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ConvertibleSeniorNotes会员2022-01-012022-12-310001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY：可转换高级票据额外金额会员2022-09-130001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-132022-09-130001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-130001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-152022-09-150001178670ALNY：债务转换条款一成员美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-152022-09-15alny: day0001178670ALNY：债务转换条款美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-152022-09-150001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-120001178670ALNY：债务转换条款ThreeMsMeber美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-152022-09-150001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2024-03-310001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2024-01-012024-03-310001178670美国公认会计准则：可转换债务成员美国公认会计准则：CalloPtion会员2022-09-12iso421:USDALNY: 单位0001178670美国公认会计准则：可转换债务成员ALNY: ConvertibleSeniorNotes会员2022-09-122022-09-120001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员US-GAAP：合作安排成员2020-04-300001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员US-GAAP：合作安排成员2020-04-012020-04-300001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员SRT: 场景预测成员US-GAAP：合作安排成员2030-01-010001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员US-GAAP：合作安排成员2024-03-310001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员US-GAAP：合作安排成员2023-12-310001178670ALNY: Blackstone Group Inc 会员US-GAAP：合作安排成员2024-01-012024-03-310001178670ALNY: Vutrisiran 和 Zilebesiran 会员US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2020-08-012020-08-310001178670ALNY: HeliosBPhase3期临床试验成员US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2020-08-012020-08-310001178670ALNY: ALNAGTPHASE2期临床试验成员US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2020-08-012020-08-310001178670ALNY: ALNAGTPHASE3期临床试验成员US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2020-08-012020-08-310001178670US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员ALNY: Vutrisiran 会员2020-08-012020-08-310001178670ALNY：发展里程碑成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2023-09-012023-09-300001178670ALNY: ALNAGTPHASE2期临床试验成员US-GAAP：合作安排成员ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2023-09-012023-09-300001178670ALNY: BlackstoneLifesSciences会员2024-03-310001178670US-GAAP：衍生会员2023-12-310001178670US-GAAP：衍生会员2024-01-012024-03-310001178670US-GAAP：衍生会员2024-03-310001178670US-GAAP：研发费用会员2024-01-012024-03-310001178670US-GAAP：研发费用会员2023-01-012023-03-310001178670US-GAAP：出售一般和管理费用会员2024-01-012024-03-310001178670US-GAAP：出售一般和管理费用会员2023-01-012023-03-310001178670US-GAAP：员工股权会员2024-01-012024-03-310001178670US-GAAP：员工股权会员2023-01-012023-03-310001178670US-GAAP：限制性股票成员2024-01-012024-03-310001178670US-GAAP：限制性股票成员2023-01-012023-03-310001178670美国公认会计准则：可转换债务成员2024-01-012024-03-310001178670美国公认会计准则：可转换债务成员2023-01-012023-03-3100011786702022-07-12alny: 专利alny: 诉讼00011786702023-08-09alny: disputed_term00011786702023-08-2100011786702023-08-302023-08-3000011786702023-05-2600011786702023-09-30alny: case0001178670ALNY: yvonnel.Greenstreet 会员2024-01-012024-03-310001178670ALNY: yvonnel.Greenstreet 会员2024-03-310001178670ALNY: amyw.Schulman 会员2024-01-012024-03-310001178670ALNY: amyw.Schulman 会员2024-03-31

美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
____________________________________________
表单 10-Q
____________________________________________
☒根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告
在截至的季度期间 2024 年 3 月 31 日
或者
☐根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告
在从 ___________ 到 _________ 的过渡时期
委员会档案编号 001-36407
__________________________________________
ALNYLAM PHARMICALS, INC
（其章程中规定的注册人的确切姓名）
__________________________________________
特拉华
（州或其他司法管辖区
公司或组织）
77-0602661
（美国国税局雇主
证件号）
西肯德尔街 675 号
亨利 A. Termeer 广场
剑桥, MA
（主要行政办公室地址）
02142
（邮政编码）
(617) 551-8200
（注册人的电话号码，包括区号）
__________________________________________
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题交易品种注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.01美元ALNY纳斯达克股票市场有限责任公司
用复选标记表明注册人（1）在过去的12个月中（或注册人需要提交此类报告的较短期限）是否提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去的90天中是否受此类申报要求的约束。是的  x没有 ☐
用复选标记表明注册人在过去 12 个月（或注册人必须提交此类文件的较短期限）内是否以电子方式提交了根据 S-T 法规（本章第 232.405 条）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。是的  x没有 ☐
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。

大型加速过滤器x加速过滤器☐
非加速过滤器☐规模较小的申报公司☐
新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐
用勾号指明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第 12b-2 条）。是的☐没有x
截至 2024 年 4 月 26 日，注册人有 126,491,778普通股，每股面值0.01美元，已流通。


ALNYLAM PHARMICALS, INC
10-Q 表季度报告

目录
页面
数字
第一部分：财务信息
第 1 项。财务报表（未经审计）
截至 2024 年 3 月 31 日和 2023 年 12 月 31 日的简明合并资产负债表
5
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的简明合并运营报表和综合亏损报表
6
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的股东赤字简明合并报表
7
截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的简明合并现金流量表
8
简明合并财务报表附注
9
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
26
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
37
第 4 项。控制和程序
37
第二部分。其他信息
第 1 项。法律诉讼
38
第 1A 项。风险因素
38
第 5 项。其他信息
73
第 6 项。展品
74
签名
75

“Alnylam”，ONPATTRO®，AMVUTTRA®，吉夫拉里®，OXLUMO®，《Alnylam法案》® 和 IKARIA™ 是 Alnylam 制药公司的商标和注册商标。我们的徽标、商标和服务标志是 Alnylam 的财产。本10-Q表季度报告中出现的所有其他商标或服务商标均为其各自持有者的财产。
2
目录
关于前瞻性陈述的警示性说明
本10-Q表季度报告包含联邦证券法、经修订的1933年《证券法》第27A条和经修订的1934年《证券交易法》第21E条所指的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入1995年《私人证券诉讼改革法》中有关前瞻性陈述的安全港条款，并纳入本声明是为了遵守这些安全港条款。本10-Q表季度报告中包含的历史事实陈述以外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如 “可能”、“将”、“应该”、“可能”、“期望”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜力”、“继续” 或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下内容的陈述：
•我们对获批准和正在研究的RNAi疗法的可能性的看法，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio® (inclisiran), fitusiran 和 zilebesiran;
•我们提交更多全球监管申报的计划以及继续推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO的产品以及我们的合作者关于Leqvio的计划；
•Vutrisiran的HELIOS-B 3期临床试验的潜在结果以及我们未来获得AMVUTTRA（vutrisiran）监管部门批准用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性的能力；
•我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio或任何未来产品的潜在市场规模和成功商业化的期望；
•我们获得和维持ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的监管批准以及定价和报销的能力，以及我们的合作者在Leqvio和fitusiran方面的能力；
•我们的研发计划的进展，包括罕见和流行病项目；
•我们的新技术，包括我们的IKARIA平台以及我们扩展产品引擎以包括肝外组织的能力，有可能改善产品概况；
•我们当前和预期的临床试验以及对报告这些试验数据的期望；
•监管机构申报的时间以及与监管机构的互动，或监管机构的行动或建议，这可能会影响临床试验的设计、启动、时间、继续和/或进展，或导致需要额外的临床前和/或临床测试或监管机构批准的时间或可能性；
•我们的制造业务状况，以及我们或其合同制造商或我们或我们的合作者在生产和供应ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们的任何候选产品（或我们的合作者开发和商业化的其他产品或候选产品）时出现的任何延迟、中断或故障；
•未来任何疫情或突发公共卫生事件对我们的财务业绩、业务和运营（包括制造、供应链、研发活动和管道计划）的影响以及对我们业务的其他潜在影响；
•乌克兰和中东持续冲突的任何影响，包括对我们临床试验的干扰；
•我们在继续建设和利用全球商业基础设施方面取得的进展；
•任何竞争产品可能对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和Leqvio的商业成功以及我们的候选产品以及我们的合作者Leqvio或fitusiran与此类产品竞争的能力产生的影响；
•我们管理增长和运营支出的能力；
•我们对我们五年的看法和计划 Alnylam P5x25战略以及我们实现与该战略相关的指标的意图，包括到2025年底成为顶级生物技术公司，以及我们成功执行我们的战略的能力 Alnylam P5x25策略；
•我们认为，我们目前的现金余额应使我们能够实现自我维持的状况，而无需未来的股权融资；
•根据我们目前的运营计划，我们对当前现金、现金等价物以及有价股权和债务证券将在多长时间内支持我们的运营的预期；
•我们对第三方开发、制造和分销产品的依赖；
3
目录
•我们对公司合作的期望，包括潜在的未来许可费以及现有或未来协议下的里程碑和特许权使用费支付；
•我们获得、维护和保护我们的知识产权的能力；
•我们吸引和留住合格的关键管理人员和科学家、开发、医疗和商务人员、顾问和顾问的能力；
•诉讼结果，包括我们对辉瑞公司、BioNTech SE和Moderna, Inc. 的专利侵权诉讼，或其他法律诉讼或政府调查的结果；
•美国、美国和国外的监管发展；
•法律和规章的影响;
•与我们的竞争对手和行业相关的发展；
•我们履行还款义务、偿还债务（包括可转换票据）的利息或再融资的能力，或者在规定的范围内支付与可转换票据转换相关的现金付款的能力；以及
•我们对上限看涨期权交易的影响以及期权交易对手和/或其各自关联公司的预期市场活动的预期。
上述风险并非详尽无遗。本10-Q表季度报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们在竞争激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际业绩与任何前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异。本10-Q表季度报告中的任何前瞻性陈述都反映了我们目前对未来事件以及业务和未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际业绩、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来业绩、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际业绩与当前预期存在重大差异的因素包括第二部分第1A项 “风险因素” 以及本10-Q表季度报告中其他地方描述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则即使将来有新的信息，我们也没有义务出于任何原因更新或修改这些前瞻性陈述。但是，建议您查阅我们在向美国证券交易委员会（SEC）提交的报告中所作的任何进一步披露。

4
目录

第一部分财务信息
第 1 项。财务报表（未经审计）

ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明的合并资产负债表
（以千计，每股金额除外）
（未经审计）


2024年3月31日2023年12月31日
资产
流动资产：
现金和现金等价物$681,879 $812,688 
有价债务证券1,678,147 1,615,516 
有价股权证券11,256 11,178 
应收账款，净额321,377 327,787 
库存93,988 89,146 
预付费用和其他流动资产201,960 126,382 
流动资产总额2,988,607 2,982,697 
财产、厂房和设备，净额523,460 526,057 
经营租赁使用权资产195,468 199,732 
限制性投资49,390 49,391 
其他资产67,461 72,003 
总资产$3,824,386 $3,829,880 
负债和股东赤字
流动负债：
应付账款$78,148 $55,519 
应计费用698,865 713,013 
经营租赁责任41,672 41,510 
递延收入76,850 102,753 
与出售未来特许权使用费有关的责任46,174 54,991 
流动负债总额941,709 967,786 
经营租赁负债，扣除流动部分
237,829 243,101 
递延收入，扣除流动部分185,506 188,175 
可转换债务1,021,732 1,020,776 
与出售未来特许权使用费相关的负债，扣除当期部分1,336,892 1,322,248 
其他负债319,990 308,438 
负债总额4,043,658 4,050,524 
承付款和或有开支（注13）
股东赤字：
优先股，$0.01每股面值， 5,000授权股份和 不截至 2024 年 3 月 31 日和 2023 年 12 月 31 日已发行和流通的股份
— — 
普通股，$0.01每股面值， 250,000授权股份； 126,463截至2024年3月31日已发行和流通的股票； 125,794截至 2023 年 12 月 31 日已发行和流通的股份
1,265 1,259 
额外的实收资本6,881,977 6,811,063 
累计其他综合亏损(26,988)(23,375)
累计赤字(7,075,526)(7,009,591)
股东赤字总额(219,272)(220,644)
负债总额和股东赤字$3,824,386 $3,829,880 
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
5
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并运营报表
和综合损失
（以千计，每股金额除外）
（未经审计）
三个月已结束
3月31日
20242023
运营声明
收入：
产品净收入$365,163 $276,328 
合作净收入118,548 36,462 
特许权使用费收入10,622 6,500 
总收入494,333 319,290 
运营成本和支出：
销售商品的成本54,613 41,432 
合作成本和特许权使用费11,363 13,437 
研究和开发260,995 230,569 
销售、一般和管理210,797 183,659 
运营成本和支出总额537,768 469,097 
运营损失
(43,435)(149,807)
其他（支出）收入：
利息支出(35,253)(28,955)
利息收入29,645 18,655 
其他费用，净额(14,544)(12,255)
其他支出总额，净额(20,152)(22,555)
所得税前亏损
(63,587)(172,362)
所得税准备金
(2,348)(1,739)
净亏损
$(65,935)$(174,101)
每股普通股净亏损——基本亏损和摊薄后
$(0.52)$(1.40)
加权平均普通股用于计算普通股每股基本亏损和摊薄后的净亏损
126,138 124,111 
综合损失陈述
净亏损
$(65,935)$(174,101)
其他综合（亏损）收入：
有价证券的未实现（亏损）收益
(3,568)4,125 
外币折算（亏损）收益
(78)1,410 
扣除税款的固定福利养老金计划33 (5)
其他综合（亏损）收入总额
(3,613)5,530 
综合损失
$(69,548)$(168,571)

所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
6
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
股东赤字简明合并报表
（以千计）
（未经审计）
普通股额外
付费
资本		累积的
其他
全面
损失		累积的
赤字		总计
股东
赤字
股份金额
截至 2023 年 12 月 31 日的余额125,794 $1,259 $6,811,063 $(23,375)$(7,009,591)$(220,644)
行使普通股期权，扣除预扣税223 2 24,763 — — 24,765 
根据股票计划发行普通股446 4 (4)— — — 
股票薪酬费用— — 46,155 — — 46,155 
其他综合损失
— — — (3,613)— (3,613)
净亏损— — — — (65,935)(65,935)
截至 2024 年 3 月 31 日的余额126,463 $1,265 $6,881,977 $(26,988)$(7,075,526)$(219,272)



普通股额外
付费
资本
累积的
其他
全面
损失
累积的
赤字
总计
股东
赤字
股份金额
截至2022年12月31日的余额123,925 $1,240 $6,454,540 $(44,654)$(6,569,349)$(158,223)
行使普通股期权，扣除预扣税269 3 26,415 — — 26,418 
根据股票计划发行普通股47 — — — — — 
股票薪酬费用— — 41,136 — — 41,136 
其他综合收入
— — — 5,530 — 5,530 
净亏损— — — — (174,101)(174,101)
截至2023年3月31日的余额124,241 $1,243 $6,522,091 $(39,124)$(6,743,450)$(259,240)



所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
7
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明的合并现金流量表
（以千计）
（未经审计）
截至3月31日的三个月
20242023
来自经营活动的现金流：
净亏损$(65,935)$(174,101)
用于调节净亏损与经营活动中使用的净现金的非现金调整：
折旧和摊销13,517 14,065 
与经营租赁相关的摊销和利息增加11,969 12,014 
与出售未来特许权使用费有关的负债的非现金利息支出31,565 25,275 
股票薪酬支出
45,347 39,947 
有价股权证券的已实现和未实现（收益）亏损
(78)2,267 
开发衍生负债公允价值的变化8,586 6,471 
其他(5,188)(6,276)
运营资产和负债的变化：
应收账款，净额410 19,153 
库存22 (403)
预付费用和其他资产(75,462)(1,235)
应付账款、应计费用和其他负债(4,865)(81,975)
经营租赁责任(12,840)(12,827)
递延收入(28,563)(8,850)
用于经营活动的净现金
(81,515)(166,475)
来自投资活动的现金流：
购置不动产、厂房和设备(12,973)(13,891)
购买有价证券(420,115)(435,746)
有价证券的销售和到期365,468 373,420 
限制性投资到期的收益39,975 49,225 
购买限制性投资(39,975)(49,225)
用于投资活动的净现金
(67,620)(76,217)
来自融资活动的现金流：
行使股票期权和其他类型股权的收益，净额25,859 42,371 
开发衍生品的收益，净额
3,052 4,000 
融资活动提供的净现金28,911 46,371 
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响(9,941)2,176 
现金、现金等价物和限制性现金净减少
(130,165)(194,145)
现金、现金等价物和限制性现金，期初814,884 868,556 
现金、现金等价物和限制性现金，期末$684,719 $674,411 
现金流的补充披露：
支付利息的现金$30,945 $13,912 
所附附附注是这些简明合并财务报表不可分割的一部分。
8
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并财务报表附注
（未经审计）


1. 业务性质
Alnylam Pharmicals, Inc.（也称为Alnylam、公司、我们、我们或我们）作为一家生物制药公司于2002年6月14日开始运营，寻求开发和商业化基于核糖核酸干扰（RNAi）的新疗法。我们致力于推进公司的战略，即建立一家多产品、全球性的商业生物制药公司，拥有深入、可持续的RNAi疗法临床产品线，以促进未来增长，同时为可持续创新提供强大的有机研究引擎，为患者带来巨大影响。自成立以来，我们一直专注于通过在RNAi领域建立和维持强大的知识产权地位，与领先的制药和生命科学公司建立战略合作，通过许可协议创造收入，并最终在全球范围内独立或与我们的战略合作伙伴一起开发和商业化RNAi疗法，从而专注于发现、开发和商业化RNAi疗法。我们将几乎所有的精力都投入到业务规划、研究、开发、制造和商业工作、收购、申请和扩大知识产权、招聘管理人员和技术人员以及筹集资金上。
2021 年初，我们推出了 Alnylam P5x25 战略，重点是我们计划在2025年底之前过渡到顶级生物技术公司。和 Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新为全球患者提供变革性的罕见和流行病药物，同时提供卓越的财务业绩。
截至 2024 年 3 月 31 日，我们有 五销售的产品，包括 一合作产品和多个朝着潜在商业化迈进的后期研究计划。我们目前的全球产品收入来自于 四ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI 和 OXLUMO 等商业化产品，主要在美国或美国以及欧洲.
2. 列报基础和合并原则
随附的Alnylam简明合并财务报表未经审计，是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则（适用于中期的GAAP）编制的，管理层认为，包括公允列报报告期经营业绩所必需的所有正常和经常性调整。我们的简明合并财务报表的编制基础也与截至2023年12月31日的年度经审计的合并财务报表基本一致，应与之一起阅读，这些财务报表包含在我们于2024年2月15日向美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告中。年终简明合并资产负债表数据来自我们经审计的财务报表，但不包括GAAP要求的所有披露。我们在任何过渡期的经营业绩不一定代表我们在任何其他过渡期或整个财政年度的经营业绩。
随附的简明合并财务报表反映了Alnylam及其全资子公司的运营情况。所有公司间账户和交易均已取消。
我们的重要会计政策在截至2023年12月31日止年度的10-K表年度报告中包含的合并财务报表附注2中进行了描述。
估算值的使用
根据公认会计原则编制财务报表要求管理层做出估算和假设，这些估计和假设会影响简明合并财务报表之日报告的资产负债金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的收入和支出金额。在我们的简明合并财务报表中，我们使用与库存估值和相关储备金、与出售未来特许权使用费相关的负债、开发衍生负债、所得税、递延所得税资产估值补贴、收入确认、研发费用和股票薪酬相关的估计和假设。我们的估计基于历史经验以及我们认为合理的其他各种假设。实际结果可能与这些估计有所不同。估计值的变化反映在已知期间报告的结果中。
流动性
根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2024年3月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足自本10-Q表季度报告提交之日起至少未来12个月内的营运资金和运营需求。
最近的会计公告
2023 年 12 月，财务会计准则委员会（FASB）发布了《2023-09年会计准则更新》，即《所得税披露的改进》，要求各实体披露有关其生效的分类信息
9
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并财务报表附注
（未经审计）
税率核对以及有关司法管辖区缴纳的所得税的扩展信息。披露要求将在预期的基础上适用，可以选择追溯适用。该标准对2024年12月15日之后的财政年度有效，允许提前采用。我们目前正在评估与该新标准相关的披露要求。
2023年11月，财务会计准则委员会发布了2023-07会计准则更新《分部报告（主题280）：改进应申报分部披露》，旨在改善应申报分部的披露要求，主要是通过额外披露重大分部支出。该标准对2023年12月15日之后开始的财政年度以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期有效，允许提前采用。修正案应追溯适用于财务报表中列报的所有前期。我们目前正在评估与该新标准相关的披露要求。
3. 净产品收入
根据产品销售的地理区域进行分类的净产品收入包括以下内容：
三个月已结束
3月31日
（以千计）20242023
ONPATTRO
美国$16,539 $29,817 
欧洲44,690 59,678 
世界其他地区7,988 12,998 
总计69,217 102,493 
AMVUTTRA
美国130,238 79,013 
欧洲43,733 6,768 
世界其他地区21,270 15,987 
总计195,241 101,768 
GIVLAARI
美国38,731 30,291 
欧洲15,315 14,471 
世界其他地区4,010 3,144 
总计58,056 47,906 
OXLUMO
美国13,332 9,057 
欧洲21,427 13,309 
世界其他地区7,890 1,795 
总计42,649 24,161 
产品净收入总额$365,163 $276,328 
下表显示了与净产品收入相关的应收账款余额：
（以千计）截至3月31日，
2024		截至12月31日，
2023
“应收账款，净额” 中包含的应收账款$239,975 $210,097 

10
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并财务报表附注
（未经审计）
4. 合作净收入
合作的净收入包括以下内容：
截至3月31日的三个月
（以千计）20242023
罗氏
$74,680 $— 
再生元制药26,764 19,990 
诺华股份公司14,516 14,933 
其他2,588 1,539 
总计$118,548 $36,462 
    
下表显示了与合作协议相关的应收账款、合同资产和合同负债的余额：
（以千计）截至 2024 年 3 月 31 日截至 2023 年 12 月 31 日
“应收账款，净额” 中包含的应收账款$66,344 $99,576 
“预付费用和其他流动资产” 中包含的合同资产
$65,000 $— 
“递延收入” 中包含的合同负债$262,248 $290,763 
我们确认的收入为 $20.4百万和美元15.4在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，分别为百万美元，已计入期初的合同负债余额。
为了确定期内从合同负债中确认的收入，我们首先将收入分配给期初未清的个人合同负债余额，直到收入超过该余额。如果这些合同在后续时期获得额外对价，我们假设报告期内确认的所有收入首先适用于期初合同负债，而不是部分适用于该期间的新对价。
下表按类型列出了合作者产生的研发费用，我们确认了这些费用净收入，这些费用直接归因于我们的合作协议：
截至3月31日的三个月
20242023
（以千计）
临床和制造
外部服务其他
临床和制造
外部服务其他
罗氏
$14,135 $3,612 $334 $— $— $— 
再生元制药10,789 3,741 4,173 8,516 1,240 9,363 
其他2,106 — 707 312 126 360 
总计$27,030 $7,353 $5,214 $8,828 $1,366 $9,723 
上表所列协议产生的研发费用包括（i）临床和临床前费用，包括临床和临床前产品的制造，（ii）包括咨询服务和实验室用品和服务在内的外部服务，以及（iii）其他费用，包括专业服务、设施和管理费用分配，以及向交易对手账单的合理估算的薪酬和相关成本，我们确认合作的净收入。在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，我们没有产生与合作协议相关的材料销售、一般和管理费用。
产品合作
罗氏
2023年7月21日或生效之日，我们与F. Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech, Inc.，或合称为罗氏签订了合作和许可协议，或罗氏协议，根据该协议，我们和罗氏建立了全球战略合作关系，共同开发zilebesiran。Zilebesiran是我们在研究中的小干扰RNA或siRNA，靶向肝脏表达的血管紧张素原的治疗药物，目前处于治疗高血压的2期临床开发阶段。
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目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并财务报表附注
（未经审计）
根据罗氏协议，我们授予罗氏（i）在全球范围内开发齐勒贝西兰并在美国实现西莱贝西兰商业化的共同专有权利，称为共同商业化区域；（ii）在美国境外将齐勒贝西兰商业化（称为罗氏领地）的专有权利；（iii）为开发和商业化zilebesiran而生产zilebesiran的非专有权利西兰在罗氏领地。根据罗氏协议，罗氏预付了不可退还的美元310.0百万。
我们领导 zilebesiran 的全球临床开发。我们对百分之四十负责（40%），其余的百分之六十由罗氏负责（60百分比）在开展支持全球监管部门批准zilebesiran的开发活动中产生的开发成本。我们和罗氏平分（50/50）与开发活动有关的所有费用，这些开发活动仅在需要增量开发活动的情况下在共同商业化地区支持监管部门批准zilebesiran。罗氏全权负责开展开发活动所产生的所有费用，这些活动主要是为了支持罗氏地区的监管审批。经监管部门批准，罗氏拥有在罗氏地区将zilebesiran商业化的独家权利，并将在适用的特许权使用费期限内根据zilebesiran的净销售额逐国向我们支付分级的低两位数特许权使用费。我们和罗氏将在联合商业化领域共同商业化zilebesiran，并平均分享（50/50）利润和亏损（包括商业化成本）。
罗氏有权在事先书面通知后以任何理由或根本没有理由终止罗氏协议，但是，如果终止通知是在第一个发展里程碑实现之后和第三个发展里程碑实现之前，罗氏必须向我们支付终止费 $50.0百万。此外，任何一方均可因另一方重大违约或破产而终止罗氏协议，但须有补救期。除非根据其条款提前终止，否则罗氏协议自生效之日起生效，并将继续有效，直至逐国到期（a）在罗氏地区，适用国家的适用特许权使用费期限到期；（b）在共同商业化地区，共同商业化努力期限到期。
由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的高历史失败率，根据罗氏协议，我们可能不会从罗氏获得任何里程碑、特许权使用费或利润分成付款。
我们评估了罗氏协议，得出的结论是，罗氏协议的内容属于ASC 606的范围， 与客户签订合同的收入还有 ASC 808 合作安排.
自生效之日起，我们在罗氏协议中确定了以下承诺，这些承诺是在ASC 606的范围内进行评估的：（i）交付（i）在全球范围内开发齐乐贝西兰并在共同商业化区域内商业化齐勒贝西兰的共同独家许可，在罗氏地区生产齐勒贝西兰仅用于在罗氏地区开发和商业化齐勒贝西兰的非独家许可，以及独家许可在罗氏地区将 zilebesiran 商业化的许可证，统称为罗氏许可证义务，（ii）开发服务，包括临床用品的制造，支持监管部门批准zilebesiran（称为罗氏开发服务义务），以及（iii）对zilebesiran现有制造工艺进行技术转让，称为罗氏技术转让义务。这个 三罗氏协议下的履约义务统称为罗氏履约义务。
我们还评估了罗氏协议中概述的某些期权是否代表可能产生履约义务的重大权利，并得出结论，这些期权均未向罗氏传递实质性权利，因此在罗氏协议中不被视为单独的履约义务。
我们评估了上述承诺，并确定罗氏许可义务、罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务反映了供应商与客户的关系，因此代表了ASC 606范围内的履约义务。罗氏许可义务被视为功能性知识产权，与合同中的其他承诺不同，因为罗氏可以自行或与其他现成资源一起受益于许可。由于许可证是同时交付的，因此它们在合同开始时被视为一项履约义务。罗氏开发服务义务被认为是不同的，因为罗氏可以从开发服务以及我们在协议开始时转让的许可证中受益。由于zilebesiran在合同开始时处于2期临床开发阶段，因此开发服务预计不会对初始知识产权进行重大修改或定制。罗氏技术转让义务与众不同，因为鉴于我们的RNAi平台的进步以及我们利用第三方合同制造组织来制造zilebesiran，罗氏可以从协议开始时转让的制造许可证中受益。因此，每项都代表合同开始时在ASC 606范围内与客户签订的合同中单独的履行义务。
我们认为与zilebesiran在美国的共同商业化相关的合作活动是ASC 808范围内的一个单独的记账单位，因为我们和罗氏都是商业化活动的积极参与者
12
目录
ALNYLAM PHARMICALS, INC
简明合并财务报表附注
（未经审计）
并面临重大风险和回报, 这些风险和回报取决于该安排中各项活动的商业成功.
在罗氏协议签订之初，我们确定ASC 606下的交易价格为美元857.0百万，由美元组成310.0百万美元的预付款，以及 $547.0由于开发和制造服务的成本补偿以及与罗氏绩效义务相关的技术转让，追加了百万可变对价。我们确定，与发展和监管里程碑相关的任何可变对价从一开始就被视为受到完全限制，因此不包括在初始交易价格中，因为我们确定我们无法断言已确认的累计收入金额不可能发生重大逆转，因此不包括在初始交易价格中。我们还确定，特许权使用费和销售里程碑仅与知识产权许可有关，因此，根据ASC 606基于销售或使用的特许权使用费例外情况，不包括在交易价格中。
我们从一开始就制定了罗氏每项履约义务的独立销售估算价格，目的是确定如果定期独立出售此类物品，我们将以什么价格出售该物品。我们主要根据与每个标的许可证或活动相关的预期未来现金流的概率加权现值，制定了罗氏许可义务的独立估算销售价格。在制定此类估算值时，我们在确定预测收入时运用了判断力，同时考虑了适用的市场条件和相关实体特定因素、成功概率、开发zilebesiran所需的时间和贴现率。我们制定了罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务中包含的服务和临床供应的估计独立销售价格，这主要是基于提供服务所需的努力水平、全职同等员工的成本和预期投入的资源以及合理的利润。
我们将与罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务的估计报销相关的可变对价分配给每项履约义务，因为可变付款的条款特别涉及我们履行履约义务的努力，将可变对价完全分配给相应的履约义务符合ASC 606在考虑合同中的所有履约义务和付款条件时的分配目标。我们分配了固定的预付对价 $310.0100万美元作为固定对价的价值，加上其余开发和监管里程碑、基于销售的里程碑和特许权使用费的预期价值，所有这些要么在开始时受到限制，要么受基于销售或使用量的特许权使用费例外情况的约束，近似于罗氏许可义务的独立销售价格。因此，在考虑合同中的所有履约义务和付款条件时，将固定预付对价完全分配给罗氏许可义务符合ASC 606的分配目标。
将许可证转让给罗氏后，罗氏的许可义务已在某个时间点得到履行。许可证的控制权已于生效之日移交，罗氏可以开始使用许可证并从中受益。对于罗氏开发服务义务，我们使用输入法按季度衡量按比例衡量绩效，方法是根据发生的成本占债务总估计成本的比例，确定所产生的工作量占我们预计花费的总努力的百分比。该比率适用于分配给该债务的交易价格。管理层在编制估算值的过程中运用了重要的判断力。我们会重新评估每个报告期结束时的交易价格。
截至2024年3月31日，总交易价格确定为美元922.0百万，增加了美元65.0自 2023 年 12 月 31 日起百万美元。在截至 2024 年 3 月 31 日的三个月中，我们确定，在 KARDIA-3 第 2 期研究的第一位患者给药时，我们最有可能实现发展里程碑的金额为 $65.0百万而且这个发展里程碑很可能会发生。因此，我们认出了 $65.0合作净收入为百万美元，因为发展里程碑特别与生效之日向罗氏转让许可证有关。2024 年 4 月，美元65.0在 KARDIA-3 第 2 期研究中，当第一位患者服药时，实现了百万发育里程碑。
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（未经审计）
下表汇总了分配给每项履约义务的交易价格以及该期间的收入活动，以千计：
期间确认的收入
分配的交易价格截至3月31日的三个月
履约义务截至 2024 年 3 月 31 日20242023
罗氏许可义务
$375,000 $65,000 $— 
罗氏开发服务义务
545,000 7,151 — 
罗氏技术转让义务
2,000 — — 
$922,000 $72,151 $— 
截至2024年3月31日，分配给罗氏绩效义务但未履行的交易价格的总金额为美元515.9百万，预计将在罗氏协议的条款内在提供服务时予以承认。
Regeneron Pharmicals, Inc
2019年，我们与Regeneron建立了全球战略合作，通过解决眼睛和中枢神经系统（CNS）中表达的治疗靶标以及肝脏中表达的特定数量的靶标（我们称之为Regeneron合作），发现、开发和商业化针对各种疾病的RNAi疗法。Regeneron Collaboration 受主协议管辖，该协议被称为 Regeneron 主协议。关于Regeneron主协议，我们和Regeneron签订了（i）一项共同合作协议，涵盖cemdisiran、我们目前正在开发的C5 siRNA作为单一疗法开发的C5 siRNA或C5共同合作协议，以及（ii）评估针对C5补体介导疾病的抗C5抗体siRNA组合的许可协议，包括评估Regeneron的pozelimab和cemdisiran的组合，或C5许可协议。
根据Regeneron合作的条款，我们将与Regeneron独家合作，在最初的研究期内发现治疗眼部和中枢神经系统疾病的RNAi疗法 五年，我们称之为初步研究术语。Regeneron 可以选择将初始研究期限（称为研究期限延长期，与初始研究期限一起延长研究期限）最多再延长一年 五年，研究期延期费为 $300.0百万。Regeneron合作还涵盖了部分旨在靶向肝脏中表达的基因的RNAi治疗计划，包括我们先前宣布与Regeneron合作确定慢性肝病非酒精性脂肪性肝炎的RNAi疗法。对于所有其他未合作的肝脏指导临床和临床前管道项目，我们保留广泛的全球权利。Regeneron Collaboration由一个联合指导委员会管理，该委员会由来自各方的同等数量的代表组成。
Regeneron领导所有针对眼部疾病的项目的开发和商业化（有限的例外情况除外），使我们有权根据许可协议的条款获得某些潜在的里程碑和特许权使用费，许可协议的形式已由双方商定。我们和Regeneron轮流领导Regeneron合作所涵盖的中枢神经系统和肝脏项目，牵头方保留全球开发和商业责任。对于此类中枢神经系统和肝脏项目，我们和Regeneron在选择主要候选人时都可以选择签订共同合作协议，协议的形式已由双方商定，根据该协议，两家公司将平等分担该计划下所有开发和商业化活动的所有成本和利润。如果非牵头方选择不就给定的中枢神经系统或肝脏项目签订共同合作协议，我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，就许可协议而言，牵头方将是 “被许可方”。如果中枢神经系统或肝脏项目的牵头方选择不签订共同合作协议，那么我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，该计划的领导权将移交给另一方，就许可协议而言，前非牵头方将成为 “被许可方”。
在针对C5补体介导疾病的项目方面，我们保留了对cemdisiran单一疗法开发的控制权，Regeneron是组合产品开发的领导者。根据C5共同合作协议，Regeneron于2022年11月通知我们，它决定行使选择退出cemdisiran单一疗法进一步开发和商业化的权利。因此，Regeneron不再与我们分享任何单一疗法计划的成本和潜在的未来利润。我们将继续履行协议规定的义务，所有开发和商业化成本由我们全权负责。Regeneron将有资格获得净销售额的分级两位数特许权使用费。根据C5许可协议，要将cemdisiran用作组合产品的一部分，Regeneron全权负责所有开发和商业化成本，我们将获得低廉的两位数特许权使用费和高达美元的商业里程碑325.0任何潜在组合产品的销售额均为百万美元。出于会计目的，C5共同合作协议、C5许可协议和Regeneron主协议已合并为单一协议。
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（未经审计）
在Regeneron主协议中，Regeneron预付了$的预付款400.0百万。2023 年，我们收到了一美元100.0在满足我们的中枢神经系统项目mivelsiran（前身为ALN-APP）的早期临床开发标准后，即可获得百万里程碑式的付款。我们还有资格获得最多额外的 $100.0在眼科项目的早期临床开发期间达到某些标准后，将获得数百万的里程碑式付款。我们和Regeneron计划推进针对以下目标的计划 30第一个目标 五年在最初的研究期内，在 Regeneron 合作下。对于每个程序，Regeneron 将为我们提供 $2.5计划启动时获得100万美元的资金，另外还有 $2.5百万美元用于确定主要候选人, 可能约为 $30.0随着Regeneron合作达到稳定状态，每年向我们提供数百万美元的发现资金。
为方便起见，Regeneron 有权在以下情况下终止 Regeneron 主协议 九十天'注意。Regeneron 主协议的终止不影响当时生效的任何许可协议或共同合作协议的期限。此外，任何一方均可因另一方重大违约或破产而终止Regeneron主协议。除非根据其条款提前终止，否则Regeneron主协议对每个计划将一直有效，直到（a）该计划成为终止的计划或（b）双方就该计划签订许可协议或共同合作协议。Regeneron 主协议包括各种陈述、担保、契约、争议升级和解决机制、赔偿和其他此类性质交易的惯用条款。
对于随后签订的任何许可协议，被许可方通常将自行承担与协作产品的开发和商业化相关的成本和开支。被许可人将向许可人支付某些开发和/或商业化里程碑款项，总额不超过 $150.0每款协作产品可获得百万美元。此外，在根据许可协议对适用的协作产品进行首次商业销售之后，被许可方必须支付某些分级的使用费，从低到两位数不等 20％，根据协作产品的年净销售总额向许可方提供，但按惯例进行减免。
对于随后签订的任何共同合作协议，我们和Regeneron将平均分担开发和商业化活动的所有成本和利润。在简明的合并运营报表和综合亏损报表中，对我们分摊成本的补偿将确认为研发开支的减少。如果一方行使选择退出权，则牵头方将负责根据适用的共同合作协议开发和商业化协作产品所产生的所有成本和支出，但须通过规定点继续分摊成本。如果一方在根据共同协作协议对适用的协作产品进行首次商业销售后行使选择退出权，则牵头方必须支付某些分级特许权使用费，范围从低两位数到 20百分比，根据协作产品的年度净销售总额和行使选择退出权的时间向另一方分配，但须遵守惯例削减和选择退出过渡成本的降低。
由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的较高的历史失败率，根据Regeneron主协议、C5许可协议或任何未来的许可协议，或者在我们行使选择退出权的情况下，根据任何共同合作协议，我们可能不会从Regeneron获得任何额外的里程碑或特许权使用费。
我们在Regeneron Collaboration下的义务包括：（i）研究许可和研究服务，统称为研究服务义务；（ii）向cemdisiran提供联合疗法、制造和供应以及开发服务义务的全球许可，统称为C5许可义务；（iii）cemdisiran单一疗法（称为C5 Co-Co）的开发、制造和商业化活动义务。
我们确定研究许可证与研究服务没有区别，这主要是因为Regeneron无法自行或利用其他合理可用的资源从中受益，因为该许可证提供了获得专业知识的机会，尤其是与RNAi技术相关的专业知识，而在Regeneron Collaboration执行时，市场上还没有这种技术。同样，向cemdisiran发放的联合疗法全球许可与制造和供应以及开发服务义务没有区别，因为如果没有收到供应，Regeneron本身就无法从许可证的价值中受益。
另外，在Regeneron于2022年11月决定行使选择退出cemdisiran单一疗法进一步开发和商业化的权利之前，C5共同合作协议属于ASC 808的范围，因为我们和Regeneron都是开发和制造活动的积极参与者，面临的重大风险和回报取决于该安排活动的商业成功。Regeneron决定行使选择退出该安排的权利，导致Regeneron的角色及其在该安排下面临的重大风险和回报的风险发生了变化。因此，我们确定该安排不再代表合作安排。
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（未经审计）
该安排现在代表了ASC 606规定的供应商与客户的关系，因为我们履行了根据该安排提供开发和制造活动的义务。分配给C5 Co-Co债务记账单位的交易价格是根据所产生的成本相对于已确定履约义务的总估计成本的输入法逐步确认的，方法是确定所花费的努力占我们预计花费的总努力的百分比。
总交易价格由美元组成400.0与研究服务义务和C5许可义务相关的研究、开发、制造和供应活动相关的预付金和额外可变对价。我们使用预期价值法来确定这些活动的报销金额。我们确定，与基于销售的特许权使用费和与cemdisiran联合疗法全球许可相关的任何可变对价都被视为受到限制，因此不包括在交易价格中。此外，在眼科项目的早期临床开发中达到某些标准后，我们有资格获得未来的里程碑补助金。对于某些眼部、中枢神经系统或肝脏靶标（如果有），我们还有资格获得未来商业销售的特许权使用费；但是，根据Regeneron Collaboration，这些金额不包括在可变对价中，因为只有在确定了候选药物之后，随后执行了许可协议形式，从而向Regeneron发放了许可证，我们才有资格获得此类金额。根据ASC 606，随后授予的任何此类许可证都将构成一项单独的交易。
我们根据适用的会计指导为每个账户单位分配了初始交易价格，单位为千美元，如下所示：
履约义务独立销售价格分配的交易价格
研究服务义务$130,700 $183,100 
C5 许可义务$97,600 92,500 
C5 Co-Co义务$364,600 246,000 
$521,600 
交易价格是根据每笔债务的相对估计独立销售价格分配给这些债券的，管理层对此做出了重要的判断。我们主要根据与每个特定计划相关的每份许可证的预期未来现金流的概率加权现值，为研究服务义务和C5许可义务中包含的许可证制定了独立的估计销售价格。在进行此类估算时，我们在确定预测收入时运用了判断力，同时考虑了适用的市场条件和相关实体特定因素、每份许可证下预计要追求的目标或指标数量、成功概率、根据相关许可证开发候选产品所需的时间和折扣率。我们主要根据将要提供的服务和/或待制造商品的性质以及对相关成本的估计（视情况而定）制定了每项义务中包含的服务和/或制造和供应的估计独立销售价格。C5 Co-Co债务的估计独立销售价格是通过估算Regeneron有权获得的预期未来现金流的现值得出的。在进行此类估算时，我们运用判断力来确定将要采用的指标、此类指标的预测收入、成功概率和贴现率。
对于ASC 606中规定的研究服务义务、C5许可义务和C5 Co-Co义务，我们使用输入法衡量一段时间内的成比例绩效，该输入法基于每项已确定债务的总估计成本所产生的成本，确定所产生的工作量占我们预计花费的总努力的百分比。该比率适用于分配给每笔债务的交易价格。管理层在编制估算值的过程中运用了重要的判断力。这些估计值的任何变化将在其变化期间作为累积补值予以确认。我们重新评估了每个报告期结束时的交易价格，截至2024年3月31日，总交易价格确定为美元676.3百万，一个 非实质的自 2023 年 12 月 31 日起增加。截至2024年3月31日，交易价格由预付款和与开发、制造和供应活动相关的可变对价组成。本协议下确认的收入计为协作收入。
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（未经审计）
下表汇总了根据适用的会计指导分配给每个记账单位的交易价格，以及该期间的收入活动和截至资产负债表日的递延收入，以千计：
分配的交易价格递延收入
履约义务截至3月31日，
2024		截至3月31日，
2024		截至12月31日，
2023
研究服务义务$305,680 $48,700 $63,400 
C5 许可义务124,600 26,100 27,500 
C5 Co-Co义务246,000 185,500 186,200 
$676,280 $260,300 $277,100 
期间确认的收入
截至3月31日的三个月
履约义务20242023
研究服务义务$14,700 $10,700 
C5 许可义务1,700 2,200 
C5 Co-Co义务700 2,500 
$17,100 $15,400 
截至2024年3月31日，分配给未履行的剩余研究服务义务、C5许可义务和C5共同责任的交易价格总额为美元318.1百万，预计将在Regeneron Collaboration的有效期内在服务提供过程中得到认可。根据收入的预计确认期限，与Regeneron Collaboration相关的递延收入在简明合并资产负债表中被归类为流动或非流动收入。
诺华股份公司
2013 年与药品公司的合作
2013年2月，我们与药品公司（MDCO）签订了许可和合作协议，根据该协议，我们向MDCO授予了全球独家许可，允许其开发、制造和商业化靶向原蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括inclisiran。我们将截至本协议发布之日修订的本协议称为 MDCO 许可协议。2020年，诺华股份公司（简称诺华）完成了对MDCO的收购，并承担了MDCO在MDCO许可协议下的所有权利和义务。
截至 2024 年 3 月 31 日，我们已经赚了 $120.0百万个里程碑，我们可能有权额外获得一美元60.0百万商业化里程碑。此外，我们有权获得特许权使用费，范围从 10% 最多 20百分比基于诺华、其附属公司和分许可持有者许可产品的年度全球净销售额，在特定情况下可能会有所减少。由于诺华未来商业销售Leqvio的不确定性，根据MDCO许可协议，我们可能不会收到任何额外的里程碑付款，未来的特许权使用费可能低于预期。
其他
除了上面讨论的合作协议外，我们还有其他各种合作协议，这些协议对我们目前的经营业绩或财务状况并不重要。根据这些协议的条款，我们可能需要支付或可能收到额外款项，视未来各种事件的发生（例如，各种开发和商业里程碑的实现而定），这些事件总的来说可能是重大的。我们还可能承担巨额的研发费用或获得报销。此外，如果与这些合作相关的任何产品获准出售，我们可能需要支付或收取未来销售的特许权使用费。但是，这些款项的支付或收款视未来各种事件的发生而定。
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（未经审计）
5. 公允价值测量
下表列出了有关定期按公允价值计量的金融资产和负债的信息，并指出了我们用来确定此类公允价值的估值技术的公允价值层次结构：
（以千计）截至 2024 年 3 月 31 日活跃市场的报价
（第 1 级）		重要的可观察输入
（第 2 级）		大量不可观察的输入
（第 3 级）
金融资产
现金等价物：
货币市场基金$126,550 $126,550 $— $— 
美国国债47,797 — 47,797 — 
商业票据8,971 — 8,971 — 
有价债务证券：
美国国债913,875 — 913,875 — 
美国政府赞助的企业证券427,513 — 427,513 — 
公司笔记263,468 — 263,468 — 
商业票据73,291 — 73,291 — 
有价股权证券11,256 11,256 — — 
限制性现金（货币市场基金）1,214 1,214 — — 
金融资产总额$1,873,935 $139,020 $1,734,915 $— 
金融负债
开发衍生负债$336,579 $— $— $336,579 

（以千计）截至 2023 年 12 月 31 日活跃市场的报价
（第 1 级）		重要的可观察输入
（第 2 级）		大量不可观察的输入
（第 3 级）
金融资产
现金等价物：
货币市场基金$166,059 $166,059 $— $— 
美国国债30,712 — 30,712 — 
商业票据2,685 — 2,685 — 
公司笔记762 — 762 — 
有价债务证券：
美国国债862,022 — 862,022 — 
美国政府赞助的企业证券441,341 — 441,341 — 
公司笔记252,350 — 252,350 — 
商业票据56,216 — 56,216 — 
存款证3,587 — 3,587 — 
有价股权证券11,178 11,178 — — 
限制性现金（货币市场基金）1,210 1,210 — — 
金融资产总额$1,828,122 $178,447 $1,649,675 $— 
金融负债
开发衍生负债$324,941 $— $— $324,941 
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，有 不转入或转出第三级金融资产或负债。由于短期到期，我们的简明合并资产负债表中反映的现金、应收账款、净额、其他流动资产、应付账款和应计费用的账面金额接近公允价值。
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6. 有价债务证券
我们将多余的现金余额投资于有价债务证券，在提交的每个资产负债表日期，我们将所有债务证券投资归类为可供出售和流动资产，因为它们代表可用于当前业务的资金的投资。在截至2024年3月31日或2023年3月31日的三个月中，我们没有记录任何与有价债务证券相关的减值费用。
下表总结了我们的有价债务证券：
截至 2024 年 3 月 31 日
（以千计）摊销
成本
未实现收益总额
未实现亏损总额
公允价值
美国国债$963,082 $74 $(1,484)$961,672 
美国政府赞助的企业证券427,918 200 (605)427,513 
公司笔记263,673 208 (413)263,468 
商业票据82,262 — — 82,262 
总计$1,736,935 $482 $(2,502)$1,734,915 
截至 2023 年 12 月 31 日
（以千计）摊销
成本
未实现收益总额
未实现亏损总额
公允价值
美国国债$892,237 $1,085 $(588)$892,734 
美国政府赞助的企业证券440,915 1,000 (574)441,341 
公司笔记252,487 945 (320)253,112 
商业票据58,901 — — 58,901 
存款证3,587 — — 3,587 
总计$1,648,127 $3,030 $(1,482)$1,649,675 
在简明的合并资产负债表中，按类别划分的有价债务证券的公允价值如下：
（以千计）截至 2024 年 3 月 31 日截至 2023 年 12 月 31 日
有价债务证券$1,678,147 $1,615,516 
现金和现金等价物56,768 34,159 
总计$1,734,915 $1,649,675 
7. 其他资产负债表详情
库存
清单的组成部分概述如下：
（以千计）截至 2024 年 3 月 31 日截至 2023 年 12 月 31 日
原材料$25,401 $23,346 
工作正在进行中
76,071 76,963 
成品24,819 25,123 
总库存
$126,291 $125,432 
截至 2024 年 3 月 31 日和 2023 年 12 月 31 日，我们有 $32.3百万和美元36.3在我们简明的合并资产负债表中的其他资产中分别包含数百万的长期库存，因为我们预计这些库存将在正常运营周期之外消耗。
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现金、现金等价物和限制性现金
下表提供了我们简明合并资产负债表中报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账，这些对账总额等于简明合并现金流量表中显示的这些金额的总和：
截至3月31日，
（以千计）20242023
现金和现金等价物$681,879 $672,245 
其他资产中包含的限制性现金总额2,840 2,166 
简明合并现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额
$684,719 $674,411 
累计其他综合（亏损）收益
下表按组成部分汇总了累计其他综合（亏损）收益的变化：
（以千计）合资企业投资损失固定福利养老金
计划
债务未实现（亏损）收益
证券
外币兑换
调整
累计总额其他
综合损失
截至 2023 年 12 月 31 日的余额$(32,792)$(2,753)$1,548 $10,622 $(23,375)
重新分类前的其他综合损失
— — (6)(78)(84)
从其他综合损失中重新归类的数额
— 33 (3,562)— (3,529)
其他综合亏损净额
— 33 (3,568)(78)(3,613)
截至 2024 年 3 月 31 日的余额$(32,792)$(2,720)$(2,020)$10,544 $(26,988)
（以千计）合资企业投资损失固定福利养老金
计划
债务未实现（亏损）收益
证券
外币兑换
调整
累计其他综合亏损总额
截至2022年12月31日的余额$(32,792)$(1,092)$(9,470)$(1,300)$(44,654)
重新分类前的其他综合收入
— — (9)1,410 1,401 
从其他综合收益中重新分类的金额
— (5)4,134 — 4,129 
其他综合收益净额
— (5)4,125 1,410 5,530 
截至2023年3月31日的余额$(32,792)$(1,097)$(5,345)$110 $(39,124)
从累计的其他综合（亏损）收入中重新归类的金额涉及有价债务证券的结算和我们的养老金债务的摊销，这些费用记入其他支出，扣除简明的合并运营报表和综合亏损。
8. 可转换债务
2027年到期的可转换优先票据
2022年，我们开始了美元的私募发行900.0本金总额为百万美元 12027年到期的可转换优先票据或初始票据的百分比。2022年9月13日，此类发行的初始购买者行使了额外购买美元的选择权135.0我们的总本金总额为百万美元 12027年到期的可转换优先票据百分比或额外票据，加上初始票据统称为票据，使票据的本金总额达到美元1.04十亿。这些票据是根据2022年9月15日的契约或契约发行的。该契约包括习惯契约，规定了某些违约事件，之后可以宣布票据立即到期并付款，并规定了涉及公司的某些类型的破产或破产违约事件，之后票据将自动到期和支付。
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简明合并财务报表附注
（未经审计）
除非提前转换、兑换或回购，否则这些票据将于2027年9月15日到期。这些票据将从2022年9月15日起计息，利率为 1从2023年3月15日开始，每年3月15日和9月15日每半年拖欠一次的年度百分比。这些票据可在2027年6月15日当天或之后由票据持有人选择兑换。2027年6月15日之前，票据只能在以下情况下兑换：（1）在截至2022年12月31日的日历季度之后的任何日历季度中（且仅限在该日历季度），前提是我们上次报告的普通股销售价格至少为 20一段时间内的交易日（无论是否连续） 30结束于前一个日历季度的最后交易日（包括前一个日历季度的最后交易日）的连续交易日大于或等于 130每个适用交易日转换价格的百分比；(2) 在此期间 五任何一个工作日之后的营业日期 十连续交易日期间，该期票据每个交易日的每1,000美元本金的交易价格 十连续交易日小于 98该交易日上次公布的普通股销售价格和票据转换率的百分比；（3）如果我们要求赎回任何或全部票据；或（4）在票据契约中规定的特定公司事件发生时。我们将在我们选择时通过支付或交付现金、普通股或现金和普通股的组合来结算票据的任何转换。
票据的转换率最初为每1,000美元本金票据中有3.4941股普通股，相当于初始转换价格约为美元286.20每股普通股。票据的初始转换价格代表的溢价约为 35比美元高出百分比212.00每股上次公布的普通股销售价格是在2022年9月12日。在某些情况下，转换率可能会根据契约条款进行调整。
我们可能无法在2025年9月20日之前兑换票据。我们可以兑换等于以下金额的现金 100如果我们上次公布的普通股销售价格至少为，则在2025年9月20日当天或之后赎回的票据本金的百分比加上票据全部或任何部分的应计和未付利息，由我们选择 130当时有效的转换价格的百分比 20任何期间的交易日（无论是否连续） 30连续交易日。没有为票据提供偿债基金，因此我们无需定期赎回或报废票据。
如果我们发生了契约协议中定义的根本性变化，那么在某些条件下，持有人可能会要求我们以等于的基本变动回购价格以现金回购其票据的全部或任何部分 100待回购票据本金的百分比加上应计和未付利息。此外，如果特定的公司活动在到期日之前发生，或者如果我们发出赎回通知，对于选择转换与此类公司活动相关的票据的持有人，我们将按预先设定的金额提高转换率。本季度允许票据持有人转换的条件未得到满足。
截至2024年3月31日，这些票据被归类为长期负债，扣除发行成本为美元19.2百万，在简明的合并资产负债表上。截至2024年3月31日，票据的估计公允价值约为美元979.4百万。公允价值是根据截至2024年3月31日的三个月（第二级）每100美元票据的最后活跃交易价格确定的。票据按面值发行，与发行票据相关的成本在票据合同期限内摊销为利息支出。截至2024年3月31日，票据的实际利率为1%.
通话交易上限
2022年，在初始票据的定价和首次购买者行使购买附加票据的选择权方面，我们进行了私下协商的上限看涨期权交易，即上限看涨期权交易。上限看涨期权交易最初涵盖作为票据基础的普通股数量，但须遵守惯例的反稀释调整。上限看涨交易的上限价格最初为美元424.00每股，相当于溢价 100比上次报告的普通股销售价格美元高出百分比212.00每股将于2022年9月12日公布，并根据上限看涨期权交易的条款进行某些调整。
9. 与出售未来特许权使用费有关的责任
2020年4月，我们与BX Bodyguard Royalties L.P.（黑石集团的子公司）或黑石特许权使用费签订了购买和销售协议或收购协议，根据该协议，黑石特许权使用费收购一定比例的应付特许权使用费或特许权使用费利息，最初定为 50占MDCO、其关联公司或inclisiran（或品牌药品Leqvio）和MDCO许可协议下任何其他许可产品的分许可持有人的净销售额的百分比，以及 75根据MDCO许可协议应付的商业里程碑付款的百分比，以及特许权使用费利息，即购买的利息。如果黑石特许权使用费在 2029 年 12 月 31 日之前没有收到与特许权使用费利息相关的付款，金额至少等于美元1.00十亿美元，黑石特许权使用费将获得的特许权使用费利息 55% 从 2030 年 1 月 1 日开始。作为出售购买权益的对价，黑石特许权使用费向我们支付了美元1.00十亿。
我们继续拥有或控制所有inclisiran知识产权，并负责履行与购买权益产生相关的某些持续制造和供应义务。由于我们的持续参与，
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（未经审计）
我们将继续将根据MDCO许可协议应付给我们的任何特许权使用费和商业里程碑记作简明合并运营报表的收入和综合亏损，并将本次交易的收益作为负债记入我们的简明合并资产负债表中，扣除收盘成本。
为了确定与出售未来特许权使用费相关的负债的摊销，我们需要估算在购买协议有效期内未来向黑石特许权使用费支付的总金额。这美元1.00协议执行时记录的十亿负债将计入购买协议有效期内的利息支出作为利息支出计入这些特许权使用费和商业里程碑付款的总额。截至2024年3月31日，我们对总利息支出的估计使实际年利率为 9%。这些估计数包含的假设既影响执行时记录的金额，也影响未来各期将确认的利息支出。
支付黑石特许权使用费后，负债余额将在购买协议有效期内予以偿还。每个报告期的确切还款时间和金额可能会发生变化。Leqvio全球净收入的显著增加或减少将对与出售未来特许权使用费、利息支出和还款期限相关的负债产生重大影响。我们将定期评估对黑石特许权使用费的预期付款，如果此类付款的金额或时间与我们的初步估计存在重大差异，我们将前瞻性地调整与出售未来特许权使用费相关的负债的摊销以及相关的利息支出。
截至2024年3月31日，与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值为美元1.38十亿美元，扣除交易成本 $9.8百万。截至2024年3月31日，与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值接近公允价值，其依据是我们目前对未来特许权使用费和预计在协议有效期内支付给黑石特许权使用费的商业里程碑的估计，这些费用被视为三级投入。
下表显示了与出售未来特许权使用费有关的负债的活动，以千计：
截至 2023 年 12 月 31 日的账面价值
$1,377,239 
已确认的利息支出31,565 
付款(25,738)
截至 2024 年 3 月 31 日的账面价值
$1,383,066 
10. 开发衍生责任
2020年8月，我们与BXLS V Bodyguard — PCP L.P. 和BXLS Family Investment Partnershies V — ESC L.P.（统称为黑石生命科学）签订了一项共同开发协议，称为融资协议，根据该协议，黑石生命科学将提供高达美元的资金150.0为我们的两个心脏代谢项目 vutrisiran 和 zilebesiran 的临床开发提供了数百万美元的资金。关于vutrisiran, 黑石生命科学已承诺提供高达 $70.0百万美元用于资助与HELIOS-B 3期临床试验相关的开发成本。2021年11月，黑石生命科学选择为zilebesiran提供2期临床试验资助，承诺在达到某些患者入组门槛后，为最高$提供资金26.0百万。此外, 黑石生命科学有权, 但没有义务, 提供高达 $ 的资金54.0百万美元用于与齐勒贝西兰的3期临床试验相关的开发成本。Blackstone Life Sciences最终提供的资金金额取决于我们在每项临床试验中实现规定的开发里程碑。在黑石集团与公司之间，我们继续全权负责vutrisiran和zilebesiran的开发和商业化。
作为黑石生命科学为伏特利西兰临床开发费用提供资金的考虑因素，我们已同意向黑石生命科学支付一笔费用 1AMVUTTRA（vutrisiran）净销售额的特许权使用费百分比 10 年期限从监管部门批准伏特利西兰用于ATTR-心肌病后的首次商业销售开始，以及最高的固定付款 2.5他们的投资是他们的投资的倍数 两年在特定国家监管部门批准伏特利西兰用于ATTR-心肌病的期限内，除非伏特利西兰随后在强制召回后退出市场。作为黑石生命科学为zilebesiran的第二阶段临床开发费用提供资金的对价，我们已同意向黑石生命科学支付最高的固定款项 3.25他们第二阶段投资的倍数是 四年在zilebesiran 2期临床试验成功完成后，除非发生某些影响齐莱贝西兰持续开发的监管事件。2023 年 9 月，我们宣布了 zilebesiran 的 KARDIA-1 二期研究的积极结果，触发了开发里程碑的实现84.5按等额支付给黑石集团的16万英镑，季度付款已过 四年。作为黑石生命科学为zilebesiran的3期临床开发费用提供资金的考虑因素，我们已同意向黑石生命科学支付不超过三期临床开发费用的固定付款 4.5他们第三阶段投资的倍数是 四年自特定国家监管部门批准zilebesiran之日起的一段时间，除非该产品随后在强制召回后退出市场。
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（未经审计）
除某些例外情况外，我们在资助协议下的付款义务将由我们拥有的与vutrisiran和zilebesiran相关的知识产权以及存入资金的银行账户中的担保权益担保。
如果另一方破产或类似程序，我们和黑石生命科学都有权完全终止资助协议。我们和Blackstone Life Sciences可以分别全部终止资助协议，或者在另一方出现未治愈的重大违规行为的情况下，或者出于某些患者健康和安全原因，或者如果该产品的临床试验完成后该产品未获得特定主要市场国家的监管批准，则我们和Blackstone Life Sciences可以全部终止资助协议。此外，Blackstone Life Sciences有权在发生某些影响我们根据协议付款或开发或商业化产品能力的事件发生时，或者我们的控制权发生变化时，完全终止资助协议。如果联合指导委员会选择完全终止该产品的开发计划，如果该产品未达到某些临床终点，或者仅针对伏特利西兰，如果我们因涉嫌专利侵权而被禁止在特定主要市场开发或商业化伏特利西兰，则黑石生命科学也可以终止该产品的资助协议。在某些终止情况下，我们将有义务向黑石生命科学支付相当于黑石生命科学开发资金或其乘数的金额，如果我们获得监管部门批准 ATTR amyran 的 zilebesiran 或 vutrisiran，则在某些情况下，我们可能仍有义务向黑石生命科学支付上述款项，或者就AMVUTTRA而言，支付上述特许权使用费终止后伴有心肌病的类状体病。
我们将ASC 815下的融资协议（衍生品和套期保值）记作衍生负债，按公允价值计量，记入我们简明合并资产负债表中的应计费用或其他负债，具体取决于我们向黑石生命科学付款的时间。由于重新评估开发衍生负债而导致的公允价值变化作为其他支出记入我们的简明合并运营报表和综合亏损报表。
自2024年3月31日起，衍生负债在公允价值层次结构中被归类为三级金融负债。估值方法纳入了某些不可观察的三级关键信息，包括（i）实现既定发展里程碑以获得黑石生命科学付款的概率和时间，（ii）获得监管部门批准和向黑石生命科学付款的可能性和时机，（iii）假设AMVUTTRA净销售额应付特许权使用费的金额和时机，假设ATTR淀粉样变合并心肌病获得监管部门的批准，（iv）我们的借款成本（11%) 和 (v) 黑石生命科学的借贷成本 (6%).
下表显示了与开发衍生负债有关的活动，以千计：
截至 2023 年 12 月 31 日的账面价值
$324,941 
根据资助协议收到的金额8,333 
根据资助协议支付的金额
(5,281)
开发衍生负债公允价值的变化8,586 
截至 2024 年 3 月 31 日的账面价值
$336,579 
11. 股票薪酬
下表汇总了我们简明合并运营报表中运营成本和支出中包含的股票薪酬支出，以及简明合并股东赤字报表中额外实收资本中包含的股票薪酬费用：
 截至3月31日的三个月
（以千计）20242023
研究和开发$19,215 $16,232 
销售、一般和管理26,132 23,715 
股票薪酬支出总额
45,347 39,947 
以股票为基础的资本化薪酬成本
808 1,189 
股票薪酬费用总额
$46,155 $41,136 

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（未经审计）
12. 每股普通股净亏损
我们通过净亏损除以已发行普通股的加权平均数来计算每股普通股的基本净亏损。我们通过将净亏损除以该期间普通股的加权平均数和摊薄后的潜在普通股等价物来计算每股普通股的摊薄净亏损。在摊薄后的每股净亏损计算中，对净亏损进行了调整，以消除可转换债务的利息支出。潜在普通股包括在限制性股票单位归属、行使股票期权（然后假定其收益已使用库存股法回购已发行股票）以及转换该期间未偿可转换债务（使用折算法计算，假设可转换债务在报告的最早期或发行之日（如果较晚）进行转换）时可发行的股票。由于纳入潜在普通股在出现净亏损的时期内具有反稀释作用，因此摊薄后的每股普通股净亏损与普通股基本净亏损相同。
下表列出了在计算每股普通股净亏损时排除的潜在普通股（在考虑库存股或折算方法之前），因为这些普通股的纳入将具有反稀释作用：
三个月已结束
3月31日
（以千计）20242023
购买普通股的期权，包括基于业绩的股票期权7,538 8,428 
未归属的限制性股票单位，包括基于业绩的限制性股票单位3,150 2,547 
可转换债务3,616 3,616 
总计14,304 14,591 
13. 承付款和意外开支
技术许可和其他承诺
我们已经向第三方许可了在我们的研究过程以及我们可能开发的任何其他产品中使用某些技术和信息的权利。根据相关的许可或技术协议，我们需要根据不同的协议条款向许可人或许可人的指定人支付某些固定款项。这些协议条款中有许多与我们许可的基础知识产权的剩余寿命相一致。截至2024年3月31日，我们在未来五年内根据现有许可协议支付固定和可取消付款的承诺并不重要。
法律事务
在业务过程中，我们可能会不时成为诉讼、仲裁或其他法律诉讼的当事方，包括下述事项。我们可能参与的索赔和法律诉讼包括对与我们的产品或候选产品相关的专利的范围、有效性或可执行性的质疑，以及我们对他人持有的专利的范围、有效性或可执行性提出的质疑。其中包括第三方声称我们侵犯了他们的专利或违反了我们与此类第三方签订的许可或其他协议。无论案情如何，任何此类法律诉讼的结果本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项代价高昂，可能会转移我们的管理层和其他资源的注意力，而这些资源本来会用于其他活动。如果我们无法在任何此类法律诉讼中胜诉，我们的业务、经营业绩、流动性和财务状况可能会受到不利影响。我们的应计法律费用会计政策是将此类费用确认为已发生的费用。
专利侵权诉讼
2022年3月，我们在美国特拉华特区地方法院对（1）辉瑞公司及其子公司Pharmacia & Upjohn公司分别提起诉讼。有限责任公司，统称为辉瑞，以及 (2) Moderna, Inc. 及其子公司ModernaTX, Inc. 和 Moderna US, Inc.，统称为 Moderna。这些诉讼要求对辉瑞和摩德纳制造和销售其信使 RNA 或 mRNA COVID-19 疫苗中违反美国专利号11,246,933（即 “933 专利”）的行为进行赔偿。该专利涉及该公司可生物降解的阳离子脂质，这些脂质是 mRNA COVID-19 疫苗成功的基础。
我们正在寻求判决，判定辉瑞和Moderna各自侵犯了'933专利，并要求赔偿侵权行为的足够赔偿，但在任何情况下都不低于辉瑞和Moderna未经许可使用我们的专利脂质的合理特许权使用费，以及法院可能裁定的利息和费用。正如在提起的投诉中所述，我们不是在这些诉讼中寻求禁令救济。
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（未经审计）
2022年5月23日，Moderna提出了部分驳回动议，主张根据第1498（a）条进行肯定辩护。我们于2022年5月27日作出回应，反对他们的动议，理由是Moderna进行了大量的非政府销售，政府合同于2022年4月到期。Moderna于2022年6月13日作出回应，要求根据第1498（a）条提出部分动议，驳回这些销售索赔。
2022年5月27日，辉瑞对我们的投诉做出了答复，否认了这些指控，并主张无效和非侵权辩护。此外，辉瑞将BioNTech SE加入诉讼中，并增加了反诉，要求对我们的专利无效作出宣告性判决，并提出第二项索赔，指控我们的专利因滥用专利而无效。我们认为他们的辩护和反诉没有法律依据，于2022年6月10日作出回应，就我们的主张的有效性以及他们的专利滥用索赔缺乏依据提出了实质性论据。
2022年7月12日，我们对辉瑞和摩德纳分别提起了另一起诉讼，要求赔偿其在辉瑞和莫德纳生产和销售其mRNA COVID-19 疫苗时侵犯了美国第11,382,979号专利或'979号专利。双方同意合并 二中的专利 一分别对Moderna和辉瑞/BioNTech提起诉讼。
2023 年 2 月 8 日，我们收到美国专利局的通知，第三项专利将于 2023 年 2 月 28 日发布，名为 11,590,229 号美国专利，即 “229 号专利”，我们还认为辉瑞和 Moderna 的 COVID-19 疫苗侵犯了该专利。2023年2月15日，我们向法院提出动议，要求将该专利添加到针对辉瑞和Moderna的现有案件中。2023年4月26日，法院举行听证会，驳回了Moderna根据第1498（a）条驳回这些销售索赔的部分动议、我们在当时正在进行的诉讼中增加'229专利的动议以及Moderna提出的增加某些无效论点的动议在本案中，Fizer是为了补充Moderna先前提出的无效论点。
2023 年 5 月 26 日，我们在特拉华州对辉瑞和 Moderna 提起了更多诉讼，要求赔偿侵犯'229专利的损失。除了这项专利外，我们在最近针对辉瑞和摩德纳提起的诉讼中增加了第11,633,479号和11,633,480号美国专利，还增加了仅针对辉瑞的第11,612,657号美国专利。
2023 年 8 月 9 日，美国特拉华特区地方法院举行了马克曼听证会，以考虑 三933年和979年专利中使用的有争议的术语。2023 年 8 月 21 日，法院发布了一项命令，解释 二的 三条款，并将对第三个任期的裁决推迟到2024年1月4日举行的证据听证会之前，最终裁决将等待定于2024年7月11日至12日举行的另一次证据听证会的结果。随后，我们和Moderna共同商定了不侵权的最终判决 二我们的专利，法院于2023年8月30日作出了这样的判决，2023年9月7日，我们在针对Moderna的首次诉讼中就索赔解释裁决向联邦巡回上诉法院提出上诉。索赔解释裁决并未影响 一2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的专利，该案将按法院确定的时间表进行审理。
这个 二针对辉瑞的单独诉讼仍在进行中，具体取决于对第三个索赔期限的裁决。2023年9月，我们和辉瑞同意将2022年和2023年的诉讼合并到 一该案将要求将审判日期从2024年11月推迟到2025年上半年，最终时间表将由法院决定。
赔偿
关于我们可能与公司签订的获得知识产权的许可协议，我们可能需要赔偿这些公司因协议许可的知识产权而产生的某些损失。根据此类协议，我们可能负责支付与许可协议或基础知识产权相关的任何诉讼费用，包括与许可知识产权有关的某些诉讼的相关费用。我们还是在正常业务过程中签订的许多协议的当事方，这些协议包含典型条款，要求我们在发生某些事件（包括诉讼或其他法律诉讼）时向此类协议的其他当事方提供赔偿。此外，我们同意赔偿高管和董事因其高管或董事的身份，或由于该高级管理人员或董事在行事期间采取的任何行动，在任何受到威胁、未决或已完成的诉讼程序中支付的开支、判决、罚款、罚款、罚款、消费税和和解金额，这些诉讼涉及高管或董事作为当事方参与或将要参与的任何诉讼这种能力，但要受到一定的限制。这些赔偿费用计入销售、一般和管理费用。
根据任何此类赔偿条款，我们未来的最大潜在责任尚不确定。我们已经确定，根据所有这些赔偿条款，我们的潜在负债的估计总公允价值微乎其微，截至2024年3月31日，尚未记录与此类赔偿条款相关的任何负债。
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第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
概述
我们是一家全球商业阶段的生物制药公司，开发基于核糖核酸干扰（RNAi）的新疗法。RNAi 是细胞内天然存在的生物通路，用于序列特异性沉默和调节基因表达。通过利用 RNaI 途径，我们开发了一类新的创新药物，即核糖核酸疗法。RNAi疗法由小干扰RNA或siRNA组成，这些干扰RNA或siRNA在传统药物的上游起作用，通过有效抑制信使RNA或mRNA对与疾病原因或路径有关的蛋白质进行编码，从而阻止其产生。我们认为，这是一种革命性的方法，有可能改变罕见和流行病患者的护理方式。迄今为止，我们为推进这种革命性方法所做的努力已使五种同类首创的基于RNAI的药物ONPATTRO 获得批准®（patisiran），AMVUTTRA®（vutrisiran），GIVLAARI®（givosiran），OXLUMO®（lumasiran）和 Leqvio®（inclisiran）。
我们的研发策略是靶向与人类疾病原因或路径有关的经过基因验证的基因。我们使用N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）偶联物方法或脂质纳米颗粒（LNP）来实现siRNA的肝脏输送。为了输送到中枢神经系统（CNS）和眼睛（眼部递送），我们正在使用一种基于十六烷基（C16）部分作为亲脂配体的替代偶联方法。我们还在推进心脏、骨骼肌和脂肪组织输送 siRNA 的方法。我们的重点是需求未得到满足的临床适应症、经过基因验证的靶点、用于评估1期临床研究临床活性的早期生物标志物，以及药物开发、监管批准、患者准入和商业化的明确路径。
2021 年初，我们推出了 Alnylam P5x25战略，重点是我们计划在2025年底之前过渡到顶级生物技术公司。和 Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新为全球患者提供变革性的罕见、特种和精选流行病药物，同时实现卓越的财务业绩。
我们目前有五种上市产品和十多个临床项目，其中包括几项处于后期开发阶段，涉及罕见、专业和特定流行适应症。
ONPATTRO 已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导淀粉样变的多发性神经病，即 HaTTR 淀粉样变性，欧盟或欧盟还批准用于治疗 1 期或 2 期多发性神经病成人患者的HaTTR淀粉样变性，在日本用于治疗转甲状腺素（TTR），即伴有多发性神经病的家族性淀粉样变性，在其他多个国家，包括巴西。2022年8月，我们报告了针对心肌病ATTR淀粉样变性患者patisiran（非品牌名称ONPATTRO）的APOLLO-B三期研究的阳性结果。2022年12月，我们向美国食品药品管理局提交了帕蒂西兰作为ATTR淀粉样变性伴有心肌病的潜在治疗药物的补充新药申请（snDa）。2023年9月13日，美国食品药品管理局心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）以 9:3 的票数表决，patisiran的益处大于其治疗转甲状腺素淀粉样变性或ATTR淀粉样变性伴心肌病的风险。尽管如此，美国食品药品管理局于2023年10月6日发布了一份完整的回复信（CRL），表明patisiran对伴有心肌病的ATTR淀粉样变性具有临床意义的证据尚不成立，因此patisiran的snDA无法以目前的形式获得批准。CRL没有发现任何与临床安全性、研究行为、药物质量或生产有关的问题。Patisiran仍在接受巴西卫生监管局（ANVISA）对ONPATTR治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性的ONPATTR进行监管审查。
AMVUTTRA 在美国，获准用于治疗成人多发性神经病的 HaTR 淀粉样变症，在欧盟和英国或英国，用于治疗 1 期或 2 期多发性神经病成人患者的HaTTR淀粉样变性，在日本批准用于治疗伴有多发性神经病的TTR型家族性淀粉样变症，以及其他多个国家。其他地区的监管申报仍在继续，目前正在审查或计划在2024年及以后提交。我们目前正在进行Vutrisiran（AMVUTTRA的非品牌药物名称）的HELIOS-B 3期临床试验，该试验正在研究伏特利西兰治疗心肌病ATTR淀粉样变病患者心脏表现的可能性。HELIOS-B研究的主要结果预计将在2024年6月下旬或7月初公布。
GIVLAARI在美国获准用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP），欧盟和其他几个国家批准用于治疗12岁及以上的成人和青少年的AHP。2024年及以后，其他地区的吉沃西兰（GIVLAARI的非品牌药物名称）的监管申请正在等待或计划中。
OXLUMO 在美国获准用于治疗 1 型原发性高草酸尿症（PH1），以降低儿科和成人患者的尿液和血浆草酸盐水平，在欧盟和英国获准用于治疗所有年龄组的 PH1。OXLUMO也已在其他几个国家获得批准，其他地区的监管文件正在等待或计划在2024年及以后提交。
Leqvio（inclisiran）是我们的第五款产品，正由我们的合作者诺华股份公司（Novartis）开发和商业化，并已获得欧盟委员会（EC）的上市许可，用于治疗成人
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高胆固醇血症或混合血脂异常，作为饮食和最大耐受性的他汀类药物治疗的美国食品药品管理局，用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的杂合子家族性高胆固醇血症（heFH）或临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成年人。2023年7月，美国食品药品管理局批准了Leqvio的扩大适应症，将治疗低密度脂蛋白含量高且患心脏病风险增加的成年人包括在内。2023年第三季度，Leqvio在中国和日本获得批准，截至2024年3月底，Leqvio已在90多个国家获得批准。
除了我们上市的产品外，我们还有多个后期研究计划，正在朝着潜在的商业化方向发展。这些项目包括我们的全资项目：用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性（野生型或遗传性）的vutrisiran（AMVUTTRA的非品牌药名）；以及用于治疗血友病的fitusiran，该项目由我们的合作者赛诺菲公司Genzyme Corporation或赛诺菲推出；以及cemdiran用于治疗血友病西兰用于治疗补体介导的疾病，我们的合作者Regeneron Pharmicals, Inc.（简称 Regeneron）正在重症肌无力的3期研究中推进cemdisiran与pozelimab联合应用的重症肌无力和阵发性夜间血红蛋白尿症。
作为我们的一部分 Alnylam P5x25战略，我们有多种未来增长驱动力，包括开发治疗流行疾病的变革性药物。除Leqvio外，我们还在推进zilebesiran，这是一种研究性皮下给药的靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi疗法，正在开发中，用于治疗高血压。2023年，我们与F. Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech, Inc.或统称为罗氏签订了合作和许可协议，即《罗氏合作与许可协议》，根据该协议，我们建立了全球战略合作，共同开发和商业化zilebesiran。2024 年 3 月，我们报告了 KARDIA-2 临床试验的积极结果，该试验旨在评估每半年作为伴随疗法对血压未通过标准护理抗高血压药物充分控制的患者的安全性和有效性。2024 年 4 月，我们在 KARDIA-3 临床试验中给了第一位患者给药，该试验旨在评估尽管接受了两到四种标准护理抗高血压药物治疗但仍用作心血管风险高和高血压失控的成年患者的附加疗效和安全性。
我们还在推进mivelsiran（前身为ALN-APP），这是一种正在开发的靶向淀粉样前体蛋白的研究性RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默氏病和脑淀粉样血管病。2023年，我们报告了米维西兰针对早发性阿尔茨海默氏病患者的1期研究中正在进行的单次递增剂量部分的中期阳性结果。这些结果确立了我们专有的用于中枢神经系统递送的C16-siRNA偶联物平台的首次人工翻译，也是首次使用RNAi疗法在人脑中进行基因沉默的临床演示。
为了进一步支持我们的 Alnylam P5x25战略，鉴于我们不断变化的风险状况，我们仍然专注于全球基础设施的持续发展，包括关键目标，例如优化我们的全球结构以在关键市场执行，提高符合我们价值观的业绩，以及继续加强我们的文化。鉴于以下情况，我们将继续建立我们的全球合规计划，以推动其发展和改进 Alnylam P5x25策略。我们的合规计划以我们的全球商业行为和道德准则为基础，旨在使我们的员工和与我们合作的人员能够根据我们的价值观和适用的法律法规执行我们的战略，并降低风险。我们的计划和相关控制措施由风险评估和监测、政策、程序和指导、培训和沟通、专用资源以及支持第三方关系、调查和补救等活动的系统和流程等组成部分；我们的计划和相关控制措施旨在加强我们在全球运营中的业务流程、结构和控制，并增强道德决策。
基于我们在RNAi疗法方面的专业知识和广泛的知识产权，我们与领先的制药和生命科学公司建立了合作关系，以支持我们的开发和商业化工作，包括罗氏、Regeneron、赛诺菲和诺华（后者于2020年收购了我们的合作者药品公司，简称MDCO）。
自2002年开始运营以来，我们已经蒙受了重大损失，截至2024年3月31日，我们的累计赤字为70.8亿美元。从历史上看，我们的损失主要来自与研发活动、收购、申请和扩大知识产权以及销售、一般和管理成本相关的成本。由于与我们的研究平台、药物开发计划（包括临床试验和制造成本）相关的研发活动的计划支出、包括全球商业运营在内的后期临床和商业能力的建立、专利组合的持续管理和增长、合作和一般公司活动，我们预计将蒙受额外的营业损失。尽管我们认为2019年是我们的营业亏损高峰年，但我们预计将继续出现年度营业亏损，并且在未来几年内将需要大量资源，因为我们加大了对RNAi疗法的发现、开发和商业化的努力，并力争到2025年底实现财务自给自足。我们预计，在可预见的将来，我们的经营业绩将继续波动，因此，不应依靠期间比较来预测未来时期的业绩。
我们目前的项目侧重于多个治疗领域，截至2024年3月31日，我们通过四种商业化产品，即ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，主要在美国和欧洲创造全球产品收入。但是，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法开始销售任何其他产品和/或成功营销和销售我们现有的商业化产品或任何其他经批准的产品
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未来的产品。近年来，我们总收入的很大一部分来自与罗氏、Regeneron和诺华合作的合作收入。除了来自我们批准产品的商业销售收入以及可能来自未来产品销售的收入外，我们预计未来几年的潜在资金来源将继续部分来自现有和新的战略合作。此类合作包括或将来可能包括许可和其他费用、资助的研发、里程碑付款和许可方产品销售的特许权使用费，包括我们的合作者诺华销售Leqvio的特许权使用费，以及出售股权或债务的收益。
研究和开发
自成立以来，我们一直专注于药物发现和开发项目。研发费用占我们总运营支出的很大比例，这反映在我们广泛的临床开发项目中，其中包括多个处于后期开发阶段的项目。
我们的产品管道
我们广泛的产品线，包括五种获批准的产品和多种晚期和早期研究的RNAi疗法，可解决多个疾病领域未满足的需求，涵盖罕见、特殊和特定流行疾病的适应症。下文将更详细地描述我们的商业和临床阶段产品线。下述研究疗法处于不同的临床开发阶段，所包含的有关这些疗法的科学信息是初步的和研究性的。这些研究性疗法均未获得美国食品药品管理局、欧洲药品管理局或任何其他卫生机构的批准，也不能也不应该就这些研究疗法的安全性或有效性得出任何结论。
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下表显示了截至2024年5月1日的商业产品以及后期和早期开发计划。
ALNY Pipeline_2024_ProductNames.jpg
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在2024年第一季度和最近一段时间内，我们报告了商业批准的产品和后期临床计划的以下更新：
商用
总TTR：ONPATTRO 和 AMVUTTRA
•我们在2024年第一季度实现了ONPATTRO和AMVUTTRA的全球净产品收入分别为6,920万美元和1.952亿美元。
总稀有度：GIVLAARI 和 OXLUMO
•我们在2024年第一季度实现了GIVLAARI和OXLUMO的全球净产品收入分别为5,810万美元和4,260万美元。

后期临床开发
•宣布更新了针对ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的Vutrisiran的HELIOS-B 3期研究的统计分析计划，包括对主要和次要终点和分析周期的调整。Topline业绩仍有望在6月下旬或7月初公布。
•我们继续推进zilebesiran，这是一种正在开发的研究性RNAi疗法，用于治疗高心血管风险患者的高血压：
◦KARDIA-2 2期剂量范围研究报告了将齐莱贝西兰添加到高血压控制不当患者的标准护理抗高血压药物中的抗高血压药物的阳性结果。
◦启动了对齐乐贝西兰的全球 KARDIA-3 2 期研究，该研究对象是尽管接受了两到四种标准护理的抗高血压药物治疗，但仍有高心血管风险和高血压未得到控制的成年患者
由于各种原因，任何药物发现或开发计划都可能无法产生收入，包括我们可能无法充分证明候选产品的安全性和有效性，也无法获得监管机构的批准或候选产品的所需标签。此外，任何新的药物发现领域都存在特有的不确定性，包括RNAi。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们开发的任何其他候选产品的成功都非常不确定。由于与开发药物相关的众多风险，我们无法合理地估计或知道完成任何潜在候选产品或适应症开发所必需工作的性质、时间和估计成本，也无法合理地估计或知道任何批准产品或适应症将开始实质性净现金流入的时期（如果有）。任何未能及时完成任何潜在产品或任何经批准的扩大适应性产品的开发的任何阶段，或者未能成功推出、营销和销售我们的任何商业批准的产品，都可能对我们的运营、财务状况和流动性产生重大不利影响。下文第二部分第1A项 “风险因素” 下讨论了与在计划时间表内完成或根本完成研发计划有关的一些风险和不确定性以及不这样做的潜在后果。
战略合作
我们的业务战略是开发和商业化广泛的RNAi治疗产品线，这些产品面向变革性的罕见、特种和特定流行疾病。作为该战略的一部分，我们已经签订了合作和许可协议，并将来可能会签订额外的合作和许可协议，以此获取资源、能力和资金，以推进我们的研究性RNAi治疗计划。
以下是我们某些关键合作的简要描述。
罗氏。2023年7月，我们签订了罗氏合作和许可协议，根据该协议，我们和罗氏建立了全球战略合作关系，共同开发含有齐乐贝西兰的药品。根据罗氏合作和许可协议，我们授予罗氏（i）在美国开发和商业化zilebesiran的共同专有权利，以及（ii）在美国境外开发和商业化zilebesiran的独家权利。罗氏预付了3.1亿美元。2024 年 4 月，我们实现了与 KARDIA-3 2 期试验中首位患者给药相关的研发里程碑，这使我们有权从罗氏获得6,500万美元的开发里程碑付款。此外，根据规定的开发、监管和销售里程碑的实现情况，我们将有资格额外获得高达24.5亿美元的或有付款。我们将负责百分之四十（40％），罗氏将负责其余的百分之六十（60％）的开发成本，这些开发活动是为了支持zilebesiran在全球的监管部门批准而开展的开发活动。我们和罗氏将平分（50/50）与开发活动有关的所有成本，这些活动主要是为了支持美国监管部门对齐勒贝西兰的批准，罗氏将全权承担与齐莱贝西兰在美国以外商业化有关的成本，并将根据zilebesiran在一个国家的净销售额向我们支付分级的低两位数特许权使用费-
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在特许权使用费期限内，以美国以外的国家为基础。我们和罗氏将在美国平等（50/50）分摊zilebesiran的利润和亏损（包括商业化成本）。
Regeneron。 2019年4月，我们与Regeneron建立了全球战略合作，通过解决眼睛和中枢神经系统表达的治疗靶标以及肝脏中表达的特定数量的靶标，我们称之为Regeneron合作，发现、开发和商业化针对各种疾病的RNAi疗法。Regeneron Collaboration受主协议（称为Regeneron主协议）的约束，该协议于2019年5月生效。2019年8月，我们和Regeneron签订了（i）一项共同合作协议，涵盖cemdisiran的持续开发，我们的C5 siRNA目前已准备好作为单一疗法用于iGaN，以及（ii）一份许可协议，涵盖评估针对C5补体介导疾病的抗C5抗体-siRNA组合，包括评估Regeneron的pozelimab和cemdisiran的组合。
根据Regeneron合作的条款，我们将独家与Regeneron合作，在最初的五年研究期内发现治疗眼部和中枢神经系统疾病的RNAi疗法，可再延长最多五年或初始研究期。Regeneron合作还涵盖了部分旨在靶向肝脏中表达的基因的RNAi治疗计划，包括我们先前宣布的与Regeneron的合作，旨在确定慢性肝病NASH的RNAi疗法。对于所有尚未合作的肝脏定向临床和临床前管道项目，我们保留广泛的全球权利。
Regeneron领导所有针对眼部疾病的项目的开发和商业化（有限的例外情况除外），使我们有权根据许可协议的条款获得某些潜在的里程碑和特许权使用费，许可协议的形式已由双方商定。我们和Regeneron交替领导中枢神经系统和肝脏项目，牵头方保留全球开发和商业责任。
我们和Regeneron计划在初始研究期内推进针对Regeneron合作下多达30个目标的计划。2020年7月，Regeneron在mivelsiran上行使了其共同开发/共同商业化选项，这是一种正在开发的用于治疗遗传性脑淀粉样血管病和常染色体显性阿尔茨海默氏病的研究性RNAi疗法，我们正在主导。我们还在使用Regeneron推进其他多个项目。
赛诺菲。2014年，我们与赛诺菲建立了广泛的战略联盟。2018 年 1 月，我们和赛诺菲修改了 2014 年的合作关系，签订了独家许可协议，即独家 TTR 许可，根据该协议，我们拥有追求所有 TTR 产品的进一步全球开发和商业化的专有权利，包括 ONPATTRO、AMVUTTRA 和任何备份产品，以及 ALN-AT3 全球许可条款，被称为 AT3 许可条款，赛诺菲拥有追求该条款的专有权利进一步推动fitusiran和任何备用产品的全球开发和商业化。2019年4月，我们和赛诺菲同意进一步修改2014年的赛诺菲合作，以结束研究和期权阶段，并修改和重述AT3许可条款以修改某些业务条款。fitusiran的材料合作条款保持不变。根据经修订和重述的AT3许可条款，根据赛诺菲及其附属公司及其分许可人对fitusiran的全球年净销售额，我们有资格获得15％至30％的分级特许权使用费。
诺华。 2013年2月，我们与MDCO签订了全球独家许可（于2020年1月被诺华股份公司收购），根据该许可，MDCO被授予开发、制造和商业化靶向前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括Leqvio。
我们还签订了许可协议，以获得 RNAi 领域的知识产权。此外，由于RNAi疗法的交付历来是我们研究活动的重要目标，因此我们与其他公司和学术机构签订了各种合作和许可协议，以获得交付技术，包括各种LNP交付技术，我们将来可能会签订此类协议以获得产品或技术。
关键会计政策与估计
我们于2024年2月15日向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日止年度的10-K表年度报告的 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 部分描述了我们的关键会计政策。自本财年初以来，我们的关键会计政策没有重大变化。
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运营结果
以下数据汇总了我们的运营结果：
 截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
总收入$494,333 $319,290 $175,043 55 %
运营成本和支出
$537,768 $469,097 $68,671 15 %
运营损失$(43,435)$(149,807)$106,372 (71)%
净亏损$(65,935)$(174,101)$108,166 (62)%
讨论运营业绩
收入
总收入包括以下内容：
 截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
产品净收入$365,163 $276,328 $88,835 32 %
合作净收入
118,548 36,462 82,086 225 %
特许权使用费收入10,622 6,500 4,122 63 %
总计$494,333 $319,290 $175,043 55 %
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产品净收入
按产品和地区划分，净产品收入包括以下内容：
截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
ONPATTRO
美国$16,539 $29,817 $(13,278)(45)%
欧洲44,690 59,678 (14,988)(25)%
世界其他地区7,988 12,998 (5,010)(39)%
总计69,217 102,493 (33,276)(32)%
AMVUTTRA
美国130,238 79,013 51,225 65 %
欧洲43,733 6,768 36,965 *
世界其他地区21,270 15,987 5,283 33 %
总计195,241 101,768 93,473 92 %
GIVLAARI
美国38,731 30,291 8,440 28 %
欧洲15,315 14,471 844 6 %
世界其他地区4,010 3,144 866 28 %
总计58,056 47,906 10,150 21 %
OXLUMO
美国13,332 9,057 4,275 47 %
欧洲21,427 13,309 8,118 61 %
世界其他地区7,890 1,795 6,095 340 %
总计42,649 24,161 18,488 77 %
产品净收入总额$365,163 $276,328 $88,835 32 %
* 表示一段时间内的百分比变化周期大于 500%。
在截至2024年3月31日的三个月中，净产品收入与2023年同期相比有所增加，这要归因于AMVUTTRA在患者需求增加的推动下实现了强劲增长，以及使用GIVLAARI和OXLUMO疗法的患者人数增加。
合作净收入和特许权使用费收入
合作净收入和特许权使用费收入包括以下内容：
 截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
罗氏
$74,680 $— $74,680 不适用
再生元制药26,764 19,990 6,774 34 %
诺华股份公司14,516 14,933 (417)(3)%
其他2,588 1,539 1,049 68 %
合作净收入总额
$118,548 $36,462 $82,086 225 %
特许权使用费收入
$10,622 $6,500 $4,122 63 %
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在截至2024年3月31日的三个月中，合作净收入与2023年同期相比有所增加，这要归因于我们与罗氏的合作和许可协议中确认的收入，包括与zilebesiran KARDIA-3 临床试验中第一位患者给药相关的6,500万美元里程碑收入，以及由于我们的研究服务安排和许可计划下的活动增加，与Regeneron合作相关的确认收入增加。
在截至2024年3月31日的三个月中，特许权使用费收入与2023年同期相比有所增加，这是由于我们的合作者诺华从Leqvio的全球净销售中获得的特许权使用费增加。
我们的合作净收入和特许权使用费收入的总确认取决于多种因素，包括合作者报销的工作水平、合作协议下里程碑的实现情况以及与销售Leqvio相关的特许权使用费。我们预计，与2023年相比，2024年的合作净收入和特许权使用费收入将减少，这主要是由我们与罗氏的合作和许可协议中确认的收入减少所致。我们预计，与2023年相比，2024年的特许权使用费收入将增加，这是由于我们的合作者诺华从Leqvio的全球净销售中获得的特许权使用费持续增长。
运营成本和费用
运营成本和支出包括以下内容：
 截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
销售商品的成本$54,613 $41,432 $13,181 32 %
销售成本占净产品收入的百分比15.0 %15.0 %
合作成本和特许权使用费11,363 13,437 (2,074)(15)%
研究和开发260,995 230,569 30,426 13 %
销售、一般和管理
210,797 183,659 27,138 15 %
总计$537,768 $469,097 $68,671 15 %
销售商品的成本
在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年同期相比，销售成本占净产品收入的百分比保持稳定，这主要是由于与AMVUTTRA销量增加相关的特许权使用费增加，但部分被ONPATTRO制造取消费用的减少所带来的一次性好感所抵消。
我们预计，与2023年相比，我们的商品销售成本将在2024年增加，这主要是由于产品净销售额的预期增长以及特许权使用费的增加。
合作成本和特许权使用费
与2023年同期相比，截至2024年3月31日的三个月中，合作成本和特许权使用费有所下降，这主要是由于随着我们的合作者过渡到独立生产材料，为支持某些产品制造而向合作者提供的GalNAC材料的需求减少。
我们预计，与2023年相比，由于我们的合作者过渡到独立生产GalNAC，2024年的合作成本和特许权使用费将继续下降。
研究和开发 
研发费用包括以下内容：
截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
临床研究和外部服务$125,510 $111,597 $13,913 12 %
补偿及相关77,209 64,720 12,489 19 %
占用费和所有其他费用39,061 38,020 1,041 3 %
基于股票的薪酬19,215 16,232 2,983 18 %
总计$260,995 $230,569 $30,426 13 %
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在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年同期相比，研发费用增加的主要原因如下：
•在 KARDIA-2 和 KARDIA-3 临床研究中，主要与齐乐贝西兰相关的临床研究费用增加；
•与我们的HELIOS-B研究相关的支出增加主要是由2024年6月下旬或7月初公布头条数据之前的成本和费用增加所致；
•随着我们继续扩大研发渠道，与临床前活动，特别是中枢神经系统项目相关的成本增加；以及
•薪酬和相关费用增加，原因是员工人数增加，以支持我们的研发渠道和开发支出。
在截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月中，为了推进合作协议下的活动，我们产生了研发费用，主要与外部开发和临床服务有关，包括临床产品的制造。
下表汇总了合作方产生的研发费用，我们确认了净收入，这些费用直接归因于我们的合作协议：
截至3月31日的三个月
（以千计）20242023
罗氏
$18,081 $— 
再生元制药18,703 19,119 
其他2,813 798 
总计$39,597 $19,917 
销售、一般和管理
销售、一般和管理费用包括以下内容：
截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
补偿及相关$91,209 $74,326 $16,883 23 %
咨询和专业服务56,759 50,688 6,071 12 %
占用费和所有其他费用36,697 34,930 1,767 5 %
基于股票的薪酬26,132 23,715 2,417 10 %
总计$210,797 $183,659 $27,138 15 %
在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年同期相比，销售、一般和管理费用增加，主要是由于与推广我们的TTR疗法相关的营销投资增加，以及支持我们战略增长的员工人数和其他投资的增加。
我们预计，与2023年相比，2024年的研发费用以及销售、一般和管理费用将继续增加，因为我们将继续推进和开发我们的平台和产品线，推进包括合作项目在内的候选产品进入后期开发，准备监管文件，继续建设我们的全球商业和合规基础设施，并在获得监管部门批准的情况下将我们的商业产品推向其他市场。但是，由于我们确定了基于绩效的奖励的可能性，我们预计，某些支出将根据生产批次的时间、临床试验的注册和结果、对候选产品和计划的监管审查以及基于股票的薪酬支出而变化。
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其他（费用）收入
其他（支出）收入包括以下内容：
 截至3月31日的三个月
（以千计，百分比除外）20242023$ Change% 变化
利息支出$(35,253)$(28,955)$(6,298)22 %
利息收入29,645 18,655 10,990 59 %
其他费用，净额
有价股权证券的已实现和未实现亏损78 (2,267)2,345 (103)%
开发衍生负债公允价值的变化(8,586)(6,471)(2,115)33 %
其他(6,036)(3,517)(2,519)72 %
总计$(20,152)$(22,555)$2,403 (11)%
在截至2024年3月31日的三个月中，其他支出总额与2023年同期相比有所下降，这主要是由于我们的有价债务证券市场利率上升推动了利息收入的增加，但与2023年相比，2024年债务余额增加的利息支出（特别是与出售未来特许权使用费相关的负债）的增加部分抵消了这一增加。
流动性和资本资源
下表汇总了我们的现金流活动：
截至3月31日的三个月
（以千计）20242023
提供的净现金（用于）：
经营活动$(81,515)$(166,475)
投资活动$(67,620)$(76,217)
筹资活动$28,911 $46,371 
经营活动
在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年同期相比，用于经营活动的净现金有所减少，这主要是由于产品销售增加带来的现金收入增加，以及与营运资金支付相关的现金支出减少。
投资活动
在截至2024年3月31日的三个月中，与2023年同期相比，用于投资活动的净现金有所减少，这主要是由于与我们的有价债务证券相关的净活动。
筹资活动
在截至2024年3月31日的三个月中，融资活动提供的净现金与2023年同期相比有所下降，这主要是由于与股票期权行使相关的普通股发行净收益减少。
额外资本要求
我们目前的项目侧重于许多治疗领域，截至2024年3月31日，我们已获得监管部门的批准并商业推出了四种产品。但是，我们正在进行的开发工作可能不会成功，将来我们可能无法开始销售任何其他产品或成功扩大包括AMVUTTRA在内的批准产品的适应范围。此外，我们预计，由于与我们的研究平台、药物开发计划（包括临床试验和制造成本）相关的研发活动的计划支出、包括全球运营在内的后期临床、制造、商业和合规能力的建立、包括专利组合、合作和一般公司活动在内的知识产权的持续管理和增长，我们将继续蒙受损失。
我们在2023年10-K表年度报告 “第二部分第7项” 中描述了我们的预期营运和其他资本需求。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析。”截至2024年3月31日，除了本10-Q表季度报告中 “简明合并财务报表附注” 和 “流动性和资本资源” 部分中披露的变化外，正如我们在2023年10-K表年度报告中描述的那样，我们的预期营运和其他资本要求没有其他重大变化。
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根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2024年3月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券，以及我们预计从产品销售和当前联盟中产生的现金，将足以满足自本10-Q表季度报告提交之日起至少未来12个月的短期资本和运营需求。但是，由于本10-Q季度报告第二部分第1A项 “风险因素” 标题中更详细地描述了许多因素，我们可能需要比目前预期更早的大量额外资金，才能继续将批准的产品商业化，开发和进行临床试验，制造其他候选产品，并在获得批准后将其商业化。
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
我们在截至2023年12月31日止年度的10-K表年度报告中描述了与利率相关的金融市场风险。截至2024年3月31日，截至2023年12月31日，所描述的金融市场风险没有重大变化。我们目前预计我们的金融市场风险敞口的性质或管理层管理此类风险敞口的目标和战略在短期内不会发生任何其他变化。
第 4 项。控制和程序
披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官（首席执行官）和执行副总裁兼首席财务官（首席财务官）的参与下，评估了截至2024年3月31日我们的披露控制和程序的有效性。根据《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的定义，“披露控制和程序” 一词是指公司的控制措施和其他程序，旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制措施和程序，旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累并酌情传达给公司管理层，包括其主要执行官和首席财务官，以便及时就所需的披露做出决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多么完善，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须作出判断。根据对截至2024年3月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼执行副总裁兼首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上有效。
内部控制的变化
在截至2024年3月31日的季度中，我们的财务报告内部控制没有发生重大影响或合理可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
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第二部分。其他信息
第 1 项。法律诉讼
有关未决法律诉讼的重大讨论，请阅读本10-Q表季度报告第一部分第一项 “财务报表（未经审计）” 的简明合并财务报表附注13（承付款和意外开支），该报告以引用方式纳入本项目。
第 1A 项。风险因素
投资我们的证券涉及高度的风险。在评估我们的公司和业务时，除了本10-Q表季度报告（包括我们的简明合并财务报表和相关附注以及 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论”）中列出或以引用方式纳入的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素。如果实际发生以下任何风险，或者我们目前不知道或我们目前认为不重要的任何其他风险，则我们的业务、前景、经营业绩或财务状况可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的业务相关的重大风险摘要
我们的业务面临许多风险和不确定性，下一节将对此进行更详细的讨论。除其他外，这些风险包括以下关键风险：
业务相关风险—与我们的财务业绩相关的风险
•我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期，我们可能无法扩大AMVUTTRA的批准适应症。
•我们有亏损的历史，可能永远不会盈利，也不会保持盈利。
•我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动。
•与Leqvio相关的任何负面进展都可能对我们未来获得的特许权使用费和里程碑付款产生重大不利影响。
与我们依赖第三方相关的风险
•我们可能无法维持与其他公司的现有合作或建立新的合作关系，这些公司可以为我们的某些候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金。
•如果任何合作者实质性修改、终止或未能履行与我们的协议规定的义务，我们某些候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。
•我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担巨额成本来发展这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
•我们依靠第三方进行临床试验，如果此类第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。
与管理我们的运营相关的风险
•如果我们无法吸引和留住合格的关键管理人员和科学家、开发、医疗和商务人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
•随着我们继续从一家总部位于美国和欧洲的主要参与发现、临床前测试和临床开发的公司发展成为一家在亚洲、拉丁美洲和中东等多个地区开发和商业化多种药物的跨国公司，我们可能难以成功地扩大业务。
行业相关风险 — 与我们的候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准产品的商业化相关的风险
•我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败或延迟到此类候选产品在商业上不可行的地步。
•我们或我们的合作者可能无法为我们或我们的合作候选产品获得美国或外国监管机构的批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将此类候选产品商业化。
•即使我们或我们的合作者获得了监管部门的批准，我们的产品也将受到持续的监管监督。
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•如果执法机构指控或确定我们正在对未经批准的候选产品进行商业活动，或者以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。
•即使我们或我们的合作者获得监管部门批准来推销我们的候选产品，市场也可能不愿意接受此类候选产品的商业推出，这可能会阻碍我们盈利。
•我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，以继续建立我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施，但我们的努力可能不会成功。
•我们目前销售或将来可能开发的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革计划的约束，从而损害我们的业务。
与专利、许可证和商业秘密相关的风险
•如果我们无法为我们的发现获得和执行专利保护，我们开发和商业化候选产品的能力就会受到损害。
•我们向第三方所有者许可专利权。如果这些所有者没有正确或成功地获得、维护或执行此类许可证所依据的专利，我们的竞争地位可能会受到损害。
•其他公司或组织可能会质疑我们的专利权，或者可能主张专利权，从而阻止我们开发和商业化我们的产品。
•如果我们参与知识产权诉讼或其他与权利确定相关的诉讼，包括我们正在进行的针对辉瑞公司、辉瑞和 Moderna, Inc. 或 Moderna, Inc. 或 Moderna, Inc. 或 Moderna 的专利侵权诉讼，我们可能会承担大量的费用和开支，如果是针对我们的此类诉讼或诉讼，则需要承担实质性的损害赔偿责任或被要求停止我们的产品开发和商业化工作。
•如果我们未能履行任何许可或相关协议规定的义务，我们可能需要支付赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的核糖核酸干扰或RNAi技术所必需的许可或其他权利。
与竞争相关的风险
•药品市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法与现有药物、新的治疗方法和新技术进行有效竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。
•我们和我们的合作者面临着来自致力于使用与我们相似的技术开发新药和技术平台的其他公司的竞争，以及来自利用新兴技术的公司的竞争。
与我们的普通股相关的风险
•我们的股价一直在波动，将来可能会波动，对普通股的投资可能会贬值。
•我们预计，我们和合作者的临床开发活动以及竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期公布，并可能导致我们的普通股价格大幅波动。
与我们的可转换票据相关的风险
•我们的业务可能没有足够的现金流来偿还债务。
•我们可能无法筹集必要的资金来结算2027年到期的1％可转换优先票据或票据的现金转换，也没有能力在发生根本变化时以现金回购票据。
•票据的条件转换功能如果触发，可能会对我们的流动性产生不利影响。
与我们的业务相关的风险
与我们的财务业绩相关的风险
我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期，并且我们可能无法扩大某些商业产品的批准范围，包括AMVUTTRA。
尽管我们已经商业上推出了四种产品，但我们无法预测我们是否会成功营销和销售我们的批准产品，或者成功扩大某些商业产品的批准范围，包括
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AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我们报告了patisiran的APOLLO-B 3期临床试验的积极安全性和有效性结果，该试验旨在评估patisiran对心肌病ATTR淀粉样变病患者功能能力和生活质量的影响。尽管我们认为12个月后的APOLLO-B结果证实了靶向TTR作为ATTR淀粉样变性心肌病患者的潜在治疗方法的RNAi疗法的治疗假设，但美国食品药品管理局于2023年10月发布了我们的snDa的CRL，用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变症，这表明patisiran的临床意义对伴有心肌病的ATTR淀粉样变的治疗效果尚未确定，因此，snDA无法在其提交的表格中获得批准。
执行我们的业务计划，即到2025年底建立一家盈利的顶级生物技术公司，并实现我们的目标 Alnylam P5x25策略和与此类策略相关的指标，除了成功营销、销售和扩大我们批准产品的批准适应症外，我们还需要成功：
•开展产品开发活动，继续利用与 RNAi 以及向相关组织和细胞（包括肝脏、中枢神经系统、眼、肺、脂肪和肌肉）输送 siRNA 有关的新技术；
•建立和维护强大的知识产权组合；
•在候选产品的开发和商业化方面获得监管部门的认可，并成功推销我们批准的产品以及我们商业化的任何其他产品；
•为我们的产品吸引和留住客户；
•建立并保持成功的合作；以及
•在临床试验、监管批准和商业化导致成本和支出增加的情况下管理我们的支出。
如果我们未能成功实现上述目标，我们可能无法开发候选产品，成功地将我们批准的产品或任何未来产品商业化，在需要时筹集资金，偿还债务，实现财务自给自足或继续经营。
我们有亏损的历史，可能永远不会盈利，也不会保持盈利。
自成立以来，我们经历了巨大的营业亏损。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为70.8亿美元。尽管迄今为止，我们已经在美国、欧盟和全球其他国家推出了四种产品，并预计将在2024年及以后在其他国家推出经商业批准的产品，但我们可能永远无法从运营中获得盈利或正现金流。在截至2024年3月31日的三个月中，我们确认ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的销售净产品收入为3.652亿美元。尽管我们认为2019年是我们的营业亏损高峰年，但我们预计将继续出现年度营业亏损，并且在未来几年内将需要大量资源，因为我们加大了对RNAi疗法的发现、开发和商业化的努力，并力争到2025年底实现财务自给自足。尽管我们认为，我们目前的现金、现金等价物和有价股权和债务证券，以及我们预期从产品销售和现有合作中产生的收入，包括里程碑和Leqvio销售的特许权使用费，应使我们能够在无需未来股权融资的情况下实现自我维持的状况，但我们将依赖于我们创造产品、合作和特许权使用费收入的能力来实现这一目标。除了销售我们当前和未来（如果有的话）商业批准的产品所产生的收入外，我们预计我们在未来几年中产生的任何收入的一部分将继续来自与制药和生物技术公司的合作，包括罗氏、Regeneron、赛诺菲和诺华。我们无法确定我们是否能够维持现有的合作、保护和维持新的合作、履行协作协议规定的义务，或实现我们在现有或新的合作下收款可能需要达到或实现的任何里程碑。此外，我们无法确定包括诺华在内的合作者是否会继续成功履行合作协议规定的义务，为我们创造合作和特许权使用费收入。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地发现、开发和商业化具有巨大市场潜力的新型候选产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得的成功基础上再接再厉，包括持续的平台创新、临床前测试和临床试验开发阶段、为我们的新候选产品获得监管批准和报销，以及制造、营销和销售我们的批准产品。我们可能永远无法创造足以实现盈利的巨额收入，而且，即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或增加每季或每年的盈利能力。如果我们无法实现并保持持续盈利，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们可能无法筹集资金、扩大业务、开发其他候选产品或继续运营。
我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动，如果我们需要的资金超过我们的估计，我们可能需要严格限制、大幅缩减或停止某些活动。
我们已经使用大量资金来开发我们的RNAi技术，将需要大量资金来开展进一步的研发活动，包括候选产品的临床前测试和临床试验，以及制造、营销和销售我们的四种批准产品和任何其他获准商业销售的产品。
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由于与成功开发候选产品相关的时间长度或活动范围可能比我们预期的要长，因此我们无法估计开发和商业化候选产品所需的实际资金。
我们认为2019年是我们的营业亏损高峰年，并相信我们目前的现金、现金等价物和有价股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和当前合作中产生的收入，包括我们预计从诺华获得的里程碑和Leqvio销售特许权使用费，将使我们能够在无需未来股权融资的情况下实现自我维持的财务状况。尽管如此，我们未来的资本需求以及现有资源支持我们运营的时间可能与我们目前的预期有所不同。我们的预期基于许多因素，其中许多因素难以预测或超出我们的控制范围，包括：
•我们的研发计划的进展，包括罕见和流行病项目，以及监管机构为推进这些计划可能需要采取的措施；
•向当前和未来的合作者（如果有）支付里程碑、特许权使用费和其他款项（如果有）的时机、收款和金额，包括罗氏为zilebesiran的开发和商业化支付的里程碑和特许权使用费，以及诺华为Leqvio商业化支付的里程碑和特许权使用费；
•我们维持和建立更多合作和/或新业务计划的能力；
•我们的新技术有可能改善产品概况，以及我们成功推进肝外组织输送工作的能力；
•成功启动和完成我们的临床前和临床研究、获得监管机构批准、为我们的候选产品的全球商业化做准备以及获得和维护第三方知识产权许可所需的资源、时间和成本；
•我们能够及时和具有成本效益的方式建立、维护和运营自己的制造设施；
•我们制造我们的临床测试候选产品和用于商业销售的产品或与第三方签订合约制造的能力；
•未来的任何流行病或突发公共卫生事件或中东和乌克兰持续的冲突对临床前研究或临床试验的启动或完成以及我们产品或候选产品的供应的影响；
•准备、提交、起诉、维护和执行专利权利要求所需的资源、时间和成本；
•我们在业务活动过程中产生的与法律活动（包括诉讼和政府调查）相关的费用，以及我们在任何此类法律纠纷和调查中胜诉或取得令人满意结果的能力；
•如果获得批准，我们批准的产品和潜在产品的销售里程碑和特许权使用费（如果有）的时间、收入和金额；以及
•监管审查过程的结果以及我们有权获得特许权使用费的产品（包括Leqvio）的商业成功。
如果我们对这些因素的估计、预测和财务指导不正确，我们可能需要修改运营计划，将来可能需要寻求更多资金。我们可以通过合作安排、公开或私募股权发行或债务融资、特许权使用费或其他货币化交易，或者结合其中一种或多种资金来源来实现这一目标。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得额外资金。
我们将来可能需要进行的任何融资的条款都可能对股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股票证券筹集更多资金，将导致现有股东进一步稀释。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予优先于现有股东的权利。
如果我们需要额外的资金而无法及时获得此类资金，我们可能需要大幅推迟或削减一项或多项研发计划，或者推迟或削减全球商业基础设施的进一步发展，我们实现长期战略目标的能力可能会延迟或降低。我们还可能被要求通过与合作者或其他方的安排来寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对某些技术、候选产品或产品的权利，否则我们将自己追求这些技术、候选产品或产品。
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尽管我们出售了诺华全球销售Leqvio的部分特许权使用费和商业里程碑，但我们有权保留Leqvio未来特许权使用费和商业里程碑付款的其余部分，与Leqvio相关的任何负面进展都可能对我们收到的这些款项产生重大不利影响。
2020 年 4 月，我们 卖给 BX Bodyguard Royalties L.P.（黑石集团的子公司），或 Blackstone，就诺华、其关联公司或分许可持有人的净销售额向我们支付的特许权使用费的50％ Leqvio以及根据MDCO协议应付给我们的商业里程碑款项的75％。如果黑石集团没有收到与全球销售相关的特许权使用费 Leqvio至少等于 10 亿美元自2030年1月1日起，到2029年12月31日，黑石集团在Leqvio特许权使用费中的权益将增加到55％（我们的利息将降至45％）。因此，任何对Leqvio销售产生不利影响的因素都可能影响我们在这个时间范围内达到10亿美元还款门槛的能力，这反过来又会对我们有权保留的Leqvio特许权使用费来源的百分比产生负面影响。
可能对Leqvio销售产生不利影响的因素包括：
•致力于为HefH和ASCVD开发新疗法或替代产品配方的公司；
•患者、医学界或第三方付款人不接受Leqvio；
•与 Leqvio 相关的任何负面进展，例如安全性、有效性或报销问题；
•与专利或所有权有关的任何争议，或与许可和合作协议有关的争议；
•外币汇率波动；以及
•限制或禁止销售Leqvio的不利监管或立法进展，例如限制使用Leqvio或更改与安全相关的标签，包括加强风险管理计划。
如果Leqvio的销售收入低于预期，我们可能无法获得我们目前预期金额的商业里程碑付款和/或特许权使用费，并且我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
与俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突相关的地缘政治风险可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况（包括我们的临床试验）产生不利影响。
俄罗斯入侵乌克兰以及包括美国、欧盟和其他国家实施制裁在内的全球应对措施导致了全球业务中断和经济波动，并可能对我们的业务，包括我们的临床试验产生不利影响。乌克兰冲突引发的敌对行动的不确定性质、规模和持续时间，包括制裁报复性网络攻击对世界经济和市场的潜在影响，加剧了市场波动和不确定性，这可能会继续对宏观经济因素产生不利影响，可能影响我们的业务和运营。
此外，乌克兰持续的冲突破坏了我们的某些合同研究机构（CRO）在乌克兰某些地点进行临床试验的能力。我们无法确定这场冲突将对我们按计划进行和完成临床试验的能力产生什么总体影响。但是，我们的临床试验中断可能会大大延迟我们的临床开发计划以及候选产品的潜在授权或批准，这可能会增加我们的成本并危及我们成功将候选产品商业化的能力。
如果我们在编制财务报表和/或预期指导时做出的估计或所依据的假设被证明不准确，则我们的实际业绩可能与预测和应计额中反映的业绩有所不同。
我们的简明合并财务报表是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则（GAAP）编制的。编制这些简明的合并财务报表要求我们做出估算和判断，这些估算和判断会影响我们报告的资产、负债、收入和支出金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计基于历史经验以及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设。但是，我们无法向您保证我们的估计或其基础假设是正确的。
此外，我们会不时发布财务指导，说明我们对合并产品销售、合作和特许权使用费收入，以及GAAP和非GAAP合并研发和销售、一般和管理费用的预期，这些指导是基于我们管理层的估计和判断。如果出于任何原因，我们的产品销售、收入和/或支出与我们的指导存在重大差异，我们可能必须调整我们公开公布的财务指导。例如，在2022年4月，我们下调了2022年合并净产品收入的指导区间，而在2022年10月，我们降低了合作和特许权使用费收入的指导区间。如果我们未能达到公开披露的财务指导或其他业务预期，或者如果我们需要更改或更新其中的任何内容，我们的股价可能会下跌。
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我们的现金、现金等价物和有价证券的投资存在风险，这些风险可能会造成损失并影响这些投资的流动性。
截至2024年3月31日，我们拥有23.7亿美元的现金、现金等价物和有价证券。从历史上看，我们将这些金额投资于高等级公司票据、商业票据、美国政府发行或赞助的证券、存款证和货币市场基金，这些基金符合我们的投资政策的标准，我们的投资政策侧重于保护我们的资本。公司票据还可能包括以美元计价的外国债券。这些投资受一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会实现这些投资的公允价值亏损或这些投资的全部亏损，这将对我们的财务状况产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将下降。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的经营业绩、流动性和财务状况产生不利影响。
外币汇率的波动可能会对我们的经营业绩产生重大不利影响。
随着我们的产品（无论是由我们还是我们的合作者商业化）在这些司法管辖区获得市场批准，我们来自美国以外的收入预计将增加。我们的主要外币风险敞口与日元、欧元和英镑的变动有关。如果美元兑特定外币贬值，我们的收入将增加，对净收入产生积极影响，但我们的总体支出将增加，产生负面影响。相反，如果美元兑特定外币走强，我们的收入将减少，对净收入产生负面影响，但我们的总体支出将减少，产生积极影响。例如，在2022年，美元兑某些外币走强，外汇汇率对我们的国际收入产生了不利影响。外汇汇率的持续波动可能会继续影响我们的经营业绩和财务状况。
税法的变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们的业务受许多国际、联邦、州和其他政府法律、法规和法规的约束，这些法律、规章和法规可能会对我们的经营业绩产生不利影响，包括税收和税收政策的变化、税率的变化、新的税法或修订的税法解释，这些单独或组合都可能导致我们的有效税率上升。在美国，参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部不断审查有关联邦、州和地方所得税的规则。税法变更（变更可能具有追溯效力）可能会对我们或普通股持有人产生不利影响。近年来，已经做出了许多这样的改变，而且未来可能会继续发生变化。税法的未来变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
此外，经济合作与发展组织（经合组织）、欧共体以及我们和我们的关联公司开展业务的个别税收管辖区最近都将重点放在与跨国公司税收有关的问题上。经合组织已经发布了其全面计划，旨在制定一套商定的国际规则，以应对税基侵蚀和利润转移。此外，经合组织、欧共体和个别国家正在研究如何改变考虑采用数字经济的国家的征税权。因此，美国以及我们和我们的关联公司开展业务的其他国家的税法可能会在预期或追溯的基础上发生变化，任何此类变化都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们可能会承担与运营相关的额外纳税义务。
在美国和我们经营业务的外国司法管辖区，我们需要缴纳所得税。在确定我们的全球纳税义务时需要做出重大判断，我们的有效税率来自每个税收管辖区的适用的法定税率和相对收益。我们会记录不确定的税收状况所产生的负债，这些负债涉及管理层对法律适用情况的重大判断。国内或国外税务机关可能不同意我们对适用于我们和子公司业务的税法的解释，也可能不同意我们在纳税申报表上的特定税收问题上可能采取的立场。因此，超过我们在编制财务报表时估计的应计金额的税收评估或判决可能会对我们报告的有效税率或现金流产生重大不利影响。此外，其他因素可能会对我们的有效税率产生不利影响，包括各国盈利能力组合的变化、股票薪酬（部分取决于我们的股票价格，因此超出我们的控制范围）的税收影响，以及税法或法规的变化。例如，经合组织全球反税基侵蚀模型影响了我们开展业务的国家的税法，包括最低税收的实施。这些法律法规或其他法律法规的变更或其解释可能会对我们的有效税率或现金流产生重大和不利的影响。
未来的任何流行病或突发公共卫生事件都可能直接或间接地对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
将来，我们可能会因疫情或突发公共卫生事件而受到干扰，这可能会影响我们的业务和运营，包括我们成功将批准的产品商业化的能力，因此我们可能无法在商业销售方面达到预期。此外，如果现有或潜在患者因疫情或公共卫生决定推迟治疗，我们也可能会遇到患者对我们批准产品的需求减少的情况
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紧急情况。疫情或突发公共卫生事件导致的业务中断，包括人员短缺、原材料或其他供应链短缺、生产放缓和交付系统中断，也可能对我们或我们的合作者在美国和国外赖以充分制造我们批准的产品和按所需数量生产候选产品的第三方产生不利影响，这可能会损害我们的商业化努力、研发活动以及候选产品的潜在商业化。
此外，及时完成临床前活动和启动计划中的临床试验取决于临床前和临床试验场所、研究人员和研究人员、可供招募和入组的患者或健康志愿者受试者以及监管机构人员的可用性，这些人员可能会受到全球卫生问题（例如任何疫情或突发公共卫生事件）的不利影响。我们正在和计划继续在已经或可能再次受到 COVID-19 影响的地区，为我们的候选药物开展临床前活动和临床试验，而且 COVID-19 疫情及其变种的卷土重来，或未来出现的任何疫情或突发公共卫生事件，都可能对我们正在进行的临床试验的各个方面以及我们预计在 2024 年启动的临床试验和临床前研究产生影响。
全球卫生监管机构的运营也可能因疫情或未来的突发公共卫生事件而中断，这可能会影响审查、检查和批准的时间表。自2020年3月以来，由于新冠肺炎（COVID-19）疫情，国内外对设施的检查基本暂停，美国食品和药物管理局一直在努力恢复疫情前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和批准前检查。如果美国食品和药物管理局确定批准上市申请必须进行检查，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且该机构认为远程互动评估不够充分，则美国食品和药物管理局表示，它通常打算视情况签发完整的回复信或将对申请的行动推迟到检查完成之后。
尽管任何疫情或突发公共卫生事件对我们业务的最终影响尚不确定，但此类疫情或突发公共卫生事件的任何负面影响，单独或与其他情况结合使用，都可能加剧本文讨论的其他风险因素。任何疫情或突发公共卫生事件将在多大程度上对我们的运营、财务业绩和股价产生负面影响，将取决于高度不确定且无法预测的未来发展。
与我们依赖第三方相关的风险
如果我们无法维持现有的合作，或者与其他能够为候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金的公司进行新的合作，则可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生负面影响。
我们目前没有足够的能力或能力来推动我们不断增长的RNAi疗法产品线所带来的所有机会。因此，我们已经与第三方合作者进行了合作，我们认为可以在某些地区和/或为某些候选产品提供此类能力和能力，我们打算在将来进行更多此类合作。具体而言，我们目前与罗氏、Regeneron、赛诺菲和诺华等公司积极合作，涵盖我们产品线中的各种产品和候选产品。
在这样的合作中，我们预计我们当前以及未来的合作者将在临床开发、监管事务和/或营销、销售和分销方面提供大量能力。根据我们的某些合作，我们还期望我们的合作者在某些地区或全球范围内开发、营销和/或销售我们的某些候选产品，并且我们对这些合作者的开发、销售、营销和分销活动几乎没有控制权。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。例如，我们将完全依靠（i）Regeneron来开发和商业化所有针对眼部疾病的项目（有限的例外情况除外），并可能依赖其他中枢神经系统和肝脏项目；（ii）诺华在全球范围内开发和商业化Leqvio；（iii）赛诺菲在全球范围内开发和商业化fitusiran；（iv）罗氏的商业化在美国境外。对于上文 (i)-(iv) 条中提及的每项合作，我们都有权获得特许权使用费，在某些情况下根据适用产品的销售额支付商业里程碑款项。如果我们的合作者的开发和/或商业化努力不成功，我们未来从相关产品或候选产品中获得的收入可能会受到不利影响。例如，2020年12月，诺华收到美国食品和药物管理局的完整回复信，称由于第三方制造工厂的检查相关条件尚未解决，美国食品和药物管理局无法在PDUFA行动日期之前批准保密协议。尽管Leqvio最终于2021年12月获得美国食品药品管理局的批准，但完整回复信的解决导致批准里程碑和潜在的美国特许权使用费的支付延迟。如上所述，根据我们与黑石集团的协议，如果黑石集团从我们那里获得的Leqvio销售特许权使用费产生的收入在2029年底之前没有达到一定水平，黑石集团将有权从2030年开始获得更高的特许权使用费百分比，这将对我们从2030年开始的特许权使用费收入产生不利影响。
由于各种因素，我们未来可能无法成功地以对我们有利的条件进行合作，包括我们有能力证明我们的新技术（包括我们的IKARIA平台）对我们的技术进行了改进，我们有能力在某些组织或疾病领域成功地在人体中证明我们的技术的概念验证，我们证明特定候选产品的安全性和有效性的能力，我们制造或让第三方制造RNAi疗法的能力，我们的知识产权的力量投资组合和/或对挑战的担忧或
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我们的知识产权组合面临的潜在挑战。即使我们成功地确保了此类新的合作，如果候选产品的开发或批准被推迟，我们的知识产权的有效性或范围受到质疑，我们无法从付款人那里获得足够的报销，批准药物的销售低于我们的预期，或者我们的合作者改变了战略重点，我们也可能无法维持这种合作。
此外，任何延迟签订新的合作协议都可能阻止或延迟某些候选产品的开发和商业化，或者在候选产品最终进入市场时降低竞争力，这反过来又可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
对于某些候选产品，我们已经建立了合作关系，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与罗氏、Regeneron、赛诺菲和诺华的合作。但是，我们可能无法为某些其他计划进行额外的合作，而且我们签订的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们未能成功地就一个或多个候选产品达成未来的合作安排，则我们可能没有足够的资金或其他资源在内部开发这些候选产品或其他候选产品，或者将此类候选产品推向市场。在这种情况下，我们将无法从这些候选产品中获得收入，这将严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
如果任何合作者实质性修改、终止或未能履行与我们的协议规定的义务，我们的候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。
我们依赖合作者提供能力和资金，这意味着如果任何合作者实质性地修改或终止与我们的合作协议，或者未能履行该协议规定的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们当前或未来的合作（如果有的话）可能不会在科学或商业上取得成功。将来可能会出现与合作者共同开发的技术或产品的所有权方面的争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，而且我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因另一方的重大违规行为而终止合作。此外，在某些情况下，为了方便起见，我们的合作者可能拥有额外的终止合作或合作下的特定计划的终止权。例如，诺华可以随时终止我们与诺华签订的与全球inclisiran的开发和商业化有关的协议，但须提前四个月发出书面通知，前提是如果诺华为了方便起见终止协议，诺华必须向我们授予在其（或MDCO）根据协议开展活动过程中开发的某些技术的许可，但特许权使用费由双方协商。此外，诺华对MDCO许可协议采取的任何不利行动或与诺华就MDCO许可协议发生的任何争议都可能对我们履行与黑石集团协议规定的义务的能力产生不利影响。如果我们失去了商业化合作者，我们将不得不吸引新的合作者（与现有合作者的条件可能不如我们与现有合作者相比），或者扩大内部的销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。
此外，如果我们与合作者就技术或其他事项的所有权发生争议，或者合作者因违规或其他原因终止与我们的合作，或者决定不对受影响产品或候选产品进行研究、开发和/或商业化，则可能会延迟我们对候选产品的开发，导致需要额外的公司资源来开发候选产品，要求我们花费时间和资源来扩大销售和营销能力在更快的速度上时间表，使我们更难吸引新的合作者，并可能对商业和金融界对我们的看法产生不利影响。
此外，合作者，或者如果合作者的控制权发生变化或合作协议转让给第三方，则继承实体或受让人（例如MDCO和诺华）可以确定以下行为符合其利益：
•单独或与他人共同寻求替代技术或开发替代产品，这些产品可能与其合作的产品具有竞争力，或者可能会影响其对与我们合作的承诺；
•推行更优先的计划或改变其发展计划的重点，这可能会影响合作者对我们的承诺；或
•如果它拥有营销权，则选择为我们的候选产品（如果有的话）的营销投入的资源少于在没有我们开发的候选产品上投入的资源。
如果发生任何此类情况，一种或多种产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财政资源或能力来继续进行此类开发和商业化。
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我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担巨额成本来发展这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
我们一直在扩大我们的制造能力，为了继续将我们批准的产品商业化，继续开发我们当前的候选产品，申请监管部门的批准，如果获得批准，将未来的产品商业化，我们将需要继续发展我们的内部制造能力和/或签订合同或以其他方式安排任何必要的外部制造能力。从历史上看，我们的内部制造能力仅限于小规模生产用于体外和体内实验的材料，并且此类材料不要求在当前的良好生产规范标准（cGMP）下生产。2012 年，我们开发了 cGMP 能力和工艺，用于生产用于后期临床试验和商业供应的 patisiran 配方散装药物产品。此外，在2020年，我们在马萨诸塞州诺顿市完成了cGMP制造工厂的建设和认证，在那里我们生产用于早期临床开发的药物物质，并有可能在未来生产用于后期临床开发和商业用途的药物物质。
目前，我们仅有能力自己生产有限数量的临床试验药物，否则我们将继续依赖第三方首席营销组织来制造其他药物物质，并且我们依赖第三方首席营销组织来满足临床和商业用途的所有药物产品要求。全球拥有制造我们siRNA治疗产品的专业知识的首席营销官数量有限，而且我们目前依赖北美、欧洲和亚洲数量有限的首席营销官来制造我们的产品和候选产品。药品制造中存在固有的风险，这些风险可能会影响我们的首席营销官满足交付时间要求或提供足够数量的材料以满足我们需求的能力，如果我们的首席营销官不做这些事情，可能会延迟我们的临床试验，并可能使我们的商业供应处于危险之中，并给我们带来额外开支。为了满足我们未来的要求，我们可能需要与更多的首席营销官签订合同，而此类替代供应商可能有限，不容易获得，或者我们可能无法以合理的条件及时与他们签订协议，或者根本无法与他们签订协议。
除了制造合成siRNA外，我们还可能对将siRNA输送到相关细胞或组织类型所需的技术有额外的制造要求，例如LNP或偶联物或其他药物递送技术。在某些情况下，我们使用的交付技术是高度专业化或专有的，出于技术和/或法律原因，我们可能只能接触到一个或有限数量的潜在制造商来获取此类交付技术。此外，我们的交付技术的扩大可能非常困难和/或需要很长时间。我们在此类扩大和制造方面的经验也很有限，这要求我们依赖数量有限的第三方，这些第三方可能无法及时或根本无法交付。制造商未能正确制造我们的输送技术和/或配制我们的 siRNA 以供交付，可能会导致产品不可用、供应延迟和药品短缺。此外，我们的制造商争夺来自其他公司的供应，这些制造商违反合同义务或与这些制造商发生争议，都将导致我们的发现和开发工作延迟，并给我们带来额外开支。
在通过建造自己的制造设施来发展制造能力方面，我们花费了大量支出，预计将来还会产生大量的额外支出。此外，我们已经而且可能需要继续招聘、雇用和培训合格的员工来为我们的设施配备人员。如果我们无法生产足够数量的材料，或者将来我们的设施遇到问题，我们可能还需要寻找替代供应商，而此类替代供应商可能不可用，或者我们可能无法按合理的条件及时与他们签订协议，或者根本无法与他们签订协议。鉴于我们依赖有限数量的首席营销官来供应我们的商业产品和临床候选药物，以及我们自己的设施的持续利用，我们产品制造的任何延误或挫折都可能阻碍持续的临床和商业供应，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。此外，如果我们或我们的合作者依赖首席营销官来提供候选产品，那么供应的任何延迟或中断都可能对我们或合作者的候选产品的研发活动和潜在的商业化产生重大不利影响。
我们的产品和我们可能开发的任何其他候选产品的制造工艺都必须经过美国食品和药物管理局和外国监管机构的批准程序，我们将需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，并需要与能够满足这些要求的首席营销官签订合同。任何首席营销官未能满足监管机构要求的要求都可能导致监管申请延迟提交，或者我们或我们当前或未来合作者的任何候选产品延迟获得监管部门的批准。例如，在 2022 年 4 月，由于 美国食品和药物管理局对我们提交的Vutrisiran NDA文件进行了修订，以解决第三方二级包装和标签设施待检查的分类问题，延长了保密协议的审查期限。此外，如果我们收到 n任何候选产品都需要获得监管部门的批准，我们还预计将依赖第三方（可能包括我们的商业合作伙伴）来生产商业供应所需的材料。
此外，在2024年1月，国会开展了活动，包括众议院出台了《生物安全法》（H.R. 7085），参议院出台了一项基本相似的法案（S.3558）。如果这些法案成为法律，或者类似的法律获得通过，它们有可能严重限制像我们这样的美国生物制药公司在不失去与美国政府签订合同或以其他方式获得补偿的情况下，向某些中国 “受关注的生物技术公司” 购买服务或产品或以其他方式与其合作的能力。我们与之做生意
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中国的公司以及我们的一些合同交易对手可能会受到上述立法的影响。
如果我们为临床前测试或临床或商业供应提供材料或制造候选产品或产品的第三方出于任何原因停止提供材料或制造候选产品或产品，则在我们确定和认证替代供应商或制造商时，我们可能会在推进这些临床前测试和临床试验方面遇到延误和/或商业供应中断，并且我们可能无法以对我们有利或根本无法获得替代供应。如果我们无法获得候选产品或产品或用于制造这些产品的物质的充足供应，则可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。
就我们与第三方现有或将来订立的制造安排而言，我们依赖并将来也将依赖这些第三方及时履行其义务，并遵守合同和监管要求，包括与质量控制和质量保证相关的要求。任何首席营销官未能按预期履行其义务，或者就我们自己生产全部或部分候选产品而言，我们未能执行我们的制造要求，都可能以多种方式对我们的业务产生不利影响，包括：
•我们或我们当前或未来的合作者可能无法启动或继续对正在开发的候选产品的临床试验；
•我们或我们当前或未来的合作者可能会延迟为我们的候选产品提交监管申请或获得监管部门的批准；
•我们可能会失去合作者的合作；
•我们的设施和首席营销官的设施以及我们的产品可能会受到监管机构的检查，这可能会产生负面结果并导致供应延迟；
•我们可能被要求停止分销或召回部分或全部批次的产品，或采取行动从临床试验场所回收临床试验材料；以及
•最终，我们可能无法满足候选产品和产品的临床和商业需求。
我们依靠第三方进行临床试验，如果此类第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。
我们依靠独立临床研究人员、CRO 和其他第三方服务提供商来协助我们管理、监测和以其他方式开展临床试验。我们已经与某些第三方签订合同，并计划继续与其签订合同，以提供某些服务，包括选址、注册、监控、审计和数据管理服务。这些调查人员和 CRO 不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手，这可能会将他们的时间和资源从我们的计划中抽走。尽管我们在很大程度上依赖这些方，但我们仅控制其活动的有限方面，因此，我们无法保证这些第三方会根据监管和其他法律要求以及我们的内部政策和程序充分履行对我们的所有合同义务。但是，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守适用的良好临床实践（GCP）要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们在临床开发中的候选产品实施的法规和指南，并及时采取纠正措施来解决任何违规行为。监管机构通过定期检查试验发起人、主要调查人员和试验场所（包括审查营销申请）来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，或未能采取任何此类纠正措施，则我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA、EMA、PMDA或其他外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前采取额外行动或进行额外的临床试验。我们无法向您保证，在未来接受特定监管机构的检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP法规。
如果我们的第三方服务提供商因任何原因无法充分及时地履行对我们的义务，或者由于该第三方服务提供商未能遵守我们的协议或监管要求而导致我们的临床试验数据的质量和准确性受到损害，或者如果此类第三方服务提供商未能在最后期限之前完成工作，我们的开发计划和/或监管审查可能会延迟或终止。结果，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况将受到损害，我们的股价可能会受到负面影响。
在进行临床试验以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性以支持其他司法管辖区的IND申请或类似应用之前，我们必须完成临床前研究，其中包括动物研究。此外，我们依靠第三方服务提供商为此类临床前研究采购某些材料。除其他外，我们完成临床前研究的能力取决于我们采购进行此类研究所需的动物和其他物资的能力。如果我们无法获得此类物资，则可能无法完成此类预备工作
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及时或根本进行临床研究。例如，我们的一些支持IND的毒理学和其他研究需要某些非人类灵长类动物，这些灵长类动物通常是从中华人民共和国和柬埔寨进口的，而由于各种因素，这些非人类灵长类动物的供应在2022年受到限制。如果我们在获得足够的此类非人类灵长类动物以进行临床前研究方面遇到延误，我们完成临床前研究的能力可能会受到损害，我们在其他司法管辖区提交的IND申请和类似申请可能会延迟，这将对受影响候选产品的开发时间表产生不利影响。
与管理我们的运营相关的风险
如果我们无法吸引和留住合格的关键管理人员和科学家、开发、医疗和商务人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床、销售和医务人员。我们的任何高级管理层成员的服务中断都可能严重延迟或阻碍产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股价产生不利影响。我们与关键人员的雇佣安排可在不另行通知的情况下终止。我们不为任何员工购买关键人物人寿保险。
在过去的几年中，我们的员工队伍大幅增长，预计未来员工将进一步增长，而且我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构的激烈竞争，其中许多机构拥有比我们更多的资源来吸引和奖励合格人才。此外，如果我们未能成功地将批准的产品商业化，我们可能无法吸引和留住高素质的销售和营销专业人员，如果我们无法吸引和留住合格的销售和营销专业人员，这将对我们将批准的产品和任何未来产品商业化的能力产生负面影响。因此，我们可能无法吸引和留住合格的人才来支持我们不断增长的研究、开发和全球商业化努力和举措，而我们不这样做可能会对我们实施未来业务计划的能力产生不利影响。
随着我们继续从一家总部位于美国和欧盟的主要参与发现、临床前测试和临床开发的公司发展成为一家开发和商业化多种产品的跨国公司，我们可能难以成功地扩大业务。
随着我们继续对已获批准的产品进行商业发布并增加我们正在开发的候选产品的数量，我们将需要继续扩大在美国的业务，进一步发展在欧盟和其他地区（包括亚洲和拉丁美洲）的业务。迄今为止，我们已获得监管部门对四种产品的批准，这些产品已在全球多个地区推出，我们将继续通过增加监管申报和发布来扩大这些产品的覆盖范围。
在过去的几年中，我们的员工队伍大幅增长，随着我们专注于批准产品的商业化和实现我们的目标，我们预计未来全球员工人数将进一步增长 Alnylam P5x25 策略。这种增长给我们的行政和运营基础设施带来了压力，因此，我们将需要继续开发更多和/或新的基础设施和能力，以支持我们的增长，并获得额外的空间来在美国、欧盟、日本、拉丁美洲和其他地区开展全球业务。如果我们无法按商业上合理的条件及时开发此类额外基础设施或获得足够的空间来适应我们的增长，我们的业务可能会受到负面影响。随着我们批准产品的持续商业化，随着我们开发的候选产品进入临床试验并取得进展，我们将需要继续扩大我们的全球开发、监管、制造、质量、合规以及营销和销售能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。此外，随着我们业务的持续扩大，我们将需要成功管理与各种合作者、供应商、分销商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续加强运营、财务和管理控制和系统、报告系统和基础设施、道德与合规职能以及政策和程序。我们可能无法有效或及时地增强我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制措施中的缺陷。
社交媒体的使用带来了风险和挑战。
社交媒体正被用来宣传我们的临床开发项目以及我们的研究性RNAi疗法用于治疗的疾病，我们正在利用我们认为合适的社交媒体来实现我们批准的产品的商业化，如果获得批准，我们打算对未来的产品采取同样的做法。生物制药行业的社交媒体实践不断发展，与此类用途相关的法规和监管指导也在不断变化，但并不总是很明确。这种演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，从而可能对我们采取监管行动，并有可能提起与标签外营销或其他违禁活动相关的诉讼。例如，对于我们的临床阶段候选人，患者可以使用社交媒体渠道评论他们在正在进行的盲目临床研究中的经历或报告所谓的不良事件（AE）。当此类披露发生时，存在学习入学率可能受到不利影响的风险，我们无法监督和遵守适用的AE报告义务，或者面对政治因素，我们可能无法捍卫自己的业务
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以及由于限制我们对研究产品的评论而由社交媒体产生的市场压力。还存在在任何在线平台（包括互联网博客或网站上的帖子）上不当披露敏感信息或关于我们的负面或不准确的帖子或评论的风险，这些信息可能会迅速分发，并可能对我们的声誉造成负面损害。如果发生任何此类事件，或者我们以其他方式未能遵守适用法规，我们可能会承担责任，面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。
如果出现系统故障或未经授权或不当使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们的业务越来越依赖我们的信息技术系统和基础设施。我们收集、存储和传输敏感信息，包括知识产权、专有业务信息（包括高度敏感的临床试验数据）以及与我们的业务运营相关的个人信息。安全维护这些信息对我们的运营和业务战略至关重要。其中一些信息可能会受到犯罪攻击，或遭到具有广泛动机和专业知识的第三方未经授权的访问和使用，包括有组织犯罪集团、“黑客活动分子”、患者团体、心怀不满的现任或前任雇员等。网络攻击的复杂程度不断提高，尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到此类攻击或可能遭到破坏，包括由于员工的错误或不当行为。
总体而言，网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，并且还在不断变化。尽管我们正在大力维护信息系统的安全性和完整性，并正在探索各种措施来管理安全漏洞或中断的风险，但无法保证我们的安全努力和措施会有效，也无法保证企图的安全漏洞或中断不会成功或造成损害。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及承包商、顾问和合作者的内部计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权或不当的访问或使用、自然灾害、流行病或突发公共卫生事件、恐怖主义、战争（包括乌克兰和中东持续的冲突）以及电信和电气故障的损坏或中断。此类事件可能会导致我们的运营中断。例如，丢失临床前试验数据或候选产品的已完成或正在进行的临床试验数据，可能会导致我们的监管申报和开发工作延迟，产品的商业化延迟，并大大增加我们的成本。如果任何中断、安全漏洞或未经授权或不当使用或访问我们的系统导致我们的数据丢失或损坏，或机密或专有信息（包括但不限于患者、员工或供应商信息）的不当披露，我们可能会承担通知受影响的个人和政府机构的义务，包括患者、合作者、员工、股东或其他第三方可能提起的诉讼，以及外国、联邦和州法律规定的责任那个保护个人信息的隐私和安全，我们的候选产品的开发和潜在商业化可能会延迟。
此外，我们越来越多地使用云技术加剧了这些第三方和其他运营风险，云或其他技术服务提供商未能充分保护其系统和防止网络攻击都可能干扰我们的运营，并导致机密或专有信息被盗用、损坏或丢失。员工远程办公会增加网络攻击的风险。远程工作增加了我们可能遭受网络安全相关事件（例如网络钓鱼攻击和其他安全威胁）的风险。
与我们的行业相关的风险
与我们的候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准产品的商业化相关的风险
我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败或延迟到此类候选产品在商业上不可行的地步。
在获得监管部门批准以商业分销我们的候选产品之前，我们必须自费进行广泛的非临床测试和临床试验，以证明我们的候选产品对人体的安全性和/或有效性。非临床和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果不确定，而且候选产品的历史失败率很高。我们目前有多个临床开发项目，包括3期开发中的内部和合作项目，以及几个早期阶段的临床项目。但是，我们可能无法通过临床试验和监管部门批准进一步推进任何候选产品。
如果我们进入临床试验，则候选产品的非临床测试或早期或晚期临床试验的结果可能无法预测后续受试者或该候选产品或任何其他候选产品的后续人体临床试验中将获得的结果。例如，我们正在进行Vutrisiran的HELIOS-B 3期临床试验，该试验正在研究vutrisiran治疗心肌病ATTR淀粉样变病患者心脏表现的潜力。尽管Vutrisiran已在伴有多发性神经病的HaTTR淀粉样变患者中显示出积极的疗效，但我们无法确定HELIOS-B的结果是否为阳性，也无法确定HELIOS-B的结果是否将支持vutrisiran批准用于治疗ATTR淀粉样变性伴有心肌病的患者。通过临床研究的药物失败率很高。制药和生物技术领域的多家公司
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尽管在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果，但各行各业的临床开发仍遭受了重大挫折，而我们的临床开发中的任何此类挫折，包括vutrisiran的挫折，都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，我们批准的产品和我们目前的候选产品都采用了新型的交付技术，除inclisiran外，这些技术尚未在人体临床试验中得到广泛评估，也没有被证明是安全有效的。
此外，我们计划和正在进行的几项临床试验采用了 “开放标签” 的试验设计。“开放标签” 临床试验是患者和研究者都知道患者正在接受的候选研究产品还是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验仅测试候选研究产品，有时可能在不同的剂量水平下进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些局限性可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者知道自己何时接受治疗。因此，开放标签临床试验可能会受到 “患者偏见” 的影响，即患者仅仅因为意识到接受实验性治疗就认为自己的症状有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到 “研究者偏见” 的影响，即那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并且鉴于这些知识，可能会对受治疗组的信息做出更积极的解释。在使用安慰剂或主动对照的盲目受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测我们任何候选产品的未来临床试验结果。
此外，我们、美国食品和药物管理局或其他适用的监管机构、机构审查委员会、IRB或类似的外国审查委员会或委员会可能出于各种原因随时推迟启动或暂停候选产品的临床试验，包括如果我们或他们认为参与此类试验的健康志愿者受试者或患者面临不可接受的健康风险。除其他原因外，候选产品或相关产品对临床试验中健康志愿者受试者或患者的不良副作用可能导致我们决定或美国食品药品管理局或外国监管机构决定暂停或终止临床试验，或者就监管机构而言，拒绝批准特定候选产品的任何或所有使用适应症。
新候选产品的临床试验需要招募足够数量的患者，包括患有该候选产品要治疗的疾病且符合其他资格标准的患者。患者入组率受许多因素的影响，包括患者群体的规模、患者的年龄和病情、疾病的阶段和严重程度、针对相同疾病或病情的其他研究药物的临床试验可用性、协议的性质、患者与临床场所的距离、相关疾病的有效治疗方法的可用性以及临床试验的资格标准。由于现有批准的疗法以及其他正在开发的研究性疗法的可用性，我们或我们的合作者在注册我们的临床试验时可能会遇到困难。例如，2018年11月，我们宣布，由于招募方面的挑战，我们已经停止了cemdisiran治疗非典型溶血性尿毒症综合征的2期研究，并将cemdisiran的临床开发工作重点放在不同的适应症上。患者入组延迟或困难，或难以留住试验参与者，包括现有批准的治疗方法或其他研究性治疗方法的可用性或安全问题，包括疫情或其他突发公共卫生事件的影响，都可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。
尽管迄今为止，我们的RNAi疗法在临床试验中普遍具有良好的耐受性，但可能会出现新的安全性发现。严重不良事件（SAE）和/或不良事件（AE）的发生可能导致我们、我们的合作者、FDA或外国监管机构暂停或终止候选产品的临床试验，并可能对受影响候选产品的临床和/或监管时间表产生负面影响。例如，2016年10月，我们终止了revusiran项目，2017年9月，我们宣布暂时暂停所有正在进行的fitusiran研究的给药，等待对在2期OLE研究中接受菲图西兰治疗的患者发生的致命血栓性SAE进行进一步审查。最近，即2020年10月，赛诺菲自愿暂停了所有正在进行的fitusiran临床研究的给药，以评估参与ATLAS第三阶段计划的患者中非致命血栓事件的报告。在评估现有数据并与监管机构保持一致后，患者在正在进行的临床研究中根据修订后的协议重新开始使用fitusiran。2021年10月，赛诺菲宣布，由于正在进行的3期研究中引入了修订后的给药方案，fitusiran的潜在申请日期已推迟到2024年。此外，SAE和/或AE的出现还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准任何或所有使用适应症的特定候选产品，或者限制任何批准产品的标签。
此外，SAE和/或AE的出现还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准任何或所有使用适应症的特定候选产品，或者限制任何批准产品的标签。
临床试验还需要IRB的审查、监督和批准，或者在美国以外的独立伦理委员会，这些委员会不断审查临床研究并保护人类受试者的权利和福利。无法获得或延迟获得IRB或伦理委员会的批准可能会阻止或延迟临床试验的启动和完成，FDA或外国监管机构可能决定不考虑任何未经IRB或伦理委员会初步和持续审查和批准的临床试验数据或信息来支持营销申请。
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我们的候选产品在临床试验期间可能会遇到问题，这些问题将导致我们、IRB、伦理委员会或监管机构推迟、暂停或终止这些临床试验，或者会延迟或混乱对这些临床试验数据的分析。如果我们的候选产品遇到任何此类问题，我们可能没有必要的财务资源来继续开发受影响的候选产品或任何其他候选产品。我们还可能失去或无法签订针对受影响候选产品或任何其他候选产品的合作安排。
我们的一项或多项临床试验失败可能发生在测试的任何阶段。在非临床测试和临床试验过程中，或由于非临床测试和临床试验过程的结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延长我们的临床开发时间表，延迟或阻碍监管机构的批准或我们对候选产品进行商业化的能力，包括：
•我们的非临床测试或临床试验可能产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能要求我们进行额外的非临床测试或临床试验，或者我们可能会放弃可能有希望的项目；
•延迟提交IND申请或类似的外国申请，或者延迟或未能获得监管机构或IRBS/伦理委员会的必要批准，以便在潜在的试验地点开始临床试验，或者临床试验一旦开始即暂停或终止；
•IRB或伦理委员会，或FDA或类似的外国监管机构就我们的临床试验的范围或设计对我们施加的条件；
•在聘请IRB或伦理委员会监督临床试验时遇到问题，或在获得或维持IRB或伦理委员会对临床试验的批准方面存在问题；
•延迟招收患者和志愿者参加临床试验，以及可供临床试验的患者和志愿者的数量和类型存在差异，包括由于 COVID-19 疫情、未来的疫情或突发公共卫生事件以及乌克兰持续冲突造成的；
•人为或自然灾害或流行病、流行病或突发公共卫生事件或其他业务中断造成的中断；
•临床试验中患者和志愿者的退学率高；
•我们的临床试验或其他人针对与我们类似的候选产品的临床试验得出的阴性或不确定的结果；
•由于 COVID-19 或未来的疫情或突发公共卫生事件，我们开展临床试验所需的候选产品材料或其他材料的供应或质量不足，或者临床供应中断或延迟；
•超过预期的临床试验成本；
•服用我们批准产品的患者、我们临床试验的参与者或使用与我们的产品或候选产品类似药物的个人所经历的严重和意想不到的药物相关副作用；
•临床试验期间，我们的候选产品的效果不佳或令人失望；
•美国食品药品管理局或其他监管机构对临床试验场所或任何临床或非临床研究记录进行不利的检查和审查；
•我们的第三方承包商或调查人员未能遵守监管要求，包括GCP和cGMP，或以其他方式及时或根本履行其合同义务；
•政府或监管机构的延误以及监管要求、政策和指导方针的变化，包括对总体临床测试或特别是对我们的技术实施额外的监管监督；或
•美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构对数据的解释，这些解释与我们的数据不同。
即使我们成功完成了候选产品的临床试验，任何给定的候选产品都可能无法被证明是对所测试疾病的安全有效的治疗方法。
我们或我们的合作者可能无法为我们或我们的合作候选产品获得美国或外国监管机构的批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将此类候选产品商业化。
我们和我们的合作候选产品受广泛的政府法规约束，这些法规涉及药物的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、存储、定价、营销和分销等。在新药上市之前，必须在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的非临床测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些要求和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，并且可能会出现意想不到的延迟。我们和我们的合作者正在开发的候选产品可能无法获得我们或我们的合作者开始销售所需的监管批准，或者就伏特利西兰而言，将无法获得监管部门的批准
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监管部门批准将以比目前批准的适应症更广泛的适应症出售。美国食品和药物管理局或其他监管机构也可能确定，临床试验中生成的候选产品数据不足以支持监管批准申请的批准。例如，尽管我们报告了针对ATTR淀粉样变合并心肌病患者的APOLLO-B 3期研究的积极结果，并获得了美国食品药品管理局CRDAC以 9:3 的赞成票，认为patisiran的益处大于其治疗ATTR淀粉样变性伴有心肌病的风险，但美国食品药品管理局在2023年10月发布了CRL，以回应我们的CRL patisiran 的 snDA，这表明 sndA 无法以目前的形式获得批准。
获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要很多年才能开始临床试验，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。美国食品和药物管理局及其外国同行在监管我们时使用的标准并不总是以可预测或统一的方式适用，并且会随着时间的推移而变化。我们对非临床和临床活动数据进行的任何分析都需要监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻碍监管机构的批准。由于新的政府法规，例如未来的立法或行政行动，或者产品开发、临床试验和食品药品管理局监管审查期间FDA政策的变化，我们或我们的合作者也可能会遇到意想不到的延误或成本增加。无法预测是否会颁布立法变革，也无法预测美国食品和药物管理局或外国法规、指南或解释是否会发生变化，也无法预测此类变更可能产生什么影响（如果有）。
由于我们或我们的合作者正在开发的候选产品代表一类新药物，因此美国食品药品管理局及其外国同行尚未就这些药物制定任何明确的政策、做法或指导方针。缺乏政策、做法或指导方针可能会阻碍或减缓美国食品和药物管理局对我们或我们的合作者可能提交的任何监管文件的审查。此外，美国食品和药物管理局可能会通过定义我们或我们的合作者可能没有预料到的要求来回应这些提交。此类应对措施可能会导致我们或我们的合作候选产品的开发出现重大延误和成本增加。此外，由于我们或我们的合作者可能会寻求批准的某些疾病的批准疗法，包括用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病的伏特利西兰，或在我们或我们的合作者申请批准时获得批准的开发中的疗法，以便获得监管部门的批准，因此我们或他们可能需要通过临床试验证明我们开发的候选产品是用于治疗这些疾病的不仅安全有效，而且比现有批准的安全和/或更有效产品。FDA、EMA和类似外国监管机构的运营中断或延迟可能会影响我们或我们的合作候选产品的审查、检查和批准时间表。在 COVID-19 突发公共卫生事件期间，FDA 努力确保根据其使用费绩效目标及时审查医疗产品的申请，并进行了关键的国内外检查，以确保制造设施符合 FDA 的质量标准。此外，在 COVID-19 突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品管理局无法完成对其申请的必要检查，许多公司宣布收到了完整的回复信。2020年12月，美国食品药品管理局发布了关于诺华对inclisiran的保密协议的CRL，指出由于设施检查相关条件尚未解决，该机构无法在PDUFA行动日期之前批准保密协议。2021年7月，诺华宣布向美国食品药品管理局重新提交了inclisiran保密协议以解决完整的回复信，美国食品药品管理局于2021年12月批准了Leqvio（英利西兰在美国销售的商品名）。Leqvio的批准延迟导致了我们的里程碑和特许权使用费收入的延迟。FDA、EMA或类似的外国监管机构的任何类似中断或延迟都可能对我们或我们的合作者的候选产品获得监管部门批准的努力产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。例如，美国食品和药物管理局可能会要求我们或我们的合作者的候选产品进行监管审查时提供额外的临床或其他数据或信息，包括签发完整的回复信，可能要求我们或我们的合作者提交额外的临床或其他数据，或施加其他必须满足的条件，以确保我们或我们的合作者的保密协议申请获得最终批准，包括可能需要进行设施检查。即使提交了此类数据和信息，或完成了任何此类检查，美国食品和药物管理局最终仍可能决定保密协议不符合批准标准。
任何延迟或未能获得候选产品或合作候选产品的必要批准都可能对我们从未来可能寻求批准的任何候选产品中获得收入的能力产生重大不利影响。例如，美国食品药品管理局最近针对我们针对patisiran作为ATTR淀粉样变性伴心肌病的治疗药物的snDA而发布了CRL，我们为patisiran创造产品收入的能力将受到负面影响。此外，任何监管部门批准销售任何产品都可能受到对我们或我们的合作者销售该产品的批准用途的限制或标签或其他限制，这可能会限制每种此类产品的市场机会，并对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们的股价产生负面影响。此外，美国食品药品管理局有权要求在审查保密协议时或获得批准后制定风险评估和缓解战略（REMS）计划，这可能会对经批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些经过专业培训的医生或医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，并要求接受治疗的患者注册登记。在欧盟，我们或我们的合作者可能需要采取类似的计划，即风险管理计划，并且我们的产品可能受到特定的风险最小化措施的约束，例如限制处方和供应、进行上市后安全性或疗效研究，或分发患者和/或处方者教育
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材料。无论哪种情况，这些限制和限制都可能限制我们产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。
我们还受到许多外国监管要求的约束，这些要求涉及临床试验的进行、生产和上市许可、定价和第三方报销等。外国监管机构的批准程序因国家而异，包括与上述FDA批准相关的所有风险以及因外国司法管辖区当地法规的满意度而产生的风险。FDA 的批准并不能确保获得美国以外的任何监管机构的批准，反之亦然。
即使我们或我们的合作者获得监管部门的批准，我们销售的产品也将受到持续的监管监督。如果我们或我们的合作者未能遵守美国和国外的持续要求，我们的批准可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，在任何情况下，我们的业务都将受到严重损害。
在我们或我们的合作者可能开发的产品（包括我们的四种批准产品）获得任何初步监管批准后，我们将接受持续的监管监督，包括审查我们的药品上市后报告的药物不良经历和临床结果。这包括任何上市后测试或监测的结果，以监测我们批准的产品或作为批准条件或我们以其他方式同意的其他产品的安全性和有效性。我们获得的ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的监管批准，以及我们获得的任何候选产品的任何监管批准，也可能受到该产品可能销售的批准用途的限制，包括AMVUTTRA的任何扩展标签。其他持续的监管要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及继续遵守良好实践质量指南和法规，包括我们在批准后进行的任何临床试验的cGMP要求和GCP要求。此外，我们正在进行并打算继续对我们的候选产品进行临床试验，并打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，因此将受这些司法管辖区的监管要求的约束，并且必须遵守这些司法管辖区的监管要求。
美国食品和药物管理局拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息进行标签变更，有权要求上市后研究或临床试验来评估与产品使用相关的严重安全风险，以及要求该产品退出市场。美国食品和药物管理局还有权要求在批准后制定REMS计划，这可能会对批准产品的分销或使用施加进一步的要求或限制。由于我们批准的产品用于商业用途，我们或其他人可以识别出以前未知的副作用或已知的副作用，可以观察到比临床研究或上市后早期更频繁或更严重，在这种情况下：
•我们批准的产品的销售额可能低于最初的预期；
•监管部门对我们批准产品的批准可能会受到限制或撤销；
•我们可能会决定或被要求向医生、药剂师和医院发送产品警告信或现场警报；
•可能需要进行额外的非临床或临床研究、更改标签、采用REMS计划或更改制造工艺、规格和/或设施；和/或
•可能会对我们提起政府调查或诉讼，包括集体诉讼。
上述任何情况都可能减少或取消我们批准的产品的销售，增加我们的开支，削弱我们成功地将其中一种或多种产品商业化的能力。
我们用于生产经批准的产品和某些当前候选产品的首席营销官和制造设施，包括我们的剑桥工厂、诺顿工厂以及安捷伦和其他首席营销官的工厂，也将接受美国食品药品管理局和其他监管机构的定期审查和检查。例如，安捷伦和我们在剑桥的工厂在审查我们的ONPATTRO和GIVLAARI监管批准申请时接受了FDA和EMA的监管检查，并且在随后向其他地区提交的任何监管批准申请时，可能会受到类似的检查。发现我们或我们的首席营销官的制造流程或设施出现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对药物、首席营销官或设施的限制，包括延迟批准或将来该产品退出市场。例如，由于美国食品和药物管理局对一家CMO设施进行例行检查，导致检查分类待定，我们修改了伏特利西兰的监管申报，这推迟了我们的PDUFA目标日期和AMVUTTRA的FDA批准。尽管我们已经开发了用于生产用于商业用途的patisiran配方散装药物产品的cGMP能力和工艺，并于2020年完成了用于临床乃至商业用途药物的cGMP制造设施的建设，但我们将来可能没有能力或能力在更广泛的商业规模上制造材料。我们可能会生产临床试验材料，或者我们可能会与第三方签订合同，为我们制造这种材料。对首席营销官的依赖会带来风险，如果我们自己制造产品，包括依赖适用的首席营销官来确保监管合规，我们就不会面临这些风险。
如果我们或我们的合作者、首席营销官或服务提供商未能遵守我们寻求销售产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到以下条件的约束：
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罚款、警告信、暂停临床试验、FDA或外国监管机构拒绝批准待处理的申请或对已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进出口、运营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉。
如果执法机构指控或确定我们正在对未经批准的候选产品进行商业活动，或者以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。
对于产品标签中未描述的用途以及与美国食品和药物管理局或其他适用监管机构批准的用途不同的用途，医生有权自行开出经批准的药品处方。标签外用途在医学专业中很常见。尽管美国食品药品管理局和其他批准药品的监管机构不监管医生的执业或治疗选择，但美国食品和药物管理局和其他监管机构监管制造商有关标签外使用的通信，禁止标签外促销以及包括其代理商在内的虚假或误导性标签或宣传材料的传播。制造商及其代理商不得推广用于标签外用途的药品，也不得提供与药品批准的标签不一致的药品促销信息。例如，我们目前可能不会在美国推广ONPATTRO或AMVUTTRA用于治疗成人多发性神经病的HaTTR淀粉样变病以外的任何适应症。美国食品和药物管理局及其他监管和执法机构积极执行禁止促销标签外用途和促销未获得上市许可的产品的法律法规，如果将来我们被发现不当销售或推广我们的任何商业产品，我们可能会受到广泛的民事、行政和刑事处罚，包括与此类商业产品的促销活动相关的禁令救济、巨额罚款或处罚以及其他法律或处罚公平的制裁。任何不利的决定、调查结果、指控或执法或监管自由裁量权的行使都可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。其他内部或政府调查或法律或监管程序，包括私人诉讼当事人提起的诉讼，也可能随之而来。
尽管有与产品推广相关的法规，但美国食品和药物管理局和其他监管机构仍允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流，我们打算参与医学教育活动，并根据所有适用法律和监管指南与医疗保健提供者进行沟通。尽管如此，美国食品和药物管理局、其他适用的监管机构、竞争对手和其他第三方可能会采取我们未遵守此类法规的立场，如果这种违规行为得到证实，可能会损害我们的声誉或将财务和管理资源从我们的核心业务中转移出去，并将对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。此外，第三方采取的任何威胁或实际的政府执法行动或诉讼也可能产生负面影响，这可能会减少对我们产品的需求，并要求我们投入大量资源，否则这些资源本来可以有效地用于我们业务的其他方面。
除了我们的医学教育工作外，我们还提供患者支持服务，以帮助患者使用我们商业批准的产品接受治疗。制造商越来越成为政府调查患者支持计划的焦点，因为有人指控通过此类服务向医生和/或患者提供非法诱惑，从而导致通过医疗保险、医疗补助和其他政府计划不当使用政府资源。被发现违反联邦反回扣法规和/或联邦《虚假索赔法》（FCA）等法律的公司将面临重大责任，包括民事和行政处罚、刑事制裁以及可能被禁止参与政府计划。
如下所述，我们仍然专注于我们的全球合规计划，该计划旨在支持根据适用法律执行这些计划和活动。
即使我们或我们的合作者获得监管部门批准来推销我们的候选产品，市场也可能无法接受我们的候选产品的商业推出，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们正在开发的候选产品基于新技术或治疗方法。医药市场的主要参与者，例如医生、第三方付款人和消费者，可能不接受旨在改善基于RNAi技术的治疗效果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或者提供优惠的报销。
我们认为将对我们产品的市场接受度产生重大影响的其他因素包括：
•我们获得任何营销批准的时间、任何批准的条款以及获得批准的国家；
•我们的候选产品的安全性和有效性，如临床试验所示，以及与替代疗法（如果有）的比较；
•我们的候选产品的相对便利、给药方案和易于给药；
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•患者接受潜在的新给药途径或新的或不同的治疗方法和作用机制的意愿；
•我们的医生教育计划的成功；
•是否有足够的政府和第三方付款人补偿；
•我们产品的定价，尤其是与替代疗法相比的价格，以及市场对此类价格的看法以及我们未来可能实施的任何价格上涨；以及
•对于我们开发的候选产品旨在治疗的疾病，还有其他有效疗法的可用性，以及这些疗法的相对风险、益处和成本。
例如，ONPATTRO采用静脉注射给药模式，医生和/或患者可能不容易采用这种方式进行预用药，这种方式可能无法与成人多发性神经病HaTTR淀粉样变性治疗的其他可用选择（包括Ionis在多个国家销售的皮下给药的inotersen或辉瑞在多个国家销售的tafamidis）竞争，是药丸形式。此外，fitusiran代表了一种治疗血友病的新方法，可能不容易被医生、患者及其护理人员所接受。假设HELIOS-B 3期临床试验取得积极结果，Vutrisiran如果获准用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变病，在市场接受度方面可能会面临类似的挑战。
我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，以继续建立我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施。如果我们无法继续开发和扩展这些能力，我们可能无法成功地将我们当前和未来的产品商业化。
我们在2018年8月获得了第一批产品批准，并在过去几年中建立了营销、销售、市场准入和分销能力。如果获得批准，我们目前预计将依靠第三方在某些地区推出和销售我们的某些候选产品。但是，我们正在将ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO商业化，并打算在全球主要市场自行将其他候选产品商业化，如果获得批准。因此，作为核心产品战略的一部分，我们已经发展了内部营销、销售、市场准入和分销能力，最初是在美国、欧洲和日本，并在全球范围内进行扩张，这需要并将继续需要大量的财务和管理资源。对于我们将自行履行营销、销售、市场准入和分销职能的产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及我们成功开发并保留开发和商业化权的未来产品，我们可能面临许多额外的风险，包括：
•扩展和保留我们的全球销售、营销和管理基础设施和能力；
•在全球范围内招聘、培训、管理和监督我们的员工；
•进一步发展或利用已建立的营销或销售队伍的成本，从任何特定产品和/或任何特定地理区域产生的收入来看，这可能是不合理的；以及
•我们的直销和营销工作可能不会成功。
如果我们无法继续为我们当前和未来的产品开发和扩大自己的全球营销、销售、市场准入和分销能力，那么如果不依赖第三方，我们将无法成功地将我们的产品商业化。
HaTTR 淀粉样变性伴多发性神经病、AHP 和 PH1 的患者群体很少，尚未精确确定。如果患有这些疾病的患者的实际人数少于我们的估计，或者如果我们未能提高对这些疾病的认识，诊断没有得到改善，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
我们在开始商业化时对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的潜在市场规模的估计可能与实际市场规模存在重大差异，包括监管机构批准的指标，这可能会导致我们的业务计划发生重大变化，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。与大多数孤儿病一样，如果我们无法成功地提高对这些疾病的认识并改善诊断，可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响，并且将更加难以或不可能实现盈利。
我们目前销售或将来可能开发的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革计划的约束，从而损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
管理新药上市批准、承保范围、定价和报销的法规因国家而异，可能会发生变化。一些国家要求药品的销售价格获得批准才能成立
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上市。在许多国家，定价审查期在获得上市许可或产品许可批准后开始。在一些国外市场，即使在获得初步批准之后，处方药的价格仍然受到政府的持续控制。在我们推销和销售经批准的产品以及我们的几种候选产品进入后期开发阶段时，我们正在积极监控这些法规。但是，我们的许多候选产品目前处于开发的早期阶段，在许多年内，我们将无法评估此类法规或此类开发计划的任何变更的影响。我们还可能在特定国家/地区获得监管部门的批准，包括我们批准的一种或多种产品，但随后会受到价格监管或价格控制的约束，这些监管或价格控制会延迟我们产品的商业发布和/或由于参考定价而对我们在该国乃至可能在其他国家销售该产品所产生的收入产生负面影响。
我们认为，政府和第三方付款人为控制或降低医疗保健成本所做的努力以及扩大医疗保健供应的立法和监管提案将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。在美国，药品定价受到政府和公众的审查，并呼吁进行改革，美国政府继续将重点放在旨在控制成本的立法和监管变革上。具体而言，美国国会最近对处方药进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法和法规，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府的药品计划报销方法等。如果获得批准，这些事态发展可能会直接或间接影响我们以优惠的价格出售ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未来产品的能力。
例如，在联邦一级，《减少通货膨胀法》（IRA）包括几项将在不同程度上影响我们的业务的条款。例如，如果我们增加医疗保险B部分或D部分药物的成本的速度快于通货膨胀率，IRA可能会要求我们支付回扣。此外，与IRA之前的福利设计相比，在新设计的D部分福利结构下，我们对Medicare D部分涵盖的任何批准产品的费用分摊责任可能会大大增加。根据爱尔兰共和军的价格谈判计划，美国食品药品管理局批准伏特利西兰用于治疗斯塔加特氏病将导致我们失去AMVUTTRA在医疗保险价格谈判中的孤儿豁免。因此，我们在2022年10月宣布不会进行研究伏特利西兰治疗斯塔加特病的3期临床试验。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款或潜在的消费税。IRA对我们的业务和整个医疗保健行业的影响仍在继续发展，并可能对我们的公司或行业产生额外的不利影响。预计IRA将对制药行业产生重大影响，并可能降低我们可以收取的价格和产品可获得的报销等。
此外，拜登政府表示，降低处方药价格是当务之急，但我们不知道拜登政府为降低处方药价格而制定的政策的影响。例如，医疗保险和医疗补助创新中心正在开发旨在降低医疗保险和医疗补助计划下的药品成本的新模式，包括为通过FDA的加速批准途径批准的药物设计新的支付方式，制定一份仿制药清单，其中D部分的自付费用上限为每种药物每月2美元，以及制定基于结果的细胞和基因疗法协议管理新方法。我们不知道拜登政府可能采取哪些额外措施来降低处方药价格，也不知道这些措施的影响。尽管其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过其他立法的授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式修改这些措施，但现任美国总统府和国会都表示，他们将继续寻求新的措施来控制药品成本。
在州一级，政府越来越积极地通过旨在控制药品定价的立法和实施法规。其中一些措施包括限制价格、报销、折扣、产品准入和营销；实施药品价格、成本和营销披露及透明度要求；允许从其他国家进口；鼓励批量购买。例如，2024年1月5日，美国食品药品管理局批准了佛罗里达州卫生保健管理局的药品进口提案，这是佛罗里达州为从加拿大进口某些处方药提供便利的第一步。从加拿大和最惠国待遇模式（MFN）进口药品可能会对我们任何商业批准产品的价格产生重大不利影响。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用竞标程序来确定其处方药和其他医疗保健计划中将包括哪些药品和哪些供应商。一旦获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们无法预测美国或其他国外将来会采取哪些医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计美国正在进行的举措将增加药品定价的压力。此类改革可能会对我们可能成功开发并可能获得监管部门批准的一种或多种已批准产品或其他候选产品的预期收入产生重大不利影响，并可能影响我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们开发候选药物的能力。
我们能否成功地将我们批准的产品或任何未来的产品商业化，也将部分取决于第三方付款人对这些产品和相关治疗的承保和报销程度。
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例如政府卫生管理当局、私人健康保险公司和其他组织。我们批准的一种或多种产品以及我们能够获得上市批准的任何其他产品可能不被视为医疗上必要或不具有成本效益，而且报销的金额可能不足以使我们在竞争的基础上销售此类产品或任何未来的产品或在产品开发方面的投资中获得适当的回报。获得新批准药物的保险可能会出现重大延迟，而且承保范围可能比FDA或外国监管机构批准该药物的目的更为有限。此外，获得保险的资格并不意味着任何药物在任何情况下都将获得报销，或报销的费率足以支付我们的费用，包括研究、开发、制造、销售和分销费用，或支付特定提供商购买该产品的费用。新药的临时付款（如果适用）也可能不足以支付我们的费用，也可能无法永久支付。报销可能基于已经上市、承保和报销的低成本药物，可以纳入其他服务的现有付款，并可能反映预算限制或数据缺陷。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来放宽目前限制从可能低于美国销售价格的国家进口药品的法律，可能会降低药品的净价格。特别是，欧盟、英国、日本和中国等某些市场的政府在医疗时以低（或零）的直接成本向消费者提供医疗保健，因此拥有强大的权力作为大型单一付款人，负责监管价格或实施其他成本控制机制。此外，美国对管理式医疗的重视有所增加，我们预计将继续对药品定价施加下行压力。保险政策、第三方报销率和药品定价法规可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一种或多种产品获得了优惠的承保范围和报销地位，将来也可能会实施不太优惠的承保政策和报销标准。
向患者或医疗保健提供者报销费用的第三方付款人，例如政府和私人保险计划，越来越多地要求制药公司向他们提供标价的预先确定的折扣，并正在寻求降低药品的价格或报销金额。在美国，我们已经签订了40多份基于价值的协议（VBA），并且正在与商业健康保险公司谈判其他VBA。这些协议的目标是确保我们获得报酬的依据是我们获得商业批准的产品在现实世界中取得与临床试验相媲美的结果，协议的结构是将我们批准的产品在现实世界中的表现与财务条款联系起来。与付款人合作签订这些协议还旨在增强人们对我们产品价值的信心，并帮助加快患者的保险决策。如果鉴于我们的重大开发和其他成本，我们收到的产品付款或为此类产品提供的补偿不足，或者如果报销被拒绝，我们的投资回报率可能会受到不利影响。此外，我们已公开表示，我们打算通过持续的科学创新实现增长，而不是任意提高价格。具体而言，我们已经表示，如果没有明显的价值驱动因素，我们不会根据城市消费者的消费者价格指数（目前约为3.5％）来提高任何获得市场批准的产品的价格，而不是通货膨胀率。我们的患者准入理念还可能对我们未来通过销售一种或多种产品所获得的收入产生负面影响。
保险公司越来越多地采用限制药物获取和增加患者自付费用的计划和政策。在美国，为了帮助患者获得和负担我们批准的产品，我们可能会利用计划为他们提供帮助，包括患者援助计划和为符合条件的患者提供的共付优惠券计划。保险公司关于自付优惠券（例如共付累积金和最大化计划）和患者援助计划（例如替代资助计划）的保单的变化和/或新立法或监管行动的出台和颁布可能会限制或以其他方式对这些自付优惠券计划和患者支持计划产生负面影响，这可能会导致使用受影响产品的患者减少，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生重大不利影响。
我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。不遵守这些法律标准可能会损害我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括《美国出口管理条例》、美国海关法规、美国财政部外国资产控制办公室管理的各种经济和贸易制裁法规，以及反腐败法，包括经修订的《1977年美国反海外腐败法》、《美国法典》第 18篇第 201 节中所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》、《2010年英国反贿赂法》，以及其他适用的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其高级职员、董事、员工、代理人、承包商和其他第三方代表直接或间接授权、许诺、提供、提供、索取或接收任何有价值的报酬或其他任何有价款项，以不当影响公共或私营部门收款人的行为或决定，或为获得或保留业务而获得任何其他不正当利益。我们可能会不时聘请第三方在美国境外进行临床试验，在国外销售我们的产品，和/或获得必要的许可、执照、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员进行直接或间接的互动。我们可以为腐败或其他非法行为承担责任
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代理人、承包商和代表我们行事的第三方代表的活动，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致巨额罚款和处罚、声誉损害和其他不利后果。
我们将继续关注这些法律及其监管的活动，并维持一项全球合规计划，旨在使我们的业务能够按照其要求运营，如下所述。
美国以外的政府可能会实施严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响。
处方药的定价也受美国以外的政府控制。在这些国家，在获得监管部门批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较，这既耗时又昂贵。如果我们的产品无法获得报销或范围或金额有限，或者定价不令人满意，则我们创收和盈利的能力可能会受到损害。
在某些国家，包括欧盟成员国或日本，处方药的价格可能受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的方法。在这些国家，在产品获得监管部门批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益相关者可能会对价格和报销水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。此外，政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。不同国家使用的参考定价和平行分配，或低价国家与高价国家之间的套利，可以进一步降低价格。我们无法确定我们或我们的合作者是否可以接受此类价格和报销。第三方付款人或当局公布折扣可能会给出版国和其他国家的价格或报销水平带来进一步的压力。如果定价不令人满意，或者我们的产品无法获得报销或范围或金额有限，则我们或合作者的销售收入以及我们在这些国家批准的产品或任何未来产品的潜在盈利能力将受到负面影响。专利或其他独家经营权到期后，由于来自更便宜的仿制药或生物仿制药产品的竞争将加剧，我们也可能受到收紧定价控制的影响。某些政府已采取政策，将处方产品改为仿制药以降低成本。
如果我们或我们的合作者、首席营销官或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动，这可能会对我们开发、营销和销售产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉。
医疗保健提供商、医生和第三方付款人在我们获得上市批准的任何产品的推荐和处方中起主要作用。我们与第三方付款人和客户的现有和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括以下内容：
•美国联邦反回扣法，除其他外，禁止个人或实体故意和故意以现金或实物形式直接或间接、公开或秘密地索取、接受、提供或支付任何报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣），以诱导或换取购买、租赁、订购、安排或推荐任何可能付款的商品、设施、物品或服务全部或部分是根据联邦医疗计划（例如医疗保险和医疗补助计划）进行的。个人或实体无需实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。违规行为将被处以民事和刑事罚款和处罚、监禁，并被排除在政府医疗计划之外。此外，就联邦金融行为管理局或联邦民事罚款而言，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
•美国联邦虚假索赔法，包括英国金融行为管理局，除其他外，禁止个人或实体故意提出或促使他们提出虚假或欺诈性的医疗保险或医疗补助等政府资助计划的付款索赔，制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料来向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或为避免、减少或隐瞒付款义务而作出虚假陈述给联邦政府的钱。根据FCA，如果制造商被认为 “导致” 提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可以根据FCA追究其责任。英国金融行为管理局还允许作为 “举报人” 的个人代表联邦政府提起诉讼，指控其违反《英国金融行为法》，并分享任何货币追回的资金。罚款是有关索赔金额的三倍，外加民事罚款。
•联邦民事罚款法，除其他外，对向医疗保险或医疗补助受益人提供或转让薪酬的行为处以民事罚款，前提是该受益人知道或应该知道这可能会影响
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受益人选择医疗保险或医疗补助可报销的特定提供者、从业者或服务提供商，除非有例外情况。
•1996年《联邦健康保险流通与责任法》（HIPAA），除其他规定外，该法还制定了联邦刑事法规，禁止故意和故意执行或企图执行一项计划，以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的手段欺诈任何医疗福利计划，或获取任何医疗福利计划所拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是谁（例如，公共或私人），以及任何涉及医疗保健福利的事项编程，故意和故意以任何技巧或手段伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体可以在不实际了解该法规或违反该法规的具体意图的情况下被判犯有违反 HIPAA 的罪行。
•HIPAA，经《促进经济和临床健康的健康信息技术法》及其实施条例修订，这些法规对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求；并要求将某些违反个人身份健康信息安全的行为通知受影响的个人和监管机构。
•《平价医疗法案》对药品、器械、生物和医疗用品制造商施加的联邦 “阳光” 要求，当根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划（某些例外）可以付款时，每年向卫生与公共服务部报告有关向医生（定义包括医生、牙医、验光师、足部医生和脊椎按摩师）支付或分发的任何付款或其他 “价值转移” 的信息），某些非医生提供者，例如医生助理和执业护士, 教学医院, 以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益.未能及时、准确和完整地提交信息可能会导致民事罚款。
•联邦价格报告法，要求制造商计算复杂的定价指标并将其报告给政府计划，此类报告的价格可用于计算批准产品的报销和/或折扣。
•适用于向联邦政府机构定价和销售产品的联邦法律和监管要求。
•联邦消费者保护和不正当竞争法，广泛监管市场活动和可能伤害消费者的活动。
•与上述每项联邦法律相似的州和外国法律，包括禁止向医疗保健专业人员提供任何礼物或实物福利以鼓励他们开出我们的产品的欧盟法律、要求公开披露向医疗保健专业人员和机构支付的款项的国家透明度法和数据隐私法，以及适用于商业保险公司和其他非联邦付款人的反回扣和虚假索赔法、强制性公司监管合规计划的要求以及与政府有关的法律报销计划、患者数据隐私和安全。
•欧洲隐私法，包括被称为《通用数据保护条例》或《欧盟GDPR》的第 2016/679 号法规，以及已转化为英国法律的欧盟 GDPR、英国通用数据保护条例（统称为 GDPR）和电子隐私指令（2002/58/EC），以及实施每项指令的国家法律，以及英国的《2003年公共和电子通信条例》以及日本、巴西和其他国家的隐私法领土。
•经2020年《加州隐私权法》（统称为《CCPA》）修订的《2018年加州消费者隐私法》，除其他规定外，赋予加利福尼亚州居民访问、更正、移植和删除其个人信息的权利以及各种选择退出的权利。CCPA还对受监管的企业规定了各种义务，例如维护隐私声明，实施合理的安全措施，以及在与数据处理者的合同中包含具体条款。CCPA还成立了一个新的国家机构，该机构有权实施（包括通过制定规则）和执行CCPA。CCPA规定对违规行为进行民事处罚，并对数据泄露规定了有限的私人诉讼权。
•此外，其他十多个州已经颁布了类似于CCPA的全面隐私法，其他几个州也提出了类似于CCPA的全面隐私法。三个州还颁布了规范 “消费者健康数据” 的法律，除了州综合隐私法外，这些法律还对受监管实体规定了额外的义务，例如在某些收集和共享消费者健康数据时获得明确同意，获得出售消费者健康数据的授权，以及维持消费者健康数据隐私政策。华盛顿监管消费者健康数据的法律包含私人诉讼权。CCPA 和其他州隐私法的影响可能很大，可能要求我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并承担大量成本和开支，以努力遵守规定，增加我们面临监管执法和/或诉讼的潜在风险。
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一些州法律还要求药品制造商遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出和定价信息相关的信息。州和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多信息在很大程度上相互不同，通常不会被HIPAA所取代，因此使我们的合规工作复杂化。
如果发现我们的业务违反了上述任何要求，我们可能会受到处罚，包括民事或刑事处罚（包括个人监禁）、刑事起诉、金钱赔偿、削减或重组我们的业务，或禁止参与政府合同、医疗补偿或其他政府计划，包括医疗保险和医疗补助，或与卫生与公共部监察长办公室签订企业诚信协议服务或监察主任办公室，其中任何一项都可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。在过去的四年中，我们的四种产品在美国、欧盟和其他多个地区商业上市，以及在获得监管部门批准的情况下为在其他国家推出产品做准备，我们将继续专注于加强我们的全球合规基础设施。尽管有效的合规计划可以降低对违反这些法律的行为进行调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。有关更多信息，请参阅标题为 “如果执法机构指控或确定我们正在对未经批准的候选产品进行商业活动，或者以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。”即使我们的辩护成功，因涉嫌或涉嫌违规行为而对我们采取的任何行动都可能导致我们承担巨额法律费用，并可能将管理层的注意力从业务运营上转移开。此外，实现和维持对适用法律和法规的遵守可能会使我们付出金钱、时间和资源方面的代价。
如果我们或我们的合作者、首席营销官或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们批准的产品或任何未来产品的能力，并可能损害我们的声誉并导致市场对我们产品的接受度降低。除其他外，这些执法行动包括民事和刑事处罚，包括导致罚款、被排除在医疗报销计划之外和监禁的刑事起诉。
此外，联邦、州和外国法律或法规可能会发生变化，尽管我们、我们的合作者、首席营销官和/或服务提供商目前可能合规，但由于解释、现行行业标准或法律结构的变化，我们可能会不合规。
接受公司财政支持的第三方患者援助计划已成为政府和监管部门加强审查的对象。监察主任办公室已经制定了指导方针，表明药品制造商向向医疗保险患者提供自付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是此类组织除其他外是真正的慈善机构，完全独立于制造商且不受其控制，根据一致的财务标准按先到先得的原则向申请人提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品使用挂钩。但是，对患者援助计划的捐款受到了负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，这些行动涉及有关使用这些捐款来推广品牌药品而不是其他较便宜的替代品的指控。具体而言，近年来，由于政府对各种联邦和州法律规定的患者援助计划的合法性提出质疑，已经达成了多项和解。我们已经并将继续向独立的慈善基金会提供补助金，这些基金会帮助经济困难的患者履行保费、自付额和共同保险义务。如果我们这样做，如果我们或我们的捐款接受者的行为被认为违反了相关法律、法规或不断变化的政府指导方针，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。
我们受与隐私、数据保护和信息安全相关的政府监管和其他法律义务的约束，我们受消费者保护法的约束，这些法律规范我们的营销行为，禁止不公平或欺骗性的行为或做法。我们实际或认为未能履行此类义务可能会损害我们的业务。
GDPR 对个人数据的控制者和处理者施加了严格的要求，包括对 “特殊类别数据” 的特殊保护，其中包括位于欧洲经济区和英国的数据主体的健康、生物识别和遗传信息。此外，GDPR 为欧洲经济区成员国提供了制定补充国家法律的广泛权利，例如与健康、遗传和生物识别数据处理相关的法律，这可能会进一步限制我们使用和共享此类数据的能力，或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。
不遵守GDPR以及欧洲经济区成员国和英国的相关国家数据保护法的要求可能与GDPR略有不同，可能会导致最高占全球年收入4％的罚款，或2,000万欧元（英国GDPR规定为1,750万英镑）的罚款，以较高者为准，除了此类罚款外，我们可能会成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能是对我们的声誉和业务造成重大不利影响。由于GDPR的实施，我们需要实施多项措施来确保遵守数据保护制度。GDPR (i) 要求我们告知数据主体我们如何处理他们的个人数据以及他们如何行使权利，(ii) 要求我们确保我们有有效的法律依据来处理个人数据（如果这是同意，
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获得同意的要求有更高的门槛），（iii）要求我们在大规模处理敏感个人数据（即健康数据）时任命一名数据保护官员，（iv）在整个欧洲经济区和英国引入了强制性的数据泄露通知要求，（v）要求我们在进行高风险处理时保留处理活动的记录并记录数据保护影响评估，（vi）在我们与服务提供商签订合同时对我们施加额外义务, 需要 (vii) 适当的技术以及为保护个人数据而采取的组织措施，以及（viii）要求我们采取适当的隐私治理，包括政策、程序、培训和数据审计。
值得注意的是，GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国传输到美国或其他被认为不提供 “充分” 隐私保护的地区实施了严格的规定。过去，美国的公司能够依赖欧盟-美国、英美和瑞士-美国。隐私盾框架是将个人数据从欧盟和英国合法传输到美国的依据。2020年7月，欧盟法院（CJEU）在C-311/18号案件（数据保护专员诉爱尔兰和马克西米利安·施雷姆斯案，简称施雷姆斯二世）中宣布欧盟-美国无效。隐私盾以《隐私护盾》未能为传输到美国的欧盟个人数据提供足够的保护为由。欧盟法院在同一决定中认为欧盟发布的标准合同条款（SCC）是有效的。但是，欧洲法院裁定，根据SCC进行的转移需要根据具体情况进行评估，以确保接收国的法律提供与欧盟一样 “基本等同的” 保护来保护所传输的个人数据，并要求企业在不满足该标准的情况下采取补充措施。欧洲数据保护委员会（EDPB）随后于2021年6月发布的指导方针描述了必须采取的此类补充措施，并指出，如果在没有补充措施的情况下无法提供同等保护，企业应避免或停止传输个人数据。2021年6月4日，欧盟委员会发布了SCC的新版本，旨在解决欧盟法院的Schrems II决定中确定的问题，并提供有关各方在实施新SCC时必须进行的转让评估的更多细节。但是，人们仍然担心SCC和其他机制是否会面临更多挑战。同样，在2020年9月，瑞士数据保护机构确定了瑞士-美国隐私盾框架不再是瑞士-美国数据传输的有效机制，并对SCC作为从瑞士传输个人数据的机制的有效性提出了质疑。尽管SCC为欧盟-美国数据流提供了隐私盾认证的替代方案，但该决定（以及随后发布的某些监管指南）使人们对欧盟-美国数据流的总体合法性产生了怀疑。根据适用的数据保护法，任何无法将个人数据从欧盟传输到美国的能力或对其传输能力的繁琐限制都可能阻碍我们进行临床试验的能力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。英国不受欧盟新SCC的约束，但已经发布了自己的传输机制，即《国际数据传输协议》或《国际数据传输附录》，允许从英国进行传输。2022年3月25日，欧共体和美国宣布就新的 “跨大西洋数据隐私框架” 达成政治协议，以取代失效的隐私盾牌。该框架引入了新的具有约束力的保障措施，以解决欧盟法院在《施雷姆斯二世》中提出的担忧。2023 年 7 月 10 日，欧盟委员会宣布已通过了名为 “欧盟-美国” 的数据隐私框架的充分性决定。数据隐私框架。充足性决定得出的结论是，美国确保在新框架下为从欧盟传输到美国公司的个人数据提供足够的保护，欧盟委员会表示，因此，个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而无需采取额外的数据保护保障措施。欧盟-美国数据隐私框架将接受定期审查，审查将由欧盟委员会以及其他欧洲数据保护机构和美国当局共同进行，第一次审查将在充足性决定通过后的一年内进行。欧盟法院已向欧盟法院提起诉讼，仍在审理中，质疑欧盟-美国的有效性。数据隐私框架。
欧洲经济区成员国已通过实施国家法律来实施GDPR，这可能会部分偏离GDPR，欧洲经济区成员国的主管当局对GDPR义务的解释可能因国家而异，我们预计欧盟不会在统一的法律环境中运作。此外，英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》或《英国法案》引入英国立法程序。英国法案的目标是在英国退欧后改革英国的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似之处。预计于2024年举行的英国大选可能会推迟英国法案的通过。
在我们监控欧洲经济区或英国个人行为（即进行临床试验）的司法管辖区，我们受当地数据保护机构的监督。我们在提供服务方面依赖许多第三方，其中许多第三方代表我们处理欧盟和/或英国个人的个人数据。我们与每个此类提供商签订或打算签订合同安排，根据合同，提供商有义务仅根据我们的指示处理个人数据，并进行或打算进行尽职调查，以确保他们采取足够的技术和组织安全措施。
我们还受不断变化的欧洲有关电子营销和Cookie的隐私法律的约束。欧盟正在用一套以法规形式的新规则取代电子隐私指令（2002/58/EC），这些规则将直接在每个欧洲成员国的法律中实施，无需进一步颁布。尽管《电子隐私条例》原定于2018年5月25日通过（与GDPR一起），但它仍在欧洲立法程序中。欧盟理事会常驻代表委员会否决了以下法规草案
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2019年11月22日；目前尚不清楚何时甚至是否会通过新法规。我们还受其他国家（例如加拿大）现行和不断演变的隐私法的约束。
遵守美国和国际数据保护法律法规要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，在某些情况下，还会影响我们在某些司法管辖区的运营能力。不遵守这些法律法规可能会导致政府执法行动（可能包括民事、刑事和行政处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，临床试验受试者、我们或潜在合作者获取个人信息的员工和其他个人，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们不承担任何责任，辩护也可能既昂贵又耗时，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。
我们从联邦政府获得服务、报销或资金的能力可能会受到联邦支出和服务可能减少的影响，而我们无法有效适应此类变化都可能严重影响我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
根据2011年的《预算控制法》，国会未能在2013年至2021年期间制定至少1.2万亿美元的赤字削减措施，这引发了对大多数联邦计划的自动削减。这些削减措施包括从2013年开始将每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险总额减少多达2％。其中一些自动削减措施已经实施，导致向医生、医院和其他医疗保健提供者支付的医疗保险费用减少。由于修订该法规的立法，包括2018年的《两党预算法》，除非国会采取更多行动，否则这些削减措施将持续到2030年。根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》以及随后的立法，由于 COVID-19 疫情，从 2020 年 5 月 1 日到 2021 年 12 月 31 日，这些削减措施暂停。暂停后，从2022年4月1日开始减少1％的付款，持续到2022年6月30日。2022年7月1日恢复了2％的付款减免。除其他外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对多家提供者的医疗保险补助金，并将政府向提供者追回多付款项的时效期限从三年延长至五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们为批准的产品或可能获得监管部门批准的任何候选产品所获得的价格，或我们的产品或任何未来产品的处方或使用频率。
国会先前采取的削减开支的行动、国会在政府资助水平上的分歧、高额的政府债务以及医疗保险信托人对这些计划目前结构的可持续性的警告表明，相关计划资金的不间断/持续增长得不到保障。分配给联邦补助金和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会延迟我们开发、营销和销售经批准的产品以及我们可能开发的任何其他产品的能力。
如果我们未能履行340B药品定价计划或其他美国政府定价计划下的义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们参与了340B药品定价计划、医疗补助药品回扣计划以及美国的许多其他联邦和州政府定价计划，以便通过某些政府医疗保健计划为我们的产品提供保障。这些计划通常要求我们在向这些计划的受益人分发产品时向某些付款人提供折扣或支付回扣。这些计划还可能施加其他要求，包括某些价格报告要求。我们在这些政府定价计划下的义务经常发生变化，计划要求往往模棱两可。由于我们未能履行这些计划规定的义务，包括我们未能向政府提供及时和准确的信息、支付正确的回扣或提供正确的折扣价格，我们可能会或成为处罚的对象。遵守这些计划以及这些计划的未来变更可能会消耗大量成本和资源，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们的业务存在产品责任索赔的巨大风险。如果我们无法获得足够的保险，针对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们的业务使我们面临重大潜在的产品责任风险，这些风险是人类治疗产品的开发、测试、制造和营销所固有的。产品责任索赔可能会延迟或阻碍我们的临床开发计划的完成。产品责任保险可能无法完全涵盖此类索赔。此外，产品责任索赔可能导致美国食品和药物管理局对我们批准的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严厉的执法行动，限制其可使用的批准适应症，或者暂停或撤回批准。无论案情或最终结果如何，责任索赔还可能导致对我们产品的需求减少，我们的声誉受损，为相关诉讼辩护的费用，管理层的时间和资源的严重分散
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向试验参与者或患者提供金钱奖励，以及我们的股价下跌。我们目前有产品责任保险，我们认为该保险适合我们的发展阶段，包括我们批准产品的营销和销售。我们拥有或可能获得的任何保险都可能无法为潜在负债提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守政府法规，包括美国和国外的医疗保健欺诈和滥用以及反回扣法律法规，或者未能准确报告财务信息或数据或未向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。正如标题为 “如果我们或我们的合作者、首席营销官或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动，这可能会对我们开发、营销和销售产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉” 中所述，这些法律和法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，销售佣金、客户激励计划等业务安排。员工的不当行为还可能涉及不当使用，包括根据临床研究过程中获得的信息进行不当交易，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。我们维持全球合规计划，并继续专注于其发展和改进。我们的计划包括风险评估和监控、培养鼓励员工和第三方真诚提出问题或疑虑的直言不讳的文化、定义审查和补救指控的流程和系统以及确定潜在问题等工作。但是，并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，则这些行动可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守有关保护环境以及健康和人类安全的法律，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
我们的研究、开发和制造涉及危险物质、化学品和各种放射性化合物的使用。我们在剑桥和诺顿的设施中保留了大量的各种易燃和有毒化学物质，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所必需的。我们在使用、制造、储存、处理和处置这些危险材料时受联邦、州和地方法律法规的约束。我们认为，我们在剑桥和诺顿设施中存储、处理和处置这些材料的程序符合剑桥市、诺顿镇、马萨诸塞州联邦和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们认为我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但无法消除这些材料意外污染或伤害的风险。如果发生事故，我们可能对由此造成的损失负责，这可能是巨额的。我们还受许多环境、健康和工作场所安全法律法规的约束，包括有关实验室程序、接触血源性病原体和处理生物危险材料的法律法规。
尽管我们维持工伤补偿保险，以支付因使用这些材料而导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。对于因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而可能向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔，我们不提供保险。将来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会为遵守这些法律或法规承担巨额费用，如果我们违反这些法律或法规，则可能面临巨额罚款或处罚。
与专利、许可证和商业秘密相关的风险
如果我们无法为我们的发现获得和执行专利保护，我们开发和商业化候选产品的能力就会受到损害。
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力保护我们在美国和其他国家的专利和其他知识产权法下开发的专有成分、方法和技术，这样我们才能防止他人非法使用我们的发明和专有信息。但是，我们可能不拥有制造和商业化拟议产品所需的某些专利的专有权利。因为某些美国专利申请在专利颁发之前是保密的，例如在 2000 年 11 月 29 日之前提交的申请或在该日期之后提交的申请
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不会在国外提交，第三方可能在我们不知情的情况下针对我们待处理的专利申请所涵盖的主题提交了专利申请，而且我们的专利申请可能不优先于这些申请。由于这个原因和其他原因，我们可能无法获得所需的专利权，从而失去所需的排他性。此外，我们或我们的合作者可能需要根据第三方专利获得许可，才能销售我们或合作者批准的一种或多种产品，进一步开发和商业化未来的产品，或者继续开发我们或我们的合作者正在开发的候选产品。如果我们无法获得许可或无法以合理的条件获得许可证，则我们或我们的被许可人可能无法销售受影响的产品或开展所需的活动。
我们的战略取决于我们快速识别和为我们的发现寻求专利保护的能力。此外，我们可能依赖第三方合作者提交与我们在合作中共同开发的专有技术相关的专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又耗时。如果我们或我们现在或未来的合作者未能以合理的成本及时提交和起诉所有必要和理想的专利申请，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们努力保护我们的所有权，我们的合作者也做出了努力，但未经授权的各方可能能够获取和使用我们认为是专有的信息。虽然已颁发的专利被推定为有效，但这并不能保证该专利在有效性质疑中幸存下来或可以执行。试图围绕我们的知识产权进行设计的当事方可能会对我们获得或将来获得的任何专利提出质疑、宣布无效、被判定为不可执行或规避这些专利。此外，第三方或美国专利商标局（USPTO）可能会启动涉及我们的专利或专利申请的干预程序。对我们的专利或专利申请的任何质疑、认定其不可执行性、无效或规避我们的专利或专利申请都将付出高昂的代价，需要我们管理层花费大量的时间和精力，可能会减少或取消第三方许可方向我们支付的里程碑和/或特许权使用费，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们待处理的专利申请可能不会导致专利的颁发。制药或生物技术公司（包括我们的公司）的专利地位通常不确定，涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局及其外国同行用于授予专利的标准的适用并不总是可以预测或统一的，并且可能会发生变化。同样，在美国和国外为生物技术发明（包括我们的发明）提供的最终保护程度仍不确定，取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。此外，美国国会和国际司法管辖区定期讨论修改专利法各个方面的问题。例如，《美国发明法》（AIA）对美国专利法进行了多项修改。如果颁布的任何变更未能为发现提供足够的保护，包括我们追究专利侵权者以获得重大损害的能力，我们的业务可能会受到不利影响。AIA的一项主要条款于2013年3月生效，它改变了美国的专利惯例，从 “先发明” 制度转变为 “先申请” 制度。如果我们未能在竞争对手就同一发明提出申请之前提交一项发明，我们将无法再提供证据证明我们在竞争对手申请日期之前拥有该发明，因此将无法为我们的发明获得专利保护。关于制药或生物技术专利中授予或允许的索赔的主题和范围，也没有统一的全球政策。
因此，我们不知道未来对我们所有权的保护程度，也不知道颁发给我们或他人的任何专利中允许的主张范围。我们还在一定程度上依赖不受专利保护的商业秘密、专有知识和技术，以保持我们的竞争地位。如果任何不受专利保护的商业秘密、专有技术或其他技术被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
未能获得和维持广泛的专利范围和所有可用的监管排他性，未能最大限度地恢复或延长涵盖我们的候选产品和产品的专利期限，可能会导致独家经营权和仿制药准入的丧失，从而导致市场份额和/或收入的损失。
我们向第三方所有者许可专利权。如果这些所有者没有正确或成功地获得、维护或执行此类许可证所依据的专利，我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到损害。
我们是许多许可证的当事方，这些许可证赋予我们对我们业务必需或有用的第三方知识产权的权利。特别是，我们已经获得了爱奥尼斯、Arbutus和Dicerna等公司的许可。我们还打算在未来为第三方知识产权签订更多许可。
我们的成功将部分取决于我们的许可方是否有能力为我们的许可知识产权，尤其是我们获得专有权利的专利获得、维持和执行专利保护。我们的许可方可能无法成功起诉我们许可的专利申请。即使针对这些专利申请颁发了专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极地提起此类诉讼。如果不保护我们许可的知识产权，其他公司可能能够提供基本相同的产品进行销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，我们会将我们在各种第三方许可下的权利再许可给我们的合作者。对这些分许可权利的任何损害都可能
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导致我们的合作协议下的收入减少或导致我们的一个或多个合作者终止协议。
其他公司或组织可能会质疑我们的专利权，或者可能主张专利权，从而阻止我们开发和商业化我们的产品。
RNAi是一个相对较新的科学领域，其商业利用导致寻求在该领域获得专利保护的组织和个人提出了许多不同的专利和专利申请。我们已经获得了 RNAi 专利的授权和颁发，并独家向第三方许可了其中许多专利。在美国以及我们拥有或许可的全球主要市场中已颁发的专利和待处理的专利申请声称与RNAi疗法的发现、开发、制造和商业化相关的许多不同的方法、成分和工艺。
具体而言，我们拥有一系列专利、专利申请和其他知识产权，其中包括：siRNA结构和用途的基本方面，包括其作为治疗的用途以及与RNAI相关的机制；对siRNA进行化学修饰以改善其适用于治疗和其他用途；针对特定靶点作为特定疾病治疗的siRNA；交付技术，例如碳水化合物偶联物和阳离子脂质领域以及我们具体发展的各个方面候选人。
随着RNAi疗法领域的成熟，世界各地的国家专利局正在全面处理专利申请。尚不确定将颁发哪些专利，如果颁发，何时、向谁以及以什么主张。很可能会有重大的诉讼和其他诉讼，例如干预、复审和异议程序，以及各个专利局在授权前后的审查程序，涉及RNAi领域的专利权。此外，第三方可能会质疑我们专利的有效性。例如，第三方已向欧洲专利局（EPO）对我们拥有的专利 EP 2723758 提出异议，索赔针对 RNAi 组合物和压制 ANGPTL3 的方法，辩称已批准的索赔无效。在2021年2月的口头听证会之后，该专利被撤销。2021年6月提交了对欧洲专利局决定的上诉通知，在2023年11月的口头听证会之后，上诉被驳回，导致该专利仍被撤销。2022年3月，第三方就我们拥有的专利 EP3105332 向欧洲专利局提出异议，该专利针对 RNAi 组合物和抑制酮己激酶的方法，寻求撤销该专利。此外，2023年2月，第三方就我们拥有的名为 “改性核糖核糖核酸制剂” 的专利EP 3366775向欧洲专利局提出异议，试图撤销该专利。预计在这些诉讼中将举行口头听证会，有时将由欧洲专利局决定。此外，与inclisiran有关的两项中国专利（ZL201380063930.5和ZL201810143112.0）的有效性受到中国第三方的质疑。中国国家知识产权局最近发布决定，确认该专利号为ZL201380063930.5 总体上仍然有效，专利号为根据我们提交的索赔的修订版本，ZL201810143112.0 仍然有效。我们预计，将在欧洲专利局和其他地方提出更多异议，还将提出与我们的投资组合中的其他专利和专利申请相关的其他质疑。在许多情况下，我们或我们的反对者都有可能提出上诉，某些司法管辖区可能要过几年才能对这些专利做出最终的、不可上诉的裁决。这些诉讼和其他诉讼的时间和结果尚不确定，如果我们不能成功地为待处理和已颁发的专利索赔的可专利性和范围进行辩护，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。即使我们的权利没有受到直接挑战，争议也可能导致我们的知识产权受到削弱。我们防范第三方企图规避知识产权或使其无效的行为可能会使我们付出高昂的代价，可能需要管理层花费大量的时间和精力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们在RNAi领域成功竞争的能力产生重大不利影响。
有许多已颁发和正在申请的专利声称我们或被许可人销售的siRNA产品、我们或合作者正在开发的后期候选药物，包括zilebesiran和fitusiran，以及我们的其他管道产品，可能需要寡核苷酸化学和修饰的某些方面。还有许多已颁发的专利声称靶向基因或部分基因，这些基因或部分基因可能与我们希望开发的siRNA药物有关。此外，主张方认为我们的siRNA候选治疗药物或上市产品可能需要此类专利，或者进一步开发和商业化未来的产品，或者继续开发我们或我们的合作者正在开发的候选药物，或者继续开发我们或我们的合作者正在开发的候选药物，因此可能会在法院诉讼中或其他方面对我们提出已发布和待处理的专利申请。因此，一个或多个组织有可能持有我们可能需要许可的专利权，或者持有可以对我们主张的专利权。如果这些组织拒绝以合理的条件或根本不向我们授予此类专利权的许可，和/或法院裁定我们需要针对我们的专利权，我们可能无法销售我们的产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI或OXLUMO，也无法开展此类专利所涵盖的研发或其他活动。例如，在2017年和2018年期间，Silence Therapeutics, plc或Silence在多个司法管辖区提起诉讼，包括英格兰和威尔士高等法院，并将我们和我们的全资子公司Alnylam UK Ltd.列为共同被告。Silence指控了各种索赔，包括ONPATTRO侵犯了一项或多项Silence专利。我们或Silence也就这起知识产权纠纷提起了许多相关诉讼。2018 年 12 月，我们与 Silence 签订了和解和许可协议，解决了
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我们在全球范围内就专利侵权、专利无效和违约等问题正在进行的所有索赔、行政诉讼和监管程序。
如果我们参与知识产权诉讼或其他与权利确定相关的诉讼，我们可能会承担大量的成本和开支，如果是针对我们的此类诉讼或诉讼，我们将承担实质性的损害赔偿责任，或者被要求停止我们的产品开发和商业化工作。
第三方可能会起诉我们侵犯其专利权。例如，2017年10月，Silence在英国起诉我们，指控我们或MDCO正在开发的ONPATTRO和其他正在研究的RNAi疗法侵犯了Silence的一项或多项专利。2018年12月，我们和Silence解决了我们之间所有正在进行的诉讼。第三方也可能声称我们以不当方式获取或使用了其机密或专有信息。
此外，第三方可能会质疑我们的专利或许可专利的发明权。例如，2011年3月，犹他大学（简称犹他州）对我们、马克斯·普朗克科学基金会和马克斯·普朗克创新以及马克斯·普朗克、怀特黑德、麻省理工学院和马萨诸塞大学共同提起诉讼，声称犹他州的一位教授是我们某些许可专利的唯一发明人，或者换句话说，是我们的某些许可专利的共同发明人。犹他州正在寻求更正Tuschl专利的发明权、未指明的赔偿金和其他救济。经过几年的法庭诉讼和发现，法院批准了我们的即决判决动议，并驳回了犹他州法律的损害赔偿索赔。在本次诉讼以及下文所述的Dicerna诉讼悬而未决期间，我们承担了巨额费用，在每起案件中，诉讼都转移了我们的管理层和其他资源的注意力，而这些资源本来可以从事其他活动。
我们可能需要诉诸诉讼来执行颁发或许可给我们的专利，或者确定他人所有权的范围和有效性或保护我们的专有信息和商业秘密。例如，在2015年第二季度，我们对Dicerna提起了商业秘密挪用诉讼，以保护我们在从默沙东夏普公司（Merck & Dohme Corp.）（默沙东）购买的RNai资产中的权利。2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间诉讼中的所有索赔。2022年3月，我们宣布，我们分别向美国特拉华特区地方法院对辉瑞和莫德纳提起诉讼，要求赔偿违反美国专利号11,246,933或双方制造和销售其信使 RNA 或 mRNA COVID-19 疫苗的 “933 专利”。辉瑞加入了BioNTech SE（BioNTech）的诉讼并提起了反诉。2022年7月，我们在美国特拉华特区地方法院对辉瑞/BioNTech和Moderna分别提起了另一起诉讼，要求赔偿侵犯美国第11,382,979号专利或'979专利的损失。法院将辉瑞/BioNTech（2022年诉讼）和Moderna的两项专利合并为一项单项诉讼，每项专利的审判日期定为2024年11月。2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起了更多诉讼，要求对侵犯美国专利号11,590,229的行为向美国特拉华特区地方法院进行赔偿。除了这项专利外，我们在最近针对辉瑞和摩德纳提起的诉讼中增加了美国专利号11,633,479和11,633,480号，以及仅针对辉瑞的第11,612,657号美国专利。2023年8月9日，美国特拉华特区地方法院举行了Markman听证会，以审议933年和979年专利中使用的三个有争议术语的含义。2023年8月21日，法院发布了解释这三个条款中两个条款的命令，并将对第三个条款的裁决推迟到2024年1月4日举行的证据听证会，最终裁决推迟到2024年1月4日举行，最终裁决推迟到了定于2024年7月11日至12日举行的另一次听证会的结果。随后，我们和Moderna共同商定了对我们的两项专利不侵权的最终判决，该判决由法院于2023年8月30日作出。2023年9月7日，我们在2022年针对Moderna的诉讼中向联邦巡回上诉法院上诉法院对索赔解释的裁决提出上诉。索赔解释裁决并未影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，该案正在按计划进行，预计审判日期为2025年下半年。2023年9月，我们和辉瑞/BioNTech同意将2022年的诉讼和2023年的诉讼合并为一个案件，这将要求将审判日期从2024年11月推迟到2025年上半年，最终时间表将由法院决定。2024年1月4日，辉瑞/BioNTech合并案举行了听证会，以解释最终索赔期限，最终裁决尚待裁决。上述专利涉及我们的可生物降解的阳离子脂质，这些脂质是 mRNA COVID-19 疫苗成功的基础。
在通过诉讼或其他手段保护我们的知识专利权时，第三方可能会声称我们不当地对他们主张了我们的权利。例如，2017年8月，Dicerna在上述商业秘密诉讼中成功地增加了对我们的反诉，指控我们的诉讼是滥用程序，并声称其业务受到侵权干扰。此外，2017年8月，迪瑟纳在美国马萨诸塞州地方法院对我们提起诉讼，指控我们企图根据《谢尔曼反垄断法》进行垄断。如上所述，2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间诉讼中的所有索赔。
此外，关于某些许可和合作协议，我们同意赔偿某些第三方因与知识产权或协议标的有关的诉讼而产生的某些费用。任何与此类知识产权有关的诉讼或其他程序，即使以有利于我们的方式解决，我们也可能付出巨额的代价，诉讼将分散我们管理层的精力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。任何诉讼或法律程序的启动和继续所产生的不确定性可能会延迟我们的研究、开发和商业化工作，并限制我们继续运营的能力。
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如果任何一方成功地声称我们创造或使用专有技术侵犯或以其他方式侵犯了他们的知识产权，如果我们被发现故意侵犯了这些方的专利权，我们可能会被迫支付赔偿金，可能包括三倍的赔偿金。除了我们可能需要支付的任何损害赔偿金外，法院还可以发布禁令，要求我们停止侵权活动或获得索赔人的许可。任何专利所要求的任何许可不得以商业上合理的条款提供，也不得完全提供。此外，此类许可在许多情况下是非排他性的，因此，我们的竞争对手可能获得许可的相同技术。如果我们未能获得所需的许可证，也无法围绕专利进行设计，我们可能无法有效地推销我们的某些技术和产品，这可能会限制我们创收或实现盈利的能力，并可能使我们无法创造足够的收入来维持我们的运营。此外，我们预计，我们的许多合作将规定，应付给我们的知识产权许可使用费可能会被我们的合作者向在相关领域具有竞争或优势知识产权地位的第三方支付的金额所抵消，这可能会导致我们通过合作开发的产品获得的收入大幅减少。
如果我们未能履行任何许可或相关协议规定的义务，我们可能会被要求支付赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术以及我们批准的产品和候选产品所必需的许可证或其他权利。
我们目前的许可证对我们规定了各种开发、商业化、资金、里程碑、特许权使用费、尽职调查、再许可、保险、专利申请和执行以及其他义务，而且我们未来签订的任何许可证都可能强加给我们。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能需要支付赔偿金，许可方可能有权终止许可或将许可设为非排他性许可，这可能导致我们无法开发、制造、营销和销售许可技术所涵盖的产品，也无法使竞争对手获得许可技术。此外，我们可能会承担巨额费用和/或业务中断，并分散管理层的注意力，以防许可人指控的任何违反此类许可证的行为。例如，2018年6月，爱奥尼斯向我们发送了一份通知，声称由于2018年1月重组了与赛诺菲的合作协议以及相关的独家TTR许可和AT3许可条款，根据我们第二份修订和重述的战略合作和许可协议，爱奥尼斯拖欠了款项。爱奥尼斯声称，根据授予的权利和向我们支付的与赛诺菲重组有关的款项，它被拖欠了技术准入费（TAF）。爱奥尼斯后来向美国仲裁协会波士顿办公室对我们提出了仲裁要求，声称除其他外，违反了合同。在2020年第二季度完成仲裁程序后，仲裁小组于2020年10月发布了部分裁决，要求我们提供更多信息。该仲裁小组于2020年12月发布了最终裁决，该裁决支持艾奥尼斯关于我们在赛诺菲重组中获得的某些权利的TAF请求（但驳回了爱奥尼斯寻求的TAF金额），并支持我们拒绝Ionis就我们在同一次重组中收到的里程碑付款提出的TAF请求。该小组的最终裁决还驳回了艾奥尼斯要求支付判决前利息和律师费的请求。根据该小组的最终裁决，我们在2021年1月向爱奥尼斯支付了4,120万美元。
此外，我们的许可人可能拥有或控制未向我们许可的知识产权，因此，我们可能因侵犯或以其他方式侵犯了许可人的权利而受到索赔，无论其价值如何。此外，尽管我们目前无法确定我们需要为每种批准的产品或未来产品的销售支付的特许权使用费金额（如果有），但金额可能很大。我们未来的特许权使用费金额将取决于我们在此类产品中使用的技术和知识产权。因此，即使我们成功开发和商业化产品，我们也可能无法实现或维持盈利能力。
与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的披露。
为了保护我们的专有技术和流程，我们部分依赖与合作者、员工、顾问、科学顾问、首席营销官、外部科学合作者和受助研究人员以及其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止泄露机密信息，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他第三方可能会独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们无法对该方主张任何商业秘密权利。执行和确定我们的所有权范围可能需要昂贵而耗时的诉讼，而未能获得或维持商业秘密保护可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
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与竞争相关的风险
药品市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法与现有药物、新的治疗方法和新技术进行有效竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。
药品市场竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他公共和私人研究机构正在针对我们所针对或预期靶向的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：
•财政、技术和人力资源比我们拥有的要多得多；
•在临床前测试、开展临床试验、获得监管部门批准以及制造、营销和销售药品方面拥有更丰富的经验；
•基于先前测试或接受的技术的候选产品；
•多个已获批准或处于后期开发阶段的产品；以及
•在目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。
我们将面临来自已经获得医学界批准和认可的药物的激烈竞争，以治疗我们可能开发的药物所针对的疾病。此外，目前有许多药物正在开发中，将来可能会上市，用于治疗我们可能尝试开发药物的疾病。与我们开发和商业化的任何产品相比，这些药物可能更有效、更安全、更便宜、给药更方便或更有效地营销和销售。
例如，假设我们的HELIOS-B三期临床和监管批准取得了积极结果，我们正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病的RNAi疗法vutrisiran将与辉瑞销售的VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidis）竞争，后者目前已获准用于治疗该疾病。此外，BridgeBio于2023年7月宣布了其TTR稳定剂阿科拉米德治疗ATTR淀粉样变性心肌病的3期临床试验的积极结果，并于2024年2月宣布，美国食品药品管理局接受了其申请保密协议，PDUFA的行动日期为2024年11月29日。BridgeBio还宣布，欧洲药品管理局接受了其上市许可申请，预计将在2025年做出决定，并且预计还会有更多全球监管机构提交申请。还有一些处于早期开发阶段的候选产品用于治疗心肌病 ATTR 淀粉样变症，包括由 Intellia Therapeutics, Inc. 和 Regeneron 开发并处于 3 期临床开发的 NTLA-2001；由诺和诺德开发并处于 2 期临床开发的 NNC-6019；以及由神经免疫股份公司和阿斯利康公司开发并处于第 3 阶段临床开发的 NI006。我们预计将面临来自这些新药中的任何一种以及可能进入市场的用于治疗心肌病ATTR淀粉样变病患者的其他新药的竞争。
ONPATTRO和AMVUTTRA在某些司法管辖区获准用于治疗某些伴有多发性神经病的HaTTR淀粉样变性患者。我们知道还有其他经批准的产品用于治疗这种疾病，包括爱奥尼斯与阿斯利康公司合作开发的WAINUA（eplontersen）、VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidis）和爱奥尼斯开发和销售的TEGSEDI（inotersen）。还有一些候选产品处于临床开发的不同阶段，用于治疗多发性神经病的HaTTR淀粉样变患者。尽管我们认为，ONPATTRO和AMVUTTRA在治疗HaTTR淀粉样变性多发性神经病患者方面已经并将继续保持具有竞争力的产品概况，但ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能无法与这些产品和候选产品或其他产品竞争，因此可能无法取得商业成功。
如果我们或我们的合作者继续成功开发候选产品并获得批准，我们和我们的合作者将面临基于许多不同因素的竞争，包括：
•我们或我们的合作者产品相对于替代疗法的安全性和有效性（如果有）；
•我们或我们的合作者产品的易用性以及患者接受相对较新的给药途径的程度；
•监管部门批准这些产品的时间和范围；
•制造、营销和销售能力的可用性和成本；
•我们或我们合作者的产品相对于替代批准疗法的价格；
•报销范围；以及
•专利地位。
我们知道，PH1治疗的候选产品处于不同的临床开发阶段，这些候选产品将与OXLUMO竞争。OXLUMO是我们的RNAi疗法，包括Novo，已获美国和欧盟批准用于治疗该疾病。
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诺德的产品RIVFLOZA（nedosiran）于2023年9月获准用于治疗PH1，预计将于2024年上市。RIVFLOZA 是一种每月一次的皮下 RNAi 疗法，由 Dicerna 开发。2020年4月，我们和迪赛纳互相授予了我们各自与lumasiran和Dicerna的nedosiran相关的知识产权的非排他性交叉许可。此外，包括BridgeBio、Chinook Therapeutics, Inc.和BioMarin Pharmaceutics, Inc. 和BioMarin Pharmaceutics, Inc. 在内的几家公司正在临床开发用于治疗PH1的研究药物。
基于上述任何因素或其他因素，我们的竞争对手可能会开发或商业化比我们或我们的合作者开发的任何产品具有显著优势的产品。此外，我们的竞争对手可能会与大型制药或生物技术公司建立合作关系或从中获得资金，这使他们比我们和我们的合作者更具优势。因此，我们的竞争对手可能比我们或我们的合作者更成功地将其产品商业化，这可能会对我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争性产品可能会使我们或我们的合作者开发的任何产品过时或失去竞争力。这些竞争对手还可能招募我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外，我们和我们的合作者还面临着来自现有和新的治疗方法的竞争，这些方法减少或消除了对药物的需求，例如使用先进的医疗设备。针对我们和合作者所针对的疾病开发新的医疗器械或其他治疗方法，可能会使我们或合作者的候选产品失去竞争力、过时或不经济。
我们和我们的合作者面临着来自致力于使用与我们相似的技术开发新药和技术平台的其他公司的竞争，以及来自利用新兴技术的公司的竞争。如果这些公司开发药物的速度比我们或我们的合作者更快，或者他们的技术（包括交付技术）更加有效，那么我们和我们的合作者成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。
除了我们面临的总体竞争药物的竞争外，我们和我们的合作者还面临着来自其他公司的竞争，这些公司致力于使用与我们自己的技术更直接竞争的技术开发新药。我们知道还有其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品。其中一些公司像我们一样正在寻求开发化学合成的siRNA作为药物。其他人则采用基因疗法，目标是用外源引入的合成基因治疗患者，这些基因旨在在细胞内产生类似siRNA的分子。研究化学合成siRNA的公司包括但不限于Arrowhead及其合作者：武田制药有限公司、詹森制药有限公司、葛兰素史克公司和安进公司；夸克制药公司；罗氏；Silence Therapeutics plc及其合作者：阿斯利康有限公司、江苏汉索制药集团有限公司。还有马林克罗特公司、Arbutus、Sylentis；以及诺和诺德及其合作者勃林格英格尔海姆和礼来公司。此外，我们还向Ionis、Benitec Biopharma Ltd.、Arrowhead、Arbutus、Quark、Sylentis和其他公司授予了许可证或期权，根据这些公司，这些公司可以独立开发针对有限数量靶标的RNAi疗法。这些公司中的任何一家都可能比我们更快、更有效地开发其RNAi技术。此外，根据我们签订的协议，武田获得了非排他性许可，而作为诺华受让人的Arrowhead获得了30个基因靶标的特定独家许可，其中包括访问我们技术的某些方面。
我们和我们的合作者还与致力于开发反感药物的公司竞争。与RNAi疗法类似，反义药物靶向mRNA以抑制特定基因的活性。爱奥尼斯的全资子公司Akcea Therapeutics, Inc. 已获得一种反义药物inotersen的上市许可，该药物用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成年HaTTR淀粉样变患者。爱奥尼斯开发的几种反义药物已经获得批准并目前上市，Ionis在临床试验中有多种反义候选产品。爱奥尼斯还使用我们授权的配体偶联GalNAC技术开发反义药物，与不使用此类许可的GalNAC技术的反义药物相比，在临床和临床前研究中，这些药物在较低剂量下的效力已得到提高。反义药物和反义技术的开发可能成为靶向mRNA抑制特定基因的药物的首选技术。
除了在RNAi和特定产品方面的竞争外，我们还面临着激烈的竞争，以发现和开发将siRNA传递给相关细胞和组织类型的安全有效的方法。如果我们的竞争对手开发出安全有效的方法将siRNA输送到相关的细胞和组织类型，那么我们成功商业化竞争产品的能力将受到不利影响。此外，第三方正在花费大量资源来发现和开发一种安全有效的方法，将siRNA输送到相关的细胞和组织类型，包括私营公司和学术实验室。我们的一些竞争对手拥有比我们更多的资源，如果我们的竞争对手就第三方开发的交付解决方案的独家使用权进行谈判，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
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与我们的普通股相关的风险
我们的股价一直在波动，将来可能会波动，对普通股的投资可能会贬值。
我们的股价一直波动，将来可能会波动。总体而言，股票市场，尤其是生物技术公司的市场，经历了极端的价格和交易量波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。未来我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的重大不利影响，包括：
•我们的季度财报中包含的信息，包括有关我们或我们合作者的商业化产品或候选产品的最新信息、我们在已完成期间的净产品和合作收入和运营支出以及未来时期的财务指导；
•现有或新的竞争产品或技术的成功；
•对我们或我们合作者的产品或候选产品的监管行动；
•我们或我们的竞争对手发布的重大收购、合作、合资企业、合作或资本承诺的公告；
•对我们或我们的合作者的其他候选产品进行临床试验的时间和结果；
•开始或终止我们开发计划的合作；
•我们或我们合作者的任何开发计划的失败或中止；
•竞争对手候选产品的临床试验结果；
•美国和其他国家的监管或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的事态发展或争议；
•关键人员的招聘或离开;
•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•我们或我们的合作者努力开发其他候选产品或产品的结果；
•财务业绩或开发时间表的实际或预期变化；
•宣布或预期将开展更多融资工作；
•我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股；
•我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的变化；
•涵盖我们的任何证券分析师的估计或建议的变化；
•医疗保健支付系统结构的变化；
•制药和生物技术部门的市场状况;
•总体经济、工业和市场状况；以及
•本 “风险因素” 部分中描述的其他因素。
过去，证券集体诉讼通常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这种风险对生物制药公司尤其重要，这些公司近年来经历了巨大的股价波动。例如，2019年9月，我们和我们的某些现任和前任董事和高级管理人员以及2017年11月股票发行的承销商在一项假定的集体诉讼中被起诉，指控他们违反了联邦证券法。尽管此事最终得到了解决，但将来我们可能会成为更多此类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成严重损害。我们维持责任保险；但是，如果与诉讼相关的任何费用或支出超过我们的保险承保范围，我们可能会被迫直接承担部分或全部费用和开支，这可能相当可观。此外，我们有义务就某些诉讼向第三方提供赔偿，包括我们的高管、董事和证券发行的承销商，而这些义务可能不在保险范围内。
向公开市场出售大量普通股，包括我们、我们的高级管理人员或董事或我们的重要股东，可能会导致我们的普通股价格下跌。
我们的少数股东以实益方式拥有我们的大量普通股。截至2024年3月31日，我们的八大股东实益持有已发行普通股的50％以上。如果我们，我们的
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高级管理人员或董事或我们的重要股东在公开市场上出售了大量普通股，或者有人认为此类出售可能会发生，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。我们的重要股东出售普通股可能会使我们未来更难通过在我们认为适当的时间和价格出售股票或股票相关证券来筹集资金。
我们管理文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们（这可能对股东有利）变得更加困难，并可能阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层或董事会成员。
公司注册证书和章程中的规定可能会延迟或阻止对我们的收购或我们现任管理层成员或董事会成员的变动。除其他外，这些规定：
•设立机密董事会，使董事会的所有成员不能同时选举产生；
•禁止我们的股东经书面同意采取行动；
•授权我们董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定 “毒丸”，这将削弱潜在敌对收购方的股票所有权，从而有效防止未经董事会批准的收购；
•仅允许通过董事会的决议更改董事的授权人数。
•限制谁可以召集股东特别会议；
•要求所有股东有权要求修改或废除我们的章程或章程的某些条款的至少 75% 的选票的持有人批准；
•限制股东可以将董事从董事会中撤职的方式；以及
•制定董事会选举和提出可在股东大会上采取行动的事项的预先通知要求。
此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票15％以上的个人在交易之日起的三年内与我们进行合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使某些股东认为拟议的合并或收购是有利的，这些条款也将适用。
我们预计，我们和合作者的临床开发活动以及竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期公布，并可能导致我们的普通股价格大幅波动。
有关我们和我们合作者的产品和候选产品、竞争产品或潜在竞争产品候选产品的任何新信息都可能严重影响投资者对我们未来前景的看法。我们、我们的合作者和竞争对手会定期提供有关药物开发计划的最新信息，通常是通过新闻稿、电话会议和医学会议上的演讲。这些定期更新通常包括我们或我们的竞争对手进行的临床试验的中期或最终结果，和/或有关我们或我们的竞争对手对监管申报和提交的期望的信息，以及我们的产品或候选产品、竞争产品或潜在竞争候选产品的未来临床开发。我们发布有关药物开发计划信息的时间通常是我们无法控制的，并且受从临床试验中收到数据的时间以及制药公司普遍倾向于在医学会议期间披露临床数据的影响。此外，披露的有关我们的临床试验或竞争对手临床试验的信息可能基于临时数据而不是最终数据，这些数据可能涉及解释困难，并且在任何情况下都可能无法准确预测最终结果。此类信息的发布可能会导致我们普通股价格的波动。例如，在2021年底，在BridgeBio公开披露了用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的阿科拉米德3期临床试验的A部分结果后，我们的股价受到负面影响。
与我们的可转换票据相关的风险
我们的业务可能没有足够的现金流来偿还债务。
截至2024年3月31日，我们的未偿还票据本金总额为10.2亿美元。这些票据的利率固定为每年1.00％，从2023年3月15日开始，每半年在每年的5月15日和9月15日分期支付。我们定期偿还债务（包括票据）的本金、支付利息或为债务（包括票据）进行再融资的能力，或就票据转换进行现金支付的能力取决于我们的未来表现，而未来表现受经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。我们的业务将来可能无法从运营中产生足够的现金流来偿还债务和进行必要的资本支出。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能需要采取一种或多种替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条件获得额外的债务融资或股权资本。我们的
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为未来任何债务再融资的能力将取决于资本市场和我们当时的财务状况。我们可能无法参与任何此类活动或以理想的条件参与这些活动，这可能会导致我们的债务违约。
此外，我们的债务，加上我们的其他财务义务和合同承诺，可能产生其他重要后果。例如，它可以：
•使我们更容易受到美国和全球经济、行业和竞争条件的不利变化以及政府监管的不利变化的影响；
•限制我们在规划或应对业务和行业变化方面的灵活性；
•与债务较少的竞争对手相比，使我们处于不利地位；
•限制我们为收购提供资金、营运资金和其他一般公司用途的额外借款的能力；以及
•降低收购我们公司的吸引力或增加收购的难度。
这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，如果我们承担额外的债务，与我们的业务以及偿还或偿还债务的能力相关的风险将增加。
我们可能没有能力筹集必要的资金来结算票据的现金转换，也没有能力在发生根本变化时以现金回购票据。
票据持有人有权要求我们在发生根本性变化（定义见票据契约）时回购其票据，回购价格等于待回购票据本金的100％，外加应计和未付利息（如果有）。票据转换后，除非我们选择仅交付普通股以解决此类转换（支付现金代替交割任何部分股份除外），否则我们将需要为正在转换的票据支付现金支付。当我们需要回购已交出的票据或正在转换的票据时，我们可能没有足够的可用现金或无法获得融资。此外，我们回购票据或在票据转换后支付现金的能力可能会受到法律、监管机构或管理我们未来债务的协议的限制。我们未能在管理此类票据的契约要求回购时回购票据，也未按照该契约的要求支付未来转换票据时的任何应付现金，将构成此类契约下的违约。根据管理票据的契约或根本性变化本身，也可能导致管理我们未来债务的协议违约。如果在任何适用的通知或宽限期后加速偿还相关债务，则我们可能没有足够的资金来偿还债务、回购票据或在转换时进行现金支付。
票据的条件转换功能如果触发，可能会对我们的流动性产生不利影响。
如果触发了票据的有条件转换功能，则票据的持有人将有权在指定时间段内随时选择转换票据。如果一位或多位持有人选择转换其票据，除非我们选择仅通过交付普通股来履行转换义务（支付现金代替交割任何部分股票），否则我们将需要通过支付现金来偿还部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换票据，根据适用的会计规则，我们也可能被要求将票据的全部或部分未偿本金重新归类为流动负债，而不是长期负债，这将导致我们的净营运资金大幅减少。
与票据相关的交易可能会影响我们普通股的价值。
部分或全部票据的转换将削弱现有股东的所有权权益，只要我们在转换此类票据时交付普通股来履行转换义务。在某些情况下，票据将来可能会由其持有人选择进行兑换。如果票据持有人选择转换票据，我们可以通过向他们交付大量普通股来偿还我们的转换义务，这将导致我们现有股东的稀释。
此外，在票据发行方面，我们与某些金融机构或期权交易对手签订了上限看涨期权。通常，上限看涨期权将在票据转换或结算时减少普通股的潜在稀释和/或抵消我们需要支付的超过转换票据本金的任何现金支付，此类减少和/或抵消有上限。
在建立上限看涨期权的初始套期保值时，期权交易对手或其各自的关联公司在票据定价的同时或之后不久就我们的普通股和/或购买的普通股进行了各种衍生品交易。
期权交易对手或其各自的关联公司可能会不时修改其对冲头寸，在票据到期之前，进行或平仓与我们的普通股有关的各种衍生品交易和/或在二级市场交易中购买或出售我们的普通股或其他证券（而且很可能会这样做）
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在票据进行任何转换后，我们在任何基本变动回购日期、任何赎回日期或我们注销票据的任何其他日期回购票据，无论如何，前提是我们行使终止上限看涨期权相关部分的选择权）。这种活动可能导致我们普通股市场价格的波动性下降和/或增加。
对于上述交易可能对票据或普通股价格产生的任何潜在影响，我们不作任何陈述或预测。此外，我们不就期权交易对手将参与这些交易或这些交易一旦开始就不会在未经通知的情况下终止做出任何陈述。
我们在上限看涨期权方面面临交易对手风险。
期权交易对手是金融机构，根据上限看涨期权，我们将面临其中任何或全部可能违约的风险。我们对期权交易对手的信用风险敞口将不受任何抵押品的担保。过去的全球经济状况导致许多金融机构出现了实际或感知的倒闭或财务困难。如果期权对手进入破产程序，我们将成为这些程序中的无担保债权人，其债权等于我们当时在该期权对手的上限看涨期权下的风险敞口。我们的风险敞口将取决于许多因素，但总的来说，风险敞口的增加将与市场价格的上涨和普通股的波动性相关。此外，如果期权交易对手违约，我们可能会遭受不利的税收后果，并且普通股的稀释幅度可能超出我们目前的预期。我们无法对期权交易对手的财务稳定性或可行性提供任何保证。
可能以现金结算的可转换债务证券（例如票据）的会计方法可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。
在简明合并资产负债表上反映附注、应计票据利息支出以及在报告的摊薄后每股收益中反映普通股标的股份的会计方法可能会对我们报告的收益和财务状况产生不利影响。
2020年8月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新，我们称之为ASU 2020-06，它简化了适用于可转换票据的某些会计准则。ASU 2020-06 从 2022 年 1 月 1 日起对我们生效。
根据亚利桑那州立大学2020-06年，票据作为负债反映在我们的简明合并资产负债表中，初始账面金额等于票据本金额，扣除发行成本。出于会计目的，发行成本被视为债务折扣，将在票据期限内摊销为利息支出。由于这种摊销，我们预计为会计目的确认的票据的利息支出将大于我们将为票据支付的现金利息，这将导致报告的净收入减少或报告的净亏损增加（视情况而定）。
此外，根据亚利桑那州立大学2020-06年，票据所依据的普通股以 “如果转换” 的方法反映在摊薄后的每股收益中。根据这种方法，摊薄后的每股收益的计算通常是假设所有票据在报告期开始时仅转换为普通股，除非结果是反稀释的。如果采用折算法，可能会使我们报告的摊薄后每股收益减少到未来盈利的程度，而且会计准则将来可能会发生变化，从而可能对我们的摊薄后每股收益产生不利影响。
此外，如果票据可兑换的任何条件得到满足，则根据适用的会计准则，我们可能需要将票据的负债账面价值重新归类为流动负债，而不是长期负债。即使没有持有人实际转换票据，也可能需要进行这种重新分类，这可能会大大减少我们报告的营运资金。
第 5 项。其他信息
采用 10b5-1 交易计划由我们的高管和董事撰写
在截至2024年3月31日的财政季度中，我们的某些高管（定义见《交易法》第16a-1（f）条）和董事签订了购买或出售我们证券的合同、指示或书面计划，旨在满足《交易法》第10b5-1（c）条规定的条件，对基于重要非公开信息进行证券交易的责任进行肯定辩护。我们将这些合约、指令和书面计划称为 “规则10b5-1交易计划”，并将每份合约、说明和书面计划称为 “规则10b5-1交易计划”。我们在下面描述了这些规则10b5-1交易计划的实质性条款。
伊冯娜 L. 格林斯特里特，内科医学士，工商管理硕士， 首席执行官兼董事
开启 2024年3月12日，Yvonne L. Greenstreet，工商管理硕士，工商管理硕士，我们的首席执行官， 订立了规则 10b5-1 交易计划这规定，格林斯特里特博士通过经纪人行事，最多可以卖出总额为 37,241我们的股份
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目录
在结算授予格林斯特里特博士的股权激励薪酬的奖励时获得的普通股，但须根据股票分割、股票组合、股票分红和其他普通股类似变动进行调整。只有在2024年6月19日至2025年3月7日我们的普通股市场价格高于规定价格的情况下，才能根据该计划出售股票。该计划定于2025年3月7日终止，但如果出售了所有受该计划约束的股份，格林斯特里特博士或经纪人终止，或计划中另有规定，则可以提前终止。
艾米 ·W· 舒尔曼, 董事
开启 2024年2月28日，我们董事会主席艾米·舒尔曼， 订立了规则 10b5-1 交易计划其中规定，舒尔曼女士通过经纪人行事，最多可以卖出 30,200我们在行使授予舒尔曼女士的期权时获得的普通股作为董事薪酬，但须根据股票分割、股票组合、股票分红和普通股的其他类似变化进行调整。只有在2024年5月29日至2024年11月15日期间，我们的普通股市场价格高于规定价格时，才能根据该计划出售股票。该计划定于2024年11月15日终止，但如果舒尔曼女士或经纪人终止计划后出售受该计划约束的所有股份，或计划中另有规定，则可以提前终止。
第 6 项。展品
10.1#†
注册人与Regeneron Pharmicals, Inc.自2024年3月7日起对截至2019年4月8日签订的主合作协议的第2号修正案。
31.1#
根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的第13a-14（a）条对首席执行官进行认证
31.2#
根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的第13a-14（a）条对首席财务官进行认证
32.1#+
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14（b）条和《美国法典》第18编第63章第1350条颁布的首席执行官认证
32.2#+
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14（b）条和《美国法典》第18编第63章第1350条颁布的首席财务官认证
101.SCH内联 XBRL 分类扩展架构文档
101.CAL内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档
101.LAB内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档
101.PRE内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档
101.DEF内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档
104封面交互式数据文件（格式为内联 XBRL，附录 101.* 中包含适用的分类扩展信息）

#随函提交。
†根据美国证券交易委员会的规定，本证件的某些部分（用星号表示）已被省略，因为此类信息 (i) 不重要，(ii) 如果公开披露，可能会对注册人造成竞争损害。
+就经修订的1934年《证券交易法》第18条或《交易法》而言，该认证将不被视为 “已提交”，也不会受到该条款规定的其他责任的约束。除非以引用方式特别纳入经修订的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何文件，否则此类认证将不被视为以提及方式纳入此类申报中。

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目录
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使下列签署人代表其签署本报告，并获得正式授权。
ALNYLAM PHARMICALS, INC
日期：2024 年 5 月 2 日/s/ Yvonne L. Greenstreet，工商管理硕士，工商管理硕士
Yvonne L. Greenstreet，工商管理硕士，工商管理硕士
首席执行官
（首席执行官）
日期：2024 年 5 月 2 日/s/ 杰弗里·波尔顿
杰弗里·波尔顿
执行副总裁、首席财务官
（首席财务和会计官）

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