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WestKendallLeaseMembers2023-12-310001178670alny：第三街租赁成员2023-01-012023-12-310001178670alny：第三街租赁成员2023-12-310001178670alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMember2023-01-012023-12-310001178670alny：OneHundredAndOneMainStreetLeasesMember2023-12-3100011786702022-07-12alny：专利alny：诉讼00011786702023-08-09alny：disputed_term00011786702023-08-2100011786702023-08-302023-08-3000011786702023-05-2600011786702023-09-30alny：case0001178670alny：FederalMember2023-12-310001178670美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2023-12-310001178670alny：FederalMemberalny：研究和开发包括孤儿药和国家投资税收抵免成员2023-12-310001178670美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员alny：研究和开发包括孤儿药和国家投资税收抵免成员2023-12-310001178670alny：ForeignMember2023-12-310001178670alny：A401kMatchingPlan1Member2023-01-012023-12-310001178670alny：A401kMatchingPlan2Member2023-01-012023-12-3100011786702023-10-012023-12-31 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
_____________________________________________________________________________________________
表格：10-K
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☑ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告 |
对于从日本到日本的过渡期，英国政府和日本政府之间的过渡期。
佣金文件编号001-36407
_____________________________________________________________________________________________
Alnylam制药公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
_____________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | |
特拉华州 (述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | 77-0602661 (税务局雇主 识别号码) |
肯德尔西街675号, 亨利·特梅尔广场剑桥, 体量02142
(主要行政办公室地址)(邮政编码)
注册人的电话号码，包括区号：(617) 551-8200
根据该法第12(B)节登记的证券： | | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易代码 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | | ALNY | 纳斯达克股市有限责任公司 |
根据该法第12(G)节登记的证券：无
_____________________________________________________________________________________________
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是 ☑ 没有
如果注册人不需要根据该法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。*是，*☐*不是 ☑
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☑ 没有
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑ 没有
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☑ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。-☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☑*☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示登记人在备案中的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对激励因素进行恢复分析-
根据第240.10D-1(B)节的规定，注册人的任何执行官员在相关恢复期间收到的补偿为基础。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。☐*☑
注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值，每股面值0.01美元，基于普通股在2023年6月30日收盘时的最后销售价格，约为#美元。23.65十亿美元。仅就上述计算而言，注册人的所有董事及行政人员均假设为注册人的联属公司。
在2024年2月9日，注册人有125,945,793已发行普通股。
以引用方式并入的文件
注册人打算在注册人2023年12月31日财政年度结束后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交的2024年股东年会最终委托书的部分内容通过引用并入本表格第II部分，第5项和第III部分10-K。
Alnylam制药公司
表格10-K的年报
截至2023年12月31日止的年度
目录
| | | | | | | | |
第一部分 |
第1项。 | 生意场 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 43 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 79 |
项目1C。 | 网络安全 | 79 |
第二项。 | 特性 | 81 |
第三项。 | 法律程序 | 81 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 81 |
|
第II部 |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 82 |
第六项。 | 已保留 | 83 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析 | 83 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 91 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 92 |
第九项。 | 会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧 | 131 |
第9A项。 | 控制和程序 | 131 |
项目9B。 | 其他信息 | 131 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 132 |
|
第三部分 |
第10项。 | 董事、行政人员和公司治理 | 133 |
第11项。 | 高管薪酬 | 133 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 133 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 133 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 133 |
|
第四部分 |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 134 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 139 |
签名 | 140 |
| | |
| | |
《Alnylam》，ONPATTRO®、AMVUTTRA®、吉瓦拉里®、OXLUMO®，《Alnylam法案》®和Ikaria™是Alnylam制药公司的商标和注册商标。我们的标志、商标和服务标志是Alnylam的财产。本年度报告中以Form 10-K形式出现的所有其他商标或服务标记均为其各自所有者的财产。
有关前瞻性陈述的警示说明
这份Form 10-K年度报告包含符合联邦证券法、经修订的1933年证券法第27A条和经修订的1934年证券交易法第21E条的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入《1995年私人证券诉讼改革法》中有关前瞻性陈述的安全港条款，并将本声明包括在内，以遵守这些安全港条款。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们对批准和研究的RNAi疗法的可能性的看法，包括ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvio® (Inclisiran)、Fitusiran和Zilebesiran；
•我们计划提交更多的全球监管文件，并继续推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO以及我们的合作者关于Leqvio的计划；
•Vutrisiran的HELIOS-B期3期临床试验的潜在结果，以及我们未来获得AMVUTRA(Vutrisiran)用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的监管批准的能力；
•我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio或任何未来产品的潜在市场规模和成功商业化的期望;
•我们有能力获得和维护ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的监管批准、定价和报销，以及我们的合作者在Leqvio和Fitusiran方面的能力；
•我们研发项目的进展情况，包括罕见病和流行疾病的项目；
•我们的新技术有可能改善产品形象，包括我们的Ikaria平台和我们将产品引擎扩展到包括肝外组织的能力；
•我们目前和预期的临床试验以及对这些试验数据报告的期望；
•监管申请的时间以及与监管机构的互动或行动或建议，这可能会影响临床试验的设计、启动、时机、继续和/或进展，或导致需要额外的临床前和/或临床试验，或监管批准的时间或可能性；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们的任何候选产品(或我们的合作者正在开发和商业化的其他产品或候选产品)、我们或他们的合同制造商或我们或我们的合作者在制造和供应ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或其他产品时的任何延误、中断或故障；
•与新型冠状病毒或新冠肺炎、全球大流行、新冠肺炎的新兴或未来变种或任何未来大流行或公共卫生突发事件对我们的财务业绩、业务和运营(包括制造、供应链、研发活动和管道计划)的直接或间接影响有关的风险，以及对我们业务的其他潜在影响；
•乌克兰和中东持续冲突的任何影响，包括我们临床试验的中断；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们的任何候选产品(或我们的合作者正在开发和商业化的其他产品或候选产品)、我们或他们的合同制造商或我们或我们的合作者在制造和供应ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或其他产品时的任何延误、中断或故障；
•我们继续建设和利用全球商业基础设施的进展；
•任何竞争产品对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和Leqvio的商业成功以及我们的、我们的或关于Leqvio或Fitusiran的合作伙伴与此类产品竞争的能力可能产生的影响；
•我们管理增长和运营费用的能力；
•我们对未来五年的看法和计划Alnylam P5x25战略以及我们实现与这一战略相关的指标的意图，包括到2025年底成为一流的生物技术公司；
•我们相信，我们目前的现金余额应该能够使我们实现自我可持续的形象，而不需要未来的股权融资；
•我们对当前现金、现金等价物以及可销售的股权和债务证券的预期时间长度将支持我们基于当前运营计划的运营；
•我们对第三方产品的开发、制造和分销的依赖；
•我们对公司合作的期望，包括潜在的未来许可费以及现有或未来协议下的里程碑和特许权使用费；
•我们获得、维护和保护我们的知识产权的能力；
•我们有能力吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，并成功地执行我们的Alnylam P5x25战略；
•诉讼的结果，包括我们对辉瑞公司、BioNTech SE和Moderna公司的专利侵权诉讼，或者其他法律程序或政府调查的结果；
•美国或美国以及其他国家的监管动态；
•法律法规的影响；
•与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展；
•我们有能力履行我们的付款义务，并支付我们的债务（包括我们的可换股票据）的利息或为我们的债务再融资，或在需要的范围内就我们的可换股票据的任何转换支付现金;
•我们对上限认购交易的影响以及期权交易对手和/或其各自关联公司的预期市场活动的预期;以及
•其他风险和不确定性，包括本年度报告表格10-K第一部分第1A项“风险因素”标题下所列的风险和不确定性。
上述风险并非详尽无遗。表格10-K上的本年度报告的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们在一个竞争激烈和迅速变化的环境中运营。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中所包含的结果存在重大差异的程度。本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件以及我们的业务和未来财务业绩的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与任何未来结果存在重大差异，这些前瞻性陈述中明示或暗示的业绩或成就。可能导致实际结果与当前预期存在重大差异的因素包括，除其他事项外，第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告表格10-K中其他地方所述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，否则我们不承担任何义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使将来有新的信息可用。但是，我们建议您查阅我们在提交给美国证券交易委员会（SEC）的报告中所作的任何进一步披露。
本10-K表格年度报告可能包括我们从行业出版物和第三方研究、调查和研究中获得的数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究通常表明，其信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证这些信息的准确性或完整性。本10-K表格年度报告还可能包括基于我们自己的内部估计和研究的数据，这些数据尚未得到任何独立来源的验证，虽然我们认为从行业出版物和第三方研究，调查和研究中获得的任何数据都是可靠的，但我们尚未独立验证这些数据。任何此类第三方数据，以及我们的内部估计和研究，都受到各种因素的高度不确定性和风险的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告表格10-K中其他地方所述的因素。这些因素和其他因素可能导致我们的结果与本年度报告中的10-K表格中所表达的结果存在重大差异。
第I部分
项目1.业务
概述
Alnylam Pharmaceuticals，Inc. (also简称Alnylam，我们，我们的或我们）是一家全球商业阶段的生物制药公司，开发基于核糖核酸干扰或RNAi的新型疗法。RNAi是细胞内天然存在的生物学途径，用于序列特异性沉默和调节基因表达。通过利用RNAi途径，我们开发了一类新的创新药物，称为RNAi疗法。RNAi疗法由小干扰RNA或siRNA组成，其通过有效地沉默信使RNA或mRNA在常规药物的上游起作用，所述信使RNA或mRNA编码与疾病的原因或途径有关的蛋白质，从而防止它们被制造。我们相信这是一种革命性的方法，有可能改变罕见和流行疾病患者的护理。迄今为止，我们努力推进这一革命性的方法，已经批准了五种一流的基于RNAi的药物，ONPATTRO®（patisiran），AMVUTTRA®（vutrisiran），GIVLAARI®（givosiran），OXLUMO®（Lumasiran）和Leqvio®（inclisiran）.
我们的研究和开发战略是针对基因验证的基因，这些基因与人类疾病的病因或途径有关。我们利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合物方法或脂质纳米颗粒（LNP）来实现siRNA的肝脏递送。对于递送至中枢神经系统或CNS和眼睛（眼部递送），我们利用基于十六烷基（C16）部分作为亲脂性配体的替代缀合物方法。于2023年，我们继续推进心脏、骨骼肌及脂肪组织的siRNA递送方法。我们的重点是临床适应症，其中存在高度未满足的需求，遗传学验证的目标，用于评估1期临床研究中临床活性的早期生物标志物，以及药物开发，监管批准，患者获取和商业化的可定义路径。
2021年初，我们推出了 Alnylam P5x25 战略，重点是我们计划在2025年底前转型为顶级生物技术公司。与 Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新，为世界各地的患者提供变革性的罕见、特效和精选的流行疾病药物，同时提供卓越的财务业绩。具体地说，我们打算以以下情况结束2025年：
病人：全球超过50万人使用我们的RNAi疗法
产品：六种或六种以上罕见和流行疾病的上市产品
管道：超过20个临床项目，其中10个或更多处于晚期，每年4个或更多IND
性能：到2025年，≥收入复合年增长率为40%
盈利能力：在期间内实现可持续的非公认会计原则盈利
2023年年底，我们在实现这些目标方面取得了长足的进展，目前有5种上市产品和10多项临床计划，其中包括几项处于后期开发阶段的计划，涉及罕见、专科和精选的流行适应症。
ONPATTRO由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗成人遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性(HATTR)合并多发性神经病，欧盟或欧盟也已批准ONPATTRO用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人患者的hATTR淀粉样变性，在日本批准用于治疗TTR型家族性淀粉样变性合并多发性神经病，并在包括巴西在内的其他多个国家和地区获得批准。2022年8月，我们报告了Apollo-B期3期研究Patisiran(ONPATTRO的非品牌名称)在患有心肌病的ATTR淀粉样变性患者中的阳性结果，并在2022年12月，我们向FDA提交了一份关于Patisiran的补充新药申请，或sNDA，作为治疗ATTR淀粉样变合并心肌病的潜在治疗方法。2023年9月13日，FDA的心血管和肾脏药物咨询委员会(CRDAC)以9：3的投票结果认为，Patisiran在治疗伴心肌病的甲状腺素淀粉样变性(或ATTR淀粉样变性)方面的好处大于风险。然而，在2023年10月6日，FDA发布了一封完整的回复信，或CRL，表明PATSIRAN对于伴有心肌病的ATTR淀粉样变性没有临床意义的证据，因此PATSIRAN的sNDA不能以目前的形式被批准。CRL没有发现任何与临床安全性、研究进行、药物质量或制造有关的问题。Patisiran仍在接受巴西卫生管理局(ANVISA)的监管审查，以确定ONPATTRO用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性。
AMVUTTRA在美国被批准用于治疗成人hATTR淀粉样变性合并多发性神经病，在欧盟和英国或英国被批准用于治疗成人1期或2期多发性神经病患者的hATTR淀粉样变性，在日本被批准用于治疗TTR型家族性淀粉样变性合并多发性神经病，并在其他国家和地区获得批准，包括巴西、阿根廷、瑞士和加拿大。其他地区的监管申请仍在继续，目前正在审查或计划在2024年及以后提交文件。
GIVLAARI在美国被批准用于治疗成人急性肝硬化症，在欧盟被批准用于治疗12岁及以上成年人和青少年的AHP，在其他几个国家，包括巴西，
加拿大、澳大利亚、瑞士和日本。吉沃西兰(GIVLAARI的非品牌药物名称)在其他地区的监管申请正在等待或计划在2024年及以后提交。
OXLUMO在美国被批准用于治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)，以降低儿童和成人患者的尿液和血浆草酸水平，在欧盟和英国被批准用于治疗所有年龄组的PH1。OXLUMO也已在巴西、瑞士、加拿大、以色列和卡塔尔获得批准，其他地区的更多监管申请正在等待或计划在2024年及以后提交。
Leqvio(Inclisiran)是我们的第五个产品，正在由我们的合作者诺华制药或诺华公司开发和商业化，并已获得欧盟委员会(EC)的营销授权，用于治疗患有高胆固醇血症或混合性血脂异常的成年人，并获得FDA的营销授权，作为饮食和最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于治疗患有杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的成年人，这些人需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩大适应症，将治疗患有高低密度脂蛋白和心脏病风险增加的成年人包括在内。2023年第三季度，Leqvio在中国和日本获批，截至2024年1月底，Leqvio已在90多个国家获批。
除了我们的上市产品外，我们还有多个后期调查项目正在向潜在的商业化迈进。这些计划包括我们全资拥有的计划：Vutrisiran(AMVUTTRA的非品牌药物名称)，用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性(野生型或遗传性)；以及Fitusiran，用于治疗血友病，这是由我们的合作者Genzyme Corporation、赛诺菲公司或赛诺菲提出的；以及西米西兰，用于治疗补体介导的疾病，在该计划中，我们的合作者Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron正在推进西米西兰与pozlimab联合进行的3期重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿研究。
作为我们的一部分Alnylam P5x25根据这一战略，我们有多种未来增长动力，包括开发治疗流行疾病的变革性药物。除了Leqvio，我们还在推进Zilebesiran，一种针对血管紧张素原(AGT)的研究性皮下注射RNAi疗法，正在开发中，用于治疗高血压。2021年11月，我们报告了正在进行的Zilebesiran第一阶段临床试验的积极中期数据，并启动了Zilebesiran的卡地亚第二阶段临床试验。卡迪亚-1的设计是为了评估齐贝西兰作为一种单一疗法，每季度和每两年给药不同剂量。Kardia-2旨在评估齐贝西兰每两年服用一次的安全性和有效性，作为一种伴随疗法，用于那些血压没有得到标准护理抗高血压药物充分控制的患者。2023年9月，我们报告了卡迪亚-1的背线阳性结果。我们预计将在2024年初报告卡迪亚-2的TOPLINE结果。2023年7月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或统称为罗氏签订了合作与许可协议，或罗氏合作与许可协议，根据该协议，我们建立了全球战略合作，共同开发和商业化Zilebesiran。我们与罗氏的合作将在下面的“我们的合作和许可战略”的标题下更详细地描述。
我们还在推进ALN-APP，这是一种针对淀粉样前体蛋白的研究性RNAi疗法，正在开发中，用于治疗阿尔茨海默病和淀粉样脑血管病。2023年，我们报告了正在进行的ALN-APP在早发性阿尔茨海默病患者中的第一阶段研究的单次递增剂量部分的积极中期结果。这些结果建立了我们专有的C16-siRNA结合平台用于中枢神经系统传递的第一个人类翻译，也是第一个使用RNAi疗法在人脑中进行基因沉默的临床演示。
为进一步支持我们的Alnylam P5x25鉴于我们的战略和不断变化的风险状况，我们仍然专注于我们全球基础设施的持续发展，包括关键目标，如优化我们的全球结构，以便在关键市场执行，提高与我们的价值观一致的业绩，以及继续加强我们的文化。我们继续专注于我们的全球合规计划，以推动其发展和增强，因为Alnylam P5x25策略。我们的合规计划以我们的全球商业行为和道德准则为基础，旨在使我们的员工和与我们合作的人能够按照我们的价值观并遵守适用的法律和法规执行我们的战略，并降低风险。包括风险评估和监控；政策、程序和指导；培训和沟通；专用资源；以及支持第三方关系、调查和补救等活动的系统和流程；我们的计划和相关控制措施旨在增强我们全球业务的业务流程、结构和控制，并增强道德决策能力。
基于我们在RNAi治疗方面的专业知识和广泛的知识产权，我们已与领先的制药和生命科学公司建立了合作，以支持我们的开发和商业化努力，其中包括Regeneron、罗氏、诺华(于2020年收购了我们的合作者The Medicines Company，或MDCO)、赛诺菲、Vir Biotech，Inc.或Vir，Dicerna PharmPharmticals，Inc.(于2021年12月被诺和诺德A/S收购)，或Dicerna，和PeptiDream，Inc.，或PeptiDream.
可转换优先票据
2022年9月，我们发行了本金总额为10.4亿美元的1.00%可转换优先债券，2027年到期。除非提前兑换、赎回或购回，否则该批债券将於二零二七年九月十五日期满。在2027年6月15日之前，票据持有人将有权在特定情况下和特定时间内转换其票据。由2027年6月15日起及之后，债券持有人可在紧接到期日前的第二个预定交易日交易结束前的任何时间选择兑换债券。我们将根据我们的选择，通过支付或交付现金、我们普通股的股票或现金和普通股的组合来结算任何票据转换。
于发行债券方面，吾等支付了1186百万元(包括开支)与若干债券的初始购买者或其各自的联属公司及若干其他金融机构进行私下磋商的封顶催缴交易，或封顶催缴交易。如果我们普通股的每股市价(按上限催缴交易条款衡量)高于上限催缴交易的执行价格(最初对应于票据的换股价格)，并须进行与票据换算率大致相类似的反摊薄调整，则上限催缴交易一般可减少票据转换时的潜在摊薄。有上限的看涨交易的上限价格最初将为每股424.00美元，这相当于基于我们普通股在2022年9月12日最后报告的售价每股212.00美元的溢价约100%，并可能根据有上限的看涨交易的条款进行某些调整。然而，若按上限催缴交易条款衡量的普通股每股市价超过上限催缴交易的上限价格，则在转换票据时仍会摊薄至该等市价超过上限催缴交易的上限价格。
根据我们与Blackstone的信贷协议，我们用发售债券所得款项净额中的约7.62亿美元偿还借款，包括预付保费，其余款项净额指定作一般企业用途。
2023年的重点和最新亮点
TTR专营权
•ONPATTRO(Patisiran)和AMVUTTRA(Vutrisiran)-hAttr淀粉样变性合并多发性神经病
◦ONPATTRO和AMVUTTRA 2023年全年实现的全球净产品收入分别为3.545亿美元和5.578亿美元
◦截至2023年12月31日，在全球范围内使用ONPATTRO或AMVUTTRA进行商业治疗的超过4,060名患有多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者
•Vutrisiran –HATTR型淀粉样变性伴发多发性神经病
◦介绍了HELIOS随机治疗延长期的9个月结果--vutrisiran在伴有多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者中的研究
•耐心 – ATTR型淀粉样变性合并心肌病
◦介绍了Apollo-B期3期研究Patisiran对伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者的18个月结果
◦介绍了Apollo-B期3期研究Patisiran在伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者中开放标签延长期的中期分析的新的24个月结果
◦从FDA获得用于Patisiran的sNDA的CRL用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病
•Vutrisiran-Attr淀粉样变性合并心肌病
◦宣布了对HELIOS-B阶段3期研究vutrisiran的统计分析计划的更新，包括对主要和次要终点结构以及研究暴露的更新；Topline结果预计将于2024年6月底或7月初公布
•ALN-TTRsc04-Attr淀粉样变性
◦在健康志愿者中进行的第一阶段研究的初始背线试验结果呈阳性
商业/后期管道
•吉沃西兰(GIVLAARI)--急性肝性卟啉症
◦截至2023年12月31日的年度，确认的GIVLAARI全球净收入为2.193亿美元
◦截至2023年12月31日，全球超过650名患者接受GIVLAARI商业治疗
•OXLUMO(Lumasiran)--1型原发性高草酸尿症
◦截至2023年12月31日的年度，确认的OXLUMO全球净收入为1.098亿美元
◦截至2023年12月31日，全球有超过430名患者接受OXLUMO商业治疗
•Leqvio(Inclisiran)--高胆固醇血症(与诺华公司合作)
◦我们的合作伙伴诺华公司继续推出Leqvio，专注于患者入院、消除准入障碍和加强医学教育
•Fitusiran-血友病(与赛诺菲合作)
◦我们的合作者赛诺菲报告了Fitusiran的3期ATLAS-OLE研究的积极数据，该研究正在开发中，用于治疗血友病A或B，无论是否使用抑制剂，预计将于2024年向FDA提交NDA
早期和临床前管道
•Zilebesiran -高血压
◦完成卡地亚-2期2期研究的登记，评估齐贝西兰在未控制的高血压患者中与另一种降压药一起使用时的安全性和有效性
◦齐贝西兰的卡地亚-1期2期剂量范围研究报告的阳性背线结果
•ALN-APP --脑淀粉样血管病和常染色体显性遗传性阿尔茨海默病
◦报道了ALN-APP在早发性阿尔茨海默病患者中正在进行的单次递增剂量部分研究的阳性中期结果
◦宣布FDA已批准启动正在进行的ALN-APP第一阶段研究的多剂量部分(B部分)
企业亮点
•金融
◦截至2023年，拥有24.4亿美元的现金、现金等价物和有价证券
•业务
◦与罗氏达成全球战略合作，共同开发和共同商业化Zilebesiran
RNAi治疗--一类新的创新药物
RNAi治疗概述
近年来，在向靶器官和细胞有效提供RNAi治疗方面取得了巨大进展，我们相信Alnylam一直是这一进展的领导者。我们相信，这一成功将使我们能够实现我们的 Alnylam P5x25 该战略旨在可持续和有机地创造和商业化变革性的罕见，专业和选择流行疾病药物，使世界各地的患者受益，同时提供强劲的财务业绩，到2025年底成为领先的生物技术公司。
早期的努力集中在利用LNP递送RNAi治疗剂，其中siRNA分子被封装在特定的基于脂质的制剂中。该技术能够通过静脉给药进行全身递送，并且与迄今为止进行的临床研究以及我们的商业经验中的强效、快速和持久的靶基因沉默以及令人鼓舞的耐受性特征相关。我们的第一个商业产品ONPATTRO是使用LNP配制的。
与此同时，我们拥有先进的专有技术，将一种称为GalNAc的糖分子与siRNA分子结合。这种更简单的递送方法使我们的候选药物能够更方便地皮下施用，这些候选药物针对肝脏表达的靶基因，这是我们平台的一个关键方面。我们的增强稳定化化学（ESC）GalNAc-缀合物递送平台的结果已经证明了效果的持久性，根据我们的临床结果，我们相信支持每月一次、每季度一次和潜在的两年一次皮下给药方案。由于这种增加的效力和耐久性以及广泛的治疗指数，这种缀合物平台已成为我们药物开发的主要方法，并且我们相信，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO和Leqvio是我们最近批准的药物。我们的下一代增强稳定化学-Plus或ESC+，GalNAc-缀合物利用先进的设计特征进一步提高特异性，同时保持效力和耐久性，进一步将我们已经广泛的治疗指数提高高达六倍。我们基于这种ESC+设计的第一波研究性RNAi疗法，zilebesiran（以前称为ALN-AGT）和elebsiran（以前称为ALN-HBV 02）已进入临床，我们认为这是令人鼓舞的初步结果。
我们正在努力的其他平台进步包括我们的IKARIA平台，该平台具有化学创新，能够通过年度给药方案实现强大的靶点击倒。我们相信该平台可在心脏代谢、中枢神经系统、肿瘤和病毒性疾病中具有潜在应用，并于2023年12月宣布ALN-TTRsc 04的1期研究的初步结果，ALN-TTRsc 04是我们正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性的研究性RNAi治疗药物，其利用了我们的IKARIA技术。
我们的平台增强也为追求基于缀合物的肝外递送方法提供了坚实的基础，包括递送到大脑和脊髓，以及眼部递送。2022年7月，我们在 自然生物技术展示了利用基于十六烷基（C16）部分作为亲脂性配体的替代缀合物方法的数据，具有在啮齿动物和非人灵长类动物中证明的概念验证（POC）。C16缀合物提供
该技术具有广泛的生物分布和长的作用持续时间，并且该技术使我们能够与Regeneron进行具有里程碑意义的合作，通过解决眼睛和CNS中的治疗靶点以及肝脏中的选定数量的靶点，来推进RNAi治疗广泛疾病的治疗。我们正在继续推进其他肝外输送方法，包括输送到肌肉和脂肪细胞。此外，我们正在与PeptiDream合作探索基于肽和抗体的靶向siRNA递送至新组织的方法，以发现和开发肽-siRNA缀合物，用于靶向递送RNAi治疗剂至更广泛的肝外组织。
最后，我们继续利用人类遗传学来推进我们为患者提供创新药物的努力。我们已经与英国生物银行建立了关系，以支持新的、经过遗传验证的目标的来源，并安全地访问遗传信息数据库。此外，我们与Our Future Health的合作进一步推动了我们在人类遗传学方面的投资，支持研究计划的设计和实施，从英国各地招募多达500万名成年人。再加上我们在发现新基因靶点方面的成熟能力，我们相信，我们对基因验证靶点的方法、投资和承诺有可能提高我们的成功率，简化临床试验，并加快为罕见、特殊和特定流行疾病患者开发精准药物。
我们相信RNAi疗法代表了一种简化和有效的新型创新药物。我们已经在多项临床试验中实现了人体POC，现在已经有五种商业批准的产品，验证了我们的药物开发方法。此外，我们相信，我们的可复制和模块化平台将支持我们的 Alnylam P5x25 s根据这一战略，我们希望可持续地、有机地创造和商业化变革性的稀有、专业和精选的流行疾病药物，使世界各地的患者受益，同时提供强劲的财务业绩，从而在2025年底前成为领先的生物技术公司。
我们的产品线
我们广泛的流水线，包括五种批准的产品和多种晚期和早期研究RNAi疗法，满足了几个疾病领域未得到满足的需求，并涵盖了罕见、专科和特定流行疾病的适应症。我们将在下面更详细地描述我们的商业和临床阶段的流水线。下面描述的研究疗法处于临床发展的不同阶段，所包含的关于这些疗法的科学信息是初步的和调查的。这些研究疗法都没有得到FDA、EMA或任何其他卫生当局的批准，也不能也不应该就这些研究疗法的安全性或有效性得出任何结论。
下表显示截至2024年2月1日我们的商业产品以及后期和早期开发计划。
如上表所示，迄今为止，我们已获得ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的上市批准，诺华已获得Leqvio的上市批准，在某些情况下，这些药物在某些地区用于每个地区批准的特定适应症，其他监管申报正在等待中。
我们的TTR专营权
关于甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（ATTR）
ATTR淀粉样变性是一种罕见的、严重的、危及生命的多系统疾病，包括hATTR淀粉样变性和野生型ATTR或wtATTR淀粉样变性，其分别由遗传性（TTR基因的遗传变异）或非遗传性（衰老）原因引起。在ATTR淀粉样变性中，错误折叠的TTR蛋白在多种器官和组织类型中积累为淀粉样纤维。hATTR淀粉样变性可包括感觉和运动神经病变、自主神经病变和心脏症状，并且是具有显著发病率和死亡率的主要未满足的医疗需求，影响全世界约50，000人。诊断后的中位生存期为4.7年，心肌病患者的生存期缩短（3.4年）。wtATTR淀粉样变性主要表现为心肌病和心力衰竭症状，尽管患者可能由于心外淀粉样沉积而经历其他表现。据估计，全世界有20万至30万人感染这种疾病。
ONPATTRO (patisiran）
ONPATTRO（patisiran）是一种静脉内施用的靶向TTR的RNAi治疗剂。它被设计为靶向和沉默TTR mRNA，从而在TTR蛋白产生之前减少其产生。ONPATTRO阻断肝脏中TTR的产生，减少其在身体组织中的积累，以阻止或改善疾病的进展。
Patisiran已在美国获得孤儿药资格，欧盟和日本;具体的孤儿药名称因国家/地区而异。
ONPATTRO (patisiran）- hATTR淀粉样变性伴多发性神经病
ONPATTRO是第一个获得FDA批准的RNAi治疗药物，根据APOLLO 3期研究的数据，它成为我们第一个获得上市批准的产品。在美国和加拿大，ONPATTRO适用于治疗成人hATTR淀粉样变性伴多发性神经病。在欧盟、瑞士、巴西和以色列，ONPATTRO适用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人hATTR淀粉样变性，在日本，ONPATTRO适用于治疗TTR型家族性淀粉样变性伴多发性神经病。
Patisiran（ONPATTRO的非品牌名称）也在一项4期研究中进行了评估，该研究在患有T60 A或V122 I变异所致多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者中进行。
Patisiran-ATTR淀粉样变性伴心肌病
于二零二二年十二月，我们根据APOLLO-B III期研究的阳性结果，向FDA提交ONPATTRO治疗ATTR淀粉样变性心肌病的sNDA。2023年10月6日，FDA发布了一份CRL，表明patisiran的sNDA无法以目前的形式获得批准。ONPATTRO治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的sNDA申请已于2023年在巴西提交，我们不计划在其他地区寻求标签扩展。
APOLLO-B III期研究
2022年，我们宣布APOLLO-B III期研究，一项旨在评估帕提西然在ATTR淀粉样变性伴心肌病患者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，达到了六分钟步行试验（6-MWT）较基线变化的主要终点，在12个月时，与安慰剂相比，中位差异为14.7米（p值0.0162），有利于patisiran。该研究还达到了其第一个次要终点，证明了对健康状况和生活质量的统计学显著和临床意义的益处，如堪萨斯城心肌病问卷总体总结或KCCQ-OS评分所测量的，与安慰剂相比，最小二乘平均差异为3.7分（p值0.0397），有利于patisiran。在12个月的安慰剂对照主要分析期间，帕提西然在ATTR淀粉样变性伴心肌病患者中也表现出令人鼓舞的安全性和耐受性特征，包括相对于安慰剂没有心脏安全性问题。大多数不良事件或AE的严重程度为轻度或中度。
2023年11月，我们报告了APOLLO-B III期研究开放标签扩展期（OLE）探索性数据中期分析的新结果。24个月的研究结果表明，在双盲期间观察到的对功能能力和健康状况以及生活质量的有利影响（分别通过6-MWT和KCCQ-OS测量）在OLE期间持续接受帕提西然治疗。接受帕提西然治疗24个月的患者似乎也保持了NT-proBNP和肌钙蛋白I水平的相对稳定性，分别是心脏应激和损伤的指标。在OLE期间从双盲期安慰剂交叉至patisiran的患者在第24个月时似乎显示出疾病进展减缓或这些相同终点的相对稳定。虽然APOLLO-B研究的设计目的不是为了显示patisiran和安慰剂之间的心脏结局获益，但在双盲和OLE期间观察到复合全因死亡和住院以及死亡率分析的有利但无统计学显著性趋势的证据。
AMVUTTRA（vutrisiran）
AMVUTTRA（vutrisiran）是一种皮下施用的靶向TTR的RNAi治疗剂。通过其快速敲低，它靶向并沉默TTR mRNA，从而在TTR蛋白产生之前减少其产生。AMVUTTRA利用我们的ESC+输送平台，旨在提高效力和高代谢稳定性，以允许每季度皮下给药。
Vutrisiran已在美国获得孤儿药认定，欧盟和日本;具体的孤儿药名称因国家/地区而异。
AMVUTTRA（vutrisiran）- hATTR淀粉样变性伴多发性神经病
2022年6月，基于评估AMVUTTRA在hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的疗效和安全性的HELIOS-A III期研究的9个月阳性结果，AMVUTTRA获得FDA批准用于治疗成人hATTR淀粉样变性伴多发性神经病。2022年9月，AMVUTTRA在欧盟和英国获批用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人患者的hATTR淀粉样变性，在日本获批用于治疗TTR型家族性淀粉样变性伴多发性神经病。2022年12月，AMVUTTRA在巴西获批用于治疗成人hATTR淀粉样变性。2023年，AMVUTTRA在阿根廷、瑞士和加拿大获得监管机构批准，用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人hATTR淀粉样变性，并在其他几个国家上市。目前正在审查其他地区的监管申请，并计划于2024年提交更多申请。
HELIOS-A III期研究
HELIOS-A III期试验于2018年底启动，是一项在hATTR淀粉样变性患者中进行的随机、开放标签III期研究。主要终点是9个月时改良神经病损伤评分+7或mNIS+7较基线的平均变化，与之前完成的APOLLO 3期patisiran研究的外部安慰剂对照组相比，ONPATTRO的批准基于该研究。9个月时的两个次要终点是通过诺福克生活质量量表-糖尿病神经病变或诺福克QoL-DN评分评估的生活质量变化和通过定时10米步行试验评估的步态速度，两者均与外部安慰剂相比。在9个月时，将NT-proBNP较基线的变化作为探索性终点进行评价。在18个月时评价了其他次要和探索性终点。此外，在18个月的治疗期后，所有患者都有资格接受额外42个月的vutrisiran治疗，作为随机治疗扩展的一部分，他们被随机分配接受25 mg vutrisiran每季度一次或50 mg vutrisiran每6个月一次。 在9个月时，vutrisiran达到了主要和所有次要终点，与安慰剂相比，神经病变、生活质量（QoL）和步态速度均有统计学显著改善。
2023年2月，我们报告了HELIOS-A随机治疗扩展（RTE）研究部分至第9个月的顶线结果。通过9个月的平均血清TTR降低证明，确定了50 mg半年一次方案（vs 25 mg每季度一次）的非劣效性。Vutrisiran也继续显示出可接受的安全性特征。在RTE研究中，患者退出研究后，有6例死亡，其中5例发生在50 mg每半年一次组，1例发生在25 mg每季度一次组。认为这些死亡均与研究药物无关。我们还宣布了一项战略决定，即考虑到在一年两次给药间隔结束时观察到的血清TTR恢复动态，现有vutrisiran 25 mg季度方案的强劲商业表现，以及专注于ALN-TTRsc 04持续创新的机会，不继续提交一年两次给药数据的监管申请。
Vutrisiran-Attr淀粉样变性合并心肌病
在正在进行的HELIOS-B III期研究中，Vutrisiran也正在开发作为ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的潜在治疗方法。
HELIOS-B III期研究
HELIOS-B III期研究于2019年底启动，是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估vutrisiran在ATTR淀粉样变性（野生型或遗传性）伴心肌病患者中的疗效和安全性。患者以1：1的比例随机接受25 mg vutrisiran或安慰剂皮下注射，每3个月1次，持续36个月。主要终点将评价vutrisiran与安慰剂相比对全因死亡率和复发性心血管事件复合终点的疗效。2024年2月，我们更新了HELIOS-B统计分析计划，并宣布将在两个人群中平行测试主要终点：总体人群和入组研究时未使用他法氨肽的患者人群，我们称之为单药治疗人群。单药治疗人群约占研究入组患者的60%。次要终点将包括6-MWT较基线的变化、KCCQ-OS较基线的变化、全因死亡率和纽约心脏协会分级较基线的变化，以及正在评价的其他探索性终点。我们还于2024年2月宣布，我们已将研究的最低随访时间从30个月增加到33个月，并将可变随访时间增加到36个月。HELIOS-B研究的入组人数为
在33个国家的123个激活位点的655名ATTR淀粉样变性患者中，HELIOS-B研究的总体结果预计将于2024年6月底或7月初公布。
ALN-TTRsc 04- ATTR淀粉样变性
ALN-TTRsc04是一种正在研发中的RNAi疗法，用于治疗ATTR淀粉样变性，该疗法利用我们的Ikaria技术，每年给药一次，就有可能使90%以上的靶基因沉默。2023年12月，我们宣布了在健康志愿者中进行的ALN-TTRsc04第一阶段研究的初步结果。单剂300 mg的ALN-TTRsc04在第15天达到快速击倒，平均下降90%以上。在第29天达到峰值平均TTR97%，在第180天持续平均TTR93%。在迄今为止评估的所有剂量水平中，ALN-TTRsc04的单剂量耐受性良好，没有研究人员认为与研究药物有关的不良反应。
这些初步结果表明，ALN-TTRsc04有可能提供超过90%的最大TTR减少和每年一次的剂量。第一阶段的研究正在进行中。更多的数据将有助于选择剂量水平和方案，为心肌病ATTR淀粉样变性3期研究提供信息，我们预计该研究将在2024年年底左右开始。
我们的其他上市产品
吉沃西兰(GIVLAARI)--急性肝性卟啉症(AHP)
我们的RNAi疗法，GIVLAARI(吉沃西兰)，是第一个被批准的GalNAc结合RNA疗法。GIVLAARI的工作原理是特异性地减少诱导的肝氨基乙酰丙酸合成酶1mRNA，从而减少与AHP发作和其他疾病表现相关的毒素。在美国，皮下注射吉伐他林(Givosiran)被批准用于治疗成人AHP。GIVLAARI由FDA根据优先级审查进行审查，此前曾在美国获得突破性治疗和孤儿药物指定。2020年3月，欧盟委员会批准GIVLAARI在欧盟营销授权，用于治疗12岁及以上成人和青少年的AHP。GIVLAARI是R根据EMA的加速评估进行了审查，之前已被批准欧盟的优质药物和孤儿药物名称。我们在巴西、加拿大获得了用于治疗成人AHP的GIVLAARI的额外营销授权，在日本、阿根廷、澳大利亚、瑞士和台湾获得了用于治疗成人和青少年AHP的GIVLAARI的营销授权。我们还在以色列、哥伦比亚、墨西哥和科威特申请了吉沃西兰(GIVLAARI的非品牌药物名称)的监管批准，2024年及以后的更多监管申请正在等待或计划中。
AHP指的是一种极罕见的遗传性疾病，其特征是可能危及生命的发作，对一些患者来说，慢性表现对日常功能和生活质量产生负面影响。AHP分为急性间歇性、遗传性、杂色性、氨基酮戊酸脱水酶缺陷型四种类型。我们估计，在美国和欧盟，大约有3000名AHP患者被诊断为活动期疾病。每种类型的AHP都是由一种遗传缺陷导致的，该缺陷导致肝脏中的血红素生物合成途径中的一种酶缺乏。AHP对工作和育龄妇女的影响不成比例，而且这种疾病的症状差异很大。严重的、原因不明的腹痛是最常见的症状，可伴有四肢、背部或胸痛、恶心、呕吐、神志不清、焦虑、癫痫发作、四肢无力、便秘、腹泻或尿色变深或发红。AHP症状和体征的非特异性往往会导致对其他更常见疾病的误诊，如病毒性胃肠炎、肠易激综合征和阑尾炎。因此，AHP患者可以等待长达15年的确诊。此外，AHP的长期并发症和合并症可能包括高血压、慢性肾脏疾病或包括肝细胞癌在内的肝脏疾病。
OXLUMO(Lumasiran)--1型原发性高草酸尿症 (PH1)
OXLUMO是一种针对羟基酸氧化酶1或HAO1的RNAi治疗，是为治疗PH1而开发的。HAO1编码乙醇酸氧化酶，或GO，这是PH1致病缺陷上游的一种酶。OXLUMO通过降解HAO1mRNA和减少GO的合成来发挥作用，GO可以抑制肝脏草酸的产生，草酸是导致PH1临床表现的有毒代谢物。OXLUMO使用我们的ESC-GalNAc-共轭技术，使皮下给药具有更高的效力和耐用性，并具有广泛的治疗指数。
2020年11月，欧共体根据人用药品委员会(CHMP)的积极意见，批准了OXLUMO(Lumasiran)在所有年龄段治疗PH1的营销授权。OXLUMO之前被EMA授予加速评估和优质称号，并在欧盟获得孤儿称号。此外，在2020年11月，OXLUMO(Lumasiran)皮下注射被FDA批准用于治疗PH1，以降低儿童和成人患者的尿草酸水平。OXLUMO由FDA根据优先级审查进行审查，此前已获得突破性治疗、孤儿药物和罕见儿科疾病的指定。在OXLUMO的批准下，FDA向我们发放了儿科罕见疾病优先审查券。我们还收到了OXLUMO在巴西、英国、瑞士、加拿大、以色列和卡塔尔的额外营销授权，其他地区的监管申请正在等待中，计划在2024年及以后提交更多申请。
PH1是一种极其罕见的遗传病，在美国和欧洲，估计每百万人中就有一到三人受到影响。PH1的特征是肝脏中草酸的过度产生。过量的草酸导致草酸钙晶体在肾脏和尿路中沉积，并可能导致疼痛和复发的肾结石和肾钙质沉着症。肾损害是由草酸钙引起的肾小管毒性、草酸钙在肾脏中的沉积以及草酸钙结石引起的尿路梗阻共同引起的。PH1与肾功能进行性下降有关，这会加剧疾病，因为过量的草酸不能再有效地排出，导致随后草酸在骨骼、眼睛、皮肤和心脏中的积累和沉积，导致严重疾病和死亡。在OXLUMO上市之前，治疗选择仅限于高水合作用、结晶抑制剂，以及在少数特定基因的患者中使用吡哆醇(维生素B6)。这些措施不能充分解决草酸过量的问题，反而有助于延缓不可避免的肾衰竭进展，并有助于延缓作为双重或顺序肝/肾移植桥梁的强化透析的必要性。肝移植是解决潜在代谢缺陷的唯一干预措施，但与高发病率和死亡率以及终身免疫抑制有关。在OXLUMO批准之前，没有批准的PH1药物疗法。
OXLUMO在美国和欧盟的监管批准是基于在PH1患者中进行的LUMASHRAN的照明A和照明B第三阶段关键研究的积极结果。Lumasiran还参加了在所有年龄段的PH1晚期PH1患者中进行的照明-C-全球3期研究，这导致FDA批准将标签扩展用于治疗PH1患者以降低血浆草酸水平。此外，EMA的CHMP根据2022年9月晚期PH1患者的LALINATE-C数据，对OXLUMO的上市授权提出了积极的意见建议。
Leqvio(Inclisiran)遗传性高胆固醇血症
我们的RNAi治疗Leqvio由我们的合作者诺华公司开发并商业化，是第一种也是唯一一种降低低密度脂蛋白的siRNA疗法(或RNAi疗法)，也是第一种被批准用于高度流行疾病的RNAi疗法。Leqvio是一种皮下注射的RNAi疗法，靶向为枯草杆菌/可信9型原蛋白转换酶，即PCSK9，通过RNAi的作用机制降低低密度脂蛋白-C水平，并可能有助于改善ASCVD患者的预后。ASCVD是一种致命的心血管疾病。2020年12月，在CHMP发表了积极的意见后，欧共体批准Leqvio(Inclisiran)作为饮食的辅助药物，用于治疗患有原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合性血脂异常的成年人：在他汀类药物的最大耐受量无法达到低密度脂蛋白目标的患者中联合使用他汀类药物或他汀类药物与其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌的患者中单独或联合使用其他降脂药物。2021年12月，FDA批准Leqvio作为饮食的辅助药物，并最大限度耐受他汀类药物，用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白-C的成人HeFH或临床ASCVD。2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩大适应症，将治疗患有高低密度脂蛋白和心脏病风险增加的成年人包括在内。Leqvio还在美国获得了治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的孤儿药物指定。2023年第三季度，Leqvio在中国和日本获批，截至2024年1月底，Leqvio已在90多个国家获批。
全球约有1亿人接受降脂治疗，主要是他汀类药物，以降低低密度脂蛋白-C和相关的死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风或相关事件的风险。然而，心血管事件的残余风险仍然存在，他汀类药物与众所周知的局限性有关。首先，并不是所有的受试者都达到了与预防临床事件的最佳保护相关的低密度脂蛋白水平。其次，并不是所有的受试者都能耐受他汀类药物，也不是所有受试者都能以足够大的剂量服用他汀类药物。第三，观察性研究表明，超过50%的患者没有坚持他汀类药物治疗超过6个月。尽管他汀类药物单独或与其他降脂药物联合使用，但目前用于管理升高的低密度脂蛋白-C的疗法在一些受试者中仍然不足。尤其是那些既有冠心病和/或糖尿病或有家族高胆固醇血症史的患者，他们的风险最高，需要进行最密集的治疗。除了现有的降低低密度脂蛋白水平以降低心血管风险的治疗方法外，还有对其他治疗选择的需求尚未得到满足。
2013年2月，我们与MDCO(诺华制药于2020年1月收购)签订了一项许可和合作协议，根据协议，我们向MDCO授予了独家的全球许可，允许其开发、制造和商业化针对PCSK9的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病。在收购MDCO之后，诺华公司拥有MDCO协议规定的所有权利和义务。MDCO协议的说明包含在下面的“我们的协作和许可战略”标题下。
Leqvio的监管申报和批准是基于稳健的Orion临床开发计划的积极结果，该计划包括一套全面的临床试验，以评估在3600多名患者中降低低密度脂蛋白和安全性的情况。这一第三阶段计划是迄今为止进行的研究性RNAi治疗计划中规模最大的临床计划。最近的一次是在2023年8月，诺华公司宣布了其3期开放标签扩展Orion-8试验的结果，结果表明，除了他汀类药物治疗外，每年两次(在初始剂量后和三个月后)Leqvio在ASCVD患者中提供持续的低密度脂蛋白-C降低，增加ASCVD或HeFH的风险。
多个额外的3期试验目前正在进行中，包括心血管结果试验、Orion-4和诺华公司发起的VICTORION-2-预防。
其他晚期临床开发计划
菲图斯兰-血友病
Fitusiran是一种针对抗凝血酶或AT的研究性皮下注射RNAi疗法，用于治疗血友病A和B，使用和不使用抑制剂，这是由我们的合作者赛诺菲提出的。Fitusiran旨在降低AT水平，目的是促进足够的凝血酶生成以防止出血。AT通过灭活凝血酶和其他凝血因子发挥作用，并通过帮助限制纤维蛋白凝块的形成过程在正常止血中发挥关键作用。
血友病是一种遗传性出血性疾病，其特征是产生足够水平的凝血酶以形成有效的纤维蛋白凝块的能力存在潜在缺陷，从而导致关节、肌肉和主要内脏的反复出血。在血友病环境中降低AT可能会促进足够水平的凝血酶的产生，这是形成有效的纤维蛋白凝块和防止出血所必需的。这一理论得到了人类遗传数据的支持，人类基因数据表明，包括AT缺乏症在内的亲血栓突变的共同遗传可能会减少血友病的出血。我们相信这种方法是预防血友病患者出血的一种独特和创新的策略。
全世界大约有20万人患有血友病A和血友病B。目前对血友病患者的标准治疗包括作为预防或按需治疗替换不足的凝血因子，这可能导致凝血酶生成能力的暂时恢复。然而，在目前的因子替代治疗中，血友病患者面临着发展出针对其替代因子的中和抗体或抑制剂的风险，这是一种非常严重的并发症，影响多达三分之一的严重血友病A患者和一小部分血友病B患者。产生抑制剂的人对替代因子治疗变得无效，并因出血事件住院的可能性增加一倍。
Fitusiran目前正在接受ATLAS第三阶段计划的评估。赛诺菲在2021年12月对Fitusiran进行了ATLAS-A/B和ATLAS-INH三期研究，2022年7月，赛诺菲公布了ATLAS-PPX第三阶段研究的阳性结果，评估了每月一次的Fitusiran(80毫克)对患有严重血友病A或B的成人和青少年的有效性和安全性，这些成人和青少年以前曾接受先期因子或旁路药物预防治疗。2023年，赛诺菲公布了Fitusiran的ATLAS-OLE第三阶段延伸研究的积极结果，表明无论是否使用抑制剂，Fitusiran在血友病A或B患者中的安全性和始终如一的出血保护都得到了显著改善。具体地说，血栓形成的风险降低了，与普通血友病人群中报告的比率相当。赛诺菲预计将在2024年向FDA提交Fitusiran的保密协议。Fitusiran获得了美国和欧盟的治疗血友病A和B的孤儿药物称号。
2018年1月，我们和赛诺菲对2014年的合作以及ALN-AT3全球许可条款进行了修订，2019年4月进一步修订的ALN-AT3全球许可条款称为A&R AT3许可条款，根据该条款，赛诺菲拥有开发和商业化Fitusiran和任何备份产品的全球权利。经修订的2014年赛诺菲合作，以及A&R AT3许可条款，在下面的标题“我们的合作和许可战略”下进行了描述。
Cemdisiran-补体介导的疾病
Cemdisiran是一种皮下注射的研究性RNAi疗法，针对补体途径中的C5成分，用于治疗补体介导的疾病。补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中起着核心作用，但它的失调会导致一系列人类疾病，包括免疫球蛋白A肾病(IgAN)、重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿等。
2022年6月，我们宣布了西地西兰作为单一疗法用于成人IgAN患者的第二阶段研究的TOPLINE阳性结果。2022年11月，Regeneron行使了选择退出Cemdisiran单一疗法计划的权利。Cemdisiran目前处于3期治疗IgAN的准备状态，我们正在评估进一步开发的选择。在重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿的3期研究中，我们的合作者Regeneron也在联合Regeneron的抗C5单抗pozlimab进行评估。Regeneron退出单一疗法计划的决定不会影响Regeneron根据一项单独的许可协议正在进行的开发西西兰与pozlimab联合使用的努力。
早期临床开发计划
Zilebesiran(前ALN-AGT)-高血压
Zilebesiran是一种针对AGT的研究性皮下注射RNAi治疗药物，正在开发中，用于治疗高需求人群中的高血压。血管紧张素转换酶是肾素-血管紧张素-醛固酮系统最上游的前体，下跌具有明显的血压调节作用，其抑制作用已得到证实
抗高血压作用。Zilebesiran抑制肝脏AGT的合成，可能导致AGT蛋白持续减少，最终导致血管收缩因子血管紧张素II的减少。
高血压是一种复杂的多因素疾病，临床上大多数主要指南将其定义为收缩压大于140 mm Hg和/或舒张压大于90 mm Hg，尽管美国心脏病学会/美国心脏协会指南将高血压定义为收缩压大于130 mm Hg和/或舒张压大于80 mm Hg。全球有超过10亿人患有高血压。仅在美国，大约47%的成年人患有高血压，超过一半的接受药物治疗的患者保持在血压目标水平以上。尽管有抗高血压药物可用，但仍有大量医疗需求没有得到满足，特别是考虑到现有每日口服药物的依从率很低，以及每天的高峰和低谷效应，导致血压控制不一致，中风、心脏病发作和过早死亡的风险增加。特别是，在许多高度未得到满足的需求环境中，高血压的新方法需要额外的开发重点，包括服药依从性差的患者和具有高心血管风险的患者。
齐贝西兰的卡地亚-1和卡地亚-2期临床研究分别于2021年6月和11月启动。Kardia-1的设计目的是评估齐贝西兰作为一种单一疗法每季度和每两年服用不同剂量，而卡迪亚-2正在评估每两年服用一次的齐贝西兰作为一种伴随疗法的安全性和有效性，这些患者的血压没有得到标准的护理降压药的充分控制。2023年9月，我们报告了卡迪亚-1的背线试验阳性结果，Zilebesiran达到了主要终点，与接受评估的两个最高单次剂量的安慰剂相比，在治疗3个月时，收缩压下降了15毫米汞以上。我们宣布，我们于2023年7月完成了卡迪亚-2阶段2研究的患者招募工作。预计2024年初将公布TOPLINE结果。
2023年7月，我们宣布与罗氏合作，共同开发和共同商业化Zilebesiran。作为这项合作的一部分，我们宣布了临床开发计划的更新，包括一项新的2期研究，Kardia-3，这是一项针对未得到控制的高血压和高心血管风险患者的多药联合研究。卡迪亚-3临床研究预计将于2024年启动。
Elebsiran(前ALN-HBV02(VIR-2218))-慢性乙肝和丁型肝炎病毒感染
Elebsiran(前身为ALN-HBV02(VIR-2218))是一种皮下给药的研究性RNAi疗法，针对乙肝病毒基因组，用于治疗慢性乙肝感染，该疗法正在由我们的合作者Vir推进。Elebsiran旨在抑制所有乙肝病毒蛋白的表达，包括乙肝表面抗原。世界上几乎三分之一的人口以前或现在感染过乙肝病毒。在世界范围内，超过2.5亿人慢性感染乙肝病毒，估计每年有100万人死于慢性乙肝并发症，如肝硬变和肝细胞癌。目前的治疗方案包括终身抑制性抗病毒疗法。非常需要安全和方便的新疗法来恢复宿主的免疫反应，导致在有限疗程后控制病毒，这是功能性治愈的定义。
Elebsiran的安全性和有效性目前正在进行的第二阶段试验中进行研究，2022年6月，VIR报告了初步结果，表明六剂方案比两剂方案提供了更大和更持久的乙肝表面抗原减少，所有参与者在试验期间实现了>1log10IU/mL的减少。此外，在2022年，VIR继续进行Elebsiran与聚乙二醇化干扰素-α的2期联合试验，以及与VIR-3434和干扰素的三联试验，每种试验评估联合治疗乙肝病毒的潜力。Elebsiran还在一项第二阶段研究中进行探索，评估Elebsiran和VIR-3434作为单一疗法和联合治疗慢性丁型肝炎病毒(HDV)患者。VIR计划在2024年报告乙肝病毒第二阶段研究的更多结果。Elebsiran还在与Vir的合作者一起进行额外的临床试验。在第三阶段研究开始之前，我们有权选择加入ELEBSIRAN的利润分享安排。
ALN-APP-阿尔茨海默病与脑淀粉样血管病
ALN-APP是一种鞘内注射的RNAi治疗药物，靶向淀粉样前体蛋白(APP)，正在与Regeneron合作开发，用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。增加APP产量或改变其切割的基因突变会导致早发性AD、早发性CAA或两者兼而有之。ALN-APP的设计目的是减少中枢APP mRNA的合成，从而减少APP蛋白和所有下游APP衍生的细胞内和细胞外切割产物的合成，包括淀粉样β蛋白(Aβ)。减少APP蛋白的产生有望减少AD和CAA中聚集成细胞外淀粉样沉积的Aβ多肽的分泌，并减少神经元内APP裂解产物，后者触发神经原纤维缠结的形成，并导致AD神经元功能障碍。ALN-APP是第一个利用我们的C16共轭技术的程序，该技术能够增强对中枢神经系统细胞的递送，进入临床开发。
2022年初，我们在早发性AD患者中启动了ALN-APP的第一阶段研究，2023年4月和2023年7月，我们报告了正在进行的第一阶段研究的单次递增剂量部分的积极中期结果。在第一阶段研究的A部分中，正在进一步探索单剂ALN-APP。此外，该研究的多剂量部分，即B部分，正在招募来自A部分的患者，并已获得监管部门的批准，可以在加拿大继续进行，在加拿大，A部分的大部分
临床试验患者入选。2024年2月，我们宣布FDA已经批准在美国的地点启动第一阶段研究的B部分。FDA证实，第一阶段研究中的多次剂量可以每六个月给予180毫克，涵盖B部分中计划探索的所有剂量方案。美国仍对更高或更频繁的剂量方案保持部分临床暂停。我们预计将于2024年底报告AD第一阶段研究的B部分多剂量初始数据，并计划在2024年年底或左右启动AD第二阶段研究。
我们还预计在2024年初在CAA启动ALN-APP的第二阶段研究。
ALN-HSD-非酒精性脂肪性肝炎
ALN-HSD是一种针对HSD17B13的皮下给药的研究性RNAi疗法，由我们的合作者Regeneron开发，用于治疗NASH。NASH是一种高度流行的慢性肝病，炎症和肝细胞损伤是由肝脏脂肪堆积引起的。NASH是一组称为非酒精性脂肪性肝病的疾病的子集，这些疾病可能导致进行性纤维化、肝硬变和肝细胞癌。合并症包括肥胖、代谢综合征和2型糖尿病。美国约有1600万人患有NASH，由于肥胖率上升，NASH的患病率不断上升。NASH预计将在未来10年内成为发达国家肝脏移植的主要适应症。目前还没有批准的治疗NASH的药物。
2022年9月，我们和Regeneron报告了在健康志愿者和NASH患者中进行的ALN-HSD第一阶段研究的阳性结果。2022年12月，我们进一步阐述了这些结果，证明了支持继续临床开发的强大目标参与度和安全性。在2022年末，我们选择了-由于ALN-HSD的进一步开发和商业化，以及从第二阶段开始，Regeneron将领导ALN-HSD计划的开发和商业化。
其他早期和临床前计划
除了上述计划外，我们还在推进其他早期流水线计划，包括针对2型糖尿病的ALN-KHK和针对NASH的ALN-PNP。我们在2023年为我们的每个ALN-KHK和ALN-PNP项目提交了CTA。在2024年期间，我们计划从我们的有机产品引擎提交三个新的研究新药申请，或IND，或CTA。我们还打算在2024年期间继续在肝外分娩方面取得进展，在我们与Regeneron的合作下推进我们的中枢神经系统项目，并继续推进其他肝外分娩计划。
我们的协作和许可战略
我们的业务战略是开发和商业化一系列针对变革性罕见、专科和特定流行疾病的RNAi治疗产品。作为这一战略的一部分，我们已经并预计将达成额外的合作和许可协议，作为一种获得资源、能力和资金的手段，以推进我们的研究性RNAi治疗计划。我们的合作战略是形成合作，为我们自己和我们的合作者创造重大价值，推动RNAi疗法作为一种新的创新药物。我们希望这些合作将以预付现金、许可费、股权投资、研发、销售和营销支持和/或资金、里程碑付款和/或基于RNAi疗法销售的特许权使用费或利润分享的形式为我们提供财务支持。
以下是我们主要合作的简要说明。
产品协作
再生者。2019年4月，我们与Regeneron达成了一项全球战略合作，通过解决眼睛和CNS中表达的治疗靶点以及肝脏中表达的选定数量的靶点，发现，开发和商业化RNAi疗法，用于广泛的疾病，我们称之为Regeneron合作。Regeneron合作受于二零一九年五月生效的主协议（称为Regeneron主协议）规管。
于二零一九年八月，我们与Regeneron订立（i）一项合作协议，涵盖继续开发cemdisiran，我们的C5 siRNA目前已进入IgAN的第3阶段，可作为单一疗法;及（ii）一项许可协议，涵盖评估抗C5抗体-siRNA组合治疗C5补体介导的疾病，包括评估Regeneron的pozelimab与cemdisiran的组合。
根据Regeneron合作的条款，我们将专门与Regeneron合作，在最初的五年研究期内发现眼睛和CNS疾病的RNAi疗法，并可延长五年或初始研究期。Regeneron合作还涵盖了一系列旨在靶向肝脏中表达的基因的RNAi治疗计划，包括我们之前宣布的与Regeneron合作，以确定慢性肝病NASH的RNAi疗法。我们保留对我们所有尚未合作的肝脏导向临床和临床前管道项目的广泛全球权利。
Regeneron将领导所有针对眼科疾病的项目的开发和商业化（有限的例外情况除外），使我们有权根据许可协议的条款获得某些潜在的里程碑和特许权使用费，其形式已由双方商定。我们和Regeneron将轮流领导CNS和肝脏项目，牵头方保留全球开发和商业责任。
关于针对C5补体介导的疾病的项目，我们保留了对Cemdisiran单药治疗开发的控制权，Regeneron正在领导Cemdisiran组合产品的开发。根据C5共同合作协议，Regeneron于二零二二年十一月通知我们，其决定行使其选择退出进一步开发及商业化cemdisiran单药疗法的权利。因此，Regeneron不再与我们分享任何单药治疗项目的成本和潜在未来利润，我们全权负责所有开发和商业化成本，Regeneron将有资格获得净销售额的分级两位数特许权使用费。根据C5许可协议，对于将Cemdisiran用作组合产品的一部分，Regeneron全权负责所有开发和商业化成本，我们将获得低两位数的特许权使用费和高达3.25亿美元的商业里程碑。C5许可协议不受Regeneron根据C5共同合作协议选择退出的影响。
我们和Regeneron计划在初始研究期内推进Regeneron合作下针对多达30个目标的项目。于二零二零年七月，Regeneron行使其与ALN-APP的共同开发╱共同商业化选择权，ALN-APP是一种正在开发中的研究性RNAi治疗药物，用于治疗遗传性脑淀粉样血管病及常染色体显性阿尔茨海默病，我们正处于领先地位。我们还与Regeneron一起推进了多个其他项目。
有关Regeneron合作的更多信息，包括对我们业务的持续或预期财务和会计影响，请参见本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注4“合作净收入”。
罗氏。于二零二三年七月，我们与罗氏订立罗氏合作及许可协议，据此，我们建立全球战略合作，以共同开发含有zilebesiran的医药产品。根据罗氏合作和许可协议，我们授予罗氏（i）在全球范围内开发zilebesiran并在美国商业化zilebesiran的共同独家权利，(ii)在美国以外地区销售zilebesiran的独家权利，及（iii）生产zilebesiran的非独家权利，以在美国境外开发和商业化zilebesiran。根据罗氏合作及许可协议，罗氏向我们支付3.1亿美元的预付款，而我们有资格根据特定开发、监管和销售里程碑的实现情况获得最高25亿美元的或有付款。
我们领导zilebesiran治疗高血压的临床开发，包括截至罗氏合作和许可协议生效之日纳入全球开发计划的临床试验，前提是罗氏负责主要为支持美国境外zilebesiran的监管批准而进行的任何开发活动。我们负责40%，罗氏负责60%在全球范围内开展支持zilebesiran监管批准的开发活动所产生的开发成本，前提是罗氏全权负责主要为支持美国以外的监管批准而产生的所有成本，我们和罗氏将分担主要为支持美国监管批准而产生的所有费用。尽管有上述规定，我们仍然全权负责截至罗氏合作和许可协议生效日期正在进行的zilebesiran临床试验所产生的费用。
罗氏公司完全负责与Zilebesiran在美国境外商业化相关的费用，并将根据在美国以外的净销售额向我们支付分阶段、低两位数的特许权使用费。我们和罗氏将平分Zilebesiran在美国的利润和亏损(包括商业化成本)。
有关罗氏协作和许可协议的更多信息，包括对我们业务的持续或预期的财务和会计影响，请参阅本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的附注4“协作净收入”。
诺华公司。2013年2月，我们和MDCO签署了一项许可和合作协议，根据该协议，我们向MDCO授予了独家的全球许可，允许其开发、制造和商业化针对PCSK9的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病。根据MDCO协议，我们有责任开发Inlisiran，直到MDCO协议中规定的第一阶段完成，费用由我们承担。2015年底，MDCO自费承担了Inlisiran的所有开发和商业化的责任。2020年1月，MDCO被诺华公司收购，2020年12月，欧盟委员会批准Leqvio(Inclisiran)用于治疗成人高胆汁症根据CHMP的积极意见，出现红斑狼疮或混合性血脂异常。2021年12月，Leqvio被FDA批准用于治疗成人HeFH或临床ASCVD作为饮食的补充和他汀类药物的最大耐受量. 2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩大适应症，将治疗患有高低密度脂蛋白和心脏病风险增加的成年人包括在内。
有关MDCO协议的更多信息，包括其对我们业务的持续财务和会计影响，请参见p请参阅本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”的Form 10-K中所列的附注4“合作净收入”。
赛诺菲。2014年1月，我们与赛诺菲达成全球战略合作，以发现、开发RNAi疗法并将其商业化，以治疗孤儿疾病，称为2014赛诺菲合作。 2014年赛诺菲的合作取代了美国和赛诺菲在2012年10月达成的前一次合作，该合作旨在开发和商业化针对TTR的RNAi疗法，用于治疗日本和亚太地区的hATTR淀粉样变性，包括PATSIRAN和Revusiran。
2018年1月，我们和赛诺菲达成了2014年赛诺菲合作的修正案。在签署2018年赛诺菲合作修正案的同时，我们和赛诺菲还签订了独家TTR许可和AT3许可条款。因此，我们拥有独家权利追求所有TTR产品的全球进一步开发和商业化，包括ONPATTRO、AMVUTTRA和任何备份产品，赛诺菲拥有独家权利追求Fitusiran和任何备份产品的全球进一步开发和商业化。根据2018年修正案和独家TTR许可证，赛诺菲有资格获得：(I)基于ONPATTRO在美国、加拿大和西欧以外地区的年净销售额，随着时间的推移，最高可达25%的特许权使用费，前提是自独家TTR许可证生效之日起，ONPATTRO在日本的年净销售额特许权使用费被设定为25%，以及(Ii)基于AMVUTTRA全球年净销售额的15%至30%的分级特许权使用费(与赛诺菲在Fitusiran上欠我们的特许权使用费一致)。下文所述于2019年4月签订的《合作修正案》未对上文第(I)至(Ii)款所述条款作出任何更改，这些条款仍然完全有效。
2019年4月，我们和赛诺菲同意进一步修订2014年赛诺菲合作协议，以结束研究和选项阶段，并根据A&R AT3许可条款修改和重述AT3许可条款，修改某些业务条款。Fitusiran的材料合作条款没有变化。根据A&R AT3许可条款，我们有资格获得基于Fitusiran全球年净销售额的15%至30%的分级特许权使用费，以及基于赛诺菲控制的任何备份产品的全球年净销售额最高15%的分级特许权使用费，在每种情况下，均由赛诺菲、其附属公司及其分被许可人控制。关于进入2019年修正案和A&R AT3许可条款，我们同意自费推进一种未披露的罕见遗传病的选定研究资产，直到启用IND的研究结束。在完成这些研究后，我们将自费将这些资产转移到赛诺菲。此后，赛诺菲将为此类资产未来所有潜在的开发和商业化成本提供资金。如果这项资产获得批准，我们将有资格在全球净销售额上获得两位数的分级版税。
VIR.于2017年10月，吾等与VIR订立合作及许可协议，或VIR协议，据此，吾等向VIR授予独家许可，以开发、制造及商业化Elebsiran(前身为ALN-HBV02)，用于VIR协议所载某些被排除的领域以外的所有用途及目的。此外，我们还向VIR授予了最多四个额外的RNAi疗法项目的独家选择权，用于治疗传染病。
战略融资协作
黑石。2020年4月，我们与Blackstone的某些附属公司达成战略融资合作，以加快我们的RNAi疗法的发展。在合作方面，Blackstone同意向我们提供高达20亿美元的融资，包括承诺支付的10亿美元，用于购买与Leqvio销售相关的50%的特许权使用费和75%的商业里程碑，高达7.5亿美元的第一留置权优先担保定期贷款，以及高达1.5亿美元的资金，用于根据2020年8月敲定的融资协议开发vutrisiran和zilebesiran(前身为ALN-AGT)。2021年11月，Blackstone选择加入Zilebesiran的第二阶段临床试验资金，承诺在达到某些患者登记门槛后，提供高达2600万美元的资金。作为战略融资合作的一部分，Blackstone还购买了我们总计1亿美元的普通股。请阅读我们合并财务报表的附注5和附注10，这些附注包含在本年度报告的Form 10-K的第II部分第8项“财务报表和补充数据”中，以了解我们与Blackstone交易的更多细节，包括其对我们业务的持续财务和会计影响。
其他协作和许可协议
我们打算继续评估和探索通过合作和许可安排的机会，并可能进入新的合作，以推动某些产品或疾病领域。我们还签订了许可协议，以获得RNAi领域的知识产权。此外，由于RNAi疗法的交付历来是我们研究活动的重要目标，我们已与其他公司和学术机构达成各种合作和许可安排，以获得交付技术，包括各种LNP交付技术，我们未来可能会签订此类协议，以获得产品或技术。
以下是我们签订的某些其他协作和许可协议的简要说明。
Dicerna制药公司 2020年4月，我们和Dicerna签订了一项专利交叉许可协议，根据该协议，双方同意交叉许可各自与我们的Lumasiran计划和Dicerna的nedosiran计划相关的知识产权，每个知识产权都用于治疗PH。此外，2020年4月，WE和Dicerna(被诺和诺德收购)
2021年12月)成立了治疗阿尔法-1肝病的研究RNAi疗法的开发和商业化合作。根据开发和商业化协议，我们的ALN-AAT02和Dicerna的Belcesiran(以前的DCR-A1AT)都处于1/2阶段的开发中，正在探索用于治疗阿尔法-1肝病。2023年12月，我们收到Dicerna的通知，他们根据2024年5月生效的开发和合作协议，无故行使了终止权利。
PeptiDream公司2021年7月，我们与PeptiDream签订了一项许可和合作协议，以发现和开发多肽-siRNA结合物，以创造多种机会将RNAi疗法输送到肝脏以外的组织。通过这种合作，两家公司正在合作选择和优化多肽，通过与目标细胞上表达的受体的特定相互作用，将小的siRNA分子定向输送到广泛的细胞类型和组织中。根据合作条款，我们将为PeptiDream的肽发现平台选择一套受体。PeptiDream将为每个受体选择、优化和合成多肽。然后我们将产生多肽-siRNA偶联物并执行体外培养和体内支持最终多肽选择的研究。
诺华制药。2022年1月， 我们宣布，我们和诺华公司达成了一项合作和许可协议，称为诺华许可协议，根据该协议，我们向诺华公司授予了开发、制造和商业化针对终末期肝病的siRNA的全球独家许可，可能导致开发一种旨在促进功能性肝细胞再生的治疗方法，并为肝功能衰竭患者提供移植的替代方案。根据合作条款，我们将使用诺华公司开发的靶向特异性分析方法开发和测试潜在的siRNA。一旦确定主要候选者，诺华公司将进行进一步的开发和临床研究。根据诺华许可协议，我们收到一笔预付费用，还可能在实现某些开发、法规和商业里程碑时获得里程碑付款，以及许可产品净销售额的分级版税，范围从高个位数到十几岁以下的两位数百分比。
爱奥尼斯制药公司2015年1月，我们与Ionis PharmPharmticals，Inc.或Ionis签订了第二次修订和重述的战略合作和许可协议，我们于2015年7月进一步修订了该协议，或2015年Ionis协议。2015年的Ionis协议规定了关于八种疾病目标的某些新的独家目标知识产权交叉许可，为每家公司提供了四个项目的独家RNA治疗许可权，并将双方最初于2004年签订并于2009年修订和重述的现有非独家技术交叉许可延长至2019年4月。根据2015年的Ionis协议，Ionis向我们授予了针对四个目标的寡核苷酸疗法的化学、基序、机制和目标特定知识产权的独家、低个位数版税许可。作为交换，我们向Ionis授予了针对四个目标的寡核苷酸疗法的独家、低个位数的版税许可，包括我们的化学、基序、机制和目标特定的知识产权。根据最初的协议，Ionis向我们授权了其与反义基序和机制以及双链RNAi产品的寡核苷酸化学相关的专利权，以换取之前披露的技术访问费、参与我们合作计划的费用以及我们未来的里程碑和我们支付的包含Ionis知识产权的计划的使用费。我们有权在我们的开发计划或合作中使用IONIS的知识产权，并且IONIS同意不向任何其他组织授予这些专利下的许可证，用于发现、开发和商业化旨在通过RNAi机制工作的双链RNA产品，除非在IONIS发挥积极作用的合作环境中。反过来，作为交换，Ionis为纳入我们某些知识产权的RNAi计划支付期权费用、未来的里程碑和特许权使用费，我们向Ionis非独家许可我们与反义基序和机制以及寡核苷酸化学相关的专利权，以研究、开发和商业化单链反义疗法、单链RNAi疗法和研究双链RNAi化合物。Ionis还获得了在非排他性基础上开发和商业化针对有限数量的治疗靶点的双链RNAi药物的许可证。
知识产权、专有权和排他性
我们投入了大量的努力和资源，通过对我们自己的发明进行许可和提交专利申请，以及保护我们的商业秘密和技术诀窍，以建立我们认为与RNAi治疗产品和交付技术相关的强大知识产权地位。在这方面，我们积累了一系列专利、专利申请和其他知识产权，包括：
•SiRNAs的结构和用途的基本方面，包括它们作为治疗的用途，以及与RNAi相关的机制；
•对siRNA进行化学修饰，以提高其治疗和其他用途的适合性；
•针对特定靶点的siRNAs的组成及其使用方法，包括作为治疗和诊断；
•递送技术，例如在siRNA结合物领域，包括碳水化合物、亲脂性和其他结合物以及阳离子脂质体和其他递送载体；
•我们开发候选产品和上市产品的所有方面，并对与我们上市产品相关的商标提供额外级别的保护。
除了我们上市产品的专利和商标外，我们还寻求获得我们上市产品的所有可用的监管排他性，包括相关司法管辖区的数据和孤儿排他性。
关键专利和法规排他性
我们通常通过针对物质的组成及其用途的专利和专利申请来保护我们的候选产品。以下是我们拥有或控制的精选授权专利的摘要，涵盖我们在美国和欧洲销售的产品。
操作员：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
| 8168775 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/10/2032 | 阿尔尼拉姆 |
| 8334373 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 5/27/2025 | 阿尔尼拉姆 |
| 8741866 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 9234196 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 8802644 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/21/2030 | 山杨梅 |
| 8158601 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 11/10/2030 | 山杨梅 |
| 2937418 | 欧洲 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/28/2033 | 阿尔尼拉姆 |
| 2344639 | 欧洲 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/20/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 2440183 | 欧洲 | 物质的组成 | 10/21/2030 | 山杨梅 |
_________________________________________
*此处显示的是美国和欧洲的精选授权专利。可能还会提供在美国、欧洲和其他国家/地区的其他已授予和正在申请的专利。
** 此处列出的到期日包括任何已授予或预期的专利期限延长和补充保护证书，但不包括任何可用的儿科延长.
此外，在我们于2018年8月10日获得FDA批准的同时，FDA授予ONPATTRO孤儿药物独家经营权，或称ODE，有效期至2025年8月10日。关于我们于2018年8月26日获得的EMA批准，EMA授予ONPATTRO营销独家经营权和ODE，直至2028年8月26日。
AMVUTRA
| | | | | | | | | | | | | | |
| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
| 8106022 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 8828956 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 9370581 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 9399775 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 11/16/2032 | 阿尔尼拉姆 |
| 10131907 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 10208307 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 7/28/2036 | 阿尔尼拉姆 |
| 10570391 | 美国 | 物质的组成 | 11/16/2032 | 阿尔尼拉姆 |
| 10612024 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿尔尼拉姆 |
| 10683501 | 美国 | 使用方法 | 7/28/2036 | 阿尔尼拉姆 |
| 10806791 | 美国 | 物质的组成 | 12/4/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 11286486 | 美国 | 使用方法 | 7/28/2036 | 阿尔尼拉姆 |
| 11401517 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿尔尼拉姆 |
| 3301177 | 欧洲 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 11/16/2032 | 阿尔尼拉姆 |
| 3329002 | 欧洲 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 7/28/2036 | 阿尔尼拉姆 |
_________________________________________
*此处显示的是美国和欧洲的精选授权专利。可能还会提供在美国、欧洲和其他国家/地区的其他已授予和正在申请的专利。
**此处列出的到期日期不包括任何可能的专利期延长、补充保护证书或儿科延长。
此外，在我们于2022年6月13日获得FDA批准的同时，FDA授予AMVUTRA新的化学实体或NCE独家经营权，直至2027年6月13日。关于我们于2022年9月15日获得的EMA批准，EMA授予AMVUTTRA营销独家经营权和ODE，直至2032年9月15日。
吉瓦拉里
| | | | | | | | | | | | | | |
| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
| 8106022 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 8828956 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 9133461 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 5/14/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 9150605 | 美国 | 物质的组成 | 8/28/2025 | 爱奥尼斯制药公司 |
| 9631193 | 美国 | 使用方法 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 9708615 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 3/8/2024 | 阿尔尼拉姆 |
| 10119143 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/3/2034 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 10125364 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 3/15/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 10131907 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 10273477 | 美国 | 物质的组成 | 3/8/2024 | 阿尔尼拉姆 |
| 2836595 | 欧洲 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 4/10/2033 | Alnylam/Icahn西奈山医学院 |
| 2336317 | 欧洲 | 物质的组成 | 6/14/2024 | 阿尔尼拉姆 |
_________________________________________
*此处显示的是美国和欧洲的精选授权专利。可能还会提供在美国、欧洲和其他国家/地区的其他已授予和正在申请的专利。
** 此处列出的到期日期不包括任何可能的专利期延长、补充保护证书或儿科延长。
此外，在我们于2019年11月20日获得FDA批准的同时，FDA授予GIVLAARI NCE至2024年11月20日和ODE至2026年11月20日的独家经营权。关于我们于2020年3月2日获得的EMA批准，EMA授予GIVLAARI营销独家经营权和ODE至2030年3月2日。
OXLUMO
| | | | | | | | | | | | | | |
| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日** | 所有者/许可方 |
| 8106022 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/12/2029 | 阿尔尼拉姆 |
| 8828956 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/4/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 9828606 | 美国 | 物质的组成 | 12/26/2034 | 迪塞纳制药公司 |
| 10131907 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/24/2028 | 阿尔尼拉姆 |
| 10435692 | 美国 | 使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞纳制药公司 |
| 10465195 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞纳制药公司 |
| 10478500 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 10/9/2035 | 阿尔尼拉姆 |
| 10487330 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 12/26/2034 | 迪塞纳制药公司 |
| 10612024 | 美国 | 物质的组成 | 8/14/2035 | 阿尔尼拉姆 |
| 10612027 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法 | 8/14/2035 | 阿尔尼拉姆 |
| 3087184 | 欧洲 | 物质的组成 | 12/26/2034 | 迪塞纳制药公司 |
_________________________________________
*此处显示的是美国和欧洲的精选授权专利。可能还会提供在美国、欧洲和其他国家/地区的其他已授予和正在申请的专利。
** 此处列出的到期日期不包括任何可能的专利期延长、补充保护证书或儿科延长。
此外，在我们于2020年11月23日获得FDA批准的同时，FDA授予OXLUMO NCE至2025年11月23日的独家经营权，以及ODE至2027年11月23日的独家经营权。关于我们于2020年11月19日获得的EMA批准，EMA授予了OXLUMO营销独家经营权和ODE，直至2030年11月19日。
商标
我们申请商标是为了保护我们的企业品牌和产品。通常，我们会在美国、欧洲和世界其他地方适当地提交商标申请。除了在美国和其他主要国家和地区的多个未决商标申请外，我们还在美国注册了商标，包括但不限于Alnylam® 和Alnylam标志，以及ONPATTRO®和ONPATTRO标志AMVUTTRA®和AMVUTTRA标志，GIVLAARI®和GIVLAARI标志和OXLUMO®和OXLUMO标志。
竞争
医药市场竞争激烈，数百家公司竞相发现、开发和营销新药。我们面临着一系列现有和潜在的竞争对手，从拥有大量资源的超大型全球制药公司，到资源和专业知识与我们相当的生物技术公司，再到资源和专业知识比我们目前拥有的更少的较小的生物技术公司。我们相信，对于我们的大多数或所有药物开发计划，将有一个或多个竞争对手的计划在其他公司营销和/或开发中。在某些情况下，拥有竞争项目的公司将有机会获得更多的资源和专业知识，并且可能在这些项目上比我们更先进。
为我们的业务总体竞争
我们面临的竞争可以分为三大类：
•其他致力于开发RNAi和microRNA治疗产品的公司；
•开发被称为反义技术的公司，这种技术与RNAi一样，试图通过靶向从特定基因复制的mRNAs来沉默它们的活动；
•用于治疗与我们正在营销产品或开发治疗方法相同的疾病的市场产品和开发计划。
我们知道还有其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品。其中一些公司和我们一样，正在寻求开发化学合成的siRNAs作为药物。其他人正在遵循基因疗法的方法，
目标是用合成的、外源引入的基因治疗患者，这些基因旨在细胞内产生类似siRNA的分子。
从事化学合成siRNAs研究的公司包括箭头制药公司及其合作者武田制药有限公司、扬森制药公司、葛兰素史克和安进、夸克制药公司、F·霍夫曼-拉罗氏有限公司、Silence Treateutics公司及其合作者阿斯利康、江苏汉索制药集团有限公司和Mallinckrodt公司、Arbutus Biophma Corp.和Sylentis、Sylentis、S.A.U和Sylentis以及诺和诺德公司及其合作者Boehringer Ingheim和Eli Lilly and Company。
竞争格局继续扩大，我们预计更多的公司将启动专注于使用上述方法开发RNAi治疗产品的计划，以及可能导致更快开发RNAi治疗或更有效的RNAi药物开发或交付技术的新方法。
我们上市产品和晚期研究RNAi疗法的竞争药物
家族性淀粉样变性。除ONPATTRO和AMVUTTRA外，目前批准的治疗hATTR淀粉样变性的药物包括爱奥尼斯公司销售的TEGSEDI(Inotersen)，辉瑞公司销售的Vyndaqel/VYNDAMAX(他法米迪斯)，以及Ionis和阿斯利康公司最近批准的Wainua(Eplontersen)。我们相信，如果我们的HELIOS-B期临床试验呈阳性，且Vutrisiran获得监管部门批准，Vutrisiran将被批准用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性，这些已获批准的药物将与ONPATTRO和AMVUTTRA竞争，用于治疗成人hATTR淀粉样变性伴多神经病，以及用于治疗伴心肌病的ATTR淀粉样变性伴心肌病。此外，还有一些其他候选产品正在开发中，用于治疗患有心肌病的ATTR淀粉样变性，包括由BridgeBio制药公司或BridgeBio公司开发、FDA已接受非专利协议申请的Acoramidis；由Intellia治疗公司和Regeneron公司开发、处于第三阶段临床开发的NTLA-2001；由诺和诺德公司开发、处于第二阶段临床开发的NNC-6019；以及由神经免疫公司和阿斯利康开发、处于第一阶段临床开发的NI006。
急性肝性门静脉症。GIVLAARI在美国和欧盟被批准用于治疗AHP。目前还没有其他被批准的预防治疗AHP的方法。然而，Recordati S.p.A有两种产品，PANHEMATIN和NORMOSANG，分别在美国和欧盟获得批准，用于治疗急性卟啉病发作，一些医生可能会在标签外开出这些疗法来预防AHP。
原发性高草酸尿症。除了OXLUMO在美国和欧盟被批准用于治疗原发性高草酸尿症(PH)1型外，目前使用的其他治疗方法包括高水合作用、口服柠檬酸盐和双肝/肾移植。移植是一种昂贵的侵入性手术，具有很大的发病率和死亡率风险。除了OXLUMO和这些额外的治疗方法，诺和诺德的产品RIVFLOZA于2023年9月被批准用于治疗PH1，预计将于2024年推出。此外，包括BridgeBio、Chinook治疗公司和BioMarin制药公司在内的几家公司都有治疗PH的临床开发中的研究药物。我们相信，这些获得批准的产品和候选产品如果获得批准，将与OXLUMO竞争。
高胆固醇血症。除了在美国和欧盟被批准用于治疗高胆固醇血症的Leqvio外，还有几家公司已经批准了用于治疗高胆固醇血症的产品，包括安进(Repatha)、赛诺菲公司(Sa PRALUENT)、阿玛林公司(Vascepa)、Esperion治疗公司(NEXLETOL)和Regeneron(EVKEEZA)。还有几家公司拥有处于不同临床开发阶段的治疗高胆固醇血症的研究药物，包括Lib治疗公司、默克公司、江苏恒瑞制药有限公司、Ionis公司、箭头公司和Verve治疗公司。
血友病。有几种已获批准的用于治疗血友病的产品，包括：第八因子替代产品、第九因子替代产品、半衰期延长的因子替代产品和模拟第八因子的双特异性抗体。对于使用抑制剂的个体治疗，有批准的VIIa因子替代产品和激活的凝血酶原复合体浓缩物，以及模拟第八因子的双特异性抗体。此外，目前正在开发新的创新分子，用于治疗血友病A和B，包括使用和不使用抑制剂。一些公司还在积极开发基因治疗产品，这种产品使用类似病毒的颗粒将特定基因的功能片段输送到血友病患者的肝细胞中。我们认为，如果Fitusiran获得治疗血友病的监管批准，这些批准的产品以及如果获得批准的候选产品可能会与Fitusiran竞争。
其他竞争
最后，对于我们的候选产品在早期临床开发、临床前开发和发现计划中针对的疾病，包括阿尔法-1肝病、乙肝、高血压、阿尔茨海默病、CAA、NASH和2型糖尿病，目前有药物在市场上或处于临床开发的不同阶段。尽管这些产品和候选产品已经上市，但我们认为仍有足够的医疗需求未得到满足，足以保证我们的研究性RNAi治疗计划的进步。
监管事项
美国监管方面的考虑
药品及其输送系统的研究、测试、制造和营销在美国和世界其他地区受到广泛监管。在美国，药品受到FDA的严格监管。联邦食品、药物和化妆品法案，或FDCA，以及其他联邦和州的法规和法规，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、批准、制造、储存、记录保存、报告、标签、营销和分销。不遵守适用的监管要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，以及无法获得或维持测试或销售药品所需的批准。除其他外，这些制裁可能包括警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、临床封存、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。
新药产品在美国上市前通常需要的步骤包括：非临床实验室试验、动物试验和配方研究，向FDA提交IND，该IND必须在美国临床试验开始之前生效，在每个临床地点开始每个试验之前，由机构审查委员会或IRB批准，完成充分和受控的临床试验，以确定药物产品对于FDA寻求批准的适应症和其他使用条件是安全和有效的，向FDA提交NDA(或批准产品的补充NDA)，接受保密协议供FDA审查，以及FDA审查和批准保密协议。满足FDA的上市前审批要求通常需要几年时间，但根据产品的复杂性和疾病的性质，可能会有很大差异。政府监管可能会在相当长的一段时间内推迟、限制或阻止候选产品的销售，并对公司的活动施加代价高昂的程序。早期临床试验的成功并不一定能确保后期临床试验的成功。从临床活动中获得的数据，包括但不限于从我们针对候选产品的临床试验中获得的数据，并不总是决定性的，可能会受到其他解释的影响，可能会推迟、限制甚至阻止监管部门的批准。即使产品获得了监管部门的批准，但后来发现产品存在以前未知的问题，包括来自商业用途、临床或非临床数据或制造问题的新安全风险，可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。
非临床试验和临床试验
非临床试验包括产品化学和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和有效性的动物试验。进行非临床试验和用于试验的化合物配方必须符合适用的联邦法规和要求，在某些情况下，包括FDA的良好实验室实践要求和动物福利法。非临床试验的结果作为IND的一部分提交给FDA，连同化学、制造和控制或CMC、信息、分析和稳定性数据、建议的临床试验方案和其他信息。在IND生效之前，可能不会开始人体临床试验。
IND在FDA收到后30天生效，除非FDA通知赞助商拟议的调查(S)受到临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置或部分临床搁置，FDA的担忧必须在临床试验开始之前得到解决，否则FDA可以强制执行临床开发计划或临床试验的其他更改(S)。IND审查过程可能会导致重大延误和费用。我们、IRB或FDA可以在任何时候暂停、终止、重大修改、限制或强制临床暂停正在进行的临床试验。如果FDA强制实施临床暂停，则在没有FDA授权的情况下，临床试验不能开始或重新开始，然后临床试验只能根据FDA授权的条款开始或重新开始。
临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康的志愿者或患者服用一种研究用新药。临床研究是在详细说明试验目标和要评估的安全性和有效性标准的方案下进行的。在美国，每一项涉及人体试验的方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床试验必须符合联邦法规和要求，通常被称为良好临床实践，或GCP，以确保数据完整性，并保护试验参与者的权利、安全和福祉。除其他事项外，GCP要求所有研究对象在参与任何临床研究之前提供他们的知情同意，并且参与临床试验的每个机构的适当组成的IRB在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并在整个试验期间进行持续审查。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。
支持NDA的临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。
•在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人体受试者或患者时，该药物的测试主要是评估与增加剂量相关的安全性、耐受性、药代动力学、药理作用和新陈代谢。
•第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以评估最佳剂量和剂量方案，确定可能的不良反应和安全风险，并为正在研究的适应症的药物疗效提供初步支持。
•第三阶段临床试验进一步评估该药物在扩大的患者群体中的临床疗效、副作用和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以建立该药物的总体效益-风险关系，并为该药物的标签提供足够的信息。
任何候选药物的第一阶段、第二阶段或第三阶段测试可能在任何指定的时间段内无法成功完成(如果有的话)。FDA密切监控在美国进行的三个临床试验阶段的每一个阶段的进展。FDA可以根据当时积累的数据和FDA对参与研究的受试者的风险/益处比率的评估，酌情重新评估、更改、暂停或终止测试。IRB或临床试验赞助商还可以出于各种原因随时修改、暂停或终止临床试验或部分临床试验，包括发现受试者或患者面临不可接受的健康风险。FDA还可以要求或要求进行额外的临床试验、非临床评估或生产过程中的更改，作为产品批准的条件。最后，赞助商被要求在由美国国立卫生研究院(NIH)管理的政府网站ClinicalTrials.gov上公开传播某些正在进行和已完成的临床试验的信息。
新药申请
我们相信，我们开发的任何候选RNAi产品，无论是用于治疗ATTR淀粉样变性、AHP、PH1、高胆固醇血症，还是我们的临床开发或非临床发现计划中针对的各种适应症，都将作为一种不被视为生物的新药受到FDA的监管，因此将需要NDA而不是生物制品许可协议或BLA。在新药开始在美国进行商业分销之前，FDA必须批准NDA。NDA必须包括如上所述的广泛的非临床、临床和其他测试的结果，以及与产品药理、CMC信息、拟议标签和其他信息相关的数据汇编。此外，新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径的保密协议通常必须包含评估所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，尽管在某些情况下可能可以延期或全部或部分豁免。
准备和提交保密协议的成本是巨大的。根据修订后的PDUFA，每份保密协议必须附有申请费。在2024财年，每个需要临床数据的NDA的申请费约为400万美元。PDUFA还对每个批准的处方药产品征收年度计划费，2024财年的年费约为417,000美元。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，费用减免和例外情况可供选择。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，国家药品监督管理局不评估申请费用，除非国家药品监督管理局也包括非孤儿适应症。FDA在接受备案之前，在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。在此期间，FDA在决定是否接受NDA申请之前，可能会要求提供更多信息。如果FDA确定NDA不够完整，不允许进行实质性审查，它将发出拒绝提交决定的声明，FDA将不会对NDA进行实质性审查。如果提交的申请被接受，FDA开始对NDA进行深入审查。FDA已经同意了关于完成其对NDA审查的时间的具体绩效目标，尽管这些目标没有约束力，FDA并不总是达到这些目标。FDA要求提供更多信息或澄清呈件中提供的信息，这往往大大延长了审查过程。对于新药产品或存在安全性或有效性难题的药物产品，FDA可将申请提交咨询委员会，该委员会通常以包括独立临床医生和其他专家的小组的形式，进行审查、评估并就申请是否应被批准提出建议。FDA可以放弃咨询委员会的审查，不受咨询委员会的建议的约束，但它经常遵循这样的建议。FDA通常在批准前进行检查，以确保生产设施、方法和控制足以保持药物的身份、强度、质量和纯度，并符合当前良好生产实践或cGMP要求的法规。此外，FDA经常会对参与进行关键研究的选定临床试验地点进行生物研究监测检查，以确保数据完整性和符合适用的GCP要求，还可以对赞助商进行GCP检查。
如果FDA对NDA的评估和各种检查是有利的，FDA可能会发布批准信，授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。批准的适应症可能比申请人提出的更窄，也可能比临床试验中研究的人群更窄。作为NDA批准的一项条件，FDA可能要求进行批准后评估(有时称为第四阶段试验)或其他监测，以监控药物的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括标签限制，如盒装警告，和/或通过风险评估和缓解策略(REMS)的分销和使用限制，所有这些都可能对产品的潜在市场和盈利能力产生实质性影响。一旦获得批准，如果没有遵守监管要求，或者在最初的营销后发现安全或其他问题，产品批准可能会进一步受到限制或撤回。
审批后规例
一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束，包括制造设施注册和产品清单、不良事件报告、提交其他定期报告、现场要求
警报、记录保存、产品抽样和分发。此外，FDA严格监管可能对处方药产品和生物制品进行促销的声明。特别是，FDA通常禁止制药公司推广其药品或生物制品用于未经FDA批准的用途，这反映在产品的批准标签上，并要求提供重要的安全信息，以平衡提供的药物有效性信息。此外，FDA要求任何安全或有效性声明都要得到证实，包括一种产品在安全性或有效性方面优于另一种产品的声明。在某种程度上，市场对我们产品的接受程度取决于它们相对于现有疗法的优势，对我们宣传或以其他方式宣传优势主张的能力的任何限制，或要求进行额外昂贵的临床试验以提供此类主张的证据，都可能对我们产品的销售或我们的成本产生负面影响。我们还必须通知FDA批准的产品的任何变化，超出批准的应用程序的变化。对产品、其标签或其制造的某些更改需要事先获得FDA的批准，并可能需要进行进一步的临床调查来支持这些更改。这样的批准可能既昂贵又耗时，如果没有批准，FDA将不允许该产品作为修改后的产品进行商业分销。
如果FDA对NDA提交的评估、GCP检查或产品的制造设施检查不是有利的或由于限制(例如，包括与新冠肺炎相关的限制)而无法完成，FDA可以推迟对申请采取行动或拒绝批准NDA并出具完整的回复函。完整的回复信描述了FDA在申请中发现的缺陷，并可能建议申请人可以采取的行动来解决这些缺陷。除其他事项外，此类行动可能包括进行额外的安全性或有效性研究。然而，即使完成了这项额外的测试或提交了额外要求的信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。除了有限的例外，FDA可以拒绝批准NDA，无论它之前可能已经提供了建议或可能已经向赞助商做出了承诺。
我们的一些候选产品可能需要使用被认为是医疗设备的专门药物输送系统进行管理。我们可能依靠已经批准或批准的药物输送系统将类似我们的药物输送到类似的生理部位，或者在某些情况下，我们可能需要修改合法可用的装置的设计或标签，以输送我们的候选产品。FDA可能会将我们的候选产品与专门的药物输送系统作为组合产品使用，这可能允许通过单一申请(如NDA)批准该组合。在某些情况下，FDA可能需要对修改后的设备进行单独的、额外的批准或许可。如果FDA确实要求对修改后的设备进行单独的、额外的批准或许可，FDA可以要求上市前批准申请或PMA、510(K)许可或从头开始分类，取决于改装设备的风险分类和合法销售的谓词设备的可用性。第三类医疗器械需要批准PMA，这些器械是风险较高的器械，包括维持生命和维持生命的器械以及某些植入性器械，这些器械的信息不足，无法通过一般控制和特别控制对器械的安全性和有效性提供合理保证。PMAS必须包含足够有效的科学证据，以确保该装置对于其预期用途是安全和有效的。大多数第II类医疗器械都需要根据《食品和药物管制法》第510(K)条获得许可，这些属于中等风险的器械需要特别控制，以提供合理的安全和有效性保证。向FDA提交的510(K)文件表明，该设备基本上等同于不受PMA要求限制的合法上市的谓词设备。实质等值是指装置具有与谓词装置相同的预期用途，并且(A)与谓词装置具有相同的技术特征，或者(B)不同的技术特征不会引起新的安全和有效性问题，并且数据表明该装置与谓词装置一样安全有效。如果不存在这种合法销售的谓词装置，但申请人认为该装置存在低或中等风险，申请人可以提交申请从头开始分类，这是向FDA提出的请求，要求FDA根据为设备的安全性和有效性提供合理保证所需的某些一般控制和特殊控制(如果适用)将设备归类为I类或II类。此外，如果FDA要求与我们的产品一起使用的递送设备需要单独的、额外的批准或许可，并且递送设备属于另一家公司，我们将需要该公司的合作来实施对该设备的必要更改，并获得如上所述的任何额外批准或许可。必要时，获得此类额外的批准或许可，以及其他公司的合作，可能会大大推迟并增加获得营销批准的成本，这反过来可能会降低候选产品的商业可行性。就我们依赖以前未经批准的药物输送系统而言，我们可能会受到FDA在上述要求之外的额外测试和批准要求的约束。对于任何被监管为组合产品的产品，除了上述NDA批准的产品的批准后要求外，我们还将遵守医疗器械成分的批准后要求，例如报告某些与设备相关的AE或设备故障和设备质量体系要求。同样，如果我们在单独的医疗器械许可或批准下销售交付系统，我们将受到医疗器械上市后要求的约束，包括制造设施注册和设备清单要求、AE和故障报告、更正或移除报告、质量体系要求和记录保存。
缩写申请书和505(B)(2)申请书
一旦NDA获得批准，其涵盖的产品将成为上市药物，潜在竞争对手可以依赖这些药物来支持简化NDA或ANDA或505(B)(2)申请的批准。ANDA通常为具有相同强度、剂型和剂量的相同有效成分的药品提供简短的批准途径
与上市产品相同的给药途径，已通过适当的测试(除非放弃)证明与上市产品具有生物等效性，并具有与上市产品相同的标签(某些例外情况除外)。以这种方式批准的药物通常被称为上市产品的仿制药，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。第505(B)(2)项申请是一种保密协议，其部分依赖于申请人并不拥有且无权参考的数据。这类申请通常是为了改变以前批准的药物产品。
ANDA和505(B)(2)申请的批准可能会因所列药物的专利和非专利排他性而被推迟。联邦法律规定，如果FDA确定，除生物利用度研究外，新的临床研究是由申请人进行或赞助的，并且对批准申请至关重要，则包含先前批准的活性部分(负责药物作用的分子或离子)的上市产品获得批准后，有三年的排他性。这一为期三年的排他性只包括新的临床研究必不可少的批准条件，例如新的剂型或适应症。因此，三年的排他性通常保护需要临床测试才能批准的先前批准的药物产品的变化，一般情况下，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)没有这种变化的药物产品的仿制药申请。
联邦法律还规定，在含有NCE的药物获得批准后，NCE有五年的排他期。NCE是一种含有活性部分的药物，以前从未在NDA中获得FDA的批准。如果上市药品具有NCE排他性，则涉及上市药品的ANDA和505(B)(2)申请在上市药品获得批准后五年内不能提交给FDA，除非申请包含挑战上市专利的证明，即第四段证明(下文进一步讨论)，在这种情况下，ANDA或505(B)(2)申请可在上市药物获得批准四年后提交。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的NDA；然而，提交完整NDA的申请者将被要求进行或获得所有非临床研究和临床试验的参照权，这些研究和临床试验是证明安全性和有效性所必需的。
此外，提交涉及上市药物的ANDA或505(B)(2)申请的申请者通常需要就FDA出版物《经批准的药物产品及其治疗等效性评估》(通常称为橙皮书)中列出的上市药物的每一项专利进行认证。然而，对于使用方法专利，申请人可以提交一份声明，说明它不是在寻求批准专利所要求的使用，而是进行认证。这些认证(和声明)影响FDA何时批准ANDA或505(B)(2)申请。如果ANDA或505(B)(2)申请人证明其不打算在列出的专利到期之前销售其产品(即，第三段认证)，则FDA将在相关专利到期之前不会批准ANDA或505(B)(2)申请的有效批准。如果ANDA或505(B)(2)申请人证明一项列出的专利无效、不可强制执行或不会受到其建议产品的侵犯，因此它正在专利到期前寻求批准(即第四段认证)，并采取了某些其他步骤，则ANDA或505(B)(2)申请的批准将被搁置(即FDA不会批准该申请)，直到30个月过去或专利纠纷得到解决。具体地说，根据法规规定的程序，ANDA或505(B)(2)申请人必须在一定期限内向列出的产品赞助商和专利持有人提供其专利挑战的通知。如果在收到通知后45天内提起专利侵权诉讼，FDA无法对ANDA或505(B)(2)申请给予有效批准，直到30个月过去(在某些情况下可能延长或缩短)或已有法院裁决或和解命令持有或声明相关专利无效、不可强制执行或未被侵犯。然而，如果法院裁决或和解命令持有或声明相关专利有效、可强制执行并将受到侵犯，则ANDA或505(B)(2)申请可能在这些专利到期之前不会获得批准。如果专利持有人没有在上述45天期限内提起专利侵权诉讼，ANDA或505(B)(2)申请可在FDA成功完成审查后立即获得批准，除非被另一列出的专利或监管排他期阻止。
孤儿药物名称
根据修订后的《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或病症的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或病症在美国影响不到20万人或影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国从美国的销售中收回药物开发成本。在提交孤儿适应症的NDA或sNDA之前，必须申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。如果适用，我们打算为我们的某些候选产品申请孤儿药物称号。例如，FDA批准了Patisiran和vutrisiran的孤儿药物名称作为治疗ATTR淀粉样变性的方法，吉沃西兰作为AHP的治疗方法，Lumasiran作为PH1的治疗方法，inclisiran作为HoFH的治疗方法。
如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对该产品针对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准另一赞助商为同一适应症销售“相同药物”的任何其他申请，包括完整的NDA，除非在有限的情况下。对于小分子药物，FDA将“同一药物”定义为含有相同活性部分并与先前批准的孤儿药物具有相同用途的药物。为…的目的
对于大分子药物，FDA将“同一药物”定义为含有相同的主要分子结构特征，但不一定具有所有相同的结构特征，并用于与先前批准的药物相同的用途的药物。尽管有上述定义，“临床上优于”孤儿药物的药物不会被认为是“相同的药物”，因此不会被孤儿药物排他性所阻止。为了证明一种药物在临床上优于之前批准的孤儿药物，赞助商必须证明该药物在更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献方面，提供了比以前批准的产品更显著的治疗优势。
根据FDA的规定，指定的孤儿药物的用途不得超过其获得孤儿药物指定和监管批准的适应症的范围，不得获得孤儿药物排他性。然而，2021年美国第11巡回上诉法院的一项裁决Catalyst制药公司诉Becera案通过了对孤儿药物排他性范围的更广泛的解释，认为孤儿药物排他性阻止FDA在七年内批准同一药物针对同一孤儿指定疾病或状况的另一营销申请。尽管FDA在2023年1月宣布将不会适用触媒在本案中的争议事实之外的决定，触媒可能成为未来挑战FDA孤儿药物相关决定的先例。立法已经提出，但尚未通过，该立法将编纂FDA条例中规定的孤儿药物排他性范围，而不是第11巡回法院于#年通过的解释触媒.
此外，如果FDA后来确定孤儿药物指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保有足够数量的药物可供使用，以满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果制造商选择同意批准其他申请，则可能会失去孤儿药物的排他性。
儿科研究计划
FDCA要求计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。如果在上市申请中寻求的适应症在指定的孤儿使用范围内，具有孤儿药物指定的药物就不受这些要求的限制。PSP必须包括赞助商计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，在可行的情况下，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据的要求以及FDA规定的其他信息。FDA和赞助商必须就最初的PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑对PSP的更改，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。然而，如果在某些情况下，商定的初始PSP包括非临床和/或儿科临床研究，而这些研究本应在提交NDA、BLA或补充材料之前完成，则赞助商未能及时完成这些商定的研究可能会导致拒绝提交。
对于受《儿科研究公平法》约束的NDA、BLAS或补充申请，当要求推迟儿科研究时，赞助商必须在申请中包括商定的初始PSP。关于批准或拒绝此类请求的最终决定由审查司在批准营销申请时作出。
快速通道计划
FDA有一个快速通道计划，旨在促进开发并加快审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，或者该产品已被指定为合格的传染病产品，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于该产品及其正在研究的特定适应症。新药或生物制品的赞助商可在产品临床开发期间的任何时间要求FDA将该药物或生物制品指定为Fast Track产品，但最好不迟于NDA前或BLA前的会议，因为在此之后，Fast Track指定的许多特征将不再适用。快速通道指定为与FDA的频繁互动提供了机会，以加快药物开发和审查，并提供了滚动审查NDA的机会。如果适用，我们打算为我们的某些候选产品申请快速通道认证。例如，FDA授予Patisiran治疗hATTR淀粉样变性的Fast Track称号，该称号于2018年8月获得批准，用于治疗成人hATTR淀粉样变性伴多发性神经病，还授予vutrisiran治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病的Fast Track称号，该称号于2022年6月获批。
任何获得Fast Track指定的药物或生物制品都有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。快速通道指定不会更改审批标准，也不一定会加快开发或审批流程。
优先审查
如果一种药物或生物制品治疗严重疾病，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在治疗、诊断或预防疾病的安全性或有效性方面提供重大改进，则有资格优先审查该药物或生物制品。优先审查也适用于某些补充剂，这些补充剂根据儿科研究报告、合格的传染病产品或与优先审查凭证一起提交的药物的任何申请或补充剂提出标签更改。FDA对具有优先审查指定的申请采取行动的目标是自收到之日起6个月，而不是自收到之日起10个月，除了含有新分子实体的药物在这些时间段内增加两个月。
优先审查不会改变批准的标准，也不一定会加快制定或批准过程。
加速审批
FDA可能会批准一种严重或危及生命的疾病或病情的产品，其依据是确定该产品对替代终点的影响，该终点合理地很可能预测临床益处，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。FDA通常保留在有争议的候选产品比现有治疗方法提供有意义的治疗益处的情况下使用加速批准。获得加速批准的产品受某些上市后要求的约束，这些要求通常包括要求进行一项或多项批准后研究，以确认产品的临床益处，这必须以尽职调查完成。根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA拥有更大的加快程序的权力，可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，或赞助商传播与相关产品有关的虚假或误导性宣传材料。FDORA还补充说，未能尽职进行审批后研究，或未能及时将此类研究的进展报告提交到FD&C法案的禁止行为清单中，这意味着任何此类失败，无论是由于我们的行动还是第三方的行动，都可能为对我们提起的执法行动提供依据，这可能会导致辩护成本高昂，或者我们的辩护可能不成功。此外，FDA要求在使用前提前提交宣传材料作为加速批准的条件，这可能会限制或推迟该产品的商业发布。
加速审批不会改变审批标准，也不一定会加快开发或审批过程。
突破性治疗指定
如果药物或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该药物或生物制品可被指定为突破性疗法。赞助商可以在药物或生物制品的临床开发期间的任何时候，最好是在第二阶段会议结束之前，要求将该药物或生物制品指定为突破性疗法。如果被指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保开发计划尽可能有效，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进开发计划的有效审查，并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人，采取措施确保临床试验的设计尽可能有效，并允许对营销申请进行滚动审查。FDA于2018年8月批准了Patisiran的突破性治疗指定，2019年11月批准了Givosiran，以及2020年11月批准了Lumasiran。如果适用，我们打算为我们的某些其他候选产品申请突破性治疗指定。
儿科罕见病指定和优先审查券
FDCA根据一项旨在激励预防和治疗“罕见儿科疾病”的新药和生物制品开发的计划，向赞助商提供罕见儿科疾病优先审查券(PRV)。罕见儿科疾病是指任何一种罕见且严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人。根据该计划，申请罕见儿科疾病药物的发起人可能有资格获得代金券，用于获得后续人类药物申请的优先审查。FDA建议赞助商在提交罕见儿科疾病产品申请之前请求指定罕见儿科疾病。这一罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商将获得PRV。如果赞助商在其营销申请中要求提供这种凭证，并且如果申请符合资格标准，FDA将在营销申请获得批准后授予PRV。如果获奖，PRV可以无限制地转让
使用PRV之前的次数。罕见儿科疾病PRV计划最初创建于2012年，国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，对于一种在2024年9月30日之前获得罕见儿科疾病指定的药物，PRV有可能获得批准至2026年9月30日。FDA在2020年11月批准了Lumasiran的NDA后，将一种罕见的儿科疾病PRV授予了我们。
药品承保范围、定价和报销
对于我们获得监管部门批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否可以报销。第三方付款人包括政府医疗保健计划、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。我们获得监管批准的任何药品的承保范围和报销状态在这些第三方付款人之间可能会有很大差异。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的针对特定疾病或状况的所有药物。第三方付款人可以提供保险，但对此类保险施加严格限制，例如要求首先尝试替代治疗。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。有资格获得保险并不意味着任何药物将在所有情况下得到报销，或报销的费率涵盖制造商的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销，或涵盖特定供应商获得药物的成本。第三方付款人越来越多地审查价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。付款人在确定报销金额时可能考虑的因素包括产品和/或产品的使用程度：
•健康计划下的保障福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•与其他产品相比，临床上更优越或治疗上更有利；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
制造商可能需要进行额外的研究，包括医疗保健经济研究，以证明产品的临床价值和成本效益，除了获得FDA批准所需的研究之外。候选产品可能不被认为在医学上是合理的、必要的或具有成本效益的。第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低药品的收费或报销金额。即使产品有保险，付款人决定为药品提供保险并不意味着将提供足够的报销率。缺乏足够的第三方补偿可能会阻碍价格水平足以在竞争的基础上销售当前或未来的产品(S)，或实现产品开发投资的适当回报。
我们销售的一些药物需要在医生或其他医疗保健专业人员的监督下进行门诊管理，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不是自行给药的药物(包括注射药物)可能符合联邦医疗保险B部分计划的承保范围：
•他们是医生服务的附带条件;
•对于根据公认的医疗实践标准给予其治疗的疾病或伤害的诊断或治疗而言，它们是合理和必要的；以及
•它们已经得到FDA的批准，并符合其他法定要求。
美国联邦、州和地方政府以及外国政府已经制定并继续考虑限制医疗成本增长的政策，包括处方药成本。具体地说，美国国会最近对处方药定价进行了几次调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
例如，在联邦层面，2022年8月，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他外，爱尔兰共和军的主要规定包括：
•爱尔兰共和军要求制造商为价格涨幅超过通胀的联邦医疗保险B部分和D部分药物支付回扣；
•从2025年开始，IRA通过大幅降低受益者的最高自付成本，并要求制造商通过新建立的制造商折扣计划，补贴D部分参与者品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则要求制造商补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。
•爱尔兰共和军推迟了要求将药房福利经理的回扣传递给受益人的回扣规则。
•IRA Directs允许联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)就某些联邦医疗保险B部分和D部分产品进行价格上限谈判。具体地说，爱尔兰共和军的价格谈判计划适用于在其他谈判选择标准中分别获得批准至少7年或11年的高支出单一来源药物和生物制品，首先是从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物，其次是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。谈判价格将以法定的最高价格为上限。爱尔兰共和军的价格谈判方案有某些法定豁免，例如只有一个孤儿药物名称的药物，并且只被批准用于该名称范围内的一个或多个适应症。爱尔兰共和军的价格谈判计划目前正受到法律挑战。
不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款或潜在的消费税。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长或HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施爱尔兰共和军的许多规定。爱尔兰共和军的影响预计将对制药业产生重大影响，除其他影响外，还可能降低药品制造商可以收取的价格，以及药品制造商可以从批准的产品中获得的补偿。
拜登政府表示，降低处方药价格是当务之急。2022年10月14日，总裁·拜登签署行政命令，降低美国人的处方药成本。作为对这一指令的回应，HHS部长宣布，医疗保险和医疗补助创新中心正在开发新的模式，旨在降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本，包括与FDA协商，为加速批准的药物设计新的支付方法，以鼓励及时完成验证性试验，并改善对上市后安全性和有效性数据的获取，目标是减少联邦医疗保险对未确认临床疗效的药物的支出；创建自付D部分成本上限为每种药物每月2美元的仿制药清单，并建立管理基于结果的细胞和基因治疗协议的新方法。总裁·拜登还于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，其中包括支持立法改革，以降低处方药的价格，包括支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和市场准入，并支持制定公共医疗保险方案。除其他事项外，该行政命令指示美国卫生与公众服务部(HHS)部长提供一份关于打击处方药定价过高的行动的报告，继续澄清和改进仿制药的审批框架，并确定和解决任何阻碍仿制药竞争、增强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格，以及解决该行业价格欺诈的努力。该行政命令还指示FDA与提议根据2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。作为回应，加拿大当局通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺的规定。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州卫生保健管理局的药品进口提案，这是佛罗里达州向便利从加拿大进口某些处方药迈出的第一步。我们无法预测这些政策和规则的进一步发展或变化将如何影响我们的业务。
保险公司越来越多地采用限制获得药物的计划和政策，并增加患者的自付费用。在美国，为了帮助患者获得并负担得起我们批准的产品(S)，制药商可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。2019年4月25日，CMS发布了一项规定，澄清在没有合适的仿制药可用时，使用药品制造商提供的任何形式的直接支持为成本分担支付的金额必须由适用的保险公司计入《平价医疗法案》对成本分担的年度限制。2020年5月4日，CMS发布了一项规定，允许适用的保险公司灵活地决定是否将药品制造商提供的支持纳入或排除在《平价医疗法案》对成本分担的年度限制之外。2023年9月29日，美国哥伦比亚特区地区法院驳回了2020年的规定。保险公司有关自付优惠券和患者援助计划的政策的变化和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些自付优惠券计划和患者支持计划，这可能会导致使用受影响产品的患者减少，从而可能对制药制造商的销售、业务和财务状况产生重大不利影响。
在州一级，政府已经并将继续考虑旨在控制药品定价的立法和法规。其中一些措施包括限制价格、报销、折扣、产品准入、
这些措施包括：实施药品价格、成本和销售披露及透明度要求；允许从其他国家进口药品；以及鼓励大宗采购。
医疗欺诈和滥用
联邦和州法律一般禁止支付或接受回扣、贿赂或其他报酬，以换取病人的转诊或其他医疗保健相关业务。例如，《联邦反回扣法》禁止任何人，除其他外，故意提供、支付、索取或接受任何贿赂、回扣或其他报酬，以诱使患者转诊，或购买、订购或推荐由联邦医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助）报销的医疗保健产品和服务。违反这项联邦法律可能会导致重大处罚，包括监禁，罚款和评估，以及排除在医疗保险，医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外。排除制造商将阻止任何联邦医疗保健计划支付其产品。除了联邦反回扣法，许多州都有自己的法律，类似于联邦反回扣法，但无论是否涉及任何联邦或州医疗保健计划业务，都可以适用。
此外，联邦和州虚假索赔法禁止任何人向第三方付款人提出或导致提出虚假或欺诈性的索赔。例如，联邦《虚假索赔法》（FCA）规定，任何个人或实体，除其他事项外，如果明知并故意提出或导致提出虚假或欺诈性索赔，要求联邦医疗保健计划（包括医疗补助计划和医疗保险计划）付款，都要承担责任。根据《公平竞争法》提起的一些诉讼，被称为“qui tam”行动，可以由“举报人”或“关系人”代表政府提起，这些人可以分享实体向政府支付的任何罚款或和解金额。根据虚假索赔法，制造商可能要承担责任，即使他们没有向政府提交索赔，如果他们被发现通过向提交索赔的客户提供有关其产品的错误编码或计费建议，或通过与提交索赔的客户进行回扣安排或标签外促销等方式导致提交虚假索赔。此外，政府可以声称，就FCA而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品和服务在内的索赔构成虚假或欺诈性索赔。一些州也有虚假索赔法，其中一些法律可能适用于医疗补助和/或商业保险报销的物品或服务的索赔。根据这些联邦和州欺诈和滥用法律的制裁可能包括民事罚款和刑事罚款，排除在政府医疗保健计划和监禁。
美国1977年《反海外腐败法》（经修订）（简称FCPA）以及非美国司法管辖区的类似反贿赂法律一般禁止公司及其高级职员、董事、雇员和中介机构为获得或保留业务而向非美国官员提供或支付不当款项。违反FCPA可能导致重大民事和刑事处罚和补救措施，包括罚款，没收和监禁。
联邦阳光法案要求制造商向CMS报告向医疗保健提供者支付的某些款项。许多州的法律要求药品制造商报告与向其他医疗保健提供者提供的付款和其他价值转移相关的类似信息。有些州完全禁止这些支出。一些州的法律还要求公司采用营销行为守则，公司披露有关其产品的定价信息，或要求药品销售代表获得许可。医疗补助药物回扣计划要求制药商与卫生和公众服务部部长签订并实际上签订国家回扣协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。大多数品牌处方药和生物制品的最低基本医疗补助回扣是平均制造商价格的23.1%。
为了使药品根据Medicare Part B和Medicaid计划获得联邦报销或直接销售给美国政府机构，制造商必须在联邦供应计划上提供其创新产品，以便以符合法定和监管要求的价格购买，并向有资格参加340 B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340 B折扣是根据制造商报告的AMP和Medicaid折扣金额计算的。
如上所述，我们维持一个全球合规计划，旨在支持我们的业务战略和运营的执行符合这些法律。
法律或政策的可能变化
国会不时起草和提出立法，可能会大大改变药品批准、生产和销售的法定规定。此外，FDA法规和指南经常被机构或审查法院修订或重新解释，其方式可能会显著影响我们的业务以及我们候选产品和我们可能商业化的任何产品的开发。无法预测是否会颁布额外的立法变更，或FDA法规、指南或解释是否会变更，或任何此类变更可能产生的影响。联邦预算的不确定性或开支的削减可能会降低FDA的能力，延长所需监管审查的持续时间，并减少临床研究资助的可用性。
我们现在和未来的业务一直并将继续受到各种其他法律和法规的约束。与安全工作条件、实验室做法、动物实验用途以及购买、储存、移动、进口、出口以及使用和处置危险或潜在危险物品有关的各种法律、条例和建议
物质适用于或可能适用于我们的活动。如上所述，无法准确预测未来立法或行政行动可能导致的政府监管程度。
欧盟监管方面的考虑
在欧盟，医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。
临床试验
欧盟医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指南进行。如果临床试验的发起人未在欧盟内成立，则必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人(除非正在进行试验的所有欧盟成员国已选择不适用该规则，在这种情况下，只需要一名在欧盟的联络人)，此人应负责确保遵守新的欧盟临床试验条例下发起人的义务，并成为该条例规定的所有通信的收件人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。
在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的CTA批准，以及独立伦理委员会的积极意见。除其他事项外，CTA的申请必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。
根据2022年1月31日生效的新的欧盟临床试验条例，有一个集中的申请程序，由一个国家当局领导对申请的科学审查，从而增加成员国之间的信息共享和决策(与之前的欧盟临床试验指令相比，以前的欧盟临床试验指令要求向进行试验的每个欧盟成员国的主管当局单独申请)。每个相关成员国将继续完成对任何CTA的伦理审查。
一旦CTA获得批准，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息由主管当局公开。临床试验的结果必须由发起人提交主管当局，除非儿科第一阶段试验外，最迟应在儿科临床试验结束后6个月内公布，或在试验结束后12个月内公布。
在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局和欧盟内的国家药品监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在环境管理领域，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由CHMP的科学建议工作组提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用。EMA的建议通常是基于质量(CMC测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于相关产品未来的任何MAA，建议不具有法律约束力。
营销授权
在完成所需的临床测试后，我们必须获得营销授权，才能将药品投放欧盟市场。根据所涉及的产品类型，有各种申请程序可供选择。所有申请程序都需要一份通用技术文件格式的申请，其中包括提交有关产品制造和质量的详细信息，以及非临床研究和临床试验信息。欧盟越来越倾向于提高透明度，虽然目前生产或质量信息通常作为机密信息受到保护，但EMA和国家监管机构现在有责任披露营销授权档案中的许多非临床和临床信息，包括完整的临床研究报告，以回应营销授权获得后的信息自由请求。自2016年10月起，在授予、拒绝或撤回集中营销授权的MAA后，EMA开始在该机构的网站上发布临床数据(包括临床研究报告)，但须遵守有限编辑和保护免受不公平商业使用的程序。
这种集中的程序产生了在整个欧盟范围内有效的营销授权，进而(在各国实施决定后)在挪威、冰岛和列支敦士登，这些国家与欧盟成员国一起组成了欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)。申请者向EMA提交MAA，由包括CHMP在内的相关科学委员会进行审查。EMA将CHMP意见转发给EC，EC将其用作决定是否授予营销授权的基础。对于下列药品，必须实行集中程序：(1)源自生物技术过程，(2)含有用于治疗某些疾病的新活性物质，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、病毒性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍，(3)是孤儿药品，或(4)高级治疗药品，如基因或细胞疗法药物。为
对于不属于这些类别的药品，只要药品管理局同意(I)有关药品含有新的活性物质，(Ii)药品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或(Iii)根据集中程序授权药品将有利于公众健康，申请人可以自愿向药品管理局提交集中上市授权申请。
对于那些没有集中程序的医药产品，申请人必须通过以下三种程序之一向国家药品监管机构提交MAA：(1)国家程序，其结果是在单一欧盟成员国获得上市授权；(2)分散程序，即在两个或更多欧盟成员国同时提交申请；以及(3)互认程序，如果该产品已在至少一个其他欧盟成员国获得授权，则必须使用该程序，在该程序中，欧盟成员国被要求给予授权，承认另一个欧盟成员国现有的授权，除非它们发现对公共健康构成严重风险。国家程序只适用于一个成员国；一旦在第二个成员国提交了申请，就会触发相互承认或分散程序。
在欧盟的中央程序下，对MAA进行评估的最长时限为210天。然而，这一时间表不包括时钟停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间。在特殊情况下，如果一种医药产品预计对公共卫生和治疗干预具有重大意义，即缺乏或不足以治疗该疾病的适当替代治疗方法，并预期新产品具有很高的治疗效益，则CHMP可能会批准加速评估。在这种情况下，环境管理局确保在150天内给出CHMP的意见。EMA批准了对PATSIRAN的加速评估，该评估于2018年8月在欧盟根据集中程序获得批准。
数据独占性
仿制药的MAA不需要包括临床前研究和临床试验的结果，而是可以参考监管数据排他性已到期的参考产品的上市授权中包含的数据。如果一种含有新活性物质的医药产品被批准上市，该产品将受益于八年的数据独占期，在此期间，监管机构将不接受提及该产品数据的仿制药MAA，以及另外两年的市场排他性，在此期间，此类仿制药不得投放市场。如果在该产品授权的头八年期间，一种新的治疗适应症获得批准，其临床疗效明显优于现有疗法，则两年的市场专营期可能延长至三年。
对于生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这种产品，必须提供适当的临床前研究或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。
孤儿医药产品
EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)可能会建议指定孤儿药物产品，以促进旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这些疾病影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的，则可获得指定。仅当有关产品在相关适应症方面比现有批准产品具有显著的临床益处时，或者在没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法的情况下，COMP才可建议指定孤儿药物产品。根据委员会的积极意见，欧洲委员会通过了一项给予孤儿地位的决定。COMP将在EMA审查MAA的同时重新评估孤儿状态，如果该产品不再满足孤儿标准(例如，因为在此期间批准了一种新产品的适应症，并且没有令人信服的数据表明该产品比该产品有重大好处)，那么在该阶段可能会撤回孤儿状态。孤儿药品称号使一方有权获得经济奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后授予十年的市场独家经营权。在此期间，主管当局不得接受或批准用于同一治疗适应症的任何类似药品，除非(I)第二种药品比授权的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权产品的销售授权书持有人同意第二次孤儿药品申请；或(Iii)授权产品的销售授权书持有人不能供应足够的孤儿药品。如果孤儿药品指定标准不再符合，包括证明该产品足够有利可图而不足以证明维持孤儿指定是合理的，则这一期限可缩短至六年。Patisiran，2018年8月在欧盟批准，givosiran，2020年3月在欧盟批准，Lumasiran，批准
2020年11月在欧盟，以及2022年9月在欧盟批准的vutrisiran和Fitusiran已被授予孤儿医药产品称号。
审批后控制
上市许可的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名有资格担任药物警戒的个人，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。
所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局还可以规定特定的义务，作为销售授权的条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。
产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。
制造业
医疗产品只能在欧盟制造，或从另一个国家进口到欧盟，由主管国家当局的制造授权持有人进行。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或用于临床试验之前都是按照欧盟的cGMP标准生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合cGMP。
定价和报销
各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响欧盟医疗产品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
其他司法管辖区对新药物化合物的规管
除了美国和欧盟的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。特别是，在2023年期间，我们在全球多个司法管辖区为我们的商业产品申请了监管批准，并计划在2024年在更多国家进行监管备案，我们将不得不遵守这些司法管辖区和我们备案的其他国家的具体法规，这些法规很复杂。
无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在所有或大多数外国监管机构开始在这些国家进行临床试验或销售该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交CTA，很像在人体临床试验开始之前的IND。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。同样，澳大利亚的所有临床试验都需要由伦理委员会审查和批准临床试验提案，该委员会提供一个伦理和科学相结合的审查过程。
例如，在加拿大，为临床试验目的销售或进口药品的授权是通过CTA的方式获得的。加拿大卫生部(加拿大监管药品研究、测试、制造和营销的监管机构)需要发出无异议信函，以临床试验(例如，第一阶段至第三阶段临床试验和比较生物利用度研究)为目的销售或进口未经授权在加拿大销售的药品，并在拟议用途超出现有营销授权范围的情况下销售或进口用于临床试验的上市药品。此外，研究伦理委员会或称REB参与监督加拿大临床试验的进行，加拿大卫生部要求REB批准每个临床试验地点的临床试验方案和知情同意书，然后才能在该地点开始试验。开始后，除其他事项外，加拿大卫生部和REBS都监测临床试验的安全数据，并评估在整个试验过程中提交的严重不良反应。如果建议对正在进行的临床试验进行更改，如方案或知情同意书更改，则可能需要额外的加拿大卫生部和REB提交和审查，然后才能实施此类更改。加拿大卫生部可以进行现场检查，以核实试验的进行是否符合适用法律和GCP的要求。REB可就以下事项施加条件
临床试验的进行，并可能要求修改试验中使用的知情同意书表格，以解决伦理问题和隐私考虑等问题。
同样，在巴西，如果要在本国境内进行人体临床试验，除了类似CTA的授权和伦理委员会的批准外，试验的开始也可能取决于生物安全委员会的批准，只要临床试验涉及转基因生物及其衍生物的商业使用，除了转基因生物及其衍生物的使用和运输、接收、实验室之间的转让、进出口之外，还可能包括使用基因工程技术和方法。
在巴西，国家研究伦理委员会是对涉及人类受试者的研究方案进行伦理评估的最高权威，并有权分析高度复杂的研究方案(以及特殊专题领域，如人类遗传学、人类生殖、土著人口和国际合作研究)和卫生部提出的研究项目。与此同时，研究伦理委员会(CEP)是负责低复杂性和中等复杂性研究方案的地区性机构，是该国所有涉及人类受试者的研究项目的门户。在人体上进行的临床试验必须得到CEP/CONEP系统的批准。根据研究对象的不同，临床研究必须得到两个机构的批准。在某些情况下，临床试验还必须得到国家卫生监督局(ANVISA)的批准，特别是当研究旨在支持批准新的药品或修改现有的营销授权时。
巴西的临床研究法规对参与试验的受试者有很大的保护作用，因此赞助商必须为参赛者提供广泛而全面的保护，确保对在临床试验中受伤的受试者进行赔偿。在某些情况下，在临床试验结束时，赞助商还可能被要求向参与者提供免费和无限制的机会，获得在试验期间被证明有效的最佳预防、诊断和治疗方法。在涉及被诊断为超罕见疾病的患者的试验中，该规定目前将试验后药物供应限制在药物获得ANVISA批准后的五年内。鉴于临床试验方案的复杂性，巴西目前正在讨论一项关于这一主题的新法律。一项法律法案目前处于最后处理阶段，应该很快就会给该国的这一专题带来新的轮廓。管理临床试验进行的要求和程序因国家而异。然而，在所有情况下，临床试验都必须按照GCP进行，GCP源于世界医学协会的《赫尔辛基宣言》、适用的法规要求以及ICH为临床试验中的GCP制定的指南。
药品的上市审批程序也因国家而异，可能涉及额外测试的要求。所需时间可能不同于FDA批准所需的时间，也可能比获得FDA批准所需的时间更长。因此，在提交相关申请后，从外国监管机构获得所需的营销批准可能会有很大的延误。此外，外国政府最近正在鼓励制造商在其管辖范围内提交营销申请，并提供各种激励措施，包括制定优惠的报销费率。在加拿大，虽然加拿大卫生部制定了监管审查时间的服务标准，但这些是我们在正常情况下可以合理预期从监管机构收到的目标或估计时间表，因此，在某些情况下可能会出现延误。在巴西，获得开始人体临床试验的批准可能需要180到360天的时间，上市批准过程本身通常需要9到12个月的时间。另一方面，许多国家制定了方案，加快某些类别药品的审批。例如，在巴西，用于治疗罕见疾病的药物可以受益于优先审查，并在不到六个月的时间内获得上市批准。
关于营销授权，一旦一种药品被授权在加拿大销售，加拿大卫生部就会发布药品识别号或DIN，在许多情况下还会发布合规通知或NOC。在对新药提交进行令人满意的审查后，向新药的药品赞助商发放国家药品许可证。发布DIN以表明官方批准，并允许赞助商在加拿大销售该药物。DIN是一个八位数字，唯一标识在加拿大以剂型销售的所有药品。在加拿大寻求生物药物(无论是创新生物制剂还是生物仿制药)的上市授权时，必须履行额外的义务。除了其他药品所需的信息外，生物制品的监管提交必须包括更详细的化学和制造信息，以帮助确保产品的纯度和质量。由于制造过程中的微小差异可能会导致不同的最终产品，赞助商必须在其监管提交的文件中包括制造方法的细节。除了许可证和授权，或对现有许可证和授权的修改，例如药品设立许可证，在我们可以在加拿大销售或进口药品之前，也可能需要修改。
在巴西，ANVISA在对一项新药申请进行了令人满意的审查后，批准了上市授权。一般来说，上市授权的有效期为十年，必须在这一期限结束时续签。在某些情况下，在ANVISA与持有营销授权的公司签署承诺条款后，可能会根据不完整的临床研究信息授予营销授权。在这种情况下，营销授权的初始有效期为三年，ANVISA可能会以提供额外信息为条件续签。关于产品的标识，除联邦注册号外，在大多数情况下，产品是通过分子的名称(巴西或国际非专利名称--DCB或DCI)来标识和处方的，但在创新药物的情况下，它们也可以通过商标标识。
产品定价和报销也各不相同。加拿大专利药品的定价由专利药品价格审查委员会(PMPRB)控制，该委员会的监管机构是根据加拿大专利法下的专利药品条例建立的。PMPRB是加拿大独有的监管机构。在过去的几年里，私营军事和公共政策研究局经历了并将继续经历重大变化，包括在私营军事和公共政策研究中心的定价审查过程和相关准则方面。其他各种监管机构也参与了加拿大公共资助药品的定价，其中包括加拿大药品和卫生技术机构、国家卓越服务协会、泛加拿大药品定价联盟和公共付款人(如联邦、省和地区公共药品计划)。加拿大的每个省和地区都有自己的法律和/或指南，涉及药品的定价和报销、批发商和药店的允许上调费用、适用的配药费，以及是否禁止或允许向药店提供回扣和专业津贴。在加拿大销售的药品中，约44%由公共药品计划支付；其余的由私人支付(例如，由私人保险支付或由个人自付)。与公开市场上的药品定价相比，私人市场上的药品定价受到的监管较少。加拿大可能会颁布一项普遍的国家(即单一付款人)公共药品保险计划，这可能会影响药品的定价和报销；目前尚不清楚是否或何时可以通过这种立法。
在巴西，价格上限由政府监管，在上市之前，最高价格必须得到药品市场监管商会(CMED)的批准，这是一个部际机构，根据技术和经济标准，确定在公共和私人市场销售药品的最高价格。在某些情况下，公共部门可以在购买时获得强制性折扣，前提是所购买的产品在CMED以前建立的清单上，或者打算遵守法院命令。
由于巴西的公共卫生系统旨在向其全体人口提供免费治疗和护理，公共采购遵循一个特定的程序，要求药品在免费分发给患者之前列入系统的处方。然而，这不是一个自动的过程，取决于将治疗纳入公共卫生系统的请求，该请求必须由销售授权持有人提交或由卫生部本身提出。这一请求由国家技术合并委员会进行详细分析，如果治疗的成本效益得到证明，则可以将其纳入公共系统。将一种产品纳入公共卫生系统可能需要与政府进行新的价格谈判，以使购买该产品变得可行。患者可能会对政府采取法律行动，以获得公共卫生系统不覆盖的产品，特别是高价产品。这一问题在巴西得到了广泛讨论，特别是在高级法院，因为联邦、州或市政府提出了大量关于药品供应的司法请求。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。在加拿大，违反联邦《食品和药物法》或F&DA(管理药品生产、进口、标签、分销和销售的方方面面)及其法规可能会导致加拿大卫生部采取各种执法行动，包括通知函、要求制定纠正措施的计划、公共建议、对我们的许可证或产品授权的额外限制、召回、扣押、没收和销毁我们的产品、拒绝、暂停、取消或吊销我们的授权、许可证或注册。在违反F&DA的情况下，加拿大卫生部根据不遵守监管规定构成的风险的严重程度确定最适当的干预级别。在某些情况下，监管执法反应不适合实现合规，加拿大卫生部可能会调查F&DA下的潜在刑事罪行和/或将与F&DA和加拿大刑法下的罪行有关的执法部门提交起诉。《刑事和刑事诉讼法》载有刑事条款，允许处以罚款、监禁或两者兼而有之。
巴西立法也预见到了同样的风险。如果因违反法律要求进口、贴标签、营销、分销或注册产品而导致不遵守卫生法规，赞助商将受到法律规定的制裁，ANVISA将根据违规行为构成的风险的性质和严重程度实施制裁，包括警告信、纠正行动请求、对许可证或产品批准的额外限制、召回、扣押、没收和销毁产品、拒绝、暂停、取消或撤销授权、许可证或营销批准等。根据巴西刑法，还可能对潜在的刑事犯罪进行调查。
危险材料
我们的研究、开发和制造过程涉及对危险材料、化学品和放射性材料的控制使用，并产生废物产品。我们在使用、制造、储存、搬运和处置危险材料和废物时，必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们预计遵守这些法律法规的成本不会很大。
制造业
到目前为止，我们已经在我们自己的设施中生产了有限供应的用于IND毒理学研究和临床试验的药物物质，以及Patisiran配方的原料药产品。我们已经与几个第三方签订了合同-
方合同生产组织，或CMO，用于供应药物物质、药物产品和制成品，以满足我们临床前毒理学研究、临床和商业供应的需求。我们预计在未来几年将继续依赖第三方CMO供应药物物质和药物产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及其他候选产品，包括推出我们的其他候选产品，并满足我们合作者的需求。2015年，我们修改了与安捷伦技术公司(Agilent Technologies，Inc.)的制造服务协议，规定安捷伦在符合我们第三方协议中任何相互冲突的义务的情况下，提供我们临床开发中某些产品所需的特定比例的有效药物成分，以及双方未来可能达成一致的其他产品。根据这项协议，我们被要求每季度提供产品的滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的确定订单。安捷伦被要求预留足够的产能，以确保它可以按照此类确定订单中指定的数量供应产品，以及每个预测中剩余的非约束性部分的最高一定百分比。在符合我们第三方协议规定的任何冲突义务的前提下，我们还同意本着诚意与安捷伦就某些产品签订单独的商业制造供应协议，以符合特定的特定条款，包括特定的最低购买承诺。目前，安捷伦是ONPATTRO、AMVUTTRA和GIVLAARI的有效药物成分的独家制造商，我们已经与安捷伦签订了供应ONPATTRO、AMVUTRA和GIVLAARI的制造服务协议。根据安捷伦供应协议，我们被要求每季度提供滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的确定订单。安捷伦需要预留足够的产能，以确保它能够按照此类确定订单中指定的数量供应我们的商业和临床产品，包括每个预测的剩余非约束性部分的一定百分比，以及每年指定的批次数量。
2012年，我们在马萨诸塞州剑桥市建立了一家制造工厂，并开发了生产Patisiran配方原料药产品的GMP能力和工艺，用于晚期临床试验和商业供应。在可预见的未来，我们预计将继续在该工厂为ONPATTRO生产配方原料药产品的商业供应。商业批量的ONPATTRO和我们可能寻求开发的任何其他药物必须在符合FDA法规和其他联邦、州和地方法规以及类似的外国法规的设施和工艺中生产。
2020年，我们完成了位于马萨诸塞州诺顿的GMP制造工厂的建设和资格认证，目前我们在那里生产用于临床计划的药物物质，并最终打算生产用于商业用途的药物物质。2020年12月，我们开始了GMP运营，我们相信这个设施将使我们能够在未来几年为多个新的早期项目启动生产，并为我们提供制造能力，以支持我们的后期和未来选定的商业项目。
我们相信，通过我们的第三方CMO和我们现有的内部制造设施，我们有足够的制造能力来满足我们目前的临床开发和商业需求以及我们合作伙伴的需求。我们相信，我们目前在外部建立的供应能力，加上我们为支持临床前开发而开发的内部能力、我们现有的Patisiran配方原料药产品设施和我们的诺顿制造设施，将足以满足我们和我们的合作者在未来几年的预期需求。我们监控药品和药品生产的生产能力，并相信我们与CMO的供应协议以及新供应协议的交付期将使我们能够获得额外的产能，以满足我们和我们的合作者目前预期的需求。我们还相信，我们的产品可以规模化生产，并具有生产和采购效率，这将导致具有商业竞争力的成本。
商业运营
从2018年开始，我们成功克服了与开发新型创新药物相关的各种挑战-例如解决药物输送问题，优化我们的RNAi疗法以展示疗效的有效性和持久性，以及设计和进行全面的临床试验以证明我们研究产品的安全性和临床有效性-之后，我们开始了公司旅程的下一部分：根据监管部门的批准推出我们的RNAi疗法，以接触到符合条件的有需要的患者。为此，我们已经建立并继续扩大全球商业运营，旨在按顺序管理跨多个地区的多个产品发布。在过去的几年里，我们一直在建设商业能力，利用我们积累的内部知识，并聘请具有广泛行业经验的有才华的人，使我们能够将自己的产品商业化，并与全球关键国家的合作伙伴合作。这些商业活动的进行将继续取决于监管部门的批准，以及我们已经或未来与战略合作伙伴达成的协议，目前关于我们的前五个批准的产品和我们的后期临床计划如下：
•关于我们的ATTR淀粉样变性专营权，我们拥有ONPATTRO和AMVUTTRA的全球开发和商业化权利；
•关于我们的超级稀有特许经营权，我们拥有开发和商业化GIVLAARI和OXLUMO的全球权利；
•对于Leqvio，我们授予了2020年1月被诺华收购的MDCO全球开发和商业化的权利；以及
•对于Fitusiran，赛诺菲拥有开发和商业化Fitusiran和任何备份的全球权利，这是由于2018年对赛诺菲合作和相关产品特定许可条款的修订。
在我们候选产品的整个开发过程中，我们一直专注于将患者放在我们所做的一切工作的中心。随着我们过渡到商业化，这种对患者的关注一直在继续。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及我们正在内部推进商业化的计划，都专注于罕见、特殊和特定的流行疾病，我们一直在执行我们认为是经过验证的战略，以使ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO和未来的产品取得成功，包括通过努力提高认识和诊断。此外，作为我们到2025年底成为一流生物技术公司计划的一部分，并与我们的Alnylam P5x25战略，我们现在正在推动RNAi治疗从罕见疾病向专科方向发展，并选择流行疾病的机会。Leqvio是第一个被批准用于治疗流行疾病(高胆固醇血症)的RNAi药物，从批准开始，我们相信RNAi治疗方案支持将其扩展到仍有大量未得到满足的需求的流行疾病，包括高血压、NASH和糖尿病。我们正在扩大一个全球商业组织和基础设施，以支持最终扩展到流行疾病。
我们有一个积极的市场准入战略，包括与美国的商业支付者和某些州的医疗补助计划签订基于价值的协议或VBA。截至2024年初，我们已与多个商业付款人完成了55个VBA，其中ONPATTRO 14个，AMVUTTRA 13个，GIVLAARI 15个，OXLUMO 15个。在我们针对GIVLAARI的VBA中，我们引入了基于流行率的调整，如果在计划人群中确定的患者数量超过预期的疾病流行率，则将支付回扣，以解决存在于超罕见疾病背景下的未知情况。对于OXLUMO，我们建立了一个新的VBA组件，称为患者需求调整，其效果是在计划成员使用的平均药瓶数量超过既定阈值的情况下，通过支付回扣，为跨广泛患者年龄组使用的药物提供更大的预算确定性。与其他付款人继续就我们销售的产品进行谈判。在美国以外，我们相信我们在患者准入方面取得了巨大进步，并通过直接报销或与我们的分销商合作，在60多个市场推出了我们的TTR(ONPATTRO、AMVUTTRA)和Ultra Rare(OXLUMO和GIVLAARI)疗法。此外，我们对AMVUTTRA在主要发射市场采用的强劲势头感到鼓舞，并预计全球市场将继续扩大。
我们正在继续加强全球商业组织的关键组成部分，重点是在成功开发和监管批准的情况下，成功地在世界各地推出我们的商业批准产品，并为预期的更多RNAi疗法的商业推出做准备。关于商业批准的产品，在整个2023年，我们继续建设我们的商业能力，并继续将这些能力扩展到全球更多的国家。我们将继续打造一支专注的商业团队，在营销、销售、患者接触、患者服务、分销和产品报销方面拥有丰富的经验。我们还在继续整合和加强适当的质量体系、合规政策、体系和程序，并实施内部体系和基础设施，以支持全球商业销售，并建立以患者为中心的计划。
最终，我们打算利用我们为我们的商业批准产品建立的商业基础设施，也支持vutrisiran在有心肌病的attr淀粉样变性患者中的潜在推出，假设我们的HELIOS-B期临床试验呈阳性，并且vutrisiran获得监管部门的批准，用于治疗伴有心肌病的attr淀粉样变性患者。对于许多地区/国家/地区，我们还可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来帮助我们的产品商业化。我们的目标是继续利用我们在推出经商业批准的产品方面的积极经验，继续推出成功的产品。
医疗事务
我们的全球医疗事务组织通过利益相关者参与、数据传播和医疗保健专业教育来推进我们的努力，最终实现诊断和改善患者护理。首先，我们努力让患者群体和社区参与进来，提高疾病意识，增加患者诊断，包括通过支持Alnylam Act等独立的第三方基因检测项目。有了这些能力的可扩展框架，我们相信我们的全球医疗事务组织处于有利地位，可以扩展到流行疾病。
人力资本管理
截至2023年12月31日，我们雇佣了大约2100名全职员工，其中约1650人在美国受雇，约450人在美国以外受雇。我们在美国的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系很好。在2023年期间，我们通过增加约100名全职员工来增强我们的能力。聘用新员工是为了支持各种职能和关键举措，包括扩展我们的研究、临床和临床前流水线开发，以及我们的医疗事务、制造和商业化能力，在商业、合规、法律、临床开发和运营、研究、医疗事务、制造以及一般和
行政职能。我们预计在2024年继续增加更多的员工，重点是进一步增强我们在这些领域的能力和能力，并扩大我们的地理覆盖范围，因为我们继续在全球推出我们批准的药物，并为可能推出用于ATTR淀粉样变性心肌病患者的vutrisiran做准备，假设我们的HELIOS-B阶段临床试验呈阳性，并且vutrisiran获得监管部门的批准，用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病。
我们认为，员工的智力资本、技能和经验是我们业务的重要推动力，也是我们未来前景的关键。我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构对合格人才的激烈竞争，我们相信，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高技能员工的能力。为了吸引合格的应聘者来我公司并留住我们的员工，我们提供由基本工资和现金目标奖金组成的总奖励方案，目标是第50至60岁这是基于地理位置的市场百分位数，全面的福利方案和每一名员工的公平薪酬。年度现金奖金目标以职等为基础，并以基本工资的百分比传达。股权补偿的发放是基于年级水平、地理位置和表现的。对于高管而言，任何实际的奖金支付完全基于我们相对于公司目标的表现，而对于所有其他员工，则基于个人绩效和企业绩效(或地区或国家商业绩效指标，视情况而定)的组合。
作为一家全球商业阶段的生物制药公司，我们相信，我们向患者提供创新、安全和有效的药物的长期成功和能力需要一支多元化和包容性的员工队伍。我们重视组织各个层面的多样性，并继续专注于将我们的多样性、公平和包容性倡议扩展到我们的整个员工队伍，从以下方面：与经理们合作，制定建立多样化、高绩效团队的战略；确保我们吸引、培养和留住来自所有背景的多样化人才；提高我们公司内部对无意识偏见的认识，并支持由公司、行业或社会中代表性不足的个人组成的亲和力群体，如女性、LGBTQ+社区成员和有色人种。此外，我们以开放的文化为荣，尊重同事，重视员工的健康和福祉，并促进职业发展。我们通过各种方式支持员工的成长和发展，包括小组培训、个人指导和指导、出席会议和退还学费。我们的管理层每年进行员工敬业度调查，并就人力资本管理主题向董事会提交报告，包括企业文化、多元化、公平和包容性、员工发展和留住，以及薪酬和福利。同样，我们的董事会定期就与这些事项有关的重要决策提供意见，包括与员工薪酬和福利、人才保留和发展有关的决策。
企业信息
Alnylam制药公司是特拉华州的一家公司，成立于2003年5月。Alnylam美国公司是我们的全资子公司之一，也是特拉华州的一家公司，成立于2002年6月，是我们的初始法人实体。我们的主要行政办公室位于马萨诸塞州坎布里奇，亨利·A·特梅尔广场，西肯德尔大街675号，邮编：02142，我们的电话号码是(617)5518200.
投资者信息
我们有一个互联网网站，网址是：Http://www.alnylam.com.我们网站上的信息并未以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的Form 10-K中，仅作为非活跃的技术参考。我们根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的报告，包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和当前的8-K表格报告以及对这些报告的修正，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以其他方式提交给我们之后，在合理可行的情况下，可以尽快通过我们的网站免费获取。我们还在我们的网站上提供了我们的审计委员会、人员、文化和薪酬委员会、提名和公司治理委员会、科学和技术委员会的章程，以及我们的公司治理准则和商业行为和道德准则。此外，我们打算在我们的网站上披露根据美国证券交易委员会规则需要披露的对我们的商业行为和道德准则的任何修改或豁免。
美国证券交易委员会维持着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的有关Alnylam和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是Http://www.sec.gov.
第1A项。风险因素
投资我们的证券涉及高度风险。在评估我们的公司和业务时，除了本Form 10-K年度报告中以引用方式列出或合并的其他信息之外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论”。如果实际发生下列任何风险，或任何我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险，我们的业务、前景、经营业绩或财务状况
情况可能会受到实质性和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的业务相关的重大风险摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，我们将在下一节更详细地讨论这一点。除其他外，这些风险包括以下主要风险：
与业务相关的风险-与我们的财务业绩相关的风险
•我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期成功，我们可能无法扩大AMVUTTRA的批准适应症。
•我们有亏损的历史，可能永远不会盈利，也可能继续盈利。
•我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动。
•与Leqvio有关的任何负面发展都可能对我们未来收到的特许权使用费和里程碑付款产生实质性的不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
•我们可能无法维持现有的或与其他公司建立新的合作关系，这些公司可以为我们的某些候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金。
•如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行与我们协议规定的义务，我们的某些候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。
•我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担大量成本来开发这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
•我们依赖第三方进行临床试验，如果这些第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。
与管理运营相关的风险
•如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
•我们可能很难成功扩大我们的业务，因为我们将继续从一家主要从事发现、临床前试验和临床开发的美国和欧洲公司发展成为一家在亚洲、拉丁美洲和中东等多个地区开发和商业化多种药物的全球公司。
与行业相关的风险-与我们候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准的产品商业化相关的风险
•我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败，或者被推迟到这样的候选产品不能在商业上可行的程度。
•我们或我们的合作者可能无法为我们或我们的合作产品候选产品获得美国或外国监管机构的批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将这些候选产品商业化。
•即使我们或我们的合作者获得监管批准，我们的产品也将受到持续的监管。
•如果执法部门指控或确定我们从事与我们未经批准的候选产品有关的商业活动，或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会招致重大责任。
•即使我们或我们的合作者获得监管机构的批准来营销我们的候选产品，市场可能也不会接受这些候选产品在商业推出时，这可能会阻止我们实现盈利。
•我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，以继续建设我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施，我们的努力可能不会成功。
•我们目前销售或未来可能开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，从而损害我们的业务。
与专利、许可证和商业秘密有关的风险
•如果我们不能为我们的发现获得并执行专利保护，我们开发和商业化我们候选产品的能力将受到损害。
•我们从第三方所有者那里授权专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或执行作为此类许可证基础的专利，我们的竞争地位可能会受到损害。
•其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。
•如果我们卷入知识产权诉讼或其他与权利确定相关的诉讼，包括我们正在进行的针对辉瑞公司、辉瑞公司、Moderna公司或Moderna公司的专利侵权诉讼，我们可能会产生巨额成本和开支，如果是针对我们的诉讼或诉讼，我们可能会承担重大损害赔偿责任，或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。
•如果我们未能履行任何许可证或相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术所需的许可证或其他权利。
与竞争相关的风险
•医药市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。
•我们和我们的合作者面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在努力使用与我们类似的技术开发新药和技术平台，以及使用新兴技术的公司。
与我们普通股相关的风险
•我们的股价一直不稳定，未来可能也会波动，对我们普通股的投资可能会遭受价值下降。
•我们预计，我们和我们的合作者的临床开发活动以及我们竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期发布，并可能导致我们普通股的价格大幅波动。
与我们可转换票据相关的风险
•我们可能没有足够的现金流来偿还我们的债务。
•我们可能没有能力筹集所需的资金，以应付债券的现金兑换，或在债券发生重大变动时回购债券以换取现金。
•债券的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的流动资金产生不利影响。
与我们的业务相关的风险
与我们的财务业绩相关的风险
我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期成功，我们可能无法扩大我们某些商业产品的批准适应症，包括AMVUTTRA。
尽管我们已经推出了四种商业产品，但我们无法预测我们是否会成功地营销和销售我们批准的产品，或者成功扩大我们某些商业产品的批准适应症，包括AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我们报道了Patisiran的Apollo-B期3期临床试验的阳性安全性和有效性结果，该试验旨在评估Patisiran对伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者的功能容量和生活质量的影响。虽然我们相信12个月后的Apollo-B结果验证了靶向TTR的RNAi疗法作为治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的潜在治疗假说，但在2023年10月，FDA发布了我们的sNDA用于Patisiran治疗ATTR淀粉样变合并心肌病的CRL，表明Patisiran治疗ATTR淀粉样变合并心肌病的临床意义尚未确立，因此，sNDA不能以其提交的形式获得批准。
执行我们的商业计划，到2025年底打造一家盈利的一流生物技术公司，并实现我们的Alnylam P5x25战略和与该战略相关的指标，除了成功营销、销售和扩大我们批准的产品的批准适应症外，我们还需要成功：
•开展产品开发活动，继续利用与RNA干扰和向相关组织和细胞，包括肝脏、中枢神经系统、眼睛、肺、脂肪和肌肉递送siRNA有关的新技术；
•建立和维护强大的知识产权组合；
•获得监管机构对我们候选产品的开发和商业化的认可，并成功销售我们批准的产品以及我们商业化的任何其他产品;
•为我们的产品吸引和留住客户;
•建立并保持成功的合作关系;以及
•随着临床试验、监管批准和商业化导致的成本和费用增加，管理我们的支出。
如果我们未能实现上述目标，我们可能无法开发候选产品，成功地将我们批准的产品或任何未来产品商业化，筹集资金（如需要），偿还债务，实现财务自我维持或继续我们的运营。
我们有亏损的历史，可能永远不会盈利，也可能继续盈利。
自成立以来，我们经历了重大的经营亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为70.1亿美元。虽然到目前为止，我们已经在美国推出了四款产品，欧盟和全球其他多个国家，并预计在2024年及以后在更多国家推出我们的商业批准产品，我们可能永远无法实现盈利或正现金流。截至2023年12月31日止年度，我们确认来自ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO销售的净产品收入为12.4亿美元。虽然我们认为2019年是我们的运营亏损高峰年，但我们预计将继续产生年度运营亏损，并将在未来几年内需要大量资源，因为我们扩大了发现，开发和商业化RNAi疗法的努力，并旨在到2025年底实现财务自我可持续性。虽然我们相信我们目前的现金，现金等价物和可销售的股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和现有合作中产生的收入，包括Leqvio销售的里程碑和特许权使用费，应该使我们能够实现自我可持续的形象，而不需要未来的股权融资，我们将依靠我们产生产品的能力，合作和版税收入，以实现这一目标。除了销售我们目前和未来的商业批准产品（如果有的话）所产生的收入外，我们预计未来几年我们产生的任何收入的一部分将继续来自与制药和生物技术公司的合作，包括罗氏，诺华，Regeneron，赛诺菲和Vir。我们无法确定我们是否能够维持现有的合作关系，确保和维持新的合作关系，履行合作协议下的义务，或实现我们可能需要达到或实现的任何里程碑，以在现有或新的合作关系下获得付款。此外，我们无法确定我们的合作者（包括诺华）是否会继续成功履行其在合作协议下的义务，并为我们带来合作和版税收入。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地发现、开发和商业化具有巨大市场潜力的新产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括持续的平台创新，临床前测试和临床试验阶段的开发，为我们的新候选产品获得监管批准和报销，以及制造，营销和销售我们的批准产品。我们可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利，即使我们实现盈利，我们也可能无法在季度或年度基础上保持或增加盈利能力。如果我们不能持续盈利，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们可能无法筹集资金，扩大业务，开发其他候选产品或继续运营。
我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动，如果我们需要的资金超过我们的估计，我们可能需要严格限制、大幅缩减或停止某些活动。
我们已经使用了大量资金来开发我们的RNAi技术，并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发活动，包括我们候选产品的临床前测试和临床试验，以及制造，营销和销售我们的四种批准产品和任何其他批准商业销售的产品。由于成功开发候选产品所需的时间或活动范围可能超出我们的预期，因此我们无法估计开发和商业化候选产品所需的实际资金。
我们相信2019年是我们的营业亏损高峰年，并相信我们目前的现金，现金等价物和可销售的股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和我们目前的合作中产生的收入，包括我们预计从诺华获得的里程碑和特许权使用费Leqvio销售，将使我们能够实现自我可持续的财务状况，而无需未来的股权融资。尽管如此，我们未来的资本要求和
我们的现有资源将支持我们的业务的时间可能与我们目前的预期不同。我们的期望基于许多因素，其中许多因素难以预测或超出我们的控制范围，包括：
•我们的研发项目进展，包括罕见病和流行病项目，以及监管机构可能要求推进这些项目的内容;
•现在和将来的合作者支付里程碑、特许权使用费和其他款项(如果有)的时间、收据和金额，包括罗氏公司就zilebesiran的开发和商业化支付的里程碑和特许权使用费，以及诺华公司与Leqvio商业化有关的里程碑和特许权使用费付款；
•我们维持和建立更多协作和/或新业务计划的能力；
•我们的新技术和我们成功推进我们在肝外组织中的交付努力的能力，可能会改善我们的产品概况；
•成功启动和完成我们的临床前和临床研究、获得监管批准、为我们候选产品的全球商业化做准备以及获得和维护第三方知识产权许可证所需的资源、时间和成本；
•我们有能力以及时和经济高效的方式建立、维护和运营我们自己的制造设施；
•我们有能力制造我们的临床测试候选产品和商业销售产品，或与第三方签订合同制造这些产品；
•未来任何流行病或公共卫生突发事件或中东和乌克兰持续冲突对启动或完成临床前研究或临床试验以及我们的产品或候选产品供应的影响；
•准备、提交、起诉、维护和执行专利权利要求所需的资源、时间和成本；
•在我们的业务活动过程中产生的与法律活动相关的成本，包括诉讼和政府调查，以及我们在任何此类法律纠纷和调查中胜诉或取得令人满意的结果的能力；
•经批准的产品和潜在产品的销售里程碑和特许权使用费(如果有的话)的时间、收入和金额；以及
•监管审查过程的结果和我们有权获得版税的产品的商业成功，包括Leqvio。
如果我们对这些因素的估计、预测和财务指引是不正确的，我们可能需要修改我们的运营计划，并可能需要在未来寻求额外资金。我们可以通过合作安排、公共或私人股本发行或债务融资、特许权使用费或其他货币化交易或这些资金来源中的一个或多个的组合来实现这一点。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。
我们未来可能需要进行的任何融资的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股权证券筹集更多资金，将进一步稀释我们现有股东的权益。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能要求并可能被授予比现有股东更高的权利。
如果我们需要额外的资金，但无法及时获得此类资金，我们可能会被要求大幅推迟或削减我们的一个或多个研发项目，或者推迟或限制我们全球商业基础设施的进一步发展，我们实现长期战略目标的能力可能会被推迟或削弱。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的一些技术、候选产品或产品的权利，否则我们将自己追求。
虽然我们出售了诺华全球销售Leqvio的部分特许权使用费和商业里程碑，但我们有权保留Leqvio未来特许权使用费和商业里程碑付款的剩余部分，与Leqvio相关的任何负面发展都可能对我们收到这些付款产生重大不利影响。
2020年4月，我们向Blackstone出售50%的应支付给我们的特许权使用费，涉及诺华、其关联公司或列克维奥以及根据MDCO协议向我们支付的商业里程碑付款的75%。如果Blackstone没有收到与全球销售列克维奥至少等于10亿美元到2029年12月31日，Blackstone在Leqvio特许权使用费中的权益将从2030年1月1日起增加到55%(我们的权益将减少到45%)。因此，任何对Leqvio销售产生不利影响的因素都可能影响我们在这一时间框架内达到10亿美元偿还门槛的能力，这反过来又会对我们有权保留的Leqvio特许权使用费的百分比产生负面影响。
可能对Leqvio销售产生不利影响的因素包括：
•致力于开发ASCVD新疗法或替代产品配方的公司;
•患者、医疗界或第三方付款人不接受Leqvio;
•与Leqvio相关的任何负面发展，例如安全性、有效性或报销问题;
•任何有关专利或所有权的争议，或许可和合作协议;
•外币汇率波动；以及
•限制或禁止销售Leqvio的不利监管或立法发展，例如对Leqvio使用的限制或与安全相关的标签变更，包括增强的风险管理计划。
如果销售Leqvio产生的收入低于预期，我们可能无法收到我们目前预期的商业里程碑付款和/或特许权使用费，我们的业务，前景，经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
与俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突相关的地缘政治风险可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况（包括我们的临床试验）产生不利影响。
俄罗斯入侵乌克兰，以及包括美国实施制裁在内的全球反应，欧盟和其他国家，导致全球业务中断和经济波动，并可能对我们的业务（包括我们的临床试验）产生不利影响。乌克兰冲突引发的敌对行动的不确定性、规模和持续时间，包括制裁和报复性网络攻击对世界经济和市场的潜在影响，导致市场波动和不确定性增加，这可能继续对可能影响我们业务和运营的宏观经济因素产生不利影响。
此外，乌克兰持续的冲突破坏了我们的某些合同研究组织或CRO在乌克兰某些地点进行临床试验的能力。我们无法确定这一冲突对我们如期开展和完成临床试验的能力的总体影响。然而，我们的临床试验中断可能会大大延迟我们的临床开发计划和潜在的授权或批准我们的候选产品，这可能会增加我们的成本，并危及我们成功商业化我们的候选产品的能力。
如果我们在编制财务报表和/或预测指引时所作的估计或所依赖的假设被证明不准确，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目所反映的结果不同。
我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。编制该等综合财务报表需要我们作出估计及判断，而该等估计及判断会影响我们的资产、负债、收入及开支的呈报金额、我们应计的费用金额及或然资产及负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们无法向您保证我们的估计或其背后的假设是正确的。
此外，我们不时发布有关我们对合并产品销售，合作和特许权使用费收入以及GAAP和非GAAP合并研发和销售，一般和行政费用的预期的财务指导，该指导是基于我们管理层的估计和判断。如果出于任何原因，我们的产品销售，收入和/或费用与我们的指导有重大差异，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指导。例如，在2022年4月，我们降低了2022年合并产品净收入的指导范围，在2022年10月，我们降低了合作和特许权使用费收入的指导范围。如果我们未能满足，或者如果我们被要求更改或更新我们公开披露的财务指导或对我们业务的其他期望的任何元素，我们的股价可能会下跌。
我们的现金、现金等价物及有价证券的投资存在可能导致损失及影响该等投资流动性的风险。
截至2023年12月31日，我们拥有24.4亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们历来将这些资金投资于高等级公司票据、商业票据、美国政府发行或赞助的证券、存款证和货币市场基金，这些投资符合我们投资政策的标准，重点是保护我们的资本。公司票据也可能包括以美元计价的外国债券。该等投资须承受一般信贷、流动资金、市场及利率风险。我们可能会实现这些投资的公允价值损失或这些投资的完全损失，这将对我们的财务状况产生负面影响。此外，倘我们的投资停止支付或减少支付予我们的利息，我们的利息收入将减少。与我们的投资组合相关的市场风险可能对我们的经营业绩、流动资金及财务状况产生不利影响。
外币汇率波动可能对我们的经营业绩造成重大不利影响。
我们来自美国以外地区的收入预计将随着我们的产品（无论是由我们还是我们的合作者进行商业化）在这些司法管辖区获得营销批准而增加。我们的主要外汇风险与
日元、欧元和英镑。如果美元对一种特定的外币走弱，我们的收入将增加，对净收入产生积极影响，但我们的总体支出将增加，产生负面影响。相反，如果美元对特定外币走强，我们的收入将减少，对净收入产生负面影响，但我们的总体支出将减少，产生积极影响。例如，在2022年期间，美元对某些外币走强，我们经历了外汇汇率对我们国际收入的不利影响。外汇汇率的持续波动可能会继续影响我们的经营业绩和财务状况。
税法的变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们的业务受到许多国际、联邦、州和其他政府法律、规则和法规的约束，这些法律、规则和法规可能会对我们的经营业绩产生不利影响，包括税收和税收政策变化、税率变化、新税法或修订后的税法解释，这些单独或组合可能导致我们的有效税率上升。在美国，涉及联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。
此外，经济合作与发展组织，或经济合作与发展组织，欧共体，以及我们和我们的附属机构开展业务的个别税务管辖区，最近都集中讨论与跨国公司税务有关的问题。经济合作与发展组织发布了其全面计划，旨在制定一套达成一致的国际规则，以对抗基地侵蚀和利润转移。此外，经合组织、欧共体和个别国家正在研究如何在考虑数字经济的国家之间分配税权。因此，我们及其附属公司所在的美国和其他国家的税法可能会在预期或追溯的基础上发生变化，任何此类变化都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们可能会产生与我们的业务相关的额外税负。
我们在美国和我们运营的外国司法管辖区都要缴纳所得税。在确定我们在全球范围内的纳税义务时需要做出重大判断，我们的有效税率是根据每个征税管辖区的适用法定税率和相对收益得出的。我们记录涉及法律适用方面的重大管理判断的不确定税务状况的负债。国内或国外税务机关可能不同意我们对适用于我们和我们子公司运营的税法的解释，或我们在纳税申报单上可能就特定税务问题采取的立场。因此，超过我们在编制财务报表时估计的应计金额的纳税评估或判断可能会对我们报告的有效税率或我们的现金流产生重大不利影响。此外，其他因素可能会对我们的有效税率产生不利影响，包括各国盈利能力组合的变化、基于股票的薪酬的税收影响(部分取决于我们的股票价格，因此不在我们的控制范围之内)，以及税收法律或法规的变化。例如，经合组织全球反税基侵蚀模式影响了我们开展业务的国家的税法，包括最低税率的实施。这些或其他法律法规或其解释的变化可能会对我们的有效税率或现金流产生实质性的不利影响。
新冠肺炎及其变种未来的任何爆发，或未来的其他流行病或突发公共卫生事件，都可能直接或间接地对我们的业务、运营业绩和财务状况产生不利影响。
未来，我们可能会遭遇新冠肺炎的中断，或未来的大流行或公共卫生紧急情况，这些可能会影响我们的业务和运营，包括我们成功将经批准的产品商业化的能力，因此我们可能无法达到商业销售方面的预期。此外，如果现有或潜在患者由于新冠肺炎或未来的大流行或公共卫生紧急情况而决定推迟治疗，我们还可能遇到患者对我们批准的产品的需求减少。未来疫情或公共卫生突发事件造成的业务中断，包括人员短缺、原材料或其他供应链短缺、生产放缓和交付系统中断，也可能对我们或我们的合作者在美国和海外所依赖的第三方产生不利影响，以充分制造我们的批准产品并按我们所需的数量生产候选产品，这可能会损害我们的商业化努力、我们的研发活动以及我们候选产品的潜在商业化。
此外，能否及时完成临床前活动和启动计划中的临床试验取决于是否有可用的临床前和临床试验场地、研究人员和调查员、可供招募和登记的患者或健康志愿者受试者、以及监管机构人员，这可能会受到全球健康问题的不利影响，例如新冠肺炎大流行或任何未来的大流行或公共卫生紧急情况。我们正在并计划继续在已经并可能再次受到新冠肺炎影响的地区为我们的候选药物产品进行临床前活动和临床试验，新冠肺炎大流行及其变种的任何死灰复燃都可能对我们正在进行的临床试验的各个方面以及我们预计在2024年启动的临床试验和临床前研究产生影响。
全球卫生监管机构也可能因新冠肺炎大流行或未来的公共卫生突发事件而中断运营，这可能会影响审查、检查和批准的时间表。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定必须进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且该机构不确定远程交互评估是足够的，则FDA已表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。
虽然新冠肺炎或未来的任何流行病或突发公共卫生事件对我们业务的最终影响尚不确定，但此类流行病或突发公共卫生事件单独或与其他事件一起产生的任何负面影响都可能加剧本文讨论的其他风险因素。新冠肺炎、或未来的任何流行病或突发公共卫生事件对我们的运营、财务业绩和股票价格产生负面影响的程度将取决于高度不确定和无法预测的未来发展。
与我们对第三方的依赖相关的风险
如果我们无法维持现有的合作关系，或与其他能够为我们的候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金的公司进行新的合作，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生负面影响。
我们目前没有足够的能力或能力来推进我们日益增长的RNAi疗法管道带来的所有机会。因此，我们已经与第三方合作伙伴进行了合作，我们相信可以在某些地区和/或为某些候选产品提供此类能力和能力，我们打算在未来进行更多此类合作。具体地说，我们目前与赛诺菲、诺华、Regeneron、Vir、诺和诺德和罗氏等公司进行了积极的合作，涵盖了我们正在开发的各种产品和候选产品。
在这样的合作中，我们期望我们目前，也可能期望我们的未来的合作者在临床开发、法规事务和/或营销、销售和分销方面提供实质性的能力。在我们的某些合作下，我们还希望我们的合作者在某些地区或全球范围内开发、营销和/或销售我们的某些候选产品，我们对这些合作者的开发、销售、营销和分销活动的控制有限或没有控制权。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。例如，我们将完全依赖(I)Regeneron开发和商业化所有针对眼病的程序(受有限例外)，并可能依赖其他CNS和肝脏计划；(Ii)诺华公司在全球范围内开发Leqvio并将其商业化；(Iii)赛诺菲在全球范围内开发Fitusiran并将其商业化；以及(Iv)罗氏公司在美国境外对Zilebesiran进行商业化。在上文第(I)-(Iv)款提到的每项合作中，我们有权从适用产品的销售中获得特许权使用费，在某些情况下还可以获得商业里程碑付款。如果我们的合作者在开发和/或商业化努力中不成功，我们未来来自相关产品或候选产品的收入可能会受到不利影响。例如，2020年12月，诺华收到了FDA的完整回复信，声明FDA不能在PDUFA行动日期之前批准NDA，因为第三方制造设施的检查相关条件尚未解决。虽然Leqvio最终于2021年12月获得FDA的批准，但完整回复信的解决导致了批准里程碑和潜在的美国特许权使用费的延迟支付。如上所述，根据我们与Blackstone达成的协议，如果Blackstone从我们收到的与Leqvio销售相关的版税收入在2029年底之前没有达到特定水平，Blackstone将有权从2030年开始获得更高的版税百分比，这将对我们从2030年开始的版税收入产生不利影响。
由于各种因素，我们可能无法成功地以对我们有利的条款进行未来的合作，这些因素包括我们展示新技术(包括Ikaria平台)改进产品的能力、我们在某些组织或疾病领域成功展示我们的技术在人体上的概念验证的能力、我们证明特定候选产品的安全性和有效性的能力、我们制造或让第三方制造RNAi疗法的能力、我们知识产权组合的实力和/或对我们知识产权组合面临的挑战或潜在挑战的担忧。即使我们成功地获得了这样的新合作，如果例如，候选产品的开发或批准被推迟，对我们知识产权的有效性或范围提出挑战，我们无法从付款人那里获得足够的补偿，批准的药物的销售额低于我们的预期，或者我们的合作者改变了战略重点，我们也可能无法维持这些新的合作。
此外，任何延迟签订新的合作协议都有可能阻止或推迟某些候选产品的开发和商业化，或者如果这些候选产品最终投放市场，则会降低其竞争力，这反过来可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
对于某些候选产品，我们已经达成合作，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与Regeneron、罗氏、诺华、Vir、Dicerna和赛诺菲的合作。但是，我们可能无法就某些其他项目进行额外的合作，并且我们确实获得的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们在进入未来合作的努力中没有成功
对于我们的一个或多个候选产品的安排，我们可能没有足够的资金或其他资源在内部开发这些候选产品或其他候选产品，或将这些候选产品推向市场。在这种情况下，我们将无法从这些候选产品中获得收入，这将对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成实质性损害。
如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行其在与我们的协议下的义务，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。
我们对协作者能力和资金的依赖意味着，如果任何协作者大幅修改或终止与我们的协作协议，或未能履行该协议下的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们目前或未来的合作，如果有的话，可能不会在科学或商业上取得成功。未来可能会出现关于与合作者开发的技术或产品的所有权的争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因对方的重大违约而终止合作。此外，为了方便起见，在某些情况下，我们的协作者可能会对协作或协作下的特定计划拥有额外的终止权。例如，我们与诺华之间关于Inlisiran在全球的开发和商业化的协议可由诺华在提前四个月的书面通知后随时终止，前提是如果诺华为了方便而终止了协议，诺华必须根据协议向我们授予在其(或MDCO)活动过程中开发的特定技术下的许可，但许可使用费将在双方之间协商。此外，诺华公司对MDCO许可协议采取的任何不利行动，或与诺华公司就MDCO许可协议发生的纠纷，都可能对我们履行与Blackstone协议规定的义务的能力产生不利影响。如果我们失去一个商业化合作伙伴，我们将不得不吸引一个新的合作伙伴(条件可能不如我们现有的合作伙伴)，或者在内部发展扩大的销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。
此外，如果我们与合作者就技术或其他事项的所有权发生争议，或者如果合作者因违约或其他原因终止与我们的合作，或决定不对受影响的产品或候选产品进行研究、开发和/或商业化，可能会推迟我们对候选产品的开发，导致需要额外的公司资源来开发候选产品，要求我们花费时间和资源以更快的时间开发扩展的销售和营销能力，使我们更难吸引新的合作者，并可能对我们在商业和金融界的形象产生不利影响。
此外，合作者，或在合作者控制权变更或合作协议转让给第三方的情况下，继任实体或受让人，如在MDCO和诺华的情况下，可以确定符合其利益：
•寻求替代技术或开发替代产品，无论是它自己还是与其他人合作，这些产品可能与它与我们合作的产品具有竞争力，或者可能影响它与我们合作的承诺；
•追求更高优先级的计划或改变其开发计划的重点，这可能会影响合作者对我们的承诺；或
•如果它有营销权，则选择投入更少的资源来营销我们的候选产品(如果有)，而不是在没有我们的情况下开发的候选产品。
如果发生其中任何一种情况，一个或多个产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财力或能力单独继续进行此类开发和商业化。
我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担大量成本来开发这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
我们一直在扩大我们的制造能力，为了继续将我们批准的产品商业化，继续开发我们当前的候选产品，申请监管批准，并在获得批准的情况下将未来的产品商业化，我们将需要继续发展我们的内部制造能力和/或合同或以其他方式安排任何必要的外部制造能力。从历史上看，我们的内部制造能力仅限于小规模生产用于体外和体内实验的材料，并不要求根据当前的良好制造实践标准或cGMP来生产此类材料。2012年，我们开发了用于生产Patisiran配方原料药的cGMP能力和工艺，用于晚期临床试验和商业供应。此外，在2020年期间，我们完成了位于马萨诸塞州诺顿的cGMP制造工厂的建设和资格认证，我们在那里生产用于早期临床开发的药物物质，并有可能在未来生产用于晚期临床开发和商业用途的药物物质。
目前，我们自己只能生产有限数量的临床试验药物物质，否则我们继续依赖第三方CMO生产额外的药物物质，我们所有临床和商业用途的药物产品要求都依赖第三方CMO。全球拥有生产我们siRNA治疗产品的专业知识的CMO数量有限，我们目前依赖数量有限的北美和欧洲CMO来生产我们的产品和候选产品。制药生产中存在固有的风险，可能会影响我们的CMO满足我们的交货时间要求或提供足够数量的材料来满足我们的需求的能力，如果我们的CMO不能做到这些，可能会推迟我们的临床试验，可能会危及我们的商业供应，并导致我们的额外费用。为了满足我们未来的需求，我们可能需要与更多的CMO签订合同，而这些替代供应商可能是有限的、不容易获得的，或者我们可能无法以合理的条款和及时的方式与他们达成协议，或者根本不能。
除了合成siRNA的制造外，我们可能还有额外的制造要求，涉及将siRNA输送到相关细胞或组织类型所需的技术，如LNPs或偶联物或其他药物输送技术。在某些情况下，我们使用的交付技术是高度专业化或专有的，出于技术和/或法律原因，我们可能只有一个或有限数量的潜在制造商可以使用此类交付技术。此外，我们交付技术的扩展可能非常困难和/或需要大量时间。我们在这种规模扩大和制造方面的经验也有限，这要求我们依赖数量有限的第三方，这些第三方可能无法及时交付，或者根本无法交付。如果制造商未能正确制造我们的交付技术和/或制定我们的siRNAs以供交付，可能会导致产品无法使用、供应延迟和药品短缺。此外，我们的制造商与其他公司争夺供应，这些制造商违反合同义务或与这些制造商发生纠纷，都会导致我们发现和开发工作的延误，以及给我们带来的额外费用。
在通过建设我们自己的制造设施来发展制造能力方面，我们已经花费了大量支出，并预计未来还将产生显著的额外支出。此外，我们不得不，也可能需要继续招聘、聘用和培训合格的员工来为我们的设施配备人员。如果我们无法生产足够数量的材料，或者如果我们的设施将来遇到问题，我们可能还需要寻找替代供应商，而这些替代供应商可能无法找到，或者我们可能无法以合理的条件和及时地与他们达成协议，或者根本不能。鉴于我们依赖数量有限的CMO来供应我们的商业产品和临床候选产品，以及我们自己的设施的持续使用，我们产品制造的任何延迟或挫折都可能阻碍持续的临床和商业供应，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生实质性的不利影响。此外，如果我们或我们的合作者依赖CMO供应我们的候选产品，供应的任何延迟或中断都可能对我们或我们的合作者的候选产品的研发活动和潜在商业化产生重大不利影响。
我们产品的制造流程和我们可能开发的任何其他候选产品都要接受FDA和外国监管机构的审批程序，我们将需要不断满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，并需要与能够满足这些要求的CMO签订合同。如果任何CMO未能满足所需的监管机构要求，可能会导致延迟提交监管申请，或者延迟获得我们或我们当前或未来合作伙伴的任何候选产品的监管批准。例如，2022年4月，由于作为对我们vutrisiran NDA提交的修正案，FDA延长了NDA的审查时间表，以解决第三方二次包装和标签设施的待定检验分类问题。此外，如果我们对任何候选产品获得必要的监管批准，我们还预计将依赖第三方，可能包括我们的商业合作伙伴，生产商业供应所需的材料。
只要我们与第三方已有或将来有制造安排，我们依赖并将在未来依赖这些第三方及时履行其义务并符合合同和法规要求，包括与质量控制和质量保证相关的要求。任何CMO未能按预期履行其义务，或者，如果我们自己制造所有或部分候选产品，我们未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：
•我们或我们当前或未来的合作者可能无法启动或继续正在开发的候选产品的临床试验；
•我们或我们当前或未来的合作伙伴可能会延迟提交监管申请或获得监管批准，以供我们的候选产品使用；
•我们可能会失去合作者的合作；
•我们的设施和CMO的设施，以及我们的产品可能成为监管机构检查的对象，这可能会产生负面结果，并导致供应延误；
•我们可能被要求停止分销或召回部分或全部批次的产品，或采取行动从临床试验地点回收临床试验材料；以及
•最终，我们可能无法满足临床和商业对我们的候选产品和产品的需求。
我们依赖第三方进行临床试验，如果这些第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。
我们依赖独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床试验。我们已经与某些第三方签约，并计划继续与其签约，以提供某些服务，包括选址、注册、监测、审计和数据管理服务。这些调查人员和CRO不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中夺走他们的时间和资源。尽管我们严重依赖这些当事人，但我们只控制他们活动的有限方面，因此，我们不能保证这些第三方将充分履行他们对我们的所有合同义务，遵守法规和其他法律要求以及我们的内部政策和程序。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守适用的良好临床实践或GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对我们的候选产品执行的法规和指导方针，并采取及时的纠正措施来解决任何不符合要求的情况。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，包括与审查营销申请有关的方式，执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，或未能采取任何此类纠正措施，则在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA、PMDA或其他外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前采取额外的行动或进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在未来由特定监管机构进行检查时，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。
如果我们的第三方服务提供商因任何原因不能充分和及时地履行他们对我们的义务，或者如果我们的临床试验数据的质量和准确性因该第三方服务提供商未能遵守我们的方案或法规要求而受到损害，或者如果该第三方服务提供商未能在最后期限前完成，我们的开发计划和/或上市审批的监管审查可能会被推迟或终止。因此，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况都将受到损害，我们的股价可能会受到负面影响。
在进行临床试验以证明我们的候选产品在人体上支持IND应用或其他司法管辖区的类似应用的安全性和有效性之前，我们必须完成临床前研究，包括动物研究。此外，我们依赖第三方服务提供商为此类临床前研究采购某些材料。我们完成临床前研究的能力取决于我们获得进行此类研究所需的动物和其他用品的能力。如果我们无法获得这些供应，我们可能无法及时或根本无法完成这些临床前研究。例如，我们的一些启用IND的毒理学和其他研究需要某些非人类灵长类动物，这些非人类灵长类动物通常是从人民的Republic of China和柬埔寨进口的，由于各种因素，这些非人类灵长类动物的供应在2022年受到限制。如果我们在获得足够的非人类灵长类动物以进行临床前研究方面遇到延误，我们完成临床前研究的能力可能会受到损害，我们在其他司法管辖区提交IND申请和类似申请的时间可能会推迟，这将对受影响的候选产品的开发时间表产生不利影响。
与管理运营相关的风险
如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床、销售和医疗人员。失去我们任何高级管理层成员的服务可能会大大推迟或阻碍产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股票价格产生不利影响。我们与主要人员的雇佣协议可以终止，恕不另行通知。我们不为我们的任何员工投保关键人物人寿保险。
在过去几年中，我们的员工人数大幅增长，预计未来员工人数将进一步增长，我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构的激烈竞争，其中许多机构拥有比我们更多的资源来吸引和奖励合格的个人。此外，如果我们不能成功地将我们的批准产品商业化，我们可能无法吸引和留住高素质的销售和营销专业人员，如果我们无法吸引和留住合格的销售和营销专业人员，这将对我们将我们的批准产品和任何未来产品商业化的能力产生负面影响。因此，我们可能无法吸引和留住合适的合格人才，以支持我们不断增长的研究、开发和全球商业化努力和举措，而我们未能做到这一点可能会对我们实施未来业务计划的能力产生不利影响。
我们可能很难成功地扩大我们的业务，因为我们继续从一个美国-和欧盟的公司主要参与发现，临床前测试和临床开发，成为一个全球性的公司，开发和商业化的多种产品。
随着我们继续推出已批准产品的商业化，并增加我们正在开发的候选产品的数量，我们将需要继续扩大我们在美国的业务，并进一步发展在欧盟和其他地区的业务，包括亚洲和拉丁美洲。迄今为止，我们已经获得了四种产品的监管批准，我们已经在全球多个地区推出了这些产品，我们将继续通过更多的监管备案和推出来扩大这些产品的覆盖范围。
在过去的几年里，我们的员工队伍显著增长，随着我们专注于批准产品的商业化，并实现我们的 Alnylam P5x25 战略这种增长给我们的行政和运营基础设施带来了压力，因此，我们将需要继续开发额外和/或新的基础设施和能力，以支持我们的增长，并获得更多的空间来开展我们在美国的全球业务，欧盟、日本、拉丁美洲和其他地区。如果我们无法及时并以商业上合理的条款开发此类额外的基础设施或获得足够的空间来适应我们的增长，我们的业务可能会受到负面影响。随着我们继续将已批准的产品商业化，以及我们开发的候选产品进入临床试验并取得进展，我们将需要继续扩大我们的全球开发、监管、制造、质量、合规以及营销和销售能力，或与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。此外，随着我们的业务不断扩大，我们将需要成功地管理与各种合作者、供应商、分销商和其他组织的额外关系。我们管理业务及未来增长的能力将要求我们继续加强我们的营运、财务及管理控制及系统、汇报系统及基础设施、道德及合规职能，以及政策及程序。我们可能无法以有效或及时的方式对我们的管理信息和控制系统进行改进，并可能发现现有系统和控制的缺陷。
社交媒体的使用带来了风险和挑战。
社交媒体被用于交流我们的临床开发计划和我们正在开发的研究性RNAi疗法治疗的疾病，我们正在利用我们认为合适的社交媒体与我们批准的产品的商业化努力有关，如果获得批准，我们打算对我们未来的产品做同样的事情。生物制药行业的社交媒体实践不断发展，与此类使用相关的法规和监管指南也在不断发展，但并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致对我们采取潜在的监管行动，以及与标签外营销或其他违禁活动相关的诉讼的可能性。例如，对于我们的临床阶段候选人，患者可以使用社交媒体渠道评论他们在正在进行的盲态临床研究中的经验，或报告所谓的不良事件或AE。当发生此类披露时，存在以下风险：研究入组可能受到不利影响，我们未能监测和遵守适用的AE报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务，因为我们对研究产品的言论受到限制。此外，在任何在线平台（包括互联网上的博客或网站上的帖子）上不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险，这些信息可能会迅速传播，并可能对我们的声誉产生负面影响。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用法规，我们可能会承担责任，面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。
如果系统出现故障或未经授权或不适当地使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们的业务越来越依赖我们的信息技术系统和基础设施。我们收集、存储和传输与我们的业务运营相关的敏感信息，包括知识产权、专有业务信息(包括高度敏感的临床试验数据)和个人信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。其中一些信息可能会受到犯罪攻击，或被具有广泛动机和专业知识的第三方未经授权访问和使用，这些第三方包括有组织犯罪集团、“黑客活动家”、患者团体、心怀不满的现任或前任员工和其他人。网络攻击日益复杂，尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到此类攻击，或可能被攻破，包括由于员工错误或渎职。
网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，而且还在继续演变。虽然我们正作出重大努力以维持我们的资讯系统的安全和完整性，并正在探讨各种措施以管理安全漏洞或中断的风险，但不能保证我们的安全努力和措施将会有效，或不能保证企图的安全漏洞或中断不会成功或造成损害。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的承包商、顾问和合作者的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权或不适当的访问或使用、自然灾害、流行病或公共卫生紧急情况、恐怖主义、战争(包括乌克兰和中东持续的冲突)以及电信和电气故障的破坏或中断。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，Pre-Rate的损失
临床试验数据或来自我们候选产品的已完成或正在进行的临床试验的数据可能会导致我们的监管申报和开发工作的延迟，以及我们产品商业化的延迟，并显著增加我们的成本。如果对我们系统的任何中断、安全漏洞或未经授权或不适当的使用或访问导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括但不限于患者、员工或供应商信息，我们可能会向受影响的个人和政府机构承担通知义务，责任包括患者、合作者、员工、股东或其他第三方可能提起的诉讼，以及根据保护个人信息隐私和安全的外国、联邦和州法律，我们候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。
此外，我们越来越多地使用云技术增加了这些第三方和其他运营风险，云或其他技术服务提供商未能充分保护其系统和防止网络攻击可能会扰乱我们的运营，并导致挪用、腐败或丢失机密或适当信息。员工远程工作增加了网络攻击的风险。远程工作增加了我们可能容易受到网络安全相关事件(如网络钓鱼攻击和其他安全威胁)的风险。
与我们的行业相关的风险
与我们候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准的产品商业化相关的风险
我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败，或者被推迟到这样的候选产品不能在商业上可行的程度。
在获得监管机构批准我们的候选产品的商业分销之前，我们必须自费进行广泛的非临床测试和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和/或有效性。非临床和临床测试昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，并且结果不确定，而且候选产品的历史失败率很高。我们目前有多个临床开发计划，包括第三阶段开发的内部和协作计划，以及几个早期临床计划。然而，我们可能无法通过临床试验和监管批准进一步推进我们的任何候选产品。
如果我们进入临床试验，候选产品的非临床测试或早期或后期临床试验的结果可能无法预测在后续受试者或该候选产品或任何其他候选产品的后续人体临床试验中将获得的结果。例如，我们正在进行vutrisiran的HELIOS-B期3期临床试验，该试验正在研究vutrisiran治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者的心脏表现的潜力。虽然vutrisiran在患有多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者中显示出阳性结果，但我们不能确定HELIOS-B的结果将是阳性的，或者HELIOS-B的结果将支持vutrisiran被批准用于治疗伴有心肌病的attr淀粉样变性患者。通过临床研究的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司即使在早期的研究中取得了有希望的结果，但在临床开发方面仍遭遇了重大挫折，而我们临床开发中的任何此类挫折，包括Vutrisiran方面的挫折，都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，我们批准的产品和我们目前的候选产品采用了新的递送技术，但Inlisiran除外，这些技术尚未在人体临床试验中进行广泛评估，并被证明是安全有效的。
此外，我们计划和正在进行的几项临床试验采用了“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。因此，开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在使用安慰剂或主动对照的盲目受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果。
此外，我们、FDA或其他适用的监管机构、机构审查委员会或IRB或类似的外国审查委员会或委员会可随时出于各种原因延迟启动或暂停候选产品的临床试验，包括如果我们或他们认为参与此类试验的健康志愿者受试者或患者面临不可接受的健康风险。除其他原因外，候选产品或相关产品在临床试验中对健康志愿者受试者或患者的不良副作用可能导致我们决定，或FDA或外国监管机构决定暂停或终止临床试验，或者在监管机构的情况下，拒绝批准任何或所有使用适应症的特定产品候选产品。
新产品候选产品的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该产品候选产品打算治疗的疾病的患者，以及符合其他资格标准的患者。病人入院率受多种因素影响，包括病人的人数、病人的年龄和情况、疾病的阶段和严重程度、是否有其他研究药物治疗相同疾病或情况的临床试验、方案的性质、病人是否接近临床地点、有关疾病是否有有效的治疗方法，以及临床试验的资格标准。我们或我们的合作者可能会遇到登记我们的临床试验的困难，因为现有的批准治疗以及其他正在开发的研究治疗的可用性。例如，2018年11月，我们宣布，由于招募挑战，我们已经停止了西咪西兰治疗非典型溶血性尿毒症综合征的第二阶段研究，并将我们的西咪西兰临床开发工作集中在不同的适应症上。患者招募的延迟或困难，或留住试验参与者的困难，包括现有批准治疗或其他研究治疗的可获得性，或安全问题，包括流行病或其他公共卫生突发事件的影响，都可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。
尽管到目前为止，我们的RNAi疗法在我们的临床试验中总体耐受性良好，但可能会出现新的安全发现。严重不良事件(SAE)和/或不良事件(AEs)的发生可能会导致我们、我们的合作伙伴、FDA或外国监管机构暂停或终止候选产品的临床试验，并可能对受影响候选产品的临床和/或监管时间表产生负面影响。例如，2016年10月，我们停止了Revusiran计划，2017年9月，我们宣布暂停所有正在进行的Fitusiran研究的剂量，等待对我们第二阶段OLE研究中接受Fitusiran治疗的患者发生的致命血栓性SAE的进一步审查。最近，在2020年10月，赛诺菲自愿暂停了所有正在进行的Fitusiran临床研究的剂量，以评估参与ATLAS 3期计划的患者发生非致命性血栓事件的报告。在对现有数据进行评估并与监管机构协调后，患者在正在进行的临床研究中根据修订的方案重新开始服用Fitusiran，2021年10月，赛诺菲宣布，由于正在进行的第三阶段研究中引入了修订的剂量方案，Fitusiran的潜在提交日期已被推迟到2024年。此外，SAE和/或AEs的发生还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准任何或所有使用适应症的特定候选产品，或导致任何批准产品的标签受到限制。
此外，SAE和/或AEs的发生还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准任何或所有使用适应症的特定候选产品，或导致任何批准产品的标签受到限制。
临床试验还需要IRBs或美国以外的独立伦理委员会的审查、监督和批准，这些委员会不断审查临床研究并保护人类受试者的权利和福利。无法获得或延迟获得IRB或伦理委员会的批准可能会阻止或推迟临床试验的启动和完成，FDA或外国监管机构可能决定不考虑来自临床试验的任何数据或信息，这些数据或信息不受IRB或伦理委员会的初始和持续审查和批准(视情况而定)，以支持上市申请。
我们的候选产品在临床试验期间可能会遇到问题，导致我们、IRB、伦理委员会或监管机构推迟、暂停或终止这些临床试验，或者推迟或混淆这些临床试验的数据分析。如果我们的候选产品遇到任何此类问题，我们可能没有必要的财务资源来继续开发受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品。我们也可能失去或无法与受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品达成协作安排。
我们的一项或多项临床试验在测试的任何阶段都可能失败。在非临床测试和临床试验过程中或由于非临床测试和临床试验过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延长我们的临床开发时间表，推迟或阻止监管部门的批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：
•我们的非临床试验或临床试验可能产生负面或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的非临床试验或临床试验，或者我们可能放弃有潜力的项目;
•延迟提交IND申请或类似的外国申请，或延迟或未能获得监管机构或IRB/伦理委员会的必要批准，以便在潜在试验中心开始临床试验，或暂停或终止临床试验;
•IRB或伦理委员会、FDA或类似的外国监管机构就我们临床试验的范围或设计对我们施加的条件;
•参与IRB或伦理委员会监督临床试验的问题，或获得或维持IRB或伦理委员会对临床试验的批准的问题;
•临床试验招募患者和志愿者的延迟，以及可用于临床试验的患者和志愿者的数量和类型的变化，包括由于COVID-19大流行、未来的大流行或公共卫生紧急情况以及乌克兰的持续冲突;
•人为或自然灾害或流行病、流行病或突发公共卫生事件或其他业务中断造成的中断;
•临床试验中患者和志愿者的高脱落率;
•我们的临床试验或其他人对与我们类似的候选产品进行的临床试验的阴性或不确定结果;
•由于COVID-19或未来的流行病或公共卫生紧急情况，我们进行临床试验所需的产品候选材料或其他材料供应不足或质量不佳，或临床供应中断或延迟;
•临床试验费用高于预期；
•使用我们批准产品的患者、我们临床试验的参与者或使用与我们产品或候选产品相似的药物的个人所经历的严重和非预期的药物相关副作用;
•我们的候选产品在临床试验期间的有效性较差或令人失望;
•FDA或其他监管机构对临床试验机构或任何临床或非临床研究记录的检查和审查不利;
•我们的第三方承包商或研究者未能遵守监管要求，包括GCP和cGMP，或以其他方式及时履行其合同义务，或根本不履行合同义务;
•政府或监管机构的延迟以及监管要求、政策和指导方针的变化，包括对临床试验或特别是我们的技术实施额外的监管监督;或
•FDA和类似的外国监管机构对数据的解释与我们不同。
即使我们成功完成了候选产品的临床试验，任何给定的候选产品可能无法证明是一种安全有效的治疗方法。
我们或我们的合作者可能无法为我们或我们的合作候选产品获得美国或外国监管机构的批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将此类候选产品商业化。
我们和我们的合作候选产品受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及（其中包括）药物的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、定价、营销和分销。严格的非临床试验和临床试验以及广泛的监管批准程序需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成，然后才能将新药推向市场。满足这些和其他监管要求是昂贵的，耗时的，不确定的，并受到意外的延迟。我们和我们的合作者正在开发的候选产品可能无法获得我们或我们的合作者开始销售所需的监管批准，或者，就vutrisiran而言，将无法获得监管批准，以销售比目前批准的适应症更广泛的适应症。FDA或其他监管机构也可能确定候选产品临床试验中生成的数据不足以支持监管批准申请的批准。例如，尽管我们报告了帕提西然在ATTR淀粉样变性伴心肌病患者中的APOLLO-B III期研究的积极结果，并获得了FDA的CRDAC 9：3的投票，认为帕提西然治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的益处超过其风险，但在2023年10月，FDA发布了一份CRL，以回应我们对帕提西然的sNDA，表明sNDA不能以目前的形式获得批准。
获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准并不总是以可预测或统一的方式应用，而且可能会随着时间的推移而变化。我们对来自非临床和临床活动的数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们或我们的合作者也可能会遇到由于新的政府法规导致的意外延迟或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或者在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。
由于我们或我们的合作伙伴正在开发的候选产品代表了一种新的药物类别，FDA及其外国同行尚未就这些药物制定任何明确的政策、做法或指南。缺乏政策、实践或指导方针可能会阻碍或减缓FDA对我们或我们的合作者可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA可能会通过定义我们或我们的合作者可能没有预料到的要求来回应这些提交。这样的回应可能会导致我们或我们的协作候选产品开发过程中的重大延误和成本增加。此外，由于我们或我们的合作者可能寻求批准的一些疾病的已获批准的治疗方法，包括用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性的vutrisiran，或者
当我们或我们的合作者为获得监管批准而申请批准时，我们或他们可能需要通过临床试验证明我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品不仅安全有效，而且比现有已批准的产品更安全和/或更有效。FDA、EMA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟可能会影响我们或我们合作的候选产品的审查、检查和批准时间表。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，美国食品和药物管理局努力确保根据其用户收费绩效目标及时审查医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。此外，在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于FDA无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。2020年12月，FDA发布了一份关于诺华对Inlisiran的NDA的CRL，声明该机构无法在PDUFA行动日期之前批准NDA，因为与设施检查相关的条件尚未解决。2021年7月，诺华公司宣布，重新向FDA提交了Inlisiran NDA以解决完整的回复信，FDA批准了Leqvio(Inlisiran在美国销售的商标名称)。在2021年12月。Leqvio审批的延迟导致里程碑和特许权使用费收入的延迟。FDA、EMA或类似的外国监管机构的任何类似中断或延误都可能对我们或我们的合作者为我们或我们的合作者的候选产品获得监管批准的努力产生重大不利影响，这可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。例如，FDA可能要求提供与监管审查我们或我们的合作者的候选产品相关的额外临床或其他数据或信息，包括发布一封完整的回复信，可能要求我们或我们的合作者提交额外的临床或其他数据或施加其他条件，以确保我们或我们的合作者的NDA申请获得最终批准，包括可能要求进行设施检查。即使提交了这样的数据和信息，或者完成了任何这样的检查，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。
在为我们的候选产品或我们的协作候选产品获得所需批准方面的任何延迟或失败，都可能对我们从我们或我们的协作者未来可能寻求批准的任何候选产品获得收入的能力产生重大不利影响。例如，由于FDA最近对我们针对Patisiran的sNDA的CRL做出回应，将其作为治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的药物，我们为Patisiran创造产品收入的能力将受到负面影响。此外，任何产品营销的监管批准可能会受到我们或我们的合作者销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制，这可能会限制每种此类产品的市场机会，并对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们的股票价格产生负面影响。此外，FDA有权要求风险评估和缓解战略(REMS)计划作为其NDA审查的一部分，或在获得批准后，该计划可能会对批准的药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心开出处方，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者身上，并要求接受治疗的患者登记注册。在欧盟，我们或我们的合作者可能被要求采用类似的计划，称为风险管理计划，我们的产品可能受到特定的风险最小化措施的限制，例如对处方和供应的限制、进行上市后安全性或有效性研究，或分发患者和/或处方者的教育材料。在任何一种情况下，这些限制和限制都可能限制我们产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。
我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家而异，包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。FDA的批准并不确保美国以外的任何监管机构的批准，反之亦然。
即使我们或我们的合作者获得监管批准，我们销售的产品也将受到持续的监管。如果我们或我们的合作者未能遵守美国和外国的持续要求，我们的批准可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，在任何此类情况下，我们的业务都将受到严重损害。
在我们或我们的合作者可能开发的产品(包括我们的四种批准的产品)获得任何初步监管批准后，我们将接受持续的监管监督，包括审查我们的药物产品商业化后报告的不良药物经验和临床结果。这包括任何上市后测试或监督的结果，以监测我们批准的产品或作为批准条件或我们以其他方式同意的其他产品的安全性和有效性。我们为ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO获得的监管批准，以及我们为我们的任何候选产品获得的任何监管批准，也可能受到产品可能用于市场的批准用途的限制，包括AMVUTRA的任何扩展标签。其他持续的监管要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及继续遵守良好实践质量指南和法规，包括我们在批准后进行的任何临床试验的cGMP要求和GCP要求。此外，我们正在并打算继续对我们的候选产品进行临床试验，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，因此将遵守并必须遵守这些司法管辖区的监管要求。
FDA拥有重大的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，要求上市后研究或临床试验评估与使用产品有关的严重安全风险，并要求从市场上召回该产品。FDA还有权要求批准后的REMS计划，这可能会对批准的产品的分销或使用施加进一步的要求或限制。当我们批准的产品用于商业用途时，我们或其他人可以确定以前未知的副作用或已知的副作用可能比临床研究或更早的上市后阶段更频繁或更严重，在这种情况下：
•我们批准的产品的销售额可能低于最初的预期；
•对我们批准的产品的监管批准可能会受到限制或撤回；
•我们可能决定或被要求向医生、药剂师和医院发送产品警告信或现场警报；
•可能需要进行其他非临床或临床研究、更改标签、采用REMS计划或更改制造工艺、规格和/或设施；和/或
•政府调查或诉讼，包括集体诉讼，可能会对我们提起诉讼。
上述任何情况都可能减少或消除我们批准的产品的销售，增加我们的费用，并削弱我们成功将其中一个或多个产品商业化的能力。
我们用来生产我们批准的产品和某些当前候选产品的CMO和制造设施，包括我们的剑桥工厂、诺顿工厂以及安捷伦和其他CMO的工厂，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查。例如，安捷伦和我们位于剑桥的工厂在审查我们对ONPATTRO和GIVLAARI的监管批准申请时接受了FDA和EMA的监管检查，并可能在随后对我们在其他地区提交的一个或多个产品的监管批准申请进行类似的检查。如果在我们或我们的CMO的制造工艺或设施中发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对药物或CMO或设施的限制，包括延迟批准或在未来将产品从市场上撤回。例如，由于FDA在CMO设施的例行检查导致检查分类待定，我们修改了对vutrisiran的监管提交，这推迟了我们的PDUFA目标日期和AMVUTTRA的FDA批准。尽管我们已经开发了用于生产商业用途的Patisiran配方原料药的cGMP能力和工艺，并在2020年完成了用于临床和最终商业用途的药材的cGMP制造设施的建设，但我们未来可能没有能力或能力在更大的商业规模上生产材料。我们可以制造临床试验材料，也可以签约第三方为我们制造这些材料。依赖CMO会带来风险，如果我们自己制造产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖适用的CMO来遵守法规。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守我们寻求营销我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA或外国监管机构拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等。
如果执法部门指控或确定我们从事与我们未经批准的候选产品有关的商业活动，或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会招致重大责任。
医生有权为产品标签中没有描述的用途以及与FDA或其他适用监管机构批准的用途不同的批准药物产品开具处方。非标签使用在医学专科中很常见。虽然FDA和其他批准药品的监管机构不监管医生的用药实践或治疗选择，但FDA和其他监管机构监管制造商关于标签外使用的通信，并禁止标签外促销，以及传播虚假或误导性的标签或促销材料，包括其代理人。制造商及其代理人不得宣传用于非标签用途的药品，也不得在宣传药品时提供与批准的产品标签不符的信息。例如，我们目前可能不会在美国推广ONPATTRO或AMVUTTRA用于治疗成人hATTR淀粉样变性合并多发性神经病以外的任何适应症。FDA和其他监管和执法机构积极执行法律法规，禁止推广标签外用途和推广未获得上市批准的产品，如果未来我们被发现不当营销或推广我们的任何商业产品，我们可能受到广泛的民事、行政和刑事处罚，包括与此类商业产品促销活动相关的禁令救济、巨额罚款或处罚，以及其他法律或公平制裁。任何不利的决定、发现、指控或执法或监管自由裁量权的行使都可能损害我们的业务、前景、经营结果和财务状况。其他内部或政府调查或法律或监管程序，包括私人诉讼当事人提起的诉讼，也可能作为结果。
尽管有与产品推广相关的法规，FDA和其他监管机构允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流，我们打算在遵守所有适用法律和监管指导的情况下从事医学教育活动并与医疗保健提供者进行沟通。尽管如此，FDA、其他适用的监管机构、竞争对手和其他第三方可能会认为我们没有遵守这些规定，如果证明这种不符合规定，可能会损害我们的声誉或转移我们核心业务的财务和管理资源，并将对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。此外，任何威胁或实际的政府执法行动或第三方的诉讼也可能产生负面宣传，这可能会减少对我们产品的需求，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以有效地用于我们业务的其他方面。
除了我们的医学教育努力，我们还提供患者支持服务，以帮助患者接受我们的商业批准的产品治疗。制造商越来越成为政府调查患者支持计划的重点，因为有指控称，通过此类服务向医生和/或患者提供非法诱因，导致通过联邦医疗保险、医疗补助和其他政府计划不当利用政府资源。被发现违反了联邦反回扣法规和/或联邦虚假索赔法案等法律的公司将面临重大责任，包括民事和行政处罚、刑事制裁，以及可能被排除在参与政府项目之外。
如下所述，我们仍然专注于我们的全球合规计划，该计划旨在支持符合适用法律的这些计划和活动的执行。
即使我们或我们的合作者获得监管机构的批准来营销我们的候选产品，市场也可能不会接受我们的候选产品在商业推出时，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们正在开发的候选产品基于新技术或治疗方法。医药市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会接受旨在改善基于RNAi技术的治疗结果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或提供优惠的报销。
我们认为将对我们产品的市场接受度产生重大影响的其他因素包括：
•我们收到任何上市批准的时间、任何批准的条款以及获得批准的国家/地区；
•我们候选产品的安全性和有效性，如在临床试验中证明的，以及与替代疗法(如果有的话)的比较；
•我们候选产品的相对便利性、给药方案和管理简便性；
•患者是否愿意接受潜在的新给药途径或新的或不同的治疗方法和作用机制；
•我们的医生教育项目取得了成功；
•是否有足够的政府和第三方付款人偿还；
•我们产品的定价，特别是与替代疗法相比，以及市场对此类价格和我们未来可能实施的任何涨价的看法；以及
•我们开发的候选产品旨在治疗的疾病的替代有效治疗方法的可用性，以及这些治疗方法的相对风险、收益和成本。
例如，ONPATTRO使用的静脉给药模式是预先给药，医生和/或患者可能不会轻易采用这种模式，这种模式可能无法与其他可用于治疗成人hATTR淀粉样变性伴多发性神经病的选择相竞争，其中包括Ionis在几个国家销售的inotersen，它是由辉瑞公司在几个国家销售的皮下给药，或者他法米迪，由辉瑞公司销售，以药丸形式销售。此外，Fitusiran代表了一种治疗血友病的新方法，这种方法可能不容易被医生、患者和他们的照顾者接受。假设HELIOS-B期3期临床试验取得积极结果，vutrisiran如果被批准用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性，可能在市场接受度方面面临类似的挑战。
我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，继续建设我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施。如果我们不能继续开发和扩大这些能力，我们可能无法成功地将我们当前和任何未来的产品商业化。
我们于2018年8月获得第一次产品批准，并在过去几年中建立了营销、销售、市场准入和分销能力。如果获得批准，我们目前预计将依靠第三方在某些地区推出和营销我们的某些候选产品。然而，我们正在商业化ONPATTRO，AMVUTTRA，
GIVLAARI和OXLUMO，并计划在全球主要市场自行商业化其他候选产品（如果获得批准）。因此，我们已经开发了内部营销，销售，市场准入和分销能力，作为我们核心产品战略的一部分，最初在美国，欧洲和日本，并在全球范围内进行扩张，这需要并将继续需要大量的财务和管理资源。对于我们将自行执行营销、销售、市场准入和分销职能的产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及对于我们成功开发并保留开发和商业化权利的未来产品，我们可能面临许多额外风险，包括：
•扩展和保留我们的全球销售、营销和管理基础设施和能力；
•招聘、培训、管理和监督我们在世界各地的员工；
•进一步发展或利用现有的营销或销售队伍的成本，鉴于任何特定产品和/或在任何特定地理区域产生的收入，这可能是不合理的；以及
•我们的直销和营销努力可能不会成功。
如果我们不能继续发展和扩大我们目前和任何未来产品的全球营销、销售、市场准入和分销能力，我们就无法在不依赖第三方的情况下成功地将我们的产品商业化。
伴有多发性神经病、AHP和PH1的hATTR淀粉样变性的患者人数很少，而且还没有得到准确的确定。如果实际患上这些疾病的人数比我们估计的要少，或者如果我们没有提高对这些疾病的认识，诊断得不到改善，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
在我们开始商业化时，我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的潜在市场规模的估计可能与实际市场规模存在实质性差异，包括由于监管机构批准的指示，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能对我们的业务、前景、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，我们提高疾病认识和改善对相关疾病状态的诊断的努力受到了新冠肺炎大流行的影响。例如，在2020年和2021年，我们看到对等教育机会减少，参加大会和研讨会的医生减少，医生参与的机会总体减少。就像大多数孤儿疾病一样，如果我们不能成功地提高人们对这些疾病的认识并提高诊断水平，可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生实质性的不利影响，实现盈利将更加困难或不可能。
我们目前销售或未来可能开发的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，从而损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
管理新药上市审批、覆盖范围、定价和报销的规定因国家而异，可能会发生变化。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期始于市场授权或产品许可批准之后。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。随着我们营销和销售我们批准的产品，以及我们的几个候选产品进入后期开发阶段，我们正在积极监测这些法规。然而，我们的一些候选产品目前处于开发的早期阶段，我们将在几年内无法评估此类法规或此类开发计划的任何变化的影响。我们还可能在特定国家/地区获得监管机构对产品的批准，包括我们批准的一个或多个产品，但随后会受到价格法规或价格控制的约束，这些法规或价格控制会推迟我们产品的商业发布，和/或由于参考定价的原因，对我们能够从该产品在该国家/地区以及可能在其他国家/地区的销售中产生的收入产生负面影响。
我们认为，政府和第三方付款人控制或降低医疗保健成本的努力，以及扩大医疗保健可获得性的立法和监管建议，将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。在美国，药品定价受到政府和公众的监督，并呼吁进行改革，美国政府继续专注于旨在控制成本的立法和监管改革。具体地说，美国国会最近对处方药进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法和法规，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。这些进展可能直接或间接影响我们以优惠价格销售ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未来产品的能力。
例如，在联邦一级，爱尔兰共和军包括几项条款，将在不同程度上影响我们的业务。例如，如果我们增加联邦医疗保险B部分或D部分药物的成本快于费率，IRA可能会要求我们支付回扣
通货膨胀的影响。此外，在新设计的D部分福利结构下，与IRA前的福利设计相比，我们对联邦医疗保险D部分涵盖的任何经批准的产品的成本分担责任可能会显著增加。根据爱尔兰共和军的价格谈判计划，FDA批准vutrisiran用于治疗Stargardt病将导致我们失去AMVUTTRA在联邦医疗保险价格谈判中的孤儿豁免。因此，在2022年10月，我们宣布不会进行研究vutrisiran治疗Stargardt病的3期临床试验。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款或潜在的消费税。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗保健行业的影响仍在继续发展，并可能对我们的公司或我们的行业产生额外的不利影响。预计爱尔兰共和军将对制药业产生重大影响，并可能降低我们可以收取的价格和我们的产品可以获得的报销，以及其他影响。
此外，拜登政府表示，降低处方药价格是优先事项，但我们不知道拜登政府制定的降低处方药价格政策的影响。例如，医疗保险和医疗补助创新中心正在开发新的模式，旨在降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本，包括为通过FDA的加速审批途径批准的药物设计新的支付方法，创建自付D部分成本上限为每种药物每月2美元的仿制药清单，以及建立新的方法来管理基于结果的细胞和基因疗法协议。我们不知道拜登政府可能会采取哪些额外措施来试图降低处方药价格，也不知道这些措施的影响。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任美国总统政府和国会都表示，他们将继续寻求新的措施来控制药品成本。
在州一级，政府在通过立法和实施旨在控制药品定价的法规方面变得越来越积极。其中一些措施包括限制价格、报销、折扣、产品准入和营销；实施药品价格、成本和营销披露和透明度要求；允许从其他国家进口；以及鼓励批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州卫生保健管理局的药品进口提案，这是佛罗里达州向便利从加拿大进口某些处方药迈出的第一步。从加拿大和最惠国或最惠国模式进口药品可能会对我们任何经商业批准的产品的价格产生重大和不利的影响。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们无法预测美国或其他国家未来可能采取的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计美国正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对我们的一个或多个已批准产品或我们可能成功开发并获得监管批准的其他候选产品的预期收入产生重大不利影响，并可能影响我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们开发候选药物的能力。
我们能否成功地将我们批准的产品或任何未来的产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织等第三方付款人为这些产品和相关治疗提供保险和报销的程度。我们批准的一个或多个产品以及我们能够获得上市批准的任何其他产品可能不被认为是医学上必要的或不符合成本效益的，并且报销的金额可能不足以使我们能够在竞争的基础上销售该产品(S)或任何未来的产品，或从我们的产品开发投资中实现适当的回报。在获得新批准的药物的覆盖范围方面可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比FDA或外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险并不意味着任何药物将在所有情况下得到报销，或报销的费率涵盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销，或涵盖特定供应商购买该产品的成本。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销可能基于已经上市、覆盖和报销的较低成本的药物，可能被纳入其他服务的现有付款，并可能反映预算限制或数据中的缺陷。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律放松，可以降低药品的净价格。特别是某些市场的政府，如欧盟、英国、日本和中国，在护理地点以低(或零)直接成本向消费者提供医疗保健，因此作为大的单一支付者，有很大的权力调节价格或实施其他成本控制机制。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计药品价格将继续面临下行压力。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
越来越多地，向患者或医疗保健提供者报销的第三方付款人，如政府和私人保险计划，要求制药公司向他们提供预定的价目表价格折扣，并正在寻求
降低药品的收费或报销金额。在美国，我们已经签订了40多项基于价值的协议，并正在与商业健康保险公司谈判更多的VBA。这些协议的目标是确保我们的薪酬是基于我们商业批准的产品在现实世界环境中交付与我们临床试验中证明的结果相当的能力，并且协议的结构将我们批准的产品在现实世界中使用的性能与财务条款联系起来。与付款人就这些协议建立合作伙伴关系也是为了让人们对我们产品的价值更有信心，并帮助加快患者的保险决策。如果我们为我们的产品收到的付款或为此类产品提供的报销不足以满足我们的重大开发和其他成本，或者如果报销被拒绝，我们的投资回报可能会受到不利影响。此外，我们已经公开表示，我们打算通过持续的科学创新而不是任意涨价来实现增长。具体地说，我们已经声明，如果没有显著的价值驱动因素，我们不会提高任何获得上市批准的产品的价格，超过由城市消费者消费价格指数(目前约为3.4%)确定的通货膨胀率。我们的患者接触理念也可能对我们未来能够从销售我们的一个或多个产品中产生的收入产生负面影响。
保险公司越来越多地采用限制获得药物的计划和政策，并增加患者的自付费用。在美国，为了帮助患者使用和支付我们批准的产品(S)，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。保险公司关于自付优惠券(如自付优惠券和最大化计划)和患者援助计划(如替代资金计划)的政策变化和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些自付优惠券计划和患者支持计划，这可能会导致使用受影响产品的患者减少，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。不遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们遵守出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产控制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败法律，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、英国2010年反贿赂法以及其他适用的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其官员、董事、雇员、代理人、承包商和其他第三方代表直接或间接授权、承诺、提供、索取或接受付款或任何其他有价值的东西，以便不正当地影响公共或私营部门接受者的行为或决定，或获得任何其他不正当利益，以获得或保留业务。我们可能会不时聘请第三方在美国境外进行临床试验，将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为代表我们行事的代理、承包商和第三方代表的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致巨额罚款和处罚、名誉损害和其他不良后果。
我们仍然专注于这些法律及其监管的活动，并维持一个全球合规计划，旨在使我们的业务能够按照他们的要求运营，如下所述。
美国以外的政府可能会实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响。
处方药的定价也受美国以外的政府控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，这既耗时又昂贵。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。
在一些国家，包括欧盟成员国或日本，处方药的定价可能受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益攸关方可以对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。此外，政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。我们不能确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的合作者所接受。出版
第三方付款人或当局提供的折扣可能会对出版国和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法得到报销或在范围或金额上受到限制，我们或我们的合作者的销售收入以及我们批准的产品或任何未来产品在这些国家/地区的潜在盈利能力将受到负面影响。我们还可能受到收紧定价控制的影响，因为一旦专利或其他排他性产品到期，来自价格较低的仿制药或生物相似产品的竞争将更加激烈。一些政府已经采取政策，将处方产品转换为仿制药，以降低成本。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守医疗法律法规或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会对我们开发、营销和销售我们的产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中扮演主要角色。我们现有和未来与第三方付款人和客户的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：
•美国联邦反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，或作为回报，购买、租赁、订购、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务，以根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规，也不需要有违反该法规的具体意图即可实施违规。违反者将被处以民事和刑事罚款和惩罚、监禁，并被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，就联邦FCA或联邦民事罚款而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
•美国联邦虚假申报法，其中包括禁止个人或实体故意提交或导致提交由政府资助的计划(如Medicare或Medicaid)支付的虚假或欺诈性索赔，制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府虚假或欺诈性索赔，或做出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据FCA，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回。罚款是所涉索赔金额的三倍，外加民事罚款。
•联邦民事罚款法，除其他事项外，对向联邦医疗保险或医疗补助受益人提供或转移报酬的行为处以民事罚款，如果此人知道或应该知道这可能会影响受益人对联邦医疗保险或医疗补助可报销服务的特定提供者、从业者或提供者的选择，除非适用例外情况。
•1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案，或HIPAA，其中创建了联邦刑法，除其他条款外，禁止故意和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有、或在其监管或控制下的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，以及在涉及医疗福利计划的任何事项上，故意和故意伪造，以任何诡计或手段隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、物品或服务有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，一个人或实体可以被判违反HIPAA，而不实际了解该法规或没有违反该法规的具体意图。
•经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法》，其中规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求；并要求向受影响的个人和监管当局通报某些违反个人可识别健康信息安全的行为。
•联邦《平价医疗法案》对药品、器械、生物和医疗用品制造商(在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以付款的情况下)规定，每年根据开放式付款计划向卫生和公共服务部报告有关向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员，以及教学医院，以及医生及其持有的所有权和投资权益支付或分配的任何付款或其他“价值转移”的信息
直系亲属。未能及时、准确和完整地提交信息可能会导致民事罚款。
•联邦价格报告法，要求制造商计算并向政府项目报告复杂的定价指标，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣。
•适用于向联邦政府机构定价和销售产品的联邦法律和法规要求。
•联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。
•与上述联邦法律中的每一项类似的州和外国法律，包括欧盟法律中禁止向医疗专业人员提供任何实物礼物或利益作为处方我们产品的诱因的法律，要求公开披露向医疗专业人员和机构支付的款项的国家透明度法律，数据隐私法，以及适用于商业保险公司和其他非联邦付款人的反回扣和虚假索赔法律，对强制性企业监管合规计划的要求，以及与政府补偿计划、患者数据隐私和安全相关的法律。
•欧洲隐私法，包括被称为一般数据保护条例的2016/679号条例，或欧盟GDPR，以及被转换为英国法律的欧盟GDPR，英国GDPR，统称为GDPR，电子隐私指令(2002/58/EC)，以及实施这些法规的国家法律，以及英国的2003年公共和电子通信条例，以及日本、巴西和其他地区的隐私法。
•经2020年加州隐私权法案修订的2018年加州消费者隐私法，或统称为CCPA，除其他条款外，赋予加州居民访问、更正、携带和删除其个人信息的权利以及各种选择退出的权利。CCPA还对受监管的企业施加了各种义务，例如维护隐私通知、实施合理的安全做法，以及在与数据处理商的合同中包括特定条款。CCPA还创建了一个新的国家机构，该机构被授予实施(包括通过制定规则)和执行CCPA的权力。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的有限私人诉权。
•此外，与CCPA类似的全面隐私法已经在其他十多个州颁布，并在其他几个州提出。有三个州还颁布了监管“消费者健康数据”的法律，这些法律对受监管实体施加了除州全面隐私法之外的额外义务，例如就某些消费者健康数据的收集和共享获得明确的同意，获得销售消费者健康数据的授权，以及维持消费者健康数据隐私政策。华盛顿监管消费者健康数据的法律包含一项私人诉权。CCPA和其他州隐私法的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理实践和政策，并产生大量成本和支出，以努力遵守并增加我们面临监管执法和/或诉讼的潜在风险。
一些州法律还要求制药商遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出和定价信息有关的信息。国家和外国法律也管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使我们的合规努力复杂化。
如果我们的业务被发现违反了上述任何要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚(包括个人监禁)、刑事起诉、金钱损害赔偿、削减或重组我们的业务，或被排除在参与政府合同、医疗保健报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，或与卫生与公众服务部监察长办公室或OIG强制实施企业诚信协议，其中任何一项都可能对我们的业务、前景、运营结果或财务状况产生实质性和不利影响。在过去四年中，我们的四款产品在美国、欧盟和其他多个地区商业推出后，我们仍然专注于加强我们的全球合规基础设施，同时我们正在为在更多国家推出我们的产品做准备，前提是获得监管部门的批准。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。有关更多信息，请参阅标题为“如果执法机构指控或确定我们正在从事与我们未经批准的候选产品有关的商业活动或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品”的风险因素，我们可能会承担重大责任。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们批准的产品或任何未来产品的能力，并可能损害我们的声誉并导致市场对我们产品的接受度降低。除其他外，这些执法行动包括民事和刑事处罚，最高可达刑事起诉，导致罚款、被排除在医疗保险补偿方案之外和监禁。
此外，联邦、州和外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、CMO和/或服务提供商目前可能是合规的，但我们可能会因为解释、现行行业标准或法律结构的变化而不符合合规。
接受公司资金支持的第三方患者援助计划已成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供共同支付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品的使用挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，由于政府根据各种联邦和州法律对患者援助计划的合法性提出质疑，导致了多项和解。我们已经并可能继续向独立的慈善基金会提供赠款，帮助经济困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们这样做，如果我们或我们的捐赠接受者被认为违反了相关法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。
我们受政府监管和其他与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务的约束，我们还受消费者保护法的约束，这些法律规范我们的营销行为，并禁止不公平或欺骗性的行为或做法。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。
GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对“特殊类别数据”的特殊保护，包括位于欧洲经济区和英国的数据对象的健康、生物识别和遗传信息。此外，GDPR为欧洲经济区成员国提供了广泛的权利来制定补充国家法律，例如与健康、基因和生物识别数据处理有关的法律，这可能会进一步限制我们使用和共享此类数据的能力，或者可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。
不遵守GDPR的要求以及欧洲经济区成员国和英国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致高达全球年收入4%的罚款，或2000万欧元(根据英国GDPR，1750万里亚尔)，以金额较大者为准，此外，我们还可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能对我们的声誉和业务产生实质性的不利影响。由于GDPR的实施，我们需要实施多项措施，以确保数据保护制度得到遵守。GDPR(I)要求我们告知数据当事人我们如何处理他们的个人数据以及他们如何行使他们的权利，(Ii)要求我们确保我们有有效的法律基础来处理个人数据(如果这是同意的，获得同意的要求具有更高的门槛)，(Iii)要求我们任命一名数据保护官员来大规模处理敏感的个人数据(即健康数据)，(Iv)在整个欧洲经济区和英国引入强制性的数据泄露通知要求，(V)要求我们保存我们的处理活动的记录，并在存在高风险处理的情况下记录数据保护影响评估；(Vi)当我们与服务提供商签订合同时，要求我们承担额外的义务；(Vii)要求我们采取适当的技术和组织措施来保护个人数据；以及(Viii)要求我们采取适当的隐私治理，包括政策、程序、培训和数据审计。
值得注意的是，GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国或其他被认为没有提供足够隐私保护的地区实施了严格的规则。过去，美国的公司能够依赖欧盟-美国、英国-美国和瑞士-美国的隐私盾牌框架作为合法将个人数据从欧盟和英国转移到美国的基础。2020年7月，欧盟法院(CJEU)在C-311/18案(数据保护专员诉Facebook爱尔兰和Maximillian Schrems，或Schrems II)宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，理由是隐私盾牌未能为传输到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。在同一决定中，CJEU认为欧共体公布的标准合同条款(SCC)有效。然而，CJEU裁定，根据SCC进行的转移需要在个案基础上进行评估，以确保接受国的法律提供与欧盟“基本相同”的保护，以保护转移的个人数据，并要求企业在不符合此类标准的情况下采取补充措施。欧洲数据保护委员会(EDPB)随后在2021年6月发布的指导意见描述了这种补充措施必须是什么，并指出，如果在没有补充措施的情况下，无法提供同等的保护，企业应避免或停止转移个人数据。2021年6月4日，欧共体发布了新版SCCs，旨在解决CJEU Schrems II决定中确定的问题，并提供有关缔约方在实施新SCCs时需要进行的转让评估的进一步细节。然而，人们仍然担心，SCC和其他
这些机制将面临更多挑战。同样，在2020年9月，瑞士数据保护机构认定瑞士-美国隐私盾牌框架不再是瑞士-美国数据传输的有效机制，并对SCC作为从瑞士传输个人数据的机制的有效性提出了质疑。虽然SCC为欧盟-美国数据流提供了我们的隐私盾牌认证的替代方案，但该决定(以及随后发布的某些监管指导)总体上让人对欧盟-美国数据流的合法性产生了怀疑。根据适用的数据保护法，任何无法将个人数据从欧盟转移到美国的能力或对转移能力的繁重限制都可能会阻碍我们进行临床试验的能力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。英国不受欧盟新的SCC的约束，但已经发布了自己的传输机制，即国际数据传输协议或国际数据传输附录，允许从英国进行传输。2022年3月25日，欧盟和美国宣布了一项新的“跨大西洋数据隐私框架”的政治协议，以取代失效的隐私盾牌。该框架引入了新的约束性保障措施，以解决CJEU在Schrems II中提出的关切。2023年7月10日，欧盟委员会宣布，它已通过了对该数据隐私框架的充分性决定，称为欧盟-美国数据隐私框架。充分性决定的结论是，在新的框架下，美国确保对从欧盟转移到美国公司的个人数据提供足够的保护，欧盟委员会表示，因此，个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而不必建立额外的数据保护保障措施。欧盟-美国数据隐私框架将接受定期审查，由欧盟委员会与其他欧洲数据保护机构和美国当局一起进行，第一次审查将在通过充分性决定后一年内进行。欧盟法院已经提起诉讼，对欧盟-美国数据隐私框架的有效性提出质疑，目前仍在等待审理。
欧洲经济区成员国已通过实施国家法律，以实施可能部分偏离GDPR的GDPR，欧洲经济区成员国的主管当局对GDPR义务的解释可能因国家而略有不同，我们预计欧盟不会在统一的法律环境中运作。此外，英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》或《英国法案》引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似之处。预计2024年的英国大选可能会推迟英国法案的通过。
在我们监控欧洲经济区或英国的个人行为(即进行临床试验)的司法管辖区内，我们受当地数据保护机构的监督。我们依赖许多第三方提供我们的服务，其中一些第三方代表我们处理欧盟和/或英国个人的个人数据。我们与每一家此类提供商订立或打算订立合约安排，根据这些安排，提供商有责任只根据我们的指示处理个人资料，并进行或打算尽最大努力以确保他们有足够的技术和组织安全措施到位。
我们还受制于不断变化的关于电子营销和cookie的欧洲隐私法。欧盟正在用一套新规则取代《电子隐私指令》(2002/58/EC)，这些规则将以法规的形式直接在每个欧洲成员国的法律中实施，而不需要进一步颁布。虽然电子隐私条例原计划于2018年5月25日(与GDPR一起)通过，但它仍在欧洲立法程序中。2019年11月22日，欧盟理事会常驻代表委员会否决了法规草案；尚不清楚何时、甚至是否会通过新法规。我们还受到加拿大等其他国家现行和不断变化的隐私法的约束。
遵守美国和国际数据保护法律和法规要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，在某些情况下，还会影响我们在某些司法管辖区的运营能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。
我们从联邦政府获得服务、报销或资金的能力可能会受到联邦支出和服务可能减少的影响，而我们方面无法有效适应此类变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。
根据2011年的《预算控制法案》，国会未能通过2013年至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减措施，引发了对大多数联邦项目的自动削减。这些削减包括从2013年开始，每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。其中一些自动削减已经实施，导致支付给医生、医院和其他医疗保健提供者的医疗保险付款减少。由于修订该法规的立法，包括2018年两党预算法案，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法以及随后的立法，这些削减在2020年5月1日至2021年12月31日期间暂停，原因是
新冠肺炎大流行。暂停支付后，从2022年4月1日开始降低1%的付款，一直持续到2022年6月30日。2%的降幅于2022年7月1日恢复。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得批准的产品或我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者我们的产品或任何未来产品的处方或使用频率。
国会之前采取的削减开支的行动，国会在政府资金水平上的分歧，政府债务水平较高，以及联邦医疗保险受托人对这些计划目前结构的可持续性的警告，表明相关计划的资金不能保证不间断/持续增长。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们批准的产品以及我们可能开发的任何其他产品的能力。
如果我们未能履行340B药品定价计划或其他美国政府定价计划下的义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。
我们在美国参加了340B药品定价计划、医疗补助药品回扣计划以及其他一些联邦和州政府定价计划，以便通过某些政府医疗保健计划为我们的产品提供保险。这些计划通常要求我们在将我们的产品分发给这些计划的受益人时，向某些付款人提供折扣或支付回扣。这些计划还可能强加其他要求，包括某些价格报告要求。根据这些政府定价计划，我们的义务经常发生变化，计划要求往往含糊其辞。我们可能会因未能履行这些计划下的义务而受到处罚，包括未能向政府提供及时和准确的信息、未能支付正确的返点或未能提供正确的折扣定价。遵守这些计划以及未来对这些计划的更改可能会耗费大量成本和资源，并可能对我们的业务、前景、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
在我们的业务中，产品责任索赔的风险很大。如果我们不能获得足够的保险，对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们的业务使我们面临人类治疗产品的开发、测试、制造和营销所固有的重大潜在产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们完成临床开发项目。产品责任保险可能无法完全覆盖此类索赔。此外，产品责任索赔可能导致FDA对我们已批准产品的安全性和有效性、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划进行调查，并可能导致我们的产品召回或更严重的执法行动，对产品可能用于的已批准适应症进行限制，或暂停或撤销批准。无论法律依据或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求下降、我们的声誉受损、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源转移、对试验参与者或患者的大量金钱奖励以及我们的股价下跌。我们目前有产品责任保险，我们认为这是适合我们的发展阶段，包括营销和销售我们批准的产品。我们已购买或可能购买的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的产品责任索赔造成的损失。
我们的员工可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守政府法规，包括美国和国外的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律法规，或未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和业务安排须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。如风险因素中所述，标题为“如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规，或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动，这可能会对我们开发、营销和销售产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉，“这些法律和法规可能会限制或禁止各种定价，折扣，营销和促销，销售佣金，客户奖励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及不当使用（包括基于临床研究过程中获得的信息进行不当交易），这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。我们保持全球合规计划，并始终专注于其发展
和增强。我们的计划包括风险评估和监控，培养鼓励员工和第三方提出诚信问题或担忧的直言不讳的文化，以及定义审查和补救指控的流程和系统，并确定潜在的问题。然而，识别和阻止员工的不当行为并不总是可能的，我们为检测和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，则这些诉讼可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守有关保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。
我们的研究、开发和制造涉及使用危险材料、化学品和各种放射性化合物。我们在剑桥和诺顿的设施中保留了大量各种易燃和有毒化学品，这些化学品是我们研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们相信，我们在剑桥和诺顿工厂存储、处理和处置这些材料的程序符合剑桥市、诺顿镇、马萨诸塞州联邦和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律和法规。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。未来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会招致巨额成本来遵守这些法律或法规，如果我们违反了这些法律或法规，我们可能会被处以巨额罚款或处罚。
与专利、许可证和商业秘密有关的风险
如果我们不能为我们的发现获得并执行专利保护，我们开发和商业化我们候选产品的能力将受到损害。
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力保护我们根据美国和其他国家的专利和其他知识产权法律开发的专有成分、方法和技术，以便我们能够防止其他人非法使用我们的发明和专有信息。然而，我们可能不拥有我们制造和商业化我们建议的产品所需的某些专利的专有权。由于某些美国专利申请在专利发布前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申请，或在该日期之后提交的不会在国外提交的申请，因此第三方可能在我们不知道这些申请的情况下提交了我们未决专利申请所涵盖的主题的专利申请，并且我们的专利申请可能没有这些申请的优先权。由于这一原因和其他原因，我们可能无法获得所需的专利权，从而失去所需的排他性。此外，我们或我们的合作者可能被要求获得第三方专利下的许可，以营销我们或我们的合作者批准的一个或多个产品，或进一步开发和商业化未来的产品，或继续开发我们或我们的合作者正在开发的候选产品。如果我们无法获得许可或不能以合理的条款获得许可，我们或我们的被许可人可能无法销售受影响的产品或进行所需的活动。
我们的战略取决于我们快速识别和为我们的发现寻求专利保护的能力。此外，作为合作的一部分，我们可能会依赖第三方合作伙伴提交与我们共同开发的专有技术相关的专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又耗时。如果我们或我们现在或未来的合作者未能以合理的成本及时提交和起诉所有必要和可取的专利申请，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们和我们的合作者努力保护我们的专有权，但未经授权的各方可能能够获得和使用我们认为是专有的信息。虽然已颁发的专利被推定为有效，但这并不保证该专利将在有效性挑战中幸存下来或被认为是可强制执行的。我们已经获得或在未来获得的任何专利，都可能被试图围绕我们的知识产权进行设计的各方挑战、宣布无效、判定不可执行或规避。此外，第三方或美国专利商标局或USPTO可以启动涉及我们的专利或专利申请的干扰程序。对我们的专利或专利申请提出的任何挑战、发现的不可执行性、无效或规避都将是代价高昂的，需要我们的管理层投入大量的时间和精力，可能会减少或取消第三方许可方向我们支付的里程碑和/或使用费，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们正在处理的专利申请可能不会产生已颁发的专利。包括我们在内的制药或生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用，而且可能会改变。同样，在美国和外国，包括我们的生物技术发明在内的生物技术发明将获得的最终保护程度仍然不确定，并取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。此外，美国国会和国际司法管辖区定期讨论修改专利法的各个方面。例如，美国发明法或AIA对美国专利法进行了许多修改。如果颁布的任何修改不能为发现提供足够的保护，包括我们追究专利侵权者要求实质性损害赔偿的能力，我们的业务可能会受到不利影响。2013年3月生效的AIA的一项主要条款，将美国的专利实践从先发明改为先申请制度。如果我们未能在竞争对手就同一发明提交申请之前提交一项发明，我们就不再有能力提供证据，证明我们在竞争对手提交申请日期之前拥有该发明，因此将无法为我们的发明获得专利保护。关于药品或生物技术专利中已授予或允许的权利要求的标的和范围，也没有统一的全球政策。
因此，我们不知道未来对我们的专有权的保护程度，也不知道向我们或其他人颁发的任何专利将允许的索赔范围。我们也在一定程度上依赖不受专利保护的商业秘密、诀窍和技术来维持我们的竞争地位。如果任何不受专利保护的商业秘密、技术诀窍或其他技术被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
未能获得并保持广泛的专利范围和所有可用的法规排他性，以及未能最大限度地恢复或延长涵盖我们候选产品和产品的专利的专利期，可能会导致失去排他性和仿制药进入，从而导致市场份额和/或收入的损失。
我们从第三方所有者那里授权专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或强制执行这些许可所依据的专利，我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到损害。
我们是许多许可证的缔约方，这些许可证使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权。特别是，我们从Ionis、Arbutus和Dicerna等公司获得了许可证。我们还打算在未来获得第三方知识产权的额外许可。
我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是我们获得独家权利的那些专利。我们的许可方可能无法成功起诉我们许可的专利申请。即使就这些专利申请发出专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不如我们那样积极地提起诉讼。如果没有对我们许可的知识产权的保护，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，我们还根据各种第三方许可将我们的权利再授权给我们的合作者。对这些再许可权利的任何损害都可能导致我们合作协议下的收入减少，或者导致我们的一个或多个协作者终止协议。
其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。
RNAi是一个相对较新的科学领域，其商业开发已经导致许多不同的专利和个人寻求在该领域获得专利保护的专利申请。我们已经获得了RNAi专利的授权和颁发，并以独家方式从第三方获得了其中许多专利的许可。我们拥有或许可的美国和世界各地关键市场的已颁发专利和未决专利申请要求许多与RNAi疗法的发现、开发、制造和商业化相关的不同方法、组成和过程。
具体地说，我们拥有一系列专利、专利申请和其他知识产权，涵盖但不限于：siRNAs的结构和用途的基本方面，包括用作治疗药物，以及RNAi相关机制；对siRNAs进行化学修饰，以提高其适合治疗和其他用途的能力；针对特定靶点的siRNAs，作为治疗特定疾病的药物；递送技术，例如在碳水化合物结合物和阳离子脂质体领域；以及我们特定开发候选方案的所有方面。
随着RNAi疗法领域的成熟，专利申请正在由世界各地的国家专利局全面处理。关于哪些专利将颁发，以及如果他们颁发了专利，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。很可能会有重大的诉讼和其他程序，如干扰、复审和反对程序，以及在与RNAi领域的专利权有关的各个专利局的授权前和授权后审查程序。此外，第三方可能会对我们专利的有效性提出质疑。例如，第三方提交了
欧洲专利局反对我们拥有的专利EP 2723758，针对RNA干扰成分和沉默Angptl3的方法，辩称批准的权利要求是无效的。在2021年2月的口头听证会之后，该专利被撤销。欧洲专利局的决定于2021年6月提交了上诉通知，在2023年11月举行口头听证会后，上诉被驳回，导致专利仍然被撤销。2022年3月，第三方向欧洲专利局提出反对，反对我们拥有的专利EP3105332，该专利针对RNAi组合物和沉默酮已糖激酶的方法，寻求撤销该专利。此外，在2023年2月，第三方向欧洲专利局提交了一份反对我们拥有的专利EP 3366775的文件，该专利名为“修饰的核糖核酸制剂”，要求撤销该专利。预计在这些程序中举行口头听证的时间将由欧洲专利局决定。此外，与Inlisiran相关的两项中国专利(ZL201380063930.5和ZL201810143112.0)的有效性受到第三方中国的质疑。中国国家知识产权局近日下发决定，确认专利号：ZL201380063930.5专利整体有效，专利号：根据我们提交的索赔的修订版本，ZL201810143112.0仍然有效。我们预计将在欧洲专利局和其他地方提出更多的反对意见，并将对我们投资组合中的其他专利和专利申请提出其他挑战。在许多情况下，我们或我们的对手都有上诉的可能性，可能需要数年时间才能在某些司法管辖区对这些专利做出不可上诉的最终裁决。这些和其他诉讼的时间和结果是不确定的，如果我们不能成功地捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。即使我们的权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方规避或无效我们知识产权的任何企图的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们在RNAi领域成功竞争的能力产生实质性的不利影响。
有许多已颁发和正在申请的专利要求我们的siRNA产品需要寡核苷酸化学和修饰，这些产品由我们或我们的被许可人销售，我们或我们的合作者正在开发的晚期候选治疗药物，包括zilebesiran和fitusiran，以及我们的其他流水线产品。也有许多已颁发的专利声称靶向基因或基因的一部分可能与我们希望开发的siRNA药物相关。此外，可能存在已发布和未决的专利申请，这些专利申请可能会在法庭程序中或在其他方面针对我们提出，因为主张方认为我们可能需要这些专利用于我们的siRNA候选治疗或上市产品，或进一步开发和商业化未来的产品，或继续开发我们或我们的合作伙伴正在开发的候选产品。因此，有可能一个或多个组织将持有我们可能需要许可的专利权，或者持有可能对我们不利的专利权。如果这些组织拒绝按合理条款或根本不授予我们此类专利权的许可，和/或法院裁定我们需要针对我们声称的此类专利权，我们可能无法销售我们的产品，包括ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI或OXLUMO，或进行此类专利涵盖的研究和开发或其他活动。例如，在2017至2018年间，Silence Treateutics plc或Silence在包括英格兰和威尔士高等法院在内的多个司法管辖区提出索赔，并将我们和我们的全资子公司Alnylam UK Ltd.列为共同被告。Silence指控了各种指控，包括ONPATTRO侵犯了Silence的一项或多项专利。我们或Silence也就这起知识产权纠纷提起了多起相关诉讼。2018年12月，我们与Silence达成和解和许可协议，解决了我们之间就专利侵权、专利无效和违约等问题在全球范围内正在进行的所有索赔、行政诉讼和监管诉讼。
如果我们卷入知识产权诉讼或与权利确定相关的其他程序，我们可能会产生巨额成本和费用，在此类诉讼或针对我们的诉讼中，我们可能会承担重大损害赔偿责任，或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。
第三方可能会起诉我们侵犯他们的专利权。例如，2017年10月，Silence在英国起诉我们，指控我们或MDCO正在开发的ONPATTRO和其他研究RNAi疗法侵犯了Silence的一项或多项专利。2018年12月，我们和Silence解决了我们之间正在进行的所有诉讼。第三方也可能声称我们以不正当方式获取或使用其机密或专有信息。
此外，第三方可能会对我们的专利或许可专利的发明权提出质疑。例如，2011年3月，犹他大学对我们、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wisenschaften e.V.和Max Planck Innovation、Max Planck、Whitehead、MIT和马萨诸塞大学提起诉讼，声称犹他州的一名教授是我们某些授权专利的唯一发明人，或者是联合发明人。犹他州正在寻求纠正Tuschl专利的库存，未指明的损害赔偿和其他救济。经过几年的法庭诉讼和证据发现，法院批准了我们的即决判决动议，并驳回了犹他州法律的损害赔偿要求。在这起诉讼以及下文所述的Dicerna诉讼悬而未决期间，我们产生了巨额费用，在每一起案件中，诉讼转移了我们管理层和其他资源的注意力，否则我们将从事其他活动。
我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发或许可的专利，或确定他人专有权利的范围和有效性，或保护我们的专有信息和商业秘密。例如，在2015年第二季度，我们对Dicerna提起了商业秘密挪用诉讼，以保护我们从默克公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)购买的RNAi资产的权利。2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间的诉讼中的所有索赔。在……里面
2022年3月，我们宣布分别向美国特拉华州地区法院起诉辉瑞公司和Moderna公司，要求赔偿双方在制造和销售新冠肺炎信使核糖核酸疫苗的过程中侵犯了美国第11,246,933号专利或‘933号专利。辉瑞加入了BioNTech SE或BioNTech的诉讼并提起反诉。2022年7月，我们又向特拉华州美国地区法院提起诉讼，分别起诉辉瑞/生物技术和Moderna侵犯美国专利号11,382,979或‘979。法院将这两项专利合并为一起诉讼，分别针对辉瑞/生物科技和Moderna，并将两项专利的开庭日期定为2024年11月。2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起额外诉讼，要求特拉华州美国地区法院就侵犯美国专利号11,590,229寻求损害赔偿。除了这项专利外，我们还在最近针对辉瑞和Moderna提起的诉讼中增加了美国专利号11,633,479和11,633,480，并仅对辉瑞提起了美国专利号11,612,657。2023年8月9日，美国特拉华州地区法院举行了马克曼听证会，以考虑‘933和’979专利中使用的三个有争议术语的含义，2023年8月21日，法院发布了解释三个术语中的两个的命令，并推迟了对第三个术语的裁决。随后，我们和Moderna共同同意了我们的两项专利不侵权的最终判决，该判决于2023年8月30日由法院录入，2023年9月7日，我们对2022年Moderna诉讼中的权利要求推定裁决向联邦巡回上诉法院提出上诉。权利要求构建的裁决并不影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，该案正在按计划进行，预计审判日期为2025年下半年。2023年9月，我们和辉瑞/BioNTech同意将2022年的诉讼和2023年的诉讼合并为一个案件，这将需要将审判日期从2024年11月推迟到2025年上半年，最终时间表由法院决定。2024年1月4日，辉瑞/BioNTech合并案件举行了听证会，以解释最终索赔期限，最终裁决待定。上述专利涉及我们的可生物降解的阳离子脂类，这些阳离子脂类是新冠肺炎基因疫苗成功的基础。
在通过诉讼或其他方式保护我们的知识产权时，第三方可能会声称我们向他们不当主张了我们的权利。例如，2017年8月，Dicerna在上述商业秘密诉讼中成功增加了对我们的反诉，指控我们的诉讼代表滥用程序，并声称侵权干预其业务。此外，2017年8月，Dicerna在马萨诸塞州美国地区法院对我们提起诉讼，指控我们根据《谢尔曼反垄断法》企图垄断。如上所述，2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间的诉讼中的所有索赔。
此外，在某些许可和合作协议方面，我们已同意就与知识产权或协议标的相关的诉讼所产生的某些费用向某些第三方提供赔偿。与此类知识产权有关的任何诉讼或其他程序给我们带来的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，而且诉讼将分散我们管理层的努力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。任何诉讼或法律程序的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研究、开发和商业化努力，并限制我们继续运营的能力。
如果任何一方成功地声称我们创造或使用专有技术侵犯了或以其他方式侵犯了他们的知识产权，如果我们被发现故意侵犯了这些各方的专利权，我们可能会被迫支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。除了我们可能必须支付的任何损害赔偿外，法院可以发布禁令，要求我们停止侵权活动或从索赔人那里获得许可证。任何专利所要求的任何许可都不能以商业上合理的条款提供，或者根本不能提供。此外，此类许可在许多情况下是非独家的，因此，我们的竞争对手可能会获得与我们获得许可的相同技术。如果我们无法获得所需的许可，并且无法围绕专利进行设计，我们可能无法有效地营销我们的一些技术和产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们预计，我们的一些合作将规定，我们的知识产权许可应支付给我们的使用费可能会被我们的合作者向在相关领域拥有竞争或更高知识产权地位的第三方支付的金额所抵消，这可能会导致我们通过合作开发的产品的收入大幅减少。
如果我们未能履行任何许可或相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术以及我们批准的产品和候选产品所需的许可或其他权利。
我们当前的许可，以及我们未来达成的任何许可，都可能强加给我们各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行以及其他义务。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可方可能有权终止许可或使许可非排他性，这可能导致我们无法开发、制造、营销和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们可能会招致巨大的成本和/或业务中断，并分散我们的管理人员的注意力，以防范许可方指控的任何违反此类许可证的行为。例如，在2018年6月，Ionis向我们发送了一份通知，声称根据我们第二次修订和重述的战略合作和许可协议，由于2018年1月重组了我们与赛诺菲的合作协议以及相关的独家TTR许可和AT3许可条款，它被拖欠了款项。Ionis声称它被欠下了技术
访问费，或TAFs，基于授予的权利和支付给我们的与赛诺菲重组相关的金额。IONIS后来向美国仲裁协会波士顿办事处提出了针对我们的仲裁要求，其中包括违反合同。在2020年第二季度完成仲裁程序后，仲裁小组于2020年10月作出了部分裁决，要求我们提供更多信息。仲裁小组于2020年12月做出最终裁决，支持Ionis就专家组认定我们在赛诺菲重组中获得的某些权利提出的TAF请求(但拒绝了Ionis要求的TAF金额)，并有利于我们拒绝Ionis在同一重组中收到的里程碑式付款的TAF请求。陪审团的最终裁决还拒绝了Ionis关于判决前利息和律师费的要求。根据专家组的最终裁决，我们于2021年1月向Ionis支付了4120万美元。
此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为我们的每一种经批准的产品或未来产品的销售支付的版税义务的金额，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在此类产品中使用的技术和知识产权。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。
与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。
为了保护我们的专有技术和流程，我们在一定程度上依赖与我们的合作者、员工、顾问、科学顾问、CMO、外部科学合作者和赞助研究人员以及其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他第三方可以独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们不能向该第三方主张任何商业秘密权。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。
与竞争相关的风险
医药市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。
医药市场竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在为我们正在瞄准或预期瞄准的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：
•比我们拥有的财力、技术和人力资源多得多；
•在临床前试验、进行临床试验、获得监管批准以及制造、营销和销售药品方面拥有更丰富的经验；
•基于先前测试或接受的技术的候选产品；
•已获批准或处于后期开发阶段的多个产品；以及
•在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。
我们将面临来自医学界已经批准和接受的药物的激烈竞争，这些药物用于治疗我们可能开发药物的条件。此外，目前有一些药物正在开发中，未来可能会投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发药物的疾病。这些药物可能比我们开发和商业化的任何产品更有效、更安全、更便宜、更方便的管理或更有效的营销和销售。
例如，假设我们的HELIOS-B 3期临床和监管批准结果为阳性，我们正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的RNAi治疗药物vutrisiran将与辉瑞公司销售的VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamalloid）竞争，目前已批准用于治疗这种疾病。此外，BridgeBio于2023年7月宣布其TTR稳定剂Acoramidis治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的3期临床试验取得积极结果，并于2024年2月宣布FDA已接受其NDA备案。BridgeBio还宣布，欧洲药品管理局已接受其上市许可申请，并正在准备提交更多的全球监管申请。还有处于早期开发阶段的候选产品用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病，包括由Intellia Therapeutics，Inc.开发的NTLA-2001。和Regeneron，处于3期临床开发阶段; NNC-6019，由诺和诺德开发，处于3期临床开发阶段; NI 006，由Neurimmune AG和AstraZeneca plc开发，处于1期临床开发阶段
发展我们预计将面临来自任何这些和潜在的其他额外的新药进入市场，以治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的患者的竞争。
ONPATTRO和AMVUTTRA在某些司法管辖区获批用于治疗某些hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者。我们了解到其他获批用于治疗这种疾病的产品，包括VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidine）和TEGSEDI（inotersen），由Ionis开发和销售。此外，2023年12月，FDA批准Ionis与阿斯利康公司合作研发的药物WAINUA（eplontersen）用于治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者。在临床开发的各个阶段也有候选产品用于治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者。虽然我们认为ONPATTRO和AMVUTTRA在治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者方面具有并将继续具有竞争性产品特征，但ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能无法与这些产品和候选产品或其他产品进行有利竞争，因此可能无法获得商业成功。
如果我们或我们的合作者继续成功开发候选产品并获得批准，我们和我们的合作者将面临基于许多不同因素的竞争，包括：
•我们或我们的合作者的产品相对于替代疗法的安全性和有效性（如有）;
•我们或我们的合作者的产品的给药难易程度以及患者接受相对较新的给药途径的程度;
•对这些产品进行监管审批的时间和范围；
•制造、营销和销售能力的可用性和成本；
•我们或我们的合作者的产品相对于替代批准疗法的价格;
•报销范围；以及
•专利地位。
我们了解到，处于临床开发各个阶段的候选产品用于治疗PH 1，这些产品将与我们在美国和欧盟批准用于治疗这种疾病的RNAi治疗药物OXLUMO竞争，包括诺和诺德的产品RIVFLOZA（nedosiran），该产品于2023年9月获批用于治疗PH 1，预计将于2024年上市。RIVFLOZA是一种每月一次的皮下RNAi疗法，由Dicerna开发。于二零二零年四月，我们与Dicerna就各自有关lumasiran及Dicerna的nedosiran的知识产权互相授予非独家交叉许可。此外，有几家公司正在临床开发用于治疗PH 1的研究药物，包括BridgeBio，Chinook Therapeutics，Inc.，和BioMarin Pharmaceutical，Inc.
我们的竞争对手可能会开发或商业化产品，这些产品比我们或我们的合作伙伴基于上述任何因素或其他因素开发的任何产品具有显著优势。此外，我们的竞争对手可能会与大型制药或生物技术公司合作或从其获得资金，从而使他们比我们和我们的合作者更具优势。因此，我们的竞争对手可能比我们或我们的合作伙伴更成功地将其产品商业化，这可能对我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。竞争性产品可能会使我们或我们的合作者开发的任何产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手也可能招募我们的员工，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。此外，我们和我们的合作者还面临着来自现有和新的治疗方法的竞争，这些方法可以减少或消除对药物的需求，例如使用先进的医疗设备。针对我们和我们的合作者所针对的疾病开发新的医疗器械或其他治疗方法可能会使我们或我们的合作者的候选产品失去竞争力，过时或不经济。
我们和我们的合作者面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在使用与我们类似的技术开发新药和技术平台，以及来自利用新兴技术的公司。如果这些公司比我们或我们的合作者更快地开发药物，或者他们的技术（包括交付技术）更有效，我们和我们的合作者成功商业化我们产品的能力可能会受到不利影响。
除了我们面临的来自竞争药物的竞争外，我们和我们的合作者还面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在使用与我们更直接竞争的技术开发新药。我们知道其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品。其中一些公司正在寻求，就像我们一样，开发化学合成的siRNA作为药物。其他人正在采用基因治疗方法，目的是用合成的外源基因治疗患者，这些基因旨在在细胞内产生siRNA样分子。致力于化学合成siRNA的公司包括但不限于Arrowhead及其合作者，Takeda Pharmaceutical Company Ltd，杨森制药公司，葛兰素史克公司和安进公司; Quark Pharmaceuticals，Inc.;罗氏公司、Silence Therapeutics plc及其合作者、阿斯利康公司、江苏汉索药业集团有限公司，有限公司，和Mallinckrodt plc; Arbutus; Sylentis;和诺和诺德及其合作者Boehringer Ingelheim和Eli Lilly and Company。此外，我们还向Ionis、Benitec Biopolyma Ltd.、箭头，杨梅，
Quark，Sylentis和其他公司，这些公司可以独立开发针对有限数量靶标的RNAi疗法。这些公司中的任何一家都可能比我们更快、更有效地开发其RNAi技术。此外，根据我们达成的协议，武田获得了非独家许可，而Arrowhead作为诺华的受让人，获得了30个基因靶点的特定独家许可，包括使用我们技术的某些方面。
我们和我们的合作者还与致力于开发反义药物的公司竞争。与RNAi疗法类似，反义药物靶向mRNA以抑制特定基因的活性。Akcea Therapeutics，Inc. Ionis的全资子公司已获得反义药物inotersen的上市批准，用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人hATTR淀粉样变性患者。Ionis开发的几种反义药物已获得批准，目前已上市，Ionis在临床试验中有多个反义候选产品。Ionis还在开发使用我们许可的配体缀合GalNAc技术的反义药物，与不使用这种许可的GalNAc技术的反义药物相比，这些药物在临床和临床前研究中已被证明在较低剂量下具有更高的效力。反义药物和反义技术的发展可能成为靶向mRNA沉默特定基因的药物的首选技术。
除了在RNAi和特定产品方面的竞争外，我们还面临着发现和开发安全有效的方法来将siRNA递送到相关细胞和组织类型的巨大竞争。如果我们的竞争对手开发出安全有效的方法将siRNA递送到相关的细胞和组织类型，我们成功商业化竞争产品的能力将受到不利影响。此外，第三方正在花费大量资源来发现和开发将siRNA递送到相关细胞和组织类型中的安全有效的方法，包括私营公司和学术实验室。我们的一些竞争对手比我们拥有更多的资源，如果我们的竞争对手通过谈判获得第三方开发的交付解决方案的独家使用权，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
与我们普通股相关的风险
我们的股价一直不稳定，未来可能也会波动，对我们普通股的投资可能会遭受价值下降。
我们的股票价格一直不稳定，未来也可能不稳定。从2023年1月1日到2023年12月31日，我们的普通股交易价格在每股148.10美元到242.39美元之间。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极端的价格和交易量波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股未来的市场价格可能会受到许多因素的重大不利影响，包括：
•我们季度收益发布中包含的信息，包括关于我们或我们的合作者的商业化产品或候选产品的更新、我们的产品和协作净收入、已完成期间的运营费用以及关于未来期间的财务指导；
•现有或新的有竞争力的产品或技术的成功；
•对我们或我们的合作者的产品或候选产品采取的监管行动；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、合作、合资企业、合作或资本承诺；
•我们或我们合作者的其他候选产品的临床试验的时间和结果；
•开始或终止我们开发项目的合作；
•我们或我们的合作者的任何开发计划失败或中断；
•我们竞争对手候选产品的临床试验结果；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•我们或我们的合作者努力开发更多候选产品或产品的结果；
•财务结果或发展时间表的实际或预期变化；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•任何涵盖我们的证券分析师的估计或建议的变更；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
在过去，证券公司的集体诉讼经常是在其证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。例如，2019年9月，我们和我们的某些现任和前任董事和高管，以及我们2017年11月股票发行的承销商被起诉，指控其违反联邦证券法。虽然这件事最终得到了解决，但我们可能会成为未来这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额费用，分散我们管理层的注意力和资源，这可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成严重损害。我们维持责任保险；然而，如果与诉讼相关的任何费用或费用超出我们的保险范围，我们可能被迫直接承担部分或全部这些费用和费用，这可能是相当大的。此外，我们有义务赔偿与某些诉讼有关的第三方，包括我们证券发行的高级管理人员、董事和承销商，而这些义务可能不在保险范围内。
向公开市场出售我们普通股的大量股票，包括我们、我们的高级管理人员或董事或我们的重要股东，可能会导致我们普通股的价格下跌。
我们的少数股东实惠地持有大量我们的普通股。截至2023年12月31日，我们的七大股东实益拥有我们普通股流通股的50%以上。如果我们、我们的高级管理人员或董事或我们的大股东在公开市场上出售了大量我们的普通股，或者有人认为可能会发生这种出售，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。我们的主要股东出售普通股可能会使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权或与股权相关的证券来筹集资金变得更加困难。
我们的管理文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层或董事会成员。
公司注册证书和公司章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购，或我们管理层或董事会成员的变动。除其他外，这些条款包括：
•建立一个分类的董事会，使我们董事会的所有成员不是一次选举产生的；
•通过书面同意，禁止股东采取行动；
•授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经董事会批准的收购；
•只有通过董事会的决议，才能更改我们授权的董事人数。
•限制召开股东特别会议的人数；
•要求获得我们所有股东有权修改或废除我们章程或章程某些条款的至少75%投票权的持有人的批准；
•限制股东从董事会中撤换董事的方式；以及
•为选举我们的董事会成员和提出可以在股东会议上采取行动的事项设定提前通知要求。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。
我们预计，我们和我们的合作者的临床开发活动以及我们竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期发布，并可能导致我们普通股的价格大幅波动。
任何有关我们和我们的合作者的产品和候选产品或竞争产品或潜在竞争产品候选产品的新信息都会极大地影响投资者对我们未来前景的看法。我们,
我们的合作者和我们的竞争对手定期提供有关药物开发计划的最新信息，通常是通过新闻稿、电话会议和医学会议上的陈述。这些定期更新通常包括我们或我们的竞争对手进行的临床试验的中期或最终结果和/或关于我们或我们的竞争对手对监管申报和提交的期望以及我们的产品或候选产品、竞争产品或潜在竞争产品候选的未来临床开发的信息。我们发布有关我们药物开发计划的信息的时间通常不受我们的控制，并受到从我们的临床试验中接收数据的时间以及制药公司在医学会议期间披露临床数据的普遍偏好的影响。此外，披露的有关我们的临床试验或我们竞争对手的临床试验的信息可能基于临时数据，而不是最终数据，这些数据可能涉及解释困难，在任何情况下都可能无法准确预测最终结果。这些信息的发布可能会导致我们普通股的价格波动。例如，在2021年底，BridgeBio公开披露了Acoramidis治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的第三阶段临床试验A部分的结果后，我们的股价受到了负面影响。
与我们可转换票据相关的风险
我们可能没有足够的现金流来偿还我们的债务。
截至2023年12月31日，我们的未偿还票据本金总额为10.2亿美元。该批债券的利率固定为年息1.00厘，由2023年3月15日开始，每半年派息一次，分别於每年5月15日及9月15日派息一次。我们是否有能力按计划支付本金、支付利息或为我们的债务(包括债券)进行再融资，或就任何票据转换支付现金的能力，取决于我们未来的表现，而这受到我们无法控制的经济、金融、竞争和其他因素的影响。我们的业务未来可能不会从运营中产生足够的现金流来偿还债务和进行必要的资本支出。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采用一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的债务融资或股权资本。我们对未来任何债务进行再融资的能力，将取决于当时的资本市场和我们的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。
此外，我们的债务，加上我们的其他财政义务和合同承诺，可能会产生其他重要后果。例如，它可以：
•使我们更容易受到美国和世界经济、行业和竞争状况的不利变化以及政府监管的不利变化的影响；
•限制我们在规划或应对业务和行业变化方面的灵活性；
•与负债较少的竞争对手相比，使我们处于不利地位;
•限制我们为收购、营运资金和其他一般公司目的而借入更多资金的能力；以及
•降低收购我们公司的吸引力或增加难度。
这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，如果我们产生额外的债务，与我们的业务相关的风险以及我们偿还或偿还债务的能力将会增加。
我们可能没有能力筹集所需的资金，以应付债券的现金兑换，或在债券发生重大变动时回购债券以换取现金。
债券持有人有权要求本行在债券发生重大变动(定义见管限债券的契约)时，以相等于将购回的债券本金额的100%的回购价格，另加应计及未付利息(如有)。于转换债券时，除非吾等选择只交付普通股股份以结算该等转换(不包括支付现金以代替交付任何零碎股份)，否则吾等将须就正在转换的债券支付现金。我们可能没有足够的可用现金，或在我们被要求回购已交回的票据或正在转换的票据时能够获得融资。此外，我们回购债券或在转换债券时支付现金的能力可能会受到法律、监管机构或有关我们未来债务的协议的限制。吾等未能在该等票据的契约规定回购该等票据时回购票据，或未能按该契约的规定支付日后兑换该等票据时应付的任何现金，将构成该契约项下的违约。根据管理债券的契约或根本改变本身的违约，也可能导致根据管理我们未来债务的协议违约。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还相关债务，我们可能没有足够的资金偿还债务和回购债券，或在转换时支付现金。
债券的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的流动资金产生不利影响。
一旦债券的有条件转换功能被触发，债券持有人将有权在指定期间内根据自己的选择随时转换债券。如果一个或多个持有人选择转换其票据，除非我们选择
如果我们只交付普通股的股份来履行我们的转换义务(除了支付现金而不是交付任何零碎的股份)，我们将被要求通过支付现金来结算我们的部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的票据，根据适用的会计规则，我们可能需要将票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债，而不是长期负债，这将导致我们的营运资本净额大幅减少。
与票据有关的交易可能会影响我们普通股的价值。
部分或全部债券的转换将稀释现有股东的所有权权益，只要我们在转换该等债券时交付我们的普通股，以履行我们的转换义务。在某些情况下，债券持有人可选择在日后兑换债券。如果票据持有人选择转换他们的票据，我们可以通过向他们交付大量我们普通股的股份来清偿我们的转换义务，这将导致我们现有股东的稀释。
此外，关于票据的发行，我们与某些金融机构或期权交易对手进行了上限催缴。一般预期，有上限的催缴股款可在任何转换或结算票据时减少对普通股的潜在摊薄，及/或抵销吾等须支付的超过已转换票据本金的任何现金付款，而此等减值及/或抵销须受上限限制。
在建立其对上限催缴的初始对冲时，期权对手方或其各自的联营公司在债券定价的同时或之后不久就我们的普通股和/或购买的普通股进行了各种衍生交易。
期权对手方或其各自的联营公司可不时调整其对冲头寸，在债券到期日之前于二级市场交易中订立或解除与我们的普通股有关的各种衍生交易及/或买入或出售我们的普通股或其他证券(如吾等行使选择权终止上限催缴的相关部分，则很可能会在债券的任何转换、吾等于任何基本改变购回日期回购债券、任何赎回日期或吾等注销债券的任何其他日期后这样做)。这一活动可能导致我们普通股市场价格的下降和/或波动性增加。
我们不会就上述交易可能对票据价格或我们的普通股价格产生的任何潜在影响的方向或程度作出任何陈述或预测。此外，吾等并不表示期权交易对手将参与该等交易，或该等交易一旦开始，将不会在没有通知的情况下终止。
我们受制于被封顶的通话的交易对手风险。
期权对手方是金融机构，我们将面临其中任何一家或所有机构在有上限的看涨期权下违约的风险。我们对期权交易对手信用风险的敞口将不会有任何抵押品担保。过去的全球经济状况导致了许多金融机构实际或被认为的失败或财务困难。如果期权交易对手面临破产程序，我们将成为该程序中的无担保债权人，其债权相当于我们当时在与该期权交易对手的上限催缴中的风险敞口。我们的风险敞口将取决于许多因素，但一般来说，我们风险敞口的增加将与市场价格和我们普通股波动性的增加相关。此外，一旦期权交易对手违约，我们可能遭受不利的税收后果，以及比我们目前预期的普通股更多的稀释。我们不能对期权交易对手的财务稳定性或生存能力提供任何保证。
可能以现金结算的可转换债务证券的会计方法，如票据，可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。
在我们的综合资产负债表上反映票据的会计方法、计提票据的利息支出以及在我们报告的稀释后每股收益中反映我们普通股的相关股份的会计方法可能会对我们的报告收益和财务状况产生不利影响。
2020年8月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新，我们称之为ASU 2020-06，简化了适用于可转换票据的某些会计准则。ASU 2020-06从2022年1月1日起对我们生效。
根据ASU 2020-06，票据在综合资产负债表中反映为负债，初始账面值等于票据的本金金额，扣除发行成本后。就会计目的而言，发行成本被视为债务折价，在票据期限内摊销为利息支出。由于这一摊销，我们预计在会计上为票据确认的利息支出将大于我们将为票据支付的现金利息支出，这将导致报告的净收益减少或报告的净亏损增加，视情况而定。
此外，根据ASU 2020-06的规定，与票据相关的普通股股份使用“如果转换”的方法反映在我们的稀释后每股收益中。根据这种方法，稀释每股收益一般是假设所有票据在报告期开始时仅转换为普通股，除非结果将是反摊薄的。IF转换方法的应用可能会使我们报告的稀释后每股收益减少到我们未来盈利的程度，而会计准则可能会在未来发生变化，从而对我们的稀释后每股收益产生不利影响。
此外，如票据的兑换符合任何条件，则根据适用的会计准则，我们可能须将票据的负债账面值重新分类为流动负债，而非长期负债。即使没有持有人实际转换他们的票据，也可能需要重新分类，并可能大幅减少我们报告的营运资本。
项目1B。未解决的员工意见
不适用。
项目1C。网络安全
风险管理和战略
我们有一个跨职能的、企业范围的网络安全计划，该计划被整合到我们的整体风险管理流程和战略中，并得到我们的高级管理层和董事会监督的直接参与。我们的网络安全计划基于行业标准的独联体关键安全控制。我们公司面临的最大风险，包括与网络安全相关的风险，都包括在我们的整体企业风险管理计划中，该计划由一个由我们的合规和内部审计职能部门担任主席的跨职能小组管理。
为了评估、识别和管理网络安全对我们信息系统的威胁以及相关成本带来的重大风险，我们的网络安全计划优先考虑漏洞管理以及风险降低、检测和预防。作为该计划的一部分，我们使用第三方安全运营中心对异常行为进行持续监控。此外，我们还与专门从事信息安全的第三方顾问一起进行年度网络安全风险评估，并视情况将风险评估中的建议纳入我们的网络安全战略。这一风险评估过程考虑了我们业务的性质、我们内部和外部利益相关者的要求以及行业趋势和风险，包括新的和正在出现的风险。通过不断评估网络安全形势，我们制定了有针对性的战略，以识别和应对最有可能影响我们公司的风险。我们还每年至少进行一次网络安全事件桌面演习，以测试和加强我们的事件应对计划。
我们的网络安全计划旨在检测和防止对关键信息系统的破坏，最大限度地减少敏感信息的丢失或被操纵，有效地补救网络安全事件并从网络安全事件中恢复，并确保遵守法规和披露要求。根据我们的流程，当网络安全事件发生时，我们召集一个跨职能的事件响应小组，其成员由事件的严重程度决定，但在所有情况下都包括我们的信息技术、法律和会计部门的代表。这种跨职能的代表使我们能够在应对网络安全事件时利用不同的视角和专业知识，并分析事件的潜在财务、法律、运营和声誉影响，从而使我们能够做出明智的决策并采取适当的行动。这一事件响应框架还使我们能够根据预定义的标准快速评估网络安全事件的严重性和事件的重要性，该标准同时考虑了定量和定性因素，以确定适当的应对措施。然后，根据严重程度将已确定的事件上报给相关管理团队，以便迅速确定重要性和有效的缓解进程。如果我们确定一个事件不是实质性的，我们会继续监测它的后续发展。
我们还利用第三方服务提供商作为我们业务运营的正常部分。这些第三方服务提供商可能有权访问我们的系统和/或敏感信息。为了应对我们的第三方服务提供商产生的网络安全风险，我们评估和监控与我们的第三方服务提供商的敏感信息潜在泄露相关的风险，并定期重新评估这些风险。我们根据每个第三方服务提供商可以访问的数据的关键程度和敏感性，按关键程度对我们的第三方服务提供商进行分类，并在此基础上采用基于风险的方法来审查每个第三方服务提供商实施的安全措施。此外，我们定期从某些第三方服务提供商那里获得与数据安全和隐私相关的证明报告，以进一步支持对行业标准网络安全协议的遵守。
此外，为了最大限度地减少企业范围的风险和暴露在重大网络安全事件中的风险，我们每年都会对员工进行网络安全意识培训和教育。通过向我们的员工提供必要的知识和技能，我们打算在我们的组织内培养一种具有网络安全意识的文化。
我们维持保险，为物理攻击、网络安全攻击或安全漏洞可能导致的部分损失和损害提供保险。这种保险有几种例外情况，可能不包括攻击或入侵造成的全部损失或损害。因此，与事故相关的费用可能不在保险范围之内。
网络安全风险对战略和成果的影响
我们的业务运营以及与客户和供应商的关系严重依赖技术，我们技术系统的任何故障或中断都可能对我们的业务产生重大负面影响。例如，我们收集、存储和传输与我们的业务运营相关的敏感信息，包括知识产权、专有业务信息(包括高度敏感的临床试验数据)和个人信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。如果这些信息受到网络安全攻击或未经授权访问或使用，可能会对我们的业务产生重大不利影响，并可能使我们面临潜在的法律后果、责任、缓解成本和声誉损害。管理网络安全事件还会将管理层的注意力和资源从常规业务运营中转移出来。
我们认为，我们目前的网络安全计划提供了足够的措施来防范网络安全漏洞，并总体上降低了我们的风险。然而，网络安全威胁在不断演变，变得更加频繁和复杂，而且是由具有广泛专业知识和动机的个人团体制造的，这增加了发现和成功防御它们的难度。虽然我们已经采取措施保护我们的业务和技术系统，并建立了监测和改进的文化，但网络安全攻击和漏洞的不断演变意味着，这些保护措施可能并不总是有效的。然而，我们的管理层已确定，在本Form 10-K年度报告所涵盖的期间内，没有任何网络安全威胁，包括之前的任何网络安全事件所导致的威胁，对我们的公司产生重大影响，或合理地可能对公司产生重大影响，包括我们的业务战略、经营业绩或财务状况。
治理
我们的董事会负责网络安全风险管理和对我们的网络安全计划的监督。董事会的提名和公司治理委员会协助监督管理层执行我们的信息技术政策和监控与我们的信息系统相关的风险，包括审查并与管理层讨论我们识别、评估、管理和监控网络安全风险的计划。提名和公司治理委员会定期审查技术战略、物理和网络安全威胁评估、新出现的问题和相关倡议。此外，董事会的审计委员会协调董事会对我们的披露控制和程序的监督，并确保我们有适当的内部控制、风险评估政策和程序、事件应对计划和报告机制。提名和公司治理委员会酌情与董事会和审计委员会就与网络安全风险有关的事项进行协调。
我们的董事会将我们网络安全计划的执行委托给我们的首席信息安全官，即CISO，他负责我们网络安全计划的日常管理。我们的CISO在多个行业拥有超过25年的信息安全和信息技术风险专业知识，包括金融、制造、医疗保健和生命科学，并拥有包括CSSP、CRISC和CISM在内的行业标准认证。我们的CISO与我们的首席信息官(CIO)每年至少向我们的董事会或提名和公司治理委员会提供两次关于网络安全事件、安全计划更新和持续风险的演示，并根据需要提供更多更新。我们的CISO还定期与我们的高级领导团队举行会议，以审查就绪、事故、缓解和补救方面的指标。此外，我们的内部审计团队定期对我们的系统和网络安全流程进行审计，审计结果将报告给审计委员会和我们的高级管理团队。
我们已经成立了一个信息披露委员会，成员包括首席执行官、首席财务官，以及来自财务、法律、会计、公司沟通和投资者关系的高级领导，包括但不限于首席法务官、首席信息官、首席信息官、首席会计官、财务总监和高级副总裁，以及投资者关系和公司沟通。披露委员会积极参与审查和批准公司的美国证券交易委员会申报文件，并负责审议此类申报文件中信息的重要性，并在及时的基础上确定该信息的披露情况。CISO根据需要向披露委员会简要介绍与网络安全相关的事项，包括我们对网络安全事件的检测、预防、缓解和补救，以及对先前评估的网络安全事件的监测，以确定可能影响重大结论的后续变化，并视情况向提名和公司治理委员会提交这些信息。
项目2.财产
我们的业务主要设在马萨诸塞州的剑桥、瑞士的祖格、英国的梅登黑德、荷兰的阿姆斯特丹和日本的东京。下表介绍了截至2024年1月31日我们租赁或拥有的某些设施。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 位置 | | 主要用途 | | 近似值
广场的素材 | | 租赁
截止日期： | | 续订选项 |
| 马萨诸塞州坎布里奇西肯德尔街675号亨利·A·特梅尔广场 | | 公司总部和主要研究机构 | | 295,000 | | | 2034年1月 | | 两个五年任期 |
第三街300号
马萨诸塞州坎布里奇 | | 办公空间和额外的研究设施 | | 129,000 | | | 2034年1月 | | 两个五年任期 |
101号大街
马萨诸塞州坎布里奇 | | 办公空间* | | 61,000 | | | 2024年3月和2026年6月 | | 每份租约一份五年租期 |
商务路20号
马萨诸塞州诺顿 | | GMP生产 | | 200,000 | | | 不适用 | | 不适用 |
康科德大道665号
马萨诸塞州坎布里奇 | | GMP制造** | | 15,000 | | | 2027年9月 | | 一个五年任期 |
Grafenauweg 4
6300祖格，瑞士 | | 国际总部 | | 14,500 | | | 2028年3月 | | 一个五年任期 |
布雷威克之门
梅登黑德，布雷威克路
伯克希尔，英国 | | 办公空间 | | 21,500 | | | 2026年5月 | | 无 |
智慧十字塔安东尼奥·维瓦尔迪斯特拉特150
荷兰阿姆斯特丹 | | 办公空间 | | 12,500 | | | 2025年4月 | | 一个五年任期 |
盈科广场
1-Chome-11-1丸之内千代田区
日本东京 | | 办公空间 | | 16,900 | | | 2025年5月 | | 无 |
_________________________________________
*根据公司与RREEF America REIT II Corp签订的不可取消的房地产租赁协议，我们租赁了位于马萨诸塞州剑桥市主街101号12楼和13楼的办公空间。PPP，日期为2015年4月15日，或租约。2020年9月30日，我们签订了租约第一修正案，根据该修正案，第12层和第13层的租约期限再延长五年，至2026年6月30日。此外，我们还有一份位于主街101号的10楼的单独租赁协议，该协议将于2024年3月到期，不会延期。
*我们在这个地点生产ONPATTRO(PATSIRAN)配方原料药产品。
除了上述地点外，我们还在美国国内外的多个地点拥有小型办公室，以支持我们的运营和增长。
未来，我们可能会租赁、运营、购买或建造更多设施，在这些设施中开展扩大的研究、开发和制造活动，并支持未来的商业运营。我们相信，目前租约提供给我们的全部空间将满足我们在可预见的未来的需求，如果需要，我们将以商业合理的条件提供额外的空间。
项目3.法律程序
关于未决法律程序的重大问题的讨论，请阅读本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”附注13“承付款和或有事项”中题为“诉讼”的章节，该表格以参考方式并入本项目。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“ALNY”。
纪录持有人
截至2024年1月31日，共有24名普通股持有者。由于我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表股东持有的，我们无法估计这些记录持有者代表的受益持有人的总数。
股票表现图表
以下业绩图表和相关信息不应被视为“征求材料”，也不应被视为向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法或1934年证券交易法(两者均已修订)规定的任何未来申报文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类申报文件。
下面的比较股票表现图表比较了从2018年最后一个交易日投资100美元到2023年最后一个交易日收盘时，我们每个普通股和选定指数的五年累计股东总回报(假设股息再投资，如果有)。下图中反映的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。
五年累计总收益的比较
在Alnylam制药公司中，
纳斯达克综合总回报和纳斯达克生物科技总回报
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12/31/2018 | | 12/31/2019 | | 12/31/2020 | | 12/31/2021 | | 12/30/2022 | | 12/29/2023 |
| Alnylam制药公司 | $ | 100.00 | | | $ | 157.96 | | | $ | 178.26 | | | $ | 232.59 | | | $ | 325.95 | | | $ | 262.53 | |
| 纳斯达克综合总回报 | $ | 100.00 | | | $ | 136.69 | | | $ | 198.10 | | | $ | 242.03 | | | $ | 163.28 | | | $ | 236.17 | |
| 纳斯达克生物科技总回报 | $ | 100.00 | | | $ | 125.11 | | | $ | 158.17 | | | $ | 158.20 | | | $ | 142.19 | | | $ | 148.72 | |
项目6.保留
不适用。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
概述
我们是一家全球商业阶段的生物制药公司，发现、开发、制造和商业化基于RNAi的新型疗法。我们的商业产品和广泛的研究RNAi疗法流水线专注于罕见、专业和精选的流行适应症。
如第一部分第1项所述。在这份Form 10-K年度报告中，我们目前有五种产品获得了上市批准，其中包括一种合作产品，以及多个向潜在商业化迈进的后期研究项目。在第一部分，第1项。《商业》您还可以找到2023年和2024年迄今与我们的上市产品和临床开发计划相关的关键事件的摘要。
自2002年开始运营以来，我们发生了重大亏损，截至2023年12月31日，我们累计亏损70.1亿美元。从历史上看，我们产生的亏损主要来自与研发活动、获取、申请和扩大知识产权以及销售、一般和行政成本相关的成本。由于与我们的研究平台相关的研究和开发活动、我们的药物开发计划(包括临床试验和制造成本)、建立后期临床和商业能力(包括全球商业运营)、我们专利组合的持续管理和增长、合作和一般公司活动的计划支出，我们预计将产生额外的运营亏损。虽然我们认为2019年是我们的运营亏损高峰年，但我们预计将继续招致年度运营亏损，并将在未来几年内需要大量资源，因为我们将加大力度发现、开发RNAi疗法并将其商业化，目标是在2025年底实现财务自给自足。我们预计，在可预见的未来，我们的经营业绩将继续波动，因此，不应依赖期间间的比较来预测未来期间的结果。
我们目前有专注于多个治疗领域的计划，截至2023年12月31日，我们从四种商业化产品ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO中获得了全球产品收入，主要是在美国和欧洲。然而，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法开始销售任何其他产品和/或在未来成功营销和销售ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何其他经批准的产品。近年来，我们总收入的很大一部分来自与罗氏、Regeneron和诺华合作带来的合作收入。除了我们批准的产品的商业销售收入和未来产品的潜在销售收入外，我们预计未来几年我们的潜在资金来源将继续部分来自现有的和新的战略合作。此类合作包括或将来可能包括我们的许可方的许可和其他费用、资助的研发、里程碑付款和产品销售的特许权使用费，包括我们的合作伙伴诺华公司销售Leqvio的特许权使用费，以及出售股权或债务的收益。
经营成果
以下数据总结了我们的行动结果：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (除百分比外，以千为单位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 总收入 | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 营运成本及开支 | | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 运营亏损 | | $ | (282,175) | | | $ | (785,072) | | | $ | (708,652) | | | $ | 502,897 | | | (64) | % | | $ | (76,420) | | | 11 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | | | $ | 690,914 | | | (61) | % | | $ | (278,332) | | | 33 | % | | | | | | | | | | | | | | | | |
有关我们2022年业绩的讨论以及与2021年业绩的比较，请参阅我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年10-K表格年度报告中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。
关于经营成果的讨论
收入
总收入包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 产品净收入 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
| 来自协作的净收入 | | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | | | 411,273 | | | 305 | % | | (46,041) | | | (25) | % |
| 专利权使用费收入 | | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | | | 32,456 | | | 397 | % | | 6,981 | | | * |
| 总计 | | $ | 1,828,292 | | | $ | 1,037,418 | | | $ | 844,287 | | | $ | 790,874 | | | 76 | % | | $ | 193,131 | | | 23 | % |
*表示期间内的百分比变动率大于500%。 |
净产品收入
按产品和地区划分，产品净收入包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| ONPATTRO | | | | | | | | | | | | | |
| 美国 | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | | | $ | (149,009) | | | (60) | % | | $ | 33,538 | | | 16 | % |
| 欧洲 | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | | | (13,147) | | | (6) | % | | 33,628 | | | 18 | % |
| 世界其他地区 | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | | | (40,906) | | | (47) | % | | 15,705 | | | 22 | % |
| 总计 | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | | | (203,062) | | | (36) | % | | 82,871 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | | | | | | | | |
| 美国 | 411,169 | | | 82,521 | | | — | | | 328,648 | | | 398 | % | | 82,521 | | | 不适用 |
| 欧洲 | 70,898 | | | 4,214 | | | — | | | 66,684 | | | * | | 4,214 | | | 不适用 |
| 世界其他地区 | 75,771 | | | 7,060 | | | — | | | 68,711 | | | * | | 7,060 | | | 不适用 |
| 总计 | 557,838 | | | 93,795 | | | — | | | 464,043 | | | 495 | % | | 93,795 | | | 不适用 |
| | | | | | | | | | | | | |
| 吉瓦拉里 | | | | | | | | | | | | | |
| 美国 | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | | | 26,295 | | | 23 | % | | 22,912 | | | 25 | % |
| 欧洲 | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | | | 8,828 | | | 18 | % | | 17,775 | | | 58 | % |
| 世界其他地区 | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | | | 10,984 | | | 125 | % | | 4,642 | | | 111 | % |
| 总计 | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | | | 46,107 | | | 27 | % | | 45,329 | | | 35 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | | | | | | | | |
| 美国 | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | | | 10,461 | | | 38 | % | | 8,822 | | | 47 | % |
| 欧洲 | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | | | 22,110 | | | 58 | % | | (1,034) | | | (3) | % |
| 世界其他地区 | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | | | 7,486 | | | 180 | % | | 2,408 | | | 137 | % |
| 总计 | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | | | 40,057 | | | 57 | % | | 10,196 | | | 17 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 产品净收入总额 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | | | $ | 347,145 | | | 39 | % | | $ | 232,191 | | | 35 | % |
在截至2023年12月31日的年度内，净产品收入与截至2022年12月31日的年度相比有所增长，这主要是由于AMVUTTRA在2022年第三季度推出，但由于患者转向AMVUTTRA，对ONPATTRO的需求减少，这部分抵消了这一增长。额外的增长与服用GIVLAARI和OXLUMO的患者增加有关。
关于截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的各产品收入津贴和准备金类别的余额和活动，请参阅本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注3。
协作净收入和版税收入
协作净收入和特许权使用费收入包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
罗氏 | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 337,802 | | | 不适用 | | $ | — | | | 不适用 |
| Regeneron Pharmaceuticals | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | | | 12,624 | | | 14 | % | | (25,382) | | | (22) | % |
| 诺华制药 | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | | | 43,568 | | | 101 | % | | (5,961) | | | (12) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 其他 | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | | | 17,279 | | | 442 | % | | (14,698) | | | (79) | % |
合作净收入共计 | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | | | $ | 411,273 | | | 305 | % | | $ | (46,041) | | | (25) | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 专利权使用费收入 | $ | 40,633 | | | $ | 8,177 | | | $ | 1,196 | | | $ | 32,456 | | | 397 | % | | $ | 6,981 | | | * |
与截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度的合作净收入有所增加，主要是由于根据我们与罗氏和诺华的协议确认的收入。在2023年，我们根据与罗氏的合作和许可协议确认了3.378亿美元的收入，该协议于7月执行
2023年，根据我们的诺华合作协议，我们确认了与2022年相比额外的3000万美元收入，与实现指定的商业化和监管里程碑相关。
截至2023年12月31日止年度的特许权使用费收入较截至2022年12月31日止年度有所增加，乃由于我们的合作伙伴诺华从全球净销售Leqvio赚取的特许权使用费增加所致。
我们的合作净收入和特许权使用费收入的确认取决于多种因素，包括合作者报销的工作水平、我们合作协议下里程碑的实现以及与销售Leqvio相关的特许权使用费。我们预计，与2023年相比，2024年的合作净收入将有所下降，主要是由于罗氏合作和许可协议项下确认的收入减少。我们预计，与2023年相比，我们的特许权使用费收入将在2024年增加，这是由于我们的合作伙伴诺华从Leqvio全球净销售中获得的特许权使用费持续增长。
我们确认的合作收入金额部分基于对将产生的总成本的估计。这些估计反映了我们的历史经验、当前合同要求以及开发或制造活动的预测计划。我们就实际产生的成本、合约条款及进一步预测的变动调整该等估计。该等估计变动可能对调整期间的收入及盈利产生重大影响。
营运成本及开支
业务成本及开支包括以下各项：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 销货成本 | $ | 268,216 | | | $ | 140,174 | | | $ | 115,005 | | | $ | 128,042 | | | 91 | % | | $ | 25,169 | | | 22 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 销货成本占产品净收入的百分比 | 21.6 | % | | 15.7 | % | | 17.4 | % | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 合作费用和版税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | | | 13,547 | | | 47 | % | | 3,504 | | | 14 | % |
| 研发 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | | | 121,400 | | | 14 | % | | 90,859 | | | 11 | % |
销售、一般和行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | | | 24,988 | | | 3 | % | | 150,019 | | | 24 | % |
| 总计 | $ | 2,110,467 | | | $ | 1,822,490 | | | $ | 1,552,939 | | | $ | 287,977 | | | 16 | % | | $ | 269,551 | | | 17 | % |
销货成本
截至2023年12月31日止年度，已售货品成本占产品收入净额的百分比增加至21. 6%，而截至2022年12月31日止年度则为15. 7%，主要由于以下原因：
•增加了AMVUTTRA净销售额的应付特许权使用费的数量和费率。我们的合作者有资格根据全球年度净销售额收取15%至30%的分级特许权使用费，因此AMVUTTRA净销售额于二零二三年的增长导致净销售额增加，适用的应付特许权使用费的分级费率亦提高;及
•超额和过时费用增加，主要是由于取消生产承诺和ONPATTRO库存减值，这些库存是为未来需求而生产的，与使用patisiran治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病患者有关，我们没有在美国获得监管批准。
我们预计，与二零二三年相比，二零二四年的已售商品成本占产品净收入的百分比将出现变动。我们预计，与2023年相比，2024年的已售商品成本将有所增加，主要是由于预期产品销售净额增加以及特许权使用费增加。
合作费用和版税
与截至二零二二年十二月三十一日止年度相比，截至二零二三年十二月三十一日止年度的合作成本及特许权使用费增加，主要由于供应予合作者以支持若干产品制造及进行中的临床试验的GalNAc材料的需求增加，以及诺华就特许产品净销售应付第三方的特许权使用费增加。
我们预期，与二零二三年相比，我们的合作成本及特许权使用费将于二零二四年减少，主要由于我们的合作者开始过渡至独立生产GalNAc材料，因此供应予合作者以支持若干产品制造的GalNAc材料的需求减少。
研究与开发
研究和开发费用包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 临床研究和对外服务 | | $ | 485,732 | | | $ | 438,418 | | | $ | 418,985 | | | $ | 47,314 | | | 11 | % | | $ | 19,433 | | | 5 | % |
| 薪酬及相关 | | 260,423 | | | 225,589 | | | 196,134 | | | 34,834 | | | 15 | % | | 29,455 | | | 15 | % |
| 入住率和所有其他费用 | | 160,987 | | | 126,847 | | | 108,622 | | | 34,140 | | | 27 | % | | 18,225 | | | 17 | % |
| 基于股票的薪酬 | | 97,273 | | | 92,161 | | | 68,415 | | | 5,112 | | | 6 | % | | 23,746 | | | 35 | % |
总计 | | $ | 1,004,415 | | | $ | 883,015 | | | $ | 792,156 | | | $ | 121,400 | | | 14 | % | | $ | 90,859 | | | 11 | % |
与截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的年度内，研究和开发费用增加，主要原因如下：
•由于增加了员工以支持我们的研发流水线和开发费用，薪酬和相关费用增加；
•随着我们的卡迪亚-1和卡迪亚-2临床研究达到完全注册，以及与这些临床活动相关的生产批次相关的额外成本，增加了主要与Zilebesiran相关的临床研究和外部服务。与2022年相比，与ALN-TTRsc04等其他计划的临床试验和我们正在进行的早期开发研究相关的成本也更高；以及
•入住率和所有其他成本增加，原因是与基础设施和其他专业服务相关的成本上升，以支持我们不断增长的临床足迹。
在截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的年度内，与我们合作协议下的推进活动相关，我们产生了研发费用，主要与外部开发和临床费用有关，包括临床产品的制造。
下表按合作伙伴汇总了直接归因于我们的协作协议的研发费用，我们确认了这些费用的收入：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
罗氏 | | $ | 44,620 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron Pharmaceuticals | | 77,444 | | | 43,002 | | | 73,411 | |
| 其他 | | 4,951 | | | 1,172 | | | 15,575 | |
| 总计 | | $ | 127,015 | | | $ | 44,174 | | | $ | 88,986 | |
销售、一般和行政
销售、一般和行政费用包括以下费用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
薪酬及相关 | | $ | 298,888 | | | $ | 273,262 | | | $ | 224,237 | | | $ | 25,626 | | | 9 | % | | $ | 49,025 | | | 22 | % |
*咨询和专业服务 | | 226,664 | | | 226,941 | | | 201,841 | | | (277) | | | — | % | | 25,100 | | | 12 | % |
入住率和所有其他费用 | | 145,687 | | | 131,967 | | | 97,259 | | | 13,720 | | | 10 | % | | 34,708 | | | 36 | % |
基于股票的薪酬 | | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | | | (14,081) | | | (10) | % | | 41,186 | | | 42 | % |
总计 | | $ | 795,646 | | | $ | 770,658 | | | $ | 620,639 | | | $ | 24,988 | | | 3 | % | | $ | 150,019 | | | 24 | % |
在截至2023年12月31日的年度内，与截至2022年12月31日的年度相比，销售、一般和行政费用有所增加，这主要是由于员工人数增加和支持我们战略增长的其他投资，包括AMVUTTRA在全球推出。
我们预计，与2023年相比，2024年研发费用以及销售、一般和管理费用将会增加，因为我们将继续推进和开发我们的平台和流水线，将我们的候选产品(包括合作计划)推进到后期开发阶段，准备监管提交文件，并继续扩建我们的全球商业和合规基础设施，以及将我们的商业产品推出到更多的
市场，假设监管部门批准。然而，我们预计某些费用将根据生产批次的时间、临床试验登记和结果、对我们候选产品和计划的监管审查以及基于股票的补偿费用而变化，这是因为我们确定了获得基于绩效的奖励的可能性。
其他(费用)收入
其他(费用)收入包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| (除百分比外，以千为单位) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | $Change | | 更改百分比 | | $Change | | 更改百分比 |
| 利息支出 | $ | (121,221) | | | $ | (155,968) | | | $ | (143,021) | | | $ | 34,747 | | | (22) | % | | $ | (12,947) | | | 9 | % |
| 其他费用，净额 | | | | | | | | | | | | | |
| 利息收入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | | | 70,753 | | | 285 | % | | 23,229 | | | * |
| 有价证券已实现和未实现（损失）收益 | (16,944) | | | (33,312) | | | 55,695 | | | 16,368 | | | (49) | % | | (89,007) | | | (160) | % |
| 发展衍生工具负债之公平值变动 | (90,997) | | | (94,659) | | | (38,433) | | | 3,662 | | | (4) | % | | (56,226) | | | 146 | % |
| 其他 | (17,741) | | | (6,204) | | | (19,312) | | | (11,537) | | | 186 | % | | 13,108 | | | (68) | % |
| 偿还债务损失 | — | | | (76,586) | | | — | | | 76,586 | | | (100) | % | | (76,586) | | | 不适用 |
| 总计 | $ | (151,342) | | | $ | (341,921) | | | $ | (143,492) | | | $ | 190,579 | | | (56) | % | | $ | (198,429) | | | 138 | % |
*表示期间内的百分比变动率大于500%。 |
截至2023年12月31日止年度的其他开支总额较截至2022年12月31日止年度减少，主要由于我们的有价债务证券的市场利率上升带动利息收入增加，由于可换股优先票据项下之利率较先前持有之信贷融资项下之利率为优惠，故利息开支减少。2022年确认的Blackstone信贷协议终止亏损7660万美元。
流动性与资本资源
下表概述我们的现金流量活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | $Change | | |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 提供的现金净额(用于)： | | | | | | | | | | | | | |
| 经营活动 | $ | 104,156 | | | $ | (541,274) | | | $ | (641,693) | | | $ | 645,430 | | | | | $ | 100,419 | | | |
| 投资活动 | $ | (336,350) | | | $ | 169,354 | | | $ | (273,300) | | | $ | (505,704) | | | | | $ | 442,654 | | | |
| 融资活动 | $ | 172,131 | | | $ | 425,753 | | | $ | 1,247,118 | | | $ | (253,622) | | | | | $ | (821,365) | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
经营活动
在截至2023年12月31日的年度内，经营活动提供的净现金与截至2022年12月31日的年度相比有所增加，主要是因为收到了与罗氏合作和许可协议相关的310.0亿美元预付款，以及Regeneron为达到我们的中枢神经系统计划ALN-APP早期临床开发期间的某些标准而支付的1亿美元，此外，来自产品销售增加的现金收入被与营运资金支付相关的现金支出所抵消。
投资活动
在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的净现金较截至2022年12月31日的年度有所增加，主要是由于投资于可出售债务证券的现金增加，导致与我们的可出售债务证券相关的净活动。
融资活动
与截至2022年12月31日的年度相比，融资活动提供的现金净额在截至2023年12月31日的年度内有所下降，主要是由于2022年收到的现金增加，包括发行可转换债券收到的1.362亿美元，偿还与Blackstone持有的信贷安排和2022年9月购买上限看涨交易后的净额，以及发行普通股与股票期权行使和其他类型的股权相关的净收益增加。
额外资本要求
我们目前有专注于多个治疗领域的计划，截至2023年12月31日，我们已经获得监管部门的批准，并推出了四种产品。然而，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法在未来开始销售任何其他产品或成功扩大我们批准的产品的批准适应症，包括AMVUTTRA。此外，我们预计，由于与我们的研究平台、我们的药物开发计划相关的研究和开发活动的计划支出(包括临床试验和制造成本)、建立后期临床、制造、商业和合规能力(包括全球业务)、我们知识产权的持续管理和增长(包括我们的专利组合)、合作和一般公司活动，我们将继续产生亏损。
根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券，加上我们预计从产品销售和目前的合作中产生的现金，将足以满足我们至少在提交Form 10-K年度报告后的未来12个月内的短期资本和运营需求。近期和预期的营运及其他资本需求，除上述事项外，还包括下列项目：
•截至2023年12月31日，与经营租赁义务的未来租赁付款相关的金额总计4.18亿美元，其中4360万美元预计将在未来12个月内支付。
2023年资本支出的现金流出为6220万美元，2022年为7210万美元。我们预计2024年资本支出将增加，以支持我们制造和产能需求的增加。
•与未来长期债务相关的金额总计10.2亿美元，我们预计其中不会在未来12个月内偿还本金。
•2023年，与出售未来特许权使用费有关的债务相关付款约为2,160万美元，其中估计有5,820万美元将在未来12个月内支付。
•截至2023年12月31日，与实现发展里程碑相关的应向Blackstone支付的金额为8,450万美元，其中2,110万美元将在未来12个月内支付。
自2002年开始运营以来，我们产生了重大亏损，截至2023年12月31日，我们累计赤字70.1亿美元。截至2023年12月31日，我们拥有24.4亿美元的现金、现金等价物和有价证券，而截至2022年12月31日的现金、现金等价物和有价证券为21.9亿美元。
由于本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”中更详细地描述了许多因素，我们可能需要比我们目前预期更早的大量额外资金，以便继续将ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI和OXLUMO商业化，并为更多候选产品开发、进行临床试验、制造以及(如果获得批准)将其商业化。
关键会计政策和估算
我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据公认会计准则编制的。在编制我们的合并财务报表时，我们需要做出影响合并财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和判断。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同，并可能对我们报告的结果产生实质性影响。虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策对于理解我们在编制综合财务报表时使用的判断和估计是最关键的：
净产品收入
我们的净产品收入在客户控制我们的产品时确认，扣除与某些津贴和应计项目相关的可变对价。我们根据合同条款记录了与报告期内销售的产品相关的组件的储备，以及我们对报告期结束时分销渠道库存中剩余产品的估计，我们预计这些产品将出售给合格的医疗保健提供商。我们每季度更新我们的估计，并记录在我们确定调整期间的任何必要调整。
对我们产品收入津贴和应计项目的估计受退款的影响最大，这是与政府和其他实体签订的合同承诺，以低于向直接从我们购买产品的客户收取的标价向合格的医疗保健提供者销售产品，以及代表政府计划下的折扣义务的回扣，包括美国的医疗补助计划和某些其他国家/地区的类似计划，包括我们正在为估计回扣累算的国家，因为最终定价尚未谈判。我们还面临与某些商业付款人签订的基于价值的协议或VBA相关的潜在回扣。
我们使用期望值方法，这是一系列可能的对价金额中的概率加权金额的总和，或最可能的金额方法，这是一系列可能的对价中最有可能的金额，来估计与我们的产品收入相关的可变对价。我们使用期望值方法来估计按存储容量使用计费、某些回扣和其他激励措施的可变对价，对于某些回扣和交易折扣和津贴，我们使用最可能的金额方法。
这些估计数字每增加或减少10%，净销售额就相应增加或减少约1300万美元。
来自协作的净收入
我们通过合作协议赚取收入，这些协议允许我们的合作者利用我们的技术平台并开发候选产品。
对于根据会计准则编纂主题606，与客户的合同收入或ASC 606核算的协作安排的要素，我们确定履约义务，并将我们预期在相对独立的销售价格基础上收到的总对价分配给每项履约义务。确定独立销售价格的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、每个许可证预期追求的目标或适应症的预期数量、贴现率以及技术和监管成功的概率。我们确认与每项履约义务相关的收入是对承诺的商品或服务转移给我们的合作者的控制，这种控制发生在某个时间点或随时间发生。如果控制权随着时间的推移而转移，则收入通过使用最能描述货物或服务转移的进度的计量方法确认，例如，根据发生货物或服务转移期间发生的实际成本相对于预计总成本确认收入。我们在每个报告期对进展和相关投入的衡量标准进行评估，任何由此产生的收入调整都以累积追赶为基础进行记录。待确认收入等于交易总价格乘以实际发生的费用除以预计费用总额。
交易价格每上涨或下跌10%，合作者的净收入将相应增加或减少约4,300万美元。货物或服务转让期间发生的预计总成本增加或减少10%，将影响合作者的净收入，相应减少或增加约3,900万美元。
与销售未来特许权使用费有关的责任
我们将与出售未来特许权使用费作为债务融资相关的负债入账，因为我们继续大量参与产生现金流。与未来特许权使用费销售有关的负债的利息将在相关特许权使用费流的有效期内使用有效利率方法确认。
与销售未来特许权使用费和相关利息支出相关的负债是基于我们目前对未来特许权使用费和预计在协议有效期内支付的商业里程碑的估计，我们通过使用第三方对Leqvio全球净收入的预测来确定这一估计。当获得有关Leqvio公司全球销售进展的新数据或销售信息可用时，第三方预测会定期更新。估计收入的增加、减少或时间的改变会影响在计算与未来特许权使用费销售有关的负债时所采用的利率。
利率增加或减少10%将导致我们与未来特许权使用费销售相关的负债增加或减少约3390万美元。
发展衍生负债
2020年8月，我们与BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(统称为Blackstone Life Science)签署了一项联合开发协议，称为资助协议，根据该协议，Blackstone生命科学将为我们的两个心脏代谢项目vutrisiran和zilebesiran的临床开发提供至多1.5亿美元的资金。作为Blackstone生命科学资助Vutrisiran和Zilebesiran某些临床开发成本的代价，我们同意在Vutrisiran和Zilebesiran的特定里程碑实现时向Blackstone生命科学支付基于成功的固定付款，并对Vutrisiran的十年净销售额收取1%的特许权使用费。
开发衍生工具负债按公允价值记录，代表我们目前对预期未来支付给Blackstone Life Sciences的款项的估计。开发衍生工具负债乃根据融资协议之合约条款按估计现金流量之概率加权现值计算。厘定开发衍生工具负债的最重要假设为vutrisiran及zilebesiran的临床开发及监管批准成功的可能性以及我们现时的借贷成本。对成功的可能性和我们的借贷成本的估计是基于我们认为合理和可支持的假设，并需要管理层的判断。实际结果可能与该等估计有重大差异。
近期会计公告
请阅读本年度报告第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注2，以了解最近会计公告的描述。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险-投资组合。我们将一部分现金投资于一些多元化的固定利率和浮动利率证券，这些证券包括与我们的投资组合相关的现金等价物和可销售债务证券，这些证券受到利率风险的影响。一般利率水平的变化可能会影响我们投资组合的公允价值。如果总体经济中的利率上升，我们持有的资产可能会贬值。截至2023年12月31日和2022年12月31日，假设我们所持资产的整个收益率曲线利率上升100个基点，将导致我们所持资产的公允价值出现非实质性的下降。
外币兑换风险。由于我们的海外业务，我们面临着外币汇率变动的风险，主要是欧元和日元兑美元。全球市场的波动可能会对我们的外汇敞口产生积极或消极的影响。目前的风险敞口主要来自产品净收入、运营成本和支出以及资产负债表金额。因此，我们产品在美国以外销售的国家/地区、我们或我们的合作伙伴发生开发费用的国家/地区的汇率发生重大变化，或者我们发生运营费用的国家/地区的汇率发生重大变化，都会影响我们的经营业绩和财务状况。随着美国以外的销售额继续增长，以及我们扩大国际业务，我们将继续评估潜在的措施，包括外汇对冲和其他战略，以降低我们的外汇风险。
项目8.财务报表和补充数据
合并财务报表索引 | | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID238) | 93 |
截至2023年12月31日和2022年12月的合并资产负债表 | 95 |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的综合经营报表和全面亏损报表 | 96 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股东(亏损)权益综合报表 | 97 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合并现金流量表 | 98 |
合并财务报表附注 | 99 |
独立注册会计师事务所报告
致Alnylam制药公司董事会和股东
关于财务报表与财务报告内部控制的几点看法
我们审计了Alnylam PharmPharmticals，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，以及截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面损益表、股东(亏损)权益表和现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们还根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。
我们认为，上述综合财务报表按照美国公认的会计原则，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营业绩和现金流量。此外，我们认为，根据COSO发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2023年12月31日，公司在所有实质性方面都对财务报告实施了有效的内部控制。
意见基础
本公司管理层负责编制该等综合财务报表、维持有效的财务报告内部控制，以及对财务报告内部控制的有效性进行评估，包括在9A项下管理层的财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计，对公司的合并财务报表和公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。
我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)与保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关；(2)提供合理保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及(Iii)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指在对合并财务报表进行当期审计时产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们的特别具有挑战性、主观性或
复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
与销售未来特许权使用费和商业里程碑有关的责任
如综合财务报表附注2及附注5所述，与出售未来特许权使用费及相关利息开支有关的负债乃根据管理层目前对未来特许权使用费及预期于安排有效期内支付的商业里程碑的估计而厘定。与销售未来特许权使用费有关的负债的利息将采用实际利率法确认，从而确认利息支出。管理层定期评估预期付款，并在未来估计付款的金额或时间与先前估计有重大差异的范围内，管理层通过调整与未来特许权使用费销售相关的负债并预期确认相关的非现金利息支出来解释任何此类变化。管理层对协议有效期内预期向Blackstone支付的未来金额的估计是基于Leqvio的估计全球净销售额。截至2023年12月31日，该公司记录了与未来特许权使用费销售相关的负债13.8亿美元，并在截至2023年12月31日的年度内确认了与未来特许权使用费销售相关的负债1.066亿美元的利息支出。
我们认定执行与销售未来特许权使用费和商业里程碑有关的责任的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是，管理层在制定未来特许权使用费和商业里程碑支付的时间和金额的估计时做出的重大判断。这反过来又导致审计师在执行程序和评估审计证据方面做出了高度的判断和努力，这些审计证据涉及管理层对预期未来将支付的特许权使用费和商业里程碑的估计，以及用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据的选择。
处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括测试与未来特许权使用费和商业里程碑的责任有关的控制的有效性，包括对管理层制定未来特许权使用费和商业里程碑的估计时间和数额的过程的控制。这些程序还包括(I)测试管理层制定未来特许权使用费和商业里程碑估计时间和金额的程序，以及(Ii)评估管理层在制定预期未来特许权使用费和商业里程碑估计时使用的重大假设的合理性，这些估计与选择用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据有关。评估管理层与用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据的选择有关的假设涉及评估管理层使用的假设是否合理，考虑到与行业数据的一致性。
/s/普华永道会计师事务所
波士顿，马萨诸塞州
2024年2月15日
自2003年以来，我们一直担任本公司的审计师。
目录表
Alnylam制药公司
合并资产负债表
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | |
| 可出售的债务证券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 有价证券 | 11,178 | | | 28,122 | |
| 应收账款净额 | 327,787 | | | 237,963 | |
| 库存 | 89,146 | | | 128,962 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 126,382 | | | 132,916 | |
| | | |
| 流动资产总额 | 2,982,697 | | | 2,692,247 | |
| 财产、厂房和设备、净值 | 526,057 | | | 523,494 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 199,732 | | | 215,136 | |
| 限制性投资 | 49,391 | | | 49,390 | |
| 其他资产 | 72,003 | | | 66,092 | |
| 总资产 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
负债和股东赤字 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 55,519 | | | $ | 98,094 | |
| 应计费用 | 713,013 | | | 545,460 | |
| 经营租赁负债 | 41,510 | | | 41,967 | |
| 递延收入 | 102,753 | | | 42,105 | |
| 与出售未来特许权使用费有关的责任 | 54,991 | | | 40,289 | |
| 流动负债总额 | 967,786 | | | 767,915 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 243,101 | | | 261,339 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | 188,175 | | | 193,791 | |
| 可转债 | 1,020,776 | | | 1,016,942 | |
| | | |
| 与出售未来特许权使用费有关的负债，扣除当前部分 | 1,322,248 | | | 1,252,015 | |
| 其他负债 | 308,438 | | | 212,580 | |
| 总负债 | 4,050,524 | | | 3,704,582 | |
承付款和或有事项(附注13) | | | |
股东赤字： | | | |
优先股，$0.01每股面值，5,000授权股份及不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的已发行和已发行股票 | — | | | — | |
普通股，$0.01每股面值，250,000分别截至2023年12月31日和2022年12月31日的授权股份；125,794截至2023年12月31日的已发行和已发行股票；123,925截至2022年12月31日的已发行和已发行股票 | 1,259 | | | 1,240 | |
| 额外实收资本 | 6,811,063 | | | 6,454,540 | |
| 累计其他综合损失 | (23,375) | | | (44,654) | |
| 累计赤字 | (7,009,591) | | | (6,569,349) | |
股东总亏损额 | (220,644) | | | (158,223) | |
总负债和股东赤字 | $ | 3,829,880 | | | $ | 3,546,359 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
Alnylam制药公司
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 营运说明书 | | | | | |
| 收入： | | | | | |
| 产品净收入 | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
| 来自协作的净收入 | 546,185 | | | 134,912 | | | 180,953 | |
| 专利权使用费收入 | 40,633 | | | 8,177 | | | 1,196 | |
| 总收入 | 1,828,292 | | | 1,037,418 | | | 844,287 | |
| 运营成本和支出： | | | | | |
| 销货成本 | 268,216 | | | 140,174 | | | 115,005 | |
| 合作费用和版税 | 42,190 | | | 28,643 | | | 25,139 | |
| 研发 | 1,004,415 | | | 883,015 | | | 792,156 | |
| 销售、一般和行政 | 795,646 | | | 770,658 | | | 620,639 | |
| 总运营成本和费用 | 2,110,467 | | | 1,822,490 | | | 1,552,939 | |
| 运营亏损 | (282,175) | | | (785,072) | | | (708,652) | |
| 其他(费用)收入： | | | | | |
| 利息支出 | (121,221) | | | (155,968) | | | (143,021) | |
| 利息收入 | 95,561 | | | 24,808 | | | 1,579 | |
| 其他费用，净额 | (125,682) | | | (134,175) | | | (2,050) | |
| 偿还债务损失 | — | | | (76,586) | | | — | |
| 其他费用合计(净额) | (151,342) | | | (341,921) | | | (143,492) | |
| 所得税前亏损 | (433,517) | | | (1,126,993) | | | (852,144) | |
| 所得税拨备 | (6,725) | | | (4,163) | | | (680) | |
| 净亏损 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 普通股每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (3.52) | | | $ | (9.30) | | | $ | (7.20) | |
| 加权平均普通股，用于计算普通股基本净亏损和稀释后每股净亏损 | 124,906 | | | 121,689 | | | 118,451 | |
| | | | | |
| 全面损失表 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 有价证券的未实现收益(亏损) | 11,018 | | | (7,840) | | | (1,978) | |
| 外币折算收益(亏损) | 11,922 | | | (5,274) | | | 11,398 | |
| 固定收益养老金计划，税后净额 | (1,661) | | | 1,719 | | | 943 | |
| 其他全面收益(亏损)合计 | 21,279 | | | (11,395) | | | 10,363 | |
| 综合损失 | $ | (418,963) | | | $ | (1,142,551) | | | $ | (842,461) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
Alnylam制药公司
合并股东(亏损)权益报表
(单位为千，不包括份额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计 其他 综合损失 | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
(赤字)权益 |
| 股票 | | 金额 | | | | |
| 2020年12月31日的余额 | 116,427 | | | $ | 1,164 | | | $ | 5,644,074 | | | $ | (43,622) | | | $ | (4,585,369) | | | $ | 1,016,247 | |
| 行使普通股期权，扣除预提税金后的净额 | 2,978 | | | 30 | | | 232,456 | | | — | | | — | | | 232,486 | |
| 根据股权计划发行普通股 | 777 | | | 8 | | | 13,623 | | | — | | | — | | | 13,631 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 168,300 | | | — | | | — | | | 168,300 | |
| 其他综合收益 | — | | | — | | | — | | | 10,363 | | | — | | | 10,363 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (852,824) | | | (852,824) | |
| 截至2021年12月31日的余额 | 120,182 | | | 1,202 | | | 6,058,453 | | | (33,259) | | | (5,438,193) | | | 588,203 | |
| 行使普通股期权，扣除预提税金后的净额 | 3,103 | | | 32 | | | 263,580 | | | — | | | — | | | 263,612 | |
| 根据股权计划发行普通股 | 640 | | | 6 | | | 13,719 | | | — | | | — | | | 13,725 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 237,399 | | | — | | | — | | | 237,399 | |
| 购买与可转换债券相关的上限看涨期权 | — | | | — | | | (118,611) | | | — | | | — | | | (118,611) | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (11,395) | | | — | | | (11,395) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (1,131,156) | | | (1,131,156) | |
| 截至2022年12月31日的余额 | 123,925 | | | 1,240 | | | 6,454,540 | | | (44,654) | | | (6,569,349) | | | (158,223) | |
| 行使普通股期权，扣除预提税金后的净额 | 1,162 | | | 12 | | | 114,237 | | | — | | | — | | | 114,249 | |
| 根据股权计划发行普通股 | 707 | | | 7 | | | 16,421 | | | — | | | — | | | 16,428 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 225,865 | | | — | | | — | | | 225,865 | |
| 其他综合收益 | — | | | — | | | — | | | 21,279 | | | — | | | 21,279 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (440,242) | | | (440,242) | |
| 截至2023年12月31日的余额 | 125,794 | | | $ | 1,259 | | | $ | 6,811,063 | | | $ | (23,375) | | | $ | (7,009,591) | | | $ | (220,644) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
Alnylam制药公司
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (440,242) | | | $ | (1,131,156) | | | $ | (852,824) | |
| 非现金调整，将净亏损与经营活动中使用的现金净额进行核对： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 54,054 | | | 44,468 | | | 47,567 | |
| 与经营租赁相关的摊销和利息增加 | 42,977 | | | 41,082 | | | 42,127 | |
| 与出售未来特许权使用费有关的负债的非现金利息支出 | 106,554 | | | 104,200 | | | 116,562 | |
| 基于股票的薪酬 | 221,680 | | | 230,649 | | | 165,717 | |
| 有价证券的已实现和未实现损失(收益) | 16,944 | | | 33,312 | | | (55,695) | |
| 债务清偿损失 | — | | | 76,586 | | | — | |
| 发展衍生工具负债之公平值变动 | 90,997 | | | 94,659 | | | 38,433 | |
| 其他 | 433 | | | 479 | | | 19,243 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款净额 | (87,939) | | | (45,597) | | | (101,799) | |
| 库存 | 18,367 | | | (34,136) | | | (26,415) | |
| 预付费用和其他资产 | (9,029) | | | (38,507) | | | (32,093) | |
| 应付账款、应计费用和其他负债 | 80,840 | | | 191,769 | | | 88,240 | |
| 经营租赁负债 | (46,502) | | | (43,171) | | | (40,352) | |
| 递延收入 | 55,022 | | | (65,911) | | | (50,404) | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | 104,156 | | | (541,274) | | | (641,693) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
| 购买房产、厂房和设备 | (62,211) | | | (72,059) | | | (76,372) | |
| 购买有价证券 | (1,823,501) | | | (1,976,961) | | | (1,656,114) | |
| 有价证券的出售和到期日 | 1,553,800 | | | 2,231,568 | | | 1,463,550 | |
| 限制性投资到期所得收益 | 58,475 | | | 89,951 | | | 41,975 | |
| 购买受限投资 | (58,475) | | | (98,451) | | | (42,141) | |
| 其他投资活动 | (4,438) | | | (4,694) | | | (4,198) | |
| 投资活动提供的现金净额(用于) | (336,350) | | | 169,354 | | | (273,300) | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 行使股票期权和其他类型股权所得收益净额 | 147,464 | | | 259,360 | | | 246,268 | |
| 可转换债券收益，净额 | — | | | 1,016,111 | | | — | |
| | | | | |
| 购买与可转换债券相关的有上限的看涨期权 | — | | | (118,611) | | | — | |
| 出售未来特许权使用费的收益 | — | | | — | | | 500,000 | |
| 开发衍生产品的收益 | 24,667 | | | 31,000 | | | 19,600 | |
| (偿还)定期贷款的收益 | — | | | (762,107) | | | 500,000 | |
| 其他融资活动 | — | | | — | | | (18,750) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 172,131 | | | 425,753 | | | 1,247,118 | |
| 汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | 6,391 | | | (7,430) | | | (9,018) | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (53,672) | | | 46,403 | | | 323,107 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 868,556 | | | 822,153 | | | 499,046 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，期末 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
| 补充披露现金流： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 32,118 | | | $ | 45,235 | | | $ | 24,657 | |
| | | | | |
| 补充披露非现金投资活动： | | | | | |
| 资本支出计入应付账款和应计费用 | $ | 3,805 | | | $ | 5,213 | | | $ | 13,599 | |
| | | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
1. 业务性质
Alnylam制药公司(也称为Alnylam，WE，OUR或我们)于2002年6月14日开始运营，作为一家生物制药公司，寻求开发基于核糖核酸干扰(RNAi)的新型疗法并将其商业化。我们致力于推进我们的公司战略，即建立一家多产品、全球、商业的生物制药公司，拥有深度和可持续的RNAi疗法临床流水线，以实现未来的增长，并为可持续创新和对患者的巨大影响提供强大的有机研究引擎。自成立以来，我们一直专注于发现、开发和商业化RNAi疗法，方法是在RNAi领域建立和维护强大的知识产权地位，与领先的制药和生命科学公司建立战略联盟，通过许可协议创造收入，并最终在全球范围内独立或与我们的战略合作伙伴开发RNAi疗法并将其商业化。我们将几乎所有的努力都投入到业务规划、研究、开发、制造和商业努力，获取、申请和扩大知识产权，招聘管理和技术人员，以及筹集资金。
2021年初，我们推出了 Alnylam P5x25 战略，重点是我们计划在2025年底前转型为顶级生物技术公司。与 Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新为世界各地的患者提供变革性的罕见和流行疾病药物，同时提供非凡的财务业绩和推动盈利。
截至2023年12月31日，我们拥有五上市产品，包括一合作产品，以及多个向潜在商业化迈进的后期研究项目。我们目前在全球范围内通过以下方式获得产品收入四商业化产品，ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，主要在美国或美国和欧洲。
2. 重要会计政策摘要
列报依据和合并原则
随附的合并财务报表反映了Alnylam及其全资子公司的运营情况。所有的公司间账户和交易都已被取消。
预算的使用
按照美国公认的会计原则编制财务报表，或称GAAP，要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和费用的报告金额。在我们的综合财务报表中，我们使用与我们的库存估值和相关准备金、与未来特许权使用费销售相关的负债、开发衍生负债、所得税、递延税项资产估值免税额、收入确认、研发费用和基于股票的薪酬相关的估计和假设。我们基于历史经验和我们认为合理的各种其他假设来进行估计。实际结果可能与这些估计不同。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。
流动性
根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们至少在提交本10-K年度报告后的12个月内的营运资金和运营需求。
信用风险和重要客户的集中度
可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们几乎所有的现金、现金等价物和有价证券都通过高评级金融机构投资于货币市场基金、存单、商业票据、公司票据、美国政府支持的企业证券和美国国债。公司票据还可能包括以美元计价的外国债券。根据我们的投资政策，投资受限于每个发行人的集中度限制。
在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们的收入主要来自向客户销售产品和与战略合作伙伴的合作。截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的应收账款总额主要包括客户应支付的产品销售款项和我们的战略合作伙伴。
下表汇总了占我们合并毛收入10%或更多的客户：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 总代理商A | 28 | % | | 33 | % | | 27 | % |
罗氏 | 15 | % | | * | | * |
| Regeneron Pharmaceuticals | * | | * | | 11% |
__________________________________________
*代表不到10%和/或不是适用年度的客户
下表汇总了到期金额占合并应收账款总额10%或更多的客户：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 诺华制药 | 18 | % | | * |
| 总代理商A | 16 | % | | 32 | % |
| 总代理商B | * | | 10 | % |
| | | |
__________________________________________
*代表不到10%
公允价值计量
公允价值是指在计量日在市场参与者之间的有序交易中出售一项资产或支付转移一项负债而收到的价格。一般而言，由一级投入确定的公允价值利用活跃市场上相同资产或负债的报价(未经调整)。由二级投入确定的公允价值利用了可观察到的数据点，如报价(调整后)、利率和收益率曲线。由第三级投入确定的公允价值利用资产或负债的不可观察数据点，并包括资产或负债几乎没有市场活动(如果有的话)的情况。公允价值层级由重要投入的最低水平决定。
有价证券和现金等价物投资
我们将多余的现金余额投资于可交易的债务证券，并根据我们购买证券时的事实和情况，将我们的投资归类为持有至到期或可供出售。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，我们将所有债务证券投资归类为可供出售和流动资产，因为它们代表了对当前业务可用资金的投资。我们于每个资产负债表日按公允价值报告可供出售债务证券，其公允价值计量数据来自独立定价服务，并将任何未实现持有损益(按公允价值调整)计入累计其他综合亏损。已实现损益采用特定的确认方法确定，并计入其他费用净额。如对公允价值的任何调整反映可出售债务证券的价值下降，我们将考虑所有可用证据来评估是否存在减值损失，如果存在，则通过计入我们的综合经营报表和全面损失来计入投资的市价。在截至2023年12月31日、2022年或2021年12月31日的年度内，我们没有记录任何与我们的可销售债务证券相关的减值费用。如果从购买之日起原始到期日为903天或更短时间，如果从购买之日起，原始到期日超过90三天。我们的现金等价物通常由商业票据、公司票据、美国政府支持的企业证券、美国国债、货币市场基金和存单组成。
我们计量有价证券投资(根据权益会计方法入账或导致被投资方合并的投资除外)，该投资按公允价值计量，该投资按公允价值计量，公允价值变动在其他费用中确认，在综合经营报表和全面亏损中净额。
应收帐款
我们根据合同条款记录应收账款，扣除客户对分销服务的津贴、即时付款折扣和退款。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，根据我们对预期冲销的估计，我们确定坏账准备不是实质性的。我们有标准的付款条件，通常要求在大约30至90几天。我们综合资产负债表上的应收账款净额还包括已开票和未开票的协作应收账款和特许权使用费应收账款。
库存
存货以成本或估计可变现净值中的较低者计量，并根据对何时将在我们的正常运营周期内(短期)或超出(长期)消耗的预期进行分类。我们使用标准成本基础，这是在先进先出的基础上确定的近似成本。库存成本包括所有原材料、直接转换成本和间接费用。可用于研究和开发或用于商业目的的原材料和中间材料被归类为库存，直到这些材料被消费或以其他方式分配用于研究和开发。如果材料用于研究和开发，一旦确定，就作为研究和开发支出。
一旦我们确定有可能通过商业销售收回库存成本，我们就会将库存成本资本化，这些因素包括：(I)考虑到任何特殊备案状态，收到所有必需的监管批准的可能性；(Ii)相关工厂的制造过程预期的验证时间(如果尚未完成)；(Iii)库存的预期到期时间；(Iv)可能阻碍产品及时分销和销售的物流或商业限制，包括运输要求和报销状况；(V)当前的市场因素，包括竞争格局和定价，(Vi)威胁或预期的诉讼挑战，(Vii)类似产品或配方的批准历史，以及(Viii)FDA(或其他适当的监管机构)关于该产品的安全性和有效性的通信。在库存成本资本化之前，我们将研发费用等成本记录在我们的综合经营报表和全面损失中。
我们根据我们对资本化库存可回收性的季度评估，将库存减少到潜在过剩、过时或过时库存的可变现净值。我们会定期检讨库存水平，以确定哪些存货可能在预期出售前到期，或哪些存货的成本基础超过其估计可变现价值，并视情况减记该等存货。
物业、厂房及设备
财产、厂房和设备按扣除累计折旧后的成本列报。折旧费用在资产的预计使用年限内以直线方式记录。在建工程反映因建造或改善尚未投入使用的物业、厂房或设备而产生的金额。某些长期资产的建造成本包括资本化利息，该利息在相关资产的估计使用年限内摊销。报废或出售资产的成本和累计折旧从相应的资产类别中剔除，任何损益在我们的综合经营报表和全面亏损表中确认。51.6百万，$39.1百万美元和美元36.8与我们的财产、厂房和设备相关的折旧费用分别为100万欧元。
财产、厂房和设备的估计使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 资产类别 | | 使用寿命 |
| 实验室设备 | | 5 |
| 计算机设备和软件 | | 3-10年 |
| 家具和固定装置 | | 5 |
| 租赁权改进 | | 资产寿命或租赁期限较短 |
| 制造设备 | | 7-15年 |
| 建筑物 | | 40年份 |
租契
我们根据安排中存在的事实和情况来确定一项安排在合同开始时是否为租约。我们所有的租约都被归类为经营性租赁。WE在我们的综合资产负债表中记录经营租赁资产和租赁负债。经营租赁资产代表我们在租赁期内使用相关资产的权利，经营租赁负债代表我们因租赁安排而产生的支付租赁款项的义务。经营租赁资产及经营租赁负债于开始日期根据租赁期内租赁付款的现值确认。由于我们的大部分租赁没有提供隐含利率，在确定经营租赁负债时，我们根据开始时可获得的信息对我们的增量借款利率进行估计。租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线法确认。短期租赁，或租期为12年的租赁
自生效之日起数个月或以下的资产，将不受此待遇影响，并在租赁期内以直线方式确认。
临床应计项目
我们记录与我们收到的产品或我们产生的服务相关的应计负债，特别是与正在进行的临床前研究和临床试验有关的负债，服务提供商尚未向我们收取账单，或者当这些合同下的计费条款与截至我们期末的工作执行时间不一致时。这些成本主要涉及第三方临床管理成本、实验室和分析成本、毒理学研究和研究人员费用。对这些成本的评估是一个主观过程，需要根据我们对研发计划、在此期间提供的服务、相关活动的经验以及第三方服务合同的预期期限(如果适用)的了解进行判断。在结算时，这些成本可能与我们合并财务报表中应计的金额存在重大差异。我们的历史应计项目估计与我们的实际成本没有实质性差异。
收入确认
当承诺的商品或服务的控制权转让给客户时，我们确认收入，其金额反映了我们预期有权获得的对价，以换取这些商品或服务。为了确定收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务(S)；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有)；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务(S)；以及(V)当(或作为)我们满足履约义务时确认收入(S)。只有当我们有权为我们转让给客户的商品或服务换取的对价被确定为可收取时，我们才会将五步模型应用于合同。
在合同开始时，一旦合同被确定在ASC主题606，与客户的合同收入，或ASC 606的范围内，我们评估每个合同内承诺的商品或服务是否是不同的，因此代表单独的履行义务。被确定不是不同的商品和服务与其他承诺的商品和服务组合，直到识别出不同的捆绑。然后，我们将交易价格(我们预计有权从客户那里获得的对价金额，以换取承诺的商品或服务)分配给每项履约义务，并在履行每项履约义务时确认相关收入。我们对每份合同的交易价格的估计包括我们预期有权获得的所有可变对价。
当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。如果合同开始时的预期是客户付款到向客户转让承诺的货物或服务之间的时间不超过一年，我们不会评估合同是否有重要的融资部分。如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短或金额无关紧要，我们将在发生合同时支出获得合同的增量成本。截至2023年12月31日和2022年12月，我们有不是I don‘我们没有把获得任何合同的任何成本资本化。
净产品收入
我们的净产品收入在客户控制我们的产品时确认，扣除与某些津贴和应计项目相关的可变对价。我们使用期望值方法，这是一系列可能的对价金额中的概率加权金额的总和，或最可能的金额方法，这是一系列可能的对价中最有可能的金额，来估计与我们的产品销售相关的可变对价。我们使用期望值方法来估计某些回扣、退款、产品退货和其他激励措施的可变对价，并使用最可能金额法来估计某些回扣、交易折扣和津贴。
我们根据合同条款记录了与报告期内销售的产品相关的组件的储备，以及我们对报告期结束时分销渠道库存中剩余产品的估计，我们预计这些产品将出售给合格的医疗保健提供商。我们每季度更新我们的估计，并记录在我们确定调整期间的任何必要调整。以下是与产品收入相关的可变对价的组成部分：
按存储容量计费：我们估计与政府和其他实体的合同承诺产生的义务，即以低于向直接从我们购买产品的客户收取的标价的价格向合格的医疗保健提供者销售产品。客户根据支付给我们的产品价格与合格医疗保健提供者的销售价格之间的差额向我们收取费用。
返点：根据政府计划，我们必须遵守折扣义务，包括美国的医疗补助计划和其他某些国家的类似计划，包括我们因最终定价尚未谈判而累积估计回扣的国家。我们还可能因与某些商业付款人签订的基于价值的协议而获得回扣。我们在确认相关产品收入的同一时期内记录了回扣准备金，导致产品收入减少，并在我们综合资产负债表的应计费用中计入流动负债。我们的
回扣估计基于法定贴现率、预期使用率或估计的治疗患者数量(视情况而定)。
贸易折扣和津贴：我们向客户提供产品销售的常规发票折扣，以便及时付款，并为分销服务支付费用，例如客户向我们提供的某些数据的费用。我们估计我们的客户将获得这些折扣和费用，并在确认相关收入时从总产值和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。
产品退货：如果产品损坏、有缺陷或过期，我们向客户提供产品退货权利，并在每个客户协议中定义“过期”。我们根据我们的销售历史估计将退货的产品数量。
其他激励措施：其他激励措施包括向拥有商业保险并居住在允许自付援助的州的患者提供自付援助。我们根据预期的客户人口统计数据估计我们产品的平均共付援助额，并将任何此类金额记录在我们的综合资产负债表中的应计费用中。
来自协作的净收入
我们通过合作协议赚取收入，这些协议允许我们的合作者利用我们的技术平台并开发候选产品。我们的重要协作协议详见附注4，协作净收入。对于每个协作者，我们讨论我们的收入确认，包括我们在每个协议下的重要业绩义务。
在合同开始时，我们评估协作安排是否在ASC 606或ASC主题808-协作安排或ASC 808的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合运营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，具体取决于此类活动的商业成功。这项评估是根据安排中各方的责任进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定该安排的哪些元素在ASC 808的范围内以及哪些元素在ASC 606的范围内。对于根据美国会计准则第808条核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过应用合理和理性的政策选择，确定并一致地应用适当的确认方法。
对于根据ASC 606入账的协作安排要素，我们确定履约义务，并将我们预计在相对独立的销售价格基础上收到的总对价分配给每项履约义务。如吾等预期会收到变动对价，以及纳入变动对价很可能不会导致根据安排确认的累积收入金额大幅逆转，则变动对价将计入总对价，例如以业绩为基础的里程碑。我们对每项合作安排下预计收到的总对价的估计在每个报告期都会更新，对收入的任何调整都是在累积追赶的基础上记录的。我们将基于销售的特许权使用费和里程碑付款排除在我们预计在基础销售发生之前收到的总对价中，因为我们的知识产权许可证被认为是与特许权使用费或里程碑相关的主要项目，因为它是我们协作安排中的主要价值驱动因素。
确定独立销售价格的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。我们确认与每项履约义务相关的收入是对承诺的商品或服务转移给我们的合作者的控制，这种控制发生在某个时间点或随时间发生。如果控制权随着时间的推移转移，收入是通过使用一种衡量进展的方法确认的，该方法最好地描述了商品或服务的转移。我们在每个报告期对进展和相关投入的衡量标准进行评估，任何由此产生的收入调整都以累积追赶为基础进行记录。
收到的代价不符合ASC 808或ASC 606收入确认标准的要求，在随附的综合资产负债表中记录为递延收入，根据我们对此类收入将被确认的最佳估计，将其分类为短期(少于12个月)或长期(超过12个月)递延收入。
销货成本
销售成本包括生产和分配与各自期间产品收入相关的库存的成本(包括与生产和分配有关的员工的工资相关和基于股票的薪酬支出、运费和间接管理费用)、按我们的产品净收入支付的第三方特许权使用费以及与我们的产品销售相关的无形资产摊销。货物销售成本还可能包括与超额或过时的库存调整费用、异常成本、未吸收的制造和间接费用以及制造差异相关的成本。
协作成本和版税
合作成本和版税包括我们向合作者提供商业药品供应(如GalNAc材料)所产生的成本，以及我们在许可产品净销售额上欠第三方的版税。
所得税
我们按资产负债法核算所得税。根据该方法，递延税项资产和负债根据现有资产和负债的财务报表账面金额与其各自的计税基准之间的差异而确认的估计未来税项后果。递延税项资产和负债按预期收回或结算这些临时差额的年度的现行税率计量。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则提供估值扣除。
不确定的税务状况，管理层的评估是，有超过50%的可能性，以维持挑战的立场，由税务机关根据其技术优势，受到一定的承认和衡量标准。不确定的税务状况的性质往往非常复杂，并可能发生变化，而且所涉金额可能很大。我们利用内部经验、判断及专业顾问的协助，就不确定税务状况的计量制定累积概率评估。我们根据多项因素（包括但不限于事实或情况的变化、税法的变化以及有效解决的审计问题和新的审计活动），按季度重新评估这些不确定的税务状况。该等因素之任何变动均可能导致确认税项利益或税项拨备之额外支出。
研究和开发费用
我们将研究和开发费用记录为已发生的费用。研发费用包括工资、基于股票的薪酬支出、福利和其他运营成本、设施、供应、外部服务、临床试验和制造成本、与我们的协作安排相关的某些成本、与我们的研发运营直接相关的管理费用以及获得技术许可的成本。
我们已经就使用某些技术的权利签订了几项许可协议。许可证条款可能包括预付款、年度维护付款、基于某些特定事件的里程碑付款以及产品销售的版税。我们收取成本，以获取和维护尚未达到技术可行性的许可技术，并且在发生的研究和开发费用之外没有未来的替代用途。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们收取了与许可费相关的研发费用成本$5.8百万，$7.3百万美元和美元16.8分别为100万美元。
基于股票的薪酬
在我们的股票激励计划和员工股票购买计划中，我们确认了基于股票的薪酬支出。我们按公允价值对授予员工的所有股票奖励进行核算，并确认奖励归属期间的补偿费用。确定要记录的基于股票的补偿金额需要我们对截至授予日的股票奖励的公允价值进行估计。我们使用Black-Scholes估值模型来计算股票期权授予日的公允价值，该模型需要输入主观假设，包括但不限于股票期权授予期限内的预期股价波动和股票期权的预期期限。授予员工的限制性股票奖励的公允价值以授予之日每股股票的收盘价为基础。
我们的某些限制性股票奖励中包含业绩条件，这些条件是基于预先指定的临床开发、监管、商业和/或财务业绩事件的成就。由于每个事件的结果都有内在的风险和不确定性，而积极的结果可能要等到事件实现后才能知道，当我们确定每个业绩条件的实现被认为是可能的时，我们就开始认识到基于业绩的限制性股票奖励的价值，这一确定需要管理层的重大判断。在可能的日期，我们记录了累积的费用追赶，剩余的费用在剩余的服务期内摊销。
与销售未来特许权使用费有关的责任
我们将与出售未来特许权使用费作为债务融资相关的负债入账，因为我们继续大量参与产生现金流。与未来特许权使用费销售有关的负债的利息将在相关特许权使用费流的有效期内使用有效利率方法确认。
与销售未来特许权使用费和相关利息支出相关的负债是基于我们目前对未来特许权使用费和预计在协议有效期内支付的商业里程碑的估计，我们通过使用第三方对Leqvio全球净收入的预测来确定这一估计。我们将定期评估预期付款，如果我们未来预计付款的金额或时间与我们之前的估计有重大差异，我们将通过调整与未来特许权使用费销售相关的负债和前瞻性确认相关的非现金利息支出来计入任何此类变化。
发展衍生负债
发展衍生负债根据融资协议的合同条款按估计现金流量的概率加权现值按公允价值入账。负债按季度重新计量，公允价值变动记入综合经营报表中的其他费用和全面亏损。
综合损失
综合亏损由净亏损和不包括在净亏损中的股东亏损的某些变动构成。我们将某些有价证券的未实现损益计入其他全面亏损，包括有价证券价值的变化、其他全面损失中的外币换算调整(如果功能货币不是美元)以及归因于我们的固定收益养老金计划的计划资产和预计福利义务的公允价值的某些变化。
每股普通股净亏损
我们计算每股普通股的基本净亏损是用净亏损除以已发行普通股的加权平均数量。我们计算每股普通股摊薄净亏损的方法是将净亏损除以普通股的加权平均数和期间内已发行的稀释潜在普通股等价物。在稀释每股净亏损的计算中，净亏损被调整为扣除可转换债务的利息支出。潜在普通股包括于归属受限制股份单位、行使购股权(其所得款项随后假设已用于回购已发行股份)及期间内未偿还可转换债务转换(假设可转换债务于报告的最早期间或于发行日期(如较后)转换)时可发行的股份。由于纳入潜在普通股将是反摊薄的，在出现净亏损的时期，稀释后的每股普通股净亏损与每股普通股的基本净亏损相同。
下表列出了被排除在计算每股普通股净亏损之外的潜在普通股(在对库存股进行对价之前或如果转换方法)，因为它们将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 购买普通股的期权，包括基于业绩的股票期权 | 7,422 | | | 8,424 | | | 10,015 | |
| 未归属限制性普通股，包括基于业绩的限制性普通股 | 2,058 | | | 1,487 | | | 1,210 | |
| 可转债 | 3,616 | | | 3,616 | | | — | |
| 总计 | 13,096 | | | 13,527 | | | 11,225 | |
细分市场信息
我们在一个单一的报告部门运作，即RNAi疗法的发现、开发和商业化。与我们的管理报告一致，我们的运营结果是在合并的基础上报告的，用于分部报告。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们几乎所有的合并物业、厂房和设备净值都来自美国业务。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，来自协作的净收入归因于美国。有关我们按地理位置划分的产品净销售额的信息，请阅读注释3。
近期会计公告
2023年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新2023-09，对所得税披露的改进，要求实体披露关于其有效税率调节的分类信息，以及关于司法管辖区支付的所得税的扩大信息。披露要求将在预期的基础上实施，并可选择追溯适用。该标准在2024年12月15日之后的财年生效，并允许提前采用。我们目前正在评估与新标准相关的披露要求。
2023年11月，FASB发布了会计准则更新2023-07，分部报告(主题280)：对可报告分部披露的改进，旨在改善可报告分部披露要求，主要是通过对重大分部费用的额外披露。该标准适用于2023年12月15日之后开始的财政年度，以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期，并允许提前采用。这些修正应追溯适用于财务报表中列报的以前所有期间。我们正在评估与新标准相关的披露要求。
3. 产品净收入
产品净收入根据产品销售的地理区域进行分类，包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| ONPATTRO | | | | | | |
| 美国 | | $ | 97,739 | | | $ | 246,748 | | | $ | 213,210 | |
| 欧洲 | | 210,916 | | | 224,063 | | | 190,435 | |
| 世界其他地区 | | 45,891 | | | 86,797 | | | 71,092 | |
| 总计 | | 354,546 | | | 557,608 | | | 474,737 | |
| | | | | | |
| AMVUTRA | | | | | | |
| 美国 | | 411,169 | | | 82,521 | | | — | |
| 欧洲 | | 70,898 | | | 4,214 | | | — | |
| 世界其他地区 | | 75,771 | | | 7,060 | | | — | |
| 总计 | | 557,838 | | | 93,795 | | | — | |
| | | | | | |
| 吉瓦拉里 | | | | | | |
| 美国 | | 141,954 | | | 115,659 | | | 92,747 | |
| 欧洲 | | 57,498 | | | 48,670 | | | 30,895 | |
| 世界其他地区 | | 19,799 | | | 8,815 | | | 4,173 | |
| 总计 | | 219,251 | | | 173,144 | | | 127,815 | |
| | | | | | |
| OXLUMO | | | | | | |
| 美国 | | 38,159 | | | 27,698 | | | 18,876 | |
| 欧洲 | | 60,025 | | | 37,915 | | | 38,949 | |
| 世界其他地区 | | 11,655 | | | 4,169 | | | 1,761 | |
| 总计 | | 109,839 | | | 69,782 | | | 59,586 | |
| | | | | | |
| 产品净收入总额 | | $ | 1,241,474 | | | $ | 894,329 | | | $ | 662,138 | |
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，与产品收入相关的净应收账款为$210.1百万和$203.8百万分别计入“应收账款净额”。
下表汇总了每个产品收入津贴和准备金类别的余额和活动：
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| 截至2023年12月31日 |
| (单位：千) | 按存储容量使用计费和折扣 | | 贸易折扣和津贴 | | 退货准备金和其他激励措施 | | 总计 |
| 期初余额 | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
| 与本期销售相关的准备金 | 367,005 | | | 18,500 | | | 19,487 | | | 404,992 | |
| 在本年度销售额期间所作的贷项或付款 | (147,749) | | | (16,137) | | | (15,134) | | | (179,020) | |
| 在上一年度销售期间的贷方或付款 | (85,356) | | | (1,696) | | | (1,977) | | | (89,029) | |
| 总计 | $ | 325,672 | | | $ | 3,117 | | | $ | 17,152 | | | $ | 345,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| (单位：千) | 按存储容量使用计费和折扣 | | 贸易折扣和津贴 | | 退货准备金和其他激励措施 | | 总计 |
| 期初余额 | $ | 120,682 | | | $ | 522 | | | $ | 10,112 | | | $ | 131,316 | |
| 与本期销售相关的准备金 | 245,236 | | | 13,085 | | | 15,249 | | | 273,570 | |
| 在本年度销售额期间所作的贷项或付款 | (108,185) | | | (10,310) | | | (9,850) | | | (128,345) | |
| 在上期销售中的贷方或付款 | (65,961) | | | (847) | | | (735) | | | (67,543) | |
| 总计 | $ | 191,772 | | | $ | 2,450 | | | $ | 14,776 | | | $ | 208,998 | |
4. 来自协作的净收入
协作的净收入包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
罗氏 | | $ | 337,802 | | | $ | — | | | $ | — | |
| Regeneron Pharmaceuticals | | 100,468 | | | 87,844 | | | 113,226 | |
诺华制药 | | 86,727 | | | 43,159 | | | 49,120 | |
| | | | | | |
| 其他 | | 21,188 | | | 3,909 | | | 18,607 | |
| 总计 | | $ | 546,185 | | | $ | 134,912 | | | $ | 180,953 | |
下表列出了与我们的协作协议相关的应收账款和合同负债余额：
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| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
“应收账款净额”中所列应收款 | $ | 99,576 | | | $ | 32,342 | |
“递延收入”中所列合同负债 | $ | 290,763 | | | $ | 235,528 | |
我们确认的收入为$40.5百万美元和美元55.5在截至年底的年度中2023年12月31日和2022年12月31日，分别列入合同负债余额为这一时期的开始。
为了确定当期从合同负债中确认的收入，我们首先将收入分配给期初未偿还的个人合同负债余额，直到收入超过该余额。如果在以后的期间收到这些合同的额外对价，我们假设在报告期内确认的所有收入首先适用于期初合同负债，而不是适用于该期间新对价的部分。
下表按类型提供了研发费用，我们确认了这些费用的收入，这些费用可直接归因于我们的协作协议、按合作者划分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) | 临床试验和生产 | | 对外服务 | | 其他 | | 临床试验和生产 | | 对外服务 | | 其他 | | 临床试验和生产 | | 对外服务 | | 其他 |
罗氏 | $ | 39,320 | | | $ | 2,337 | | | $ | 2,963 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 再生 | 38,220 | | | 5,836 | | | 33,388 | | | 12,926 | | | 2,141 | | | 27,935 | | | 24,989 | | | 840 | | | 47,582 | |
| 其他 | 1,970 | | | 790 | | | 2,191 | | | 156 | | | 679 | | | 337 | | | 10,311 | | | 775 | | | 4,489 | |
| 总计 | $ | 79,510 | | | $ | 8,963 | | | $ | 38,542 | | | $ | 13,082 | | | $ | 2,820 | | | $ | 28,272 | | | $ | 35,300 | | | $ | 1,615 | | | $ | 52,071 | |
上表所列协议产生的研究和开发费用包括：(1)临床费用，包括临床产品的制造；(2)外部服务，包括咨询服务和实验室用品和服务；(3)其他费用，包括专业服务、设施和间接费用分配，以及向我们的对手方开出的补偿和相关费用的合理估计，我们确认这些费用的净收入来自
合作。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们没有产生与我们的合作协议相关的材料销售、一般和管理费用。
产品协作
罗氏
2023年7月21日，也就是生效日期，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或统称为罗氏签订了合作与许可协议或罗氏协议，根据该协议，我们和罗氏建立了全球战略合作，共同开发含有齐贝西兰的药物产品。Zilebesiran是我们针对肝脏表达的血管紧张素原的研究siRNA疗法，目前正处于治疗高血压的第二阶段临床试验。
根据罗氏协议，我们授予罗氏(I)在全球范围内开发zilebesiran并在美国将zilebesiran商业化的共同独家权利，称为共同商业化领域，(Ii)在美国以外的地区将zilebesiran商业化的独家权利，称为罗氏领域，以及(Iii)在罗氏地区生产zilebesiran用于开发和商业化zilebesiran的非独家权利。关于罗氏协议，罗氏支付了一笔不可退还的预付款#美元310.01000万美元。此外，我们将有资格获得最高$1.24 根据特定发展和监管里程碑的实现情况，1.28 亿元的销售里程碑。
我们将领导zilebesiran的全球临床开发。我们将负责百分之四十（40%），罗氏将负责剩余的百分之六十（60%）的开发成本，这些开发成本是在全球范围内支持zilebesiran的监管批准的开发活动中产生的。我们和罗氏将平分（50/50（如果需要增量开发活动，则仅在共同商业化区域内为支持zilebesiran的监管批准而进行的开发活动所产生的所有成本。如果需要开展增量开发活动，罗氏将全权负责开展开发活动所产生的所有费用，主要用于支持罗氏区域内的监管批准。经监管部门批准后，罗氏拥有在罗氏区域内商业化zilebesiran的独家权利，并将在适用的特许权使用费期限内，根据zilebesiran在各个国家和产品的净销售额，向我们支付分层的、低两位数的特许权使用费。我们和罗氏将在共同商业化区域共同商业化zilebesiran，并平均分享（50/50利润和损失（包括商业化成本）。
罗氏有权在事先书面通知的情况下，以任何理由或无任何理由终止罗氏协议，但如果终止通知发生在第一个开发里程碑完成之后，第三个开发里程碑完成之前，则罗氏需向我方支付终止费$50.0 万此外，任何一方均可因另一方的重大违约或破产而终止罗氏协议，但须遵守补救期。除非根据其条款提前终止，否则罗氏协议自生效日期起生效，并将持续有效，直至（a）在罗氏区域内，该产品在适用国家的适用特许权使用费到期时，以及（b）在联合商业化区域内，在适用产品的共同商业化努力期限届满时。
由于药物开发的不确定性以及与药物开发相关的高历史失败率，我们可能不会根据罗氏协议从罗氏获得任何里程碑、特许权使用费或利润分成。
我们对罗氏协议进行了评估，并得出结论，罗氏协议的要素属于ASC 606的范围， 与客户签订合同的收入和ASC 808， 协作安排.
截至生效日期，我们在罗氏协议中确定了以下承诺，并在ASC 606范围内进行了评价：交付（i）在全球范围内开发zilebesiran并在联合商业化区域内商业化zilebesiran的联合独家许可，仅为在罗氏区域内开发和商业化zilebesiran而在罗氏区域内生产zilebesiran的非独家许可，以及在罗氏区域内商业化zilebesiran的独家许可，统称为罗氏许可义务，（ii）支持zilebesiran监管批准的开发服务，包括临床供应品的生产，称为罗氏开发服务义务，以及（iii）zilebesiran现有生产工艺的技术转让，罗氏技术转让义务。的 三罗氏协议项下的履约义务统称为罗氏履约义务。
我们还评估了罗氏协议中概述的某些选择权是否代表将产生履约义务的重大权利，并得出结论认为，这些选择权均未向罗氏转让重大权利，因此不被视为罗氏协议中的单独履约义务。
我们对上述承诺进行了评估，并确定罗氏许可义务、罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务反映了供应商与客户的关系，因此代表了ASC 606范围内的履约义务。罗氏许可义务被视为功能性知识产权，与合同项下的其他承诺不同，因为罗氏可以单独或与
其他现成的资源。由于许可证是同时交付的，因此它们在合同开始时被视为一项履行义务。罗氏开发服务义务被认为是独特的，因为罗氏可以从开发服务以及我们在协议开始时转让的许可证中受益。由于zilebesiran处于临床开发的第二阶段，开发服务预计不会对初始知识产权进行重大修改或定制。罗氏技术转让义务是不同的，因为罗氏可以从我们在协议开始时转让的制造许可证中受益，因为我们的RNAi平台的进步以及我们利用第三方合同制造组织来制造zilebesiran。因此，每一项都代表在合同开始时根据ASC 606范围与客户签订的合同中的一项单独的履行义务。
我们认为与Zilebesiran在美国的共同商业化相关的合作活动是ASC 808范围内的一个单独的会计单位，因为我们和罗氏都是商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这取决于安排中活动的商业成功。
在罗氏协议开始时，我们根据ASC 606确定的交易价为$857.02000万美元，其中包括美元310.01百万美元预付款和1美元547.0额外的可变对价，归因于开发和制造服务以及与罗氏履约义务相关的技术转让的费用偿还。由于分配给罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务的可变对价只有在发生成本时才被确认为收入，我们确定累计收入不太可能发生重大逆转。我们使用期望值方法来确定这些活动的报销金额。我们确定，由于与这些潜在付款相关的高度不确定性和风险，与开发和监管里程碑相关的任何可变对价被认为是完全受限的，因此被排除在交易价格之外，因为我们确定我们不能断言确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。我们还确定，特许权使用费和销售里程碑仅与知识产权许可有关，因此根据ASC 606的基于销售或使用的特许权使用费例外，不包括在交易价格中。
我们为每一项罗氏履约义务制定了估计的独立销售价格，目的是确定如果定期独立销售此类产品，我们将以何种价格销售。我们主要根据与每个基础许可或活动相关的预期未来现金流的概率加权现值，制定了罗氏许可义务的估计独立销售价格。在制定该等估计时，我们在厘定预测收入时运用了判断，并考虑了适用的市场情况和相关的实体特定因素、成功的可能性、开发Zilebesiran所需的时间和贴现率。我们制定了罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务中包括的服务和临床供应的估计独立销售价格，主要基于履行服务所需的努力水平、相当于全职员工的成本和预期承诺的资源加上合理的利润率。
我们将与罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务的估计报销相关的可变对价分配给每个履约义务，因为可变报酬的条款具体涉及我们履行履约义务的努力，将可变对价完全分配给各自的履约义务符合ASC 606在考虑合同中所有履约义务和付款条款时的分配目标。我们分配了固定的预付对价#美元310.0作为固定对价的价值，罗氏许可义务的全部价值为100,000,000美元，加上开发和监管里程碑、基于销售的里程碑和特许权使用费的预期价值，所有这些都当前受到限制或受到基于销售和使用的特许权使用费例外的限制，接近罗氏许可义务的独立销售价格。因此，在考虑合同中的所有履约义务和付款条款时，将固定的前期对价完全分配给罗氏许可义务符合ASC 606的分配目标。
罗氏许可义务在许可转让给罗氏后的某个时间点得到履行。许可证的控制权在生效日期转让，罗氏可以开始使用许可证并从中受益。对于罗氏开发服务义务，我们使用基于已发生成本相对于义务总估计成本的输入法来衡量一段时间内的成比例绩效，方法是确定已发生的努力占我们预期花费的总努力的百分比。这一比率适用于分配给债券的交易价格。管理层在制定我们的估计过程中应用了重要的判断。我们重新评估截至每个报告期结束时的交易价格。
下表汇总了分配给每项履约义务的交易价格，以及期间的收入活动，单位为千：
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| | 分配的交易价格 | | | | 年内确认的收入 | | | | |
| 履约义务 | | 截至2023年12月31日 | | | | 截至2023年12月31日的年度 | | | | |
| 罗氏许可义务 | | $ | 310,000 | | | | | $ | 310,000 | | | | | |
| 罗氏发展服务义务 | | 545,000 | | | | | 23,974 | | | | | |
罗氏技术转让义务 | | 2,000 | | | | | — | | | | | |
| | $ | 857,000 | | | | | $ | 333,974 | | | | | |
截至2023年12月31日，分配给罗氏履约义务的交易价格总额为$523.01000万美元，预计将在提供服务时通过罗氏协议的条款得到确认。
Regeneron制药公司
在2019年，我们与Regeneron达成了全球战略合作，通过解决在眼睛和中枢神经系统(CNS)中表达的治疗靶点，以及在肝脏中表达的一些精选靶点，来发现、开发和商业化针对各种疾病的RNAi疗法，我们称之为Regeneron合作。Regeneron协作受主协议管理，称为Regeneron主协议。关于Regeneron主协议，我们和Regeneron签订了(I)合作合作协议，涵盖继续开发Cemdisiran，我们的C5小干扰RNA，或siRNA，目前正在开发用于C5补体介导的疾病的单一疗法，以及(Ii)评估抗C5抗体-siRNA组合用于C5补体介导的疾病，包括评估Regeneron的pozlimab和cemdisiran的组合。
根据Regeneron的合作条款，我们正与Regeneron独家合作，在最初的研究期内发现治疗眼部和中枢神经系统疾病的RNAi疗法，时间约为五年，我们将其称为初始研究术语。Regeneron可以选择将初始研究期限(称为研究期限延展期，与初始研究期限、研究期限一起)延长至多一个额外期限五年，研究期限延长费为$300.01000万美元。Regeneron的合作还包括一些旨在针对肝脏表达基因的RNAi治疗计划，包括我们之前宣布的与Regeneron的合作，以确定治疗慢性肝病非酒精性脂肪性肝炎的RNAi疗法。我们保留所有其他非合作的肝脏指导临床和临床前流水线项目的广泛全球权利。Regeneron协作由一个联合指导委员会管理，该委员会由每一方同等数量的代表组成。
Regeneron领导所有针对眼病的项目的开发和商业化(受有限例外情况的限制)，根据双方已达成一致的许可协议条款，我们有权获得某些潜在的里程碑和特许权使用费付款。我们和Regeneron轮流领导Regeneron合作涵盖的CNS和肝脏项目，牵头方保留全球开发和商业责任。对于此类CNS和LIVE计划，我们和Regeneron都可以选择在牵头候选人选择方面达成合作合作协议，双方已就协议的形式达成一致，根据该协议，两家公司将平均分担该计划下所有开发和商业化活动的所有成本和利润。如果非牵头方选择不就给定的CNS或LIVE计划签订合作合作协议，则我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，并且就许可协议而言，牵头方将成为“被许可方”。如果CNS或LIVE计划的牵头方选择不签订合作合作协议，则我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，计划的领导权将移交给另一方，前非牵头方将成为许可协议中的“被许可方”。
关于针对C5补体介导的疾病的计划，我们保留了对Cemdisiran单一疗法开发的控制，而Regeneron是联合产品开发的领先者。根据C5联合合作协议，Regeneron于2022年11月通知我们，它决定行使其权利，选择不进一步开发西西兰单一疗法并将其商业化。因此，Regeneron不再与我们分享任何单一疗法计划的成本和潜在未来利润。我们将继续履行协议规定的义务，并独自承担所有开发和商业化成本。Regeneron将有资格在净销售额上获得两位数的分级版税。根据C5许可协议，对于将Cemdisiran用作组合产品的一部分，Regeneron将独自负责所有开发和商业化成本，我们将获得低至两位数的版税和高达$325.0任何潜在的组合产品销售。出于会计目的，C5共同协作协议、C5许可协议和主协议已合并，并被视为单一协议。
关于Regeneron主协议，Regeneron预付了#美元。400.01000万美元。2023年，我们收到了一笔100.0在我们的CNS计划ALN-APP的早期临床开发期间，满足特定标准的100万里程碑付款。我们还有资格获得高达$100.0在眼科项目的早期临床开发期间，如果达到某些标准，将获得100万美元的里程碑式付款。我们和Regeneron计划将计划推进到30第一个目标五年在最初的研究学期期间，在Regeneron合作下。对于每个计划，Regeneron将为我们提供$2.5在计划启动时获得100万美元的资金，以及额外的2.51000万美元，用于确定主要候选人，潜在收入约为$30.0随着Regeneron合作达到稳定状态，每年向我们提供1.5亿美元的发现资金。
为方便起见，Regeneron有权终止Regeneron主协议90天‘通知。Regeneron主协议的终止不影响当时有效的任何许可协议或合作协议的期限。此外，任何一方均可因另一方重大违约或资不抵债而终止Regeneron主协议。除非根据其条款提前终止，否则Regeneron主协议将对每个计划保持有效，直到(A)该计划成为终止的计划或(B)双方就该计划签订许可协议或合作协议。Regeneron主协议包括各种陈述、保证、契约、争端升级和解决机制、赔偿和此类交易惯常使用的其他条款。
对于随后签订的任何许可协议，被许可方通常将自行承担与协作产品的开发和商业化相关的成本和开支。被许可方将向许可方支付某些开发和/或商业化里程碑付款，总额最高可达$150.0每种协作产品可获得100万美元。此外，在根据许可协议首次商业销售适用的协作产品后，被许可方需要支付某些分级版税，范围从较低的两位数到20%，根据协作产品的年总销售额支付给许可方，但须按惯例减少。
对于随后达成的任何合作协议，我们和Regeneron将平分开发和商业化活动的所有成本和利润。我们所占费用的报销将在综合经营报表和全面亏损中确认为研究和开发费用的减少。如果一方行使其退出权利，牵头方将负责与适用的共同协作协议项下的协作产品的开发和商业化相关的所有成本和支出，但须继续通过指定的点数分摊成本。如果一方在合作协作协议下首次以商业形式销售适用的协作产品后，行使其退出权利，牵头方必须支付一定的分级使用费，从较低的两位数到20根据协作产品的年净销售额总额和行使选择退出权利的时间，按惯例扣减和选择退出过渡费用的扣减，向另一方支付%。
由于药物开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，如果我们行使退出权利，我们可能不会根据Regeneron主协议、C5许可协议或任何未来许可协议或任何合作协议从Regeneron获得任何额外的里程碑或特许权使用费付款。
我们在Regeneron合作下的义务包括：(I)研究许可和研究服务，统称为研究服务义务；(Ii)针对联合疗法的Cemdisiran的全球许可，以及制造和供应，以及开发服务义务，统称为C5许可义务；以及(Iii)Cemdisiran单一疗法的开发、制造和商业化活动，称为C5 Co-Co义务。
研究许可证与研究服务没有区别，主要是因为Regeneron无法单独受益或无法合理利用其他资源，因为许可证提供了获得专业知识的途径，特别是与RNAi技术相关的专业知识，而在执行Regeneron合作时，市场上还没有这种技术。同样，Cemdisiran用于联合疗法的全球许可证与制造和供应以及开发服务义务没有区别，因为Regeneron在没有收到供应的情况下无法从许可证的价值中单独受益。
另外，在Regeneron于2022年11月决定行使其权利选择退出Cemdisiran单一疗法的进一步开发和商业化之前，Cemdisiran单一疗法合作协议属于ASC 808的范围，因为我们和Regeneron都是开发和制造活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排活动的商业成功。Regeneron决定行使其选择退出该安排的权利，导致Regeneron的角色发生了变化，并在该安排下面临重大风险和回报。因此，我们确定该安排不再代表协作安排。
该安排现在代表了ASC 606下的供应商-客户关系，因为我们履行了我们在该安排下提供开发和制造活动的义务。分配给C5联营公司债务的交易价格
随着时间的推移，将使用一种输入法，通过确定已发生的努力占我们预期支出的总努力的百分比，根据已发生的成本相对于已确定的履约义务的估计总成本来确认会计单位。
交易总价由美元组成400.0与研究服务义务和C5许可义务相关的研究、开发、制造和供应活动的预付款和额外可变对价。我们使用期望值方法来确定这些活动的报销金额。我们确定，与Cemdisiran用于联合疗法的全球许可相关的基于销售的特许权使用费和里程碑相关的任何可变对价都被视为受限，因此已被排除在交易价格之外。此外，在眼科项目的早期临床开发期间，如果达到某些标准，我们有资格获得未来的里程碑付款。我们也有资格获得未来商业销售的特许权使用费，用于某些眼睛、CNS或肝脏目标(如果有)；但是，这些金额不包括在Regeneron合作项下的可变对价，因为只有在确定候选药物后，随后签署了许可协议格式，从而向Regeneron授予许可，我们才有资格获得此类金额。任何这种随后授予的许可将代表ASC 606下的单独交易。
我们根据适用的会计指导将初始交易价格分配给每个会计单位，单位如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 履约义务 | | 独立售价 | | 分配的交易价格 |
| 研究服务义务 | | $ | 130,700 | | | $ | 183,100 | |
| C5许可义务 | | $ | 97,600 | | | 92,500 | |
| C5连带责任 | | $ | 364,600 | | | 246,000 | |
| | | | $ | 521,600 | |
交易价格是根据每笔债务的相对估计独立销售价格分配给债务的，管理层对此做出了重大判断。我们主要根据与每个特定计划相关的每个许可证的预期未来现金流的概率加权现值，为研究服务义务和C5许可证义务中包含的许可证制定了估计的独立销售价格。在制定该等估计时，吾等在厘定预测收入时应用判断，并考虑适用的市场情况及相关的实体特定因素、根据每个许可证预期追求的目标或适应症的预期数目、成功的可能性、根据相关许可证开发候选产品所需的时间及贴现率。吾等主要根据将进行的服务及/或将制造的货品的性质及对相关成本的估计，制订每项责任所包括的服务及/或制造及供应的估计独立售价(视乎情况而定)。C5 Co-Co债券的估计独立销售价格是通过估计Regeneron有权获得的预期未来现金流的现值来制定的。在制定这样的估计时，我们应用判断来确定将追求的适应症、这些适应症的预测收入、成功的可能性和贴现率。
对于ASC 606规定的研究服务义务、C5许可义务和C5 Co-Co义务，我们使用输入法来衡量一段时间内的比例绩效，该方法基于每项确定的义务相对于总估计成本发生的成本，每季度通过确定发生的工作量占我们预期花费的总工作量的百分比来衡量。这一比率适用于分配给每笔债务的交易价格。管理层在制定我们的估计过程中应用了重要的判断。这些估计数的任何变化都将在其变化期间被确认为累积追赶。我们重新评估截至每个报告期结束时的交易价格，截至2023年12月31日，交易总价被确定为$675.8100万美元，116.9从2022年12月31日起。交易价格的上涨主要是由于美元100.0由于我们在CNS项目ALN-APP的早期临床开发期间达到了某些标准，我们在2023年获得了100万美元的里程碑。截至2023年12月31日，交易价格包括预付款和与开发，制造和供应活动相关的可变对价。根据本协议确认的收入作为合作收入入账。
下表概述根据适用会计指引分配至各记账单位之交易价格，以及期内之收入活动及截至结算日之递延收入（以千元计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 分配的交易价格 | | 递延收入 | | |
| 履约义务 | | 截至2023年12月31日 | | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | | |
| 研究服务义务 | | $ | 305,700 | | | $ | 63,400 | | | $ | 26,200 | | | |
| C5许可义务 | | 124,100 | | | 27,500 | | | 7,000 | | | |
| C5连带责任 | | 246,000 | | | 186,200 | | | 193,600 | | | |
| 总计 | | $ | 675,800 | | | $ | 277,100 | | | $ | 226,800 | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 年内确认的收入 | |
| 履约义务 | | 截至2023年12月31日的年度 | | 截至2022年12月31日的年度 | | 截至2021年12月31日的年度 | | |
| 研究服务义务 | | $ | 80,200 | | | $ | 28,600 | | | $ | 37,600 | | | |
| C5许可义务 | | (15,100) | | | 32,500 | | | 44,600 | | | |
| C5连带责任 | | 7,400 | | | 20,080 | | | 18,900 | | | |
| 总计 | | $ | 72,500 | | | $ | 81,180 | | | $ | 101,100 | | | |
截至2023年12月31日，分配给剩余的研究服务义务、C5许可义务和C5 Co-Co义务的交易价格总额为$334.7预计将在提供服务时通过Regeneron合作条款确认这一数字，但在评估可能改变我们义务范围的战略选择后，可能会更早地确认这一点。与Regeneron合作有关的递延收入在综合资产负债表中根据收入预计确认的期间被归类为当期或非当期。
诺华制药
2013年与Medicines公司的合作
2013年2月，我们和Medicines Company(MDCO)签订了一项许可和合作协议，根据该协议，我们向MDCO授予了独家的全球许可，允许其开发、制造和商业化针对枯草杆菌/枯草杆菌毒素原9(PCSK9)的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括Inlisiran。我们将本协议称为MDCO许可协议，该协议已于本协议日期修订。2020年，诺华制药或诺华完成了对MDCO的收购，并承担了MDCO许可协议下的所有权利和义务。
截至2023年12月31日，我们已经赚取了$120.0百万个里程碑，在某些活动完成后，我们将有权获得额外的$60.0百万美元的商业化里程碑。此外，我们有权获得以下范围的版税10最高百分比20%基于诺华、其关联公司和分被许可人的许可产品的全球年净销售额，在特定情况下可能会减少。由于药品开发的不确定性以及药品开发的高历史失败率，根据MDCO许可协议，我们可能不会收到任何额外的里程碑付款，未来的特许权使用费可能会低于预期。
除非根据协议条款提前终止，否则MDCO许可协议将在任何国家/地区的任何许可产品的最后一个许可使用费期限届满时，以许可产品和国家/地区为基础到期，其中许可使用费期限被定义为以下时间中最晚发生的：(1)涉及许可产品的最后有效专利权主张到期时，(2)MDCO许可协议中定义的监管排他性到期时，以及(3)许可产品在该国家/地区首次商业销售12周年之时。我们估计，到2029年，我们的核心技术专利将在大多数国家到期，涵盖MDCO许可协议下的许可产品。我们还估计，覆盖MDCO许可协议下许可产品的Leqvio(Inclisiran)特定产品专利将于2027至2036年间在美国和欧洲到期，包括任何专利期延长和/或由于可获得此类延长的国家/地区的监管延迟而延长此类期限的任何补充保护证书。此外，未来可能会提交更多与合作相关的专利申请。
如果另一方未能纠正重大违约或因另一方提出与专利相关的挑战，任何一方均可终止MDCO许可协议。此外，诺华公司有权在提前四个月书面通知后，随时无故终止协议。
在MDCO许可协议期限内，任何一方均不得单独或与关联公司或第三方在任何国家研究、开发或商业化任何产品，或向任何第三方授予研究、开发或商业化任何产品的许可（对于Alnylam）和任何siRNA产物根据MDCO许可协议的条款，未经另一方事先书面同意，（对于诺华）针对PCSK9基因，而非许可产品。
于二零一八年，我们已完成先前于MDCO许可协议（包括供应及技术转让协议）中确定的履约责任，然而，我们继续收到若干材料供应的额外订单。我们认为此类订单作为承诺货物与其他履约义务不同，因为诺华能够通过其供应商自行生产。该等订单被视为独立协议，任何相关收入将于控制权转移时确认。未实现的未来里程碑不包括在交易价格中，因为它们被认为不太可能实现，因此受到限制。与销售特许权使用费（包括里程碑）相关的任何对价在相关销售发生时确认，因为确定其主要与授予MDCO的许可证有关，因此也不包括在交易价格中。
其他
除上文所述的合作协议外，我们目前还有多项对我们的经营业绩或财务状况并不重大的其他合作协议。根据这些协议的条款，我们可能需要支付，或我们可能会收到额外的金额，视各种未来事件的发生而定（例如，在实现各种发展和商业里程碑后），其总体上可能是重要的。我们还可能产生或报销重大的研发成本。此外，如果与这些合作有关的任何产品被批准销售，我们可能需要支付或我们可能会收到未来销售的特许权使用费。然而，支付或收取该等款项须视乎日后发生的各种事件而定。
5. 与出售未来特许权使用费有关的责任
于2020年4月，我们与BX Bodyguard Royalties L.P.（The Blackstone Group Inc.的联属公司）订立买卖协议或购买协议，或Blackstone Royalties，Blackstone Royalties根据该协议收购了 50MDCO、其关联公司或分许可证持有人根据MDCO许可协议对inclisiran（或品牌药品Leqvio）和任何其他许可产品的净销售额支付的特许权使用费或特许权使用费利息的%，以及 75根据MDCO许可协议应付的商业里程碑付款的%，连同特许权使用费利息、购买利息。如果Blackstone Royalties在2029年12月31日之前未收到有关特许权使用费权益的付款，1.00 10亿美元，Blackstone Royalties将获得 55从2030年1月1日开始的版税利息的%。作为出售购买权益的对价，Blackstone特许权使用费向我们支付了美元。1.001000亿美元。
我们继续拥有或控制所有inclisiran知识产权，并负责与购买权益产生相关的某些持续制造和供应义务。由于我们的持续参与，我们将继续将根据MDCO许可协议应向我们支付的任何特许权使用费和商业里程碑作为我们的综合经营报表和综合亏损的收入入账，并将本次交易的所得款项在我们的综合资产负债表中记录为负债（扣除结算成本）。
为了确定与未来特许权使用费销售相关的负债的摊销，我们需要估计在购买协议有效期内向Blackstone Royalties支付的未来款项总额。的$1.00 在协议执行时记录的亿美元负债将作为购买协议有效期内的利息费用计入这些特许权使用费和商业里程碑付款的总额。截至2023年12月31日，我们对该利息支出总额的估计导致实际年利率为 8%.这些估计数包含影响执行时记录的金额和将在未来期间确认的利息支出的假设。
由于已向Blackstone特许权使用费支付款项，负债余额将在购买协议有效期内实际偿还。还款的确切时间和金额可能会在每个报告期发生变化。Leqvio全球净收入的大幅增加或减少将对与未来特许权使用费销售、利息支出和偿还期限相关的负债产生重大影响。我们将定期评估预期支付给Blackstone Royalties的款项，如果此类付款的金额或时间与我们的初步估计有重大差异，我们将前瞻性地调整与销售未来特许权使用费相关的负债摊销和相关利息支出。
截至2023年12月31日，与出售未来特许权使用费相关的负债账面值为$1.38 10亿美元，扣除结算费用10.0 万截至2023年12月31日，与销售未来特许权使用费相关的负债的账面值与公允价值接近，并基于我们目前对未来特许权使用费的估计以及预期在安排期限内支付给Blackstone Royalties的商业里程碑，这些被视为第三级输入数据。
下表显示了与销售未来特许权使用费有关的负债活动，单位为千：
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日的账面价值 | | $ | 1,188,103 | |
| 已确认利息支出 | | 107,601 | |
| 付款 | | (3,400) | |
截至2022年12月31日的账面价值 | | 1,292,304 | |
| 已确认利息支出 | | 106,554 | |
| 付款 | | (21,619) | |
截至2023年12月31日的账面价值 | | $ | 1,377,239 | |
6. 公允价值计量
下表提供了关于我们的金融资产和负债的信息，这些资产和负债是在经常性的基础上按公允价值计量的，并显示了我们用来确定此类公允价值的估值技术的公允价值层次：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | | 截至12月31日，
2023 | | 活跃市场报价
(1级) | | 重要的可观察输入
(2级) | | 无法观察到的重要输入
(3级) |
| 金融资产 | | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 166,059 | | | $ | 166,059 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美国国债 | | 30,712 | | | — | | | 30,712 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 商业票据 | | 2,685 | | | — | | | 2,685 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 公司票据 | | 762 | | | — | | | 762 | | | — | |
| 可出售的债务证券： | | | | | | | | |
| 美国国债 | | 862,022 | | | — | | | 862,022 | | | — | |
| 美国政府支持的企业证券 | | 441,341 | | | — | | | 441,341 | | | — | |
| 公司票据 | | 252,350 | | | — | | | 252,350 | | | — | |
| 商业票据 | | 56,216 | | | — | | | 56,216 | | | — | |
| 存单 | | 3,587 | | | — | | | 3,587 | | | — | |
| | | | | | | | |
| 有价证券 | | 11,178 | | | 11,178 | | | — | | | — | |
| 受限现金(货币市场基金) | | 1,210 | | | 1,210 | | | — | | | — | |
| 金融资产总额 | | $ | 1,828,122 | | | $ | 178,447 | | | $ | 1,649,675 | | | $ | — | |
| 金融负债 | | | | | | | | |
| 发展衍生负债 | | $ | 324,941 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 324,941 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | | 截至12月31日，
2022 | | 活跃市场报价
(1级) | | 重要的可观察输入
(2级) | | 无法观察到的重要输入
(3级) |
| 金融资产 | | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 270,394 | | | $ | 270,394 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美国国债 | | 44,817 | | | — | | | 44,817 | | | — | |
| 美国政府支持的企业证券 | | 41,763 | | | — | | | 41,763 | | | — | |
| 商业票据 | | 22,350 | | | — | | | 22,350 | | | — | |
| 存单 | | 3,289 | | | — | | | 3,289 | | | — | |
| 公司票据 | | 1,024 | | | — | | | 1,024 | | | — | |
| 可出售的债务证券： | | | | | | | | |
| 美国国债 | | 820,913 | | | — | | | 820,913 | | | — | |
| 美国政府支持的企业证券 | | 230,770 | | | — | | | 230,770 | | | — | |
| 公司票据 | | 208,284 | | | — | | | 208,284 | | | — | |
| 商业票据 | | 36,793 | | | — | | | 36,793 | | | — | |
| 存单 | | 1,130 | | | — | | | 1,130 | | | — | |
| 有价证券 | | 28,122 | | | 28,122 | | | — | | | — | |
| 受限现金(货币市场基金) | | 1,197 | | | 1,197 | | | — | | | — | |
| 金融资产总额 | | $ | 1,710,846 | | | $ | 299,713 | | | $ | 1,411,133 | | | $ | — | |
| 金融负债 | | | | | | | | |
| 发展衍生负债 | | $ | 209,277 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 209,277 | |
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，第一级与第二级金融资产之间并无转拨。由于现金、应收账款净额、其他流动资产、应付账款及应计费用于短期内到期，故于综合资产负债表反映之账面值与公平值相若。
7. 有价债券
下表概述我们的有价债务证券：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 |
| (单位：千) | 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
| 美国国债 | $ | 892,237 | | | $ | 1,085 | | | $ | (588) | | | $ | 892,734 | |
| 美国政府支持的企业证券 | 440,915 | | | 1,000 | | | (574) | | | 441,341 | |
| 公司票据 | 252,487 | | | 945 | | | (320) | | | 253,112 | |
| 商业票据 | 58,901 | | | — | | | — | | | 58,901 | |
| 存单 | 3,587 | | | — | | | — | | | 3,587 | |
| | | | | | | |
| 总计 | $ | 1,648,127 | | | $ | 3,030 | | | $ | (1,482) | | | $ | 1,649,675 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 |
| (单位：千) | 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
| 美国国债 | $ | 870,033 | | | $ | 79 | | | $ | (4,382) | | | $ | 865,730 | |
| 美国政府支持的企业证券 | 275,610 | | | 24 | | | (3,101) | | | 272,533 | |
| 公司票据 | 211,398 | | | 16 | | | (2,106) | | | 209,308 | |
| 商业票据 | 59,143 | | | — | | | — | | | 59,143 | |
| 存单 | 4,419 | | | — | | | — | | | 4,419 | |
| 总计 | $ | 1,420,603 | | | $ | 119 | | | $ | (9,589) | | | $ | 1,411,133 | |
于综合资产负债表内按分类划分之有价债务证券之公平值如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
| 现金和现金等价物 | $ | 34,159 | | | $ | 113,243 | |
| 可出售的债务证券 | 1,615,516 | | | 1,297,890 | |
| 总计 | $ | 1,649,675 | | | $ | 1,411,133 | |
8. 其他资产负债表项目
库存
库存的构成部分摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
| 原料 | $ | 23,346 | | | $ | 22,315 | |
| Oracle Work in Process | 76,963 | | | 113,783 | |
| 成品 | 25,123 | | | 25,606 | |
| 总库存 | $ | 125,432 | | | $ | 161,704 | |
截至2023年12月31日和2022年12月，我们有36.31000万美元和300万美元32.7长期库存分别包括在我们综合资产负债表的其他资产中，因为我们预计这些库存将在我们正常运营周期之外消耗。
财产、厂房和设备、净值
财产、厂房和设备、净资产包括：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
| 建筑物 | $ | 271,651 | | | $ | 269,322 | |
| 租赁权改进 | 235,411 | | | 230,848 | |
| 实验室设备 | 107,147 | | | 82,586 | |
| 制造设备 | 47,976 | | | 45,311 | |
| 计算机设备和软件 | 35,616 | | | 33,370 | |
| 在建工程 | 30,099 | | | 14,595 | |
| 家具和固定装置 | 12,153 | | | 11,832 | |
| 土地 | 9,080 | | | 9,080 | |
| 749,133 | | | 696,944 | |
| 减去：累计折旧 | (223,076) | | | (173,450) | |
| 总计 | $ | 526,057 | | | $ | 523,494 | |
应计费用
应计费用包括以下内容：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
| 产品回扣和折扣 | $ | 345,941 | | | $ | 208,998 | |
| 薪酬及相关 | 122,170 | | | 130,690 | |
| 临床前、临床试验和生产 | 111,503 | | | 94,702 | |
| 许可和合作协议 | 58,282 | | | 31,680 | |
| 咨询和专业服务 | 21,155 | | | 19,848 | |
| 其他 | 53,962 | | | 59,542 | |
| 总计 | $ | 713,013 | | | $ | 545,460 | |
现金、现金等价物和限制性现金
下表提供我们综合资产负债表内呈报的现金、现金等价物及受限制现金与综合现金流量表所示该等金额总和的对账：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 现金和现金等价物 | $ | 812,688 | | | $ | 866,394 | | | $ | 819,975 | |
| 计入其他资产的受限制现金总额 | 2,196 | | | 2,162 | | | 2,178 | |
| 合并现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额 | $ | 814,884 | | | $ | 868,556 | | | $ | 822,153 | |
累计其他综合(亏损)收入
下表汇总了按构成部分分列的累计其他综合(亏损)收入的变化：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 合资企业的投资损失 | | 固定收益养老金
图则，税后净额 | | 债务未实现收益(亏损) 证券 | | 外币折算
调整，调整 | | 累计其他合计 综合(亏损)收益 |
截至2021年12月31日的余额 | $ | (32,792) | | | $ | (2,811) | | | $ | (1,630) | | | $ | 3,974 | | | $ | (33,259) | |
| 重新分类前的其他全面损失 | — | | | — | | | 11 | | | (5,274) | | | (5,263) | |
从其他全面损失中重新分类的金额 | — | | | 1,719 | | | (7,851) | | | — | | | (6,132) | |
净其他综合亏损 | — | | | 1,719 | | | (7,840) | | | (5,274) | | | (11,395) | |
截至2022年12月31日的余额 | (32,792) | | | (1,092) | | | (9,470) | | | (1,300) | | | (44,654) | |
| 改叙前的其他全面收入 | — | | | — | | | (6) | | | 11,922 | | | 11,916 | |
| 从其他全面收益中重新分类的金额 | — | | | (1,661) | | | 11,024 | | | — | | | 9,363 | |
其他综合收益净额 | — | | | (1,661) | | | 11,018 | | | 11,922 | | | 21,279 | |
截至2023年12月31日的余额 | $ | (32,792) | | | $ | (2,753) | | | $ | 1,548 | | | $ | 10,622 | | | $ | (23,375) | |
9. 可转换债务
2027年到期的可转换优先票据
于2022年9月12日，我们开始进行私人发售，900.0本金总额为3,000,000元12027年到期的%可转换优先票据或初始票据。于2022年9月13日，有关发售的初步购买者行使其选择权，额外购买$135.0我们的本金总额为1百万美元1%于二零二七年到期之可换股优先票据或额外票据，连同初步票据（统称为票据），
票据的本金总额为$1.04 亿票据乃根据日期为二零二二年九月十五日之契约或契约发行。契约包括惯例契诺，并载列若干违约事件，其后票据可被宣布即时到期及应付，并载列若干类型涉及本公司的破产或无力偿债违约事件，其后票据自动到期及应付。
该票据将于2027年9月15日到期，除非提前转换，赎回或回购。票据将自2022年9月15日起按 1每年%，自2023年3月15日起，每年3月15日和9月15日每半年支付。票据持有人可选择于二零二七年六月十五日或之后兑换票据。在2027年6月15日之前，票据仅在以下情况下可转换：（1）在截至2022年12月31日的日历季度之后开始的任何日历季度（且仅在该日历季度），如果我们的普通股的最后报告销售价格至少 20在以下期间内的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日结束并包括在内的连续交易日大于或等于130于各适用交易日转换价的%;（2）于 五任何时间之后的营业日期间十连续交易日期间，该期间每个交易日每1，000美元本金额的票据的交易价 十连续交易日期间少于98于该交易日：(3)吾等是否赎回任何或全部债券；或(4)管限债券的契约所载特定公司事件发生时。我们将根据我们的选择，通过支付或交付现金、普通股股票或现金和普通股的组合来结算任何票据转换。
债券的兑换率最初为每1,000美元债券本金持有3.4941股普通股，相当于初始换股价约为1,000美元。286.20每股普通股。债券的初步换股价溢价约为35超过$的百分比212.00上一次报告普通股销售价格是在2022年9月12日。换算率可根据契约条款在某些情况下作出调整。
我们可能不会在2025年9月20日之前赎回债券。我们可以兑换等额现金。100于2025年9月20日或之后，根据我们的选择权，赎回的债券本金的百分比加上全部或任何部分债券的应计和未付利息，如果我们普通股的最后报告销售价格至少是130当时有效的转换价格的%，至少20任何期间的交易日(不论是否连续)30连续交易日期间。债券并无备存偿债基金，因此我们无须定期赎回或注销债券。
如果我们经历契约协议所界定的根本改变，则在某些条件的规限下，持有人可要求我们以现金回购全部或任何部分票据，其基本改变回购价格相等于100将购回的债券本金的百分比，另加应计及未付利息。此外，如果特定公司事件在到期日之前发生，或者如果我们发布赎回通知，我们将为选择与该公司事件相关的持有人转换票据的持有人增加预定义金额的转换率。允许债券持有人转换债券的条件在本季度并未得到满足。
截至2023年12月31日，这些票据被归类为长期负债，扣除发行成本为$14.2百万美元，在合并资产负债表上。截至2023年12月31日，票据的估计公允价值约为美元。1.021000亿美元。公允价值是根据截至2023年12月31日止期间每100元债券最后交投活跃价格(第2级)厘定。债券按面值发行，与发行债券有关的成本将摊销至债券合约期内的利息支出。截至2023年12月31日，票据的有效利率为。1%.
有上限的呼叫交易
2022年9月，关于初始票据的定价和初始购买者行使其购买额外票据的选择权，我们签订了私人协商的封顶看涨期权交易，或封顶看涨期权交易。根据惯例的反稀释调整，有上限的看涨交易最初包括作为票据基础的普通股的数量。被封顶的看涨交易的上限价格最初为$424.00每股，这相当于溢价100较上次报告的普通股售价$212.00于2022年9月12日每股，并须根据上限催缴交易条款作出若干调整。我们使用了大约$118.6发行债券所得款项中的1,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000
我们评估了有上限的看涨期权交易，并确定它们应与票据分开核算。美元的成本118.6截至2023年12月31日，购买上限催缴交易的100万美元计入综合资产负债表中额外实收资本的减少，因为上限催缴交易与我们自己的股票挂钩，并符合归类为股东赤字的标准。
10. 发展衍生负债
2020年8月，我们与BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(统称为Blackstone Life)签订了一项共同开发协议，称为融资协议
科学，根据该协议，Blackstone生命科学将提供高达$150.0为我们的两个心脏代谢项目vutrisiran和zilebesiran的临床开发提供了100万美元的资金。关于vutrisiran，Blackstone生命科学公司已承诺提供高达70.0100万美元，用于资助与HELIOS-B阶段3临床试验相关的开发成本。2021年11月，Blackstone生命科学公司选择资助Zilebesiran的第二阶段临床试验，承诺在达到某些患者登记门槛后，资助最高可达美元26.01000万美元。此外，Blackstone生命科学有权，但没有义务，提供高达$54.0与Zilebesiran的3期临床试验相关的开发成本为100万美元。Blackstone生命科学最终提供的资金数额取决于我们在每项临床试验中实现特定的开发里程碑。至于Blackstone与本公司之间的合作，我们将独自负责vutrisiran和zilebesiran的开发和商业化。
作为Blackstone生命科学资助vutrisiran临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付1AMVUTTRA(Vutrisiran)净销售额的版税百分比10年期在监管部门批准vutrisiran用于治疗ATR-心肌病后的第一次商业销售开始的条款，以及高达2.5乘以他们的投资超过一年两年制在特定国家监管机构批准vutrisiran用于ATTR-心肌病后的一段时间内，除非后来在强制性召回后从市场上撤出。作为Blackstone生命科学资助Zilebesiran第二阶段临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付高达3.25将他们的第2阶段投资乘以四年制在成功完成Zilebesiran第二阶段临床试验后的一段时间内，除非发生影响Zilebesiran持续发展的某些监管事件。2023年9月，我们宣布了关于Zilebesiran的Kardia-1阶段2研究的积极背线结果，触发了一个发展里程碑的实现，即$84.5向Blackstone支付的16亿美元等值季度付款超过四年。作为Blackstone生命科学资助Zilebesiran第三阶段临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付高达4.5将他们的第3阶段投资乘以四年制Zilebesiran在特定国家获得监管机构批准后的一段时间内，除非后来在强制召回后从市场上撤出。
除某些例外情况外，我们在融资协议下的付款义务将由我们拥有的与vutrisiran和zilebesiran相关的知识产权上的担保权益以及我们将在其中存入资金的银行账户中的担保权益担保。
我们和Blackstone生命科学各自都有权在对方破产或类似程序的情况下终止整个融资协议。我们和Blackstone生命科学各自可在以下情况下终止《资助协议》：对方未治愈的重大违约行为，或出于某些患者健康和安全原因，或在产品临床试验完成后未获得指定主要市场国家的监管批准的情况下，终止全部或关于两种产品的资助协议。此外，Blackstone生命科学有权在发生影响我们根据协议支付款项或开发或商业化产品的能力的某些事件时，或在我们的控制权发生变化时，完全终止资助协议。如果联合指导委员会选择终止该产品的全部开发计划，如果该产品没有达到某些临床终点，或者仅就vutrisiran而言，如果我们因涉嫌专利侵权而在指定的主要市场禁止我们开发或商业化vutrisiran，Blackstone生命科学也可以终止与该产品有关的资助协议。在某些终止情况下，我们将有义务向Blackstone Life Sciences支付相当于从Blackstone Life Sciences收到的开发资金或其倍数的金额，并且在某些情况下，如果我们在终止后获得监管部门对Zilebesiran或Vutrisiran的批准，我们可能仍然有义务向Blackstone Life Sciences支付上述款项，或在AMVUTRA的情况下支付上述特许权使用费。
我们负责ASC 815项下的资金协议，衍生工具和套期保值，作为衍生负债，按公允价值计量，记录在我们综合资产负债表的应计费用或其他负债中，这取决于我们向Blackstone生命科学付款的时间。因重新计量发展衍生负债而导致的公允价值变动在我们的综合经营报表和全面亏损中计入其他费用。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，衍生负债在公允价值层次中被归类为3级财务负债。估值方法结合了某些无法观察到的3级关键信息，包括(I)实现所述开发里程碑以获得Blackstone生命科学付款的可能性和时间，(Ii)获得监管部门批准并向Blackstone生命科学付款的可能性和时间，(Iii)对
AMVUTTRA净销售额应支付的特许权使用费，假设监管机构批准了ATTR-心肌病，(Iv)我们的借款成本(11%)，以及(V)Blackstone Life Science的借款成本(6%).
下表列出了与发展衍生负债有关的活动，单位为千：
| | | | | | | | |
截至2021年12月31日的账面价值 | | $ | 83,618 | |
| 根据资金协议收到的金额 | | 31,000 | |
从公允价值变动中记录的损失 | | 94,659 | |
截至2022年12月31日的账面价值 | | 209,277 | |
| 根据资金协议收到的金额 | | 24,667 | |
从公允价值变动中记录的损失 | | 90,997 | |
截至2023年12月31日的账面价值 | | $ | 324,941 | |
11. 股东亏损额
基于股票的薪酬
下表汇总了包括在运营成本和费用中的基于股票的薪酬支出：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研发 | $ | 97,273 | | | $ | 92,161 | | | $ | 68,415 | |
| 销售、一般和行政 | 124,407 | | | 138,488 | | | 97,302 | |
| 总计 | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
下表按奖励类型汇总了基于股票的报酬费用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| 基于时间的限制性股票单位 | $ | 55,169 | | | $ | 12,791 | | | $ | 4,231 | |
| 基于业绩的限制性股票单位 | 63,879 | | | 102,925 | | | 39,943 | |
| 基于时间的股票期权 | 99,165 | | | 114,901 | | | 118,635 | |
| 其他股权计划 | 7,652 | | | 4,057 | | | 6,235 | |
| 减去：将基于股票的薪酬费用资本化到库存 | (4,185) | | | (4,025) | | | (3,327) | |
| 总计 | $ | 221,680 | | | $ | 230,649 | | | $ | 165,717 | |
下表按奖励类型汇总了我们未确认的基于股票的薪酬支出，扣除估计的没收金额，以及预计确认该支出的加权平均期间：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 |
| 未确认费用，扣除估计罚金后的净额(千) | | 加权平均确认期限(年) |
| 奖项类型： | | | |
| 基于时间的限制性股票单位 | $ | 125,118 | | | 2.14 |
| 基于业绩的限制性股票单位* | $ | 1,792 | | | 0.13 |
| 基于时间的股票期权 | $ | 124,825 | | | 2.04 |
| 其他股权计划 | $ | 3,306 | | | 0.55 |
__________________________________________
*不包括相关归属事件尚未确定为可能发生的基于业绩的限制性股票单位。
基于时间的限制性股票单位和奖励
下表汇总了我们基于时间的限制性股票单位和奖励的活动，不包括基于业绩的限制性股票单位：
| | | | | | | | | | | |
| 单位数(单位：万) | | 加权平均授予日期公允价值(每股) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 292 | | | $ | 165.27 | |
| 获奖 | 922 | | | $ | 188.78 | |
| 已释放 | (126) | | | $ | 164.47 | |
| 取消 | (63) | | | $ | 186.25 | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 1,025 | | | $ | 185.24 | |
基于业绩的限制性股票单位
下表汇总了我们基于业绩的限制性股票单位的活动：
| | | | | | | | | | | |
| 单位数(单位：万) | | 加权平均授予日期公允价值(每股) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 1,195 | | | $ | 144.77 | |
| 获奖 | 439 | | | $ | 190.01 | |
| 已释放 | (472) | | | $ | 139.38 | |
| 取消 | (129) | | | $ | 150.02 | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 1,033 | | | $ | 165.82 | |
于2023年及2022年授出的以表现为基础的限制性股票单位将于 一年制授予日期的周年纪念日以及特定临床开发、监管、商业和/或财务绩效事件的实现，由我们的人员、文化和薪酬委员会批准。
基于时间的股票期权
下表概述了我们基于时间的股票期权的活动，不包括基于业绩的股票期权：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 备选方案数目（千） | | 加权平均行使价（每股） | | 加权平均剩余合约年期（以年计） | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 7,868 | | | $ | 120.59 | | | | | |
| 授与 | 412 | | | $ | 192.68 | | | | | |
| 已锻炼 | (1,068) | | | $ | 99.43 | | | | | |
| 取消 | (252) | | | $ | 148.27 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 6,960 | | | $ | 127.11 | | | 5.96 | | $ | 451,402 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 5,042 | | | $ | 114.14 | | | 5.21 | | $ | 390,672 | |
| 已归属或预计将于2023年12月31日归属 | 6,803 | | | $ | 126.23 | | | 5.90 | | $ | 447,000 | |
授予的股票期权的加权平均公允价值为$96.53, $80.65及$82.59截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的每股基本盈利分别为10，000，000港元及10，000，000港元。已行使的股票期权的内在价值为$107.0百万，$289.3百万美元和美元247.8截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元及人民币100，000，000元。我们用新发行的普通股来满足股票期权的行使。
基于业绩的股票期权
下表概述我们根据股权计划授出的按表现计算的购股权活动：
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| 备选方案数目（千） | | 加权平均行使价（每股） | | 加权平均剩余合约年期（以年计） | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 556 | | | $ | 97.28 | | | | | |
| 授与 | — | | | $ | — | | | | | |
| 已锻炼 | (94) | | | $ | 88.01 | | | | | |
| 取消 | — | | | $ | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 462 | | | $ | 99.16 | | | 3.04 | | $ | 42,632 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，有0, 0和197,102分别授予基于业绩的股票期权。行使的业绩股票期权的内在价值为$。9.7百万，$74.4百万美元和美元40.2截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。我们用新发行的普通股满足基于业绩的股票期权的行使。
股票期权的估值假设
在授予之日，基于以下假设，股票期权的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型估算的。我们的预期股价波动率假设是基于我们上市股票的历史波动性。预期寿命假设是基于我们的历史数据。股息率假设是基于我们从未支付过现金股息，目前也没有支付现金股息的意图。每笔赠款使用的无风险利率等于预期寿命相似的工具的零票面利率。
下表汇总了已授予的员工股票期权的布莱克-斯科尔斯估值假设输入：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 无风险利率 | 3.5 - 4.1% | | 1.3 - 4.2% | | 0.4 - 1.4% |
| 预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期期权寿命 | 5.1 - 7.0年份 | | 5.1 - 7.0年份 | | 5.4 - 6.8年份 |
| 预期波动率 | 49 - 60% | | 50 - 60% | | 58 - 63% |
库存计划
2022年5月，我们的股东批准了我们2018年股票激励计划的修订和重述，或修订和重新发布的2018年计划，将根据该计划授权发行的股票数量增加了6,000,000股份。修订和重新修订的2018年计划规定授予股票期权、限制性股票和限制性股票单位(统称为限制性股票奖励)、股票增值权和其他基于股票的奖励，并拥有可替代的股票池。任何不是完全价值奖励的奖励都计入指定为一每一股受奖励的普通股，以及所有全价值奖励，定义为限制性股票奖励或其他以股票为基础的奖励，计算为每一股普通股获得该全价值奖励的1.5股。
截至2023年12月31日，总计18,256,842根据我们的股票计划，普通股预留供发行，包括要购买的已发行股票期权。7,422,183普通股，2,057,874已发行的限制性股票单位，8,168,918可用于额外股权奖励的普通股和607,867根据我们经修订及重订的2004年员工购股计划，或经修订及重订的ESPP，未来可供授予的股份。每一份股票期权应在10多年的发行。授予员工的基于时间的股票期权通常授予25于授出日期一周年时的股份百分比及6.25于其后每个连续三个月期间结束时持有股份的百分比，直至完全归属为止。授予员工的限制性股票单位通常授予三年制在此期间，三分之一的股份在授予日的连续三个周年纪念日的每一天归属。
员工购股计划
2004年，我们通过了2004年的员工购股计划，2017年，我们的股东批准了修订后的ESPP。2020年，我们的股东批准了一项修订和重新修订的ESPP修正案，将授权发行的股票数量增加到1,965,789股份。根据经修订及重订的ESPP(经修订)，
期间为六个月，在发行结束时，员工可以通过在发行期间扣除工资来购买普通股。每股收购价在每个发行期结束时等于以下两者中较小的85在发行期开始或结束时，我们普通股收盘价的%。我们发布了108,905和119,285截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度的股份。
我们采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，使用与员工股票期权授予相同的方法，在授予日期或发行期的第一天估计根据修订和重新修订的ESPP将发行的股票的公允价值。下表汇总了根据员工股票购买计划授予的股票购买权的Black-Scholes估值假设输入：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 无风险利率 | 5.1% - 5.4% | | 1.4% - 4.5% | | 0.03% - 0.06% |
| 预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期期权寿命 | 6月份 | | 6月份 | | 6月份 |
| 预期波动率 | 34% - 39% | | 53% - 71% | | 41% - 46% |
优先股
我们已经授权了多达5,000,000 优先股，$0.01每股面值，用于发行。优先股将拥有由本公司董事会在发行时决定的权利、优先权、特权和限制，包括投票权、股息权、转换权、赎回特权和清算优先权。截至2023年12月31日和2022年12月31日，有不是发行在外的优先股。
12. 租契
重要租约概览
我们租借三位于马萨诸塞州剑桥市的办公和实验室设施，基本上代表了我们所有的重要租赁义务。以下是这些重要租约的概览：
肯德尔西街675号
我们从BMR-675 West Kendall Street，LLC或BMR租用位于马萨诸塞州剑桥市西肯德尔街675号的办公和实验室空间，租约为不可撤销的不动产租赁。租约于2018年5月1日开始生效，于楼宇改善工程大致完成后于2019年2月1日开始按月缴付租金，并于15数年，可选择续费二五年制每个条款都有。该等期权的行使并不确定为合理确定，因此不计入截至2023年12月31日的综合资产负债表的经营租赁负债。
第三街300号
我们租赁位于马萨诸塞州剑桥市第三街300号的办公和实验室空间，根据我们与ARE-MA Region No.928，LLC或ARE-MA之间的不可撤销房地产租赁协议，日期为2003年9月26日，经修订。租期将于2034年1月31日到期，可选择续签二五年制每个条款都有。该等期权的行使并不确定为合理确定，因此不计入截至2023年12月31日的综合资产负债表的经营租赁负债。
101号大街
根据我们与RREEF America REIT II公司签订的不可撤销的房地产租赁协议，我们在马萨诸塞州剑桥市主街101号的几层租用了办公空间。PPP，或RREEF，于2015年签订。2020年，我们修改了租赁协议，根据该协议，两层楼的租约期限再延长五年，至2026年6月，并有权续签一五年制学期。这项选择权的行使并未被确定为合理确定，因此不计入截至2023年12月31日的综合资产负债表上的经营租赁负债。此外，我们还有一份关于主街101号额外楼层的单独租赁协议，该协议将于2024年3月到期，不会延期。
其他租约披露
上述我们的设施租赁一般包含惯例条款，允许业主在我们未能在指定时间内补救违反我们在任何此类租赁下的任何义务的情况下，或在我们破产或资不抵债时终止租赁。租约不包括根据租约指南必须说明的任何限制或契诺。
在我们所有的房地产租赁下，包括运营费用在内的总租金支出为#美元61.6百万，$58.6百万美元和美元59.5截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。
下表汇总了截至2023年12月31日与我们签订的使用权租赁资产相关的运营费用中包括的成本：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营租赁成本 | | $ | 46,367 | | | $ | 45,789 | | | $ | 45,359 | |
| 可变租赁成本 | | 20,278 | | | 17,614 | | | 18,271 | |
| 总计 | | $ | 66,645 | | | $ | 63,403 | | | $ | 63,630 | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，短期租赁成本并不重要。
在综合资产负债表中计入经营租赁负债计量和在综合现金流量表中计入经营活动中经营租赁负债变动的现金支付净额为#美元。46.5百万美元和美元43.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为100万美元。截至2023年12月31日所有租约的加权平均剩余租期和加权平均贴现率为9年和8%，截至2022年12月31日为10年和8%。
截至2023年12月31日，综合资产负债表中列报的不可注销经营租赁的未来租赁付款和与经营租赁负债账面金额的对账如下，以千计：
| | | | | |
| 截至12月31日的年度 | |
| 2024 | $ | 43,587 | |
| 2025 | 46,369 | |
| 2026 | 40,648 | |
| 2027 | 39,006 | |
| 2028 | 38,358 | |
2029年及其后 | 210,073 | |
| 未贴现租赁负债总额 | 418,041 | |
| 扣除计入的利息 | (133,430) | |
| 贴现租赁负债共计 | $ | 284,611 | |
| |
| 当期经营租赁负债 | $ | 41,510 | |
| 非流动经营租赁负债 | 243,101 | |
| 总计 | $ | 284,611 | |
13. 承付款和或有事项
技术许可和其他承诺
我们已从第三方获得在我们的研究过程中以及在我们可能开发的任何其他产品中使用某些技术和信息的权利。根据相关的许可或技术协议，我们需要按照各种协议条款向许可方或许可方的指定人支付一定的固定款项。其中许多协议条款与我们许可的基础知识产权的剩余生命周期一致。截至2022年12月31日，我们在未来五年根据现有许可协议支付固定和可取消付款的承诺并不重要。
法律事务
在我们的业务过程中，我们可能不时地成为诉讼、仲裁或其他法律程序的一方，包括下列事项。我们可能参与的索赔和法律程序包括对与我们的产品或候选产品相关的专利的范围、有效性或可执行性的挑战，以及我们对其他人持有的专利的范围、有效性或可执行性的挑战。这些索赔包括第三方声称我们侵犯了他们的专利或违反了我们的许可证或与这些第三方达成的其他协议。任何这类法律程序的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项费用高昂，可能会转移我们的注意力
管理和其他资源，否则将从事其他活动。倘我们未能在任何该等法律诉讼中胜诉，我们的业务、经营业绩、流动资金及财务状况可能会受到不利影响。我们关于应计法律费用的会计政策是在发生时确认此类费用。
专利侵权诉讼
于2022年3月，我们于美国特拉华州地方法院分别对（1）辉瑞公司（“辉瑞”）及（2）辉瑞制药（“辉瑞”）提起诉讼。及其子公司Pharmacia & Upjohn Co. LLC，统称为Pfizer，以及（2）Moderna，Inc.及其子公司ModernaTX，Inc.，和Moderna US，Inc.，统称为现代。这些诉讼要求辉瑞和Moderna在制造和销售其信使RNA或mRNA COVID-19疫苗时侵犯美国专利11，246，933或'933专利。该专利涉及该公司的可生物降解阳离子脂质，这是mRNA COVID-19疫苗成功的基础。
我们正在寻求判决，辉瑞和Moderna都侵犯了'933专利，以及足以补偿侵权的损害赔偿，但在任何情况下都不低于辉瑞和Moderna未经许可使用我们的专利脂质的合理使用费，以及法院可能裁定的利息和费用。正如提交的投诉中所述，我们不寻求这些诉讼的禁令救济。
于2022年5月23日，Moderna提出部分驳回动议，根据第1498（a）条提出肯定抗辩。我们于2022年5月27日作出回应，反对他们的动议，认为Moderna有大量非政府销售，政府合同于2022年4月结束。Moderna于2022年6月13日作出回应，要求根据第1498（a）条驳回这些销售索赔。
2022年5月27日，辉瑞对我们的投诉作出回应，否认指控，并提出无效和非侵权抗辩。此外，辉瑞将BioNTech SE加入诉讼，并增加了反诉，要求宣告我们的专利无效，并提出第二项索赔，声称我们的专利因专利滥用而无效。我们认为他们的抗辩和反诉没有任何价值，并于2022年6月10日作出回应，就我们的主张的有效性以及他们的专利滥用主张缺乏价值提出了实质性论点。
于二零二二年七月十二日，我们就辉瑞及Moderna制造及销售其mRNA COVID-19疫苗侵犯美国专利第11，382，979号（或'979专利）向辉瑞及Moderna各自提出额外诉讼，寻求损害赔偿。各方同意将 二专利 一分别针对Moderna和Pfizer/BioNTech提起诉讼。
2023年2月8日，我们收到美国专利局的通知，第三项专利将于2023年2月28日发布，即美国专利号11，590，229或'229专利，我们也认为辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗侵犯了该专利。2023年2月15日，我们向法院提交动议，将该专利加入针对辉瑞和Moderna的现有案件中，2023年4月26日，法院举行听证会，驳回Moderna根据第1498（a）条驳回这些销售索赔的部分动议，我们的动议将'229专利添加到当时的诉讼中，以及Moderna提出的动议，添加辉瑞在我们的案件中提出的某些无效论点，以补充Moderna先前提出的无效论点。
2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起额外诉讼，要求就侵犯'229专利的行为获得赔偿。除了这项专利，我们还增加了美国专利号。11，633，479和11，633，480在最近提起的诉讼辉瑞和Moderna和美国专利号11，612，657仅针对辉瑞。
2023年8月9日，美国特拉华州地方法院举行了马克曼听证会，以考虑 三在'933和'979专利中使用的有争议的术语。2023年8月21日，法院发布命令， 二的三条款，并推迟对第三个任期的裁决，以待证据听证会，该听证会于2024年1月4日举行，最终裁决待定。随后，我们和Moderna共同同意最终判决不侵权， 二我们的专利，这样的判决是由法院于2023年8月30日输入的，并于2023年9月7日，在针对Moderna的最初诉讼中，我们向联邦巡回上诉法院上诉权利要求的解释裁决。索赔解释裁决不影响一2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的所有专利，该案正在按法院设定的时间表进行。
这个二针对辉瑞的单独诉讼仍在进行中，以第三索赔期限的裁决为准。2023年9月，我们和辉瑞同意合并2022年和2023年的诉讼一该案将需要将审判日期从2024年11月改为2025年上半年，最终时间表由法院决定。
弥偿
对于我们可能与公司签订的获得知识产权权利的许可协议，我们可能被要求赔偿这些公司与协议下许可的知识产权相关的某些损害。根据此类协议，我们可能负责支付与许可协议或基础知识产权相关的任何诉讼费用，包括与许可知识产权相关的某些诉讼费用。我们也是在正常业务过程中签订的一些协议的当事方，这些协议包含典型的条款，即我们有义务在发生下列情况时赔偿此类协议的其他各方
某些事件，包括诉讼或其他法律程序。此外，我们已同意赔偿我们的高级职员和董事因任何受威胁、待决或已完成的诉讼程序而支付的开支、判决、罚款、罚金、消费税和和解金额，例如，包括最近结束的政府调查，其中一名高级职员或董事作为一方参与，或由于该高级职员或董事的身份，或由于该高级职员或董事在以上述身份行事时所采取的任何行动，而受到某些限制。这些赔偿费用被计入销售费用、一般费用和行政费用。
根据任何此类赔偿条款，我们未来可能承担的最大责任是不确定的。我们已确定，我们在所有此类赔偿条款下的潜在负债的估计总公允价值是最低的，截至2022年12月31日或2021年12月31日，我们没有记录任何与该等赔偿条款相关的负债。
14. 所得税
所得税前亏损的国内外构成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 国内 | $ | (450,311) | | | $ | (1,148,604) | | | $ | (794,729) | |
| 外国 | 16,794 | | | 21,611 | | | (57,415) | |
| 所得税前亏损 | $ | (433,517) | | | $ | (1,126,993) | | | $ | (852,144) | |
所得税准备金包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 当前拨备： | | | | | |
| 国内 | $ | 4,022 | | | $ | — | | | $ | 293 | |
| 外国 | 3,416 | | | 5,596 | | | 3,154 | |
| 总当期拨备 | 7,438 | | | 5,596 | | | 3,447 | |
| 递延收益： | | | | | |
| 国内 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 递延收益总额 | (713) | | | (1,433) | | | (2,767) | |
| 所得税拨备总额 | $ | 6,725 | | | $ | 4,163 | | | $ | 680 | |
在截至2023年12月31日的年度内，我们录得所得税净拨备9美元。6.7百万美元。这笔资金主要由#美元组成。4.0州现行拨备的百万美元3.4百万美元的外国流动准备金被#美元抵销0.71.3亿美元的外国递延准备金。
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与所得税之间的暂时性差异的税收影响。当不确定是否将全部或部分递延税项净资产变现时，我们建立估值拨备。递延税项净资产的组成部分如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 803,221 | | | $ | 803,251 | |
| 研究与开发及其他信贷结转 | 417,446 | | | 381,032 | |
| 出售未来的特许权使用费 | 353,974 | | | 326,183 | |
| 租赁责任 | 66,558 | | | 67,242 | |
| 递延收入 | 74,704 | | | 59,437 | |
| 递延补偿 | 67,150 | | | 52,989 | |
| 无形资产 | 697,784 | | | 264,564 | |
| 资本化的研究和开发支出 | 285,411 | | | 206,727 | |
| 其他 | 132,529 | | | 133,376 | |
| 递延税项资产总额 | 2,898,777 | | | 2,294,801 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 财产、厂房和设备、净值 | (21,503) | | | (12,786) | |
| 有价证券的未实现收益 | (2,277) | | | (5,728) | |
| 使用权资产 | (46,021) | | | (46,819) | |
| 递延所得税会计方法变更 | — | | | (24,995) | |
| 递延税项资产估值准备 | (2,817,395) | | | (2,193,633) | |
| 递延税项净资产 | $ | 11,581 | | | $ | 10,840 | |
我们的有效所得税税率与法定的联邦所得税税率不同，如下所示：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按美国联邦法定利率计算 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除联邦影响后的州税 | 8.6 | | | 6.0 | | | 5.2 | |
| 基于股票的薪酬 | 3.9 | | | 4.4 | | | 4.6 | |
| 税收抵免 | 6.7 | | | 2.7 | | | 4.5 | |
| 不可扣除的补偿 | (3.0) | | | — | | | — | |
| 其他永久性物品 | 0.8 | | | (1.5) | | | (1.0) | |
| 外币利差 | (0.7) | | | (0.5) | | | (1.7) | |
| 百慕大税法制定 | 85.9 | | | — | | | — | |
| 某些知识产权的内部重组 | 12.6 | | | — | | | 20.1 | |
| 其他 | 1.7 | | | (0.8) | | | (0.1) | |
| 因利率变化而递延的重估 | 5.1 | | | (0.4) | | | 1.1 | |
| 估值免税额 | (144.1) | | | (31.3) | | | (53.8) | |
| 有效所得税率 | (1.5) | % | | (0.4) | % | | (0.1) | % |
我们已经评估了影响我们递延税项资产变现的积极和消极证据。根据适用的会计准则，吾等已得出结论，除与某些海外附属公司有关的递延资产外，吾等很可能无法实现所有递延税项资产的利益。因此，我们对我们在美国、百慕大和瑞士的递延税项资产计入了估值准备金。我们继续对大部分净营业亏损和其他递延税项资产保持估值准备金，因为我们有累积亏损的历史。我们每季度重新评估我们的递延所得税资产的估值准备，权衡正面和负面证据，以评估递延税项资产的可回收性。根据我们最近的财务表现和我们对未来的预测，我们可能会记录全部或部分估值津贴的逆转。然而，任何此类变化都会受到实际表现和其他因素的影响，这些因素可能会在当时提出积极或消极的证据。
评估的结果。估值免税额增加#美元。623.8百万，$384.6百万美元和美元459.3截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。我们估值准备金的增加主要是由于截至2023年12月31日的年度的资本化研发成本和内部开发的知识产权，截至2022年12月31日的年度的额外净运营亏损，以及主要由于截至2021年12月31日的年度与未来特许权使用费销售相关的负债。
截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转(NOL)为美元。2.7410亿美元3.1810亿美元，分别用于减少未来的应税收入。联邦NOL为$912.02017年前产生的100万美元将在2037年前开始以不同的数量到期，除非得到利用。剩余的联邦NOL为$1.832017年后产生的10亿美元将无限期结转，可用于抵消80未来所有其他纳税年度应纳税所得额的百分比。除非使用，否则州NOL将在2043年之前开始以不同的数量到期。截至2023年12月31日，我们拥有联邦和州研发，包括孤儿药物，以及州投资税收抵免结转$376.7百万美元和美元62.1分别可用于减少到2043年在不同日期到期的未来纳税义务。由于我们不太可能变现这些资产，我们有针对净营业亏损和结转的税收抵免的估值准备金。根据《国税法》和类似州规定的所有权变更，包括因公开发行普通股而产生的变更，可能会限制可用于抵消未来应纳税所得额或税负的联邦和州营业净亏损和税收抵免结转金额。限额的数额是根据《国税法》第382节和类似的国家规定确定的。我们已经对截至2023年12月31日的所有权变更进行了分析。基于这一分析，我们不认为我们的任何联邦和州税收属性将因第382节的限制而到期而未得到利用。
截至2023年12月31日，我们的瑞士NOL为$382.4减少未来的应税收入，这些收入将在2030年之前以不同的数额到期，除非被利用。我们对我们的瑞士NOL有估值津贴，因为考虑到我们的历史损失，我们不太可能实现这些资产。
2023年12月27日，百慕大政府颁布了《2023年企业所得税法》，即《企业所得税法》，在百慕大引入了企业所得税制度，法定税率为15%，自2025年1月1日起生效。在这一变化之前，公司在百慕大无需缴纳所得税，随着向该法的过渡，经济转型调整要求某些百慕大资产的税基以公平市场价值建立。在公司所得税法颁布后，我们确定了我们在百慕大的可识别无形资产的公平市场价值，并在我们的综合财务报表中确认了递延税项资产。我们对这项递延税项资产计入了全额估值准备金，因为我们已经产生了历史亏损，并预计将产生未来亏损。
我们适用美国会计准则第740条中有关所得税不确定性的会计准则。我们与所得税相关的准备金是基于对我们在我们的税务申报或立场中获得的税收优惠是否以及有多少更有可能实现并最终维持的确定，税务机关基于其技术优势并受某些确认和衡量标准的限制提出质疑。我们在所得税拨备中确认了与未确认税收优惠相关的潜在利息和罚款。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们与所得税相关的准备金，包括潜在的利息和罚款，并不是实质性的。
由于我们在美国的全额估值津贴，我们不确定的所得税头寸不会影响我们的有效税率。
截至2023年12月31日，我们海外子公司的未汇出收益约为$45.0百万美元。我们没有为这些收益计提美国所得税或外国预扣税，因为我们目前的意图是将这些收益永久再投资于美国以外。这些收益的纳税义务也不是实质性的。可能引发纳税责任的事件包括但不限于分配、重组或重组和/或税法变化。
2020年至2023年的纳税年度仍可由主要在美国的主要税务管辖区审查，尽管2020年前产生的净营业亏损和税收抵免结转仍可在国税局或州税务机关审查后进行调整，如果它们已经或将在未来一段时间内使用的话。
15. 员工福利计划
我们根据《国税法》第401(K)条维持一项退休储蓄计划，在该计划中，符合条件的美国雇员可以出于所得税的目的推迟补偿。员工的缴费限制在美国联邦所得税允许的最高限额内。该计划允许任意匹配，金额最高可达100每位参与者第一次的百分比2支付的补偿的百分比外加50每位参与者下一项的百分比4贡献了薪酬的%。与我们的401(K)储蓄计划相关的费用主要由我们的相应缴款组成。
此外，我们为美国以外的某些国家/地区的员工维护固定福利计划，包括适用当地法律要求的退休福利计划。福利债务对应于预计福利债务，其贴现净现值是根据工作年限、预期加薪和养恤金调整计算的。
在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，此类计划的缴费和定期福利净成本产生了总计#美元的支出。17.5百万，$16.5百万美元和美元13.1分别为100万美元。
项目9.会计人员在会计和财务披露方面的变化和分歧
没有。
第9A项。控制和程序
披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官(首席执行官)和执行副总裁、首席财务官(首席财务官)总裁的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制程序的有效性。《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规则中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。基于对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼执行副总裁首席财务官总裁得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据1934年《证券交易法》颁布的规则13a-15(F)或15d-15(F)，对财务报告的内部控制被定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理保证，确保按需要记录交易，以便根据普遍接受的会计原则编制财务报表，并确保我们的收支仅根据管理层和董事的授权进行；
•就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。
我们的管理层评估了截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会于#年提出的标准内部控制--综合框架 (2013).
根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所审计，这份报告包含在本文中。
内部控制的变化
在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
项目9B。其他信息
我们的高级职员和董事采用10b5-1交易计划
在截至2023年12月31日的财政季度内，我们的董事或高级管理人员通过或已终止“规则10 b5 -1交易计划”或“非规则10 b5 -1交易安排”，每个术语的定义见规则S-K第408项。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第III部
项目10.董事、高管和公司治理
通过引用我们2024年股东年会的代理声明中的信息而合并，我们将在本年度报告表格10-K相关的财政年度结束后120天内向SEC提交。
项目11.高管薪酬
通过引用我们2024年股东年会的代理声明中的信息而合并，我们将在本年度报告表格10-K相关的财政年度结束后120天内向SEC提交。
项目12.某些实益所有人和管理层的担保所有权及有关股东事项
通过引用我们2024年股东年会的代理声明中的信息而合并，我们将在本年度报告表格10-K相关的财政年度结束后120天内向SEC提交。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向SEC提交一份最终的代理声明，我们在此将其称为代理声明。本项目所要求的与我们的股权补偿计划有关的信息通过引用委托声明中标题为“股权补偿计划信息”的部分所包含的信息并入本文。
第13项：某些关系和相关交易，以及董事的独立性
通过引用我们2024年股东年会的代理声明中的信息而合并，我们将在本年度报告表格10-K相关的财政年度结束后120天内向SEC提交。
项目14.首席会计师费用和服务
通过引用我们2024年股东年会的代理声明中的信息而合并，我们将在本年度报告表格10-K相关的财政年度结束后120天内向SEC提交。
第IV部
项目15.表和财务报表附表
(A)(1)财务报表
以下合并财务报表作为本报告的一部分，列在“第8项--财务报表和补充数据”之下：
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID 238) | 93 |
截至2023年12月31日和2022年12月的合并资产负债表 | 95 |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的综合经营报表和全面亏损报表 | 96 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度股东(亏损)权益综合报表 | 97 |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的合并现金流量表 | 98 |
合并财务报表附注 | 99 |
(A)(2)附表清单
由于所要求的信息不适用或在合并财务报表中列报，合并财务报表的所有附表均被省略。
(一)(三)展品清单
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| 展品编号： | | 展品 |
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| 2.1*† | | 注册人，Sirna Treateutics，Inc.，Merck Sharp&Dohme Corp.之间于2014年1月10日签署的股票购买协议，仅为某些特定规定的目的，Merck&Co.Inc.(作为注册人于2014年5月9日提交的截至2014年3月31日的季度报告FORM 10-Q(文件号：0001-36407)的附件2.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.1 | | 注册人重述注册证书(于2019年4月26日提交的注册人当前报告表格8-K的附件31C(文件编号：0001-36407)，并通过引用并入本文) |
| | |
| 3.2 | | 第二次修订和重新修订的注册人章程(作为注册人于2020年11月5日提交的10-Q表格季度报告(第001-36407号文件)截至2020年9月30日的季度报告的附件3.1提交，通过引用并入本文) |
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| 4.1 | | 证明普通股股份的证书样本(作为S-1表格注册人登记说明书附件4.1存档(文件编号：333-113162)，并以引用方式并入本文) |
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| 4.2 | | 股本说明(作为注册人于2020年2月13日提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度报告(文件编号001-36407)的附件4.2提交，并通过引用并入本文) |
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| 4.3 | | 注册人和纽约梅隆银行作为受托人之间的契约，日期为2022年9月15日(作为注册人于2022年10月27日提交的Form 10-Q季度报告的附件4.1(文件编号001-36407)，截至2022年9月30日的季度期间，通过引用并入本文) |
| | |
| 4.4 | | 2027年到期的1.00%可转换优先票据表格(作为注册人于2022年9月16日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36407)的附件4.2提交，并通过引用并入本文) |
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| 10.1** | | 修订和重新制定了2004年股票激励计划(作为注册人于2014年8月8日提交的10-Q表格季度报告的附件10.1(截至2014年6月30日的季度文件编号：0001-36407)，并通过引用并入本文) |
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| 10.2** | | 经修订的2004年股票激励计划下的激励性股票期权协议和非法定股票期权协议的表格(作为2014年8月8日提交的注册人截至2014年6月30日的季度报告10-Q表格(文件编号：0001-36407)附件110.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.3** | | 第二次修订和重新修订的2009年股票激励计划(作为注册人于2017年8月9日提交的截至2017年6月30日的季度10-Q表季度报告的附件10.1(文件编号：0001-36407)，通过引用并入本文) |
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| 展品编号： | | 展品 |
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| 10.4** | | 第二次修订和重新修订的2009年股票激励计划下的激励性股票期权协议、非法定股票期权协议、限制性股票协议和限制性股票单位奖励协议的格式(作为登记人于2017年8月9日提交的截至2017年6月30日的季度10-Q表格季度报告的附件10.2(文件编号：0001-36407，并入本文作为参考)) |
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| 10.5** | | 非计划诱因授予非法定股票期权协议表格(作为注册人于2016年11月3日提交的截至2016年9月30日的季度报告10-Q表格(文件编号：0001-36407)附件110.1，并入本文作为参考) |
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| 10.6** | | 修订和重订2004年员工购股计划(作为注册人于2019年5月2日提交的截至2019年3月31日的季度报告FORM 10-Q(文件编号：0001-36407)的附件110.1，并入本文作为参考) |
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| 10.7** | | 修订后的2004年员工购股计划修正案(作为注册人于2020年8月6日提交的截至2020年6月30日的季度10-Q表季度报告(文件编号001-36407)的附件10.6提交，并通过引用并入本文) |
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| 10.8** | | 修订和重订2018年股票激励计划(作为注册人于2022年7月28日提交的截至2022年6月30日的季度10-Q表季度报告(文件编号001-36407)的附件10.1，通过引用并入本文) |
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| 10.9** | | 经修订的2018年股票激励计划下的激励性股票期权协议、非法定股票期权协议、限制性股票协议和限制性股票单位奖励协议的格式(作为登记人于2018年8月2日提交的截至2018年6月30日的季度报告10-Q表(文件编号001-36407)的附件10.2存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.10 | | 经修订的2018年股票激励计划下的非法定股票期权协议表格(作为注册人于2022年2月10日提交的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(文件编号001-36407)的附件10.11存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.11** | | 经修订的2018年股票激励计划下的股票单位奖励协议表格(作为注册人于2022年2月10日提交的截至2021年12月31日的10-K表格年度报告(文件编号001-36407)的附件10.12存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.12** | | 经修订的2018年股票激励计划下高管人员绩效股票单位奖励协议表格(作为注册人于2023年5月4日提交的截至2023年3月31日的季度10-Q季度报告(文件编号001-36407)的附件10.1提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.13** | | 经修订的2018年股票激励计划下高管人员限制性股票单位奖励协议表格(作为注册人于2023年5月4日提交的截至2023年3月31日的季度10-Q季度报告(文件编号001-36407)的附件10.2提交，通过引用并入本文) |
| | |
10.14** | | 修订后的年度奖励计划(作为注册人于2021年2月11日提交的截至2020年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.12(第001-36407号文件)，并通过引用并入本文) |
| | |
10.15** | | 登记人与伊冯·L·格林斯特里特博士于2021年12月14日签订的雇佣协议(作为登记人于2021年12月20日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交(文件编号001-36407)，并通过引用并入本文) |
| | |
10.16** | | 登记人与约翰·M·马拉加诺尔博士于2021年10月26日签订的信函协议(作为登记人于2021年10月28日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交(文件编号001-36407)，并通过引用并入本文) |
| | |
10.17** | | 注册人与Indrani L.Franchini于2022年1月14日签订的信函协议(作为注册人于2022年4月28日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1(文件编号001-36407)，截至2022年3月31日的季度，通过引用并入本文) |
| | |
10.18** | | Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Akshay K.Vaishnaw，M.D.，Ph.D.于2023年7月31日签署的信函协议(作为注册人于2023年8月3日提交的8-K表格当前报告的附件10.1提交(文件编号001-36407)，并通过引用并入本文) |
| | |
10.19** | | 注册人与Phillip A.Sharp，Ph.D.之间于2006年3月1日签署并经修订的咨询协议(作为2013年2月19日提交的注册人截至2012年12月31日年度10-K表格年度报告的附件10.16(文件编号000-50743)，通过引用并入本文) |
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| | | | | | | | |
| 展品编号： | | 展品 |
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10.20** | | 注册人与医学博士丹尼斯·A·奥西洛于2012年4月20日签署的咨询协议(作为注册人于2012年4月23日提交的8-K表格当前报告的附件110.1提交(文件号：8000-50743)，并通过引用并入本文) |
| | |
10.21** | | 董事及官员赔偿协议表格(作为注册人于2016年8月4日提交的10-Q表格季度报告(档案编号：0001-36407)截至2016年6月30日的季度报告附件110.1，并入本文作为参考) |
| | |
10.22** | | 控制协议变更表格(作为注册人于2017年11月7日提交的截至2017年9月30日的季度报告10-Q表格(文件编号：0001-36407)附件110.1，并入本文作为参考) |
| | |
| 10.23 | | 租约，日期为2003年9月26日，由注册人与三百第三街有限责任公司之间签订(作为注册人登记声明的S-1表格附件110.15(档案号：333-113162)存档，并合并于此作为参考) |
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| 10.24 | | 《租约第一修正案》，日期为2006年3月16日，由注册人和有限责任公司ARE-MA地区编号：第2006年3月16号提交(作为注册人于2006年3月17日提交的8-K表格当前报告的附件第10.1号提交(文件编号：00000-50743)，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.25 | | 第二次租约修正案，日期为2009年6月26日，由注册人和有限责任公司ARE-MA地区编号：第2009年6月28号提交(作为注册人于2009年8月7提交的截至2009年6月30日的季度期间注册人的10-Q表格季度报告的附件110.4(文件号：00000-50743)，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.26 | | 第三次租约修正案，日期为2010年5月11日，由注册人和Are-MA之间的区域编号：Are-MA，LLC(作为注册人于2010年8月5日提交的截至2010年6月30日的季度期间注册人的10-Q表格季度报告的附件10.2(文件号：00000-50743)存档，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.27 | | 第四次租约修正案，日期为2011年11月4日，由注册人和有限责任公司ARE-MA地区编号：第10028号提交(作为注册人于2012年2月13-13日提交的截至2011年12月31日的年度注册人年度报告第10000-50743号文件附件110.19)，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.28 | | 第五次租约修正案，日期为2014年3月27日，由注册人和有限责任公司ARE-MA地区编号第Q28号之间的文件(作为注册人于2015年1月9日提交的截至2014年3月31日的季度报告10-Q/A的第1号修正案的附件110.5(文件号：第001-36407号)提交，并通过引用并入本文) |
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| 10.29 | | 《租约第六修正案》，日期为2018年8月14日，注册人和ARE-MA地区之间，LLC第28号。(作为注册人于2018年11月7日提交的截至2018年9月30日的季度报告Form 10-Q的附件10.1(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
10.30† | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC与注册人之间于2012年2月10日签订的租约(作为注册人于2012年5月3日提交的Form 10-Q季度报告(文件号：00000-50743)截至2012年3月31日的季度报告附件110.2提交，并通过引用并入本文) |
| | |
| 10.31 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC与注册人之间于2016年8月2日签订的租约第一修正案(作为注册人于2016年11月3日提交的截至2016年9月30日的季度报告10-Q表的附件10.2(文件编号：0001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.32 | | BMR-Fresh Pond Research Park LLC和注册人之间于2021年4月28日签订的第二项租约修正案(作为注册人于2021年8月3日提交的10-Q表格季度报告的附件10.1(文件编号001-36407)，截至2021年6月30日的季度，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.33 | | RREEF America REIT II Corp.之间的租约日期为2015年3月18日。购买力平价和注册人，经日期为2015年4月16日的《租赁第一修正案》修订(作为注册人于2015年8月7日提交的截至2015年6月30日的季度报告10-Q表(文件编号：0001-36407)附件110.5提交，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.34 | | 2018年9月27日，注册人和RREEF America REIT II公司之间的第二次租赁修正案。PPP。(作为注册人于2018年11月7日提交的截至2018年9月30日的季度报告Form 10-Q的附件10.2(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
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| 展品编号： | | 展品 |
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| 10.35 | | RREEF America REIT II Corp.之间的租约日期为2015年5月5日。购买力平价和注册人(作为注册人于2015年8月7日提交的截至2015年6月30日的季度报告10-Q表(文件编号：0001-36407)的附件110.6，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.36 | | 注册人与RREEF America REIT II公司签订的租赁第一修正案。PPP日期为2020年9月30日。(作为注册人于2020年11月5日提交的截至2020年9月30日的季度10-Q表季度报告(文件编号001-36407)的附件10.3，通过引用并入本文) |
| | |
| 10.37 | | BMR-675West Kendall Street LLC与注册人之间于2015年4月3日签订的租约(于2015年8月7日提交的注册人季度报告Form 10-Q(文件号：0001-36407)的附件110.7，针对截至2015年6月30日的季度期间，通过引用并入本文) |
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| 10.38 | | 20 Commerce LLC与注册人之间于2016年2月10日签订的买卖协议(作为注册人于2016年5月4日提交的截至2016年3月31日的季度报告FORM 10-Q(文件编号：0001-36407)附件110.3提交，并通过引用并入本文) |
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10.39† | | 注册人与INEX PharmPharmticals Corporation(现为Arbutus Biophma Corporation，作为权益继承人)于2007年1月8日生效的再许可协议(于2011年2月18日提交的注册人截至2010年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.38(文件号：00000-50743，并入本文作为参考)) |
| | |
10.40† | | 截至2009年7月27日由注册人、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas治疗公司(前AlCana Technologies，Inc.)签署的赞助研究协议(作为注册人于2011年6月29日提交的8-K表格当前报告的附件110.1(文档号：8000-50743)，通过引用并入本文) |
| | |
10.41† | | 补充协议由注册人Arbutus Biophma Corporation(前Tekmira制药公司)、Protiva BioTreateutics Inc.、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas Treateutics Inc.(前AlCana Technologies，Inc.)签署并于2009年7月27日生效。(作为注册人于2011年6月29日提交的8-K表格当前报告的附件110.2(文档号：8000-50743)，通过引用并入本文) |
| | |
10.42† | | 对注册人、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas治疗公司(前AlCana Technologies，Inc.)于2009年7月27日签署的赞助研究协议的第1号修正案，日期为2011年7月27日(作为2011年11月3日提交的注册人截至2011年9月30日的季度报告10-Q表的附件110.1(文件编号：20000-50743)，通过引用并入本文) |
| | |
10.43† | | 注册人、Arbutus Biophma Corporation(前身为Tekmira PharmPharmticals Corporation)和Protiva BioTreateutics Inc.之间于2012年11月12日签署的交叉许可协议(作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.41(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
10.44† | | 截至2012年11月12日，由Arbutus Biophma Corporation(前身为Tekmira制药公司)、Protiva BioTreateutics Inc.、注册人和Acuitas Treateutics Inc.(前身为AlCana Technologies，Inc.)之间签署的和解协议和全面释放协议(作为注册人于2013年2月19日提交的截至2012年12月31日的10-K表格年度报告(文件号：00000-50743)的附件110.51，并通过引用并入本文) |
| | |
10.45† | | 注册人与Regeneron PharmPharmticals，Inc.之间于2019年4月8日签署的投资者协议(作为注册人于2019年8月6日提交的Form 10-Q季度报告(文件编号001-36407)的附件10.7，截至2019年6月30日的季度，通过引用并入本文) |
| | |
10.46† | | 注册人和Regeneron PharmPharmticals，Inc.之间的主协议，日期为2019年4月8日，包括合作合作协议的形式和许可协议的形式，作为其证物(作为2019年8月6日提交的注册人截至2019年6月30日的季度报告10-Q表(文件编号001-36407)的附件10.8提交，并通过引用并入本文) |
| | |
10.47*† | | 注册人与Regeneron PharmPharmticals，Inc.之间于2023年4月10日签订的截至2019年4月8日的主合作协议的第1号修正案(作为注册人于2023年8月3日提交的截至2023年6月30日的季度10-Q表格(文件编号001-36407)的季度报告的附件10.1提交，通过引用并入本文) |
| | |
10.48† | | 由制药公司和注册人之间于2013年2月3日签署的许可和合作协议(作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.46(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
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| 展品编号： | | 展品 |
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10.49 | | 注册人和药品公司于2019年11月22日签署的许可和合作协议修正案(作为注册人于2020年2月13日提交的截至2019年12月31日的10-K表格年度报告(文件编号001-36407)的附件10.50提交，并通过引用并入本文) |
| | |
10.50† | | 注册人和药品公司于2022年10月31日签署的许可和合作协议第2号修正案(作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.48(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
10.51† | | 注册人和赛诺菲Genzyme(前身为Genzyme Corporation)之间于2014年1月11日签署的主合作协议(作为注册人于2014年5月9日提交的截至2014年3月31日的季度报告10-Q表的附件110.4(文件编号：0001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
10.52† | | 注册人和赛诺菲Genzyme(前Genzyme Corporation)之间于2014年1月11日生效的主合作协议的第1号修正案(作为注册人于2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度10-Q表季度报告的附件10.1(文件号：0001-36407)，通过引用并入本文) |
| | |
10.53† | | 注册人和Genzyme Corporation之间于2018年1月6日签订的、日期为2014年1月11日的主协作协议的第2号修正案，经第1号修正案修订(作为2018年5月4日提交的注册人截至2018年3月31日的季度10-Q季度报告的第10.1号文件(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
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10.54† | | 截至2019年1月11日签订的主合作协议的第3号修正案，经注册人和Genzyme Corporation之间的第1号修正案和第2号修正案修订(作为2019年8月6日提交的注册人截至2019年6月30日的季度10-Q季度报告的第10.3号文件(第001-36407号文件)，通过引用并入本文)。 |
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10.55† | | 注册人与Genzyme公司于2018年1月6日签订的独家许可协议(作为注册人于2018年5月4日提交的Form 10-Q季度报告(文件编号001-36407)截至2018年3月31日的季度报告的附件10.2，通过引用并入本文) |
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10.56† | | 修订和重订了注册人和Genzyme Corporation之间于2019年4月8日签订的ALN-AT3全球许可条款(作为注册人于2019年8月6日提交的10-Q表格季度报告的附件10.4(文件编号001-36407)，截至2019年6月30日的季度，通过引用并入本文) |
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10.57† | | 2015年1月8日Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身为Isis PharmPharmticals，Inc.)之间的第二次修订和重新签署的战略合作和许可协议和注册人(作为注册人于2015年5月8日提交的注册人截至2015年3月31日的季度报告10-Q表(文件编号：0001-36407)的附件110.2，通过引用并入本文) |
| | |
10.58† | | 对注册人和Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身为Isis PharmPharmticals，Inc.)于2015年1月8日修订和重新签署的第二次修订和重新签署的战略合作和许可协议(日期为2015年7月13日的第1号修正案)(作为注册人于2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度报告10-Q表(文件编号：0001-36407)的附件110.2，通过引用并入本文) |
| | |
10.59† | | 由注册人和安捷伦技术公司修订和重新签署的自2015年7月6日起生效的开发和制造服务协议(作为注册人于2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度报告FORM 10-Q的第10.3号文件(文件编号：0001-36407)，通过引用并入本文) |
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10.60† | | 注册人和安捷伦技术公司之间的制造服务协议于2018年3月28日生效(作为注册人于2018年5月4日提交的截至2018年3月31日的季度报告10-Q表(文件编号001-36407)的附件10.4提交，并通过引用并入本文) |
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10.61† | | BX保镖特许权使用费有限公司和注册人于2020年4月10日签订的买卖协议(作为注册人于2020年8月6日提交的Form 10-Q季度报告(文件编号001-36407)的附件10.2，截至2020年6月30日的季度，通过引用并入本文) |
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10.62* | | BX保镖特许权使用费公司与注册人于2022年10月31日签订的买卖协议修正案(作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告的附件10.60(文件编号001-36407)，通过引用并入本文) |
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| | | | | | | | |
| 展品编号： | | 展品 |
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| | |
10.63*† | | 注册人与BXLS V Bodyguard - PCP L. P.和BXLS Family Investment Partnership V - ESC L. P.于2020年8月15日签订的共同开发协议（作为2020年11月5日提交的注册人10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件10.1提交，截至9月30日的季度，2020并且通过引用并入本文） |
| | |
10.64*† | | 注册人与BXLS V Bodyguard - PCP L. P.和BXLS Family Investment Partnership V - ESC L. P.于2021年11月23日签订的共同开发协议第1号修正案（作为2022年2月10日提交的注册人10-K表格年度报告（文件编号001-36407）的附件10.70提交，截至12月31日，2021并且通过引用并入本文） |
| | |
10.65† | | 合作和许可协议日期为2023年7月21日，由注册人和F. Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.（于2023年11月2日提交的注册人10-Q表季度报告（文件编号001-36407）中作为附件10.1提交，截至2023年9月30日的季度，并通过引用并入本文） |
| | |
10.66† | | Dicerna Pharmaceuticals，Inc.与Dicerna Pharmaceuticals，Inc.于2020年4月3日签订的专利交叉许可协议和注册人（作为2020年8月6日提交的注册人10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件10.1提交，截至2020年6月30日的季度，并通过引用并入本文） |
| | |
10.67 | | 封顶认购交易确认表（通过引用并入注册人于2022年9月16日提交的表格8-K的当前报告的附件10.1，文件编号001-36407） |
| | |
| 21.1# | | 注册人的子公司 |
| | |
| 23.1# | | 独立注册公共会计师事务所PricewaterhouseCoopers LLP的同意 |
| | |
| 31.1# | | 首席执行官根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节第13（a）- 14（a）/15 d-14（a）条进行认证 |
| | |
| 31.2# | | 首席财务官根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节第13（a）- 14（a）/15 d-14（a）条规则出具的证明 |
| | |
| 32.1# | | 根据18 U.S.C.认证第1350条，由首席执行官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过 |
| | |
| 32.2# | | 根据18 U.S.C.认证第1350条，根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条，由首席财务官通过 |
| | |
97# | | 追回以奖励为基础的错误补偿的政策 |
| | |
| 101.SCH编号 | | 内联XBRL分类扩展架构文档 |
| | |
| 101.Cal# | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
| | |
| 101.实验编号 | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
| | |
| 101.之前的# | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
| | |
| 101.定义编号 | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
| | |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)。 |
| | |
| | | | | | | | |
| * | | 根据法规S-K第601（b）（2）项，省略了附表、附件和类似的支持附件或协议。注册人同意根据要求向证券交易委员会提供任何遗漏的附表或类似附件的补充副本。 |
| ** | | 根据表格10-K第15（a）项的规定，管理合同或补偿计划或安排须作为证据提交。 |
| † | | 根据美国证券交易委员会的规定，本附件的部分内容（以括号表示）已被省略，因为这些信息（i）不重要，（ii）如果公开披露，可能会对注册人造成竞争损害。 |
| # | | 现提交本局。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据《1934年证券交易法》第13条或第15（d）条的要求，注册人已于2024年2月15日正式授权以下签名人代表注册人签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| Alnylam制药公司 |
| | | |
| 发信人： | | /s/ Yvonne L. Greenstreet，MBChB |
| | | 伊冯湖Greenstreet，MBChB |
| | | 首席执行官 |
根据《1934年证券交易法》的要求，本报告已由以下人员代表注册人并以截至2024年2月15日的身份签署。
| | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 |
| | |
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| /S/记者伊冯·L·格林斯特里特，MBCHB | | 董事和首席执行官 |
| 伊冯湖Greenstreet，MBChB | | (首席行政主任) |
| | |
| /记者S/记者杰弗里·V·波尔顿 | | 执行副总裁总裁，首席财务官 |
| 杰弗里·V·波尔顿 | | (首席财务会计官) |
| | |
| /S/美国医学博士丹尼斯·A·奥西洛 | | 董事 |
| 丹尼斯·A·奥西洛医学博士 | | |
| | |
| 作者：卡罗琳·R·贝尔托齐，博士 | | 董事 |
| 卡罗琳·R·贝尔托齐博士。 | | |
| | |
| /S/首席执行官迈克尔·W·邦尼 | | 董事 |
| 迈克尔·W·邦尼 | | |
| | |
| /S/美国医学博士奥利维尔·布兰迪古尔 | | 董事 |
| 奥利维尔·布兰迪科尔医学博士 | | |
| | |
| | |
| | |
| | |
| /S/美国医学博士玛格丽特·A·汉堡 | | 董事 |
| 玛格丽特·A·汉堡医学博士 | | |
| | |
/S/记者彼得·N·凯洛格 | | 董事 |
彼得·N·凯洛格 | | |
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| /S/记者David E.I.皮奥特 | | 董事 |
| David·E·I·皮特 | | |
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| /S/约翰·科琳·F·里坦 | | 董事 |
| 科琳·F·里坦 | | |
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| /S/记者艾米·W·舒尔曼 | | 董事 |
| 艾米·W·舒尔曼 | | |
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| /S/作者菲利普·A·夏普，博士。 | | 董事 |
| 菲利普·A·夏普，博士。 | | |
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| /S/美国医学博士埃利奥特·西格尔 | | 董事 |
| Elliott Sigal，医学博士，博士。 | | |
