美国证券交易委员会华盛顿特区20549_2023年或o根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的从证券交易所到委员会的过渡期报告文件编号：001-40631_特拉华州_包括区号：(510)982-6030_如果注册人不需要根据法案第13或15(D)条提交报告，则用复选标记表示是或否。是或否x用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x否用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)规则405要求提交的每个交互数据文件。是x否用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。大型加速申报公司o加速申报公司x非加速申报公司x较小的报告公司x新兴成长型公司x如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。O目录
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示备案中所包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正是重述。☐用复选标记表示，这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何高管在相关恢复期内根据第240.10D-1(B)节的规定收到的基于激励的薪酬进行回收分析。☐用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是o否x注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股于2023年6月30日的总市值为2.634亿美元，基于该日纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价。此计算并不反映以任何目的确定某些人是注册人的关联公司。截至2024年3月5日，注册人发行的普通股数量为90,314,501股。通过引用并入的文件注册人2024年年度股东大会最终委托书的部分以引用方式并入第三部分。目录
目录页风险因素摘要二关于前瞻性陈述的特别说明四第一部分项目1.业务1项目1A。风险因素52项目1B。未解决的工作人员意见104项目1C。网络安全105项目2.财产106项目3.法律诉讼106项目4.矿场安全披露106第二部分项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券107项目6.[已保留]107项目7.管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析108项目7A关于市场风险的定量和定性披露122项目8.财务报表和补充数据122项目9.关于会计和财务披露的变更和与会计师的分歧122项目9A控制和程序122项目9B。其他资料123项目9C披露妨碍查阅的外国司法管辖区123第III部第10项董事、行政人员及公司管治124第11项行政人员薪酬124第12项若干实益拥有人及管理层及有关股东的抵押拥有权124第13项若干关系及相关交易及董事独立性124第14项主要会计费用及服务124第IV项15.证物、财务报表附表125第16项表格10-K摘要125目录I
风险因素摘要我们的业务面临许多风险，在决定投资我们的普通股之前，您应该意识到这些风险。这些风险在本年度报告表格10-K第I部分第1A项的“风险因素”一节中有更全面的描述。这些风险包括：·我们自成立以来就遭受了重大的运营亏损，预计在可预见的未来我们将继续遭受运营亏损，可能无法实现或维持盈利。·我们将需要大量额外资金来开发我们的候选产品并实施我们的运营计划。如果我们不能获得额外的融资，我们可能会推迟或无法完成我们候选产品的开发和商业化。·我们的运营历史有限，这可能会使评估我们的技术和产品候选开发能力或预测我们未来的业绩变得困难。·我们的开发工作还处于早期阶段，我们还需要很多年才能将候选产品商业化。如果我们无法推动我们的候选产品通过临床试验，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者我们在这方面遇到了重大延误，我们的业务将受到实质性损害。·我们的候选产品是由我们的新型CRISPR chRDNA基因组编辑技术产生的细胞疗法，这使得我们很难预测开发这些候选产品并获得监管部门批准的时间和成本。到目前为止，还没有其他使用这些chRDNA基因组编辑技术的产品进入临床试验，也没有在美国获得上市批准。·我们的业务高度依赖于我们的候选产品的成功，这将需要大量额外的临床前研究和/或人体临床试验，然后我们才能寻求监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。如果我们不能推进我们的临床前研究和临床试验，无法获得监管部门的批准，并成功地将我们的候选产品商业化，以治疗具有批准适应症的患者，或者如果我们在这方面大幅拖延，我们的业务将受到严重损害。·如果我们在为我们的候选产品(包括CB-010、CB-011和CB-012候选产品)招募患者进行临床试验时遇到延迟或困难，我们通过临床开发和监管过程推进我们候选产品的能力可能会被推迟或阻止。·我们的临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，如果发生这种情况，我们候选产品的开发可能会被推迟或不成功，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化。·如果我们的候选产品导致严重的不良事件或不良副作用，包括受伤和死亡，或者具有其他可能推迟或阻止监管批准的特性，它们的商业潜力将是有限的，甚至没有。·我们依赖第三方为我们的临床候选产品提供材料和制造，如果这些候选产品获得监管部门的批准，我们可能会继续依赖第三方生产我们的商业产品。我们的成功取决于这些第三方的表现。·我们依赖并将继续依赖第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法将其商业化。·我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，这可能会导致其他公司在我们之前或比我们更成功地开发或商业化产品，从而使我们的候选产品失去竞争力或缩小我们候选产品的市场规模。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。目录表II
·如果我们不拥有必要的知识产权，包括我们的CRISPR chRDNA基因组编辑技术、我们的候选产品和其他专有技术，我们可能无法阻止竞争对手或在市场上有效竞争。·第三方对知识产权侵权的指控可能会阻碍或推迟我们将候选产品商业化的能力。·我们开发和商业化我们的候选产品的权利受制于我们与第三方的许可和转让的条款和条件。如果我们不履行这些协议下的义务，我们可能会失去知识产权，并受到许可人或转让人的诉讼。·如果CRISPR-CAS9基础知识产权受到行政专利诉讼或其他专利挑战的限制，我们继续获得许可收入和达成与CRISPR-CAS9基础知识产权相关的新许可安排的能力将受到严重损害。·我们未来的成功取决于我们留住高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。·我们的内部计算机系统或与我们互动的第三方的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的候选产品和研究计划的开发受到实质性干扰，危及与我们业务相关的敏感信息，或者阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。·作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层将继续在合规倡议和公司治理实践上投入大量时间。·我们普通股的市场价格一直不稳定，而且可能会继续波动，如果我们的普通股价格大幅下跌，我们的投资者可能会遭受重大损失。在本年度报告10-K表格中，“公司”、“Cariou”、“Cariou Biosciences”、“We”、“Us”和“Our”，除文意另有所指外，均指Cariou Biosciences，Inc.及其合并子公司，“我们的董事会”指的是Cariou Biosciences，Inc.的董事会。我们已在美国和某些其他司法管辖区将驯鹿生物科学®、Caribou®、Site-SEQ®和我们的标志注册为商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中提到的10-K表格中提及的商标和服务标记，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能没有®或™符号，但对于我们的商标和服务标记，此类引用并不打算以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们对这些商标和服务标记的权利。我们无意使用或展示其他实体的商标或服务标记，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。第三版目次
关于前瞻性陈述的特别说明这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们的业务战略、计划和目标的陈述；对我们临床和临床前发展的预期，包括我们对它们的时机和预期披露临床和临床前数据的预期；我们候选产品的安全性、有效性和潜在优势；未来的监管申报和与监管机构的互动；我们的运营结果和财务状况；未来运营的管理计划和目标等。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：·我们对我们的候选产品临床试验和临床前研究计划的启动、时间、进展和结果的预期，包括我们对发布我们正在进行的CB-010、CB-011和CB-012临床试验的额外患者数据的时间预期，以及这些试验不同阶段的启动时间；·我们展示我们的候选产品的临床前概念验证的能力和时间；·我们成功开发我们的候选产品并获得并保持对我们的候选产品的监管批准的能力；·我们的临床试验展示我们候选产品的安全性和有效性的可能性；·我们候选产品的有益特征、治疗效果和潜在优势；·我们候选产品的监管申请和批准的时间或可能性；·我们利用加快的监管途径获得产品候选的能力；·我们对我们的业务、产品候选、研究计划和技术的战略计划；·与第三方潜在战略合作的预期好处，包括我们与辉瑞的协议以及我们吸引更多合作伙伴的能力；·我们能够为我们的候选产品和基因组编辑技术建立和维护的知识产权保护范围；·与我们的竞争对手和我们的行业相关的预期发展；·我们根据法律的要求，充分保护我们的信息技术系统和存储在其中的受监管数据的能力；·全球经济和政治发展对我们业务的影响，包括通货膨胀上升和资本市场混乱；乌克兰和中东的军事冲突；以及这些发展可能导致的经济制裁和经济放缓或衰退，这些发展可能损害我们的研发努力以及我们普通股的价值和进入资本市场的能力；·关于我们现有资本资源是否足以支付我们未来的运营费用和资本支出需求的估计；以及·我们对现有资源的预期使用、资本需求，以及额外融资的时机和需要。本年度报告Form 10-K中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告10-K表格的日期，受许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括在本年度报告表格10-K第I部分的“风险因素”一节和目录四第二部分第7项的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”一节中描述的那些。
本年度报告表格10-K。由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们的运营环境竞争非常激烈，发展迅速。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。目录v
第一部分第1项业务概述我们是一家临床阶段集群化规则间隔短回文重复(CRISPR)基因组编辑生物制药公司，致力于为患有毁灭性疾病的患者开发变革性疗法。我们的基因组编辑平台，包括我们新颖的chRDNA(CRISPR杂交RNA-DNA，或“chRDNA”，发音为“Chardonnay”)技术，使我们能够进行更精确的基因组编辑，以开发细胞疗法，以提高对抗疾病的活性。我们正在推进来自我们的嵌合抗原受体(“CAR”)-T(“CAR-T”)细胞和CAR-自然杀伤(“CAR-NK”)细胞平台的同种异体或现成的细胞治疗流水线，作为患者现成的治疗方法。我们最初的重点是推进我们的异基因细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤。我们的治疗针对已建立的细胞表面靶点，对于这些靶点，自体CAR-T细胞疗法已经证明了其概念，包括CD19和B细胞成熟抗原(BCMA)，以及C型凝集素样分子-1(“CLL-1”，也称为CD371)等靶点。我们使用我们的chRDNA技术通过多种基因组编辑策略来武装我们的细胞疗法，例如检查点破坏、免疫伪装或这两种策略的组合，以增强对抗毁灭性疾病的活性。我们的流水线我们的流水线包括三种临床阶段的同种异体细胞疗法，来自我们的CAR-T细胞平台，目标是治疗血液系统恶性肿瘤。我们的流水线如下所示：*也称为CD371图1。我们正在开发三种临床阶段同种异体CAR-T细胞疗法的流水线，用于治疗恶性血液病。我们的计划我们的主要候选产品CB-010是一种同种异体CAR-T细胞疗法，据我们所知，这是第一种用于二线复发或难治性大B细胞淋巴瘤(“r/r LBCL”)患者的抗CD19同种异体或现成的CAR-T细胞疗法。据我们所知，CB-010也是第一个临床阶段的抗CD19 CAR-T细胞疗法，通过基因组编辑的PDCD1基因敲除从CAR-T细胞表面去除了程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。我们已经在临床前模型中证明，PD-1基因敲除通过破坏导致T细胞快速耗尽的途径，提高了抗肿瘤活性的持久性。CB-010已获得美国食品和药物管理局(FDA)的再生医学高级疗法(RMAT)称号，用于治疗复发或难治性B细胞性非霍奇金淋巴瘤(R/rB-NHL)的快速通道称号，以及用于滤泡性淋巴瘤(FL)的孤儿药物称号。CB-010正在我们正在进行的鹿角1期临床试验中进行评估，用于r/r B-NHL患者。在我们鹿角临床试验的剂量递增部分，16名患者入选并接受单剂量CB-010治疗。CB-010的三个剂量水平被评估：剂量水平1(40x106活CAR-T细胞，n=8)，剂量水平2(80x106活CAR-T目录1
细胞数，n=5)，剂量水平3(120×106活CAR-T细胞，n=3)。CB-010一般耐受性良好，不良反应与抗CD19 CAR-T细胞疗法预期的一样。基于这些令人鼓舞的剂量递增数据，我们正在正在进行的鹿角试验的剂量扩展部分评估CB-010在二线LBCL患者中的应用，以确定推荐的第二阶段剂量(“RP2D”)。在2024年第二季度，我们计划公布初始剂量扩展数据、二线LBCL患者的RP2D和鹿角1期临床试验的新兴翻译数据，以及关键3期试验启动的最新时间表。我们的第二个候选产品CB-011是一种同种异体CAR-T细胞疗法，据我们所知，这是第一种包含免疫遮盖方法的抗BCMA CAR-T细胞疗法，包括去除内源性β-2微球蛋白(“B2M”)和插入beta-2-microglobulin–human-leukocyte-antigen-E–肽转基因(“B2M-HLAE”)。这一策略旨在减少患者T细胞和自然杀伤(NK)细胞对CAR-T细胞的排斥反应，以潜在地实现更持久的抗肿瘤活性。CB-011正在我们的CaMouflage 1期临床试验中进行评估，用于复发或难治性多发性骨髓瘤(“r/r MM”)患者。剂量水平1(50x106活CAR-T细胞，n=3)和剂量水平2(150x106活CAR-T细胞，n=3)在我们的CaMMouflage临床试验中已经清除，没有观察到任何剂量限制毒性(“DLTS”)，我们目前正在招募剂量水平3(450×106活CAR-T细胞)的患者。CB-011已经从FDA获得了r/r MM的快速通道和孤儿药物名称。我们计划在2024年年底之前公布我们的CaMMouflage临床试验的初始剂量递增数据。我们CAR-T细胞平台的第三个候选产品是CB-012，这是一种针对CLL-1(也称为CD371)的同种异体CAR-T细胞疗法。据我们所知，CB-012是第一个同时采用检查点破坏和免疫遮盖策略的同种异体CAR-T细胞疗法，其制造需要总共五次基因组编辑。我们认为CLL-1是治疗急性髓系白血病(AML)的一个有吸引力的靶点，因为它在髓系癌细胞上表达，在白血病干细胞中丰富，在造血干细胞(HSC)上不存在。我们已经在我们的Amplify第一阶段临床试验中给第一名患者服用了CB-012，该试验正在评估CB-012在复发或难治性急性髓细胞白血病(“r/r AML”)患者中的剂量水平1(25x106活CAR-T细胞)。此外，我们正在开发我们的早期研究阶段的同种异体CAR-NK细胞平台，该平台来自于基因组编辑的诱导多能干细胞(IPSCs)。我们正在为我们的CAR-NK细胞平台开发多种装甲策略，包括用于增强细胞活性的Casitas B系淋巴瘤原癌基因B(CBLB)基因敲除，用于增强细胞持久性的IL-15/IL-15RA融合基因插入，以及用于减少T细胞介导的排斥反应和防止NK细胞自杀性(统称为NK细胞自杀)的免疫遮盖。作为我们常规投资组合优先程序的一部分，我们暂停了CB-020的开发，这是一种针对ROR-1的CAR-NK细胞治疗候选产品，用于治疗实体肿瘤。我们正在继续开发我们的CAR-NK细胞平台，并相信CAR-NK细胞具有治疗多种疾病的潜力。我们的CRISPR chRDNA技术目前用于异基因细胞治疗领域的基因组编辑技术在执行提高这些疗法的疗效和抗肿瘤活性所需的多个精确基因组编辑方面的效率、特异性和通用性通常有限。我们的chRDNA技术旨在解决这些基因组编辑限制，并提高同种异体细胞治疗中的抗肿瘤活性。我们的目标是将装甲策略应用于我们的同种异体细胞疗法，我们相信这可以通过改善其有效性和抗肿瘤活性来释放其全部潜力。我们相信，我们的chRDNA技术在肿瘤学和肿瘤学以外的治疗领域具有产生基因和细胞治疗的广泛潜力。潜在的应用包括免疫细胞疗法、源自基因组编辑的IPSCs的细胞疗法，以及体内基因组编辑疗法。我们拥有强大的全球专利组合，保护我们的Cas9和Cas12a chRDNA技术。我们的团队、我们的团队和我们的文化对于我们的使命至关重要，即通过我们新颖的CRISPR chRDNA基因组编辑技术，为患有毁灭性疾病的患者开发创新、变革性的疗法。我们是由CRISPR基因组编辑和核酸生物学领域的全球公认的先驱于2011年创建的：Jennifer A.Doudna博士，他是2020年诺贝尔化学奖的联合获得者，负责开发CRISPR-Cas9作为基因组编辑方法；Martin Jinek博士，苏黎世大学生物化学系副教授；James Berger博士，约翰霍普金斯大学医学院生物物理和生物物理化学系教授；Rachel E.Haurwitz博士，自我们成立以来一直担任我们的首席执行官和首席执行官。Doudna博士和Jinek博士在我们的科学顾问委员会(“SAB”)任职，该委员会还包括病人护理、支持商业化的临床试验开发、免疫疗法、CAR-T细胞开发和微生物组目录2的世界专家。
相互作用和NK细胞生物学。我们的员工团队包括一些科学家，他们发明了我们今天在研究和产品开发中使用的技术，并继续推动创新。基因组编辑环境和局限性基因组编辑是一类便于对活细胞内的脱氧核糖核酸(DNA)序列进行特定更改的技术。规范的基因组编辑分两步进行，如下面的图2所示。在第一步中，在需要编辑的基因组位置处进行双链断裂(DSB)。细胞通常有两种修复DSB的方法，这会导致基因敲除或新遗传物质的插入：分别是非同源末端连接(NHEJ)和同源定向修复(HDR)。NHEJ是一个容易出错的过程，在这个过程中，断裂的DNA末端被重新连接。在NHEJ期间，细胞通常在DSB插入或删除几个核苷酸。这些插入和缺失(Indels)破坏目标基因的编码序列，导致目标序列的敲除。相比之下，HDR是一个更受控制的修复系统，其中细胞将实验期间交付的供体DNA整合到DSB中，导致提供的DNA序列的定点插入。图2.基因组编辑可以通过在染色体DNA中的所需位置产生DSB来启动。细胞将通过一种称为NHEJ的容易出错的过程来封闭断裂，导致INDELs的形成，从而导致特定部位的基因敲除。如果在基因组编辑期间将供体DNA模板提供给细胞编码感兴趣的基因，则称为HDR的过程将导致以特定位置的方式插入供体DNA。目前有几种成熟的基因组编辑技术被应用于产生免疫细胞疗法，目前正在进行临床前研究或临床开发，包括锌指核酸酶(ZFN)、转录激活物样效应核酸酶(TALENS)和巨核酸酶，但每一种技术在灵活性和高效产生位点特异性基因插入的能力方面都存在局限性。最近，CRISPR基因组编辑技术已被用于产生体外免疫细胞疗法。典型的CRISPR系统利用Cas9，一种可以切割基因组DNA的酶。Cas9通过引导核糖核酸(“RNA”)定位于基因组中的特定位置。CRISPR-Cas9基因组编辑的缺点之一是发生非目标编辑，即发生在基因组中不同于预期目标位置的编辑。偏离目标的编辑可能会改变癌基因或肿瘤抑制基因，影响目标细胞的生物学，或对治疗发展产生其他负面后果。此外，靶上编辑和靶外编辑的同时发生可能会导致基因组重排，包括染色体易位，这可能会给免疫细胞疗法带来问题，特别是对于需要多次编辑的免疫细胞疗法。我们的CRISPR杂交RNA-DNA(ChRDNA)技术概述我们部署了新的下一代CRISPR基因组编辑平台-我们新颖的chRDNA技术，它使用包含RNA和DNA的混合指南来编辑基因组DNA，提供了一个强大的工具，具有扩大同种异体细胞疗法的使用的潜力。我们的chRDNA技术的优势包括：·特异性：与使用全RNA指南的第一代CRISPR-Cas9或CRISPR-Cas12a系统相比，使用我们的chRDNA指南观察到的偏离目标事件明显更少。改进的基因组编辑目录3
使用我们的chRDNA指南的特异性导致了高度的编辑特异性和较低的非目标事件水平。请参见下面的图3。·高效率：我们实现了高度的目标基因敲除和插入效率，促进了强大的多重编辑，包括多个基因插入。例如，对于CB-011，Cas12a chRDNA基因组编辑导致所有四种预期编辑的制造规模T细胞的>60%，包括两个单独的特定部位基因插入。请参见下面的图4。·多功能性：我们的chRDNA指南兼容多种细胞类型，并提供跨多种细胞类型的实用程序。·简单性：我们的chRDNA导轨是使用现成的技术通过化学合成制造的。图3.与All-RNA指南相比，chRDNA指南显著提高了基因组编辑的特异性。目录表4
图4.Cas12a chRDNA基因组编辑调节高位点特异性基因插入。Cas12a chRDNA基因组编辑和腺相关病毒血清6型(“AAV6”)转导导致所有4种编辑(2个基因插入和2个基因敲除)的生产规模工程T细胞>60%。我们的chRDNA指导我们的chRDNA技术使用标准的化脓性链球菌Cas9蛋白或酸球菌sp.在与染色体靶DNA相互作用的区域和在不与靶DNA相互作用的区域由RNA和DNA核苷酸组成的向导。与全RNA指南相比，chRDNA指南中DNA的存在显著提高了编辑的特异性。与Cas9一样，Cas12a是一种CRISPR相关酶，用于编辑基因组DNA位点特异性。请参见下面的图5和图6。图5.我们的下一代chRDNA指南是同时包含RNA和DNA核苷酸的杂交分子。与第一代全RNA指南相比，它们显著提高了特异性。目录表5
图6.我们使用我们的新型chRDNA指南与Cas9或Cas12a一起开发我们的同种异体细胞疗法。我们的chRDNA指南：高度特定的靶上基因组编辑我们的chRDNA指南比全RNA指南具有更高的基因组编辑特异性。我们的chRDNA指南保持了足够高的亲和力，可以在预期位置编辑基因组；然而，这些指南对潜在的非靶点具有足够低的亲和力，以减少在非预期位置编辑基因组的可能性。我们通过使用两种独特的分析方法，即Site-Seq®分析和Vine分析，对科学文献中已知的两个基因进行了评估，以评估chRDNA指南的完整性和性能。这两个基因受到Cas9或Cas12a蛋白高比率的非靶标编辑。如上图3所示，All-RNA指南生成了健壮的靶上和靶外编辑。我们开发了chRDNA指南，与All-RNA指南相比，该指南针对完全相同的基因组位置，实现了同等的靶向编辑。与All-RNA指南相比，chRDNA指南诱导了轻微的或无法检测到的非靶标编辑。对于任何单个基因组编辑，chRDNA平台为我们的候选产品提供了高度的特异性。我们已经为Cas9和Cas12a生成了针对人类初级T细胞基因组中多个不同位置的chRDNA指南，从而实现了高效率和高特异性的编辑。我们在同行评议期刊《分子细胞》上发表了一篇关于使用Cas9 chRDNA缓解非靶标编辑的文章(Donohoue，P.D.等人，分子细胞81,3637-3649,2021年9月2日)。上面的图3显示了相对于All-RNA指南，Cas9和Cas12a chRDNA指南具有更高的编辑特异性。我们的chRDNA指南：与传统的All-RNA指南相比，实现同等的、高的基因敲除效率我们的chRDNA指南中包含DNA不会损害它们的活性，并且他们在使用Cas9或Cas12a蛋白的人类初级T细胞中实现了与All-RNA指南相同的基因敲除效率。我们的chRDNA指南：Cas12a chRDNA介导的编辑驱动高效基因插入基因组编辑领域的挑战之一是获得高度的位点特异性基因插入。通过各种基因组编辑技术可以实现高效的基因敲除，但实现高效的基因插入更具挑战性。Cas9或Cas12a都可以用来将新基因插入基因组。我们使用Cas12a蛋白和我们的chRDNA指南相结合，以产生特别高和可重复性的基因插入率。基因插入需要将新基因输送到靶细胞中。为了用我们的chRDNA技术将基因插入T细胞，我们用AAV6转导细胞，AAV6包含感兴趣的DNA模板，以促进DNA通过HDR途径整合到由Cas9 chRDNA复合体或Cas12a chRDNA复合体产生的双链断裂中。目录表6
如上图4所示，在代工组织(CMO)对CB-011进行全面的当前良好制造工艺(CGMP)制造期间，我们观察到，在使用Cas12a chRDNA编辑的人原始T细胞中，大约实现了76-80%的基因插入率，与其他基因组编辑平台相比，这是一个显著的比率，导致>60%的T细胞群包含所有四种所需的编辑。我们证明了BCMA特异的CAR转基因或插入1，通过TRAC敲除，在T细胞受体(TCR)敲除后，对编辑的T细胞进行CAR表达的染色，或插入1，并将CAR转基因插入TRAC座位。在同一T细胞中，我们通过B2M基因敲除所有I类抗原后对编辑的T细胞进行HLA-E表达染色，并将B2M-HLA-E融合基因插入B2M基因座，从而证明了B2M-HLA-E融合基因或插入2插入到B2M基因座中。免疫细胞疗法概述免疫细胞疗法已经成为多种癌症的革命性和潜在的治疗方法。多种第一代CD19和BCMA导向的自体T细胞产品的监管批准和商业化为开发更先进的细胞疗法奠定了基础和开辟了道路，包括具有下一代能力和方法的CAR-T细胞产品。在这些方法中，异基因细胞疗法被定位为释放免疫细胞作为一种领先治疗方式的广泛潜力。同种异体CAR-T细胞的扩增、运输和足够的抗肿瘤活性是实现长期疗效的关键。我们认为，目前用于同种异体细胞治疗领域的基因组编辑技术在执行应对这些挑战所需的多重编辑方面的特异性、效率和多功能性有限。在免疫系统中，T细胞和NK细胞等白细胞不仅负责防御病原体，还负责防御包括癌细胞在内的异常细胞。T细胞表面的受体使它们能够识别肿瘤细胞，并在免疫反应中协调其他细胞的激活，从而导致癌细胞的破坏。然而，在许多情况下，癌症特异性T细胞的数量不够高，或者在患者身上没有适当的肿瘤特异性来消除肿瘤。自体免疫细胞疗法，其中最先进的使用T细胞，是一种将免疫细胞从患者体内移除并经修饰以表达CAR的疗法。CAR是一种工程分子，当存在于免疫细胞表面时，使免疫细胞能够识别存在于包括癌细胞在内的其他细胞表面的特定蛋白质或抗原。为了制造自体CAR-T细胞疗法，癌症患者自己的T细胞被改造成表达特定的CAR，在患者体内生长以扩大其数量，然后再注入同一患者体内，以有针对性地识别和摧毁癌细胞。同种异体细胞疗法尽管自体CAR-T细胞疗法获得了监管批准并实现了商业化，但有几个限制阻碍了自体疗法充分发挥CAR-T细胞产品的潜力：·患者接触有限。许多患者不符合自体治疗的条件，因为他们的T细胞质量或静脉到静脉的时间较长。·通常需要桥接疗法。从最初采集患者的T细胞到将制造的细胞送回患者之间的漫长等待时间可能需要桥接疗法，这是一种额外的治疗方法。·制造限制。目前，CAR-T细胞中心的数量有限，而且经常没有足够的制造槽来满足患者对自体治疗的需求。此外，自体细胞制造复杂而漫长，可能会出现制造故障。制造失败的后果是患者可能永远不会接受治疗。·高昂的生产成本限制了可伸缩性。由于自体治疗的个性化性质，每次生产只能治疗一名患者；包括制造和交付在内的供应链物流导致成本高，规模化能力有限。目录表7
·效力可变。通常，由于先前的癌症治疗或疾病的生物学原因，患者的T细胞可能受损和减弱，这可能会导致制造失败或制造的CAR-T细胞的效力不同，从而导致治疗的临床结果不同。来自健康捐赠者或干细胞的现成或异基因版本的CAR-T细胞疗法是有吸引力的选择，原因有几个。·现成供应。同种异体CAR-T细胞是预先制造的，储存在库存中，并立即可供符合条件的患者使用，这大大缩短了等待时间，而自体CAR-T细胞疗法要求患者接受白细胞分离，然后等待他们的个性化治疗制造出来。·让患者有更广泛的渠道。来自健康供体细胞的同种异体细胞疗法有可能为因T细胞状况或疾病进展速度而无法接受自体CAR-T细胞治疗的患者提供治疗选择。·不需要搭桥治疗。接受自体细胞疗法的患者可能需要桥接疗法来治疗他们的癌症，从采集他们的T细胞到他们的CAR-T细胞疗法制造和实施为止。然而，接受异基因细胞治疗的患者不必等待他们的CAR-T细胞治疗被制造出来，从而可能避免潜在的桥接治疗需要。·更高效、更具规模的制造业。同种异体方法利用来自健康捐赠者或干细胞的细胞，从而简化了制造过程，并相对于每个患者需要自己的一批细胞治疗的自体细胞治疗增强了可扩展性。·健康的供体细胞采用基因组编辑策略进行改造，以增强抗击疾病的活动。同种异体细胞疗法容易被患者的免疫系统迅速排斥，从而限制了抗肿瘤活性。捐赠者来源的或干细胞来源的同种异体细胞疗法可以通过一个或多个基因组编辑策略来装甲，目的是增强对抗疾病的活性。我们战略的关键组成部分我们的使命是通过我们新颖的chRDNA基因组编辑，为患有毁灭性疾病的患者开发创新的、变革性的疗法。我们的总体目标是建立一家发现、开发、制造和商业化基因组编辑疗法的综合性公司，这些疗法有可能治疗有重大未满足需求的患者。我们最初的重点是针对恶性血液病的同种异体细胞疗法，我们的chRDNA技术提供了广泛的长期潜在应用。我们战略的关键组成部分包括：·应用我们的chRDNA基因组编辑技术，从我们的CAR-T和CAR-NK平台设计同种异体细胞疗法，这些平台具有对抗疾病的持久活动的潜力。我们的chRDNA技术使我们能够设计出有潜力通过使用量身定制的铠装策略来增强细胞杀伤力的同种异基因细胞疗法，其中包括：(I)干扰检查点，例如通过敲除PD-1来破坏导致CAR-T细胞耗尽的途径，从而维持CAR-T细胞的初始活性；(Ii)免疫遮盖CAR-T细胞，以减少患者免疫系统的排斥反应；(Iii)细胞因子支持以增强抗肿瘤活性；以及(Iv)上述策略的组合。·针对经临床证实的治疗恶性血液病的靶点，开发同种异体CAR-T细胞疗法。CB-010正在我们的鹿角1期临床试验中用于r/rB-NHL患者，CB-011正在我们的CaMMouflage 1期临床试验中用于r/r MM患者。CB-010针对CD19抗原，CB-011针对BCMA抗原。这些靶点已经在获得监管批准的自体CAR-T细胞疗法中得到临床验证，在我们评估临床阶段同种异体CAR-T细胞疗法的安全性、抗肿瘤活性和反应持续时间时，它降低了靶向风险。·针对恶性血液病治疗的新靶点，开发更多的同种异体CAR-T细胞疗法。免疫细胞疗法已成为治疗难治性疾病的一种令人兴奋和有力的方法8
恶性血液病患者治疗选择有限。我们正在应用我们的chRDNA平台和我们更先进的程序的见解，针对CLL-1等靶点设计同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗那些没有批准的自体CAR-T细胞疗法(如AML)的疾病。我们的CB-012候选产品针对的是CLL-1靶点，目前正在我们针对r/r急性髓系白血病患者的Amplify第一阶段临床试验中进行评估。·利用我们IPSC衍生的NK细胞(“INK”)能力，开发我们的研究阶段CAR-NK细胞平台。我们认为NK细胞是一种很有前途的疾病治疗细胞类型。我们已经开发了强大的协议来编辑IPSC，并将其区分并扩展为墨水细胞。·通过对我们的平台和新技术进行战略投资，加强我们在CRISPR基因组编辑方面的领导地位。我们的公司是由CRISPR生物学领域的领导者创建的，我们公司的核心是基于由强大的知识产权组合保护的基因组编辑技术。我们将继续在这些领域进行投资，以保持我们在该领域的突出地位，并开发我们的基因组编辑为患者带来潜在好处的疗法。·通过有选择的战略合作，进一步扩大患者获得细胞疗法的机会。我们计划适当地与选定的合作者寻找机会，以加快我们开发治疗方法的能力，以满足重大的未得到满足的医疗需求。·有选择地通过我们自己和战略合作，在肿瘤学内外寻找潜在的适应症。我们相信，我们的技术在肿瘤学和肿瘤学以外的治疗领域具有广泛的潜力来产生基因和细胞疗法。潜在的应用包括免疫细胞疗法和体内基因组编辑疗法。我们渴望通过内部投资、开发和合作，最大限度地发挥我们的技术和能力的价值，为患者造福。多重基因组编辑策略使用我们的chRDNA技术，我们已经成功地演示了多重基因组编辑，同时保持了基因组的完整性。我们相信，这种编辑水平的复杂性有可能通过以下方式解锁同种异体细胞疗法的广泛使用：·增加同种异体细胞疗法的抗肿瘤活性，从而有可能实现长期疗效：我们的chRDNA技术使我们能够将量身定制的装甲策略应用于我们的同种异体CAR-T细胞，包括(I)通过敲除PD-1来破坏检查点，以通过扰乱导致CAR-T细胞耗尽的途径来维持CAR-T细胞的初始活动，(Ii)免疫遮盖CAR-T细胞以减少患者免疫系统的排斥反应，以及(Iii)这两种策略的组合。请参见下面的图7。我们的CB-010小鼠异种临床前移植数据表明，与没有PD-1基因敲除的传统同种异体CAR-T细胞相比，PD-1基因敲除导致了显著的生存优势。·提高我们产品的基因组完整性：我们观察到，与第一代CRISPR-Cas9相比，我们的候选产品的非目标编辑水平要低得多，我们相信我们可以在保持基因组完整性的同时进行多次编辑。目录表9
图7.我们采用多种装甲策略来设计具有持久抗肿瘤活性的同种异体CAR-T细胞疗法。工程上增强的抗肿瘤活性是释放同种异体细胞疗法全部潜力的关键。CAR-T细胞通常会通过各自的CAR对抗原结合做出反应而增殖。然而，同种异体CAR-T细胞由于其不同的供体来源的遗传特征而迅速被患者的免疫系统排斥。我们认为，设计CAR-T细胞以增强抗肿瘤活性对于实现同种异体细胞治疗的全部潜力是必要的。此外，开发同种异体CAR-T细胞疗法需要对基因组进行编辑，以去除捐赠者T细胞中可能识别和攻击患者组织的蛋白质，如果不去除这些蛋白质，将构成移植物抗宿主病(GvHD)的风险。我们的方法：装甲细胞疗法以增强抗肿瘤活性我们相信，通过工程技术增强抗肿瘤活性是释放同种异体细胞疗法全部潜力的关键。我们提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的策略有三个方面：(I)通过敲除PD-1来破坏检查点，通过破坏导致CAR-T细胞耗尽的途径来维持CAR-T细胞的抗肿瘤活性；(Ii)免疫遮盖CAR-T细胞以钝化患者免疫系统的快速排斥反应，以及(Iii)这两种策略的组合。类似的方法也可以用于我们的CAR-NK细胞平台，其中改进靶向、CAR-NK细胞存活和增强细胞活性被认为是关键。PD-1基因敲除策略的检查点干扰我们采用的提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的方法之一是从CAR-T细胞表面去除PD-1。PD-1/PD-L1途径导致T细胞迅速耗竭。当一个表达PD-1的T细胞与另一个表达PD-L1的细胞接触时，就会发生这种情况。肿瘤细胞和患者自身细胞可以表达PD-L1，导致与PD-1相互作用，随后CAR-T细胞耗尽。我们使用chRDNA技术敲除PDCDI基因，以消除CAR-T细胞表面PD-1的表达，从而防止PD-1/PD-L1介导的耗竭。我们认为，敲除PD-1将在较长一段时间内保持CAR-T细胞处于较高的抗肿瘤状态，我们相信这将导致患者更大的初始肿瘤清除。据我们所知，我们的CB-010候选产品是临床研究中第一个具有PD-1基因敲除的同种异体CAR-T细胞疗法，我们相信PD-1基因敲除增强了同种异体CAR-T细胞疗法的持久抗肿瘤反应的潜力。免疫遮盖策略我们采用的另一种提高CAR-T细胞抗肿瘤活性持久性的方法是免疫遮盖我们的CAR-T细胞，以减少快速免疫介导的排斥反应。免疫伪装的目的是在较长时间内保持同种异体CAR-T细胞在循环中。同种异体CAR-T细胞是患者免疫系统的外来细胞，除非经过修改，否则将很快被排斥。我们使用我们的Cas12a chRDNA技术对T细胞进行多次编辑，以免疫掩盖它们，并限制患者的细胞毒性T细胞和NK细胞的快速排斥反应。我们的编辑从CAR-T细胞表面去除了所有内源性的HLAI类抗原，并导致了CAR-T细胞表面的一种次要的人类白细胞抗原-E的过度表达。缺乏内源性人类白细胞抗原-I类抗原和仅存在人类白细胞抗原-E是目录10
旨在防止患者的T细胞和NK细胞迅速排斥同种异体疗法。这些细胞不太可能无限期地存在，最终患者体内的其他类型的免疫细胞将消除同种异体CAR-T细胞。我们的编辑旨在使CAR-T细胞在循环中保持更长时间，以增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤反应，以摧毁更大比例的靶向肿瘤细胞。图8.我们使用我们的新chRDNA技术执行多基因组编辑，以引入旨在增强抗肿瘤活性和细胞治疗持久性的装甲策略。我们的管道我们正在推进三种临床阶段的同种异体CAR-T细胞疗法的管道，专注于治疗血液系统恶性肿瘤。我们的流水线如下面的图9所示。*也称为CD371图9。我们正在开发三种临床阶段用于血液恶性肿瘤的同种异体CAR-T细胞疗法的流水线。CB-010概述：策略和原理我们的主要候选产品是CB-010，这是一种针对CD19阳性恶性肿瘤的健康捐赠者衍生、基因组编辑、异基因CAR-T细胞疗法，正在进行中，这是美国、澳大利亚和以色列正在进行的第一项人类开放标签多中心鹿角1期临床试验(NCT04637763)，用于治疗患有r/r B-NHL的成年人。CB-010旨在防止CAR-T细胞迅速耗尽，并提供比其他同种异体CAR更好的治疗指数-目录11
T细胞疗法。为了制造CB-010，我们使用我们的Cas9 chRDNA基因组编辑技术对健康的捐赠者来源的T细胞进行了三次修改：图10。CB-010具有PD-1基因敲除，可能会增强抗病活性。1.TRAC基因敲除：我们敲除TRAC基因，以消除CAR-T细胞表面TCR的表达。去除TCR的表达旨在消除患者发生GvHD的风险。2.抗CD19 CAR的定点插入：通过AAV6转导和HDR将CD19靶向CAR插入到TRAC基因中。3.PD-1基因敲除：我们敲除了编码PD-1的PDCD1基因，PD-1是一种检查点受体，具有增强抗肿瘤活性的作用，可能导致更好的治疗指数。据我们所知，CB-010是临床上第一个敲除PD-1的同种异体CAR-T细胞疗法。其他表达内源性PD-1的CAR-T细胞疗法可能会由于PD-1与其配体PD-L1的相互作用而迅速耗尽并失去抗肿瘤活性。PD-1/PD-L1途径导致T细胞的快速耗竭。当一个表达PD-1的T细胞与另一个表达PD-L1的细胞接触时，就会发生这种情况。B细胞肿瘤和患者自身细胞可以表达PD-L1，导致与PD-1相互作用，随后CAR-T细胞耗尽。我们消除了CB-010 CAR-T细胞中PD-1的表达，从而防止了PD-1/PD-L1介导的耗竭。半数以上的B-NHL肿瘤表达PD-L1，PD-L1的表达与预后不良相关。我们认为，敲除PD-1将使CAR-T细胞在较长时间内保持较高的抗肿瘤状态，这将导致患者更大的初始肿瘤清除，从而使潜在的更好的治疗指数相对于表达PD-1的CAR-T细胞。靶向适应症我们正在开发CB-010，用于治疗r/rB-NHL，重点是二线LBCL。根据美国国家癌症研究所SEER数据库的数据，NHL是最常见的血液系统恶性肿瘤，2023年在美国确诊的病例约为80,500例，占所有癌症的4%。LBCL是B-NHL的一种亚型，通常表现为结节或结外部位迅速增大的肿块或增大的淋巴结。LBCL亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL NOS)、高度恶性B细胞淋巴瘤(HGBL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、转化性滤泡性淋巴瘤(TfL)和转化性边缘带淋巴瘤(TMZL)。2022年，美国新诊断出约10,000名二线LBCL患者。总体而言，对于侵袭性r/rB-NHL，正在研究的新的免疫介导性治疗包括检查点抑制剂、双特异性抗体和CAR-T细胞。FDA批准的CD19特异性自体CAR-T细胞疗法已经显示出显著的完全应答率，改善了无进展生存期，并延长了总生存期。尽管这些FDA批准的自体CAR-T细胞疗法有临床上的好处，但它们的制造昂贵且具有挑战性，而且许多患者不符合条件，无法等待长时间的静脉到静脉，可能需要桥接治疗。因此，对r/rB-NHL患者的医疗需求仍然很大，尚未得到满足。目录表12
在我们的鹿角第一阶段临床试验中，CB-010在r/rB-NHL CB-010中的临床试验正在评估中，用于治疗患有侵袭性形式的r/rB-NHL的成人患者。在剂量递增方面，CB-010在几种侵袭性亚型的r/rB-NHL患者中进行了评估，其中大多数是三线或更晚的亚型。在鹿角正在进行的剂量扩展部分，CB-010正在二线LBCL患者中进行评估。据我们所知，CB-010是第一个在二线LBCL环境中进行评估的抗CD19同种异体CAR-T细胞疗法。我们的鹿角试验目前排除了以前接受过CD19靶向治疗的患者。在我们的鹿角1期临床试验中，患者在接受CAR-T细胞输注之前接受淋巴净化方案。淋巴净化方案包括两种化疗药物，环磷酰胺和氟达拉滨，这两种药物通常用于自体CAR-T细胞治疗之前的淋巴净化。为了确保同种异体CB-010细胞的最佳植入，我们使用了比商业批准的自体CAR-T细胞疗法更密集的化疗方案，即环磷酰胺60 mg/kg/天，2天，然后氟达拉滨25 mg/m2/天，5天。我们鹿茸试验的目标包括安全性评估，包括注射CB-010后28天内DLT不良事件的发生率，以及总体客观应答率和RP2D的识别，如下面的图11所示。我们的鹿角1期临床试验由两部分组成，我们估计在美国和国际上的多个中心招募大约60名患者。A部分按照标准的3+3设计进行剂量递增，按顺序单次递增CB-010剂量，16名患者完成剂量递增。B部分是剂量扩展部分，评估CB-010以确定二线LBCL患者的RP2D。FDA为r/r LBCL授予了CB-010 RMAT称号，为r/r B-NHL授予了快速通道称号，并为FL授予了孤儿药物称号。1亚型包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、高度恶性B细胞淋巴瘤(“HGBL”)、由FL转化而来的DLBCL(“TfL”)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(“PMBCL”)、FL(表现为POD24(高危))和边缘带淋巴瘤(“MZL”)。2LBCL亚型包括：DLBCL NOS、HGBL、FL或MZL转化的DLBLC、PMBCL。3临床癌症研究。2011年7月1日；17(13)：4550-4557。CCR-11-01164包括两名剂量水平为1的回填患者和两名剂量水平为2的回填患者。图11.我们的鹿角1期临床试验旨在评估CB-010在r/rB-NHL患者中的应用。该研究由两部分组成：A部分为3+3设计的剂量递增试验，在r/rB-NHL患者中按顺序递增单次剂量。B部分是扩展部分，评估CB-010以确定二线LBCL患者的RP2D。总目次13
鹿角第一阶段试验CB-010的临床数据2023年7月13日，我们宣布了鹿角第一阶段试验剂量递增部分的长期随访结果如下。1攻击性行为，在一线化疗免疫治疗(POD24)后24个月内病情进展，这是高风险的。2原发顽固性疾病。3根据调查员的判断，患者5的3个月扫描是在CB-010输注后第63天进行的。4例患者13-16为40×106细胞和80×106细胞剂量的充填患者。5总体应答率(ORR)。如图表所示，在不同的评估时间点，某些患者的初始完全缓解(CR)或部分缓解(PR)进展为进展性疾病(PD)。*患者4的最新情况在2023年淋巴瘤和骨髓瘤大会上公布；CR将持续到第21个月。图12.我们正在进行的鹿角第一阶段临床试验的剂量递增部分的结果显示，单剂CB-010的ORR为94%(16名患者中的15名)；69%的患者(11名患者)在6个月或之后获得CR；44%的患者(7名患者)在6个月或之后(24个月是迄今保持的最长CR)。(截至2023年7月13日的数据，数据收集正在进行，疗效基于卢加诺标准。)来自所有三个剂量水平的患者的安全性结果显示，CB-010总体上耐受性良好，与自体或同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法一致的不良事件(AEs)。NO 3+细胞因子释放目录14
未发现移植物抗宿主病(GvHD)。最常见的不良反应包括血小板减少(69%)、中性粒细胞减少(56%)和贫血(50%)。请参见下面的图13中的详细信息。1 TEAE定义为开始日期在CB-010输注日期或之后的不良事件(AEs)。2脑病与4级ICANS事件相关，且发生在同一患者。表格包括至少有两名受试者在任何单一剂量水平或至少一名受试者的TEAE高于3级的不良反应。(截至2023年5月4日数据截止日期。)图13.我们正在进行的鹿角第一阶段临床试验的剂量递增部分的结果显示，CB-010总体上耐受性良好，不良反应与抗CD19 CAR-T细胞疗法预期的不良反应相同。我们目前正在鹿角1期临床试验中评估CB-010在二线r/r LBCL患者中的应用。2023年12月12日，我们宣布，在B型临床会议和最近关于CB-010的沟通之后，我们收到了FDA的反馈。FDA提供了CB-010针对r/r LBCL患者的3期随机对照试验的反馈，指出我们建议的基于铂的免疫化疗+高剂量化疗和自体干细胞移植的对照组是可以接受的。在2024年第二季度，我们计划公布初始剂量扩展数据、二线LBCL患者的RP2D和鹿角1期临床试验的新兴翻译数据，以及关键3期试验启动的最新时间表。CB-011概述：策略和原理CB-011是一种针对BCMA阳性恶性肿瘤的健康供体来源、基因组编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，正在进行的开放式多中心CaMMouflage 1期临床试验(NCT05722418)正在美国进行评估。CB-011细胞表达有效的人源化抗BCMA CAR，与其他抗BCMA CARS目录15相比，在临床前体内抗肿瘤活性分析中表现出更好的性能
我们评估了。我们获得了一种针对BCMA的新型人性化单链抗体，用于CB-011中BCMA专用汽车的生成。我们相信，我们为免疫斗篷产品所做的编辑将使CB-011细胞在患者的循环中保持更长时间。我们使用Cas12a chRDNA技术进行了四次基因组编辑，以制造CB-011，如下图14所示。图14.CB-011采用免疫遮盖策略，潜在地提高了抗肿瘤活性。CB-011具有BCMA特异性CAR插入、TCR敲除、B2M-HLA-E融合蛋白插入和B2M敲除。1.TRAC基因敲除：敲除TRAC基因，消除CAR-T细胞表面TCR的表达。去除TCR的表达旨在预防患者的移植物抗宿主病。2.人源化抗BCMA Car的定点插入：通过AAV6转导和同源定向修复将BCMA靶向Car插入到TRAC基因中。3.B2M基因敲除：我们敲除了B2M基因，该基因编码一种蛋白质，这种蛋白质是在T细胞表面呈现HLAI类分子所必需的。B2M基因位点的破坏产生了一种不表达内源性HLAI类分子的细胞产物，限制了患者细胞毒CD8+T细胞检测和拒绝CAR-T细胞治疗的能力。4.B2M-HLAE融合蛋白的定点插入：我们通过AAV6转导和同源定向修复，定点插入融合B2M、HLAE和多肽的转基因。人类白细胞抗原-E是一种与NK细胞相互作用的I类抗原。这种插入与B2M基因敲除结合在一起，产生了一种细胞产品，其表面只有HLA-E，没有其他I类抗原。只有人类白细胞抗原-E的存在是为了防止患者的T细胞和NK细胞快速排斥治疗。目录表16
图15.我们的CB-011免疫遮盖策略旨在减少T细胞和NK细胞介导的排斥反应。未经修饰的CAR-T细胞，即那些具有完整的HLAI类抗原的细胞，一旦T细胞识别出同种异体CAR-T细胞为异体，就会受到患者细胞毒性T细胞的排斥。这是通过CAR-T细胞通过其HLAI类抗原将多肽呈递给患者的免疫系统来介导的，患者的免疫系统将识别它们为异体，因为CAR-T细胞来自非家族性健康供者。如果我们只敲除B2M基因，从而消除所有的HLAI类抗原，患者的细胞毒性T细胞将不再识别CAR-T细胞为外来细胞。然而，患者的NK细胞会检测到缺乏HLAI类抗原，这一概念被称为“失踪的自我”，这将释放NK细胞的活性，使它们能够摧毁同种异体CAR-T细胞。我们设计了CB-011 CAR-T细胞，目的是通过敲除B2M基因并将B2M-HLA-E融合转基因插入B2M基因，从而消除内源性HLAI类抗原递呈，从而保护它们免受患者细胞毒性T细胞和NK细胞的排斥反应。我们相信，这一策略将使CB-011 CAR-T细胞在患者体内保持更长的循环时间，从而潜在地提供持久的抗肿瘤活性。目标适应症我们正在开发CB-011用于治疗黑色素瘤。2023年，1.8%的癌症是黑色素瘤。诊断年龄的中位数为69岁，2023年美国估计有35,730例新病例，2023年估计有12,590例死亡。这些患者的五年存活率约为58%。在过去的几年里，随着监管部门批准了两种新的自体CAR-T细胞治疗产品和针对BCMA的双特异性抗体，人们对BCMA产生了浓厚的兴趣和活动，并将其作为靶点。尽管商业自体CAR-T细胞疗法有临床上的好处，但它们的制造昂贵且具有挑战性，而且许多患者不符合条件；双特异性抗体需要患者接受频繁的治疗，并与高感染率相关。此外，多发性骨髓瘤的许多治疗方案都是多药方案，包括不同的给药途径和/或复杂的给药程序；这些方案对患者和医生来说都可能是复杂和繁重的。简化给药计划的需求依然存在。因此，尽管我们预计额外疗法的批准可能有助于部分缓解对r/r MM患者更多治疗选择的需求，但延长r/r MM患者的生命或推迟疾病进展、解决更简单的制造和简化给药计划的疗法对于解决r/r MM患者未得到满足的医疗需求至关重要。CaMMouflage在r/r MM患者中进行CB-011的第一阶段临床试验我们正在评估我们在CaMouflage第一阶段临床试验中对患有r/r MM的成人患者的CB-011。这些患者根据国际骨髓瘤工作组的诊断标准被记录为活动期MM。患者群体包括三种或三种以上治疗失败的个人，包括蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)和抗CD38抗体。在过去三个月内接受过BCMA靶向治疗和/或之前接受CAR-T细胞治疗的患者被排除在试验之外。在我们的CAMMouflage 1期临床试验中，患者在CAR-T细胞输注之前接受化疗方案。化疗方案包括两种药物，环磷酰胺(300 mg/m2/天)和氟达拉滨(30 mg/m2/天)，用于目录17
三天，通常用于淋巴去除在自体CAR-T细胞治疗之前的这些剂量。CB-011在淋巴滤除完成后两天(第0天)输注。该试验的目标包括安全性评估，包括CB-011注射后被定义为剂量限制毒性的不良事件的发生率，以及总体目标应答率和最大耐受剂量(MTD)和RP2D的确定，如下面的图16所示。在我们的CaMMouflage试验中，剂量水平1(50x106活CAR-T细胞，n=3)和剂量水平2(150x106活CAR-T细胞，n=3)在没有任何DLT的情况下已经清除，我们正在招募剂量水平3(450x106活CAR-T细胞)的患者参加本试验的剂量升级部分。CB-011已经从FDA获得了r/r MM的快速通道和孤儿药物名称。我们计划在2024年年底之前公布我们的CaMMouflage临床试验的初始剂量递增数据。我们的CaMMouflage 1期临床试验正在美国的多个中心分两部分进行。A部分是遵循标准3+3设计的剂量递增，连续增加单次CB-011剂量。B部分是扩张部分，患者在该部分接受CB-011，剂量水平在A部分中确定，以确定RP2D。该试验设计还可任选地允许回填患者按先前清除的剂量水平进行剂量。图16.我们的CaMMouflage 1期临床试验旨在评估CB-011在多发性骨髓瘤患者中的应用。这项研究包括两部分：A部分是3+3设计的剂量递增，按顺序递增单次剂量。B部分是扩展部分，其中CB-011将按照A部分中确定的剂量水平进行评估。该研究还允许回填患者采用以前被认为安全的剂量水平。为了证明B2M-HLA-E融合蛋白保护CB-011免受NK介导的细胞杀伤，我们建立了一项体外研究，将NK细胞与三种不同类型的CAR-T细胞孵育：未经修饰的CAR-T细胞，缺乏B2M的CAR-T细胞，以及缺乏B2M并表达B2M-HLA-E融合蛋白的CB-011 CAR-T细胞。此分析的结果显示在下面图17的左面板中。未经修饰的CAR-T细胞受到NK细胞的杀伤或裂解。B2M基因的敲除导致了NK细胞的杀伤作用增强，证明了“缺失自我”的假说。在CB-011细胞中插入B2M-HLA-E融合转基因比未修饰的细胞更能保护它们免受NK细胞的伤害，这表明它们可以抵抗NK细胞的杀伤，从而表明患者的循环时间可能更长。此外，我们还建立了一项体外研究，其中CB-011 CAR-T细胞和未经修饰的CAR-T细胞与外周血单个核细胞(“PBMC”)来源的CD8+T细胞在体外共孵育，如下面图17的右图所示。CB-011 CAR-T细胞对PBMC来源的CD8+T细胞介导的杀伤较未修饰的CAR-T细胞具有更强的抵抗力。目录18
*共孵育24小时后测定体外细胞毒性。图17.我们的CB-011体外数据显示，B2M-HLA-E融合蛋白的表达减少了NK细胞介导的溶解(左)，B2M基因敲除减少了T细胞介导的溶解(右)。我们获得了一种针对BCMA的新型人性化单链抗体，我们将其用于CB-011汽车的生成。这种单链抗体是基于文献和我们的临床前研究中证明的长期存活而选择的。我们用这个和其他抗BCMA单链抗体构建了CARS，并评估了表达这些不同CARS的CAR-T细胞在BCMA阳性肿瘤小鼠中的抗肿瘤潜力。在下面图18的左面板中，我们显示了小鼠异种移植数据的示例，比较了CB-011细胞和CAR-T细胞表达先前文献中描述的替代BCMA CAR并在多个临床试验中进行评估的情况。与替代的抗BCMA CAR-T细胞或载体相比，CB-011细胞在统计上显著延长了荷瘤小鼠的存活时间。在下面图18的右图中，我们还展示了一个小鼠原位MM肿瘤异种移植研究的例子，该研究表明，与阴性对照(载体)相比，单剂量CB-011可显著延长荷瘤小鼠的存活时间。图18.与替代的抗BCMA CAR-T细胞相比，CB-011可显著延长荷瘤小鼠的存活期。左图代表单剂CAR-T细胞治疗后已建立的多发性骨髓瘤皮下移植瘤，右图代表单剂CAR-T细胞治疗后已建立的原位多发性骨髓瘤异种移植瘤。总目次19
CB-012概述：策略和原理CB-012是一种健康的供者来源的、基因组编辑的、针对表达在AML肿瘤细胞上的受体CLL-1的同种异体CAR-T细胞疗法。我们正在对CB-012进行评估，这是美国正在进行的首个人类开放标签多中心扩增第一阶段临床试验(NCT06128044)。我们认为CLL-1是治疗AML的一个引人注目的靶点，因为它在超过90%的AML肿瘤和白血病干细胞上表达，但在HSC上不表达。造血干细胞上没有表达表明这些骨髓细胞不会成为CLL-1导向的CB-012 CAR-T细胞的靶标，从而防止患者失去其免疫系统的一个关键部分，该部分对于产生抗击感染和癌症所需的免疫细胞至关重要。因此，接受CB-012治疗的患者不应该需要进行HSC移植来为他们提供髓系间室细胞来维持免疫。我们已经从纪念斯隆-凯特琳癌症中心(“MSKCC”)获得了同种异体CLL-1靶向细胞治疗领域的独家许可，授权了一组针对CLL-1的完全人类单链抗体，我们从其中选择了一种合适的单链抗体来生成我们的汽车。如上所述，对于CB-010和CB-011，CB-012的一个重要方面是使用我们的Cas12a chRDNA技术适当地装甲CAR-T细胞，以提高抗肿瘤活性的持久性。我们使用我们的Cas12a chRDNA技术对CB-012进行多次编辑，以增强其抗肿瘤活性。我们使用两种装甲策略编辑CB-012，检查点破坏(在CB-010中使用)和免疫伪装(在CB-011中使用)，通过使用我们的Cas12a chRDNA技术实现五个基因组编辑。据我们所知，CB-012是第一种既通过PD-1基因敲除检查点中断，又通过目录20免疫遮盖的同种异体CAR-T细胞疗法
B2M基因敲除和B2M-人类白细胞抗原-E融合蛋白插入；这两种装甲策略都旨在提高抗肿瘤活性。图19 CB-012同时具有破坏检查点和免疫隐形的装甲策略，旨在潜在地提高抗肿瘤活性。1.TRAC基因敲除：敲除TRAC基因，消除CAR-T细胞表面TCR的表达。去除TCR的表达旨在预防患者的移植物抗宿主病。2.人抗CLL-1 CAR定点插入TRAC基因：通过AAV6转导和同源定向修复，将针对CLL-1的CAR插入到TRAC基因中。CAR的插入产生了一种具有CLL-1特异性细胞毒性的细胞产品，并消除了通过其他工程方法实现的CAR转基因的随机整合。3.PD-1基因敲除：我们敲除了编码PD-1的PDCD1基因，PD-1是一种检查点受体，具有增强抗肿瘤活性的作用，可能导致更好的治疗指数。4.B2M基因敲除：我们敲除B2M基因，以减少人类白细胞抗原I类呈递和T细胞药物排斥反应。5.B2M-HLAE-多肽融合基因定点插入B2M基因：我们通过AAV6转导和同源定向修复，定点插入融合B2M、HLAE和多肽的转基因。人类白细胞抗原-E是一种与NK细胞相互作用的I类抗原。这种插入与B2M基因敲除结合在一起，产生了一种表面只有HL A-E而没有其他I类抗原的细胞产品。只有人类白细胞抗原-E的存在被设计来钝化NK细胞介导的排斥反应。总目次21
靶向适应症急性髓系白血病是一种骨髓癌，目前正在接受化疗、放射治疗、靶向治疗和/或造血干细胞移植。据估计，2023年美国有20,380例新的AML病例。这些患者的五年存活率为
与载体或阴性对照治疗相比，在较长时间内显著降低了原位建立的肿瘤负担。图21。我们进行了表达HL-60CLL-1的急性髓系白血病模型在NOD-SCID-γ(“NSG”)小鼠体内的原位移植。结果显示，在这种AML异种移植模型中，与赋形剂治疗相比，单剂量CB-012在较长时间内显著降低了肿瘤负担。在第二个模型中，我们在CLL-1+PD-L1+肿瘤细胞的异种移植模型中比较了CLL-1特异性的CB-012 CAR-T细胞和缺乏PD-1 KO的同等CAR-T细胞，以评估PD-1基因敲除对CB-012的影响。如下面的图22所示，与接受表达PD-1的对照CAR-T细胞或载体对照的小鼠相比，CLL-1特异性CB-012 CAR-T细胞显著提高了荷瘤小鼠的总体存活率。我们用来装甲CB-012的基因组编辑可能会增强持久性并产生更大的抗肿瘤活性。目录表23
图22。我们进行了表达U937CLL-1和表达PD-L1的细胞系在NSG小鼠体内的原位移植。结果表明，与没有PD-1基因敲除的对照CAR-T细胞相比，CB-012中的PD-1基因敲除策略提高了总体存活率。我们的早期研究CAR-NK细胞疗法我们正在对来自编辑后的IPSC的CAR-NK细胞进行研究。我们已经开发了强大的差异化和扩展协议，以从iPSC派生墨水。这些协议使我们能够对iPSCs执行多个复杂的基因组编辑，并将它们区分为墨水。使用iPSC有多种优势。它们比大多数原代细胞更容易接受更多的基因组编辑事件。基因组编辑后分离的单个克隆将具有所有预期的编辑。这与来自健康供者白细胞分离的同种异体CAR-T细胞产品不同，在健康供者白细胞分离中，一批中一定比例但不是全部的T细胞包含所有预期的编辑。这个完全编辑的IPSC克隆株将被分化为墨水细胞，并扩增用于治疗。这个平台可能使我们能够产生复杂的、装甲墨水细胞疗法。我们开发的多步骤IPSC to Car-NK平台的概要如下面的图23所示。总目次24
图23。我们已经开发了编辑IPSC的协议，然后将它们分化为CAR-NK细胞。我们正在为我们的CAR-NK细胞平台开发多种装甲策略。在下面的图24中，我们展示了这些策略可以在体外和/或体内实验中增强靶细胞杀伤活性和持久性，以及细胞的免疫遮盖，如2022年美国癌症研究协会和日本癌症协会(AACR-JCA)会议上所述。我们在实体瘤模型中证明，与野生型(“WT”)墨水细胞相比，带有CBLB基因敲除的墨水细胞在靶细胞杀伤活性方面表现出显著增强，如下图24所示，左面板。我们证明了膜结合的IL-15/IL-15RA融合(mBIL-15)工程墨水细胞对实体瘤细胞系(中间板)的细胞毒性增强。我们还证明了B2M基因的敲除和B2M-人类白细胞抗原-E融合蛋白的插入减少了CD8+T细胞介导的杀伤和NK细胞的自杀性，如右图24所示。图24。我们正在为我们的CAR-NK细胞平台开发多种装甲策略。作为我们常规投资组合优先程序的一部分，我们暂停了CB-020的开发，这是一种针对ROR-1的CAR-NK细胞治疗候选产品，用于治疗实体肿瘤。我们正在继续开发我们的CAR-NK细胞平台，并相信CAR-NK细胞具有治疗多种疾病的潜力。战略协议我们认识到我们的基因组编辑技术为患者带来的广阔机遇，我们认识到我们没有足够的资源在多个适应症和应用中充分开发这一潜力。作为我们最大化技术价值和效益战略的一部分，我们正在探索与其他生物技术或制药公司开展互惠互利的战略合作。此外，我们还授权或委托了对我们的候选产品开发至关重要的关键技术。辉瑞投资2023年6月29日，我们与辉瑞订立了证券购买协议(“证券购买协议”)，根据该协议，我们在一项私募交易中向辉瑞出售了4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，购买价为每股5.33美元，总收益约为2,500万美元(“辉瑞投资”)。向辉瑞发行和出售股票的交易于2023年6月30日完成。目录表25
我们根据证券购买协议向辉瑞授予了某些注册权，包括股份的转售。除非辉瑞另有同意，否则我们已同意将辉瑞投资的收益仅用于(I)我们名为CB-011的同种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法的开发计划，该计划正在我们的CaMMouflage临床试验中进行评估，和/或(Ii)使用我们拥有或控制的抗BCMA单链可变片段的任何其他单靶向抗BCMA CAR-T细胞疗法(统称为第(I)和(Ii)款中描述的细胞疗法称为“BCMA候选产品”)，从2023年6月29日开始，为期36个月。2023年6月29日，关于辉瑞投资，我们还与辉瑞签订了为期三十六(36)个月的信息权利协议。根据信息权利协议，如果我们就BCMA候选产品的开发和/或商业化的潜在授予权利，包括但不限于许可协议、共同推广/共同商业化协议、利润分享协议、合资企业协议或资产出售协议(“计划权利授予”)开始或与任何第三方接触，我们授予辉瑞30个历日的第一谈判权(“ROFN”)。如果我们和辉瑞在30天的期限内没有就授予计划权利达成协议，我们可能会与任何第三方进行谈判并达成协议。如果我们和该第三方在规定的时间内没有就授予计划权利达成协议，辉瑞公司将恢复第一次谈判的权利。根据信息权利协议，我们还同意授予辉瑞公司指定一名代表在我们的SAB任职的权利。此外，我们同意向辉瑞提供任何临床前或中期或最终临床数据(包括原始数据)和作为BCMA候选产品开发计划一部分生成的结果，同时我们向第三方(不包括我们的服务提供商或FDA或其他监管机构)提供此类数据，但须遵守某些保密例外情况。2023年6月29日，我们还与辉瑞公司签订了一项表决协议，根据该协议，辉瑞公司同意在为期12个月的时间内，使辉瑞公司实益拥有的我们的有表决权证券(根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13d-3或13d-5规则的含义)超过我们当时已发行和未偿还的有表决权证券的4.99%进行表决：(I)关于任何与董事薪酬、董事保险或赔偿或免除董事责任直接相关的事项，按照我们董事会或其任何适用委员会的建议，以与非由辉瑞实益拥有的有表决权证券的持有者适当投票赞成和反对的比例一致的方式，以及(Ii)关于辉瑞有权投票该等有表决权证券的任何其他事项。2020年11月13日，我们与MSKCC签订了独家许可协议(“MSKCC协议”)，根据协议，我们从MSKCC的技术诀窍、生物材料和相关专利家族独家许可针对CLL-1(也称为CD371)的全人单链抗体用于T细胞、NK细胞和基因组编辑的iPSC，用于同种异体CLL-1靶向细胞治疗。我们在CB-012产品候选中使用了其中一种许可的scFv。 对于每个获得许可的CLL-1产品，我们将欠下总计高达1.12亿美元的潜在临床、监管和商业里程碑付款，如果我们或我们的附属公司或分许可方获得对获得许可的CLL-1产品的监管批准，我们将欠我们、我们的附属公司和分许可方净销售额的低至中等个位数百分比的特许权使用费。我们的许可包括通过多层进行分许可的权利，我们将向MSKCC收取一定比例的预付现金或股权。随着我们获得许可的CLL-1候选产品的开发，所欠的子许可百分比会下降，如果临床试验尚未开始，则从较低的两位数百分比开始，如果获得许可的CLL-1候选产品处于后期临床试验阶段，则从较低的两位数百分比下降到中等的个位数百分比。我们还负责一定比例的许可专利成本。MSKCC协议包括我们必须达到的某些尽职调查里程碑；然而，如果支付额外费用，这些里程碑可以延长。如果我们的股票价值增加了一定的倍数，MSKCC有权获得一定的成功报酬。可能的支付是基于我们普通股的公允市场价值的倍数，而拆分调整后的初始股价为每股5.1914美元，这取决于下文描述的特定时间段内对股票拆分的未来调整。我们的普通股价格将参考我们普通股的45天成交量加权平均交易价来确定。根据我们的选择，付款可以是现金或普通股。相关时间段从第一阶段临床试验中第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品(CB-012)开始，到FDA批准我们的生物制品许可证申请(“BLA”)三周年或第一个患者在第一阶段临床试验中给第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品之日起10年结束。根据MSKCC协议的条款，成功付款总额不超过3,500万美元。此外，如果我们在相关时间段内发生控制权变更，则可能需要支付控制权变更付款，这取决于控制权变更导致我们的股价上涨，以及成功付款已经支付到什么程度。在任何情况下，成功付款和任何控制权变更付款的总和都不会超过3500万美元。目录表26
我们可以提前90个历日书面通知MSKCC终止与MSKCC的协议。如果发生我们未治愈的重大违约、破产或犯罪活动，MSKCC可能终止协议。如果MSKCC在某些情况下实质性违反了MSKCC协议(例如，向第三方授予了我们领域的许可)，则在此类未治愈的重大违规行为发生期间，MSKCC将无权获得任何成功付款或任何控制权变更付款。ProMab BioTechnologies，Inc.(“ProMab”)2020年1月31日，我们与ProMab签订了一份销售和转让协议(经修订，“ProMab协议”)，根据该协议，我们购买了针对BCMA的人源化单链抗体及其相关专利系列，预付现金40万美元，并可能向ProMab支付未来的特许权使用费。到目前为止，该专利系列中已授予5项美国专利(美国专利号10,927,182；11,021,542；11,142,583；11,299,549；11,472,884)。我们的抗BCMA CB-011候选产品包含此BCMA单链抗体。根据ProMab协议的条款，如果我们或我们的联属公司或被许可人获得监管机构对CB-011的批准，我们将按我们、我们的联属公司和被许可人的净销售额向ProMab支付个位数的低百分比版税，直到所分配的专利系列中的最后一项专利到期、放弃或无效为止(即，对于美国专利，为2040项，无需专利期限调整(PTA)或专利期限延长(PTE))。如果我们必须为涵盖我们产品的其他知识产权向第三方支付使用费，则此类使用费可能会减少不超过50%。任何一方在发生未治愈的实质性违约或另一方破产的情况下，均可终止ProMab协议。如果ProMab因我们未治愈的材料违约或破产而终止ProMab协议，我们必须停止制造、使用和销售任何含有所购买的抗BCMA单链抗体的产品或候选产品。Pioneer Hi-Bred International，Inc.(“Pioneer”，现为Corteva Agiscience)2015年7月13日，我们与Pioneer(当时是杜邦公司)签订了修订后的合作与许可协议(修订后的“Pioneer协议”)，取代并取代了2014年9月10日签订的先前合作与许可协议。根据先锋协议的条款，我们和先锋交叉许可了CRISPR的背景知识产权组合。先锋向我们授予了CRISPR在研究工具领域的独家全球许可，有权对其背景进行再许可，并向CRISPR授予了非独家许可，有权对CRISPR在治疗学和先锋领域以外的所有领域，包括人类和动物治疗领域进行再许可。我们向先锋授予了独家许可，有权再许可我们的背景CRISPR知识产权，包括下文讨论的CVC IP，用于某些农作物、特定微生物、已定义的工业生物领域和某些营养和健康应用(“先锋独家领域”)，以及授予先锋的非独家许可，有权在研究试剂以外的某些已定义领域再许可CRISPR。先锋协议将一直持续到许可知识产权内的最后一项专利或专利申请到期、被放弃或无效为止；但是，前提是双方可以经双方同意终止先锋协议，或者如果另一方违反付款义务、破产或未能维护或拥有许可知识产权(如果未违反协议的一方因此而受到重大不利影响)，则任何一方都可以单方面终止先锋协议。根据先锋协议的条款，我们有义务为我们的研究工具产品以及该领域的某些分许可收入向先锋支付较低的个位数百分比的版税。如果与特定行作物相关的某些监管和商业里程碑得到满足，我们有资格从先锋公司获得里程碑式的付款，总额高达2240万美元，我们还有资格获得特定农产品的低至个位数百分比的版税和该领域的某些分许可收入。ChRDNA专利系列是在我们和先锋公司为期三年的研究合作下开发的，该合作于2016年12月31日结束。最初，根据先锋协议的条款，该专利家族由先锋公司拥有，我们和先锋公司平分了专利诉讼和维护的费用。先锋向我们授予了人类和动物治疗和研究工具领域的chRDNA专利系列的独家许可，以及先锋独家领域以外的某些其他领域的非独家许可。通过2020年12月18日对先锋协议的修订，先锋将chRDNA专利系列转让给了我们。尽管所有权发生了变化，先锋仍保留了其对chRDNA专利家族的所有现有权利(包括再许可权)。作为转让的对价，我们预付了50万美元，并有义务支付未来所有专利诉讼和维护费用；我们、我们的附属公司和被许可人开发的治疗产品的监管里程碑高达280万美元；我们、我们的附属公司和被许可人销售的总共四种治疗产品的销售里程碑高达2000万美元；以及我们因许可chRDNA专利系列而收到的分许可收入的一定比例。我们在2020年12月18日之前签订的再许可协议(例如，下面讨论的Intellia协议)不受这些经济因素的影响。目录表27
Intellia Treateutics，Inc.(“Intellia”)2014年7月16日，我们与Intellia，LLC(现为Intellia Treateutics，Inc.)签订了一份许可协议(经修订后的“Intellia协议”)，根据该协议，我们向Intellia授予独家全球许可，并有权将CRISPR-Cas9技术用于特定的人类治疗领域，以换取Intellia的股票。Intellia协议包括我们未来CRISPR-Cas9的某些知识产权的许可，直到我们在Intellia的直接或间接所有权百分比降至10%以下时为止，称为IP截止日期，发生在2018年1月30日。Intellia向我们授予了其CRISPR-Cas9技术的全球独家许可，包括对Intellia未来CRISPR-Cas9知识产权的许可，包括在IP截止日期之前对其CRISPR-Cas9技术的再许可。每一方都有权选择加入另一方在IP截止日期之前在其使用领域内签订的任何许可，但须遵守该许可的条款和条件，而Intellia选择加入我们的先锋协议，因此拥有先锋背景CRISPR-CAS9知识产权的许可。根据Intellia协议，每一方都要承担另一方用于起诉和维护许可知识产权的费用的30%，包括我们支付给UC/维也纳的专利诉讼和维护费用的30%，如下所述。Intellia协议中规定的里程碑和特许权使用费是UC/维也纳协议中的里程碑和特许权使用费，因此我们将从Intellia收到的任何款项转嫁到UC/维也纳。2018年，Intellia就分别与CRISPR-Cas9 chRDNA指南和Cas9脚手架相关的两个专利族是否包括在Intellia协议中启动了仲裁程序。仲裁小组2019年的临时裁决确定，这两个专利家族都包括在英特尔协议中，但根据双方谈判的经济条款，仲裁小组授予我们独家回租Cas9 chRDNA指南的权利。2021年6月16日，我们与英特尔签订了回租协议(“回租协议”)，解决了仲裁程序。根据回租协议，为了换取Intellia授予我们与CRISPR-Cas9相关的某些知识产权的独家许可，包括Cas9 chRDNA，仅用于我们的CB-010候选产品的制造，我们向Intellia支付了100万美元的预付现金，并将支付高达2300万美元用于未来潜在的监管和销售里程碑。此外，在与CRISPR-Cas9相关的知识产权内的最后一项专利到期、放弃或失效之前，我们将根据我们、我们的附属公司和分被许可人对我们的CB-010候选产品的净销售额向Intellia支付低至中个位数的版税，包括与Cas9 chRDNA相关的专利(即2036年，不含PTA或PTE)。2013年4月16日，我们与加州大学和维也纳大学签订了针对RNA导向的Target DNA修饰和RNA导向转录调控的方法和组合物的独家许可(经修订，“UC/维也纳协议”)，根据该协议，我们获得了独家的全球许可，并有权在所有领域向由UC、维也纳和Dr.共同拥有的基础性CRISPR-Cas9专利系列进行再许可。Emmanuelle Charpentier(CVC IP)。Charpentier博士没有直接或间接地授予我们对CVC IP的任何权利。UC/维也纳协议持续到CVC IP的最后一项到期专利或最后放弃的专利申请；但是，如果发生某些事件，包括我们对UC/维也纳协议的实质性条款的重大违反，UC/维也纳可以终止UC/维也纳协议，并且我们可以在书面通知后自行决定终止UC/维也纳协议。如果没有PTA或PTE，CVC IP将于2033年到期。UC/维也纳协议包括我们必须达到的某些尽职调查里程碑。对于CVC IP涵盖的我们销售的产品和服务，我们将按净销售额的低至中个位数百分比支付版税，但须支付最低年度版税。在我们销售产品之前，我们欠UC/维也纳大学每年的许可证维护费。我们可能欠UC/维也纳大学高达340万美元的某些人类治疗和诊断领域的监管和临床里程碑付款，这些付款是由我们、我们的附属公司和分被许可人开发的。此外，根据我们的再许可协议，我们向UC/维也纳支付我们收到的再许可收入的特定百分比，包括现金和股权，但某些例外情况除外。如果我们将我们拥有或控制的知识产权包括在此类再许可中，我们将向UC/维也纳支付在再许可下收到的再许可收入的较低的两位数百分比。如果我们不将我们拥有或控制的知识产权包括在此类再许可中，我们将向UC/维也纳支付根据该再许可收到的再许可收入的50%。 我们有义务向UC报销CVC IP的起诉和维护费用。CVC知识产权目前参与美国专利商标局（“USPTO”）和欧洲专利局（“Europo”）的行政诉讼。请参阅风险因素-“我们继续获得许可收入并进入目录28的能力
如果这种知识产权受到行政专利诉讼或其他专利挑战的限制，与CRISPR-CAS9基础知识产权有关的新的许可安排将受到严重损害“，在本表格10-K年度报告的项目1A中。2016年12月15日，我们与维也纳的UC、Intellia Treeutics的Emmanuelle Charpentier博士、CRISPR Treateutics AG、ERS Genome Ltd.和TRACR Hematology Ltd.签订了关于CVC IP的转让、许可、共同所有权和发明管理协议(IMA)的同意协议。根据IMA，CVC IP的每个所有者(即UC、维也纳和Dr.Charpentier)追溯同意其他所有者及其被许可人授予的所有许可和再许可，并对未来可能授予的任何许可和再许可表示预期同意。此外，IMA规定，除其他事项外，(I)各方在CVC知识产权的专利维护、辩护和起诉方面进行真诚合作；(Ii)费用分摊，根据该协议，CRISPR Treeutics AG向我们偿还UC专利诉讼和维护费用的50%；以及(Iii)在发生第三方侵犯主题专利和CRISPR-CAS9知识产权的某些不利索赔人的情况下的通知和协调。除非双方提前终止，否则IMA将继续有效，直到CVC IP的最后到期或放弃日期中较晚的日期。2019年3月14日，我们与UC/维也纳签订了一份谅解备忘录，其中我们同意，对于人类治疗和伴随诊断领域的次级许可人，我们将向UC/维也纳支付UC/维也纳协议中规定的关于我们的次级许可人销售产品的版税和里程碑，而不是我们收到的此类次级许可收入的指定百分比。我们还同意了未来所有再许可协议中必须包括的各种条款，包括关于排他性再许可的具体条款。AbbVie制造管理无限公司(“AbbVie”)于2021年2月9日，我们与AbbVie签订了合作和许可协议(经修订，“AbbVie协议”)。根据AbbVie协议，我们收到了一笔3000万美元的预付款，不可退还和不可贷记。2023年9月26日，我们收到AbbVie的通知，AbbVie已选择终止AbbVie协议。经与AbbVie共同同意，AbbVie协议的终止于2023年10月25日生效。知识产权我们通过申请专利来涵盖我们的平台技术，努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的基因组编辑技术。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的成功将在很大程度上取决于我们为我们的技术获得和维护专利和商业秘密保护的能力，我们捍卫和执行我们知识产权的能力，以及我们在不侵犯任何有效和可执行的第三方知识产权的情况下运营的能力。截至2024年3月1日，我们拥有59项已授权的美国专利，其中包括9项涵盖我们的Cas9和Cas12a chRDNA技术的美国专利；309项已授权的外国专利；以及全球90项正在申请的专利。我们拥有的专利组合包括美国和外国的专利和专利申请，涵盖通常与我们的Cas9 chRDNA和Cas12a chRDNA指南相关的方法和组合物(如果授予美国专利，不含PTA或PTE，将于2036年到期)。此外，我们的产品组合还包括美国和外国的专利和专利申请，涉及与我们的CB-011候选产品的反BCMA结合域相关的方法和组合物(对于已授予的美国专利，不含PTA或PTE，将于2040年到期)。总体而言，我们在美国和欧洲以及许多其他外国专利司法管辖区提交专利申请。我们拥有独家授权的知识产权，涵盖我们来自MSKCC的CB-012候选产品的抗CLL-1 scFv(一旦授予，没有PTA或PTE或其他延期，将于2040年到期)。此外，我们在CRISPR Type I系统、CRISPR-Cas9方法和组合物以及其他基因组编辑技术方面拥有广泛的专利保护。美国和其他国家的专利期为自要求优先权的第一份非临时申请提交之日起20年。在美国，专利期限可以通过专利协议来延长，该协议可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。此外，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，涵盖FDA批准的生物的专利期限也可能有资格获得最长五年的PTE，这是为了补偿在临床试验和FDA监管审查过程中失去的专利期。专利实体不能延长专利目录的剩余期限29
自产品批准之日起总共14年后，只有一项声称该药品、使用方法或制造方法的专利可以恢复。此外，一项专利只能恢复一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品进行延期。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的产品的专利的期限。如果没有任何PTE，我们授权的美国专利的最早到期日期是2032年，我们授权的美国专利的最晚到期日期是2040年。截至2024年3月1日，我们拥有21项商标注册，其中包括5项美国商标注册，以及8项全球正在处理的商标申请。我们已在美国和某些其他司法管辖区将“驯鹿”、“驯鹿生物科学”、“Site-SEQ”和Cariou标识注册为相关类别和司法管辖区的商标。此外，我们依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可机会来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密和其他机密信息，部分是通过与有权访问它们的各方签订保密协议来实现的。我们还与我们的员工签订保密和发明转让协议，我们与顾问的协议包括发明转让义务。竞争我们目前在基因组编辑和细胞治疗领域展开竞争。我们相信，我们新颖的Cas12a chRDNA基因组编辑平台在人类治疗适应症中具有广泛的潜在适用性，我们的战略是通过首先开发血液肿瘤学适应症中改进的同种异体细胞疗法来展示我们平台的能力。生物制药行业，特别是基因组编辑和细胞治疗领域，其特点是为快速推进新技术而进行的激烈投资和竞争。我们的平台和候选治疗产品预计将面临来自多种技术、市场产品和其他生物制药公司、学术研究机构、政府机构和私人研究机构正在开发的众多其他疗法的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、成熟的制造能力和设施，以及拥有成熟销售队伍的经验丰富的营销组织。此外，生物制药行业还有大量的专利侵权诉讼，在未来，我们可能会对我们的竞争对手提起或辩护此类诉讼。与第一代基因组编辑方法相比，我们的chRDNA平台显示出更高的特异性，减少了非目标编辑和移位，并具有执行多路编辑，特别是多路插入的高级能力。尽管我们相信我们的科学专业知识、创新技术和知识产权地位提供了竞争优势，但我们面临着来自其他多种基因组编辑技术和公司的竞争。其他开发基于CRISPR的技术的公司包括Arbor BioTechnologies、Beam Treateutics Inc.、CRISPR Treateutics AG、Editas Medicine，Intellia Treateutics，Inc.、MammothBiosciences，Inc.、Metagenomi Technologies，Inc.和Scribe Treateutics，Inc.等。开发其他基因组编辑技术的公司包括allgene Treateutics，Inc.、Cellectis S.A.、Precision BioSciences，Inc.和Sangamo Treateutics，我们相信，我们的CAR-T细胞治疗产品候选产品有潜力为患者提供有益的产品，因为我们进行了基因组编辑，以提高他们的活性，目标是扩大患者强大的CAR-T细胞抗肿瘤活性。由于细胞疗法的治疗效果前景光明，以及同种异体治疗替代品的潜在好处，我们预计来自新公司和现有公司的竞争将日益激烈，其中包括：·自体T细胞治疗：270生物公司、Adaptimmune治疗公司、Arcell x公司、Autolus治疗公司、AvenCell治疗公司、百时美施贵宝公司、Cargo治疗公司、亘喜生物、安安公司、扬森生物技术公司、IMMPACT生物公司、Kite、A Gilead公司、传奇生物公司、Lyell免疫治疗公司、诺华国际公司、波塞伊达治疗公司、Precigen公司、阿斯利康公司、扬森生物技术公司、IMMPACT Bio美国公司、Kite公司、吉拉德公司、传奇生物公司、Lyell免疫治疗公司、诺华国际公司、波塞伊达治疗公司、Precigen公司、Precigen公司。Inc.和Vor Biophma Inc.；·体内T细胞治疗：髓系治疗公司和Umoja Biophma公司；·同种异体T细胞治疗：异体基因治疗公司、Atara生物治疗公司、Avencell治疗公司、Cellectis S.A.、Celyad Oncology SA、CRISPR治疗公司、Fate治疗公司、Gracell目录30
·异基因NK疗法：Artiva BioTreateutics，Inc.，Celularity Inc.，世纪治疗公司，Fate Treateutics，Inc.，免疫生物公司，Nkarta，Inc.，NKen Biotech，Inc.，NKen Biotech，Inc.和武田制药有限公司；·其他细胞疗法：其他公司正在开发源自AGEs的汽车免疫细胞疗法，包括Carisma治疗公司；来自T调节细胞的免疫细胞疗法，包括Kyverna治疗公司；·其他肿瘤学疗法：多家生物技术和制药公司开发其他直接竞争技术，如小分子、抗体、双特异性抗体和抗体-药物结合物；·非肿瘤学疗法：几家公司还在探索使用CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病，通常包括针对与肿瘤学领域相同的靶点(如CD19、BCMA)。这些自身免疫性疾病包括狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、重症肌无力和多发性硬化症。这些公司包括同种异体细胞治疗方面的Fate治疗公司、吉列德公司Kite、Kyverna治疗公司、Luminary治疗公司、Nkarta公司和Sana生物技术公司；以及自体细胞治疗方面的Atara生物治疗公司、Autolus治疗公司、百时美施贵宝公司、Cabaletta Bio公司、Cartesian治疗公司、世纪治疗公司、Kyverna治疗公司、Lyell免疫治疗公司和诺华制药。有关与竞争相关的风险的讨论，请参阅风险因素-“我们面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，这可能导致其他公司在我们之前或比我们更成功地开发或商业化产品，从而使我们的候选产品失去竞争力或缩小我们候选产品的市场规模。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。“自体细胞疗法和异体细胞疗法的制造都需要多种成分，而且很复杂，而且这两种疗法的工艺有许多相似之处。同种异体疗法的优势是使用来自健康捐赠者的细胞，因此能够在患者需要之前准备、鉴定和释放临床材料。对于我们的CAR-T候选产品，我们已经优化了内部开发的制造流程，并已将生产转移到为我们的临床试验生产cGMP级材料的CMO。此外，我们还开发了不同的分析方法，以了解基于我们的制造工艺的电池的完整性。我们在工艺开发方面进行了大量投资，以控制我们的产品候选特性，并提高我们的供应链能力。下面的图25描述了我们为制造CB-010CAR-T细胞而开发的工艺。在我们的过程中，我们使用电穿孔进行基因组编辑步骤。我们使用Maxcell，Inc.授权的仪器在制造规模上实现高水平的基因组编辑。我们的过程包括在超低温保存之前的一个重要步骤，即目录31
显著去除残留的TCR表达细胞，以降低CB-010细胞在患者中诱导GvHD的可能性。图25。我们的内部流程开发团队开发了CB-010的制造流程，并将其移交给CMO。下面的图26描述了我们为CB-011 CAR-T电池的制造开发的工艺，该工艺还包括残留TCR去除步骤。目录表32
图26。我们的内部流程开发团队开发了CB-011的制造流程，并将其移交给CMO。下面的图27描述了我们为CB-012 CAR-T电池的制造开发的工艺，该工艺还包括残留TCR去除步骤。图27。我们的内部流程开发团队开发了CB-012的制造流程，并将其移交给CMO。我们的流程开发和制造核心能力和优势包括：·平台流程，允许优化和学习我们所有的候选产品和临床前研究计划；·内部流程开发，以促进技术转移到制造地点；·现成和成熟的设备，进一步实现从流程开发实验室到cGMP操作的转移；目录33
·定制工程和开发，为我们的候选产品创造必要的具体要求，同时利用更广泛的平台确保稳健的过程；·基因组编辑后移除残留的TCR阳性T细胞，将患者的GvHD风险降至最低；·过程理解和细胞制造控制，以持续优化生产力和候选产品质量；·封闭的制造系统；·专注于提高细胞生存能力的高度具体的开发工作；·广泛的基因敲除、CAR表达和基因插入的核心过程知识；·过程控制和优化，允许更多地保留早期记忆T细胞表型；以及·平台规模和效率，以适应每批高剂量产量，并优化进一步的商业供应流程。生产我们的CB-010、CB-011和CB-012候选产品的第一阶段临床供应的CMO位于美国，并受cGMP要求的约束。我们有专门的cGMP套件来生产我们的产品。我们使用多个CMO来单独制造我们的候选产品的起始材料，包括cGMP chRDNA指南、Cas9和Cas12a蛋白质以及用于制造我们的CAR-T细胞的AAV6载体。我们希望依靠我们的CMO来制造我们的候选产品，以加快为未来的临床试验做好准备，而这些CMO中的大多数都具有商业制造的能力。此外，我们可能会决定在未来建立自己的制造工厂，或者我们可能会部署混合制造方法，为我们提供更大的灵活性和对我们的临床或商业制造需求的控制。政府监管作为一家生物技术公司，我们受到广泛的法律和监管要求。例如，我们可能需要监管机构批准我们的研究、开发、测试、制造、质量控制、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监控和报告，以及我们候选产品的进出口。相关监管机构包括但不限于FDA；欧洲药品管理局(EMA)，即欧洲联盟(EU)负责药品评估和监管的机构；欧盟委员会(European Commission)，即欧盟的执行机构；以及其他国家、州、地方和省级监管机构。美国和美国以外的某些司法管辖区也对这类产品的定价和报销进行监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。此外，全球信息收集、使用、保护、共享、传输和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。美国生物制品的许可和监管在美国，我们的候选产品作为生物制品或生物制品受到监管，根据公共卫生服务法(PHSA)和联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)，以及FDA颁布的实施条例。在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，如果我们未能遵守适用的要求，可能会使我们在进行临床试验、监管审查和批准方面出现延误，和/或受到行政或司法制裁。此类制裁可能包括但不限于：FDA拒绝允许我们继续对我们的候选产品进行临床测试、拒绝批准未决的申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、收到无标题或警告信、负面宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，以及由FDA、美国司法部(DoJ)或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。总目次34
当我们寻求批准在美国销售和分销一种新的生物制剂时，我们通常必须令人满意地完成以下每一步：·根据FDA当前的良好实验室规范(CGLP)进行的临床前实验室测试和配方研究；·根据cGMP制造和测试临床研究产品；·向FDA提交人体临床试验的研究新药(IND)申请，该申请必须在人体临床试验开始之前生效；·在启动每个临床试验之前，由代表每个临床试验地点的独立机构审查委员会(“IRB”)批准，或在适当情况下由中央IRB批准；·根据FDA当前的良好临床实践(“CGCP”)法规，包括但不限于知情同意和研究人员披露要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定每个拟议适应症的候选产品的安全性和有效性；·为我们的一个或多个建议适应症准备并向FDA提交BLA，以供我们的候选产品上市批准，包括提交关于我们候选产品的制造和组成以及建议的标签的详细信息；·在适用情况下由FDA咨询委员会审查BLA；·令人满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施(包括任何第三方制造商)的一次或多次检查，以评估对cGMP要求的遵守情况，并确保设施、方法和控制足以保存和确保产品的特性、强度、质量和纯度，以及在适用的情况下，保持和确保FDA目前的良好组织规范(“CGTP”)，用于人类细胞和组织产品；·圆满完成FDA对非临床研究和临床试验地点的任何审计，以确保分别符合cGLP和cGCP，以及支持BLA的非临床和临床数据的完整性；·支付用户费用并确保FDA批准BLA；以及·遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解策略(REMS)的潜在要求、不良事件报告，以及遵守FDA要求或要求的任何批准后研究。临床前研究和研究性新药应用在人体上测试任何候选的研究性生物产品之前，我们的候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估。2022年12月颁布的FDA现代化法案2.0取消了动物试验结果在开始人体临床试验之前必须提交FDA审查的历史要求。临床前试验的进行和用于临床前试验的化合物的配方必须符合联邦法规和/或要求。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。IND是一种豁免，不受FDCA的限制，否则将阻止未经批准的生物产品在州际商业中运输。根据批准的IND，未经批准的候选生物产品可以在州际商业中运输，用于临床研究试验，前提是候选产品满足一定的质量和标签要求。FDA在收到我们的IND申请后有30个日历天来审查和决定我们是否可以进行人体临床试验。在审查期间或之后，FDA可能会对我们的候选产品或拟议临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象可能面临不合理和重大的健康风险。如果FDA在这30天内提出了担忧或问题，包括安全担忧或因监管不合规而引起的担忧，我们和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的担忧。在某些情况下，FDA可能会对我们的产品实施部分或全部临床暂停。这样的临床搁置将推迟提议的临床试验，或导致正在进行的临床试验的暂停，直到所有悬而未决的问题目录35
已经得到了充分的解决，FDA已经通知我们，我们的临床试验可能会继续进行或重新开始。在某些情况下，我们可能根本无法进行拟议的临床试验。支持血乳酸的人体临床试验我们的临床试验涉及将我们的候选产品应用于要治疗的疾病患者，并在符合CGCP要求的合格首席研究人员的监督下进行。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每项临床试验的方案和后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA，也必须由IRB审查。如果我们希望在美国以外的地方进行临床试验，我们可以，但不需要，获得FDA的授权，根据IND申请进行临床试验。当一项国外临床试验在国外相当于IND申请下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA IND申请要求。如果非美国临床试验不是根据FDA IND申请进行的，我们可以向FDA提交精心设计和良好进行的临床试验的数据，以支持我们的BLA，只要临床试验是按照CGCP进行的，并且FDA能够接受来自临床试验的数据和/或在FDA认为必要时通过现场检查。然而，在某些情况下，FDA可能会拒绝批准仅基于在美国境外进行的临床试验的药物。FDA的一名高级官员此前也表达了对批准仅在海外市场开发和测试的药物的担忧。目前还不清楚FDA的政策未来会如何改变，或者是否会改变。对于在美国进行的临床试验，每项临床试验都必须由IRB在我们将进行临床试验的每个机构集中或单独审查和批准。IRB将考虑我们的临床试验设计、受试者知情同意、伦理因素和人类受试者的安全等因素。IRB的运作必须符合FDA关于IRB的规定。FDA、适用的IRB，或我们可能因各种原因随时暂停或终止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA的要求进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。一些临床试验受到由我们组织的独立的合格专家小组的额外监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组持续接收和审查临床试验的数据，并可根据这些数据建议按计划继续临床试验、改变临床试验行为或在指定检查点停止临床试验。除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验可能受到机构生物安全委员会(IBCs)的监督，如美国国立卫生研究院(NIH)关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)所述。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他方式修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。 此外，2022年《食品和药物综合改革法案》要求临床试验申办者提交临床试验的多样性行动计划，除非FDA出于疾病或病症的流行、实施此类多样性行动计划的不切实际等原因而授予豁免，或者如果此类实施会在公共卫生紧急情况期间违反公共卫生利益。除非FDA已授予豁免，否则申办者必须在申办者提交其3期临床试验或其他关键临床试验的研究方案之前提交此类行动计划。 行动计划必须包括申办者的入组目标（按性别、种族特征、年龄）、入组目标背后的理由、受试者患者人群、入组的潜在障碍等信息。本目录36
要求将适用于在FDA发布关于该主题的最终指南后180天开始登记的所有临床试验。临床试验通常分三个连续阶段进行；然而，这些阶段可能会重叠，也可能是组合的。·第一阶段临床试验最初在有限的健康人群中进行，或者对于我们的候选产品，在癌症患者等患者中进行，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学，并确定推荐的第二阶段剂量。·第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。我们可能会进行多个2期临床试验，以在开始更大、更昂贵的3期临床试验之前获得信息。我们候选产品的第二阶段临床试验可能作为关键的第三阶段试验，在这种情况下，将不需要单独的第三阶段临床试验。·第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量并收集有关有效性和安全性的额外信息，这是评估药物总体效益-风险关系所需的，并为医生标签提供充分的基础。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验状况的年度进展报告必须提交给FDA。书面IND安全报告必须在我们收到信息后15个日历日内提交给FDA和调查人员，在确定该信息符合这种快速报告的条件后。对于疑似意想不到的严重不良反应(“SUSAR”)、其他研究或动物或体外试验的结果表明在我们的临床试验中对人类有重大风险，以及严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的比率有任何临床上重要的增加，都需要IND安全报告。此外，我们必须在收到有关任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应的信息后七个日历日内通知FDA。可能发生的其他外部事件可能会影响我们临床试验的进行，例如大流行或政府关门。在某些情况下，FDA可能会批准我们的候选产品的BLA，但要求我们进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后试验通常被称为4期临床试验或批准后承诺。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。未能在进行第4阶段临床试验时进行尽职调查或在批准后做出承诺，可能会导致我们产品的批准被撤回。基因治疗产品指南FDA将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质或通过专门改变宿主(人类)基因序列来调节其效果的产品。基因治疗产品的例子包括核酸(例如，质粒、体外转录的核糖核酸)、转基因微生物(例如，病毒、细菌、真菌)、用于人类基因组编辑的基因工程定点核酸酶，以及体外转基因人类细胞。该产品可用于在体内修饰细胞，或在给受者给药之前在体外转移到细胞。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理基因治疗产品。在CBER内部，组织和高级治疗办公室整合了对基因治疗和相关产品的审查，FDA设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。例如，在2024年1月，FDA发布了一份题为《开发嵌合抗原受体T细胞产品的考虑因素；工业指南》的指导文件，其中就细胞起始材料的收集和处理、载体制造和测试过程、CAR-T细胞设计和开发考虑因素、药理学和毒理学、临床试验考虑因素、制造过程、分析可比性等提出了建议。在该指导文件中，FDA概述了赞助商在使用CAR-T进行临床试验时应考虑的因素，包括根据CAR-T细胞的潜在毒性确定适当的研究人群，如目录37
细胞因子释放综合征和神经毒性、可以识别具有靶抗原的肿瘤患者的诊断测试、基于可存活的转导CAR-T细胞选择适当剂量水平等。FDA还在2024年1月发布了一份题为“结合人类基因组编辑的人类基因治疗产品”的指导文件，为正在开发涉及体细胞基因编辑的基因治疗产品的赞助商提供建议，以及赞助商在开始临床试验之前应向FDA提供的信息，包括基因编辑组件的设计信息；基因编辑组件的传递机制；化学、制造和控制(CMC)的信息；FDA还发布了其他与基因疗法相关的指导文件，例如“人类罕见疾病的基因疗法”，而且FDA很可能在未来继续发布可能影响我们的候选产品的额外指南。尽管FDA已经表示，其关于基因疗法的指导文件没有法律约束力，但我们认为，为了获得我们可能开发的任何候选产品的批准，我们很可能需要遵守这些指导文件。这些指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND申请中应包括的CMC信息；正确设计测试以衡量产品效力以支持BLA申请；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者。根据产品类型的不同，长期随访可以长达15年，也可以短至5年。临床试验登记处也有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求，如www.Clinicaltrials.gov。我们被要求在www.Clinicaltrials.gov上注册和披露某些临床试验信息，包括产品信息、患者群体、调查阶段、临床试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面。我们也有义务在完成后披露我们的临床试验结果。这些临床试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品候选或新适应症获得批准，最长可推迟两年。遵守cGMP和CGTP要求在批准BLA之前，FDA通常会检查生产我们候选产品的一个或多个设施。FDA不会批准BLA，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。在批准后，制造设备、位置或工艺的材料更改可能会导致额外的监管审查和批准。如果我们不符合cGTP，FDA也不会批准该产品，cGTP是FDA法规中的要求，管理用于制造人类细胞、组织以及细胞和基于组织的产品(“HCT/Ps”)的方法和设施和控制，这些产品是打算植入、移植、输注或转移到人体受者体内的人类细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。审查和批准BLA作为BLA的一部分，向FDA提交候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为申请产品营销许可证的一部分。BLA必须包含足够的制造信息和关于候选产品的组成、建议的标签以及支付使用费的详细信息。FDA在提交BLA后有60个历日进行初步审查，以确定BLA是否可以接受提交，这是基于该机构确定BLA足够完整，可以进行实质性审查的门槛。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，目录38
FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并回应我们，有6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA要求，或者如果我们在PDUFA目标日期之前的最后三个月内通过提交重大修正案提供额外信息或澄清提交的信息，则审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月。根据PHSA，如果FDA确定我们的候选产品是安全、纯净和有效的，并且制造设施符合旨在确保我们的产品继续安全、纯净和有效的标准，FDA可能会批准BLA。根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果以及FDA为确保分别符合cGMP和cGCP而对非临床研究和临床试验地点进行的任何审计的结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权我们的候选产品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。如果我们的BLA没有获得批准，FDA将发出一封完整的回复信，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并在可能的情况下概述我们可能采取的建议行动，以获得我们的BLA的批准。如果我们收到一封完整的回复信，我们可能会向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回复的信息。根据PDUFA的规定，此类重新提交分为1类或2类。重新提交的分类是基于我们在回复完整回复函时提交的信息。根据FDA在PDUFA下达成的目标和政策，FDA有两个月的时间审查1类重新提交，有6个月的时间审查2类重新提交。在完整的回复信中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。或者，如果我们收到一封完整的回复信，我们可以撤回我们的BLA或要求举行听证会。FDA还可以将我们的BLA提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准我们的BLA。特别是，FDA可能会向咨询委员会提交对提出安全性或有效性难题的生物制品的申请。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。如果FDA批准我们的任何一种产品，它可能会限制我们产品的批准适应症。FDA还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性。FDA还可能要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限于针对处方或配药、仅在特定情况下配药、特殊监测和患者登记簿的使用的特定或特殊培训或认证。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。快速通道、突破性治疗、优先审查和再生医学高级治疗指定FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和再生医学高级治疗指定。这些指定并不是相互排斥的，我们的候选产品可能有资格参加其中的一个或多个计划。尽管这些计划旨在加快产品开发和批准，但它们并不改变FDA批准的标准。如果我们的候选产品旨在单独或与一个或多个其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并且可以证明我们的候选产品具有满足此类疾病或条件的未满足的医疗需求的潜力，FDA可以指定我们的一个或多个候选产品进行快速通道审查。我们的CB-010和CB-011候选产品已被指定进行快速通道审查，对于快速通道候选产品，我们可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会目录39
在申请完成之前，开始审查我们的Fast Track候选产品申请的部分内容。如果FDA在对我们提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道候选产品可能有效，则可以进行滚动审查。我们还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且我们必须支付适用的应用程序使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，或者如果我们指定的候选产品开发计划不再进行，则FDA可能会撤回该指定。如果我们的候选产品旨在单独或与一个或多个其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，我们的候选产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则我们的候选产品可能获得突破性的治疗指定。FDA可能会对具有这种称号的候选产品采取某些行动，包括在整个开发过程中与我们举行会议，及时向我们提供开发和批准方面的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指定一个跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤以高效地设计临床试验。如果我们的候选产品不再符合资格标准，突破性认证可能会被取消。如果我们的候选产品治疗了严重的疾病，FDA可能会指定我们的多个候选产品中的一个进行优先审查，如果获得批准，将显著提高此类疾病的治疗、预防或诊断的安全性或有效性。与其他可用的治疗方法相比，FDA在个案的基础上做出这样的决定。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的不良反应消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。如果这些候选产品是旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明它们有可能满足此类疾病或状况的未满足的医疗需求，FDA可以授予候选产品RMAT称号。指定RMAT提供了潜在的好处，包括早期互动和与FDA更频繁的会议，以讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。获得RMAT认证的候选产品也可能有资格根据替代或中间临床试验终点获得加速批准，这些终点可能合理地预测长期临床益处，或者依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点。获得加速批准的RMAT指定产品可以适当地通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集与FDA商定的更大的验证性数据集，或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足批准后的要求。如果我们的候选产品不再符合资格标准，再生医学高级治疗资格可能会被撤销。FDA授予R/R LBCL CB-010 RMAT称号。加速批准途径FDA可能会加速批准我们的产品候选产品，用于严重或危及生命的疾病，根据确定我们的产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势。如果我们的候选产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(“IMM”)的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率，以及替代治疗的可用性或缺乏，我们的候选产品合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，FDA也可能批准加速批准此类疾病。获得加速批准的候选产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。为了加速批准的目的，代理终点是被认为预测临床益处但本身不是目录40的测量的标记，诸如实验室测量、放射图像、体征或其他测量
临床益处。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地有可能预测候选产品的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果临床试验在慢性病环境中证明了相对短期的临床益处，而评估长期临床益处对于传统审批至关重要，但短期益处被认为合理地可能预测长期益处，则此类终点通常可以支持加速审批。加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量候选产品的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。加速批准的途径通常取决于我们是否同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述我们的候选产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查，除非FDA另行通知我们。审批后法规如果我们的任何候选产品获得了上市监管部门的批准，我们将被要求遵守所有常规的审批后法规要求以及FDA在审批过程中强加的任何审批后要求。我们将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。我们产品的制造商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期公告或特别检查，以确保其遵守正在进行的法规要求，包括cGMP法规，这些法规对这些制造商施加了某些程序和文件要求。因此，我们和我们的第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。我们的产品也可能受到官方批次发布的影响，这意味着我们产品的制造商在产品发布分销之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。一旦我们的候选产品获得上市批准，如果没有遵守监管要求或如果我们的产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件、制造工艺问题或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销或其他限制。未能遵守监管要求的其他潜在后果包括：·限制我们产品的营销或制造，我们的产品完全从市场上撤回，或产品召回；·罚款、未命名或警告信，或暂停批准后的临床试验；·FDA拒绝批准未决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或吊销我们的产品许可证批准；目录41
·扣押或扣留产品，或拒绝允许进口或出口产品或产品制造所需的原材料或配料；或·禁令或施加民事或刑事处罚。FDA严格监管上市许可和批准产品的营销、标签、广告和促销活动。药品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行宣传。孤儿药物名称孤儿药物名称可用于治疗罕见疾病或状况的药物，定义为(I)在美国影响少于200,000人的疾病或状况，或(Ii)在美国影响超过200,000人的疾病或状况，并且无法合理预期开发和提供针对该疾病或状况的生物制剂的成本将从美国产品的销售中收回。如果一种药物成为FDA批准指定的同一适应症的第一种批准药物，该药物将有权获得排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，在我们的产品获得上市批准之日起七年内，将同一药物用于同一孤儿适应症，除非在某些情况下。2019年6月，FDA的政策，基于其法规，见21 C.F.R.§316.3(B)，受到了一家制药公司的质疑，该公司辩称，一旦一种孤儿药物被批准用于某种疾病或状况，FDA可能不会批准另一种药物用于相同的疾病或状况，即使用于FDA未批准的不同用途或适应症。在2021年12月的上诉中，美国第11巡回上诉法院推翻了下级法院的裁决，同意了挑战FDA的制药公司的立场。尽管有这一损失，FDA在2023年1月表示，它打算继续适用其法规，将孤儿药物排他性的适用性与特定用途或适应症捆绑在一起，而不是疾病或条件。未来，国会或FDA可能会进一步更新和修订有关这一问题的法律和政策。此外，还可能提供其他财政激励措施，如税收抵免。要获得孤儿药物指定，我们必须在提交特定候选产品的BLA之前提出请求。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露其指定的孤儿用途和指定日期，或化学名称或生物的有意义的描述。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。FDA已经批准了用于治疗FL的CB-010和用于治疗MM的CB-011的孤儿药物指定。根据2003年儿科研究公平法(修订，“PREA”)的儿科研究和排他性，具有某些新特征的候选产品的BLA或补充BLA必须包含数据，以评估该候选产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该候选产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须向FDA提交儿科研究计划，概述他们计划进行的一项或多项儿科研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。FDA随后必须审查提交的信息，咨询赞助商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90个历日与赞助商会面。FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或在特定情况下完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。目录表42
儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果提交的儿科数据充分响应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要显示一种产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为对FDA的要求有反应，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是PTE；相反，这种独家经营权的授予延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。生物仿制药和排他性经2010年医疗保健和教育协调法案(“平价医疗法案”)修订的患者保护和平价医疗法案包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(“BPCIA”)，该法案为与美国FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。从2015年开始，FDA开始根据BPCIA许可生物仿制药，目前美国和欧洲批准了许多生物仿制药。FDA要批准生物相似产品，必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现该生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在不增加安全风险或与单独使用参考生物相比降低疗效的风险的情况下，可以在先前给药后交换生物和参考生物。即使在FDA批准生物相似产品后，该产品、其制造工艺、批准后的临床数据、产品的标签、广告和促销活动仍将受到FDA或其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，包括强制性上市后安全报告；登记和列名要求；与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求；以及关于记录保存的要求。根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，该产品包含我们自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据，以证明该产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。专利期延长根据哈奇-瓦克斯曼修正案，要求一种新生物产品的专利可能有资格获得有限的PTE，该修正案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和最终批准日期之间的时间，减去没有进行尽职调查的任何时间。PTE不能用于延长专利的剩余期限，自产品获得监管部门批准之日起总共超过14年。根据《美国法典》第35篇第156节的规定，只有一项涉及经批准的产品或其使用或制造的专利有资格申请专利技术转让，并且延期申请必须在相关专利到期之前和监管部门批准后的60个历日内提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。USPTO在与FDA协商后审查和批准任何PTE的申请。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的生物的专利的期限，尽管这些延长的资格要求各不相同。其他国家批准药品的法规和程序为了在美国境外销售任何产品，我们还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多全面法规要求，以及目录43
管理临床试验、营销授权、授权后要求、商业销售、进出口、报销和产品分销等。无论我们的候选产品是否获得FDA的批准，我们都需要从其他国家或司法管辖区的卫生监管机构获得必要的批准，然后才能在这些国家或司法管辖区启动我们的产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟对医药产品的批准程序通常遵循与美国相同的路线，尽管在美国批准一种医药产品并不能保证同一产品在欧盟获得批准，无论是完全批准还是在与美国批准相同的时间范围内。这一过程需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定每个拟议适应症的候选产品的安全性和有效性。它还要求在产品可以在欧盟销售和销售之前，向欧洲市场管理局或相关成员国主管当局提交营销授权申请，并由欧洲市场管理局或这些机构授予市场授权。美国出口管制许可要求和其他美国和对外贸易法规、制裁法律、反腐败和反洗钱法律我们开发的候选产品可能受到不同的美国出口管制许可要求和外国投资法规的约束。此外，美国国际贸易法，包括1977年修订的美国《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)，以及我们可能选择在其开展业务的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规和规则，可能适用于我们的国际活动。反腐败法一般禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者，以影响行动。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。此外，由美国财政部外国资产管制办公室执行的美国进出口法规、反洗钱法以及各种经济和贸易制裁法规可能适用于我们可能从事的任何国际活动。覆盖范围、定价和报销对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。此外，政府直接或间接的价格管制可能会影响我们可能向候选产品收取的价格。美国即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，此类候选产品的销售在一定程度上将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗保健计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织为此类候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。一般来说，付款人在确定承保范围和补偿时考虑的因素取决于产品是否：·其健康计划下的承保福利；·安全、有效和医学上必要的，包括其监管批准状态；·医学上适合特定患者；·成本效益；以及·既不是实验性的，也不是研究性质的。目录表44
在美国，包括基因和细胞治疗产品在内的生物制品的承保和报销在第三方付款人中没有统一的政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得此类产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供关于该产品的临床益处、医疗必要性和风险的科学、临床和成本效益数据，但不能保证将获得承保和充分的报销。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率，而报销率不足，包括重大的患者费用分担义务，可能会阻止患者选择我们的候选产品。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能确保其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同付款人的保险和报销水平可能会有很大差异。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得市场批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。欧盟在欧盟，任何候选产品的定价和报销的审批流程和要求在国家和司法管辖区之间差异很大。一些国家只有在商定了补偿价格后才允许生物制品上市。一些国家可能要求完成额外的测试或研究，将特定生物制品的成本效益与目前可用的治疗方法进行比较，或进行所谓的健康技术评估，以便获得补偿或定价批准。欧盟HTA条例2021/2282于2022年1月生效，旨在协调整个欧盟HTA的临床和科学方面。然而，它将从2025年1月开始适用，并将分阶段实施。一些国家，包括几个欧盟成员国，制定生物制品的价格和报销，营销授权持有人的参与有限。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的生物制品的范围，并控制供人使用的生物制品的价格。欧盟成员国可以批准生物制品的具体价格，或者转而对提供生物制品的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。最近，许多欧洲国家提高了与生物制品定价相关的折扣水平，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去。医疗保健法律和法规医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、顾问、第三方付款人、客户和患者之间的安排受到广泛适用的欺诈和滥用法律的约束，这些法律包括反回扣法、虚假申报法、医疗保健提供者支付透明度法，以及数据隐私和安全法以及其他可能限制我们的业务和/或财务安排的医疗保健法律。违反这些法律可能会导致重大的民事罚款，可能被排除在参与美国联邦医疗保健计划之外，和/或刑事处罚。根据适用的美国联邦和州医疗保健法律和法规以及同等的国际法，限制包括但不限于以下内容：·美国联邦反回扣法规(AKS)，除其他外，禁止个人或实体直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式索要、收取、提供或支付任何报酬，以诱导或奖励个人推荐，或购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、订购、安排或推荐任何物品、设施、物品，或服务，可根据联邦医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，支付全部或部分费用；·美国民事和刑事虚假申报法，包括《美国民事虚假申报法》和民事罚款法，禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或报表，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以断言，目录45
根据美国《虚假索赔法》，包括违反AKS或FDA促销标准的物品和服务在内的索赔构成虚假或欺诈性索赔；·除其他事项外，美国联邦受益人诱因法规禁止提供或给予报酬，其中包括但不限于向联邦医疗保险或医疗补助受益人免费或低于公平市场价值的任何物品或服务的转让，但有限的例外情况下，该人知道或应该知道可能会影响受益人对可由联邦或州健康计划报销的物品或服务的选择的特定提供者、从业者或供应商；·经2009年《经济和临床健康信息技术法》(HITECH)及其各自的实施条例(统称为《HIPAA》)修订的1996年《美国健康保险可携带性和责任法案》，对故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人付款人)的计划，或通过虚假或欺诈性借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，施加刑事和民事责任(例如，公共或私人)，并故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；·HIPAA还规定了保护构成受保护健康信息的个人可识别信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款和对未经适当授权使用和/或披露此类信息的限制；·联邦透明度要求被称为美国医生支付阳光法案，或开放支付计划，根据《平价医疗法案》创建，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与支付有关的信息，包括某些产品开发活动，如临床试验，以及该实体向承保接受者进行的其他价值转移，目前定义包括医生、牙医、验光师、足科医生、脊医、教学医院、医生助理、护士执业人员。和某些其他医疗保健提供者，并要求某些制造商和适用的团购组织报告医生或其直系亲属持有的所有权和投资利益；·美国价格报告法，要求公司准确、及时地计算并向政府项目报告复杂的定价指标。此类法律不仅可能影响我们候选产品的承保、报销和定价，还可能导致对迟交或不正确报告的民事处罚；·美国消费者保护法和不正当竞争法，它们广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动；·《反海外腐败法》，它禁止公司及其中间人为获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇向非美国官员支付、提供或承诺支付不正当款项；·某些州和其他法律要求制药公司遵守国家标准或制药业的自愿合规指南和美国政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息；·某些州和其他法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化；以及·类似的州和外国法律法规，其范围可能比联邦同等法律和法规更广泛。总目次46
管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦医疗信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者和第三方提供商的运营。2023年12月，HHS最终确定了其卫生数据、技术和互操作性规则，为卫生信息技术的透明度、信息交换和互操作性建立了新的标准。加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州隐私权法案修订了CCPA，对在加州开展业务的公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对更高风险数据的新审计要求、选择不使用敏感数据，以及创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规。大部分条款于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。在美国，各州正在不断修改现有的法律，要求注意经常变化的监管要求。此外，还采取了其他联邦措施和努力，以提高药品定价的价格透明度，修改政府计划补偿方法，并为政府尝试降低药品价格提供更多方法。例如，2022年的《降低通货膨胀率法案》对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的价格涨幅高于通胀的药品制造商施加通胀回扣；对联邦医疗保险D部分的福利进行修改，从2025年开始，每年的自付支出上限将为2,000美元，同时对制药商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心进行价格谈判过程后，为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的选定药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。这些规定不太可能在短期内影响我们的运营，因为我们的候选产品尚未获得上市批准。还有其他行政措施来降低药品价格。2022年，关于降低美国人处方药成本的行政命令发布，并指示卫生与公众服务部部长“考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新的药物疗法，包括可能导致常用药物成本分担较低的模式，并支持促进高质量医疗的基于价值的支付。”到2029年，将有多达60种药品进行价格谈判。联邦、州和外国政府未来可能会有更多的变化，预测这些变化并及时应对这些变化可能是具有挑战性的。医疗改革美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去的几年里，有许多联邦和州的提案适用于药品和生物制药产品的定价，限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销，要求替代仿制药，标准化获得第三方保险覆盖范围，以及解决政府控制和美国医疗保健系统的其他变化。联邦和州政府可能会通过旨在降低医疗保健成本的立法，未来的修正案和新提案可能会以我们无法预见的方式影响我们任何候选产品的商业化。例如，2010年3月，美国国会颁布了《平价医疗法案》，其中包括对政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式进行了修改。《平价医疗法案》中可能对我们的潜在候选产品很重要的条款包括：·对生产或进口指定品牌处方药和生物制品的任何实体征收不可扣除的年度费用，该费用根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分配，尽管这项费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售；·通过提高品牌和仿制药的最低退税并修改“平均制造商目录”的定义，扩大了制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣责任。
价格“用于计算和报告门诊处方药价格的医疗补助药品回扣，并将回扣责任扩大到参加联邦医疗保险优势计划的个人的处方；·建立了联邦医疗保险D部分保险缺口折扣计划，要求制造商在保险缺口期间向符合条件的受益人提供适用产品谈判价格的70%销售点折扣，作为制造商的门诊产品纳入联邦医疗保险D部分的条件，根据两党预算法增加；·建立一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；·在CMS内建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；·对吸入、输液、滴注、植入或注射但一般不通过零售社区药店分发的生物制品和药物引入新的制造商平均价格定义；·增加制造商在医疗补助药品返点计划下应支付的最低医疗补助退款，并扩大按服务收费的医疗补助使用的退款责任，将医疗补助管理的护理组织的使用也包括在内；·建立品牌处方药费用，品牌处方药的制药商必须向联邦政府支付；·扩大有资格参与340B药品定价计划的覆盖实体的名单；·扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或等于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而可能增加制造商的医疗补助返点责任；以及·为后续生物产品创建许可证确保框架。最近，CMS敲定了法规，在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松《平价医疗法案》对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本医疗福利。目前还不清楚这样的努力将对我们未来的业务产生什么类型的影响(如果有的话)。自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2012年的美国纳税人救济法减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回非欺诈性多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。新的法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对客户对我们候选产品的需求和负担能力产生重大不利影响，从而影响我们的业务、财务状况、运营结果和前景。可能影响我们业务的其他变化包括扩大新计划，例如根据2015年《联邦医疗保险接入和芯片重新授权法案》为医生的绩效计划支付联邦医疗保险，这在2019年首次影响了医生的支付。目前，尚不清楚联邦医疗保险质量支付计划的引入将如何影响医生的整体报销。此外，2022年8月，《2022年通胀降低法案》对联邦医疗保险计划实施了实质性改革，包括药品定价改革和对联邦医疗保险D部分福利设计的改变。其他立法措施也已颁布，可能会对我们的业务施加额外的定价和产品开发压力。例如，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的IND产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其候选药物提供给符合条件的患者，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。此外，从2023年1月1日起，2022年《通货膨胀率降低法》对目录48设定了价格上限
胰岛素通过医疗保险的处方药福利报销，未来可能会有更多的药物和生物制品成为价格上限的目标。我们预计未来将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少、审批后或额外的定价压力。美国个别州也越来越积极地制定和实施旨在控制药品和生物制品定价的立法和法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。可能会有更多的联邦、州和外国的立法和监管发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括美国职业安全与健康法案、美国资源保护和回收法案以及美国有毒物质控制法，都会影响我们的业务。这些法律以及其他州和地方法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。员工和人力资本资源概述截至2024年3月1日，我们有158名员工。在这些员工中，77%主要从事研发活动。我们的员工中没有一个由工会或集体谈判协议的一方代表。我们认为我们与员工的关系很好。我们吸引了一支由经验丰富的科学家、药物开发专家和公司建设者组成的才华横溢的团队，作为充满激情的员工团队的一部分。我们的团队包括基因组编辑技术、细胞工程、蛋白质科学、计算生物学、基因组测序和分析、结构生物学、化学、生物计量学、转化医学、药物警戒、过程开发、分析开发、医疗事务、临床运营和开发、监管事务以及质量保证和控制方面的专家。我们的员工团队包括一些科学家，他们发明了我们今天在研究和产品开发中使用的技术，并继续推动创新。我们认识到，吸引、培养和留住各级人才是我们继续取得成功的关键。我们的员工是我们最大的资产，我们的目标是创造一个公平、包容和协作的环境，总体目标是让我们的员工支持我们当前的渠道、开发新技术和支持未来的业务目标，同时保护我们股东的长期利益。我们遵循我们的核心价值观：我们由患者需求驱动，创新在我们的CHRDNA中，我们一起变得更强大，诚信和道德指导我们的决策。我们建立了一种文化，在这种文化中，员工被赋予权力，他们的想法得到认真对待，他们的贡献得到认可。我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、保留、激励和吸引我们现有和未来的员工。我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于绩效的现金奖金奖励来吸引、留住和认可员工，以激励员工尽其所能实现我们的目标。我们致力于为员工提供具有竞争力和全面的福利方案。我们的福利方案提供了整体保护和灵活性之间的平衡，以满足我们员工的个人健康和健康需求。我们计划随着我们的发展，继续完善与优化人力资本使用相关的努力，包括改进我们雇用、发展、奖励和留住员工的方式。多样性、公平和包容我们致力于培育、培育和保护多样性、公平和包容的文化。我们通过尊重、合作和坦诚的沟通来营造包容的环境。我们拥护并鼓励目录49
在年龄、肤色、残疾、种族、家庭或婚姻状况、性别认同或表达、语言、国籍、文化或习俗、身体和精神能力、政治背景、种族、宗教、性取向、社会经济地位、退伍军人身份和其他使我们的员工独一无二的特征方面的差异。我们接受不同的经历和背景，在做出决定时，我们欢迎不同的意见。如果没有我们团队的多样性，我们就不会有今天的成就。截至2024年3月1日，我们51%的员工认为自己是女性。在我们组织的每个级别中，男性和女性的比例相当均衡；例如，在我们的董事级别及以上员工中，47%认为自己是女性。此外，截至2024年3月1日，我们46%的员工认为自己是至少一个代表不足群体的成员，其中27%认为是亚洲人，6%认为是西班牙裔或拉丁裔，3%认为是黑人或非裔美国人，9%认为是其他代表不足群体的成员，或者是两个或更多代表不足群体的成员；此外，我们董事级别及以上员工中，有35%认为至少是一个代表不足群体的成员。我们的员工跨越多个年龄段，将他们独特的视角和经验带到我们的组织中。截至2024年3月1日，我们员工的平均年龄为40岁，46%的员工年龄在40岁或以上。尽管我们为我们迄今的努力和指标感到自豪，但我们认识到，在我们的劳动力多样性与旧金山湾区的多样性相匹配之前，还有更多的工作要做。为了支持我们在这一领域的努力，我们在2021年成立了一个包容委员会，由来自我们组织内不同部门、背景和级别的员工组成。包容委员会强调我们对Dei的重要性的承诺，以及我们员工在任何时候都有责任以尊严和尊重对待他人。除了强制性的性骚扰预防培训外，还为所有员工提供多样性意识培训和无意识偏见培训，以增强他们履行这一责任的知识。包容委员会致力于找出差距，回应同行提供的反馈，并就我们的招聘和保留做法和政策提出建议，以鼓励和执行一个让所有员工都感到被纳入并有权发挥其最佳潜力的环境。管理层已为这项持续的计划投入了时间和资源。此外，我们支持我们的员工资源小组(“ERG”)，目前专注于LGTBQ+、亚裔美国夏威夷太平洋岛民、心理健康和育儿，使我们的员工能够以对其个人需求有意义的方式建立联系，并为我们公司提供获得资源和支持的平台。参与我们的社区我们的总部设在加利福尼亚州伯克利，我们的许多员工都是当地大学的校友。我们的员工是才华横溢、充满激情的人，他们致力于在我们的社区和更远的地方做出改变。作为一家公司，我们积极参与为代表不足的群体增加机会的外联工作，包括在当地小学、初中、高中以及社区学院和大学主持和提供科学、技术、工程和数学(“STEM”)项目的志愿者。我们的许多员工在当地学校谈论生物技术的职业，我们在我们的设施接待学生，让他们参与到他们以前可能从未接触过的生物技术的各个方面。我们寻找机会，培养未来科学家的成长和对科学的热爱。我们每年为每位员工提供8小时的有偿志愿者时间，用于参加学校活动、选民登记、环境活动等。我们是有环保意识的。考虑到这一点，我们努力在可能的情况下减轻对环境的影响，并寻求创新的方式来发展我们的业务，同时将我们的环境足迹降至最低。伯克利市要求拥有10名或10名以上员工的公司实施通勤福利计划，我们为乘坐公共交通工具的公司提供税前通勤福利，公共交通通过各种免费班车服务连接到我们的设施。此外，我们向骑自行车上班的员工提供自行车代金券，并在现场和自行车储存区配备自行车维修工具，我们的员工可以使用电动汽车充电站。我们的设施配备了滤水站，过滤水以阻止使用塑料瓶。我们公司产生的所有垃圾都被分类为回收、堆肥和垃圾填埋。我们已经转向大多数功能中的电子文件和文件。Cariou的牛群我们在Cariou称自己为“牛群”。我们鼓励和重视牛群之间的社交互动。我们每周举行一次牧群会议，每月举行欢乐时光，每季度举办活动，以加强我们的文化，并找到不同的互动方式。其中一些活动包括为阿拉米达食品银行捐款，以及参加旧金山湾的清理活动。如果天气允许，我们会定期为员工提供跑步或步行到海岸线或伯克利山上的“乐趣跑”。我们为所有员工提供面对面/虚拟混合形式的瑜伽，无论他们身在何处。随着我们的不断发展，我们将找到更多的机会来联系我们的团队，考虑到我们不同的职能和目录50
同时专注于建立一种文化，这种文化是由我们的使命驱动的，即通过为患有毁灭性疾病的患者开发创新的、变革性的疗法。互联网上提供的信息投资者和其他人应注意，我们通过投资者关系网站(https://cariboubio.com/investors)，)向投资者发布重要信息，包括我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播。我们使用这些渠道与公众就我们的公司、我们的业务、我们的产品候选人和其他事项进行沟通。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式将材料存档或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快可在我们的网站上免费获取。我们向美国证券交易委员会提交或提供给美国证券交易委员会的材料也可以在http://www.sec.gov.上获得目录表51
第1A项。风险因素。投资我们普通股的股票涉及高度风险。在作出投资决定前，阁下应审慎考虑下列风险及不确定因素，以及本年度报告中所载的所有其他资料，包括本公司的财务报表及相关附注。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。发生下列任何风险，或发生我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素，都可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及声誉产生重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于多种因素，包括下文描述的风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。有关前瞻性陈述的特别说明，请参阅本年度报告的Form 10-K。与我们的财务状况和对额外资本的需求有关的风险我们自成立以来已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受运营亏损，我们可能无法实现或维持盈利。自成立以来，我们每年都发生重大的运营亏损。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别发生了1.021亿美元和9940万美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.993亿美元。此外，我们没有将任何产品商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们几乎所有的财政资源都投入到研究和开发上，包括我们的临床前开发活动。我们预计在未来几年和可预见的未来，随着我们寻求通过临床前和临床开发来推进候选产品，扩大我们的研发活动，开发新的候选产品，完成临床前研究和临床试验，寻求监管批准，并在获得FDA或外国监管机构的批准后，将我们的产品商业化，我们预计将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，随着时间的推移，将候选产品推进到后续临床阶段的成本往往会大幅增加。即使在一个司法管辖区，将我们的任何候选产品推向市场批准的总成本也是巨大的。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。我们预计，如果我们：·推进我们的CAR-T候选产品的临床试验；·继续我们目前的研究计划，以及我们其他当前候选产品和我们确定并选择开发的任何其他候选产品的临床前和临床开发；·聘请更多的临床、质量控制、监管和科学人员；·寻求确定更多的研究计划和更多的产品候选；·进一步开发我们的基因组编辑技术；·获取或许可技术；·扩大、维护、执行和保护我们的知识产权；·为我们成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管和营销批准；·为我们的候选产品建立和扩大制造能力和供应链能力；·增加运营、法律、财务和管理信息系统和人员；·遇到与上述任何一项相关的任何延误、挑战或其他问题，包括临床试验终点失败，产生意外的临床前研究结果或具有不同解释的临床试验数据，或发生潜在的安全问题或其他开发或监管挑战；目录52
·根据当前和任何未来的许可内或转让协议支付特许权使用费、里程碑或其他费用；·建立销售、营销和分销基础设施，将我们获得营销批准的任何候选产品商业化；以及·继续作为上市公司运营。我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们什么时候能盈利。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们将需要大量的额外资金来开发我们的候选产品并实施我们的运营计划。如果我们不能获得额外的融资，我们可能会推迟或无法完成我们候选产品的开发和商业化。我们将继续需要在首次公开募股(IPO)收益之外的额外资本，我们可能会通过股权发行(包括我们的市场融资)、债务融资、合作和战略联盟、许可安排或其他来源来筹集资金。我们预计将在我们的候选产品的研究、开发和制造上花费大量资金。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们开始和继续对我们的候选产品进行临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为我们不会获得将承担此类活动成本的商业化合作伙伴。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的迹象或市场，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外资金。此外，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的巨额成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。因为我们的同种异体细胞疗法候选产品基于新技术，它们需要广泛的研究和开发，而且制造成本很高。此外，使用我们的候选产品治疗患者的临床成本，包括可能出现的任何潜在副作用的治疗，都将是巨大的。截至2023年12月31日，我们拥有3.724亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计我们的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们目前的运营计划提供资金，至少在自本年度报告中包含的Form 10-K表格发布之日起的未来12个月内。我们的预期是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：·我们候选产品的临床前研究和临床试验的成本、进度和结果；·由于不可预见的事件以及经济环境或流行病或其他公共卫生危机等其他因素，我们的临床前研究和临床试验可能出现延误，无论是当前的还是计划中的；·在获得监管批准和/或我们候选产品的审批方面可能存在困难和延误；·我们研发计划的成本和优先顺序，以及获取或许可技术或其他产品候选的成本；·扩大我们的劳动力或我们的设施；·为我们的候选产品的开发和制造建立和维护供应链的成本；·对我们的候选产品进行监管审查的时间和结果；·我们以有利条件建立和维持合作的能力；目录53
·履行合同义务，向某些当事人偿还与起诉和维护许可专利权有关的费用，包括偿还欠加州大学董事会的费用；·实现里程碑，触发根据我们目前的任何许可和转让协议以及我们未来达成的任何其他协议进行付款；·准备、提交、起诉和维护我们的专利组合的成本，包括与专利局行政诉讼相关的成本；·如果我们寻求对第三方强制执行我们的专利，或如果我们被第三方起诉侵权行为以及股东诉讼，诉讼成本；·竞争技术的影响，与我们的候选产品相似的产品的成功或失败，以及市场发展；·如果我们获得监管部门的批准来营销我们的候选产品，建立或签订销售和营销能力的成本；以及·作为上市公司运营的成本。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比预期更多的钱。如果我们选择以比计划更快的速度扩大项目、人员和设施，我们可能还需要更快地筹集额外资金。无论如何，我们将需要额外的资金来进一步研究、开发和商业化我们的候选产品，包括潜在地建立我们自己的内部制造能力。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们研究、开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们不能肯定，在需要的时候，在可接受的条件下，是否会有额外的资金，或者根本没有。如果我们不能及时获得资金，我们可能被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个候选产品的临床前研究、临床试验或开发和商业化，或者我们可能无法按预期扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。以上任何一种情况都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景，并导致我们的普通股价格下跌。筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，和/或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资以及战略合作和许可安排的组合来满足我们的现金需求。任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券(无论是股权还是债务)，或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。债务融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、许可或转让我们的知识产权、宣布股息，以及可能的其他限制。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们股东的利益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。试图获得额外的资金也可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会削弱或推迟我们开发候选产品的能力。此外，如果未来一家或多家银行或金融机构因影响银行系统或金融市场的金融状况而进入破产程序或破产，我们获取现有现金、现金等价物和有价证券的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生实质性影响。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。或者，我们可以被要求在更早的阶段为我们的候选产品寻找合作者，而不是在其他情况下所希望的阶段或根据术语目录54
它们比其他情况下可能获得的条件要差。我们可能需要放弃或以不利的条款将我们的权利授予我们的候选产品，否则我们将寻求自己的开发和商业化，或者将我们的知识产权许可给其他能够开发与我们产品竞争的产品的人。这些行动中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们的运营历史有限，这可能会使评估我们的技术和产品候选开发能力或预测我们未来的业绩变得困难。我们是一家成立于2011年的临床阶段生物技术公司，没有任何产品被批准用于商业销售，我们也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，开发我们的技术，以及确定和开发我们的候选产品。我们的前景必须考虑到公司在运营初期经常遇到的不确定因素、风险、费用和困难。我们还没有证明有能力为我们的候选产品获得市场批准、商业规模的生产或进行销售和营销活动，而这些都是成功的产品商业化所必需的。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化细胞治疗产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。我们创造产品收入或利润的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。除非我们获得FDA或其他监管机构对我们候选产品的批准，否则我们将没有产品收入。我们可能永远无法开发或商业化一种适销对路的细胞治疗产品。我们的开发工作还处于早期阶段。我们的所有项目都需要临床开发、监管批准、商业规模的生产、分销渠道、商业组织、重大营销努力和大量投资，然后才能从产品销售中获得任何收入。此外，在我们将产品在美国商业化之前，我们的候选产品必须获得FDA的批准才能上市，如果我们希望在美国以外的地方将我们的产品商业化，还必须获得外国监管机构的批准。此外，我们将继续产生与上市公司运营相关的成本，包括重大的法律、会计、保险、投资者关系和其他费用。此外，基因组编辑和细胞治疗领域的快速发展可能会使评估我们的技术和候选产品以及预测我们未来的表现变得困难。我们作为一家运营公司的短暂历史使我们对未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将遇到已知和未知的风险和困难，这些风险和困难是快速发展领域中处于早期阶段的公司经常经历的。随着我们推进我们的候选产品，我们必须从一家专注于研究的公司过渡到一家能够支持临床开发和商业活动(如果成功)的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。同样，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的结果作为未来经营业绩的指标。与我们的业务、政府监管、技术和行业相关的风险我们的开发工作还处于早期阶段，如果我们能够将候选产品商业化，也需要很多年的时间。如果我们无法推动我们的候选产品通过临床试验，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者我们在这方面遇到了重大延误，我们的业务将受到实质性损害。我们正在开发我们的候选细胞治疗产品，到目前为止，我们的研究和开发工作主要集中在各种CRISPR基因组编辑技术上，包括我们的chRDNA基因组编辑技术，以及确定我们最初的CAR-T细胞产品候选。我们未来的成功在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发。我们创造产品收入的能力将是我们候选产品成功开发和最终商业化的结果，而这可能永远不会发生。我们的候选产品可能有预期或意想不到的不良副作用，或者无法证明安全性和有效性。此外，我们的候选产品可能具有其他特性，这些特性可能会使它们不切实际，或者对于大规模制造来说过于昂贵。在某些情况下，CRO和临床试验地点可能无法按计划进行临床试验，可能无法遵守适用的要求，或可能偏离临床试验方案。此外，我们的候选产品可能不会获得监管部门的批准，或者，如果获得批准，它们可能不会被医学界或患者接受，或者可能与其他可获得的产品相比没有竞争力。WE目录表55
目前没有产品收入，我们可能永远无法成功开发或商业化适销对路的产品。我们必须向FDA提交IND申请，才能在美国启动临床试验。2020年9月，我们宣布FDA批准了我们第一个候选产品CB-010的IND申请；2022年11月，我们宣布FDA批准了我们第二个候选产品CB-011的IND申请；2023年10月，我们宣布FDA批准了我们第三个候选产品CB-012的IND申请。我们其他候选产品的未来IND申请的提交取决于额外的临床前研究、研究规模和临床规模的制造、对可能的其他基因组编辑系统的探索、潜在目标的评估以及其他尚未确定的因素。此外，FDA会根据我们CMC的可接受性和充分性，以及为支持我们的IND应用而提供的临床前信息，对启动任何新的临床试验进行审查。如果FDA或外国监管机构要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求满足其他对额外数据或信息的要求，我们的临床试验可能会被推迟。即使在我们收到并纳入FDA或外国监管机构的指导之后，这些监管机构也可能不同意我们已经满足启动临床试验的所有要求，或者他们可能会改变他们对我们试验设计或所选临床终点的可接受性的立场。他们可能会强制实施临床搁置，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验。FDA和外国监管机构可能会拒绝批准我们的IND申请。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：·我们的财政和其他资源的充分性；·我们chRDNA基因组编辑技术的接受度；·开发和部署装甲技术以使我们的候选产品具有竞争优势的能力；·成功完成临床前研究；·批准IND申请以启动临床试验；·成功登记并完成我们的临床试验；·我们的临床试验数据支持我们的候选产品对我们的预期患者群体和适应症具有可接受的风险-效益概况，并证明其安全性和有效性；·与CMO就临床和商业供应达成协议，并扩大制造工艺和能力，以支持我们的临床试验；·成功开发我们的内部流程开发并转移到更大规模的设施；·收到适用监管机构的监管和营销批准，以及我们候选产品的监管排他性；·建立、维护、执行和捍卫专利和商业秘密保护及其他知识产权；·不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权；·开展合作，进一步开发我们的候选产品或开发新的候选产品；·建立销售、营销和分销能力，以便在我们的候选产品获得批准后将其商业化；·确定并建立稳定的供应链，使我们能够为我们的候选产品采购必要的材料；·向我们或代表我们提供服务的第三方遵守法律和法规，包括但不限于CMO、供应商和临床研究组织(CRO)，其中一些可能受到监管调查；目录56
·CRO和临床试验站点进行临床试验的能力；·在批准后保持产品持续可接受的安全性；·如果患者、医学界和第三方付款人批准了产品候选，则接受候选产品；·与其他疗法和治疗方案进行有效竞争，包括但不限于自体CAR-T细胞疗法、小分子和抗体治疗；·建立和维持医疗保险和适当的报销；以及·扩大批准后我们产品的适应症和患者群体。我们的候选产品是由我们新颖的CRISPR chRDNA基因组编辑技术产生的细胞疗法，这使得很难预测开发这些候选产品并获得监管批准的时间和成本。到目前为止，还没有其他使用这些chRDNA基因组编辑技术的产品进入临床试验，也没有在美国获得上市批准。我们正将最初的研究、开发和制造努力集中在我们的同种异体CAR-T细胞疗法上，这些疗法旨在治疗某些癌症患者。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和有效的。FDA和其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据我们候选产品的类型、复杂性、新颖性、预期用途和目标人群而有很大不同。临床前研究和临床试验的结果本质上是不确定的。在动物身上的临床前结果可能不能预测对人类的安全性或有效性。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，由于我们从未成功地将产品商业化，并且我们的第一个候选产品处于临床开发的早期阶段，因此失败的风险很高。我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。FDA或其他监管机构对现有的自体抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞疗法的批准过程可能并不表明这些监管机构将要求我们的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法或我们的其他候选产品获得批准。此外，尽管我们预计与自体产品相比，我们的同种异体候选产品的变异性较小，但我们没有任何临床数据支持较低变异性的好处，而且使用健康的供体材料可能会给我们带来单独的变异性挑战。此外，我们的候选产品可能在临床试验中表现不佳，或者可能与严重不良事件(SAE)相关，这些不良事件将它们与先前批准的自体抗CD19和抗BCMA CAR-T疗法区分开来。例如，候选的同种异体产品可能会导致GvHD，而自体产品则不会出现这种情况。当同种异体T细胞将患者的正常组织视为异物并攻击和破坏这些细胞时，就会导致移植物抗宿主病。即使我们为我们的候选产品收集了有希望的初步临床数据，长期数据也可能会揭示出不持久的不良事件或反应。负面的临床结果将对我们的业务产生重大影响。此外，已批准的和正在开发的自体CAR-T疗法显示，细胞因子释放综合征、神经毒性、严重感染、长期细胞减少、低丙种球蛋白血症和其他导致患者死亡的SAE的发生率很高。我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品可能会有类似的不良事件，包括患者死亡。此外，有资格接受同种异体CAR-T细胞治疗但由于侵袭性癌症或无法等待自体CAR-T细胞治疗而不符合自体CAR-T细胞治疗资格的患者，可能面临更大的并发症和治疗死亡风险。我们的同种异体CAR-T细胞候选产品也可能导致与供者和患者之间的差异有关的独特不良事件，如GvHD或输液反应。我们的候选产品可能不能成功地限制GvHD、CAR-T细胞耗尽或患者免疫系统过早排斥的风险。如果在我们候选产品的管理中观察到显著的GvHD或其他SAE，或者如果我们的任何候选产品被认为不如自体疗法或其他同种异体疗法那么安全或有效，我们开发其他同种异体疗法的能力可能会受到不利影响。我们使用我们的CRISPR chRDNA基因组编辑平台来生成我们的候选产品，我们相信我们的chRDNA指南显著提高了CRISPR基因组编辑的特异性(例如，通过减少非目标事件的数量)。CRISPR基因组编辑通常是相对较新的；到目前为止，只有一种使用CRISPR-Cas9基因组编辑的细胞治疗产品在美国获得批准，尽管基于CRISPR-Cas9和其他基因组编辑技术的其他候选产品的临床试验正在进行中。因此，单元格目录57的监管审批流程
像我们这样的候选治疗产品是不确定的，可能会更昂贵，而且比基于更知名或更广泛研究的技术的候选产品的审批过程更长。因此，在我们通过临床前研究和临床试验开发我们的候选产品时，很难准确预测我们可能面临的开发挑战。使用我们的chRDNA基因组编辑技术可能会导致我们的候选产品治疗产生长期的不利影响，而这些技术是我们今天所拥有的知识无法预测的。此外，我们在项目中选择的一些疾病可能不存在动物模型，这可能会使临床前研究变得复杂并增加成本。由于这些因素，我们很难预测我们的候选产品开发的时间和成本，我们也无法预测我们的chRDNA技术或我们未来可能使用的其他基因组编辑技术的应用是否会导致识别、开发、临床前研究和临床试验，以支持我们的任何候选细胞治疗产品的监管批准。不能保证我们未来遇到的与我们的chRDNA技术或我们的任何研究计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们可能无法达到我们的候选产品所期望的安全性和有效性。此外，我们可能没有充分提高基因组编辑的特异性，我们的基因组编辑可能会有偏离目标的事件。此外，在开发我们的候选产品时，我们可能无法实现高度的目标基因敲除和插入效率。我们还可能在开发健壮、可重复和可扩展的制造工艺并将这些工艺转移给CMO方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。目前，我们只生产了用于临床试验的CB-010、CB-011和CB-012候选产品。此外，由于我们正处于临床开发的早期阶段，我们不知道在评估我们候选产品的疗效所需的后期2期或关键3期临床试验中使用的剂量，这将影响我们候选产品的制造要求。为我们的细胞治疗候选产品找到合适的剂量，如MTD或RP2D，可能会推迟我们预期的临床开发时间表，并延长我们的临床试验。因此，随着我们开发候选产品并了解这些关键因素，我们对制造成本的预期可能会有很大差异。这些因素可能会推迟或阻止我们将候选产品推向市场，并可能降低我们产生足够产品收入的能力，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们候选产品的制造很复杂，我们在临床试验期间可能会遇到制造问题，这可能会推迟或限制我们候选产品的商业化。用于生产我们的候选细胞治疗产品的制造工艺现在是，将来也将是复杂的，因为我们的候选产品是新产品。我们在我们的工厂进行流程开发活动，我们可能会遇到人员和供应短缺的情况。我们的制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到一些问题，无法获得符合FDA或其他适用标准或规范的临床级材料的足够数量和质量，以及一致和可接受的生产产量和成本。随着我们的候选产品从临床前研究到临床试验再到监管审查，以及潜在的市场批准和商业化，我们制造方法的各个方面在优化过程和结果的过程中经常会发生变化。这样的变化有可能无法实现预期目标。如果我们做出任何这样的改变，我们的候选产品可能会表现不同，并影响使用改变后的材料进行的临床试验的结果。此类变更还可能需要额外的测试以及通知FDA或其他监管机构或获得其批准，这可能会推迟我们的临床试验的完成，需要过渡临床试验，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准(如果有的话)，并最终危及商业化。如果我们获得了候选产品的上市批准，FDA和其他监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次的批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。 制造过程中的微小偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次失败或产品召回。 目录58
我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。所有这些因素对我们来说都可能代价高昂，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们的业务高度依赖于我们候选产品的成功，这将需要大量额外的临床前研究和/或人体临床试验，然后我们才能寻求监管部门的批准，并有可能将我们的候选产品商业化。如果我们不能推进我们的临床前研究和临床试验，无法获得监管部门的批准，并成功地将我们的候选产品商业化，以治疗具有批准适应症的患者，或者如果我们在这方面大幅拖延，我们的业务将受到严重损害。我们的业务和未来的成功取决于我们有能力通过临床前研究和临床试验推进我们的候选产品，获得监管部门的批准，并成功地将我们的候选产品商业化。我们的候选产品在临床试验中失败，或其他公司的同种异体抗CD19 CAR-T和同种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法失败，包括由于安全性、有效性或反应持久性的原因，可能不仅会阻碍我们开发CB-010、CB-011和CB-012的能力，而且可能会阻碍我们其他CAR-T和CAR-NK候选产品的开发，并可能显著影响医生和监管机构对我们整个同种异基因细胞疗法流水线的可行性的意见。为了为我们的其他候选产品提交IND申请，我们将需要完成许多目标，例如我们对仍处于发现阶段的候选产品的临床前研究，以及为我们的候选产品改进cGMP条件。如果我们无法实现这些目标中的任何一个，我们可能无法及时提交其他IND申请，甚至根本无法提交，这将严重损害我们的业务。我们可能无法成功地识别并成功研究和开发其他候选产品，并可能将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图的其他候选产品或适应症，或对其具有更大商业成功可能性的其他候选产品或适应症。我们业务战略的一部分涉及识别和开发新的细胞治疗候选产品。我们确定候选产品的过程可能无法产生成功的候选产品，原因有很多，包括：·我们可能无法收集足够的资源来确定或获得更多候选产品；·竞争对手可能会开发替代疗法，使新产品候选过时或吸引力降低；·我们开发或获取的候选产品可能会受到第三方知识产权的保护；·进一步研究后，可能会证明新产品候选具有不良副作用、毒性或其他特征，表明它们不太可能获得上市批准或获得市场认可；·新候选产品可能不安全或不有效；·新候选产品的市场可能会发生变化，因此继续开发该候选产品不再合理；以及·我们可能无法以可接受的成本生产商业批量的新候选产品，或者根本无法生产。我们的财务和管理资源有限。我们最初专注于同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法，因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在特定适应症的当前和未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利，而保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。如果我们在为我们的候选产品(包括CB-010、CB-011和CB-012候选产品)招募患者的临床试验中遇到延迟或困难，我们通过临床开发和监管过程推进我们候选产品的能力可能会被推迟或阻止。临床试验的及时完成取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。我们可能在注册时遇到延迟或无法注册目录59
足够数量的患者完成我们的任何临床试验，即使患者被登记，他们也可以在完成之前退出我们的临床试验。对于我们目前的临床试验，我们已经与CRO签订了合同，并与参与我们临床试验的地点签订了临床试验协议。患者的选择和登记可能是具有挑战性的；此外，我们正在进行的临床试验的方案特别排除了有某些既往治疗和其他疾病的患者。我们目前和未来的临床试验将与其他临床试验争夺候选产品的患者登记，这些候选产品位于与我们的候选产品具有相同或相似研究人群的相同细胞治疗领域。我们的临床试验还将与其他临床试验争夺基于非细胞模式的候选产品的患者登记，例如小分子和抗体，这些候选产品旨在用于与我们的候选产品相同或相似的研究人群。这项竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。此外，由于治疗领域合格和经验丰富的临床研究人员数量有限，我们的一些临床试验地点可能还在为我们的一些竞争对手进行临床试验，这可能会减少我们在该临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗、造血干细胞移植或自体CAR-T细胞疗法，而不是让患者参加我们的临床试验。由于我们的细胞治疗候选产品是根据CRISPR chRDNA指南进行编辑的，因此我们的产品可能会被认为具有更多或更大的安全风险。有资格接受同种异体CAR-T细胞疗法但没有资格接受自体CAR-T细胞疗法的患者可能由于晚期和侵袭性癌症而难以治疗，并且可能无法体验到改善的结果，并面临更大的并发症和我们候选产品的死亡风险。如果患者不愿意参与我们的细胞治疗试验，招募患者、进行临床试验和获得监管部门对我们任何候选产品的批准的时间可能会推迟。此外，患者的招募取决于许多因素，包括：·接受调查的癌症类型的严重程度或阶段；·患者群体的规模和确定患者的程序；·临床试验方案的设计；·由于意外的安全事件，对临床试验招募的监管搁置；·是否有符合资格的潜在患者参加竞争性临床试验；·是否有可能对正在调查的疾病采用经批准的替代疗法；·取得和保持患者同意的能力；·已登记的患者在试验结束前退出的风险；·有关试验的资格和排除标准；·我们候选产品的感知风险和益处；·基因组编辑和细胞疗法的感知风险和益处；·参与临床试验的感知风险和益处；·临床站点和研究人员为促进及时登记临床试验所做的努力；·医生的患者转介做法；·潜在患者的临床试验站点的近似性和可用性；以及·流行病或其他公共卫生危机导致的中断、延误或人员短缺。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们可能开发的任何候选产品的开发成本增加，这可能会导致我们的股价下跌，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要延迟、限制或目录60
终止我们目前的临床试验或未来的临床试验，推迟或放弃寻求上市批准，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。临床试验既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证我们的任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果真的有的话。可能会出现可能暂停或终止我们的临床试验的问题。我们的一项或多项临床试验在测试的任何阶段都可能失败，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：·FDA或类似的外国监管机构对我们的临床试验的设计或实施存在分歧；·延迟或未能获得监管批准以启动我们的临床试验，以及延迟或未能获得临床站点的任何必要批准；·临床站点延迟、暂停或终止我们的临床试验；·修改临床试验方案；·延迟与未来的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和临床试验地点之间存在很大差异，以及未来可能违反此类协议的情况；·未能生产足够数量的我们的候选产品用于我们的临床试验；·CMO、供应商、CRO或临床试验地点未能及时或根本不遵守监管要求或履行其对我们的合同义务；·出于安全或其他原因，由我们、正在进行此类试验的机构或FDA或其他监管机构暂时或永久地暂停临床试验，例如，我们的竞争对手之一在类似产品的临床试验中发现了新的安全发现，给临床试验参与者带来了不合理的风险；·监管要求和指南的变化，要求修改或提交新的临床方案；·我们制定临床开发计划时所依据的护理标准的变化，这可能需要新的或额外的试验；·我们候选产品的临床试验成本比我们预期的要高；·资金不足，无法继续对我们的候选产品进行临床试验；·出现不可预见的安全问题或不良副作用；·我们候选产品的临床试验产生否定或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行更多临床试验或放弃开发我们的候选产品；·无法建立适用监管机构认为具有临床意义的临床试验终点，或者，如果我们寻求加速批准，则无法建立适用监管机构认为可能预测临床益处的临床试验终点；·监管机构撤回对产品的批准或对其分销施加限制；以及·流行病或其他公共卫生危机造成的中断、延误或人员短缺。如果(I)我们被要求延长任何临床试验的持续时间，或对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外的临床前研究、临床试验或其他测试；(Ii)我们无法成功完成我们候选产品的临床前研究或临床试验或其他测试；(Iii)这些目录的结果61
试验、研究或测试是否定的或产生不确定的结果；(Iv)存在安全问题；或(V)我们确定观察到的安全性或有效性概况在市场上不具竞争力，我们可能：·放弃一个或多个候选产品的开发；·产生计划外成本；·推迟获得我们候选产品的营销批准，或根本没有获得营销批准；·在一些司法管辖区获得营销批准，而在其他司法管辖区则不获得；·为没有我们预期或设计的广泛的适应症或患者群体获得营销批准；·通过包括重大使用限制或安全警告(包括黑盒警告)的标签获得上市批准；·受到额外的上市后要求；或·让监管机构将产品从市场上撤下，或者我们在获得上市批准后自愿将产品从市场上撤回。我们的临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，如果发生这种情况，我们候选产品的开发可能会被推迟或不成功，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化。我们的候选产品正处于临床前和临床开发的不同阶段。如果我们在正在进行的或未来的研究中遇到安全或疗效问题，我们的发展计划和业务可能会受到严重损害。尽管在最初的临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性结果。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持我们的候选产品的批准，在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会明显。我们设计临床试验的经验有限，可能无法设计和执行支持监管批准的临床试验。我们可能会不时地公布临床试验的初始、中期或初步数据。临床试验的初始、中期或初步数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续进行，一个或多个临床结果可能会发生实质性的不利变化，并且可以获得额外的和长期的患者数据，包括与疗效、反应持续时间和/或安全性有关的数据。其他临床数据可能不支持或可能与先前报告的初始、中期或初步数据的结果相矛盾。最初的、中期的或初步的临床试验数据可能基于有限数量的患者，并面临最终无法预测最终候选产品的安全性和/或有效性的风险。我们还将假设、估计、计算和结论作为我们数据分析的一部分，在发布初始、中期或初步数据时，我们可能没有收到或没有机会完全评估所有数据。这些数据还需遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的数据大不相同。我们选择公开披露的有关临床前研究或临床试验的信息通常是大量信息的摘要，其他人可能不同意我们确定的重大信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们的候选产品的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看初始、中期和初步数据。此外，初始、中期和初步数据面临这样的风险，即当患者在研究中成熟、剂量水平改变、患者登记继续时，随着更多的患者数据可用，一个或多个临床结果可能会发生实质性的不利变化，或者对于最终数据，随着其他正在进行的或未来的候选产品临床试验进一步发展。目录表62
过去的临床试验结果可能不能预测未来的结果。初始、中期或初步数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅下降。由于这些风险，我们的候选产品可能会在临床试验中失败或遇到困难。如果我们不能通过临床试验来推动我们的候选产品以寻求上市批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性的损害。如果我们的候选产品导致严重的不良事件或不良副作用，包括受伤和死亡，或者具有可能推迟或阻止监管部门批准的其他特性，它们的商业潜力将是有限的，甚至没有。我们开发的候选产品可能与不良或不可接受的副作用、意想不到的特征或其他SAE相关，包括死亡。免疫疗法及其利用免疫系统的作用方法是强大的，可能会导致严重的副作用，我们只有在临床试验中才能发现这些副作用。除了来自免疫系统的潜在SAE或目前处于临床试验中的我们的候选产品或我们可能开发并进入一项或多项临床试验的任何候选产品所引起的副作用外，候选产品的给药过程和相关程序也可能导致不良副作用。在我们目前的临床试验中登记的患者接受淋巴净化方案，包括给予氟达拉滨和环磷酰胺，这可能会导致SAE。由于这些方案会导致短暂的、有时是长期的血细胞计数抑制，患者发生白细胞减少、贫血、血小板减少出血或感染的风险增加，最终可能导致死亡。尽管我们教育临床现场人员管理我们的细胞治疗候选产品，以了解我们候选产品的副作用概况，但对我们候选产品的潜在副作用认识不足或管理不当可能会导致患者受伤或死亡。如果发生任何不良或不可接受的副作用、意想不到的特征或其他SAE，我们的临床试验可能会暂停或终止，我们的业务和声誉可能会受到重大损害。不能保证我们会及时或完全令FDA或任何监管机构满意地解决与我们任何产品相关的任何不良事件。如果我们无法证明这些不良事件是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA或其他监管机构可以命令我们停止对我们的候选产品进行进一步的临床试验，或拒绝批准我们的候选产品。即使我们证明此类SAE与候选产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成临床试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。FDA或其他监管机构可能不同意我们的监管计划，我们可能无法获得监管部门对我们的细胞治疗产品候选产品的批准。如果我们的CAR-T候选产品的每一项第一阶段临床试验都完成了，并且假设有积极的数据，我们将向FDA建议这些候选产品进入关键的第三阶段临床试验。尽管FDA已经发现了大量证据支持在传统的1期、2期和3期框架之外批准批准的自体抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞疗法，但FDA批准新生物疗法的一般方法是赞助商提供至少两个适当和良好控制的相关生物临床试验的可靠数据。这样的临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。我们没有得到FDA的同意或指导，即我们的监管发展计划将足以提交BLA。例如，FDA可能要求我们与批准的疗法进行比较试验，例如批准的自体CAR-T细胞疗法，这将显著推迟我们的开发时间表，并需要大量的资源。此外，FDA可能会将我们的评估限制在未通过或不符合自体治疗资格的患者、可能难以治疗的患者或晚期侵袭性癌症患者，而我们的候选产品可能无法改善这些患者的预后。此外，随着新产品的批准，护理标准可能会发生变化，这些新产品与我们的细胞治疗产品候选产品所针对的适应症相同。这可能会导致FDA或其他监管机构要求进行额外的研究，以证明我们的候选产品与新产品相当或更好。目录表63
我们的临床试验结果也可能不支持上市批准。此外，我们的候选产品可能由于许多原因而无法获得监管批准，包括：·FDA或其他监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；·我们可能无法向FDA或其他监管机构证明我们的候选产品对于其建议的适应症是安全有效的；·临床试验的结果可能达不到FDA或其他监管机构要求批准的统计显著性水平，包括由于患者群体的异质性；·我们可能无法证明我们候选产品的临床和其他好处大于安全风险；·从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以令FDA或其他监管机构满意，不足以支持在外国司法管辖区提交BLA或类似申请，或支持在公共资助的医疗系统下的商业报销或报销；·表明CAR-T细胞疗法安全性问题的新信息或数据可能导致FDA或其他监管机构拒绝批准或要求我们的候选产品提供额外的临床数据；·FDA或其他监管机构将审查我们的制造工艺并检查我们的CMO的设施，并且可能不批准我们的制造工艺或CMO的设施；以及·FDA或其他监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。即使我们遵守了FDA的所有要求，我们仍可能无法获得监管部门的批准。我们不能确定我们的候选产品是否会获得监管部门的批准。如果我们的候选产品未能获得FDA的批准，将严重损害我们的业务，因为我们在美国没有商业上可销售的产品，因此在美国没有任何产品销售收入来源，直到开发或获得并最终批准另一种候选产品。即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，我们可能无法获得将我们的候选产品商业化所需的监管批准；此外，如果在获得监管批准方面出现延误，我们可能无法将我们的产品商业化，可能会失去具有竞争力的交货期，我们创造收入的能力将受到严重损害。在美国和其他司法管辖区获得营销批准的过程成本高昂，如果获得批准，可能需要数年时间，而且可能会根据各种因素而有很大差异，这些因素包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。我们无法预测我们的任何候选产品是否或何时将被证明在人体上是安全有效的，或者我们是否会获得监管部门对这些候选产品的批准。在开发过程中失败的风险很高。我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的制造、临床前和临床开发、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们没有从任何司法管辖区的监管机构获得任何候选产品的销售批准或授权，我们的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准或商业化。我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向任何外国监管机构提交过类似的报告。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定我们的候选产品对每个所需适应症的安全性和有效性。BLA还必须包括有关我们产品的化学、制造和控制的重要信息。我们开发的任何候选产品可能没有效果；可能只有中等效果；或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。FDA和其他监管机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可能会拒绝接受我们的BLA申请，并决定我们的数据不足，需要额外的临床前研究或临床试验。同样的情况也可能发生在审查我们的产品目录64
外国监管机构的候选人。此外，对从临床前研究和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止我们的候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使我们批准的产品在商业上不可行。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景和我们创造收入的能力将受到严重损害，随着类似产品进入市场，我们可能会失去具有竞争力的交付期。我们预计，我们候选产品的创新性质将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA在癌症和其他疾病的同种异体T细胞和NK细胞疗法的开发方面经验有限。我们还可能要求监管部门批准未来的CAR-T或CAR-NK细胞治疗产品候选目标，无论癌症类型或来源，如果我们的临床试验只涉及某些类型或来源的癌症，FDA可能很难接受这一点。FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验获得我们候选产品的上市批准的能力产生重大影响，因为FDA通常会遵守咨询委员会的建议。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。管理我们的候选产品的监管环境尚不确定；与更成熟的基因疗法和细胞疗法产品相关的法规仍在制定中，法规要求的变化可能会导致我们候选产品的开发延迟或中断，或者在获得监管批准时产生意外成本。因为我们正在开发CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品，这是独特的生物实体，我们将受到的监管要求并不完全清楚。即使是更成熟的符合基因疗法或细胞疗法类别的产品，监管格局仍在发展中。例如，对基因治疗产品和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，负责监管现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人员之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。基因治疗临床试验也要接受IBC的额外审查和监督。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该研究并批准了其启动。相反，FDA可以将IND申请搁置在临床上，即使其他实体提供了有利的审查。此外，包括FDA在内的监管机构制定和发布指导文件，我们在实践中必须遵守这些文件，即使这些机构声明这些文件仅代表这些机构的当前想法，并不具有约束力。这些文件可能会为细胞治疗产品的测试、设计、开发和制造提供额外的指导和建议。如果不遵守监管机构的指导，可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。这些指导文件的内容在未来可能会发生变化，这可能会增加完成我们的临床前研究、临床试验或监管批准所需的成本、时间和资源。我们可能不会收到FDA对我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法的额外优先审查，例如RMAT指定，突破性治疗指定，或快速通道指定。我们可能会继续在美国申请某些加速计划，如RMAT、突破性治疗、快速通道或优先审查计划。FDA为我们的CB-010候选产品授予了RMAT称号，用于r/r LBCL，并授予了r/r B-NHL快速通道称号。FDA批准了我们的CB-011候选产品在r/r MM中的快速通道指定。尽管获得每个指定都有特定和不同的标准，但它们都是为用于严重疾病的治疗产品保留的，并且每个指定都提供了一定的好处，以优先审查和批准此类治疗选项，其中可能包括滚动审查、密集指导或基于替代终点或合理可能预测药物临床益处的中间临床终点的批准。然而，不能保证我们将来能够获得这样的指定，即使是快速指定，我们最终也可能无法获得FDA对我们候选产品的完全批准，或者批准的适应症可能比指定所涵盖的适应症更窄。我们可能会继续为我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品寻求各种适应症的孤儿药物称号，但我们可能无法获得这样的称号或维护福利目录65
与孤儿药物指定相关，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。我们可能会向FDA提交申请，要求为我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品指定额外的孤儿药物，在特定的孤儿适应症中，这些产品的使用有医学上合理的依据。根据《孤儿药品法》，如果一种产品打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义是患者人数少于20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从销售中收回开发药物的成本。尽管我们从FDA获得了FL的CB-010候选产品和治疗MM的CB-011候选产品的孤儿药物指定，但不能保证我们将获得其他适应症或其他候选产品的额外指定，因为如果FDA确定我们的候选产品和建议的适应症不符合孤儿药物指定的门槛，它可能会拒绝未来的请求。即使我们获得了更多的孤儿药物指定，我们也可能不是第一家获得FDA批准的孤儿药物适应症的公司，在这种情况下，我们将无法获得独家营销权。此外，如果我们寻求批准比孤立指定适应症更广泛的适应症，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，并且如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，我们无法确保足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果随后的申请者证明其临床优势超过我们的产品，则可能会失去独家营销权。此外，关于孤儿药物排他性的法律和监管框架仍然存在一些不确定性。2021年9月，美国第11巡回上诉法院同意一家制药公司的立场，即一旦一种孤儿药物被批准用于治疗某种疾病或状况，FDA可能不会批准另一种用于相同疾病或状况的药物，即使是用于FDA未批准的不同用途或适应症。然而，在2023年1月，FDA表示，尽管出现了损失，但它将继续将孤儿药物排他性的适用性与特定用途或适应症挂钩，而不是与疾病或状况挂钩。因此，如果另一家公司在我们之前获得了对一种疾病或状况的适应症的批准，任何未来的孤儿药物排他性都可能被阻止，即使我们的孤儿药物名称是针对不同的适应症。我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法候选产品将作为生物制品或生物制品受到监管，因此可能会受到监管排他性或维持监管批准的不确定性。根据BPCIA，FDA有权审查和批准生物相似的生物制品，包括根据其与批准的生物相似物的相似性，可能将生物相似物指定为“可互换的”。生物相似产品的申请只有在参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。我们认为，我们的候选产品应该有资格获得12年的独家经营期。然而，对该法律的解释仍然存在一些不确定性，而且由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代任何一种参考产品，其方式类似于药品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。即使我们为我们的候选产品获得营销批准，此类批准的条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们制造和营销产品的方式，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。即使我们获得了候选产品的上市批准，批准也可能受到该产品可能上市的指定用途的限制，或受批准条件或包含昂贵的上市后测试和研究的要求，以进一步评估该产品的安全性或有效性。FDA还可能在我们的批准中附加其他条件，包括要求REMS通过加强用药行为和行动来确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，我们必须提交建议的REMS，我们的候选产品才有资格获得上市批准。RMS可以包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，例如受限的分发方法、患者登记和目录66
其他风险最小化工具。某些REMS计划可能会严重影响和限制我们产品的适销性，即使我们的产品获得批准。FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们对现有要求或新要求或政策的变化反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景以及实现或维持盈利的能力产生不利影响。任何政府对涉嫌违法行为的调查，包括对我们任何供应商或CMO的调查，都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。因此，我们将需要继续在监管合规活动上花费时间、金钱和精力。如果我们不能遵守审批后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何候选产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规(包括REMS)的成本可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。FDA和其他监管机构密切监管生物制品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对标签外促销施加了严格的限制，如果我们以未经批准的适应症销售我们的产品，包括标签外适应症，我们可能会受到FDA和其他联邦和州执法机构(包括美国司法部)的标签外营销执法行动的影响。违反FDCA和其他与处方产品促销和广告有关的法规，包括联邦虚假索赔法案，也可能导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。此外，后来发现我们的产品或产品的制造存在以前未知的问题，可能会导致：·对我们的产品或我们产品的制造的限制；·对我们产品的标签或营销的限制；·对我们产品的出口、分销或使用的限制；·对进行上市后临床试验的要求；·收到警告或无标题的信件；·将我们的产品从市场上撤回；·拒绝批准我们提交的待定BLA或BLA补充剂；·召回我们的产品；·罚款、退还或返还利润或收入；·暂停或撤回上市批准；·暂停任何正在进行的临床试验；·产品扣押；以及·禁令或施加民事或刑事处罚。政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传，并对我们的声誉造成不利影响。发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将开发的任何候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。目录表67
我们可能永远不会获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，这可能会限制我们认识到我们候选产品的全部市场潜力的能力，并可能实质性地削弱我们创造收入的能力。为了在欧盟或其他外国司法管辖区营销和销售我们的任何候选产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在许多国家，在批准产品在该国销售之前，需要批准产品进行报销。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他司法管辖区的监管机构批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他司法管辖区的监管机构批准。未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在多个司法管辖区将我们的候选产品商业化所需的批准，这可能会严重削弱我们的创收能力。继英国于2020年退出欧盟(俗称《脱欧》)后，欧盟与英国签订了《欧盟-英国贸易与合作协定》，该协定于2021年5月1日永久生效。由于英国涵盖药品的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来对候选产品和产品的监管要求产生重大影响，因为英国的法规现在有可能偏离欧盟法规。与此同时，英国药品和医疗器械监管机构药品和保健产品监管机构(MHRA)已公布了自2021年1月1日起行业和组织应遵循的详细指南，并根据需要进行了更新。英国退欧后，根据英国《2012年人类药品法规》(SI 2012/1916)，引入了许多新的营销授权路线，以快速识别在欧盟获得批准的产品，并在英国程序中允许更大的灵活性(例如，允许以模块形式提交申请的“滚动审查”)。自2024年1月1日起，MHRA正在对在其他司法管辖区(包括FDA和EMA)批准的符合某些标准的药品应用其新的国际信赖程序，以接受MHRA的快速审查，以获得和/或更新在英国的上市授权。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，可能会迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会损害我们的业务。对涉及基因组编辑的基因研究和疗法的负面舆论和加强的监管审查可能会损害公众对我们通过基因组编辑产生的候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。特别是，我们的成功将取决于专门研究我们的目标疾病的医生，如果我们的产品被批准上市，那么他们将把我们的候选产品作为替代或补充现有的、可能获得更多临床数据的更熟悉的治疗方法。对基因组编辑的任何负面看法的增加都可能导致更少的医生开出我们的治疗方案，或者可能降低患者接受我们产品的意愿。此外，考虑到基因组编辑和CAR-T和CAR-NK细胞疗法的一般性质，政府可能会对进口、出口或其他限制，以保持对此类技术的控制或限制使用。无论是在美国还是在国际上，越来越多的负面舆论或更严格的政府法规可能会对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能推迟或损害我们候选产品的商业化或对此类产品的需求。特别是，由于对基因组编辑技术可能应用于人类胚胎或人类生殖系的伦理担忧，基因组编辑技术受到了公众的辩论和更严格的监管审查。我们不将基因组编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系。2016年4月，一组科学家报告了他们试图编辑人类胚胎基因组，以修改血红蛋白β基因的尝试。这是遗传性血液疾病β地中海贫血患者发生突变的基因。尽管这项研究是有目的地在不能存活的胚胎中进行的，但这项工作促使人们呼吁暂停或其他类型的限制人类卵子、精子和胚胎的基因组编辑。此外，2018年11月，《目录》的一名研究员68
据报道，深圳南方科技大学的中国声称，他们创造了第一个人类基因组编辑婴儿，这一消息随后得到了中国当局的证实，公众，特别是科学界的人，对此持负面态度。在此之后，世界卫生组织成立了一个新的咨询委员会，为人类基因组编辑制定全球治理和监督标准。我们是华盛顿特区再生医学联盟的成员，该联盟呼吁自愿暂停在涉及改变人类胚胎或人类生殖细胞的研究中使用基因组编辑技术，包括CRISPR，并发布了一项关于在治疗应用中使用基因组编辑原则的生物伦理框架，该框架得到了一些使用基因组编辑技术的公司的认可。同样，美国国立卫生研究院宣布，它不会为在人类胚胎中使用基因组编辑技术提供任何资金，并指出现有的多项立法和监管机构禁止此类工作，包括迪基-威克修正案，该修正案禁止将拨款用于为研究目的创造人类胚胎或用于破坏人类胚胎的研究。尽管我们不使用我们的CRISPR chRDNA基因组编辑技术来编辑人类胚胎或人类生殖系，但这种关于在人类胚胎中使用基因组编辑技术的公开辩论以及加强的监管审查可能会阻止或推迟我们候选产品的开发，如果获得批准，也可能阻止或推迟我们的产品被市场接受。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响。我们的临床试验或我们的竞争对手或使用基因组编辑技术的学术研究人员的不良事件，即使最终不能归因于我们可能识别和开发的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，我们候选产品测试或批准的潜在监管延迟，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司，我们没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生产品收入。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须发展和建立一支销售和营销团队，或与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟我们的产品发布。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果我们招募了一支销售队伍并建立了营销能力的产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们就会过早或不必要地产生这些商业化费用，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这些费用可能是昂贵的，我们的投资将会损失。·我们无法招聘、聘用、培训和留住足够数量的有效销售、营销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；·我们无法向销售人员提供包括销售资料在内的有效材料，帮助他们就我们的产品候选对象和他们批准的适应症对医生和其他医疗保健提供者进行教育；·我们无法有效管理地理上分散的销售和营销团队；·医疗事务人员无法就付款人的报销和其他接受安排进行谈判；·无法以足够的价位为我们的产品定价，以确保足够和有吸引力的盈利水平；以及·与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。如果我们不能或决定不建立内部销售、营销和分销能力，我们将需要与第三方达成安排，以执行销售、营销和分销服务。在这种情况下，我们的产品收入或从这些收入流中获得的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。WE目录表69
可能对这些第三方几乎没有控制权，他们可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性的不利影响。我们的产品可能得不到医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场认可，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。使用CAR-T和CAR-NK细胞作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。对基因组编辑的伦理、社会和法律担忧可能会导致制定额外的法规来限制或禁止我们的产品。即使获得FDA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在很大程度上也将取决于通过基因组编辑产生的产品的医生、患者和医疗保健付款人是否接受，特别是我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法候选产品，作为医学上必要的、具有成本效益、安全和有效的疗法。我们希望大型骨髓移植中心的医生对我们的CB-010、CB-011和CB-012候选产品的市场接受度特别重要，由于许多原因，我们可能无法充分教育他们使用我们的候选产品的好处和风险。例如，我们可能开发的某些候选产品针对的是癌细胞和非癌细胞上可能存在的细胞表面标记。我们的候选产品可能会杀死这些非癌症细胞，这可能会导致不可接受的副作用，包括死亡。其他因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，包括：我们的候选产品获得批准的临床适应症；·医生、医院、癌症治疗中心和将我们的候选产品视为安全有效治疗的患者；·我们候选产品相对于替代疗法的潜在和公认的优势；·任何副作用的流行、识别或严重程度；·FDA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品标签中包含的限制或警告；·我们的候选产品以及竞争产品的上市时间；·与替代疗法相关的候选产品的治疗成本；·第三方付款人和政府当局提供的保险和足够的报销；·在没有保险的情况下，患者愿意为我们的候选产品自掏腰包；·相对方便和容易管理，包括与替代疗法和竞争性疗法相比；·我们销售和营销工作的有效性；以及·潜在的产品责任索赔。如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，如果推出新的细胞治疗产品、基因组编辑技术或其他治疗方法，这些产品比我们的产品更受欢迎，更具成本效益，或者使我们的产品过时，那么随着时间的推移，我们可能无法维持市场接受度。我们候选产品的市场机会可能比我们目前认为的要小，并仅限于那些不符合或未能通过先前治疗的患者，这可能会对我们的业务产生不利影响。因为目录70
由于我们候选产品的目标患者人数较少，我们必须能够成功识别患者并占据相当大的市场份额，才能实现盈利和增长。我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及这些癌症患者中能够接受二线或更晚治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的患者子集，都是基于我们的信念和估计。新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。符合条件的患者数量可能会比我们预期的要少。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。鉴于拥有我们正在或将要瞄准的资格标准和疾病的患者数量很少，成功识别这些患者对于我们盈利的能力至关重要。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每个候选产品的潜在可解决患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。管理新生物产品的上市审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些非美国市场，即使在最初的上市批准之后，处方药的定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会为我们的候选产品在特定国家/地区获得营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的候选产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这样的延迟将对我们能够从该国家/地区销售我们的候选产品所产生的收入产生负面影响。定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。由于我们目前的候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。对于我们获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。此外，报销范围可能比我们产品批准的适应症更有限。如果政府和其他第三方付款人不能提供保险和足够的补偿，我们产品的适销性可能会受到影响。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。此外，有资格获得报销并不意味着我们的候选产品将在所有情况下获得支付，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据我们候选产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能会纳入其他服务的现有付款中。我们候选产品的净价可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从我们候选产品以低于美国价格销售的国家/地区进口产品的法律放松而降低。无论是国内的还是国外的、政府的还是商业的，第三方支付者都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。 联邦和州层面已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可用性、控制或降低医疗保健成本。实施第三方支付者和医疗保健提供者正在制定的成本控制措施以及任何其他医疗保健改革可能会阻止我们从销售候选产品（如果获得批准）中产生或可能减少我们的收入，并且我们的候选产品可能无法盈利。此类改革可能会对我们可能获得监管机构批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。即使我们的候选产品在临床试验中取得成功目录71
并获得市场批准后，我们不能保证我们将能够获得和维持第三方付款人保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的报销。颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的批准并将其商业化的难度和成本，并可能对我们的业务产生不利影响。《平价医疗法案》和《降低通货膨胀法案》对政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式带来了重大变化，并对美国制药业产生了重大影响，包括扩大了有资格参与340B药品定价计划的承保实体名单，并建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划。我们预计，未来这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，此外，还会对我们获得批准的任何产品的价格施加下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们一旦获得营销批准，就无法创造收入、实现盈利或将我们的细胞治疗产品商业化。在欧盟，我们获得监管批准的任何候选产品的承保范围和报销状态都由欧盟成员国的国家法律规定。欧盟成员国的要求可能会有所不同。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限或其他价格控制。我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去我们可能获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，这可能会导致其他公司在我们之前或比我们更成功地开发或商业化产品，从而使我们的候选产品失去竞争力或缩小我们候选产品的市场规模。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。生物制药行业，特别是基因组编辑、细胞治疗和免疫肿瘤学行业，竞争激烈，创新迅速。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司以及大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、成熟的制造能力和设施，以及拥有成熟销售队伍的经验丰富的营销组织。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与拥有更多资源的大型老牌公司的合作安排。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于基因组编辑或其他新技术的商业适用性的进步以及这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和患者登记以参与临床试验以及在获取与我们的开发计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。此外，由于基因组编辑领域正在进行紧张的研究和开发，包括我们和我们的竞争对手，知识产权格局正在变化，竞争非常激烈。未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们拥有的和未授权的以及其他第三方知识产权有关的诉讼。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更便于管理、更广泛的接受度和更高的报销率，或者比我们可能开发的任何候选产品更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的基因组编辑技术可能会使我们的候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的相对于竞争对手产品的任何候选产品。影响我们候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性和报销的可用性。目录表72
我们的重点是使用我们的chRDNA基因组编辑技术开发细胞疗法。我们知道有几家公司专注于使用CRISPR-Cas9和/或CRISPR-Cas12a基因组编辑技术开发各种适应症的治疗方法，包括CRISPR治疗股份公司、Editas Medicine，Inc.和Intellia。此外，几个学术小组已经开发了基于CRISPR-Cas9的新的基因组编辑技术，例如碱基编辑和基序编辑，以及替代的CRISPR系统，这可能在治疗开发中具有实用价值。我们相信，比姆治疗公司、Metagenomi技术公司、Prime Medicine，Inc.和Scribe治疗公司等公司正在开发替代CRISPR系统。多个学术实验室和公司也发表了其他与CRISPR相关的核酸酶变体，可以编辑人类DNA。也有公司开发使用非CRISPR基因组编辑技术的治疗方法，如转录激活物样效应核酸酶、巨核酸酶和锌指核酸酶。这些公司包括异种基因治疗公司、Cellectis S.A.、精密生物科学公司和Sangamo治疗公司。除了来自其他基因组编辑疗法或基因或细胞疗法的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体或蛋白质疗法。我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品面临着来自多家公司的激烈竞争，这些公司包括异基因治疗公司、Adicet Bio，Inc.、Atara BioTreateutics，Inc.、Cellectis S.A.、Celyad Oncology SA、CRISPR Treateutics AG、Fate Treateutics，Inc.、Imugene Limited、传奇生物公司、波塞达治疗公司、精密生物科学公司和Sangamo治疗公司。有170多个临床前和临床阶段的自体和异体抗CD19 CAR-T计划，其中一些将与我们的CB-010候选产品竞争，以及60多个临床前和临床阶段的自体和异体抗BCMA CAR-T计划，其中一些将与我们的CB-011产品候选计划竞争。此外，其他公司正在为AML开发同种异体CAR-T细胞疗法。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可能包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验；获得这些候选产品的营销和报销批准；制造、营销和销售那些获得批准的产品；以及满足任何上市后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低普通股的价格，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们普通股价格的下跌也可能导致股东失去全部或部分投资。我们的业务运营以及与临床现场调查员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。我们的业务运营以及与临床现场调查员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。此类法律包括但不限于美国反回扣法规、美国民事和刑事虚假申报法、美国联邦受益人诱因法规、HIPAA以及州和地方法律法规。其中一些法律可能适用于我们的业务，并可能对我们的业务有不同的要求和影响，从而使合规变得复杂，可能会带来负担。我们无法预测这些法律未来的变化可能会如何影响我们的业务。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚；损害；罚款；被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他司法管辖区的类似计划；诚信监督和报告义务，以解决违规指控；交还；个人监禁；合同损害；声誉损害；利润减少；以及我们业务的缩减或重组。如果任何医生或其他提供者或目录73
我们预计与之开展业务的实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类操作都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提出的诉讼，我们的业务也可能受到损害。我们的业务活动将受到美国出口管制许可要求以及其他美国和对外贸易法规、制裁法律、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束，包括《反海外腐败法》，这可能会使我们受到惩罚。我们开发的候选产品可能受到美国出口管制许可要求和外国投资法规的约束。出口许可政策各不相同，我们可能无法与某些国家/地区合作，或者，如果我们的候选产品获得监管部门的批准，由于适用的许可要求，我们可能无法向某些客户销售产品。我们还可能产生与美国出口管制相关的合规计划成本增加，并且由于我们候选产品的受控性质，来自某些国家/地区的未来投资可能受到限制。如果我们在国际上扩展业务或进行全球合作，我们将被要求投资于与美国国际贸易法相关的合规项目，包括《反海外腐败法》以及我们可能选择开展业务的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规和规则。反腐法的解释很宽泛。我们的业务受到严格监管，因此涉及与政府官员的重大互动，未来可能包括非美国政府的官员。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于他们的政府，而药品的购买者是政府实体；因此，如果我们的候选产品获得监管批准，我们与这些处方者和购买者的交易将受到《反海外腐败法》的监管。如果我们的候选产品获得这些司法管辖区的监管批准，我们可能会聘请第三方将我们的候选产品销售到美国以外的地区。我们还可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工进行直接或间接的互动。美国证券交易委员会和美国司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。出于这些原因，我们可能需要根据《反海外腐败法》和其他反腐败法律，在培训和合规方面花费资源。不能确定我们的所有员工、供应商、CMO、CRO或其他向我们提供服务的第三方是否会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。如果我们未来有国际活动，我们可能会被要求投资于与美国进出口法规、反洗钱法以及由美国财政部外国资产控制办公室管理的各种经济和贸易制裁法规相关的合规项目和资源。违反这些国际贸易法律和法规可能会导致罚款；对我们、我们的管理层或其他员工实施刑事制裁；关闭设施，包括我们的供应商和CMO的设施；要求获得出口许可证；停止在受制裁国家的业务活动；实施合规计划；以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们为候选产品寻求监管批准的能力，以及如果获得批准，则禁止在一个或多个司法管辖区销售我们的产品。这可能会严重损害我们的声誉、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景。如果我们不遵守隐私法，我们可能面临与我们在临床试验中从患者那里获得的健康信息的隐私相关的潜在责任。大多数医疗保健提供者都受到HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束，该法规经HITECH修订。我们目前没有被归类为HIPAA下的承保实体或业务伙伴，因此不受其要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，如果我们收到敏感的个人身份信息，包括健康信息，我们可能会受到州法律的约束，要求通知受影响的个人和州目录74
如果发生个人信息泄露，监管机构将对个人信息进行监管，这是一种比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。我们不能向您保证，我们、我们的CRO、我们的临床试验站点以及我们的临床试验首席研究员可以访问与我们临床试验中的患者相关的个人身份和其他敏感或机密信息，不会违反合同义务，或者我们或他们不会遇到数据安全漏洞或尝试。这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反上文讨论的隐私法律和法规规定的义务，进而可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生不利影响。我们不能向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。全球信息收集、使用、保护、共享、传输和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，许多司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架。联邦贸易委员会(“FTC”)和州总检察长一直在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及预计将增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉权。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。此外，加州隐私权法案(“CPRA”)对CCPA进行了修订，大幅修订了CCPA，并对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，这可能会导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。类似的法律已经在其他州通过，或正在被其他州考虑。在其他州颁布这样的法律可能会导致潜在的冲突要求，这将使遵守具有挑战性和代价高昂。联邦贸易委员会和许多州总检察长继续执行联邦和州消费者保护法，打击似乎不公平或欺骗性的在线收集、使用、传播和安全做法的公司。例如，根据联邦贸易委员会的规定，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，可能构成违反联邦贸易委员会法第5(A)条的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。我们还可能受到管理消费者健康数据隐私的新的州法律的约束，包括有关个人健康状况和治疗的信息。欧盟的数据隐私法也进行了重大改革。收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受《一般数据保护条例》(EU)2016/679(下称《GDPR》)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。 此外，GDPR还对将个人数据传输到欧盟以外的国家（包括美国）实施了严格的规定，因此加强了位于欧洲经济区的临床试验机构对将个人数据传输到被认为缺乏足够水平的国家（例如美国）的审查。GDPR还允许目录75
数据保护当局要求销毁以不正当方式收集或使用的个人信息，或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还赋予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的额外法律和法规，限制对个人数据的处理，包括遗传、生物识别或健康数据。此外，由于英国不再是欧盟的一部分，其数据保护监管制度将独立于欧盟。从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR(“英国GDPR”)，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。联合王国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚。此外，英国和欧盟之间将建立的较长期的经济、法律、政治、监管和社会框架已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生实质性的不利影响，并可能显著减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运营的能力。这些因素中的任何一个都可能抑制经济活动，限制我们获得资本的机会，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。我们的行业受到快速技术变化的影响，我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他司法管辖区获得和维护关于我们的CRISPR chRDNA平台技术和候选产品的知识产权保护的能力。我们依靠由我们拥有或从第三方获得许可的专利和商业秘密的组合来保护我们的技术和候选产品。我们寻求通过在美国和其他司法管辖区提交与我们的基因组编辑技术和产品候选有关的专利申请来保护我们的知识产权，这些技术和产品对我们的业务非常重要。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。如果我们不能获得或保持对我们的CRISPR chRDNA基因组编辑平台技术和候选产品的知识产权保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。一般来说，生物技术和制药领域，特别是基因组编辑领域的专利实力，涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。例如，我们在美国可以获得的专利保护范围是不确定的。专利法或其解释的改变可能会削弱我们保护我们的知识产权；获得、维护、捍卫和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有或许可的专利的范围。专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或以及时的方式或在所有司法管辖区内提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或理想的专利。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发的可专利方面，以便在公开披露之前获得专利保护。尽管我们可能会与可能接触到我们研究和开发的可专利方面的各方签订保密或保密协议，例如我们的员工、合作者、CMO、供应商、顾问、CRO、临床试验现场调查员和人员以及其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反保密协议，在我们提交专利申请之前披露创新，从而危及我们寻求专利保护的能力。USPTO要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们未决专利申请的最终结果是不确定的，在授予专利之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大幅减少。即使我们的专利申请或我们许可人的专利申请现在或将来作为专利授予，它们也不能以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争、劝阻公司与我们合作或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式授予。授予的专利的定期维护费也需要在专利的有效期内支付。尽管在许多目录76中，不经意的失误可能
在某些情况下，根据适用的法律和法规，可以通过支付滞纳金或通过其他方式治愈，但也存在不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致专利权丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的期限内对官方行动做出回应、不支付费用、未能适当地使其合法化并提交正式文件等。如果我们遇到无法纠正的不合规事件，我们失去了专利权，竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。物质构成生物和医药产品的专利，如车用细胞治疗产品，往往提供强大的知识产权保护形式，因为这种专利提供保护，而没有具体说明任何特定的使用或制造方法。使用方法专利可以保护产品的特定应用或产品的制造；然而，此类方法权利要求并不阻止竞争对手使用与我们的产品相同的产品，以指示超出专利使用方法的范围，或使用不同的制造方法制造与我们的产品相同的产品。我们的同种异体CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品不包含我们的chRDNA基因组编辑技术；相反，我们的chRDNA指南用于我们的CAR-T和CAR-NK产品的制造。几乎不可能确定竞争对手在制造他们的产品时是否侵犯了我们的chRDNA专利。第三方对知识产权侵权的指控可能会阻止或推迟我们将候选产品商业化的能力。基因组编辑和CAR-T和CAR-NK细胞疗法领域相对较新。目前还没有基因组编辑的产品商业化，自体CAR-T细胞治疗领域的专利诉讼正在进行中。由于这些领域正在进行广泛的研究和开发，包括我们和我们的竞争对手，知识产权格局正在变化，在可预见的未来可能仍然不确定。可能会有重大的诉讼和行政程序，可能会影响我们的基因组编辑技术和候选产品。我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们可能开发或许可的候选产品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国授权专利和未决专利申请。随着工业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩大和更多专利的授予，我们的基因组编辑技术或候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能保证我们的基因组编辑技术、当前和未来的候选产品，或者使用或制造此类候选产品目前或将来不会侵犯第三方专利。可能存在第三方专利，其对成分、制造方法、使用或处理方法的权利要求可能涵盖我们当前或未来的候选产品。我们可能无法识别相关的第三方专利或申请。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个提交与我们的基因组编辑技术或候选产品相关的专利申请的公司。此外，专利权是按司法管辖区授予的，我们实践某些基因组编辑技术的自由，包括我们研究、开发和商业化我们候选产品的能力，可能会因国家而异。在CRISPR基因组编辑以及免疫肿瘤学领域，包括与CAR构造和CAR-T和CAR-NK细胞治疗组合物和使用方法相关的专利申请，存在大量的美国和外国第三方授权专利和正在申请的专利申请。我们的CB-010候选产品使用Cas9 chRDNA将CD19特定的CAR插入T细胞基因组并进行额外的编辑。许多缔约方拥有与RNA引导的Cas9基因组编辑相关的知识产权。 我们的CB-011候选产品和CB-012候选产品都使用Cas 12 a chRDNA将CAR插入T细胞基因组并进行额外编辑。我们了解到，某些与CRISPR-Cas 12 a基因组编辑系统相关的第三方专利转让给了麻省理工学院布罗德研究所以及哈佛大学校长和研究员（Cas 12 a当时被称为Cf 1），假设没有GPT或PTA，该专利将于2035年底到期。此外，我们了解到美国政府转让的与抗BCMA CAR以及编码此类CAR的核酸相关的第三方专利，包括这些目录77
核酸和表达这种CARS的宿主细胞，假设没有PTE或PTA，这些CARS将于2033年到期。我们还知道有几项第三方专利涉及各种汽车成分、使用方法和零部件，包括特定的共刺激区域。围绕各种第三方汽车专利的专利诉讼正在进行中，而在诉讼中幸存下来的未到期专利可能会被断言不利于我们。第三方可能会声称我们的候选产品侵犯了他们的专利，包括上面列出的专利。根据美国专利法，在美国进行临床试验并寻求治疗产品的监管批准通常不被视为侵权行为，其他国家也有类似的豁免。然而，第三方可能声称，提交我们的BLA或进行临床试验的行为超出了与开发和提交信息以供FDA监管批准合理相关的活动的安全港规定，并且在我们提交监管申请后，第三方可以基于现有专利或在我们提交BLA申请之前授予的专利来主张侵权索赔，而无论此类索赔的是非曲直。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性、所有权或优先权等问题上会对我们有利。在美国，根据法律，专利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服”的证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。为了成功地在联邦法院挑战任何美国专利的有效性，我们需要克服这一有效性推定，而且不能保证有管辖权的法院会宣布专利无效。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们用于制造我们的候选产品或任何候选产品本身或其指示的基因组编辑技术，则这些专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化，除非并直到我们根据适用专利获得许可，或专利到期，或被裁定不受侵犯、不可专利、无效或不可强制执行。我们可能无法获得阻止专利的许可，或者许可的条款可能在商业上不可行。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同知识产权，这可能需要我们支付大量的预付款、里程碑和版税。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将我们的候选产品商业化的能力可能会被阻止或推迟，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们还可能被迫停止制造和商业化任何侵权产品候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务上的管理时间和资源。我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。在美国以外的国家申请、起诉、维护、强制执行和捍卫我们的基因组编辑技术和候选产品的专利是昂贵的。与美国相比，专利申请的起诉过程往往更长，专利授予的日期可能更晚，期限可能更短。可专利性的要求在某些司法管辖区和国家有所不同。此外，一些国家的专利法没有提供与美国法律相同程度的知识产权保护。例如，与美国的专利法不同，大多数欧洲国家和许多其他司法管辖区的专利法排除了人体治疗和诊断方法的专利权。其他国家可能会对权利要求的范围施加实质性限制，将专利保护限制在具体披露的实施方式上。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的主要市场实践我们的发明，或将产品销售或进口到美国或其他司法管辖区。 这些产品可能会与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止此类竞争。 此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到全球各个司法管辖区知识产权法不可预见的变化的不利影响。目录78
许多公司在全球不同司法管辖区的知识产权执法和保护方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生物技术产品有关的专利，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的知识产权的方式销售竞争产品。在全球不同司法管辖区强制执行我们的知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使相关专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以获得相对于竞争对手的显著商业优势。许多司法管辖区都有强制许可法，根据这些法律，如果专利权人没有实施专利技术，他们可能会被迫向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对包括政府机构在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。专利保护必须在逐个国家的基础上进行，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些司法管辖区或国家寻求专利保护，我们也不会在这些司法管辖区或国家享受专利保护的好处。我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。我们未来可能会受到指控，称前雇员、顾问或其他第三方作为发明人、共同发明人或商业秘密的所有者，在我们的专利或其他知识产权中拥有权益。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工和顾问签署将该知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法成功地与构思或开发我们认为是我们自己的知识产权的每一方或该方可能违反转让协议的每一方执行此类协议。我们可能会因参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生纠纷。诉讼可能是必要的，以获得所有权或对挑战库存的索赔进行辩护。如果我们或我们的许可人在诉讼中败诉，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们或我们的许可人成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力，这些索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们的专利条款可能不足以有效地保护我们的产品和业务，我们的专利到期可能会使我们面临更激烈的竞争。虽然可能会有各种延期，但专利的期限及其提供的保护是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的自然失效时间通常是其首次有效申请日期后20年。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。此外，虽然在美国发布专利时，可以根据USPTO造成的某些延迟来延长专利的期限，但如果我们在专利诉讼期间造成的某些延迟，或者如果终端免责声明被提交到其他共同拥有的专利或专利申请上，以避免基于明显类型的双重专利的拒绝，则可以减少或消除这种增加。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都将受到不利影响。我们不能为我们开发的任何候选产品获得专利期限延长。根据FDA对我们开发的任何候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的PTE。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对临床试验和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不得超过14年，只能延长一项专利，并且只能延长权利要求涵盖经批准的生物、其经批准的适应症的方法或其制造方法的专利。然而，我们可能不是目录79
批准延期的原因，例如，未能在临床阶段或监管审查过程中进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。此外，我们可能不会收到PTE，或者我们收到的时间可能比我们要求的少。如果我们无法获得PTE，或者如果任何此类PTE的期限比我们要求的要短，我们将无法依靠我们的专利地位在我们的专利到期后阻止竞争产品的销售，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到实质性损害。美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的基因组编辑技术和候选产品的能力。美国和其他国家的专利改革立法可能会增加围绕专利保护、成本以及专利的执行或保护的不确定性，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。例如，2011年的《莱希-史密斯美国发明法》对美国专利法进行了多项重大修改。这些规定影响了专利申请的起诉方式，重新定义了现有技术，并为竞争对手提供了更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，2013年3月16日生效的《莱希-史密斯美国发明法》将美国专利制度从最先发明转变为最先申请制度。对于像我们这样的小公司来说，这意味着我们必须在开发过程中更早地提交专利申请，而不是依赖于证明发明的优先权，而且现在第三方攻击我们的专利更容易，成本也更低，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。生物技术和制药领域的某些发明的可专利性存在不确定性。美国最高法院最近的裁决要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在特定情况下削弱了专利所有者的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.一案中，最高法院裁定，一段自然产生的DNA片段是自然产物，不能仅仅因为它被分离出来就有资格申请专利，并宣布Myriad Genetics对分离的BRCA1和BRCA2基因的主张无效。就我们的主张与自然产生的抗体或蛋白质有关的程度而言，这些可能被认为是针对天然产品的，或者在孤立的天然产品之外缺乏创造性的概念，法院可能会根据Myriad的裁决裁定这些主张无效。根据美国国会、美国法院、USPTO和相关立法机构以及其他国家的法院和专利局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力，这可能会对我们现有的专利组合和我们许可方的专利组合产生重大不利影响。在欧洲，新的统一专利制度于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，一旦授予专利，欧洲专利申请将可以选择成为单一专利，这将受到单一专利法院(“UPC”)的管辖。UPC可能会给我们保护和执行我们的专利权以对抗欧洲竞争对手的能力带来不确定性。尽管这个新法院的实施为整个欧洲的专利执法提供了更多的确定性和效率，但它也为我们的竞争对手提供了一个新的论坛，可以用来集中挑战我们的专利，而不是必须在每个国家的基础上寻求无效或不侵权的裁决。要知道UPC承认的专利权的范围以及将提供的专利补救措施的力度，还需要几年的时间。我们可能会卷入诉讼或其他诉讼，以强制或保护我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可人的专利，或挑战我们或我们许可人专利权的有效性。即使我们的专利没有受到挑战，它们也可能不足以阻止其他人设计他们的产品，以避免被我们的索赔覆盖。如果我们的专利和专利申请为我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们或他们将我们的候选产品商业化的能力。无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的管理层和科学人员的正常责任，并通常损害我们的业务。此外，被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。因此，起诉第三目录80
专利侵权方将我们的专利置于风险之中，我们可以选择不采取此类行动，从而允许竞争对手侵犯我们的专利。在反诉中提出有效性质疑的理由可能是被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或不可实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。因此，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们一项或多项未决的专利申请面临无法发布的风险，所有这些都可能对我们的业务产生负面影响。即使我们在针对第三方的法律程序中确定侵权行为，法院也可以决定不对被告进一步的侵权活动授予禁制令，并可能只判给金钱损害赔偿金，这对我们来说可能是也可能不是足够的补救措施，具体取决于情况。此外，由于与美国专利诉讼相关的大量发现要求，我们的一些机密信息可能会在诉讼期间因披露而被泄露。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的无效主张，即使在诉讼范围之外也是如此。这些程序可能会导致我们的专利被撤销或修改，这可能会导致我们的专利不再保护我们的基因组编辑技术或我们的候选产品。失去专利保护可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。我们不能保证我们会有足够的财政或其他资源来进行这类诉讼或诉讼，这些诉讼或诉讼可能会持续数年。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。此外，如果证券分析师或投资者认为诉讼结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。可能会有诉讼或专利挑战听证会、动议或其他临时程序或事态发展的公开宣布，这也可能影响我们的股票价格。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。上述任何条款都可能允许第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们的候选产品是生物制品，因此，我们可能会与寻求销售与我们产品高度相似的产品的生物相似制造商达成和解协议；这样的和解协议可能会受到联邦贸易委员会的审查，这种审查可能会导致罚款或处罚以及巨额费用。联邦贸易委员会审查生物制药公司与生物相似制造商之间的专利和解协议，以评估这些协议是否包括反竞争反向支付，这些支付减缓或挫败了包括生物仿制药在内的低价药品的推出。如果我们面临FTC与生物相似制造商达成和解协议的挑战，这种挑战可能会影响我们如何或是否解决此案，即使我们强烈反对FTC的立场，我们也可能面临处罚或罚款和巨额费用。我们与生物相似制造商达成的任何诉讼和解协议也可能受到受和解协议不利影响的第三方的挑战。这类后续诉讼可能是集体诉讼，费用可能很高，可能会持续多年。如果我们面临这种性质的诉讼，我们可能无法成功地击败这些索赔，因此，我们可能受到巨额付款义务的约束，我们可能无法全部或部分满足这些义务。 如果我们未能遵守这些协议项下的义务，我们可能会失去知识产权并受到许可人或转让人的诉讼。我们从第三方获得与某些候选产品和基因组编辑技术相关的专利许可或转让。这些许可证和转让通常对我们施加义务，包括尽职调查和付款义务。如果我们未能遵守这些协议项下的义务，我们的许可人和转让人可能有权终止我们的协议，在这种情况下，我们将无法将有争议的专利权涵盖的任何产品商业化。此外，我们可能会因违反这些协议而受到诉讼。 此外，如果对我们已许可或转让的知识产权产生争议，则会阻碍或损害我们的能力目录81
为了以商业上可接受的条款维持我们目前的许可安排，我们可能无法成功开发和商业化此类专利涵盖的候选产品或技术，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的子许可，在某些情况下通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们根据协议承担的义务，根据这些协议他们获得了转授给我们的权利，或者如果这些协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到实质性的损害。我们的CRISPR chRDNA基因组编辑专利系列是在我们与先锋公司(现在的Corteva Agriscience)为期三年的研究合作下开发的。最初，该专利系列由先锋公司根据与先锋公司(当时是杜邦公司)的先锋协议条款拥有，先锋公司向我们授予了人类和动物治疗和研究工具领域的chRDNA专利系列的独家许可，以及先锋公司独家领域以外的某些其他领域的非独家许可。通过2020年12月18日对先锋协议的修订，先锋将chRDNA专利系列转让给我们，以换取预付款和潜在的未来里程碑。作为这项修正案的一部分，Pioneer还授予了一项契约，不会根据某些其他Pioneer知识产权(在这种情况下，我们已经拥有许可，不能再许可给我们在人类治疗领域的chRDNA技术的被许可人)为我们的chRDNA技术的被许可人起诉，只要我们支付所需的费用。因此，如果我们不支付此类款项，我们的被许可人可能会被先锋公司起诉，这可能导致我们的被许可人起诉我们违反合同。此外，根据先锋协议，我们许可了先锋背景CRISPR-CAS9的某些知识产权，特别是维尔纽斯大学拥有的独家许可给先锋的专利系列，作为我们CRISPR-CAS9 Out-许可计划的一部分，我们已将其再许可给几个第三方。尽管维尔纽斯专利家族不涵盖我们的chRDNA基因组编辑技术或候选产品，但如果我们严重违反先锋协议，而不进行补救，先锋公司可能会终止先锋协议，这可能会使我们面临从我们的若干分许可人到维尔纽斯大学专利家族的诉讼。对于我们的CB-011产品候选产品，一种同种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法，我们根据ProMab协议从ProMab公司获得了一种抗BCMA单链抗体。虽然我们拥有涵盖此scFv及其使用方法的专利族，但如果我们实质性违反ProMab协议并且不治愈，ProMab可能会终止ProMab协议，并且我们将被要求立即停止包含抗BCMA scFv的任何和所有产品的制造、销售、要约销售、使用、进口或出口(前提是，如果我们的产品被批准用于商业销售，我们可以在短时间内出售此类产品的任何剩余库存)。如果这发生在监管部门批准之前，我们将无法继续开发CB-011，如果这种情况发生在监管部门批准之后，我们将失去CB-011未来的所有收入。我们CB-012候选产品中的单链抗体是一种同种异体抗CLL-1 CAR-T细胞疗法，由MSKCC在该领域独家授权给我们。为了保持许可证，我们被要求支付每年的许可费，并在指定的时间段内达到某些尽职调查里程碑。在支付额外费用后，我们可以将这些期限延长一定的月数。如果我们严重违反并且不补救，MSKCC可能会终止MSKCC协议，在这种情况下，我们将无法继续开发CB-012或任何其他许可的CLL-1候选产品。因此，我们依赖于对我们的基因组编辑技术和候选产品的开发非常重要或必要的上述许可和来自第三方的某些知识产权转让。尽管我们尽了最大努力，我们的许可人或转让人可能会得出结论，认为我们分别严重违反了许可或转让协议，并可能终止这些协议，从而丧失我们开发和商业化协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些第三方未能履行我们无法控制的这些协议下的义务，我们可能会失去这些协议的好处。如果这些协议终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。与我们向其许可或转让我们的知识产权的第三方可能会发生纠纷，原因有很多，包括：·根据许可或转让协议授予的权利的范围以及其他与解释有关的问题；目录82
·我们的技术和流程在多大程度上侵犯了许可方的知识产权，或源自许可方的知识产权，而这些知识产权不受许可或转让协议的约束，也不受不起诉的契约的约束；·与再许可相关的权利和对许可人的义务的再许可；·我们在许可或转让协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；以及·付款是否到期以及何时支付。我们可能无法成功获得或维护我们通过收购或许可证内获得的任何未来候选产品的必要权利。我们未来的计划可能涉及其他候选产品，这些产品可能需要使用第三方持有的知识产权，我们业务的增长可能至少部分取决于我们获得这些知识产权或授权这些知识产权的能力。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，这将损害我们的业务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可其他候选产品。我们可能需要停止开发受此类第三方知识产权保护的未来候选产品。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在采取战略，以许可或收购我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以开发候选产品。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求获得的额外候选产品或新基因组编辑或其他技术的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权，我们可能无法扩大我们的产品线，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果CRISPR-CAS9基础知识产权受到行政专利诉讼或其他专利挑战的限制，我们继续获得许可收入和达成与CRISPR-CAS9基础知识产权相关的新许可安排的能力将受到严重损害。我们拥有加州大学和维也纳大学所有领域的独家许可，CVC IP的发明者有Jennifer A.Doudna博士、Emmanuelle Charpentier博士、Martin Jinek博士和Krzysztof Chylinski博士。我们签订了超过25项CRISPR-CAS9知识产权的独家和非独家再许可以及我们自己的CAS9知识产权的许可(有时还与我们从先锋公司获得许可的Vilnius Cas9专利家族的再许可相结合)，涉及多个领域(例如，人体细胞治疗、微生物应用、农业、牲畜、工业生物技术、营养与健康、研究试剂和服务、林业、转基因动物模型、内部研究等)。我们还被要求与UC/维也纳分享我们收到的分许可收入的一定比例，包括现金和股权。在我们开发自己的候选产品时，这些再许可协议是我们的重要收入来源。此外，我们必须偿还UC/维也纳与CVC知识产权相关的专利诉讼和维护费用，鉴于下文概述的所有纠纷，这些费用是相当可观的。我们从UC/维也纳独家授权的CVC IP是与Dr.Charpentier共同拥有的，而Dr.Charpentier没有直接或间接授予我们任何CVC IP的权利。2016年12月15日，我们与维也纳的加州大学、Charpentier博士、CRISPR Treateutics AG(Charpentier博士在人类治疗领域的独家许可方)、ERS基因组有限公司(Charpentier博士在人类治疗学以外的所有领域的独家许可方)以及我们在定义的人类治疗领域的独家许可方Intellia签订了IMA。根据IMA，共同所有人向其他共同所有人的现有特许持有人和分特许持有人以及未来的特许持有人和分特许持有人提供全球范围内的相互同意，而不向其他业主交代。IMA包括与支持和管理CVC知识产权有关的许多其他承诺和义务，包括费用分摊协议。在美国，每个共同所有人都有许可和使用该技术的自由。因此，尽管我们从UC/维也纳获得的许可是独家的，但我们没有从Dr.Charpentier那里获得任何权利，因此我们也没有从UC/目录83获得CVC IP的许可
维也纳在这种共同所有的权利方面是非排他性的。此外，在美国，每一位共同所有人都被要求加入我们可能提出的任何索赔或诉讼的一方，以强制执行这些专利权。虽然我们已经签订了IMA，其中规定了在第三方侵犯CVC知识产权专利权的情况下通知和协调，但不能保证各方在未来的任何侵权行为中都会合作。此外，IMA各方可能会对某些条款提出异议，任何合同解释分歧的解决可能会增加我们对UC/维也纳的财务义务。CVC知识产权是，而且一直是美国专利商标局、欧洲专利局和其他专利局的几起纠纷的来源。在CVC知识产权首次提交申请时(2012年5月25日)，美国实行的是先发明专利制度；因此，如果两项或多项专利申请或一项或多项专利申请要求同一项发明，美国专利商标局将确定发明权。具体地说，布罗德研究所公司和麻省理工学院，在某些情况下，哈佛学院的总裁和研究员(单独和共同称为“布罗德”)拥有一个专利家族(最早申请日期为2012年12月12日)，其中包括在美国和欧洲授予的专利，这些专利要求CRISPR-CAS9系统的某些方面可以编辑真核(即植物和动物)细胞，包括人类细胞中的DNA。2016年1月，美国专利商标局专利审判和上诉委员会(“PTAB”)宣布，CVC知识产权中当时正在审理的一项美国专利申请(现为美国第10,266,850号专利)与美国授予的12项专利之间存在干扰(干扰编号106,048，或‘048干扰)。临时技术咨询机构在动议阶段结束时得出结论，宣布的干扰应当停止(而不是进展到优先阶段)，因为所涉及的权利要求集被认为在专利上彼此不同。在CVC小组提出上诉后，2018年9月，美国联邦巡回上诉法院(CAFC)确认了PTAB终止干扰程序的决定，但没有确定哪些发明者实际上发明了CRISPR-Cas9基因组编辑技术在真核细胞中的使用。2019年6月，PTAB宣布了CVC IP中14项未决的美国专利申请与13项专利和一项由布罗德共同拥有的专利申请之间的另一项干扰(干扰编号106,115，或‘115干扰)。远大的专利包括那些受到048干扰的专利。2022年2月，PTAB发布了一项决定，即远大发明者是第一个发明在真核细胞中使用CRISPR-Cas9基因组编辑的人；CVC IP的所有者已向CAFC上诉。除BRoad外，在CVC知识产权首次提交后(ToolGen专利家族为2012年10月23日；MillipreSigma专利家族为2012年12月6日；哈佛大学专利家族为2012年12月17日)，分别提交了申请CRISPR-Cas9相关发明的专利申请，并且都声称在CVC发明人之前发明了一项或多项在CVC知识产权中主张权利的发明。2020年12月，PTAB宣布了一项干扰(干扰编号：S.涉及“115干扰上诉的CVC IP中的专利申请。这种干预的动议阶段已经结束，优先阶段暂停，直到CAFC上诉做出裁决。此外，PTAB在对“115”干扰的上诉中同时宣布同一个Tools Gen专利申请与Broad专利和专利申请之间存在干扰（干扰号106，126）;动议阶段已经结束，这种干扰也暂停，直到CAFC上诉做出裁决。2021年6月，PTAB宣布了一项干扰(干扰编号106,132或‘132干扰)，该申请要求使用CRISPR-Cas9系统编辑包括人类细胞在内的真核细胞中的DNA的方法，与涉及’115和‘127干扰的CVC IP中的相同14个未决的美国申请之间。这一干预完成了动议阶段，也暂停了，直到对CAFC的上诉做出裁决。同样在2021年6月，PTAB宣布了一项干扰(干扰编号：106,133)；动议阶段已经结束，该干扰也被暂停，直到对CAFC的上诉作出裁决。我们不知道CAFC在‘115干扰上诉中对这些暂停干扰的影响。欧洲专利局的反对和上诉程序正在进行中，针对的是BRoad、ToolGen和MilLiporeSigma拥有的专利，以及CVC IP。此外，对CVC IP的无效审判或上诉正在中国、印度和日本进行中。这种诉讼程序往往很漫长，可能导致专利的全部撤销，维持已授予的专利，或者根据管辖权的不同，以修正的形式维持专利。这些CVC IP将在没有PTA或PTE的情况下于2033年到期。鉴于围绕CVC知识产权的不确定性，某些第三方已经与我们协商了他们的再许可中的版税堆叠条款，根据这些条款，他们可以从他们欠我们的款项中扣除他们支付给拥有CRISPR-Cas9专利的其他方(如BRoad)的一定比例的版税。 此外，其他第三方采取了“观望”的态度，并且在所有不确定性出现之前不会与我们或第三方签订许可协议目录84
拥有CRISPR-CAS9专利的集团之间围绕着库存和优先权的问题得到了解决。如果CVC IP中的专利无效，我们的某些分许可人可能希望与我们重新谈判他们的许可协议，或者可能为了方便而终止。如果在我们自己的候选产品商业化之前发生这种情况，我们可能会失去一个收入来源，同时仍然负责向UC报销起诉和维护剩余CVC IP的费用。如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程，以及我们产品发现和开发过程中涉及机密专有技术、信息或专利未涵盖的技术的任何其他要素。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他机密信息，部分是通过与有权访问它们的各方签订保密或保密协议，例如我们的员工、合作者、CMO、CRO、临床试验现场人员和调查人员、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工签订保密和发明转让协议，我们与顾问的协议包括发明转让义务。我们试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据、技术诀窍和商业秘密的完整性和保密性。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的机密信息而采取的步骤是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的机密信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护包括商业秘密在内的机密信息。如果竞争对手合法获取或独立开发我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用此类信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，或第三方挪用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，随着时间的推移，我们的基因组编辑技术平台、我们的商业秘密和我们的技术诀窍可能会通过发表期刊文章和将我们公司的人员转移到学术界或其他可能是我们竞争对手的公司的方式在行业内传播。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密或其他机密信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们认为是机密的信息，包括商业秘密，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化，如果有变化的话。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。知识产权不一定能解决所有潜在的竞争威胁，也不能充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。无论是通过专利还是商业秘密，我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：·其他人可能能够制造、使用和销售与我们的候选产品相似的细胞治疗产品，而不侵犯我们的知识产权；·其他人可能独立开发类似或替代的基因组编辑技术，而不侵犯我们的知识产权；·我们可能不会开发额外的可专利技术；目录85
·其他人可能盗用我们的商业秘密，或合法地独立开发或获取我们的商业秘密；以及·我们的专利可能已经过期，无论是否授予了PTE。如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标的权利，我们需要这些商标在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们未注册商标变体的商标的所有者可能会提出商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标并根据我们的商标建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们强制执行或保护我们的商标、域名、版权或其他知识产权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。与我们与第三方关系相关的风险我们依赖第三方为我们的临床候选产品提供材料和制造，如果这些候选产品获得监管部门的批准，我们可能会继续依赖第三方生产我们的商业产品。我们的持续成功取决于这些第三方的表现。我们目前没有临床规模的制造能力，也没有立即开发此类能力的计划；因此，我们必须依赖第三方CMO为我们的候选产品制造临床用品。我们目前依赖五家不同的CMO向另外一名CMO提供材料，该CMO生产我们第一阶段临床试验所需的CB-010、CB-011和CB-012候选产品。我们预计，我们可能需要聘请其他供应商和CMO来进行我们的候选产品的临床试验。我们从一家CMO收到用于基因组编辑的CRISPR chRDNA指南，从另一家CMO收到Cas蛋白(CB-010为Cas9，CB-011和CB-012为Cas12a)，从美国以外的另一家CMO收到用于将CAR插入T细胞基因组的病毒，以及来自多个来源的健康供体细胞。病毒CMO从用于制造病毒材料的另一供应商那里接收质粒。另一家CMO使用所有这些材料来制造CAR-T产品。协调是至关重要的，以确保制造T细胞产品的CMO及时收到各种材料，并以正确的数量用于生产运行。然后，制造的CAR-T产品经过一系列发布测试。不能保证我们未来不会遇到供应或制造问题；特别是考虑到我们对单一来源供应商的依赖，其中一些是资源和经验有限的小公司，无法支持临床产品，并最终支持商业产品。我们不能确保这些供应商将继续经营下去，也不能确保它们不会被我们的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于我们预期目的的公司收购。此外，与新供应商建立关系所需的交货期可能会很长，如果我们必须切换到新供应商或CMO，我们可能会在满足需求方面遇到延误。对新供应商或首席营销官进行资格认证所花费的时间和精力，包括满足此类资格的任何监管要求，都可能导致额外成本、资源转移或制造产量下降，其中任何一项都会对我们的运营结果产生负面影响。此外，我们可能无法以商业上合理的条款与新供应商达成协议，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果我们的CMO和供应商不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法直接控制我们的CMO和供应商保持足够的质量控制、质量保证以及相应的记录和文件维护的能力，或雇用和保留训练有素的人员的能力。如果FDA或外国监管机构检查这些第三方设施是否符合制造和测试材料或候选产品的规定，如果这些目录86
如果工厂不能通过检查并不能充分纠正缺陷，我们可能需要寻找替代CMO，这将严重影响我们开发和获得监管机构对我们的候选产品的批准，以及如果获得批准，销售我们的产品的能力。我们的一个CMO是一家与中国有联系的公司。美国国会议员敦促美国政府调查与中国有关联的CMO和CRO，以确保敏感的美国生物技术知识产权不会转移给中国。任何此类调查或其他监管行动都可能影响本CMO及时向我们提供服务的能力。此外，如果我们的CMO和供应商由于FDA或其他监管机构采取的检查或执法行动，或由于流行病或其他公共卫生危机而无法及时执行或暂时停止运营，我们可能会在生产延迟或延迟接收用于制造我们候选产品的健康供体细胞，或者可能需要寻找替代CMO或供应商，这在任何情况下都会严重影响我们开发、获得监管批准和营销我们的候选产品的能力。我们还没有足够的信息来可靠地估计我们候选产品的商业制造成本，而制造和加工我们候选产品的实际成本可能会对我们候选产品的商业可行性产生重大不利影响。我们的候选产品尚未按商业规模生产，可能无法实现商业生产，并且我们可能无法创建必要的产品库存，以满足批准后对我们的任何候选产品的需求。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。此外，我们目前对数量有限的CMO和供应商的依赖使我们面临各种风险，每一种风险都可能推迟我们的临床前研究、临床试验、FDA或外国监管机构对我们候选产品的批准(如果有的话)，或者我们候选产品的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。这些风险包括：·我们的CMO和供应商可能无法及时生产我们的候选产品，或者无法生产满足我们的临床前、临床和商业需求所需的数量和质量(如果有的话)；·我们的CMO和供应商可能无法适当地执行我们的制造程序；·我们的CMO和供应商有自己的专有方法，如果我们希望或被要求更换CMO或供应商，我们可能无法使用这些方法。此外，我们可能不拥有或可能必须共享我们的CMO在我们的候选产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权；·我们的CMO和供应商可能无法按协议履行，或可能无法在供应我们的临床试验或成功制造、储存和分销我们的商业产品所需的时间内继续经营；·我们的CMO和供应商可能会违反或终止与我们的协议；·我们面临来自其他基因和细胞治疗公司的供应竞争，这可能使我们难以以商业合理的条款或及时获得材料或对此类材料进行测试；·我们的CMO可能无法充分存储从供应商那里收到的各种组件，此类材料的任何损坏或丢失都可能对我们制造和供应候选产品的能力产生实质性影响；·我们的候选产品在从我们的CMO运送到临床试验地点的过程中可能损坏或不适合用于临床试验；·我们依赖第三方在向临床试验地点交付产品之前对我们的候选产品进行释放测试。如果这些测试不恰当，测试数据不可靠，患者可能面临严重伤害的风险；·我们可能无法以可接受的条件确定其他CMO或供应商，或者根本无法确定，因为潜在制造商的数量有限，FDA或外国监管机构可能对任何替代CMO或供应商有疑问。这可能需要新的测试和监管互动。此外，新的CMO必须在我们的候选产品的生产方面进行培训，或开发基本上相同的流程；以及目录87
·由于流行病或其他公共卫生危机，我们的CMO和供应商可能会遭遇生产延迟和停产。我们的CMO提供了我们用来将汽车插入我们的CAR-T候选产品的病毒，它位于美国以外的地方。到目前为止，我们的病毒CMO还没有通过FDA的审计，但它已经获得了欧盟国家监管机构对重组病毒载体制造的cGMP认证。使用非美国供应商还有其他风险，包括：·经济疲软，包括通货膨胀，或特别是非美国经济体和市场的政治不稳定；·遵守非美国法律和法规的困难；·非美国法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；·非美国货币汇率和货币管制的变化；·贸易保护措施、进出口许可要求，或美国或非美国政府的其他限制性行动；·税法变化带来的负面后果；·管理国际物流和运输的困难；·CMO在运往美国时可能不熟悉FDA的要求；以及·在劳工骚乱比美国更常见的国家，劳动力的不确定性。对于我们的同种异体CAR-T候选产品，我们依赖于接收健康的捐赠者材料来制造我们的候选产品。捐赠者T细胞质量的变化，以及在获得合适的捐赠者材料方面的潜在挑战，可能会导致产品供应不足，或者可能导致我们无法在预期的时间内启动或继续临床试验。与自体CAR-T公司不同，我们依赖于接受健康的捐赠者材料来制造我们的候选产品。健康的供者T细胞在质量上各不相同，这种变化要求我们根据监管机构确认的规格发布具有最高完整性的批次，这使得生产标准化候选产品的可能性更大。然而，如果不能足够迅速地确定可发布的批次，这一步骤可能会减缓这些候选产品的开发和商业化道路。我们和我们的CMO已经开发了一种筛选程序，旨在提高我们的CAR-T细胞候选产品生产中使用的T细胞的质量和一致性，但我们的筛选过程可能无法识别合适的供体材料，并且我们可能会在生产后发现材料故障。我们还可能不得不开发新的检测方法，并针对新的风险更新我们的规范，例如筛查新病毒。我们对捐赠者材料有严格的规格，其中包括监管机构要求的规格。如果我们无法(I)确定和获得符合规格的供体材料，(Ii)与监管机构就适当的规格达成一致，或(Iii)解决供体T细胞的可变性，则可能是材料不足，或者我们可能无法在预期的时间内启动或继续临床试验，这可能会损害我们的声誉，并对我们的业务和前景产生不利影响。虽然我们的供应商目前能够向我们提供捐献材料，但如果未来我们的供应商由于流行病或其他公共卫生危机或任何其他原因而无法获得捐献材料，我们可能不再有足够的捐献材料来生产我们的候选细胞治疗产品。此外，我们的供体衍生产品候选可能会受到患者免疫系统的快速识别，从而限制了它们的潜在疗效。我们依赖并将继续依赖第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法将其商业化。我们依赖并将继续依赖CRO、临床试验地点和临床试验主要研究者、合同实验室和其他第三方来进行我们正在进行的和未来的临床试验。在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照协议以及适用的法律、法规和科学标准和法规进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方被要求遵守cgcp，这是由fda和类似的外国监管机构执行的关于对候选产品进行临床试验的法规和指南目录88
在临床开发中。监管当局通过对临床试验、主要研究人员和试验地点的定期检查和原因检查来执行CCCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的CCP或未能招募足够数量的患者，我们可能需要进行额外的临床试验来支持我们的营销申请，这将延误监管部门的审批过程。此外，如果任何这些第三方违反联邦、州或外国欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，或向我们或政府机构提供不准确、误导性或不完整的数据，我们的业务可能会受到牵连。虽然我们为我们的候选产品设计临床试验，但我们的CRO为我们的临床试验提供便利和监督。因此，我们临床开发计划的许多重要方面，包括选址和研究人员的选择，以及研究的进行、时间和监测，部分或完全不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行和监控临床试验进度的依赖还导致对临床试验开发数据的收集、管理和质量的直接控制较少。与第三方的沟通也可能是具有挑战性的，可能会导致错误以及协调活动的困难。进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，除了根据我们与这些第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床前、临床和非临床项目中。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在最后期限前完成，如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求而受到影响，或者如果与此类第三方存在其他困难，例如人员配备困难、优先级更改或财务困难，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。未经授权访问或操纵第三方维护或使用的数据库中的我们的临床试验数据可能会对我们临床试验数据的有效性产生不利影响，最终影响我们的临床试验。在生物技术行业中，临床试验调查人员的不当行为，包括数据伪造和未经授权的数据操纵，已经出现过。此外，据报道，越来越多的网络安全事件正在发生，在此期间，某些组织进入包含临床试验数据的数据库并要求赎金。在这种情况下，可能很难确定我们的临床试验数据的有效性是否已经受到损害，从而危及整个临床试验。因此，我们可能无法完成我们的候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们与试验地点或我们未来可能使用的任何CRO的任何关系终止，我们可能无法及时与替代试验地点或CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或增加临床试验地点或CRO来进行我们的临床试验涉及大量成本，并且需要大量的管理时间、培训和重点。此外，当新的第三方必须了解我们的候选产品和协议时，存在自然的过渡延迟，这可能会导致延迟，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生实质性影响。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在美国政府资助的数据库www.Clinicaltrials.gov上公布已完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。我们针对CB-010候选产品的鹿角第一阶段临床试验、针对CB-011候选产品的CaMMouflage第一阶段临床试验以及针对CB-012候选产品的Amplify第一阶段临床试验发布在www.Clinicaltrials.gov上。对于我们在进行临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括民事和其他惩罚，直至并包括刑事起诉。我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，以开发和商业化我们的一个或多个候选产品或新产品候选产品。我们在这些努力中可能不会成功，即使我们进行任何合作，它们也可能不会成功。我们的候选产品开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。到目前为止，我们还没有与第三方就我们的任何候选产品进行商业化合作。我们已与辉瑞就某些信息权以及与辉瑞就BCMA候选产品进行第一次谈判的权利达成协议，包括我们的CB-011目录89
产品候选。未来，我们可能会选择与第三方合作开发我们的一个或多个候选产品。如果我们无法协商并达成合作伙伴关系，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场，如果获得批准，并产生产品收入。如果我们决定与制药或生物技术公司合作开发我们的任何候选产品或新产品候选产品并进行潜在的商业化，我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法就此类候选产品谈判合作。根据现有协议，我们可能还会受到限制，不能进行未来的合作。协作的谈判和记录既复杂又耗时。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对潜在合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及潜在合作者对一些因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性、竞争生物制剂或其他治疗方法的潜力、技术所有权方面的不确定性(如果存在对此类所有权的挑战而不考虑挑战的是非曲直)，以及一般的行业和市场状况。潜在的合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及这种合作是否会比我们的产品候选或新产品候选更具吸引力。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。因此，在寻找合适的合作者方面，我们可能会面临激烈的竞争。此外，我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。即使我们能够参与协作，以下也是与此相关的一些风险：·协作者在确定他们将应用于协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权，可能不会将足够的资源投入到协作产品的开发、制造、营销或销售中；·协作者可能不会对我们可能开发的任何候选产品进行开发和商业化，或者可能会基于临床试验结果、协作者的战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购)选择不继续或更新开发或商业化计划；·合作者可能推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求进一步开发用于临床测试的候选产品；·合作者可能采用替代技术，这可能会降低我们候选产品和基因组编辑技术的适销性；·合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以以比我们更具经济吸引力的条款商业化，这可能会导致合作者撤回对我们的候选协作产品的支持；·对一个或多个产品拥有营销和分发权的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分发我们的候选产品；·如果我们授予、维护、强制执行或捍卫我们的知识产权，合作者可能无法适当地获得、维护、强制执行或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的知识产权；·在我们的合作中确定的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历控制权的变更；目录90
·我们的合作者和我们之间可能会发生纠纷，可能会导致合作者的行为对我们不利，并可能导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而分散我们管理层的注意力和资源；·合作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化。例如，如果合作伙伴参与业务合并，则在此类合作下继续追求和重视我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止；以及·合作协议可能会被终止，如果终止，我们可能会发现更难找到合适的替代合作伙伴或吸引新的合作伙伴，从而需要额外的资金来进一步开发或商业化我们可能开发的适用产品候选产品。我们可能没有意识到收购资产或其他战略交易的好处。我们持续评估各种战略交易。我们可以收购其他业务、产品或候选产品、知识产权或技术，并在互补业务中寻求合资或投资。未来任何战略交易的成功取决于各种风险和不确定性，包括：·与被收购公司或合资企业相关的意外负债；·难以将收购的人员、技术和运营整合到我们现有的业务中；·留住关键员工；·管理层的时间和重点从经营我们的业务转移到战略联盟或合资企业的管理或收购整合挑战；·我们的开支增加，可用于运营和其他用途的现金减少；·由于此类交易，我们与合作者或供应商的关系中断或终止；以及·可能与被收购企业或合资企业有关的注销或减值费用。外国收购和合资企业面临其他风险，包括与跨不同文化和语言的业务整合有关的风险、汇率风险、海外业务可能产生的不利税收后果，以及与特定国家相关的特定经济、政治和监管风险。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债的产生，或摊销费用或商誉的注销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们还可能因未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。如果我们授权候选产品或产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明交易合理的结果、收入或特定净收入。未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债的产生，或摊销费用或商誉的注销，任何这些都可能损害我们的财务状况。我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或为我们提供服务的第三方错误地使用或泄露了第三方的机密信息。我们的许多员工以前受雇于大学或研究机构，或其他生物技术或制药公司，我们的顾问现在或以前也是如此。尽管我们努力确保为我们提供服务的员工、顾问和第三方在为我们工作时不使用前雇主或其他公司的机密信息，但我们或这些个人可能会被要求使用或披露任何此类个人的现任或前雇主或其他第三方的机密信息或知识产权，包括商业秘密。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们没能保护目录91
任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。与员工事务有关的风险、管理增长风险以及与我们业务相关的其他风险我们未来的成功取决于我们留住高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。我们高度依赖我们高管的研发、临床、运营、法律、财务和其他业务专长，包括我们的首席执行官雷切尔·E·豪尔维茨博士和首席执行官总裁；我们的首席科学官史蒂文·B·坎纳博士；我们的首席技术官蒂姆·凯利，M.S./M.B.A.；我们的首席商务官Ruhi Khan，M.B.A.；我们的首席法务官兼公司秘书Barbara G.McClung，J.D.；我们的首席财务官Jason V.O‘Byrne，M.B.A.和首席人事官Reigin Zawadzki，以及我们高级领导团队和研发团队的其他成员。我们的某些科学家为我们的知识产权做出了巨大贡献，在我们推动CRISPR Cas12a chRDNA技术平台向前发展的过程中发挥着至关重要的作用。虽然我们已经与我们所有的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们的所有员工都是“随意的”，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作岗位，无论是否通知。我们几乎所有的研究活动都在我们位于加利福尼亚州伯克利的设施中进行。旧金山湾区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。我们行业对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力，如果有的话。与我们竞争合格人才和顾问的许多生物技术公司和研究机构比我们拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。招聘和留住合格的研究、开发、制造、监管和临床人员对我们的成功至关重要。我们的成功还取决于我们继续吸引、留住和激励初级、中级和高级科学人员以及管理人员的能力。鉴于众多制药和生物技术公司以及学术和研究机构之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们发现和开发候选产品并经营我们业务的速度和成功将是有限的。为了吸引员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供随时间推移而授予的股权奖励，其价值可能会受到我们股价波动的显著影响，这些波动超出了我们的控制范围，可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。此外，我们依靠顾问和顾问，包括我们的联合创始人和SAB，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括Jennifer A.Doudna博士和Martin Jinek博士，他们是我们的创始人之一，是CRISPR基因组编辑技术的先驱，他们不是我们的雇员，受雇于我们以外的雇主，他们可能与其他实体签订了咨询或咨询合同的承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。无法招聘或留住某些高管、关键员工、顾问或顾问可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、知识产权、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们必须继续发展和扩大我们的公司，我们在管理这种发展和扩张方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。截至2024年3月1日，我们有158名全职员工，我们预计在2024年及以后继续增加我们的员工数量和我们的业务范围，特别是临床操作，因为我们寻求推进我们候选产品的开发，如果成功，还将推进商业化。为了管理我们预期的发展和扩张，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。当前和未来的增长要求管理层成员承担更多的责任，包括：·确定、招聘、整合、维持、激励和整合更多的员工；目录92
·有效管理我们的内部开发工作，包括临床试验和FDA或外国监管机构对我们候选产品的审查，同时遵守我们对第三方的合同义务；以及·改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些扩张活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、失去商业机会、员工流失，并降低我们剩余员工的生产率。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理这种扩张，我们的费用可能会比预期的增加得更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司持续发展和扩张的能力。我们的内部计算机系统以及与我们互动的第三方的系统，包括我们的临床站点、政府机构、CMO、供应商、CRO、临床站点等，都容易受到计算机病毒、勒索软件、恶意软件、数据损坏、基于网络的攻击、网络钓鱼攻击、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。移动设备和未经授权的应用程序的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。此外，我们员工数量的增加以及持续的混合工作环境加剧了我们对互联网技术系统的依赖，因为我们的一些关键业务活动目前正在远程进行，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。例如，我们当前或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致知识产权、数据或其他资产被盗、丢失或破坏；财务损失；或以其他方式泄露我们的机密信息(包括商业秘密)并扰乱我们的运营，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。我们可能会面临公司、第三方供应商和临床站点的信息系统和网络中维护的信息被盗用、误用、泄漏、篡改或故意或意外泄露或丢失的风险，这些信息包括我们员工的个人信息，可能还包括我们的临床研究患者以及公司和供应商的机密数据。 此外，第三方可能会试图渗透我们或我们供应商的系统，或欺诈性地诱导我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息以访问数据和系统。我们的数据和系统可能会遇到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性继续增加。如果我们或我们供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。目录93
此外，我们可能会受到监管行动或个人和团体在私人诉讼中提出的索赔，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法和其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性的做法。尽管我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，并且我们有识别和缓解威胁的流程，但开发和维护这些系统、控制和流程的成本很高，并且需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监控和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与临床站点和合作者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，不能保证我们的内部信息技术系统或与我们开展业务的第三方的系统在系统故障时足以保护我们免受故障、服务中断、数据恶化或丢失的影响，或者在发生网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或内部威胁攻击时防止数据被盗或损坏，这些攻击可能导致金融、法律、商业或声誉损害。我们的员工、临床试验首席研究员和顾问可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或其他司法管辖区适用的法规，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。此类不当行为可能涉及不当使用在临床试验或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们还可能受到管理可识别患者信息的隐私和安全的联邦、州和外国法律的约束。如果我们的运营被发现违反了适用于我们的任何这些法律，我们可能会受到重大的行政、民事和刑事处罚。如果我们将我们的产品商业化，医疗保健行业的销售、营销和业务安排将受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。我们已经通过了适用于我们所有员工的商业行为、科学和数据完整性以及道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大影响，包括施加行政、民事和刑事处罚；损害；金钱罚款；合同损害；声誉损害；以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本；此外，我们的业务可能会被关闭，直到我们遵守这些法律法规。我们受到众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。 我们的运营涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还产生危险废物。我们与第三方签订合同处理这些材料和废物。我们将无法消除这些材料污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能对由此产生的任何损害负责。我们还可能因未遵守这些法律和法规而承担与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些当前或未来的法律和法规可能会损害我们的候选产品开发和研究计划工作。目录94
此外，利益相关者对公司施加的压力越来越大，要求它们调查供应链中的环境、社会和治理问题。对我们的任何CMO、供应商、CRO、临床站点或为我们提供服务的第三方的生产方法、涉嫌做法、工作场所或相关条件的负面宣传可能会对我们的声誉造成不利影响。我们可能被迫寻找替代产品，这可能会增加我们的成本，并导致我们候选产品的零部件供应和制造延迟，或者我们的运营受到其他干扰。我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这些风险可能会让我们承担某些未投保的责任。虽然我们已经为我们的临床试验获得了产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有费用或责任。此外，我们预计，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。产品保险的承保范围越来越昂贵，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。一旦我们获得了候选产品的营销批准，我们打算为我们的商业产品购买产品责任保险；但是，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得此类产品责任保险。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。此外，我们可能需要支付法院裁决的或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。我们的许多许可协议要求我们赔偿许可人或被许可人的某些第三方索赔；我们可能没有为这些赔偿提供保险，或者如果出现任何索赔，我们的保险可能不足。作为一家上市公司，对我们来说，维持并在未来提高我们的董事和高级人员责任保险水平是昂贵的，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的承保范围。任何重大的未投保债务可能需要我们支付大量费用，这将对我们的现金状况和经营业绩产生不利影响。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。我们将面临与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果这些候选产品获得市场批准并进行商业销售，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论价值或最终结果如何，责任索赔可能导致：·对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；·对我们声誉的损害和媒体的重大负面关注；·撤回临床试验患者；·为相关诉讼辩护的巨额成本；·监管机构发起调查；·转移我们管理层的时间和资源；·对临床试验患者的巨额金钱奖励；·产品召回、撤回或标签、营销或促销限制；·耗尽任何可用的保险和我们的资本资源；·收入损失；目录95
·无法将我们可能开发的任何候选产品商业化；以及·我们的股价下跌。作为一家上市公司，我们有义务制定和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性都可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(以下简称《萨班斯-奥克斯利法案》)第404条的规定，我们必须提交一份由管理层提交的关于财务报告内部控制有效性的报告。这项评估包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。此外，如果我们不再是一家新兴成长型公司，我们将被要求在我们不再是新兴成长型公司之日起向美国证券交易委员会提交的第一份年度报告中，证明我们的财务报告内部控制的有效性。如果我们或我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。内部控制缺陷也可能导致我们未来重述财务业绩。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷或重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。我们的有效税率可能会波动，我们在税务管辖区产生的债务可能会超过我们财务报表上的应计金额。除了联邦所得税外，我们还需要在各个州和地方税收管辖区纳税。因此，我们的有效税率是由我们经营地点的适用税率的组合得出的。在编制我们的财务报表时，我们估计每个司法管辖区将在资产负债表日期使用制定的税率应支付的税额。然而，由于许多因素，我们的有效税率可能每年都会发生变化，包括我们的盈利组合(如果有的话)从一个司法管辖区到另一个司法管辖区的变化、我们对税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议，以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致实际税率与前几个时期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中应计的金额。我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。我们已经产生，并预计未来将继续产生重大的联邦和州净营业亏损(“NOL”)结转，可用于抵消未来年度的应税收入(如果有的话)。我们还产生了，并预计在未来将继续产生大量的联邦和州研究和开发税收结转抵免，从2022年开始，我们开始产生孤儿药物抵免结转，如果有的话，这些结转可以分别用于抵消联邦和州所得税。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修改的2017年减税和就业法案(TCJA)，我们的联邦NOL在2017年12月31日之后开始的纳税年度中发生的可以无限期结转。此外，对于2020年12月31日之后的纳税年度，2017年12月31日之后的纳税年度发生的联邦NOL的扣除额不得超过我们应纳税所得额的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合TCJA和CARE法案中包含的NOL变化。联邦研发信贷和孤儿药物信贷结转只能结转20年，因此可能会因未使用而到期。因此，它们可能无法抵消未来的税收。此外，根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382和383条，以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年的滚动期间经历了按价值计算其股权所有权变化超过50个百分点的“所有权变更”，该公司使用变更前净资产结转和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。我们在2014年、2016年经历了所有权变更，最近一次是在2021年7月进行IPO。我们预计我们的税收属性不会受到任何永久性限制。截至2023年12月31日，我们已经为递延税收资产记录了完整的估值准备，包括NOL和税收抵免。未来普通股的发行，或我们普通股所有权在某些股东之间的转移，无论是单独的还是合并的，随着时间的推移，可能会导致目录96部分的限制
守则的第382和383条。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用NOL结转，这可能会加速或永久增加州应缴税款。例如，从2019年之后到2022年之前的几年里，加利福尼亚州对加利福尼亚州NOL和税收抵免的使用施加了限制，以抵消加州的应税收入。如果所有权发生变化，我们在未来几年获得应税收入，我们使用NOL和其他税收属性结转的能力受到限制，可能会增加我们未来的所得税负债，从而对我们未来的经营业绩产生不利影响。有关更多信息，请参阅本年度报告其他部分所载的合并财务报表附注15的表格10-K。流行病或其他公共卫生危机，如之前的新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验，并可能导致金融市场严重混乱，并对全球经济产生不利影响。我们可能会遇到与流行病或其他公共卫生危机有关的中断，这些中断可能会严重影响我们的业务、临床前研究、临床试验和商业化活动，包括：·暂停或暂停我们临床试验的登记；·在我们的临床试验中招募和留住患者方面的延迟或困难；·由于联邦、州或地方政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问中断，可能影响主题数据和临床研究终点的收集和完整性；·要求改变我们进行临床前研究和临床试验的方式，因为作为应对流行病或其他公共卫生危机的一部分，政府法规可能导致意外成本、延迟或完全中断我们的临床前研究和临床试验；·由于与大流行相关的感染，我们的临床试验中的不良事件和死亡增加；·由于感染某些疾病或由于其他公共卫生危机而被迫隔离，患者在登记后退出我们的临床试验的比率增加；·将医疗资源从临床试验的进行中转移，包括转移作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员；·由于员工资源限制、旅行限制、政府雇员被迫休假或资源转移，FDA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，以及与此类监管机构的必要互动，这将影响审查和批准时间表；·中断或延迟从我们的供应商为我们的候选产品供应部件，包括供应健康的捐献细胞，以及我们的CMO由于人员短缺、生产放缓或停顿、交付系统中断或由于大流行相关疗法或疫苗生产的优先顺序而延迟或暂停生产；·员工资源受到限制，否则本应专注于推进我们的业务，包括员工或他们的家人生病，包括我们的高管和其他关键员工，员工希望避免与大量人群接触，增加对在家工作的依赖，或公共交通中断；以及·金融市场的重大混乱和波动。流行病或其他公共卫生危机可能对我们的业务、研究、临床前研究和临床试验、我们员工的生产率、供应链以及获得资本或业务发展活动的影响程度将取决于未来的发展，目前这些发展非常不确定。在流行病或其他公共卫生危机对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的程度上，它还可能放大本风险因素部分中描述的许多其他风险，例如与我们当前和未来临床试验的时间和结果以及我们的融资需求有关的风险。总目次97
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。除了公共卫生危机或潜在的网络安全攻击造成的业务中断外，我们的运营以及我们的CMO、供应商、CRO和临床试验站点的运营可能会受到中断的影响，包括由地震、电力短缺或中断、电信故障、缺水或中断、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、流行病和流行病以及其他自然灾害或人为灾难或业务中断造成的中断。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景，并增加我们的成本和支出。如果我们的运营或我们的CMO、供应商、CRO或临床试验地点的运营受到自然灾害或人为灾难或其他业务中断的影响，我们生产候选产品的能力可能会受到影响。我们的公司总部位于加利福尼亚州，靠近主要的地震断层和火区。位于主要地震断层和火区附近并在某些地理区域进行整合对我们和我们的一般基础设施的最终影响尚不清楚，但如果发生重大地震、火灾或其他自然灾害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。此外，我们的临床前工作涉及对小鼠的研究。过去，间隔性网站曾被动物活动家关闭，我们正在进行临床前工作的网站上的任何干扰或关闭都可能危及我们的数据并影响我们的候选产品时间表。在过去的几年里，美国政府已经多次关闭和某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，并不得不让关键的政府雇员休假，停止关键的活动。FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平；雇用和保留关键人员的能力；法律、法规和政策的变化；以及业务中断，如新冠肺炎大流行或其他公共卫生危机造成的业务中断。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的候选产品的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。影响金融服务业的不利发展可能会对我们目前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。影响金融机构的不利事态发展，例如传言或实际发生的涉及流动性的事件，过去和未来可能会导致银行倒闭和整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，后者任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样，在2023年3月12日，签名银行和银门资本公司。都已进入破产管理程序。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经实施了一项计划，向由金融机构持有的某些此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但金融机构对客户取款或其他流动性需求的广泛需求可能超过此类计划的能力，但不能保证此类计划将是足够的。此外，目前还不确定美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会未来是否会在其他银行或金融机构关闭的情况下提供未投保资金的渠道，或者他们是否会及时这样做。尽管我们没有因为与这些银行有关的问题而对我们的流动性或我们当前和预计的业务运营、财务状况或运营结果产生任何不利影响，但更广泛的金融服务业对流动性的担忧仍然存在不确定性，我们整个行业可能会受到目前无法预测的不利影响。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足以为我们目前和预计的未来业务运营提供资金的现金可能会受到影响与我们有银行关系的金融机构的因素的严重损害。 这些因素还可能包括涉及金融市场或金融服务业的因素。涉及其中一个或多个因素的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营业绩的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于延迟获取存款或其他金融资产或存款或其他金融资产的未保险损失、现金管理安排的终止和/或延迟获取或实际损失受现金管理安排影响的资金。目录98
此外，投资者对美国或国际金融体系的普遍担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本难以获得融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。我们在美国银行机构的账户中保留了我们的大部分现金和现金等价物，我们认为这些现金和现金等价物是高质量的。这些账户中持有的现金经常超过FDIC的保险限额。如果这些银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。如上所述，联邦存款保险公司最近控制了某些银行。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。任何无法获得或延迟获得这些资金的情况都可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷，包括流行病或其他公共卫生危机、俄罗斯和乌克兰之间持续的战争以及中东持续的冲突、利率波动、通胀上升、经济衰退或其他全球金融、地缘政治危机或宏观经济因素，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。最近发生的供应链紧张等全球事件导致了更高的通胀，如果持续下去，可能会对我们的产品开发和运营产生负面影响。如果通货膨胀或其他因素显著增加我们的业务成本，我们开发现有渠道和新的候选治疗产品的能力可能会受到负面影响。全球冲突或疲软或衰退的经济可能会增加我们的临床试验或我们候选产品的制造和供应中断的可能性。我们目前正在以色列的一些地点进行鹿角临床试验，尽管到目前为止我们还没有遇到延误或中断，但考虑到中东的冲突，我们未来可能会在这些地点遇到干扰。此外，任何供应中断都可能使我们更难为所需材料找到合理的定价和可靠的来源，这将增加我们成本的压力，并增加我们可能无法获得必要材料以成功制造我们的候选产品的风险。目前的资本市场状况，包括通货膨胀的影响，已经提高了借款利率，预计与前几个时期相比，资本成本将大幅上升，还可能影响我们以有利条件筹集资金的能力，或者根本不影响我们的运营资金。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的第三方供应商和CMO为我们的候选产品生产临床试验材料的能力。此外，我们目前在美国以外进行了一些临床试验，不利的全球条件可能会影响这些试验。上述任何一种情况都可能损害我们的业务，我们无法预见这些情况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。与我们普通股所有权相关的风险我们普通股的市场价格一直不稳定，如果我们的普通股价格大幅下跌，我们的投资者可能会遭受重大损失。由于我们普通股的市场价格波动很大，如果价格大幅下跌，投资者可能会遭受重大损失。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：·我们开发的任何候选产品的临床前研究和临床试验的时间和结果；·我们的任何候选产品或研究计划的延迟、失败或停止；·我们竞争对手候选产品的临床前研究、临床试验或监管批准的结果，或关于竞争对手新研究计划或候选产品的公告；目录表99
·不利的监管决定，包括未能获得我们的一个或多个候选产品的监管批准；·与我们的候选产品相关的意外或严重的安全问题；·关于生物制品使用的发展或变化，包括涉及基因组编辑的那些；·开始或终止合作；·美国和其他国家的监管或法律发展；·声称我们的候选产品侵犯了第三方专利；·对我们知识产权的无效挑战，包括我们获得许可的知识产权；·制造延迟；·接受或不接受同种异体产品；·无法获得合作伙伴；·招聘和保留关键人员；·与我们的任何候选产品相关的费用水平，包括临床前研究和临床试验，以及与我们研究计划相关的水平；·我们努力开发更多候选产品或技术的结果；·关于财务结果、开发时间表或证券分析师建议的实际或预期变化；·宣布或预期更多融资努力；·重大诉讼，包括与我们的许可方、被许可方、转让方、受让方、供应商、CMO、CRO、临床站点或股东诉讼的合同纠纷；·我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股；·我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；·医疗支付系统结构的变化；·制药和生物技术行业的市场状况；·一般经济和政治状况，如经济衰退、通胀压力、利率、燃料价格、选举、药品定价政策、国际货币波动、战争或恐怖主义行为、地缘政治事件和公共卫生危机；以及·本风险因素部分描述的其他因素。我们受到证券集体诉讼的影响，这可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的，我们目前正在加州北区美国地区法院提起集体诉讼，由据称的股东对我们和我们的某些董事、高级管理人员和承销商提起诉讼。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10-K第3项中的法律诉讼程序。我们未来可能面临更多的证券集体诉讼。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了显著的股价波动，我们预计股价将继续波动。针对当前的诉讼和未来的任何诉讼进行辩护可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。目录表100
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。我们目前有几位生物技术研究分析师的研究报道。如果这些分析师中的任何一位停止报道，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的股价下跌。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调或调整目标价，作为他们对我们股票评估的一部分，我们的股票价格可能会下跌。如果我们的普通股在公开市场上被大量出售，或者被认为将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2024年3月5日，我们有90,314,501股普通股已发行。这些股票中的大部分可以在任何时候出售，除非由我们的一家关联公司持有，在这种情况下，这些证券的转售将受到1933年证券法(修订后的证券法)第144条规定的成交量限制和其他限制。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股，或通过行使未偿还期权或其他股权奖励而可以发行的所有普通股。因此，这些股票可以在发行时在公开市场上自由出售，一旦授予，就会受到适用于我们关联公司的数量限制。如果我们的股票在公开市场上大量出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。根据JOBS ACT，我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，而适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求的降低和某些治理要求的豁免，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。根据就业法案的定义，我们是一家“新兴成长型公司”，在首次公开募股后的五年内，我们可能仍是一家新兴成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并计划依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求；不需要遵守上市公司会计监督委员会(“PCAOB”)可能通过的关于强制性审计公司轮换或提供有关审计和财务报表更多信息的审计师报告附录的任何要求；减少关于高管薪酬的披露义务；以及免除就高管薪酬进行非约束性咨询投票的要求和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。因此，我们向股东提供的信息将与其他一些上市公司提供的信息不同。此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。根据美国证券交易委员会的适用规则，我们也是一家“规模较小的报告公司”。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍有资格成为一家规模较小的报告公司，并将被允许继续利用许多相同的报告豁免，包括免除萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的审计师认证要求，只要我们在其他方面不符合美国证券交易委员会报告的“加速申报者”或“大型加速申报者”的资格，并减少了在我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。此外，作为一家较小的报告公司，我们可以选择在我们的Form 10-K年度报告中只列报最近两个财政年度的已审计财务报表。我们无法预测，如果我们依赖新兴成长型公司或规模较小的报告公司豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。目录表101
作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层将继续投入大量时间致力于合规倡议和公司治理实践。作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们不得不雇佣更多的会计、财务、法律和其他人员，以努力遵守上市公司的要求。我们的管理层和其他人员花费了大量时间来维护这些要求的合规性。这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。上市公司的经营也使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的保险成本。这可能会使我们更难吸引和留住合格的人加入我们的董事会或担任高管。作为一家上市公司，我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条和美国证券交易委员会的相关规则，这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。然而，只要我们仍然是JOBS法案定义的新兴成长型公司或较小的报告公司，我们就打算利用适用于非新兴成长型公司或较小报告公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于，不被要求遵守第404节的审计师认证要求。一旦我们不再是一家新兴成长型公司或一家较小的报告公司，或者如果在该日期之前，我们选择不再利用适用的豁免，我们将被要求包括我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制有效性的意见。在我们的审查和测试过程中，在我们必须提供所需的报告之前，我们可能会发现缺陷并无法进行补救。此外，如果我们发现任何重大弱点，我们可能无法及时发现错误，我们的财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出结论，认为我们对财务报告进行了有效的内部控制，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响；导致投资者对我们报告的财务信息失去信心；并导致我们股票的交易价格下跌。此外，作为一家上市公司，根据交易法，我们必须及时准确地向美国证券交易委员会提交季度和年度报告。为了准确和及时地报告我们的经营结果和财务报表，我们在一定程度上依赖于第三方及时准确地向我们提供其成本通知。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克退市或其他不良后果，这些不良后果将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们预计在可预见的未来不会有任何红利。投资者可能永远无法从他们的投资中获得回报。你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们预计，在可预见的未来，我们不会向普通股持有者支付任何股息。相反，我们计划保留任何收益，以维持和扩大我们现有的业务。此外，任何未来的信贷安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，投资者必须依赖于在价格升值后出售普通股，作为实现投资回报的唯一途径。因此，寻求现金股息的投资者不应投资于我们的普通股。目录表102
我们修订和重述的公司注册证书、我们修订和重述的章程以及特拉华州法律中的条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购将有利于我们的股东。这些规定可能会阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程以及特拉华州法律包含的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的我们控制权的变更或我们管理层的变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。我们修订和重述的公司注册证书和章程包括以下条款：·授权“空白支票”优先股，无需股东批准即可由我们的董事会发行，并可能包含投票权、清算、股息和其他高于我们普通股的权利；·建立了一个分类董事会，其成员交错任职三年；·规定我们的股东特别会议只能由我们的董事会、我们的董事会主席或我们的首席执行官召开；·禁止股东书面同意的行动；·为股东年度会议提出的股东事项建立预先通知程序，包括建议提名的人选进入我们的董事会；·规定我们董事会的空缺只能由在任董事的多数填补，即使不到法定人数；·规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；·明确授权我们的董事会制定、修改、修改或废除我们修订和重述的章程；以及·需要我们普通股持有者的绝对多数票才能修订我们修订和重述的章程以及我们修订和重述的公司证书的特定条款。这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市。为了维持这次上市，我们必须继续满足最低财务和其他持续上市的要求和标准，包括公司治理要求、董事多样性要求和最低收盘价要求。不能保证我们将能够继续遵守适用的纳斯达克上市要求。如果我们不能遵守纳斯达克的持续上市要求，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。如果我们的普通股从纳斯达克退市，并且没有资格在其他市场或交易所报价或上市，我们普通股的交易只能在场外交易市场进行，或者在为未上市证券设立的电子公告牌上进行，例如粉单或场外交易公告牌。如果发生这种情况，出售我们的普通股或获得准确的普通股报价可能会变得更加困难，证券分析师和新闻媒体对我们的报道也可能会减少，这可能导致我们普通股的价格下降目录表103
再远一点。此外，如果我们从纳斯达克退市，我们的普通股将不再被承认为“担保证券”，我们将受到我们提供证券的每个州的监管。未来，我们可能会受到加州法律对董事多样性董事会的要求，如果我们不能遵守这些要求，我们可能会面临经济处罚，我们的声誉可能会受到不利影响。我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质人才进入我们的董事会的能力。未来，作为一家在加州注册的上市公司，我们可能会受到加州法律对多样性的要求，包括最低数量的女性董事和来自“代表性不足的社区”的董事。尽管到目前为止，加利福尼亚州法院已经裁定强制执行此类要求的法律违宪，但这些决定仍在上诉中。如果最初违反加州法律(如果有效)，加州国务卿可能会处以100,000美元的罚款，随后每一次违规都会导致300,000美元的罚款。我们不能确保我们能够招聘、吸引和/或留住合格的董事会成员，并满足加州法律(如果适用)下的性别和多样性要求，这可能会使我们面临经济处罚并对我们的声誉造成不利影响。我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和联邦地区法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷。我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：·代表我们提起的任何派生索赔或诉讼或诉讼；·任何声称违反受托责任或协助和教唆违反受托责任的索赔或诉讼；·根据特拉华州一般公司法、我们的修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的附例针对我们提出的任何索赔或诉讼；以及·任何针对我们的索赔受内部事务原则管辖的诉讼。这一规定不适用于为执行《证券法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。尽管特拉华州法院已认定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍可寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决诉讼有关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。这一排他性法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。项目1B。未解决的员工评论。不适用。目录表104
项目1C。网络安全。网络安全风险管理和战略我们认识到评估、识别和管理与网络安全威胁相关的重大风险的重要性，这一术语在S-K条例第106(A)项中定义。这些风险包括运营风险、知识产权或商业秘密被盗、机密信息不当披露、欺诈、敲诈勒索、对员工或与我们有业务往来的第三方的伤害，以及违反数据隐私或安全法律。识别和评估网络安全风险已纳入我们的整体风险管理系统和流程。与我们的业务、技术运营、隐私和合规性问题相关的网络安全风险通过多方面的方法识别和解决，包括第三方评估、内部信息技术(IT)审计和IT安全审查。为了防御、检测和应对网络安全事件，我们对系统和应用程序进行网络安全审查；审核适用的数据策略；使用外部第三方工具测试安全控制；定期进行漏洞评估和渗透测试；安全事件和事件管理；持续监控和威胁情报收集；进行员工培训；以及实施适当的更改。我们还利用第三方专业知识来审计和测试我们的网络安全计划。这些措施包括定期审查网络安全威胁和相关控制措施，包括审查由独立第三方进行的定期渗透测试。我们已经实施了管理与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全风险的流程。这包括对第三方配置的主动监控、针对新技术供应商的风险问卷，以及将与我们的第三方供应商相关的风险降至最低的其他流程。对安全事件和数据事件进行评估，按严重性排序，并确定响应和补救的优先级。对事件进行评估以确定重要性以及运营和业务影响，并审查对隐私的影响。我们的风险管理计划还评估第三方风险，我们执行第三方风险管理以识别和缓解来自供应商和供应商等第三方的风险。在确定选择和监督适用的第三方服务提供商时评估网络安全风险，并在处理和/或处理我们的机密信息和数据时评估潜在的第四方风险。除了新供应商入职外，我们还在第三方网络安全泄露事件期间执行风险管理，以识别和缓解第三方给我们带来的风险。我们描述来自已识别的网络安全威胁(包括之前的任何网络安全事件)的风险是否已经或如何对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况，请参阅风险因素-“我们的内部计算机系统或与我们交互的第三方的系统可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的候选产品和研究计划的开发受到实质性干扰，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响，“在本年度报告表格10-K的第1A项中。网络安全治理网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是我们董事会和管理层关注的领域。董事会的审计委员会负责监督来自网络安全威胁的风险，并每季度接收管理层的最新情况，包括我们的IT、财务和法律部门的代表关于网络安全问题的最新情况。这些更新包括现有和新的网络安全风险、管理层如何处理和/或减轻这些风险的状况、网络安全和数据隐私事件(如果有)以及关键信息安全举措的状况。我们的董事会成员还与管理层就与网络安全相关的新闻事件以及我们网络安全风险管理和战略计划的更新进行临时对话。我们的日常网络安全风险管理和战略流程由IT、财务和法律部门的代表监督。这些人平均有超过15年的工作经验，在涉及IT安全、审计、合规性、数据保护、隐私、风险管理、系统和编程的各种职位上。这些人员通过管理和参与我们的网络安全风险管理和战略流程，了解和监测网络安全事件的预防、缓解、检测和补救，并就任何适当的项目向审计委员会报告。目录表105
项目2.财产我们的公司总部位于加利福尼亚州伯克利，在那里我们租用了大约61,735平方英尺和10,000平方英尺的研发、实验室和办公空间。这些租约分别于2031年3月和2032年7月到期。我们有能力将这些租约分别再延长五年。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的10-K表格中的合并财务报表附注8。我们相信现有的设施足以应付短期的需要，日后如有需要，亦会提供适当的额外设施。项目3.法律诉讼我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的业务活动过程中出现的。任何这类诉讼或索赔的结果，无论案情如何，本质上都是不确定的。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移等因素，诉讼可能会对我们产生实质性的不利影响。2023年4月11日，美国加利福尼亚州北区地区法院对我们的公司和我们的某些官员以及我们的现任和前任董事会成员伯格曼诉Cariou Biosciences，Inc.等人提起了可能的集体诉讼，案件编号4：23-cv-01742-ygr(“伯格曼案”)。伯格曼的起诉书质疑有关我们公司的业务、运营和前景的披露，特别是关于CB-010‘S治疗效果的据称持久性以及候选产品的临床和商业前景，涉嫌违反证券法第11和15节以及交易法第10(B)和20(A)节。2023年9月18日，原告提交了一份修改后的起诉书，将IPO承销商添加为被告，并提出了与最初起诉书基本相同的指控。2023年11月14日，我们提交了一项动议，要求驳回因未能提出索赔而修改的申诉。解散简报的动议已于2024年2月21日完成，动议的口头辩论定于2024年4月23日进行。我们打算为针对我们的索赔进行有力的辩护。2023年3月22日，加利福尼亚州高级法院针对我们的公司和我们的某些高级官员以及现任和前任董事会成员，向加利福尼亚州高级法院提起了一项可能的集体诉讼，案件编号T23-1084(“Lowry案”)。Lowry案对有关我们公司的业务、运营和前景的披露提出质疑，特别是关于CB-010‘S治疗效果的据称持久性以及候选产品的临床和商业前景，涉嫌违反证券法第11和15条。Lowry案中的指控和索赔与Bergman案中声称的证券法索赔基本相似。2023年4月26日，在伯格曼案平行的联邦法院诉讼悬而未决期间，我们提出了搁置洛瑞案件的动议，2023年7月11日，我们搁置案件的动议被驳回。2023年9月11日，原告提交了修改后的起诉书，提出了与原始起诉书基本相同的指控。2023年11月9日，我们提交了一项动议，要求驳回修改后的申诉，理由是我们的公司认证规定，针对我们的证券法索赔必须提交给联邦法院。2024年2月28日，法院批准了我们的驳回动议，下令驳回此案。第4项矿山安全信息披露不适用。目录表106
第二部分第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。市场信息我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“CRBU”。持有者截至2024年3月5日，我们有40名普通股持有者。这一数字不包括其股票被银行、经纪商和其他金融机构以街头名义持有的受益所有者。股利政策我们自成立以来从未宣布或支付过我们的股本现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会向普通股持有者支付任何现金股息。根据股权补偿计划授权发行的证券有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过引用本年度报告表格10-K的第三部分第12项的方式并入本文。随着我们在2021年7月22日首次公开招股所得款项的使用，我们在S-1表格(文件编号333-257604)中有关我们普通股首次公开发行(“IPO”)的注册声明已被美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)宣布生效。于2021年7月22日，本公司根据经修订的1933年证券法(“证券法”)第462(B)条的规定，提交了第二份S-1表格(档案号：333-258105)，并于备案后立即生效。在扣除承销折扣和佣金及估计发售开支2,860万美元后，本公司首次公开招股所得款项净额为3.21亿美元，其中包括在全面行使承销商超额配售选择权时发行的股份所得款项。与2021年7月23日根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的上市最终招股说明书中所述的用途相比，我们计划使用首次公开募股所得资金的计划没有实质性变化。最近非注册证券的销售在本年度报告所涵盖的期间内，我们没有出售以前未在8-K表格(或代替8-K表格的10-Q表格)的当前报告中报告的非注册股本证券的销售。发行人和关联购买者购买股权证券均为零。第六项。[已保留]总目次107
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中包含的相关附注。本讨论和分析包含前瞻性陈述，包括有关我们的意图、计划、反对意见和对我们业务的期望的陈述。前瞻性陈述基于与未来事件和我们未来财务表现相关的当前信念、计划和预期，受风险、不确定性和假设的影响。由于各种因素，包括本10-K年度报告第I部分第1A项中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果和某些事件的发生时间可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的情况大不相同。另请参阅本年度报告中关于前瞻性陈述的特别说明部分的Form 10-K。我们是一家临床阶段集群规则间隔短回文重复(“CRISPR”)基因组编辑生物制药公司，致力于为患有毁灭性疾病的患者开发变革性疗法。我们的基因组编辑平台，包括我们新颖的chRDNA(CRISPR杂交RNA-DNA，或“chRDNA”，发音为“Chardonnay”)技术，使我们能够进行更精确的基因组编辑，以开发细胞疗法，以提高对抗疾病的活性。我们正在推进来自我们的嵌合抗原受体(“CAR”)T(“CAR-T”)细胞和CAR-自然杀伤(“CAR-NK”)细胞平台的同种异体或现成细胞疗法的流水线，作为患者现成的治疗方法。我们最初的重点是推进我们的异基因细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤。我们的治疗针对已建立的细胞表面靶点，对于这些靶点，自体CAR-T细胞疗法已经证明了其概念，包括CD19和B细胞成熟抗原(BCMA)，以及C型凝集素样分子-1(“CLL-1”，也称为CD371)等靶点。我们使用我们的chRDNA技术通过多种基因组编辑策略来武装我们的细胞疗法，例如检查点破坏、免疫伪装或这两种策略的组合，以增强对抗毁灭性疾病的活性。我们的主要候选产品CB-010是一种异基因CAR-T细胞疗法，据我们所知，这是第一种用于二线复发或难治性大B细胞淋巴瘤(“r/r LBCL”)患者的抗CD19同种异体或现成的CAR-T细胞疗法。据我们所知，CB-010也是第一个临床阶段的抗CD19 CAR-T细胞疗法，通过基因组编辑的PDCD1基因敲除从CAR-T细胞表面去除了程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。CB-010正在我们正在进行的鹿角1期临床试验中进行评估，用于成人r/r B-NHL患者。在我们鹿角临床试验的剂量递增部分，16名患者入选，其中大多数是三线或更高级别的患者，并接受单剂量CB-010治疗。CB-010有三个剂量水平：剂量水平1(40×106活CAR-T细胞，n=8)、剂量水平2(80×106活CAR-T细胞，n=5)和剂量水平3(120×106活CAR-T细胞，n=3)。CB-010一般耐受性良好，不良反应与抗CD19 CAR-T细胞疗法预期的一样。基于这些令人鼓舞的剂量递增数据，我们正在正在进行的鹿角试验的剂量扩展部分评估二线LBCL患者的CB-010，以确定推荐的第二阶段剂量(“RP2D”)。CB-010已获得美国食品和药物管理局(FDA)的再生医学高级疗法(RMAT)称号，用于治疗复发或难治性B细胞性非霍奇金淋巴瘤(R/r B-NHL)的快速通道称号，以及用于滤泡性淋巴瘤(FL)的孤儿药物称号。我们的第二个候选产品CB-011是一种同种异体CAR-T细胞疗法，据我们所知，这是第一种包含免疫遮盖方法的抗BCMA CAR-T细胞疗法，包括去除内源性β-2微球蛋白(“B2M”)和插入beta-2-microglobulin–human-leukocyte-antigen-E–肽转基因(“B2M-HLAE”)。这一策略旨在减少患者T细胞和自然杀伤(NK)细胞对CAR-T细胞的排斥反应，以潜在地实现更持久的抗肿瘤活性。CB-011正在我们的CaMouflage 1期临床试验中进行评估，用于复发或难治性多发性骨髓瘤(“r/r MM”)的成人患者。在我们的CaMMouflage试验中，剂量水平1(50x106活CAR-T细胞，n=3)和剂量水平2(150x106活CAR-T细胞，n=3)已经被清除，没有观察到任何剂量限制毒性(“DLTS”)，我们目前正在招募剂量水平3(450×106活CAR-T细胞)的患者。CB-011从FDA获得了r/r MM的快速通道和孤儿药物名称。我们CAR-T细胞平台的第三个候选产品是CB-012，这是一种针对CLL-1(也称为CD371)的同种异体CAR-T细胞疗法。据我们所知，CB-012是第一个同时采用检查点破坏和免疫遮盖策略的同种异体CAR-T细胞疗法，其制造需要总共五次基因组编辑。我们认为CLL-1是治疗急性髓系白血病(AML)的一个有吸引力的靶点，因为它表达在髓系癌细胞上，它富含在白血病干细胞中，而它不存在于造血干细胞(HSC)上。我们已经给目录108中的第一个患者服用了
我们的Amplify 1期临床试验正在评估CB-012在剂量水平1(25x106活CAR-T细胞)的成人复发或难治性急性髓细胞白血病(“r/r AML”)患者中的作用。自2011年成立以来，我们将几乎所有的资源投入到组织和人员配备、业务规划、筹集资金、扩展我们的基因组编辑平台技术、开发我们的候选产品和建设我们的管道、创建和维护我们的知识产权组合，以及与第三方建立安排，对我们的候选产品进行制造、测试和临床试验评估。我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。自开业以来，我们已蒙受了营业亏损。到目前为止，我们主要通过出售我们的股本收益、我们许可证和合作协议的收入以及出售Intellia治疗公司(“Intellia”)普通股的收益来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.021亿美元和9940万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.993亿美元。我们的净亏损和运营亏损可能会随季度和年度而波动，这主要取决于与我们的临床试验和非临床研究相关的费用以及我们的其他研究和开发费用的时间安排。我们预计，随着以下情况，我们的费用将大幅增加：·推进鹿角第一阶段临床试验，并为我们的CB-010候选产品启动计划的关键第三阶段临床试验，为我们的CB-011产品候选产品启动CaMMouflage第一阶段临床试验，为我们的CB-012产品候选产品启动Amplify第一阶段临床试验；·继续我们目前的研究计划，以及我们其他当前候选产品和我们确定并选择开发的任何其他候选产品的临床前和临床开发；·聘请更多的临床、质量控制、监管、技术运营和科学人员；·寻求确定其他研究计划和更多的产品候选；·进一步开发我们的基因组编辑技术；·获取或授权技术；·扩大、维护、强制执行和保护我们的知识产权组合；·为成功完成临床试验的任何我们的候选产品寻求监管和营销批准；·为我们的候选产品建立和扩大制造能力和供应链能力；·增加运营、法律、财务和管理信息系统和人员；·遇到与上述任何一项相关的任何延迟、挑战或其他问题，包括临床试验未能达到终点、意外的临床前结果或受到不同解释的临床试验数据，或者发生潜在的安全问题或其他开发或监管挑战；·根据当前和未来与第三方的协议进行特许权使用费、里程碑或其他付款；·建立销售、营销和分销基础设施，将我们获得营销批准的任何候选产品商业化；以及·继续作为上市公司运营。我们不拥有或经营任何制造设施。我们使用多个合同制造组织(“CMO”)，在当前良好的制造工艺下，单独制造我们的chRDNA指南、Cas9和Cas12a蛋白、质粒和腺相关病毒血清6型(“AAV6”)载体，用于生产我们的细胞治疗候选产品以及CAR-T和CAR-NK细胞治疗候选产品本身。我们希望继续依靠我们的CMO来生产我们的临床前研究和临床试验材料，其中大部分目录109
CMOs具备商业制造的能力。此外，我们可能决定在未来建立自己的制造设施，以提供更大的灵活性和对我们的临床或商业制造需求的控制。由于与治疗产品开发相关的众多风险和不确定性，我们可能永远不会实现盈利，除非我们能够开发我们的候选产品并将其商业化，否则我们将需要继续筹集更多资金。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行(包括我们的市场融资)、债务融资、合作和战略联盟、许可安排或其他来源为我们的运营提供资金。我们不能保证我们将成功地获得足够的资金水平，以支持我们的业务计划所需的可接受的条件，或根本没有。如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能不得不大幅推迟、减少或停止我们候选产品的开发和商业化，或者缩减或终止我们对新的许可证内和收购的追求。运营许可和协作收入结果的组成部分我们到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准和商业化，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测，如果我们成功获得监管部门对候选产品的批准，我们是否、何时或在多大程度上将从候选产品的商业化和销售中获得收入。到目前为止，我们的所有收入包括从与第三方(包括相关方)签订的协作和/或许可协议中获得的许可和协作收入。根据这些协议，我们许可由我们控制的某些知识产权的权利。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费或排他性费用；年度维护费；监管和/或商业里程碑付款；研发付款；以及产品和/或服务净销售额的特许权使用费。这些付款中的每一项都会带来许可和协作收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，此类许可和合作协议的收入分别为3450万美元和1390万美元。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的合并财务报表的附注4。在可预见的未来，我们预计我们几乎所有的收入都将来自许可和协作协议。运营费用研发费用我们的研发费用包括与开发我们的候选产品和我们的平台技术相关的内部和外部费用，以及我们的内部许可、分配和其他第三方协议。外部成本包括：·与获取未来没有其他用途的技术和知识产权许可证、再许可收入和里程碑相关的成本；·与我们候选产品的临床前和临床开发和制造相关的成本，包括根据协议CMO、供应商、临床研究组织(CRO)和临床站点；以及·其他研发成本，包括实验室材料和用品以及咨询服务。目录表110
内部成本包括：·与人员相关的成本，包括研发人员的工资、福利和基于股份的薪酬支出；以及·分配的设施和其他管理费用，包括租金、设施维护和折旧费用。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。某些活动的费用是根据对完成具体任务的进展情况的评价来确认的。然而，在收到将用于或提供给未来研发活动的商品或服务之前支付的款项将被递延，并在我们的合并资产负债表上作为预付费用和其他流动资产资本化。资本化金额在货物交付或提供相关服务时确认为费用。我们在逐个计划的基础上单独跟踪某些外部成本；但是，我们不会跟踪跨多个计划部署的成本。研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续实施我们的业务战略；通过临床试验和后期开发阶段推进我们的候选产品；为我们的其他候选产品进行临床前研究和临床试验；为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准；扩大我们的研发努力并产生与招聘更多人员支持我们的研发努力相关的费用；以及寻求识别、许可、获取和/或开发更多的候选产品，我们预计研发费用将在可预见的未来大幅增加。我们的CAR-T候选产品以及其他潜在的未来候选产品的成功开发具有很大的不确定性。因此，在这个时候，我们不能合理地估计或知道完成我们的候选产品开发所需的工作的性质、时间和成本。我们也无法预测何时(如果有的话)我们将从我们可能获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入和大量现金净流入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：·我们的财政和其他资源的充分性；·我们CRISPR chRDNA基因组编辑技术的接受度；·开发差异化功能以使我们的产品具有竞争优势的能力；·完成临床前研究；·建立、维护、强制执行和保护我们的专利和其他知识产权；·我们不侵犯、不当使用或以其他方式侵犯第三方知识产权的能力；·批准IND申请，以启动对新产品候选产品的临床试验；·成功登记并完成对我们候选产品的临床试验；·我们的临床试验数据支持我们的候选产品对目标患者人群具有可接受的风险-效益概况，并证明其安全性和有效性；·开展合作以进一步开发我们的候选产品或开发新的候选产品；·成功开发我们的内部流程开发并转移到更大规模的设施；·与CMO和供应商就临床和商业用品建立协议，并扩大制造流程和能力，以支持我们的临床试验；·获得相关监管机构的营销批准；目录111
·为我们的候选产品授予监管排他性；·在我们或与第三方合作的情况下，如果获得批准，建立我们候选产品商业化所需的销售、营销和分销能力；·在批准后保持我们产品的持续可接受的安全状况；·如果患者、医学界和第三方付款人批准，患者和第三方付款人接受我们的候选产品；·我们的产品能够与其他疗法和治疗方案竞争；·建立和维持医疗保险和适当的报销；以及·扩大我们产品的适应症和患者人数。下表汇总了我们在指定时期的研究和开发费用：截至2023年12月31日的年度变化外部成本：与许可证、再许可收入和里程碑相关的费用$2,777$3,169美元(392)CRO、CMO提供的服务，和代表我们进行临床前研究和临床试验的其他第三方16,967 16,703 264其他研究和开发费用16,967 16,703 264外部总成本65,521 50,239 15,282内部成本：与人员相关的费用35,411 24,123 11,288设施和其他分配的费用11,143 7,868 3,275总内部成本46,554 31,991 14,563总研发费用$112,075$82,230$29,845我们的一般和管理费用主要包括与人员相关的成本，知识产权成本，咨询成本和分配的管理费用，包括租金，设备折旧和公用事业。与人事有关的成本包括我们一般和行政人员的工资、福利和基于股票的薪酬。知识产权成本包括提交、起诉和维护专利和专利申请的费用，包括我们从第三方获得许可的某些专利和专利申请。我们有权从第三方获得部分申请、起诉和维护某些专利和专利申请的费用的补偿。我们在发生相关费用时应计这些报销，并将此类报销归类为一般和行政费用的减少。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别记录了150万美元和350万美元的专利成本报销，作为一般和行政费用的减少。我们预计，随着我们业务的扩大，未来我们的一般和管理费用将会增加，包括招聘人员，为我们的候选产品进行潜在的商业化做准备，以及额外的设施占用成本，以及支持临床阶段上市公司增长和运营所需的其他费用。其他收入(支出)其他收入(支出)主要包括现金和有价证券赚取的利息收入，以及根据我们于2020年11月13日与MSKCC签订的独家许可协议(“MSKCC协议”)，纪念斯隆-凯特琳癌症中心(“MSKCC”)成功付款责任的公允价值变化。目录表112
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营业绩比较下表汇总了我们截至2023年12月31日的年度经营业绩2022年变化$(千)许可和协作收入$34,477$13,851$20,626运营费用研发112,075 82,230 29,845一般和行政费用38,461 38,020 441运营总运营支出150,536 120,250 30,286运营亏损(116,059)(106,399)(9,660)其他收入(费用)股权证券公允价值变化(6)(133)127 MSKCC成功付款负债的公允价值变化(1,288)2,429(3,717)净其他收入14,182 7,048 7,134扣除所得税拨备前净亏损(101,877)(99,351)(2,526)所得税拨备193 70 123净亏损$(102,070)$(99,421)$(2,649)许可和协作收入许可和协作收入从截至2022年12月31日的1,390万美元增加到2,060万美元。这一增长主要涉及根据现已终止的与AbbVie制造管理无限公司(“AbbVie”)的合作和许可协议(经修订，“AbbVie协议”)确认的收入增加1,680万美元。关于终止AbbVie协议，我们确认了截至2023年12月31日的年度内剩余的递延收入2,080万美元。下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日按被许可方划分的收入：截至2023年12月31日的年度变化(以千为单位)AbbVie$24,802$7,956$16,846 Edge Animal Health，关联方1,150-1,150辉瑞，关联方1,243-1,243其他被许可方7,282,895 1,387总许可和协作收入$34,477$13,851$20,626研发费用从截至2022年12月31日的年度的8,220万美元增加到2023年12月31日的1,1210万美元，增加了2,980万美元。这一增长主要是由于我们的临床CAR-T细胞治疗产品候选产品的外部CMO和CRO活动增加了1540万美元，包括由于CMO活动的时间安排而增加了510万美元，以及临床目录113的CRO活动增加了1030万美元
这些费用包括：因人数增加而产生的与人员有关的费用1130万美元，包括基于股票的薪酬；设施和其他已分配费用330万美元。与许可证、分许可收入和里程碑相关的费用减少了40万美元，部分抵消了这些增长。在截至2023年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了40万美元，从截至2022年12月31日的3800万美元增至3850万美元。这一增加主要是因为与人员有关的费用增加了310万美元，包括基于股票的薪酬，这是由于员工人数增加；设施和其他已分配费用增加了90万美元。这些增长被法律和董事及高级职员保险费用以及其他与服务相关的费用减少240万美元以及专利诉讼和维护费用100万美元所部分抵消。截至2023年12月31日的一年，与截至2022年12月31日的年度相比，其他收入总额增加了710万美元。在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了与MSKCC Success Payments负债公允价值变化相关的亏损130万美元。在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了与MSKCC Success Payments负债公允价值变化相关的收益240万美元。我们确认，在截至2023年12月31日的一年中，与2022年12月31日相比，其他收入增加了1070万美元。这一增长主要涉及2023年有价证券利息收入增加1070万美元。所得税在截至2023年12月31日的一年中确认了20万美元的所得税支出，这主要与递延的州税有关。在截至2022年12月31日的一年中，确认了10万美元的所得税支出，这主要与20万美元的当前联邦税收有关，但被10万美元的州递延税收优惠部分抵消。流动资金、资本资源和资本要求流动资金的来源自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并从我们的运营中产生了重大的运营亏损和负现金流。我们通过出售我们的股本为我们的运营提供资金，包括出售我们的可转换优先股，到2021年，我们的可转换优先股总共产生了大约1.501亿美元的净收益，我们在2021年的首次公开募股(IPO)产生了大约3.21亿美元的净收益，以及2023年的承销后续公开发行，产生了大约1.344亿美元的净收益。到2020年，我们还从出售Intellia普通股中获得了大约8840万美元的净收益。此外，我们在2023年6月通过私募交易获得了辉瑞公司(Pfizer，Inc.)2500万美元的股权投资。截至2023年12月31日，我们从许可协议、许可和合作协议、服务协议、专利转让和政府拨款中获得了约9510万美元，其中包括根据现已终止的AbbVie协议从AbbVie获得的3670万美元。2022年8月9日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格的通用搁置登记声明(“搁置登记声明”)，允许我们不时出售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证、权利或由它们的任何组合组成的单位(包括下文所述的为我们的市值股权发行计划预留的1.00亿美元普通股)。2022年8月16日，美国证券交易委员会宣布《货架登记声明》生效。截至2023年12月31日，我们已根据货架登记声明出售了总计1.449亿美元的证券。于2022年8月9日，吾等与Jefferies LLC(“Jefferies”)订立公开市场销售协议SM(“ATM销售协议”)，根据此协议，根据ATM销售协议所载条款及条件及限制，吾等可不时全权酌情透过担任销售代理的Jefferies发行及出售最多1,000,000,000美元的普通股，以法律许可的任何方式视为“于目录114”
《1933年证券法》(下称《证券法》)第415(A)(4)条所界定的“市场发行”。杰富瑞根据我们的指示(包括任何价格或规模限制或我们可能施加的其他惯常参数或条件)，使用符合其正常销售和交易惯例的商业合理努力不时出售股票。根据自动柜员机销售协议，我们将向杰富瑞支付相当于通过杰富瑞出售的任何股票总毛收入3.0%的佣金。在截至2023年12月31日的一年中，我们根据自动柜员机销售协议以每股7.32美元的平均价格出售了168,635股普通股，总收益为120万美元(扣除发售费用后为100万美元)。2024年2月，我们根据自动柜员机销售协议出售了1,594,171股普通股，平均每股价格为7.33美元，总收益为1,170万美元(扣除发售费用后为1,130万美元)。2023年7月和8月，我们以每股6.50美元的价格向公众发行和出售了承销的后续公开发行的普通股共22,115,384股，其中包括全面行使承销商购买2,884,615股额外普通股的权利。扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益总额约为1.344亿美元。这些股票是根据《货架登记声明》出售的。截至2023年12月31日，我们拥有3.724亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们将继续依赖股权融资、债务融资、合作和许可安排，和/或其他形式的资本筹集，至少在我们能够从我们的业务中产生大量正现金流之前。我们目前并无持续的重大融资承诺，例如信贷额度或担保，预期会影响我们未来五年的流动资金，但我们的租赁承诺，以及根据附注4和附注9所述的某些许可协议向本年度报告10-K表格其他部分的综合财务报表支付款项除外。根据我们目前的运营计划，我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们目前的运营计划提供资金，至少在本10-K年度报告发布之日起的12个月内。我们的这些估计是基于我们目前的假设，这可能需要根据我们正在进行的业务决策进行未来的调整。合同义务和承诺我们在正常业务过程中与供应商、CMO、CRO、临床试验站点、许可方、转让方等签订合同。这些协议规定，应任何一方的要求，通常在不到一年的时间内终止，因此，我们认为这些协议下我们的不可撤销义务不是实质性的。其中一些协议包括或有付款，如果我们实现了某些开发、监管、临床和/或商业里程碑，则将支付这些付款。截至2023年12月31日，此类或有付款的满意度和时间尚不确定，无法合理评估。根据我们现有的许可和转让协议，我们有里程碑、特许权使用费和/或其他应付给第三方的付款。请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的合并财务报表附注9。我们无法估计这些款项将于何时到期，截至2023年12月31日，这些事件都不可能发生。根据MSKCC协议，我们有义务向MSKCC支付最高3,500万美元的成功付款，如果我们的股票价格增长了一定的增值倍数，这是根据我们普通股的公平市值与未来股票拆分调整后的每股5.1914美元在指定时间段内的比较得出的。相关时间段从第一阶段临床试验中第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品(CB-012)开始，到FDA批准我们的生物制品许可证申请(“BLA”)三周年或第一个患者在第一阶段临床试验中给第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品之日起10年结束。截至2023年12月31日，触发MSKCC Success付款的时间和可能性尚不确定。有关MSKCC Success Payments责任的更多信息，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的合并财务报表的附注4。租赁我们有办公空间的经营租赁协议。截至2023年12月31日，我们有总计4170万美元的租赁付款义务，其中350万美元在12个月内到期。目录115
战略投资2023年6月29日，我们与辉瑞公司(“辉瑞”)签订了一项证券购买协议(“证券购买协议”)，根据该协议，我们在一项私募交易中同意以每股5.33美元的收购价向辉瑞发行和出售4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，总收益约为2,500万美元(“辉瑞投资”)。向辉瑞发行和出售股票的交易于2023年6月30日完成。我们根据证券购买协议向辉瑞授予了某些注册权，包括股份的转售。除非辉瑞另行同意，否则我们同意将辉瑞投资的收益仅用于(I)我们的CaMouflage临床试验中正在评估的名为CB-011产品候选的同种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法的开发计划和/或(Ii)使用我们拥有或控制的抗BCMA单链可变片段的任何其他单靶向抗BCMA CAR-T细胞疗法(统称为第(I)和(Ii)款中描述的细胞疗法称为“BCMA候选产品”)，从2023年6月29日开始，为期36个月。2023年6月29日，关于辉瑞投资，我们还与辉瑞签订了为期36个月的信息权协议。根据信息权利协议，如果我们就BCMA候选产品的开发和/或商业化的潜在授予权利，包括但不限于许可协议、共同推广/共同商业化协议、利润分享协议、合资企业协议或资产出售协议(“计划权利授予”)开始或与任何第三方接触，我们授予辉瑞30个历日的第一谈判权(“ROFN”)。如果我们和辉瑞在30天的期限内没有就授予计划权利达成协议，我们可能会与任何第三方进行谈判并达成协议。如果我们和该第三方在规定的时间内没有就授予计划权利达成协议，辉瑞公司将恢复第一次谈判的权利。根据信息权利协议，我们还授予辉瑞指定一名代表在我们的科学顾问委员会(“SAB”)任职的权利。通过信息共享委员会，我们向辉瑞提供有关BCMA候选产品开发计划的日历季度更新。此外，我们同意向辉瑞提供任何临床前或中期或最终临床数据(包括原始数据)和作为BCMA候选产品开发计划一部分生成的结果，同时我们向第三方(不包括我们的服务提供商或FDA或其他监管机构)提供此类数据，但须遵守某些保密例外情况。2023年6月29日，我们还与辉瑞公司签订了一项表决协议，根据该协议，辉瑞公司同意在为期12个月的时间内，使辉瑞公司实益拥有的我们的有表决权证券(根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13d-3或13d-5规则的含义)超过我们当时已发行和未偿还的有表决权证券的4.99%进行表决：(I)关于任何与董事薪酬、董事保险或赔偿或免除董事责任直接相关的事项，按照我们董事会或其任何适用委员会的建议，以与非由辉瑞实益拥有的有表决权证券的持有者适当投票赞成和反对的比例一致的方式，以及(Ii)关于辉瑞有权投票该等有表决权证券的任何其他事项。资金需求我们现金的主要用途是为运营费用和研发支出提供资金。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括以下因素：·我们候选产品的临床前研究和临床试验的启动、进度、时间、成本和结果；·我们为这些候选产品制定的临床开发计划；·我们开发的候选产品的数量和特点；·增加我们的员工数量和扩大我们的物理设施，以支持增长计划；·满足FDA和其他类似外国监管机构建立的监管要求的结果、时间和成本；目录116
·我们是否签订了任何合作协议和任何此类协议的条款；·提交和起诉我们的专利申请以及维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；·我们获得或许可其他候选产品和技术的程度；·为知识产权纠纷辩护的成本，包括在我们获得监管批准后第三方对我们的产品提起的专利侵权诉讼；·相互竞争的技术和市场发展的影响；·完成商业规模的外包制造活动的成本和时间，或完成临床规模和商业规模的内部制造活动的成本和时间；·在我们选择在没有合作伙伴的情况下将我们的产品商业化的地区，为我们可能获得监管批准的任何候选产品建立销售、营销和分销能力的成本；·如果我们的任何候选产品获得营销批准，从我们候选产品的商业销售中获得的收入金额；·实现里程碑或发生其他引发第三方付款的事态发展；·我们实施各种计算机化信息系统和努力增强运营系统；·公共卫生危机或地缘政治事件对我们的临床开发或运营的影响；·通胀压力对我们运营成本的影响；以及·上市公司的相关成本。此外，我们的运营计划可能会发生变化，我们预计需要额外的资金来满足临床试验和其他研发支出的运营需求和资本要求。由于与人类疗法发展相关的众多风险和不确定性，我们可能永远不会实现盈利，除非我们能够开发我们的候选产品并将其商业化，否则我们将需要继续筹集更多资金；然而，我们可能无法以可接受的条款获得资金，或者根本无法获得资金。如果我们无法在需要时获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床前研究、临床试验、研发计划和/或商业化努力。我们可能寻求通过股权发行(包括我们的市场股权发行计划)、债务融资、合作和战略联盟、许可安排或其他来源的组合来筹集任何必要的额外资本。如果我们通过债务融资筹集更多资本，我们可能会受到契约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些证券的发行可能会导致我们的股东被稀释。如果我们通过营销和分销安排或其他合作、战略联盟或与第三方或其他来源的许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。总目次117
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金流量比较下表汇总了我们截至2022年12月31日的年度的现金流量变化(以千为单位)经营活动中使用的现金$(93,291)$(90,966)$(2,325)投资活动中使用的现金(68,183)(93,249)25,066融资活动提供的现金154,298 2,133 152,165现金和现金等价物净减少$(7,176)美元(182,082)美元174,906在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，经营活动中使用的现金净额分别为9,330万美元和9,100万美元。在截至2023年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金主要是由于我们的净亏损1.021亿美元，经1610万美元的非现金费用和730万美元的净运营资产和负债变化调整后的净亏损。我们2023年的非现金费用主要包括1380万美元的股票薪酬，350万美元的折旧和摊销费用，200万美元的非现金租赁费用，以及130万美元的MSKCC Success Payments负债的公允价值变化，这些变化被440万美元的有价证券折扣增加部分抵消。我们净营业资产和负债的变化是由于递延收入减少1690万美元和经营租赁负债减少60万美元，但被应计费用和其他流动负债增加570万美元、应付账款增加180万美元以及预付费用和其他流动资产减少180万美元以及合同资产减少80万美元部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金主要是由于我们的净亏损9940万美元，经1270万美元的非现金费用和420万美元的净营业资产和负债变化调整后的净亏损。我们2022年的非现金费用主要包括1,170万美元的股票薪酬、200万美元的非现金租赁费用、160万美元的折旧和摊销费用，以及60万美元的收购中研发费用，这些费用被MSKCC Success Payments负债的公允价值变化240万美元和有价证券折扣增加80万美元部分抵消。我们净营业资产和负债的变化是由于递延收入减少480万美元，应付账款减少270万美元，经营租赁负债减少40万美元，预付费用和其他流动资产增加100万美元，合同资产增加80万美元，其他资产增加60万美元，但被应计费用和其他流动负债增加200万美元以及其他应收账款减少330万美元和应收账款100万美元部分抵销。用于投资活动的现金在截至2023年和2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金分别为6820万美元和9320万美元。在截至2023年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金主要是由于购买了3.948亿美元的有价证券以及购买了1160万美元的财产和设备，但部分被3.382亿美元的有价证券的销售和到期日所抵消。在截至2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金主要是由于我们购买了3.391亿美元的有价证券，购买了650万美元的物业和设备，以及正在进行的研发活动中的60万美元，但部分被2.529亿美元的有价证券到期收益所抵消。融资活动提供的现金在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金分别为1.543亿美元和210万美元。目录118
截至2023年12月31日的年度，融资活动提供的现金来自后续公开发行的收益(扣除发售费用)1.344亿美元，与辉瑞公司私募发行普通股的收益1730万美元，行使股票期权和根据2021年员工购股计划购买普通股的收益160万美元，以及与在市场上发行普通股相关的发行普通股的收益(扣除发售费用)100万美元。截至2022年12月31日的一年，融资活动提供的现金是由于行使股票期权和根据2021年员工股票购买计划购买普通股210万美元。关键会计政策和重大判断和估计我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们监测和分析这些估计和假设的事实和情况的变化，这些估计和假设可能在未来发生重大变化。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格所载的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对我们编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。收入确认当被许可人或受让人或客户获得对承诺的商品或服务(如知识产权许可)的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们已经收到或预期收到的用于交换这些商品或服务的对价。我们使用判断来确定协议是否在协议生效日期的客户收入或其他会计指导范围内。我们的收入主要来自我们的许可协议以及许可和协作协议。这类协议的条款可能包括(I)我们技术的许可，(Ii)研发服务，以及(Iii)与参与研究或治理委员会有关的服务或义务。根据这些安排向我们支付的款项通常包括以下一项或多项：不可退还的预付许可费或排他性费用；年度维护费；监管和/或商业里程碑付款；研发付款；以及授权产品和/或服务的净销售额的版税。我们评估与客户的安排中的承诺是否被视为不同的履约义务，应单独核算。需要判断，以确定知识产权许可证是否有别于研发服务或参与指导委员会。如果我们控制的知识产权许可被确定不同于安排中确定的其他履行义务，我们将在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时确认分配给许可的收入。对于与其他承诺相结合的许可证，我们利用我们的判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。我们的某些许可协议有两个履行义务：许可和年度许可续订的材料权利。此类许可协议要求被许可方支付不可退还的年度许可费(在许可协议中称为维护费)，这些费用被视为许可续期的重要权利。总目次119
我们在许可证交付和期限开始时确认收入。许可续期的材料权利的收入在被许可人支付年度许可费和续期开始时确认。我们的协作和许可协议可能包括或有里程碑付款。此类里程碑付款通常在协作合作伙伴或被许可方达到某些预定的临床、法规和/或商业里程碑时支付。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。于每个报告日期，吾等会重新评估各项里程碑是否被视为有可能实现，并采用最可能金额法估计交易价格应包括的金额。如果收入很可能不会发生重大逆转，相关里程碑价值将计入该确定期间的交易价格中。我们的协作和许可协议还可能包括与基于销售的里程碑相关的或有付款。基于销售的里程碑通常在覆盖产品的年销售额达到指定水平时支付。以销售为基础的里程碑在相关业绩义务完成或销售发生的较晚时间确认。与监管里程碑等其他应急付款不同，基于销售的里程碑不包括在合同开始时基于估计的交易价格中，而是在销售或使用发生时包括在内。应计研究和开发费用作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计和应计费用。研究和开发费用在发生时计入费用。研究和开发费用包括某些工资单和人员；实验室用品；咨询；制造；外部临床；以及分配的管理费用，包括租金、设备折旧和水电费。我们记录第三方CMO、CRO和其他第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债。我们根据已完成工作估计数和与这些第三方服务提供商订立的服务协定等因素应计这些费用。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但相对于服务的实际状态和时间，我们对服务状态和时间的估计可能会有所不同，并可能导致我们在任何一个时期报告的金额太高或太低。我们的应计部分取决于从CRO、CMO和其他第三方供应商收到的及时和准确的报告。用于估计应计费用的假设的变化，包括但不限于纳入的患者数量、患者参保率和实际提供的服务，可能与我们的估计不同，导致未来对临床试验和制造费用的调整。这些估计的变化导致我们的应计项目发生重大变化，可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大影响。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。股票薪酬支出股票薪酬支出与员工奖励相关的股票薪酬支出在授予日以奖励的公允价值为基础进行计量。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定期权授予日的公允价值。限制性股票单位(“RSU”)和基于业绩的RSU(“PSU”)奖励的公允价值是根据授予的单位数量和我们普通股截至授予日的收盘价确定的。最终预期归属的裁决的公允价值在必要的裁决服务期(通常是归属期间)内以直线方式确认为费用，并根据没收发生期间的归属前没收进行调整。我们使用布莱克-斯科尔斯估值模型作为根据我们的ESPP确定股票期权和股票购买的估计公平市场价值的方法，并假设：普通股的公平市场价值-在我们首次公开募股之前，我们普通股的公平市场价值是由我们的董事会在管理层和外部估值专家的协助下确定的。我们评估普通股公允市场价值的方法与美国注册会计师协会执业援助，作为目录发布的私人持有公司股权证券估值120中概述的方法是一致的
补偿。首次公开招股后，我们普通股的公平市值是基于其在纳斯达克的收盘价，该价格在股票期权授予日公布。预期期限-预期期限代表我们的股票奖励预期未偿还的期间，并使用简化方法确定。我们ESPP的预期期限是招标期。预期波动率-预期波动率是根据可比上市实体普通股在与股票期权授予的预期期限相等的期间内的平均历史波动率估计的，因为我们的普通股没有足够的交易历史。可比较的公司是根据它们的规模、生命周期中的阶段或专业领域来选择的。我们将继续将这一过程应用于股票期权奖励和ESPP股票购买，直到获得关于我们股票价格波动的足够历史信息。预期股息-预期股息为零，因为我们从未为普通股支付过股息，也没有在可预见的未来支付股息的计划。无风险利率-无风险利率是基于授予时有效的美国财政部零息，期限与预期奖励期限相对应。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们分别录得1380万美元和1170万美元的股票薪酬支出。截至2023年12月31日，与员工股票期权相关的未确认股票薪酬支出为2580万美元，预计将在2.5年的加权平均期间确认。截至2023年12月31日，与未归属RSU相关的未确认股票补偿支出总额为80万美元，预计将在剩余的加权平均归属期间1.0年内确认。我们预计未来将继续授予基于股权的奖励，如果我们这样做了，我们在未来期间确认的基于股票的薪酬支出可能会增加。所得税我们使用资产负债法来核算所得税。我们确认在合并财务报表或纳税申报单中包含的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值减值准备。当税务状况在审计期间更有可能持续时，与不确定的税收状况相关的税收优惠被确认。与未确认的税收优惠有关的利息和罚款包括在所得税拨备中。有关最近发布的会计声明的更多信息，请参阅我们的合并财务报表附注2，包括在本年度报告的Form 10-K中。新兴成长型公司和较小的报告公司地位我们是一家新兴成长型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所定义的那样。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(A)不再是一家新兴成长型公司或(B)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司的财务报表进行比较。我们预计，在我们仍是一家新兴成长型公司期间，延长的过渡期将用于任何其他新的或修订的会计准则。我们也是一家“规模较小的报告公司”。如果在我们不再是一家新兴成长型公司时，我们是一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖于某些可用披露要求的豁免目录121
给规模较小的报告公司。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计的综合财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。截至2023年12月31日，我们拥有3.724亿美元的现金、现金等价物和有价证券，其中包括现金、货币市场基金、政府证券、商业票据和公司债务证券；截至2022年12月31日，我们拥有3.17亿美元的现金和现金等价物，包括现金、货币市场基金、政府证券、商业票据和公司债务证券。我们不为交易或投机目的进行投资，也没有使用任何衍生金融工具来管理我们的利率风险敞口。假设利率在上述任何期间发生10%的变动，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。由于利率的变化，我们没有、也没有预期会面临重大风险。我们没有任何外币。通货膨胀通常通过增加劳动力成本、制造成本和临床试验成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在截至2023年12月31日的年度内的经营业绩有实质性影响。项目8.财务报表和补充数据本项目所需资料载于本年度报告末尾的表格10-K，从F-1页开始，并以引用方式并入本文。这些财务报表的索引载于本年度报告表格10-K第四部分第15项附件“财务报表附表”。第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。没有。第9A项。控制和程序。披露控制和程序评估我们已经建立了披露控制和程序，旨在确保我们根据证券交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并被积累并传达给管理层，包括首席执行官(我们的首席执行官总裁和首席财务官)和首席财务官(我们的首席财务官)，以便及时做出有关要求披露的决定。我们的管理层在总裁以及首席执行官和首席财务官的监督下，评估了截至本年度报告Form 10-K所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序(定义见交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条)的有效性。管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和运作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证。我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。基于这样的评估，我们的总裁和首席执行官(首席执行官)和我们的首席财务官(首席财务官)得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制程序在合理保证水平下是有效的。管理层关于财务报告的内部控制的年度报告我们的管理层负责根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分的内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个目录122
旨在为财务报告的可靠性和根据美国公认会计准则编制外部财务报表提供合理保证的流程。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准，评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。注册会计师事务所的认证报告我们的独立注册会计师事务所不再需要根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，直到我们不再是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”或交易所法案规则12B-2定义的较小的报告公司，否则也不符合美国证券交易委员会报告的“加速申报”或“大型加速申报”的资格。内部控制的变化在截至2023年12月31日的第四财季，管理层根据交易所法案第13a-15(F)或15d-15(F)规则进行的评估中发现，我们对财务报告的内部控制没有发生变化，这些变化对我们的财务报告内部控制没有产生重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。项目9B。其他信息。(A)不适用。(B)在截至2023年12月31日的季度内，董事或第16条人员并无采纳或终止任何规则10b5-1或非规则10b5-1的交易安排。项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。不适用。目录表123
第三部分根据1934年证券交易法(下称《交易法》)第14A条的规定，将第三部分要求的某些信息纳入我们的2024年股东年会的最终委托书(“2024年委托书”)，我们打算不迟于本年度报告所涵盖的财政年度结束后120天以Form 10-K的形式提交该委托书。项目10.董事、行政人员和公司治理本表格10-K表格所要求的资料将包括在我们2024年委托书的标题“董事会及公司管治”及其小节之下，包括“-被提名为第三类董事的候选人”、“-继续留任的董事”、“-家族关系”、“-分类董事会”及“-董事会委员会-审计委员会”，并在此引用作为参考。我们已经通过了适用于我们所有员工、顾问、承包商和董事的商业行为、科学和数据完整性及道德的书面准则(“行为准则”)。《行为准则》的最新版本可在我们网站的公司治理部分获得，网址为：https://investor.cariboubio.com.我们董事会的审计委员会负责监督《行为准则》，并必须批准本公司高管和董事对《行为准则》的任何豁免。我们期望对《行为准则》的任何修订，或对本公司高管和董事要求的任何豁免，都将按上述地址在我们的网站上披露。我们的网站及其包含或关联的信息不应被视为包含在本10-K表格年度报告中。我们仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。我们将免费向任何人提供一份《行为准则》副本。任何此类请求都应发送至Cariou Biosciences，Inc.，第7街2929号，Suite105，Berkeley，CA 94710，收信人：首席法务官兼公司秘书，电话：510982-6030.第11项.行政人员薪酬本表格10-K所要求的信息将包括在我们的2024年委托书中的“高管和董事薪酬”的标题下，并通过引用并入本文。第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。本表格10-K所要求的信息将包括在我们的2024年委托书中的“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“根据股权补偿计划授权发行的证券”的标题下，并通过引用并入本文。第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。本表格10-K所要求的信息将包括在我们的2024年委托书中的“某些关系和关联方交易”和“董事会和公司治理-董事独立性”的标题下，并通过引用并入本文。第14项主要会计费用及服务这项表格10-K所需的资料将包括在我们的2024年委托书中的“第2号提案-批准选择独立注册会计师事务所”的标题下，并通过引用并入本文。总目次124
第四部分第15项：证据、财务报表附表。(A)本10-K年报包括下列文件：1.本公司的10-K年报包括下列报告及合并财务报表：独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID编号34)合并资产负债表合并经营报表及股东权益合并报表现金流量表附注合并财务报表见本年报F-1页合并财务报表F-1页的合并财务报表索引，以供参考。2.所有财务附表都被省略，因为所需资料要么在合并财务报表或其附注中列报，要么不适用或不需要。3.S-K条例第601项和本10-K年度报告第15(B)项规定的证物列于紧接本10-K年度报告签字页之前的《证据索引》中。展品索引中列出的展品以引用的方式并入本文。项目16.表格10-K摘要不适用。展品索引证物编号证物描述3.1修订和重新登记人的注册证书(通过参考登记人于2021年7月28日提交给美国证券交易委员会的8-K表格(文件编号001-40631)的附件3.1并入)3.2修订和重新加入的登记人章程(通过参考于7月28日向美国证券交易委员会提交的登记人当前报告的8-K表格(文件第001-40631号)的附件3.2并入，4.1.普通股说明(通过引用注册人于2021年12月31日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告的附件4.1(文件编号001-40631))10.1由注册人和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(通过引用S-1表格的附件10.2合并)于7月1日提交的、日期为2020年11月13日的†独家许可协议，2021年(第333-257604号文件)(“S-1表格”)10.2注册人与ProMab BioTechnologies，Inc.(通过引用S-1表格的附件10.3并入)于2020年1月31日签订的†销售和转让协议10.32020年10月20日注册人与ProMab BioTechnologies，Inc.(通过引用S-1表格的附件10.4并入)的†第1号修正案
10.4注册人与ProMab BioTechnologies，Inc.(通过引用S-1表格的附件10.5并入)于2020年12月15日签署的《销售和转让协议》的第2号†修正案)10.5于2020年5月5日由注册人与ProMab BioTechnologies，Inc.(通过参考S-1表格的附件10.6合并而合并)的10.5号†修正案310.7注册人和先锋高育国际公司(通过参考S-1表格附件10.8合并)于2016年1月21日修订和重新签署的合作和许可协议的10.7†修正案1)10.8注册人和先锋高种国际公司之间于2016年7月18日修订和重新签署的合作和许可协议的10.8†修正案2，10.9注册人和先锋高育国际公司(通过参考S-1表格附件10.10合并)于2017年3月13日修订和重新签署的合作和许可协议的10.9†修正案3)10.10注册人和先锋高种国际公司之间于2017年6月26日修订和重新签署的合作和许可协议的10.10†修正案4，10.11注册人和先锋高育国际公司(通过参考S-1表格附件10.12合并)于2018年5月25日修订和重新签署的合作和许可协议的10.11†修正案5)10.12注册人和先锋高种国际公司之间于2019年6月2日修订和重新签署的合作和许可协议的10.12†修正案6，10.13注册人和先锋高育种国际公司(通过引用S-1表格附件10.14并入)于2020年12月18日修订和重新签署的合作和许可协议的10.13号†修正案7)10.14注册人和先锋高育种国际公司之间于2020年12月18日修订和重新签署的合作和许可协议的10.14†修正案8，10.15注册人和英特利亚有限责任公司(通过参考S-1表格附件10.16而合并)10.15†许可协议，日期为2016年2月2日，注册人和英特利亚治疗公司之间的†修正案1，作为英特利亚治疗公司的权益继承人(通过参考S-1表格的附件10.17合并)10.17†许可协议附录，日期为2016年2月2日注册人与英特利治疗有限责任公司(通过参考S-1表格附件10.18合并而成立)10.18DNA回租协议，日期为2021年6月16日(通过参考修正案1附件10.19合并形成S-1注册声明)，日期为2021年6月16日(注册人于2021年7月19日提交的形成S-1注册声明(第333-257604号文件)10.19DNA同意转让、许可和共同所有权及发明管理协议)，日期为2016年12月15日由注册人及其其他各方(通过参考S-1表格的附件10.20并入)10.20由注册人、加州大学董事会和维也纳大学(通过参考表格S-1的附件10.21合并)于2013年4月16日签署的†独家许可协议10.21由注册人、加州大学董事会和维也纳大学董事会于2013年4月16日签署的独家许可协议的第1号†修正案，和维也纳大学(通过引用S-1表格的附件10.22并入)目录126
10.22注册人、加州大学董事会和维也纳大学(通过引用S-1表的附件10.23并入)于2013年4月17日签署的独家许可协议的†修正案2)10.23注册人、加州大学董事会和维也纳大学(通过引用S-1表的附件10.24并入)于2021年4月16日由注册人、加州大学董事会和维也纳大学(通过引用S-1表的附件10.24并入)于2021年4月16日的独家许可协议的†修正案3维也纳大学和加州大学董事会(通过参考表格S-1的附件10.25成立为法团)10.25由注册人和第七街2929号有限责任公司(通过参考表格S-1的附件10.26成立为法团)于2021年3月31日修订和重新签署的办公室/实验室租约10.26第一修正案，日期为2022年1月11日的由注册人和第七街2929号之间修订和重新签署的办公室/实验室租约，LLC(通过引用注册人截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告的附件10.27(文件编号：10.27注册人与第七街物业三号普通合伙企业之间的办公室/实验室租赁，开始日期为2022年1月13日(通过参考注册人于2022年1月19日提交的8-K表格的附件10.1(文件编号001-40631)合并)10.28注册人与第七街物业三普通合伙企业之间的办公室/实验室租赁，自租赁开始日期1月13日起生效，2022年(通过引用注册人截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告的附件10.29(文件编号10.29+登记人与雷切尔·E·豪尔维茨博士于2021年7月27日签订的官员聘用协议(通过参考注册人于2021年7月28日提交的8-K表格(文件编号001-40631)的附件10.1并入)10.30+†补偿函，日期为2022年2月11日)10.30+登记人致雷切尔·E·豪尔维茨博士的补偿信函(通过参考注册人截至12月31日的财政年度注册人年度报告表格10-K的附件10.31并入，2021年(第001-40631号文件，于2022年3月21日提交给美国证券交易委员会)10.31+赔偿函，日期为2023年2月16日，登记人致Rachel E.Haurwitz博士(通过引用登记人截至2022年12月31日的财政年度10-K表格年度报告(第001-40631号文件)附件10.34合并，于2023年3月9日提交给美国证券交易委员会)10.32+*赔偿函，日期为2024年2月20日，登记人致Rachel E.Haurwitz，10.33+注册人与Jason V.O‘Byrne之间于2021年7月27日签订的博士学位聘用协议(通过参考注册人于2021年7月28日提交的Form 8-K表格(文件号001-40631)的附件10.4并入)10.34+注册人与Jason V.O’Byrne于2021年1月5日提交的†聘书(通过参考注册人于2021年3月31日提交的财政年度Form 10-K年度报告(文件号001-40631)附件10.33合并，10.35+†赔偿函，日期为2022年2月11日，注册人致Jason V.O‘Byrne的赔偿函(通过引用注册人于2021年3月21日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(文件编号001-40631)附件10.34并入本文)10.36+2023年2月16日注册人致Jason V.O’Byrne的补偿函(通过引用注册人截至12月31日的财政年度注册人10-K表格年度报告的附件10.38并入，2022年(第001-40631号文件，2023年3月9日提交给美国证券交易委员会)10.37+*登记人给Jason V.O‘Byrne 10.38+干事的补偿函，日期为2024年2月20日，登记人与Barbara G.McClung，J.D.之间的雇用协议，日期为2021年7月27日(通过引用注册人于2021年7月28日提交的8-K表格的附件10.3(第001-40631号文件)合并)目录127
10.39+†赔偿函，日期为2022年2月11日，注册人致Barbara G.McClung，J.D.(通过参考注册人于2022年3月21日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(第001-40631号文件)附件10.36并入)10.40+2023年2月16日注册人致Barbara G.McClung，J.D.的补偿函(通过引用注册人截至12月31日的财政年度注册人10-K表格年度报告的第10.41号并入，2022年(第001-40631号文件，于2023年3月9日提交给美国证券交易委员会)10.41+*2024年2月20日登记人致Barbara G.McClung，J.D.10.42+官员的补偿函(通过引用注册人于2021年7月28日提交的8-K表格第10.2号(第001-40631号文件)合并而成)10.43+†补偿函，日期为2022年2月11日登记人给Steven B.Kanner，10.44+2023年2月16日注册人致史蒂文·B·坎纳博士的赔偿函(通过参考注册人于2022年3月31日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(文件第001-40631号)的附件10.44合并而成，10.45+*登记人致史蒂文·B·坎纳博士的补偿函，日期为2024年2月20日+登记人与鲁希汗之间的官员聘用协议，日期为2021年11月8日(通过引用注册人截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告(第001-40631号文件)的附件10.39合并，于2022年3月21日提交给美国证券交易委员会)10.47+†补偿函，日期为2022年2月11日登记人致如希汗(通过参考2022年3月31日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财政年度10-K表格年度报告(文件编号001-40631)第10.46号合并)10.48+2023年2月16日的赔偿函(通过引用登记人于2022年12月31日提交的财政年度10-K表格年度报告(第001-40631号文件)附件10.47合并而成)10.49+*赔偿函，登记人与Syed Rizvi，M.D.之间于2024年2月20日发出的Ruhi Khan 10.50+†聘书(通过引用登记人于2021年3月21日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(第001-40631号文件)附件10.41合并而成)10.51+登记人与Syed Rizvi，M.D.于2021年1月18日达成的高级管理人员聘用协议，2022年(通过引用注册人于2021年12月31日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告(文件编号001-40631)的第10.42号)10.52+†于2023年2月16日由注册人致Syed Rizvi，M.D.的赔偿函(通过参考于2022年3月9日提交给美国证券交易委员会的注册人截至2021年12月31日的财政年度表格10-K年度报告(文件第001-40631号)的附件10.50合并，2023)10.53+†*登记人与Syed Rizvi，M.D.10.54+于2023年12月19日的分手信，登记人与蒂姆·凯利于2023年11月22日的聘书，登记人与蒂姆·凯利之间的聘用协议，日期为2024年1月1日的10.56+2013股权激励计划(通过引用注册人于7月26日提交的S-8表格的附件99.1合并而成，2021年(档号：333-258173)(《S-8表格》)10.57+2013年股权激励计划(2016年5月12日修订)(参照S-8表格附件99.2并入)10.58+2013年登记人股权激励计划，经2019年4月3日修订和重述及2021年3月1日修订(参照修改1号附件10.41并入登记人于2021年7月19日提交的S-1登记说明书(第333-257604号文件))目录128
10.59+2013年股权激励计划修正案(2021年12月9日生效)(参考注册人于2022年3月21日向美国证券交易委员会提交的截至2021年12月31日的会计年度10-K表格年报附件10.46(文件编号：333-258173))10.60+2013年股权激励计划下的股票期权协议(最初通过并于2016年5月12日修订)(参考S-8表格99.4并入)10.61+2013年股权激励计划下的股票期权协议经修订重述于2019年4月3日(参照注册人于2021年11月11日提交的注册人截至2021年9月30日的10-Q表格季度报告(档号：333-258173)附件10.1)10.62+2021年注册人股权激励计划(参照S-8表格99.6并入)10.63+注册人2021年股权激励计划下的员工股票期权协议(通过引用注册人截至12月31日的财政年度注册人年度报告10-K表格10.50并入)2021年(档号：333-258173)，2022年3月21日向美国证券交易委员会备案)10.64+登记人2021年股权激励计划下的非员工董事股票期权协议(通过引用登记人截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年报(档号：333-258173)附件10.51合并而成)，10.65+注册人2021年股权激励计划下的限制性股票授予通知和限制性股票奖励协议(合并通过参考注册人2021年3月21日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告(文件编号：333-258173)附件10.52)10.66+注册人2021年股权激励计划下的限制性股票单位奖励通知和限制性股票奖励协议(合并通过参考注册人截至9月30日的10-Q表格季度报告附件10.12022年(档号：333-258173)，注册人于2022年11月8日提交，10.67+注册人2021年股权激励计划下的绩效股票单位奖励通知和绩效股票单位奖励协议表格(通过参考注册人于2022年11月30日提交的注册人10-Q表季度报告附件10.2(文件编号：333-258173)合并而成)，10.68+2021年雇员购股计划(参看S-8表格附件99.7并入)10.69注册人与其董事及高级职员之间的赔偿协议格式(参看S-1表格10.50加入)10.70注册人与杰富瑞有限责任公司于2022年8月9日签订的公开市场销售协议(参看S-3表格注册说明书附件1.2(档号：10.71注册人和辉瑞公司之间的证券购买协议(通过参考注册人于2023年7月6日提交给美国证券交易委员会的8-K表格中的附件10.1合并而成)10.72投票协议，日期为6月29日。注册人和辉瑞公司(注册人于2023年7月6日向美国证券交易委员会提交的8-K表格的附件10.2作为参考合并而成)21.1*注册人的子公司清单23.1*德勤律师事务所的同意31.1*首席执行官根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的交易法第13a-14(A)和15d-14(A)规则颁发的证书。31.2*根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的《交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条规定的首席财务干事证书。32.1#根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条颁发的首席执行干事证书。32.2#根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350节颁发的首席财务干事证书。97.1*追回政策目录129
101.INS*内联XBRL实例文档-实例文档不会出现在交互数据文件中，因为XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。101.SCH*内嵌XBRL分类扩展架构文档101.CAL*内嵌XBRL分类扩展计算链接库文档101.DEF*内嵌XBRL分类扩展定义链接库文档101.LAB*内嵌XBRL分类扩展标签链接库文档101.PRE*内嵌XBRL分类扩展演示链接库文档104包含页面交互数据文件(格式为内嵌XBRL，包含在附表101中)_表示本文件中构成机密信息的某些部分已根据S-K规则进行了编辑，项目601(B)(10)#本证书仅为根据《美国法典》第18编第1350条以表格10-K格式提交本年度报告而提供，并不是为了1934年《证券交易法》(经修订的《证券交易法》)第18条的目的而提交的，也不受该条款的责任，也不应被视为通过引用而并入注册人根据1933年《证券法》(经修订)或《交易法》提交的任何文件中，无论是在此日期之前或之后进行的，无论此类文件中的任何一般合并语言如何。目录表130
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本10-K表格年度报告(本报告)由经正式授权的以下签署人代表其签署。驯鹿生物科学公司。日期：2024年3月11日作者：S/雷切尔·E·豪尔维茨雷切尔·E·豪尔维茨总裁兼首席执行官根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期签署。姓名头衔日期/S/雷切尔·E·豪尔维茨总裁和首席执行官(首席执行官)；董事2024年3月11日雷切尔·E·豪尔维茨/S/杰森·V·奥伯恩首席财务官(首席财务官兼首席会计官)2024年3月11日杰森·V·奥伯恩S/斯科特·布劳恩斯坦董事2024年3月11日斯科特·布劳恩斯坦/S/安德鲁·古根希姆董事2024年3月11日安德鲁·古根希姆/S/达拉·理查森-苍鹭董事2024年3月11日达拉·理查森-苍鹭/S/David董事2024年3月11日David强生/S/娜塔莉R.萨克斯董事2024年3月11日纳塔莉·R·萨克斯/S/南希·惠廷董事2024年3月11日/S/郑然董事2024年冉正总目次131
合并财务报表索引截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度已审计财务报表索引：独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID编号34)F-2合并资产负债表F-3合并经营报表和全面亏损F-4股东权益合并报表F-5现金流量合并报表F-6合并财务报表附注F-7合并财务报表目录F-1
独立注册会计师事务所提交给Cariou Biosciences，Inc.股东和董事会的财务报表意见我们审计了随附的Cariou Biosciences，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表，截至2023年12月31日的两个年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。意见基础这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。/S/德勤会计师事务所旧金山，加利福尼亚州2024年3月11日我们自2016年以来一直担任公司的审计师。目录：F-2
驯鹿生物科学公司。流动资产：现金和现金等价物$51,162$58,338可出售证券，短期277,665 189,325应收账款148 202合同资产1,425 2,247其他应收账款2,286 2 215预付费用和其他流动资产6,155 7,921流动资产338,841 260,248非流动资产股权证券投资7，53 7,698有价证券，长期43,577 69,373财产和设备，净额18,270 10,678经营租赁，使用权资产22,182 24,230其他资产1,586 1,538总资产$432,209$373,765负债和股东权益流动负债：应付账款$3,120$1,146应计费用和其他流动负债21,135 16,079经营租赁负债，流动1,200 966递延收入(关联方分别为2,487美元和150美元)2,847 9,937流动负债总额28,302 28,128长期负债递延收入净额(分别为3,730美元和0)6,102 15,954 MSKCC成功付款负债2,939 1,651经营租赁负债，非流动25,908 26,780递延税项负债557 657 6808 72,894每股票面价值0.0001美元，分别于2023年12月31日和2022年12月31日授权的3亿股；88,448,948股和61,029,184股分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行，8 6额外实收资本667,648 499,598累计其他全面收益(亏损)30(1,518)累计亏损(299,285)(197,215)股东权益总额368,401 300,871负债总额和股东权益$432,209$373,765附注是本综合财务报表的组成部分。目录F-3
驯鹿生物科学公司。2022年许可和协作收入(包括来自关联方的2,393美元和0美元)$34,477$13,851运营支出：研发112,075 82,230一般和行政38,461 38,020运营总运营支出150,536 120,250运营亏损(116,059)(106,399)其他收入(支出)：股权证券公允价值变化(6)(133)MSKCC成功付款负债的公允价值变化(1,288)2,429其他收入，净其他收益净亏损14,182 7,048扣除所得税准备前净亏损(101,877)(99,351)所得税准备金193 70净亏损(102,070)(99,421)其他全面收益(亏损)：可供销售的有价证券的未实现净收益(亏损)净额1,548(1,383)净全面亏损$(100,522)$(100,804)每股净亏损，基本和稀释后每股净亏损$(1.38)$(1.64)加权平均流通股，基本和稀释后的73,807,597 60,801,133附注是这些综合财务报表的组成部分。目录F-4
驯鹿生物科学公司。及其子公司股东权益合并报表(千单位，股份除外)普通股附加实收资本累计其他综合收益(亏损)累计亏损股东权益总额余额--12月31日2021 60,263,158$6$485,748$(135)$(97,794)$387,825根据员工股票计划发行普通股69,113-638--638行使期权发行普通股696,913-1,497--1,497基于股票的补偿费用--11,715--11,715其他全面亏损--(1,383)-(1,383)净亏损--(99,421)(99,421)余额--12月31日2022年61,029,184$6$499,598$(1,518)$(197,215)$300,871根据员工股票计划发行普通股138,454-787--787行使期权发行普通股228,264-793--793在RSU发行普通股78,596-与公开后续发行相关的普通股发行，扣除发售费用22,115,384 2 134,423-134,425与市场发行相关的普通股发行，扣除发售费用168,635-1,007--1,007根据与辉瑞公司的私募发行普通股4,690,431-17,290-17,290-17,290基于股票的补偿费用-13,750-13,750其他全面收入-1,548-1,548净亏损-(102,070)(102,070)余额--2023年12月31日88,448,948$8$667,648$30$(299,285)$368,401附注是这些合并财务报表的组成部分。目录F-5
驯鹿生物科学公司。及其子公司截至12月31日的现金流量表合并表(千)，2023年2022年来自经营活动的现金流量：净亏损$(102,070)$(99,421)调整，以调节净亏损与经营活动中使用的现金净值：固定资产折旧和摊销收益3,525 1,622-许可和协作收入的非现金对价(61)(205)股权证券公允价值变化6 133基于股票的补偿费用13,750 11,716 MSKCC成功付款负债公允价值变化1,288(2,429)收购的研究和开发-600有价证券投资折扣的增加，净额(4,425)(797)非现金租赁费用2,048 2,019经营资产和负债变动：应收账款54 951合同资产822(759)其他应收账款(71)3,268预付费用和其他流动资产1,766(975)其他资产(48)(564)应付账款1,819(2,721)应计费用和其他流动负债5,743 1,953递延收入，当期和长期(16,943)(4,844)经营租赁负债(637)(403)其他负债-(15)递延纳税负债177(95)经营活动中使用的现金净额(93,291)(90,966)投资活动的现金流量：有价证券的销售收益和到期日338,188 252,868有价证券的购买(394,758)(339,063)财产和设备的购买(11,613)(6,454)收购正在进行的研究和开发的付款-(600)净现金用于投资活动(68,183)(93,249)融资活动的现金流量：公开后续公开发行的收益，扣除发售费用134,423-在辉瑞公司以私募方式发行普通股所得收益17,290-根据员工购股计划行使股票期权和购买普通股所得收益1,578 2,133与市场发售有关的普通股发行收益扣除发售费用净额-融资活动提供的现金净额154,298 2,133现金、现金等价物和限制性现金(7,176)(182,082)现金、现金等价物和限制性现金-期初58,384美元现金、现金等价物和受限现金-期末现金、现金等价物和限制性现金-51,208美元58,384美元现金、现金等价物和限制性现金和限制性现金现金和现金等价物$51,162$58,338限制性现金46 46资产负债表上的现金、现金等价物和限制性现金$51,208$58,384补充现金流量信息：为所得税支付的现金$170$-非现金投资和融资活动的补充附表：购买财产和设备包括在应付账款和应计支出$692$1,223用来换取新的经营租赁负债的使用权资产$-26,249附注是这些综合财务报表的组成部分。目录F-6
驯鹿生物科学公司。业务、组织和流动性业务和组织Cariou Biosciences，Inc.(“公司”或“WE”)是一家临床阶段集群化定期间隔短回文重复序列(“CRISPR”)基因组编辑生物制药公司，致力于为患有毁灭性疾病的患者开发变革性疗法。我们的基因组编辑平台，包括我们新颖的chRDNA(CRISPR杂交RNA-DNA，或“chRDNA”，发音为“Chardonnay”)技术，使我们能够进行更精确的基因组编辑，以开发装甲以提高抗肿瘤活性的细胞疗法。我们正在推进来自我们的嵌合抗原受体(“CAR”)T(“CAR-T”)细胞和CAR-自然杀伤(“CAR-NK”)细胞平台的同种异体或现成细胞疗法的流水线，作为患者现成的治疗方法。我们于2011年10月成立，是特拉华州的一家公司，总部设在加利福尼亚州伯克利。我们有四家全资子公司：2019年4月在特拉华州注册成立的鹿角Holdco，LLC；2020年6月在特拉华州注册的Microbe Holdco，LLC；2020年11月在特拉华州注册的ArborealHoldco，LLC；以及2021年4月在特拉华州注册的Biloba Holdco，LLC。我们的全资子公司在我们的股权投资中持有权益，并且没有经营活动。流动性我们自成立以来出现了运营亏损和运营现金流为负的情况，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.993亿美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了1.021亿美元的净亏损，并在经营活动中使用了9330万美元的现金。我们预计将继续遭受巨额亏损，我们实现和维持盈利的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，以及我们产生的足够收入来支持我们的成本结构。我们可能永远不会实现盈利，除非我们实现盈利，否则我们将需要继续筹集更多资本。我们的管理层预计，截至2023年12月31日的3.724亿美元的现有现金、现金等价物和有价证券，将足以为我们目前的运营计划提供资金，至少在我们的合并财务报表发布之日起的未来12个月内。2023年7月和8月，我们在承销的后续公开发行中发行和出售了22,115,384股普通股，净收益总额约为1.344亿美元，其中包括全面行使承销商购买2,884,615股普通股的权利。于截至2023年12月31日止年度内，我们根据与Jefferies LLC(“Jefferies”)订立的公开市场销售协议SM(“自动柜员机销售协议”)出售168,635股普通股，每股平均价为7.32美元，总收益为120万美元(扣除发售开支后净额为100万美元)。2024年2月，我们根据自动柜员机销售协议出售了1,594,171股普通股，平均每股价格为7.33美元，总收益为1,170万美元(扣除发售费用后为1,130万美元)。2.主要会计政策摘要列报基础和合并原则综合财务报表是根据美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，其中包括我们和我们全资子公司的账目。所有的公司间账户和交易在合并中被取消。使用估计根据美国公认会计原则编制合并财务报表要求我们的管理层作出估计和假设，以影响资产和负债的报告金额；在我们的合并财务报表日期披露或有资产和负债；以及在适用的报告期内报告的收入、收入和费用。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设，包括与收入确认、基于股票的薪酬费用、与研究目录F-7相关的应计费用
本集团的主要业务包括经营和开发活动、斯隆-凯特琳纪念癌症中心(“MSKCC”)的估值、成功付款负债、经营租赁使用权资产和负债以及所得税。本公司管理层根据过往经验及他们认为在当时情况下属合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。实际结果可能与这些估计大相径庭。我们作为一个可报告的运营部门经营和管理我们的业务，这是开发同种异体CAR-T和CAR-NK细胞疗法流水线的业务。我们的总裁和首席执行官是首席运营决策者，他们在汇总的基础上审查财务信息，以配置资源和评估财务业绩。所有长期资产都保留在美国。信用风险和其他不确定性的集中可能使我们面临集中信用风险的金融工具包括现金和现金等价物、应收账款、合同资产、其他应收账款以及对有价证券和股权证券的投资。我们几乎所有的现金和现金等价物都存在三家金融机构的账户中，我们的账户余额超过了联邦保险的限额。我们通过投资高级别工具来缓解风险，限制我们对一个发行人的敞口，我们还监控金融机构和发行人的持续信用状况。占我们收入、应收账款和合同资产10%或更多的被许可方如下：截至12月31日的收入、应收账款和合同资产2023年2022年2023年2022年被许可人A*16.2%47.5%23.8%被许可人B 71.9%57.4%*36.6%总计71.9%73.6%47.5%60.4%*低于10%我们监测经济状况，以确定可能表明是否有任何应收账款无法收回或合同资产是否应减值的事实或情况。截至2023年12月31日或2022年12月31日，没有记录信贷损失或合同资产减值准备。收入确认我们确定协议是否在会计准则编码(“ASC”)主题606、与客户的合同收入(“ASC 606”)或协议生效日期的其他主题的范围内。对于被确定在ASC 606范围内的协议，当被许可人或客户获得对承诺的商品或服务的控制权(例如，知识产权许可证)时，确认收入。确认的收入金额反映了我们预期有权获得这些商品和服务的对价。为了实现这一核心原则，我们采用以下五个步骤(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)在我们履行履约义务时确认收入。我们的收入主要来自许可和/或许可和协作协议。这类协议的条款可能包括(I)我们的技术许可，(Ii)研发服务，以及(Iii)与我们参与研究或治理委员会有关的服务或义务。根据这些安排向我们支付的款项通常包括以下一项或多项：不可退还的预付许可费、维护费、里程碑和为实现定义的协作目标和某些临床前、临床、监管和销售活动而向我们支付的其他或有付款，以及任何商业化产品的销售版税。目录：F-8
我们评估我们与第三方签订的合同中的承诺是否被视为不同的履约义务，应单独核算。我们需要判断，以确定我们的知识产权许可证是否有别于研发服务或参与研究或治理委员会。如果我们控制的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，我们将在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时确认分配给许可的收入。对于与其他承诺相结合的许可证，我们利用我们的判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们使用输入法评估每个报告期的进展衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。我们的某些许可协议包括或有里程碑付款。这种里程碑付款通常在合作者或被许可人达到某些预定的临床、监管和/或商业里程碑时支付。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。于每个报告日期，我们会重新评估里程碑是否被视为有可能达到，并使用最有可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果收入很可能不会发生重大逆转，相关里程碑价值将计入该确定期间的交易价格中。我们的许可和/或协作和许可协议还可能包括与基于销售的里程碑相关的或有付款。基于销售的里程碑通常在覆盖产品的年销售额达到指定水平时支付。以销售为基础的里程碑在相关业绩义务完成或销售发生的较晚时间确认。与监管里程碑等其他应急付款不同，基于销售的里程碑不包括在合同开始时基于估计的交易价格中，而是在销售或使用发生时包括在内。我们使用基于销售的版税例外，因为许可证是与基于销售的版税相关的主要项目。我们的某些许可协议有两个履行义务：许可和年度许可续订的材料权利。此类许可协议要求被许可方支付不可退还的年度许可费(在许可协议中称为维护费)，这些费用被视为许可续期的重要权利。我们在许可证交付和期限开始时确认收入。许可续期的材料权利的收入在被许可人支付年度许可费和续期开始时确认。根据第三方合同收到的付款在收到或到期时被记录为递延收入，并可能要求将收入确认推迟到未来期间，直到我们履行这些合同规定的履行义务。当根据第三方合同到期付款时，我们记录合同资产，条件是未来业绩或其他事件的发生。如果开具发票并且我们的对价权利是无条件的，则应支付给我们的金额被记录为应收账款。公允价值计量公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中出售资产或支付转移负债所应收到的价格。因此，公允价值是以市场为基础的计量，应根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定(附注3)。现金和现金等价物我们认为所有购买的原始到期日在三个月或以下的高流动性投资都是现金等价物。截至2023年12月31日和2022年12月31日，现金和现金等价物包括现金、货币市场基金、商业票据证券和美国国库券。限制性现金我们将限制性现金定义为不能提取或用于一般经营活动的现金和现金等价物。我们的受限现金由一家金融机构的信用证组成，该信用证与我们的一份工人补偿保险单有关。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们有不到10万美元的限制性现金，这些现金记录在我们合并资产负债表的其他资产中。目录：F-9
有价证券我们的短期和长期有价证券均可出售，包括美国国库券、商业票据、美国政府机构债券和公司债券。我们将到期时间超过12个月的证券归类为合并资产负债表中的长期投资。我们根据几乎相同资产的报价市场价格或可观察到的市场投入按估计公允价值记录，未实现持有收益或亏损在综合经营报表中的其他全面亏损和全面亏损中记录。证券的摊销成本根据溢价摊销和到期折价的增加进行调整，这两项都在综合经营报表中计入利息收入和全面亏损。当债务证券的公允价值下降到低于其摊销成本基础时，可归因于信贷损失的任何部分，在证券出售前预计无法收回的程度，都将在我们的经营报表中确认。当一项债务证券的公允价值因利率变动而跌至其摊销成本基础以下时，该等金额计入其他全面亏损，只有当我们在收回其成本基础之前出售或打算出售该证券时，该等金额才会在我们的经营报表中确认。股权证券投资根据我们的许可协议，我们可能会收到私人或上市公司(“被投资方”)的股权证券作为对价。如果我们确定我们在可变利益实体(“VIE”)或投票模式下对这些被投资人没有控制权，我们就会确定我们是否有能力通过投票权权益、董事董事会代表或其他业务关系施加重大影响。如果我们得出结论认为我们没有能力对被投资人施加重大影响，我们将按公允价值对我们的投资进行会计处理，并可能选择使用计量替代方案对没有易于确定的公允价值的股权证券进行会计处理。这一计量替代方案允许我们以成本减去减值(如果有的话)来衡量股权投资，加上或减去因同一发行人相同或类似投资的有序交易中可见的价格变化而产生的变化。如果我们确定我们在投票或VIE模式下确实控制了这些公司，我们就会将它们合并到我们的合并财务报表中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，对股权证券的长期投资主要包括我们对私人公司关联方优先股的投资(注7)。我们得出的结论是，我们持有的私人公司优先股实质上不是普通股，由于这些证券没有容易确定的公允价值，我们使用计量替代方法来核算我们对私人公司优先股的投资。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们没有确认与这项投资相关的任何减值损失。财产和设备财产和设备按累计折旧和摊销后的成本入账。财产和设备在资产的估计使用年限内使用直线折旧。电脑设备3年家具及办公设备5年实验室设备5年租赁改进在资产报废或出售时，若剩余租赁期或预计使用年限较短，则成本及相关累计折旧及摊销将从资产负债表中剔除，由此产生的损益计入经营报表。修理费和维护费在发生时计入。长期资产减值我们评估长期资产的账面价值，只要发生事件或情况变化表明资产可能无法收回。当资产使用预期产生的估计未来现金流量，且其最终处置少于资产的账面金额时，确认减值损失。到目前为止，还没有这样的减值损失。F-10目录
根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则更新(“ASU”)第2016-02号租赁(主题842)及其相关修订，吾等于开始时决定一项安排是否为租赁。此外，吾等决定租赁在租赁开始日是否符合融资租赁或经营租赁的分类标准，并考虑以下因素：(I)租赁在租赁期限结束时将标的资产的所有权转让给承租人；(Ii)租赁授予承租人购买承租人合理确定将行使的标的资产的选择权；(Iii)租赁期限是标的资产剩余经济寿命的主要部分；(Iv)承租人所担保的租赁付款与剩余价值之和的现值实质上等于或超过标的资产的全部公允价值；及(V)标的资产具有专门性，预期于租赁期届满时除出租人外并无其他用途。截至2023年12月31日，我们的租赁包括房地产经营租赁，我们没有任何融资租赁。经营租赁包括经营租赁使用权资产、经营租赁负债流动负债和经营租赁负债非流动资产。使用权资产代表我们在租赁期内使用相关资产的权利，租赁负债代表我们支付租赁产生的租赁款项的义务。经营租赁使用权资产及负债于租赁开始日按租赁期内租赁付款的现值确认。我们将根据对信用评级与我们类似的公司债券收益率的分析来确定增量借款利率。我们增量借款利率的确定需要管理层的判断，包括制定综合信用评级和债务成本，因为我们目前没有任何债务。我们认为，根据事实和情况，在确定增量借款利率时使用的估计是合理的。对相同的事实和情况应用不同的判断可能会产生不同的增量借款利率。经营租赁使用权资产还包括对预付款和应计租赁付款的调整，不包括租赁奖励。使用权资产和租赁负债可能包括延长或终止租赁的选择权，前提是我们有理由确定我们将行使该等选择权。固定和可确定的租赁付款在预期租赁期限内按直线法摊销为租金和租赁费用。可变租赁成本取决于使用率、费率或指数，包括公共区域维护费，在发生时计入费用。包括租赁和非租赁组成部分的租赁协议作为单一租赁组成部分入账。不可撤销期限少于12个月的租赁协议不会记录在我们的资产负债表上。MSKCC Success Payments责任根据我们于2020年11月13日与MSKCC签订的独家许可协议(附注4)的条款，如果我们的股票价格基于我们普通股的公平市场价值与5美元的比较，增加了一定的倍数，我们有义务支付Success付款和控制权变更付款。在指定的时间段内，根据未来的任何股票拆分调整后的每股1914欧元。相关时间段从第一阶段临床试验中第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品(CB-012)开始，到FDA批准我们的生物制品许可证申请(“BLA”)三周年或第一个患者在第一阶段临床试验中给第一个患者服用我们的第一个CLL-1候选产品之日起10年结束。成功付款责任在ASC 815衍生工具和套期保值项下入账。Success Payments负债的性质是MSKCC独家许可证的或有对价，因此，它在成立时按估计公允价值计入研究和开发费用。成功付款负债于其后每个资产负债表日按公允价值重新计量，而成功付款负债的公允价值变动计入综合经营报表及全面亏损的其他收益(开支)。为了确定MSKCC Success Payments负债的估计公允价值，我们使用了蒙特卡洛模拟方法，该方法基于几个关键变量对股票价格的未来变动进行建模。该模型在确定MSKCC Success Payments负债在每个资产负债表日的估计公允价值时需要大量的估计和假设。成功支付负债的估计公允价值计入了以下变量：成功支付的估计期限、普通股的公允价值、预期波动率、无风险利率以及可能触发支付的估值计量日期的估计数量和时间。 用于计算MSKCC成功付款负债公允价值的假设受到大量判断的影响，包括使用有关与我们类似的上市公司股票历史波动性的现有信息估计的预期波动性、估计期限和估计目录F-11
估值计量日期的数量和时间。有几个估值计量日期可能触发MSKCC协议下的付款，并在我们对MSKCC Success Payments负债的估值中考虑(附注4)。应计研究与开发费用研究与开发费用计入已发生费用。研究和开发费用包括某些工资单和人员；实验室用品；咨询；制造；外部临床；以及分配的管理费用，包括租金、设备折旧和水电费。我们记录由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债。我们根据已提供但尚未开具发票的服务的估计金额来记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入合并资产负债表的应计负债中，并计入综合经营表和综合亏损表中的研发费用。我们根据已完成工作估计数和第三方服务协议等因素应计这些费用。如果我们不确定已经开始发生的成本，或者如果我们低估或高估了所提供的服务的水平或这些服务的成本，实际费用可能与我们的估计不同。到目前为止，我们没有遇到应计成本和实际成本之间的任何重大差异。我们向为我们的候选产品生产材料的合同制造组织(“CMO”)以及进行和管理我们临床试验的临床研究组织(“CRO”)和临床试验站点支付与临床试验相关的款项。这些合同的财务条款有待谈判，这些条款因合同而异，可能导致与提供材料或服务的期限不符的付款。一般来说，这些协议规定了按固定费用、单价或按时间和材料执行的工作范围。如果我们为将用于或提供给未来研发活动的商品或服务预付款，付款将被推迟，并作为预付费用资本化，并在收到货物或提供相关服务时确认为费用。根据预期实现的时间，对这些付款进行当前或长期分类评估。收购正在进行的研发资产我们根据收购资产的成本计量和确认收购的正在进行的研发资产，包括许可证、技术诀窍、专利和交易费，并根据相对公允价值方法将对价分配给项目。商誉不在资产收购中确认。如果收购的正在进行的技术被确定为未来没有替代用途，成本将在收购之日计入研发费用。专利成本我们为专利和专利申请的提交、起诉和维护而产生的专利成本，包括我们从第三方授权的某些专利和专利申请。我们在综合经营报表和全面亏损中将这些成本归类为一般费用和行政费用。此外，我们有权从第三方获得某些专利和专利申请的部分申请、起诉和维护费用的报销。我们在产生相关费用时应计这些报销，我们将此类报销归类为一般和行政费用的减少。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们产生的专利总成本分别为430万美元和730万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别记录了150万美元和350万美元的专利成本报销，作为一般和行政费用的贷项。股票薪酬支出股票薪酬支出与员工奖励相关的股票薪酬支出在授予日以奖励的公允价值为基础进行计量。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定期权授予日的公允价值。限制性股票单位(“RSU”)和基于业绩的RSU(“PSU”)奖励的公允价值是根据授予的单位数量和我们普通股截至授予日的收盘价确定的。最终预期归属的裁决的公允价值在必要的裁决服务期(通常是归属期间)内以直线方式确认为费用，并根据没收发生期间的归属前没收进行调整。目录：F-12
我们使用布莱克-斯科尔斯估值模型作为根据我们的2021年员工股票购买计划(ESPP)确定股票期权和股票购买的估计公允价值的方法，并假设：普通股的公允市值-在我们的首次公开募股(IPO)之前，我们的普通股的公允市值是由我们的董事会在管理层和外部估值专家的协助下确定的。我们估计普通股公允市场价值的方法与美国注册会计师协会执业援助，作为补偿发行的私人持有公司股权证券的估值中概述的方法是一致的。首次公开招股后，我们普通股的公平市值是基于其在纳斯达克的收盘价，该价格在股票期权授予日公布。预期期限-预期期限代表我们的股票奖励预期未偿还的期间，并使用简化方法确定。根据我们的ESPP，我们购买股票的预期期限是发行期。预期波动率-预期波动率是根据可比上市实体普通股在与股票期权授予的预期期限相等的期间内的平均历史波动率估计的，因为我们的普通股没有足够的交易历史。可比较的公司是根据它们的规模、生命周期中的阶段或专业领域来选择的。我们将继续将这一过程应用于股票期权和ESPP股票购买，直到获得关于我们股票价格波动的足够历史信息。预期股息-预期股息为零，因为我们从未为普通股支付过股息，也没有在可预见的未来支付股息的计划。无风险利率-无风险利率是基于授予时有效的美国财政部零息，期限与预期奖励期限相对应。所得税我们使用资产负债法来核算所得税。我们确认递延税项资产和负债为已列入合并财务报表或纳税申报表的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值减值准备。当税务状况在审计期间更有可能持续时，与不确定的税收状况相关的税收优惠被确认。与未确认的税收优惠有关的利息和罚款包括在所得税拨备中。其他收入，净额我们在经营报表和全面亏损报表中确认从不被视为正常业务过程中的其他收入来源获得的费用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别从短期和长期有价证券中确认了1530万美元和460万美元的利息收入。综合损失综合损失由净亏损和其他综合收益(损失)组成。其他综合收益(亏损)包括可供出售的有价证券的未实现收益和亏损。每股净亏损每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，不考虑潜在的稀释证券。每股摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数加上当期潜在摊薄证券的摊薄效应之和。潜在的稀释证券包括普通股期权、已发行的RSU和未偿还的股票。在列报的所有期间，每股摊薄净亏损与每股基本净亏损相同，因为计入潜在普通股的效果是反摊薄的。F-13目录
最近的会计公告不时，新的会计公告由财务会计准则委员会或其他准则制定机构发布，并由我们自指定的生效日期起采用。2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具-信贷损失：金融工具信贷损失的衡量(主题326)。本会计准则就大多数金融资产和某些其他工具的信贷损失的计量提供指导，这些资产和工具不是通过净收入以公允价值计量的。ASU 2016-13年度用反映预期信贷损失的方法取代了现行的已发生损失减值方法，并需要考虑更广泛的合理和可支持的信息来解释信贷损失估计。本ASU将采用修改后的追溯方法，并在2022年12月15日之后开始的财政年度和这些财政年度内的过渡期有效。允许所有实体在2018年12月15日之后的财政年度以及其中的过渡期提前采用。我们于2023年1月1日采用了ASU 2016-13。亚利桑那州2016-13年度对我们的财务报表和相关披露的影响并不重大。新的会计公告尚未通过2023年10月，财务会计准则委员会发布了ASU 2023-06，披露改进：编撰修正案，以回应美国证券交易委员会的披露更新和简化倡议。本ASU将ASC中的要求与取消由美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)宣布的法规S-X和法规S-K中规定的某些披露要求保持一致。ASC中每个修改的主题的生效日期为美国证券交易委员会从S-X法规或S-K法规中取消相关披露要求的生效日期，或如果美国证券交易委员会在该日期前尚未取消相关披露要求，则为2027年6月30日。禁止提前领养。我们目前正在评估采用这一标准的影响。2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：对可报告分部披露的改进。本ASU要求公共实体在中期和年度基础上披露有关其可报告分部的重大支出和其他分部项目的信息。具有单一可报告分部的公共实体必须在中期和年度基础上应用ASU 2023-07中的披露要求，以及ASC 280中的所有现有分部披露和核对要求。ASU 2023-07在2023年12月15日之后的财年和2024年12月15日之后的财年内的过渡期内有效，并允许提前采用。我们目前正在评估采用这一标准的影响。2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(主题740)：改进所得税披露。这个ASU要求公共实体每年在税率对账中披露具体类别，并披露按司法管辖区分列的已缴纳所得税。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的财年生效，允许提前采用。我们目前正在评估采用这一标准的影响。新兴成长型公司和较小的报告公司地位我们是一家新兴成长型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS”法案)所定义的那样。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(A)不再是一家新兴成长型公司或(B)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司的财务报表进行比较。我们预计，在我们仍是一家新兴成长型公司期间，延长的过渡期将用于任何其他新的或修订的会计准则。我们很早就采用了某些会计准则，因为《就业法案》并没有阻止新兴成长型公司在会计准则允许的范围内，早于该准则适用于私营公司的时间采用新的或修订的会计准则。我们也是一家“规模较小的报告公司”。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择只提供两个最多的目录F-14
在我们的Form 10-K年度报告中，最近几个会计年度经审计的综合财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。3.金融工具的公允价值计量和公允价值《公允价值计量权威指引》确立了公允价值计量披露的三级公允价值等级如下：第1级--相同资产或负债在活跃市场的报价。第2级--第1级价格以外的可观察投入，例如类似资产或负债的报价、不活跃市场的报价，或资产或负债基本上整个期限内可观测到或可被可观测市场数据证实的其他投入。第三级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，并且对资产或负债的公允价值具有重大意义。按公允价值计量的资产和负债按对公允价值计量重要的最低投入水平进行整体分类。我们对某一特定投入对整个公允价值计量的重要性的评估要求我们的管理层作出判断，并考虑资产或负债的具体因素。我们的金融工具包括1级、2级和3级金融工具。我们通常将我们的有价证券分类为1级或2级。当使用在不太活跃的市场交易的相同证券的可观察市场价格时，工具被归类为2级。当无法获得相同证券的可观察市场价格时，此类工具使用基准曲线、同类证券的基准、行业分组、矩阵定价和估值模型进行定价。这些估值模型是定价提供商或经纪商专有的，包含了许多信息，包括按大致优先顺序排列的信息：基准收益率、报告的交易、经纪商/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、出价、报价和包括市场研究出版物在内的参考数据。对于某些安全类型，可能会使用其他输入，或者某些标准输入可能不适用。评估员可以根据市场情况在任何一天对任何证券的投入进行不同的优先排序，并不是列出的所有投入都可用于任何给定一天的每种证券估值的评估过程。观察估值投入的能力的变化可能会导致公允价值层次结构中某些证券的水平重新分类。我们确认在导致转移的实际事件或环境变化发生期间，流入和流出公允价值层次内的水平的转移。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，没有发生过此类转移。一级金融工具包括货币市场基金投资和美国国库券。二级金融工具包括商业票据、公司债务证券和美国政府机构债券。如果金融资产和负债的公允价值是使用定价模型、贴现现金流方法或类似技术确定的，并且至少有一个重要的模型假设或投入是不可观察的，则被视为3级。3级金融工具包括MSKCC Success Payments责任。目录：F-15
下表列出了我们在公允价值体系内按公允价值逐级循环计量的金融工具(以千为单位)：截至12月31日的公允价值计量，2023年1级2级3级总资产：美国国库券(23,527美元包括现金和现金等价物)$262,439$-$-商业票据(9,759美元包括现金和现金等价物)40,373-40,373-美国政府机构债券40,185-40,185-货币市场基金投资(包括现金和现金等价物)17,876 17,876-公司债务证券11,531-11,531-资产公允价值总额$372,404$280,315$92,089美元-负债：MSKCC成功付款负债$2,939$-$-$2,939负债公允价值总额$2,939$-$-$2,939截至12月31日的公允价值计量，2022年1级2级3级总资产：商业票据(26,669美元包括在现金和现金等价物中)96,899美元-96,899美元-美国国库券91,966 91,966--美国政府机构债券(3,976美元包括现金和现金等价物)63,659-63,659-公司债务证券36,819-36,819-货币市场基金投资(包括现金和现金等价物)27,693 27,693--资产公允价值总额$317,036$119,659美元197,377美元-负债：MSKCC成功付款负债$负债公允价值总额$1,651$-$-$1,651目录F-16
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，按主要证券类型分列的现金等价物和可供出售可交易证券的公允价值和摊余成本如下表(以千为单位)：截至12月31日，2023年摊销成本基础未实现收益未实现损失估计公允价值美国国库券(23,527美元包括现金和现金等价物)$262,328$331$(220)$262,439商业票据(包括现金等价物)40,386-(13)40,373美国政府机构债券40,295 1(111)40,185货币市场基金投资(包括现金等价物)17,876--17,876公司债务证券11,489 50(8)11,531现金等价物和可交易证券总额$372,374$(352)$372,404分类为：现金和现金等价物$51,162截至12月31日的短期277,665份有价证券，长期43,577份现金等价物和有价证券总额372,404美元，2022年摊余成本法未实现收益未实现损失估计公允价值商业票据(26,669美元包括在现金等价物中)97,024 6(131)96,899美国国库券92,9101(945)91,966美国政府机构债券(3,976包括在现金和现金等价物中)63,926 25(292)63,659公司债务证券37,002-(183)36,819货币市场基金投资(包括在现金等价物中)$27,693美元-27,693美元总现金等价物和可交易证券$318,555$32$(1,551)$317,036分类为：现金等价物$58,338短期189,325可出售证券、长期69,373总现金等价物和可出售证券317,036美元在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们审查了我们的减值可出售证券，得出的结论是公允价值的下降与信贷损失无关，是可以收回的。因此，没有记录信贷损失准备金，而是将未实现损失报告为累计其他综合损失的一个组成部分。目录：F-17
下表列出了按合同到期日划分的可供出售证券的公允价值(以千为单位)：2023年12月31日不到一年内到期的277,665美元一至五年内到期的合计为321,242美元下表汇总了我们的3级金融负债的公允价值变化(以千为单位)：MSKCC Success于2021年12月31日的付款负债余额$4,080美元公允价值变动(2,429)2022年12月31日的余额$1,651公允价值变动1,288余额，2023$2,939我们对MSKCC Success Payments的负债按公允价值列账，在支付Success Payments负债或到期之前，变更被确认为支出或收入作为其他收入(费用)的一部分(注4)。下表总结了评估MSKCC Success Payments负债时使用的主要假设：截至2023年12月31日，2022年普通股公允价值$5.73$6.28无风险利率3.88%3.88%预期波动率79%79%实现初始股价倍数的可能性(1)5.2%至18.1%3.0%至10.6%预期期限(年)3.7%至5.24.6%至6.0%(1)如果我们的普通股公允价值根据普通股的公允市值与每股5.1914美元的比较增加了一定的价值倍数，MSKCC有权获得某些成功付款，在特定时间段内，根据未来任何股票拆分(“初始股价”)进行调整(附注4)。预期波动率的计算是使用与预期期限假设以及我们股票的历史和隐含波动率相匹配的一段时间内类似上市公司股票的历史波动率的现有信息的组合来估计的。无风险利率、预期波动率和预期期限假设取决于我们针对CB-012候选产品利用根据与MSKCC于2020年11月13日签订的独家许可协议(“MSKCC协议”)获得许可的专有技术、生物材料和知识产权的Amplify第一阶段临床试验的启动情况，以及该候选产品获得美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的估计时间。此外，我们在计算MSKCC Success Payments负债时计入了估值计量日期的估计数目和时间。4.重要协议加州大学和维也纳大学的校董会我们于2013年4月16日与加州大学和维也纳大学的校董们签订了一份独家许可协议(经修订后的《加州大学/维也纳协议》)，根据该协议，加州大学/维也纳分校授予我们在所有领域的独家全球许可，并有权对F-18基础目录进行再许可
CRISPR-CAS9专利家族由维也纳加州大学和Emmanuelle Charpentier博士(CVC IP)共同拥有。查彭蒂埃博士没有直接或间接地授予我们任何权利。UC/维也纳协议持续到CVC IP内最后到期的专利或最后放弃的专利申请为止；但是，如果发生某些事件，UC/维也纳可以终止UC/维也纳协议，并且我们可以在书面通知后自行决定终止UC/维也纳协议。如果没有专利期调整(PTA)或专利期延长(PTE)，CVC IP将于2033年到期。UC/维也纳协议包括我们必须达到的某些尽职调查里程碑。对于CVC IP涵盖的我们销售的产品和服务，我们将按净销售额的低至中个位数百分比支付版税，但须支付最低年度版税。在我们销售产品之前，我们欠加州大学/维也纳分校每年的许可证维护费。我们可能欠UC/维也纳大学高达340万美元的某些人类治疗和诊断领域的监管和临床里程碑付款，这些付款由CVC IP涵盖并由我们、附属公司或分被许可人开发。此外，除某些例外情况外，我们向UC/维也纳支付从CVC IP再许可中获得的指定百分比的再许可收入，包括现金和股权。如果我们将我们拥有或控制的知识产权包括在CVC IP的再许可中，我们将向UC/维也纳支付根据该再许可收到的分许可收入的较低的两位数百分比。如果我们不将我们拥有或控制的知识产权包括在CVC IP的从属许可中，我们将向UC/维也纳支付根据从属许可收到的从属许可收入的50%。迄今为止，我们已在人类治疗、林业、农业、研究试剂、转基因动物、某些牲畜靶标、内部研究、生物生产、细胞线和微生物应用(包括CVC IP以及我们拥有或控制的其他Cas9知识产权)等多个领域达成了超过25项再许可协议。我们有责任向UC支付CVC IP的诉讼和维护费。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我们分别产生了160万美元和110万美元，用于我们欠UC的与再许可收入相关的付款，我们在综合运营报表和全面亏损中将研发费用记录在研发费用中。在截至2023年和2022年12月31日的年度内，我们分别向UC偿还了230万美元和540万美元的CVC IP的起诉和维护费用，这些费用在我们的综合运营报表和全面亏损中记录了一般和行政费用。2016年12月15日，我们就与CVC知识产权有关的转让、许可及共同所有权和发明管理协议(“IMA”)达成了一项协议。根据IMA，CRISPR Treateutics AG(“CRISPR”)向我们报销我们向UC支付的CVC IP专利诉讼和维护费用的50%。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，CRISPR分别偿还了110万美元和270万美元，我们在综合经营报表和全面亏损中将其记为一般和行政费用的减少。纪念斯隆-凯特琳癌症中心于2020年11月13日签署了MSKCC协议，根据协议，我们独家许可了与靶向C型凝集素样分子-1(“CLL-1”；也称为CD371)的全人单链可变片段相关的技术诀窍、生物材料和专利家族，用于T细胞、NK细胞和基因组编辑的诱导多能干细胞(“IPSC”)，用于同种异体CLL-1靶向细胞治疗(目前在我们的CB-012候选产品中使用)。我们向MSKCC支付了50万美元的现金和210万美元的股票。对于每个许可的CLL-1产品，我们可能需要支付总计1.12亿美元的潜在临床、监管和商业里程碑付款。此外，如果我们、我们的附属公司或分被许可人获得许可CLL-1产品的监管批准，我们将为我们、我们的附属公司和我们的分被许可人的净销售额支付低至中个位数的版税。我们从MSKCC获得的许可证包括通过多个级别进行再许可的权利，我们将欠MSKCC一定比例的预付现金或从我们的再被许可人那里获得的股权。随着我们的许可候选CLL-1产品进入开发阶段，欠款百分比会降低，如果临床试验尚未开始，则从较低的两位数百分比开始，如果我们的许可候选CLL-1产品处于较晚的临床试验阶段，则减少到中位数百分比。我们还负责支付一定比例的许可专利费用。MSKCC协议包括我们必须在指定日期前达到的某些尽职调查里程碑，在支付额外费用后，这些里程碑可能会延长。如果我们的普通股公允价值根据我们普通股的公允市值与指定时间段内任何未来股票拆分(“初始股价”)调整后的每股5.1914美元进行比较，则MSKCC有权获得某些成功付款。根据MSKCC协议，作为一家上市公司，我们的普通股公允价值由任何给定的45天成交量加权平均交易价格决定。根据我们的选择，Success向MSKCC支付的款项可以是现金或普通股。相关时间段从第一个患者在第一阶段临床试验中服用第一个获得许可的CLL-1候选产品(CB-012)开始，到我们、我们的附属公司或分被许可人的目录F-19批准后三周年较早的那个日期结束
生物制剂许可证申请(“BLA”)，或自第一个患者在第一阶段临床试验中被给予许可的CLL-1候选产品之日起10年内。奖金总额不超过3,500万美元。此外，如果我们在指定的时间段内发生控制权变更，我们可能需要支付控制权变更付款，这取决于控制权变更导致我们的股价上涨，以及我们已经向MSKCC支付了多大程度的成功付款。在任何情况下，成功付款和欠MSKCC的控制权变更付款的总和将不会超过3500万美元。下表汇总了MSKCC成功付款的金额：初始股价的倍数导致成功付款5倍10倍15倍MSKCC成功付款(以百万为单位)$10.0$10.0$15.0我们可以在提前90个日历日向MSKCC发出书面通知后终止MSKCC协议。如果发生未治愈的重大违约、破产或犯罪活动，MSKCC可能会终止MSKCC协议。如果MSKCC在某些情况下严重违反了MSKCC协议(例如，在我们的领域向第三方授予许可)，则在此类未治愈的违规行为发生期间，MSKCC将无权收到任何成功付款或任何控制权变更付款。截至2023年、2023年和2022年12月31日，对MSKCC的总成功付款债务的估计公允价值分别为290万美元和170万美元，这些债务已计入我们综合资产负债表的长期负债中。Intellia Treateutics，Inc.于2014年7月16日，我们与Intellia，LLC签订了一份许可协议(经修订，称为“Intellia许可协议”)，Intellia治疗公司(“Intellia”)是该协议的继承者。根据Intellia许可协议，我们向Intellia授予了独家全球许可，并有权对特定CRISPR-Cas9技术进行再许可，用于确定的人类治疗领域。Intellia向我们授予了其CRISPR-Cas9技术的独家全球许可，并有权对其特定的CRISPR-Cas9技术进行再许可，涉及人类治疗学定义领域以外的所有领域。根据Intellia许可协议，每一方都要承担另一方起诉和维护许可知识产权的30%的费用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，我们确认了不到10万美元的可报销专利诉讼和维护费用，这些费用在我们的综合运营报表和全面亏损中记录为一般和行政费用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，Intellia分别报销了40万美元和80万美元(包括向UC支付的CVC IP的部分专利诉讼和维护成本的报销)，这些费用在我们的综合运营报表和全面亏损中记录为一般和行政费用的减少。Intellia许可协议的有效期为许可专利和专利申请的有效期；但是，如果发生某些事件，任何一方都可以终止协议。2021年6月16日，我们与英特尔签订了回租协议(《回租协议》)。根据回租协议，为了换取Intellia授予我们与CRISPR-Cas9相关的某些知识产权的独家许可，包括Cas9 chRDNA，仅用于我们的CB-010候选产品的制造，我们向Intellia支付了100万美元的预付现金，并将支付高达2300万美元用于未来潜在的监管和销售里程碑。此外，在与CRISPR-Cas9相关的知识产权内的最后一项专利到期、放弃或失效之前，我们将根据我们、我们的附属公司和分被许可人对我们的CB-010候选产品的净销售额向Intellia支付低至中个位数的版税，包括与Cas9 chRDNA相关的专利(即2036年，不含PTA或PTE)。Pioneer Hi-Bred International，Inc.(现为Corteva Agriscience)2015年7月13日，我们与Pioneer Hi-Bred International，Inc.(“Pioneer”)(现为Corteva Agriscience)(当时为杜邦公司(“DuPont”))签订了经修订并重新签署的合作与许可协议(经修订，“先锋协议”)。根据先锋协议的条款，我们和先锋交叉许可CRISPR的知识产权组合。先锋向我们授予了其在研究工具领域的CRISPR知识产权的全球独家许可，以及在人类和动物疗法、工业生物技术、某些农业领域和其他领域的此类知识产权的非独家全球许可；我们授予了目录F-20
开拓者拥有CRISPR知识产权的全球独家许可和再许可的权利，包括CVC IP，在与特定行作物相关的特定农业领域，以及在其他农业应用、工业生物技术、营养和健康和其他领域的知识产权的非独家全球许可。先锋协议将一直持续到许可知识产权内的最后一项专利或专利申请到期、被放弃或无效；但是，前提是双方可以经双方同意终止先锋协议，或者如果未违反协议的一方因违约而受到重大不利影响，另一方违反付款义务、破产或未能维护或拥有许可知识产权，则任何一方都可以单方面终止先锋协议。我们有义务为我们在研究工具领域的产品销售以及该领域的某些分许可收入向Pioneer支付较低的个位数百分比的版税。如果符合与特定行作物相关的某些监管和商业里程碑，我们有资格获得先锋公司的里程碑式付款，总额最高可达2240万美元，并有资格获得特定农产品销售的低个位数百分比特许权使用费和该领域的某些再许可收入。最初，先锋公司拥有合作开发的专利和专利申请，包括chRDNA专利系列，并授予我们研究工具和治疗领域这些专利和专利申请的独家许可。2020年12月，我们和先锋公司签订了一项先锋协议修正案，根据该协议，先锋公司将在研究合作下开发的chRDNA专利系列转让给我们，我们向先锋公司预付了50万美元。我们根据收入确认指引考虑了向先锋支付的款项，并将其计入综合运营报表中许可和协作收入的减少和全面亏损。除了预付款外，我们现在有义务支付chRDNA专利系列的所有专利诉讼和维护费用；chRDNA专利系列涵盖的由我们、我们的附属公司或被许可人开发的治疗产品的最高280万美元的监管里程碑付款；chRDNA专利系列涵盖的我们、我们的附属公司或被许可人销售的总共四种治疗产品的销售里程碑高达2000万美元；以及2020年12月后我们从许可chRDNA专利系列获得的许可收入的低个位数百分比。在截至2023年12月31日的年度内，我们不承担支付先锋公司许可收入的责任。在截至2022年12月31日的一年中，我们产生了10万美元，用于我们欠先锋公司的与许可收入相关的付款，我们在综合运营报表和全面亏损中将其记为研发费用。AbbVie制造管理无限公司2021年2月9日，我们与AbbVie制造管理无限公司(“AbbVie”)签订了合作和许可协议(经修订，“AbbVie协议”)。根据AbbVie协议，AbbVie选择了一个目标，或者对于双CAR-T细胞产品，选择了两个目标(每个选择一个“程序槽”)来开发协作CAR-T细胞产品(和相应的许可产品)。根据AbbVie协议的条款，我们在合作下进行了一些临床前研究和开发活动。AbbVie向我们报销了所有此类活动，包括按指定费率报销员工花费的时间。2023年9月26日，我们收到AbbVie的通知，AbbVie选择终止AbbVie协议。经与AbbVie共同同意，AbbVie协议的终止于2023年10月25日生效。根据AbbVie协议，我们收到的与前两个计划时段相关的交易价格包括3,000万美元的预付、不可退还和不可计入的现金付款，以及与我们在合作项下的临床前研究、开发和制造活动的表现以及开发和监管里程碑付款相关的估计可变对价。如果我们评估确认的累计收入很可能在未来期间发生重大逆转，我们将限制估计可变考虑因素。交易价格在每个报告期结束时和情况发生变化时重新评估。我们确定，我们向AbbVie授予的许可证以及我们对联合治理委员会的参与不能与临床前的研究、开发和制造活动区分开来，因此被合并为一项绩效义务。我们在每个报告期采用基于成本的估计输入法，根据进度计量确认收入。在收到终止通知后，我们停止了根据AbbVie协议提供的临床前研究和开发服务，并确定我们对AbbVie的履行义务于2023年9月30日基本完成。因此，在截至2023年12月31日的年度内，3,000万美元预付现金的剩余2,080万美元递延收入在履行履约义务时确认。F-21目录
截至2023年12月31日，我们的合并资产负债表中没有与预付现金支付相关的长期或短期递延收入。截至2022年12月31日，我们有940万美元的短期递延收入和1330万美元的长期递延收入，这些收入与我们综合资产负债表中的预付现金支付有关。在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了与AbbVie协议相关的2,480万美元的许可和协作收入，其中2,270万美元已计入期初的递延收入。在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了与AbbVie协议相关的800万美元的许可和协作收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的合并资产负债表中没有应收账款记录。截至2023年12月31日，我们的合并资产负债表中没有合同资产。截至2022年12月31日，我们的合并资产负债表中有90万美元的合同资产。5.收入收入分类我们根据被许可方和合作伙伴的研发活动地点，按地理市场分类收入。下表为截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度按地理位置划分的收入摘要(以千计)：截至2023年12月31日止年度美国$32,770$13,303世界其他地区1,707 548美元合共34,477美元13,851美元在截至2023年12月31日止年度内，我们确认与在某个时间点履行的履约义务有关的收入840万美元，并确认与随时间履行的履约义务有关的收入2,610万美元，其中包括与AbbVie协议相关的2,480万美元许可和协作收入，其中2,270万美元已计入截至期初的递延收入。在截至2022年12月31日的年度内，我们确认了590万美元与在某个时间点履行的绩效义务相关的收入，我们确认了800万美元与随着时间推移履行的绩效义务相关的收入。应收账款合同余额涉及我们对已完成(或部分已完成)的履约义务的对价权利，我们对此有无条件的对价权利。我们的应收账款余额是指截至报告期结束时，我们向被许可人开出的发票未付的金额。合同资产是我们授予被许可人的许可的对价权利，当权利的条件不是时间流逝时。我们的合同资产余额是指与AbbVie协议相关的可报销研究费用，以及截至报告期结束时未开具账单的我们其他许可协议的特许权使用费和里程碑付款。合同负债包括递延收入，与我们在履行相关履约义务之前向被许可方开具发票的金额或从被许可方收到的预付款有关。截至2023年12月31日，我们的递延收入余额主要来自我们收到的与我们对辉瑞公司(以下简称辉瑞)的业绩义务有关的预付款。截至2022年12月31日，我们的递延收入余额主要来自根据现已终止的AbbVie协议收到的与我们的业绩义务相关的预付款。剩余的递延收入与根据许可协议收到的预付款有关，其中还包括不可退还的年度许可费，该费用作为许可续期的重要权利入账，并在被许可人支付年度许可费和续期开始时确认。F-22目录
下表显示了截至2023年12月31日的合同资产和负债的变化(以千为单位)：截至2022年12月31日的余额增加扣除截至2023年12月31日的余额应收账款$202$10,819$(10,873)$148合同资产：未开账单的应收账款$2,247$6,006$(6,828)$1,425合同负债：递延收入，当前和长期的$25,891$12,981美元(29,923)美元，未开单的应收账款在截至2023年12月31日的年度内减少，主要是由于AbbVie协议下的未开单研究成本的减少。在截至2023年12月31日的一年中，递延收入下降，这主要是由于确认了与AbbVie终止AbbVie协议导致我们履行对AbbVie的履约义务有关的递延收入，但被分配给辉瑞信息共享委员会的750万美元所抵消(附注4和7)。于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度内，我们分别确认收入2,320万美元及500万美元，于各自期初计入期初合约负债余额。分配给剩余履约债务的交易价格剩余的履约债务总额是指在报告期结束时分配给未交付的履约债务的交易价格。截至2023年12月31日和2022年12月31日，分配给剩余未偿还履约债务的交易价格价值分别约为890万美元和4040万美元。我们预计在未来12个月内将剩余的约280万美元的履约债务确认为收入，并在此后确认其余的债务。资本化合同采购成本和履行成本我们没有为获得许可和协作协议而产生任何费用，履行这些合同的成本也不会产生或增加我们的资源。因此，在任何时期都没有将获得或履行合同的成本资本化。资产负债表项目其他应收账款包括：2023年12月31日2022年12月31日专利成本报销$1,403$1,638有价证券的应计利息702 570其他181 7总计$2,286$2,215目录表F-23
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千为单位)：2022年12月31日预付合同制造和临床成本$3,942$4,803预付所得税-431预付保险993 1,568其他1,220 1,119美元总计6,155$7,921财产和设备净值包括以下内容(以千为单位)：2022年12月31日实验室设备$15,581$12,588租赁改善2,235 1,876计算机设备895 709家具和办公设备499 161在建工程8,204 993总财产和设备减去累计折旧和摊销(9,144)(5,649)截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，与财产和设备相关的净折旧和摊销费用分别为18270美元和10678美元，分别为350万美元和160万美元。应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千为单位)：2022年12月31日应计员工薪酬和相关费用9,517 5,752应计研究和开发费用8,720 6,731应计专利费用613 1,331与再许可收入有关的应计费用802 596信用卡负债377 299其他1,106 1 370美元总计21,135美元16,079 7.关联方交易Edge Animal Health 2020年5月15日，我们与Edge Animal Health(“Edge”)(一家私营公司、关联方、根据该协议，我们向Edge授予了Cas9和Cas12a在兽医治疗领域的独家全球知识产权和专有技术。作为这项独家许可的代价，Edge向我们发行了7,500,000股可转换优先股，估计公允价值为750万美元，这是另一位投资者为类似股票支付的价格，这是一笔公平交易。这代表着Edge拥有实质性的投票权，并使我们有权持有董事董事会四个席位中的一个。截至2023年12月31日，我们已经任命了四名Edge董事中的一名。我们得出的结论是，Edge是一个可变利益实体，根据我们在其董事会的代表，我们不是它的主要受益者。由于Edge的可转换优先股实质上不是普通股，我们使用计量替代方案记录了这项投资。截至2023年12月31日和2022年12月31日，账面价值目录表F-24
Edge的投资为750万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，投资的账面价值没有变化。2023年5月16日，我们签订了兽医治疗独家许可协议(CRISPR-CAS9)(“Edge Cas9许可协议”)，根据该协议，我们授予Edge在兽医治疗领域的某些CRISPR-CAS9知识产权的全球独家许可。此前，在2020年5月15日，我们签订了独家许可的选择权，根据该选择权，Edge可以在支付了Edge支付的总计120万美元后，在三年内行使其选择权，我们还签订了Edge Cas9许可协议。在截至2023年12月31日的12个月内，我们确认了与Edge Cas9许可协议相关的120万美元收入。我们在2022年没有确认与Edge Cas9许可协议相关的任何收入。辉瑞投资于2023年6月29日，吾等与辉瑞订立证券购买协议(“证券购买协议”)，根据该协议，吾等于一项私募交易中，向辉瑞发行及出售4,690,431股普通股，每股面值0.0001美元，收购价为每股5.33美元，总收益约2,500万美元(“辉瑞投资”)。向辉瑞发行和出售股票的交易于2023年6月30日完成。我们根据证券购买协议向辉瑞授予了某些注册权，包括股份的转售。除非辉瑞另有同意，否则我们同意将辉瑞投资的收益仅用于(I)我们名为CB-011的同种异体抗BCMA CAR-T细胞疗法的开发计划，该计划正在我们的CaMMouflage临床试验中进行评估和/或(Ii)使用我们拥有或控制的抗BCMA单链可变片段的任何其他单靶向抗BCMA CAR-T细胞疗法(统称为第(I)和(Ii)款中描述的细胞疗法称为“BCMA候选产品”)，从2023年6月29日开始，为期36个月。2023年6月29日，关于辉瑞投资，我们还与辉瑞签订了为期三十六(36)个月的信息权利协议。根据《信息权利协议》，如果我们就BCMA候选产品的开发和/或商业化的潜在授予权利(包括但不限于许可协议、共同推广/共同商业化协议、利润分享协议、合资企业协议或资产出售协议)开始或与任何第三方接触，我们授予辉瑞三十(30)个历日的第一次谈判权(ROFN)。如果我们和辉瑞在30天的期限内没有就授予计划权利达成协议，我们可能会与任何第三方进行谈判并达成协议。如果我们和该第三方在规定的时间内没有就授予计划权利达成协议，辉瑞公司将恢复第一次谈判的权利。根据信息权利协议，我们还同意授予辉瑞公司指定一名代表在我们的科学顾问委员会(“SAB”)任职的权利。通过信息共享委员会，我们向辉瑞提供有关BCMA候选产品开发计划的日历季度更新。此外，我们同意向辉瑞提供任何临床前或中期或最终临床数据(包括原始数据)和作为BCMA候选产品开发计划一部分生成的结果，同时我们向第三方(不包括我们的服务提供商或FDA或其他监管机构)提供此类数据，但须遵守某些保密例外情况。2023年6月29日，我们还与辉瑞公司签订了一项表决协议，根据该协议，辉瑞公司同意在为期12个月的时间内，使辉瑞公司实益拥有的我们的有表决权证券(根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13d-3或13d-5规则的含义)超过我们当时已发行和未偿还的有表决权证券的4.99%进行表决：(I)关于任何与董事薪酬、董事保险或赔偿或免除董事责任直接相关的事项，按照我们董事会或其任何适用委员会的建议，以与非由辉瑞实益拥有的有表决权证券的持有者适当投票赞成和反对的比例一致的方式，以及(Ii)关于辉瑞有权投票该等有表决权证券的任何其他事项。我们记录了我们普通股的发行，估计公允价值为1,750万美元，这反映了由于股票缺乏市场流动性而产生的折扣。购买总价中剩余的750万美元分配给了信息权协议，该协议代表了根据ASC 606与客户签订的合同。我们的结论是，信息共享委员会是《信息权协议》规定的唯一履行义务。ROFN不向辉瑞提供实质性权利，因此不是履行义务。我们承认，随着时间的推移，收入是衡量进展的指标，我们认为这最能描述对辉瑞的义务。信息共享委员会将在36个月的信息权协议期限内每季度举行一次会议，从而确认36个月期限内的交易价格。目录F-25
在截至2023年12月31日的12个月中，我们确认了辉瑞120万美元的收入。截至2023年12月31日，约有620万美元的关联方递延收入(250万美元包括在流动负债中，370万美元包括在长期负债中)与我们对辉瑞的业绩义务有关。8.租赁经营租赁义务我们根据不可撤销的经营协议租赁实验室和办公空间。2021年3月，我们签订了一份为期十年的租赁协议，取代了我们之前对公司总部的租赁(经修订)，新租赁包括位于加利福尼亚州伯克利的同一栋建筑内的额外办公和实验室空间。本租赁协议包含续订选项，续订期限为五年。除了基本租金外，我们还支付我们应承担的运营费用和税款。2022年1月，我们签订了一份为期十年半的租赁协议，在加利福尼亚州伯克利约10,000平方英尺的办公和实验室空间，靠近我们目前的公司总部。在签署这份租约时，我们向出租人支付了40万美元的押金。这份租赁协议包含一项逐步增加基本租金的条款，并有续期五年的选择权。除了基本租金外，我们还支付我们应承担的运营费用和税款。为完成若干租约改善工程，出租人已同意向我们提供180万元的租户改善津贴。建造的租赁改进在我们综合资产负债表的财产和设备项下列示，并按剩余租赁期或估计使用年限较短的较短时间按直线折旧。包括在我们的经营报表和全面亏损中的租赁成本组成部分如下(以千计)：截至2022年12月31日的年度运营租赁成本(1)$7,628$7,337短期租赁成本250 83总租赁成本$7,878$7,420(1)分别包括250万美元和220万美元的与截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的运营费用和税项相关的可变租赁成本。与我们的租赁有关的补充信息如下(以千为单位)：截至2023年12月31日的年度2022年12月31日计算租赁负债时支付的现金：经营租赁的经营现金流$3,732$3,468下表汇总了我们公司实验室和办公室租赁的加权平均剩余租期和加权平均贴现率：截至2023年12月31日的年度加权平均剩余租赁期限(年)7.4 8.3加权平均贴现率11.3%11.3%目录F-26
下表汇总了我们的经营租赁负债的到期日分析，显示了截至2023年12月31日的租赁付款总额：(以千计)2024(1)$3,485 2025 4,475 2026 5,720 2027 5,922 2028 6,122此后15,993未来未贴现的租赁付款总额41,717减去估计利息(14,609)总计贴现租赁付款27,108减去租赁负债的当前部分(1,200)租赁负债的非当前部分$25,908(1)反映了与预计将在2024年收到的激励措施相关的100万美元的抵销。9.承诺和意外情况研究、制造和许可协议我们在正常业务过程中签订各种协议，例如与CMO、供应商、CRO、临床试验站点、许可人、转让人等的协议。这些协议规定，在某些情况下，任何一方都可以终止合同，通常只需不到一年的通知，因此，这些协议是可取消的合同，如果被取消，预计不会对我们的综合财务状况、经营结果或现金流产生实质性影响。其中一些协议包括或有付款，如果我们实现了某些开发、监管、临床和/或商业里程碑，则将支付这些付款。截至2023年12月31日，此类或有付款的满意度和时间尚不确定，无法合理评估。保证和赔偿在正常的业务过程中，我们签订了包含各种陈述和保证的协议，并规定由我们提供某些赔偿。我们在这些协议下的风险敞口是未知的，因为未来可能会对我们提出索赔。到目前为止，我们还没有支付任何索赔，也没有被要求为与我们的赔偿义务有关的任何诉讼辩护。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们没有收到任何可能或合理可能的重大赔偿要求，因此，我们没有记录相关负债。诉讼时有发生，我们可能会卷入在正常业务过程中产生的诉讼。当未来可能发生损失，且该等损失可被合理估计时，我们会为该等诉讼记录责任。我们需要作出重大判断，以确定概率和估计金额。2023年4月11日，美国加利福尼亚州北区地区法院对我们的公司和我们的某些官员以及我们的现任和前任董事会成员伯格曼诉Cariou Biosciences，Inc.等人提起了可能的集体诉讼，案件编号4：23-cv-01742-ygr(“伯格曼案”)。伯格曼的起诉书质疑有关我们公司业务、运营和前景的披露，特别是关于CB-010‘S治疗效果的据称持久性以及候选产品的临床和商业前景，指控违反了1933年证券法(“证券法”)第11和15节以及交易法第10(B)和20(A)节。2023年9月18日，原告提交了一份修改后的起诉书，将IPO承销商添加为被告，并提出了与最初起诉书基本相同的指控。2023年11月14日，我们提交了一项动议，要求驳回因未能提出索赔而修改的申诉。解散简报的动议已于2024年2月21日完成，动议的口头辩论定于2024年4月23日进行。我们打算为针对我们的索赔进行有力的辩护。F-27目录
2023年3月22日，加利福尼亚州高级法院针对我们的公司和我们的某些高级官员以及现任和前任董事会成员，向加利福尼亚州高级法院提起了一项可能的集体诉讼，案件编号T23-1084(“Lowry案”)。Lowry案对有关我们公司的业务、运营和前景的披露提出质疑，特别是关于CB-010‘S治疗效果的据称持久性以及候选产品的临床和商业前景，涉嫌违反证券法第11和15条。Lowry案中的指控和索赔与Bergman案中声称的证券法索赔基本相似。2023年4月26日，在伯格曼案平行的联邦法院诉讼悬而未决期间，我们提出了搁置洛瑞案件的动议，2023年7月11日，我们搁置案件的动议被驳回。2023年9月11日，原告提交了修改后的起诉书，提出了与原始起诉书基本相同的指控。2023年11月9日，我们提交了一项动议，要求驳回修改后的申诉，理由是我们的公司认证规定，针对我们的证券法索赔必须提交给联邦法院。2024年2月28日，法院批准了我们的驳回动议，下令驳回此案。10.预留未来发行的普通股，包括：截至2023年12月31日已发行和未发行的普通股期权9,410,404 6,733,074份，授权未来发行的5,952,012 5,833,979股本公司员工购股计划下可供发行的1,516,355，1,044,518股未归属限制性股票单位和业绩限制性股票单位205,357,256,146有待未来发行的普通股总数17,084,128 13,867,717货架登记表2022年8月9日，我们向美国证券交易委员会备案了S-3表格中的搁置登记表(《搁置登记表》)。货架登记声明允许我们在一个或多个产品(包括为我们的市场股权发行计划预留的1.00亿美元普通股)中不时出售高达4.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、权利或由这些证券的任何组合组成的单位，用于我们自己的账户。美国证券交易委员会宣布《货架登记声明》于2022年8月16日生效。根据《搁置登记声明》进行的任何发售的条款于发售时成立，详情载于于任何该等发售完成前提交予美国证券交易委员会的《搁置登记声明》的招股说明书补编内。2023年7月和8月，我们以每股6.50美元的价格向公众发行和出售了承销的后续公开发行的普通股共22,115,384股，其中包括全面行使承销商购买2,884,615股额外普通股的权利。此次发行的总收益约为1.437亿美元(扣除承销折扣和佣金以及发行费用后的净额为1.344亿美元)。这些股份是根据《货架登记声明》发行的。2022年8月9日，我们与Jefferies就在市场上(“ATM”)股权发行计划达成了ATM销售协议，根据该协议，我们可以通过Jefferies作为销售代理，根据货架注册声明，不时出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.00亿美元。截至2023年12月31日，我们根据自动柜员机销售协议以每股7.32美元的平均价格出售了168,635股普通股，总收益为120万美元(扣除发售费用净额为100万美元)。2024年2月，我们根据自动柜员机销售协议出售了1,594,171股普通股，平均每股价格为7.33美元，总收益为1,170万美元(扣除发售费用后为1,130万美元)。F-28目录
11.股权激励计划2021年7月，我公司董事会通过，股东通过了《2021年股权激励计划》，该计划于2021年7月22日生效。我们预留了520万股普通股用于2021计划发行。此外，2013年通过并于2019年修订和重述的2013年股权激励计划下可供发行的934,562股股票被转移到2021年计划中。此外，受2013计划奖励的任何股票，如因任何原因终止、到期或失效而未交付股票，或为满足预扣税义务或购买或行使价格而被重新收购或扣留(或未发行)，将被添加到2021计划。2021年计划还规定，从2022年1月1日起至2031年1月1日止的每年1月1日，最初预留和可供发行的股票数量将自动增加，增加的金额相当于(A)上一财年最后一天已发行普通股股份的5%，以及(B)我们董事会决定的较小数量的股票。根据《2021年计划》，行使激励性股票期权时，股票发行不得超过5600万股。2021年计划下的期权可按不低于授予日我们普通股公平市值的行使价授予，期限最长为10年；然而，授予10%股东的激励性股票期权的行使价不得低于授予日股票公平市值的110%，并且该期权不得在授予日期起计五年届满后行使。2021计划下的所有奖励的授予日期公平市场价值以及我们在任何财年因作为董事服务而向任何非员工董事支付的所有现金补偿不得超过750,000美元，在他们作为非员工董事首次服务的财年增加到1,000,000美元。截至2023年12月31日，根据2021年计划，我们有5952,012股可供发行。下表汇总了在截至2023年12月31日的年度内我们的股权激励计划下的股票期权活动：股票期权加权-平均行权价格加权-平均剩余合同期限(年)合计内在价值(以千为单位)(1)截至2021年12月31日的未偿还期权6,757,591$8.57 8.7$50,085已授予期权1,409,475$8.81已行使期权(696,913)$2.15已取消或被没收的期权(737,079)$11.00截至12月31日的未偿还期权，2022 6,733,074$9.01 8.2$8,203已授出购股权3,524,616$5.70已行使购股权(228,264)$3.47已注销或没收(619,022)$7.17于2023年12月31日可行使的未行使购股权9,410,404$8.03 8.0$6,432已归属及预期将于2023年12月31日归属的4,440,139$8.06$4,547已行使及预期将于2023年12月31日归属的9,410,404美元8.03$6,432(1)总内在价值按行权价与于上述各报告期结束时相关普通股的估计公允价值之间的差额计算。授予日期公允价值在截至2023年12月31日的年度内，我们向员工授予了3,524,616份股票期权，加权平均授予日期公允价值为3.88美元。在截至2022年12月31日的年度内，我们向员工授予了1,409,475份股票期权，加权平均授予日期公允价值为5.82美元。F-29目录
我们基于以下假设使用Black-Scholes期权定价模型估计了授予日每位员工和股票期权奖励的公允价值：截至2023年12月31日的年度波动率74.1%至75.8%71.7%至74.2%预期期限(以年为单位)5.0至6.0无风险利率3.5%至4.9%1.7%至4.4%截至2023年12月31日的预期股息收益率0.0%0.0%与员工和股票期权相关的未确认的基于股票的薪酬支出有2580万美元，预计将在2.5年的加权平均期间确认。限售股于截至2023年12月31日止年度内，我们根据2021年计划批出75,000个限售单位，并无认购单位。截至2023年12月31日，未归属RSU和PSU的状态和变化摘要如下：基础未归属RSU和PSU的股份数量加权平均授予日期每个RSU和PSU的公允价值，2022年1月1日-$-被没收259,839 10.07(3,693)9.90未归属，2022年12月31日256,146$10.07授予75,000 5.88归属(78,596)10.04没收(47 193)10.37未归属，12月31日，2023年205,357美元8.49根据CB-010在截至2024年12月31日的业绩期间达到临床里程碑，以及一名高管在业绩期间继续受雇，向我们的高管授予PSU。截至2023年12月31日，这一里程碑的实现被认为是不可能的，因此没有记录基于股票的薪酬。截至2023年12月31日，与未归属RSU相关的未确认股票补偿支出总额为80万美元，预计将在剩余的一年加权平均归属期间确认。截至2023年12月31日，与未归属PSU相关的未确认股票薪酬支出约为60万美元。员工购股计划(ESPP)2021年7月，我们的董事会通过了员工持股计划，我们的股东批准了ESPP，并于2021年7月22日生效。ESPP旨在根据修订后的1986年国内税法(税法)第423节的规定，符合员工股票购买计划的要求。根据ESPP，我们保留了511,000股普通股供员工购买。根据ESPP为发行预留的普通股数量将在每年1月1日自动增加，从2022年1月1日起至2031年1月1日止，增加的金额等于(A)上一财年最后一天已发行普通股的1%，以及(B)我们董事会决定的较少股票数量；但根据ESPP可发行的最大股票数量为10,000,000股。ESPP允许符合条件的员工以折扣价购买我们的普通股，扣除的工资最高可达员工符合条件的薪酬的15%。在每个购买期结束时，员工可以在要约期开始或每个适用的要约期结束时以普通股公允市值的85%的较低者购买股票。F-30目录
截至2023年12月31日，我们根据ESPP发行了207,567股普通股。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别记录了50万美元和30万美元与预扣捐款相关的应计负债。股票薪酬支出我们在我们的综合经营报表和全面亏损中记录了与员工股权奖励授予相关的股票薪酬支出如下(以千计)：截至2023年12月31日的年度研究与开发$5,809$4,345一般和行政管理总计$13,750$11,716与以下基于股权的奖励有关的上述股票薪酬支出(以千为单位)：截至2023年12月31日的年度股票期权$12,392$10,982 ESPP 574 310 RSU 784 424总计13,750美元11,716 401(K)节余计划，我们根据1986年修订的《国税法》(简称《税法》)第401(K)节建立了固定缴款储蓄计划。我们的401(K)计划适用于所有员工，并允许参与者根据适用法律在税前基础上推迟部分年度薪酬。我们还为员工缴费提供4%的匹配，最高可达某一限额。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我们分别为我们的401(K)计划贡献了110万美元和70万美元。13.所得税我们报告截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，美国的税前账面亏损分别为1.019亿美元和9940万美元。美国法定所得税税率与我们的有效税率的对账如下：2023年2022年联邦所得税(福利)按法定税率(21%)(21%)州税，扣除联邦福利(6%)(8%)估值津贴变化，联邦24%23%估值津贴变化，州6%8%基于股票的薪酬1%-%研发税收抵免，准备金净额(4%)(3%)其他--%1%有效所得税税率--%-%目录表F-31
在截至2023年、2023年和2022年12月31日的年度，我们的所得税准备金包括以下内容(以千计)：年份2023年2022年当期所得税联邦$-163州15 2当期所得税支出总额15 165递延所得税：联邦1-州177(95)递延所得税(福利)支出178(95)所得税支出总额193美元70递延所得税反映财务报告资产和负债账面金额与所得税用途金额之间临时差异的净税收影响。下表列出了截至12月31日我们的递延税项资产和负债的重要组成部分，2023年和2022年(以千为单位)：2023年递延税项资产：未计和税项属性$51,688$37,120应计费用和准备金2,158 1,539递延收入和支出697 7,493州所得税7 7资本化许可和专利成本1,456 1,311资本化研究和开发成本37,196 18,462租赁负债7,098 8,058基于股票的薪酬4,625 2,921递延税项总资产104,925 76,911估值津贴(96,166)(66,408)递延税项净资产8,759 10,503递延税项负债：股权证券投资(1,948)(1,713)租赁使用权资产(5,808)(7,037)(1,560)(2,134)递延税项负债总额(9,316)(10,884)递延税项资产(负债)净额$(557)$(381)我们评估了影响其递延税项资产变现的正面和负面证据。截至2022年12月31日，我们的递延税项资产计入了6640万美元的估值拨备。截至2023年12月31日，我们的递延税项资产主要是联邦和州历史净营业亏损(“NOL”)和税收抵免、递延收入和费用、资本化研究成本以及租赁使用权资产和负债净额的结果。截至2023年12月31日，我们的递延税项资产计入了9620万美元的估值拨备。F-32目录
截至2023年12月31日，我们有1.038亿美元的联邦NOL结转，这些结转不会过期。截至2023年12月31日，我们有1.727亿美元的州NOL结转，这笔资金可能可用于抵消未来的州收入，并将在2036年开始的不同年份到期。截至2023年12月31日，我们产生了1420万美元的联邦税收抵免结转，这些抵免将于2037年开始到期。截至2023年12月31日，我们有560万美元的州信用结转可用于减少未来的税收负担，这些债务不会到期。从2022年1月1日开始，2017年的减税和就业法案取消了在本年度扣除研发支出的选项，并要求纳税人根据税法第174条进行资本化和摊销。因此，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们的研发成本分别为1.026亿美元和9390万美元。如果研究和开发在美国进行，我们将在五年内为税收目的摊销这些成本，如果研究和开发在美国以外进行，我们将在15年内摊销这些成本。根据《税法》第382条的规定，在任何课税年度内，如果我们经历过所有权变更，利用NOL结转或其他税收属性(如研究税收抵免)的能力可能会受到限制。一般来说，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期内拥有公司至少5%的股票，其股票所有权累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。作为我们分析的结果，我们认为根据第382条已经发生了三次所有权变更；然而，我们的税务属性预计都不会有永久性的限制。我们可能会因为未来的融资或股权的其他变化而经历所有权的变化。下表汇总了截至2023年12月31日的两年中与我们的未确认税收优惠相关的活动(以千为单位)：未确认税收优惠-与本年度税收状况有关的增加$2,202与上一年税收状况有关的增加847与上一年税收状况有关的增加(250)与上年未确认税收优惠有关的减少-2022年12月31日与本年度税收状况有关的增加1,269与上一年税收状况有关的增加123与法规失效有关的减少-未确认税收优惠-截至2023年12月31日$4,093任何数额的未确认的税收优惠，如果确认，都不会影响实际税率。我们预计，在未来12个月内，我们未确认的税收优惠不会有重大变化。对于在正常经营过程中产生的项目，未确认的税收优惠可能会在下一年增加或变化。我们确认与所得税支出中不确定的税收状况相关的利息和罚金。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们没有与不确定的税收状况相关的应计利息或罚款，也没有金额在我们的综合运营报表和全面亏损中确认。我们提交的联邦和州所得税申报单有不同的限制法规。由于未使用的NOL和税收抵免的结转，我们从2012年到2022年的纳税年度将继续接受审查。目前，税务机关没有正在进行的审查。下表显示了所列期间递延税额估值的变化：目录F-33
每股净亏损下表说明了每股基本和摊薄净亏损(以千为单位，不包括股票和每股金额)：截至2022年12月31日的年度净亏损分子：净亏损$(102,070)$(99,421)分母：加权平均已发行普通股用于计算每股净亏损，基本和摊薄每股净亏损73,807,597 60,801,133美元每股基本净亏损与所有期间的稀释后每股净亏损相同，因为纳入所有已发行普通股等价物将具有反摊薄作用。未包括在稀释后每股计算中的潜在稀释性证券如下：截至2023年12月31日，由于具有反摊薄性质，我们根据ESPP 134,276 49,109 9,697,680 7,038,329 15项规定，以每股7.33美元的平均价格出售了1,594,171股普通股，总收益为1,170万美元(扣除发售费用后为1,130万美元)。2024年2月28日，加利福尼亚州阿拉米达县高等法院批准了我们的动议，驳回了针对我们的公司和我们的某些高管以及现任和前任董事会成员Lowry v.Cariou Biosciences，Inc.等人提起的集体诉讼，案件编号T23-1084(“Lowry案”)，法院下令驳回此案。F-34目录