美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

佣金文件编号001-38537

AVROBIO，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 914-8420

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

登记人的非关联公司持有的登记人普通股的总市值约为#美元。36,571,122截至2023年6月30日（基于纳斯达克全球精选市场截至该日报价0.95美元的收盘价）。在确定非附属公司普通股的市值时，登记人普通股由高级职员、董事和附属公司受益拥有的股份被排除在外。对于其他目的，对附属机构地位的确定不一定是决定性的确定。

注册人有44,860,515普通股，每股面值0.0001美元，截至2024年3月7日已发行。

以引用方式并入的文件

没有。

AVROBIO，Inc.

截至2023年12月31日的财政年度Form 10-K年报

目录表

汇总风险因素

AVROBIO，Inc.或AVROBIO的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估AVROBIO的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下风险，包括与拟议中的合并(定义如下)与特拉华州的一家公司或Structure公司的合并相关的风险：

上述风险因素摘要应与下文完整的风险因素文本一起阅读，包括AVROBIO提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的其他文件，以及AVROBIO提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的其他文件中题为“风险因素”的章节和本Form 10-K年度报告中列出的其他信息，包括AVROBIO的合并财务报表和相关说明。以上概述或下文完整描述的风险并不是AVROBIO面临的唯一风险。AVROBIO不确切知道的或AVROBIO目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对AVROBIO的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响。

前瞻性信息

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年《证券法》第27A节或修订后的《证券法》和修订后的1934年《证券交易法》第21E节或《交易法》中的安全港条款作出的。这些陈述可以用这样的前瞻性术语来识别，如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“估计”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“努力”、“应该”，“Will，”以及这些术语的类似表达或否定。AVROBIO的前瞻性陈述是基于对AVROBIO的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。AVROBIO可能无法实际实现AVROBIO前瞻性声明中披露的计划、意图或预期。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。AVROBIO的业务及其前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括AVROBIO陈述中涉及的风险和不确定性：

截至本年度报告之日，AVROBIO的所有前瞻性陈述仅以Form 10-K格式发表。在每一种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。AVROBIO不能保证这样的预期或前瞻性陈述将被证明是正确的。本Form 10-K年度报告中提及的、或AVROBIO提交给美国证券交易委员会的其他公开披露、其他定期报告、其他文件或文件中提及的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对AVROBIO的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则AVROBIO不承诺或计划更新或修订任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化或其他影响此类前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况明确表示将无法实现任何前瞻性信息。AVROBIO在本Form 10-K年度报告之后的任何公开声明或披露，如果修改或影响本Form 10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本Form 10-K年度报告中的此类陈述。

关于商标的注意事项

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。

部分 I

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“公司”、“AVROBIO”、“我们”、“我们”和“我们”指的是AVROBIO公司。我们的“董事会”指的是AVROBIO，Inc.的董事会。

伊特M 1.商务。

概述

AVROBIO是一家基因治疗公司，旨在让人们摆脱终生的遗传病。AVROBIO一直专注于开发具有潜在疗效的HSC基因疗法，以在单剂治疗方案后治疗罕见疾病的患者。AVROBIO一直在开发的基因疗法使用从患者身上采集的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。AVROBIO认为，其旨在将患者干细胞转化为治疗产品的方法，有可能为一系列疾病提供治疗益处。AVROBIO的开发重点一直是一组被称为溶酶体疾病的罕见遗传疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法(ERT)进行治疗。

2023年7月12日，在AVROBIO董事会对AVROBIO的业务进行全面审查后，AVROBIO宣布打算停止开发其计划，并探索专注于股东价值最大化的战略替代方案，其中可能包括但不限于收购、合并、业务合并或剥离。AVROBIO目前共有三种候选基因治疗产品，目前没有一种处于积极的临床开发中，包括用于治疗高谢病1型和3型的AVR-RD-02，用于治疗庞贝病的AVR-RD-03和用于治疗法布里病的AVR-RD-01。

在对战略备选方案进行全面审查(包括确定和审查战略交易的潜在候选者)后，AVROBIO于2024年1月30日与AVROBIO的直接全资子公司阿尔卑斯合并子公司，Inc.或Merge Sub，Inc.签订了一项合并协议和重组计划，或合并协议，根据该协议，Merger Sub将与Structure合并，并并入Structure，Structure将作为AVROBIO的全资子公司继续存在，此类交易在下文中称为合并。此次合并获得了AVROBIO董事会的一致批准，AVROBIO董事会决定向AVROBIO股东建议批准合并协议。与合并有关，若干投资者已同意在紧接合并完成前按每股12.39908美元的收购价购买Structure普通股股份，而该等投资者已根据该等投资者与Structure订立的认购协议或认购协议的条款，完成或将完成若干额外的结构性普通股购买，而该等投资者已完成或将完成根据该等投资者就未来股权或保险箱订立的若干简单协议或保险箱的转换，而该等交易的总购买价为认购协议所拟进行的交易及该等结构性保险箱合共约1.307亿美元。私人融资。在合并生效时，每股当时已发行的构造普通股将被转换为获得一定数量的AVROBIO普通股的权利，相当于合并协议中规定的交换比例或交换比例。在完成合并的同时，如果获得AVROBIO股东的批准，AVROBIO预计将按1：3至1：30的比例进行反向股票拆分或反向股票拆分。此外，在合并生效时间或之前，AVROBIO和权利代理将订立或有价值权利协议或CVR协议，根据该协议，在紧接生效时间之前登记在册的AVROBIO股东(包括AVROBIO限制性股票单位结算后发行的AVROBIO普通股的持有人)将获得一项不可转让的或有价值权利，或CVR，换取该股东在该日期持有的AVROBIO普通股每股已发行股份。

合并的完成还需得到AVROBIO股东和构造股东的批准，以及其他惯常的完成条件，包括与交易相关的向美国证券交易委员会提交的S-4表格登记声明的有效性，以及纳斯达克对将与拟议的合并相关发行的AVROBIO普通股上市的批准。私人融资的结束取决于是否满足或放弃完成合并的条件以及某些其他条件。如果交易完成，构造的业务将继续作为合并后公司的业务。

AVROBIO未来的运营高度依赖于合并的成功，不能保证合并将成功完成。不能保证战略审查过程或与特定资产有关的任何交易，包括合并和任何AVROBIO资产出售(定义见下文)，将导致AVROBIO进行此类交易(S)，或任何交易(S)，如果进行，将以有利于AVROBIO及其在现有AVROBIO实体或由多个实体合并而成的任何可能实体的股东的条款完成。如果战略审查过程不成功，如果合并没有完成，AVROBIO董事会可能决定解散和清算AVROBIO。

AVROBIO的候选产品

AVROBIO的流水线包括三个HSC基因治疗计划，其中没有一个处于积极的临床开发中针对罕见的溶酶体疾病：AVR-RD-02用于治疗1型和3型高谢病，AVR-RD-03用于治疗庞贝病，AVR-RD-01用于治疗法布里病。

AVR-RD-02已在AVROBIO赞助的1/2期临床试验中用于治疗1型高谢病，AVROBIO将其称为Guard1临床试验。在Guard1临床试验中，有5名患者服用了药物。

AVR-RD-01是AVROBIO针对Fabry病的研究性基因治疗计划，于2022年1月被剥夺。做出这一决定是出于几个因素，包括新的临床数据显示，在AVROBIO治疗Fabry病的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，最近服用AVR-RD-01的五名患者的植入模式不同，AVROBIO将其称为FAB-GT临床试验。这些新数据的出现将大大延长该计划的开发时间表。这一发展，再加上法布里病日益严峻的市场和监管环境，是导致AVROBIO取消法布里计划的主要因素之一。由于被剥夺了资格，AVROBIO停止了其FAB-GT临床试验的登记，并专注于其其他流水线项目。在AVROBIO的Fabry计划中，共有14名患者服用了药物，其中9名患者在AVROBIO的FAB-GT临床试验中，5名患者在合作者赞助的治疗Fabry病的AVR-RD-01第一阶段临床研究中。

如果要恢复这些候选产品的开发，将需要花费大量资源来推动这些候选产品的开发。此后，如果要恢复并成功推进这些候选产品的开发(不能保证)，就必须寻求并获得市场批准，以将这些候选产品商业化，预计这将需要与监管、产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的大量额外资源和开支。

作为合并的一部分，Structure将承担AVROBIO的候选产品和相关知识产权。

制造业

为了支持其HSC基因治疗计划，AVROBIO开发了其柏拉图®HSC基因治疗平台，整合了多种升级，包括设计用于优化载体拷贝数的四质粒慢病毒载体；转导效率和由此产生的酶活性；旨在提高药物产品的一致性和可预测性的封闭式自动化制造系统；以及个性化的条件处理方法。在AVROBIO的AVR-RD-01 FAB-GT临床试验中，有6名患者被停止注册，在AVROBIO的AVR-RD-02的Guard1临床试验中，有5名患者服用了利用柏拉图平台生产的药物产品。

AVROBIO建立了制造关系，AVROBIO相信这些关系将为AVROBIO提供药物产品制造能力，以支持AVROBIO基因疗法的开发和最终商业化的所有方面。AVROBIO的团队利用他们在基因和细胞疗法制造方面的广泛专业知识，建立了一个由代工组织(CMO)组成的网络，这些组织是药物产品开发和制造的合作伙伴，以及载体和质粒供应的外包供应商。AVROBIO依靠独家来源供应商提供药品制造、载体供应、质粒供应和细胞培养液。

为了优化AVROBIO基因疗法的生产，AVROBIO将细胞处理转移到使用一次性用品的自动化封闭系统中，并相信这种工业化的制造过程促进了一种可重复的方法，通过这种方法，AVROBIO可以设计和制造商业上可行的HSC基因疗法，以潜在地治疗多种遗传疾病。

竞争

AVROBIO的行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。AVROBIO的HSC候选基因疗法的潜在竞争对手包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构和私营和公共研究机构。影响AVROBIO基因疗法商业成功的关键竞争因素可能包括有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、价格和报销。

治疗溶酶体疾病的市场特别大，竞争特别激烈。AVROBIO正在开发的基因疗法如果获得批准，将面临竞争。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在AVROBIO的少数竞争对手身上。因此，AVROBIO的竞争对手可能比AVROBIO更成功地获得了美国食品和药物管理局(FDA)对药物的批准，并获得了广泛的市场接受。AVROBIO的竞争对手的产品可能更有效，或者

在AVROBIO收回开发和商业化任何基因疗法的费用之前，AVROBIO将比任何产品更有效地进行营销和销售，并可能使AVROBIO的基因疗法过时或缺乏竞争力。AVROBIO的竞争对手也可能比AVROBIO产品获得批准的速度更快地获得FDA或其他监管机构的批准。AVROBIO预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，生物技术公司将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对AVROBIO基因疗法所针对的疾病的新治疗方法的开发可能会使AVROBIO的基因疗法失去竞争力或被淘汰。

许可证和协作

与隆德大学版权持有人达成协议

2017年1月，AVROBIO与隆德大学的联属公司Stefan Karlsson教授和Maria Dahl博士签订了独家许可协议，据此，Karlsson教授和Dahl博士，以及可能对隆德大学资助的AVROBIO研究项目产生的知识产权拥有权益的若干其他相关权利持有人，根据某些知识产权授予AVROBIO独家全球许可，允许其在与高谢病相关的任何和所有用途中开发、商业化和销售产品。根据本协议授予AVROBIO的知识产权涉及AVROBIO的Gaucher计划。

作为许可证的对价，AVROBIO需要为实现某些里程碑支付总计55万美元的款项。

AVROBIO与版权持有人之间的许可协议最迟在以下时间到期：(I)AVROBIO根据与隆德大学的协议资助的某个研究项目结束20周年；(Ii)就涵盖许可产品的许可权提交的任何专利的有效期届满；(Iii)任何适用的市场独家经营权到期；以及(Iv)AVROBIO或AVROBIO的任何分许可人、合作伙伴或承包商都没有将许可产品商业化的时间。AVROBIO或共同行动的权利持有人中的任何一方，如果另一方犯有重大违约行为，但未能在一定时间内纠正这种违约行为，或者如果另一方进入清算、破产、或进入重组或法定重组程序，则可终止许可协议。

与BioMarin制药公司达成协议。

2017年8月，AVROBIO与BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin签订了一项许可协议，根据BioMarin拥有或控制的某些与镀金标签相关的知识产权，BioMarin向AVROBIO授予了全球独家许可，以开发、商业化和销售用于治疗庞贝病的基于逆转录病毒的基因治疗产品。该协议在2018年2月和2020年1月分别进行了修订，其中规定BioMarin将向AVROBIO提供与镀金标签技术相关的某些材料。根据协议条款，AVROBIO必须使用商业上合理的努力，在美国和某些欧洲国家开发和商业化一种或多种授权产品。此外，AVROBIO被要求在指定的时间段内启动授权产品的IND药理学/毒理学研究。

作为许可证的对价，AVROBIO支付了50万美元的初始许可费，并在AVROBIO进行B系列融资时向BioMarin发行了233,765股AVROBIO B系列优先股。AVROBIO还有义务在实现某些里程碑时向BioMarin支付总额不超过1300万美元的款项，并向BioMarin支付相关国家/地区专利权涵盖的特许产品净销售额的较低个位数专利使用费百分比。AVROBIO的许可使用费义务根据许可产品和国家/地区，在该国根据许可专利权提出的最后一项有效权利要求到期或终止(目前预计将于2029年发生)、此类许可产品在该国首次商业销售的十周年以及该国任何适用的监管排他性到期后终止。

除非提前终止，否则AVROBIO与BioMarin的许可协议将在AVROBIO对全球所有许可产品的版税义务到期时到期。AVROBIO或BioMarin可以终止许可协议，如果另一方犯有重大违约行为，但未能在一定时间内纠正此类违约行为。如果AVROBIO或AVROBIO的关联方或再被许可方对许可专利权或相关诉讼提出任何质疑或异议，或者如果AVROBIO、AVROBIO的关联方或再许可方在知情的情况下协助第三方挑战或以其他方式反对许可专利权，BioMarin也可以终止协议，除非法院命令或传票要求。此外，BioMarin可能会在我们破产或资不抵债时终止协议。AVROBIO可在通知BioMarin后以任何理由终止协议。

政府监管

在美国，包括基因治疗产品在内的生物制品受修订后的《联邦食品、药物和化妆品法》(FD&C Act)、《公共卫生服务法》(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应法规都对涉及生物制品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动进行管理。基因治疗产品的每一项临床研究方案都必须经过FDA的审查，并且在生物制品上市之前必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，AVROBIO可能无法获得所需的监管批准。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。美国食品和药物管理局和美国国立卫生研究院，或NIH，已经发布了关于开发和提交基因治疗方案的指导文件。美国食品和药物管理局已经发布了关于基因治疗产品的指导文件，其中包括它们的临床前评估，观察参与延迟不良事件基因治疗研究的受试者，效力测试，以及化学，制造和控制信息正在研究的新药申请，或INDS，用于基因治疗。

对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止AVROBIO可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称AVROBIO的产品不安全或构成危险可能会阻止AVROBIO将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门对AVROBIO正在开发的产品候选产品的批准。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何候选生物产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些人

即使在IND提交之后，临床前试验也可以继续进行。IND是FDA授权在州际商业中运输未经批准的研究产品并将其用于人类的请求，必须在临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人类临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点载于NIH指南《涉及重组或合成核酸分子的研究指南》。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他方式修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

FDA还可以在临床研究之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品施加临床限制。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，AVROBIO不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

临床研究涉及在合格调查人员的监督下，将候选生物制品给健康志愿者或患者服用，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床研究是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须由将进行临床研究的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床研究的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或其法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。

临床研究通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为4期临床研究，可以在最初的上市批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。FDA建议赞助商，除非FDA另有同意，否则观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自或通过问卷调查。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，必须迅速向FDA、NIH和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监测委员会的建议，可以随时暂停临床研究，理由包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床研究没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构进行的临床研究的批准。

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长度、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和有效性而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。美国国立卫生研究院有一个公众可访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。

在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

在生物制品的临床研究完成后，在生物制品的商业销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)就原始BLAS达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准申请的初步审查并回应申请人，而优先审查的申请则有六个月的时间。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。这项审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询机构，这些生物制品或生物制品存在安全性或有效性的难题

委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，负责审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将决定是否风险评估和缓解策略，或为了确保生物制品的安全使用，REMS是必要的。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/P)的方法以及使用的设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床研究是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP、GTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据《儿科研究公平法案》（PREA），新产品的BLA或BLA的补充（例如，新活性成分、新适应症等）必须包含评估生物制品在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据或全部或部分豁免。除非法规另有要求，PREA不适用于任何已获得孤儿药资格的生物制品。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与AVROBIO对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一份完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床研究，有时被称为第四阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

孤儿药物名称

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，这种疾病或病症通常是在美国影响不到20万人或超过200人的疾病或病症，在美国，没有合理的预期开发和制造药物或生物制品的成本，美国此类疾病或条件将从产品销售中恢复。在提交BLA之前，必须要求孤儿产品名称。在FDA授予孤儿产品称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品名称不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短其持续时间。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他用于销售相同药物或生物制品的申请。

相同的适应症七年，除非在有限的情况下，例如显示出临床上优于孤儿专属产品的情况。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果AVROBIO的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止AVROBIO的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。

加快发展和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。这些计划不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。要有资格获得快车道指定，新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以在产品临床开发期间的任何时间要求FDA将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，快速通道指定的一个好处是，FDA可以在提交完整的申请之前，考虑对已获得快速通道指定的产品的营销申请的部分进行审查。

根据突破性治疗计划，如果初步临床证据表明，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品在一个或多个临床显著终点可能比现有疗法有实质性改善，则这些产品可能有资格享受Fast Track计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。

根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，在下列情况下，生物制品中纳入或使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被纳入或被根据BLA批准的药物使用；(2)获得许可的药物的发起人或已被授予对此类药物申请中提交的数据参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上的药物使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；(3)适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的纳入或利用有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始BLA的开发和审查。指定平台技术状态并不能确保药物开发得更快或获得FDA的批准。此外，如果FDA确定一项指定的平台技术不再符合此类指定的标准，FDA可以撤销该指定。

任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在6个月内审查一项申请，而标准审查为10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗益处的药物或生物制品可能会得到加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床研究确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对除存活率或不可逆转的发病率以外的临床终点的影响而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究。根据FDORA，FDA现在被允许在适当的情况下要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。赞助商还被要求每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现招募目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。根据FDORA，FDA增加了加快程序撤回批准的药物或适应症的权力

例如，如果赞助商未能及时进行此类研究并向FDA发送必要的更新，或者如果验证性试验未能验证该产品的预期临床益处，则加速批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内发布的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构审查。

再生医学高级疗法指定

作为2016年12月颁布的21世纪治疗法案的一部分，国会修订了FD&C法案，以促进再生医学先进疗法的有效开发计划，并加快对其的审查，这些疗法包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。再生医学高级疗法或RMATs不包括仅受公共卫生服务法第361条和第21 CFR第1271部分监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。该计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT资格。药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明，该药物有可能满足严重或危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论任何潜在的替代或中间终点，以支持加速批准。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。与FDA的其他加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在cGMP方面。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO已经并预计将继续依赖第三方生产AVROBIO可能商业化的任何产品的临床和商业批量。AVROBIO产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

如果AVROBIO要恢复其候选产品的开发，还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或患者群推广产品(称为“非标签使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与

医生或其他利益相关者，剥夺律师资格，恢复原状，返还利润，或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对AVROBIO产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体，以及那些提供产品、成分和成分的实体，必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、挪用、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准使用AVROBIO候选产品的时间、期限和细节，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局，简称USPTO，在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能打算在适用的情况下申请恢复其一项专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期时长和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专营权，所有制剂、剂型和生物适应症的现有专营期将增加6个月。这项为期6个月的专营权从其他专营性保护结束时开始，可根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究，条件是在授予儿科专营权时，还有不少于9个月的期限。

ACA于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

参考生物制品从产品首次获得许可之时起被授予四年和12年的专营期。FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起十二年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品获得许可的日期(并且新的排他期不适用于)生物制品，如果许可是生物制品的补充或生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益的先行者或其他人)随后的申请

对于导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变(不包括对生物制品结构的改变)，或对生物制品结构的改变不会导致安全性、纯度或效力的改变。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。

被确定为在任何使用条件下可与品牌参考产品互换的第一种生物制品也有资格获得一段排他期，在此期间，FDA可能不会确定另一种产品在任何使用条件下可与相同参考产品互换。FDA可以批准多个“第一”可互换产品，只要它们都在上市的第一天获得批准。这一可由多个第一可更换产品共享的排他期持续到：(1)第一可更换产品首次商业营销后一年；(2)根据《美国法典》第42编第262(L)(6)条对提交第一可更换产品申请的申请人提起的专利侵权诉讼解决18个月后，基于法院对诉讼中所有专利的最终裁决或在不损害或不损害诉讼的情况下驳回诉讼；(3)根据《美国法典》第42编第262(L)(6)条对提交第一个可换用产品申请的申请人提起的专利侵权诉讼仍在进行的，在批准第一个可换用产品后42个月；或(4)提交第一个可换用产品申请的申请人尚未根据《美国法典》第42篇第262(L)(6)条被起诉的，在批准第一个可换用产品后18个月内。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响AVROBIO的业务。这些法律和其他法律规范着AVROBIO对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于AVROBIO的运营，以及由AVROBIO产生的废物。如果AVROBIO的运营导致环境污染或使个人接触危险物质，AVROBIO可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。AVROBIO认为，它在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对AVROBIO的业务产生重大不利影响。然而，AVROBIO无法预测这些法律的变化可能如何影响其未来的运营。

美国《反海外腐败法》

AVROBIO受美国《反海外腐败法》约束，禁止公司和个人从事某些活动，以获得或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国以外的政府监管

无论AVROBIO的产品是否获得了FDA的批准，AVROBIO都必须在该产品在这些国家开始临床研究或营销之前，获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床研究开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每项临床试验都必须向每个参与国的国家主管当局和一个独立的伦理委员会提交临床试验协议，就像FDA和IRB一样。根据2022年1月31日取代临床试验指令2001/20/EC的临床试验法规(EU)第536/2014号，现在只需通过临床试验信息系统(CTI)提出单一申请，即可在多达30个欧盟/欧洲经济区(EEA)国家同时使用单一文件进行临床试验授权。临床试验申请的评估分为两部分(第一部分包括科学和医药产品文件，第二部分包括国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。相关伦理委员会在评估程序中的作用仍由相关欧盟成员国的国家法律管辖，但总体相关时间表由临床试验条例界定。《临床试验规例》也为临床试验赞助商提供了简化的报告程序。

指导进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

要获得欧盟监管机构对产品的批准，AVROBIO必须提交营销授权申请。在欧洲联盟获得销售许可的集中程序对于某些类型的产品是强制性的，例如生物技术生产的产品、孤儿药物产品、高级治疗药物产品(基因治疗、躯体细胞治疗或组织工程药物)以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品。对于含有欧盟尚未批准的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。欧盟委员会根据欧洲人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发集中营销授权。药品代理机构，或《欧洲经济法》适用于欧洲联盟全境以及欧洲经济区的其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)。

欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据，自参考产品在欧盟首次获得授权之日起八年内。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，产品可能没有资格获得数据排他性。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据(EC)第141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种医药产品可被指定为孤儿：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果该产品没有孤儿地位所带来的好处，则不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发的必要投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性，在此期间，与授权的孤儿产品“类似的医药产品”不得在欧盟获得营销授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。

如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品利润充足，不足以证明维持市场独占性，则10年的市场独占性可减至6年。此外，在以下情况下，可随时授予与授权的孤儿产品相同适应症的类似药品上市许可：

在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿指定已被授予，则申请人将获得营销授权申请的费用减免，

但如果在提交营销授权时指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

欧盟委员会于2023年4月提出了立法提案，如果付诸实施，将取代欧盟目前对所有药物（包括罕见病和儿童药物）的监管框架。欧洲联盟委员会已向欧洲议会和欧洲理事会提交立法提案，供其审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正的报告草案，并将由欧洲议会进行辩论。一旦欧洲联盟委员会的立法提案获得批准（无论是否修正），它们将被纳入欧洲联盟法律。

英国于2020年1月31日正式退出欧盟，欧盟与英国签署了贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP、检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施了欧洲联盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度在许多方面与欧盟现行的监管制度保持一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，这些制度未来可能会有更大的差异。例如，英国已通过《2004年人用药物(临床试验)条例》(经修订)将现已废除的《临床试验指令2001/20/EC》落实为国家法律。然而，英国药品监管机构药品和保健产品监管机构(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，简称MHRA)于2023年3月21日公布了旨在改善和加强英国临床试验立法的立法提案的细节。这些立法建议是对2022年1月17日至2022年3月14日的咨询意见的回应。MHRA现在将与律师合作起草这样的新立法。英国不再受欧盟批准上市的程序所涵盖(北爱尔兰暂时由中央授权程序涵盖)，因此，在英国销售药品需要单独的营销授权。2024年1月1日，MHRA建立了一个新的国际认可框架，根据该框架，MHRA可能会考虑EMA和某些其他监管机构关于批准营销授权的决定。MHRA还有权考虑欧盟成员国通过分散或相互承认程序批准的营销授权，以期更快地在英国或英国批准营销授权。

自2021年1月1日起，英国开始采用单独的孤儿指定程序。英国现在没有上市前授权孤儿指定(欧盟有)，孤儿指定的申请将在申请英国或英国营销授权时由MHRA审查。指定孤儿的标准与欧洲联盟相同，只是它们只适用于英国(例如，与欧洲联盟不同，在英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，而且在英国，这种疾病的流行率不得超过每10,000人中有5人)。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果AVROBIO未能遵守适用的外国监管要求，AVROBIO可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

其他医疗保健法律和合规性要求

除了FDA对药品营销的限制外，AVROBIO还可能受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。除其他事项外，这些法律可能会影响AVROBIO的业务或财务安排以及AVROBIO营销、销售和分销AVROBIO获得批准的基因疗法的关系。此外，AVROBIO可能会受到联邦政府和AVROBIO开展业务所在州的患者隐私监管。可能影响AVROBIO运营能力的法律包括：

此外，AVROBIO受上述每项医保法的州和外国对等法律的约束，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果AVROBIO未能遵守适用的州法律要求，AVROBIO可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广泛性以及可用法定例外和安全港的狭窄，AVROBIO的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括惩罚、罚款、监禁和/或联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的排除或暂停，以及禁止与美国政府签订合同。此外，私人有能力代表美国政府根据联邦FCA以及几个州的虚假索赔法律提起诉讼。

执法当局越来越注重执行欺诈和滥用法律，AVROBIO的一些做法可能会受到这些法律的挑战。确保AVROBIO目前和未来与第三方的业务安排以及AVROBIO的业务总体上符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，AVROBIO的商业行为，包括AVROBIO与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人可能会获得股票期权作为所提供服务的补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或判例法。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO的权利，这些诉讼可能会对AVROBIO的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及AVROBIO业务削减，任何这些都可能对AVROBIO的业务运营能力和AVROBIO的运营结果产生不利影响。此外，AVROBIO的任何基因疗法在美国境外的批准和商业化也可能使AVROBIO受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

如果与AVROBIO有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对AVROBIO的业务产生不利影响。

全球监管机构也在对侵犯隐私的行为处以更高的罚款。例如,

不遵守欧盟GDPR(如下定义)可能导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，以较高者为准。

欧洲和英国的个人数据收集

除非另有规定，否则在欧洲经济区和英国(或英国)收集和使用个人数据(包括健康数据)受欧盟一般数据保护条例(EU GDPR)和英国一般数据保护条例(EU GDPR)的规定，以及关于英国(UK GDPR)和欧盟GDPR(统称为GDPR)的2018年英国数据保护法的规定。GDPR适用于在欧洲经济区和英国设立的任何公司，以及欧洲经济区和英国以外的公司，如果他们收集和使用与向欧盟内的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。《数据保护法》的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：确保处理个人数据的法律依据或条件适用于处理个人数据、与处理敏感数据(如健康数据)有关的更严格的要求、向个人提供有关数据处理活动的信息、必要时征得数据处理相关个人的同意、回应更多的数据当事人请求、向国家数据保护主管部门通知违反个人数据的情况、实施与个人数据安全和保密有关的保障措施、问责要求，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区和英国以外的国家实施了严格的规则，这些国家不能确保足够的保护水平，例如在某些情况下，美国必须建立有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC，以及英国国际数据转移协议/附录或英国IDTA)。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，AVROBIO还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。此外，欧盟和美国已经通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定，该决定于2023年7月11日生效。该框架规定，对欧盟和美国之间转移的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一条途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。不遵守GDPR可能会导致执法行动，包括高达2000万欧元(英国为1750万英镑)的罚款，或全球收入的4%，以金额较高者为准，并赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权利，向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。如果AVROBIO恢复开发候选产品，GDPR、补充GDPR的补充法律/法规以及与加强对某些类型的个人数据(如医疗数据或其他敏感信息)的保护相关的其他法律或法规的变化，可能会极大地增加AVROBIO提供AVROBIO产品和服务的成本(包括在欧洲经济区和英国进行临床试验)，甚至阻止AVROBIO在AVROBIO可能运营的司法管辖区提供某些服务。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧洲经济区和英国相互承认对方在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，欧洲经济区和英国之间的个人数据转移仍然不受限制。英国GDPR和欧盟GDPR目前仍然紧密结合，但彼此独立运作。英国政府在英国立法程序中引入了一项数据保护和数字信息法案，以改革英国的数据保护法律框架，如果该法案获得通过，可能会对欧盟GDPR和英国GDPR之间的当前一致性产生影响。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年颁布了ACA，其中增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加医疗补助管理保健计划的个人的处方；创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物覆盖的条件；要求药品制造商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额支付年费；创建了以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，并为此类研究提供资金；并在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。这个《降低通货膨胀法案》，或IRA包括几项条款，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，可能会在不同程度上影响AVROBIO的业务，其中包括从2025年开始将Medicare D部分受益人的自付支出上限从7,050美元减少到2,000美元，从而有效消除覆盖差距；根据Medicare D部分对某些药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的Medicare B部分和D部分价格上限进行谈判，而不是仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些药品价格增长快于通胀向Medicare支付回扣；并将HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对AVROBIO的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

此外，总裁·拜登还发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。2023年2月，HHS还发布了一项提案，以回应总裁·拜登2022年10月的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批路径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

AVROBIO预计，未来将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制外国联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对AVROBIO产品的有限覆盖和报销，减少对AVROBIO产品的需求，或者如果AVROBIO恢复开发其候选产品，可能会产生额外的定价压力。

承保和报销

虽然已经有一些HSC基因疗法获得了覆盖和报销，但AVROBIO获得监管批准的任何基因疗法的覆盖范围和报销状态仍存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，AVROBIO获得监管部门批准进行商业销售的任何基因疗法的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人决定不承保AVROBIO的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对AVROBIO产品的使用，并对AVROBIO的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能无法获得足够的第三方报销，以使AVROBIO能够维持足够的价格水平，以实现AVROBIO在产品开发方面的投资的适当回报。

此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。

因此，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，覆盖范围确定过程将要求AVROBIO分别为每个付款人提供使用AVROBIO产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得和维持任何产品的保险和报销，AVROBIO可能需要进行昂贵的临床试验，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将该产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的控制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司为产品定价，但监控产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。

随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。

人力资本资源

截至2024年3月7日，AVROBIO拥有13名全职员工，其中两人拥有博士或医学博士学位。

在这些全职员工中，有两名员工从事研发活动，11名员工从事财务、法律、人力资源、设施和一般管理工作。AVROBIO与AVROBIO的员工没有任何集体谈判协议，AVROBIO也没有经历过任何停工。AVROBIO认为它与员工的关系很好。

AVROBIO的人力资本资源目标包括留住和激励现有员工。AVROBIO的激励计划和留任奖励的主要目的是通过授予股票和现金奖励以及遣散费福利来留住、激励和激励选定的员工。

可用信息

AVROBIO受交易法的信息要求约束，并被要求向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。你可以在美国证券交易委员会网站www.sec.gov上阅读AVROBIO提交给美国证券交易委员会的文件。AVROBIO还维护着一个网站，网址为www.avroBio.com。您可以免费查阅AVROBIO的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的任何修订，在这些材料以电子方式提交给或提供给美国证券交易委员会后，在合理的切实可行范围内尽快提供给您。

第1A项。 RISK因子。

投资AVROBIO普通股涉及高度风险。在投资AVROBIO普通股之前，您应仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括AVROBIO的合并财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及AVROBIO提交给美国证券交易委员会的其他文件。下列任何风险因素都可能对AVROBIO的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定因素，AVROBIO普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买AVROBIO普通股的全部或部分资金。AVROBIO目前未知的或AVROBIO目前认为无关紧要的其他风险也可能损害AVROBIO的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本年度报告中的Form 10-K“前瞻性信息”。

与Construction合并相关的风险

交换比率不会根据AVROBIO普通股的市价而改变或以其他方式调整，因为交换比率取决于AVROBIO在收盘时的净现金，而不是AVROBIO普通股的市场价格，因此收盘时的合并对价可能高于或低于签署合并协议时的价值。

合并协议设定了将Structure股本转换为AVROBIO普通股的交换比例，该交换比率基于Structure的已发行股本和AVROBIO的已发行普通股，两者均在紧接交易结束前。应用合并协议中的交换比率公式，并在进一步实施建议的私人融资后，AVROBIO证券持有人于紧接合并预计将拥有合并后公司股本流通股的约22.3%，前构造证券持有人预计将拥有合并后公司股本流通股的约39.8%，私人融资中构造普通股的购买者预计将占合并后公司股本流通股的约38.0%，受某些假设的限制。在合并协议进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于AVROBIO于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO截至成交时的净现金约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的所有权百分比是基于成交净现金约为6,500万美元的假设。如果AVROBIO的净现金低于6,500万美元，交换比例将进行调整，以增加向合并前构造证券持有人发行的股票数量，并且AVROBIO股东将在合并后拥有较小比例的合并公司。

合并完成前AVRO比奥普通股市场价格的任何变化都不会影响Tectonia股东根据合并协议有权获得的股份数量。因此，如果在合并完成之前，AVROBOP普通股的市场价格比合并协议之日的市场价格上涨，那么Tectony股东可以获得比双方在确定交换比率时谈判的价值高得多的合并对价。同样，如果在合并完成之前，AVROBOP普通股的市场价格低于合并协议日期的市场价格，那么Tectonia股东可以获得价值大幅降低的合并对价。合并协议不包括基于价格的终止权。

未能完成合并可能导致AVROBIO或Structure向另一方支付终止费，并可能损害AVROBIO的普通股价格和两家公司未来的业务和运营。

如果我是RGER未完成，AVROBIO和Structure面临以下风险：

倘若合并协议终止，而AVROBIO董事会或Structure董事会或Structure董事会决定寻求另一项业务合并，则不能保证AVROBIO或Construction将能够找到另一第三方进行业务合并，产生类似或更大的利益。

不符合或者放弃合并条件的，合并不得进行。

某些提议是完成合并的一个条件。因此，没有这些提议的批准，合并就不能完成。如果AVROBIO的股东不批准这样的提议，未能完成合并可能会损害AVROBIO和/或构造。即使合并获Structure股东批准，而所需建议亦获AVROBIO股东批准，完成合并协议所载的特定条件仍须符合或在适用法律许可的范围内放弃。AVROBIO和Structure不能保证完成合并的所有条件都会得到满足或放弃。不符合条件或者放弃条件的，合并可以不发生或者合并可以延期。

即使合并公告、行业变化或其他原因可能造成重大不利影响，合并仍可完成。

一般而言，如果在2024年1月30日(合并协议日期)至合并完成之间存在重大不利影响，AVROBIO和CCITIACTIVATION均无义务完成合并。然而，某些类型的原因被排除在“实质性不利影响”的概念之外。此类排除包括但不限于c一般经济或政治条件的变化、行业范围内的变化、合并公告引起的变化、自然灾害、流行病(包括新冠肺炎大流行)、其他不可抗力事件、恐怖主义或战争的行为或威胁以及公认会计准则的变化。因此，如果这些事件中的任何一项发生并对AVROBIO或Structure产生不利影响，另一方仍有义务完成结案，尽管存在这种重大不利影响。如果发生任何此类不利影响，而AVROBIO和Structure完成收盘，合并后公司的股价可能会受到影响。这反过来可能会降低AVROBIO股东或构造股东或两者兼而有之的合并价值。

如果AVROBIO和Structure完成合并，合并后的公司将需要通过发行股权证券或额外债务或通过许可安排筹集额外资本，这可能会对合并后公司的股东造成重大稀释，或限制合并后公司的运营。

2024年1月30日，Structure与其中指定的若干投资者签订了认购协议，根据该协议，该等投资者同意以目前估计约为1美元的收购价购买Structure普通股股份。总计9,660万美元，在认购协议预期的交易中的总购买价和约1.307亿美元的构造保险箱。私募融资的结束取决于对结束的条件的满足或放弃以及某些其他条件。在私人融资中发行的私人融资股份于交易所结算时发行的AVROBIO普通股将导致对合并后公司的所有证券持有人(即合并前AVROBIO证券持有人和前构造证券持有人)的摊薄。

合并后的公司可能无法在需要时获得额外的融资，或者可能无法以优惠的条款获得融资。在合并后的公司通过发行股权证券筹集额外资本的情况下，这种融资将对合并后公司的所有证券持有人造成额外的稀释，包括AVROBIO合并前的证券持有人和Construction的前证券持有人。任何新的股本证券的条款也有可能优先于合并后的公司的普通股。合并后的公司达成的任何债务融资都可能涉及限制其运营的契约。这些限制性公约可能包括对额外借款的限制和对合并后公司资产使用的具体限制，以及对其创建留置权、支付股息、赎回股票或进行投资的能力的禁止。此外，如果合并后的公司通过许可安排筹集额外资金，可能需要以不利于合并后公司的条款授予许可。

一些AVROBIO和Structure董事和高管在合并中拥有与AVROBIO股东不同的利益，这可能会影响他们支持或批准合并，而不考虑AVROBIO股东的利益。

AVROBIO和Construction的董事和高管可能在合并中拥有不同于其他AVROBIO股东的利益，或除了其他股东的利益之外的利益。这些与AVROBIO董事和执行办公室有关的权益RS可能包括（除其他外）：加速或归属某些AVRO比奥股票期权或AVRO比奥RSU、保留奖金付款、延长先前发行的AVRO比奥股票期权授予的行使期、如果在与合并相关的符合条件的终止中终止雇用，则遣散费以及继续赔偿、费用预付和保险的权利。AVRO比奥董事会的一名成员将在生效后继续担任合并后公司的董事，并且在结束后，将有资格作为合并后公司的非雇员董事获得报酬。AVRO比奥的所有董事和执行官均为

根据合并协议的条款，有权获得某些赔偿和责任保险。除其他外，这些利益可能会影响AVROBIO的高管和董事，并导致他们对合并的看法与AVROBIO股东通常的看法不同。

Structure的董事和高管也可能在合并中拥有不同于其他AVROBIO股东的利益，或者除了其他股东的利益之外的利益。该等权益可能包括(其中包括)若干董事及行政人员有权在归属的规限下购买构造普通股股份，而该等股份将于生效时间后转换为购买合并后公司普通股股份的期权，而根据合并协议的条款，预期构造公司的行政人员将于生效时间后继续担任合并后公司的行政人员，而所有构造公司的董事及行政人员均有权获得若干赔偿及责任保险。

现任董事会成员可在生效时间后继续担任合并后公司的董事，并在关闭后，将有资格根据合并后公司的非雇员董事薪酬政策获得合并公司非雇员董事的补偿。

AVROBIO董事会及Structure董事会在作出批准及采纳合并协议、批准合并及向AVROBIO及Structure股东建议批准合并协议的决定时，已知悉并考虑该等利益。这些利益，以及其他因素，可能影响了AVROBIO和Structure的董事和高管支持或批准合并。

AVROBIO股东和结构性股东可能不会从合并中获得与他们将经历的与合并相关的所有权稀释相称的好处，包括在私人融资中发行结构性普通股。

如果合并后的公司无法实现目前预期从合并中获得的全部战略和财务利益，AVROBIO股东和构造股东的所有权权益将在没有收到的情况下大幅稀释NG任何相应利益，或仅获得部分相应利益，前提是合并后的公司只能实现目前预期的合并战略和财务利益的一部分。

如果合并没有完成，AVROBIO的股价可能会大幅下跌。

AVROBIO普通股的市场价格受到重大波动的影响。从历史上看，制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格波动特别大。此外，AVROBIO普通股的市场价格可能会波动，这取决于股东和其他投资者是否相信AVROBIO完成合并或筹集额外资本以支持AVROBIO的运营，如果合并未完成且无法及时确定、谈判和完成另一项战略交易(如果有的话)。AVROBIO普通股市场价格的波动已经并预计将继续因低成交量而加剧。可能导致AVROBIO普通股市场价格波动的其他因素包括：

此外，股市总体上经历了与运营业绩无关的大幅波动E的个别公司。这些广泛的市场波动也可能对AVROBIO普通股的交易价格产生不利影响。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，股东往往会对这类公司提起集体证券诉讼。

与他们目前在各自公司的所有权和投票权权益相比，AVROBIO和Structure Securities持有人在合并完成后对合并后公司的所有权和投票权权益通常会减少，对公司管理层的影响力也会减少。

合并完成后，目前的AVROBIO股东和Structure股东在合并后公司的持股比例一般将低于合并前他们对各自公司的持股比例。下面的t在进一步实施建议的私人融资后，于紧接合并前的AVROBIO证券持有人预计将拥有合并后公司股本流通股约22.3%，前构造证券持有人预计将拥有合并后公司股本流通股约39.8%，而私人融资中构造普通股的购买者预计将占合并后公司股本流通股约38.0%，受若干假设所限。在合并协议进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于AVROBIO于完成交易时的现金净值低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO截至成交时的净现金约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO在成交时的净现金约为6,500万美元的假设。

合并完成后，Structure的首席执行官将担任合并后公司的首席执行官。此外，合并后公司的董事会最初将包括一名AVROBIO董事会成员。因此，在合并完成后，AVROBIO的前证券持有人对合并后公司的管理层和政策的影响力将不能与他们目前对AVROBIO管理层和政策的影响力相同。

合并协议包含的条款限制了AVROBIO和Construction寻求合并替代方案的能力，可能会阻止对AVROBIO或Construction的潜在竞争性收购提出替代交易建议，在特定情况下，可能要求AVROBIO或Construction支付终止费，这可能会严重损害AVROBIO普通股的市场价格，并对两家公司的财务状况、未来业务和运营产生负面影响。

合并协议中的条款阻碍了AVROBIO和Structure在合并悬而未决期间进行收购的能力，但特定的例外情况除外。因此，如果合并没有完成，双方在这段时间内可能会比竞争对手处于劣势。此外，在合并协议生效期间，一般禁止每一方征求、寻求、发起或故意鼓励、诱使或促进任何收购建议或收购调查(定义见合并协议)的沟通、提交或宣布，或采取任何可合理预期导致涉及第三方的交易的行动，包括合并、出售资产或其他业务合并，但指定的例外情况除外。任何此类交易都可能对当事人的股东有利，但当事人可能无法继续进行。

如合并未完成而合并协议在某些情况下终止，AVROBIO可能被要求向CCITIAL支付2,712,500美元的终止费，或者ECTICATIC可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的终止费。此外，如果由于AVROBIO股东投票并未能批准某些提议而导致AVROBIO或TECTIACTIVE终止合并协议，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用，金额最高可达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使终止合并协议不需支付终止费用，AVROBIO和Construction将各自产生巨额费用和开支，无论合并是否完成都必须支付。此外，如果拟议中的合并没有完成，可能会严重损害AVROBIO普通股的市场价格。

此外，如果合并协议终止，AVROBIO或Structure决定寻求另一项业务合并，则不能保证AVROBIO或Construction将能够找到合作伙伴，并按与合并协议所述条款相同或更优惠的条款完成替代交易。

由于缺乏公开的构造普通股市场，很难评估构造普通股的公允市场价值，因此将向构造股东发行的AVROBIO普通股的价值可能或多或少低于构造普通股的公允市场价值。

Structure的流通股为私人持有，不在任何公开市场交易。由于缺乏公开市场，很难确定Construction的股本的公平市场价值。由于将向Structure股东发行的AVROBIO股权的百分比是根据双方之间的谈判确定的，因此将向Structure股东发行的AVROBIO普通股的价值可能会或多或少地低于Structure的股本的公平市场价值。

对CVR的税收处理存在很大的不确定性。

美国联邦所得税对CVR的处理和支付(如果有的话)存在很大的不确定性。没有法律机构直接处理美国联邦所得税对接收、持有或支付的处理

根据CVR，不能保证美国国税局(IRS)不会断言或法院不会维持可能会给CVR持有人带来不利的美国联邦所得税后果的立场。

AVROBIO不打算将CVR的发行报告为与其股票相关的当前财产分配，但美国国税局可能会断言，AVROBIO股东被视为已收到相当于CVR分配日CVR公平市场价值的财产分配，这可能会对AVROBIO股东征税，但没有相应的现金收入。此外，美国国税局或法院可能会裁定，CVR的发行(和/或其任何付款)和反向股票拆分构成了美国联邦所得税目的的单一“资本重组”，而CVR构成在这种资本重组交易所收到的应税“靴子”。在这种情况下，CVR和反向股票拆分的税收后果将与预期后果不同，包括收入的时间和性质。

与拟议的反向股票拆分相关的风险

从长远来看，反向股票拆分可能不会提高合并后公司的股价。

股票反向拆分的主要目的是(I)将AVROBIO普通股的每股市场价格提高到高于纳斯达克最低投标价格要求的水平，从而批准AVROBIO和在合并中发行的AVROBIO普通股在纳斯达克上市，以及(Ii)增加可供未来与合并相关的发行的授权和未发行股票的数量。然而，不能保证反向股票拆分将在任何有意义的时间段内实现AVROBIO普通股每股市场价格的任何增加。虽然预计普通股流通股数量的减少将按比例提高AVROBIO普通股的市场价格，但不能保证反向股票拆分将使其普通股的市场价格增加AVROBIO和Structure共同商定的反向股票分割比例的倍数，或导致AVROBIO普通股的市场价格永久或持续上升，这取决于许多因素，包括AVROBIO的业务和财务表现、总体市场状况和未来成功的前景。因此，虽然AVROBIO普通股的股价在反向股票拆分后可能最初符合纳斯达克的上市要求，但不能保证它会继续这样做。

股票反向拆分可能会降低合并后公司普通股的流动性。

虽然AVROBIO董事会认为，拟议的反向股票拆分会导致合并后公司普通股的市场价格预期上升，这可能会鼓励人们对其普通股的兴趣，并可能促进其股东获得更大的流动资金，但此类流动性也可能受到反向股票拆分后流通股数量减少的不利影响。流通股数量的减少可能导致交易减少，合并后公司普通股的做市商数量减少。此外，股票反向分拆可能不会导致满足纳斯达克对合并后公司的初始上市要求所需的合并后公司股价上涨。

股票反向拆分可能会导致合并后公司的整体市值减少。

如果合并后公司普通股的市场价格在反向股票拆分后下跌，由于流通股数量较少，百分比跌幅可能比反向股票拆分前更大。反向股票拆分通常被市场视为负面，因此可能导致合并后公司的整体市值下降。如果每股市场价格没有与反向股票拆分比率成比例地增加，那么合并后的公司的价值，以其股票资本衡量，将会减少。在某些情况下，已进行反向股票拆分的公司的每股股价随后回落至反向拆分前的水平，因此，不能保证合并后公司的普通股总市值在进行反向股票拆分后保持不变，也不能保证反向股票拆分不会因反向股票拆分后流通股数量减少而对合并后公司的股价产生不利影响。

AVROBIO战略选择流程相关风险及潜在战略交易

未能完成或延迟完成拟议中的与构造的合并可能会对AVROBIO的运营业绩、业务、财务业绩和/或股票价格产生重大不利影响。

2023年7月，AVROBIO宣布正在全面探索专注于股东价值最大化的战略选择，其中可能包括但不限于收购、合并、业务合并或剥离。在对战略选择进行全面审查，包括确定和审查潜在的合并候选者后，AVROBIO于2024年1月30日与Structure and Merge Sub签订了合并协议，根据协议，在满足或放弃其中的条件后，Merger Sub将与Structure合并并并入Structure，而Structure将继续作为尚存的公司和AVROBIO的全资子公司。关闭须得到AVROBIO股东和Structure股东的批准以及其他常规关闭

条件，包括就该交易向美国证券交易委员会提交的登记声明的有效性。如果合并完成，构造的业务将继续作为合并后公司的业务。任何未能满足完成交易所需条件的行为都可能阻止、延迟或以其他方式对交易的完成产生重大和不利影响，这可能会对AVROBIO的运营业绩、业务、财务业绩和/或股票价格产生重大不利影响。AVROBIO无法肯定地预测是否或何时将满足任何所需的成交条件，或是否会出现另一种不确定性，也不能向您保证建议的合并将成功完成，或AVROBIO将能够成功完成合并协议中目前设想的建议合并，或根本不能。

AVROBIO完成合并的努力可能会对AVROBIO的业务造成重大干扰，并给AVROBIO带来不确定性，这可能会对AVROBIO的运营业绩和AVROBIO业务产生重大不利影响。合并是否会完成的不确定性可能会影响AVROBIO招聘潜在员工或留住和激励现有员工的能力。在交易悬而未决的情况下，留住员工可能尤其具有挑战性，因为交易完成后，员工可能会对自己的角色产生不确定性。AVROBIO管理层和员工的大量注意力都集中在交易的完成上，因此被转移到AVROBIO的日常运营上。AVROBIO未来的不确定性可能会对AVROBIO的业务以及AVROBIO与合作者、供应商、供应商、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生不利影响。例如，供应商、协作者和其他交易对手可能会推迟与AVROBIO合作的决定，或寻求改变与AVROBIO的现有业务关系。现有业务关系的变更或终止可能会对AVROBIO的运营结果和财务状况以及AVROBIO普通股的市场价格产生不利影响。交易悬而未决的不利影响可能会因交易完成或合并协议终止的任何延误而加剧。

与未完成或延迟完成拟议的与Structure合并相关的风险包括但不限于：

这些事件中的任何一项单独或合并发生都可能对AVROBIO的运营结果、业务和AVROBIO的股价产生重大不利影响。

AVROBIO无法确定合并是否或何时完成。

合并的完成取决于各种条件的满足或放弃，包括AVROBIO股东和构造股东对合并的授权。AVROBIO不能保证合并协议中规定的结束条件将得到满足。如果AVROBIO不能满足某些成交条件或如果不满足其他相互成交条件，则构造将没有义务完成合并。

在某些情况下，AVROBIO将被要求向Construction支付2,712,500美元的终止费。此外，如果由于AVROBIO股东投票并未能批准某些提议而导致AVROBIO或TECTIACTIVE终止合并协议，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用，金额最高可达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使终止合并协议不需支付终止费用，AVROBIO仍将产生巨额费用和开支，无论合并是否完成都必须支付。

如果合并未完成，AVROBIO董事会在履行其对AVROBIO股东的受信义务时，将评估可能存在的其他战略选择或融资选择，其中哪些选择可能不如合并对AVROBIO股东有利，包括清算和解散。未来的任何出售或合并、融资或其他交易，包括清算或解散，都可能需要得到股东的进一步批准。AVROBIO也可能无法找到、评估或完成其他战略选择，这可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

在合并完成之前，合并协议限制Structure和AVROBIO在未经对方同意的情况下采取特定行动，并要求AVROBIO按照过去的惯例在正常业务过程中运营。这些限制可能会阻止Structure和AVROBIO对AVROBIO各自的业务进行适当的改变，或寻求在合并完成前可能出现的有吸引力的商机。此外，如果AVROBIO在完成交易时的现金净值低于预期，无论是因为支出超过当前估计，还是由于完成交易前的延迟，则根据合并协议中规定的交换比例调整，合并前AVROBIO股东将持有合并后公司的较少股份。

任何延迟完成拟议合并的时间或将对拟议合并预期实现的时机和利益产生重大不利影响。

由于拟议的合并，可能会对AVROBIO和AVROBIO董事会成员提起诉讼，这可能会推迟或阻止拟议的合并。

与合并协议拟进行的交易有关的假定股东投诉，包括股东集体诉讼投诉及其他投诉，可向AVROBIO、AVROBIO董事会、Structure、Structure董事会及其他人士提出。诉讼结果尚不确定，AVROBIO可能无法成功抗辩未来的任何此类索赔。可能对AVROBIO、AVROBIO董事会、构造板或构造板提起的诉讼可能会推迟或阻止合并，转移AVROBIO管理层和员工对AVROBIO日常业务的注意力，并在其他方面对AVROBIO的财务状况产生不利影响。诉讼还可能影响AVROBIO完成潜在战略交易的能力或其股东在任何此类交易中获得的最终价值。

与拟议的合并有关，美国纽约南区地区法院已提起一项诉讼，标题为Garofalo诉Avrobio，Inc.等人案.，24-cv-1493(2024年2月27日提交)。上述申诉被称为“合并行动”。

合并行动指控AVROBIO于2024年2月14日提交的与合并有关的S-4登记表格失实陈述和/或遗漏了某些据称与AVROBIO和AVROBIO的财务顾问就合并进行的分析、AVROBIO高管和董事的潜在利益冲突以及导致签署合并协议的事件有关的重大信息。合并行动声称对所有被告(AVROBIO和AVROBIO董事会)违反了交易所法案第14(A)节和根据该法案颁布的规则14a-9，并对AVROBIO董事违反了交易所法案第20(A)条。除其他事项外，合并行动寻求一项强制令，要求完成合并，诉讼费用，包括原告的律师费和专家费，以及法院认为公正和适当的其他救济。

此外，在合并协议方面，AVROBIO已收到四名据称是AVROBIO股东的要求函，要求AVROBIO披露与合并有关的某些额外信息或要求。

AVROBIO无法预测合并行动或要求的结果。AVROBIO认为，合并行动中的指控和索赔以及要求是没有根据的，并打算对其进行有力的辩护。未来还可能提起或收到更多因合并而引起的诉讼和要求函，尽管AVROBIO不会提供额外的披露，除非这些新的投诉或信函与迄今收到的投诉或信函包含重大差异。

AVROBIO股东可能不会收到CVR的任何付款，否则CVR可能到期时毫无价值。

合并协议预期，于生效时间或之前，AVROBIO、持有人代表及权利代理将签署及交付CVR协议，根据CVR协议，于紧接生效时间前登记在册的AVROBIO股东(包括AVROBIO RSU结算后发行的AVROBIO普通股股份持有人)将根据CVR协议的条款及条件，就该股东于该日期持有的每股AVROBIO普通股已发行股份收取一份不可转让的CVR。根据CVR协议，每名CVR持有人有权按比例收取AVROBIO出售AVROBIO成交前资产(包括许可证)所得款项净额(定义见CVR协议)的80%(如有)的若干权利，并于成交后10年内收到AVROBIO出售AVROBIO的成交前资产(包括许可证)；惟在当时未偿还及未分配的所得款项总额超过350,000美元前，将不会向任何CVR持有人支付或有付款。该等收益须受若干准许扣减项目所规限，包括适用税款、AVROBIO或其联属公司所产生的若干开支、AVROBIO或其附属公司因第三方处置程序而招致或合理预期将会招致的亏损，以及若干清盘成本。CVR协议项下的或有付款(如应付)将支付予权利代理，以便其后分派予CVR持有人。如果未收到任何收益，CVR的持有人将不会收到根据CVR协议的任何付款。不能保证CVR的任何持有者都会收到与此有关的付款。

CVR协议规定，AVROBIO将在成交后18个月内作出商业上合理的努力(定义见CVR协议)，将AVROBIO的成交前资产出售给已就该等资产交付入站权益(定义见CVR协议)的第三方。因此，在没有这种外来利益的情况下，AVROBIO将没有义务肯定地出售或营销此类资产。

AVROBIO可能无法通过如上所述的资产处置取得成功结果。如果在CVR协议规定的时间内出于任何原因未能实现这一点，将不会根据CVR支付任何款项，并且CVR将毫无价值地到期。

如果AVROBIO未能成功完成合并或其他战略交易，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金数量将在很大程度上取决于清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量，而AVROBIO无法向您提供任何保证。

不能保证合并会完成。如果合并未完成，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金量将在很大程度上取决于做出这一决定的时机，并最终取决于这种清算，因为可供分配的现金量继续减少，因为AVROBIO在寻求合并的同时为其运营提供资金。此外，如果AVROBIO董事会批准和建议、AVROBIO股东批准公司解散和清算，根据特拉华州公司法，AVROBIO将被要求在向股东进行任何清算分配之前，支付AVROBIO的未偿债务，以及为或有和未知债务做合理拨备。AVROBIO的承诺和或有负债可能包括AVROBIO的雇佣义务和与某些员工的相关协议，该协议规定在因各种原因(包括公司控制权变更、针对AVROBIO的诉讼和在正常业务过程中产生的其他各种索赔和法律诉讼)终止雇佣后的遣散费和其他付款，以及其他意外和/或或有负债。由于这一要求，AVROBIO的一部分资产将需要保留，以等待这些债务的清偿。

此外，AVROBIO可能会受到与AVROBIO的解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果要寻求解散和清算，AVROBIO董事会将需要与AVROBIO的顾问协商，评估这些事项，并就合理的储备金额做出决定。因此，如果公司清算、解散或清盘，AVROBIO普通股的持有者可能会损失全部或大部分投资。清算将是一个漫长而不确定的过程，不能保证向AVROBIO股东返还任何价值。

AVROBIO在很大程度上依赖于AVROBIO的剩余员工来推动合并的完成。

AVROBIO完成战略交易的能力取决于其留住完成此类交易所需员工的能力，失去这些员工的服务可能会对完成此类交易的能力产生不利影响。2022年1月，然后在2023年7月至2024年2月期间，AVROBIO实施了大幅裁员，以节省资本资源。截至2024年3月7日，AVROBIO只有13家

全职员工。AVROBIO能否成功完成合并，在很大程度上取决于AVROBIO留住某些剩余人员的能力。尽管AVROBIO努力留住这些员工，但一名或多名员工可能会在短时间内终止与AVROBIO的雇佣关系。AVROBIO的现金节约活动可能会产生其他意想不到的后果，如超出计划的裁员和员工士气下降的自然减员，这可能会导致剩余员工寻求替代工作。失去某些员工的服务可能会损害AVROBIO完成合并、运营AVROBIO日常业务运营以及履行AVROBIO作为上市公司的报告义务的能力。

与AVROBIO的财务状况和在合并未完成时需要额外资本有关的风险

AVROBIO自成立以来一直出现净亏损，预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，除本年度外，AVROBIO每年均出现净亏损。AVROBIO于截至2023年及2022年12月31日止年度的净收益(亏损)分别为1,220万美元及105.9,000,000美元。AVROBIO历来主要通过私募AVROBIO优先股，以及最近AVROBIO的首次公开发行(IPO)和AVROBIO普通股的后续公开发行，以及根据AVROBIO的“市场”设施(ATM设施)出售AVROBIO普通股来为AVROBIO的运营提供资金。尽管AVROBIO已经建立了ATM设施，但截至截至2023年9月30日的10-Q表格季度报告的提交日期，AVROBIO尚未在其ATM设施下进行任何销售，AVROBIO将不会在其ATM设施下进行销售，直到提交并宣布生效的新的S-3表格的货架登记声明。此外，于2021年11月2日，AVROBIO由AVROBIO、不时的贷款方AVROBIO与硅谷银行或其继任者硅谷银行(First-Citizens Bank&Trust Company的子公司)签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议。2023年5月，AVROBIO宣布，它已与诺华制药股份公司和诺华制药公司(本文统称为诺华)签订了一项资产购买协议，即资产购买协议，规定出售AVROBIO的胱氨酸病基因治疗计划(指定为AVR-RD-04)和AVROBIO专门与该计划相关的所有其他资产，交易或资产出售完成后，现金总额为8750万美元。2023年6月，AVROBIO宣布完成这项交易，偿还定期贷款协议项下所有到期和欠款，包括本金、利息和其他费用，并终止交易。

AVROBIO将AVROBIO的几乎所有努力都投入到研究和开发上，包括AVROBIO候选产品的临床和临床前开发，以及组建AVROBIO的团队。2023年7月，AVROBIO宣布决定停止进一步开发AVROBIO的项目，并全面探索战略替代方案，因此，AVROBIO的研发费用有所减少。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO预计研发成本将大幅增加，AVROBIO需要数年(如果有的话)才能将任何候选产品商业化，此后AVROBIO将在可预见的未来继续产生巨额支出和不断增加的运营亏损。AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，并且如果和AS，AVROBIO：

AVROBIO预计将继续产生与AVROBIO战略选择流程相关的成本和支出。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，要想实现并保持盈利，它必须成功开发并最终实现具有巨大市场潜力和接受度的候选产品的商业化。这将需要AVROBIO在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着AVROBIO寻求恢复、启动、进行和完成AVROBIO候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何未来AVROBIO可能获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品，AVROBIO的费用将大幅增加。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使AVROBIO成功，AVROBIO也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果AVROBIO确实实现了盈利，AVROBIO可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。AVROBIO未能实现并保持盈利将降低AVROBIO的价值，并可能削弱它们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。AVROBIO价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

2023年7月，AVROBIO宣布正在全面探索以股东价值最大化为重点的战略选择，2024年1月，AVROBIO宣布拟议与Structure合并。不能保证拟议的与Structure的合并或任何其他行动方案、业务安排或交易或一系列交易将会进行、成功完成或导致股东价值增加。此外，如果AVROBIO未获得额外资金和/或战略交易未完成且无法作为持续经营企业继续经营，AVROBIO可能不得不清算其资产，AVROBIO在清算或解散中收到的资产价值可能大幅低于AVROBIO综合财务报表中反映的价值。

AVROBIO从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。

AVROBIO能否从产品销售中创造收入并实现盈利，取决于AVROBIO单独或与合作伙伴成功恢复和完成AVROBIO候选产品的开发，并获得将其商业化所需的监管批准。AVROBIO预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于AVROBIO在以下方面的成功：

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO开发的一个或多个候选产品已获准商业销售，AVROBIO预计将产生与任何已批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果AVROBIO的费用增加，可能会超出预期

FDA或其他外国监管机构要求进行临床和其他研究，而AVROBIO目前预计将需要进行这些研究。即使AVROBIO能够从销售任何经批准的产品中获得收入，AVROBIO也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。

如果AVROBIO决定恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果在需要时未能获得这笔必要的资金，AVROBIO可能会被迫推迟、限制或终止AVROBIO的产品开发努力或其他业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，特别是如果AVROBIO继续研发、启动进一步的临床试验并寻求AVROBIO候选产品的上市批准，并继续加强和优化AVROBIO的载体技术和制造工艺，AVROBIO预计与此类活动相关的费用将会增加。2023年7月，AVROBIO宣布将停止其项目的进一步开发。在宣布这一消息后，AVROBIO于2023年9月终止了与曼彻斯特大学的协议或MPSII许可协议，授权和开发针对MPSII或亨特综合征的基因疗法，并停止了AVROBIO的亨特综合征基因治疗计划AVR-RD-05。此前，AVROBIO在2023年6月将其胱氨酸病基因治疗计划出售给诺华公司。AVROBIO目前共有三种候选基因治疗产品，分别用于Gaucher、Pompe和Fabry病，目前没有一种处于临床开发中。如果要恢复这些候选产品的开发，AVROBIO将需要花费大量资源来推动这些候选产品的开发。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得AVROBIO任何候选产品的上市批准，AVROBIO预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。尽管AVROBIO已经停止了进一步开发其全面探索战略备选方案的计划，并进行了有效的裁员，但AVROBIO可能会在全面审查战略备选方案的过程中产生重大成本，而且AVROBIO已经并可能在未来产生与持续评估相关的重大成本。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。此外，AVROBIO预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要获得与AVROBIO持续运营相关的大量额外资金。如果AVROBIO无法在需要时或按合理条件筹集资金，和/或如果战略交易未能完成，AVROBIO可能不得不清算其资产。AVROBIO未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，AVROBIO的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。AVROBIO的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在许多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，AVROBIO将需要继续依靠额外的融资来实现AVROBIO的业务目标。AVROBIO可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，甚至根本不能。

进行收购、合并、业务合并或其他战略交易，或筹集额外资本，可能会稀释AVROBIO的现有股东，限制AVROBIO的运营，或导致AVROBIO放弃宝贵的权利。

2023年7月，AVROBIO宣布有意探索战略替代方案，包括潜在的收购、合并、业务合并或其他战略交易，并于2024年1月宣布加入与Construction的合并协议。如果与Construction的合并没有完成，AVROBIO可能达成的任何其他战略交易的条款(如果有)可能导致公司发行证券，如AVROBIO普通股，这可能导致AVROBIO股东的股权被严重稀释。此外，对于任何其他此类战略选择，AVROBIO可能寻求通过公开和私募股权发行或其他融资安排相结合的方式筹集额外资本。在AVROBIO订立任何其他策略性交易及/或透过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券筹集额外资本的范围内，股东的所有权权益将被摊薄，而条款可能包括清算或对股东权利造成不利影响的其他优惠。AVROBIO产生的任何债务都将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对AVROBIO产生额外债务的能力的限制，对AVROBIO获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对AVROBIO开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，AVROBIO发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致AVROBIO普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意AVROBIO的战略或融资计划或此类战略交易或融资的条款。如果AVROBIO通过战略伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，AVROBIO可能不得不放弃AVROBIO的技术或AVROBIO候选产品的宝贵权利，或者以对AVROBIO不利的条款授予许可证。AVROBIO可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，甚至根本不能。

AVROBIO有限的运营历史可能会使评估AVROBIO迄今业务的成功和评估AVROBIO未来的生存能力变得困难。

AVROBIO成立于2015年11月。到目前为止，AVROBIO的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得AVROBIO技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持AVROBIO某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。AVROBIO尚未证明有能力完成AVROBIO候选产品的临床试验、获得营销批准、生产商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果AVROBIO恢复其程序开发，您对AVROBIO未来成功或生存能力的任何预测都可能不像AVROBIO有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家初创公司，AVROBIO可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

影响金融服务业的不利事态发展，如涉及流动性、违约或交易对手的实际事件或担忧，可能会对AVROBIO当前和预计的业务运营及其财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。在更广泛的金融服务行业中，流动性问题仍然存在不确定性，如果AVROBIO的任何合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO开展业务的其他方无法根据自己与此类金融机构的安排获得资金，则该方履行义务的能力可能会受到不利影响。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司或联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向由金融机构持有的某些此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但广泛存在的客户提款需求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求可能会超出此类计划的能力。此外，不能保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构关闭的情况下会提供未投保资金的渠道，或者他们会及时这样做。

尽管AVROBIO认为其银行关系是必要或适当的，但AVROBIO获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到影响AVROBIO公司、直接与AVROBIO有信贷协议或安排的金融机构、或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害，这些资金来源和其他信贷安排足以为AVROBIO当前和预计的未来业务运营提供资金或资本。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与AVROBIO有财务或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务行业的因素。涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对AVROBIO当前和预计的业务运营以及AVROBIO的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使AVROBIO更难以可接受的条款或根本不以可接受的条款获得融资。除其他风险外，任何可用资金或AVROBIO现金和流动资金来源的减少都可能对AVROBIO支付运营费用、财务义务或履行AVROBIO其他义务的能力造成不利影响，导致AVROBIO违反财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响或上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对AVROBIO的流动资金、AVROBIO当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致AVROBIO的合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO有业务往来的其他各方的损失或违约，进而可能对AVROBIO当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，与AVROBIO开展业务的合同组织、供应商、供应商或其他方可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对AVROBIO的公司造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何涉及AVROBIO合同组织、供应商、供应商

或与AVROBIO开展业务的其他方，或该等方的任何违约或违约，或与该等方失去任何重大关系，可能会对AVROBIO的业务造成重大不利影响。

如果合并没有完成，AVROBIO业务的相关风险

AVROBIO可能无法成功完成合并，未来可能完成的任何战略交易都可能产生负面后果。

AVROBIO正在探索与任何候选产品和相关资产有关的战略交易，包括但不限于许可交易和资产出售。不能保证AVROBIO将能够成功完成合并，或合并将以有吸引力的条款、在预期的时间内完成，或根本不能保证。继续评估这些战略选择的过程可能非常昂贵、耗时和复杂，AVROBIO已经并可能在未来产生与持续评估相关的大量成本，如法律和会计费用以及其他相关费用。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。无论是否实施任何此类行动或交易是否完成，都将产生相当大一部分费用。任何此类支出都将减少可用于其业务的剩余现金。

此外，AVROBIO未来可能完成的任何战略业务合并或其他交易可能会产生各种负面后果，并可能实施行动方案或完成产生意外结果的交易，从而对其业务产生不利影响，并减少可用于其业务或执行其战略计划的剩余现金。不能保证任何特定的行动方案、业务安排或交易或一系列交易将被执行、成功完成、导致股东价值增加或实现预期结果。任何潜在交易将取决于若干其无法控制的因素，包括(其中包括)市场状况、行业趋势、第三方在与AVROBIO的潜在交易中的兴趣、获得股东批准以及在与AVROBIO的潜在交易中以合理条款向第三方提供融资。此类潜在交易若未能实现预期结果，可能会大大削弱其进行任何未来战略交易的能力，并可能显著减少或推迟未来向其股东进行的任何分配。

如果AVROBIO没有成功地为AVROBIO制定新的战略路径，或者如果其计划没有及时执行，这可能会对其股东造成声誉损害，其证券价值可能会受到不利影响。此外，对与战略选择评估相关的任何发展的猜测，以及与AVROBIO未来相关的预期不确定性，可能会导致其股价大幅波动。

如果AVROBIO成功完成合并，它可能面临其他运营和财务风险。

虽然不能保证合并将会完成，但合并的谈判和完成对其管理层来说已经并将继续需要相当长的时间，而转移管理层的注意力可能会扰乱其业务。

谈判和完成合并还可能需要比AVROBIO预期更多的时间或更多的现金资源，并使AVROBIO面临其他运营和财务风险，包括：

上述风险中的任何一项都可能对其业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

AVROBIO的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱其业务。

2022年1月，然后在2023年7月至2024年2月期间，AVROBIO进行了裁员，大幅削减了员工人数，以节省资本支出。由于不可预见的困难、延误或意外成本，AVROBIO可能无法全部或部分实现其重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果AVROBIO无法通过重组实现预期的运营效率和成本节约，其运营业绩和财务状况将受到不利影响。此外，其重组计划可能会扰乱其运营。例如，裁员可能会产生意想不到的后果，如实施业务战略的难度增加，包括留住剩余员工。与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。

AVROBIO业务的任何未来增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于资源有限，AVROBIO可能无法有效地管理其运营或招聘和留住合格的人员，这可能导致其基础设施和运营的弱点、AVROBIO可能无法遵守法律和法规要求的风险、员工流失以及剩余员工的生产率下降。

AVROBIO正在进行的战略进程的影响和结果是不确定的，可能不会成功。

AVROBIO董事会继续致力于勤勉的审议和做出董事认为最符合公司及其股东利益的明智决定。然而，不能保证公司目前的战略方向或AVROBIO董事会对战略备选方案的评估将导致任何将进一步提高股东价值的举措、协议、交易或计划。

此外，鉴于AVROBIO在过去几年的业务大幅重组，可能很难根据历史经营业绩来评估其当前业务和未来前景。

与AVROBIO候选产品的发现和开发相关的风险

新冠肺炎疫情或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能在未来导致AVROBIO候选产品的开发中断，并对AVROBIO的业务产生不利影响。

大流行、流行病等公共卫生危机或任何传染病或类似公共卫生危机的爆发都可能对AVROBIO的业务造成不利影响。例如，新冠肺炎疫情扰乱了疫区内外的正常商业运营，对世界各地的企业和金融市场产生了重大负面影响。虽然在AVROBIO决定停止临床开发计划而AVROBIO考虑战略替代方案后，AVROBIO目前没有正在进行的临床开发活动，但AVROBIO继续监督AVROBIO的运营并遵循适用的政府建议，并且AVROBIO的大多数员工采用了“混合”工作时间表，这通常会限制AVROBIO办公室在任何特定时间的人数。尽管采取了这些措施，但新冠肺炎大流行，包括新变种的潜在爆发，或任何其他公共卫生危机，都可能影响AVROBIO员工以及AVROBIO依赖的第三方的健康和可用性。如果AVROBIO的管理层成员和其他关键人员因传染病或类似公共卫生危机的爆发而无法履行职责或可用时间有限，AVROBIO可能无法执行AVROBIO的业务战略和/或AVROBIO的运营可能会受到负面影响。

此外，如果AVROBIO恢复任何此类活动，包括患者登记和数据收集，临床试验活动将取决于受到新冠肺炎疫情不利影响的全球临床试验地点。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎病例和住院人数的波动做出反应，包括AVROBIO临床站点在内的许多医院暂时暂停了选择性程序，其中包括使用AVROBIO的研究性基因疗法为新患者提供剂量。虽然AVROBIO基本上恢复了新患者的数据收集和给药，直到2023年7月停止了AVROBIO的开发计划，但如果AVROBIO恢复其计划的开发，AVROBIO是否有能力继续临床活动而不进一步延迟或中断，将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。

如果AVROBIO恢复其计划的开发，以及AVROBIO的总体业务，任何可能推迟或以其他方式对AVROBIO候选产品的临床试验的登记或进展产生不利影响的公共卫生危机的其他因素包括：

公共卫生危机引发的这些和其他因素可能会再次出现或恶化，并对AVROBIO进行临床试验的能力和AVROBIO的整体业务产生不利影响，并可能对AVROBIO的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。任何公共卫生危机对AVROBIO或AVROBIO第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有把握地预测，包括公共卫生危机的持续时间、疫苗的效力和安全性(包括针对新兴变种的疫苗)、第三方制造和分销疫苗的能力等。

AVROBIO的基于慢病毒的HSC候选基因治疗产品基于一项新技术，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，则很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

AVROBIO将研发工作集中在AVROBIO的HSC基因治疗方法上，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO未来的成功将取决于AVROBIO成功开发出可行的基因治疗产品候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO在开发新的候选产品时不会遇到问题或延迟，也不能保证此类问题或延迟不会导致意外的成本，也不能保证任何此类开发问题能够得到解决。例如，是否及时登记参加AVROBIO的临床试验取决于受到新冠肺炎疫情不利影响的全球临床试验地点。此外，AVROBIO在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业、其他或替代合作伙伴方面也可能会遇到延误，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会阻止AVROBIO及时完成临床研究或将AVROBIO的产品商业化(如果有的话)。例如，截至2023年7月12日，也就是AVROBIO宣布停止AVROBIO计划的所有进一步开发活动的日期，AVROBIO已经使用AVROBIO的Plato平台给11名患者开了药，其中包括AVROBIO的FAB-GT临床试验(AVROBIO之前暂停了登记)的6名患者和AVROBIO的Guard1临床试验的5名患者。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将LV2慢病毒载体或AVROBIO的细胞处理应用到使用一次性供应的工业化、自动化封闭系统中可能不会成功或可能遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售的AVROBIO产品供应短缺或延迟，或损害AVROBIO的研发努力，包括未来任何临床试验的研发努力。此外，不能保证使用AVROBIO专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今观察到的同样有利的初步结果。此外，FDA通常倾向于临床试验是双盲的，并可能包括假对照。由于HSC基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计在实施方面可能具有挑战性。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因类型而有很大不同，

这类产品候选产品的复杂性、新颖性和预期用途和市场。像AVROBIO这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的HSC基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，很难确定在美国、加拿大、欧洲、日本或其他主要市场获得这些候选产品的监管批准需要多长时间或成本，或者需要多长时间才能将这些候选产品商业化(如果有任何候选产品获得批准)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

在从NIH获得重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会或IBC进行评估和评估。IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，其IRB和IBC都会评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。此外，如果AVROBIO恢复开发，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对AVROBIO任何候选产品的批准要求。同样，外国监管机构可能会发布关于基因治疗药物产品开发和营销授权的新指南，并要求AVROBIO遵守这些新指南。

FDA、NIH和EMA都表示有兴趣进一步规范生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。例如，2016年，FDA在CBER内成立了组织和高级治疗办公室，或OTAT，以整合对基因治疗及相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(OTP)，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。尽管FDA已经表示，更改名称和职责的目的之一是增加审查能力和加强新细胞和基因疗法的专业知识，但AVROBIO不能肯定这种方法将改善与导航基因疗法法规要求、AVROBIO的法规战略或AVROBIO候选产品的潜在成功相关的时间和成本。相反，这样的监管行动和发展可能会推迟、阻碍甚至阻止AVROBIO的部分或全部候选产品的商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求AVROBIO进行额外的研究，增加AVROBIO的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果AVROBIO未能做到这一点，AVROBIO可能被要求推迟或停止某些候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比AVROBIO原本预期的要长。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，将潜在产品推向市场所需的监管批准的延迟或失败，或获得监管批准的意外成本可能会降低AVROBIO产生足够产品收入的能力，AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

FDA继续制定其评估基因和细胞治疗产品的指南。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题的方面。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期跟踪研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。外国监管机构也可能对患者在接受人类基因治疗后的长期随访研究有要求。

AVROBIO的候选产品和管理AVROBIO候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，

可能会推迟或阻止他们的监管批准，限制他们的商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。

在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当AVROBIO在更大、更长和更广泛的临床项目中测试AVROBIO的候选产品时，或者如果获得监管部门的批准，AVROBIO候选产品的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或没有检测到的情况。此外，任何对AVROBIO研究疗法的早期使用，例如通过扩大或尝试获得或同情使用的权利，都可能导致发现不良副作用或其他负面后果，可能对AVROBIO的候选产品开发计划产生不利影响。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA的指导意见建议，除非FDA另有同意，否则接受基因疗法治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。如果更多的临床或长期随访经验表明，AVROBIO的任何候选产品都有副作用或引起严重或危及生命的副作用，AVROBIO可能无法恢复其开发计划，候选产品的任何进一步开发可能最终失败或被推迟。

基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生副作用。使用慢病毒载体进行基因治疗的一个安全问题是插入致癌的可能性，导致转导细胞的恶性转化和细胞生长。随着更多的患者接受HSC基因治疗，预计可能会发生非常罕见的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治疗临床试验中治疗的几名脑肾上腺脑白质营养不良患者迄今已被诊断为与治疗相关的骨髓增生异常综合征。此外，在第三方HSC基因治疗的临床试验中，也观察到了载体整合导致的持续克隆优势。虽然AVROBIO的HSC基因治疗方法旨在避免插入肿瘤发生，但不能保证患者不会经历包括死亡在内的不利影响。如果AVROBIO恢复其候选基因治疗产品的开发，并且这些候选产品中的任何一个显示出不可接受的比率或严重程度的不良副作用，AVROBIO可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。

除了AVROBIO候选产品引起的副作用外，调理、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。基因治疗患者通常会被给予一种或多种清髓药物，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修改后的基因校正的干细胞植入并产生后代创造足够的空间。这一过程会产生副作用，在其他潜在风险中，可能会暂时损害患者的免疫系统，称为中性粒细胞减少症，并减少血液凝结，称为血小板减少症。

2019年，AVROBIO开始结合AVROBIO赞助的临床试验，向AVROBIO候选产品的新调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是AVROBIO之前使用的马法兰。使用这种调理方案AVROBIO旨在利用精确的剂量程序，在从患者体内移除足够量的骨髓细胞以帮助AVROBIO转基因细胞植入与潜在风险(如毒性或移植失败)之间实现平衡。AVROBIO的调理方案可能不成功，或仍可能导致不良副作用。例如，最近在AVROBIO的调理疗法中使用的清髓剂丁硫丹已被认为具有一定的安全风险，包括男性和女性生育能力受损的风险，据报道，AVROBIO临床试验中的一些患者出现了这种损害。此外，在AVROBIO之前的每一次临床试验中，都观察到了几种不良事件，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然这种与调理相关的不良事件是意料之中的，但如果未来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以意想不到的速度或严重程度出现，FDA或其他外国监管机构可以下令停止开发或拒绝批准任何或所有目标适应症的候选产品。在先前存在癌症的患者中，已经有过与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例，这是一种血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治疗被认为是这种继发性恶性肿瘤的一个促成因素。即使AVROBIO能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募(如果AVROBIO恢复其候选产品的开发)或纳入患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致AVROBIO股价下跌。

此外，如果AVROBIO恢复其计划的开发，并且AVROBIO的任何候选产品获得市场批准，FDA可以要求AVROBIO采用REMS，以确保收益大于其风险，即

除其他事项外，可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分发或使用产品的限制。此外，如果AVROBIO或其他公司后来发现AVROBIO的候选产品造成了不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

任何这些事件都可能阻止AVROBIO达到或保持市场对AVROBIO候选产品的接受程度，导致AVROBIO股价下跌，并对AVROBIO的业务、前景、财务状况和运营业绩造成重大损害。

AVROBIO从未完成过关键或注册临床试验，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，则可能无法完成AVROBIO可能开发的任何候选产品。

AVROBIO的所有候选产品都处于早期开发阶段，目前已经停止了AVROBIO程序的进一步开发。在AVROBIO的临床试验中有25名患者服用了药物，其中包括AVROBIO于2022年1月取消的AVROBIO Fabry计划的14名患者，AVROBIO于2023年6月出售给诺华的AVROBIO胱氨酸病计划的6名患者，以及AVROBIO的Gaucher病1型计划的5名患者。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，必须完成进一步的临床试验，以便获得FDA或其他监管机构的批准，将这些候选产品推向市场。AVROBIO在准备、提交和起诉监管备案文件方面经验有限，以前从未提交过任何候选产品的BLA。进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，AVROBIO预计参与临床试验的患者的所有数据都不会相关或有意义。

此外，在AVROBIO赞助的临床试验中，AVROBIO在美国只给4名患者服用了药物，而且AVROBIO与FDA的互动通常是有限的。AVROBIO无法确定如果AVROBIO恢复其程序开发，将需要多少额外的AVROBIO候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。为了在美国开始临床试验，AVROBIO需要寻求FDA对AVROBIO的每个候选产品的IND的接受。AVROBIO不能确保向FDA提交的任何IND AVROBIO或在其他国家/地区提交的任何类似的CTA AVROBIO都会被接受。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO能够提交并确保AVROBIO的任何其他候选产品获得类似的许可。在为AVROBIO的任何候选产品提交IND之前，AVROBIO还可能被要求进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果都可能不是阳性的。因此，AVROBIO可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准AVROBIO的任何候选产品。AVROBIO可能需要比AVROBIO的竞争对手更多的时间和更大的成本，并且可能无法成功地获得AVROBIO开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成必要的临床试验或延迟进行必要的临床试验，可能会阻止AVROBIO或推迟AVROBIO将任何候选产品商业化。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在后来的试验中获得了结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定是未来临床试验结果的预测，也不一定是最终结果的指示。如果AVROBIO恢复其任何计划的开发，不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果的持久性信号，将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。例如，AVROBIO在2022年1月宣布，由于几个因素，AVROBIO的Fabry计划被取消，包括新的临床数据显示，最近服用药物的5名2期FAB-GT患者的植入模式不同。尽管此前报道的AVROBIO临床阶段计划治疗的13名患者的数据显示植入期为9至54个月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新数据与其他数据不一致，并显示植入性不同。如果AVROBIO恢复开发其候选产品，就不能保证

AVROBIO的其他候选产品的临床试验中不会出现类似的植入或其他问题，这些产品都基于AVROBIO的技术和用于AVR-RD-01的相同的HSC方法。

基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。AVROBIO在设计和进行临床试验方面的经验有限，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。

AVROBIO还可能由于许多因素而遭遇监管延误或拒绝，包括监管政策的变化或AVROBIO候选产品开发期间竞争疗法的批准。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的任何候选产品，这些候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都将导致AVROBIO放弃候选产品。

此外，到目前为止进行的临床试验是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这些知识的情况下更有利地解释信息。正如在提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，安全性和有效性数据被定期审查和验证。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，以及安全事件的严重性或相关性的表征，直到研究结束时锁定数据库。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会发现很难招募患者参加AVROBIO的临床试验，这可能会推迟或阻止AVROBIO继续进行AVROBIO候选产品的临床试验。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的患者招募和临床试验活动的时机和成功将取决于AVROBIO招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成。患者可能不愿参加AVROBIO的基因治疗临床试验，原因可能是生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用AVROBIO载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因。此外，AVROBIO的目标适应症是罕见疾病，这可能会限制参加AVROBIO临床试验的患者数量。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，招募患者、进行研究和获得监管部门对AVROBIO候选产品的批准的时间可能会推迟，这可能会导致成本增加、推迟推进AVROBIO候选产品的时间、推迟测试AVROBIO候选产品的有效性或完全终止临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法及时或根本无法识别、招募和招募足够数量的患者或具有所需或所需特征的患者来完成AVROBIO的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO将实现这一目标或AVROBIO的任何其他患者登记目标。

影响患者登记和试验完成的因素包括：

AVROBIO历来将AVROBIO的患者招募活动扩大到包括居住在适用临床站点所在国家/地区以外的国家/地区的患者，以及需要出差参加适用临床试验患者所需的部分或全部临床测试和程序的患者。AVROBIO已经遇到，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，未来可能会继续遇到后勤和监管方面的挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序，包括在处理或获得患者旅行签证或拒绝入境方面的延误、潜在的旅行中断，或者非常驻国际临床试验参与者在临床地点的资源不优先或不可用，任何这些问题都可能延误AVROBIO的进度和计划中的临床试验的完成，并将对AVROBIO的业务产生不利影响。此外，一旦这些国际患者返回本国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。

AVROBIO的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。然而，如果AVROBIO不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，AVROBIO可能无法恢复、启动或继续临床试验。AVROBIO在任何外国成功恢复、启动、登记和完成临床试验的能力面临着在外国开展业务所独有的许多风险，包括：

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且如果AVROBIO难以招募足够数量的患者进行AVROBIO的临床试验，AVROBIO可能需要推迟、限制或终止临床试验的恢复或继续，其中任何一项都将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会在恢复临床试验方面遇到重大延误，或者AVROBIO可能无法证明令相关监管机构满意的安全性和有效性。

在获得监管部门批准销售AVROBIO的候选产品之前，AVROBIO必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO不能保证任何临床研究将按计划进行或按时完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能会阻止

如果成功或及时完成临床开发，AVROBIO应恢复任何临床开发计划，包括：

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致AVROBIO的额外成本或削弱AVROBIO的创收能力。此外，如果AVROBIO对AVROBIO的候选产品进行更改，或者如果合作者赞助的试验使用来自AVROBIO的不同材料或制造工艺来生成数据，则AVROBIO可能需要进行额外的研究，以比较AVROBIO的修改后的候选产品或将其与早期版本联系起来，这可能会推迟AVROBIO的临床开发计划或AVROBIO候选产品的营销批准。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且在恢复之后，如果AVROBIO的临床研究结果不是决定性的，或者如果存在与AVROBIO候选产品相关的安全问题或不良事件，AVROBIO可能：

任何这些事件都可能阻止AVROBIO获得或保持市场对AVROBIO候选产品的接受，并削弱AVROBIO将AVROBIO产品商业化的能力。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO完成了必要的临床前和临床研究，AVROBIO也无法预测AVROBIO是否或何时能够获得监管部门的批准，将候选产品商业化，任何批准都可能是比预期的更窄的适应症。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，AVROBIO不能将产品商业化。即使AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且他们能够在临床研究中证明安全性和有效性，以支持提交此类计划供上市批准，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者AVROBIO可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，AVROBIO可能会因为未来立法或行政行动的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而延迟或被拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准AVROBIO候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。如果AVROBIO无法获得必要的监管批准或标记索赔，AVROBIO的业务、前景、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。

AVROBIO的可商业扩展的柏拉图平台仅用于AVROBIO的两项临床试验，临床开发已暂停。

虽然AVROBIO已经提交，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，打算根据需要继续向FDA和其他监管机构提交关于AVROBIO实施AVROBIO可扩展Plato平台的可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求AVROBIO进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致AVROBIO针对AVROBIO候选产品的开发或商业化计划延迟和额外成本，这可能对AVROBIO的业务产生不利影响。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO打算继续实施AVROBIO的可扩展柏拉图平台，包括提高矢量效率、AVROBIO的封闭式自动化制造系统以及针对AVROBIO的每个研究产品候选产品使用定制的调节方案。AVROBIO开发了柏拉图平台，以形成AVROBIO商业计划的主干，目的是用改进的解决方案取代AVROBIO原来的学术平台，向具有多种疾病适应症的患者提供AVROBIO的基因治疗候选方案。为了实现这一过渡，AVROBIO过去和将来都需要进行更多的研究，以将AVROBIO的修改后的候选产品与更早的版本联系起来，包括可能用于合作者赞助的临床研究的任何更早的版本，这可能会推迟临床开发或营销批准。临床试验延迟还可能缩短AVROBIO拥有将AVROBIO候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许AVROBIO的竞争对手在AVROBIO之前将产品推向市场，这可能会削弱AVROBIO成功将AVROBIO候选产品商业化的能力，并可能损害AVROBIO的业务和运营结果。

AVROBIO在AVROBIO行业面临着激烈的竞争，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO的候选产品如果获得批准，将获得市场对现有现有疗法的接受。此外，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO的竞争对手可能会开发出比AVROBIO更先进或更有效的疗法，这可能会对AVROBIO成功营销或商业化任何AVROBIO候选产品的能力造成不利影响。

AVROBIO在竞争激烈的生物制药市场开展业务。AVROBIO面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果成功开发和批准，AVROBIO的候选产品将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与正在开发或可能被AVROBIO的竞争对手推进到临床的新疗法竞争。有多种候选产品，包括基因疗法，正在开发AVROBIO针对的适应症。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与生物技术和制药公司竞争，其中许多公司的资源可能比AVROBIO大得多。例如，对于高谢病，赛诺菲、辉瑞和武田销售代表高谢病患者护理标准的现有ERT。对于高谢病，AVROBIO还预计AVROBIO将与强生和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞贝病的酶替代疗法。此外,

AVROBIO可能会与AVROBIO行业内的其他基因治疗公司展开竞争。此外，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒和腺相关病毒基因治疗计划，如果成功获得监管批准，可能会与AVROBIO的基因治疗竞争。

与AVROBIO相比，AVROBIO的许多竞争对手拥有更多的财务、产品候选开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司还可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或授权可能使AVROBIO开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比AVROBIO可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，AVROBIO的业务将受到实质性和不利的影响。

即使AVROBIO获得了监管部门对AVROBIO候选产品的批准，AVROBIO竞争对手产品的供应和价格也可能会限制AVROBIO对AVROBIO候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法转向AVROBIO的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留AVROBIO的候选产品，AVROBIO可能无法实施AVROBIO的业务计划。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将向FDA和类似的外国监管机构寻求AVROBIO候选产品的指定，这些机构旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径等好处。然而，不能保证AVROBIO能够成功地获得这样的称号。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品被授予此类称号，AVROBIO也可能无法实现此类称号的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，不能保证AVROBIO将成功地获得任何AVROBIO候选产品的此类称号。此外，虽然这种指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使AVROBIO获得了AVROBIO的一个或多个候选产品的此类称号，也不能保证AVROBIO将实现预期的好处。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会为AVROBIO的一些候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会向FDA或类似的外国监管机构寻求加速批准AVROBIO的一个或多个候选产品的途径。FDA可以在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准旨在治疗与现有疗法相比提供有意义的治疗益处的严重或危及生命的疾病的候选疗法。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处，FDA被允许酌情要求此类研究在批准之前或批准日期后的特定时间内进行。赞助商

还必须向FDA通报这些研究的最新情况，根据FDORA，FDA有更大的权力撤销对加速批准的药物的批准，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后研究未能验证该药物的预期临床益处。

如果AVROBIO在寻求加速批准之前恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并将评估AVROBIO寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在AVROBIO对反馈和其他因素进行评估后，AVROBIO将决定寻求或提交BLA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构随后提供反馈后，AVROBIO将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使AVROBIO最初决定这样做。此外，如果AVROBIO决定提交加速审批申请，则不能保证此类申请将被接受，或任何批准将被及时批准，或者根本不能保证。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构也可以要求AVROBIO在考虑AVROBIO的申请或批准任何类型的产品之前进行进一步的研究，例如，如果其他产品通过加速途径获得批准，并随后被FDA转换为完全批准。如果AVROBIO的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害AVROBIO在市场上的竞争地位。此外，即使AVROBIO能够加速批准AVROBIO的任何候选产品，也不能保证批准后的研究能够确认临床益处，这可能导致FDA撤回AVROBIO的批准。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO还可能寻求外国监管机构的计划或指定，例如英国的创新许可和访问路径，或ILAP，旨在加快上市时间并方便患者获得针对危及生命或严重虚弱的疾病或英国有重大患者或公共卫生需求的特定类型的医疗产品。要进入ILAP，申请者需要申请创新护照指定。一旦创新护照被授予，MHRA及其合作机构(包括全威尔士治疗和毒理学中心、国家健康与护理卓越研究所和苏格兰药品联盟)将与创新护照指定人合作，定义目标发展概况(TDP)。TDP为英国的患者访问制定了独特的特定于产品的路线图，并提供了一个工具包来支持设计、开发和审批过程的所有阶段，包括持续的效益-风险评估、增加对新开发方法的支持和增强患者参与度。然而，尽管ILAP的目标是缩短上市时间并使患者能够更早进入市场，但ACCESS并不能加快临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不能确保上市授权申请将获得批准，或任何批准将在特定的时间框架内或根本不被批准。

此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会为AVROBIO的一些候选产品寻求快速通道资格。如果一种疗法的目的是治疗一种严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。然而，FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予Fast Track称号，因此即使AVROBIO认为候选产品有资格获得该称号，也不能保证FDA会决定授予该称号。即使AVROBIO确实获得了Fast Track称号，AVROBIO也可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准，并且获得Fast Track称号并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到AVROBIO临床开发计划数据的支持，它可能会撤回该指定。

此外，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO可能会为AVROBIO的一些候选产品申请RMAT称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖于从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可通过提交

临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的候选产品之一符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能决定这些生物制品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法获得AVROBIO候选产品的孤儿药物指定，即使AVROBIO获得此类指定，AVROBIO也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，AVROBIO候选产品的潜在市场排他性。

包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，欧盟委员会在收到EMA孤儿药物产品委员会对孤儿指定申请的意见后，就产品授予孤儿指定。在欧洲联盟，如果赞助商能够确定该产品是用于诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在提出申请时，其影响不超过每10,000人中就有5人，则可被授予欧洲联盟的孤儿称号。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该产品的销售不太可能在欧盟产生足够的回报，从而证明开发该产品的必要投资是合理的，则可被授予孤儿称号。在任何一种情况下，申请人必须能够证明没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧洲联盟销售，或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

如果AVROBIO要求为任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外同等药物)，不能保证FDA或适用的外国监管机构会批准此类指定。此外，将AVROBIO的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在AVROBIO的候选产品获得独家上市批准之前，向与AVROBIO的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或外国监管机构不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果另一赞助商在AVROBIO之前获得此类批准(无论AVROBIO的孤儿药物名称如何)，AVROBIO将被禁止在适用的专营期内获得AVROBIO产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果在第五年结束时，一种产品不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，则欧盟的排他性期限可缩短至六年。欧盟委员会于2023年4月提出了一项立法提案，如果得到实施，可能会缩短某些孤儿药物目前在欧盟的十年营销排他期。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

即使AVROBIO获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以在美国针对相同的情况获得批准。即使在一种孤儿药物被批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上证明它更安全、更有效，那么FDA随后可能会批准另一种药物用于相同的疾病

或对病人护理做出重大贡献。在欧洲联盟，在下列情况下，可随时为同一孤儿适应症的类似医药产品授予销售授权：

具有罕见儿科疾病指定(RPDD)的候选产品的营销申请如果获得批准，可能不符合优先审查凭单(PRV)的资格标准，或者RPDD计划可能在FDA能够考虑是否有资格获得凭单之前日落。

将一种药物或生物制剂指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，并不能保证该药物或生物制剂的BLA在申请获得批准时符合一种罕见儿科疾病PRV的资格标准。根据FD&C法案，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO将需要在AVROBIO的原始BLA中为之前接受RPDD的任何AVROBIO产品申请罕见的儿科疾病PRV。FDA可以确定，任何此类BLA如果获得批准，都不符合PRV的资格标准，原因包括：

FDA对在2024年9月30日之前获得儿科罕见疾病指定的药物授予罕见儿科疾病PRV的权力目前将于2026年9月30日到期。如果AVROBIO的任何候选产品具有RPDD的BLA因任何原因在2026年9月30日之前未获批准，无论如何如果它符合一种罕见的儿科疾病PRV的标准，它将没有资格获得PRV。然而，FDA授予罕见儿科疾病PRV的权力也有可能通过联邦立法进一步扩大。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO获得了监管部门对候选产品的批准，AVROBIO的产品仍将受到监管部门的监督。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO获得了对AVROBIO候选产品的任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。AVROBIO就AVROBIO候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品质量、安全性和有效性的监测。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA的指导意见建议，除非FDA另有同意，否则接受基因疗法治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的长期跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施还需缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。如果AVROBIO或监管机构发现某个产品存在以前未知的问题，例如

如果发生意想不到的严重或频繁的不良事件，或产品生产设施出现问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可对该产品、该制造设施或AVROBIO实施限制，包括要求召回或从市场上召回该产品或暂停生产。

如果在AVROBIO的任何候选产品获得批准后，AVROBIO未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要AVROBIO花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制AVROBIO将其候选产品商业化的能力，并对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对AVROBIO候选产品的监管批准。AVROBIO无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果AVROBIO缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果AVROBIO无法保持监管合规，AVROBIO可能会失去AVROBIO可能获得的任何营销批准，AVROBIO可能无法实现或保持盈利，这将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO专注于开发此类候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，而且AVROBIO未能成功识别和开发更多候选产品可能会削弱AVROBIO的增长能力。

虽然AVROBIO最初采取了一项增长战略，以确定、开发和营销更多候选产品，但AVROBIO已经停止了对AVROBIO计划的进一步开发，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，AVROBIO预计不会在AVROBIO现有候选产品之外积极寻找更多候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会花费数年时间完成AVROBIO任何特定候选产品的开发，并且在任何阶段都可能发生失败。AVROBIO分配给AVROBIO资源的候选产品可能最终不会成功。由于AVROBIO的资源有限，AVROBIO可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有比AVROBIO候选产品更大商业潜力的指标的机会的追求。AVROBIO在未来任何研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO没有准确评估特定候选产品的商业潜力，在AVROBIO保留该候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，AVROBIO可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品的宝贵权利。如果发生上述任何一种情况，AVROBIO可能会被迫放弃AVROBIO针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。

此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的某些候选产品可能无法向患者展示AVROBIO认为它们可能拥有或可与现有的经批准的疗法(如ERT)相媲美的任何或全部药理益处。AVROBIO尚未、也可能永远不会成功地在临床试验或获得上市批准中证明AVROBIO候选产品的有效性和安全性

之后。因此，AVROBIO专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的开发努力不成功，AVROBIO可能无法推进AVROBIO候选产品的开发、将产品商业化、筹集资金、扩大AVROBIO的业务或继续AVROBIO的运营。

与制造业相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会遇到生产问题，导致AVROBIO的开发或商业化计划延迟，或以其他方式对AVROBIO的业务产生不利影响。

AVROBIO用来生产AVROBIO候选产品的制造工艺复杂、新颖，尚未经过商业用途的验证。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，几个因素可能会导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或AVROBIO供应商的运营中断。

AVROBIO的候选产品需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像AVROBIO这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，AVROBIO和AVROBIO的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，以确保候选产品严格和一致地符合适用的过程和规范。制造过程的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。AVROBIO可能会在获得足够数量和质量的临床级材料方面遇到问题，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和其他外国监管机构可以要求AVROBIO在任何时候提交任何批次的批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求AVROBIO在该机构授权发布之前不得大量分发。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，都可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，不能保证AVROBIO在未来不会经历大量故障。批次不合格或产品召回可能导致AVROBIO推迟临床试验，或者，如果获得批准，可能会推迟商业产品的推出，这可能会给AVROBIO带来高昂的成本，并以其他方式损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。AVROBIO的制造过程依赖于平台结构，AVROBIO将其称为AVROBIO的柏拉图平台，如果AVROBIO遇到影响该平台的延迟、偏差或故障，这些延迟、偏差或故障可能会对AVROBIO的开发产品或未来的商业化计划产生不利影响。

AVROBIO依赖第三方的相关风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将依赖第三方进行AVROBIO的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计不会独立进行AVROBIO的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。AVROBIO在历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计在这些项目方面将继续依赖第三方。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与AVROBIO的合同或重新谈判AVROBIO的协议条款。如果AVROBIO需要达成替代安排，可能会推迟AVROBIO的产品开发活动。AVROBIO对这些第三方的研发活动的依赖将减少AVROBIO对这些活动的控制，但不会免除AVROBIO确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于AVROBIO自行开发和商业化的候选产品，AVROBIO将继续负责确保AVROBIO的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。

即使拥有相关的经验和专业知识，AVROBIO的第三方制造商也可能在生产中遇到困难，如初期生产、管理从早期临床和商业制造过渡到晚期，以及确保产品符合要求的规格。这些困难可能包括延迟、失败或无法实现产量、建立和维护适合阶段的cGMP质量程序、操作员失误、合格人员短缺以及遵守联邦、州和外国法规。AVROBIO不能保证这些困难不会在未来发生，也不能保证AVROBIO能够在出现问题时及时解决或解决这些问题。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的合同对手方未能根据法规要求或AVROBIO声明的研究计划和方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行AVROBIO的研究，则AVROBIO将无法完成或可能延迟完成支持批准AVROBIO产品候选所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受AVROBIO的临床或临床前数据。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，依赖第三方制造商会带来风险，如果AVROBIO自己制造候选产品，AVROBIO将不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致AVROBIO的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响AVROBIO成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

AVROBIO历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖AVROBIO的自动化、封闭式细胞处理系统、载体供应、质粒供应、细胞培养介质供应和药品制造的唯一来源供应商。此外，AVROBIO还依赖于数量有限的供应商来提供AVROBIO候选产品中使用的一些AVROBIO其他组件和材料。

AVROBIO已经将AVROBIO的细胞处理转移到一个自动化的、封闭的系统，只有一个来源供应商。此外，AVROBIO历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖唯一来源供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养基以及AVROBIO赞助的临床试验的药物产品制造。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的唯一来源供应商可能不愿意或无法向AVROBIO提供可靠、持续或达到AVROBIO预期或AVROBIO临床试验活动所要求的水平的产品。这些供应商仍可因多种原因延迟、暂停或终止向AVROBIO供应产品，包括制造或质量问题、与AVROBIO的付款纠纷、与第三方的知识产权纠纷、破产或资不抵债、地震或其他自然灾害或其他事件。

此外，AVROBIO依赖于数量有限的供应商提供AVROBIO候选产品所需的一些其他组件。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO不能确定AVROBIO的任何供应商是否会继续经营，或者不会被AVROBIO的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于AVROBIO预期用途的公司收购。AVROBIO使用单一来源或有限数量的供应商提供原材料、零部件和成品，使AVROBIO面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件和设备的替代供应来源相对较少。AVROBIO的任何供应商都可能无法或不愿意满足AVROBIO未来对AVROBIO临床试验或商业销售的需求。为这些部件和材料建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难或不可能建立符合管理要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO需要切换到替代供应商或自己制造材料，AVROBIO候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，从而对AVROBIO的业务造成不利影响。建立更多或替换

供应商可能不会很快完成，AVROBIO可能无法以合理的条款与替代供应商达成协议，如果有的话。在任何一种情况下，AVROBIO的临床试验供应都可能大幅推迟，因为AVROBIO建立了替代供应来源。在某些情况下，制造AVROBIO产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，AVROBIO可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止AVROBIO将此类技能转让给备用或替代供应商，或者AVROBIO可能根本无法转让此类技能。如果AVROBIO能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的拖延。例如，如果AVROBIO依赖于新的供应商，FDA可能会要求额外的补充桥接数据。AVROBIO在证明临床用品的可比性方面可能不成功，这可能需要进行额外的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将设法保持AVROBIO候选产品所使用的组件和材料的充足库存；然而，组件或材料供应的任何中断或延迟，或者AVROBIO无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能削弱AVROBIO进行临床试验的能力，并且如果AVROBIO的候选产品获得批准，则无法满足AVROBIO客户的需求并导致他们取消订单。

此外，作为FDA批准AVROBIO候选产品的一部分，FDA必须审查和批准AVROBIO生产过程中的各个组件，其中包括AVROBIO供应商的制造过程和设施。AVROBIO目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

AVROBIO对供应商的依赖使AVROBIO面临一系列风险，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会对AVROBIO的声誉、业务和财务状况造成实质性损害，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，AVROBIO的成本可能会大幅增加，AVROBIO进行AVROBIO临床试验的能力可能会受到影响，如果AVROBIO的候选产品获得批准，满足对AVROBIO产品的需求的能力可能会受到影响。

AVROBIO和AVROBIO的合同制造商在制造AVROBIO产品方面受到严格的监管。AVROBIO所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

到目前为止，在AVROBIO的开发活动中，AVROBIO一直依赖AVROBIO自动化的封闭式细胞处理系统的独家来源供应商；载体供应；质粒供应；细胞培养基以及AVROBIO赞助的临床试验的药物产品制造。此外，AVROBIO还依赖于有限数量的

AVROBIO候选产品所需的一些其他组件的供应商。AVROBIO的每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，如果此类工艺不属于供应商所有或在公共领域内，并且AVROBIO可能无法转让或再许可AVROBIO可能拥有的与此类活动相关的知识产权。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括AVROBIO候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致AVROBIO候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。AVROBIO或AVROBIO的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的GLP和cGMP规定。AVROBIO的一些合同制造商没有生产过商业批准的产品，以前从未接受过FDA的检查。AVROBIO的设施和质量体系以及AVROBIO部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准AVROBIO候选产品或AVROBIO任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与AVROBIO的候选产品或AVROBIO的其他潜在产品或相关质量体系的准备有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过批准前的工厂检查，或者如果FDA由于新冠肺炎疫情或类似的公共卫生危机而无法进行此类检查，FDA可能会对AVROBIO的申请发出完整的回复函或推迟采取行动，产品的批准可能会推迟，也可能不会批准。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对AVROBIO的制造设施或AVROBIO的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审计发现未遵守适用法规，或者如果违反AVROBIO的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审计而发生，则AVROBIO或相关监管机构可能要求采取补救措施，这些措施对AVROBIO或第三方来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。对AVROBIO或与AVROBIO签订合同的第三方实施的任何此类补救措施都可能对AVROBIO的业务造成实质性损害。

如果AVROBIO或AVROBIO的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，AVROBIO的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，这些因素可能会导致AVROBIO候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致AVROBIO产生更高的成本，并阻止AVROBIO产品成功商业化。此外，如果AVROBIO的供应商不能满足合同要求，并且AVROBIO无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，AVROBIO的临床前和临床研究可能会被推迟。

AVROBIO对第三方的依赖要求AVROBIO分享AVROBIO的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或AVROBIO的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于AVROBIO一直依赖，而且如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖第三方来生产AVROBIO的载体和AVROBIO的候选产品，并且由于AVROBIO在推进AVROBIO的基因治疗方法方面与各种组织和学术机构合作，AVROBIO有时必须与他们分享商业秘密。AVROBIO试图通过在开始研究或披露专有信息之前与AVROBIO的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议和材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护AVROBIO的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露AVROBIO的机密信息的权利，如商业秘密。

尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被AVROBIO的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于AVROBIO的专有地位在一定程度上是基于AVROBIO的技术诀窍和商业秘密，竞争对手发现

AVROBIO的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害AVROBIO的竞争地位，并可能对AVROBIO的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制AVROBIO的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与AVROBIO商业秘密有关的数据的能力。AVROBIO的学术合作者通常有权发布数据，前提是提前通知AVROBIO，并可能将发布推迟一段指定的时间，以确保AVROBIO因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权由AVROBIO独家控制，尽管在某些情况下，AVROBIO可能会与其他各方共享这些权利。尽管AVROBIO努力保护AVROBIO的商业秘密，但AVROBIO的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或公布包括AVROBIO商业秘密在内的信息来发现AVROBIO的商业秘密，如果AVROBIO在公布时没有专有权或其他受保护的权利。竞争对手发现AVROBIO的商业机密将损害AVROBIO的竞争地位，并对AVROBIO的业务产生不利影响。

AVROBIO候选产品商业化的相关风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并获得AVROBIO任何候选产品的批准，而AVROBIO无法建立销售、分销和营销能力，或无法与第三方签订协议来营销和销售AVROBIO的候选产品，AVROBIO将无法产生任何产品收入。

为了成功地将AVROBIO的任何候选产品商业化，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要开发AVROBIO的商业能力，无论是AVROBIO自己还是与其他公司合作。建立和发展AVROBIO自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销AVROBIO可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的发布。此外，AVROBIO不能确定AVROBIO是否能够成功开发这一能力。AVROBIO可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但AVROBIO可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将AVROBIO的候选产品商业化，或者AVROBIO无法自行开发必要的功能，AVROBIO将无法产生足够的产品收入来维持AVROBIO的业务。AVROBIO与许多目前拥有广泛、经验丰富且资金雄厚的销售、分销和营销业务的公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。AVROBIO在寻找第三方协助AVROBIO销售和营销AVROBIO候选产品方面也面临竞争，如果获得批准的话。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，AVROBIO可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO候选产品的市场机会比AVROBIO认为的要小，AVROBIO的产品收入可能会受到不利影响，AVROBIO的业务可能会受到影响。

AVROBIO历史上一直专注于治疗严重溶酶体疾病的AVROBIO的研究和产品开发。AVROBIO对患有这些疾病的人数以及有可能从AVROBIO候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受AVROBIO产品的治疗，患者可能会变得越来越难以识别和接触，而且AVROBIO从监管机构获得的任何批准可能是针对更窄的适应症和比预期更少的患者人数，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，所有这些都将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，之后如果AVROBIO的候选产品获得任何监管部门的批准，AVROBIO候选产品的商业成功将在一定程度上取决于医学界、患者和普遍接受基因治疗产品的第三方付款人，特别是AVROBIO的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。AVROBIO向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。的程度

如果这些候选产品被批准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：

医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。AVROBIO无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私营保险公司是否会确定AVROBIO的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和成本效益高的。

即使一种候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。AVROBIO教育医疗界和第三方付款人了解AVROBIO候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比AVROBIO的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，AVROBIO可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO获得批准将AVROBIO的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

AVROBIO一直在美国、加拿大和澳大利亚为AVROBIO的候选产品进行临床试验，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将把AVROBIO的临床试验扩展到其他地区。如果AVROBIO的任何候选产品被批准商业化，AVROBIO可能会与第三方达成协议，在全球或更有限的地理区域销售这些产品。AVROBIO预计，AVROBIO将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和补偿，如果获得批准，可能会限制AVROBIO营销这些产品的能力，并降低AVROBIO的创收能力。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，AVROBIO可能会获得产品在特定国家/地区的销售许可，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟AVROBIO或其产品的商业发布时间，可能会导致较长的时间，并对AVROBIO在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍AVROBIO收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使任何候选产品AVROBIO可能开发的产品获得了市场批准。请参阅标题为“”的部分企业-政府监管-承保范围和补偿。”

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并获得监管部门对这些候选产品的批准，AVROBIO能否成功地将AVROBIO的候选产品或AVROBIO可能开发的任何其他产品商业化，还将部分取决于这些产品和相关治疗将在多大程度上从政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织获得报销。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。AVROBIO候选产品的销售将在很大程度上取决于AVROBIO候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。AVROBIO可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，如果获得批准，AVROBIO可能无法成功地将AVROBIO的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以使AVROBIO建立或维持足以实现AVROBIO投资回报的定价。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是HHS内的一个机构，CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对AVROBIO等根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的足够覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，AVROBIO认为，在欧洲和AVROBIO计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对定价和使用造成压力

AVROBIO的候选产品。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，AVROBIO可能需要进行一项临床试验，将AVROBIO候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制AVROBIO能够对AVROBIO的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，AVROBIO产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为AVROBIO的候选产品提供保险或提供足够的付款。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将面临与销售AVROBIO的任何候选产品相关的定价压力，这是由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及额外的法律变化。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

由于AVROBIO技术的新颖性，以及AVROBIO的候选产品有可能在单一给药中提供治疗益处，如果AVROBIO恢复开发，AVROBIO将面临与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的目标患者人口相对较少，因此，如果AVROBIO的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果AVROBIO无法获得足够的报销水平，AVROBIO成功营销和销售AVROBIO候选产品的能力将受到不利影响。与AVROBIO候选产品相关的服务(例如，向患者提供AVROBIO产品的管理)的报销方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能导致医生抵制，并对AVROBIO营销或销售AVROBIO候选产品的能力产生不利影响(如果获得批准)。此外，如果被批准上市，因为AVROBIO的候选产品旨在从单一给药中提供预期的治疗益处，所以使用AVROBIO的候选产品治疗可能会导致可用的目标患者池减少。

医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对AVROBIO的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟AVROBIO的候选产品或任何未来的候选产品的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响AVROBIO以盈利方式销售任何获得营销批准的产品的能力。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。请参阅标题为“”的部分企业-政府监管-医疗改革。”

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者控制或降低医疗成本的持续努力可能会产生不利影响：

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。AVROBIO不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者现有的法规、指导或解释是否会改变，或者

AVROBIO候选产品的上市审批(如果有)可能会发生这样的变化。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使AVROBIO受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为AVROBIO的候选产品提供保险或提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。预计已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，并对AVROBIO获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害AVROBIO未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止AVROBIO能够产生收入、实现盈利或将AVROBIO的候选产品商业化。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行AVROBIO业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对AVROBIO的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对AVROBIO运营可能依赖的其他机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对AVROBIO的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情或任何其他公共卫生危机，并可能会在监管活动中遇到延误。如果发生长期的政府停摆，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，这可能会严重影响FDA及时审查和处理AVROBIO提交的监管文件的能力，这可能会对AVROBIO的业务产生重大不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能通过审查AVROBIO的公开申报文件和AVROBIO进入公开市场的能力来影响AVROBIO的业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO制造过程中的任何污染、材料短缺或AVROBIO的任何主要供应商未能交付必要的部件都可能导致AVROBIO候选产品的供应中断，并推迟AVROBIO的临床开发或商业化时间表。

鉴于生物制品制造的性质，AVROBIO的制造过程中存在污染风险。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，任何污染都可能对AVROBIO按计划生产候选产品的能力产生重大不利影响，因此可能损害AVROBIO的运营结果并造成声誉损害。

AVROBIO制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在AVROBIO候选产品的制造中使用生物衍生物质可能会对

中断商业制造或临床材料的生产，这可能会对AVROBIO的发展时间表和AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与AVROBIO业务运营相关的风险

AVROBIO的基因治疗方法使用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。如果AVROBIO恢复开发，负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对AVROBIO候选产品的看法，或对AVROBIO开展业务或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只有有限数量的基因治疗产品获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，AVROBIO的成功将取决于专门治疗AVROBIO候选产品所针对的那些疾病的医生，这些处方疗法涉及使用AVROBIO的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对AVROBIO的业务或财务状况产生负面影响，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会延迟或损害AVROBIO候选产品的开发和商业化或对任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中出现的死亡病例。AVROBIO临床研究中的不良事件或在长期跟踪中发现的不良事件，即使不是最终归因于AVROBIO的候选产品(例如，在调理过程中通常出现的许多不良事件)，或其他基因治疗试验中的不良事件，由此产生的宣传可能导致AVROBIO股价下跌、政府监管增加、公众对AVROBIO的不良印象不利，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，在测试或批准AVROBIO潜在产品方面可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

AVROBIO未来的成功取决于AVROBIO留住关键员工、顾问和顾问以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

AVROBIO高度依赖AVROBIO执行团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对AVROBIO目标的实现产生不利影响。虽然AVROBIO已经与AVROBIO的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开AVROBIO的工作，因为AVROBIO的所有员工都是“随意”的员工。继AVROBIO前总裁和首席执行官杰夫·麦凯于2023年5月1日辞职后，AVROBIO任命首席财务官埃里克·奥斯托夫斯基担任总裁和临时首席执行官的额外职务，自2023年5月1日起生效。2023年7月，由于决定停止AVROBIO项目的进一步发展并全面探索战略替代方案，AVROBIO暂停了对AVROBIO常任首席执行官的寻找。因此，无法保证AVROBIO将在何时或是否聘用一名常任首席执行官。AVROBIO不为这些个人或任何其他AVROBIO员工的人寿保险提供“关键人物”保单。失去一名或多名AVROBIO现任高管或关键员工的服务可能会阻碍AVROBIO正在进行的业务承诺和战略目标的实现。

留住AVROBIO业务的其他合格员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，仍然是AVROBIO成功的关键。AVROBIO于2022年1月因剥夺AVROBIO的Fabry病计划而实施了裁员，并在2022年上半年继续精简员工人数，包括高级管理人员。2023年7月，由于决心停止AVROBIO计划的进一步发展并全面探索战略替代方案，AVROBIO在不同地区实施了约50%的裁员。AVROBIO的剩余员工在2023年10月31日生效的裁员中进一步裁员11人，在2023年11月30日生效的裁员中进一步裁员3名员工，在2023年12月31日生效的进一步裁员中进一步裁员5名员工。裁员、管理层变动和重新确定计划的优先顺序可能会对员工士气产生不利影响。虽然AVROBIO相信AVROBIO与AVROBIO的留任员工关系良好，但在AVROBIO探索潜在的战略选择时，不能保证AVROBIO能够避免对技术人员的留任挑战。目前AVROBIO行业缺乏有技能的高管和其他人员，这种情况可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司之间对拥有类似技能的个人的竞争，AVROBIO可能无法以可接受的条件留住人员。此外，AVROBIO留住合格人员的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，这可能会影响

员工的生产力和士气。此外，近几个月来，AVROBIO普通股的市场价格经历了显著的下行压力，导致AVROBIO许多员工的股票期权“低于”或“超出现金”，从而限制了AVROBIO股权激励计划旨在实现的预期保留效果。如有必要无法招聘，或失去任何高管、关键员工、技术人员、顾问或顾问的服务，可能会阻碍AVROBIO的业务目标。此外，由于不可预见的困难、延误或意外成本，AVROBIO可能无法完全或部分实现AVROBIO裁员和重组努力带来的预期收益、节省和改善AVROBIO的成本结构。如果AVROBIO无法通过重组实现预期的运营效率和成本节约，AVROBIO的经营业绩和财务状况将受到不利影响。AVROBIO的重组计划也可能对AVROBIO的运营造成干扰，例如，AVROBIO的裁员可能会产生意想不到的后果，如实施AVROBIO寻求战略替代方案的难度增加，包括保留AVROBIO的剩余员工，超过AVROBIO裁员的自然减员，以及与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要扩大或精简AVROBIO的业务，并且AVROBIO在管理任何此类变化时可能会遇到困难，这可能会扰乱AVROBIO的运营。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要迅速扩大AVROBIO的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。AVROBIO管理层可能需要将不成比例的注意力从AVROBIO的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。AVROBIO可能无法有效地管理AVROBIO业务的扩张，这可能会导致AVROBIO的基础设施薄弱、运营失误、商机流失、员工流失以及剩余员工的生产率下降。AVROBIO的预期增长可能需要大量的资本支出，如果AVROBIO管理层无法有效管理AVROBIO的增长，AVROBIO的支出增长可能超过预期，AVROBIO创造和/或增长收入的能力可能会降低，AVROBIO可能无法实施AVROBIO的业务战略，AVROBIO可能会从其他项目中分流财务资源。AVROBIO未来的财务业绩以及AVROBIO将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于AVROBIO有效管理未来任何增长的能力。

相反，整体经济的逆风和满足AVROBIO需求的适当融资的有限可能会限制AVROBIO实现其增长目标的能力，并反过来可能导致AVROBIO进一步减少员工队伍或缩减业务运营，这可能会影响员工士气，并对AVROBIO管理持续运营的能力产生不利影响，如果AVROBIO恢复开发其候选产品的话。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO无法应对AVROBIO业务规模和复杂性的预期增长，AVROBIO的业绩可能会受到影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要扩展AVROBIO的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理AVROBIO的运营，恢复AVROBIO的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持AVROBIO任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。AVROBIO目前的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。AVROBIO需要有效地管理AVROBIO的运营、增长和候选产品，这就要求AVROBIO继续开发更强大的业务流程，改进AVROBIO在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。AVROBIO可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现AVROBIO的研发和增长目标。

AVROBIO的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

AVROBIO的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴面临欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向AVROBIO披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业行为受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的医疗保健专业互动、药品定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这种不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对

AVROBIO的声誉。AVROBIO通过了适用于所有AVROBIO员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，AVROBIO为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护AVROBIO免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO的权利，这些行动可能会对AVROBIO的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

AVROBIO受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。AVROBIO可能会因违规行为面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。AVROBIO与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的非美国活动将及时增加。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO还希望聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，AVROBIO可能要为AVROBIO人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使AVROBIO没有明确授权或事先知道这些活动。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反美国《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

AVROBIO直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果AVROBIO无法或没有完全遵守这些法律，AVROBIO可能面临巨额处罚。

如果AVROBIO的任何候选产品获得FDA的批准，AVROBIO将受到并可能越来越多地受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法规、联邦民事和刑事FCA以及医生支付阳光法案和法规。请参阅标题为“”的部分商业-政府法规-其他医疗保健法律和合规要求。”

这些法律将影响AVROBIO的临床试验计划、医疗保健专业互动、拨款活动以及AVROBIO预期的销售、营销和医学教育计划。此外，AVROBIO可能会受到联邦政府和AVROBIO开展业务所在州的患者隐私法的约束。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)的参与之外、合同损害以及AVROBIO业务的削减或重组，以及如果AVROBIO受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果AVROBIO希望与其开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。对未来上市产品的人员、销售或撤回的禁止或限制可能以不利的方式对业务产生实质性影响。

确保AVROBIO的业务安排符合适用的医疗保健法的努力可能涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，AVROBIO的业务行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法律、法规或判例法。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO的权利，这些诉讼可能会对AVROBIO的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及AVROBIO业务削减，任何这些都可能对AVROBIO的业务运营能力和AVROBIO的运营业绩产生不利影响。此外，AVROBIO的任何候选人在美国境外的批准和商业化也可能使AVROBIO受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对AVROBIO的经营业绩和业务产生负面影响。

AVROBIO和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规的约束(即涉及隐私和数据安全的法律法规)。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法第5条)可能适用于AVROBIO的业务或AVROBIO合作者的业务。此外，AVROBIO可以从第三方(包括AVROBIO从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果AVROBIO故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，AVROBIO可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求AVROBIO在合同中承担更繁重的义务，限制AVROBIO收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响AVROBIO在某些司法管辖区的运营能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对AVROBIO的经营业绩和业务产生负面影响。此外，AVROBIO或AVROBIO的潜在合作者获取个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与AVROBIO共享这些信息的提供者，可能会限制AVROBIO收集、使用和披露信息的能力。声称AVROBIO侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了AVROBIO的合同义务，即使AVROBIO被判不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害AVROBIO的业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将在欧洲经济区和英国进行临床试验，因此将受到额外的隐私限制。在欧盟和英国，个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理均受GDPR的规定管辖。《数据保护法》的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：确保处理个人数据的法律依据或条件适用于处理个人数据、关于处理敏感数据(如健康数据)的更严格要求、向个人提供有关数据处理活动的信息、必要时征得数据处理相关个人的同意、回应更多的数据当事人请求、向国家数据保护主管部门通知违反个人数据的情况、实施与个人数据安全和保密有关的保障措施、问责要求以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR告知AVROBIO关于在欧洲经济区或英国进行的任何临床试验的义务。它对个人数据的定义包括编码数据，要求改变知情同意做法，以及对临床试验受试者和研究人员的详细通知。此外，GDPR对将个人数据转移出欧洲经济区或英国，包括转移到美国(见下文)实施了严格的规则。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人数据和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达全球收入的4%或2000万欧元(英国为1750万欧元)，以金额较大者为准，并授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起诉讼的私人权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧洲经济区成员国或英国可以

制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物特征或健康数据。

GDPR禁止将个人数据跨境传输到欧洲经济区或英国以外的国家或第三国(在某些情况下，包括美国)，除非已建立有效的GDPR传输机制(例如，欧盟委员会批准了SCC和英国IDTA)，而欧盟委员会和英国政府认为这些国家和第三国在某些情况下没有为个人数据提供“足够的”保护。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，AVROBIO还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。此外，欧盟和美国已经通过了《框架充分性决定》，该决定于2023年7月11日生效。该框架规定，对欧盟和美国之间转移的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一条途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。EEA和英国数据保护制度下的国际转移义务将需要大量的努力和成本，并可能导致AVROBIO需要就EEA和英国个人数据的位置以及AVROBIO可以利用哪些服务提供商处理EEA和英国个人数据做出战略考虑。

AVROBIO尚未在AVROBIO的组织内和/或与AVROBIO的相关合作者、服务提供商、承包商或顾问一起采用和实施全面的流程、系统和其他相关措施，以满足与欧洲个人数据国际转移相关的相关要求，并将这些要求在整个AVROBIO组织内产生的潜在影响和风险降至最低。未能实施有效的欧洲个人数据传输机制可能会导致AVROBIO面临更多监管行动、巨额罚款和禁止处理欧洲个人数据的禁令。无法出口个人数据还可能：限制AVROBIO在欧洲以外的活动；限制AVROBIO与欧洲以外的合作伙伴以及其他服务提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求AVROBIO以巨额费用提高AVROBIO在欧洲的处理能力，或以其他方式导致AVROBIO改变地理位置或相关系统和运营的隔离-任何或所有这些情况都可能对AVROBIO的运营或财务业绩产生不利影响。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加AVROBIO提供服务和运营AVROBIO业务的成本和复杂性。AVROBIO在欧洲面临的挑战类型可能也会出现在其他司法管辖区，这些司法管辖区采用了在结构上类似于GDPR的法律或同等复杂的监管框架。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会已经发布了一项充分性决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧盟的个人数据传输仍然自由流动。英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》或《英国法案》引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。未来英国法律法规及其与欧盟法律法规互动的不明确性可能会增加AVROBIO处理个人数据以及AVROBIO隐私和数据安全合规计划的法律风险、复杂性和成本，并可能要求AVROBIO针对英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

鉴于其义务的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源和对AVROBIO的技术、系统和实践以及处理或传输在欧洲经济区或英国收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的评估。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加AVROBIO的经营成本，并要求AVROBIO改变AVROBIO的业务做法，尽管做出了这些努力，但AVROBIO可能面临与欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

AVROBIO面临潜在的产品责任，如果对AVROBIO提出成功的索赔，AVROBIO可能会招致重大责任和成本。如果使用AVROBIO的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与AVROBIO的候选产品无关，AVROBIO的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，AVROBIO可能会面临代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

使用AVROBIO的候选产品，包括在临床研究中，以及如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，以及未来AVROBIO可能获得营销批准的任何产品的销售，都将使AVROBIO面临产品责任索赔的风险。销售或以其他方式接触AVROBIO产品的消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他人可能会对AVROBIO提出产品责任索赔。AVROBIO的候选产品存在可能引发不良事件的风险。如果AVROBIO不能成功地抗辩产品责任索赔，AVROBIO可能会招致巨额责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

AVROBIO为每个事故投保500万美元的主产品责任保险，在美国投保总计500万美元。对于在美国以外的某些国家进行的研究，AVROBIO维持当地的许可政策，但有不同的限制。AVROBIO认为，鉴于AVROBIO目前的临床计划，AVROBIO的产品责任保险范围是足够的；然而，AVROBIO可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护AVROBIO免受责任损失。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得候选产品的营销批准，AVROBIO预计AVROBIO将扩大AVROBIO的保险范围，将商业产品的销售包括在内；然而，AVROBIO可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。如果针对AVROBIO的产品责任索赔或一系列索赔成功，可能会导致AVROBIO的股价下跌，如果判决超出AVROBIO的保险覆盖范围，可能会对AVROBIO的运营和业务业绩产生不利影响。

AVROBIO的某些候选产品所针对的疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的和未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受包括死亡在内的不良事件，原因可能与AVROBIO的候选产品有关。此类事件可能会使AVROBIO面临代价高昂的诉讼，要求AVROBIO向受伤患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止AVROBIO获得或维持监管部门批准营销AVROBIO产品的机会，或者要求AVROBIO暂停或放弃AVROBIO的商业化努力。即使在AVROBIO不认为不良事件与AVROBIO的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断AVROBIO的销售努力，推迟AVROBIO在其他国家的监管审批过程，或者影响和限制AVROBIO候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对AVROBIO的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

如果AVROBIO未能遵守环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会被罚款或罚款或产生成本，这可能会对AVROBIO的业务成功产生重大不利影响。

AVROBIO受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。AVROBIO的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。AVROBIO的业务还会产生危险废物产品。AVROBIO通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。AVROBIO不能消除这些材料的污染或伤害风险。如果AVROBIO使用危险材料造成污染或伤害，AVROBIO可能会对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出AVROBIO的资源范围。AVROBIO还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。AVROBIO无法预测此类变化的影响，也无法确定AVROBIO未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律和法规可能

损害AVROBIO的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

尽管AVRO比奥拥有工人赔偿保险，以涵盖AVRO比奥因使用危险材料或其他与工作相关的伤害而导致AVRO比奥员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，AVRO比奥可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些当前或未来的法律和法规可能会损害AVRO比奥的研究、开发或生产工作。不遵守这些法律和法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对AVRO比奥的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。

AVRO比奥可能无法利用AVRO比奥净营业亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，AVROBIO的联邦和州净营业亏损结转分别为5.759亿美元和6.57亿美元，联邦研发税收抵免结转约640万美元和680万美元。如果没有利用，结转和研发净营业亏损通常将在不同的日期到期，直至2041年(不包括在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的联邦净营业亏损结转，这些结转不受到期的影响，通常也不能追溯到之前的纳税年度，但2018、2019年和2020年产生的净营业亏损可能会向前结转五个纳税年度)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据《国内税法》第382条或《税法》和州法律的相应规定，如果一家公司在三年期间经历了按价值计算超过50个百分点的“所有权变更”，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。AVROBIO过去可能经历过所有权变更。AVROBIO未来还可能经历所有权的变化，因为AVROBIO的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能不在AVROBIO的控制范围之内。此外，若完成合并，亦可能构成所有权变更(按守则第382节的涵义)，从而可能取消或大幅限制AVROBIO使用其变更前营业亏损结转及其他变更前税项属性的能力。

如果发生或发生所有权变更，AVROBIO使用AVROBIO历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制(或完全消除)，或者如果AVROBIO的研发结转进行调整，将有效增加AVROBIO未来的纳税义务，从而损害AVROBIO未来的经营业绩。对于2020年12月31日之后的应税年度，对2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦净营业亏损的扣除只能抵消应税收入的80%。

与AVROBIO知识产权相关的风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，第三方侵犯知识产权的索赔可能会阻止或推迟AVROBIO的开发和商业化努力。

AVROBIO的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的当事人之间的复审程序。在AVROBIO正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，AVROBIO的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言AVROBIO或AVROBIO的许可方未经授权使用其专有技术。可能存在与使用或制造AVROBIO候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。特别是，AVROBIO知道在美国颁发的专利涵盖了用于生产AVROBIO候选产品的慢病毒载体。虽然AVROBIO认为AVROBIO对侵权索赔有合理的抗辩理由，可能包括这些专利中的某些专利预计将在AVROBIO的候选产品在美国商业化之前到期，但不能保证AVROBIO将在这些专利持有人的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图加强其专利权，而AVROBIO对侵权索赔的抗辩不成功，AVROBIO可能无法在美国将AVROBIO的候选产品商业化，除非首先获得这些专利的部分或全部许可，而这些许可可能无法按商业合理的条款或根本无法获得。此外，任何索赔的抗辩

侵权，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了AVROBIO管理层对AVROBIO正在进行的业务运营的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致AVROBIO的候选产品可能侵权或被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方未来可能会获得专利，并声称使用AVROBIO或AVROBIO许可方的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO将该候选产品商业化的能力，除非AVROBIO根据适用的专利获得了许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO的配方、制造方法或使用方法，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非AVROBIO获得许可或直到该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对AVROBIO提出索赔的各方可以获得禁令或其他衡平法救济，这可能有效地阻止AVROBIO进一步开发和商业化一个或多个AVROBIO候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移AVROBIO业务中的员工资源。如果针对AVROBIO的侵权索赔成功，AVROBIO可能需要支付巨额损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计AVROBIO侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，AVROBIO也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对AVROBIO的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对AVROBIO的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO开发和商业化其候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司授予AVROBIO的许可证的条款和条件。

AVROBIO依赖于在第三方许可下授予AVROBIO的知识产权，这些许可对AVROBIO的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与AVROBIO的制造工艺和AVROBIO的基因治疗产品候选产品相关的技术。特别是，AVROBIO从大学健康网络或UHN(与AVR-RD-01和AVROBIO的Fabry计划相关，AVROBIO于2022年1月剥夺了该计划)以及隆德大学附属公司(与AVR-RD-02和AVROBIO的Gaucher类型1和类型3计划相关)获得了某些知识产权和技术诀窍的内部许可。与UHN的Fabry许可协议于2024年1月4日终止。此外，AVROBIO还拥有BioMarin公司的专利和专利申请(与AVR-RD-03和AVROBIO的Pompe计划相关)，涉及与AVR-RD-03的制造和使用相关的组合物和方法。AVROBIO之前还拥有曼彻斯特大学与AVR-RD-05和AVROBIO的Hunter计划相关的授权专利申请，该许可协议于2023年9月8日终止。AVROBIO剩余许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止AVROBIO将AVROBIO候选产品商业化的能力，如果AVROBIO恢复此类候选产品的开发的话。

AVROBIO与隆德大学和BioMarin附属公司现有的每一份许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如高谢病1型或庞培病，并受某些保留权利的约束。如无修改或附加协议，AVROBIO可能无权将授权内的知识产权用于AVROBIO的一个程序或另一个程序。此外，AVROBIO未来可能获得的许可可能不会提供在所有相关使用领域以及AVROBIO未来可能希望开发或商业化AVROBIO技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，AVROBIO可能无法阻止竞争对手在AVROBIO所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。AVROBIO开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对AVROBIO的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，AVROBIO可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括AVROBIO从第三方许可的技术。例如，根据AVROBIO与与隆德大学相关的权利持有人BioMarin的每一份知识产权许可证，AVROBIO的许可人保留对此类活动的控制权。因此，AVROBIO不能确定这些专利和申请是否会以符合AVROBIO业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果AVROBIO的许可人未能维护这些专利，或失去这些专利或专利申请的权利，

AVROBIO许可的权利可能会减少或取消，AVROBIO开发和商业化属于此类许可权利标的的任何AVROBIO产品的权利可能会受到不利影响。

AVROBIO目前的许可协议规定了，AVROBIO预计未来可能签订的许可协议将规定各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果AVROBIO未能履行AVROBIO的义务，许可方可能有权终止协议。AVROBIO与AVROBIO的任何许可人之间可能会因此类协议和其他问题而产生知识产权纠纷。关于AVROBIO许可的知识产权或AVROBIO许可协议条款的此类纠纷可能会阻止或削弱AVROBIO以可接受的条款维持AVROBIO当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害该安排对AVROBIO的价值。任何此类纠纷都可能对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。如果AVROBIO无法维持必要的许可协议或协议终止，AVROBIO可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果AVROBIO无法获得并保持对AVROBIO候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，AVROBIO的竞争对手可能会开发和商业化与AVROBIO类似或相同的产品，AVROBIO成功将AVROBIO候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的有效竞争能力将在一定程度上取决于AVROBIO保持其技术和制造工艺的专有性质的能力。AVROBIO依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来确立AVROBIO的知识产权并保护AVROBIO的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护AVROBIO的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能允许第三方制造与之竞争的产品，或影响AVROBIO在商业上可行的基础上开发、制造和营销AVROBIO产品的能力，甚至可能对AVROBIO的财务状况和运营业绩产生重大不利影响。

特别是，AVROBIO主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。虽然AVROBIO通过与AVROBIO的供应商、员工、顾问和其他可能接触专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但AVROBIO不能确保这些协议不会被违反，任何违规行为都有足够的补救措施，或者AVROBIO的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被AVROBIO的竞争对手知晓或独立开发。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能成功保护AVROBIO的知识产权，AVROBIO的产品销售可能会受到影响，AVROBIO的创收能力可能会受到严重影响。

AVROBIO的许可方和AVROBIO已经寻求，AVROBIO打算继续寻求通过在美国提交专利申请来保护AVROBIO的专有地位，至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家提交与对AVROBIO业务重要的产品候选有关的专利申请。然而，AVROBIO无法预测如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO和AVROBIO许可方目前正在申请的专利是否将作为专利颁发，任何已颁发专利的主张是否将为AVROBIO提供竞争优势，或者AVROBIO未来是否能够成功申请与AVROBIO候选产品相关的专利申请。虽然AVROBIO拥有与AVR-RD-03相关的授权内专利和专利申请，但AVROBIO目前没有自己或授权内的专利或涵盖AVR-RD-01或AVR-RD-02的专利申请。AVROBIO的一些候选产品是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，根据AVROBIO许可人或发明人之前的决定，潜在专利保护的可用性和范围是有限的，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法在全球范围内保护AVROBIO的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且AVROBIO在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。尽管AVROBIO的许可协议授予了AVROBIO全球专利权，并且AVROBIO目前获得许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证AVROBIO将在未来的任何许可协议中获得或保持这些相应的专利或专利申请。此外，即使在AVROBIO和AVROBIO的许可人寻求专利保护的司法管辖区，一些国家的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，AVROBIO和AVROBIO的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施AVROBIO的发明，即使是在司法管辖区

在AVROBIO和AVROBIO的许可人寻求专利保护的情况下，或在美国或其他司法管辖区内销售或进口使用AVROBIO发明制造的产品。竞争对手可以在AVROBIO和AVROBIO的许可人没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用AVROBIO的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到AVROBIO拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与AVROBIO的候选产品竞争，AVROBIO的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使AVROBIO难以阻止侵犯AVROBIO专利或销售违反AVROBIO专有权的竞争产品。在外国司法管辖区执行AVROBIO专利权的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，并将AVROBIO的努力和注意力从AVROBIO业务的其他方面转移，可能使AVROBIO的专利面临被无效或狭隘解释的风险，AVROBIO的专利申请可能无法发布，并可能引发第三方对AVROBIO提出索赔。AVROBIO可能不会在AVROBIO发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，AVROBIO在世界各地执行AVROBIO知识产权的努力可能不足以从AVROBIO开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果在法庭上受到挑战，涵盖AVROBIO候选产品的已颁发专利可能被发现无效或不可执行。AVROBIO可能无法在法庭上保护AVROBIO的商业机密。

如果AVROBIO的许可合作伙伴之一或AVROBIO对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖AVROBIO候选产品之一的专利，如果此类专利颁发，被告可以反诉覆盖AVROBIO候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查以及在外国司法管辖区的同等诉讼程序。这类诉讼可能导致AVROBIO的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖AVROBIO的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，AVROBIO不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和AVROBIO或AVROBIO的许可合作伙伴在起诉期间并不知道。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，AVROBIO可能会失去对AVROBIO一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

除了专利提供的保护外，AVROBIO还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或AVROBIO选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及AVROBIO候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。AVROBIO寻求通过与AVROBIO的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护AVROBIO的专有技术和工艺。AVROBIO不能保证AVROBIO已经与可能或曾经接触到AVROBIO的商业秘密或专有技术和工艺的各方签订了此类协议。AVROBIO还试图通过维护AVROBIO办公场所的物理安全以及AVROBIO信息技术系统的物理和电子安全来保护AVROBIO数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然AVROBIO对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，并且AVROBIO可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，AVROBIO的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

AVROBIO可能会受到指控，声称AVROBIO的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主据称的商业机密，或者声称拥有AVROBIO认为的AVROBIO自己的知识产权。

AVROBIO的某些员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括AVROBIO的竞争对手或潜在竞争对手。尽管AVROBIO努力确保AVROBIO的员工、顾问和顾问在为AVROBIO工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但AVROBIO可能会被指控这些个人或AVROBIO使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果AVROBIO未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，AVROBIO还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使AVROBIO成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。AVROBIO的许可方可能面临类似的风险，这可能会对AVROBIO获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，虽然AVROBIO的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的AVROBIO员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给AVROBIO，但AVROBIO可能无法与实际上构思或开发AVROBIO认为是AVROBIO自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，AVROBIO可能被迫对第三方提起诉讼，或为他们可能对AVROBIO提起的诉讼进行抗辩，以确定AVROBIO视为AVROBIO的知识产权的所有权。

AVROBIO可能会受到质疑AVROBIO拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

AVROBIO或AVROBIO的许可人可能会被要求前员工、合作者或其他第三方对AVROBIO拥有或许可、或AVROBIO未来可能拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益。虽然AVROBIO的政策是要求可能参与知识产权开发的AVROBIO员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给AVROBIO，但AVROBIO可能无法与实际上开发AVROBIO视为AVROBIO自己的知识产权的每一方执行此类协议；AVROBIO的许可人可能面临类似的障碍。AVROBIO可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发AVROBIO候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果AVROBIO或AVROBIO的许可人未能为任何此类索赔辩护，AVROBIO可能不得不支付金钱损害赔偿金，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能对AVROBIO的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱AVROBIO保护AVROBIO候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及对已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先申请制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地提出了该发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对AVROBIO的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕AVROBIO专利申请的起诉以及AVROBIO已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。今年，美国最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院发布了一项

在Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司或普罗米修斯案中的裁决，该案涉及专利主张，涉及测量患者体内代谢产物以优化患者药物剂量的过程。根据最高法院的说法，增加众所周知的常规或常规活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。2013年6月13日，最高法院发布了对分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁决，该案涉及Myriad持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可能由基因的RNA转录产生的人工构建物。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为《2014年陈述或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品的法律权利要求的主题资格分析程序》。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。

AVROBIO许可专利和专利申请的某些权利要求包含，AVROBIO可能获得的任何未来专利可能包含与特定重组DNA序列有关的权利要求，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响AVROBIO在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。

AVROBIO不能向您保证，AVROBIO为AVROBIO候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或美国专利商标局发布的指导或程序变化的负面影响。AVROBIO无法完全预测最高法院对普罗米修斯和Myriad的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、美国专利商标局发布的指导意见和其他案件中的裁决，或者美国专利商标局指导意见或程序的变化，可能会对AVROBIO现有的专利权以及AVROBIO未来保护和执行AVROBIO知识产权的能力产生重大不利影响。

此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称AVROBIO可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，AVROBIO可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些权利主张的许可证来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果AVROBIO在专利侵权索赔中抗辩失败，AVROBIO可能被强制支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止AVROBIO使用专利标的。这样的结果可能会损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果或前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能获得AVROBIO候选产品的专利期延长和数据独家经营权，AVROBIO的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对AVROBIO候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，AVROBIO许可或可能拥有或未来许可的一项或多项美国专利(如果有)可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，而且只能基于单一批准的产品。然而，AVROBIO可能不会被批准延期，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能小于AVROBIO的申请。如果AVROBIO无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限少于AVROBIO的请求，AVROBIO的竞争对手可能会在AVROBIO专利到期后获得竞争产品的批准，AVROBIO的收入可能会大幅减少。此外，AVROBIO不控制AVROBIO许可方为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得AVROBIO许可的专利的此类延期。

如果AVROBIO的商标和商号没有得到充分的保护，那么AVROBIO可能无法在AVROBIO感兴趣的市场上建立知名度，AVROBIO的业务可能会受到不利影响。

AVROBIO已在美国专利商标局和其他某些国家注册了“AVROBIO”和“柏拉图”商标，但AVROBIO没有“Avro”或AVROBIO徽标在美国专利商标局的商标或商标申请。未来，即使AVROBIO申请注册这些商标，也不能保证这种注册会得到批准。一旦注册，AVROBIO的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。AVROBIO可能无法保护AVROBIO对这些商标和商品名称的权利，AVROBIO需要这些权利来在AVROBIO感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与AVROBIO类似的商品名称或商标，从而阻碍AVROBIO建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，包含AVROBIO注册或未注册商标或商号变体的其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔。从长远来看，如果AVROBIO无法根据AVROBIO的商标和商品名称建立名称认可，那么AVROBIO可能无法有效竞争，AVROBIO的业务可能会受到不利影响。AVROBIO执行或保护AVROBIO与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对AVROBIO的财务状况或运营业绩产生不利影响。

知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。

AVROBIO的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能无法充分保护AVROBIO的业务或允许AVROBIO保持其竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，可能会严重损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。

与AVROBIO普通股所有权相关的风险

AVROBIO普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以购买AVROBIO股票的价格或高于您购买AVROBIO股票的价格转售您的股票。

AVROBIO的股价可能会波动。自2018年6月AVROBIO首次公开募股至2024年3月7日，AVROBIO普通股的交易价格从53.70美元到0.56美元不等。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。AVROBIO普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，在股票市场交易的公司，尤其是纳斯达克，经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论AVROBIO的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对AVROBIO普通股的市场价格产生负面影响。

AVROBIO可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与AVROBIO尤其相关，因为制药公司近年来经历了显著的股价波动。如果AVROBIO面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本以及管理层注意力和资源的转移，这可能会损害AVROBIO的业务。

AVROBIO普通股的活跃交易市场可能无法持续。

在AVROBIO于2018年6月首次公开募股之前，AVROBIO普通股尚未公开上市。虽然AVROBIO的普通股在纳斯达克上市，但AVROBIO股票活跃的交易市场可能永远无法持续。如果AVROBIO普通股的活跃市场无法持续，您可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售您购买的股票，甚至根本不可能。

不活跃的交易市场也可能削弱AVROBIO通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱AVROBIO以AVROBIO股票为代价收购其他公司或技术的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于AVROBIO业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，AVROBIO的股价和交易量可能会下降。

AVROBIO普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于AVROBIO或AVROBIO业务的研究和报告。AVROBIO对这些分析师没有任何控制权。尽管AVROBIO已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师将继续报道AVROBIO或提供有利的报道，包括在AVROBIO寻求潜在战略选择的时期。如果一位或多位分析师下调AVROBIO的股票评级或改变他们对AVROBIO股票的看法，AVROBIO的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对AVROBIO公司的报道，或未能定期发布关于AVROBIO的报告，AVROBIO可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致AVROBIO的股价或交易量下降。

AVROBIO普通股的所有权集中在AVROBIO现有的高管、董事和主要股东手中，这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

根据截至2024年3月7日的已发行股份，AVROBIO的高管、董事、5%的股东及其关联公司实益拥有AVROBIO约37.8%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同采取行动，他们将能够对提交给AVROBIO股东批准的所有事项以及AVROBIO的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东一起行动，可能能够影响董事选举、AVROBIO组织文件的修改，或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止您可能认为符合您作为AVROBIO股东之一的最佳利益的对AVROBIO普通股的主动收购建议或要约。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于AVROBIO股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将AVROBIO的公司出售给收购者，或者他们可能希望AVROBIO采取偏离其他股东利益的战略。此外，AVROBIO的任何非关联股东可能会不时累积或收购AVROBIO普通股的重要头寸，并可能同样能够影响AVROBIO的业务或提交给AVROBIO股东批准的事项。

AVROBIO是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低AVROBIO普通股对投资者的吸引力。

AVROBIO是S-K法规第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。规模较小的报告公司可能会利用某些减少的披露义务，其中包括在其10-K表格年度报告中只提供两年的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。就AVROBIO利用这种减少的披露义务而言，它还可能使其财务报表难以或不可能与其他上市公司进行比较。AVROBIO仍将是一家规模较小的报告公司，直到本财年的最后一天：(I)截至当年第二财季末，非关联公司持有的普通股市值超过2.5亿美元，或(Ii)在完成的会计年度中，其年收入超过1亿美元，截至该财年第二财季末，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元。

投资者可能会发现AVROBIO普通股的吸引力下降，因为AVROBIO将依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现AVROBIO普通股的吸引力下降，AVROBIO普通股的交易市场可能会不那么活跃，其股价可能会更加波动。

AVROBIO预计作为上市公司的运营将继续导致成本增加，AVROBIO的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，尤其是由于AVROBIO不再是S-K法规所定义的“新兴成长型公司”，AVROBIO将产生大量的法律、会计和其他费用，这是AVROBIO作为非上市公司没有发生的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露

以及财务控制和公司治理实践。AVROBIO的管理层和其他人员将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规章制度增加了AVROBIO的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。例如，AVROBIO预计这些规章制度可能会使AVROBIO获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。

根据第404条，AVROBIO必须提交AVROBIO管理层关于AVROBIO财务报告内部控制的报告，一旦AVROBIO不再是一家较小的报告公司，AVROBIO将被要求提供AVROBIO独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告。为了符合第404条的规定，AVROBIO继续致力于记录和评估AVROBIO对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，AVROBIO将需要继续提供专门的内部资源，可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施持续的报告和财务报告内部控制改进程序。尽管AVROBIO做出了努力，但AVROBIO仍有可能无法得出AVROBIO对财务报告的内部控制是否如第404条所要求的那样有效的结论。这可能会导致金融市场因对AVROBIO财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

如果AVROBIO未能维持有效的财务报告内部控制制度，AVROBIO可能无法准确报告AVROBIO的财务业绩或防止舞弊。因此，股东可能会对AVROBIO的财务和其他公开报告失去信心，这将损害AVROBIO的业务和AVROBIO普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制对于AVROBIO提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致AVROBIO无法履行AVROBIO的报告义务。此外，AVROBIO根据第404条进行的任何测试，或AVROBIO独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示AVROBIO对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对AVROBIO财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或可能发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对AVROBIO报告的财务信息失去信心，这可能会对AVROBIO股票的交易价格产生负面影响。

AVROBIO被要求每季度披露AVROBIO内部控制和程序的变化，AVROBIO的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要AVROBIO是一家较小的报告公司，AVROBIO的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明AVROBIO对财务报告的内部控制的有效性。如果在任何一年的6月30日，非关联公司持有的AVROBIO普通股的市值低于2.5亿美元(如果AVROBIO的年收入低于1亿美元，则低于7亿美元)，AVROBIO将有资格成为一家较小的报告公司。对AVROBIO财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现AVROBIO管理层评估可能无法发现的问题。AVROBIO对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能导致财务报表重述，并要求AVROBIO产生补救费用。

如果AVROBIO未来出现重大弱点或不足，或因其他原因未能建立和维护有效的内部控制，AVROBIO可能无法编制及时准确的财务报表，AVROBIO可能会得出其财务报告内部控制无效的结论，这可能会对AVROBIO的投资者信心和AVROBIO的股价造成不利影响。

AVROBIO预计将继续努力改进AVROBIO的控制流程，尽管不能保证AVROBIO的努力最终会成功或避免潜在的重大弱点，AVROBIO预计这些努力将继续产生额外的成本。如果AVROBIO无法成功弥补AVROBIO财务报告内部控制中的任何重大弱点，AVROBIO财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，AVROBIO可能无法继续遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能对AVROBIO的财务报告失去信心，AVROBIO的股价可能因此下跌。AVROBIO还可能成为纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的调查对象。

AVROBIO的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

AVROBIO的披露控制和程序旨在合理地确保AVROBIO在AVROBIO文件或根据《交易法》提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给

在美国证券交易委员会规则和表格规定的期限内进行记录、处理、总结和报告。AVROBIO认为，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和操作多么良好，只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于AVROBIO控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

AVROBIO不打算支付AVROBIO普通股的股息，因此任何回报都将限于AVROBIO股票的价值。

AVROBIO从未宣布或支付过AVROBIO普通股的任何现金股息。AVROBIO目前预计，AVROBIO将保留未来收益，用于AVROBIO业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

AVROBIO章程和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购AVROBIO或增加收购AVROBIO的成本，即使这样做会使AVROBIO股东受益或罢免AVROBIO目前的管理层。

AVROBIO的章程、章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止AVROBIO控制权的变更或AVROBIO管理层的变更。AVROBIO的章程和章程包括以下条款：

这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或AVROBIO管理层的变动。

此外，由于AVROBIO是在特拉华州注册成立的，因此AVROBIO受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制拥有AVROBIO已发行有表决权股票超过15%的股东与AVROBIO合并或合并的能力。

AVROBIO修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有推迟或阻止控制权变更的条款都可能限制AVROBIO股东从其持有的AVROBIO普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为AVROBIO普通股支付的价格。

AVROBIO的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔有关的诉讼。

AVROBIO修订和重述的附则规定，除非AVROBIO书面同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家论坛，这些索赔涉及(1)代表AVROBIO提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反AVROBIO任何现任或前任董事、官员或其他员工对AVROBIO或AVROBIO股东的受托责任的诉讼；(3)任何针对AVROBIO或AVROBIO任何现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东的诉讼，这些诉讼是根据DGCL、AVROBIO修订和重述的公司章程或AVROBIO的修订和重述的章程的任何规定而产生的；或(4)任何主张受内部事务原则或特拉华论坛规定管辖的索赔的诉讼。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。AVROBIO修订和重述的章程进一步规定，除非AVROBIO书面同意设立替代法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何诉因的独家法院，因为AVROBIO的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市。此外，AVROBIO修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得AVROBIO股本股份权益的个人或实体，均被视为已知悉并同意上述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但条件是，股东不能也不会被视为放弃了AVROBIO对美国联邦证券法及其规则和法规的遵守。

AVROBIO认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，AVROBIO修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制AVROBIO股东在司法论坛上提出他们认为有利于与AVROBIO或AVROBIO董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对AVROBIO和AVROBIO董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使AVROBIO股东受益。《证券法》第22条规定，州法院和联邦法院对与证券法、规则和条例所规定的义务或责任有关的所有诉讼享有同时管辖权。虽然特拉华州最高法院和其他州法院支持联邦法院选择条款的有效性，这些条款声称要求根据证券法提出的索赔必须在联邦法院提出，但其他法院是否会执行AVROBIO的联邦论坛条款仍存在不确定性。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，AVROBIO可能会因解决此类问题而产生额外成本。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对AVROBIO股东有利。

AVROBIO未能满足纳斯达克的持续上市要求，可能导致AVROBIO普通股退市。

如果纳斯达克未能满足纳斯达克持续上市的要求，如公司治理要求或纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条规定的维持每股最低买入价1.00美元的要求，或最低买入价要求，纳斯达克可能会采取措施将阿克罗比奥普通股摘牌。

2022年10月4日，AVROBIO收到纳斯达克上市资格部工作人员的书面通知，通知AVROBIO在2022年8月22日至2022年10月3日连续30个工作日内，AVROBIO普通股不符合最低投标价格要求。2023年2月23日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO从2023年2月8日至2023年2月22日连续10个工作日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，据此，工作人员通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投标价格要求。

2023年5月11日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO在2023年3月29日至2023年5月10日连续30个工作日内，AVROBIO普通股未遵守最低投标价格要求。2023年6月12日，AVROBIO收到员工的书面通知，通知AVROBIO从2023年5月22日至2023年6月9日连续14个工作日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，据此，工作人员通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投标价格要求。

虽然AVROBIO已于本公告日期恢复遵守最低投标价格要求，但AVROBIO不能保证AVROBIO将继续遵守最低投标价格要求。如果AVROBIO无法继续遵守纳斯达克在香港上市的任何持续要求

未来，AVROBIO可能会被退市。届时，AVROBIO可以向纳斯达克听证会小组对该工作人员的退市决定提出上诉。不能保证，如果AVROBIO收到除名通知，并就工作人员的除名决定向纳斯达克听证会小组提出上诉，此类上诉一定会成功。

这样的退市可能会对AVROBIO普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在愿意时出售或购买AVROBIO普通股的能力。任何此类退市也可能对AVROBIO筹集额外资本或进行战略交易的能力造成不利影响。此外，如果AVROBIO普通股没有在纳斯达克上市或因任何原因被摘牌，AVROBIO普通股只能在场外交易市场或为未上市证券设立的电子公告板进行交易，如场外交易公告板，非全国性证券交易所的交易商间股权证券自动报价系统，AVROBIO普通股的流动性和价格可能比AVROBIO在纳斯达克或其他国家证券交易所报价或上市更有限。在这种情况下，除非市场能够建立或持续，否则你可能无法出售普通股。

一般风险因素

不利的全球经济状况可能会对AVROBIO的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

AVROBIO的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，俄罗斯入侵乌克兰以及以色列和加沙地带不断演变的事件可能会对全球经济、社会和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给AVROBIO的业务带来各种风险，包括对AVROBIO候选产品的需求减弱，以及AVROBIO在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给AVROBIO的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或AVROBIO的合作者延迟支付AVROBIO的服务。例如，虽然AVROBIO目前在乌克兰、俄罗斯、以色列或加沙地带没有任何业务，但AVROBIO不知道这些地区持续和不断演变的冲突会在多大程度上影响AVROBIO目前的任何供应商及其向AVROBIO提供供应和服务的能力。上述任何一项都可能损害AVROBIO的业务，AVROBIO无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。

AVROBIO或AVROBIO所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，AVROBIO的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护AVROBIO免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱AVROBIO的运营，并对AVROBIO的业务、运营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，阻止AVROBIO使用AVROBIO总部的全部或很大一部分，损坏关键基础设施，如AVROBIO第三方代工制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，AVROBIO可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续其业务。AVROBIO目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。AVROBIO可能因其灾难恢复和业务连续性计划的有限性质而产生巨额费用，特别是当AVROBIO缺乏地震保险时，可能会对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

AVROBIO的内部计算机系统，或AVROBIO的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致AVROBIO的业务运营严重中断，或者如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的产品开发计划可能会受到影响。

尽管AVROBIO采取了安全措施，但AVROBIO的内部计算机系统及其当前和未来的合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。例如，2017年AVROBIO遭到第三方的网络攻击，导致AVROBIO的部分资金被盗。AVROBIO在这一违规事件发生后立即采取了补救措施，并不认为此次违规行为对其业务产生了实质性的不利影响。此外，2019年2月，AVROBIO的一家供应商受到第三方的网络攻击，导致AVROBIO支付了一张欺诈性发票。AVROBIO已在此次违规事件后实施了补救措施，并不认为此次违规事件对其业务产生了实质性影响。然而，如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致AVROBIO或其合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致AVROBIO业务运营的实质性中断，或者如果AVROBIO恢复开发

无论是由于AVROBIO的商业数据、商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断，AVROBIO的候选产品、产品开发计划都会受到影响。例如，已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致AVROBIO的监管审批工作延迟，并显著增加AVROBIO恢复或复制数据的成本。AVROBIO是否应该恢复其候选产品的开发。如果任何中断或安全漏洞导致AVROBIO的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，AVROBIO可能会招致责任，其竞争地位可能会受到损害，如果AVROBIO恢复开发，AVROBIO候选产品的开发和商业化可能会被推迟。

税法的变化可能会对AVROBIO的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对AVROBIO或AVROBIO普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对AVROBIO的业务、现金流、财务状况或运营结果产生重大不利影响。AVROBIO敦促投资者就税法可能变化对AVROBIO普通股投资的影响与他们的法律和税务顾问进行磋商。

项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

项目1C. CyberSec安全

在审计委员会的监督下，我们实施并维护了一项企业风险管理计划，该计划包括网络安全风险管理，旨在识别、评估和缓解网络安全威胁的关键风险。我们的网络安全风险管理计划以公认的行业标准和框架为基础，并结合了这些标准和框架的元素，包括国家标准与技术研究所网络安全框架的元素。我们的计划包括旨在识别、分类和上报某些网络安全事件的控制和程序，以提供管理可见性，并获得管理层的指示，以便及时公开披露和报告重大事件。

作为我们网络安全风险管理计划的一部分，我们实施旨在保护我们的信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施，包括防火墙、入侵防御和检测系统、反恶意软件功能和访问控制。此外，我们建立和维护了与事件响应相关的流程，并一直在开发与业务连续性和灾难恢复相关的流程，旨在应对网络安全事件。我们适当地利用第三方和网络安全顾问(包括虚拟首席信息安全官或vCISO)来制定战略，以评估、处理网络安全工作并使其与我们的业务目标和运营要求保持一致。此外，我们有一个基于风险的流程，在入职前评估某些第三方的网络安全做法，包括供应商、服务提供商和我们系统的其他外部用户。

我们尚未确定任何对我们有重大影响或有合理可能对我们有重大影响的网络安全事件或威胁，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况；但是，像我们行业的其他公司一样，我们和我们的第三方供应商可能会不时遇到与我们和我们的第三方供应商的信息系统相关的威胁和安全事件。有关更多信息，请参阅本年度报告中表格10-K中的第1A项“风险因素”。

治理

我们的信息技术代表与我们的vCISO协商，负责我们的网络安全政策、流程和实践的日常管理。信息技术代表和我们的vCISO定期会面，审查任何悬而未决的网络安全风险，并讨论任何建议的强化或补救措施。信息技术代表定期向我们的首席财务官报告并提供有关网络安全风险管理计划的最新信息。目前担任我们信息技术代表的个人在信息技术和信息安全方面拥有19年的经验，包括在另一家上市公司工作。

AVROBIO董事会已将公司网络安全风险管理计划的监督授权给我们的审计委员会，该委员会一般负责监督我们的企业风险管理计划。我们的审计委员会定期从我们的信息技术代表那里收到关于网络安全风险管理计划的最新信息，包括我们的风险管理实践。我们的审计委员会视情况向AVROBIO董事会全体成员报告网络安全风险和风险管理。

项目2.新闻歌剧

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，根据转租协议，我们总共拥有约26,114平方英尺的租赁办公空间和实验室设施。我们最初于2018年8月签订了13,643平方英尺的实验室空间转租协议，或实验室转租协议。Lab的转租原定于2022年4月到期。2022年1月，我们修订了实验室转租条款，将房屋总面积增加到26,114平方英尺，并将租期延长至2023年4月30日，此后我们同意将实验室转租延长至2024年4月30日。2020年6月，我们签订了位于加拿大安大略省多伦多的3885平方英尺办公空间的租赁协议，该协议规定2025年6月到期。2022年10月，我们将整个多伦多租赁的办公空间转租给第三方，租期至2025年6月。2023年10月，我们与业主和分租户达成协议，终止多伦多租赁办公空间的租赁和转租，自2023年10月31日起生效。我们相信，我们有足够的办公室和/或实验室空间来满足我们目前的需求，并将以商业合理的条件提供适当的额外空间或替代空间。

项目3.法律诉讼程序

我们不时会受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们的正常业务活动中出现的。虽然诉讼和索赔的结果不能确切地预测，但截至本年度报告10-K表格的日期，我们目前没有受到任何未决或威胁的诉讼，我们相信，如果对我们不利，我们有理由预计个别或整体将对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第四项。 地雷安全信息披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股的市场，相关ST股权证券的持股人和发行人购买问题。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为AVRO。随着首次公开募股的完成，我们的普通股于2018年6月21日开始交易。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

普通股持有者

截至2024年2月29日，我们普通股的登记持有者人数为5人。持有人人数是根据在该日期在我们的记录中登记的实际持有人人数计算的，不包括“街头名下”的持有人或由存托信托公司维持的证券仓位名单中所指的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由AVROBIO董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会可能认为相关的其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

发行人购买股票证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

近期出售未登记证券；使用登记发行所得款项

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，本公司并无出售任何未经登记的股本证券。

第六项。[R已保存]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们在本年度报告Form 10-K中包含的综合财务报表，该报表是我们根据美国公认会计原则(GAAP)以及根据交易所法案颁布的S-X法规编制的。本讨论和分析应与合并财务报表及其附注一起阅读，这些报表包括在本年度报告其他部分的10-K表格中。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第1A项所列因素。考虑到本年度报告10-K表中的风险因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家基因治疗公司，目的是让人们摆脱终生的遗传病。我们公司一直专注于开发具有潜在疗效的HSC基因疗法，以治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们一直在开发的基因疗法使用的是从患者身上获取的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于在目标疾病中突变的基因的功能副本。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们的开发重点一直是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法或ERT进行治疗。

2023年7月12日，在AVROBIO董事会对我们的业务进行全面审查后，我们宣布打算停止开发我们的计划，并探索专注于股东价值最大化的战略替代方案，其中可能包括但不限于收购、合并、业务合并或剥离。

随后，在与我们正在进行的潜在战略选择审查相关的持续成本削减工作中，我们终止了与我们的AVR-RD-02或高谢病1型计划相关的所有公司赞助的与治疗相关的和公司赞助的长期跟踪临床研究，以及与我们的AVR-RD-01或Fabry病计划相关的公司赞助的长期跟踪研究(我们之前剥夺了这些研究的方向)。此外，2023年9月，我们终止了与曼彻斯特大学关于MPSII基因疗法的许可和开发的协议，并终止了我们的AVR-RD-05或亨特综合征基因疗法计划。此前，在2023年6月，我们将我们的胱氨酸病基因治疗计划出售给了诺华公司。截至本年度报告提交之日，我们目前共有三种候选基因治疗产品，目前没有一种处于积极的临床开发中，包括用于治疗高谢病1型和3型的AVR-RD-02、用于治疗庞培病的AVR-RD-03和用于治疗法布里病的AVR-RD-01。

在对战略选择进行全面评估(包括确定和评估战略交易的潜在候选者)后，AVROBIO于2024年1月30日与Merge Sub和Structure签订了合并协议，根据该协议，Merge Sub将与Structure合并并并入Structure，而Structure将作为AVROBIO的全资子公司继续存在。此次合并获得了AVROBIO董事会的一致批准，AVROBIO董事会决定向AVROBIO股东建议批准合并协议。关于合并，若干投资者已同意根据认购协议的条款，在合并完成前按每股12.39908美元的收购价购买结构性普通股股份，而某些投资者已完成或将完成根据结构性保险箱的若干额外结构性普通股购买，在认购协议及该等结构性保险箱拟进行的交易中，总购买价约为1.307亿美元。在合并生效时，每股当时已发行的构造普通股将被转换为获得一定数量的AVROBIO普通股的权利，相当于合并协议中规定的交换比例。在完成合并的同时，如果获得AVROBIO股东的批准，AVROBIO预计将以1：3至1：30的比例进行反向股票拆分。此外，在合并生效时间或之前，AVROBIO和权利代理将订立CVR协议，根据该协议，在紧接生效时间之前登记在册的AVROBIO股东(包括AVROBIO RSU结算时发行的AVROBIO普通股的持有人)将获得一份不可转让的CVR，以换取该股东在该日期持有的AVROBIO普通股每股流通股。

合并的完成还需得到AVROBIO股东和构造股东的批准，以及其他惯常的完成条件，包括与交易相关的向美国证券交易委员会提交的S-4表格登记声明的有效性，以及纳斯达克对将与拟议的合并相关发行的AVROBIO普通股上市的批准。完成私人融资的条件是满足或

放弃完成合并的条件以及某些其他条件。如果交易完成，构造的业务将继续作为合并后公司的业务。

AVROBIO未来的运营高度依赖于合并的成功，不能保证合并将成功完成。不能保证战略审查过程或与特定资产有关的任何交易，包括合并和任何AVROBIO资产出售(定义见下文)，将导致AVROBIO进行此类交易(S)，或任何交易(S)，如果进行，将以有利于AVROBIO及其在现有AVROBIO实体或由多个实体合并而成的任何可能实体的股东的条款完成。如果战略审查过程不成功，如果合并没有完成，AVROBIO董事会可能决定解散和清算AVROBIO。

自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取或发现候选产品并保护相关知识产权、为我们的计划开展发现、研究和开发活动以及规划潜在的商业化。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，主要通过私募我们的证券和公开发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们通过出售优先股获得的现金收益总额为8750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为4.281亿美元，来自通过首次公开募股和后续发行出售普通股的现金收益总额；扣除佣金和费用后的现金收益总额为2350万美元，来自通过之前的自动取款机机制出售普通股；根据定期贷款协议提取的定期贷款为1500万美元，已全额偿还并于2023年6月9日终止；在扣除交易成本之前，出售我们的胱氨酸病基因治疗计划获得的毛收入为8750万美元。

此外，我们还出现了严重的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的净收益(亏损)分别为1,220万美元和105.9美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.773亿美元。如果我们继续开发我们的候选产品，我们预计至少在未来几年内，随着我们将我们的候选产品从临床前开发和临床试验提前，并寻求监管部门对我们候选产品的批准，我们将继续产生巨额费用。如果我们继续开发我们的候选产品，我们预计将花费大量资源来提拔这些候选产品。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。

如果我们恢复开发我们的候选产品，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和追求我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分收益预计将来自出售股权。我们还可能寻求从外部来源获得更多资金，包括借款安排和为我们的一个或多个项目签订潜在的未来合作协议。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们是否能够实现或保持盈利，是否应该恢复我们的候选产品开发。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们的综合运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：

我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。

我们对候选产品的直接研发费用按计划进行跟踪，主要包括外部成本，如支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用，这些费用与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动有关。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

下表汇总了我们与候选产品相关的研发费用(单位：千)：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。如果我们继续开发我们的候选产品，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，特别是随着我们增加人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本，并提前开发我们的候选产品。如果我们继续开发我们的候选产品，我们还预计会产生与向第三方支付里程碑和特许权使用费相关的额外费用，我们与这些第三方签订了许可协议，以获得我们候选产品的权利。

我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，或者我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入(如果有的话)。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

如果我们继续开发我们的候选产品，我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他产品。与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、旅费和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

如果我们继续开发我们的候选产品，我们预计随着我们增加员工以支持我们候选产品的研究活动和开发，我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计，我们将产生更多与上市公司相关的会计、审计、法律、合规、董事和高管保险成本，以及投资者和公关费用。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的支出，工资和其他商业化相关费用将会增加。

其他收入(费用)，净额

其他（费用）净收入主要包括我们的现金和现金等值物赚取的利息收入、外币变化以及与我们之前的定期贷款协议相关的利息费用。

综合经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表概述我们的综合经营业绩（以千计）：

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和开发费用从截至2022年12月31日的约7220万美元减少到4770万美元，减少了2450万美元。这一下降是由于与人员和咨询相关的成本减少了1,230万美元，包括基于非现金股票的薪酬、制造成本减少了780万美元、临床前成本减少了250万美元、分配的设施费用减少了150万美元以及开发成本减少了30万美元，其中包括与终止MPSII许可协议有关的付款。

一般和行政费用

在截至2023年12月31日的一年中，一般和行政费用从截至2022年12月31日的3320万美元减少到2400万美元，减少了930万美元。减少的原因是与人事和咨询有关的费用减少1080万美元，包括非现金股票薪酬和与信息技术有关的费用减少90万美元，但法律费用增加240万美元部分抵消了这一减少额。

资产出售收益

在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了8370万美元的资产出售收益，扣除了380万美元的交易成本。我们于2023年6月9日完成了资产出售。

减值损失

在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了190万美元的减值损失。其中，90万美元与财产、厂房和设备的减值损失有关，因为这些资产被重新分类为待售资产。此外，90万美元与位于马萨诸塞州剑桥市的转租实验室空间的使用权资产减值损失有关，该空间已不再使用。

其他收入(费用)，净额

截至2023年12月31日的年度，其他收入(支出)净额为230万美元，而截至2022年12月31日的年度，其他收入(支出)净额为50万美元。收入的增加是由于短期货币市场基金的利息收入增加了280万美元。利息支出在期间内相对一致

句号。定期贷款协议于2023年第二季度终止，这导致因债务贴现余额的注销而产生的债务清偿损失导致利息支出增加。

所得税费用准备

在截至2023年12月31日的年度，我们确认了40万美元的所得税支出准备金，这是出售资产确认的收入的结果。

流动性与资本资源

自成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过IPO出售优先股和普通股的收益，我们通过后续发行和之前的自动取款机设施筹集了额外的资本。截至2023年12月31日，我们通过出售优先股获得的现金收益总额为8750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为4.281亿美元，来自通过首次公开募股和后续发行出售普通股的现金收益总额；扣除佣金和费用后的现金收益总额为2350万美元，来自通过之前的自动取款机机制出售普通股；根据定期贷款协议提取的定期贷款为1500万美元，已全额偿还并于2023年6月9日终止；在扣除交易成本之前，出售我们的胱氨酸病基因治疗计划获得的毛收入为8750万美元。

2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记声明，其中涵盖了我们发行、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定我们不时在2019年7月货架下的ATM产品中提供、发行和销售高达5,000万美元的普通股。2019年7月10日，美国证券交易委员会宣布2019年7月上架生效。

2019年12月20日，我们以S-3表格的形式向美国证券交易委员会提交了一份搁置登记声明，其中涵盖了我们发行、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。2019年12月架于2020年1月14日被美国证券交易委员会宣布生效。

2019年7月，我们完成了2019年7月的承销公开发行，即2019年7月的后续发行，发行了7,475,000股我们的普通股，公开发行价为每股18.50美元，其中包括975,000股我们的普通股，这是由于承销商充分行使了以公开发行价购买额外股份的选择权。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为1.295亿美元。

2020年2月，我们完成了承销的公开发行，或2020年2月的后续发行，在2019年12月的货架下，我们的普通股为4,350,000股，公开发行价为每股23.00美元。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，本次发行给我们的净收益为9360万美元。

2020年6月，在扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，我们根据先前的自动柜员机机制出售了总计384,140股普通股，净收益为810万美元。

2020年11月，我们完成了承销的公开发行，或2020年11月的后续发行，以每股15.00美元的公开发行价发行500万股我们的普通股。在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的其他发售费用后，我们从2020年11月的后续发行中获得的净收益为7,020万美元。

2021年5月，我们根据先前的自动柜员机机制出售了总计1,829,268股普通股，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后的净收益为1,450万美元。截至2023年9月30日，约有2650万美元的普通股可根据先前的自动取款机设施供未来发行。

在2021年11月2日，也就是截止日期，我们签订了定期贷款协议。定期贷款协议规定：(1)截止日期，截至2023年10月31日的本金总额为3,000万美元；(2)2023年10月31日之前达到某些监管或临床里程碑或里程碑资金时，可获得额外2,000万美元的定期贷款；以及(3)

根据我们的要求并经代理商和贷款人批准，可酌情提供1,500万美元定期贷款，或统称为定期贷款。我们在成交日提取了1500万美元的定期贷款。于2023年6月9日，于资产出售完成时，本公司、硅谷银行、First-Citizens Bank&Trust的分支机构及其他各方根据日期为2021年11月2日的定期贷款协议到期及欠下的所有未偿还款项(包括本金、利息及其他费用)已悉数偿还，定期贷款安排亦已终止。于偿还时，本公司于定期贷款融资项下的责任已悉数清偿，定期贷款融资及所有相关贷款文件已终止，而根据定期贷款融资而授出的所有留置权及担保权益亦已解除及终止(不包括在定期贷款融资终止后仍未终止的若干赔偿责任)。

2022年7月，2019年7月货架到期，2022年11月8日，我们向美国证券交易委员会或2022年11月货架提交了S-3表格的货架登记声明，其中包括我们发行、发行和销售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。2019年12月的货架于2022年12月到期，2022年11月的货架结转了之前由2019年12月货架涵盖的未售出证券，因此我们的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位的总价值为2.5亿美元。关于2022年11月的货架，我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项新的销售协议，以规定我们不时根据2022年11月的货架或2022年自动柜员机设施以“市场”方式发售、发行和销售我们高达5000万美元的普通股。截至本报告日期，我们尚未在2022年自动取款机机制下进行任何销售。2023年11月3日，我们撤回了2022年11月的大陆架。我们不会在2022年自动柜员机机制下进行任何潜在的销售，除非提交并宣布生效的新的S-3表格货架登记声明。

截至2023年12月31日，我们拥有9800万美元的现金和现金等价物。超过即时需求的现金主要是为了流动资金和保本进行投资。

我们的重要现金需求包括与第三方的合同义务。我们对位于马萨诸塞州剑桥市的办公和实验室空间有不可取消的运营租约，将于2024年4月到期。截至2023年12月31日，我们预计根据这一承诺，我们未来的最低租赁付款总额将在2024年达到约90万美元。这些最低租赁付款不包括任何相关的公共区域维护费或房地产税。

我们在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方就临床试验、临床前研究以及测试和制造服务签订合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。以上未包括这些付款，因为这类付款的数额和时间不得而知。

此外，根据我们目前或以前与UHN、BioMarin、曼彻斯特大学、Papillon和隆德大学权利持有人达成的许可协议，我们现在或以前必须向我们的许可人支付某些里程碑和特许权使用费。请参阅“营业执照协议了解有关我们对这些许可方的付款义务的更多详细信息。

现金流

下表汇总了所列每个期间的现金流(以千为单位)：

经营活动

在截至2023年12月31日的年度内，经营活动使用了6,320万美元的现金及现金等价物，净收益为1,220万美元，包括8,370万美元的资产出售收益，但被归类为投资活动的资产出售收益、1,270万美元的非现金费用净额和我们运营资产的变化所抵消

以及430万美元的债务。截至2023年12月31日的年度，我们的经营资产和负债变化使用的现金净额主要是由于应计费用和其他流动负债减少670万美元，以及流动和非流动经营租赁负债减少250万美元，但被预付款和其他流动资产减少520万美元部分抵消。非现金费用包括690万美元的股票补偿费用、190万美元的非现金资产减值费用、110万美元的非现金利息费用、190万美元的非现金租赁费用以及60万美元的折旧和摊销费用。

在截至2022年12月31日的年度内，经营活动使用了9,720万美元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损(105.9)万美元，以及我们的运营资产和负债的变化所使用的现金740万美元，被1,610万美元的非现金费用所抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债变化使用的净现金主要包括预付费用和其他流动资产减少250万美元，应计费用和其他流动负债减少390万美元，应付账款减少310万美元，以及流动和非流动经营租赁负债减少290万美元。应计费用和其他流动负债增加的主要原因是应计补偿和福利费用增加。

投资活动

在截至2023年12月31日的一年中，投资活动提供(用于)的净现金为8510万美元，而截至2022年12月31日的一年为(30万美元)。投资活动提供的现金增加与2023年第二季度出售胱氨酸病计划收到的净收益有关，扣除交易成本后的收益净额为8370万美元，以及出售房地产、厂房和设备的收益140万美元。

融资活动

截至2023年12月31日的一年，融资活动使用的现金净额为1600万美元，而截至2022年12月31日的一年，融资活动提供的现金净额为30万美元。这一变化与2023年第二季度偿还定期贷款协议有关。

资金需求

如果我们恢复开发我们的候选产品，我们预计与此类活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们候选产品的临床前活动和临床试验方面。我们的支出也会增加，如果我们：

在我们能够产生足够的产品收入来实现盈利之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作协议、政府和其他第三方资金、战略联盟、许可安排或营销和分销安排的组合来满足我们的现金需求。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过政府和其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们技术的宝贵权利，

未来的收入来源、研究计划或候选产品或授予许可的条款可能对我们不利。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。在编制综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在附注2中有更详细的描述“重要会计政策概要”对于本年度报告中其他部分出现的我们的合并财务报表，我们认为以下会计政策对编制我们的合并财务报表所使用的判断和估计最关键。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所执行服务的状态和时间相对于所执行服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额太高或太低

任何特定的时期。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们根据授予日的公允价值衡量授予员工和董事会成员的股票期权和其他以股票为基础的奖励，并确认该等奖励在必要的服务期内的相应补偿费用，该服务期通常是相应奖励的归属期间。我们已经发行了股票期权、限制性股票和基于服务的归属条件的RSU。

对基于股票的奖励的修改被视为以原始奖励换取新奖励，总补偿等于原始奖励的授予日期公允价值加上修改的任何增量价值。增量价值的基础是修改后的裁决的公允价值超过紧接修改前的原始裁决的公允价值。

在通过会计准则更新(ASU)第2018-07号之前，薪酬-股票薪酬(主题718)：非员工股份薪酬会计的改进(ASU 2018-07)，如注2所述“重要会计政策概要”根据本年度报告其他部分所载的综合财务报表，非雇员奖励的计量日期一般为服务完成日期，导致财务报告期因奖励的公允价值变动而在归属条款内对股票薪酬作出调整。在采用ASU 2018-07年度后，非员工奖励的衡量日期为采用ASU 2018-07的日期或授予日期中较晚的日期，奖励的公允价值不变。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计授予的每个股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的估计公允价值和我们对普通股波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的期间的无风险利率和我们的预期股息收益率的假设作为输入。

我们确定了布莱克-斯科尔斯期权定价模型的假设，如下所述。这些输入中的每一个都是主观的，通常需要重大的判断才能确定。

如果布莱克-斯科尔斯模型中使用的任何假设发生重大变化，未来奖励的股票薪酬可能与之前授予的奖励有很大不同。

表外安排

在报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。

近期发布的会计公告

最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的说明在附注2中披露“重要会计政策概要”对于本年度报告中其他表格10-K所列的经审计财务报表，请注意。

第7A项。量化与高质VE关于市场风险的披露

利率风险

截至2023年12月31日，我们拥有9800万美元的现金和现金等价物，其中包括现金和货币市场基金。利息收入对一般利率水平的变化非常敏感；然而，由于这些投资的性质，利率立即发生10%的变化不会对我们的现金和现金等价物、债务相关债务、财务状况或经营业绩产生实质性影响。

外币兑换风险

我们面临着汇率风险。我们的总部设在美国，在那里我们的大部分一般和行政费用以及研发成本都是以美元计价的。我们的部分研发成本是由我们在澳大利亚和加拿大的子公司产生的，这些子公司的功能货币是美元，但分别以澳元和加元进行交易。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年，我们确认了无形的外币交易损失。这些亏损主要与我们的澳大利亚和加拿大子公司以美元以外的货币进行交易而产生的未实现和已实现外币损益有关。这些外币交易损益计入其他费用，净额计入我们的综合经营报表。我们相信，美元、澳元和加元之间10%的汇率变化不会对我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。

我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们没有签订任何外币对冲合约，以减轻我们面临的外币兑换风险。

项目8.财务状况TS和补充数据。

本报告要求提交的所有财务报表和补充数据均按照本年度报告第15（a）项的表格10—K项下的规定提交，并通过引用并入本文。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在临时首席执行官和首席财务官(首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2023年12月31日的披露控制和程序的有效性。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。

根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的临时首席执行官和首席财务官得出结论，截至本年度报告Form 10-K所涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责为公司建立和维护充分的财务报告内部控制(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)。我们对财务报告的内部控制旨在根据美国公认会计原则对财务报告的可靠性和我们的合并财务报表的编制提供合理的保证，并包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度或遵守情况可能恶化。

我们的管理层在临时首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日的财务报告内部控制。管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准进行评估，并得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平下有效。

这份Form 10-K年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告，因为我们不是“加速申报者”或“大型加速申报者”。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法第13a-15(F)和15d-15(F)规则的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息。

规则10b5-1交易计划

在截至2023年12月31日的三个月内，我们的董事或高级管理人员通过，物质上改型或已终止任何购买或出售我们证券的合同、指示或书面计划，旨在满足规则10b5-1(C)或任何非规则10b5-1交易安排的积极防御条件。

项目9C。关于外国J的披露妨碍检查的尿毒症。

不适用。

部分(三)

项目10.下模校长、高管和公司治理。

以下是截至本年度报告（表格10-K）之日AVRO比奥的董事和执行官以及他们各自的年龄和职位：

董事

盖尔·M·法费尔博士自2020年10月以来一直担任AVROBIO董事会成员。法费尔博士曾在2022年9月至2023年12月期间担任生物制药公司Promis NeuroScience，Inc.的首席执行官。2015年6月至2022年9月，法费尔博士在生物制药公司Zgenix Inc.担任执行副总裁总裁兼首席开发官。此前，Farfel博士是Marinus PharmPharmticals(纳斯达克：MRNS)的首席临床和监管官，为成人和儿童癫痫障碍(包括儿童癫痫孤儿疾病)建立和监督临床、医疗和监管战略。她之前还担任过诺华制药公司神经科学临床开发和医疗事务治疗区负责人总裁副主任，负责多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病的产品组合。法费尔博士是杜雷特公司(纳斯达克代码：DRX)的董事会成员。她之前曾在纳斯达克公司(ZGNX)的全资子公司Zgenix国际有限公司担任董事会成员。法费尔博士拥有芝加哥大学神经精神药理学博士学位，在那里她获得了金斯伯格优秀论文奖，并是医学和生物科学校友委员会的董事成员。她还拥有弗吉尼亚大学的生物化学学士学位。AVROBIO相信，Farfel博士有资格在AVROBIO董事会任职，因为她在AVROBIO运营的领域拥有科学、执行和行业经验。

克里斯托弗·佩奇博士。自2016年1月以来一直担任AVROBIO董事会成员。佩奇博士是多伦多大学医学生物物理学和免疫学系的教授，自1987年以来一直担任这一职务。他还在1987年至2021年担任UHN的高级科学家后，担任UHN的荣誉退休高级科学家。1997年至2016年10月，任UHN研究部总裁副主任。1990年，佩奇博士成为关节炎和自身免疫研究中心以及卫尔斯理医院研究董事的创始人。他于1980年成为瑞士巴塞尔免疫学研究所的成员，在那里工作，直到1987年作为高级科学家加入安大略省癌症研究所。佩吉博士还拥有在非上市公司董事会任职的经验。佩奇博士于1974年在圣母大学获得生物学学士学位，并于1979年在康奈尔大学医学研究生院斯隆-凯特琳分部获得免疫学博士学位。AVROBIO相信Paige博士有资格在AVROBIO董事会任职，因为他在AVROBIO运营的领域拥有科学和行业经验。

菲利普·J·维克斯博士自2019年1月以来一直担任AVROBIO董事会成员。维克斯博士是总裁，生物技术公司Solu Treateutics的首席执行官，自2023年9月以来一直担任这一职务。维克斯博士曾在2021年1月至2022年11月期间担任生物技术公司Faze Medicines的首席执行官。2017年11月至2020年12月，维克斯博士担任生物技术公司北方生物股份有限公司总裁兼首席执行官兼董事会成员。从2013年6月到2017年6月，维克斯博士担任Shire plc的全球研发主管和执行委员会成员。Shire plc是一家生物技术公司，专注于开发治疗罕见和特殊疾病的疗法。2010年10月至2013年9月，维克斯博士担任夏尔公司人类基因疗法研发负责人高级副总裁。在加入夏尔之前，维克斯博士曾在默克公司、辉瑞公司、勃林格-英格尔海姆国际公司和Resolvyx制药公司担任研究和开发方面的责任日益增加的职位

2015年2月至2023年5月，曾在生物技术公司Revance Treateutics，Inc.(纳斯达克代码：RVNC)担任董事会成员。维克斯博士还担任PTEN研究基金会的科学顾问。维克斯博士在多伦多大学获得生物化学博士学位，之后在马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所从事乳腺癌多药耐药机制的博士后研究。AVROBIO相信，Vickers博士有资格在AVROBIO董事会任职，因为他在AVROBIO运营的领域拥有科学、执行和行业经验。

伊恩·克拉克自2018年1月以来一直担任AVROBIO董事会成员。2010年至2016年，克拉克担任罗氏集团成员基因泰克的首席执行官和北美商业运营负责人，并担任董事会成员。他于2003年加入基因泰克，担任生物肿瘤部总经理兼高级副总裁。2005年8月，他成为了高级副总裁，基因泰克的商业运营。2006年1月，克拉克先生出任基因泰克商业运营执行副总裁总裁，并成为其执行委员会成员。2009年4月，克拉克被任命为罗氏全球产品战略主管兼首席营销官。在加入基因泰克之前，Clark先生在诺华、赛诺菲、依瓦克斯和赛尔担任过多个职位，在美国、英国、加拿大、东欧和法国工作。克拉克先生目前在乌鸦制药公司(纳斯达克市场代码：CRVS)、武田药品有限公司(纽约证券交易所市场代码：TAK)、奥莱马制药公司(纳斯达克市场代码：OLMA)、凯维纳治疗公司(纳斯达克市场代码：KYTX)和卫士健康公司(纳斯达克市场代码：GH)担任董事会成员，并担任董事的首席独立董事。克拉克是KKR的顾问。克拉克先生此前曾在Agios制药公司、四十七公司、Shire plc、Kite Pharma和TerraVia(前身为Solazyme)的董事会任职。他之前还担任过生物技术产业组织(BIO)董事会成员、旧金山联邦储备银行经济顾问委员会成员、黑石生命科学(Blackstone Life Sciences)运营合伙人、专注于生命科学领域的私人投资公司和黑石集团(Blackstone Group L.P.)运营部门，以及格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)旗下的BioFulcrum战略优先委员会成员。克拉克先生在英国南安普顿大学获得生物科学学士学位和荣誉博士学位。AVROBIO相信克拉克先生有资格在AVROBIO董事会任职，因为他在AVROBIO运营领域的行业经验以及他在AVROBIO行业内公司的执行经验。

安娜丽莎·詹金斯，M.B.B.S.，F.R.C.P.自2018年4月以来一直担任AVROBIO董事会成员。从2017年11月到2019年4月，詹金斯博士担任PlaqueTec Ltd.的首席执行官，这是一家专注于冠状动脉疾病治疗和预防的生物技术公司。在此之前，詹金斯博士从2014年9月至2017年11月将其出售给Ultragenyx Pharmtics Inc.之前，一直担任维维治疗公司的首席执行官和董事会成员，该公司是一家专注于与肝脏相关的罕见代谢性疾病的生物技术公司。2013年10月至2014年3月，詹金斯博士担任生物制药公司默克Serono制药公司全球研发主管总裁执行副总裁。此前，2011年9月至2013年10月，她担任默克雪洛诺执行副总裁总裁，负责全球发展和医疗，并担任默克雪洛诺执行委员会成员。在此之前，詹金斯博士在生物制药公司百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)工作了15年，从2009年7月到2011年6月，她在那里担任高级副总裁医生和全球医疗事务负责人。詹金斯博士目前在基因组英国公司的董事会任职，这是一个致力于推进10万基因组计划的英国政府实体。詹金斯博士还担任Affimed N.V.(纳斯达克代码：AFMD)、Compass Path(纳斯达克代码：CMPS)、Mereo Biophma Group plc(纳斯达克代码：MREO)以及一些非上市生物技术和生命科学公司的董事会成员，并是许多非营利性组织的受托人。詹金斯博士曾在许多生物技术和生命科学公司的董事会任职，其中包括AgeX治疗公司(纽约证券交易所代码：AGE)、Silence Treateutics，Ardelyx，Inc.、Onc免疫控股公司(伦敦证券交易所市场代码：ONC)、OncoSec医疗公司和Sensyne Health公司，她还曾担任FDA科学委员会的成员，FDA在复杂的科学和技术问题上为领导力提供建议。詹金斯博士毕业于伦敦大学圣巴塞洛缪医院，获得医学学位，随后在英国国家医疗服务体系接受心血管医学培训。在她职业生涯的早期，詹金斯博士曾在英国皇家海军担任过一名医官。AVROBIO认为，根据她在AVROBIO运营领域的行业经验以及她在AVROBIO行业内公司的执行经验，詹金斯博士有资格在AVROBIO董事会任职。

布鲁斯·布斯，D·菲尔。自2016年2月以来一直担任AVROBIO董事会主席。布斯博士于2005年加入阿特拉斯风险投资公司，目前担任普通合伙人。在此之前，从2004年到2005年，布斯博士是专注于医疗保健的投资公司Caxton Health Holdings L.L.C.的负责人，在那里他专注于公司的风险投资活动。在加入Caxton之前，1999年至2004年，他是全球战略管理咨询公司麦肯锡公司的副主管，在麦肯锡公司，他就生物制药行业的研发生产率、公司战略和业务发展问题向客户提供咨询。布斯博士是凯梅拉治疗公司(纳斯达克市场代码：KYMR)的董事会主席和联合创始人，也是生物技术公司维吉尔神经科学公司(纳斯达克市场代码：VIGL)的董事会主席。他还在几家私人持股公司的董事会任职。2018年2月至2020年7月，布斯博士担任Unum Treateutics Inc.(纳斯达克：

从2017年2月到2018年12月，布斯博士担任米瑞根治疗公司(纳斯达克：MGEN)的董事会独立主席，现在称为维里迪安治疗公司(纳斯达克：VRDN)；从2006年8月到2018年6月，布斯博士担任扎夫根公司(纳斯达克：ZFGN)，现在称为拉里玛治疗公司(纳斯达克：LRMR)的董事会成员；从2016年2月到2023年9月，布斯博士在Magenta治疗公司(纳斯达克：MGTA)董事会任职，该公司现在称为石竹治疗公司(纳斯达克：DNTH)。作为一名英国马歇尔学者，布斯博士持有D.Phil学位。牛津大学纳菲尔德医学系分子免疫学学士，宾夕法尼亚州立大学生物化学学士，以优异成绩毕业。AVROBIO相信，布斯博士在生命科学公司的广泛领导、执行、管理和商业经验，包括在生命科学领域的多家初创公司的组建、发展和业务战略方面的经验，使他有资格在AVROBIO董事会任职。

菲利普湾多嫩贝格自2018年6月以来一直担任AVROBIO董事会成员和审计委员会主席。多南伯格在2020年2月至2023年3月期间担任捷豹基因治疗有限责任公司的高级副总裁兼首席财务官，这是一家非上市的早期基因治疗公司。2018年7月至2018年11月，多南伯格先生担任制药公司阿瑟西奥治疗公司(纳斯达克：ASRT)的首席财务官和高级副总裁。此前，多能伯格先生曾于2017年10月至2018年6月在基因治疗公司AveXis，Inc.(现为诺华公司)担任高级副总裁兼首席财务官，并于2016年9月至2017年10月担任公司副主计长总裁。他于2014年5月至2016年1月担任RestorGenex Corporation的首席财务官，当时RestorGenex与制药公司Diffumation PharmPharmticals LLC合并，并担任合并后公司的顾问首席财务官至2016年9月，并于2013年9月至2014年5月担任早期医疗风险基金7Wire Ventures LLC的首席财务官。在此之前，Donenberg先生在1998年7月至2013年6月BioSante与Anip制药公司合并时担任BioSante制药公司的首席财务官。Donenberg先生目前是基因治疗公司Taysha基因疗法公司(纳斯达克代码：TSHA)的董事会成员和审计委员会主席，并拥有在非上市公司董事会任职的经验。Donenberg先生拥有伊利诺伊大学香槟-厄巴纳商学院会计学学士学位，是一名注册公共会计师。AVROBIO相信Donenberg先生有资格在AVROBIO董事会任职，因为他的财务专长以及他作为AVROBIO所在行业公司高管的经验。

行政人员

埃里克·奥斯特洛夫斯基自2019年1月起担任AVROBIO首席财务官兼财务主管，并自2023年5月1日起担任AVROBIO总裁兼临时首席执行官。2014年6月至2018年12月，奥斯托夫斯基担任生物技术公司Summit Treeutics Plc.的首席财务官。在此之前，他曾于2010年7月至2014年6月在生物技术公司有机基因公司担任财务副总裁总裁，之前在投资银行工作，最近在Leerink Partners LLC担任董事。奥斯托夫斯基的职业生涯始于在Coopers&Lybrand(现在的普华永道会计师事务所)担任会计。奥斯托夫斯基先生自2022年4月以来一直在Faron PharmPharmticals Oy(AIM：FARN，First North：Faron)的董事会任职。他在巴布森学院获得会计和经济学学士学位，在芝加哥大学布斯商学院获得工商管理硕士学位。

史蒂文·阿夫鲁奇自2020年3月起担任AVROBIO首席法务官兼秘书，此前于2019年1月至2020年3月担任AVROBIO副主任总裁、总法律顾问兼秘书。在2018年5月至2018年12月加入AVROBIO之前，Avruch先生是生物技术和其他公司的独立法律顾问。在此之前，Avruch先生于2015年1月至2017年12月在生物技术公司Biogen Inc.担任首席企业法律顾问兼助理秘书，并于2013年3月至2014年12月担任副总法律顾问。阿夫鲁赫先生毕业于达特茅斯学院，获得俄语研究学士学位，后来又在波士顿学院法学院获得法学博士学位。

Azadeh Golipour，博士。自2022年1月以来一直担任AVROBIO的首席技术官。在此之前，她在2021年10月至2022年1月期间担任投资组合规划和项目管理高级副总裁。从2016年7月到2021年10月，Golipour博士在AVROBIO担任的职位责任越来越大，包括：CMC战略与制造高级副总裁；制造运营副总裁；董事制造运营高级副总裁；董事制造运营副总裁。Golipour博士在加拿大多伦多大学获得了分子遗传学博士学位，并发表了多篇文章，其中包括两篇发表在《细胞，干细胞》杂志上的第一作者文章和一篇发表在《自然》杂志上的文章。戈利普尔博士关于干细胞重新编程的文章被引用了1000多次。

ESSRA Ridha，M.D.，M.R.C.P.，F.F.P.M.自2021年10月起担任AVROBIO首席医疗官，2021年4月至2021年7月，担任AVROBIO副主任总裁，负责临床开发。在加入AVROBIO之前，2019年6月至2021年2月，Ridha博士在生物技术公司Sangamo治疗公司担任高级医学董事；在此之前，2016年3月至2018年12月，她在制药公司葛兰素史克担任临床开发董事。2014年6月至2016年3月，里达博士在百时美施贵宝担任医学专家

为心血管医学的晚期临床开发、医疗事务、真实世界证据和健康经济学及结果研究提供建议。里达博士是伦敦皇家医师学院的成员，也是药学医学院的院士。她是世界卫生组织专家咨询委员会的专家小组成员，该委员会负责制定管理和监督人类基因组编辑的全球标准。她从皇家自由大学伦敦医学院获得医学学位，并以优异的成绩从伦敦大学学院获得神经科学学士学位和基础医学学士学位。

家庭关系

AVROBIO的任何董事或高管之间没有家族关系。过去五年，AVROBIO每名董事和高管的主要职业和雇用均在非AVROBIO母公司、子公司或其他附属公司的公司或组织中进行，但上文明确指出的情况除外。除本Form 10-K年度报告所述外，AVROBIO的任何董事或行政人员与任何其他人士之间并无安排或谅解，据此他或她将被选为董事或行政人员(视何者适用而定)。

参与某些法律程序

AVROBIO的任何高管均未参与对AVROBIO或AVROBIO的子公司不利的重大法律诉讼，或任何此等人士在其中拥有对AVROBIO或AVROBIO的子公司不利的重大利益。

商业行为和道德准则

AVROBIO通过了适用于AVROBIO董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德守则，包括AVROBIO的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监或履行类似职能的人员。该准则的最新版本张贴在AVROBIO网站的投资者和媒体-公司治理部分，网址为www.avroBio.com。如果AVROBIO对任何高级管理人员或董事的商业行为和道德准则做出任何实质性修订，或给予任何豁免，AVROBIO将在AVROBIO网站或当前的Form 8-K报告中披露此类修订或豁免的性质。

公司治理

高级人员和董事的人数和任期

AVROBIO董事会由七名成员组成。根据AVROBIO章程和章程的条款，AVROBIO董事会分为三类，第一类、第二类和第三类，每一类的成员交错任职三年。一类董事任期届满时，该类董事有资格在任期届满的当年的年度股东大会上当选为新的三年任期。董事分为以下三个级别：

AVROBIO预计，由于董事人数增加而增加的任何董事职位将在这三个类别中分配，以便每个类别将尽可能由三分之一的董事组成。AVROBIO董事会分成三个级别，交错三年任期，可能会推迟或阻止AVROBIO管理层或控制权的变更。

董事提名流程

AVROBIO的提名和公司治理委员会负责根据AVROBIO董事会批准的标准，寻找有资格担任董事的个人，并推荐这些人被提名为董事，除非合同、法律或其他法律要求AVROBIO向第三方提供提名权利。

提名和公司治理委员会确定和评估董事候选人的过程包括向董事会成员和其他人征求推荐意见，不定期举行会议评估与潜在候选人有关的简历信息和背景材料，以及管理层、招聘人员、委员会成员和AVROBIO董事会对选定的候选人进行面试。提名和公司治理委员会认为，提名和公司治理委员会推荐的AVROBIO董事会职位候选人必须满足的最低资格、素质和技能如下：

除上述事项外，提名及公司管治委员会将考虑AVROBIO公司管治指引所概述的其认为适当或适宜的其他事实及情况。

股东可以向提名和公司治理委员会推荐个人作为潜在的董事候选人。任何此类建议应在90号营业结束前提交给AVROBIO主要执行办公室的公司秘书这是当天不早于120号高速公路的交易结束这是并应包括适当的简历和背景材料，以便提名和公司治理委员会能够正确评估潜在的董事候选人以及提名候选人的股东实益拥有的AVROBIO普通股数量。股东建议应提交给AVROBIO，Inc.，技术广场100号，6这是马萨诸塞州坎布里奇，邮编：02139，注意：公司秘书。AVROBIO鼓励任何这样的提案也可以通过电子邮件提交到Corporation@AVROBIO.com。假设根据AVROBIO的章程及时提供了简历和背景材料，则从股东那里收到的任何推荐将按照提名和公司治理委员会提出的潜在被提名人的相同方式进行评估。如果AVROBIO董事会决定提名一位股东推荐的候选人并推荐他或她当选，那么他或她的名字将被列入AVROBIO下一届年度股东大会的代表卡上。

董事会各委员会

AVROBIO董事会成立了审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会以及科学和技术委员会。审计委员会、薪酬委员会和提名及企业管治委员会均根据符合美国证券交易委员会和纳斯达克适用标准的章程运作，而科技委员会虽然不受美国证券交易委员会或纳斯达克的特定规则约束，但也根据章程运作。每个这样的委员会至少每年审查一次各自的章程。审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会以及科学和技术委员会的最新章程副本张贴在AVROBIO网站www.avroBio.com的投资者和媒体-公司治理部分。AVROBIO董事会可不时设立其他特别或常设委员会，以促进AVROBIO的管理或履行AVROBIO董事会全体成员所委派的特定职责。成员将在这些委员会中任职，直至他们辞职或AVROBIO董事会另有决定。

审计委员会

Phillip Donenberg、Annalisa Jenkins和Christopher Paige是审计委员会的成员，该委员会由Donenberg先生担任主席。AVROBIO董事会已认定，就审计委员会而言，审计委员会的每名成员都是“独立的”，因为该词已在美国证券交易委员会规则和适用的纳斯达克规则中定义，并且每名成员在财务和审计事务方面都有足够的知识来担任审计委员会的成员。AVROBIO董事会已指定Donenberg先生为“美国证券交易委员会”适用规则所界定的“审计委员会财务专家”。审计委员会的职责包括：

薪酬委员会

伊恩·克拉克、布鲁斯·布斯和菲利普·维克斯是薪酬委员会的成员，该委员会由克拉克担任主席。AVROBIO董事会已经确定，薪酬委员会的每一名成员都是适用的纳斯达克规则中所定义的“独立的”。薪酬委员会的职责包括：

提名和公司治理委员会

Annalisa Jenkins、Phillip Donenberg和Christopher Paige是提名和公司治理委员会的成员，该委员会由Jenkins博士担任主席。AVROBIO董事会已经确定，提名和公司治理委员会的每一名成员都是适用的纳斯达克规则中所定义的“独立的”。提名和公司治理委员会的职责包括：

提名和公司治理委员会考虑其成员和AVROBIO首席执行官建议的董事董事会成员候选人。此外，在遴选董事提名人选时，提名及公司管治委员会将以与委员会招聘及/或AVROBIO董事会推荐的候选人相同的方式及使用相同的一般标准审核股东推荐的候选人。

识别和评估董事提名者。AVROBIO董事会负责填补AVROBIO董事会的空缺，并每年提名AVROBIO的股东选举任期在相关年度会议上届满的董事类别的候选人。AVROBIO董事会将遴选和提名过程委托给提名和公司治理委员会，期望AVROBIO董事会和管理层的其他成员将被要求酌情参与这一过程。

一般来说，提名和公司治理委员会在与管理层协商后，通过使用猎头公司或其他顾问，通过股东提交的推荐或通过提名和公司治理委员会认为有助于确定候选人的其他方法来确定董事提名的候选人。一旦确定了候选人，提名和公司治理委员会确认候选人符合提名和公司治理委员会为董事提名设立的所有最低资格。提名和公司治理委员会可以通过面试、详细的问卷调查、全面的背景调查或提名和公司治理委员会认为在评估过程中适当的任何其他方式来收集候选人的信息。然后，提名和公司治理委员会以小组形式开会，讨论和评估每一位候选人的素质和技能，包括以个人为基础，并考虑AVROBIO董事会的整体组成和需求。根据评估过程的结果，提名和公司治理委员会推荐候选人供AVROBIO董事会批准以填补空缺，或作为董事被提名人，每年由AVROBIO的股东选举进入AVROBIO董事会，董事类别的任期将于相关年度会议上届满。

科学技术委员会

菲利普·维克斯、布鲁斯·布斯、盖尔·法费尔、安娜丽莎·詹金斯和克里斯托弗·佩吉是科学与技术委员会的成员，该委员会由维克斯博士担任主席。科学技术委员会的职责包括：

董事会和委员会的评价

提名和公司治理委员会监督并建立一个定期的董事会和委员会评估程序。一般来说，AVROBIO董事会和每个委员会通过每个董事和委员会成员填写的书面问卷的方式进行自我评估。匿名回复将汇总并在下一次会议上提供给AVROBIO董事会和每个委员会，以便于AVROBIO董事会和每个委员会审查和讨论AVROBIO董事会和委员会的有效性、AVROBIO董事会和委员会的结构和动态以及可能改进的领域。提名和公司治理委员会建立董事会和委员会的评估程序，通常是每年一次，并可能决定在未来不时使用独立的第三方评估程序。例如，在2020年，AVROBIO聘请了一名独立的第三方顾问，就董事会的表现与AVROBIO董事会成员进行面谈，然后向提名和公司治理委员会提供反馈，以供审查和考虑。

出席董事会和委员会会议

AVROBIO董事会全体成员在2023年期间举行了十(10)次会议。2023年期间，除Ian Clark外，AVROBIO董事会每位成员均亲自出席或参与(I)AVROBIO董事会会议总数(在该人士任职董事期间举行)及(Ii)该人士所服务的AVROBIO董事会所有委员会召开的会议总数的75%或以上。

董事出席股东年会

AVROBIO没有关于AVROBIO董事会成员出席AVROBIO年度股东大会的政策，但AVROBIO的所有董事都出席了2023年6月6日举行的2023年年度股东大会。

董事会领导结构与董事会在风险监管中的作用

目前，AVROBIO董事会主席的角色与首席执行官的角色是分开的。AVROBIO认为，分离这些职位使AVROBIO的首席执行官能够专注于日常业务，同时允许AVROBIO董事会主席领导AVROBIO董事会发挥其向管理层提供建议和独立监督的根本作用。AVROBIO董事会认可首席执行官在当前业务环境中所需投入的时间、精力和精力，以及AVROBIO主席所需的承诺，特别是在AVROBIO董事会的监督责任不断扩大的情况下。虽然AVROBIO的章程和公司治理指导方针并不要求AVROBIO的董事长和首席执行官职位分开，但AVROBIO董事会认为，分开职位是目前AVROBIO的合适领导结构，并表明了对良好公司治理的承诺。

风险是每个企业固有的，企业管理风险的好坏最终决定了它的成功。AVROBIO面临一系列风险，包括与AVROBIO的财务状况、运营、战略方向和知识产权有关的风险。管理层负责AVROBIO面临的风险的日常管理，而AVROBIO董事会作为整体并通过其委员会负责监督风险管理。在其风险监督职责中，AVROBIO董事会有责任确信管理层设计和实施的风险管理程序是充分的，并按设计发挥作用。

一般而言，AVROBIO董事会在监督AVROBIO风险管理方面的角色主要通过AVROBIO董事会的委员会进行，如上述每个委员会的说明和每个委员会的章程所披露的那样。然而，管理层至少每年向AVROBIO全体董事会提供AVROBIO潜在风险的概览，然后定期(目前为季度)更新并提交给审计委员会。AVROBIO全体董事会(或适当的董事会委员会，如果风险属于特定委员会的职权范围)与管理层讨论AVROBIO的主要风险敞口，它们对AVROBIO的潜在影响，以及AVROBIO采取的管理步骤。当董事会委员会负责评估和监督一项或多项特定风险的管理时，相关委员会主席将在下次董事会会议的委员会报告部分向AVROBIO董事会全体报告讨论情况。这使得AVROBIO董事会及其委员会能够协调风险监督角色，特别是在风险相互关系方面。

关于公司股票交易、质押和套期保值的政策

AVROBIO证券的某些交易(如购买和出售公开交易的看跌期权和看涨期权，以及卖空)造成了更高的合规风险，或者可能造成管理层和股东之间不协调的外观。此外，如果保证金账户中持有的证券或作为抵押品质押的证券的所有者未能满足追加保证金通知或拖欠贷款，则可能在未经同意的情况下出售证券，从而造成在高级管理人员或董事知道重大、非公开信息或其他不允许交易公司证券的时间进行出售的风险。AVROBIO的内幕交易政策明确禁止AVROBIO的高管、董事、指定员工和顾问从事某些被禁止的交易，包括卖空、购买或出售衍生证券或对冲交易、将AVROBIO的证券用作保证金账户的抵押品以及质押AVROBIO的证券。

项目11.执行执行补偿。

AVROBIO已选择遵守适用于“较小报告公司”的高管薪酬披露规则，因为这一术语在证券法颁布的规则中定义。本部分概述了AVROBIO首席执行官和AVROBIO下两名薪酬最高的两名高管在截至2023年12月31日的财年为AVROBIO提供的服务以及至多另外两名个人的薪酬，这些薪酬是由AVROBIO首席执行官和AVROBIO接下来的两名高管获得的，如果不是因为此人在2023年12月31日没有担任高管的事实，或2023年提名的高管。2023年被任命的高管包括：

AVRO比奥的高管薪酬计划基于绩效工资理念。AVRO比奥高管的薪酬主要由以下主要组成：基本工资;奖金;以及期权形式的股权激励。AVRO比奥的执行官员和所有全职员工一样，都有资格参与AVRO比奥的健康和福利计划。

2023薪酬汇总表

下表列出了有关在截至2023年12月31日的财年内以各种身份向AVRO比奥提供服务而授予、赚取或支付的每位2023年指定高管的薪酬的信息。下表还列出了有关截至2022年12月31日的财年内判给、赚取和支付给每个此类个人的薪酬的信息，前提是该个人是该年度的指定执行官。