们或其他人可能为应对冲突而采取的其他行动可能会增加我们的成本，扰乱我们的供应链，削弱我们筹集或获得额外资金的能力

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在可接受的条件下需要资本时，如果有的话，或者以其他方式对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。有关此冲突的更多详细信息，请参阅上面的风险因素“-俄罗斯入侵乌克兰及其附属事态发展可能会对我们的业务产生不利影响。”

此外，2023年10月7日，哈马斯武装分子从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标发动了一系列袭击。袭击发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战。目前无法预测持续冲突的持续时间或严重程度，无论它是否会发展为更广泛的冲突，或其对我们的业务、运营和财务状况的影响。持续的冲突正在迅速演变和发展，可能会对武田以色列根据武田许可协议销售我们的产品和/或向以色列国客户收取应收款的能力以及武田以色列在以色列国、约旦河西岸和加沙地带开发、营销和/或商业化DANYELZA的能力产生重大不利影响，这可能最终对我们根据武田许可协议收到的特许权使用费金额产生不利影响。

不能保证信贷和金融市场的进一步恶化、全球银行业的稳定以及对经济状况的信心不会发生。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们可能开发的任何候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会削弱我们实现增长战略的能力，可能会损害我们的财务业绩和股价，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前或未来的服务提供商、制造商或其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。我们无法预测当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

如果我们从事未来的收购、合作或其他战略交易，这可能会增加我们的资本要求，如果我们发行股权证券，就会稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购、合作伙伴关系或其他战略交易，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们预计我们的经营业绩将在未来期间波动，这可能会对我们的股价产生不利影响。

我们的经营业绩在过去有波动，我们相信未来还会继续这样做。我们的经营业绩可能会因我们商业努力的成功程度以及我们的运营费用因支出的时间和规模而变化的性质而波动。在未来的一个或多个时期，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。

与我们在国际上运营业务相关的各种风险，包括通过协作合作伙伴，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们已经获得并计划继续寻求美国以外的监管机构对我们的候选产品的批准。我们在美国以外的某些地区也有现有的商业化合作，例如与SciClone、武田以色列、Swixx Biophma AG、Adium和WEP临床有限公司。武田以色列于2022年8月获得以色列监管部门对DANYELZA的批准，我们于2022年12月获得中国对DANYELZA的监管批准。2023年5月，我们在巴西获得了DANYELZA的监管批准，2023年9月，我们在墨西哥获得了DANYELZA的监管批准。因此，我们和我们在美国以外司法管辖区的现有合作伙伴和潜在合作伙伴面临与在其他国家/地区运营相关的额外风险，包括：

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与我们目前和计划中的国际业务相关的这些和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CMO、供应商、其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、干旱、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、气候变化事件、医疗流行病、恐怖主义活动、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势的影响，例如俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突和相关制裁，哈马斯和以色列之间的战争状态，以及潜在的更大冲突、网络安全攻击和其他自然灾害或人为灾害或业务中断，我们主要是自我保险。以及其他严重危害或全球健康危机，如埃博拉或新冠肺炎的爆发，或其他实际或威胁的流行病、大流行、传染病或病毒的爆发和传播，如果获得批准，可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。此外，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依靠第三方制造商来生产和加工DANYELZA以及我们的其他候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件对我们的第三方合作伙伴(包括MSK、公司、开发或研究设施)造成的损坏或长时间中断，可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们打算维持对这些设施的财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法涵盖所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。任何流行病、大流行或其他全球健康危机(如新冠肺炎)对我们的业务、财务状况和运营结果的最终影响程度将取决于极不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于此类流行病、大流行或其他全球健康危机的持续时间和严重程度、为遏制其进一步蔓延而采取的行动以及在遏制蔓延后全球经济复苏速度的新信息。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于销售DANYELZA和对我们的候选产品进行临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将更多的产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在使用、临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

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我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍DANYELZA或我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品的商业化。我们可能获得的临床试验和产品责任保险的金额可能不够，我们可能无法维持此类保险，或者我们可能无法以合理的费用获得额外或替代保险(如果有的话)。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商面临欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，这些行为未能：遵守FDA、欧盟和其他类似的外国监管要求的规定;向FDA、EMA、欧盟委员会和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息;遵守我们制定的生产标准;遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律;或准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。由于我们已获得FDA对DANYELZA的批准，并已开始在美国将DANYELZA商业化，我们在此类法律下的风险显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本显著增加，并可能继续增加。这些法律影响，除其他事项外，我们目前的活动与主要研究者和研究患者，以及拟议和未来的销售，营销和教育计划。尤其是，保健项目和服务的推广、销售和营销以及保健行业的某些业务安排，均受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。该等法律及法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销及推广、架构及佣金、若干客户奖励计划及其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验招募患者过程中获得的信息，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他方的不当行为并不总是可能的，我们为检测和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，

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保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们可能会受到这样的指控，即我们的许可人、员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们的前雇主或客户的所谓商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们招致巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的药物、临床开发计划以及我们正在开发的药物和候选药物用于治疗的疾病，我们正在利用我们认为合适的社交媒体来实现我们的DANYELZA商业化努力，如果获得批准，我们打算对我们未来的产品做同样的事情。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，从而可能导致针对我们的监管行动。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床研究中的经历，或者报告所谓的不良事件，即AE。当此类披露发生时，存在我们无法监督和遵守适用的AE报告义务的风险，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的调查产品的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

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如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的合并财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们符合小型申报公司及非加速申报公司的资格。作为一家上市公司，我们必须根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条提供管理层对内部控制的证明。然而，作为非加速申报人，我们无须在截至2023年12月31日止财政年度的10-K表格年度报告中包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制鉴证报告。

我们无法有效地进行控制可能会导致我们对未来财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的公司和合并财务报表产生重大不利影响，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营业绩，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。此外，我们可能在未来被要求提供萨班斯-奥克斯利法案第404条，或第404条，由我们的独立注册会计师出具的报告，证明我们对财务报告的内部控制的有效性。负面报告可能会对我们公司和合并财务报表、投资者对我们的信心以及我们普通股的价值产生重大不利影响。

管理我们的独立注册会计师事务所评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。关于我们和我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告的内部控制的评估，我们可能需要升级系统，包括信息技术，实施额外的财务和管理控制，报告系统和程序，并聘请额外的会计和财务人员。

任何未能执行所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行报告义务。此外，我们或我们的独立注册会计师事务所进行的任何测试可能会发现我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被视为重大弱点，或可能需要对我们的合并财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或确定其他需要进一步关注或改进的领域。低劣的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。内部控制缺陷也可能导致我们在未来的财务业绩重述。我们可能会受到股东或其他第三方的诉讼，以及美国证券交易委员会、纳斯达克全球精选市场或其他监管机构的调查，这可能需要额外的财务和管理资源，并可能导致罚款、暂停交易、支付损害赔偿或其他补救措施。此外，任何延迟遵守第404条的审计师证明规定的行为，如果适用，可能会使我们受到各种行政制裁，包括没有资格进行短期转售登记，SEC采取行动以及我们的普通股被暂停或退市，这可能会降低我们普通股的交易价格，并可能损害我们的业务。

我们将继续承担与履行上市公司义务相关的成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们继续招致巨额的法律、会计和其他费用。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度让我们获得董事和高管责任险变得更加困难和昂贵。

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我们可能会受到全球气候变化的不利影响，或者受到法律、监管或市场对这种变化的反应的不利影响。

利益相关者日益增加的环境、社会和治理，或ESG，预期，与气候变化相关的实物和过渡风险，以及新出现的ESG法规和政策要求，可能会对我们的市场前景、声誉、财务前景、资金成本、供应链和生产连续性构成风险，这可能会影响我们实现业务目标的能力。环境和气候变化法律或法规的变化可能导致对我们或我们的第三方提供商的额外运营限制和合规要求，或者以其他方式对我们的业务产生负面影响。市场动态、利益相关者的预期、地方、国家和国际气候变化政策的变化，以及美国和国外关键基础设施上极端天气事件的频率和强度，都有可能扰乱我们的业务和运营。此类事件可能导致我们的成本和支出大幅增加，并损害我们未来的收入、现金流和财务业绩。全球气候变化正在并可能继续导致某些自然灾害和不利天气事件，如干旱、野火、风暴、海平面上升和洪水，这些事件更频繁或更强烈地发生，可能导致业务中断，并影响员工有效通勤或在家工作的能力。如果政府不能按照《巴黎协定》解决气候变化问题，可能会导致气候变化带来更大的经济和其他风险，并影响我们实现目标的能力。

没有。

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风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据造成的重大风险，包括知识产权、专有的、战略性的或竞争性的机密信息，以及与我们的临床试验和产品、候选产品和技术相关的信息(“信息系统和数据”)。

我们有一个由多个利益相关者组成的团队来帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险，其中包括来自我们的第三方IT管理员、法律和合规管理部门以及财务部门的代表。该团队与我们的第三方IT服务提供商一起，通过使用各种方法监控和评估我们的威胁环境来识别和评估网络安全威胁的风险，这些方法包括使用自动化监控工具、订阅识别网络安全威胁的分析和服务、对威胁环境进行扫描、对某些数据和系统进行内部和外部审查，以及让第三方定期对我们的威胁环境进行评估。

根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和降低网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，包括例如维护事件响应策略和事件检测和响应程序、灾难恢复和业务连续性计划以及IT应急策略、加密某些数据、对某些数据和系统进行风险评估、实施某些网络安全、物理和访问控制、监控我们的系统、定期为员工提供培训以及使用渗透测试工具等工具。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已整合到公司的整体风险管理流程中。例如，我们的IT、法律和合规部门与管理层合作，确定风险管理流程的优先顺序，并缓解更有可能对我们的业务造成实质性影响的网络安全威胁。

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我们使用第三方服务提供商帮助我们不时识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如，我们的第三方IT服务提供商、网络安全顾问、外部法律顾问、软件提供商和渗透测试公司。

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我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，包括托管提供商、CRO和CMO。我们有一个供应商管理计划来管理与我们使用这些供应商相关的网络安全风险。该计划适当地包括对供应商的风险评估、审查我们供应商的信息安全计划、报告、审计以及将相关合同义务强加给我们的供应商。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助确定与提供商相关的网络安全风险，并将与网络安全相关的合同义务强加给提供商。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。在这份Form 10-K年度报告中，风险因素包括标题为“如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到损害，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运作中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利后果”。

治理

我们的董事会负责公司的网络安全风险管理，作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由公司管理层中的某些人员实施和维护，包括董事的IT、人力资源和行政部门以及我们的首席财务官、财务主管和秘书(首席财务官)。

我们的董事IT、人力资源和行政部门负责多个组织的IT和网络安全约15年，目前负责招聘合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。我们的首席财务官自2015年公司成立以来一直全面负责IT和网络安全，目前负责批准与IT和网络安全相关的政策、流程和程序，批准相关活动和预算，帮助准备应对网络安全事件，以及审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的网络安全事件响应政策旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括我们的首席财务官和首席执行官，并规定我们的管理团队与公司的事件响应团队合作，帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件应对政策包括就某些网络安全事件向董事会审计委员会报告。

作为对公司整体风险管理的监督的一部分，我们的首席财务官定期向审计委员会通报网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的流程。

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我们的公司总部位于纽约，根据截至2018年1月10日的租赁协议，我们目前在那里租赁了4312平方英尺。租期为六年，自公司开始占用该房地之日起计算，租约将于2024年4月到期。2023年8月，我们进入了一个

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将租期延长至2025年4月的租约修正案。此外，根据一份日期为2019年2月11日(经修订)的租赁协议，我们租赁了位于新泽西州纳特利的4783平方英尺的综合办公和实验室空间，该协议将于2025年2月14日到期.

我们的丹麦全资子公司Y-mAbs Treateutics A/S根据一份日期为2021年9月26日的租赁协议，在丹麦霍尔肖姆租赁了约21,955平方英尺的办公空间，该协议于2021年11月1日开始生效。租期预计为48个月，我们有权自行决定终止部分租约。2023年1月，公司通知业主，由于公司2023年1月的战略重组，公司有意减少租赁物业。

我们相信，在商业上合理的条件下，未来将根据需要为我们的美国和丹麦地点提供合适的额外或替代空间.

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Donoghue与Y-MAbs治疗公司和Gad

公司股东之一黛博拉·多诺霍于2021年8月25日在纽约南区美国地区法院提起诉讼，将公司列为名义上的被告(案件编号1：21-cv-07182)。诉讼将公司首席业务官兼公司董事会副主席Thomas Gad先生列为另一被告，并试图迫使Gad先生交出Gad先生于2021年3月10日进行的涉及公司普通股的特定交易所产生的所谓短期周转利润，以及适当的诉讼利息和费用。2021年12月17日，加德提交了驳回诉讼的动议。2022年8月8日，法院驳回了加德先生驳回诉讼的动议。当事人已经完成了书面证据开示和证词。2024年2月1日，原告和加德先生都提出了各自的即决判决动议。公司认为，这项索赔没有法律依据，并打算在诉讼中维持这一立场。此外，Gad先生告知本公司，他也认为这一索赔没有根据，他对这种索赔有很强的抗辩能力，他打算积极为这一诉讼辩护。本公司已对诉讼程序作出评估，并不认为本公司有可能变现收益或负债。因此，本公司并无就此事记录任何或有损益。

在Re Y-mAbbs治疗公司证券诉讼中

2023年1月18日，纽约南区美国地区法院对本公司和本公司某些现任和前任高级职员提起集体诉讼，指控其违反美国联邦证券法(案件编号：1：23-cv-00431)。2023年5月23日提交的修订后的起诉书代表在2020年10月6日至2022年10月28日期间收购公司普通股的人组成的拟议类别，根据修订后的1934年证券交易法第10(B)和20(A)条提出索赔。修改后的起诉书称，FDA考虑将该公司用于治疗神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移的奥布他单抗的BLA于2020年首次提交，并于2022年再次提交，其中存在重大失实陈述和/或遗漏。修改后的起诉书要求未指明的损害赔偿，以及包括律师费在内的费用和费用。2023年9月29日，被告提出的驳回修改后的诉状的动议得到充分通报。2024年2月5日，法院部分批准和部分驳回了被告的驳回动议。法院驳回了原告关于四类质疑陈述中的三类的申诉，并部分驳回了原告关于第四类质疑陈述的申诉。法院还将其中一名个别被告从案件中驳回。公司认为其余索赔没有根据，并打算对这些索赔进行有力的抗辩。截至2023年12月31日，公司尚未确定这一索赔的责任，因为公司认为索赔不太可能发生损失。

黑兹尔顿诉Y-mAbbs治疗公司，以及Gad等人。

2023年2月8日，在特拉华州衡平法院提起的诉讼中，公司被所谓的股东杰弗里·黑兹尔顿列为名义上的被告(案件编号2023-0147-LWW)。这个

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修改后的起诉书于2023年5月12日提交，旨在代表公司向公司现任和前任董事会成员提出索赔，指控他们在2020财年和2021财年向自己支付了过高的薪酬。修订后的起诉书寻求追回被指控的过高赔偿、指示公司进行某些公司治理改革的命令以及判给费用和开支，包括律师费。法院尚未对被告提出的驳回修改后的申诉的动议做出裁决，截至2023年9月8日，该动议已全面通报。公司认为这些索赔没有法律依据，并打算在诉讼中维持这一立场。截至2023年12月31日，公司尚未确定这一索赔的责任，因为公司认为索赔不太可能发生损失。

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不适用。

第II部

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关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为YMAB，自2018年9月21日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2024年2月22日，共有6名普通股持有者。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

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您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们所附的合并财务报表和相关的附注，包括在本年度报告的Form 10-K中。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。关于这些风险和不确定因素的详细讨论，见本年度报告表格10-K中的第1A项“风险因素”。另请参阅“前瞻性陈述”。我们告诫读者不要过度依赖这些前瞻性陈述，它们只反映了管理层截至目前的分析。在10-K表格上填写年度报告。 我们没有义务更新前瞻性陈述，反映在本年度报告日期之后发生的事件或情况，除非法律要求。为便于介绍，下文中对其中一些数字进行了四舍五入。

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概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于用于癌症治疗的新型抗体治疗产品的开发和商业化。我们正在利用我们在抗体领域的专有抗体平台和深厚的专业知识来开发广泛的创新药物组合。

我们唯一批准的药物DANYELZA(naxitamab-gqgk)于2020年11月获得美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合治疗一岁及一岁以上的儿科患者，以及对先前治疗表现出部分反应、轻微反应或疾病稳定的骨骼或骨髓中复发或难治性R/R、高风险神经母细胞瘤或NB的成年患者。我们正在将DANYELZA在美国商业化，并于2021年2月开始发货。2022年12月，我们宣布了与WEP临床有限公司(WEP)的分销协议，这与DANYELZA在欧洲的早期接入计划有关。

DANYELZA已经在一线NB的第二阶段临床研究中进行了评估，这是一项针对高风险NB的化学免疫治疗的试点研究，目前正在进行一项关键阶段的多中心试验(研究201)的评估，该试验旨在满足FDA的加速批准验证性研究和上市后要求，以及针对二线复发骨肉瘤患者的第二阶段临床研究。

我们正在使用我们专有的SADA BEID(两步自组装和拆卸双特异性DOTA结合抗体系统)预靶向放射免疫治疗平台，或SADA PRIT技术，这一概念也被称为液体辐射^TM，使用两步预靶向方法，推进一系列抗体构建。在随后注射放射性有效载荷之前，双特异性抗体片段与肿瘤结合。其目的是明确地将放射性有效载荷传递到肿瘤，同时将非临床研究表明的对正常组织的暴露降至最低。

GD2-SADA用于GD2阳性实体肿瘤是我们的第一个SADA构建，我们于2023年4月在我们的第一阶段给我们的第一批临床患者提供了剂量递增、单臂、开放标签、非随机、多中心试验，用于治疗某些实体肿瘤癌症，包括小细胞肺癌、肉瘤和恶性黑色素瘤。截至2023年12月，我们目前有6个活跃的治疗地点。我们对到目前为止的观察结果感到高兴，特别是服用GD2-SADA蛋白的患者没有经历与治疗相关的疼痛、剂量限制毒性、相关的严重不良事件或严重不良事件。基于所进行的SPECT/CT扫描，我们相信我们已经通过证明GD2-SADA分子可以发现并结合到肿瘤并且放射性核素以SADA分子为靶标来证明GD2-SADA的概念。在这一点上，我们已经完成了队列1、2和3，使用了200mci的放射性有效载荷，SADA蛋白和有效载荷之间的间隔为2至5天。在这些服用0.3 mg/kg和1 mg/kg蛋白质剂量的患者中，该结构的初始血液PK谱在清除数据方面似乎与我们的临床前模型相匹配，患者的血液PK谱是可比的，并支持当前2至5天的剂量间隔。我们目前正在以3.0毫克/公斤的剂量治疗第4队列中的患者。

我们的第一个血液学目标CD38-SADA用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的IND于2023年10月获得批准，我们预计在2024年给第一名患者提供剂量。我们相信SADA PRITT技术可以潜在地提高免疫疗法的疗效，例如，在历史上没有证明对免疫药物有有意义反应的肿瘤中，裸露的单抗。

在2022年11月收到FDA关于我们的放射性标记生物制品许可证申请的完整回复信后，于2023年1月¹³¹在I-omburTamab用于中枢神经系统软脑膜转移后，我们宣布了一项战略重组计划，旨在扩大我们的现金资源，并优先将资源用于DANYELZA的商业化和潜在的标签扩展以及SADA PRIT技术平台的开发。除了取消所有适应症和候选产品的OMBRAB计划外，我们还取消了其他流水线计划，包括与GD2-GD3疫苗和CD33双特异性抗体构建相关的活动，作为重组计划的一部分，我们推迟了试验启动和总体时间表。我们在2023年5月完成了重组，导致我们的员工人数减少了约35%。作为结果，

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重组后，我们估计我们的现金和现金等价物，与预期的DANYELZA收入相结合，应该可以支持我们的运营到2027年。

这一估计反映了我们目前的业务计划，包括我们在重组后的发展计划和业务战略，这些计划得到了可能被证明是不准确的假设的支持，这样我们就可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。这一估计假设不会从潜在的新合作伙伴关系或其他业务发展活动中获得收入，也不会进一步发展omburTamab计划。我们不能保证我们将能够从额外的股权或债务融资、合作、许可安排或其他来源获得额外资本。

自2015年4月30日成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到了公司的组织和人员配备、业务规划、确定潜在的候选产品、对候选产品进行临床前研究和主要候选产品的临床试验、将批准的产品商业化、筹集资金以及收购和开发我们的技术平台等方面。我们开发的DANYELZA和我们的候选产品基于知识产权，受与MSK的几项许可协议和与麻省理工学院的一项协议的约束。这些协议对我们的业务非常重要；有关其条款和条件的更详细讨论，请参阅附注9--许可协议和承诺在项目8.财务报表和补充数据所列合并财务报表附注中。

到目前为止，我们主要通过私募我们的证券、首次公开募股的收益和后续两次公开发行的收益、DANYELZA产生的产品和许可收入以及我们出售优先审查凭证(PRV)的收益为我们的运营提供资金，这些收益是在FDA批准DANYELZA后获得的。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为4.575亿美元和4.36亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为2,140万美元和9,560万美元。自成立以来，我们每年都发生重大的净运营亏损。我们预计，随着DANYELZA产品收入的增长，我们的净运营亏损将在未来减少，以帮助为我们的重大研发支出提供资金。我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动，因为我们：

对于DANYELZA，以及我们获得监管部门批准的任何其他候选产品，我们预计将产生重大里程碑成本，以及与产品销售、营销、制造和分销相关的商业化费用。因此，我们可能会继续通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，包括战略合作，为我们的业务提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成其他安排，将对我们的财务状况和我们开发当前候选产品或任何额外候选产品的能力产生负面影响。由于与我们现有候选产品和任何未来候选产品的开发相关的许多风险和不确定性，我们的平台和技术，以及我们可能与第三方合作的程度

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由于我们的任何候选产品的开发都是不确定的，我们无法估计与完成我们候选产品的研究和开发相关的增加的资本支出和运营费用。如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目、候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利并可能对我们的财务状况产生负面影响的条款授予许可。

最近的发展和其他发展

新任首席执行官和首席执行官换届

2023年11月6日，我们新的总裁兼首席执行官在公司开始工作。作为过渡的一部分，我们的临时首席执行官兼业务发展和战略主管总裁过渡到首席商务官的职位。

OmburTamab BLA和咨询委员会会议

2016年8月，FDA批准了治疗NB的奥布他单抗的孤儿药物名称(ODD)，2017年6月，该化合物获得了突破性的指定，用于治疗患有中枢神经系统(CNS)、软脑膜转移瘤(LM)的儿童R/R NB患者。我们于2020年8月从NB向FDA提交了用于CNS/LM的奥布他单抗的BLA，并于2020年10月收到了FDA的拒绝提交函。FDA决定发布拒绝提交函的原因是，在初步审查后，FDA确定BLA的化学、制造和控制或CMC模块和临床模块的某些部分需要进一步详细说明。在与FDA举行了一系列会议后，我们于2022年3月完成了奥布他单抗BLA的重新提交，2022年5月，FDA接受了我们的BLA进行优先审查。2022年10月，我们会见了FDA的肿瘤药物咨询委员会，或ODAC，他们审查了¹³¹并以16比0的投票结果认为，我们没有提供足够的证据来得出结论，即奥布尔他单抗可以提高总体存活率。2022年12月，我们收到了一封完整的BLA回复信，即CRL。在CRL中，以及在收到CRL后举行的A类会议上，FDA建议我们在试验设计方面进行考虑，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。我们目前正在考虑我们的omburTamab开发计划的未来，并已收到BLA的18个月延期，该延期将于2025年5月30日到期。我们不能保证奥布他单抗的开发将继续下去，也不能保证奥布他单抗最终会获得FDA的批准。

DANYELZA监管动态

2022年9月26日，我们宣布，我们的合作伙伴Adium Pharma S.A.(以下简称Adium)向巴西卫生监管机构提交了DANYELZA治疗R/R高危NB患者的监管申报文件。2023年5月23日，巴西卫生监管局批准了DANYELZA的营销授权。我们与Adium的分销协议不包含与巴西卫生监管机构营销授权相关的监管许可证收入里程碑。2023年9月，DANYELZA在墨西哥获得营销授权。在截至2023年12月31日的一年中，我们根据与Adium的分销协议确认了Adium基于监管的许可收入50万美元，这与在墨西哥实现营销授权有关。2024年1月，我们从巴西药品市场监管商会(CMED)接受了DANYELZA在巴西的价格。我们在2024年第一季度收到了CMED与价格批准相关的50万美元基于监管的里程碑式付款。

2020年12月，我们与本克隆制药国际有限公司签订了DANYELZA和OMBRAB的许可协议，为包括中国大陆中国、台湾、香港和澳门在内的大中华区的中国提供药物。2022年12月，DANYELZA在中国获得国家医疗产品管理局有条件批准。2023年7月，本克隆宣布DANYELZA在中国正式上线。在截至2023年12月31日的一年中，我们从SciClone的商业发布库存库存订单中获得了350万美元的产品收入和相关专利使用费。

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已知趋势、地缘政治事件和不确定性

2022年2月24日，俄罗斯对乌克兰发动大范围攻击。由此产生的冲突和国际社会采取的报复措施造成了全球安全关切，包括冲突扩大的可能性，这些冲突已经并可能继续对俄罗斯、乌克兰和欧洲以及全球产生短期和长期的不利影响。美国和其他国家对俄罗斯的制裁以及俄罗斯发布的相关反制裁措施使我们在俄罗斯的运营变得非常困难，我们终止了我们在俄罗斯的DANYELZA临床试验，并暂停了我们的监管活动，以获得DANYELZA在俄罗斯的营销授权。这对我们在俄罗斯商业化和销售DANYELZA的计划产生了负面影响，因此可能会对我们的业务产生不利影响。此外，俄罗斯和乌克兰之间的战争对全球金融和能源市场产生了重大影响，包括美国和全球金融市场的波动，导致贸易、商业、价格稳定、信贷供应、供应链连续性和全球流动性减少，并已经并可能继续造成我们普通股价格的波动，这可能会对我们以有利条件筹集资金的能力产生不利影响。

除乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突外，对俄罗斯实施的制裁和未来可能实施的惩罚性措施以及俄罗斯采取的反措施的全部经济和社会影响仍不确定；然而，冲突和相关制裁已经并可能继续导致欧洲和全球的贸易、商业、价格稳定、信贷供应和供应链连续性中断，以可接受的条件获得流动性的机会减少，并给全球市场带来了重大不确定性。

此外，2023年10月7日，哈马斯武装分子从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标发动了一系列袭击。袭击发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战。目前无法预测持续冲突的持续时间或严重程度，无论它是否会发展为更广泛的冲突，或其对我们的业务、运营和财务状况的影响。持续不断的冲突正在迅速演变和发展，可能会对我们的业务和/或我们的合作伙伴产生实质性的不利影响。例如，这可能会对武田以色列根据我们于2022年11月与武田以色列签订的独家许可和分销协议或武田许可协议向以色列国客户销售我们的产品和/或收取应收款的能力产生不利影响，以及对武田以色列在以色列国、约旦河西岸和加沙地带开发、营销和/或商业化DANYELZA的能力产生不利影响，这最终可能对我们根据武田许可协议收到的特许权使用费产生不利影响。

最近通胀上升的趋势也可能对我们的业务以及相应的财务状况和现金流产生重大影响。通货膨胀因素，如我们的临床试验材料和用品成本的增加，利率和间接成本已经并可能继续对我们的经营业绩产生不利影响。利率上升也是最近影响美国经济的一个挑战，可能会使我们更难在未来以可接受的条件获得传统融资。此外，经济学家的普遍共识表明，我们应该预计明年将继续存在更高的衰退风险，加上上述因素，可能会在短期内导致进一步的经济不确定性和资本市场的波动，并可能对我们的产品和业务的需求产生负面影响。此外，这种经济状况对股价产生了下行压力。由于供应链限制、俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突、以色列和哈马斯之间的战争状态以及员工可用性和工资上涨，我们的运营成本可能会增加，包括劳动力成本和研发成本，这可能会对我们的营运资金资源造成额外的压力。

此外，2023年硅谷银行和签名银行的关闭导致了更广泛的金融机构流动性风险和担忧，未来特定金融机构或更广泛的金融服务业的不利发展可能导致整个市场的流动性短缺。如果我们将资金存入的任何一家银行倒闭，可能会减少我们可用于运营或公司发展的现金数量，或者推迟我们获得此类资金的能力。未来任何此类银行倒闭都可能增加金融市场流动性持续恶化的可能性，或清算、现金管理和/或托管金融机构流动性不足的可能性。为了帮助防范这种风险，我们的现金和现金等价物都存放在一家大型的联邦、国家

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银行。如果我们与一家破产或陷入困境的银行有商业关系，我们可能会在履行财务义务方面遇到延误或其他问题。如果其他银行和金融机构未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而倒闭或资不抵债，我们获取现金和现金等价物的能力可能会受到威胁，我们在需要时借入或筹集额外资本的能力可能会受到严重损害。

我们运营结果的组成部分

产品收入，净额

产品收入包括DANYELZA的销售和DANYELZA销售产生的特许权使用费收入。

许可证收入

许可证收入包括为获得DANYELZA许可权而收到的付款。参考附注3--主要会计政策摘要在项目8.财务报表和补充数据所列合并财务报表附注中提供更多详细资料。

营运成本及开支

销货成本

销售成本包括与DANYELZA的制造和分销相关的直接和间接成本，包括材料、第三方制造成本、包装服务、运费、参与制造过程的人员的劳动力成本、间接间接成本、按我们的产品净收入支付的第三方版税以及超额和陈旧库存储备和库存注销的费用。

许可使用费

许可使用费包括与公司确认的许可收入相关的第三方许可使用费费用。

研发

研发费用包括与我们的候选产品的发现和开发相关的费用。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括但不限于：

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我们候选产品的成功开发和监管批准具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成DANYELZA或我们可能开发的任何其他候选产品的剩余开发所需努力的性质、时间和成本。这种不确定性是由于与临床试验的持续时间和成本相关的许多风险和不确定因素造成的，这些风险和不确定因素在项目的整个生命周期内有很大的不同，这些因素包括但不限于：

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对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，在其针对奥布他单抗的CRL中，以及在收到CRL后举行的我们的A型会议上，FDA建议我们考虑潜在的试验设计，以证明大量的有效性证据和有利的益处-风险概况。如果我们被要求并决定对候选产品进行额外的临床试验，包括如果我们决定恢复奥布他单抗的开发，我们将需要大量额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果将足以获得批准。

研发活动是我们业务模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们的研发费用包括人员成本，包括基于股票的薪酬，以及进行临床试验和可能为我们的管道候选人准备监管申报的成本，包括DANYELZA的补充监管申报。于二零二三年一月，我们宣布一项策略性重组计划，旨在扩大我们的现金资源，并将资源优先用于DANYELZA的商业化及潜在标签扩展以及SADA PRIT技术平台的开发。除了降低omburtamab项目在所有适应症和候选产品中的优先级外，我们还降低了其他管道项目的优先级，包括与GD 2-GD 3疫苗和CD 33双特异性抗体构建体相关的活动，方法是延迟试验启动和总体时间表，作为重组计划的一部分。我们的研发费用因2023年1月的重组而减少。

销售、一般和管理

销售、一般和行政费用主要包括与员工相关的费用，包括工资、奖金、福利和高管、商业、财务和行政职能人员的股票薪酬费用。其他重大成本包括研发费用或产品销售成本中未包括的设施成本、与公司事务相关的法律费用以及专利、会计、税务和咨询服务费用。

我们的销售、一般和行政（SG&A）费用包括支持持续研发活动的行政费用、其他候选产品的潜在商业化以及与作为上市公司运营相关的其他适应症和成本，包括与维护交易所上市和SEC要求相关的服务相关的费用。董事和管理人员保险费用以及投资者和公共关系费用。

其他收入/(亏损)，净额

其他收入/(亏损)，净额主要由我们的货币市场基金赚取的利息收入和外币交易损益组成。其他收入/(亏损)，净额可能会根据利率和外币波动而不同季度。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，我们按照美国公认会计原则或GAAP编制。我们相信，若干会计政策对了解我们的历史及未来表现具有重要意义。我们称这些政策为关键，因为这些特定领域通常要求我们对我们做出估计时不确定的事项做出判断和估计，并且可能会使用不同的估计，这些估计也是合理的。我们会持续评估我们的估计及判断，包括下文详述的估计及判断。吾等根据过往经验及吾等相信在有关情况下属合理之其他市场特定或其他相关假设作出估计，其结果构成对未能从其他来源即时得知之资产及负债账面值作出判断之基准。在不同的假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。

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虽然我们的主要会计政策在本年报表格10-K其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制综合财务报表所用的判断和估计最为关键。

预算的使用

编制符合公认会计原则的合并财务报表需要管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产和负债的报告金额、合并财务报表日期或有资产和负债的披露以及报告期内收入和支出的报告金额。该等综合财务报表所反映之重大估计及假设包括但不限于产品收入净额、研发开支应计项目、里程碑及特许权使用费应计项目、购股权估值及资产减值。估计会根据情况、事实及经验之变动定期检讨。估计数的变动在得知变动的期间记录。实际结果可能与这些估计不同。

宏观经济状况将在多大程度上直接或间接影响我们的业务、运营结果和财务状况，包括收入、费用、制造、临床试验、研发成本和与员工相关的金额，将取决于高度不确定的未来发展，包括对当地、地区、国家和国际市场的经济影响。

收入确认

为了确定我们确定属于ASC 606范围内的产品收入和许可收入安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：（i）确定与客户的合同，（ii）确定合同中的履约义务，（iii）确定交易价格，（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务，及（v）于我们履行履约责任时确认收入。我们仅将五步模式应用于符合ASC 606项下与客户订立的合约定义的安排，包括当我们很可能将收取我们有权换取我们转让予客户的货品或服务的代价时。在合同开始时，一旦合同被确定为在ASC 606的范围内，我们会评估每份合同中承诺的商品或服务，确定那些属于履约义务的商品或服务，并评估每份承诺的商品或服务是否不同。我们其后将于（或于）履约责任获达成时分配至相关履约责任的交易价格金额确认为收入。

我们确认DANYELZA的销售收入时，我们的客户被认为已经获得了产品的控制权，这通常发生在最终用户医院收到产品在美国销售时，以及交付给分销商在国际地区销售时。

我们从DANYELZA销售中确认的收入数额因政府和其他计划提供的回扣、退款、退货和折扣、与分销相关的费用和其他与销售相关的扣除而有所不同。为了确定这些扣除，我们利用期望值方法估计我们最终有权获得的收入数额。这一估计是基于与客户和政府机构签订的合同、适用于政府资助项目的法定折扣、估计的付款人组合和其他相关因素。计算这些金额涉及估计和判断，我们每季度审查这些估计。如果实际结果、返点、退款、退货和折扣与我们最初的估计不同，我们将每季度调整这些估计，这将影响产品净收入和发生此类差异期间的收益。

在评估知识产权许可安排时，在确定履行义务时，我们根据每项安排的相关事实和情况，评估许可是否有别于与合作伙伴的其他履行义务。如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给经销商并且经销商能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在

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一个时间点，如果随着时间的推移，我们确定衡量进展的适当方法，以确认来自不可退还的预付费用的收入。在评估一项承诺的商品或服务是否与许可安排不同时，我们考虑的因素包括许可伙伴的研究、制造和商业化能力，以及相关专业知识在一般市场的可获得性。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，我们也会考虑合同的预期利益。在评估包括监管和商业里程碑付款的安排时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。基于销售的里程碑和特许权使用费付款在达到里程碑或发生相关销售时确认。

研究与开发

研究和开发成本在发生时计入运营，并计入运营费用。研发成本主要包括执行我们研究活动的员工和顾问的薪酬成本、获得和维护我们的许可证的成本、支付给第三方CMO和CRO的额外产品制造和开发费用，以及研发中使用的消耗品和其他材料。我们记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，我们分析研究或临床试验的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。实际结果可能与我们的估计不同。我们有义务根据MSK许可证、CD33许可证、MabVax/Y-mAbs分许可证和SADA许可证协议的合同条款，在解决某些或有事项的基础上，支付某些里程碑和版税。这些里程碑付款中的某些是到期的，随着时间的推移而支付，无论里程碑是否实际上已经实现。当里程碑的实现(包括时间的推移)或里程碑或特许权使用费的付款是可能的，并且付款的金额可以合理估计时，我们记录里程碑和特许权使用费付款。

公允价值计量

根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中为出售资产而收到的价格或为转移负债而支付的价格(即退出价格)。会计准则包括一个公允价值层次结构，它对用于计量公允价值的估值技术的投入进行了优先排序。公允价值层次的三个层次如下：

我们的现金等价物按公允价值列账，公允价值根据上述公允价值等级确定。

股票期权的公允价值

我们根据授予日授予员工和董事的股票期权的公允价值计量授予员工和董事的股票期权，并确认这些奖励在必要的服务期内的补偿费用，这是员工和董事各自奖励的归属期间。没收是按发生的情况计算的。我们向员工和董事发行股票期权，只有基于服务的归属条件，并在必要的服务期内使用直线法记录这些奖励的费用。

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每个股票期权授予的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。从历史上看，我们一直是一家私人公司，缺乏我们股票的特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，我们根据一组上市同行公司的历史波动性和Y-mAbs股价的历史波动性来估计我们的预期股价波动率，我们预计将继续这样做，直到我们拥有关于我们自己交易的股价波动性的足够历史数据。由于我们有限的历史数据支持预期期限假设，我们的股票期权的预期期限已使用“简化”奖励方法确定。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于我们从未对普通股股票支付过现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何现金股息的事实。

所得税

在所得税的财务会计和报告中，我们按照资产负债法核算所得税。递延税项资产及负债按可归因于结转营业亏损净额及现有资产及负债账面金额与其各自课税基础之间的暂时性差异的估计未来税项影响确认。这些资产和负债是使用制定的税率计量的，这些税率预计将适用于临时差异有望逆转的年度的应纳税所得额。当管理层确定部分或全部递延税项资产更有可能无法变现时，就建立估值备抵。

我们根据我们对税收法律法规的解释来准备和提交纳税申报单。在正常的业务过程中，我们的报税表会受到各税务机关的审查。这种审查可能会导致这些税务机关未来进行税收和利息评估。在为财务报告目的厘定我们的税务拨备时，我们为不确定的税务状况建立了准备金，除非根据其技术价值经审查后确定该等状况更有可能维持下去。我们在评估和估计我们的税收状况和税收优惠时会考虑许多因素，这些因素可能需要定期调整，也可能不准确。

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预测实际结果。因此，我们将报告因在纳税申报单上采取或预期采取任何不确定的税收头寸而导致的未确认税收优惠的负债。

我们的政策是在适用的情况下，将不确定税收头寸的利息和罚款确认为所得税支出的一部分。

经营成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的运营结果：