依据第424(B)(3)条提交
注册号码333-277048

拟议的合并

您的投票非常重要

致AVROBIO，Inc.和构造治疗公司的股东，

AVROBIO，Inc.是特拉华州的一家公司(AVROBIO)，与Structure 治疗，Inc.是特拉华州的一家公司(Inc.)，他们于2024年1月30日签订了一项合并和重组协议和计划(合并协议)，根据该协议，除其他事项外，AVROBIO(合并子公司)的直接全资子公司阿尔卑斯山合并子公司将与Structure合并，而Structure将作为AVROBIO的全资子公司继续存在(此类交易即合并)。合并完成后，AVROBIO将更名为构造治疗公司。合并后存活的公司在本文中称为合并后的合并公司。

在合并生效时(生效时间)，每股面值0.0001美元的构造普通股(构造普通股)，在实施将每股构造优先股面值0.0001美元(构造优先股)转换为构造普通股以及发行 私人融资股(定义如下)和公司保险箱(定义如下)后，将转换为获得一定数量的AVROBIO普通股的权利，每股面值0.0001美元(AVROBIO普通股)，等于更详细地在标题为？？节中描述的汇率合并协议：互换比率？从本委托书/招股说明书第240页开始。最终交换比率将根据AVROBIO S现金净额(定义见合并协议)(AVROBIO净现金S净现金)在合并(完成交易)完成前进行调整。因此，AVROBIO证券持有人可以持有更多股份，而Structure 证券持有人可以持有合并后公司的更少股份，反之亦然。基于AVROBIO S及结构性S于合并协议签署日期于2024年1月30日的资本化，并考虑AVROBIO S的预期结清现金状况，落实拟议的AVROBIO反向股票拆分(反向股票拆分)，并根据某些其他假设，交换比率(DEX)目前估计为 相当于每股AVROBIO普通股约0.74458326股。交换比率可能会进行如下所述的调整，包括AVROBIO S截至收盘时的净现金低于6,450万美元或大于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO及S于完成交易时的现金净额约为65,000,000至75,000,000美元，而兑换比率目前估计为约0.74458326(假设(I)AVROBIO于完成交易时的现金净额为65,000,000美元，(Ii)十分之一的反向股票拆分，及(Iii)Construction的私人融资(定义见下文)为130,700,000美元。

与合并有关，AVROBIO将承担结构性S股权激励计划(定义见下文)。在紧接生效时间之前购买构造普通股股份的每个已发行和未行使的期权将由AVROBIO承担，并将转换为购买AVROBIO普通股股份的期权，并对股份数量和行使价格进行必要的 调整以反映交换比例。

与合并有关，某些投资者 已同意根据该等投资者与Structure订立的认购协议(认购协议)的条款，以每股12.39908美元的收购价在紧接交易完成前购买Structure普通股股份，而某些投资者已完成或将完成根据该等投资者与Structure订立的某些简单的未来股权协议(？Safes) 而额外购买的Structure普通股。认购协议及该等公司保险箱内拟进行的交易的总购买价约为1.307亿美元(统称为私人融资及据此发行的该等结构性普通股股份，即私人融资股份)。认购协议所预期的私人融资的成交，须视乎成交条件及若干其他条件是否符合或豁免而定。

完成合并的条件是满足或豁免收到与完成私人融资预期的交易相关的不少于1.145亿美元的现金收益 。私人融资在标题为？？的章节中有更详细的描述本委托书/招股说明书中与合并认购协议相关的协议。

每股AVROBIO普通股、购买AVROBIO普通股的每股期权(每股，AVROBIO期权)和在有效时间已发行和发行的可转换为AVROBIO普通股的限制性股票单位(每股，AVROBIO RSU)(每股，AVROBIO RSU)将继续按照其条款发行和发行，该等股份、期权和RSU将继续按照其条款发行和发行， 受建议的反向股票拆分和任何与合并相关的到期时间延长的限制，将不受合并影响(就期权和RSU而言，受AVROBIO和RSU的现有股权激励计划和奖励协议的条款的约束)。

紧接合并后及在实施建议的私人融资前，于紧接合并前的AVROBIO证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约35.6%的流通股，而在进一步实施建议的私人融资 后，预计于紧接合并前的AVROBIO证券持有人将拥有合并后公司股本中约22.3%的流通股。紧接合并后，在建议的私募融资生效前，前结构证券持有人预计将拥有合并后公司约64.4%的流通股，在进一步实施建议的私募融资后，前结构证券持有人预计将拥有合并后公司约39.8%的流通股。在合并协议中进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于，若AVROBIO和S于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO于完成交易时的S净现金约为6,500万美元至7,500万美元，而目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO至S于完成交易时的现金净值为6,500万美元的假设。

AVROBIO普通股目前在纳斯达克全球精选(纳斯达克)上市，代码为AVRO。AVROBIO打算为与纳斯达克合并后的公司提交初步上市申请。合并完成后，AVROBIO将更名为构造治疗公司，预计合并后公司的普通股将在纳斯达克上交易，代码为TECX。有利于AVROBIO、Structure和Merger Sub各自的条件是：AVROBIO 普通股增发股票已获得在纳斯达克上市的批准，并且根据合并协议根据合并协议拟进行的交易中将发行的AVROBIO普通股将已获准在纳斯达克上市(以 发行正式通知为准)。这一条件是可以放弃的，但只有在法律允许的范围内，并且只有在AVROBIO、Structure和Merge Sub各自书面放弃的情况下。如果在合并中发行的AVROBIO普通股未获批准在纳斯达克上市，AVROBIO、Structure和Merge Sub可能会相互同意放弃适用条件，但仍会继续完成合并。如果放弃该条件，AVROBIO不得在进行合并之前重新分发更新的委托书/招股说明书或征集AVROBIO股东的新投票。纳斯达克尚未就这一批准做出决定，预计AVROBIO股东将在特别大会上投票的 时间，可能还不知道该批准的状况。如需了解更多信息，请参阅标题为风险因素与合并相关的风险AVROBIO或Construction可放弃合并的一个或多个 条件，而无需重新传阅本委托书/招股说明书或解决股东批准？本委托书/招股说明书和招股说明书第37页风险因素：与拟议的反向股票拆分相关的风险 —反向股票拆分短期或长期可能不会提高合并后的公司S的股价，这可能会进一步影响合并后的公司S获得或维持在纳斯达克上市的能力 ？本委托书/招股说明书第43页。2024年5月2日，也就是本委托书/招股说明书发布日期的最后一个交易日，纳斯达克上报道的AVROBIO普通股收盘价为每股1.23美元。

诚挚邀请AVROBIO股东于2024年6月11日上午9：00出席AVROBIO股东特别会议(以下简称股东特别会议)。东部时间，除非被推迟或推迟到较晚的日期，以便获得完成合并所需的股东批准和 相关事项。特别会议将完全在网上举行。AVROBIO股东将能够在线出席和参与特别会议，方法是访问Www.proxydocs.com/avro，他们将能够现场收听会议、提交问题和投票。在特别会议上，AVROBIO将要求其股东：

1.

批准(I)根据合并协议条款，批准(I)向构造股东(构造股东)发行AVROBIO普通股股份，相当于紧接交易前已发行的AVROBIO普通股股份的20%以上，合并协议条款的副本作为本 委托书/招股说明书的附件A，以及(Ii)根据纳斯达克上市规则第5635(A)条和第5635(B)条，批准因此次交易而改变AVROBIO的控制权(纳斯达克股票发行建议或建议 第1号)；

2.

批准对AVROBIO S第四次修订并重述的公司注册证书 (AVROBIO S宪章)的修订，以实现AVROBIO S已发行股票和已发行普通股的反向股票拆分，比例在1：3到1：30之间(包括1：3和1：30)，该修订的最终比例和有效性以及放弃该修订将在生效时间之前由AVROBIO董事会(AVROBIO董事会)和构造董事会(构造董事会)共同同意，或者如果AVROBIO股票发行 提议未经AVROBIO董事会完全决定，在本委托书/招股说明书附件G所附的表格中(反向股票拆分提案或第2号提案)；

3.

批准对《S宪章》的一项修正案，以本委托书/招股说明书附件H所附的形式为高级人员开脱罪责(高级职员免责提案或第3号提案)；

4.

以本委托书/招股说明书附件一所附的 形式批准Structure治疗公司2024年股权激励计划(《2024年计划》)，该计划将于合并完成后生效(《激励计划》提案或第4号提案)；

5.

按本委托书/招股说明书附件J所附的 格式批准Structure Treateutic，Inc.2024员工股票购买计划(ESPP计划)，该计划将于合并完成后生效(ESPP计划或第5号计划)；

6.

在不具约束力的咨询投票基础上，批准AVROBIO将支付或可能支付给与合并有关的指定高管的薪酬，每一项薪酬均如所附的委托书/招股说明书所述(高管薪酬安排提案或提案第6号)；以及

7.

如果没有足够的票数支持纳斯达克股票发行提案和/或反向股票拆分提案(休会提案或第7号提案)，如有必要，批准休会以征集额外的委托书。

这些提案统称为提案。

如本委托书/招股说明书所述，持有AVROBIO股本股份的某些AVROBIO股东，占AVROBIO截至2024年1月30日AVROBIO股本流通股的约10.8%，以及持有构造股本股份的某些构造股东，占截至2024年1月30日AVROBIO的投票权的约88.0%，分别是与AVROBIO和构造的股东支持协议的当事人。据此，AVROBIO股东已同意投票赞成本文中的建议并反对任何替代收购建议 而Structure股东已同意投票赞成采纳合并协议及批准合并协议拟进行的合并及相关交易，但须受彼等各自的支持协议的条款所规限。于本委托书/招股说明书所载S-4表格的注册声明生效后，根据合并协议，持有 股构造资本股份的构造股东将被要求签署一份同意书，以采纳合并协议及批准合并及相关交易，该等股份占构造股本约88.0%的投票权。

经过仔细考虑，AVROBIO董事会和Structure董事会已一致 批准合并协议，并确定完成合并是可取的。AVROBIO董事会已批准本委托书/招股说明书中描述的提议，并一致建议AVROBIO股东投票支持本委托书/招股说明书中描述的提议。

有关AVROBOP、Tectonia、 合并协议及其预期交易以及上述提案的更多信息包含在本委托书/招股说明书中。AVRO比奥敦促您仔细阅读本委托书/招股说明书的全文。特别是，您应该 仔细考虑根据附件提出的事项风险因素从本代理声明/展望第36页开始。

AVRO比奥和Tectonia对合并为我们各自股东带来的机会感到兴奋，并感谢您的考虑和持续支持。

埃里克·奥斯特洛夫斯基		医学博士艾丽斯·赖金
总裁，临时首席执行官、首席财务官兼财务主管		首席执行官 构造治疗公司。
AVROBIO，Inc.

美国证券交易委员会或任何国家证券委员会均未批准或不批准这些证券，也未就本委托声明/招股说明书的充分性或准确性进行认可。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

本委托书/招股说明书的日期为2024年5月3日，并于2024年5月3日左右首次邮寄给AVRO比奥股东。

AVROBIO，Inc.

百老汇一号，14^这是地板

马萨诸塞州剑桥，邮编：02142

股东特别大会的通知

致AVROBIO股东：

特别会议将于2024年6月11日上午9：00召开，特此通知。东部时间，除非被推迟或推迟到更晚的日期。特别会议将完全在网上举行。您可以通过访问以下地址在线出席和参与专题会议Www.proxydocs.com/avro，在那里您将能够现场收听会议、提交问题和投票。

将为以下目的举行 特别会议：

1.

？纳斯达克股票发行建议或第1号建议：批准(I)根据合并协议条款向 构造股东发行AVROBIO普通股股份，相当于紧接合并前已发行普通股股份的20%以上，该协议的副本作为本委托书/招股说明书附件A附上，以及(Ii)根据纳斯达克上市规则第5635(A)和5635(B)条分别批准合并导致AVROBIO控制权变更；

2.

反向股票拆分建议或第2号建议：批准对AVROBIO S章程的修订，以实现AVROBIO S已发行普通股和已发行普通股的反向股票拆分，比例在1：3到1：30之间(包括1：3和1：30)， 该修订的最终比例和有效性以及放弃该修订须在生效时间之前经AVROBIO董事会和构造板共同同意，如果AVROBIO股票发行建议未经AVROBIO股东批准，则由AVROBIO董事会单独决定，采用本委托书/招股说明书附件G所附格式；

3.

？高级官员免责建议或第3号建议：批准对S章程的修正案，以本委托书/招股说明书附件H所附的形式规定高级人员的免责；

4.

？激励计划提案或第4号提案：以本委托书/招股说明书附件一的形式核准2024年计划；

5.

ESPP建议书或第5号建议书：以本委托书/招股说明书附件J的形式批准2024年ESPP；

6.

？高管薪酬安排提案或第6号提案：在不具约束力的咨询投票基础上，批准AVROBIO将支付或可能支付给与合并有关的指定高管的薪酬，每一项薪酬均如所附的委托书/招股说明书所述；

7.

？休会提案或第7号提案：如有必要，批准休会，以便在没有足够票数支持纳斯达克股票发行提案和/或相反的股票拆分提案的情况下征集更多代表；以及

8.

处理在股东特别大会或其任何续会或延期会议上可能适当提交股东处理的其他事务。

这些提案统称为提案。

AVROBIO董事会已将2024年4月29日定为记录日期(记录日期)，以确定有权在特别会议及其任何延期或延期上通知和投票的AVROBIO股东。只有在记录日期收盘时持有AVROBIO普通股股份的记录持有人才有权通知特别会议并在会议上投票。在记录日期的交易结束时，AVROBIO有44,887,995股普通股流通股，并有权投票。

你们的投票很重要。1、2、4、5、6和7号提案需要获得在特别会议上由AVROBIO普通股持有人适当投票的多数赞成票，才能批准提案1、2、4、5、6和7。批准提案3需要有权在特别会议上投票的AVROBIO普通股过半数流通股的赞成票。提案4和5的条件是1号提案获得批准。然而，1号和2号提案的批准是完成合并的一个条件。因此，没有1号和2号提案的批准，合并就不能完成。

即使您计划虚拟 出席特别会议，AVROBIO也要求您签署并返回随附的委托书，或通过邮件或在线投票，以确保在您无法虚拟出席的情况下，您的股票将在特别会议上派代表出席。在特别会议表决之前，您可以随时更改或撤销您的委托书。

AVROBIO董事会已一致决定并相信上述各项建议均对AVROBIO及其股东公平、符合其最佳利益及合宜，并已批准每项建议。AVROBIO董事会一致建议AVROBIO股东投票支持每一项此类提议。

关于为2024年6月11日上午9：00召开的股东大会提供代理材料的重要通知 。东部时间通过互联网。

委托书/招股说明书和股东年度报告可在以下网址查阅：Www.proxydocs.com/avro.

根据AVROBIO董事会的命令，

埃里克·奥斯托夫斯基

总裁、 临时首席执行官、首席财务官兼财务主管

2024年5月3日

对其他信息的引用

本委托声明/招股说明书包含了本文件未包含或未随本文件交付的有关AVRO比奥的重要业务和财务信息。您可以通过美国证券交易委员会（SEARCHSEC SEARCH）网站（Www.sec.gov）或根据您的书面或口头请求，联系AVRO比奥， Inc.的公司秘书。致电（617）752-7011或发送电子邮件至CorporateSecretary@AVROBIO.com。

为了确保 及时交付这些文件，任何请求均应在2024年6月3日之前提出，以便在特别会议之前收到这些文件。

有关在哪里可以找到有关AVRO比奥信息的更多详细信息，请参阅标题为“收件箱”的部分在那里您可以找到更多信息 从本委托书/招股说明书第476页开始。

目录

有关合并的问答					1
招股说明书摘要					14
		这些公司			14
		合并			16
		AVRO比奥解释合并原因			17
		AVROBIO董事会的建议			21
		AVROBOP董事和执行官在合并中的利益 ’			22
		Tectonic起诉董事和执行官在合并中的利益 ’			23
		Houlihan Lokey对AVROBIO董事会的意见			23
		合并后的管理层			30
		合并带来的重大美国联邦所得税后果			30
		风险因素			30
		监管审批			33
		纳斯达克上市			33
		预期会计处理			33
		评价权与持不同政见者权利			34
		股东权益比较研究			34
市场价格和股利信息					35
		分红			35
风险因素					36
		与合并相关的风险			36
		与拟议的反向股票拆分相关的风险			43
		AvROBIO相关风险			48
		与构造有关的风险			107
		与合并后的公司相关的风险			159
有关前瞻性陈述的警示说明					171
Avrobio股东特别会议					174
		日期、时间和地点			174
		特别会议的目的			174
		AVROBIO董事会的建议			174
		记录日期和投票权			175
		委托书的表决和撤销			175
		所需票数			177
		征求委托书			178
		其他事项			178
合并					179
		合并的背景			179
		AVRO比奥解释合并原因			197
		Houlihan Lokey对AVROBIO董事会的意见			208
		AVROBOP董事和执行官在合并中的利益 ’			221
		Tectonic董事和执行官在合并中的利益 ’			227
		合并的形式			228
		合并考虑与调整			228
		AVRO比奥净现金计算			228
		股票兑换程序			230
		有效时间			231
		监管审批			231
		合并带来的重大美国联邦所得税后果			231
		纳斯达克上市			234
		预期会计处理			235
		评价权与持不同政见者权利			235

i

合并协议					239
		结构			239
		合并的完成和效力			239
		合并注意事项			239
		兑换率			240
		AVRO比奥净现金计算			242
		构造期权和构造股权激励计划的处理			243
		AVRO比奥普通股、AVRO比奥期权和AVRO比奥RSU的处理			244
		转换构造股票证书的程序			244
		修订修订和重述的AVRO比奥公司注册证书			245
		申述及保证			246
		契诺；合并前的业务行为			247
		CVR			250
		非邀请性			250
		董事会建议变更			252
		所需股东批准			254
		监管审批			254
		董事和高级职员的赔偿和保险			254
		其他协议			255
		完成合并的条件			256
		解约费和解约费			259
		修订及豁免			261
		费用及开支			262
与合并有关的协议					263
		支持协议			263
		禁售协议			264
		订阅协议			264
		CVR协议			266
AVROBIO董事、高级管理人员和管理层					273
Avrobio执行补偿					284
Avrobio董事补偿					294
Avrobio股票补偿信息					296
构造执行和导演补偿					297
提交给Avrobio股东投票的事项					307
		第1号提案说明纳斯达克股票发行提案			307
		第2号提案批准反向股票分拆提案			309
		第3号提案起诉官员免除提案			316
		提案4：激励计划提案			318
		第5号提案审查ESPP提案			328
		第6号提案执行赔偿安排 提案			332
		第7号提案审查延期提案			333
AVRO比奥业务’					334
构造问题业务’					358
AVROBIO管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析’’					397
构造管理是对财务状况和运营结果的讨论和分析					410
合并后的管理层					427
合并公司的某些关系及关联方交易					434
未经审计的备考简明合并财务信息					440
对未经审计的备考简明合并财务信息的说明					444

II

AvROBIO Capital股票描述					453
证券法对Avrobio普通股转售的限制					456
AVROBIO股本与构造股本持有者权利比较					457
AVROBIO主要股东					467
主要构造股东					469
合并后公司的主要股东					472
法律事务					476
专家					476
在那里您可以找到更多信息					476
股东提案					478
合并财务报表索引					F-1
附件合并和重组协议和计划					A-1
《霍利汗洛克》附件B意见					B-1
附件C AvROBIO支持协议格式					C-1
附件D构造支持协议格式					D-1
附件E禁售协议格式					E-1
附件F CVR协议格式					F-1
附件G AVRO比奥反向股票分拆修正案证书形式					G-1
附件H AVRO比奥官员修正证书形式 免除					H-1
附件一2024年股权激励计划表格					I-1
附件J 2024年环境保护计划表格					J-1
附件K特拉华州总公司法第262条					K-1
附件：AVROBIO，Inc.L表格代理卡					L-1

三、

有关合并的问答

除特别注明外，本委托书/招股说明书中包含的下列信息和所有其他信息并不使第本委托书/招股说明书的2份.

以下部分提供了有关合并的常见问题的解答。但本节仅提供摘要信息 。有关这些问题的更完整答复和更多信息，请参阅交叉引用部分。

Q:

合并的内容是什么？

A:	于2024年1月30日，AVROBIO、Structure及Merge Sub订立合并协议，该协议的副本作为附件A附上。合并协议载有建议合并的条款及条件。根据合并协议，合并子公司将与构造合并并并入构造，构造将作为AVROBIO的全资子公司继续存在。合并完成后，AVROBIO将更名为构造治疗公司。

在生效时，每股结构性普通股在实施将每股结构性优先股 转换为结构性普通股以及发行私人融资股和本公司保险箱后，将被转换为获得相当于更详细的交换比率的数量的AVROBIO普通股的权利合并协议：互换比率？从本委托书/招股说明书第240页开始。

与合并相关，AVROBIO将承担经修订的结构性S股权激励计划(结构性股权激励计划)。在紧接生效时间之前购买构造普通股股份的每一项已发行和未行使的期权将由AVROBIO承担，并将转换为购买AVROBIO普通股股份的期权，并对股份数量和行使价格进行必要的调整，以反映交换比例。

于生效时间已发行及已发行的每股AVROBIO普通股将继续发行及发行，但须受建议的反向股票分拆及与合并有关的任何延长到期日的规限，不受合并的影响。

此外，合并协议规定：(I)每个未到期、未行使和未归属的现金AVROBIO期权的归属和可行使性将在紧接生效时间之前全面加速，(B)货币AVROBIO期权中每个未到期、未行使和未行使的期权将在紧接生效时间之前全面加速，且(A)截至合并协议日期由现任AVROBIO员工、董事或顾问持有的货币AVROBIO期权中未到期、未行使、且截至紧接生效时间前由现任AVROBIO员工董事或 作为或将成为锁定协议当事方的现任AVROBIO顾问持有的期权将保持未平仓并可行使，直至适用的受限期限届满后六个月；及(Ii)在紧接生效时间(A)由AVROBIO现任员工董事持有的截至生效时间之前仍未偿还的某些未到期、未行使和未归属的AVROBIO期权的50%的归属和可行使性。(B)锁定协议当事人或将成为锁定协议一方的人所持有的每个此类期权将保持未清偿状态并可行使，直至适用的限制期届满后六个月。

完全根据时间授予的每个未偿还的AVROBIO RSU将在紧接生效时间之前完全加速，具体取决于合并的发生。此外，合并协议规定，对于每个仅按时间归属的已发行和未结算AVROBIO RSU(包括任何因此次合并而加速的AVROBIO RSU)，持有人将在紧接生效时间之前收到相当于该等AVROBIO RSU已归属和未结算股份数量的AVROBIO普通股数量(减去相当于预扣税款义务的AVROBIO普通股数量)。

1

AVROBIO普通股的股票数量以及该等股票期权的行权价格将进行适当调整，以反映拟议的反向股票拆分。

紧接合并后及建议的私人融资生效前，预计于紧接合并前的AVROBIO证券持有人将拥有合并后公司股本中约35.6%的流通股，而在进一步实施建议的私人融资后，预计于紧接合并前的AVROBIO证券持有人将拥有合并后公司股本中约22.3%的流通股。在合并后及实施建议的私人融资前，前结构证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约64.4%的流通股，而在进一步实施建议的私人融资 后，前结构证券持有人预计将拥有合并后公司约39.8%的流通股。在合并协议中进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于，若AVROBIO和S于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO S于完成交易时的现金净额约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO至S于完成交易时的现金净额为6,500万美元的假设。虽然作为合并的一部分，构造将承担AVROBIO的S候选产品及相关知识产权，但合并后的公司将专注于开发候选的构造S产品，目前预计 合并后的公司将不会继续开发AVROBIO的S遗留候选产品。

Q:	为什么这两家公司提议合并？

A:	AVROBIO和Construction相信，两家公司的合并将使公司拥有前景光明的流水线、强大的领导团队和资本资源，使其成为一家专注于转变针对G蛋白偶联受体 (GPCRs)的抗体和其他生物药物的发现的公司，以开发针对当前治疗方法不能充分满足的患者的新疗法。有关合并原因的更完整描述，请参阅标题为的部分合并：AVROBIO和S合并的原因 ？和？合并--S提出合并的原因？分别从本委托书/招股说明书第197页和第200页开始。

Q:	为什么我会收到这份委托书/招股说明书？

A:	您之所以收到本委托书/招股说明书，是因为在适用的记录日期，您已被确认为AVROBIO股东和/或构造股东，并且您有权投票批准本文所述事项。本文档的作用如下：

•

AVROBIO的委托书，用于为特别会议征集委托书，以便就本协议所述事项进行表决。

•

AVROBIO的招股说明书，用于提供AVROBIO普通股股份，以换取合并中的构造普通股(包括转换构造优先股后发行的构造普通股股份以及私人融资股和本公司保险箱)。

Q:

私人融资是什么？

A:	于2024年1月30日，在签署及交付合并协议的同时，Structure 与其中所述的若干投资者订立认购协议，据此，该等投资者同意按每股12.39908美元的收购价购买Structure普通股股份，而该等投资者已完成或 将完成根据该等投资者与Structure订立的转换协议而额外购买的若干结构性普通股，认购协议及该等公司保险箱预期的私人融资中的总购买价约为1.307亿美元。

2

紧随合并后，根据某些假设，在非公开融资中发行的构造普通股股份预计将占合并后公司股本流通股的约38.0%。私人融资的结束以满足或放弃完成的条件以及某些其他条件为条件。因此，在预计AVROBIO股东将在特别会议上投票时，将不知道私人融资将及时完成还是完全结束。 完成合并的条件是满足或免除与完成私人融资预期的交易相关的不少于1.145亿美元的现金收益。虽然截至本委托书/招股说明书的日期，AVROBIO和Construction并不打算放弃这一条件，但不能保证AVROBIO和Construction最终会自行决定不放弃合并的这一条件或任何其他条件。如果在没有收到私人融资1.145亿美元的情况下完成合并，合并后的公司在完成合并时将不会拥有与条件满足时相同的流动性。在不考虑私人融资所得款项的情况下，S估计，完成交易时的现金为6,500万至7,500万美元，将使合并后的公司能够继续运营，但其为运营费用和资本支出需求提供资金至2027年年中的能力将受到不利影响。如果本公司未收到私募融资所得11450万美元的任何部分，合并后的公司将不得不通过发行股权证券或通过额外的债务或许可安排筹集大量额外资本，这可能会对合并后的公司S的股东造成重大稀释，或限制合并后的公司S的运营。

有关私人融资的更完整描述，请参阅标题为与合并相关的协议 订阅协议？从本委托书/招股说明书第264页开始。有关与合并和私人融资相关的风险的更多信息，请参阅标题为风险因素与合并相关的风险 .”

Q:	特别会议将表决哪些与合并有关的提案？

A:	根据合并协议的条款，以下提案必须在特别会议上获得必要的 股东投票通过，合并才能完成：

•

建议1：纳斯达克股票发行建议，批准(I)根据合并协议的条款向构造股东发行AVROBIO普通股，相当于紧接该项交易前已发行的AVROBIO普通股股份的20%以上，该协议的副本作为本委托书/招股说明书的附件A附上，以及(Ii)根据纳斯达克上市规则第5635(A)和5635(B)条，批准因此次交易而改变AVROBIO的控制权；以及

•

建议2建议反向股票拆分建议批准对AVROBIO S章程的修订，以 对AVROBIO S已发行普通股和已发行普通股进行反向股票拆分，比例在1：3至1：30之间(包括1：3和1：30)，该修订的最终比例和有效性以及放弃该等修订须在生效时间前经AVROBIO董事会和构造板 共同同意，或如果AVROBIO股票发行建议未经AVROBIO股东批准，则由AVROBIO董事会单独决定，采用本委托书/招股说明书附件G所附的格式。

1号和2号提案中的每一个都是完成合并的条件。除非1号提案获得AVROBIO股东批准并完成合并，否则不会发行与合并相关的AVROBIO普通股，并不会因合并而改变AVROBIO的控制权。对AVROBIO S章程的修订，以实现AVROBIO S已发行和已发行普通股的反向拆分，除非AVROBIO所需股东批准第2号提案，否则将不会进行。AVROBIO董事会可在特别会议后决定，如果AVROBIO股东批准了第2号提案，即使AVROBIO股东未批准第1号提案，AVROBIO董事会也可以决定实施反向股票拆分。

3

除了要求AVROBIO股东批准建议1和2外，完成交易还必须满足或放弃合并协议中规定的其他每个完成条件。有关合并协议下的成交条件的更完整说明，请参阅标题为合并协议规定了完成合并的条件？从本委托书/招股说明书第256页开始。

出席AVROBIO已发行普通股多数股份持有人的特别会议并有权在特别会议上投票的股东，必须以在线方式或由代表代表出席，才构成提案特别会议的法定人数。

Q:	除了纳斯达克股票发行方案和股票反向拆分方案外，本次特别会议还将表决哪些提案？

A:	在特别会议上，AVROBIO普通股的持有者还将被要求考虑以下建议：

•

第3号提案：《高级船员免责提案》：批准对《S宪章》的修正案，以本委托书/招股说明书附件H所附的形式，为高级船员开脱罪责；

•

建议4激励计划建议以本委托书/招股说明书附件 I的形式批准2024年计划，该建议将于合并完成后生效；

•

第5号提案：ESPP以本委托书/招股说明书附件J的形式批准2024年ESPP的提案，该提案将于合并完成后生效；

•

第6号建议：高管薪酬安排建议，在不具约束力的咨询投票基础上，批准AVROBIO将支付或可能支付给与合并有关的指定高管的薪酬，每一项薪酬均如所附的委托书/招股说明书所述；以及

•

建议7：休会建议在必要时批准休会，以便在纳斯达克股票发行建议和/或反向股票拆分建议没有足够票数的情况下征集额外的委托书。

3、4、5、6和7号提案的批准不是合并的条件。AVROBIO预计，除 提案外，不会有任何其他事项提交特别会议。

出席AVROBIO已发行普通股过半数股份持有人的特别 会议并有权在特别会议上投票时，以在线方式或由代表代表出席，即构成特别会议的法定人数，以批准建议。

Q:	股东需要什么票数才能在特别会议上批准这些提案？

A:	第1、2、4、5、6和7号提案需获得有权在特别会议上表决的AVROBIO普通股持有者适当投票的多数赞成票(假设有法定人数出席)。提案1、2、4、5、6和7需获得有权在特别会议上表决的AVROBIO普通股的过半数赞成票才能通过。提案3需获得有权投票的AVROBIO普通股多数流通股的赞成票。提案4和5的条件是提案1获得批准。

投票将由为会议任命的选举检查人员进行计票，他将根据适用于每项提案的情况分别计算、反对和扣留投票、弃权和代理不投票。弃权不算作对某一事项投赞成票或反对票，因此， 对提案1、2、4、5、6和7不起作用。中间人的反对票，如果有，将不会被适当地算作选票。

4

投赞成票或反对票，因此对提案1、2、4、5、6和7没有影响。弃权票和中间人反对票将被算作有权投票的股份，因此具有与投票反对提案3相同的效果。

Q:	为什么AVROBIO在合并中寻求股东批准向Structure股东发行AVROBIO普通股 ？

A:

由于AVROBIO普通股在纳斯达克上市，因此AVROBIO受纳斯达克上市规则约束。纳斯达克上市规则第5635(A)条要求股东批准发行AVROBIO普通股，其中包括：(I)将发行的股票与收购 另一家公司的股票或资产相关，且相当于发行前AVROBIO普通股已发行股份的20%或更多。如果任何发行或潜在发行将导致发行人控制权的变更，纳斯达克上市规则第5635(B)条也需要股东批准。尽管就纳斯达克上市规则第5635(B)条而言，纳斯达克尚未采纳任何关于控制权变更的规则，但纳斯达克此前曾表示，单一投资者或关联投资者集团收购或获得的权利，仅占发行人普通股(或可转换为或可行使普通股的证券)20%的普通股或投票权，即可构成控制权变更。纳斯达克上市规则第5635(D) 条还要求股东批准公开发行以外的交易，涉及发行人以低于股票市值的价格出售、发行或潜在发行普通股证券(或可转换为或可行使普通股证券的证券)，前提是待发行的股本证券数量等于或可能等于 发行前已发行的普通股证券的20%或以上，或投票权的20%或以上。

在合并的情况下，AVROBIO预计将按完全摊薄的基准发行约16,076,821股AVROBIO普通股(在实施并假设十分之一的反向股票拆分后)，根据合并协议将发行的AVROBIO普通股将占其有表决权股票的20%以上。因此，AVROBIO正在根据纳斯达克规则下的合并协议 寻求股东批准发行。

Q:	AVROBIO股东在合并中将获得什么？

A:

AVROBIO股东将继续拥有和持有在合并时已发行和已发行的AVROBIO普通股的现有股份，该等股份将继续发行和流通股，并且，在建议的反向股票拆分和与合并相关的任何加速的情况下，将不受合并的影响。此外，(I)每个AVROBIO实至名归自合并协议生效之日起，由现任员工、董事或顾问持有的AVROBIO期权和50%的某些额外AVROBIO期权将在紧接生效时间之前全面加速，(Ii)每个该等AVROBIO期权截至现任员工持有的生效时间，董事或AVROBIO于合并协议日期于 日期作为或将会成为锁定协议订约方的所有未清偿及可行使的股份，将持续至适用的禁售期(定义见适用的锁定协议)届满后六个月为止；及(Iii)每个已发行、尚未清偿、未归属及仅按时间归属的AVROBIO RSU将全面加速生效，自紧接生效时间前的 起生效。此外，对于每个完全根据时间归属的已发行和未结算的RSU(包括与本次合并相关的任何加速的RSU)，AVROBIO股东将在生效时间之前立即 收到相当于该等RSU的既有和未结算股份数量的AVROBIO普通股数量。此外，在生效时间发生前的最后一个营业日收盘时登记在册的Avro股东将获得一项或有价值权利，即该股东在该日期持有的每股Avro普通股已发行股票，详情如下。

有关AVROBIO证券在合并中的处理方式的更完整描述，请参阅标题为？的部分合并协议 ？和？市场价格和股利信息？分别从本委托书/招股说明书第239页和第35页开始。

5

Q:	Structure股权激励计划的股东和参与者在合并中将获得什么？

A:

构造股东将获得AVROBIO普通股的股份。AVROBIO将承担结构性股权 激励计划。在紧接生效时间之前购买构造普通股股份的构造期权持有人将由AVROBIO承担并转换为购买AVROBIO普通股股份的期权，并对股份数量和行使价格进行必要的调整以反映交换比例。紧接合并后及于建议的私人融资生效前，于紧接合并前的AVROBIO证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约35.6%的流通股，而在进一步实施建议的私人融资后，紧接合并前的AVROBIO证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约22.3%的流通股。紧接合并后，在建议的非公开融资生效之前，前Structure证券持有人预计将拥有合并后公司约64.4%的股本流通股，在进一步实施拟议的私人融资后，前Structure证券持有人预计将拥有合并后公司约39.8%的股本流通股。在合并协议中进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于，若AVROBIO和S于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO S于完成交易时的现金净额约为6,500万美元至7,500万美元 ，而目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO及S于完成交易时的现金净额约为6,500万美元的假设。

有关合并中对结构性普通股、期权和结构性股权激励计划的处理的更完整说明，请 参见标题为合并协议与合并 考虑事项？和？合并协议：互换比率？分别从本委托书/招股说明书的第239页和240页开始。 有关私人融资对AVROBIO和Structure的当前证券持有人的影响的说明，请参阅标题为？的部分与合并相关的协议：认购协议？从本委托书/招股说明书第264页开始。

Q:

什么是CVR？

A:

根据合并协议的规定，为了让AVROBIO股东能够从任何收盘后的交易中受益，从而将AVROBIO收盘前的资产货币化，AVROBIO打算向其登记在册的普通股股东宣派股息，规定该股东持有的AVROBIO普通股每股已发行股份有权获得一股不可转让的CVR。于生效时间或之前，AVROBIO与权利代理将订立或有价值权利协议(或有价值权利协议)，根据该协议，于紧接生效时间前登记在册的AVROBIO股东(包括AVROBIO普通股持有人)于该日期所持有的AVROBIO普通股每股流通股将获得一份不可转让的CVR。CVR协议表格 的副本包含在本委托书/招股说明书的附件F中。根据CVR协议，每位CVR持有人有权按比例收取AVROBIO因AVROBIO出售S成交前资产(包括许可证)而于生效日期后及成交18个月前于成交后10年内收到的按比例分得80%所得款项净额(定义见CVR协议)的若干权利。该等收益须受若干准许扣减项目所规限，包括适用的税款、AVROBIO或其联属公司产生的若干开支、AVROBIO或其附属公司因第三方处置诉讼而招致或合理预期将会招致的亏损 及若干清盘成本。CVR协议项下的或有付款(如应付)将须支付予权利代理，以便随后分派予CVR持有人 ；惟在当时未偿还及未分配的收益合计超过350,000美元前，将不会向CVR的任何持有人支付或有付款。如果未收到任何收益，根据CVR协议，CVR的持有人将不会收到任何付款。不能保证CVR的持有者将收到与此有关的任何付款。

6

CVR协议预期获得或有付款的权利只是一项合同权利，除非在CVR协议规定的有限情况下，否则不得转让。CVR不会有证书或任何其他文书证明，也不会在美国证券交易委员会注册。CVR将不拥有任何投票权或股息权，也不代表AVROBIO或合并后公司或其任何关联公司的任何股权或所有权权益。与CVR有关的任何应付款项将不会产生利息。

CVR协议规定，AVROBIO将在完成交易后的18个月期间内作出商业上合理的努力(定义见CVR协议)，以实现AVROBIO向已就该等资产交付入站权益(定义见CVR协议)的第三方处置AVROBIO的S预结资产。因此，AVROBIO将没有义务在没有此类外来利益的情况下 肯定地出售或营销此类资产。在这18个月后，CVR持有人将无权根据CVR协议获得任何付款(除非任何付款是在该期限结束前赚取的)。

有关CVR和CVR协议的更详细说明，请参见与合并相关的协议 与CVR协议？从本委托书/招股说明书第266页开始。

Q:	什么是反向股票拆分，为什么有必要？

A:	待反向股份分拆建议获批准后，在生效时间同时，凭借以附件G所附形式提交对S章程的修订并纳入本文作为参考，AVROBIO普通股的已发行股份将合并为较少数目的股份，反向分拆比率将由AVROBIO董事会及构造板于生效时间前共同同意，并由AVROBIO公开公布，并于如此提交的AVROBIO及S章程修订中指明。于该等修订生效后，如本委托书/招股说明书所界定，于紧接反向股票拆分生效时间前的AVROBIO普通股已发行股份将自动合并为较少数目的股份，而无须AVROBIO采取进一步行动，使AVROBIO股东每持有三至三十股已发行AVROBIO普通股，即可拥有一股新的AVROBIO普通股。

AVROBIO董事会认为，反向拆分股票是可取的，原因有很多。 AVROBIO普通股目前在纳斯达克上市，合并完成后预计将继续上市。根据适用的纳斯达克规则，为了让AVROBIO普通股继续在纳斯达克上市，AVROBIO 必须满足纳斯达克制定的某些要求，包括1美元的最低出价要求。AVROBIO董事会还认为，较高的股价可能有助于激发投资者对合并后公司的兴趣，因为许多经纪公司的分析师不会监控交易活动或以其他方式提供低价股票的报道，帮助合并后的公司吸引和留住员工，增加合并后公司S普通股的交易量，并为合并后公司未来的融资提供便利。

请参阅标题为的部分中的讨论。方案2-反向库存拆分方案 ？从本委托书/招股说明书第309页开始，了解有关拟议反向股票拆分的更多详细信息和原因。

Q:	合并后公司的普通股会在交易所交易吗？

A:	AVROBIO普通股目前在纳斯达克挂牌交易，代码为？AVRO。AVROBIO 拟就与纳斯达克合并后的公司普通股提出初步上市申请。合并完成后，AVROBIO将更名为构造治疗公司，预计合并后公司的普通股将在纳斯达克上交易，代码为TECX。合并完成的一个条件是，AVROBIO增发的普通股在纳斯达克获得上市批准，这对AVROBIO、构造和合并子公司都有利

7

根据合并协议于合并协议拟进行的交易中取得并将发行的AVROBIO普通股股份将已获批准在纳斯达克上市(受 正式发行通知规限)。这一条件是可以放弃的，但只有在法律允许的范围内，并且只有在AVROBIO、Structure和Merge Sub各自书面放弃的情况下。如果在合并中发行的AVROBIO普通股未获批准在纳斯达克上市，AVROBIO、Structure和Merge Sub可能会相互同意放弃适用条件，但仍会继续完成合并。如果放弃这一条件，AVROBIO 不得在进行合并之前重新分发更新的委托书/招股说明书或征求AVROBIO股东的新投票。纳斯达克尚未就这一批准作出决定，预计AVROBIO股东将在特别大会上投票时，该批准的状况可能尚不清楚。如需了解更多信息，请参阅标题为风险因素与合并相关的风险AVROBIO或Structure可以 放弃合并的一个或多个条件，而无需重新传阅本委托书/招股说明书或解决股东批准？本委托书/招股说明书和招股说明书第37页风险因素： 与拟议的反向股票拆分相关的风险— 反向股票拆分短期或长期内可能不会提高合并后的公司S的股价，这可能会进一步影响合并后的公司S获得或维持在纳斯达克上市的能力 ？本委托书/招股说明书第43页。2024年5月2日，也就是本委托书/招股说明书发布日期前的最后一个交易日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.23美元。

Q:	合并后，谁将担任合并后公司的董事？

A:	合并后，合并后的公司董事会将立即由六名成员组成，其中一名将由S指定，五名将由构造指定。合并完成后，AVROBIO董事会三类董事的交错结构将继续适用于合并后的公司。 我们的董事会分成三个级别，交错三年任期，将在合并完成后经双方同意决定。董事的数量将在三个班级之间分配，因此，几乎尽可能地，每个班级将由三分之一的董事组成。除Phillip Donenberg外，AVROBIO现任所有董事S预计将辞去AVROBIO董事职务，自生效时间起生效。

Q:	合并后，谁将立即担任合并后公司的高管？

A:	合并后，合并后公司的执行管理团队预计将由合并前的Structure执行管理团队成员组成，包括：

名字		标题
医学博士艾丽斯·赖金		首席执行官
克里斯蒂安·科蒂斯，博士。		首席运营官和首席财务官
彼得·麦克纳马拉，博士。		首席科学官
马塞拉·K·鲁迪医学博士		首席医疗官
马克·施瓦比什博士		首席商务官

Q:	作为AVROBIO的股东，AVROBIO董事会如何建议我投票？

A:	AVROBIO董事会在咨询财务及法律顾问及AVROBIO管理层后，一致评估了合并协议的条款及拟进行的相关交易：(I)决定合并及合并协议拟进行的其他交易，包括CVR协议、AVROBIO收盘前交易及私人融资，对AVROBIO及其股东是公平、明智及最符合其利益的；(Ii)批准

8

并宣布合并协议及合并协议预期的其他交易为可取的，包括发行与合并有关的AVROBIO普通股；及(Iii)建议AVROBIO股东投票支持所有建议。

Q:	在决定是否投票赞成合并时，我应该考虑哪些风险？

A:

AVROBIO董事会考虑了与合并有关的各种风险和其他潜在的负面因素，包括合并可能无法完成的风险。未能完成合并可能会损害AVROBIO的普通股价格，损害各公司未来的业务和运营，并且在根据合并协议的特定情况下，可能会导致(I)AVROBIO需要向Construction支付2,712,500美元的终止费，或(Ii)Construction需要向AVROBIO支付4,900,000美元的终止费。此外，若合并协议因AVROBIO股东在特别大会(或其任何续会)上表决并未能批准建议1及2而被AVROBIO或CCITIACTIVATIC终止，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的开支，金额最高可达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。你应该仔细阅读标题为风险因素？从本委托书/招股说明书第36页开始，以及通过引用并入本文的文件，这些文件陈述了与合并相关的某些额外风险和不确定性、合并后的公司S业务将受到的风险和不确定性，以及作为独立公司的AVROBIO和Structure各自面临的风险和不确定性。

Q:	您预计合并将于何时完成？

A:	合并预计将在2024年第二季度完成，但确切的时间无法预测。有关 更多信息，请参阅标题为合并协议规定了完成合并的条件？从本委托书/招股说明书第256页开始。

Q:

我现在需要做什么？

A:	AVROBIO敦促您仔细阅读本委托书/招股说明书，包括通过引用并入的附件和文件，并考虑合并对您的影响。

如果您是AVROBIO的记录股东，您 可以通过以下四种不同方式之一提供您的委托书：

•

您可以使用代理卡投票。只需填写、签署并注明所附代理卡的日期，然后用所提供的信封迅速将其退回。如果你在特别会议前退还你签署的委托书，指定的委托书将根据委托书对你的股份进行投票。

•

您可以按照代理卡上提供的说明通过互联网进行代理投票。

•

你可以通过拨打代理卡上的免费电话进行投票。

•

您可以按照 上的说明参加虚拟特别会议并在会议期间在线投票Www.proxydocs.com/avro。您需要输入通知上或发送给您的委托书的电子邮件中的控制编号。仅出席特别会议本身并不会撤销您的委托书和/或更改您的投票。即使 如果您计划虚拟出席特别会议，我们也建议您在特别会议之前通过电话或通过互联网提交您的委托书或投票指示或投票，这样如果您以后决定不参加特别会议，您的投票将被计算在内。

您签署的代理卡、电话代理说明或互联网代理说明必须在2024年6月10日晚上11：59之前收到。东部时间有待统计。

9

如果您在Street Name持有您的股票(如下所述)，您可以通过电话或互联网按照您的银行、经纪人或其他代名人(在此称为经纪人)提供的投票指示表格上的说明提供您的委托指示。请仅提供您的委托指示 一次，除非您要撤销之前交付的委托指示，并且尽快使您的股票可以在特别会议上投票。

Q:	如果我不退还代理卡或以其他方式投票或提供代理说明(如果适用)，会发生什么情况？

A:	如果您是AVROBIO的股东，未能退还您的代理卡或以其他方式投票或提供代理说明将不会对1、2、4、5、6和7号提案产生影响，并将与投票反对3号提案具有相同的效果。

Q:	我如何参加、参与虚拟专题会议并在会议期间提问？

A:	AVROBIO将只通过网络直播来主持这次特别会议。任何AVROBIO股东都可以通过注册www.proxydocs.com/avro在线现场参加虚拟特别会议。年会将于美国东部时间2024年6月11日上午9点开始。出席特别会议的AVROBIO股东将获得与面对面会议相同的权利和机会。

为了参加，您必须在东部时间2024年6月10日下午5：00截止日期之前在 www.proxydocs.com/avro提前注册。完成注册后，您将通过电子邮件收到进一步的说明，包括您的独特链接，这些链接将允许您访问特殊的 会议并允许您提交问题。为了登记参加特别会议，您将需要控制号码，如果您是AVROBIO普通股的股东，则需要包含在通知中或您的代理卡上；如果您以街道名称持有AVROBIO普通股，则需要包含在您的投票指令卡和从您的经纪人、银行或其他代理收到的投票指令中。我们建议您在东部时间上午9：00之前登录 以确保您在特别会议开始时登录。虚拟会议室将在特别会议开始前15分钟开放。

如果您想在特别会议期间提交问题，您可以使用您的控制号登录www.proxydocs.com/avro，将您的问题键入 询问问题？字段，然后单击？提交。

Q:	如果我在访问虚拟特别会议时遇到技术困难或问题，该怎么办？

A:	我们的技术人员将随时为您提供帮助，解决您在访问虚拟 特别会议时可能遇到的任何技术困难。如果您在签到或会议期间访问虚拟特别会议时遇到任何困难，请在特别会议开始前拨打您的电子邮件中提供的技术支持电话。

Q:	我可以在特别会议上亲自投票吗？

A:	是的，有权在仅限虚拟格式的特别会议上投票的AVROBIO股东可以在音频网络直播期间投票 。截至2024年4月29日，登记在册的AVROBIO股东将能够通过访问www.proxydocs.com/avro在线出席和参与特别会议。要加入特别会议，您需要拥有您的 控制号码，该号码包含在您的代理材料互联网可用性通知和您的代理卡上。如果您的股票是以街道名称持有的，如果您没有收到控制号码，则应联系您的经纪人。

10

Q:

选票是如何计算的？

A:	投票将由为特别会议任命的选举检查人员进行点票。如果您是记录的股东 ，您签署的委托书将直接退回给该选举检查人员以供制表。如果您通过经纪人持有您的股票，您的经纪人将代表其所有客户向选举检查人员返还一张代理卡。

Q:	如果我的AVROBIO股票由我的经纪人以街道名称持有，我的经纪人会投票给我吗？

A:	如果您以街头名义实益持有股票，并且没有向您的经纪人或其他代理人提供投票指示，则您的股票可能构成经纪人无投票权。当经纪人持有的股票在 会议上有代表时，由于经纪人没有收到其客户(S)关于如何投票的投票指示，并且没有或没有行使自由裁量权就该事项投票 ，因此发生经纪人无投票权。

在确定是否存在法定人数的特别会议上，如果有经纪人不投票，将不会被视为出席特别会议的股份，并且不会对就提案1、2、4、5、6和7进行投票的目的产生任何影响。如果有经纪人不投票， 将与反对提案3的投票具有相同的效果。

如果AVROBIO股东没有向其经纪人返还关于如何投票其持有的AVROBIO普通股的投票指示，则该经纪人可能被阻止投票，或者可能选择不投票，从而导致经纪人 对该股票没有投票权。为了确保您的投票被计算在内，您应该指示您的经纪人按照您的经纪人提供的程序对您的AVROBIO普通股进行投票。

Q:	什么是经纪人非投票权，它们是否计入确定 法定人数？

A:	一般来说，经纪人无投票权发生在以下情况：经纪人持有的股票未就特定方案投票，因为经纪人没有收到客户(S)关于如何投票的投票指示，并且没有或没有行使自由裁量权来投票处理被视为非常规事项的 事项。这些未投票的股票被算作经纪人无投票权。

经纪无投票权(如有)将不会被视为为确定出席特别会议的事务的法定人数而出席的股份。经纪人 反对票(如果有)不会被算作正确地投票赞成或反对某一事项，因此对提案1、2、4、5、6和7没有影响，但将被算作有权投票的股份 ，因此具有与投票反对提案3相同的效果。

Q:	提交委托书或提供委托书后，我是否可以撤销和/或更改我的投票？

A:	AVROBIO登记在册的股东，除非此类股东S的投票受支持协议的约束，否则可以在其代表在特别会议上投票之前的任何时间通过以下四种方式之一撤销和/或更改他们的投票：

•

您可以通过邮寄或通过互联网提交另一份正确填写的委托书，并在以后的日期提交。

•

您可以稍后通过电话提供您的代理说明。

•

您可以按照代理卡上提供的说明通过互联网发送通知，通知您将撤销您的代理。

•

您可以在线参加特别会议，并在会议期间按照以下说明进行投票： Www.proxydocs.com/avro。仅出席特别会议本身并不会撤销您的委托书和/或更改您的投票。

11

您签署的代理卡、电话代理说明、互联网代理说明或 书面通知必须在2024年6月10日晚上11：59之前收到。东部时间有待统计。

如果在Street NAME中拥有AVROBIO 股票的AVROBIO股东已指示经纪人对其持有的AVROBIO普通股进行投票，则该股东必须按照经纪人的指示更改这些指示。

Q:	谁在为这次委托书征集买单？

A:	AVROBIO和Construction将平均分担印刷和提交本委托书/招股说明书以及代理卡的费用。还将与经纪公司和作为AVROBIO普通股记录持有人的其他托管人、被指定人和受托人作出安排，将募集材料转发给AVROBIO普通股的受益者。AVROBIO将向这些经纪人、托管人、被指定人和受托人偿还合理的自掏腰包与转发征集材料有关的费用 。AVROBIO聘请了InnisFree并购公司(代理律师)，以协助其使用上述方式征集代理。AVROBIO将支付代理律师的费用，AVROBIO 预计最高可达50,000美元，外加自掏腰包费用。

Q:	合并对AVROBIO普通股持有者产生了哪些实质性的美国联邦所得税后果？

A:	AVROBIO股东不会因合并而出售、交换或处置任何AVROBIO普通股。因此，AVROBIO股东不会因为合并而产生实质性的美国联邦所得税后果。

Q:	合并给持有Structure普通股的美国人带来了哪些实质性的美国联邦所得税后果？

A:

此次合并旨在符合经修订的《1986年国内收入法》(The Code Of 1986)第368(A)节所指的重组，用于美国联邦所得税。根据将递交给古德温和库利各自的AVROBIO和Structure的代表函，并遵循本文所述的假设、资格和限制以及作为本协议附件8.1和附件8.2所包含的意见，古德温和库利各自作为AVROBIO的律师和Cooley的律师认为，此次合并将符合《守则》第368(A)节的含义。然而，完成合并并不是AVROBIO对S的义务或对S的构造义务的条件符合这一条件。此外， 上述意见以意见发表之日起生效的法律为依据，并假定在该日期和合并之日之间，适用法律不会发生变化。如果任何意见所基于的任何假设、陈述或契约 是或变得不正确、不完整、不准确或在其他方面不符合，上述意见的有效性可能会受到不利影响，合并的税务后果可能与本文所述的不同。假设与此类税务意见一致，合并符合《守则》第368(A)节所指的重组，但须受标题为这项合并违反了合并对美国联邦所得税的重大影响？从本委托书/招股说明书第231页开始，Structure普通股的持有者一般不会因为美国联邦所得税的目的将其Structure普通股股票交换为合并中的AVROBIO普通股股票而确认任何收益或亏损。但是，如果合并不符合《守则》第368(A)节所指的重组，则该合并将是美国持有人的应税交易(如第3节所定义这项合并违反了合并对美国联邦所得税的重大影响？从本委托书/招股说明书第231页开始)。

AVROBIO、Structure和Merge Sub都不打算从美国国税局(IRS)获得关于合并的税务后果的裁决，包括关于合并是否符合守则第368(A)节含义的重组的任何裁决。律师的意见代表S律师的法律判决，但对国税局或任何法院不具约束力。因此，不能保证国税局不会断言合并不符合重组的资格(否则

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(br}不同意这些意见中的结论)，或者法院不会支持这样的质疑。如果美国国税局成功挑战合并的重组地位，税收后果将与本委托书/招股说明书中规定的大不相同。

合并给您带来的税收后果将取决于您的特定事实和情况。有关合并在您特定情况下的税务后果，包括美国联邦、州、地方、外国所得税和其他税法的适用性和影响，请咨询您的税务顾问。有关合并对美国联邦所得税的重大影响的更完整讨论，请参阅标题为合并违反了合并对美国联邦所得税的重大影响。？从本委托书/招股说明书第231页开始。

Q:	发行CVR和根据CVR向AVROBIO普通股持有者支付CVR(如果有)会对美国联邦所得税产生什么实质性影响？

A:

美国联邦所得税对CVR的处理和支付(如果有)存在很大的不确定性 。AVROBIO不打算将CVR的发行报告为当前分配，而是打算将CVR上的每笔未来现金支付(如果有)报告为合并后公司为美国联邦所得税目的进行的分配， 每笔此类支付均报告为合并公司在支付该等款项的年度内的股息，S目前和累计的收益和利润。这一地位可能会受到美国国税局的质疑，在这种情况下，AVROBIO普通股的持有者可能被要求确认与发行CVR有关的应税收入，而没有相应的现金接收。请查看标题为？的部分中的信息与合并相关的协议：CVR协议？CVR对AVROBIO普通股持有者的美国联邦所得税后果？从本委托书/招股说明书第268页开始，讨论发行CVR和向AVROBIO普通股持有人支付(如果有)CVR所产生的重大美国联邦收入的税务后果。

Q:	反向股票拆分对AVROBIO普通股持有者有什么实质性的美国联邦所得税后果？

A:	AVROBIO普通股的持有者一般不应确认反向股票拆分时的损益， 除非该持有者收到现金代替AVROBIO普通股的零头股份，并且符合标题为？节中所述的讨论、限制和资格第2号提案v反向股票拆分 提案v反向股票拆分的重大美国联邦所得税后果？从本委托书/招股说明书第313页开始。请查看标题为？的部分中的信息第2号提案修改反向股票拆分提案修改材料美国联邦所得税 股票反向拆分的后果？从本委托书/招股说明书的第313页开始，更完整地描述反向股票拆分对AVROBIO普通股持有人的美国联邦所得税后果。

Q:	谁能帮我回答我的问题？

A:	如果您是AVROBIO的股东，并且希望免费获得本委托书/招股说明书的其他副本，或者如果您对合并或相关事宜有疑问，包括投票您的股票的程序，您应该联系：

InnisFree并购公司

麦迪逊大道501号，20号^这是地板

纽约，纽约10022

股东可拨打免费电话：(877)456-3513

银行和经纪人可拨打对方付费电话：(212)750-5833

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市场价格和股利信息

AVROBIO普通股目前在纳斯达克上市，代码为AVRO。

据纳斯达克报道，2024年1月29日，也就是合并消息宣布前的最后一个交易日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.37美元。据纳斯达克报道，AVROBIO普通股在2024年5月2日，也就是本委托书/招股说明书发布日期之前的最后一个可行日期，收盘价为每股1.23美元。

由于AVROBIO普通股的市场价格存在波动，因此构造股东在合并中有权获得的AVROBIO普通股的市值可能会增加或减少。

Structure是一家私人公司，其普通股不公开交易。

假设1号和2号提案获得批准，并在纳斯达克成功申请首次上市，合并完成后，AVROBIO普通股将在纳斯达克上以AVROBIO和S的新名称、构造治疗公司和新的交易代码TECX进行交易。

截至2024年4月29日，也就是特别会议的记录日期，大约有四名登记在册的AVROBIO普通股持有人。截至2024年4月29日，Structure拥有24名构造普通股记录持有人和23名构造优先股记录持有人。有关某些AVROBIO和Structure股东受益所有权的详细信息，请参阅标题为AVROBIO主要股东？和？主要构造股东？分别从本委托书/招股说明书第467页和第469页开始。

分红

AVROBIO从未就AVROBIO普通股宣布或支付任何现金股息，预计在可预见的未来不会就AVROBIO普通股支付现金股息，除非根据CVR协议。尽管如此，合并后是否派发现金股息将由合并后的组织S当时的董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括合并后的组织S的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及当时的董事会认为相关的其他因素。

ECTITIAL从未就ECTITIAL资本股票支付或宣布任何现金股息。 如果合并未发生，ECTIACTIONAL预计在可预见的未来不会就ECTICATIONAL资本股票支付任何现金股息，ECTICATIONAL打算保留所有可用资金和任何未来收益，为其业务的发展和 扩张提供资金。任何未来派发股息的决定将由构造董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括其运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及构造董事会认为相关的其他因素。

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风险因素

合并后的公司将面临一个无法预测的市场环境，其中涉及重大风险，其中许多风险将超出其控制范围。除了本委托书/招股说明书中包含或以引用方式并入的其他信息外，在决定如何投票您的AVROBIO普通股之前，您应仔细考虑以下所述的重大风险。你还应阅读并考虑本委托书/招股说明书中的其他信息。有关更多信息，请参阅本代理声明/招股说明书第476页的标题为？您可以在其中找到更多信息的章节 。

与合并相关的风险

交换比率将不会根据AVROBIO普通股的市价而改变或以其他方式调整，因为交换比率取决于AVROBIO在收盘时的现金净额而不是AVROBIO普通股的市价，因此收盘时的合并对价可能高于或低于签署合并协议时的价值。

合并协议设定了将结构性股本转换为AVROBIO已发行普通股的交换比率，而交换比率 是基于在紧接交易完成前的已发行股本和AVROBIO的已发行普通股。应用合并协议中的交换比率公式，并在进一步实施建议的非公开融资后，AVROBIO于紧接合并前的证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约22.3%的流通股，前构造证券持有人预计 将拥有合并后公司股本中约39.8%的流通股，而私人融资中构造普通股的购买者预计将占合并后公司股本中流通股约38.0% 。在合并协议中进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于如S于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO S于完成交易时的现金净额约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的持股百分比是基于完成交易的现金净额约为6,500万美元的假设。如果AVROBIO和S的净现金低于6,500万美元，交换比例将进行调整，以增加向合并前构造证券持有人发行的股份数量，并且AVROBIO股东在合并后的合并公司中拥有的比例将较小。

合并完成前AVROBIO普通股市场价格的任何变动不会影响股东根据合并协议有权获得的股份数量。因此，如果在合并完成之前，AVROBIO普通股的市场价格比合并协议日期的市场价格有所上升，则Structure 股东可以获得的合并对价大大高于各方在确定交换比例时谈判达成的构造股本股份的价值。同样，如果在合并完成之前，AVROBIO普通股的市场价格从合并协议日期的市场价格下跌，则Structure股东可以获得价值大幅降低的合并对价。合并协议不包括基于价格的终止权。

未能完成合并可能导致AVROBIO或Structure向另一方支付终止费， 并可能损害AVROBIO的普通股价格和两家公司未来的业务和运营。

如果合并没有完成， AVROBIO和Structure将面临以下风险：

•

如果合并协议在特定情况下终止，AVROBIO可能被要求向Construction支付2,712,500美元的终止费，而Construction可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的终止费；

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•

如果由于AVROBIO股东在特别大会(或其任何续会)上对1号提案和2号提案进行了投票并未能批准1号提案和2号提案，AVROBIO或Structure终止了合并协议，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用高达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除；

•

AVROBIO普通股的价格可能会下跌，并可能大幅波动；以及

•

与合并相关的成本，如财务顾问、法律和会计费用，即使合并未完成，也必须支付其中大部分费用。

如果合并协议终止，而AVROBIO董事会或Structure Board 决定寻求另一项业务合并，则不能保证AVROBIO或Construction将能够找到另一第三方与其进行业务合并，从而产生类似或更大的利益。

不符合或者放弃合并条件的，合并不得进行。

1号和2号提案中的每一个都是完成合并的条件。因此，没有1号和2号提案的批准，合并就不能完成。如果AVROBIO股东不批准1号和2号提案，合并失败可能会损害AVROBIO和/或Structure。即使合并获构造股东批准，而本委托书/招股说明书所述的建议编号1及2亦获AVROBIO股东批准，完成合并仍须符合指定条件，或在适用法律许可的范围内放弃。这些条件在合并协议中列明，完成合并的每个重要条件在标题为合并协议规定了完成合并的条件？从本委托书/招股说明书第256页开始 。AVROBIO和Structure不能向您保证完成合并的所有条件都将得到满足或放弃。如果条件不满足或被放弃，合并可能不会发生，或者可能推迟关闭。例如，完成合并的条件是满足或免除收到与完成私人融资计划的交易相关的不少于1.145亿美元的现金收益。截至本委托书/招股说明书之日，AVROBIO和Structure不打算放弃这一条件或任何其他条件。然而，AVROBIO和Construction可能最终会自行决定放弃这一条件。

AVROBIO或Structure可以放弃合并的一个或多个条件，而无需重新分发本委托书/招股说明书或解决股东批准。

在法律允许的范围内，可单方面或经AVROBIO、Structure及合并子公司同意，在法律允许的范围内，全部或部分免除AVROBIO、CCITIACTIVE及COMMENTIAL S完成合并的条件。在放弃条件的情况下，AVROBIO董事会将评估任何此类放弃的重要性，以确定是否需要对本委托书/招股说明书进行 修订并解决股东批准问题。

倘若AVROBIO董事会按其合理酌情权确定任何该等豁免并不需要重新传阅本委托书/招股说明书及清盘其股东，则董事会将有权酌情完成合并而不再寻求股东批准，该决定可能对AVROBIO及S股东造成重大不利影响。例如，如果AVROBIO和Construction同意免除将在合并中发行的AVROBIO普通股截至交易完成时已在纳斯达克获得 批准上市(以正式发行通知为准)的要求，并且各自的董事会选择继续进行交易，则纳斯达克可以基于未能满足纳斯达克申请中的初始纳入标准，通知合并后的公司其决定将合并后的公司S证券退市。合并后的公司可能会向听证小组提出上诉，听证小组将暂停退市行动，等待小组的决定。如果合并后的公司不对裁决提出上诉，其普通股将被摘牌。此外，完成合并的条件是满意或

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豁免因完成私人融资计划的交易而收取不少于1.145亿美元的现金收益。虽然截至本委托书/招股说明书的日期，AVROBIO和Construction并不打算放弃这一条件或任何其他条件，但AVROBIO和Construction可能最终决定放弃该条件。鉴于预计AVROBIO股东将在特别会议上投票，将不知道私人融资是否会及时完成或根本不会，AVROBIO和Construction可能会决定完成合并，尽管没有从私人融资中获得至少1.145亿美元的现金收益。如果在没有收到来自私人融资的1.145亿美元的情况下完成合并，合并后的公司在完成合并时将不会拥有与条件得到满足时相同的流动性。在不考虑私人融资所得款项的情况下，S估计，完成交易时的现金为6,500万至7,500万美元，将使合并后的公司能够继续运营，但其为运营费用和资本支出要求提供资金直至2027年年中的能力将受到不利影响。如果本公司没有收到私募融资所得11450万美元的任何部分，合并后的公司将不得不通过发行股权证券或通过额外的债务或许可安排筹集大量额外资本，这可能会对合并后的公司S的股东造成重大稀释，或限制合并后的 公司的运营。

有关完成合并的条件的更多信息，请参阅标题为合并协议包括完成合并的条件.？有关在没有从私人融资中获得最低1.145亿美元现金收益的情况下完成合并的潜在后果的更多信息， 见标题为风险因素与合并相关的风险如果AVROBIO和Structure完成合并，合并后的公司将需要通过发行股权证券或额外债务或通过许可安排 筹集额外资本，这可能会对合并后的公司S的股东造成重大稀释或限制合并后的公司S的运营？本委托书/招股说明书第38页。有关 未能遵守纳斯达克初始上市标准的潜在后果的更多信息，请参阅标题为风险因素与合并后公司相关的风险合并完成后，如果合并后的公司未能遵守纳斯达克的初始上市标准，其股票将无法在纳斯达克上市？本委托书/招股说明书第163页。

即使合并公告、行业变化或其他原因可能会产生重大不利影响，合并仍可能完成。

一般而言，如在2024年1月30日(合并协议日期)至交易完成之间有重大不利影响影响另一方，AVROBIO及CCITIACTIVATION均无责任完成合并。然而，某些类型的原因被排除在重大不利影响的概念之外。此类排除包括但不限于 一般经济或政治条件的变化、整个行业的变化、合并宣布引起的变化、自然灾害、流行病(包括冠状病毒新冠肺炎) 大流行、其他不可抗力事件、恐怖主义或战争的行为或威胁以及公认会计准则的变化。因此，如果发生任何此类事件并对AVROBIO或Structure造成不利影响，另一方仍有义务完成结案 ，尽管存在此类重大不利影响。如果发生任何此类不利影响，而AVROBIO和Structure完成收盘，合并后公司的股价可能会受到影响。这反过来可能会降低AVROBIO股东或构造股东或两者兼而有之的合并价值。有关什么构成对AVROBIO或构造的实质性不利影响的更完整讨论，请参阅标题为？合并协议包含陈述和 保证？从本委托书/招股说明书第246页开始。

如果AVROBIO和Structure完成合并，合并后的公司将需要通过发行股权证券或额外债务或通过许可安排筹集额外资本，这可能会对合并后的公司S的股东造成重大稀释或限制合并后的公司S的运营 。

2024年1月30日，Structure与其中指定的某些投资者签订了认购协议，根据该协议，该等投资者同意以目前估计的总收购价约9660万美元购买Structure普通股股份，总收购价为

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认购协议和本公司预计的交易金额约为1.307亿美元。私人融资的结束以满足或放弃结束的条件以及某些其他条件为条件。完成合并的条件是满足或豁免收取与完成私人融资拟进行的交易有关的不少于1.145亿美元的现金收益。尽管截至本委托书/招股说明书的日期，AVROBIO和Construction不打算放弃这一条件或任何其他条件，但不能保证AVROBIO和 Construction最终会自行决定不放弃该条件，或私人融资将及时或根本不会结束。如果放弃这一条件，私人融资根本无法完成，或者从私人融资收到的现金收益少于1.145亿美元，合并后的公司可能需要寻求替代融资。在这种情况下，合并后的S公司的现金跑道将缩短，因此合并后的公司将 需要在合并完成后筹集大量资金。此外，在非公开融资结束时可在交易所发行的AVROBIO普通股股份将导致合并后公司的所有证券持有人(即合并前AVROBIO证券持有人和前构造证券持有人)的股权被稀释。有关私人融资的更完整描述，请参阅标题为与合并相关的协议 订阅协议？从本委托书/招股说明书第264页开始。

如果需要，合并后的公司可能无法获得额外的 融资，或者可能无法以优惠条款获得融资。就合并后的公司通过发行股权证券筹集额外资本而言，此类融资将对合并后公司的所有证券持有人造成额外的 摊薄，包括AVROBIO的S合并前证券持有人和构造S的前证券持有人。任何新股 证券的条款也可能优先于合并后的公司S普通股。合并后的公司达成的任何债务融资都可能涉及限制其运营的契约。这些限制性公约可能包括对额外借款的限制和对合并后的公司S资产的具体使用限制，以及禁止其创建留置权、支付股息、赎回股票或进行投资的能力。此外，如果合并后的公司通过许可安排筹集额外的 资金，则可能需要按不利于合并后公司的条款授予许可。

一些AVROBIO 和Structure董事和高管在合并中拥有与您不同的利益，这可能会影响他们支持或批准合并，而不考虑您的利益。

AVROBIO和Construction的董事和高管可能在合并中拥有有别于或超出其他AVROBIO股东一般利益的利益。与AVROBIO董事和高管有关的这些权益可能包括(但不限于)：加速或授予某些AVROBIO股票期权或AVROBIO RSU、留任奖金 、延长先前发行的AVROBIO股票期权授予的可行使期、如果因合并而符合条件终止雇佣关系则支付遣散费，以及获得持续赔偿、费用提升和保险覆盖的权利。AVROBIO董事会的一名成员将在生效时间后继续担任合并后公司的董事成员，并在关闭后，有资格作为合并后公司的非员工董事获得补偿。根据合并协议的条款，AVROBIO所有董事及高管S均有权获得若干赔偿及责任保险。除其他外，这些利益可能会影响AVROBIO的高管和董事，并导致他们对合并的看法与AVROBIO股东通常的看法不同。

在合并中，S董事和高管也可能拥有有别于或超出其他AVROBIO股东一般利益的权益。该等权益可能包括(其中包括)若干董事及行政总裁S拥有购股权以购买构造普通股，而该等股份将于生效时间 后转换为购买合并后公司普通股的购股权，而构造S行政人员预期将于生效 时间后继续担任合并后公司的行政人员，而根据合并协议的条款，所有构造S董事及行政人员均有权获得若干赔偿及责任保险保障。

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构造董事会现任成员可在生效时间后继续担任合并后公司的董事 ，并在关闭后，根据合并后的公司非雇员S董事薪酬政策，有资格获得合并后公司非雇员董事的报酬。

AVROBIO董事会及Structure董事会在作出批准及采纳合并协议、批准合并及向AVROBIO及Structure股东建议批准合并协议的决定时，已知悉及 考虑该等利益。这些利益，以及其他因素，可能影响了AVROBIO和Structure的董事和高管支持或批准合并。

有关AVROBIO和Structure董事和高管在合并中利益的更多信息，请参阅标题为 的章节中航工业S董事及高管在合并中的利益？从第221页和第3页开始合并违反了S董事和高管在合并中的利益？从本委托书/招股说明书第227页开始。

AVROBIO股东和结构性股东可能不会从合并中获得与他们将经历的与合并相关的所有权稀释相称的 好处，包括在私人融资中发行结构性普通股。

如果合并后的公司无法实现目前预期从合并中获得的全部战略和财务利益，AVROBIO 股东和结构股东的所有权权益将大幅稀释，而不会获得任何相应的利益，或者仅获得合并公司能够 仅实现合并目前预期的部分战略和财务利益的部分相应利益。

如果合并没有完成，AVROBIO和S的股价可能会大幅下跌。

AVROBIO普通股的市场价格受到重大波动的影响。制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格历来波动特别大。此外，AVROBIO普通股的市场价格可能会波动，这取决于股东和 其他投资者是否相信AVROBIO能够完成合并或以其他方式筹集额外资本来支持AVROBIO和S的运营，如果合并没有完成，而且无法及时确定、谈判和完成另一项战略交易的话。AVROBIO普通股市场价格的波动已经并预计将继续因低成交量而加剧。可能导致AVROBIO普通股市场价格波动的其他因素包括：

•

签订或终止关键协议，包括战略许可或商业合作伙伴协议；

•

合作伙伴或竞争对手宣布新的商业产品、临床进展或缺乏、 重要合同、商业关系或资本承诺；

•

核心员工流失；

•

未来出售其普通股；

•

可能影响其研发支出的一般和特定行业的经济状况；

•

未能达到行业分析师的预期；以及

•

逐个周期 财务结果波动。

此外，股市总体上经历了大幅波动，这种波动往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对

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AVROBIO普通股的交易价格。过去，在一家公司的市场价格出现波动后，S证券的股东往往会对此类公司提起集体证券诉讼。

在合并完成后，AVROBIO和Structure证券持有人对合并后公司的所有权和投票权权益一般将减少，并且对合并后公司管理层的影响力将低于他们目前在各自公司的所有权和投票权权益。

合并完成后，目前的AVROBIO股东和构造股东在合并后公司的持股比例通常会低于合并前他们对各自公司的持股比例。于合并后及进一步落实拟进行的私人融资后，预计于紧接合并前的AVROBIO证券持有人将拥有合并后公司股本中约22.3%的流通股，前构造证券持有人预计将拥有合并后公司股本中约39.8%的流通股，而私人融资中的构造普通股的购买者预计将占合并后公司股本中流通股约38.0%，受若干假设所限。在合并协议中进一步说明的若干情况下，持股比例可向上或向下调整，包括但不限于，如S于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO S于完成交易时的现金净额约为6,500万美元至7,500万美元，而目前估计的持股百分比是基于AVROBIO及S于完成交易时的现金净额约为 百万美元的假设。

合并完成后，Structure的首席执行官将担任合并后公司的首席执行官。此外，合并后公司的董事会最初将包括一名AVROBIO董事会成员。因此，在合并完成后，AVROBIO的前证券持有人将不能对合并后公司的管理层和政策施加与目前对AVROBIO管理层和政策相同的 影响力。

合并协议包含的条款限制了AVROBIO S和构造S寻求合并替代方案的能力，可能会阻止潜在的竞争性收购AVROBIO或Structure提出替代交易建议，在特定情况下可能要求AVROBIO或Structure支付终止费，这可能会严重损害AVROBIO和S普通股的市场价格，并对两家公司的财务状况、未来业务和运营产生负面影响。

合并协议中的条款妨碍AVROBIO和Structure在合并悬而未决期间进行收购，但 指定的例外情况除外。因此，如果合并没有完成，双方在这段时间内可能会比竞争对手处于劣势。此外，在合并协议生效期间，一般禁止各方 征求、寻求、发起或故意鼓励、诱导或促进任何收购建议或收购调查的沟通、提交或宣布，或采取任何可合理预期导致涉及第三方的交易的行动，包括合并、出售资产或其他业务合并，但指定的例外情况除外。任何此类交易都可能对S股东有利，但当事人可能 无法追究。

如果合并未完成且合并协议在某些情况下终止，AVROBIO可能被要求支付2,712,500美元的终止费，或者可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的终止费。此外，若因AVROBIO股东投票表决而终止合并协议，而AVROBIO股东于特别大会(或其任何续会)上未能批准1号及2号建议，AVROBIO将须偿还最高达650,000美元的合并相关开支。已支付的费用报销金额将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使因终止合并协议而无须支付终止费用，AVROBIO及CCITIACTIVE将分别产生 重大费用及开支，不论合并是否完成均须支付。此外，如果

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拟议的合并未完成，可能会严重损害AVROBIO普通股的市场价格。

此外，如果合并协议终止，AVROBIO或Construction决定寻求另一项业务合并，则不能 保证AVROBIO或Construction将能够找到合作伙伴并按与合并协议中规定的条款相同或更优惠的条款完成替代交易。

有关更多信息，请参阅标题为合并协议：非邀请性协议？从本委托书/招股说明书第250页开始。

由于缺乏公开的构造普通股市场，很难对构造S股本的公允市值进行评估，因此，将向构造股东发行的AVROBIO普通股的价值可能或多或少低于构造普通股的公允市值。

Structure的流通股为私人持有，不在任何公开市场交易。由于缺乏公开市场， 很难确定S股本的公允市值。由于将向构造股东发行的AVROBIO股权的百分比是基于双方之间的谈判确定的，因此将向构造股东发行的AVROBIO普通股的价值可能会或多或少低于构造股东S股本的公允市场价值。

如果合并不符合《守则》规定的重组资格，则美国构造普通股持有者可能会按合并中收到的全部对价征税。

如在标题为……的部分中更全面地讨论这项合并违反了合并对美国联邦所得税的重大影响？从本委托书/招股说明书的第231页开始，此次合并旨在符合美国联邦所得税的要求，属于守则第368(A)节所指的重组。假设合并符合条件，在合并中只获得AVROBIO普通股的美国构造普通股持有者将不会确认任何收益。然而，不是构建S义务或AVROBIO S义务来完成合并所具有资格的交易的条件。合并协议各方均未寻求或打算寻求美国国税局就合并为守则第368(A)节所指的重组的资格作出任何裁决。如果合并不符合本文所述的美国联邦所得税待遇，则美国构造普通股持有者可按在合并中收到的任何AVROBIO普通股的全部公平市场价值实现的任何收益征税。

对CVR的税收处理存在很大的不确定性。

美国联邦所得税对CVR的处理和支付(如果有的话)存在很大的不确定性。美国联邦所得税对CVR的接收、持有或支付的处理没有法律权威，也不能保证美国国税局不会主张或法院不会维持可能导致CVR持有者受到不利美国联邦所得税后果的立场。

例如，正如标题为？的部分中所讨论的与合并相关的协议 CVR协议？CVR对AVROBIO普通股持有者的美国联邦所得税后果从本委托书/招股说明书第268页开始，AVROBIO不打算将CVR的发行作为其股票的当前财产分配来报告，但美国国税局可能会断言，AVROBIO股东被视为在CVR分配之日收到了等于CVR公平市场价值的财产分配，这可能要向AVROBIO股东征税，但没有收到相应的现金。此外，美国国税局或法院可能会裁定，CVR的发行(和/或其任何付款)和反向股票拆分构成了用于美国联邦所得税目的的单一资本重组，而CVR构成了在

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这样的资本重组交换。在这种情况下，CVR和反向股票拆分的税收后果将与本委托书/招股说明书中描述的不同，包括与收入的时间和性质有关的税收后果。

与拟议的反向股票拆分相关的风险

反向股票分拆可能不会在短期或长期内提高合并后的公司S的股价，这可能会进一步影响合并后的公司S获得或维持在纳斯达克上市的能力。

股票反向拆分的主要目的是 (I)将AVROBIO普通股的每股市场价格提高到高于纳斯达克最低投标价格要求的水平，从而批准AVROBIO和合并后在纳斯达克发行的AVROBIO普通股在纳斯达克上市，以及(Ii)增加可供未来与合并相关的发行的授权和未发行股份的数量。然而，不能保证反向股票拆分将在任何有意义的时间段内实现AVROBIO普通股每股市场价格的任何 上涨。虽然预期普通股流通股数量的减少将按比例提高AVROBIO普通股的市场价格，但不能保证反向股票拆分将使其普通股的市场价格增加数倍于AVROBIO和Structure共同商定的反向股票分割比例，或导致AVROBIO普通股的市场价格 永久或持续上升，这取决于许多因素，包括AVROBIO S的业务和财务表现、总体市场状况和未来成功前景。因此，虽然反向拆分后，AVROBIO普通股的股价初步可能符合纳斯达克的上市要求，但不能保证它会继续这样做。有关合并后的公司未能遵守纳斯达克上市标准的潜在后果的更多信息，请参见标题为风险因素与合并后公司相关的风险合并完成后，如果合并后的公司未能遵守纳斯达克的初始上市标准或继续上市标准，其股票将无法在纳斯达克上市，或可能导致纳斯达克退市？本委托书/招股说明书第163页。

AVROBIO董事会决定，反向股票拆分的最小规模在AVROBIO董事会批准的比例范围内， 是维持AVROBIO和S纳斯达克上市以及容纳交易中需要发行的额外AVROBIO普通股所必需的，比例为1：3。AVROBIO董事会打算考虑 确定时的各种因素，以确定反向股票拆分的最终比例，包括AVROBIO董事会真诚地认为对AVROBIO及其所有股东最有利的交易价格。AVROBIO董事会尚未确定必须使用交易所需的最低比率。

股票反向拆分可能会降低合并后公司S普通股的流动性。

虽然AVROBIO董事会相信，合并后的公司S普通股因建议的反向股票分拆而导致的预期市价上升可鼓励投资者对其普通股产生兴趣，并可能促进股东获得更大的流动资金，但此类流动性也可能受到反向股票分拆后流通股数量减少的不利 影响。流通股数量的减少可能会导致合并后的公司S普通股的交易减少和做市商数量减少。此外，反向股票拆分可能不会导致合并后公司S股票价格上涨，以满足纳斯达克S对合并后公司的初始上市要求。

股票反向拆分可能导致合并后的公司整体市值缩水S。

如果合并后的公司S的普通股在反向股票拆分后的市场价格下跌，由于流通股数量较少，百分比跌幅可能会比反向股票拆分前更大。反向股票拆分通常被市场视为负面，因此可能导致合并后的S公司整体市值下降。如果每股市场价格没有与反向股票分割比率成比例增加，那么合并后的公司的价值，如

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以其股本衡量，将减少。在某些情况下，实施反向股票拆分的公司的每股股价随后回落至反向股票拆分前的水平，因此，不能保证合并后公司普通股的总市值在反向股票拆分后将保持不变 ，或者由于反向股票拆分后已发行股份数量减少，反向股票拆分不会对合并后公司的股价产生不利影响。’

与AVRO比奥战略替代流程和潜在战略交易相关的风险

未能完成或延迟完成与Construction的拟议合并可能会对AVROBIO和S的运营业绩、业务、财务业绩和/或股价产生重大不利影响。

2023年7月，AVROBIO宣布正在进行以股东价值最大化为重点的战略选择的全面探索，其中可能包括但不限于收购、合并、业务合并或剥离。在对战略备选方案进行全面审查(包括确定和审查合并的潜在候选者)后，AVROBIO于2024年1月30日与Structure and Merge Sub签订了合并协议，根据该协议，在满足或放弃其中的 条件后，Merger Sub将与Structure合并并并入Structure，而Structure将继续作为AVROBIO的生存公司和全资子公司。成交还有待AVROBIO股东和构造股东的批准，以及其他惯常的成交条件，包括提交给美国证券交易委员会的与交易相关的登记声明的有效性。如果合并完成，构造的业务将继续作为合并后公司的业务。任何未能满足交易完成所需条件的行为都可能阻止、延迟或以其他方式对交易的完成产生重大和不利影响，这可能会对S航空的运营业绩、业务、财务业绩和/或股价产生重大不利影响。AVROBIO无法肯定地预测是否或何时将满足任何所需的成交条件，或是否会出现其他不确定性，也不能向您保证拟议的合并将成功完成，或AVROBIO将能够成功完成合并协议中目前设想的拟议合并，或根本不能。

AVROBIO S完成合并的努力可能会对AVROBIO S业务造成重大干扰，并给AVROBIO带来不确定性，这可能会对AVROBIO S的经营业绩和AVROBIO S业务产生重大不利影响。合并是否会完成的不确定性可能会影响S招聘潜在员工或留住和激励现有员工的能力。在交易悬而未决的情况下，留住员工可能尤其具有挑战性，因为交易完成后，员工可能会对自己的角色产生不确定性。AVROBIO管理层和员工对S 的大量关注都集中在交易的完成上，因此转移了AVROBIO对S的关注日常工作 操作。有关AVROBIO和S未来的不确定性可能会对AVROBIO S和AVROBIO与协作者、供应商、供应商、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生不利影响。例如，供应商、协作者和其他交易对手可能会推迟与AVROBIO合作的决定，或寻求改变与AVROBIO的现有业务关系。现有业务关系的变更或终止可能会对AVROBIO S先生的经营业绩和财务状况以及AVROBIO公司S普通股的市场价格产生不利影响。交易悬而未决的不利影响可能会因交易完成或合并协议终止的任何延迟而加剧。

与未完成或延迟完成拟议的与Structure合并相关的风险包括但不限于：

•

AVROBIO可能无法实现合并的任何或全部潜在收益，这可能会对AVROBIO和S的运营、业务或股价产生负面影响；

•

在某些情况下，AVROBIO可能需要向Construction支付2,712,500美元的终止费；

•

如果由于AVROBIO股东在特别会议(或任何其他股东大会)上表决并未能通过提案1和提案2而被AVROBIO或Structure终止合并协议

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(br}休会)，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用，最高可达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何 终止费中扣除；

•

AVROBIO将继续承担重大交易费用，包括法律、会计、财务咨询和与合并有关的其他费用，无论合并是否完成；

•

AVROBIO普通股的交易价格可能会下降，以至于AVROBIO普通股的当前市场价格反映了市场对合并将完成的假设；

•

AVROBIO S管理层和员工的注意力可能已经转移到了合并上，而不是转移到AVROBIO和S的运营上，以及寻找其他可能对AVROBIO有利的机会；

•

AVROBIO可能会因未能完成合并而受到诉讼；

•

AVROBIO可能会在合并悬而未决期间失去关键人员，因为在合并完成后，员工和其他服务提供商可能会对他们在AVROBIO的未来角色感到不确定；以及

•

根据合并协议，AVROBIO在完成合并前经营AVROBIO S业务须受若干惯常限制，该等限制可能对AVROBIO经营AVROBIO S业务的能力造成不利影响，如AVROBIO不受此等限制，AVROBIO将会这样做。

上述事件中的任何一项单独或合并发生都可能对S的经营业绩、业务以及S的股价产生重大不利影响。

AVROBIO无法确定合并是否或何时完成。

合并的完成取决于各种条件的满足或放弃，包括AVROBIO股东和构造股东对合并的授权。AVROBIO不能保证合并协议中规定的结束条件将得到满足。如果AVROBIO不能满足某些成交条件或如果不满足其他相互成交条件 ，则构造将没有义务完成合并。在某些情况下，AVROBIO将被要求向Construction支付2,712,500美元的终止费。此外，如果由于AVROBIO股东在特别大会(或其任何延会)上对1号提案和2号提案进行投票并未能批准提案1号和2号提案而导致合并协议终止，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的 最高650,000美元的费用。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使终止合并协议不需支付终止费用，AVROBIO仍将产生巨额费用和开支，无论合并是否完成，都必须支付。

如果合并未完成，AVROBIO董事会在履行其对AVROBIO股东的受信义务时，将评估可能存在的其他战略选择或融资选择，其中哪些选择可能不如合并对AVROBIO股东有利，包括清算和解散。未来的任何出售或合并、融资或其他交易，包括清算或解散，都可能需要得到股东的进一步批准。AVROBIO也可能 无法找到、评估或完成其他战略选择，这可能会对AVROBIO的S业务产生重大不利影响。

在合并完成之前，合并协议限制Structure和AVROBIO在未经另一方同意的情况下采取特定行动，并要求AVROBIO按照过去的惯例在正常业务过程中运营。这些限制可能会阻止Structure和AVROBIO对AVROBIO各自的业务进行适当的改变，或寻求在合并完成前可能出现的具有吸引力的商机。此外，如果AVROBIO和S在收盘时的净现金低于预期，

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由于支出超出当前估计或由于交易完成前的延迟，则根据合并协议中规定的交换比例调整，合并前AVROBIO股东将持有合并后公司的较少股份。

延迟完成拟议合并可能会对拟议合并的时间安排和预期收益产生重大不利影响。

可能会因拟议的合并而对AVROBIO和AVROBIO董事会成员提起诉讼，这可能会推迟或阻止拟议的合并。

可能的股东投诉，包括股东集体诉讼投诉，以及其他针对AVROBIO、AVROBIO董事会、Structure、Structure董事会和其他与合并协议拟进行的交易相关的投诉。诉讼结果尚不确定，AVROBIO可能无法成功抗辩未来的任何此类索赔。可能对AVROBIO、AVROBIO董事会、构造或构造董事会提起的诉讼 可能会推迟或阻止合并，转移AVROBIO管理层和员工对AVROBIO S的注意力日常工作业务及其他方面对中航工业S的财务状况产生不利影响。诉讼还可能影响S完成潜在战略交易的能力或其股东在任何此类交易中获得的最终价值。

关于拟议的合并，已向美国纽约南区地区法院提起了一项诉讼，标题为Garofalo诉Avrobio，Inc.等人案.，24-cv-1493(2024年2月27日提交)。上述申诉被称为合并行动。

合并行动声称，AVROBIO于2024年2月14日提交的与合并有关的S-4登记表格 失实陈述和/或遗漏了与合并有关的某些据称重要的信息、AVROBIO S高级管理人员和董事的潜在利益冲突，以及导致签署合并协议的事件。合并诉讼指控所有被告(AVROBIO和AVROBIO董事会)违反了交易所法案第14(A)条及其颁布的规则14a-9，并针对AVROBIO董事违反了交易所法案第20(A)条。除其他事项外，合并诉讼寻求强制令，要求完成合并、诉讼费用，包括原告S的律师费和专家费以及法院认为公正和适当的其他救济。

此外，在合并协议方面，AVROBIO收到了四名据称是AVROBIO股东的要求函，要求AVROBIO披露与合并有关的某些额外信息(要求)。

AVROBIO无法预测合并行动或需求的结果。AVROBIO认为，合并行动中的指控和索赔以及要求是没有根据的，并打算对其进行有力的辩护。未来可能还会提起或收到因合并而引起的其他诉讼和要求函，但AVROBIO不会提供额外的披露，除非这些新的投诉或信函与迄今收到的投诉或信函存在重大差异。

AVROBIO股东可能不会收到CVR的任何付款，否则CVR可能到期时毫无价值。

合并协议预期，于生效日期或之前，AVROBIO、持有人代表及一名权利代理将 签署及交付CVR协议，根据该协议，于紧接生效时间前登记在册的AVROBIO股东(包括AVROBIO普通股股份持有人)将根据CVR协议的条款及条件，就该股东于该日期持有的AVROBIO普通股每股已发行股份收取一份不可转让的CVR。根据CVR 协议，每个CVR

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持有人有权按比例收取AVROBIO因出售AVROBIO于生效日期后至成交18个月周年前的资产而收取的所得款项净额的80%(定义见CVR协议)(如有)(包括许可证)；惟在当时尚未清偿及未分配的所得款项合计超过350,000美元之前，不会向任何CVR持有人支付或有付款。该等收益须受若干 准许扣减项目所规限，包括适用的税款、AVROBIO或其联属公司产生的若干开支、AVROBIO或其附属公司因第三方就处置而进行的诉讼而招致或合理预期将会招致的损失及若干清盘成本。CVR协议项下的或有付款(如应付)将支付予权利代理，以便其后分派予CVR持有人。如果未收到任何收益 ，CVR的持有人将不会收到根据CVR协议的任何付款。不能保证CVR的任何持有者都会收到与此有关的付款。

CVR协议规定，AVROBIO将在完成交易后的18个月期间内作出商业上合理的努力(定义见CVR协议)，以实现AVROBIO向已就该等资产交付入站权益(定义见CVR协议)的第三方处置AVROBIO的S预结资产。因此，AVROBIO将没有义务在没有此类外来利益的情况下 肯定地出售或营销此类资产。有关CVR和CVR协议的更详细说明，请参见与合并相关的协议-CVR协议？从本委托书/招股说明书的第266页开始。

AVROBIO可能无法从上述 资产的处置中获得成功结果。如果在CVR协议规定的时间内出于任何原因未能实现这一点，将不会根据CVR支付任何款项，并且CVR将毫无价值地到期。

如果AVROBIO未能成功完成合并或其他战略交易，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金金额将在很大程度上取决于清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金金额，而AVROBIO无法向您提供保证。

不能保证合并将 完成。如果合并未完成，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金量将在很大程度上取决于作出这一决定的时间，并最终取决于此类清算，因为可供分配的现金量继续减少，因为AVROBIO在寻求合并的同时为其运营提供资金。此外，如果AVROBIO董事会和AVROBIO股东批准并建议公司解散和清算，根据特拉华州公司法，AVROBIO将被要求在向股东进行任何清算分配之前，支付AVROBIO和S的未偿债务，并为或有债务和 未知债务做合理拨备。AVROBIO对S的承诺和或有负债可能包括AVROBIO S雇佣项下的义务和与某些员工的相关协议，该协议规定在因各种原因终止雇佣后支付遣散费和其他款项，包括公司控制权的变更、对AVROBIO的诉讼、在正常业务过程中产生的其他各种索赔和法律诉讼，以及其他意外和/或或有负债。由于这一要求，AVROBIO的S资产的一部分将需要保留，以等待该等债务的清偿。

此外，AVROBIO可能会受到与AVROBIO的解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果要进行解散和清算，AVROBIO董事会将需要与AVROBIO的S顾问进行磋商，对这些事项进行评估，并就合理的储备金额做出决定。因此，如果公司清算、解散或清盘，AVROBIO普通股的持有者可能会 损失其全部或大部分投资。清算将是一个漫长而不确定的过程，不能保证向AVROBIO股东返还任何价值。

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AVROBIO在很大程度上依赖AVROBIO的S剩余员工来推动合并的完成。

中卫S完成战略交易的能力取决于其能否留住完成此类交易所需的 名员工，失去这些员工的服务可能会对完成此类交易的能力产生不利影响。2022年1月，然后在2023年7月至2024年2月期间，AVROBIO实施了裁员 ，大幅裁减了员工，以节省资本资源。截至2024年3月15日，AVROBIO只有13名全职员工。AVROBIO能否成功完成合并在很大程度上取决于AVROBIO能否留住S 部分剩余人员。尽管AVROBIO S努力留住这些员工，但一名或多名员工可能会在短时间内终止与AVROBIO的雇佣关系。中卫S的现金节约活动可能会产生其他意想不到的后果，例如超出计划的裁员和员工士气下降的自然减员，这可能会导致剩余员工寻找替代工作。失去某些员工的服务可能会潜在地损害AVROBIO和S完成合并、运营AVROBIO和S的能力日常工作业务运营和履行S作为上市公司的报告义务 。

与AVROBIO相关的风险

与中航工业S财务状况有关的风险和在合并未完成时是否需要额外资本

AVROBIO自成立以来一直出现净亏损，预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，除截至2023年12月31日的年度外，AVROBIO每年均出现净亏损。AVROBIO于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度的净收益分别为1,220万美元及105.9,000,000美元(亏损)。AVROBIO历史上主要通过私募AVROBIO优先股和最近AVROBIO S首次公开发行(IPO)和后续公开发行AVROBIO普通股以及AVROBIO旗下AVROBIO普通股销售AVROBIO普通股来为AVROBIO和S的运营提供资金在市场上？设施(自动柜员机设施)。尽管AVROBIO已经建立了ATM设施，但截至截至2023年9月30日的10-Q表格季度报告的提交日期，AVROBIO尚未在其ATM设施下进行任何销售，AVROBIO将不会在其ATM设施下进行销售，直到提交并宣布生效的新的S-3表格的货架登记声明 。此外，2021年11月2日，AVROBIO由AVROBIO、贷款人 不时与硅谷银行或其继任者硅谷银行(First-Citizens Bank&Trust Company)旗下的硅谷银行签订了贷款和担保协议(定期贷款协议)。2023年5月，AVROBIO宣布已与诺华制药股份公司和诺华制药公司(统称诺华)签订资产购买协议(资产购买协议)，规定出售AVROBIO S胱氨酸病基因治疗计划(指定AVR-RD-04)以及AVROBIO所有与该计划特别相关的其他资产，在交易完成时支付总计8750万美元的现金。于2023年6月，AVROBIO宣布完成此项交易，偿还定期贷款协议项下所有到期及欠款，包括本金、利息及其他费用，并终止交易。

AVROBIO将S先生的全部精力投入到研发工作中，包括AVROBIO S候选产品的临床和临床前开发，以及组建AVROBIO®S团队。2023年7月，AVROBIO宣布决定停止进一步开发AVROBIO S项目，并对战略选择进行全面勘探，因此AVROBIO S的研发费用有所减少。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO预计研发成本将大幅增加 ，AVROBIO需要数年时间(如果有的话)才能将任何候选产品商业化，此后AVROBIO将在可预见的未来继续产生巨额支出和不断增加的运营亏损。

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AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的S候选产品，并且如果和AS AVROBIO：

•

恢复临床注册活动，特别是如果和当AVROBIO开始并继续针对AVROBIO和S产品候选人的临床阶段活动；

•

启动AVROBIO和S候选产品的额外临床试验和临床前研究(如果有)；

•

因新冠肺炎疫情 导致临床前研究、临床试验或AVROBIO S供应链延迟或中断；

•

寻求确定并开发或许可其他候选产品 ；

•

为成功完成临床试验的AVROBIO和S候选产品寻求市场批准(如果有)；

•

建立销售、营销和分销基础设施，将AVROBIO可能获得市场批准的任何候选产品商业化；

•

继续执行AVROBIO S执行AVROBIO S 柏拉图®作为AVROBIO的平台，AVROBIO寻求将其HSC基因治疗方法工业化为一个强大的、可扩展的并且如果获得批准，具有商业可行性的过程；

•

聘用和保留更多人员，如临床、质量控制、监管和科学人员；

•

根据需要扩展AVROBIO S的办公空间、基础设施和设施，以容纳AVROBIO S 员工群，包括增加设备和实物基础设施，以支持AVROBIO研发S；以及

•

继续产生与上市公司相关的额外成本。

AVROBIO预计将继续产生与AVROBIO S战略选择流程相关的成本和支出。如果AVROBIO 恢复其候选产品的开发，要想实现并保持盈利，它必须成功开发并最终将具有巨大市场潜力和接受度的候选产品商业化。这将要求AVROBIO在一系列具有挑战性的活动中取得成功 ，随着AVROBIO寻求恢复、启动、进行和完成AVROBIO和S候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何未来AVROBIO可能获得市场批准(如果有)并满足任何上市后要求的候选产品，其费用将大幅增加。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使AVROBIO成功，AVROBIO也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果AVROBIO确实实现了盈利，AVROBIO可能无法维持或提高季度或年度盈利能力。AVROBIO S如果不能盈利并保持盈利，将降低AVROBIO的价值，并可能削弱其筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。AVROBIO价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

2023年7月，AVROBIO 宣布正在全面探索专注于股东价值最大化的战略选择，2024年1月，AVROBIO宣布拟议与Structure合并。不能保证拟议的与Structure的合并或任何其他行动、业务安排或交易或一系列交易将被推行、成功完成或导致股东价值增加。此外，如果AVROBIO没有获得额外的 资金和/或如果战略交易未完成且无法作为持续经营企业继续经营，AVROBIO可能不得不清算其资产，AVROBIO在清算或解散中的资产的价值可能大幅 低于AVROBIO和S合并财务报表中反映的价值。

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AVROBIO从未从产品销售中获得收入，预计未来几年(如果有的话)也不会获得这样的收入。

AVROBIO S能否从产品销售中创造收入并实现盈利取决于AVROBIO S能否单独或与合作伙伴成功恢复并完成AVROBIO S候选产品的开发，并获得将其商业化所需的监管批准。AVROBIO预计未来几年不会从产品销售中获得收入(如果有的话)。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于AVROBIO S在以下方面的成功：

•

重新启动并完成AVROBIO和S候选产品的研究和临床前和临床开发 ；

•

为AVROBIO完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和营销批准。

•

通过建立销售队伍、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出和商业化AVROBIO获得监管和营销批准的候选产品；

•

有资格获得政府和第三方付款人对AVROBIO产品候选人S的适当保险和报销 ；

•

建立和维护供应和制造流程以及与第三方的关系，这些第三方能够在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持AVROBIO和S候选产品的临床开发和商业市场需求，如果获得批准；

•

使AVROBIO和S的候选产品获得市场认可，如果获得批准，作为可行的治疗方案；

•

应对任何相互竞争的技术和市场发展；

•

谈判AVROBIO可能进入的任何合作、许可或其他安排中的有利条款，并履行AVROBIO在此类安排下对S的义务；以及

•

吸引、聘用和留住人才。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO开发的一个或多个候选产品被批准进行商业销售，AVROBIO预计将产生与任何已批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他外国监管机构要求AVROBIO在AVROBIO目前预计将需要的研究之外进行临床和其他研究，AVROBIO在S的费用可能会超出预期。即使AVROBIO能够从销售任何经批准的产品中获得收入，AVROBIO也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。

如果AVROBIO决定 恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使AVROBIO推迟、限制或终止 AVROBIO和S的产品开发工作或其他运营。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发， 尤其是如果AVROBIO继续研发AVROBIO S候选产品，启动进一步的临床试验并寻求上市批准，并继续加强和优化AVROBIO S矢量技术和制造工艺，AVROBIO预计与此类活动相关的费用将会增加。2023年7月，AVROBIO宣布将停止其项目的进一步开发。在宣布这一消息后，AVROBIO于2023年9月终止了与曼彻斯特大学的许可证协议，并

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针对亨特综合征和停用阿罗比奥的基因疗法的研究进展SAVR-RD-05，亨特综合征基因治疗计划。此前，AVROBIO在2023年6月将其胱氨酸病基因治疗计划出售给诺华公司。AVROBIO目前共有三种候选基因治疗产品，分别用于Gaucher、Pompe和Fabry病，目前没有一种处于临床开发中。如果要恢复这些候选产品的开发，AVROBIO将需要花费大量资源来推动这些候选产品的开发。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得AVROBIO和S的任何候选产品的上市批准，AVROBIO预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。虽然AVROBIO已停止进一步开发其进行战略替代方案全面勘探的计划，并进行了有效的削减，但AVROBIO可能会因全面审查战略替代方案而产生重大成本，而且AVROBIO已经并可能在未来发生与持续评估相关的重大成本。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。此外，AVROBIO预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要获得与AVROBIO S持续运营相关的大量额外资金。如果AVROBIO无法在需要时或按合理条件筹集资金，和/或如果战略交易未能完成，AVROBIO可能不得不清算其资产。AVROBIO和S未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•

AVROBIO S探索战略选择以实现股东价值最大化，包括AVROBIO是否能够及时或根本识别和实施任何潜在的战略选择，AVROBIO是否实现了任何此类交易的全部或任何预期收益，以及任何此类交易是否会为股东创造价值；

•

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S候选产品的药物发现、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本，包括新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机对这些活动的影响程度 ；

•

AVROBIO是否应恢复其候选产品的开发，对AVROBIO S候选产品进行监管审查的成本、时间和结果。

•

未来活动的成本，包括如果AVROBIO获得上市批准的任何AVROBIO和S候选产品恢复其产品候选开发、产品销售、医疗、营销、制造和分销；

•

如果AVROBIO恢复开发AVROBIO S候选产品，与AVROBIO S制造工艺开发和第三方制造商评估相关的成本；

•

如果AVRO比奥恢复其候选产品的开发，则从 AVRO比奥的产品商业销售中获得的收入（如果有的话），如果AVRO比奥的任何候选产品获得营销批准;’’

•

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，则从潜在的融资和筹资活动中筹集的金额；

•

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行AVROBIO S知识产权以及与知识产权相关的诉讼请求的费用；

•

抗辩和解决不利诉讼的费用(如有)；

•

AVROBIO和S目前以及未来的任何许可协议和合作的条款；以及

•

AVROBIO收购或许可其他产品、技术和知识产权的程度

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，AVROBIO是否应该恢复

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在开发其候选产品时，AVROBIO可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，AVROBIO的候选产品S 如果获得批准，可能不会获得商业成功。S的产品收入(如果有的话)将来自或基于可能多年内无法商业化的产品的销售(如果有的话)。因此，AVROBIO 将需要继续依靠额外的融资来实现AVROBIO和S的业务目标。AVROBIO可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，甚至根本不能。

进行收购、合并、企业合并或其他战略交易，或筹集额外资本，可能会导致AVROBIO S现有股东的股权被稀释，限制AVROBIO和S的经营，或导致AVROBIO放弃宝贵的权利。

2023年7月，AVROBIO宣布有意探索战略替代方案，包括潜在的收购、合并、业务合并或其他战略交易，并于2024年1月宣布与Construction签订合并协议。 如果与Construction的合并没有完成，AVROBIO可能达成的任何其他战略交易的条款(如果有)可能导致在公司发行证券，如AVROBIO普通股，这可能导致AVROBIO股东的股权被严重稀释。此外，对于任何其他此类战略选择，AVROBIO可能寻求通过公开和私募股权发行或其他融资安排组合来筹集额外资本 。如果AVROBIO通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券进行任何其他战略交易和/或筹集额外资本，股东所有权将被稀释，条款可能包括清算或对股东权利产生不利影响的其他优惠。AVROBIO产生的任何债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及限制性 契约，例如AVROBIO S产生额外债务的能力限制、AVROBIO S获取或许可知识产权的能力限制以及可能对AVROBIO S开展AVROBIO S业务的能力产生不利影响的其他经营限制。此外，AVROBIO发行额外的证券，无论是股权还是债务，或该等发行的可能性，可能会导致AVROBIO普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意AVROBIO S的战略或融资计划或该等战略交易或融资的条款。如果AVROBIO通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，AVROBIO可能不得不放弃宝贵的权利给AVROBIO S技术或AVROBIO VE S候选产品，或者以对AVROBIO不利的条款授予许可。AVROBIO可能无法按可接受的条款获得足够的额外融资，甚至根本无法获得融资。

AVROBIO S有限的经营历史可能会使我们很难评估AVROBIO S业务到目前为止的成功，以及评估AVROBIO S未来的生存能力。

AVROBIO成立于2015年11月。到目前为止，S的业务 仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、融资、收购S技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究和规划以及支持S的某些候选产品的临床试验，并建立研发和制造能力。AVROBIO尚未证明有能力完成AVROBIO和S候选产品的临床试验、获得市场批准、生产商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果AVROBIO恢复其程序开发，您对AVROBIO和S未来的成功或生存能力的任何预测都可能不像AVROBIO有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家初创公司，AVROBIO可能会遇到不可预见的费用、困难、 并发症、延误和其他已知和未知的因素。

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影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及金融机构或交易对手的流动性、违约或违约的实际事件或担忧 ，可能对S目前和预计的业务运营及其财务状况和运营业绩产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、不良表现或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手或金融服务业或金融服务业的其他公司 ，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾发生过，未来可能会导致整个市场的流动性问题。更广泛的金融服务行业的流动性担忧仍然存在不确定性 ，如果与AVROBIO S有业务往来的任何合同组织、供应商、供应商或其他方无法根据自己与此类金融机构的安排获得资金，则该方S履行义务的能力可能会受到不利影响。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向由金融机构持有的某些此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但广泛存在的客户提款需求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求 可能会超出该计划的能力。此外，不能保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会将来在其他银行或金融机构关闭的情况下会提供未投保资金，或他们会及时这样做。

尽管AVROBIO评估其银行关系为AVROBIO 认为必要或适当，但AVROBIO获得资金来源和其他信贷安排的机会足以为AVROBIO提供资金或资本化AVROBIO 目前和预计的未来业务运营可能会受到影响AVROBIO和S公司、直接与AVROBIO有信贷协议或安排的金融机构或整体金融服务业或整体经济的 因素的重大影响。这些因素可能包括： 诸如流动性限制或失败、履行各类金融、信贷或流动性协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定、或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期等事件。这些因素可能涉及与AVROBIO有金融或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或金融服务行业的因素。涉及上述一个或多个因素的事件或担忧的结果可能包括对华比欧S当前和预计的业务运营以及华比欧S的财务状况和经营业绩产生的各种重大和不利的影响。这些可能包括但不限于以下内容：

•

延迟获得存款或其他金融资产或未投保的存款或其他金融资产的损失；

•

延迟或无法获得或减少现有循环信贷安排或其他营运资金来源下的可用借款，和/或延迟、无法或减少公司退款、展期或延长到期时间，或进入新的信贷安排或其他营运资本资源的能力；

•

潜在或实际违反合同义务，要求AVROBIO维持信用证或其他信贷支持安排；

•

可能或实际违反AVROBIO的S信贷协议或信贷安排中的财务契约；

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•

其他信贷协议、信贷安排或经营或融资协议中潜在或实际的交叉违约 ；或

•

终止现金管理安排和/或延迟获取或实际损失受现金管理安排制约的资金 。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会 导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使 AVROBIO更难以可接受的条款或根本不进行融资。除其他风险外，可用资金或获得S公司现金和流动性资源的任何减少都可能对S公司履行S公司运营费用、财务义务或履行公司S其他义务的能力造成不利影响，导致公司违反S公司的财务和/或合同义务，或违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响或上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，均可能对S流动资金及S当前及/或预期业务营运及 财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致S的合同机构、供应商、供应商或与S有业务往来的其他各方出现亏损或违约，进而可能对S目前和/或预期的业务运营以及经营业绩和财务状况产生重大不利影响。例如，合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO开展业务的其他方可能会受到任何流动性或 其他风险的不利影响，这些风险可能会对AVROBIO S公司造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。涉及AVROBIO S合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO有业务往来的其他各方的任何破产或资不抵债，或该等各方的任何违约或违约，或与该等各方失去任何重大关系，都可能对AVROBIO和S的业务造成重大不利影响。

如果合并不完善，与中航S业务相关的风险

AVROBIO可能无法成功完成合并，未来可能完成的任何战略交易都可能产生负面后果 。

AVROBIO正在探索与任何候选产品和相关资产有关的战略交易，包括但不限于许可交易和资产出售。不能保证AVROBIO将能够成功完成合并，或合并将以有吸引力的条款、在预期的时间内完成，或根本不能保证。继续评估这些战略选项的过程可能非常昂贵、耗时和复杂，AVROBIO已经并在未来可能会产生与持续评估相关的大量成本，例如法律和会计费用 以及费用和其他相关费用。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。无论是否实施任何此类行动方案或交易是否完成，这些成本中的相当一部分都将发生。任何此类支出都将减少可用于其业务的剩余现金。

此外，AVROBIO未来可能完成的任何 战略业务合并或其他交易可能会产生各种负面后果，并且它可能会实施一项行动方案或完成一项产生意外结果的交易，从而对其业务产生不利影响，并减少可用于其业务或执行其战略计划的剩余现金。不能保证任何特定的行动方案、业务安排或交易或一系列交易将被执行、成功完成、导致股东价值增加或达到预期结果。任何潜在交易将取决于许多其无法控制的因素，其中包括市场状况、行业趋势、第三方在与AVROBIO潜在交易中的兴趣、获得股东批准以及在与 潜在交易中第三方获得融资的可能性。

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AVROBIO以合理的条款。此类潜在交易若未能达到预期结果，可能会大大削弱其进行任何未来战略交易的能力 ，并可能显著减少或推迟未来向其股东进行的任何分配。

如果AVROBIO没有成功地为AVROBIO制定新的战略路径，或者如果其计划没有及时执行，这可能会对其股东造成声誉损害，其证券价值可能会受到不利影响。此外，对与战略选择评估相关的任何发展的猜测，以及与AVROBIO未来相关的预期不确定性，可能会导致其股价大幅波动。

如果AVROBIO成功完成合并，它可能面临其他运营和财务风险。

虽然不能保证合并将会完成，但合并的谈判和完成需要并将继续需要管理层方面的大量时间，而管理层S的注意力转移可能会扰乱其业务。

谈判和完成合并还可能需要比AVROBIO预期更多的时间或更多的现金资源，并使AVROBIO面临其他运营和财务风险，包括：

•

增加短期和长期支出；

•

对未知债务的敞口；

•

收购或整合成本高于预期；

•

发生大量债务或稀释性发行股本证券以资助未来运营;

•

资产或商誉的减记或非经常性减值或其他费用的产生。

•

摊销费用增加；

•

将任何被收购企业的业务和人员与其业务和人员合并的难度和成本；

•

由于管理层和所有权的变化，与任何被收购业务的主要供应商或客户的关系减值 ；

•

无法留住AVROBIO或任何收购业务的关键员工；以及

•

未来诉讼的可能性。

上述风险中的任何一项都可能对其业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

中卫S的公司重组和相关裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和 高于预期的支出，并可能扰乱其业务。

2022年1月，然后在2023年7月至2024年2月期间，AVROBIO进行了裁员，大幅削减了员工人数，以节省资本支出。由于不可预见的困难、延误或意外成本，AVROBIO可能无法全部或部分实现其重组努力在成本结构方面的预期收益、节省和改善。如果AVROBIO无法通过重组实现预期的运营效率和成本节约，其经营业绩和财务状况将受到不利影响。此外，其重组计划可能会扰乱其运营。例如，其裁员可能会产生意想不到的后果，例如在实施其业务 战略方面增加困难，包括留住剩余员工。与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。

AVROBIO和S未来的任何业务增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要 确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于其

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由于资源有限，AVROBIO可能无法有效地管理其运营或招聘和留住合格的人员，这可能会导致其基础设施和运营的薄弱环节， AVROBIO可能无法遵守法律和法规要求的风险，员工流失以及剩余员工的生产率下降。

S正在进行的战略进程的影响和结果是不确定的，也可能不会成功。

AVROBIO董事会继续致力于勤勉的审议和做出董事认为符合公司及其股东最佳 利益的明智决定。然而，不能保证公司S目前的战略方向，或AVROBIO董事会S对战略备选方案的评估，将导致任何将进一步提高股东价值的举措、协议、交易或计划。

此外，鉴于AVROBIO在过去几年中对S的业务进行了重大重组，可能很难根据历史经营业绩来评估其当前业务和未来前景。

AVROBIO发现和开发S候选产品的相关风险

新冠肺炎疫情或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能 导致AVROBIO S候选产品的开发中断，并对AVROBIO®S业务造成不利影响。

疫情、流行病或任何传染病或类似公共卫生危机的爆发等公共卫生危机都可能对AVROBIO和S的业务造成不利影响。例如，新冠肺炎疫情扰乱了疫区内外的正常商业运营，并对全球企业和金融市场产生了重大负面影响。虽然在AVROBIO S决定停止其临床开发计划，同时AVROBIO考虑战略替代方案后，AVROBIO目前没有任何持续的临床开发活动，但AVROBIO继续 监督AVROBIO和S的运营并遵循适用的政府建议，并且AVROBIO的大多数员工已经采用了混合工作表，这通常会限制 在任何特定时间在AVROBIO S办公室的人数。尽管采取了这些措施，但新冠肺炎大流行，包括新变种的潜在爆发，或任何其他公共卫生危机，都可能影响到S员工及其所依赖的第三方员工的健康和可用性。如果AVROBIO S管理层成员和其他关键人员因传染病或类似公共卫生危机的爆发而无法履行职责或有限的工作时间，AVROBIO可能无法执行AVROBIO S的业务战略和/或AVROBIO卢S的运营可能受到负面影响。

此外，如果AVROBIO恢复任何此类活动，包括患者登记和数据收集，临床试验活动将取决于受到新冠肺炎疫情不利影响的全球临床试验地点。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎病例和住院人数的波动做出反应，包括AVROBIO和S临床站点在内的许多医院暂停了选择性程序，其中包括使用AVROBIO和S研究基因疗法给新患者剂量。虽然AVROBIO基本上恢复了新患者的数据收集和给药，直到2023年7月停止AVROBIO的S的开发计划，但AVROBIO希望S有能力在不进一步延迟或中断的情况下继续临床活动， 如果AVROBIO恢复其计划的开发，将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。

如果AVROBIO恢复其计划的开发，可能会延迟或以其他方式对AVROBIO和S候选产品的临床试验或进展产生不利影响的任何公共卫生危机的其他因素，以及AVROBIO和S的总体业务，包括：

•

可能将医疗资源从进行临床试验转移到关注大流行问题上 ，包括担任S临床试验调查员的医生、担任S临床试验地点的医院以及支持S临床试验的医院工作人员的关注；

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•

对可能中断关键试验活动的旅行限制，如临床试验现场启动和 监测，员工、承包商或患者前往临床试验现场的国内和国际旅行，包括政府实施的任何可能影响患者、员工或 承包商前往S临床试验现场的能力或意愿或获得签证或入境许可的旅行限制或隔离，任何可能延误或对S临床试验的进行或进展产生不利影响的限制；

•

全球运输中断影响临床试验材料的运输，如患者样本、研究药物产品和调理药物以及在AVROBIO和S临床试验中使用的其他用品；

•

工作场所、实验室和办公室关闭以及对员工在家工作的依赖增加所造成的业务中断 正在进行的实验室实验和操作的中断或延误、人员短缺、旅行限制或公共交通中断，其中任何一项都可能对AVROBIO和S所依赖的第三方服务提供商、承包商或供应商的业务运营产生不利影响，损害AVROBIO和S人员的生产力，使AVROBIO面临额外的网络安全风险，造成数据访问问题，导致AVROBIO更容易受到通信中断的影响，或延误与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动；

•

涉及AVROBIO所依赖的第三方的业务中断，包括合同研究机构(CRO)和AVROBIO S临床试验或AVROBIO S第三方供应商或制造商的其他合作者，这可能会影响他们充分发挥作用的能力或扰乱AVROBIO S 供应链；以及

•

医院或研究机构政策或政府法规的变化，这可能会推迟或对S进行S临床试验的能力产生不利影响。

公共卫生危机引发的上述和其他因素可能会再次出现或恶化，对华比欧S进行临床试验的能力和华比欧S业务产生不利影响，并可能对华比欧S的运营和财务状况及业绩产生重大不利影响 。任何公共卫生危机对AVROBIO S的业务或AVROBIO S第三方合作伙伴的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测，包括公共卫生危机的持续时间、疫苗的有效性和安全性(包括针对新兴变种的疫苗)、第三方制造和分销疫苗的能力等。

AVROBIO基于慢病毒的HSC慢病毒候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得如果AVROBIO恢复开发AVROBIO S候选产品，很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。

AVROBIO将研发精力集中在AVROBIO S的造血干细胞基因治疗方法上，如果AVROBIO恢复 其候选产品的开发，未来的成功将取决于AVROBIO S成功开发出可行的基因治疗候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO在开发新的候选产品时不会遇到问题或延迟，也不能保证此类问题或延迟不会导致意外的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，AVROBIO是否及时招募S临床试验取决于受到新冠肺炎疫情不利影响的全球临床试验地点。此外，AVROBIO在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业、其他或替代合作伙伴方面也可能会遇到延误，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会阻止AVROBIO完成 临床研究或将AVROBIO的S产品商业化，如果有的话。例如，截至2023年7月12日，也就是AVROBIO宣布停止所有进一步的AVROBIO S计划开发活动的日期，AVROBIO已经给11名使用AVROBIO S柏拉图平台的患者进行了药物治疗，其中包括6名AVROBIO用户S FAB-GT临床试验(用于

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(br}AVROBIO之前暂停登记的患者)和AVROBIO S卫士1临床试验中的5名患者。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S将LV2慢病毒载体或AVROBIO S细胞加工到使用一次性补给的工业化、自动化封闭系统可能不会成功或可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售的AVROBIO S产品供应短缺或延迟，或损害AVROBIO S的研发努力，包括未来的任何临床试验。此外，如果AVROBIO继续开发其任何候选产品，也不能保证在使用AVROBIO S专利的LV2慢病毒载体生产的产品或使用该自动化系统生产的产品中观察到的初步结果是否会在未来的研究或试验中复制。此外，FDA通常倾向于临床试验是双盲的，并可能包括假对照。由于HSC基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计在实施上可能具有挑战性。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像AVROBIO S这样的新产品候选产品的监管审批流程可能比其他更知名或更广泛研究的候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的HSC基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，很难确定在美国、加拿大、欧洲、日本或其他主要市场获得这些候选产品的监管批准需要多长时间或成本，或者需要多长时间才能将这些候选产品商业化(如果有)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的S审查委员会(IRB)及其国际BC都会评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行单独的基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对任何AVROBIO候选药物的批准要求，如果AVROBIO恢复开发。同样，外国监管机构可能会发布关于基因治疗药物产品开发和营销授权的新指南，并要求AVROBIO遵守这些新的 指南。

FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。例如，2016年，FDA在生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室(OTAT)，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(OTP)，并将OTP提升为超级办公室，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。虽然

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美国食品和药物管理局表示，更改名称和职责的目的之一是增加审查能力和加强新细胞和基因疗法的专业知识，但AVROBIO 不能确定此方法将缩短与基因疗法法规要求、AVROBIO S法规战略或AVROBIO推荐S产品的潜在成功相关的时间和成本。相反，此类监管行动和发展可能会推迟、阻碍甚至阻止部分或全部AVROBIO S候选产品的商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程， 要求AVROBIO进行额外研究，增加AVROBIO和S的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果AVROBIO未能做到这一点，AVROBIO可能会被要求推迟或停止某些候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比AVROBIO原本预期的要长。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，将潜在产品推向市场所需的监管批准的延迟或失败，或获得监管批准的意外成本可能会降低AVROBIO S产生足够产品收入的能力，AVROBIO和S的业务、财务状况、运营业绩和前景将受到重大不利影响。

FDA继续制定其评估基因和细胞治疗产品的指南。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对服用人类基因疗法的患者进行长期跟踪研究，因为基因疗法不良和不可预测的结果的风险增加了，可能会出现延迟的不良事件。外国监管机构也可能要求对接受人类基因治疗的患者进行长期随访研究。

AVROBIO S候选产品和管理AVROBIO S候选产品的流程可能会造成不良的副作用或具有其他性质，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会延误或阻止其监管部门的批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果 。

在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害、不适或致命后果。随着AVROBIO在更大、更长时间和更广泛的临床项目中测试AVROBIO和S候选产品，或者随着AVROBIO候选产品S获得监管部门的批准而变得更加广泛，患者将 报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中未发生或未检测到的情况。此外，任何及早获得S的研究疗法，例如通过扩大或尝试使用或同情使用的权利，都可能导致发现不良副作用或其他负面后果 ，可能会对S的S候选产品开发计划产生不利影响。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在实施基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多情况下，只有在更大规模的研究产品进行测试、关键的临床试验，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA的指导意见建议，除非FDA另有同意，否则接受基因治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。如果额外的临床或长期随访经验 表明AVROBIO的任何候选产品S有副作用或引起严重或危及生命的副作用，AVROBIO可能无法恢复其开发计划，该候选产品的任何进一步开发可能最终 失败或被推迟。

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基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生副作用。使用慢病毒载体进行基因治疗的一个安全问题是插入致癌的可能性，导致转导细胞的恶性转化和细胞生长。随着越来越多的患者接受HSC基因治疗，预计可能会发生非常罕见的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治疗临床试验中接受治疗的几名脑肾上腺脑白质营养不良患者迄今已被诊断为与治疗相关的骨髓增生异常综合征。此外，在第三方HSC基因治疗的临床试验中，也观察到了载体整合导致的持续克隆优势。虽然AVROBIO S的造血干细胞基因治疗方法已被设计为避免插入肿瘤发生，但不能保证患者不会经历包括死亡在内的不利影响。如果AVROBIO恢复其候选基因治疗产品的开发，并且这些候选产品中的任何一个显示出不可接受的比率或严重程度的不良副作用，AVROBIO可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。

除了AVROBIO治疗S候选药物引起的副作用、调理、给药过程或相关程序外， 也可能会引起不良副作用。基因治疗患者通常会被给予一种或多种清髓药物，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中留出足够的空间，供修改后的基因校正的干细胞植入并产生后代。该手术会产生副作用，除其他潜在风险外，还可能暂时损害患者S的免疫系统，即中性粒细胞减少症，并减少血液凝结，即血小板减少症。

2019年，AVROBIO开始结合AVROBIO赞助的临床试验，向AVROBIO S候选产品的新调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是AVROBIO以前使用的马法兰。AVROBIO这种调节方案的使用旨在利用精确的剂量程序来实现从患者体内移除足够量的骨髓细胞以帮助植入AVROBIO和S转基因细胞与潜在风险(如毒性或移植失败)之间的平衡。AVROBIO和S的治疗方案可能不会成功，也可能会导致不良反应。例如，最近在AVROBIO治疗方案中使用的清髓剂白头翁已被认为具有一定的安全风险，包括男性和女性生育能力受损的风险，AVROBIO治疗S临床试验中的一些患者也报告了这种损害。此外，在S之前的每一次临床试验中，都观察到了几种不良事件，包括条件化过程中中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然与调理相关的此类不良事件是意料之中的，但如果未来因调理过程或相关程序导致的任何此类不良事件继续以意想不到的速度或严重程度出现，FDA或其他外国监管机构可以下令停止开发或拒绝批准任何或所有目标 适应症的候选产品。在先前存在癌症的患者中，存在与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例，这是一种血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治疗被认为是导致这种继发性恶性肿瘤的一个因素。即使AVROBIO能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募(如果AVROBIO恢复其产品 候选产品的开发)或纳入患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致AVROBIO和S的股价下跌。

此外，如果AVROBIO恢复其计划的开发，并且AVROBIO和S的任何候选产品获得上市批准，FDA 可以要求AVROBIO采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保收益大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南 ，面向医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果AVROBIO或其他公司后来发现AVROBIO候选产品S引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

•

监管部门可以暂停或撤回对该产品候选产品的审批；

•

监管机构可能要求在标签上附加或加方框的警告；

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•

可能需要AVROBIO改变候选产品的分发、分配或给药方式，或者进行额外的临床试验；

•

AVROBIO可能会被起诉，并对对患者造成的伤害承担责任；以及

•

AVROBIO和S的声誉可能会受到影响。

任何这些事件都可能阻止AVROBIO获得或保持市场对AVROBIO和S候选产品的接受，导致AVROBIO S股价下跌，并对AVROBIO和S的业务、前景、财务状况和经营业绩造成重大损害。

AVROBIO从未完成关键或注册临床试验，并且可能无法完成AVROBIO可能开发的任何候选产品， 如果AVROBIO恢复其候选产品的开发。

AVROBIO针对所有AVROBIO S候选产品处于早期开发阶段，目前已暂停AVROBIO S项目的进一步开发。25名患者参加了AVROBIO的S临床试验，其中包括AVROBIO于2022年1月剥夺 的AVROBIO S Fabry计划的14名患者，AVROBIO于2023年6月出售给诺华的AVROBIO S囊虫病计划的6名患者，以及AVROBIO S Gaucher病1型计划的5名患者。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，则必须完成进一步的临床试验，以获得FDA或其他监管机构的批准，以将这些候选产品推向市场。AVROBIO在准备、提交和起诉监管备案文件方面经验有限，以前从未为任何候选产品提交过 生物制品许可证申请(BLA)。进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，AVROBIO并不期望参与临床试验的患者的所有数据都是相关的或有意义的。

此外，在AVROBIO赞助的临床试验中，AVROBIO已经给美国的四名患者服用了药物，AVROBIO和S与FDA的互动通常是有限的。AVROBIO不能确定AVROBIO的任何候选产品S将需要多少额外的临床试验，或者应该如何设计这些试验， AVROBIO是否应该恢复其程序的开发。为了在美国开始临床试验，AVROBIO需要寻求FDA对每个AVROBIO和S候选产品的IND的接受。AVROBIO不能确保向FDA提交的任何IND AVROBIO 或在其他国家/地区提交的任何类似的CTA AVROBIO是否会被接受。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO能够提交和确保AVROBIO的任何其他候选产品获得类似的许可 。还可能要求AVROBIO在为任何AVROBIO S候选产品提交IND之前进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果可能都不是阳性的。 因此，AVROBIO可能无法成功、高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致AVROBIO提交并批准任何AVROBIO候选产品S。AVROBIO可能比AVROBIO的竞争对手S需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得AVROBIO开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成必要的临床试验或延迟进行必要的临床试验，可能会阻止AVROBIO将S的任何候选产品商业化，或延误AVROBIO的商业化。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，临床前研究或早期临床试验的成功 可能不代表后续试验取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定预测未来的临床试验结果，也不一定预示最终结果。如果AVROBIO恢复其任何计划的开发，不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果的持久性，将在未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析所有数据后，初步结果可能不能指示试验的最终结果。例如，2022年1月，AVROBIO宣布取消AVROBIO的S·法布里计划，原因包括新的临床数据 显示了五名最近服用药物的2期FAB-GT患者的不同植入模式。尽管之前报道的数据

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在AVROBIO的S临床分期计划中，13名患者的植入期为9至54个月，5名最近用药的2期FAB-GT患者的新数据与其他数据不一致，并显示不同的植入期。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证在AVROBIO S和其他候选产品的临床试验中不会发生类似的植入或其他问题 ，这些产品都基于AVROBIO的S技术和用于 的相同的高性能干细胞方法AVR-RD-01。

基因治疗和正在进行临床试验的生物候选产品的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。AVROBIO在设计和进行临床试验方面的经验有限，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。

AVROBIO还可能由于许多因素而遭遇监管延迟或拒绝，包括监管政策的变化或AVROBIO在S候选产品开发期间 批准竞争疗法。如果AVROBIO恢复开发任何AVROBIO和S候选产品，这些候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管临床前研究取得了积极的结果。任何这样的失败都将导致AVROBIO放弃候选产品。

此外，到目前为止，进行的临床试验是开放标签研究，并在有限数量的临床站点 对有限数量的患者进行。？开放标签临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。大多数开放标签临床试验通常只测试候选研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者知道他们正在接受治疗。开放标签临床试验可能会受到患者偏见的影响，患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们知道 正在接受实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验 可能会受到调查者偏见的影响，在这种情况下，评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这一信息的情况下更有利地解释信息。正如在提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，安全性和有效性数据被定期审查和验证。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，以及安全事件的严重性或相关性的表征，直到研究结束时锁定数据库。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会发现很难招募患者参加AVROBIO和S的临床试验，这可能会推迟或阻止AVROBIO继续进行AVROBIO和S的候选产品的临床试验。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S患者招募和临床试验活动的时间和成功将取决于AVROBIO能否招募患者参与以及完成所需的随访期。由于生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、采用AVROBIO S载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因，患者可能不愿参与AVROBIO的S基因治疗临床试验。此外，AVROBIO的目标适应症和未来可能的目标是罕见疾病，这可能会限制AVROBIO S临床试验的患者池。AVROBIO应该恢复吗

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其候选产品的开发、招募患者、进行研究和获得监管机构批准的时间可能会推迟，这可能会 导致成本增加、推迟推进AVROBIO推荐的S产品、延迟测试AVROBIO推荐的S产品的有效性或完全终止临床试验。如果AVROBIO恢复其 候选产品的开发，AVROBIO可能无法及时或根本无法识别、招募和招募足够数量的患者或具有所需或期望特征的患者来完成AVROBIO和S的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO将实现该目标或AVROBIO的S的任何其他患者登记目标。

影响患者登记和试验完成的因素包括：

•

患者群体的规模和识别患者的程序；

•

试验方案的设计；

•

资格和排除标准；

•

接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；

•

以基因治疗为基础的疾病治疗方法的已知风险和益处，包括任何所需的预处理条件疗法；

•

竞争疗法和临床试验的可用性；

•

正在调查的疾病的严重程度；

•

对潜在患者进行基因检测的可用性；

•

为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；

•

获得和维护当事人同意的能力；

•

参加试验的患者在试验结束前退出的风险；

•

医生的病人转介做法；以及

•

有能力在治疗期间和治疗后充分监测患者。

AVROBIO历来将AVROBIO的S患者登记活动扩大到包括居住在适用临床站点所在国家/地区以外的国家/地区的患者，以及需要出差参加适用临床试验中患者所需的部分或全部临床测试和程序的患者。AVROBIO已经遇到，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，未来可能会继续遇到后勤和监管方面的挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序， 包括延迟处理或获得患者旅行签证或拒绝入境、潜在的旅行中断，或者非居民国际临床试验参与者在临床地点的资源不优先或不可用，任何这些问题都可能延误AVROBIO和S计划的临床试验的进度和完成，并将对AVROBIO和S的业务产生不利影响。 此外，一旦这些国际患者回国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。

AVROBIO正在开发S候选产品 用于治疗罕见疾病。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。 然而，如果AVROBIO无法招募足够数量的符合条件的患者进行临床试验，AVROBIO可能无法恢复、启动或继续临床试验

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参与FDA或其他外国监管机构要求的临床试验。在任何外国成功恢复、启动、登记和完成临床试验的能力 在外国开展业务都会面临许多独有的风险，包括：

•

难以建立或管理与合同研究机构(CRO)的关系 临床研究站点和医生；

•

进行临床试验的不同标准；

•

在一些国家缺乏具有足够监管专业知识的既定小组来审查基因治疗方案；

•

AVROBIO和S无法在当地找到合格的顾问、医生和合作伙伴；以及

•

遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对药品和生物技术产品和治疗的监管。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发 并且AVROBIO难以招募足够数量的患者进行AVROBIO和S临床试验，AVROBIO可能需要推迟、限制或终止恢复或继续进行临床试验， 这将对AVROBIO和S的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会在恢复临床试验方面遇到重大延误，或者AVROBIO可能无法证明其安全性和有效性，使相关监管机构满意。

在获得监管部门批准销售AVROBIO和S候选产品之前，AVROBIO必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO 不能保证任何临床研究将按计划进行或按时完成(如果有的话)。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。如果AVROBIO恢复任何临床开发计划，可能会阻止成功或及时完成临床开发的事件包括：

•

延迟与监管机构就研究设计达成共识；

•

延迟与预期的CRO和临床研究地点就可接受的条款达成协议；

•

在每个临床研究地点延迟获得所需的IRB批准；

•

延迟招募合适的患者参加AVROBIO和S的临床研究；

•

在检查了S临床研究的操作或研究地点后，由监管机构强制临床搁置；

•

AVROBIO、S、其他第三方或AVROBIO未能遵守临床研究要求；

•

未按照美国食品和药物管理局的S良好临床实践(GCP？)或适用的其他国家/地区的监管指南执行；

•

AVROBIO和S候选产品的测试、验证、制造和向临床站点交付的延迟；

•

延迟让患者完全参与一项研究或返回治疗后随访；

•

临床研究地点或患者退出研究；

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•

与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；或

•

需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致AVROBIO的额外成本或削弱AVROBIO和S的创收能力。此外，如果AVROBIO对AVROBIO推荐的S候选产品进行更改，或者如果合作伙伴赞助的试验使用不同的材料或生产工艺来生成数据，AVROBIO可能需要进行额外的研究以比较AVROBIO推荐的S修改的候选产品或将其与早期版本联系起来，这可能会推迟AVROBIO推荐S产品的临床开发计划或市场批准。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且在这种恢复之后，如果AVROBIO和S的临床研究结果不确定，或者如果AVROBIO和S的候选产品存在安全问题或不良事件，AVROBIO可以：

•

在获得AVROBIO和S产品候选产品的市场批准方面被推迟；

•

获得对适应症或患者群体的批准，这些适应症或患者群体不像预期或期望的那样广泛；

•

通过标签或包含重大使用或分销限制或安全警告的REMS获得批准 ；

•

产品的使用方式可能会发生变化；

•

需要进行额外的临床研究以支持批准或接受额外的上市后测试要求 ；

•

监管部门是否撤回了对该产品的批准或对其以可再生能源管理的形式进行分销施加限制；

•

附加标签说明，如警告或禁忌症；

•

被起诉；或

•

经历了AVROBIO和S声誉的损害。

这些事件中的任何一项都可能阻止AVROBIO获得或保持市场对AVROBIO S候选产品的接受程度，并削弱AVROBIO S将AVROBIO S产品商业化的能力。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO 完成了必要的临床前和临床研究，AVROBIO也无法预测AVROBIO是否或何时能够获得监管部门的批准，将候选产品商业化，任何批准都可能是比 预期的更窄的适应症。

在适当的监管机构审核并批准候选产品之前，AVROBIO不能将产品商业化。即使AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且能够在临床研究中证明其安全性和有效性，以支持将此类计划提交上市审批，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者AVROBIO可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议 不批准或限制批准，可能会导致额外的延迟。此外，AVROBIO可能会因未来立法或行政行动中的额外政府法规，或在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而延迟或被拒绝。监管机构还可以批准比要求的适应症更少或更有限的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现来批准。在……里面

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此外，监管机构可能不会批准对AVROBIO和S候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。如果AVROBIO无法 获得必要的监管批准或标签索赔，AVROBIO将对S的业务、前景、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

AVROBIO-S可商业扩展的柏拉图平台仅用于AVROBIO-S的两项临床试验，临床开发已暂停 。

虽然AVROBIO已经提交，并且如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，打算根据需要继续 向FDA和其他监管机构提交关于AVROBIO和S实施AVROBIO S可扩展柏拉图平台的可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求AVROBIO进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致AVROBIO S和S候选产品的开发或商业化计划延迟和额外成本， 这可能对AVROBIO业务产生不利影响。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO打算继续实施AVROBIO的S可扩展柏拉图平台，包括提高矢量效率、AVROBIO关闭的自动化制造系统和使用定制的调节方案，与AVROBIO的每个研究产品候选S相关。AVROBIO开发了柏拉图平台，形成了AVROBIO S商业项目的主干，目的是用改进的解决方案来取代AVROBIO原有的学术平台，为多种疾病适应症的患者提供AVROBIO S的基因治疗候选方案。为了实施这一过渡，AVROBIO过去和将来都需要进行更多研究，以便将AVROBIO S改进的候选产品与早期版本(包括可能已用于 合作者赞助的临床研究的任何早期版本)联系起来，这可能会推迟临床开发或上市审批。临床试验延迟也可能缩短AVROBIO拥有AVROBIO和S候选产品的独家商业化权利的期限(如果获得批准)，或者允许AVROBIO和S的竞争对手在AVROBIO之前将产品推向市场，这可能会削弱AVROBIO和S候选产品成功商业化的能力，并可能损害AVROBIO和S 的业务和运营结果。

AVROBIO在S行业面临着激烈的竞争，如果AVROBIO恢复其 候选产品的开发，不能保证AVROBIO推荐的S产品如果获得批准，将获得市场对现有已有疗法的接受。此外，AVROBIO的S竞争对手可能会开发出比AVROBIO的S更先进或更有效的疗法，这可能会对AVROBIO的S成功营销或商业化任何AVROBIO的S候选产品的能力产生不利影响，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的S候选产品的话。

AVROBIO在竞争激烈的生物制药市场开展业务。AVROBIO面临来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的候选产品S如果成功开发并获得批准，将与现有疗法竞争，其中一些疗法正由大型国际公司销售。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与正在开发或可能由AVROBIO的竞争对手S推进进入临床的新疗法展开竞争。有多种候选产品，包括基因疗法，正在开发中 AVROBIO的目标适应症。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与生物技术和制药公司竞争，其中许多公司的资源可能比AVROBIO大得多。例如，对于高谢病，赛诺菲、辉瑞和武田销售代表高谢病患者护理标准的现有ERT。对于高谢病，AVROBIO还预计AVROBIO将与强生和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞贝病的酶替代疗法。此外，AVROBIO 可能会与其他基因治疗公司竞争

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在AVROBIO和S行业。此外，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒和腺相关病毒基因治疗计划，如果成功获得监管批准，可能会与AVROBIO和S的基因治疗竞争。

与AVROBIO相比，AVROBIO和S的许多竞争对手拥有更多的资金、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手中。老牌制药公司还可能 投入巨资加速新疗法的发现和开发，或授权可能使AVROBIO开发的候选产品过时的新疗法。由于技术商业适用性的进步和这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手 开发和商业化比AVROBIO可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，AVROBIO和S的业务将受到实质性和不利的影响。

即使AVROBIO获得了AVROBIO的S候选产品的监管批准，AVROBIO S候选产品的供应和价格 竞争对手的产品供应和价格可能会限制AVROBIO对AVROBIO推荐的产品的需求和价格。如果由于价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法转向AVROBIO S候选药物，或者如果医生转而使用其他新药或生物产品，或者选择保留AVROBIO S候选产品以在有限的情况下使用，AVROBIO可能无法实施AVROBIO推荐的S产品候选 价格竞争或医生不愿从现有治疗方法切换到AVROBIO推荐的S产品。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将 向美国食品和药物管理局及类似的外国监管机构寻求AVROBIO S候选产品的指定，这些产品旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径。然而，不能保证AVROBIO能够成功获得此类称号。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品S获得此类认证，AVROBIO也可能无法实现此类 认证的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为设计为 的候选产品提供某些名称，以鼓励研究和开发旨在解决重大未满足医疗需求的情况的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管机构的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，不能保证AVROBIO将成功地获得任何AVROBIO和S候选产品的此类认证。此外，虽然此类指定可以 加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批标准。即使AVROBIO获得了AVROBIO的一个或多个候选产品S的此类称号，也不能保证AVROBIO将 实现其预期的好处。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会为部分AVROBIO候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法， 初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。 对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径，同时将被置于无效控制方案的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的候选产品之一S符合指定为突破性产品的标准

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FDA可能不同意这种疗法，而是决定不做这种指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使S的一个或多个候选产品 符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会向食品和药物管理局或类似的外国监管机构寻求一个或多个AVROBIO S候选产品的加速审批途径。FDA可以加速批准用于治疗严重或危及生命的疾病的候选治疗药物，该候选药物在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法更有意义的 治疗益处。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商S同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物S的临床疗效，并允许FDA根据 适当的要求，要求此类研究在批准之前或批准之日后的特定时间内进行。赞助商还必须向FDA通报这些研究的最新状态，根据《食品和药物管制法》，如果赞助商未能及时进行此类研究，或者如果此类批准后研究未能验证S预测的临床疗效，FDA有更大的权力撤回对加速批准的药物的批准 。

如果AVROBIO在寻求加速批准之前恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将寻求FDA或类似外国监管机构的反馈，并将以其他方式评估AVROBIO寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在AVROBIO对S的反馈和其他因素进行评估后，AVROBIO将决定寻求或提交BLA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构随后提供反馈后，AVROBIO将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使AVROBIO最初决定这样做。此外，如果AVROBIO决定提交加速审批申请，则不能保证此类申请将被接受，或任何批准将被及时批准，或者根本不能保证。美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或其他类似的外国监管机构也可以 要求AVROBIO在考虑S的申请或批准任何类型的产品之前进行进一步的研究，例如，如果其他产品通过加速途径获得批准，并随后被FDA转换为完全批准 。未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准AVROBIO S候选产品将导致该候选产品商业化的时间更长，可能 增加该候选产品的开发成本，并可能损害AVROBIO和S在市场上的竞争地位。此外，即使AVROBIO能够加速批准任何AVROBIO推荐的S产品，也不能保证批准后的研究能够确认其临床疗效，这可能导致FDA撤回对AVROBIO推荐的S的批准。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO还可能寻求外国监管机构的计划或指定，如英国S创新许可和访问路径(ILAP)，该计划旨在加快上市时间并方便患者获得针对危及生命或严重虚弱的情况的开发中的特定类型的医疗产品，或者在英国有重大的患者或公共卫生需求的情况下。要进入ILAP，申请者需要申请创新护照指定。一旦获得创新护照指定 ，MHRA及其合作机构(包括全威尔士治疗和毒理学中心、国家健康与护理卓越研究所和苏格兰药品联盟)将与创新护照指定人合作， 定义目标发展简档(TDP TDP)。TDP为英国的患者访问制定了独特的特定于产品的路线图，并提供了一个工具包来支持设计、开发和审批流程的所有阶段，包括持续的效益-风险评估、增加对新开发方法的支持和增强

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患者参与度。然而，尽管ILAP的目标是缩短上市时间并使患者能够更早地进入市场，但Access并不能加快临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不能确保营销授权申请将获得批准，或任何批准将在特定的时间范围内或根本不会获得批准。

此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会为一些AVROBIO候选产品寻求快速通道资格。 如果一种疗法的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请Fast Track 资格。然而，FDA对是否授予Fast Track认证拥有广泛的自由裁量权，因此，即使AVROBIO认为候选产品有资格获得该认证，也不能保证FDA会决定授予它。 即使AVROBIO确实获得了Fast Track认证，AVROBIO可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准，并且获得Fast Track认证并不能保证最终获得FDA的批准。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到AVROBIO和S临床开发计划的数据的支持，它可能会撤回该指定。

此外，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO和S的候选产品，AVROBIO可能会为AVROBIO和S的一些候选产品寻求再生医学高级治疗(RMAT)称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加速审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖于从大量站点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动， 讨论用于支持加速审批的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受批准后要求约束的再生医学疗法可通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、收集更大的验证性数据集或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监控来满足这些要求。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的S候选产品之一符合指定为再生药物高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使一个或多个AVROBIO的S候选产品有资格获得RMAT认证，FDA也可能会在以后决定这些生物制品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能 无法获得AVROBIO和S候选产品的孤儿药物称号，并且即使AVROBIO获得此类称号，AVROBIO也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，AVROBIO可能无法获得S候选产品的市场独家经营权。

包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果某一候选产品用于治疗罕见疾病或疾病，则FDA可将该候选产品指定为孤儿药物，该罕见疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且 无法合理预期在美国的销售将收回开发药物的成本。在欧盟，欧盟委员会在收到EMA S孤儿药物委员会关于孤儿的意见后，就批准一种产品的孤儿称号

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指定申请。在欧盟，如果赞助商能够证明该产品是用于诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，当提出申请时，其影响不超过每10,000人中就有5人，则可被授予欧盟孤儿称号。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该产品的销售不太可能在欧盟产生足够的回报，从而证明 在开发该产品方面的必要投资是合理的，则可授予孤儿资格。在任何一种情况下，申请人必须能够证明没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧洲联盟销售， 或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

如果AVROBIO要求为任何其他候选产品指定孤儿 药物(或国外的等价物)，则不能保证FDA或适用的外国监管机构会批准此类指定。此外，将S的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准该候选产品，也不限制任何监管机构在S的候选产品获得独家上市批准之前，将孤儿药物指定给与S候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品。

通常，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有此类指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或外国监管机构批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内处理相同的 适应症，但在有限的情况下除外。如果另一赞助商在AVROBIO之前获得此类批准(无论AVROBIO对S的孤儿药物名称如何)，AVROBIO将被禁止在适用的专营期内获得AVROBIO对S产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果产品在第五年结束时不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，因此市场独家经营不再合理，则欧盟的独家经营期限可缩短至六年 。欧盟委员会在2023年4月提出了一项立法提案，如果付诸实施，可能会缩短某些孤儿药物目前在欧盟的十年营销排他期。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的独家经营权。

即使AVROBIO获得了候选产品的孤立药物独家专利权，该独家专利权也可能无法有效保护候选产品 免受竞争，因为不同的药物可以在美国针对相同的情况获得批准。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物不是同一种药物，或者在临床上证明它更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可随时为同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

•

第二申请人可以在其申请中证明，其医药产品虽然类似于已获授权的孤儿医药产品，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；

•

原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的；或者

•

持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的 件孤儿药品。

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具有罕见儿科疾病指定(RPDD？)的候选产品的营销申请如果获得批准，可能不符合优先审查代金券(PRV？)的资格标准，或者RPDD计划可能会在FDA能够考虑是否有资格获得代金券之前消失。

将一种药物或生物制剂指定为一种罕见儿科疾病的产品，并不能保证该药物或生物制剂的BLA在申请获得批准时符合一种罕见儿科疾病PRV的资格标准。根据联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C法案)，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO S候选产品， AVROBIO将需要申请AVROBIO S原始BLA中的罕见儿科疾病PRV，用于任何之前接受RPDD的AVROBIO OVID S候选产品。FDA可以确定，任何此类BLA如果获得批准，都不符合PRV的资格标准，包括以下原因：

•

疾病指征不再符合罕见儿科疾病的定义；

•

BLA包含先前已在BLA中批准的活性成分；

•

《法案》被认为不符合优先审查的条件；

•

《BLA》不依赖于对儿科人群和针对该人群的药物剂量进行研究得出的临床数据(即，如果《BLA》没有包含足够的临床数据，无法为所有受影响的儿科患者提供充分的标签)；或

•

BLA被批准用于不同的成人适应症，而不是指定为候选产品的罕见儿科疾病。

•

FDA对在2024年9月30日之前获得儿科罕见疾病指定的药物授予罕见儿科疾病PRV的权力目前将于2026年9月30日到期。如果任何患有RPDD的AVROBIO和S候选产品的BLA因任何原因没有在2026年9月30日之前获得批准，无论它是否符合罕见儿科疾病PRV的标准，它都将没有资格获得PRV。然而，FDA授予罕见儿科疾病PRV的权力也有可能通过联邦立法进一步扩大。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO获得监管部门对候选产品的批准，AVROBIO和S的产品仍将受到监管部门的监督。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发， 即使AVROBIO获得了S的任何监管批准，他们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存和 提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。AVROBIO就S候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可用于市场的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品未能满足BLA中的规格的情况。FDA的指导意见建议，除非FDA另有同意，否则接受基因治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。经批准的BLA的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA 批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施必须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合当前的良好制造规范(CGMP)要求，并遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。制造商和制造商工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和

71

制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和跟踪要求。如果AVROBIO或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可对该产品、该制造设施或AVROBIO实施 限制，包括要求召回或从市场上召回该产品或暂停生产。

如果在批准任何AVROBIO候选产品后，AVROBIO未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

•

发出警告信，声称AVROBIO违反了法律；

•

寻求禁制令或施加行政、民事或刑事处罚或罚款；

•

暂停或撤回监管审批；

•

暂停任何正在进行的临床试验；

•

拒绝批准AVROBIO或AVROBIO的S战略合作伙伴提交的待决BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充申请) ；

•

限制产品的销售或制造；

•

扣押或扣留产品或以其他方式要求将产品从市场上撤回；

•

拒绝准许进口或出口产品；或

•

拒绝允许AVROBIO签订供应合同，包括政府合同。

政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能需要AVROBIO花费大量时间和资源进行回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制S将S候选产品商业化的能力，并对S的业务、财务状况、 经营业绩和前景造成不利影响。

此外，美国食品药品监督管理局对S产品的政策以及同等外国监管机构的政策可能会发生变化， 可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对S产品候选产品的监管批准。AVROBIO无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果AVROBIO缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者AVROBIO无法保持监管 合规，AVROBIO可能会失去AVROBIO可能获得的任何营销批准，AVROBIO可能无法实现或保持盈利，这将对AVROBIO的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大和不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S专注于开发该等候选产品可能无法 生产任何商业上可行的产品，而AVROBIO S未能成功发现和开发更多候选产品可能会削弱AVROBIO S的成长能力。

虽然AVROBIO最初采取的增长战略是确定、开发和营销更多候选产品，但AVROBIO已经停止了对AVROBIO S计划的进一步开发，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计不会在AVROBIO和S现有候选产品之外积极寻找更多候选产品。如果AVROBIO 恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会花费数年时间完成AVROBIO对任何特定候选产品的开发，并且在任何阶段都可能发生失败。AVROBIO为S分配资源的候选产品最终可能不会成功。由于AVROBIO的资源有限，AVROBIO可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品的机会的追求，或表示

72

后来证明比AVROBIO的候选产品S具有更大的商业潜力。AVROBIO和S在未来的任何研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO没有准确评估特定候选产品的商业潜力，AVROBIO可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃该候选产品的宝贵权利 如果AVROBIO保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。如果发生上述任何事件 ，AVROBIO可能被迫放弃AVROBIO对特定候选产品S的开发工作，或无法开发出可能成功的候选产品。

此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的某些候选产品S可能无法在 患者身上展示AVROBIO认为他们可能拥有的任何或全部药理益处，或与现有的经批准的疗法(如ERT)相媲美。AVROBIO尚未，也可能永远不会成功地在临床试验中或之后获得上市批准的情况下证明AVROBIO和S候选产品的有效性和安全性。因此，S专注于治疗这些疾病可能不会导致开发出具有商业可行性的产品。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO开发S的努力不成功，AVROBIO可能无法 推进AVROBIO|S产品候选的开发，无法将产品商业化、筹集资金、扩大AVROBIO的S业务或继续AVROBIO的S业务。

与制造业相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会遇到 生产问题，导致AVROBIO和S的开发或商业化计划延迟，或以其他方式对AVROBIO和S的业务造成不利影响。

AVROBIO用于生产AVROBIO和S候选产品的制造工艺复杂、新颖，尚未经过商业应用验证 。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断 、人为错误或AVROBIO S供应商的运营中断。

AVROBIO和S的候选产品需要 比大多数化学药品更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同的是，像S这样的生物的物理和化学性质通常不能完全 表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，AVROBIO和AVROBIO的S制造供应商采用多个步骤来控制制造流程，以确保候选产品严格一致地符合适用的流程和规范。制造过程中的问题，包括与预期过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。AVROBIO可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和其他外国监管机构可要求AVROBIO在任何时间提交任何批次经批准的产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求AVROBIO在该机构授权发布之前不得大量分发。即使制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，也可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批次不合格或产品召回。如果AVROBIO恢复开发 AVROBIO和S候选产品，不能保证AVROBIO在未来不会经历大量故障。批次故障或产品

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召回可能导致AVROBIO推迟临床试验或(如果获得批准)商业产品发布，这可能会使AVROBIO付出高昂的代价，否则会损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。AVROBIO®S的制造过程依赖于平台结构，AVROBIO将其称为AVROBIO®S·柏拉图平台，如果AVROBIO遇到影响该平台的延迟、偏差或故障，则此类延迟、偏差或故障可能会对AVROBIO°S的产品开发或未来的商业化计划产生不利影响。

AVROBIO与S依赖第三方有关的风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将依赖第三方进行AVROBIO的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计不会独立进行AVROBIO和S的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。AVROBIO在历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将在这些项目方面继续依赖第三方。任何该等第三方均可随时终止与AVROBIO的合约或重新协商AVROBIO与S的协议条款。如果AVROBIO需要进行替代安排，可能会推迟AVROBIO和S的产品开发活动。AVROBIO在研发活动中对第三方的依赖将减少AVROBIO S对这些活动的控制，但不会解除AVROBIO对S确保 遵守所有必要法规和研究方案的责任。例如，对于AVROBIO自己开发和商业化的候选产品，AVROBIO将继续负责确保AVROBIO S的每一项临床前和临床研究按照研究计划、方案和法规要求进行。

即使拥有相关的 经验和专业知识，AVROBIO和S的第三方制造商也可能在生产中遇到困难，如初期生产、从早期临床和商业制造过渡到后期的管理，以及确保 产品符合要求的规格。这些困难可能包括延迟、失败或无法实现产量、建立和维护适合阶段的cGMP质量程序、操作员失误、合格人员短缺以及遵守联邦、州和外国法规。AVROBIO不能保证这些困难将来不会发生，也不能保证AVROBIO能够在出现问题时及时或完全解决这些问题 。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO S的合同对手方未能根据法规要求或AVROBIO S规定的研究计划和方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行AVROBIO S研究，AVROBIO将无法完成或可能推迟完成支持AVROBIO S产品候选产品批准所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受AVROBIO S的临床或临床前数据。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，依赖第三方制造商会带来风险，如果AVROBIO自己制造候选产品，则AVROBIO不会 承担这些风险，包括：

•

无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议；

•

由于将第三方制造商用于制造活动的所有方面而减少了控制；

•

以代价高昂或对AVROBIO造成损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议；以及

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•

与S的业务或运营无关的情况造成的第三方制造商或供应商的运营中断，包括新冠肺炎疫情的影响或制造商或供应商的破产。

这些事件中的任何一项都可能导致S的临床前和临床研究延迟或无法获得监管部门的批准，或者 影响S成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

AVROBIO历史上一直依赖，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖AVROBIO S自动化封闭式细胞处理系统的独家来源供应商 ；载体供应；质粒供应；细胞培养介质供应；以及药品制造。此外，AVROBIO依赖于有限数量的供应商提供AVROBIO S的一些其他候选产品所使用的零部件和材料。

AVROBIO已经将AVROBIO的S细胞加工转移到了一个由唯一供应商提供的自动化、封闭式系统。此外，AVROBIO历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖唯一来源供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养基以及AVROBIO赞助的临床试验的药物产品制造。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S的唯一来源供应商可能不愿或无法可靠、持续或按照AVROBIO S临床试验活动预期或要求的水平向AVROBIO供应产品。这些供应商仍可能因多种原因延迟、暂停或终止向AVROBIO供应产品，包括制造或质量问题、与AVROBIO的付款纠纷、与第三方的知识产权纠纷、破产或资不抵债、地震或其他自然灾害或其他事件。

此外，AVROBIO依赖于有限数量的供应商提供AVROBIO产品S候选产品所需的一些其他组件。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO不能确定AVROBIO和S的任何供应商是否会继续经营下去，或者AVROBIO不会被AVROBIO的竞争对手之一或对继续生产这些材料用于AVROBIO和S的预期用途不感兴趣的另一家公司 购买。S使用单一来源或有限数量的供应商来提供原材料、零部件和成品，这给AVROBIO带来了几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件和设备的替代供应来源相对较少。S的任何供应商可能无法或不愿意满足S将来对S的临床试验或商业销售的需求。为这些组件和材料建立其他供应商或替换供应商可能需要大量时间，而且可能很难或不可能建立符合法规要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害AVROBIO和S的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且需要AVROBIO更换替代供应商或自己制造材料，AVROBIO候选产品的制造和交付可能会中断较长一段时间，对AVROBIO S的业务造成不利影响。 建立其他或替代供应商可能不会很快完成，并且AVROBIO可能无法以合理的条款与替代供应商达成协议(如果有的话)。在任何一种情况下，随着AVROBIO建立替代供应来源，AVROBIO和S的临床试验供应都可能显著延迟。在某些情况下，制造AVROBIO或S产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，AVROBIO 可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止AVROBIO将此类技能转让给备用或替代供应商，或者AVROBIO可能根本无法转让此类技能。如果AVROBIO能够找到替代供应商，则替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致

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进一步延迟。例如，如果AVROBIO依赖于新的供应商，FDA可能会要求额外的补充桥接数据。AVROBIO可能无法成功证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将设法保持足够的候选产品S所使用的组件和材料的库存；但是，组件或材料供应的任何中断或延误，或者AVROBIO S无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能损害AVROBIO S进行AVROBIO S临床试验的能力，并且如果AVROBIO S的候选产品获得批准，将无法满足AVROBIO S客户的需求并导致他们取消订单。

此外，作为美国食品药品监督管理局批准S批准S生产候选产品的一部分，食品和药物管理局必须审查和批准S生产工艺的各个组件，包括S供应商的制造工艺和设施。AVROBIO和S目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在 任何经FDA批准的产品中包含任何组件。

AVROBIO对供应商的依赖使AVROBIO面临一系列风险，如果AVROBIO恢复 其候选产品的开发，可能会对AVROBIO和S的声誉、业务和财务状况造成实质性损害，其中包括：

•

新冠肺炎疫情造成的生产、供应、装运或交付延误，或乌克兰战争以及以色列和加沙地带不断演变的冲突导致的贸易制裁、禁运和出口要求提高；

•

供应商变更或停产导致的供应中断：S；

•

因未纠正的缺陷、可靠性问题或供应商S在部件上的变化而导致的产品发货延迟；

•

缺乏与AVROBIO S供应商的关键部件的长期供应安排；

•

无法及时获得足够的供应，或无法以商业上的合理条件获得足够的供应；

•

及时寻找和鉴定S部件的替代供应商的困难和成本 ；

•

与评估和测试替代供应商的产品有关的生产延误，以及相应的监管资格；

•

由于AVROBIO S供应商优先考虑其他客户订单而导致交货延迟；

•

AVROBIO S供应商生产的有缺陷的零部件导致AVROBIO品牌声誉受损；

•

基于AVROBIO S供应商生产的 部件缺陷进行产品维修或更换，从而增加了AVROBIO®S保修计划的成本；以及

•

由于AVROBIO或其其他客户的需求变化，AVROBIO和S供应商的交货量出现波动。

如果这些风险中的任何一项成为现实，安硕S的成本可能会大幅增加，安卓S进行S临床试验的能力，以及如果安卓S的候选产品获得批准，满足安卓S产品的需求的能力可能会受到影响。

AVROBIO和AVROBIO和S的合同制造商在制造AVROBIO和S产品方面受到严格的监管。AVROBIO所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，并且产能有限。

到目前为止，在AVROBIO S的开发活动中，AVROBIO一直依赖AVROBIO S自动化、闭合细胞处理系统的独家来源供应商；载体供应；质粒供应；细胞培养液；AS

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以及AVROBIO赞助的临床试验的药品生产。此外，AVROBIO还依赖于有限数量的供应商来提供AVROBIO S候选产品所需的一些其他组件。如果此类工艺不属于供应商所有或不属于公共领域，则AVROBIO的每个供应商S可能需要许可证才能制造此类组件，并且AVROBIO可能无法转让或再许可AVROBIO可能拥有的与此类活动有关的知识产权。

所有参与准备用于临床研究或商业销售的治疗药物的实体，包括AVROBIO S为AVROBIO®S产品候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。生产过程控制不当可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致S候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。AVROBIO或AVROBIO的S合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的S良好实验室操作规范(GLP？)和cGMP规定。AVROBIO和S的一些合同制造商没有生产过商业批准的产品，也从未接受过FDA的检查 。AVROBIO S的设施和质量体系以及AVROBIO DEN S部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过审批前检查，以符合适用的法规，作为监管部门批准AVROBIO卢S产品候选产品或AVROBIO DEVID S其他任何潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备S产品候选人或S产品候选人有关的制造设施或其他潜在产品或相关质量体系是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过批准前的工厂检查，或者如果美国食品和药物管理局由于新冠肺炎疫情或类似的公共卫生危机而无法进行此类检查，美国食品和药物管理局可能会 对S的申请发出完整的回复函或推迟采取行动，产品的批准可能会推迟或可能不会获得批准。

监管部门还可以在批准产品销售后的任何时间对S制造厂或S第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审计发现未遵守适用法规，或者如果违反AVROBIO和S的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审计而发生，AVROBIO或相关监管机构可能需要采取补救措施，而AVROBIO或第三方实施这些措施可能代价高昂和/或耗时，可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。对AVROBIO或与AVROBIO签订合同的第三方实施的任何此类补救措施都可能对AVROBIO和S的业务造成实质性损害。

如果AVROBIO或任何AVROBIO S第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁 ，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，AVROBIO和S的业务、财务状况和经营业绩可能会受到实质性损害。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，这些因素 可能会导致AVROBIO S候选产品的临床研究、法规提交、所需批准或商业化的延迟，导致AVROBIO产生更高的成本，并阻止AVROBIO将AVROBIO和S产品成功商业化 。此外，如果S的供应商达不到合同要求，并且S无法找到一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，S的临床前研究和临床研究可能会被推迟。

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AVROBIO对第三方的依赖要求AVROBIO分享AVROBIO对S的商业秘密，这 增加了竞争对手发现这些商业秘密或AVROBIO对S的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于AVROBIO一直依赖，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖第三方 生产AVROBIO S载体和AVROBIO S候选产品，并且由于AVROBIO与各种组织和学术机构合作推进AVROBIO基因治疗方法，AVROBIO有时必须 与他们分享商业秘密。AVROBIO试图通过在开始研究或披露专有信息之前与AVROBIO的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护AVROBIO的S专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露AVROBIO和S的机密信息的权利，例如商业秘密。

尽管与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被AVROBIO S的竞争对手知晓、被无意中纳入他人技术、被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于AVROBIO S的专有地位部分基于AVROBIO S的专有技术和商业秘密，竞争对手S发现AVROBIO S的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害AVROBIO S的竞争地位，并可能对AVROBIO的S业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制S的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与S的商业秘密有关的数据。AVROBIO S学术合作者通常有权发布数据，前提是AVROBIO事先得到通知，并且可能会将发布推迟一段指定的时间，以确保因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权由AVROBIO独家控制，尽管在某些情况下，AVROBIO可能会与其他各方共享这些权利。尽管AVROBIO S努力保护AVROBIO S的商业秘密，但AVROBIO S的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或发布包括AVROBIO S商业秘密在内的信息来发现AVROBIO S的商业秘密，在AVROBIO在发布时并没有专有权或其他保护权利的情况下。如果竞争对手S发现S的商业秘密，将损害S的竞争地位，并对S的业务产生不利影响。

AVROBIO候选产品S商业化的相关风险

如果AVROBIO恢复开发其候选产品并获得AVROBIO S候选产品的批准，而AVROBIO无法 建立销售、分销和营销能力或与第三方签订协议来营销和销售AVROBIO S候选产品，AVROBIO将无法产生任何产品收入。

为了成功地将任何AVROBIO S候选产品商业化，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要开发AVROBIO对S的商业能力，无论是由AVROBIO自己还是与他人合作。建立和发展AVROBIO自己的商业团队或建立合同销售团队来推销AVROBIO AVROBIO可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的发布。此外，AVROBIO不能确定AVROBIO是否能够成功开发这一能力。AVROBIO可与其他实体就任何经批准的候选产品进行 合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但AVROBIO可能无法以优惠条款签订此类协议(如果有的话)。如果未来 任何合作者没有投入足够的资源将AVROBIO的候选产品S商业化，或者AVROBIO无法在AVROBIO和S自己的平台上开发必要的能力，AVROBIO将无法产生足够的产品收入来 维持AVROBIO的S业务。AVROBIO与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销

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和营销运营，招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。AVROBIO还面临着AVROBIO S寻找第三方协助AVROBIO进行销售和营销工作的竞争，如果获得批准，AVROBIO将获得S的候选产品。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，AVROBIO可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO和S产品的市场机会比AVROBIO认为的要小，AVROBIO和S的产品收入可能会受到不利影响，AVROBIO和S的业务可能会受到影响。

AVROBIO历史上一直专注于AVROBIO和S的研究和产品开发，致力于严重溶酶体疾病的治疗。AVROBIO®S 对患有这些疾病的人数以及这些疾病患者中有可能从AVROBIO®S候选产品中受益的人群的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，或者可能无法以其他方式接受AVROBIO S产品的治疗，患者可能变得越来越难以识别和接触，并且AVROBIO从监管机构获得的任何批准可能是针对更窄的适应症和比预期更少的患者人数， 如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，所有这些都将对AVROBIO S的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，之后如果AVROBIO获得监管部门对AVROBIO S候选产品的批准，AVROBIO S候选产品的商业成功将在一定程度上取决于医学界、患者和普遍接受基因治疗产品的第三方付款人，尤其是AVROBIO推荐S产品是否有效、安全和成本效益高。AVROBIO向市场推出的任何产品都可能得不到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场认可。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：

•

与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势，包括任何类似的非专利疗法；

•

在关键临床试验中证明并在同行评议期刊上发表的有效性和安全性；

•

任何不良事件或副作用的发生率和严重程度，包括S批准的产品标签中包含的或后来被发现与产品相关的任何限制或警告，包括长期跟踪研究的结果；

•

服用S候选药物的调理方案所产生的任何副作用的发生率和严重性；

•

能够以具有竞争力的价格提供产品销售；

•

产品获得FDA或类似监管机构批准的临床适应症；

•

与替代疗法相比，给药和给药相对方便和容易；

•

目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

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•

市场营销和分销支持的实力以及竞争产品进入市场的时机；

•

对产品如何分销的限制；

•

有无障碍且技术熟练的医疗中心，能够管理AVROBIO和S的治疗；

•

宣传S的产品或与之竞争的产品和治疗方法；

•

有利的第三方保险覆盖面和充足的报销。

医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在不同医生团体制定的治疗指南中以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。AVROBIO无法预测医生、内科组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私营保险公司是否会确定AVROBIO S的产品与竞争对手的治疗方案相比是安全的、治疗有效的和成本效益高的。

即使候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到该产品推出后才能知道。AVROBIO ID S努力教育医疗界和第三方付款人有关AVROBIO®S产品候选产品的好处，可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比AVROBIO和S的竞争对手销售的传统技术更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度 ，AVROBIO可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发 如果AVROBIO获得批准将AVROBIO和S的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际运营相关的各种风险可能会对AVROBIO和S的业务造成实质性的不利影响。

AVROBIO一直在美国、加拿大和澳大利亚为AVROBIO的S候选产品进行临床试验， 如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将把AVROBIO的S临床试验扩展到其他地区。如果AVROBIO和S的任何候选产品被批准商业化，AVROBIO可能会与第三方签订 协议，在全球或更有限的地理区域内销售这些产品。AVROBIO预计AVROBIO将面临与进入国际业务关系相关的额外风险，包括：

•

国外对药品和生物制品审批的不同监管要求；

•

减少对知识产权的保护；

•

关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

•

经济疲软，包括通货膨胀、利率波动或政治不稳定，特别是外国经济体和市场。

•

为居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；

•

外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务所附带的其他义务；

•

劳工骚乱比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；

•

因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺 ；以及

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•

因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括地震、台风、洪水和火灾)而导致的业务中断。

新获批产品的保险覆盖范围和报销状态不确定 。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO和S的任何候选产品未能获得或保持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制AVROBIO和S营销这些产品的能力，并降低AVROBIO和S的创收能力。

管理新药上市审批、定价和报销的法规因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会显著更改审批要求，这可能会涉及额外成本并导致审批延迟 。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，AVROBIO可能会获得某一产品在特定国家/地区的上市许可，但随后将受到价格法规的约束 ，这些法规会推迟AVROBIO S或其产品的商业发布，可能会在很长一段时间内延迟，并对AVROBIO在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会 阻碍AVROBIO S收回AVROBIO在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使AVROBIO可能开发的任何候选产品都获得了市场批准。请参阅标题为？的部分AVROBIO与S商业保险 政府规定保险范围和报销。”

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并 获得监管部门对此类候选产品的批准，AVROBIO能否成功地将AVROBIO S候选产品或AVROBIO可能开发的任何其他产品商业化，也将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。S候选产品的销售将在很大程度上取决于国内外的情况，具体取决于健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理机构支付S候选产品的费用，或者由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。AVROBIO可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，如果获得批准，AVROBIO可能无法成功地将AVROBIO候选产品S商业化。即使提供了保险， 批准的报销金额也可能不足以使AVROBIO建立或维持足以实现AVROBIO投资S充分回报的定价。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对AVROBIO和S等全新的 产品进行报销，因为这些新产品没有既定的实践和先例。为其病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的足够覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保的药物和治疗以及报销金额。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制承保范围和金额来控制成本

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特定药物的报销。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，AVROBIO认为，在欧洲和AVROBIO计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对AVROBIO候选产品S的定价和使用造成压力。在许多国家/地区，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准 后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，AVROBIO可能需要进行一项临床试验，将AVROBIO候选产品S与其他现有疗法的成本效益进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他 变化可能会限制AVROBIO能够向AVROBIO S候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，AVROBIO的S产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法 承保或提供足够的款项给S产品候选人。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将面临与销售任何AVROBIO和S候选产品相关的定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的法律变化。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药和外科手术及其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

由于AVROBIO的S技术具有新颖性，而且AVROBIO的候选产品S有可能在单次给药中提供治疗益处，因此如果AVROBIO恢复开发，AVROBIO将面临与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO和S的目标患者人群相对较少，因此 AVROBIO和S产品候选的定价和报销如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果AVROBIO无法获得足够的报销额度，AVROBIO S成功营销和销售AVROBIO®S候选产品的能力将受到不利影响。与AVROBIO S候选产品相关的服务(例如，向 患者使用AVROBIO S产品)的报销方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并对AVROBIO S营销或销售AVROBIO®S候选产品的能力产生不利影响。此外，如果获批上市，由于S的候选产品旨在通过单次给药提供预期的治疗益处，因此S候选产品的治疗可能会导致可用的目标患者池减少。

医疗立法改革措施和对国家预算社会保障制度的约束可能会对AVROBIO和S的业务和经营业绩产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的法律和法规改革，这些改革可能会阻止或推迟AVROBIO获得上市批准的候选产品或任何未来的候选产品，限制或规范批准后的活动，并影响AVROBIO S有利可图地销售其获得上市批准的任何产品的能力。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有旨在扩大医疗保健可获得性和控制或降低医疗保健成本的立法和监管建议。 请参阅标题为商业和政府监管不利于医疗改革。”

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人控制或降低医疗成本的持续努力可能会产生不利影响：

•

如果获得批准，对任何AVROBIO和S产品候选产品的需求；

•

如果获得批准，AVROBIO能够为任何AVROBIO和S候选产品设定公平的价格；

•

AVROBIO和S有能力创造收入，实现或保持盈利能力；

•

AVROBIO需要缴纳的税款水平；以及

•

资金的可得性。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。AVROBIO无法确定是否会颁布更多的法律修改，或现有的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对AVROBIO和S候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会加强对S食品和药物管理局审批程序的审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使AVROBIO受到更严格的 产品标签和上市后测试和其他要求。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此他们可能无法承保或为S候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。预计已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对AVROBIO获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害AVROBIO和S未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似 减少。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止AVROBIO产生收入、实现盈利或将AVROBIO和S的候选产品商业化。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们 聘用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行AVROBIO和S业务可能依赖的正常业务职能，从而可能对AVROBIO和S业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、法规和政策变化。 因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对S运营可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药审查和/或必要政府机构批准所需的时间 ，这将对AVROBIO的S业务产生不利影响。为

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例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。自2020年3月以来，国内外对设施的检查基本上被搁置，FDA一直在努力恢复大流行前的检查水平 活动，包括常规监测、生物研究监测和批准前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已声明，它通常打算根据情况发布完整的回复信 或推迟对申请采取行动，直到检查可以完成。新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于食品药品监督管理局S无法完成规定的申请检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情或任何其他公共卫生危机，并可能会在监管活动中遇到延误。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理AVROBIO向S提交的监管文件的能力。 如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会对AVROBIO和S的业务产生重大不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能通过审查S公开提交的文件和S进入公开市场的能力来影响S业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S制造过程中的任何污染、材料短缺或AVROBIO S的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致AVROBIO S候选产品的供应中断，并推迟AVROBIO S的临床开发或商业化时间表。

鉴于生物制品 制造的性质，S制造过程中存在污染风险。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO和S的候选产品，任何污染都可能对AVROBIO和S按期生产候选产品的能力造成重大不利影响，从而可能损害AVROBIO和S的经营业绩并造成声誉损害。

S制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产S候选产品的过程中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或干扰，从而可能对S的发展时间表和S的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

AVROBIO与S业务运营相关的风险

AVROBIO的S基因治疗方法使用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件 。如果AVROBIO恢复开发，负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对AVROBIO S产品候选人的看法，或对AVROBIO S开展AVROBIO S产品候选人业务或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只有有限数量的基因治疗产品获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，S的成功将取决于专注于治疗S产品候选药物所针对的疾病的医生，这些药物涉及使用S产品候选药物来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更多限制性的政府法规或负面舆论将对AVROBIO S的业务或财务状况产生负面影响，并且如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会延迟或损害AVROBIO®S候选产品的开发和商业化或对任何产品的需求。例如，

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早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中看到的死亡病例。AVROBIO在S临床研究中发现的不良事件或在长期跟踪中发现的不良事件，即使最终不是由AVROBIO推荐的S候选产品引起的(例如通常在调理过程中出现的许多不良事件)，或者其他基因治疗试验中的不良事件，由此产生的宣传可能会导致AVROBIO S股票价格下跌，政府监管增加，公众对其不利的认知，如果AVROBIO 恢复其候选产品的开发，在测试或批准AVROBIO潜在的候选产品方面可能会出现监管延误，对已批准的候选产品的标签要求更严格， 对任何此类候选产品的需求减少。

S未来的成功取决于S留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

AVROBIO高度依赖AVROBIO高管团队主要成员S和关键员工，失去他们的服务可能会对AVROBIO完成S目标产生不利影响。虽然AVROBIO已经与AVROBIO S的每一位高管签订了聘用协议，但他们中的任何一人都可以随时离开AVROBIO对S的聘用，因为AVROBIO的所有员工都是随意的员工。继2023年5月1日前总裁和首席执行官杰夫·麦凯辞职后，AVROBIO任命其首席财务官埃里克·奥斯托夫斯基担任总裁和临时首席执行官的额外职务，自2023年5月1日起生效。2023年7月，鉴于决定停止进一步开发S项目并全面探索战略选择，中航工业暂停了对S永久首席执行官的寻找。因此，无法保证AVROBIO将在何时或是否聘用一名常任首席执行官。AVROBIO不会为这些个人或AVROBIO其他任何员工的人寿保险或其他员工的人寿保险保单。失去一名或多名AVROBIO现任高管或关键员工的服务可能会阻碍AVROBIO S正在进行的业务承诺和战略目标的实现。

留住AVROBIO S业务的其他合格员工、顾问和顾问，包括科技人员， 仍然是AVROBIO®S成功的关键。AVROBIO于2022年1月实施了与剥夺AVROBIO S法布里病计划有关的裁员措施，并在2022年上半年继续精简包括高级管理人员在内的员工人数。2023年7月，由于决心停止S项目的进一步发展，并全面探索战略选择，AVROBIO在不同地区实施了约50%的裁员。AVROBIO的S剩余员工在2023年10月31日生效的裁员中进一步裁员11人，在2023年11月30日生效的裁员中再裁减3名员工，在2023年12月31日生效的进一步裁员中再裁减5名员工。裁员、管理层变动和计划优先级调整可能会对员工士气产生不利影响。虽然AVROBIO相信AVROBIO S与AVROBIO S的关系良好，但不能保证AVROBIO在探索潜在的战略选择时，能够避免对技术人员的留任挑战。目前，AVROBIO的S行业缺乏有技能的高管和其他人才，这种情况很可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司之间对拥有类似技能的人员的竞争，AVROBIO可能无法以可接受的条件留住人员 。此外，S留住合格人才的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，这可能会影响员工的生产率和士气。此外，近几个月来，S普通股的市场价格出现了较大的下行压力，导致股价跌入水下或 钱花光了吗？这将限制S公司许多员工的股票期权，从而限制了S公司股权激励计划所要达到的预期保留效果。如有必要无法招聘，或失去任何高管、关键员工、技术人员、顾问或顾问的服务，可能会阻碍AVROBIO和S的业务

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目标。此外，由于不可预见的困难、延误或意外成本，AVROBIO可能无法全部或部分实现因AVROBIO S裁员和重组而带来的预期收益、节省和改善成本结构。如果AVROBIO无法通过重组实现预期的运营效率和成本节约，AVROBIO和S的经营业绩和财务状况将受到不利影响。AVROBIO S的重组计划也可能扰乱AVROBIO S的运营，例如，AVROBIO正在进行的裁员可能会产生意想不到的后果，如实施AVROBIO S的难度增加 寻求战略选择，包括保留AVROBIO S的剩余员工，AVROBIO以外的自然减员S有效裁员以及与有效裁员相关的员工诉讼可能代价高昂 ，并使管理层无法完全专注于业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要 扩大或精简AVROBIO的S业务，并且AVROBIO可能会遇到管理任何此类变化的困难，这可能会扰乱AVROBIO的S的运营。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要迅速扩大AVROBIO和S的全职员工基础，并 聘请更多顾问和承包商。AVROBIO的S管理层可能需要将过多的注意力从AVROBIO的S身上转移开日常工作 活动，并投入大量时间来管理这些增长活动。AVROBIO可能无法有效管理AVROBIO S业务的扩张，这可能会导致AVROBIO S基础设施薄弱、运营失误、商机流失、员工流失以及剩余员工生产率下降。AVROBIO S预计的增长可能需要大量资本支出，并可能从其他项目中分流财务资源 如果AVROBIO管理层无法有效管理AVROBIO S的增长，AVROBIO S支出的增长可能超过预期，AVROBIO S创造和/或增长收入的能力可能会降低，AVROBIO可能 无法实施AVROBIO S的业务战略。AVROBIO S未来的财务业绩和AVROBIO®S能否将候选产品商业化并有效竞争，在一定程度上取决于AVROBIO®S有效管理未来任何增长的能力。

相反，整体经济的逆风和满足S需求的适当融资有限可能会限制S实现S增长目标的能力，进而可能导致员工进一步减少或缩减业务运营，这可能会影响员工士气，并对S管理持续运营的能力产生不利影响，如果S恢复开发候选产品的话。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO无法应对AVROBIO S业务规模和复杂性的预期增长，AVROBIO和S的业绩可能会受到影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要扩展AVROBIO S的管理、运营、财务和 其他系统和资源来管理AVROBIO S的运营，恢复AVROBIO S的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施来支持任何获准销售的AVROBIO S候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。AVROBIO和S目前的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。S需要有效地管理S的运营、增长和产品候选人，这就要求S继续开发更稳健的业务流程，改进S在上述各个领域的制度和程序，以吸引和留住足够数量的优秀员工。AVROBIO可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现AVROBIO和S 的研发和增长目标。

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AVROBIO的S员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

AVROBIO面临着AVROBIO S员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向AVROBIO披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业行为受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止医疗保健专业人员的广泛互动、药品定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及对临床研究过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管部门的制裁，并对AVROBIO S的声誉造成严重损害。AVROBIO通过了适用于AVROBIO S所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，AVROBIO为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护AVROBIO免受政府调查或其他行动或 因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO对S的权利，这些行动可能会对AVROBIO和S的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

AVROBIO受美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。AVROBIO可能会因违规行为面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、直接或间接提供、索要或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付腐败或不当款项或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。AVROBIO与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO与S在美国以外的活动将及时增加。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO还希望聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他 监管批准，AVROBIO可能会对AVROBIO的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使AVROBIO没有明确授权或事先知道这些活动。不遵守有关国际商业惯例的法律可能会导致重大的民事和刑事处罚，以及暂停或禁止政府合同。美国证券交易委员会还可能因发行人违反美国《反海外腐败法》S的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

AVROBIO直接或 间接受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果AVROBIO不能或没有完全遵守这些法律，AVROBIO可能会面临巨额处罚。

如果AVROBIO获得FDA批准，AVROBIO可能会越来越多地受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，这些法律法规包括

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但不限于，联邦医疗保健计划反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。请参阅标题为 的章节商业和政府法规以及其他医疗法律和合规性要求。”

这些法律将影响除其他事项外，AVROBIO S的临床试验计划、医疗专业人员互动、拨款活动以及AVROBIO S预期的销售、营销和医学教育计划。此外，AVROBIO可能 受到联邦政府和AVROBIO开展AVROBIO S业务所在州的患者隐私法的约束。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保业务安排符合适用的医疗法律，并对政府当局可能进行的调查做出回应，这可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对S业务的注意力。

如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)之外、合同损害以及AVROBIO的S业务的削减或重组，以及如果AVROBIO受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药商 招致巨额法律费用，并分散S管理层对业务运营的注意力。如果AVROBIO预期与其开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制人员、销售或撤回未来销售的产品可能会以不利的方式对业务产生实质性影响。

为确保AVROBIO和S的业务安排符合适用的医疗保健法，可能需要支付巨额费用。政府和执法当局可能会得出结论，AVROBIO和S的商业行为可能不符合当前或未来的法律、法规或判例法，以解释适用的欺诈和滥用行为或其他医疗法律和法规。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO对S的权利， 这些行动可能会对AVROBIO S业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及AVROBIO S业务的削减，任何这些都可能对AVROBIO S经营AVROBIO业务S和AVROBIO S的经营业绩产生不利影响。此外，AVROBIO的S候选人在美国境外的任何批准和商业化也可能使AVROBIO受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

违反健康和数据保护法律法规可能导致政府执法行动 (可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对S的经营业绩和业务产生负面影响。

AVROBIO和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规的约束(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)。在美国，许多联邦和州法律和法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)，管理收集、使用、披露和保护

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与健康相关的信息和其他个人信息可能适用于AVROBIO的S合作者或AVROBIO的S合作者的操作。此外，AVROBIO可以从遵守隐私和安全要求的第三方(包括AVROBIO从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，该隐私和安全要求符合经 2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)。根据事实和情况，如果AVROBIO故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，AVROBIO可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求AVROBIO在S合同中承担更繁重的义务，限制AVROBIO S收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响AVROBIO在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致 政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对AVROBIO S的经营业绩和业务产生负面影响。此外，临床试验 AVROBIO或AVROBIO的潜在合作者S获得个人信息的患者、员工和其他个人，以及与AVROBIO共享此信息的提供者，可能会限制AVROBIO和S收集、使用和披露信息的能力。声称AVROBIO侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了AVROBIO对S的合同义务，即使AVROBIO不承担责任，辩护也可能代价高昂 且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害AVROBIO和S的业务。

欧洲的数据收集受有关个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性规定的约束。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将在欧洲经济区(EEA)和英国进行临床试验，因此将受到额外的隐私限制。在欧盟和英国，个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理受欧盟一般数据保护条例(GDPR)的条款管辖(除非另有规定，否则所指的GDPR包括欧盟GDPR和英国GDPR)。《数据保护法》涉及面广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：确保处理个人数据的法律依据或条件适用于 处理个人数据；关于处理敏感数据(如健康数据)的更严格要求；向个人提供有关数据处理活动的信息；必要时征得个人同意进行数据处理；回应其他数据当事人的请求；向国家数据保护主管部门通知个人数据被侵犯的情况；实施与个人数据的安全和保密有关的保障措施；问责要求；以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR向AVROBIO通报了在欧洲药品管理局或英国进行的任何临床试验的S义务。它对个人数据的定义包括编码数据，要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出详细通知。此外，GDPR对将个人数据转移出欧洲经济区或英国，包括转移到美国(见下文)实施了严格的规则。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人数据和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元(英国为1750万英镑)，以金额较大者为准，并授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧洲经济区成员国或英国可以制定自己的进一步法律和法规，限制对个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。

GDPR禁止将个人数据跨境传输到欧洲经济区或英国以外的国家，而欧盟委员会和英国政府认为这些国家或第三国在某些情况下没有为个人数据提供足够的保护，除非 GDPR有效

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转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款(SCCS？)和英国国际数据转移协议/附录(？))已经到位。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，AVROBIO还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受允许公共当局访问个人数据的当地法律的约束 。此外，欧盟和美国已经通过了《框架充分性决定》，该决定于2023年7月11日生效。本框架规定，对欧盟和美国之间传输的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一条途径。已对框架进行了扩展，以涵盖英国向美国的转账。 该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。EEA和英国数据保护制度下的国际转移义务将需要大量的努力和成本，并可能导致AVROBIO需要就EEA和英国个人数据的位置以及AVROBIO可以利用哪些服务提供商处理EEA和英国个人数据做出 战略考虑。

AVROBIO尚未在AVROBIO组织内和/或与AVROBIO S的相关合作者、服务提供商、承包商或顾问采用和实施全面的流程、系统和其他相关措施，以满足与欧洲个人数据国际转移相关的相关要求，并将这些要求在整个AVROBIO组织内的潜在影响和风险降至最低。未能实施有效的欧洲个人数据传输机制可能会导致AVROBIO的S面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理欧洲个人数据的禁令。无法出口个人数据还可能：限制AVROBIO在欧洲以外的活动；限制AVROBIO S与欧洲以外的合作伙伴和其他服务提供商、承包商和其他公司的合作能力；和/或要求AVROBIO在欧洲范围内以巨额费用提高AVROBIO和S的处理能力，或以其他方式导致AVROBIO改变地理位置或 隔离AVROBIO和S的相关系统和运营团队，其中任何或全部可能对AVROBIO S的运营或财务业绩产生不利影响。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加AVROBIO S服务的提供和运营AVROBIO S业务的成本和复杂性。AVROBIO在欧洲面临的挑战类型可能也会出现在其他司法管辖区，这些司法管辖区采用的法律在结构上类似于GDPR或同等复杂的监管框架。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会已经发布了一项充分性决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧盟的个人数据传输仍然自由流动。英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》(简称《英国法案》)引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的S数据保护制度。如果通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充分性的决定。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。英国未来的法律法规及其与欧盟法律法规之间的互动不明确，可能会增加AVROBIO对个人数据的S处理和AVROBIO S隐私和数据安全合规项目的法律风险、复杂性和成本，并可能要求AVROBIO针对英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

鉴于其义务的广度和深度，遵守S的要求是严格和时间密集的，需要 大量的资源和对S的技术、系统和实践以及处理或传输在欧洲经济区或英国收集的个人数据的第三方协作者、服务提供商、承包商或顾问的评估。遵守GDPR将是一个严格而耗时的过程，可能会增加AVROBIO对S的经营成本，并要求AVROBIO

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改变AVROBIO和S的商业行为，尽管做出了这些努力，AVROBIO可能会面临与欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

AVROBIO面临潜在的产品责任，如果对AVROBIO提出的索赔胜诉，AVROBIO可能会招致重大责任和成本。如果使用AVROBIO的S候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与AVROBIO的候选产品S无关，AVROBIO和S的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，并且AVROBIO可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

AVRO比奥候选产品的使用会导致其候选产品的使用，包括在临床研究中，如果AVRO比奥恢复其候选产品的开发，那么AVRO比奥可能获得上市批准的任何产品的未来销售都会使AVRO比奥面临 产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触AVRO比奥产品的其他人可能会对AVRO比奥提出产品责任索赔。’ AVRO比奥的候选产品存在引发不良事件的风险。’如果AVRO比奥无法成功抗辩产品责任索赔，AVRO比奥可能会承担巨额责任和成本。此外，无论优点或最终结果如何，产品 责任索赔可能会导致：

•

AVRO比奥商业声誉受损;’

•

临床研究参与者的退出情况；

•

因相关诉讼而产生的费用；

•

管理层分散了AVROBOP主要业务的注意力;’’

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向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励；

•

无法将S的候选产品商业化；以及

•

减少了对AVROBIO和S候选产品的需求，如果获得批准用于商业销售。

AVROBIO为每个事故投保500万美元的主产品责任保险，在美国投保总计500万美元。对于在美国以外的某些国家进行的研究，AVROBIO维持当地的许可政策，但有不同的限制。AVROBIO认为，鉴于AVROBIO和S目前的临床计划，AVROBIO的产品责任保险范围是足够的；但是，AVROBIO可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护AVROBIO免受责任损失。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得候选产品的营销批准，AVROBIO预计AVROBIO将扩大AVROBIO和S的保险范围，将商业产品的销售包括在内；然而，AVROBIO可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。成功的产品责任索赔或一系列针对AVROBIO的索赔可能会导致AVROBIO对S的股价下跌，如果判决超过AVROBIO对S的保险覆盖范围，可能会对AVROBIO对S的运营和业务业绩产生不利影响。

S的某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病 ，并存在已知和未知的重大既往和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭遇包括死亡在内的不良事件，原因可能与AVROBIO和S候选产品有关。此类事件可能导致AVROBIO面临代价高昂的诉讼，要求AVROBIO向受伤患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止AVROBIO S获得 或保持监管部门批准将AVROBIO产品推向市场的机会，或要求AVROBIO暂停或放弃AVROBIO对S的商业化努力。即使在AVROBIO不认为不良事件与AVROBIO和S的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或没有定论。这些调查可能会打断AVROBIO对S的调查

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销售努力、延误S在其他国家/地区的监管审批流程，或影响和限制S产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功抗辩，也可能对S的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

如果AVROBIO未能遵守环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会被罚款或罚款或产生成本 ，这可能会对AVROBIO S业务的成功产生重大不利影响。

AVROBIO受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。AVROBIO和S的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。AVROBIO和S的业务也产生危险废物产品。AVROBIO通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。AVROBIO不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果AVROBIO S使用危险材料造成污染或伤害，AVROBIO可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超过AVROBIO S的资源。AVROBIO还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂、变化频繁，并有变得更加严格的趋势。 AVROBIO无法预测此类变化的影响，也无法确定AVROBIO与S未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律以及 法规，AVROBIO可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害S的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

尽管AVROBIO维持工人补偿保险，以支付AVROBIO因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致S员工受伤的成本和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害S的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对AVROBIO S的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

AVROBIO可能无法利用AVROBIO S的大部分净营业亏损结转和研发税收抵免结转。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，AVROBIO的联邦和州净营业亏损结转分别为5.759亿美元和6.57亿美元，联邦研发税收抵免结转约640万美元和680万美元。如果不使用，净营业亏损结转 和研发抵免一般将在不同的日期到期至2041年(不包括在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的联邦净营业亏损结转，该结转不受到期的影响，并且 一般不能结转到之前的纳税年度，但2018、2019和2020产生的净营业亏损可能会向前结转五个纳税年度)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，且无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据《法典》第382条和州法律的相应条款，如果一家公司在三年内经历了股权所有权按价值计算的超过50个百分点的所有权变更，则该公司利用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性抵消变更后收入的能力可能会受到限制。AVROBIO过去可能经历过所有权变更。AVROBIO未来还可能由于AVROBIO S股权的后续变化而经历所有权变更，其中一些股权可能不在AVROBIO和S的控制范围之外。此外，若完成合并，亦可能构成所有权变更(按守则第382节的涵义)，而 可能会取消或大幅限制S使用其变更前营业亏损结转净额及其他变更前税务属性的能力。

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如果发生或发生所有权变更，而S利用S的历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制(或完全消除)，或者如果S研发结转发生调整，将通过有效增加S未来的纳税义务而损害S未来的经营业绩。对于2020年12月31日之后的应税年度，对2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦净营业亏损的扣除只能抵消应税收入的80%。

AVROBIO与S知识产权相关的风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，第三方侵犯知识产权的索赔可能会阻止或推迟AVROBIO S的开发和商业化努力。

S的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。美国国内外都有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局的专利侵权诉讼、干扰、反对和各方之间的复审程序。在AVROBIO正在寻求开发候选者的领域中，存在着由第三方拥有的大量美国和外国已颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，AVROBIO的S候选产品可能受到第三方专利权侵犯的风险增加。

第三方 可以声称AVROBIO或AVROBIO和S许可方未经授权使用其专有技术。可能存在与使用或制造S候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。特别是，AVROBIO知道在美国获得的专利涵盖了用于生产AVROBIO S候选产品的慢病毒载体 。虽然AVROBIO认为AVROBIO对侵权索赔有合理的抗辩理由，可能包括其中某些专利预计将在AVROBIO在美国商业化之前到期，但如果AVROBIO的候选产品获得批准，不能保证AVROBIO将在这些专利持有人的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者寻求加强其专利权，而AVROBIO S针对侵权索赔的抗辩失败，AVROBIO可能无法在未获得部分或全部这些专利许可的情况下将AVROBIO S候选产品在美国商业化，而这些专利可能无法按商业合理条款 获得或根本无法获得。此外，任何侵权指控的辩护，即使胜诉，也是耗时、昂贵的，并转移了S管理层对S正在进行的业务 运营的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在申请的专利申请，这些申请可能会在以后 导致已发布的专利，而S的候选产品可能会侵权或被指控侵权。此外，第三方未来可能会获得专利，并声称使用AVROBIO S或AVROBIO S许可技术侵犯了这些专利 。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO的任何候选产品S的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO将该候选产品商业化的能力，除非AVROBIO根据适用的专利获得了许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO S的配方、制造方法或使用方法，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO S开发适用的候选产品并将其商业化，除非AVROBIO获得许可 或直到该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对AVROBIO提出索赔的当事人可以获得禁制令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻止AVROBIO S进一步开发和商业化一种或多种AVROBIO S产品

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候选人。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流AVROBIO和S业务的员工资源。如果对AVROBIO的侵权索赔成功，AVROBIO可能需要支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费、支付特许权使用费、重新设计AVROBIO侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，AVROBIO也可以选择获得许可，前提是此类许可 可用。如果成功索赔AVROBIO的专利或其他知识产权侵权行为，可能会对AVROBIO的S业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO和S对其候选产品进行开发和商业化的权利在第 部分受制于其他方授予AVROBIO的许可证的条款和条件。

AVROBIO依赖于根据第三方许可授予AVROBIO的知识产权 ，这些许可对AVROBIO S技术和产品的开发非常重要或必要，包括与AVROBIO S制造工艺和AVROBIO S基因疗法候选产品相关的技术。特别是，AVROBIO从大学健康网络(UHN)获得了某些知识产权和专有技术的内部许可 (与AVR-RD-01和AVROBIO的S·法布里计划，AVROBIO于2022年1月被剥夺)和隆德大学的附属公司(相关AVR-RD-02和AVROBIO(S高歇尔类型1和类型3节目)，AVROBIO与UHN的S Fabry许可协议于2024年1月4日终止。此外，AVROBIO还拥有BioMarin制药公司(BioMarin)的授权专利和专利申请(与 相关AVR-RD-03和AVROBIO(S庞培计划)涉及与制造和使用有关的组合物和方法AVR-RD-03。AVROBIO之前还从曼彻斯特大学获得了与以下相关的授权专利申请AVR-RD-05和AVROBIO的S猎人计划，该许可协议于2023年9月8日终止。如果AVROBIO继续开发候选产品，任何终止AVROBIO和S剩余许可证的行为都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止AVROBIO S将AVROBIO和S候选产品商业化的能力。

AVROBIO和S与隆德大学和BioMarin附属公司现有的每个许可证都是独家的，但仅限于特定领域， 例如高谢病1或庞培病，并受某些保留权利的约束。如无修改或附加协议，AVROBIO可能无权将未经许可的知识产权 用于AVROBIO的S计划中的另一个计划。此外，AVROBIO未来可能获得的许可可能不会提供在所有相关使用领域以及AVROBIO未来可能希望开发或商业化AVROBIO和S技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，AVROBIO可能无法阻止竞争对手在AVROBIO所有S许可证所包括的地区开发 竞争产品并将其商业化。未来可能无法获得AVROBIO和S开发项目可能需要的其他第三方技术的许可，或者可能无法以商业合理的条款获得许可，或者根本不能获得许可，这可能会对AVROBIO和S的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，AVROBIO可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或 维护专利，包括AVROBIO从第三方许可的技术。例如，根据AVROBIO与BioMarin签订的S知识产权许可协议，隆德大学的相关权利持有人、AVROBIO主席S 许可人保留对此类活动的控制权。因此，AVROBIO不能确定这些专利和申请将以符合AVROBIO和S业务最大利益的方式被起诉、维护和执行。如果AVROBIO许可人S未能维护该等专利，或失去对该等专利或专利申请的权利，AVROBIO已获许可的权利可能会减少或取消，AVROBIO对S许可的任何产品的开发和商业化权利可能会受到不利影响。

AVROBIO对S施加了当前的许可协议，并且AVROBIO预计未来AVROBIO可能签订的许可协议将施加各种义务，包括尽职调查和某些付款义务。

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如果AVROBIO未能履行AVROBIO对S的义务，许可方有权终止协议。AVROBIO与任何AVROBIO和S许可人之间可能会就受此类协议约束的知识产权及其他问题产生纠纷。有关AVROBIO已获许可的知识产权或AVROBIO S许可协议条款的争议，可能会阻止或削弱AVROBIO S按可接受的条款维持AVROBIO S现有安排的能力，或根本不会阻止或削弱AVROBIO目前安排对AVROBIO的价值。任何此类纠纷都可能对AVROBIO和S的业务产生实质性的不利影响。如果AVROBIO无法维护 必要的许可协议或协议终止，则AVROBIO可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果AVROBIO无法获得并维护AVROBIO S候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，AVROBIO S的竞争对手可能会开发和商业化与AVROBIO S类似或相同的产品，AVROBIO希望S产品候选产品成功商业化的能力可能会受到不利的 影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO S的有效竞争能力将在一定程度上取决于AVROBIO S保持AVROBIO®S技术和制造工艺的专有性质的能力。AVROBIO依靠制造和其他技术诀窍、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来建立AVROBIO S的知识产权，保护AVROBIO的S产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护AVROBIO和S的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护该等知识产权，可能会允许第三方制造与之竞争的产品，或影响S在商业上可行的基础上开发、制造和营销S的产品的能力，或者根本不可能对S的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

特别是，AVROBIO主要依赖于商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。尽管AVROBIO通过与AVROBIO供应商、员工、顾问和其他可能接触专有信息的人员签订保密协议来寻求此类保护，但AVROBIO不能 确保不会违反这些协议，不能针对任何违规行为提供足够的补救措施，或者AVROBIO不会 知道AVROBIO和S的商业秘密、专有技术和其他未获专利的专有技术，也不会 让AVROBIO的竞争对手知道或独立开发这些技术。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能成功保护AVROBIO的S知识产权，AVROBIO和S的产品销售可能会受到影响，AVROBIO和S的创收能力可能会受到严重影响。

AVROBIO S许可人 和AVROBIO已经寻求，AVROBIO打算通过在美国提交专利申请来继续寻求保护AVROBIO S的专有地位，在至少某些情况下，还会在美国以外的一个或多个国家提交与AVROBIO和S业务相关的候选产品的专利申请。然而，AVROBIO无法预测AVROBIO和AVROBIO S许可人目前正在申请的专利是否会作为专利颁发，任何已颁发的专利的权利要求是否会为AVROBIO提供竞争优势，或者AVROBIO未来是否能够成功申请与AVROBIO和S候选产品相关的专利申请，如果AVROBIO恢复其产品候选产品的开发 候选产品。虽然AVROBIO拥有授权内的专利和与以下相关的专利申请AVR-RD-03，AVROBIO目前没有拥有或许可中的专利或专利申请，包括AVR-RD-01或AVR-RD-02。AVROBIO的一些候选产品S是从第三方获得内部许可的。因此，在某些情况下，潜在专利保护的可用性和范围受到基于AVROBIO和S许可人或发明人之前的决定的限制，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法在全球范围内保护AVROBIO和S的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而AVROBIO在美国以外的一些国家保护S的知识产权

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各州可能没有美国那么广泛。尽管AVROBIO S许可协议授予AVROBIO全球权利，并且AVROBIO目前获得许可的美国专利权S拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证AVROBIO将在未来的任何许可协议中获得或保持具有 的此类相应专利或专利申请。此外，即使在AVROBIO和AVROBIO许可人寻求专利保护的司法管辖区，一些外国的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，AVROBIO和AVROBIO许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施AVROBIO和AVROBIO S发明，即使在AVROBIO和AVROBIO许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用AVROBIO和S发明的产品。竞争对手可以在AVROBIO和AVROBIO许可人没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用AVROBIO和AVROBIO的S技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到AVROBIO拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与AVROBIO S候选产品竞争，AVROBIO S的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以 阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题 。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，尤其是与生物技术产品有关的专利保护，这可能会使AVROBIO难以阻止侵犯AVROBIO S专利的行为或侵犯AVROBIO和S专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行S专利权利的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，并转移S对S专利其他方面的努力和注意力，可能使S专利面临被无效或狭义解释的风险，以及S专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对S专利提出索赔。AVROBIO可能不会在AVROBIO发起的任何诉讼中胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，S努力在全球范围内保护S的知识产权，可能不足以从该公司开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涉及S候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或 不可执行。AVROBIO可能无法在法庭上保护AVROBIO和S的商业秘密。

如果AVROBIO S许可合作伙伴之一或AVROBIO对第三方提起诉讼，以强制执行涵盖AVROBIO S候选产品之一的专利，如果该专利颁发，被告可以反诉涵盖AVROBIO S候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是被指控的 未能满足几个法定要求中的任何一个，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或未启用。不可执行性断言的理由可能是， 与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息材料，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查以及在外国司法管辖区的同等诉讼程序。此类 诉讼可能导致AVROBIO S专利被撤销、取消或修改，从而不再涵盖AVROBIO S候选产品。法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的 。例如，关于有效性问题，AVROBIO不能确定没有无效的现有技术，而专利审查员和AVROBIO或AVROBIO许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。 如果被告胜诉，无效或不可强制执行的法律主张成立，AVROBIO可能会失去对一个或多个AVROBIO或S候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失 可能会对AVROBIO的S业务产生实质性的不利影响。

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除了专利提供的保护外，AVROBIO还依靠商业秘密保护 和保密协议来保护不可申请专利或AVROBIO选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及 AVROBIO®S候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。AVROBIO寻求通过与AVROBIO S的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议 来保护AVROBIO的专有技术和工艺。AVROBIO不能保证AVROBIO已经与可能或曾经接触到AVROBIO S的商业秘密或专有技术和工艺的各方签订了此类协议。AVROBIO还致力于维护AVROBIO S数据和商业秘密的完整性和机密性，维护AVROBIO S办公场所的物理安全和AVROBIO S信息技术系统的物理和电子安全。虽然AVROBIO对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，并且AVROBIO可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，AVROBIO和S 其他商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

AVROBIO可能会受到指控，称AVROBIO S的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称AVROBIO认为AVROBIO S拥有自己的知识产权。

S的某些员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括S的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管AVROBIO尽力确保AVROBIO的S员工、顾问和顾问在为AVROBIO工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但AVROBIO可能会被指控这些个人或AVROBIO使用或披露了知识产权，包括商业秘密或其他专有信息，包括任何此类个人的商业秘密或其他专有信息。 S现任或前任雇主。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果AVROBIO未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，AVROBIO还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使AVROBIO成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。AVROBIO的S许可方可能面临类似的风险，这可能会对AVROBIO获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，虽然S的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商签署将此类知识产权转让给AVROBIO的协议，但AVROBIO可能无法与实际构思或开发AVROBIO视为AVROBIO的知识产权的各方 签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或转让协议可能被违反，AVROBIO 可能被迫向第三方提起诉讼，或为他们可能对AVROBIO提出的索赔进行抗辩，以确定AVROBIO认为是AVROBIO的知识产权的所有权。

AVROBIO可能会受到质疑AVROBIO拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

AVROBIO或AVROBIO的许可人可能会被指控前雇员、合作者或其他第三方对AVROBIO拥有或许可、或AVROBIO未来可能拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益。虽然S的政策是要求可能参与知识产权开发的S公司的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给公司，但公司可能无法与实际开发公司视为S拥有的知识产权的每一方签署此类协议；公司许可人可能面临类似的障碍。AVROBIO可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于顾问或参与 的其他人的义务冲突而引起的纠纷

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开发AVROBIO和S产品候选人。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果AVROBIO或AVROBIO许可人未能 为任何此类索赔辩护，AVROBIO可能需要支付金钱损害赔偿金，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对AVROBIO和S的业务、经营业绩和财务状况造成不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱S保护S候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。 这些条款还包括将美国从？第一个发明？系统连接到？最先提交的文件该系统允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局 管理的授权后程序攻击专利有效性的附加程序。在一个第一个提交文件如果满足可专利性的其他要求，那么第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人在此之前已经发明了该发明。美国专利商标局制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对AVROBIO和S的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕AVROBIO和S专利申请的起诉以及AVROBIO和S专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对AVROBIO和S的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。

从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。两起涉及诊断方法主张和基因专利的案件今年由美国最高法院(最高法院)做出裁决。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services诉Prometheus实验室，Inc.(普罗米修斯)一案中做出裁决，该案涉及针对测量患者体内代谢产物以优化患者药物剂量的过程的专利主张。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如管理或确定步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题 。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外 元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身应被驳回，因为它针对的是不符合专利资格的主题。2013年6月13日，最高法院发布了对分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.(Myriad)一案的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc. 与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可能由基因的RNA转录产生的人工构建物。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为《2014年陈述或涉及自然法/自然原理、自然现象和/或天然产品的权利要求的事项合格性分析程序》。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万万裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。

AVROBIO授权的专利和专利申请的某些权利要求包含，以及AVROBIO可能获得的任何未来专利可能包含与特定的重组DNA序列有关的权利要求，这些重组DNA序列自然是

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至少部分发生，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响AVROBIO S在AVROBIO未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。

AVROBIO不能向您保证，AVROBIO S为AVROBIO S候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或美国专利商标局发布的指导或程序变化的负面影响。AVROBIO无法完全预测S在最高法院对普罗米修斯和万豪的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、美国专利商标局发布的指导意见和其他案件中的裁决，或者美国专利商标局指导意见或程序的变化，都可能对华比奥S现有专利权和华比奥S未来保护和执行华比奥S知识产权的能力产生重大不利影响。

此外，尽管最高法院在Myriad裁定自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利资格的标的，但某些第三方可能会声称AVROBIO可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，AVROBIO可能认为有必要通过主张 不侵权和/或无效立场，或付费获得这些主张的许可证来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果AVROBIO在专利侵权索赔中未能成功抗辩，AVROBIO可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止AVROBIO使用专利标的。此类结果可能损害AVROBIO和S 业务、财务状况、运营结果或前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能获得AVROBIO S候选产品的专利期延长和数据独占，AVROBIO和S的业务可能会受到实质性损害。

根据美国食品和药物管理局对S候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman修正案)，AVROBIO许可或可能拥有或未来许可的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许延长最长五年的专利期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，且只能基于单个 批准的产品。然而，AVROBIO可能不会被批准延期，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用的最后期限内提出申请、未在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能小于AVROBIO的申请。如果AVROBIO无法获得专利 延期或任何此类延期的期限少于AVROBIO请求，AVROBIO S的竞争对手可能会在AVROBIO S专利到期后获得竞争产品的批准，AVROBIO和S的收入可能会大幅减少，可能会 。此外，AVROBIO不控制AVROBIO S许可方为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得AVROBIO许可的专利的此类延期。

如果AVROBIO S的商标和商号得不到足够的保护，AVROBIO可能无法在AVROBIO和S感兴趣的市场上建立知名度，AVROBIO和S的业务可能会受到不利影响。

AVROBIO已在美国专利商标局和其他某些国家/地区注册了AVROBIO和柏拉图商标，但AVROBIO没有在美国专利商标局注册的商标或商标申请。未来，即使AVROBIO 申请注册这些商标，也不能保证这种注册会得到批准。一旦注册，AVROBIO和S的商标或交易

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名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用名称，或被确定为侵犯了其他商标。AVROBIO可能无法保护AVROBIO和S对这些商标和商品名称的权利，AVROBIO需要这些权利来在AVROBIO和S感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的知名度。有时，竞争对手可能会采用与AVROBIO S类似的商品名称或商标，从而阻碍AVROBIO S建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了S注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果AVROBIO不能建立基于AVROBIO S商标和商品名称的名称认可，那么AVROBIO可能无法 有效竞争，AVROBIO和S的业务可能会受到不利影响。S执行或保护S的商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权的努力可能是无效的，可能导致巨额成本和资源转移，并可能对S的财务状况或经营业绩产生不利影响。

知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。

未来AVROBIO对S知识产权的保护程度是不确定的，因为知识产权具有 限制，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能无法充分保护AVROBIO S业务或允许AVROBIO保持其候选产品S的竞争优势。例如：

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其他人可能能够制造类似于AVROBIO S候选产品的基因治疗产品，但 不在AVROBIO许可或可能拥有或未来许可的专利的权利要求范围内；

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AVROBIO、AVROBIO和S许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个 作出AVROBIO许可或未来可能拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

•

AVROBIO、AVROBIO和S许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涵盖AVROBIO和S或他们的某些发明的专利申请的人；

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其他人可以自主开发类似或替代技术，或复制AVROBIO S的任何技术，而不侵犯AVROBIO S拥有或许可的知识产权；

•

AVROBIO和S正在等待许可的专利申请或AVROBIO未来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已颁发的专利；

•

AVROBIO拥有或将来可能拥有权利的已发布专利可能被认定为无效或无法强制执行，包括由于AVROBIO的S竞争对手的法律挑战；

•

AVROBIO的一个或多个候选产品S可能永远不受专利保护；

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AVROBIO和S的竞争对手可能会在AVROBIO没有专利权的国家进行研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发出有竞争力的产品，在AVROBIO和S的主要商业市场销售；

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AVROBIO不得开发其他可申请专利的专有技术；

•

他人的专利可能对AVRO比奥的业务产生不利影响;和’

•

AVRO比奥可以选择不就某些商业秘密或专业知识提交专利申请，第三方随后可以提交专利申请或获得涵盖此类知识产权的专利。

如果发生其中任何事件，可能会严重损害AVRO比奥的业务、财务状况、运营业绩和 前景。

100

与AVROBIO普通股所有权相关的风险

AVROBIO普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以购买AVROBIO和S股票的价格或更高的价格转售您的股票。

AVROBIO和S的股价可能会出现波动。自2018年6月S首次公开募股以来，截至2024年3月15日，AVROBIO普通股的交易价格从53.7美元到0.56美元不等。总的来说，股票市场，尤其是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。AVROBIO普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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AVROBIO和S对战略选择的探索结果

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临床前研究或临床试验的不良结果或延迟；

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其他基因治疗产品的不良事件报告或此类产品的临床研究；

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无法获得额外资金；

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AVROBIO未能成功开发和商业化AVROBIO候选产品S；

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AVROBIO未能维护AVROBIO与S现有的战略合作关系或达成新的合作关系；

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AVROBIO或AVROBIO®S许可人和战略合作伙伴未起诉、维护或执行AVROBIO®S的知识产权；

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适用于AVROBIO产品候选人S的法律法规的变更；

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无法为S的候选产品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格供应；

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不利的监管决定；

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AVROBIO和S竞争对手推出的新产品、服务或技术；

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AVROBIO未能达到或超过AVROBIO可能向公众提供的财务预测；

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AVROBIO未能达到或超过投资界的财务预测；

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公众、立法机构、监管机构和投资界对制药业的看法。

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宣布AVROBIO、AVROBIO S战略合作伙伴或AVROBIO S竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；

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与专有权利有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项和S获得S技术专利保护的能力；

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关键科学或管理人员或其他技能人员的增减；

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重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

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同类公司的市场估值变化；

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AVROBIO或AVROBIO股东未来出售AVROBIO和S普通股；以及

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AVROBIO普通股的交易量。

此外，在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克，经历了极端的价格和交易量波动 ，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论AVROBIO S的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对AVROBIO普通股的市场价格产生负面影响。

101

AVROBIO可能会受到证券集体诉讼的影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与AVROBIO尤其相关，因为制药公司近年来经历了显著的股价波动。如果AVROBIO面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本和 管理层对S的注意力和资源的转移，这可能会损害AVROBIO S的业务。

AVROBIO和S普通股的活跃交易市场可能无法持续。

在AVROBIO S于2018年6月首次公开募股之前，AVROBIO普通股尚未公开上市。虽然AVROBIO普通股在纳斯达克上市，但AVROBIO S股票活跃的交易市场可能永远不会持续。如果AVROBIO普通股的活跃市场无法持续，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票，或者根本不能。

不活跃的交易市场也可能削弱S通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱S以S股份为代价收购其他公司或技术的能力。

如果证券或行业分析师不发表对S业务的研究或发表不准确或不利的研究报告，S的股价和交易量可能会下跌。

AVROBIO普通股的交易市场可能部分取决于证券或行业分析师发布的关于AVROBIO或AVROBIO和S业务的研究和报告。AVROBIO对这些分析师没有任何控制权。尽管AVROBIO已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师将继续报道AVROBIO或提供有利的报道，包括在AVROBIO寻求潜在战略选择的这段时间内。如果一位或多位分析师下调了S的股票评级，或者改变了他们对S股票的看法，S的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对AVROBIO S公司的报道，或未能定期发布关于AVROBIO的报告，AVROBIO可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致AVROBIO®S的股价或交易量下降。

AVROBIO普通股的所有权集中在AVROBIO和S现有的高管、董事和主要股东之间，可能会阻止新的投资者影响公司的重大决策。

根据截至2024年3月15日的已发行股份，AVROBIO高管、董事、5%的股东及其关联方 实益拥有AVROBIO S约37.8%的有表决权股份。因此，如果这些股东共同采取行动，他们将能够对提交给AVROBIO股东批准的所有事项以及AVROBIO和S的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东共同行动，可能能够影响董事选举、修改S的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止您可能认为符合您作为AVROBIO股东之一的最佳利益的对AVROBIO普通股的主动收购建议或要约。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于S股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将S公司出售给收购人，或者他们可能希望AVROBIO采取背离其他股东利益的策略。此外，AVROBIO非关联股东S的任何非关联股东可能不时累积或收购AVROBIO普通股的重要头寸，并可能同样能够影响AVROBIO的S业务或提交AVROBIO股东审批的事项。

102

AVROBIO是一家较小的报告公司，而适用于较小报告公司的降低披露要求可能会降低AVROBIO普通股对投资者的吸引力。

AVROBIO是S-K法规第10(F)(1)项中定义的较小的报告公司。较小的报告公司可以利用某些减少的披露义务，其中包括在其10-K表格的年度报告中只提供两年的经审计的财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。在AVROBIO利用这种减少的披露义务的程度上，它还可能使其财务报表难以或不可能与其他上市公司进行比较。AVROBIO仍将是一家规模较小的报告公司，直至本财年最后一天(I)截至S第二财季末，非关联公司持有的普通股市值超过2.5亿美元，或(Ii)在该已完成的会计年度内其年收入超过1亿美元，且截至S第二财季末，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元。

投资者可能会发现AVROBIO普通股的吸引力下降，因为AVROBIO将依赖这些豁免。如果一些投资者 发现AVROBIO普通股的吸引力因此降低，AVROBIO普通股的交易市场可能会不那么活跃，其股价可能会更加波动。

AVROBIO预计作为上市公司运营将继续导致成本增加，AVROBIO管理层需要投入大量时间 致力于新的合规计划。

作为一家上市公司，尤其是由于AVROBIO不再是S-K法规定义的新兴成长型公司，AVROBIO将产生大量的法律、会计和其他费用，而AVROBIO作为非上市公司没有产生这些费用。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。AVROBIO管理层和S等人将继续投入大量时间致力于这些合规倡议。此外，这些规章制度增加了S的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和成本更高。例如，AVROBIO预计这些规章制度可能会使AVROBIO获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。

根据第404条，AVROBIO必须提交AVROBIO S[br}管理层关于AVROBIO和S的财务报告内部控制的报告，一旦AVROBIO不再是较小的报告公司，AVROBIO将被要求提供AVROBIO和S独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为了达到第404条的要求，AVROBIO继续致力于记录和评估AVROBIO对财务报告的S内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，AVROBIO将需要继续投入内部资源，可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续适当地采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的过程。尽管AVROBIO做出了S的努力，但AVROBIO仍有可能无法得出结论，AVROBIO对财务报告的内部控制S是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场的不良反应，因为人们对AVROBIO和S的财务报表的可靠性失去了信心。

如果AVROBIO未能保持有效的财务报告内部控制制度，AVROBIO可能无法准确报告AVROBIO S的财务业绩或防止舞弊。因此，股东可能会对安卓S财务和其他 公开报告失去信心，这将损害安卓S业务和安卓S普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制是AVROBIO提供可靠财务报告所必需的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何故障

103

实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到困难，可能导致AVROBIO无法履行AVROBIO对S的报告义务。此外，AVROBIO根据第404条进行的任何测试，或AVROBIO S独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会发现AVROBIO对财务报告的内部控制存在被认为是重大弱点的缺陷，或可能需要对AVROBIO|S财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或可能发现其他需要进一步关注或改进的领域。较差的内部控制也可能导致投资者 对S报告的财务信息失去信心，这可能对S股票的交易价格产生负面影响。

AVROBIO需要每季度披露AVROBIO对S的内部控制和程序的变更，AVROBIO管理层需要每年对这些控制的有效性进行评估。然而，只要AVROBIO是一家规模较小的报告公司，AVROBIO将不会被要求独立注册会计师事务所S根据第404条证明AVROBIO S对财务报告的内部控制的有效性。如果在任何一年的6月30日，非关联公司持有的S普通股市值低于2.5亿美元(如果S年收入低于1亿美元，则低于7亿美元)，AVROBIO将有资格成为一家较小的报告公司。对AVROBIO S财务报告内部控制的有效性进行独立评估可以发现AVROBIO管理层S和S评估可能无法发现的问题。AVROBIO对财务报告的内部控制S未发现的重大缺陷可能导致 财务报表重述，并要求AVROBIO产生补救费用。

如果AVROBIO未来出现重大弱点或 不足，或因其他原因未能建立和维护有效的内部控制，AVROBIO可能无法编制及时准确的财务报表，AVROBIO可能会得出其对财务报告的内部控制无效的结论，这可能会对AVROBIO S的投资者信心和AVROBIO S的股价造成不利影响。

AVROBIO预计将继续努力改进AVROBIO的S控制流程，但不能保证AVROBIO和S的努力最终会成功或避免潜在的重大弱点，AVROBIO预计这些努力将继续产生额外的成本。如果AVROBIO不能成功弥补AVROBIO对财务报告的内部控制的任何重大弱点 ，AVROBIO对S财务报告的准确性和时间可能会受到不利影响，AVROBIO可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，除了适用的证券交易所上市要求外，AVROBIO可能对AVROBIO和S的财务报告失去信心，AVROBIO S的股票价格可能会因此下跌。AVROBIO也可能成为纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象。

AVROBIO和S的披露控制和程序可能无法阻止或 检测所有错误或欺诈行为。

AVROBIO和S的披露控制和程序旨在合理地确保 AVROBIO在AVROBIO文件或根据交易法提交的报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。AVROBIO相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和操作多么良好，只能提供合理的、而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或更多人的串通或未经授权覆盖控制，都可以规避控制。因此，由于AVROBIO的S控制系统的固有局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足 而无法被发现。

104

AVROBIO不打算对AVROBIO普通股进行分红，因此任何回报都将限于AVROBIO S股票的价值。

AVROBIO从未宣布或支付过AVROBIO普通股的任何现金股息。AVROBIO 目前预计AVROBIO将保留未来收益用于AVROBIO和S业务的发展、运营和扩张，预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报将仅限于其股票的增值。

AVROBIO章程和细则中的条款以及特拉华州法律的条款 可能会使第三方更难收购AVROBIO或增加收购AVROBIO的成本，即使这样做会使AVROBIO股东受益或罢免AVROBIO和S的现任管理层。

AVROBIO S章程、章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止AVROBIO控制权的变更或AVROBIO S管理层的变更。《S章程》和《章程》包括下列规定：

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？授权空白支票优先股，无需股东批准即可由AVROBIO董事会发行，可能包含优于AVROBIO普通股的投票权、清算权、股息和其他权利；

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创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年；

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明确AVROBIO股东特别会议只能由AVROBIO董事会、AVROBIO董事会主席、AVROBIO首席执行官S或AVROBIO S总裁召开；

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禁止股东在书面同意下采取行动；

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为股东批准在AVROBIO股东年度会议上提交预先通知程序，包括提议提名AVROBIO董事会成员；

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规定只有在有正当理由的情况下，才能罢免S董事；

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规定AVROBIO董事会的空缺只能由当时在任的多数董事填补，尽管不足法定人数；

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明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权；

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明确授权AVROBIO董事会修改、更改或废除AVROBIO S修订和重述的章程；以及

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需要AVROBIO普通股持有者的绝对多数票才能修改AVROBIO和S章程和章程的具体条款。

这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购以及控制权变更或S管理层的变更。

此外，由于AVROBIO是在特拉华州注册成立的，AVROBIO受DGCL第203节的规定管辖，该条款限制持有AVROBIO已发行有表决权股票超过15%的股东与AVROBIO合并或合并的能力。

AVROBIO股东S修订和重述公司注册证书或修订和重述公司章程或特拉华州法律的任何条款，如具有延迟或阻止控制权变更的效果，都可能限制AVROBIO股东获得其AVROBIO普通股股份溢价的机会， 也可能影响一些投资者愿意购买AVROBIO普通股的价格。

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《S公司章程》包含排他性的法院条款，这可能限制股东S在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔相关的诉讼。

AVROBIO S修订和重述的章程规定，除非AVROBIO书面同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家论坛，这些诉讼涉及(1)AVROBIO代表S提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)AVROBIO现任或前任董事、高级管理人员或其他员工对AVROBIO或AVROBIO股东负有的受托责任的任何诉讼； (3)任何针对AVROBIO或AVROBIO现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东提出的诉讼，该诉讼依据的是公司章程、AVROBIO S修订和重述公司注册证书或AVROBIO S修订和重述章程的任何规定；或(4)受内部事务原则或特拉华论坛规定管辖的任何诉讼。特拉华论坛条款不适用于根据《证券法》或《交易法》提起的任何诉讼。AVROBIO S修订和重述的章程进一步规定，除非AVROBIO书面同意另一个论坛，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的独家论坛，因为AVROBIO和S的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市。此外，S修订和重述的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式收购S股本的任何股份，均被视为已知悉并同意前述特拉华州论坛条款和联邦论坛条款；但条件是，股东不能也不会被视为放弃S遵守美国联邦证券法及其下的规章制度。

AVROBIO认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会给寻求此类索赔的股东带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，AVROBIO S修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制AVROBIO股东在司法论坛上提出他们认为有利于与AVROBIO或AVROBIO S董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔，这可能会阻止针对AVROBIO和AVROBIO董事、高级管理人员和员工的诉讼 即使诉讼成功可能会使AVROBIO股东受益。证券法第22条规定，州法院和联邦法院对涉及证券法、规则和条例所规定的义务或责任的所有诉讼享有同时管辖权。虽然特拉华州最高法院和其他州法院支持联邦法院选择条款的有效性，这些条款声称要求根据证券法 向联邦法院提出索赔，但其他法院是否会执行AVROBIO S联邦论坛条款仍存在不确定性。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，AVROBIO可能会因解决此类问题而产生额外成本。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少 有利于AVROBIO股东。

AVROBIO S未能满足纳斯达克和S继续上市的要求，可能导致AVROBIO普通股被摘牌。

如果纳斯达克未能满足公司治理要求或纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条规定的每股1.00美元的最低买入价(最低买入价要求)，纳斯达克可以采取措施将阿克罗比奥普通股摘牌。

2022年10月4日，AVROBIO收到纳斯达克S上市资格部工作人员(以下简称员工)的书面通知，通知AVROBIO在2022年8月22日至2022年10月3日连续30个工作日内，AVROBIO普通股未达到最低投标底价

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价格要求。2023年2月23日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO从2023年2月8日至2023年2月22日连续10个工作日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，因此，工作人员通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投标价格要求。

2023年5月11日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO在2023年3月29日至2023年5月10日的连续30个工作日内，AVROBIO普通股不符合最低投标价格要求。2023年6月12日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO从2023年5月22日至2023年6月9日连续14个工作日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，因此，工作人员通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投标价格 要求。

虽然AVROBIO已于本公告日期恢复遵守最低投标价格要求，但AVROBIO不能 保证AVROBIO将继续遵守最低投标价格要求。如果未来AVROBIO无法继续遵守纳斯达克和S继续上市的任何要求，AVROBIO可能会被 退市。届时，AVROBIO可以将工作人员S退市的决定上诉到纳斯达克听证会。不能保证，如果AVROBIO收到除名通知，并就工作人员的除名决定向纳斯达克听证会小组提出上诉，此类上诉一定会成功。

这样的退市可能会对AVROBIO普通股的价格产生负面影响 ，并会削弱您在愿意时出售或购买AVROBIO普通股的能力。任何此类退市也可能对AVROBIO和S筹集额外资本或进行战略交易的能力造成不利影响。此外，如果AVROBIO普通股因任何原因没有在纳斯达克上市或被摘牌，AVROBIO普通股交易只能在非处方药 (场外交易)市场或为非上市证券设立的电子公告牌，如场外公告牌、非全国性证券交易所的交易商间股权证券自动报价系统，以及AVROBIO普通股的流动性和价格，可能比AVROBIO在纳斯达克或其他国家证券交易所上市或报价更有限。在这种情况下，您可能无法出售普通股，除非市场能够 建立或持续。

与构造相关的风险

与S财务状况和追加资本需求相关的风险

Structure的经营历史有限，自成立以来每年都出现净亏损。Structure预计未来将继续出现净亏损 。

Structure是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。自2019年成立以来，构造已将其大部分资源投入到公司的组织和人员配备、开发技术和候选产品、建立知识产权组合、进行业务规划、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。因此，如果Structure有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，则无法对其业务进行有意义的运营评估，并且对Structure S未来成功或生存能力的预测可能不会像应有的那样准确。Structure继续产生与其持续运营相关的巨额研究和开发费用以及其他费用。因此， 构造没有盈利，自成立以来每个时期都出现了亏损。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，Construction分别报告净亏损4280万美元和3220万美元。截至2023年12月31日，构造基金累计逆差9060万美元。Structure预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，并预计随着Structure继续研究和开发其主要候选产品TX45及其可能开发的任何未来产品，这些亏损将会增加。

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Structure预计，如果Structure： ，其费用将大幅增加

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继续研究和开发其临床和临床前阶段候选产品以及发现阶段计划，包括继续开发其主要候选产品TX45；

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增加研究和开发活动的数量，以使用其专有发现方法确定和开发候选产品；

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根据许可内协议或协作协议进行里程碑、版税或其他付款；

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维护、扩大和保护其知识产权组合；

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扩展其运营、财务和管理系统，并增加人员，包括支持其临床开发、制造和商业化努力以及作为上市公司的运营的人员；

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建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将任何可能获得营销批准并打算单独或与第三方联合进行商业化的产品商业化；

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投资或许可其他技术；以及

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遇到上述任何问题的任何延迟或遇到任何问题，包括但不限于研究失败、结果复杂、制造挑战、安全问题或其他监管挑战。

要成为并保持盈利、结构化，其合作者和任何潜在的未来合作者必须开发并最终将具有巨大市场潜力的产品商业化。要想在一系列具有挑战性的活动中取得成功， 就必须满足以下条件：完成临床前研究和临床试验；与美国和其他国家/地区的合同制造开发组织(CDMOs？)合作生产生物制剂；获得候选产品的市场批准；制造、营销和销售可能获得市场批准的产品；以及满足任何上市后要求。Structure可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使它成功了，它也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果Construction确实实现了盈利，它可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果S不能继续盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱其筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

即使Tectonia成功将其一个或多个候选产品商业化，Tectonia也将继续进行大量研究和开发以及其他支出来开发和营销额外的候选产品。Tectony可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对其业务产生不利影响的未知因素。 Tectony未来净亏损的规模将部分取决于其费用的未来增长率及其创收能力。’Tectonomic Delivers之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对其股东的股本和流动资本产生不利影响。

Structure将需要大量额外资金才能完成其候选产品的开发并开始商业化。如果不能在需要时获得必要的资本，可能会迫使Construction推迟、减少或取消其某些产品开发或研究业务。

到目前为止，Structure的运营资金主要来自出售A系列可转换优先股、可转换本票和发行保险箱的收益。Construction预计其费用将因其正在进行的活动而增加，特别是由于Construction完成TX45的第一阶段临床试验，启动TX45的第二阶段临床试验， 并继续研究、开发和启动任何其他未来候选产品的临床试验。此外，如果Construction成功完成第三阶段的开发，并获得监管部门对其任何候选产品的批准， Construction预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。因此，Structure将需要获得与其持续运营相关的大量额外资金。如果

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Structure无法在需要时或按有吸引力的条款筹集资金，可能会被迫推迟、减少或取消其产品开发计划或任何未来的商业化努力 。

Structure预计，合并完成后，其现有现金和现金等价物以及Structure S的私人融资将使其能够为运营费用和资本支出需求提供资金，直至2027年年中。Structure基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，Structure可能会比目前预期的更早使用其资本资源。构造-S：TX45或其临床前项目未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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其当前或任何未来候选产品的临床前研究和临床试验的进度、时间和完成情况，以及相关成本，包括由于疾病暴发、流行病和流行病或其他原因导致的临床前研究或临床试验延迟可能导致的任何不可预见的成本；

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根据与总裁和哈佛学院研究员的许可协议以及其他许可协议(视情况而定)，Structure需要支付或有资格获得的里程碑和特许权使用费的时间和金额；

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确定并决定开发的潜在新产品候选者的数量；

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需要额外或扩大的临床前研究和临床试验，而不是Structure计划就其当前和未来的候选产品进行的研究和临床试验；

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将组织发展到允许其当前或任何未来候选产品的研究、开发和潜在商业化所需规模所涉及的成本；

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提交专利申请、维护和执行专利或对第三方提出的侵权或其他索赔进行抗辩所涉及的费用；

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维护构造S现有的许可和协作协议并签订新的许可和协作协议 ；

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为其候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本，以及由于监管要求的变化或与其任何候选产品相关的不利结果而可能遇到的任何延迟；

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竞争的技术和市场发展的影响；

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完成商业规模的外包制造活动的成本和时间；

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为任何可能获得监管批准的候选产品建立销售、营销和分销能力的成本，这些候选产品可能会在Construction选择将其产品自行商业化的地区获得批准；

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如果获得批准，可直接或以特许权使用费的形式从其候选产品的未来销售中获得收入(如果有)；以及

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市场接受任何已批准的候选产品。

Construction没有任何承诺的外部资金来源或对其开发工作的其他支持，而且Construction不能确定 是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本不能。在Construction能够产生足够的产品或特许权使用费收入来满足其现金需求之前，Construction预计将通过 公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来为其未来的现金需求融资。

构造：S筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况等因素，而它 可能无法或有限地控制这些因素。地缘政治和经济形势引发的市场波动

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经济不稳定，包括俄罗斯与乌克兰、以色列与哈马斯之间的冲突或其他因素，也可能对其在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果在需要时无法按商业上可接受的条款获得足够的资金，则Structure可能会被迫推迟、减少或终止其全部或部分研究计划或候选产品的开发或商业化，或者Structure可能无法利用未来的商机。

经营和财务状况的反复亏损令人对S的持续经营能力产生了极大的怀疑。

经营和财务状况的反复亏损令人对其持续经营的能力产生了极大的怀疑。在截至2023年12月31日的年度财务报表中，Structed得出结论认为，其运营的经常性亏损以及为未来运营提供资金的 额外融资需求，令人对Structure能否继续作为一家持续经营的企业产生重大怀疑。同样，独立注册会计师事务所构造S在其关于构造S截至2023年12月31日止年度的财务报表的 报告中，就该不确定性包括一段说明。S有能力继续经营下去，这将需要它获得额外的资金。如果Construction无法 获得足够的资金，其业务、前景、财务状况和经营结果将受到实质性和不利影响，Construction可能无法继续作为一家持续经营的企业。如果Structure无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，它将被迫推迟、限制、减少或终止其一个或多个候选产品的产品开发或未来的商业化努力，或者可能被迫减少或终止其运营。如果Structure无法继续经营下去，则可能不得不清算其资产，获得的收益可能低于这些资产在其经审计的财务报表上的价值，投资者很可能会损失其全部或部分投资。合并完成后，在合并后的公司S本人要求的季度评估中，合并后的公司可能再次得出结论认为其持续经营的能力存在重大疑问，其独立注册会计师事务所未来的报告也可能包含对其持续经营的能力表示重大怀疑的声明。即使反向合并和私人融资完成，合并后的公司仍可能需要寻求额外的资金。如果合并后的公司寻求额外的融资来资助其未来的业务活动，而人们对其作为持续经营企业的能力仍有很大的怀疑， 投资者和其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向其提供额外的资金，如果有的话。

募集额外资本将导致对构造S股东的稀释，限制其运营，或要求构造放弃其候选产品的权利。

在此之前，由于Construction可以产生可观的产品收入，Construction预计将通过股权或债务融资、第三方资金、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来为其现金需求融资。Construction没有任何承诺的外部资金来源 。如果构造通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，则现有构造股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括 清算或其他优惠。债务和股权融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制卡特式S采取具体行动的能力的契约，如赎回股份、进行投资、产生额外债务、进行资本支出、宣布股息或对卡特式S获取、出售或许可知识产权的能力施加限制。

如果Structure通过未来的合作、战略联盟或第三方许可安排筹集更多资本，它可能有 放弃对其知识产权、未来收入流、研究计划或候选产品的某些有价值的权利，或者以可能对Structure不利的条款授予许可证。如果Structure无法在需要时筹集额外资金 ，可能需要推迟、限制、减少或终止其临床开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销以其他方式开发和营销的候选产品的权利。

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与构造S候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

Structure在治疗发现和开发及其地质方面的经验有限^™平台可能永远不会导致产品候选获得监管部门的批准。

尽管Structure管理团队中的个人以前有过药物发现和开发的经验，但Structure仍然是一个相对年轻的组织，尚未完成其任何投资组合项目从发现到监管批准的整个活动周期。它的地理节点^™Discovery 平台在过去四年中一直是技术开发工作的重点，并处于应用于新的治疗靶点机会的早期阶段。不能保证S平台的能力或其对感兴趣目标的应用将导致候选治疗产品，这些产品可以通过不同阶段的临床试验成功开发，并作为治疗药物在美国或任何其他地区注册销售。

Construction还处于非常早期的开发阶段。如果构造无法通过 临床开发推进TX45或任何构造S其他候选产品，无法获得监管批准并最终将TX45或S其他候选产品商业化，或在此过程中遇到重大延误，则构造S业务将受到实质性损害。

Structure尚未批准销售任何产品，其主要候选产品TX45将需要临床开发、监管审查和每个希望销售它的司法管辖区的批准，能够获得足够的商业制造能力，以及重大的销售和营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。

在获得监管部门对其候选产品销售的市场批准之前，Construction必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。由于TX45仍处于第一阶段的临床试验，Construction正在进行其产品候选开发工作的早期阶段。

该公司预计在可预见的未来不会出现的产品收入将在很大程度上取决于TX45的成功开发和最终商业化，以及任何可能永远不会发生的未来候选产品。TX45和CTUTITY开发的任何未来候选产品都将需要额外的临床前和 临床开发、临床、临床前和制造活动的管理、在美国和其他司法管辖区对特定适应症的销售批准、证明定价和报销当局的有效性、为临床开发和商业生产获得足够的制造供应、建立商业组织以及大量投资和重大营销工作，然后ECTITATION才能从产品销售中获得任何收入 。构造S目前和未来产品候选的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

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成功并及时完成FDA或任何类似的外国监管机构同意其设计、终点或实施的临床前研究和临床试验；

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有足够的资金、财力和其他资源完成必要的临床前研究和临床试验；

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获得监管部门批准或授权进行S计划的或未来的临床试验；

•

启动并成功登记患者，并及时完成其他临床试验；

•

构造-S有能力向FDA或任何类似的外国监管机构证明适用的候选产品是安全、纯净和有效的，适用于其目标适应症；

•

构造S有能力向食品和药物管理局或任何类似的外国监管机构证明其建议适应症的适用产品候选S的风险收益比是可接受的；

111

•

及时收到适用监管机构对其候选产品的上市批准；

•

向适用的监管机构作出任何必要的上市后审批承诺的程度；

•

单独或与第三方制造商建立和扩大为构造S临床试验和商业制造提供临床供应的制造能力(如果其任何候选产品获得批准)；

•

获得并维护其产品在美国和国际上的专利和专有信息保护或监管排他性 候选产品；

•

成功扩展销售和营销组织，并启动其候选产品的商业销售， 如果获得批准；

•

如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受其产品候选收益和用途；

•

在批准后保持其候选产品的持续可接受的安全概况；

•

在其候选产品的适应症上有效地与开发和商业化其他疗法的公司竞争；

•

获得并维持医疗保险，并从第三方付款人获得足够的报销；以及

•

执行和捍卫知识产权和索赔。

如果在上述一个或多个因素方面未能及时或根本取得成功，则可能会出现重大的 延迟或无法成功将TX45或其开发的任何未来候选产品商业化，这将对Structure S业务造成实质性损害。如果Structure当前和未来的候选产品没有获得市场批准 ，Structure可能无法继续运营。

所有的构造S候选产品都处于发现、临床前或早期临床开发中。临床试验很难设计和实施，而且涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。Structure可能在完成TX45或任何未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或最终无法完成。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成， 而且其结果本身就不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，而构造S未来的临床试验结果可能不会成功。Structure不能保证其任何正在进行和计划中的临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。此外，即使这些试验是及时启动或进行的，也可能会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。

到目前为止，Construction还没有完成任何批准其候选产品所需的临床试验。尽管Structure最近开始了TX45的1a期临床试验，但在健康志愿者中，正在进行的临床试验或临床前研究可能会出现延迟，而且Structure不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招收患者，是否及时为其候选产品提供足够的药物供应，或者是否按时完成。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，而构造S正在进行的和未来的临床试验可能不会成功。Construction还可能在其临床试验期间经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止其获得上市批准或将TX45或任何未来的候选产品商业化的能力，包括：

•

拖延或未能获得监管部门的批准以开始审判的；

•

延迟与监管机构就其临床试验的设计或实施达成共识。

112

•

延迟或未能与潜在合同研究机构(CRO)和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些机构和临床试验地点的条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和试验地点之间可能存在很大差异；

•

在每个地点延迟或未能获得机构审查委员会(IRB？)的批准；

•

延迟或未能招募足够数量的合适患者参加试验；

•

未能让患者完成试验或返回进行治疗后的随访 ；

•

临床站点偏离试验方案或退出试验的；

•

延迟增加新的临床试验地点；

•

未能及时生产足够数量的用于临床试验的候选产品 ；

•

发生与候选产品相关的不良事件，而这些不良事件被认为超过了其潜在的好处，如药代动力学行为并发症，或安全性或耐受性方面的担忧，可能导致Structure或其合作者(视情况而定)暂停或终止试验，如果Structure或其合作者发现 参与者暴露在不可接受的健康风险中；

•

未按照美国食品药品监督管理局S或任何其他监管机构S 良好临床实践(GCP)要求或其他国家监管指南进行临床试验；

•

未能向美国食品药品监督管理局或任何类似的外国监管机构证明其拟议适应症的适用产品候选S的风险-收益比率是可接受的；

•

监管要求、政策和指导方针的变化；

•

第三方研究承包商未能遵守监管要求或未能及时或根本不履行其对Structure的合同义务；

•

在确定临床试验中的适当剂量水平方面出现延误；

•

产品的质量或稳定性低于可接受的标准；以及

•

自然灾害、政治、地缘政治和经济不稳定造成的业务中断，包括中国的政治动荡或经济状况不稳定、俄罗斯和乌克兰之间的战争、中东冲突、恐怖主义、政治动荡、疾病爆发、流行病和流行病。

此外，如果临床试验被其暂停或终止，或正在进行此类试验的机构的IRBs，或FDA或类似的外国监管机构，或数据安全监测委员会建议暂停或终止的临床试验也可能遇到延误。暂停或终止可能是由于多种 因素，包括未按照法规要求或其临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国法规机构检查临床试验操作或试验地点导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、 政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致 杜邦S候选产品的监管审批被拒绝。此外，美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构可能不同意S临床试验设计及其对临床试验数据的解释，或者可能在对S临床试验设计进行审查和评论后更改审批要求。

如果S的临床试验或上市审批出现延误，它的产品开发成本将会增加。Structure并不知道它的任何临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否会如期完成，或者根本不知道。显著的临床试验延迟也可能缩短任何

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在此期间，Structure可能拥有将其候选产品商业化的独家权利，并可能允许其竞争对手在Structure之前将产品推向市场，这可能会削弱其成功将其候选产品商业化的能力，并损害Structure S的业务和运营业绩。结构S临床开发计划的任何延误都可能对其业务、财务状况和 运营结果造成重大损害。

构造S的临床试验可能无法证明其候选产品或任何未来候选产品的安全性、有效性、纯度和效力的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

要获得必要的法规批准，以营销和销售任何Structure S候选产品，包括TX45和任何其他未来的候选产品，Structure必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明其生物产品，包括TX45，用于每个目标适应症是安全和有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。Structure可能无法建立适用监管机构认为具有临床意义的临床终点，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。此外，获得监管批准的过程成本高昂，通常在临床试验开始后需要数年时间，而且根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症、患者群体和监管机构的不同，可能会有很大差异。在获得批准将TX45和任何未来的候选产品在美国或国外商业化之前，Structure、其合作者或潜在的未来合作者必须通过充分和良好控制的临床试验提供充分的证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。

Structure进行的临床试验可能无法证明获得监管部门批准将其候选产品推向市场所需的有效性和安全性。在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，原因有很多，包括 方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。如果正在进行的或未来的临床试验 对其候选产品的疗效没有确定的结果，如果Structure不符合具有统计和临床意义的临床终点，或者如果其产品存在与候选产品相关的安全问题，则可能会推迟获得上市批准(如果有的话)。此外，在任何一项针对S的目标适应症的构造临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制其候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景。

即使试验成功完成，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，或者可能不能提供足够的风险-收益比，而且Structure不能保证FDA或类似的外国监管机构会像Structure那样解释结果或认为拟议适应症的风险-收益比 可以接受，而且在Construction提交其候选产品供批准之前可能需要进行更多试验。Structure不能保证FDA或类似的外国监管机构将其候选产品 视为有效，即使在临床试验中观察到阳性结果。此外，一个司法管辖区可接受的支持批准的结果可能会被另一个监管机构认为不足以支持该另一个司法管辖区的监管批准。如果FDA或类似的外国监管机构在支持营销申请方面对试验结果不满意，TX45和任何未来候选产品的批准可能会被显著推迟，或者可能需要花费可能无法获得的大量额外资源来进行额外的试验，以支持其候选产品的潜在批准。即使获得了候选产品的监管批准，此类批准的条款可能会限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

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构造S候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。S正在进行的临床试验取得的初步成功可能不代表这些试验完成后或后期试验取得的结果。

非临床和临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。此外，不能保证任何构造S临床试验最终会成功或支持其任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。生物技术和制药行业的许多 公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，而且无法确定它不会面临类似的 挫折。这些挫折的原因包括临床试验进行期间的临床前发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意 但仍未能获得FDA的批准。构造S临床开发中的任何此类挫折都可能对其业务、财务状况和运营业绩产生实质性的不利影响。

构造S候选产品可能存在严重的不良、不良或不可接受的副作用或其他特性或安全风险， 这可能会推迟或停止其临床开发，或阻止其上市审批。如果在其候选产品的开发过程中或在批准之后发现此类副作用，Construction可能会暂停或放弃此类候选产品的开发，任何已批准的标签的商业形象可能会受到限制，或者Construction可能会在上市批准后受到其他重大负面后果的影响。

结构性S候选产品可能引起的不良副作用可能会导致结构性或监管部门中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。目前为止，Structure S的主要候选产品TX45在其临床前研究和第一阶段健康志愿者试验中总体耐受性良好，但未来的临床前研究和临床试验的结果，包括Structure S的其他候选产品，可能会确定其候选产品的安全性问题或其他不良特性。

构造S正在进行的TX45的第一阶段临床试验、计划的TX45第二阶段临床试验以及这些和其他候选产品的未来临床试验的结果可能表明，其候选产品会导致不良或不可接受的副作用，甚至死亡。在这种情况下，构造S的试验可能会被暂停或终止，美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构可以命令其停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。与药物相关的副作用可能会 影响患者招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能对S的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害 。

此外，如果结构性S候选产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，则可以选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益的角度来看更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期，如果获得批准。

此外，由他人进行的药品和生物制药产品临床试验的不利发展可能会导致美国食品和药物管理局或其他监管监督机构暂停或终止S的临床试验，或改变其任何候选产品的审批要求。例如，免疫原性是人类临床试验中所有蛋白质疗法的关注点，而免疫原性反应在

115

参加Structure One S试验的患者可能会导致不良反应和/或冲击性暴露，进而可能导致方案修改、临床搁置或其他推迟或显著影响ECTITUTIC OVERY S候选产品前景的操作。

此外，如果任何候选的Structure S产品获得市场批准，而Structure或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

•

监管部门可以撤回对此类产品的批准，并要求Structure将此类批准的产品从市场上撤下。

•

监管当局可能要求添加标签声明、具体警告、禁忌症或向医生和药店发出现场警报；

•

监管当局可能需要一份药物指南，概述此类副作用的风险，以分发给患者，或者Structure实施风险评估和缓解战略(REMS)计划，以确保产品的好处大于其风险；

•

可能需要改变产品的给药方式、进行额外的临床试验或更改产品的标签；

•

Structure可能会受到如何推广该产品的限制；

•

该产品的销量可能大幅下降；

•

构造可能会受到诉讼或产品责任索赔的影响；以及

•

S的声誉可能会受到影响。

这些事件中的任何一项都可能阻止Structure、其合作伙伴或其潜在的未来合作伙伴实现或保持对受影响产品的市场接受度，或者可能大幅增加商业化成本和开支，如果获得批准，这反过来可能会推迟或阻止Structure从其候选产品的销售中获得可观的收入。

Construction可能会发现很难招募患者参加其临床试验，这可能会推迟或阻止Construction继续进行其候选产品的临床试验，或以其他方式对其产生不利影响。

确定并使患者有资格参与构造S候选产品的临床试验 是其成功的关键。根据方案及时完成构造S临床试验取决于其能否招募足够数量的符合条件的 患者参与并留在试验中，直到试验结束。由于与新治疗方法相关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因，患者可能不愿参与构造S临床试验。与患者登记相关的任何延迟都可能导致成本增加、延迟推进构造S候选产品、延迟 测试构造S候选产品的有效性或完全终止临床试验。Construction可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成其临床试验。患者登记和试验完成受到许多因素的影响，包括：

•

S预计在摩尔多瓦进行1b阶段试验的一个构造试验场的位置，以及它靠近俄罗斯和乌克兰之间的冲突；

•

患者群体的大小和性质以及识别患者的程序；

•

为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；

•

试验的资格和排除标准；

•

临床试验设计；

116

•

到目前为止，正在研究的候选产品的安全概况；

•

接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；

•

S构造法的感知风险和收益；

•

批准目前正在调查的用于治疗类似疾病或疾病的竞争候选产品，或针对类似候选产品的竞争临床试验，或针对符合构造S患者资格标准的患者人群；

•

正在调查的疾病的严重程度；

•

入选时患者S病的病情进展程度；

•

获得和维护患者同意的能力；

•

参加试验的患者在试验结束前退出的风险；

•

医生的病人转介做法；以及

•

有能力在治疗期间和治疗后充分监测患者。

Structure S临床试验将与其他临床试验争夺与其 候选产品处于相同治疗领域的产品，此次竞争将减少可供Structure使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加其试验的患者可能会转而选择参加由其 竞争对手之一进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，Construction预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行一些临床试验，这将减少可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。

患者招募的延迟可能会导致成本增加或可能影响其未来临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对构造S推进其候选产品开发的能力产生不利影响。

由于有更多的患者数据可用，而且接受审计和验证程序的审核和验证程序可能会导致最终数据发生重大变化，因此Structure不时宣布或公布的中国大陆大学硕士学位论文S临床试验的中期、主要和初步数据可能会发生变化。

Structure可能会不时公布其临床试验的中期、背线或初步数据。随着更多患者数据的出现，其临床试验的初步和中期数据可能会发生变化。其临床试验的初步或中期数据不一定能预测最终结果。初步和中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续、更多患者数据的出现以及最终临床试验报告的发布，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据、背线数据和初步数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与先前公布的初步数据结构存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待初步数据、背线数据和中期数据。 与中期数据相比，最终数据中的重大不利变化可能会对构造S的业务前景造成重大损害。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意S的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品(如果有)的批准或商业化，以及公司总体 。此外，有关特定临床前研究或临床试验而选择公开披露的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意Structure确定 是要包括在其披露中的材料或其他合适的信息，并且任何确定不披露的信息可能

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最终被认为对未来关于特定产品(如果有)、候选产品或其业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果Structure报告的初步和中期数据与实际结果不一致，或者包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，Structure S对其产品进行审批和商业化的能力可能会受到损害。 这可能会损害其业务、经营业绩、前景或财务状况。

临床前发展尚不确定。 S的临床前计划可能会延迟或永远无法进入临床试验，这将对其获得监管部门批准或及时将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对S的业务产生不利影响。

在Structure可以开始对任何候选产品进行临床试验之前，它必须 完成广泛的临床前研究，以支持未来在美国或其他司法管辖区的任何研究性新药(IND)应用或类似应用。Construction尚未与FDA互动或向FDA提交任何IND，到目前为止，其所有临床试验都在澳大利亚进行。进行临床前测试是一个漫长、耗时且昂贵的过程，与Construction直接为其进行临床前测试和研究的候选产品相关的延迟可能会导致额外的运营费用。虽然Construction目前正在进行TX45的第一阶段临床试验，并计划初步进行TX45的第二阶段临床试验，包括一些可能在美国以外的试验 ，但它不能确定其其他候选产品的临床前测试和研究是否及时完成或研究的结果，也无法预测食品和药物管理局是否会接受Structure和S提出的临床 计划，或者其临床前测试和国外临床试验的结果是否最终将支持其其他候选产品的进一步开发。因此，Structure不能确定它是否能够提交INDS或类似的 临床前计划的申请，Structure预期的时间线(如果有的话)，也不能确定提交IND或类似的申请将导致FDA或类似的外国监管机构允许临床 试验开始。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测，如果Structure最终无法获得其候选产品的监管批准，其业务将受到严重损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后数年 ，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，审批政策、法律或法规或获得审批所需的临床数据的类型和数量在候选产品S的临床开发过程中可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。Structure尚未获得任何候选产品的监管批准，其现有产品候选产品或Construction未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

构造产品候选对象S可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

•

FDA或类似的外国监管机构可能不同意其 临床试验的设计或实施；

•

Structure可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全、纯粹和有效的。

•

所研究的人群可能不够广泛或具有足够的代表性，不足以确保Structure寻求批准的 人群的安全性或有效性；

•

临床试验结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的临床意义水平；

118

•

构造可能无法证明一种候选产品的临床和其他益处超过其 安全风险；

•

FDA或类似的外国监管机构可能不同意其对临床前研究或临床试验数据的解释；

•

FDA或类似的外国监管机构可能需要额外的临床前研究或临床试验， 超出Structure目前预期的；

•

从构造S候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持 向FDA或其他地方提交适用的生物制品许可证申请(BLA)，或在美国或其他地方获得监管部门的批准；

•

FDA或类似的外国监管机构可能会发现第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准，这些制造商与其签订了临床和商业供应的结构性合同；以及

•

FDA或任何类似的外国监管机构的批准政策或法规或他们执行的法律可能会发生重大变化，导致结构性S的临床数据不足以获得批准。

这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致科创S无法获得监管部门对其任何候选产品的上市批准，这将对科创S的业务、财务状况和运营结果造成严重损害。FDA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得其任何候选产品的监管批准。即使Construction认为从其候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或类似的外国监管机构的批准。

此外，即使Structure获得批准，监管机构也可以批准其任何候选产品的有限适应症少于或多于 个，不得批准其产品的价格(如果有的话)，可以根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可以批准标签不包括该候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何一种情况都可能对构造S候选产品的商业前景造成实质性损害。

FDA和任何类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据。

Structure目前仅在澳大利亚进行临床开发，未来可能会选择进行更多的国际临床试验。Construction没有与FDA互动，也没有向FDA提交任何IND。FDA或任何类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算用作在美国上市批准的基础，FDA一般不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践，(Ii)试验由具有公认能力并符合当前GCP要求的临床研究人员进行，以及(Iii)FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，还必须满足FDA对S临床试验的要求，包括研究患者群体的充分性和统计学上的支持。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何适用的外国监管机构会接受在其适用管辖权之外进行的试验的数据。如果美国食品药品监督管理局或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误了构造S业务计划的各个方面，并可能导致其候选产品在适用司法管辖区无法获得 商业化的批准。

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即使Structure获得了候选产品的监管批准，它也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果未能遵守监管要求或遇到 此类候选产品的意外问题，Structure可能会受到处罚。

如果构造性S的任何候选产品获得批准，他们将遵守持续的监管要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州 要求以及类似外国监管机构的要求。此外，对于批准后进行的任何临床试验，Structure将继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和GCP要求。

制造商和制造商工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，Structure及其合同制造商将接受持续审查和 检查，以评估cGMP的合规性以及遵守任何BLA、其他营销申请和之前对检查观察的回应中做出的承诺。因此，Structure和与其合作的其他公司必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

Structure为其候选产品获得的任何监管批准，可能会受到该产品可能用于市场的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准构造S候选药物的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求，例如受限的分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构批准了凯迪泰特S的候选产品，凯迪泰特必须遵守包括提交安全和其他 上市后信息和报告以及注册在内的要求。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。如果后来发现构造S候选产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或其第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后 研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•

限制销售或制造构造S产品，将该产品从市场上召回，或自愿或强制召回产品；

•

罚款、警告函或暂停临床试验的；

•

FDA拒绝批准尚待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或吊销许可证批准；

•

产品被扣押或扣押，或拒绝允许S构造类产品的进出口；以及

•

禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能针对批准的适应症进行促销 ，并且必须符合

120

已批准的标签。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，其中包括不良宣传、警告信、纠正性广告以及可能的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品未在S标签中描述的用途以及与Structure测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。美国食品药品监督管理局不规范医生选择治疗的行为。 但美国食品药品监督管理局限制制造商与S就其产品的非标签使用问题进行沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外推广。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。但是，公司可能会分享与S食品和药物管理局批准的标签相一致的真实且不具误导性的信息。

BLA的持有人必须提交新的或补充申请，并获得批准对已批准的产品、产品标签或制造流程进行某些 更改。还可以要求Construction进行上市后的临床试验，以验证其产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果通过加速审批途径获得原始上市审批，则可能需要Construction进行成功的上市后临床试验，以确认其产品的临床疗效。不成功的上市后研究或 未能完成此类研究可能会导致撤回上市审批。

美国食品药品监督管理局和国外类似监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对构造S候选产品的监管批准。Structure无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果ECTIACTIVE缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策， 或者如果CONTIACTIVATION不能保持法规遵从性，它可能会失去已获得的任何营销批准，并且可能无法实现或保持盈利。

如果获得批准，构造S的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

Structure正在开发TX45，最初用于治疗第二组肺动脉高压(PH)，预计该药将作为生物制品进行调节。经2010年《医疗保健和教育协调法案》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(以下简称ACA法案)包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA许可的生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，且该竞争产品包含赞助商S自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明另一家公司S产品的安全性、纯度和 效力，则另一家公司仍可销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

Structure认为，根据BLA被批准为生物制品的任何候选产品都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者fda不会将构造S的研究药物 视为

121

参考竞争产品的产品，可能会比预期更早地创造非专利产品竞争的机会。《BPCIA》的其他方面，其中一些方面可能会影响《BPCIA》的排他性规定，也是诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代S的任何一种构造参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代 ，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参照构造S产品的生物仿制药的营销批准，其产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的竞争压力和后果。

无论是在临床测试其候选产品时还是在商业阶段，Structure可能会面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔 ，而且Structure S的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

Structure面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险存在于生物技术产品的研究、开发、制造、营销和使用中。目前，Structure没有已批准用于商业销售的产品；然而，Structure及其合作者在临床试验中当前和未来使用的候选产品，以及未来任何批准的产品的潜在销售，可能会使Structure面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司、其合作者或其他销售此类产品的人提出的。任何针对Construction的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护且成本高昂，并可能对其候选产品的市场或其候选产品的任何商业化前景产生重大不利影响 。尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，产品也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果构造S的任何候选产品在临床试验期间或在该候选产品获得批准后导致不良反应，则可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何确定已知的潜在不良反应和不应使用其候选产品的患者的警告。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

•

由于公众的负面看法，对构造S产品的需求下降；

•

伤向构造S声誉；

•

临床试验参与者退出或难以招募新的试验参与者；

•

由监管机构发起调查；

•

为相关诉讼辩护或和解的费用；

•

管理S时间和构造S资源的分流；

•

对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

•

产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；

•

产品销售收入损失；以及

•

如果获得批准，无法将任何构造和S候选产品商业化。

尽管Structure认为它为其候选产品提供了足够的产品责任保险，但其负债 可能会超出其保险范围。如果Construction获得任何候选产品的营销批准，它打算扩大其保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内。但是，Structure可能无法以合理的成本维持 保险范围，或无法获得足以满足可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔是针对未投保的负债或超出投保负债的构造提出的，其资产可能不足以支付此类索赔，其业务运营可能会受到损害。

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如果发生上述任何事件，都可能对S的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

由于构造S有限的资源和获得资金的渠道，构造 必须并在过去决定优先开发某些候选产品，而不是其他潜在的候选产品。这些决定可能被证明是错误的，可能会对构造S开发自己的 计划的能力、作为商业合作伙伴的吸引力以及最终可能对其商业成功产生影响。

由于Structure 为其运营提供资金的资源和渠道有限，它必须决定开发哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源量。有关向其库、候选产品或治疗领域中的特定专利分子分配研究、协作、管理和财务资源的决定，可能不会导致可行的商业产品的开发，并且可能会将资源从更好的机会中分流出去。 类似地，S在某些产品开发计划上推迟、终止或与第三方合作的决定也可能被证明不是最优的，并可能导致构造错过预期的宝贵机会。如果Structure对其候选产品的市场潜力做出 错误的判断或误读生物技术行业的趋势，特别是对其主要候选产品TX45，Structure S的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

Structure可能会为其开发的候选产品寻求孤儿药物指定，而且Structure可能会 不成功或无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

作为构造S商业战略的一部分，该公司可能会为其开发的任何候选产品寻求孤儿药物称号，但可能不会成功。虽然Structure目前尚未决定是否打算为其任何候选产品寻求孤儿药物称号，但Structure可能会在未来这样做。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据美国《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，则FDA可将其指定为孤儿药物，通常定义为在美国每年患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理地 预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政奖励，例如为某些临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。

一般来说，在美国，如果一种具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有该名称的适应症的首次上市批准，该药物有权享有一段市场排他期，这使得FDA在七年内不得批准同一适应症的另一项 上市申请，除非在有限的情况下。

即使Structure获得了其任何候选产品的孤儿药物 的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的疾病，相同的疗法可以被批准用于 不同的疾病，但在标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的药物。此外，如果指定的孤儿药物被批准用于的用途比其获得孤儿指定的 的适应症范围更广，则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证 足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。虽然Structure可能会为其当前的适用适应症寻求孤儿药物指定

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以及任何未来的候选产品，Structure可能永远不会获得这样的称号。即使Construction确实获得了这样的称号，也不能保证Construction将享受到这些称号的好处。

S构造候选产品商业化的相关风险

如果Construction无法成功地将其获得监管机构批准的任何候选产品商业化，或在此过程中遭遇重大延误，其业务将受到实质性损害。

如果Structure成功获得TX45或任何其他候选产品的营销批准，则其从任何此类产品中获得收入的能力将取决于其在以下方面的成功：

•

单独或与他人合作开展此类产品的商业销售；

•

获得批准的标签，其声称是成功营销所必需或可取的，并且不包含安全或其他限制，从而阻碍S营销此类产品的能力；

•

通过市场营销、销售和推广活动创造市场对此类产品的需求；

•

招聘、培训和部署销售队伍或与第三方签订合同以在美国将此类产品商业化。

•

与第三方建立战略合作关系，或向第三方提供许可证，以便在获得营销批准的国外市场推广和销售此类产品。

•

生产此类产品：(I)数量充足；(Ii)质量和成本可接受；(Iii)产品介绍实用，符合预期的临床用途，以满足上市时及以后的商业需求；

•

以商业上合理的条款与批发商、分销商和团购组织建立和维护协议；

•

维护对这类产品的专利和商业秘密保护以及监管排他性；

•

实现患者、医疗界和第三方付款人对此类产品的市场接受；

•

为这类产品实现第三方支付方的覆盖和适当补偿；

•

患者是否愿意支付费用 自掏腰包在第三方付款人没有这种保险和充分补偿的情况下；

•

有效地与其他疗法竞争；以及

•

在投放市场后，保持此类产品的持续可接受的安全状况。

•

如果Structure无法做到上述任何一项，其业务、财务状况、 运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

Structure面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果Structure不能有效竞争，其经营业绩将受到影响。

生物技术行业的特点是竞争激烈，创新迅速。构造S的竞争对手可能能够开发出其他化合物或药物，能够达到类似或更好的结果。S的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学等研究机构。它的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们 开发出治疗疾病适应症的新方法时，这也是构造S产品候选产品的重点

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正在招待。老牌制药公司还可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或者获得许可的新疗法，这可能会使Structure开发的候选产品过时。生物技术和制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在S的竞争对手身上。 由于技术的商业适用性的进步和这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。Structure的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能在独家基础上成功地开发、收购或许可比其候选产品更有效、更安全、更易于商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发专有技术或获得专利保护，以满足Construction开发其技术和产品可能需要的 。Structure认为，影响其候选产品开发和商业成功的关键竞争因素是功效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

Structure在生物技术、制药和其他相关行业展开竞争，这些行业开发和销售治疗第二组PH和HHT疾病的疗法。虽然还没有其他公司将S的候选产品所针对的相同治疗领域的疗法商业化，但还有许多其他公司，包括大型生物技术和制药公司，正在为相同的治疗领域开发疗法。例如，阿斯利康用于治疗第2组PH，Vaderis用于治疗HHT。此外，可能适用于所有HFpEF患者的治疗方法，例如礼来公司和其他公司目前正在开发的治疗方法，也可能使HFpEF人群中的第二组PH亚群受益，因此也代表着这一细分市场的结构性竞争。

Structure预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，它将继续面临激烈和日益激烈的竞争。不能保证构造S的竞争对手目前或未来不会开发与其当前或未来的任何候选产品同等或更有效或更具经济吸引力的产品。竞争产品可能比Structure S产品获得更快或更多的市场接受度(如果有的话)，而竞争对手的医学进步或快速的技术发展可能会导致其候选产品在Structure能够收回其研发和商业化费用之前变得不具竞争力或过时 。如果Structure或其候选产品不能有效竞争，可能会对其业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

Structure没有销售或营销基础设施，也没有销售或营销生物技术产品的经验。要使任何经批准的产品取得商业成功，Structure必须开发或收购一个销售和营销组织，将这些职能外包给第三方或进行战略合作。

如果在美国或其他司法管辖区获得监管批准 ，Construction可能会决定建立自己的销售和营销能力，并推广其候选产品。如果Construction决定建立自己的销售和营销能力，或者与第三方达成安排来提供这些服务，就会涉及风险。即使Structure建立了销售和营销能力，由于Structure没有生物技术产品的销售和营销经验，因此可能无法有效地推出其产品或有效地营销其产品。此外，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果任何此类发布被推迟或因任何原因而没有发生，Structure将过早或不必要地产生这些 商业化费用，并且如果Structure无法留住或重新定位其销售和营销人员，其投资将会损失。可能会阻碍构造S将其产品本身商业化的因素包括：

•

无法招聘、培养和留住足够数量的有效销售和营销人员 ；

•

销售人员无法接触到足够数量的医生或就其产品的益处对医生进行培训；

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•

缺乏销售人员提供的补充产品，这可能会使Structure相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势。

•

与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用；以及

•

营销和推广的成本高于Structure的预期。

如果Construction与第三方达成销售和营销服务的安排，其产品收入或 这些产品的盈利能力可能低于它营销和销售自己开发的任何产品的情况。与合作伙伴的此类合作安排可能会使构造S产品的商业化超出其 的控制范围，并将使构造面临许多风险，包括构造可能无法控制其合作伙伴用于构造S产品的资源的数量或时间，或者构造S和协作者S愿意或有能力完成其义务，以及构造S在构造S安排下的义务可能受到业务合并或构造S和合作者S业务战略重大变化的不利影响。此外，Structure可能无法成功地与第三方达成销售和营销其产品的安排，或者可能无法以对Structure有利的条款这样做。可接受的第三方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销构造S的产品。

如果构造 不能单独或与第三方合作成功地建立销售和营销能力，则构造可能无法成功地将其产品商业化，这反过来将对 构造S的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

即使Structure开发的候选产品获得了市场批准， 它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所需的市场接受度。Structure从销售中获得的收入可能是有限的，而且可能永远不会盈利。

Construction从未将任何候选产品商业化过。即使构造S的候选产品获得相应监管部门的批准进行营销和销售，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果任何获得监管机构批准的候选产品 没有获得足够的市场接受度，Structure可能会被阻止或大大推迟实现盈利。医学界、患者和第三方付款人对其候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是它无法控制的。例如，医生通常不愿更换他们的患者，而患者可能不愿从现有的疗法中切换，即使新的、可能更有效或更安全的疗法进入市场也是如此。

教育医疗界和第三方付款人了解其候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果构造性S的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，则构造性 可能会被阻止或显著延迟实现盈利。Structure获得市场批准的任何产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

•

经批准的S构造类产品的临床适应症；

•

医生、医院和患者将构造S产品视为安全有效的候选治疗 ；

•

其候选产品相对于替代疗法的潜在优势和感知优势；

•

任何副作用的流行率和严重程度；

•

FDA或类似的外国监管机构的产品标签或产品插入要求；

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•

FDA或类似的外国监管机构批准的标签中包含的限制或警告；

•

与其他潜在竞争产品相比，构造S候选产品进入市场的时机；

•

构造S候选产品的成本与替代治疗的关系；

•

医生管理构造S候选产品所需的前期成本或培训金额；

•

第三方付款人和政府当局提供的保险和足够的补偿；

•

患者的支付意愿 自掏腰包第三方付款人和政府当局没有全面覆盖和补偿的；

•

相对方便和容易给药，包括与替代疗法和竞争性疗法相比；

•

构造S的销售和营销努力以及分销支持的有效性；以及

•

潜在产品责任索赔的存在或意识到的风险。

如果获得批准，医疗改革可能会对S销售TX45和任何潜在未来候选产品的盈利能力产生负面影响。

第三方付款人，无论是国内还是国外，或者政府或商业，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本 。美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟TX45或任何潜在的未来候选产品的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响构造和S销售其获得营销批准的任何产品的盈利能力。

2010年3月，经《保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》(统称为ACA)颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗服务提供资金的方式。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的立法废除ACA，但这样的立法可能会重新提出。国会议员已经提出立法，修改或取代ACA的某些条款。目前尚不清楚这些废除和/或取代ACA的努力将如何影响ACA和构造S的业务。例如，《减税和就业法案》废除了ACA对某些未能维持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为个人强制。2021年6月17日，最高法院驳回了一项挑战，该挑战基于程序理由，辩称ACA 是完全违宪的，因为国会废除了个人强制。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的 投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，2021年7月9日，总裁·拜登发布行政命令，指示FDA继续 澄清和完善仿制药和生物仿制药的审批框架，包括生物制品互换性标准，促进生物相似和可互换产品的开发和批准，明确与BLAS审查和提交相关的现有要求和程序，并确定和解决任何阻碍仿制药和生物相似竞争的努力。

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此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《降低通货膨胀法案》(IRA)，使之成为法律，其中包括：(1)指示卫生与公众服务部(HHS)谈判联邦医疗保险覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格， (2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。IRA包括价格谈判计划的某些豁免，包括对指定为孤儿药物 的产品的有限豁免。这一豁免仅适用于具有一个孤儿药物名称的产品，即(I)用于罕见疾病或状况，以及(Ii)被批准用于此类罕见疾病或状况的适应症(S)。通过将价格谈判限制在只有一个孤儿药物名称的产品上，爱尔兰共和军可能会降低S对其候选产品在多个适应症中寻求孤儿药物名称的结构性兴趣。除其他事项外，爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的 补贴至2025年，并从2025年开始通过大幅降低受益人最高限额来消除联邦医疗保险D部分计划下的甜甜圈漏洞 自掏腰包通过新设立的制造商折扣计划降低成本。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品定价谈判计划目前正面临法律挑战。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。ACA和IRA未来可能会受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何额外的医疗改革措施可能会如何影响ACA或IRA， 增加药品定价压力或限制TX45和任何潜在的未来候选产品的覆盖范围和足够的报销，这将对构造S业务产生不利影响。

美国对药品定价做法的行政、立法和执法兴趣也越来越大。 美国国会进行了调查，总统发布了行政命令，并提议并颁布了旨在提高药品定价透明度、降低联邦医疗保险下处方药成本、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。例如，总裁·拜登政府在一项行政命令中表示，它打算推行某些政策举措来降低药品价格，作为回应，卫生部发布了《应对高药价综合计划》，概述了药品价格改革的原则，并列出了国会 可以推行的各种潜在立法政策，以降低药品价格。此外，为了回应拜登政府2022年10月发布的S行政命令，卫生部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)创新中心测试的三种新模式，这些模式将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何卫生改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见。该草案 首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但不确定在新框架下这种权利是否会继续下去。Structure预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对其任何批准的产品的价格造成额外的 下行压力，并可能严重损害其未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止Structure能够产生收入、实现盈利或将其产品商业化。

外国、联邦和州各级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这种改革可能会对TX45的预期收入和任何潜在的未来产生不利影响

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可能成功开发且可能获得监管部门批准的候选产品，并可能影响其整体财务状况和开发候选产品的能力。

在美国以外的许多国家，政府资助的医疗体系是药品的主要支付者。随着越来越多的预算限制和/或难以理解药品的价值，许多国家的政府和付款人正在采取各种措施施加价格下行压力，并预计欧盟成员国的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本削减措施。这些措施包括强制价格控制、价格参考、治疗参考定价、增加强制要求、鼓励仿制药替代和生物相似使用、政府强制降价、限制目标人群的覆盖范围以及引入数量上限。

许多国家实施卫生技术评估(HTA)，即使用成本效益等正式经济指标来确定新疗法的价格、覆盖范围和报销的程序。这些评估正越来越多地在老牌和新兴市场实施。在欧盟，将于2025年1月12日生效的《卫生技术评估条例》(EU)2021/2282将允许欧盟成员国使用通用的卫生技术评估工具、方法和程序进行联合临床评估和联合科学咨询，从而卫生技术评估当局可以向卫生技术开发商提供建议。然而，每个欧盟成员国仍将完全有权评估卫生技术的相对有效性，并做出定价和补偿决定。鉴于目前欧盟成员国之间HTA流程对定价和报销决定的影响程度各不相同，因此可能只在某些欧盟国家/地区对结构性S产品实行优惠的定价和报销地位。如果Structure 无法在代表重要市场的欧盟成员国保持有利的定价和报销地位，包括在定期审查之后，其产品在欧盟的预期收入和增长前景可能会受到 负面影响。此外，为了在一些欧盟成员国获得其产品的报销，Construction可能需要汇编更多数据，将其产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。为HTA流程生成更多数据的工作将涉及额外的费用，这可能会大幅增加在某些欧盟成员国销售和营销构造S产品的成本。

Structure无法预测未来立法或行政行动可能引发的医疗改革举措的可能性、性质或程度。然而，各国可能会继续采取积极行动，寻求减少药品支出。同样，财政限制也可能影响各国在多大程度上愿意批准新的和创新的疗法和/或允许获得新技术。

如果Structure或其可能聘用的任何第三方缓慢或无法使 适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果Structure或此类第三方无法保持监管合规性，其候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，并且可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他政府机构的资金不足，包括政府停摆或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们招聘和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者 以其他方式阻止这些机构履行构造S业务可能依赖的正常业务职能，这可能会对其业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金 水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和S所依赖的其他政府机构的资助，包括那些资助研发活动的机构，都受到政治过程的影响，而政治过程本质上是不稳定和不可预测的。

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食品和药物管理局和其他机构的中断也可能会减缓候选新产品 由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对构造S的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响食品和药物管理局及时审查和处理S提交的结构性监管文件的能力，这可能会对其业务产生实质性的不利影响。此外，未来的政府停摆可能会影响S进入公开市场并获得必要资本的能力，以便 适当地资本化和继续运营。

构建S与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系将 受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗法律法规的约束，如果违反，可能面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方任何候选产品的过程中发挥主要作用，Structure或其合作伙伴将获得营销批准。Structure与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能使其暴露于 广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律法规可能限制其研究、营销、销售和分销其产品的业务或财务安排和关系，而Structure或其合作伙伴 已获得营销批准。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

•

联邦反回扣法规禁止任何人在知情和故意的情况下， 直接或间接地以现金或实物形式提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励或作为回报，转介个人提供或安排提供或安排购买、租赁或订购，或安排或推荐购买、租赁或订购根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)可能支付费用的任何商品或服务。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣法规》或违反该法规的具体意图即可实施违规。违规行为将被处以民事和刑事罚款，并对每一次违规行为处以最高三倍的薪酬、监禁和将 排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔，就联邦《虚假索赔法》(FCA)或联邦民事罚款而言，构成虚假或欺诈性索赔；

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FCA对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款申请或做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的个人或实体实施刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼。制造商可以根据FCA承担责任，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为导致提交虚假或欺诈性索赔。FCA还允许充当告密者的私人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回；

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1996年的《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)对明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划、明知和故意挪用或窃取医疗福利计划、故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查或 明知和故意作出与医疗保健相关的虚假陈述的行为追究刑事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规；

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经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订的HIPAA还对某些承保实体医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其业务伙伴施加义务，这些服务涉及使用或披露个人身份健康信息 及其承保分包商，

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