目录

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引言

碧昂斯泉公司于2014年根据开曼群岛法律注册为豁免公司。除非上下文另有要求，所有提及“我们”、“我们的”、“BeyondSpring”、“我们”、“公司”和类似名称均指大连万春生物技术有限公司，有限公司，或在完成内部企业重组之前，万春生物（我们美国子公司的前控股公司及其合并子公司）作为一个整体，以及BeyondSpring Inc.及其合并子公司，于2015年7月20日完成内部公司重组后。除非另有说明，本年度报告中表格20-F中所有提及的“$”、“美元”和“美元”均指美元，所有提及的“人民币”均指中国法定货币人民币。本年度报告中20-F表格中所有提及的“中华人民共和国”或“中国”均指中华人民共和国。

前瞻性陈述

这份Form 20-F年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。

除历史事实以外的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是根据修订后的1933年《证券法》第27A条或修订后的《证券法》和1934年修订的《证券交易法》第21E条下的“安全港”条款以及1995年的《私人证券诉讼改革法》中的规定作出的。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的否定意义来识别前瞻性陈述。这些声明只是预测。你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。关于可能导致实际结果与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的结果大不相同的具体风险，请参阅“第3项.关键信息-D.风险因素”和本年度报告中20-F表的其他部分。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应完整阅读本年度报告中的Form 20-F以及我们在本年度报告中引用的Form 20-F中的文件，并了解我们的实际未来结果可能与这些前瞻性陈述中陈述或暗示的任何未来结果存在实质性差异。

本年度报告中关于Form 20-F的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

本20-F年度报告“项目3.主要信息--D.风险因素”中的项目提及我们认为我们所受的主要或有和不确定因素，在评估本20-F年度报告中所载的任何前瞻性陈述时应考虑到这些因素。

本年度报告Form 20-F中的前瞻性陈述仅代表我们截至Form 20-F年度报告发布之日的观点，我们没有义务因新信息、未来事件或其他原因而公开更新或修改任何前瞻性陈述。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告20-F表格日期之后的任何日期的观点。

这份Form 20-F年度报告包含从行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制，提醒您不要过度重视这些估计。虽然我们相信这份20-F表格年报所载的市场地位、市场机会及市场规模资料大致上是可靠的，但这些资料本身并不准确。

第I部分

不适用。

不适用。

不适用。

不适用。

风险因素摘要

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

与我们候选产品的临床开发相关的风险

为我们的候选产品获得监管批准的相关风险

与我们候选产品商业化相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们的行业、业务和运营相关的风险

与我们在中国做生意有关的风险

与我们普通股相关的风险

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估目前的业务和预测我们未来的业绩。

万春生物科技是我们美国子公司的前控股公司，成立于2010年。到目前为止，我们的业务主要集中在组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合，包括保护普利布林的权利，以及进行普利布林的动物研究和临床试验。我们目前的产品线包括用于多种适应症的普利布林，包括预防CIN，当与多西紫杉醇联合使用时，作为NSCLC的直接抗癌剂，以及临床和临床前免疫肿瘤学候选产品的流水线。我们还没有证明有能力成功完成大规模的关键临床试验，获得监管部门的批准，制造商业规模的药物，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们尚未获得监管部门对我们的任何候选产品的批准，也没有展示出将其商业化的能力。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，很难评估我们的业务和未来业绩的前景。

我们专注于开发创新的癌症疗法，以改善高度未得到满足的医疗需求患者的临床结果。我们有限的经营历史，特别是考虑到癌症治疗领域的快速发展，可能会使我们很难评估我们目前的业务和未来业绩的前景。我们短暂的历史使我们对未来业绩或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。在我们寻求向能够支持商业活动的公司转型的过程中，我们将遇到快速发展领域中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难。此外，作为一项新业务，我们可能更有可能遇到由于经验有限而无法预见的费用、困难、并发症和延误。如果我们不成功应对这些风险和困难，我们的业务将受到影响。

自我们成立以来，我们在每个时期都发生了净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。

药品开发是高度投机性的，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品无法获得监管批准或实现商业可行性并被患者、医生和付款人接受的重大风险。我们将大部分财政资源投入研发，包括动物研究和临床试验。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的重大开发和其他费用。因此，我们没有盈利，自2010年成立以来，每个时期都出现了亏损。截至2020年12月31日、2021年和2022年12月31日止年度，我们分别录得净亏损6,380万美元、6,820万美元和3,630万美元，截至2021年12月31日和2022年12月31日止累计赤字分别为3.42亿美元和3.753亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将批准的药物商业化(如果有的话)，我们将继续蒙受损失。通常情况下，开发一种新药从发现到可用于治疗患者需要很多年的时间。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他未知因素，这些因素可能会增加我们的支出，并对我们的创收能力产生不利影响。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们管理业务这些方面的能力。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远不会盈利。例如，在2021年11月，我们收到了FDA对NDA的完整回复信，要求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。尽管我们希望与FDA密切合作，考虑CIN预防适应症未来可能的临床和监管途径，但我们可能无法成功获得FDA的批准，因此可能会招致重大损失。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计我们的研究和开发费用将继续大幅增加，因为我们将继续投资于我们正在进行的和计划中的临床试验，用于我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损和负现金流。这些亏损已经并将继续对我们的股东权益、财务状况、现金流和营运资本产生重大不利影响。

我们将依靠我们的成本削减计划的成功实施和及时的监管批准来继续作为一家持续经营的企业。

我们是一家临床阶段的全球生物制药公司，专注于利用其用于药物发现和创新疗法开发的新技术平台，为高度未得到满足的医疗需求的患者改善临床结果。自成立以来，我们发生了运营亏损和运营现金流为负的情况。我们将大部分财务资源投入到研发中，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金。在可见的将来，我们并没有，也不会预期会有任何可观的收入。我们预计，在可预见的未来，由于研发、临床试验、临床前研究和候选产品的监管审批程序的成本，我们将继续遭受重大运营亏损。我们未来的净亏损数额是不确定的，部分取决于我们未来的支出速度。我们的独立注册会计师对本年度20-F表格所载经审核财务报表的意见载有一段解释，说明我们是否有能力继续经营下去。我们作为持续经营企业继续运营的能力将取决于我们成本削减计划的成功实施和监管部门的及时批准。我们的成本削减计划包括推迟某些研究、开发和临床项目，以及减少运营费用，直到我们获得监管机构对我们的候选产品的批准。虽然我们相信我们的成本削减计划将保留我们作为持续经营企业继续经营所需的资金，但如果该计划不成功，我们可能需要在正常业务过程中变现资产和清偿负债，其金额与我们财务报表中披露的金额不同。我们的财务报表不包含对记录的资产或负债的金额或分类的任何调整，如果我们不继续作为一个持续经营的企业，可能需要这样做。财务报表没有考虑到成本降低计划执行不成功或产品开发或商业化不成功的后果。

我们将需要获得额外的资金，为我们未来的运营提供资金。如果我们无法获得这样的融资，我们可能无法完成我们当前或未来候选产品的开发和商业化。

我们通过股票发行、股东和第三方贷款(包括银行贷款)以及合作安排为我们的业务提供资金。我们通过发行普通股和优先股以及礼来公司(Eli Lilly)的合作付款，为我们的子公司SEED治疗公司或SEED的运营提供资金。截至2022年12月31日，我们已经筹集了约2.96亿美元的股权融资，1020万美元的非控股权发行，1000万美元的种子优先股发行，210万美元的银行贷款，其中60万美元已在2021年7月获得豁免，150万美元已于2022年3月偿还，250万美元的第三方贷款，其中100万美元已转换为股权投资，150万美元已偿还，以及1440万美元的股东贷款。其中600万美元已偿还，840万美元已由我们美国子公司的前控股公司万春生物科技根据我们的内部重组于2015年7月20日承担，礼来公司向种子公司预付1,000万美元，江苏恒瑞制药有限公司向我们的部分股权子公司大连万春步林制药有限公司或江苏恒瑞制药有限公司预付约3,100万美元。我们的候选产品将需要完成监管审查、重大的营销努力和大量投资，然后才能为我们提供任何产品销售收入。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2020年、2021年和2022年12月31日止年度，用于我们经营活动的现金净额分别为4,370万美元、4,720万美元和2,750万美元。我们预计将继续花费大量资金来发现新的候选产品，并推进我们候选产品的临床开发。我们已经与恒瑞合作，将普利布林在大中国商业化。在美国和世界其他地区，我们目前计划寻找商业化合作伙伴，以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。

我们将需要获得额外的资金，为我们未来的运营提供资金。我们将需要筹集额外的资金来进行FDA可能需要的额外临床试验，以支持用于预防CIN的NDA批准，并满足任何额外临床试验的监管要求，以支持潜在的NSCLC的NDA申请。我们还将需要获得额外的资金，以完成我们未来候选产品的开发和商业化。此外，我们的运营费用和其他合同承诺数额很大，预计未来还会增加。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们可能会通过股权和债务融资、潜在的许可和合作安排，以及在获得监管批准后销售产品，为未来的现金需求提供资金。我们发行额外的股权证券可能会导致我们现有股东的股权被稀释。获得商业贷款，假设这些贷款是可用的，将增加我们的负债和未来的现金承诺。总体市场状况和FDA的完整回复信可能会使我们很难从资本市场寻求融资。我们可能无法以合理的条款完成融资，或者根本无法完成融资。如果我们无法以被认为可以接受的金额和条款获得融资，业务和未来的成功将受到实质性和不利的影响。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。我们无法在需要的时候获得额外的资金，这可能会严重损害我们的业务。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过股权和债务融资、潜在的许可和合作安排，以及在获得监管批准后销售产品来寻求额外资金。任何股权或股权挂钩证券的发行都可能导致我们股东的股权被严重稀释。产生额外的债务或发行某些股权证券可能会导致固定支付义务增加，也可能导致某些额外的限制性契约，例如我们产生额外债务或发行额外股本的能力受到限制，我们获得或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，发行额外的股权证券或发行此类证券的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们达成合作或许可安排以筹集资金，我们可能被要求接受不利的条款，包括以不利的条款将我们对技术或候选产品的权利放弃或许可给第三方，否则我们将寻求开发或商业化自己，或可能保留到未来的潜在安排中，届时我们可能会获得更有利的条款。

我们目前没有从产品销售中获得收入，可能永远不会盈利。

我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力，以及我们可能开发的任何未来候选产品的能力，因为我们目前没有任何可用于商业销售的药物。我们预计，通过将我们的候选产品和任何未来的候选产品商业化，我们将继续招致大量和不断增加的损失。我们的候选产品都没有在中国、美国、欧盟或任何其他司法管辖区获得上市批准，我们的候选产品可能永远不会获得这样的批准。我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们完成我们的候选产品和我们开发的任何未来产品的开发，获得必要的监管批准，以及生产和成功销售我们的药物的能力。

即使我们的一个或多个候选产品或一个或多个将来的候选产品获得监管批准和营销授权用于商业销售，潜在产品也可能根本不会产生收入，除非我们在以下方面取得成功：

此外，我们实现和保持盈利的能力取决于我们产生的时间和费用数额。如果FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究，我们的费用可能会大幅增加。即使我们的候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与这些药物的商业推出相关的巨额成本。

即使我们能够通过销售我们可能开发的任何产品来产生收入，我们也可能无法在可持续的基础上实现盈利，或者根本不会盈利。如果我们不能盈利并保持盈利，将会降低我们公司的价值，并对我们普通股的市场价格产生不利影响，这可能会削弱我们筹集资金、扩大业务或继续运营的能力，并导致您的全部或部分投资损失。

与我们候选产品的临床开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于普利布林的成功，该药正在开发用于多种适应症。普利布林或我们开发的任何其他候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们无法将普利布林或我们的任何其他候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的业务和产生与产品销售相关的收入的能力(如果有的话)将取决于普利布林和我们可能开发的任何其他候选产品的成功开发、监管批准和商业化。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们目前的候选产品，并预计将投资于其他候选产品。普利布林和任何其他潜在候选产品的成功将取决于许多因素，包括：

我们可能无法及时实现监管批准和商业化，甚至根本无法实现。如果我们的候选产品获得批准和/或成功商业化的能力出现重大延误，将严重损害我们的业务，我们可能无法产生足够的收入和现金流来继续我们的运营。

如果FDA不批准我们的普利布林联合G-CSF预防CIN的NDA，或FDA’S对普利布林在该适应症上的保密协议的审查或批准被大幅推迟或延长，或者普利布林在该适应症下的继续开发被大幅推迟或终止，我们的业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。

2021年11月，我们收到了FDA关于普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。FDA发布了一封完整的回复信，表明申请的审查周期已经完成，但申请不能以目前的形式获得批准。在完整的回复信中，FDA指出，单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处，需要第二个良好控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。我们希望与FDA密切合作，考虑CIN预防适应症未来可能的临床和调控途径。如果FDA没有批准我们用于预防CIN的普利布林联合G-CSF的NDA，或者FDA对我们用于此类适应症的普利布林的NDA的审查或批准被显著推迟或延长，或者普利布林的继续开发被显著推迟或终止，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们目前的所有临床试验都涉及普利布林的多个适应症，我们在确定或发现更多候选产品的努力中可能不会成功。由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须--并且在过去已经决定--优先发展普利布林，以适应多种适应症。如果我们目前基于普利布林的候选产品不能成为可行的产品，我们的业务将受到不利影响。

尽管未来我们打算探索普利布林以外的其他治疗机会，但目前我们只确定了三种候选产品和一个药物开发平台，不包括普利布林，对这些候选药物的临床试验尚未开始。普利布林是我们从NPBSIPO Liquiating Trust或Nereus获得的，不是我们自己开发的。无论我们最终是否成功，开发候选产品都需要大量的技术、财力和人力资源。我们的研究计划和我们的合作者的研究计划最初可能在确定潜在的适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在特定适应症的研究计划和产品候选上。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。我们也可能放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，我们可能永远无法通过内部研究计划为我们的候选产品确定额外的治疗机会，或开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景或我们的合作产生实质性的不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的符合试验标准的患者，并在试验结束前一直留在试验中。在我们的临床试验中，我们可能会遇到招募和留住合适患者的困难，原因有很多，包括：

即使我们能够在临床试验中招募足够数量的患者，患者招募延迟也可能导致成本增加，或可能影响计划临床试验的时间或结果，这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

俄罗斯和乌克兰之间持续的敌对行动以及后续事态发展可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的部分CIN临床试验(保护性-1和保护性-2)在俄罗斯和乌克兰进行。尽管我们目前没有在俄罗斯或乌克兰进行任何临床试验，未来也不打算在俄罗斯或乌克兰进行任何临床试验，但这两个国家之间持续的敌对行动可能要求我们避免在这些司法管辖区进行任何未来的临床试验，因为在招募患者方面存在困难，而且供应链中断。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，在这个过程的任何阶段都可能失败。我们在进行临床试验方面的经验有限，早期研究和试验的结果可能不会在未来的临床试验中重现。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且在临床试验过程中随时可能失败。我们候选产品的动物研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。我们已经进行了预防CIN的2/3期临床试验(保护性-1和保护性-2)和晚期非小细胞肺癌(都柏林-3)的3期临床试验，研究者发起的针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的三联疗法的1期和2期临床试验，以及一系列癌症适应症的篮子1期研究；然而，我们没有进行与普利布林和多西紫杉醇联合使用有关的1/2期临床试验，也没有进行第101项研究。研究101是由Nereus进行的，在这样的1/2期临床试验基本完成后，我们从Nereus获得了普利布林。在临床试验的后期阶段进行评估的候选产品，包括普利布林，可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过动物研究和初步临床试验取得了进展。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异(包括遗传差异)、患者对给药方案的依从性以及患者退学率。后期试验的结果也可能与早期试验不同，因为此类试验涉及更多的临床试验地点和其他国家/地区和语言。此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好并产生重大费用之前不会变得明显。

制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏证明的有效性或不良的安全性概况。对潜在产品的临床试验往往表明，继续开发努力是不现实或不可行的。例如，在101号研究的第二阶段部分，所有接受普利布林加多西紫杉醇治疗的患者存活率的改善在统计学上并不显著。我们决定继续进行普利布林联合多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的3期临床试验(都柏林-3号(以前称为第103号研究))，这是基于对特定患者子集的临时分析，根据我们与FDA的讨论进行了修改。基于之前的子集分析，在都柏林-3，我们招募了晚期或转移性NSCLC患者参加这项试验，这些患者至少有一次以铂为基础的化疗失败，并且有可测量的病变。以这种方式设计第三阶段试验可能会增加试验结果可能与我们预期的不同的风险。虽然普利布林都柏林-3联合多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的结果在统计学上显示了显著的疗效，但由于各种潜在的原因，例如这项研究对美国患者群体的适用性，不能保证我们将能够批准普利布林用于这种适应症。此外，我们进行的预防高危化疗(保护性-2(以前称为研究106))引起的CIN的3期或任何附加试验或我们进行的其他试验可能不支持在这些适应症中的一种或两种情况下NMPA或FDA批准普利布林。如果发生这种情况，我们将需要用一项或多项新的试验来替换任何失败的试验，这将需要大量的额外费用，导致商业化的重大延迟，并对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大不利影响。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在申请和获得监管机构批准销售我们的任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，还可能失败。我们的一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，临床试验的成功中期结果并不一定预示着成功的最终结果。过去，患者会出现普利布林引起的某些不良反应，包括恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和一过性血压升高，将来患者可能会出现类似或不同的不良反应，这可能会推迟或阻止监管部门的批准。我们和我们的合同研究机构或CRO必须遵守良好临床实践要求或GCP，这是FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构对临床开发中的所有药物执行的法规和指南。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点等措施来执行这些GCP。遵守GCP的成本可能很高，如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多意想不到的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果它们引起安全问题，我们可能会：

测试或审批的延迟可能会导致我们的药物开发成本增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会产生阴性或不确定的结果。此外，这些审判可能会被推迟或进行得比预期的要慢。延迟完成我们的临床试验将增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力，我们可能没有足够的资金来完成测试和批准过程。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景，导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准，或者允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场，从而削弱我们在获得批准后将药物商业化的能力。

为我们的候选产品获得监管批准的相关风险

FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得监管部门对我们当前候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

我们不能将候选产品商业化，除非首先从FDA、NMPA、EMA或适用司法管辖区的类似监管机构获得销售每种药物的监管批准。在特定司法管辖区内获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须在动物研究和受控良好的临床试验中证明该候选产品用于该目标适应症是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的，并使FDA对美国的批准感到满意。

获得FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在动物研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会因监管机构而异，并可能在候选产品的临床开发过程中发生变化。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准。2021年11月，我们收到了FDA对NDA的完整回复信，要求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。2023年3月，我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系癌症CIN适应症的NDA申请，我们计划在2023年年中之前向NMPA重新提交CIN适应症的NDA。我们现有的候选产品或我们未来可能发现或收购的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。即使我们在一个司法管辖区获得监管批准，我们也可能无法在其他司法管辖区获得批准，或者我们可能无法在相同的适应症或相同的条件下获得批准。

我们的候选产品可能因多种原因而无法获得FDA、NMPA、EMA或类似监管机构的监管批准，包括：

此外，我们预防CIN和治疗非小细胞肺癌治疗普利布林的晚期临床试验包括中国的大多数患者，这可能会给我们在美国提交的NDA文件带来监管风险。我们的非小细胞肺癌临床试验(都柏林-3号)在559名患者中进行，其中约87%的患者在中国，13%的患者在美国和澳大利亚。我们的CIN临床试验(保护性-1和保护性-2)在大约500名患者中进行，其中约50%的患者在中国，50%的患者在美国、俄罗斯和乌克兰。如果在美国人群中没有显示出益处，如果我们的研究结果不支持第三阶段研究数据可能被汇集的评估，或者如果纳入的患者群体没有反映美国的护理标准，以及其他潜在的反对意见，试验结果可能不被认为适用于美国患者，FDA可能不会批准我们的NDA。

FDA表示不赞成使用单一国家的外国数据来支持美国的营销申请。美国食品药品监督管理局拒绝批准一种免疫疗法产品的营销申请，该产品曾通过中国独家进行的临床试验进行研究。为评估该产品的营销应用而召开的FDA咨询委员会会议的一份简报文件指出，目前根据来自单一国家试验的外国数据提交给FDA的营销申请的趋势与首选的多区域临床试验方法背道而驰，并指出来自有问题的单一国家临床试验的数据不适用于美国人口和美国医疗实践。如果FDA确定我们的临床试验受到类似问题的影响，它可能需要额外的临床试验，这将耗资巨大，并导致延迟获得FDA对普利布林的上市批准，或者它可能拒绝批准我们对普利布林的NDA，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构中的任何一家可能需要更多信息，包括额外的临床前研究或临床数据，以支持目标适应症的批准，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。例如，在我们在2021年11月收到的完整回复信中，FDA表示，单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处，需要第二个严格控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。如果FDA确定我们的任何临床试验的患者群体不够多样化，例如我们先进的NSCLC研究(都柏林-3)，它可能需要额外的临床试验，这将耗资巨大，并可能导致延迟获得FDA的上市批准，或者它可能拒绝为受影响的候选产品或适应症提供上市批准，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们获得批准，监管部门可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限。例如，因为FDA将鳞状和非鳞状NSCLC视为不同的疾病，我们可能只能在其中一种疾病上获得批准。监管当局还可以根据昂贵的上市后临床试验或其他上市后要求的表现来批准，或者批准标签对候选产品的成功商业化构成障碍的候选产品。此外，如果我们的候选产品产生不良副作用或涉及安全问题，FDA可能会要求建立风险评估缓解策略或REMS，或者NMPA、EMA或类似的监管机构可能要求建立类似的策略。例如，这样的策略可能会限制我们候选产品的分销，要求患者或医生教育，或对我们施加其他繁琐的实施要求。

任何前述或类似情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

如果监管机构需要额外的时间或研究来评估我们候选产品的安全性或有效性，我们的一个或所有候选产品或目标适应症的监管批准可能会大幅推迟或可能无法获得。

我们可能无法按计划完成我们候选产品的开发，或启动或完成我们可能开发的任何未来产品候选产品的开发。我们将需要筹集额外的资金来进行FDA要求的任何额外的临床试验，以支持用于预防CIN的NDA批准，并满足任何有关额外临床试验的监管要求，以支持潜在的NSCLC的NDA申请。我们可能没有或在未来能够获得足够的资金来完成为我们的候选产品或任何未来的候选产品完成批准的必要步骤。

证明我们候选产品的安全性和有效性所需的动物研究和临床试验既耗时又昂贵，需要数年或更长时间才能完成。在美国、中国、欧洲或其他市场，临床试验延迟、监管批准或监管批准申请被拒绝可能由许多因素造成，包括：

监管要求和指导也可能随时发生变化，包括在临床试验开始后或在提交监管批准申请之后，我们可能需要修改临床试验方案或提交给适用监管机构的其他材料，以反映这些变化。修正案可能要求我们向IRBs或伦理委员会重新提交临床试验方案进行重新审查，这可能会增加完成临床试验所需的成本或时间。

我们在CIN(保护性-1和保护性-2)的2/3期试验和我们在晚期NSCLC(都柏林-3)的3期试验的结果可能不足以支持提交或批准我们的候选产品的营销申请。FDA、NMPA、EMA或其他监管机构可能会要求我们招收额外的受试者或进行额外的临床试验。

2021年11月，我们收到了FDA关于普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。在完整的回复信中，FDA指出，单一注册试验(保护性-2阶段3)的结果不足以证明益处，需要第二个良好控制的试验来满足支持CIN适应症的实质性证据要求。2023年3月，我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们将继续与国家药品监督管理局就CIN适应症的NDA重新提交进行沟通，并计划在2023年年中之前重新提交NDA。与FDA类似，NMPA、EMA或其他监管机构可能不会认为我们在CIN中的两个2/3期试验的结果足以批准这种适应症。FDA、NMPA、EMA或其他监管机构也可能不认为我们针对NSCLC的一期3期试验的结果足以批准此类适应症。特别是，FDA通常需要两个关键的临床试验才能批准一种药物。然而，在肿瘤学领域，FDA在某些情况下只要求在严重未满足医疗需求的情况下进行一项3期临床试验来批准药物。FDA通常不认为单个临床试验足以作为关键试验，除非它得到很好的控制，并证明对死亡率、不可逆转的发病率或预防具有潜在严重后果的疾病具有临床意义，而且在实践中或在伦理上不可能进行验证性研究。虽然我们已经从FDA得到通知，一项2/3期试验具有(I)具有高度统计学意义的结果，(Ii)在相关亚组中一致的对生存的临床有意义的影响，以及(Iii)可接受的益处-风险概况可能足以批准普利布林作为抗癌药物用于晚期转移性NSCLC，因为FDA通常需要两项关键临床试验，它可能要求我们在NDA提交之前对NSCLC进行更大规模或更多的临床试验，或者作为此类适应症的批准要求。也有可能的是，即使我们在3期NSCLC试验中取得了有利的结果，FDA也可能要求我们招募更多的受试者或进行更多的临床试验，可能涉及更大的样本量或不同的临床研究设计，特别是如果FDA认为3期NSCLC试验的结果不足以支持NDA提交的话。

如果FDA、NMPA、EMA或其他监管机构要求进行额外的研究，我们将承担成本增加和上市批准过程延迟，这可能需要我们花费比现有资源更多的资源。此外，FDA、NMPA、EMA或其他监管机构可能对成功NDA或类似营销申请所需的要素存在分歧，这可能导致我们改变我们的开发、监管或商业化策略。

2017年10月，中共中央办公厅、中国国务院印发《关于深化审评审批制度改革激发药品医疗器械创新的意见》。该意见提出，对临床急需的药品或医疗器械，要加快审批进程。对于(一)用于治疗不能有效治愈的严重危及生命的疾病，或者(二)迫切需要公共卫生的药品或医疗器械，其临床试验的早、中期指标显示出疗效和潜在临床价值的，可以有条件地批准其上市，希望上市的公司应当按照适用的要求制定风险控制计划并进行研究。2020年11月19日，《药品有条件审批技术指导原则(试行)》由药品评价中心(简称CDE)发布，并于当日起施行。本公告规定了严重危及生命的疾病和公共卫生需要的药物的定义，要求申请人与CDE就上市后承诺完成的研究和其他内容进行讨论并达成共识，包括但不限于提交上市后临床研究计划、预计完成日期、临床研究报告的提交日期和上市后风险控制计划等。此外，2019年12月1日，新修订的《人民Republic of China药品管理法》或《中华人民共和国药品管理法》开始实施。《中华人民共和国药品管理法》重申，(一)用于治疗不能有效治愈的严重和危及生命的疾病的药物，或者(二)公共卫生急需的药物，可以有条件地批准，条件是这些药物的临床试验指标表明这些药物具有疗效和潜在的临床价值。对已获得有条件批准的药品，该药品的上市许可持有人应采取相应的风险管理措施，并在规定的期限内按要求完成相关研究。如果研究未能在规定的期限内按要求完成，或者未能证明其利大于弊，那么最坏的情况可能会被吊销药品上市许可证。国家市场监管总局于2020年1月22日发布的新修订的《药品注册管理规定》进一步采纳了上述附条件审批机制，并于2020年7月1日起施行。新修订的《药品注册规定》重申了《中华人民共和国药品管理法》规定的上市许可持有人应尽的义务，并进一步规定，有条件批准的药品应在相关上市后临床研究完成后以补充申请的形式申报。基于我们的两个临床试验，保护性-1和保护性-2的阳性结果，我们于2021年3月提交了一份保密协议，供中国批准联合使用普利布林和G-CSF预防CIN。2023年3月，我们从NMPA撤回了这份NDA提交的文件。我们将继续与国家药品监督管理局就CIN适应症的NDA重新提交进行沟通，并计划在2023年年中之前重新提交NDA。

我们的候选产品可能会导致不良事件或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的属性。

由我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品引起的不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更有限的适应症、限制性标签或FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准延迟或拒绝。普利布林引起的不良反应可能包括但不限于恶心、呕吐、疲劳、发热、肿瘤疼痛和一过性血压升高。我们在任何开发阶段的试验结果都可能显示不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。如果发生这种情况，我们的试验可能会暂停或终止，FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。普利布林是我们目前所有三种候选临床产品的有效成分，并影响我们目前的所有临床试验。因此，普利布林产生的任何严重影响都将对我们目前的每个候选产品造成负面后果。与药物相关的不良事件也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，可能导致潜在的产品责任索赔，并可能严重损害我们的声誉、业务、财务状况和业务前景。

此外，如果我们当前或未来的一个或多个候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现此类药物引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，联合治疗，如我们的普利布林与多西紫杉醇和其他化疗药物联合使用的临床试验，涉及独特的不良事件，与单一疗法的不良事件相比，这些不良事件可能会加剧。这些类型的不良事件可能是由我们的候选产品引起的，也可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更有限的适应症或限制性标签，或者推迟或拒绝FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准。我们的试验结果可能显示不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

如果我们的候选产品或我们开发的任何未来候选产品获得批准，它们将受到持续的法规要求的约束，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州要求以及其他司法管辖区类似监管机构的要求。

药品制造商和制造商的工厂必须遵守FDA、NMPA、EMA和类似监管机构的广泛要求，包括在美国确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造规范或cGMP法规。因此，我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况和对承诺的遵守情况，包括在任何保密协议、其他营销申请中做出的承诺，以及之前对检查意见的回应。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们对我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该药物可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试或其他上市后要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，或者如果在批准我们的候选产品后出现新的安全信息，这可能需要对长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构批准了我们的候选产品，我们将必须遵守，例如，对于我们在批准后进行的任何临床试验，提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续符合GCP和cGMP的要求。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果药物上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。批准后发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，可能会导致以下后果：修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管在美国上市的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。FDA、NMPA、EMA等监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

FDA、NMPA、EMA和其他监管机构的政策可能会发生变化，我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

与我们候选产品商业化相关的风险

如果我们无法获得或在获得所需的监管批准方面遇到延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们目前没有任何候选产品获得监管部门批准在中国、美国、欧盟或任何其他国家销售，我们可能永远不会有适销药。我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成候选产品的开发、获得监管部门的批准并成功将其商业化的能力。我们不能将候选产品商业化，除非首先获得FDA、NMPA、EMA和类似监管机构的监管批准，以销售每种药物。普利布林目前正在两个临床开发项目中进行研究。一种是作为抗癌治疗，2021年8月报告了NSCLC(都柏林-3)3期试验的顶级最终数据，并于2021年9月提交给欧洲医学肿瘤学会(ESMO)，我们预计将在2023年年中提交中国的NDA申请，并已开始与FDA讨论未来的临床和监管路径。另一个是预防CIN，我们于2021年3月在美国和中国提交了保密协议申请。我们于2021年11月收到了FDA关于预防CIN的完整回复信，并于2023年3月从NMPA撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA报告。我们计划在2023年年中之前向国家药监局重新提交CIN适应症的NDA。此外，普利布林已经在临床前模型和一些研究者发起的研究(1/2期试验)中进行了研究，以探讨其与免疫肿瘤学药物在各种癌症适应症中的联合治疗潜力。这些试验和未来的试验可能不会成功，监管机构可能不会同意我们关于迄今为止进行的动物研究和临床试验的结论。

在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须在动物研究和受控良好的临床试验中证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的，这一点必须令FDA满意。对于美国的批准，NDA必须包括广泛的临床前研究和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个目标适应症的安全性和有效性。保密协议还必须包括有关药物的化学、制造和控制的重要信息。获得保密协议的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，可能无法获得批准。FDA也可能决定不接受我们提交的申请。

美国以外的监管机构，如EMA或新兴市场的监管机构，如中国，也有批准用于商业销售的药物的要求，在这些地区上市之前，我们必须遵守这些要求。各国的监管要求可能会有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品的推出。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求非美国监管机构的批准可能需要额外的动物研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。非美国监管审批流程可能包括与获得FDA批准类似的风险，以及特定于适用司法管辖区的风险。由于所有这些原因，我们可能无法及时获得非美国监管部门的批准，或者无法获得每个目标适应症的批准(如果有的话)。

具体地说，在中国一案中，国家药品监督管理局将尚未在中国国内外上市的创新化学药物申请归类为1类，将已在海外上市的药品申请归类为5类。迄今为止，如果药物尚未在海外获得批准，大多数本土公司在国内生产的药品申请都归类为1类。根据中国食品药品监督管理局2016年3月发布的《化学药品注册类别改革方案》，大多数跨国制药公司的药品注册申请都是现在的第5类。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》(2020年7月生效)，重申了改革方案提出的化学药品分类原则，并对第五类的子分类进行了小幅调整。这两类有不同的审批路径。我们认为，在中国市场上，1类药物注册路径比5类药物注册路径更快、更有效。各公司在中国进行临床试验之前，必须获得临床试验申请批准。如果候选产品符合特定标准，则此注册途径具有快速审查和批准机制。进口药品注册途径属于第5类，通常更为复杂，而且正在不断演变。中国5类注册申请只能在药品获得国家药品监督管理局批准并获得主要药品监管机构(如FDA或EMA)颁发的药品证书(CPP)后才能提交。我们相信，根据《改革方案》、2020年修订的《药品注册规定》和《关于化学药物注册分类及申请材料要求的通知》，我们的主导资产普利布林将被视为中国一类药物，因为普利布林从未在中国或国外上市。然而，美国国家药品监督管理局可能不会为我们所有的候选产品授予1类称号，可能会被撤销，或者可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程。1类指定也不会增加我们的候选产品获得监管部门批准的可能性。

2015年8月，国务院发布了一份名为《关于改革药品和医疗器械审批流程的意见》的声明，其中包含几项可能有利于医药行业的政策变化：

2015年11月，全国人大常委会发布了《关于授权国务院在若干地区开展上市许可持有人制度试点及有关问题的决定》，授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地开展上市许可持有人制度试点，并授权国务院进行药品注册类别改革。2018年10月，全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市授权证持有人制度试点期限的决定》，将试点期限由2018年11月4日推迟至2019年11月4日。

2015年11月，中国食品药品监督管理局发布了《关于药品注册审批若干政策的通知》，进一步明确了可能简化和加快临床试验审批流程的以下政策：

2017年12月，中国食品药品监督管理局发布了《关于鼓励药品创新并实行优先审批制度的意见》，进一步明确了可能加快某些临床试验或药品注册审批进程的以下政策，这些政策可能会让我们受益：

2016年3月，中国食品药品监督管理局发布了如上所述的改革方案，概述了化学药物应用的重新分类。在新的分类下，未经中国内外批准、拟由中国生产的创新药物仍为第一类，而在中国以外批准在中国寻求上市批准的药物现在为第五类。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》(于2020年7月生效)，重申了改革方案提出的化学药品分类原则，并对第五类的分类进行了较小的调整。根据这样的规则，5.1类为创新化学药物和改进的化学新药，5.2类为仿制化学药品。这些产品应已在国外上市，但尚未在中国批准。

2016年5月，国务院办公厅印发《关于开展药品上市授权人制度试点的通知》，即41号通知，标志着药品上市授权人制度终于落地实施。第41号通知允许北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地的药品研发机构和研究专家人员担任药品注册申请人，提交药品临床试验和药品上市申请。对于41号通知生效日期后新注册的药品，允许申请人在提交药品临床试验或药品上市申请的同时提交成为药品上市许可持有人的申请。2016年7月，中国食品药品监督管理局发布了《关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的通知》，对第41号通知规定的申请程序作了进一步规定。2017年8月，中国食品药品监督管理局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》。为推进药品上市许可持有人制度试点，明确药品上市许可持有人的权利和义务，健全药品生产过程质量管理体系，健全药品生产经营供应链责任制，特发布本通知。2018年10月，全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市许可持有人制度试点期限的决定》，将试点期限由2018年11月4日延长至2019年11月4日。

2019年12月1日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行，标志着药品上市授权人制度在全国范围内正式实施。根据《中华人民共和国药品管理法》，允许企业和药品研发机构作为上市授权人，聘请药品生产企业生产药品。并规定，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，负责药品的非临床研究、临床试验、药品生产经营、上市后研究以及药品不良反应监测、报告和处理等工作。

此外，中国药品管理法规定，在药品注册审批过程中，应优先考虑急需的临床药物和用于预防和治疗重大传染病、孤儿疾病等疾病的新药。

2020年1月22日，国家市场监管总局发布修订后的《药品注册管理规定》，自2020年7月1日起施行。根据新修订的《药品注册规定》，下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序：(1)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改良新药；(2)符合儿童生理特点的儿童用药新品种、剂型和规格；(3)疾病预防控制急需疫苗和创新疫苗；(4)突破性治疗用药程序中的药品；(5)符合条件审批要求的药品；(6)国家药品监督管理局进一步规定的其他情形。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后，可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请，规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日，国家药品监督管理局发布了《药品上市证书优先审批议定书(试行)》，规定了优先审批的程序和详细条件，同时取代了《关于鼓励药品创新的意见》，暗示中国食品药品监督管理局实行优先审批制度。

国家药品监督管理局可能会进一步出台关于临床试验审批快车道和药品注册路径的详细政策，以促进《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册规定》的实施，我们预计国家药品监督管理局的审批流程将随着时间的推移而不断完善。此外，这一审批程序将如何实施仍有待国家环境保护局的进一步实践，目前尚不确定。因此，目前尚不清楚普利布林是否有资格参加这些项目，如果有，它们最终可能提供什么好处。

开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的过程漫长、复杂、成本高昂，在美国和中国国内外都是如此，而且可能不会获得批准。即使我们的候选产品成功地获得了监管部门的批准，任何批准都可能会极大地限制已批准的适应症的使用，或要求在产品标签上包含预防措施、禁忌症或警告，或要求昂贵且耗时的批准后临床研究、监测或其他措施作为批准条件。在我们候选产品的任何商业销售获得批准后，药物的某些变化，如制造工艺、标签或产品声明的变化，可能需要FDA、NMPA和EMA以及类似监管机构的额外审查和批准。此外，我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的候选产品获得监管批准，或者如果任何批准包含重大限制或条件，我们的目标市场将被减少，我们实现我们候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。此外，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入和现金流来继续开发我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品或我们开发的任何未来候选产品获得监管部门的批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，以及目前的中性粒细胞减少症治疗在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法，将我们的候选产品排除在外。此外，医生、患者和第三方付款人可能更喜欢其他新产品而不是我们的产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品销售收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使我们的药物获得了市场接受，如果推出了比我们的药物更受欢迎、获得更优惠的报销、更具成本效益或使我们的药物过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

我们的任何商业化努力都将要求我们通过与第三方或内部的安排来发展销售、营销和分销能力。如果我们无法与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品或建立营销和销售能力，我们可能无法产生产品销售收入。

我们目前没有内部销售、营销和分销能力。

在中国，我们与恒瑞在大区中国签订了独家商业化和共同开发协议，将普利布林商业化，用于预防CIN和治疗非小细胞肺癌，以及任何额外的适应症，如果获准销售的话。见“项目4.公司信息--B.业务概述--商业化”。普利布林已被美国国家药品监督管理局授予突破性治疗称号。此外，普利布林还获得了2017年国家科技重大项目中国的地位，即2017年度资助。由于2017年的授权，普利布林在中国被列入国家药物重点审评名单。根据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》或《Republic of China第十三个五年规划纲要》，政府鼓励新药的研究、开发和生产，经批准上市的新药优先纳入国家保险制度。在等待药物审批和与中国政府成功的定价谈判之前，我们相信，这一地位可能有助于将普利布林纳入国家保险制度，这将允许更快地接触患者和报销。根据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划纲要》或《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划纲要》，政府将完善创新药品、疫苗和医疗器械的加速审批机制，加强治疗孤儿疾病和临床急需疾病的药品和医疗器械的审批，促进境外销售的临床急需新药和医疗器械在国内销售。然而，即使普利布林在中国获批销售，我们也可能无法成功过渡到完全商业化或获得国家保险制度下的报销。我们没有谈判定价安排的经验，可能无法就定价达成协议。

在美国和世界其他地区，我们目前计划寻找商业化合作伙伴，以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症上的潜力。

我们可能无法与其他制药公司建立或维持合作安排，即使我们能够这样做，这些制药公司也可能没有有效的营销能力或我们业务可能需要的其他能力。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。此外，根据我们能够与其他制药公司达成的安排的性质，我们可能对他们的营销和销售活动几乎没有控制权，我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

建立我们自己的商业组织来营销普利布林将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们不能与第三方制药公司建立或保持关系，以成功地将任何产品商业化，或发展内部销售和商业分销能力，我们最大限度地采用产品和满足预期收入的能力将受到严重影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争药物。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地的主要制药公司和专业制药和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物，或者正在开发用于治疗癌症的药物，我们正在为这些药物开发我们的候选产品。见“项目4.公司信息-B.业务概述--竞争”。这些竞争性药物和疗法中的一些是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。此外，尽管我们正在研究一种癌症治疗的替代方法，即使用分子胶技术用泛素连接酶标记癌基因蛋白质并摧毁这些蛋白质，但也有一些公司正在研究使用这种技术来靶向和摧毁癌基因蛋白质。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划”。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构对其药物的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或减缓我们的监管批准之前建立强大的市场地位。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、动物试验、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和招募患者进行临床试验以及在获取补充或必要的技术方面与我们展开竞争。

我们打算寻求批准的药品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

在保密协议下批准的药品(包括中国中的药品)，如我们的候选产品，如果获得批准，可能会比预期更早面临仿制药竞争。2012年通过的《仿制药使用费修正案》和2012年的《食品和药物管理局安全与创新法案》确立了一个使用费计划，该计划将为FDA的仿制药审查计划带来数亿美元的资金。来自用户收费计划的资金，加上FDA与仿制药行业谈判达成的绩效目标，可能会大大缩短FDA审查和批准仿制药申请的时间框架。

此外，各个司法管辖区不时出现立法和监管建议，以进一步鼓励仿制药及早和迅速获得批准。例如，FDA在2017年宣布了药品竞争行动计划，其中包括一系列旨在增加处方药市场完成率和促进低成本仿制药进入的建议。任何这样的提案如果成为法律或通过政府法规或其他监管行动实施，如果其中任何一个获得批准，可能会增加我们产品候选产品的竞争。例如，FDA发布了一系列与药品竞争行动计划有关的指导性文件。

我们必须为我们的产品获得足够的报销范围，才能成功地将我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品商业化。

如果我们获得了营销我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品所需的批准，我们仍需要向政府和其他第三方付款人申请补偿医生和患者管理和使用我们的产品。新批准的医疗保健药物面临着巨大的不确定性，无论是它们是否会得到覆盖，以及它们的报销水平。政府和包括联邦医疗保险在内的其他医疗保健支付者越来越多地试图通过限制覆盖范围和报销水平来控制医疗成本。即使我们的候选产品或我们可能开发的未来候选产品获得监管机构的批准，政府或其他第三方付款人可能会拒绝承保，或者可能提供的报销费率不足以支付我们供应药物的成本，或者无法提供我们预期的药物收入。他们还可以为管理药物的医生设定不足以支付医生费用的报销率，或者以其他方式为他们提供抑制开药的动力。一个第三方付款人决定提供补偿，并不能保证其他第三方付款人也会提供补偿或提供相同级别的补偿。此外，一旦确定了覆盖范围和报销费率，它们可能会在未来更改或撤回。如果政府和其他医疗保健付款人未能为我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品提供足够的补偿水平，可能会降低他们的市场接受度，限制我们的增长，并导致我们的收入和运营结果受到影响。此外，在建立保险和报销方面的延误将推迟我们候选产品的商业化，这将对我们的增长、经营业绩和财务状况产生不利影响。

在许多国家，包括中国和许多欧洲国家，价格都受到当地监管。在这些司法管辖区，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。因此，我们可能会在特定国家获得药品的监管批准，但会受到价格法规的约束，这些法规会推迟或阻止我们的药物商业推出，并对我们能够从该国家/地区销售该药物产生的收入(如果有的话)产生负面影响。直接和间接价格控制的存在以及对我们候选产品的压力可能会对我们的财务前景和业绩产生实质性的不利影响。

最近颁布和未来的法律和监管措施可能会增加我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在中国、美国、欧盟和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革以及司法挑战可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批，限制或规范审批后活动，并影响我们将任何获得监管批准的候选产品商业化或盈利销售的能力。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到有关定价、透明度和其他改革主题的倡议的重大影响。

已经颁布或提议了立法和管理措施，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，总裁·拜登是否会提出其他倡议，或FDA的法规、指导或解释是否会改变，如果会，这些变化对我们候选产品的监管批准或商业化可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查，或与当前或未来诉讼相关的审查，可能会显著推迟或阻止监管部门的批准，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求的影响。

2010年3月，前总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，以及2010年的《医疗保健和教育和解法案》，或称《平价医疗法案》，这是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在《平价医疗法案》的条款中，对我们潜在的候选产品至关重要的条款如下：

《平价医疗法案》的一些条款尚未得到充分实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。例如，在特朗普执政期间，美国国会做出了许多努力，以废除或修改全部或部分《平价医疗法案》。前总裁·特朗普于2017年12月签署成为法律的《减税和就业法案》，有效地取消了对不遵守《平价医疗法案》个人医疗保险授权的处罚，这被认为是《平价医疗法案》的关键组成部分。根据《平价医疗法案》进行进一步的立法和监管改革仍然是可能的，尽管目前尚不清楚这种改变或任何法律将采取什么形式，以及它可能如何或是否会影响整个制药业或我们未来的业务。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，美国提出并通过的改革医疗保健市场和提供系统的其他立法变化和努力，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。例如，2018年两党预算法等修订了2019年1月1日生效的《平价医疗法案》，以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，并从2019年开始将药品制造商必须将处方药成本折扣的百分比从现行法律的50%提高到70%。我们预计，《平价医疗法案》和其他法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何药物的价格造成额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些和类似的法律可能会导致联邦医疗保险和其他第三方费率的进一步降低，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者我们任何候选产品的处方或使用频率。目前尚不清楚这些或其他医疗改革措施将如何影响医疗法律法规或我们的业务。

在美国，公众和政府也一直在特别和加强对药品成本和药品定价策略的审查，包括美国国会以及联邦和州检察官。到目前为止，美国国会已经进行了几次调查、联邦和州诉讼，以及拟议和颁布的联邦和州立法和监管措施，这些措施可能会影响药品制造商被允许对其产品收取的价格，或者要求提高药品定价做法的透明度。最近，2022年8月16日颁布的2022年通胀降低法案寻求降低处方药成本，其中包括允许联邦医疗保险在联邦医疗保险B部分和D部分谈判某些高成本处方药的价格，对拒绝与联邦医疗保险谈判定价的制药商征收消费税，要求通胀回扣以限制联邦医疗保险的年度药品价格上涨，以及重新设计联邦医疗保险D部分的公式。在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品定价的法规方面正变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的措施。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些和其他药品定价措施可能会给制药业带来重大的运营和报销变化。我们不知道是否会实施额外的变化，如果是的话，如果我们的候选产品在美国获得批准，它们是否会影响需求或影响我们能够收取的价格。

我们可能直接或间接受到适用的美国联邦和州反回扣法、虚假申报法、医生支付透明度法、欺诈和滥用法或类似的医疗保健和安全法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和其他人将在我们获得监管批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些药物商业化，我们的业务可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案、医生支付阳光和其他披露法律法规。这些法律可能会影响我们的潜在销售、营销、患者援助和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

这些法律和类似法律可能会被修改或重新解释，实施条例可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式进行修改或重新解释。例如，前特朗普政府在2020年底发布了最终规则，其中包括对某些反回扣法规的安全港进行了修改；然而，这些规则的实施一直并可能继续受到随后的立法或监管行动或推迟或挑战这些规则的诉讼的影响。此外，除其他外，我们可能受到上述每项医保法的州和非美国等价物的约束，其中一些法律的范围可能更广或不同，可能适用于任何付款人。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露，一些州已经通过了自己的数据隐私和安全措施。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚或其他后果。

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们将来的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，《平价医疗法案》除其他外，修改了联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图要求。作为这种修正的结果，个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《平价医疗法》规定，就《虚假申报法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事或民事制裁，包括惩罚、罚款或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签订合同。此外，根据联邦《虚假申报法》以及几个州的虚假申报法，个人有权代表美国政府提起诉讼。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他非美国法律的非美国等价物的约束。

如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。这可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们知识产权组合的一部分目前包括尚未作为授权专利发布的未决专利申请，如果我们的未决专利申请未能发布，我们的业务将受到不利影响。如果我们无法为我们的技术和药物获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国、中国和其他国家获得并保持对我们专有技术和候选产品的专利保护的能力。截至2023年3月15日，我们拥有20项针对普利布林和普利布林类似物的美国专利，它们的合成及其在治疗包括肺癌在内的各种疾病中的应用。此外，我们还在日本、韩国、中国、欧洲等40个国家和地区获得了对口专利授权。这些美国专利计划在2023年至2038年之间到期，不包括任何专利期恢复。我们有16个家族正在申请专利，这些专利涉及：普利布林用于减少中性粒细胞减少，普利布林用于治疗RAS突变型肿瘤和脑肿瘤，普利布林与检查点抑制剂联合使用，普利布林与检查点抑制剂联合使用，普利布林用于减少免疫治疗相关的不良事件，微管结合化合物的治疗性使用，普利布林用于治疗血小板减少症，普利布林与G-CSF联合治疗，普利布林用于治疗表皮生长因子受体，突变型肿瘤，普利布林用于刺激免疫反应，普利布林用于治疗铁疾病，以及普利布林与免疫检查点抑制剂和法尼基焦磷酸合成酶联合使用或者FPPS，一种治疗癌症的抑制剂。如果这些申请真的发出，它们名义上将在2033年至2041年之间到期。我们有五个未决的专利合作条约，即PCT，针对联合使用普利布林和抗CD47药物治疗癌症的专利申请，使用普利布林治疗免疫检查点抑制剂抵抗的患者，使用普利布林作为单一疗法治疗某些癌症，提供和管理普利布林的试剂盒和方法，以及普利布林杂质。如果要求优先于这些PCT申请的申请被发出，它们名义上将在2041年至2043年之间到期。

对于在某些司法管辖区(例如美国和欧洲)颁发的专利，只要我们满足获得此类专利期限延长的适用要求，我们可能有权获得专利期限延长以延长专利到期日。为了保护我们的专利地位，我们在美国提交了专利申请，并通过PCT提交了与我们认为对我们的业务重要的新技术和候选产品相关的专利申请。这一过程非常耗时，我们可能无法及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

我们正在等待的专利申请可能不会在正在等待此类申请的美国或非美国司法管辖区颁发专利。即使这些申请中的任何一项确实颁发了专利，第三方仍可能对其有效性提出质疑。此外，我们可能无法在这些专利中获得足够的权利要求范围，以阻止第三方与我们的候选产品成功竞争。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来绕过我们的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利主张缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地申请、起诉、维护和保护候选产品的专利对我们来说可能是昂贵得令人望而却步的，而且我们在一些非美国国家的知识产权可能具有与美国不同的范围和实力。此外，某些非美国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或非美国司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的药品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的药物，并进一步将其他侵权药物出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国那些司法管辖区的其他司法管辖区。这些药物可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利权或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在某些司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，这可能会使我们在这些司法管辖区难以阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权，或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争药品。在非美国司法管辖区强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。如果在法庭上或在USPTO或类似的非美国当局面前受到挑战，我们与我们候选产品相关的专利权可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能侵犯我们的专利权，或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。这可能既昂贵又耗时。我们对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的知识产权。我们目前和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来执行和/或保护他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼可能会导致巨额成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利权或其他知识产权无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利权或其他知识产权不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的专利以及未来可能从我们未决的专利申请中颁发的任何专利面临被无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息可能会在这类诉讼期间因披露而泄露。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行我们的专利，或未来可能从我们的专利申请中颁发的与我们的某个候选产品相关的任何专利，被告可以反诉称此类专利权无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括单方面复审、当事各方之间的审查、授予后的审查、派生和在非美国司法管辖区的同等程序，如反对程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，从而不再涵盖和保护我们的候选产品。例如，关于我们专利的有效性，可能存在我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现，我们的一些机密信息可能会在此类诉讼期间因披露而泄露。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

尽管我们目前没有遇到任何质疑我们专利的发明权或我们知识产权所有权的索赔，但我们未来可能会受到索赔，即前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益。例如，我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去我们的专利权或其他知识产权的独家所有权或使用权等权利。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和其他知识产权。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的已发布专利和未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的任何候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终药物本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证、限制我们的使用，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在上述任何一种情况下，此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。

就侵犯我们的知识产权向我们提起诉讼的第三方可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会阻止我们开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权或挪用索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权情况下的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。如果在任何此类诉讼中出现不利结果，甚至在没有诉讼的情况下，我们可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。任何所需的许可证可能根本无法获得，或者可能无法以商业合理的条款获得。如果我们无法获得这样的许可，我们将无法进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们也可以选择签订许可协议，以了结专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他费用，这可能会严重损害我们的业务。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术人员和/或管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和其他专利机构。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的专利条款可能不足以有效地保护我们的候选产品和业务。

在我们提交申请的大多数国家/地区，包括美国在内，已发布专利的有效期一般为自适用国家/地区非临时专利申请的最早申请日期起20年。虽然可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦一种药物的专利有效期到期，我们可能会面临来自其他公司的竞争以及仿制药的竞争。授予普林布林物质组合物、其合成和使用的美国专利计划在2023年至2038年之间到期，不包括任何潜在的专利期恢复。在我们已颁发的专利或我们未决专利申请中可能颁发的专利到期后，我们将无法向潜在竞争对手主张此类专利权，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和其他国家/地区的类似立法获得额外的保护，延长我们与我们的候选产品相关的专利的期限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的监管批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利如果颁发，可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对药物开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限延长不能延长专利的剩余期限，从FDA批准药物之日起总共不能超过14年，而且一种特定药物只能延长一项专利。

延长专利期限的申请需要得到美国专利商标局和FDA的批准。我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得特定专利的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的药物的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更早获得竞争药物的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利权。获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了对一旦获得专利的价值(如果有的话)的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对天然物质的某些主张不能申请专利。尽管我们不认为我们目前针对我们的候选产品颁发的专利以及任何可能从我们的待决专利申请中颁发的专利将根据这一决定被认定为无效，但法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决可能会影响我们专利权的价值。外国司法管辖区的法律可能会有类似的变化，可能会影响我们的专利权或其他知识产权的价值。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们已发布的专利和未决的专利申请外，我们还依赖商业秘密，包括非专利技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位并保护我们的候选产品。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而，这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道有任何与这些事项或与我们高级管理层的协议有关的威胁或悬而未决的索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理层和科学人员的注意力。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的开发流程所需的权利。

由于我们的计划随后可能包括需要使用第三方持有的专有权的其他候选产品，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护使用这些专有权的许可证或其他权利。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，更多老牌公司可能会采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依靠第三方进行动物研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前研究和临床计划的数据。我们依赖这些方面来执行我们的动物研究和临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和第三方，如我们的CRO，受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。

制造普利布林药物物质或药物产品涉及使用危险材料。我们和我们的合同制造合作伙伴与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的保险范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。虽然我们维持工人赔偿保险，以支付因使用或接触危险材料而导致员工受伤的成本和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存、使用或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，除其他事项外，我们及第三方须遵守多项国际、国家、市政及地方环境、健康及安全法律及法规，包括安全工作条件、产品管理及环境保护。然而，环境和社会法律法规已趋于日益严格。全球对环境和社会问题的关注越来越多，中国可能会在这些领域采取更严格的标准或新的规定。未来发生的监管变化的程度，可能会导致我们的成本增加。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁，还可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

我们、我们的临床研究人员和我们的CRO必须遵守GCP，这是FDA、NMPA、EMA和其他类似监管机构对我们临床开发中的所有药物执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们、我们的临床研究人员或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、NMPA、EMA或类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。经特定监管机构检查后，该监管机构可确定我们的一项或多项临床试验不符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的药物进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

在某些情况下，我们的CRO有权终止与我们的协议。如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，我们的CRO不是我们的员工，如果CRO没有为我们正在进行的临床和临床前研究投入足够的时间和资源，我们只能根据与此类CRO的协议提供的补救措施。如果CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地管理我们与CRO的关系，但我们未来可能会遇到类似的挑战或延误，这些延误或挑战可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们希望依赖第三方生产我们的候选产品，如果获得批准，我们打算依赖第三方进行我们候选产品的制造过程。如果第三方不能向我们提供足够数量的产品，或者不能以可接受的质量水平或价格提供产品，我们的业务可能会受到损害。

药品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。我们打算依靠外部供应商来制造供应品和加工我们的候选产品。我们还没有使我们的候选产品进行商业规模的制造或加工，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。

我们对第三方制造商的预期依赖使我们面临以下风险：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA、NMPA、EMA或其他类似监管机构对我们的任何候选产品的批准，导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。

除了依靠第三方制造商和供应商生产我们的候选产品外，我们还将依靠第三方对我们的候选产品进行某些规格测试，然后再交付给患者。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

目前，我们制造活动的原材料由多个来源的供应商供应。我们与制造商或供应商签订了供应药品材料的协议，我们认为这些制造商或供应商有足够的能力满足我们的需求。此外，我们认为，有足够的替代来源来提供这种供应。然而，如果供应中断，将对我们的业务造成实质性损害。

我们依赖巴斯夫SE作为普利布林目前配方中使用的稳定剂Kolliphor HS15的唯一供应商。如果巴斯夫SE不能或不愿意供应Kolliphor HS15，我们将无法取代巴斯夫SE，我们将被要求重新配制普利布林。根据我们与FDA的讨论，我们将在继续使用Kolliphor HS15的同时寻求另一种配方。重新制定我们的候选产品将导致延迟，原因包括但不限于，任何替代代理的供应商必须经过相关监管机构的评估或获得相关监管机构的资格，这是一个昂贵且耗时的过程，在此过程中，我们可能会经历供应中断。这样的重新制定将导致重大延误，并预计将减少我们一个或多个候选产品的整体活动。在与这样的供应商谈判优惠条款时，我们也可能不成功。因此，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

药品制造商在生产过程中经常遇到困难，特别是在扩大或缩小规模、验证生产过程以及确保生产过程的高可靠性(包括没有污染)方面。这些问题包括物流和运输、生产成本和产量方面的困难、质量控制(包括产品的稳定性)、产品测试、操作员错误、合格人员的可用性以及遵守严格执行的联邦、州和非美国法规。此外，如果在我们的候选产品供应或制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。未来可能会出现稳定性故障或与我们的候选产品制造相关的其他问题。此外，由于资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的制造商可能会遇到制造困难。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或未能履行他们的合同义务，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品的能力将受到威胁。例如，巴斯夫SE可能无法及时生产足够数量的稳定剂。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

我们已经形成，并可能在未来形成或寻求合作、战略联盟或收购，或达成许可安排，但我们可能没有意识到这些安排的好处。

我们已经形成，并可能在未来形成或寻求战略联盟，创建合资企业或合作。我们也可能获得赠送的产品、知识产权、技术或业务，或与第三方签订额外的许可协议，我们相信这将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们股东权益的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性的必要潜力。如果我们与第三方合作开发和商业化候选产品，我们可以预期将对该候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们达成合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的药品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。在战略交易或许可证之后，我们可能无法实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品销售收入，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们已经与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)和加州大学圣地亚哥分校雇员兼首席研究员Lyudmila Bazhenova博士达成了一项由研究人员发起的临床试验协议，并与华盛顿大学达成了一项临床研究协议，该协议涉及由研究人员发起的普利布林联合百时美施贵宝PD-1抗体nivolumab用于转移性非小细胞肺癌患者的1/2期研究。UCSD研究已经完成了18名患者的招募，并实现了安全性评估和剂量选择的第一阶段终点。华盛顿大学的研究达到了剂量方案的终点，因此研究地点已经关闭。我们还与Hoosier癌症研究网络公司和罗格斯大学签订了一项由研究人员发起的研究协议，涉及由研究人员发起的1期和2期临床试验，该试验采用三联疗法，包括普利布林、nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab，用于治疗ES-SCLC。此外，我们还与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心或MD Anderson癌症中心签订了一项赞助研究协议，与评估在放射治疗和免疫检查点抗体中加入普利布林的益处的研究有关。我们已经与MD Anderson签订了一项赞助的临床研究协议，该协议与研究人员发起的普利布林联合放射/免疫治疗在PD-1或PD-L1靶向抗体进展后对部分晚期恶性肿瘤患者进行的1/2期研究有关。我们还与纪念斯隆·凯特琳癌症中心签订了一项研究人员赞助的研究协议，这项研究涉及由研究人员发起的普利布林联合派格列格津的第一阶段研究，用于减轻接受自体造血细胞移植(AHCT)的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。最近，我们与北京协和医院达成了一项赞助研究协议，该协议涉及由研究者发起的普利布林联合凯特鲁达®(Pembrolizumab)、PD-1抗体和多西紫杉醇治疗PD-1/PD-L1抗体进展的非小细胞肺癌患者的第二阶段研究。参见“项目4.公司信息-B.业务概述--普利布林，我们的主要候选药物--预防CIN的普利布林--研究者发起的多发性骨髓瘤研究(普利布林+培非格司替米组合)”和“-普利布林与免疫肿瘤学药物在抗癌适应症中的结合--研究人员在免疫肿瘤学中发起的普利布林研究”。这些协议中的每一项都规定，我们将为研究中使用的普利布林提供资金支持和使用，并且不要求与这些研究相关的任何知识产权的开发。我们的子公司SEED还与礼来公司签订了研究合作和许可协议，以发现和开发可通过靶向蛋白质降解(TPD)产生治疗益处的新化学实体。此外，我们的子公司万春布林已经与恒瑞达成了独家商业化和共同开发协议，以开发普利布林的更多适应症。

与我们的行业、业务和运营相关的风险

我们可以提出的促销声明可能受到限制，如果获得批准，我们可能无法使用有关竞争疗法的信息来推广或营销普利布林，而不会招致重大的监管或执法风险。

包括FDA和联邦贸易委员会(FTC)在内的多个美国政府机构对FDA批准的医疗产品的宣传和广告进行监管。宣传材料和声明不得有虚假或误导性。在其他方面，FDA要求促销声明必须有“确凿的证据”来支持，这需要充分的、良好控制的临床试验。促销索赔还必须反映医疗产品的风险和收益之间的“公平平衡”。FDA发现，如果没有充分的、控制良好的、面对面的比较试验支持，可比性声称是“虚假的和误导性的”。

否认比较索赔不是基于正面试验的声明可能不足以使责任方免受FDA或FTC执法行动的影响。虚假和误导性的广告和促销违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)，并使责任方受到制裁，包括但不限于警告信、禁令、民事处罚和刑事起诉。此外，根据条例，如果负责任的一方在竞争药物、装置或生物方面做出虚假或误导性的陈述，则该产品被贴上错误的品牌。

我们对中国内部的普利布林拥有有限的知识产权。我们还授予恒瑞独家权利，在包括内地中国、香港、澳门和台湾在内的大中国市场商业化和联合开发普利布林。

万春布林是一家部分持股的子公司，持有中国普利布林的知识产权。我们目前间接拥有万春布林57.97%的股权。万春布林的42.03%股权由若干其他投资者持有。因此，万春布林因其股权而产生的任何分派将不会完全由我们作为母公司收取，我们向万春布林支付的任何款项都将间接受益于上述投资者。此外，根据中国法律、规则和法规，我们在中国注册的子公司将各自净资产的一部分作为股息转移给股东的能力受到限制。在中国，注册股本和资本公积金账户也被限制提取。截至2022年12月31日，这些受限净资产为零。

2021年8月，万春布林与恒瑞签订独家商业化联合开发协议，在大中国进一步开发和商业化普利布林。根据协议条款，万春布林授予恒瑞独家权利，在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权，并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。

我们未来的成功取决于我们能否留住首席执行官和其他主要行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的创始人、董事会主席兼首席执行官Huang博士以及我们管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们与我们的大多数高管都有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止我们的高管随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供股票激励奖励，这些奖励随着时间的推移而授予，并基于实现特定的业绩目标。随着时间的推移，这些股权授予对员工的价值可能会受到我们普通股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们与我们的关键员工有雇佣协议，但我们的任何员工都可以随时离职，无论事先通知与否。

招聘和留住合格的科学、临床、销售和营销人员或顾问也将是我们成功的关键。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发现和临床前研究开发和商业化战略。失去高管或其他关键员工和顾问的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。

此外，更换高管和主要员工或顾问可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员或顾问。

我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

2022年1月，我们宣布了一项组织精简计划，以重新将我们的某些资源集中在延长我们的现金跑道和保持长期可持续性上，因为FDA最近向NDA发出了完整的回复信，寻求批准普利布林与G-CSF联合用于预防CIN。这一精简举措包括减少影响到一些员工的部队计划。

为了满足我们的长期增长战略，我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难。

截至2023年3月1日，我们有67名全职员工。其中，40人从事全职研究开发和实验室业务，27人从事全职一般和行政职能。截至2023年3月1日，我们有30名员工在中国，37名在美国。我们也已经并可能继续聘请非全职员工的独立承包商来协助我们的运营。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们将需要建立和保持有效的信息披露和财务控制，并在我们的公司治理实践中做出改变。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。这些独立组织、顾问和顾问可能无法在需要时继续及时提供给我们，在这种情况下，我们可能没有能力找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。此外，我们可能无法以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过留住某些现有员工、吸引未来潜在的新员工以及利用我们的顾问和承包商团队来有效地维持我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，这些行为未能：遵守FDA和其他类似的非美国监管机构的法律；向FDA和其他类似的非美国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的非美国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些药物，我们根据美国法律可能面临的风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及我们对临床试验患者招募过程中获得的信息的使用，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。

我们并不总是能够识别和阻止员工和其他方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果我们未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们的普通股价值。

作为一家上市公司，我们被要求对财务报告保持内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条要求我们评估和确定财务报告内部控制的有效性，并提供财务报告内部控制的管理报告。萨班斯-奥克斯利法案还要求我们关于财务报告内部控制的管理报告由我们的独立注册会计师事务所证明，只要我们被视为大型加速申报者或加速申报者。我们不希望我们的独立注册会计师事务所证明我们的财务报告内部控制的管理报告，只要我们是一个非加速申报。

我们的管理层在首席执行官的参与下，评估了截至本报告所述期间结束时我们的披露控制和程序的有效性，并得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。我们发现过去我们的财务报告内部控制存在重大缺陷，未来可能会发现我们的财务报告内部控制存在更多重大缺陷或重大缺陷。更广泛地说，如果我们无法遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者在未来需要时，如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响，我们可能会成为我们证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象，这可能需要额外的财务和管理资源。

我们面临着在国际上做生意的风险。

我们在不同的国家开展业务，并希望在这些国家开展业务，但我们可能无法在这些市场上销售我们的产品，也无法成功地为这些市场开发新产品。我们还可能遇到在国际上做生意的其他风险，包括：

此外，在我们开展业务的外国，我们还面临着普遍的地缘政治风险，如政治和经济不稳定、国际敌对行动以及外交和贸易关系的变化，这些风险可能会影响客户的库存水平和消费者购买，这可能会导致我们的业绩波动，我们的净销售额下降。在国际上开展业务的任何一个或多个风险的发生，无论是单独的还是总体的，都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们未能遵守美国《反海外腐败法》或其他反贿赂法律，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会受到惩罚，并支付巨额费用，对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们受到《反海外腐败法》的约束，该法案一般禁止我们为了获得或保留业务而向非美国官员支付不正当的款项。我们还受其他司法管辖区的反贿赂法律的约束，特别是中国。随着我们业务的扩大，《反海外腐败法》和其他反贿赂法律对我们业务的适用性将会增加。我们监督反贿赂合规的程序和控制措施可能无法保护我们免受员工或代理人的鲁莽或犯罪行为的影响。如果我们由于自己的故意或无意行为或其他人的行为而未能遵守适用的反贿赂法律，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致刑事或民事处罚、其他制裁和/或巨额费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的财务状况、运营结果、现金流和前景。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、计算机病毒破坏、重大计算机系统故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医学流行病、国际敌对行动和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。此外，我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。我们合同制造商的很大一部分业务都设在一个工厂里。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件而损坏或延长我们公司或合同制造商的开发或研究设施的中断时间，可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。

我们面临着与卫生流行病、大流行和其他疫情有关的风险，这可能会严重扰乱我们的行动。

新冠肺炎的爆发导致政府在全球范围内实施了重大措施，包括关闭企业和办公室，隔离个人，以及旅行禁令。受新冠肺炎影响，我们的业务受到了负面影响。例如，我们在乌克兰的临床试验的患者招生人数在2020年受到新冠肺炎疫情的严重影响，招生地点被转移到其他临床地点。我们在临床试验中的患者登记方面也经历了轻微的延迟，这并不影响我们在全球范围内完成保护性-2和都柏林-3研究的患者登记的能力。此外，我们依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据，而大流行已经并可能进一步影响他们为我们的项目投入足够的时间和资源的能力。如果这些供应商的运营受到新冠肺炎的影响，我们获得候选产品临床供应的能力也可能受到干扰。此外，由于新冠肺炎，人们普遍对在医疗中心进行不必要的活动感到不安。因此，我们临床试验和某些监管申报和监管审查过程的预期数据读数的预期时间表受到了负面影响。例如，由于新冠肺炎的原因，我们在处理临床试验数据方面遇到了轻微的延迟。此外，与新冠肺炎相关的限制或其他情况已经并可能进一步导致我们的临床或制造设施的审批前检查以及监管审查过程的延误，从而延误了我们候选产品的监管审查和批准时间表。

我们的总部设在美国纽约，在北京和大连都有业务，中国，我们的一些员工位于上海。我们还在美国、中国、澳大利亚、俄罗斯和乌克兰进行了临床试验。因此，我们很容易受到不利影响其中任何一个或多个地点的因素的影响。由于形势仍然不稳定并在继续发展，目前无法确定新冠肺炎对我们业务的整体长期影响。如果遏制其蔓延和稳定经济的措施不奏效，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品，并依赖其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品进行临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何药物商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就药物固有的危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的药物的商业化。虽然我们目前承保的产品责任保险的最高承保总金额约为550万美元，但此类保险的承保金额可能不够，我们可能无法维持此类保险，或者我们可能无法以合理的费用获得额外或替换保险(如果有的话)。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们的保险范围有限，任何超出我们保险范围的索赔都可能导致我们招致巨额费用和资源转移。

我们维持财产保险单，承保建筑物及其装修、设备、办公家具和库存的有形损坏或损失。我们的雇主责任保险一般包括雇员的死亡或工伤保险。我们也有公共责任保险，包括在我们的场所内发生的涉及第三方的某些事件，以及董事和高级管理人员的责任保险，包括因针对我们的董事和高级管理人员的某些法律行动而导致的损失或预付辩护费用。我们不为我们的任何高级管理人员或关键人员投保“关键人”人寿保险或业务中断保险。我们的保险覆盖范围可能不足以支付固定资产损失或员工受伤的任何索赔。超出我们保险范围的对我们的设施或人员的任何责任或损坏，或由其造成的任何责任或损坏，都可能导致我们招致巨额成本和资源转移。

汇率的波动可能会导致外汇兑换损失，并可能大幅降低您的投资价值。

我们的部分支出，以及未来可能获得的收入，都是以美元以外的货币，特别是人民币。因此，由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响，我们面临外币兑换风险。例如，我们的临床试验活动有很大一部分是在美国以外进行的，相关成本是以进行试验的国家的当地货币发生的，这些成本受到货币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币与美元之间未来汇率的不确定性。在我们进行临床试验的国家，美元对货币的价值下降可能会对我们的研发成本产生负面影响。外汇波动是不可预测的，可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

人民币对美元和其他货币的价值可能会波动，并受到中国和其他非美国政府所采取的外汇政策等政治和经济条件变化的影响。中国，美国或其他政府政策可能会影响未来人民币、美元和其他货币之间的汇率，从而对我们的业务产生不利影响。中国政府仍面临巨大的国际压力，要求其采取更灵活的货币政策，这可能会导致人民币兑美元汇率出现更大波动。我们的成本以美元、人民币、澳元和欧元计价，我们很大一部分金融资产是以美元计价的。就我们业务需要将美元兑换成人民币的程度而言，人民币对美元的升值将对我们将获得的人民币金额产生不利影响。相反，如果我们决定将我们的人民币兑换成美元用于我们的业务或其他商业目的，美元对人民币的升值将对我们将获得的美元金额产生负面影响。

我们的投资受到可能导致损失的风险的影响。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别拥有3440万美元和4160万美元的现金。我们可以将现金投资于各种金融工具，主要是短期投资级、计息工具。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的短期投资分别为290万美元和3070万美元。所有这些投资都受到信贷、流动性、市场和利率风险的影响。此类风险，包括持有我们的现金、现金等价物和投资的金融机构的倒闭或严重的财务困境，可能导致我们的流动性损失、我们的投资减值、未来实现重大亏损或长期完全损失投资，这可能对我们的业务、运营结果、流动性和财务状况产生重大不利影响。我们对利率风险的敞口是通过我们从存款赚取的利息收入的变动而产生的。为了管理风险，我们的现金存放在我们认为具有高信用质量的金融机构。虽然我们相信我们的现金状况不会使我们面临过度风险，但未来的投资可能会受到市场价值不利变化的影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们目前受制于《交易法》的报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息经过积累并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。例如，Brendan Delaney先生在截至2021年12月31日的Form 20-F年度报告中根据交易所法案颁布的规则10A-3被错误地披露为审计委员会的“独立”，而他是与本公司签订咨询协议的一方，因此不符合规则10A-3的独立性要求。见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--C.董事会惯例--董事会委员会--审计委员会”。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

与我们在中国做生意有关的风险

目前国际经济关系的紧张局势可能会对我们的临床试验进程、我们的运营成本和我们的业务增长产生负面影响。

最近，国际经济关系紧张加剧，比如美国和中国之间的紧张关系。自2018年7月以来，美国政府对从中国进口的某些产品征收新的或更高的关税，包括某些医疗设备，以惩罚中国的不公平贸易行为。中国的回应是对从美国进口的某些产品征收新的或更高的关税，包括某些医疗设备。2020年1月，美国政府与中国签署了一项第一阶段协议。目前尚不清楚这些关税谈判可能会产生什么影响，也不清楚各国政府可能会采取哪些进一步行动。

根据现有和未来的措施，我们的临床试验可能会受到影响或推迟。进行临床试验的成本也可能增加。同样，我们支持临床试验和其他研究的供应链也可能受到负面影响。此外，由于美国和中国之间的政治紧张关系，我们在获得监管批准或将我们的候选产品商业化方面可能面临更多的不确定性。日益加剧的政治紧张局势可能会降低两个主要经济体之间的贸易、投资、技术交流和其他经济活动的水平，这将对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生实质性的不利影响。因此，我们的业务、财务状况和经营业绩也可能受到负面影响，中美经济和政治关系可能会继续恶化。

海外监管机构可能难以对中国进行调查或取证。

在美国常见的股东索赔或监管调查，在中国通常很难从法律或实用性的角度进行追查。例如，在中国，提供监管调查或在中国以外提起的诉讼所需的信息存在重大的法律和其他障碍。虽然中国当局可以与其他国家或地区的证券监管机构建立监管合作机制，实施跨境监督管理，但如果没有相互务实的合作机制，这种与美国证券监管机构的合作可能不会有效率。此外，根据2020年3月生效的《中国证券法》第177条或第177条，境外证券监管机构不得在中国境内直接进行调查或取证活动。虽然第一百七十七条的详细解释或实施细则尚未公布，但海外证券监管机构无法在中国内部直接进行调查或取证活动，可能会进一步增加您在保护自己利益方面面临的困难。

中国的制药行业受到高度监管，有关法规可能会有所变化，可能会影响我们的药物的批准和商业化。

中国的医药行业受到政府的全面监管，包括新药的审批、注册、制造、包装、许可和营销。关于适用于我们在中国当前和计划中的业务活动的监管要求的讨论，请参阅第四项.公司信息-B.业务概述-政府法规-中国法规。近年来，中国关于医药行业的监管框架发生了重大变化，我们预计它将继续发生重大变化。任何此类变更或修改都可能导致我们业务的合规成本增加，或导致延迟或阻止我们在中国的候选产品成功开发或商业化，并减少我们认为目前在中国研发和制造药物所带来的好处。中国当局在执行制药行业的法律方面变得越来越警惕，我们或我们的合作伙伴未能遵守适用的法律和法规，或未能获得和保持所需的许可证和许可，可能会导致我们在中国的业务活动暂停或终止。我们相信我们的战略和方法与中国政府的政策是一致的，但我们不能确保我们的战略和方法将继续保持一致。

中国政府的政治和经济政策或中国与美国的关系的变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

由于我们在中国有广泛的业务，我们的业务、经营结果、财务状况和前景可能在很大程度上受到中国的经济、政治、法律和社会条件或中国与美国或其他国家政府关系变化的影响。在贸易政策、条约、政府法规和关税方面，美国和中国之间的未来关系存在重大不确定性。中国的经济与发达国家的经济有许多不同之处，包括政府参与的数量、发展水平、增长速度、外汇管制和资源配置。

虽然中国经济在过去40年中经历了显著增长，但不同地区和不同经济部门的增长并不均衡。中国政府采取了各种措施，鼓励经济发展，引导资源配置。其中一些措施可能有利于中国整体经济，但可能对我们产生负面影响。例如，我们的财务状况及经营业绩可能因政府对资本投资的控制或现行适用于我们的税务法规变动而受到不利影响。此外，中国政府过去曾实施包括加息在内的一些措施来控制经济增长速度。该等措施可能导致中国经济活动减少，从而可能对我们的业务及经营业绩造成不利影响。

此外，中国政府发布了对某些行业(如教育和互联网行业)产生重大影响的新政策，我们不能排除未来发布有关我们行业的法规或政策的可能性，这些法规或政策可能要求我们获得中国当局的额外许可才能继续在中国经营业务，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

此外，中国政府最近发表的声明表明，政府有意加强对在中国有重要业务的公司在海外市场上市的监督和控制。例如，2021年7月，中国政府为总部位于中国的公司在中国境外融资提供了新的指导意见，包括通过被称为可变利益实体的安排。2021年12月24日，中国证监会发布了《国务院关于境内公司境外证券发行上市管理的规定(征求意见稿)》和《境内公司境外证券发行上市备案管理办法(征求意见稿)》，公开征求意见，截止日期为2022年1月23日。2023年2月17日，中国证监会发布了《境内公司境外证券发行上市试行管理办法》或《境外上市试行办法》及相关五项指引，并于2023年3月31日起施行。《境外上市试行办法》全面完善和改革现行中国境内公司证券境外发行上市监管制度，对境外直接和间接发行上市中国境内公司证券采取备案监管制度。美国证券交易委员会还对寻求在美国证券交易委员会注册证券的中国公司实施了更严格的披露要求。虽然我们没有VIE结构，但由于我们在中国有广泛的业务，未来任何中国、美国或其他法律法规对在中国有广泛业务的公司的融资或其他活动施加限制，都可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。如果从国内或国际投资的角度来看，中国的商业环境恶化，或者如果中国与美国或其他政府的关系恶化，中国政府可能会干预我们的运营，我们在中国和美国的业务，以及我们普通股的市场价格也可能受到不利影响。

美国和中国法规的变化可能会对我们的业务、我们的经营业绩、我们的融资能力以及我们普通股的市场价格产生不利影响。

包括美国证券交易委员会在内的美国政府发表声明并采取行动，导致美国和国际关系发生变化，将影响与美国或中国有联系的公司，包括对中国制造的某些产品征收几轮关税，对中国实施某些制裁和限制，以及发布声明，表示加强对在中国有重要业务的公司的审查。目前尚不清楚是否会通过新的立法、行政命令、关税、法律或法规，以及新的立法、行政命令、关税、法律或法规将在多大程度上通过，也不清楚任何此类行动将对与美国或与中国、我们的行业或我们有重大联系的公司产生什么影响。我们在美国和中国都有临床活动和业务运营。政府在跨境关系和/或国际贸易方面的任何不利政策，包括对拥有大量中国业务的公司加强审查、资本管制或关税，都可能影响科学家和其他研发人员的招聘、与药物开发相关的原材料的进出口、我们的融资能力或我们普通股的市场价格。此外，美国证券交易委员会已经发布了一些声明，主要针对在中国有大量业务的公司。例如，2021年7月30日，美国证券交易委员会主席詹斯勒就中国近期事态发展发表了一份关于投资者保护的声明，根据声明，詹斯勒表示，他已要求美国证券交易委员会员工对中国业务重大的公司的备案文件进行有针对性的额外审查。声明还提到了具有VIE结构的公司的固有风险。我们没有VIE结构，也不处于一个受中国限制的外资所有权限制的行业。然而，公司提交给美国证券交易委员会的定期报告和其他文件可能会受到美国证券交易委员会的加强审查，这种额外的审查可能会影响我们在美国有效融资的能力。

作为对美国证券交易委员会2021年7月30日声明的回应，中国证监会于2021年8月1日宣布，“我们认为，中美监管机构应本着相互尊重、合作的原则，继续加强沟通，妥善解决中国赴美上市公司监管相关问题，形成稳定的政策预期，为市场创造良性的规则框架。”尽管中国证监会将继续与包括投资者、公司和相关部门在内的不同利益相关者密切合作，进一步促进政策和实施措施的透明度和确定性，但它强调，它一直以来都是开放的，让公司根据相关法律法规选择在国际或国内市场上市。

如果实施任何新的立法、行政命令、关税、法律和/或法规，如果重新谈判现有的贸易协定，如果美国或中国政府因最近的美中紧张局势而采取报复行动，或者如果中国政府对在美国进行的证券发行施加更多监督和控制，这些变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩、我们筹集资本的能力和我们普通股的市场价格产生不利影响。

中国法律、规则和法规的解释和执行存在不确定性。

我们的部分业务是通过我们的中国子公司在中国进行的，受中国法律、法规和法规的约束。我们的中国子公司受适用于外商投资中国的法律、法规和法规的约束。中国的法律制度是以成文法规为基础的民法制度。

1979年，中国政府开始颁布全面管理经济事务的法律、法规和规章体系。过去40年的立法总体效果显著加强了对中国各种形式外商投资的保护。然而，中国还没有形成一个完全完整的法律体系，最近颁布的法律、规则和法规可能不足以涵盖中国经济活动的方方面面，或者可能受到中国监管机构的重大解释。特别是，由于这些法律、规则和条例是相对较新的，由于公布的决定数量有限，而且这些决定不具约束力，而且法律、规则和条例往往赋予有关监管机构如何执行这些法律、规则和条例的重大自由裁量权，这些法律、规则和条例的解释和执行涉及不确定性，可能不一致和不可预测。此外，中国的法律体系在一定程度上是以政府政策和内部规则为基础的，其中一些没有及时公布，甚至根本没有公布，而且可能具有追溯力。因此，我们可能要等到违规行为发生后才会意识到我们违反了这些政策和规则。

中国的任何行政诉讼和法院诉讼都可能旷日持久，造成巨额成本和资源分流和管理注意力的转移。由于中国的行政和法院当局在解释和实施法定和合同条款方面拥有很大的自由裁量权，因此评估行政和法院诉讼的结果以及我们享有的法律保护水平可能比在更发达的法律制度中更难。这些不确定性可能会阻碍我们执行我们已经签订的合同的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

中国有关中国居民投资离岸公司的规定可能会使我们未来的中国居民受益人或我们的中国子公司承担责任或受到处罚，限制我们向中国子公司注资的能力，或者限制我们的中国子公司。’有能力增加注册资本或分配利润。

2014年7月4日，国家外汇管理局发布了《关于境内居民境外投融资和特殊目的载体往返投资外汇管理有关问题的通知》，即《国家外汇管理局第37号通知》。外汇局第37号通知要求，中国居民以境外投资和融资为目的，直接设立或间接控制离岸实体，其合法拥有的资产或在境内企业中的股权或离岸资产或利益，在外汇局第37号通知中被称为“特殊目的载体”，须向当地外汇局分支机构登记。外管局第37号通函进一步要求，特别目的载体发生任何重大变化时，如中国个人出资的增减、股份转让或交换、合并、分立或其他重大事件，应修订登记。如果持有特殊目的载体权益的中国股东未能完成所需的外汇局登记，该特殊目的载体的中国子公司可能被禁止向离岸母公司进行利润分配，并可能被禁止进行后续的跨境外汇活动，该特殊目的载体向其中国子公司注入额外资本的能力可能受到限制。此外，如果不遵守上述各种外管局登记要求，根据中国法律，可能会因逃避外汇管制而承担责任。

吾等相信彼等的股东Huang博士及贾林清先生均为外管局第37号通函所指的中国居民。虽然Huang博士及贾林清先生已根据外管局第37号通函完成外汇登记，但吾等对该三名股东及我们的其他实益拥有人并无控制权，而吾等的中国居民实益拥有人可能并未、或未来可能不会遵守外管局第37号通函及随后的实施规则。中国居民实益拥有人未能根据外管局第37号通告及其后续实施规则及时登记或修订其安全登记，或我公司未来的中国居民实益拥有人未能遵守外管局第37号通告及后续实施规则规定的登记程序，可能会对该等实益拥有人或我们的中国子公司处以罚款和法律制裁。此外，外管局第37号通函并不清楚这项规定以及未来有关离岸或跨境交易的任何规定将如何被中国有关政府部门解读、修订和实施，我们也无法预测这些规定将如何影响我们的业务运营或未来战略。未能登记或遵守相关要求也可能限制我们向我们的中国子公司提供额外资本的能力，并限制我们的中国子公司向我们分配股息的能力。这些风险在未来可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

任何不遵守中国有关我们员工股权激励计划的法规的行为都可能使中国的计划参与者或我们受到罚款和其他法律制裁。

我公司及其董事、高管和其他在中国连续居住满一年并将获得限售股或期权的董事、高管和其他员工，适用外汇局2012年2月发布的《关于境内个人参与境外上市公司股票激励计划有关问题的外汇管理的通知》，根据通知，参与境外上市公司股权激励计划的中国公民或非中国公民在中国连续居住一年的员工、董事、监事和其他管理人员，除有限的例外外，必须通过境内合格代理机构向外汇局登记，该机构可能是该境外上市公司的中国子公司，并完成某些其他程序。此外，还必须聘请境外受托机构处理股票期权的行使或出售以及股份和权益的买卖事宜。未能完成外汇局登记可能会受到罚款和法律制裁，还可能限制我们根据股权激励计划支付或收取股息或与此相关的销售收益的能力，或者我们向中国的外商投资企业注入额外资本的能力，并限制我们的外商投资企业向我们分配股息的能力。我们还面临监管方面的不确定性，这可能会限制我们根据中国法律为董事和员工实施额外的股权激励计划的能力。

此外，国家税务总局已经发布了关于员工股票期权或限制性股票的通知。根据这些通知，在中国工作的员工行使股票期权或其限制性股票归属将被征收中国个人所得税。境外上市公司的中国子公司有义务向有关税务机关申报与员工股票期权或限制性股票有关的文件，并代扣代缴员工与其股票期权或限制性股票有关的个人所得税。如果员工没有缴纳所得税，或者中国子公司未能扣缴适用的所得税，中国子公司可能面临税务机关或其他中国政府部门的制裁。

未来，我们可能会在一定程度上依赖我们主要运营子公司的股息和其他股本分配来为离岸现金和融资需求提供资金。

我们是一家在开曼群岛注册成立的控股公司，未来可能在一定程度上依赖我们的主要运营子公司的股息和其他股权分配来满足我们的离岸现金和融资需求，包括向我们的股东支付股息和其他现金分配、为公司间贷款提供资金、偿还我们在中国之外可能产生的任何债务和支付我们的费用所需的资金。适用于我们的中国子公司和某些其他子公司的法律、规则和法规只允许从其根据适用的会计准则和法规确定的留存收益(如有)中支付股息。

根据中国法律法规，我们在中国注册的每个子公司每年都必须从其税后利润中提取10%作为法定公积金，直至此类公积金的总金额达到注册资本的50%。如果法定公积金不足以弥补以前年度的亏损(如有的话)，子公司应当在计提法定公积金之前，用当年的利润弥补亏损。经股东酌情决定，在计提法定公积金后，可根据中国会计准则将其税后利润的一部分拨入酌情公积金。这些法定公积金和可自由支配的公积金，连同登记的股权，不得作为现金股利分配。由于这些法律、规则和规定，我们在中国注册成立的子公司在将各自净资产的一部分作为股息转移给股东的能力方面受到限制。此外，在中国，注册股本和资本公积账户也被限制提取。截至2022年12月31日，这些受限净资产为零。

《中华人民共和国企业所得税法》或《企业所得税法》及其实施细则均于2008年1月1日生效，并在其后进行了若干次修订，其中规定，来自中国的外国企业所得，如中国子公司向其非中国居民企业的股权持有人支付的股息，通常将按10%的税率征收中国预扣税，除非任何该等外国投资者的注册司法管辖区与中国签订了规定不同扣缴安排的税收条约。因此，我们的中国子公司支付给我们的股息预计将按10%的税率缴纳中国预扣税。

根据内地中国与香港特别行政区关于对所得避免双重征税及防止偷漏税的安排或香港税务条约，万春医药(香港)有限公司或我们中国附属公司的股东万春医药香港作为香港税务居民从我们的中国经营附属公司收取的股息可按5%的税率征收预扣税。根据香港税务条约，在若干条件的规限下，只要收款人能证明其是香港税务居民，并且是股息的实益拥有人，中国实体的股息将可获得这一降低的预提税率。万春医药香港目前没有持有香港税务局的香港税务居民证明书，因此可能无法获得降低的预扣税率。

此外，如果我们在中国的子公司未来以自己的名义发生债务，管理债务的工具可能会限制它们向作为母公司的我们支付股息或其他款项的能力。对我们的子公司在未来作为母公司向我们分配股息或其他付款的能力的任何限制，都可能对我们进行有益于我们的业务的投资或收购、支付股息或以其他方式为我们的业务提供资金和开展业务的能力造成实质性和不利的限制。

根据《企业所得税法》，我们可能被视为中国居民企业，并按25%的税率对我们的全球应纳税所得额缴纳中国税。

根据企业所得税法，在中国之外设立、在中国内部有“事实上的管理机构”的企业被视为“常驻企业”，这意味着它在企业所得税方面受到类似于中国企业的对待。企业所得税法实施细则将“事实上的管理机构”定义为“对企业的生产经营、人员、会计和财产实行实质性的、全面的管理和控制的管理机构”。此外，《关于根据事实管理机构确定中控离岸公司企业为中华人民共和国税务居民企业的通知》或第82号通知明确，某些中控离岸公司企业，即根据外国或地区法律注册的企业，其主要控股股东为中国企业或企业集团的企业，如下列各项均位于或居住在中国，将被归类为居民企业：负责日常生产、经营和管理的高级管理人员和部门；财务和人事决策机构；关键财产、会计账簿、公司印章和董事会、股东大会纪要；以及半数或以上拥有投票权的高级管理人员或董事。2011年7月27日，国家统计局发布了《中资境外注册居民企业企业所得税管理办法(试行)》，并于2011年9月1日起施行，并于2018年6月15日进行了修订，进一步指导第82号通知的实施。公告45澄清了与确定中国居民企业地位有关的某些问题，包括哪些主管税务机关负责确定离岸注册的中国居民企业地位，以及确定后的管理。2014年，国家税务总局发布了《关于在境外注册的中控企业按其实际管理机构承认为境内企业有关问题的公告》，补充了有关认定境内企业的行政程序方面的规定，而82号通知中对境内企业的分类标准保持不变。

据我们所知，没有任何离岸控股公司的公司结构与我们的公司结构相似，被中国税务机关认定为中国“居民企业”。因此，我们不认为我们的公司或我们的任何海外子公司应被视为中国居民企业。

如果中国税务机关认定我们的开曼群岛控股公司是一家居民企业，可能会产生一些不利的中国税收后果，我们可能需要对我们的全球应纳税所得额征收25%的EIT，并承担EIT报告义务。在这种情况下，我们的中国子公司作为母公司支付给我们的股息可能不需要缴纳中国预扣税。

向我们的外国投资者支付的股息可能需要缴纳中国预扣税，而我们的外国投资者出售我们普通股的收益可能需要缴纳中国税。

如果我们被视为中国居民企业，如“-根据企业所得税法，我们可能被视为中国居民企业，并按25%的税率对我们的全球应纳税所得额缴纳中国税”，我们普通股支付的股息和转让我们普通股所实现的任何收益，可能被视为源自中国内部的收入。因此，支付给非中国居民企业普通股东的股息可能按10%的税率缴纳中国预扣税(如果是非中国个人普通股东，则为20%)，非中国居民企业普通股东通过转让我们的普通股实现的收益可能按10%的税率缴纳中国税(如果是非中国个人普通股东，则为20%)。目前尚不清楚，如果我们或我们在中国以外设立的任何子公司被视为中国居民企业，我们普通股的持有人是否能够享受中国与其他国家或地区签订的所得税条约或协议的好处。如果向我们的非中国投资者支付的股息或此类投资者转让我们普通股的收益需要缴纳中国税，您在普通股上的投资价值可能会大幅下降。

在间接转让中国居民企业的股权或归因于中国设立的非中国公司的其他资产，或归属于中国设立的非中国公司的其他资产方面，我们和我们的股东面临不确定性。

2015年2月3日，国家税务总局发布了《关于非中国居民企业间接转让资产有关企业所得税问题的公告》，或《公报7》。根据该公告，非中国居民企业“间接转让”“中国应税资产”，包括中国居民企业的股权，如果这种安排没有合理的商业目的，并且是为了逃避缴纳中国企业所得税而建立的，则可以重新定性，并将其视为直接转让中国应税资产。因此，从这种间接转移中获得的收益可能需要缴纳中国企业所得税。在确定交易安排是否有“合理的商业目的”时，需要考虑的因素包括：有关离岸企业的股权的主要价值是否来源于中国的应税资产；有关离岸企业的资产是否主要是对中国的直接或间接投资，或者其收入是否主要来自中国；离岸企业及其直接或间接持有中国应税资产的子公司是否具有真正的商业性质，这从其实际职能和风险敞口中可以得到证明；商业模式和组织结构的存在期限；通过直接转让中国应税资产进行的交易的可复制性；以及这种间接转让和适用的税收条约或类似安排的税收情况。2017年10月17日，国家税务总局发布了《国家税务总局关于从源头扣缴非居民企业所得税有关问题的公告》，即第37号公告，自2017年12月1日起施行。37号公报进一步明确了代扣代缴非居民企业所得税的做法和程序。

逾期缴纳适用税金将使转让方承担违约利息。根据公告7的规定，投资者出售股票所得收益不需缴纳中国企业所得税，该等股票是通过公开证券交易所交易获得的。然而，根据公告7，非中国居民企业在公共证券交易所以外出售我们的普通股可能需要缴纳中国企业所得税。

公告7的应用存在不确定性。税务机关可能会确定公告7适用于出售我们离岸子公司的股份或涉及中国应纳税资产的投资。转让方和受让方可能需要履行纳税申报和代扣代缴义务，而我们的中国子公司可能会被要求协助申报。此外，我们、我们的非居民企业和中国子公司可能被要求花费宝贵的资源来遵守公告7，或确定我们和我们的非居民企业不应根据公告7对我们之前和未来的重组或出售我们离岸子公司的股份征税，这可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

根据公告7，中国税务机关有权根据转让的应纳税资产的公允价值与投资成本之间的差额对应纳税资本利得进行调整。如果中国税务机关根据公告7/公告37对交易的应纳税所得额进行调整，我们与该等潜在收购或处置相关的所得税成本将会增加，这可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

对货币兑换的限制可能会限制我们有效利用收入的能力。

中国政府对人民币兑换外币实施管制，在某些情况下，还对中国汇出货币实施管制。我们未来收入的一部分可能会以人民币计价。可用外币的短缺可能会限制我们的中国子公司向我们的离岸实体汇款足够的外币的能力，以便我们的离岸实体支付股息或支付其他款项或以其他方式履行我们的外币债务。人民币目前可以在“经常项目”下兑换，“经常项目”包括与贸易和服务相关的外汇交易，但不能在“资本项目”下兑换，“资本项目”包括外国直接投资和贷款，包括我们可能从在岸子公司获得的贷款。目前，我国外商投资企业的中国子公司可以在不经外汇局批准的情况下，按照一定的程序要求购买外币进行“经常项目”的结算。然而，中国有关政府部门可能会限制或取消我们未来购买外汇进行经常账户交易的能力。由于我们未来收入的一部分可能以人民币计价，任何现有和未来的货币兑换限制可能会限制我们利用以人民币产生的收入为我们在中国以外的业务活动提供资金或以外币向我们的股东，包括我们普通股持有人支付股息的能力。资本项目下的外汇交易仍然受到限制，需要获得外管局和其他相关中国政府部门的批准或登记。这可能会影响我们通过为子公司进行债务或股权融资来获得外汇的能力。

最近围绕中国在美国上市的公司的诉讼和负面宣传可能会导致我们受到更严格的监管审查，并对我们普通股的交易价格产生负面影响，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括其运营结果、财务状况、现金流和前景。

我们认为，围绕在美国上市的中国业务公司的诉讼和负面宣传对此类公司的股价产生了负面影响。多家基于股票的研究机构发布了关于中国公司的报告，这些机构审查了中国的公司治理做法、关联方交易、销售做法和财务报表等，这些做法导致全国交易所进行特别调查和股票停牌。对我们的任何类似审查，无论其缺乏可取之处，都可能导致管理资源和精力分流、针对谣言为自己辩护的潜在成本、我们普通股交易价格的下降和波动，以及董事和高级管理人员保险费的增加，并可能对我们的业务产生重大不利影响，包括其运营结果、财务状况、现金流和前景。

如果PCAOB无法全面检查或调查位于中国的审计师，我们的普通股可能会根据《外国公司问责法案》被摘牌或禁止在美国交易。我们普通股在美国的退市或停止交易，或其被退市或被禁止的威胁，可能会对您投资的价值和/或流动性产生重大和不利的影响。

《追究外国公司责任法案》于2020年12月18日颁布。HFCAA规定，如果美国证券交易委员会确定发行人提交了连续两年未接受PCAOB检查的注册会计师事务所出具的审计报告，美国证券交易委员会应禁止发行人的证券在美国全国证券交易所或场外交易市场进行交易。

2021年12月16日，PCAOB发布报告，通知美国证券交易委员会，PCAOB无法检查或调查总部设在内地中国和香港的完全注册的会计师事务所，我们的审计师受这一确定的影响。2022年5月，在我们提交了截至2021年12月31日的财政年度Form 20-F年度报告后，美国证券交易委员会最终将我们列为HFCAA下委员会指定的发行商。2022年12月15日，PCAOB将内地中国和香港从无法检查或调查完全注册的会计师事务所的司法管辖区名单中删除。因此，在我们提交截至2022年12月31日的财政年度的Form 20-F年度报告后，我们预计不会被确定为HFCAA下的委员会确认的发行人。

然而，如果PCAOB未来确定其不再具有全面检查和调查内地中国和香港的会计师事务所的完全权限，并且我们使用总部位于上述其中一个司法管辖区的会计师事务所就我们向美国证券交易委员会提交的财务报表出具审计报告，则我们将在相关会计年度的Form 20-F年度报告提交后被识别为委员会识别的发行人。根据HFCAA，我们的普通股将被禁止在国家证券交易所或在美国的场外交易市场交易，如果我们在未来连续两年被确定为委员会指定的发行人。如果我们的普通股被禁止在美国交易，我们是否能够在美国以外的交易所上市，或者我们的普通股市场是否会在美国以外发展起来，都不确定。

此外，如果PCAOB未来无法对我们的审计师进行全面检查或调查，我们和我们普通股的投资者将被剥夺此类PCAOB检查的好处。与接受PCAOB检查的审计师相比，PCAOB无法对审计师进行全面检查或调查，将使评估我们独立注册会计师事务所审计程序或质量控制程序的有效性变得更加困难，这可能会导致投资者和潜在投资者对审计程序和报告的财务信息以及我们的财务报表质量失去信心。

如果将额外的补救措施强加给“四大”在美国证券交易委员会提起的行政诉讼中，包括我们的独立注册会计师事务所在内的中国会计师事务所指控这些会计师事务所’如果未能满足美国证券交易委员会就文件出示要求设定的具体标准，我们可能无法按照《交易法》的要求及时提交未来的财务报表。

2012年12月，美国证券交易委员会对中国的五家会计师事务所提起行政诉讼，其中包括我们的独立注册会计师事务所，指控它们拒绝出示审计工作底稿和其他与美国证券交易委员会正在调查的其他中国公司有关的文件。2014年1月22日，发布了初步行政法决定，责令这些会计师事务所，并暂停其中四家会计师事务所在美国证券交易委员会前执业六个月。除非得到美国证券交易委员会的审查和批准，否则该决定既不是最终决定，也不具有法律效力。2月12日，其中四家中国会计师事务所向美国证券交易委员会提起上诉，不服这一决定。2015年2月，包括我们的独立注册会计师事务所在内的四家中国会计师事务所同意向美国证券交易委员会提出谴责并支付罚款，以解决纠纷，避免他们在美国证券交易委员会前被暂停执业能力。这些公司继续为各自客户提供服务的能力不受和解协议的影响。和解协议要求这些事务所遵循详细程序，寻求通过中国证监会为美国证券交易委员会提供查阅中国事务所审计文件的途径。根据和解条款，在达成和解四年后，针对这四家总部位于中国的会计师事务所的基本诉讼程序被视为被驳回，但存在偏见。四年大关发生在2019年2月6日。

虽然我们无法预测美国证券交易委员会是否会进一步挑战中国的四家会计师事务所在美国监管机构要求审计工作底稿方面是否遵守美国法律，或者此类挑战的结果是否会导致美国证券交易委员会实施停职等处罚，但如果这些会计师事务所受到额外的补救措施，我们按照美国证券交易委员会要求提交财务报表的能力可能会受到影响。如果美国证券交易委员会重启行政诉讼，取决于最终结果，在中国有主要业务的美国上市公司可能会发现很难或不可能保留中国业务的审计师，这可能导致财务报表被确定为不符合交易所法的要求，包括可能的退市。此外，有关针对这些审计公司的诉讼的任何负面消息都可能导致投资者对总部位于中国的美国上市公司产生不确定性，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

如果我们的独立注册会计师事务所被拒绝，即使是暂时的，在美国证券交易委员会之前执业的能力，并且我们无法及时找到另一家注册会计师事务所对我们的财务报表进行审计并出具意见，我们的财务报表可以被确定为不符合交易法的要求。这样的决定最终可能导致我们的普通股在纳斯达克资本市场退市或在美国证券交易委员会取消注册，或者两者兼而有之，这将大幅减少或有效终止我们的普通股在美国的交易。所有这些都将对我们的普通股的市场价格产生实质性的不利影响，并大幅减少或有效终止我们的普通股在美国的交易。

我们不遵守数据保护法律和法规可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，并对我们的经营业绩产生不利影响。

全球个人信息的收集、使用、保护、共享、转移和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。我们在大中华区中国和其他亚洲市场运作的几乎每个司法管辖区的监管机构都已经实施并正在考虑多项关于个人数据保护的立法和监管建议。

中国的监管部门已经实施并正在考虑一些关于数据保护的立法和监管建议。例如，2017年6月生效的《中华人民共和国网络安全法》或《网络安全法》，为中国创建了首个国家级数据保护制度，适用于网络运营商，其中可能包括中国境内所有通过互联网或其他信息网络提供服务的组织。

我们不维护，将来也不打算维护中国患者的个人可识别健康信息。然而，我们确实根据当地法规收集和维护用于临床试验的未识别或假名的健康数据。这些数据可以被视为个人数据或重要数据。随着中国日益强调其对中国数据的主权，用于临床试验的未识别或假名的健康数据的出站传输可能受到新的国家安全法律制度的约束，包括《网络安全法》、《数据安全法》(定义如下)、《个人信息保护法》(定义如下)以及各种实施法规和标准。

根据网络安全法和《国家医疗大数据标准、安全和服务办法(试行)》或《健康医疗大数据管理办法》，某些个人信息、重要数据和健康医疗大数据必须经过中国政府进行或确定的安全评估后，才能在中国之外传输。2022年7月7日，CAC发布了《出境数据传输安全评估办法》，自2022年9月1日起施行，以规范出境数据传输活动，保护个人信息权益，维护国家安全和社会公共利益，促进数据安全自由跨境流动。2017年发布的《个人信息和重要数据跨境转移安全评估办法(征求意见稿)》、2019年发布的《个人信息跨境转移安全评估办法(征求意见稿)》、2021年11月发布的《互联网数据安全管理条例(征求意见稿)》、2021年11月发布的《数据安全管理办法草案》等若干条例草案，对此类信息和数据在中国境外传输前的评估程序和更详细的合规要求做出了明确规定，并在某些情况下经政府批准。

此外，中国全国人民代表大会常务委员会(简称SCNPC)于2021年6月10日颁布了《人民Republic of China数据安全法》，并于2021年9月1日起施行。《数据安全法》对从事数据处理活动的实体和个人规定了数据安全和隐私义务，并引入了数据分类和分级保护制度。数据分类的依据是数据在经济和社会发展中的重要性，以及如果这些数据被篡改、销毁、泄露或非法获取或使用，预计将对国家安全、公共利益或个人或组织的合法权益造成的损害程度。安全评估机制也包括在2021年8月颁布并于2021年11月1日生效的个人信息保护法中，用于监督某些个人信息的跨境转移。

《个人信息保护法》规定了一整套适用于个人信息处理的数据隐私和保护要求，并将数据保护合规义务扩大到包括中国境内的组织和个人对个人信息的处理，以及对中国境内个人信息的处理，如果处理的目的是向中国境内的个人提供产品和服务，或者分析和评估中国境内的个人行为。个人信息保护法还规定，关键信息基础设施运营商和个人信息处理实体处理的个人信息达到中国网络空间监管机构设定的数量门槛时，还必须将中国生成或收集的个人信息存储在中国中，并通过中国网络空间监管机构对此类个人信息的安全评估。最后，《个人信息保护法》建议对严重违规行为处以高达5000万元人民币或前一年年收入5%的巨额罚款，并可能被主管部门责令暂停任何相关活动。我们不维护，将来也不打算维护中国患者的个人可识别健康信息。然而，我们确实根据当地法规收集和维护用于临床试验的未识别或假名的健康数据。

根据《网络安全法》和《数据安全法》，我们必须建立和维护全面的数据和网络安全管理制度，使我们能够监测和妥善应对数据安全和网络安全风险。我们将需要分类并采取适当措施，以应对我们的数据处理活动和使用网络所造成的风险。我们将有义务通知受影响的个人和适当的中国监管机构，并对任何数据安全和网络安全事件做出回应。建立和维护这样的系统需要大量的时间、精力和成本，我们可能无法完全按照需要建立和维护这样的系统，以确保遵守我们的法律义务。尽管我们进行了投资，但此类系统可能不能完全保护我们，或使我们能够适当地应对或缓解我们面临的所有数据安全和网络安全风险或事件。此外，根据《数据安全法》，政府当局将以目录的形式确定被归类为“重要数据”的数据，将以更高级别的保护进行处理和处理。《网络安全法》或《数据安全法》没有明确界定重要数据的概念。为了遵守法定要求，我们需要确定我们是否拥有重要数据，监控预计将由地方政府和部门发布的重要数据目录，进行风险评估，并确保我们遵守向适用监管机构报告的义务。我们还可能被要求向监管机构披露有关我们处理重要数据的业务敏感或网络安全敏感细节，并可能需要通过政府安全审查或获得政府批准，以便与离岸接受者(包括外国许可人)共享重要数据，或与中国以外的司法和执法部门共享存储在中国中的数据。如果中国以外的司法和执法部门要求我们提供存储在中国中的数据，而我们无法通过任何必要的政府安全审查或获得任何必要的政府批准，我们可能无法满足外国当局的要求。潜在的法律义务冲突可能会对我们在中国内外的业务产生不利影响。

最近，中国网信办对几家在美国证券交易所进行首次公开募股(IPO)的中国互联网公司采取了行动，理由是它们涉嫌国家安全风险，以及不当收集和使用中国数据主体的个人信息。根据官方公告，这一行动是基于《国家安全法》、《网络安全法》和《网络安全审查办法》发起的，这些法律法规旨在“防范国家数据安全风险，维护国家安全，维护公共利益”。此外，2021年12月28日，国资委等多个政府部门联合发布了新修订的《网络安全审查办法》，其中规定，互联网平台运营商拥有超过100万用户的个人信息并打算在外国证券交易所上市的，必须接受网络安全审查。新修订的《网络安全审查办法》于2022年2月15日起施行。2021年11月14日，国资委公布了《数据安全管理办法征求意见稿》，其中规定，在境外上市处理超过100万用户个人信息的数据处理商，以及在香港上市影响或可能影响国家安全的数据处理商，必须申请网络安全审查。由于数据安全措施草案尚未通过，而且尚不清楚未来通过的正式版本是否会有任何进一步的实质性变化，因此不确定这些措施草案将如何制定、解释或实施，以及它们将如何影响我们。目前尚不清楚网络安全审查要求和执法行动将会有多广泛，以及它们将对整个生命科学部门产生什么影响，特别是对本公司。中国的监管机构可能会对不遵守规定的公司处以罚款或暂停运营的处罚，这可能会导致我们从美国股市退市。

国家安全法律制度对个人信息和人类健康相关数据提出了更严格的数据本地化要求，并要求我们在将个人信息和人类健康相关数据转移出中国之前，必须经过网络安全或其他安全审查，获得政府批准或认证，或实施某些合同保护。因此，我们或我们的客户、供应商、临床试验地点、医药合作伙伴和其他第三方在中国收集、生成或处理的个人信息、重要数据以及健康和医疗数据可能受到此类数据本地化要求和加强的监管监督和控制的约束。为了遵守这些要求，在中国建立本地数据中心、进行安全评估或获得中国政府的必要批准，以便将此类受控信息和数据传输到中国境外，可能会显著增加我们的运营成本，或者导致我们在中国内外的业务运营延迟或中断。我们预计，不断变化的国家安全法律制度的监管解释和执行将导致运营和合规成本的增加，并将要求我们持续监控，并在必要时对我们的运营、政策和程序进行更改。如果我们的业务或我们的CRO、被许可方或合作伙伴的业务被发现违反了这些要求，我们可能会遭受数据丢失或使用、延迟获取产品的监管批准、无法将数据转移出大陆中国、无法遵守我们的合同要求、声誉受损或受到处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害、罚款以及削减或重组我们的业务。如果其中任何一种情况发生，可能会对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

国务院办公厅于2018年3月通过了《科学数据管理办法》，为科学数据的收集、提交、保存、利用、保密和安全提供了规范框架。科学数据被定义为自然科学、工程和技术领域的基础研究、应用研究、实验和发展产生的数据。它还包括用于科学研究活动的监测、监测、实地研究、检查和测试的原始数据和派生数据。所有研究实体产生的科学数据，包括由政府资金创建或管理的研究机构、高等教育机构和企业，或由任何涉及国家秘密、国家安全或社会公共利益的来源资助的，都必须提交给中国政府指定的数据中心进行整合。科学数据的披露将受到监管机构的审查。

科学数据的定义相当宽泛，但中国政府尚未发布进一步的指导意见，以澄清临床研究数据是否属于科学数据的定义。据我们了解，中国政府没有要求生命科学公司将临床研究数据上传到任何政府指定的数据中心，也没有阻止临床研究数据的跨境传输和共享。我们计划密切关注这一领域的法律和监管发展，以了解如何解释科学数据，我们可能需要遵守额外的监管要求，与我们的许可人或外国监管机构共享临床研究数据，尽管此类要求的范围(如果有的话)目前尚不清楚。

2022年7月7日，CAC发布了《出境数据传输安全评估办法》，自2022年9月1日起施行，以规范出境数据传输活动，保护个人信息权益，维护国家安全和社会公共利益，促进数据安全自由跨境流动。此外，《安全评估办法》规定，对外数据传输安全评估应当遵循预评估与持续监管相结合、风险自评估与安全评估相结合的原则，防范对外数据传输产生的安全风险，确保数据依法有序自由流动。对《安全评估办法》实施前已开展的、不符合《安全评估办法》的对外数据传输活动，应当自《安全评估办法》实施之日起6个月内完成整改。《安全评估办法》进一步规定，在下列情形下，拟实施出境数据传输的数据处理者，应向中国民航总局申请安全评估：(A)拟向境外提供关键数据的数据处理者；(B)拟在境外提供个人信息的关键信息基础设施运营者或数据处理者；(C)自上一年1月1日以来累计提供境外个人信息10万人或敏感个人信息，拟在境外提供个人信息的数据处理者；(四)民航局规定需要申请对外数据传输安全评估的其他情形。

此外，某些特定行业的法律法规会影响中国个人数据的收集和转移。例如，2019年7月1日起施行的国务院颁布的《人类遗传资源管理条例》，即《人类遗传资源管理条例》，适用于收集；生物库；使用人类遗传资源，包括器官、组织、细胞和其他包含人类基因组、基因和其他遗传物质的材料的遗传材料，或中国生物标本；以及衍生数据，在中国生物标本中(与中国生物标本一起，称为中国生物标本)，并将此类物品提供给外国当事人。《在岸和境外实体及个人设立或实际控制的在岸和离岸机构均禁止在中国收集或生物库任何中国来源的高GR，以及从中国提供该等中国来源的高GR。中国缔约方需要事先获得某些高GR的收集和所有高GR的生物库的批准。中国生物样品的任何出口或跨境转让都需要获得批准，中国缔约方向外国缔约方或由其设立或实际控制的实体转让派生数据还需要中方在转让前向中国人类遗传资源管理办公室(HGRAO)提交一份数据副本，以备案并获得通知备案编号，以便转让。《HGR条例》还要求外方当事人确保中方当事人充分参与国际合作，并与中方当事人共享所有记录和数据。

如果中方不遵守数据保护法律、法规和实践标准，而我们的研究数据被未经授权的人获取、不当使用或披露或销毁，我们可能会丢失我们的机密信息，并受到诉讼和政府执法行动的影响。这些法律可能被以与我们或我们的合作者的实践不一致的方式解释和应用，可能导致相关正在进行的临床试验暂停或新试验启动的延迟，没收中国来源的HGR，行政罚款，返还违法所得或暂时或永久禁止我们或我们的合作者的实体和负责人进行进一步的临床试验，从而事实上禁止被禁止的实体在中国启动新的临床试验。到目前为止，HGRAO已经披露了一些HGR违规案件。在一个案例中，被制裁的一方是一家跨国制药公司的中国子公司，该公司被发现非法向CRO转移某些生物制剂，以进行某些未经批准的研究。除了书面警告和没收相关的HGR材料外，HGRAO要求这家跨国制药公司的中国子公司采取整改措施，并禁止HGRAO提交任何临床试验申请，直到HGRAO对整改结果感到满意，这使得其在禁令解除之前无法在中国启动新的临床试验。在另一起案件中，一家跨国制药公司的中国子公司聘请的CRO被发现伪造了道德委员会的批准，以加快HGRAO的批准。这家跨国制药公司的中国子公司和CRO分别被禁止在6至12个月内启动新的申请。

为进一步加强对中国HGR的控制，全国人大常委会于2020年12月26日发布了《人民刑法Republic of China修正案》，并于2021年3月1日起施行，将非法收集中国HGR、非法将中国HGR转移到中国境外、未经安全审查评估将中国HGR转移到外国当事人或者其设立或实际控制的单位的行为定为犯罪。被判犯有上述任何一种违法行为的个人可受到管制、刑事拘留、最高七年有期徒刑和/或刑事罚款。2020年10月，全国人大常委会通过了《人民Republic of China生物安全法》，并于2021年4月15日起施行。《中华人民共和国生物安全法》建立了一套完整的制度来规范中国的生物安全相关活动，其中包括对HGR和生物资源的安全监管。《中华人民共和国生物安全法》首次明确宣布中国对其生物安全资源拥有主权，并进一步认可了《生物安全条例》，承认中国对境外机构使用中国来源的生物安全资源所确立的基本监管原则和制度。虽然《中华人民共和国生物安全法》没有对高危基因重组提出任何具体的新的监管要求，因为这是中国的最高立法机关通过的法律，但它赋予了中国所在的高危基因重组的主要监管机构--科技部，或者最大的，明显更多的权力和自由裁量权来监管高危基因重组，预计中国来源的高危基因重组的整体监管格局将会演变，变得更加严格和复杂。此外，中国等地对数据保护法的解释和适用往往是不确定和不断变化的。

此外，在美国，在联邦和州层面，以及我们有权并计划开发和商业化我们的授权产品候选产品的大陆以外的地区，包括香港、澳门、新加坡、韩国、台湾和泰国，我们受到涉及隐私、个人信息保护和数据安全的法律法规的约束。许多法律和法规，包括安全违规通知法、健康信息隐私法和消费者保护法，管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。鉴于这些法律的多变性和不断演变的状态，我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施监管机构或法院在其解释中所要求的所有措施。

我们预计这些数据保护和转让法律法规在未来将受到监管机构更多的关注和关注，我们将继续面临不确定性，即我们在遵守中国、美国和我们计划或开展业务的其他国家/地区不断变化的数据保护、隐私和安全法律义务方面所做的努力是否足够。

如果我们未能或被认为未能遵守适用的法律和法规，可能会导致声誉受损或政府实体、个人或其他人对我们提起诉讼或采取行动。这些诉讼或行动可能使我们受到重大的民事或刑事处罚和负面宣传，导致某些个人信息的延迟或停止转移或没收，导致正在进行的临床试验暂停或禁止启动新试验，要求我们改变业务做法，增加成本，并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，我们目前和未来与客户、供应商、医药合作伙伴和其他第三方的关系可能会受到针对我们的任何诉讼或行动，或根据适用法律(包括欧盟一般数据保护法规、网络安全法和HGR法规)强加给他们的当前或未来数据保护义务的负面影响。此外，影响个人信息(包括健康信息)的数据泄露或未能遵守适用的要求可能会导致大量管理资源、法律和财务风险以及声誉损害，这可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。此外，《数据安全法》带来的法律不确定性和中国政府最近的行动可能会对我们以有利条件筹集资金的能力产生重大不利影响，包括参与我们的证券在美国市场的后续发行。即使我们的做法不会受到法律挑战，对隐私问题的看法，无论是否有效，都可能损害我们的声誉和品牌，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

根据中国法律，我们的离岸发行可能需要获得中国证监会或其他中国政府机构的批准或备案，如果需要，我们无法预测我们能否或在多长时间内能够获得此类批准。

2023年2月17日，中国证监会发布了《境内公司境外发行上市S证券试行管理办法》或《境外上市试行办法》及相关五项指引，并于2023年3月31日起施行。《境外上市试行办法》全面完善和改革现行中国境内公司证券境外发行上市监管制度，对境外直接和间接发行上市中国境内公司证券采取备案监管制度。根据《境外上市试行办法》，我司未来在境外市场发行上市均须向中国证监会备案。

根据《境外上市试行办法》，中国境内公司寻求以直接或间接方式在境外市场发行和上市证券，必须向中国证监会履行备案程序并报告相关信息。

《境外上市试行办法》规定，发行人符合下列条件的，其境外证券发行和上市行为视为境内公司境外间接发行：(一)发行人最近一个会计年度经审计的合并财务报表中记载的营业收入、利润总额、资产总额、净资产的50%以上由境内公司核算；(Ii)发行人的主要业务活动在内地进行中国，或其主要业务所在地(S)位于内地中国，或负责其业务经营管理的高级管理人员多数为中国公民或其通常居住地(S)位于内地中国。

此外，根据境外上市试行办法，境内公司未完成备案程序或者隐瞒重大事实或者在备案文件中伪造重大内容的，可能受到责令改正、警告、罚款等行政处罚，其控股股东、实际控制人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员也可能受到警告、罚款等行政处罚。但自《境外上市试行办法》新颁布以来，境外上市试行办法的解读、适用和执行仍不明朗。

2023年2月17日，中国证监会还发布了《关于境内公司境外发行上市备案管理的通知》，其中规定，在境外上市试行办法生效日(即2023年3月31日)及之前已经在境外上市的境内公司，视为现有发行人，或者视为现有发行人。现有发行人不需要立即完成填报手续，涉及再融资等后续事项时，应向证监会备案。

此外，根据商务部和国家发改委于2022年1月1日起施行的负面清单，境内企业从事负面清单禁止外商投资的任何领域的活动，须经中华人民共和国有关部门审查批准，方可在境外上市和交易。如果确定任何未来的发行或上市需要中国证监会或其他中国政府机构的任何批准、备案或其他行政程序，我们不能保证我们能够及时或根本不能获得所需的批准或完成所需的备案或其他监管程序。倘若吾等未能取得有关批准或完成备案及其他相关监管程序，吾等可能面临中国证监会或其他中国监管机构的制裁，包括对吾等在中国的业务处以罚款及罚款、限制吾等于中国的经营特权、限制或禁止吾等于中国的附属公司支付或汇款股息，或可能对吾等的业务、财务状况、经营业绩、声誉及前景以及吾等普通股的交易价格产生重大不利影响的其他行动。中国证监会或其他中国监管机构也可能采取行动，要求或建议我们在交收和交付所发行的股票之前停止我们的发行。因此，如果投资者在预期结算和交割之前从事市场交易或其他活动，他们这样做的风险是结算和交割可能不会发生。此外，如果中国证监会或其他监管机构后来颁布新的规则或解释，要求我们之前的离岸发行获得他们的批准或完成所需的备案或其他监管程序，我们可能无法获得此类批准要求的豁免，如果建立了获得此类豁免的程序。任何有关批准要求的不确定性或负面宣传都可能对我们的业务、前景、财务状况、声誉和我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的交易价格可能会波动，这可能会给您造成重大损失。

我们普通股的交易价格可能会波动，可能会因应各种因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。此外，其他主要业务位于中国的已在美国上市的公司的市场价格的表现和波动可能会影响我们普通股的价格和交易量的波动。其中一些公司经历了显著的波动。这些中国公司股票在上市时或上市后的交易表现可能会影响投资者对其他在美国上市的中国公司的整体情绪，从而可能影响我们普通股的交易表现。

除了市场和行业因素外，我们普通股的价格和交易量可能因特定业务原因而高度波动，包括：

这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生重大而突然的变化。过去，在一家公司的证券市场价格出现波动后，股东通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果我们卷入集体诉讼，可能会分散管理层的注意力，如果做出不利裁决，将对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，股票市场以及小型制药和生物技术公司经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。此外，与我们无法控制的金融市场相关的因素可能会导致我们的普通股价格迅速和意外地下跌。

在公开市场出售或出售大量我们的普通股可能会导致我们的普通股价格大幅下跌。

在公开市场上出售我们的普通股或其他股权证券，或认为这些出售可能发生，可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。截至2023年3月1日，我们有38,924,087股普通股已发行。在这些股份中，17,228,072股普通股已根据证券法登记，并可由我们的“联属公司”以外的人士自由转让，不受限制或登记；其余已发行的股份尚未根据证券法登记，仅可根据有效的登记声明或根据现有的豁免登记要求进行发售或出售。如果这些股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

由于我们预计在可预见的未来不会派发股息，您必须依靠普通股的价格升值来获得投资回报。

我们打算保留大部分(如果不是全部)我们的可用资金和收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。因此，您不应依赖对我们普通股的投资作为未来股息收入的来源。

我们的董事会在是否分配股息方面有很大的自由裁量权。我们的股东可以通过普通决议宣布分红，但分红不得超过董事会建议的数额。即使我们的董事会决定宣布和支付股息，未来股息的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本要求和盈余、我们从子公司获得的分派金额(如果有的话)、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，贵公司对我们普通股的投资回报可能完全取决于普通股未来的任何价格增值。我们的普通股可能不会升值，甚至不会维持您购买普通股时的价格。你在普通股上的投资可能得不到回报，甚至可能失去你在普通股上的全部投资。

我们是开曼群岛的免税公司。由于开曼群岛法律对股东权利的司法判例比美国法律更有限，股东拥有的股东权利可能比美国法律下的少。

吾等的公司事务受(其中包括)经修订及重述的组织章程大纲及细则(可能不时修订)、开曼群岛公司法(经修订)及开曼群岛普通法或公司法管辖。股东对董事提起诉讼的权利、少数股东的诉讼以及董事的受托责任在很大程度上受开曼群岛普通法的管辖。开曼群岛的普通法部分源于开曼群岛相对有限的司法判例以及英国普通法，这些法院的裁决对开曼群岛的法院具有说服力，但不具约束力。根据开曼群岛法律，我们股东的权利和董事的受托责任并不像美国某些司法管辖区的法规或司法先例那样明确确立。尤其是，开曼群岛的证券法体系不如美国发达。美国的一些州，如特拉华州，公司法机构比开曼群岛更完善，司法解释也更充分。此外，开曼群岛公司可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。

此外，作为开曼群岛豁免公司的股东，根据开曼群岛法律，我们的股东没有一般权利查阅公司记录(我们的组织章程大纲和章程细则、我们的抵押和抵押登记册以及我们股东的特别决议除外)，或获得我们的成员登记册的副本。根据我们修订和重述的组织章程细则，我们的董事有权决定我们的股东是否可以以及在什么条件下查阅我们的公司记录，但没有义务向我们的股东提供这些记录。这可能会使您更难获得所需的信息，以确定股东动议所需的任何事实，或就委托书竞争向其他股东征集委托书。作为开曼群岛的豁免公司，我们可能没有资格在美国联邦法院提起衍生品诉讼。因此，如果您受到损害，否则您在美国联邦法院提起诉讼的方式可能会限制您保护自己利益的能力。此外，开曼群岛公司的股东可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。

由于上述原因，公众股东在面对管理层、董事会成员或控股股东采取的行动时，可能比作为美国公司的公众股东更难保护自己的利益。

您在保护您的利益方面可能面临困难，您通过美国联邦法院保护您的权利的能力可能会受到限制，因为我们是根据开曼群岛法律注册成立的，而且我们的一些董事居住在美国以外。

我们在开曼群岛注册为豁免公司。我们的一些董事居住在美国境外，他们的大部分资产位于美国境外。因此，如果您认为您的权利受到美国证券法或其他方面的侵犯，您可能很难或不可能在开曼群岛或中国对我们或这些个人提起诉讼。即使您成功提起此类诉讼，开曼群岛和中国的法律也可能使您无法执行针对我们的资产或我们董事和高级管理人员的资产的判决。开曼群岛没有对在美国或中国获得的判决的法定承认，尽管开曼群岛法院一般会承认和执行具有管辖权的外国法院的外国货币判决，而不对相关争议的是非曲直进行重审，其依据的原则是，有管辖权的外国法院的判决规定判定债务人有义务支付已作出判决的款项，但条件是：(I)该判决是由具有管辖权的外国法院作出的；(Ii)向判定债务人施加支付已作出判决的算定款项的责任；(Iii)是终局及决定性的；(Iv)不涉及税务、罚款或惩罚；及(V)与开曼群岛就同一方式作出的判决并无抵触，可因欺诈理由而遭弹劾，且并非以某种方式取得，亦不属违反自然司法或开曼群岛公共政策的执行。

我们的公司行为在很大程度上由我们的董事、高管和其他主要股东控制，他们可以对重要的公司事务施加重大影响，这可能会降低我们普通股的价格，并剥夺您获得普通股溢价的机会。

截至2023年3月1日，我们的董事、高管和持有我们普通股10%以上的股东实益拥有我们约40.22%的普通股。如果这些股东一起行动，可能会对选举董事和批准重大合并、收购或其他商业合并交易等事项施加重大影响。这种所有权的集中还可能阻碍、推迟或阻止我们公司的控制权变更，这可能会产生双重影响，即剥夺我们的股东在出售我们公司的过程中获得溢价的机会，并降低我们普通股的价格。即使我们的其他股东，包括我们普通股的持有者反对，这些行动也可能被采取。此外，这些人可能会将商业机会从我们那里转移到他们自己或其他人身上。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克资本市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们必须提交一份由我们的管理层提交的关于我们财务报告的内部控制的报告，该报告与本年度报告的Form 20-F有关。然而，尽管我们仍然是一个非加速申报机构，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的证明报告。为了遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们参与了一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券法规定的许多规则的约束，而且与美国公司相比，我们被允许向美国证券交易委员会提交的信息更少。这可能会限制我们普通股持有人可获得的信息。

我们是美国证券交易委员会规则和条例中定义的“外国私人发行人”，因此我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受交易法下的某些规则的约束，这些规则规范了适用于根据交易法注册的证券的委托、同意或授权的披露义务和程序要求，包括交易法第14节下的美国委托书规则。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不受《交易法》第16条和相关规则的报告和“短期”利润回收条款的约束。此外，我们不需要像美国国内发行人那样频繁或迅速地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表，也不会被要求根据交易法提交Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告。因此，与我们不是外国私人发行人相比，关于我们公司的公开信息更少。

作为一家外国私人发行人，我们被允许在公司治理事宜上采用某些与纳斯达克资本市场公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守公司治理上市标准时相比，这些做法为股东提供的保护可能会更少。

作为在纳斯达克资本市场上市的境外民营发行人，我们受到公司治理上市标准的约束。然而，规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理做法。开曼群岛的某些公司管治做法可能与公司管治上市标准大相径庭。例如，根据开曼群岛法律，我们不需要每年举行年度股东大会，我们通常遵循母国关于年度会议的做法，并没有在2022年举行年度股东大会。我们预计，只有在有需要股东批准的事项时，我们才会在未来召开年度股东大会。

目前，我们完全遵守并打算继续完全遵守纳斯达克资本市场公司治理上市标准。此外，除上述年会惯例外，我们的公司治理惯例与美国国内公司根据纳斯达克股票市场规则所遵循的公司治理惯例并无显著差异。然而，我们未来可能会选择遵循某些母国的做法。因此，与适用于美国国内发行人的公司治理上市标准相比，我们的股东可能得到的保护较少。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量额外的成本和支出。

虽然我们目前符合外国私人发行人的资格，但外国私人发行人地位的确定是在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出的，因此，下一次对我们的确定将在2023年6月30日做出。

在未来，如果我们在相关确定日期未能满足维持外国私人发行人地位所需的要求，我们将失去外国私人发行人身份。例如，如果我们50%以上的证券由美国居民持有，我们管理层或董事会成员中超过50%的人是美国居民或公民，我们可能会失去外国私人发行人的身份。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和登记说明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。我们将被要求修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公司治理做法。此外，我们可能无法依赖美国证券交易所向外国私人发行人提供的某些公司治理要求的豁免，例如与征集委托书相关的程序要求的豁免。

我们可能面临更大的证券集体诉讼风险。

从历史上看，证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

出于美国联邦所得税的目的，我们可能是一家被动的外国投资公司，或称PFIC，这可能会给我们的美国股东带来不利的美国联邦所得税后果。

就美国联邦所得税而言，非美国公司在任何课税年度将被归类为PFIC，条件是：(I)该公司该年度总收入的75%或以上由某些类型的“被动”收入组成，或(Ii)该年度其资产价值的50%或以上(根据季度平均值确定)可归因于产生或为产生被动收入而持有的资产。我们是否为个人私募股权投资公司，是在每个课税年度结束后每年作出的事实决定。这一决定将取决于我们的收入和资产的构成，以及我们的资产价值(通常将参考我们普通股的公开价格来确定，普通股价格可能会大幅波动)。

尽管我们认为，在截至2022年12月31日的纳税年度，我们很可能没有被归类为PFIC，但我们在前几年一直被归类为PFIC，未来可能会再次被归类为PFIC，这可能会给美国股东带来不利的美国联邦所得税后果。截至2023年12月31日的本纳税年度，我们的PFIC地位将在纳税年度结束后才能确定。我们不能保证在本课税年度或未来任何课税年度内，我们不会成为私人投资公司。

如果我们是美国股东持有我们普通股的任何纳税年度的PFIC，这些美国股东可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响，包括出售我们的普通股所实现的收益被视为普通收入，而不是资本利得，对于个人美国股东来说，失去了适用于从我们普通股收到的股息的优惠费率，以及我们的利息费用适用于我们的分配和我们普通股的销售收益。另外。如果我们是美国股东持有我们普通股的任何纳税年度的PFIC，对于这些美国股东来说，我们通常会继续被视为PFIC，即使我们不符合在下一年被归类为PFIC的上述测试中的任何一项。请参阅“附加信息-E.税收-美国联邦所得税的考虑因素”。

美国国税局(IRS)可能不会同意这样的结论，即我们不应该被视为美国公司，以缴纳美国联邦所得税。

根据美国现行的联邦所得税法，公司通常被认为是其组织或公司管辖范围内的税务居民。因此，作为一家根据开曼群岛法律注册成立的公司，就美国联邦所得税而言，我们通常应被归类为非美国公司(因此也应被归类为非美国税务居民)。然而，在某些情况下，根据修订后的《1986年美国国税法》第7874条或该法典，在美国境外成立的公司将被视为美国公司(并因此被视为美国税务居民)。

2015年7月，我们完成了内部重组。根据内部重组时的有效规则，我们预计内部重组不会导致我们根据守则第7874条被视为美国联邦所得税目的的美国公司。然而，由于第7874条的规则和例外情况很复杂，受到事实和法律不确定性的影响，因此不能保证我们不会被视为美国联邦所得税公司。请参阅“项目10.附加信息-E.税务-美国联邦所得税注意事项-万春医药公司在美国联邦所得税方面的居住税”。

万春医药于2014年11月21日根据开曼群岛的法律注册为豁免公司。2015年7月，我们完成了内部重组。

我们的主要执行办公室位于利伯蒂街28号，39^这是Floor，New York，NY 10005，我们的电话是+1(646)3056387。我们在开曼群岛的注册办事处位于开曼群岛KY1-1002Grand Cayman KY1-1002邮政信箱10240号港湾广场4楼哈尼斯信托(开曼)有限公司的办公室。我们在美国的处理服务代理是CT Corporation System，地址是自由街28号，邮编：4²ⁿ纽约D层，邮编：10005。我们的网站是www.beyondspringpharma.com。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不构成本20-F表格年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。

首次公开发行、同时定向增发、后续融资与业务发展

2017年3月，我们完成了首次公开募股和同时进行的私募，在扣除承销折扣和佣金以及费用和支出后，我们从首次公开募股中出售174,286股普通股和在本次私募中出售2,541,048股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用之前，获得了5430万美元的总收益。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“BYSI”。

于2018年5月，我们与若干第三方投资者订立多项协议，发行739,095股普通股，每股面值0.0001美元，总现金代价为2,000万美元或每股普通股2,706美元。到目前为止，我们已从融资中获得1,400万美元，并于2021年10月由一名投资者向我们交出了与该投资相关而发行的221,729股普通股，而我们并未收到现金对价。

2019年5月21日，我们签订了公开市场销售协议^SM以Jefferies LLC作为销售代理或代理，该销售协议于2020年2月7日修订，或经修订后的销售协议，与我们的“市场优惠”计划或ATM计划相关。根据销售协议，吾等可不时透过代理商发售及出售合共最多2,202,080股普通股。截至本年度报告Form 20-F的日期，我们已根据ATM计划出售了630,228股普通股，总收益为1,320万美元。

2019年6月和7月，我们部分持股的中国子公司万春布林与万春生物科技就向以Efung Capital为首的某些投资者出售其股权或股权购买协议达成了最终协议。根据股权购买协议，万春布林出售万春布林3.38%的股权，总现金代价为人民币7,000万元，或约1,010万美元，然后扣除发售费用。

2019年7月，我们完成了一次承销发行，出售了2,058,825股普通股，在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前，我们获得了3500万美元的毛收入。

在2019年10月和11月，我们完成了一次包销发行，我们从出售1,908,996股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前，获得了2,580万美元的毛收入(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。

2020年6月，我们完成了一次包销发行和一次同时进行的定向增发，我们从出售2,604,115股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前，获得了3,390万美元的总收益(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。

2020年11月，我们完成了一次包销发行，在出售8,625,000股普通股中扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用之前，我们获得了8,630万美元的毛收入(包括行使承销商购买额外股份的选择权)。

2020年11月，我们的子公司SEED与礼来公司签订了一项研究合作和许可协议，以发现和开发可以通过TPD产生治疗益处的新化学实体，SEED获得了1000万美元的预付现金。SEED还将有资格获得最高约7.8亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑，以及通过合作产生的产品净销售额的分级特许权使用费。截至本年度报告发布之日，SEED已收到200万美元用于临床前开发的里程碑式付款。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划-SEED的靶向蛋白质降解(TPD)平台和管道”。

2020年11月，我们和礼来公司与种子公司签订了股份购买协议，以购买种子公司的优先股。Seed向我们和Seed Technology Limited出售了总计1,194,030股A-1系列优先股，或向我们的多数股权间接子公司(统称为BYSI实体)出售了SEED Technology，以及向礼来公司出售了1,990,000股A-2系列优先股，每股现金收购价为2.5125美元。

于2022年6月，于股份购买协议所述若干里程碑完成后，比亚迪各实体合共购入额外1,194,028股A-1系列优先股，总购买价为3,000,000美元；礼来公司额外购买1,990,000股A-2系列优先股，总购买价为5,000,000美元，每股现金收购价为2.5125美元。于该等交易完成后，在计入比亚迪实体已持有的股份后，比亚迪实体持有种子的未偿还股权约60.1%，按折算基准计算(不包括根据员工持股计划或类似安排可能预留的任何股份)。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-其他计划-SEED的靶向蛋白质降解(TPD)平台和管道”。

2021年8月，我们的部分股权中国子公司万春布林与恒瑞签订了独家商业化和共同开发协议，以进一步开发和商业化普利布林在大中国。根据协议条款，万春布林授予恒瑞独家权利，在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权，并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。万春布林获得了2亿元人民币(约合3100万美元)的预付款，并将获得高达11亿元人民币(约合1.71亿美元)的监管和销售里程碑。恒瑞将负责普利布林在大中国市场商业化的所有费用。根据协议条款，万春布林将负责普利布林的前两个适应症的100%临床和监管成本：预防CIN和非小细胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三线治疗。恒瑞将为普利布林在大中国市场的额外适应症提供50%的临床开发成本，并由一个联合指导委员会监督临床战略和优先事项。见“项目4.公司信息--B.业务概述--商业化”。

摘要

我们是一家临床阶段的全球生物制药公司，专注于利用其用于药物发现和创新疗法开发的新技术平台，为高度未得到满足的医疗需求的患者改善临床结果。我们一流的先导资产普利布林正在开发，作为一种潜在的“药物流水线”，在各种癌症适应症中作为直接抗癌药物和预防CIN。我们还在开发三种小分子免疫剂，目前处于临床前阶段。此外，我们的子公司SEED正在利用独特的靶向蛋白质降解(TPD)平台，或“分子胶”技术，通过内部研发和合作开发创新的治疗剂。Seed正在与礼来公司合作，通过这一独特的TPD平台发现和开发新的化学实体，从而产生治疗效果。

首先，我们正在研究普利布林单独或与G-CSF联合使用，包括派格列汀，以确定其在预防CIN方面的潜在益处。2020年9月，该组合获得了FDA和NMPA的突破性治疗称号。基于保护性的2期3期注册研究结果，我们于2021年3月向FDA和NMPA提交了普利布林联合G-CSF预防CIN的NDA。2021年11月，FDA发布了普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。2023年3月，我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们将继续与国家药品监督管理局就CIN适应症的NDA重新提交进行沟通，并计划在2023年年中之前重新提交NDA。此外，普利布林联合聚乙二醇胺正在一项由研究者发起的第一阶段试验中进行研究，以减轻在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受AHCT的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。

其次，普利布林正在进行一项随机研究，即联合多西紫杉醇和单用多西他赛治疗非小细胞肺癌、野生型EGFR的二线和三线治疗(都柏林-3期3注册研究)。都柏林-3研究已经完成了559名患者的全球招募，该研究的最终阳性背线结果于2021年8月和2021年9月分别在ESMO和ESMO报告，并可能在2023年年中在中国提交NDA申请。

最后，具有成熟免疫树突状细胞的强大作用的普利布林正在研究其与各种免疫肿瘤学药物联合使用的治疗潜力，主要是在PD-1/PD-L1抗体方面取得进展的患者，我们认为这些抗体代表着严重的未得到满足的医疗需求。这些研究包括：1)与PD-1抗体nivolumab联合治疗UCSD和华盛顿大学的NSCLC(第一阶段已完成)；2)与PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab联合治疗罗格斯大学和其他美国临床中心的ES-SCLC(第一阶段已经完成，PD-1/PD-L1抗体进展的患者正在进行第二阶段)；3)联合PD-1或PD-L1抗体和放射治疗MD Anderson癌症中心PD-1/PD-L1抗体进展的各种癌症患者；以及4)联合北京协和医院PD-1/PD-L1抗体进展的非小细胞肺癌患者Keytruda®(培布罗利珠单抗)和多西紫杉醇。

我们的主要执行办事处设在纽约，在新泽西州、宾夕法尼亚州、北京和大连、中国也设有办事处。我们在开曼群岛注册成立。我们的管理团队在生物、化学、药物研发、临床开发、监管和资本市场方面拥有丰富的经验和能力。

普利布林，我们的主要候选药物

普利布林是一种从海洋微生物中发现的天然化合物中提取的一种一流的新型小分子。它是一种选择性免疫调节微管结合剂，可提供多种治疗机会。普利布林是一种低相对分子质量的小分子药物，制造相对简单。普利布林等天然产物及其衍生物的一个优点是，其他人可能很难发现具有相似活性的结构不同的分子。

普利布林可激发免疫防御蛋白对HSPC的影响可以解释普利布林不仅可以预防CIN，还可以增加患者循环中的CD34+细胞。作为一种潜在的“药物流水线”，普利布林正在与各种免疫肿瘤学药物结合进行广泛研究，这些药物可以增强PD-1/PD-L1抗体的效果，并有可能使PD-1/PD-L1抗体进展的患者对PD-1/PD-L1与普利布林的联合治疗产生反应。这一机制的阐明是我们、巴塞尔大学、马萨诸塞州总医院和MD Anderson之间多年的合作努力。

总体而言，截至本年度报告20-F表格的日期，普利布林已用于700多名晚期癌症患者，到目前为止总体耐受性良好。我们认为，来自已完成和正在进行的临床试验的数据表明，普利布林在治疗晚期NSCLC和预防CIN方面有一条前进的道路。

普利布林预防宫颈上皮内瘤变

CIN概述

中性粒细胞减少症是中性粒细胞在血液中的浓度异常低，这是一种白细胞，可能是由于骨髓中的异常破坏率或白细胞合成率低造成的。中性粒细胞减少症根据其严重程度进行分级，而严重程度通常取决于中性粒细胞计数。中性粒细胞绝对值低于500cell/mm~3(0.5×109/L)为4级，中性粒细胞数在500~1000个/mm~3(0.5~1.0x109/mm~3)为3级。中性粒细胞计数低的患者更容易发生细菌感染和败血症，这是癌症患者发病率和死亡率的重要原因。根据癌症预防和控制中心的数据，在美国，每年有超过6万名患者因发烧引起的中性粒细胞减少症而住院，这代表着能够在CIN领域提供改善结果的产品的增长机会。这些患者的死亡率在9%至18%之间。

中性粒细胞减少是大多数化疗的一个关键限制因素。目前治疗中性粒细胞减少症的标准是基于G-CSF的生物药物，G-CSF是一种刺激中性粒细胞增殖、分化和成熟的人类生长因子。自1991年Neupogen(非格司提姆)获得批准以来，使用G-CSF治疗或预防CIN一直是护理的标准。G-CSF包括非格司替姆和聚乙二醇单抗，后者是一种长效的非格司替姆。虽然单一疗法G-CSF缩短了严重中性粒细胞减少症(DSN)的持续时间，但超过80%的患者仍然经历了4级中性粒细胞减少，这是减少化疗相对剂量强度、降低化疗方案、推迟化疗计划和停止化疗的最常见原因，所有这些都将对患者的长期生存结果产生负面影响。此外，G-CSF不能在化疗的同一天给予，而单一疗法G-CSF产生的骨髓扩张会导致骨痛。根据上市后的患者调查，59%到71%的患者报告经历过骨痛，其中约四分之一的患者描述疼痛严重。

2018年至2040年期间，第一周期化疗的数量预计将增长53%。来自IQVIA的行业报告(NPS数据，2020年1月至12月)显示，目前美国CIN市场规模约为40亿美元，而且单位数量还在增长。随着国家综合癌症网络(NCCN)指南的改变，包括预防CIN的中等风险化疗患者，潜在市场增长了100%以上，我们预计随着肿瘤学家继续更积极地预防这些中等风险患者，我们预计市场将继续增长，这些患者约占CIN人口的37%。根据最新的NCCN指南，在美国，超过70%的化疗患者有资格预防CIN。根据IQVIA Midas和TF Securities的报告，中国的G-CSF销售收入每年增长约30%，2019年总销售额为人民币50亿元(约合7.8亿美元)，2020年为人民币80亿元(约合12亿美元)。中国只批准了四种长效G-CSF，2019年总销售额为人民币30亿元(约合4.7亿美元)，2020年为人民币52亿元(约合8.2亿美元)。恒瑞经久不衰的G-CSF跻身《中国》畅销书前三名。

然而，G-CSF治疗的主要好处是在化疗后的第二周。化疗后1周被认为是“中性粒细胞减少的脆弱性缺口”，超过75%的CIN相关临床并发症发生，包括发热性中性粒细胞减少、感染、住院和死亡。普利布林有可能通过在第一周预防CIN的发生和发展来填补这一“中性粒细胞减少脆弱性缺口”。因此，我们认为普利布林与G-CSF联合使用可以在整个化疗周期中最大限度地保护患者，这在保护性的2期3注册研究中得到了证明。

保护性-2期3期研究是支持将普利布林与G-CSF联合用于预防CIN的NDA提交的注册研究。NDA的提交是基于这项研究的积极数据，这表明普利布林与派格列汀联合使用显示出比单独使用派格列格替姆更好的预防CIN的益处。这项研究达到了主要终点，在预防4级中性粒细胞减少症方面有了统计上的显著改善(从13.6%提高到31.5%，p=0.0015)，并达到了所有关键的次要终点，包括DSN和中性粒细胞绝对计数，或ANC最低点。此外，联合用药减少了临床并发症，如发热性中性粒细胞减少症的发生率和严重程度，以及发热性中性粒细胞减少症患者的发生率和住院时间。这种联合用药耐受性良好，与派非格雷替组相比，联合用药的4级治疗紧急不良事件减少了20%以上。NDA提交的报告包括5项支持性试验，这些试验表明，在1200多名患者中，各种化疗方案和癌症患者的CIN预防一致。

根据发表在《癌症调查2023》上的36项临床研究中超过7000名患者的荟萃分析数据，4级中性粒细胞减少率(保护性2期3的主要终点)与不良临床后果有关，如发热性中性粒细胞减少和住院。

到目前为止，普利布林在预防CIN方面的效果已经在6个临床试验中得到证实，即研究101，都柏林-3，保护性-1(2期和3期)和保护性2(2期和3期)，在化疗后1周预防CIN早期受益的数据一致。

保护性-1(普利布林单药治疗与派非格司替单药治疗)

根据研究101中观察到的临床资料和我们与FDA讨论的结果，我们改进了CIN中两个阶段2/3试验的设计。第一个试验名为PROTECTURE-1，是普利布林单一疗法与派格列汀单一疗法的2/3期试验，在美国、中国、俄罗斯和乌克兰进行的2期和3期研究中，160名患者接受了多西紫杉醇(有高风险因素的中等热中性粒细胞减少症化疗)的治疗，这些癌症包括晚期乳腺癌、激素难治性前列腺癌和晚期非小细胞肺癌患者。

这项试验的主要终点是DSN在第一个化疗周期中与标准治疗药物Neulasta(一种聚乙二醇单抗，一种长效G-CSF)相比不逊色。DSN代表患者出现4级中性粒细胞减少的天数。临床上有意义的DSN不到一天。

在2020年9月发表在《美国医学会肿瘤学》杂志上的保护性-1期研究中，55名非小细胞肺癌患者在第一天(化疗当天)以20毫克/平方米的剂量服用普利布林，在前21天的周期中，严重中性粒细胞减少症(4级)的发生率或发生率与服用一剂纽拉斯塔(6毫克)的患者相同。接受普利布林或Neulasta治疗的患者中有14%出现4级中性粒细胞减少。这一结果确定了试验第三阶段的推荐剂量为40毫克(相当于20毫克/平方米)，这是基于4级中性粒细胞减少发生率的明确剂量反应和在第二阶段部分看到的DSN。此外，在保护性-1的第二阶段，普利布林被证明可以减少血小板减少，并根据早幼粒细胞和未成熟的中性粒细胞数据显示出比Neulasta更好的免疫状况。

在保护性-1中评估的次要终点之一是减少骨痛。骨痛对这类患者来说是一个重要的问题，并导致许多患者停止治疗。在保护性-1的第二阶段，接受20毫克/平方米普利布林治疗的患者发生骨痛的比例比使用Neulasta的患者(35%)少(11%，或从第3天开始为0%)。

在保护性-1的第二阶段，接受Neulasta治疗的患者中，近一半(45%)在第一周期中出现了血小板减少症(任何级别)，相比之下，接受20 mg/m2普利布林治疗的患者中，这一比例为0%。普利布林的血小板保护作用也在所有四个周期中以统计意义上的方式进行。在所有四个周期中，接受多西紫杉醇和普利布林治疗的患者与接受多西紫杉醇和纽拉斯塔治疗的患者相比，临床上显著的血小板减少症的发生率较低(p=0.019)。

此外，我们的数据进一步表明，普利布林通过一种不同于G-CSF或Plerixafor的作用机制将CD34+祖细胞动员到外周血中，这可能为造血细胞移植提供了一种新的选择。我们通过测量多西紫杉醇治疗前和治疗第8天的多个时间点的CD34+水平来评估血液中CD34+细胞计数，包括使用和不使用普利布林。在每个普利布林剂量的第0天和第8天，至少有9名患者进行了CD34+检测。接受普利布林治疗的患者在第8天CD34+水平有统计学意义的升高，并呈剂量依赖关系(p

在保护性-1(双盲、主动对照)的第3期部分，纳入105例非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者，以DSN为主要终点，比较普利布林和Neulasta在CIN预防方面的益处。保护性-1的第三阶段在第一个周期中达到了DSN的非劣势与Neulasta的主要终点，在2018年12月105名患者登记的预先指定的中期分析中具有统计学意义。这一结论在2019年1月由美国NCCN中性粒细胞减少症管理指南创始成员和前主席Crawford博士主持的数据和安全监测委员会会议上得到了证实。

保护性-2(普利布林+培非格司替单用与培非格雷替单用)

第二个试验，保护性-2，是普利布林联合骨髓抑制化疗方案的2/3期试验，该方案由泰索帝(多西紫杉醇)、阿霉素(阿霉素)和环磷酰胺(环磷酰胺)三种药物组成，在中国和乌克兰的336名实体瘤(乳腺癌)患者中进行。这项试验比较了普利布林与Neulasta(6毫克)(普利布林/Neulasta组合)的疗效，以衡量与Neulasta单一疗法相比的疗效优势，根据协议，预防4级中性粒细胞减少症的比率是主要终点。

我们招募了115名患者参加保护-2的第二阶段部分。2018年10月，我们公布了第二阶段数据，显示普利布林/Neulasta联合治疗导致3级和4级中性粒细胞减少的持续时间在临床上有意义，第一周期中没有严重中性粒细胞减少(3级和4级中性粒细胞减少)的患者百分比在统计学上显著增加，骨痛在统计上显著减少，与第一周期中的Neulasta单一疗法相比，免疫抑制更少。此外，普利布林/Neulasta联合用药具有良好的耐受性，没有心脏安全问题。我们的数据表明，普利布林联合Neulasta通过降低中性粒细胞与淋巴细胞比率低于5的患者的百分比，逆转了Neulasta的免疫抑制状况(p

在保护性-2试验的第三阶段(双盲、主动对照、登记优势研究)中，221名患者入选，以评价普利布林和派格列汀联合用药与单用派格列汀预防CIN的效果。这项研究旨在比较普利布林(40毫克，第1天剂量)联合派格列汀(6毫克，第2天剂量)与单剂量派格列汀(6 mg，第2天剂量)在接受TAC治疗的乳腺癌患者中的安全性和有效性。主要终点是预防4级中性粒细胞减少症的比率，这与感染、菌血症、感染、发热和死亡率高相关。根据文献，接受TAC和聚乙二醇单抗治疗的患者仍然有大约83-93%的4级中性粒细胞减少的发生率，或7-17%的患者预防4级中性粒细胞减少。次要终点包括DSN周期1，这是所有生物相似G-CSF批准研究的传统主要终点。此外，还评估了严重中性粒细胞减少症的发生率和持续时间。根据文献，严重的中性粒细胞减少会导致80%的患者在感染的第一周死亡，48%的人会发烧，50%的人会感染。

保护性-2期3登记研究显示，与单独使用符合所有主要和关键次要终点的聚乙二醇单用相比，普利布林和聚吉非格司替联用预防CIN具有优势。联合用药组(普利布林+聚乙二醇单用，n=111)和聚乙二醇组(单用聚乙二醇单用，n=110)预防CIN效果的比较结果如下。

根据我们的保护性-2研究的积极结果，并得到上述另外五项临床研究的支持，提交的关于将普利布林与G-CSF联合用于预防CIN的NDA申请被FDA和NMPA接受。我们正在寻找的适应症是“在非髓系恶性肿瘤患者中同时应用骨髓抑制化疗方案预防CIN”中的宽泛标签，这是我们获得FDA和NMPA的突破性治疗指定的适应症。2021年11月，FDA发布了普利布林联合G-CSF预防CIN的完整回复信。2023年3月，我们从美国国家癌症研究所撤回了普利布林联合派格列汀治疗成人非髓系肿瘤CIN适应症的NDA申请。我们将继续与国家药品监督管理局就CIN适应症的NDA重新提交进行沟通，并计划在2023年年中之前重新提交NDA。

研究人员发起的多发性骨髓瘤研究(普利布林+培非格司替联用)

普利布林联合聚乙二醇单抗正在进行一项由研究人员发起的1期开放式试验，用于减轻在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受AHCT的多发性骨髓瘤患者的中性粒细胞减少负担。在这项先导性研究中，多发性骨髓瘤患者接受单一大剂量的马法兰治疗，并接受AHCT。患者接受普利布林40毫克固定剂量静脉输注，在+1天，根据护理标准给予6毫克聚乙二醇格列辛。这项研究的目的是评估中性粒细胞减少的负担、安全性、耐受性、中性粒细胞和血小板植入率、疾病反应、无进展生存率、总生存率和症状负担的患者报告结果(PRO)评估。2022年1月，第一名患者在这项研究中接受了剂量治疗。2022年8月在第19届国际骨髓瘤学会年会上公布的初步数据显示，普利布林耐受性良好，在登记的10名患者中，只有1名(10%)出现了与移植相关的中性粒细胞减少热或使用普利布林和聚乙二醇单抗的中性粒细胞减少症(FN)，相比之下，接受标准治疗的FN患者的历史数字为60%。

此阶段1研究的注册已于2023年3月完成。背线数据将在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会会议上公布。

普利布林治疗晚期非小细胞肺癌

非小细胞肺癌疾病概述

根据美国国家癌症研究所的数据，美国每年约有23万名患者被诊断为肺癌。肺癌患者预后较差，五年生存率仅为18.6%。肺癌是美国癌症死亡的主要原因，也是一个全球健康问题，每年约有180万人被诊断为肺癌。全球约三分之一的肺癌患者在中国，2015年中国确诊的肺癌病例约为70万例。根据肿瘤细胞的组织学形态，这些肺癌通常被分为两组-小细胞肺癌和非小细胞肺癌，它们采用不同的化疗方法进行治疗。非小细胞肺癌约占肺癌病例的87%。全球非小细胞肺癌市场正以每年10%的速度增长，预计2021年和2026年的销售额分别为267亿美元和446亿美元。在中国，2015年至2019年期间，非小细胞肺癌新发病例从66.9万例增加到76.1万例，预计到2030年新发病例将达到100多万例。根据Frost&Sullivan的数据，在中国，2018年非小细胞肺癌目标药物销售额达到127亿元人民币(约合20亿美元)，2019年达到208亿元人民币(约合33亿美元)，2020年达到291亿元人民币(约合46亿美元)。

肺癌通常是在临床病程较晚时被诊断出来的，因为它已经转移到了身体的其他组织。在这些晚期病例中，治疗是不能治愈的，患者通常使用系统疗法进行治疗。最初的治疗通常基于广泛的化疗药物，如顺铂。然而，大多数患者并没有获得长期的好处，因为与使用这些药物相关的总体生存增加只有两个月。其他治疗方法分为几个大类：

酪氨酸激酶抑制剂仅对EGFR突变患者有效。EGFR野生型患者约占亚洲非小细胞肺癌人口的70%，约占西方非小细胞肺癌人口的85%。只有四种疗法被批准用于二线和三线非小细胞肺癌患者的EGFR野生型。这四种疗法包括PD-1/PD-L1抗体、培美曲塞、多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇，所有这些疗法的疗效都有限，中位总生存期(OS)约为6至12个月。

虽然这些疗法中的每一种都可能提供显著的好处，但它们也有特定的局限性。例如，多西紫杉醇会导致多达40%的患者出现中性粒细胞减少症。与多西紫杉醇相比，培美曲塞的生存益处有限(OS的风险比为0.99)。Ramucirumab是一种防止或减缓新血管形成的抗血管生成剂，与多西紫杉醇联合使用时，OS的发病率略有增加(1.4个月，OS的风险比为0.86)，并且联合使用有49%的严重中性粒细胞减少。二、三线非小细胞肺癌患者均为晚期癌症患者，病情较弱，严重的中性粒细胞减少率较高，严重影响患者的生活质量。最后，检查点抑制剂如nivolumab在非小细胞肺癌中表现出显著的活性，但这种活性仅限于不到20%的患者。因此，尽管有多种药物可用于治疗非小细胞肺癌，我们认为在非小细胞肺癌中仍然需要新的治疗方法。

此外，随着目前治疗格局的变化，PD-1抗体和培美曲塞(Keytruda+铂+培美曲塞)已被批准作为NSCLC的一线治疗，因此当患者在该治疗失败时(约50%)，他们不能在第二和第三线使用PD-1或PD-L1抗体或培美曲塞。这导致这些患者的治疗选择缩小到只有两种基于多西紫杉醇的疗法：多西紫杉醇和Ramucirumab加多西紫杉醇。两种疗法的生存收益都有限，而且严重的中性粒细胞减少的发生率很高(>40%)，普利布林和多西紫杉醇的联合治疗都旨在改善这两种情况。

普利布林治疗晚期非小细胞肺癌

普利布林是一种选择性免疫调节微管结合剂，它激活免疫防御蛋白Global-H1，并导致树突状细胞成熟和T细胞激活(La Sala 2019；Kashyap 2019)，用于抗癌。在抗癌研究中，高全球环境基金-H1免疫签名的患者比免疫签名较低的患者活得更长(Kashyap 2019)。

晚期和转移性非小细胞肺癌的1/2期(研究101)

1/2期试验的2期部分的主要目的是评估在晚期二线和三线非小细胞肺癌患者中，普利布林与多西紫杉醇联合治疗与单用多西紫杉醇治疗的潜在抗癌效果。这项试验在美国、澳大利亚、阿根廷、智利、巴西和印度招募了163名晚期非小细胞肺癌患者。参与试验的患者患有无法切除的、局部晚期或转移性癌症，这意味着在一些患者中，疾病即使不是扩散到全身，也会扩散到邻近的淋巴结。在这类患者中，肺部可能没有可测量的病变。

对于意向治疗或ITT人群，没有有针对性的患者选择，试验没有达到普利布林联合多西紫杉醇与多西紫杉醇单药治疗相比在统计上显著改善总体存活率的主要终点，联合治疗与单用多西紫杉醇相比仅有轻微的1.2个月存活期好处。然而，我们确定了一组可测量的肺部病变患者(普利布林机制靶向患者)，在这些患者中，与多西紫杉醇单一治疗相比，普利布林与多西紫杉醇联合治疗可能会增强抗肿瘤活性，生存期延长4.6个月。在这项基于机制的子集分析中，服用普利布林联合多西紫杉醇的患者的中位OS为11.3个月，而单用多西他赛的患者的中位OS为6.7个月。此外，普利布林联合多西紫杉醇治疗组的客观有效率(ORR)为18.4%，而单用多西他赛组的客观有效率为10.5%。这一亚组只包括每组38名患者，在OS上没有达到统计学意义(p=0.29)。接受普利布林联合多西紫杉醇治疗的患者也有12.7个月的起效时间，与之相比，接受多西紫杉醇单药治疗的患者只有一个月(p=0.049)。这一子集分析是在2017年美国临床肿瘤学会-癌症免疫治疗学会(ASCO-SITC)会议上以口头陈述的形式提出的，并被选为会议的五大亮点之一。

晚期和转移性非小细胞肺癌的3期治疗(研究103或都柏林-3)

2016年6月，我们启动了一项3期试验(都柏林-3)，这是一项随机、主动对照、患者单盲的全球试验，招募了559名二线和三线非小细胞肺癌患者，EGFR野生型，肺部病变可测量。患者用多西他赛(D，75 mg/m)静脉滴注，21天为一周期² 第1天)和普利布林(P，30 mg/m²第1天和第8天)或单用多西紫杉醇(D，75 mg/m² 在第一天)。这项研究在美国、中国和澳大利亚进行。

主要终点是与单独服用多西紫杉醇的患者相比，服用普利布林和多西紫杉醇的患者的总存活率。次要终点包括4级中性粒细胞减少、ORR、无进展生存期或PFS、生存期为两年或以上和生存期为三年或以上的患者的百分比、反应持续时间、化疗周期和生活质量。我们招募了559名患者参加这项研究。

在一次约有439名患者死亡的事件中，试验的最终背线结果于2021年8月和2021年9月在ESMO报告。在ITT人群中达到OS的主要终点(联合(DP)：n=278；多西紫杉醇(D)：n=281)。下面总结了背线结果：

主要终端(操作系统、ITT填充)：

关键次要终端(ITT人口)：

普利布林联合免疫肿瘤药物在抗癌适应症中的应用

临床前研究已经确定了普利布林的一些与刺激免疫系统有关的新颖和有趣的活性，这与普利布林增强其他免疫肿瘤剂的活性的能力是一致的。我们在这些研究中观察到，普利布林在抗癌免疫激活过程中的多个早期步骤发挥作用，特别是激活和动员肿瘤抗原特异性T细胞到肿瘤。普利布林在刺激其他免疫肿瘤学药物活性方面的潜在作用已经在下面描述的几个研究人员发起的1/2阶段试验中进行了探索。

免疫肿瘤学概述

免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞；然而，肿瘤有时能够通过改变调节检查点途径来逃避免疫反应。其中一个途径是由PD-1驱动的，PD-1是一种表达在免疫T细胞上的受体。一些肿瘤，如黑色素瘤、肝细胞癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，有35%到100%的细胞过度表达PD-L1，这是一种与PD-1天然结合的化合物。PD-L1与PD-1的结合抑制了免疫激活，使肿瘤能够逃避免疫系统的破坏。针对PD-1的免疫检查点癌症疗法，如nivolumab(Opdivo)，已被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌和肝细胞癌。虽然nivolumab在部分肿瘤中非常有效，但肿瘤依靠多种途径逃避免疫系统，使许多肿瘤继续增殖。

与大多数癌症的治疗方法一样，通常需要联合治疗来提高疗效。2020年，基于提高疗效，PD-1抗体nivolumab和CTLA-4抗体ipilimumab的组合被批准用于治疗黑色素瘤。然而，这种联合治疗导致了3级和4级不良事件的增加，55%的联合治疗患者发生了这种情况，相比之下，单独使用nivolumab治疗的患者和单独使用ipilimumab治疗的患者的这一比例分别为16.3%和27.3%。我们认为，将普利布林加入免疫检查点抑制剂，如PD-1或PD-L1抗体，有可能在不增加严重不良事件发生率的情况下增加活性，或潜在地减少与免疫相关的副作用。此外，从PD-1/PD-L1抗体进展的癌症患者可能会从普利布林和PD-1/PD-L1联合以及化疗/放疗中受益。

免疫肿瘤学中支持普利布林的临床前研究数据

检查点抑制剂，如nivolumab，在整个免疫过程的相对较晚阶段--T细胞识别癌细胞的时候--缓解免疫系统的障碍。相比之下，临床前研究表明，普利布林在免疫激活过程中提前多个步骤激活免疫系统，因此有可能补充检查点抑制剂的活性。已发表和未发表的临床前研究数据都表明，普利布林可以通过增加树突状细胞呈递癌症抗原、刺激树突状细胞增殖、增加辅助性T细胞水平和降低免疫抑制调节性T细胞水平来刺激对癌症细胞的免疫反应。虽然尚不清楚众多活性中的哪种或哪种活性组合对普利布林的免疫刺激活性重要，但它在动物模型中的活性可与其他免疫肿瘤剂相媲美，如针对PD-1检查点的已获批准的免疫肿瘤学药物nivolumab。

其中一个例子是在免疫能力强的小鼠的结肠癌模型(MC38)中。普利布林和PD-1抗体的组合导致的肿瘤比对照动物的肿瘤小约25%，与PD-1抗体和CTLA-4抗体组合的水平相似。普利布林、PD-1抗体和CTLA-4抗体的三重组合导致的肿瘤比用任何其他研究药物或其研究组合治疗的动物的肿瘤小，比赋形剂对照组小约40%。

另一个例子是PD-1无反应性肿瘤模型，该模型由史蒂文·林博士在MD Anderson的实验室进行。2020年6月，在美国癌症研究协会虚拟年会上，这项临床前研究的结果在一份题为《普利布林，一种微管稳定剂，通过结合免疫放射治疗增强树突状细胞成熟和CD8 T细胞渗透，改善肿瘤控制》的海报演示中得到了强调。数据亮点包括：

我们认为，树突状细胞的激活是解锁下一步增强免疫肿瘤学药物疗效的关键。激活的树突状细胞将外来肿瘤抗原递送给T细胞，诱导肿瘤定向免疫攻击。因此，将免疫过程中树突状细胞激活的这一关键步骤与免疫检查点抑制疗法的既定效果相结合，有望提高临床上的整体抗癌疗效。我们的抗癌策略是激活树突状细胞和T细胞，结合检查点抑制，并增加放射治疗产生新抗原和免疫激活的好处，因为普利布林是逆转肿瘤对PD-1/PD-L1抗体无反应的关键。我们相信，这些数据有力地表明，这种三联疗法有可能帮助那些在抗PD-1/PD-L1靶向治疗中失败或取得进展的患者，这是一个严重未得到满足的医疗需求。

普利布林在免疫肿瘤学中的研究

我们已经并计划继续探索普利布林在临床项目中刺激其他免疫肿瘤学药物活性的作用：

2016年9月，UCSD招募了第一名患者参加由研究人员发起的普利布林联合nivolumab治疗转移性非小细胞肺癌患者的1/2期试验。UCSD已经完成了18名患者的招募工作。这项研究已经达到了安全评估和剂量选择的第一阶段终点。此外，弗雷德·哈奇与华盛顿大学一起启动了一项由研究人员发起的普利布林联合nivolumab的1/2期试验，用于治疗之前两次治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。华盛顿大学的研究达到了剂量方案的终点，因此研究地点已经关闭。这两项试验的初步安全数据在2018年1月的ASCO-SITC会议上公布。在评估的10名患者中，联合治疗耐受性良好，没有发生与免疫相关的严重不良反应。只有两名患者出现了与免疫相关的不良事件，一名患者出现了1级事件，另一名患者出现了2级事件。

2018年10月，我们宣布启动一项由研究人员发起的临床试验，采用由普利布林、nivolumab(一种PD-1抗体)和ipilimumab(一种CTLA-4抗体)组成的三联疗法治疗二线和三线小细胞肺癌。这项试验通过十大癌症研究联盟进行，在这项1/2期联合研究的第一阶段中，在新泽西州罗格斯癌症研究所和美国其他临床中心招募了16名患者。这项研究调查了普利布林的加入是否导致PD-1和CTLA-4抗体的免疫相关副作用的减少，以及它是否提供了疗效协同效应。在2021年6月的ASCO会议上，我们公布了这项研究的阳性第一阶段数据，该研究涉及13名二线及以上小细胞肺癌中PD-1/PD-L1初治或耐药肿瘤的可评估患者，普利布林联合nivolumab和ipilimumab的ORR为46%。此外，数据表明，普利布林联合用药能够使肿瘤对免疫肿瘤治疗重新敏感，这在以前的免疫治疗中取得了进展，ORR为43%。

2021年10月，第一位患者参加了这项由研究者发起的研究的第二阶段部分。多达26名组织学或细胞学确诊的ES-SCLC患者，在至少一种基于铂的化疗方案和检查点抑制剂后进展，将接受普利布林+nivolumab+ipilimumab的三重组合。第二阶段研究中的患者将继续治疗，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或出现协议规定的停止治疗的原因之一。第二阶段研究的登记工作已于2023年2月完成。

2018年7月，我们与MD Anderson签订了一项赞助研究协议，以评估在放射治疗和免疫检查点抗体的基础上加入普利布林的好处。临床前研究表明，普利布林+放射+PD-1抗体三联疗法在动物模型肿瘤缩小(100%肿瘤缩小)、促进肿瘤树突状细胞成熟和增加肿瘤T细胞浸润等方面具有显著优势。

2021年6月，在MD Anderson的这项1/2期研究中，第一名患者接受了普利布林+PD-1/PD-L1抗体和放射治疗，用于治疗在七种不同癌症类型的PD-1或PD-L1抗体治疗进展后的患者。癌症类型包括膀胱癌、黑色素瘤、Merkle细胞癌、微卫星不稳定-高癌症(任何组织学)、非小细胞肺癌、肾细胞癌和ES-SCLC。该方案在2022年进行了更新，纳入了经检查点抑制剂批准的任何肿瘤类型的患者，这些患者可能在之前的抗PD-1/PD-L1单抗治疗+/-化疗+/-化疗或抗CTLA4治疗中取得进展，需要在第一阶段进一步治疗。第一阶段研究的登记已于2023年3月完成。我们认为，普利布林的放射治疗可以帮助逆转免疫检查点抑制剂难治性肿瘤的免疫检查点抑制剂耐药性，并产生比单独使用免疫检查点抑制剂的放射治疗更大的反应。

2023年3月，我们宣布普利布林联合默克公司的抗PD-1疗法Keytruda®(培布罗利珠单抗)和多西紫杉醇的研究人员发起的第二阶段试验招募了第一名患者，用于单独或联合铂双重化疗后免疫治疗(抗PD-1/PD-L1抑制剂)后的转移性非小细胞肺癌和进展性疾病患者。这项试验在北京协和医院进行，中国。我们相信，这种三联疗法有可能改善免疫检查点抑制剂的耐药性，并为以前接受免疫治疗的转移性非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择。

其他计划

除了探索普利布林与免疫肿瘤学药物相结合的治疗潜力外，我们还拥有一系列临床前免疫肿瘤学候选产品，并利用我们的研究合作者来推进这些计划。

BPI-002程序

我们的BPI-002计划是基于一种口服小分子制剂，可以增加T细胞的共同刺激。由于其药代动力学半衰期短，与CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂联合使用等生物半衰期较长的药物相比，它具有更好地管理免疫相关不良事件的潜力。在临床前癌症模型中，BPI-002作为单一治疗和与检查点抑制剂联合使用具有显著的抗癌效果。研究性新药，或称IND，启动了与制造和安全测试相关的研究和努力。

BPI-003程序

我们的IKK程序，BPI-003，是基于一种新的IKK小分子抑制剂，一种蛋白激酶。IKK参与了一些肿瘤细胞的存活，也参与了多种肿瘤生存因子细胞因子和生长因子的产生。我们的IKK抑制剂在多种胰腺癌动物模型中显示出良好的活性。

BPI-004程序

我们的BPI-004计划专注于一种小分子，它可以诱导肿瘤细胞产生新的抗原，使不含免疫细胞的肿瘤能够被免疫系统渗透。很大一部分人类癌症不会产生免疫系统能够识别的抗原。因此，这些肿瘤对通过与患者免疫反应相互作用而起作用的治疗没有反应。例如，这些肿瘤对PD-1抑制剂的治疗不会有反应。一种诱导肿瘤细胞产生抗原的治疗方法有可能使这些癌症对PD-1抑制剂产生反应。

种子’S靶向蛋白质降解平台及管道

我们还在研究另一种治疗疾病的方法，在这种方法中，致病蛋白被标记为早期降解。这种方法使用一种名为泛素E3连接酶的蛋白质来靶向并促进致病蛋白质的破坏。为了触发降解，目标蛋白被一种特定的泛素连接酶标记为多泛素。多聚泛素作为细胞蛋白酶体机制的指示标签，指示靶蛋白应该被破坏。标记目标蛋白的一种方法是使用我们独特的“分子胶”技术将泛素连接酶结合到目标蛋白上。

我们已经成立了一家子公司SEED，以探索这一独特的TPD技术平台，利用和设计“分子胶”来攻击以前认为无法药物治疗的目标。在全面的知识产权组合的支持下，SEED的使命是通过创造新的蛋白质降解疗法来积极影响人类健康，以治疗目前患者及其家人选择有限的各种严重疾病。通过与该领域世界领先的学术专家，包括TPD领域的诺贝尔奖获得者Avram Hershko博士的持续合作，种子公司正在建立一个不断增长的新药候选渠道，在潜在的临床和商业成功的道路上。

我们相信，SEED在克服发现一种“分子胶”方面的重大科学挑战方面是公认的领导者，这种“分子胶”使开发一类新的药物成为可能，通过靶向那些用传统药物发现方法抵抗抑制的致病蛋白质，有可能治疗许多以前无法治疗的疾病。Seed通过发现和使用其独特的“分子胶”发现技术平台从竞争对手中脱颖而出，专注于解决这项工作中最具挑战性的方面的平台，即选择E3连接酶粘合到致病蛋白质上，以标记其降解。

2020年11月，SEED与礼来公司签订了一项研究合作和许可协议，即合作协议，以发现和开发可以通过TPD产生治疗益处的新化学实体。

根据合作协议的条款，种子公司收到了1000万美元的预付现金。SEED还将有资格获得最高约7.8亿美元的潜在临床前和临床开发、监管和商业里程碑，以及通过合作产生的产品净销售额的分级特许权使用费。截至本年度报告发布之日，SEED已收到200万美元用于临床前开发的里程碑式付款。利用这些付款的收益，种子公司已投资于开发更多的突破性和专有方法，用于“分子胶”的发现，以增强其在不断增长的“分子胶”药物发现和开发工作中的优势。

在此次合作中，我们和我们的某些子公司将与某些平台技术相关的某些合同和知识产权转让给了种子公司，我们向种子公司授予了与泛素平台技术相关的知识产权和其他材料的某些权利的独家再许可。

我们和礼来公司还与种子公司签订了股份购买协议，以购买种子公司的优先股。Seed向US和Seed Technology出售了总计1,194,030股A-1系列优先股，向礼来公司出售了1,990,000股A-2系列优先股，每股现金收购价为2.5125美元。于2022年6月，于股份购买协议所述若干里程碑完成后，比亚迪各实体合共购入额外1,194,028股A-1系列优先股，总购买价为3,000,000美元；礼来公司额外购买1,990,000股A-2系列优先股，总购买价为5,000,000美元，每股现金收购价为2.5125美元。于该等交易完成后，在计入比亚迪实体已持有的股份后，比亚迪实体持有种子的未偿还股权约60.1%，按折算基准计算(不包括根据员工持股计划或类似安排可能预留的任何股份)。

我们的管道

下表总结了我们产品开发渠道的当前状况。

我们的战略

商业化

2021年8月，我们的部分股权中国子公司万春布林与恒瑞签订了独家商业化和共同开发协议，以进一步开发和商业化普利布林在大中国。根据协议条款，万春布林授予恒瑞独家权利，在包括内地中国及香港、澳门及台湾在内的大中国市场商业化及共同开发普利布林。万春布林保留普利布林在大中国市场的制造权，并将获得普利布林在该等市场的所有销售净收益。恒瑞将在每个季度获得预定比例的净销售额。万春布林获得了2亿元人民币(约合3100万美元)的预付款，并将获得高达11亿元人民币(约合1.71亿美元)的监管和销售里程碑。恒瑞将负责普利布林在大中国市场商业化的所有费用。根据协议条款，万春布林将负责普利布林的前两个适应症的100%临床和监管成本：预防CIN和非小细胞肺癌(EGFR野生型)的第二/三线治疗。恒瑞将为普利布林在大中国市场的额外适应症提供50%的临床开发成本，并由一个联合指导委员会监督临床战略和优先事项。

在美国和世界其他地区，我们目前计划寻找商业化合作伙伴，以最大限度地发挥普利布林在多种癌症适应症中的潜力。

知识产权

我们候选产品及其使用方法的专有性质和保护是我们开发和商业化新药战略的重要组成部分，如下所述。我们已经获得了美国专利，并在美国和其他国家提交了与我们的某些候选产品相关的专利申请，并正在为这些产品和我们的其他候选产品和技术寻求额外的专利保护。

我们的成功将在很大程度上取决于我们为我们的候选产品和其他具有商业重要性的产品、技术、发明和诀窍获得和维护专利和其他专有保护的能力，以及我们捍卫和执行我们的专利(包括我们已经或可能从我们的专利申请中获得的任何专利)的能力，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯其他方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营的能力。

截至2023年3月15日，我们在41个司法管辖区拥有或共同拥有159项专利，其中包括22项已颁发的美国专利。我们还拥有17项未决的美国非临时专利申请以及在其他司法管辖区待决的相应专利申请，以及3项未决的美国临时专利申请。此外，我们拥有五项根据PCT提交的与普利布林相关的未决国际专利申请，我们计划在美国和其他司法管辖区提交这些申请，涉及将普利布林与抗CD47药物联合用于治疗癌症、将普利布林用于治疗免疫检查点抑制剂耐药患者、将普利布林作为单一疗法用于治疗某些癌症、提供和管理普利布林的试剂盒和方法以及普利布林杂质。

截至2023年3月15日，我们的专利组合包括20项针对普利布林和普利布林类似物、它们的合成及其在治疗各种疾病中的用途的已颁发的美国专利。特别是，我们拥有16项美国专利，涉及普利布林的物质组成、合成普利布林的方法、普利布林的多种形式以及使用普利布林治疗各种疾病的方法，包括多西紫杉醇引起的中性粒细胞减少症和某些其他CIN、各种癌症，如肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨髓瘤、RAS突变肿瘤、脑肿瘤和真菌感染，以及使用普利布林抑制细胞增殖、促进微管解聚和诱导肿瘤中血管崩溃的方法。这些美国专利原定于2023年至2038年到期，不包括任何潜在的专利期恢复。专利组合还包括在40个外国司法管辖区授予的对应专利，包括日本、韩国、中国、欧洲和其他国家。

个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而不同。在我们提交申请的大多数国家/地区，包括美国在内，已发布专利的有效期一般为自适用国家/地区非临时专利申请的最早申请日期起20年。在美国，在某些情况下，可以通过专利期限调整来延长专利的期限，这种调整延长了专利的期限，以说明美国专利商标局的行政延迟，超过了专利申请人在起诉过程中自己的延迟，或者如果一项专利因一项共同拥有的专利的到期日期较早而被最终放弃，则可以缩短。此外，在某些情况下，给定药物产品的一项专利的期限可以恢复(延长)，以重新获得由于FDA监管审查期间而实际上失去的部分期限。但是，恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。我们计划寻求将我们的一项美国专利扩展到普利布林或在适当的时候使用它。

在某些外国司法管辖区，也有类似的延期，作为对监管延误的补偿。专利提供的实际保护因权利要求和国家不同而不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、专利期延长或调整的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。特别是，欧盟和日本可能会提供最多五年的延期。我们计划在适当的时候寻求延长期限。

此外，我们打算开发和商业化的生物技术和制药产品和方法的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。到目前为止，美国还没有就此类专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。美国以外的专利保护范围甚至更不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化已经并可能进一步削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响知识产权的价值。

此外，虽然我们已经获得了一些针对我们的候选产品的已颁发专利，但我们无法预测可能从我们未决的专利申请中发出的权利要求的广度，或者可能已经或可能从其他公司拥有的专利和专利申请中发出的权利要求的广度。多年来，我们在我们重点开发的领域进行了大量的科学和商业研究，导致其他各方拥有一些与这些领域相关的已颁发专利和未决专利申请。在美国和其他地方，专利申请通常只在优先权日期起计18个月后公布，而科学或专利文献中发现的公布通常比潜在发现的日期晚很多。因此，与我们当前候选产品类似的药物以及我们可能开发的任何未来药物、发现或技术的专利和专利申请可能已经颁发或提交，这可能会阻止我们将我们的候选产品商业化。

生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们是否有能力维持和巩固我们的候选产品和技术的专有地位，将取决于我们能否成功地获得有效的索赔并在获得批准后执行这些索赔。我们不知道我们目前拥有的、可能提交或许可的任何未决专利申请是否会导致任何专利的颁发。我们拥有或将来可能获得的已发布专利可能会受到挑战、无效或规避，根据任何已发布专利授予的权利可能不会为我们提供专有保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化类似的药物，或者复制我们的技术、商业模式或战略，而不侵犯我们的专利。由于我们可能开发的药物的临床开发和监管审查需要大量时间，因此，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。

在某些有限的情况下，我们可能会依靠商业秘密和非专利技术来保护我们技术的各个方面。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与顾问、科学顾问和承包商签订保密协议以及与员工签订发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯其他各方的所有权。如果其他公司的专利涉及或涉及我们候选产品的某些方面，则需要我们改变商业战略的开发、重新设计我们的候选产品或流程、获得许可或停止某些活动。此类许可证可能无法以合理的商业条款获得，或者根本无法获得，这可能要求我们停止开发或商业化我们的候选产品。此外，我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们的候选产品所需的专有权许可，将对我们产生重大不利影响。如果其他人在美国准备和提交的专利申请也要求我们已经提交的专利申请的技术，或者希望以其他方式挑战我们的专利，我们可能不得不参与USPTO和其他专利局的干扰、授权后审查、各方之间的审查、派生或其他程序，以确定诸如所要求的发明的优先权或此类专利申请的有效性以及我们自己的专利申请和已颁发的专利。

有关这些风险和与知识产权有关的其他风险的更多信息，请参阅“第3项.关键信息--D.风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

竞争

我们的行业竞争激烈，面临着迅速而重大的变化。虽然我们相信我们的开发和商业化经验、商业战略、突破性治疗指定地位、科学知识和行业关系为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自制药和生物技术公司(包括专业制药公司)、仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构的竞争。

目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售药物，或者正在开发用于治疗癌症的药物，我们正在为这些药物开发我们的候选产品。对于EGFR野生型的非小细胞肺癌，PD-1和培美曲塞已进入一线治疗，只有Ramucirumab/多西紫杉醇联合和多西紫杉醇有效地被批准用于二线/三线NSCLC的治疗。百时美施贵宝公司和默克公司目前分别营销和销售Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)，这两种药物都是PD-1抑制剂。礼来公司目前营销和销售Cyramza(Ramucirumab)。此外，一些额外的药物目前正在进行第三阶段临床试验，作为非小细胞肺癌的第二和第三线治疗方法，如果它们获得监管部门的批准，可能会成为竞争对手。

我们开发普利布林作为抗癌药物的策略是以其独特的机制作为一种有效的树突状细胞成熟剂，导致肿瘤抗原特异性T细胞的激活。普利布林有效地激活了全球环境基金-H1，一种免疫防御蛋白，它被证明可以延长一些癌症患者的生存时间。普利布林的免疫机制可以有效地增加更多的T细胞，或“击打气体”以杀死癌细胞，而已知的PD-1/PD-L1抗体可让T细胞“看到”癌细胞，或“释放破损”。因此，普利布林和PD-1/PD-L1抗体联合使用有可能提高抗癌效益。

中性粒细胞减少症可以通过G-CSF预防或治疗，G-CSF是一种促进中性粒细胞存活、增殖和分化的蛋白质。重组G-CSF疗法通常用于预防和治疗CIN，如短效药物菲格列辛(Neupogen)和长效药物聚乙二醇非格列辛(Neulasta)。这些竞争疗法的主要制造商是安进公司。其他获批的长效G-CSF包括Coherus的Udenyca、Mylan的FulPhila、Sandoz的Zitenzo和辉瑞的Nyvepria，所有这些都是Neulasta的生物仿制药。此外，G1治疗公司的S COSELA(曲拉西利)已被批准用于治疗小细胞肺癌中的CIN。

我们认为普利布林联合G-CSF应该会面临与老牌G-CSF制造商的最小竞争，因为它的适应症是与G-CSF联合服用。普利布林和G-CSF的联合有可能成为大约30年后第一个提高CIN预防护理标准的疗法。

虽然我们正在研究一种治疗疾病的替代方法，即使用分子胶技术用泛素连接酶标记功能障碍的蛋白质并摧毁这些蛋白质，但也有一些公司正在研究使用这种技术来靶向和摧毁功能障碍的蛋白质。

与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更长的经营历史、更好的知名度、更强大的管理能力、更好的供应商关系、更多的技术人员和销售队伍以及更多的财务、技术或营销资源。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。如果我们的竞争对手开发或销售比我们当前候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品更有效、更安全或更低成本的产品或其他新疗法，或者比我们获得我们当前候选产品或任何此类未来候选产品的批准更快地获得监管部门的批准，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的成功将在一定程度上基于我们识别、开发和管理候选产品组合的能力，这些产品组合比竞争产品更安全、更有效。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究和临床开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销、定价、进出口等进行广泛监管。一般而言，在一种新药可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织这些数据以满足每个监管机构的要求，并采用每个监管机构特有的格式，提交监管机构审查并得到监管机构的批准。这一过程非常漫长和昂贵，成功与否还不确定。

药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法处罚。除其他行动外，这些制裁可能包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、自愿产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、取消律师资格、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何此类行政或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

美国监管机构

美国政府法规和产品批准

美国联邦、州和地方各级政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法及其实施条例对生物制品进行监管。

国会不时会起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构修订或重新解释，其方式可能会对我们的业务和我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品产生重大影响。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化，以及这些变化的影响(如果有的话)。

美国药物开发进程

获得监管批准和保持遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请者受到行政或司法制裁，或导致自愿产品召回。行政或司法制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、未命名或警告信、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确保对我们的候选产品或我们可能开发的任何未来候选产品的任何审批是否会及时批准(如果有的话)。

一旦确定了要开发的候选药物产品，它就进入了非临床测试阶段。非临床试验包括对产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评价，以及临床前研究。IND赞助商在开始对人体进行任何测试之前，必须将非临床测试的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND赞助商还必须包括一份协议，详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者的选择和排除标准、用于监测安全性的参数，以及如果最初的临床试验适合进行疗效评估时要评估的有效性标准。即使在提交IND后，一些非临床测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内将试验搁置临床。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合规定，FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间强制实施临床暂停，并可能对特定类别产品中的所有产品强制实施临床暂停。FDA还可以实施部分临床搁置，例如，禁止启动特定持续时间或特定剂量的临床试验。

我们目前的临床试验是在两个IND下进行的。研究人员领导的临床试验正在不同的IND下进行。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。此外，代表参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划前审核和批准该计划，而该委员会必须至少每年进行一次持续的评审和重新批准该项研究。内部评审委员会负责保障临床试验受试者的权利，并考虑多项事宜，其中包括参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书，这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表，并必须监督临床试验直到完成。每个新的临床方案和对方案的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRBs批准。食品和药物综合改革法案，或FDORA，于2022年12月29日签署成为法律，对FDCA进行了大量修订，其中包括旨在分散和现代化临床试验并增强临床试验人群多样性的条款。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，安全报告必须在15个日历天内提交给FDA和临床调查人员，包括严重和意外的可疑不良事件、任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，或来自其他研究或动物或体外试验的任何发现，表明暴露于候选药物的人类存在重大风险。此外，赞助商必须在收到信息后7个历日内通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能不会在任何指定的期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果产品与受试者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的临床前研究，还必须开发有关产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品药品批次，除其他事项外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明产品药物在其货架期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

产品开发、非临床研究和临床试验的结果，以及有关制造工艺、对产品进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的其他详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该新药在美国销售一个或多个适应症。根据修订后的处方药使用费法案，申请者必须向FDA支付审查NDA的费用。这些使用费以及商业制造机构和经批准的产品所需的年费可能会很高。仅保密协议审查费目前就可以超过290万美元，而且很可能会随着时间的推移而增加。用户费用要求受到某些有限的延期、豁免和减免的限制。

FDA在提交后60天内审查所有提交的NDA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA的既定目标是在6个月内审查90%被列为“优先”状态的NDA申请--如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病方面的安全性或有效性方面有显著改善--以及在10个月内审查90%被列为“标准”状态的申请，从而做出审查决定。然而，FDA可能不会在这些既定目标范围内批准药物，其审查目标可能会不时改变。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效。FDA还评估该产品的制造是否符合cGMP，以确保产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。咨询委员会是一个专家小组，包括临床医生和其他科学专家，他们在FDA要求时提供建议和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会考虑这些建议。

审批过程漫长而困难，如果适用的监管标准未得到满足，或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA，FDA将发布一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷，在批准之前必须令人满意地解决这些缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估NDA批准后产品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的已批准产品的安全性。FDA还可能得出结论，只有通过药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具，才能批准NDA具有旨在降低风险的REMS。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都将受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应的报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。此外，制造商必须继续遵守cGMP要求，这些要求是广泛的，需要相当长的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外，对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。CGMP要求适用于制造过程的所有阶段，包括产品的生产、加工、灭菌、包装、贴标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系，以确保产品符合规格和法规要求，并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。我们依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的临床数量。未来的FDA和州检查可能会发现我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者可能需要大量资源才能纠正。

如果没有遵守监管要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题，可能会导致该产品的营销受到限制，甚至完全退出市场。此外，不遵守监管要求可能导致行政或司法行动，例如罚款、无标题或警告函、暂停临床试验、产品扣押、产品扣留或拒绝允许产品进出口、拒绝批准待定的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或同意法令、或民事或刑事处罚，或可能导致自愿产品召回。

专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品或我们可能开发的任何未来产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间的一半，但这一审查期限将在申请人没有进行尽职调查的任何时间内缩短。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，如果可行，我们打算根据临床试验的预期长度和提交相关NDA所涉及的其他因素，为我们目前拥有的一些专利申请在当前到期日之后恢复专利期；但是，我们可能不会获得任何此类延期。

FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

临床试验信息的披露

FDA监管产品(包括药物)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

药品承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的补偿。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品，或我们可能开发的任何未来候选产品，可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。

美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销、要求用仿制药取代品牌处方药，以及提高药品定价做法的透明度。例如，《平价医疗法案》包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，增加对医疗补助计划报销的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。公众和政府也加强了对药品成本和药品定价策略的审查，包括美国参议院以及联邦和州检察官。2018年5月，前总裁·特朗普发布了《蓝图》，连同《蓝图》以来提出的相关药品定价措施，可能会给医药行业带来运营和报销方面的重大变化。尽管其中一些措施和其他拟议的措施需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和拜登政府都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2022年8月16日颁布的《2022年通胀降低法案》寻求降低处方药成本，其中包括允许联邦医疗保险在联邦医疗保险B部分和D部分谈判某些高成本处方药的价格，对拒绝与联邦医疗保险谈判定价的制药商征收消费税，要求通胀回扣以限制联邦医疗保险的年度药品价格上涨，以及重新设计联邦医疗保险D部分的公式。采取政府控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对包括我们的候选产品在内的药品的支付，如果有的话。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对成本控制措施的重视程度有所提高，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率也可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗保健法律和合规性要求

如果我们的产品获得监管部门的批准，我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

《平价医疗法案》扩大了欺诈和滥用法律的适用范围，除其他外，修改了联邦《反回扣法规》的意图要求，以及美国联邦法典第42编第1320a-7b节所载的适用的刑事医疗欺诈法规。根据法定修正案，个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《平价医疗法》规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔，就《虚假索赔法》或《民事罚款法》而言，构成虚假或欺诈性索赔。这些法律和类似法律可能会受到进一步的修订或重新解释，实施条例可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式进行修订或重新解释。例如，2020年11月，美国卫生与公众服务部发布了规则，修订了联邦反回扣法规的规定；然而，这些规则的实施已经并可能继续受到后续立法或监管行动或推迟或挑战这些规则的诉讼的影响。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务，而不仅仅是联邦医疗保险和医疗补助计划。

尽管我们不会直接向付款人提交索赔，但根据联邦虚假索赔法案和其他医疗保健法，如果制造商被认为通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品而被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，则制造商可能被追究责任。此外，我们未来的活动，如报告产品的批发商或估计零售价、报告用于计算医疗补助返点信息的价格和其他影响产品联邦、州和第三方报销的信息，以及产品的销售和营销，都将受到虚假索赔法案的审查。违反虚假索赔法案的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害，外加强制性民事处罚，以及可能被排除在联邦医疗保健计划之外。适用的民事罚款根据通胀按年增加；从2023年1月30日起，每项虚假索赔的罚款在13,508美元至27,018美元之间。此外，尽管联邦虚假索赔法是一项民事法规，但导致违反虚假索赔法的行为也可能牵涉到各种联邦刑事法规。此外，个人有能力根据联邦虚假申报法提起诉讼，某些州已经仿照联邦虚假申报法制定了法律。

患者保护和《平价医疗法案》

2010年3月颁布的《平价医疗法案》包括了一些措施，这些措施已经或将显著改变美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。《平价医疗法案》中对制药业最为重要的条款如下：

除了这些规定之外，《平价医疗法案》还设立了一些机构，这些机构的工作可能对某些药品的市场产生未来的影响。其中包括以患者为中心的结果研究所，其成立的目的是监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及联邦医疗保险和医疗补助服务中心内的医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

《平价医疗法案》一直受到挑战，目前仍在努力全部或部分废除或修订该法案。自2016年11月美国大选以来，美国国会以及前总裁·特朗普政府做出了大量努力，以废除或修改全部或部分平价医疗法案。例如，前总裁·特朗普于2017年12月签署成为法律的《减税和就业法案》废除了《平价医疗法案》的个人医疗保险授权，该法案被认为是《平价医疗法案》的关键组成部分。此外，2018年12月，美国德克萨斯州北区地区法院裁定：(I)由于作为税法的一部分，相关税收处罚被国会废除，个人强制令违宪；(Ii)个人强制令不能与平价医疗法案的其他部分分开，因此整个平价医疗法案无效。2019年12月，美国第五巡回上诉法院维持了下级法院的裁决，随后向美国最高法院提出上诉。2021年6月17日，美国最高法院裁定，州和个人原告没有资格挑战ACA的个人授权条款；在这样的裁决中，最高法院没有考虑关于该条款的有效性或ACA整体有效性的更大的宪法问题。另一起挑战ACA要求私营保险公司承保某些预防性服务的案件目前正在德克萨斯州北区的同一名美国地区法院法官审理中，该法官在2018年做出了反对个人强制执行的裁决。2022年9月，法官裁定某些预防性服务违反了美国宪法，并就补救措施的范围设定了额外简报的时间表。但简报已于2023年1月完成，目前尚不清楚法院将在何时或如何做出裁决。目前也不清楚这起或任何潜在的未来诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。因此，《平价医疗法案》或任何取代其内容的法律对我们的业务的全面影响仍不清楚。这些法律和其他法律可能会导致医疗保健资金的进一步减少，如果我们获得其中任何一项的批准，这可能会对我们候选产品的客户产生实质性的不利影响。虽然我们无法预测实施现有法律或根据医疗保健和其他立法改革颁布额外法律对我们业务的全部影响，但我们相信，如果我们获得批准，减少我们产品的报销或限制我们产品的覆盖范围的立法或法规可能会对医疗保健提供者开出多少或在什么情况下开出或管理我们的候选产品产生不利影响。

中国监管

在中国，我们在日益复杂的法律和监管环境中运营。我们受到各种中国法律、规则和法规的约束，这些法规影响着我们业务的许多方面。这一部分总结了与我们的业务和运营相关的主要中国法律、规则和法规。

中国食品药品监督管理局通则

在中国，国家药品监督管理局监测和监督药品以及医疗器械和设备的管理。国家药品监督管理局的主要职责包括：对新药、仿制药、进口药品和中药进行评审、注册和审批；批准和发放药品和医疗器械的制造、出口和进口许可证；批准设立药品生产和分销企业；制定化妆品、药品和医疗设备监督管理的行政法规和政策；处理涉及这些产品的重大事故。地方省级药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。

1984年全国人民代表大会常务委员会颁布的《中华人民共和国药品管理法》，分别于2001年、2013年、2015年和2019年修订，以及2002年国务院颁布的《中华人民共和国药品管理法实施办法》，分别于2016年和2019年修订，规定了药品管理的法律框架，包括药品的研究、开发和制造。

《中华人民共和国药品管理法》分别于2001年2月、2013年12月、2015年4月和2019年8月进行了修订。修订的目的是加强对药品的监督和管理，确保供人使用的药品的质量和安全。修订后的《中华人民共和国药品管理法》适用于药品的开发、生产、经营、应用和监督管理活动。它规范和规定了医疗机构药物制剂的管理以及药品的开发、研究、制造、分销、包装、定价和广告的框架。最新修订的《中华人民共和国药品管理法》纳入了药品上市许可持有人制度，重申几种药品可以有条件地批准或优先享受药品上市审批程序，对临床试验批准实行所谓的默示许可制度，并取消了几项证明要求。国务院公布的修订后的《中华人民共和国药品管理法实施办法》于2002年9月起施行，分别于2016年和2019年修订，对修订后的《中华人民共和国药品管理法》作出了详细的实施规定。

根据这些规定，我们需要在非临床研究、临床试验和新药生产方面遵守相关规定。

非临床研究的良好实验室实践认证

为提高动物研究质量，中国食品药品监督管理局于2003年颁布了《非临床实验室良好实验室操作管理办法》，并于2017年7月进行了修订，并开始实施GLP认证计划。2007年4月，CFDA发布了《关于良好实验室操作规范认证措施的通知》，即CFDA第214号通知，规定NMPA负责非临床研究机构的认证。根据中国药品监督管理局第214号通知，国家药品监督管理局根据机构的组织管理、研究人员、设备和设施以及非临床药物项目的运营和管理情况，决定该机构是否有资格进行药物非临床研究。如果所有要求都满足，国家药监局将颁发GLP证书，结果将在国家药监局的网站上公布。

批准临床试验和新药生产

根据国家市场监管总局2020年发布的《药品注册管理规定》、2020年6月国家药品监督管理局《关于化学药品注册分类及申请材料要求的通知》、2019年全国人大常委会颁布修订的《药品管理法》、2009年中国药品监督管理局发布的《关于新药注册专项审批规定的通知》、中国药品监督管理局2013年发布的《关于药品临床试验信息发布平台的通知》，临床试验和新药生产必须遵循以下程序，取得若干批复。

良好的临床试验实践

为提高临床试验质量，中国药品监督管理局于2003年8月颁布了《药品临床实践质量管理办法》。根据《药品临床实践质量管理规程》，临床试验是指为证明或揭示被考察药物的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢和排泄情况，对受试者(患者或健康志愿者)进行的药物系统研究。临床试验的目的是确定该药物的疗效和安全性。

2020年4月，国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会颁布了修订后的《药品临床实践质量管理规则》，并于2020年7月起施行，以进一步确保临床试验质量和人体受试者的安全。修订后的《药品临床实践质量管理细则》对中国临床试验的设计和实施提出了全面、实质性的要求。特别是，修订后的《药品临床实践质量管理规则》加强了对研究对象的保护，并加强了对临床试验中采集的生物样本的控制。

修订后的《药品临床实践质量管理规则》还规定了参与临床试验的研究人员和中心的资格和要求，包括：(I)临床试验中心的专业认证、临床试验的专业知识、培训经验和能力，并能够应要求提供最新的简历和相关资格文件；(Ii)熟悉试验方案、研究人员手册和申请人提供的试验药物的相关信息；(Iii)熟悉和遵守修订后的《药品临床实践质量管理规则》和与临床试验有关的法律法规；(4)保存由研究人员签署的工作分配授权表副本；(5)研究人员和临床试验中心应接受申请人组织的监督检查和药品监管部门的检查；(6)研究人员和临床试验中心授权其他个人或机构承担与临床试验有关的责任和职能的，应确保该个人或机构合格，并建立完整的程序，确保充分履行职责和职能，产生可靠的数据。

临床试验应用

研究机构完成非临床研究后，必须报批临床试验申请后方可进行临床试验。

2018年7月24日，国家药品监督管理局发布了《关于调整药物临床试验审批流程的公告》，其中规定，自受理申请并缴纳申请费之日起60个工作日内，向CDE提出申请，且未收到CDE的负面或可疑意见的，视为临床试验已获批准。

2019年12月1日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始施行，将上述默示许可制度纳入国家立法层面。规定，国务院医疗产品行政主管部门应当自受理临床试验申请之日起60个工作日内决定是否批准，并将决定通知临床试验申请人；逾期未通知临床试验申请人的，视为批准。

2020年1月22日，国家市场监管总局发布了修订后的《药品注册管理规定》，并于2020年7月1日起施行。《规定》规定，疾控中心应当自受理之日起60个工作日内决定是否批准临床试验申请。逾期未通知申请人的，视为批准。

国内第一类药品专项审批

国内第1类新药有资格获得首选程序

根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册规定》，药品分为三类，即化学药品、生物制品和中药。并根据国家药品监督管理局于2020年6月29日公布并于2020年7月1日起施行的《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》，将化学药品分为5类。1类药物是一种从未在任何国家上市的新药。截至本年度报告20-F表格的日期，我们在提交给美国国家食品药品监督管理局的CIN预防适应症中对普利布林的保密协议已经被接受，被指定为1类。

根据修订后的《药品注册规定》，在用于严重危及生命的疾病或严重影响生活质量的疾病的新药临床试验期间，如果没有其他有效的治疗方法，或者有足够的证据证明该新药比现有的治疗方法具有明显的临床优势，申请人可以申请申请突破性治疗药物程序。突破性治疗药物程序下的临床试验可享有以下优先权：(1)申请人可在药物临床试验的关键阶段向CDE提出沟通申请，CDE应安排审查人员与申请人沟通；(2)申请人可分阶段向CDE提交研究材料；(3)CDE应根据现有研究材料，对下一步研究方案提出意见或建议，并向申请人反馈。2020年12月10日，国家药品监督管理局发布了修订后的《药品开发与技术审评沟通管理办法》，对沟通的程序进行了详细规定。

根据修订后的《药品注册规定》，下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序：(一)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改进新药；(二)符合儿童生理特点的儿童药品新品种、剂型和规格；(三)疾病预防和控制急需疫苗和创新疫苗；(四)突破性治疗药物程序中的药品；(五)符合有条件审批要求的药品；(六)国家药品监督管理局进一步规定的其他情况。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后，可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请，规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日，国家药品监督管理局发布了《突破性治疗药物审评议定书(试行)》、《药品上市申请附条件审批审批议定书(试行)》和《药品上市证书优先审批议定书(试行)》，分别对突破性治疗药物程序和优先审批程序、符合上市附条件审批条件的药品的程序规则、优先审批的程序和细则作出了规定。

普利布林已被美国国家药品监督管理局授予突破性治疗称号，这可能使我们能够更快地在中国获得批准，并更快地将治疗方法带给患者。

1类新药相对于5类药物的优势

在《改革方案》制定前，第三类药品是已经由跨国公司在境外销售，但尚未在中国批准的药品，现在根据《改革方案》将第三类药品重新归类为第五类药品。国家药品监督管理局于2020年6月发布了《关于化学药品注册分类及申报材料要求的通知》(于2020年7月起施行)，重申了《改革方案》提出的化学药品分类原则，并对第5类的亚类进行了小幅调整。根据该规则，5.1类为创新化学药品和改良新药，5.2类为仿制药，均应已在国外上市但尚未在中国批准。与申请5类药品相比，申请1类国产新药的注册路径更直截了当。根据国家药品监督管理局2020年12月10日发布的《药品注册规定》和《药品开发与技术审评沟通管理办法》，凡批准突破性治疗药物程序和优先程序的，将优先处理临床试验和上市申请，并加强与CDE的沟通。

相比之下，根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册管理规定》，第5类药品的注册路径是复杂和不断演变的。第5类药物申请只能在公司获得NDA批准并获得主要监管机构(如FDA或EMA)批准的CPP后才能提交。跨国公司可能需要申请进行多地区临床试验，这意味着公司没有灵活性来设计适合中国患者和护理标准的临床试验。此外，进一步进行本地临床试验的要求可能会推迟几年的市场准入，使其获得国际NDA批准。此外，根据国务院2015年8月发布的《关于改革药品和医疗器械审批程序的意见》，这是未来立法和国家药品监督管理局审查的指导意见，已经在国外上市的药品未来可能不再被列为中国法律规定的新药，因此可能无法享受任何新药优惠待遇。为贯彻落实这一指导意见，2016年3月，中国食品药品监督管理局发布了《改革方案》，改变了《药品注册规定》中规定的化学药品注册类别。根据中国食品药品监督管理局发布的《改革方案解释》，新药是指从未在中国或国外上市的药物。根据国家药品监督管理局2020年颁布的《药品注册管理规定》和国家药品监督管理局2020年6月29日公布并于2020年7月1日起施行的《关于化学药品注册分类和申请材料要求的通知》，新药解释也被采纳。

我们的候选产品都是新的治疗剂，我们预计我们目前的所有候选产品都属于第一类申请程序。尽管监管框架之前要求在启动临床开发的每个阶段之前批准单独的临床试验申请，但在2015年12月，CFDA批准了我们的临床试验申请，包括普利布林与多西紫杉醇联合用于非小细胞肺癌的直接抗癌药物和预防CIN的所有阶段的临床试验。

对审核和审批流程的更改

2015年8月，国务院发布了《关于改革药品和医疗器械审批流程的意见》，提出了几项可能有利于医药行业的政策变化：

2017年12月，中国食品药品监督管理局发布了《关于鼓励药品创新并隐含优先审评审批制度的意见》，进一步规定了优先审评审批范围。下列药品将有权优先审查和批准：

2020年7月7日，国家药品监督管理局发布了《突破性治疗药物审评议定书(试行)》、《药品上市申请附条件审批审评议定书(试行)》和《药品上市证书优先审批议定书(试行)》，取代了《关于鼓励药品创新的意见》，隐含着优先审批制度。

2016年5月，国务院办公厅印发41号通知，标志着药品上市授权人制度终于落地实施。第41号通知允许北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等地的药品研发机构和研究专家人员担任药品注册申请人，提交药品临床试验和药品上市申请。对于41号通知生效日期后新注册的药品，允许申请人在提交药品临床试验或药品上市申请的同时提交成为药品上市许可持有人的申请。2016年7月，中国食品药品监督管理局发布了《关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的通知》，对第41号通知规定的申请程序作了进一步规定。2017年8月，中国食品药品监督管理局印发《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》。本通知旨在推进药品上市许可持有人制度试点，明确药品上市许可持有人的权利和义务，健全药品生产过程质量管理体系，完善药品生产经营供应链责任制。2018年10月，全国人大常委会发布了《关于在多个地区延长药品上市许可持有人制度试点期限的决定》，将试点期限由2018年11月4日延长至2019年11月4日。

2019年12月1日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行，标志着药品上市授权人制度在全国范围内正式实施。根据《中华人民共和国药品管理法》，允许企业和药品研发机构作为上市授权人，聘请药品生产企业生产药品。并规定，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，负责药品的非临床研究、临床试验、药品生产经营、上市后研究和不良反应监测等工作。

此外，中国药品管理法规定，在药品注册审批过程中，应优先考虑临床短缺药品和用于预防和治疗重大传染病、孤儿疾病等疾病的新药。

2020年1月22日，国家药品监督管理局发布修订后的《药品注册管理规定》，自2020年7月1日起施行。根据修订后的《药品注册规定》，下列具有重大临床价值的药品可以优先享受药品上市审批程序：(1)临床急需药品和创新药品以及为防治重大传染病和孤儿疾病开发的改良新药；(2)符合儿童生理特点的儿童用药新品种、剂型和规格；(3)疾病预防控制急需疫苗和创新疫苗；(4)突破性治疗用药程序中的药品；(5)符合条件审批要求的药品；(6)国家药品监督管理局进一步规定的其他情形。药品注册申请人经国家药品监督管理局确认后，可以在提交药品上市申请的同时提出药品优先审批申请。对享受药品上市许可优先程序的药品申请，规定药品上市审查时限为130个工作日。2020年7月7日，国家药品监督管理局发布了《药品上市证书优先审批议定书(试行)》，规定了优先审批的程序和详细条件，同时取代了《关于鼓励药品创新的意见》，暗示中国食品药品监督管理局实行优先审批制度。

2021年3月11日，全国人大发布了十四五规划，其中规定，政府将完善创新药品、疫苗和医疗器械加速审批机制，加强治疗孤儿疾病和临床急需疾病的药品和医疗器械的审评审批，促进境外销售的临床急需新药和医疗器械在国内营销。

2021年4月27日，国务院办公厅印发《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》。它规定，应提高当局的技术审查能力。着眼区域协调发展战略需要，整合现有监管资源，优化中药材、生物制品(疫苗)检验机构设置，增强专业技术能力。完善创新药品和临床急需的药品、医疗器械研发协同工作机制，鼓励新技术应用和新产品研发。应当充分发挥专家咨询委员会的审查决策作用，依法公开专家意见、评估结果和评估报告。完善沟通方式和渠道，增加创新药物和医疗器械大会的沟通频次，加强对申请者的技术指导和服务。完善临床急需的境外上市药品进口制度。

非自卑标准

在中国案中，一种药物可能会获得监管部门的批准，而不会在主要终点显示出优势。相反，如果一种药物在其主要终点中表现出非劣势，而在其次要终点中表现出优势，则该药物可能被批准使用。

加速审批或有条件审批

2017年10月，中共中央办公厅、国务院印发《关于深化审评审批制度改革激发药品医疗器械创新的意见》。本意见规定，除其他事项外：