美国美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(标记一)
或
截至本财政年度止
或
或
需要这份空壳公司报告的事件日期
从 到
佣金文件编号
碧昂斯泉公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
不适用(注册人姓名英文译本)
碧昂斯泉公司
(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)
根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。
每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 | ||
| | 这个 |
根据该法第12(G)条登记或将登记的证券:无
根据该法第15(D)条负有报告义务的证券:无
注明截至年度报告所述期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量:
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。是的☐
如果本报告是年度报告或过渡报告,请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。是的☐
注-勾选上述方框并不免除根据1934年证券交易法第13或15(d)条要求提交报告的任何注册人在这些条款下的义务。
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
| ☒ | 新兴成长型公司 | |
如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表,用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告,证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估,该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所提交的。(ff)
如果证券是根据该法第12(B)条登记的,应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础:
|
国际会计准则理事会颁布的国际财务报告准则其他
如果在回答前一个问题时勾选了“其他”,请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。项目17☐项目18☐
如果这是一份年度报告,请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是
(只适用于过去五年涉及破产程序的发行人)
在根据法院确认的计划发行证券后,通过勾选标记确认注册人是否已提交了1934年证券交易法第12、13或15(d)条要求提交的所有文件和报告。有没有没有
目录
引言 |
1 | |
前瞻性陈述 |
1 | |
第I部分 |
3 | |
第1项。 |
董事、高级管理人员和顾问的身份 |
3 |
第二项。 |
优惠统计数据和预期时间表 |
3 |
第三项。 |
关键信息 |
3 |
第四项。 |
关于公司的信息 |
70 |
项目4A。 |
未解决的员工意见 |
121 |
第五项。 |
经营与财务回顾与展望 |
121 |
第六项。 |
董事、高级管理人员和员工 |
136 |
第7项。 |
大股东和关联方交易 |
148 |
第八项。 |
财务信息 |
151 |
第九项。 |
报价和上市 |
151 |
第10项。 |
附加信息 |
152 |
第11项。 |
关于市场风险的定性和定量披露 |
164 |
第12项。 |
除股权证券外的其他证券说明 |
165 |
第II部 |
166 | |
第13项。 |
违约、拖欠股息和拖欠股息 |
166 |
第14项。 |
对担保持有人权利和收益使用的实质性修改 |
166 |
第15项。 |
控制和程序 |
166 |
第16项。 |
[已保留] |
167 |
项目16A。 |
审计委员会财务专家 |
167 |
项目16B。 |
道德守则 |
167 |
项目16C。 |
首席会计师费用及服务 |
167 |
项目16D。 |
对审计委员会的上市标准的豁免 |
167 |
项目16E。 |
发行人及关联购买人购买股权证券 |
168 |
项目16F。 |
更改注册人的认证会计师 |
168 |
项目16G。 |
公司治理 |
168 |
第16H项。 |
煤矿安全信息披露 |
169 |
项目16I。 |
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 |
169 |
项目16J。 |
内幕交易政策 |
169 |
项目16K。 |
网络安全 |
169 |
第III部 |
170 | |
第17项。 |
财务报表 |
170 |
第18项。 |
财务报表 |
170 |
项目19. |
陈列品 |
170 |
i
引言
碧昂斯泉公司于2014年根据开曼群岛法律注册为豁免公司。除非上下文另有要求,所有提及“我们”、“我们的”、“BeyondSpring”、“我们”、“公司”和类似名称均指大连万春生物技术有限公司,有限公司,或在完成内部企业重组之前,万春生物(我们美国子公司的前控股公司及其合并子公司)作为一个整体,以及BeyondSpring Inc.及其合并子公司,于2015年7月20日完成内部公司重组后。除非另有说明,本年度报告中表格20-F中所有提及的“$”、“美元”和“美元”均指美元,所有提及的“人民币”均指中国法定货币人民币。本年度报告中20-F表格中所有提及的“中华人民共和国”或“中国”均指中华人民共和国。
前瞻性陈述
这份Form 20-F年度报告包含前瞻性陈述,这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的,但这些陈述涉及未来事件或我们未来的财务表现,涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素,可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。
除历史事实以外的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是根据修订后的1933年《证券法》第27A条或修订后的《证券法》和1934年修订的《证券交易法》第21E条下的“安全港”条款以及1995年的《私人证券诉讼改革法》中的规定作出的。在某些情况下,您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的否定意义来识别前瞻性陈述。这些声明只是预测。你不应该过分依赖前瞻性陈述,因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素,这些因素在某些情况下是我们无法控制的,可能会对结果产生重大影响。关于可能导致实际结果与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的结果大不相同的具体风险,请参阅“第3项.关键信息-D.风险因素”和本年度报告中20-F表的其他部分。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生,或者如果我们的基本假设被证明是不正确的,实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应完整阅读本年度报告中的Form 20-F以及我们在本年度报告中引用的Form 20-F中的文件,并了解我们的实际未来结果可能与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的任何未来结果存在实质性差异。
本年度报告中关于Form 20-F的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述:
● |
我们动物研究和临床试验的启动、时间、进展和结果,以及我们的研究和开发计划; |
● |
我们有能力推动我们的候选产品进入并成功完成临床试验; |
● |
我们对临床阶段候选产品成功的依赖; |
● |
监管备案和批准的时间或可能性; |
● |
我们有能力解决食品和药物管理局(FDA)于2021年11月发布的关于新药申请(NDA)的完整回复信中指出的关切,该信寻求批准普利布林与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN); |
● |
我们能够在中国向国家医疗产品管理局重新提交CIN适应症的NDA申请; |
● |
如果获得批准,我们的候选产品的商业化; |
● |
我们发展销售和营销能力的能力; |
● |
如果获得批准,我们的候选产品的定价和报销; |
● |
实施我们的商业模式,制定我们的业务和技术战略计划; |
● |
我们能够为我们的产品候选产品和技术建立和维护的知识产权保护范围; |
● |
我们有能力在不侵犯第三方知识产权和专有技术的情况下运营我们的业务; |
● |
与知识产权侵权、产品责任和其他索赔相关的费用; |
● |
监管发展在美国、中国等司法管辖区; |
● |
对我们的支出、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计; |
● |
战略合作协议的潜在好处以及我们达成战略安排的能力; |
● |
我们维持和建立合作关系或获得额外赠款资金的能力; |
● |
我们的候选产品的市场接受率和程度; |
● |
与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展,包括竞争疗法; |
● |
我们有效管理预期增长的能力; |
● |
我们吸引和留住合格员工和关键人员的能力; |
● |
我们未来的收入、招聘计划、费用、资本支出、资本要求和股票业绩; |
● |
我们普通股的未来交易价格以及证券分析师的报告对这些价格的影响; |
● |
我们有能力满足纳斯达克持续上市的要求; |
● |
广泛的健康发展的影响及其应对措施,可能会对我们临床试验的患者招募、监管或其他所需检查的时间和完成、我们临床试验数据读出的预期时间轴和我们候选产品的某些监管文件以及监管机构的审查和批准时间表等产生重大不利影响; |
● |
我们作为一家持续经营企业继续经营的能力;以及 |
● |
其他风险和不确定因素,包括“项目3.关键信息--D.风险因素”中所列的风险和不确定性。 |
本20-F年度报告“项目3.主要信息--D.风险因素”中的项目提及我们认为我们所受的主要或有和不确定因素,在评估本20-F年度报告中所载的任何前瞻性陈述时应考虑到这些因素。
本年度报告Form 20-F中的前瞻性陈述仅代表我们截至Form 20-F年度报告发布之日的观点,我们没有义务因新信息、未来事件或其他原因而公开更新或修改任何前瞻性陈述。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而,虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述,但我们目前无意这样做,除非适用法律要求这样做。因此,您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告20-F表格日期之后的任何日期的观点。
这份Form 20-F年度报告包含从行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制,提醒您不要过度重视这些估计。虽然我们相信这份20-F表格年报所载的市场地位、市场机会及市场规模资料大致上是可靠的,但这些资料本身并不准确。
第一部分:
项目1. 董事、高级管理人员和顾问的身份
不适用。
项目2. 报价统计数据和预计时间表
不适用。
项目3. 密钥信息
A. |
[已保留] |
B. |
资本化和负债化 |
不适用。
C. |
提供和使用收益的原因 |
不适用。
D. |
风险因素 |
风险因素摘要
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
● |
我们的经营历史有限,这可能会使我们很难评估目前的业务和预测我们未来的业绩。 |
● |
自我们成立以来,我们在每个时期都发生了净亏损,并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。 |
● |
我们将依靠获得必要融资的能力来满足我们继续作为持续经营企业的运营资金需求。 |
● |
我们将需要获得额外的资金,为我们未来的运营提供资金。如果我们无法获得这样的融资,我们可能无法完成我们当前或未来候选产品的开发和商业化。 |
与我们候选产品的临床开发相关的风险
● |
我们在很大程度上依赖于普利布林的成功,该药正在开发用于多种适应症。普利布林或我们开发的任何其他候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们无法将普利布林或我们的任何其他候选产品商业化,或者在这样做的过程中遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。 |
● |
如果FDA没有批准我们用于预防CIN的普利布林联合G-CSF的NDA,或者FDA对我们用于该适应症的普利布林的NDA的审查或批准被大幅推迟或延长,或者普利布林在此类适应症的继续开发被显著推迟或终止,我们的业务和运营结果可能会受到重大不利影响。 |
● |
我们目前的所有临床试验都涉及普利布林的多个适应症,我们在确定或发现更多候选产品的努力中可能不会成功。由于我们的资源和获得资金的渠道有限,我们必须--并且在过去已经决定--优先发展普利布林,以适应多种适应症。如果我们目前基于普利布林的候选产品不能成为可行的产品,我们的业务将受到不利影响。 |
● |
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难,我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。 |
为我们的候选产品获得监管批准的相关风险
● |
美国食品药品监督管理局、国家药品监督管理局(中国食品药品监督管理局的前身)、欧洲药品管理局(EMA)和其他类似监管机构的监管审批过程漫长、耗时且本质上不可预测,如果我们最终无法为我们当前的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品获得监管批准,我们的业务将受到严重损害。 |
● |
如果监管机构需要额外的时间或研究来评估我们候选产品的安全性或有效性,我们的一个或所有候选产品或目标适应症的监管批准可能会大幅推迟或可能无法获得。 |
● |
我们在CIP中进行的2/3期试验(CLARITIVE-1和CLARITIVE-2)和在晚期非小细胞肺癌(SOC)中进行的3期试验(DUBLIN-3)的结果可能不足以支持提交或批准我们候选产品的营销申请。FDA、NMPA、EMA或其他监管机构可能会要求我们入组额外的受试者或进行额外的临床试验。 |
与我们候选产品商业化相关的风险
● |
如果我们无法获得或在获得所需的监管批准方面遇到延误,我们将无法将我们的候选产品商业化,我们的创收能力将受到严重损害。 |
● |
即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准,它们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。 |
● |
我们的任何商业化努力都将要求我们通过与第三方或内部的安排来发展销售、营销和分销能力。如果我们无法与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品或建立营销和销售能力,我们可能无法产生产品销售收入。 |
与我们的知识产权有关的风险
● |
我们知识产权组合的一部分目前包括尚未作为授权专利发布的未决专利申请,如果我们的未决专利申请未能发布,我们的业务将受到不利影响。如果我们无法为我们的技术和药物获得并保持专利保护,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物,我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到不利影响。 |
● |
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。 |
● |
我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼,这可能是昂贵、耗时和不成功的。如果在法庭上或在美国专利商标局(USPTO)或类似的非美国当局提出质疑,我们与候选产品相关的专利权可能被认定为无效或不可强制执行。 |
与我们对第三方的依赖有关的风险
● |
我们依靠第三方进行动物研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化,我们的业务可能会受到严重损害。 |
● |
我们希望依赖第三方生产我们的候选产品,如果获得批准,我们打算依赖第三方进行我们候选产品的制造过程。如果第三方不能向我们提供足够数量的产品,或者不能以可接受的质量水平或价格提供产品,我们的业务可能会受到损害。 |
● |
我们已经形成,并可能在未来形成或寻求合作、战略联盟或收购,或达成许可安排,但我们可能没有意识到这些安排的好处。 |
与我们的行业、业务和运营相关的风险
● |
我们可以提出的促销声明可能受到限制,如果获得批准,我们可能无法使用有关竞争疗法的信息来推广或营销普利布林,而不会招致重大的监管或执法风险。 |
● |
我们对中国内部的普利布林拥有有限的知识产权。我们还授予恒瑞独家权利,在包括内地中国、香港、澳门和台湾在内的大中国市场商业化和联合开发普利布林。 |
● |
我们未来的成功取决于我们能否留住首席执行官和其他主要行政人员,以及吸引、留住和激励合格的人员。 |
与我们在中国做生意有关的风险
● |
目前国际经济关系的紧张局势可能会对我们的临床试验进程、我们的运营成本和我们的业务增长产生负面影响。 |
● |
海外监管机构可能难以对中国进行调查或取证。 |
● |
中国的制药行业受到高度监管,有关法规可能会有所变化,可能会影响我们的药物的批准和商业化。 |
● |
中国政府的政治和经济政策或中国与美国的关系的变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。 |
● |
美国和中国法规的变化可能会对我们的业务、我们的经营业绩、我们的融资能力以及我们普通股的市场价格产生不利影响。 |
与我们普通股相关的风险
● |
我们普通股的交易价格可能会波动,这可能会给您造成重大损失。 |
● |
在公开市场出售或出售大量我们的普通股可能会导致我们的普通股价格大幅下跌。 |
● |
由于我们预计在可预见的未来不会派发股息,您必须依靠普通股的价格升值来获得投资回报。 |
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们的经营历史有限,这可能会使我们很难评估目前的业务和预测我们未来的业绩。
万春生物科技是我们美国子公司的前控股公司,成立于2010年。到目前为止,我们的业务主要集中在组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合,包括保护普利布林的权利,以及进行普利布林的动物研究和临床试验。我们目前的治疗方案包括用于多种适应症的普利布林,包括在与多西紫杉醇联合使用时作为非小细胞肺癌的直接抗癌药,临床和临床前免疫肿瘤候选产品的治疗方案,以及CIN的预防。我们还没有证明有能力成功完成大规模的关键临床试验,获得监管部门的批准,制造商业规模的药物,或安排第三方代表我们这样做,或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们尚未获得监管部门对我们的任何候选产品的批准,也没有展示出将其商业化的能力。我们没有任何获准商业销售的产品,也没有从产品销售中获得任何收入。因此,很难评估我们的业务和未来业绩的前景。
我们专注于开发创新的癌症疗法,以改善高度未得到满足的医疗需求患者的临床结果。我们有限的经营历史,特别是考虑到癌症治疗领域的快速发展,可能会使我们很难评估我们目前的业务和未来业绩的前景。我们短暂的历史使我们对未来业绩或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。在我们寻求向能够支持商业活动的公司转型的过程中,我们将遇到快速发展领域中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难。此外,作为一项新业务,我们可能更有可能遇到由于经验有限而无法预见的费用、困难、并发症和延误。如果我们不成功应对这些风险和困难,我们的业务将受到影响。
自我们成立以来,我们在每个时期都发生了净亏损,并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。
药品开发是高度投机性的,因为它需要大量的前期资本支出,以及候选产品无法获得监管批准或实现商业可行性并被患者、医生和付款人接受的重大风险。我们将大部分财政资源投入研发,包括动物研究和临床试验。到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入,我们继续产生与我们持续运营相关的重大开发和其他费用。因此,我们没有盈利,自2010年成立以来,每个时期都出现了亏损。截至2021年、2022年和2023年12月31日的年度,我们分别报告净亏损6820万美元、3630万美元和2190万美元,截至2022年和2023年12月31日的累计赤字分别为3.753亿美元和3.963亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计在可预见的未来,随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准,并开始将批准的药物商业化(如果有的话),我们将继续蒙受损失。通常情况下,开发一种新药从发现到可用于治疗患者需要很多年的时间。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他未知因素,这些因素可能会增加我们的支出,并对我们的创收能力产生不利影响。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们管理业务这些方面的能力。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败,或者没有获得监管部门的批准,或者如果获得批准,未能获得市场认可,我们可能永远不会盈利。例如,在2021年11月,我们收到了FDA对NDA的完整回复信,要求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。尽管我们希望与FDA密切合作,考虑CIN预防适应症未来可能的临床和监管途径,但我们可能无法成功获得FDA的批准,因此可能会招致重大损失。即使我们在未来实现盈利,我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。
我们预计我们的研究和开发费用将继续大幅增加,因为我们将继续投资于我们正在进行的和计划中的临床试验,用于我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品。因此,在可预见的未来,我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损和负现金流。这些亏损已经并将继续对我们的股东权益、财务状况、现金流和营运资本产生重大不利影响。
我们将依靠获得必要融资的能力来满足我们继续作为持续经营企业的运营资金需求。
我们是一家临床阶段的全球生物制药公司,专注于开发创新疗法,以改善高度未得到满足的医疗需求患者的临床结果。自成立以来,我们发生了运营亏损和运营现金流为负的情况。我们将大部分财务资源投入到研发中,包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止,我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金。在可见的将来,我们并没有,也不会预期会有任何可观的收入。我们预计,在可预见的未来,由于研发、临床试验、临床前研究和候选产品的监管审批程序的成本,我们将继续遭受重大运营亏损。我们未来的净亏损数额是不确定的,部分取决于我们未来的支出速度。我们的独立注册会计师对本年度20-F表格所载经审核财务报表的意见载有一段解释,说明我们是否有能力继续经营下去。我们作为一家持续经营企业继续运营的能力将取决于其他因素,其中包括额外的资本资源。不能保证在必要时有资本满足本公司的营运资金要求,或如果有资本,则不能保证按本公司可接受的条款提供资本。本公司增发股权证券可能导致其现有股东的股权被稀释。获得商业贷款,假设这些贷款是可用的,将增加公司的负债和未来的现金承诺。我们的财务报表不包含对记录的资产或负债的金额或分类的任何调整,如果我们不继续作为一个持续经营的企业,可能需要这样做。财务报表没有考虑不成功的产品开发或商业化。
我们将需要获得额外的资金,为我们未来的运营提供资金。如果我们无法获得这样的融资,我们可能无法完成我们当前或未来候选产品的开发和商业化。
我们通过股票发行、股东和第三方贷款(包括银行贷款)以及合作安排为我们的业务提供资金。我们通过发行普通股和优先股以及礼来公司(Eli Lilly)的合作付款,为我们的子公司SEED治疗公司或SEED的运营提供资金。截至2023年12月31日,我们已经筹集了约2.96亿美元的股权融资,1020万美元的非控股权发行,1000万美元的种子优先股发行,210万美元的银行贷款,其中60万美元已在2021年7月获得豁免,150万美元已于2022年3月偿还,250万美元的第三方贷款,其中100万美元已转换为股权投资,150万美元已偿还,以及1440万美元的股东贷款。其中600万美元已偿还,840万美元已由我们美国子公司的前控股公司万春生物科技根据我们的内部重组于2015年7月20日承担,礼来公司向种子公司预付1,000万美元,江苏恒瑞制药有限公司向我们的部分股权子公司大连万春步林制药有限公司或江苏恒瑞制药有限公司预付约3,100万美元。我们的候选产品将需要完成监管审查、重大的营销努力和大量投资,然后才能为我们提供任何产品销售收入。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。截至2021年、2022年和2023年12月31日止年度,用于经营活动的现金净额分别为4,720万美元、2,820万美元和1,650万美元。我们预计将继续花费大量资金来发现新的候选产品,并推进我们候选产品的临床开发。我们已经与恒瑞合作,将普利布林在大中国商业化。在美国和世界其他地区,我们目前计划优先寻找商业化合作伙伴,以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。
我们将需要获得额外的资金,为我们未来的运营提供资金。我们将需要筹集额外的资金来进行FDA可能需要的额外临床试验,以满足任何额外临床试验的监管要求,以支持NSCLC潜在的NDA申请,并支持NDA对预防CIN的批准。我们还将需要获得额外的资金,以完成我们未来候选产品的开发和商业化。此外,我们的运营费用和其他合同承诺数额很大,预计未来还会增加。
我们未来的资金需求将取决于许多因素,包括但不限于:
● |
我们目前、计划和未来可能进行的临床试验的成本; |
● |
FDA、NMPA、EMA和类似监管机构的监管批准的结果、时间和成本,包括我们可能被要求进行的任何额外研究; |
● |
我们候选产品的商业化成本; |
● |
完成商业规模的外包制造活动的成本和时间; |
● |
我们从成功商业化的候选产品中赚取的利润(如果有的话); |
● |
提交、起诉、辩护和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用; |
● |
与我们可能建立的任何潜在的未来合作、许可或其他安排相关的费用; |
● |
未来任何收购的现金需求; |
● |
作为一家上市公司的运营成本; |
● |
应对技术和市场发展所需的时间和成本;以及 |
● |
我们可能开发的候选产品的数量和特征以及与该开发相关的费用。 |
我们可能会通过股权和债务融资、潜在的许可和合作安排,以及在获得监管批准后销售产品,为未来的现金需求提供资金。我们发行额外的股权证券可能会导致我们现有股东的股权被稀释。获得商业贷款,假设这些贷款是可用的,将增加我们的负债和未来的现金承诺。总体市场状况和FDA的完整回复信可能会使我们很难从资本市场寻求融资。我们可能无法以合理的条款完成融资,或者根本无法完成融资。如果我们无法以被认为可以接受的金额和条款获得融资,业务和未来的成功将受到实质性和不利的影响。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金,我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。我们无法在需要的时候获得额外的资金,这可能会严重损害我们的业务。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释,限制我们的运营,或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们可能会通过股权和债务融资、潜在的许可和合作安排,以及在获得监管批准后销售产品来寻求额外资金。任何股权或股权挂钩证券的发行都可能导致我们股东的股权被严重稀释。产生额外的债务或发行某些股权证券可能会导致固定支付义务增加,也可能导致某些额外的限制性契约,例如我们产生额外债务或发行额外股本的能力受到限制,我们获得或许可知识产权的能力受到限制,以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外,发行额外的股权证券或发行此类证券的可能性,可能会导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们达成合作或许可安排以筹集资金,我们可能被要求接受不利的条款,包括以不利的条款将我们对技术或候选产品的权利放弃或许可给第三方,否则我们将寻求开发或商业化自己,或可能保留到未来的潜在安排中,届时我们可能会获得更有利的条款。
我们目前没有从产品销售中获得收入,可能永远不会盈利。
我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力,以及我们可能开发的任何未来候选产品的能力,因为我们目前没有任何可用于商业销售的药物。我们预计,通过将我们的候选产品和任何未来的候选产品商业化,我们将继续招致大量和不断增加的损失。我们的候选产品都没有在中国、美国、欧盟或任何其他司法管辖区获得上市批准,我们的候选产品可能永远不会获得这样的批准。我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们完成我们的候选产品和我们开发的任何未来产品的开发,获得必要的监管批准,以及生产和成功销售我们的药物的能力。
即使我们的一个或多个候选产品或一个或多个将来的候选产品获得监管批准和营销授权用于商业销售,潜在产品也可能根本不会产生收入,除非我们在以下方面取得成功:
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为我们的候选产品和任何经批准的产品开发可持续和可扩展的制造流程,包括建立和维护与第三方在商业上可行的供应关系; |
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直接或与合作者或分销商合作推出并商业化我们获得监管批准和营销授权的候选产品; |
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使市场接受我们的候选产品作为可行的治疗方案;以及 |
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应对任何相互竞争的技术和市场发展。 |
此外,我们实现和保持盈利的能力取决于我们产生的时间和费用数额。如果FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究,我们的费用可能会大幅增加。即使我们的候选产品被批准用于商业销售,我们预计也会产生与这些药物的商业推出相关的巨额成本。
即使我们能够通过销售我们可能开发的任何产品来产生收入,我们也可能无法在可持续的基础上实现盈利,或者根本不会盈利。如果我们不能盈利并保持盈利,将会降低我们公司的价值,并对我们普通股的市场价格产生不利影响,这可能会削弱我们筹集资金、扩大业务或继续运营的能力,并导致您的全部或部分投资损失。
与我们候选产品的临床开发相关的风险
我们在很大程度上依赖于普利布林的成功,该药正在开发用于多种适应症。普利布林或我们开发的任何其他候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们无法将普利布林或我们的任何其他候选产品商业化,或者在这样做的过程中遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。
我们的业务和产生与产品销售相关的收入的能力(如果有的话)将取决于普利布林和我们可能开发的任何其他候选产品的成功开发、监管批准和商业化。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们目前的候选产品,并预计将投资于其他候选产品。普利布林和任何其他潜在候选产品的成功将取决于许多因素,包括:
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成功注册并完成动物研究和临床试验; |
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第三方安全、高效并根据商定的协议进行临床试验的能力; |
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及时收到FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构对我们候选产品的监管批准; |
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我们有能力获得监管部门对目标适应症的批准; |
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通过与第三方制造商达成安排,建立商业制造能力; |
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如果获得批准,启动我们的候选产品的商业销售; |
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确保我们不会侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利、商业秘密或其他知识产权; |
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获得医生和患者对我们的产品候选产品的接受; |
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如果我们的产品候选产品获得批准,则从第三方付款人那里获得报销; |
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我们与其他候选产品和药物竞争的能力; |
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在获得监管部门批准后,为我们的候选产品保持可接受的安全概况;以及 |
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获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权保护和监管排他性。 |
我们可能无法及时实现监管批准和商业化,甚至根本无法实现。如果我们的候选产品获得批准和/或成功商业化的能力出现重大延误,将严重损害我们的业务,我们可能无法产生足够的收入和现金流来继续我们的运营。
如果FDA不批准我们的普利布林联合G-CSF预防CIN的NDA,或FDA’S对普利布林在该适应症上的保密协议的审查或批准被大幅推迟或延长,或者普利布林在该适应症下的继续开发被大幅推迟或终止,我们的业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。
2021年11月,我们收到了FDA关于普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。FDA发布了一封完整的回复信,表明申请的审查周期已经完成,但申请不能以目前的形式获得批准。在完整的回复信中,FDA指出,单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处,需要第二个良好控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。我们希望与FDA密切合作,考虑CIN预防适应症未来可能的临床和调控途径。如果FDA没有批准我们用于预防CIN的普利布林联合G-CSF的NDA,或者FDA对我们用于此类适应症的普利布林的NDA的审查或批准被显著推迟或延长,或者普利布林的继续开发被显著推迟或终止,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们目前的所有临床试验都涉及普利布林的多个适应症,我们在确定或发现更多候选产品的努力中可能不会成功。由于我们的资源和获得资金的渠道有限,我们必须--并且在过去已经决定--优先发展普利布林,以适应多种适应症。如果我们目前基于普利布林的候选产品不能成为可行的产品,我们的业务将受到不利影响。
尽管未来我们打算探索除普那布林(我们从NPBSIPO清算信托基金(Nereus)收购的普那布林之外的其他治疗机会,并且没有自行开发,但目前我们只确定了三种候选产品和一个药物开发平台(目前在SEED下),不包括普那布林,并且这些候选产品的临床试验尚未开始。无论我们最终是否成功,候选产品的开发都需要大量的技术、财务和人力资源。我们和合作者的研究项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望,但由于多种原因未能产生临床开发结果,包括:
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所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的适应症和/或候选产品; |
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在进一步研究后,潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征,表明它们不太可能是有效的药物;或 |
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可能需要比我们所拥有的更多的人力和财力来为我们的候选产品确定更多的治疗机会,或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品,从而限制我们多样化和扩大我们药物组合的能力。 |
由于我们的财务和管理资源有限,我们将重点放在特定适应症的研究计划和产品候选上。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。我们也可能放弃或推迟寻找其他候选产品的机会,或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。
因此,我们可能永远无法通过内部研究计划为我们的候选产品确定额外的治疗机会,或开发合适的潜在候选产品,这可能会对我们未来的增长和前景或我们的合作产生实质性的不利影响。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难,我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
根据临床试验方案及时完成临床试验,除其他事项外,取决于我们是否有能力招募足够数量的符合试验标准的患者,并在试验结束前一直留在试验中。在我们的临床试验中,我们可能会遇到招募和留住合适患者的困难,原因有很多,包括:
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出现大流行或其他大范围的卫生紧急情况,或对可能发生此类紧急情况的担忧,包括新冠肺炎大流行,特别影响了我们在乌克兰和中国的患者登记,登记地点被转移到其他临床地点。在我们的临床试验中,我们总体上经历了患者登记的轻微延误,以及临床试验数据处理的轻微延误。新冠肺炎大流行还影响了必要的监管临床现场检查和监管审查进程,这推迟了、并可能进一步推迟或以其他方式阻碍监管审查和批准; |
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患者群体的规模、性质和地理构成; |
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临床方案中定义的患者资格标准; |
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对试验的主要终点进行统计分析所需的研究总体规模; |
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患者与试验地点的距离; |
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审判的设计和改变审判的设计; |
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我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员; |
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存在类似疗法或其他新疗法的相互竞争的临床试验,这将减少我们可用患者的数量和类型; |
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临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和副作用的看法,包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或疗法; |
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我们获得和维护患者同意的能力; |
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参加临床试验的患者可能无法完成临床试验;以及 |
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已批准的与我们的候选产品类似的疗法的可用性。 |
即使我们能够在临床试验中招募足够数量的患者,患者招募延迟也可能导致成本增加,或可能影响计划临床试验的时间或结果,这可能会阻碍这些试验的完成,并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。
俄罗斯和乌克兰之间持续的敌对行动以及后续事态发展可能会对我们的业务产生不利影响。
我们的部分CIN临床试验(保护性-1和保护性-2)在俄罗斯和乌克兰进行。尽管我们目前没有在俄罗斯或乌克兰进行任何临床试验,未来也不打算在俄罗斯或乌克兰进行任何临床试验,但这两个国家之间持续的敌对行动可能要求我们避免在这些司法管辖区进行任何未来的临床试验,因为在招募患者方面存在困难,而且供应链中断。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程,在这个过程的任何阶段都可能失败。我们在进行临床试验方面的经验有限,早期研究和试验的结果可能不会在未来的临床试验中重现。
临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,而且在临床试验过程中随时可能失败。我们候选产品的动物研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。我们已经进行了预防CIN的2/3期临床试验(保护性-1和保护性-2)和晚期非小细胞肺癌(都柏林-3)的3期临床试验,研究者发起的治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC,NSCLC)的1期和2期临床试验,以及一系列癌症适应症的篮子1期研究;然而,我们没有进行关于普利布林和多西紫杉醇联合使用的1/2期临床试验,也没有进行101号研究。研究101是由Nereus进行的,在这样的1/2期临床试验基本完成后,我们从Nereus获得了普利布林。在临床试验的后期阶段进行评估的候选产品,包括普利布林,可能无法显示出预期的安全性和有效性特征,尽管已经通过动物研究和初步临床试验取得了进展。在一些情况下,由于许多因素,同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异,包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异(包括遗传差异)、患者对给药方案的依从性以及患者退学率。后期试验的结果也可能与早期试验不同,因为此类试验涉及更多的临床试验地点和其他国家/地区和语言。此外,临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准,而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好并产生重大费用之前不会变得明显。
制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折,尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果,但由于缺乏证明的有效性或不良的安全性概况。对潜在产品的临床试验往往表明,继续开发努力是不现实或不可行的。例如,在101号研究的第二阶段部分,所有接受普利布林加多西紫杉醇治疗的患者存活率的改善在统计学上并不显著。我们决定继续进行普利布林联合多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的3期临床试验(都柏林-3号(以前称为第103号研究)),这是基于对特定患者子集的临时分析,根据我们与FDA的讨论进行了修改。基于之前的子集分析,在都柏林-3,我们招募了晚期或转移性NSCLC患者参加这项试验,这些患者至少有一次以铂为基础的化疗失败,并且有可测量的病变。以这种方式设计第三阶段试验可能会增加试验结果可能与我们预期的不同的风险。虽然普利布林都柏林-3联合多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的结果在统计学上显示了显著的疗效,但由于各种潜在的原因,例如这项研究对美国患者群体的适用性,不能保证我们将能够批准普利布林用于这种适应症。此外,我们进行的预防高危化疗(保护性-2(以前称为研究106))引起的CIN的3期或任何附加试验或我们进行的其他试验可能不支持在这些适应症中的一种或两种情况下NMPA或FDA批准普利布林。如果发生这种情况,我们将需要用一项或多项新的试验来替换任何失败的试验,这将需要大量的额外费用,导致商业化的重大延迟,并对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大不利影响。
如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构满意的安全性和有效性,或者没有产生积极的结果,我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。
在申请和获得监管机构批准销售我们的任何候选产品之前,我们必须进行广泛的临床试验,以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵,难以设计和实施,可能需要数年时间才能完成,还可能失败。我们的一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段,临床试验的成功中期结果并不一定预示着成功的最终结果。过去,患者会出现普利布林引起的某些不良反应,包括恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和一过性血压升高,将来患者可能会出现类似或不同的不良反应,这可能会推迟或阻止监管部门的批准。我们和我们的合同研究机构或CRO必须遵守良好临床实践要求或GCP,这是FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构对临床开发中的所有药物执行的法规和指南。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点等措施来执行这些GCP。遵守GCP的成本可能很高,如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP,我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。
在临床试验期间或临床试验的结果中,我们可能会遇到许多意想不到的事件,这些事件可能会推迟或阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化,包括:
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监管机构、机构审查委员会或IRB或伦理委员会不得授权我们或我们的研究者开始临床试验或在预期试验中心进行临床试验; |
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我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果,我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃药物开发计划; |
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我们的候选产品临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多,登记人数可能不足或比我们预期的要慢,或者患者的退学率可能高于我们的预期; |
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我们的第三方承包商和调查人员可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务,或者根本不遵守; |
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由于各种原因,我们可能不得不暂停或终止我们的候选产品的临床试验,包括缺乏临床反应或确定参与者面临不可接受的健康风险; |
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监管机构、IRBs或伦理委员会可能会因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究,包括不符合监管要求; |
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我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高; |
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我们的候选产品或进行候选产品临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分;以及 |
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我们的候选产品可能会导致不良事件、不良副作用或其他意想不到的特征,导致我们、我们的调查人员或监管机构暂停或终止试验。 |
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试,如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试,如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性,或者如果它们引起安全问题,我们可能会:
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延迟获得监管部门对我们的候选产品的批准; |
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根本没有获得监管部门的批准; |
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获得批准的适应症并不像预期的那样广泛; |
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药品经监管部门批准下架的; |
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接受额外的上市后测试要求; |
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受药物分配或使用方式的限制;或 |
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无法获得药物使用的报销。 |
测试或审批的延迟可能会导致我们的药物开发成本增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始,是否需要重组,是否会如期完成,或者根本不知道。临床试验可能会产生阴性或不确定的结果。此外,这些审判可能会被推迟或进行得比预期的要慢。延迟完成我们的临床试验将增加我们的成本,减慢我们的候选产品开发和批准过程,并危及我们开始产品销售和创造收入的能力,我们可能没有足够的资金来完成测试和批准过程。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景,导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准,或者允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场,从而削弱我们在获得批准后将药物商业化的能力。
为我们的候选产品获得监管批准的相关风险
FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的监管审批过程漫长、耗时,而且本质上是不可预测的,如果我们最终无法获得监管部门对我们当前候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品的批准,我们的业务将受到严重损害。
我们不能将候选产品商业化,除非首先从FDA、NMPA、EMA或适用司法管辖区的类似监管机构获得销售每种药物的监管批准。在特定司法管辖区内获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前,我们必须在动物研究和受控良好的临床试验中证明该候选产品用于该目标适应症是安全和有效的,并且制造设施、工艺和控制是足够的,并使FDA对美国的批准感到满意。
获得FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的批准所需的时间是不可预测的,但通常需要在动物研究和临床试验开始后多年,并取决于许多因素,包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外,批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会因监管机构而异,并可能在候选产品的临床开发过程中发生变化。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准。2021年11月,我们收到了FDA对NDA的完整回复信,要求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。2023年3月,我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们继续与国家药监局就重新提交CIN适应症的NDA进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。我们现有的候选产品或我们未来可能发现或收购的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。即使我们在一个司法管辖区获得监管批准,我们也可能无法在其他司法管辖区获得批准,或者我们可能无法在相同的适应症或相同的条件下获得批准。
我们的候选产品可能因多种原因而无法获得FDA、NMPA、EMA或类似监管机构的监管批准,包括:
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与监管机构就我们临床试验的设计或实施存在分歧; |
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未能证明候选产品是安全有效的或安全、纯净和有效的; |
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临床试验结果未能达到批准所需的统计意义水平。例如,研究101的结果没有统计学意义; |
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未能证明候选产品的临床和其他受益超过其安全风险; |
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与监管机构就我们对动物研究或临床试验数据的解释存在分歧; |
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从我们的候选产品的临床试验中收集的数据不足,无法支持提交和提交保密协议或其他提交或获得监管部门的批准; |
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FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构发现与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施有关的缺陷;以及 |
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审批政策或法规的变化,使我们的临床前研究和临床数据不足以获得批准。 |
此外,我们治疗非小细胞肺癌和预防普利布林的CIN的晚期临床试验包括中国的大多数患者,这可能会给我们在美国提交的NDA文件带来监管风险。我们的非小细胞肺癌临床试验(都柏林-3号)在559名患者中进行,其中约87%的患者在中国,13%的患者在美国和澳大利亚。我们的CIN临床试验(保护性-1和保护性-2)在大约500名患者中进行,其中约50%的患者在中国,50%的患者在美国、俄罗斯和乌克兰。如果在美国人群中没有显示出益处,如果我们的研究结果不支持第三阶段研究数据可能被汇集的评估,或者如果纳入的患者群体没有反映美国的护理标准,以及其他潜在的反对意见,试验结果可能不被认为适用于美国患者,FDA可能不会批准我们的NDA。
FDA表示不赞成使用单一国家的外国数据来支持美国的营销申请。美国食品药品监督管理局拒绝批准一种免疫疗法产品的营销申请,该产品曾通过中国独家进行的临床试验进行研究。为评估该产品的营销应用而召开的FDA咨询委员会会议的一份简报文件指出,目前根据来自单一国家试验的外国数据提交给FDA的营销申请的趋势与首选的多区域临床试验方法背道而驰,并指出来自有问题的单一国家临床试验的数据不适用于美国人口和美国医疗实践。如果FDA确定我们的临床试验受到类似问题的影响,它可能需要额外的临床试验,这将耗资巨大,并导致延迟获得FDA对普利布林的上市批准,或者它可能拒绝批准我们对普利布林的NDA,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构中的任何一家可能需要更多信息,包括额外的临床前研究或临床数据,以支持目标适应症的批准,这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划,或者我们可能决定放弃开发计划。例如,在我们在2021年11月收到的完整回复信中,FDA表示,单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处,需要第二个严格控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。
此外,FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策,我们的发展计划可能会受到影响。例如,2022年12月,随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过,国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说,行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外,该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。如果FDA确定我们的任何临床试验的患者群体不够多样化,例如我们先进的NSCLC研究(都柏林-3),它可能需要额外的临床试验,这将耗资巨大,并可能导致延迟获得FDA的上市批准,或者它可能拒绝为受影响的候选产品或适应症提供上市批准,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
如果我们获得批准,监管部门可能会批准我们的任何候选产品,其适应症比我们要求的更少或更有限。例如,因为FDA将鳞状和非鳞状NSCLC视为不同的疾病,我们可能只能在其中一种疾病上获得批准。监管当局还可以根据昂贵的上市后临床试验或其他上市后要求的表现来批准,或者批准标签对候选产品的成功商业化构成障碍的候选产品。此外,如果我们的候选产品产生不良副作用或涉及安全问题,FDA可能会要求建立风险评估缓解策略或REMS,或者NMPA、EMA或类似的监管机构可能要求建立类似的策略。例如,这样的策略可能会限制我们候选产品的分销,要求患者或医生教育,或对我们施加其他繁琐的实施要求。
任何前述或类似情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。
如果监管机构需要额外的时间或研究来评估我们候选产品的安全性或有效性,我们的一个或所有候选产品或目标适应症的监管批准可能会大幅推迟或可能无法获得。
我们可能无法按计划完成候选产品的开发,或者启动或完成我们可能开发的任何未来候选产品的开发(如果有的话)。我们将需要筹集额外资金来进行FDA要求的任何额外临床试验,以支持预防宫颈癌的NDA批准,并满足对额外临床试验的任何监管要求,以支持针对非小细胞肺癌的潜在NDA申请。我们可能没有或将来无法获得足够的资金来完成批准我们的候选产品或任何未来候选产品的必要步骤。
证明我们候选产品的安全性和有效性所需的动物研究和临床试验既耗时又昂贵,需要数年或更长时间才能完成。在美国、中国、欧洲或其他市场,临床试验延迟、监管批准或监管批准申请被拒绝可能由许多因素造成,包括:
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我们无法获得进行或继续临床试验所需的足够资金,包括因不可预见的成本或商业决定而缺乏资金; |
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未能与FDA、NMPA、EMA或其他监管机构就我们临床试验的范围或设计或监管审批过程的其他方面达成协议或无法遵守这些监管机构施加的条件; |
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临床持有、其他监管机构对开始或继续临床试验的反对意见或条件,或无法获得监管部门的批准以在需要此类批准的国家开始临床试验; |
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我们无法与具有必要经验和专业知识的未来CRO和审判地点就可接受的条款达成协议,其条款可能需要进行广泛的谈判,不同的CRO和审判地点的条款可能会有很大差异; |
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我们无法获得IRBs或伦理委员会的批准,无法在各自的地点进行临床试验; |
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我们无法招募足够数量的符合临床试验适用纳入和排除标准的患者参加临床试验; |
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我们无法在临床试验中保留足够数量的患者; |
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我们无法根据法规要求或我们的临床方案进行临床试验; |
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临床站点和调查人员偏离试验规程,不按管理要求进行试验,退出或者退出试验,或者没有资格参加试验的; |
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无法确定和维护足够数量的试验地点,其中许多可能已经参与了其他临床试验计划,包括一些可能用于相同适应症的试验地点; |
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增加新的临床试验地点延迟或失败; |
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我们的CRO或第三方临床试验经理未能履行合同职责或在预期期限内完成; |
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制造问题,包括制造延迟或其他问题、质量问题或及时从第三方获得足够数量的候选产品用于临床试验; |
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治疗后与患者保持联系困难,导致数据不完整; |
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中期或最终结果不明确或负面,或与先前结果不一致的结果; |
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在动物身上的临床试验或支持性研究的不利或不确定的结果; |
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监管机构要求对动物或临床试验进行额外的分析、报告、数据或研究,或对数据的解释提出监管问题,或监管机构要求重新提交国家发展援助; |
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来自FDA、NMPA、EMA、IRB、数据安全监测委员会或类似实体的反馈,或来自动物或临床试验的早期或同时研究的结果,关于我们的候选产品或其他药物产品,包括可能需要修改试验方案或暂停或终止临床试验的反馈; |
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我们的候选产品或其他药物产品中不可接受的益处-风险状况或不可预见的安全问题或不良副作用; |
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FDA、NMPA、EMA、IRB、可比实体或我们的决定,或数据安全监测委员会或可比监管实体的建议,因安全问题或任何其他原因随时暂停或终止临床试验;以及 |
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未能证明使用药物的益处。 |
监管要求和指导也可能随时发生变化,包括在临床试验开始后或在提交监管批准申请之后,我们可能需要修改临床试验方案或提交给适用监管机构的其他材料,以反映这些变化。修正案可能要求我们向IRBs或伦理委员会重新提交临床试验方案进行重新审查,这可能会增加完成临床试验所需的成本或时间。
我们在CIN(保护性-1和保护性-2)的2/3期试验和我们在晚期NSCLC(都柏林-3)的3期试验的结果可能不足以支持提交或批准我们的候选产品的营销申请。FDA、NMPA、EMA或其他监管机构可能会要求我们招收额外的受试者或进行额外的临床试验。
2021年11月,我们收到了FDA关于普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。在完整的回复信中,FDA指出,单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处,需要第二个良好控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。2023年3月,我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们继续与国家药监局就CIN适应症重新提交NDA一事进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。与FDA类似,NMPA、EMA或其他监管机构可能不会认为我们在CIN中的两个2/3期试验的结果足以批准这种适应症。FDA、NMPA、EMA或其他监管机构也可能不认为我们针对NSCLC的一期3期试验的结果足以批准此类适应症。特别是,FDA通常需要两个关键的临床试验才能批准一种药物。然而,在肿瘤学领域,FDA在某些情况下只要求在严重未满足医疗需求的情况下进行一项3期临床试验来批准药物。FDA通常不认为单个临床试验足以作为关键试验,除非它得到很好的控制,并证明对死亡率、不可逆转的发病率或预防具有潜在严重后果的疾病具有临床意义,而且在实践中或在伦理上不可能进行验证性研究。虽然我们已经从FDA得到通知,一项2/3期试验具有(I)具有高度统计学意义的结果,(Ii)在相关亚组中一致的对生存的临床有意义的影响,以及(Iii)可接受的益处-风险概况可能足以批准普利布林作为抗癌药物用于晚期转移性NSCLC,因为FDA通常需要两项关键临床试验,它可能要求我们在NDA提交之前对NSCLC进行更大规模或更多的临床试验,或者作为此类适应症的批准要求。也有可能的是,即使我们在3期NSCLC试验中取得了有利的结果,FDA也可能要求我们招募更多的受试者或进行更多的临床试验,可能涉及更大的样本量或不同的临床研究设计,特别是如果FDA认为3期NSCLC试验的结果不足以支持NDA提交的话。
如果FDA、NMPA、EMA或其他监管机构要求进行额外的研究,我们将承担成本增加和上市批准过程延迟,这可能需要我们花费比现有资源更多的资源。此外,FDA、NMPA、EMA或其他监管机构可能对成功NDA或类似营销申请所需的要素存在分歧,这可能导致我们改变我们的开发、监管或商业化策略。
2017年10月,中共中央办公厅、中国国务院印发《关于深化审评审批制度改革激发药品医疗器械创新的意见》。该意见提出,对临床急需的药品或医疗器械,要加快审批进程。对于(一)用于治疗不能有效治愈的严重危及生命的疾病,或者(二)迫切需要公共卫生的药品或医疗器械,其临床试验的早、中期指标显示出疗效和潜在临床价值的,可以有条件地批准其上市,希望上市的公司应当按照适用的要求制定风险控制计划并进行研究。2020年11月19日,《药品有条件审批技术指导原则(试行)》由药品评价中心(简称CDE)发布,并于当日起施行。本公告规定了严重危及生命的疾病和公共卫生需要的药物的定义,要求申请人与CDE就上市后承诺完成的研究和其他内容进行讨论并达成共识,包括但不限于提交上市后临床研究计划、预计完成日期、临床研究报告的提交日期和上市后风险控制计划等。此外,2019年12月1日,新修订的《人民Republic of China药品管理法》或《中华人民共和国药品管理法》开始实施。《中华人民共和国药品管理法》重申,(一)用于治疗不能有效治愈的严重和危及生命的疾病的药物,或者(二)公共卫生急需的药物,可以有条件地批准,条件是这些药物的临床试验指标表明这些药物具有疗效和潜在的临床价值。对已获得有条件批准的药品,该药品的上市许可持有人应采取相应的风险管理措施,并在规定的期限内按要求完成相关研究。如果研究未能在规定的期限内按要求完成,或者未能证明其利大于弊,那么最坏的情况可能会被吊销药品上市许可证。国家市场监管总局于2020年1月22日发布的新修订的《药品注册管理规定》进一步采纳了上述附条件审批机制,并于2020年7月1日起施行。新修订的《药品注册规定》重申了《中华人民共和国药品管理法》规定的上市许可持有人应尽的义务,并进一步规定,有条件批准的药品应在相关上市后临床研究完成后以补充申请的形式申报。2023年8月24日,国家药品监督管理局发布了修订后的《药品上市申请有条件审批议定书草案(试行)》和《议定书》政策解释征求公众意见。草案及其政策解释规定,加强对有条件批准的药物的上市后监管,并规定,如果一种药物已获得有条件批准,原则上将不批准旨在有条件批准具有相同机制、靶点或适应症的类似药物的临床试验申请。NMPA征求意见的截止日期为2023年9月25日,截至本年度报告发布之日,还没有颁布的时间表。基于我们的两个临床试验,保护性-1和保护性-2的阳性结果,我们于2021年3月提交了一份保密协议,供中国批准联合使用普利布林和G-CSF预防CIN。2023年3月,我们从NMPA撤回了这份NDA提交的文件。我们继续与国家药监局就CIN适应症重新提交NDA一事进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。
我们的候选产品可能会导致不良事件或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的属性。
由我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品引起的不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验,并可能导致更有限的适应症、限制性标签或FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准延迟或拒绝。普利布林引起的不良反应可能包括但不限于恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和一过性血压升高。我们在任何开发阶段的试验结果都可能显示不良事件的严重程度或流行率很高,令人无法接受。如果发生这种情况,我们的试验可能会暂停或终止,FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。普利布林是我们目前所有三种候选临床产品的有效成分,并影响我们目前的所有临床试验。因此,普利布林产生的任何严重影响都将对我们目前的每个候选产品造成负面后果。与药物相关的不良事件也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力,可能导致潜在的产品责任索赔,并可能严重损害我们的声誉、业务、财务状况和业务前景。
此外,如果我们当前或未来的一个或多个候选产品获得监管部门的批准,而我们或其他人后来发现此类药物引起的不良副作用,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
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我们可以限制或暂停该药物的销售; |
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监管部门可以撤销对该药品的批准; |
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监管部门可能要求在标签上附加警告; |
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我们可能被要求为药物制定REMS,或者,如果REMS已经到位,则纳入REMS下的额外要求,或制定类似监管机构所要求的类似战略; |
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我们可能需要进行上市后研究; |
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我们可能会被起诉,并对对受试者或患者造成的伤害承担责任;以及 |
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我们的声誉可能会受损。 |
这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度,如果获得批准,可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。
此外,联合治疗,如我们的普利布林与多西紫杉醇和其他化疗药物联合使用的临床试验,涉及独特的不良事件,与单一疗法的不良事件相比,这些不良事件可能会加剧。这些类型的不良事件可能是由我们的候选产品引起的,也可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验,并可能导致更有限的适应症或限制性标签,或者推迟或拒绝FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准。我们的试验结果可能显示不良事件的严重程度或流行率很高,令人无法接受。
即使我们的候选产品获得了监管机构的批准,我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束,这可能会导致大量的额外费用,如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题,我们可能会受到惩罚。
如果我们的候选产品或我们开发的任何未来候选产品获得批准,它们将受到持续的法规要求的约束,包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息,包括美国的联邦和州要求以及其他司法管辖区类似监管机构的要求。
药品制造商和制造商的工厂必须遵守FDA、NMPA、EMA和类似监管机构的广泛要求,包括在美国确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范或cGMP法规。因此,我们的合同制造商将接受持续的审查和检查,以评估对cGMP的遵守情况和对承诺的遵守情况,包括在任何保密协议、其他营销申请中做出的承诺,以及之前对检查意见的回应。因此,我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力,包括制造、生产和质量控制。
我们对我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该药物可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制,或者包含可能代价高昂的上市后测试或其他上市后要求,包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件,或者如果在批准我们的候选产品后出现新的安全信息,这可能需要对长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求,例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外,如果FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构批准了我们的候选产品,我们将必须遵守,例如,对于我们在批准后进行的任何临床试验,提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续符合GCP和cGMP的要求。
如果没有遵守监管要求和标准,或者如果药物上市后出现问题,FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。批准后发现我们的候选产品存在以前未知的问题,包括意想不到的严重程度或频率的不良事件,或我们的第三方制造商或制造流程,或未能遵守监管要求,可能会导致以下后果:修订批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
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限制销售或生产我们的药物,产品从市场上撤出,或自愿或强制性产品召回; |
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罚款,无标题或警告信,或暂停临床试验; |
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FDA拒绝批准我们提交的未决申请或已批准申请的补充申请,或暂停或撤销许可证批准; |
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产品被扣押或扣押,或拒绝允许进口或出口我们的候选产品;以及 |
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禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA严格监管在美国上市的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。FDA、NMPA、EMA等监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规,被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。
FDA、NMPA、EMA和其他监管机构的政策可能会发生变化,我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们无法保持监管合规性,我们可能会失去我们可能获得的任何监管批准,我们可能无法实现或维持盈利。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们无法获得或在获得所需的监管批准方面遇到延误,我们将无法将我们的候选产品商业化,我们的创收能力将受到严重损害。
我们目前没有任何候选产品获得监管部门批准在中国、美国、欧盟或任何其他国家销售,我们可能永远不会有适销药。我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成候选产品的开发、获得监管部门的批准并成功将其商业化的能力。我们不能将候选产品商业化,除非首先获得FDA、NMPA、EMA和类似监管机构的监管批准,以销售每种药物。普利布林目前正在两个临床开发项目中进行研究。一种是作为抗癌疗法,最重要的最终数据于2021年8月报告,并于2021年9月在欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)上提交,来自NSCLC(都柏林-3)的3期试验。我们计划尽最大努力尽快向国家食品药品监督管理局提交保密协议。另一个是预防CIN,我们于2021年3月在美国和中国提交了保密协议申请。我们于2021年11月收到了FDA关于预防CIN的完整回复信,并于2023年3月从NMPA撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA报告。我们计划尽最大努力尽快向国家药品监督管理局重新提交CIN适应症的NDA。此外,普利布林已经在临床前模型和一些研究者发起的研究(1/2期试验)中进行了研究,以探讨其与免疫肿瘤学药物在各种癌症适应症中的联合治疗潜力。这些试验和未来的试验可能不会成功,监管机构可能不会同意我们关于迄今为止进行的动物研究和临床试验的结论。
在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前,我们必须在动物研究和受控良好的临床试验中证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的,并且制造设施、工艺和控制是足够的,这一点必须令FDA满意。对于美国的批准,NDA必须包括广泛的临床前研究和临床数据以及支持信息,以确定候选产品对每个目标适应症的安全性和有效性。保密协议还必须包括有关药物的化学、制造和控制的重要信息。获得保密协议的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程,可能无法获得批准。FDA也可能决定不接受我们提交的申请。
美国以外的监管机构,如EMA或新兴市场的监管机构,如中国,也有批准用于商业销售的药物的要求,在这些地区上市之前,我们必须遵守这些要求。各国的监管要求可能会有很大差异,可能会推迟或阻止我们的候选产品的推出。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受,在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批流程因国家而异,可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求非美国监管机构的批准可能需要额外的动物研究或临床试验,这可能是昂贵和耗时的。非美国监管审批流程可能包括与获得FDA批准类似的风险,以及特定于适用司法管辖区的风险。由于所有这些原因,我们可能无法及时获得非美国监管部门的批准,或者无法获得每个目标适应症的批准(如果有的话)。
具体地说,在中国一案中,国家药品监督管理局将尚未在中国国内外上市的创新化学药物申请归类为1类,将已在海外上市的药品申请归类为5类。迄今为止,如果药物尚未在海外获得批准,大多数本土公司在国内生产的药品申请都归类为1类。根据中国食品药品监督管理局2016年3月发布的《化学药品注册类别改革方案》,大多数跨国制药公司的药品注册申请都是现在的第5类。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》(2020年7月生效),重申了改革方案提出的化学药品分类原则,并对第五类的子分类进行了小幅调整。这两类有不同的审批路径。我们认为,在中国市场上,1类药物注册路径比5类药物注册路径更快、更有效。各公司在中国进行临床试验之前,必须获得临床试验申请批准。如果候选产品符合特定标准,则此注册途径具有快速审查和批准机制。进口药品注册途径属于第5类,通常更为复杂,而且正在不断演变。中国5类注册申请只能在药品获得国家药品监督管理局批准并获得主要药品监管机构(如FDA或EMA)颁发的药品证书(CPP)后才能提交。我们相信,根据《改革方案》、2020年修订的《药品注册规定》和《关于化学药物注册分类及申请材料要求的通知》,我们的主导资产普利布林将被视为中国一类药物,因为普利布林从未在中国或国外上市。然而,美国国家药品监督管理局可能不会为我们所有的候选产品授予1类称号,可能会被撤销,或者可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。1类指定也不会增加我们的候选产品获得监管部门批准的可能性。
2015年8月,国务院发布了《关于改革药品和医疗器械审批流程的意见》,其中包含几个可能有利于医药行业的政策变化:
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加快创新药物审批程序,重点关注未得到满足的医疗需求较高的领域,包括治疗艾滋病毒、恶性肿瘤、严重传染病和孤儿疾病的创新药物;国家科技重大专项和国家重大研发计划资助的药物;将在中国本地生产的创新药物;儿童用药;采用先进配方技术、创新治疗方法或具有明显临床疗效的药物。 |
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一项计划,该计划将采取一项政策,允许公司充当营销授权持有人,并雇用合同制造组织生产药品。 |
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完善临床试验审批,允许企业与国外同步进行临床试验,鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验。 |
2015年11月,全国人大常委会发布了《关于授权国务院在若干地区开展上市许可持有人制度试点及有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地开展上市许可持有人制度试点,并授权国务院进行药品注册类别改革。2018年10月,全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市授权证持有人制度试点期限的决定》,将试点期限由2018年11月4日推迟至2019年11月4日。
2015年11月,中国食品药品监督管理局发布了《关于药品注册审批若干政策的通知》,进一步明确了可能简化和加快临床试验审批流程的以下政策:
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对新药临床试验申请,将采用一次性总括审批程序,允许一次批准新药临床试验的所有阶段,而不是目前的分阶段审批程序。 |
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将为以下申请提供药品快速注册或临床试验审批路径:(1)治疗和预防艾滋病毒、恶性肿瘤、严重传染病和孤儿疾病等的创新新药注册;(2)儿科药物注册;(3)老年药物和治疗老年中国流行病的药物注册;(4)国家科技重大专项和国家重大研发计划资助的药物注册;(5)临床急需、采用先进技术、创新治疗方法或具有明显临床效益的药物注册;(六)将在中国本地生产的外国创新药物的注册申请;(七)已在美国、欧盟批准的新药临床试验同时申请,或已在美国、欧盟申请上市并通过现场检验并在中国同一条生产线上生产的药品同时申请药品注册;(八)临床急需且专利到期三年内的临床试验申请,临床急需且专利到期一年内的上市授权申请。 |
2017年12月,中国食品药品监督管理局发布了《关于鼓励药品创新并实行优先审批制度的意见》,进一步明确了可能加快某些临床试验或药品注册审批进程的以下政策,这些政策可能会让我们受益:
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对下列临床效益明显的药品注册申请,可采用药品快速注册或临床试验审批路径:(1)未在中国内外销售的创新药物注册;(2)转让中国制造的创新药物注册;(3)采用先进技术、创新治疗方法或具有明显临床治疗优势的药物注册;(4)专利到期3年内的临床试验申请,1年内专利到期的上市授权申请;(五)已在美国、欧盟批准的新药临床试验同时申请,或者在美国、欧盟已申请上市许可并通过现场检验并在中国同一条生产线上生产的药品同时申请药品注册的;(六)防治重大疾病地位明确的中药(包括民族药);(七)国家科技重大项目、国家重大研发计划资助的新药注册和国家临床医学研究中心管理部门认可的临床试验药品注册。 |
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药品注册审批快速通道可用于药品注册申请,对预防和治疗以下疾病具有独特的临床益处:艾滋病毒、肺结核、病毒性肝炎、孤儿疾病、恶性肿瘤、儿科疾病和老年病。 |
2016年3月,中国食品药品监督管理局发布了如上所述的改革方案,概述了化学药物应用的重新分类。在新的分类下,未经中国内外批准、拟由中国生产的创新药物仍为第一类,而在中国以外批准在中国寻求上市批准的药物现在为第五类。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》(于2020年7月生效),重申了改革方案提出的化学药品分类原则,并对第五类的分类进行了较小的调整。根据这样的规则,5.1类为创新化学药物和改进的化学新药,5.2类为仿制化学药品。这些产品应已在国外上市,但尚未在中国批准。
2016年5月,国务院办公厅印发《关于开展药品上市授权人制度试点的通知》,即41号通知,标志着药品上市授权人制度终于落地实施。第41号通知允许北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地的药品研发机构和研究专家人员担任药品注册申请人,提交药品临床试验和药品上市申请。对于41号通知生效日期后新注册的药品,允许申请人在提交药品临床试验或药品上市申请的同时提交成为药品上市许可持有人的申请。2016年7月,中国食品药品监督管理局发布了《关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的通知》,对第41号通知规定的申请程序作了进一步规定。2017年8月,中国食品药品监督管理局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》。为推进药品上市许可持有人制度试点,明确药品上市许可持有人的权利和义务,健全药品生产过程质量管理体系,健全药品生产和销售供应链责任制,发布本通知。2018年10月,全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,将试点期限由2018年11月4日延长至2019年11月4日。
2019年12月1日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行,标志着药品上市授权人制度在全国范围内正式实施。根据《中华人民共和国药品管理法》,允许企业和药品研发机构作为上市授权人,聘请药品生产企业生产药品。并规定,药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,负责药品的非临床研究、临床试验、药品生产经营、上市后研究以及药品不良反应监测、报告和处理等工作。
此外,中国药品管理法规定,在药品注册审批过程中,应优先考虑急需的临床药物和用于预防和治疗重大传染病、孤儿疾病等疾病的新药。
2020年1月22日,国家市场监管总局发布修订后的《药品注册管理规定》,自2020年7月1日起施行。根据新修订的《药品注册规定》,下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序:(1)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改良新药;(2)符合儿童生理特点的儿童用药新品种、剂型和规格;(3)疾病预防控制急需疫苗和创新疫苗;(4)突破性治疗用药程序中的药品;(5)符合条件审批要求的药品;(6)国家药品监督管理局进一步规定的其他情形。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后,可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请,规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日,国家药品监督管理局发布了《药品上市证书优先审批议定书(试行)》,规定了优先审批的程序和详细条件,同时取代了《关于鼓励药品创新的意见》,暗示中国食品药品监督管理局实行优先审批制度。
国家药品监督管理局可能会进一步出台关于临床试验审批快车道和药品注册路径的详细政策,以促进《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册规定》的实施,我们预计国家药品监督管理局的审批流程将随着时间的推移而不断完善。此外,这一审批程序将如何实施仍有待国家环境保护局的进一步实践,目前尚不确定。因此,目前尚不清楚普利布林是否有资格参加这些项目,如果有,它们最终可能提供什么好处。
开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的过程漫长、复杂、成本高昂,在美国和中国国内外都是如此,而且可能不会获得批准。即使我们的候选产品成功地获得了监管部门的批准,任何批准都可能会极大地限制已批准的适应症的使用,或要求在产品标签上包含预防措施、禁忌症或警告,或要求昂贵且耗时的批准后临床研究、监测或其他措施作为批准条件。在我们候选产品的任何商业销售获得批准后,药物的某些变化,如制造工艺、标签或产品声明的变化,可能需要FDA、NMPA和EMA以及类似监管机构的额外审查和批准。此外,我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的候选产品获得监管批准,或者如果任何批准包含重大限制或条件,我们的目标市场将被减少,我们实现我们候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。此外,我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入和现金流来继续开发我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品。
即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准,它们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
如果我们的任何候选产品或我们开发的任何未来候选产品获得监管部门的批准,它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如,目前的癌症治疗方法,如化疗和放射治疗,以及目前的中性粒细胞减少症治疗在医学界都很成熟,医生可能会继续依赖这些治疗方法,将我们的候选产品排除在外。此外,医生、患者和第三方付款人可能更喜欢其他新产品而不是我们的产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度,我们可能不会产生显著的产品销售收入,我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售,市场对其的接受程度将取决于许多因素,包括:
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我们的候选产品获得批准的临床适应症; |
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医生、医院、癌症治疗中心和患者认为我们的产品候选是安全有效的治疗方法; |
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我们的候选产品相对于替代疗法的潜在和可感知的优势; |
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任何副作用的流行率和严重程度; |
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FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的产品标签或产品插入要求; |
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FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构批准的标签中包含的限制或警告; |
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我们的候选产品和竞争药物的上市时间; |
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治疗费用,包括与替代治疗及其相对收益有关的费用; |
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医生管理我们的候选产品所需的前期成本或培训金额; |
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第三方付款人和政府当局提供足够的保险、补偿和定价; |
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在第三方付款人和政府当局没有承保和补偿的情况下,患者愿意自付费用; |
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相对方便和易于管理,包括与替代疗法和竞争性疗法相比;以及 |
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我们的销售和营销努力的有效性。 |
如果我们的候选产品获得批准,但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可,我们将无法产生可观的收入。即使我们的药物获得了市场接受,如果推出了比我们的药物更受欢迎、获得更优惠的报销、更具成本效益或使我们的药物过时的新产品或技术,我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。
我们的任何商业化努力都将要求我们通过与第三方或内部的安排来发展销售、营销和分销能力。如果我们无法与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品或建立营销和销售能力,我们可能无法产生产品销售收入。
我们目前没有内部销售、营销和分销能力。
在中国,我们已经与恒瑞在大区中国签订了独家商业化和共同开发协议,将普利布林商业化,用于治疗非小细胞肺癌和预防CIN以及任何额外的适应症,如果获准销售的话。见“项目4.公司信息--B.业务概述--商业化”。普利布林已被美国国家药品监督管理局授予突破性治疗称号。此外,普利布林还获得了2017年国家科技重大项目中国的地位,即2017年度资助。由于2017年的授权,普利布林在中国被列入国家药物重点审评名单。根据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》或《Republic of China第十三个五年规划纲要》,政府鼓励新药的研究、开发和生产,经批准上市的新药优先纳入国家保险制度。在等待药物审批和与中国政府成功的定价谈判之前,我们相信,这一地位可能有助于将普利布林纳入国家保险制度,这将允许更快地接触患者和报销。根据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划纲要》或《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划纲要》,政府将完善创新药品、疫苗和医疗器械的加速审批机制,加强治疗孤儿疾病和临床急需疾病的药品和医疗器械的审批,促进境外销售的临床急需新药和医疗器械在国内销售。然而,即使普利布林在中国获批销售,我们也可能无法成功过渡到完全商业化或获得国家保险制度下的报销。我们没有谈判定价安排的经验,可能无法就定价达成协议。
在美国和世界其他地区,我们目前计划优先寻找商业化合作伙伴,以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。
我们可能无法与其他制药公司建立或维持合作安排,即使我们能够这样做,这些制药公司也可能没有有效的营销能力或我们业务可能需要的其他能力。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力,而这可能不会成功。此外,根据我们能够与其他制药公司达成的安排的性质,我们可能对他们的营销和销售活动几乎没有控制权,我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。
建立我们自己的商业组织来营销普利布林将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争,以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。
如果我们不能与第三方制药公司建立或保持关系,以成功地将任何产品商业化,或发展内部销售和商业分销能力,我们最大限度地采用产品和满足预期收入的能力将受到严重影响。
我们面临着激烈的竞争,这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争药物。
新药的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争,未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地的主要制药公司和专业制药和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物,或者正在开发用于治疗癌症的药物,我们正在为这些药物开发我们的候选产品。见“项目4.公司信息-B.业务概述--竞争”。这些竞争性药物和疗法中的一些是基于与我们的方法相同或相似的科学方法,而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织,这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。此外,尽管我们正在研究一种癌症治疗的替代方法,即使用分子胶技术用泛素连接酶标记癌基因蛋白质并摧毁这些蛋白质,但也有一些公司正在研究使用这种技术来靶向和摧毁癌基因蛋白质。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划”。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物,我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构对其药物的批准,这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或减缓我们的监管批准之前建立强大的市场地位。
与我们相比,我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、动物试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和招募患者进行临床试验以及在获取补充或必要的技术方面与我们展开竞争。
我们打算寻求批准的药品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
根据NDA批准的药品(包括中国的药品),例如我们的候选产品,如果获得批准,可能会比预期更早地面临仿制药竞争。2012年《仿制药用户费用修正案》和2012年《美国食品药品管理局安全与创新法案》的颁布建立了用户费用计划,为FDA的仿制药审查计划提供了数亿美元的资金。来自用户付费计划的资金,以及FDA与仿制药行业谈判的绩效目标,有助于缩短FDA审查和批准仿制药申请的时间范围。
此外,各个司法管辖区不时出现立法和监管建议,以进一步鼓励仿制药及早和迅速获得批准。例如,FDA在2017年宣布了药品竞争行动计划,其中包括一系列旨在增加处方药市场完成率和促进低成本仿制药进入的建议。任何这样的提案如果成为法律或通过政府法规或其他监管行动实施,如果其中任何一个获得批准,可能会增加我们产品候选产品的竞争。例如,FDA发布了一系列与药品竞争行动计划有关的指导性文件。
我们必须为我们的产品获得足够的报销范围,才能成功地将我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品商业化。
如果我们获得了营销我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品所需的批准,我们仍需要向政府和其他第三方付款人申请补偿医生和患者管理和使用我们的产品。新批准的医疗保健药物面临着巨大的不确定性,无论是它们是否会得到覆盖,以及它们的报销水平。政府和包括联邦医疗保险在内的其他医疗保健支付者越来越多地试图通过限制覆盖范围和报销水平来控制医疗成本。即使我们的候选产品或我们可能开发的未来候选产品获得监管机构的批准,政府或其他第三方付款人可能会拒绝承保,或者可能提供的报销费率不足以支付我们供应药物的成本,或者无法提供我们预期的药物收入。他们还可以为管理药物的医生设定不足以支付医生费用的报销率,或者以其他方式为他们提供抑制开药的动力。一个第三方付款人决定提供补偿,并不能保证其他第三方付款人也会提供补偿或提供相同级别的补偿。此外,一旦确定了覆盖范围和报销费率,它们可能会在未来更改或撤回。如果政府和其他医疗保健付款人未能为我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品提供足够的补偿水平,可能会降低他们的市场接受度,限制我们的增长,并导致我们的收入和运营结果受到影响。此外,在建立保险和报销方面的延误将推迟我们候选产品的商业化,这将对我们的增长、经营业绩和财务状况产生不利影响。
在许多国家,包括中国和许多欧洲国家,价格都受到当地监管。在这些司法管辖区,在收到产品的上市批准后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。因此,我们可能会在特定国家获得药品的监管批准,但会受到价格法规的约束,这些法规会推迟或阻止我们的药物商业推出,并对我们能够从该国家/地区销售该药物产生的收入(如果有的话)产生负面影响。直接和间接价格控制的存在以及对我们候选产品的压力可能会对我们的财务前景和业绩产生实质性的不利影响。
最近颁布和未来的法律和监管措施可能会增加我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本,并影响我们可能获得的价格。
在中国、美国、欧盟和其他一些司法管辖区,有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革以及司法挑战可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批,限制或规范审批后活动,并影响我们将任何获得监管批准的候选产品商业化或盈利销售的能力。制药业一直是这些努力的特别重点,并受到有关定价、透明度和其他改革主题的倡议的重大影响。
已经颁布或提议了立法和管理措施,以扩大批准后的要求,并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化,总裁·拜登是否会提出其他倡议,或FDA的法规、指导或解释是否会改变,如果会,这些变化对我们候选产品的监管批准或商业化可能会产生什么影响。此外,美国国会对FDA审批过程的更严格审查,或与当前或未来诉讼相关的审查,可能会显著推迟或阻止监管部门的批准,并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求的影响。
2010年3月,前总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》,以及2010年的《医疗保健和教育和解法案》,或称《平价医疗法案》,这是一部全面的法律,旨在扩大医疗保险的可及性,减少或限制医疗支出的增长,加强针对欺诈和滥用的补救措施,增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求,对医疗行业征收新的税费,并实施额外的医疗政策改革。
在《平价医疗法案》的条款中,对我们潜在的候选产品至关重要的条款如下:
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对生产或进口指定品牌处方药的任何实体收取的不可扣除的年费; |
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根据医疗补助药品回扣计划,提高制造商必须支付的法定最低回扣; |
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扩大医疗欺诈和滥用法律,包括《虚假申报法》和《反回扣法令》,新的政府调查权力,以及加强对违规行为的惩罚; |
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联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划,制造商必须同意在谈判价格的基础上提供50%的销售点折扣; |
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延长制造商的医疗补助退税责任; |
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扩大医疗补助计划的资格标准; |
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扩大根据《公共卫生服务法》药品定价方案有资格享受折扣的实体; |
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要求报告与医生和教学医院的财务安排; |
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要求每年报告制造商和分销商向医生提供的药物样品;以及 |
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一个以患者为中心的结果研究所,负责监督、确定优先事项,并进行临床有效性比较研究,以及为此类研究提供资金。 |
《平价医疗法案》的一些条款尚未得到充分实施,而某些条款受到了司法和国会的挑战。例如,美国国会为全部或部分废除或修改《平价医疗法案》做出了许多努力。前总裁·特朗普于2017年12月签署成为法律的《减税和就业法案》,有效地取消了对不遵守《平价医疗法案》个人医疗保险授权的处罚,这被认为是《平价医疗法案》的关键组成部分。根据《平价医疗法案》进行进一步的立法和监管改革仍然是可能的,尽管目前尚不清楚这种改变或任何法律将采取什么形式,以及它可能如何或是否会影响整个制药业或我们未来的业务。
此外,自《平价医疗法案》颁布以来,美国提出并通过的改革医疗保健市场和提供系统的其他立法变化和努力,可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响,并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。例如,2018年两党预算法等修订了2019年1月1日生效的《平价医疗法案》,以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口,并从2019年开始将药品制造商必须将处方药成本折扣的百分比从现行法律的50%提高到70%。我们预计,《平价医疗法案》和其他法律,以及未来可能采取的其他医疗改革措施,可能会导致更严格的覆盖标准,并对我们获得批准的任何药物的价格造成额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此,这些和类似的法律可能会导致联邦医疗保险和其他第三方费率的进一步降低,并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格,或者我们任何候选产品的处方或使用频率。目前尚不清楚这些或其他医疗改革措施将如何影响医疗法律法规或我们的业务。
在美国,公众和政府也一直在特别和加强对药品成本和药品定价策略的审查,包括美国国会以及联邦和州检察官。到目前为止,美国国会已经进行了几次调查、联邦和州诉讼,以及拟议和颁布的联邦和州立法和监管措施,这些措施可能会影响药品制造商被允许对其产品收取的价格,或者要求提高药品定价做法的透明度。最近,2022年8月16日颁布的2022年通胀降低法案寻求降低处方药成本,其中包括允许联邦医疗保险在联邦医疗保险B部分和D部分谈判某些高成本处方药的价格,对拒绝与联邦医疗保险谈判定价的制药商征收消费税,要求通胀回扣以限制联邦医疗保险的年度药品价格上涨,以及重新设计联邦医疗保险D部分的公式。这些规定从2023财年开始逐步生效,包括HHS在2024年第一轮医疗保险药品价格谈判中选择的第一组药物。在州一级,各州在通过立法和实施旨在控制药品定价的法规方面正变得越来越积极,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施,以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的措施。此外,地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些和其他药品定价措施可能会给制药业带来重大的运营和报销变化。我们不知道是否会实施额外的变化,如果是的话,如果我们的候选产品在美国获得批准,它们是否会影响需求或影响我们能够收取的价格。
我们可能直接或间接受到适用的美国联邦和州反回扣法、虚假申报法、医生支付透明度法、欺诈和滥用法或类似的医疗保健和安全法律法规的约束,这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。
医疗保健提供者、医生和其他人将在我们获得监管批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准,并开始在美国将这些药物商业化,我们的业务可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束,包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案、医生支付阳光和其他披露法律法规。这些法律可能会影响我们的潜在销售、营销、患者援助和教育计划等。此外,我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括:
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联邦反回扣法规,除其他事项外,禁止直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣),以诱使或作为交换,转介个人,或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可能全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务; |
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联邦民事和刑事虚假报销法和民事金钱惩罚法,包括《虚假报销法》,可通过民事举报人或法定诉讼进行,对故意或导致向联邦政府提交联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的支付或批准的虚假或欺诈性索赔,或通过虚假陈述逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚; |
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联邦刑法通过1996年的《健康保险可转移性和责任法案》或HIPAA制定,禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划,或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺,获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产,无论付款人(例如,公共或私人),并故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利的交付或付款有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述,与医疗保健事项有关的项目或服务; |
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HIPAA,经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其各自的实施条例修订,其中对某些涵盖的医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求,这些服务涉及使用或披露与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的个人可识别的健康信息; |
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联邦透明度要求,包括通常被称为医生支付阳光法案的平价医疗法案条款,该法案要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付的药品、生物制品、设备和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生和教学医院支付款项和其他价值转移有关的信息,以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益;以及 |
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联邦消费者保护和不正当竞争法,对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。 |
这些法律和类似法律可能会被修改或重新解释,实施条例可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式进行修改或重新解释。例如,前特朗普政府在2020年底发布了最终规则,其中包括对某些反回扣法规的安全港进行了修改;然而,这些规则的实施一直并可能继续受到随后的立法和监管行动或推迟或挑战这些规则的诉讼的影响。此外,除其他外,我们可能受到上述每项医保法的州和非美国等价物的约束,其中一些法律的范围可能更广或不同,可能适用于任何付款人。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律,其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务,而不仅仅是政府付款人,包括私人保险公司。此外,一些州已经通过法律,要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制,或要求制药公司向该州进行营销或价格披露,一些州已经通过了自己的数据隐私和安全措施。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的,如果我们不遵守适用的州法律要求,我们可能会受到惩罚或其他后果。
由於这些法律的范围广泛,而法定例外情况和可供选择的避风港有限,我们将来的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。此外,最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如,《平价医疗法案》除其他外,修改了联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图要求。作为这种修正的结果,个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规行为。此外,《平价医疗法》规定,就《虚假申报法》而言,包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事或民事制裁,包括惩罚、罚款或排除或暂停联邦和州医疗保健计划,如联邦医疗保险和医疗补助,以及禁止与美国政府签订合同。此外,根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法,个人有权代表美国政府提起诉讼。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论,认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼,而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利,这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响,包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少,以及削减我们的业务,任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外,我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他非美国法律的非美国等价物的约束。
如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律,他们可能会受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。这可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们知识产权组合的一部分目前包括尚未作为授权专利发布的未决专利申请,如果我们的未决专利申请未能发布,我们的业务将受到不利影响。如果我们无法为我们的技术和药物获得并保持专利保护,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物,我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国、中国和其他国家获得并保持对我们专有技术和候选产品的专利保护的能力。截至2024年4月10日,我们拥有17项已颁发的美国专利,涉及普利布林的合成、普利布林用于治疗包括肺癌在内的各种疾病、普利布林的多晶型、普利布林组合物和普利布林类似物。此外,我们还在日本、韩国、中国、欧洲等31个国外司法管辖区获得了对应的专利授权。这些美国专利计划在2025年至2039年之间到期,不包括任何专利期恢复。我们有17个家族正在申请专利,这些专利涉及使用普利布林减少中性粒细胞减少,普利布林用于治疗RAS突变型肿瘤和脑肿瘤,普利布林的多种形式,普利布林与检查点抑制剂联合使用,普利布林用于减少免疫治疗相关的不良事件,微管结合化合物的治疗性使用,普利布林用于治疗血小板减少症,普利布林与G-CSF联合治疗,普利布林用于治疗表皮生长因子受体,或EGFR,突变型肿瘤,普利布林与免疫检查点抑制剂和法尼基焦磷酸合成酶或FP PS联合用于癌症治疗,使用生物标志物选择有反应的患者,普利布林用于治疗免疫检查点抑制剂抵抗患者,普利布林杂质,以及普利布林作为单一疗法用于治疗某些癌症。如果这些申请真的发出,它们名义上将在2033年至2042年之间到期。我们有三个未决的专利合作条约,或PCT,针对提供和管理普利布林的试剂盒和方法的专利申请,普利布林与PARP抑制剂的联合使用,以及普利布林胶束组合物。如果要求优先于这些PCT申请的申请被发出,它们名义上将在2043年至2044年之间到期。
对于在某些司法管辖区(例如美国和欧洲)颁发的专利,只要我们满足获得此类专利期限延长的适用要求,我们可能有权获得专利期限延长以延长专利到期日。为了保护我们的专利地位,我们在美国提交了专利申请,并通过PCT提交了与我们认为对我们的业务重要的新技术和候选产品相关的专利申请。这一过程非常耗时,我们可能无法及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前,无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。
我们正在等待的专利申请可能不会在正在等待此类申请的美国或非美国司法管辖区颁发专利。即使这些申请中的任何一项确实颁发了专利,第三方仍可能对其有效性提出质疑。此外,我们可能无法在这些专利中获得足够的权利要求范围,以阻止第三方与我们的候选产品成功竞争。即使我们的专利申请以专利的形式发布,它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护,阻止竞争对手与我们竞争,或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来绕过我们的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的,我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利主张缩小、无效或无法执行,这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力,或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利,以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各地申请、起诉、维护和保护候选产品的专利对我们来说可能是昂贵得令人望而却步的,而且我们在一些非美国国家的知识产权可能具有与美国不同的范围和实力。此外,某些非美国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国联邦和州法律。因此,我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明,或在美国或非美国司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的药品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的药物,并进一步将其他侵权药物出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国那些司法管辖区的其他司法管辖区。这些药物可能与我们的候选产品竞争,而我们的专利权或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
在某些司法管辖区,许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行,这可能会使我们在这些司法管辖区难以阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权,或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争药品。在非美国司法管辖区强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。
此外,此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险,并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此,我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。
我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼,这可能是昂贵、耗时和不成功的。如果在法庭上或在USPTO或类似的非美国当局面前受到挑战,我们与我们候选产品相关的专利权可能被认定为无效或不可执行。
竞争对手可能侵犯我们的专利权,或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用,未来可能有必要提起诉讼,以强制或捍卫我们的知识产权,保护我们的商业秘密,或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。这可能既昂贵又耗时。我们对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔,声称我们侵犯了他们的知识产权。我们目前和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来执行和/或保护他们的知识产权。因此,尽管我们做出了努力,但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼可能会导致巨额成本和管理资源的转移,这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外,在侵权诉讼中,法院可以裁定我们拥有的专利权或其他知识产权无效或不可强制执行,或者可以以我们的专利权或其他知识产权不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的专利以及未来可能从我们未决的专利申请中颁发的任何专利面临被无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外,由于知识产权诉讼需要大量的披露,我们的一些机密信息可能会在这类诉讼期间因披露而泄露。
如果我们对第三方提起法律诉讼,以强制执行我们的专利,或未来可能从我们的专利申请中颁发的与我们的某个候选产品相关的任何专利,被告可以反诉称此类专利权无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中,被告声称专利无效或不可强制执行的反诉很常见,第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括单方面复审、当事各方之间的审查、授予后的审查、派生和在非美国司法管辖区的同等程序,如反对程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改,从而不再涵盖和保护我们的候选产品。例如,关于我们专利的有效性,可能存在我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜,我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用,特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外,由于与知识产权诉讼相关的大量发现,我们的一些机密信息可能会在此类诉讼期间因披露而泄露。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
尽管我们目前没有遇到任何质疑我们专利的发明权或我们知识产权所有权的索赔,但我们未来可能会受到索赔,即前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益。例如,我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的,以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去我们的专利权或其他知识产权的独家所有权或使用权等权利。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权,这类诉讼可能代价高昂且耗时,并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和其他知识产权。在生物技术和制药行业,有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。在我们开发候选产品的领域中,存在着大量由第三方拥有的已发布专利和未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发,我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。
第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在我们目前不知道的第三方专利,即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布,因此可能存在当前正在处理的专利申请,这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外,第三方可能会在未来获得专利,并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利,以涵盖我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终药物本身,则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化,除非我们根据适用专利获得许可,或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样,如果有管辖权的法院持有任何第三方专利,涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面,包括联合疗法或患者选择方法,则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力,除非我们获得许可证、限制我们的使用,或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在上述任何一种情况下,此类许可可能无法以商业合理的条款获得,或者根本无法获得。
就侵犯我们的知识产权向我们提起诉讼的第三方可能会获得禁令或其他衡平法救济,这可能会阻止我们开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护,无论其是非曲直,都将涉及巨额诉讼费用,并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权或挪用索赔成功,我们可能必须支付大量损害赔偿,包括故意侵权情况下的三倍损害赔偿和律师费,从第三方获得一个或多个许可证,支付版税或重新设计我们的侵权候选产品,这可能是不可能的,或者需要大量的时间和金钱支出。如果在任何此类诉讼中出现不利结果,甚至在没有诉讼的情况下,我们可能需要从第三方获得许可证,以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。任何所需的许可证可能根本无法获得,或者可能无法以商业合理的条款获得。如果我们无法获得这样的许可,我们将无法进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品,这可能会严重损害我们的业务。我们也可以选择签订许可协议,以了结专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷,任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他费用,这可能会严重损害我们的业务。
即使解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术人员和/或管理人员的正常责任。此外,可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用,因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和其他专利机构。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下,根据适用的规则,通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正疏忽失效,但在某些情况下,不遵守规则可能会导致专利或专利申请的放弃或失效,从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应,未支付费用,以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下,我们的竞争对手可能会进入市场,这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的专利条款可能不足以有效地保护我们的候选产品和业务。
在我们提交申请的大多数国家/地区,包括美国在内,已发布专利的有效期一般为自适用国家/地区非临时专利申请的最早申请日期起20年。虽然可能有各种延期,但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利,一旦一种药物的专利有效期到期,我们可能会面临来自其他公司的竞争以及仿制药的竞争。已授予的针对普利布林的合成、使用、组成和多晶型的美国专利计划在2025年至2039年之间到期,不包括任何潜在的专利期恢复。在我们已颁发的专利或我们未决专利申请中可能颁发的专利到期后,我们将无法向潜在竞争对手主张此类专利权,我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。
如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和其他国家/地区的类似立法获得额外的保护,延长我们与我们的候选产品相关的专利的期限,我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们候选产品的监管批准的时间、期限和细节,我们的一项或多项美国专利如果颁发,可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年,作为对药物开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而,专利期限延长不能延长专利的剩余期限,从FDA批准药物之日起总共不能超过14年,而且一种特定药物只能延长一项专利。
延长专利期限的申请需要得到美国专利商标局和FDA的批准。我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外,专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得特定专利的专利期延长,或者任何此类延长的期限比我们要求的要短,我们有权独家销售我们的药物的期限将会缩短,我们的竞争对手可能会更早获得竞争药物的批准,我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。
专利法的改变可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护候选产品的能力。
我们的成功在很大程度上依赖于知识产权,特别是专利权。获得和实施专利既涉及技术上的复杂性,也涉及法律上的复杂性,因此成本高昂、耗时长,而且具有内在的不确定性。美国最高法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围,并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这些裁决还造成了对一旦获得专利的价值(如果有的话)的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如,在这种情况下,阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics,Inc.,美国最高法院裁定,对天然物质的某些主张不能申请专利。在这种情况下,梅奥合作服务公司。V.普罗米修斯实验室,Inc.,美国最高法院认为,某些要求优化治疗效果的方法构成了不可申请专利的自然法。尽管我们不认为我们目前针对我们的候选产品颁发的专利以及任何可能从我们的待决专利申请中颁发的专利将根据这些裁决被认定为无效,但法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决可能会影响我们专利权的价值。外国司法管辖区的法律可能会有类似的变化,可能会影响我们专利权或其他知识产权的价值。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性,我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了我们已发布的专利和未决的专利申请外,我们还依赖商业秘密,包括非专利技术、技术和其他专有信息,以保持我们的竞争地位并保护我们的候选产品。我们寻求保护这些商业秘密,部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议,例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而,这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息,我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发,我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争,我们的竞争地位将受到损害。
我们可能会受到指控,称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。
尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术,但我们可能会受到指控,即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道有任何与这些事项或与我们高级管理层的协议有关的威胁或悬而未决的索赔,但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层的注意力。
此外,虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议,但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议,这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔,诉讼也可能导致巨额费用,并分散我们的管理层和科学人员的注意力。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的开发流程所需的权利。
由于我们的计划随后可能包括需要使用第三方持有的专有权的其他候选产品,因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护使用这些专有权的许可证或其他权利。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域,更多老牌公司可能会采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势,因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。
此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权,我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依靠第三方进行动物研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化,我们的业务可能会受到严重损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前研究和临床计划的数据。我们依赖这些方面来执行我们的动物研究和临床试验,并且只控制他们活动的某些方面。然而,我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行的,我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和第三方,如我们的CRO,受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束,包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。
制造普利布林药物物质或药物产品涉及使用危险材料。我们和我们的合同制造合作伙伴与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,任何责任都可能超出我们的保险范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。虽然我们维持工人赔偿保险,以支付因使用或接触危险材料而导致员工受伤的成本和开支,但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存、使用或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
此外,除其他事项外,我们及第三方须遵守多项国际、国家、市政及地方环境、健康及安全法律及法规,包括安全工作条件、产品管理及环境保护。然而,环境和社会法律法规已趋于日益严格。全球对环境和社会问题的关注越来越多,中国可能会在这些领域采取更严格的标准或新的规定。未来发生的监管变化的程度,可能会导致我们的成本增加。此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁,还可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生重大不利影响。
我们、我们的临床研究人员和我们的CRO必须遵守GCP,这是FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构对我们临床开发中的所有药物执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们、我们的临床研究人员或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP,在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。经特定监管机构检查后,该监管机构可确定我们的一项或多项临床试验不符合GCP规定。此外,我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的药物进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验,这将推迟监管部门的批准过程。
在某些情况下,我们的CRO有权终止与我们的协议。如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止,我们可能无法与替代CRO达成安排,或以商业合理的条款这样做。此外,我们的CRO不是我们的员工,如果CRO没有为我们正在进行的临床和临床前研究投入足够的时间和资源,我们只能根据与此类CRO的协议提供的补救措施。如果CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成,如果他们需要更换,或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此,我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害,我们的成本可能会增加,我们创造收入的能力可能会被推迟。
更换或增加额外的CRO会带来额外的成本,并且需要管理时间和精力。此外,当新的CRO开始工作时,有一个自然的过渡期。因此,会出现延迟,这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地管理我们与CRO的关系,但我们未来可能会遇到类似的挑战或延误,这些延误或挑战可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们希望依赖第三方生产我们的候选产品,如果获得批准,我们打算依赖第三方进行我们候选产品的制造过程。如果第三方不能向我们提供足够数量的产品,或者不能以可接受的质量水平或价格提供产品,我们的业务可能会受到损害。
药品的制造是复杂的,需要大量的专业知识和资本投资,包括开发先进的制造技术和工艺控制。我们打算依靠外部供应商来制造供应品和加工我们的候选产品。我们还没有使我们的候选产品进行商业规模的制造或加工,并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。
我们对第三方制造商的预期依赖使我们面临以下风险:
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我们可能无法以可接受的条款或根本无法确定制造商,因为潜在制造商的数量有限,而且FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构必须对任何制造商进行评估。这项评估需要美国食品和药物管理局、国家食品药品监督管理局、环境管理局或其他类似监管机构进行新的检测和cGMP合规性检查,这些检查可能会因新冠肺炎大流行或其他因素而被推迟或以其他方式阻碍。此外,一个新的制造商必须接受我们的药品生产方面的培训,或者开发基本上相同的生产工艺; |
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我们的制造商可能几乎没有制造我们的候选产品的经验,因此可能需要我们的大量支持来实施和维护制造我们的候选产品所需的基础设施和流程; |
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我们的第三方制造商可能无法及时生产我们的候选产品或生产所需的数量和质量来满足我们的临床和商业需求(如果有的话); |
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我们的合同制造商可能无法正确执行我们的制造程序和其他后勤支持要求; |
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我们的合同制造商可能没有按照约定履行职责,可能没有为我们的候选产品投入足够的资源,或者可能不会在合同制造业务中停留所需的时间来供应我们的临床试验或成功地生产、储存和分销我们的药物; |
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任何潜在的第三方制造商最初可能无法及时或具有成本效益地通过联邦、州或国际监管检查; |
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制造商正在接受FDA和美国相应的州机构以及其他监管机构的持续定期突击检查,以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的非美国要求,我们的第三方制造商可能无法遵守这些法规和要求; |
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我们可能不拥有或可能必须共享第三方制造商在我们的候选产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权; |
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我们的第三方制造商可能会违反或终止与我们的协议; |
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我们的合同制造商和关键试剂供应商可能会受到恶劣天气以及自然或人为灾难的影响; |
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我们的合同制造商可能具有不可接受或不一致的产品质量、成功率和产量;以及 |
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我们可能无法获得制造过程中使用的适合或可接受使用的原材料和组件,特别是在我们没有其他原材料或组件的来源或供应商的情况下。 |
这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构对我们的任何候选产品的批准,导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。
除了依靠第三方制造商和供应商生产我们的候选产品外,我们还将依靠第三方对我们的候选产品进行某些规格测试,然后再交付给患者。如果这些测试做得不恰当,测试数据不可靠,患者可能会面临严重伤害的风险,FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可能会对我们公司施加重大限制,直到缺陷得到补救。
目前,我们制造活动的原材料由多个来源的供应商供应。我们与制造商或供应商签订了供应药品材料的协议,我们认为这些制造商或供应商有足够的能力满足我们的需求。此外,我们认为,有足够的替代来源来提供这种供应。然而,如果供应中断,将对我们的业务造成实质性损害。
我们依赖巴斯夫SE作为普利布林目前配方中使用的稳定剂Kolliphor HS15的唯一供应商。如果巴斯夫SE不能或不愿意供应Kolliphor HS15,我们将无法取代巴斯夫SE,我们将被要求重新配制普利布林。根据我们与FDA的讨论,我们将在继续使用Kolliphor HS15的同时寻求另一种配方。重新制定我们的候选产品将导致延迟,原因包括但不限于,任何替代代理的供应商必须经过相关监管机构的评估或获得相关监管机构的资格,这是一个昂贵且耗时的过程,在此过程中,我们可能会经历供应中断。这样的重新制定将导致重大延误,并预计将减少我们一个或多个候选产品的整体活动。在与这样的供应商谈判优惠条款时,我们也可能不成功。因此,我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。
药品制造商在生产过程中经常遇到困难,特别是在扩大或缩小规模、验证生产过程以及确保生产过程的高可靠性(包括没有污染)方面。这些问题包括物流和运输、生产成本和产量方面的困难、质量控制(包括产品的稳定性)、产品测试、操作员错误、合格人员的可用性以及遵守严格执行的联邦、州和非美国法规。此外,如果在我们的候选产品供应或制造设施中发现污染物,这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。未来可能会出现稳定性故障或与我们的候选产品制造相关的其他问题。此外,由于资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境,我们的制造商可能会遇到制造困难。如果我们的制造商遇到任何这些困难,或未能履行他们的合同义务,我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品的能力将受到威胁。例如,巴斯夫SE可能无法及时生产足够数量的稳定剂。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成,增加与维持临床试验计划相关的成本,并根据延迟的时间段,要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。
我们已经形成,并可能在未来形成或寻求合作、战略联盟或收购,或达成许可安排,但我们可能没有意识到这些安排的好处。
我们已经形成,并可能在未来形成或寻求战略联盟,创建合资企业或合作。我们也可能获得赠送的产品、知识产权、技术或业务,或与第三方签订额外的许可协议,我们相信这将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用,增加我们的短期和长期支出,发行稀释我们股东权益的证券,或扰乱我们的管理和业务。此外,我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争,谈判过程既耗时又复杂。此外,我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功,因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早,第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性的必要潜力。如果我们与第三方合作开发和商业化候选产品,我们可以预期将对该候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。
此外,涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险,其中可能包括:
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协作者在确定他们将应用于协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权; |
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合作伙伴可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化,也可能会基于临床试验结果、因收购竞争性药物而导致的战略重点的变化、资金的可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造竞争性优先事项的业务合并)而选择不继续或续订开发或商业化计划; |
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合作者可以推迟临床试验,为临床试验提供足够的资金,停止临床试验,放弃候选产品,重复或进行新的临床试验,或者要求新的候选产品配方进行临床测试; |
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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的药物或候选产品竞争的药物; |
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拥有一种或多种药品的营销和分发权的合作者可能没有投入足够的资源用于其营销和分销; |
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合作者可能没有正确维护或捍卫我们的知识产权,或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息,从而导致实际或威胁的诉讼,从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们面临潜在的责任; |
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我们与合作者之间可能发生纠纷,导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止,或导致昂贵的诉讼或仲裁,分散管理层的注意力和资源; |
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合作可能会终止,如果终止,可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品; |
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合作者可能拥有或共同拥有我们与他们合作所产生的药物的知识产权,在这种情况下,我们将没有将此类知识产权商业化的专有权; |
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这种合作可能导致业务费用增加或承担债务或或有负债;以及 |
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合作安排可能会导致关键人员的流失,以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性。 |
因此,如果我们达成合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的药品,如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合,我们可能无法实现此类交易的好处,这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。在战略交易或许可证之后,我们可能无法实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议,我们可能不得不缩减候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划,推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出,并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动,我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本,而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作,并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动,我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品销售收入,这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
我们已经与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和加州大学圣地亚哥分校雇员兼首席研究员Lyudmila Bazhenova博士达成了一项由研究人员发起的临床试验协议,并与华盛顿大学达成了一项临床研究协议,该协议涉及由研究人员发起的普利布林联合百时美施贵宝PD-1抗体nivolumab用于转移性非小细胞肺癌患者的1/2期研究。UCSD研究已经完成了18名患者的招募,并实现了安全性评估和剂量选择的第一阶段终点。华盛顿大学的研究达到了剂量方案的终点,因此研究地点已经关闭。我们还与Hoosier癌症研究网络公司和罗格斯大学签订了一项由研究人员发起的研究协议,涉及由研究人员发起的1期和2期临床试验,该试验采用三联疗法,包括普利布林、nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab,用于治疗ES-SCLC。此外,我们还与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心或MD Anderson癌症中心签订了一项赞助研究协议,与评估在放射治疗和免疫检查点抗体中加入普利布林的益处的研究有关。我们已经与MD Anderson签订了一项赞助的临床研究协议,该协议与研究人员发起的普利布林联合放射/免疫治疗在PD-1或PD-L1靶向抗体进展后对部分晚期恶性肿瘤患者进行的1/2期研究有关。我们还与纪念斯隆·凯特琳癌症中心签订了一项研究人员赞助的研究协议,这项研究涉及由研究人员发起的普利布林联合派格列格津的第一阶段研究,用于减轻接受自体造血细胞移植(AHCT)的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。2023年,我们与北京协和医院签订了一项赞助研究协议,由研究者发起普利布林联合凯特鲁达®(Pembrolizumab)、PD-1抗体和多西紫杉醇治疗PD-1/PD-L1抗体进展的非小细胞肺癌患者的第二阶段研究。我们还与武汉协和医院达成了一项赞助研究协议,由研究人员发起普利布林联合PD-1抗体pembrolizumab以及依托泊苷和铂用于ES-SCLC患者一线治疗的第二阶段研究。参见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述--普利布林,我们的主要候选药物--普利布林与免疫肿瘤学药物在抗癌适应症中的结合--普利布林在免疫肿瘤学中的研究”和“-普利布林在预防CIN中的作用--研究人员发起的多发性骨髓瘤研究(普利布林+培非格司替合用)”。这些协议中的每一项都规定,我们将为研究中使用的普利布林提供资金支持和使用,并且不要求与这些研究相关的任何知识产权的开发。我们的子公司SEED还与礼来公司签订了研究合作和许可协议,以发现和开发可通过靶向蛋白质降解(TPD)产生治疗益处的新化学实体。此外,我们的子公司万春布林已经与恒瑞达成了独家商业化和共同开发协议,以开发普利布林的更多适应症。
与我们的行业、业务和运营相关的风险
我们可以提出的促销声明可能受到限制,如果获得批准,我们可能无法使用有关竞争疗法的信息来推广或营销普利布林,而不会招致重大的监管或执法风险。
包括FDA和联邦贸易委员会(FTC)在内的多个美国政府机构对FDA批准的医疗产品的宣传和广告进行监管。宣传材料和声明不得有虚假或误导性。在其他方面,FDA要求促销声明必须有“确凿的证据”来支持,这需要充分的、良好控制的临床试验。促销索赔还必须反映医疗产品的风险和收益之间的“公平平衡”。FDA发现,如果没有充分的、控制良好的、面对面的比较试验支持,可比性声称是“虚假的和误导性的”。
否认比较索赔不是基于正面试验的声明可能不足以使责任方免受FDA或FTC执法行动的影响。虚假和误导性的广告和促销违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA),并使责任方受到制裁,包括但不限于警告信、禁令、民事处罚和刑事起诉。此外,根据条例,如果负责任的一方在竞争药物、装置或生物方面做出虚假或误导性的陈述,则该产品被贴上错误的品牌。
我们对中国内部的普利布林拥有有限的知识产权。我们还授予恒瑞独家权利,在包括内地中国、香港、澳门和台湾在内的大中国市场商业化和联合开发普利布林。
万春布林是一家部分持股的子公司,持有中国普利布林的知识产权。我们目前间接拥有万春布林57.97%的股权。万春布林的42.03%股权由若干其他投资者持有。因此,万春布林因其股权而产生的任何分派将不会完全由我们作为母公司收取,我们向万春布林支付的任何款项都将间接受益于上述投资者。此外,根据中国法律、规则和法规,我们在中国注册的子公司将各自净资产的一部分作为股息转移给股东的能力受到限制。在中国,注册股本和资本公积金账户也被限制提取。截至2023年12月31日,这些受限净资产为零。
2021年8月,万春布林与恒瑞签订独家商业化联合开发协议,在大中国进一步开发和商业化普利布林。根据协议条款,万春布林授予恒瑞独家权利,在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权,并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。见“项目4.公司信息-B.业务概述-商业化”和“风险因素--与我们的行业、业务和运营相关的风险--我们和我们的主要股东已经、并且可能在未来成为索赔、诉讼、仲裁和调查的对象,其中任何一项都可能需要管理层的极大关注,可能导致巨额法律费用,并可能导致不利的结果,所有这些或任何一项都可能对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响,损害我们的声誉或以其他方式负面影响我们的业务。”
我们未来的成功取决于我们能否留住首席执行官和其他主要行政人员,以及吸引、留住和激励合格的人员。
我们高度依赖我们的创始人、董事会主席兼首席执行官Huang博士以及我们管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们与我们的大多数高管都有正式的雇佣协议,但这些协议并不阻止我们的高管随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。
为了吸引有价值的员工留在我们公司,除了工资和现金激励外,我们还提供股票激励奖励,这些奖励随着时间的推移而授予,并基于实现特定的业绩目标。随着时间的推移,这些股权授予对员工的价值可能会受到我们普通股价波动的重大影响,这些波动超出了我们的控制范围,而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们与我们的关键员工有雇佣协议,但我们的任何员工都可以随时离职,无论事先通知与否。
招聘和留住合格的科学、临床、销售和营销人员或顾问也将是我们成功的关键。此外,我们依赖顾问和顾问,包括科学和临床顾问,帮助我们制定我们的发现和临床前研究开发和商业化战略。失去高管或其他关键员工和顾问的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标,并严重损害我们成功实施业务战略的能力。
此外,更换高管和主要员工或顾问可能很困难,而且可能需要较长的时间,因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈,鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争,我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员或顾问。
我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主,并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺,这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才,我们推行增长战略的能力将受到限制。
2022年1月,我们宣布了一项组织精简计划,以重新将我们的某些资源集中在延长我们的现金跑道和保持长期可持续性上,因为FDA最近向NDA发出了完整的回复信,寻求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。这一精简举措包括减少影响到一些员工的部队计划。
为了满足我们的长期增长战略,我们将需要扩大我们组织的规模和能力,我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难。
截至2024年4月1日,我们有35名全职员工。其中19人从事全职研究开发和实验室运作,16人从事全职一般和行政职能。截至2024年4月1日,我们有12名员工在中国,23名在美国。我们也已经并可能继续聘请非全职员工的独立承包商来协助我们的运营。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展,我们将需要建立和保持有效的信息披露和财务控制,并在我们的公司治理实践中做出改变。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任,包括:
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识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工; |
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有效管理我们的内部开发工作,包括临床和FDA或其他类似监管机构对我们候选产品的审查过程,同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务;以及 |
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改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。 |
我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力,我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来,以便将大量时间用于管理这些增长活动。
目前,在可预见的未来,我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。这些独立组织、顾问和顾问可能无法在需要时继续及时提供给我们,在这种情况下,我们可能没有能力找到合格的替代者。此外,如果我们无法有效地管理我们的外包活动,或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。此外,我们可能无法以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。
如果我们不能通过留住某些现有员工、吸引未来潜在的新员工以及利用我们的顾问和承包商团队来有效地维持我们的组织,我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务,因此,我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为,这些行为未能:遵守FDA和其他类似的非美国监管机构的法律;向FDA和其他类似的非美国监管机构提供真实、完整和准确的信息;遵守我们制定的制造标准;遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的非美国欺诈性不当行为法律;或准确报告财务信息或数据,或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准,并开始在美国商业化这些药物,我们根据美国法律可能面临的风险将显著增加,我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动,以及我们对临床试验患者招募过程中获得的信息的使用,以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是,医疗保健产品和服务的推广、销售和营销,以及医疗保健行业的某些商业安排,都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。
我们并不总是能够识别和阻止员工和其他方的不当行为,我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失,或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动,而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利,这些行动可能会对我们的业务产生重大影响,包括处以巨额罚款或其他制裁。
我们在财务报告的内部控制中发现了两个重大弱点。如果我们对这些重大弱点的补救措施不奏效,或如果我们未来遇到更多重大弱点,或以其他方式未能在未来维持有效的内部控制系统,我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果,这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响,从而影响我们的普通股价值。
我们在财务报告的内部控制中发现了两个重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合,使得我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。重大弱点与以下方面有关:没有对对账和合并进行充分和及时的审查,导致进行重大调整和重大的结账后调整;没有对日记帐分录进行充分审查,导致结账后进行重大调整。
我们已经并将继续实施旨在改善我们对财务报告的内部控制的措施,以弥补这些重大弱点,包括:
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我们正在为非经常性和复杂的交易建立有效的监测和监督控制,以确保我们的合并财务报表和相关披露的准确性和完整性 |
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我们将继续为我们的员工进行会计和财务报告培训。 |
我们不能向你保证,我们迄今已经采取并正在继续执行的措施将足以弥补我们已查明的实质性弱点或避免未来可能出现的实质性弱点。如果我们采取的措施不能及时纠正重大弱点,我们将无法得出结论,我们对财务报告保持有效的内部控制。因此,我们的财务报表的重大错报有可能继续存在,不会得到及时预防或发现。
作为一家上市公司,我们被要求对财务报告保持内部控制,并报告此类内部控制中的任何重大弱点。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条要求我们评估和确定财务报告内部控制的有效性,并提供财务报告内部控制的管理报告。萨班斯-奥克斯利法案还要求我们关于财务报告内部控制的管理报告由我们的独立注册会计师事务所证明,只要我们被视为大型加速申报者或加速申报者。我们不希望我们的独立注册会计师事务所证明我们的财务报告内部控制的管理报告,只要我们是一个非加速申报。
我们的管理层在我们的首席执行官的参与下,评估了截至本报告所述期间结束时,我们的披露控制和程序(如交易所法案下的规则13a-15(E)所定义)的有效性。基于这一评估,我们的首席执行官和财务官得出结论,由于我们对财务报告的内部控制存在上述重大弱点,截至2023年12月31日,我们的披露控制程序和程序的设计和运作并不有效。我们已经发现了财务报告内部控制中的两个重大弱点,并可能在未来发现财务报告内部控制中的其他重大弱点或重大缺陷。更广泛地说,如果我们无法遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的,或者在未来需要时,如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见,投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心,我们普通股的市场价格可能会受到不利影响,我们可能会成为我们证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象,这可能需要额外的财务和管理资源。
我们面临着在国际上做生意的风险。
我们在不同的国家开展业务,并希望在这些国家开展业务,但我们可能无法在这些市场上销售我们的产品,也无法成功地为这些市场开发新产品。我们还可能遇到在国际上做生意的其他风险,包括:
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法律或法规要求的意外变化或强加; |
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出现经济疲软,包括通货膨胀或政治不稳定; |
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适用的非美国税收结构的影响和潜在的不利税收后果; |
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包括第三方专利权在内的我国知识产权保护存在差异; |
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遵守各种外国法律的负担,包括在有效执行合同规定方面的困难; |
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由于难以获得出口许可证、关税和其他障碍和限制、可能较长的付款周期、应收账款收款难度较大以及可能不利的税收待遇而造成的延误;以及 |
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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而导致的生产短缺。 |
此外,在我们开展业务的外国,我们还面临着普遍的地缘政治风险,如政治和经济不稳定、国际敌对行动以及外交和贸易关系的变化,这些风险可能会影响客户的库存水平和消费者购买,这可能会导致我们的业绩波动,我们的净销售额下降。在国际上开展业务的任何一个或多个风险的发生,无论是单独的还是总体的,都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
如果我们未能遵守美国《反海外腐败法》或其他反贿赂法律,我们的声誉可能会受到损害,我们可能会受到惩罚,并支付巨额费用,对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们受到《反海外腐败法》的约束,该法案一般禁止我们为了获得或保留业务而向非美国官员支付不正当的款项。我们还受其他司法管辖区的反贿赂法律的约束,特别是中国。随着我们业务的扩大,《反海外腐败法》和其他反贿赂法律对我们业务的适用性将会增加。我们监督反贿赂合规的程序和控制措施可能无法保护我们免受员工或代理人的鲁莽或犯罪行为的影响。如果我们由于自己的故意或无意行为或其他人的行为而未能遵守适用的反贿赂法律,我们的声誉可能会受到损害,我们可能会招致刑事或民事处罚、其他制裁和/或巨额费用,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响,包括我们的财务状况、运营结果、现金流和前景。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况,并增加我们的成本和支出。
我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、计算机病毒破坏、重大计算机系统故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医学流行病、国际敌对行动和其他自然或人为灾难或业务中断的影响,我们主要为这些情况提供自我保险。此外,我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发,他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况,并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响,我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。我们合同制造商的很大一部分业务都设在一个工厂里。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件而损坏或延长我们公司或合同制造商的开发或研究设施的中断时间,可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。
我们面临着与卫生流行病、大流行和其他疫情有关的风险,这可能会严重扰乱我们的行动。
新冠肺炎的爆发导致政府在全球范围内实施了重大措施,包括关闭企业和办公室、隔离个人和旅行禁令。受新冠肺炎影响,我们的业务受到了负面影响。例如,我们在乌克兰的临床试验的患者招生人数在2020年受到新冠肺炎疫情的严重影响,招生地点被转移到其他临床地点。我们在临床试验中的患者登记方面也经历了轻微的延迟,这并不影响我们在全球范围内完成保护性-2和都柏林-3研究的患者登记的能力。此外,我们依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据,而大流行已经影响了他们为我们的项目投入足够的时间和资源的能力。此外,由于新冠肺炎,人们普遍对在医疗中心进行不必要的活动感到不安。因此,我们临床试验和某些监管申报和监管审查过程的预期数据读数的预期时间表受到了负面影响。例如,由于新冠肺炎的原因,我们在处理临床试验数据方面遇到了轻微的延迟。此外,与新冠肺炎相关的限制或其他情况会导致我们的临床或制造设施的审批前检查延迟,以及监管审查过程的延迟,从而延误了我们候选产品的监管审查和批准时间表。如果未来爆发类似的卫生流行病或大流行,可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的内部计算机系统,或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统,可能会出现故障或遭受安全漏洞。
尽管实施了安全措施,但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。尽管据我们所知,到目前为止,我们还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞,但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断,可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如,已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样,我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品,并依赖其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验,而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能会招致责任,我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
如果对我们提起产品责任诉讼,我们可能会承担大量责任,并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品进行临床测试,我们面临着固有的产品责任风险,如果我们将任何药物商业化,我们将面临更大的风险。例如,如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害,或被发现在其他方面不适合,我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就药物固有的危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法,索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护,我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何,赔偿责任可能会导致:
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对我们药品的需求减少; |
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损害我们的声誉; |
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临床试验参与者退出,不能继续进行临床试验; |
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由监管机构发起调查; |
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相关诉讼的辩护费用; |
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转移管理层的时间和资源; |
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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励; |
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产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制; |
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收入损失; |
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耗尽所有可用的保险和我们的资本资源; |
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无法将任何候选产品商业化;以及 |
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我们普通股价格的下跌。 |
我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险,以防范潜在的产品责任索赔,这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的药物的商业化。虽然我们目前承保的产品责任保险的最高承保总金额约为550万美元,但此类保险的承保金额可能不够,我们可能无法维持此类保险,或者我们可能无法以合理的费用获得额外或替换保险(如果有的话)。我们的保险单也可能有各种例外,我们可能会受到产品责任索赔的影响,而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额,并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿,如果出现任何索赔,这种赔偿可能是不可用的或足够的。
我们的保险范围有限,任何超出我们保险范围的索赔都可能导致我们招致巨额费用和资源转移。
我们维持财产保险单,承保建筑物及其装修、设备、办公家具和库存的有形损坏或损失。我们的雇主责任保险一般包括雇员的死亡或工伤保险。我们也有公共责任保险,包括在我们的场所内发生的涉及第三方的某些事件,以及董事和高级管理人员的责任保险,包括因针对我们的董事和高级管理人员的某些法律行动而导致的损失或预付辩护费用。我们不为我们的任何高级管理人员或关键人员投保“关键人”人寿保险或业务中断保险。我们的保险覆盖范围可能不足以支付固定资产损失或员工受伤的任何索赔。超出我们保险范围的对我们的设施或人员的任何责任或损坏,或由其造成的任何责任或损坏,都可能导致我们招致巨额成本和资源转移。
汇率的波动可能会导致外汇兑换损失,并可能大幅降低您的投资价值。
我们的部分支出,以及未来可能获得的收入,都是以美元以外的货币,特别是人民币。因此,由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响,我们面临外币兑换风险。例如,我们的临床试验活动有很大一部分是在美国以外进行的,相关成本是以进行试验的国家的当地货币发生的,这些成本受到货币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易,以防范特定外币与美元之间未来汇率的不确定性。在我们进行临床试验的国家,美元对货币的价值下降可能会对我们的研发成本产生负面影响。外汇波动是不可预测的,可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。
人民币对美元和其他货币的价值可能会波动,并受到中国和其他非美国政府所采取的外汇政策等政治和经济条件变化的影响。中国,美国或其他政府政策可能会影响未来人民币、美元和其他货币之间的汇率,从而对我们的业务产生不利影响。中国政府仍面临巨大的国际压力,要求其采取更灵活的货币政策,这可能会导致人民币兑美元汇率出现更大波动。我们的成本以美元、人民币、澳元和欧元计价,我们很大一部分金融资产是以美元计价的。就我们业务需要将美元兑换成人民币的程度而言,人民币对美元的升值将对我们将获得的人民币金额产生不利影响。相反,如果我们决定将我们的人民币兑换成美元用于我们的业务或其他商业目的,美元对人民币的升值将对我们将获得的美元金额产生负面影响。
我们的投资受到可能导致损失的风险的影响。
截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们的现金、现金等价物和限制性现金分别为1780万美元和3440万美元。我们可以将现金投资于各种金融工具,主要是短期投资级、计息工具。截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们的短期投资分别为20万美元和290万美元。所有这些投资都受到信贷、流动性、市场和利率风险的影响。此类风险,包括持有我们的现金、现金等价物和投资的金融机构的倒闭或严重的财务困境,可能导致我们的流动性损失、我们的投资减值、未来实现重大亏损或长期完全损失投资,这可能对我们的业务、运营结果、流动性和财务状况产生重大不利影响。我们对利率风险的敞口是通过我们从存款赚取的利息收入的变动而产生的。为了管理风险,我们的现金存放在我们认为具有高信用质量的金融机构。虽然我们相信我们的现金状况不会使我们面临过度风险,但未来的投资可能会受到市场价值不利变化的影响。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们目前受制于《交易法》的报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息经过积累并传达给管理层,并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信,任何披露控制和程序或内部控制和程序,无论构思和运作如何完善,都只能提供合理的、而不是绝对的保证,确保控制系统的目标得以实现。
这些固有的局限性包括这样的现实,即决策过程中的判断可能是错误的,故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外,某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制,都可以规避控制。因此,由于我们的控制系统的固有限制,由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生,并且不会被发现。
我们和我们的主要股东已经,也可能在未来成为索赔、诉讼、仲裁和调查的对象,其中任何一项都可能需要管理层的大量关注,可能导致巨额法律费用,并可能导致不利的结果,所有或任何这些可能对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响,损害我们的声誉或以其他方式负面影响我们的业务。
我们和我们的主要股东一直、并可能在未来受到在正常业务过程中或之外引起的索赔、诉讼、仲裁或调查,这些索赔、诉讼、仲裁或调查可能对我们的业务运营和财务状况产生负面影响。此类索赔、诉讼、仲裁和调查程序可能由第三方提起,包括我们的合作伙伴或合作者、投资者、服务提供商、竞争对手、顾问、员工、客户以及政府或监管机构。例如,如之前披露的,本公司是恒瑞就与恒瑞的商业化和共同开发协议提起的仲裁程序的一方。作为仲裁的临时和保守措施,约人民币7000万元(Est.万春布林的960万美元资产被暂时扣押和冻结,等待仲裁庭就案情作出决定。2024年1月10日,中国国际经济贸易仲裁委员会仲裁庭作出终裁,驳回了恒瑞的所有主张。因此,万春布林所有被扣押和冻结的资产于2024年2月归还万春布林
任何索赔、诉讼、仲裁或调查的结果,无论其是非曲直,本质上都是不确定的,可能与我们的预期大不相同。任何针对本公司的索赔、诉讼、仲裁或调查,以及此类索赔和诉讼的处置,都可能耗时且昂贵地解决,分散管理层的注意力和资源,并导致其他各方试图提出类似的索赔。此外,针对我们主要股东的任何索赔、诉讼、仲裁或调查,以及此类索赔和诉讼的处置,可能会转移管理层的注意力和资源,限制他们影响公司事务的能力,或导致他们做出可能与我们普通股持有人的利益不一致的决定。由于诉讼、仲裁和和解谈判的内在不确定性,我们可能无法确定我们可能产生的任何潜在损失和其他成本的金额。如果我们被要求或决定支付与任何此类诉讼相关的金额,该等金额可能会很大,并可能对我们的流动性、业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
与我们在中国做生意有关的风险
目前国际经济关系的紧张局势可能会对我们的临床试验进程、我们的运营成本和我们的业务增长产生负面影响。
近年来,国际经济关系紧张加剧,比如美国和中国之间的紧张关系。自2018年7月以来,美国政府对从中国进口的某些产品征收新的或更高的关税,包括某些医疗设备,以惩罚中国的不公平贸易行为。中国的回应是对从美国进口的某些产品征收新的或更高的关税,包括某些医疗设备。2020年1月,美国政府与中国签署了一项第一阶段协议。目前尚不清楚这些关税谈判可能会产生什么影响,也不清楚各国政府可能会采取哪些进一步行动。
根据现有和未来的措施,我们的临床试验可能会受到影响或推迟。进行临床试验的成本也可能增加。同样,我们支持临床试验和其他研究的供应链也可能受到负面影响。此外,由于美国和中国之间的政治紧张关系,我们在获得监管批准或将我们的候选产品商业化方面可能面临更多的不确定性。日益加剧的政治紧张局势可能会降低两个主要经济体之间的贸易、投资、技术交流和其他经济活动的水平,这将对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生实质性的不利影响。因此,我们的业务、财务状况和经营业绩也可能受到负面影响,中美经济和政治关系可能会继续恶化。
海外监管机构可能难以对中国进行调查或取证。
在美国常见的股东索赔或监管调查,在中国通常很难从法律或实用性的角度进行追查。例如,在中国,提供监管调查或在中国以外提起的诉讼所需的信息存在重大的法律和其他障碍。虽然中国当局可以与其他国家或地区的证券监管机构建立监管合作机制,实施跨境监督管理,但如果没有相互务实的合作机制,这种与美国证券监管机构的合作可能不会有效率。此外,根据2020年3月生效的《中国证券法》第177条或第177条,境外证券监管机构不得在中国境内直接进行调查或取证活动。虽然第一百七十七条的详细解释或实施细则尚未公布,但海外证券监管机构无法在中国内部直接进行调查或取证活动,可能会进一步增加您在保护自己利益方面面临的困难。
中国的制药行业受到高度监管,有关法规可能会有所变化,可能会影响我们的药物的批准和商业化。
中国的医药行业受到政府的全面监管,包括新药的审批、注册、制造、包装、许可和营销。关于适用于我们在中国当前和计划中的业务活动的监管要求的讨论,请参阅第四项.公司信息-B.业务概述-政府法规-中国法规。近年来,中国关于医药行业的监管框架发生了重大变化,我们预计它将继续发生重大变化。任何此类变更或修改都可能导致我们业务的合规成本增加,或导致延迟或阻止我们在中国的候选产品成功开发或商业化,并减少我们认为目前在中国研发和制造药物所带来的好处。中国当局在执行制药行业的法律方面变得越来越警惕,我们或我们的合作伙伴未能遵守适用的法律和法规,或未能获得和保持所需的许可证和许可,可能会导致我们在中国的业务活动暂停或终止。我们相信我们的战略和方法与中国政府的政策是一致的,但我们不能确保我们的战略和方法将继续保持一致。
中国政府的政治和经济政策或中国与美国的关系的变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。
由于我们在中国有广泛的业务,我们的业务、经营结果、财务状况和前景可能在很大程度上受到中国的经济、政治、法律和社会条件或中国与美国或其他国家政府关系变化的影响。在贸易政策、条约、政府法规和关税方面,美国和中国之间的未来关系存在重大不确定性。中国的经济与发达国家的经济有许多不同之处,包括政府参与的数量、发展水平、增长速度、外汇管制和资源配置。
虽然中国经济在过去40年中经历了显著增长,但不同地区和不同经济部门的增长并不均衡。中国政府采取了各种措施,鼓励经济发展,引导资源配置。其中一些措施可能有利于中国整体经济,但可能对我们产生负面影响。例如,我们的财务状况及经营业绩可能因政府对资本投资的控制或现行适用于我们的税务法规变动而受到不利影响。此外,中国政府过去曾实施包括加息在内的一些措施来控制经济增长速度。该等措施可能导致中国经济活动减少,从而可能对我们的业务及经营业绩造成不利影响。
此外,中国政府发布了对某些行业(如教育和互联网行业)产生重大影响的新政策,我们不能排除未来发布有关我们行业的法规或政策的可能性,这些法规或政策可能要求我们获得中国当局的额外许可才能继续在中国经营业务,这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
此外,中国政府已经表示,有意加强政府对在中国有重要业务的公司在海外市场上市的监督和控制。例如,2021年7月,中国政府对中国公司在中国境外融资提供了新的指导意见,包括通过被称为可变利益实体(VIE)的安排。2023年2月17日,中国证券监督管理委员会(简称证监会)发布了《境内公司境外证券发行上市试行管理办法》,或《境外上市试行办法》及相关五项指导意见,于2023年3月31日起施行。《境外上市试行办法》全面完善和改革现行中国境内公司证券境外发行上市监管制度,对境外直接和间接发行上市中国境内公司证券采取备案监管制度。美国证券交易委员会还对寻求在美国证券交易委员会注册证券的中国公司实施了更严格的披露要求。虽然我们没有VIE结构,但由于我们在中国有广泛的业务,未来任何中国、美国或其他法律法规对在中国有广泛业务的公司的融资或其他活动施加限制,都可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。如果从国内或国际投资的角度来看,中国的商业环境恶化,或者如果中国与美国或其他政府的关系恶化,中国政府可能会干预我们的运营,我们在中国和美国的业务,以及我们普通股的市场价格也可能受到不利影响。
美国和中国法规的变化可能会对我们的业务、我们的经营业绩、我们的融资能力以及我们普通股的市场价格产生不利影响。
包括美国证券交易委员会在内的美国政府发表声明并采取行动,导致美国和国际关系发生变化,将影响与美国或中国有联系的公司,包括对中国制造的某些产品征收几轮关税,对中国实施某些制裁和限制,以及发布声明,表示加强对在中国有重要业务的公司的审查。目前尚不清楚是否会通过新的立法、行政命令、关税、法律或法规,以及新的立法、行政命令、关税、法律或法规将在多大程度上通过,也不清楚任何此类行动将对与美国或与中国、我们的行业或我们有重大联系的公司产生什么影响。我们在美国和中国都有临床活动和业务运营。政府在跨境关系和/或国际贸易方面的任何不利政策,包括对拥有大量中国业务的公司加强审查、资本管制或关税,都可能影响科学家和其他研发人员的招聘、与药物开发相关的原材料的进出口、我们的融资能力或我们普通股的市场价格。此外,美国证券交易委员会已经发布了一些声明,主要针对在中国有大量业务的公司。例如,2021年7月30日,美国证券交易委员会主席詹斯勒就中国近期事态发展发表了一份关于投资者保护的声明,根据声明,詹斯勒表示,他已要求美国证券交易委员会员工对中国业务重大的公司的备案文件进行有针对性的额外审查。声明还提到了具有VIE结构的公司的固有风险。我们没有VIE结构,也不处于一个受中国限制的外资所有权限制的行业。然而,公司提交给美国证券交易委员会的定期报告和其他文件可能会受到美国证券交易委员会的加强审查,这种额外的审查可能会影响我们在美国有效融资的能力。
作为对美国证券交易委员会2021年7月30日声明的回应,中国证监会于2021年8月1日宣布,“我们认为,中美监管机构应本着相互尊重、合作的原则,继续加强沟通,妥善解决中国赴美上市公司监管相关问题,形成稳定的政策预期,为市场创造良性的规则框架。”尽管中国证监会将继续与包括投资者、公司和相关部门在内的不同利益相关者密切合作,进一步促进政策和实施措施的透明度和确定性,但它强调,它一直以来都是开放的,让公司根据相关法律法规选择在国际或国内市场上市。
如果实施任何新的立法、行政命令、关税、法律和/或法规,如果重新谈判现有的贸易协定,如果美国或中国政府因最近的美中紧张局势而采取报复行动,或者如果中国政府对在美国进行的证券发行施加更多监督和控制,这些变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩、我们筹集资本的能力和我们普通股的市场价格产生不利影响。
中国法律、规则和法规的解释和执行存在不确定性。
我们的部分业务是通过我们的中国子公司在中国进行的,受中国法律、法规和法规的约束。我们的中国子公司受适用于外商投资中国的法律、法规和法规的约束。中国的法律制度是以成文法规为基础的民法制度。
1979年,中国政府开始颁布全面管理经济事务的法律、法规和规章体系。过去40年的立法总体效果显著加强了对中国各种形式外商投资的保护。然而,中国还没有形成一个完全完整的法律体系,最近颁布的法律、规则和法规可能不足以涵盖中国经济活动的方方面面,或者可能受到中国监管机构的重大解释。特别是,由于这些法律、规则和条例是相对较新的,由于公布的决定数量有限,而且这些决定不具约束力,而且法律、规则和条例往往赋予有关监管机构如何执行这些法律、规则和条例的重大自由裁量权,这些法律、规则和条例的解释和执行涉及不确定性,可能不一致和不可预测。此外,中国的法律体系在一定程度上是以政府政策和内部规则为基础的,其中一些没有及时公布,甚至根本没有公布,而且可能具有追溯力。因此,我们可能要等到违规行为发生后才会意识到我们违反了这些政策和规则。
中国的任何行政诉讼和法院诉讼都可能旷日持久,造成巨额成本和资源分流和管理注意力的转移。由于中国的行政和法院当局在解释和实施法定和合同条款方面拥有很大的自由裁量权,因此评估行政和法院诉讼的结果以及我们享有的法律保护水平可能比在更发达的法律制度中更难。这些不确定性可能会阻碍我们执行我们已经签订的合同的能力,并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
中国有关中国居民投资离岸公司的规定可能会使我们未来的中国居民受益人或我们的中国子公司承担责任或受到处罚,限制我们向中国子公司注资的能力,或者限制我们的中国子公司。’有能力增加注册资本或分配利润。
2014年7月4日,国家外汇管理局发布了《关于境内居民境外投融资和特殊目的载体往返投资外汇管理有关问题的通知》,即《国家外汇管理局第37号通知》。外汇局第37号通知要求,中国居民以境外投资和融资为目的,直接设立或间接控制离岸实体,其合法拥有的资产或在境内企业中的股权或离岸资产或利益,在外汇局第37号通知中被称为“特殊目的载体”,须向当地外汇局分支机构登记。外管局第37号通函进一步要求,特别目的载体发生任何重大变化时,如中国个人出资的增减、股份转让或交换、合并、分立或其他重大事件,应修订登记。如果持有特殊目的载体权益的中国股东未能完成所需的外汇局登记,该特殊目的载体的中国子公司可能被禁止向离岸母公司进行利润分配,并可能被禁止进行后续的跨境外汇活动,该特殊目的载体向其中国子公司注入额外资本的能力可能受到限制。此外,如果不遵守上述各种外管局登记要求,根据中国法律,可能会因逃避外汇管制而承担责任。
吾等相信彼等的股东Huang博士及贾林清先生均为外管局第37号通函所指的中国居民。虽然Huang博士及贾林清先生已根据外管局第37号通函完成外汇登记,但吾等对该两名股东及我们的其他实益拥有人并无控制权,而吾等的中国居民实益拥有人可能并未、或未来可能不会遵守外管局第37号通函及随后的实施规则。中国居民实益拥有人未能根据外管局第37号通告及其后续实施规则及时登记或修订其安全登记,或我公司未来的中国居民实益拥有人未能遵守外管局第37号通告及后续实施规则规定的登记程序,可能会对该等实益拥有人或我们的中国子公司处以罚款和法律制裁。此外,外管局第37号通函并不清楚这项规定以及未来有关离岸或跨境交易的任何规定将如何被中国有关政府部门解读、修订和实施,我们也无法预测这些规定将如何影响我们的业务运营或未来战略。未能登记或遵守相关要求也可能限制我们向我们的中国子公司提供额外资本的能力,并限制我们的中国子公司向我们分配股息的能力。这些风险在未来可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
任何不遵守中国有关我们员工股权激励计划的法规的行为都可能使中国的计划参与者或我们受到罚款和其他法律制裁。
本公司及其董事、高管和其他在中国连续居住满一年并将获得限售股或期权的董事、高管和其他员工,适用外汇局2012年2月发布的《关于境内个人参与境外上市公司股权激励计划有关问题的通知》,根据通知,参与境外上市公司股权激励计划的中国公民或非中国公民在中国连续居住满一年的员工、董事、监事和其他管理人员,除有限的例外外,必须通过境内合格代理机构向外汇局登记,该机构可能是该境外上市公司的中国子公司,并完成某些其他程序。此外,还必须聘请境外受托机构处理股票期权的行使或出售以及股份和权益的买卖事宜。未能完成外汇局登记可能会受到罚款和法律制裁,还可能限制我们根据股权激励计划支付或收取股息或与此相关的销售收益的能力,或者我们向中国的外商投资企业注入额外资本的能力,并限制我们的外商投资企业向我们分配股息的能力。我们还面临监管方面的不确定性,这可能会限制我们根据中国法律为董事和员工实施额外的股权激励计划的能力。
此外,国家税务总局已经发布了关于员工股票期权或限制性股票的通知。根据这些通知,在中国工作的员工行使股票期权或其限制性股票归属将被征收中国个人所得税。境外上市公司的中国子公司有义务向有关税务机关申报与员工股票期权或限制性股票有关的文件,并代扣代缴员工与其股票期权或限制性股票有关的个人所得税。如果员工没有缴纳所得税,或者中国子公司未能扣缴适用的所得税,中国子公司可能面临税务机关或其他中国政府部门的制裁。
未来,我们可能会在一定程度上依赖我们主要运营子公司的股息和其他股本分配来为离岸现金和融资需求提供资金。
我们是一家在开曼群岛注册成立的控股公司,未来可能在一定程度上依赖我们的主要运营子公司的股息和其他股权分配来满足我们的离岸现金和融资需求,包括向我们的股东支付股息和其他现金分配、为公司间贷款提供资金、偿还我们在中国之外可能产生的任何债务和支付我们的费用所需的资金。适用于我们的中国子公司和某些其他子公司的法律、规则和法规只允许从其根据适用的会计准则和法规确定的留存收益(如有)中支付股息。
根据中国法律法规,我们在中国注册的每个子公司每年都必须从其税后利润中提取10%作为法定公积金,直至此类公积金的总金额达到注册资本的50%。如果法定公积金不足以弥补以前年度的亏损(如有的话),子公司应当在计提法定公积金之前,用当年的利润弥补亏损。经股东酌情决定,在计提法定公积金后,可根据中国会计准则将其税后利润的一部分拨入酌情公积金。这些法定公积金和可自由支配的公积金,连同登记的股权,不得作为现金股利分配。由于这些法律、规则和规定,我们在中国注册成立的子公司在将各自净资产的一部分作为股息转移给股东的能力方面受到限制。此外,在中国,注册股本和资本公积账户也被限制提取。截至2023年12月31日,这些受限净资产为零。
《中华人民共和国企业所得税法》或《企业所得税法》及其实施细则均于2008年1月1日生效,并在其后进行了若干次修订,其中规定,来自中国的外国企业所得,如中国子公司向其非中国居民企业的股权持有人支付的股息,通常将按10%的税率征收中国预扣税,除非任何该等外国投资者的注册司法管辖区与中国签订了规定不同扣缴安排的税收条约。因此,我们的中国子公司支付给我们的股息预计将按10%的税率缴纳中国预扣税。
根据内地中国与香港特别行政区关于对所得避免双重征税及防止偷漏税的安排或香港税务条约,万春医药(香港)有限公司或我们中国附属公司的股东万春医药香港作为香港税务居民从我们的中国经营附属公司收取的股息可按5%的税率征收预扣税。根据香港税务条约,在若干条件的规限下,只要收款人能证明其是香港税务居民,并且是股息的实益拥有人,中国实体的股息将可获得这一降低的预提税率。万春医药香港目前没有持有香港税务局的香港税务居民证明书,因此可能无法获得降低的预扣税率。
此外,如果我们在中国的子公司未来以自己的名义发生债务,管理债务的工具可能会限制它们向作为母公司的我们支付股息或其他款项的能力。对我们的子公司在未来作为母公司向我们分配股息或其他付款的能力的任何限制,都可能对我们进行有益于我们的业务的投资或收购、支付股息或以其他方式为我们的业务提供资金和开展业务的能力造成实质性和不利的限制。
根据《企业所得税法》,我们可能被视为中国居民企业,并按25%的税率对我们的全球应纳税所得额缴纳中国税。
根据企业所得税法,在中国之外设立、在中国内部有“事实上的管理机构”的企业被视为“常驻企业”,这意味着它在企业所得税方面受到类似于中国企业的对待。企业所得税法实施细则将“事实上的管理机构”定义为“对企业的生产经营、人员、会计和财产实行实质性的、全面的管理和控制的管理机构”。此外,《关于根据事实管理机构确定中控离岸公司企业为中华人民共和国税务居民企业的通知》或第82号通知明确,某些中控离岸公司企业,即根据外国或地区法律注册的企业,其主要控股股东为中国企业或企业集团的企业,如下列各项均位于或居住在中国,将被归类为居民企业:负责日常生产、经营和管理的高级管理人员和部门;财务和人事决策机构;关键财产、会计账簿、公司印章和董事会、股东大会纪要;以及半数或以上拥有投票权的高级管理人员或董事。2011年7月27日,国家统计局发布了《中资境外注册居民企业企业所得税管理办法(试行)》,并于2011年9月1日起施行,并于2018年6月15日进行了修订,进一步指导第82号通知的实施。公告45澄清了与确定中国居民企业地位有关的某些问题,包括哪些主管税务机关负责确定离岸注册的中国居民企业地位,以及确定后的管理。2014年,国家税务总局发布了《关于在境外注册的中控企业按其实际管理机构承认为境内企业有关问题的公告》,补充了有关认定境内企业的行政程序方面的规定,而82号通知中对境内企业的分类标准保持不变。
据我们所知,没有任何离岸控股公司的公司结构与我们的公司结构相似,被中国税务机关认定为中国“居民企业”。因此,我们不认为我们的公司或我们的任何海外子公司应被视为中国居民企业。
如果中国税务机关认定我们的开曼群岛控股公司是一家居民企业,可能会产生一些不利的中国税收后果,我们可能需要对我们的全球应纳税所得额征收25%的EIT,并承担EIT报告义务。在这种情况下,我们的中国子公司作为母公司支付给我们的股息可能不需要缴纳中国预扣税。
向我们的外国投资者支付的股息可能需要缴纳中国预扣税,而我们的外国投资者出售我们普通股的收益可能需要缴纳中国税。
如果我们被视为中国居民企业,如“-根据企业所得税法,我们可能被视为中国居民企业,并按25%的税率对我们的全球应纳税所得额缴纳中国税”,我们普通股支付的股息和转让我们普通股所实现的任何收益,可能被视为源自中国内部的收入。因此,支付给非中国居民企业普通股东的股息可能按10%的税率缴纳中国预扣税(如果是非中国个人普通股东,则为20%),非中国居民企业普通股东通过转让我们的普通股实现的收益可能按10%的税率缴纳中国税(如果是非中国个人普通股东,则为20%)。目前尚不清楚,如果我们或我们在中国以外设立的任何子公司被视为中国居民企业,我们普通股的持有人是否能够享受中国与其他国家或地区签订的所得税条约或协议的好处。如果向我们的非中国投资者支付的股息或此类投资者转让我们普通股的收益需要缴纳中国税,您在普通股上的投资价值可能会大幅下降。
在间接转让中国居民企业的股权或归因于中国设立的非中国公司的其他资产,或归属于中国设立的非中国公司的其他资产方面,我们和我们的股东面临不确定性。
2015年2月3日,国家税务总局发布了《关于非中国居民企业间接转让资产有关企业所得税问题的公告》,或公告7。根据该公告7,非中国居民企业间接转让中国应税资产,包括中国居民企业的股权,可以重新定性,并将其视为直接转让中国应税资产,如果这种安排没有合理的商业目的,并且是为了避免缴纳中国企业所得税而建立的。因此,从这种间接转移中获得的收益可能需要缴纳中国企业所得税。在确定交易安排是否有“合理的商业目的”时,需要考虑的因素包括:有关离岸企业的股权的主要价值是否来源于中国的应税资产;有关离岸企业的资产是否主要是对中国的直接或间接投资,或者其收入是否主要来自中国;离岸企业及其直接或间接持有中国应税资产的子公司是否具有真正的商业性质,这从其实际职能和风险敞口中可以得到证明;商业模式和组织结构的存在期限;通过直接转让中国应税资产进行的交易的可复制性;以及这种间接转让和适用的税收条约或类似安排的税收情况。2017年10月17日,国家税务总局发布了《国家税务总局关于从源头扣缴非居民企业所得税有关问题的公告》,即第37号公告,自2017年12月1日起施行。37号公报进一步明确了代扣代缴非居民企业所得税的做法和程序。
逾期缴纳适用税金将使转让方承担违约利息。根据公告7的规定,投资者出售股票所得收益不需缴纳中国企业所得税,该等股票是通过公开证券交易所交易获得的。然而,根据公告7,非中国居民企业在公共证券交易所以外出售我们的普通股可能需要缴纳中国企业所得税。
公告7的应用存在不确定性。税务机关可能会确定公告7适用于出售我们离岸子公司的股份或涉及中国应纳税资产的投资。转让方和受让方可能需要履行纳税申报和代扣代缴义务,而我们的中国子公司可能会被要求协助申报。此外,我们、我们的非居民企业和中国子公司可能被要求花费宝贵的资源来遵守公告7,或确定我们和我们的非居民企业不应根据公告7对我们之前和未来的重组或出售我们离岸子公司的股份征税,这可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
根据公告7,中国税务机关有权根据转让的应纳税资产的公允价值与投资成本之间的差额对应纳税资本利得进行调整。如果中国税务机关根据公告7/公告37对交易的应纳税所得额进行调整,我们与该等潜在收购或处置相关的所得税成本将会增加,这可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
对货币兑换的限制可能会限制我们有效利用收入的能力。
中国政府对人民币兑换外币实施管制,在某些情况下,还对中国汇出货币实施管制。我们未来收入的一部分可能会以人民币计价。可用外币的短缺可能会限制我们的中国子公司向我们的离岸实体汇款足够的外币的能力,以便我们的离岸实体支付股息或支付其他款项或以其他方式履行我们的外币债务。人民币目前可以在“经常项目”下兑换,“经常项目”包括与贸易和服务相关的外汇交易,但不能在“资本项目”下兑换,“资本项目”包括外国直接投资和贷款,包括我们可能从在岸子公司获得的贷款。目前,我国外商投资企业的中国子公司可以在不经外汇局批准的情况下,按照一定的程序要求购买外币进行“经常项目”的结算。然而,中国有关政府部门可能会限制或取消我们未来购买外汇进行经常账户交易的能力。由于我们未来收入的一部分可能以人民币计价,任何现有和未来的货币兑换限制可能会限制我们利用以人民币产生的收入为我们在中国以外的业务活动提供资金或以外币向我们的股东,包括我们普通股持有人支付股息的能力。资本项目下的外汇交易仍然受到限制,需要获得外管局和其他相关中国政府部门的批准或登记。这可能会影响我们通过为子公司进行债务或股权融资来获得外汇的能力。
最近围绕中国在美国上市的公司的诉讼和负面宣传可能会导致我们受到更严格的监管审查,并对我们普通股的交易价格产生负面影响,并可能对我们的业务产生实质性的不利影响,包括其运营结果、财务状况、现金流和前景。
我们认为,围绕在美国上市的中国业务公司的诉讼和负面宣传对此类公司的股价产生了负面影响。多家基于股票的研究机构发布了关于中国公司的报告,这些机构审查了中国的公司治理做法、关联方交易、销售做法和财务报表等,这些做法导致全国交易所进行特别调查和股票停牌。对我们的任何类似审查,无论其缺乏可取之处,都可能导致管理资源和精力分流、针对谣言为自己辩护的潜在成本、我们普通股交易价格的下降和波动,以及董事和高级管理人员保险费的增加,并可能对我们的业务产生重大不利影响,包括其运营结果、财务状况、现金流和前景。
如果PCAOB无法全面检查或调查位于中国的审计师,我们的普通股可能会根据《外国公司问责法案》被摘牌或禁止在美国交易。我们普通股在美国的退市或停止交易,或其被退市或被禁止的威胁,可能会对您投资的价值和/或流动性产生重大和不利的影响。
《追究外国公司责任法案》于2020年12月18日颁布。HFCAA规定,如果美国证券交易委员会确定发行人提交了连续两年未接受PCAOB检查的注册会计师事务所出具的审计报告,美国证券交易委员会应禁止发行人的证券在美国全国证券交易所或场外交易市场进行交易。
2021年12月16日,PCAOB发布报告,通知美国证券交易委员会,PCAOB无法检查或调查总部设在内地中国和香港的完全注册的会计师事务所,我们的前审计师受这一确定的影响。2022年5月,在我们提交了截至2021年12月31日的财政年度Form 20-F年度报告后,美国证券交易委员会最终将我们列为HFCAA下委员会指定的发行商。2022年12月15日,PCAOB将内地中国和香港从无法检查或调查完全注册的会计师事务所的司法管辖区名单中删除。自2024年1月5日起,我们的现任审计师Marcum LLP或Marcum作为在美国上市公司的审计师和在PCAOB注册的公司,必须遵守美国的法律,根据这些法律,PCAOB将进行定期检查,以评估其是否符合适用的专业标准。Marcum的总部设在纽约曼哈顿。在2021年12月发布的PCAOB确定报告中,Marcum没有被列入PCAOB确定的公司名单,并受到PCAOB的定期检查。因此,在我们提交截至2023年12月31日的财政年度的Form 20-F年度报告后,我们预计不会被确定为HFCAA下的委员会确认的发行人。
然而,如果PCAOB未来确定其不再具有全面检查和调查内地中国和香港的会计师事务所的完全权限,并且我们使用总部位于上述其中一个司法管辖区的会计师事务所就我们向美国证券交易委员会提交的财务报表出具审计报告,则我们将在相关会计年度的Form 20-F年度报告提交后被识别为委员会识别的发行人。根据HFCAA,我们的普通股将被禁止在国家证券交易所或在美国的场外交易市场交易,如果我们在未来连续两年被确定为委员会指定的发行人。如果我们的普通股被禁止在美国交易,我们是否能够在美国以外的交易所上市,或者我们的普通股市场是否会在美国以外发展起来,都不确定。
此外,如果PCAOB未来无法对我们的审计师进行全面检查或调查,我们和我们普通股的投资者将被剥夺此类PCAOB检查的好处。与接受PCAOB检查的审计师相比,PCAOB无法对审计师进行全面检查或调查,将使评估我们独立注册会计师事务所审计程序或质量控制程序的有效性变得更加困难,这可能会导致投资者和潜在投资者对审计程序和报告的财务信息以及我们的财务报表质量失去信心。
如果将额外的补救措施强加给“四大”美国证券交易委员会提起的行政诉讼中的中国会计师事务所指控此类事务所’如果不能满足美国证券交易委员会关于文件出示要求的具体标准,我们的普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。
2012年12月,美国证券交易委员会对中国的五家会计师事务所提起行政诉讼,指控它们拒绝出示审计工作底稿和其他文件,这些审计工作底稿和其他文件与美国证券交易委员会正在调查的其他某些中国公司有关。2014年1月22日,发布了初步行政法决定,责令这些会计师事务所,并暂停其中四家会计师事务所在美国证券交易委员会前执业六个月。除非得到美国证券交易委员会的审查和批准,否则该决定既不是最终决定,也不具有法律效力。2月12日,其中四家中国会计师事务所向美国证券交易委员会提起上诉,不服这一决定。2015年2月,四家总部位于中国的会计师事务所分别同意对美国证券交易委员会进行谴责并支付罚款,以解决纠纷,避免在美国证券交易委员会之前被暂停执业能力。这些公司继续为各自客户提供服务的能力不受和解协议的影响。和解协议要求这些事务所遵循详细程序,寻求通过中国证监会为美国证券交易委员会提供查阅中国事务所审计文件的途径。根据和解条款,在达成和解四年后,针对这四家总部位于中国的会计师事务所的基本诉讼程序被视为被驳回,但存在偏见。四年大关发生在2019年2月6日。
虽然我们无法预测美国证券交易委员会是否会进一步质疑这四家总部位于中国的会计师事务所在美国监管机构要求提供审计工作底稿方面是否符合美国法律,或者此类挑战的结果是否会导致美国证券交易委员会实施停职等处罚,但如果美国证券交易委员会重新启动行政诉讼,取决于最终结果,在美国拥有主要中国业务的上市公司可能会发现很难或不可能保留其中国业务的审计师,这可能导致财务报表被确定为不符合交易所法案的要求,包括可能退市。此外,有关针对这些审计公司的诉讼的任何负面消息都可能导致投资者对总部位于中国的美国上市公司产生不确定性,我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。
过去,我们曾聘请“四大”会计师事务所之一的中国律师事务所的某些附属公司作为我们的独立注册会计师事务所。如果未来我们聘请四大会计师事务所之一的中国关联公司作为我们的独立注册会计师事务所,而该事务所在美国证券交易委员会之前的执业能力被暂时剥夺,并且我们无法及时找到另一家注册会计师事务所对我们的财务报表进行审计并出具意见,则我们的财务报表可能被认定为不符合交易所法的要求。这样的决定最终可能导致我们的普通股在纳斯达克资本市场退市或在美国证券交易委员会取消注册,或者两者兼而有之,这将大幅减少或有效终止我们的普通股在美国的交易。所有这些都将对我们的普通股的市场价格产生实质性的不利影响,并大幅减少或有效终止我们的普通股在美国的交易。
我们不遵守数据保护法律和法规可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚,并对我们的经营业绩产生不利影响。
全球个人信息的收集、使用、保护、共享、转移和其他处理的监管框架正在迅速演变,在可预见的未来可能仍然不确定。我们在大中华区中国和其他亚洲市场运作的几乎每个司法管辖区的监管机构都已经实施并正在考虑多项关于个人数据保护的立法和监管建议。
中国的监管部门已经实施并正在考虑一些关于数据保护的立法和监管建议。例如,2017年6月生效的《中华人民共和国网络安全法》或《网络安全法》,为中国创建了首个国家级数据保护制度,适用于网络运营商,其中可能包括中国境内所有通过互联网或其他信息网络提供服务的组织。
我们不维护,将来也不打算维护中国患者的个人可识别健康信息。然而,我们确实根据当地法规收集和维护用于临床试验的未识别或假名的健康数据。这些数据可以被视为个人数据或重要数据。随着中国日益强调其对中国数据的主权,用于临床试验的未识别或假名的健康数据的出站传输可能受到新的国家安全法律制度的约束,包括《网络安全法》、《数据安全法》(定义如下)、《个人信息保护法》(定义如下)以及各种实施法规和标准。
根据网络安全法和《国家医疗大数据标准、安全和服务办法(试行)》或《健康医疗大数据管理办法》,某些个人信息、重要数据和健康医疗大数据必须经过中国政府进行或确定的安全评估后,才能在中国之外传输。2022年7月7日,中国网信办发布了《出境数据传输安全评估办法》,自2022年9月1日起施行,旨在规范出境数据传输活动,保护个人信息权益,维护国家安全和社会公共利益,促进数据安全自由跨境流动。2024年3月22日,中国民航总局发布了《关于促进和规范跨境数据流动的规定》,并于同日起施行。这些规定旨在取代《安全评估办法》中与新规定不一致的规则,并规定了豁免和要求申请对外数据传输安全评估的情况、执行个人信息对外转移的标准合同以及通过个人信息保护认证的情况。
此外,中国全国人民代表大会常务委员会(简称SCNPC)于2021年6月10日颁布了《人民Republic of China数据安全法》,并于2021年9月1日起施行。《数据安全法》对从事数据处理活动的实体和个人规定了数据安全和隐私义务,并引入了数据分类和分级保护制度。数据分类的依据是数据在经济和社会发展中的重要性,以及如果这些数据被篡改、销毁、泄露或非法获取或使用,预计将对国家安全、公共利益或个人或组织的合法权益造成的损害程度。安全评估机制也包括在2021年8月颁布并于2021年11月1日生效的个人信息保护法中,用于监督某些个人信息的跨境转移。
《个人信息保护法》规定了一整套适用于个人信息处理的数据隐私和保护要求,并将数据保护合规义务扩大到包括中国境内的组织和个人对个人信息的处理,以及对中国境内个人信息的处理,如果处理的目的是向中国境内的个人提供产品和服务,或者分析和评估中国境内的个人行为。个人信息保护法还规定,关键信息基础设施运营商和个人信息处理实体处理的个人信息达到中国网络空间监管机构设定的数量门槛时,还必须将中国生成或收集的个人信息存储在中国中,并通过中国网络空间监管机构对此类个人信息的安全评估。最后,《个人信息保护法》建议对严重违规行为处以高达5000万元人民币或前一年年收入5%的巨额罚款,并可能被主管部门责令暂停任何相关活动。我们不维护,将来也不打算维护中国患者的个人可识别健康信息。然而,我们确实根据当地法规收集和维护用于临床试验的未识别或假名的健康数据。
根据《网络安全法》和《数据安全法》,我们必须建立和维护全面的数据和网络安全管理制度,使我们能够监测和妥善应对数据安全和网络安全风险。我们将需要分类并采取适当措施,以应对我们的数据处理活动和使用网络所造成的风险。我们将有义务通知受影响的个人和适当的中国监管机构,并对任何数据安全和网络安全事件做出回应。建立和维护这样的系统需要大量的时间、精力和成本,我们可能无法完全按照需要建立和维护这样的系统,以确保遵守我们的法律义务。尽管我们进行了投资,但此类系统可能不能完全保护我们,或使我们能够适当地应对或缓解我们面临的所有数据安全和网络安全风险或事件。此外,根据《数据安全法》,政府当局将以目录的形式确定被归类为“重要数据”的数据,将以更高级别的保护进行处理和处理。《网络安全法》或《数据安全法》没有明确界定重要数据的概念。为了遵守法定要求,我们需要确定我们是否拥有重要数据,监控预计将由地方政府和部门发布的重要数据目录,进行风险评估,并确保我们遵守向适用监管机构报告的义务。我们还可能被要求向监管机构披露有关我们处理重要数据的业务敏感或网络安全敏感细节,并可能需要通过政府安全审查或获得政府批准,以便与离岸接受者(包括外国许可人)共享重要数据,或与中国以外的司法和执法部门共享存储在中国中的数据。如果中国以外的司法和执法部门要求我们提供存储在中国中的数据,而我们无法通过任何必要的政府安全审查或获得任何必要的政府批准,我们可能无法满足外国当局的要求。潜在的法律义务冲突可能会对我们在中国内外的业务产生不利影响。
最近,CAC对几家中国互联网公司在美国证券交易所首次公开募股(IPO)采取了行动,理由是它们涉嫌国家安全风险和不当收集和使用中国数据主体的个人信息。根据官方公告,这一行动是基于《国家安全法》、《网络安全法》和《网络安全审查办法》发起的,这些法律法规旨在“防范国家数据安全风险,维护国家安全,维护公共利益”。此外,2021年12月28日,国资委等多个政府部门联合发布了新修订的《网络安全审查办法》,其中规定,互联网平台运营商拥有超过100万用户的个人信息并打算在外国证券交易所上市的,必须接受网络安全审查。新修订的《网络安全审查办法》于2022年2月15日起施行。2021年11月14日,中国民航总局公布了《互联网数据安全管理条例(征求意见稿)》或《数据安全管理办法征求意见稿》,其中,处理百万以上用户个人信息的数据处理商在境外上市,以及影响或可能影响国家安全的数据处理商在香港上市,必须申请网络安全审查。由于数据安全措施草案尚未通过,而且尚不清楚未来通过的正式版本是否会有任何进一步的实质性变化,因此不确定这些措施草案将如何制定、解释或实施,以及它们将如何影响我们。目前尚不清楚网络安全审查要求和执法行动将会有多广泛,以及它们将对整个生命科学部门产生什么影响,特别是对本公司。中国的监管机构可能会对不遵守规定的公司处以罚款或暂停运营的处罚,这可能会导致我们从美国股市退市。
国家安全法律制度对个人信息和人类健康相关数据提出了更严格的数据本地化要求,并要求我们在将个人信息和人类健康相关数据转移出中国之前,必须经过网络安全或其他安全审查,获得政府批准或认证,或实施某些合同保护。因此,我们或我们的客户、供应商、临床试验地点、医药合作伙伴和其他第三方在中国收集、生成或处理的个人信息、重要数据以及健康和医疗数据可能受到此类数据本地化要求和加强的监管监督和控制的约束。为了遵守这些要求,在中国建立本地数据中心、进行安全评估或获得中国政府的必要批准,以便将此类受控信息和数据传输到中国境外,可能会显著增加我们的运营成本,或者导致我们在中国内外的业务运营延迟或中断。我们预计,不断变化的国家安全法律制度的监管解释和执行将导致运营和合规成本的增加,并将要求我们持续监控,并在必要时对我们的运营、政策和程序进行更改。如果我们的业务或我们的CRO、被许可方或合作伙伴的业务被发现违反了这些要求,我们可能会遭受数据丢失或使用、延迟获取产品的监管批准、无法将数据转移出大陆中国、无法遵守我们的合同要求、声誉受损或受到处罚,包括行政、民事和刑事处罚、损害、罚款以及削减或重组我们的业务。如果其中任何一种情况发生,可能会对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。
国务院办公厅于2018年3月通过了《科学数据管理办法》,为科学数据的收集、提交、保存、利用、保密和安全提供了规范框架。科学数据被定义为自然科学、工程和技术领域的基础研究、应用研究、实验和发展产生的数据。它还包括用于科学研究活动的监测、监测、实地研究、检查和测试的原始数据和派生数据。所有研究实体产生的科学数据,包括由政府资金创建或管理的研究机构、高等教育机构和企业,或由任何涉及国家秘密、国家安全或社会公共利益的来源资助的,都必须提交给中国政府指定的数据中心进行整合。科学数据的披露将受到监管机构的审查。
科学数据的定义相当宽泛,但中国政府尚未发布进一步的指导意见,以澄清临床研究数据是否属于科学数据的定义。据我们了解,中国政府没有要求生命科学公司将临床研究数据上传到任何政府指定的数据中心,也没有阻止临床研究数据的跨境传输和共享。我们计划密切关注这一领域的法律和监管发展,以了解如何解释科学数据,我们可能需要遵守额外的监管要求,与我们的许可人或外国监管机构共享临床研究数据,尽管此类要求的范围(如果有的话)目前尚不清楚。
2022年7月7日,CAC发布《安全评估办法》,规范出境数据传输活动,保护个人信息权益,维护国家安全和社会公共利益,促进数据安全自由跨境流动。此外,《安全评估办法》规定,对外数据传输安全评估应当遵循预评估与持续监管相结合、风险自评估与安全评估相结合的原则,防范对外数据传输产生的安全风险,确保数据依法有序自由流动。对《安全评估办法》实施前已开展的、不符合《安全评估办法》的对外数据传输活动,应当自《安全评估办法》实施之日起6个月内完成整改。《安全评估办法》进一步规定,在下列情形下,拟实施出境数据传输的数据处理者,应向中国民航总局申请安全评估:(A)拟向境外提供关键数据的数据处理者;(B)拟在境外提供个人信息的关键信息基础设施运营者或数据处理者;(C)自上一年1月1日以来累计提供境外个人信息10万人或敏感个人信息,拟在境外提供个人信息的数据处理者;(四)民航局规定需要申请对外数据传输安全评估的其他情形。2024年3月22日,中国民航总局发布了《关于促进和规范跨境数据流动的规定》,并于同日起施行。这些规定旨在取代《安全评估措施》中规定的与新规定不一致的规则。根据《促进和规范跨境数据流动的规定》,数据处理者在下列情况下实施出境数据转移,应当向民航局申请安全评估:(A)关键信息基础设施经营者拟在境外提供个人信息或重要数据;(B)非关键信息基础设施经营者拟在境外提供重要数据,或者自当年1月1日起累计提供境外个人信息(不包括敏感个人信息)100万人以上,或者境外敏感个人信息1万人以上。对于除关键信息基础设施以外的任何数据处理者,自当年1月1日以来累计提供个人信息(不包括敏感个人信息)在10万人以上且在100万人以下,或者在国外的敏感个人信息在1万人以下的,应与接收者在国外执行个人信息对外转移的标准合同或通过个人信息保护认证。
此外,某些特定行业的法律法规会影响中国个人数据的收集和转移。例如,2019年7月1日起施行的国务院颁布的《人类遗传资源管理条例》,即《人类遗传资源管理条例》,适用于收集;生物库;使用人类遗传资源,包括器官、组织、细胞和其他包含人类基因组、基因和其他遗传物质的材料的遗传材料,或中国生物标本;以及衍生数据,在中国生物标本中(与中国生物标本一起,称为中国生物标本),并将此类物品提供给外国当事人。《在岸和境外实体及个人设立或实际控制的在岸和离岸机构均禁止在中国收集或生物库任何中国来源的高GR,以及从中国提供该等中国来源的高GR。中国缔约方需要事先获得某些高GR的收集和所有高GR的生物库的批准。中国生物样品的任何出口或跨境转让都需要获得批准,中国缔约方向外国缔约方或由其设立或实际控制的实体转让派生数据还需要中方在转让前向中国人类遗传资源管理办公室(HGRAO)提交一份数据副本,以备案并获得通知备案编号,以便转让。《HGR条例》还要求外方当事人确保中方当事人充分参与国际合作,并与中方当事人共享所有记录和数据。
如果中方不遵守数据保护法律、法规和实践标准,而我们的研究数据被未经授权的人获取、不当使用或披露或销毁,我们可能会丢失我们的机密信息,并受到诉讼和政府执法行动的影响。这些法律可能被以与我们或我们的合作者的实践不一致的方式解释和应用,可能导致相关正在进行的临床试验暂停或新试验启动的延迟,没收中国来源的HGR,行政罚款,返还违法所得或暂时或永久禁止我们或我们的合作者的实体和负责人进行进一步的临床试验,从而事实上禁止被禁止的实体在中国启动新的临床试验。到目前为止,HGRAO已经披露了一些HGR违规案件。在一个案例中,被制裁的一方是一家跨国制药公司的中国子公司,该公司被发现非法向CRO转移某些生物制剂,以进行某些未经批准的研究。除了书面警告和没收相关的HGR材料外,HGRAO要求这家跨国制药公司的中国子公司采取整改措施,并禁止HGRAO提交任何临床试验申请,直到HGRAO对整改结果感到满意,这使得其在禁令解除之前无法在中国启动新的临床试验。在另一起案件中,一家跨国制药公司的中国子公司聘请的CRO被发现伪造了道德委员会的批准,以加快HGRAO的批准。这家跨国制药公司的中国子公司和CRO分别被禁止在6至12个月内启动新的申请。
为进一步加强对中国HGR的控制,全国人大常委会于2020年12月26日发布了《人民刑法Republic of China修正案》,并于2021年3月1日起施行,将非法收集中国HGR、非法将中国HGR转移到中国境外、未经安全审查评估将中国HGR转移到外国当事人或者其设立或实际控制的单位的行为定为犯罪。被判犯有上述任何一种违法行为的个人可受到管制、刑事拘留、最高七年有期徒刑和/或刑事罚款。2020年10月,全国人大常委会通过了《人民Republic of China生物安全法》,并于2021年4月15日起施行。《中华人民共和国生物安全法》建立了一套完整的制度来规范中国的生物安全相关活动,其中包括对HGR和生物资源的安全监管。《中华人民共和国生物安全法》首次明确宣布中国对其生物安全资源拥有主权,并进一步认可了《生物安全条例》,承认中国对境外机构使用中国来源的生物安全资源所确立的基本监管原则和制度。虽然《中华人民共和国生物安全法》没有对高危基因重组提出任何具体的新的监管要求,因为这是中国的最高立法机关通过的法律,但它赋予了中国所在的高危基因重组的主要监管机构--科技部,或者最大的,明显更多的权力和自由裁量权来监管高危基因重组,预计中国来源的高危基因重组的整体监管格局将会演变,变得更加严格和复杂。此外,中国等地对数据保护法的解释和适用往往是不确定和不断变化的。
此外,在美国,在联邦和州层面,以及我们有权并计划开发和商业化我们的授权产品候选产品的大陆以外的地区,包括香港、澳门、新加坡、韩国、台湾和泰国,我们受到涉及隐私、个人信息保护和数据安全的法律法规的约束。许多法律和法规,包括安全违规通知法、健康信息隐私法和消费者保护法,管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。鉴于这些法律的多变性和不断演变的状态,我们面临着对新要求的确切解释的不确定性,我们可能无法成功实施监管机构或法院在其解释中所要求的所有措施。
我们预计这些数据保护和转让法律法规在未来将受到监管机构更多的关注和关注,我们将继续面临不确定性,即我们在遵守中国、美国和我们计划或开展业务的其他国家/地区不断变化的数据保护、隐私和安全法律义务方面所做的努力是否足够。
如果我们未能或被认为未能遵守适用的法律和法规,可能会导致声誉受损或政府实体、个人或其他人对我们提起诉讼或采取行动。这些诉讼或行动可能使我们受到重大的民事或刑事处罚和负面宣传,导致某些个人信息的延迟或停止转移或没收,导致正在进行的临床试验暂停或禁止启动新试验,要求我们改变业务做法,增加成本,并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外,我们目前和未来与客户、供应商、医药合作伙伴和其他第三方的关系可能会受到针对我们的任何诉讼或行动,或根据适用法律(包括欧盟一般数据保护法规、网络安全法和HGR法规)强加给他们的当前或未来数据保护义务的负面影响。此外,影响个人信息(包括健康信息)的数据泄露或未能遵守适用的要求可能会导致大量管理资源、法律和财务风险以及声誉损害,这可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。此外,《数据安全法》带来的法律不确定性和中国政府最近的行动可能会对我们以有利条件筹集资金的能力产生重大不利影响,包括参与我们的证券在美国市场的后续发行。即使我们的做法不会受到法律挑战,对隐私问题的看法,无论是否有效,都可能损害我们的声誉和品牌,并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
根据中国法律,我们的离岸发行可能需要获得中国证监会或其他中国政府机构的批准或备案,如果需要,我们无法预测我们能否或在多长时间内能够获得此类批准。
2023年2月17日,中国证监会发布了《境内公司境外发行上市S证券试行管理办法》或《境外上市试行办法》及相关五项指引,并于2023年3月31日起施行。《境外上市试行办法》全面完善和改革现行中国境内公司证券境外发行上市监管制度,对境外直接和间接发行上市中国境内公司证券采取备案监管制度。根据《境外上市试行办法》,我司未来在境外市场发行上市均须向中国证监会备案。
根据《境外上市试行办法》,中国境内公司寻求以直接或间接方式在境外市场发行和上市证券,必须向中国证监会履行备案程序并报告相关信息。
《境外上市试行办法》规定,发行人符合下列条件的,其境外证券发行和上市行为视为境内公司境外间接发行:(一)发行人最近一个会计年度经审计的合并财务报表中记载的营业收入、利润总额、资产总额、净资产的50%以上由境内公司核算;(Ii)发行人的主要业务活动在内地进行中国,或其主要业务所在地(S)位于内地中国,或负责其业务经营管理的高级管理人员多数为中国公民或其通常居住地(S)位于内地中国。
此外,根据境外上市试行办法,境内公司未完成备案程序或者隐瞒重大事实或者在备案文件中伪造重大内容的,可能受到责令改正、警告、罚款等行政处罚,其控股股东、实际控制人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员也可能受到警告、罚款等行政处罚。但自《境外上市试行办法》新颁布以来,境外上市试行办法的解读、适用和执行仍不明朗。
2023年2月17日,中国证监会还发布了《关于境内公司境外发行上市备案管理的通知》,其中规定,在境外上市试行办法生效日(即2023年3月31日)及之前已经在境外上市的境内公司,视为现有发行人,或者视为现有发行人。现有发行人不需要立即完成填报手续,涉及再融资等后续事项时,应向证监会备案。
此外,根据商务部和国家发改委于2022年1月1日起施行的负面清单,境内企业从事负面清单禁止外商投资的任何领域的活动,须经中华人民共和国有关部门审查批准,方可在境外上市和交易。如果确定任何未来的发行或上市需要中国证监会或其他中国政府机构的任何批准、备案或其他行政程序,我们不能保证我们能够及时或根本不能获得所需的批准或完成所需的备案或其他监管程序。倘若吾等未能取得有关批准或完成备案及其他相关监管程序,吾等可能面临中国证监会或其他中国监管机构的制裁,包括对吾等在中国的业务处以罚款及罚款、限制吾等于中国的经营特权、限制或禁止吾等于中国的附属公司支付或汇款股息,或可能对吾等的业务、财务状况、经营业绩、声誉及前景以及吾等普通股的交易价格产生重大不利影响的其他行动。中国证监会或其他中国监管机构也可能采取行动,要求或建议我们在交收和交付所发行的股票之前停止我们的发行。因此,如果投资者在预期结算和交割之前从事市场交易或其他活动,他们这样做的风险是结算和交割可能不会发生。此外,如果中国证监会或其他监管机构后来颁布新的规则或解释,要求我们之前的离岸发行获得他们的批准或完成所需的备案或其他监管程序,我们可能无法获得此类批准要求的豁免,如果建立了获得此类豁免的程序。任何有关批准要求的不确定性或负面宣传都可能对我们的业务、前景、财务状况、声誉和我们普通股的交易价格产生重大不利影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的交易价格可能会波动,这可能会给您造成重大损失。
我们普通股的交易价格可能会波动,可能会因应各种因素而大幅波动,其中许多因素是我们无法控制的。此外,其他主要业务位于中国的已在美国上市的公司的市场价格的表现和波动可能会影响我们普通股的价格和交易量的波动。其中一些公司经历了显著的波动。这些中国公司股票在上市时或上市后的交易表现可能会影响投资者对其他在美国上市的中国公司的整体情绪,从而可能影响我们普通股的交易表现。
除了市场和行业因素外,我们普通股的价格和交易量可能因特定业务原因而高度波动,包括:
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监管批准公告或完整的回复函,或使用我们候选产品的特定标签适应症或患者人群,或监管审查流程的变更或延迟; |
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我们或我们的竞争对手宣布治疗创新或新产品; |
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监管机构对我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动; |
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我们与制造商或供应商关系的任何不利变化; |
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我们的测试和临床试验的结果; |
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我们努力收购或许可其他候选产品的结果; |
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与我们现有的候选产品或临床前研究和临床试验相关的费用水平的变化; |
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我们可能涉及的任何侵犯知识产权的行为; |
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关于我们的竞争对手或整个制药行业的公告; |
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实现预期的产品销售和盈利能力; |
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制造、供应或分销短缺; |
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我们经营成果的变化; |
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我们的盈利公告不符合分析师预期; |
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第三方(包括政府统计机构)发布的运营或行业指标,与行业或财务分析师的预期不同; |
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证券研究分析师的研究报告和财务估计变更; |
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由我们或我们的竞争对手宣布新的产品和服务提供、收购、战略关系、合资企业或资本承诺; |
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有关我们业务的新闻报道(不论是否属实); |
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我们管理层的增加或离职; |
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人民币对美元汇率的波动; |
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解除或终止对我们已发行普通股的锁定或其他转让限制; |
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额外普通股的销售或预期潜在销售; |
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我们、我们的高管和董事或我们的股东未来出售我们的普通股; |
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总体经济和市场状况以及美国股市的整体波动; |
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会计原则的变化;以及 |
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中国或全球监管环境的变化或发展。 |
这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生重大而突然的变化。过去,在一家公司的证券市场价格出现波动后,股东通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果我们卷入集体诉讼,可能会分散管理层的注意力,如果做出不利裁决,将对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。
此外,股票市场以及小型制药和生物技术公司经历了极端的价格和数量波动,这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何,广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。此外,与我们无法控制的金融市场相关的因素可能会导致我们的普通股价格迅速和意外地下跌。
在公开市场出售或出售大量我们的普通股可能会导致我们的普通股价格大幅下跌。
在公开市场上出售我们的普通股或其他股权证券,或认为这些出售可能发生,可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。截至2024年4月1日,我们有39,029,163股普通股已发行。在这些股份中,17,311,997股普通股已根据证券法登记,并可由我们的“联属公司”以外的人士自由转让,不受限制或登记;其余已发行的股份尚未根据证券法登记,仅可根据有效的登记声明或根据现有的豁免登记要求进行发售或出售。如果这些股票在公开市场上出售,或者如果人们认为它们将被出售,我们普通股的交易价格可能会下降。
由于我们预计在可预见的未来不会派发股息,您必须依靠普通股的价格升值来获得投资回报。
我们打算保留大部分(如果不是全部)我们的可用资金和收益,为我们业务的发展和增长提供资金。因此,我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。因此,您不应依赖对我们普通股的投资作为未来股息收入的来源。
我们的董事会在是否分配股息方面有很大的自由裁量权。我们的股东可以通过普通决议宣布分红,但分红不得超过董事会建议的数额。即使我们的董事会决定宣布和支付股息,未来股息的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本要求和盈余、我们从子公司获得的分派金额(如果有的话)、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此,贵公司对我们普通股的投资回报可能完全取决于普通股未来的任何价格增值。我们的普通股可能不会升值,甚至不会维持您购买普通股时的价格。你在普通股上的投资可能得不到回报,甚至可能失去你在普通股上的全部投资。
我们是开曼群岛的免税公司。由于开曼群岛法律对股东权利的司法判例比美国法律更有限,股东拥有的股东权利可能比美国法律下的少。
吾等的公司事务受(其中包括)经修订及重述的组织章程大纲及细则(可能不时修订)、开曼群岛公司法(经修订)及开曼群岛普通法或公司法管辖。股东对董事提起诉讼的权利、少数股东的诉讼以及董事的受托责任在很大程度上受开曼群岛普通法的管辖。开曼群岛的普通法部分源于开曼群岛相对有限的司法判例以及英国普通法,这些法院的裁决对开曼群岛的法院具有说服力,但不具约束力。根据开曼群岛法律,我们股东的权利和董事的受托责任并不像美国某些司法管辖区的法规或司法先例那样明确确立。尤其是,开曼群岛的证券法体系不如美国发达。美国的一些州,如特拉华州,公司法机构比开曼群岛更完善,司法解释也更充分。此外,开曼群岛公司可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。
此外,作为开曼群岛豁免公司的股东,根据开曼群岛法律,我们的股东没有一般权利查阅公司记录(我们的组织章程大纲和章程细则、我们的抵押和抵押登记册以及我们股东的特别决议除外),或获得我们的成员登记册的副本。根据我们修订和重述的组织章程细则,我们的董事有权决定我们的股东是否可以以及在什么条件下查阅我们的公司记录,但没有义务向我们的股东提供这些记录。这可能会使您更难获得所需的信息,以确定股东动议所需的任何事实,或就委托书竞争向其他股东征集委托书。作为开曼群岛的豁免公司,我们可能没有资格在美国联邦法院提起衍生品诉讼。因此,如果您受到损害,否则您在美国联邦法院提起诉讼的方式可能会限制您保护自己利益的能力。此外,开曼群岛公司的股东可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。
由于上述原因,公众股东在面对管理层、董事会成员或控股股东采取的行动时,可能比作为美国公司的公众股东更难保护自己的利益。
您在保护您的利益方面可能面临困难,您通过美国联邦法院保护您的权利的能力可能会受到限制,因为我们是根据开曼群岛法律注册成立的,而且我们的一些董事居住在美国以外。
我们在开曼群岛注册为豁免公司。我们的一些董事居住在美国境外,他们的大部分资产位于美国境外。因此,如果您认为您的权利受到美国证券法或其他方面的侵犯,您可能很难或不可能在开曼群岛或中国对我们或这些个人提起诉讼。即使您成功提起此类诉讼,开曼群岛和中国的法律也可能使您无法执行针对我们的资产或我们董事和高级管理人员的资产的判决。开曼群岛没有对在美国或中国获得的判决的法定承认,尽管开曼群岛法院一般会承认和执行具有管辖权的外国法院的外国货币判决,而不对相关争议的是非曲直进行重审,其依据的原则是,有管辖权的外国法院的判决规定判定债务人有义务支付已作出判决的款项,但条件是:(I)该判决是由具有管辖权的外国法院作出的;(Ii)向判定债务人施加支付已作出判决的算定款项的责任;(Iii)是终局及决定性的;(Iv)不涉及税务、罚款或惩罚;及(V)与开曼群岛就同一方式作出的判决并无抵触,可因欺诈理由而遭弹劾,且并非以某种方式取得,亦不属违反自然司法或开曼群岛公共政策的执行。
我们的公司行为在很大程度上由我们的董事、高管和其他主要股东控制,他们可以对重要的公司事务施加重大影响,这可能会降低我们普通股的价格,并剥夺您获得普通股溢价的机会。
截至2024年4月1日,我们的董事、高管和持有我们普通股10%以上的股东实益拥有我们约40.90%的普通股。如果这些股东一起行动,可能会对选举董事和批准重大合并、收购或其他商业合并交易等事项施加重大影响。这种所有权的集中还可能阻碍、推迟或阻止我们公司的控制权变更,这可能会产生双重影响,即剥夺我们的股东在出售我们公司的过程中获得溢价的机会,并降低我们普通股的价格。即使我们的其他股东,包括我们普通股的持有者反对,这些行动也可能被采取。此外,这些人可能会将商业机会从我们那里转移到他们自己或其他人身上。
作为一家上市公司,我们的运营成本增加了,我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司,我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克资本市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求,包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条,我们必须提交一份由我们的管理层提交的关于我们财务报告的内部控制的报告,该报告与本年度报告的Form 20-F有关。然而,尽管我们仍然是一个非加速申报机构,我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的证明报告。为了遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条,我们参与了一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程,这既成本高昂,又具有挑战性。在这方面,我们继续投入内部资源,可能聘请外部顾问,并通过详细的工作计划,以评估和记录财务报告内部控制的充分性,继续酌情采取步骤改进控制程序,通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用,并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力,但我们可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论,即我们对财务报告的内部控制是有效的,符合萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点,可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。见“项目3.关键信息--D.风险因素--与我们的行业、业务和运营有关的风险--我们在财务报告的内部控制中发现了两个重大弱点。如果我们对这些重大弱点的补救没有效果,或者如果我们未来经历更多的重大弱点,或者我们未来无法保持有效的内部控制系统,我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果,这可能会对投资者对我们的信心造成不利影响,从而影响我们普通股的价值。
作为一家外国私人发行人,我们不受美国证券法规定的许多规则的约束,而且与美国公司相比,我们被允许向美国证券交易委员会提交的信息更少。这可能会限制我们普通股持有人可获得的信息。
我们是美国证券交易委员会规则和条例中定义的“外国私人发行人”,因此我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如,我们不受交易法下的某些规则的约束,这些规则规范了适用于根据交易法注册的证券的委托、同意或授权的披露义务和程序要求,包括交易法第14节下的美国委托书规则。此外,我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时,不受《交易法》第16条和相关规则的报告和“短期”利润回收条款的约束。此外,我们不需要像美国国内发行人那样频繁或迅速地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表,也不会被要求根据交易法提交Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告。因此,与我们不是外国私人发行人相比,关于我们公司的公开信息更少。
作为一家外国私人发行人,我们被允许在公司治理事宜上采用某些与纳斯达克资本市场公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守公司治理上市标准时相比,这些做法为股东提供的保护可能会更少。
作为在纳斯达克资本市场上市的境外民营发行人,我们受到公司治理上市标准的约束。然而,规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理做法。开曼群岛的某些公司管治做法可能与公司管治上市标准大相径庭。例如,根据开曼群岛法律,我们不需要每年举行年度股东大会,我们通常遵循母国关于年度会议的做法,并没有在2023年举行年度股东大会。我们预计,只有在有需要股东批准的事项时,我们才会在未来召开年度股东大会。
目前,我们完全遵守并打算继续完全遵守纳斯达克资本市场公司治理上市标准。此外,除上述年会惯例外,我们的公司治理惯例与美国国内公司根据纳斯达克股票市场规则所遵循的公司治理惯例并无显著差异。然而,我们未来可能会选择遵循某些母国的做法。因此,与适用于美国国内发行人的公司治理上市标准相比,我们的股东可能得到的保护较少。
我们未来可能会失去外国私人发行人的地位,这可能会导致大量额外的成本和支出。
虽然我们目前符合外国私人发行人的资格,但外国私人发行人地位的确定是在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出的,因此,下一次对我们的确定将在2024年6月30日做出。
在未来,如果我们在相关确定日期未能满足维持外国私人发行人地位所需的要求,我们将失去外国私人发行人身份。例如,如果我们50%以上的证券由美国居民持有,我们管理层或董事会成员中超过50%的人是美国居民或公民,我们可能会失去外国私人发行人的身份。
根据美国证券法,我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。如果我们不是外国私人发行人,我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明,这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。我们将被要求修改我们的某些政策,以符合与美国国内发行人相关的公司治理做法。此外,我们可能无法依赖美国证券交易所向外国私人发行人提供的某些公司治理要求的豁免,例如与征集委托书相关的程序要求的豁免。
我们可能面临更大的证券集体诉讼风险。
从历史上看,证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关,因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉,可能会导致巨额成本,并转移管理层的注意力和资源,这可能会损害我们的业务。
出于美国联邦所得税的目的,我们可能是一家被动的外国投资公司,或称PFIC,这可能会给我们的美国股东带来不利的美国联邦所得税后果。
非美国公司,如本公司,在任何课税年度将被归类为美国联邦所得税目的的PFIC,条件是:(I)该年度75%或以上的总收入由某些类型的“被动”收入组成,或(Ii)该年度资产价值的50%或以上(根据季度平均值确定)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。在某一课税年度,我们是否为个人私募股权投资公司,是在该课税年度结束后按年作出的事实决定。这一决定将取决于我们的收入和资产的构成,以及我们的资产价值(通常将参考我们普通股的公开价格来确定,普通股价格可能会大幅波动)。
根据我们目前和预期的收入、资产和业务构成以及我们普通股的价格,我们认为,在截至2023年12月31日的纳税年度,我们很可能不是美国联邦所得税方面的PFIC。然而,我们在前几年被归类为PFIC,未来可能再次被归类为PFIC,这可能会给我们的美国股东带来不利的美国联邦所得税后果。截至2024年12月31日的本纳税年度,我们的PFIC地位将在纳税年度结束后才能确定。我们不能保证我们在任何课税年度都不会成为PFIC。
如果我们是美国股东持有我们普通股的任何纳税年度的PFIC,这些美国股东可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响,包括出售我们的普通股实现的收益被视为普通收入,而不是资本利得,对于个人美国股东来说,失去了适用于我们普通股收到的股息的优惠费率,以及我们的利息费用适用于我们的分配和我们普通股的销售收益。此外,如果我们在任何课税年度是美国股东持有我们普通股的PFIC,对于这些美国股东来说,我们通常会继续被视为PFIC,即使我们不符合在下一年被归类为PFIC的上述测试中的任何一项。请参阅“附加信息-E.税收-美国联邦所得税的考虑因素”。
美国国税局(IRS)可能不会同意这样的结论,即我们不应该被视为美国公司,以缴纳美国联邦所得税。
根据美国现行的联邦所得税法,公司通常被认为是其组织或公司管辖范围内的税务居民。因此,作为一家根据开曼群岛法律注册成立的公司,就美国联邦所得税而言,我们通常应被归类为非美国公司(因此也应被归类为非美国税务居民)。然而,在某些情况下,根据修订后的《1986年美国国税法》第7874条或该法典,在美国境外成立的公司将被视为美国公司(并因此被视为美国税务居民)。
2015年7月,我们完成了内部重组。根据内部重组时的有效规则,我们预计内部重组不会导致我们根据守则第7874条被视为美国联邦所得税目的的美国公司。然而,由于第7874条的规则和例外情况很复杂,受到事实和法律不确定性的影响,因此不能保证我们不会被视为美国联邦所得税公司。请参阅“项目10.附加信息-E.税务-美国联邦所得税注意事项-万春医药公司在美国联邦所得税方面的居住税”。
项目4.本公司相关信息:本公司信息。
A. |
公司的历史与发展 |
万春医药于2014年11月21日根据开曼群岛的法律注册为豁免公司。2015年7月,我们完成了内部重组。
我们的主要行政办公室位于新泽西州弗洛勒姆公园07932号校园大道100号西侧4楼410Suite410,我们的电话号码是+1(646)305-6387。我们在开曼群岛的注册办事处位于开曼群岛KY1-1002Grand Cayman KY1-1002邮政信箱10240号港湾广场4楼哈尼斯信托(开曼)有限公司的办公室。我公司在美国的代理是CT Corporation System,邮编:10005,邮编:纽约,自由街28号,42楼。我们的网站是www.beyondspringpharma.com。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不构成本20-F表格年度报告的一部分,也不包含在此作为参考。
首次公开发行、同时定向增发、后续融资与业务发展
2017年3月,我们完成了首次公开募股和同时进行的私募,在扣除承销折扣和佣金以及费用和支出后,我们从首次公开募股中出售174,286股普通股和在本次私募中出售2,541,048股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用之前,获得了5430万美元的总收益。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市,代码为“BYSI”。
于2018年5月,我们与若干第三方投资者订立多项协议,发行739,095股普通股,每股面值0.0001美元,总现金代价为2,000万美元或每股普通股2,706美元。到目前为止,我们已从融资中获得1,400万美元,并于2021年10月由一名投资者向我们交出了与该投资相关而发行的221,729股普通股,而我们并未收到现金对价。
2019年5月21日,我们签订了公开市场销售协议SM以Jefferies LLC作为销售代理或代理,该销售协议于2020年2月7日修订,或经修订后的销售协议,与我们的“市场优惠”计划或ATM计划相关。根据销售协议,吾等可不时透过代理商发售及出售合共最多2,202,080股普通股。截至本年度报告Form 20-F的日期,我们已根据ATM计划出售了630,228股普通股,总收益为1,320万美元。
2019年6月和7月,我们部分持股的中国子公司万春布林与万春生物科技就向以Efung Capital为首的某些投资者出售其股权或股权购买协议达成了最终协议。根据股权购买协议,万春布林出售万春布林3.38%的股权,总现金代价为人民币7,000万元,或约1,010万美元,然后扣除发售费用。
2019年7月,我们完成了一次承销发行,出售了2,058,825股普通股,在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前,我们获得了3500万美元的毛收入。
在2019年10月和11月,我们完成了一次包销发行,我们从出售1,908,996股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前,获得了2,580万美元的毛收入(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。
2020年6月,我们完成了一次包销发行和一次同时进行的定向增发,我们从出售2,604,115股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前,获得了3,390万美元的总收益(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。
2020年11月,我们完成了一次包销发行,在出售8,625,000股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前,我们获得了8,630万美元的毛收入(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。
2020年11月,我们的子公司SEED与礼来公司签订了一项研究合作和许可协议,以发现和开发可以通过TPD产生治疗益处的新化学实体,SEED获得了1000万美元的预付现金。SEED还将有资格获得最高约7.8亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑,以及通过合作产生的产品净销售额的分级特许权使用费。截至本年度报告发布之日,SEED已收到300万美元用于临床前开发的里程碑式付款。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划-SEED的靶向蛋白质降解(TPD)平台和管道”。
2020年11月,我们和礼来公司与种子公司签订了股份购买协议,以购买种子公司的优先股。Seed向我们和Seed Technology Limited出售了总计1,194,030股A-1系列优先股,或向我们的多数股权间接子公司(统称为BYSI实体)出售了SEED Technology,以及向礼来公司出售了1,990,000股A-2系列优先股,每股现金收购价为2.5125美元。
于2022年6月,于股份购买协议所述若干里程碑完成后,比亚迪各实体合共购入额外1,194,028股A-1系列优先股,总购买价为3,000,000美元;礼来公司额外购买1,990,000股A-2系列优先股,总购买价为5,000,000美元,每股现金收购价为2.5125美元。于该等交易完成后,在计入比亚迪实体已持有的股份后,比亚迪实体持有种子的未偿还股权约60.1%,按折算基准计算(不包括根据员工持股计划或类似安排可能预留的任何股份)。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划-SEED的靶向蛋白质降解(TPD)平台和管道”。
2021年8月,我们的部分股权中国子公司万春布林与恒瑞签订了独家商业化和共同开发协议,以进一步开发和商业化普利布林在大中国。根据协议条款,万春布林授予恒瑞独家权利,在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权,并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。万春布林获得了2亿元人民币(约合3100万美元)的预付款,并将获得高达11亿元人民币(约合1.71亿美元)的监管和销售里程碑。恒瑞将负责普利布林在大中国市场商业化的所有费用。根据协议条款,万春布林将负责普利布林的前两个适应症的100%临床和监管成本:预防CIN和非小细胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三线治疗。恒瑞将为普利布林在大中国市场的额外适应症提供50%的临床开发成本,并由一个联合指导委员会监督临床战略和优先事项。请参阅“项目4.公司信息-B.业务概述-商业化”和“风险因素--与我们的行业、业务和运营相关的风险--我们和我们的主要股东已经、并且可能在未来成为索赔、诉讼、仲裁和调查的对象,其中任何一项都可能需要管理层的高度关注,可能导致巨额法律费用,并可能导致不利的结果,所有这些或任何一项都可能对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响,损害我们的声誉或以其他方式负面影响我们的业务。”
B. |
业务概述 |
摘要
我们是一家临床阶段的全球生物制药公司,专注于开发创新疗法,以改善高度未得到满足的医疗需求患者的临床结果。我们一流的先导资产普利布林已用于700多名癌症患者,耐受性一般良好,目前正被开发为各种癌症适应症的潜在“药物流水线”,作为直接抗癌药物和预防CIN。我们还在开发三种小分子免疫剂,目前处于临床前阶段。此外,我们的子公司SEED正在利用专有的靶向蛋白质降解(TPD)药物发现平台,或“分子胶”技术,通过内部研发和合作开发创新的治疗剂。Seed正在与礼来公司合作,通过这个专有的TPD平台发现和开发新的化学实体,可能产生治疗效果。
通过我们对主要资产普利布林15年的研究,我们发现普利布林具有成熟免疫树突状细胞的强大作用,导致T细胞激活,从而获得潜在的持久的抗癌益处。因此,我们相信普利布林在先天免疫和获得性免疫方面的机制可以应用于抗癌和CIN适应症的临床研究中,以满足未满足的医疗需求。
首先,普利布林正作为一种抗癌药物在一些公司赞助的研究和研究人员发起的研究中被研究。我们完成了普利布林联合多西紫杉醇与单用多西他赛治疗非小细胞肺癌EGFR野生型二线和三线治疗的全球随机3期研究(都柏林-3期3注册研究)。都柏林-3研究已经完成了559名患者的全球招募,该研究的最终阳性背线结果于2021年8月和2021年9月在ESMO报告,总体生存受益显著。我们计划尽最大努力尽快向国家食品药品监督管理局提交保密协议。
此外,普利布林正在研究人员发起的试验中,研究其与各种免疫肿瘤剂和化疗或放射治疗相结合的治疗潜力,用于PD-1/PD-L1抗体(我们认为这代表着严重的未得到满足的医疗需求)进展的患者,以及目前中位无进展生存期(PFS)有限的ES-SCLC患者的一线治疗。这些研究包括:1)与PD-1抗体nivolumab联合治疗UCSD和华盛顿大学的NSCLC(第一阶段已完成);2)与PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab联合治疗罗格斯大学和其他美国临床中心的ES-SCLC(第一阶段已完成,PD-1/PD-L1抗体进展的患者已完成第二阶段);3)联合PD-1或PD-L1抗体和放射治疗MD Anderson癌症中心PD-1/PD-L1抗体进展期的各种癌症患者;4)联合北京协和医院中国的PD-1抗体和多西紫杉醇治疗PD-1/PD-L1抗体进展期的非小细胞肺癌患者;5)联合凯特鲁达®(Pembrolizumab)、PD-1抗体、依托泊苷和铂类药物的一线治疗武汉协和医院中国的ES-®患者。
其次,我们正在研究普利布林单独或与G-CSF联合使用,包括派格列格替姆,以寻找其在预防CIN方面的潜在益处,这可能会改善化疗的耐受性。2020年9月,该组合获得了FDA和NMPA的突破性治疗称号。基于保护性的2期3期注册研究结果,我们于2021年3月向FDA和NMPA提交了普利布林联合G-CSF预防CIN的NDA。2021年11月,FDA发布了普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。我们希望与FDA密切合作,考虑CIN预防适应症未来可能的临床和调控途径。2023年3月,我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们继续与国家药监局就重新提交CIN适应症的NDA进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。此外,普利布林联合聚乙二醇胺正在一项由研究者发起的第一阶段试验中进行研究,以减轻在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受AHCT的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。
我们的主要执行办公室位于新泽西州,我们在宾夕法尼亚州、北京和大连也设有办事处,中国。我们在开曼群岛注册成立。我们的管理团队在生物、化学、药物研发、临床开发、监管和资本市场方面拥有丰富的经验和能力。
普利布林,我们的主要候选药物
普利布林是一种从海洋微生物中发现的天然化合物中提取的一种一流的新型小分子。它是一种选择性免疫调节微管结合剂,可提供多种治疗机会。普利布林是一种低相对分子质量的小分子药物,制造相对简单。普利布林等天然产物及其衍生物的一个优点是,其他人可能很难发现具有相似活性的结构不同的分子。
普利布林可激发免疫防御蛋白对HSPC的影响可以解释普利布林不仅可以预防CIN,还可以增加患者循环中的CD34+细胞。作为一种潜在的“药物流水线”,普利布林正在与各种免疫肿瘤学药物结合进行广泛研究,这些药物可以增强PD-1/PD-L1抗体的效果,并有可能使PD-1/PD-L1抗体进展的患者对PD-1/PD-L1与普利布林的联合治疗产生反应。这一机制的阐明是我们、巴塞尔大学、马萨诸塞州总医院和MD Anderson之间多年的合作努力。
总体而言,截至本年度报告20-F表格的日期,普利布林已用于700多名晚期癌症患者,到目前为止总体耐受性良好。我们认为,来自已完成和正在进行的临床试验的数据表明,普利布林在治疗晚期NSCLC和预防CIN方面有一条前进的道路。
普利布林治疗晚期非小细胞肺癌
非小细胞肺癌疾病概述
根据美国国家癌症研究所的数据,美国每年约有23万名患者被诊断为肺癌。肺癌患者预后较差,五年生存率仅为18.6%。肺癌是美国癌症死亡的主要原因,也是一个全球健康问题,每年约有180万人被诊断为肺癌。全球约三分之一的肺癌患者在中国,2015年中国确诊的肺癌病例约为70万例。根据肿瘤细胞的组织学形态,这些肺癌通常被分为两组-小细胞肺癌和非小细胞肺癌,它们采用不同的化疗方法进行治疗。非小细胞肺癌约占肺癌病例的87%。全球非小细胞肺癌市场正以每年10%的速度增长,预计2021年和2026年的销售额分别为267亿美元和446亿美元。在中国,2015年至2019年期间,非小细胞肺癌新发病例从66.9万例增加到76.1万例,预计到2030年新发病例将达到100多万例。根据Frost&Sullivan的数据,在中国,2018年非小细胞肺癌目标药物销售额达到127亿元人民币(约合20亿美元),2019年达到208亿元人民币(约合33亿美元),2020年达到291亿元人民币(约合46亿美元)。
肺癌通常是在临床病程较晚时被诊断出来的,因为它已经转移到了身体的其他组织。在这些晚期病例中,治疗是不能治愈的,患者通常使用系统疗法进行治疗。最初的治疗通常基于广泛的化疗药物,如顺铂。然而,大多数患者并没有获得长期的好处,因为与使用这些药物相关的总体生存增加只有两个月。其他治疗方法分为几个大类:
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其他化疗药物,如多西他赛或培美曲塞; |
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具有特定基因突变的细胞内酶的抑制剂,包括EGFR激酶; |
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破坏肿瘤血管形成的药物,如Ramucirumab;以及 |
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检查点抑制剂,如nivolumab。 |
酪氨酸激酶抑制剂仅对EGFR突变患者有效。EGFR野生型患者约占亚洲非小细胞肺癌人口的70%,约占西方非小细胞肺癌人口的85%。只有四种疗法被批准用于二线和三线非小细胞肺癌患者的EGFR野生型。这四种疗法包括PD-1/PD-L1抗体、培美曲塞、多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇,所有这些疗法的疗效都有限,中位总生存期(OS)约为9至12个月。
虽然这些疗法中的每一种都可能提供显著的好处,但它们也有特定的局限性。例如,多西紫杉醇会导致多达40%的患者出现中性粒细胞减少症。与多西紫杉醇相比,培美曲塞的生存益处有限(OS的风险比为0.99)。Ramucirumab是一种防止或减缓新血管形成的抗血管生成剂,与多西紫杉醇联合使用时,OS的发病率略有增加(1.4个月,OS的风险比为0.86),并且联合使用有49%的严重中性粒细胞减少。二、三线非小细胞肺癌患者均为晚期癌症患者,病情较弱,严重的中性粒细胞减少率较高,严重影响患者的生活质量。最后,检查点抑制剂如nivolumab在非小细胞肺癌中表现出显著的活性,但这种活性仅限于不到20%的患者。因此,尽管有多种药物可用于治疗非小细胞肺癌,我们认为在非小细胞肺癌中仍然需要新的治疗方法。
此外,随着目前治疗格局的变化,PD-1抗体和培美曲塞(Keytruda+铂+培美曲塞)已被批准作为NSCLC的一线治疗,因此当患者在该治疗失败时(约50%),他们不能在第二和第三线使用PD-1或PD-L1抗体或培美曲塞。这导致这些患者的治疗选择缩小到只有两种基于多西紫杉醇的疗法:多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇。两种疗法的生存收益都有限,而且严重的中性粒细胞减少的发生率很高(>40%),普利布林和多西紫杉醇的联合治疗都旨在改善这两种情况。
自2015年PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于二线治疗以来,只有两种新方案在铂类治疗进展后显示出OS优势,而在数据为阳性但喜忧参半的3期研究中,与多西紫杉醇相比,只有两种新方案显示出OS优势。在月球研究中,与标准系统治疗相比,肿瘤治疗野联合标准系统治疗显示出生存益处(HR=0.74),但在ORR和PFS方面没有达到统计学意义。在TROPION-LUNG01研究中,与多西紫杉醇相比,Datopamab deruxtecan(一种抗体-药物结合物)改善了PFS(HR=0.75),但生存益处有限(HR=0.90)。因此,我们认为,迫切需要新的治疗方法来治疗晚期和转移性非小细胞肺癌,这些患者在铂类药物治疗进展后出现EGFR野生型。
普利布林治疗晚期非小细胞肺癌
普利布林是一种选择性免疫调节微管结合剂,它激活免疫防御蛋白Global-H1,并导致树突状细胞成熟和T细胞激活(La Sala 2019;Kashyap 2019),用于抗癌。在抗癌研究中,高全球环境基金-H1免疫签名的患者比免疫签名较低的患者活得更长(Kashyap 2019)。
晚期和转移性非小细胞肺癌的1/2期(研究101)
1/2期试验的2期部分的主要目的是评估在晚期二线和三线非小细胞肺癌患者中,普利布林与多西紫杉醇联合治疗与单用多西紫杉醇治疗的潜在抗癌效果。这项试验在美国、澳大利亚、阿根廷、智利、巴西和印度招募了163名晚期非小细胞肺癌患者。参与试验的患者患有无法切除的、局部晚期或转移性癌症,这意味着在一些患者中,疾病即使不是扩散到全身,也会扩散到邻近的淋巴结。在这类患者中,肺部可能没有可测量的病变。
对于意向治疗或ITT人群,没有有针对性的患者选择,试验没有达到普利布林联合多西紫杉醇与多西紫杉醇单药治疗相比在统计上显著改善总体存活率的主要终点,联合治疗与单用多西紫杉醇相比仅有轻微的1.2个月存活期好处。然而,我们确定了一组可测量的肺部病变患者(普利布林机制靶向患者),在这些患者中,与多西紫杉醇单一治疗相比,普利布林与多西紫杉醇联合治疗可能会增强抗肿瘤活性,生存期延长4.6个月。在这项基于机制的子集分析中,服用普利布林联合多西紫杉醇的患者的中位OS为11.3个月,而单用多西他赛的患者的中位OS为6.7个月。此外,普利布林联合多西紫杉醇治疗组的客观有效率(ORR)为18.4%,而单用多西他赛组的客观有效率为10.5%。这一亚组只包括每组38名患者,在OS上没有达到统计学意义(p=0.29)。接受普利布林联合多西紫杉醇治疗的患者也有12.7个月的起效时间,与之相比,接受多西紫杉醇单药治疗的患者只有一个月(p=0.049)。这一子集分析是在2017年美国临床肿瘤学会-癌症免疫治疗学会(ASCO-SITC)会议上以口头陈述的形式提出的,并被选为会议的五大亮点之一。
晚期和转移性非小细胞肺癌的3期治疗(研究103或都柏林-3)
2016年6月,我们启动了一项3期试验(都柏林-3),这是一项随机、主动对照、患者单盲的全球试验,纳入了559名二线和三线非小细胞肺癌患者,EGFR野生型,肺部病变可测。这些患者接受了21天为一个周期的多西紫杉醇(D,75 mg/m)的治疗2 第1天)和普利布林(P,30 mg/m2第1天和第8天)或单用多西紫杉醇(D,75 mg/m2 第一天)。这项研究在美国、中国和澳大利亚进行。
主要终点是与单独服用多西紫杉醇的患者相比,服用普利布林和多西紫杉醇的患者的总存活率。次级终点包括4级中性粒细胞减少的频率、ORR、生存两年或以上的患者的PFS百分比、生存三年或以上的患者、反应持续时间、化疗周期和生活质量。我们招募了559名患者参加这项研究。
2021年8月和2021年9月分别在ESMO和2021年8月报告了约439名患者死亡事件的最终背线试验结果。在ITT人群中,OS的主要终点被满足(组合(DP):n=278;多西紫杉醇(D):n=281)。以下是背线试验结果摘要:
主要终端(操作系统、ITT填充):
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平均OS(SE)月(M):DP15.08M(0.848)vs.D12.77M月(0.676);p=0.0332 |
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中位数OS(95%CI):DP 10.5 M(9.3,11.9)vs D 9.4 M(8.4,10.7) |
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对数列p=0.0399;HR=0.82. |
关键次要终端(ITT人口):
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ORR(根据调查者评论:DP:12.2%对D:6.7%;p=0.0275) |
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PFS(基于调查人员审查): |
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平均(SE):DP6.0M(0.4vs.D4.4M0.3);p=0.006 |
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中位数(95%CI):DP 3.6 M(3.0,4.4)vs D 3.0 M(2.8,3.7) |
o |
对数排序P=0.008;HR=0.76 |
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第4级中性粒细胞减少症的发生率,第1周期第8天(DP:5.3%对D:27.8%;P |
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24个月OS率:DP:22.1%对D:12.5%;p=0.0072 |
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36个月OS率:DP:11.7%对D:5.3%;p=0.0393 |
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48个月OS率:DP:10.6%对D:0%;p=不可计算 |
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Q-twist(没有疾病和毒性症状的质量调整时间):DP:12.4M对D:10.47M;Q-twist的相对收益18.43%,p=0.0393 |
普利布林联合免疫肿瘤药物在抗癌适应症中的应用
临床前研究已经确定了普利布林的一些与刺激免疫系统有关的新颖和有趣的活性,这与普利布林增强其他免疫肿瘤剂的活性的能力是一致的。我们在这些研究中观察到,普利布林在抗癌免疫激活过程中的多个早期步骤发挥作用,特别是激活和动员肿瘤抗原特异性T细胞到肿瘤。普利布林在刺激其他免疫肿瘤学药物活性方面的潜在作用已经在下面描述的几个研究人员发起的1/2阶段试验中进行了探索。
免疫肿瘤学概述
免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞;然而,肿瘤有时能够通过改变调节检查点途径来逃避免疫反应。其中一个途径是由PD-1驱动的,PD-1是一种表达在免疫T细胞上的受体。一些肿瘤,如黑色素瘤、肝细胞癌、结直肠癌和非小细胞肺癌,有35%到100%的细胞过度表达PD-L1,这是一种与PD-1天然结合的化合物。PD-L1与PD-1的结合抑制了免疫激活,使肿瘤能够逃避免疫系统的破坏。针对PD-1的免疫检查点癌症疗法,如nivolumab(Opdivo),已被批准用于治疗约20种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌和肝细胞癌。虽然PD-1/PD-L1抑制剂在某些肿瘤中非常有效,但肿瘤依靠多种途径逃避免疫系统,使许多肿瘤继续增殖。
PD-1和PD-L1抑制剂/免疫检查点抑制剂的全球市场预计将从2022年的341.7亿美元增长到2023年的39.8亿美元,复合年增长率(CAGR)为16.4%(https://finance.yahoo.com/news/pd-1-pdl1-inhibitors-immune-140500447.html).接受这种治疗的患者中,大约60%是由PD-1/PD-L1抗体发展而来的。获得性耐药的机制可能是由于T细胞耗尽和抗原提呈途径突变(癌细胞2024)。
与大多数癌症的治疗方法一样,通常需要联合治疗来提高疗效。2020年,基于提高疗效,PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab的组合被批准用于治疗黑色素瘤。然而,这种联合治疗导致了3级和4级不良事件的增加,55%的联合治疗患者发生了这种情况,相比之下,单独使用nivolumab治疗的患者和单独使用ipilimumab治疗的患者的这一比例分别为16.3%和27.3%。我们认为,将普利布林加入免疫检查点抑制剂,如PD-1或PD-L1抗体,有可能在不增加严重不良事件发生率的情况下增加活性,或潜在地减少与免疫相关的副作用。此外,从PD-1/PD-L1抗体进展的癌症患者可能会从普利布林和PD-1/PD-L1联合以及化疗/放疗中受益。目前由研究者发起的关于这些普利布林组合的研究旨在帮助为PD-1/PD-L1抑制剂失败的患者设计一项针对这些适应症的最佳注册研究,特别是在非小细胞肺癌患者中。
免疫肿瘤学中支持普利布林的临床前研究数据
检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)在整个免疫过程的相对较晚阶段--T细胞识别癌细胞的时候--缓解免疫系统的障碍。最近发表的《癌细胞2024》论文研究了PD-1/PD-L1抑制剂的获得性耐药机制,包括T细胞耗竭和抗原提呈途径突变,我们认为普利布林具有逆转的潜力。临床前研究表明,普利布林在免疫激活过程中提前多个步骤激活免疫系统,因此有可能补充检查点抑制剂的活性。已发表和未发表的临床前研究数据都表明,普利布林可以通过增加树突状细胞提交癌症抗原、刺激树突状细胞增殖、增加辅助性T细胞水平和降低免疫抑制调节性T细胞水平来刺激对癌细胞的免疫反应。虽然尚不清楚众多活性中的哪种或哪种活性组合对普利布林的免疫刺激活性重要,但它在动物模型中的活性可与其他免疫肿瘤剂相媲美,如针对PD-1检查点的已获批准的免疫肿瘤学药物nivolumab。
其中一个例子是在免疫能力强的小鼠的结肠癌模型(MC38)中。普利布林和PD-1抗体的组合导致的肿瘤比对照动物的肿瘤小约25%,与PD-1抗体和CTLA-4抗体组合的水平相似。普利布林、PD-1抗体和CTLA-4抗体的三重组合导致的肿瘤比用任何其他研究药物或其研究组合治疗的动物的肿瘤小,比赋形剂对照组小约40%。
另一个例子是PD-1无反应性肿瘤模型,该模型由史蒂文·林博士在MD Anderson的实验室进行。在2020年6月的美国癌症研究虚拟年会上,这项临床前研究的结果在一份题为《普利布林,一种微管稳定剂,通过结合免疫放射治疗增强树突状细胞成熟和CD8 T细胞渗透,改善肿瘤控制》的海报演示中得到了强调。数据亮点包括:
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临床前疗效:在仅对PD-1抗体无效的乳腺癌模型中,普利布林、抗PD-1和放射治疗(三联)的三重免疫肿瘤学组合实现了100%的完全应答。 |
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序贯益处:与放疗前给药或第一次放疗后只给药一次相比,每次分次放疗后给予普利布林对树突状细胞成熟的影响更大。 |
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异常效应:普利布林三联抗肿瘤作用于同一小鼠的照射和非照射肿瘤,表明全身抗癌免疫反应被激活。值得注意的是,与抗PD-1和单纯放射治疗相比,三联用药组未照射肿瘤中的CD8细胞水平几乎是前者的两倍。 |
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树突状细胞主要组织相容性复合体II类,或MHC-II,上调表达和T细胞肿瘤浸润:普利布林三联用药显著增加肿瘤中树突状细胞MHC-II的表达和T细胞浸润。 |
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免疫肿瘤学机制:AP-1和NF-kB分子通路在普利布林诱导的树突状细胞成熟过程中起关键作用。 |
我们认为,树突状细胞的激活是解锁下一步增强免疫肿瘤学药物疗效的关键。激活的树突状细胞将外来肿瘤抗原递送给T细胞,诱导肿瘤定向免疫攻击。因此,将免疫过程中树突状细胞激活的这一关键步骤与免疫检查点抑制疗法的既定效果相结合,有望提高临床上的整体抗癌疗效。我们的抗癌策略是激活树突状细胞和T细胞,结合检查点抑制,并增加放射治疗产生新抗原和免疫激活的好处,因为普利布林是逆转肿瘤对PD-1/PD-L1抗体无反应的关键。我们相信,这些数据有力地表明,这种三联疗法有可能帮助那些在抗PD-1/PD-L1靶向治疗中失败或取得进展的患者,这是一个严重未得到满足的医疗需求。
普利布林在免疫肿瘤学中的研究
我们已经并计划继续探索普利布林在临床项目中刺激其他免疫肿瘤学药物活性的作用:
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普利布林+PD-1抗体在非小细胞肺癌中的应用 |
2016年9月,UCSD招募了第一名患者参加由研究人员发起的普利布林联合nivolumab治疗转移性非小细胞肺癌患者的1/2期试验。UCSD已经完成了18名患者的招募工作。这项研究已经达到了安全评估和剂量选择的第一阶段终点。此外,弗雷德·哈奇森癌症中心与华盛顿大学一起,启动了一项由研究人员发起的普利布林联合nivolumab的1/2期试验,用于治疗之前两次治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。华盛顿大学的研究达到了剂量方案的终点,因此研究地点已经关闭。这两项试验的初步安全数据在2018年1月的ASCO-SITC会议上公布。在评估的10名患者中,联合治疗耐受性良好,没有发生与免疫相关的严重不良反应。只有两名患者出现了与免疫相关的不良事件,一名患者出现了1级事件,另一名患者出现了2级事件。
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普利布林+PD-1+CTLA-4抗体在ES-SCLC中的应用 |
2018年10月,我们宣布启动一项由研究人员发起的临床试验,采用由普利布林、nivolumab(一种PD-1抗体)和ipilimumab(一种CTLA-4抗体)组成的三联疗法治疗二线和三线小细胞肺癌。这项试验通过十大癌症研究联盟进行,在这项1/2期联合研究的第一阶段中,在新泽西州罗格斯癌症研究所和美国其他临床中心招募了16名患者。在2021年6月的ASCO会议上,我们公布了这项研究的阳性第一阶段数据,该研究针对13名二线及以上小细胞肺癌中PD-1/PD-L1初治或耐药肿瘤的可评估患者,普利布林与nivolumab和ipilimumab联合使用显示了46%的ORR。此外,数据表明,Plinumin与nivolumab和ipilimumab联合使用能够使肿瘤对免疫肿瘤治疗重新敏感,这在以前的免疫治疗中取得了进展,ORR为43%。
2021年10月,第一位患者参加了这项由研究者发起的研究的第二阶段部分。多达26名组织学或细胞学证实的ES-SCLC患者在至少一种以铂为基础的化疗方案和检查点抑制剂后进展,他们将接受普利布林+nivolumab+ipilimumab的三联疗法。第二阶段研究中的患者将继续治疗,直到疾病进展、出现不可接受的毒性或出现协议规定的停止治疗的原因之一。第二阶段研究的登记工作已于2023年2月完成。
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普利布林+PD-1/PD-L1抗体+放疗治疗PD-1/PD-L1失败者的临床研究 |
2018年7月,我们与MD Anderson签订了一项赞助研究协议,以评估在放射治疗和免疫检查点抗体的基础上加入普利布林的好处。临床前研究表明,普利布林+放射+PD-1抗体三联疗法在动物模型肿瘤缩小(100%肿瘤缩小)、促进肿瘤树突状细胞成熟和增加肿瘤T细胞浸润等方面具有显著优势。
2021年6月,在MD Anderson的这项1/2期研究中,第一名患者接受了普利布林+PD-1/PD-L1抗体和放射治疗,用于治疗在七种不同癌症类型的PD-1或PD-L1抗体治疗进展后的患者。癌症类型包括膀胱癌、黑色素瘤、Merkle细胞癌、微卫星不稳定性--(任何组织学类型的)高癌症、非小细胞肺癌、肾细胞癌和猪淋巴瘤。该方案在2022年进行了更新,纳入了经检查点抑制剂批准的任何肿瘤类型的患者,这些患者可能在之前的抗PD-1/PD-L1单抗治疗+/-化疗+/-化疗或抗CTLA4治疗中取得进展,需要在第一阶段进一步治疗。第一阶段研究的登记已于2023年3月完成。TOPLINE临床数据和相应的生物标记物分析在2023年11月举行的第38届癌症免疫治疗年会上公布。在接受大量预治疗的患者中观察到了持久的反应,其中包括两名霍奇金淋巴瘤患者,他们分别在12或16个先前的治疗路线后进展。此外,在部分缓解和病情稳定的患者中观察到DC成熟。
我们认为,普利布林和PD-1/PD-L1抗体的放射治疗可以帮助逆转免疫检查点抑制剂难治性肿瘤的免疫检查点抑制剂耐药性,并产生比单独使用免疫检查点抑制剂的放射治疗更大的反应。
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普利布林+PD-1+多西紫杉醇治疗PD-1/PD-L1抗体失败的非小细胞肺癌 |
2023年3月,我们宣布普利布林联合培布罗利珠单抗(默克的抗PD-1疗法)和多西紫杉醇对免疫治疗(抗PD-1/PD-L1抑制剂)单独或联合铂双重化疗后的转移性非小细胞肺癌和进展性疾病患者的第二阶段试验的第一名患者进行登记。这项试验在北京协和医院进行,中国。我们相信,这种三联疗法有可能改善免疫检查点抑制剂的耐药性,并为以前接受免疫治疗的转移性非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择。
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普利布林+PD-1+依托泊苷和铂在一线ES-SCLC中的应用 |
2024年3月,我们宣布普利布林联合培布罗利珠单抗(默克的抗PD-1疗法)和依托泊苷/铂用于一线ES-SCLC的研究人员发起的第二阶段试验招募了第一名患者。这项试验是在武汉协和医院进行的,中国。我们相信这种三联疗法有可能提高这些患者的无进展存活率,简称为
普利布林预防宫颈上皮内瘤变
CIN概述
中性粒细胞减少症是中性粒细胞在血液中的浓度异常低,这是一种白细胞,可能是由于骨髓中的异常破坏率或白细胞合成率低造成的。中性粒细胞减少症根据其严重程度进行分级,而严重程度通常取决于中性粒细胞计数。中性粒细胞绝对值低于500cell/mm~3(0.5×109/L)为4级,中性粒细胞数在500~1000个/mm~3(0.5~1.0x109/mm~3)为3级。中性粒细胞计数低的患者更容易发生细菌感染和败血症,这是癌症患者发病率和死亡率的重要原因。根据癌症预防和控制中心的数据,在美国,每年有超过6万名患者因发烧引起的中性粒细胞减少症而住院,这代表着能够在CIN领域提供改善结果的产品的增长机会。这些患者的死亡率在9%至18%之间。
中性粒细胞减少是大多数化疗的一个关键限制因素。目前治疗中性粒细胞减少症的标准是基于G-CSF的生物药物,G-CSF是一种刺激中性粒细胞增殖、分化和成熟的人类生长因子。自1991年Neupogen(非格司提姆)获得批准以来,使用G-CSF治疗或预防CIN一直是护理的标准。G-CSF包括非格司替姆和聚乙二醇单抗,后者是一种长效的非格司替姆。虽然单一疗法G-CSF缩短了严重中性粒细胞减少症(DSN)的持续时间,但超过80%的患者仍然经历了4级中性粒细胞减少,这是减少化疗相对剂量强度、降低化疗方案、推迟化疗计划和停止化疗的最常见原因,所有这些都将对患者的长期生存结果产生负面影响。此外,G-CSF不能在化疗的同一天给予,而单一疗法G-CSF产生的骨髓扩张会导致骨痛。根据上市后的患者调查,59%到71%的患者报告经历过骨痛,其中约四分之一的患者描述疼痛严重。
2018年至2040年期间,第一周期化疗的数量预计将增长53%。来自IQVIA的行业报告(NPS数据,2020年1月至12月)显示,目前美国CIN市场规模约为40亿美元,而且单位数量还在增长。随着国家综合癌症网络(NCCN)指南的改变,包括预防CIN的中等风险化疗患者,潜在市场增长了100%以上,我们预计随着肿瘤学家继续更积极地预防这些中等风险患者,我们预计市场将继续增长,这些患者约占CIN人口的37%。根据最新的NCCN指南,在美国,超过70%的化疗患者有资格预防CIN。根据IQVIA Midas和TF Securities的报告,中国的G-CSF销售收入每年增长约30%,2019年总销售额为人民币50亿元(约合7.8亿美元),2020年为人民币80亿元(约合12亿美元)。中国只批准了四种长效G-CSF,2019年总销售额为人民币30亿元(约合4.7亿美元),2020年为人民币52亿元(约合8.2亿美元)。恒瑞经久不衰的G-CSF跻身《中国》畅销书前三名。
然而,G-CSF治疗的主要好处是在化疗后的第二周。化疗后1周被认为是“中性粒细胞减少的脆弱性缺口”,超过75%的CIN相关临床并发症发生,包括发热性中性粒细胞减少、感染、住院和死亡。普利布林有可能通过在第一周预防CIN的发生和发展来填补这一“中性粒细胞减少脆弱性缺口”。因此,我们认为普利布林与G-CSF联合使用可以在整个化疗周期中最大限度地保护患者,这在保护性的2期3注册研究中得到了证明。
保护性-2期3期研究是支持将普利布林与G-CSF联合用于预防CIN的NDA提交的注册研究。NDA的提交是基于这项研究的积极数据,这表明普利布林与派格列汀联合使用显示出比单独使用派格列格替姆更好的预防CIN的益处。这项研究达到了主要终点,在预防4级中性粒细胞减少症方面有了统计上的显著改善(从13.6%提高到31.5%,p=0.0015),并达到了所有关键的次要终点,包括DSN和中性粒细胞绝对计数,或ANC最低点。此外,联合用药减少了临床并发症,如发热性中性粒细胞减少症的发生率和严重程度,以及发热性中性粒细胞减少症患者的发生率和住院时间。这种联合用药耐受性良好,与派非格雷替组相比,联合用药的4级治疗紧急不良事件减少了20%以上。NDA提交的报告包括5项支持性试验,这些试验表明,在1200多名患者中,各种化疗方案和癌症患者的CIN预防一致。
根据发表在《癌症调查2023》上的36项临床研究中超过7000名患者的荟萃分析数据,4级中性粒细胞减少率(保护性2期3的主要终点)与不良临床后果有关,如发热性中性粒细胞减少和住院。
到目前为止,普利布林在预防CIN方面的效果已经在6个临床试验中得到证实,即研究101,都柏林-3,保护性-1(2期和3期)和保护性2(2期和3期),在化疗后1周预防CIN早期受益的数据一致。
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在第101期研究的第二阶段,根据对数据的回顾分析,在多西紫杉醇的标准治疗方案中加入普利布林后,3级和4级中性粒细胞减少不良事件的发生率在统计学上显著降低(p=0.002),从单用多西他赛组的26%降至普利布林加多西紫杉醇组的7%。 |
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在都柏林-3,NSCLC的3期研究中,我们评估了559名患者在第1天第8天中4级中性粒细胞减少的次要终点,并证明普利布林能够减少多西他赛导致的NSCLC患者4级中性粒细胞减少(P |
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在我们的CIN注册计划中,Plinumin已经进行了两个2/3期临床试验,第一个在Plinumin单一疗法中用于预防由具有高风险因素的中等风险化疗引起的CIN,单独由泰索帝(多西紫杉醇)组成,用于各种癌症,包括非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者(保护性-1),第二个在普利布林和聚乙二醇单用中用于预防由高风险化疗引起的CIN,由三种药物组成的骨髓抑制化疗方案泰索特胺(多西紫杉醇)、阿霉素(多柔比星)和环磷酰胺(环磷酰胺),在乳腺癌患者(保护性-2)。TAC是高热中性粒细胞减少症风险化疗的一个例子,也是所有G-CSF生物相似注册研究中使用的方案。 |
保护性-1(普利布林单药治疗与派非格司替单药治疗)
根据研究101中观察到的临床资料和我们与FDA讨论的结果,我们改进了CIN中两个阶段2/3试验的设计。第一个试验名为PROTECTURE-1,是普利布林单一疗法与派格列汀单一疗法的2/3期试验,在美国、中国、俄罗斯和乌克兰进行的2期和3期研究中,160名患者接受了多西紫杉醇(有高风险因素的中等热中性粒细胞减少症化疗)的治疗,这些癌症包括晚期乳腺癌、激素难治性前列腺癌和晚期非小细胞肺癌患者。
这项试验的主要终点是DSN在第一个化疗周期中与标准治疗药物Neulasta(一种聚乙二醇单抗,一种长效G-CSF)相比不逊色。DSN代表患者出现4级中性粒细胞减少的天数。临床上有意义的DSN不到一天。
在2020年9月发表在《美国医学会肿瘤学》杂志上的保护性-1期研究中,55名非小细胞肺癌患者在第一天(化疗当天)以20毫克/平方米的剂量服用普利布林,在前21天的周期中,严重中性粒细胞减少症(4级)的发生率或发生率与服用一剂纽拉斯塔(6毫克)的患者相同。接受普利布林或Neulasta治疗的患者中有14%出现4级中性粒细胞减少。这一结果确定了试验第三阶段的推荐剂量为40毫克(相当于20毫克/平方米),这是基于4级中性粒细胞减少发生率的明确剂量反应和在第二阶段部分看到的DSN。此外,在保护性-1的第二阶段,普利布林被证明可以减少血小板减少,并根据早幼粒细胞和未成熟的中性粒细胞数据显示出比Neulasta更好的免疫状况。
在保护性-1中评估的次要终点之一是减少骨痛。骨痛对这类患者来说是一个重要的问题,并导致许多患者停止治疗。在保护性-1的第二阶段,接受20毫克/平方米普利布林治疗的患者发生骨痛的比例比使用Neulasta的患者(35%)少(11%,或从第3天开始为0%)。
在保护性-1的第二阶段,接受Neulasta治疗的患者中,近一半(45%)在第一周期中出现了血小板减少症(任何级别),相比之下,接受20 mg/m2普利布林治疗的患者中,这一比例为0%。普利布林的血小板保护作用也在所有四个周期中以统计意义上的方式进行。在所有四个周期中,接受多西紫杉醇和普利布林治疗的患者与接受多西紫杉醇和纽拉斯塔治疗的患者相比,临床上显著的血小板减少症的发生率较低(p=0.019)。
此外,我们的数据进一步表明,普利布林通过一种不同于G-CSF或Plerixafor的作用机制将CD34+祖细胞动员到外周血中,这可能为造血细胞移植提供了一种新的选择。我们通过测量多西紫杉醇治疗前和治疗第8天的多个时间点的CD34+水平来评估血液中CD34+细胞计数,包括使用和不使用普利布林。在每个普利布林剂量的第0天和第8天,至少有9名患者进行了CD34+检测。接受普利布林治疗的患者在第8天CD34+水平有统计学意义的升高,并呈剂量依赖关系(p
在保护性-1(双盲、主动对照)的第3期部分,纳入105例非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者,以DSN为主要终点,比较普利布林和Neulasta在CIN预防方面的益处。保护性-1的第三阶段在第一个周期中达到了DSN的非劣势与Neulasta的主要终点,在2018年12月105名患者登记的预先指定的中期分析中具有统计学意义。这一结论在2019年1月由美国NCCN中性粒细胞减少症管理指南创始成员和前主席Crawford博士主持的数据和安全监测委员会会议上得到了证实。
保护性-2(普利布林+培非格司替单用与培非格雷替单用)
第二个试验,保护性-2,是普利布林联合骨髓抑制化疗方案的2/3期试验,该方案由泰索帝(多西紫杉醇)、阿霉素(阿霉素)和环磷酰胺(环磷酰胺)三种药物组成,在中国和乌克兰的336名实体瘤(乳腺癌)患者中进行。这项试验比较了普利布林与Neulasta(6毫克)(普利布林/Neulasta组合)的疗效,以衡量与Neulasta单一疗法相比的疗效优势,根据协议,预防4级中性粒细胞减少症的比率是主要终点。
我们招募了115名患者参加保护-2的第二阶段部分。2018年10月,我们公布了第二阶段数据,显示普利布林/Neulasta联合治疗导致3级和4级中性粒细胞减少的持续时间在临床上有意义,第一周期中没有严重中性粒细胞减少(3级和4级中性粒细胞减少)的患者百分比在统计学上显著增加,骨痛在统计上显著减少,与第一周期中的Neulasta单一疗法相比,免疫抑制更少。此外,普利布林/Neulasta联合用药具有良好的耐受性,没有心脏安全问题。我们的数据表明,普利布林联合Neulasta通过降低中性粒细胞与淋巴细胞比率低于5的患者的百分比,逆转了Neulasta的免疫抑制状况(p
在保护性-2试验的第三阶段(双盲、主动对照、登记优势研究)中,221名患者入选,以评价普利布林和派格列汀联合用药与单用派格列汀预防CIN的效果。这项研究旨在比较普利布林(40毫克,第1天剂量)联合派格列汀(6毫克,第2天剂量)与单剂量派格列汀(6 mg,第2天剂量)在接受TAC治疗的乳腺癌患者中的安全性和有效性。主要终点是预防4级中性粒细胞减少症的比率,这与感染、菌血症、感染、发热和死亡率高相关。根据文献,接受TAC和聚乙二醇单抗治疗的患者仍然有大约83-93%的4级中性粒细胞减少的发生率,或7-17%的患者预防4级中性粒细胞减少。次要终点包括DSN周期1,这是所有生物相似G-CSF批准研究的传统主要终点。此外,还评估了严重中性粒细胞减少症的发生率和持续时间。根据文献,严重的中性粒细胞减少会导致80%的患者在感染的第一周死亡,48%的人会发烧,50%的人会感染。
保护性-2期3登记研究显示,与单独使用符合所有主要和关键次要终点的聚乙二醇单用相比,普利布林和聚吉非格司替联用预防CIN具有优势。联合用药组(普利布林+聚乙二醇单用,n=111)和聚乙二醇组(单用聚乙二醇单用,n=110)预防CIN效果的比较结果如下。
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主要终点(预防4级中性粒细胞减少症):31.5%(COMBO)vs.13.6%(PEG),95%可信区间17.90(7.13,28.66),P=0.0015; |
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按分层测试顺序排列的关键次要终端: |
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DSN周期第1-8天(ANC9细胞/L):COMBO与PEG相比,DSN降低,p=0.0065; |
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平均ANC最低点周期1(x 109(细胞/L):0.538(组合体)与0.308(聚乙二醇组),p=0.0002; |
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无3级和4级中性粒细胞减少的患者百分比:20.7%(联合)vs.4.6%(Peg),p=0.0003; |
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DSN周期1:COMBO与PEG相比,DSN降低,p=0.0324; |
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探索性端点: |
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重度中性粒细胞减少症周期1(ANC)的发生率 |
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重度中性粒细胞减少周期1的持续时间:0.34d(联合)vs.0.63d(Peg),p=0.0004; |
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严重中性粒细胞减少患者发热中性粒细胞减少的发生率:联合组为4.2%,对照组为13.7%; |
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严重中性粒细胞减少患者的住院率:8.3%(COMBO)对11.8%(PEG)。 |
根据我们的保护性-2研究的积极结果,并得到上述另外五项临床研究的支持,提交的关于将普利布林与G-CSF联合用于预防CIN的NDA申请被FDA和NMPA接受。我们正在寻找的适应症是“在非髓系恶性肿瘤患者中同时应用骨髓抑制化疗方案预防CIN”中的宽泛标签,这是我们获得FDA和NMPA的突破性治疗指定的适应症。2021年11月,FDA发布了普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。2023年3月,我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们继续与国家药监局就重新提交CIN适应症的NDA进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。
研究人员发起的多发性骨髓瘤研究(普利布林+培非格司替联用)
普利布林联合聚乙二醇酯正在一项由研究者发起的1期开放式试验中进行研究,以减轻在纪念斯隆凯特灵癌症中心接受AHCT的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。在这项先导性研究中,多发性骨髓瘤患者接受单一大剂量的马法兰治疗并接受AHCT。患者接受普利布林40毫克固定剂量静脉输注,在+1天,根据护理标准给予6毫克聚乙二醇格列辛。这项研究的目的是评估中性粒细胞减少的负担、安全性、耐受性、中性粒细胞和血小板植入率、疾病反应、无进展生存率、总生存率和症状负担的患者报告结果(PRO)评估。2022年1月,第一名患者在这项研究中接受了剂量治疗。2022年8月在第19届国际骨髓瘤学会年会上公布的初步数据显示,普利布林耐受性良好,在登记的10名患者中,只有1名(10%)出现了与移植相关的中性粒细胞减少热或使用普利布林和聚乙二醇单抗的中性粒细胞减少症(FN),相比之下,接受标准治疗的FN患者的历史数字为60%。
这项第一阶段研究的登记工作已于2023年3月完成。背线数据是在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会会议上公布的。
其他计划
除了探索普利布林与免疫肿瘤学药物相结合的治疗潜力外,我们还拥有一系列临床前免疫肿瘤学候选产品,并利用我们的研究合作者来推进这些计划。
BPI-002程序
我们的BPI-002计划是基于一种口服小分子制剂,可以增加T细胞的共同刺激。由于其药代动力学半衰期短,与CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联合使用等生物半衰期较长的药物相比,它具有更好地管理免疫相关不良事件的潜力。在临床前癌症模型中,BPI-002作为单一治疗和与检查点抑制剂联合使用具有显著的抗癌效果。研究性新药,或称IND,启动了与制造和安全测试相关的研究和努力。
BPI-003程序
我们的IKK程序,BPI-003,是基于一种新的IKK小分子抑制剂,一种蛋白激酶。IKK参与了一些肿瘤细胞的存活,也参与了多种肿瘤生存因子细胞因子和生长因子的产生。我们的IKK抑制剂在多种胰腺癌动物模型中显示出良好的活性。
BPI-004程序
我们的BPI-004计划专注于一种小分子,它可以诱导肿瘤细胞产生新的抗原,使不含免疫细胞的肿瘤能够被免疫系统渗透。很大一部分人类癌症不会产生免疫系统能够识别的抗原。因此,这些肿瘤对通过与患者免疫反应相互作用而起作用的治疗没有反应。例如,这些肿瘤对PD-1抑制剂的治疗不会有反应。一种诱导肿瘤细胞产生抗原的治疗方法有可能使这些癌症对PD-1抑制剂产生反应。
种子’S靶向蛋白质降解平台及管道
我们还在研究另一种治疗疾病的方法,在这种方法中,致病蛋白被标记为早期降解。这种方法使用一种名为泛素E3连接酶的蛋白质来靶向并促进致病蛋白质的破坏。为了触发降解,目标蛋白被一种特定的泛素连接酶标记为多泛素。多聚泛素作为细胞蛋白酶体机制的指示标签,指示靶蛋白应该被破坏。标记目标蛋白的一种方法是使用我们专有的“分子胶”技术将泛素连接酶结合到目标蛋白上。
我们已经成立了一家子公司SEED,以探索这一专有的TPD技术平台,利用和设计“分子胶”来攻击以前认为无法下药的目标。在全面的知识产权组合的支持下,SEED的使命是通过创造新的蛋白质降解疗法来积极影响人类健康,以治疗目前患者及其家人选择有限的各种严重疾病。通过与该领域世界领先的学术专家,包括TPD领域的诺贝尔奖获得者Avram Hershko博士的持续合作,种子公司正在建立一个不断增长的新药候选渠道,在潜在的临床和商业成功的道路上。
我们相信,SEED在克服发现一种“分子胶”方面的重大科学挑战方面是公认的领导者,这种“分子胶”使开发一类新的药物成为可能,通过靶向那些用传统药物发现方法抵抗抑制的致病蛋白质,有可能治疗许多以前无法治疗的疾病。Seed通过发现和使用其专有技术平台来发现“分子胶”,从而从竞争对手中脱颖而出,专注于解决这项工作中最具挑战性的方面的平台,即选择E3连接酶粘合到致病蛋白质上,以标记其降解。
2020年11月,SEED与礼来公司签订了一项研究合作和许可协议,即合作协议,以发现和开发可以通过TPD产生治疗益处的新化学实体。
根据合作协议的条款,种子公司收到了1000万美元的预付现金。SEED还将有资格获得最高约7.8亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑,以及通过合作产生的产品净销售额的分级特许权使用费。截至本年度报告发布之日,SEED已收到300万美元用于临床前开发的里程碑式付款。利用这些付款的收益,种子公司已投资于开发更多的突破性和专有方法,用于“分子胶”的发现,以增强其在不断增长的“分子胶”药物发现和开发工作中的优势。
在此次合作中,我们和我们的某些子公司将与某些平台技术相关的某些合同和知识产权转让给了种子公司,我们向种子公司授予了与泛素平台技术相关的知识产权和其他材料的某些权利的独家再许可。
Seed的6个内部计划和与礼来公司的联合开发计划涉及多个新的E3和靶向肿瘤、神经退行性变、免疫学和抗病毒适应症。针对抗衰老应用的其他程序正在开发中。SEED的领先计划是一种新型的RBM39降解剂,用于治疗多种固体和液体癌症,目标是在2025年提交IND申请。
我们和礼来公司还与种子公司签订了股份购买协议,以购买种子公司的优先股。Seed向US和Seed Technology出售了总计1,194,030股A-1系列优先股,向礼来公司出售了1,990,000股A-2系列优先股,每股现金收购价为2.5125美元。于2022年6月,于股份购买协议所述若干里程碑完成后,比亚迪各实体合共购入额外1,194,028股A-1系列优先股,总购买价为3,000,000美元;礼来公司额外购买1,990,000股A-2系列优先股,总购买价为5,000,000美元,每股现金收购价为2.5125美元。于该等交易完成后,在计入比亚迪实体已持有的股份后,比亚迪实体持有种子的未偿还股权约60.1%,按折算基准计算(不包括根据员工持股计划或类似安排可能预留的任何股份)。
我们的管道
下表总结了普利布林在开发中的适应症的当前状况。
下表总结了SEED流水线的当前状态。
我们的战略
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将普利布林开发为一种在多种癌症适应症中的“药物流水线”。我们正在探索普利布林与免疫肿瘤学药物结合的潜力,并通过我们的科学合作者继续开发其他免疫肿瘤学药物的流水线。普利布林是一种新型的树突状细胞成熟小分子药物,处于3期开发阶段。我们认为,其独特的机制支持与检查点抑制剂和肿瘤抗原生成物,包括化疗或放射治疗相结合,提高抗癌疗效潜力。我们有几项由研究人员发起的研究正在与默克公司、BMS公司和研究合作者(如MD Anderson)合作,在临床试验中推进普利布林,以调查其作为免疫肿瘤剂治疗多种癌症的潜力,特别是在PD-1/PD-L1抗体阴性患者中,我们认为这些患者代表着严重的未得到满足的医疗需求。 |
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通过全球临床试验推进普利布林,并获得美国和中国的监管批准。我们已经治疗了700多名癌症患者,耐受性良好,完成了CIN的两个2/3期试验,并于2021年3月在美国和中国提交了NDA。我们在2021年11月收到了FDA关于预防CIN的完整回复信,并于2023年3月撤回了关于普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系CIN适应症的NDA申请。我们计划尽最大努力尽快重新提交保密协议。我们已经完成了NSCLC的3期试验,并报告了积极的临床数据,我们计划尽最大努力尽快向NMPA提交NDA。我们所有的临床试验都是通过与领先的全球CRO合作在全球进行的,如ICON和Covance(现为Labcorp),以确保数据质量。我们相信,我们的全球发展战略已经并将继续提供显著的优势,包括能够以更快的招生速度和更低的成本在中国进行试验。此外,由于中国是世界第二大药品市场,我们相信获得中国的潜在批准可能会为普利布林带来巨大的商业机会。 |
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与一家或多家全球制药公司合作,将普利布林在美国和世界其他地区商业化。我们相信,普利布林如果获得批准,将在美国和全球范围内作为一种抗癌药物具有巨大的商业潜力,包括作为抗癌剂与化疗相结合,作为免疫肿瘤剂进行联合治疗,作为预防CIN的单一疗法或与G-CSF联合使用。我们的临床数据表明,当与化疗一起使用时,普利布林可以为抗肿瘤治疗提供附加值。此外,我们在免疫肿瘤学方面的早期临床结果表明,普利布林可能在三联免疫疗法中发挥重要作用,以改善或扩大当前免疫肿瘤治疗方案的有效性。 |
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最大限度地发挥SEED靶向蛋白降解(TPD)技术平台的价值。通过与包括诺贝尔奖获得者Avram Hershko博士在内的世界领先的泛素蛋白酶体和“分子胶”发现领域的先驱专家的持续合作,我们的子公司SEED正在开发专注于感兴趣蛋白质的“分子胶”发现的突破性技术平台。我们相信,与礼来公司的合作有助于验证这一TPD平台及其巨大的未来潜力。此外,在与礼来公司的合作协议下,种子已经达到了三个研发里程碑,我们相信这表明了其团队的执行能力。TPD细胞中有600多个E3连接酶,有可能通过在多个疾病领域使用新的发现药物来开发针对70%以上不可药物靶点的药物。通过我们的子公司SEED,我们正在进行内部研究,并与礼来公司合作,发现和开发新的化学实体,这些实体可以通过TPD在各种疾病中产生治疗效果。我们将寻求建立更多的合作伙伴关系,将我们的TPD平台扩展到几个治疗领域。 |
商业化
2021年8月,我们的部分股权中国子公司万春布林与恒瑞签订了独家商业化和共同开发协议,以进一步开发和商业化普利布林在大中国。根据协议条款,万春布林授予恒瑞独家权利,在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权,并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。万春布林获得了2亿元人民币(约合3100万美元)的预付款,并将获得高达11亿元人民币(约合1.71亿美元)的监管和销售里程碑。恒瑞将负责普利布林在大中国市场商业化的所有费用。根据协议条款,万春布林将负责普利布林的前两个适应症的100%临床和监管成本:预防CIN和非小细胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三线治疗。恒瑞将为普利布林在大中国市场的额外适应症提供50%的临床开发成本,并由一个联合指导委员会监督临床战略和优先事项。
2023年,恒瑞就商业化和共同开发协议提起仲裁程序,寻求单方面终止协议并要求全额退还预付款。2024年1月10日,中国国际经济贸易仲裁委员会仲裁庭作出终裁,驳回了恒瑞的所有主张。
在美国和世界其他地区,我们目前计划优先寻找商业化合作伙伴,以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。
知识产权
我们候选产品及其使用方法的专有性质和保护是我们开发和商业化新药战略的重要组成部分,如下所述。我们已经获得了美国专利,并在美国和其他国家提交了与我们的某些候选产品相关的专利申请,并正在为这些产品和我们的其他候选产品和技术寻求额外的专利保护。
我们的成功将在很大程度上取决于我们为我们的候选产品和其他具有商业重要性的产品、技术、发明和诀窍获得和维护专利和其他专有保护的能力,以及我们捍卫和执行我们的专利(包括我们已经或可能从我们的专利申请中获得的任何专利)的能力,保护我们的商业秘密的机密性,以及在不侵犯其他方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营的能力。
截至2024年4月10日,我们在32个司法管辖区拥有或共同拥有150项专利,其中包括21项已颁发的美国专利。我们还拥有12项未决的美国非临时专利申请以及在其他司法管辖区待决的相应专利申请,以及5项未决的美国临时专利申请。此外,我们拥有三项根据PCT提交的与普利布林相关的未决国际专利申请,我们计划在美国和其他司法管辖区提交这些申请,涉及提供和管理普利布林的试剂盒和方法、普利布林与PARP抑制剂的联合使用以及普利布林胶束组合物。
截至2024年4月10日,我们的专利组合包括17项已颁发的美国专利,涉及普利布林的合成、用于治疗各种疾病的普利布林、普利布林的多晶型、普利布林组合物和普利布林类似物。特别是,我们拥有15项美国专利,涉及合成普利布林的方法、普利布林的多晶型、组成普利布林的组合物、以及使用普利布林治疗各种疾病的方法,包括多西他赛引起的中性粒细胞减少症和某些其他CIN、各种癌症,如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、RAS突变肿瘤和脑瘤,以及将普利布林与吉西他滨联合使用以降低血小板减少症的方法。这些美国专利原计划在2025年至2039年之间到期,不包括任何潜在的专利期恢复。专利组合还包括在31个外国司法管辖区授予的对应专利,包括日本、韩国、中国、欧洲和其他国家。
个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而不同。在我们提交申请的大多数国家/地区,包括美国在内,已发布专利的有效期一般为自适用国家/地区非临时专利申请的最早申请日期起20年。在美国,在某些情况下,可以通过专利期限调整来延长专利的期限,这种调整延长了专利的期限,以说明美国专利商标局的行政延迟,超过了专利申请人在起诉过程中自己的延迟,或者如果一项专利因一项共同拥有的专利的到期日期较早而被最终放弃,则可以缩短。此外,在某些情况下,给定药物产品的一项专利的期限可以恢复(延长),以重新获得由于FDA监管审查期间而实际上失去的部分期限。但是,恢复期不能超过五年,包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。我们计划寻求将我们的一项美国专利扩展到普利布林或在适当的时候使用它。
在某些外国司法管辖区,也有类似的延期,作为对监管延误的补偿。专利提供的实际保护因权利要求和国家不同而不同,并取决于许多因素,包括专利的类型、其覆盖范围、专利期延长或调整的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。特别是,欧盟和日本可能会提供最多五年的延期。我们计划在适当的时候寻求延长期限。
此外,我们打算开发和商业化的生物技术和制药产品和方法的专利地位通常是不确定的,涉及复杂的法律和事实问题。到目前为止,美国还没有就此类专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。美国以外的专利保护范围甚至更不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化已经并可能进一步削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力,更广泛地说,可能会影响知识产权的价值。
此外,虽然我们已经获得了一些针对我们的候选产品的已颁发专利,但我们无法预测可能从我们未决的专利申请中发出的权利要求的广度,或者可能已经或可能从其他公司拥有的专利和专利申请中发出的权利要求的广度。多年来,我们在我们重点开发的领域进行了大量的科学和商业研究,导致其他各方拥有一些与这些领域相关的已颁发专利和未决专利申请。在美国和其他地方,专利申请通常只在优先权日期起计18个月后公布,而科学或专利文献中发现的公布通常比潜在发现的日期晚很多。因此,与我们当前候选产品类似的药物以及我们可能开发的任何未来药物、发现或技术的专利和专利申请可能已经颁发或提交,这可能会阻止我们将我们的候选产品商业化。
生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们是否有能力维持和巩固我们的候选产品和技术的专有地位,将取决于我们能否成功地获得有效的索赔并在获得批准后执行这些索赔。我们不知道我们目前拥有的、可能提交或许可的任何未决专利申请是否会导致任何专利的颁发。我们拥有或将来可能获得的已发布专利可能会受到挑战、无效或规避,根据任何已发布专利授予的权利可能不会为我们提供专有保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外,我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化类似的药物,或者复制我们的技术、商业模式或战略,而不侵犯我们的专利。由于我们可能开发的药物的临床开发和监管审查需要大量时间,因此,在我们的任何候选产品可以商业化之前,任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效,从而削弱任何此类专利的任何优势。
在某些有限的情况下,我们可能会依靠商业秘密和非专利技术来保护我们技术的各个方面。然而,商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与顾问、科学顾问和承包商签订保密协议以及与员工签订发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。此外,我们亦致力维护我们楼宇的实体安全,以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全,以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心,但协议或安全措施可能会被违反,我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外,我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权,则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。
我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯其他各方的所有权。如果其他公司的专利涉及或涉及我们候选产品的某些方面,则需要我们改变商业战略的开发、重新设计我们的候选产品或流程、获得许可或停止某些活动。此类许可证可能无法以合理的商业条款获得,或者根本无法获得,这可能要求我们停止开发或商业化我们的候选产品。此外,我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们的候选产品所需的专有权许可,将对我们产生重大不利影响。如果其他人在美国准备和提交的专利申请也要求我们已经提交的专利申请的技术,或者希望以其他方式挑战我们的专利,我们可能不得不参与USPTO和其他专利局的干扰、授权后审查、各方之间的审查、派生或其他程序,以确定诸如所要求的发明的优先权或此类专利申请的有效性以及我们自己的专利申请和已颁发的专利。
有关这些风险和与知识产权有关的其他风险的更多信息,请参阅“第3项.关键信息--D.风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。
竞争
我们的行业竞争激烈,面临着迅速而重大的变化。虽然我们相信我们的开发和商业化经验、商业战略、突破性治疗指定地位、科学知识和行业关系为我们提供了竞争优势,但我们面临着来自制药和生物技术公司(包括专业制药公司)、仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构的竞争。
目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物,或者正在开发用于治疗癌症的药物,我们正在为这些药物开发我们的候选产品。对于EGFR野生型的非小细胞肺癌,PD-1和培美曲塞已进入一线治疗,只有Ramucirumab/多西紫杉醇联合和多西紫杉醇有效地被批准用于二线/三线NSCLC的治疗。百时美施贵宝公司和默克公司目前分别营销和销售Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab),这两种药物都是PD-1抑制剂。礼来公司目前营销和销售Cyramza(Ramucirumab)。此外,一些额外的药物目前正在进行第三阶段临床试验,作为非小细胞肺癌的第二和第三线治疗方法,如果它们获得监管部门的批准,可能会成为竞争对手。
我们开发普利布林作为抗癌药物的策略是以其独特的机制作为一种有效的树突状细胞成熟剂,导致肿瘤抗原特异性T细胞的激活。普利布林有效地激活了全球环境基金-H1,一种免疫防御蛋白,它被证明可以延长一些癌症患者的生存时间。普利布林的免疫机制可以有效地增加更多的T细胞,或“击打气体”以杀死癌细胞,而已知的PD-1/PD-L1抗体可让T细胞“看到”癌细胞,或“释放破损”。因此,普利布林和PD-1/PD-L1抗体联合使用有可能提高抗癌效益。
中性粒细胞减少症可以通过G-CSF预防或治疗,G-CSF是一种促进中性粒细胞存活、增殖和分化的蛋白质。重组G-CSF疗法通常用于预防和治疗CIN,如短效药物菲格列辛(Neupogen)和长效药物聚乙二醇非格列辛(Neulasta)。这些竞争疗法的主要制造商是安进公司。其他获批的长效G-CSF包括Coherus的Udenyca、Mylan的FulPhila、Sandoz的Zitenzo和辉瑞的Nyvepria,所有这些都是Neulasta的生物仿制药。此外,G1治疗公司的S COSELA(曲拉西利)已被批准用于治疗小细胞肺癌中的CIN。
我们认为,普那布林与G-CSF联合使用,如果获得批准,应该面临与G-CSF成熟制造商的竞争最小,因为其适应症与G-CSF联合使用。 我们相信,普那布林和G-CSF的组合如果获得批准,有可能成为30多年来第一种提高预防宫颈癌护理标准的疗法。
虽然我们正在研究一种治疗疾病的替代方法,即使用分子胶技术用泛素连接酶标记功能障碍的蛋白质并摧毁这些蛋白质,但也有一些公司正在研究使用这种技术来靶向和摧毁功能障碍的蛋白质。
与我们相比,我们的许多竞争对手拥有更长的经营历史、更好的知名度、更强大的管理能力、更好的供应商关系、更多的技术人员和销售队伍以及更多的财务、技术或营销资源。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。如果我们的竞争对手开发或销售比我们当前候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品更有效、更安全或更低成本的产品或其他新疗法,或者比我们获得我们当前候选产品或任何此类未来候选产品的批准更快地获得监管部门的批准,我们的商业机会可能会减少或消失。我们的成功将在一定程度上基于我们识别、开发和管理候选产品组合的能力,这些产品组合比竞争产品更安全、更有效。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究和临床开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销、定价、进出口等进行广泛监管。一般而言,在一种新药可以上市之前,必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据,组织这些数据以满足每个监管机构的要求,并采用每个监管机构特有的格式,提交监管机构审查并得到监管机构的批准。这一过程非常漫长和昂贵,成功与否还不确定。
药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候,如果申请人未能遵守适用的法规要求,可能会受到行政或司法处罚。除其他行动外,这些制裁可能包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、自愿产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、取消律师资格、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何此类行政或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
美国监管机构
美国政府法规和产品批准
美国联邦、州和地方各级政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。在美国,FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管,根据FDCA和公共卫生服务法及其实施条例对生物制品进行监管。
国会不时会起草、提出和通过立法,这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法外,FDA的法规和政策经常被该机构修订或重新解释,其方式可能会对我们的业务和我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品产生重大影响。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化,以及这些变化的影响(如果有的话)。
美国药物开发进程
获得监管批准和保持遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求,可能会使申请者受到行政或司法制裁,或导致自愿产品召回。行政或司法制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、未命名或警告信、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
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根据《良好实验室规范》或GLP规定完成非临床实验室测试、临床前研究和配方研究; |
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向FDA提交IND,该IND必须在人体临床试验开始之前生效; |
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在每个临床试验开始之前,在每个临床地点获得独立IRB的批准; |
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根据GCP进行充分和良好控制的人体临床试验,以确定拟议产品用于其预期用途的安全性和有效性; |
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一种药物的NDA的制备和提交给FDA; |
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如果适用,令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查; |
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令人满意地完成FDA对生产产品或其部件的一个或多个制造设施的检查,以评估是否符合cGMP;以及 |
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支付使用费和FDA对NDA的审查和批准。 |
测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力,我们不能确保对我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品的任何审批是否会及时批准(如果有的话)。
一旦确定了要开发的候选药物产品,它就进入了非临床测试阶段。非临床试验包括对产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评价,以及临床前研究。IND赞助商在开始对人体进行任何测试之前,必须将非临床测试的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献一起提交给FDA,作为IND的一部分。IND赞助商还必须包括一份协议,详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者的选择和排除标准、用于监测安全性的参数,以及如果最初的临床试验适合进行疗效评估时要评估的有效性标准。即使在提交IND后,一些非临床测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题,并在30天内将试验搁置临床。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合规定,FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间强制实施临床暂停,并可能对特定类别产品中的所有产品强制实施临床暂停。FDA还可以实施部分临床搁置,例如,禁止启动特定持续时间或特定剂量的临床试验。
我们目前的临床试验是在两个IND下进行的。研究人员领导的临床试验正在不同的IND下进行。
根据GCP规定,所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。此外,代表参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划前审核和批准该计划,而该委员会必须至少每年进行一次持续的评审和重新批准该项研究。内部评审委员会负责保障临床试验受试者的权利,并考虑多项事宜,其中包括参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低,以及就预期利益而言是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书,这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表,并必须监督临床试验直到完成。每个新的临床方案和对方案的任何修改都必须提交FDA审查,并提交IRBs批准。食品和药物综合改革法案,或FDORA,于2022年12月29日签署成为法律,对FDCA进行了大量修订,其中包括旨在分散和现代化临床试验并增强临床试验人群多样性的条款。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行,这些阶段可能重叠或合并:
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第一阶段。该产品最初被引入少量健康的人体受试者或患者,并对安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、分布和排泄进行测试,如果可能的话,获得有效性的早期证据。对于一些严重或危及生命的疾病的产品,特别是当产品被怀疑或已知不可避免地有毒时,最初的人体试验可能会在患者身上进行。 |
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第二阶段:将药物用于有限的患者群体,以确定可能的不良反应和安全风险,初步评估该产品对特定靶向疾病的疗效,并确定剂量耐受性和最佳剂量和时间表。 |
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第三阶段:在受控良好的临床试验中,将药物应用于更多的患者群体,通常是在地理上分散的临床试验地点,以生成数据来评估产品的有效性和安全性以供批准,建立产品的总体益处-风险概况,并为产品的标签提供足够的信息。 |
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA,安全报告必须在15个日历天内提交给FDA和临床调查人员,包括严重和意外的可疑不良事件、任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加,或来自其他研究或动物或体外试验的任何发现,表明暴露于候选药物的人类存在重大风险。此外,赞助商必须在收到信息后7个历日内通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验,包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样,如果临床试验不是按照IRB的要求进行的,或者如果产品与受试者受到意想不到的严重伤害有关,IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
在临床试验的同时,公司通常会完成额外的临床前研究,还必须开发有关产品化学和物理特性的额外信息,并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品药品批次,除其他事项外,制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外,必须选择和测试适当的包装,并进行稳定性研究,以证明产品药物在其货架期内不会发生不可接受的变质。
美国审查和审批流程
产品开发、非临床研究和临床试验的结果,以及有关制造工艺、对产品进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的其他详细信息,将作为NDA的一部分提交给FDA,请求批准该新药在美国销售一个或多个适应症。根据修订后的处方药使用费法案,申请者必须向FDA支付审查NDA的费用。这些使用费以及商业制造机构和经批准的产品所需的年费可能会很高。目前,仅保密协议审查费一项就可以超过400万美元,而且很可能会随着时间的推移而增加。用户费用要求受到某些有限的延期、豁免和减免的限制。
FDA在提交后60天内审查所有提交的NDA,以确保它们在接受备案之前足够完整,可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息,而不是接受保密协议的申请。在这种情况下,必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
一旦提交的申请被接受,FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA的既定目标是在6个月内审查90%被列为“优先”状态的NDA申请--如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病方面的安全性或有效性方面有显著改善--以及在10个月内审查90%被列为“标准”状态的申请,从而做出审查决定。然而,FDA可能不会在这些既定目标范围内批准药物,其审查目标可能会不时改变。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效。FDA还评估该产品的制造是否符合cGMP,以确保产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前,FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议,以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。咨询委员会是一个专家小组,包括临床医生和其他科学专家,他们在FDA要求时提供建议和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会考虑这些建议。
审批过程漫长而困难,如果适用的监管标准未得到满足,或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息,FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息,FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的,FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA,FDA将发布一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷,在批准之前必须令人满意地解决这些缺陷。所确定的缺陷可能是微小的,例如,需要标签改变,或者是重大的,例如,需要额外的临床试验。此外,完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信,申请人可以重新提交保密协议,解决信中发现的所有不足之处,或者撤回申请或请求听证机会。
如果一种产品获得了监管部门的批准,这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量,或者使用的适应症可能会受到限制,这可能会限制该产品的商业价值。此外,FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外,FDA可能要求进行批准后的研究,包括第四阶段临床试验,以进一步评估NDA批准后产品的安全性和有效性,并可能要求测试和监督计划,以监控已商业化的已批准产品的安全性。FDA还可能得出结论,只有通过药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素,如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具,才能批准NDA具有旨在降低风险的REMS。
审批后要求
我们获得FDA批准的任何产品都将受到FDA的持续监管,其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。此外,制造商必须继续遵守cGMP要求,这些要求是广泛的,需要相当长的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外,对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施,对批准的产品的其他类型的更改,如增加新的适应症和额外的标签声明,也需要接受FDA的进一步审查和批准。
参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂,并接受FDA和某些州机构的定期突击检查,以确保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求适用于制造过程的所有阶段,包括产品的生产、加工、灭菌、包装、贴标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系,以确保产品符合规格和法规要求,并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。我们依赖,并预计将继续依赖第三方来生产我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的临床数量。未来的FDA和州检查可能会发现我们合同制造商工厂的合规问题,这些问题可能会扰乱生产或分销,或者可能需要大量资源才能纠正。
如果没有遵守监管要求,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回产品批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题,可能会导致该产品的营销受到限制,甚至完全退出市场。此外,不遵守监管要求可能导致行政或司法行动,例如罚款、无标题或警告函、暂停临床试验、产品扣押、产品扣留或拒绝允许产品进出口、拒绝批准待定的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或同意法令、或民事或刑事处罚,或可能导致自愿产品召回。
专利期恢复与市场排他性
根据FDA批准使用我们的候选产品或我们可能开发的任何未来产品的时间、期限和细节,我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限,作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而,专利期限恢复不能延长专利的剩余期限,从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间的一半,但这一审查期限将在申请人没有进行尽职调查的任何时间内缩短。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期,延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商,审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来,如果可行,我们打算根据临床试验的预期长度和提交相关NDA所涉及的其他因素,为我们目前拥有的一些专利申请在当前到期日之后恢复专利期;但是,我们可能不会获得任何此类延期。
FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药,药物是一种新的化学实体,活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内,FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA,如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而,如果申请包含专利无效或不侵权的证明,则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的,FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性,例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件,并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而,提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利,以证明安全性和有效性。
临床试验信息的披露
FDA监管产品(包括药物)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息,这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
药品承保范围、定价和报销
对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态,都存在很大的不确定性。在美国,我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的补偿。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外,付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平,以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
第三方付款人越来越多地挑战价格,审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益,以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明任何产品的医疗必要性和成本效益,以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品,或我们可能开发的任何未来候选产品,可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益,他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们这样认为,支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。
美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣,以限制政府支付的医疗成本的增长,包括价格控制、限制报销、要求用仿制药取代品牌处方药,以及提高药品定价做法的透明度。例如,《平价医疗法案》包含的条款可能会降低药品的盈利能力,例如,增加对医疗补助计划报销的药品的回扣,将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划,对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣,以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。公众和政府也加强了对药品成本和药品定价策略的审查,包括美国参议院以及联邦和州检察官。2018年5月,前总裁·特朗普发布了《蓝图》,连同《蓝图》以来提出的相关药品定价措施,可能会给医药行业带来运营和报销方面的重大变化。尽管其中一些措施和其他拟议的措施需要通过额外的立法授权才能生效,但国会和拜登政府都已表示,他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如,2022年8月16日颁布的2022年《通胀降低法案》寻求通过其他条款降低处方药成本,其中包括允许联邦医疗保险在联邦医疗保险B部分和D部分谈判某些高成本处方药的价格,对拒绝与联邦医疗保险谈判定价的制药商征收消费税,要求通胀回扣以限制联邦医疗保险的年度药品价格上涨,以及重新设计联邦医疗保险D部分公式。采取政府控制和措施,以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策,可能会限制对包括我们的候选产品在内的药品的支付,如果有的话。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿,我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外,美国对成本控制措施的重视程度有所提高,我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率也可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态,未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
其他医疗保健法律和合规性要求
如果我们的产品获得监管部门的批准,我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外,我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括:
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《联邦反回扣法》,除其他外,禁止任何人故意以现金或实物形式直接或间接索取、接受、提供或支付报酬,以诱使或奖励个人转介、购买、订购或推荐联邦医疗保健方案下可报销的物品或服务,例如医疗保险和医疗补助计划; |
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联邦民事和刑事虚假申报法、虚假陈述法和民事金钱惩罚法,其中禁止个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的付款索赔,或对虚假索赔的付款作出虚假陈述或记录材料,或避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务; |
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HIPAA,对执行诈骗任何医疗福利计划和做出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划施加联邦刑事和民事责任; |
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联邦透明度法律,包括联邦医生支付阳光法案,这是《平价医疗法案》的一部分,该法案要求适用的承保药品制造商披露向医生和教学医院以及医生所有权和投资利益提供的付款和其他价值转移; |
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经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订的HIPAA还对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求;以及 |
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州法律相当于上述每一项联邦法律,例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的物品或服务的反回扣和虚假索赔法律,要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南的州法律,以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律,其中许多法律在重大方面彼此不同,HIPAA没有先发制人,从而使合规工作复杂化。 |
《平价医疗法案》扩大了欺诈和滥用法律的适用范围,除其他外,修改了联邦《反回扣法规》的意图要求,以及美国联邦法典第42编第1320a-7b节所载的适用的刑事医疗欺诈法规。根据法定修正案,个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外,《平价医疗法》规定,包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔,就《虚假索赔法》或《民事罚款法》而言,构成虚假或欺诈性索赔。这些法律和类似法律可能会受到进一步的修订或重新解释,实施条例可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式进行修订或重新解释。例如,2020年11月,美国卫生与公众服务部发布规则,修订了联邦反回扣法规的规定;然而,这些规则的实施一直并可能继续受到后续立法和监管行动或推迟或挑战这些规则的诉讼的影响。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律,其中一些适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务,而不仅仅是联邦医疗保险和医疗补助计划。
尽管我们不会直接向付款人提交索赔,但根据联邦虚假索赔法案和其他医疗保健法,如果制造商被认为通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品而被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔,则制造商可能被追究责任。此外,我们未来的活动,如报告产品的批发商或估计零售价、报告用于计算医疗补助返点信息的价格和其他影响产品联邦、州和第三方报销的信息,以及产品的销售和营销,都将受到虚假索赔法案的审查。违反虚假索赔法案的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害,外加强制性民事处罚,以及可能被排除在联邦医疗保健计划之外。适用的民事罚款根据通胀按年增加;自2024年2月12日起,每项虚假索赔的罚款在13,946美元至27,894美元之间。此外,尽管联邦虚假索赔法是一项民事法规,但导致违反虚假索赔法的行为也可能牵涉到各种联邦刑事法规。此外,个人有能力根据联邦虚假申报法提起诉讼,某些州已经仿照联邦虚假申报法制定了法律。
患者保护和《平价医疗法案》
2010年3月颁布的《平价医疗法案》包括了一些措施,这些措施已经或将显著改变美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。《平价医疗法案》中对制药业最为重要的条款如下:
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医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议,作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。《平价医疗法案》将药品制造商对大多数品牌处方药的退税责任从制造商平均价格的15.1%提高到制造商平均价格的23.1%,增加了对品牌产品固体口服剂型系列延长的新的退税计算,并修改了制造商平均价格的法定定义。平价医疗法案还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税,并扩大了有资格享受医疗补助药物福利的人口,从而扩大了受药品退税限制的医疗补助使用范围。 |
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为了让药品在Medicare Part B和Medicaid计划下获得联邦补偿,或直接销售给美国政府机构,制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。《平价医疗法案》扩大了有资格获得340亿欧元折扣定价的实体类型。 |
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《平价医疗法案》要求品牌药品制造商在向医保D部分患者发放的品牌药品的谈判价格基础上提供50%的折扣,以弥补保险缺口(即“甜甜圈缺口”)。 |
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《平价医疗法案》对生产或进口某些品牌处方药的任何实体征收不可扣除的年度费用,根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊,尽管这项费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售。 |
除了这些规定之外,《平价医疗法案》还设立了一些机构,这些机构的工作可能对某些药品的市场产生未来的影响。其中包括以患者为中心的结果研究所,其成立的目的是监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究,以及联邦医疗保险和医疗补助服务中心内的医疗保险和医疗补助创新中心,以测试创新的支付和服务交付模式,以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。
《平价医疗法案》一直受到挑战,目前仍在努力全部或部分废除或修订该法案。自2016年11月美国大选以来,美国国会以及前总裁·特朗普政府做出了大量努力,以废除或修改全部或部分平价医疗法案。例如,前总裁·特朗普于2017年12月签署成为法律的《减税和就业法案》废除了《平价医疗法案》的个人医疗保险授权,该法案被认为是《平价医疗法案》的关键组成部分。此外,2018年12月,美国德克萨斯州北区地区法院裁定:(I)由于作为税法的一部分,相关税收处罚被国会废除,个人强制令违宪;(Ii)个人强制令不能与平价医疗法案的其他部分分开,因此整个平价医疗法案无效。2021年6月17日,美国最高法院裁定,州和个人原告没有资格挑战ACA的个人授权条款;在这样的裁决中,最高法院没有考虑关于该条款的有效性或ACA整体有效性的更大的宪法问题。另一起挑战ACA要求私营保险公司承保某些预防性服务的案件目前正在德克萨斯州北区的同一名美国地区法院法官审理中,该法官在2018年做出了反对个人强制执行的裁决。2022年9月,法官裁定ACA要求涵盖某些预防性服务违反了美国宪法,并就补救措施的范围设定了额外简报的时间表。该简报于2023年1月完成。2023年3月,法官推翻了这一要求,并在全国范围内立即生效,部分裁决是,根据ACA负责建议预防性服务覆盖的小组成员的任命方式违宪。诉讼双方都对这一裁决提出了上诉,2023年6月,美国第五巡回上诉法院批准了双方关于在上诉期间暂缓下级法院裁决的协议。第五巡回法院的一个陪审团在2024年3月听取了口头辩论,目前尚不清楚法院将在何时或如何做出裁决。目前尚不清楚这起或任何潜在的未来诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。因此,《平价医疗法案》或任何取代其内容的法律对我们的业务的全面影响仍不清楚。这些法律和其他法律可能会导致医疗保健资金的进一步减少,如果我们获得其中任何一项的批准,这可能会对我们候选产品的客户产生实质性的不利影响。虽然我们无法预测实施现有法律或根据医疗保健和其他立法改革颁布额外法律对我们业务的全部影响,但我们相信,如果我们获得批准,减少我们产品的报销或限制我们产品的覆盖范围的立法或法规可能会对医疗保健提供者开出多少或在什么情况下开出或管理我们的候选产品产生不利影响。
中国监管
在中国,我们在日益复杂的法律和监管环境中运营。我们受到各种中国法律、规则和法规的约束,这些法规影响着我们业务的许多方面。这一部分总结了与我们的业务和运营相关的主要中国法律、规则和法规。
中国食品药品监督管理局通则
在中国,国家药品监督管理局监测和监督药品以及医疗器械和设备的管理。国家药品监督管理局的主要职责包括:对新药、仿制药、进口药品和中药进行评审、注册和审批;批准和发放药品和医疗器械的制造、出口和进口许可证;批准设立药品生产和分销企业;制定化妆品、药品和医疗设备监督管理的行政法规和政策;处理涉及这些产品的重大事故。地方省级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。
1984年全国人民代表大会常务委员会颁布的《中华人民共和国药品管理法》,分别于2001年、2013年、2015年和2019年修订,以及2002年国务院颁布的《中华人民共和国药品管理法实施办法》,分别于2016年和2019年修订,规定了药品管理的法律框架,包括药品的研究、开发和制造。
修订《中华人民共和国药品管理法》,加强对药品的监督管理,确保人用药品的质量安全。修订后的《中华人民共和国药品管理法》适用于药品的开发、生产、经营、应用和监督管理活动。它规范和规定了医疗机构药物制剂的管理以及药品的开发、研究、制造、分销、包装、定价和广告的框架。最新修订的《中华人民共和国药品管理法》纳入了药品上市许可持有人制度,重申几种药品可以有条件地批准或优先享受药品上市审批程序,对临床试验批准实行所谓的默示许可制度,并取消了几项证明要求。修订后的《中华人民共和国药品管理法实施办法》对修订后的《中华人民共和国药品管理法》作出了详细的实施规定。
根据这些规定,我们需要在非临床研究、临床试验和新药生产方面遵守相关规定。
非临床研究的良好实验室实践认证
为提高动物研究质量,中国食品药品监督管理局于2003年颁布了《非临床实验室良好实验室操作管理办法》,并于2017年7月进行了修订,并开始实施GLP认证计划。2007年4月,CFDA发布了《关于良好实验室操作规范认证措施的通知》,或CFDA第214号通知,并于2023年1月19日进行了修订,规定NMPA负责非临床研究机构的认证。根据中国食品药品监督管理局第214号通知,国家食品药品监督管理局将批准并向符合GLP要求的申请人颁发GLP证书,GLP证书的有效期为5年。
批准临床试验和新药生产
根据国家市场监管总局2020年发布的《药品注册管理规定》、2020年6月国家药品监督管理局发布的《关于化学药品注册分类及申请材料要求的通知》、2019年全国人大常委会颁布修订的《药品管理法》、2009年中国药品监督管理局发布的《关于新药注册专项审批规定的通知》、中国药品监督管理局2013年发布的《关于药品临床试验信息发布平台的通知》,临床试验和新药生产必须遵循以下程序,取得若干批文。
良好的临床试验实践
为提高临床试验质量,中国药品监督管理局于2003年8月颁布了《药品临床实践质量管理办法》。根据《药品临床实践质量管理规程》,临床试验是指为证明或揭示被考察药物的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢和排泄情况,对受试者(患者或健康志愿者)进行的药物系统研究。临床试验的目的是确定该药物的疗效和安全性。
2020年4月,国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会颁布了修订后的《药品临床实践质量管理规则》,并于2020年7月起施行,以进一步确保临床试验质量和人体受试者的安全。修订后的《药品临床实践质量管理细则》对中国临床试验的设计和实施提出了全面、实质性的要求。特别是,修订后的《药品临床实践质量管理规则》加强了对研究对象的保护,并加强了对临床试验中采集的生物样本的控制。
修订后的《药品临床实践质量管理规则》还规定了参与临床试验的研究人员和中心的资格和要求,包括:(I)临床试验中心的专业认证、临床试验的专业知识、培训经验和能力,并能够应要求提供最新的简历和相关资格文件;(Ii)熟悉试验方案、研究人员手册和申请人提供的试验药物的相关信息;(Iii)熟悉和遵守修订后的《药品临床实践质量管理规则》和与临床试验有关的法律法规;(4)保存由研究人员签署的工作分配授权表副本;(5)研究人员和临床试验中心应接受申请人组织的监督检查和药品监管部门的检查;(6)研究人员和临床试验中心授权其他个人或机构承担与临床试验有关的责任和职能的,应确保该个人或机构合格,并建立完整的程序,确保充分履行职责和职能,产生可靠的数据。
临床试验应用
研究机构完成非临床研究后,必须报批临床试验申请后方可进行临床试验。
2018年7月24日,国家药品监督管理局发布了《关于调整药物临床试验审批流程的公告》,其中规定,自受理申请并缴纳申请费之日起60个工作日内,向CDE提出申请,且未收到CDE的负面或可疑意见的,视为临床试验已获批准。
2019年12月1日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始施行,将上述默示许可制度纳入国家立法层面。规定,国务院医疗产品行政主管部门应当自受理临床试验申请之日起60个工作日内决定是否批准,并将决定通知临床试验申请人;逾期未通知临床试验申请人的,视为批准。
2020年1月22日,国家市场监管总局发布了修订后的《药品注册管理规定》,并于2020年7月1日起施行。《规定》规定,疾控中心应当自受理之日起60个工作日内决定是否批准临床试验申请。逾期未通知申请人的,视为批准。
国内第一类药品专项审批
国内第1类新药有资格获得首选程序
根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册规定》,药品分为三类,即化学药品、生物制品和中药。并根据国家药品监督管理局于2020年6月29日公布并于2020年7月1日起施行的《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》,将化学药品分为5类。1类药物是一种从未在任何国家上市的新药。截至本年度报告20-F表格的日期,我们在提交给美国国家食品药品监督管理局的CIN预防适应症中对普利布林的保密协议已经被接受,被指定为1类。
根据修订后的《药品注册规定》,在用于严重危及生命的疾病或严重影响生活质量的疾病的新药临床试验期间,如果没有其他有效的治疗方法,或者有足够的证据证明该新药比现有的治疗方法具有明显的临床优势,申请人可以申请申请突破性治疗药物程序。突破性治疗药物程序下的临床试验可享有以下优先权:(1)申请人可在药物临床试验的关键阶段向CDE提出沟通申请,CDE应安排审查人员与申请人沟通;(2)申请人可分阶段向CDE提交研究材料;(3)CDE应根据现有研究材料,对下一步研究方案提出意见或建议,并向申请人反馈。2020年12月10日,国家药品监督管理局发布了修订后的《药品开发与技术审评沟通管理办法》,对沟通的程序进行了详细规定。
根据修订后的《药品注册规定》,下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序:(一)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改进新药;(二)符合儿童生理特点的儿童药品新品种、剂型和规格;(三)疾病预防和控制急需疫苗和创新疫苗;(四)突破性治疗药物程序中的药品;(五)符合有条件审批要求的药品;(六)国家药品监督管理局进一步规定的其他情况。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后,可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请,规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日,国家药品监督管理局发布了《突破性治疗药物审评议定书(试行)》、《药品上市申请附条件审批审批议定书(试行)》和《药品上市证书优先审批议定书(试行)》,分别对突破性治疗药物程序和优先审批程序、符合上市附条件审批条件的药品的程序规则、优先审批的程序和细则作出了规定。
普利布林已被美国国家药品监督管理局授予突破性治疗称号,这可能使我们能够更快地在中国获得批准,并更快地将治疗方法带给患者。
1类新药相对于5类药物的优势
在《改革方案》制定前,第三类药品是已经由跨国公司在境外销售,但尚未在中国批准的药品,现在根据《改革方案》将第三类药品重新归类为第五类药品。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类及申报材料要求的通知》(于2020年7月起施行),重申了《改革方案》提出的化学药品分类原则,并对第5类的亚类进行了小幅调整。根据该规则,5.1类为创新化学药品和改良新药,5.2类为仿制药,均应已在国外上市但尚未在中国批准。与申请5类药品相比,申请1类国产新药的注册路径更直截了当。根据国家药品监督管理局2020年12月10日发布的《药品注册规定》和《药品开发与技术审评沟通管理办法》,凡批准突破性治疗药物程序和优先程序的,将优先处理临床试验和上市申请,并加强与CDE的沟通。
相比之下,根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册管理规定》,第5类药品的注册路径是复杂和不断演变的。第5类药物申请只能在公司获得NDA批准并获得主要监管机构(如FDA或EMA)批准的CPP后才能提交。跨国公司可能需要申请进行多地区临床试验,这意味着公司没有灵活性来设计适合中国患者和护理标准的临床试验。此外,进一步进行本地临床试验的要求可能会推迟几年的市场准入,使其获得国际NDA批准。此外,根据国务院2015年8月发布的《关于改革药品和医疗器械审批程序的意见》,这是未来立法和国家药品监督管理局审查的指导意见,已经在国外上市的药品未来可能不再被列为中国法律规定的新药,因此可能无法享受任何新药优惠待遇。为贯彻落实这一指导意见,2016年3月,中国食品药品监督管理局发布了《改革方案》,改变了《药品注册规定》中规定的化学药品注册类别。根据中国食品药品监督管理局发布的《改革方案解释》,新药是指从未在中国或国外上市的药物。根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册管理规定》和国家药品监督管理局2020年6月29日公布并于2020年7月1日起施行的《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》,新药解释也被采纳。
我们的候选产品都是新的治疗剂,我们预计我们目前的所有候选产品都属于第一类申请程序。尽管监管框架之前要求在启动临床开发的每个阶段之前批准单独的临床试验申请,但在2015年12月,CFDA批准了我们的临床试验申请,包括普利布林与多西紫杉醇联合用于非小细胞肺癌的直接抗癌药物和预防CIN的所有阶段的临床试验。
对审核和审批流程的更改
2015年8月,国务院发布了《关于改革药品和医疗器械审批流程的意见》,提出了几项可能有利于医药行业的政策变化:
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加快创新药物审批,实行特殊审批程序,重点关注未得到满足的医疗需求较高的领域,包括治疗艾滋病毒、恶性肿瘤、严重传染病、孤儿疾病的创新药物;国家科技重大专项和国家重大研发计划资助的药物;将在中国本地生产的创新药物;儿童药物;采用先进配方技术、创新治疗方法或具有明显临床疗效的药物; |
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计划通过一项政策,允许公司充当营销授权持有人,并雇用合同制造组织生产药品; |
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完善临床试验审批制度,允许企业与国外同步在中国开展临床试验,鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验。 |
2015年11月,中国食品药品监督管理局发布了《关于药品注册审批若干政策的通知》,进一步明确了可能简化和加快临床试验审批流程的以下政策:
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对于新药的临床试验申请,将采用一次性总括审批程序,允许一次批准新药临床试验的所有阶段,而不是目前的分阶段审批程序; |
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将为以下申请提供药品快速注册或临床试验审批路径:(1)治疗和预防艾滋病毒、恶性肿瘤、严重传染病和孤儿疾病等的创新新药注册;(2)儿科药物注册;(3)治疗中国流行的老年病的老年药物注册;(4)国家科技重大专项和国家重大研发计划资助的药物注册;(5)临床急需、使用先进技术、使用创新治疗方法或具有明显临床效益的药物注册;(6)拟在中国本地生产的外国创新药物注册;(7)已在美国、欧盟批准的新药临床试验同时申请,或已在美国、欧盟申请上市并通过现场检验并在中国同一条生产线上生产的药品同时申请药品注册;(8)三年内临床急需且专利到期的药品的临床试验申请,一年内临床急需且专利到期的药品的上市授权申请。 |
2017年12月,中国食品药品监督管理局发布了《关于鼓励药品创新并隐含优先审评审批制度的意见》,进一步规定了优先审评审批范围。下列药品将有权优先审查和批准:
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有下列情形之一的,临床效益明显的药品:(一)非中国或者境外上市的创新药品的注册申请;(二)拟在中国本地生产的创新药品的注册申请;(三)采用先进剂型技术、创新治疗方法或者具有明显临床效益的药品的注册申请;(四)专利有效期三年内到期的专利药品临床试验申请和一年内到期的专利药品的生产申请;(五)已在美国、欧盟批准的新药临床试验同时申请,或者在美国、欧盟已申请上市许可并通过现场检验并在中国同一条生产线上生产的药品同时申请药品注册申请;(六)防治严重疾病临床方向明确的中药(含民族药)的注册申请;(七)由国家科技重大专项、国家重大研发计划资助、国家临床医学研究中心进行临床试验并经国家临床医学研究中心管理部门认可的新药注册申请。 |
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在预防和治疗下列疾病方面临床疗效明显的药物:(1)艾滋病毒;(2)肺结核;(3)病毒性肝炎;(4)孤儿疾病;(5)恶性肿瘤;(6)儿科药物;(7)老年病。 |
2020年7月7日,国家药品监督管理局发布了《突破性治疗药物审评议定书(试行)》、《药品上市申请附条件审批审评议定书(试行)》和《药品上市证书优先审批议定书(试行)》,取代了《关于鼓励药品创新的意见》,隐含着优先审批制度。
2015年11月,全国人大常委会发布了《关于授权国务院在若干地区开展上市许可持有人制度试点及有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地开展药品上市许可持有人制度试点,授权国务院进行药品注册类别改革。2016年5月,国务院办公厅印发41号通知,标志着药品上市授权人制度终于落地实施。第41号通知允许北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地的药品研发机构和研究专家人员担任药品注册申请人,提交药品临床试验和药品上市申请。对于41号通知生效日期后新注册的药品,允许申请人在提交药品临床试验或药品上市申请的同时提交成为药品上市许可持有人的申请。2016年7月,中国食品药品监督管理局发布了《关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的通知》,对第41号通知规定的申请程序作了进一步规定。2017年8月,中国食品药品监督管理局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》。本通知旨在推进药品上市许可持有人制度试点,明确药品上市许可持有人的权利和义务,健全药品生产过程质量管理体系,完善药品生产经营供应链责任制。2018年10月,全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,将试点期限由2018年11月4日延长至2019年11月4日。
2019年12月1日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行,标志着药品上市授权人制度在全国范围内正式实施。根据《中华人民共和国药品管理法》,允许企业和药品研发机构作为上市授权人,聘请药品生产企业生产药品。并规定,药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,负责药品的非临床研究、临床试验、药品生产经营、上市后研究和不良反应监测等工作。
此外,中国药品管理法规定,在药品注册审批过程中,应优先考虑临床短缺药品和用于预防和治疗重大传染病、孤儿疾病等疾病的新药。
2020年1月22日,国家药品监督管理局发布修订后的《药品注册管理规定》,自2020年7月1日起施行。根据修订后的《药品注册规定》,下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序:(1)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改良新药;(2)符合儿童生理特点的儿童用药新品种、剂型和规格;(3)疾病预防控制急需疫苗和创新疫苗;(4)突破性治疗用药程序中的药品;(5)符合条件审批要求的药品;(6)国家药品监督管理局进一步规定的其他情形。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后,可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请,规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日,国家药品监督管理局发布了《药品上市证书优先审批议定书(试行)》,规定了优先审批的程序和详细条件,同时取代了《关于鼓励药品创新的意见》,暗示中国食品药品监督管理局实行优先审批制度。
2021年3月11日,全国人大发布了十四五规划,其中规定,政府将完善创新药品、疫苗和医疗器械加速审批机制,加强治疗孤儿疾病和临床急需疾病的药品和医疗器械的审评审批,促进境外销售的临床急需新药和医疗器械在国内营销。
2021年4月27日,国务院办公厅印发《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》。它规定,应提高当局的技术审查能力。着眼区域协调发展战略需要,整合现有监管资源,优化中药材、生物制品(疫苗)检验机构设置,增强专业技术能力。完善创新药品和临床急需的药品、医疗器械研发协同工作机制,鼓励新技术应用和新产品研发。主管机关应当充分发挥专家咨询委员会的审查决策作用,依法公开专家意见、评审结果和评审报告。加强沟通方式和渠道,增加创新医药和医疗器械大会的沟通频次,加强对申请人的技术指导和服务。完善临床急需的境外上市药品进口制度。
非自卑标准
在中国案中,一种药物可能会获得监管部门的批准,而不会在主要终点显示出优势。相反,如果一种药物在其主要终点中表现出非劣势,而在其次要终点中表现出优势,则该药物可能被批准使用。
加速审批或有条件审批
2017年10月,中共中央办公厅、国务院印发《关于深化审评审批制度改革激发药品医疗器械创新的意见》。本意见规定,除其他事项外:
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对临床急需的药品或医疗器械,要加快审批进程; |
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对于(一)用于治疗不能有效治愈的危重、危及生命的疾病,或者(二)急需公共卫生的药品、医疗器械,上述药品、医疗器械临床试验的早、中期指标显示出疗效和潜在临床价值的,可以有条件地批准其上市,希望上市的企业应当按照适用的要求制定风险控制计划并进行研究; |
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延长与某些正在试验的新药有关的专利的保护期,因为临床试验和审批程序可能会导致新药上市的延迟;以及 |
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从国际多中心获得的临床试验数据,符合中国药品医疗器械注册适用条件的,可用于中国药品医疗器械注册。 |
2020年11月19日,CDE发布《药品有条件审批技术指导原则公告(试行)》,并于当日起施行。本公告规定了严重危及生命的疾病和公共卫生需要的药物的定义,并要求申请人与CDE就上市后承诺完成的研究和其他内容进行讨论并达成共识,包括但不限于提交上市后临床研究计划、预计完成日期、临床研究报告的提交日期和上市后风险控制计划等。
2019年12月1日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始实施,该法重申,(一)用于治疗不能有效治愈的严重和危及生命的疾病的药品,或者(二)迫切需要改善公众健康的药品,可以有条件地批准,条件是这些药物的临床试验指标显示出疗效和潜在的临床价值。对已获得有条件批准的药品,该药品的上市许可持有人应采取相应的风险管理措施,并在规定的期限内按要求完成相关研究。如果研究未能在规定的期限内按要求完成,或者未能证明其利大于弊,那么最坏的情况可能会被吊销药品上市许可证。
2020年1月22日,国家药品监督管理局发布修订后的《药品注册管理规定》,自2020年7月1日起施行。修订后的《药品注册规定》采用了上述有条件审批机制,除上述两类药品外,国家卫生健康委员会确定的应对重大突发公共卫生事件急需疫苗或其他经评估利大于弊的疫苗,也可以有条件批准。药品有条件批准后,上市许可持有人应当采取相应的风险管理措施,在规定期限内按要求完成临床试验等相关研究,并以补充申请的形式申请该药品注册。
2020年10月17日,修订后的《中华人民共和国专利法》由全国人民代表大会常务委员会发布,自2021年6月1日起施行。修改后的《中华人民共和国专利法》规定,为补偿上市新药审批所耗费的时间,专利行政部门根据专利权人的请求,对中国批准上市的与新药有关的发明专利给予专利权期限的补偿。
2020年7月7日,国家药品监督管理局发布了《药品上市申请附条件审批审批议定书(试行)》,对附条件审批的程序和具体条件进行了规定。2023年8月24日,国家药品监督管理局发布了修订后的《药品上市申请有条件审批议定书草案(试行)》和《议定书》政策解释征求公众意见。草案及其政策解释规定,加强对有条件批准的药物的上市后监管,并规定,如果药物已获得有条件批准,原则上将不批准针对具有相同机制、靶点或适应症的类似药物的临床试验申请。NMPA征求意见的截止日期为2023年9月25日,截至本年度报告发布之日,还没有颁布的时间表。
2021年3月12日,全国人大印发了《十四五规划》,其中规定,完善创新药物、疫苗、医疗器械加速审评审批机制。推进临床急需或罕见病用药品、医疗器械审评审批。对临床急需的境外上市新药和医疗器械的进口也要提供便利。
临床试验的四个阶段
临床试验包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段。第一阶段是指最初的人体临床药理学和安全性评估研究。第二阶段是指对候选药物在特定适应症(S)下的疗效和安全性进行的初步评价,为第三阶段临床试验的设计提供证据和支持,并确定给药方案。第三阶段是指为确认一种药物的疗效而进行的临床试验。第三阶段用于进一步验证药物对目标适应症患者(S)的疗效和安全性,评估药物的整体效益-风险关系,最终为药品注册申请的审查提供充分的证据。第四阶段是指新药在广泛使用时的上市后研究,以评估该药物在广泛使用时的疗效和不良反应,评估该药物在普通人群或特定群体中使用时的整体效益-风险关系,以及调整给药剂量等。2020年7月1日,修订后的《药品注册规定》生效,最新版本删除了这四个阶段的定义。
药物临床执业认证
为提高临床试验质量,中国食品药品监督管理局于2003年8月颁布了《药品临床实践质量管理规程》,并于2020年4月23日由国家药品监督管理局和国家卫生委员会(前身为卫生部或国家卫生和计划生育委员会)进一步修订。修订后的《药品临床实践质量管理规则》于2020年7月1日起施行。
2004年2月,中国食品药品监督管理局发布了《关于药品临床实践机构认证办法的通知(试行)》,规定国家药品监督管理局负责临床试验机构的认证工作,国家卫生健康委员会负责其职责范围内的临床试验机构认证工作的相关事宜。根据《关于药品临床执业机构认证办法的通知(试行)》,国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会根据机构的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度和标准操作规则的评估,决定机构是否具有开展药物临床试验的资格。如果所有要求都满足,国家药监局将颁发GCP认证,结果将在国家药监局的网站上公布。
2019年12月1日,新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始施行,其中规定,药品临床试验机构实行备案制,而不是上述证明。据此,国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会于2019年11月29日联合发布了《关于发布药品临床试验机构管理规定的公告》,将药品临床试验机构GCP认证制度改为备案制,凌驾于《关于药品临床实践机构认证办法的通知(试行)》。临床试验机构应当自行或委托第三方对其是否具备开展药物临床试验的资格进行评估。如果这种评估确定该机构符合条件,则需要向国家药监局运行的新建立的备案系统提交申请。
新药申请
当临床试验的第一阶段、第二阶段和第三阶段完成后,申请人必须向国家药监局申请批准保密协议。然后,国家药监局根据国家药监局CDE提供的综合评估意见,决定是否批准申请。普利布林联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌的临床试验申请已在中国获得批准,并于2016年6月启动临床试验。在我们的药品可以在中国市场生产和销售之前,我们必须获得保密协议的批准。
良好的制造规范
用于生产临床使用或在中国销售的产品的所有设施和技术必须符合国家药品监督管理局制定的GMP指南。不遵守适用要求可能会导致制造终止和巨额罚款。国家药品监督管理局于2018年7月发布了《临床试验药品生产质量管理规范(公开征求意见稿)》,对临床试验药品的质量管理、人员、设施设备、包装等相关问题提出了要求。截至本年度报告日期,征求意见稿的制定尚无时间表。
动物试验许可证
根据1988年11月经国务院批准并由国家科委公布,并于2011年1月、2013年7月和2017年3月修订的《实验动物事务管理条例》,以及2001年12月MOST等监管部门发布的《动物实验证书(试行)管理办法》,进行动物实验需要《实验动物使用证书》。申请者必须符合以下条件:
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实验动物必须具备资质,来源于有《实验动物生产证书》的机构; |
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动物生活、繁殖的环境和设施必须符合国家要求; |
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动物的饲料和水必须符合国家要求; |
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必须由专业人员、专业技术人员或者其他训练有素的人员进行动物饲养和实验; |
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管理制度必须有效和高效;以及 |
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适用实体必须遵守中国法律法规规定的其他要求。 |
国际多中心临床试验条例
2015年1月30日,中国食品药品监督管理局发布了《关于发布国际多中心临床试验指南(试验)的通知》,自2015年3月1日起施行,旨在为规范国际多中心临床试验在中国的应用、实施和管理提供指导。根据多中心临床试验指南,国际多中心临床试验申请者可以使用相同的临床试验方案在不同的中心同时进行临床试验。申请人拟利用国际多中心临床试验资料向国家药品监督管理局申请批准国家药品监督管理局的,除符合《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理规定》和有关法律法规的要求外,还应当满足下列要求:
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申请人应首先对全球临床试验数据进行总体评估,并进一步对亚洲和中国的临床试验数据进行趋势分析。在分析中国临床试验数据时,申请人应考虑研究对象的代表性,即参与研究的患者; |
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申请人应当分析中国研究对象的数量是否足以评估和判定临床试验药物的安全性和有效性,并满足统计和相关法律要求; |
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境内和境外国际多中心临床试验研究中心应接受中华人民共和国政府主管机构的现场检查。 |
国际多中心临床试验应遵循国际通行的GCP原则和伦理要求。申请应保证临床试验结果的真实性、可靠性和可信性;研究人员应具备进行相关临床试验的资格和能力;伦理委员会应对试验进行持续审查,保护受试者的利益和安全。在国际多中心临床试验实施前,申请者应按照进行临床试验的地方法规的要求获得临床试验批准或完成备案,并在NMPA药物临床试验信息平台上注册并披露所有主要研究人员、临床试验机构的信息。
申请人在使用国际多中心临床试验数据支持中国新药研发时,应按照ICH-CTD(国际协调会议-通用技术文件)的内容和格式要求,提交完整的全球临床试验报告、统计分析报告和数据库,以及相关支持数据;同时还应同时进行分组研究成果总结和对比分析。
2020年4月,国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会颁布了修订后的《药品临床实践质量管理规则》,并于2020年7月起施行。修订后的《药品临床实践质量管理规则》总结了发起多中心临床试验的要求,即在发起多中心临床试验前:(一)申请人应确保所有参与临床试验的中心符合试验规程;(二)申请人应向每个中心提供相同的试验方案,每个中心应符合相同的临床试验和实验室数据统一评价标准和相同的病例报告表指南;(三)每个中心应使用相同的病例报告表记录试验期间每个人体受试者的数据;(4)在启动临床试验前,需要书面文件,明确各中心研究人员的职责;(5)申请人应确保各中心研究人员之间的沟通。
利用国际多中心临床试验得出的临床试验数据,我们可以避免不必要的重复临床试验,从而进一步加快中国的NDA进程。
收集和利用病人’人类遗传资源和衍生数据
1998年6月,卫生部与原卫生部共同制定了《中国人类遗传资源管理暂行办法》。2015年7月,卫生部发布了《人类遗传资源采样、采集、交易、输出审批服务指南》,其中规定,外国实体在临床试验中收集和使用患者的人类遗传资源,应通过其在线系统向HGRAO备案预先批准。
2017年10月,科技部印发了《关于优化人类遗传资源行政审批的通知》,简化了以寻求中国药品上市授权为目的收集使用人类遗传资源的审批流程。
2019年5月,国务院发布了《HGR条例》,规定了中外实体开展研究合作的审批要求。根据这一新规定,在临床研究地点使用中国患者的生物样本进行国际临床试验时,将实施新的备案制度(与原来的预先批准方法相反),而不涉及将此类生物样本出口到中国以外的地区。在进行此类临床试验之前,需要向HGRAO提交一份通知文件,其中规定了生物杀虫剂的类型、数量和用途。在涉及出口的基础科学研究的国际合作中,收集、使用和向外转移中国患者的生物样本仍需得到HGRAO的事先批准。
2020年10月,全国人大常委会颁布了《中国生物安全法》,自2021年4月15日起施行。中国生物安全法重申了《中国生物安全条例》规定的监管要求,同时可能大幅提高对涉嫌收集、保存或出口中国人类遗传资源的外国实体的行政罚款。
2023年5月,科技部颁布了《人类遗传资源管理条例实施细则》,并于2023年7月1日起施行。《人类遗传资源管理条例实施细则》对中国人类遗传资源的收集、保存、利用和对外提供进一步提出了具体要求。
数据隐私和数据保护
中国不断加强对网络安全、数据保护、个人信息(包括个人健康信息)的监管。例如,2020年5月由全国人民代表大会颁布并于2021年1月生效的《中华人民共和国民法典》规定,自然人的个人信息受法律保护。任何组织和个人需要获取他人个人信息的,应当合法获取,确保信息安全,不得非法收集、使用、加工、传输他人个人信息,不得非法买卖、提供、公开他人个人信息。
2016年11月,全国人大常委会颁布了《网络安全法》,并于2017年6月起施行。《网络安全法》要求网络运营者履行与网络安全保护相关的某些职能,加强网络信息管理。例如,根据《网络安全法》,关键信息基础设施的网络运营商在中国境内运营期间,一般应存储在中国境内收集和产生的个人信息和重要数据。网络运营者在收集、使用个人信息时,应当依照《网络安全法》的规定,遵守合法、正当、必要的原则。网络运营者收集、使用个人信息,应当公布收集、使用规则,明示收集、使用的目的、方式和范围,并征得收集个人信息的人同意。网络运营商不得收集与其提供的服务无关的个人信息,也不得违反法律、行政法规的规定或者与其达成的协议收集、使用个人信息,并依照法律、行政法规的规定和与其达成的协议对其存储的个人信息进行处理。网络运营商不得披露、篡改或销毁其收集的个人信息,或者未经收集个人信息的人事先同意向他人披露该信息,除非该信息已被处理以防止特定人的身份被识别和该信息被恢复。个人发现网络运营商收集和使用个人信息违反法律、行政法规或经营者与个人之间的协议的,有权要求网络运营商删除其个人信息,如果发现网络运营商收集和存储的此类信息有误,有权要求网络运营商改正。操作员应采取措施删除信息或改正错误。任何个人和组织不得通过窃取或者其他非法方式获取个人信息,也不得非法出售或者向他人提供个人信息。2022年9月12日,CAC发布了《网络安全法修正案草案》,征求公众意见。修正案包括调整危害网络运行安全违法行为的行政处罚类型和范围,强化关键信息基础设施运营的责任。修正案还寻求完善网络信息安全和个人信息保护的法律责任制度。
2018年7月,国家卫健委颁布《卫生医疗大数据办法》,规定了卫生医疗大数据标准管理、安全管理和服务管理的指导方针和原则。根据《卫生与医疗大数据管理办法》,中国公民在中国产生的医疗数据可由国家管理和使用,以维护国家战略安全和中国公民生命健康利益,前提是国家保障中国公民各自的知情权、使用权和个人隐私权。
2021年12月28日,CAC、国家发展和改革委员会等多个部门联合发布了《网络安全审查办法》,自2022年2月15日起施行,取代了2020年4月颁布并于2020年6月生效的《网络安全审查办法》。根据《网络安全审查办法》,关键信息基础设施经营者购买互联网产品和服务,互联网平台经营者从事影响或可能影响国家安全的数据处理活动,必须进行网络安全审查,拥有百万以上用户个人信息并拟在外国证券交易所上市的互联网平台经营者必须接受网络安全审查。
2021年6月,全国人大常委会颁布了《数据安全法》,自2021年9月1日起施行。《数据安全法》根据数据的重要性建立了数据保护的分级制度。属于“重要数据”的数据将由政府当局以目录的形式确定,应给予更高级别的保护。具体而言,《数据安全法》规定,重要数据的处理者应当指定一名《数据安全员》和《管理部门》负责数据安全。此外,该信息处理商应定期评估其数据活动的风险,并向有关监管部门提交评估报告。由于《数据安全法》相对较新,在其解释和实施方面仍存在不确定性。
2022年7月7日,CAC发布了《出境数据传输安全评估办法》,自2022年9月1日起施行,以规范出境数据传输活动,保护个人信息权益,维护国家安全和社会公共利益,促进数据安全自由跨境流动。此外,《安全评估办法》规定,对外数据传输安全评估应当遵循预评估与持续监管相结合、风险自评估与安全评估相结合的原则,防范对外数据传输产生的安全风险,确保数据依法有序自由流动。对《安全评估办法》实施前已开展的、不符合《安全评估办法》的对外数据传输活动,应当自《安全评估办法》实施之日起6个月内完成整改。《安全评估办法》进一步规定,在下列情形下,拟实施出境数据传输的数据处理者,应向中国民航总局申请安全评估:(A)拟向境外提供关键数据的数据处理者;(B)拟在境外提供个人信息的关键信息基础设施运营者或数据处理者;(C)自上一年1月1日以来累计提供境外个人信息10万人或敏感个人信息,拟在境外提供个人信息的数据处理者;(四)民航局规定需要申请对外数据传输安全评估的其他情形。2024年3月22日,中国民航总局发布了《关于促进和规范跨境数据流动的规定》,并于同日起施行。《规定》要求数据处理者按照规定识别和申报重要数据,并规定,除非主管部门或地区将某些数据作为重要数据进行通知或公开发布,否则数据处理者不需要为此类数据申请对外重要数据传输的安全评估。《规定》规定了申请出境数据传输安全评估、签订个人信息出境传输标准合同、通过个人信息保护认证的各种情况。在符合国家数据分类和分级保护制度框架的范围内,《规定》允许自贸试验区公布本地区需要申请出境数据安全评估、执行个人信息出境转移标准合同或个人信息认证合格的数据负面清单。这些规定还规定,在符合其中规定的豁免和自由贸易试验区负面清单的情况下,需要申请出境数据传输安全评估、执行个人信息出境转移标准合同或通过个人信息保护认证的情况。数据处理者在下列情况下实施对外数据传输,应当向中国民航局申请安全评估:(A)拟向境外提供个人信息或重要数据的关键信息基础设施经营者;或(B)拟向境外提供重要数据的非关键信息基础设施经营者,或自当年1月1日以来累计提供境外100万人以上个人信息(不包括敏感个人信息)或1万人以上敏感个人信息的数据处理者。对于除关键信息基础设施以外的任何数据处理者,自当年1月1日以来累计提供个人信息(不包括敏感个人信息)在10万人以上且在100万人以下,或者在国外的敏感个人信息在1万人以下的,应与接收者在国外执行个人信息对外转移的标准合同或通过个人信息保护认证。外发数据传输安全评估审批有效期为三年,数据处理者需要进行外发数据传输活动且未发生需要重新申请外发数据传输安全评估的情况的,可以申请延期。如果《安全评估措施》中规定的任何规定与规定中规定的规定不一致,则以规定为准。
预计将出台更多涉及数据隐私和数据保护的法规、指南和措施,包括2017年发布的《个人信息和重要数据跨境转移安全评估办法(征求意见稿)》、2019年发布的《个人信息跨境转移安全评估办法(征求意见稿)》、2021年11月发布的《互联网数据安全管理条例(征求意见稿)》,每一部都表明合规要求有变得更加严格的趋势,如果被采纳或生效,在将个人健康信息转移出中国之前,将需要进行安全评估和审查。
由于我们的子公司位于中国,我们必须遵守中国的网络和数据保护制度的要求。此外,在我们的正常业务过程中,我们收集和存储个人信息,包括我们的临床试验受试者、客户和中国员工的个人信息。我们可能需要与位于中国以外的子公司、许可方、合作伙伴或承包商共享此类个人信息。中国的网络和数据保护制度正在不断演变,我们继续面临着不确定的因素,即我们为遵守这些要求所做的努力是否足够。虽然我们开发和维护旨在维护这些要求的合规性协议和控制,但开发和维护这些协议和控制的成本很高。此外,我们的CRO、被许可方和合作伙伴也被要求遵守这些法律,我们与他们达成的协议要求他们遵守这些要求,但始终存在他们可能无法完全遵守这些要求的风险。
《中华人民共和国企业所得税法》及其实施
企业所得税法及其实施细则允许某些高新技术企业在符合一定资质标准的情况下享受优惠的企业所得税税率。我们的一家中国子公司享受到了这种税收优惠。
2016年3月23日,财政部、国家税务总局印发《关于全面推开营业税征收增值税试点工作的通知》。自2016年5月1日起,中国税务机关在所有地区和行业征收增值税以代替营业税。销售未列入2008年11月国务院颁布并分别于2016年和2017年进一步修订的《中华人民共和国增值税暂行条例》第二条第二款的货物和提供有形财产租赁服务,适用6%的增值税替代营业税税率和17%的税率,于2018年5月1日至2019年3月31日调整为16%,并自2019年4月1日起调整为13%。增值税一般纳税人在应税期间销售的货物或者提供的应税劳务所应纳的增值税,是扣除该期间进项增值税后该期间的销项增值税净余额。
与知识产权有关的条例
专利
一般信息
根据最近一次于2020年10月修订的《中华人民共和国专利法》及其最近一次于2023年12月修订的实施细则,中国的专利分为三类,即发明专利、实用新型专利和外观设计专利。发明专利是指针对产品、方法或其改进提出的新技术方案;实用新型是指针对产品的形状、结构或两者的组合提出的切实可行的新技术方案;外观设计专利是指对某一产品的整体或部分在形状、图案或两者的组合以及在色彩、形状、图案的组合上进行美学上适合工业应用的新设计。根据《中华人民共和国专利法》,专利保护期自专利申请之日起计算。与实用新型和外观设计有关的专利自最初申请之日起10年内有效,与外观设计有关的专利自最初申请之日起15年内有效,与发明有关的专利自最初申请之日起20年内有效。中华人民共和国专利法实行“先申请”的原则,即同一发明多人申请专利的,先申请专利的人获得专利。
此外,为补偿上市新药审批所耗费的时间,专利行政部门根据专利权人的请求,对中国批准上市的新药相关发明专利给予专利权期限补偿。补偿期不得超过五年,专利权自新药获准上市之日起的总有效期不得超过十四年。
与2008年修订的《中华人民共和国专利法》相比,2020年修订后的《专利法》的变化主要包括:(一)明确了发明人或设计人与职务发明有关的激励机制;(二)延长了外观设计专利的期限;(三)建立了新的“开放许可”制度;(四)加强了互联网服务提供商对网络专利侵权的连带责任;(五)改进了专利侵权案件的举证责任分配;(六)增加了专利侵权的赔偿;(七)专利期限调整,以补偿中国国家知识产权局在专利申请审查方面的拖延。
现有专利可能因多种因素而失效或无法强制执行,包括缺乏新颖性,和/或技术上缺乏创造性,以及专利申请方面的缺陷。在中国看来,专利必须具有新颖性、创造性和实用性。根据中国专利法,新颖性是指在专利申请提交之前,没有在中国国内外的任何出版物上公开披露相同的发明或实用新型,也没有在中国境内外以任何其他方式公开使用或公布相同的发明或实用新型,也没有任何其他人向专利当局提交描述相同的发明或实用新型的申请,并记录在申请日之后发布的专利申请文件或专利文件中。发明步骤是指,与现有技术相比,发明具有突出的实质性特征并代表显著的进步,实用新型具有实质性特征并代表任何进步;实用适用性是指发明或者实用新型可以制造或使用,并可能产生积极的结果。中国的专利是向国家知识产权局提交的。通常情况下,国家知识产权局在申请后18个月公布发明专利公告,申请人可以要求缩短公告时间。申请人必须自提出申请之日起三年内向国家保监局申请实质审查。
《中华人民共和国专利法》第十九条规定,在中国完成的发明或者实用新型,任何申请人(不只是中国的公司和个人)在中国境外提出专利申请前,必须首先提交国家知识产权局进行保密审查。不遵守这一要求将导致主题发明或实用新型的任何中国专利被拒绝。国家知识产权局增加的保密审查要求,引起了在中国进行研发活动或将研发活动外包给中国服务提供商的外国公司的担忧。目前已获得国家知识产权局授权的发明专利11项,正在申请中的发明专利14项。
专利执法
未经专利权人同意擅自使用专利,伪造他人专利,或者从事其他侵犯专利权的行为,将追究侵权人的侵权责任。伪造属于他人的专利的严重罪行可能受到刑事处罚。
当因侵犯专利权人的专利权而发生纠纷时,中国法律要求当事人首先尝试通过双方协商解决纠纷。但是,协商不成的,专利权人或者认为该专利受到侵犯的利害关系人,可以向有关专利行政管理部门提起民事诉讼,也可以向有关专利行政机关提起行政申诉。中国法院可以根据专利权人或者利害关系人的请求,在提起诉讼之前或者诉讼期间发出初步禁令。侵权损害赔偿按照专利权人因侵权行为遭受的损失或者侵权人从侵权行为中获得的利益计算。如果以这种方式难以确定损害赔偿,可以使用合同许可项下许可费的合理倍数来确定损害赔偿。故意侵犯专利权的,赔偿数额为依照前款规定确定的数额的一至五倍。专利权人的损失、侵权人的利益和专利的许可费难以确定的,人民法院可以根据专利权的种类、侵权性质和情节等因素,确定3万元以上500万元以下的赔偿数额。与在其他司法管辖区一样,除了一个值得注意的例外,中国案的专利权人有责任证明该专利受到了侵犯。但是,如果新产品的制造方法的发明专利的所有人声称侵犯了其专利,被指控的侵权人有举证责任证明其没有侵权。据我们所知,我们不存在侵犯任何第三方专利的争议。
医疗专利强制许可
根据《中华人民共和国专利法》,为了公共卫生的目的,国家专利局可以对生产专利药品并出口到中国加入的有关国际条约所涵盖的国家或地区授予强制许可。
对未经许可制造、使用、销售或进口专利药物的豁免
《中华人民共和国专利法》对未经许可制造、使用、销售或进口专利药品规定了五种例外情况。下列情形均不视为侵犯专利权,任何人不得擅自制造、使用、销售、进口下列专利药品:
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专利权人或者其许可的单位或者个人销售专利产品或者按照专利方法直接获得的产品后,使用、承诺销售、销售或者进口该产品的; |
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在专利申请日之前已经制造了相同的产品、使用了相同的方法或者已经为制造或者使用做了必要的准备的,继续制造或者仅在原范围内使用该方法; |
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临时途经中国领土、领海、领空的外国交通设施,按照中国与该外国交通设施所属国缔结的协议或者双方缔结的国际条约,或者根据对等原则,将有关专利用于其装置和设施,用于自己的需要; |
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纯粹为科学研究和实验目的而使用有关专利的人;或 |
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为提供行政审批所需资料而制造、使用、进口专利药品、专利医疗器械的,或者为上述人员制造、使用、进口专利药品、专利医疗器械的。 |
然而,即使以《中华人民共和国专利法》规定的专利药品未经许可制造、使用、销售或进口豁免为由使用专利药品,未经专利权人授权,不得为任何商业目的制造、使用、销售或进口该等专利药品。
商标
商标受1982年8月23日通过、1993年2月22日、2001年10月27日、2013年8月30日和2019年4月23日修订的《中华人民共和国商标法》或《中华人民共和国商标法》,以及2002年8月3日国务院通过并于2014年4月29日修订的《中华人民共和国商标法实施条例》的保护。国家知识产权局商标局办理商标注册,注册商标的有效期为十年,如果第一个或任何续展的十年期限届满,则再给予十年期限。“中华人民共和国商标法”对商标注册实行“先备案”原则。
商业秘密
根据1993年9月颁布并分别于2017年11月和2019年4月23日修订的《中华人民共和国反不正当竞争法》,商业秘密是指不为公众所知、具有商业价值的技术信息、商业经营信息和其他商业信息,其权利人已经对其采取了相应的保密措施。
本法规定,禁止经营者采取下列方法侵犯商业秘密:(一)以盗窃、教唆、胁迫、电子入侵等不正当手段从合法所有人或者持有者手中获取商业秘密的;(二)泄露、使用或者允许他人使用前款第(一)项非法获得的商业秘密的;(三)违反保密义务或者合法所有人或者持有者对商业秘密保密的要求,泄露、使用或者允许他人使用商业秘密的;(四)指使、诱使、帮助他人获取、泄露、使用或者允许他人使用权利人的商业秘密的,违反保密义务或者合法所有人或者权利人对商业秘密保密的要求。企业法人以外的自然人、法人和其他非法人组织违反前款规定的,视为侵犯商业秘密。第三人明知或者应当知道前款规定的违法行为,却获取、使用或者泄露他人商业秘密的,可以认定该第三人侵占他人商业秘密。商业秘密被侵占的当事人可以申请行政改正,监管部门可以制止违法行为,对侵权人处以10万元以上100万元以下的罚款,构成重大侵权行为的,处以50万元以上500万元以下的罚款。或者,商业秘密被挪用的人可以向中国法院提起诉讼,要求赔偿因挪用商业秘密而造成的损失和损害。
保护商业秘密的措施包括口头、书面协议或者其他合理措施,要求合法所有人或者持有者的雇员或者与其有业务往来的人对商业秘密保密。合法所有人或者权利人要求他人保守商业秘密并采取合理保护措施的,被请求人负有保守商业秘密的责任。
关于外汇和股利分配的规定
外汇监管
《外汇管理条例》是中国管理外币兑换的主要条例,最近一次修订是在2008年8月。根据中国的外汇规定,经常项目的支付,如与贸易和服务有关的外汇交易,可以用外币支付,无需外汇局事先批准,并遵守某些程序要求。相比之下,将人民币兑换成外币并从中国汇出以支付偿还外币贷款等资本支出时,需要获得相应政府部门的批准或登记。
2012年11月,外汇局发布了《关于进一步完善和调整外商直接投资外汇管理政策的通知》,大幅完善和简化了现行的外汇管理程序。根据本通知,设立前费用账户、外汇资本账户和担保账户等各种专用外汇账户的开立,外国投资者对中国的人民币收益再投资,外商投资企业向其外国股东汇出外汇利润和股息,不再需要外汇局的批准或核实,同一实体可以在不同省份开立多个资本账户,这在以前是不可能的。此外,外汇局于2013年5月发布了《关于印发境外投资者境内直接投资外汇管理规定的通知》及配套文件,明确外汇局或其地方分支机构对境外投资者对中国直接投资的管理采取登记管理方式,银行对中国直接投资的外汇业务,必须凭外汇局及其分支机构提供的登记信息办理。
根据2014年1月10日外汇局发布的《关于进一步完善和调整资本项下外汇管理政策的通知》,以及2023年12月4日发布的《关于进一步深化跨境贸易投资便利化改革的通知》的修订,对境内机构利润流出的管理进一步简化。原则上,银行在处理境内机构不超过5万美元等值利润的流出时,不再需要审查交易单据。办理等值5万美元以上利润流出时,原则上不再要求银行审核境内机构的财务审计报告和验资报告,但必须按照交易真实性原则,审核与本次利润流出有关的董事会利润分配决议(或合伙人利润分配决议)及其纳税备案表原件。每次利润流出后,银行必须在相关税务备案表原件上加盖印章和背书,注明利润流出的实际金额和日期。
2015年3月30日,外汇局发布了《关于改革外商投资企业外汇资金结算管理办法的通知》,即《外汇局第19号通知》,并于2015年6月1日起施行。根据外汇局第19号通知,外商投资企业的外汇资金可以酌情结算,即外商投资企业资本项目中经当地外汇局确认货币出资权益(或银行记账登记)的外汇资金,可根据外商投资企业的实际经营需要在银行结算。这种酌情和解的比例暂时确定为100%。从外汇资本兑换的人民币将被存入指定账户,如果外商投资企业需要从该账户进一步支付,仍需提供证明文件,并与银行办理审查程序。
此外,外管局第19号通知规定,外商投资企业使用资金必须坚持企业经营范围内真实、自用的原则。外商投资企业的资本金和外商投资企业通过结汇取得的人民币资金不得用于下列用途:
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直接或间接用于超出企业经营范围或者法律、法规禁止支付的款项; |
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直接或者间接用于证券投资的,有关法律、法规另有规定的除外; |
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除业务范围允许外,直接或间接用于发放人民币委托贷款、偿还企业间借款(含第三方垫款)、偿还转贷给第三方的人民币银行贷款; |
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支付与购买非自用房地产有关的费用,外商投资房地产企业除外。 |
2016年6月9日,外管局发布了《关于改革和规范资本项目结算管理政策的通知》,或称外管局第16号通知,对该通知的最后一次修订是2023年12月4日外管局发布的《关于进一步深化跨境贸易投资便利化改革的通知》。根据外管局第16号通知,外商投资企业的外汇资金、外债和通过境外上市筹集的资金可以酌情结算,也可以在银行结算。这种酌情和解的比例暂时确定为100%。相关外汇兑换的人民币将存入指定账户,境内企业如需进一步从该账户付款,仍须提供证明文件,并与银行办理审核手续。
此外,外管局第16号通知重申,境内企业使用资金必须坚持企业经营范围内真实、自用的原则。境内企业通过结汇取得的资本项目外汇收入和人民币不得用于下列用途:
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直接或间接用于超出企业经营范围或者法律、法规禁止支付的款项; |
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直接或间接用于证券投资和理财产品投资,但风险等级在2级及以下的理财产品和结构性存款除外,相关法律法规另有规定的除外; |
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除业务范围允许外,直接或间接用于向非关联企业发放委托贷款; |
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用于购买非自用的住宅性房地产,但从事房地产开发经营业务或者房地产租赁经营业务的企业除外。 |
2017年1月26日,外汇局发布了《关于加强真实性和合规性审查进一步推进外汇管理工作的通知》,其中对境内机构向境外机构汇出利润规定了几项资本管制措施,包括:(一)在真实交易原则下,银行应核对董事会利润分配决议、纳税申报记录原件和经审计的财务报表;(二)境内机构应在汇出利润前对前几年的亏损进行收入核算。此外,根据外汇局通知3,境内实体应详细说明资金来源和使用安排,并在完成出境汇款登记程序时提供理事会决议、合同和其他证明。
2019年10月23日,外管局发布了《关于进一步推进跨境贸易投资便利化的通知》,或称外管局第28号通知,上一次修订是2023年12月4日外管局发布的《关于进一步深化跨境贸易投资便利化改革的通知》。在继续允许投资性外商投资企业(包括外商投资公司、外资创业投资企业和外资股权投资企业)依法合规使用注册资本进行境内股权投资的基础上,外汇局第28号通知取消了对非投资性外商投资企业的限制,允许非投资性外商投资企业在不违反现有《负面清单》和境内股权投资真实性、合规性的前提下,将注册资本用于境内股权投资。外汇局第二十八号通知进一步明确了非投资性外商投资企业外币注册资本用于境内股权投资的两种方式,即以本币原币转让外币注册资本和以外币结汇方式使用外币注册资本。2019年10月23日,外管局发布了《关于减少外汇账户的通知》,简称29号通知,自2020年3月2日起施行。《国家外汇管理局第29号通函》附录B为《国家外汇管理局第28号通函》提供了操作指南。外管局第二十九号通知进一步明确,第二十八号通知规定的境内股权投资,不仅限于对境内企业的直接投资,还包括以“股权转让”方式进行的股权投资。
我们的中国子公司对离岸母公司的分配和开展跨境外汇活动应符合上述各种外汇局登记要求。
购股权规则
根据中国人民银行中国银行2006年12月25日发布的《个人外汇管理办法》,凡涉及中国公民参与的员工持股计划和股票期权计划的外汇事宜,均须经外汇局或其授权分支机构批准。此外,根据外汇局2012年2月15日发布的《关于境内个人参与境外上市公司股票激励计划有关问题的通知》,中国居民根据股票激励计划获得境外证券交易所上市公司股票或股票期权的,必须(1)向外汇局或其当地分支机构登记;(2)保留一名合格的中国代理人,可以是境外上市公司的中国子公司,也可以是中国子公司选择的其他合格机构,代表参与者办理外汇局股票激励计划的外汇局登记等手续;(三)聘请境外机构代为办理其行使股票期权、买卖股份或权益、资金转移等事宜。
中国居民或公民持有离岸特殊目的公司的外汇局规定
2014年7月4日,外管局发布了《国家外汇管理局第37号通知》。《国家外汇管理局第37号通函》规定了中国居民使用特殊目的载体(SPV)寻求境外投融资以及在中国进行往返投资的外汇事宜。根据外管局第37号通知,SPV是指中国居民或实体以境外投融资为目的,以中国居民合法拥有的资产或股权或境外资产或权益设立或间接设立或控制的境外实体,而“往返投资”是指中国居民通过SPV对中国进行直接投资,即设立外商投资企业,获得所有权、控制权和经营权。根据国家外汇局第37号通知,中国居民在进入特殊目的机构之前,必须在外汇局或其所在地分支机构办理外汇登记。中国外管局第37号通函进一步要求,在发生与特殊目的载体有关的任何重大变化时,例如中国个人出资的增减、股份转让或交换、合并、分立或其他重大事件,对登记进行修订。不遵守外管局第37号通函规定的登记程序,或对通过往返投资设立的外商投资企业的控制人进行虚假陈述或未能披露,可能会导致相关外商投资企业的外汇活动受到限制,包括向其离岸母公司或关联公司支付股息和其他分配,如向其境外母公司或联营公司支付任何减资、股份转让或清算的收益,以及从离岸母公司的资本流入,并可能根据中国外汇管理规定对相关中国居民进行处罚。
根据国家外汇局第37号通知,参与境外非上市公司股权激励计划的中国居民可向外汇局或其境内分支机构提出离岸特殊目的机构外汇登记申请。有关遵守国家外汇管理局第37号通函的更多信息,请参阅“第3项.主要信息-D.风险因素-与我们在中国经商有关的风险-中国居民投资离岸公司的中国法规可能会使我们未来的中国居民实益所有者或我们的中国子公司承担责任或受到处罚,限制我们向我们的中国子公司注资的能力,或限制我们的中国子公司增加其注册资本或分配利润的能力。”
我们已完成Huang博士和贾林清先生中国居民股东的外汇登记。
股利分配的监管
中国关于外商投资企业股息分配的主要法律、规则和规章是于2023年12月29日最近一次修订并将于2024年7月1日生效的《中华人民共和国公司法》、2020年1月1日生效的《外商投资法》及其2020年1月1日生效的实施条例。根据这些法律法规,外商投资企业只能从其按照中国会计准则和法规确定的累计利润中支付股息。中国境内公司和外商投资的中国企业每年都要从各自累计税后利润的10%(如有)中提取一定的法定公积金,直至这些公积金的总额达到企业注册资本的50%。外商投资企业股东可酌情在计提法定公积金后,根据中国会计准则将其税后利润的一部分拨入可自由支配的公积金。在抵消上一财年的任何亏损之前,中国公司不得分配任何利润。上一会计年度留存的利润可以与本会计年度的可分配利润一起分配,但法定公积金和可自由支配的公积金不得作为现金股利分配。
劳动法与社会保险
根据1994年7月颁布并于2009年8月和2018年12月修订的《中华人民共和国劳动法》,以及2007年6月颁布并于2012年12月修订的《中华人民共和国劳动合同法》,用人单位必须与全职员工签订书面劳动合同。所有雇主必须遵守当地的最低工资标准。违反《中华人民共和国劳动合同法》和《中华人民共和国劳动法》,如情节严重,可处以罚款及其他行政和刑事责任。
此外,根据2010年10月颁布并于2018年12月29日修订的《中华人民共和国社会保险法》以及1999年4月颁布并分别于2002年3月和2019年3月修订的《住房公积金管理条例》,我们在中国的中国子公司等用人单位必须为员工提供涵盖养老保险、失业保险、生育保险、工伤保险、医疗保险和住房公积金的福利计划。
外商投资法
2019年3月15日,全国人大通过了外商投资法,自2020年1月1日起施行,取代了中国现行规范外商投资的三部法律,即《中外合资经营企业法》、《中外合作经营企业法》、《外商独资企业法》及其实施细则和附属法规。2019年12月26日,国务院通过了《中华人民共和国外商投资法实施条例》,自2020年1月1日起施行。外商投资法及其实施细则体现了预期的中国监管趋势,即根据国际通行做法理顺其外商投资监管制度,并通过立法努力统一外资和内资投资的公司法律要求。根据外商投资法,外商投资是指外国的一个或者多个自然人、经营主体或者其他组织在中国直接或者间接进行的投资活动。
2021年12月27日,根据《外商投资法》,商务部、发改委发布了《外商投资准入特别管理措施(负面清单)》(2021年版),并于2022年1月1日起施行。负面清单规定了对外商投资有一定限制的行业范围,如市场准入清关等。对未列入《负面清单》行业的外商投资给予国民待遇。
有关海外上市的规定
中国政府有关部门于2021年7月左右发布了《关于依法严厉打击非法证券活动的意见》。这些意见强调,要加强对中国境外上市公司非法证券活动的管理和监管,并提出要采取有效措施,如推进相关监管制度建设,以应对中国境外上市公司面临的风险和事件。
2023年2月17日,证监会发布了《境内公司境外证券发行上市试行管理办法》或《境外上市试行办法》及相关五项指引,并于2023年3月31日起施行。《境外上市试行办法》全面完善和改革现行中国境内公司证券境外发行上市监管制度,对境外直接和间接发行上市中国境内公司证券采取备案监管制度。根据《境外上市试行办法》,我司未来在境外市场发行上市均须向中国证监会备案。
根据《境外上市试行办法》,中国境内公司寻求以直接或间接方式在境外市场发售证券并上市,均须向中国证监会履行备案程序并报告相关信息。《境外上市试行办法》规定,有下列情形之一的,明令禁止境外上市、募集:(一)法律、行政法规和国家有关规章明令禁止的;(二)国务院主管部门依法审查认定拟募集、募集的证券,可能危害国家安全的;(三)拟进行证券发行上市的境内公司或者其控股股东、实际控制人最近三年有贪污、贿赂、贪污、挪用财产或者破坏社会主义市场经济秩序等相关犯罪行为的;(四)拟发行证券上市的境内公司,正因涉嫌刑事犯罪或者重大违法违规正在接受调查,(五)境内公司控股股东或者其控股股东和/或实际控制人控制的其他股东持有的股权存在重大权属纠纷。
《境外上市试行办法》规定,发行人符合下列条件的,其在境外发行上市的证券,视为境内公司在境外间接发行:(一)发行人最近一个会计年度经审计的合并财务报表中记载的营业收入、利润总额、资产总额、净资产的50%以上由境内公司核算;(Ii)发行人的主要业务活动在内地进行中国,或其主要业务所在地(S)位于内地中国,或负责其业务经营管理的高级管理人员多数为中国公民或其通常居住地(S)位于内地中国。发行人向境外主管监管机构提出首次公开发行申请的,必须在提交申请之日起三个工作日内向中国证监会备案。境外上市试行办法还要求,已完成境外发行上市的发行人(S)发生控制权变更、自愿或强制退市等重大事项,须向证监会提交后续报告。发行人在其此前发行上市证券的同一境外市场进行后续证券发行,应当在发行完成后三个工作日内向中国证监会备案。
此外,根据境外上市试行办法,境内公司未完成备案程序或者隐瞒重大事实或者在备案文件中伪造重大内容的,可能受到责令改正、警告、罚款等行政处罚,其控股股东、实际控制人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员也可能受到警告、罚款等行政处罚。但自《境外上市试行办法》新颁布以来,境外上市试行办法的解读、适用和执行仍不明朗。
2023年2月17日,中国证监会还发布了《关于境内公司境外发行上市备案管理的通知》,其中规定:(1)境外上市试行办法生效日(即2023年3月31日)及之前已在境外上市的境内公司,视为现有发行人,或视为现有发行人。现有发行人无需立即完成填报手续,涉及再融资等后续事项时应向中国证监会备案;(2)在境外上市试行办法生效之日及之前,已提交境外发行上市有效申请但尚未获得境外监管机构或证券交易所批准的境内公司,可合理安排向证监会提交备案申请的时间,必须在境外上市完成前完成备案;(三)对试行办法生效日前已取得境外监管机构或证券交易所批准(如在香港市场完成听证或在美国市场完成注册),但尚未完成境外间接上市的境内公司给予6个月过渡期;境内公司未在6个月过渡期内完成境外上市的,应按要求向中国证监会备案;(4)中国证监会将征求有关监管部门的意见,完成符合合规要求的合同安排公司的境外上市备案,支持这些公司利用两个市场和两种资源发展壮大。
2023年2月24日,证监会会同其他主管部门联合发布了《关于加强境内企业境外证券发行上市相关保密和档案管理的规定》,或《保密和档案管理规定》,并于2023年3月31日起施行。《保密和档案管理规定》要求,中国境内企业或其境外上市机构等直接或间接寻求在境外市场发行或上市其证券的,必须建立健全保密和档案管理制度,并采取其他必要措施,防止其泄露国家秘密、涉及国家机关事务的秘密或损害国家或公共利益。它还规定,中国境内企业或其境外上市工具等向有关证券公司、证券服务机构、境外监管机构和其他单位和个人提供或公开披露涉及国家秘密、国家机关秘密或者可能对国家安全、公共利益造成不利影响的文件、资料等,应当按照有关法律法规办理主管部门批准或备案手续。
此外,根据商务部和国家发改委于2022年1月1日起施行的负面清单,境内企业从事负面清单禁止外商投资的任何领域的活动,须经中华人民共和国有关部门审查批准,方可在境外上市和交易。如果确定任何未来的发行或上市需要中国证监会或其他中国政府机构的任何批准、备案或其他行政程序,我们不能保证我们能够及时或根本不能获得所需的批准或完成所需的备案或其他监管程序。倘若吾等未能取得有关批准或完成备案及其他相关监管程序,吾等可能面临中国证监会或其他中国监管机构的制裁,包括对吾等在中国的业务处以罚款及罚款、限制吾等于中国的经营特权、限制或禁止吾等于中国的附属公司支付或汇款股息,或可能对吾等的业务、财务状况、经营业绩、声誉及前景以及吾等普通股的交易价格产生重大不利影响的其他行动。中国证监会或其他中国监管机构也可能采取行动,要求或建议我们在交收和交付所发行的股票之前停止我们的发行。因此,如果投资者在预期结算和交割之前从事市场交易或其他活动,他们这样做的风险是结算和交割可能不会发生。此外,如果中国证监会或其他监管机构后来颁布新的规则或解释,要求我们之前的离岸发行获得他们的批准或完成所需的备案或其他监管程序,我们可能无法获得此类批准要求的豁免,如果建立了获得此类豁免的程序。任何有关批准要求的不确定性或负面宣传都可能对我们的业务、前景、财务状况、声誉和我们普通股的交易价格产生重大不利影响。
世界其他地区的监管
对于美国和中国以外的其他国家,临床试验的进行、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下,临床试验必须按照GCP要求和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求,我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。
制造和供应
我们将普利布林的有效药物成分的生产外包给外部服务提供商强生马泰制药服务公司(JMPS)和Asymchem实验室(Asymchem),并将最终药物配方的生产外包给制药国际公司(PII),出于应急计划的目的,我们还与其他合同制造机构建立了关系。我们希望继续与合同制造商保持外包关系,以满足Plinumin开发的持续要求。我们与这些外部服务提供商签订了框架协议,根据这些协议,他们以短期、逐个项目的方式向我们提供服务。我们还与PII签订了一份长期商业供应协议,以便在获得批准后为商业供应做准备。
目前,我们的合同制造商从我们认为有足够能力满足我们需求的多个供应商那里获得他们为我们进行的制造活动所需的材料。此外,我们认为,有足够的替代来源来提供这种供应。然而,供应中断将对我们的业务造成实质性损害的风险是存在的。我们通常是在采购订单的基础上订购材料和服务,不会签订长期专用产能或最低供应安排。
我们依赖巴斯夫SE作为普利布林目前配方中使用的稳定剂Kolliphor HS15的唯一供应商。如果巴斯夫SE不能或不愿意供应Kolliphor HS15,我们将无法取代巴斯夫SE,我们将被要求重新配制普利布林。根据我们与FDA的讨论,我们将在继续使用Kolliphor HS15的同时寻求另一种配方。
药品生产受到广泛的法规约束,这些法规对记录保存、生产过程和控制、人员、质量控制和质量保证等方面提出了各种程序和文件要求。我们计划用来生产当前候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品的合同制造组织,将被要求在cGMP条件下运营。这些cGMP条件是对将用于人类的药物生产的监管要求。
法律诉讼
我们是恒瑞就与恒瑞的商业化和共同开发协议提起的仲裁程序的一方。作为仲裁的临时和保守措施,约人民币7000万元(Est.万春布林的960万美元资产被暂时扣押和冻结,等待仲裁庭就案情作出决定。2024年1月10日,CIETAC仲裁庭做出最终裁决,驳回了恒瑞的所有主张。因此,在仲裁庭作出裁决之前,万春布林所有被扣押和冻结的资产于2024年2月归还给万春布林。见“风险因素--与我们的行业、业务和运营相关的风险--我们和我们的主要股东一直是,将来也可能成为索赔、诉讼、仲裁和调查的对象,其中任何一项都可能需要管理层的高度关注,可能导致巨额法律费用,并可能导致不利的结果,所有或任何这些因素都可能对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响,损害我们的声誉或以其他方式负面影响我们的业务。”
我们可能不时卷入法律诉讼或在日常业务过程中受到索赔。我们现时并无参与任何法律诉讼,倘裁定对我们不利,则会个别或一并对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流量造成重大不利影响。无论结果如何,诉讼都可能因辩护和和解成本、管理资源的转移和其他因素而对我们造成不利影响。
C. |
组织结构 |
下图描述了我们目前的组织结构。
D. |
财产、厂房和设备 |
我们目前在新泽西州租赁办公空间,总面积为9,727平方英尺。租约将于2027年2月到期。我们现在的租金是每月25,533美元。从2024年8月开始,我们的年租金将增加每平方英尺0.5美元。我们还支付公用事业费用,以及我们应承担的建筑房地产税和建筑运营费用。租约项下的付款在租赁期内按直线计算。
我们目前在大连租赁了860.12平方米的办公空间,中国,根据与当地政府持续的免租金安排。我们的免租申请已正式提交给当地政府。截至2024年4月1日,当地政府正在积极参与对我们的申请进行评估。
我们的子公司SEED已经在宾夕法尼亚州完成了湿实验室的扩建,以支持Ubiquitin平台技术的研发工作。Seed目前在宾夕法尼亚州租用永久办公空间和实验室空间,总空间约为10,086平方英尺。我们现在的租金是每月38,957美元。从2024年6月开始,Seed的年租金将上涨3%。此外,Seed还支付了公用事业成本以及按比例分摊的建筑房地产税和建筑运营费用,并代表出租人支付了约90万美元用于租赁物业的改善。租约项下的付款在租赁期内按直线计算。此外,截至2023年12月31日,种子公司还购买了约170万美元的实验室设备。
项目4A:未解决的工作人员意见。
不适用。
项目5.财务报告、经营回顾和展望
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们经审计的综合财务报表以及本年度报告20-F表中其他部分包含的相关附注一起阅读。本讨论包含基于涉及风险和不确定性的当前预期的前瞻性陈述。由于各种因素的影响,我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同,这些因素包括在题为“项目3.关键信息--D.风险因素”一节和本年度报告20-F表其他部分中讨论的那些因素。我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则或美国公认会计原则编制的。万春医药的功能货币是美元。
A. |
经营业绩 |
概述
我们是一家临床阶段的全球生物制药公司,专注于开发创新疗法,以改善高度未得到满足的医疗需求患者的临床结果。我们一流的先导资产普利布林已用于700多名癌症患者,耐受性一般良好,目前正被开发为各种癌症适应症的潜在“药物流水线”,作为直接抗癌药物和预防CIN。除了中国,我们在所有国家都拥有普利布林的全球转播权。我们拥有中国子公司57.97%的股份,后者拥有中国普利布林100%的权利。我们还在开发三种小分子免疫剂,目前处于临床前阶段。我们的子公司Seed正在利用一个专有的TPD药物发现平台,或“分子胶”技术,通过内部研究和开发工作以及通过合作开发创新的治疗剂。Seed正在与礼来公司合作,通过这个专有的TPD平台发现和开发新的化学实体,可能产生治疗效果。此外,我们的子公司万春布林已经与恒瑞达成了独家商业化和共同开发协议,以开发普利布林的更多适应症。
通过我们对主要资产普利布林15年的研究,我们发现普利布林具有成熟免疫树突状细胞的强大作用,导致T细胞激活,从而获得潜在的持久的抗癌益处。因此,我们相信普利布林在先天免疫和获得性免疫方面的机制可以应用于抗癌和CIN适应症的临床研究中,以满足未满足的医疗需求。
首先,普利布林正作为一种抗癌药物在一些公司赞助的研究和研究人员发起的研究中被研究。我们完成了普利布林联合多西紫杉醇与单用多西他赛治疗非小细胞肺癌EGFR野生型二线和三线治疗的全球随机3期研究(都柏林-3期3注册研究)。都柏林-3研究已经完成了559名患者的全球招募,该研究的最终阳性背线结果于2021年8月和2021年9月在ESMO报告,总体生存受益显著。我们计划尽最大努力尽快向国家食品药品监督管理局提交保密协议。
此外,普利布林正在研究人员发起的试验中,研究其与各种免疫肿瘤剂和化疗或放射治疗相结合的治疗潜力,用于PD-1/PD-L1抗体(我们认为这代表着严重的未得到满足的医疗需求)进展的患者,以及目前中位PFS有限的ES-SCLC患者的一线治疗。这些研究包括:1)与PD-1抗体nivolumab联合治疗UCSD和华盛顿大学的NSCLC(第一阶段已完成);2)与PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab联合治疗罗格斯大学和其他美国临床中心的ES-SCLC(第一阶段已完成,PD-1/PD-L1抗体进展的患者已完成第二阶段);3)联合PD-1或PD-L1抗体和放射治疗MD Anderson癌症中心PD-1/PD-L1抗体进展期的各种癌症患者;4)联合北京协和医院中国的PD-1抗体和多西紫杉醇治疗PD-1/PD-L1抗体进展期的非小细胞肺癌患者;5)联合凯特鲁达®(Pembrolizumab)、PD-1抗体、依托泊苷和铂类药物的一线治疗武汉协和医院中国的ES-®患者。
其次,我们正在研究普利布林单独或与G-CSF联合使用,包括派格列格替姆,以寻找其在预防CIN方面的潜在益处,这可能会改善化疗的耐受性。2020年9月,该组合获得了FDA和NMPA的突破性治疗称号。基于保护性的2期3期注册研究结果,我们于2021年3月向FDA和NMPA提交了普利布林联合G-CSF预防CIN的NDA。2021年11月,FDA发布了普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。我们希望与FDA密切合作,考虑CIN预防适应症未来可能的临床和调控途径。2023年3月,我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们继续与国家药监局就重新提交CIN适应症的NDA进行沟通,并计划尽最大努力尽快重新提交NDA。此外,普利布林联合聚乙二醇胺正在一项由研究者发起的第一阶段试验中进行研究,以减轻在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受AHCT的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。
我们的战略是开发一系列将普利布林应用于多种适应症的候选产品,以及其他有潜力使普利布林成为多药结合免疫检查点抑制剂制度的重要组成部分的候选产品,以提高癌症患者的抗癌效益,并得到普利布林强大的树突状细胞成熟机制的支持。为了实施我们的战略,我们使用了一种新颖、高效的商业模式,整合了美国和中国的临床资源。我们与全球CRO公司合作,如ICON和Covance(现为Labcorp),以确保根据美国GCP进行的研究的数据质量。我们的药物开发能力得益于美国临床研究人员的浓厚兴趣,以及我们对中国制药行业、临床资源和监管体系的了解。这一模式得到了FDA和NMPA对普利布林在CIN预防适应症中的突破性治疗指定的支持。此外,由于美国和中国是世界上最大的两个药品市场,这种模式对普利布林来说是一个重要的商业机会。
除了NSCLC和CIN对普利布林的临床开发计划外,我们正在利用我们的研究合作,推动普利布林在临床试验中的进展,以探索其作为免疫肿瘤剂的治疗潜力。我们为这些由研究人员发起的各种临床试验以及普利布林的药物供应提供资金支持。除了探索普利布林与免疫肿瘤学药物相结合的治疗潜力外,我们还在我们的子公司Seed中拥有一系列临床前免疫肿瘤学候选产品和从头药物发现的管道,我们拥有专有的“分子胶”TPD药物发现平台。我们相信,与礼来公司的合作有助于验证这一TPD平台和未来的潜力。我们已经有效和高效地利用了我们的研究合作来推进这些项目。
如果获得批准,我们已与恒瑞合作,通过我们的子公司万春布林将普利布林在中国实现商业化。中国将普利布林列为国家科技重大专项“基本新药研发”。此外,随着2017年获得赠款,普利布林已被列入国家药物优先审查名单。我们相信,在药品审批和与中国政府的定价谈判取得成功之前,2017年的拨款可能有助于将普利布林纳入国家保险体系,这将允许更快地接触患者和报销。在美国和世界其他地区,我们目前计划优先寻找商业化合作伙伴,以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。
自2010年我们美国子公司的前控股公司万春生物科技成立以来,我们的业务重点是组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合,包括保护普利布林的权利,以及进行普利布林的动物研究和临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售,也没有从产品销售中获得任何收入。我们通过股权融资、股东和第三方贷款(包括银行贷款)以及合作安排为我们的业务提供资金。
截至2023年12月31日,我们已通过股权融资筹集了约2.96亿美元,发行了1020万美元的非控股权益,发行了1000万美元的种子优先股,210万美元来自银行贷款,其中60万美元已于2021年7月免除,150万美元已于2022年3月偿还,250万美元的第三方贷款,其中100万美元已转换为股权投资,150万美元已偿还,以及1440万美元的股东贷款。其中600万美元已偿还,840万美元已由我们美国子公司的前控股公司万春生物科技根据我们的内部重组于2015年7月20日承担,礼来向种子公司预付1,000万美元,恒瑞向万春布林预付约3,100万美元。截至2023年12月31日,我们拥有现金、现金等价物和限制性现金1780万美元。
自成立以来,我们一直蒙受经营亏损。截至2021年、2022年和2023年12月31日的年度,我们的净亏损分别为6820万美元、3630万美元和2190万美元。截至2022年12月31日和2023年12月31日,我们的累计赤字分别为3.753亿美元和3.963亿美元。我们几乎所有的亏损都是由资助我们的临床试验、生产我们的药物产品、我们的研发计划以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计,我们与持续活动相关的费用可能会增加,因为我们:
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继续我们项目的临床前研究和临床开发,包括与非小细胞肺癌、CIN和免疫药物联合研究的普利布林临床开发项目相关; |
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增聘人员; |
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维护、扩大和保护我们的知识产权组合; |
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如果我们没有合作伙伴关系,在美国推出普利布林并将其商业化; |
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为候选新产品的发现和开发提供资金;以及 |
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产生与上市公司运营相关的额外成本。 |
我们将需要大量的额外资金来支持我们的运营活动,因为我们通过临床开发推进我们的候选产品,寻求监管部门的批准,并为我们的任何候选产品准备,如果我们的任何候选产品获得批准,就开始商业化。在可接受的条件下,我们可能无法获得足够的资金,或者根本没有。特别是,全球经济的通胀和利率上升,各国政府为应对通胀担忧而采取的货币政策,俄罗斯和乌克兰之间持续的敌对行动,以及以色列和哈马斯之间目前的战争,已经并可能继续造成市场波动,在这种市场条件下,我们可能无法以合理的条件或根本无法完成融资。
2022年1月,我们宣布了一项组织精简计划,以重新将我们的某些资源集中在延长我们的现金跑道和保持长期可持续性上,因为FDA最近向NDA发出了完整的回复信,寻求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。这一精简举措包括减少影响到一些员工的部队计划。我们在美国裁减了大约35%的员工,以节省现金资源。所有受裁员影响的员工均有资格获得基于适用员工在我们的服务年限的遣散费,并有能力选择在解雇后18个月内自费继续承保团体健康保险。每名受影响的雇员是否有资格获得遣散费福利,视乎该雇员是否执行离职协议而定,其中包括全面解除对我们的索偿。与裁员相关的一次性遣散费费用为90万美元,全部在2022年支付,这是我们产生的现金支出。由于裁员或与裁员相关的事件可能发生,我们还可能产生目前未考虑到的其他费用或成本。
线段的重新对齐
从2022年开始,我们将我们的细分市场从一个可报告的细分市场重组为两个可报告的细分市场,即普林布林管道和TPD平台。重组的主要原因是我们的首席运营决策者首席执行官通过分别分析这两个可报告部门的运营业绩,越来越多地管理和评估公司在资源分配方面的业绩和运营结果。
经营成果的构成部分
收入
到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入,在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。2023年,我们通过SEED与礼来公司的研究合作和许可协议产生了180万美元的收入,通过万春布林与恒瑞的独家商业化和共同开发协议产生了零收入。万春布林从恒瑞收到的2亿元人民币(约3100万美元)预付款被记录为递延收入,并将在产品审批后使用交付单位进度确认为收入。未来,我们可能会从产品销售、报销、预付款、里程碑付款和与现有和未来合作相关的版税中获得收入。如果我们不能及时完成我们候选产品的开发,或者没有获得他们的监管批准,我们将不会在未来产生收入。
运营费用
研究和开发费用
从历史上看,我们总运营费用的最大组成部分是我们对研发活动的投资。研发费用包括与我们的研发活动相关的成本,包括从Nereus购买普利布林的全球版权,进行普利布林的临床前研究和临床试验,以及开发我们的免疫肿瘤学候选产品流水线,以及使用我们的泛素介导的降解平台进行新药发现。研究和开发费用还包括与以下方面有关的活动:
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与员工有关的费用,包括工资、福利、股份薪酬和研发人员的差旅费用; |
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根据与进行和支持临床试验和临床前研究的CRO、合同制造组织和顾问达成的协议而发生的费用; |
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与临床前研究和开发活动相关的费用; |
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与监管业务相关的成本; |
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与保护知识产权相关的成本; |
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向雇员、董事和非雇员顾问提供股份薪酬;以及 |
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其他费用,包括用于研究和开发活动的租金、保险和其他用品的直接和已分配费用。 |
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本,这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计,未来几年,随着我们继续通过更多的临床前研究和临床试验来开发我们的产品线,我们的研发费用将继续大幅增加,并产生普利布林的商业生产批次在批准前积累库存的成本。
当我们产生研发成本时,我们就会花费它们。我们使用受试者登记、临床站点激活或供应商向我们提供的信息等数据,根据完成特定任务的进度评估,记录某些开发活动(如临床试验)的成本。
有许多因素将影响研究和开发成本,包括未来的临床试验和各种监管要求,其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外,我们无法控制的未来商业需求和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。由于候选产品的临床前研究、临床开发和商业化本身的不可预测性,我们无法合理估计或知道完成任何其他候选产品开发所需的努力的性质、时机和成本,或者何时(如果有的话)可能开始大量现金净流入。这种不可预测性是由于与候选产品的临床试验和商业化的持续时间和成本相关的许多风险和不确定性,由于许多因素,这些风险和不确定性在项目的整个生命周期中有很大的不同,包括:
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纳入试验的临床地点的数目; |
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审判的设计和改变审判的设计; |
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建立适当的安全概况; |
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招收合适病人所需的时间长短; |
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最终参与试验的患者数量; |
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患者接受的剂量数量; |
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患者随访时间长短; |
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我们的临床试验结果; |
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与第三方制造商进行安排; |
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收到相关监管部门的上市批准; |
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无论是单独还是与他人合作,如果获得批准,都可以将候选产品商业化; |
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为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性; |
● |
产品在获得批准后的持续可接受的安全性特征;以及 |
● |
留住关键研发人员。 |
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和生存能力。
一般和行政费用
一般费用和行政费用主要包括人事费用,包括行政、财务和人力资源职能、信息技术以及按份额计算的薪酬费用。其他一般和行政费用包括法律、咨询、审计和税务服务的专业费用,以及一般和行政活动中使用的租金、保险和用品的其他直接费用。2022年1月,我们宣布了一项组织精简计划,其中包括一项影响多名员工的有效裁员计划,以努力降低薪酬成本,以及减少其他运营成本。我们目前预计在不久的将来不会产生重大的商业化前成本。我们还会招致与上市公司相关的法律、合规、会计、董事和高级管理人员保险以及投资者和公关费用。
其他收入(费用)
其他收入主要包括收到的政府补助、现金赚取的利息收入、外汇收益、贷款豁免收益和短期投资收益。
其他费用主要包括利息费用。
经营成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较
下表分别总结了截至2023年和2022年12月31日止年度的运营业绩,以及这些项目的百分比变化:
截至十二月三十一日止的年度, |
||||||||||||
2023 |
2022 |
变化 |
||||||||||
(in数千美元(“$”) |
% |
|||||||||||
收入 |
1,751 | 1,351 | 30 | % | ||||||||
运营费用 |
||||||||||||
研发 |
(14,635 | ) | (25,582 | ) | -43 | % | ||||||
一般和行政 |
(10,230 | ) | (13,008 | ) | -21 | % | ||||||
运营亏损 |
(23,114 | ) | (37,239 | ) | -38 | % | ||||||
其他(费用)收入 |
||||||||||||
净汇兑收益 |
(123 | ) | (429 | ) | -71 | % | ||||||
利息支出 |
— | (17 | ) | -100 | % | |||||||
利息收入 |
421 | 195 | 116 | % | ||||||||
其他收入,净额 |
974 | 1,373 | -29 | % | ||||||||
其他收入合计 |
1,272 | 1,122 | 13 | % | ||||||||
所得税前净亏损 |
(21,842 | ) | (36,117 | ) | -40 | % | ||||||
所得税费用 |
(106 | ) | (163 | ) | -35 | % | ||||||
净亏损 |
(21,948 | ) | (36,280 | ) | -40 | % |
收入
截至2023年12月31日止年度的收入为180万美元,而截至2022年12月31日止年度的收入为140万美元。这一增长主要是由于礼来公司为临床前开发收到了里程碑式的付款。有关我们收入相关的更多详细信息,请参阅本年度报告中合并财务报表的注释4。
研究和开发费用
截至2023年12月31日止年度的研究与开发(R & D)费用为1,460万美元,而截至2022年12月31日止年度为2,560万美元。减少1100万美元主要是由于临床开发费用下降、支持NDA提交的专业服务费用下降以及人员成本下降。
R&D活动(1) |
截至十二月三十一日止的年度: |
|||||||||||
2023 |
2022 |
变化 |
||||||||||
(in数千美元(“$”) |
% |
|||||||||||
都柏林-3 |
1,559 | 2,973 | -48 | % | ||||||||
保护性-1 |
42 | 993 | -96 | % | ||||||||
保护性-2 |
586 | 1,664 | -65 | % | ||||||||
临床前 |
4,987 | 5,128 | -3 | % | ||||||||
其他临床试验 |
852 | 1,535 | -44 | % | ||||||||
与工作有关的费用 |
5,107 | 7,966 | -36 | % | ||||||||
基于股份的薪酬 |
(93 | ) | 931 | -110 | % | |||||||
顾问及其他 |
1,594 | 4,392 | -64 | % | ||||||||
总研发 |
14,635 | 25,582 | -43 | % |
(1) |
由于临床前和临床开发本身的不可预测性,我们没有逐个项目跟踪我们所有的内部研发费用,因为它们主要与人员、早期研究、制造和开发有关,这些费用部署在多个正在开发的项目中。因此,这些费用单独列示。 |
一般和行政费用
截至2023年12月31日止年度的一般和行政(G & A)费用为1,020万美元,而截至2022年12月31日止年度的一般和行政(G & A)费用为1,300万美元。减少280万美元主要是由于人员成本下降。专业服务费用也有所下降。
其他收入(费用)
截至2023年12月31日止年度的其他收入主要包括过去发生的研发费用收到的80万美元现金政府补助和40万美元利息收入。截至2022年12月31日止年度的其他收入主要包括100万美元的远期合同已实现收益、40万美元的外汇损失、30万美元的投资收入、20万美元的利息收入和10万美元的短期投资未实现收益。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较
下表分别总结了截至2022年和2021年12月31日止年度的运营业绩,以及这些项目的百分比变化:
截至十二月三十一日止的年度, |
||||||||||||
2022 |
2021 |
变化 |
||||||||||
(in数千美元(“$”) |
% |
|||||||||||
收入 |
1,351 | 1,351 | 0 | % | ||||||||
运营费用 |
||||||||||||
研发 |
(25,582 | ) | (36,888 | ) | -31 | % | ||||||
一般和行政 |
(13,008 | ) | (30,703 | ) | -58 | % | ||||||
运营亏损 |
(37,239 | ) | (66,240 | ) | -44 | % | ||||||
其他(费用)收入 |
||||||||||||
净汇兑收益 |
(429 | ) | 231 | -286 | % | |||||||
利息支出 |
(17 | ) | (87 | ) | -80 | % | ||||||
利息收入 |
195 | 98 | 99 | % | ||||||||
其他收入,净额 |
1,373 | 1,360 | 1 | % | ||||||||
其他收入合计 |
1,122 | 1,602 | -30 | % | ||||||||
所得税前净亏损 |
(36,117 | ) | (64,638 | ) | -44 | % | ||||||
所得税费用 |
(163 | ) | (3,570 | ) | -95 | % | ||||||
净亏损 |
(36,280 | ) | (68,208 | ) | -47 | % |
研究和开发费用
截至2022年12月31日的一年,研发(R&D)费用为2560万美元,而截至2021年12月31日的一年为3690万美元。1,130万美元的减少主要是由于临床开发费用降低,支持NDA提交的监管费用和专业服务费用减少,以及2022年1月宣布的组织精简导致的人员成本下降。
R&D活动(1) |
截至十二月三十一日止的年度: |
|||||||||||
2022 |
2021 |
变化 |
||||||||||
(in数千美元(“$”) |
% |
|||||||||||
都柏林-3 |
2,973 | 3,987 | -25 | % | ||||||||
保护性-1 |
993 | 1,953 | -49 | % | ||||||||
保护性-2 |
1,664 | 1,969 | -15 | % | ||||||||
临床前 |
5,128 | 3,517 | 46 | % | ||||||||
其他临床试验 |
1,535 | 826 | 86 | % | ||||||||
与工作有关的费用 |
7,966 | 8,287 | -4 | % | ||||||||
基于股份的薪酬 |
931 | 901 | 3 | % | ||||||||
顾问及其他 |
4,392 | 15,448 | -72 | % | ||||||||
总研发 |
25,582 | 36,888 | -31 | % |
(1) |
由于临床前和临床开发本身的不可预测性,我们没有逐个项目跟踪我们所有的内部研发费用,因为它们主要与人员、早期研究、制造和开发有关,这些费用部署在多个正在开发的项目中。因此,这些费用单独列示。 |
一般和行政费用
截至2022年12月31日止年度的一般和行政(G & A)费用为1,300万美元,而截至2021年12月31日止年度的一般和行政(G & A)费用为3,070万美元。1,770万美元的减少大部分是由于2022年1月宣布的组织精简导致普那布林商业化前费用减少和人员成本减少。专业服务费用也有所下降。
其他收入(费用)
截至2022年12月31日的年度的其他收入主要包括远期合同的已实现收益100万美元、汇兑损失40万美元、投资收入30万美元、利息收入20万美元和短期投资未实现收益10万美元。截至2021年12月31日的年度的其他收入主要包括60万美元的贷款豁免收益、40万美元的远期合同公允价值变动的未实现收益、20万美元的外汇收益、10万美元的短期投资未实现收益、10万美元的投资收入和10万美元的利息收入。
细分市场收入
下表分别列出了截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度我们按分部划分的收入,以及同比百分比变化。所列年度均无分部间收入。
截至十二月三十一日止的年度, |
||||||||||||||||||||
2023 |
2022 |
同比增长% |
2021 |
同比增长% |
||||||||||||||||
(以千美元为单位(“$”),百分比除外) |
||||||||||||||||||||
收入 |
||||||||||||||||||||
普利布林管道 |
— | — | — | — | — | |||||||||||||||
TPD平台 |
1,751 | 1,351 | 30 | % | 1,351 | 0 | % |
2020年11月,SEED与礼来公司签订了一项研究合作和许可协议,以发现和开发可以通过TPD产生治疗益处的新化学实体,SEED获得了预付现金。
到目前为止,我们的所有收入都是通过种子公司与礼来公司的研究合作和许可协议产生的。根据ASC 606,我们以直线方式确认随时间推移的协作收入。有关协作收入的更多详细信息,请参阅本年度报告中包含的合并财务报表附注4。
分部运营费用
下表分别列出了截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度我们按分部划分的运营费用,以及同比百分比变化。每个分部的运营费用包括分部间费用。
截至十二月三十一日止的年度, |
||||||||||||||||||||
2023 |
2022 |
同比增长% |
2021 |
同比增长% |
||||||||||||||||
(以千美元为单位(“$”),百分比除外) |
||||||||||||||||||||
运营费用 |
||||||||||||||||||||
普利布林管道 |
||||||||||||||||||||
研发 |
7,312 | 18,180 | -60 | % | 32,077 | -43 | % | |||||||||||||
一般和行政 |
8,009 | 11,346 | -29 | % | 29,737 | -62 | % | |||||||||||||
TPD平台 |
||||||||||||||||||||
研发 |
7,363 | 7,442 | -1 | % | 4,851 | 53 | % | |||||||||||||
一般和行政 |
2,421 | 1,862 | 30 | % | 1,166 | 60 | % | |||||||||||||
部门间抵销 |
(240 | ) | (240 | ) | 0 | % | (240 | ) | 0 | % | ||||||||||
总运营费用 |
24,865 | 38,590 | -36 | % | 67,591 | -43 | % |
普利布林管道
截至2023年12月31日的一年,研发(R&D)支出为730万美元,而截至2022年12月31日的一年为1820万美元。1090万美元的减少主要是由于临床开发费用降低、支持NDA提交的专业服务费用减少以及人员成本降低。
截至2022年12月31日的一年,研发(R&D)支出为1820万美元,而截至2021年12月31日的一年为3210万美元。减少1,390万美元的主要原因是临床开发费用降低,支持NDA提交的监管费用和专业服务费用减少,以及2022年1月宣布的组织精简导致的人员成本下降。
截至2023年12月31日的一年,一般和行政(G&A)支出为800万美元,而截至2022年12月31日的一年为1130万美元。减少330万美元的主要原因是人员费用降低。专业服务开支亦有所减少。
截至2022年12月31日的一年,一般和行政(G&A)支出为1,130万美元,而截至2021年12月31日的一年为2,970万美元。1840万美元的减少主要是由于普利布林的商业化前费用降低和人员成本降低,这两者都是由于2022年1月宣布的组织精简所致。专业服务开支亦有所减少。
TPD平台
由于临床前开发本身的不可预测性,我们没有逐个项目跟踪TPD平台的所有研发费用,因为它们主要与人员、早期研发有关,这些费用部署在多个项目中。
截至2023年12月31日的年度,研发(R&D)支出为740万美元,与截至2022年12月31日的年度大致相同。目前正在进行的研发活动的规模没有重大变化。
截至2022年12月31日的一年,研发(R&D)费用为740万美元,而截至2021年12月31日的一年为490万美元。250万美元的增长主要是由于内部人员成本和间接成本增加,包括湿实验室的租金、实验室设备的折旧费用和实验室消耗品的成本。与外包研究和开发活动有关的费用也有所增加。
截至2023年12月31日的一年,一般和行政(G&A)支出为240万美元,而截至2022年12月31日的一年为190万美元。增加50万美元的主要原因是人员费用增加。
截至2022年12月31日的一年,一般和行政(G&A)支出为190万美元,而截至2021年12月31日的一年为120万美元。增加70万美元的主要原因是人员费用和包括办公室租金和水电费在内的间接费用增加,但专业服务费用减少部分抵消了增加的费用。
非加速报价器与外国私人发行商
作为一家非加速申报机构,我们打算根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)节的规定,提供一份关于我们财务报告内部控制的审计师证明报告,并可能根据该规则获得豁免,该规则要求我们遵守PCAOB可能采纳的关于强制审计公司轮换的任何要求,或在审计师报告中提供有关审计和财务报表的额外信息的补充,称为审计师讨论和分析。
作为具有外国私人发行人地位的非美国公司,我们遵守《交易所法案》的报告要求,因此,我们不受适用于美国国内上市公司的《交易所法案》某些条款的约束,包括:
● |
《交易法》中规范就根据《交易法》登记的证券征集委托书、同意或授权的章节; |
● |
《交易法》中的条款要求内部人提交关于其股票所有权和交易活动的公开报告,以及对在短时间内从交易中获利的内部人的责任; |
● |
《交易法》规定的规则,要求在发生指定的重大事件时,向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的10-Q表季度报告,或当前的8-K表报告;以及 |
● |
监管FD,对发行人选择性披露重大信息进行监管。 |
B. |
流动性与资本资源 |
自成立以来,我们的运营出现了净亏损和负现金流。我们几乎所有的负现金流都来自于为我们的研发计划提供资金,以及与我们的运营相关的一般和行政成本。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度,我们的综合净亏损分别为2190万美元、3630万美元和6820万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们的累计赤字分别为3.963亿美元和3.753亿美元。我们现金的主要用途是为研发成本以及一般和行政成本提供资金。在截至2023年12月、2022年和2021年12月的年度内,我们的经营活动分别使用了1650万美元、2820万美元和4720万美元的现金。我们通过股票发行、股东和第三方贷款(包括银行贷款)以及合作安排为我们的业务提供资金。在截至2023年12月31日的年度内,我们从出售我们的股权证券中获得的现金净收益总额为零。
我们的流动性受到融资活动、临床试验、研发以及一般和行政费用的影响。为了在可预见的将来作为一家持续经营的企业运营,我们需要额外的资本资源。我们正在评估为我们的运营提供资金的各种融资方案,包括股权和债务融资、潜在的许可和合作安排,以及在获得监管部门批准后可能的产品销售。不能保证在必要时有资本满足我们的营运资金要求,或者如果有资本,我们不能保证它将以我们可以接受的条款进行。我们发行额外的股权证券可能会导致我们现有股东的股权被稀释。获得商业贷款,假设这些贷款是可用的,将增加我们的负债和未来的现金承诺,并可能包括金融契约和限制。如果我们无法以被认为可以接受的金额和条款获得融资,我们的业务和未来的成功将受到实质性和不利的影响。这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。
现金流
下表提供有关截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度现金流量的资料:
截至十二月三十一日止的年度: |
||||||||||||
2023 |
2022 |
2021 |
||||||||||
(in数千美元(“$”) |
||||||||||||
用于经营活动的现金净额 |
(16,474 | ) | (28,151 | ) | (47,242 | ) | ||||||
投资活动提供的现金净额(用于) |
(100 | ) | 18,247 | (20,413 | ) | |||||||
融资活动提供的现金净额 |
4 | 3,431 | 1 | |||||||||
外汇汇率变动的净效应 |
(76 | ) | (756 | ) | (258 | ) | ||||||
现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
(16,646 | ) | (7,229 | ) | (67,912 | ) |
经营活动中使用的现金净额
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的经营活动中使用的现金主要来自我们的净亏损,分别为2,190万美元、3,630万美元和6,820万美元,经非现金费用和营运资本组成部分变化调整后的净亏损。2023年期间,这些非现金费用主要包括80万美元的非现金股份薪酬和110万美元的非现金运营租赁费用。在截至2023年12月31日的一年中,用于经营活动的现金净额为1650万美元,而截至2022年12月31日的一年为2820万美元。减少1170万美元的主要原因是本年度经营现金支出减少,但被归类为交易证券的短期投资的270万美元现金收益部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中,用于经营活动的净现金为2,820万美元,而截至2021年12月31日的一年为4,720万美元。减少1,900万美元主要是由于本年度营业现金支出减少,但被归类为交易证券的短期投资现金收益1,020万美元部分抵销。
在本报告所述期间,我们的现金的主要用途是为我们的研发、监管和其他临床试验成本以及相关的行政成本提供资金。我们对供应商的预付款和其他流动资产、应付账款和应计费用余额均受到供应商开具发票和付款的时间安排的影响。
用于投资活动的现金净额
截至2023年12月31日止年度的投资活动所用现金净额为10万美元,截至2022年12月31日止年度的投资活动所提供现金净额为1,820万美元,而截至2021年12月31日止年度的投资活动所用现金净额为2,040万美元。2023年期间,净现金主要用于收购长期资产。2022年期间,现金净额主要由归类为可供出售证券的短期投资到期日提供。2021年期间,现金净额主要用于购买短期投资和获得长期资产,包括设备和租赁改进。
融资活动提供的现金净额
截至2023年12月31日的一年,融资活动提供的净现金从截至2022年12月31日的340万美元减少到4.0万美元。于2023年期间,现金净额主要由行使附属股份认购权提供。截至2022年12月31日的一年,融资活动提供的净现金从截至2021年12月31日的零增加到340万美元。这一增长主要归因于我们从发行或有可赎回的非控股权益中获得的500万美元的净收益,即发行种子公司的A-2系列优先股。
流动资金和材料现金需求
除非我们获得监管部门的批准,并将我们目前的任何候选产品商业化,否则我们预计不会产生可观的收入。我们预计,在可预见的未来,我们将继续产生亏损,随着我们继续开发目前的候选产品并寻求监管部门的批准,亏损将会增加。因此,我们预计我们将需要与我们未来的业务相关的额外资金。
我们的流动性受到融资活动、临床试验、研发以及一般和行政费用的影响。为了在可预见的将来作为一家持续经营的企业运营,我们需要额外的资本资源。不能保证在必要时有资本满足我们的营运资金要求,或者如果有资本,我们不能保证它将以我们可以接受的条款进行。本公司增发股权证券可能会导致其现有股东的股权被稀释。获得商业贷款,假设这些贷款是可用的,将增加我们的负债和未来的现金承诺,并可能包括金融契约和限制。如果我们无法以被认为可以接受的金额和条款获得融资,我们的业务和未来的成功将受到实质性和不利的影响。这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设,我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性,我们无法估计完成我们的候选产品的开发和商业化所需的增加的资本支出和运营支出的金额。
我们未来的资本需求将取决于许多因素,包括:
● |
监管审查和批准的成本、时间和结果; |
● |
我们的候选产品成功地通过临床开发取得进展的能力; |
● |
我们其他项目和潜在产品候选的动物研究和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果; |
● |
我们所追求的候选产品的数量和特点; |
● |
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的成本; |
● |
我们在多大程度上获得或许可其他产品和技术; |
● |
我们有能力与其他制药公司就我们的资产的开发、许可和商业化建立和保持安排伙伴关系;以及 |
● |
我们有能力在有利的条件下维持和建立合作安排,如果有的话。 |
在此之前,如果我们能够产生可观的产品收入,我们预计将通过股权和债务融资、潜在的许可和合作安排以及在获得监管批准后销售产品来为我们的现金需求融资。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,我们股东的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行,可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约,如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息,并可能需要发行认股权证,这可能会稀释我们股东的所有权权益。如果我们通过合作、战略联盟、营销或分销安排或与第三方的许可安排来筹集额外资金,我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或研究计划的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。
合同义务和承诺
租赁承诺额
我们的主要承诺包括办公空间和实验室空间运营租赁下的义务。
我们租赁了我们所有的设施,并相信我们现有的设施足以满足我们的需求。我们的主要执行办公室位于新泽西州,我们在宾夕法尼亚州、北京和大连也设有办事处,中国。
我们目前在新泽西州租赁办公空间,总面积为9,727平方英尺。租约将于2027年2月到期。我们现在的租金是每月25,533美元。从2024年8月开始,我们的年租金将增加每平方英尺0.5美元。我们还支付公用事业费用,以及我们应承担的建筑房地产税和建筑运营费用。租约项下的付款在租赁期内按直线计算。
我们目前在大连租赁了860.12平方米的写字楼,中国,根据与当地政府的持续免租金安排。我们的免租申请已正式提交给当地政府。截至2024年4月1日,当地政府正在积极参与对我们的申请进行评估。
我们的子公司SEED已经在宾夕法尼亚州完成了湿实验室的扩建,以支持Ubiquitin平台技术的研发工作。Seed目前在宾夕法尼亚州租用永久办公空间和实验室空间,总空间约为10,086平方英尺。我们现在的租金是每月38,957美元。从2024年6月开始,Seed的年租金将上涨3%。此外,Seed还支付了公用事业成本以及按比例分摊的建筑房地产税和建筑运营费用,并代表出租人支付了约90万美元用于租赁物业的改善。租约项下的付款在租赁期内按直线计算。
贷款协议
2019年3月,我们的子公司万春生物科技(大连)有限公司(前身为万春生物科技(深圳)有限公司)与中国建设银行订立一项为期三年的人民币10,000,000元(1,500,000美元)贷款协议,贷款利率为中国金融机构人民币贷款基准浮动利率。截至2021年12月31日,贷款利率为5.25%。这笔贷款由我们的股东深圳市三格尔资本管理有限公司和刘木龙担保。这笔贷款已于2022年3月偿还。
其他合同义务
我们在正常的业务过程中与CRO和机构签订协议,以许可知识产权。在事先书面通知的情况下,我们可以随时取消这些合同。
我们的子公司万春布林已与中国的特定地方当局签订了一项政府拨款协议。万春布林承诺在2033年之前留在指定的地区内,保持现有的税收管辖权,并保留其注册资本。万春布林还承诺,不会为了开展与普利布林相关的研究、开发和商业化活动而在大中国的其他司法管辖区设立额外的实体,前提是此类活动属于政府拨款协议的范围。否则,万春布林可能会被要求退还赠款。
C. |
研发、专利和许可证等。 |
研究与开发
我们的研发费用主要包括进行研发活动的成本,包括相关人员的工资和福利、咨询费和相关成本、开发候选产品的原材料和用品、提交专利申请所产生的专利相关成本以及聘请进行临床开发活动和试验的外部供应商的外部成本。见“-A.经营成果--经营成果的组成部分--费用--研究和发展费用。”
知识产权
截至2024年4月10日,我们在32个司法管辖区拥有或共同拥有150项专利,其中包括21项已颁发的美国专利。我们还拥有12项未决的美国非临时专利申请以及在其他司法管辖区待决的相应专利申请,以及5项未决的美国临时专利申请。此外,我们拥有三项根据PCT提交的与普利布林相关的未决国际专利申请,我们计划在美国和其他司法管辖区提交这些申请,涉及提供和管理普利布林的试剂盒和方法、普利布林与PARP抑制剂的联合使用以及普利布林胶束组合物。见“项目4.公司信息--B.业务概述--知识产权”。
D. |
趋势信息 |
我们是一家临床阶段的公司,不能以任何程度的准确性预测我们研究和开发工作的结果。因此,我们无法准确预测任何重大趋势、不确定性或事件,这些趋势、不确定性或事件可能会对我们的净亏损、流动性或资本资源产生重大影响,或导致财务信息不能反映未来的经营业绩或财务状况。然而,在可能的范围内,某些趋势、不确定性、需求、承诺和事件在本“项目5.经营和财务回顾与展望”中作了描述。
E. |
关键会计估计 |
我们对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的,这些报表是根据美国公认会计准则编制的。在编制这些财务报表时,我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用报告金额的估计、假设和判断。我们不断评估我们的估计和判断,我们的实际结果可能与这些估计不同。我们根据过往经验、已知趋势及事件、合约里程碑及其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计,其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础,而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。
这些估计中的某些被认为是关键的,因为它们涉及重大的估计不确定性,并且已经或合理地可能对我们的综合财务报表产生重大影响。我们的关键会计估计总结如下。有关本公司主要会计政策的说明,请参阅本年度报告所包括的综合财务报表附注2。
研究合同成本和应计项目
我们已经与中国、美国和欧洲的研究机构和其他公司签订了各种研发合同。相关付款在发生时计入研究和开发费用。我们记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时,我们分析研究的进展情况,包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计结余时,会作出重大判断和估计。实际结果可能与我们的估计不同。我们以往的应计项目估计与实际成本并无重大差异。
所得税
递延税项资产是指可用于减少未来年度应纳税所得额的金额。这类资产的产生是由于资产和负债的财务报告和计税基础之间的暂时性差异,以及净营业亏损和税收抵免结转。我们通过评估来自所有来源的未来预期应税收入的充分性,包括暂时差异的逆转、预测的营业收益和可用的税务筹划策略,来评估这些未来税收扣除和抵免的可回收性。这些收入来源严重依赖基于一系列因素的估计,包括历史经验和短期和长期业务预测。当递延税项资产的部分或全部很可能无法变现时,提供估值准备。
近期会计公告
有关最近的会计声明,请参阅本年度报告所包括的综合财务报表附注2。
项目6. 董事、高级管理人员和员工
A. |
董事和高级管理人员 |
以下是我们联合创始人、董事和执行官的姓名和年龄列表(包括BeyondSpring Pharmaceuticals,Inc.,或BeyondSpring美国)截至2024年4月1日,以及他们每个人的业务经验的简要说明。我们董事和高管以及BeyondSpring美国高管的营业地址是BeyondSpring Inc. c. c.,100 Campus Drive,West Side,4楼,Suite 410,Florham Park,NY 07932。
名字 |
年龄 |
职位 |
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行政人员 |
||||
兰·Huang博士。 |
53 |
联合创始人、董事长兼首席执行官 |
||
陆琼,博士 |
58 |
首席科学官 |
||
非雇员董事 |
||||
布兰登·德莱尼,MBA |
49 |
董事 |
||
帕特里克·法比奥,MBA |
56 |
董事 |
||
马修·柯克比,硕士。 |
55 |
董事 |
||
江文·马杰提,博士,工商管理硕士 |
56 |
董事 |
||
徐思海,MBA |
52 |
董事 |
行政人员
Huang博士是我们的联合创始人、董事长兼首席执行官,自2014年11月以来一直是我们的董事会成员。Dr.Huang在中国和美国的生物技术行业拥有超过15年的创业经验。2010年,Dr.Huang与人共同创立了万春生物科技,这是我们美国子公司的前控股公司。2007年,Dr.Huang与他人共同创立了无锡美泰生物科技有限公司,2010年担任公司首席执行官,并继续担任董事职务。与中国多肽药物开发和营销相关的权利于2010年出售给上海医药集团,该药物是Dr.Huang在无锡美泰生物科技有限公司设计的。此外,2008年,Dr.Huang与他人共同创立了为全球生物制药和医疗器械公司进行临床试验的CRO--Paramax International Inc.。Paramax国际公司于2009年被Research Pharmtics Services,Inc.收购。目前,Dr.Huang担任非营利性组织诚挚努力基金会有限公司的董事会成员。1998年至2002年,Dr.Huang在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受培训,她在该中心对涉及p53降解的癌症信号通路的研究发表在科学。她对涉及RAS的癌症信号通路的翻译研究分两期发表自然界文件。她发明并拥有多项用于肿瘤学和皮肤科适应症的生物技术产品的专利。Dr.Huang获得学士学位,以优异成绩获得最高荣誉还有来自劳伦斯大学的Phi Beta Kappa,她在2012至2015年间担任该校的受托人。她获得了加州大学伯克利分校的化学博士学位,在那里她获得了由职业妇女服务国际组织颁发的国际级女性机会奖。她还曾就读于上海复旦大学,中国。
6月Lu博士是我们的首席科学官,自2024年4月1日起生效。在此之前,她是我们过渡医学董事的执行人员。Lu博士在创新药物研发方面拥有近25年的行业经验,在研发项目和流水线资产的科学、翻译和战略分析方面是一位经验丰富的专业人士。她的专长是生物技术和制药行业的多学科、协作领导经验。在加入万春医药之前,Lu博士曾在Endocyte公司工作,该公司开发了177Lu-PSMA-617,现在批准了药物Pluvicto®,并曾在诺华公司旗下的高级加速器应用公司和诺华生物医学研究所工作。Lu博士领导的跨职能项目团队开发了基于小分子的癌症策略(叶状免疫;双特异性CAR-T细胞疗法)和自身免疫(DHFR/mTOR抑制剂)。此外,Lu博士还在巨噬细胞靶向、耐药和IO(PD-1/CTLA-4)组合、靶标ID/预验证和适应症选择等方面带头开展了深潜科学工作。Lu博士撰写了约30篇同行评议出版物,是多项专利的发明人。她在普渡大学获得化学博士学位(生物化学系),在浙江工业大学获得分析化学学士学位。
非雇员董事
自2021年7月以来,MBA布伦丹·德莱尼一直在我们的董事会任职。德莱尼先生为他领导的商业机构带来了超过25年的全球产品战略和推出经验。他目前担任新兴生物科技公司的独立顾问。他之前是Aadi Bioscience的首席运营官和首席执行官。在加入Aadi Bioscience之前,他曾担任星座制药的首席商务官,2021年6月,星座制药被MorPhoSys以14亿美元收购。在加入星座公司之前,德莱尼先生是免疫医疗公司的首席商务官,领导了营销、销售、市场准入和商业运营团队的建设。他在成功推出Trodelvy方面发挥了重要作用,这是第一个trop-2导向的抗体-药物结合物,用于治疗三阴性乳腺癌。免疫医学于2020年9月被吉利德科学公司以210亿美元收购。此前,他曾在Celgene公司担任美国血液肿瘤学总裁副主任。在加入Celgene之前,他在诺华肿瘤学和基因泰克担任过各种商业职务,在那里他领导了几个轰动一时的品牌的成功产品发布。德莱尼先生还在美国领先的医疗媒体公司之一MJH生命科学公司的董事会任职。他获得了纽约大学斯特恩商学院的MBA学位和罗格斯大学的生物学学士学位。
帕特里克·法比奥,MBA,自2018年1月以来一直在我们的董事会任职。法比奥先生目前是Protara治疗公司的首席财务官。法比奥先生在上市和非上市的生命科学和制药公司拥有30多年的财务、运营和交易领导经验。在加入Protara治疗公司之前,法比奥先生是拉斐尔控股公司的首席财务官。在此之前,他曾担任过Progenics制药公司的WindMIL治疗公司的首席财务官、电子核心医疗公司的首席财务官、NPS制药公司的财务副总裁总裁、Catalent制药解决方案公司的财务、创新和增长副总裁总裁以及伊卡诺治疗公司的首席财务官。他之前的其他财务职位包括赛诺菲、UniPath Diagnostics、BioMatrix和Coopers&Lybrand。他在佩斯大学获得会计学学士学位,在纽约大学斯特恩商学院获得工商管理硕士学位。
马修·柯克比,硕士,自2016年10月以来一直在我们的董事会任职。柯克比先生为我们的董事会带来了20多年的银行经验。他曾在伦敦、香港和新加坡担任过高级管理职位。2015至2016年间,柯克比先生在香港担任汇丰银行亚太区企业银行业务主管。2012年至2015年,柯克比先生担任联昌国际北亚区首席执行官兼香港联席投资银行业务主管。他于2008年至2010年在苏格兰皇家银行担任董事董事总经理兼ECM和企业融资全球主管,并于2010年至2012年在苏格兰皇家银行担任董事全球银行亚太区主管。1999年至2007年间,柯克比在荷兰银行担任过多个职位。他目前是董事或多家民营企业的顾问。他在英国牛津大学彭布罗克学院获得法学硕士学位。
江文(仁)马杰提,博士,工商管理硕士,自2022年8月起在我们的董事会任职。马盖蒂博士是一名投资者、生物技术公司顾问和高管,在生物技术和制药行业拥有20多年的经验。她在生物技术公司和大型跨国公司中担任不同的职务,承担越来越多的责任,包括在生物制药行业的研发、业务发展、供应商管理和外包方面的跨职能经验。最近,她担任纳斯达克交易公司Erasca的全球合作主管兼总经理中国,负责管理全球合作并监督CRO以提高生产率和最大限度地降低成本。在此之前,她是罗氏外部联盟全球类别负责人、生物杜罗业务发展高级董事以及安进的高级科学家。马杰蒂博士是过去的总裁,目前是华裔美国生物制药学会的董事会成员,该协会是一个非营利性组织,拥有3,000多名成员,专注于在美国和中国的生物制药专业人士中建立更强大的社区。她也是贝螺旋集团的成员,该集团是一个由商业领袖组成的非营利性专业组织,其使命是塑造全球生命科学和医疗保健行业的增长,在中国和美国都有很强的影响力。马杰蒂博士在威斯康星大学麦迪逊分校获得分子遗传学博士学位。并在加州大学旧金山分校霍华德·休斯医学院接受博士后培训。她还获得了圣克拉拉大学利维商学院的MBA学位,毕业时是Beta Gamma Sigma荣誉学会的成员。后来她在中国的复旦大学完成了生物化学的本科学业。
徐思海,MBA,自2022年8月以来一直在我们的董事会任职。徐先生之前是我们的员工,2016年11月至2022年1月担任国际业务协调员。徐先生在中国担任财务高管近30年,最近担任的职务是博济健康投资管理(上海)有限公司的首席财务官兼董事会成员。此前从事过的工作包括河南省整形外科医院首席财务官、上海博基医院投资管理有限公司首席财务官、河南智益投资管理有限公司首席财务官、洛阳春渡集团金融的首席财务官。徐先生作为财务顾问和战略投资者,参与了中国和香港数十家上市公司的首次公开募股前、首次公开募股和重大资产重组。、河南灵瑞药业股份有限公司、新乡化纤股份有限公司、中央中国大地传媒股份有限公司、洛阳钼业股份有限公司。徐先生在中国获得中国人民大学的工商管理硕士学位,在中国获得河南财经政法大学的学士学位,主修财务会计。他在使用中国公认会计准则方面经验丰富。
董事会多样性
下表提供了截至本年度报告日期我们董事会的多样性的某些信息。
董事会多样性矩阵 |
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主要国家执行机构: |
美国 |
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外国私人发行商 |
是 |
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母国法律禁止披露 |
不是 |
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董事总数 |
6 |
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女性 |
男性 |
非二进制 |
没有透露性别 |
|
第一部分:性别认同 |
||||
董事 |
2 |
4 |
0 |
0 |
第二部分:人口统计背景 |
||||
在母国管辖范围内任职人数不足的个人 |
3 |
|||
LGBTQ+ |
0 |
|||
没有透露人口统计背景 |
0 |
B. |
补偿 |
2023年高管和董事薪酬
于截至2023年12月31日止年度,吾等及吾等附属公司向于截至2023年12月31日止年度任职的董事及高管支付的现金薪酬总额(包括实物利益)为130万美元,吾等及附属公司向董事及高管支付的股权薪酬总额为120,000美元(包括已行使的购股权及已归属的限制性股份,详情见下文“-2017综合激励计划”)。这一数额不包括向此类人员报销的商务旅行、搬迁、专业和商业协会会费和费用,以及我们行业内的公司通常报销或支付的其他福利。就截至2023年12月31日的年度而言,这一金额包括大约21,000美元的预留或应计,用于提供养老金、遣散费、退休或类似的福利或支出,以匹配雇主对美国401(K)退休计划的缴费。管理人员在适用的情况下,一般与其他全职员工一样参加401(K)退休计划。
董事薪酬
《董事》合作协议
我们已经与每一位非雇员董事签订了董事协议或董事协议。根据每项董事协议(已于2020年7月1日修订)的条款,应支付给我们非雇员董事的薪酬包括:
● |
每年现金预聘费,相当于40000美元(按比例计算,在服务的任何一年不足一年); |
● |
在委员会任职的额外现金预聘费(按比例计算)如下:薪酬委员会:6 000美元(如果是主席,则为12 000美元);提名和公司治理委员会,4 000美元(如果是主席,为8 000美元);审计委员会,8 000美元(如果是主席,为16 000美元); |
● |
初步授予无限制购股权,以购买20,000股董事首12个月的普通股;以及 |
● |
在每个财政年度开始时,每年授予购买10,000股普通股的非限制性股票期权。 |
该等购股权根据截至2020年9月18日经修订及重述的万春医药2017年度综合激励计划授予,本文称为2017年度综合激励计划,每股行使价相等于授予日每股公平市价。新董事的初始购股权授出(就董事服务的首12个月发出)于服务开始日期或前后发出,并于授出日期的首三个周年日分三次等额授予,但董事须在适用的归属日期前继续作为我们的董事服务。董事年度补助金在适用的财政年度开始时以财政年度为基础(就董事任期内开始的第一个完整财政年度按比例分配,从董事开始之日起一周年至该财政年度结束时的服务年限),并在授予日一周年时授予,但董事在归属日期间继续作为我们的董事提供服务。所有董事期权授予均受2017年综合激励计划的条款和条件以及纪念此类授予的适用期权授予协议的约束。
杰弗里·瓦西卡咨询协议
Jeffrey Vacirca,M.D.,F.A.C.P.于2020年12月至2022年6月在我们的董事会任职。除了上述的董事协议外,瓦西尔卡博士也是一项咨询协议的当事人,该协议于2021年1月26日与我们签订,2023年1月25日终止。根据他的咨询协议,Vacirca博士提供有关普利布林和其他流水线项目的临床、监管或商业性质的一般咨询服务。作为咨询费,瓦西尔卡博士每年获得价值12万美元的布莱克·斯科尔斯期权。所有这些期权都在2023年4月到期时被没收,在适用行权期结束时未予行使。
Brendan Delaney咨询协议
除了上述的董事协议外,德莱尼先生也是一项咨询协议的当事人,该协议于2021年11月6日与我们签订,2022年11月6日终止。根据他的咨询协议,德莱尼为普利纳布林和其他管道项目提供商业性质的综合咨询服务。他收到了每年12万美元的咨询费,他有权选择(不迟于前一年的12月31日)以现金或不合格股票期权的形式获得,这些股票期权的估值采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型。德莱尼选择以期权的形式获得按比例计算的2021年咨询费和以现金形式支付的2022年咨询费。德莱尼关于2021年的非限制性股票期权是在2021年11月6日授予的,包括2673个期权,每股行权价为15.18美元。这2673项期权在2023年2月被没收,因为它们没有在适用的行权期内行使。
董事杰出股票奖
于2023年12月18日,我们授予法比奥先生14,141股本公司全部归属普通股,作为他2023年的部分现金补偿。
2023年,我们还向非雇员董事授予了以下期权:
● |
于2023年2月10日,吾等向非雇员董事授予非雇员董事根据董事协议(受制于上文所述为期一年的归属)于2023财年的年度购股权授予权利如下:德莱尼先生有15,000份期权;法比奥先生有15,000份期权;柯克比先生有15,000份期权;马凯蒂博士有5,625份期权(根据2022年8月开始日期按比例计算);谢博士有15,000份期权;徐先生有5,625份期权(根据2022年8月开始日期按比例计算)。由于谢淑丽于2023年7月退休,对她的资助被没收。 |
● |
2023年5月8日,我们向非雇员董事一次性授予了以下非限制性股票期权:德莱尼先生25,000份期权,法比奥先生25,000份期权;柯克比先生25,000份期权;马杰蒂博士10,000份期权;谢博士25,000份期权;徐先生先生10,000份期权。2023年10月,谢博士的补助金因未在适用的行使期限内行使而被没收。 |
● |
2023年12月18日,我们向非雇员董事授予了以下非限制性股票期权,用于支付他们2023年的部分现金薪酬:德莱尼先生,19,875份期权;柯克比先生,14,906份期权;马盖蒂博士,16,770份期权;徐先生,12,422份期权。 |
此外,2024年1月1日,我们就非雇员董事根据董事协议获得的2024财年年度期权授予权利向其授予了以下非合格股票期权(受上述一年归属的限制):德莱尼先生,10,000份;法比奥先生,10,000份期权;柯克比先生,10,000份期权;马盖蒂博士10,000份期权;而徐先生,10,000个选择。
下表列出了截至2024年4月1日非雇员董事持有的期权数量。截至2024年4月1日,我们的非雇员董事均未持有未归属的限制性股票。
选项 |
|||||||||||||
非员工董事 |
既得 |
未归属的 |
行权价格 |
期满日期 |
|||||||||
布兰登·德莱尼 |
13,333 | 6,667 | $ | 9.62 | 07/07/2031 |
||||||||
5,000 | — | $ | 4.53 | 01/01/2032 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 1.99 | 03/07/2032 |
|||||||||
15,000 | — | $ | 2.68 | 02/10/2033 |
|||||||||
25,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
|||||||||
— | 14,906 | $ | 0.99 | 12/18/2033 |
|||||||||
— | 10,000 | $ | 0.90 | 01/01/2034 |
|||||||||
帕特里克·法比奥 |
5,000 | — | $ | 11.03 | 08/01/2030 |
||||||||
10,000 | — | $ | 12.20 | 01/01/2031 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 4.53 | 01/01/2032 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 1.99 | 03/07/2032 |
|||||||||
15,000 | — | $ | 2.68 | 02/10/2033 |
|||||||||
25,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
|||||||||
— | 10,000 | $ | 0.90 | 01/01/2034 |
|||||||||
马修·柯克比 |
5,000 | — | $ | 11.03 | 08/01/2030 |
||||||||
10,000 | — | $ | 12.20 | 01/01/2031 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 4.53 | 01/01/2032 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 1.99 | 03/07/2032 |
|||||||||
15,000 | — | $ | 2.68 | 02/10/2033 |
|||||||||
25,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
|||||||||
— | 19,875 | $ | 0.99 | 12/18/2033 |
|||||||||
— | 10,000 | $ | 0.90 | 01/01/2034 |
|||||||||
姜文·马杰提 |
6,666 | 13,334 | $ | 1.50 | 08/23/2032 |
||||||||
5,625 | — | $ | 2.68 | 02/10/2033 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
|||||||||
— | 16,770 | $ | 0.99 | 12/18/2033 |
|||||||||
— | 10,000 | $ | 0.90 | 01/01/2034 |
|||||||||
徐四海 |
6,666 | 13,334 | $ | 1.50 | 08/23/2032 |
||||||||
5,625 | — | $ | 2.68 | 02/10/2033 |
|||||||||
10,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
|||||||||
— | 12,422 | $ | 0.99 | 12/18/2033 |
|||||||||
— | 10,000 | $ | 0.90 | 01/01/2034 |
有关我们2017年综合激励计划下基于股权的赠款的更多信息,请参阅“-2017综合激励计划”。
雇佣协议(2023财年行政干事)
首席执行官兰·Huang
我们的联合创始人、董事长、首席执行官兼首席财务官Huang博士是万春医药美国公司于2016年11月10日修订并重述的雇佣协议的一方,修订后的协议将于2020年1月1日、2021年1月19日、2022年1月11日、2023年4月1日和2023年11月1日生效。从2020财年开始,Dr.Huang的聘用协议规定年基本工资为52万美元,根据公司政策进行审查和调整。从2022财年开始,Dr.Huang的年基本工资增至540,800美元,相当于生活费调整后4%的可口可乐。自2023年4月1日起,Dr.Huang的年度基本工资,除下文所述Dr.Huang从种子公司领取的基本工资金额外,均下调25%,至263,640美元。Dr.Huang从SEED获得的基本工资数额减去了我们应支付的基本工资数额,如下所述。
Dr.Huang有资格参加任何奖金计划,其基础与适用于她所在级别的其他员工的奖金计划一致,符合公司政策,2023财年的目标年度绩效奖金为基本工资的50%。经薪酬委员会批准,Dr.Huang 2023年奖金的一半将在2024年年中支付,另一半将在我们筹集新资金后支付。Dr.Huang也有资格获得医疗保险的全额费用。Dr.Huang的聘用是随意的,我们可以随时终止,Dr.Huang也可以提前三个月通知。Dr.Huang的雇佣协议包括两年的非征集员工协议、保密条款和转让知识产权条款。根据雇佣协议。自2022年1月11日修正案起生效,如果公司无故终止Dr.Huang的雇用,或Dr.Huang有“充分理由”(如雇佣协议中所定义的)终止雇用,Dr.Huang有权(以她的执行和不撤销债权解除为条件)获得支付(I)从终止之日开始的九(9)个月期间的基本工资,或分期付款,根据本公司的正常薪资惯例,在离职期内按定期分期付款;及(Ii)根据实际业绩,按比例支付终止日期年度所赚取的任何奖金的按比例部分,并与其他高级管理人员同时支付。
Dr.Huang亦与SEED的一间附属公司订立单独的雇佣协议,根据该协议,Dr.Huang获分配兼职于SEED工作(2021年7月1日前她工作时间的约12%,截至2021年7月1日她工作时间的20%,截至2022年1月12日她工作时间的35%,以及她工作时间的15%自2023年11月1日起生效),并从SEED领取67,938美元的底薪,这减少了她向我们支付的基本工资。在2021年7月1日之前,Dr.Huang从种子公司获得的基本工资定为6.24万美元。从2021年7月1日到2022年1月11日,这一金额为10.4万美元。从2022年1月11日到2023年11月1日,这一金额为189,280美元。如果Dr.Huang在SEED的雇佣关系因其他原因终止,Dr.Huang将恢复在我们的全职工作,她的基本工资将从我们那里恢复。
Ramon Mohanlal,医学博士,前首席医疗官,研发执行副总裁
在2023年2月16日终止雇佣之前,我们的前首席医疗官Ramon Mohanlal博士与万春医药签订了日期为2016年11月10日的修订后的雇佣协议,该协议经2019年7月1日生效的信函修正案和日期为2022年1月11日的信函协议修订。Mohanlal博士的雇佣协议规定年基本工资为43万美元,可根据公司政策进行审查和调整。从2022财年开始,莫汉拉尔的年基本工资增至447,200美元,相当于生活调整费用的4%。由于离开公司,Mohanlal博士没有资格,也没有获得根据公司政策于2023年发放的年度绩效奖金。
关于Mohanlal博士的终止雇用,Mohanlal博士有权(在他签立和遵守日期为2023年2月28日的离职协议的情况下)(I)根据本公司的薪资惯例应支付的9个月连续工资,(Ii)75,465美元,减去适用的预扣税款,这笔金额代表他有权在2022财年获得的红利的全部和最终清偿,以及(Iii)根据2017年度综合激励计划授予的86,957股本公司完全归属的普通股,但须受适用的扣缴税款的限制。截至2023年2月16日,Mohanlal博士持有的所有未归属股权奖励和现金长期激励奖励因与他的解雇有关而被没收。
留任安排
于2022年1月13日,吾等与Dr.Huang博士及Mohanlal博士各自订立留任协议,据此,如业绩令人满意,高管可赚取以下留任款项,其中50%归属基于持续受雇至2022年12月31日,50%归属于持续受雇至2023年12月31日:Dr.Huang,520,000美元;及Mohanlal博士,387,000美元。在赚取的范围内,留任付款以现金支付40%,对Dr.Huang以期权支付60%,对Mohanlal博士以期权形式支付100%。由于终止与我们的雇佣关系,Mohanlal博士丧失了他的未归属留任选择权,相当于其留任金额的剩余50%。
咨询安排
G.肯尼斯·劳埃德,博士。
在2024年3月31日退休之前,我们的前首席科学官G.Kenneth Lloyd博士自2012年12月16日起为万春医药美国公司以及万春医药美国公司成立前的子公司万春制药提供咨询服务。劳埃德博士担任我们的首席科学官至2019年12月31日,并于2021年3月15日复职。根据与劳合社博士订立并经不时修订的顾问服务合约,在截至2023年12月31日止年度内,劳合社提供服务的顾问费为141,833元。在2024年1月1日至2024年3月31日担任首席科学官期间,劳埃德博士获得了1.8万美元的咨询费,并获得了1500美元的医疗保险费用报销。
自2024年4月1日起,劳埃德博士将继续担任万春医药美国公司的顾问,直至2024年9月30日。他将获得每小时350美元的服务,每月最多10小时。
2017综合激励计划
在首次公开募股方面,我们通过了2017年综合激励计划,为选定的董事、高级管理人员、员工和顾问提供额外激励,并使我们的公司能够获得和保留这些个人的服务。经不时修订的2017年综合激励计划使我们能够向我们的董事、员工和顾问授予限制性股票、非限制性股票期权、激励性股票期权和其他奖励。根据2017年综合激励计划下的奖励,授权授予多达5,277,197股普通股,截至2024年4月1日,剩余2,126,762股普通股可用于奖励授予。奖励是根据奖励协议作出的,并可能受到归属和董事会决定的其他限制。截至2024年4月1日,除下文“-其他以股份为基础的奖励”所述的其他以股份为基础的奖励外,尚有864,484股已发行的限制性股份及2,103,998份未偿还的购股权。
限制性股票奖
我们已根据2017年综合激励计划向我们的董事(请参阅上文“-董事协议”)以及我们的某些员工和顾问,包括我们的某些高管授予限制性股票奖励。根据限售股份奖励协议的条款,如一名行政人员在“控制权变更”后12个月内无“因由”而被终止(每一项均见2017年综合激励计划的定义),则任何未归属的以时间为基准的限售股份将于终止日期全数归属。倘若行政人员的雇佣或聘用因死亡或残疾而终止,下一批本应归属的时间限制股份将于终止日期全数归属,而截至终止日期为止,任何剩余的未归属时间限制股份将会被没收。在任何其他雇佣或聘用终止时,截至终止日期的所有未归属时间限制股份将被没收。一旦因任何原因终止服务,截至终止日期的所有未归属的基于业绩的限制性股票将被没收。
在2023财年,我们没有向我们的高管授予任何限制性股票奖励。
关于截至2024年4月1日我们的高管持有的限制性股票总数,请参阅下面的“-未偿还的限制性股票和期权”。
期权大奖
根据2017年的综合激励计划,我们已向我们的某些员工授予了ISO和非限制性股票期权来购买我们的普通股,或称“期权”,包括我们的某些高管。授予本公司高管的期权必须结合个性化的基于时间的归属和基于绩效的归属(如适用的期权授予协议所规定),并受该高管在适用归属日期之前继续为我们服务的条件所限。该等购股权的行使价为每股不低于本公司一股普通股于授出日期的公平市价,并于授出日期十周年(如非较早行使或没收)届满。
根据2017年综合激励计划及期权协议的条款,(I)如在控制权变更中假设或取代该等期权,如行政人员在控制权变更后12个月内无故终止,则任何未归属的期权将成为归属,并在终止日期后的90天内仍可行使;及(Ii)若该等期权未于控制权变更中被假设或替代,则任何未归属的期权将于控制权变更后归属,并以其他方式由计划管理人决定。
如行政人员的雇用或聘用因死亡或残疾而终止,假若行政人员在适用的归属日期仍受雇或受聘,本应归属的下一批时间基础期权将于终止日期全数归属(并在终止后一年内仍可行使),任何剩余的未归属的时间基础期权将被没收。如吾等因故终止本合约,所有既得及未获授期权将被没收。在因任何其他原因终止时,既得期权在终止日期后的三个月内仍可行使。一旦终止雇佣,截至终止日期的任何未授予的基于绩效的期权将被没收。
在2023财年,我们向我们的高管授予了以下选项:
● |
Dr.Huang:400,000份非限制性股票期权,于2023年5月8日授予,行权价为每股0.9835美元。 |
● |
Lu博士:5,000份激励性股票期权,于2023年9月1日授予,行权价为每股0.9美元。 |
关于截至2024年4月1日我们的高管持有的期权总数,请参阅下面的“-未偿还的限制性股票和期权”。
已发行的限制性股票和期权
下表列出了截至2024年4月1日我们高管持有的限制性股票和期权的数量。截至2024年4月1日,我们的高管均未持有未归属的限制性股票。
选项 |
|||||||||||||||||
执行人员军官(1) |
既得 |
未归属的 |
已锻炼 |
行权价格 |
期满日期 |
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兰·Huang(2) |
388,000 | 332,000 | — | $ | 11.03 | 08/01/2030 |
|||||||||||
90,343 | — | — | $ | 4.69 | 01/11/2032 |
||||||||||||
— | 400,000 | — | $ | 0.9835 | 05/08/2033 |
||||||||||||
— | 33,663 | — | $ | 3.168 | 03/19/2034 |
||||||||||||
六月Lu(3) |
5,000 | 5,000 | — | $ | 16.55 | 10/18/2031 |
|||||||||||
2,003 | — | — | $ | 4.26 | 01/11/2032 |
||||||||||||
1,666 | 3,334 | — | $ | 0.90 | 09/01/2033 |
||||||||||||
— | 19,180 | — | $ | 1.33 | 03/01/2034 |
||||||||||||
— | 50,000 | — | $ | 3.57 | 04/01/2034 |
(1) |
莫汉拉尔博士的雇佣于2023年2月16日终止,当时他的未既得性期权和未既得性限制性股票被没收。他的319,188份既有期权于2023年5月16日被没收,因为这些期权没有在适用的行权期内行使。 |
(2) |
此外,于2022年12月1日,我们的控股子公司SEED治疗公司(“SEED”)根据SEED的2022年股票激励计划(“SEED激励计划”)向Dr.Huang授予了一项非限定购股权,以购买500,000股SEED普通股,行使价为每股0.5美元。截至2024年4月1日,已授予其中25万份期权。种子期权的到期日为2032年12月1日。此外,于2024年2月15日,种子向Dr.Huang授予种子激励计划项下购买250,000股种子普通股的激励股票期权,行使价为每股0.5美元,到期日为2029年2月15日。截至2024年4月1日,这些期权均未授予。 |
(3) |
劳埃德博士自2024年3月31日起辞去公司首席科学官一职。劳埃德博士将继续以顾问的身份向公司提供服务,直至2024年9月30日。在Llyod博士退休后,Lu博士被任命为公司的首席科学官,立即生效。 |
现金长期激励奖(“现金LTI”)
我们已经根据2017年综合激励计划向我们的某些高管授予了现金长期激励奖励。授予我们高管的现金长期激励计划取决于CIN和NSCLC适应症药物计划的研究、开发、测试和实现方面的各种里程碑(如适用的现金长期激励奖励协议所规定),前提是该高管在适用的达到日期之前继续为我们服务。
根据现金长期奖励奖励协议的条款,如果执行干事因任何原因被终止,则奖励协议应自终止之日起终止,不再具有任何效力。未达到适用里程碑的任何里程碑付款的任何及所有权利应被没收,已达到适用里程碑的任何未付里程碑付款应自终止之日起支付。
在2023财年,我们没有向我们的高管发放任何现金LTI。截至2024年4月1日,以下向我们高管发放的现金LTI仍未偿还(均在2021财年发放):
● |
Dr.Huang:最高2,575,000美元 |
根据Dr.Huang的协议,任何赚取的里程碑付款的25%将以完全归属普通股支付,其余75%将以现金或完全归属普通股支付,由Dr.Huang选择。2023年,我们的任何一位高管都没有获得里程碑式的付款。
其他基于股份的奖励
我们还根据2017年综合激励计划向我们的某些员工和顾问授予了其他基于股票的奖励,包括Mohanlal博士。基于股票的奖励可以以若干股票或美元金额计价,并在达到某些基于服务和/或基于业绩的里程碑时以普通股赚取和支付。莫汉拉尔博士的另一个基于股票的奖励如下所述。
2017年4月11日,我们根据2017年综合激励计划向Mohanlal博士授予了股票奖金奖励机会。根据奖励条款,Mohanlal博士有资格获得最多300,000股分期付款的普通股,条件是我们确认与实现药物BPI-002的研究、开发、测试和实现的各种组成部分里程碑相关的特定金额的累计净收入,但前提是他通过实现每个适用里程碑而继续受雇。Mohanlal博士还有资格获得最多300,000股分期付款的额外普通股,条件是我们确认与药物BPI-004的研究、开发、测试和实现的各种组成部分里程碑相关的特定金额的累计净收入,条件是他通过实现每个适用里程碑而继续受雇。由于Mohanlal博士于2023年2月16日终止雇用,以及与Mohanlal博士的离职协议所反映的那样,基于业绩的股票红利奖励被没收,因为上述里程碑都没有实现。
C. |
董事会惯例 |
董事会
我们的董事会目前由六名成员组成,他们都是根据我们现行的公司章程选举产生的。我们的提名和治理委员会和董事会考虑了与被提名人的资格和背景有关的广泛因素,其中可能包括多样性,但不限于种族、性别或国籍。我们没有关于董事会多元化的正式政策。我们的提名和治理委员会和董事会在选择董事会成员时,优先考虑的是确定哪些人将通过他或她既定的专业成就、为董事会成员之间的协作文化做出积极贡献的能力、对我们业务的了解、对竞争格局的了解以及与我们的增长战略相关的专业和个人经验和专业知识来促进我们股东的利益。
开曼群岛没有法律要求董事必须任职一定任期并竞选连任,除非任命董事的决议对任命施加任期。我们修订和重述的公司章程规定,我们的董事将任职至其任期届满,直至其继任者选出并具有资格为止。
董事可以通过普通决议选举产生,以填补董事会的临时空缺或增加现有董事会的成员。此外,出席董事会会议并在会上投票的其他董事以简单多数票赞成的方式,有权随时任命任何人士为董事,以填补董事会的临时空缺或加入现有董事会,只要我们遵守适用的纳斯达克资本市场公司治理规则所要求的董事提名程序,只要我公司的证券在纳斯达克资本市场交易。董事的任期届满前,可以通过普通决议随时罢免其职务。董事协议并无就终止对吾等董事的服务提供任何利益。
董事独立自主
我们的董事会根据纳斯达克资本市场的规则确定,布兰登·德莱尼、帕特里克·法比奥、马修·柯克比和江文·马杰蒂是独立的。在作出这样的独立性决定时,我们的董事会考虑了每个这样的非雇员董事与我们的关系,以及董事会认为与确定他们的独立性相关的所有其他事实和情况,包括每个非雇员董事对我们股本的实益所有权以及“第7项.大股东和关联方交易-B.关联方交易”中所述的涉及他们的交易。我们董事会和各委员会的组成和运作符合纳斯达克资本市场的所有适用要求和美国证券交易委员会的规章制度。我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。
董事会委员会
我们的董事会成立了一个审计委员会、一个薪酬委员会和一个提名和公司治理委员会,每个委员会都根据我们董事会通过的单独章程运作。我们所有委员会的组成和运作均遵守萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克资本市场和美国证券交易委员会规则和条例的所有适用要求,但下文所述的例外情况除外。
审计委员会
帕特里克·法比奥、马修·柯克比和布兰登·德莱尼目前在审计委员会任职,该委员会由法比奥担任主席。本公司董事会已决定,就审计委员会而言,除2021年11月6日至2022年11月6日期间,德莱尼先生与本公司签订了一项咨询协议(见“B.薪酬-董事薪酬-布兰登·德莱尼咨询协议”)外,就审计委员会而言,每位审计委员会成员都是“独立的”,这一要求符合“纳斯达克资本市场上市准则”与审计委员会相关的规定,也符合交易所法第10A-3条的规定。审计委员会的职责包括:
● |
选择和指定我所独立注册会计师事务所,批准我所独立注册会计师事务所提供的审计和允许的非审计服务; |
● |
评估我国独立注册会计师事务所的业绩和独立性; |
● |
监督我们财务报表的完整性,以及我们遵守与财务报表或会计事项有关的法律和法规要求的情况; |
● |
检讨我们的会计及内部监控政策及程序的充分性及有效性; |
● |
建立接收、保留和处理与会计有关的投诉和关切的程序; |
● |
与独立注册会计师事务所审查和讨论年终审计结果,并根据审查和讨论向我们的董事会建议我们的财务报表是否应包括在我们以Form 20-F格式的年度报告中; |
● |
审查所有关联方交易是否存在潜在的利益冲突情况,并批准所有此类交易;以及 |
● |
审查我们的收益新闻稿中包含的信息的类型和呈现方式,以及我们向分析师和评级机构提供的财务信息和收益指引。 |
薪酬委员会
马修·柯克比(Matthew Kirkby)和江文·马盖蒂(Jiangwen Majeti)目前担任薪酬委员会成员,该委员会由柯克比先生担任主席。我们的董事会已确定薪酬委员会的每位成员都是“独立的”,正如纳斯达克资本市场适用规则中的定义。薪酬委员会的职责包括:
● |
审查我们的高管薪酬计划的目标和目的,以及根据这些目标和目的审查我们的高管薪酬计划; |
● |
根据我们高管薪酬计划的目标和目的评估我们高管的业绩,并就我们高管的薪酬向董事会提出建议; |
● |
根据这些目标和目标审查我们的一般薪酬计划和其他员工福利计划的目标和目标,以及我们的一般薪酬计划和其他员工福利计划; |
● |
保留并批准任何薪酬顾问的薪酬; |
● |
审核所有根据纳斯达克上市规则提交股东审批的股权薪酬计划,并审核所有免除股东批准要求的股权薪酬计划; |
● |
评估非雇员董事担任董事会和董事会委员会职务的适当薪酬水平;以及 |
● |
审查和批准我们的年度报告Form 20-F中的高管薪酬说明。 |
提名和公司治理委员会
Matthew Kirkby和Jiangwen Majeti目前担任提名和公司治理委员会成员,该委员会由Majeti博士担任主席。我们的董事会已确定提名和公司治理委员会的每位成员都是“独立的”,正如纳斯达克资本市场适用规则中所定义的那样。提名和公司治理委员会的职责包括:
● |
协助董事会确定董事的潜在提名人选,并推荐提名人选供股东选举或董事会任命; |
● |
定期就公司治理法律和实践的重大发展以及我们对适用法律和法规的遵守情况向董事会提供建议,并就所有公司治理事项和任何需要采取的纠正措施向董事会提出建议; |
● |
监督我们董事会的评估工作;以及 |
● |
推荐本公司董事会各委员会的成员。 |
我们的董事会可能会不时成立其他委员会。
D. |
员工 |
截至2023年12月31日,我们有36名全职员工。其中20人从事全职研究开发和实验室运作,16人从事全职一般和行政职能。截至2023年12月31日,我们有12名员工在中国,24名在美国。我们也已经并可能继续聘请非全职员工的独立承包商来协助我们的运营。我们的员工没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们从未经历过任何与雇佣有关的停工,我们认为我们与员工的关系很好。下表列出了过去三年按职能划分的员工总数。
2021 |
2022 |
2023 |
||||||||||
研发和实验室运营 |
58 | 44 | 20 | |||||||||
一般职能和行政职能 |
45 | 29 | 16 |
人力资本资源
我们是一家专注于研究和开发的生物技术组织,正在计划通过与第三方合作推出其第一个产品。我们的研发员工履行不同的职责,包括管理临床研究研究、分析临床试验数据、准备法规文件和扩大制造流程。我们的一般和行政员工专注于财务、会计和人力资源等支持职能。
我们重视招聘在大型老牌制药公司和规模较小的新兴生物技术公司都有经验的员工。我们为员工提供了在较大的组织中通常不会提供给他们的广泛的责任和高级管理职位。我们鼓励围绕着我们在敏捷、基于团队的组织中致力于突破性疗法的热情建立一种参与式文化。我们的薪酬和福利方案旨在通过使用短期(即有竞争力的基本工资和奖金)和长期激励(即基于股票的薪酬)来吸引和留住顶尖人才。
我们为员工提供80%的付费医疗保险福利,并为我们的401(K)储蓄计划提供高达6%的匹配。我们为员工提供公司带薪的主要假期以及带薪的个人和病假。我们还有一个导师计划,员工可以从职业指导中受益。
E. |
股份所有权 |
有关我们董事和高管的股份所有权的信息,请参阅“项目7.大股东和关联方交易--A大股东”。有关向董事、高管和其他员工发放股权的信息,请参阅《第六项董事、高级管理人员及员工-B.薪酬-董事薪酬-董事协议》和《第六项董事、高级管理人员及员工-B.薪酬-2017年综合激励计划》。
项目7、上市公司、大股东和关联方交易
A. |
大股东 |
下表列出了截至2024年4月1日我们普通股的实益所有权信息:
● |
我们所知的实益拥有我们已发行普通股5%或以上的每一个人或一组关联人; |
● |
我们的每一位董事和行政人员都是单独的;以及 |
● |
我们所有的高管和董事都是一个团队。 |
我们普通股的实益所有权是根据美国证券交易委员会规则确定的,一般包括个人对其行使单独或共享投票权或投资权的任何股份,还包括根据2024年4月1日起60天内可行使的股票期权可发行的普通股。根据股票期权发行的普通股在计算持有该等期权的人的百分比时被视为已发行普通股,但在计算任何其他人的百分比时则不被视为未发行的普通股。截至2024年4月1日,根据股票期权可发行的普通股有883,260股,可在60天内行使。
下表中实益拥有的普通股百分比的计算是基于截至2024年4月1日的39,029,163股已发行普通股。除另有指示外,吾等根据该等拥有人向吾等提供的资料,相信以下所列普通股的实益拥有人对该等股份拥有独家投资及投票权。
除非下文另有说明,否则各股东的地址为:新泽西州弗洛勒姆公园,07932,410室,校园大道100号,西侧,4楼万春医药交楼。
实益拥有人姓名或名称 |
数量 |
% | ||||
5%的股东 |
||||||
德成资本所属实体(1) |
4,958,142 | 12.70 | ||||
行政人员及董事** |
||||||
兰·Huang(2) |
10,822,199 | 27.30 | ||||
六月Lu(3) |
8,769 | * | ||||
布兰登·德莱尼(4) |
68,333 | * | ||||
帕特里克·法比奥(5) |
99,592 | * | ||||
马修·柯克比(6) |
81,297 | * | ||||
姜文·马杰提(7) |
73,205 | * | ||||
徐四海(8) |
22,291 | * | ||||
全体董事和高级管理人员(7人) |
11,175,686 | 28.20 |
*美元金额占已发行普通股不到1%。
*自2023年2月16日起,拉蒙·W·莫汉拉尔博士已不再担任我们的首席医疗官兼研发执行副总裁总裁以及我们的董事会成员。自2023年1月1日起,赵颖颖女士辞去本公司董事会职务。自2023年7月7日起,谢彦斌女士从本公司董事会退休。从2024年3月31日起,劳埃德博士从我们首席科学官的职位上退休。
(1) |
根据德成资本管理III(开曼)有限公司提交的附表13G,由德成资本管理III(开曼)有限公司拥有的4,958,142股普通股组成。 |
(2) |
包括(I)永富集团有限公司直接拥有的1,431,686股普通股、(Ii)鹰仙子投资有限公司直接拥有的175,000股普通股、(Iii)Rosy Time Holdings Limited直接拥有的100,000股普通股、(Iv)兰Huang 2021年授予人保留年金信托(“2021年信托”)直接拥有的73,837股普通股、(V)兰Huang 2022年授予人保留年金信托(“2022年信托”)直接拥有的450,000股普通股、(Vi)兰Huang博士直接拥有的277,963股普通股(Vii)137,037股限制性股份,全部已归属,(八)由诚心努力基金会有限公司(“诚心努力”)持有的230,000股普通股;(九)Dr.Huang已获授予投票权的三个不可撤销信托直接持有的1,800,000股普通股;(十)若干独立第三方直接持有的5,535,000股普通股(贾先生获授予有表决权的委托书);及(Xi)根据2017年综合激励计划授出的购买611,676股普通股的认购权。Dr.Huang是永豪集团有限公司的唯一所有者。贾先生,Dr.Huang的配偶,是仙鹰投资有限公司和玫瑰时代控股有限公司的唯一所有者。Dr.Huang是2021信托和2022信托的受托人。Dr.Huang是慈善基金会真诚努力的董事会成员,以该身份可被视为对该等普通股行使共同投票权和处分权。Dr.Huang拒绝承认诚意持有的普通股的实益所有权,本协议中的任何内容均不得解释为承认Dr.Huang为该等普通股的实益拥有人。Dr.Huang及贾先生享有上述所有股份的投票权及处分权,惟彼等获授予投票权的股份除外。Dr.Huang和贾跃亭对这些股份拥有投票权。 |
(3) |
包括(I)Lu博士于加入本公司前购入的100股普通股及(Ii)根据2017年综合激励计划授出的购买8,669股普通股的既有购股权。 |
(4) |
包括根据2017年综合激励计划授予的购买68,333股普通股的既有期权。 |
(5) |
包括(I)19,592股限制性股份(其中19,592股已归属,由Patrick Fabbio先生根据2017综合激励计划授予),(Ii)购买根据2017综合激励计划授予的75,000股普通股的既有期权,及(Iii)Patrick Fabbio先生于公开窗口期间从公开市场购买的5,000股普通股。 |
(6) |
包括(I)6,297股限制性股份(其中6,297股已归属,由Matthew Kirkby先生根据2017年综合激励计划授予)及(Ii)根据2017年综合激励计划授予的购买75,000股普通股的既有期权。 |
(7) |
包括(I)Majeti博士在加入本公司董事会前购买的50,914股普通股,以及(Ii)根据2017年综合激励计划授予的购买22,291股普通股的既有期权。 |
(8) |
包括根据2017年综合激励计划授予的购买22,291股普通股的既有期权。 |
我们有一类普通股,我们普通股的每个持有者都有权每股一票。我们的股东没有一个拥有与其他股东不同的投票权。
截至2024年4月1日,我们的已发行普通股中约有29,716,734股由54名美国纪录保持者持有。
我们不知道有任何安排可能会在随后的日期导致我们公司控制权的变更。
B. |
关联方交易 |
自2023年1月1日以来,吾等并无、目前亦无建议进行任何重大交易或一系列类似的重大交易,而吾等曾参与或正在参与或参与其中的任何董事或高级管理人员、持有超过10%普通股的任何人士或任何前述人士的直系亲属曾经或将会拥有直接或间接的重大利益(我们在下文所述的交易除外)。
雇佣协议
见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--B.薪酬--雇用协定(2023财政年度执行干事)”。
咨询安排
见项目6.董事、高级管理人员和雇员--B.薪酬--咨询安排。
董事协议
见“项目6.董事、高级管理人员及雇员--B.薪酬--董事薪酬--董事协议”。
2017综合激励计划
见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--B.薪酬--2017年综合激励计划”。
赔偿协议
开曼群岛法律没有限制公司的组织章程大纲和章程细则对高级管理人员和董事作出赔偿的程度,除非开曼群岛法院认为任何这类规定与公共政策相违背,例如就民事欺诈或犯罪后果提供赔偿。经修订及重述的组织章程大纲及章程细则规定,本公司当其时及不时向董事、代董事、秘书、助理秘书或其他高级人员(但不包括本公司核数师)及上述人士的遗产代理人赔偿因该受保障人士在处理本公司业务或事务(包括任何判断失误)或在执行或履行其职责、权力时招致或蒙受的一切行动、法律程序、费用、收费、开支、损失、损害或法律责任,但因该受保障人士本身的不诚实、故意违约或欺诈行为(包括任何判断失误所致)或因执行或履行其职责、权力而招致或蒙受的一切法律责任,授权或酌情决定权,包括在不损害上述一般性的原则下,该受保障人士因在开曼群岛或其他地方的任何法院就涉及吾等或吾等事务的任何民事诉讼进行抗辩(不论是否成功)而招致的任何费用、开支、损失或债务。这一行为标准通常与特拉华州公司法允许的特拉华州公司的行为标准相同。
此外,我们已与我们的每一位董事和高管签订了赔偿协议,为这些人提供了我们修订和重述的组织章程大纲和章程细则所规定的额外赔偿。
鉴于根据证券法产生的责任的赔偿可能允许吾等的董事、高级管理人员或根据上述条款控制吾等的人士,我们已获告知,美国证券交易委员会认为,此类赔偿违反证券法所表达的公共政策,因此不可强制执行。
C. |
专家和律师的利益 |
不适用。
项目8. 财务资料
A. |
合并财务报表和其他财务信息 |
见“项目18.财务报表”。
法律诉讼
见“项目4.公司信息--B.业务概述--法律程序”。
股利政策
我们从未宣布或向股东支付现金股息,在可预见的未来我们也不打算支付现金股息。我们打算将任何收益再投资于发展和扩大我们的业务。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于许多因素,包括未来的收益、我们的财务状况、经营结果、合同限制、资本要求、业务前景、我们的战略目标和扩大业务的计划、适用的法律以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。
见“项目3.主要信息-D.风险因素--与我们普通股有关的风险--由于我们预计在可预见的将来不会派发股息,您必须依靠普通股的价格升值来获得您的投资回报”和“项目10.补充信息-B.组织章程大纲--股息”。
我们是一家在开曼群岛注册成立的控股公司。我们将在一定程度上依赖我们美国和中国子公司的股息来向我们的股东支付任何股息。中国法规可能会限制我们的中国子公司向我们支付此类股息的能力。见“项目3.关键信息-D.风险因素-与我们在中国做生意有关的风险--未来,我们可能在一定程度上依赖我们主要经营子公司的股息和其他股权分配,为离岸现金和融资需求提供资金”和“项目4.公司信息-B.业务概述-政府法规-中国法规-外汇和股利分配法规-股息分配法规”。
B. |
重大变化 |
除本年度报告Form 20-F所披露外,自本年度报告以Form 20-F列载经审核综合财务报表之日起,吾等并未经历任何重大变动。
项目9. 报价和列表
A. |
优惠和上市详情 |
我们的普通股自2017年3月9日起在纳斯达克资本市场挂牌上市,交易代码为BYSI。
B. |
配送计划 |
不适用。
C. |
市场 |
我们的普通股自2017年3月9日起在纳斯达克资本市场挂牌上市,交易代码为BYSI。
D. |
出售股东 |
不适用。
E. |
稀释 |
不适用。
F. |
发行债券的开支 |
不适用。
项目10. 附加信息
A. |
股本 |
不适用。
B. |
组织章程大纲及章程细则 |
吾等为开曼群岛获豁免的有限责任公司,吾等的事务受(其中包括)经不时修订及重述的组织章程大纲及细则、开曼群岛公司法(下称公司法)及开曼群岛普通法的规管。
以下是我们目前经修订及重述的组织章程大纲及细则的主要条文摘要,该等章程大纲及细则于紧接我们于2017年3月完成首次公开发售前生效,但与我们普通股的重大条款有关。
本公司的宗旨
根据我们经修订及重述的组织章程大纲及章程细则,本公司的宗旨不受限制,我们有充分权力及授权执行开曼群岛法律不禁止的任何宗旨。
董事会
见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--C.董事会惯例”。
普通股
我们的普通股是以登记的形式发行的,在我们的会员名册上登记时就会发行。我们的非开曼群岛居民股东可以自由持有和投票他们的股份。
分红
我们普通股的持有者有权获得我们董事会可能宣布的股息。此外,我们的股东可以通过普通决议宣布派息,但任何股息不得超过我们董事建议的金额。根据开曼群岛法律,股息只能从合法的可用资金中宣布和支付,即从利润或我们的股份溢价账户中支付,前提是在任何情况下都不能支付股息,如果这会导致我们的公司无法偿还在正常业务过程中到期的债务。
投票权
在任何股东大会上的投票都是举手表决,除非要求进行投票。大会主席或任何一名或以上合共持有本公司不少于10%有表决权股本的股东,可亲自或委派代表出席会议,要求以投票方式表决。
股东大会所需的法定人数由一名或多名股东亲自出席或由受委代表持有不少于本公司已发行公司所有有表决权股本总和的多数组成。股东可以亲自出席或委托代表出席,如果股东是法人实体,则由其正式授权的代表出席。股东大会可由本公司董事会主动召开,或应在存放申请之日持有不少于本公司已发行有表决权股本10%的股东向董事提出要求。本公司召开股东周年大会及任何其他股东大会,须提前至少七个历日发出通知。
股东在会议上通过的普通决议需要在会议上所投普通股的简单多数票的赞成票,而特别决议需要在会议上所投普通股的不少于三分之二的赞成票。普通决议案和特别决议案也可以在《公司法》和我们修订和重述的组织章程大纲和章程细则允许的情况下,由本公司所有股东一致签署书面决议通过。如更改名称或更改经修订及重述的组织章程大纲及章程细则等重要事项,将需要特别决议案。普通股持有人除其他事项外,可通过普通决议分拆或合并其股份。
普通股的转让
在以下所列限制的规限下,本公司任何股东均可透过通常或普通形式的转让文件或本公司董事会批准的任何其他形式转让其全部或任何普通股。
本公司董事会可行使其绝对酌情权,拒绝登记任何未缴足股款或本公司有留置权的普通股的转让。我们的董事会也可以拒绝登记任何普通股的转让,除非:
● |
转让书提交我行,并附上与之相关的普通股证书以及我公司董事会可能合理要求的其他证据,以证明转让人有权进行转让; |
● |
转让文书仅适用于一类股份; |
● |
如有需要,转让文书已加盖适当印花; |
● |
转让给联名持有人的,普通股转让给的联名持有人人数不超过四人; |
● |
将就此向吾等支付纳斯达克资本市场可能厘定的最高金额的费用或吾等董事不时要求的较低金额的费用。 |
如果我们的董事拒绝登记转让,他们应在提交转让文书之日起两个月内,向转让人和受让人各发出拒绝通知。
在遵照纳斯达克资本市场要求发出的任何通知后,本公司可在本公司董事会不时决定的时间和期间内暂停转让登记和注销登记,但在任何一年,暂停转让登记和注销登记的时间不得超过30天。
清算
在清盘或其他情况下(转换、赎回或购买股份除外)的资本回报时,可供普通股持有人分配的资产应按比例在我们的普通股持有人之间分配。如果我们可供分配的资产不足以偿还所有实收资本,这些资产将被分配,以便损失由我们的股东按比例承担。
催缴股份及没收股份
本公司董事会可不时在指定的付款时间或时间前至少14个历日向股东发出通知,要求股东支付任何未支付的股份款项。已被赎回但仍未支付的股票将被没收。
普通股的赎回、回购和交还
本公司可按本公司或其持有人可选择赎回该等股份的条款发行股份,发行条款及方式由本公司董事会于发行该等股份前决定。本公司亦可回购本公司的任何股份(包括任何可赎回股份),但购回的方式及条款须经本公司董事会或本公司股东的普通决议案批准,或本公司经修订及重述的组织章程大纲及细则以其他方式授权。根据公司法,任何股份的赎回或回购可从本公司的利润中支付,或从为赎回或回购目的而发行的新股的收益中支付,或从资本(包括股票溢价账户和资本赎回储备)中支付,前提是公司能够在支付后立即偿还其在正常业务过程中到期的债务。此外,根据《公司法》,此类股份不得赎回或回购(A)除非全部缴足,(B)如果赎回或回购将导致没有流通股,或(C)如果公司已开始清算。此外,本公司可接受免费交出任何已缴足股款的股份。
股份权利的变动
任何类别或系列股份所附带的权利(除非该类别或系列股份的发行条款另有规定),在吾等经修订及重述的组织章程大纲及细则的规限下,经持有该类别或系列股份不少于三分之二已发行股份的持有人书面同意,或经该类别或系列股份持有人在股东大会上通过的特别决议案批准下,可予更改。除非该类别股份的发行条款另有明文规定,否则授予已发行任何类别股份持有人的权利不得因增设或发行与该现有类别股份同等的股份而被视为有所改变。
增发股份
本公司经修订及重述的组织章程大纲及章程细则授权本公司董事会在现有授权但未发行的股份范围内,不时增发本公司董事会决定的普通股。
我们修订和重述的组织章程大纲和章程细则还授权我们的董事会不时设立一个或多个优先股系列,并就任何系列优先股确定该系列的条款和权利,包括:
● |
该系列的名称; |
● |
该系列股票的数量; |
● |
股息权、股息率、转换权、投票权; |
● |
赎回和清算优先权的权利和条款。 |
我们的董事会可以在授权但未发行的范围内发行优先股,而不需要我们的股东采取行动。发行这些股票可能会稀释普通股持有人的投票权。
查阅簿册及纪录
根据开曼群岛法律,我们普通股的持有人将没有一般权利查阅或获取我们的股东名单或我们的公司记录的副本(我们的组织章程大纲和章程细则、我们的抵押和抵押登记册以及我们股东的特别决议除外)。然而,我们将向股东提供年度经审计的财务报表。请参见“-H.所显示的文档”。
反收购条款
我们修改和重述的组织章程大纲和章程细则中的一些条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司或管理层的控制权变更,包括以下条款:
● |
授权我们的董事会发行一个或多个系列的优先股,并指定这些优先股的价格、权利、优惠、特权和限制,而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动;以及 |
● |
限制股东要求和召开股东大会的能力。 |
然而,根据开曼群岛法律,我们的董事只能出于正当目的以及他们真诚地认为符合我们公司的最佳利益的情况下,行使我们的组织章程大纲和章程细则赋予他们的权利和权力。
股东大会和股东提案
我们的股东大会可在开曼群岛内外董事会认为适当的地点举行。
作为开曼群岛的豁免公司,我们没有义务根据公司法召开股东周年大会。本公司经修订及重述的组织章程大纲及细则规定,本公司可(但无义务)每年举行一次股东大会,作为本公司的周年股东大会。
股东周年大会及任何其他股东大会均可由本公司董事会多数成员召集。本公司董事会应向在发出通知之日(或本公司董事决定的任何其他会议记录日期)名列本公司股东名册成员之人士发出不少于七个历日之书面股东大会通知,并有权于大会上投票。
开曼群岛法律只赋予股东要求召开股东大会的有限权利,而不赋予股东向股东大会提交任何提案的任何权利。然而,这些权利可以在公司的公司章程中规定。吾等经修订及重述的组织章程大纲及章程细则允许持有合共不少于本公司已发行有投票权股本10%的股份的股东要求召开股东特别大会,在此情况下,吾等的董事有责任召开股东特别大会并将所征用的决议案在该等大会上表决;然而,吾等经修订及重述的组织章程大纲及章程细则并不赋予吾等股东向股东周年大会或非该等股东召开的特别股东大会提出任何建议的任何权利。
获豁免公司
根据《公司法》,我们是一家获得豁免的有限责任公司。《公司法》对普通居民公司和豁免公司进行了区分。任何在开曼群岛注册但主要在开曼群岛以外经营业务的公司均可申请注册为豁免公司。对获豁免公司的要求基本上与对普通公司相同,只是获豁免公司:
● |
无须向公司注册处处长提交股东周年申报表; |
● |
不需要打开其成员登记册以供检查; |
● |
无需召开年度股东大会; |
● |
可以获得反对未来征收任何税收的承诺(此类承诺的期限最长为30年); |
● |
可在另一法域继续登记,并在开曼群岛撤销登记; |
● |
可注册为存续期有限的公司;及 |
● |
可注册为独立的投资组合公司。 |
“有限责任”是指每个股东的责任限于股东对公司股份未付的金额(除非在特殊情况下,如涉及欺诈、建立代理关系或非法或不正当目的,或法院可能准备揭开公司面纱的其他情况)。
会员登记册
根据开曼群岛的法律,我们必须保存一份成员登记册,并应在其中登记:
● |
成员的名称和地址,以及每名成员所持股份的说明,该说明应确认(I)每名成员的股份的已支付或同意视为已支付的金额,(Ii)每名成员所持股份的数量和类别,以及(Iii)一名成员所持的每一相关类别的股份是否具有公司组织章程所规定的投票权,如果是,这种投票权是否有条件; |
● |
任何人的姓名列入注册纪录册成为会员的日期;及 |
● |
任何人不再是会员的日期。 |
根据开曼群岛法律,本公司的股东名册为其中所载事项的表面证据(即股东名册将就上述事项提出事实推定,除非被推翻),而于股东名册登记的成员应被视为拥有股东名册上相对于其名称的股份的法定所有权。一旦我们的会员名册更新,登记在会员名册上的股东应被视为拥有与其姓名相对应的股份的合法所有权。
如果任何人的姓名被错误地记入或遗漏在本公司的股东名册内,或如在载入登记册时出现任何失责或不必要的延误,以致任何人已不再是本公司的成员,感到受屈的人士或成员(或本公司或本公司本身的任何成员)可向开曼群岛大法院申请命令更正登记册,而法院可拒绝该申请,或如信纳案件的公正性,可下令更正登记册。
C. |
材料合同 |
2020年11月12日,我们的子公司SEED与礼来公司签订了一项合作协议,以发现和开发可通过TPD产生治疗益处的新化学实体。根据合作协议的条款,种子公司收到了1000万美元的预付现金。SEED还将有资格获得最高约7.8亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑,以及通过合作产生的产品净销售额的分级特许权使用费。截至本年度报告发布之日,SEED已收到300万美元用于临床前开发的里程碑式付款。
我们和礼来公司还与种子公司签订了股份购买协议,以购买种子公司的优先股。Seed向US和Seed Technology出售了总计1,194,030股A-1系列优先股,向礼来公司出售了1,990,000股A-2系列优先股,每股现金收购价为2.5125美元。
于2022年6月,于股份购买协议所述若干里程碑完成后,杨森国际实体合共购入额外1,194,028股A-1系列优先股,总购买价为3,000,000美元,礼来公司额外购买1,990,000股A-2系列优先股,总购买价为5,000,000美元,每股现金收购价为每股2.5125美元,或5,000,000美元。于该等交易完成后,在计入比亚迪实体已持有的股份后,比亚迪实体持有种子的未偿还股权约60.1%,按折算基准计算(不包括根据员工持股计划或类似安排可能预留的任何股份)。
2021年8月25日,我们部分持股的中国子公司万春布林与恒瑞达成独家商业化和共同开发协议,进一步开发和商业化普利布林在大中国。根据协议条款,万春布林授予恒瑞独家权利,在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权,并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。万春布林获得了2亿元人民币(约合3100万美元)的预付款,并将获得高达11亿元人民币(约合1.71亿美元)的监管和销售里程碑。恒瑞将负责普利布林在大中国市场商业化的所有费用。根据协议条款,万春布林将负责普利布林的前两个适应症的100%临床和监管成本:预防CIN和非小细胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三线治疗。恒瑞将为普利布林在大中国市场的额外适应症提供50%的临床开发成本,并由一个联合指导委员会监督临床战略和优先事项。见“项目4.公司信息--B.业务概述--商业化”。
D. |
外汇管制 |
见“第四项公司信息-B.业务概述-中国法规-外汇和股利分配相关规定”。
E. |
税收 |
以下是与我们普通股的所有权和处置相关的开曼群岛、中国和美国联邦所得税考虑事项的摘要。本摘要不打算也不应被解释为对任何特定潜在投资者的法律或税务建议。本摘要以截至本20-F表格之日的法律及其相关解释为基础,所有这些法律或解释都可能发生变化或有不同的解释,可能具有追溯效力。本摘要并不涉及与投资本公司普通股有关的所有可能的税务考虑因素,例如根据美国州或地方税法或开曼群岛、中国及美国以外司法管辖区的税法作出的考虑。潜在投资者应就与我们普通股的所有权和处置相关的考虑事项咨询他们的税务顾问。就开曼群岛税法事宜而言,讨论仅代表开曼群岛法律顾问Maples and Calder(Hong Kong)LLP的意见;就开曼群岛税法事宜而言,讨论仅代表我们的中国特别法律顾问景天律师事务所的意见。
开曼群岛税收
开曼群岛目前不根据利润、收入、收益或增值对个人或公司征税,也没有遗产税或遗产税性质的税收。开曼群岛政府征收的其他税项对我们来说可能不是实质性的,但可能适用于在开曼群岛司法管辖区内签立或签立后签立的文书的印花税除外。开曼群岛不是适用于支付给我公司或由我公司支付的任何款项的任何双重征税条约的缔约方。开曼群岛没有外汇管制规定或货币限制。
有关普通股的股息及资本的支付将不须在开曼群岛缴税,向普通股任何持有人支付股息或资本(视属何情况而定)亦不需要预扣,出售普通股所得收益亦不须缴交开曼群岛所得税或公司税。
人民Republic of China税
根据《企业所得税法》,在中国之外设立、在中国内部有“事实上的管理机构”的企业被视为“居民企业”,这意味着在企业所得税方面,该企业被以类似于中国企业的方式对待,其全球所得一般适用统一的25%的企业所得税税率。尽管《企业所得税法实施细则》将“事实上的管理机构”定义为对企业的生产经营、人事、会计账簿和资产进行实质性和全面管理和控制的管理机构,但目前对这一定义的唯一官方指导意见是由国家税务局发布的第82号通知,该通知为确定中国控制的离岸注册企业的税务居留地位提供了指导,该企业被定义为根据外国或地区的法律注册并以中国企业或企业集团为主要控股股东的企业。虽然万春医药没有中国企业或企业集团作为我们的主要控股股东,因此也不是第82号通函所指的中国控制的境外注册企业,但由于没有专门适用于我们的指导意见,我们已应用第82号通函所载的指导意见来评估万春医药有限公司及其在中国境外设立的子公司的税务居留地位。
根据第82号通告,中国控制的离岸注册企业将因在中国设有“事实上的管理机构”而被视为中国税务居民,只有在符合下列所有条件的情况下,其全球收入才需缴纳中国企业所得税:
● |
企业日常经营管理和高级管理部门的高级管理人员履职的主要地点在中国; |
● |
与企业财务、人力资源有关的决策由中国所在的组织、人员作出或者批准; |
● |
企业的主要资产、会计账簿、公章、董事会、股东大会纪要设在或保存在中国; |
● |
有投票权的董事会成员或高管中有50%或更多的人习惯性地居住在中国。 |
目前,我们的高管都不在中国,董事会成员几乎都不在中国。万春医药及其海外子公司在中国境外注册成立。作为一家控股公司,我们的关键资产和记录,包括我们董事会的决议和会议纪要,我们的股东的决议和会议纪要,都位于并保存在中国之外。此外,据我们所知,没有任何离岸控股公司的公司结构与我们的公司结构相似,被中国税务机关认定为中国“居民企业”。因此,我们认为,如果第82号通告中关于“事实上的管理机构”的标准适用于我们,就中国税务而言,万春医药及其离岸子公司不应被视为“居民企业”。然而,由于企业的税务居留地位须由中国税务机关决定,而“事实上的管理机构”一词的释义适用于我们的离岸实体仍存在不明朗因素,我们将继续监察我们的税务状况。
《企业所得税法实施细则》规定,(一)分配股利的企业以中国为住所的,或者(二)以转让中国为住所的企业的股权实现收益的,该股息或者资本利得按中国来源的收入处理。目前尚不清楚《企业所得税法》下如何解读《住所》,也可能被解读为企业为纳税居民所在的辖区。因此,如果就中国税务目的而言,我们被视为中国税务居民企业,我们向海外股东支付的任何股息以及该等股东通过转让我们的股份实现的收益可能被视为中国来源的收入。如果我们被中国税务机关认定为“非居民企业”,我们的中国子公司支付给我们的股息将被征收10%的预扣税。企业所得税法还对外商投资企业向其在中国境外的直属控股公司发放的股息征收10%的预提所得税,如果该直接控股公司被视为非居民企业,在中国境内没有设立或地点,或者收到的股息与该直接控股公司在中国境内的设立或地点无关,除非该直接控股公司的注册管辖权与中国签订了税收条约,规定了不同的扣缴安排。我们注册成立的开曼群岛与中国没有这样的税收条约。根据香港税务条约,如收到股息的香港居民企业被视为非中国税务居民企业,并直接持有作为实益拥有人分配股息的中国企业至少25%的股权,则可将股息预提税率降至5%,但须经中国当地税务机关批准。然而,若根据适用的中国税务法规,该香港居民企业不被视为该等股息的实益拥有人,则该等股息仍可按10%的税率征收预扣税。2018年2月,国家税务总局颁布了《关于税收协定中有关“受益所有人”有关问题的公告“,规定了”受益所有人“的认定标准。确定“受益所有人”时,应当结合具体案件的实际情况进行综合分析。因此,万春医药香港若符合税务规则及法规下的相关条件,并按规定取得批准,则可就其从中国附属公司收取的股息享有5%的预扣税税率。
美国联邦所得税的考虑因素
以下是一般适用于美国持有人(定义如下)拥有和处置我们普通股的美国联邦所得税考虑因素的摘要。除非另有说明,否则本摘要仅针对出于美国联邦所得税目的持有我们普通股作为“资本资产”(一般为投资而持有的财产)的美国持有人。本摘要基于本准则、根据本准则颁布的美国财政部法规或本条例、司法决定、行政公告、美国和中国之间的所得税条约或本条约以及其他相关当局,所有这些均于本准则之日生效,并且所有这些都可能发生变化或不同的解释(可能具有追溯力)。
本摘要不涉及与我们普通股的所有权或处置有关的美国联邦财产、赠与或其他非所得税考虑因素、替代性最低税收、对某些净投资收入征收的联邦医疗保险税、或任何州、地方或非美国税收考虑因素,也不涉及可能与特定美国持有者的特定情况相关的美国联邦所得税的所有方面,或可能与根据美国联邦所得税法受到特殊待遇的某些类型的美国持有者有关的美国联邦所得税,例如:
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银行和其他金融机构; |
● |
保险公司; |
● |
养老金计划; |
● |
合作社; |
● |
受监管的投资公司; |
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房地产投资信托基金; |
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经纪自营商; |
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选择使用按市值计价的会计方法的交易员; |
● |
某些前美国公民或长期居民; |
● |
免税实体(包括私人基金会); |
● |
根据任何员工股票期权或其他补偿方式获得我们普通股的人员; |
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持有我们普通股的人,作为跨境、对冲、转换、推定出售或其他用于美国联邦所得税目的的综合交易的一部分; |
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本位币不是美元的人员; |
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实际或建设性地拥有我们10%或更多股份(投票或价值)的人;以及 |
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合伙企业或其他应纳税的实体或安排,作为美国联邦所得税目的的合伙企业。 |
下列资料仅属一般性质,并不用作税务建议。每位潜在投资者应根据其特殊情况,就美国联邦、州、地方和非美国收入以及与我们普通股的所有权和处置相关的其他税务考虑,咨询其税务顾问。
出于本讨论的目的,“U.S.Holder”是指我们普通股的实益所有者,即出于美国联邦所得税的目的:
● |
是美国公民或居民的个人; |
● |
在美国或其任何政治分区内或根据美国法律成立或组织的公司(或为美国联邦所得税目的被视为公司的其他实体); |
● |
其收入可包括在美国联邦所得税总收入中的遗产,无论其来源如何;或 |
● |
如果(I)美国境内的法院能够对信托的管理行使主要监督,并且一名或多名美国人有权控制信托的所有重大决定,或(Ii)出于美国联邦所得税的目的,已有效地选择将其视为国内信托。 |
如果合伙企业(或在美国联邦所得税方面被视为合伙企业的其他实体或安排)拥有我们的普通股,合伙企业中合伙人的美国联邦所得税待遇一般将取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。持有我们普通股的合伙企业及其合伙人应就投资我们普通股的事宜咨询他们的税务顾问。
万春医药的纳税居住地,用于美国联邦所得税目的
根据美国现行的联邦所得税法,公司通常被认为是其组织或公司管辖范围内的税务居民。因此,作为一家根据开曼群岛法律注册成立的公司,就美国联邦所得税而言,我们通常应被归类为非美国公司(因此也应被归类为非美国税务居民)。然而,在某些情况下,根据该法第7874条,在美国境外成立的公司将被视为美国公司(并因此被视为美国税务居民)。
2015年7月,我们完成了内部重组。根据内部重组时的有效规则,我们预计内部重组不会导致我们根据守则第7874条被视为美国联邦所得税目的的美国公司。然而,由于第7874条的规则和例外情况很复杂,受到事实和法律不确定性的影响,因此不能保证我们不会被视为美国联邦所得税公司。
本讨论的其余部分假定,就美国联邦所得税而言,我们不被视为美国公司。
分配
美国股东就我们的普通股收到的任何分派的总额(包括就中国预扣税金预扣的任何金额)一般将作为股息从我们当前或累积的收益和利润中支付,这是为了美国联邦所得税的目的而确定的,并将包括在该美国股东实际收到或建设性收到当天的毛收入中。此类股息将不符合根据该准则通常允许美国公司获得的股息扣除的资格。以下讨论假设任何股息都将以美元支付。超过我们当前和累积的收益和利润的分配将被视为资本的免税回报,在美国持有者在我们普通股中调整后的税基范围内,此后通常被视为资本收益。我们不打算根据美国联邦所得税原则来确定我们的收入和利润。因此,美国持有者应该预期,我们支付的任何分配的全部金额将被视为美国联邦所得税目的的股息,即使该分配否则将被视为免税资本回报或根据上述规则被视为资本收益。
持有本公司普通股的个人或其他非公司美国持有者可能有资格享受以下降低的股息税率:(I)从合格外国公司收到的股息,如果该合格外国公司在支付股息的纳税年度或上一纳税年度既不是PFIC,也不被视为PFIC,以及(Ii)满足某些持有期和其他要求。在普通股股息方面,如果普通股在美国的“成熟证券市场”上“随时可以交易”,则不被归类为PFIC的外国公司通常被视为合格外国公司。虽然我们的普通股在纳斯达克资本市场上市,但我们的普通股在当年或以后几年可能不会被视为随时可以在成熟的证券市场上交易。如下文“被动外国投资公司”一节所述,虽然不能保证我们在任何纳税年度的PFIC地位,但我们相信我们在2023纳税年度不是PFIC。因此,如果我们是一家合格的外国公司,并且在支付股息的纳税年度或上一纳税年度,我们不是该等美国股东的PIC,我们普通股支付给个人和其他非公司美国股东的股息可能构成有资格享受降低税率的“合格股息收入”。
出于美国外国税收抵免的目的,从我们的普通股获得的股息通常将被视为来自美国以外的收入,通常将构成被动类别收入。如果根据中国企业所得税法(见“-人民Republic of China税”),我们被视为中国居民企业,美国股东可能需要就该等股息缴纳中国预扣税。在若干条件及限制的规限下,并视乎个别事实及情况而定,符合条约资格的美国持有人有权就就本公司普通股股息支付或扣缴的任何中国所得税申请外国税务抵免,惟该等税款根据本条约不予退还。不选择为扣缴的外国税款申请外国税收抵免的美国持有者,可以选择在计算其用于美国联邦所得税目的的应纳税所得额时扣除此类税款。美国持有者选择扣除外国税而不是申请外国税收抵免适用于在相关纳税年度支付或应计的所有可抵扣的外国所得税。有关外国税收抵免和外国税收扣除的规则很复杂,其适用在很大程度上取决于美国持有者的个人事实和情况。所有美国持有者,无论他们是否符合条约的资格,都应该根据他们的具体情况,就外国税收抵免和外国税收扣除的可用性咨询他们的税务顾问。
出售或其他处置我们的普通股
美国持有者一般会确认出售或以其他方式处置我们普通股的收益或损失,其金额等于出售时变现的金额与美国持有者在我们普通股中调整后的税基之间的差额。如果美国持有者在处置时对我们普通股的持有期超过一年,则任何此类收益或损失通常将是长期资本收益或损失,并且通常是用于美国外国税收抵免目的的美国来源收益或损失。个人和某些其他非公司美国持有者的长期资本收益通常有资格享受比适用于普通收入的税率更低的税率。资本损失的扣除额可能会受到限制。
出售或以其他方式处置我们普通股的任何收益或损失通常将被视为美国来源的收入或损失,用于美国外国税收抵免目的。然而,如果如“-人民Republic of China税务”所述,出售或以其他方式处置我们普通股的收益可能需要缴纳中国所得税,符合条约资格的美国持有者可以应用本条约将该收益视为用于美国外国税收抵免的外国来源收益。不适用本条约的符合条约资格的美国持有人和不符合条约资格的美国持有人可能不能就出售或以其他方式处置我们的普通股而征收的任何中国税项申请外国税收抵免。任何此类美国持有者可以选择在计算其用于美国联邦所得税目的的应纳税所得额时扣除此类税款,但仅限于该美国持有者选择为该年度支付或应计的所有外国税款这样做的年度。有关外国税收抵免和外国税收扣除的规则很复杂,其适用在很大程度上取决于美国持有者的个人事实和情况。
美国持股人应咨询他们的税务顾问,了解如果他们处置我们的普通股被征收外国税的后果,包括根据他们的特定情况是否可以获得外国税收抵免或作为替代的扣减。
被动对外投资公司
非美国公司,如我们公司,将被归类为美国联邦所得税的任何纳税年度的PFIC,在任何纳税年度,如果(I)该年度75%或更多的总收入由某些类型的“被动”收入组成,或(Ii)该年度其资产价值的50%或更多(根据季度平均值确定)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。
被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、年金、出售或交换产生这种收入的财产的净收益和净外汇收益。被动资产是指产生被动收入的资产,包括为投资而持有的资产,以及现金、可随时转换为现金的资产,以及(除某些例外情况外)营运资本。我们公司的商誉和其他未登记无形资产被考虑在内,并可能被归类为主动或被动,这取决于该等资产产生或被持有产生的收入。我们将被视为直接、间接或建设性地拥有其股票25%或更多(按价值计算)的任何其他公司的资产和收入的比例份额。
根据对我们的收入和资产价值的分析,我们认为在截至2023年12月31日的纳税年度内,我们不是PFIC,尽管由于这种分析具有高度的事实性质,因此不能给予保证。我们在截至2024年12月31日的本纳税年度的PFIC地位将在该年度结束后才能确定,我们可能会被归类为本纳税年度和未来纳税年度的PFIC。我们相信我们在2016-2020纳税年度的每一年都是PFIC,我们可能在之前的纳税年度也是PFIC。然而,我们不能保证本课税年度或未来任何课税年度我们的PFIC地位。我们是否是或将成为PFIC的决定是不确定的,因为这是每年进行的一次密集的事实调查,部分取决于我们的收入和资产的构成。我们普通股市场价格的波动可能会影响我们在本课税年度或以后的纳税年度是否被归类为PFIC,因为我们在资产测试中的资产价值可能会不时参考我们普通股的市场价格来确定(对于生物制药公司,如我们的公司,其任何产品尚未实现商业化,这可能是不稳定的)。我们的收入和资产的构成也可能受到我们使用流动资产的方式和速度的影响。在我们来自产生被动收入的活动的收入相对于产生非被动收入的活动的收入增加的情况下,或者我们决定不将现金用于主动目的的情况下,我们被归类为PFIC的风险将大幅增加。此外,在我们的任何候选药物商业化之前,利息和其他被动收入可能占我们任何纳税年度总收入的75%以上。
如果我们是美国股东持有我们普通股的任何课税年度的PFIC,美国股东将受到特别税收规则的约束,涉及持有人从我们的普通股中获得的任何“超额分配”,以及美国股东从出售或其他处置(包括质押)我们的普通股中确认的任何收益,除非美国股东做出如下所述的“按市值计价”的选择。美国持有人在一个纳税年度收到的普通股分派,如果大于美国持有人在前三个纳税年度收到的平均年度分派的125%,或者如果较短,美国持有人对我们普通股的持有期将被视为超额分派。根据这些特殊的税收规则:
● |
超出的分派或收益将在美国持有者持有我们的普通股期间按比例分配; |
● |
在我们被归类为PFIC的第一个纳税年度之前,分配给本纳税年度和在美国持有者持有期间内的任何纳税年度的金额将作为普通收入纳税; |
● |
分配给前一个课税年度(PFIC前年度除外)的金额,将按该年度适用于美国持有人的最高边际税率征税;以及 |
● |
一笔相当于通常适用于少缴税款的利息费用的附加税,将对除PFIC之前年度以外的每个前一个课税年度的税收征收。 |
如果我们是美国持有人持有我们普通股的任何课税年度的PFIC,在未来纳税年度,我们将继续被视为该美国持有人普通股的PFIC,除非(I)我们不再是PFIC,并且(Ii)美国持有人已根据PFIC规则做出了“视为出售”的选择。如果美国持股人做出了被视为出售的选择,该美国持有者将被视为在我们作为PFIC的最后一年的最后一天,以其公平市场价值出售了我们的普通股。在上述超额分配规则的约束下,此类被视为出售的任何收益将被视为超额分配。
或者,持有PFIC“可销售股票”(定义见下文)的美国持有者可以按市值选择该PFIC的股票,以从前述第二段讨论的超额分配税处理中选择。如果美国股东对我们的普通股做出了有效的按市值计价的选择,美国股东每年将在收入中计入相当于该美国股东纳税年度结束时我们普通股的公平市值超过该美国股东对该普通股的调整基准的金额(如果有的话)。允许美国持有者扣除该美国持有者在我们普通股中的调整基准在纳税年度结束时超过其公平市场价值的部分。然而,只有在我们普通股的任何按市值计算的净收益包括在美国持有者之前的纳税年度收入中时,才允许扣除。计入按市值计价选举的美国持有者收入中的金额,以及实际出售或以其他方式处置我们普通股的收益,将被视为普通收入。普通亏损处理也适用于我们普通股的任何按市价计价亏损的可扣除部分,以及在实际出售或处置我们的普通股时变现的任何亏损,只要该等亏损的金额不超过该等普通股先前计入收益的按市价计价净收益。美国持有者在我们普通股中的基础将进行调整,以反映任何此类收入或亏损金额。如果美国持有者做出这样的按市值计价的选择,那么,在我们是PFIC的任何纳税年度,适用于非PFIC公司分配的税收规则也将适用于我们的分配(只是合格股息收入的较低适用资本利得税将不适用)。如果美国持有者做出了有效的按市值计价的选择,而我们随后不再被归类为PFIC,则在我们不被归类为PFIC的任何期间,该美国持有者将不被要求考虑上述按市值计价的收入或损失。
按市值计价的选择只适用于“可销售股票”,即在每个日历季度内至少15天在合格交易所或其他市场(“定期交易”)上交易数量不是最低数量的股票,根据适用法规的定义。我们预计我们的普通股将继续在纳斯达克资本市场上市,就这些目的而言,这是一个合格的交易所,因此,假设我们的普通股定期交易,如果一名美国持有人持有我们的普通股,预计如果我们成为或成为PFIC,该美国持有人将可以进行按市值计价的选举。
此外,由于从技术上讲,不能对我们可能拥有的任何较低级别的PFIC进行按市值计价的选举,因此美国持有人可能会继续遵守关于此类美国持有人在任何此类较低级别的PFIC中的间接权益的PFIC规则。
我们不打算提供美国持有人进行合格选举基金选举所需的信息,如果有的话,这将导致不同于上述对PFIC的一般税收待遇的税收待遇。
在我们是PFIC的任何纳税年度内拥有我们普通股的美国持有者通常必须向美国国税局提交一份关于他们拥有此类股票的年度报告。如果我们过去、现在或成为PFIC,美国持有者应就持有和处置我们普通股的美国联邦所得税考虑事项咨询他们的税务顾问,包括是否可以和可能进行按市值计价的选举以及年度PFIC申报要求(如果有)。
上述美国联邦所得税考虑事项摘要仅供参考,并不构成税务建议。美国持股人应根据其具体情况,就适用于我们普通股所有权和处置的美国联邦、州、地方和非美国税收考虑事项咨询他们的税务顾问。
F. |
股息和支付代理人 |
不适用。
G. |
专家发言 |
不适用。
H. |
展出的文件 |
我们此前已向美国证券交易委员会提交了经修订的F-1表格登记说明书(文件第333-214610号),涉及我们的普通股。在美国证券交易委员会允许的情况下,在本年度报告20-F表的第19项中,我们以引用的方式并入了我们先前提交给美国证券交易委员会的某些信息。这意味着,我们可以通过向您推荐另一份单独提交给美国证券交易委员会的文件来向您披露重要信息。通过引用并入的资料被视为本年度报告20-F表格的一部分。
我们必须遵守《交易法》的定期报告和其他信息要求。根据《交易法》,我们必须向美国证券交易委员会提交报告和其他信息。美国证券交易委员会有一个网站www.sec.gov,其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的注册人的报告和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的20-F表格年度报告和其他信息可以通过本网站获取。
作为一家外国私人发行人,我们不受《交易法》有关委托书的提供和内容的规定的约束,我们的高级管理人员、董事和主要股东也将不受《交易法》第16条所载的报告和短期周转利润回收条款的约束。此外,根据交易法,我们将不需要像根据交易法注册证券的美国公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告以及财务报表。然而,我们被要求在每个财政年度结束后四个月内,或美国证券交易委员会要求的适用时间内,向美国证券交易委员会提交包含由独立注册会计师事务所审计的财务报表的Form 20-F年度报告。
我们维护着一个公司网站,网址是www.beyondspringpharma.com。根据纳斯达克证券市场规则第5250(D)条,我们将以Form 20-F的形式在我们的网站上发布本年度报告。本公司网站所载资料并未以参考方式并入本20-F表格年度报告内。此外,应股东要求,我们将免费提供20-F表格年度报告的硬拷贝。
I. |
子公司信息 |
不适用。
J. |
提交给证券持有人的年度报告 |
不适用。
第11项:对市场风险进行定性和定量披露。
利息和信用风险
我们没有面临典型的利率风险,即利率对偿债和偿还债务成本的影响。我们对利率风险的敞口是通过我们从存款赚取的利息收入的变动而产生的。截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们分别拥有1780万美元和3440万美元的现金、现金等价物和限制性现金。截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们的短期投资分别为20万美元和290万美元。我们的现金和短期投资是在我们认为具有高信用质量的金融机构持有的。我们没有在我们的投资组合中使用衍生金融工具。赚取利息的工具带有一定程度的利率风险。由于市场利率的变化,我们没有受到重大风险的影响,我们也没有预期会受到重大风险的影响。然而,由于市场利率的变化,我们未来的利息收入可能会低于预期。
外币汇率风险
我们面临因各种货币风险敞口而产生的外汇风险。我们的功能货币主要是美元,但我们的部分经营交易以及资产和负债是其他货币,如人民币。我们不认为我们目前有任何重大的直接外汇风险,也没有使用任何衍生金融工具来对冲此类风险的风险。
人民币不能自由兑换成用于资本项目交易的外币。人民币对美元和其他货币的价值受到中国政治经济条件和中国外汇价格变化等因素的影响。就我们的业务需要将美元兑换成人民币而言,人民币对美元的升值将对我们从兑换中获得的人民币金额产生不利影响。相反,如果我们决定将人民币兑换成美元,用于支付普通股的股息或其他商业目的,美元对人民币的升值将对我们可用的美元金额产生负面影响。
第12项:除股权证券外的其他证券的说明。
A. |
债务证券 |
不适用。
B. |
认股权证和权利 |
不适用。
C. |
其他证券 |
不适用。
D. |
美国存托股份 |
不适用。
第II部
第13项:债务违约、股息拖欠和拖欠债务。
没有。
项目14.对担保持有人的权利和收益的使用进行实质性修改。
有关本公司普通股持有人权利的说明,请参阅“第10项.补充资料--B.组织备忘录及章程细则”,该等权利保持不变。
项目15.监管、监管、控制和程序。
(a) |
披露控制和程序 |
我们的管理层在首席执行官的参与下,评估了截至本报告所述期间结束时,我们的披露控制和程序(如交易所法案下的规则13a-15(E)所定义)的有效性。基于这一评估,我们的首席执行官和财务官得出结论,由于我们对财务报告的内部控制存在以下重大弱点,截至2023年12月31日,我们的披露控制程序和程序的设计和运作并不有效。
(b) |
管理层财务报告内部控制年度报告 |
我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定,建立和维持对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认会计原则对我们的财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程,包括以下政策和程序:(1)与保持记录相关的政策和程序,这些记录合理详细地准确和公平地反映我们公司的资产交易和处置;(2)提供合理的保证,即交易被记录为必要的,以便根据美国GAAP编制合并财务报表,并且我们公司的收入和支出仅根据我们的管理层和董事的授权进行;(3)就防止或及时发现可能对合并财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置我公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险,即由于条件的变化,控制可能变得不充分,或者对政策或程序的遵守程度可能恶化。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条和美国证券交易委员会颁布的相关规则的要求,包括首席执行官和财务官在内的管理层使用特雷德韦委员会赞助组织委员会发表的报告《内部控制-综合框架(2013)》中提出的标准,对截至2023年12月31日的财务报告内部控制有效性进行了评估。根据这项评价,管理层得出的结论是,截至2023年12月31日,我们对财务报告的内部控制没有生效,原因是存在两个重大弱点,即缺乏充分和及时地审查对账和合并,导致重大调整和结账后调整;以及没有充分审查日记帐分录,导致结账后调整。
截至2023年12月31日,我们的独立注册会计师事务所Marcum无需对我们对财务报告的内部控制进行评估。
(c) |
注册会计师事务所认证报告 |
见上文第(B)节的陈述。作为非加速申报机构,我们可能会利用某些临时豁免来遵守各种报告要求,包括但不限于不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求(及其下的美国证券交易委员会规则和条例)。当这些豁免停止适用时,我们预计会产生额外的费用,并投入更多的管理努力来确保遵守这些豁免。
(d) |
财务报告内部控制的变化 |
在本20-F表格年度报告所涵盖期间,我们对财务报告的内部控制并无重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
项目16. [已保留]
项目16 A. 审计委员会财务专家
董事独立董事、审计委员会成员帕特里克·法比奥是审计委员会财务专家。
项目16 B. 道德守则
关于我们的首次公开募股,我们已经通过了适用于我们所有董事、高管和员工的书面道德准则。道德准则可在我们网站(www.beyondspringpharma.com/corporate-governance).的投资者部分找到
项目16 C. 首席会计师费用和服务
下表列出了与我们的主要外部会计师Marcum和我们的前主要外部会计师Ernst & Young Hua Ming LLP在所示期间提供的某些专业服务有关的下文指定类别的总费用。
截至十二月三十一日止的年度: |
||||||||
2022 |
2023 |
|||||||
(in数千美元(“$”) |
||||||||
审计费(1) |
$ | 423 | $ | 420 | ||||
审计相关费用(2) |
- | 20 | ||||||
税费(3) |
- | - | ||||||
所有其他费用(4) |
- | - | ||||||
总计 |
$ | 423 | $ | 440 |
(1) |
“审计费用”是指我们2022年和2023年财务报表的中期审查和年度审计以及其他保证服务的总费用。 |
(2) |
“审计相关费用”是指为我们的主要审计师提供的保证和相关服务而列出的每个会计年度的费用总额,这些费用与我们财务报表的审计或审查的表现合理相关,但没有在“审计费用”项下报告。 |
(3) |
“税费”是指就我们的主要审计师提供的专业税务服务而列出的每一会计年度的总费用。 |
(4) |
“所有其他费用”是指我们的主要审计师提供的服务的总费用,但在“审计费用”、“审计相关费用”和“税费”项下报告的服务除外。 |
审计委员会预先批准的政策和程序
我们的审计委员会通过了一项政策,根据该政策,我们不会聘请我们的审计师执行任何非审计服务,除非审计委员会预先批准该服务。
第16D项:审计委员会可获豁免遵守上市准则
不适用。
项目16E.禁止发行人和关联购买者购买股权证券
不适用。
第16F项:允许变更注册人的认证会计师
2023年11月14日,我们的审计委员会和董事会解散了安永华明律师事务所(简称安永)作为我们的独立注册会计师事务所。自2024年1月5日起,我们的审计委员会和董事会任命Marcum为我们截至2023年12月31日的财年的独立注册会计师事务所。
安永对截至2022年12月31日及截至2021年12月31日年度的本公司综合财务报表的审计报告不包含任何不利意见或意见免责声明,也没有对不确定性、审计范围或会计原则进行任何保留或修改,但本公司截至2022年12月31日止年度的综合财务报表审计报告载有一段有关本公司的说明段落,指出本公司作为持续经营企业的能力存在重大怀疑。
在截至2022年及2021年12月31日止财政年度及其后截至2023年11月14日的中期审计期间,(I)如表格20-F第16F(A)(1)(Iv)项及相关指示所界定,本公司与安永之间在会计原则或实务、财务报表披露或审计范围或程序等事项上并无任何分歧,如不能令安永满意地解决,则会导致安永在截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的综合财务报表报告中提及该等分歧的主题。或(Ii)表格20-F第16F(A)(1)(V)项所界定的须报告事件。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的最近两个会计年度以及Marcum于2024年1月5日聘用之前的任何过渡期内,公司或代表公司的任何人均未就(A)对已完成或拟进行的特定交易适用会计原则或可能在公司合并财务报表上提出的审计意见类型与Marcum进行磋商,Marcum没有向公司提供书面报告或口头建议,认为Marcum得出结论认为Marcum在就任何会计、审计或财务报告问题做出决定时是公司考虑的重要因素。或(B)如表格20-F(及其相关指示)第16F(A)(1)(Iv)项所界定的属争议标的的任何事项,或表格20-F第16F(A)(1)(V)项所列的须予报告的事件。
我们向安永提供了本披露的副本,并要求安永向我们提供一封致美国证券交易委员会的信,说明它是否同意上述声明,如果不同意,请说明它不同意的方面。现将安永2024年4月29日的信函副本作为附件16.1附上。
项目16G.完善公司治理
作为开曼群岛豁免在纳斯达克资本市场上市的公司,我们受纳斯达克公司治理上市标准的约束。然而,纳斯达克规则允许我们这样的外国私人发行人遵循其母国的公司治理做法。开曼群岛(我们的祖国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。Maples and Calder(Hong Kong)LLP,我们的开曼群岛法律顾问,已经向纳斯达克股票市场提供了一封信,证明根据开曼群岛的法律,我们没有必要每年举行年度股东大会。我们在年度会议方面一般遵循母国的做法,没有在2023年举行年度股东大会。我们预计,只有在有需要股东批准的事项时,我们才会在未来召开年度股东大会。此外,我们未来可能会选择不遵守纳斯达克的要求,即我们对股权薪酬计划的重大修改(包括与允许重新定价已发行股票期权的重大变化相关的修改)必须征得股东的批准。
除上述年会惯例外,我们的公司治理惯例与美国国内公司根据纳斯达克股票市场规则所遵循的公司治理惯例并无显著差异。
然而,如果我们未来选择效仿其他母国的做法,我们的股东获得的保护可能会少于适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准。见“第3项.主要信息-D.风险因素-与我们普通股相关的风险--作为外国私人发行人,我们被允许在与纳斯达克资本市场公司治理上市标准有很大不同的公司治理事项上采用某些母国做法。如果我们完全遵守企业管治上市标准,这些做法对股东的保障可能会较少。“
项目16H.《矿山安全信息披露条例》
不适用。
项目16I.禁止披露妨碍检查的外国司法管辖区
不适用。
项目16J.内幕交易政策。
不适用。
项目16K.网络安全问题
风险管理和战略
作为生物制药行业的积极参与者,我们公司的运营环境充满了各种网络安全风险。这些风险有可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
我们与值得信赖的第三方服务提供商的合作伙伴关系是我们网络安全战略的关键支柱。利用他们的专业知识,他们制定并实施了58项自动锁定政策,每项政策都经过战略性设计,旨在围绕我们的数字基础设施创建保护措施。这些政策充当了一系列复杂的保障措施,积极努力在潜在的违规行为出现之前阻止它们。此外,他们对我们安全的承诺延伸到24小时运作的持续监测措施。这种主动监测确保迅速发现和处理任何异常或可疑活动,最大限度地减少易受攻击的时间。
作为对这一武器库的补充,部署了EDR(终端检测和响应)代理,这是一项尖端技术,使我们处于网络安全创新的前沿。这个代理不仅仅是一个被动的观察者;它是我们警觉的哨兵,不断扫描和分析我们的网络,寻找任何表明网络威胁的异常或模式。通过实时监控,它为我们提供了对系统健康状况的宝贵见解,及时标记出任何偏离正常标准的情况。
在我们自己的行动中,我们坚持毫不妥协的安全标准的文化。为了加强访问控制,我们为所有访问我们的SharePoint和Outlook软件的人员实施了强大的多因素身份验证方法。这层额外的身份验证不仅加强了我们的防御,还确保只有经过授权的个人才能进入敏感信息。此外,我们严格的电子邮件登录阻止策略体现了我们在安全方面的积极立场。这一政策在员工过渡期间尤其关键,因为在这种情况下,安全漏洞的可能性会增加。员工离职后,我们的Outlook管理员会立即停用他们的电子邮件登录功能,从而降低与未经授权访问相关的任何风险。这些措施共同构成了一个具有凝聚力和活力的安全框架,保护了我们的资产,并确保了我们在日益数字化的环境中运营的完整性。
治理
董事会负责监管网络安全威胁带来的风险。他们的战略指导和明智的决定是我们网络安全框架的基石。作为对这一监督的补充,我们的第三方IT供应商在实施全面的全公司网络安全政策方面发挥了关键作用。除此之外,他们还负责部署和管理关键的防护软件,作为我们抵御不断变化的网络威胁的前线捍卫者。为了确保无缝沟通和迅速行动,他们与公司的IT管理员保持着直接的汇报关系。这种结构化的报告机制使我们能够及时通知并协作应对任何检测或异常情况,从而培养一种积极和警惕的立场,以保护我们的数字资产和运营。
第三部分
项目17.编制财务报表
我们已选择根据项目18提供财务报表。
项目18.编制财务报表
万春医药的合并财务报表包括在本年度报告末尾的Form 20-F中。
项目19.展览、展览和展览
1.1(1) |
修改和重新制定《万春医药公司章程》。 |
2.1(1) |
万春医药普通股证书样本。 |
2.2(2) |
根据《交易法》第12条登记的证券说明 |
4.1(1) |
万春医药和GKOL Inc.之间的咨询协议,日期为2013年6月18日。 |
4.2(1) |
万春医药、万春医药美国和GKOL Inc.之间的咨询协议第一修正案,日期为2014年3月30日。 |
4.3(11) |
截至2023年1月1日,万春医药美国公司和GKOL Inc.之间的咨询协议第15修正案。 |
4.4(2) |
BeyondSpring U.S.与GKOL Inc.之间的咨询协议第十六次修正案,日期为2023年7月1日 |
4.5(2) |
BeyondSpring U.S.与GKOL Inc.之间的咨询协议第十七修正案,日期为2024年1月1日 |
4.6(2) |
BeyondSpring U.S.与GKOL Inc.之间的咨询协议第十八修正案,日期为2024年4月1日 |
4.7(10) |
万春医药美国公司和兰Huang之间的第二次修订和重新签署的就业协议,日期为2022年1月11日 |
4.8(10) |
第二次修订和重新签署的雇佣协议,日期为2022年1月11日,由万春医药美国公司和拉蒙·莫哈拉尔签署 |
4.9(1) |
董事与高管赔偿协议格式 |
4.10(1) |
万春医药2017年综合激励计划及相关格式协议 |
4.11(9) |
万春医药2017年综合激励计划修正案,自2020年9月18日起施行 |
4.12(8) |
董事协议格式 |
4.13(8) |
《董事协议修正案》格式 |
4.14(4) |
万春医药公司和拉蒙·莫哈拉尔公司关于截至2017年4月11日的公众宣传局-002里程碑股票奖金奖的书面协议 |
4.15(4) |
万春医药公司和拉蒙·莫哈拉尔公司关于截至2017年4月11日的公众宣传局-004里程碑股票奖金奖的书面协议 |
4.16(5) |
万春医药和杰富瑞有限责任公司之间的公开市场销售协议,日期为2019年5月21日 |
4.17(6) |
万春医药公司和杰富瑞有限责任公司之间日期为2020年2月7日的公开市场销售协议的第1号修正案 |
4.18(7) |
大连万春步林制药有限公司、万春生物科技有限公司和深圳市恩丰第九创业投资中心(有限合伙)增资协议的英译本,日期为2019年6月14日 |
4.19(7) |
大连万春步林制药有限公司、万春生物科技有限公司和南京泰文投资合伙企业(有限合伙)增资协议的英译本,日期为2019年7月3日 |
4.20(10) |
万春医药美国与兰Huang之间的信函协议,日期为2022年1月13日 |
4.21(10) |
万春医药美国公司与拉蒙·W·莫汉拉尔于2022年1月13日签署的信函协议 |
4.22(11) |
万春医药美国与兰Huang之间的信函协议,日期为2023年3月23日 |
4.23(2) |
BeyondSpring U.S.与Lan Huang之间的信函协议,日期为2023年10月11日 |
4.24(9) |
万春医药公司和杰弗里·瓦西卡之间的咨询协议,日期为2021年1月26日 |
4.25(10) |
万春医药公司和布兰登·德莱尼之间的咨询协议,日期为2021年11月6日 |
4.26(11) |
万春医药美国公司和拉蒙·W·莫汉拉尔于2023年2月28日签署了分居协议 |
4.27(2) |
BeyondSpring美国与Yingjuan(June)Lu之间的信函协议,日期为2021年9月17日 |
4.28(2) |
BeyondSpring美国与Yingjuan(June)Lu之间的信函协议,日期为2024年3月20日 |
8.1(2) |
万春医药的子公司名单。 |
12.1(2) |
首席执行官和财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条进行的认证 |
13.1(3) |
首席执行官和财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条进行的认证 |
15.1(2) |
安永华明律师事务所同意 |
15.2(2) |
Marcum LLP的同意 |
15.3(2) |
Maples and Calder(Hong Kong)LLP同意书 |
15.4(2) |
景天、恭城同意书 |
16.1(2) |
安永华明律师事务所致美国证券交易委员会的信 |
97.1(2) |
BeyondSpring Inc.的追回政策 |
101.INS |
XBRL实例文档 |
101.SCH |
XBRL分类扩展架构文档 |
101.CAL |
XBRL分类扩展计算链接库文档 |
101.DEF |
XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
101.LAB |
XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
101.PRE |
XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
(1) |
之前与表格F-1(文件编号333-214610)一起提交的注册声明,经修订,最初于2016年11月15日提交,并通过引用并入本文。 |
(2) |
本年度报告以表格20—F提交。 |
(3) |
本年度报告以20-F表格提供。 |
(4) |
参考万春医药于2017年4月28日提交给美国证券交易委员会的Form 20-F 2016年年报合并。 |
(5) |
之前提交给万春医药的Form 6-K,于2019年5月22日提交给美国证券交易委员会,并通过引用并入本文。 |
(6) |
之前提交给万春医药的Form 6-K,于2020年2月7日提交给美国证券交易委员会,并通过引用并入本文。 |
(7) |
之前提交给万春医药的Form 6-K,于2019年7月10日提交给美国证券交易委员会,并通过引用并入本文。 |
(8) |
之前提交给万春医药的Form 6-K,于2020年7月24日提交给美国证券交易委员会,并通过引用并入本文。 |
(9) |
引用万春医药公司于2021年4月30日提交给美国证券交易委员会的2020年年度报告Form 20-F。 |
(10) |
引用万春医药于2022年4月14日提交给美国证券交易委员会的2021年年报20-F表格。 |
(11) |
参考BeyondSpring Inc. 2022年20-F表格年度报告注册成立于2023年4月18日向SEC提交。 |
在审查作为本年度报告附件的20-F表格中的协议时,请记住,纳入这些协议是为了向您提供有关其条款的信息,无意提供有关我们或协议其他各方的任何其他事实或披露信息。
该协议可能包含适用协议各方的陈述和保证。这些陈述和保证仅为适用协议其他各方的利益而做出,并且:
● |
在所有情况下都不应被视为对事实的明确陈述,而是在事实证明不准确的情况下将风险分摊给一方当事人的一种方式; |
● |
通过与适用协议的谈判有关的向另一方作出的披露而受到限制,而这些披露不一定反映在协议中; |
● |
可以不同于对您或其他投资者可能被视为重要的标准的方式适用重要性标准;以及 |
● |
仅在适用协议的日期或协议中规定的其他一个或多个日期作出,并视最近的事态发展而定。 |
因此,这些陈述和保证不得描述截至其作出之日或在任何其他时间的实际情况。
签名
碧昂斯泉公司特此证明其符合以表格20-F提交的所有要求,并且已正式促使并授权以下签名人代表其签署以表格20-F签署本年度报告。
碧昂斯泉公司 | ||
发信人: | /s/黄兰 | |
姓名: 蓝煌 | ||
标题: 首席执行官 |
日期:2024年4月29日
合并财务报表索引
页面 | |
BeyondSpring Inc.的经审计合并财务报表 | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID: | F-2 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID:1408) | F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | F-5 |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的综合全面亏损表 | F-6 |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度股东权益(亏损)综合报表 | F-7 |
2023年、2022年和2021年12月31日终了年度合并现金流量表 | F-8 |
合并财务报表附注 | F-9 |
独立注册会计师事务所报告
致本公司股东及董事会
碧昂斯泉公司
对财务报表的几点看法
本公司已审计所附万春医药(“贵公司”)截至2023年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的相关综合全面亏损表、股东亏损表和现金流量表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日的财务状况,以及截至2023年12月31日的年度的经营结果和现金流量,符合美国公认的会计原则。
解释性段落--持续关注
编制财务报表时假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注2所述,本公司已出现重大亏损,营运现金流为负,需要筹集额外资金以履行其债务及维持其营运。这些情况使人对该公司作为持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。财务报表附注2也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计,我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分,我们被要求了解财务报告的内部控制,但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项,该事项已传达或要求传达给审计委员会:(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露;(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见,我们也不会通过传达下面的关键审计事项,就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
研究合同费用的应计项目
如财务报表附注2所述,本公司已与主要位于中国、美国、乌克兰和澳大利亚的研究机构和其他公司签订了各种研发合同。相关付款被记录为研究和开发费用,应计项目被记录为估计的持续研究成本。在评估应计负债的充分性时,公司分析研究的进展情况,包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定报告期末的应计余额时作出了重大判断和估计,实际结果可能与公司的估计不同。
我们认定执行与研究合同成本应计相关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是,管理层在确定里程碑的实现、患者登记和其他事件的发生时做出了判断,这些事件导致公司目前有义务向研究机构支付其服务费用。
处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据,以形成我们对财务报表的总体意见。这些程序包括:(I)了解某些关键控制措施的设计和实施,以及管理层如何估计和记录应计研究合同费用;(Ii)检查与临床试验相关的合同条款和条件,并通过与内部研究人员的确证查询,评估与研究机构的合同状况;(Iii)审查随后的付款,以确定是否适当地应计属于审核期的任何发票,以确定年底是否有任何未记录的应计费用;(Iv)通过回顾应计研究合同费用的期初余额并测试当期记录的费用和付款活动,评估管理层的估计数;(V)将研究机构的确认答复与应计余额进行比较和核对。
/s/
马库姆律师事务所
自2023年以来,我们一直担任公司的审计师。
2024年4月29日
独立注册会计师事务所报告
致万春医药的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了随附的万春医药(本公司)截至2022年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日期间各年度的相关综合全面亏损表、股东权益(亏损)表和现金流量表以及相关附注(统称为《合并财务报表》)。我们认为,综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日的财务状况,以及截至2022年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量,符合美国公认会计原则。
公司作为一家持续经营企业继续经营的能力
随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。正如综合财务报表附注2所述,本公司因经营产生经常性亏损,来自经营的现金流为负,并表示对公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注2也说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计,我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分,我们被要求了解财务报告的内部控制,但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/安永华明律师事务所
我们在2015年至2023年期间担任本公司的审计师。
北京,人民的Republic of China
2023年4月18日
BEYONDSPRING Inc.
合并资产负债表
(金额以千美元(“$”)为单位,不包括股票数量和每股数据)
截至12月31日, | ||||||||||||
注意事项 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | |||||||||||
资产 | ||||||||||||
流动资产: | ||||||||||||
现金和现金等价物 | ||||||||||||
受限现金 | 2 | |||||||||||
短期投资 | 3 | |||||||||||
对供应商的预付款 | ||||||||||||
预付费用和其他流动资产 | ||||||||||||
流动资产总额 | ||||||||||||
非流动资产: | ||||||||||||
财产和设备,净额 | 5 | |||||||||||
经营性使用权资产 | ||||||||||||
其他非流动资产 | 13 | |||||||||||
非流动资产总额 | ||||||||||||
总资产 | ||||||||||||
负债和权益 | ||||||||||||
流动负债: | ||||||||||||
应付帐款 | ||||||||||||
应计费用 | ||||||||||||
经营租赁负债的当期部分 | 12 | |||||||||||
递延收入 | 4 | |||||||||||
其他流动负债 | 13 | |||||||||||
流动负债总额 | ||||||||||||
非流动负债: | ||||||||||||
经营租赁负债 | 12 | |||||||||||
递延收入 | 4 | |||||||||||
其他非流动负债 | 13 | |||||||||||
非流动负债总额 | ||||||||||||
总负债 | ||||||||||||
承付款和或有事项 | 17 | |||||||||||
夹层股权 | ||||||||||||
或有可赎回的非控股权益 | 14 | |||||||||||
股东亏损 | ||||||||||||
普通股($ 票面价值; 授权股份; 和 于二零二二年及二零二三年十二月三十一日已发行及发行在外之股份) | ||||||||||||
额外实收资本 | ||||||||||||
累计赤字 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
累计其他综合收益 | 16 | |||||||||||
道达尔碧昂斯泉公司'股东赤字 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
非控制性权益 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
股东亏损总额 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
总负债、夹层权益和股东亏损 |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
BEYONDSPRING Inc.
综合全面损失表
(金额以千美元(“$”)为单位,不包括股票数量和每股数据)
Year ended December 31, |
||||||||||||||||
注意事项 |
2021 |
2022 |
2023 |
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$ |
$ |
$ |
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收入 |
4 | |||||||||||||||
运营费用 |
||||||||||||||||
研发 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
一般和行政 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
运营亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
净汇兑收益(亏损) |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
利息收入 |
||||||||||||||||
利息支出 |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
其他收入,净额 |
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所得税前亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
所得税费用 |
7 | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||
净亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
减去:非控股权益应占净亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
BeyondSpring Inc.应占净亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
每股净亏损 |
||||||||||||||||
基本的和稀释的 |
8 | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||
加权平均流通股 |
||||||||||||||||
基本的和稀释的 |
8 | |||||||||||||||
其他综合亏损,税后净额为零: |
||||||||||||||||
外币折算调整(亏损)收益 |
16 | ( |
) | |||||||||||||
未实现持有收益(亏损) |
16 | ( |
) | |||||||||||||
综合损失 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
减去:非控股权益的综合亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
BeyondSpring Inc.应占综合亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
BEYONDSPRING Inc.
合并股东权益报表(亏损)
(金额以千美元(“$”)为单位,不包括股票数量和每股数据)
碧昂斯泉公司股东 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
累计 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
其他内容 |
其他 |
非 |
总计: | |||||||||||||||||||||||||||||
普通股 |
已缴费 |
累计 |
全面 |
控管 |
股权 | |||||||||||||||||||||||||||
股票 |
金额 |
资本 |
赤字 |
(亏损)收益 |
小计 |
利益 |
(赤字) |
|||||||||||||||||||||||||
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
$ |
||||||||||||||||||||||||||
2021年1月1日的余额 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||
股份薪酬(注9) |
||||||||||||||||||||||||||||||||
被没收的限制性股票和注销普通股 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||
行使购股权 |
||||||||||||||||||||||||||||||||
或有可赎回的非控制性权益的累积 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||
其他综合损失 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||
净亏损 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||
2021年12月31日的余额 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||
股份薪酬(注9) |
||||||||||||||||||||||||||||||||
被没收的限制性股票和注销普通股 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||
或有可赎回的非控制性权益的累积 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||
其他综合损失 |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||
净亏损 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||
2022年12月31日的余额 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||
股份薪酬(注9) |
||||||||||||||||||||||||||||||||
被没收的限制性股票 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||
行使购股权 |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||
或有可赎回的非控制性权益的累积 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||
其他综合收益 |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||
净亏损 |
- | ( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||||||||||||||||
2023年12月31日余额 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ( |
) |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
BEYONDSPRING Inc.
合并现金流量表
(金额以千美元计)
Year ended December 31, |
||||||||||||||||
注意事项 |
2021 |
2022 |
2023 |
|||||||||||||
$ |
$ |
$ |
||||||||||||||
经营活动的现金流: |
||||||||||||||||
净亏损 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
对净亏损与业务活动中使用的现金进行核对的调整: |
||||||||||||||||
折旧费用 |
5 | |||||||||||||||
基于股份的薪酬 |
9 | |||||||||||||||
非现金经营租赁费用 |
||||||||||||||||
终止确认经营使用权资产损失 |
||||||||||||||||
薪资保护计划贷款赦免 |
6 | ( |
) | |||||||||||||
财产和设备的处置 |
||||||||||||||||
短期投资的未实现收益 |
3 | ( |
) | ( |
) | ( |
) | |||||||||
远期合同公允价值变化 |
15 | ( |
) | ( |
) | |||||||||||
资产和负债变动情况: |
||||||||||||||||
短期投资 |
( |
) | ||||||||||||||
对供应商的预付款 |
||||||||||||||||
预付费用和其他流动资产 |
( |
) | ||||||||||||||
其他非流动资产 |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
应付帐款 |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
应计费用 |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
经营租赁负债 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
其他流动负债 |
( |
) | ||||||||||||||
递延收入 |
( |
) | ||||||||||||||
其他非流动负债 |
||||||||||||||||
用于经营活动的现金净额 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
投资活动产生的现金流: |
||||||||||||||||
购置财产和设备 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
退还财产和设备的退款 |
||||||||||||||||
购买短期可供出售投资 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
出售短期投资 |
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短期可供出售投资到期收益 |
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投资活动提供的现金净额(用于) |
( |
) | ( |
) | ||||||||||||
融资活动的现金流: |
||||||||||||||||
发行或有可赎回非控股权益的收益,扣除发行成本 |
||||||||||||||||
行使购股权所得款项 |
||||||||||||||||
支付要约费用 |
( |
) | ||||||||||||||
支付或有可赎回非控股权益的发行成本 |
( |
) | ||||||||||||||
偿还贷款 |
6 | ( |
) | |||||||||||||
融资活动提供的现金净额 |
||||||||||||||||
外汇汇率变动的影响 |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) |
( |
) | ( |
) | ( |
) | ||||||||||
年初现金、现金等价物和限制性现金 |
||||||||||||||||
年终现金、现金等价物和受限现金 |
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现金流量信息的补充披露 |
||||||||||||||||
支付的利息 |
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收到的利息 |
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已缴纳的所得税 |
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非现金活动: |
||||||||||||||||
经营租赁以经营租赁负债换取的使用权资产 |
||||||||||||||||
释放经营租赁使用权资产以换取经营租赁负债 |
( |
) | ||||||||||||||
对合并资产负债表中的现金、现金等价物和限制性现金进行对账: |
||||||||||||||||
现金和现金等价物 |
||||||||||||||||
受限现金 |
||||||||||||||||
现金总额、现金等价物和限制性现金 |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
1. | 业务性质 |
碧昂斯泉公司(the“公司”)于年在开曼群岛注册成立 2014年11月21日。 本公司及其子公司(统称“本集团”)主要从事临床阶段生物制药活动,专注于开发创新癌症疗法。该公司自成立以来一直由贾林青先生和黄兰博士作为一对夫妇(统称为“创始人”)控制。
在……上面2017年3月14日, 该公司在纳斯达克资本市场完成了首次公开募股(“IPO”)。
在……上面2019年5月21日, 该公司与Jefferies LLC(“Jefferies”)签订了一份销售协议,作为代理人在市场(“ATM”)发售计划中出售公司的普通股。截至 2023年12月31日,该公司收到总收益为美元
在……上面2019年6月14日和2019年7月3日, 以深圳亿丰为首的部分投资者 第九风险投资中心(有限合伙)(“亿丰资本”)与公司子公司大连万春布林制药有限公司(“万春布林”)签订投资协议,投资美元
在……上面2022年3月22日, 万春宏基(大连)制药有限公司在中华人民共和国(“中国”)注册成立,是SEED Therapeutics Inc.的全资子公司。
在……里面2023年3月,BeyondSpring Pharmaceuticals Australia PTY Ltd.(BeyondSpring Australia)是该公司的全资子公司,已在澳大利亚注销注册。
自.起2023年12月31日,公司子公司如下:
公司名称 | 注册成立地点 | 日期 | 百分比 | 主要活动 | ||||
碧昂斯泉制药公司(“BeyondSpring美国”) | 美国特拉华州 | 2013年6月18日 | | 临床试验活动 | ||||
碧昂斯泉有限公司 | 英属维尔京群岛(“英属维尔京群岛”) | 2014年12月3日 | | 控股公司 | ||||
BeyondSpring(HK)Limited(“BeyondSpring HK”) | 香港 | 2015年1月13日 | | 控股公司 | ||||
万春生物技术有限公司(“BVI生物技术”) | 英属维尔京群岛 | 2015年4月1日 | | 控股公司 | ||||
万春生物技术(大连)有限公司(“万春大连”) | 中华人民共和国 | 2015年4月23日 | | 控股公司 | ||||
大连万春布林制药有限公司(“万春布林”) | 中华人民共和国 | 2015年5月6日 | | 临床试验活动 | ||||
北京万春医药科技有限公司(“北京万春”) | 中华人民共和国 | 2018年5月21日 | | 控股公司 | ||||
SEED Therapeutics Inc.(“SEED”) | 英属维尔京群岛 | 2019年6月25日 | | 临床前开发活动 | ||||
SEED Technology Limited(“SEED Technology”) | 英属维尔京群岛 | 2019年12月9日 | | 控股公司 | ||||
SEN Therapeutics US,Inc.(“种子我们”) | 美国特拉华州 | 2020年11月25日 | | 临床前开发活动 | ||||
万春宏基(大连)制药有限公司(“万春宏基”) | 中华人民共和国 | 2022年3月22日 | | 临床前开发活动 |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
2. | 重要会计政策摘要 |
陈述的基础
本公司的综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制。
持续经营的企业
根据会计准则法典(“ASC”) 205-40, 财务报表的列报-持续经营 (“ASC205-40”),管理层必须评估总体而言是否存在条件或事件,对公司继续作为持续经营的能力产生重大怀疑 一财务报表发布之日后一年。这项评估最初 不考虑管理层计划的潜在缓解影响,这些计划 不自财务报表发布之日起全面实施。当根据这一方法存在重大怀疑时,管理层评估其计划的缓解效果是否足以缓解对公司作为持续经营企业的持续经营能力的重大怀疑。然而,管理层计划的缓解效果只有在以下两种情况下才被考虑:1)这些计划很可能在#年内得到有效执行一财务报表发布之日后一年,以及(2)这些计划一旦实施,很可能会缓解有关条件或事件,这些条件或事件使人对实体是否有能力继续作为一个持续经营的企业在一财务报表发布之日起一年。
自成立以来,该公司因运营而出现营业亏损和负现金流。到目前为止,公司已经不是产品收入和管理层预计,在可预见的未来,运营亏损将继续下去,并主要通过股权融资为这些亏损提供资金。该公司发生净亏损#美元。
本公司的持续经营取决于本公司是否有能力获得必要的融资以满足其营运资金需求。这些综合财务报表是根据美国公认会计原则在持续经营的基础上编制的,它考虑了在正常业务过程中资产的变现以及负债和承诺的清偿。这些合并财务报表做到了不包括与记录的资产数额的可回收性和分类有关的任何调整,或这一不确定性可能导致的负债的数额和分类。
为了使该公司能够在可预见的未来作为一家持续经营的企业运营,该公司将需要额外的资本资源。可能会有不是保证将在必要时获得资本以满足公司的营运资金要求,或如果资本可用,将以公司可接受的条款提供资金。本公司增发股权证券可能导致其现有股东的股权被稀释。获得商业贷款,假设这些贷款是可用的,将增加公司的负债和未来的现金承诺。如果本公司无法按被认为可接受的金额和条款获得融资,业务和未来的成功将受到不利影响,包括暂停业务运营。这些因素令人对该公司作为一家持续经营企业的持续经营能力产生极大的怀疑。
巩固的基础
合并财务报表包括本公司及其子公司的财务报表。本公司与其子公司之间的所有公司间交易和余额在合并时被冲销。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制综合财务报表时,管理层须作出估计和假设,以影响报告的资产和负债额、财务报表日期的或有资产和负债的披露,以及报告期间的开支金额。管理层使用主观判断的领域包括,但不于本报告所述期间内,财务报告所载资料不限于股份补偿、临床试验应计项目、递延税项资产估值准备、估计不确定的税务状况、使用权资产及租赁负债的计量、金融工具的公允价值、估计信贷损失准备、长期资产减值及物业及设备的使用年限估计。管理层根据过往经验、已知趋势及相信合理的其他各种假设作出估计,其结果构成对资产及负债账面值作出判断的基础。实际结果可能与这些估计不同。
研究与开发(“研发”)成本
公司按照ASC核算研发成本730, 研究与开发。研发成本主要包括进行研发活动所产生的成本,包括相关人员及顾问的薪酬、福利及相关成本、开发候选产品所需的原材料及用品、提交专利申请所产生的专利相关成本、与临床审批有关的成本,以及受聘进行临床开发活动及试验的外部供应商的外部成本。公司在发生研发费用时支付研发费用。
与用于未来研发活动的商品或服务的不可退还的预付款相关的成本将被递延并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时,或在公司交付或执行时,作为研发成本支出不预计它将需要交付货物或提供服务。
研究合同费用和应计费用
该公司已与主要位于中国、美国、乌克兰和澳大利亚。
相关付款记录为研究和开发费用,并在发生时列为费用。该公司记录估计的持续研究成本的应计费用。在评估应计负债的充分性时,公司会分析研究的进展,包括事件的阶段或完成、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期末的应计余额时会做出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计估计 不与实际成本有很大差异。
外币兑换和交易
功能货币
本公司目前以美元作为其所有实体的功能货币,但中国的实体和澳大利亚万春医药除外,前者采用人民币作为其功能货币,后者采用澳元作为其功能货币。根据ASC的标准确定各自的本位币830, 外币事务。该公司使用美元作为其报告货币。
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
2. | 重要会计政策摘要(续) |
外币兑换和交易(续)
本位币折算
对于本位币为不以美元计算,本公司使用当年的平均汇率和资产负债表日的汇率,将经营业绩和财务状况分别换算为报告货币美元。换算差额计入累计其他综合(亏损)收入,这是股东权益(亏损)的一个组成部分。以功能货币以外的货币计价的交易按交易日的汇率折算为功能货币。以外币计价的金融资产和负债按资产负债表日的汇率重新计量。汇兑损益计入综合全面损失表。
现金和现金等价物
现金和现金等价物包括手头现金和银行存款,以及原始到期日为三在购买之日不超过6个月,并按接近其公允价值的成本列报。所有现金和现金等价物的取款和使用都不受限制。
受限现金
提取或使用受到法律限制的现金或现金等值物在合并资产负债表的正面单独报告,并计入合并现金流量表的现金总额、现金等值物和限制现金中。截至 2023年12月31日,公司的限制现金是法院司法冻结的银行存款,作为与江苏恒瑞制药股份有限公司仲裁的临时保全措施,有限公司(“恒瑞”)。
短期投资
投资,如原始到期日大于三几个月,但不到十二月,商业银行发行的金融产品预计将在下一年以现金形式变现十二数月包括在短期投资中。
公司对债务证券的投资按照美国会计准则进行会计处理320-10, 投资– 债务证券:总体(“ASC320-10”)。本公司将债务证券的投资分类为“持有至到期”、“交易”或“可供出售”,其分类决定了ASC规定的各自会计方法320-10.各类证券投资的利息收入计入收益。出售短期投资的已实现损益按照特定的识别方法确定,并在实现损益的期间反映在收益中。
本公司有积极意愿和能力持有至到期日的债务证券被归类为持有至到期日证券,并按摊销成本减去信贷损失准备列报。
主要是为了在短期内出售而购买和持有的债务证券被归类为交易证券。交易证券按公允价值入账。未实现损益的变化通过每期收益作为其他收入或支出的一部分进行记录。交易债务证券包括商业银行发行的金融产品。
债务证券不被归类为交易或持有至到期的证券被归类为可供出售的证券。可供出售债务证券按公允价值列报,未实现损益扣除税后在累计其他综合(亏损)收入中列报。可供出售的债务证券包括商业银行发行的定期存款和金融产品。
本公司定期评估其在债务证券上的投资减值。当未实现亏损的一部分可归因于净亏损中的信用损失和相应的信用损失时,本公司确认可供出售债务证券的拨备。《公司》做到了
记录所有列报期间的短期投资的减值损失或信贷损失准备。
对供应商的预付款
向供应商提供的预付款包括向承包商和供应商提供的服务和材料的现金 不已提供或收到。向供应商提供的预付款会定期审查,以确定其公允价值是否已受损。如果怀疑供应商将或能够提供服务和材料,则公司认为资产已出现损害。截至 2022年12月31日,和2023,有几个
租契
本公司于租赁开始时厘定安排是否为租赁或包含租赁。对于包含租赁和非租赁部分的租赁,公司已选择应用实际权宜方法 不将租赁组成部分及其相关的非租赁组成部分分开。租赁根据ASC中的确认标准分类为经营租赁或融资租赁 842, 租契(“ASC 842”).截至2011年,该公司的租赁组合完全由经营租赁组成 2022年12月31日和2023.该公司的租约有不包含任何重大剩余价值保证或重大限制性契约。
于租赁开始日,本公司根据存在的相关因素确定租赁的分类,并记录使用权(“ROU”)资产和租赁负债。净收益资产是指在租赁期内使用标的资产的权利,租赁负债是指支付租赁所产生的租赁款项的义务。净收益资产和租赁负债按租赁付款的现值计算。不但还是付钱了。可变租赁费不取决于某一指数或比率的资产和租赁负债不包括在ROU资产和租赁负债计算中,并在产生这些付款的债务期间在费用中确认。由于公司租约中隐含的利率为不该公司通常随时可用,采用基于租赁开始日可用信息的递增借款利率来确定租赁付款的现值。这一递增借款利率反映了本公司在类似经济环境下以相同货币、类似期限、以抵押方式借款的固定利率。净收益资产包括任何租赁预付款,并因租赁激励措施而减少。租赁付款的经营租赁费用在租赁期内以直线法确认。租赁条款以租赁的不可撤销期限为基础,可能包含在合理确定公司将行使该选择权时延长租约的选择权。
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2. | 重要会计政策摘要(续) |
租约(续)
每当合同的条款和条件发生实质性变化时,公司都会重新评估合同是否属于租赁或包含租赁。这些变化包括不仅限于那些符合租约修改的定义的修改,租约修改是一种特定类型的修改,其特征是改变租约的范围或对价。当修改完成时不符合租约修改的定义,公司重新评估合同是否为租约或包含租约,但不如果关于合同是否为租约或包含租约的结论没有改变,则适用租约修改框架。如果有租约修改,公司会考虑租约修改是否会产生一份单独的合同。如果是这样的话,除原始的未经修改的合同外,公司对单独合同的会计处理方式与任何其他新的租赁合同相同。否则,公司将重新计量和重新分配合同中的剩余对价,重新评估租约在修改生效日的分类,并计入向承租人支付或由承租人支付的任何初始直接成本、租赁激励和其他付款。如果修订完全或部分终止现有租赁,本公司将重新计量租赁负债,并按全部或部分终止现有租赁的比例减少ROU资产的账面价值,并在损益中确认租赁负债减少与ROU资产减少之间的任何差额。
经营租赁计入综合资产负债表上的经营租赁使用权资产和租赁负债。内到期的租赁负债 一资产负债表日的年份归类为流动负债。
初始租期为 12月或更短的是短期租赁。公司已选择采用实际权宜方法 不在综合资产负债表上记录短期租赁。短期租赁的租赁费用在租赁期内按直线法确认。
政府拨款
政府补助包括公司在中国的子公司从地方政府获得的现金补贴。与资产相关的赠款在收到后在综合资产负债表中确认,并在相关资产的加权平均使用寿命内摊销为其他收入。与涉及的收入相关的补助金 不是公司的条件或持续履行义务在收到后确认为其他收入。收到的附带政府指定履行义务的赠款在履行该义务时确认为其他收入。
截至该年度为止2023年12月31日,公司获得现金补贴美元
财产和设备
物业及设备按成本减累计折旧及摊销列账。折旧乃按下列各项资产之估计可使用年期以直线法计算:
类别 | 预计使用寿命 |
办公设备 |
|
实验室设备 |
|
机动车辆 |
|
租赁权改进 |
|
维修及保养成本于产生时计入开支,而延长厂房及设备可使用年期之更新及改良成本则资本化为相关资产之增加。资产报废、出售和处置通过从资产和累计折旧账户中扣除成本和累计折旧来记录,并在综合全面亏损表中反映任何由此产生的损益。
长期资产减值准备
每当事件或情况变化表明资产的公允价值时,公司就会评估实验室设备等长期资产的损失 可能不根据ASC可收回 360-10, 房地产、厂房和设备:总体(“ASC360-10”).当公允价值减销售成本(如有)低于其公允价值时,公司会确认损失。止年度 2021年12月31日,2022和2023,《公司》做到了
记录其长期资产的任何减损损失。
公允价值计量
公司采用ASC 820, 公允价值计量和披露(“ASC820”),在衡量公允价值时。ASC 820定义了公允价值,建立了公允价值计量的框架,并要求就公允价值计量提供披露。
ASC820建立一个三—层级公平值层级,其按以下方式划分计量公平值所用输入数据的优先次序:
• | 水平1—可观察反映活跃市场中相同资产或负债的报价(未经调整)的输入数据。 |
• | 水平2-其他在市场上可以直接或间接观察到的输入。 |
• | 水平3-看不见几乎没有支持的输入或 不是市场活动。 |
ASC820描述 三衡量资产和负债公允价值的主要方法:(1)市场方法(2)收入方法和(3)成本法。市场法使用涉及相同或可比资产或负债的市场交易产生的价格和其他相关信息。收益法使用估值技术将未来金额转换为单一现值金额。这一计量是基于当前市场对这些未来金额的预期所表明的价值。成本法是根据目前替换资产所需的金额确定的。
公司的金融工具主要包括现金及现金等值物、短期投资、应付账款、或有可赎回的非控股权益、远期合同。可赎回非控股权益最初按发行价格扣除发行成本后记录。公司在赎回价值发生变化时立即确认,并调整可赎回非控股权益的公允价值,使其等于每个报告期末的赎回价值。公司根据相关银行公布的认购/赎回报价,定期以公允价值计量商业银行发行的金融产品。远期合同的公允价值在独立人士的协助下按经常性确定 第三-当事人评估公司。现金及现金等价物、应付账款及定期存款的账面价值因属短期性质而接近其公允价值。
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细分市场报告
经营分部的报告方式与向公司首席运营决策者(即首席执行官)提供的内部报告一致。从2022,该公司将其业务重新调整为
可报告细分市场、普利布林管道和靶向蛋白质降解(“TPD”)平台,作为CODM分别管理和评估公司在普利布林管道和TPD平台上的表现和经营结果,以分配资源。Plinumin流水线专注于开发创新的癌症疗法,以改善具有高度未得到满足的医疗需求的患者的临床结果。该公司的主要资产普利布林是一种选择性免疫调节微管结合剂,正被开发为一些癌症适应症的“药物流水线”。TPD平台正在利用一种独特的“分子胶”技术来开发创新的治疗剂,并为最虚弱的疾病和紊乱发现和开发新的化学实体。
因此,合并财务报表包括分部信息,该分部信息反映了根据ASC应报告分部的当前构成280, 细分市场报告.
收入确认
在ASC下606, 与客户签订合同的收入(“ASC606”),一个实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入,其数额反映了该实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。确定实体确定在ASC范围内的安排的收入确认606,该实体执行以下操作五步骤:(i)识别与客户的合同(ii)识别合同中的履行义务(iii)确定交易价格,包括可变对价(如果有的话)(iv)将交易价格分配至合同中的履行义务;和(v)在实体履行履行义务时确认收入。公司仅适用 五- 当实体可能收取其有权获得的对价以换取其向客户转让的商品或服务时,合同的阶梯模型。
一旦合同被确定在ASC的范围内606在合同开始时,公司审查合同,以确定它必须交付哪些履约义务,以及这些履约义务中哪些是不同的。本公司确认在履行每项履约义务时分配给该履约义务的交易价格的金额为收入。
公司根据实体业绩和客户付款之间的关系,在合并资产负债表中确认合同资产或合同负债。合同负债是指收到的付款相对于赚取的对价的超额部分,并在合并资产负债表中作为递延收入入账。该公司拥有不是所列期间的合同资产。
协作收入
在合同开始时,公司分析其协作安排,以评估它们是否在ASC的范围内808, 协作安排(“ASC808”)确定这种安排是否涉及缔约方开展的联合经营活动,这些缔约方既是活动的积极参与者,又面临重大风险和报酬,这取决于这些活动的商业成功。适用于ASC范围内的协作安排808包含多个元素的公司第一确定协作的哪些要素被视为在ASC的范围内808以及更能反映供应商与客户关系并因此在ASC范围内的项目606.对于根据ASC入账的协作安排要素808,确定了一种合适的识别方法,并始终加以应用。
在确定公司履行每项协议下的义务时应确认的适当收入数额时,公司履行五—ASC下的阶梯模型 606如上所述。
协作性安排可能包含的内容超过一会计单位,或履行义务,包括授予知识产权许可证、提供研发服务的协议和其他交付成果。交易价格通常包括合同开始时到期的预付款和以支付公司服务和材料的形式支付的可变对价,以及在实现指定事件时应支付的里程碑付款。一般而言,分配给履约义务的对价在通过交付货物或提供服务履行义务时予以确认,仅限于不受约束。在收入确认的所有相关标准满足之前收到的不可退还的付款被记录为递延收入。
知识产权许可证:对分配给公司知识产权许可的不可退还的预付款进行评估,以确定许可是否有别于安排中确定的其他履行义务。对于被确定为独特的许可证,公司在许可证转让给被许可人且被许可人能够使用许可证并从中受益的时间点确认分配给许可证的不可退还的预付费用的收入。对于被确定为不与其他承诺的商品或服务不同,本公司将授予许可证的承诺与其他承诺的商品或服务一起视为单一履行义务,在确定履行义务是在一段时间内还是在某个时间点履行时,公司会考虑合并后的商品或服务的性质。
研发服务:分配给研发服务绩效义务的预付不可退还的款项将延期支付,并确认加班。
里程碑付款:在包括里程碑付款的每项安排开始时,本公司评估里程碑是否被认为有可能达到,并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果收入的显著逆转很可能会不发生这种情况时,相关的里程碑价值将包含在交易价格中。由于满足这些基于发现或开发的目标所涉及的不确定性,它们通常在合同开始时受到完全约束。公司将根据发现和临床试验的事实和情况,在每个报告期内评估可变对价是否完全受到限制。一旦与发现或开发里程碑相关的约束发生变化,当确认的收入发生重大逆转时,可变对价将计入交易价格不预计会发生。
版税:对于包括基于销售的特许权使用费的安排,包括基于销售水平的里程碑付款,并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目,本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。
综合收益(亏损)
综合收益(损失)定义为公司在交易和其他事件和情况期间的权益变化(亏损),不包括所有者投资和向所有者分配产生的交易。在所列示的每个期间,公司的全面收益(损失)包括净损失、外币兑换调整和与可供出售债务证券相关的未实现持有收益(损失),并在综合全面损失表中列示。
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所得税
本公司采用负债法核算所得税。根据这种方法,递延税项资产和负债是根据财务报告与资产和负债的税基之间的差异来确定的,并使用制定的税率进行计量,该税率将在差异预期逆转时生效。估值免税额在以下情况下提供不部分或全部递延税项资产将不被实现了。所有递延所得税资产和负债在综合资产负债表中归类为非流动资产。
公司使用ASC的规定评估其不确定的税务状况740, 所得税,其中规定了税务状况在财务报表中确认之前必须满足的确认门槛。公司在财务报表中认识到税收状况的好处,这“更有可能比 不是“仅根据职位的技术优点继续接受审查,假设由拥有所有相关信息的税务机关进行审查。满足确认门槛的税收状况使用累积概率法进行衡量,以大于 五十和解后实现的可能性百分比。本公司的政策是确认与未确认的税务优惠相关的利息和罚款(如有)作为所得税费用的一部分。
基于股份的薪酬
公司采用ASC 718, 补偿—股票薪酬(“ASC718”),以核算员工和非员工的股份支付。根据ASC 718,本公司决定是否应将奖励分类并计入责任奖励或股权奖励。股权分类股份奖励按授予日期公允价值在综合财务报表中确认。负债分类奖励于授权日按奖励的公允价值计量,并于每个报告期按公允价值重新计量,直至赔偿结算。本公司已选择在每个单独归属部分的必要服务期内以直线方式确认薪酬支出,就像该奖励实质上是针对所有基于服务条件分级归属的所有员工股权奖励的多重奖励一样。该公司对所有根据业绩和/或市场条件授予的奖项都使用加速方法。只有在有可能满足绩效条件的情况下,才会确认包含绩效条件的奖励的薪酬支出。在厘定以股份为基础的奖励的估计授出日期公允价值时,市场情况已包括在内。与具有市场条件的奖励相关的补偿费用在必要的服务期限内确认,无论市场条件是否得到满足。该公司选择在没收发生期间对其进行核算,以减少费用。
修改、替换或取消裁决
裁决条款或条件的更改被视为对裁决的修改。递增补偿成本是指修改后的裁决的公允价值超过紧接其条款被修改前的原始裁决的公允价值的部分(如有),以修改日期的裁决的公允价值和其他相关因素为基础计算。对于既得奖励,公司确认修改发生期间的增量补偿成本。对于未归属的补偿,本公司在剩余的必要服务期内确认增量补偿成本与修改日期原始补偿的剩余未确认补偿成本之和。如果修改后的裁决的公允价值低于紧接修改前的原始裁决的公允价值,公司确认的最低补偿成本为原始裁决的成本。撤销裁决的同时给予(或提议授予)替代裁决或其他有价值的代价,应视为对被取消裁决条款的修改。取消裁决而不同时授予或提供替代裁决被视为和解不是对价。
每股亏损
每股亏损按照ASC计算260, 每股收益。每股普通股基本亏损的计算方法是将普通股股东应占净亏损除以期内已发行普通股的加权平均数。
每股摊薄亏损的计算方法为经摊薄等值股份(如有)的影响调整后的普通股股东应占净亏损除以期内已发行的普通股和摊薄等值股份的加权平均数。普通股等值股份包括按库存股方法转换购股权及归属限制性股份后可发行的普通股。如果普通股等价物的影响是反稀释的,则普通股等价物不计入每股摊薄亏损的计算。普通股基本亏损和摊薄亏损在公司的综合全面损失表中列报。
风险集中
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等值物、受限制现金和短期投资。该公司的现金和现金等值物、限制性现金和短期投资持有于管理层认为信用质量高的金融机构。截至 2022年12月31日和2023,现金及现金等值物以及受限制现金由位于美国和中国的金融机构持有,短期投资由位于中国的金融机构持有。
招商银行、中国银行等中国国有银行受到一系列风险控制监管标准的约束,中国的银行监管机构有权在这些银行中的任何一家面临重大信贷危机时接管经营和管理。该公司做到了不预见中国国有银行持有的现金及现金等值物、受限制现金和短期投资存在重大信用风险。与此同时,中国确实如此 不拥有官方存款保险计划,也没有类似于美国联邦存款保险公司(FDIC)的机构如果破产 一在公司拥有存款或投资的金融机构中,其可能不太可能全额收回其存款或投资。该公司选择信誉良好、评级较高的金融机构来配售其货币。该公司定期监测金融机构的评级,以避免任何潜在的违约。该公司拥有不到目前为止,在现金和现金等价物、受限现金和短期投资方面出现了任何损失。该公司做到了不认为它受到异常信用风险的影响,超出了与商业银行关系相关的正常信用风险。
商业、客户、政治、社会和经济风险
该公司参与一个充满活力的生物制药行业,认为下列任何领域的变化都可能对公司未来的财务状况、经营结果或现金流产生重大不利影响:服务和产品总体需求的变化;现有竞争对手和新进入者造成的竞争压力;新药和行业标准的进步和新趋势;临床研究机构和其他主要供应商的变化;某些战略关系或客户关系的变化;监管方面的考虑;知识产权方面的考虑;以及与公司吸引和留住支持其运营所需的员工的能力相关的风险。本公司的经营亦可能受到中国及中美关系重大政治、经济及社会不明朗因素的不利影响。
业务风险
该公司依赖于第三缔约方支持临床开发活动、试验和候选产品的制造过程。如果这些第三各方都这样做不成功履行合同职责或在预期期限内完成任务,公司可能不如果公司的候选药物能够获得监管部门的批准,公司的业务可能会受到重大影响。该公司的主要业务在美国和中国。
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除股份数目及每股数据外)
2. | 重要会计政策摘要(续) |
风险集中(续)
货币可兑换风险
本公司的部分费用是以美元以外的货币,特别是人民币支付的。在……上面1994年1月1日,中国政府废除了双重汇率制度,实行中国人民银行(“人民银行”)每日公布的单一汇率。然而,汇率的统一确实 不暗示人民币可能可以随时兑换成美元或其他外币。所有外汇交易继续通过中国人民银行或其他被授权以中国人民银行报价的汇率买卖外汇的银行进行。中国人民银行或其他机构批准外币付款,需要提交付款申请表,以及供应商的发票、发货单据和签署的合同。
此外,人民币的价值受中央政府政策的变化以及影响中国外汇交易系统市场供求的国际经济和政治发展的影响。
外币汇率风险
从…2005年7月21日,允许人民币对一篮子特定外币在狭窄的、有管理的区间内波动。人民币对美元的升值幅度约为
如果公司需要将美元兑换为人民币用于资本支出、流动资金和其他业务目的,人民币兑美元升值将对公司从兑换中获得的人民币金额产生不利影响。相反,如果公司决定将人民币兑换为美元以支付普通股股息、战略收购或投资或其他业务目的,则美元兑人民币升值将对公司可用美元金额产生负面影响。此外,人民币兑美元大幅贬值 可能大幅减少公司盈利或亏损的美元等值。
最近的会计声明
新会计准则 不获得通过
在……里面二零二三年十一月, FASB发布了ASU2023-07,细分市场报告(主题280):对可报告部门披露的改进。这一更新要求每年和中期披露增量分部信息。此更新在下列日期后开始的年度期间有效2023年12月15日,以及在以下年度期间内的过渡期2024年12月15日。允许及早领养。这一指导意见应追溯适用于财务报表中列报的以往所有期间。本公司目前正在评估采用该指引对其综合财务报表的影响。
在……里面2023年12月FASB发布了ASU2023-09,所得税(主题740):改进所得税披露。这一更新要求公共实体每年(1)在费率调整中,披露具体类别,并为符合数量门槛的项目的调整提供补充信息;(2关于已支付的所得税,披露按联邦、州和外国税种以及按已缴纳所得税(已收到退款净额)等于或大于的个别司法管辖区分列的已缴纳所得税金额(已收到退款净额)5已缴纳所得税总额的百分比(扣除退税后);和(3)披露按国内和国外分类的所得税支出(或收益)和按联邦、州和国外分类的所得税支出(或收益)前持续经营的收入(或亏损)。此更新在下列日期后开始的年度期间有效2024年12月15日。允许及早领养。这一指导意见应在前瞻性的基础上应用。允许追溯申请。本公司目前正在评估采用该指引对其综合财务报表的影响。
FASB或其他准则制定机构不时发布新的会计公告,并由公司于指定生效日期采用。除非另有讨论,公司认为最近发布的标准 不但有效的意志 不对公司合并财务报表有实质性影响。
3. | 短期投资 |
短期投资截至 2022年12月31日和2023摘要如下:
摊销成本 | 未实现总额 | 未实现总额 | 公允价值(净值 | |||||||||||||
$ | $ | $ | $ | |||||||||||||
截至2022年12月31日 | ||||||||||||||||
交易债务证券 | ||||||||||||||||
商业银行发行的理财产品 | ||||||||||||||||
2022年12月31日合计 | ||||||||||||||||
截至2023年12月31日 | ||||||||||||||||
交易债务证券 | ||||||||||||||||
商业银行发行的理财产品 | ||||||||||||||||
2023年12月31日合计 |
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除股份数目及每股数据外)
4. | 协作收入 |
礼来公司
在……上面2020年11月12日,该公司的子公司SEED与礼来公司(“礼来”)签订了研究合作和许可协议(“礼来合作协议”)。根据礼来公司的合作协议,种子公司控制与泛素连接酶激动剂筛选平台技术相关的知识产权和其他材料的某些权利,礼来公司和种子公司应使用商业上合理的努力进行研究和开发计划,以产生、识别和/或优化针对不是多过三礼来公司选择的目标(“礼来目标”),根据每个礼来目标的适用研究计划,使用Ub平台技术。
根据礼来公司的合作协议,礼来公司向种子公司支付了一笔不可退还的预付费用$
在ASC下606,该公司确定Ub平台技术下的许可证是不在合同范围内是不同的,因为它被用作生产和交付合并产出的投入,即识别礼来化合物。本公司确定,它有一项单一的履行义务,即在研究计划项下的研究和开发活动完成之前的较短时间内向礼来公司提供研究和开发服务的常备义务三礼来公司的目标或合同期7好几年了。分配给研发服务的交易价格在一段时间内以直线方式确认为收入,因为客户同时获得和消费公司在固定期限内履行的利益。临床前发现、临床和监管开发里程碑付款在合同开始时受到完全限制,并不包括在成交价中。
就礼来公司合作协议而言,本公司及种子科技(统称“BYSI实体”)将若干合同、专有技术、材料及设备及与专有技术平台有关的文件转让予种子
礼来合作协议和 A2由于SPA是同时签订的,因此将其合并并作为单一安排核算。现金收益总额为美元
2020年11月20日 | ||||
$ | ||||
合作安排-研发服务 | ||||
A-2系列优先股的公允价值(注14) | ||||
远期公允价值(注15) | ||||
现金收益总额 |
该公司确认的协作收入为
江苏恒瑞药业有限公司.
在……上面2021年8月25日,公司子公司万春布林与恒瑞签订独家商业化和共同开发协议(“恒瑞合作协议”),根据该协议,万春布林授予恒瑞在中国大陆、香港、澳门和台湾(“大中华区”)商业化所有适应症的普那布林(“普那布林产品”)的独家权利。根据恒瑞合作协议的条款,恒瑞承担了普那布林产品的所有商业化责任,有效 2021年9月22日,包括销售和营销,万春布林同意向恒瑞提供服务,包括普利布林产品的制造和供应。万春布林和恒瑞可能进一步参与普利布林产品的研究和开发,用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)以外的其他适应症和2发送/3研发线治疗非小细胞肺癌(NSCLC),每个人都会分享50%研发成本的一部分。恒瑞合作协议将一直有效,直至普利布林所有产品相关知识产权的专利保护期届满。
根据恒瑞合作协议,恒瑞向万春布林支付了一笔不可退还的预付费用$
恒瑞合作协议属于ASC的范围808由于双方都是积极的参与者,面临的风险和回报取决于根据协议开展的活动的商业成功。该公司根据协议确定了以下材料组件:(1)普利布林产品的独家商业化权利许可证(以下简称许可证),(2)普那布林产品的制造和供应(“制造和供应服务”),以及(3)研究和开发用于其他适应症的普利布林产品。本公司进一步确定普利布林产品的独家商业化权利的许可以及普林布林产品的制造和供应反映了供应商与客户的关系,因此属于ASC的范围606,以及用于其他适应症的普利布林产品的研究和开发不在ASC范围内对客户的承诺606.
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(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
4. | 合作收入(续) |
江苏恒瑞制药有限公司公司(续)
公司确定许可证以及制造和供应服务是 不彼此不同并代表单一的履行义务。该安排的交易价格为预付美元
5. | 财产和设备,净额 |
财产和设备包括:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
办公设备 | ||||||||
实验室设备 | ||||||||
机动车辆 | ||||||||
租赁权改进 | ||||||||
减去:累计折旧 | ( | ) | ( | ) | ||||
财产和设备,净额 |
年终折旧费用 2021年12月31日,2022和2023是$
6. | 长期贷款 |
在……上面2019年3月28日, 该公司借了一个
在……上面2020年5月3日, 本公司取得
7. | 所得税 |
开曼群岛
该公司于开曼群岛注册成立,是 不根据开曼群岛现行法律,须缴纳所得税。
英属维尔京群岛
碧昂斯泉有限公司,BVI Biotech、SEED和SEED Technology均在BVI注册成立,并且 不根据英属维尔京群岛现行法律缴纳所得税。
美国
BeyondSpring US和SEED US在美国特拉华州注册成立,须缴纳美国法定联邦企业所得税,税率为
澳大利亚
BeyondSpring Australia在澳大利亚注册成立,缴纳企业所得税,税率为
香港
BeyondSpring HK在香港注册成立。在香港注册的公司须就其各自法定财务报表中报告的应纳税收入缴纳香港利得税,并根据相关香港税法进行调整。适用税率为
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
7. | 所得税(续) |
中华人民共和国
大连万春、万春布林、北京万春、万春宏基的法定税率为
所得税前亏损(收入)的组成部分如下:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
开曼群岛 | ||||||||||||
美国 | ||||||||||||
中华人民共和国 | ||||||||||||
英属维尔京群岛 | ||||||||||||
澳大利亚 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
所得税前亏损 |
年终所得税费用 2021年12月31日,2022和2023具体如下:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
当期所得税 | ||||||||||||
递延所得税 | ||||||||||||
所得税费用 |
所得税费用与采用美国联邦企业所得税率计算的金额之间的差额的对账 21%年度的 2021, 2022和2023如下:第由于这是主要业务的管辖区,因此使用美国法定税率:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
所得税前亏损 | ||||||||||||
预期所得税优惠 | ||||||||||||
税率差异 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
不可扣除的费用 | ( | ) | ||||||||||
研究税收抵免 | ||||||||||||
免税所得 | ||||||||||||
税收优惠 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
其他 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
当期税率和递延税率差异 | ||||||||||||
股票补偿计划-意外之财 | ( | ) | ||||||||||
R&D超额扣除 | ||||||||||||
利息支出 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
更改估值免税额 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||
所得税总额(费用) | ( | ) | ( | ) | ( | ) |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
7. | 所得税(续) |
递延所得税资产净额 2022年12月31日和2023包括以下内容:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
递延税项资产: | ||||||||
净营业亏损结转 | ||||||||
研发费用延期扣税 | ||||||||
强制研发资本化 | ||||||||
基于股份的薪酬 | ||||||||
递延激励薪酬 | ||||||||
递延收入 | ||||||||
研究税收抵免 | ||||||||
经营租赁负债 | ||||||||
应计项目和准备金 | ||||||||
递延税项资产总额 | ||||||||
递延税项负债: | ||||||||
未实现收益 | ( | ) | ( | ) | ||||
折旧 | ( | ) | ( | ) | ||||
经营性租赁使用权资产 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延税项负债总额 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延税项总资产总额 | ||||||||
减去:估值免税额 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延税项净资产 |
该公司通过多个子公司运营,并根据个别情况考虑每个子公司的估值拨备。该公司对这些单独处于 三- 年累计亏损,或累计亏损和 不截至2011年,预测可预见的未来的利润 2022年12月31日和2023.自.起2023年12月31日,公司继续主张对公司对外国子公司的投资中财务报告基础超过税基的部分进行无限期再投资。之递延税项负债 零有不已建立约
累计未分配外国收益 可能须缴纳预扣税。
自.起2023年12月31日,该公司在美国和中国的税收损失结转约为美元
自.起2022年12月31日和2023,该公司拥有未确认的税收优惠为美元
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
截至1月1日的期初余额 | ||||||||||||
基于与上一纳税年度相关的纳税头寸的附加额 | ||||||||||||
基于与上一纳税年度相关的纳税头寸的减税 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
基于与当前纳税年度相关的税务状况的增加 | ||||||||||||
截至12月31日的期末余额 | ||||||||||||
公司在所得税费用中确认与未确认税收优惠相关的应计利息和罚款。止年度 2021年12月31日,《公司》做到了
该公司做到了不预计现有未确认的税收优惠金额将在明年发生显着变化 12个月,而递延税的波动基本上将被估值津贴抵消。该公司在美国的子公司,澳大利亚和中国在美国提交了所得税申报表,分别是澳大利亚和中华人民共和国。对于美国的实体来说,纳税申报表须接受税务机关从年开始的纳税年度的美国联邦和州所得税审查
对于澳大利亚的实体,从年开始的纳税年度的纳税申报表开放供澳大利亚税务局审查 对于中国境内的实体,后纳税年度的纳税申报表 接受中华人民共和国税务机关审查。
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
8. | 每股净亏损 |
普通股股东应占每股基本及稀释净亏损计算如下:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
分子: | ||||||||||||
归属于BeyondSpring Inc.的净亏损-基本及摊薄 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | ( | ) | |||
分母: | ||||||||||||
已发行普通股加权平均数--基本和稀释后普通股 | ||||||||||||
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
所有购股权和未归属限制性股份的影响均不包括在每股稀释亏损的计算中,因为其影响在截至终年度将具有反稀释作用 2021年12月31日,2022,和2023.
9. | 基于股份的薪酬 |
一般信息
在……上面2017年2月24日 与IPO相关,公司董事会和股东批准了一项股权补偿计划,即 2017综合奖励计划( “2017《计划》),该计划于 2017年3月9日,为公司选定的高级官员、员工、非员工董事、独立承包商和顾问(“参与者”)提供额外激励。本公司根据 2017计划包含服务条件,通常将根据管理人确定的基于时间的归属时间表归属 2017计划某些奖项还包含(1)与研发进展或/和业务发展进展有关的绩效条件,或/和(2)有关公司股价的市场状况。下 2017计划中,公司保留发行的普通股最多股数为
限售股
下表概述了公司根据《上市规则》的限制性股票活动 2017计划:
数 | 加权平均 | |||||||
$ | ||||||||
截至2020年12月31日未偿还 | ||||||||
授与 | ||||||||
既得 | ( | ) | ||||||
被没收 | ( | ) | ||||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | ||||||||
授与 | ||||||||
既得 | ( | ) | ||||||
被没收 | ( | ) | ||||||
在2022年12月31日未偿还 | ||||||||
授与 | ||||||||
既得 | ( | ) | ||||||
被没收 | ( | ) | ||||||
截至2023年12月31日的未偿还债务 | ||||||||
预计将于2023年12月31日授予 |
截至年度归属的限制性股份的总公允价值 2021年12月31日,2022和2023是$
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
9. | 以股份为基础的薪酬(续) |
股票期权
下表概述了公司根据 2017计划:
Number 选项的数量 | 加权值 平均值 锻炼身体 价格 | 加权 平均赠款 日期公允价值 | 加权 平均 剩余 合同 术语 | 集料 内在 价值 | ||||||||||||||||
$ | $ | 年份 | $ | |||||||||||||||||
截至2020年12月31日未偿还 | ||||||||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||||||
已锻炼 | ( | ) | ||||||||||||||||||
被没收 | ( | ) | ||||||||||||||||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | - | |||||||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||||||
已锻炼 | ( | ) | ||||||||||||||||||
被没收 | ( | ) | ||||||||||||||||||
在2022年12月31日未偿还 | 15 | |||||||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||||||
被没收 | ( | ) | ||||||||||||||||||
截至2023年12月31日的未偿还债务 | ||||||||||||||||||||
自2023年12月31日起可行使 | - | |||||||||||||||||||
已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 |
自.起2023年12月31日,有一块钱
截至年底止年度归属购股权的总公允价值 2021年12月31日,2022和2023是$
期权的公允价值
布莱克-斯科尔斯-默顿公式被应用于确定在没有市场条件的情况下授予的股票期权的估计公允价值。该模型需要输入假设,包括估计的预期股价波动和预期的奖励条件。从历史上看,该公司可用来证明一致的早期锻炼行为的历史数据有限。为了确定奖励的预期期限,公司采用了一种简化的方法,考虑了各种业绩条件的实现时间及其各自的概率以及期权的合同期限等因素。在确定有业绩条件的预期奖励条件时,需要运用管理层的判断。期权预期期限内的无风险利率以美国国库券利率为基础。波动率假设是根据公司股票价格的历史波动性进行估计的。
下表列出了Black-Scholes-Merton公式中用来估计在所列年度授予的股票期权的公允价值的假设:
截至12月31日止年度, | |||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | |||||||||
普通股公允价值 | | ~ | | | ~ | | | ~ | | ||
无风险利率 | | ~ | | | ~ | | | ~ | | ||
预期期限(年) | | ~ | | | ~ | | | ~ | | ||
预期波动率 | | ~ | | | ~ | | | ||||
预期股息收益率 | | | | ||||||||
合同期限(年) | | | ~ | | |
蒙特卡罗模拟模型用于确定受市场条件影响的股票期权的估计公允价值。这一型号包含了六最低考虑事项:1)期权的行权价,2)期权的合同条款,3)标的权益的当前公允价值,4)根据公司股价的历史波动率估计的期权合同期限内标的股份价值的预期波动率,5)认股权预期期限内标的股份的预期股息及6)期权合同期限的无风险利率,以美国国债利率为基础。
总计
截至2021年12月31日止的年度 | ||||
行权价格 | ||||
普通股公允价值 | ||||
无风险利率 | % | |||
合同期限(年) | ||||
预期波动率 | % | |||
预期股息收益率 | % |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
9. | 以股份为基础的薪酬(续) |
长期激励
在.期间2021,公司发放了总价值为美元的长期激励
长期激励奖励归类为责任奖励。截至 2023年12月31日,公司已发行总计
下表总结了根据以下项确认的股份薪酬支出总额 2017截至年底的年度计划2021年12月31日,2022和2023:
Year ended December 31, | ||||||||||||
2021 | 2022 | 2023 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
研发 | ( | ) | ||||||||||
一般和行政 | ||||||||||||
总计 |
种子 2022股票激励计划
在……里面2022,SEED通过了 2022股票激励计划(“SEED计划”)。根据该计划,SEED已向其一些员工和顾问授予了股票期权,这些期权将在行使后由SEED以其普通股结算。这些奖项通常受到
-年或 - 由计划管理人确定的基于时间的年度归属时间表。
下表总结了SEED在 2022计划:
数 选项的数量 | 加权 平均值 行使 价格 |
加权值 |
加权 | 集料 内在 价值 | ||||||||||||||||
$ | $ | 年份 | $ | |||||||||||||||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | - | |||||||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||||||
被没收 | ( | ) | ||||||||||||||||||
在2022年12月31日未偿还 | ||||||||||||||||||||
授与 | ||||||||||||||||||||
已锻炼 | ( | ) | ||||||||||||||||||
被没收 | ( | ) | ||||||||||||||||||
截至2023年12月31日的未偿还债务 | ||||||||||||||||||||
自2023年12月31日起可行使 | ||||||||||||||||||||
已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 |
自.起2023年12月31日,有一块钱
Black-Scholes-Merton公式用于确定SEED授予的购股权的估计公允价值。下表列出了Black-Scholes-Merton公式中用于估计所列年度授出的购股权公平值的假设:
截至12月31日止年度, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
普通股公允价值 | ~ | ~ | ||||||
无风险利率 | ~ | ~ | ||||||
预期期限(年) | ~ | ~ | ||||||
预期波动率 | ~ | ~ | ||||||
预期股息收益率 | ||||||||
合同期限(年) |
下表总结了截至年度根据SEED计划确认的股份薪酬支出总额 2022年12月31日和2023:
Year ended December 31, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
研发 | ||||||||
一般和行政 | ||||||||
总计 |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
10. | 员工定义缴费计划 |
本公司在中国的全职雇员参与政府规定的固定供款计划,根据该计划,向雇员提供若干退休金福利、医疗、雇员住房公积金及其他福利。中国的劳动法规要求,公司的中国子公司必须按员工工资的一定比例向政府缴纳这些福利。该公司拥有不是对捐款以外的福利负有法律义务。这些雇员福利的支出总额为#美元。
11. | 受限净资产 |
公司支付股息的能力可能有赖于本公司从其中国子公司获得资金分配。相关中国法律及法规只准许本公司中国附属公司从其根据中国会计准则及法规厘定的留存收益(如有)中支付股息。根据美国公认会计原则编制的综合财务报表中反映的经营结果与本公司中国子公司的法定财务报表中反映的结果不同。
根据《中华人民共和国外商投资企业及其章程》的规定,在中国设立的外商投资企业必须提供一定的法定准备金,这些准备金从企业在中国法定账户中报告的净利润中拨付。外商投资企业至少要按规定配置10%将其年度税后利润拨入一般储备金,直至达到该储备金50%以企业在中国的法定账户为依据的注册资本。对于所有外商投资企业,其他资金的分配由董事会决定。上述储备仅可用于特定用途,并为不可作为现金股息分配。万春大连和万春宏基是作为外商投资企业成立的,因此受到上述强制性可分配利润的限制。
此外,根据《中华人民共和国公司法》的规定,境内企业必须提供至少10%其年度税后利润,直到达到这一储备金50%以企业在中国的法定账户为依据的注册资本。境内企业还必须根据董事会的决定,从按照企业中华人民共和国法定账户确定的利润中提取可自由支配的盈余公积金。上述储备仅可用于特定用途,并为不可作为股息分配的。万春林和北京万春是作为内资企业成立的,因此受到上述强制性可分配利润的限制。
中国的外汇及其他法规进一步限制本公司的中国附属公司以贷款、垫款或现金股息的形式向本公司转移资金。自.起2022年12月31日和2023,受限制金额为公司中国子公司的净资产,金额为
和 分别进行了分析。
12. | 租契 |
该公司在美国拥有办公室和实验室的经营租赁。截至目前,经营租赁下产生的总费用 2021年12月31日,2022和2023是$
经营租赁负债到期日2023年12月31日具体如下:
$ | ||||
截至2024年12月31日的年度 | ||||
截至2025年12月31日的年度 | ||||
截至2026年12月31日的年度 | ||||
截至2027年12月31日的年度 | ||||
截至2028年12月31日的年度 | ||||
截至2029年12月31日及以后的年度 | ||||
租赁付款总额 | ||||
减去:推定利息 | ( | ) | ||
租赁负债现值 |
有关租赁的其他补充资料概述如下:
Year ended December 31, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
经营租赁中使用的经营现金流 |
截至12月31日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
加权平均剩余租赁年限(年) | ||||||||
加权平均贴现率 | % | % |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
13. | 补充资产负债表信息 |
其他非流动资产包括以下内容:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
可抵扣进项增值税 | ||||||||
其他 | ||||||||
总计 |
其他流动负债包括:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
与薪酬相关 | ||||||||
专业服务 | ||||||||
所得税和其他应付税款 | ||||||||
其他 | ||||||||
总计 |
其他非流动负债包括以下各项:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
与薪酬相关 | ||||||||
应付所得税 | ||||||||
其他应缴税金 | ||||||||
总计 |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
14. | 或有可赎回的非控股权益 |
SEED发行的优先股的主要权利、优先权和特权如下:
清算优惠
如果SEED发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘,或视为清算事件,SEED的资产应按以下顺序分配:
a. | 在向A系列持有人付款之前-1优先股或普通股因其所有权而产生,每股金额等于(i)适用的原始发行价格,加上任何已宣布但未支付的股息,或(ii)在所有A系列情况下本应支付的每股金额-2优先股在清算、解散、清盘或视为清算事件之前立即转换为普通股。 |
b. | 在全额支付A系列可分配或应付的金额后-2优先股,A系列的持有人-1当时已发行的优先股有权从可供分配给其股东的种子资产中支付,在发生被视为清算事件的情况下,A系列的持有者-1当时已发行的优先股有权从对价中支付。不支付给A系列的持有人-2优先股或剩余可用收益(视何者适用而定),在因普通股持有人的所有权而向其支付任何款项之前,每股数额相等于(I)适用的原始发行价加上任何已宣布但未支付的股息,或(Ii)假若全部A系列-1优先股在清算、解散、清盘或视为清算事件之前立即转换为普通股。 |
c. | 于优先股的可分派或应付款项悉数支付后,可供分派予股东的种子剩余资产,或如属当作清盘事项,则为代价不支付给优先股持有人或剩余可用收益(视情况而定)可能应在普通股持有人之间分配,按每个普通股持有人持有的普通股数量按比例分配。 |
赎回权
A系列-2优先股应以种子公司的方式赎回,赎回价格相当于适用的每股原始发行价外加
转换权
每股优先股应可根据持有人的选择,随时随时和不时,且无需持有人支付额外代价,按初始兑换率兑换为数量的SEED已缴足且不可评估的普通股 1:1根据股票拆分、股票分红、资本重组和类似交易进行调整。
每股优先股应自动转换为普通股,根据一-为了-一基于(A)根据《证券法》的有效注册声明,承销公开发行的公司承诺1933,经修订,在纳斯达克证券市场全国市场、纽约证券交易所或SEED董事会批准的其他交易所或市场,每股价格至少为美元
投票权
每名已发行优先股持有人均有权投下相当于该持有人所持优先股于决定有权就该事项投票的股东的记录日期可转换为的全部普通股数目的投票数。
A系列赛的会计-2优先股
该公司决定A系列-2SEED发行的优先股是或有可赎回的非控制权益,归类为夹层股权,因为它们可能可由持有人选择在SEED独家控制之外的商定日期或之后赎回。该公司得出的结论是,A系列-2Seed的优先股有
目前是可以赎回的,但很可能会成为可赎回的。本公司选择在发生赎回价值变动时确认这些变动,并调整可赎回非控制权益的账面金额,使其与每个报告期结束时的赎回价值相等。
系列赛的持有者-2SEED的优先股能够将工具转换为SEED的普通股。公司使用整体工具法来确定混合工具中主合同的性质是否更类似于债务或股权。该公司评估了A系列中的嵌入式转换选项-2SEED的优先股以确定是否存在任何需要分叉的嵌入式衍生品。A系列的转换选项-2种子的优先股确实如此不有资格进行分叉会计,因为转换期权与托管工具和标的普通股明确而密切相关不公开交易的,也不能轻易兑换成现金的。A系列的或有赎回-2种子的优先股确实如此不有资格进行分支会计,因为SEED的基础普通股是不公开交易的,也不能轻易兑换成现金的。确实有不是其他需要分叉的嵌入导数。
在……上面2022年6月13日 在成功实现《公约》规定的条件后, A2SPA,公司收到美元
多年来或有可赎回的非控股权益结束 2022年12月31日和2023摘要如下:
可临时赎回 | ||||
$ | ||||
截至2021年12月31日的余额 | ||||
发行 | ||||
增加赎回价值 | ||||
截至2022年12月31日的余额 | ||||
增加赎回价值 | ||||
截至2023年12月31日的余额 |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
15. | 远期合约 |
与A轮发行相关-2优先股 2020年11月12日,SEED同意向礼来出售并发行额外的
Forward是一种独立工具,代表SEED出售A系列的或有义务-2给予礼来的优先股。根据ASC,远期被归类为负债或资产 480, 区分负债与股权,因为底层A系列的赎回功能-2优先股可能要求SEED通过转让资产回购其股份。该公司还评估了转换功能并确定存在 不是有益的转换功能。有 不是其他需要分叉的嵌入式衍生品。远期最初以公允价值确认为负债美元
自.起2021年12月31日,远期已重新计量并确认为公允价值为美元的资产
16. | 累计其他综合收益(亏损) |
累计其他全面收益(亏损)变动如下:
外币折算调整 | 未实现收益(损失) | 总计 | ||||||||||
$ | $ | $ | ||||||||||
2021年12月31日 | ( | ) | ( | ) | ||||||||
本期其他综合收益(亏损) | ( | ) | ||||||||||
2022年12月31日 | ||||||||||||
本期其他综合收益(亏损) | ||||||||||||
2023年12月31日 |
17. | 承付款和或有事项 |
法律程序
时不时地,我们可能卷入法律诉讼或受到我们正常业务过程中产生的索赔的影响。截至 2023年12月31日,公司子公司万春布林是恒瑞就与恒瑞达成的商业化和共同开发协议提起的仲裁程序(“恒瑞仲裁”)的当事人。作为仲裁的临时保护措施,大约
承付款
本公司的子公司万春布林已与中国特定地方当局签订政府赠款协议。万春布林承诺留在指定地区内,维持当前的税收管辖权,并保留其注册资本,直到 2033. 万春布林还承担 不在大中华区的其他司法管辖区建立更多实体,以开展与普那布林相关的研究、开发和商业化活动,前提是此类活动属于政府赠款协议的范围。否则,万春布林 可能被要求退还补助金。
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
18. | 分部报告和地理信息 |
该公司的业务被组织成
部分,由普那布林管道和DPD平台组成。
本公司于对销公司间交易后呈列分部资料。一般来说,收入和运营费用直接归属或分配给每个分部。公司分配的运营费用 不直接归因于特定部门,例如支持不同部门基础设施的部门,主要根据使用情况、人员数量(具体取决于相关运营费用的性质)归属于不同部门。公司并 不正如公司的主要运营决策者所做的那样将资产分配到其部门 不使用资产信息评估分部的绩效。
下表汇总了公司截至2011年的经营分部经营业绩 2021年12月31日:
截至2021年12月31日的年度 | ||||||||||||||||
普那 | TPD平台 | 网段间 | 已整合 | |||||||||||||
$ | $ | $ | $ | |||||||||||||
收入 | ||||||||||||||||
运营费用 | ||||||||||||||||
研发 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
一般和行政 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
运营亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
其他收入(支出)合计,净额 | ( | ) | ||||||||||||||
所得税前亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
所得税费用 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
减去:非控股权益应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
BeyondSpring Inc.应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) |
下表汇总了公司截至2011年的经营分部经营业绩 2022年12月31日:
截至2022年12月31日的年度 | ||||||||||||||||
普那 | TPD平台 | 网段间 | 已整合 | |||||||||||||
$ | $ | $ | $ | |||||||||||||
收入 | ||||||||||||||||
运营费用 | ||||||||||||||||
研发 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
一般和行政 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
运营亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
其他收入(支出)合计,净额 | ( | ) | ||||||||||||||
所得税前亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
所得税费用 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
减去:非控股权益应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
BeyondSpring Inc.应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
18. | 分部报告和地理信息(续) |
下表汇总了公司截至2011年的经营分部经营业绩 2023年12月31日:
截至2023年12月31日的年度 | ||||||||||||||||
普那 | TPD平台 | 网段间 | 已整合 | |||||||||||||
$ | $ | $ | $ | |||||||||||||
收入 | ||||||||||||||||
运营费用 | ||||||||||||||||
研发 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
一般和行政 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
运营亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
其他收入(支出)合计,净额 | ( | ) | ||||||||||||||
所得税前亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
所得税费用 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||
减去:非控股权益应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
BeyondSpring Inc.应占净亏损 | ( | ) | ( | ) | ( | ) |
在过去几年里2021年12月31日,2022和2023,该公司确认的收入为#美元
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2023 | |||||||
$ | $ | |||||||
财产和设备,净额: | ||||||||
中华人民共和国 | ||||||||
美国 | ||||||||
总计 |
19. | 公允价值计量 |
资产和负债按公允价值经常性计量,截至2022年12月31日和2023摘要如下:
公允价值计量 | ||||||||||||||||
经常性公允价值计量 | 总公允价值 | 报价在 | 重要的其他人 | 意义重大 | ||||||||||||
$ | $ | $ | $ | |||||||||||||
截至2022年12月31日 | ||||||||||||||||
资产: | ||||||||||||||||
交易债务证券 | ||||||||||||||||
商业银行发行的理财产品 | ||||||||||||||||
按公允价值计量的总资产 | ||||||||||||||||
截至2023年12月31日 | ||||||||||||||||
资产: | ||||||||||||||||
交易债务证券 | ||||||||||||||||
商业银行发行的理财产品 | ||||||||||||||||
按公允价值计量的总资产 |
BEYONDSPRING Inc.
合并财务报表附注
在过去几年里2023年12月31日 2022和2021
(金额以千美元(“$”)和人民币(“人民币”)为单位,
除股份数目及每股数据外)
19. | 公允价值计量(续) |
远期合同的公允价值采用公式估值方法估计,该方法将贴现现金流结合起来, 第一估计实体股价的公允价值,并采用基于概率的估值方法估计远期合同的公允价值。重大不可观察输入包括实现或有目标的可能性、缺乏市场性的折扣、波动性和年末的加权平均资本成本 2021以及结算日期。
下表代表用于估计远期合同公允价值的重大不可观察输入数据 2021年12月31日并在结算日 2022年6月13日:
估价技术 | 不可观测的输入 | 范围截至 | ||||||
2021年12月31日 | 2022年6月13日 | |||||||
远期合约 | 贴现现金流 | 因缺乏适销性而打折 | | | ||||
波动率 | | | ||||||
加权平均资金成本 | | | ||||||
基于概率的估值方法 | 实现偶然目标的可能性 | | |
下表列出了使用重大不可观察输入(级别)按经常性公平价值计量的远期合同的对账 3)所呈现的年份。
远期合约 | ||||
$ | ||||
截至2020年12月31日余额(负债) | ( | ) | ||
公允价值变动收益 | ||||
截至2021年12月31日余额(资产) | ||||
公允价值变动收益 | ||||
年内结算 | ( | ) | ||
截至2022年12月31日的余额 |
20. | 后续事件 |
在……上面2024年1月10日,中国国际经济贸易仲裁委员会仲裁庭就恒瑞仲裁作出了终局裁决,驳回了恒瑞的所有主张。因此,万春布林在仲裁法庭做出裁决之前被扣押和冻结的所有资产均于年归还给万春布林 2024年2月。
在……上面2024年3月22日,该公司的子公司SEED收到了美元